(57)【要約】      （修正有）【課題】1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールを結晶型で調製することによる精製方法を提供する。【解決手段】酢酸エチルを含む溶媒に溶解させ、ヘキサンによる沈澱を用いて、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールを精製して結晶型の1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールを得る。また、溶媒の拡散交換によるベンゼンからのヘキサンによる沈澱を用いた、X線実験用に許容される1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶型の1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール。
【請求項２】
空間群P2ならびに単位格子寸法a＝4.8Å、b＝22.9Å、c＝36.1Å、α＝90°、β＝90°およびγ＝90°によって規定される分子充填配置を有する1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールの結晶型。
【請求項３】
請求項2記載の分子充填配置によって規定される1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールの三次元構造。
【請求項４】
以下の段階を含む、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールの精製法：
（a）精製する1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールを含む生成物を、酢酸エチルを含む溶媒に溶解させる段階；
（b）該溶媒および溶解した生成物にヘキサンを加えて混合物を形成させる段階；
（c）該溶解した生成物を含む該混合物を、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶の沈澱を形成させるのに十分な時間にわたり周囲温度未満まで冷却する段階；および
（d）1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を混合物から分離する段階。
【請求項５】
分離する段階が、前記混合物および沈澱をろ過して結晶を得ることを含む、請求項4記載の方法。
【請求項６】
段階（c）から回収した結晶を段階（a）の生成物として用いて、段階（a）〜（c）を繰り返すことを含むさらなる段階（d）を含む、請求項4記載の方法。
【請求項７】
酢酸エチルとヘキサンとの比が体積比で約1：99である、請求項4記載の方法。
【請求項８】
以下の段階を含む、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を溶媒の拡散交換によって調製する方法：
（a）1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールを含む生成物を、ベンゼンを含む第一の溶媒に溶解させる段階；
（b）ヘキサンを含む第二の溶媒を準備する段階；
（c）溶解した生成物を含む該第一の溶媒と該第二の溶媒とを、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶の沈澱を生成させるのに十分な時間にわたり一緒に拡散させる段階；および
（d）1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を回収する段階。
【請求項９】
ベンゼンとヘキサンとの比が体積比で約13：87である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
回収する段階が、ろ過して結晶を得ることを含む、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
溶解した生成物を含む前記第一の溶媒と前記第二の溶媒とを一緒に拡散させる段階がアルゴンでパージした密閉系で行われる、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
溶解した生成物を含む前記第一の溶媒と前記第二の溶媒とを一緒に拡散させる段階が室温で行われる、請求項8記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物の精製、特に1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール（本明細書において「051810」と呼ぶ）を結晶型で調製することによるその精製に関する。
【０００２】
連邦政府により支援を受けた研究または開発に関する言明
本発明は、米国立衛生研究所により授与されたDK047814の下での政府支援により行った。政府は本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
有機化合物、特に薬学的使用のために指定されたものの精製は、そのような化合物を合成する化学者にとって非常に重要である。化合物の調製は通常は多くの合成段階を必要とし、したがって最終生成物には手順の最後の合成段階由来の副生成物だけでなく、それよりも前の段階で生じた化合物が混入している可能性がある。クロマトグラフィ精製は非常に効率的であるが、比較的時間のかかる工程であり、そのような精製でさえ、通常は薬物として使用するのに十分純粋な化合物を提供することはない。
【０００４】
1α-ヒドロキシビタミンD化合物を合成するために用いる方法に依存して、最終生成物には異なる少量の望ましくない化合物が伴いうる。したがって、例えば、ビタミンDの5,6-トランス幾何異性体の直接C-1ヒドロキシル化と、続いてSeO2/NMO酸化および光化学照射［非特許文献1から3を参照されたい］を行う場合、最終の1α-ヒドロキシビタミンD生成物には1β-ヒドロキシ-ならびに5,6-トランス異性体が混入しうる。方法がプレビタミンD化合物の4-フェニル-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン付加物のC-1アリル酸化と、続く修飾付加物の塩基性条件下での逆環化（cycloreversion）［非特許文献4から7を参照されたい］からなる場合、所望の1α-ヒドロキシビタミンにはプレビタミン5(10),6,8-トリエンおよび1β-ヒドロキシ異性体が混入しうることが予想されうる。非常に広い範囲および多数の適用の最も有用なC-1ヒドロキシル化法の1つは、Paarenらにより詳しく述べられた実験的に単純な手順である［非特許文献8および9を参照されたい］。この方法は、ビタミンDトシレートの緩衝化加溶媒分解から容易に得られる、3,5-シクロビタミンD誘導体のSeO2/t-BuOOHによるアリル酸化と、続く所望の1α-ヒドロキシ化合物への酸触媒逆環化からなる。この合成経路を考慮に入れると、最終生成物には1α-ヒドロキシエピマー、5,6-トランス異性体およびプレビタミンD型が混入しうると考えるのが妥当である。1α-ヒドロキシビタミンD4は、ビタミンD2またはエルゴステロールから合成された1α-ヒドロキシビタミンD化合物において見られるもう一つの望ましくない混入物である。1α-ヒドロキシビタミンD4はビタミンD4のC-1酸化の結果得られ、ビタミンD4は市販のエルゴステロール材料の混入由来である。典型的に、最終生成物は最大約1.5重量％の1α-ヒドロキシビタミンD4を含みうる。したがって、最終生成物中の1α-ヒドロキシビタミンD4の量を約0.1〜0.2％未満にまで除去または実質的に低減する精製技術が非常に望ましいであろう。
【０００５】
ビタミンD共役トリエン系は熱および光に感受性であるだけでなく、酸化も受けやすく、非常に極性が高い化合物の複雑な混合物を生じる。酸化は通常は、ビタミンD化合物が長期間保存された場合に起こる。ビタミンD化合物の部分的分解を引き起こしうる他の種類のプロセスは、いくつかの水脱離反応からなり；それらの駆動力はヒドロキシ基のアリル（1α-）およびホモアリル（3β-）位である。そのような前述の酸化および脱離生成物の存在は、薄層クロマトグラフィによって容易に検出することができる。
【０００６】
通常は、すべての1α-ヒドロキシル化手順は少なくとも1つのクロマトグラフィ精製を必要とする。しかし、クロマトグラフィで精製した1α-ヒドロキシビタミンD化合物であっても、一貫した分光学的データを示し、均一性を示唆してはいるが、経口、非経口または経皮投与しうる治療薬に対して要求される純度基準を満たしていない。したがって、1α-ヒドロキシル化ビタミンD化合物051810の精製に適した方法が必要であることは明らかである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Andrews et al., J. Org. Chem. 51, 1635 (1986)
【非特許文献２】Calverley et al., Tetrahedron 43, 4609 (1987)
【非特許文献３】Choudry et al, J. Org. Chem. 58, 1496 (1993)
【非特許文献４】Nevinckx et al., Tetrahedron 47, 9419 (1991)
【非特許文献５】Vanmaele et al, Tetrahedron 41, 141 (1985)
【非特許文献６】Vanmaele et al, Tetrahedron 40, 1179 (1994)
【非特許文献７】Vanmaele et al., Tetrahedron Lett. 23. 995 (1982)
【非特許文献８】Paaren et al., J. Org. Chem. 45, 3253 (1980)
【非特許文献９】Paaren et al., Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 75, 2080 (1978)
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、結晶化により051810を精製して、051810を結晶型で得る方法に関する。溶媒は結晶化工程において重要な役割を果たし、典型的には個々の液体物質または異なる液体の適切な混合物である。051810を結晶化するために、最も適した溶媒および/または溶媒系は以下の因子によって特徴づけられる：
（1）低い毒性；
（2）低い沸点；
（3）温度に関する溶解性の顕著な依存性（満足な結晶化収率を得るために必須の条件）；および
（4）比較的低い費用。
【０００９】
興味深いことに、結晶化を目的として非常に頻繁に用いられるヘキサンは、051810の結晶化のための単独の溶媒としてはあまり適切ではないことが判明した。しかし、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物は051810の結晶化のために最も有用であることが判明した。特に、約1体積％の酢酸エチルおよび約99体積％のヘキサンの混合物は良好に機能することが明らかにされた。酢酸エチル/ヘキサン溶媒混合物は、蒸発または他の周知の方法によって除去することも容易であった。すべての場合に、結晶化工程は容易かつ効率的に起こり；沈澱した結晶はそれらをろ過または他の手段で確実に回収するのに十分大きかった。
【００１０】
したがって、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールが結晶型で得られる。1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールの結晶型および三次元構造は、空間群P2ならびに単位格子寸法a＝4.8Å、b＝22.9Å、c＝36.1Å、α＝90°、β＝90°およびγ＝90°によって規定される分子充填配置を有する。
【００１１】
1つの態様において、以下の段階を含む、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールの精製法を記載する：
（a）精製する1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールを含む生成物を、酢酸エチルを含む溶媒に溶解させる段階；
（b）該溶媒および溶解した生成物にヘキサンを加えて混合物を形成させる段階；
（c）該溶解した生成物を含む該混合物を、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶の沈澱を形成させるのに十分な時間にわたり周囲温度未満まで冷却する段階；および
（d）1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を混合物から分離する段階。
【００１２】
もう1つの態様において、以下の段階を含む、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を溶媒の拡散交換によって調製する方法を記載する：
（a）1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールを含む生成物を、ベンゼンを含む第一の溶媒に溶解させる段階；
（b）ヘキサンを含む第二の溶媒を準備する段階；
（c）溶解した生成物を含む該第一の溶媒と該第二の溶媒とを、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶の沈澱を生成させるのに十分な時間にわたり一緒に拡散させる段階；および
（d）1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を回収する段階。
【００１３】
より具体的には、本発明は下記を提供する：
［１］結晶型の1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール；
［２］空間群P2ならびに単位格子寸法a＝4.8Å、b＝22.9Å、c＝36.1Å、α＝90°、β＝90°およびγ＝90°によって規定される分子充填配置を有する1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールの結晶型；
［３］[2]の分子充填配置によって規定される1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールの三次元構造；
［４］以下の段階を含む、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールの精製法：
（a）精製する1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールを含む生成物を、酢酸エチルを含む溶媒に溶解させる段階；
（b）該溶媒および溶解した生成物にヘキサンを加えて混合物を形成させる段階；
（c）該溶解した生成物を含む該混合物を、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶の沈澱を形成させるのに十分な時間にわたり周囲温度未満まで冷却する段階；および
（d）1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を混合物から分離する段階；
［５］分離する段階が、前記混合物および沈澱をろ過して結晶を得ることを含む、[4]の方法；
［６］段階（c）から回収した結晶を段階（a）の生成物として用いて、段階（a）〜（c）を繰り返すことを含むさらなる段階（d）を含む、[4]の方法；
［７］酢酸エチルとヘキサンとの比が体積比で約1：99である、[4]の方法；
［８］以下の段階を含む、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を溶媒の拡散交換によって調製する方法：
（a）1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロールを含む生成物を、ベンゼンを含む第一の溶媒に溶解させる段階；
（b）ヘキサンを含む第二の溶媒を準備する段階；
（c）溶解した生成物を含む該第一の溶媒と該第二の溶媒とを、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶の沈澱を生成させるのに十分な時間にわたり一緒に拡散させる段階；および
（d）1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール結晶を回収する段階；
［９］ベンゼンとヘキサンとの比が体積比で約13：87である、[8]の方法；
［１０］回収する段階が、ろ過して結晶を得ることを含む、[8]の方法；
［１１］溶解した生成物を含む前記第一の溶媒と前記第二の溶媒とを一緒に拡散させる段階がアルゴンでパージした密閉系で行われる、[8]の方法；ならびに
［１２］溶解した生成物を含む前記第一の溶媒と前記第二の溶媒とを一緒に拡散させる段階が室温で行われる、[8]の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本明細書において発見し、明示する、原子の位置パラメーターによって規定される、051810の第一の結晶学的不斉分子の三次元構造の例示であり；
【図２ａ】ベンゼン分子非存在下、本明細書において発見し、明示する、原子の位置パラメーターによって規定される、051810の第二の結晶学的不斉分子の三次元構造の例示であり；
【図２ｂ】ベンゼン分子存在下、本明細書において発見し、明示する、原子の位置パラメーターによって規定される、051810の第二の不斉分子の三次元構造の例示であり；
【図３】051810の全非対称単位の球棒表示の例示である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、以下に示す式Iによって特徴づけられる、薬理学的に重要な化合物、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール（051810）を提供する。
【化１】
2014122178.tif 000002
【００１６】
本発明は、051810の精製の有用な方法も提供する。精製技術は、精製する051810材料を溶媒として酢酸エチルを用いて溶解し、さらにヘキサンにより沈澱させる、結晶化手順を用いることにより、051810生成物を結晶型で得ることを含む。好ましくは、酢酸エチルとヘキサンとの比は体積比で約1：99である。その後、溶媒を、減圧下、もしくは減圧をかけない、または周知の他の手段による蒸発によって除去することができ、あるいは得られた結晶を母液からろ過してもよい。この技術は、その任意の公知の合成から得、様々な濃度、すなわち、マイクログラム量からキログラム量の051810を含む、広範囲の最終生成物を精製するために用いることができる。当業者には周知であるとおり、用いる溶媒の量は最低限にする、および/または精製する05181の量に応じて調節するべきである。
【００１７】
本発明の結晶化手順の有用性および利点を、以下の具体的実施例1に示す。結晶化の後、沈澱した材料を顕微鏡下で観察して、その結晶型を確認した。結晶の収率は比較的高く、得られた結晶は140〜145℃の比較的明確な融点を示した。
【００１８】
合成051810生成物の記載した結晶化工程は、有用な精製法であり、これは合成経路由来のほとんどの副生成物を除去することができる。そのような不純物は、出発原材料の混入の結果である。結晶化工程は容易かつ効率的に起こり；沈澱した結晶はそれらをろ過または他の手段で確実に回収するのに十分大きかった。
【実施例】
【００１９】
1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール（051810）の結晶化
実施例1
酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化
あらかじめ精製した（米国特許第7,238,681号を参照されたい）粗製1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール（1.25g）を酢酸エチル（3ml）に室温で溶解し、ヘキサン（300ml）を激しく振盪している溶液に加えた。混合物を冷蔵庫（4℃）に終夜維持し、得られた結晶をろ過し、冷却した（4℃）ヘキサン（30ml）で1回洗浄し、減圧下で3時間乾燥して、純粋な生成物（1.10g）を得た。
【００２０】
X線実験用に許容される結晶を得るために、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-18,19-ジノル-ホモプレグナカルシフェロール（12mg）を容器の内側の管に入れ、ベンゼン（300μl）に溶解した。容器の外側の管にヘキサン（2ml）を加え、ベンゼンとヘキサンの体積比約13：87を得、系全体を注意深くアルゴンでパージし、次いで密閉系として維持した。容器を室温で4日間きつく密閉を維持した。結晶を2つの溶媒の拡散交換を用いて成長させた。
【００２１】
大きさ0.73×0.08×0.02mmの無色棒状結晶を構造分析のために選択した。強度データを、PROTEUMソフトウェアスイートで制御するBruker AXS Platinum 135 CCD検出器（Bruker AXS Inc., Madison, WI）を用いて収集した。x線源は、Montel光学部品を備えたRigaku RU200 x線発生装置を50kVおよび90mAで操作しての、CuKα照射（1.54178Å）であった。x線データを、SAINTバージョン7.06A（Bruker AXS Inc.）で処理し、SADABSバージョン2005/1（Bruker AXS Inc.）で内部調整した。試料を真空グリースを用いてガラスファイバー上に固定し、100Kに冷却した。強度データを、それぞれ60〜120秒/フレームで1°の一連のファイおよびオメガ振動フレームとして測定した。検出器は1024×1024モードで操作し、試料から5.0cmに設置した。格子パラメーターは、3.0＜シータ＜50.8°の範囲の9999ピークの非線形最小二乗法によるフィッティングからもとめた。データを併せてR(int)＝0.0884の4693の独立したデータ群を生成した。
【００２２】
斜方晶系空間群P2(1)2(1)2(1)を、消滅側（systematic abscences）および統計学的検定によって決定し、その後の精密化によって検証した。構造を直接法によって解明し、F2に対する完全行列最小二乗法によって精密化した、（a）G.M. Sheldrick (1994), SHELXTL Version 5 Reference Mannual, Bruker AXS Inc.；（b）International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer: Boston (1995)。非対称単位は2分子の051810およびベンゼン分子の2分子からなる。分子「A」を図1に示し、熱楕円体は40％確率レベルで描いている。格子充填に基づけば、ベンゼン分子はすべて占有された状態で存在し得ず、その占有率の精密化によって約0.5の値を得た。ベンゼン分子の存在は、分子「B」の一部における無秩序を引き起こした。ベンゼンの占有率とは無関係の2つの無秩序立体配置の占有率の精密化も、それぞれ約0.5の値で収束した。図2aは、分子Bをベンゼン分子非存在下でのその立体配置で示し、図2bは、ベンゼン分子存在下でのその立体配置で示し；いずれの図も40％確率レベルでの熱楕円体で描いている。図3は、全非対称単位の球棒表示を示し、中空の結合はベンゼン分子存在下での立体配置を示す。水素原子の位置を、理想化した幾何学のライディングモデルによって精密化した。非水素原子は、異方性変位パラメーターで精密化した。ベンゼン分子は理想化した幾何学で精密化した。全559パラメーターを26の制約および4693のデータに対して精密化し、w＝1/[s2(F2)+(0.1719P)2]の重量についてwR2＝0.2524およびS＝0.951を得、ここでP＝[Fo2+2Fc2]/3であった。6781の観察されたデータについて最終R(F)は0.0910であった。最大シフト/s.u.は最終精密化周期において0.001であり、最終差マップの最大および最小はそれぞれ0.366および-0.305e/Å3であった。絶対構造はフラックパラメーターの精密化によって決定した、H.D. Flack, Acta Cryst. A, vol. 39, 876-881 (1983)。
【００２３】
以下の物理的データおよび本明細書において記載し、計算した位置パラメーターによって規定される、051810の三次元構造を図1、2a、2bおよび3に例示する。
【００２４】
【表１】
2014122178.tif 000003
【００２５】
【表２】
2014122178.tif 000004
2014122178.tif 000005
【００２６】
【表３】
2014122178.tif 000006
2014122178.tif 000007
2014122178.tif 000008
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【００２７】
【表４】
2014122178.tif 000010
2014122178.tif 000011
2014122178.tif 000012
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2014122178.tif 000016
【００２８】
【表５】
2014122178.tif 000017
2014122178.tif 000018
【００２９】
【表６】
2014122178.tif 000019
2014122178.tif 000020
【００３０】
【表７】
2014122178.tif 000021
2014122178.tif 000022
2014122178.tif 000023
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2014122178.tif 000029
2014122178.tif 000030
2014122178.tif 000031
【００３１】
実施例2
051810の合成
基本構造Iを有する051810の調製は、通常の一般的方法、すなわち、二環式ウィンダウス-グルンドマン型ケトンIIをアリルホスフィンオキシドIIIと縮合させて対応する2-メチレン-19-ノル-ビタミンD類縁体IVとし、続いて生成した化合物IVをC-1およびC-3で脱保護して化合物I、すなわち051810を得ることによって達成することができる。
【化２】
2014122178.tif 000032
【化３】
2014122178.tif 000033
【化４】
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【００３２】
ホスフィンオキシドIIIにおいて、Y1およびY2は好ましくは、シリル保護基などのヒドロキシ保護基である。t-ブチルジメチルシリル（TMDMS）基は特に有用なヒドロキシ保護基の一例である。前述の工程は収束的合成概念の適用を意味し、これは多くのビタミンD化合物の調製に対して有効に適用されている（Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., 米国特許第5,086,191号; DeLuca et al., 米国特許第5,536,713号;およびDeLuca et al, 米国特許第5,843,928号を参照されたく、これらはいずれも、すべてが本明細書に示されているかのごとく、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
【００３３】
ホスフィンオキシドIIIは、多数の19-ノル-ビタミンD化合物を調製するために用いうる好都合な試薬であり、Sicinski et al., J. Med. Chem., 41, 4662 (1998)、DeLuca et al.、米国特許第5,843,928号；Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)；およびDeLuca et al.、米国特許第5,086,191号に記載の手順に従って調製され、これらの参考文献は、すべてが本明細書に示されているかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００３４】
化合物Iの合成の全工程は、「2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds」なる標題の米国特許第5,843,928号および「2-Methylene-18,19-Dinor-1α-Hydroxy-Homopregnacalciferol and Its Uses」なる標題の米国特許第7,238,681号により完全に例示および記載されており、その明細書は特に参照により本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【外国語明細書】
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