(57)【要約】【課題】優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する化合物を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）2014118368.tif 000219［上記一般式（Ｉ）において、  ｍ１は、０〜２の整数を示し、  ｍ２は、１〜２の整数を示し、  Ａで表される環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環を示し、  Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ3−を示し、  Ｙは、Ｃ1-6アルカンジイルを示す。］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2014118368.tif 000214
（式（Ｉ）中、
ｍ１は、０〜２の整数を示し、
ｍ２は、１〜２の整数を示し、
Ａで表される環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環を示し、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、同一に又は異なって置換基群Ｚ１から選ばれる基を示し、
置換基群Ｚ１は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、ジＣ1-6アルキルアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びジＣ1-6アルキルアミノカルボニルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ及びオキソからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（該Ｃ1-6アルキルスルフィニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びＣ1-6アルキルスルホニル（該Ｃ1-6アルキルスルホニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）の基からなる群を示し、
Ｘは、-Ｏ-又は-ＮＲ3-を示し、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-4アルキルを示し、
Ｙは、Ｃ1-6アルカンジイルを示し、
Ｒ2は、
（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）及びアリールからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキル、
（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝、
（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
【化２】
2014118368.tif 000215
（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルスルホニル若しくはＣ3-8シクロアルキルスルホニル、
（ｅ）Ｃ1-6アルキルカルボニル（該Ｃ1-6アルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されている。）若しくはＣ3-8シクロアルキルカルボニル（該Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）又は
（ｆ）Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル
を示す。）
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、同一に又は異なって置換基群Ｚ２から選ばれる基を示し、
置換基群Ｚ２は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルスルホニルの基からなる群を示し、
Ｒ2が、
（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキル、
（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝又は
（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
【化３】
2014118368.tif 000216
（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
を示す請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）で置換されている。］又はハロＣ1-6アルキル
を示す請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝
を示す請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、メチル［該メチルは、置換されていないか、１個のシクロプロピル（該シクロプロピルは、置換されていないか、１個のメチルで置換されている。）で置換されている。］、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル（該tert-ブチルは、置換されていないか、１〜２個のフッ素原子で置換されている。）、ネオペンチル、シクロプロピル（該シクロプロピルは、置換されていないか、１個のメチルで置換されている。）又はシクロペンチルを示す。｝
を示す請求項１〜２又は４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
【化４】
2014118368.tif 000217
（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
を示す請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールを示し、
【化５】
2014118368.tif 000218
ここで、該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールが、オキサジアゾリル、ピリジル又はピリミジニル（該オキサジアゾリル、ピリジル及びピリミジニルは、置換されていないか、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）
を示す請求項１〜２又は６のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｅ）Ｃ1-6アルキルカルボニル（該Ｃ1-6アルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されている。）又はＣ3-8シクロアルキルカルボニル（該Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）
を示す請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）において、
ｍ１が、１を示し、
ｍ２が、１を示し、
Ｘが、-Ｏ-を示し、
Ｙが、Ｃ3-4アルカンジイル
を示す請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉ）において、
Ａで表される環が、ベンゼン環又はピリジン環
を示す請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項１１】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ11が、カルバモイル、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル（該ジＣ1-6アルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルを示し、
Ｒ12及びＲ13が、同一に又は異なって水素原子、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる基
を示す請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項１２】
前記一般式（Ｉ）において、
Ａで表される環が、ベンゼン環を示し、
Ｒ11が、カルバモイル、メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、置換されていないか、カルバモイル及びシアノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、エチルアミノカルボニル［該エチルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ（該エトキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、ｎ−プロピルアミノカルボニル（該ｎ−プロピルアミノカルボニルは、置換されていないか、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、イソプロピルアミノカルボニル（該イソプロピルアミノカルボニルは、置換されていないか、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル（該Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、アゼチジン-１-イル-カルボニル（該アゼチジン-１-イル-カルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、ピロリジン-１-イル-カルボニル（該ピロリジン-１-イル-カルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、オキセタン-３-イルアミノカルボニル又はメチルスルホニル
を示し、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環のパラ位に置換し、
Ｒ12及びＲ13が、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基を示し、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環のオルト位又はメタ位に置換する
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉ）において、
Ａで表される環が、ピリジン環を示し、
Ｒ11が、エチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル又はメチルスルホニルを示し、
Ｒ12が、水素原子を示し、
Ｒ13が、水素原子
を示す請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬。
【請求項１４】
以下に示す、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［５−（シクロプロピルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［６−（シクロプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（シアノメチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（４−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル｝−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［６−（シクロプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［５−（シクロプロピルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
４−｛３−［７−（３，３−ジメチルブタノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド、
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
４−｛３−［７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
４−｛３−［７−（シクロペンチルメチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−｛７−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ベンズアミド、
４−｛３−［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン-2-イル  2-(3-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]フェノキシ}プロピル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（シアノメチル）（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−｛７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ベンズアミド、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（４−｛［（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジフルオロ−４−（３−｛７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ベンズアミド、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（シアノメチル）（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［５−（シクロプロピルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［（５−カルバモイルピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（シアノメチル）（メチル）カルバモイル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［（５−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［（５−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛３−［７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロベンズアミド、
７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン、
７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン、
１−メチルシクロプロピル ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロプロピルメチル  ２−｛３−［４−メチルスルホニル］フェノキシ｝プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロペンチル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−メチルプロピル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−メチルプロピル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロプロピルメチル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロペンチル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２，２−ジメチルプロピル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−メチルプロピル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロプロピルメチル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロペンチル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２，２−ジメチルプロピル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛４−［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
３，３−ジメチル−１−［２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル］ブタン−１−オン、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−３−メチルフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
４−｛３−［７−（２，２−ジメチルプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［３−メチル−５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［３−メチル−５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ１１９アゴニストを有効成分として含有する血糖低下作用薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ１１９は天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレイルエタノールアミド等を内因性リガンドとするＧ蛋白結合型受容体（ＧＰＣＲ）である。本受容体は膵臓のインスリン産生細胞である膵β細胞およびインクレチン分泌に関わる小腸内分泌細胞に高度に発現していることが知られている。膵臓ではＧＰＲ１１９アゴニストなどの刺激により活性化され、高血糖依存的にインスリン分泌を亢進することが報告されている。加えて小腸内分泌細胞で活性化されることにより抗糖尿病ホルモンであるＧｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １（ＧＬＰ−１）等に代表されるインクレチン類の分泌を促し、膵臓β細胞からのインスリン分泌を間接的に亢進することが報告されている。膵臓への直接作用、小腸からのインクレチン分泌を介した間接作用の両面から高血糖依存的なインスリン分泌、ひいては血糖低下作用を発揮するため、低血糖リスクは極めて低いと想定される。また、ｄｂ／ｄｂ糖尿病モデルマウスでは膵臓β細胞におけるＧＰＲ１１９の持続的な活性化によって膵保護を主体とした糖尿病発症遅延作用が報告されている。一方、高脂肪食負荷ラットにおいてはＧＰＲ１１９アゴニストを用いた検討により摂食抑制、胃排出遅延等を介した体重増加抑制作用が報告されており、抗肥満効果を併せ持つことも期待される。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９アゴニストは膵保護作用、抗肥満作用を併せ持つ新規抗糖尿病薬となりうることが期待される（非特許文献１〜３参照）。
【０００３】
ＧＰＲ１１９アゴニストとしては、前述の内因性リガンドであるオレイルエタノールアミド（ＯＥＡ）が知られている。またある種のビピペリジニル誘導体（特許文献１参照）やピリミジニル誘導体（特許文献２及び非特許文献４参照）、オキサジアゾリル誘導体（特許文献３参照）、チアゾリル誘導体（特許文献４参照）など、いくつかの化合物の報告があるが、本発明の化合物の開示はない。さらに、ある種のシクロプロパン誘導体（特許文献５〜６及び非特許文献５参照）やある種のジアザスピロアルカン誘導体（特許文献７〜８参照）も報告されているが、本発明の化合物の開示はない。また、ある種のアザスピロアルカン誘導体（特許文献９参照）の合成が示唆されているが、本発明の化合物の開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７６２４３号
【特許文献２】ＷＯ２００７／０３５３５５号
【特許文献３】ＷＯ２００７／１１６２２９号
【特許文献４】ＷＯ２００８／０８３２３８号
【特許文献５】ＷＯ２００９／１２９０３６号
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０１９５３８号
【特許文献７】ＷＯ２００８／０３３４６０号
【特許文献８】ＷＯ２０１０／１２３０１８号
【特許文献９】ＷＯ２０１０／００９１９５号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６（２５），５２９４−５２９７
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２（５），１１５１−１１７５
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４（９），２１４１−２１４５
【非特許文献４】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４９（５），２０３５−２０３７
【非特許文献５】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２１（９），２６６５−２６６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９アゴニストを有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有することを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2014118368.tif 000002
（式（Ｉ）中、
ｍ１は、０〜２の整数を示し、
ｍ２は、１〜２の整数を示し、
Ａで表される環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環を示し、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、同一に又は異なって置換基群Ｚ１から選ばれる基を示し、
置換基群Ｚ１は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、ジＣ1-6アルキルアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びジＣ1-6アルキルアミノカルボニルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ及びオキソからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（該Ｃ1-6アルキルスルフィニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びＣ1-6アルキルスルホニル（該Ｃ1-6アルキルスルホニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）の基からなる群を示し、
Ｘは、-Ｏ-又は-ＮＲ3-を示し、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-4アルキルを示し、
Ｙは、Ｃ1-6アルカンジイルを示し、
Ｒ2は、
（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、Ｃ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）及びアリールからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキル、
（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝、
（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
【００１０】
【化２】
2014118368.tif 000003
（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルスルホニル若しくはＣ3-8シクロアルキルスルホニル、
（ｅ）Ｃ1-6アルキルカルボニル（該Ｃ1-6アルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されている。）若しくはＣ3-8シクロアルキルカルボニル（該Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）又は
（ｆ）Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル
を示す。）
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００１１】
（２）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、同一に又は異なって置換基群Ｚ２から選ばれる基を示し、
置換基群Ｚ２は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルスルホニルの基からなる群を示し、
Ｒ2が、
（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキル、
（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝又は
（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
【００１２】
【化３】
2014118368.tif 000004
（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
を示す（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００１３】
（３）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）で置換されている。］又はハロＣ1-6アルキル
を示す（１）〜（２）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００１４】
（４）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝
を示す（１）〜（２）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００１５】
（５）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、メチル［該メチルは、置換されていないか、１個のシクロプロピル（該シクロプロピルは、置換されていないか、１個のメチルで置換されている。）で置換されている。］、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル（該tert-ブチルは、置換されていないか、１〜２個のフッ素原子で置換されている。）、ネオペンチル、シクロプロピル（該シクロプロピルは、置換されていないか、１個のメチルで置換されている。）又はシクロペンチルを示す。｝
を示す（１）〜（２）又は（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００１６】
（６）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール
【００１７】
【化４】
2014118368.tif 000005
（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
を示す（１）〜（２）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００１８】
（７）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールを示し、
【００１９】
【化５】
2014118368.tif 000006
ここで、該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールが、オキサジアゾリル、ピリジル又はピリミジニル（該オキサジアゾリル、ピリジル及びピリミジニルは、置換されていないか、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）
を示す（１）〜（２）又は（６）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００２０】
（８）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ2が、（ｅ）Ｃ1-6アルキルカルボニル（該Ｃ1-6アルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキルで置換されている。）又はＣ3-8シクロアルキルカルボニル（該Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）
を示す（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００２１】
（９）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
ｍ１が、１を示し、
ｍ２が、１を示し、
Ｘが、-Ｏ-を示し、
Ｙが、Ｃ3-4アルカンジイル
を示す（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００２２】
（１０）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ａで表される環が、ベンゼン環又はピリジン環
を示す（１）〜（９）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００２３】
（１１）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ11が、カルバモイル、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル（該ジＣ1-6アルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルを示し、
Ｒ12及びＲ13が、同一に又は異なって水素原子、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる基
を示す（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００２４】
（１２）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ａで表される環が、ベンゼン環を示し、
Ｒ11が、カルバモイル、メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、置換されていないか、カルバモイル及びシアノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、エチルアミノカルボニル［該エチルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ（該エトキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、ｎ−プロピルアミノカルボニル（該ｎ−プロピルアミノカルボニルは、置換されていないか、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、イソプロピルアミノカルボニル（該イソプロピルアミノカルボニルは、置換されていないか、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル（該Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、アゼチジン-１-イル-カルボニル（該アゼチジン-１-イル-カルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、ピロリジン-１-イル-カルボニル（該ピロリジン-１-イル-カルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、オキセタン-３-イルアミノカルボニル又はメチルスルホニルを示し、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環のパラ位に置換し、
Ｒ12及びＲ13が、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基を示し、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環のオルト位又はメタ位に置換する
（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００２５】
（１３）本発明の他の態様としては、
前記一般式（Ｉ）において、
Ａで表される環が、ピリジン環を示し、
Ｒ11が、エチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル又はメチルスルホニルを示し、
Ｒ12が、水素原子を示し、
Ｒ13が、水素原子
を示す（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである。
【００２６】
（１４）本発明の他の態様としては、
以下に示す、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することである：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［５−（シクロプロピルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［６−（シクロプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（シアノメチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（４−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル｝−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（４−カルバモイル−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［６−（シクロプロピルカルバモイル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［５−（シクロプロピルカルバモイル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
４−｛３−［７−（３，３−ジメチルブタノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド、
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
４−｛３−［７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
４−｛３−［７−（シクロペンチルメチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−｛７−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ベンズアミド、
４−｛３−［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン-2-イル  2-(3-{2,5-ジフルオロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]フェノキシ}プロピル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−［３−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（シアノメチル）（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−｛７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ベンズアミド、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（２，５−ジフルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−３，５−ジフルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（４−｛［（２Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジフルオロ−４−（３−｛７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ベンズアミド、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（シアノメチル）（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（３−フルオロ−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［５−（シクロプロピルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［（５−カルバモイルピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（シアノメチル）（メチル）カルバモイル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［（５−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［（５−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−［３−（｛５−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン−２−イル｝オキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛３−［７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロベンズアミド、
７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン、
７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン、
１−メチルシクロプロピル ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛４−［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロプロピルメチル  ２−｛３−［４−メチルスルホニル］フェノキシ｝プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロペンチル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−メチルプロピル  ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−メチルプロピル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロプロピルメチル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロペンチル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２，２−ジメチルプロピル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−メチルプロピル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロプロピルメチル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
シクロペンチル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２，２−ジメチルプロピル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛４−［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
３，３−ジメチル−１−［２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル］ブタン−１−オン、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−３−メチルフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
４−｛３−［７−（２，２−ジメチルプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［３−メチル−５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［３−メチル−５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート。
【発明の効果】
【００２７】
本発明により、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する化合物を有効成分として含有する血糖低下作用薬を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有する一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００３０】
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
【００３１】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
【００３２】
「Ｃ1-4アルキル」とは、炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを示す。
【００３３】
「Ｃ3-6アルキル」とは、炭素原子を３〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００３４】
「Ｃ1-6アルキル」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００３５】
「ハロＣ1-4アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個である。例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル等が挙げられる。
【００３６】
「ハロＣ3-6アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子を３〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個である。例えば２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル等が挙げられる。
【００３７】
「ハロＣ1-6アルキル」とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個である。例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル等が挙げられる。
【００３８】
「Ｃ3-6シクロアルキル」とは、炭素原子を３〜６個有する環状のアルキルを示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００３９】
「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルキルを示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００４０】
「アリール」とは、炭素原子を６〜１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示す。例えばフェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる５〜７員の単環式芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環基を示す。例えばイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル等が挙げられる。
また、ヘテロアリールにおいて部分的に飽和された基も「ヘテロアリール」に含まれる。「ヘテロアリールにおける部分的に飽和された基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる５〜７員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えばオキサゾリジニル、チアゾリニル等が挙げられる。
【００４２】
「６員のヘテロ芳香環」とは、１個以上の窒素原子と１〜５個の炭素原子からなる６員の単環式芳香族複素環を示す。例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等が挙げられる。
【００４３】
「飽和のヘテロシクリル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜７個の炭素原子からなる３〜８員の単環式飽和複素環基を示す。例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキセタニル、オキソラニル、オキサニル等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ1-4アルコキシ」とは、炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ1-6アルコキシ」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００４６】
「ハロＣ1-6アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個である。例えばモノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−フルオロ−２−メチルプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ等が挙げられる。
【００４７】
「モノＣ1-4アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-4アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等が挙げられる。
【００４８】
「モノＣ1-6アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ等が挙げられる。
【００４９】
「ジＣ1-4アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-4アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ等が挙げられる。
【００５０】
「ジＣ1-6アルキルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ等が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ3-6アルキルカルボニル」とは、前記の「Ｃ3-6アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えばｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ1-6アルキルカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
【００５３】
「Ｃ3-6シクロアルキルカルボニル」とは、前記の「Ｃ3-6シクロアルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
【００５４】
「Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル」とは、前記の「Ｃ3-8シクロアルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニルが挙げられる。
【００５５】
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５６】
「Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」とカルボニルが結合した基にアミノが結合した基を示す。例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、２−メチルブチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ、イソヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【００５７】
「モノＣ1-4アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「モノＣ1-4アルキル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００５８】
「モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「モノＣ1-6アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、イソヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００５９】
「モノＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ3-6シクロアルキル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
【００６０】
「モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ3-8シクロアルキル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニル、シクロオクチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００６１】
「ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「ジＣ1-4アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６２】
「ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル」とは、前記の「ジＣ1-6アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６３】
「Ｃ1-4アルキルＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-4アルキル」及び「Ｃ3-6シクロアルキル」を置換基として１個ずつ有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えばＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６４】
「Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」及び「Ｃ3-8シクロアルキル」を置換基として１個ずつ有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えばＮ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロオクチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６５】
「飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前記の「飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、１−ヘキサメチレンイミニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等が挙げられる。
【００６６】
「モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル」とは、前記の「飽和のヘテロシクリル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。オキセタニルアミノカルボニル、オキソラニルアミノカルボニル、オキサニルアミノカルボニル、テトラヒドロチオピラニルアミノカルボニル、ピロリジニルアミノカルボニル、ピペリジニルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００６７】
「Ｃ1-4アルキルスルフィニル」とは、前記の「Ｃ1-4アルキル」とスルフィニルが結合した基を示す。例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル等が挙げられる。
【００６８】
「Ｃ1-6アルキルスルフィニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」とスルフィニルが結合した基を示す。例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
【００６９】
「Ｃ1-4アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-4アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル等が挙げられる。
【００７０】
「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ1-6アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００７１】
「Ｃ3-8シクロアルキルスルホニル」とは、前記の「Ｃ3-8シクロアルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えばシクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニルが挙げられる。
【００７２】
「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ」とは、前記の「Ｃ1-6アルキルスルホニル」とアミノが結合した基を示す。例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ、イソヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【００７３】
「モノＣ1-6アルキルアミノスルホニル」とは、前記の「モノＣ1-6アルキルアミノ」とスルホニルが結合した基を示す。例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、イソペンチルアミノスルホニル、ネオペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、イソヘキシルアミノスルホニル等が挙げられる。
【００７４】
「オキソ」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニルを形成し、１つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニルを形成し、２つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニルを形成する。本発明においてオキソが飽和のヘテロシクリルに置換した場合のオキソが置換した飽和のヘテロシクリルの具体的な例としては、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、６−オキソ−１，１−ジヒドロピリダジニルなどが挙げられる。
【００７５】
「Ｃ3-4アルカンジイル」とは、炭素原子を３〜４個有する２価の飽和炭化水素基を示す。例えば、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル等が挙げられる。
【００７６】
「Ｃ1-6アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜６個有する２価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル等が挙げられる。
【００７７】
「式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール」とは、
【００７８】
【化６】
2014118368.tif 000007
酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜５個の炭素原子からなる５又は６員の単環式芳香族複素環基を示す。例えば、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。
【００７９】
本発明化合物の好ましい態様は以下の通りである。
すなわち、
下記式（α１）で表されるアザスピロ環構造のうち、
【００８０】
【化７】
2014118368.tif 000008
好ましいアザスピロ環構造は、以下の構造であり、
【００８１】
【化８】
2014118368.tif 000009
より好ましいアザスピロ環構造は、以下の構造であり、
【００８２】
【化９】
2014118368.tif 000010
さらに好ましいアザスピロ環構造は、以下の構造であり；
【００８３】
【化１０】
2014118368.tif 000011
【００８４】
Ａで表される好ましい環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環であり、
Ａで表されるより好ましい環は、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環又はピリミジン環であり、
Ａで表されるさらに好ましい環は、ベンゼン環、ピリジン環又はピラジン環であり、
Ａで表される特に好ましい環は、ベンゼン環であり；
【００８５】
ひとつの好ましいＲ11、Ｒ12及びＲ13は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル又はＣ1-6アルキルスルホニルであり、
【００８６】
このとき、より好ましいＲ11、Ｒ12及びＲ13は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、モノＣ1-4アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニル［該モノＣ1-4アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル及びＣ1-4アルキルＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-4アルコキシ（該Ｃ1-4アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-4アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。］、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、モノ飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル又はＣ1-4アルキルスルホニルであり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の４位に置換し、
また、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の２位又は３位に置換し、
【００８７】
このとき、さらに好ましいＲ11は、カルバモイル、メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、置換されていないか、カルバモイル及びシアノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、エチルアミノカルボニル［該エチルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ（該エトキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、ｎ−プロピルアミノカルボニル（該ｎ−プロピルアミノカルボニル、置換されていないか、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、イソプロピルアミノカルボニル（該イソプロピルアミノカルボニルは、置換されていないか、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル（該Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、アゼチジン-１-イル-カルボニル（該アゼチジン-１-イル-カルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、ピロリジン-１-イル-カルボニル（該ピロリジン-１-イル-カルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、オキセタン-３-イルアミノカルボニル又はメチルスルホニルであり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の４位に置換し、
このとき、さらに好ましいＲ12及びＲ13は、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基であり、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の２位又は３位に置換し、
【００８８】
このとき、特に好ましいＲ11は、エチルアミノカルボニル［該エチルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシ（該エトキシは、１個のヒドロキシで置換されている。）からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、イソプロピルアミノカルボニル（該イソプロピルアミノカルボニルは、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル（該Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、アゼチジン-１-イル-カルボニル（該アゼチジン-１-イル-カルボニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）、ピロリジン-１-イル-カルボニル（該ピロリジン-１-イル-カルボニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）又はオキセタン-３-イルアミノカルボニル又はメチルスルホニルであり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の４位に置換し、
このとき、特に好ましいＲ12及びＲ13は、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基であり、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の２位又は３位に置換し；
【００８９】
他の好ましいＲ11、Ｒ12及びＲ13は、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル（該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びジＣ1-6アルキルアミノカルボニルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１個の基で置換されている。）、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ及びオキソからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（該Ｃ1-6アルキルスルフィニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）又はＣ1-6アルキルスルホニル（該Ｃ1-6アルキルスルホニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）であり、
【００９０】
このとき、より好ましいＲ11、Ｒ12及びＲ13は、モノＣ1-4アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニル（該モノＣ1-4アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-4アルキルアミノカルボニル及びＣ1-4アルキルＣ3-6シクロアルキルアミノカルボニルは、モノＣ1-4アルキルアミノカルボニル及びジＣ1-4アルキルアミノカルボニルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。）、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、ハロゲン原子、カルバモイル及びオキソからなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されている。）、Ｃ1-4アルキルスルフィニル（該Ｃ1-4アルキルスルフィニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）又はＣ1-4アルキルスルホニル（該Ｃ1-4アルキルスルホニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）であり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の４位に置換し、
また、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の２位又は３位に置換し、
【００９１】
このとき、さらに好ましいＲ11は、メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、メチルアミノカルボニル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル（該Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルは、置換されていないか、カルバモイル及びシアノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、アゼチジン-１-イル-カルボニル（該アゼチジン-１-イル-カルボニルは、２個のフッ素原子で置換されている。）、モルホリノカルボニル又は１−ピペラジニルカルボニル（該１−ピペラジニルカルボニルは、置換されていないか、１個のオキソで置換されている。）であり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の４位に置換し、
このとき、さらに好ましいＲ12及びＲ13は、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基であり、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の２位又は３位に置換し、
【００９２】
このとき、特に好ましいＲ11は、メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、カルバモイル及びシアノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル（該Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルは、１個のシアノで置換されている。）、モルホリノカルボニル又は１−ピペラジニルカルボニル（該１−ピペラジニルカルボニルは、オキソで置換されている。）であり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の４位に置換し、
このとき、特に好ましいＲ12及びＲ13は、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基であり、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環の２位又は３位に置換し；
【００９３】
好ましいＸは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
より好ましいＸは、−Ｏ−であり；
【００９４】
好ましいＹは、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル又はブタン−１,４−ジイルであり、
より好ましいＹは、プロパン−１,３−ジイル又はブタン−１,４−ジイルであり、
さらに好ましいＹは、プロパン−１,３−ジイルであり；
【００９５】
ひとつの好ましいＲ2は、（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）で置換されている。］又はハロＣ1-6アルキルであり、
このとき、より好ましいＲ2は、（ａ）メチル（該メチルは、１個のＣ3-6シクロアルキルで置換されている。）、Ｃ3-6アルキル又はハロＣ3-6アルキルであり、
このとき、さらに好ましいＲ2は、（ａ）メチル（該メチルは、１個のシクロペンチルで置換されている。）、ネオペンチル又はイソプロピル（該イソプロピルは、１個のフッ素原子で置換されている。）であり；
【００９６】
他の好ましいＲ2は、（ｂ）−ＣＯＯＲ21であり、
このとき、好ましいＲ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）であり、
このとき、より好ましいＲ21は、Ｃ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-6シクロアルキル（該Ｃ3-6シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-4アルキルで置換されている。）で置換されている。）、ハロＣ3-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキル（該Ｃ3-6シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-4アルキルで置換されている。）であり、
このとき、さらに好ましいＲ21は、メチル［該メチルは、置換されていないか、１個のシクロプロピル（該シクロプロピルは、置換されていないか、１個のメチルで置換されている。）で置換されている。］、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル（該tert-ブチルは、置換されていないか、１〜２個のフッ素原子で置換されている。）、ネオペンチル、シクロプロピル（該シクロプロピルは、置換されていないか、１個のメチルで置換されている。）又はシクロペンチルであり、
このとき、特に好ましいＲ21は、メチル［該メチルは、１個のシクロプロピル（該シクロプロピルは、置換されていないか、１個のメチルで置換されている。）で置換されている。］、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル（該tert-ブチルは、置換されていないか、１〜２個のフッ素原子で置換されている。）、シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のメチルで置換されている。）又はシクロペンチルであり；
【００９７】
また、他の好ましいＲ2は、（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）であり、
【００９８】
【化１１】
2014118368.tif 000012
このとき、より好ましいＲ2は、（ｃ）上記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールがオキサジアゾリル、ピリジル又はピリミジニル（該オキサジアゾリル、ピリジル及びピリミジニルは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-4アルコキシからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、
このとき、さらに好ましいＲ2は、（ｃ）上記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールがオキサジアゾリル（該オキサジアゾリルは、置換されていないか、１個のイソプロピルで置換されている。）、ピリジル又はピリミジニル（該ピリジル及びピリミジニルは、置換されていないか、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、
このとき、特に好ましいＲ2は、（ｃ）上記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールが５−オキサジアゾリル（該５−オキサジアゾリルは、１個のイソプロピルで置換されている。）又は２−ピリミジニル（該２−ピリミジニルは、１個のエチルで置換されている。）であり；
【００９９】
また、他の好ましいＲ2は、（ｅ）Ｃ1-6アルキルカルボニル又はＣ3-8シクロアルキルカルボニル（該Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）であり、
このとき、より好ましいＲ2は、（ｅ）Ｃ3-6アルキルカルボニル又はＣ3-6シクロアルキルカルボニル（該Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルは、置換されていないか、１個のＣ1-4アルキルで置換されている。）であり、
このとき、さらに好ましいＲ2は、（ｅ）tert-ブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル又はシクロプロピルカルボニル（該シクロプロピルカルボニルは、置換されていないか、１個のメチルで置換されている。）であり、
このとき、特に好ましいＲ2は、（ｅ）tert-ブチルカルボニル又はネオペンチルカルボニルである。
【０１００】
本発明のひとつの好ましい態様は、下記式（II）において、以下に示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
【化１２】
2014118368.tif 000013
【０１０２】
ここで、
Ａで表される環、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｙ及びＲ2の好ましい態様は、上記に記載した通りである。
【０１０３】
本発明の他の好ましい態様は、下記式（III）において、以下に示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【０１０４】
【化１３】
2014118368.tif 000014
【０１０５】
ここで、
Ａで表される環、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｙ及びＲ2の好ましい態様は、上記に記載した通りである。
【０１０６】
また、本発明化合物の他の態様は下記の通りである（この態様は、上記式（II）及び（III）にも適用される）。
【０１０７】
ここで、
Ｙ及びＲ2の好ましい態様は、上記に記載した通りであり；
Ａで表される好ましい環は、ベンゼン環であり；
【０１０８】
ひとつの好ましいＲ11は、カルバモイル、メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、置換されていないか、カルバモイル及びシアノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、エチルアミノカルボニル［該エチルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ（該エトキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、ｎ−プロピルアミノカルボニル（該ｎ−プロピルアミノカルボニル、置換されていないか、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、イソプロピルアミノカルボニル（該イソプロピルアミノカルボニルは、置換されていないか、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル（該Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、アゼチジン-１-イル-カルボニル（該アゼチジン-１-イル-カルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、ピロリジン-１-イル-カルボニル（該ピロリジン-１-イル-カルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、オキセタン-３-イルアミノカルボニル又はメチルスルホニルであり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環のパラ位に置換し、
このとき、好ましいＲ12及びＲ13は、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基であり、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環のオルト位又はメタ位に置換し、
【０１０９】
このとき、より好ましいＲ11は、エチルアミノカルボニル［該エチルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシ（該エトキシは、１個のヒドロキシで置換されている。）からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、イソプロピルアミノカルボニル（該イソプロピルアミノカルボニルは、１〜２個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル（該Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、アゼチジン-１-イル-カルボニル（該アゼチジン-１-イル-カルボニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）、ピロリジン-１-イル-カルボニル（該ピロリジン-１-イル-カルボニルは、１個のヒドロキシで置換されている。）、オキセタン-３-イルアミノカルボニル又はメチルスルホニルであり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環のパラ位に置換し、
このとき、より好ましいＲ12及びＲ13は、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基であり、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環のオルト位又はメタ位に置換し；
【０１１０】
他の好ましいＲ11は、メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、メチルアミノカルボニル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル（該Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルは、置換されていないか、カルバモイル及びシアノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、アゼチジン-１-イル-カルボニル（該アゼチジン-１-イル-カルボニルは、２個のフッ素原子で置換されている。）、モルホリノカルボニル又は１−ピペラジニルカルボニル（該１−ピペラジニルカルボニルは、置換されていないか、１個のオキソで置換されている。）であり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環のパラ位に置換し、
このとき、好ましいＲ12及びＲ13は、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基であり、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環のオルト位又はメタ位に置換し、
【０１１１】
このとき、より好ましいＲ11は、メチルアミノカルボニル（該メチルアミノカルボニルは、カルバモイル及びシアノからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル（該Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルは、１個のシアノで置換されている。）、モルホリノカルボニル又は１−ピペラジニルカルボニル（該１−ピペラジニルカルボニルは、オキソで置換されている。）であり、
ここで、該Ｒ11は、上記ベンゼン環のパラ位に置換し、
このとき、より好ましいＲ12及びＲ13は、同一に又は異なって水素原子、フッ素原子及びメチルからなる群より選ばれる基であり、
ここで、該Ｒ12及びＲ13は、独立して上記ベンゼン環のオルト位又はメタ位に置換する。
【０１１２】
また、本発明化合物の他の態様は下記の通りである（この態様は、上記式（II）及び（III）にも適用される）。
【０１１３】
ここで、
Ｙ及びＲ2の好ましい態様は、上記に記載した通りであり；
Ａで表される好ましい環は、ピリジン環であり；
【０１１４】
好ましいＲ11は、エチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル又はメチルスルホニルであり；
このとき、より好ましいＲ11は、シクロプロピルアミノカルボニル又はメチルスルホニルであり；
好ましいＲ12は、水素原子であり；
好ましいＲ13は、水素原子である。
【０１１５】
また、本発明化合物の他の態様は下記の通りである（この態様は、上記式（II）及び（III）にも適用される）。
【０１１６】
ここで、
Ｙ及びＲ2の好ましい態様は、上記に記載した通りであり；
Ａで表される好ましい環は、ピラジン環であり；
【０１１７】
好ましいＲ11は、エチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル（該Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルは、置換されていないか、１個のシアノで置換されている。）、ピロリジン-１-イル-カルボニル（該ピロリジン-１-イル-カルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、モルホリノカルボニル又はメチルスルホニルであり、
このとき、より好ましいＲ11は、シクロプロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル（該Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルは、１個のシアノで置換されている。）、モルホリノカルボニル又はメチルスルホニルであり；
好ましいＲ12は、水素原子又はメチルであり；
好ましいＲ13は、水素原子である。
【０１１８】
また、本発明化合物の他の態様は下記の通りである（この態様は、上記式（II）及び（III）にも適用される）。
【０１１９】
下記式（α１）で表されるアザスピロ環構造のうち、
【０１２０】
【化１４】
2014118368.tif 000015
好ましいアザスピロ環構造は、以下の構造であり、
【０１２１】
【化１５】
2014118368.tif 000016
より好ましいアザスピロ環構造は、以下の構造であり；
【０１２２】
【化１６】
2014118368.tif 000017
Ａで表される好ましい環は、ベンゼン環又は６員のヘテロ芳香環であり、
Ａで表されるより好ましい環は、ベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環であり；
【０１２３】
好ましいＲ11、Ｒ12及びＲ13は、水素原子、ハロゲン原子、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル（該モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル及びＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルアミノカルボニルは、置換されていないか、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ（該Ｃ1-6アルコキシは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）及びジＣ1-6アルキルアミノからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されている。）、飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換されていないか、１個のヒドロキシで置換されている。）、Ｃ1-6アルキルスルホニルであり；
【０１２４】
好ましいＸは、−Ｏ−であり；
【０１２５】
好ましいＹは、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル又はブタン−１,４−ジイルであり、
より好ましいＹは、プロパン−１,３−ジイルであり；
【０１２６】
ひとつの好ましいＲ2は、（ｂ）−ＣＯＯＲ21であり、
このとき好ましいＲ21はＣ1-6アルキル（該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。）、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）であり；
【０１２７】
他の好ましいＲ2は、（ｃ）下記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリール（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、
【０１２８】
【化１７】
2014118368.tif 000018
このとき、より好ましいＲ2は、５−オキサジアゾリル（該５−オキサジアゾリルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）、２−ピリジル又は２−ピリミジニル（該２−ピリジル及び２−ピリミジニルは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である。
【０１２９】
本発明の化合物は、アザスピロアルカン化合物であり、その製薬学的に許容される塩でも良い（以下、適宜「本発明の化合物」という。）。
【０１３０】
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含むものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
【０１３２】
本発明化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニスト活性を有する。よって、本発明化合物は膵β細胞ＧＰＲ１１９の直接活性化あるいは小腸ＧＬＰ−１分泌を介した膵β細胞ＧＬＰ−１受容体活性化を引き起こし、高血糖依存的に膵β細胞からのインスリン分泌を増大させることで高血糖を是正することができる。また、膵β細胞ＧＰＲ１１９活性化を介する膵β細胞保護作用により、膵β細胞の機能不全、疲弊を緩和あるいは改善する。従って、既存の糖尿病治療薬とは作用機序の異なる新たな薬物療法として利用できる。糖尿病とは、I型糖尿病、II型糖尿病、特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。
本発明化合物は肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドローム、浮腫、高尿酸血症、痛風などの糖尿病関連疾患の治療或いは予防薬にも利用可能である。
本発明化合物は膵β細胞保護作用を有することから、膵島移植時の予後改善に使用可能である。
さらに、本発明化合物は、ケトアシドーシス、細小血管症（網膜症、腎症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、抹消動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽、感染症などの糖尿病性合併症の治療薬或いは予防薬として利用できる。
また、本発明化合物はＧＰＲ１１９アゴニスト作用以外の異なる作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬などと併用して使用することもできる。本発明の化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
【０１３３】
併用可能な糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、例えば、インスリン製剤、インスリンのフラグメントまたは誘導体（ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＧＷ−５０１５１６、ＧＷ−５９０７３５、ＡＢＴ−３３５、ＡＺＤ−６６１０、ＡＶＥ−８１３３）、αグルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、ビグアナイド薬（例、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、インスリン分泌促進薬（例、グリベンクラミド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（例、ビルダグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン）、ＳＧＬＴ阻害薬（例、サーグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ＴＳ−０７１、ＡＳＰ−１９４１）、ＰＴＰ１ｂ阻害薬（例、バナジン酸ナトリウム）、グルコース６ホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例、ＰＳＮ−３５７、ＦＲ−２５８９００）、ＦＢＰａｓｅ阻害薬（例、ＭＢ−０７８０３）、ＰＥＰＣＫ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、ＧＳＫ３阻害薬、ＧＬＰ−１アゴニスト（例、リラグルチド、エクセナチド）、ＧＩＰアゴニスト、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ソマトスタチン受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１ベータＨＳＤ１阻害薬（例、ＡＭＧ−２２１、ＩＮＣＢ−１３７３９）、プロテインキナーゼＣ阻害薬（例、ルボキシスタウリン）、ＩＫＫβ阻害薬、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害薬、フォスファチジルイノシトールホスファターゼ阻害薬、ＡＣＣ阻害薬、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト、ＧＰＲ１２０受容体アゴニスト、ＴＧＲ５受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬（例、ＤＲＬ−１６５３６）、グルコキナーゼ活性化薬、ＦＧＦ２１、ＦＧＦアナログ、アルドース還元酵素阻害薬、ＡＧＥ阻害薬などが挙げられる。
また併用可能な糖尿病関連疾患の薬剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、胆汁酸吸着剤、ＩＢＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＣＰＴ阻害薬、フィブラート系薬剤、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＧＡＴ阻害薬、ＤＧＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、膵リパーゼ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ニコチン酸誘導体、ＬＸＲアゴニスト、ＬＤＬ受容体促進薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、食欲抑制薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬などが挙げられる。
【０１３４】
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明化合物をＧＰＲ１１９アゴニストなどとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。
【０１３５】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１３６】
本発明の化合物のＧＰＲ１１９のアゴニスト作用を評価するには、例えば、試験方法に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
【０１３７】
なお、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、医薬品として望ましい性質を有している。例えば、良好な水溶性を有していることで有効性の面で有利であったり、肝代謝酵素に対して阻害活性を示さないことで安全性の面で有利である等の性質が挙げられる。
【０１３８】
本化合物に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
【０１３９】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【０１４０】
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば、以下に示す製造法１〜１９又はこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｘが−Ｏ−である化合物（Ｉ−２）は、例えば、下記製造法１又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１：
【０１４２】
【化１８】
2014118368.tif 000019
[式中、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｙ及びＲ2は前記と同意義を示す。]
【０１４３】
[工程１−１]
本工程は、化合物（Ｉ−１）を用いて化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本方法は、公知の方法、いわゆる光延反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）を用いて行うことができる。
本工程において用いられる化合物（Ｉ−３）の量は、化合物（Ｉ−１）１当量に対して０．５から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
用いられるアゾ化合物としては、通常例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。用いられるアゾ化合物の量は、化合物（Ｉ−１）１当量に対して０．５から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
用いられるホスフィン化合物としては、通常例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（Ｉ−１）１当量に対して０．５から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から還流温度で、１から４時間で行うことができる。
また、本工程は、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，３６，２５３１−２５３４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，２４６３−２４６６）を用いて行うことができる。
本工程に用いられる試薬としては、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、又は（シアノメチレン）トリブチルホスホラン等が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物（１−１）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、前記と同様なものが挙げられる。
これらの反応は、通常室温から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１４４】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ａで表される環が６員のヘテロ芳香環である化合物（II−２）は、例えば、下記製造法２又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法２：
【０１４５】
【化１９】
2014118368.tif 000020
[式中、Ｕａは脱離基を、Ａ’は６員のヘテロ芳香環を、ｍ１、ｍ２、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ、Ｙ及びＲ2は前記と同意義を示す。]
Ｕａで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ａ’で表される「６員のヘテロ芳香環」は、前記と同意義を示す。
【０１４６】
[工程２−１]
本工程は、塩基の存在下、化合物（II−１）を化合物（II−３）と反応させることにより化合物（II−２）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、化合物（II−１）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（II−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１４７】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ11がＲ14Ｒ15ＮＣＯ−である化合物（III−３）は、例えば、下記製造法３又はこれに準ずる方法により製造することができる。
なお、Ｒ11がカルボン酸前駆体（例えば、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、シアノ等が挙げられる）である、出発物質である化合物（III−１）は、例えば、前記製造法１又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法３：
【０１４８】
【化２０】
2014118368.tif 000021
[式中、Ｒ14及びＲ15は、同一に若しくは異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル若しくは飽和のヘテロシクリルを示し又はＲ14及びＲ15は結合している窒素原子と一緒になって飽和のヘテロシクリル形成し、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ、Ｙ及びＲ2は前記と同意義を示す。]
【０１４９】
［工程３−１］
本工程は、塩基により加水分解を行い、化合物（III−１）より化合物（III−２）を製造する方法である。
反応に用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（III−１）１当量に対して、１から２０当量であり、好ましくは１から５当量である。
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水等の溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から還流温度で行うことができる。
【０１５０】
［工程３−２］
本工程は、化合物（III−２）と化合物（III−４）を縮合し、化合物（III−３）を製造する方法である。
本反応は、公知の方法、例えば縮合剤を用いて、塩基及び活性化剤の存在下又は非存在下、反応に関与しない溶媒中で行うことができる。
本反応に用いられる化合物（III−４）の量は、化合物（III−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル等が挙げられる。用いられる縮合剤の量は、化合物（III−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。用いられる活性化剤の量は、化合物（III−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（III−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から１００℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物（III−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１５１】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ2が（ｃ）下記式（β）で表される５若しくは６員のヘテロアリールである化合物（IV−３）又は置換オキサジアゾリルである化合物（IV−５）は、例えば、下記製造法４又はこれに準ずる方法により製造することができる。
【０１５２】
【化２１】
2014118368.tif 000022
（該式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールは、置換されていないか、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）
製造法４：
【０１５３】
【化２２】
2014118368.tif 000023
[式中、Ｕｂは脱離基を、化合物（IV−６）は脱離基Ｕｂを置換基として有する前記式（β）で表される５又は６員のヘテロアリールを、Ｒ22はＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルを、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ及びＹは前記と同意義を示す。]
Ｕｂで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｒ22で示される「Ｃ1-6アルキル」は、前記と同意義を示す。
Ｒ22で示される「Ｃ3-8シクロアルキル」は、前記と同意義を示す。
【０１５４】
［工程４−１］
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
反応に用いられる酸としては、通常例えば、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液、４Ｍ塩化水素・１，４−ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（IV−１）１当量に対して５から５０当量であり、好ましくは１０から３０当量である
反応に用いられる溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
【０１５５】
［工程４−２］
本工程は、化合物（IV−２）と化合物（IV−６）より化合物（IV−３）を製造する方法である。
【０１５６】
（Ａ法）
塩基の存在下又は非存在下で、化合物（IV−２）と化合物（IV−６）を反応させることにより化合物（IV−３）を製造することができる。
本反応で用いられる化合物（IV−６）としては、２−クロロ−５−イソプロピルピリジン、２−クロロ−５−メチルピリジン、２,５−ジクロロピリジン等が挙げられる。本反応に用いられる化合物（IV−６）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量で好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、１から５当量で好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から１８０℃で、１から２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
【０１５７】
（Ｂ法）
金属触媒及び塩基の存在下で、化合物（IV−２）と化合物（IV−６）を反応させることにより化合物（IV−３）を製造することができる。
本反応は、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気において、パラジウム触媒、塩基の存在下及びホスフィン化合物の存在下又は非存在下で反応に関与しない溶媒中で行うことができる。
本反応で用いられる化合物（IV−６）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量で好ましくは１から３当量である。
反応に用いられるパラジウム触媒としては、例えば、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド  ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、通常０．０１から１当量で好ましくは０．１から０．５当量である。
反応に用いられるホスフィン化合物としては、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、通常０．０２から２等量で好ましくは０．２から1当量である。
反応に用いられる塩基としては、例えばカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムフェノキシド等のアルカリ金属アルコキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から１８０度で、１から２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１５８】
[工程４−３]
本工程は、化合物（IV−２）と臭化シアンを塩基の存在下反応させることにより、化合物（IV−４）を製造する方法である。
本反応で用いられる臭化シアンの量は、化合物（IV−２）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いられる塩基としては、通常例えば、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは1から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、エタノール、メタノール等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃から還流温度であり、１から２４時間で行うことができる。
【０１５９】
[工程４−４]
本工程は、化合物（IV−４）と化合物（IV−７）を塩化亜鉛存在下で反応させた後に塩酸で処理することにより、化合物（IV−５）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００８０８１２０４に記載の方法又はそれに準じた方法により行うことができる。
本反応で用いられる化合物（IV−７）としては、例えばＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド等が挙げられる。用いられる化合物（IV−７）の量は、化合物（IV−４）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは１から2当量である。
用いられる塩化亜鉛の量は、化合物（IV−４）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは１から2当量である。
反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
この反応は通常０℃から５０℃で、１５分間から２４時間で行うことができる。
塩酸で処理する際に用いられる溶媒は、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いても良い。
この反応は通常室温から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１６０】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ2が（ｂ）−ＣＯＯＲ21｛Ｒ21は、Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、１個のＣ1-6アルキルで置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキルからなる群より同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されている。）を示す。｝である化合物（Ｖ−１）は、例えば、下記製造法５又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法５：
【０１６１】
【化２３】
2014118368.tif 000024
[式中、Ｕｃは脱離基を、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ、Ｙ及びＲ21は前記と同意義を示す。]
Ｕｃで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルイミダゾリウム及び４−ニトロフェノキシ等の脱離基が挙げられる。
【０１６２】
[工程５−１]
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法を用いて行うことができる。
【０１６３】
[工程５−２]
本工程は、化合物（IV−２）より化合物（Ｖ−１）を製造する方法である。
【０１６４】
（Ａ法）
塩基の存在下、化合物（IV−２）と化合物（Ｖ−２）を反応させることにより、化合物（Ｖ−１）を製造することができる。
本反応に用いられる化合物（Ｖ−２）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる化合物（Ｖ−２）としては、例えばクロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸１−メチルシクロプロピル、１−｛［（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム  ヨージド、１−｛［（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム  ヨージド、１−メチルシクロプロピル  ４−ニトロフェニルカーボネート、Ｎ−（メチルシクロプロピルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド等が挙げられる。
反応に用いられる塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、トルエン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
【０１６５】
（Ｂ法）
トリホスゲン存在下、化合物（IV−２）と化合物（Ｖ−３）を反応させることにより、化合物（Ｖ−１）を製造することができる。
本反応に用いられる化合物（Ｖ−３）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる化合物（Ｖ−３）としては、例えばシクロプロパンメタノール、１−メチルシクロプロパンメタノール、シクロペンタノール、ネオペンチルアルコール等が挙げられる。
反応に用いられる塩基としては、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、ピリジン等の芳香族ヘテロ環アミン等が挙げられる。
反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、５分間から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｖ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１６６】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ2が（ａ）Ｃ1-6アルキル［該Ｃ1-6アルキルは、置換されていないか、１個のＣ3-8シクロアルキル（該Ｃ3-8シクロアルキルは、置換されていないか、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルからなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）で置換されている。］、ハロＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルである化合物（VI−１）、（VI−２）、（VI−４）及び（VI−６）は、例えば、下記製造法６又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法６：
【０１６７】
【化２４】
2014118368.tif 000025
[式中、Ｕｄは脱離基を、Ｕｅはヒドロキシ又はハロゲン原子を示し、Ｒ23及びＲ24は同一に若しくは異なって水素原子、Ｃ1-4アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキルを示し又はＲ23及びＲ24は結合している炭素原子と一緒になってＣ3-8シクロアルキルを形成し、Ｒ25は水素原子、Ｃ1-5アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキルを示し、Ｒ26及びＲ27は同一に若しくは異なって水素原子、Ｃ1-5アルキル若しくはＣ3-8シクロアルキルを示し又はＲ26及びＲ27は結合している炭素原子と一緒になってＣ3-8シクロアルキルを形成し、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ、Ｙ及びＲ2は前記と同意義を示す。]
Ｕｄで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｕｅで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ23、Ｒ24及びＲ25で示される「Ｃ1-5アルキル」とは、炭素原子を１〜５個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル等が挙げられる。
Ｒ26及びＲ27で示される「Ｃ1-4アルキル」は、前記と同意義を示す。
【０１６８】
[工程６−１]
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法を用いて行うことができる。
【０１６９】
［工程６−２］
本反応は、塩基の存在下又は非存在下で、化合物（IV−２）と化合物（VI−７）を反応させることにより、化合物（VI−１）を製造する方法である。
本反応に用いられる化合物（VI−７）としては、例えば２，２−ジフルオロプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート等が挙げられる。用いられる化合物（VI−７）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から１８０℃で、１から２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
このようにして得られる化合物（VI−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１７０】
［工程６−３］
本反応は、化合物（IV−２）と化合物（VI−８）から還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物（VI−２）を製造する方法である。
反応に用いられる還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ボラン−２−ピコリン錯体等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられる。
これらの反応は、通常０℃から還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（VI−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１７１】
［工程６−４］
本工程は、化合物（IV−２）と化合物（VI−９）を反応させることにより、化合物（VI−３）を製造する方法である。
【０１７２】
（Ａ法）
化合物（VI−９）のＵｅがヒドロキシである場合、化合物（IV−２）と化合物（VI−９）を縮合し、化合物（VI−３）を製造することができる。
本反応は、公知の方法、例えば縮合剤を用いて、塩基及び活性化剤の存在下又は非存在下、反応に関与しない溶媒中で行うことができる。
本反応は、製造法３の工程３−２に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１７３】
（Ｂ法）
化合物（VI−９）のＵｅがハロゲン原子である場合、塩基の存在下又は非存在下、化合物（IV−２）と化合物（VI−９）を反応させることにより、化合物（VI−３）を製造することができる。
本工程は、公知の方法、例えば、文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００１，４９，９８８−９９８．）に記載の方法又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０１７４】
［工程６−５］
本工程は、化合物（VI−３）を還元することにより、化合物（VI−４）を製造する方法である。
本反応に用いられる還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物（VI−３）１当量に対して、１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物（VI−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１７５】
［工程６−６］
本反応は、塩基の存在下又は非存在下、化合物（IV−２）と化合物（VI−１０）を反応させて化合物（VI−５）を製造する方法である。
本反応に用いられる化合物（VI−１０）としては、例えばイソブチレンオキシド等が挙げられる。用いられる化合物（VI−１０）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる塩基としては、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、メタノール、２−プロパノール、水等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から１００℃で行うことができる。
【０１７６】
［工程６−７］
本反応は、化合物（VI−５）とフッ素化剤を反応させることにより、化合物（VI−６）を製造する方法である。
反応に用いられるフッ素化剤としては、ビス（2−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、石川試薬等が挙げられる。用いられるフッ素化剤の量は、化合物（VI−５）１当量に対して、１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常−７８℃から１００℃で行うことができる。
このようにして得られる化合物（VI−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１７７】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ2が（ｄ）Ｃ1-6アルキルスルホニル又はＣ3-8シクロアルキルスルホニルである化合物（VII−１）は、例えば、下記製造法７又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法７：
【０１７８】
【化２５】
2014118368.tif 000026
[式中、Ｕｆはハロゲン原子を、Ｒ28はＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルを、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ及びＹは前記と同意義を示す。]
Ｕｆで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【０１７９】
[工程７−１]
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法を用いて行うことができる。
【０１８０】
[工程７−２]
本工程は、塩基の存在下又は非存在下、化合物（IV−２）と化合物（VII−２）を反応させ、化合物（VII−１）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，２１７０−２１７７）に記載の方法又はそれに準じた方法で行うことができる。
反応で用いられる化合物（VII−２）としては、例えば、シクロプロパンスルホニルクロリド等が挙げられる。用いられる化合物（VII−２）の量は、化合物（IV−２）１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１から２当量である。
用いられる塩基としては、通常例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IV−２）１当量に対して、通常１から５当量であり、好ましくは１から３当量である。
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（VII−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１８１】
製造法１における出発物質である化合物（Ｉ−１）、製造法２における出発物質である化合物（II−１）（ここで、Ｘが−Ｏ−である化合物（II−１）は化合物（Ｉ−１）であり、Ｘが−ＮＲ3−である化合物（II−１）は化合物（VIII−３）である。）及び製造法４〜７における出発物質である化合物（IV−１）は、例えば、下記製造法８又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法８：
【０１８２】
【化２６】
2014118368.tif 000027
[式中、Ｕｇはヒドロキシ又は脱離基を、Ｕａ、Ａ’、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ、Ｙ及びＲ2は前記と同意義を示す。]
Ｕｇで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【０１８３】
[工程８−１]
本工程は、化合物（VIII−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（VIII−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法に準じて行うことができる。
【０１８４】
[工程８−２]
本工程は、化合物（VIII−２）より化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
本反応は、製造法４〜７に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程８−３]
本工程は、化合物（Ｉ−１）より化合物（VIII−３）を製造する方法である。
本方法は、公知の方法、例えばＷＯ２０１１／０１９５３８に記載されている方法を用いて行うことができる。
このようにして得られる化合物（VIII−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１８５】
[工程８−４]
本工程は、化合物（VIII−１）より化合物（IV−１）を製造する方法である。
（Ａ法）
化合物（VIII−４）のＵｇがヒドロキシである場合、本反応は、いわゆる光延反応を用いて、化合物（VIII−１）と化合物（VIII−４）を反応させることにより、化合物（IV−１）を製造することができる。
本反応は、製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。
（Ｂ法）
化合物（VIII−４）のＵｇが脱離基でありＡで表される環が６員のヘテロアリールである場合、本反応は、塩基の存在下、化合物（VIII−１）を化合物（VIII−４）と反応させることにより化合物（IV−１）を製造することができる。
本反応は、製造法２に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程８−５]
本工程は、化合物（VIII−１）より化合物（VIII−５）を製造する方法である。
製造法８の工程８−３に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程８−６]
本工程は、化合物（VIII−５）より化合物（IV−１）を製造する方法である。
本工程は、塩基の存在下、化合物（VIII−５）を化合物（II−３）と反応させることにより化合物（IV−１）を製造する方法である。
本反応は、製造法２に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（IV−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１８６】
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがプロパン−１,３−ジイルである化合物（IX−６）は、例えば、化合物（IX−１）より、下記製造法９又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法９：
【０１８７】
【化２７】
2014118368.tif 000028
[式中、ｍ１及びｍ２は前記と同意義を示す。]
【０１８８】
[工程９−１]
本工程は、化合物（IX−１）と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドを塩基の存在下反応させることにより、化合物（IX−２）を製造する方法である。
本反応で用いられる（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドの量は、化合物（IX−１）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いられる塩基としては、通常例えば、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IX−１）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
【０１８９】
[工程９−２]
本工程は、化合物（IX−２）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IX−３）を製造する方法である。
反応に用いられる酸としては、通常例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物（IX−２）１当量に対して１から１０当量である。
反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、水、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
【０１９０】
[工程９−３]
本工程は、塩基の存在下、化合物（IX−３）とホスホノ酢酸トリエチルを反応させることにより、化合物（IX−４）を製造する方法である。
本反応で用いられるホスホノ酢酸トリエチルの量は、化合物（IX−３）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
用いられる塩基としては、通常例えば、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（IX−３）１当量に対して、通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から還流温度で、１から２４時間で行うことができる。
【０１９１】
[工程９−４]
本工程は、化合物（IX−４）を還元することにより、化合物（IX−５）を製造する方法である。
本反応は、金属及び水素ガスの存在下、反応に関与しない溶媒中で行う方法を用いることができる。
用いられる金属としては、パラジウム、ニッケル、白金などが挙げられる。用いられる金属の量は化合物（IX−４）１当量に対して０．１から１当量で好ましくは０．１から０．５当量である。
反応に用いられる水素圧は、常圧から１０気圧で好ましくは常圧から４気圧である。
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温から還流温度で行うことができる。
【０１９２】
[工程９−５]
本工程は、化合物（IX−５）を還元することにより、化合物（IX−６）を製造する方法である。
本反応に用いられる還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物（IX−５）１当量に対して０．５から５当量であり好ましくは１から３当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノール等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃から還流温度で、３０分間から２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物（IX−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１９３】
製造法９における出発物質である化合物（IX−１）において、ｍ１が１でありｍ２が１である化合物（Ｘ−４）は、例えば、化合物（Ｘ−１）より、下記製造法１０又はこれに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（Ｘ−１）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法１０：
【０１９４】
【化２８】
2014118368.tif 000029
【０１９５】
[工程１０−１〜１０−３]
本工程は、化合物（Ｘ−１）より化合物（Ｘ−４）を製造する方法である。
本方法は、公知の方法、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００４，６７５−６８７に記載されている方法を用いて行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｘ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１９６】
製造法９における出発物質である化合物（IX−１）において、ｍ１が１でありｍ２が２である化合物（XI−４）は、例えば、化合物（XI−１）より、下記製造法１１又はこれに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XI−１）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法１１：
【０１９７】
【化２９】
2014118368.tif 000030
【０１９８】
[工程１１−１〜１１−３]
本工程は、化合物（XI−１）より化合物（XI−４）を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００９，９７７３−９７８４に記載の方法又はそれに準じた方法で行うことができる。
このようにして得られる化合物（XI−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０１９９】
製造法９における出発物質である化合物（IX−１）において、ｍ１が２でありｍ２が２である化合物（XII−３）は、例えば、化合物（XII−１）より、下記製造法１２又はこれに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XII−１）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法１２：
【０２００】
【化３０】
2014118368.tif 000031
【０２０１】
[工程１２−１〜１２−２]
本工程は、化合物（XII−１）より化合物（XII−３）を製造する方法である。
本方法は、公知の方法、例えばＷＯ２０１０／０４９１４６に記載されている方法を用いて行うことができる。
このようにして得られる化合物（XII−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０２０２】
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがプロパン−１,３−ジイルでありｍ１が０でありｍ２が１である化合物（XIII−７）は、例えば、化合物（XIII−１）より、下記製造法１３又はこれに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XIII−１）は、自体公知の方法で製造することができる。
製造法１３：
【０２０３】
【化３１】
2014118368.tif 000032
［工程１３−１］
本工程は、化合物（XIII−１）とホスホノ酢酸トリエチルを塩基の存在下反応させることにより、化合物（XIII−２）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−３に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１３−２］
本工程は、化合物（XIII−２）とトリメチルスルホキソニウム塩を、塩基の存在下反応させることにより、化合物（XIII−３）を製造する方法である。
反応に用いるトリメチルスルホキソニウム塩としては、トリメチルスルホキソニウムヨージド、トリメチルスルホキソニウムブロミド、トリメチルスルホキソニウムクロリド等が挙げられる。用いられるトリメチルスルホキソニウム塩の量は、化合物（XIII−２）１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１．５から３当量である。
反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物（XIII−２）１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１．５から３当量である。
反応に用いる溶媒としては、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常室温から１００℃で、５から７２時間で行うことができる。
［工程１３−３］
本工程は、化合物（XIII−３）を還元することにより、化合物（XIII−４）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
［工程１３−４］
本工程は、イミダゾールの存在下、化合物（XIII−４）にトリフェニルホスフィン及びヨウ素を反応させることにより、化合物（XIII−５）を製造する方法である。
本反応で用いられるイミダゾールの量は、化合物（XIII−５）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
本反応で用いられるトリフェニルホスフィンの量は、化合物（XIII−５）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
本反応で用いられるヨウ素の量は、化合物（XIII−５）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から１．５当量である。
反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常０℃から還流温度で、３０分間から２４時間で行うことができる。
［工程１３−５］
本工程は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素の存在下、化合物（XIII−５）に酢酸ｔｅｒｔ−ブチル及びリチウムジイソプロピルアミドを反応させることにより、化合物（XIII−６）を製造する方法である。
本反応で用いられる酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの量は、化合物（XIII−５）１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１．５から４当量である。
本反応で用いられるリチウムジイソプロピルアミドの量は、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１当量に対して通常１から５当量であり、好ましくは１．５から４当量である。
反応に用いるＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素の代替化合物としては、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラメチル尿素等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常−７８℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
［工程１３−６］
本工程は、化合物（XIII−６）を還元することにより、化合物（XIII−７）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（VIII−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０２０４】
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがエタン−１,２−ジイルである化合物（XIV−３）は、例えば、化合物（IX−１）より、下記製造法１４又はこれに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（IX−１）は、製造法１０〜１２に記載の方法又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法１４：
【０２０５】
【化３２】
2014118368.tif 000033
[式中、ｍ１及びｍ２は前記と同意義を示す。]
【０２０６】
［工程１４−１］
本工程は、塩基の存在下、化合物（IX−１）にホスホノ酢酸トリエチルを反応させることにより、化合物（XIV−１）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−３に記載した方法に準じて行うことができる。
【０２０７】
［工程１４−２］
本工程は、化合物（XIV−１）を還元することにより、化合物（XIV−２）を製造する方法である。
製造法９の工程９−４に記載した方法に準じて行うことができる。
【０２０８】
［工程１４−３］
本工程は、化合物（XIV−２）より化合物（XIV−３）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（XIV−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０２０９】
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがエタン−１,２−ジイルでありｍ１が０でありｍ２が１である化合物（XV−４）は、例えば、化合物（XIII−４）より、下記製造法１５又はこれに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XIII−４）は、製造法１３に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１５：
【０２１０】
【化３３】
2014118368.tif 000034
【０２１１】
［工程１５−１］
本工程は、化合物（XIII−４）を酸化することにより、化合物（XV−１）を製造する方法である。
本反応は、デス・マーチン酸化等を用いて行うことができる。
反応で用いられる酸化剤は、化合物（XIII−４）１当量に対して通常１から３当量であり、好ましくは１から２当量である。
反応に用いられる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常０℃から室温で、１から２４時間で行うことができる。
また本反応は、いわゆるスワン酸化反応（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７６， ４１， ３３２９．）、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）酸化等を用いて行うことができる。
【０２１２】
［工程１５−２］
本工程は、塩基の存在下、化合物（XV−１）と（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドを反応させることにより、化合物（XV−２）を製造する方法である。
製造法９の工程９−１に記載した方法に準じて行うことができる。
【０２１３】
［工程１５−３］
本工程は、化合物（XV−２）を酸性条件下で処理することにより、化合物（XV−３）を製造する方法である。
製造法９の工程９−２に記載した方法に準じて行うことができる。
【０２１４】
［工程１５−４］
本工程は、化合物（XV−３）を還元することにより、化合物（XV−４）を製造する方法である。
製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（XV−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０２１５】
製造法８における出発物質である化合物（VIII−１）において、Ｙがブタン−１,４−ジイルである化合物（XVI−５）は、例えば、化合物（XVI−１）より、下記製造法１６又はこれに準ずる方法により製造することができる。
なお、出発物質である化合物（XVI−１）は、製造法１４〜１５に記載の方法又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
製造法１６：
【０２１６】
【化３４】
2014118368.tif 000035
[式中、ｍ１及びｍ２は前記と同意義を示す。]
【０２１７】
［工程１６−１］
本工程は、化合物（XVI−１）を酸化することにより、化合物（XVI−２）を製造する方法である。
製造法１５の工程１５−１に記載した方法に準じて行うことができる。
【０２１８】
［工程１６−２］
本工程は、塩基の存在下、化合物（XVI−２）とホスホノ酢酸トリエチルを反応させることにより、化合物（XVI−３）を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−３に記載した方法に準じて行うことができる。
【０２１９】
［工程１６−３］
本工程は、化合物（XVI−３）を還元することにより、化合物（XVI−４）を製造する方法である。
製造法９の工程９−４に記載した方法に準じて行うことができる。
【０２２０】
［工程１６−４］
本工程は、化合物（XVI−４）を還元することにより、化合物（XVI−５）を製造する方法である。
製造法９の工程９−５に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（XVI−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
【０２２１】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ2が（ｅ）Ｃ1-6アルキルカルボニル又はＣ3-8シクロアルキルカルボニルである化合物（XVII−１）は、例えば、下記製造法１７又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１７：
【０２２２】
【化３５】
2014118368.tif 000036
[式中、Ｕｅはハロゲン原子を、Ｒ29はＣ1-6アルキル又はＣ3-8シクロアルキルを、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ及びＹは前記と同意義を示す。]
Ｕｅで示される「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
[工程１７−１]
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程１７−２]
本工程は、化合物（IV−２）と化合物（XVII−２）を反応させることにより、化合物（XVII−１）を製造する方法である。
本反応は製造法６の工程６−４に記載した方法を用いて行うことができる。
【０２２３】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ2がジＣ1-6アルキルアミノカルボニルである化合物（XVIII−１）およびＣ1-6アルキルアミノカルボニルである化合物（XVIII−２）は、例えば、下記製造法１８又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１８：
【０２２４】
【化３６】
2014118368.tif 000037
[式中、Ｒ30及びＲ31はＣ1-6アルキルを、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｘ及びＹは前記と同意義を示す。]
[工程１８−１]
本工程は、化合物（IV−１）を酸性条件下で処理することにより、化合物（IV−２）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程１８−２]
本工程は化合物（IV−２）と化合物（XVIII−３）をカルボニル化試薬の存在下で反応させることにより化合物（XVIII−１）を得る反応である。
ここで用いるカルボニル化試薬としては、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ｐ−ニトロフェニルクロロフォルメート、トリホスゲン等であり、用いる試薬量は化合物に対して通常１から３当量であり、好ましくは１当量である。
本反応には、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を共存させても良い。
反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常室温〜８０℃で、３０分間から４８時間で行うことが出来る。
[工程１８−３]
本工程は化合物（IV−２）と化合物（XVIII−４）を反応させることにより化合物（XVIII−２）を得る反応である。
本反応には、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を共存させても良い。
反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常室温〜８０℃で、３０分間から２４時間で行うことが出来る。
【０２２５】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｘが−ＮＲ3−である化合物（XIX−１）、（XIX−２）、（XIX−３）および（XIX−４）は、例えば、下記製造法１９又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１９：
【０２２６】
【化３７】
2014118368.tif 000038
[式中、Ｕｄは脱離基を、Ｚは単結合又はＣ1-3アルカンジイルを、Ｒ32はＣ1-3アルキルを、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ2、Ｒ3は前記と同意義を示す。]
Ｕｄで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｒ32で示される「Ｃ1-3アルキル」とは、炭素原子を１〜３個有する直鎖状又は分岐状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
Ｚで示されるＣ1-3アルカンジイルとは、炭素原子を１〜３個有する２価の炭化水素基を示し、例えば、メタンジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルが挙げられる。
[工程１９−１]
本工程は塩基により加水分解を行い、化合物（XIX−１０）より化合物（XIX−９）を得る反応である。
本反応は製造法３の工程３−１に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程１９−２]
本工程は、化合物（XIX−９）と化合物（XIX−８）を縮合し、化合物（XIX−７）を製造する方法である。
本反応は製造法３の工程３−２に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程１９−３]
本工程は、化合物（XIX−７）に還元剤を作用させることにより、化合物（XIX−２）を製造する方法である。
本反応は製造法９の工程９−５に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程１９−４]
本工程は、化合物（XIX−２）にＲ32−ＣＨＯ又はＲ3-Ｕｄを作用させることにより、化合物（XIX−１）を製造する方法である。
本反応は製造法６の工程６−２又は６−３に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程１９−５]
本工程は、化合物（XIX−７）を酸性条件下で処理することにより、化合物（XIX−６）を製造する方法である。
本反応は製造法４の工程４−１に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程１９−６]
本工程は、化合物（XIX−６）より化合物（XIX−５）を製造する方法である。
本反応は、製造法４〜７に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物（XIX−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程１９−７]
本工程は、化合物（XIX−５）に還元剤を作用させることにより、化合物（XIX−４）を製造する方法である。
本反応は製造法９の工程９−５に記載した方法を用いて行うことができる。
[工程１９−８]
本工程は、化合物（XIX−４）にＲ32−ＣＨＯ又はＲ3-Ｕｄを作用させることにより、化合物（XIX−３）を製造する方法である。
本反応は製造法６の工程６−２又は６−３に記載した方法を用いて行うことができる。
【実施例】
【０２２７】
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２２８】
以下の参考例および実施例において、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーとは、ＮＨ２タイプシリカゲル（クロマトレックスＮＨ２タイプ、富士シリシア化学株式会社）を用いたカラムクロマトグラフィー分離精製を示す。溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。
【０２２９】
本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ    ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ    ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ    ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ    ：  クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ  ：  ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ  ：  ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ    ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ  ：  ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ    ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ  ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ  :  重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6：  重ジメチルスルホキシド
【０２３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。
２００ＭＨｚ：  Ｇｅｍｉｎｉ２０００  （Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
３００ＭＨｚ：  Ｉｎｏｖａ３００  （Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
６００ＭＨｚ：  ＪＮＭ−ＥＣＡ６００  （ＪＥＯＬ）
解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ  ｖｅｒ．１２．０１（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
【０２３１】
ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。
ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ  （Ｗａｔｅｒｓ）
ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法または、ＥＳＩとＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｂｏｃ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはｔｅｒｔ−ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてＨ2Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
【０２３２】
化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｖｅｒ．１２．０１（商品名）などを用いて命名した。
【０２３３】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２３４】
【化３８】
2014118368.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５０ｇ）を用い、文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， ２００４，６７５−６８７）に従って実験を行い、表題化合物（１７．２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.64 - 1.76 (m, 4 H) 2.82 (s, 4 H) 3.35 - 3.46 (m, 4 H)．
MS ESI/APCI Dual posi: 262[M+Na]+.
参考例２−１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシメチリデン）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２３５】
【化３９】
2014118368.tif 000040
アルゴン雰囲気下、（メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド（３２ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に懸濁し、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５ｇ）を加え、室温にて２０分撹拌した。ここへ参考例１で得られた化合物（１７．２ｇ）のトルエン（１６０ｍｌ）溶液を滴下した後、７０℃で４時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（１２．８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.52 - 1.59 (m, 4 H) 2.29 - 2.47 (m, 4 H) 3.26 - 3.37 (m, 4 H) 3.53 - 3.57 (m, 3 H) 5.80 - 5.87 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+Na]+.
参考例２−２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２３６】
【化４０】
2014118368.tif 000041
参考例２−１で得られた化合物（１２．８ｇ）をアセトニトリル（４６０ｍｌ）に溶解し、水（１１４ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（４．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加えて減圧下濃縮した。得られた水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートを得た。ホスホノ酢酸トリエチル（１１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、２．３ｇ）を加えて２０分撹拌後、得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、水層をノルマルヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（１３．６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.53 - 1.78 (m, 4 H) 2.01 - 2.16 (m, 4 H) 2.98 - 3.14 (m, 1 H) 3.23 - 3.40 (m, 4 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.74 (dd, J=15.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=15.5, 6.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 346[M+Na]+.
参考例２−３
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２３７】
【化４１】
2014118368.tif 000042
参考例２−２で得られた化合物（１３．６ｇ）をエタノール（４２０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム ／ 炭素（２．７ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜７０：３０）にて精製し、表題化合物（１３．３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.32 - 1.61 (m, 15 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.13 - 2.28 (m, 3 H) 3.19 - 3.38 (m, 4 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 348[M+Na]+.
参考例２−４
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２３８】
【化４２】
2014118368.tif 000043
参考例２−３で得られた化合物（１０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム(１．０Ｍトルエン溶液、８０ｍｌ）を滴下し、室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液を氷冷し、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３０：７０）にて精製し、表題化合物（６．６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.60 (m, 19 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.10 - 2.31 (m, 1 H) 3.19 - 3.39 (m, 4 H) 3.56 - 3.68 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+Na]+.
参考例３−１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２３９】
【化４３】
2014118368.tif 000044
ホスホノ酢酸トリエチル（８２２μｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、１６４ｍｇ）を加えて３０分撹拌し、次いで参考例１で得られた化合物（６５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９１：９〜８５：１５）にて精製し、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.52 - 1.62 (m, 4 H) 2.55 - 2.61 (m, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 2 H) 3.25 - 3.44 (m, 4 H) 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.67 - 5.73 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 332[M+Na]+.
参考例３−２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２４０】
【化４４】
2014118368.tif 000045
参考例３−１で得られた化合物（７９７ｍｇ）を用い、参考例２−３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（７３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.68 (m, 15 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.41 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 2.57 - 2.72 (m, 1 H) 3.19 - 3.39 (m, 4 H) 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 334[M+Na]+.
参考例３−３
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシエチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２４１】
【化４５】
2014118368.tif 000046
参考例３−２で得られた化合物（７３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（１７４ｍｇ）を加え、加熱還流下で５時間撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（５８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 - 1.49 (m, 13 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 - 2.43 (m, 1 H) 3.20 - 3.38 (m, 4 H) 3.52 - 3.64 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+Na]+.
参考例４−１
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（２Ｅ）−４−エトキシ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２４２】
【化４６】
2014118368.tif 000047
参考例３−３で得られた化合物（５２６ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、デス−マーチンペルヨージナン（１．１ｇ）を加え、室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水の混合溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−オキソエチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートを得た。得られたｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−オキソエチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートを用い、参考例３−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 13 H) 1.50 - 1.60 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 2 H) 2.23 - 2.46 (m, 3 H) 3.21 - 3.37 (m, 4 H) 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.73 - 5.83 (m, 1 H) 6.78 - 6.94 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 360[M+Na]+.
参考例４−２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２４３】
【化４７】
2014118368.tif 000048
参考例４−１で得られた化合物（３６１ｍｇ）を用い、参考例２−３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.30 - 1.61 (m, 19 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.12 - 2.31 (m, 3 H) 3.19 - 3.39 (m, 4 H) 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 362[M+Na]+.
参考例４−３
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ヒドロキシブチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【０２４４】
【化４８】
2014118368.tif 000049
参考例４−２で得られた化合物（３４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（７４ｍｇ）を加え、６０℃で８時間撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜３０：７０）にて精製し、表題化合物（２７７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.61 (m, 21H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 2.10 - 2.30 (m, 1 H) 3.20 - 3.38 (m, 4 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+Na]+.
参考例５−１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２４５】
【化４９】
2014118368.tif 000050
ホスホノ酢酸トリエチル（１２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、２．４ｇ）を加えて３０分撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８５：１５）にて精製し、表題化合物（１３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.48 (s, 9 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.89 - 2.98 (m, 2 H) 3.43 - 3.55 (m, 4 H) 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.71 (t, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+Na]+.
参考例５−２
６−ｔｅｒｔ−ブチル １−エチル ６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシラート
【０２４６】
【化５０】
2014118368.tif 000051
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２０ｇ）のジメチルスルホキシド（１９０ｍｌ）溶液に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、参考例５−１で得られた化合物（１３ｇ）のジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３日間撹拌した。反応液に飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜８５：１５）にて精製し、表題化合物（８．９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85 - 0.97 (m, 1 H) 1.13 - 1.21 (m, 1 H) 1.21 - 1.32 (m, 3 H) 1.34 - 1.75 (m, 5 H) 1.46 (s, 9 H) 3.20 - 3.57 (m, 4 H) 4.05 - 4.21 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+Na]+.
参考例５−３
ｔｅｒｔ−ブチル １−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
【０２４７】
【化５１】
2014118368.tif 000052
参考例５−２で得られた化合物（８．９ｇ）を用い、参考例４−３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.25 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 0.58 (dd, J=8.6, 4.7 Hz, 1 H) 0.92 - 1.05 (m, 1 H) 1.12 - 1.73 (m, 13 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.49 - 3.80 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+Na]+.
参考例５−４
ｔｅｒｔ−ブチル １−（ヨードメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
【０２４８】
【化５２】
2014118368.tif 000053
アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（９３６ｍｇ）のクロロホルム（２７ｍｌ）溶液に、イミダゾール（４２３ｍｇ）を加え、氷冷下、ヨウ素（８６７ｍｇ）を加えて２０分撹拌した。反応液に参考例５−３で得られた化合物（７４９ｍｇ）のクロロホルム（９ｍｌ）溶液を滴下し、反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.23 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 0.74 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1 H), 1.12 - 1.41 (m, 3 H), 1.43 - 1.59 (m, 10 H), 1.64 - 1.79 (m, 1 H), 3.07 - 3.43 (m, 4 H), 3.51 - 3.81 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 374[M+Na]+.
参考例５−５
ｔｅｒｔ−ブチル １−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
【０２４９】
【化５３】
2014118368.tif 000054
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（２．７６Ｍヘキサン溶液、３．９ｍＬ）を滴下して３０分撹拌した。反応液を−７８℃にて冷却し、酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｍｌ）を加え、３０分撹拌した。ここへ、参考例５−４で得られた化合物（９５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）溶液を滴下し、次いでＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（１．３ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を加え、反応液を室温まで昇温させた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９６：４〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（７７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.01 - 0.07 (m, 1 H) 0.44 - 0.51 (m, 1 H) 0.53 - 0.67 (m, 1 H) 1.05 - 1.85 (m, 24 H) 2.23 - 2.37 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.49 - 3.70 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 340[M+H]+, 362[M+Na]+.
参考例５−６
ｔｅｒｔ−ブチル １−（３−ヒドロキシプロピル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
【０２５０】
【化５４】
2014118368.tif 000055
参考例５−５で得られた化合物（７７０ｍｇ）を用い、参考例４−３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（２０３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.02 - 0.04 (m, 1 H) 0.43 - 0.52 (m, 1 H) 0.53 - 0.64 (m, 1 H) 1.04 - 1.17 (m, 1 H) 1.18 - 1.36 (m, 3 H) 1.39 - 1.77 (m, 13 H) 3.14 - 3.31 (m, 2 H) 3.48 - 3.76 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 292[M+Na]+.
参考例６−１
ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−メトキシエテニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
【０２５１】
【化５５】
2014118368.tif 000056
参考例５−３で得られた化合物（６００ｍｇ）のクロロホルム溶液に、氷冷下、デス−マーチンペルヨージナン（１．３ｇ）を加え、室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水の混合溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル １−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラートを得た。得られたｔｅｒｔ−ブチル １−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラートを用い、参考例２−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１５０ｍｇ、Ｅ／Ｚ体混合物）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.28 - 0.36 (m, 1 H) 0.59 - 0.68 (m, 0.5 H) 0.71 - 0.78 (m, 0.5 H) 1.15 - 1.62 (m, 14 H) 3.31 - 3.48 (m, 4 H) 3.50 (s, 1.5 H) 3.62 (s, 1.5 H) 4.03 - 4.11 (m, 0.5 H) 4.58 - 4.68 (m, 0.5 H) 5.95 - 6.00 (m, 0.5 H) 6.31 - 6.39 (m, 0.5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 290[M+Na]+.
参考例６−２
ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−ヒドロキシエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート
【０２５２】
【化５６】
2014118368.tif 000057
参考例６−１で得られた化合物（１５０ｍｇ）をアセトニトリル（５．６ｍｌ）に溶解し、水（１．３ｍｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（５０μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（５０μｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（５０μｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加えた後、減圧下濃縮した。得られた水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラートを得た。得られたｔｅｒｔ−ブチル １−（２−オキソエチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラートをメタノール（５ｍｌ）に溶解した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ）を加え、室温まで昇温しながら２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０）にて精製し、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.12 (m, 1 H) 0.47 - 0.56 (m, 1 H) 0.57 - 0.71 (m, 1 H) 1.06 - 1.18 (m, 1 H) 1.20 - 1.66 (m, 13 H) 1.70 - 1.87 (m, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.51 - 3.79 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+Na]+.
参考例７−１
ｔｅｒｔ−ブチル ９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
【０２５３】
【化５７】
2014118368.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１．８ｇ）を用い、ＷＯ２０１０／０４９１４６に従って実験を行い、表題化合物（８８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.52 - 1.61 (m, 4 H) 1.71 - 1.82 (m, 4 H) 2.30 - 2.39 (m, 4 H) 3.40 - 3.47 (m, 4 H).
参考例８−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（メトキシメチリデン）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
【０２５４】
【化５８】
2014118368.tif 000059
参考例７−１で得られた化合物（１．１ｇ）を用いて参考例２−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（５３６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.44 (m, 8 H) 1.45 (s, 9 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.12 - 2.23 (m, 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.53 (s, 3 H) 5.77 (t, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 318[M+Na]+.
参考例８−２
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−ホルミル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
【０２５５】
【化５９】
2014118368.tif 000060
参考例８−１で得られた化合物（５３０ｍｇ）をアセトニトリル（１８ｍｌ）に溶解し、水（１４ｍｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（４５２μｌ）を加え、室温で９時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（４６３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.85 (m, 21 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 3.31 - 3.43 (m, 4 H) 9.65 (ｓ, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+Na]+.
参考例８−３
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
【０２５６】
【化６０】
2014118368.tif 000061
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、９８ｍｇ）のテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１，６ｍｌ）懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル（５５０ｍｇ）、次いで参考例８−２で得られた化合物（４６０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（５２１ｍｇ、Ｅ／Ｚ体混合物）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 - 1.80 (m, 24 H) 2.06 - 2.23 (m, 1 H) 3.28 - 3.44 (m, 4 H) 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.74 - 5.82 (m, 1 H) 6.86 - 6.98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 374[M+Na]+.
参考例８−４
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
【０２５７】
【化６１】
2014118368.tif 000062
参考例８−３で得られた化合物（５１５ｍｇ）を用いて参考例２−３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（４７１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.82 (m, 27 H) 2.23 - 2.38 (m, 2 H) 3.27 - 3.42 (m, 4 H) 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 376[M+Na]+.
参考例８−５
ｔｅｒｔ−ブチル  ９−（３−ヒドロキシプロピル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
【０２５８】
【化６２】
2014118368.tif 000063
参考例８−４で得られた化合物（４７０ｍｇ）のトルエン−テトラヒドロフラン（１：１，１４ｍｌ）溶液に水素化ホウ素リチウム（８７ｍｇ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（３７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 - 1.73 (m, 26 H) 3.28 - 3.40 (m, 4 H) 3.57 - 3.67 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 334[M+Na]+.
参考例９−１
ｔｅｒｔ−ブチル ９−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
【０２５９】
【化６３】
2014118368.tif 000064
参考例７−１で得られた化合物（８５ｍｇ）を用い、参考例３−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.41 - 1.59 (m, 17 H) 2.17 - 2.27 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 3.34 - 3.45 (m, 4 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.63 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 360[M+Na]+.
参考例９−２
ｔｅｒｔ−ブチル ９−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
【０２６０】
【化６４】
2014118368.tif 000065
参考例９−１で得られた化合物（７６ｍｇ）をエタノール（２．２ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム ／ 炭素（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 - 1.74 (m, 25 H), 2.20 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 4 H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 362[M+Na]+.
参考例９−３
ｔｅｒｔ−ブチル ９−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
【０２６１】
【化６５】
2014118368.tif 000066
参考例９−２で得られた化合物（７０ｍｇ）を用い、参考例３−３と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 1.72 (m, 24 H) 3.29 - 3.39 (m, 4 H) 3.69 (t, J=6.7 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 320[M+Na]+.
参考例１０−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２６２】
【化６６】
2014118368.tif 000067
参考例２で得られた化合物（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍl）溶液に４−シアノ−３−フルオロフェノール（１５４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルバミド（１９４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２２８ｍｇ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.49 (m, 13 H) 1.51 - 1.62 (m, 4 H) 1.63 - 1.79 (m, 2 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.16 - 2.37 (m, 1 H) 3.18 - 3.42 (m, 4 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.61 - 6.79 (m, 2 H) 7.39 - 7.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+Na]+.
参考例１０−２
４−｛３−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ安息香酸
【０２６３】
【化６７】
2014118368.tif 000068
参考例１０−１で得られた化合物（２７０ｍｇ）の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）／エタノール（２．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下にて５日間攪拌した。反応溶液を室温へ冷却後、１Ｍ塩酸を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.50 (m, 13 H) 1.52 - 1.63 (m, 4 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.15 - 2.35 (m, 1 H) 3.20 - 3.40 (m, 4 H) 3.98 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.58 - 6.78 (m, 2 H) 7.90 - 8.01 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 444[M+Na]+.
参考例１１−１
プロパン−２−イル ２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２６４】
【化６８】
2014118368.tif 000069
参考例２−３で得られた化合物（５．７ｇ）の酢酸エチル（８８ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（８８ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチル、クロロホルムにて順次抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して、エチル３−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロパノアートを得た。得られたエチル３−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロパノアートのクロロホルム（９０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４．９ｍｌ）を加え、氷冷下、クロロぎ酸イソプロピル（２．４ｍｌ）のクロロホルム（２４ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温しながら４時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７５：２５）にて精製し、表題化合物（５．５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 9 H) 1.31 - 1.61 (m, 8 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 3 H) 3.23 - 3.41 (m, 4 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.82 - 4.96 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 312[M+H]+, 334[M+Na]+.
参考例１１−２
プロパン−２−イル ２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２６５】
【化６９】
2014118368.tif 000070
参考例１１−１で得られた化合物（５．４６ｇ）を用い、参考例２−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（４．２６ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ  ppm 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.31 - 1.62 (m, 10 H) 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 2.12 - 2.31 (m, 1 H) 3.15 - 3.43 (m, 4 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 4.80 - 4.97 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 270[M+H]+, 292[M+Na]+.
参考例１１−３
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２６６】
【化７０】
2014118368.tif 000071
参考例１１−２で得られた化合物（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３７．１ｍｌ）溶液にメチル  ２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（１．８９ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルアゾジカルバミド（１．９１ｇ）、トリブチルホスフィン（２．２５ｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表題化合物（３．１０ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.31 - 1.51 (m, 4 H) 1.51 - 1.63 (m, 4 H) 1.63 - 1.81 (m, 2 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.12 - 2.36 (m, 1 H) 3.23 - 3.44 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 4.79 - 5.00 (m, 1 H) 6.55 - 6.75 (m, 2 H) 7.88 (t, J=8.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+, 444[M+Na]+.
参考例１１−４
2−フルオロ−４−（３−｛７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）安息香酸
【０２６７】
【化７１】
2014118368.tif 000072
参考例１１−３で得られた化合物（３．１０ｇ）のメタノール（３６．８ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６．８ｍｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液のメタノールを減圧留去し、残渣の水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（２．９６ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.31 - 1.51 (m, 4 H) 1.52 - 1.64 (m, 4 H) 1.64 - 1.84 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 2.11 - 2.42 (m, 1 H) 3.24 - 3.44 (m, 4 H) 3.92 - 4.05 (m, 2 H) 4.82 - 4.99 (m, 1 H) 6.58 - 6.78 (m, 2 H) 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 406[M-H]-.
参考例１２−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２６８】
【化７２】
2014118368.tif 000073
参考例２−４で得られた化合物（７０ｍｇ）と５−ヒドロキシピコリンニトリル（４５ｍｇ）を用いて参考例１０−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 - 1.82 (m, 19 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.18 - 2.34 (m, 1 H) 3.22 - 3.39 (m, 4 H) 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 8.32 - 8.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+Na]+.
参考例１２−２
５−［３−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−2−イル］プロポキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
【０２６９】
【化７３】
2014118368.tif 000074
参考例１２−１で得られた化合物（７０ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍl）に４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 1.64 (m, 6 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.09 - 2.32 (m, 3 H) 2.58 - 2.85 (m, 4 H) 3.93 - 4.10 (m, 2 H) 5.70 (br. s, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m, 1 H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]+.
参考例１２−３
1−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［（６−シアノピジジン−３−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２７０】
【化７４】
2014118368.tif 000075
参考例１２−２で得られた化合物（５０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に１−メチルシクロプロピル（４−ニトロフェニル）カルボナート（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（４９μｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.55 - 0.66 (m, 2 H) 0.82 - 0.89 (m, 2 H) 1.31 - 1.49 (m, 4 H) 1.51 - 1.67 (m, 7 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.15 - 2.36 (m, 1 H) 3.12 - 3.43 (m, 4 H) 4.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 8.28 - 8.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 384[M+H]+, 406[M+Na]+.
参考例１２−４
５−［３−（７｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］ピリジン−２−カルボン酸
【０２７１】
【化７５】
2014118368.tif 000076
参考例１２−３で得られた化合物（５０ｍｇ）を用いて参考例１０−２と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.57 - 0.66 (m, 2 H) 0.82 - 0.89 (m, 2 H) 1.34 - 1.65 (m, 11 H) 1.70 - 1.84 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 2.15 - 2.35 (m, 1 H) 3.18 - 3.47 (m, 4 H) 4.07 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+, 425[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
参考例１３−１
プロパン−２−イル  ２−｛３−［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２７２】
【化７６】
2014118368.tif 000077
参考例１１−２で得られた化合物（２００ｍｇ）と６−ヒドロキシニコチンニトリル（１０７ｍｇ）を用いて参考例１０−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.33 - 1.61 (m, 8 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.18 - 2.33 (m, 1 H) 3.25 - 3.43 (m, 4 H) 4.32 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 8.45 - 8.48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 372[M+H]+, 394[M+Na]+.
参考例１３−２ 
６−（３−｛７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］−７−アザスピロ［３.５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ピリジン−３−カルボン酸
【０２７３】
【化７７】
2014118368.tif 000078
参考例１３−１で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて参考例１０−２と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 6 H) 1.32 - 1.61 (m, 8 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.16 - 2.37 (m, 1 H) 3.24 - 3.45 (m, 4 H) 4.35 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.85 - 4.96 (m, 1 H) 6.71 - 6.80 (m, 1 H) 8.13 - 8.24 (m, 1 H) 8.86 - 8.92 (m, 1 H).
参考例１４−１
プロパン−２−イル  ２−｛３−［（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２７４】
【化７８】
2014118368.tif 000079
参考例１１−２で得られた化合物（２００ｍｇ）と５−ヒドロキシピコリンニトリル（１０７ｍｇ）を用いて参考例１０−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（２０３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.33 - 1.64 (m, 8 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 2.17 - 2.35 (m, 1 H) 3.24 - 3.44 (m, 4 H) 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.83 - 4.97 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 372[M+H]+, 394[M+Na]+.
参考例１４−２
５−（３−｛７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸
【０２７５】
【化７９】
2014118368.tif 000080
参考例１４−１で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて参考例１０−２と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１６９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.34 - 1.66 (m, 8 H) 1.67 - 1.84 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 2 H) 2.19 - 2.38 (m, 1 H) 3.26 - 3.42 (m, 4 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 8.14 - 8.19 (m, 1 H) 8.23 - 8.25 (m, 1 H).
参考例１５−１
プロパン−２−イル  ２−｛３［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ]プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−7−カルボキシラート
【０２７６】
【化８０】
2014118368.tif 000081
参考例１１−２で得られた化合物（１００ｍｇ）と４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチル（７４ｍｇ）を用いて参考例１０−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１３９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.25 (m, 6 H) 1.33 - 1.65 (m, 8 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 4 H) 3.25 - 3.43 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 4.84 - 4.97 (m, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 7.73 - 7.91 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 418[M+H]+, 440[M+Na]+.
参考例１５−２
３−メチル−４−（３−｛７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）安息香酸
【０２７７】
【化８１】
2014118368.tif 000082
参考例１５−１で得られた化合物（１３９ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.31 - 1.64 (m, 8 H) 1.66 - 1.83 (m, 2 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 2.17 - 2.35 (m, 4 H) 3.24 - 3.45 (m, 4 H) 4.00 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 4.82 - 5.00 (m, 1 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 7.86 - 7.99 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 404[M+H]+, 426[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 402[M-H]-.
参考例１６−１
プロパン−２−イル  ２−｛３［２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２７８】
【化８２】
2014118368.tif 000083
参考例１１−２で得られた化合物（１００ｍｇ）と３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７６ｍｇ）を用いて参考例１０−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.32 - 1.64 (m, 8 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 3.23 - 3.45 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.69 - 7.82 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+, 444[M+Na]+.
参考例１６−２
３−フルオロ−４−（３−｛７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）安息香酸
【０２７９】
【化８３】
2014118368.tif 000084
参考例１６−１で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.31 - 1.63 (m, 8 H) 1.67 - 1.83 (m, 2 H) 1.87 - 2.06 (m, 2 H) 2.17 - 2.37 (m, 1 H) 3.22 - 3.43 (m, 4 H) 3.93 - 4.10 (m, 2 H) 4.80 - 4.98 (m, 1 H) 6.79 - 6.97 (m, 1 H) 7.63 - 7.85 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+H]+, 430[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 406[M-H]-.
参考例１７−１
アゼチジン−１−イル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【０２８０】
【化８４】
2014118368.tif 000085
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）に溶解し、アゼチジン（５６０μｌ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．２８ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５５：４５〜３０：７０）にて精製し、表題化合物（８８７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.21 - 2.44 (m, 2 H) 4.04 - 4.31 (m, 4 H) 6.42 - 6.63 (m, 2 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 9.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 196[M+H]+.
参考例１８−１
４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル
【０２８１】
【化８５】
2014118368.tif 000086
４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１．０ｇ）および濃硫酸（３００μＭ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を３日間加熱還流した。室温に冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調節後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し表題化合物（０．５９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.58 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.60 - 6.75 (m, 2 H) 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 167[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 165[M-H]-.
参考例１８−２
プロパン−２−イル  ２−｛３−［４−（メトキシカルボニル）−３−メチルフェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２８２】
【化８６】
2014118368.tif 000087
参考例１１−２で得られた化合物（１００ｍｇ）と参考例１８−１で得られた化合物（７４ｍｇ）を用いて参考例１０−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.32 - 1.62 (m, 8 H) 1.64 - 1.77 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.17 - 2.35 (m, 1 H) 2.53 - 2.63 (m, 3 H) 3.23 - 3.43 (m, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.83 - 4.97 (m, 1 H) 6.66 - 6.77 (m, 2 H) 7.84 - 7.97 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 440[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 416[M-H]-.
参考例１８−３
２−メチル−４−（３−｛７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）安息香酸
【０２８３】
【化８７】
2014118368.tif 000088
参考例１８−２で得られた化合物（１６０ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１５１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.32 - 1.82 (m, 10 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.18 - 2.34 (m, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 3.26 - 3.42 (m, 4 H) 3.98 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 2 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 402[M-H]-.
参考例１９−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２８４】
【化８８】
2014118368.tif 000089
参考例２−４で得られた化合物（０．８０ｇ）と２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．７２ｇ）を用いて参考例１０‐１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１．２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 1.62 (m, 17 H) 1.63 - 1.79 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 2 H) 2.17 - 2.33 (m, 1 H) 3.20 - 3.39 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.55 - 6.73 (m, 2 H) 7.88 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
参考例１９−２
メチル  ４−［３−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］−２−フルオロベンゾアート
【０２８５】
【化８９】
2014118368.tif 000090
参考例１９−１で得られた化合物（１．２ｇ）を用いて参考例１２−２と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（０．９１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.29 - 1.44 (m, 2 H) 1.48 - 1.78 (m, 8 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.14 - 2.32 (m, 1 H) 2.67 - 2.92 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.54 - 6.74 (m, 2 H) 7.88 (t, J=8.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]+.
参考例１９−３
２−フルオロ−４−［３−（７−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］安息香酸
【０２８６】
【化９０】
2014118368.tif 000091
参考例１９−２で得られた化合物（８０ｍｇ）を用いて参考例１２−３と同様にして反応及び精製を行い、１−メチルシクロプロピル ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラートと不純物の混合物（１２７ｍｇ）を得た。さらに、この混合物を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（７１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.56 - 0.66 (m, 2 H) 0.80 - 0.88 (m, 2 H) 1.23 - 1.82 (m, 13 H) 1.90 - 2.05 (m, 2 H) 2.16 - 2.37 (m, 1 H) 3.17 - 3.44 (m, 4 H) 3.97 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.57 - 6.76 (m, 2 H) 7.95 (t, J=8.9 Hz, 1 H).
参考例２０−１
メチル  ４−｛３−［７−（３，３−ジメチルブタノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロベンゾアート
【０２８７】
【化９１】
2014118368.tif 000092
参考例１９−２で得られた化合物（５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（２４ｍｇ）およびトリエチルアミン（３１μＬ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサンのみ〜ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製し、表題化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.97 - 1.07 (m, 9 H) 1.32 - 1.81 (m, 10 H) 1.91 - 2.07 (m, 2 H) 2.14 - 2.35 (m, 3 H) 3.26 - 3.62 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.53 - 6.74 (m, 2 H) 7.89 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 456[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 468[M+Cl]-.
参考例２０−２
４−｛３−［７−（３，３−ジメチルブタノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ安息香酸
【０２８８】
【化９２】
2014118368.tif 000093
参考例２０−１で得られた化合物（５５ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.99 - 1.06 (m, 9 H) 1.33 - 1.78 (m, 10 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 2.19 - 2.33 (m, 2 H) 3.28 - 3.62 (m, 4 H) 3.96 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.56 - 6.73 (m, 2 H) 7.83 - 7.99 (m, 1 H).
参考例２１−１
メチル  ４−｛３−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロベンゾアート
【０２８９】
【化９３】
2014118368.tif 000094
参考例１９−２で得られた化合物（５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート（１８ｍｇ）およびトリエチルアミン（３１μＬ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサンのみ〜ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.28 - 1.63 (m, 17 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.16 - 2.32 (m, 1 H) 3.10 - 3.29 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.56 - 6.73 (m, 2 H) 7.88 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 469[M+Cl]-.
参考例２１−２
４−｛３−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ安息香酸
【０２９０】
【化９４】
2014118368.tif 000095
参考例２１−１で得られた化合物（７０ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.25 - 1.63 (m, 17 H) 1.65 - 1.80 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 2.16 - 2.33 (m, 1 H) 3.08 - 3.32 (m, 4 H) 3.91 - 4.02 (m, 2 H) 6.53 - 6.77 (m, 2 H) 7.95 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
参考例２２−１
１−｛［（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム  ヨージド
【０２９１】
【化９５】
2014118368.tif 000096
ジフルオロ酢酸エチルを用いて文献記載の方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，１９，１５８０−１５９３）と同様の方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.70 (m, 6 H) 3.94 (s, 3 H) 6.09 - 6.52 (m, 1 H) 7.86 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.09 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 9.80 - 9.85 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 381[M+Cl]-.
参考例２２−２
１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２９２】
【化９６】
2014118368.tif 000097
参考例１９−２で得られた化合物（８０ｍｇ）、参考例２２−１で得られた化合物（１１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（５０μＬ）のクロロホルム溶液（１．６ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサンのみ〜ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製し、表題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.32 - 1.63 (m, 14 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.17 - 2.34 (m, 1 H) 3.22 - 3.39 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.94 - 6.39 (m, 1 H) 6.53 - 6.74 (m, 2 H) 7.88 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 494[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 506[M+Cl]-.
参考例２２−３
４−［３−（７−｛［（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］−２−フルオロ安息香酸
【０２９３】
【化９７】
2014118368.tif 000098
参考例２２−２で得られた化合物（１０１ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 1.80 (m, 16 H) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.18 - 2.34 (m, 1 H) 3.21 - 3.43 (m, 4 H) 3.98 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.91 - 6.39 (m, 1 H) 6.58 - 6.76 (m, 2 H) 7.96 (t, J=8.8 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 480[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 456[M-H]-.
参考例２３−１
メチル  ４−｛３−［７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロベンゾアート
【０２９４】
【化９８】
2014118368.tif 000099
参考例１９−２で得られた化合物（８０ｍｇ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（４１ｍｇ）及び炭酸セシウム（１１７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）懸濁液を、マイクロ波照射下、１８０℃で２０分攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.36 - 1.79 (m, 10 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H) 2.19 - 2.36 (m, 1 H) 2.44 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.60 - 3.76 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.55 - 6.74 (m, 2 H) 7.89 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 8.15 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 464[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 440[M-H]-.
参考例２３−２
４−｛３−［７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ安息香酸
【０２９５】
【化９９】
2014118368.tif 000100
参考例２３−１で得られた化合物（４９ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.37 - 1.80 (m, 10 H) 1.95 - 2.11 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 1 H) 2.45 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.61 - 3.79 (m, 4 H) 3.91 - 4.03 (m, 2 H) 6.53 - 6.80 (m, 2 H) 7.97 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 8.19 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 428[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 426[M-H]-.
参考例２４−１
メチル  ４−｛３−［７−（シクロペンチルメチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロベンゾアート
【０２９６】
【化１００】
2014118368.tif 000101
ヨードメチルシクロペンタン（７５ｍｇ）、参考例１９−２で得られた化合物（８０ｍｇ）、および炭酸カリウム（６６ｍｇ）のアセトニトリル懸濁液（１．０ｍＬ）を７０℃で１０時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 418[M+H]+.
参考例２４−２
４−｛３−［７−（シクロペンチルメチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ安息香酸
【０２９７】
【化１０１】
2014118368.tif 000102
参考例２４−１で得られた化合物（９０ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.77 - 2.83 (m, 24 H) 2.97 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 3.31 - 3.61 (m, 2 H) 3.96 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.52 - 6.76 (m, 2 H) 7.95 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 404[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 402[M-H]-.
参考例２５−１
メチル  ３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシラート
【０２９８】
【化１０２】
2014118368.tif 000103
３，５−ジフルオロピリジン−２−安息香酸（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）混合溶液へ、水酸化リチウム水和物（１．７ｇ）を加えて１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、４Ｎ塩化水素  酢酸エチル溶液を加えて溶媒を減圧留去し、残渣を得た（１．８ｇ）。この残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、塩化チオニル（２．０ｍＬ）を加え、７０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.06 (s, 3 H) 7.09 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 8.12 - 8.17 (m, 1 H) 10.88 (s, 1 H).
参考例２５−２
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［５−フルオロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０２９９】
【化１０３】
2014118368.tif 000104
参考例１１−２で得られた化合物（８０ｍｇ）と参考例２５−１で得られた化合物（６１ｍｇ）を用いて参考例１０−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.33 - 1.67 (m, 8 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H) 1.90 - 2.06 (m, 2 H) 2.16 - 2.37 (m, 1 H) 3.24 - 3.43 (m, 4 H) 3.92 - 3.98 (m, 3 H) 4.02 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.82 - 4.97 (m, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 1 H) 8.08 - 8.19 (m, 1 H).
参考例２５−３
３−フルオロ−５−（３−｛７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ピリジン−２−カルボン酸
【０３００】
【化１０４】
2014118368.tif 000105
参考例２５−２で得られた化合物（８５ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 407[M-H]-.
参考例２６−１
メチル  ２−フルオロ−４−（３−｛７−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ベンゾアート
【０３０１】
【化１０５】
2014118368.tif 000106
参考例１９−２で得られた化合物（２４０ｍｇ）をクロロホルム（９ｍｌ）に溶解し、水（３ｍｌ）及び重曹（１５０ｍｇ）を加えた。反応液を氷冷し、臭化シアン（１０８ｍｇ）を加え、反応液を室温へ昇温させながら１時間激しく撹拌した。反応液の有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、メチル  ４−［３−（７−シアノ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］−２−フルオロベンゾアート（７０ｍｇ）を得た。この化合物（１２８ｍｇ）の酢酸エチル溶液（２．５ｍＬ）へ、塩化亜鉛（１．０Ｍジエチルエーテル溶液、７０９μｌ）、およびＮ−ヒドロキシイソブチリミダミド（７３ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、濃塩酸（３２０μＬ）及びメタノール（４．６ｍＬ）に溶解させ、６０℃で一晩撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.37 - 1.51 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 4 H) 1.65 - 1.79 (m, 4 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 1 H) 2.79 - 2.94 (m, 1 H) 3.41 - 3.58 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 6.56 - 6.74 (m, 2 H) 7.89 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 468[M+H]+.
参考例２６−２
２−フルオロ−４−（３−｛７−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）安息香酸
【０３０２】
【化１０６】
2014118368.tif 000107
参考例２６−１で得られた化合物（１２５ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.35 - 1.84 (m, 10 H) 1.91 - 2.13 (m, 2 H) 2.15 - 2.39 (m, 1 H) 2.71 - 2.97 (m, 1 H) 3.31 - 3.65 (m, 4 H) 3.67 - 3.95 (m, 2 H) 6.03 - 6.60 (m, 2 H) 7.46 - 7.81 (m, 1 H)
MS ESI/APCI Dual posi: 454[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]-.
参考例２７−１
メチル  ４−｛３−［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロベンゾアート
【０３０３】
【化１０７】
2014118368.tif 000108
参考例１９−２で得られた化合物（８０ｍｇ）、ピバロイルクロリド（４４μＬ）およびトリエチルアミン（６７μＬ）のクロロホルム溶液（１ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサンのみ〜ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製し、表題化合物（３９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.27 (s, 9 H) 1.35 - 1.65 (m, 8 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 2 H) 2.17 - 2.34 (m, 1 H) 3.39 - 3.58 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.54 - 6.76 (m, 2 H) 7.89 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 442[M+Na]+.
参考例２７−２
４−｛３−［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ安息香酸
【０３０４】
【化１０８】
2014118368.tif 000109
参考例２７−１で得られた化合物（３９ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.27 (s, 9 H) 1.35 - 1.64 (m, 8 H) 1.66 - 1.80 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 2 H) 2.18 - 2.36 (m, 1 H) 3.40 - 3.61 (m, 4 H) 3.98 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.57 - 6.79 (m, 2 H) 7.96 (t, J=8.6 Hz, 1 H)
MS ESI/APCI Dual posi: 428[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 404[M-H]-.
参考例２８−１
メチル  ２−フルオロ−４−［３−（７−プロパノイル−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］ベンゾアート
【０３０５】
【化１０９】
2014118368.tif 000110
参考例１９−２で得られた化合物（１２０ｍｇ）、およびプロピオン酸クロリド（５０ｍｇ）を用いて参考例２７−１と同様にして反応及び精製を行い表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.31 - 1.64 (m, 8 H) 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.41 (m, 3 H) 3.23 - 3.58 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.55 - 6.75 (m, 2 H) 7.89 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 414[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 426[M+Cl]-.
参考例２８−２
２−フルオロ−４−［３−（７−プロパノイル−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］安息香酸
【０３０６】
【化１１０】
2014118368.tif 000111
参考例２８−１で得られた化合物（１３０ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.05 - 1.20 (m, 3 H) 1.31 - 1.82 (m, 10 H) 1.92 - 2.08 (m, 2 H) 2.18 - 2.43 (m, 3 H) 3.21 - 3.60 (m, 4 H) 3.98 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.58 - 6.77 (m, 2 H) 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 400[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 376[M-H]-.
参考例２９−１
メチル  ２−フルオロ−４−｛３−［７−（３−メチルブタノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝ベンゾアート
【０３０７】
【化１１１】
2014118368.tif 000112
参考例１９−２で得られた化合物（１２０ｍｇ）、およびイソバレリルクロリド（６５ｍｇ）を用いて参考例２７−１と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.90 - 1.02 (m, 6 H) 1.35 - 1.80 (m, 1１ H) 1.89 - 2.38 (m, 5 H) 3.23 - 3.60 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.55 - 6.75 (m, 2 H) 7.89 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 442[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 454[M+Cl]-.
参考例２９−２
２−フルオロ−４−｛３−［７−（３−メチルブタノイル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝安息香酸
【０３０８】
【化１１２】
2014118368.tif 000113
参考例２９−１で得られた化合物（１４０ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.95 (d, J=6.5 Hz, 6 H) 1.33 - 1.81 (m, 11 H) 1.89 - 2.37 (m, 5 H) 3.22 - 3.62 (m, 4 H) 3.79 - 4.08 (m, 2 H) 6.42 - 6.75 (m, 2 H) 7.74 - 8.01 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 428[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 404[M-H]-.
参考例３０−１
メチル  ４−｛３−［７−（シクロプロピルアセチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロベンゾアート
【０３０９】
【化１１３】
2014118368.tif 000114
参考例１９−２で得られた化合物（８０ｍｇ）、シクロプロピル酢酸（２９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）混合溶液を室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、表題化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.09 - 0.25 (m, 2 H) 0.47 - 0.63 (m, 2 H) 0.95 - 1.15 (m, 1 H) 1.31 - 1.82 (m, 10 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.33 (m, 3 H) 3.17 - 3.64 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.93 - 4.02 (m, 2 H) 6.54 - 6.75 (m, 2 H) 7.89 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 440[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega： 452[M+Cl]-.
参考例３０−２
４−｛３−［７−（シクロプロピルアセチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ安息香酸
【０３１０】
【化１１４】
2014118368.tif 000115
参考例３０−１で得られた化合物（８１ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.13 - 0.22 (m, 2 H) 0.48 - 0.61 (m, 2 H) 0.94 - 1.12 (m, 1 H) 1.33 - 1.80 (m, 10 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 3 H) 3.22 - 3.62 (m, 4 H) 3.97 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.55 - 6.79 (m, 2 H) 7.96 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 402[M-H]-.
参考例３１−１
メチル  ４−［３−（７−ベンジル−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］−２−フルオロベンゾアート
【０３１１】
【化１１５】
2014118368.tif 000116
ベンジルブロミド（２５μＬ）、および参考例１９−２で得られた化合物（５８ｍｇ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）を室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.27 - 1.40 (m, 2 H) 1.46 - 1.78 (m, 8 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.10 - 2.42 (m, 5 H) 3.45 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.95 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.56 - 6.73 (m, 2 H) 7.18 - 7.34 (m, 5 H) 7.88 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+H]+.
参考例３１−２
４−［３−（７−ベンジル−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］−２−フルオロ安息香酸
【０３１２】
【化１１６】
2014118368.tif 000117
参考例３１−１で得られた化合物（２５ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
参考例３２−１
１−｛［（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム  ヨージド
【０３１３】
【化１１７】
2014118368.tif 000118
フルオロ酢酸エチルを用いて、文献記載の方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，１９，１５８０−１５９３）と同様の方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (s, 1 H) 1.63 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.57 - 4.77 (m, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 8.07 - 8.13 (m, 1 H) 9.81 - 9.88 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 381[M+Cl]-.
参考例３２−２
１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３１４】
【化１１８】
2014118368.tif 000119
参考例１９−２で得られた化合物（７０ｍｇ）、および参考例３２−１で得られた化合物（１０３ｍｇ）を用いて参考例２２−２と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（８２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.30 - 1.62 (m, 14 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.15 - 2.34 (m, 1 H) 3.23 - 3.41 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.33 - 4.59 (m, 2 H) 6.55 - 6.74 (m, 2 H) 7.88 (t, J=8.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 476[M+Na]+.
参考例３２−３
２−フルオロ−４−［３−（７−｛［（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］安息香酸
【０３１５】
【化１１９】
2014118368.tif 000120
参考例３２−２で得られた化合物（８０ｍｇ）を用いて参考例１１−４と同様にして反応及び精製を行い、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.29 - 1.81 (m, 16 H) 1.90 - 2.05 (m, 2 H) 2.15 - 2.35 (m, 1 H) 3.22 - 3.41 (m, 4 H) 3.98 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.35 - 4.62 (m, 2 H) 6.58 - 6.77 (m, 2 H) 7.95 (t, J=8.8 Hz, 1 H).
参考例３３−１
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）カルボニル］−３−メチルフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３１６】
【化１２０】
2014118368.tif 000121
参考例１８−３で得られた化合物（１００ｍｇ）をクロロホルム（３２ｍｌ）に溶解し、エタノールアミン（１９μｌ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４９ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜６０：４０）にて精製し、表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.35 - 1.63 (m, 8 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 3.24 - 3.43 (m, 4 H) 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.85 - 4.93 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 521[M+H]+.
参考例３４−１
Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド
【０３１７】
【化１２１】
2014118368.tif 000122
シクロプロピルアミン（６５５μＬ）、および４−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ）を用いて、参考例１７−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.58 (m, 2 H) 0.60 - 0.71 (m, 2 H) 2.68 - 2.86 (m, 1 H) 6.76 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.15 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 9.93 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 200[M+Na]+.
参考例３５−１
Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドロキシベンズアミド
【０３１８】
【化１２２】
2014118368.tif 000123
シクロプロピルアミン（６５５μＬ）、および３−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ）を用いて、参考例１７−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（８９２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.60 (m, 2 H) 0.60 - 0.72 (m, 2 H) 2.75 - 2.88 (m, 1 H) 6.81 - 6.95 (m, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 3 H) 8.24 - 8.38 (m, 1 H) 9.60 (s, 1 H) .
MS ESI/APCI Dual posi: 200[M+Na]+.
参考例３６−１
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミド
【０３１９】
【化１２３】
2014118368.tif 000124
シクロプロピルアミン（２８５μＬ）、および６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を用いて、参考例１７−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.65 - 0.76 (m, 2 H) 0.87 - 0.99 (m, 2 H) 2.91 - 3.07 (m, 1 H) 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.06 (br. s., 1 H) 8.28 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 198[M+H]+, 220[M+Na]+.
参考例３７−１
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド
【０３２０】
【化１２４】
2014118368.tif 000125
シクロプロピルアミン（２８５μＬ）、および２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（５００ｍｇ）を用いて、参考例１７−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（３０８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.61 - 0.74 (m, 2 H) 0.85 - 1.02 (m, 2 H) 2.84 - 3.01 (m, 1 H) 6.31 (br. s., 1 H) 8.96 (s, 2 H). 
MS ESI/APCI Dual posi: 198[M+H]+.
参考例３８−１
６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−カルボニトリル
【０３２１】
【化１２５】
2014118368.tif 000126
４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン（３．０ｇ）、シアン化亜鉛（II）（５．４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えた後、濾過した。ろ液に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を分離後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９９：２〜８５：１５）にて精製し、表題化合物（３２４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.76 - 2.85 (m, 3 H) 8.18 - 8.26 (m, 1 H).
参考例３９−１
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラジン−２−カルボキサミド
【０３２２】
【化１２６】
2014118368.tif 000127
シクロプロピルアミン（２９０ｍｇ）、および５−クロロピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）を用いて、参考例１７−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（２９２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.62 - 0.73 (m, 2 H) 0.86 - 0.97 (m, 2 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 7.68 (br. s., 1 H) 8.48 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=1.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 220[M+Na]+.
参考例４０−１
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン
【０３２３】
【化１２７】
2014118368.tif 000128
４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．０ｇ）、ベンジルブロミド（２ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加えてしばらく攪拌したのち、水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（４．５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.11 (s, 2 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 5 H).
参考例４０−２
４−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０３２４】
【化１２８】
2014118368.tif 000129
窒素雰囲気下、参考例４０−１で得られた化合物（２．０ｇ）のジエチルエーテル（１４ｍＬ）溶液を外温−７８度で攪拌しているところに、２．６Ｍノルマルブチルリチウム  ノルマルヘキサン溶液（２．９ｍＬ）を滴下し、同温で３０分攪拌した。ここに、ドライアイスを加え、室温に昇温して２時間攪拌した。反応液に水を加え、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ＜２とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、粗精製物として表題化合物（１．９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.27 (s, 2 H) 7.29 - 7.52 (m, 6 H) 7.59 - 7.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 265[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 263[M-H]-.
参考例４０−３
メチル  ４−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロベンゾアート
【０３２５】
【化１２９】
2014118368.tif 000130
参考例４０−２で得られた化合物（１．９ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に濃硫酸（５ｍＬ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加えて減圧下溶媒を半分程度留去し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 5.16 (s, 2 H) 6.70 - 6.82 (m, 1 H) 7.32 - 7.46 (m, 5 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+.
参考例４０−４
メチル  ２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾアート
【０３２６】
【化１３０】
2014118368.tif 000131
参考例４０−３で得られた化合物（１．４ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２８９ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈してセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（８５６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 3.86 (s, 3 H) 6.65 - 6.76 (m, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
参考例４０−５
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［２，５−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３２７】
【化１３１】
2014118368.tif 000132
参考例４０−４で得られた化合物（３４５ｍｇ）、および参考例２−４で得られた化合物（４００ｍｇ）を用いて、参考例１０−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（６２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 - 1.41 (m, 2 H) 1.41 - 1.47 (m, 11 H) 1.51 - 1.61 (m, 4 H) 1.72 - 1.80 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.31 - 3.38 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.02 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 6.65 - 6.70 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H).
MS ESI posi: 476[M+Na]+.
参考例４０−６
メチル  ４−［３−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］−２，５−ジフルオロベンゾアート
【０３２８】
【化１３２】
2014118368.tif 000133
参考例４０−５で得られた化合物（６２５ｍｇ）を用いて、参考例１２−２と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（５９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.44 (m, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 4 H) 1.68 - 1.80 (m, 4 H) 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 2.79 - 2.87 (m, 2 H) 2.87 - 2.96 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.64 - 6.70 (m, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H).
MS ESI posi: 354[M+H]+.
参考例４０−７
プロパン−２−イル  ２−｛３−［２，５−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３２９】
【化１３３】
2014118368.tif 000134
参考例４０−６で得られた化合物（２９０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（２４９ｍｇ）のクロロホルム（８．２ｍｌ）溶液に、クロロぎ酸イソプロピル（１２１ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.36 - 1.42 (m, 2 H) 1.42 - 1.49 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 4 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 1.93 - 2.02 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 3.25 - 3.33 (m, 2 H) 3.34 - 3.43 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.02 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.86 - 4.94 (m, 1 H) 6.64 - 6.71 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H).
MS ESI posi: 440[M+H]+, 462[M+Na]+.
参考例４０−８
２，５−ジフルオロ−４−（３−｛７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）安息香酸
【０３３０】
【化１３４】
2014118368.tif 000135
参考例４０−７で得られた化合物（２８５ｍｇ）を用いて、参考例１１−４と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.36 - 1.42 (m, 2 H) 1.43 - 1.49 (m, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 4 H) 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 1.94 - 2.01 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 3.26 - 3.34 (m, 2 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.87 - 4.94 (m, 1 H) 6.67 - 6.73 (m, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 1 H).
MS ESI posi: 426[M+H]+, 448[M+Na]+.
MS ESI nega: 424[M-H]-.
参考例４１−１
メチル  ２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾアート
【０３３１】
【化１３５】
2014118368.tif 000136
２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（３００ｍｇ）、およびメタノール（５５１ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．７４ｍＬ）に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（３９６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２１．０ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、水層をクロロホルムにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、表題化合物（２７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 5.76 (s, 1 H) 6.41 - 6.47 (m, 2 H).
MS ESI posi: 189[M+H]+.
MS ESI nega: 187[M-H]-.
参考例４１−２
２，６−ジフルオロ−４−（３−｛７−［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）安息香酸
【０３３２】
【化１３６】
2014118368.tif 000137
参考例４１−１で得られた化合物（２７４ｍｇ）、および参考例２−４で得られた化合物（３１８ｍｇ）を用いて、参考例４０−５〜参考例４０−８と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（１６６ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.36 - 1.42 (m, 2 H) 1.42 - 1.49 (m, 2 H) 1.52 - 1.61 (m, 4 H) 1.68 - 1.74 (m, 2 H) 1.94 - 2.01 (m, 2 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 3.26 - 3.34 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.95 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.86 - 4.95 (m, 1 H) 6.48 (d, J=10.3 Hz, 2 H).
MS ESI posi: 426[M+H]+, 448[M+Na]+.
参考例４２−１
１−メチルシクロプロピル  ２−｛３−［２，５−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３３３】
【化１３７】
2014118368.tif 000138
参考例４０−５で得られた化合物（６２５ｍｇ）を用いて、実施例６−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（３０９ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.58 - 0.63 (m, 2 H) 0.82 - 0.88 (m, 2 H) 1.35 - 1.49 (m, 4 H) 1.50 - 1.62 (m, 7 H) 1.72 - 1.79 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 3.16 - 3.44 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.01 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 6.64 - 6.70 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H).
MS ESI posi: 474[M+Na]+.
参考例４２−２
２，５−ジフルオロ−４−［３−（７−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］安息香酸
【０３３４】
【化１３８】
2014118368.tif 000139
参考例４２−１で得られた化合物（３０９ｍｇ）を用いて、参考例１１−４と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（２６９ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.58 - 0.64 (m, 2 H) 0.82 - 0.88 (m, 2 H) 1.35 - 1.49 (m, 4 H) 1.51 - 1.62 (m, 7 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 3.16 - 3.44 (m, 4 H) 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.67 - 6.73 (m, 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 1 H).
MS ESI posi: 460[M+Na]+.
MS ESI nega: 436[M-H]-.
参考例４３−１
２，６−ジフルオロ−４−［３−（７−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］安息香酸
【０３３５】
【化１３９】
2014118368.tif 000140
参考例４１−１で得られた化合物（２７４ｍｇ）、および参考例２−４で得られた化合物（３１８ｍｇ）を用いて、参考例４０−５、および、参考例４２−１〜参考例４２−２と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.59 - 0.63 (m, 2 H) 0.83 - 0.87 (m, 2 H) 1.35 - 1.48 (m, 4 H) 1.51 - 1.58 (m, 7 H) 1.67 - 1.74 (m, 2 H) 1.94 - 2.00 (m, 2 H) 2.20 - 2.28 (m, 1 H) 3.19 - 3.42 (m, 4 H) 3.94 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.48 (d, J=10.3 Hz, 2 H).
MS ESI posi: 460[M+Na]+.
参考例４４−１
メチル  ２−フルオロ−４−（３−｛７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ベンゾアート
【０３３６】
【化１４０】
2014118368.tif 000141
参考例１９−２で得られた化合物（１１１ｍｇ）、１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（５０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１３８μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に５０％無水プロピル燐酸  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１３８μＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜０：１００）にて精製し、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm  0.52 - 0.58 (m, 2 H) 0.88 - 0.94 (m, 2 H) 1.29 (s, 3 H) 1.38 - 1.52 (m, 4 H) 1.55 - 1.65 (m, 4 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 1 H) 3.43 - 3.60 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.57 - 6.65 (m, 1 H) 6.67 - 6.73 (m, 1 H) 7.84 - 7.92 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 418[M+H]+.
参考例４４−２
２−フルオロ−４−（３−｛７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）安息香酸
【０３３７】
【化１４１】
2014118368.tif 000142
参考例４４−１で得られた化合物（９６ｍｇ）を用いて、参考例１１−４と同様にして反応および精製を行い、粗表題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.84 - 0.90 (m, 2 H) 1.28 (s, 3 H) 1.41 - 1.80 (m, 10 H) 1.98 - 2.10 (m, 2 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 3.43 - 3.67 (m, 4 H) 4.03 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.69 - 6.76 (m, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 7.83 - 7.92 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 404[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 402[M-H]-.
参考例４５−１
メチル  ２，５−ジフルオロ−４−（３−｛７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）ベンゾアート
【０３３８】
【化１４２】
2014118368.tif 000143
参考例４０−５で得られた化合物（１５７ｍｇ）を用いて、参考例１２−２、および参考例４４−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（２３４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H) 0.87 - 0.94 (m, 2 H) 1.29 (s, 3 H) 1.38 - 1.52 (m, 4 H) 1.55 - 1.63 (m, 4 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 3.45 - 3.61 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.63 - 6.72 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 436[M+H]+.
参考例４５−２
２，５−ジフルオロ−４−（３−｛７−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝プロポキシ）安息香酸
【０３３９】
【化１４３】
2014118368.tif 000144
参考例４５−１で得られた化合物（１６９ｍｇ）を用いて、参考例１１−４と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（１７９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.56 - 0.64 (m, 2 H) 0.82 - 0.90 (m, 2 H) 1.28 (s, 3 H) 1.40 - 1.54 (m, 4 H) 1.55 - 1.68 (m, 4 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 2 H) 2.24 - 2.41 (m, 1 H) 3.40 - 3.72 (m, 4 H) 4.03 - 4.15 (m, 2 H) 6.88 - 7.02 (m, 1 H) 7.55 - 7.70 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 422[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 420[M-H]-.
参考例４６−１
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
【０３４０】
【化１４４】
2014118368.tif 000145
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２３４ｍｇ）、および２−メトキシエチルアミン（１５６μＬ）を用いて、参考例４４−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（９６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 3.38 (s, 3 H) 3.49 - 3.58 (m, 4 H) 6.51 - 6.60 (m, 1 H) 6.63 - 6.72 (m, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 212[M-H]-.
参考例４８−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３４１】
【化１４５】
2014118368.tif 000146
参考例２−４で得られた化合物（２００ｍｇ）、および２−ブロモ−５−ヒドロキシピラジン（１８５ｍｇ）を用いて、参考例１０−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（２２４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.32 - 1.59 (m, 8 H) 1.45 (s, 9 H) 1.63 - 1.77 (m, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.14 - 2.32 (m, 1 H) 3.19 - 3.39 (m, 4 H) 4.26 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 7.97 - 8.01 (m, 1 H) 8.14 - 8.19 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 462[M+Na]+.
参考例４９−１
５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−オール
【０３４２】
【化１４６】
2014118368.tif 000147
２−ヒドロキシ−３−メチルピラジン（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２７ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてＮ−ブロモスクシンイミド（２．６７ｇ）を加えた後、徐々に室温へと昇温させ、一晩撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム／イソプロパノールの混合溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜２５：７５）にて精製し、表題化合物（２．４ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 - 2.51 (m, 3 H) 7.36 - 7.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 189[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
参考例４９−２
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３４３】
【化１４７】
2014118368.tif 000148
参考例２−４で得られた化合物（１００ｍｇ）、および参考例４９−１で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて、参考例１０−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 - 1.61 (m, 8 H) 1.44 (s, 9 H) 1.63 - 1.78 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.16 - 2.34 (m, 1 H) 2.41 - 2.47 (m, 3 H) 3.21 - 3.39 (m, 4 H) 4.26 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 
MS ESI/APCI Dual posi: 476[M+Na]+.
参考例５０−１
メチル  ５−メトキシピラジン−２−カルボキシラート
【０３４４】
【化１４８】
2014118368.tif 000149
メチル  ５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（２．４ｇ）をメタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて２８％ナトリウムメトキシド  メタノール溶液（２．７ｍＬ）を加えた。氷浴をはずして１時間撹拌し、反応液を減圧下留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下留去し、表題化合物（２．１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.0 - 4.0 (m, 3 H) 4.0 - 4.1 (m, 3 H) 8.3 - 8.3 (m, 1 H) 8.9 - 8.9 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+Na]+.
参考例５０−２
メチル  ５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシラート
【０３４５】
【化１４９】
2014118368.tif 000150
参考例５０−１で得られた化合物（２．１ｇ）をアセトニトリル（１４０ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（６ｍＬ）およびよう化カリウム（１１．５ｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下留去後、水層をクロロホルム／メタノールの混合溶液で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）にて精製し、表題化合物（１．７ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.98 - 4.02 (m, 3 H) 4.04 - 4.08 (m, 3 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H) 8.87 - 8.91 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 177[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 153[M-H]-.
参考例５０−３
１−メチルシクロプロピル  ２−（３−｛［５−（メトキシカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３４６】
【化１５０】
2014118368.tif 000151
参考例２−４で得られた化合物（３４０ｍｇ）、および参考例５０−２で得られた化合物（７６０ｍｇ）を用いて、参考例１０−１、参考例１２−２および参考例１２−３と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.56 - 0.65 (m, 2 H) 0.80 - 0.89 (m, 2 H) 1.32 - 1.61 (m, 8 H) 1.53 (s, 3 H) 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.16 - 2.35 (m, 1 H) 3.16 - 3.43 (m, 4 H) 3.97 - 4.01 (m, 3 H) 4.37 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 8.24 - 8.27 (m, 1 H) 8.83 - 8.88 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 440[M+Na]+.
参考例５０−４
５−［３−（７−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］ピラジン−２−カルボン酸
【０３４７】
【化１５１】
2014118368.tif 000152
参考例５０−３で得られた化合物（２７０ｍｇ）を用い、参考例１１−４と同様の方法で反応、精製を行い、表題化合物（２２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.57 - 0.65 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 2 H) 1.33 - 1.61 (m, 8 H) 1.54 (s, 3 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 2.16 - 2.35 (m, 1 H) 3.14 - 3.44 (m, 4 H) 4.41 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 8.94 - 8.97 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 402[M-H]-.
参考例５１−１
２−（３−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ-2-オキソエチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン-7-カルボン酸 １−メチルシクロプロピル
【０３４８】
【化１５２】
2014118368.tif 000153
参考例１９−３で得られた化合物（２９５ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルグリシナート塩酸塩（１６８ｍｇ）を用いて、参考例４４−１と同様にして反応および精製を行い、表題化合物（２７４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.56 - 0.65 (m, 2 H) 0.80 - 0.90 (m, 2 H) 1.30 - 1.62 (m, 20 H) 1.63 - 1.77 (m, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.18 - 2.32 (m, 1 H) 3.16 - 3.43 (m, 4 H) 3.95 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.11 - 4.18 (m, 2 H) 6.61 (dd, J=14.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 1 H) 8.03 (t, J=9.0 Hz, 1 H).
参考例５１−２
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［３−（７−｛［（１−メチルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝グリシン
【０３４９】
【化１５３】
2014118368.tif 000154
参考例５１−１で得られた化合物（２７４ｍｇ）の酢酸エチル溶液（３．０ｍL）に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（３．０ｍL）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え粉末にして濾取し、表題化合物（１８７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.56 - 0.66 (m, 2 H) 0.80 - 0.90 (m, 2 H) 1.30 - 1.48 (m, 4 H) 1.49 - 1.62 (m, 7 H) 1.63 - 1.78 (m, 2 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 2.15 - 2.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.46 (m, 4 H) 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.23 - 4.35 (m, 2 H) 6.61 (dd, J=14.2, 2.4 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.17 - 7.30 (m, 1 H) 8.03 (t, J=9.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 477[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 475[M-H]-.
実施例１−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３５０】
【化１５４】
2014118368.tif 000155
参考例２−４で得られた化合物（７０ｍｇ）及び２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノ−ル（７１ｍｇ）を用いて参考例１０−１と同様にして、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm  1.24 - 1.67 (m, 17 H) 1.69 - 1.86 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 2.14 - 2.38 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.20 - 3.41 (m, 4 H) 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.98 - 7.13 (m, 1 H) 7.57 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 478[M+Na]+.
【０３５１】
以下の実施例１−２〜１−１８も、参考例２−４、３−３、４−３、５−６、６−２、８−５、９−３、１１−２で得られた化合物と、参考例１７−１、３４−１、３５−１、４６−１で得られた化合物又は対応するフェノール化合物を用いて、実施例１−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１−１〜１−３に示す。
【０３５２】
【表１−１】
2014118368.tif 000156
【０３５３】
【表１−２】
2014118368.tif 000157
【０３５４】
【表１−３】
2014118368.tif 000158
実施例２−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３５５】
【化１５５】
2014118368.tif 000159
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）懸濁液に、参考例２−４で得られた化合物（７０ｍｇ）、２−ブロモ−５−（メタンスルホニル）ピリジン （８８ｍｇ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.62 (m, 17 H) 1.62 - 1.81 (m, 2 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.15 - 2.38 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.20 - 3.38 (m, 4 H) 4.36 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 1 H) 8.69 - 8.73 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 461[M+Na]+.
【０３５６】
以下の実施例２−２〜２−６も、参考例２−４、１１−２で得られた化合物と参考例３６−１、３７−１、３８−１、３９−１で得られた化合物又は２−ブロモ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ピリジンを用いて、実施例２−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２−１〜２−２に示す。
【０３５７】
【表２−１】
2014118368.tif 000160
【０３５８】
【表２−２】
2014118368.tif 000161
実施例３−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３５９】
【化１５６】
2014118368.tif 000162
参考例１０−２で得られた化合物（１００ｍｇ）、２−アミノエタノール（１７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（８２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.49 (m, 13 H) 1.50 - 1.62 (m, 4 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.16 - 2.33 (m, 1 H) 3.21 - 3.38 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 6.56 - 6.65 (m, 1 H) 6.73 - 6.80 (m, 1 H) 7.08 (br. s, 1 H) 7.99 - 8.09 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 465[M+H]+, 487[M+Na]+.
【０３６０】
以下の実施例３−２〜３−９６も、参考例１０−２、１１−４、１２−４、１３−２、１４−２、１５−２、１６−２、１８−３、１９−３、２０−２、２１−２、２２−３、２３−２、２４−２、２５−３、２６−２、２７−２、２８−２、２９−２、３０−２、３１−２、３２−３、４０−８、４１−２、４２−２、４３−１、４４−２、４５−２、５０−４、５１−２で得られた化合物と、対応するアミン化合物を用いて、実施例３−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３−１〜３−１７に示す。
【０３６１】
【表３−１】
2014118368.tif 000163
【０３６２】
【表３−２】
2014118368.tif 000164
【０３６３】
【表３−３】
2014118368.tif 000165
【０３６４】
【表３−４】
2014118368.tif 000166
【０３６５】
【表３−５】
2014118368.tif 000167
【０３６６】
【表３−６】
2014118368.tif 000168
【０３６７】
【表３−７】
2014118368.tif 000169
【０３６８】
【表３−８】
2014118368.tif 000170
【０３６９】
【表３−９】
2014118368.tif 000171
【０３７０】
【表３−１０】
2014118368.tif 000172
【０３７１】
【表３−１１】
2014118368.tif 000173
【０３７２】
【表３−１２】
2014118368.tif 000174
【０３７３】
【表３−１３】
2014118368.tif 000175
【０３７４】
【表３−１４】
2014118368.tif 000176
【０３７５】
【表３−１５】
2014118368.tif 000177
【０３７６】
【表３−１６】
2014118368.tif 000178
【０３７７】
【表３−１７】
2014118368.tif 000179
実施例４−１
Ｎ−シクロプロピル−４−｛３−［７−（５−エチルピリミジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロベンズアミド
【０３７８】
【化１５７】
2014118368.tif 000180
実施例３−２で得られた化合物（２０ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して４−｛３−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロピルオキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（１４ｍｇ）を得た。得られた４−［３−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロピルオキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（１４ｍｇ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（６ｍｇ）及び炭酸セシウム（１８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）懸濁液を封管中、マイクロ波照射下、１８０℃で２０分攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.55 - 0.67 (m, 2 H) 0.80 - 0.92 (m, 2 H) 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.50 - 1.79 (m, 8 H) 1.95 - 2.08 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 1 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 2.84 - 2.98 (m, 1 H) 3.59 - 3.79 (m, 4 H) 3.96 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.52 - 6.63 (m, 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 2 H) 7.99 - 8.10 (m, 1 H) 8.15 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+, 489[M+Na]+.
【０３７９】
以下の実施例４−２〜４−１９も、実施例１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１１、２−１、２−２で得られた化合物と、対応するクロロピリミジン化合物を用いて、実施例４−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４−１〜４−３に示す。
【０３８０】
【表４−１】
2014118368.tif 000181
【０３８１】
【表４−２】
2014118368.tif 000182
【０３８２】
【表４−３】
2014118368.tif 000183
実施例５‐１
７−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［３−（４−メチルスルホニルフェノキシプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン
【０３８３】
【化１５８】
2014118368.tif 000184
実施例１−３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮して２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（８０ｍｇ）、２，５−ジクロロピリジン（４２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１ｍｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（６８ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）に懸濁し、８０℃にて２時間攪拌後、室温にて１４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）にて精製し、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.48 - 1.61 (m, 4 H) 1.65 - 1.69 (m, 2 H) 1.70 - 1.77 (m, 2 H) 1.97 - 2.05 (m, 2 H) 2.23 - 2.32 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.43 - 3.49 (m, 2 H) 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.55 - 6.59 (m, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 2 H) 8.04 - 8.10 (m, 1 H). 
MS ESI posi: 449[M+H]+.
【０３８４】
以下の実施例５−２〜５−３も、実施例１−３で得られた化合物と、対応するピリジン化合物を用いて、実施例５−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表５−１に示す。
【０３８５】
【表５−１】
2014118368.tif 000185
実施例６−１
１−メチルシクロプロピル ２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３８６】
【化１５９】
2014118368.tif 000186
実施例１−３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮して２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μｌ）をクロロホルム（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて１−メチルシクロプロピル ４−ニトロフェニル カルボナート（５１ｍｇ）を加え、反応液を室温まで昇温しながら６時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜２：３）にて精製し、ノルマルヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.58 - 0.63 (m, 2 H) 0.83 - 0.87 (m, 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 4 H) 1.50 - 1.60 (m, 7 H) 1.69 - 1.76 (m, 2 H) 1.94 - 2.01 (m, 2 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.18 - 3.45 (m, 4 H) 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.98 - 7.01 (m, 2 H) 7.84 - 7.87 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 436[M+H]+, 458[M+Na]+.
【０３８７】
以下の実施例６−２〜６−１７も、実施例１−１、１−３、１−９、１−１１、１−１２、１−１８、１２−１で得られた化合物と、対応するカーバメート化試薬、もしくはスルホニルクロリドを用いて、実施例６−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表６−１〜６−３に示す。
【０３８８】
【表６−１】
2014118368.tif 000187
【０３８９】
【表６−２】
2014118368.tif 000188
【０３９０】
【表６−３】
2014118368.tif 000189
実施例７−１
シクロプロピルメチル  ２−｛３−［４−メチルスルホニル］フェノキシ｝プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３９１】
【化１６０】
2014118368.tif 000190
実施例１−３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮して２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２．０ｇ）を得た。シクロプロパンメタノール（５０μｌ）をテトラヒドロフラン（２．１ｍｌ）に溶解し、トリホスゲン（６２ｍｇ）を加えた。反応液を氷冷し、トリエチルアミン（１７５μｌ）を加えて１０分撹拌した。反応液に上記で得た２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（７０ｍｇ）を加え、反応液を室温へ昇温しながら３０分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜３：２）にて精製し、ノルマルヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.24 - 0.28 (m, 2 H) 0.51 - 0.56 (m, 2 H) 1.08 - 1.16 (m, 1 H) 1.38 - 1.43 (m, 2 H) 1.46 - 1.49 (m, 2 H) 1.55 - 1.61 (m, 4 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 1.96 - 2.02 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.29 - 3.46 (m, 4 H) 3.89 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.97 - 7.02 (m, 2 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 436[M+H]+, 458[M+Na]+.
【０３９２】
以下の実施例７−２〜７−１４も、実施例１−１、１−３、１−９で得られた化合物と、対応するアルコール化合物を用いて、実施例７−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表７−１〜７−２に示す。
【０３９３】
【表７−１】
2014118368.tif 000191
【０３９４】
【表７−２】
2014118368.tif 000192
実施例８−１
２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサゾール−５−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン
【０３９５】
【化１６１】
2014118368.tif 000193
実施例１−３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）及び重曹（５０ｍｇ）を加えた。反応液を氷冷し、臭化シアン（３６ｍｇ）を加え、反応液を室温へ昇温させながら一晩撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝３：２〜３：７）にて精製し、２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニトリル（１１１ｍｇ）を得た。得られた２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボニトリル（１０７ｍｇ）、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液へ、塩化亜鉛（１．０Ｍジエチルエーテル溶液、３８０μｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を濾過し、得られた固体を濃塩酸（２ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）に溶解させ、加熱還流下３時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１３：７〜１：１）にて精製後、ノルマルヘキサン／酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.41 - 1.48 (m, 2 H) 1.54 - 1.63 (m, 4 H) 1.68 - 1.78 (m, 4 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.44 - 3.48 (m, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 4.01 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.97 - 7.02 (m, 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 448[M+H]+, 470[M+Na]+.
実施例９−１
７−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン
【０３９６】
【化１６２】
2014118368.tif 000194
実施例１−３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ）、ＷＯ２０１１／００８６６３に記載の２，２−ジフルオロプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（７４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（３．０ｍｌ）に溶解し、マイクロ波照射下、１８０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１３：７）にて精製し、ノルマルヘキサン／酢酸エチルで再結晶することにより、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 - 1.37 (m, 2 H) 1.48 - 1.66 (m, 9 H) 1.69 - 1.76 (m, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.37 - 2.52 (m, 4 H) 2.56 - 2.64 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 4.00 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 6.98 - 7.01 (m, 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 416[M+H]+, 438[M+Na]+.
実施例１０−１
７−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−２−［３−（４−メチルスルホニルフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン
【０３９７】
【化１６３】
2014118368.tif 000195
実施例１−３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２．０ｇ）を得た。得られた２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、イソブチレンオキシド（４０μｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）で精製し、２−メチル−１−（２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）プロパン−２−オール（９５ｍｇ）を得た。得られた２−メチル−１−（２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）プロパン−２−オール（９５ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍｌ）に溶解し、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（５０μｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１３：７）にて精製し、表題化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 - 1.38 (m, 8 H) 1.46 - 1.64 (m, 6 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.15 - 2.26 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 6 H) 3.03 (s, 3 H) 4.00 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.98 - 7.02 (m, 2 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
実施例１１−１
２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン
【０３９８】
【化１６４】
2014118368.tif 000196
実施例１−３で得られた化合物（２．７ｇ）の酢酸エチル（３１ｍｌ）懸濁液へ、４Ｍ塩化水素・酢酸エチル溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２．０ｇ）を得た。１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２ｍｇ）、上記で得られた２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）にて精製し、（２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン（９８ｍｇ）を得た。得られた（２−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン（９８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ）を加え、反応液を室温まで昇温しながら３時間撹拌した。氷冷下にて反応液に水（１０μｌ）、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０μｌ）及び水（３０μｌ）を順次加え室温で８時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１３：７）にて精製し、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.59 - 0.66 (m, 2 H) 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 1.29 - 1.38 (m, 2 H) 1.44 - 1.64 (m, 6 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.87 - 1.96 (m, 2 H) 2.14 - 2.40 (m, 5 H) 2.47 (s, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 3 H) 3.99 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.96 - 7.02 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 460[M+H]+, 482[M+Na]+.
実施例１２−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛４−［シクロプロピル（メチル）カルバモイル］−３−フルオロフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０３９９】
【化１６５】
2014118368.tif 000197
実施例３−２で得られた化合物（２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁、３ｍｇ）を加えて３０分攪拌後、ヨウ化メチル（５μｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応溶液に水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.33 - 0.63 (m, 4 H) 1.33 - 1.49 (m, 12 H) 1.51 - 1.62 (m, 6 H) 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.16 - 2.34 (m, 1 H) 2.74 - 2.90 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.20 - 3.42 (m, 4 H) 3.93 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.48 - 6.62 (m, 1 H) 6.66 - 6.74 (m, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 475[M+H]+, 497[M+Na]+.
実施例１３−１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキサミド
【０４００】
【化１６６】
2014118368.tif 000198
実施例１−１１で得られた化合物（５１５ｍｇ）を用いて参考例１２−２と同様にして反応及び精製を行い、２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（４８５ｍｇ）を得た。
上記で得られた化合物（５０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（３１μＬ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート（１８ｍｇ）を加えて２時間撹拌後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 1.35 - 1.44 (m, 2 H) 1.45 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.62 (m, 4 H) 1.70 - 1.82 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.19 - 2.32 (m, 1 H) 3.11 - 3.29 (m, 7 H) 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.29 (br. s, 1 H) 7.31 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1 H) 8.36 (dd, J=2.9, 0.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 438[M+H]+, 460[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 436[M-H]-, 472[M+Cl]-.
実施例１４−１
３，３−ジメチル−１−［２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル］ブタン−１−オン
【０４０１】
【化１６７】
2014118368.tif 000199
参考例１３−１の中間体として得られた２−（３−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（５０ｍｇ）、およびトリエチルアミン（３１μＬ）のクロロホルム溶液（１．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（２４ｍｇ）を加えて２時間撹拌後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (s, 9 H) 1.34 - 1.53 (m, 4 H) 1.53 - 1.63 (m, 4 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.28 - 3.62 (m, 4 H) 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.31 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 437[M+H]+, 459[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 471[M+Cl]-.
実施例１５−１
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）カルバモイル］−３−メチルフェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０４０２】
【化１６８】
2014118368.tif 000200
参考例３３−１で得られた化合物（５４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、グリシンアミド塩酸塩（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（２０μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチルおよびノルマルヘキサンの混合溶液で抽出した。先の有機層と合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９３：７）にて精製後、得られた固体を酢酸エチルおよびノルマルへキサンを用いて再結晶化し、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.33 - 1.78 (m, 10 H) 1.90 - 2.04 (m, 2 H) 2.16 - 2.33 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 3.25 - 3.43 (m, 4 H) 3.94 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 5.38 - 5.52 (m, 1 H) 6.00 - 6.15 (m, 1 H) 6.45 - 6.54 (m, 1 H) 6.65 - 6.78 (m, 2 H) 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 460[M+H]+.
【０４０３】
以下の実施例１５−２〜１５−３も、参考例３３−１で得られた化合物と、対応するアミン化合物を用いて、実施例１５−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表８−１に示す。
【０４０４】
【表８−１】
2014118368.tif 000201
実施例１６−１
プロパン−２−イル  ２−｛３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェノキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０４０５】
【化１６９】
2014118368.tif 000202
参考例１１−２で得られた化合物（１００ｍｇ）および２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（７６ｍｇ）を用いて、参考例１０−１と同様にして反応および精製を行い、プロパン−２−イル  ２−［３−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１１６ｍｇ）を得た。
上記で得られた化合物（１１２ｍｇ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（５６ｍｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（１５９ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下１３０℃で３０分、１４０℃で３０分、１５０℃で３０分、１６０℃で３０分撹拌後、１７０℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９１：９〜８５：１５）にて精製し、得られた固体を酢酸エチルおよびノルマルヘキサンを用いて再結晶し、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.34 - 1.50 (m, 4 H) 1.52 - 1.64 (m, 4 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.19 - 2.34 (m, 1 H) 3.26 - 3.44 (m, 4 H) 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.84 - 4.99 (m, 1 H) 6.71 - 6.81 (m, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 1 H) 8.26 (t, J=8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
実施例１７−１
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０４０６】
【化１７０】
2014118368.tif 000203
４−メルカプトフェニルボロン酸（２．０ｇ）、ピナコール（１．５５ｇ）、硫酸マグネシウム（３．２６ｇ）のクロロホルム懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応液をろ過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）にて精製し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンチオール（３．３６ｇ）を得た。
上記で得られた化合物（５００ｍｇ）をテトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶液（１：１）（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム (６０％、流動パラフィンに分散)（１０２ｍｇ）を加えた。１０分間撹拌後、２−(２−クロロエトキシ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３７５μＬ）を加え、氷浴をはずして３時間撹拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別した。ろ液を減圧下留去し、２−（２−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルファニル｝エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８３０ｍｇ）を得た。
さらに、上記で得られた化合物（８３０ｍｇ）をテトラヒドロフランおよびメタノールの混合溶媒（１：１）（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて３０％過酸化水素水（９６０μＬ）を加え、氷浴をはずして一晩撹拌した。反応液へ飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて３０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜６０：４０）にて精製し、４−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］スルファニル｝フェノール
（２７５ｍｇ）を得た。
参考例１１−２で得られた化合物（８０ｍｇ）および上記で得られた化合物（１２８ｍｇ）を用い、参考例１０−１と同様にして反応および精製を行い、プロパン−２−イル  ２−［３−（４−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］スルファニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１６６ｍｇ）を得た。
上記で得られた化合物（６３ｍｇ）をテトラヒドロフランおよびメタノールの混合溶媒（１：１）（１．２ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて３０％過酸化水素水（７８０μＬ）を加え、氷浴をはずして一晩撹拌した。反応液へ飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて３０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜２０：８０）にて精製し、プロパン−２−イル  ２−［３−（４−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］スルフィニル｝フェノキシ）プロピル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（５４ｍｇ）を得た。
上記で得られた化合物（５４ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝２５：７５〜０：１００）にて精製し、表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.34 - 1.49 (m, 4 H) 1.50 - 1.63 (m, 4 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.19 - 2.33 (m, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 3.02 - 3.21 (m, 2 H) 3.25 - 3.42 (m, 4 H) 3.92 - 4.22 (m, 4 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 438[M+H]+.
実施例１７−２
プロパン−２−イル  ２−（３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルフォニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０４０７】
【化１７１】
2014118368.tif 000204
実施例１７−１で得られた化合物（３３ｍｇ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸 (７０％ｗ／ｗ)（２６ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜６０：４０）にて精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.32 - 1.63 (m, 8 H) 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 2.19 - 2.34 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.22 - 3.44 (m, 6 H) 3.93 - 4.06 (m, 4 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 454[M+H]+.
実施例１８−１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０４０８】
【化１７２】
2014118368.tif 000205
参考例２−３で得られた化合物（３００ｍｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に１Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮し、３−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロパン酸（３１０ｍｇ）を得た。
上記で得られた化合物（２４０ｍｇ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１１５μＬ）を加え、氷冷下にてクロロぎ酸イソブチル（１３０μＬ）を加えた。室温に昇温後、２時間撹拌し、４−（メチルチオ）アニリン（１５５μＬ）を加え、１．５時間撹拌した。反応液へ水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７０：３０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−｛［４−（メチルスルファニル)フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２８０ｍｇ）を得た。
上記で得られた化合物（２７６ｍｇ）を用い、実施例１７−２と同様にして反応および精製を行い、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１１０ｍｇ）を得た。
上記で得られた化合物（９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌後、さらに氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（２０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。その後、反応温度を５０℃に昇温して一晩撹拌した。反応容器を氷冷で冷却後、硫酸ナトリウム１０水和物を適量加え、氷浴をはずして一晩撹拌し、反応液をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜５０：５０）にて精製し、表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 - 1.58 (m, 10 H) 1.43 (s, 9 H) 1.91 - 1.98 (m, 2 H) 2.17 - 2.26 (m, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) 4.16 - 4.22 (m, 1 H) 6.55 - 6.62 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 459[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M-H]-.
実施例１８−２
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−｛メチル［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０４０９】
【化１７３】
2014118368.tif 000206
実施例１８−１で得られた化合物（３７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５０μＬ）に溶解し、水素化ナトリウム (６０％ｗ／ｗ)（５．１ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。ここへヨードメタン（１１μＬ）を加え、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、水層を酢酸エチルおよびノルマルヘキサンの混合溶媒で抽出した。先の有機層と合わせて、フェーズセパレーターに通して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.59 (m, 10 H) 1.43 (s, 9 H) 1.91 - 1.97 (m, 2 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 3.29 - 3.38 (m, 4 H) 6.62 - 6.69 (m, 2 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 473[M+Na]+.
実施例１９−１
４−｛３−［７−（２，２−ジメチルプロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］プロポキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【０４１０】
【化１７４】
2014118368.tif 000207
実施例３−１で得られた化合物（８０ｍｇ）を用いて、参考例１２−２と同様にして反応及び精製を行い、４−［３−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）プロポキシ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（７４ｍｇ）を得た。
さらに上記で得られた化合物（５０ｍｇ）、ピバルアルデヒド（２５ｍｇ）、および酢酸（２５μＬ）のジメチルスルホキシド−テトラヒドロフラン溶液（１：１、２ｍＬ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０）、およびＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）にて精製し、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 (s, 9 H) 1.25 - 1.36 (m, 2 H) 1.43 - 1.64 (m, 6 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 4 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 2.28 - 2.44 (m, 4 H) 3.59 - 3.68 (m, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 2 H) 3.96 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.61 (dd, J=14.2, 2.4 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.99 - 7.15 (m, 1 H) 8.04 (t, J=9.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+, 457[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 433[M-H]-, 469[M+Cl]-.
実施例２０−１
プロパン−２−イル  ２−（３−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０４１１】
【化１７５】
2014118368.tif 000208
参考例１１−４で得られた化合物（７０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５０μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、氷冷下攪拌している２−ピロリドン（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（６０μＬ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）、次いでＮHシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０〜０：１００）にて精製し、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.33 - 1.49 (m, 4 H) 1.50 - 1.60 (m, 4 H) 1.64 - 1.77 (m, 2 H) 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.06 - 2.18 (m, 2 H) 2.19 - 2.32 (m, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 3.26 - 3.43 (m, 4 H) 3.91 - 4.01 (m, 4 H) 4.83 - 4.96 (m, 1 H) 6.51 - 6.62 (m, 1 H) 6.67 - 6.76 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 475[M+H]+.
実施例２１−１
プロパン−２−イル  ２−（３−｛［５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝プロピル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
【０４１２】
【化１７６】
2014118368.tif 000209
参考例４８−１で得られた化合物（２２４ｍｇ）を用いて参考例１２−２と同様に反応、精製を行い、２−｛３−［（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン（１６０ｍｇ）を得た。
つぎに上記で得られた化合物（７７ｍｇ）を用いて、参考例４０−７と同様に反応、精製を行い、プロパン−２−イル  ２−｛３−［（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ］プロピル｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（８８ｍｇ）を得た。
さらに上記で得られた化合物（８８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム（４５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ) ベンゼン コンプレックス（１２ｍｇ）を加え、１１０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸エチルおよびノルマルヘキサンの混合溶媒で抽出した。先の有機層と合わせて、フェーズセパレーターに通して減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＨＰＬＣで精製し、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.33 - 1.62 (m, 8 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.19 - 2.33 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.26 - 3.34 (m, 2 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 4.41 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.85 - 4.95 (m, 1 H) 8.22 - 8.25 (m, 1 H) 8.78 - 8.81 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 426[M+H]+.
【０４１３】
以下の実施例２１−２〜２１−４も、参考例４８−１、または参考例４９−２で得られた化合物と対応するカーバメート化試薬を用いて、参考例２１−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表９−１に示す。
【０４１４】
【表９−１】
2014118368.tif 000210
【０４１５】
試験例１
本発明化合物をヒトＧＰＲ１１９発現細胞に添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を指標としてＧＰＲ１１９アゴニスト活性の評価を行った。
【０４１６】
（１）ヒトＧＰＲ１１９発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９（ＮＭ_１７８４７１）はヒトＭＴＣ多組織ｃＤＮＡパネル（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を鋳型とし、ＫＯＤ−ｐｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅを用いたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅した。ヒトＧＰＲ１１９増幅産物をインサートとしてｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に組込み、Ｆｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−Ｒｅｘシステムを用いてテトラサイクリン用量依存的にヒトＧＰＲ１１９遺伝子を発現誘導可能な細胞株を作製した。
【０４１７】
（２）細胞内ｃＡＭＰ産生亢進の測定法
当該細胞株に最終濃度１０ｎｇ／ｍｌのテトラサイクリンを添加し、ヒトＧＰＲ１１９を発現誘導した。発現誘導刺激２４時間後に細胞を回収し、アッセイ用緩衝液（Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１ｍＭ  ３−Ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−Ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ）、０．０１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ））に懸濁した後に５０００ｃｅｌｌｓ／１５μｌで９６穴ハーフエリアプレート（コーニング）に播種した。アッセイバッファーに溶解した被検化合物溶液１５μｌを各ウェルに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした後にｃＡＭＰ  ＨｉＲａｎｇｅキット（Ｃｉｓｂｉｏ）のプロトコールに従いＥｎＶｉｓｉｏｎにて時間分解蛍光（Ｅｘ：３２０ｎｍ、Ｅｍ：６６５ｎｍ、６２０ｎｍ）を測定した。測定された蛍光強度からａｎｔｉ−ｃＡＭＰ−ＣｒｙｐｔａｔｅとｃＡＭＰ−ｄ２のＲａｔｉｏ値を算出した。Ｒａｔｉｏ値の解析にはＸＬｆｉｔを使用し、ｃＡＭＰ標準曲線を作成した後に被検化合物存在下における各ウェルのｃＡＭＰ濃度を算出した。被検化合物高用量下の最大ｃＡＭＰ濃度（Ｅｍａｘ）からＤＭＳＯ存在下のｃＡＭＰ濃度を差し引いた値より、最大に活性化されたＧＰＲ１１９活性を１００％として、５０％活性化する化合物濃度（ＥＣ50）を算出した。なお、被検化合物の最大活性化率（Ｅｍａｘ）を算出できない場合、ＤＭＳＯ存在下のｃＡＭＰ濃度を１００％として、被検化合物存在下のｃＡＭＰ濃度上昇率（％ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を算出した。
【０４１８】
（３）結果
本発明の化合物について上記試験を行った測定結果をもとに算出したＧＰＲ１１９アゴニスト活性を表１０−１〜１０−３に示す。
【０４１９】
【表１０−１】
2014118368.tif 000211
【０４２０】
【表１０−２】
2014118368.tif 000212
【０４２１】
【表１０−３】
2014118368.tif 000213
【０４２２】
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物          10mg
乳糖                              700mg
コーンスターチ                    274mg
ＨＰＣ−Ｌ                         16mg
1000mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
【０４２３】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物          10mg
乳糖                              79mg
コーンスターチ                    10mg
ステアリン酸マグネシウム           1mg
100mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０４２４】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物          15mg
乳糖                              90mg
コーンスターチ                    42mg
ＨＰＣ−Ｌ                         3mg
150mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０４２５】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（Ｉ）で表される化合物          10mg
乳糖                              90mg
微結晶セルロース                  30mg
ステアリン酸マグネシウム           5mg
CMC-Na                            15mg
150mg
式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０４２６】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（Ｉ）で表される化合物               100mg
飽和脂肪酸グリセリド                  1000ml
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０４２７】
本発明化合物は優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用を有し、本発明により糖尿病に由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供するが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。