(57)【要約】【課題】アリールＧＰＲ１２０アゴニストを提供すること。【解決手段】アリールＧＰＲ１２０アゴニストを提供する。これらの化合物は、２型糖尿病および血糖コントロール不良に伴う疾患を含む代謝疾患の治療に有用である。本発明の化合物または組成物の１つもしくは複数を用いて、２型糖尿病ならびに他の疾患および状態などの疾患を治療するための方法をさらに提供する。本発明は、本明細書で説明する化合物の１つまたは複数を用いることによって、Ｃａ２＋の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。さらに、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、インスリンの産生を刺激し、インスリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌を刺激するのに用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
真性糖尿病は、２つの臨床的な症候群、１型および２型の真性糖尿病に分けることができる。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性真性糖尿病は、インスリンを産生するランゲルハンス膵島中のβ細胞（以下「膵島細胞」または「島細胞」と称する）の広範な損失を特徴とする慢性自己免疫疾患である。これらの細胞が次第に破壊されるに従って分泌されるインスリンの量は減少し、分泌される量が正常血糖に必要なレベル（正常な血中グルコースレベル）未満に下がると、ついには高血糖症（異常に高い血液中のグルコースレベル）に至る。この免疫応答についての正確な引き金は分かってはいないが、１型糖尿病を有する患者は、膵臓β細胞（以下「β細胞」）に対して高いレベルの抗体を有する。しかし、これらの高レベルの抗体を有するすべての患者が１型糖尿病を発症するわけではない。
【０００２】
筋肉、脂肪および肝臓の細胞がインスリンに対して正常に応答できなくなると、２型糖尿病、すなわち非インスリン依存性真性糖尿病を発症する。この応答ができなくなること（インスリン耐性と称される）は、これらの細胞上でのインスリン受容体の数の減少、または細胞内でのシグナル伝達経路の機能障害あるいはその両方に起因する可能性がある。β細胞は最初、そのインスリン産出を増大させることによりこのインスリン耐性を代償する。時間とともにこれらの細胞は、正常なグルコースレベルを維持するのに十分なインスリンを産生できなくなる。これは、２型糖尿病の進行を示している（Ｋａｈｎ  ＳＥ、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ（２０００年）１０８巻、補遺６ａ、２Ｓ〜８Ｓ頁）。
【０００３】
２型糖尿病を特徴づける空腹時高血糖は、インスリン耐性とβ細胞機能障害の病変が合わさった結果起こる。β細胞欠陥は２つの要素を有している：第１の要素、基礎インスリン放出の上昇（低い非刺激性グルコース濃度の存在下で起こる）は、肥満のインスリン抵抗前糖尿病段階ならびに２型糖尿病において観察される。第２の要素は、高血糖性の誘発に応答してすでに高くなっている基礎産出量を超えて、インスリン放出を増大させることができなくなることである。この病変は前糖尿病においては見られないが、正常血糖性インスリン抵抗性段階から明白な糖尿病への移行を規定しているようである。糖尿病の治療法は現在まだない。糖尿病のための従来の治療は非常に限られたものであり、合併症を最少化するかまたは遅延させるために、血中グルコースレベルを制御する試みに重点が置かれている。現在の治療法は、インスリン耐性（メトホルミン、チアゾリジンジオン（「ＴＺＤ」））か、またはβ細胞からのインスリン放出（スルホニル尿素、エクセナチド）を標的としている。β細胞を脱分極させることによって作用するスルホニル尿素および他の化合物は、それらが血中グルコースレベルに依存しないインスリン分泌を引き起こすため、低血糖症という副作用をもたらす。１つの承認薬剤、Ｂｙｅｔｔａ（エクセナチド）は高グルコースの存在下のみにおいてインスリン分泌を刺激するが、これは経口で使用できず、注射しなければならない。Ｊａｎｕｖｉａ（シタグリプチン）は、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させることができ、他のあまり特性評価されていない効果を有するインクレチンホルモンの血中レベルを高める最近承認された別の薬剤である。しかし、Ｊａｎｕｖｉａおよび他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織内濃度にも影響を及ぼし、この広範な影響の長期的な結果はまだ完全には究明されていない。グルコース依存的な様式でインスリン分泌を刺激する経口薬剤に対するニーズはまだ十分に答えられていない。
【０００４】
進行性のインスリン耐性とインスリン分泌膵臓β細胞の喪失が２型糖尿病の主な特徴である。通常、筋肉および脂肪のインスリン感受性の低下は、β細胞からのインスリン分泌の増大により代償される。しかし、β細胞の機能および細胞集団の損失は、インスリン欠乏および糖尿病をもたらす（Ｋａｈｎ  ＢＢ、Ｃｅｌｌ  ９２巻：５９３〜５９６頁、１９９８年；Ｃａｖａｇｈａｎ  ＭＫら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０６巻：３２９〜３３３頁、２０００年；Ｓａｌｔｉｅｌ  ＡＲ、Ｃｅｌｌ  １０４巻：５１７〜５２９頁、２００１年；Ｐｒｅｎｔｋｉ  ＭおよびＮｏｌａｎ  ＣＪ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６巻：１８０２〜１８１２頁（２００６年）；ならびにＫａｈｎ  ＳＥ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｉｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８６巻：４０４７〜４０５８頁、２００１年）。高血糖症はβ細胞機能の低下をさらに加速する（ＵＫＰＤＳ  Ｇｒｏｕｐ、ＪＡＭＡ  ２８１巻：２００５〜２０１２頁、１９９９年；Ｌｅｖｙ  Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ  １５巻：２９０〜２９６頁、１９９８年；およびＺｈｏｕ  ＹＰら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：５１３１６〜２３頁、２００３年）。対立遺伝子変異が２型糖尿病の危険性の増大と関係するいくつかの遺伝子は、β細胞において選択的に発現する（Ｂｅｌｌ  ＧＩおよびＰｏｌｏｎｓｋｙ  ＫＳ、Ｎａｔｕｒｅ  ４１４巻：７８８〜７９１頁（２００１年）；Ｓａｘｅｎａ  Ｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００７年）４月２６日；ならびにＶａｌｇｅｒｄｕｒ  Ｓｔｅｉｎｔｈｏｒｓｄｏｔｔｉｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７年）４月２６日）。
【０００５】
膵島のβ細胞からのインスリン分泌は血中グルコースレベルの上昇によって誘発される。グルコースは、主にβ細胞および肝臓選択性トランスポーターＧＬＵＴ２によってβ細胞中に取り込まれる（Ｔｈｏｒｅｎｓ  Ｂ、Ｍｏｌ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ  ２００１年１０月〜１２月；１８巻（４号）：２６５〜７３頁）。細胞内に入ると、グルコースは、β細胞中の主要なグルコースセンサーであるグルコキナーゼによってリン酸化される。それは、そのグルコキナーゼがグルコース代謝のための不可逆的律速段階を触媒するからである（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭ、Ｃｕｒｒ  Ｄｉａｂ  Ｒｅｐ  ２００５年６月；５巻（３号）：１７１〜６頁）。グルコキナーゼによるグルコース−６−ホスフェート産生の速度はβ細胞周りのグルコースの濃度に依存する。したがって、この酵素は、グルコースの血中レベルと細胞によるグルコース酸化の総括速度の間の直接的関係を可能にする。グルコキナーゼにおける変異は、ヒトにおけるグルコース依存性インスリン分泌異常を引き起こし、これは、このヘキソキナーゼファミリーメンバーが、グルコースに対する島応答において重要な役割を果たすというさらなる証拠を与えるものである（Ｇｌｏｙｎ  ＡＬら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００５年４月４日；２８０巻（１４号）：１４１０５〜１３頁、Ｅｐｕｂ  ２００５年１月２５日）。グルコキナーゼの小分子活性化因子はインスリン分泌を増進させ、これは、糖尿病における、この酵素の役割の治療的開発のためのルートを提供してくれる（Ｇｕｅｒｔｉｎ  ＫＲおよびＧｒｉｍｓｂｙ  Ｊ、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００６年；１３巻（１５号）：１８３９〜４３頁；ならびにＭａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  ＦＭら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６年１月；５５巻（１号）：１〜１２頁）。解糖およびミトコンドリアの酸化的リン酸化によるグルコース代謝は、最終的にＡＴＰの産生をもたらし、β細胞において産生されたＡＴＰ量は、β細胞がそれに曝されているグルコースの濃度に直接に関係する。
【０００６】
β細胞からのグルコース依存性インスリン分泌は、多くの神経伝達物質および血液由来のホルモンならびに局所的な島内因子（ｉｎｔｒａ−ｉｓｌｅｔ  ｆａｃｔｏｒ）に依存する。島の迷走神経支配のＣＮＳ活性化は、アセチルコリンなどの小分子ならびに血管活性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）および下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）などのペプチドの放出をもたらすことができる。Ｇαｑ結合ＧＰＣＲ  Ｍ３ムスカリン性受容体によるホスホリパーゼＣのアセチルコリン活性化は、細胞内貯蔵からのＣａ２＋の放出をもたらす（Ｇｉｌｏｎ  ＰおよびＨｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２００１年１０月；２２巻（５号）：５６５〜６０４頁）。コリンアゴニストはわずかなＮａ＋依存性原形質膜脱分極ももたらす。これは、グルコース誘発性脱分極と協働して作用してインスリン放出を増進させることができる（Ｇｉｌｏｎ  ＰおよびＨｅｎｑｕｉｎ  ＪＣ、Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２００１年１０月；２２巻（５号）：５６５〜６０４頁）。ＶＩＰとＰＡＣＡＰはそれぞれ、アデニル酸シクラーゼの刺激と細胞内ｃＡＭＰの増大をもたらすβ細胞上のＧα結合ＧＰＣＲ（ＰＡＣ１、ＶＩＰＲ１およびＶＩＰＲ２）の重複セットと結合する（Ｆｉｌｉｐｓｓｏｎ  Ｋら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００１年９月；５０巻（９号）：１９５９〜６９頁；Ｙａｍａｄａ  Ｈら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  ２００４年１２月１５日；１２３巻（１〜３号）：１４７〜５３頁；およびＱａｄｅｒ  ＳＳら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００７年５月；２９２巻（５号）：Ｅ１４４７〜５５頁）。
【０００７】
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ、胃抑制ポリペプチドとしても公知である）などのインクレチンホルモンは、β細胞を含む島細胞の表面上の特定のＧα結合ＧＰＣＲ受容体とも結合し、細胞内ｃＡＭＰを上昇させる（Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００７年１月；１１７巻（１号）：２４〜３２頁）。これらのホルモンのための受容体は他の細胞や組織中に存在するが、これらのペプチドの効果を全体として合わせると、生命体におけるグルコース代謝の制御に有益であるようである（Ｈａｎｓｏｔｉａ  Ｔら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００７年１月；１１７巻（１号）：１４３〜５２頁、Ｅｐｕｂ  ２００６年１２月２１日）。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、腸のＫおよびＬ細胞からそれぞれ産生され、分泌され、これらのペプチドホルモンは、腸管内腔中の栄養素と食物摂取による神経性刺激の両方の直接的作用により、食事に応答して放出される。ＧＩＰおよびＧＬＰ−１は、プロテアーゼジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）の作用のためヒト循環系において短い半減期を有し、このプロテアーゼの阻害剤は、それらがインクレチンペプチドの活性形態のレベルを上げる能力を有するため、血中グルコースを低下させることができる。しかし、これらの薬物はインクレチンホルモンの内因性放出に依存するので、ＤＰＰＩＶ阻害剤によって得られるグルコースの低下はいくぶん限られたものとなる。ＧＩＰまたはＧＬＰ−１受容体と結合するが血清プロテアーゼ切断に耐性を示すペプチド（例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ））およびペプチド接合体も、血中グルコースを相当低下させることができるが（Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｃら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６年８月；１５巻（８号）：８８７〜９５頁）、これらのインクレチン模倣剤は注射しなければならず、吐き気を高い割合で誘発する傾向があり、したがってＩＩ型糖尿病個体群において一般的に使用するのに理想的な治療ではない。ＤＰＰＩＶ阻害剤およびインクレチン模倣剤の臨床的成果には、理想には程遠いが、血液中でインクレチン活性を増進させる化合物の潜在的有用性が挙げられる。いくつかの研究によれば、２型糖尿病においてはＧＩＰに対するβ細胞応答性が減退することが示されている（Ｎａｕｃｋ  ＭＡら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９１巻：３０１〜３０７頁（１９９３年）；およびＥｌａｈｉ  Ｄら、Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ  ５１巻：６３〜７４頁（１９９４年））。この応答性の回復（Ｍｅｎｅｉｌｌｙ  ＧＳら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９９３年１月；１６巻（１号）：１１０〜４頁）は、インビボでのβ細胞機能を改善するための有望な方法である可能性がある。
【０００８】
高いインクレチン活性は、グルコース依存性インスリン分泌に対して積極的な効果を有し、また多分、より低い血中グルコースをもたらす他の機序を有するので、腸のＫおよびＬ細胞からのインクレチン放出を増大させる治療アプローチを研究することも興味深いことである。２型糖尿病においてはＧＬＰ−１分泌が弱まるようであり（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ
Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０巻：６０９〜６１３頁）、したがって、インクレチン放出を改善することにより、この代謝調節異常の要素を改善することができる。腸管内腔中のグルコースや脂肪などの栄養素は、頂端受容体との相互作用によってインクレチン分泌を促進する（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０巻：６０９〜６１３頁）。ＧＬＰ−１およびＧＩＰ放出は神経性刺激にも起因する可能性があり；アセチルコリンおよびＧＲＰは、インスリン分泌に関して、β細胞に対するこれらの神経伝達物質の効果とおそらく類似した様式でインクレチン放出を増大させることができる（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００６年７月；１０７０巻：１０〜２６頁；およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６年１２月；５５巻（補遺２）：Ｓ７８〜Ｓ８５頁）。ソマトスタチン、レプチンおよび遊離脂肪酸もインクレチン分泌を調節するようである（Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ
２００６年７月；１０７０巻：１０〜２６頁；およびＲｅｉｍａｎｎ  Ｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６年１２月；５５巻（補遺２）：Ｓ７８〜Ｓ８５頁）。しかしこれまで、治療的有用性のために、インクレチン分泌を促進するようにこれらの経路に選択的に影響を及ぼす方法は見当たらないようである。糖尿病の治療においてインクレチン分泌を刺激する経口薬剤の必要性がある。
【０００９】
動物モデル（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２年１１月；１４３巻（１１号）：４３９７〜４０８頁）およびインビトロでのヒトの島（Ｆａｒｉｌｌａ  Ｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００３年１２月；１４４巻（１２号）：５１４９〜５８頁）において、インクレチンは、β細胞増殖の速度を増大させ、かつβ細胞のアポトーシスの速度を低減することもできる。これらの変化の正味の結果はβ細胞数および島集団の増大であり、これは、抗糖尿病治療の別の望ましい目的であるインスリン分泌能力の増大を提供するはずである。ＧＬＰ−１は、アポトーシスを阻止することによって、ストレプトゾトシンなどの薬剤の破壊的影響から島を保護することも分かっている（Ｌｉ  Ｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３年１月３日；２７８巻（１号）：４７１〜８頁）。細胞周期を通しての進行の主要調節因子であるサイクリンＤ１は、ＧＬＰ−１によって上方調節され、ｃＡＭＰおよびＰＫＡ活性を増大させる他の薬剤も同様の効果を有する（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｓｅｎ  ＢＮら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００６年３月；１８８巻（３号）：４８１〜９２頁；およびＫｉｍ  ＭＪら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００６年３月；１８８巻（３号）：６２３〜３３頁）。サイクリンＤ１遺伝子の転写の増大は、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合）転写因子のＰＫＡリン酸化に応答して生じる（Ｈｕｓｓａｉｎ  ＭＡら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００６年１０月；２６巻（２０号）：７７４７〜５９頁）。糖尿病の治療においてβ細胞数および島集団を増大させる経口薬剤の必要性がある。
【００１０】
Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）は、ホルモン、成長因子、神経伝達物質および生理学的に活性な物質などの細胞外シグナルを形質導入し、増幅することによって重要な生理学的役割を果たす細胞表面受容体である。ＧＰＣＲは、細胞内Ｃａ２＋濃度の変化、ならびに細胞内のイノシトール１，４，５−トリホスフェート（ＩＰ３）濃度の増大に関係する。これらの第２のメッセンジャーは、シグナル変換事象に焦点に合わせ他の経路を刺激するように作用する。したがって、ＧＰＣＲは製薬分野において治療上重要な標的の類である。
【００１１】
ＧＰＲ１２０は不飽和長鎖遊離脂肪酸（ＦＦＡ）のためのＧＰＣＲであり、これは、肺、腸、脂肪細胞および味覚細胞ならびにＳＴＣ−１およびＧＬＵＴａｇなどの腸内分泌細胞系において高度に発現する（Ｈｉｒａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００５年１月；１１巻：９０〜９４頁；およびＩａｋｏｕｂｏｖら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００７年３月；１４８巻（３号）：１０８９〜１０９８頁；およびＫａｔｓｕｍａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５年５月；２８０巻：１９５０７〜１９５１５頁；Ｍａｔｓｕｍｕｒａら、Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  ２００７年２月；２８巻（１号）４９〜５５頁）。ＦＦＡによるＧＰＲ１２０の刺激は細胞内貯蔵からのＣａ２＋の放出を増大させ、これはＧＰＲ１２０がＧαｑ結合受容体であることを示している。ＧＰＲ１２０は、ＧＬＰ−１およびコレシストキニン（ＣＣＫ）の分泌の刺激における不飽和長鎖遊離脂肪酸の作用を媒介し、血漿インスリン、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）カスケードの活性化、膵臓β細胞の増殖、血清欠乏誘発性アポトーシスおよび脂質生成の阻害を増大させる（Ｋａｔｓｕｍａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５年５月；２８０巻：１９５０７〜１９５１５頁；および非特許文献１；およびＴａｎａｋａら、Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８年６月；３７７巻（４〜６号）：５１５〜２２頁；およびＧｏｔｏｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００７年３月；３５４巻（２号）：５９１〜５９７頁）。
【００１２】
遊離脂肪酸は、最近特定されたオーファンＧＰＣＲのリガンドとして実証されている（非特許文献１）。ＧＰＲ１２０は、他の脂肪酸受容体とリガンド特異性を共有しており、ＧＰＲ１２０機能に対する特異的なモジュレーターである小分子薬剤の開発の必要性がある。特に、インスリン分泌、胃内容排出および食欲摂食コントロールにおけるＧＬＰ−１およびＣＣＫの重要な役割を考慮すると、ＧＰＲ１２０は糖尿病、肥満症およびメタボリック症候群の治療の有望な標的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｒａｙａｓａｍら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００７年５月；１１巻（５号）：６６１〜６７１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
新規なＧＰＲ１２０化合物アゴニスト、その調製方法、および関連する合成中間体および組成物を提供する。新規なＧＰＲ１２０アゴニストは、糖尿病、ならびにメタボリック症候群、脂質異常症、インスリン耐性および糖尿病の合併症を含む他の関連疾患の治療に有用である。アゴニストは、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１５】
以下にさらに詳細に説明するこれらの化合物または組成物の１つもしくは複数を用いて、２型糖尿病ならびに他の疾患および状態などの疾患を治療するための方法をさらに提供する。本発明は、本明細書で説明する化合物の１つまたは複数を用いることによって、Ｃａ２＋の細胞内レベルを上昇させる方法も提供する。さらに、これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、インスリンの産生を刺激し、インスリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌を刺激するのに用いることができる。さらに、本明細書で説明する化合物は、血中グルコースを低下させるために治療を必要とする哺乳動物に投与して血中グルコースを低下させるのに有用である。
（項目１）
式（Ａ）の化合物
【化１９９】
2014132037.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
【化２００】
2014132037.tif 000003
は、５〜１０員の単環もしくは二環式アリール基、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリール基、５〜１０員の単環もしくは二環式シクロアルキル基、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基、またはアリールもしくは５〜６員のヘテロアリール環が５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合している８〜１０員の二環式基を表し；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、Ｃ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択され；
Ｅ４は、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｚは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＲ４＝ＣＲ５−からなる群から選択され；
Ｖは、結合、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−および−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−からなる群から選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび置換Ｃ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
任意選択でＲ４とＲ５は、環化してＣ３〜７飽和環またはスピロＣ３〜７シクロアルキル基を形成しており；
下付き文字ｂは０、１、２、３または４であり；
下付き文字ｇは０、１または２であり；
下付き文字ｎは独立に１、２または３である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｚが−（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；Ｖが結合である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｑが、
【化２０１】
2014132037.tif 000004
からなる群から選択され、
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０、１または２個だけはＮであり、Ｒ１および下付き文字ｂは上記定義通りである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
式（Ｂ）の項目１に記載の化合物
【化２０２】
2014132037.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０、１または２個だけはＮであり；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの０、１または２個だけはＮであり；
各Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｖ、Ｒａ、Ｒｂ、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは上記定義通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
ＺとＶが一緒になって、
【化２０３】
2014132037.tif 000006
からなる群から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｅ１とＥ２がどちらもＣであり；Ｅ３とＥ４がどちらもＮである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がすべてＣであり、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５がすべてＣである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
下付き文字ｇが０または１であり；下付き文字ｃが０または１であり；下付き文字ｂが０、１または２である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１がハロ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＦ３であり；ｇが０であるかまたはｇが１であり、Ｒ２がＣＨ３であり；Ｒ３がＣ１〜４アルキルまたはハロである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
式（Ｃ）の化合物
【化２０４】
2014132037.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
【化２０５】
2014132037.tif 000008
は、５〜１０員の単環もしくは二環式アリール基、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリール基、５〜１０員の単環もしくは二環式シクロアルキル基、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基、またはアリールもしくは５〜６員のヘテロアリール環が５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合している８〜１０員の二環式基を表し；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、Ｃ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択され；
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｚは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＲ４＝ＣＲ５−からなる群から選択され；
Ｖは、結合、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−および−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−からなる群から選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび置換Ｃ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
任意選択でＲ４とＲ５は、環化してＣ３〜７飽和環またはスピロＣ３〜７シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
下付き文字ｂは０、１、２、３または４であり；
下付き文字ｇは０、１、２または３であり；
下付き文字ｎは独立に０、１または２であり；
ただし、前記化合物は、メチル３−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート、３−（４−（（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸、３−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸、エチル３−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパノエートおよび３−（３−フルオロ−５−メチル−４−（（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸ではない、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｚが−（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；Ｖが結合である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑが、
【化２０６】
2014132037.tif 000009
からなる群から選択され、
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０、１または２個だけはＮであり、Ｒ１および下付き文字ｂは上記定義通りである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
項目１０に記載の式（Ｄ）の化合物
【化２０７】
2014132037.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０、１または２個だけはＮであり；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの０、１または２個だけはＮであり；
各Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｖ、Ｒａ、Ｒｂ、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは上記定義通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４）
ＺとＶが一緒になって、
【化２０８】
2014132037.tif 000011
からなる群から選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｅ１がＣであり、Ｅ２およびＥ３の一方がＮであり、Ｅ２およびＥ３の他方がＯまたはＮである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がすべてＣであり、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５がすべてＣである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
下付き文字ｇが０または１であり；下付き文字ｃが０または１であり、下付き文字ｂが０、１または２である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１がハロ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＦ３であり；ｇが０であるかまたはｇが１であり、Ｒ２がＣＨ３であり；Ｒ３がＣ１〜４アルキルまたはハロである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（５５）；
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート（５７）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（５９）；
２−（２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル）シクロプロピル）酢酸（６２）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（６５）；
２−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−酢酸（６７）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（６８）；
２−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−シクロプロピル）酢酸（６９）；
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（７０）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７１）；
３−（４−（（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（７２）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−２−フェニルフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７３）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７４）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７５）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７６）；
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（７７）；
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（７８）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７９）；
３−（４−（（３’，５−ジメチル−３，５’−ビイソオキサゾール−４’−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８０）；
３−（４−（（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８１）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（８２）；
３−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８３）；
３−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８４）；
３−（４−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８５）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（８６）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）プロパン酸（８７）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（８８）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニルチアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（８９）；
２−（４−（（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニルチオ）酢酸（９０）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（９１）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（９２）；
３−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（９３）；
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（９４）；
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジルオキシ）酢酸（９５）；
２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロベンジルオキシ）酢酸（９６）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（９７）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９８）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（９９）；
２−（６−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１００）；
２−（６−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１０１）；
３−（４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１０２）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１０３）；
（Ｒ）−３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０４）；
（Ｓ）−３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０５）；
４−（４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１０６）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１０７）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１０８）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１０９）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１１０）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１１１）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１１２）；
３−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸（１１３）；
３−（４−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１１４）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロプロパン酸（１１５）；
２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）シクロプロパンカルボン酸（１１６）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１１７）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸（１１８）；
２−（５−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１１９）；
２−（５−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１２０）；
２−（５−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸（１２１）；
２−（５−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸（１２２）；
３−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１２３）；
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２４）；
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２５）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１２６）；
４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸（１２８）；
（Ｅ）−４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン酸（１３０）；
（Ｅ）−５−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルペンタ−２−エン酸（１３１）；
５−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルペンタン酸（１３２）；
４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１３３）；
３−（４−（（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１３４）；
３−（４−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１３５）；
３−（４−（（４−イソプロポキシ−２−メチルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１３６）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３７）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３８）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３９）；
３−（４−（（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４０）；
３−（４−（（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４１）；
３−（４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４２）；
３−（４−（（１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４３）；
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４４）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１４５）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３−イソプロピルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１４６）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１４７）；
３−（４−（（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４８）；
３−（４−（（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４９）；
３−（４−（（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５０）；
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５１）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５２）；
３−（４−（（１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５３）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５４）；
３−（４−（（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５５）；
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５６）；
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５７）；
３−（４−（（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５８）；
（Ｒ）−３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５９）；
（Ｓ）−３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６０）；
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６１）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６２）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−エトキシプロパン酸（１６３）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６４）；
３−（４−（（１−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６５）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１６６）；
２−（５−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１６７）；
２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸（１６８）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６９）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７０）；
３−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７１）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）ベンジリデン）シクロブタンカルボン酸（１７２）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７３）；
３−（３，５−ジクロロ−４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７４）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−５−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７５）；
３−（４−（（５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７６）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−２−フェニルフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７７）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７８）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１７９）；
２−（５−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１８０）；
２−（５−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１８１）；
２−（５−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１８２）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８３）；
２−（６−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸（１８４）；
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８５）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８６）；
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８７）；
４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１８８）；
４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１８９）；
４−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９０）；
４−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１９１）；
４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（１９２）；
４−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（１９３）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１９４）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（１９５）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）プロパン酸（１９６）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（１９７）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（１９８）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（１９９）；
３−（４−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２００）；
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２０１）；
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２０２）；
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸（２０３）；および
３−（７−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸（２０７）から選択される、項目１または１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２０）
項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項目２１）
哺乳動物において、１型糖尿病、２型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療するための医薬品の調製における、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２２）
前記疾患が２型糖尿病である、項目２１に記載の使用。
（項目２３）
哺乳動物においてインスリン産生を刺激するための医薬品の調製における、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２４）
前記哺乳動物がヒトである、項目２３に記載の使用。
（項目２５）
哺乳動物において血中グルコースを低下させるための医薬品の調製における、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２６）
前記哺乳動物がヒトである、項目２５に記載の使用。
（項目２７）
細胞中のＧＰＲ１２０活性を調節するための医薬品の調製における、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２８）
１型糖尿病の治療、２型糖尿病の治療、メタボリック症候群の治療、インスリン産生の刺激、または血中グルコースの低減の１つまたは複数に使用される、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で使用する略語は、別段の定義のない限り、慣用的なものである：ＡｃＯＨ：酢酸；ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ：ジクロロメタン；ＣＨ３ＭｇＩ：ヨウ化メチルマグネシウム；ＣｕＣｌ２：塩化銅；ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ：時間；Ｈ２：水素；ＨＢｒ：臭化水素；ＨＣｌ：塩化水素；Ｈ２Ｏ：水；Ｈ２Ｏ２：過酸化水素；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＫＣＮ：シアン化カリウム；ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；Ｍ：モル濃度；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＭｇＣＯ３：炭酸マグネシウム；ｍｇ：ミリグラム（ｍｉｌｌｉｌｇｒａｍ）；ＭｓＣｌ：塩化メシル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍＬ：ミリリットル；亜硫酸水素ナトリウム；ｍＣＰＢＡ：メタクロロペルオキシ安息香酸；Ｎ：規定度；Ｎ２：窒素；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：重硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：活性炭担持パラジウム；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；μＬ：マイクロリットル。
【００１７】
別段の言及のない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用する以下の用語は、以下の意味をもつものとする。
【００１８】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜６個の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ〜ｖアルキル」はｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、例を挙げると、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖状および分枝鎖状ヒドロカルビル基を含む。
【００１９】
「置換アルキル」および「置換Ｃｕ〜ｖアルキル」は、１〜５個、いくつかの実施形態では、１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、それは、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は本明細書で定義する通りである。
【００２０】
「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つのビニル不飽和部（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖状または分枝鎖状ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ〜ｖアルケニル」は、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、これは、例えばエテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含むことが意図される。
【００２１】
「置換アルケニル」および「置換Ｃｕ〜ｖアルケニル」は、１〜３個の置換基、いくつかの実施形態では、１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、それは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は本明細書で定義する通りであり、ただし、いずれのヒドロキシ置換体もチオール置換体もアセチレン炭素原子に結合していない。
【００２２】
「アルキニル」は少なくとも１つの三重結合を含む直鎖状一価炭化水素基または分枝鎖状一価炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有する上記ヒドロカルビル基を含むことも意味する。「Ｃｕ〜ｖアルキニル」はｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキニル基を指し、それは、エチニル、プロピニルなどを含むことが意図される。
【００２３】
「置換アルキニル」および「置換Ｃｕ〜ｖアルキニル」は、１〜３個の置換基、いくつかの実施形態では、１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、それは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され、前記置換基は本明細書で定義する通りであり、ただし、いずれのヒドロキシ置換体もチオール置換体もアセチレン炭素原子に結合していない。
【００２４】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義される基−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシは、例を挙げると、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシを含む。「Ｃｕ〜ｖアルコキシ」はｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００２５】
「置換アルコキシ」および「置換Ｃｕ〜ｖアルコキシ」は、置換アルキルが本明細書で定義される、基−Ｏ−（置換アルキル）を指す。
【００２６】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。アシルは「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００２７】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００２８】
「アシルオキシ」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００２９】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００３０】
「置換アミノ」は基−ＮＲ２１Ｒ２２を指し、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、Ｒ２１およびＲ２２は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成しており、ただし、Ｒ２１とＲ２２はどちらも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２がアルキルである場合、その置換アミノ基は本明細書ではアルキルアミノと称されることもある。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書ではジアルキルアミノと称されることもある。モノ置換アミノに言及する場合、それはＲ２１かＲ２２のどちらかは水素であるが、両方が水素であることはないことが意図される。ジ置換アミノに言及する場合、それはＲ２１もＲ２２もどちらも水素でないことが意図される。
【００３１】
「ヒドロキシアミノ」は、基−ＮＨＯＨを指す。
【００３２】
「アルコキシアミノ」は、基−ＮＨＯ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義する通りである。
【００３３】
「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から独立に選択され、Ｒ２３およびＲ２４は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００３４】
「アミノチオカルボニル」は基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２３およびＲ２４は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００３５】
「アミノカルボニルアミノ」は基−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２３およびＲ２４は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００３６】
「アミノチオカルボニルアミノ」は基−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２３およびＲ２４は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基は置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００３７】
「アミノカルボニルオキシ」は基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２３およびＲ２４は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００３８】
「アミノスルホニル」は基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２３およびＲ２４は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００３９】
「アミノスルホニルオキシ」は基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２３およびＲ２４は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００４０】
「アミノスルホニルアミノ」は基−ＮＲ２０−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２３およびＲ２４は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００４１】
「アミジノ」は基−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２５、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２３およびＲ２４は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００４２】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子をもたず、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子をもたない芳香族および非芳香族環を有する縮合系、架橋系およびスピロ環系を含む多環系については、「アリール」または「Ａｒ」という用語は、その結合点が芳香族炭素原子に存在する場合に適用される（例えば、その結合点が芳香族フェニル環の２位に存在するので、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルはアリール基である）。
【００４３】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオアシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜８個、いくつかの実施形態では、１〜５個、１〜３個または１〜２個の置換基（上記置換基は本明細書で定義される）で置換されているアリール基を指す。
【００４４】
「アリールアルキル」または「アリール（Ｃ１〜Ｃｚ）アルキル」は基−ＲｕＲｖを指す。Ｒｕはアルキレン基（８個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒｖは本明細書で定義されるアリール基である。したがって、「アリールアルキル」は、例えばベンジルおよびフェニルエチルなどの基を指す。同様に、「アリールアルケニル」は基−ＲｕＲｖを意味し、ここで、Ｒｕはアルケニレン基（１または２個の二重結合を有するアルキレン基）であり、Ｒｖは本明細書で定義されるアリール基（例えばスチレニル、３−フェニル−２−プロペニルなど）である。
【００４５】
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書で定義される、基−Ｏ−アリールを指し、例を挙げると、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００４６】
「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書で定義される、基−Ｏ−（置換アリール）を指す。
【００４７】
「アリールチオ」は、基−Ｓ−アリールを指し、アリールは本明細書で定義する通りである。
【００４８】
「置換アリールチオ」は、基−Ｓ−（置換アリール）を指し、置換アリールは本明細書で定義する通りである。
【００４９】
「アジド」は、基−Ｎ３を指す。
【００５０】
「ヒドラジノ」は、基−ＮＨＮＨ２を指す。
【００５１】
「置換ヒドラジノ」は基−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８を指し、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環および−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環からなる群から独立に選択され、Ｒ２７およびＲ２８は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、ただし、Ｒ２７とＲ２８はどちらも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５２】
「シアノ」または「カルボニトリル」は基−ＣＮを指す。
【００５３】
「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００５４】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００５５】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５６】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指し、Ｒ２０はアルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５７】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００５８】
「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さず、縮合系、架橋系およびスピロ環系を含む単環または多環を有する飽和もしくは部分飽和の環状基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香族環および非芳香族環を有する多環系については、「シクロアルキル」という用語は、その結合点が非芳香族炭素原子に存在する場合に適用される（例えば、５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例には、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルおよびシクロヘキセニルが含まれる。「Ｃｕ〜ｖシクロアルキル」は、環構成要素としてｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。「Ｃｕ〜ｖシクロアルケニル」は、環構成要素としてｕ〜ｖ個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。
【００５９】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部を有する部分飽和シクロアルキル環を指す。
【００６０】
「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオ（前記置換基は本明細書で定義する通りである）からなる群から選択される１〜８個もしくは１〜５個、またはいくつかの実施形態では、１〜３個の置換基を有する、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。「置換シクロアルキル」という用語は置換シクロアルケニル基を含む。
【００６１】
「シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキルが本明細書で定義されるｆ−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００６２】
「置換シクロアルキルオキシ」は、置換シクロアルキルが本明細書で定義される−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００６３】
「シクロアルキルチオ」は、置換シクロアルキルが本明細書で定義される−Ｓ−シクロアルキルを指す。
【００６４】
「置換シクロアルキルチオ」は、置換シクロアルキルが本明細書で定義される−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００６５】
「グアニジノ」は基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を指す。
【００６６】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２を指す。ここで、各Ｒ２９は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、共通するグアニジノ窒素原子と結合している２つのＲ２９は任意選択で、それらと結合している窒素と一緒になって複素環基または置換複素環基を形成しており、ただし、少なくとも１つのＲ２９は水素ではなく、前記置換基は本明細書で定義する通りである。
【００６７】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００６８】
「ハロアルキル」は、１〜５個、または、いくつかの実施形態では、１〜３個のハロ基を有するアルキル基の置換体、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを指し、さらに、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられたペルフルオロアルキルなどのアルキル基（ペルフルオロアルキル基など）を含む。
【００６９】
「ハロアルコキシ」は、１〜５個、または、いくつかの実施形態では、１〜３個のハロ基を有するアルコキシ基の置換体、例えば−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３などを指す。
【００７０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
【００７１】
「ヘテロアルキル」は、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｚ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ（ｎは０、１または２である）から独立に選択される１、２または３個の置換基を有する本明細書で定義されるアルキル基を意味するが、ただし、ヘテロアルキル基の結合点はヘテロアルキル基の炭素原子を介しているという条件で、である。Ｒｗは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキシアミド、またはモノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルである。Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。Ｒｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキシアミド、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Ｒｚは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである。代表的な例には、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチルおよび２−メチルスルホニル−エチルが含まれる。上記のそれぞれについて、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシでさらに置換されていてよい。さらに、炭素原子数を示す添字（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）は、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｚ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ部分を除いたヘテロアルキル基の部分における合計炭素原子数を指す。
【００７２】
「ヘテロアリール」は、１〜１４個の炭素原子と、１〜６個のヘテロ原子（酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される）とを有する芳香族基を指し、これは、単環（例えば、イミダゾリル）または多環（例えば、ベンズイミダゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−６−イル）を含む５〜１８員環または５〜１８員環系を含む。芳香族環および非芳香族環を有する縮合系、架橋系およびスピロ環系を含む多環系については、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子が存在し、その結合点が芳香族環の原子に存在する場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意選択で酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分をもたらす。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、これらに限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾチエニルを含む。
【００７３】
「Ｎ−結合」は、結合点がその窒素含有基の窒素原子に対している窒素含有基を指す。例えば、「Ｎ−結合テトラゾリル」は、結合点がそのテトラゾリル基の窒素原子に対している基を指す。同様に、Ｎ−結合トリアゾリル、Ｎ−結合イミダゾリル、Ｎ−結合ピラゾリルおよびＮ−結合ピロリルは、結合点がそれぞれ、そのトリアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびピロール基の窒素原子に対している基である。同様に、「Ｎ−結合イミダゾリル」は、結合点が窒素原子に対しているイミダゾールを指す。
【００７４】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義される場合の置換基からなる群から選択される１〜８個、またはいくつかの実施形態では、１〜５個、１〜３個もしくは１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。
【００７５】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが本明細書で定義される−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００７６】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが本明細書で定義される基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）を指す。
【００７７】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリールが本明細書で定義される基−Ｓ−ヘテロアリールを指す。
【００７８】
「置換ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリールが本明細書で定義される基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）を指す。
【００７９】
「複素環」、「複素環（の）」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１４個の炭素原子と、１〜６個のヘテロ原子（窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される）とを有する飽和もしくは部分飽和環状基を指し、これは、単環、ならびに、縮合系、架橋系およびスピロ環系を含む多環系を含む。芳香族環および／または非芳香族環を有する多環系については、「複素環（の）」、「複素環」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子が存在し、その結合点が、非芳香族環の原子に存在する場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルおよびデカヒドロキノリン−６−イル）。一実施形態では、複素環基の窒素および／または硫黄原子は、任意選択で酸化されてＮ−オキシド、スルフィニルおよびスルホニル部分をもたらす。より具体的には、ヘテロシクリルには、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−１−イル、モルホリニルおよびピロリジニルが含まれる。炭素原子数を示す添字（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）は、ヘテロ原子の数を除いたヘテロシクリル基の部分における合計炭素原子数を指す。
【００８０】
「置換複素環」、「置換複素環（の）」、「置換ヘテロシクロ」、「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義される場合の置換基の１〜５個、または、いくつかの実施形態では、１〜３個で置換された本明細書で定義される複素環基を指す。
【００８１】
「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義される基−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００８２】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義される基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）を指す。
【００８３】
「ヘテロシクリルチオ」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義される基−Ｓ−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）を指す。
【００８４】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義される基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）を指す。
【００８５】
複素環およびヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００８６】
「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
【００８７】
「オキソ」は原子（＝Ｏ）を指す。
【００８８】
「オキシド」は１つまたは複数のヘテロ原子が酸化されて得られる生成物である。その例には、Ｎ−オキシド、スルホキシドおよびスルホンが含まれる。
【００８９】
「スピロシクロアルキル」は、以下の構造
【００９０】
【化１】
2014132037.tif 000012
（波線と共に示した結合につながっている、以下に示すメチレン基はスピロシクロアルキル基で置換されている）
で例示されるように、共通する炭素原子に存在する２個の水素原子を２〜９個の炭素原子を有するアルキレン基で置き換えることによって形成される３〜１０員の環状置換基を指す。
【００９１】
「スルホニル」は二価の基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００９２】
「置換スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−複素環、−Ｓ（Ｏ）２−置換複素環を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。置換スルホニルは、メチル−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−および４−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）２−などの基を含む。
【００９３】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルケニル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルケニル、−ＯＳ（Ｏ）２−シクロアルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００９４】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、複素環−Ｃ（Ｓ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｓ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義する通りである。
【００９５】
「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【００９６】
「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義する通りである。
【００９７】
「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換アルキル）を指し、置換アルキルは本明細書で定義する通りである。
【００９８】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−と同等である二価の基−Ｃ（Ｓ）−を指す。
【００９９】
「チオン」は原子（＝Ｓ）を指す。
【０１００】
「チオシアネート」は基−ＳＣＮを指す。
【０１０１】
本明細書で用いる「化合物」および「化合物（複数）」は、本明細書で開示する一般式、これらの一般式の任意の下位式（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）ならびに薬学的に許容される塩などの一般式および下位一般式で指定される任意の形態の化合物によって包含される化合物を指す。別段の指定のない限り、この用語は、その化合物または化合物（複数）のラセミ化合物、立体異性体、および互変異性体をさらに含む。
【０１０２】
「ラセミ化合物」は鏡像異性体の混合物を指す。
【０１０３】
化合物の「溶媒和物」または「溶媒和物（複数）」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒と結合した本明細書で定義される化合物を指す。化合物の溶媒和物は、開示される一般式および下位一般式のオキシド、エステル、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩などの化合物のすべての形態の溶媒和物を含む。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性であり、かつ／またはヒトへの投与が許容可能なものである。本発明は、本明細書で開示する化合物ならびに式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物の溶媒和物を含む。
【０１０４】
「立体異性体」または「立体異性体（複数）」は、１つまたは複数の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。本発明の化合物が１つもしくは複数の不斉中心または非対称置換体を有する二重結合を含む場合、本発明の化合物は立体異性の形態で存在することができ、したがって、個々の立体異性体または混合物として作製することができる。別段の表示のない限り、こうした記述は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は当該分野で周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ  ４  ｏｆ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年の考察を参照されたい）。
【０１０５】
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる形態が交互に起こる（ａｌｔｅｒｎａｔｅ）化合物、または環−ＮＨ−部分と環＝Ｎ−部分の両方と結合した環原子を含む互変異性形態のヘテロアリール基（例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）を指す。
【０１０６】
「プロドラッグ」は、患者に投与されたとき、直接的または間接的に、実施形態の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供できる、実施形態の化合物の任意の誘導体を指す。本発明の化合物のプロドラッグは、その改変体がインビボで切断されて親化合物または活性代謝物を放出できる仕方で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製される。例えば、プロドラッグは、化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生成できる任意の基と結合している化合物を含む。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そうした化合物を患者に投与したとき実施形態の化合物の生物学的利用能を増大させる（例えば、経口投与された化合物が血液中により簡単に吸収されるようにすることによって）か、あるいは、親種と比較して、生物学的領域（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増進させるものである。プロドラッグは、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル、アミドおよびカルバメート（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）形態を含む。エステルプロドラッグの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルの誘導体が含まれる。プロドラッグの概要は、Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４巻ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。この両方を参照により本明細書に組み込む。
【０１０７】
「薬学的に許容される塩」は、当該分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導される薬学的に許容される塩を指し、これらの塩としては、例に過ぎないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。分子が塩基性官能基を含む場合、酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される。親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられているか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位している場合にも、やはり塩を形成することができる。薬学的に許容される塩は、患者に投与するのに適しており、望ましい薬理学的特性を有する。適切な塩には、Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；２００２年に記載されているものがさらに含まれる。
【０１０８】
別段の表示のない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部を命名し、続いて、結合点の方に向かって隣接官能基を命名することによって達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル（ａｒｙｌａｌｋｙｌｏｘｙｃａｂｏｎｙｌ）」は基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１０９】
上で定義されたすべての置換された基において、それ自体に置換基をさらに有する置換基を定義する（例えば、それ自体が置換アリール基（この置換アリールが置換アリール基でさらに置換されている）で置換された置換基として置換アリール基を有する置換アリール等々）ことによって達成されるポリマーは本明細書では含まれないことを理解されたい。その場合、そうした置換の最大数は３である。例えば、他の２つの置換アリール基での置換アリール基の連続した置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１１０】
同様に、上記定義は許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたは２つの隣接酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むものではないことを理解されたい。そうした許容されない置換パターンは当業者に周知である。
【０１１１】
本明細書の全体にわたって用いる「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、それに続いて記述される事象または状況は必ずしも起こらなくてよいこと、および、その記述は、その事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意選択で一置換もしくは二置換されたヘテロシクロ基」は、そのアルキルは必ずしも存在しなくてよいが、その記述は、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換もしくは二置換されている状態およびそのヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状態を含むことを意味する。
【０１１２】
次に本発明の組成物についてみると、「薬学的に許容される担体または添加剤」という用語は、概ね安全であり、許容される毒性を有する医薬組成物を調製するのに有用な担体または添加剤を意味する。許容される担体または添加剤には、獣医学的用途ならびにヒトへの薬学的用途に対して許容されるものが含まれる。本明細書および特許請求の範囲で用いる「薬学的に許容される担体または添加剤」は、１つのそうした担体または添加剤と２つ以上のそうした担体または添加剤の両方を含む。
【０１１３】
本発明の方法に関連して、以下の用語を、次に表示した意味で使用する：
疾患を「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または疾患の「治療」という用語は：
（１）その疾患に曝されているかまたはそれに罹りやすいが、その疾患の症状が認められないかまたはそれを示していない哺乳動物においてその疾患を発症する危険性を予防または低減する、すなわちその疾患の臨床症状を引き起こさせないようにすること、
（２）その疾患を阻止する、すなわちその疾患またはその臨床症状の進行を停止または低減させること、あるいは、
（３）その疾患を緩和する、すなわちその疾患またはその臨床症状の後退をもたらすことを含む。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態は、疾患を緩和することからなる疾患の治療である。
【０１１５】
「診断する（ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ）」という用語は、特定の疾患または状態の存否を判定することを指す。さらにこの用語は、特定の疾患または状態のレベルまたは重篤度を判定し、かつ、その疾患または状態をモニタリングして具体的な治療レジメンに対するその応答を判定することを指す。
【０１１６】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与されるとき、そうした疾患の治療に効果をもたらすのに十分な化合物の量を含む。「治療有効量」は、その化合物、疾患およびその重篤度ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重等によって変わる。
【０１１７】
「哺乳動物」という用語には、これらに限定されないが、ヒト、ペット（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（ウシ、ウマまたはブタ）および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、テンジクネズミ、ブタ、ウサギ、イヌまたはサル）が含まれる。
【０１１８】
「インスリン耐性」という用語は一般に、グルコース代謝の障害として定義することができる。より具体的には、インスリン耐性は、広い濃度範囲にわたって生物学的作用を発揮するインスリンの能力が低下し、期待されるよりも小さい生物学的効果をもたらすことと定義することができる（例えば、Ｒｅａｖｅｎ  ＧＭ、Ｊ．  Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈｙｓ．  ＆  Ｐｈａｒｍ．（１９９８年）９巻：３８７〜４０６頁およびＦｌｉｅ  Ｊ、Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．（１９８３年）３４巻：１４５〜６０頁を参照されたい）。インスリン耐性のある人は、グルコースを適切に代謝する能力が低下しており、たとえそれがあったとしても、インスリン治療に十分に反応しない。インスリン耐性の兆候は、グルコース取り込みの不十分なインスリン活性化、筋肉における酸化および貯蔵、ならびに脂肪組織におけるリポリーシスおよび肝臓におけるグルコースの産生および分泌の不十分なインスリン抑制を含む。インスリン耐性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、メタボリック症候群、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および他の様々な障害を引き起こすかまたは引き起こすもととなる可能性がある。最終的には、インスリン耐性のある個体は、糖尿病状態に至るところまで進行する可能性がある。
【０１１９】
「真性糖尿病」または「糖尿病」という用語は一般に、体内での適切な血糖レベルの維持する機能の不全をもたらす、グルコースの産生および利用における代謝欠陥を特徴とする疾患または状態を意味する。こうした欠陥の結果は、「高血糖症」と称される血中グルコースの上昇である。糖尿病の２つの主要な形態は１型糖尿病と２型糖尿病である。上記したように、１型糖尿病は一般に、グルコース利用を制御するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏によるものである。２型糖尿病は、正常なインスリンレベルでもまた高いインスリンレベルでもしばしば起こり、組織がインスリンに適切に応答できないことに起因し得る。たいていの２型糖尿病患者はインスリン耐性があり、インスリン分泌がインスリンに応答する末梢組織の耐性を補うことができないという点においてインスリンの相対的欠乏を有する。さらに、多くの２型糖尿病は肥満性である。グルコースホメオスタシスの他のタイプの障害には、正常なグルコースホメオスタシスと糖尿病の間の代謝段階の中間にある耐糖能異常、および１型または２型糖尿病の既往歴のない女性の妊娠中でのグルコース不耐性である妊娠性真性糖尿病が含まれる。
【０１２０】
「メタボリック症候群」という用語は、腹部肥満、インスリン耐性、グルコース不耐性、糖尿病、高血圧症および脂質異常症を含む一群の代謝異常を指す。これらの異常は、血管事象の危険性の増大に関係することは公知である。
【０１２１】
「腹部肥満」という用語は、成人における高い血中コレステロール値の検出、評価および治療に関する全米コレステロール教育プログラム専門家パネル（ｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｅｘｐｅｒｔ  ｐａｎｅｌ）（ＮＣＥＰ／ＡＴＰ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）の第３の報告書によって推奨されているように、男性で≧１０２ｃｍ、女性で≧８０ｃｍの胴周りの限界点（ｃｕｔｏｆｆ  ｐｏｉｎｔ）によって定義される。
【０１２２】
２型糖尿病、耐糖能異常および妊娠性糖尿病の診断の指針は、米国糖尿病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９９年）、２巻（補遺１）：Ｓ５〜１９頁を参照されたい）に概要が記されている。
【０１２３】
「分泌促進物質」という用語は、分泌を刺激する物質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進物質はインスリンの分泌を刺激する物質または化合物である。
【０１２４】
糖尿病の「症状」という用語は、これらに限定されないが、本明細書で用いるような多尿症、多渇症および多食症を含む（その共通使用を含む）。例えば、「多尿症」は一定期間における大容量の尿の排出を意味し、「多渇症」は慢性的な過度の口渇を意味し；「多食症」は過食を意味する。糖尿病の他の症状には、例えば、特定の感染症（特に真菌感染症およびブドウ球菌感染症）に対する感受性の増加、吐き気およびケトアシドーシス（血中におけるケトン体の産生増加）が含まれる。
【０１２５】
糖尿病の「合併症」という用語は、これらに限定されないが、微小血管合併症および大血管合併症を含む。微小血管合併症は、一般に微小血管の損傷をもたらす合併症である。これらの合併症には、例えば網膜症（目の血管損傷に起因する視覚の障害または失明）；ニューロパシー（神経系への血管損傷に起因する神経損傷および足の障害）；およびネフロパシー（腎臓における血管損傷に起因する腎疾患）が含まれる。大血管合併症は、一般に大血管損傷から生じる合併症である。これらの合併症には、例えば循環器疾患および末梢血管障害が含まれる。循環器疾患は心臓の血管の疾患を指す。例えば、Ｋａｐｌａｎ  ＲＭら、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２０６〜２４２頁（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３年）を参照されたい。循環器疾患は通常、例えば、高血圧症（高血圧とも称する）、冠状動脈性心臓疾患、脳梗塞およびリウマチ性心疾患を含むいくつかの形態のうちの１つである。末梢血管障害は、心臓以外の血管のいずれかの疾患を指す。それはしばしば、足や腕の筋肉に血液を送る血管の狭窄である。
【０１２６】
「アテローム性動脈硬化症」という用語は、医薬の関連分野にたずさわる医師によって認識され、理解されている血管の疾患および状態を包含する。アテローム硬化性の循環器疾患、冠状動脈性心臓疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知である）、脳血管疾患および末梢血管障害はすべてアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがってそれは「アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」および「アテローム硬化性疾患（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）」という用語によって包含される。
【０１２７】
「抗脂質異常症」という用語は、血液中の過剰な脂質濃度を所望のレベルに低下させることを指す。
【０１２８】
「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」または「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」という用語は、機能または状態の治療、予防、抑制、増進または誘発を指す。例えば、化合物は、ヒトのインスリンを増加させることによって２型糖尿病を調節し、それによって高血糖症を抑制することができる。化合物は、ＧＰＲ１２０アゴニストとして作用することによってＧＰＲ１２０を調節することもできる。
【０１２９】
本明細書で用いる「トリグリセリド」（「ＴＧ」）という用語は、その一般的使用を含む。ＴＧは、グリセロール分子とエステル化された３つの脂肪酸分子からなる。ＴＧは、筋肉細胞によってエネルギー産生のために使用されるか、または脂肪組織中に取り込まれて貯蔵される脂肪酸を貯蔵する働きをする。
【０１３０】
コレステロールおよびＴＧは水不溶性なので、血漿中で輸送されるためには、それらは「リポタンパク」として公知の特別な分子複合体中に詰め込まれなければならない。過剰産生および／または不完全な排除に起因して、リポタンパクは血漿中で蓄積する可能性がある。サイズ、組成、密度および機能の異なる少なくとも５つの別個のリポタンパクが存在する。小腸の細胞内では、食物中の脂肪は、高いＴＧおよび低いコレステロール含量を有する「カイロミクロン」と呼ばれる大きなリポタンパク複合体中に詰め込まれる。肝臓内では、ＴＧおよびコレステロールエステルは、その主な機能が、肝臓内で作られるかまたは脂肪組織によって放出されるＴＧの内部輸送である、超低密度リポタンパク（「ＶＬＤＬ」）と呼ばれるＴＧリッチなリポタンパクとして、血漿中に詰め込まれるかまたはその中に放出される。酵素作用によって、ＶＬＤＬは還元され、肝臓によって取り込まれ得るか、または中間密度リポタンパク（「ＩＤＬ」）に転換され得る。ＩＤＬは順に、肝臓によって取り込まれるか、またはさらに改変されて低密度リポタンパク（「ＬＤＬ」）を産生する。ＬＤＬは肝臓によって取り込まれ、分解されるかまたは肝外組織によって取り込まれる。高密度リポタンパク（「ＨＤＬ」）は、逆コレステロール輸送と称されるプロセスで、末梢組織からのコレステロールの除去を助ける働きをする。
【０１３１】
「脂質異常症」という用語は、低いかつ／または高いレベルのリポタンパクの両方（例えば、高いレベルのＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬ、および低いレベルのＨＤＬ）を含む血漿中のリポタンパクレベルの異常を指す。
【０１３２】
「脂質異常症」という用語は、これらに限定されないが、以下のものを含む：
（１）家族性高カイロミクロン血症。脂肪分子を分解する酵素であるＬＰリパーゼの欠乏を引き起こすまれにある遺伝的障害。このＬＰリパーゼ欠乏は血液中の脂肪またはリポタンパクを大量に蓄積させる可能性がある；
（２）家族性高コレステロール血症。内在する欠陥が、ＬＤＬ受容体の不具合および／またはＬＤＬ受容体の欠乏をもたらす、ＬＤＬ受容体遺伝子における一連の変異である場合に引き起こされる比較的よく見られる遺伝的障害。これは、ＬＤＬ受容体によるＬＤＬの効果のない排除を引き起こし、血漿中において高いＬＤＬレベルと総コレステロールレベルをもたらす；
（３）多種リポタンパク質型脂質異常症としても公知の家族性混合型脂質異常症は遺伝性疾患であり、患者およびその影響を受ける一等親血縁者は、様々な時点で高いコレステロールおよび高いトリグリセリドを発現する。ＨＤＬコレステロールのレベルはしばしば中程度に減少する；
（４）家族性欠陥アポリポタンパクＢ−１００は比較的よく見られる常染色体性優性異常である。その欠陥は、グルタミンによるアルギニンの置き換えをもたらす単一のヌクレオチド変異によって引き起こされ、これは、ＬＤＬ受容体に対するＬＤＬ粒子の親和性を低下させる可能性がある。結果として、高い血漿ＬＤＬと総コレステロールレベルをもたらす可能性がある；
（５）ＩＩＩ型高リポタンパク血症とも称される家族性異常βリポタンパク血症はまれにある遺伝性疾患であり、異常なアポリポタンパクＥ機能を伴う血清ＴＧおよびコレステロールレベルの中程度から重度の上昇をもたらす。ＨＤＬレベルは通常正常である；
（６）家族性高トリグリセリド血症はよく見られる遺伝性疾患であり、そこでは、血漿ＶＬＤＬの濃度が高くなる。これは、ＴＧレベル（通常コレステロールレベルではない）を軽度から中程度に上昇させ、しばしば、低い血漿ＨＤＬレベルと関係している可能性がある。
【０１３３】
脂質異常症についての危険因子には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：（１）１型糖尿病、２型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症およびある種の腎不全の病歴などの疾患危険因子；（２）経口避妊薬；エストロゲンおよびコルチコステロイドなどのホルモン；特定の利尿薬、ならびに様々なβ遮断薬を含む薬物危険因子；（３）食事の危険因子は、４０％を超える総カロリー数当たりの食事脂肪摂取；１０％を超える総カロリー数当たりの飽和脂肪摂取；３００ｍｇを超える１日当たりのコレステロール摂取；常習的で過剰なアルコールの使用；および肥満症を含む。
【０１３４】
「肥満（の）」および「肥満症」という用語は、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によれば、男性で２７．８ｋｇ／ｍ２、女性で２７．３ｋｇ／ｍ２を超える肥満度指数（「ＢＭＩ」）を指す（ＢＭＩは体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）に等しい）。肥満症は、糖尿病および脂質異常症を含む様々な病状と関係している。肥満症は、２型糖尿病の発症についての公知の危険因子でもある（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ  Ｅ、Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．  Ｒｅｖ．（１９８９年）１１：１７２〜１８１頁；およびＫｎｏｗｌｅｒら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｕｔｒ．（１９９１年）５３巻：１５４３〜１５５１頁を参照されたい）。
【０１３５】
「膵臓」という用語は、哺乳動物を含む脊椎動物の消化系および内分泌系の腺器官を指す。膵臓は、消化酵素とホルモン（インスリン、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、および他のホルモンなど）の両方を分泌する。
【０１３６】
「島」または「ランゲルハンス島」という用語は、島（複数）として一緒にグループ化され、インスリンおよび他のホルモンを分泌する膵臓の内分泌細胞を指す。
【０１３７】
「β細胞」という用語は、インスリン、アミリンおよび他のホルモンを分泌するランゲルハンス島の中に見られる細胞を指す。
【０１３８】
「内分泌細胞」という用語は、血流中にホルモンを分泌する細胞を指す。内分泌細胞は、膵臓、腸および他の器官を含む身体の様々な腺系および器官系中に見られる。
【０１３９】
「Ｌ細胞」という用語は、ＧＬＰ−１を産生する腸管内分泌細胞を指す。
【０１４０】
「Ｋ細胞」という用語は、ＧＩＰを産生する腸管内分泌細胞を指す。
【０１４１】
「インクレチン」という用語は、食糧摂取に応答してインスリン分泌を増大させる一群のホルモンを指す。インクレチンはＧＬＰ−１およびＧＩＰを含む。
【０１４２】
「インスリン」という用語は、グルコース代謝を制御するポリペプチドホルモンを指す。インスリンは、インスリン感受性細胞中のインスリン受容体と結合し、グルコース取り込みを媒介する。インスリンは１型糖尿病を治療するのに使用され、２型糖尿病を治療するのにも使用することができる。
【０１４３】
「ＧＬＰ−１」すなわち「グルカゴン様ペプチド」という用語は、主にＬ細胞によって産生されるペプチドホルモンである。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を増大させ、グルカゴン分泌を減少させ、β細胞集団およびインスリン遺伝子発現を増大させ、胃の中における酸分泌および胃内容排出を阻止し、満腹感の増大により食糧摂取を減少させる。
【０１４４】
「ＧＩＰ」すなわち「胃抑制ペプチド」または「グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド」という用語は、Ｋ細胞によって主に産生されるペプチドホルモンを指す。ＧＩＰはインスリン分泌を刺激する。ＧＩＰは脂質代謝にも大きな影響を及ぼす。
【０１４５】
「ｃＡＭＰ」すなわち「環状ＡＭＰ」または「環状アデノシン一リン酸」という用語は、グルコースや脂質の代謝を含む多くの生物学的過程に関係する細胞内シグナル伝達分子を指す。
【０１４６】
「アゴニスト」という用語は、受容体と結合して細胞における応答を引き起こす化合物を指す。アゴニストは内在性リガンド、例えばホルモンの作用を模倣し、内在性リガンドによってもたらされるのと類似した生理学的応答をもたらす。
【０１４７】
「部分アゴニスト」という用語は、受容体と結合し、細胞内での部分応答を引き起こす化合物を指す。部分アゴニストは、内在性リガンドの部分的な生理学的応答だけをもたらす。
【０１４８】
したがって、一実施形態では、
式（Ａ）の化合物
【０１４９】
【化２】
2014132037.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【０１５０】
【化３】
2014132037.tif 000014
は、５〜１０員の単環もしくは二環式アリール基、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリール基、５〜１０員の単環もしくは二環式シクロアルキル基、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基、またはアリールもしくは５〜６員のヘテロアリール環が５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合している８〜１０員の二環式基を表し；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、Ｃ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択され；
Ｅ４は、ＣおよびＮからなる群から選択され；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｚは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＲ４＝ＣＲ５−からなる群から選択され；
Ｖは、結合、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−および−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−からなる群から選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび置換Ｃ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
任意選択でＲ４とＲ５は、環化してＣ３〜７飽和環またはスピロＣ３〜７シクロアルキル基を形成しており；
下付き文字ｂは０、１、２、３または４であり；
下付き文字ｇは０、１または２であり；
下付き文字ｎは独立に１、２または３である）
を提供する。
【０１５１】
いくつかの態様では、Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｚが−（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；Ｖが結合である。さらなる態様では、Ｑが、
【０１５２】
【化４】
2014132037.tif 000015
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０、１または２個だけはＮであり、Ｒ１および下付き文字ｂは上記定義通りである）
からなる群から選択される。
【０１５３】
一実施形態では、式（Ｂ）の化合物
【０１５４】
【化５】
2014132037.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０、１または２個だけはＮであり；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの０、１または２個だけはＮであり；
各Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｖ、Ｒａ、Ｒｂ、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは上記定義通りである）
を提供する。
【０１５５】
いくつかの態様では、ＺとＶが一緒になって、
【０１５６】
【化６】
2014132037.tif 000017
からなる群から選択される。
【０１５７】
いくつかの態様では、Ｅ１とＥ２がどちらもＣであり；Ｅ３とＥ４がどちらもＮである。いくつかのそうした態様では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がすべてＣである。他の態様では、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５がすべてＣである。さらなる態様では、下付き文字ｇが０または１であり；下付き文字ｃが０または１であり；下付き文字ｂが０、１または２である。他の態様では、Ｒ１がハロ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＦ３であり；ｇが０であるかまたはｇが１であり、Ｒ２がＣＨ３であり；Ｒ３がＣ１〜４アルキルまたはハロである。
【０１５８】
一実施形態では、式（Ｃ）の化合物
【０１５９】
【化７】
2014132037.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩（式中、
【０１６０】
【化８】
2014132037.tif 000019
は、５〜１０員の単環もしくは二環式アリール基、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリール基、５〜１０員の単環もしくは二環式シクロアルキル基、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロシクロアルキル基、またはアリールもしくは５〜６員のヘテロアリール環が５〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合している８〜１０員の二環式基を表し；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、Ｃ、ＮおよびＯからなる群から独立に選択され；
Ｘは、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｚは、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＲ４＝ＣＲ５−からなる群から選択され；
Ｖは、結合、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−、−ＣＲ４＝ＣＲ５−および−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−からなる群から選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび置換Ｃ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
任意選択でＲ４とＲ５は、環化してＣ３〜７飽和環またはスピロＣ３〜７シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ６は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
下付き文字ｂは０、１、２、３または４であり；
下付き文字ｇは０、１、２または３であり；
下付き文字ｎは独立に０、１または２であり；
ただし、前記化合物は、メチル３−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート、３−（４−（（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸、３−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸、エチル３−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）メトキシ）−２−メチルフェニル）プロパノエートおよび３−（３−フルオロ−５−メチル−４−（（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸ではない）
を提供する。
【０１６１】
いくつかの態様では、Ｘが−ＣＨ２−であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｚが−（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；Ｖが結合である。いくつかのそうした態様では、Ｑが、
【０１６２】
【化９】
2014132037.tif 000020
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０、１または２個だけはＮであり、Ｒ１および下付き文字ｂは上記定義通りである）
からなる群から選択される。
【０１６３】
一実施形態では、式（Ｄ）の化合物
【０１６４】
【化１０】
2014132037.tif 000021
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣおよびＮからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの０、１または２個だけはＮであり；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５のうちの０、１または２個だけはＮであり；
各Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、置換Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｖ、Ｒａ、Ｒｂ、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは上記定義通りである）
を提供する。
【０１６５】
いくつかの態様では、ＺとＶが一緒になって、
【０１６６】
【化１１】
2014132037.tif 000022
からなる群から選択される。
【０１６７】
いくつかの態様では、Ｅ１がＣであり、Ｅ２およびＥ３の一方がＮであり、Ｅ２およびＥ３の他方がＯまたはＮである。
【０１６８】
いくつかの態様では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がすべてＣである。さらなる態様では、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５がすべてＣである。
【０１６９】
いくつかの態様では、下付き文字ｇが０または１であり；下付き文字ｃが０または１であり、下付き文字ｂが０、１または２である。
【０１７０】
いくつかの態様では、Ｒ１がハロ、Ｃ１〜３アルキルまたはＣＦ３であり；ｇが０であるかまたはｇが１であり、Ｒ２がＣＨ３であり；Ｒ３がＣ１〜４アルキルまたはハロである。
【０１７１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物
【０１７２】
【化１２】
2014132037.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の０、１または２個だけはＮであり；
Ｅ４はＣまたはＮであり；
Ｅ２およびＥ３はＣ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択され、ただし、Ｅ２とＥ３は両方がＣではないか、または両方がＳではなく；
ＸおよびＹの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＹの他方はＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、任意選択で１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−は−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられており；
ＷはＨ、Ｃ１〜１０アルキルおよび置換Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
下付き文字ｂは０、１または２であり；
下付き文字ｇは０、１または２であり；
下付き文字ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
任意選択でＲ４の１つとＲ５の１つは環化してＣ３〜６飽和環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ただし、ｎが０であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであり、Ｒ６が２−クロロフェニルである場合、Ｒ２は３−トリフルオロメチルではなく；ただし、上記化合物は、２−｛［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝オキシ）フェニル］オキシ｝プロパン酸ではない）
を提供する。
【０１７３】
いくつかの態様では、Ｅ２はＣである。さらなる態様では、Ｅ３およびＥ４はＮである。
【０１７４】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物
【０１７５】
【化１３】
2014132037.tif 000024
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の０、１または２個だけはＮであり；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは式（Ｉ）について上記定義通りである）
を提供する。
【０１７６】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物
【０１７７】
【化１４】
2014132037.tif 000025
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の０、１または２個だけはＮであり；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３の１つはＮまたはＳであり、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３の残りは独立にＣまたはＮであり；
ＸおよびＹの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＹの他方はＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、任意選択で１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−は−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられており；
ＷはＨ、Ｃ１〜１０アルキルおよび置換Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
下付き文字ｂは０、１または２であり；
下付き文字ｇは０、１または２であり；
下付き文字ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
任意選択でＲ４の１つとＲ５の１つは環化してＣ３〜６飽和環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される）
を提供する。
【０１７８】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物
【０１７９】
【化１５】
2014132037.tif 000026
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の０、１または２個だけはＮであり；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは式（ＩＩＩ）について上記定義通りである）
を提供する。
【０１８０】
いくつかの態様では、Ｅ１はＳである。さらなる態様では、Ｅ２およびＥ３はＮである。
【０１８１】
他の態様では、Ｅ１はＳであり、Ｅ３はＮである。
【０１８２】
一実施形態では、式（Ｖ）の化合物
【０１８３】
【化１６】
2014132037.tif 000027
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の０、１または２個だけはＮであり；
Ｅ２およびＥ３の一方はＮであり、Ｅ２およびＥ３の他方はＯ、ＮまたはＳであり；
ＸおよびＹの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＹの他方はＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、任意選択で１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−は−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられており；
ＷはＨ、Ｃ１〜１０アルキルおよび置換Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
下付き文字ｂは０、１または２であり；
下付き文字ｇは０、１または２であり；
下付き文字ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
任意選択でＲ４の１つとＲ５の１つは環化してＣ３〜６飽和環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ただし、上記化合物は、３−（３−フルオロ−５−メチル−４−（（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸、３−（４−（（３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸または３−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸ではない）
を提供する。
【０１８４】
一実施形態では、式（ＶＩ）の化合物
【０１８５】
【化１７】
2014132037.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の０、１または２個だけはＮであり；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｅ２、Ｅ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは式（Ｖ）について上記定義通りである）
を提供する。
【０１８６】
いくつかの態様では、Ｅ２はＯである。
【０１８７】
いくつかの態様では、Ｅ３はＮである。
【０１８８】
いくつかの態様では、Ｅ２はＯであり、Ｅ３はＮである。
【０１８９】
一実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物
【０１９０】
【化１８】
2014132037.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の０、１または２個だけはＮであり；
Ｅ１およびＥ３の一方はＮであり、Ｅ１およびＥ３の他方はＯまたはＳであり；
ＸおよびＹの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＹの他方はＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、任意選択で１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−は−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられており；
ＷはＨ、Ｃ１〜１０アルキルおよび置換Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
下付き文字ｂは０、１または２であり；
下付き文字ｇは０、１または２であり；
下付き文字ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
任意選択でＲ４の１つとＲ５の１つは環化してＣ３〜６飽和環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される）
を提供する。
【０１９１】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１９２】
【化１９】
2014132037.tif 000030
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の０、１または２個だけはＮであり；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｅ１、Ｅ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは式（ＶＩＩ）について上記定義通りである）
を提供する。
【０１９３】
いくつかの態様では、Ｅ１はＳである。さらなる態様では、Ｅ３はＮである。
【０１９４】
いくつかの態様では、Ｅ１はＮである。さらなる態様では、Ｅ３はＳである。
【０１９５】
一実施形態では、式（ＩＸ）の化合物
【０１９６】
【化２０】
2014132037.tif 000031
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の０、１または２個だけはＮであり；
Ｅ３はＯ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択され；
ＸおよびＹの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＹの他方はＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、任意選択で１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−は−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられており；
ＷはＨ、Ｃ１〜１０アルキルおよび置換Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
下付き文字ｂは０、１または２であり；
下付き文字ｇは０、１または２であり；
下付き文字ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
任意選択でＲ４の１つとＲ５の１つは環化してＣ３〜６飽和環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される）
を提供する。
【０１９７】
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物
【０１９８】
【化２１】
2014132037.tif 000032
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の０、１または２個だけはＮであり；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｅ３、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは式（ＩＸ）について上記定義通りである）
を提供する。
【０１９９】
いくつかの態様では、Ｅ２はＯである。
【０２００】
一実施形態では、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物
【０２０１】
【化２２】
2014132037.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ４はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の０、１または２個だけはＮであり；
Ｅ４はＣまたはＮであり；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３はＣ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択され、ただし、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３の１つがＯまたはＳである場合、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３の残りは独立にＣまたはＮであり；
ＸおよびＹの一方はＣＨ２であり、ＸおよびＹの他方はＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、任意選択で１つの−（ＣＲ４Ｒ５）−は−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられており；
ＷはＨ、Ｃ１〜１０アルキルおよび置換Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され；
下付き文字ｂは０、１または２であり；
下付き文字ｇは０、１または２であり；
下付き文字ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され；
任意選択でＲ４の１つとＲ５の１つは環化してＣ３〜６飽和環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される）
を提供する。
【０２０２】
一実施形態では、式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物
【０２０３】
【化２３】
2014132037.tif 000034
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＮおよびＣからなる群から独立に選択され、ただし、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５の０、１または２個だけはＮであり；
下付き文字ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、置換Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、置換Ｃ２〜１０アルキニル、ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒａからなる群から独立に選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、下付き文字ｂおよび下付き文字ｇは式（ＸＩおよびＸＩＩ）について上記定義通りである）
を提供する。
【０２０４】
いくつかの態様では、Ｅ１およびＥ２はＣである。さらなる態様では、Ｅ３およびＥ４はＮである。
【０２０５】
いくつかの態様では、上記実施形態および特徴のいずれかと一緒に以下の特徴を有する式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２０６】
いくつかの態様では、Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）２−である。いくつかのさらなる態様では、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＣである。他のさらなる態様では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣである。さらに他のさらなる態様では、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４およびＪ５はＣであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣである。
【０２０７】
いくつかの態様では、Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）２−であり、Ｒ３はハロ、Ｃ１〜１０アルキルまたは置換Ｃ１〜１０アルキルである。いくつかのさらなる態様では、Ｒ２はＣ１〜１０アルキルまたは置換Ｃ１〜１０アルキルである。さらに他の態様では、Ｒ１はハロ、Ｃ１〜１０アルキル、置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたは置換Ｃ１〜６アルコキシである。
【０２０８】
いくつかの態様では、Ｌは−（ＣＲ４Ｒ５）２−であり、Ｒ１はハロであり、Ｒ２はＣ１〜１０アルキルであり、Ｒ３はハロまたは置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【０２０９】
いくつかの態様では、Ｒ６はＣ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび置換Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される。いくつかのそうした態様では、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。
【０２１０】
一実施形態では、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物のエステルプロドラッグを提供する。いくつかの実施形態では、そのエステルプロドラッグは、例えば式中のＷがアルキルまたは置換アルキルである場合のような、カルボン酸基が誘導化されてエステルとなっている化合物である。
【０２１１】
他の実施形態では、以下の化学合成実施例の部で提示される化合物アゴニストもしくは薬学的に許容されるその塩またはその合成中間体を提供する。
【０２１２】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、有機化学合成分野の当業者によく知られているいくつかの方法で調製することができる。本発明における化合物の合成経路は、本明細書で概要を示す、または実施例に提供されている方法に限定されない。個々の化合物は、様々な官能基を導入するための条件の操作を必要とし、適切な保護基の使用を必要とする。必要なら、精製を、シリカゲルカラムを用いて適切な有機溶媒系で溶出させて実施することができる。また、逆相ＨＰＬＣまたは再結晶も用いることができる。
【０２１３】
組成物および治療方法
本発明によって、１型糖尿病、２型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法を提供する。その方法は、そうした治療を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０２１４】
別の態様では、ＧＰＲ１２０を発現する細胞中のＣａ２＋の細胞内レベルを上げる方法を提供する。この方法は、ＧＰＲ１２０を発現する細胞を本発明の化合物に曝露することを含む。Ｃａ２＋レベルは、本明細書の実施例の部に開示する方法により測定される。
【０２１５】
一実施形態では、ＧＰＲ１２０を発現する細胞は、膵臓細胞、島細胞、またはβ細胞、腸内内分泌細胞、Ｌ細胞もしくはＫ細胞である。
【０２１６】
本発明の別の態様は、哺乳動物、特にヒトにおけるインスリン産生を刺激する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。化合物の被験体への投与に応答して、β細胞によってインスリンが産生される。生物学的実施例３は、それによって、本発明の化合物の投与に応答した、実験動物におけるインスリン分泌を当業者が測定できる詳細な方法を提供する。
【０２１７】
別の態様では、本発明は哺乳動物、特にヒトにおいてインスリン分泌を刺激する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。被験体への本発明の化合物の投与に応答して、β細胞によってインスリンが血流中に分泌される。
【０２１８】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物、特にヒトにおいて、グルコース依存性（ｄｅｐｅｐｅｎｄｅｎｔ）インスリン分泌を刺激する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。被験体に投与した後、インスリンは、グルコース依存的な形でβ細胞によって血流中に分泌される。生物学的実施例４は、本発明の化合物の血中グルコースを低下させる効果を示す方法を提供する。
【０２１９】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて血中グルコースを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。被験体への本発明の化合物の投与に応答して、血中グルコースレベルは低下する。この方法は、本発明の化合物の投与の前後に血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む。血中グルコースレベルは、血液または尿の試料から血中グルコースを測定する多くの市販のグルコースモニタリング装置によって容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿の試料を必要としない市販のグルコメーターによっても測定することができる。生物学的実施例３および４は、血中グルコースモニタリングを含む糖尿病パラメーター（ｐａｒａｍａｔｅｒ）の改善度の測定の仕方を教示する方法を提供する。
【０２２０】
本発明の別の態様は、哺乳動物、特にヒトにおいてインクレチン産生を刺激する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。被験体への本発明の化合物の投与に応答して、腸内分泌細胞によってグルカゴン様ペプチド１およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチドが産生される。生物学的実施例５は、当業者が、実験動物において、本発明の化合物の投与に応答したインクレチン産生を測定できる詳細な方法を提供する。
【０２２１】
併用治療
上記したように、本発明の化合物は、場合によって、他の治療薬と併用して所望の効果をもたらす。追加の薬剤の選択は、主に所望の標的治療法に依存することになる（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ  Ｎら、Ｐｒｏｇ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９８年）５１巻：３３〜９４頁；Ｈａｆｆｎｅｒ  Ｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８年）２１巻：１６０〜１７８頁；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ  Ｒら（編）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７年）、５巻４巻を参照されたい）。多くの研究によって、経口剤を用いた併用治療の有用性の研究がなされている（例えば、Ｍａｈｌｅｒ  Ｒ、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．（１９９９年）８４巻：１１６５〜７１頁；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８年）２１巻：８７〜９２頁；Ｂａｒｄｉｎ  ＣＷ（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第６版（Ｍｏｓｂｙ−  Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ  １９９７年）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ  Ｊら、Ａｎｎ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．（１９９４年）１２１巻：９２８〜９３５頁；Ｃｏｎｉｆｆ  Ｒら、Ｃｌｉｎ．  Ｔｈｅｒ．（１９９７年）１９巻：１６〜２６頁；Ｃｏｎｉｆｆ  Ｒら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．（１９９５年）９８巻：４４３〜４５１頁；およびＩｗａｍｏｔｏ  Ｙら、Ｄｉａｂｅｔ．  Ｍｅｄ．（１９９６年）１３巻：３６５〜３７０頁；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ  Ｐ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８年）８２巻（１２Ａ号）：３Ｕ〜１７Ｕを参照されたい）。これらの研究は、治療レジメンに第２の薬剤を加えることによって、糖尿病の調節をさらに改善できることを示している。併用治療法は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の一般構造式を有する化合物ならびに１つまたは複数の追加の活性薬剤を含む単一の薬学的投薬処方物の投与、ならびに、それ自体別個の薬学的投薬処方物での式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびに各活性薬剤の投与を含む。例えば、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を、ヒト被験体に錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投薬組成物で一緒に投与するか、またはそれぞれの薬剤を、別個の経口投薬処方物で投与することができる。別個の投薬処方物を用いる場合、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびに１つまたは複数の追加の活性薬剤は、本質的に同じとき（すなわち、同時に）か、または時間差をおいて別々に（すなわち、逐次的に）投与することができる。併用治療は、これらのすべてのレジメンを含むものと理解されたい。
【０２２２】
併用治療の例は、糖尿病を調節する（それに伴う症状または合併症の発症を予防する）、（または、糖尿病および関連するその症状、合併症および障害を治療もしくは予防するか、またはその発症の危険性を低減する）のに見ることができ、そこでは、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、ビグアニド（メトホルミンなど）；チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；ジペプチジル−ペプチダーゼ−４（「ＤＰＰ４」）阻害剤（ビルダグリプチンおよびシタグリプチンなど）；グルカゴン様ペプチド−１（「ＧＬＰ−１」）受容体アゴニスト（エクセナチド（ｅｘａｎａｔｉｄｅ）など）（またはＧＬＰ−１模倣剤）；ＰＰＡＲγアゴニストもしくは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストもしくは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストもしくは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストもしくは部分アゴニスト；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡとも称される。またはその共役硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど）；スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジドなど）；プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成類似化合物）；他のインスリン分泌促進物質（レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニドなど）；インスリン（またはインスリン模倣剤）；グルカゴン受容体アンタゴニスト；胃抑制ペプチド（「ＧＩＰ」）；またはＧＩＰ模倣剤；ならびに肥満症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および／またはメタボリック症候群の治療のための以下で論じる活性薬剤と一緒に効果的に使用することができる。
【０２２３】
併用治療の別の例は、肥満症または肥満症関連障害の治療において見ることができ、そこでは、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン（ｐｈｅｎｔｅｒａｍｉｎｅ）；ジエチルプロピオン；マジンドール；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；フェントラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、β−３アドレナリン受容体アゴニスト剤；シブトラミン；胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）；およびレプチンと一緒に効果的に使用することができる。肥満症または肥満症関連障害の治療において他の薬剤を使用する。そこでは、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物を、例えばカンナビノイド−１（「ＣＢ−１」）受容体アンタゴニスト（リモナバンなど）；ＰＰＡＲδアゴニストもしくは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストもしくは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストもしくは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストもしくは部分アゴニスト；神経ペプチドＹ；エンテロスタチン；コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｔｏｋｉｎｉｎ）；ボンベシン；アミリン；ヒスタミンＨ３受容体；ドーパミンＤ２受容体；ホルモンを刺激するメラニン形成細胞；コルチコトロピン放出因子；ガラニン；およびγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と一緒に効果的に使用することができる。
【０２２４】
併用治療のさらに他の例は、脂質異常症の調節（脂質異常症およびその関連合併症の治療）に見ることができる。そこでは、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンなど）、ＣＥＴＰ阻害剤（トルセトラピブなど）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブなど）；ＰＰＡＲαアゴニストもしくは部分アゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニストもしくは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストもしくは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストもしくは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストもしくは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストもしくは部分アゴニスト；フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラートおよびベザフィブラートなど）；胆汁酸結合樹脂（コレスチポールまたはコレスチラミンなど）；ニコチン酸；プロブコール；βカロチン；ビタミンＥ；またはビタミンＣと一緒に効果的に使用することができる。
【０２２５】
併用治療の他の例は、アテローム性動脈硬化症の調節に見ることができる。そこでは、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物を、以下の活性薬剤、すなわち：抗脂質異常症剤；血漿ＨＤＬを増加させる薬剤；コレステロール生合成阻害剤、例えばヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチンとも称される、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチン）などの抗高コレステロール症薬；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；またはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である）；メリナミドなどのアシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩ならびにナイアシンアミド；β−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポールまたは交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁酸捕捉剤陰イオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘導因子；クロフィブレート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｏｌ）などのフィブラート系薬剤；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知である）およびＨＣｌ塩などの薬学的に許容されるその塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知である）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても公知である）；ビタミンＣおよびＥならびにβカロチンなどの抗酸化ビタミン；β遮断薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；ならびにフィブリノゲン受容体アンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト）およびアスピリンなどの血小板凝集阻害剤の１つまたは複数と併用して投与する。上記したように、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物は、一つより多くの他の活性薬剤と併用して、例えば、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）およびアスピリンを組合せて、または式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびβ遮断薬を組合せて投与することができる。
【０２２６】
さらに、有効量の式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物と、抗脂質異常症剤；血漿ＨＤＬを増加させる薬物；コレステロール生合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの抗高コレステロール症薬；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である）；アシル−コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩；トルセトラピブなどのＣＥＴＰ阻害剤；エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニストまたは部分アゴニスト；ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；デュアルＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγアゴニストまたは部分アゴニスト；パンＰＰＡＲアゴニストまたは部分アゴニスト；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸捕捉剤陰イオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘導因子；クロフィブレート、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジル；ビタミンＢ６および薬学的に許容されるその塩；ビタミンＢ１２；抗酸化ビタミン；β遮断薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノゲン受容体アンタゴニスト；アスピリン；フェントラミン、β−３アドレナリン受容体アゴニスト；スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質ならびにインスリンからなる群から選択される治療有効量の１つまたは複数の活性薬剤を、上記治療に有用な医薬組成物の調製のために一緒に使用することができる。
【０２２７】
併用治療の追加の例は、メタボリック症候群を調節する（またはメタボリック症候群ならびにその関連症状、合併症および障害を治療する）のに見ることができ、そこでは、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物を、例えば、糖尿病、肥満症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および／またはそのそれぞれ関連する症状、合併症および障害を調節または治療するのに上記で論じた活性薬剤と一緒に効果的に使用することができる。
【０２２８】
他の実施形態では、本発明の化合物を、ハロフェニル酸（ｈａｌｏｆｅｎｉｃ  ａｄｉｄ）、ハロフェニル酸のエステル、またはハロフェニル酸の別のプロドラッグ、好ましくは（−）−（４−クロロフェニル）−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸２−アセチルアミノエチルエステルと併用して投与することができる。
【０２２９】
具体的には、本発明は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を投与することによって哺乳動物、特にヒトを治療する方法を提供する。
【０２３０】
本発明において有用なＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）、ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｒ１４３８（アミノメチルピリジン）（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＳＮ９３０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、Ｐ３２／９８（イソロイシンチオゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉｏｚｏｌｉｄｉｄｅ））（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＧＳＫ８２３０９３Ｃ（デナグリプチン）（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＹＲ−３２２（アログリプチン）（Ｔａｋｅｄａ）、ＮＮ−７２０１（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、ＡＬＳ２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）である。（Ｇｒｅｅｎ  ＢＤ、Ｆｌａｔｔ  ＰＲ、Ｂａｉｌｅｙ  ＣＪ、ジペプチジルペプチダーゼＩＢ（ＤＰＰ４）阻害剤：２型糖尿病の治療のための新たに出現してきている薬物の部類、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖａｓｃ．  Ｄｉｓ．  Ｒｅｓ．  ２００６年、３巻：１５９〜１６５頁）。好ましいＤＰＰ４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチンおよびアログリプチン）である。さらに好ましいＣＰＰ４阻害剤はシタグリプチンおよびビルダグリプチンである。
【０２３１】
式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤は、単一の投薬形態（ｄｏｓａｇｅ）または別個の投薬形態で投与される。単一の投薬形態は１日に１回かまたは１日に複数回投与される。式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）ならびにＤＰＰ４阻害剤を別個の投薬形態で投与する場合、その投薬形態を、１日に１回かまたは１日に複数回投与することができる。
【０２３２】
式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤の投薬は数分以内に同時に行うことも、また数時間あけて別個に行うこともできる。例を挙げると、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を朝一緒に投与し、その日はさらなる投与は行わなくてよい。あるいは、朝に式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を投与し、続いて夕方かまたは食後に式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤の第２の投与を行う。
【０２３３】
当業者に明らかであるように、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤の投薬量を、１日に１回、１日に２回以上、または食事の前かまたは後に投与することが必要である。さらに、臨床医または担当医師は、個々の患者の応答と併せて、いつどのようにして治療を開始し、中断し、調節し、または終了するかを知っているであろうことに留意されたい。
【０２３４】
一実施形態では、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を単一の投薬形態で投与する場合、式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）ならびにＤＰＰ４阻害剤を単一の丸剤、単一の錠剤（ｔａｂｌｅ）または単一のカプセル剤に処方する。式（Ｉ）、（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を別個の投薬形態で投与する場合、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物を丸剤、錠剤またはカプセル剤に処方し、ＤＰＰ４阻害剤を別個の丸剤またはカプセル剤に処方する。
【０２３５】
式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）ならびにＤＰＰ４阻害剤を別個の投薬形態で投与する場合、本発明の化合物を最初に投与し、次にＤＰＰ４阻害剤を投与し、続いて式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物を投与することができる。あるいは、ＤＰＰ４阻害剤を最初に投与し、次に本発明の化合物を投与し、続いてＤＰＰ４阻害剤を投与することができる。第１の投与と第２の投与の間の時間は専門医が変えることができる。一実施形態では、第１の投与（式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物またはＤＰＰ４阻害剤）の後に、第２の投与（式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物またはＤＰＰ４阻害剤）が直ちに続く。他の実施形態では、第１の投与に続いて、第２の投与を２分、５分、１０分、１５分、３０分または６０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間または１２時間以内にする。さらに別の実施形態は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤を朝に投与し、続いて式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤を夕方に投与することを提供する。
【０２３６】
さらに、本発明は、経口用量かまたは注射用量で、単位用量の式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物および／またはＤＰＰ４阻害剤を含むキットを提供する。単位用量を含む容器に加えて、２型糖尿病、肥満症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症およびメタボリック症候群および／またはそのそれぞれ関連する症状、合併症および障害の治療におけるその薬物の使用およびそれに伴う利益を説明した情報の添付文書が含まれる。好ましい化合物および単位用量は本明細書で上記したものである。
【０２３７】
本発明の別の態様は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を投与することによって、被験体中のグルコースの血中レベルを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤の投与の前後に、血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む。血中グルコースレベルは、血液または尿の試料から血中グルコースを測定する多くの市販のグルコースモニタリング装置によるか、あるいは本明細書で教示するようにして容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿の試料を必要としない市販のグルコメーターによっても測定することができる。
【０２３８】
本発明の別の態様は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を投与することによって、被験体中のインスリンの血中レベルを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤の投与の前後に、血中インスリンレベルを測定するステップをさらに含む。血中インスリンレベルは、血液または尿の試料からのインスリンを測定する周知のインスリンモニタリングアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
【０２３９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することによって、被験体中のインクレチンの血中レベルを増大させる方法を提供する。インクレチンはＧＬＰ−１およびＧＩＰである。この方法は、有効量の式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤の投与の前後に、血中インクレチンレベルを測定するステップをさらに含む。血中インクレチンレベルは、周知のインクレチンモニタリングアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
【０２４０】
本発明のさらに別の態様は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を投与することによって、被験体中の血中トリグリセリドレベルを低下させる方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤の投与の前後に、血中トリグリセリドレベルを測定するステップをさらに含む。血中トリグリセリドレベルは、血液の試料から血中トリグリセリドレベルを測定する多くの市販の装置で容易に測定される。
【０２４１】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することによって、被験体における胃内容排出を減少させる方法を提供する。この方法は、有効量の式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤の投与の前後に、血中インクレチンレベルを測定するステップをさらに含む。血中インクレチンレベルは、周知のインクレチンモニタリングアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
【０２４２】
本発明の別の態様は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を投与することによって、被験体の島細胞中のインスリン産生を増大させる方法を提供する。この方法は、有効量の式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤の投与の前後に、膵臓の島細胞またはβ細胞中でのインスリン産生を測定するステップをさらに含む。島およびβ細胞のインスリン産生は、周知のアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
【０２４３】
さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物およびＤＰＰ４阻害剤を投与することによって、被験体中の島の機能を維持する方法を提供する。この方法は、有効量の式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を哺乳動物に投与することを含む。この方法は、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤の投与の前後に、島の機能またはβ細胞のインスリンを産生する能力を測定するステップをさらに含む。島細胞およびβ細胞のインスリン産生は、周知のアッセイによるかまたは本明細書で教示するようにして容易に測定される。
【０２４４】
本発明の方法で使用する式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物は、治療での投与のための様々な処方物および医薬品中に混ぜ込むことができる。より具体的には、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にすることによって式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物を処方して医薬組成物にし、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射液、吸入剤およびエアゾール剤などの固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に処方することができる。したがって、これらの化合物の投与は、経口、頬側、経直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮および／または気管内投与を含む様々な方法で実施することができる。さらに、化合物は、デポーまたは持続放出処方物で全身的ではなく局部的な仕方で投与することができる。さらに、化合物をリポソームで投与することができる。
【０２４５】
式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体で処方し、錠剤へと圧縮するかまたは好都合な経口投与のためのエリキシル剤もしくは液剤として処方するか、あるいは、筋肉内または静脈内の経路で投与することができる。化合物は、経皮的に投与することができ、持続放出剤形などとして処方することができる。式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物は、単独で投与しても互いに一緒に投与してもよく、また、他の公知の化合物と一緒に使用することもできる。
【０２４６】
本明細書で使用するのに適した処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５年）Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版）（これを参照により本明細書に組み込む）に見ることができる。さらに、薬物送達のための方法の簡単な概説については、Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０年）２４９巻：１５２７〜１５３３頁（これを参照により本明細書に組み込む）を参照されたい。本明細書で説明する医薬組成物は、当業者に公知の方法、すなわち、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、微粒子化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥の工程によって製造することができる。以下の方法および賦形剤は単なる例示に過ぎず、限定しようとするものではない。
【０２４７】
注射用には、式（Ａ）〜（Ｄ）の化合物および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）ならびにＤＰＰ４阻害剤は、植物油もしくは類似の他のオイル、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性もしくは非水性溶媒中に；望むなら、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤などの慣用的な添加助剤と一緒に、それらを溶解、懸濁または乳化させることによって製剤に処方することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水性液剤、好ましくはハンクス液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液で処方することができる。経粘膜投与のためには、浸透すべきバリアに適した浸透剤を処方物に使用する。そうした浸透剤は当該分野で一般に公知である。
【０２４８】
経口投与のためには、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびにＤＰＰ４阻害剤を、当該分野で周知の薬学的に許容される担体と一緒にすることによって容易に処方することができる。そうした担体は、これらの化合物を、治療を受ける患者によって経口摂取されるように、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性の懸濁剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方できるようにする。経口使用のための医薬製剤は、これらの化合物を固体賦形剤と混合し、任意選択で得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理し、望むなら適切な助剤を加えた後、錠剤または糖衣錠コアをもたらすことによって得ることができる。適切な賦形剤は具体的には、フィラー、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類；セルロース調製品、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
【０２４９】
適切なコーティングを含む糖衣錠コアが提供される。このためには、濃縮した糖溶液を用いることができ、この溶液は任意選択でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。識別しやすくするか、または異なる活性化合物用量の組合せを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０２５０】
経口で使用できる医薬製剤には、ゼラチンでできた押し込み型カプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密閉軟カプセル剤が含まれる。押し込み型カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどのフィラー、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、任意選択で安定剤と混合して含むことができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。すべての経口投与用処方物は、そうした投与に適した投薬形態でなければならない。
【０２５１】
頬側投与用に、組成物は、慣用的な様式で処方された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
【０２５２】
吸入による投与のためには、本発明で使用する化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを用いて加圧パックまたは噴霧器からか、または噴射剤を使用しない乾燥粉末吸入器からエアゾールスプレーを提供する形で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、一定量が送達されるように弁を備えて投薬単位を決めるようにすることができる。吸入器または吹送器で使用するための、例えばゼラチンでできたカプセル剤やカートリッジ剤は、その化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉体ベースの混合粉体を含めて処方することができる。
【０２５３】
化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方物は、保存剤を加えて単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で存在することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含むことができる。
【０２５４】
非経口投与用の医薬処方物は、水溶性形態の活性化合物の水性液剤を含む。さらに、活性化合物の懸濁剤を、適切な油性の注射用懸濁剤として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビビクルには、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルあるいはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択で、懸濁剤は、適切な安定剤または化合物の溶解度を高めて高度に濃縮された液剤を調製できるようにする薬剤も含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば滅菌の、発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態であってよい。
【０２５５】
化合物は、そのすべてが室温では固化しているが、体温で溶融する、例えば、ココアバター、カーボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドなどの慣用的な坐剤の基剤を含む、坐剤または保持浣腸剤などの直腸用組成物でも処方することができる。
【０２５６】
上記した処方物に加えて、化合物は、デボー製剤として処方することもできる。そうした長時間作用型の処方物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内で）によるかまたは筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳液として）またはイオン交換樹脂で、あるいは溶解性の小さい誘導体、例えば溶解性の小さい塩として処方することができる。
【０２５７】
あるいは、疎水性医薬化合物のために、他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳液は、疎水性薬物用の送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。現在好ましい実施形態では、長期循環型、すなわち、ステルスリポソームを用いることができる。そうしたリポソームは、Ｗｏｏｄｌｅらの米国特許第５，０１３，５５６号に概略記載されている。本発明の化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号および同第４，００８，７１９号に記載されているものなどの制御放出手段および／または制御送達装置によっても投与することができる。
【０２５８】
ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）などの特定の有機溶媒も使用することができるが、通常、毒性が高まるという犠牲を伴うことになる。さらに、化合物を、治療薬を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達することができる。様々な種類の持続放出材料が確立されており、それらは当業者に周知である。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に応じて、化合物を数時間から最大で１００日間にわたって放出することができる。
【０２５９】
医薬組成物は、適切な固体もしくはゲル相の担体または賦形剤も含むことができる。そうした担体または賦形剤の例には、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン類、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０２６０】
本発明で使用するのに適した医薬組成物は、その活性成分が治療有効量で含まれている組成物を含む。投与される組成物の量は、もちろん、治療を受ける被験体、被験体の体重、苦痛の深刻さ、投与方法および処方する医師の判断に依存することになる。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２６１】
本発明の方法で用いるいずれの化合物についても、治療有効用量を、細胞培養アッセイ、動物モデルまたはヒト被験体へのマイクロドージングにより最初に推定することができる。
【０２６２】
さらに、本明細書で説明する化合物の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０、（個体数の５０％致死用量）とＥＤ５０（個体数の５０％治療有効用量）を測定することによって判定することができる。毒性効果と治療効果の用量の比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータを、ヒトにおいて使用するのに毒性のない投薬範囲で処方するために用いることができる。そうした化合物の投薬量は、毒性がないかまたはほとんどないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、使用する剤形、用いる投与経路に応じてこの範囲内で変えることができる。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈ．  １を参照されたい）。
【０２６３】
単一の剤形を得るのに担体材料と一緒にできる式（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物の種および具体的な投与方式に応じて変わってくる。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物のための適切な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含むことができる。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。さらに好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。そうした単位用量は、日に一回より多く、例えば日に２、３、４、５または６回投与することができるが、好ましくは日に１または２回である。したがって、７０ｋｇ成人についての総投与量は一回の投与当たり、被験体の体重１Ｋｇあたり０．００１〜約１５ｍｇの範囲である。好ましい投与量は投与当たり、被験体の体重１Ｋｇあたり０．０１〜約１．５ｍｇであり、そうした治療は、数週間または数カ月、場合によっては数年延長することができる。しかし、特定の任意の患者に対する具体的な用量レベルは、当業者に十分理解されているように、使用する具体的な化合物の活性；治療を受ける個体の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間および経路；排出速度；それまで投与されてきた他の薬物；ならびに治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することを理解されよう。
【０２６４】
典型的な投薬量は、１日に１回もしくは１日に複数回、１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇをとるか、または、活性成分を比例的に高い含有量で含む時間放出型のカプセル剤または錠剤を１日に１回とる投薬量である。時間放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料、浸透圧で徐々に放出するカプセル剤、または他の任意の制御放出手段によって得ることができる。
【０２６５】
当業者に明らかなように、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を用いる必要があり得る。さらに、臨床医または担当医師は、個々の患者の応答と併せて、いつどのようにして治療を開始し、中断し、調節し、または終了するかを知っているであろうことに留意されたい。
【０２６６】
上記組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれにおいて使用するのに好ましい化合物は、上記に好ましいものとして挙げた化合物であることを理解されよう。上記組成物、方法およびキットのためにさらに好ましい他の化合物は、以下の非限定的な実施例において提供される化合物である。
【実施例】
【０２６７】
（化学合成実施例）
一般的方法。
【０２６８】
水分および／または酸素感受性材料を含むすべての操作は、予め乾燥したガラス機器中、乾燥窒素雰囲気下で実施した。別段の言及のない限り、材料は市場の供給源から入手し、これをさらに精製することなく使用した。
【０２６９】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩｓｃｏからのＲｅｄｉＳｅｐ
Ｒｆシリカゲルカートリッジを用いてＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎで実施した。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（シリカゲル６０ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）から購入したプレコートしたプレートを用いて実施し、スポットを長波紫外光、続いて適切な着色剤を用いて可視化した。
【０２７０】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−４００共鳴分光計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、内部標準としてＴＭＳまたは残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を用いて、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）からのパーツパーミリオン（δ）ダウンフィールドで示した。１Ｈ  ＮＭＲの情報は以下の形式で示した：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、カップリング定数（（Ｊ）、ヘルツで）、プロトン数。前に付けられているａｐｐは時々、真のシグナル多重度が分解されていない場合に適用し、ｂｒは当該シグナルがブロードであることを示す。
【０２７１】
化合物はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０を用いて命名した。
【０２７２】
ＬＣＭＳ分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ミクロンＣ１８カラムを備えたＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００分光計を用いて実施した。
【０２７３】
分取ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｇｅｍｉｎｉ  １０μ、Ｃ１８、１１０Ａ）およびＵＶ／ＶＩＳ１５６検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ２１５リキッドハンドラーで実施した。
【０２７４】
出発原料の製造について特に記載がない場合、化合物は公知のものであるか、あるいは、当該分野で公知であるかまたは実施例で開示されている方法と同様にして調製することができる。当業者は、本明細書で説明する合成手法が、本発明の化合物の調製方法を代表するだけに過ぎず、他の周知の方法も同様に用いることができることを理解されよう。これらに限定されないが、本発明の化合物の調製を例示する以下の実施例によって、本発明をさらに例示する。
中間体の調製
（中間体１）
（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（２）
【０２７５】
【化２４】
2014132037.tif 000035
ステップＡ：エタノール（２０ｍＬ）中のエチル４−メチル−３−オキソペンタノエート（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルヒドラジンおよび酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を２４時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物は２つの位置異性体を含んでおり、そのうちの所望のものは極性がより少なかった。混合物をクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製してエステル（１）を黄色油状物として得た。
【０２７６】
ステップＢ：エステル（１）（０．９５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、４．０５ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を室温に加温し、さらに１時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）に続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈しセライト（ｃｅｌｉｔｅ）充填物でろ過した。一緒にしたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望のアルコール（２）を黄色油状物として得た。
【０２７７】
（中間体２）
５−（ブロモメチル）−４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール（５）
【０２７８】
【化２５】
2014132037.tif 000036
ステップＡ：エタノール（３５ｍＬ）中のプロピオフェノン（２．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３．５３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（０．３５ｍＬ）を加えた。溶液を１時間還流させ、室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノールで濯いだ。白色固体生成物（Ｅ）−４−メチル−Ｎ’−（１−フェニルプロピリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（３）をろ取した。
【０２７９】
ステップＢ：ヒドラゾン（３）（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。得られた溶液を水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、５０ｍＬ）の水溶液に徐々に注いだ。溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して５−メチル−４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール（４）を黄色油状物として得た。
【０２８０】
ステップＣ：テトラクロロメタン（４０ｍＬ）中のチアジアゾール（４）（１．６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３．２３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．３１４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間還流させた。溶液を室温に冷却した後、テトラクロロメタンを真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中に０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフに付し、５−（ブロモメチル）−４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール（５）を単離した。
【０２８１】
（中間体３）
（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（８）
【０２８２】
【化２６】
2014132037.tif 000037
ステップＡ：メタノール（５０ｍＬ）中のアニリン（２．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルグリオキサレートを加えた。溶液を３．５時間還流させ、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。得られた油状物（６）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２８３】
ステップＢ：エタノール（３０ｍＬ）中のエチル２−メトキシ−２−（フェニルアミノ）アセテート（６）（３．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（４．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製してエチル１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（７）を得た。
【０２８４】
ステップＣ：エステル（７）（０．８０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を室温に加温し、さらに６０分間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）に続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。一緒にしたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望のアルコール（８）を得た。
【０２８５】
（中間体４）
５−（ブロモメチル）−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１１）
【０２８６】
【化２７】
2014132037.tif 000038
ステップＡ：アセトン（２０ｍＬ）中のエチル３−メチルピラゾール−５−カルボキシレート（５．０４ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．１４ｇ）を加え、次いで１−ヨード−２−メチルプロパン（２２．２１ｇ）を加えた。混合物を７０℃で終夜還流させた。混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物は２つの位置異性体を含んでおり、そのうちの所望のものは極性がより少なかった。シリカゲル（ヘキサン中に０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して２．１４ｇのエチル１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６１（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２４（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２８７】
ステップＢ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９）（１．９９ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、１０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物を１０分間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分間攪拌し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。ろ液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ／ブラインに分配させ、Ｈ２Ｏ／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して１．７３ｇの所望のアルコール（１０）を無色液体として得た。生成物は、続く臭素化工程で直接使用するのに十分高い純度であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．９７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２８８】
ステップＣ：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗エチル（１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１０）（１．７２ｇ）およびＰＰｈ３（２．９９ｇ）の０℃での溶液に、ＣＢｒ４（３．７６ｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応溶液を真空下で濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中に０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して１．６１４ｇの（ブロモメチル）−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１１）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．０５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２８９】
（中間体５）
エチル２−（２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）アセテート（２０）
【０２９０】
【化２８】
2014132037.tif 000039
ステップＡ：３５０ｍＬ圧力管にＮ２雰囲気下で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（２３．８２ｇ、０．１１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３４．２７ｇ、０．３４ｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２．３４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をガラス管中で密封し、１１０℃で終夜（２１時間）攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で濯いだ。ろ液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を一緒にし、水（（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、溶液を真空下で濃縮した。得られた沈殿物をろ過し、ヘプタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して所望生成物（１２）（１７．０９ｇ）を淡黄色固体として得た。母液を濃縮して追加の所望生成物（４．２９ｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９１】
ステップＢ：エーテル（１５０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａカタログ番号Ｍ０５２７、乾燥重量ベースで１０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の０℃での混合物に、水（２１ｍＬ）の中のＫＯＨ（１２．６０ｇ）の冷溶液を加えた。２分間攪拌した後、得られたジアゾメタンの黄色エーテル溶液の一部を、エーテル（１００ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリレート（１２）（２．２８ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の０℃での溶液に加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３７２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の一部を加え、次いでジアゾメタン溶液の一部を追加的に加えた。すべてのジアゾメタン溶液および酢酸パラジウム（ＩＩ）が添加されるまで、この過程を続行した。得られた暗黒色混合物を０〜５℃で４時間攪拌し、酢酸（６滴）を加えて過剰の試薬をすべてクエンチした。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル（ヘキサン中に０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフィーで精製して２．０４ｇの所望生成物を白色固体（１３）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｂｒ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．１４（ｍ，５Ｈ）。
【０２９２】
ステップＣ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１３）（２．０４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（１．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルと水に分配させた。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中に０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して２．７６ｇの所望生成物（１４）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，４Ｈ）。
【０２９３】
ステップＤ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１４）（２．７４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、ＬｉＡｌＨ４（エーテル中に１Ｎ、１２．５ｍＬ）の溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、８ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、溶液を１０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１０分間攪拌し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ／ブラインに分配させ、Ｈ２Ｏ／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して２．２５ｇの所望生成物（１５）を無色液体として得た。生成物は、続くスワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化で直接使用するのに十分高い純度であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．５１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
ステップＥ：ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ  ｃｈｏｒｉｄｅ）（２．１２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の−７８℃での溶液に加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）メタノール（１５）（２．２５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＥｔ３Ｎ（５．６ｍＬ）を加えた。シリカゲル（０〜３０％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して２．０７ｇの所望生成物（１６）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．３７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０２９５】
ステップＦ、ＧおよびＨ：これらの反応を米国特許（米国特許出願公開第２００４／００９２５３８号、４０〜４１頁）に記載されている手順に従って実施した。
【０２９６】
ステップＩ：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ／１０ｍＬ）中のエチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アセテート（１９）（０．７８２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５９ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物をＨ２バルーン下で終夜攪拌した。セライトでろ過した後、ＥｔＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して０．５０８ｇの所望生成物（２０）を淡黄色液体として得た。生成物は、続くカップリングで直接使用するのに十分高い純度であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ，１Ｈ），４．２３−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
（中間体６）
（４−イソプロポキシ−２−メチルチアゾール−５−イル）メタノール（２３）
【０２９８】
【化２９】
2014132037.tif 000040
ステップＡ：トルエン（３０ｍＬ）中のブロモマロネート（７．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオアセトアミド（ｔｈｉａｃｅｔａｍｉｄｅ）（２．２３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間還流させた後、溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体（２１）を冷エーテルで洗浄し、ろ取した。
【０２９９】
ステップＢ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２１）および２−ヨードプロパンの溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．０２６ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１８時間加熱した。冷却後、水を加え（２ｍＬ）、溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して予想生成物（２２）を得た。
【０３００】
ステップＣ：エステル（２２）（０．３１０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を室温に加温し、さらに６０分間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）に続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。一緒にしたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望のアルコール（２３）を得た。
【０３０１】
（中間体７）
メチル２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２６）
【０３０２】
【化３０】
2014132037.tif 000041
ステップＡ：ベンゼン（５ｍＬ）と水素化ナトリウム（６８０ｍｇ、１７．０１、ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）の０℃での混合物に、トリエチルホスホノアセテート（１．８２ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応物を３０分間攪拌した。ベンゼン（１ｍＬ）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｅ）−エチル２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）アセテート（２４）を得た。
【０３０３】
ステップＢ：エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）アセテート（２４）（８１０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８１ｍｇ、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で３回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２５）を得た。
【０３０４】
ステップＣ：（３１ｍＬ）のジクロロメタン中のエチル２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２５）（７６６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、三臭化ホウ素（２．９２ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応物をメタノールで非常にゆっくりクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してメチル２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（２６）を得た。
【０３０５】
（中間体８）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（３０）
【０３０６】
【化３１】
2014132037.tif 000042
ステップＡ：２，６−ジフルオロフェノール（２５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（２６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１９０ｍｍｏｌ）の溶液を終夜還流した。反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを白色固体（２７）として得た。静置すると、ジクロロメタンで抽出された元の水層から所望生成物が沈殿し始めた。この層をろ過して生成物を白色の細長い結晶として得た。
【０３０７】
ステップＢ：ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７）（８．２６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．４ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ベンジル（７．２ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８）を得た。
【０３０８】
ステップＣ：テトラヒドロフラン（５３ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２８）（１．３２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および（１−エトキシカルボニルエチリデン）トリフェニルホスホラン（２．３２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリレート（２９）を得た。
【０３０９】
ステップＤ：エタノール（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリレート（２９）（１．４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で３回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（３０）を得た。
【０３１０】
（中間体９）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（３４）
【０３１１】
【化３２】
2014132037.tif 000043
ステップＡ：ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（１．２ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（３１）を得た。
【０３１２】
ステップＢ：リチウムジイソプロピルアミド（５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のイソ酪酸エチル（１．３６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の−７８℃での溶液に加え、２時間攪拌した。３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（３１）（７５４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜かけて室温に加温した。水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（３２）を得た。
【０３１３】
ステップＣ：エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（３２）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（６２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）の０℃で溶液に、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（９５μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣにより出発原料がまだ残っていたので、さらに０．５ｍＬのトリエチルシランおよび０．５ｍＬのボロントリフルオリドジエチルエーテラートを加え、室温で終夜攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（３３）を得た。
【０３１４】
ステップＤ：ジクロロメタン（６ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（３３）（１５５．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、三臭化ホウ素（０．５４ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応物をエタノールで非常にゆっくりクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムに加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（３４）を得た。
【０３１５】
（中間体１０）
エチル２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジルオキシ）アセテート（３７）
【０３１６】
【化３３】
2014132037.tif 000044
ステップＡ：テトラヒドロフラン：メタノール（２：１）（２２ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（３５）を得た。
【０３１７】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（３５）（８９０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１５６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を加え、室温で３０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌｂｒｏｍｏａｃｅａｔｅ）（０．４４ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンジルオキシ）アセテート（３６）を得た。
【０３１８】
ステップＣ：エタノール（２５ｍＬ）中のエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンジルオキシ）アセテート（３６）（３６３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３６ｍｇ、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で３回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジルオキシ）アセテート（３７）を得た。
【０３１９】
（中間体１１）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（４０）および（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（４１）
【０３２０】
【化３４】
2014132037.tif 000045
ステップＡ：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（３０）（９３０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ベンジル（０．５３ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート（３８）を得た。
【０３２１】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の中の３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート（３８）（１．０９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（５４７ｍｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応物を濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（３９）を得た。
【０３２２】
ステップＣ：テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（０．９９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．４４ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。別のフラスコで、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．４８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．７７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１．５２Ｍ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸の溶液を、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン溶液に加え、−７８℃で３時間、室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して２つのジアステレオマー（（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オンおよび（（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０３２３】
（中間体１２）
エチル２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）アセテート（４２）
【０３２４】
【化３５】
2014132037.tif 000046
ステップＡ：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−メルカプトフェノール（４９．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（４４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で終夜攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）アセテート（４２）を得た。
【０３２５】
（中間体１３）
（５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノール（４４）
【０３２６】
【化３６】
2014132037.tif 000047
ステップＡ：エタノール（６５ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（０．３２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール（３０ｍＬ）中のＯ−エチルベンゾチオエート（８．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアノアセテート（６．０３ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を５０℃で終夜加熱し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル５−フェニルチアゾール−４−カルボキシレート（４３）を得た。
【０３２７】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（４３ｍＬ）中のエチル５−フェニルチアゾール−４−カルボキシレート（４３）（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４．３ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中に１Ｍ）を加え、反応物を終夜かけて室温に加温した。反応物を水でクエンチし、セライトでろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノール（４４）を得た。
【０３２８】
（中間体１４）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジフルオロプロパノエート（４６）
【０３２９】
【化３７】
2014132037.tif 000048
化合物（４６）をＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００年、１３巻、１９１７〜１９２４頁に記載されているのと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），１．３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３０】
（中間体１５）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−フルオロプロパノエート（４８）
【０３３１】
【化３８】
2014132037.tif 000049
ステップＡ：水素化ナトリウム（０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチル２−フルオロ−２−ホスホノアセテート（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。反応物を２時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物（４７）（１ｇ）を得た。
【０３３２】
ステップＢ：化合物（４７）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液に、１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物をＨ２バルーンで２４時間攪拌した。セライトでろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して固体（４８）（０．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２（ｂｒ，１Ｈ），５．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝５２，７，４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２−３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３３】
（中間体１６）
エチル２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）シクロプロパンカルボキシレート（５２）
【０３３４】
【化３９】
2014132037.tif 000050
ステップＡ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１０．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。１５分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、０℃でその混合物に加えた。反応物を２時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物（５ｇ）を得た。単離した油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の溶液に溶解した。得られた溶液を７０℃で５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物（４９）（３．３ｇ）を得た。
【０３３５】
ステップＢ：水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）アセトアルデヒド（４９）（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）とトリエチルホスホノアセテート（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）の室温での混合物に加えた。反応物を５時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物（５０）（１．１ｇ）を得た。
【０３３６】
ステップＣ：エーテル（１５０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（乾燥重量ベースで１０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の０℃での混合物に、水（２１ｍＬ）の中のＫＯＨ（１２．６０ｇ）の冷溶液を滴下した。２分間攪拌した後、最上層で得られたジアゾメタンの黄色エーテル溶液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と交互に加えながら、エーテル（５０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−エチル４−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタ−２−エノエート（５０）（１．１ｇ、３．３ｍｏｌ）の０℃での溶液に加えた。得られた暗黒色の混合物を０〜５℃で４時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して所望生成物（５１）（１ｇ）を黄色油状物として得た。
【０３３７】
ステップＤ：エステル（５１）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液に１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物をＨ２バルーンで終夜攪拌した。セライトでろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物（５２）（０．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ，１Ｈ），４．２３−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
（中間体１７）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（５３）
【０３３９】
【化４０】
2014132037.tif 000051
ステップＡ：３５０ｍＬ圧力ガラスにＮ２雰囲気下で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（２３．８２ｇ、０．１１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３４．２７ｇ、０．３４ｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）入れ、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．３４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をガラス管中で密封し、１１０℃で終夜（２１時間）攪拌し室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌しセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で濯いだ。ろ液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を一緒にし、水（（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、溶液を真空下で濃縮した。得られた沈殿物をろ過し、ヘプタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して所望生成物（１７．０９ｇ）を淡黄色固体として得た。母液を濃縮して追加の所望生成物（１２）（４．２９ｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４０】
ステップＢ：エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリレート（１２）（０．７５１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８１ｍｇ、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で３回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（５３）を得た。
【０３４１】
（中間体１８）
（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（２５１）
【０３４２】
【化４１】
2014132037.tif 000052
ステップＡ：ピルビン酸エチル（１．９１ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．２９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）をシンチレーションバイアルに加え、室温で終夜攪拌した。暗赤色／褐色溶液を、エタノール（５０ｍＬ）中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．０８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、８５℃で３時間加熱した。反応物を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してエチル１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２５０）を得た。
【０３４３】
ステップＢ：エステル（２５０）（０．６００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。添加が完了した後、溶液を室温に加温し、さらに６０分間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）に続いて飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。一緒にしたろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望のアルコール（２５１）を得た。
【０３４４】
（中間体１９）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパノエート（２５４）
【０３４５】
【化４２】
2014132037.tif 000053
ステップＡ：クロロホルム（３０ｍＬ）中の２−クロロ−２−エトキシ酢酸エチルエステル（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１５．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ジエチルエーテルを加えた。溶媒を再度除去し、高真空下で乾燥して（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１ｇ、８２％収率）（２５２）を泡状固体として得た。
【０３４６】
ステップＢ：ＴＨＦ（５６ｍＬ）中の（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２５２）（１．６１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．６７ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．４０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を一括して加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、ジエチルエーテルを加え、固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して（Ｚ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−エトキシアクリレート（２５３）を得た。
【０３４７】
ステップＣ：エタノール（２５ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル３−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−エトキシアクリレート（２５３）（１．３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で３回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮してエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパノエート（０．８１ｇ）（２５４）を得た。
【０３４８】
（中間体２０）
エチル２−（６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート（２６０）
【０３４９】
【化４３】
2014132037.tif 000054
ステップＡ：ピリジン（５０ｍＬ）中のマロン酸（２１．５ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を１３時間還流させた。水を加え（２５ｍＬ）、続いて濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた。沈降生成物（２５５）をろ取し、水で洗浄した。
【０３５０】
ステップＢ：エタノール（４０ｍＬ）中の（２５５）（２５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で３回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮して化合物（２５６）を得た。
【０３５１】
ステップＣ：２０ｍＬのμ波管に化合物（２５６）（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびメチルスルホン酸（１５ｍＬ）を加えた。この管を密封し、９０℃で１０分間加熱した。得られた溶液を氷浴に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に中和した。得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄して化合物（２５７）を得た。
【０３５２】
ステップＤ：トルエン／ＴＨＦ（５０：１、４０ｍＬ）中のケトン（２５７）（３．５６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎｏ末（２．６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を９０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、エチルブロモアセテート（３．４ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ、２Ｎ）を加え、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望のエステル（２５８）を異性体の混合物として得た。
【０３５３】
ステップＥ：エタノール（１０ｍＬ）中の（２５８）（０．７９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型）を加えた。バルーンの水素ガスを加え、反応物を脱気し、水素で３回再充てんした。反応物を室温で終夜攪拌し、セライト充填物でろ過し、真空下で濃縮して化合物（２５９）を得た。
【０３５４】
ステップＦ：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のエステル（２５９）（１．０６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、三臭化ホウ素（３．９６ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、エタノール（５ｍＬ）、続いて重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して予想生成物（２６０）を得た。
【０３５５】
（中間体２１）
メチル２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロペンタ−１−エンカルボキシレート（２６１）
【０３５６】
【化４４】
2014132037.tif 000055
ステップＡ：３５０ｍＬ圧力ガラスに、Ｎ２雰囲気下で４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（５．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００ｍＬ）、メチル１−シクロペンテン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２７ｇ、０．０５当量）を加え、続いてトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．７３ｇ、０．１当量）を加えた。混合物を密封ガラス管中に密封し、１００℃で終夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え（１５０ｍＬ）、３０分間攪拌し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で濯いだ。ろ液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を一緒にし、水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ液を真空下で濃縮し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望生成物（２６１）（５．４３ｇ、８９％収率）を淡黄色の湿潤固体として得た。
【０３５７】
（中間体２２）
ベンジル３−（４−ヒドロキシベンジリデン）シクロブタンカルボキシレート（２６２）
【０３５８】
【化４５】
2014132037.tif 000056
ステップＡ：１００ｍＬ圧力ガラスに、Ｎ２雰囲気下で４−ブロモフェノール（１．０ｇ、０．００５７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ）、ベンジル３−メチレンシクロブタンカルボキシレート（１．５ｇ、１．３当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６４ｇ、０．０５当量）を加え、続いてトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１７５ｇ、０．１当量）を加えた。混合物を密封ガラス管に密封し、１００℃で終夜攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え（１００ｍＬ）、３０分間攪拌し、セライトでろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で濯いだ。ろ液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を一緒にし、水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶液を真空下で濃縮し、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望生成物（２６２）（５．４３ｇ、５８％収率）を得た。
【０３５９】
（中間体２３）
エチル３−（２−エチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（２６５）
【０３６０】
【化４６】
2014132037.tif 000057
ステップＡ：ＣＨ２Ｃｌ２中の３−エチルフェノール（６．１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴｉＣｌ４（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでジクロロ（メトキシ）メタン（７．４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して２−エチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２６３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ  ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６１】
ステップＢ：化合物（２６４）を、２９の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０３６２】
ステップＣ：化合物（２６５）を、３０の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０３６３】
（中間体２４）
エチル２−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセテート（２６８）
【０３６４】
【化４７】
2014132037.tif 000058
ステップＡ：ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５．０ｍｍｏｌ、０．８８１ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下室温でＮａＨ（１２．５ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を加え、次いでエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１２．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフ（シリカゲル、ヘキサン中に３０％ＥｔＯＡｃ）に付し、化合物（２６６）（０．７９２ｇ、６４．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ステップＢ：ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の化合物（２６６）（０．７９２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の混合物を水素ガス雰囲気下室温で１２時間Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）で還元して化合物（２６７）（０．７０９ｇ、８８．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６６】
ステップＣ：窒素ガス雰囲気下０℃でのＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の化合物（２６７）（０．７０９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、三臭化ホウ素（０．８０９ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、０℃でＥｔＯＨで徐々にクエンチした。反応物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下除去して化合物（２６８）（０．６００ｇ、８９．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値：２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０３６７】
（中間体２５）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（２７０）
【０３６８】
【化４８】
2014132037.tif 000059
ステップＡ：化合物（２６９）を１２の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０３６９】
ステップＢ：化合物（２７０）を５３の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０３７０】
（中間体２６）
エチル１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２７１）
【０３７１】
【化４９】
2014132037.tif 000060
化合物（２７１）を米国特許第６３９５２７Ｂ１号に記載されているのと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９−７．５６（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７２】
（中間体２７）
エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタノエート（２７５）
【０３７３】
【化５０】
2014132037.tif 000061
ステップＡ〜ステップＣ：化合物（２７４）を米国特許第５０３２５７７号、実施例１７５で記載したのと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７４】
ステップＤ：化合物（２７５）を３４の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０３７５】
（中間体２８）
メチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブタノエート（２７７）
【０３７６】
【化５１】
2014132037.tif 000062
ステップＡ：水（６ｍＬ）の中の４−ヒドロキシベンゾイルアクリル酸（０．４３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（０．１６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、３０メッシュ）の懸濁液にＺｎＣｌ２を２０滴加えた。混合物を室温で４日間で攪拌し、溶媒を真空下で蒸発させて所望の不飽和ケトン（２７６）を得た。
【０３７７】
ステップＢ：この粗生成物（２７６）を無水ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を密封フラスコ中５５℃で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望生成物（２７７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７８】
（中間体２９）
エチル５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルペンタノエート（２７９）
【０３７９】
【化５２】
2014132037.tif 000063
ステップＡ：化合物（２７８）を、２６６の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０３８０】
ステップＢ：化合物（２７９）を、２６７の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０３８１】
（中間体３０）
エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタノエート（２８１）
【０３８２】
【化５３】
2014132037.tif 000064
ステップＡ：化合物（２８０）を、２６６の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０３８３】
ステップＢ：化合物（２８１）を、２６７の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０３８４】
（中間体３１および３２）
２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（２８２）および２−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸（２８３）
【０３８５】
【化５４】
2014132037.tif 000065
上記中間体（２８２）および（２８３）をＷＯ２００４／０１１４４５Ａ１による方法を適用して合成した。
【０３８６】
以下の中間体を業者から購入し、本発明の代表的な化合物の１つまたは複数を合成するのに用いた。
【０３８７】
【化５５】
2014132037.tif 000066
（調製例）
（実施例１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（５５）
【０３８８】
【化５６】
2014132037.tif 000067
ステップＡ：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体（２）（０．１５０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（５３）（０．１６０ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．３４７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２０５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して中間体（５４）を得た。
【０３８９】
ステップＢ：ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の中の中間体（５４）（０．２７０ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）の溶液を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して単離し表題化合物（５５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）。
【０３９０】
（実施例２）
エチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート（５７）
【０３９１】
【化５７】
2014132037.tif 000068
ステップＡ：アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体（５）（０．２００ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（５３）（０．１８１ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３０８ｇ、０．９４５）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して中間体（５６）を得た。
【０３９２】
ステップＢ：ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の中の中間体（５６）（０．３１８ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）の溶液を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して単離し表題化合物（５７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ）。
【０３９３】
（実施例３）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（５９）
【０３９４】
【化５８】
2014132037.tif 000069
ステップＡ：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体（８）（０．２００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（５３）（０．２６４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．５７３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３４０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して中間体（５８）を得た。
【０３９５】
ステップＢ：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の中の中間体（５８）（０．０４０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）の溶液を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して単離し表題化合物（５９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ）。
【０３９６】
（実施例４）
２−（２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル）シクロプロピル）酢酸（６２）
【０３９７】
【化５９】
2014132037.tif 000070
ステップＡ：アセトニトリル（３ｍＬ）中のエチル２−（２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）アセテート（２０）（８４．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６０）（１０３．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、アセトニトリルで濯いだ。ろ液を真空下で濃縮し、シリカゲル（０〜３０％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して１０８．６ｍｇの所望エステル（６１）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．００−０．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０３９８】
ステップＢ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記で得られたエチル２−（２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アセテート（６１）（１０８．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＬｉＯＨ（２ｍＬ）の水溶液を加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣで精製して７３．５ｍｇの所望生成物（６２）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０３９９】
（実施例５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（６５）
【０４００】
【化６０】
2014132037.tif 000071
ステップＡ：アセトニトリル（２５ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（５３）（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン中の塩化プロパルギル溶液（０．５５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で５時間攪拌した。セライトでろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体（６３）を得た。
【０４０１】
ステップＢ：無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル３−（３，５−ジフルオロ−４−（プロパ−２−イニルオキシ）フェニル）プロパノエート（６３）およびフェニラジドの溶液をマイクロ波反応器中、１１０℃で２０分間加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色油状物（６４）を得た。
【０４０２】
ステップＣ：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の中の中間体（６４）（０．１００ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．０Ｍ、０．５ｍＬ）の溶液を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して単離し表題化合物（６５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６−７．５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４０３】
当業者に明らかな適切な出発原料を用いて上記実施例で説明した手順に従って調製した本発明の代表的な化合物を以下に示す。
【０４０４】
（実施例６）
２−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−酢酸（６７）
【０４０５】
【化６１】
2014132037.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０４０６】
（実施例７）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（６８）
【０４０７】
【化６２】
2014132037.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）
（実施例８）
２−（２−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−シクロプロピル）酢酸（６９）
【０４０８】
【化６３】
2014132037.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ  Ｃｌ３）δ：６．６５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４０９】
（実施例９）
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（７０）
【０４１０】
【化６４】
2014132037.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ  Ｃｌ３）δ：６．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４１１】
（実施例１０）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニルオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７１）
【０４１２】
【化６５】
2014132037.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｔ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｔ，２Ｈ）。
【０４１３】
（実施例１１）
３−（４−（（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（７２）
【０４１４】
【化６６】
2014132037.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５９−２．５８（ｔ，２Ｈ）。
【０４１５】
（実施例１２）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−２−フェニルフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７３）
【０４１６】
【化６７】
2014132037.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．８５（ｔ，２Ｈ），２．６６−２．６２（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０４１７】
（実施例１３）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７４）
【０４１８】
【化６８】
2014132037.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．５１（ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８４（ｔ，２Ｈ），２．６４−２．６１（ｔ，２Ｈ）。
【０４１９】
（実施例１４）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７５）
【０４２０】
【化６９】
2014132037.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｔ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０４２１】
（実施例１５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７６）
【０４２２】
【化７０】
2014132037.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｔ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０４２３】
（実施例１６）
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（７７）
【０４２４】
【化７１】
2014132037.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０４２５】
（実施例１７）
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（７８）
【０４２６】
【化７２】
2014132037.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０４２７】
（実施例１８）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（７９）
【０４２８】
【化７３】
2014132037.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｔ，２Ｈ），２．６８−２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０４２９】
（実施例１９）
３−（４−（（３’，５−ジメチル−３，５’−ビイソオキサゾール−４’−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８０）
【０４３０】
【化７４】
2014132037.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７５（ｄ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０４３１】
（実施例２０）
３−（４−（（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）チオフェン−２−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８１）
【０４３２】
【化７５】
2014132037.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．０２（見かけｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．３２（見かけｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｔ，２Ｈ），２．６７−２．６４（ｔ，２Ｈ）。
【０４３３】
（実施例２１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（８２）
【０４３４】
【化７６】
2014132037.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８７（ｔ，２Ｈ），２．６８−２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０４３５】
（実施例２２）
３−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８３）
【０４３６】
【化７７】
2014132037.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８２（ｔ，２Ｈ），２．６４−２．６０（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０４３７】
（実施例２３）
３−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８４）
【０４３８】
【化７８】
2014132037.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７５（ｄ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８６（ｔ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。
【０４３９】
（実施例２４）
３−（４−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（８５）
【０４４０】
【化７９】
2014132037.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｔ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０４４１】
（実施例２５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（８６）
【０４４２】
【化８０】
2014132037.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．７７（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｔ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，６Ｈ）。
【０４４３】
（実施例２６）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）プロパン酸（８７）
【０４４４】
【化８１】
2014132037.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２−７．４８（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．８２（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．６０（ｔ，２Ｈ）。
【０４４５】
（実施例２７）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（８８）
【０４４６】
【化８２】
2014132037.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ）。
【０４４７】
（実施例２８）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−フェニルチアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（８９）
【０４４８】
【化８３】
2014132037.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４９】
（実施例２９）
２−（４−（（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニルチオ）酢酸（９０）
【０４５０】
【化８４】
2014132037.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）。
【０４５１】
（実施例３０）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（９１）
【０４５２】
【化８５】
2014132037.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４５３】
（実施例３１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（９２）
【０４５４】
【化８６】
2014132037.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４５５】
（実施例３２）
３−（４−（（４−（３−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（９３）
【０４５６】
【化８７】
2014132037.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４５７】
（実施例３３）
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）  シクロプロパンカルボン酸（９４）
【０４５８】
【化８８】
2014132037.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．５９（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０４５９】
（実施例３４）
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）ベンジルオキシ）酢酸（９５）
【０４６０】
【化８９】
2014132037.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０４６１】
（実施例３５）
２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロベンジルオキシ）酢酸（９６）
【０４６２】
【化９０】
2014132037.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０４６３】
（実施例３６）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（９７）
【０４６４】
【化９１】
2014132037.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６５】
（実施例３７）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（９８）
【０４６６】
【化９２】
2014132037.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６７】
（実施例３８）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（９９）
【０４６８】
【化９３】
2014132037.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０４６９】
（実施例３９）
２−（６−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１００）
【０４７０】
【化９４】
2014132037.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０４７１】
（実施例４０）
２−（６−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１０１）
【０４７２】
【化９５】
2014132037.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０４７３】
（実施例４１）
３−（４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１０２）
【０４７４】
【化９６】
2014132037.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．７４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）。
【０４７５】
（実施例４２）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１０３）
【０４７６】
【化９７】
2014132037.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７７】
（実施例４３）
（Ｒ）−３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０４）
【０４７８】
【化９８】
2014132037.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７９】
（実施例４４）
（Ｓ）−３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１０５）
【０４８０】
【化９９】
2014132037.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８１】
（実施例４５）
４−（４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１０６）
【０４８２】
【化１００】
2014132037.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ  ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０４８３】
（実施例４６）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１０７）
【０４８４】
【化１０１】
2014132037.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０４８５】
（実施例４７）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１０８）
【０４８６】
【化１０２】
2014132037.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０４８７】
（実施例４８）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１０９）
【０４８８】
【化１０３】
2014132037.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４８９】
（実施例４９）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１１０）
【０４９０】
【化１０４】
2014132037.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０４９１】
（実施例５０）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１１１）
【０４９２】
【化１０５】
2014132037.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０４９３】
（実施例５１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１１２）
【０４９４】
【化１０６】
2014132037.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０４９５】
（実施例５２）
３−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸（１１３）
【０４９６】
【化１０７】
2014132037.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４９７】
（実施例５３）
３−（４−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１１４）
【０４９８】
【化１０８】
2014132037.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０４９９】
（実施例５４）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロプロパン酸（１１５）
【０５００】
【化１０９】
2014132037.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．１（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．８，６．８，４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３２８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０５０１】
（実施例５５）
２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）シクロプロパンカルボン酸（１１６）
【０５０２】
【化１１０】
2014132037.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０５０３】
（実施例５６）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１１７）
【０５０４】
【化１１１】
2014132037.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５０５】
（実施例５７）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸（１１８）
【０５０６】
【化１１２】
2014132037.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５０７】
（実施例５８）
２−（５−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１１９）
【０５０８】
【化１１３】
2014132037.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．４０（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０５０９】
（実施例５９）
２−（５−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１２０）
【０５１０】
【化１１４】
2014132037.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０５１１】
（実施例６０）
２−（５−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸（１２１）
【０５１２】
【化１１５】
2014132037.tif 000126
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
（実施例６１）
２−（５−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸（１２２）
【０５１４】
【化１１６】
2014132037.tif 000127
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値：  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
（実施例６２）
３−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１２３）
【０５１６】
【化１１７】
2014132037.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ）。
【０５１７】
（実施例６３）
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２４）
【０５１８】
【化１１８】
2014132037.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０５１９】
（実施例６４）
２−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１２５）
【０５２０】
【化１１９】
2014132037.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０５２１】
（実施例６５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１２６）
【０５２２】
【化１２０】
2014132037.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ）。
【０５２３】
（実施例６６）
（Ｒ）−２−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェノキシ）プロパン酸（１２７）
【０５２４】
【化１２１】
2014132037.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３８９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２５】
（実施例６７）
４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸（１２８）
【０５２６】
【化１２２】
2014132037.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ４０１．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２７】
（実施例６８）
（Ｚ）−４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−（メトキシイミノ）ブタン酸（１２９）
【０５２８】
【化１２３】
2014132037.tif 000134
無水エタノール（２．５ｍＬ）中の化合物（１２８）（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（１２．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物（１２９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２９】
（実施例６９）
（Ｅ）−４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン酸（１３０）
【０５３０】
【化１２４】
2014132037.tif 000135
ステップＡ：化合物（３０２）を、５６の合成で記載したのと同様の方法で調製した。
【０５３１】
ステップＢ：無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物（３０２）（０．１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）とＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１８ｍｇ）の０℃での混合物に、トリエチル２−ホスホノアセテート（０．０８９ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、室温で２時間攪拌した。反応物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を真空下で除去し、生成物（３０３）を次の工程でさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：化合物（１３０）を、５７の合成で記載したのと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６９−５．６６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０５３２】
（実施例７０）
（Ｅ）−５−（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルペンタ−２−エン酸（１３１）
【０５３３】
【化１２５】
2014132037.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．０７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，３Ｈ）。
【０５３４】
（実施例７１）
５−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルペンタン酸（１３２）
【０５３５】
【化１２６】
2014132037.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３６】
（実施例７２）
４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１３３）
【０５３７】
【化１２７】
2014132037.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３８】
（実施例７３）
３−（４−（（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１３４）
【０５３９】
【化１２８】
2014132037.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ）。
【０５４０】
（実施例７４）
３−（４−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１３５）
【０５４１】
【化１２９】
2014132037.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０５４２】
（実施例７５）
３−（４−（（４−イソプロポキシ−２−メチルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸（１３６）
【０５４３】
【化１３０】
2014132037.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）。
【０５４４】
（実施例７６）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３７）
【０５４５】
【化１３１】
2014132037.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
（実施例７７）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３８）
【０５４７】
【化１３２】
2014132037.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
（実施例７８）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１３９）
【０５４９】
【化１３３】
2014132037.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ）  ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
（実施例７９）
３−（４−（（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４０）
【０５５１】
【化１３４】
2014132037.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
（実施例８０）
３−（４−（（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４１）
【０５５３】
【化１３５】
2014132037.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
（実施例８１）
３−（４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４２）
【０５５５】
【化１３６】
2014132037.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
（実施例８２）
３−（４−（（１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４３）
【０５５７】
【化１３７】
2014132037.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
（実施例８３）
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４４）
【０５５９】
【化１３８】
2014132037.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
（実施例８４）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１４５）
【０５６１】
【化１３９】
2014132037.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
（実施例８５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（３−イソプロピルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１４６）
【０５６３】
【化１４０】
2014132037.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｓ，１Ｈ）  ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ）  ２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
（実施例８６）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１４７）
【０５６５】
【化１４１】
2014132037.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
（実施例８７）
３−（４−（（１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４８）
【０５６７】
【化１４２】
2014132037.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（ｓ，１Ｈ）  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，１Ｈ）
２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１３．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５６８】
（実施例８８）
３−（４−（（１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４９）
【０５６９】
【化１４３】
2014132037.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４３３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５７０】
（実施例８９）
３−（４−（（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５０）
【０５７１】
【化１４４】
2014132037.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｓ，１Ｈ）  ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ）  ２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５７２】
（実施例９０）
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５１）
【０５７３】
【化１４５】
2014132037.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
（実施例９１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１５２）
【０５７５】
【化１４６】
2014132037.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７１−７．６９（ｍ，２Ｈ）  ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
（実施例９２）
３−（４−（（１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５３）
【０５７７】
【化１４７】
2014132037.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（ｓ，２Ｈ）  ７．００（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ）  ２．３４（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
（実施例９３）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５４）
【０５７９】
【化１４８】
2014132037.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）  ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
（実施例９４）
３−（４−（（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５５）
【０５８１】
【化１４９】
2014132037.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（ｂｓ，１Ｈ）  ７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
（実施例９５）
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５６）
【０５８３】
【化１５０】
2014132037.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
（実施例９６）
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５７）
【０５８５】
【化１５１】
2014132037.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
（実施例９７）
３−（４−（（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５８）
【０５８７】
【化１５２】
2014132037.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｓ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
（実施例９８）
（Ｒ）−３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１５９）
【０５８９】
【化１５３】
2014132037.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
（実施例９９）
（Ｓ）−３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６０）
【０５９１】
【化１５４】
2014132037.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
（実施例１００）
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６１）
【０５９３】
【化１５５】
2014132037.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．３Ｈｚ  １Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ  １Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４００．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
（実施例１０１）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６２）
【０５９５】
【化１５６】
2014132037.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．１０（ｍ，６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
（実施例１０２）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−エトキシプロパン酸（１６３）
【０５９７】
【化１５７】
2014132037.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ
ｍ／ｚ；実測値４５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
（実施例１０３）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６４）
【０５９９】
【化１５８】
2014132037.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６００】
（実施例１０４）
３−（４−（（１−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６５）
【０６０１】
【化１５９】
2014132037.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
（実施例１０５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１６６）
【０６０３】
【化１６０】
2014132037.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０４】
（実施例１０６）
２−（５−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１６７）
【０６０５】
【化１６１】
2014132037.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０６０６】
（実施例１０７）
２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）シクロペンタ−１−エンカルボン酸（１６８）
【０６０７】
【化１６２】
2014132037.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
（実施例１０８）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１６９）
【０６０９】
【化１６３】
2014132037.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．３２（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
（実施例１０９）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７０）
【０６１１】
【化１６４】
2014132037.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．４２（ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
（実施例１１０）
３−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７１）
【０６１３】
【化１６５】
2014132037.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
（実施例１１１）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）ベンジリデン）シクロブタンカルボン酸（１７２）
【０６１５】
【化１６６】
2014132037.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
（実施例１１２）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７３）
【０６１７】
【化１６７】
2014132037.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
（実施例１１３）
３−（３，５−ジクロロ−４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７４）
【０６１９】
【化１６８】
2014132037.tif 000179
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
（実施例１１４）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチル−５−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７５）
【０６２１】
【化１６９】
2014132037.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４６９．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０６２２】
（実施例１１５）
３−（４−（（５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７６）
【０６２３】
【化１７０】
2014132037.tif 000181
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値５０３．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６２４】
（実施例１１６）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（５−メチル−２−フェニルフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１７７）
【０６２５】
【化１７１】
2014132037.tif 000182
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）．  
ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３８５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６２６】
（実施例１１７）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１７８）
【０６２７】
【化１７２】
2014132037.tif 000183
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．６８（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２８】
（実施例１１８）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−エチルフェニル）プロパン酸（１７９）
【０６２９】
【化１７３】
2014132037.tif 000184
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【０６３０】
（実施例１１９）
２−（５−（（１−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１８０）
【０６３１】
【化１７４】
2014132037.tif 000185
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４５１．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６３２】
（実施例１２０）
２−（５−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１８１）
【０６３３】
【化１７５】
2014132037.tif 000186
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．７２（ｍ，７Ｈ），２．５５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４０２．７［Ｍ−Ｈ］−。
【０６３４】
（実施例１２１）
２−（５−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸（１８２）
【０６３５】
【化１７６】
2014132037.tif 000187
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
（実施例１２２）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８３）
【０６３７】
【化１７７】
2014132037.tif 000188
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
（実施例１２３）
２−（６−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸（１８４）
【０６３９】
【化１７８】
2014132037.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４０】
（実施例１２４）
３−（３，５−ジフルオロ−４−（（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１８５）
【０６４１】
【化１７９】
2014132037.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
（実施例１２５）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８６）
【０６４３】
【化１８０】
2014132037.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
（実施例１２６）
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチルブタン酸（１８７）
【０６４５】
【化１８１】
2014132037.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
（実施例１２７）
４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１８８）
【０６４７】
【化１８２】
2014132037.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３８２．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０６４８】
（実施例１２８）
４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１８９）
【０６４９】
【化１８３】
2014132037.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１９．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５０】
（実施例１２９）
４−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）ブタン酸（１９０）
【０６５１】
【化１８４】
2014132037.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１２（ｍ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３７７．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５２】
（実施例１３０）
４−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１９１）
【０６５３】
【化１８５】
2014132037.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１３．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５４】
（実施例１３１）
４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（１９２）
【０６５５】
【化１８６】
2014132037.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９７．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５６】
（実施例１３２）
４−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルブタン酸（１９３）
【０６５７】
【化１８７】
2014132037.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．１６（ｍ，６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９１．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５８】
（実施例１３３）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１９４）
【０６５９】
【化１８８】
2014132037.tif 000199
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．６４（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９９．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６６０】
（実施例１３４）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（１９５）
【０６６１】
【化１８９】
2014132037.tif 000200
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４０２．７［Ｍ−Ｈ］＋。
【０６６２】
（実施例１３５）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２−エチル−３−フルオロフェニル）プロパン酸（１９６）
【０６６３】
【化１９０】
2014132037.tif 000201
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
（実施例１３６）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（１９７）
【０６６５】
【化１９１】
2014132037.tif 000202
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９０４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０６６６】
（実施例１３７）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸（１９８）
【０６６７】
【化１９２】
2014132037.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０６６８】
（実施例１３８）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（１９９）
【０６６９】
【化１９３】
2014132037.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０６７０】
（実施例１３９）
３−（４−（（３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２００）
【０６７１】
【化１９４】
2014132037.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９８．３．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６７２】
（実施例１４０）
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２０１）
【０６７３】
【化１９５】
2014132037.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３９２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
（実施例１４１）
３−（４−（（１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（２０２）
【０６７５】
【化１９６】
2014132037.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
（実施例１４２）
３−（４−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸（２０３）
【０６７７】
【化１９７】
2014132037.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ；実測値４２３．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０６７８】
（実施例１４３）
３−（７−（（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸（２０７）
【０６７９】
【化１９８】
2014132037.tif 000209
ステップＡ：アセトニトリル（４ｍＬ）中の中間体（２０４）（０．１００ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体（２０５）（０．０８５ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１６２ｇ、０．４９８）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト充填物でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して中間体（２０６）を得た。
【０６８０】
ステップＢ：ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の中の中間体（２０６）（０．１８２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム溶液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、白色固体をろ取して所望の酸（２０７）を得た。
（生物学的実施例）
（生物学的実施例１）
ＧＰＲ１２０安定細胞系
ヒトＧＰＲ１２０安定細胞系をＭｕｌｔｉｓｐａｎ  Ｉｎｃ（２６２１９  Ｅｄｅｎ  Ｌａｎｄｉｎｇ  Ｒｏａｄ、Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ９４５４５）から購入した。このＧＰＲ１２０細胞系を、Ｇｑｉ５を共発現するＨＥＫ２９３細胞中で生成させた。この細胞系では、Ｆｌａｇエピトープ標識（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）をヒトＧＰＲ１２０タンパク質のアミノ末端に融合させた。
アッセイ
細胞内Ｃａ２＋の濃度を以下のようにして測定した。ヒトＧＰＲ１２０細胞を、ウェル当たり７０，０００の細胞で９６ウェルプレート（ポリ−Ｄ−リシンコーティングした黒色／透明プレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）に播種し、３７℃および５％ＣＯ２の条件下で終夜培養した。１０ｍＬのアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）をＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ４アッセイバルクキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に加えてＣａ２＋アッセイ用染料ストック溶液を調製した。０．５ｍＬのＣａ２＋アッセイ染料ストック溶液を１０ｍＬのアッセイ緩衝液でさらに希釈して１０ｍＬのＣａ２＋アッセイ用染料溶液を調製した。細胞の培地を取り出し、直ちに１００μｌのＣａ２＋アッセイ染料溶液を各ウェルに分注し、続いて３７℃、５％ＣＯ２で５０分間インキュベーションしてＣａ２＋染料を細胞中に取り込んだ。次いで、細胞プレートをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中に３７℃で２０分間置いた。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させ、アッセイ緩衝液で所望の濃度に希釈し、読み取る前に、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ中に置き、同時に細胞プレートで、３７℃で２０分間インキュベートした。化合物の添加（２５μｌ／ウェル）に続いて、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎを用いて、４８５ｎｍの励起波長および５２５の発光波長（５１５ｎｍの自動カットオフで）で蛍光強度を直ちに測定した。得られる蛍光強度の増大は、細胞内Ｃａ２＋レベルの増大と対応する。
化合物の活性の判定
化合物を２０ｍＭの濃度になるように１００％ＤＭＳＯ中に溶解してストック溶液を得た。ヒトＧＰＲ１２０に対する活性を判定するために、９６ウェルプレート中で、ヒトＧＰＲ１２０を安定に発現する細胞（上記）に０．００００１〜２０μＭの範囲の８つの所望濃度で化合物を添加し、蛍光強度を２秒間隔で９０秒間測定した。ＥＣ５０値（アゴニストの最大活性の５０％が観察されるＧＰＲ１２０アゴニストの濃度）を、蛍光強度の変化（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を利用して計算した。
【０６８１】
試験化合物についての活性率％を測定するために、特定の濃度で得られた蛍光強度値を、ＧＰＲ１２０受容体の完全アゴニストとして作用する基準化合物ＧＷ９５０８（４−［［（３−フェノキシフェニル）メチル］アミノ］ベンゼンプロパン酸；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６年１４８巻、６１９〜６２８頁）について得られた最大蛍光強度値と比較した。ＧＷ９５０８の最大活性％を活性率１００％とした。典型的には、ＧＷ９５０８活性は約６．７μＭの濃度で最大に達した。この方法で試験した化合物の活性を以下の表１に示し、６．７μＭでのＧＷ９５０８最大活性率と比較した５μＭ化合物での活性率％として表す。
【０６８２】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）〜（Ｄ）および（Ｉ）〜（ＸＩＶ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩は、ヒトＧＰＲ１２０に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有する。他の態様では、これらの化合物は１μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【０６８３】
【表１−１】
2014132037.tif 000210
【０６８４】
【表１−２】
2014132037.tif 000211
【０６８５】
【表１−３】
2014132037.tif 000212
【０６８６】
【表１−４】
2014132037.tif 000213
（生物学的実施例２）
３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるグルコース取り込み
３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞を成長培地（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充されたＤＭＥＭ）中に播種し、２〜３日ごとに培地を変更しながら７日間、コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）に達するまで成長させる。１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、６９８ｎＭウシインスリン、５１８μＭ  ＩＢＭＸおよび２４８ｎＭデキサメタゾンを補充されたＤＭＥＭ中で細胞をインキュベートすることによって、脂肪細胞中への分化を誘発させる。グルコース取り込み活性を、２−デオキシ−Ｄ−［３Ｈ］グルコースの取り込みを測定して判定する。つまり、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を、ＰＢＳで２回、脂肪細胞緩衝液（ＦＣＢ：１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、２．６ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２５ｍＭヘペス、２ｍＭピルビン酸塩および２％ＢＳＡ、０．２μｍを滅菌ろ過したもの）で１回洗浄し、ＦＣＢ中、ＧＰＲ１２０アゴニストで、３７℃で３０分間インキュベートする。インスリンをＦＣＢ中で指定濃度で調製し、細胞に加え、３７℃で２０分間インキュベートする。２−デオキシ−Ｄ−［３Ｈ］グルコース（ＦＣＢ中に０．０８３μＣｉ／ｍＬおよび１．１ｍＭ  ２−デオキシ−Ｄ−グルコース）を加えてグルコース取り込みを開始させ、３７℃で１０分間インキュベートする。ウェルの内容物を取り出してグルコース取り込みを終了させ、細胞を冷ＰＢＳで３回洗浄する。細胞をシンチレーション溶液で溶解させ、細胞に保持された２−デオキシ−Ｄ−［３Ｈ］グルコースを数える（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ  １４５０−  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）。細胞の生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ−Ｇｌｏルミネッセンス細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてメーカーの取扱説明書に従って別途評価する。グルコース取り込みを、各化合物処理についてのグルコース取り込み測定値を対応する細胞生存率の値に対して正規化して定量化する。グルコース取り込みの誘導倍数を、基礎値の平均値（１倍とする）に対してすべての値を正規化して算出する。
（生物学的実施例３）
インスリン分泌（島のかん流）
島からのインスリン分泌に対するＧＰＲ１２０アゴニストの効果を判定するために、ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットから島を単離し、インビトロで低いグルコースと高いグルコースの存在下、ＧＰＲ１２０アゴニストでインキュベートする。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから２００〜２５０ｇのＳＤラットを入手し、通常の食餌で保持する（Ｐｕｒｉｎａ５００１）。処置する前に、ラットにペントバルビタールを２００ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射して麻酔をかける。十二指腸の入口で胆管をクランプで止め、次いでカテーテルを肝臓と膵臓の間の胆管に挿入する。０．１％グルコースおよび０．０２％ＢＳＡを補充されたＨＢＳＳ緩衝液（Ｂｉｏｗｈｉｔａｋｅｒ）中の０．７５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼＰ（Ｒｏｃｈｅ）の溶液をカテーテルで膵臓に注入する。次いでラットから膵臓を切除し、３７℃水浴中で５ｍＬのコラゲナーゼＰ溶液中に８分間置く。８分後、消化した膵臓を手で３０秒間激しく振とうする。得られた消化物をＨＢＳＳ緩衝液中で４回洗浄し、不連続のフィコールグラジエントにかける。グラジエントを作り出すために、消化物を、１５ｍＬ試験管中で、７．５ｍＬのフィコールＤＬ４００溶液（Ｓｉｇｍａ）（密度１．１０８）に再懸濁させる。次いでその試験管に、順に密度が低下する（１．０９６、１．０６９、１．０３７）フィコール溶液の３つの２ｍＬ層を加えて密度グラジエントを作り出す。このグラジエントを１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離にかけ、次いで、上部２つの層から島を摘みあげる。島をＨＢＳＳ緩衝液中で４回洗浄し、次いで１％ウシ胎仔血清を補充されたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養する。翌日、サイズが整合した２５個の島をかん流チャンバーに入れ、Ｃｅｌｌｅｘ  Ａｃｕ−Ｓｙｓ  Ｓかん流培養システムを用いて、１ｍＬ／分の速度でクレブスリンゲル液（ＫＲＢ；１１９ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４）に曝露する。その島を、２ｍＭでグルコースを含むＫＲＢに３０分間、続いて１６ｍＭのグルコースを含む緩衝液に３０分間に曝露し、次いで０．１〜１００μＭのＧＰＲ１２０アゴニストまたは媒体（ＤＭＳＯ）の存在下、２ｍＭのグルコースに戻してさらに３０分間曝露する。フラクションコレクターを用いてかん流液を１分間隔で集め、ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ超高感度ラットインスリンＥＬＩＳＡキット、ＡＬＰＣＯ）でインスリンをアッセイする。３０分間のかん流の間に１６ｍＭのグルコースに応答したインスリン分泌を定量化するために、グルコースに応答したインスリン分泌速度を時間に対してプロットし曲線のＡＵＣを測定する。処理した島と未処理の島の間のＡＵＣの差の統計的有意性を、対応スチューデントｔ検定によって判定する。
（生物学的実施例４）
経口および腹腔内でのグルコース耐性
８〜１０週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）をＨａｒｌａｎ（２０１８Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ）からの通常の食餌で維持した。経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）のため、実験当日、マウスを６時間絶食させ、次いで複数の群（ｎ＝１０〜１５）に無作為抽出して３０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の試験用ＧＰＲ１２０アゴニスト、または媒体（１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０）を施した。腹腔内グルコース耐性試験（ＩＰＧＴＴ）のため、マウスを終夜絶食させ、次いで複数の群（ｎ＝１０〜１５）に無作為抽出して３０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の試験用ＧＰＲ１２０アゴニスト、または媒体（１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０）を施した。化合物を、強制飼養により１０ｍＬ／ｋｇで経口送達した。血中グルコースレベルを、グルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）で化合物投与前の−３０分時に測定した。血中グルコースを３０分後（時間０）に再度測定し、次いでマウスに３ｇ／ｋｇグルコースを１０ｍＬ／ｋｇで経口投与し、２ｇ／ｋｇグルコースを１０ｍＬ／ｋｇで腹腔内（ｉｎｔｒｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）投与した。グルコース投与後２０、４０、６０、９０および１２０分間で、グルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）で血中グルコース測定を行った。
【０６８７】
グルコースレベルを時間に対してプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０１を用いて、グルコースの変化（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）の増分曲線下面積（ＡＵＣ）を時間０から測定した。チューキー（Ｔｕｋｅｙ）のボックスプロットの外れ値試験を用いて外れ値を排除し、媒体と比較した化合物治療のＡＵＣの差の統計的有意性を、Ｄｕｎｎの事後試験を用いたノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験で判定した。
【０６８８】
以下の表２は、各群において試験した１５匹の動物についてのグルコースの変化の平均阻害率％を示す。化合物を１００ｍｇ／ｋｇで試験し、血中グルコースレベルを試験化合物の存在下および非存在下で測定した。グルコースまたは腹腔内減少の割合を、ＡＵＣ（曲線下面積）の減少率％として報告する。試験化合物は例示した化合物から例として選択した。これらの結果は、ＧＰＲ１２０アゴニストが、経口グルコースチャレンジに応答して血中グルコースを低下させることができることを実証している。
【０６８９】
【表２】
2014132037.tif 000214
（生物学的実施例５）
インクレチンおよび腸内分泌ホルモンの測定
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）、コレシストキニン（ＣＣＫ）およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）の分泌に対するＧＰＲ１２０アゴニストの効果を以下のようにして測定する。
【０６９０】
８〜１０週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）をＨａｒｌａｎ（２０１８Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ）からの通常の食餌で維持する。実験当日、マウスを６時間絶食させ、次いで複数の処理群（ｎ＝１５）に無作為抽出する。活性ＧＬＰ−１の分解を防止するために、すべての群を１ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＩＶ阻害剤シタグリプチンで処理する。ＧＰＲ１２０アゴニスト化合物を、−３０分時に、１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０中に３〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の濃度で経口強制飼養かまたは腹腔注射（ｉ．ｐ．）で投与する。シタグリプチンを同じ投与溶液で投与する。０分時に、経口グルコース３ｇ／ｋｇを投与する。グルコース投与後３分で、動物をペントバルビタール（１０％エタノール中に４０ｍｇ／ｍＬ）で麻酔にかけ、４分時に、血液を、心臓穿刺によりカリウムＥＤＴＡを含む微量試験管（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ  ｔｕｂｅ（ＢＤ））に採取する。グルコース非依存性インクレチン試験のため、同じ手順を、経口グルコース投与なしで用いる。ＧＰＲ１２０アゴニスト化合物の投与および血液採取は上記と同様である。ＧＬＰ−１アッセイのために、採取試験管は、ＧＬＰ−１アッセイキットに備えられたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤も含む。
【０６９１】
インスリンを、ＭｅｒｃｏｄｉａマウスインスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。生物活性ＧＬＰ−１を、グルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。全ＧＩＰ（生物活性＋不活性）を、ラット／マウスの全ＧＩＰ  ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ）を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。ＣＣＫ（非硫酸化型コレシストキニンオクタペプチド、２６−３３）を、ヒト、ラット、マウスＣＣＫ  ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。ＰＹＹを、イヌ、マウス、ブタ、ラットＰＹＹ  ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いてメーカーの取扱説明書に従って測定する。
（生物学的実施例６）
胃内容排出
胃内容排出に対するＧＰＲ１２０アゴニストの効果を評価するために、８〜１０週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ）を１６〜１８時間絶食させ、次いで、胃内容排出試験を開始する３０分前に、経口または腹腔内注射により、ＧＰＲ１２０アゴニスト（１〜１００ｍｇ／ｋｇ）かまたは媒体（１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０）で３０分間処置する。フェノールレッド（脱イオン水中に０．０５％ＰＲ）を、水溶液またはグルコース溶液（２０％グルコース中に０．０５％）で投与する。ＰＲ投与後直ちに（０分）、対照群の動物を頸椎脱臼により屠殺し、フェノールレッドの平均回収量をフェノールレッド保持１００％として測定する。各群からの動物の残りを、フェノールレッド投与後に様々な時点で屠殺する。幽門と心臓の両方の端部で挟んで胃を分離する。挟んだ胃を５ｍＬ脱イオン水を入れた５０ｍＬ円錐管に移す。クランプを取り外し、それぞれの胃をはさみで細かく切り、胃内容物を遠心分離により３０００ｒｐｍで１０分間抽出し、上澄みをろ過して微粒子を除去する。呈色させるために１ｍＬの１Ｎ  ＮＡＯＨを各２ｍＬのろ過後上澄みに加える。５５８ｎｍの波長での抽出物の吸光度を測定してフェノールレッド（ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅａｄ）の濃度を測り、次いで、水溶液中におけるフェノールレッドの吸光係数を用いて濃度に変換する。
【０６９２】
胃内容排出は以下の式によって算出する。
胃内容排出％＝（（Ａ−Ｂ）／Ａ）×１００（式中、Ａは摂取直後に回収されたフェノールレッドの平均量（吸光度）（１００％保持群）であり、Ｂは摂取後所定の時間で胃の中に保持されているフェノールレッドの量（吸光度）である）
（生物学的実施例７）
糖尿病の動物モデルにおける糖尿病パラメーターの改善
６週齢のメスのＺＤＦラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を入手し、１週間順応させ、次いで高脂肪食（ＲＤ１３００４、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ）を与える。ＧＰＲ１２０化合物を、１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０中に０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの濃度範囲で、ラットに毎日強制飼養により投与する。体重と食糧摂取量を毎日モニターする。投与して１４日後、血液試料を夜間絶食した動物から採取してグルコースおよびインスリンを測定する。グルコースはグルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）で測り、インスリンはラットインスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）で測る。インスリンおよびグルコースのレベルを媒体で処置した動物の値と比較して効力を判定する。
【０６９３】
４週齢で高脂肪食Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｄｉｅｔｓ、６０ｋｃａｌ％の脂肪）下に置いたオスの高脂肪食給餌マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ）を１０週齢で入手し、１週間順応させる。ＧＰＲ１２０化合物を、１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０中に０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの濃度範囲で、毎日強制飼養により投与する。体重と食糧摂取量を毎日モニターする。投与して１４日後、血液試料を夜間絶食した動物から採取してグルコースおよびインスリンを測定する。グルコースはグルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）で測り、インスリンはマウスインスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）で測る。インスリンおよびグルコースのレベルを媒体で処置した動物の値と比較して効力を判定する。
【０６９４】
ｏｂ／ｏｂマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ）を６週齢で入手し、１〜２週間順応させる。ＧＰＲ１２０化合物を、１％ＣＭＣ、２％ＴＷＥＥＮ８０中に０．３〜３００ｍｇ／ｋｇの濃度範囲で、毎日強制飼養により投与する。体重と食糧摂取量を毎日モニターする。投与して１４日後、血液試料を夜間絶食した動物から採取してグルコースおよびインスリンを測定する。グルコースはグルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ、Ｂａｙｅｒ）で測り、インスリンはマウスインスリンＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ）で測る。インスリンおよびグルコースのレベルを媒体で処置した動物の値と比較して効力を判定する。
【０６９５】
本明細書で参照したすべての特許、特許出願、刊行物および発表論文を全体として参照により本明細書に組み込む。本明細書で引用したいずれかの文献と本明細書の教示との間の何らかの対立は、後者を支持して解決されるものとする。同様に、単語または語句の当該分野で認められている定義と本明細書で提示される単語または語句の定義との間の何らかの対立は、後者を支持して解決されるものとする。
【外国語明細書】
2014132037000001.pdf