(57)【要約】【課題】患者のＣＳＦから１つまたは複数の標的化合物を処理および除去するための方法およびシステムを提供する。【解決手段】本発明は、脳脊髄液（ＣＳＦ）を状態調整するための方法およびシステムを提供する。これらの方法は、ＣＳＦからの標的化合物の効率的な除去をもたらす。これらのシステムは、多腔型の流路を提供し、ＣＳＦ空間におけるＣＳＦの大部分の体積の交換をもたらす。特異的な化合物の除去および／または送達は、特異的な疾患の病態に適合させることができる。除去は、例えば、特異的なサイズ排除の閾値、特異的な毒素に対する抗体およびその他のクロマトグラフィーの技法の使用によって、標的に対して行われ、特異的であり、標的に対する治療剤の送達および／または除去も同様である。本発明は、ＣＳＦ空間に接近することにより、ＣＮＳに影響を及ぼす多様な疾患のための診断、治療および薬物送達のプラットフォームとしての使用を見い出す。【選択図】図８−１
2014237048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書の一部に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００６年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６０／８２８，７４５号の利益を請求する。米国仮特許出願第６０／８２８，７４５号は、全ての目的について、その全開示が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
本発明は、一般に、医療用の機器および方法に関する。より具体的には、本発明は、脳脊髄液（ＣＳＦ）から毒素を除去するための機器、システム方法およびキットに関する。さらに具体的には、この方法およびシステムを使用して、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼす障害を、ＣＳＦの化学組成を測定および改変することによって診断および治療することができる。
【背景技術】
【０００３】
患者に出入りする脳脊髄液（ＣＳＦ）の取扱いおよび／または除去のための機器が、他者によって記載されている。
【０００４】
例えば、いくつかの特許が、ＣＳＦ空間（脳室、脊柱）から身体の別の部分（例えば、腹部、腹膜腔）へＣＳＦを迂回または分流させるための種々の方法を開示している。例えば、第２９６９０６６号；第３８８９６８７号；第６５７５９２８号および第７１１８５４９号を参照されたい。他の特許は、治療剤のＣＳＦ空間への投与を記載しているが、ＣＳＦの除去は開示していない。例えば、米国特許第５５３１６７３号；第６０５６７２５号；第６５９４８８０号；第６６８２５０８号および第６６８９７５６号を参照されたい。一般に、治療剤は、脳に局所送達されるが、脳および脊椎を含む、より大きな脳脊髄液空間には送達されない。他の特許は、ＣＳＦの除去を開示しているが、一般に、治療剤および何らかのその他の流体は投与しない。例えば、米国特許第３８８９６８７号；第５６８３３５７号；第５４０５３１６号および第７２５２６５９号を参照されたい。
【０００５】
治療剤または合成ＣＳＦを投与し、内因性ＣＳＦを除去するための注入カテーテルと排出カテーテルの両方を有する機器が存在するが、流入カテーテルと流出カテーテルとの空間的配置が近接しているために、脳脊髄液空間全体に及ぶＣＳＦの流れも、頭蓋内および脊髄内のＣＳＦの全体積への接近をもたらす全面的なＣＳＦの交換も生じない。例えば、米国特許第４３７８７９７号；第４９０４２３７号；第６５３７２４１号および第６７０９４２６号を参照されたい。
【０００６】
さらに、ＣＳＦの交換を開示する刊行物は、合成のＣＳＦ交換用流体による内因性ＣＳＦの交換を記載する。例えば、特許文献１；ならびに特許文献２および特許文献３を参照されたい。この方法では、毒性種の濃度を、希釈することができるが、除去することはできない。薬物の過剰服用を治療するためまたは腫瘍細胞の除去のために、細片を取り除いてから、脳室腹腔短絡術シャントシステムを埋め込むことが提案されている。そのような装置は、対象とする毒素を患者の内因性ＣＳＦから除去するのではなく、人工的に生成された溶液を用いて系全体を洗い流す必要がある点、何リットルもの交換用流体が注入されて、定期的に送達される必要がある点、対象とする特異的な毒素を標的とするのでも、それらの除去に焦点を合わせるのでもない点、および何リットルもの流体を注入することができる急性の状況においてのみ実用的である点で、不自然である。例えば、特許文献４を参照されたい。
【０００７】
ＣＳＦに接近することまたは神経系を間接的に標的とすることを目指す種々の機器が存在するが、１つもしくは複数の標的化合物を、直接的に、標的として、論理的にかつ疾患特異的に除去すること、またはＣＳＦの流れ、混合および回転効率に影響を及ぼすもしくはそれらを制御する二腔型もしくは多腔型のカテーテルの使用を可能にするＣＳＦ精製システムは存在しない。
【０００８】
患者のＣＳＦから１つまたは複数の標的化合物を処理および除去するための方法およびシステムを提供することが望ましい。最近になって、改変された脳室腹腔シャントシステムを使用して、脳（脳室系）から患者の身体の別の部分（例えば、腹部／腹膜腔）へ流体を迂回させることによるＣＳＦの除去を利用するアルツハイマー病の治療が提案された。例えば、特許文献５および特許文献６を参照されたい。この論理的根拠は、ＣＳＦを低い速度で連続的に排出させることによって、身体に新しいＣＳＦを毎日産生させると、内因性ＣＳＦ中に残存する汚染物質の濃度が希釈されるという点にある。そのようなシステムは、いくつかの固有の限界を有する。毒性種の濃度を低下させる速度は、受動的な流れによって仲介されており、非常に遅く、ＣＳＦの全体積のごく一部（数ミリリットル）が１時間あたりに対処されるに過ぎず、対象とする特異的な品目を標的とするのでも、それらの除去に焦点を合わせるのでもなく、毒性種の体循環に戻る再吸収を阻止しないので、毒性種はＣＳＦに戻ることになる。例えば、特許文献７；特許文献８；特許文献９を参照されたい。
【０００９】
本発明は、こうしたおよびその他の必要性に取り組むものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／００６５３０９号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／１５４７６６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０１５７１０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／５４７６６号パンフレット
【特許文献５】米国特許第５，９８０，４８０号明細書
【特許文献６】米国特許第７，０２５，７４２号明細書
【特許文献７】米国特許第５，９８０，４８０号明細書
【特許文献８】米国特許第６，２６４，６２５号明細書
【特許文献９】米国特許第６，６８９，０８５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、脳脊髄液（ＣＳＦ）を状態調整するためのシステムおよび方法を提供する。
【００１２】
したがって、第１の態様では、本発明は、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）を状態調整するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、これらの方法は、
ａ）患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
ｂ）除去したＣＳＦを状態調整するステップと、
ｃ）状態調整したＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される。
【００１３】
別の態様では、本発明は、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）を状態調整するための方法を提供し、これらの方法は、
ａ）カテーテル装置を、脊髄（例えば、仙椎、腰椎、胸椎、頚椎）の接近部位を通して患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入するステップと、
ｂ）カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、
あらかじめ選択された距離だけ間隔があくように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して頭蓋に（脳に向けて）前進させるステップと、
ｃ）一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取するステップと、
ｄ）採取したＣＳＦを状態調整するステップと、
ｅ）他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを返還するステップと
を含む。
【００１４】
別の態様では、本発明は、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）を状態調整するための方法を提供し、これらの方法は、
ａ）カテーテル装置を、患者の脳室内またはくも膜下空間内に導入するステップと、
ｂ）カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間内に前進させるステップと、
ｃ）一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取するステップと、
ｄ）採取したＣＳＦを状態調整するステップと、
ｅ）他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを返還するステップと
を含む。
【００１５】
別の態様では、本発明は、患者の脳脊髄液を状態調整するための方法を提供し、これらの方法は、
ａ）カテーテル装置を、患者の脳室内に導入するステップと、
ｂ）一方のポートが脳室の１つの側面上に位置し、他方のポートが脳室の別の側面上に位置するように、カテーテル装置上の一対のポート間の間隔を調整するステップと、
ｃ）一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取するステップと、
ｄ）採取したＣＳＦを状態調整するステップと、
ｅ）他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを脳室に返還するステップと
を含む。
【００１６】
これらの方法の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、ＣＳＦは、実質的に同一の流速で、除去または採取され、かつ返還される。いくつかの実施形態では、ＣＳＦは、同一の流速で、除去または採取され、かつ返還される。いくつかの実施形態では、流速は、約０．０４ｍｌ／分から約３０ｍｌ／分まで、例えば、約５ｍｌ／分から約２０ｍｌ／分までの範囲に及び、例えば、約１、２、３、５、７、１０、１２、１５、１８または２０ｍｌ／分である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、除去するＣＳＦの体積は、脊髄性頭痛または過剰排出の症状を引き起こす体積より少ない。いくつかの実施形態では、患者から除去するＣＳＦの体積は、約３５〜４５ｍｌ、例えば、約４０ｍｌ、３５ｍｌ、３０ｍｌまたは２５ｍｌを上回ることは絶対にない。
【００１８】
いくつかの実施形態では、第１の場所と第２の場所との間の距離は、少なくとも約４ｃｍ、例えば、約５、１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０または１００ｃｍである。いくつかの実施形態では、第１の場所と第２の場所との間の距離は、少なくとも約２椎骨だけ離れている。
【００１９】
いくつかの実施形態では、第１の場所または近位ポートは、仙椎Ｓ１もしくは腰椎Ｌ５またはそれより上にあり、第２の場所は、腰椎Ｌ３またはそれより上にある。いくつかの実施形態では、第１の場所または近位ポートは、Ｓ１、Ｌ５、Ｌ４、Ｌ３、Ｌ２、Ｌｌまたはそれより上にある。いくつかの実施形態では、第２の場所または遠位ポートは、仙椎、腰椎、胸椎、または頚椎のＣＳＦ空間中にある。いくつかの実施形態では、第２の場所または遠位ポートは、１つまたは複数の脳室中にある。いくつかの実施形態では、第２の場所または遠位ポートは、頭蓋のくも膜下空間中にある。
【００２０】
いくつかの実施形態では、第１の場所または近位ポートは、頭蓋のくも膜下空間中にある。いくつかの実施形態では、第１の場所または近位ポートは、１つまたは複数の脳室中にある。いくつかの実施形態では、第２の場所または遠位ポートは、腰椎、胸椎または頚椎のＣＳＦ空間中にある。いくつかの実施形態では、第２の場所または遠位ポートは、腰椎のＣＳＦ空間中、例えば、Ｓ１、Ｌ５、Ｌ４、Ｌ３、Ｌ２、Ｌｌまたはそれより上にある。
【００２１】
いくつかの実施形態では、第１の場所または近位ポートおよび第２の場所または遠位ポートは、脳室空間中にある。例えば、第１の場所または近位ポートおよび第２の場所または遠位ポートの両方が、１つの脳室の対向する側面上にあってよい。別の例では、第１の場所または近位ポートが、第１の脳室中にあり、第２の場所または遠位ポートが、第２の脳室中にある。
【００２２】
いくつかの実施形態では、第１の場所または近位ポートと第２の場所または遠位ポートとの間の距離は、調整可能である。例えば、多腔型カテーテル中の一対の管状部材を、相互に軸方向に調整することができる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦを除去または採取する流れの方向およびＣＳＦを返還する流れの方向を定期的に逆転させ、その結果、処置の一部の間には、ＣＳＦは、第１の場所に返還され、第２の場所から除去される。例えば、流れの逆転は、除去用ポートまたは返還用ポートから細片を取り除くためのパルスである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、状態調整したＣＳＦをＣＳＦ空間に返還する際に、状態調整したＣＳＦを、状態調整していないＣＳＦと混合するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、これらの方法は、状態調整したＣＳＦを返還する際に、混合を増強する乱流を引き起こすことを含む。例えば、乱流は、１つまたは複数のらせん形の流路、織り目加工された（例えば、うねのあるもしくはこぶのある）流路、Ｔ型に分離した流路、ふいご、バルーン、羽根および／または複数の出口（例えば、側孔もしくは側口）を含む多腔型カテーテルを導入することによって生み出すことができる。また、乱流は、高圧注入（すなわち、「噴流」）または定方向の流出によっても引き起こすことができる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、状態調整は、ＣＳＦから標的分子（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴペプチド）を除去することを含む。例えば、状態調整は、生体分子特異的親和性（例えば、抗体、核酸、受容体、酵素）、免疫親和性、陽イオン交換、陰イオン交換、疎水性および種々のサイズ排除の閾値からなる群から選択された１つまたは複数の分離工程を含むことができる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、標的分子を単離するステップをさらに含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、状態調整は、病理学的細胞（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、赤血球およびその他の血液細胞）ならびに細胞性の細片を除去することを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、状態調整のステップは、患者の身体の外部で実施される。いくつかの実施形態では、状態調整のステップは、患者の身体内に埋め込んだ状態調整ユニットを使用して実施される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、カテーテル装置は、遠位ポートに接続された管腔および近位ポートに接続された別の管腔を有する単一のカテーテル本体から本質的になる。
【００３０】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記および本明細書に記載する方法およびシステムを利用して、ＣＳＦからベータ−アミロイドタンパク質またはタウタンパク質の少なくとも１つを除去することによって、患者のアルツハイマー病の症状を緩和するステップを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記および本明細書に記載する方法およびシステムを利用して、ＣＳＦからアルファ−シヌクレインタンパク質（ペプチドまたはオリゴマーを含む）の少なくとも１つを除去することによって、患者のパーキンソン病の症状を緩和するステップを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記および本明細書に記載する方法およびシステムを利用して、ＣＳＦから不溶性スーパーオキシドジスムターゼ−１（ＳＯＤ１）、グルタミン酸、神経細線維タンパク質および抗ＧＭ１ガングリオシド抗体の少なくとも１つを除去することによって、患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の症状を緩和するステップを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記および本明細書に記載する方法およびシステムを利用して、ＣＳＦから血液細胞（例えば、赤血球）、オキシヘモグロビンおよびエンドセリンの少なくとも１つを除去することによって、患者の脳血管攣縮の症状を緩和するステップを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記および本明細書に記載する方法およびシステムを利用して、ＣＳＦから原因となる細菌またはウイルス実体、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）およびＩｇＧの少なくとも１つを除去することによって、患者の脳炎の症状を緩和するステップを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記および本明細書に記載する方法およびシステムを利用して、ＣＳＦから、細胞、およびこれらに限定されないが、Ｃ５ａ、ＴＮＦα、ＩＬ２、ＩＬ−６、インターフェロン−γ、ＩｇＧをはじめとする炎症性メディエーター、および内毒素の少なくとも１つを除去することによって、患者のギランバレー症候群（ＧＢＳ）の症状を緩和するステップを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記および本明細書に記載する方法およびシステムを利用して、ＣＳＦから、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗ミエリン抗体、およびこれらに限定されないが、ＴＮＦα、ＩＬ２、ＩＬ−６、インターフェロン−γをはじめとする炎症性メディエーターの少なくとも１つを除去することによって、患者の多発性硬化症（ＭＳ）の症状を緩和するステップを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、これらの方法は、上記および本明細書に記載する方法およびシステムを利用して、これらに限定されないが、エンドセリンをはじめとする炎症性メディエーター、およびエノラーゼを除去し、かつＣＳＦ（したがって、ＣＮＳ）を冷却することによって、患者の脳卒中の症状を緩和するステップを含む。
【００３８】
関連する態様では、これらの方法は、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）を状態調整するためのシステムを提供する。いくつかの実施形態では、これらのシステムは、
ｉ）遠位ポートをもつ第１の管腔および近位ポートをもつ第２の管腔を有するカテーテルアセンブリであって、前記カテーテルが、ＣＳＦ空間中に導入されるようになされており、前記ポートの間隔が、軸方向にあいているカテーテルアセンブリと、
ｉｉ）第１の管腔と第２の管腔との間でＣＳＦの流れを引き起こすための、それらの間に接続可能であるポンプと、
ｉｉｉ）第１の管腔と第２の管腔との間のＣＳＦの流れを状態調整するための、それらの間に接続可能である状態調整成分と
を含む。
【００３９】
これらのシステムの実施形態に関して、いくつかの実施形態では、カテーテルアセンブリは、第１の管腔および遠位ポートを有する単一の管状部材と、その中に固定して配置されている第２の管腔および近位ポートとから本質的になる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、カテーテルは、その中に第１の管腔および遠位ポートを有する第１の管状部材と、その中に第２の管腔および近位ポートを有する第２の管状部材とを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、第１および第２の管は、軸方向に相互に平行移動して、それらの間の距離を調整することができる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ポンプは、約０．０４ｍｌ／分と約３０ｍｌ／分との間、例えば、約５ｍｌ／分から約２０ｍｌ／分までの調整可能な、例えば、約１、２、３、５、７、１０、１２、１５、１８または２０ｍｌ／分の流速を有する。いくつかの実施形態では、ポンプは、ＣＳＦの流れから隔離されている蠕動ポンプを含む。いくつかの実施形態では、ポンプは埋込み型（例えば、アルキメデスポンプ）である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、状態調整成分は、生体分子特異的親和性、免疫親和性、陽イオン交換、陰イオン交換、疎水性およびサイズ排除からなる群から選択される。例えば、状態調整成分は、カラムまたはカートリッジであってよい。いくつかの実施形態では、カテーテルは、状態調整成分（例えば、カテーテルの内表面に共有結合または非共有結合によって結合している）を含む。
【００４４】
サイズによる排除およびろ過に関しては、ろ過成分は、いずれかの型、例えば、膜、ナノ粒子、平面、管または毛細管であってよい。
【００４５】
いくつかの実施形態では、システムは、約４０ｍｌより少ない、例えば、約３５、３０、２５または２０ｍｌより少ないＣＳＦ保持容量を有する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、システムは埋込み型である。いくつかの実施形態では、システムは、部分的に外部にある。
定義
「患者」という用語は、いずれかの哺乳動物を指す。哺乳動物は、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長類またはヒトであってよい。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、家畜（例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類等）、農業用哺乳動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ）、または実験動物（げっ歯類、クマネズミ属、マウス、ウサギ目、ハムスター）である。
【００４７】
「ＣＳＦ空間」という用語は、神経系のいずれかの成分と接触しているが組織の内部にはない、頭蓋領域または脊髄領域に見い出される任意の体積の脳脊髄液を指す。間質液は、組織中に存在する。
【００４８】
「ＣＳＦを状態調整する」または「状態調整したＣＳＦ」という句は、１つまたは複数の標的化合物の一部、大部分、または全部が除去されているＣＳＦを互換的に指す。
【００４９】
「から本質的になる」という句は、請求項中に列挙する要素および実体のない要素を指し、発明を物質的に変化させる要素を排除する。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）を状態調整するための方法であって、
患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
除去した該ＣＳＦを状態調整するステップと、
状態調整した該ＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において該患者に返還するステップと
を含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される方法。
（項目２）
上記ＣＳＦが、実質的に同一の流速で除去および返還される、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記流速が、０．０４ｍｌ／分から３０ｍｌ／分までの範囲に及ぶ、項目２に記載の方法。
（項目４）
上記患者から除去する上記ＣＳＦの体積が、４０ｍｌを上回ることが絶対にない、項目３に記載の方法。
（項目５）
上記第１の場所と上記第２の場所との間の距離が、少なくとも４ｃｍである、項目１に記載の方法。
（項目６）
上記第１の場所が、Ｓ１またはそれより上にあり、上記第２の場所が、Ｌ３またはそれより上にある、項目５に記載の方法。
（項目７）
上記第２の場所が、頚椎のＣＳＦ空間中にある、項目６に記載の方法。
（項目８）
上記第２の場所が、脳室中にある、項目６に記載の方法。
（項目９）
ＣＳＦを除去および返還する流れの方向を定期的に逆転させ、その結果、処置の一部の間に、ＣＳＦが、上記第１の場所に返還され、上記第２の場所から除去される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
上記流れの逆転が、除去用または返還用のポートから細片を取り除くためのパルスである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
上記状態調整したＣＳＦを上記ＣＳＦ空間に返還する際に、該状態調整したＣＳＦを内在するＣＳＦと混合するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１２）
混合するステップが、上記状態調整したＣＳＦを返還する際に、乱流を引き起こすことを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
状態調整するステップが、標的分子を除去することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
上記標的分子を単離するステップをさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
状態調整するステップが、生体分子特異的親和性、免疫親和性、陽イオン交換、陰イオン交換、疎水性およびサイズ排除からなる群から選択される１つまたは複数の分離工程を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
状態調整するステップが、上記患者の身体の外部で実施される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
状態調整するステップが、上記患者の身体内に埋め込んだ状態調整ユニットを使用して実施される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）を状態調整するための方法であって、
カテーテル装置を、腰椎の接近部位を通して該患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入するステップと、
該カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくように、該カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して脳に向けて前進させるステップと、
一方の該ポートを通してＣＳＦを採取するステップと、
採取した該ＣＳＦを状態調整するステップと、
他方の該ポートを通して、状態調整した該ＣＳＦを返還するステップと
を含む方法。
（項目１９）
上記カテーテル上の上記遠位ポートを、頚椎のＣＳＦ空間中のある場所まで前進させる、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
上記カテーテル上の上記遠位ポートを、頭蓋のくも膜下空間中のある場所まで前進させる、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
上記遠位ポートと上記近位ポートとが、少なくとも４ｃｍの距離だけ間隔があく、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
上記カテーテル装置が、上記遠位ポートに接続された管腔および上記近位ポートに接続された別の管腔を有する単一のカテーテル本体から本質的になる、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
上記ＣＳＦが、返還されたＣＳＦと状態調整していないＣＳＦとの混合を増強する条件下で返還される、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
上記返還されたＣＳＦの混合を増強する条件が、定方向の流出、高圧注入、複数のポートを通して注入、らせん形のカテーテル、Ｔ型カテーテル、ふいご、うねのあるカテーテル、羽根およびバルーンからなる群から選択される１つまたは複数の条件を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
患者の脳脊髄液を状態調整するための方法であって、
カテーテル装置を、脳室内に導入するステップと、
一方のポートが脳室の１つの側面上に位置し、他方のポートが脳室の別の側面上に位置するように、該カテーテル装置上の一対のポート間の間隔を調整するステップと、
一方の該ポートを通してＣＳＦを採取するステップと、
採取した該ＣＳＦを状態調整するステップと、
他方の該ポートを通して、状態調整した該ＣＳＦを脳室に返還するステップと
を含む方法。
（項目２６）
上記一対のポート間の間隔が、少なくとも４ｃｍである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
各ポートが、異なる脳室中にある、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
両方のポートが、同一の脳室中にある、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
上記一対のポート間の間隔を調整するステップが、一対の管状部材を軸方向に相互に平行移動させることを含む、項目２５に記載の方法。
（項目３０）
患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）を状態調整するためのシステムであって、
遠位ポートをもつ第１の管腔および近位ポートをもつ第２の管腔を有するカテーテルアセンブリであって、該カテーテルが、ＣＳＦ空間中に導入されるようになされており、該ポートの間隔が、軸方向にあいているカテーテルアセンブリと、
該第１の管腔と該第２の管腔との間でＣＳＦの流れを引き起こすための、それらの間に接続可能であるポンプと、
該第１の管腔と該第２の管腔との間のＣＳＦの流れを状態調整するための、それらの間に接続可能である状態調整成分と
を含むシステム。
（項目３１）
上記カテーテルアセンブリが、上記第１の管腔および上記遠位ポートを有する単一の管状部材と、その中に固定して配置されている上記第２の管腔および上記近位ポートとから本質的になる、項目３０に記載のシステム。
（項目３２）
上記カテーテルが、その中に上記第１の管腔および上記遠位ポートを有する第１の管状部材と、その中に上記第２の管腔および上記近位ポートを有する第２の管状部材とを含む、項目３０に記載のシステム。
（項目３３）
上記第１および第２の管が軸方向に相互に平行移動して、それらの間の距離を調整することができる、項目３２に記載のシステム。
（項目３４）
上記ポンプが、０．０４ｍｌ／分と３０ｍｌ／分との間で調整可能な流速を有する、項目３０に記載のシステム。
（項目３５）
上記ポンプが、ＣＳＦの流れから隔離されている蠕動ポンプを含む、項目３４に記載のシステム。
（項目３６）
上記状態調整成分が、生体分子特異的親和性、免疫親和性、陽イオン交換、陰イオン交換、疎水性およびサイズ排除からなる群から選択される、項目３０に記載のシステム。
（項目３７）
４０ｍｌより少ないＣＳＦ保持容量を有する、項目３０に記載のシステム。
（項目３８）
埋込み型である、項目３０に記載のシステム。
（項目３９）
患者のアルツハイマー病の症状を緩和する方法であって、
該患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
除去した該ＣＳＦから、ベータ−アミロイドタンパク質またはタウタンパク質の少なくとも１つを除去し、それによって該ＣＳＦを状態調整するステップと、
状態調整した該ＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において該患者に返還するステップと
を含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される方法。
（項目４０）
患者のパーキンソン病の症状を緩和する方法であって、
該患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
除去した該ＣＳＦから、アルファ−シヌクレインのフィブリルおよびオリゴマーの少なくとも１つを除去し、それによって該ＣＳＦを状態調整するステップと、
状態調整した該ＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において該患者に返還するステップと
を含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される方法。
（項目４１）
患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の症状を緩和する方法であって、
該患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
除去した該ＣＳＦから、不溶性スーパーオキシドジスムターゼ−１（ＳＯＤ１）、グルタミン酸、神経細線維タンパク質および抗ＧＭ１ガングリオシド抗体の少なくとも１つを除去し、それによって該ＣＳＦを状態調整するステップと、
状態調整した該ＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される方法。
（項目４２）
患者の脳血管攣縮の症状を緩和する方法であって、
該患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
除去した該ＣＳＦから、赤血球、ヘモグロビン、オキシヘモグロビンおよびエンドセリンの少なくとも１つを除去し、それによって該ＣＳＦを状態調整するステップと、
状態調整した該ＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される方法。
（項目４３）
患者の脳炎の症状を緩和する方法であって、
該患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
除去した該ＣＳＦから、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）およびＩｇＧの少なくとも１つを除去し、それによって該ＣＳＦを状態調整するステップと、
状態調整した該ＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される方法。
（項目４４）
患者のギランバレー症候群（ＧＢＳ）の症状を緩和する方法であって、
該患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
除去した該ＣＳＦから、細胞、およびＣ５ａ、ＴＮＦα、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γ、ＩｇＧからなる群から選択される炎症性メディエーター、および内毒素の少なくとも１つを除去し、それによって該ＣＳＦを状態調整するステップと、
状態調整した該ＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される方法。
（項目４５）
患者の多発性硬化症（ＭＳ）の症状を緩和する方法であって、
該患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
除去した該ＣＳＦから、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗ミエリン抗体と、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γからなる群から選択される炎症性メディエーターとの少なくとも１つを除去し、それによって該ＣＳＦを状態調整するステップと、
状態調整した該ＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される方法。
（項目４６）
患者の脳卒中の症状を緩和する方法であって、
該患者のＣＳＦ空間中の第１の場所からＣＳＦを除去するステップと、
除去した該ＣＳＦから、エンドセリンおよびエノラーゼの少なくとも１つを除去し、それによって該ＣＳＦを状態調整するステップと、
状態調整した該ＣＳＦをＣＳＦ空間中の第２の場所において患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップが、状態調整する処置の少なくとも一部の間に同時に実施される方法。
（項目４７）
ＣＳＦを冷却するステップをさらに含む、項目４６に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】脳および脊髄の矢状横断面を示し、脈絡叢の場所およびＣＮＳを通るＣＳＦの受動的な流れを示す図である。差し込み図は、主要な静脈洞に沿って位置するくも膜顆粒を示し、くも膜顆粒は、ＣＳＦの再吸収の主要な場所である。
【図２】Ａ）外側表面、Ｂ）前側表面、Ｃ）上方表面からの脳室系の様子、およびＤ）詳細な脳室の構造を示す図である。
【図３】脳室の解剖学的形態を三次元的に示す図である。
【図４】血液脳関門および血液ＣＳＦ関門を示す図である。Ａ）水および溶質を通過させる有窓の毛細血管、Ｂ）血液脳関門を形成する、内皮細胞間に緊密な接合部を有する脳の毛細血管；細胞輸送を必要とする、Ｃ）脈絡叢の上皮細胞は、血液ＣＳＦ関門を形成し、水および溶質を容認するが、細胞輸送を必要とする、Ｄ）くも膜の絨毛が、ＣＳＦを主要な静脈洞へ一方向性に多量に流す。
【図５】神経変性疾患のオリゴマー仮説を示す図である。複数ステップの過程が、多数の異なる神経学的状態の根底にあると考えられている。疾患に特異的なタンパク質が、特異的な生化学的改変を受け、それによって、それらのタンパク質は、合わさって球形の中間体（オリゴマーとして知られる）を形成しやすくなる。これらのオリゴマーは、毒性があると考えられており、引き続き相互に重なり合ってプロトフィブリルおよびフィブリルを形成することができる。次いで、フィブリルは、アルツハイマー病の場合には、細胞内封入体（例えば、タウ濃縮体）または細胞外沈着物（例えば、Ａβ班）内に単離される場合がある。
【図６Ａ】状態調整したＣＳＦの効率的な回転のためにＣＳＦ空間に接近するための、脳室、脊髄および脳室−脊髄へのアプローチを示す略図である。
【図６Ｂ】本発明の二元的および一元的な脳室へのアプローチの１つの実施形態を示す図である。
【図６Ｃ】本発明の脊髄へのアプローチの１つの実施形態を示す図である。
【図７】単腔型システムを示す略図である。単腔型システムは、局所の渦巻き（陰影）を生み出し、最小限の混合または頭蓋ＣＳＦへの接近をもたらす。
【図８−１】（図８Ａ）本発明の二腔型システムを示す略図である。多腔型システムは、能動的かつ動的な流れを生み出し、流入および流出が相対的に等しいので、圧力体積によって制限されない、効率的な混合をもたらす。これによって、最大限の回転を有するＣＳＦの平行処理が可能になり、頭蓋および脊髄空間ならびに全てのＣＳＦ体積への接近をもたらす（陰影により混合を示す）。
【図８−２】（図８Ｂ）単腔型システム（線Ｂ）および拡散に限定される流れ（線Ａ）と比較した、流入および流出が相当に離れている（線Ｄ）、隣接している（線Ｃ）多腔型システムによってもたらされるＣＳＦの排除の劇的な差を示す図である。（図８Ｃ）状態調整したＣＳＦの再処理速度に対する、カテーテルの流入／流出の距離の効果を示す図である。
【図９】ＣＳＦ空間において使用するための、二腔型または多腔型のカテーテルの見本のそれぞれを示す横断面図である。これらは、ＣＳＦの効率的な混合および回転をもたらすための方法である本発明の最終目的の１つを達成するために想定することができる多くの実施形態のわずか２つの例に過ぎない。
【図１０】追加の混合を種々の流出点において引き起こすらせん形の流出経路を有するカテーテルを示す図である。図１０Ａは、カテーテルの最後の長さ（ｌ）にわたる、単一のらせん形の流出経路を示す。真直ぐな流出用管腔が、らせん形の経路に接続する。カテーテルは、真直ぐな流入用管腔を中心に含む。図１０Ｂは、流入経路を中心に有する二重らせん形の流出経路カテーテルを示す。
【図１１】図１１Ａは、カテーテルに沿った異なる点に存在する二重らせん形の流出経路を示す図である。カテーテルは、単一の流入経路を中心に含む。本明細書に記載するように、経路は、例えば、ポンプ機構によって逆転させることができる。したがって、単一の流入経路および複数の流出経路を有するカテーテルは、複数の流入経路を有する単一の流出経路となり得る。図１１Ｂは、らせん形の経路が、定方向の流れを生み出す別の手段として、方向を変化させる様子を示す図である。
【図１２】図１２Ａは、二重の環によって結合する２つのカテーテルを示す図である。環は、２つの末端間の距離「ｄ」が調整できるように、一方のカテーテルに固定され、他方のカテーテル上を滑る。この場合、流入カテーテルは、環の滑る部分につながる。図１２Ｂは、ぴったりはまる薄い壁のカニューレによって取り囲まれる二腔型カテーテルを示す図である。内部のカテーテルの流出用管腔が、サイドポートを有し、そのため、カニューレを引き戻すと、追加のサイドポートまたは開口部が暴露され、それによって、流入と流出との間の距離が増加する。
【図１３】（図１３Ａ）アドレス可能な孔を一方の管腔上に有する二腔型カテーテルを示す図である。（図１３Ｂ）二腔型カテーテルを生み出す２つのカテーテルシステムを示す図である。図示するように、流出カテーテルが、内部カテーテルと外部カテーテルとの間の空間によって生み出される。
【図１４】図１４Ａは、くも膜下から脳室への接近において使用するための部分的に重なるサイドポートを有する二腔型カテーテルを示す図である。実質によって囲まれる孔は、実質によって塞がれる。これらは、重なる部分を含む。図１４Ｂは、左側に１つの重なる孔を示す、末端の拡大図である。図１４Ｃは、重なる孔を示す、中央のセクションを示す図である。
【図１５】図１５Ａは、末端のセクションを示す図である。図１５Ｂは、複数のバルーンを組み込むカテーテルを示す図である。流入用および流出用の管腔が、基部の「Ｔ型セクション」のいずれの側にも見られる。バルーンを膨張させる管腔が、Ｔ型セクションの上にある。３つのバルーン膨張用ポートを、上から、バルーンを形成する薄い膜を通して見ることができる。図１５Ｃは、膨張用ポートに沿って見える流入用およびバルーン膨張用の管腔を有する末端を示す横断面図である
【図１６】膨張したバルーンを示す図である。カテーテルは、単一または複数のバルーンを含有することができる。バルーンは、球形であっても、または長くてもよい。長く細いバルーンが、脊柱空間に非常に適している。バルーン間の距離は、均一な長さであっても、または異なる長さであってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
１．緒言
本発明は、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）空間からおよび／またはそこへ、化合物を、除去、検出、返還および送達するための方法、機器およびシステムを提供する。特異的な化合物の除去および／または送達は、特異的な疾患の病態に適合させることができる。除去は、例えば、特異的なサイズ排除の閾値、特異的な毒素に対する抗体およびその他のクロマトグラフィーの技法の使用によって、標的に対して行われ、特異的であり、標的に対する治療剤の送達および／または除去も同様である。本発明は、ＣＳＦ空間に接近することにより、ＣＮＳに影響を及ぼす多様な疾患のための診断、治療および薬物送達のプラットフォームとしての使用を見い出す。
【００５２】
初めて、本発明が、現在のところ、限定的でかつ効果の上がらない治療の選択肢しかない、多様な消耗性でしばしば壊滅的である神経疾患を治療するための、標的に対して焦点を絞った論理的な治療のプラットフォームを提供する。本ＣＳＦ処理のシステムおよび方法によって治療可能な疾患状態の例として、これらに限定されないが、脳血管攣縮、ギランバレー症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、脳または脊髄に影響を及ぼす癌、プリオン病、種々の原因による脳炎、種々の原因による髄膜炎、酵素または代謝の不均衡に続発する疾患、生物学的兵器等が挙げられる。初めて、本発明が、既知の病因に対処し、多数の神経学的状態の症状を効果的に緩和し、疾患を改変させる、破壊的な技術を患者に提供する。
【００５３】
ＣＳＦ：脳脊髄液（ＣＳＦ）は、主として、ヒトＣＮＳにより、脳の外側の第三および第四脳室において、脈絡叢と呼ばれる血管網によって産生される（図１）。この通常は透明な水の多い流体は、それと神経系の間質液との間の勾配を維持する。水および可溶性物質は、ＣＳＦと神経系との間で自由に交換可能である。したがって、多くの神経伝達物質、ペプチドおよびその他の向神経性物質を、ＣＳＦ中に見い出すことができる。これらペプチドの多くの機能的役割が、現在研究されている。ＣＳＦ中の種々の向神経性物質の濃度は、脳および脊髄中の神経細胞の直近にある細胞外液に密接に対応する状況を間接的に示すことから、非常に興味深い。したがって、ＣＳＦは、２つの主な機能を果たす：１）脳および脊髄を被覆することによって、ＣＳＦは、保護機能を提供して、頭蓋骨または脊柱に対する衝撃時に、浮力をもたらし、血管および神経に対するけん引を阻止する；２）おそらく、さらにより重要なことには、ＣＳＦは、神経細胞環境の一定の組成の維持に寄与する。Ｂｌｕｍｅｎｆｅｌｄ，  Ｈ．（２００２年）「Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｓｅｓ．」９５１頁を参照されたい。
【００５４】
神経解剖学／流れ：健常成人においては、ＣＳＦは、約０．３ｍｌ／分、１８ｍｌ／時間または約４３２ｍｌ／日の速度で産生される。しかし、脳室中およびくも膜下空間中に見い出される全体積は、約１５０ｍｌである（図２）。したがって、ＣＳＦの全体積は、毎日数回（約３回）回転する。側脳室において産生された流体は、室間孔（モンロー孔）を介して第三脳室中に、次いで、狭い中脳水道を介して第四脳室に流れる（図３）。そこから、ＣＳＦは、正中の後側（マジャンディ孔）または外側（ルシュカ孔）に出る（図２）。次いで、ＣＳＦは、脳および脊髄の全表面にわたって広がり、ＣＮＳ全体に及び個々の神経細胞に対して、細胞外液の一定の平衡を提供する。ＣＳＦは、くも膜顆粒と呼ばれる小さな突出によって排出され、くも膜顆粒は、上矢状洞等の主要な静脈排出部位に沿って特に顕著である（図１、差し込み図）。流体は、静水学的勾配によって、くも膜下空間を通過して静脈洞に至る。また、ＣＳＦの一部は、頭蓋および脊髄の神経に沿うリンパ管等のその他の経路を介しても排出される。Ｂｌｕｍｅｎｆｅｌｄ，  Ｈ．（２００２年）「Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｓｅｓ．」９５１頁を参照されたい。
【００５５】
関門：大部分の臓器においては、低分子量物質は、毛細血管壁を比較的容易に通過し、したがって、血漿中それらの濃度は、間質（細胞外）液中の濃度に類似する。血液脳関門（ＢＢＢ）として知られる、脳の毛細血管の選択的な特性により、ＣＮＳの間質液の組成は、大部分のその他の臓器とは異なる。この関門は、内皮細胞間の広範な緊密な接合部からなり、末梢の血漿からの多数の物質の通過を阻止する（図４）。ＢＢＢと同様、脈絡叢の上皮は、血液とＣＳＦとの間の追加の関門に相当し、血液ＣＳＦ関門として知られる。したがって、脈絡叢の毛細血管から出ることができる多くの物質は、ＣＳＦに入ることができない。神経細胞の正常な機能は、それらの細胞外環境中のイオンおよび化合物の正確な制御に依存する。Ｂｌｕｍｅｎｆｅｌｄ，  Ｈ．（２００２年）「Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｓｅｓ．」９５１頁を参照されたい。
【００５６】
神経疾患：神経系に影響を及ぼす疾患は、最も壊滅的で消耗性の医学的状態に属する。ＣＮＳに対して有害な効果を直接的または間接的にもたらす、ＣＳＦ中に見い出すことができる多様な内因性および外因性の病原の病態生理についての理解が進んでいる。これは、疾患の過程への介入およびその予防または緩和の機会を提示する。さらに、システムを、個々の疾患の過程に、標的に対して焦点を絞った論理的な様式で適合させることもできる。
【００５７】
脳および脊髄の数多くの特徴的な障害は異なる疾患特異的な治療介入を必要とするという概念は、障害のいくつかが共通の根本的な疾患の機構を有するという発見によって、異議が唱えられている。これは、いくつかの基本概念に基づいて多数の異なる疾患に対処する機器プラットフォームを用いた介入の機会を提供する。このプラットフォームには、サイズ、生物学的成分および温度に基づくＣＳＦの精製および改変が関与する。
【００５８】
現在のところ、多数の「内因性の病原」（脳からＣＳＦ中に放出される神経毒性分子）ならびに「外因性の病原」（ＣＳＦに入る末梢循環からの細胞および神経毒性分子）が、ＣＮＳの正常な環境を撹乱させることができ、それらが、神経系に影響を及ぼす多数の疾患において主要な役割を担うと考えられると理解されている。Ｃａｕｇｈｅｙ，  Ｂ．およびＰ．  Ｔ．  Ｌａｎｓｂｕｒｙ（２００３年）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２６巻：２６７〜９８頁を参照されたい。
【００５９】
多くの神経変性障害は、進行性の脳の変性に関係しているフィブリルタンパク質および神経毒性のあるオリゴマー種の凝集物ならびに病理学的な炎症性細胞型（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ）の浸潤によって特徴付けられる。Ｃａｕｇｈｅｙ，  Ｂ．およびＰ．  Ｔ．  Ｌａｎｓｂｕｒｙ（２００３年）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
２６巻：２６７〜９８頁；ならびにＴａｙｌｏｒ，  Ｊ．  Ｐ．、Ｊ．  Ｈａｒｄｙら（２００２年）Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６巻（５５７５号）：１９９１〜５頁を参照されたい。表１および図５を参照されたい。これらのフィブリルタンパク質の分子組成ならびに各障害において影響を受ける脳の領域および細胞型に違いがあるにもかかわらず、これらの疾患は、類似の病理学的機構を共有し、したがって、それらは、医療機器の観点からは、類似の治療機構を共有する。
【００６０】
【表１】
2014237048.tif 000003
免疫療法：最近、コンフォメーション病の治療における免疫学的概念が、より多くの注目を集めており、免疫化のアプローチが、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）における脳のベータ−アミロイドタンパク質（Ａβ）斑の排除を刺激するために追及されているところである。これらのアプローチは、能動免疫化および受動免疫化の両方の技法を含む。能動免疫化のアプローチは、種々の投与経路、アジュバントの型、改変されたＡβエピトープおよび／または免疫原性Ａβコンジュゲートの使用を利用する。Ｍｏｒｇａｎ，  Ｄ．、Ｄ．  Ｍ．  Ｄｉａｍｏｎｄら（２０００年）Ｎａｔｕｒｅ４０８巻（６８１５号）：９８２〜５頁を参照されたい。受動免疫化のアプローチは、特異的なＡβエピトープに対して誘導されたモノクローナル抗体または特異的な抗体断片（Ｆａｂ）を含む。Ｍｏｎｓｏｎｅｇｏ，  Ａ．およびＨ．  Ｌ．  Ｗｅｉｎｅｒ（２００３年）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０２巻（５６４６号）：８３４〜８頁を参照されたい。免疫療法の結果としての斑の排除は、複数の機構に依存し得る。１つの学説では、抗体またはＦａｂ断片の沈着物との直接的な相互作用が関与し、その結果、脱凝集およびミクログリア細胞が媒介する排除が生じる。第２の学説では、Ａβペプチドのためのシンクとして作用する抗体が関与して、ＣＮＳからＡβペプチドを除去し、脳における斑の沈着を、脳、ＣＳＦおよび血漿の間の、可溶性のＡβオリゴマーの濃度勾配に沿った受動的な再分布によって阻止する。Ｒｏｂｅｒｓｏｎ，  Ｅ．  Ｄ．およびＬ．  Ｍｕｃｋｅ（２００６年）Ｓｃｉｅｎｃｅ３１４巻（５８００号）：７８１〜４頁を参照されたい。遺伝子導入マウスモデルにおいてＡβの負荷を相当に減少させたところ、それに伴って記憶障害も改善された、動物研究からの顕著なデータが存在し、これは、両方の機構を支持する。Ｊａｎｕｓ，  Ｃ．、Ｊ．  Ｐｅａｒｓｏｎら（２０００年）Ｎａｔｕｒｅ４０８巻（６８１５号）：９７９〜８２頁を参照されたい。Ａβ斑の排除および認知障害の改善を示した、遺伝子導入マウスにおけるＡβの免疫化からの見込みのある証拠により、ヒト臨床試験が行われた。残念なことに、Ａβ免疫原を用いて能動的に免疫化されたヒト患者は、能動免疫療法の結果としての髄膜脳炎の徴候を発症した。Ｏｒｇｏｇｏｚｏ，  Ｊ．  Ｍ．、Ｓ．  Ｇｉｌｍａｎら（２００３年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６１巻（１号）：４６〜５４頁；Ｂａｙｅｒ，  Ａ．  Ｊ．、Ｒ．  Ｂｕｌｌｏｃｋら（２００５年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６４巻（１号）：９４〜１０１頁；およびＧｉｌｍａｎ，  Ｓ．、Ｍ．  Ｋｏｌｌｅｒら（２００５年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６４（９）：１５５３〜６２頁を参照されたい。Ａβタンパク質に対する抗体を用いて受動的に免疫化されたヒト患者は、抗Ａβ抗体に対する内因性の中和抗体を産生して、受動免疫療法の治療効果を無効にし、また、Ａβタンパク質の有害な増加をもたらす可能性も生じた。Ｈｏｃｋ，  Ｃ．、Ｕ．  Ｋｏｎｉｅｔｚｋｏら（２００３年）Ｎｅｕｒｏｎ３８巻（４号）：５４７〜５４頁；  Ｎｉｃｏｌｌ，  Ｊ．  Ａ．、Ｅ．  Ｂａｒｔｏｎら（２００６年）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ６５巻（１１号）：１０４０〜８頁；およびＭｅｌｎｉｋｏｖａ，  Ｉ．（２００７年）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ６巻（５号）：３４１〜２頁を参照されたい。
【００６１】
能動免疫化および受動免疫化の両方に係わる第１の懸念は、免疫化後の炎症促進性の結果にあり、これにより、ミクログリアの過剰活性化に至る恐れがある。ＡＤにおいて関与すると考えられている複数の炎症経路に加えて、プロテアーゼおよびサイトカインの放出をはじめとする、ミクログリアの刺激後に特異的に活性化される特定の炎症経路、ならびにＡβの掃除の過程における、脳の炎症およびＡＤに関連する神経変性を悪化させる恐れがある酸化的破壊の活性化もある。炎症に加えて、免疫寛容と共に自己抗体の産生について、またいったん投与したら、治療を覆すことができないことについての懸念も存在する。さらに、脳、ＣＳＦ、血漿の濃度勾配に沿った、可溶性のＡβオリゴマーの再分布についても、Ａβが、血漿中で分解されるのか、または特異的な臓器によって吸収されるのかは不明である。これらの懸念に対処するためには、抗体がＣＮＳに入るのを阻止し、一方、さらに、対象とする毒性タンパク質を捕捉する療法が必要である。
【００６２】
本発明に記載するＣＳＦ精製システムは、神経系に影響を及ぼす多数の疾患の治療のための幅広いプラットフォーム技術として役に立つ。現在のところ、限定的なまたは効果の上がらない療法しかない多数の神経疾患のために、詳細な論理的根拠と共に、いくつかの例を、以下に提供する。
【００６３】
多様な目的のために、ＣＳＦの処理、精製および／または改変のための改善された代替の方法、システム、キットを提供することが望ましい。現在の発明は、以前に記載された方法を上回る数多くの利益および利点を有する。第１に、サイズに基づいた作用物質（脳血管攣縮における赤血球細胞およびそれらの分解産物、ＭＳにおけるＴ細胞およびＢ細胞、ＧＢＳにおける自己抗体等）の除去。ナノテクノロジーおよび限外ろ過の最近の進歩により、現在では、作用物質を、マイクロメートルではなく、ナノメートルのスケールで除去することが可能であり、これは、標的ろ過においては、以前のシステムより１０００倍近く改善されている。サイズに基づいた以前のろ過方法は、０．２ミクロンのフィルターに制限され、より小さな毒性分子の大部分がフィルターを直接通過し、患者に戻るのを許容した。
【００６４】
第２に、免疫療法の最近の進歩により、現在の発明は、ＣＮＳに直接影響を及ぼす病原性分子のＣＳＦからの除去を目標とするｅｘ−ｖｉｖｏにおける免疫療法を適用する。抗体は、小さ過ぎて、今日のサイズのフィルターによっては除去できない分子に、前例のないレベルの特異性を提供する。上記に記載したように、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける免疫療法の適用は、脳炎および死亡をはじめとする、多数の重大な合併症に直面している。例えば、ストレプトアビジン−ビオチン系（既知の最も強力な化学結合）を使用して、抗体を免疫親和性カラムに固定することによって、ＣＳＦを、抗体カートリッジ上で処理し、毒性のあるオリゴマーおよび／またはタンパク質の捕捉を、全身性の抗体の送達、脳炎または死亡のリクスを伴わず、達成することができる。（ＡＤにおけるＡベータタンパク質およびタウタンパク質、ＰＤにおけるアルファ−シヌクレイン等をはじめとする）生物学的な分離の使用は、プラットフォームによるｅｘ−ｖｉｖｏにおける免疫療法のアプローチを使用して、神経−免疫の軸を変化させることによって、多数の疾患に適用して利益をもたらすことができる。
【００６５】
第３に、軽度、中等度または重度の低体温による温度の調節が、神経保護の点で有益な効果を有することが示されている。心臓、肝臓または腎臓に対する全身的な影響を及ぼさないＣＮＳの局在的な冷却は、脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷をはじめとする、多数の疾患に追加の利点をもたらすことができる。そのような目標は、以下に記載する本発明によって達成される。
２．本発明のシステム
ＣＳＦ精製システムは、頭蓋および／または脊髄のいずれかのＣＳＦ空間からのＣＳＦの効率的な交換のための２つ以上の管腔を組み込む多腔型カテーテルを含む。本システムは、頭蓋または脊髄のＣＳＦ空間の内部において、動的な循環を生み出し、顕著な混合をもたらす。本発明により、大きな体積のＣＳＦの短時間での処理が可能になり、一方、頭蓋内／脊髄内に内在する圧力および体積に対する影響は最小限に留まる。
【００６６】
精製（または化合物の除去）のスキーマは、特異的な疾患または疾患群に、サイズ、親和性、生化学的特徴および／または温度をはじめとする、多数の特色に基づいて適合させることができるが、より具体的には、拡散、サイズ排除、固定化された抗体または抗体断片を使用するｅｘ−ｖｉｖｏにおける免疫療法、疎水性／親水性、陰イオン性／陽イオン性、高い／低い結合親和性、キレート剤、抗細菌性、抗ウイルス性、抗ＤＮＡ／ＲＮＡ／アミノ酸、酵素、磁性またはナノ粒子に基づいたシステムに基づき得る。このシステムは、受動的な流れを可能にするが、また、一時的または連続的な流れを生じる能動的なポンピングの機構も含み、それによって、流入および流出が相互に相対的に等しくなる。さらに、患者の安全を確実にするための（これらに限定されないが、圧力センサー、速度検出器、泡検出器、ｐＨ、温度、浸透圧平衡、血圧、膜貫通型の圧力センサーをはじめとする）多数の安全対策も含まれる。また、頭蓋内および／または脊髄内の圧力を、連続的に記録／維持／調整するための圧力センサーも利用可能である。採取バルブ、産出バルブおよびオーバーフロー排出バルブのプログラム可能な制御も追加の企図する特色である。このシステムは、幅広い範囲の生物学的パラメータおよび流れに対して調整可能である。警報および自動的なオン／オフの設定もさらに含まれ、システムの応急手当ておよび調査のためのシグナルを提供する。所与の体積のＣＳＦが、任意の時期に患者の体外にあり、この体積は、脊髄性頭痛または過剰排出に関連する症状を起こす量より少ない。
【００６７】
したがって、ＣＳＦの精製／状態調整のシステムは、二腔型／多腔型のカテーテルの設計を提供する。流れの研究は、適切な距離だけ相互に隔たっている流入および流出を有する二腔型または多腔型のカテーテルは、ＣＳＦの動的な循環および効率的な混合／交換を生み出し、維持するのに役に立つことを示している。患者の解剖学的形態において通常発生する変動を考慮すると、そのような距離は、個人によって異なってよい。したがって、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいてまたは適用（すなわち、埋込み）前に、この距離の変動を可能にするシステムは、性能のさらなる改善をもたらす。これは、そのようなシステムであれば、集団全体にわたって適用できるからである。そのようなシステムを用いて生み出した流れの動態は、単管腔型システムまたは流入および流出の点が空間的に接近して位置するシステムとは劇的に異なる（図７）。色素研究から、二腔型または多腔型の設計ならびに間隔をあけた注入および排出を有するカテーテルを組み込む本システムは、未処理のＣＳＦのより多くの１分あたりの回転、または未処理のＣＳＦと処理済ＣＳＦとの最小限の混合を生じるより高い効率を可能にし、それによって、より短い期間にＣＳＦの全体積の顕著により大きな部分に接近することが明らかに実証される（図８Ａ）。本システムの設計は、ＣＳＦの生理および流れに対する劇的な効果を有する。本二腔型システムでは、流入部位と流出部位とが離れている距離が、最初に処理し、取り除くことができる最大限の「ＣＳＦのカラム」を決定する（図８Ｂ）。２つ以上の管腔ならびにカテーテルの長さに沿って流入および流出のための複数の孔を有するカテーテルシステムは、目詰まりを最小化するのみならず、文献のいずれかで以前に記載された場合と比較して、回転の、ならびに基底槽、脳室、頭蓋および脊髄くも膜下のＣＳＦへの接近の大幅な増加もまたもたらす。対象とする化合物の除去のより高い効率は、同一の流体の再処理の減少から生じる（図８Ｃ）。
【００６８】
単純な単腔型カテーテルシステムは、局所の渦巻きを発生させるに過ぎず、混合は最小限であり、したがって、同一の以前に処理されたＣＳＦの多くを再循環させる。そのような単腔型システムからは、脳を浸す頭蓋のＣＳＦ空間から流体を適切に引き出すまたは循環させるのに十分な混合は生じない。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける研究は、本発明を使用する場合、頭蓋および脊髄のＣＳＦの体積を複数回回転させるために提供する混合の速度、回転させる新しいＣＳＦの１分あたりの量および接近によって、単腔型システムを使用する場合に達成可能なシステムと比較して、はるかにより迅速で、効率的で実現可能な、ＣＳＦシステム全体への接近をもたらすＣＳＦ処理システムを得ることを示している。本発明は、逐次的ではなく、流れの除去および返還を平行して実行する能力をもたらす。さらに、また、多腔型カテーテルは、流入領域と流出領域との間に調整可能な距離を組み込み、ＣＳＦの混合および循環を生み出す追加の自由をもたらすこともできる（図１２）。
【００６９】
本発明の多腔型システムを使用する除去および返還の流れの平行したまたは連続的な処理は、逐次的な処理を必要とする単腔型システムを上回るいくつかの利点をもたらす。第１に、平行処理は、逐次処理よりも、効率的であり、少ないステップを必要とする。また、連続的な平行処理をもたらす多腔型システムは、都合よく自動化することもでき、埋込みにより適している。連続的な平行処理システムは、閉鎖型に設計することができることから、ヒトまたは手作業による介入の必要性がより少なく、無菌性の制御がより良好である。さらに、連続的な流れの処理は、処理量については、体積の制限によって制限されず；広い範囲の流速および体積交換を達成することもできる（図９）。唯一の制限は、特に、部分的な外部システムの場合の、管類のデッドスペース容積である。
【００７０】
また、管腔の形状も考慮すべき要因である。研究により、単純な円形の管腔は、より目詰まりする傾向があり、繰り返しの洗浄および／またはカテーテルの取り換えを必要とすることが示されている。本明細書に記載する二腔型／多腔型のカテーテルシステムは、これらに限定されないが、カテーテルの目詰まりを回避するために、種々の大きさおよび配向性の円形、楕円形、正方形等の組合せをはじめとする、複数の設計を含む。一時的および／または連続的な流れの組合せにより、管腔の開通性の維持が促進され、今日のシステムに伴う目詰まりのリスクが顕著に減少する。また、二腔型または多腔型のシステムは、流れの逆転およびポンピングシステムによる間欠的な流れの逆転による迅速な目詰まりの除去も可能にする。二腔型システムは、注入の場所から目詰まりしている作用物質をより遠くに移動させることによって、特定の流れの方向の期間を増加させる利点もさらにもたらす。
【００７１】
カテーテルの遠位部分は、状態調整したＣＳＦを返還する際に、返還されるＣＳＦと状態調整していないＣＳＦとの最大限の混合および交換を推進するように構築することができる。混合を増強する要素は、患者の身体の外部にあっても、または内部にあってもよい。１つの例が、受動的なＣＳＦの流れの最大限の崩壊／乱れならびに内在するＣＳＦと処理済ＣＳＦとのより完全な混合および交換を生み出すための、ふいごを有するまたは有しない、らせん形または二重らせん形の設計である（すなわち、図１０）。その他の例として、渦巻きまたは乱れを生み出し、それによって、混合を増強するように噴流を使用するまたは流出を導くことが挙げられる（図１１）。
【００７２】
カテーテルは、ＣＳＦの混合および交換を増強するために、多数の遠位の形状を含有することができる。１つの例が、入口および出口の両方の管腔が、単一のカテーテルとして挿入され、入口部位と出口部位との間の距離を最大化し、最大限の表面積をＣＳＦ空間と接触させるように、遠位の管腔が折りたたみ式であり、または放出機構を使用して配置される、Ｔ型カテーテルの腰部の設計（すなわち、図１３および１５）である。別の例は、内在するＣＳＦと処理済ＣＳＦとの混合および交換をさらに生み出す、頭蓋または脊髄のカテーテルの長さに沿ったどこかへの、小さな羽根、非平面状の表面、うねのある部分または小さなバルーンシステムの追加である（すなわち、図１５および１６）。流れの乱れおよび混合を推進するカテーテルの設計の例を図１０〜１６に示す。
【００７３】
精製システムの一部を、内在するＣＳＦの受動的なろ過および／または処理済ＣＳＦとの平衡を可能にする膜を用いて精製システムを構築することによって、カテーテル自体に組み込むことができる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、カテーテルは、頭蓋または脊髄のＣＳＦの空間におけるカテーテルの先端の場所の正確な局在化および確認のための放射線を通さないマーカーを含む。次いで、放射線を通さないマーカーは、単純なＸ線またはコンピュータ断層撮影を使用して可視化することができる。多様なその他の方法を活用して、正確なカテーテルの配置および留置を確認することができる。これには、頭蓋または脊髄のカテーテルの留置を直接可視化するための内視鏡の使用が含まれる。この方法は、ＣＳＦを含有する頭蓋の脳室が小さい患者または脊髄の狭窄症もしくは側弯症を有する患者において、特に有用である場合がある。これらの場合には、腰部からの接近が困難である。
【００７５】
任意の埋込み型機器の主要な懸念の１つは、感染のリスクである。ＣＳＦの感染のリスクは、重大であり、髄膜炎、脳炎および死亡さえを含む。多数の安全対策を本発明に組み込んで、患者の感染の考えられるリスクを最小化および／または除外することができる。第１に、カテーテルの近位末端を、入口部位から様々な距離だけ離して挿入して、皮膚表面の侵入部位から生物体が遡って入るリスクを最小化することができる。第２に、看護婦が、毎日細心の注意を払ってカテーテルの接近部位を清潔にすることもでき、またはそれを患者に教えることもできる。第３に、カテーテルを留置する直前、およびＣＳＦの処理の間カテーテルが留置されている期間の間、および除去の直後に、抗生物質を患者に投与して、感染のリスクをさらに低減することができる。第４に、カテーテルシステム自体に、最適な特異的な抗生物質を浸透させることができる。第５に、一時的に荷電した表面を生成することができる特異的な金属を組み込むことができる。このような金属は、一般に、細菌の内殖およびカテーテル感染の発生を抑止することが示されている。第６に、最適な抗生物質を、ＣＳＦ処理の前、間または後の特定の時期にＣＳＦ中に送達して、細菌の播種または感染のリスクをさらに除外することができる。最後に、抗生物質のカフを、カテーテルシステムに沿って１つまたは複数の場所に留置して、任意の感染リスクをさらに低減することができる。
【００７６】
任意のカテーテルシステムの別の懸念は、ねじれまたは物理的な閉塞のリスクである。現在の発明は、多数の安全センサーを組み込んで、流入および流出が通常相対的に等しくなるのを確保する。しかし、さらに、特定の形状の記憶合金を、ＣＳＦ空間中で使用するためのカテーテル中（例えば、図９Ｂの管腔の１つの中）に組み込むことも、ねじれを阻止する追加の戦略となり得、形状を維持し、ＣＳＦ空間への最大限の接近を可能にする。ニッケルチタンは、形状記憶合金であり、通常ニチノールとも呼ばれる。これは、変態温度より上では、超弾性となり、多量の変形に持ちこたえることができる。これは、変態温度より下では、形状記憶効果を示す。これは、変形すると、その形状に、その変態温度より上に加熱されるまで留まり、その時点で、その元々の形状に戻る。ニチノールは、典型的には、約５５重量％のニッケルからなり、組成をわずかに変化させることで、合金の転移温度を顕著に変化させることができ、この点で、ニチノールは医学における多くの適用に適している。いくつかの実施形態では、カテーテルは、ニッケルチタンをその製造に組み込む。そのようなカテーテルは、ニチノールの超弾性により、カテーテルの頭蓋または脊髄の接近経路を介した侵入を容易にし、一方、いったんＣＳＦ空間中に入ると、その形状記憶により、その以前の構造に戻る。ニチノールの物理的な機能は、生物学的な筋肉に類似し、活性化されると、収縮する。収縮の動きを、低度から中等度の循環スピードを有する物理的な動きを必要とする任意のタスクに適用することができる。小さな大きさ、軽い重量、使用の簡便さおよび静かな動作の点から、小型のモーターまたはソレノイドをニチノールで置き換えることも可能である。内部調整可能であり、頭蓋または脊髄のＣＳＦ空間の様々な領域に接近するように適合させ、一方、ねじれおよびカテーテルの閉塞のリスクを最小化した、そのようなカテーテルシステムは、本発明の追加の特色である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、これらのシステムは、温度の迅速な調整を必要とする障害の場合に、ＣＳＦ空間の迅速でかつ直接的な変化を可能にする、伝導性の材料または熱交換要素を、カテーテルシステムの一部内（例えば、図９Ｂの管腔の１つの中）に組み込む。著しい低体温の神経保護効果が、長い間認識されているが、神経損傷の治療のための低体温の使用は、管理の問題ならびに心不整脈、悪寒、感染および凝血障害等の重度の副作用のために、多くの場合断念された。過去１０年の間に、軽度（３４℃から３６℃）、中等度（３４℃から２８℃）および重度（＜２８℃）の低体温によって、治療的な温度調節が可能であり、そうした低体温が、実験的な脳卒中およびその他の神経細胞の損傷の両方においては、虚血により引き起こされる脳の損傷を実質的に防ぐことができることが認識されるに至っている。局所脳虚血後には、低体温が、梗塞の体積を９０％まで減少させ、外傷性脳損傷または脊髄損傷を罹患する患者に対して顕著に有益な効果を有することが見い出されている。対照的に、高体温は、ＣＮＳの病理組織診断および結果に対して、顕著に負の効果を有することが示されている。
【００７８】
頭蓋または脊髄のＣＳＦ空間のために特異的に設計された、そのような温度調節可能な冷却カテーテルは、独立にまたは以前の文献に記載された体外の冷却システムと併用して使用することができ、血液の全体積を冷却した場合に見られる、心臓または凝血カスケードに対する全身性の副作用を伴わない、迅速でかつ直接的なＣＮＳの冷却の追加の機構を提供する。そのようなＣＳＦの冷却システムは、これらに限定されないが、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）をはじめとする、複数の効用を有し、個別にまたは上記および本明細書に記載する、種々の精製／状態調整のスキーマと併用して使用することができる。全身的な体温に加えて、内在するＣＳＦおよび処理済ＣＳＦの温度センサーを、加熱／冷却システム中に組み込んで、温度を適切に記録／維持／調整することができる。
【００７９】
本システムは、全体的な流入および流出が相対的に等しくなるように、ＣＳＦシステム中の任意の点間において、ＣＳＦの処理のための多数の異なるＣＳＦの流入および流出の接続を可能にする。流入用および流出用のポートの空間的な場所は、ＣＳＦがＣＳＦ空間の主要な部分または全体にわたって流れるのを可能にするために十分離れている。特注の頭蓋または脊髄のカテーテルは、これらに限定されないが、一元的な脳室への挿入、二元的な脳室への挿入、単一レベルの脊髄への挿入、２つ／複数のレベルの脊髄への挿入、および脳室−脊髄をはじめとする、多数の経路を介して導入することができる。いくつかの実施形態では、第１のカテーテルを、脳室または頚椎の脊椎に挿入し、第２のカテーテルを腰椎の脊椎に挿入する。さらに、上記のシステムのいずれをも、くも膜下空間の内部のいずれかの２点からＣＳＦを交換するように構築してもよい。１つの例は、隣接した脳の実質を覆うくも膜下空間と連絡している入口／出口の部位を有する脳室カテーテルである。
【００８０】
本システムは、長時間にわたる大きな体積のＣＳＦの能動的な動きを可能にし、ヒト身体からのＣＳＦの除去または迂回を必要としない。特注のカテーテル中の様々な入口および出口の部位により、システムは、通常の受動的なＣＳＦの流れに加えて、能動的なＣＳＦの流れの発生を可能にする。ＣＳＦの能動的な動きは、これに限定されないが、能動的なＣＳＦの採取および返還のための電動ポンプをはじめとする、多数の方法により発生させることができる。さらに、ポンプシステムは、流入および流出が相対的に等しいという要件を促進する多様な機構を有してもよい。適切なポンプの例として、ロータリーポンプ、シリンジで動くポンプ、容積式ポンプ、蠕動ポンプ、ピストンポンプ、空気ポンプ、ふいご、電磁ポンプ、磁歪ポンプ、水圧ポンプおよびその他が挙げられる。ポンプは、二方向性の機能を有する単一の装置であっても、または相互に連絡している２つの一方向性のポンプであってもよい。通常の受動的なＣＳＦの流れに加えて、能動的なＣＳＦの流れを生み出す所望のエンドポイントを達成するために利用可能ないくつかのポンピング機構がある。ポンプは、患者の身体の外部にあっても、または内部にあってもよい。内部または埋込み型のポンプは、当技術分野で既知である（例えば、アルキメデスポンプ）。
【００８１】
いくつかの実施形態では、これらのシステムは、対処しようとする特異的な疾患に基づいてカスタマイズ可能な状態調整システムを提供する。特異的な化合物の除去は、サイズ排除、特異的な抗体、疎水性−親水性の相互作用、陰イオン−陽イオン交換体、高い−低い結合親和性を有する化合物、抗細菌性、抗ウイルス性、抗ＤＮＡ／ＲＮＡ、免疫療法の利用、免疫調節性、酵素による消化等に基づいて標的化することができる。多様な神経化学的なろ過のアプローチに加えて、無線周波数、電磁気、音波、圧電、静電気、原子間力、および超音波を利用したろ過をはじめとする、電気機械的な原理に基づいたその他のろ過システムを利用してもよい。対象とする品目、例えば、限外ろ過産物、タンパク質、細胞等の迅速な分離を支援するための示差的な遠心力をはじめとする、その他の特色を、ろ過システムに加えることができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、迅速な変化のために、カートリッジに基づいたスキーマまたは前記の精製に基づいたスキーマの組合せを利用することができる。例えば、精製のための単一または複数のカートリッジを用いた、サイズ、抗体および電荷に基づいたアプローチを組み合せたシステムが想定され、それによって、精製フィルター、抗体等の取り換えの時期がきた場合、取り換えを、使用が簡便な、迅速取り換えのシステムによって実施することができる。状態調整システムまたはクロマトグラフィーのカートリッジ（例えば、生体分子特異的な相互作用、イオン交換体、サイズ排除）は、患者の身体の外部にあっても、または内部にあってもよい。いくつかの実施形態では、状態調整のカートリッジまたはフィルターは、多腔型カテーテルの１つまたは複数の管腔の内部に含有される。いくつかの実施形態では、カテーテルの管腔またはそれらのセクションが、クロマトグラフ的な部分（例えば、抗体および核酸をはじめとする生体分子特異的な捕捉部分、陽イオンまたは陰イオンの交換体、疎水性部分およびその他）で（例えば、共有結合または非共有結合によって）被覆される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、これらのシステムは、特異的な化合物または対象とするパラメータのＣＳＦレベルの間欠的または連続的なモニタリングおよび／または試料採取のためのセンサーを含む。例えば、脳血管攣縮の場合、赤血球細胞、ヘモグロビン、エンドセリンまたはその他の分子を連続的に試料採取し、それらのレベルを定量化して、システムがＣＳＦをきれいにした程度を示すことができる。同様に、アルツハイマー病の場合には、Ａβ、タウまたはその他の分子のレベルを測定して、対象とする特異的な品目の産生または除去を示すことができる。センサーを活用して、ＣＳＦ中の特異的な化合物のレベルを、非侵襲的に記録／維持／調整することができる。
３．使用方法
ａ．脳脊髄液の状態調整のための方法
本発明は、本発明のシステムを使用して、患者の脳脊髄液を状態調整するための方法を提供する。頭蓋または脊髄のカテーテルを、当業者に既知である適切な解剖学的目標を使用して留置し、それによって、前記特注のカテーテルを、対象とするＣＳＦ空間に接触させる。頭蓋カテーテルは、脳室のＣＳＦ空間または脳の実質の上にある頭蓋のくも膜下空間に入るように、特異的な点および軌跡で留置する。脊髄カテーテルの場合、カニューレを、脊柱管に沿ったいずれかの点（腰椎であることが多い）に留置し、前記特注の脊髄カテーテルをＣＳＦ空間に留置するための導管を提供する。具体的には、多腔型脊髄カテーテルは、患者の腰椎間に、例えば、針カニューレを使用して挿入して、カテーテルを前進させることができる。いくつかの実施形態では、仙椎カテーテルを、Ｓ１より上の仙椎領域中に挿入する。いくつかの実施形態では、腰椎カテーテルを、Ｌ５、Ｌ４、Ｌ３、Ｌ２またはＬ１より上の腰椎領域に挿入する。その他の実施形態では、脊髄カテーテルを、胸椎または頚椎の間に挿入する。脊髄または頭蓋の両方からの侵入の場合、患者は、仰臥位であっても、座位であっても、または０°と９０°との間のいずれかの角度であってもよい。
【００８４】
ＣＳＦを、頭蓋または脊髄のＣＳＦ空間から除去し、疾患に特異的な状態調整システムを通過させ、頭蓋または脊髄のＣＳＦ空間中の別の場所に返還する。ＣＳＦを、自然の受動的な流ればかりでなく、活発なＣＳＦの流れの動態を生じさせるポンピング機構を用いた自然の受動的な流れの増大との組合せを使用して除去する。体外のＣＳＦの体積は、所与の時点において、脊髄性頭痛または過剰排出の症状を生じる体積（約４０ｍｌ）より少ない。カテーテルの場所は、様々であってよいが、一元的な脳室への挿入、二元的な脳室への挿入、単一レベルの脊髄への挿入、２つ／複数のレベルの脊髄への挿入、および脳室−脊髄により留置された単腔型、多腔型または組合せのカテーテルを含むことができる。
【００８５】
１つの例証として、カテーテルの先端が頚椎領域中にあるように、腰椎空間中へ挿入し、頭蓋に送り込む単一レベルの脊髄への挿入の使用が挙げられる。この例では、ＣＳＦの流入は、頚椎部分からであってよく、流出は、流出管腔に沿う出口の数および場所に依存して、腰椎部分および／または多腔型カテーテルの長さに沿ったどの場所からでもよい。別の実施形態では、流入は、腰椎領域においてであってよく、流出は、頚椎、くも膜下または脳室の領域においてであってよい。別の実施形態では、流入用ポートおよび流出用ポートの両方が、頭蓋空間中にあり、例えば、１つのポートは、第１の脳室中にあり、第２のポートは、第２の脳室中にある。別の実施形態では、流入用ポートおよび流出用ポートは、同一の脳室の異なる側面に位置する。
【００８６】
流速は様々であってよく、カテーテルの壁が受ける圧力差によって制限されるが、一般に、０．０４ｍｌ／分から３０ｍｌ／分までの範囲に及び、例えば、約５から２０ｍｌ／分、例えば、約０．５、１、２、５、８、１０、１２、１５、２０ｍｌ／分であってよい。
【００８７】
次いで、ＣＳＦを、上記に記載した、サイズ、生体分子特異性および／または温度が媒介する機構を一般に含む、多様な機構を使用して状態調整する。状態調整するステップを実施する場合には、除去または採取したＣＳＦを、クロマトグラフィーによる、電気化学的または電気機械的な選択剤を含む１つまたは複数の基材と接触させる。
【００８８】
これらの方法は、対処しようとする特異的な疾患の過程およびＣＳＦから除去すべき標的化合物に基づいてカスタマイズ可能な状態調整のスキーマを提供する。除去すべき１つまたは複数の標的化合物（例えば、タンパク質、オリゴマー性ペプチド、アミノ酸、核酸、細菌等）に応じて、ＣＳＦは、サイズ排除ろ過、疎水性−親水性の相互作用、陰イオン−陽イオン交換体、高い−低い結合親和性を有する化合物、抗細菌性、抗ウイルス性、核酸ハイブリダイゼーションおよび免疫親和性（例えば、抗体もしくは非抗体結合タンパク質）をはじめとする生体分子特異的な相互作用、酵素による消化、またはそれらの組合せを含む１つまたは複数の基材に接触させることができる。抗体は、免疫グロブリン全分子であっても、またはそれらの断片（例えば、ＦＡｂ、単鎖可変領域（ｓｃＦｖ）、可変領域）であってもよい。また、例えば、Ａ−ドメイン骨格に基づいた非抗体結合分子も、使用を見い出す。多様なクロマトグラフィーによるアプローチに加えて、また、無線周波数、電磁気、音波、圧電、静電気、原子間力、および超音波を利用したろ過をはじめとする、電気機械的な根拠に基づいたろ過システムも使用を見い出す。また、ＣＳＦは、対象とする品目、例えば、限外ろ過産物、タンパク質、細胞等の迅速な分離を支援するための示差的な遠心力に委ねてもよい。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦを、複数の基材、例えば、サイズ、生体分子特異性および電荷に基づいた選択の判断基準の組合せと接触させる。状態調整するステップは、患者の身体の外部または内部で実施することができる。いくつかの実施形態では、状態調整の基材は、多腔型カテーテルの１つまたは複数の管腔の内部に含有される。いくつかの実施形態では、カテーテルの管腔またはそれらのセクションが、クロマトグラフ的な部分（例えば、抗体および核酸をはじめとする生体分子特異的な捕捉部分、陽イオンまたは陰イオンの交換体、疎水性部分およびその他）で（例えば、共有結合または非共有結合によって）被覆される。
【００９０】
ＣＳＦを使用するｅｘ−ｖｉｖｏにおける免疫療法の概念（すなわち、免疫親和性）は、それ自体、広範に適用可能であり、本発明の新規な成分である。現在では、神経系に影響を及ぼす多数の状態がよりよく理解され、共通の特色は、Ｂ細胞による、Ｔ細胞による、ならびに液性および細胞媒介性の免疫応答を生じる、血液脳関門中の神経免疫軸または弱点の崩壊である。両方の場合、正常な神経細胞の構造が、広い範囲の神経炎症性の成分および反応性の酸化的ストレスタンパク質の犠牲になる。本発明によって、標的化した炎症性の細胞およびタンパク質の除去ならびに酸化的ストレスタンパク質の除外および／または中和が可能になる。
【００９１】
免疫療法の場合、今日の能動免疫療法および受動免疫療法による治療は、脳炎または全身性の神経細胞の炎症の顕著なリスクを伴う。固定化免疫親和性のアプローチにおいて免疫療法の成分を利用することによって、ＣＳＦを抗体に提示し、自己に対する全身的な免疫応答を開始する何らかのリスクを阻止することができる。さらに、これは、サブセットの患者においては、壊滅的な効果および高い死亡率を有する恐れがある、全身的に送達された免疫療法に対する自己抗体のリスクも除外する。カートリッジに基づいたスキーマによって、状態調整のアプローチのより迅速な取り換えが可能となる。
【００９２】
これらの方法は、システムのろ過／処理の成分の定期的な再使用または再充填を企図する。例えば、ｅｘ−ｖｉｖｏにおける免疫療法のアプローチにおいては、特異的な溶離液を使用して、捕獲したオリゴマーまたはタンパク質を放出させ、抗体上の活性な抗原結合部位を再生することができる。さらに、この溶離させた化合物は、次いで「神経系薬」剤として使用することができる精製されたヒトタンパク質となる。例えば、アルツハイマー病の場合、精製されたＡβまたはタウの成分は、次いで、放出させ、ヒト疾患における疾患特異的化合物の構造−機能活性に関する、多様なその他の商業用または研究用の調査のために使用することができる。また、ＣＳＦまたは特異的な小成分を自動的または定期的に収集する能力および特異的な疾患の過程のためのＣＳＦバンクを生み出す保存／冷凍する能力も企図する。
【００９３】
次いで、状態調整した内因性ＣＳＦを、それを引き出した場所とは異なる場所に返還してＣＳＦ空間に戻す。流出または排出のための第２の場所または遠位ポートは、流入または注入のための第１の場所または近位ポートの場所とは十分に異なる場所にあって、大部分のＣＳＦ空間を通して状態調整したＣＳＦと状態調整していないＣＳＦとの混合を生み出す。例えば、ＣＳＦ空間中の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％の状態調整したＣＳＦと、状態調整していないＣＳＦとを混合することができる。流入用ポートおよび流出用ポートは、通常、例えば、両方のポートが脊髄領域にある場合には、少なくとも２椎骨離れていてよい。その他の実施形態では、流入用ポートまたは流出用ポートの一方が、脊椎（例えば、仙椎、腰椎、胸椎または頚椎）中にあってよく、かつ他方の流入用ポートまたは流出用ポートが、くも膜下または脳室の空間中にあってよい。いくつかの実施形態では、流入用ポートおよび流出用ポートの両方が、脳室空間中にあり、例えば、流入用ポートが第１の脳室にあり、流出用ポートが第２の脳室にある（二元的な脳室の実施形態）。システムの設計に応じて、流入用ポートと流出用ポートとの間の定量的な距離は、個々の患者の脊椎の長さに依存して、少なくとも約４ｃｍ、例えば、少なくとも約５ｃｍ、８ｃｍ、１０ｃｍ、１２ｃｍ、１５ｃｍ、２０ｃｍ、３０ｃｍ、４０ｃｍ、５０ｃｍまたは６０ｃｍ以上であってよい。
【００９４】
上記および本明細書に記載するように、カテーテルの流出用管腔の遠位部分における１つまたは複数の異なる形状が、状態調整したＣＳＦの返還後に混合の乱れを促進する。例えば、流出用管腔の遠位部分を、一元的または二元的ならせん形の高次構造であり、複数の出口ポート（すなわち、側孔または側口）を含有し、乱れを引き起こす織り目加工された（例えば、こぶ、うね等の）表面を有し、バルーン、ふいご、羽根またはタービンを有するように構成することができる。また、Ｔ型カテーテル構成も使用を見い出す。また、流速は、流出用管腔の遠位部分中で、例えば、高圧注入または噴流によって増加させることもできる。
【００９５】
平行処理の場合には、除去または採取するステップと返還するステップとを同時に実施することができる。これによって、閉鎖型のシステムおよびＣＳＦの連続的な処理または状態調整が可能になり、これは本明細書に記載する利点である。全体として、流入速度および流出速度が、等しいまたは実質的に等しくなり得る。これらのシステムについて上記に記載したように、能動的な流れを、ポンプを使用して維持することができる。能動的な流速は、必要に応じて、均一であっても、または不連続であってもよい。また、ＣＳＦの流路の方向は、定期的に、間欠的にまたは処置の期間を通して逆転させることもでき、それによって、流入用ポートが流出用ポートになり、かつ流出用ポートが流入用ポートになる。
【００９６】
ＣＳＦからの特異的な毒素の除去に加えて、本方法は、返還サイクル上での治療剤の送達も企図する。すなわち、所与の体積が、対象とする特異的な精製のスキーマを通過した後に、特異的な薬理作用物質または薬物を、ＣＮＳに直接投与し、血液脳関門をバイパスさせることができる。これによって、経口または静脈内の送達に伴うことがしばしばある多くの全身的な副作用を有しない、医薬品のＣＮＳへの特異的な送達の機会が提供される。ＣＳＦを介する薬物送達の課題の１つが、脳／脊髄の実質を突き抜ける薬物の設計である。本明細書に記載するシステムと併用する疎水性の調整またはリポソームに基づいたアプローチの使用をはじめとする、多様な方法を想定することができる。したがって、初めて、本明細書に記載するシステムにより、特異的な毒素の除去および特異的な治療剤のＣＮＳへの送達の組合せが可能になる。
【００９７】
また、本方法は、必要に応じて、いずれかの時点での、人工的なＣＳＦ流体のシステム中への注入も企図する。精製されたＣＳＦの精製に加えて、物理的／化学的に適切な保護を有する、ＣＳＦの精製と人工的なＣＳＦの返還との組合せは、１つの可能性に過ぎない。また、システムは、そのような生理学的に適合性のある、人工的なＣＳＦ溶液を用いて準備することもできる。
ｂ．疾患状態を緩和する方法
ｉ．アルツハイマー病（ＡＤ）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、アミロイド斑および神経原線維濃縮体の異常な蓄積によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。アミロイド斑の形成は、一部は、ベータ−アミロイドタンパク質（Ａβ）が排除されないことに起因すると考えられている。ＡＰＰ（アミロイド前駆タンパク質）は、種々の形態のアミロイドβを酵素プロセシングによって生成する。Ｂｌｅｎｎｏｗ，  Ｋ．、Ｍ．  Ｊ．  ｄｅ  Ｌｅｏｎら（２００６年）Ｌａｎｃｅｔ３６８巻（９５３３号）：３８７〜４０３頁を参照されたい。（斑からの）Ａβの拡散性オリゴマーが、長期の増強を阻害し、膜の損傷を引き起こし、膜の流動性を変化させ、孔形成毒素として作用する。Ｃａｕｇｈｅｙ，  ＢおよびＰ．  Ｔ．  Ｌａｎｓｂｕｒｙ（２００３年）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２６巻：２６７〜９８頁；ならびにＧｌａｂｅ，  Ｃ．  Ｇ．（２００６年）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ２７巻（４号）：５７０〜５頁を参照されたい。ＡＤの場合、また、タウタンパク質も凝集し、その結果、神経細胞の軸索および樹上突起の変性に至り、神経原線維濃縮体を産生する。タウタンパク質の蓄積から細胞の酸化的ストレスが生じ、これは、タウによって引き起こされる神経変性の原因となる要因である可能性がある。Ｄｉａｓ−Ｓａｎｔａｇａｔａ，  Ｄ．、Ｔ．  Ａ．  Ｆｕｌｇａら（２００７年）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ１１７巻（１号）：２３６〜４５頁を参照されたい。具体的には、非常に反応性の高い酸素種が、脂質、タンパク質およびＤＮＡを酸化して、組織の損傷および細胞の死をもたらす。酸化された脂質およびタンパク質のこれらマーカーが、神経変性疾患において特に影響を受ける領域に蓄積する。酸化的な損傷のマーカーが、ＡＤおよびその他の神経変性障害を有する患者からの脳組織において検出されている。Ｋｏｏ，  Ｅ．  Ｈ．、Ｐ．  Ｔ．  Ｌａｎｓｂｕｒｙ，  Ｊｒ．ら（１９９９年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９６巻（１８号）：９９８９〜９０頁を参照されたい。また、フリーラジカルによる損傷も、急性虚血性脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病およびＡＤをはじめとする、ヒト疾患における組織の損傷の基本的な病態生理学的メディエーターであるようである。Ｔａｙｌｏｒ，  Ｊ．  Ｐ．、Ｊ．  Ｈａｒｄｙら（２００２年）Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６巻（５５７５号）：１９９１〜５頁を参照されたい。ＡＤの現在の療法は、神経変性の速度を遅らせることができず、顕著な副作用を伴い、いくつか（免疫化の戦略）は、せいぜい一時的でしかないことから、効果は限定的に過ぎない。
【００９８】
対照的に、ＣＳＦによるアミロイドタンパク質およびタウタンパク質の処理ならびに反応性の酸化種の中和はとりわけ、斑および濃縮体の形成を減少させ、制限および阻止するその能力、ならびに神経炎症に対抗するその能力による、対症療法と疾患改変療法の両方となる。これは、病因の今日における理解に基づいた複数の異なる観点から疾患の過程に対処する能力を有する。また、これは、現在の薬理学的療法および免疫療法のそれぞれと比較して、肝臓の損傷および脳の炎症のリスクがより低いことから、より安全でもあり得る。
【００９９】
したがって、本方法は、本明細書に記載するシステムを使用して、ＣＳＦ中のベータ−アミロイドタンパク質および／またはタウタンパク質の存在を減少させるまたは除外することにより、アルツハイマー病の症状を緩和するまたは低減させる。これらの方法は、本明細書の記載に従ってＣＳＦを患者から除去するステップと；Ａβおよびタウをはじめとする病理学的タンパク質、ならびに炎症性メディエーター（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、インターフェロン−γ等を含むサイトカイン）の少なくとも１つをＣＳＦから除去するステップと、内因性ＣＳＦを患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップは、処置の少なくとも一部の間に同時に実施される。いくつかの実施形態では、Ａβタンパク質もしくはタウタンパク質および／または炎症性メディエーターを、免疫親和性カラムもしくはサイズ排除カラムまた
は両方を使用して、ＣＳＦから除去する。
【０１００】
別の実施形態では、これらの方法は、カテーテル装置を脊髄の接近部位を通して患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入し；カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくまたは適切な距離に調整されるように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して脳に向けて頭蓋に前進させ；一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取し；Ａβタンパク質もしくはタウタンパク質または炎症性メディエーターの少なくとも１つを採取したＣＳＦから除去し、それによってＣＳＦを状態調整し；他方の前記ポートから状態調整したＣＳＦを返還することにより、アルツハイマー病の症状を緩和するまたは低減させる。
【０１０１】
アルツハイマー病を治療するためのさらなる実施形態は、上記および本明細書で論じた通りである。
ｉｉ．パーキンソン病（ＰＤ）
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質中のドーパミン含有色素神経細胞の損失によって引き起こされる。フリーラジカルによる損傷ならびにアルファ−シヌクレインのフィブリルおよびオリゴマー（すなわち、ペプチド）の形成が、ＰＤの病因に関与する。Ｓｔｅｅｃｅ−Ｃｏｌｌｉｅｒ，  Ｋ．、Ｅ．  Ｍａｒｉｅｓら（２００２年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９９巻（２２号）：１３９７２〜４頁を参照されたい。現在の治療（症状の軽減のためのＬ−ドーパ、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、アマンタジンおよび抗コリン作用薬を用いるドーパミン置換療法、深部脳刺激を用いる手術）は、長期の効果を有さず、疾患の原因に対処せず、ジスキネジアをはじめとする、衰弱の副作用を伴う場合がある。Ｄｕｎｎｅｔｔ，  Ｓ．  Ｂ．およびＡ．  Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ３９９巻（６７３８号補）：Ａ３２〜９頁；Ｄａｗｓｏｎ，  Ｔ．  Ｍ．およびＶ．  Ｌ．  Ｄａｗｓｏｎ（２００３年）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０２巻（５６４６号）：８１９〜２２頁；ならびにＤｅＫｏｓｋｙ，  Ｓ．  Ｔ．およびＫ．  Ｍａｒｅｋ（２００３年）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０２巻（５６４６号）：８３０〜４頁を参照されたい。フリーラジカルおよび神経毒性種を除去することによって変性を停止させる治療が求められている。Ｓｈｏｕｌｓｏｎ，  Ｉ．（１９９８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ２８２巻（５３９１号）：１０７２〜４頁を参照されたい。ＣＳＦのろ過は、そうした満たされていない医学的必要性を満足させ、新しいＰＤの治療のための疾患改変機構となり得る。
【０１０２】
したがって、本方法は、本明細書に記載するシステムを使用して、ＣＳＦ中のアルファ−シヌクレインのフィブリルおよび／またはオリゴマーの存在を減少させるまたは除外することにより、パーキンソン病の症状を緩和するまたは低減させる。これらの方法は、本明細書の記載に従ってＣＳＦを患者から除去するステップと；アルファ−シヌクレインタンパク質および炎症性メディエーターの少なくとも１つをＣＳＦから除去するステップと、内因性ＣＳＦを患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップは、処置の少なくとも一部の間に同時に実施される。いくつかの実施形態では、アルファ−シヌクレインのフィブリルおよびオリゴマーを、免疫親和性カラムもしくはサイズ排除カラムまたは両方を使用して、ＣＳＦから除去する。
【０１０３】
別の実施形態では、これらの方法は、カテーテル装置を脊髄の接近部位を通して患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入し；カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくまたは適切な距離に調整されるように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して脳に向けて頭蓋に前進させ；一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取し；アルファ−シヌクレインタンパク質および炎症性メディエーターの少なくとも１つを採取したＣＳＦから除去し、それによってＣＳＦを状態調整し；他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを返還することにより、パーキンソン病の症状を緩和するまたは低減させる。
【０１０４】
パーキンソン病を治療するためのさらなる実施形態は、上記および本明細書で論じた通りである。
ｉｉｉ．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）／ルーゲーリック病は、随意筋の制御に関与する神経細胞を攻撃し、急速に進行する、必ず致命的となる運動神経細胞の疾患である。Ｒｏｗｌａｎｄ，  Ｌ．  Ｐ．（１９９５年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９２巻（５号）：１２５１〜３頁を参照されたい。上位運動神経細胞および下位運動神経細胞の両方が、変性または死滅し、メッセージを筋肉に送ることを停止する。ＡＬＳ患者は、血清および脊髄液中により高いレベルのグルタミン酸を有した。実験室の研究は、神経細胞が、過剰量のグルタミン酸に長期にわたり暴露されると、死に絶え始めることを実証している。Ｒｏｗｌａｎｄ，  Ｌ．  Ｐ．（１９９５年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ９２巻（５号）：１２５１〜３頁を参照されたい。神経細線維タンパク質の増加したレベル、ならびにＧＭ１−ガングリオシド、ＡＧＭ１−ガングリオシドおよびスルファチドに対する抗体の増加したレベルがそれぞれ、ＡＬＳ患者のＣＳＦの２０％、１５％、８％に見い出された。Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ，  Ｊ．  Ｓ．  およびＰ．  Ｊ．  Ｈａｒｔ（２００３年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１００巻（７号）：３６１７〜２２頁；ならびにＢａｎｃｉ，  Ｌ．、Ｉ．  Ｂｅｒｔｉｎｉら（２００７年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１０４巻（２７号）：１１２６３〜７頁を参照されたい。したがって、抗体が、運動神経細胞の機能を損ない、脳と筋肉との間のシグナルの伝達を妨害することによって、ＡＬＳに関係しているとみなし得る。また、フリーラジカルによる損傷も、ＡＬＳに関与する可能性がある。酸化的ストレスおよび脂質の過酸化のマーカーである４−ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）が、散発性のＡＬＳを有する患者のＣＳＦ中で上昇した。放出されるグルタミン酸の量を減少させる、ＡＬＳの現在の臨床における治療（リルゾール）は、運動神経細胞にすでにもたらされた損傷を無効にすることはなく、肝毒性等の副作用を引き起こす。ＡＬＳの場合、ＣＳＦの精製が、ＣＳＦ中の過度に高いグルタミン酸のレベルを低下させ、酸化種を減少させ、それによって、肝臓の損傷等の重大な副作用を伴うことなく、運動神経細胞の寿命を延長し、かつ自己免疫抗体および反応性の酸化種をＣＳＦから除去するであろう。
【０１０５】
したがって、本方法は、本明細書に記載するシステムを使用して、ＣＳＦ中の不溶性スーパーオキシドジスムターゼ−１（ＳＯＤ１）、グルタミン酸、神経細線維タンパク質および抗ＧＭ１ガングリオシド抗体の１つまたは複数の存在を減少させるまたは除外することにより、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の症状を緩和するまたは低減させる。これらの方法は、本明細書の記載に従ってＣＳＦを患者から除去するステップと；不溶性スーパーオキシドジスムターゼ−１（ＳＯＤ１）、グルタミン酸、神経細線維タンパク質および抗ＧＭ１ガングリオシド抗体またはその他の炎症性メディエーターの少なくとも１つをＣＳＦから除去するステップと、内因性ＣＳＦを患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップは、処置の少なくとも一部の間に同時に実施される。いくつかの実施形態では、不溶性スーパーオキシドジスムターゼ−１（ＳＯＤ１）、グルタミン酸、神経細線維タンパク質、抗ＧＭ１ガングリオシド抗体またはその他の炎症性メディエーターを、免疫親和性カラム、サイズ排除カラム、陰イオン交換カラム、陽イオン交換カラムおよびプロテインＡまたはプロテインＧのカラムの１つまたは複数を使用して、ＣＳＦから除去する。
【０１０６】
別の実施形態では、これらの方法は、カテーテル装置を脊髄の接近部位を通して患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入し；カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくまたは適切な距離に調整されるように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して脳に向けて前進させ；一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取し；不溶性スーパーオキシドジスムターゼ−１（ＳＯＤ１）、グルタミン酸、神経細線維タンパク質、抗ＧＭ１ガングリオシド抗体またはその他の炎症性メディエーターの少なくとも１つを採取したＣＳＦから除去し、それによってＣＳＦを状態調整し；他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを返還することにより、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の症状を緩和するまたは低減させる。
【０１０７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療するためのさらなる実施形態は、上記および本明細書で論じた通りである。
ｉｖ．脳血管攣縮
脳血管攣縮は、くも膜下空間中の血液（脳動脈瘤破裂後、くも膜下出血（ＳＡＨ）、頭蓋脳外傷、細菌性髄膜炎、トルコ鞍／傍トルコ鞍の領域の手術後等）によると考えられる脳血管内径の時間依存性の狭小である。Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，  Ｒ．  Ｌ．、Ｒ．  Ｍ．  Ｐｌｕｔａら（２００７年）Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｎｅｕｒｏｌ３巻（５号）：２５６〜６３頁を参照されたい。溶血が、血管攣縮が発症するためには必要であり、オキシヘモグロビンが、放出される多くの血管作用性の物質の１つであると考えられている。ＣＳＦ中のオキシヘモグロビンの上昇したレベルが、血管攣縮の期間にわたり維持される。対照的に、血餅の溶解後に放出される大部分のその他の血管作用物質は、ＣＳＦから迅速に取り除かれる。Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，  Ｒ．  Ｌ．、Ｒ．  Ｍ．  Ｐｌｕｔａら（２００７年）Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｎｅｕｒｏｌ３巻（５号）：２５６〜６３頁を参照されたい。血管攣縮を有するくも膜下患者の場合、ＣＳＦ中のエンドセリンが、手術前に測定したレベルまたはそれを上回って増加したレベルで維持された。この増加は、経頭蓋ドプラ法および臨床症状により記録された血管攣縮の出現と一致した。血管攣縮を発症しなかったＳＡＨ患者の場合、ＣＳＦ中のエンドセリンの濃度は、時間と共に減少した。Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，  Ｒ．  Ｌ、Ｒ．  Ｍ．  Ｐｌｕｔａら（２００７年）Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｎｅｕｒｏｌ３巻（５号）：２５６〜６３頁を参照されたい。現在の療法（カルシウムチャネル遮断剤、循環血液量増加高血圧療法および血液希釈（ＨＨＨ療法））は、血管攣縮の阻止には効果がない。ＣＳＦのろ過が、血管攣縮に至る血餅、赤血球細胞、血小板ならびにオキシヘモグロビンおよびエンドセリンが関与する下流のカスケードの早期の直接的な除去により治療効果を示す可能性がより高い。
【０１０８】
したがって、本方法は、本明細書に記載するシステムを使用して、ＣＳＦ中の血液細胞（例えば、赤血球）、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、エンドセリンまたはその他の炎症性メディエーターの１つまたは複数の存在を減少させるまたは除外することにより、脳血管攣縮の症状を緩和するまたは低減させる。これらの方法は、本明細書の記載に従ってＣＳＦを患者から除去するステップと；血液細胞、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、エンドセリンまたは炎症性メディエーターの少なくとも１つをＣＳＦから除去するステップと、内因性ＣＳＦを患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップは、処置の少なくとも一部の間に同時に実施される。いくつかの実施形態では、オキシヘモグロビンおよびエンドセリンを、免疫親和性カラム、サイズ排除カラム、陰イオン交換カラムおよび陽イオン交換カラムの１つまたは複数を使用して、ＣＳＦから除去する。
【０１０９】
別の実施形態では、これらの方法は、カテーテル装置を脊髄の接近部位を通して患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入し；カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくまたは適切な距離に調整されるように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して脳に向けて前進させ；一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取し；血液細胞、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、エンドセリンまたはその他の炎症性メディエーターの少なくとも１つを採取したＣＳＦから除去し、それによってＣＳＦを状態調整し；他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを返還することにより、脳血管攣縮の症状を緩和するまたは低減させる。
【０１１０】
脳血管攣縮を治療するためのさらなる実施形態は、上記および本明細書で論じた通りである。
ｖ．脳炎
脳炎は、複数の原因：ＨＳＶ（単純ヘルペスウイルス）、ライム病、梅毒、細菌感染等による脳の炎症である。１歳未満の乳幼児および５５歳超の成人では、脳炎による死亡のリスクが高まるＶｅｒｎｉｎｏ，  Ｓ．、Ｍ．  Ｇｅｓｃｈｗｉｎｄら（２００７年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ１３巻（３号）：１４０〜７頁を参照されたい。現在の療法（脳の腫脹を減少させる副腎ステロイドおよび熱を下げるＮＳＡＩＤ）は、脳炎の原因を標的にしない。ｓＴＮＦ−Ｒのレベル（主要な炎症性メディエーターであるＴＮＦ−アルファの生物学的活性を反映する）は、急性脳炎を有する小児のＣＳＦおよび血清中では、対照の対象のＣＳＦおよび血清中と比較して、顕著に高かった。Ｖｅｒｎｉｎｏ，  Ｓ．、Ｍ．  Ｇｅｓｃｈｗｉｎｄら（２００７年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ１３巻（３号）：１４０〜７頁を参照されたい。ＩｇＧのレベルが、単純ヘルペス脳炎において増加した。Ｖｅｒｎｉｎｏ，  Ｓ．、Ｍ．  Ｇｅｓｃｈｗｉｎｄら（２００７年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ１３巻（３号）：１４０〜７頁を参照されたい。ＣＳＦの処理が、ＴＮＦ−アルファおよびＩｇＧのレベルを生理的なレベルまで回復させ、炎症を低減し、ウイルス、寄生体、プリオン、真菌および細菌の除去を支援することができるであろう。さらなる適用は、生物学的兵器（炭疽菌、ボツリヌス、リシン、サキシトキシン等）の犠牲者を、攻撃されているＣＮＳから対象とする毒素を直接除去することによって治療することを含む。
【０１１１】
したがって、本方法は、本明細書に記載するシステムを使用して、ＣＳＦ中の腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）およびＩｇＧの１つまたは複数の存在を減少させるまたは除外することにより、脳炎の症状を緩和するまたは低減させる。これらの方法は、本明細書の記載に従ってＣＳＦを患者から除去するステップと；ＴＮＦαおよびＩｇＧまたはその他の炎症性メディエーターの少なくとも１つをＣＳＦから除去するステップと、内因性ＣＳＦを患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップは、処置の少なくとも一部の間に同時に実施される。いくつかの実施形態では、ＴＮＦαおよびＩｇＧを、免疫親和性カラム、サイズ排除カラム、陰イオン交換カラム、陽イオン交換カラムおよびプロテインＡまたはプロテインＧのカラムの１つまたは複数を使用して、ＣＳＦから除去する。
【０１１２】
別の実施形態では、これらの方法は、カテーテル装置を脊髄の接近部位を通して患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入し；カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくまたは適切な距離に調整されるように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して脳に向けて前進させ；一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取し；ＴＮＦαおよびＩｇＧまたはその他の炎症性メディエーターの少なくとも１つを採取したＣＳＦから除去し、それによってＣＳＦを状態調整し；他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを返還することにより、脳炎の症状を緩和するまたは低減させる。
【０１１３】
脳炎を治療するためのさらなる実施形態は、上記および本明細書で論じた通りである。
ｖｉ．ギランバレー症候群（ＧＢＳ）
ギランバレー症候群（ＧＢＳ）は、２つの主要なサブタイプ：急性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＡＩＤＰ）および急性運動性軸索型ニューロパシー（ＡＭＡＮ）に分けられる。Ｐａｒｋｈｉｌｌ，  Ｊ．、Ｂ．  Ｗ．  Ｗｒｅｎら（２０００年）Ｎａｔｕｒｅ４０３巻（６７７０号）：６６５〜８頁；およびＹｕｋｉ，  Ｎ．、Ｋ．  Ｓｕｓｕｋｉら（２００４年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ１０１巻（３１号）：１１４０４〜９頁を参照されたい。欧州および北米では、ＧＢＳは、通常、ＡＩＤＰによって引き起こされ、末梢神経の顕著なリンパ球浸潤ならびに髄鞘およびシュワン細胞へのマクロファージの侵襲を伴う。ギランバレーおよび多発性硬化症（ＭＳ）の患者の脳脊髄液中に見い出される活性化された補体が、脱髄の一因であり得る。Ｐａｒｋｈｉｌｌ，  Ｊ．、Ｂ．  Ｗ．  Ｗｒｅｎら（２０００年）Ｎａｔｕｒｅ４０３巻（６７７０号）：６６５〜８頁；およびＹｕｋｉ，  Ｎ．、Ｋ．  Ｓｕｓｕｋｉら（２００４年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１０１巻（３１号）：１１４０４〜９頁を参照されたい。ＧＢＳの治療は、集中治療および換気補助を必要とする重度に麻痺した患者の症状管理と、神経の損傷を低減させる特異的な疾患療法とにさらに分けられる。血漿交換および静脈内免疫グロブリン等の免疫調節治療が、独立歩行が可能でない患者に適応される。国際的な無作為化試験の結果が、血漿交換および静脈内免疫グロブリンの両者間における同等の効力を示しているが、副腎皮質ステロイドは効果がない。ＭｃＫｈａｎｎ，  Ｇ．  Ｍ．、Ｊ．  Ｗ．  Ｇｒｉｆｆｉｎら（１９８８年）Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２３巻（４号）：３４７〜５３頁；およびＫｕｗａｂａｒａ，  Ｓ．、Ｍ．  Ｍｏｒｉら（２００１年）Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ２４巻（１号）：５４〜８頁を参照されたい。ＣＳＦのろ過を繰り返すことにより、病原的に関連のある細胞、免疫グロブリンおよびポリペプチドを除去することができる。ＣＳＦのろ過を用いて治療した１２人の重度のギランバレー患者の観察は、この治療が安全かつ効果的な手順であることを示している。ＣＳＦのろ過療法と血漿交換療法とは、少なくとも同等に効力があり、血漿交換に応答しなかった重度の疾患を有する患者がＣＳＦのろ過で完全に回復した。Ｗｏｌｌｉｎｓｋｙ，  Ｋ．  Ｈ．、Ｐ．  Ｊ．  Ｈｕｌｓｅｒら（２００１年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５７巻（５号）：７７４〜８０頁を参照されたい。ＣＳＦのろ過（ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける試験）は、細胞および炎症性メディエーター（例えば、Ｃ５ａ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γ、ＩｇＧ、内毒素および細胞）を効果的に除去した。Ｗｏｌｌｉｎｓｋｙ，  Ｋ．  Ｈ．、Ｐ．  Ｊ．  Ｈｕｌｓｅｒら（２００１年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ５７巻（５号）：７７４〜８０頁を参照されたい。したがって、研究は、ＣＳＦのろ過は、血漿交換とは少なくとも同等に有効であり、リンパ球、マクロファージ、補体タンパク質およびその他の炎症性作用物質を除去することによって、神経の損傷を、低減させ、制限しかつ阻止することを示している。
【０１１４】
したがって、本方法は、本明細書に記載するシステムを使用して、ＣＳＦ中の細胞、およびＣ５ａ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γ、ＩｇＧからなる群から選択される炎症性メディエーター、および内毒素の１つまたは複数の存在を減少させるまたは除外することにより、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）の症状を緩和するまたは低減させる。これらの方法は、本明細書の記載に従ってＣＳＦを患者から除去するステップと；細胞、およびＣ５ａ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γ、ＩｇＧからなる群から選択される炎症性メディエーター、および内毒素の少なくとも１つをＣＳＦから除去するステップと、内因性ＣＳＦを患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップは、処置の少なくとも一部の間に同時に実施される。いくつかの実施形態では、細胞、およびＣ５ａ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γ、ＩｇＧからなる群から選択される炎症性メディエーター、および内毒素を、免疫親和性カラム、サイズ排除カラム、陰イオン交換カラム、陽イオン交換カラムおよびプロテインＡまたはプロテインＧのカラムの１つまたは複数を使用して、ＣＳＦから除去する。
【０１１５】
別の実施形態では、これらの方法は、カテーテル装置を脊髄の接近部位を通して患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入し；カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくまたは適切な距離に調整されるように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して脳に向けて前進させ；一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取し；細胞、およびＣ５ａ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γ、ＩｇＧからなる群から選択される炎症性メディエーター、および内毒素の少なくとも１つを採取したＣＳＦから除去し、それによってＣＳＦを状態調整し；他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを返還することにより、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）の症状を緩和するまたは低減させる。
【０１１６】
ギランバレー症候群を治療するためのさらなる実施形態は、上記および本明細書で論じた通りである。
ｖｉｉ．多発性硬化症（ＭＳ）
多発性硬化症（ＭＳ）は、ヒトの最も一般的な脱髄性疾患であり、病因は不明である。しかし、ミエリン抗原に対して特異性を有する自己反応性のＴリンパ球によって媒介される自己免疫疾患であることが広く受け入れられている。Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙ，  Ｊ．  Ｈ．（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ３９９巻（６７３８号補）：Ａ４０〜７頁を参照されたい。疾患の病理学的特徴は、ＭＳ斑であり、これは、Ｔリンパ球、いくつかのＢ細胞および血漿細胞、活性化されたマクロファージ、またはミクログリア細胞からなる炎症性の浸潤が通常伴う白質の脱髄の領域である。ＩｇＧおよび補体が、主として斑点の周辺に局在化する。Ｂリンパ球のクローンが、ＭＳ患者およびその他の神経障害を有する患者のＣＳＦ中に蓄積する。抗ミエリン−オリゴデンドロサイト糖タンパク質抗体が、その他の神経障害を有する２人の患者および緊張性頭痛を有する１人の患者と比較して、ＭＳを有する７人の患者からのＣＳＦ中に検出された。Ｈｏｈｌｆｅｌｄ，  Ｒ．およびＨ．  Ｗｅｋｅｒｌｅ（２００４年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１０１巻補２号：１４５９９〜６０６頁を参照されたい。ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞の数の増加を、早期の悪化の間にＣＳＦ中に見い出すことができる。オステオポンチンが、再発の前および間に患者の血漿中で増加し、自己免疫の再発を悪化させ、有髄化疾患の重度の進行を引き起こすことが見い出された。Ｈｏｈｌｆｅｌｄ，  Ｒ．およびＨ．  Ｗｅｋｅｒｌｅ（２００４年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１０１巻補２号：１４５９９〜６０６頁を参照されたい。現在の療法は、限定的で、効果がないことが多く、ステロイド、インターフェロンベータ療法、モノクローナル抗体による治療およびミエリンタンパク質に類似するペプチド断片によって媒介される包括的な免疫抑制を含む。ＣＳＦの精製は、細胞集団の枯渇の利点を有し、１）自己反応性のＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の除去、２）炎症促進性サイトカインのレベルの低下、ならびに３）Ｂ細胞による自己反応性抗体の産生の低下によって、ＭＳの悪化の効果を緩和する。また、これらの自己反応性の細胞集団の枯渇は、ＭＳの悪化の再発を低減させ、悪化において見られる、炎症による持続的な損傷を制限し、疾患の進行を特徴付ける病変を阻止することもできる。この枯渇をＣＳＦに限定することによって、本システムおよび方法は、ステロイド治療または全身的な免疫抑制に伴う合併症の多くを生じることなく、これらの問題に対処する。
【０１１７】
したがって、本方法は、本明細書に記載するシステムを使用して、ＣＳＦ中のＴ細胞、Ｂ細胞、抗ミエリン抗体、およびＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γからなる群から選択される炎症性メディエーターの１つまたは複数の存在を減少させるまたは除外することにより、多発性硬化症（ＭＳ）の症状を緩和するまたは低減させる。これらの方法は、本明細書の記載に従ってＣＳＦを患者から除去するステップと；Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗ミエリン抗体、およびＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γからなる群から選択される炎症性メディエーターの少なくとも１つをＣＳＦから除去するステップと、内因性ＣＳＦを患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップは、処置の少なくとも一部の間に同時に実施される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗ミエリン抗体、およびＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γからなる群から選択される炎症性メディエーターを、免疫親和性カラム、サイズ排除カラム、陰イオン交換カラム、陽イオン交換カラムおよびプロテインＡまたはプロテインＧのカラムの１つまたは複数を使用して、ＣＳＦから除去する。
【０１１８】
別の実施形態では、これらの方法は、カテーテル装置を脊髄の接近部位を通して患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入し；カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくまたは適切な距離に調整されるように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して脳に向けて前進させ；一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取し；Ｔ細胞、Ｂ細胞、抗ミエリン抗体、およびＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＬ−６、インターフェロン−γからなる群から選択される炎症性メディエーターの少なくとも１つを採取したＣＳＦから除去し、それによってＣＳＦを状態調整し；他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを返還することにより、多発性硬化症（ＭＳ）の症状を緩和または低減させる。
【０１１９】
多発性硬化症（ＭＳ）を治療するためのさらなる実施形態は、上記および本明細書で論じた通りである。
ｖｉｉｉ．脳卒中
血餅が動脈を遮断し、または血管が破損して、脳のある領域への血流が中断し；次いで、脳細胞が死滅し始め、脳の損傷が生じると、脳卒中が生じる。フリーラジカルによる損傷が、脳卒中の病因に関係しているとみなされている。ＣＳＦのエノラーゼが、一過性虚血発作を有する患者および完全脳卒中を有する患者において増加した。ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ，  Ｊ．  およびＤ．  Ｄｅｗａｒ（２００１年）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ９８巻（２０号）：１０９８９〜９１頁を参照されたい。高い脳脊髄液のエノラーゼは、常に、不良な予後に関連していた。非常に強力な内因性の血管作用性ペプチドであるエンドセリン１（ＥＴ−１）が、脳の血管に対して持続性の血管収縮効果を及ぼす。Ｍａｓｃｉａ，  Ｌ．、Ｌ．  Ｆｅｄｏｒｋｏら（２００１年）Ｓｔｒｏｋｅ３２巻（５号）：１１８５〜９０頁；およびＫｅｓｓｌｅｒ，  Ｉ．  Ｍ．、Ｙ．  Ｇ．  Ｐａｃｈｅｃｏら（２００５年）Ｓｕｒｇ  Ｎｅｕｒｏｌ６４巻補１号：Ｓ１：２〜５頁；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  Ｓ１：５を参照されたい。血漿中のＥＴ−１の上昇が、虚血性脳卒中後第１から３日に報告されている。脳卒中患者のＣＳＦ中のＥＴ−１の平均ＣＳＦ濃度は、１６．０６±４．９ｐｇ／ｍＬであり、それに対して、対照群では、５．５１±１．４７ｐｇ／ｍＬであった（Ｐ＜．００１）。Ｍａｓｃｉａ，  Ｌ．、Ｌ．  Ｆｅｄｏｒｋｏら（２００１年）Ｓｔｒｏｋｅ３２巻（５号）：１１８５〜９０頁；およびＫｅｓｓｌｅｒ，  Ｉ．  Ｍ．、Ｙ．  Ｇ．  Ｐａｃｈｅｃｏら（２００５年）Ｓｕｒｇ  Ｎｅｕｒｏｌ６４巻補１号：Ｓ１：２〜５頁；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  Ｓ１：５を参照されたい。現在の脳卒中の管理は、効果がなく、対症療法（手術、入院治療およびリハビリテーション）を含み、脳出血のリスクを有する（脳血管形成術および血管中の急性の血餅を溶解させるための組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の使用）。同様に、落下、交通事故、暴行等の後に、突然の外傷が、脳または脊髄に影響を及ぼす場合に、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）または脊髄損傷（ＳＣＩ）が生じる。ＴＢＩおよびＳＣＩの現在の治療は、日常生活における独立性の増加およびリハビリテーション（すなわち、個人療法）に焦点を合わせる。中等度の低体温が、損傷を悪化させ得る有害な代謝過程を制限すると考えられている。ＣＳＦの処理により、エノラーゼ、ＥＴ−１およびフリーラジカル等の神経炎症性成分の除去が可能となるのみならず、全身の冷却よりも迅速かつ有効であることが予想される、ＣＮＳに対する選択的な冷却もまた提供されるであろう。全身の冷却は、悪寒および重度の心不整脈の危険によって制限される。
【０１２０】
したがって、本方法は、本明細書に記載するシステムを使用して、ＣＳＦ中のエンドセリンおよびエノラーゼまたはその他の炎症性メディエーターの１つまたは複数の存在を減少させるまたは除外することにより、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）の症状を緩和するまたは低減させる。これらの方法は、本明細書の記載に従ってＣＳＦを患者から除去するステップと；エンドセリンおよびエノラーゼの少なくとも１つをＣＳＦから除去するステップと、内因性ＣＳＦを患者に返還するステップとを含み、除去するステップおよび返還するステップは、処置の少なくとも一部の間に同時に実施される。いくつかの実施形態では、エンドセリンおよびエノラーゼまたはその他の炎症性メディエーターを、免疫親和性カラム、サイズ排除カラム、陰イオン交換カラム、陽イオン交換カラムおよびプロテインＡまたはプロテインＧのカラムの１つまたは複数を使用して、ＣＳＦから除去する。いくつかの実施形態では、除去したＣＳＦを、生理的な体温を下回るまで冷却する。
【０１２１】
別の実施形態では、これらの方法は、カテーテル装置を脊髄の接近部位を通して患者の脊髄のＣＳＦ空間内に導入し；カテーテル装置上の遠位ポートおよび近位ポートが、ＣＳＦ空間の内部に配置され、あらかじめ選択された距離だけ間隔があくまたは適切な距離に調整されるように、カテーテル装置を脊髄のＣＳＦ空間を通して脳に向けて頭蓋に前進させ；一方の前記ポートを通してＣＳＦを採取し；エンドセリンおよびエノラーゼまたはその他の炎症性メディエーターの少なくとも１つを採取したＣＳＦから除去し、かつ／またはＣＳＦを様々な温度まで冷却し、それによってＣＳＦを状態調整し；他方の前記ポートを通して、状態調整したＣＳＦを返還することにより、脳卒中、ＴＢＩ，ＳＣＩの症状を緩和するまたは低減させる。
【０１２２】
脳卒中を治療するためのさらなる実施形態は、上記および本明細書で論じた通りである。
【０１２３】
本明細書に記載する例および実施形態は、説明の目的に限られ、それに照らした種々の改変形態または変更形態が、当業者には示唆され、それらは、本出願の精神および視野ならびに添付する特許請求の範囲に含まれることが理解されよう。本明細書に引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９】
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【図１３】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【外国語明細書】
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