(57)【要約】【課題】統合失調症、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、及び／若しくはアルツハイマー病の予防並びに／又は治療剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、PDE10A阻害作用を有する化合物について検討し、ピラゾール化合物がPDE10A阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のピラゾール化合物はPDE10A阻害作用を有し、統合失調症、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、及び／若しくはアルツハイマー病の予防並びに／又は治療剤として使用しうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１５】
2014122161.tif 000159
（式中、
環Aは、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
Bは、C1-6アルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニレン、ピリジンジイル、若しくはチオフェンジイル、又は−C≡C−であり、
nは0又は1の整数であり、
L1は、-C1-6アルキレン-、-C1-6アルキレン-T-、又は-T-C1-6アルキレン-であり、但し、nが0である場合は、L1は-トリメチレン-T-又は-テトラメチレン-T-であり、
XはCR0又はNであり、
R1はハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、-CN、-C(O)OH、及び-C(O)O-C1-6アルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル又はHであり、
環Eは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環であり、
TはO、S、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり、
R0はH又はC1-6アルキルである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、例えばホスホジエステラーゼ10A(PDE10A)に関与する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用なピラゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(Phosphodiesterase(PDE))は、細胞内セカンドメッセンジャーであるcyclic AMP(cAMP)及びcyclic GMP(cGMP)を分解する酵素である。PDEは、酵素化学的性質(cAMPを特異的に基質とする、cGMPを特異的に基質とする、又は両方を基質とする)、触媒部位のアミノ酸配列の相同性、及び構造モチーフ(カルモジュリン結合ドメイン、GAFドメイン、PASドメイン等)に基づいて11種類のファミリーに分類されている。上記PDEファミリーは組織特異的に発現又は細胞内に局在し、特定のタンパク質と相互作用する事から特定の臓器・組織内の細胞内シグナルに関与すると考えられる(Folia Pharmacologica Japonica.、2005年、第126巻、p.121)。
【０００３】
PDEファミリーの中でもPDE10Aは、哺乳類において種を越えて遺伝学的に保存されており、その発現は脳内、特に線条体及び側坐核の中型有棘神経細胞に特異的かつ高発現し、cAMP及びcGMPの両方を基質とする事が報告されている(Neuropharmacology、2010年、第59巻、p.367)。PDE10Aを特異的に欠失させたマウスは、ヒトにおいて統合失調症病様の障害を誘発するフェンサイクリジンを用いた行動試験において、この誘発薬に対する感受性を低下させる(Neuropharmacology、2006年、第51巻、p.374)。更に社会性行動が野生群より高く(Journal of Neurochemistry.、2008年、第105巻、p.546)、錐体外路障害を誘発しない事も報告されている(Neuropharmacology、2008年、第54巻、p.417)。PDE10A選択的阻害薬を用いた研究において、当該阻害薬は線条体における出力神経細胞内のcAMP及びcGMPを上昇させ各種細胞内伝達を促進させる。その結果フェンサイクリジン誘発の過活動、及び統合失調症患者において特異的に観察されるauditory sensory gating障害を改善する事が報告されている（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2008年、第325巻、p.681）。更に、統合失調症の主症状である陽性症状、陰性症状、及び認知機能障害に対応したいずれの動物モデルにおいてもPDE10A選択的阻害薬は有効性を示す。その一方で既存の抗精神病薬より、錐体外路障害誘発リスクが低い事も報告されている(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2009年、第331巻、p.574)。以上から、PDE10A選択的阻害薬は、錐体外路障害誘発のリスクが低く、統合失調症のいずれの主症状に対しても有効な抗精神病薬になる事が期待される。
【０００４】
PDE10Aを遺伝的に欠損させたマウスは社会性の向上を示す事や、ハンチントン舞踏病の動物モデルにおいて、PDE10A阻害薬はその薬剤誘発神経変性を抑制する事(Neurobiology of disease、2009年、第34巻、p.450)が知られている。また統合失調症の陽性症状動物モデルに用いられる覚せい剤(アンフェタミン)及び麻薬（フェンサイクリジン）誘発の行動変化に対しPDE10A阻害薬は改善作用を示し（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2008年、第325巻、p.681）、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)拮抗薬誘発の認知障害に対し改善効果を示す事(European Journal of Neuroscience、2005年、第21巻、p.1070)も知られている。以上からPDE10A阻害は統合失調症だけでなく、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、又はアルツハイマー病の認知障害及びその周辺症状の薬物治療の標的として有望であると考えられる。
【０００５】
PDE10阻害作用を示す化合物として下記式の化合物Ａ（特許文献１）、化合物Ｂ（特許文献２）、化合物Ｃ（特許文献３）、及び化合物Ｄ（先行技術４及び５）が報告されている。
【化１】
2014122161.tif 000002
[式中の記号は当該公報を参照のこと]
【０００６】
またPDE10A阻害作用を示す化合物として下記式の化合物Ｅ（特許文献６）及び化合物Ｆ（特許文献７）が報告されている。
【化２】
2014122161.tif 000003
[式中の記号は当該公報を参照のこと]
【０００７】
しかし、本発明に係る式（Ｉ）の化合物又はその塩についての開示や示唆は、上記のいずれの文献にもない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００６／０７２８２８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００７／０７７４９０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００７／１２９１８３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００９／１５８３９３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００９／１５８４７３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００４／００２４８４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００６／０３４４９１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
医薬組成物、例えば統合失調症治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、PDE10A阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明のピラゾール化合物がPDE10A阻害作用を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化３】
2014122161.tif 000004
（式中、
環Aは、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であり、
Bは、C1-6アルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニレン、ピリジンジイル、若しくはチオフェンジイル、又は−C≡C−であり、
nは0又は1の整数であり、
L1は、-C1-6アルキレン-、-C1-6アルキレン-T-、又は-T-C1-6アルキレン-であり、但し、nが0である場合は、L1は-トリメチレン-T-又は-テトラメチレン-T-であり、
XはCR0又はNであり、
R1はハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、-CN、-C(O)OH、及び-C(O)O-C1-6アルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル又はHであり、
環Eは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環であり、
TはO、S、-NH-、又は-N(C1-6アルキル)-であり、
R0はH又はC1-6アルキルである。）
【００１１】
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
【００１２】
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する統合失調症、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、及び／若しくはアルツハイマー病の予防並びに／又は治療用医薬組成物に関する。なお当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する統合失調症、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、及び／若しくはアルツハイマー病の予防並びに／又は治療剤を包含する。
また、本発明は統合失調症、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、及び／若しくはアルツハイマー病の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、統合失調症、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、及び／若しくはアルツハイマー病の予防及び／又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる統合失調症、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、及び／若しくはアルツハイマー病の予防及び／又は治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００１３】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、PDE10A阻害作用を有し、統合失調症、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、及び／又はアルツハイマー病の予防並びに／又は治療剤として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状のアルキル及び分枝状のアルキルを含む。従って、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等であり、別の態様としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、更に別の態様としてはメチル、エチル、イソプロピルである。
「アルキレン」とは、上記「アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基である。従って、「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１〜６のアルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン等であり、別の態様としてはメチレン、エチレンである。
【００１６】
「シクロアルキル」とは、環員数３〜８の飽和炭化水素環基であり、当該シクロアルキルは架橋を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、一部の結合が不飽和であってもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等であり、別の態様としてはC3-6シクロアルキルである。
【００１７】
「アリール」とは、炭素数６〜１４の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基である。具体的には、例えばフェニル、ナフチル等である。
【００１８】
「芳香族へテロ環」とは、O、N及び、Sから選択される1つ以上のヘテロ原子を環構成原子として含む、環員数5から6の単環芳香族へテロ環基であり、当該単環芳香族へテロ環はシクロヘキサン、ベンゼン、若しくはチオフェン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、トリアゾール、及びピラジンからなる群より選択される環と縮合していてもよい。また、環構成原子の窒素は酸化されていてもよい。具体的には、例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、チエノピラジル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1,8-ナフチリジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、N-オキシドピリジル等が挙げられる。
【００１９】
「非芳香族へテロ環」とは、O、N及び、Sから選択される1から4のヘテロ原子を環構成原子として含む、環員数4から8の単環非芳香族へテロ環基である。当該単環非芳香族へテロ環はベンゼン環と縮合していてもよい。また、環構成原子である硫黄原子は酸化されていてもよく、環の一部の結合が不飽和であってもよい。具体的には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、スルホラニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、インドリニル、1,2-ジヒドロピリジル、1,2-ジヒドロピリミジニル、1,2-ジヒドロピラジニル、1,2-ジヒドロピリダジニル等が挙げられる。
【００２０】
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、Iである。
【００２１】
「フェニレン」のある態様としては、1,4-フェニレンであり、「ピリジンジイル」のある態様としては、ピリジン-2,5-ジイル、「チオフェンジイル」のある態様としては、チオフェン-2,5-ジイルである。
【００２２】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００２３】
式（Ｉ）の環Aにおける「置換されていてもよい芳香族へテロ環」において許容される置換基としては、
（１）ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）-O-(同一又は異なる1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、
（４）-NH2、
（５）-NH(C1-6アルキル)、
（６）-N(C1-6アルキル)2、
（７）-CN、
（８）シクロアルキル、
（９）-C(O)O-C1-6アルキル、
（１０）-C(O)H、
を挙げる事ができる。
【００２４】
式（Ｉ）のBにおける置換されていてもよいフェニレン、ピリジンジイル、若しくはチオフェンジイルの置換基として許容される「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい非芳香族へテロ環」において許容される置換基としては、C1-6アルキル、ハロゲン、及び-OHを挙げることができる。
【００２５】
式（Ｉ）の環Eにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基としては、C1-6アルキル、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6アルキル)、-C(O)N(C1-6アルキル)2、-CN、=N-O-C1-6アルキル、及びオキソを挙げることができる。
【００２６】
式（Ｉ）の環Eにおける「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基としては、C1-6アルキル、ハロゲン、及び-OHを挙げることができる。
【００２７】
式（Ｉ）の環Eにおける「置換されていてもよい芳香族へテロ環」において許容される置換基としては、i)ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、-O-tert-ブチルジメチルシリル（以下-O-TBS）、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、iii)-O-C1-6アルキル、iv)-OH、並びにv)シクロアルキルを挙げることができる。
【００２８】
式（Ｉ）の環Eにおける「置換されていてもよい非芳香族へテロ環」において許容される置換基としては、
（１）ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
（２）ハロゲン、
（３）-OH、
（４）-S(O)2-C1-6アルキル、
（５）-C(O)-(-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル)、
（６）-C(O)-N(C1-6アルキル)2、
（７）-C(O)O-C1-6アルキル、
（８)オキソ、
を挙げることができる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
【００３０】
（１）環Aがi)ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、iii)-O-(同一又は異なる1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)-N(C1-6アルキル)2、v)-CN、並びにvi)シクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよい芳香族へテロ環である式（Ｉ）の化合物又はその塩。別の態様としては、環Aがi)ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、iii)-O-(同一又は異なる1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)-N(C1-6アルキル)2、v)-CN、並びにvi)シクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、ピリジル、キノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1,8-ナフチリジニル、又はイミダゾ[1,2-b]ピリダジニルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環AがC1-6アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環AがC1-6アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾール-4-イルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Aがメチル又はエチルで置換されていてもよいベンゾイミダゾール-4-イルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環AがC1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、及びシクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいピリジルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環AがC1-6アルキル及び-O-C1-6アルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいピリジン-2-イルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Aがメチルで置換されていてもよいピリジン-2-イルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Aがi)ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、iii)-O-(同一又は異なる1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)-N(C1-6アルキル)2、v)-CN、並びにvi)シクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいキノリルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Aがi)ハロゲン及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、並びにiii)-O-C1-6アルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいキノリルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Aがメチル、エチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、F、及び-O-メチルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいキノリルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Aがメチル、エチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、F、及び-O-メチルからなる群より選択される同一又��異なる1以上の基で置換されていてもよいキノリン-2-イルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Aがメチル、エチル、F、及び-O-メチルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいキノリン-2-イルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Aがメチル、エチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、F、及び-O-メチルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいキノリン-8-イルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。また更に別の態様としては、環Aがメチル、エチル、F、及び-O-メチルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいキノリン-8-イルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００３１】
（２）BがC1-6アルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニレン又はピリジンジイルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。別の態様としては、Bが−C≡C−である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、BがC1-6アルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいフェニレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、BがC1-6アルキル、ハロゲン、及び-O-C1-6アルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいフェニレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、Bがメチル、F、及び-O-メチルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいフェニレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、Bがメチル、F、及び-O-メチルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよい1,4-フェニレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、Bが1,4-フェニレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、BがC1-6アルキル、ハロゲン、及び-O-C1-6アルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいピリジンジイルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、BがC1-6アルキル、ハロゲン、及び-O-C1-6アルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいピリジン-2,5-ジイルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。また更に別の態様としては、Bがピリジン-2,5-ジイルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００３２】
（３）nが1である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００３３】
（４）L1が-C1-6アルキレン-T-又は-T-C1-6アルキレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。別の態様としては、L1が-C1-6アルキレン-である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、L1が-C1-6アルキレン-O-又は-O-C1-6アルキレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、L1が-C1-6アルキレン-NH-又は-NH-C1-6アルキレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、L1が-CH2-O-又は-O-CH2-である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、L1が-CH2-O-である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、L1が-O-CH2-である式（Ｉ）の化合物又はその塩。また更に別の態様としては、L1がエチレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００３４】
（５）XがCH又はNである式（Ｉ）の化合物又はその塩。別の態様としては、XがCHである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、Xがである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００３５】
（６）R1がハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、-CN、-C(O)OH、及び-C(O)O-C1-6アルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。別の態様としては、R1がF、-OH、-O-メチル、-CN、-C(O)OH、及び-C(O)O-エチルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R1がFで置換されていてもよいC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R1がトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、R1が-OHで置換されていてもよいC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。また更に別の態様としては、R1がメチルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００３６】
（７）環Eが置換されていてもよい芳香族へテロ環又は非芳香族へテロ環である式（Ｉ）の化合物又はその塩。別の態様としては、環Eが置換されていてもよい芳香族へテロ環である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eが置換されていてもよい非芳香族へテロ環である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eがi)ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、-O-TBS、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、iii)-O-C1-6アルキル、iv)-OH、並びにv)シクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよい芳香族へテロ環である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eがハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eが-O-C1-6アルキル及び-OHからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eが-O-C1-6アルキル及び-OHからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよいピリジルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eが-O-C1-6アルキル及び-OHからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよいN-オキシドピリジルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eが-O-C1-6アルキル及び-OHからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよいピリダジニルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eが-O-C1-6アルキル及び-OHからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eがi)ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、iii)-OH、iv)-S(O)2-C1-6アルキル、v)-C(O)-(-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル)、vi)-C(O)-N(C1-6アルキル)2、vii)-C(O)O-C1-6アルキル、並びにviii)オキソからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eがハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル並びにオキソからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eがハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル並びにオキソからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で��換されていてもよい1,2-ジヒドロピリジルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環EがC1-6アルキル及びオキソからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよい1,2-ジヒドロピリジルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。更に別の態様としては、環Eがハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル並びにオキソからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいピぺリジニルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。また更に別の態様としては、環EがC1-6アルキル及びオキソからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいピペリジニルである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００３７】
（８）上記（１）から（７）に記載の基の二以上の組み合わせである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００３８】
本発明には、上記（８）に記載したような、上記（１）から（７）に記載の基の二以上の組み合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例を含めて以下の態様も挙げられる。
【００３９】
（９）BがC1-6アルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいフェニレン、nが１、L1が-C1-6アルキレン-T-又は-T-C1-6アルキレンである式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０）BがC1-6アルキル、ハロゲン、-O-C1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、及び置換されていてもよい非芳香族へテロ環からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいフェニレン、nが１、L1が-C1-6アルキレン-である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１１）Bが−C≡C−、nが１、L1が-C1-6アルキレン-T-である式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１２）L1が-C1-6アルキレン-O-又は-O-C1-6アルキレンである（９）記載の化合物又はその塩。
（１３）L1がエチレンである（１０）記載の化合物又はその塩。
（１４）L1が-C1-6アルキレン-O-である（１０）記載の化合物又はその塩。
（１５）環Aがi)ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、iii)-O-(同一又は異なる1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル)、iv)-N(C1-6アルキル)2、v)-CN、並びにvi)シクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよい芳香族へテロ環である（１２）、（１３）、又は（１４）記載の化合物又はその塩。
（１６）R1がハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、-CN、-C(O)OH、及び-C(O)O-C1-6アルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルである（１５）記載の化合物又はその塩。
（１７）XがCH又はNである（１６）記載の化合物又はその塩。
（１８）環Eがi)ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、-O-TBS、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、iii)-O-C1-6アルキル、iv)-OH、並びにv)シクロアルキルからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよい芳香族へテロ環である（１７）記載の化合物又はその塩。
（１９）環Eがi)ハロゲン、-OH、-O-C1-6アルキル、及び-N(C1-6アルキル)2からなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ii)ハロゲン、iii)-OH、iv)-S(O)2-C1-6アルキル、v)-C(O)-(-O-C1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル)、vi)-C(O)-N(C1-6アルキル)2、vii)-C(O)O-C1-6アルキル、並びにviii)オキソからなる群より選択される同一又は異なる1以上の基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である（１７）記載の化合物又はその塩。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
8-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン、
1-メチル-5-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン、
1-メチル-5-(1-メチル-3-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン、
1-メチル-5-(1-メチル-3-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン、
2-(3-{[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}プロプ-1-イン-1-イル)キノリン、
1-メチル-5-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-2-オン、
4-(3-{[4-(6-フルオロ-3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-(3-{[4-(6-メトキシ-3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-メチル-4-(4-{[1-メチル-4-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}フェニル)-1H-ベンズイミダゾール、
5-(3-{[4-(3-エチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
3-メチル-2-(4-{[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}フェニル)キノリン、
3-メチル-2-[4-({[1-メチル-4-(ピリダジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン、
2-(4-{[(1,1'-ジメチル-1H,1'H-4,4'-ビピラゾール-3-イル)オキシ]メチル}フェニル)-3-メチルキノリン、
1-メチル-5-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン、
1-エチル-5-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン、
5-(3-{[4-(6-フルオロ-3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
1-メチル-5-(2-メチル-5-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェノキシ]メチル}-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-メチル-2-(4-{[1-メチル-4-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}フェニル)キノリン、
2-(4-{[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}フェニル)-3-メチルキノリン、
1-メチル-4-(1-メチル-3-{2-[4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン、
1-メチル-4-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン、
1-メチル-4-(4-{[1-メチル-4-(2-メチル-1-オキシドピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}フェニル)-1H-ベンズイミダゾール、
1-メチル-4-(4-{[1-メチル-4-(ピリダジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}フェニル)-1H-ベンズイミダゾール、
1-メチル-4-(1-メチル-3-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン、
1'-エチル-1-メチル-3-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}-1H,1'H-4,4'-ビピラゾール、
及びこれらの塩。
【００４１】
L1の結合様式は、例えば-C1-6アルキレン-T-と記載されている場合、Tが２つの窒素原子とXを環構成原子として含む5員環へテロ環に結合し、-C1-6アルキレン-が(B)n又は環Aと結合することを意味する。例として、後記表54記載のEx.１である。また、-T-C1-6アルキレン-と記載されている場合、-C1-6アルキレン-が２つの窒素原子とXを環構成原子として含む5員環へテロ環に結合し、Tが(B)n又は環Aと結合することを意味する。例えば、後記表56記載のEx.12である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明はそれ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００４３】
更に、本発明は式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００４４】
また、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類によって酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合があり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００４５】
更に、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００４６】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造する事ができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては、例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、１９９９年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得る事ができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いて更に反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行う事ができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行う事もできる。なお、各発明の製造法は以下に示した例に限定されない。
【００４７】
（第１製法）
【化４】
2014122161.tif 000005
（式中、R2A及びR2Bのいずれか一方が-OHを、他方は-C1-6アルキレン-OHを、L2は-C1-6アルキレン-O-又は-O-C1-6アルキレン-を示す。以下同様。）
【００４８】
本発明化合物（Ｉ−１）は、化合物１aと化合物１bとの光延反応により得る事ができる。
本反応は、化合物１aと化合物１bとを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、ホスフィン試薬、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられる。ホスフィン試薬としては、特に限定されないがトリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィンが挙げられる。ＤＥＡＤの代わりに、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジンを用いると反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また角田試薬であるシアノメチレントリブチルホスホランが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
上記の方法以外に、R2A又はR2Bの-C1-6アルキレン-OHの水酸基部分を所定の脱離基、例えばハロゲン等に変換した化合物とを当量若しくは一方を過剰量用い、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
【００４９】
（第2製法）
【化５】
2014122161.tif 000006
（式中、R3は-C0-5アルキレン-C(O)Hを、L3は-C1-6アルキレン-を示す。以下同様。）
【００５０】
本発明化合物（Ｉ−２）は、化合物１cと化合物１dとの還元的アミノ化反応により得る事ができる。
本反応は、化合物１cと化合物１dとを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、化合物１cと化合物１dとの縮合によりイミンが生成し、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、このイミン中間体の還元反応により化合物（Ｉ−２）を得ることができる。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００５１】
（第3製法）
【化６】
2014122161.tif 000007
（式中、mは0から4の整数を、pは1から5の整数を、L4は-C2-6アルキレン-を示す。但しmとpの合計は1から5である。）
【００５２】
本発明化合物（Ｉ−３）は、化合物１eと化合物１fとのWittig反応、続く水素添加反応により得る事ができる。但し、Bが−C≡C−は除く。
まず、化合物１eと化合物１fとを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、塩基の存在下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられる。また塩基としては、特に限定されないが、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基が挙げられる。
次に得られた２重結合を有する化合物を水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、２重結合を有する化合物に対し当量から過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
【００５３】
（第4製法）
【化７】
2014122161.tif 000008
（式中、LG1A及びLG1Bのいずれか一方は脱離基を、他方は-B(OH)2若しくは-B(OZ)OWを示す。ここで、Z及びWは同一又は互いに異なってC1-6アルキル又はZ及びWが一体となってC1-6アルキレンを示す。）
【００５４】
本発明化合物（Ｉ−４）は、化合物１gと化合物１hとのカップリング反応により得る事ができる。
本反応は、化合物１gと化合物１hとを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下で、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、Na2CO3、K2CO3、水酸化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。また脱離基としては、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート基が挙げられる。
〔文献〕
A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)
【００５５】
（第5製法）
【化８】
2014122161.tif 000009
（式中、LG2はハロゲンを、LG3は-B(OH)2若しくは-B(OZ)OWを示す。）
【００５６】
本発明化合物（Ｉ−５）は、化合物１iをハロゲン化した化合物１jと化合物１kとのカップリング反応により得る事ができる。
【００５７】
（第１工程）
本工程は、化合物１iをハロゲン化し化合物１jを得る工程である。
本工程は、化合物１iと所定のハロゲン化剤とを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱還流下で、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行なわれる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、アセトニトリル等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、ヨウ素等が挙げられる。
【００５８】
（第２工程）
本工程は、化合物１jと化合物１kとのカップリング反応により本発明化合物（Ｉ−５）を得る工程である。
反応条件は第４製法と同様である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物におけるR1、環Ａ、環Ｂ，及び環Ｅ上の種々の置換基は、式（Ｉ）の化合物を原料として、後述の実施例記載の反応、当業者にとって自明である反応又は、これらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換する事ができる。例えば、O-アルキル化、N-アルキル化、酸化、還元、還元的アルキル化、環化、加水分解、アミド化、アシル化、脱保護等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行う事ができる。
【００６０】
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造する事ができる。
【００６１】
（原料合成１）
【化９】
2014122161.tif 000010
（式中、R4は-CN又は-C(O)O-C1-6アルキルを、R5は-NH2又は-OHを示す。但し、化合物2aのR4が-CNの場合は、化合物2bのR5は-NH2であり、化合物2aのR4が-C(O)O-C1-6アルキルの場合は、化合物2bのR5は-OHである。）
【００６２】
本製法は第１製法の原料化合物１aのうちR2Aが-OH、XがCHである化合物、及び第2製法の原料化合物１cのうちXがCHである化合物2bをそれぞれ製造する方法である。
【００６３】
化合物2bは化合物2aの環化により製造する事ができる。
本反応は、化合物2aと例えばN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及びR1NH-NH2とを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱還流下で、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行なわれる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【００６４】
（原料合成２）
【化１０】
2014122161.tif 000011
【００６５】
本製法は第１製法の原料化合物１aのうちR2Aが-OHである化合物3dを製造する方法である。
【００６６】
化合物3dは化合物3aのハロゲン部分をホウ素化した後、得られた化合物3bと化合物3cとのカップリング反応により得ることができる。
【００６７】
（第１工程）
本工程は、化合物3aをホウ素化し化合物3bを得る工程である。
化合物3aと所定のホウ素試薬とを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、所定の塩基及びパラジウム試薬の存在下、室温から加熱還流下で通常0.1時間から5日間撹拌することによって行なわれる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジオキサン等が挙げられる。所定のホウ素試薬の例としては、ビス（ピナコラート）ジボロン等が挙げられる。所定の塩基としては、酢酸カリウム等が挙げられる。パラジウム試薬の例としては、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロリド等が挙げられる。
【００６８】
（第２工程）
本工程は、化合物3bと化合物3cとのカップリング反応により化合物3dを得る工程である。
反応条件は第4製法と同様である。
【００６９】
（原料合成３）
【化１１】
2014122161.tif 000012
（式中、R6はC1-6アルキルを示す。）
【００７０】
本製法は第１製法の原料化合物１aのうちR2Aが-C1-6アルキレン-OHである化合物4d、及び第３製法の原料化合物１eをそれぞれ製造する方法である。
【００７１】
（第１工程）
本工程は化合物4aをハロゲン化し化合物4bを得る工程である。
反応条件は第5製法の第１工程と同様である。
【００７２】
（第２工程）
本工程は化合物4bと化合物１kとのカップリング反応により化合物4cを得る工程である。
反応条件は第4製法と同様である。
【００７３】
（第３工程）
本工程は化合物4cを還元し化合物4dを得る工程である。
化合物4cと所定の還元剤とを当量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、氷冷下から加熱還流下で、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行なわれる。所定の還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられる。
【００７４】
（第４工程）
本工程は化合物4dを酸化し化合物１eを得る工程である。
化合物4ｄと所定の酸化剤とを当量、或いは過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、氷冷下から加熱還流下で、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行なわれる。所定の酸化剤としては、酸化マンガン等が挙げられる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
【００７５】
（原料合成４）
【化１２】
2014122161.tif 000013
【００７６】
本製法は第一製法の原料化合物１bのうちnが1の化合物5cを製造する方法である。
反応条件は第４製法と同様である。
【００７７】
（原料合成５）
【化１３】
2014122161.tif 000014
【００７８】
本製法は第４製法の原料化合物１gのうちL1が-C1-6アルキレン-O-又は-O-C1-6アルキレン-である化合物6bを製造する方法である。
反応条件は第１製法と同様である。
【００７９】
（原料合成６）
【化１４】
2014122161.tif 000015
【００８０】
本製法は第５製法の原料化合物１iのうちL1が-C1-6アルキレン-O-又は-O-C1-6アルキレン-、nが1である化合物7cを製造する方法である。
反応条件は第１製法と同様である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離する事ができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
１．PDE10A酵素阻害活性
測定にはcAMP測定キット（セティ社、cAMP femto 2 kit）及び抽出、精製したヒトPDE10A酵素を使用した。測定方法は添付の説明書に従った。以下に概略を示す。
PDE10A酵素及び試験化合物を反応バッファー(40mM Tris-HCl、5mM MgCl2、pH 7.5)中にて384穴プレートで混和し(total 8μL)、室温で30分間インキュベートした。基質であるcAMP（最終濃度100nM、4μL/well）を混和し、更に室温で1時間インキュベートした。cAMP femto 2 kit試薬であるcAMP-d2液及びanti cAMP-cryptate液をそれぞれ4μL添加し、反応を停止させた。1時間以上室温インキュベートした後、蛍光測定機（PerkinElmer社製、マルチラベル・プレートリーダー：EnVision）を用いて測定した。酵素未添加時の反応率を0%、酵素添加で試験化合物未添加時の反応率を100％とし、logistic法により化合物のIC50値（nM）を算出した。
【００８３】
表1にいくつかの式（Ｉ）の化合物の本試験における結果を示す。表中のExは実施例番号を示す。
【００８４】
【表１】
2014122161.tif 000016
【００８５】
２．マウス・フェンサイクリジン誘発過活動抑制試験
実験には、雄性ICRマウス(日本エスエルシー株式会社)(5週齢、約30g)を用いた。試験化合物は0.5％メチルセルロース溶液に懸濁し、10mL/kgで試験化合物又は溶媒を経口投与した。投与後、速やかに運動量測定装置に動物を入れ、（室町機械株式会社製、自発運動量測定システム・スーパーメックス）で測定を開始した。過活動は測定開始1時間後に、各動物にフェンサイクリジン(2.5mg/10mL/kg)を皮下投与する事で誘発し、この過活動に対する化合物の抑制作用を1時間測定し薬効評価した。溶媒-溶媒投与群の運動量を0%、溶媒-フェンサイクリジン投与群の運動量を100%とし、直線回帰法により試験化合物のEC50値を算出した。
【００８６】
上記マウス・フェンサイクリジン誘発過活動抑制試験において式（Ｉ）の化合物のいくつかはフェンサイクリジン誘発の過活動を抑制した。
【００８７】
上記試験の結果、式（Ｉ）の化合物はPDE10A阻害活性が確認され、統合失調症の予防及び／又は治療に使用できる。
【００８８】
チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４酵素阻害試験において、式（Ｉ）の化合物又はその塩のいくつかは、医薬品としての使用が可能な程度にチトクロームＰ４５０の代謝酵素の阻害能が小さい化合物であることを確認した。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製する事ができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００９０】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は２種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００９１】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の溶剤、懸濁剤、又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール若しくはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００９２】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００９３】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造する事ができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用する事ができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与する事ができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用する事ができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００９４】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００９５】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は、0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用する事ができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
（実施例）
【００９７】
以下、実施例に基づき式（Ｉ）の化合物及びその原料化合物の製造法を更に詳細に説明する。なお本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
【００９８】
また製造例、実施例、及び後記表中以下の略号を用いることがある。
PEx： 製造例番号、Ex: 実施例番号、Syn： 同様の方法で製造した実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Str: 構造式、DAT： 物理化学データ、ESI+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M+H)+)、ESI-: m/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M-H)-)、EI+: 質量分析におけるm/z値(イオン化法EI、断りのない場合(M)+を表す)、CI+:質量分析におけるm/z値（化学イオン化法CI、断りのない限り(M)+を表す）、NMR1： ジメチルスルホキシド-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、製造例及び実施例中の「M」：mol/Lを、WSCは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を、tBuはtert-ブチルを、TIPSはトリイソプロピルシリルを、TBSはtert-ブチルジメチルシリルを示す。
また実施例表中のSyn部分にPEx番号が記載されている場合があるが、当該実施例化合物はPEx番号の化合物と同様の方法で製造した事を示す(例えば、Ex.131はPEx.60と同様の方法により製造した事を示す)。
また構造式中のHClは塩酸塩を、Oxaはシュウ酸塩を、Sucはコハク酸塩を、TFAはトリフルオロ酢酸塩であることを示し、HClの前の数字はモル比を示す。例えば2HClは二塩酸塩であり、0.5Oxa及び0.5Sucはそれぞれヘミシュウ酸塩、ヘミコハク酸塩であることを意味する。
また構造式中で2重結合部分が交差している化合物はシス体とトランス体の混合物を示す。
なお化合物によっては例えば塩酸塩とする工程を行わず、フリー体の合成法のみで最終体としている化合物がある（例えばEx.201等）。
【００９９】
製造例１
4-ピリジルアセトニトリル塩酸塩(2.01g)、テトラヒドロフラン(30mL)とエタノール(30mL)の混合物に攪拌下1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を加え、80℃で1時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にメタノール(20mL)、酢酸（780mg)、メチルヒドラジン(718mg)を加え、60℃で12時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(400mg)を得た。
【０１００】
製造例２
アルゴン気流下、2-クロロキノリン(3.0g)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液にホモプロパルギルアルコール(1.54g)、トリエチルアミン(5.1mL)、及びヨウ化銅（I）(173mg)、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド(257mg)を加え室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層から再度酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム)にて精製し、4-(キノリン-2-イル)ブト-3-イン-1-オール（4.2g）を得た。
【０１０１】
製造例３
アルゴン気流下、氷冷下に4-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(980mg)のテトラヒドロフラン(20mL)混合物に55%水素化ナトリウム(203mg)を加え、20分間攪拌した。ヨウ化メチル(830mg)を加え、室温にて14時間攪拌した。氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム）にて精製し、4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル（915mg）を得た。
【０１０２】
製造例４
4-(キノリン-2-イル)ブト-3-イン-1-オール(3.65g)のエタノール(36mL)溶解に10%パラジウム-炭素(788mg)を加え、水素気流下常圧で22時間攪拌した。セライトろ過後、
ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム）にて精製し、4-(キノリン-2-イル)ブタン-1-オール（2.90g）を得た。
【０１０３】
製造例５
1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル(257mg)、エタノール(2.6mL)、及びテトラヒドロフラン(1.3mL)の混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液(1.3mL)を加え、70℃にて11時間攪拌した。反応液を放冷後、1M 塩酸で中和した。生じた沈殿を濾取し、減圧乾燥し1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(137mg)を得た。
【０１０４】
製造例６
4-{3-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン(292 mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(259 mg)、酢酸カリウム(250 mg)、ジオキサン(3 mL)の混合物に1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-塩化メチレン錯体(69 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で3時間攪拌した。放冷後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製し、4-(1-メチル-3-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン（135 mg）を得た。
【０１０５】
製造例７
アルゴン気流下、水素化アルミニウムリチウム(104mg)のテトラヒドロフラン(10mL)混合物に、氷冷下2-フルオロ-4-(キノリン-2-イル)安息香酸メチル(515mg)のテトラヒドロフラン(10mL)混合物を滴下し同温で2時間攪拌した。同温にて発泡しなくなるまで少量ずつ28%アンモニア水を滴下し、メタノール及びクロロホルム（1:9）の混合溶媒(100mL)を加え室温にて2時間攪拌した。無水硫酸マグネシウム及びセライトを加えた後、不溶物をセライトろ過しろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム)にて精製し、[2-フルオロ-4-(キノリン-2-イル)フェニル]メタノール（460mg）を得た。
【０１０６】
製造例８
4-(ブロモアセチル)安息香酸エチル(1.11 g)、2-アミノピリジン(385 mg)のエタノール(10 mL)混合物を1時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)安息香酸エチル（1.09 g）を得た。
【０１０７】
製造例９
4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-オール(7.84g)のピリジン(78mL)混合物に無水酢酸(4.8mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えて、生じた沈殿を濾取した。固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥し、1-[3-ヒドロキシ-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エタノン(10g)を得た。
【０１０８】
製造例１０
4-ピリジル酢酸エチル(25g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した。氷冷下、エタノール(250mＬ)、メチルヒドラジン(16mL)、及び酢酸(60mL)を加え室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。粗精製物を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で洗浄し、1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-オール(15.3g)を得た。
【０１０９】
製造例１１
氷冷下5-(キノリン-2-イル)チオフェン-2-カルボアルデヒド(630mg)のエタノール(19mL)混合物に水素化ホウ素ナトリウム(100mg)を加え、同温にて2時間攪拌した。水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し[5-(キノリン-2-イル)-2-チエニル]メタノール（504mg）を得た。
【０１１０】
製造例１２
4-ヨード安息香酸メチル(700 mg)、インドール(376 mg)、ヨウ化銅(I)(254 mg)、DL-プロリン(308 mg)、炭酸カリウム(1.11 g)のジメチルスルホキシド(3 mL)混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃で20時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し4-(1H-インドール-1-イル)安息香酸メチル（542 mg）を得た。
【０１１１】
製造例１３
4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェノール(170mg)、4-ブロモ-5-(ブロモメチル)-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール(184mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(3.4mL)の混合物に炭酸カリウム(250mg)を加え、60℃にて4時間攪拌した。放冷後水及び飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、2-{4-[(5-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}-3-メチルキノリン（295mg）を得た。
【０１１２】
製造例１４
{4-[(3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]フェニル}メタノール (2.13 g)のエタノール(30 mL)及び水(7.5 mL)の混合物に塩化アンモニウム(232 mg)、鉄(2.42 g)を加え、30分加熱還流した。放冷後、クロロホルム、水を加え、セライト濾過をした。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮し、{4-[(3-アミノピリジン-2-イル)アミノ]フェニル}メタノールの粗精製物（2.42 g）を得た。当該粗生成物(2.42 g)、オルトギ酸トリエチル(3.3 mL)、及びテトラヒドロフラン(25 mL)の混合物にパラトルエンスルホン酸一水和物(149 mg)を加え、60℃で15分攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製し、[4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル]メタノール（639 mg）を得た。
【０１１３】
製造例１５
1-メチル-1H-ピラゾール-3-オール(8.1g)と炭酸カリウム(13.7g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)混合物を室温で1.5時間、50℃で4時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール（13.0g）を得た。
【０１１４】
製造例１６
2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(4.89g)の塩化メチレン(120mL)溶液に氷冷下、1molの三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（65mL）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え生じた沈殿を濾取した。濾液は10%メタノール−クロロホルムで抽出した。有機層と固体をあわせ、減圧濃縮し、残渣をメタノール及び水の順に洗浄し、4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルフェノール（3.37g）を得た。
【０１１５】
製造例１７
2-(4-{[(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]メチル}フェニル)キノリン(2.0g)のテトラヒドロフラン(40mL)混合物に-10℃以下で、２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液（0.5mL）を加えた。-18℃から-10℃で45分撹拌し、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.6mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。再度-15℃に冷却して2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、2-[4-({[1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン（1.67g）を得た。
【０１１６】
製造例１８
氷冷下、4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)安息香酸エチル(3.11g)のテトラヒドロフラン(50mL)混合物に水素化ホウ素リチウム(806mg)、エタノール(2.2mL)を加え2時間加熱還流した。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製して[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)フェニル]メタノール（2.46g）を得た。
【０１１７】
製造例１９
2-クロロ-3-メチルキノリン(533 mg)、[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(501 mg)の1,2-ジメトキシエタン(20 mL)懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173 mg)、1 M炭酸ナトリウム水溶液(7.5 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で19時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製し、[4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェニル]メタノール（696 mg）を得た。
【０１１８】
製造例２０
2-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]メチル}フェニル)キノリン(5.32g)のアセトニトリル(140mL)溶液に硝酸二アンモニウムセリウム(5.55g)、及びヨウ素(2.57g)を加え、室温で10分撹拌した。反応液に氷冷下、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、2-(4-{[(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]メチル}フェニル)キノリン（4.94g）を得た。
【０１１９】
製造例２１
1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン-1-オン(710 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にピリジニウムブロミドペルブロミド(1.45 g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。濾過後、減圧濃縮し、2-ブロモ-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン-1-オンの粗精製物（2.02 g）を得た。
【０１２０】
製造例２２
１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（30mL）をテトラヒドロフラン(45mL)に加え、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシ-8-イル酢酸エチル(6.55g)のテトラヒドロフラン（20mL）溶液を-78℃にて加えた。同温で50分間攪拌後、ギ酸メチル（3.5mL）を加えた。同温で10分間攪拌後、室温で3時間攪拌した。氷冷後1M 塩酸及び飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシ-8-イル)-3-ヒドロキシアクリル酸エチルを得た。得られた2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシ-8-イル)-3-ヒドロキシアクリル酸エチルのエタノール(60mL)溶液にメチルヒドラジン（3.0mL）を加え、100℃で3時間攪拌した。放冷後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシ-8-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-オールを位置異性体混合物（2.91g）として得た。
【０１２１】
製造例２３
氷冷下、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.03 g)、トリエチルアミン(1.9 mL)の塩化メチレン(20 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.7 mL)を加え、同温にて1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル トリフルオロメタンスルホネート(2.653 g)を得た。
【０１２２】
製造例２４
[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール(1.00g)のクロロホルム(30mL)溶液に二酸化マンガン(10.0g)を加え50℃で12時間攪拌した。反応液をセライト濾過し残渣を減圧濃縮し、1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（576mg）を得た。
【０１２３】
製造例２５
2-[4-(クロロメチル)フェニル]-3-メチルキノリン(1.78g)のアセトニトリル(120mL)溶液にトリフェニルホスフィン(2.62g)を加え、70℃で10時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をジエチルエーテルで洗浄し、塩化[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]トリフェニルホスホニウム（2.66g）を得た。
【０１２４】
製造例２６
1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（576mg）のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に塩化[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]トリフェニルホスホニウム(1.63g)、ジアザビシクロウンデセン(703mg)を加え室温で48時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製し、3-メチル-2-(4-{2-[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル}フェニル)キノリン（967mg）を得た。
【０１２５】
製造例２７
1-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.00 g)、炭酸カリウム(942 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合液に9.8 Mメチルアミンのメタノール溶液(2.3 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後減圧濃縮し、3-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン(1.05 g)を得た。
【０１２６】
製造例２８
3-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン(1.05 g)、エタノール(8 mL)、及び水(2 mL)の混合物に塩化アンモニウム(122 mg)、鉄(1.27 g)を加え、2時間加熱還流した。放冷後、クロロホルム、水を加え、セライト濾過をした。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮し、2-アミノ-3-ブロモ-N-メチルアニリン(914 mg)を得た。
【０１２７】
製造例２９
2-アミノ-3-ブロモ-N-メチルアニリン(914 mg)、オルトギ酸トリエチル(1.9 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物(86 mg)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、4-ブロモ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール（826 mg）を得た。
【０１２８】
製造例３０
5-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(285mg)、酸化白金(50mg)、及び酢酸(10mL)の混合物を水素雰囲気下、室温、3気圧にて15時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、5-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピペリジン-2(1H)-オン（193mg）を得た。
【０１２９】
製造例３１
5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(2.0g)、炭酸セシウム(11.24g)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(2.06g)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を60℃で20時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、5-ブロモ-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピリジン-2(1H)-オン（1.63g）を得た。
【０１３０】
製造例３２
(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(4.00g)、4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェノール(8.53g)、シアノメチレントリブチルホスホラン(13.1g)、トルエン(120mL)の混合物を100℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた3-メチル-2-{4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ]フェニル}キノリンにアセトニトリル(250mL)、硝酸セリウムアンモニウム(16.0g)、ヨウ素（14.9g）を加え室温で45分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル-ヘキサン洗浄して2-{4-[(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-メチルキノリン（10.63g）を得た。
【０１３１】
製造例３３
塩化銅(II)(795 mg)及び水(10 mL)の混合物に(2-メトキシキノリン-3-イル)ボロン酸(300 mg)のメタノール(10 mL)溶液を加え、90℃で1時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/ヘキサン)にて精製し、3-クロロ-2-メトキシキノリン（246 mg）を得た。
【０１３２】
製造例３４
6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ニコチン酸(2.91g)のメタノール(50mL)混合物に氷冷下、硫酸(2.04mL)を加え60℃で96時間攪拌した。反応液を氷水に加え、炭酸水素ナトリウムで中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ニコチン酸メチル（1.72g）を得た。
【０１３３】
製造例３５
3-クロロ-2-メトキシキノリン(804 mg)のアセトニトリル(20 mL)溶液にヨウ化ナトリウム(1.56 g)、トリメチルクロロシラン(1.3 mL)を加え、50℃で1時間攪拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、3-クロロキノリン-2-オール（603 mg）を得た。
【０１３４】
製造例３６
3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール(4.66g)、5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(3.37g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド-塩化メチレン錯体(723mg)、炭酸ナトリウム(4.72g)、N,N-ジメチルホルムアミド(56mL)、及び水(11mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、生じた不溶物をセライトにて濾別した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、5-[3-(ベンジルオキキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチルピリジン-2(1H)-オン（2.57g）を得た。
【０１３５】
製造例３７
2-クロロキノリン-3-オール(1.27 g)、炭酸カリウム(2.44 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)混合液にヨウ化メチル(0.485mL)を加え、室温で15分攪拌した。酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、2-クロロ-3-メトキシキノリン(1.28 g)を得た。
【０１３６】
製造例３８
5-[3-(ベンジルオキキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.57g)、20%水酸化パラジウム(350mg)、及びエタノール(40mL)の混合物を水素雰囲気下、室温、3気圧にて終夜撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、5-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン（1.49g）を得た。
【０１３７】
製造例３９
アルゴン雰囲気下、3-(ベンジロキシ)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(7g)、アクリル酸エチル(7.3mL)、酢酸パラジウム(250mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(19mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(28mL)の混合物を、100℃にて24時間攪拌した。反応液を室温に戻してセライトろ過後、ろ液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、エチル(2E)-3-[3-(ベンジロキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]アクリル酸エチル（5.217g）を得た。
【０１３８】
製造例４０
[4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェニル]メタノール(12g)の塩化メチレン(200mL)懸濁液に塩化チオニル(10mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮し、2-[4-(クロロメチル)フェニル]-3-メチルキノリン（13.345g）を得た。
【０１３９】
製造例４１
アルゴン雰囲気下、エチル(2E)-3-[3-(ベンジロキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]アクリル酸エチル(2.6g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にニトロメタン(2.5mL)、ジアザビシクロウンデセン(1.7mL)を加えて、60℃で17時間攪拌した。ニトロメタン(2.5mL)、ジアザビシクロウンデセン(1.7mL)を追加し、70℃で19時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、エチル3-[3-(ベンジロキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-ニトロブタン酸エチル（2.266g）を得た。
【０１４０】
製造例４２
エチル3-[3-(ベンジロキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-ニトロブタン酸エチル(2.246g)、鉄(1.81g)、塩化アンモニウム(1.73g)、エタノール(19mL)、及び水(7.2mL)の混合物を90℃で6時間攪拌した。鉄(1.81g)、塩化アンモニウム(1.73 g)を追加し、90℃にて2時間攪拌した。セライトろ過後、減圧濃縮した。残渣にトリエチルアミン(2.7mL)、トルエン(100mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、4-[3-(ベンジロキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]ピロリジン-2-オン（1.41g）を得た。
【０１４１】
製造例４３
窒素気流下、テトラヒドロフラン(15mL)を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム(325mg)を加えた。次いで、4-[3-(ベンジロキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]ピロリジン-2-オン(1.161g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を加え、50℃にて10時間攪拌した。反応液を氷冷後、硫酸ナトリウム10水和物を加え撹拌した。セライトろ過後、ろ液にジ-tert-ブチルジカーボネート(1.12g)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、tert-ブチル3-[3-(ベンジロキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]ピロリジン-1-カルボキシラート（1.08g）を得た。
【０１４２】
製造例４４
1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-オール(1.00g)に(4-ブロモフェニル)メタノール(1.60g)、テトラヒドロフラン(100mL)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.88g)、トリ-n-ブチルホスフィン(2.31g)を加え室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物をヘキサンで洗浄し、4-{3-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン（1.26g）を得た。
【０１４３】
製造例４５
4-ブロモ-2,5-ジメチル-2H-1,2,3-トリアゾール（545mg）の四塩化炭素(10mL)溶液にN-ブロモスクシイミド（606mg）及び2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)（51mg）を加え、90℃で19時間攪拌した。沈殿物をろ別して減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し4-ブロモ-5-(ブロモメチル)-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール（185mg）を得た。
【０１４４】
製造例４６
2-アミノピリジン(4.82g)、p-トルニトリル(5.00g)、臭化銅（I）(306mg)、ヨウ化亜鉛(681mg)、1,10-フェナンスロリン(770mg)、及びトルエン(100mL)の混合物を110℃で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣を酢酸エチルで希釈してセライト濾過した。濾液を水洗し、有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して2-(4-メチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（1.00g）を得た。
【０１４５】
製造例４７
2-フルオロ-4-(3-メチルキノリン-2-イル)安息香酸メチル(700mg)のジメチルスルホキシド(5.0mL)溶液に、室温にてモルホリン(0.25mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.61mL)を滴下し、80℃で15時間撹拌した。更にモルホリン(0.5mL)、ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)を追加し、100℃で48時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、50%飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製して、4-(3-メチルキノリン-2-イル)-2-(モルホリン-4-イル)安息香酸メチル（467mg）を得た。
【０１４６】
製造例４８
氷冷下、1-メチル-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(812mg)のテトラヒドロフラン(20mL)混合物に水素化ホウ素リチウム(143mg)、エタノール(0.57mL)を加え2時間加熱還流した。反応液を放冷し、1M塩酸(10mL)を加えた。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、5-[3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチルピリジン-2(1H)-オン（205mg）を得た。
【０１４７】
製造例４９
5-(3-メチルキノリン-2-イル)ピリジン-2-カルボン酸メチル(182mg)、テトラヒドロフラン(4.0mL)、及びメタノール(4.0mL)の混合物に、室温で1M水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、同温で7時間撹拌した。氷冷下、1M塩酸(1.5mL)で中和した後、減圧濃縮した。残渣に水を加えて析出した固体をろ取した。得られた固体にテトラヒドロフラン(5.0m)を加え、氷冷下、カルボニルジイミダゾール(130mg)を加えて攪拌した後、室温で2時間攪拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(60mg)の水溶液(0.5mL)を滴下し、同温で15分攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、[5-(3-メチルキノリン-2-イル)ピリジン-2-イル]メタノール（70mg）を得た。
【０１４８】
製造例５０
N,N-ジメチルホルムアミド(1.4mL)に氷冷下でオキシ塩化リン(3.3mL)を加え、同温で30分間攪拌した。混合物にN-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド(2g)、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(436mg)、及びアセトニトリル(20mL)を加え、80℃で8時間攪拌後、100℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を氷に注ぎ撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルキノリン（558mg）を得た。
【０１４９】
製造例５１
氷冷下、(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(2.0g)に塩化メチレン(100mL)、塩化チオニル(3.6mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した。N,N-ジメチルホルムアミド(180mL)、4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェノール (3.53g)、及び炭酸カリウム(5.18g)を加え70℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、2-{4-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-メチルキノリン（5.05g）を得た。
【０１５０】
製造例５２
3-ブロモ-1-N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(970mg)の4M塩酸(3.0mL)混合物に、室温で酢酸(0.35mL)を加え、120℃で18時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、4-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-ベンズイミダゾール（549mg）を得た。
【０１５１】
製造例５３
氷冷下、6-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ニコチン酸メチル(1.72g)に塩化メチレン(60mL)、塩化チオニル(1.56mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した。得られた固体にN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)、5-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.00g)、炭酸カリウム(1.68g)を加え70℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えて、メタノール及びクロロホルムの混合溶媒（１：１０）で抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチル及びヘキサンで順次洗浄し、6-[4-({[1-メチル-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]ニコチン酸メチル（1.48g）を得た。
【０１５２】
製造例５４
3,4-ジフルオロアニリン(6.46g)、炭酸カリウム(6.91g)、及び塩化メチレン(200mL)の混合物に-15℃で臭素(7.99g)の塩化メチレン(50mL)溶液を加え、同温で15分間攪拌した。反応液を氷水に加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、2-ブロモ-4,5-ジフルオロアニリン(9.84g)を得た。
【０１５３】
製造例５５
(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(2.77g)、ルチジン(4.7mL)、及びテトラヒドロフラン(30mL)の混合物にトリイソプロピルシリルトリフレート(2.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、5-ブロモ-2-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}ピリジン（3.61g）を得た。
【０１５４】
製造例５６
1-メチル-4-(6-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-3-イル)-1H-ベンズイミダゾール(2.37g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(9.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、[5-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]メタノール（0.974g）を得た。
【０１５５】
製造例５７
アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-4,5-ジメトキシアニリン(4.73g)、メタクリル酸メチル(6.5mL)、酢酸パラジウム(229mg)、トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン(620mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を100℃で48時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣に6M塩酸(70mL)を加え、100℃にて1時間攪拌した。反応液を氷冷し、析出した固体をろ取、減圧乾燥し、6,7-ジメトキシ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン（0.85g）を得た。
【０１５６】
製造例５８
6,7-ジメトキシ-3-メチルキノリン-2(1H)-オン(840mg)に氷冷下、塩化ホスホリル(4mL)を加え100℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、氷に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、有機層を飽和重曹水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、2-クロロ-6,7-ジメトキシ-3-メチルキノリン（569mg）を得た。
【０１５７】
製造例５９
1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-オール(5g)のメタノール(250mL)溶液に75%のm-クロロ過安息香酸(8.53g)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム(2.25g)を水(25mL)に溶解させて加え、室温で5分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、1-メチル-4-(1-オキシドピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-オール（3.957g）を得た。
【０１５８】
製造例６０
4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(9.00g)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(11.9g)、N,N-ジメチルホルムアミド(240mL)、及び水(72mL)に炭酸セシウム(22.0g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(3.65g)を加え、80℃で9時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、1-メチル-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル(8.24g)を得た。
【０１５９】
製造例６１
アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール（920mg）、アクリル酸エチル（1.4mL）、ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（111mg）、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（936mg）、及びジオキサン (4.6mL)の混合物を、100℃にて12時間撹拌した。ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（111mg）を追加し、100℃にて3時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、エチル (2E)-3-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)アクリル酸エチル(600mg)を得た。
【０１６０】
製造例６２
アルゴン雰囲気下、エチル (2E)-3-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)アクリル酸エチル（568mg）のテトラヒドロフラン（12mL）溶液に-50℃で1.01Mの水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(7.4mL)を加えた。3時間かけて-30℃に昇温後、飽和ロッシェル塩水溶液と酢酸エチルを加え、しばらく撹拌した。酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、(2E)-3-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)プロプ-2-エン-1-オール（241 mg）を得た。
【０１６１】
製造例６３
アルゴン雰囲気下、3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（2g）、4-クロロ-3-フルオロピリジン（925mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（290mg）、トリシクロヘキシルホスフィン（215mg）、リン酸カリウム（4.06g）、ジオキサン（30mL）、及び水（15mL）の混合物を、100℃にて5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、4-[3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-フルオロピリジン(830 mg)を得た。
【０１６２】
製造例６４
4-[3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-フルオロピリジン（820mg）、ペンタメチルベンゼン（858mg）、及びトリフルオロ酢酸（4.5mL）の混合物を室温にて12時間撹拌した。酢酸エチルを加え、固体をろ取、減圧乾燥し、4-(3-フルオロピリジン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-オール トリフルオロ酢酸塩(713 mg)を得た。
【０１６３】
製造例６５
(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール（1.284g）、イミダゾール（1.06g）、N,N-ジメチルホルムアミド（13mL）の混合物にtert-ブチルジメチルクロロシラン（1g）を加えて室温にて1時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール(1.564 g)を得た。
【０１６４】
製造例６６
1-メチル-1H-ピラゾール-3-オール（9.92g）のDMF(120mL)溶液に炭酸カリウム(16.8g)、ベンジルブロミド(20.8g)を加え50℃で4時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）で分離精製して3-(ベンジルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール（13.8g）を得た。
【０１６５】
上記製造例の方法と同様にして、後記表に示す製造例の化合物を製造した。製造例化合物の化学構造式、物理化学的データ及び製造法を表２から表５３に示す。
【０１６６】
実施例１
1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(177mg)、4-(キノリン-2-イル)ベンズアルデヒド(284mg)、及び1,2-ジクロロエタン(1mL)の混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル(0.45mL)を加え85℃で2時間攪拌した。反応液を氷冷し、メタノール(5mL)及び水素化ホウ素ナトリウム（130mg)を加え、室温で3時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（140mg)を追加し、更に2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで希釈後、セライトろ過し、ろ液の有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-N-[4-キノリン-2-イル)ベンジル]-1H-ピラゾール-3-アミン（138mg）を得た。
【０１６７】
実施例２
1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-N-[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]-1H-ピラゾール-3-アミン(77mg)、塩化メチレン(4mL)、及び酢酸(0.80mL)の混合物にホルムアルデヒド(164mg)を加え、10分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(167mg)を加え、室温で2時間攪拌した。ホルムアルデヒド(164mg)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(167mg)を追加し室温で終夜攪拌した。再度ホルムアルデヒド(164mg)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(167mg)を加え、室温で12時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製し、得られた残渣をメタノールに溶解し、4M塩酸-酢酸エチルを加え減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル/2-プロパノールで洗浄し、N,1-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-N-[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]-1H-ピラゾール-3-アミン 二塩酸塩（21mg）を得た。
【０１６８】
実施例３
1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（137mg）の塩化メチレン(4mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(105mg)を室温で加え、同温度で15分撹拌した。更にN-ヒドロキシアセトアミド（48mg）を加え室温で0.5時間撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、110℃で12時間撹拌後、トシル酸一水和物(7mg)を加え4時間同温にて撹拌した。続いて、N-メチルピロリドン(2mL)を加え、同温にて更に4時間撹拌した。放冷後、水及び飽和食塩水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣はエタノール及び酢酸エチルの混合溶媒(4:1)に懸濁し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、室温で3時間攪拌し、2-[4-({[1-メチル-4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン 一塩酸塩（70mg）を得た。
【０１６９】
実施例４
4-{3-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン(137 mg)、0.5M 2-ピリジルジンクブロミドのテトラヒドロフラン溶液(1.6 mL)、及びテトラヒドロフラン(1 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92 mg)を加え、封管チューブ中、120℃、1時間、マイクロ波照射した。放冷後、反応液に水を加えて反応を停止した。混合物をセライト濾過し、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/ヘキサン)にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、2-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]ピリジン 二塩酸塩（30 mg）を得た。
【０１７０】
実施例５
4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)安息香酸(400 mg)、1,2-フェニレンジアミン(154 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(210 mg)、トリエチルアミン(0.27mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)混合物にWSC塩酸塩(296 mg)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮をした。得られた粗精製物を酢酸に溶解し、90℃で12時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40 mL)、水(20 mL)、飽和食塩水(20 mL)、及びクロロホルムを加え1時間攪拌した。クロロホルムで抽出後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で15時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、2-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール 二塩酸塩（148 mg）を得た。
【０１７１】
実施例６
2-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール(124 mg)、炭酸カリウム(135 mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物にヨウ化メチル(0.041mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮をした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で15時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、1-メチル-2-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール 二塩酸塩（76 mg）を得た。
【０１７２】
実施例７
4-{3-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン(413mg)、キノリン-8-イルホウ酸(311mg)、及び1,2-ジメトキシエタン(30mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(277mg)及び1M炭酸ナトリウム水溶液(3mL)を加え90℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え30分間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、8-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン 二塩酸塩(468mg)を得た。
【０１７３】
実施例８
2-[4-({[4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン(567mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(630mg)、及び炭酸セシウム(1.46g)を加え60℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。粗精製物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加えて30分間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、2-[4-({[4-(ピリジン-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン 二塩酸塩（650mg）を得た。
【０１７４】
実施例９
[4-(ピリジン-4-イル)-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル(380mg)のエタノール(15mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1N塩酸で中和した。生じた沈殿を濾取し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層と沈殿をあわせシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、[4-(ピリジン-4-イル)-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸（57mg）を得た。
【０１７５】
実施例１０
2-[4-({[1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン(300mg)、3-クロロピリダジン塩酸塩(228mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-塩化メチレン錯体(33mg)、炭酸ナトリウム(288mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、及び水(1mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、生じた不溶物をセライトにて濾別した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物をエタノールッ酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、溶液を減圧濃縮した。生じた固体をエタノール−エーテルで洗浄して濾取し2-[4-({[1-メチル-4-(ピリダジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン 二塩酸塩（56mg）を得た。
【０１７６】
実施例１１
氷冷下、[4-(ピリジン-4-イル)-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル(600mg)のテトラヒドロフラン(40mL)混合物に1M水素化ジイソブチルアルミニウム のトルエン溶液(3.9mL)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷し、メタノールを加えて反応を停止した。生じたゲルをセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して[4-(ピリジン-4-イル)-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-1-イル]エタノール二塩酸塩（189mg）を得た。
【０１７７】
実施例１２
4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)フェノール(330mg)、[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メタノール(330mg)のトルエン(10mL) 混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン(570mg)を加え100℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン)にて精製した。得られた粗精製物にエタノール、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣を酢酸エチルで洗浄し、2-(4-{[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン 二塩酸塩（459mg）を得た。
【０１７８】
実施例１３
1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(246mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(166mg)を加え、室温で15時間攪拌した。アセチルヒドラジド(0.40mL)を加え60℃で18時間攪拌した。氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム）にて精製し、N'-アセチル-1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド（198mg）を得た。得られたN'-アセチル-1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド(267mg)、Burgess試薬(459mg)、及びジクロロエタン(8mL)混合物を封管チューブ中、130℃20分間、マイクロ波照射した。放冷後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた固体をエタノールに懸濁後4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え30分間撹拌し、生じた固体をろ取し、2-[4-({[1-メチル-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン 一塩酸塩（219mg）を得た。
【０１７９】
実施例１４
1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-オール(200 mg)、[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)フェニル]メタノール(300 mg)、及びトルエン(15 mL)の混合物にシアノメチレントリブチルホスホラン(413 mg)を加え、100℃で24時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で2時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、3-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン 二塩酸塩（117 mg）を得た。
【０１８０】
実施例１５
2-[4-(クロロメチル)フェニル]キノリン塩酸塩(950mg)、4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシ-8-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-オール(819mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(9.5mL)の混合物に炭酸カリウム(1.13g)を加え、60℃にて1時間攪拌した。放冷後、水及び飽和食塩水を加え、メタノール及びクロロホルムの混合溶媒にて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム→酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、2-[4-({[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシ-8-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン（738mg）を得た。得られた2-[4-({[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシ-8-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン(1.095g)、テトラヒドロフラン(11mL)、及び水(11mL)の混合物にトシル酸(229mg)を加え室温で3日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加えクロロホルムにて抽出した。無水硫酸マグネシムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチル溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、同温で15分間攪拌した。生じた固体をろ取し、4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノン 一塩酸塩（105mg）を得た。
【０１８１】
実施例１６
アルゴン気流下，ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(94mg)のジメチルスルホキシド(1.3mL)混合物にカリウムtert‐ブトキシドを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノン(160mg)のトルエン(3mL)溶液を加え、室温で9時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、2-[4-({[1-メチル-4-(1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン（150mg）を得た。アルゴン気流下、水素化リチウムアルミニウム(40mg)のテトラヒドロフラン(3mL)混合物に氷冷下、2-[4-({[1-メチル-4-(1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン(150mg)のテトラヒドロフラン(4.5mL)溶液を氷冷下加え、同温にて1時間撹拌した。アンモニア水を氷冷下加え、メタノール及びクロロホルムの混合溶媒(1:9)で希釈後、室温で1時間攪拌した。生じた固体をセライトでろ別し、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、1-メチル-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール（97mg）を得た。得られた1-メチル-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール(56mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液にイミダゾール(45mg)及びtert‐ブチルジメチルクロロシラン(49mg)を加え、室温にて15時間攪拌し、次いで50℃にて24時間攪拌した。反応液のままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、酢酸エチルに溶解後、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。生じた固体をろ取し、1-メチル-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール 二塩酸塩（25mg）を得た。
【０１８２】
実施例１７
4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノン(300mg)、エタノール(6mL)、及び水(1.2mL)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(61mg)及び酢酸ナトリウム(78mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、N-ヒドロキシ-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサンイミン（310mg）を得た。N-ヒドロキシ-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサンイミン(310mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、3M 水酸化ナトリウム水溶液(606μL)を加え、塩化4-メチルベンゼンスルホニル(166mg)のテトラヒドロフラン(3.2mL)溶液を加えた。50℃で6時間攪拌後、飽和食塩水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、5-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)アゼパン-2-オン（288mg）を得た。得られた5-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)アゼパン-2-オン(116mg)の酢酸エチル(4.6mL)溶液に4M塩化水素のジオキサン溶液を加え、室温にて2時間攪拌した。生じた固体をろ取し、5-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)アゼパン-2-オン 二塩酸塩（102mg）を得た。
【０１８３】
実施例１８
アルゴン気流下、4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノン(462mg)、1,2-ジメトキシエタン(7mL)、及びtert‐ブタノール(2.8mL)の混合物に、氷冷下p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(329mg)及びカリウムtert‐ブトキシド(227mg)を加え同温で30分間攪拌した。更に室温で7時間攪拌した。水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサンカルボニトリル（167mg）を得た。
【０１８４】
実施例１９
4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサンカルボニトリル(166mg、トランス体及びシス体の混合物)のエタノール(8.3mL)溶液に氷冷下、1M 水酸化ナトリウム水溶液(1.38mL)及び30%過酸化水素水(0.28mL)を加え室温で4日間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を希亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）にて精製した。得られたトランス体を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温にて攪拌後、生じた固体をろ取し、トランス-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 二塩酸塩（26mg、Ex.19）を得た。シス体も同様に処理し、シス-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサンカルボキサミド 二塩酸塩（58mg、Ex.149）を得た。
【０１８５】
実施例２０
3-メチル-2-(4-{2-[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル}フェニル)キノリン(950mg)のエタノール(10mL)溶液に10%水酸化パラジウム-炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下、加圧し室温で5日間攪拌した。セライト濾過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で15分間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に2-プロパノール−ジイソプロピルエーテルを加え固化し、3-メチル-2-(4-{2-[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}フェニル)キノリン 二塩酸塩（27mg）を得た。
【０１８６】
実施例２１
4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノン(183mg)、エタノール(3.7mL)、及び水(0.7mL)の混合物にアミノオキシメタン塩酸塩(45mg)及び酢酸ナトリウム(47mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール/ヘキサン)にて精製し、残渣を酢酸エチル(5mL)に溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で１時間撹拌後、生じた固体をろ取し、N-メトキシ-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサンイミン 二塩酸塩（157mg）を得た。
【０１８７】
実施例２２
氷冷下4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノン(203mg)のエタノール(4mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(22mg)を加え、1時間攪拌した。水及び飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、トランス-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール（150mg）を無色油状物として、更にシス-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール（25mg）を白色固体として得た。トランス体はエタノール(4mL)に溶解し、シュウ酸(22mg)を加え、30分間攪拌した。減圧濃縮し、エタノール及び酢酸エチルの混合溶媒で固化し、トランス-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール シュウ酸塩（74mg、Ex.22）を得た。シス体は酢酸エチル(6mL)溶液に、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え、室温で1時間撹拌後、シス-4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール 二塩酸塩（28mg、Ex.154）を得た。
【０１８８】
実施例２３
1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(143mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.4mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加えた。生じた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン 二塩酸塩（80mg）を得た。
【０１８９】
実施例２４
2-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン-3-カルバルデヒド(175 mg)、ジメチルアミン塩酸塩(68 mg)、及び塩化メチレン(5 mL)混合物に、トリエチルアミン(116μL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(264 mg)を加え、室温で22時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で13時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取、更にジエチルエーテルで洗浄し、N,N-ジメチル-1-{2-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン-3-イル}メタンアミン 三塩酸塩（118 mg）を得た。
【０１９０】
実施例２５
氷冷下、{2-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン-3-イル}メタノール(270 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に55%水素化ナトリウム(42 mg)を加え、同温にて15分攪拌した。ヨウ化メチル(60μL)を加え室温に昇温し、12時間攪拌した。反応液を氷冷し、55%水素化ナトリウム(42 mg)、ヨウ化メチル(60μL)を加え室温に昇温し、1時間攪拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮をし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で1時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して3-(メトキシメチル)-2-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン 二塩酸塩（84 mg）を得た。
【０１９１】
実施例２６
2-(4-{[(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]メチル}フェニル)-3-メチルキノリン(338mg)、モルホリン(2.7mL)、銅(142mg)、リン酸三カリウム(473mg)、2-(ジメチルアミノ)エタノール(2.7mL)の混合物を110℃で15時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製した。粗精製物に酢酸エチル、エタノール、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で30分間攪拌した。生じた固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、3-メチル-2-[4-({[1-メチル-4-(モルフォリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン 二塩酸塩（164mg）を得た。
【０１９２】
実施例２７
2-{4-[(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ]フェニル}-3-メチルキノリン(6.00g)のテトラヒドロフラン(120mL)溶液を冷却し、2M塩化イソプロピルマグネシウムの テトラヒドロフラン溶液(16.5mL)を加えた。同温で45分間攪拌し、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.30mL)を加えた。室温で2時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、3-メチル-2-(4-{[1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}フェニル)キノリン（2.32g）を得た。
3-メチル-2-(4-{[1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}フェニル)キノリン(500mg)、5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(413mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、及び水(1mL)の混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の塩化メチレン付加体(54mg)及び炭酸ナトリウム(349mg)を加え100℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣を酢酸エチルで洗浄して1-メチル-5-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン 二塩酸塩（80mg）を得た。
【０１９３】
実施例２８
氷冷下、1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール(1.19g)の塩化メチレン(50mL)混合物に塩化チオニル(1.1mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した。得られた固体(483mg)に1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-オール(263mg)、炭酸カリウム(520mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を加え70℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で15分間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、2-メチル-1-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]-1H-ベンズイミダゾール 二塩酸塩（445mg）を得た。
【０１９４】
実施例２９
氷冷下4-(1-メチル-3-{[4-(キノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノン(213mg)のエタノール溶液(8.5mL)に水素化ホウ素ナトリウム(23mg)を加え、1時間攪拌した。水及び飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、4-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール（214mg）を得た。得られた4-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール(214mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.2mL)溶液にイミダゾール(136mg)、tert‐ブチルジメチルクロロシラン(151mg)及びN, N-ジメチル-4-アミノピリジン(18mg)を加え室温にて14時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、2-[4-({[4-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]-3-メチルキノリン（160mg）を得た。得られた2-[4-({[4-(トランス-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]-3-メチルキノリン(160mg)のテトラヒドロフラン(3.2mL)溶液に、フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウム（886μL）を加え、室温にて7時間攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム)にて精製し、残渣を酢酸エチル(6.4mL)に溶解後、4M塩化水素の酢酸エチル溶液(295μL)を加え、室温にて1時間攪拌した。生じた固体をろ取し、トランス-4-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサノール 二塩酸塩（104mg）を得た。
【０１９５】
実施例３０
2-[4-({[1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン(507mg)、5-ブロモ-2-(tert-ブトキシ)ピリジン(384mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-塩化メチレン錯体(54mg)、炭酸ナトリウム(354mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(7.5mL)、及び水(1.5mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で1時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、生じた不溶物をセライトにて濾別した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた化合物をを塩化メチレン(2mL)に溶解後、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加えた。溶液を減圧濃縮した。生じた沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、6-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン 二塩酸塩（160mg）を得た。
【０１９６】
実施例３１
2-{4-[(5-ブロモ-2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}-3-メチルキノリン(290mg)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(436mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(2.9mL)、及び水(1.2mL)の混合物に、炭酸セシウム(462mg)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(123mg)を加え、80℃で18時間攪拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、残渣を酢酸エチル(12mL)に溶解し、4M塩化水素のジオキサン溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。生じた固体をろ取し、3-メチル-2-(4-{[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]メトキシ}フェニル)キノリン 二塩酸塩（99mg）を得た。
【０１９７】
実施例３２
氷冷下、5-[3-(ヒロドキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(394mg)の塩化メチレン(20mL)混合物に塩化チオニル(0.4mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した。N,N-ジメチルホルムアミド(16mL)、4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)フェノール(270mg)、及び炭酸カリウム(414mg)を加え70℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣を酢酸エチルで洗浄し、1-メチル-5-(1-メチル-3-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン 二塩酸塩（206mg）を得た。
【０１９８】
実施例３３
3-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(152mg)の塩化メチレン(0.3mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（3mL）に溶解させて氷冷し、トリエチルアミン(51μL)、アセチルクロリド(24μL)を加えた後、室温で30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で30分間攪拌した。生じた固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、1-[3-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]エタノン 二塩酸塩（125mg）を得た。
【０１９９】
実施例３４
2-[4-({[1-メチル-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン-3-カルボアルデヒド(569mg)、メタノール(5mL)、及びテトラヒドロフラン(5mL)混合物に水素化ホウ素ナトリウム(96mg)を加え、室温にて22時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物をメタノールに溶解し、4M塩化水素のジオキサン溶液を加え、溶液を減圧濃縮した。生じた固体をメタノール−エーテルで洗浄後濾取し、5-[3-({4-[3-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-イル]ベンジル}オキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 一塩酸塩（74mg）を得た。
【０２００】
実施例３５
2-[4-({[1-メチル-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン-3-カルボアルデヒド(150mg)の塩化メチレン(3mL)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド (0.1mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/ヘキサン）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加えた。生じた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、5-[3-({4-[3-(ジフルオロメチル)キノリン-2-イル]ベンジル}オキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 二塩酸塩（83mg）を得た。
【０２０１】
実施例３６
2-[4-({[1-メチル-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン-3-カルボアルデヒド(155mg)、テトラヒドロフラン(3.5mL)、及びメタノール(0.4mL)混合物にヒドロキシアミン塩酸塩(48mg)及び粉末炭酸カリウム(143mg)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた化合物の塩化メチレン(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.056mL)、トリフルオロ無水酢酸(0.052mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。トリエチルアミン(0.216mL)及びトリフルオロ無水酢酸(0.219mL)を追加し5時間室温にて撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた固体をエタノールで洗浄後濾取し、2-[4-({[1-メチル-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン-3-カルボニトリル（83mg）を得た。
【０２０２】
実施例３７
氷冷下、6-[4-({[1-メチル-4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]ニコチン酸メチル(1.47g)のテトラヒドロフラン(50mL)混合物に水素化ホウ素リチウム(148mg)、エタノール(0.60mL)を加え2時間加熱還流した。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム)にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチル及ぶヘキサンで順次洗浄し、5-[3-({4-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]ベンジル}オキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチルピリジン-2(1H)-オン（770mg）を得た。
【０２０３】
実施例３８
4-[4-(クロロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール塩酸塩(143mg)、5-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(100mg)、炭酸カリウム(168mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物を、60℃で5時間攪拌した。水を加え、生じた固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルに溶解し、生じた沈殿を濾取し、1-メチル-5-(1-メチル-3-{[4-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(75mg)を得た。
【０２０４】
実施例３９
1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-オール(90mg)、[4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)フェニル]メタノール(174mg)のテトラヒドロフラン(9mL)混合物に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(259mg)、トリ-n-ブチルホスフィン(208mg)を加え室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）にて精製した。得られた粗精製物にエタノール、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣をエタノール-酢酸エチルにて洗浄し、2-[4-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン 二塩酸塩（122mg）を得た。
【０２０５】
実施例４０
1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-オール（250mg）及び4-(キノリン-2-イル)ブタン-1-オール（360mg）のトルエン（18ml）溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（497mg）を加え100℃で2.5時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製した。このものを酢酸エチルに溶解しシュウ酸（62mg）を加え、室温にて攪拌した。減圧下濃縮し得られた固体をろ取し2-(4-{[1-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}ブチル)キノリン シュウ酸塩（250mg）を得た。
【０２０６】
実施例４１
[5-(キノリン-2-イル)-2-チエニル]メタノール（320mg）の塩化メチレン（6mL）溶液に塩化チオニル（290μL）を加え、室温にて3時間攪拌した。トルエンを加え、生じた固体をろ取した。得られた2-[5-(クロロメチル)-2-チエニル]キノリン 塩酸塩（302mg）及び1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-オール（179mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）懸濁液に炭酸カリウム（352mg）を加え、室温で20分間攪拌後60℃に昇温して7時間攪拌した。放冷後水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製した。このものを酢酸エチルに溶解後、コハク酸（35mg）を加え室温にて1時間攪拌した。生じた固体をろ取し、2-[5-({[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)-2-チエニル]キノリン コハク酸塩（205mg）を得た。
【０２０７】
実施例４２
1-メチル-4-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-オール（550mg）及び3-(キノリン-2-イル)プロプ-2-イン-1-オール（603mg）のトルエン（55mL）溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（953mg）を加え100℃で2.5時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-クロロホルム）で精製した。このものをエタノール（3mL）に溶解しコハク酸(13mg)を加え、5分間加熱撹拌した。放冷後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで固体化することにより2-(3-{[1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}プロプ-1-イン-1-イル)キノリン コハク酸塩（59mg）を得た。
【０２０８】
実施例４３
1-[3-ヒドロキシ-4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]エタノン(3.19g)、2-[4-(クロロメチル)フェニル]キノリン塩酸塩(4.15g)、炭酸カリウムのN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し残渣にメタノール(80mL)及び水(20mL)を加え60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、生じた沈殿を濾取し水洗した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）いて精製し2-[4-({[4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン（1.52g）を得た。
【０２０９】
実施例４４
3-(1-メチル-3-{[4-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンジロキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(916mg)の塩化メチレン(1.8mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.8mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、3-メチル-2-[4-({[1-メチル-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)フェニル]キノリン（806 mg）を得た。
【０２１０】
実施例４５
氷冷下、1-メチル-4-(4-{[1-メチル-4-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ-3-イル]メトキシ}フェニル)-1H-ベンズイミダゾール（731mg）のクロロホルム（30mL）溶液に、75%のm-クロロ過安息香酸（534mg）を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム(570mg)を水(5 mL)に溶解させて加え、5分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）にて精製し、1-メチル-4-(4-{[1-メチル-4-(2-メチル-1-オキシドピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ-3-イル]メトキシ}フェニル)-1H-ベンズイミダゾール(503mg)を得た。
【０２１１】
実施例４６
3-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)プロパン-1-オール（62mg）の塩化メチレン（1.5mL）混合物を氷冷し、トリエチルアミン（82μL）及びメシルクロリド（38μL）を加えて、同温で30分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣に5-(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン トリフルオロ酢酸塩（115mg）、炭酸カリウム（135mg）、N,N-ジメチルホルムアミド（1.5mL）を加えて、60℃にて12時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた粗精製物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加え室温にて30分撹拌した。析出した固体をろ取、減圧乾燥し、1-メチル-5-{1-メチル-3-[3-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}ピリジン-2(1H)-オン 三塩酸塩(16 mg)を得た。
【０２１２】
実施例４７
1-メチル-5-(1-メチル-3-{[4-(1-トリチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン（311mg）のジオキサン(8mL）溶液に4M塩化水素のジオキサン溶液（0.6mL）を加え70℃で1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。飽和塩化ナトリウムを加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製した。得られた粗精製物をエタノールに溶解させ、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加えて室温で30分撹拌した。酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取、減圧乾燥し、5-(3-{[4-(1H-ベンズイミダゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-メチルlピリジン-2(1H)-オン 三塩酸塩(160 mg)を得た。
【０２１３】
上記の実施例の方法と同様にして、後記表に示す実施例の化合物製造した。実施例化合物の化学構造式を表５４から表１２１に、物理化学的データ及び製造法を表１２２から表１４３にそれぞれ示す。
【０２１４】
【表２】
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【０２１５】
【表３】
2014122161.tif 000018
【０２１６】
【表４】
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【０２１７】
【表５】
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【０２１８】
【表６】
2014122161.tif 000021
【０２１９】
【表７】
2014122161.tif 000022
【０２２０】
【表８】
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【０２２１】
【表９】
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【０２２２】
【表１０】
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【０２２３】
【表１１】
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【０２２４】
【表１２】
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【０２２５】
【表１３】
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【０２２６】
【表１４】
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【０２２７】
【表１５】
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【０２２８】
【表１６】
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【０２２９】
【表１７】
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【０２３０】
【表１８】
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【０２３１】
【表１９】
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【０２３２】
【表２０】
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【０２３３】
【表２１】
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【０２３４】
【表２２】
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【０２３５】
【表２３】
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【０２３６】
【表２４】
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【０２３７】
【表２５】
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【０２３８】
【表２６】
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【表２７】
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【表８６】
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【表８７】
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【０３００】
【表８８】
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【０３０１】
【表８９】
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【０３０２】
【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【０３０５】
【表９３】
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【表９４】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【０３１２】
【表１００】
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【表１０１】
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【表１０２】
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【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０５】
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【表１０６】
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【０３１９】
【表１０７】
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【０３２０】
【表１０８】
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【０３２１】
【表１０９】
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【０３２２】
【表１１０】
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【０３２３】
【表１１１】
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【０３２４】
【表１１２】
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【０３２５】
【表１１３】
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【０３２６】
【表１１４】
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【０３２７】
【表１１５】
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【０３２８】
【表１１６】
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【０３２９】
【表１１７】
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【０３３０】
【表１１８】
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【０３３１】
【表１１９】
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【０３３２】
【表１２０】
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【０３３３】
【表１２１】
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【０３３４】
【表１２２】
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【０３３５】
【表１２３】
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【０３３６】
【表１２４】
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【０３３７】
【表１２５】
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【０３３８】
【表１２６】
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【０３３９】
【表１２７】
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【０３４０】
【表１２８】
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【０３４１】
【表１２９】
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【０３４２】
【表１３０】
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【０３４３】
【表１３１】
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【０３４４】
【表１３２】
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【０３４５】
【表１３３】
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【０３４６】
【表１３４】
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【０３４７】
【表１３５】
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【０３４８】
【表１３６】
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【０３４９】
【表１３７】
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【０３５０】
【表１３８】
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【０３５１】
【表１３９】
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【０３５２】
【表１４０】
2014122161.tif 000155
【０３５３】
【表１４１】
2014122161.tif 000156
【０３５４】
【表１４２】
2014122161.tif 000157
【０３５５】
【表１４３】
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【産業上の利用可能性】
【０３５６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、PDE10A阻害作用を有し、統合失調症、不安症、ハンチントン舞踏病、薬物依存、及び／若しくはアルツハイマー病の予防並びに／又は治療剤として使用できる。