(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品等の製造に有用な置換ジハロピラゾロピリミジン化合物の工業的に効率の良い製造方法の提供。【解決手段】特定の３−アミノジアゾール化合物又はその塩と、マロン酸若しくはメルドラム酸又はその塩を、ハロゲン化剤存在下反応させることを含む、式ＩＩ：2014118357.tif 000040（式中、環Ａは置換されていても良いヘテロアリールを表す）で表される化合物、又はその塩を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２４】
2014118357.tif 000027
（式中、環Ａは置換されていても良いヘテロアリールを表す）
で表される化合物又はその塩と、マロン酸若しくはメルドラム酸又はその塩を、ハロゲン化剤存在下反応させることを含む、式ＩＩ：
【化２５】
2014118357.tif 000028
（式中、環Ａは置換されていても良いヘテロアリールを表す）で表される化合物、又はその塩の製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法、及び、その生成物から従来技術によって式ＶＩＩで表される化合物を製造する工程を含む、式ＶＩＩ：
【化２６】
2014118357.tif 000029
（式中、環Ａは置換されていても良いヘテロアリールを表し、環Ｂ１は、置換されていてもよい窒素含有複素環基を表し、Ｙａは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよい脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ又は置換されていてもよいアルコキシを表す）で表される化合物、又はその塩の製法。
【請求項３】
環Ａが、式：
【化２７】
2014118357.tif 000030
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である）で表わされる基、または式：
【化２８】
2014118357.tif 000031
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である）で表わされる基である請求項２記載の製法。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化２９】
2014118357.tif 000032
（式中、Ｒ２〜Ｒ5は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ5のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である）
で表される化合物、又はその塩と、式ＩＶ：
【化３０】
2014118357.tif 000033
（式中、Ｒは保護基、Ｘは、脱離基を表し、Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキルを表す）
で表される化合物、又はその塩を、酸若しくは塩基存在下、反応させる工程を含む、式Ｖａ：
【化３１】
2014118357.tif 000034
（Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表し、Ｒは保護基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である）
で表される化合物もしくはその塩、または、式Ｖｂ：
【化３２】
2014118357.tif 000035
（Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表し、Ｒは保護基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である）
で表される化合物もしくはその塩を製造する工程、
式Ｖａまたは式Ｖｂで表される化合物から従来技術によって式Ｉａ：
【化３３】
2014118357.tif 000036
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である）
で表される化合物、若しくは式Ｉｂ：
【化３４】
2014118357.tif 000037
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である）で表される化合物またはその塩を製造する工程、及び請求項３の記載の製法を含む
式ＶＩＩａ：
【化３５】
2014118357.tif 000038
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基であり、環Ｂ１は、置換されていてもよい窒素含有複素環基を表し、Ｙａは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよい脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ又は置換されていてもよいアルコキシを表す）
で表わされる化合物、
もしくは、式ＶＩＩｂ：
【化３６】
2014118357.tif 000039
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基であり、環Ｂ１は、置換されていてもよい窒素含有複素環基を表し、Ｙａは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよい脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ又は置換されていてもよいアルコキシを表す）
で表される化合物、又はその塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピラゾロピリミジン化合物の合成中間体である置換ジハロピラゾロピリミジン化合物を製造する方法に関する。また、本発明は、当該置換ジハロピラゾロピリミジン化合物を経由する置換ピラゾロピリミジン化合物の製法、及び、本発明製法の合成中間体となる置換キノキサリン化合物の新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
置換ピラゾロピリミジン化合物、及びかかる置換ピラゾロピリミジン化合物の製造中間体として、３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルキノキサリン等が報告されている（特許文献１）。
【０００３】
また、ピラゾロピリミジン化合物の製法としては、２−フェニル−５−アミノピラゾールに、塩化マロニルを反応させ、のちにオキシ塩化リンで処理する、２−フェニル−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製法は報告されているが、収率が悪く効率的製法とはいえない（特許文献２）。
【０００４】
置換フェニレンジアミンからの置換キノキサリンの製法が報告されているが、置換基等に制限があり、目的化合物の製造に適用することは難しい（非特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO2011/105628
【特許文献２】WO2010/074284（米国特許公開公報第2011/0294781号）
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4313
【非特許文献２】Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5855
【非特許文献３】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5472
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬等の中間体として有用な置換ジハロピラゾロピリミジン化合物の工業的製造に適した効率的で優れた製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、鋭意研究した結果、置換ジハロピラゾロピリミジン化合物および置換キノキサリン化合物を好適に製造できる方法を見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の具体的態様に関する。
【００１０】
（Ａ１）式Ｉ：
【化１】
2014118357.tif 000002
（式中、環Ａは置換されていても良いヘテロアリールを表す）
で表される化合物又はその塩と、マロン酸若しくはメルドラム酸又はその塩を、ハロゲン化剤存在下反応させる工程を含む、式ＩＩ：
【化２】
2014118357.tif 000003
（式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物、又はその塩の製造方法。
【００１１】
（Ａ２）環Ａが、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる同一若しくは異なる１〜５の基で置換されていても良いヘテロアリール(たとえばキノキサリル)である、前記（Ａ１）記載の製造方法。
【００１２】
（Ａ３）式Ｉで表される化合物が、式Ｉａ：
【化３】
2014118357.tif 000004
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されても良いアルコキシ、シアノ、ニトロ、及び置換アミノから選ばれる基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である）で表わされる化合物、若しくは式Ｉｂ：
【化４】
2014118357.tif 000005
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていても良いアルキル、Ｒ２〜Ｒ５は、同一または異なって、水素、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基を表す。ただし、Ｒ２〜Ｒ５のいずれか一つは、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選ばれる基である）で表わされる化合物であり、
式ＩＩで表される化合物が、式ＩＩａ：
【化５】
2014118357.tif 000006
（式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物、若しくは式ＩＩｂ：
【化６】
2014118357.tif 000007
（式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物である、前記（Ａ１）記載の製造方法。
【００１３】
（Ａ４）式Ｉで表される化合物が、式Ｉａで表される化合物であり、式ＩＩで表される化合物が、式ＩＩａで表される化合物である、前記（Ａ３）記載の製造方法。
【００１４】
（Ａ５）式Ｉで表される化合物が、式Ｉｂで表される化合物であり、式ＩＩで表される化合物が、式ＩＩｂで表される化合物である、前記（Ａ３）記載の製造方法。
【００１５】
（Ｂ１）式ＩＩＩ：
【化７】
2014118357.tif 000008
（式中、各記号は前記と同義である）
で表される化合物、又はその塩と、式ＩＶ：
【化８】
2014118357.tif 000009
（式中、Ｒは保護基（たとえばアルキル）、Ｘは、脱離基（たとえばハロゲン）を表し、その他は、前記と同義である）
で表される化合物、又はその塩を、酸若しくは塩基存在下、反応させる工程を含む、式Ｖａ：
【化９】
2014118357.tif 000010
（式中、各記号は前記と同義である）
で表される化合物もしくはその塩、または、式Ｖｂ：
【化１０】
2014118357.tif 000011
（式中、各記号は前記と同義である）
で表される化合物もしくはその塩の製法。
【００１６】
（Ｂ２）塩基存在下で行われる前記（Ｂ１）記載の製法。
【００１７】
（Ｂ３）酸存在下で行われる前記（Ｂ１）記載の製法。
【００１８】
（Ｂ４）式Ｖａで表される化合物、又はその塩の製造方法である前記（Ｂ１）〜（Ｂ３）のいずれか記載の製法。
【００１９】
（Ｂ５）前記（Ｂ４）の工程、及び、その生成物（式Ｖａで表される化合物、又はその塩）から従来技術によって式Ｉａで表される化合物を製造する工程を含む、前記（Ａ４）記載の製法。
【００２０】
（Ｂ６）式Ｖｂで表される化合物、又はその塩の製造方法である前記（Ｂ１）〜（Ｂ３）のいずれか記載の製法。
【００２１】
（Ｂ７）前記（Ｂ６）の工程、及び、その生成物（式Ｖｂで表される化合物、又はその塩の）から従来技術によって式Ｉｂで表される化合物を製造する工程を含む、前記（Ａ５）記載の製法。
【００２２】
（Ｂ８）Ｒ４及びＲ５が水素である、前記（Ｂ１）〜（Ｂ７）のいずれか記載の製法。
【００２３】
（Ｂ９）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素である、前記（Ｂ１）〜（Ｂ８）のいずれか記載の製法。
【００２４】
（Ｂ１０）Ｒ２が、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルである、前記（Ｂ１）〜（Ｂ９）のいずれか記載の製法。
【００２５】
（Ｂ１１）Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルである、前記（Ｂ１）〜（Ｂ８）のいずれか記載の製法。
【００２６】
（Ｂ１２）Ｒ３が、ハロゲンである、前記（Ｂ１１）記載の製法。
【００２７】
（Ｂ１３）Ｒ２及びＲ３が、同一または異なって、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びアルキルから選ばれる基である、前記（Ｂ１）〜（Ｂ８）のいずれか記載の製法。
【００２８】
（Ｃ１）前記（Ａ１）記載の製造方法、及び、その生成物（式ＩＩで表される化合物）から従来技術によって式ＶＩＩで表される化合物を製造する工程を含む、式ＶＩＩ：
【化１１】
2014118357.tif 000012
（式中、環Ｂ１は、置換されていてもよい窒素含有複素環基を表し、Ｙａは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよい脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ又は置換されていてもよいアルコキシを表し、他の記号は、上記の定義と同じ意味を有する）で表される化合物、又はその塩の製法。
【００２９】
（Ｃ２）前記（Ａ３）記載の方法、及び、その生成物（式ＩＩａまたは式ＩＩｂで表される化合物）から従来技術によって式ＶＩＩａ：
【化１２】
2014118357.tif 000013
（式中、各記号は前記と同義である）
で表わされる化合物、もしくは式ＶＩＩｂ：
【化１３】
2014118357.tif 000014
（式中、各記号は前記と同義である）
で表される化合物を製造する工程を含む、式ＶＩＩａまたは式ＶＩＩｂまたはその塩の製法。
【００３０】
（Ｃ３）前記（Ｂ１）の製法、その生成物から従来技術によって式Ｉａまたは式Ｉｂで表される化合物を製造する方法を含む、前記（Ｃ２）記載の製法。
【００３１】
（Ｃ４）環Ａが、式：
【化１４】
2014118357.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義である）で表される基である、前記（Ｃ１）記載の製法。
【００３２】
（Ｃ５）前記（Ｂ５）記載の製法、及び、その生成物（式ＩＩａで表される化合物またはその塩）から従来技術によって式ＶＩＩａで表される化合物を製造する工程を含む、ＶＩＩａで表される化合物またはその塩の製法。
【００３３】
（Ｃ６）環Ａが、式：
【化１５】
2014118357.tif 000016
（式中、各記号は前記と同義である）で表される基である、前記（Ｃ１）記載の製法。
【００３４】
（Ｃ７）前記（Ｂ７）記載の製法、及び、その生成物（式ＩＩｂで表される化合物またはその塩）から従来技術によって式ＶＩＩｂで表される化合物を製造する工程を含む、ＶＩＩｂで表される化合物またはその塩の製法。
【００３５】
（Ｃ８）式ＩＩ（または、式ＩＩａ若しくは式ＩＩｂ）で表される化合物から、式ＶＩＩ（または、式ＶＩＩａ若しくは式ＶＩＩｂ）で表される化合物を製造する従来技術が、
１）  式ＩＩ（または、式ＩＩａ若しくは式ＩＩｂ）で表される化合物と、式ＶＩＩＩ：Ｙａ‐Ｈ（式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物またはその塩を反応させる工程；及び
２）  上記１）の生成物と式Ｘ：
【化１６】
2014118357.tif 000017
（式中、各記号は前記と同義である）
で表される化合物またはその塩を反応させる工程
を含む、前記（Ｃ１）〜（Ｃ８）いずれか記載の製法。
【００３６】
（Ｃ９）式Ｖａまたは式Ｖｂで表される化合物から、式Ｉａまたは式Ｉｂで表される化合物を製造する従来技術が、
１）  式Ｖａまたは式Ｖｂで表される化合物とアセトニトリルを反応させる工程
２）  上記１）の生成物とヒドラジンまたはその塩と反応させる工程
を含む、前記（Ｃ３）〜（Ｃ７）いずれか記載の製法。
【００３７】
（Ｃ１０）Ｒ４及びＲ５が水素である、前記（Ｃ２）〜（Ｃ９）のいずれか記載の製法。
【００３８】
（Ｃ１１）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素である、前記（Ｃ２）〜（Ｃ１０）のいずれか記載の製法。
【００３９】
（Ｃ１２）Ｒ２が、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルである、前記（Ｃ２）〜（Ｃ１１）のいずれか記載の製法。
【００４０】
（Ｃ１３）Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルである、前記（Ｃ２）〜（Ｃ１０）のいずれか記載の製法。
【００４１】
（Ｃ１４）Ｒ３が、ハロゲンである、前記（Ｃ１３）記載の製法。
【００４２】
（Ｃ１５）Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びアルキルから選ばれる基である、前記（Ｃ２）〜（Ｃ１０）のいずれか記載の製法。
【００４３】
本発明において、以下の用語は、特に指定しない限り、以下の意味を有する。
【００４４】
アルキルとしては、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６）、好ましくは、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−４）を有する直鎖又は分岐鎖基が挙げられる。具体的に、アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、sec−ブチルなどが挙げられる。
【００４５】
アルコキシとしては、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−６）、好ましくは、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−４）を有するものが挙げられる。具体的に、アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、sec−ブトキシなどが挙げられる。
【００４６】
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが挙げられる。
【００４７】
環Ａの「置換されていても良いヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールが挙げられる。具体的にはピリジル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニルなどが挙げられる。ピラジニル及びキノキサリニルが特に好ましく、とりわけキノキサリニルが好ましい。
【００４８】
環Ａにより表される「置換されていても良いヘテロアリール」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、
ハロゲンで置換されていてもよいアルキル；
シクロアルキル；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ；
置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）；及び
置換されていてもよい環状アミノ（例えば、低級アルキル、ハロゲンなどから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）が挙げられる。中でも、ハロゲンで置換されていても良いアルキル、ハロゲン、及びアルコキシが好ましい。
【００４９】
環Ｂ１の、置換されていてもよい窒素含有複素環基の、「窒素含有複素環基」としては、好ましくは、「４〜６員単環式窒素含有複素環基」が挙げられ、具体的には、ピロリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基が挙げられる。中でも、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基が好ましい。中でも、１−ピロリジニル、１−アゼチジニル、１−ピラゾリジニル及び一部又は全てが不飽和であるその不飽和単環式基
（例えば、
【化１７】
2014118357.tif 000018
、１−ピラゾールなど）がより好ましく、１−ピロリジニル及び１−アゼチジニルがさらに好ましく、１−ピロリジニルが特に好ましい。
【００５０】
環Ｂにより表される「置換されている窒素含有複素環基」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、
ハロゲン；
オキソ；
ヒドロキシ；
置換されていてもよいアルキル（例えば、ヒドロキシ、アルコキシなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）；
アルコキシ；
アルキルスルホニルオキシ；
置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）などが挙げられる。中でも、ハロゲン；ヒドロキシ；置換されていてもよいアルキル（例えば、ヒドロキシ、アルコキシなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）などが好ましく、ハロゲン、特に、フッ素が特に好ましい。
【００５１】
Ｙａにより表される「置換されていてもよいアミノ」の例としては、非置換アミノ及び置換されているアミノが挙げられる。中でも、置換されているアミノが好ましい。
【００５２】
当該アミノの置換基は、
（１）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級シクロアルキル、ハロ低級アルキル及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい低級アルキルおよび、
（２）ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシ及び置換されていてもよい低級アルキルなど（例えば、ヒドロキシ、低級アルコキシなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）から選ばれる同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜３個）の基で置換されていてもよい脂肪族３〜６員単環式基（好ましくは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、４〜６員（好ましくは、５〜６員）脂肪族単環式複素環基；Ｃ３−６（好ましくは、Ｃ５−６）シクロアルキル；など）
が挙げられる。
【００５３】
Ｙａの具体例としては、４−テトラヒドロピラニルアミノ；
Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル）アミノ；
（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）アミノ；
３−オキセタニルアミノ；
（１−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−イル）アミノ；
シクロプロピルアミノ；
２−ヒドロキシプロパン−１−イルアミノ；
２−メトキシエタン−１−イルアミノ；
４−ヒドロキシシクロへキシルアミノ；
４−メトキシシクロヘキシルアミノ；
４−エトキシシクロへキシルアミノ；
２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−３−イルアミノ；
３−テトラヒドロピラニルアミノ；
２−シアノエタン−１−イルアミノ；
（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ；
１，１−ジフルオロエタン−２−イルアミノ；
１−ヒドロキシシクロプロパン−１−イルメチルアミノ；
３−テトラヒドロフラニルアミノ；
１−メチルピペリジン−４−イルアミノ；
ジ（１−メトキシエタン−２−イル）アミノ；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
Ｎ−エチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ；
２−ヒドロキシプロパン−１−イルアミノ；
３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−イルアミノ；
２−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イルアミノ；
１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−３−イルアミノ；
１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ；
１−アセチルピペリジン−４−イルアミノ；
１−プロピルピペリジン−４−イルアミノ；
１−エチルピペリジン−４−イルアミノ；
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタン−２−イルアミノ；及び
４，４−ジフルオロシクロへキシルアミノが挙げられ、
特に、４−テトラヒドロピラニルアミノ、（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−イル）アミノ、（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）アミノ、２−ヒドロキシプロパン−１−イルアミノ、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−３−イルアミノ及び３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−イルアミノが挙げられる。
【００５４】
Ｙａにより表される「環状アミノ」の例としては、好ましくは、１−ピロリジニル、モルホリン−４−イル、１−ピペリジル、１−ピペラジニルなどが挙げられる。中でも、１−ピロリジニル、モルホリン−４−イルなどが好ましい。
【００５５】
Ｙａにより表される「置換されていてもよい脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ」における「置換されていてもよい脂肪族３〜６員単環」部分の例としては、好ましくは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される同一又は異なる１〜２個のヘテロ原子を含有する、４〜６員（好ましくは、５〜６員）脂肪族単環式複素環基；Ｃ３−６（好ましくは、Ｃ５−６）シクロアルキル；などが挙げられる。
【００５６】
単環式部分の具体例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、チエタニル、ピペリジル、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロへキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピル）などが挙げられる。中でも、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、Ｃ３−６シクロアルキルなどが好ましい。中でも、テトラヒドロピラニル、シクロへキシルなどが特に好ましい。
【００５７】
さらに、単環式部分のさらなる具体例としては、３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−オキセタニル、３−又は４−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチエニル、３−チエタニル、４−ピペリジル、Ｃ３−６シクロアルキルなどが挙げられる。中でも、３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロチエニル、４−ピペリジル、Ｃ３−６シクロアルキルなどが好ましい。中でも、３−又は４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、シクロへキシルなどがさらに好ましい。
【００５８】
Ｙａにより表される「置換されていてよい脂肪族３〜６員モノシクリルオキシ」における「置換されていてもよい脂肪族３〜６員単環」部分は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ及び置換されていてもよいアルキルなど（例えば、ヒドロキシ、アルコキシなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）が挙げられる。ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アルカノイル、アルコキシ、ヒドロキシ及びアルコキシから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基により置換されていてもよいアルキルがさらに好ましい。
【００５９】
Ｙａにより表される「置換されていてもよいアルコキシ」は、非置換であってもよく、又は、同一もしくは異なる１個以上（例えば、１〜３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基の例としては、ハロゲン；ヒドロキシ、アルコキシなどが挙げられる。
【００６０】
Ｒ１は、具体的には、トリフルオロメチル、メチル、及びエチルが挙げられ、メチルが特に好ましい。
【００６１】
Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルが挙げられ、とりわけハロゲンが挙げられる。ただし、Ｒ３が水素でないときは、Ｒ２は、好ましくは、水素である。
【００６２】
Ｒ３は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルコキシ、又はアルキルが挙げられ、とりわけハロゲンが挙げられる。
【００６３】
Ｒ４は、好ましくは、水素である。
【００６４】
Ｒ５は、好ましくは、水素である。
【００６５】
Ｒは、エステルの保護基として通常知られている基であり、たとえば、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル（たとえば、ベンジル、トリメチルシリルエチル、ハロエチル等）等が挙げられる。
【００６６】
Ｘは、好ましくは、ハロゲンが挙げられる。
【００６７】
本発明に用いられる化合物及び得られた化合物、又はそれらの塩は、それらの溶媒和物、又は水和物を含むものである。
【発明の効果】
【００６８】
式ＩＩで表される化合物を効率的にまた、工業的に製造することが可能となる。
【００６９】
医薬等として有用な式ＶＩＩで表される化合物を効率的にまた、工業的に製造することが可能となる。
【００７０】
式Ｖａで表される化合物、または、式Ｖｂで表される化合物を選択的に製造することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
以下、本発明の製造方法について、さらに詳細に説明する。
【００７２】
スキーム（Ａ）
【化１８】
2014118357.tif 000019
（スキーム中、各記号は前記と同義である）
式Ｉで表される化合物又はその塩を、マロン酸若しくはメルドラム酸と反応させて、式ＩＩで表される化合物を得る。
【００７３】
式ＩＩで表される化合物を製造する反応は、式Ｉで表される化合物若しくはその塩１当量に対し、２〜３０当量（好ましくは８〜２０当量）のハロゲン化剤（特に好ましくはオキシ塩化リン）、及びマロン酸若しくはメルドラム酸（好ましくはマロン酸、とりわけ１．０〜１．３当量のマロン酸）を用いることにより、無溶媒条件、もしくは有機溶媒中で進行する。溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものが使用でき、たとえば、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、あるいは前述溶媒の混合溶媒などが使用できる。反応は５０〜１２０℃（好ましくは６０〜９０℃）で好適に進行し、１〜７２時間（好ましくは５〜１６時間）撹拌することが好ましい。
【００７４】
反応液は、放冷後、水に滴下し、余剰のハロゲン化剤のクエンチを行った後、アルカリ水溶液で適宜中和を行いｐＨを調整し（好ましくはｐＨ３〜７程度に調整し）、有機溶媒で抽出、もしくは析出物をろ取することにより化合物を得ることができる。
【００７５】
反応は、式Ｉで表される化合物若しくはその塩に対し、０．０５〜１．０当量（好ましくは０．１〜０．５当量）の塩基存在下で好適に進行する。当該塩基は、有機塩基もしくは無機塩基が適用でき、具体的には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、１−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピコリン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等が好ましい。
【００７６】
同様に、式Ｉａの化合物からは式ＩＩａの化合物を、式Ｉｂの化合物からは式ＩＩｂの化合物を合成することができる。
【００７７】
スキーム（Ｂ）
【化１９】
2014118357.tif 000020
（スキーム中、各記号は前記と同義である）
式ＩＩＩで表される化合物又はその塩を、式ＩＶで表される化合物と反応させて、式Ｖａで表される化合物、若しくは式Ｖｂで表される化合物を得る。
【００７８】
本スキームは、以下の製法１、及び製法２により実施できる。
【００７９】
＜製法１＞酸存在下の反応
本製法は、以下の２つの工程を有する。
【００８０】
１．式ＩＩＩで表される化合物若しくはその塩（１当量）に対し、１〜５当量（好ましくは１〜２当量）の式ＩＶで表される化合物、及び０．０１〜２．０当量（好ましくは０．１〜０．２当量）の酸（具体的には、酢酸、塩化鉄、塩化亜鉛、好ましくは酢酸）存在下で反応を行う。
【００８１】
本反応は溶媒中で好適に進行し、該溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものが使用でき、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、２−プロパノール、メタノールあるいは前述溶媒の混合溶媒が、好適に使用できる。反応は、−１０〜８０℃（好ましくは１０〜３０℃）にて好適に進行し、１〜７２時間（好ましくは３〜２５時間）撹拌することが好ましい。
【００８２】
２．上記１の工程の反応液、若しくはその反応液を濃縮した残渣と、１〜５当量（好ましくは１〜２当量）の塩基又は無塩基（有機塩基もしくは無塩基条件が好ましい（具体的には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、１−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピコリン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンが好ましい）を、適宜、有機溶媒（反応に悪影響を及ぼさないものが使用でき、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、２−プロパノール、メタノールあるいは前述溶媒の混合溶媒が、好適に使用できる）で希釈し、撹拌を行う。
【００８３】
撹拌は、外浴温度外浴温度６０〜１６０℃（好ましくは８０〜１４０℃）にて１〜１６８時間（好ましくは１〜７２時間）攪拌する。
【００８４】
工程１と工程２の間に、精製（たとえば、シリカゲルなどによる濾過等）を行っても良い。
【００８５】
本製法では、Ｒ４及びＲ５が水素の場合、式Ｖｂで表される化合物が優位に生成される。
【００８６】
＜製法２＞塩基存在下の反応
式ＩＩＩで表される化合物若しくはその塩（１当量）に対し、１〜５当量（好ましくは１〜２当量）の式ＩＶで表される化合物）及び１〜５当量（好ましくは１〜２当量）の塩基の存在下又は不存在下（有機塩基もしくは無塩基条件が好ましい（具体的には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、１−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピコリン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンが好ましい））、反応させる。なお、式ＩＶで表される化合物は複数回に分けて加えても良い。
【００８７】
反応は、溶媒中で好適に進行し、溶媒は反応に悪影響を及ぼさないものが使用でき、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、２−プロパノール、メタノールあるいは前述溶媒の混合溶媒が、好適に使用できる。
【００８８】
反応は、−１０〜１６０℃（好ましくは２０〜８０℃）にて好適に進行し、１〜１６８時間（好ましくは３〜１４４時間）攪拌することにより、好適に進行する。
【００８９】
本製法では、Ｒ４及びＲ５が水素の場合、式Ｖａで表される化合物が優位に生成される。
【００９０】
スキーム（Ｃ）
式ＶＩＩで表される化合物の製法において、前記スキーム（Ａ）または前記スキーム（Ｂ）の他に用いられる従来技術は、たとえば、以下のスキーム（Ｃ−１）及びスキーム（Ｃ−２）の工程が挙げられる。
【００９１】
すなわち、式ＶＩＩで表される化合物の製法は、たとえば、スキーム（Ａ）の製法を行い、最後に、スキーム（Ｃ−２）の工程を行う製法が挙げられる。
【００９２】
また、環Ａで表される基が、式：
【化２０】
2014118357.tif 000021
（式中、各記号は前記と同義である）で表される基、又は、式：
【化２１】
2014118357.tif 000022
（式中、各記号は前記と同義である）で表される基の場合、スキーム（Ｂ）の製法を行った後、スキーム（Ｃ−１）の工程を行い、続いて、スキーム（Ａ）の製法を行い、最後に、スキーム（Ｃ−２）の工程を行う方法などが挙げられる。
【００９３】
スキーム（Ｃ−１）
【化２２】
2014118357.tif 000023
（スキーム中、各記号は前記と同義である）
式Ｖで表される化合物を、アセトニトリルと反応させて、式ＶＩで表される化合物を得る。
【００９４】
式ＶＩで表される化合物を、ヒドラジン又はその塩と反応させて、式Ｉで表される化合物を得る。
【００９５】
式Ｉで表される化合物を、マロン酸と反応させて、式ＩＩで表される化合物を得る（スキーム（Ａ））。
【００９６】
式Ｖで表される化合物とアセトニトリルとの反応は、塩基の存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、トルエンなどを好適に使用することができる。反応は、−７８℃〜１００℃、特に、０℃〜室温で好適に進行する。
【００９７】
式ＶＩで表される化合物とヒドラジンとの反応は、酸の存在下で好適に進行する。そのような酸として、例えば、酢酸などの有機酸及び塩酸などの無機酸を好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、メタノール及びエタノールなどのアルコール溶媒、酢酸などの有機溶媒又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、０℃〜１５０℃、特に、８０℃〜１２０℃で好適に進行する。
【００９８】
同様に、式Ｖａの化合物からは式Ｉａの化合物を、式Ｖｂの化合物からは式Ｉｂの化合物を合成することができる。
【００９９】
スキーム（Ｃ−２）
【化２３】
2014118357.tif 000024
（スキーム中、各記号は前記と同義である）
式ＩＩで表される化合物を、式ＶＩＩＩで表される化合物又はその塩と反応させて、式ＩＸで表される化合物を得る。
【０１００】
式ＩＸで表される化合物を、式Ｘで表される化合物又はその塩と反応させて、式ＶＩＩで表される化合物を得て、これを場合により、薬理的に許容しうる塩に変換する。
【０１０１】
式ＩＩで表される化合物と式ＶＩＩＩで表される化合物との反応は、塩基の存在下で好適に進行する。式ＶＩＩＩで表される化合物がアミノ基を有する化合物である場合、そのような塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カリウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。式ＶＩＩＩで表される化合物がアルコール性ヒドロキシを有する化合物である場合、そのような塩基として、例えば、水素化ナトリウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。式ＶＩＩＩで表される化合物がフェノール性ヒドロキシを有する化合物である場合、そのような塩基として、例えば、水素化ナトリウム及び炭酸セシウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−７８℃〜１００℃、特に、０℃〜室温で好適に進行する。
【０１０２】
式ＩＸで表される化合物と式Ｘで表される化合物との反応は、塩基の存在下又は不存在下で好適に進行する。そのような塩基として、例えば、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カリウムなどの金属塩基などを好適に使用することができる。反応は、適切な溶媒中で行うことができる。そのような溶媒として、反応に悪影響を与えない任意の溶媒を使用することができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど又はそれらの組み合わせを好適に使用することができる。反応は、−７８℃〜１００℃、特に、０℃〜１００℃で好適に進行する。
【０１０３】
同様に、式ＩＩａの化合物からは式ＶＩＩａの化合物を、式ＩＩｂの化合物からは式ＶＩＩｂの化合物を合成することができる。
【０１０４】
本発明の化合物、合成中間体又は原料化合物が官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ）を有する場合、反応は、官能基をGreene's Protecting Group in Organic Synthesisに記載されるような有機合成化学で通常使用される保護基で保護して行うことができ、その後、保護基を除去して目的の化合物を得ることができる。
【０１０５】
本発明の化合物又はその原料化合物は、遊離形態（遊離塩基又は遊離酸）又はその塩として単離及び精製することができる。塩は、通常用いられる塩形成処理により調製することができる。例えば、塩形成処理は、酸又は塩基あるいはその溶液を本発明の化合物の溶液又は懸濁液に添加して行うことができる。好ましい酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びマレイン酸を含む薬理的に許容しうる塩である。好ましい塩基は、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；ならびにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩を含む薬理的に許容しうる塩である。本発明の化合物の溶液又は懸濁液の溶媒は、塩形成処理に悪影響を与えない任意の溶媒とすることができる。例としては、水；メタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコール；酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランなどのエーテル；ジクロロメタン；ならびにクロロホルム又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０６】
単離及び精製は、通常の化学手順、例えば、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結晶及び様々なクロマトグラフィーにより行うことができる。
【実施例】
【０１０７】
実施例１：スキーム（Ａ）
（１−Ａ）
オキシ塩化リン（４１．１６ｇ、２６８．４mmol）、ピリジン（０．２９ml、３．５８mmol）及びマロン酸（１．９５ｇ、１８．７mmol）の混合溶液に３−（７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩（５．０ｇ、１７．９mmol）を加え、５０℃で２．５時間攪拌した。８０℃に昇温し１２時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル（１０ml）を加えたのち、水（１００ml）中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後４０分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をｐＨ４程度に調整したのち、析出物をろ取した。水（１００ml）及びアセトニトリル（２５ml）で洗浄後、乾燥することにより３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルキノキサリン（５．９５ｇ、９６％：ＨＰＬＣ純度９６area％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 9.2 Hz, , J = 5.6 Hz 1H), 7.78 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS(ESI):m/z 348/350 [M+H]+
【０１０８】
（１−Ｂ）
オキシ塩化リン（６．２ml、６６．５２mmol）、ピリジン（０．０６６ml、０．８２mmol）及びマロン酸（０．４５ｇ、４．３２mmol）の混合溶液に３−（６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０ｇ、４．１１mmol）を加え、５０℃で３時間攪拌した。オキシ塩化リン１．５５mlを追加し、さらに１時間加熱攪拌を行ったのち、８０℃に昇温し１６時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル（２ml）を加えたのち、水２５ml中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後３０分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をｐＨ４程度に調整したのち、析出物をろ取した。水（１０ml）で洗浄後、乾燥することにより３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−７−フルオロ−２−メチルキノキサリン（１．３２ｇ、９２％：ＨＰＬＣ純度８９area％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.16 (dd, J = 9.2 Hz, , J = 5.9 Hz 1H), 7.69 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS(ESI):m/z 348/350 [M+H]+
【０１０９】
（１−Ｃ）
オキシ塩化リン（６．２ml、６６．５２mmol）、ピリジン（０．０６６ml、０．８２mmol）及びマロン酸（０．４５ｇ、４．３２mmol）の混合溶液に３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．９３ｇ、４．１１mmol）を加え、５０℃で４時間攪拌したのち８０℃に昇温し、１６時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル（２ml）を加えたのち、水（２５ml）中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後３０分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をｐＨ４程度に調整したのち、析出物をろ取した。水（１０ml）で洗浄後、乾燥することにより３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルキノキサリン（１．２５ｇ、９２％：ＨＰＬＣ純度９３area％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.17 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.18 (s, 3H). MS(ESI):m/z 330/332 [M+H]+
【０１１０】
（１−Ｄ）
オキシ塩化リン（６．２ml、６６．５２mmol）、ピリジン（０．０６６ml、０．８２mmol）及びマロン酸（０．４５ｇ、４．３２mmol）の混合溶液に３−（７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０５ｇ、４．１１mmol）を加え、５０℃で３時間攪拌した。オキシ塩化リン（１．５５ml）を追加し、さらに１時間加熱攪拌を行ったのち、８０℃に昇温し１６時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル（２ml）を加えたのち、水（２５ml）中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後３０分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をｐＨ４程度に調整したのち、析出物をろ取した。水（１０ml）で洗浄後、乾燥することにより３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−６−メトキシ−２−メチルキノキサリン（１．４１ｇ、９５％：ＨＰＬＣ純度９５area％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.13 (s, 3H). MS(ESI):m/z 360/362 [M+H]+
【０１１１】
（１−Ｅ）
オキシ塩化リン（６．２ml、６６．５２mmol）、ピリジン（０．０６６ml、０．８２mmol）及びマロン酸０．４５ｇ（４．３２mmol）の混合溶液に３−（３，７−ジメチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．９８ｇ、４．１１mmol）を加え、５０℃で３時間攪拌した。オキシ塩化リン（１．５５ml）を追加し、さらに１時間加熱攪拌を行ったのち、８０℃に昇温し１６時間攪拌を行った。放冷後、反応液にアセトニトリル（２ml）を加えたのち、水（２５ml）中に攪拌下、反応液を滴下し、滴下終了後３０分間攪拌することにより、余剰のオキシ塩化リンのクエンチを行った。水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をｐＨ４程度に調整したのち、析出物をろ取した。水（１０ml）で洗浄後、乾燥することにより３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルキノキサリン（１．３５ｇ、９５％：ＨＰＬＣ純度７６area％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS(ESI):m/z 344/346 [M+H]+
【０１１２】
（１−Ａ）〜（１−Ｅ）の結果を表１にまとめる。
【表１】
2014118357.tif 000025
【０１１３】
実施例２：スキーム（Ｂ）
（２−Ａ）
４−フルオロフェニレンジアミン（４０．００ｇ、３１７．１mmol）、トルエン２００mlを混合し、室温攪拌下、エチル２−クロロアセトアセテート（６２．６４ｇ、４５２．９mmol）及び酢酸（１．８２ml、３１．８mmol）を添加し、外浴温度３０℃にて３時間攪拌した。反応液をシリカゲル濾過し、ろ液を濃縮した。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２４０ml）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１．９７ｇ、６３４．２mmol）を添加し、外浴温度１２０℃にて７時間攪拌した後、室温まで冷却した。水（２００ml）、トルエン（２８０ml）を添加し、固液分離した。トルエン層を水（２００ml）で２回洗浄し、シリカゲル濾過し、ろ液を濃縮した。残渣にエタノール（２４０ml）を添加し、濃縮した。残渣に再度エタノール（２４０ml）を添加し、濃縮した。残渣にエタノール（６０ml）を添加し、外浴温度６０℃にて溶解した。外浴温度を３５℃に冷却し、種晶を添加し、外浴温度−１０℃にて冷却した。外浴温度−１０℃にて５時間攪拌したのち、析出した結晶をろ取し、冷却したエタノール（６０ml）で洗浄した。結晶を乾燥することにより、７−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（２８．９２ｇ、３９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.06 (dd, J = 9.4 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 3.0 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.4 Hz, J = 3.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１１４】
（２−Ｂ）
４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩（１．００ｇ、４．７４mmol）に１Ｎ水酸化ナトリウム（５ml）を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。残渣全量をトルエン（５．８ml）と混合した後、エチル２−クロロアセトアセテート（０．７００ml、５．０６mmol）および酢酸（０．０４８ml、０．８３９mmol）を添加し、室温にて２５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、橙色の粉末（１．２８ｇ、９５％）を得た．その橙色の粉末（２００mg）にＮ−メチル−２−ピロリドン（２ml）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３０ml、１．８９mmol）を添加し、外温８０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-Flash L、ヘキサン：酢酸エチル９：１から１：１）に続き、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-Flash L、ヘキサン：酢酸エチル１９：１から３：２）で精製し、７−メトキシ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを（７６mg、４４％）を淡黄色粉末として得た。
MS (ESI): m/z 247 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): δ  8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１１５】
（２−Ｃ）
３−ブロモ−１，２−フェニレンジアミン（２００mg、１．０７mmol）をトルエン（２ml）と混合した後、エチル２−クロロアセトアセテート（０．１７８ml、１．２８mmol）および酢酸（０．０１２ml、０．２１４mmol）を添加し、室温にて２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣全量にＮ−メチル−２−ピロリドン（２ml）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７３ml、２．１４mmol）を添加し、外温１００℃にて７２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-Flash L、ヘキサン：酢酸エチル１９：１から７：３）で精製し、８−ブロモ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１４５mg、４６％）を淡黄色の粉末として得た。
MS (ESI): m/z 295/297 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１１６】
（２−Ｄ）
４−メチル−１，２−フェニレンジアミン（１．００ｇ、８．１９mmol）をトルエン（１０ml）と混合した後、エチル２−クロロアセトアセテート（１．３６ml、９．８２mmol）および酢酸（０．０９４ml、１．６４mmol）を添加し、室温にて２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し，茶色の粉末（２．２８ｇ、理論量）を得た。その茶色の粉末（２００mg）にＮ−メチル−２−ピロリドン（２ml）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６０ml、１．４９mmol）を添加し、外温１００℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-Flash M、ヘキサン：酢酸エチル１９：１から３：１）で精製し、３，７−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルと３，６−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルの混合物（１１０mg、６４％）を淡黄色の粉末として得た。
MS (ESI): m/z 231 (M+H). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.92-7.95 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１１７】
（２−Ｅ）４−フルオロフェニレンジアミン（２００．０ｇ、１．５８６mol）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１．００Ｌ）を混合し、室温攪拌下、トリエチルアミン（３２１．０ｇ、３．１７２mol）及びエチル２−クロロアセトアセテート（３１３．３mg、１．９０３mol）を添加し、外浴温度３０℃にて２日間攪拌した。トリエチルアミン（１６０．５ｇ、１．５８６mol）及びエチル２−クロロアセトアセテート（１５６．６ｇ、９５１．５mmol）を添加し、外浴温度３０℃にて１日間撹拌し、外浴温度６０℃にて３日間撹拌した。室温まで冷却したのち、水（１２００ml）、トルエン（１４００ml）を添加し、固液分離した。水層をトルエン（６００ml）で再抽出し、トルエン層を合わせ、水（１０００ml）で２回洗浄し、シリカゲル及び活性炭濾過したのち、ろ液を濃縮した。残渣にエタノール（５００ml）を添加し、濃縮した。残渣にエタノール（５００ml）を添加し、外浴温度６０℃にて溶解した。外浴温度を３５℃に冷却し、種晶を添加し、外浴温度−１０℃にて冷却した。外浴温度−１０℃にて１２時間攪拌したのち、析出した結晶をろ取し、冷却したエタノール（４００ml）で洗浄した。結晶を乾燥することにより、６−フルオロ−３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルを１２６．２０ｇ（３４％）得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.19 (dd, J = 9.1 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.7 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.1 Hz, J = 2.7 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS(ESI):m/z 234.08[M+H]+
【０１１８】
（２−Ｆ）
フェニレンジアミン（２５．０ｇ、２３１mmol）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１２５ml）を混合し、室温攪拌下、トリエチルアミン（４６．８ｇ、４６２mmol）及びエチル２−クロロアセトアセテート（４５．７ｇ、２７８mmol）を添加したのち、外浴温度８６℃にて１６時間攪拌した。室温まで放冷し、水（２２０ml）を加えたのちトルエン抽出２回行った。トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、シリカゲルのショートカラムクロマトにて原点成分を除去し、溶離液を濃縮した。残渣にエタノール（２００ml）を加え、再度濃縮乾固した。残渣に２−プロパノール（７５ml）を加え、外浴温度３０℃で攪拌しているところに水（１００ml）を滴下し、外浴を０℃まで冷却した。外浴０℃で２．５時間攪拌したのち、析出した結晶をろ取し、冷却した２−プロパノール１０mlで洗浄した。結晶を乾燥することにより、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（１４．１６ｇ）を得た。前述の母液を減圧濃縮することにより、エタノール及び２−プロパノールを留去した。氷冷攪拌下、２−プロパノール３０mlを添加したのち、前述の取得結晶を種晶として加え、さらに氷冷下２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、冷却した２−プロパノール（１０ml）で洗浄した。結晶を乾燥することにより、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチルの第二晶（６．８６ｇ）を得、合計、２１．０２ｇ（４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 8.2 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS(ESI):m/z 217[M+H]+
【０１１９】
（２−Ａ）〜（２−Ｆ）の結果を表２にまとめる。
【表２】
2014118357.tif 000026
【０１２０】
参考例１：スキーム（Ｃ‐１）
（ａ）
カリウムtert−ブトキシド（７２．７ｇ、６４７mmol）のトルエン（８１０mL）懸濁液に、５℃で、３−メチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル（７０．０ｇ、３２４mmol）及びアセトニトリル（３８．３mL、８０９mmol）のトルエン（２７０mL）溶液を５０分間かけて滴下した。０℃で５分間撹拌した後、水（５８５mL）を加えた。有機層を水（１００mL）で抽出し、水層を集めて、１０％塩酸水溶液でｐＨ３〜４に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、テトラヒドロフランに溶解させた。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２．２kg、クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝１９：１）で精製して、３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４５．８ｇ、６７％）を得た。MS (APCI): m/z 212 (M+H)。
【０１２１】
（ｂ）
３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（４５．８ｇ、２１７mmol）及びヒドラジン一水和物（１５．８mL、３２５mmol）の酢酸（１０９mL）及びエタノール（１０８３mL）懸濁液を１７時間還流した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を水（３６０mL）で希釈し、重炭酸ナトリウムでｐＨ８に塩基性化した。得られた沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗物質をメタノール（１０７７mL）及び炭酸カリウム（２９．９ｇ）で希釈し、次に、６０℃で２時間加熱した。沈殿物を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、３−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３４．６ｇ、７１％）を得た。MS (APCI): m/z 226 (M+H)。
【０１２２】
参考例２：スキーム（Ｃ−２）
（ａ）
３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−２−メチルキノキサリン（９９１mg、３．００mmol）、４−アミノテトラヒドロピラン（３６４mg、３．６０mmol）及びトリエチルアミン（１．２５mL、９．００mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）懸濁液を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製して、５−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２１４mg、５３％）を得た。MS (APCI): m/z 395/397 (M+H)。
【０１２３】
（ｂ）
５−クロロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６２０mg、１．５７mmol）のピロリジン（１２mL）懸濁液を８０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を冷水に注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄して、２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６５８mg、９８％）を得た。MS (APCI): m/z 430 (M+H)。
【０１２４】
（ｃ）
２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６５５mg、１．５２mmol）のエタノール（１５mL）懸濁液に、２Ｎ塩酸水溶液（０．９１５mL）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、次に、水（３．１mL）及びエタノール（５．０mL）を加えた。混合物は清澄な溶液であり、次に、周囲温度に冷まして、２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−５−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン塩酸塩（６５３mg、８６％）を得た。
1H -NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.86-1.91 (m, 4H), 2.04-2.06 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (br, 1H).
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明の製造方法によれば、医薬の合成中間体等として有用な化合物（式Ｉ〜ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸで表される化合物等）、又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。また、医薬等として有用な化合物（式ＶＩＩで表される化合物等）、又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。