(57)【要約】      （修正有）【課題】美白作用、副作用、安定性等の点で優れた美白剤及びこれを含有する美白作用を奏する内用又は外用組成物の提供。【解決手段】２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールを有効成分とする美白剤。米由来成分（米の粉砕物、米の抽出物、米の糖化物、米の発酵物）からなる穀類由来成分を更に含有する、医薬品、医薬部外品又は飲食品である該美白剤含有内用又は外用組成物。美白剤に加え、穀類由来成分を含有していることにより美白の相乗効果が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2014237693.tif 000003
で示される２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールを有効成分とする美白剤。
【請求項２】
請求項１記載の美白剤を含有する、内用又は外用組成物。
【請求項３】
穀類由来成分を更に含有する、請求項２記載の内用又は外用組成物。
【請求項４】
前記内用又は外用組成物が、医薬品、医薬部外品又は飲食品である、請求項２又は３記載の内用又は外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、美白作用、副作用、安定性等の点で優れた美白剤及びこれを含有する美白作用を奏する内用又は外用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在知られているクスミ、シミ、ソバカス等の対策としては、色素沈着の原因となるメラニンの生成を抑制する方法、酵素チロシナーゼの活性を抑制する方法、抗酸化剤により紫外線による酸化を抑制する方法、脱色作用により皮膚を漂白する方法等が検討されている。そして、これまでに報告されている美白剤として、例えば、アルブチン、エラグ酸、ハイドロキノンモノベンジルエーテル等が知られている。
【０００３】
【特許文献１】特開２００２-２８４６６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、従来の美白剤は、安全性の問題で使用が制限されていたり、製剤に好ましくない色や臭いを発する場合がある等、効果、副作用、安定性等の点から未だ十分なものが提供されていないのが実情である。そこで、本発明は、安全かつ安定性に優れた美白作用を発揮する素材を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明（１）は、
下記式
【化２】
2014237693.tif 000002
で示される２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールを有効成分とする美白剤である。
【０００６】
本発明（２）は、前記発明（１）の美白剤を含有する、内用又は外用組成物である。
【０００７】
本発明（３）は、穀類由来成分を更に含有する、前記発明（２）の内用又は外用組成物である。
【０００８】
本発明（４）は、前記内用又は外用組成物が、医薬品、医薬部外品又は飲食品である、前記発明（２）又は（３）の内用又は外用組成物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明に係る美白剤は、２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールを有効成分とする。ここで、２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールは、既知成分であり、例えば、和光純薬、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能である。
【００１０】
本発明に係る美白剤を配合する組成物の剤型は、特に限定されない。例えば、組成物が、皮膚外用剤、洗浄剤及び浴用剤等の外用組成物である場合には、ローション等の可溶化系（液状皮膚外用剤、化粧水等）、乳液等の乳化系（乳液状ファンデーション、Ｏ／Ｗ乳化型美容液等）、粉末・顆粒系（入浴化粧料等）、クリーム系（Ｏ／Ｗ乳化型クリーム、ハンドクリーム、メイクアップベースクリーム等）、軟膏系（Ｏ／Ｗ型乳剤性軟膏等）、気体系（エアゾール等）等、様々な剤型で提供可能である。また、組成物が、経口用医薬品や飲食品等の内用組成物である場合には、例えば、ドリンク剤・シロップ剤・点滴剤等の液剤、ガム・飴のような固形剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、粉末、錠剤等の一般的な剤型で提供可能である。
【００１１】
本発明に係る美白剤を配合する外用組成物は、薬剤的に許容できる様々な担体を添加することができる。例えば、通常医薬品・医薬部外品（例えば、皮膚化粧料、浴用剤、洗浄剤）に添加される成分、具体的には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、コーティング剤、保湿剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、薬剤を挙げることができる。具体的には、例えば化粧料として用いる場合には、医薬品や医薬部外品で汎用される水性成分、油性成分、粉末、界面活性剤、油剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、アルコール、酸化防止剤、増粘剤、色素、香料、動物抽出液、植物抽出液等を必要に応じて適宜配合することにより調整する。また、内用組成物も、同様に通常の医薬品・医薬部外品・飲食品等で許容できる様々な成分、例えば、ビタミン類、鉄、カルシウム等の無機成分、大豆抽出物等のタンパク質、キトサンやオリゴ糖といった食物繊維、レシチン等の脂質、ショ糖やデキストリン等の糖類、アルコール類、香料、調味料を挙げることができる。また、添加する飲食品の例として、ご飯類、麺類、パン、お菓子、ジュース、酒等を挙げることができる。尚、本発明に係る美白剤は、他の美白剤と組み合わせて使用してもよい。
【００１２】
本発明に係る美白剤の好適な配合量は、組成物の種類や目的等により変動するが、例えば、外用組成物の場合、組成物の全量に対して０．００１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜２５重量％である。また、内用組成物の場合、服用する者の年齢や症状等に応じて変動し得るが、成人１日あたり通常成人換算で０．０１ｍｇ／体重ｋｇ以上が好適である。
【００１３】
ここで、内用組成物及び外用組成物のいずれも、本発明に係る美白剤に加え、穀類由来成分を含有していることが、美白の相乗効果が得られるために好適である。ここで、「穀類由来成分」とは、穀類の粉砕物、穀類の抽出物、穀類の糖化物、穀類の発酵物を指す。この中で「穀類」としては、米、小麦、大麦、とうもろこし、ひえ、あわ、そば、ライ麦等が例示される。また、「抽出」とは、物理的処理（例えば、圧搾、加熱処理）、化学的処理（例えば、水又は有機溶媒を添加、酸やアルカリ処理、液体ＣＯ２処理）、生物的（生化学的）処理（例えば、麹、微生物処理、酵素処理）を単独又は組み合わせて施すことをいう。具体的には、（１）穀類に水又は有機溶媒を加えたもの、穀類を酸又はアルカリで処理したもの、穀類の加水物に酵素又は麹を作用させたもの、或いは、これらを加熱又は非加熱下でおこなったもの、（２）穀類を抽出するに際し、その抽出前、抽出と同時又は抽出後に酵素又は麹を作用させたもの、（３）穀類の抽出物又はそれに酵素若しくは麹を作用させたものに、アルコール発酵又は有機酸発酵を行ったもの、を例示することができる。
【００１４】
ここで、穀類由来成分としては、米由来成分（米の粉砕物、米の抽出物、米の糖化物、米の発酵物）が特に好適である。具体的には、（１）米に水又は有機溶媒を加えたもの、米を酸又はアルカリで処理したもの、米の加水物に酵素又は麹を作用させたもの、或いは、これらを加熱又は非加熱下でおこなったもの、（２）米を抽出するに際し、その抽出前、抽出と同時又は抽出後に酵素又は麹を作用させたもの、（３）米の抽出物又はそれに酵素若しくは麹を作用させたものに、アルコール発酵又は有機酸発酵を行ったもの、を例示することができる。以下、米由来成分について詳述する。
【００１５】
まず、「米」とは、白米、玄米及び発芽させた米といった米だけでなく、白糠及び赤糠等といった米の一部も含む概念である。但し、白米部分を必須的に含むもの、即ち、白米、玄米、発芽させた米、白糠を用いることが好適である。ここで、白米及び玄米に関しては、ジャポニカ、インディカ米を問わず、うるち米、及び餅米等の玄米及び白米を指し、品種、種類は問わない。また、白糠及び赤糠とは、一般に、精白時に出てくる９２％以上の赤糠や９２％以下の白糠を指すが、両者が混合したものを使用してもよい。但し、９２％〜５０％、８０％〜６０％、６０％〜３０％等、９２％〜３０％のいずれかの白糠を含むものが好適である。なお、上記の原料は、浸漬、蒸煮、焙煎（砂焙り、網焙り、熱風焙煎等全てを指す）、蒸煮焙煎、凍結乾燥等の表面変性、ＵＶ照射等の光変性、パットライス等の加圧焙煎、揚げる等の原料処理をしてもよい。白米、玄米及び発芽させた米は、そのまま用いてもよいが、実用上の面から粉砕して用いるのが好ましい。白米、玄米及び発芽させた米を粉砕して粉体化するには、粉砕機又は精米機を用い一般的な方法で行なえばよい。
【００１６】
発芽させた米を製造する場合、胚芽のついた米を水に浸漬或いは水を噴霧して発芽させる。発芽させる時の温度は５〜７０℃である。ただし、発芽さえすれば、温度及び時間は問わない。また、発芽中に水が腐敗する危険性がある場合は、腐敗しないように水を取り替えるか、何らかの防腐を行うのが好ましい。ここで、発芽とは、発芽する直前から発芽したものまで全てを指す。この発芽させた米をよく洗浄して用いる。この時、乾燥して用いてもよい。米を抽出、或いは酵素分解又は麹を作用させる場合、原料の米を粉砕して顆粒或いは粉体化すると、表面積が大きくなるため効率がよくなる。粉砕しなくてもよいが、この場合には、米組織の分解及び抽出に長時間を要する。
【００１７】
米を水抽出する場合、抽出温度は、高温が効率的であるが、低温でも十分に抽出を行うことができる。ただし、４０℃以下の低温の場合は、pHを酸性或いはアルカリ性にするか、防腐剤或いはアルコールを加えて、米が腐敗しないように処理することが望ましい。抽出時間は、長くても短くてもよく、抽出温度により定めればよい。また、抽出は、加圧下又は常圧下で行っても、減圧下で行ってもよい。水抽出の場合、最も問題になるのは糊化現象である。糊状になれば、抽出効率が悪くなるばかりでなく、実作業においては困難を極める。これを防ぐためには、アミラーゼを加えて反応させるか、塩酸等で酸性にして澱粉を切ってやればよく、この方法を用いることにより、十分に解決でき、実用上も全く問題はない。
【００１８】
尚、抽出として、酸分解抽出及びアルカリ分解抽出のいずれかを採用してもよい。この場合、必要により中和、脱塩を行う。有機溶媒で抽出する場合も、米はなるべく微粉砕又は粉体化して抽出することが望ましい。有機溶媒はアルコール，アセトン，ｎ―へキサン，酢酸エチル、メタノール等の一般的な有機溶媒でよいが、人体に対して有害なものは抽出後、溶媒を完全に除去する必要があるので安全なものがよい。また、米を酸素分解、又は麹を作用させてもよい。ここでいう酸素分解とは、澱粉分解酵素（液化酵素、糖化酵素），蛋白分解酵素，脂肪分解酵素，繊維分解酵素，リグニン分解酵素，ペクチン分解酵素等米に働く酵素を１種又は２種以上作用させることをいう。例えば、液化酵素と糖化酵素との組み合わせを挙げることができる。また、麹として麹菌の種類及び米の品種，種類は問わない。なお、酸、アルカリ抽出、有機溶媒抽出、酵素分解、麹作用を組み合わせて行ってもよい。
【００１９】
また、前記の抽出を行うに当り、抽出の前、抽出と同時又は抽出の後に、上記の酵素分解及び麹を作用させてもよい。
【００２０】
更に、上記の処理を行なうと同時又は処理後、アルコール発酵或いは乳酸発酵、酢酸発酵等の有機酸発酵を行ってもよい。尚、アルコール発酵を行なった場合は、濃縮が容易になる。また、酵母による通気発酵、アルコール沈殿等を行なって除糖してもよい。尚、発酵形態としては、もろみ発酵及び液体発酵のいずれでもよいが、液体発酵が好適である。なお、これらの発酵を２回以上繰り返す、又は異なる発酵法を組み合わせてもよい。
【００２１】
以上のようにして得られた米由来成分は、残渣を分離することなくそのまま、或いは圧搾、濾過して用いる。そのまま用いるときは、殺菌或いは除菌して製品にする。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明を、実施例を参照しながら具体的に説明する。尚、本発明の技術的範囲は実施例により何ら限定されるものではない。
【００２３】
実施例１
マウスＢ１６細胞を用いたメラニン生成抑制試験
<実験方法>
マウスメラノーマ由来Ｂ１６細胞（理化学研究所）を、マイクロタイタープレートに播種した。詳細には、培地としてDulbecco’s Modified Eagle’s Medium（SIGMA）＋10%FBSを用い、１２ウエルマイクロタイタープレートに１wellあたり１×１０４のマウスメラノーマ由来Ｂ１６細胞を播種した。翌日、細胞が底面に付着していることを確認した後、０．０００２〜０．０２％の２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールを培地に添加し、５日間培養を行った（５％ＣＯ２存在下３７℃）。そして、細胞を剥離させ、細胞懸濁液をマイクロチューブに移して培地を生理食塩水に交換した。その後、遠心により細胞を沈殿させ、細胞ペレットの色によりメラニンの生成量を評価した。
<結果>
図１は、２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールを添加しなかった場合（ｃｏｎｔｒｏｌ）及び各種濃度（０．０００２％、０．００２％、０．０２％）で添加した場合における、実験後の細胞ペレット写真である。図１から明らかなように、２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールを添加すると、ｃｏｎｔｒｏｌ（０％）と比較し、顕著なメラニン生成抑制効果を奏することが確認された。また、メラニン生成量は、２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールの添加量（濃度）に依存することも確認された。尚、２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノール添加による細胞数の変化は認められず、安全性も確認された。
【００２４】
実施例２
白米を粉砕機にかけ、白米の粉砕物1kgを得た。この粉砕物に液化酵素５ｇと水３Ｌを添加し、６０℃で4時間放置した。その後、加熱昇温させ、冷却した後、濾過器を用いて固液分離を行い、ろ液２．５Ｌを得た。これを８５℃で３０分加熱し、米エキスを得た。その後、当該米エキス中の２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールの濃度が０．０４％となるように前記化合物を添加し、本実施例品を得た。そして、（１）実施例品、（２）同濃度（０．０４％）の２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールのみ、及び、（３）１０倍濃度（０．４％）の２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノールのみ、を夫々培地量の５％添加し、実施例１と同様の試験を行った。試験後、電子写真を撮影すると共に、当該写真を画像解析に付して黒化度を算出した。その結果を図２に示す。ここで、図２中、「エキス＋０．００２％」、「水＋０．００２％」及び「水＋０．０２％」が、夫々（１）、（２）及び（３）の黒化度である（尚、括弧中の数値は培地中の有効成分濃度を示す）。図２から明らかなように、「エキス＋０．００２％」と「水＋０．００２％」は、有効成分｛２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノール｝の含有量が同量であるにも係らず、遥かに強い美白効果が確認できた。更に、「エキス＋０．００２％」と「水＋０．０２％」は、有効成分｛２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノール｝の含有量が１０倍も相違するにも係らず、同等の美白効果を奏することが確認できた。このように、本有効成分を米エキスと組み合わせた場合には、美白に関する相乗効果を奏することが判明した。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、実施例１での細胞実験の結果を示す写真である。
【図２】図２は、実施例２での細胞実験の結果を示す図である。
【図２】
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【図１】
2014237693.tif 000005