(57)【要約】      （修正有）【課題】イバブラジンすなわち、３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの合成において有用な式（Ｉ）の化合物の合成方法の提供。【解決手段】式（ＶＩＩ）の化合物を有機溶媒中、塩基の存在下で、１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼンの作用に付し、式（Ｉ）の化合物を生成する方法。2014237636.tif 0000202014237636.tif 000021【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１４】
2014237636.tif 000015
で表される化合物の合成のための方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
2014237636.tif 000016
で表される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴｏｓＭＩＣ）の作用に付し、式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とする、方法。
【請求項２】
式（ＶＩＩ）の化合物の変換を行い式（Ｉ）の化合物を形成するために使用される１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼンの量が、２〜５当量であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＶＩＩ）の化合物の変換を行い式（Ｉ）の化合物を形成するために使用される塩基が、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択されることを特徴とする、請求項１または請求項２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）の化合物の変換を行い式（Ｉ）の化合物を形成するために使用される塩基がカリウムtert−ブトキシドであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＶＩＩ）の化合物の変換を行い式（Ｉ）の化合物を形成するために使用される有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールおよびジメチルスルホキシド、並びにこれら溶媒の中の２つの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）の化合物の変換を行い式（Ｉ）の化合物を形成するために使用される有機溶媒が、テトラヒドロフランとメタノールの混合物であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物を形成するための式（ＶＩＩ）の化合物の変換が、−２０℃〜５０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2014237636.tif 000017
で表される化合物から出発して、これを、有機溶媒中、１，１−ジアルコキシエテン（アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する）および有機金属化合物の存在下で、式（ＩＸ）：
【化１７】
2014237636.tif 000018
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を示す）
で表される化合物へと変換し、これを、有機水性酸性媒体中で加水分解して、式（ＶＩＩ）
【化１８】
2014237636.tif 000019
で表される化合物を形成することで調製されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換を行い式（ＩＸ）の化合物を形成するために使用される１，１−ジアルコキシエテンが、１，１−ジエトキシエテンであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換を行い式（ＩＸ）の化合物を形成するために使用される１，１−ジエトキシエテンの量が、０．８〜５当量であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換を行い式（ＩＸ）の化合物を形成するために使用される有機金属化合物が、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびイソプロピルマグネシウムクロリドから選択されることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換を行い式（ＩＸ）の化合物を形成するために使用される有機金属化合物が、ｎ−ブチルリチウムであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換を行い式（ＩＸ）の化合物を形成するために使用されるｎ−ブチルリチウムの量が、１〜３当量であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換を行い式（ＩＸ）の化合物を形成するために使用される有機溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンから選択されることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換を行い式（Ｉ）の化合物を形成するために使用される有機溶媒が、トルエンであることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＸ）の化合物を形成するための式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換が、−２０℃〜３０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＶＩＩ）の化合物を、請求項１に記載の方法で、式（Ｉ）の中間体に変換し、次に、式（Ｉ）の中間体をイバブラジンへと変換する、イバブラジン、その薬学的に許容しうる塩及びその水和物の合成のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2014237636.tif 000002
で表される３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルの合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成におけるその利用に関する。
【０００２】
本発明の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2014237636.tif 000003
で表されるイバブラジン、すなわち、３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩ならびにその水和物の合成において有用である。
【背景技術】
【０００３】
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、特に、その塩酸塩は、非常に有益な薬理学的及び治療学的特性、特に、徐脈特性を有し、そのために、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び随伴性リズム障害などの心筋虚血の様々な臨床的症状の治療又は予防において、また、リズム障害、特に、上室性リズム障害に関わる様々な病態において、ならびに心不全において有用である。
【０００４】
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、特に、その塩酸塩の調製及び治療的使用は、欧州特許明細書EP 0 534 859号に記載されている。
【０００５】
その特許明細書には、イバブラジンの調製が記載されており、その調製は、式（Ｉ）
【化３】
2014237636.tif 000004
で表される３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルから開始し、これを、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2014237636.tif 000005
で表される化合物に変換し、これを分割して、式（ＩＶ）：
【化５】
2014237636.tif 000006
で表される化合物を得て、これを、式（Ｖ）：
【化６】
2014237636.tif 000007
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：
【化７】
2014237636.tif 000008
で表される化合物を生成して、その接触水素化によってイバブラジンを生成し、次に、これをその塩酸塩に変換する。
【０００６】
イバブラジン及びその塩の産業的価値の観点から、式（Ｉ）の化合物を優れた収率で得ることができる効率的な方法の発見が不可欠となっている。
【０００７】
特許出願国際公開公報第２０１１／１３８６２５号は、リチウムジエチルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下、３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの分子内環化による式（Ｉ）の化合物の調製を記載する。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化８】
2014237636.tif 000009
で表される化合物の合成方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2014237636.tif 000010
で表される化合物が、有機溶媒中または有機溶媒の混合物中、塩基の存在下で、１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（ＴｏｓＭＩＣ）の作用に付し、式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とする、方法に関する。
【０００９】
式（ＶＩＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を形成するために好ましくは使用される１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼンの量は、２〜５当量である。
【００１０】
式（ＶＩＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を形成するために使用することができる塩基の中で、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドおよびナトリウムメトキシドなどのアルコキシド型の有機塩基を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１１】
式（ＶＩＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を形成するために好ましくは使用される塩基は、カリウムtert−ブトキシドである。
【００１２】
式（ＶＩＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を形成するために使用することができる有機溶媒の中で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、エチレングリコール及びジメチルスルホキシドなどのアルコールを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１３】
式（ＶＩＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を形成するために使用される有機溶媒は、また、前記の有機溶媒の中の２つの溶媒の混合物からなり得る。
【００１４】
式（ＶＩＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を形成するために好ましくは使用される溶媒は、テトラヒドロフランとメタノールの混合物である。
【００１５】
式（ＶＩＩ）の化合物を変換して式（Ｉ）の化合物を形成することは、好ましくは、−２０℃〜５０℃の温度で行われる。
【００１６】
本発明は、また、式（ＶＩＩ）の化合物から開始する式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、式（ＶＩＩ）の前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2014237636.tif 000011
で表される化合物から開始して、これを、有機溶媒中、１，１−ジアルコキシエテン（アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する）および有機金属化合物の存在下で、式（ＩＸ）：
【化１１】
2014237636.tif 000012
（式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を示す）
で表される化合物へと変換し、これを、加水分解反応によって、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2014237636.tif 000013
で表される化合物へと変換し、これを、本明細書において上述される方法に従って、式（Ｉ）：
【化１３】
2014237636.tif 000014
で表される生成物へと変換することで調製されることを特徴とする。
【００１７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を変換して式（ＩＸ）の化合物を形成するために好ましくは使用される１，１−ジアルコキシエテンは、１，１−ジエトキシエテンである。
【００１８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を変換して式（ＩＸ）の化合物を形成するために好ましくは使用される１，１−ジエトキシエテンの量は、０．８〜５当量である。
【００１９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を変換して式（ＩＸ）の化合物を形成するために使用することができる有機金属化合物の中で、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびイソプロピルマグネシウムクロリドを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を変換して式（ＩＸ）の化合物を形成するために好ましくは使用される有機金属化合物はｎ−ブチルリチウムである。
【００２１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を変換して式（ＩＸ）の化合物を形成するために好ましくは使用されるｎ−ブチルリチウムの量は、１〜３当量である。
【００２２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を変換して式（ＩＸ）の化合物を形成するために使用することができる有機溶媒の中で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を変換して式（ＩＸ）の化合物を形成するために好ましくは使用される溶媒はトルエンである。
【００２４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を変換して式（ＩＸ）の化合物を形成することは、好ましくは、−２０℃〜３０℃の温度で行われる。
【００２５】
式（ＶＩＩ）の化合物を形成するために式（ＩＸ）の化合物に対して実施される加水分解反応は、
−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどの有機溶媒、および
−塩酸（１Ｎ〜１２Ｎ）などの過剰の酸性水
の混合物からなる有機水性酸性媒体中で実施され得る。
【００２６】
下記の実施例は、本発明を説明するものである。
【００２７】
融点は、Buchi B-545 Melting Point typeのキャピラリー融点装置を使用して測定された。
【００２８】
ＮＭＲスペクトルは、プロトンスペクトルについては４００ＭＨｚおよびカーボンスペクトルについては１００ＭＨｚでBrukerの装置で記録される。
【００２９】
化学シフト（δ）はｐｐｍで表現される（内部標準：ＴＭＳ）。
【００３０】
以下の略称を使用してピークを数量化する：シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブルダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）。
【００３１】
使用する略語のリスト
ｍ．ｐ．：融点
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｏｓＭＩＣ：１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン
【００３２】
調製Ａ：１，２−ジブロモ−４，５−ジメトキシベンゼン
１６．１６ｇの１，２−ジメトキシベンゼン（１１７mmol）を０℃でＣＣｌ４（１２０mL）中で攪拌する。ＣＣｌ４（２５mL）に溶解した１３．２mLの二臭素（dibromine）（２．２当量；２５７．４mmol；４１．１３ｇ）を、温度をモニタリングしながら（０〜５℃）滴下する（３０分間）［形成される臭化水素酸を中和するためのＮａ２ＣＯ３溶液中に泡を発生する出口を装着］。２時間０℃で攪拌した後、次に、反応混合物を水＋氷の混合物に注ぎ、有機相を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄し、次に１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄する。蒸発および乾燥後、標題生成物に相当する３３．４２ｇの白色固体を得る。
収率＝９７％
ｍ．ｐ．９２〜９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０６（ｓ；２Ｈ）；３．８６（ｓ；６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４８．８；１１５．９；１１４．７；５６．２
【００３３】
調製Ｂ：１，１−ジエトキシエテン
装置の仕組みは以下の通りである：蒸留セット（約２０cmのカラム；約２０cmの冷却器、蒸留温度計）の具備された５０mlのフラスコ。２０ｇの２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１０１．２５mmol）を、氷浴中で冷却させたカリウムtert−ブトキシド（１０２mmol；１１．４ｇ）に迅速に（１分間で）加える。非常に濃い白色の煙が形成される。反応が完了すれば（５〜１０分間）、反応混合物を１２０℃〜１３０℃まで（ホットプレートの目盛で）加熱し、反応中に生成したtert−ブタノールを大気圧下で蒸留除去する。全てのtert−ブタノールが蒸留除去されると、水流ポンプを蒸留セットに接続する。このようにして、予想される生成物を真空で数秒間で蒸留する。痕跡量のtert−ブタノールを含む８．５ｇの無色液体を得る。
収率＝７２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．７８（ｑ；４Ｈ）；３．０３（ｓ；２Ｈ）；１．２５（ｔ；６Ｈ）
【００３４】
実施例１：７，７−ジエトキシ−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン
２５mLのトルエン中の２．５５ｇの１，２−ジブロモ−４，５−ジメトキシベンゼン（８．６２mmol；２当量）および５００mgの１，１−ジエトキシエテン（４．３１mmol；１当量）を０℃でアルゴン下で攪拌する。３．５mLのｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、８．６２mmol；２当量）を０℃で滴下する。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度で２２時間攪拌する。次に、反応混合物を加水分解し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル９０／１０）。周囲温度で結晶化する３３３mgの黄色の油状物を得る。
収率＝３１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．８６（ｓ；１Ｈ）；６．７９（ｓ；１Ｈ）；３．８４（ｓ；６Ｈ）；３．７２（ｑ；４Ｈ）；３．３０（ｓ；２Ｈ）；１．２５（ｔ；６Ｈ）。
【００３５】
実施例２：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−オン
７，７−ジエトキシ−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン（１．７６ｇ、６．９８mmol）をＴＨＦ／水（６／１）の混合物中で周囲温度で攪拌する。次に、８１５mgの１１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．１当量、７．７mmol）を加える。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌する。酢酸エチルを用いての２回の抽出（２×３０mL）を容易にするために水を加える。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に乾燥にかける。灰色の粉末の形態で１．０１ｇの標題生成物を得る。
収率＝８１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０２（ｓ；２Ｈ）；６．８２（ｓ；２Ｈ）；３．９９（ｓ；３Ｈ）；３．８７（ｓ；５Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１８５．８；１５５．９；１５１．４；１４６．２；１３８．７；１０５．６；１０２．３；５６．４；５６．１；５１．０。
ｍ．ｐ．＝１４６℃
【００３６】
実施例３：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
ＴｏｓＭＩＣ（０．９８ｇ、４．９８mmol、２．３当量）のＴＨＦ（３mL）溶液を、２０分間かけて、窒素下で０℃で攪拌しているカリウムtert−ブトキシド（１．２２ｇ；１０．９mmol；５当量）のＴＨＦ（７．５mL）溶液に注ぐ。次に、２００μlのメタノールを混合物に加え、攪拌を３０分間０℃で維持する。平行して、３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−オン（０．３９ｇ、２．１７mmol、１当量）、臭化リチウム（０．１９ｇ、２．１７mmol、１当量）およびＴＨＦ（２．５mL）を第２の三つ口フラスコに移す。窒素下で０℃まで冷却した後、ＴｏｓＭＩＣおよびカリウムtert−ブトキシドの溶液を反応混合物に移す。周囲温度まで戻した後、溶液を４０℃まで加熱し、その温度で１６時間攪拌する。次に、混合物を１１Ｎ ＨＣｌ（０．７mL、７．７３mmol）の水（２mL）溶液で加水分解する。ＴＨＦを減圧下で蒸発除去した後、生成物を５mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を２回、２×５mLの水で洗浄し、その後、乾燥させる。粗生成物を、メチルシクロヘキサン／酢酸エチル７５／２５の二層混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色の粉末の形態の標題生成物を得る。
収率＝５４％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．７６（ｓ；１Ｈ）；６．６８（ｓ；１Ｈ）；４．１４（ｍ；１Ｈ）；３．８３（ｓ；６Ｈ）；３．５９〜３．４１（ｍ；２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５１．４；１５０．４；１３４．２；１２９．７；１１９．９；１０６．９；１０６．１；５６．２；３５．５；２２．６
【００３７】
実施例４：３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
EP 0 534 859号に基づく
工程１：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン塩酸塩
２５０mLのＴＨＦ中の２５ｇの３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルの溶液に、周囲温度で撹拌しながら、３１２mLのボラン−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液を滴下し、１２時間接触させる；次に、２００mLのエタノールを加え、撹拌を１時間行う。１００mLの３．３Ｎエーテル性ＨＣｌを滴下する。２７．７ｇの予想される生成物を得る。
収率＝９０％
ｍ．ｐ．＝２０５℃
【００３８】
工程２：（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）カルバミン酸エチル
１．５mLのクロロギ酸エチルを、４．５mLのトリエチルアミン及び５０mLのジクロロメタン中の３．４ｇの工程１で得られた化合物の懸濁液に注ぎ、周囲温度で撹拌しながら一晩放置し；次に、水及び１Ｎ塩酸による洗浄を行う。乾燥を行い、溶媒を蒸発乾固する。予想される生成物に相当する３．２ｇの油状物を得る。
収率＝８０％
【００３９】
工程３：３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
３０mLのＴＨＦに溶解した３．２ｇの工程２で得られた化合物を、２０mLのＴＨＦ中の０．９ｇのＬｉＡｌＨ４の懸濁液に加える。還流を１時間３０分行い、次に、０．６mLの水及び０．５mLの２０％水酸化ナトリウム溶液、最後に、２．３mLの水を使用して加水分解する。次に、無機塩を濾別し、ＴＨＦですすぎ、次に、得られた濾液を蒸発乾固する。２．３ｇの予想される化合物を得る。
収率＝９２％
【００４０】
実施例５：（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
EP 0 534 859号に基づく
実施例４で得られたアミンを、エタノール中の等モル量の（ｄ）カンファースルホン酸と反応させる。溶媒を真空下で蒸発除去した後、目的のエナンチオマーが９９％超の光学純度（Chiralcel（登録商標）ODカラムのＨＰＬＣによって評価される）で得られるまで、塩を、最初に酢酸エチルで、次に、アセトニトリルで再結晶する。
【００４１】
実施例６：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
EP 0 534 859号に基づく
酢酸エチル中の実施例５で得られた（ｄ）カンファースルホン酸塩の溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムを使用して塩基性にし、次に、有機相を分離して、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させる。次に、５．６ｇの炭酸カリウム、１００mLのアセトン中の２．２ｇの上記アミン及び４ｇの３−（３−ヨードプロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンからなる混合物を１８時間還流する。溶媒を真空下で蒸発除去して、残渣を酢酸エチルに溶かし、次に、３Ｎ塩酸で抽出する。分離した水相のｐＨを、水酸化ナトリウムを使用して塩基性にし、次に、酢酸エチルで抽出する。中性になるまで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発を行って、４．５ｇの油状物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物を使用してシリカカラムで精製する。
収率＝６４％
【００４２】
実施例７：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
EP 0 534 859号に基づく
５０mLの氷酢酸中の５ｇの実施例６で得られた化合物を、Parr装置中にて、１ｇの１０％水酸化パラジウムの存在下、４．９barの水素圧下、周囲温度で２４時間水素化する。触媒を濾別して、溶媒を蒸発除去し、次に、乾燥残渣を水及び酢酸エチルに溶かす。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮を行って、次に、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物を使用してシリカカラムで精製する。酢酸エチルで再結晶化した後、２ｇの予想される化合物を得る。
収率＝４０％
ｍ．ｐ．＝１０１〜１０３℃
【外国語明細書】
2014237636000001.pdf