(57)【要約】【課題】（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩を一定量含有する眼科用組成物の目刺激を抑制する技術を提供する。【解決手段】（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩、（Ｂ）カルシウム塩、及び（Ｃ）トロメタモールを含有する眼科用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩０．０７５Ｗ／Ｖ％以上、（Ｂ）カルシウム塩、及び（Ｃ）トロメタモールを含有する眼科用組成物。
【請求項２】
（Ａ）成分が、エチレンジアミン四酢酸又はその塩である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ｂ）成分の含有量が、０．０５〜１０ｍｍｏｌ／Ｌである請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分が、塩化カルシウムである請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項５】
（Ｃ）／（Ｂ）で表される、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との含有質量比が、０．０１〜７００である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩の刺激が緩和された、眼科用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩は、キレート剤として眼科用組成物に配合される。この成分を配合することにより、防腐力、特に真菌への防腐力が向上する。そして、この成分を有効に使用することが求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００４−２３６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述したように、（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩は、安定化剤、キレート剤として眼科用組成物に配合されるものである。（Ａ）成分の配合により、防腐力、特に真菌への防腐力が向上するものの、（Ａ）成分を一定量以上配合した場合（０．０７５Ｗ／Ｖ％以上）、目刺激を感じる敏感パネラーが少なからず存在することを知見した。このため、（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩を一定量含有する眼科用組成物の目刺激を抑制する技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩を含有する眼科用組成物に、（Ｂ）カルシウム塩、及び（Ｃ）トロメタモールを配合することにより、（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩を一定量以上、高濃度配合したときの目刺激が抑制され、低減されることを見出した。
【０００６】
従って、本発明は下記発明を提供する。
[１]．（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩０．０７５Ｗ／Ｖ％以上、（Ｂ）カルシウム塩、及び（Ｃ）トロメタモールを含有する眼科用組成物。
[２]．（Ａ）成分が、エチレンジアミン四酢酸又はその塩である[１]記載の眼科用組成物。
[３]．（Ｂ）成分の含有量が、０．０５〜１０ｍｍｏｌ／Ｌである[１]又は[２]記載の眼科用組成物。
[４]．（Ｂ）成分が、塩化カルシウムである[１]〜[３]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[５]．（Ｃ）／（Ｂ）で表される、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との含有質量比が、０．０１〜７００である[１]〜[４]のいずれかに記載の眼科用組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩を一定量以上含む眼科用組成物の眼刺激を緩和することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の眼科用組成物は、（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩０．０７５Ｗ／Ｖ％以上、（Ｂ）カルシウム塩、及び（Ｃ）トロメタモールを含有するものである。
【０００９】
（Ａ）エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩
エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）等が挙げられ、薬理学的に又は生理学的に許容される塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム等）として使用してもよい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、エチレンジアミン四酢酸又はその塩が好ましく、具体的には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムともいう。）等が挙げられる。
【００１０】
（Ａ）成分の含有量は、眼科用組成物全量に対して０．０７５Ｗ／Ｖ％（質量／容量％，ｇ／１００ｍＬ）以上である。０．０７５Ｗ／Ｖ％以上とすることで、防腐効力が高まるものの、目刺激という課題が生じる。含有量の上限は０．３Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．２Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０．１Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。
【００１１】
（Ｂ）カルシウム塩
本発明におけるカルシウム塩は、水溶性であるカルシウム塩が好ましく、塩化カルシウムや炭酸カルシウム等の無機塩や、パントテン酸カルシウム等の有機塩等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、溶解度の点から、塩化カルシウムが好ましい。
【００１２】
（Ｂ）成分の含有量は、他の成分に応じて適宜設定することができるが、眼科用組成物全量に対して０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ以上とすることができ、０．１〜１０ｍｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．３〜５ｍｍｏｌ／Ｌがより好ましく、０．５〜３ｍｍｏｌ／Ｌがさらに好ましく、０．８〜２ｍｍｏｌ／Ｌが特に好ましい。含有量が０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ未満だと、（Ａ）成分の目刺激に対する低減効果が不十分となるおそれがあり、１０ｍｍｏｌ／Ｌを超えると、（Ｂ）成分の目刺激を感じるおそれがある。
【００１３】
（Ｃ）トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）
（Ｃ）成分の含有量は、刺激低減の観点から、眼科用組成物全量に対して０．００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５〜１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．１〜０．５Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％未満であると、眼刺激抑制効果が十分でない。なお、（Ｃ）トロメタモールを多く配合すると、緩衝力が強くなり、刺激をより感じやすくなる可能性があるために０．５Ｗ／Ｖ％以下とすることが望ましい。
【００１４】
（Ｃ）／（Ｂ）で表される、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との含有質量比は、０．０１〜７００が好ましく、０．１〜５００がより好ましく、１〜３００がさらに好ましく、５〜１５０が特に好ましい。この範囲とすることで、目刺激に対する低減効果がより向上する。
【００１５】
本発明の眼科用組成物には、上記成分の他に、緩衝剤、粘稠剤、溶解剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、清涼化剤、薬物等の任意成分を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１６】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸等（イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等）等が挙げられる。中でも、ホウ酸、ホウ砂を配合することにより防腐効果が向上し、さらに、ホウ酸及びホウ砂を併用すると、特に防腐効果が得られる。緩衝剤を配合する場合の含有量は、眼科用組成物全量に対して０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５〜５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
【００１７】
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合の含有量は、眼科用組成物全量に対して０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１〜５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
【００１８】
溶解剤としては、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー等が挙げられる。
【００１９】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。等張化剤を配合する場合の含有量は、眼科用組成物全量に対して０．００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．１〜２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００２０】
ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。これらの中でも、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。ｐＨ調整剤を配合する場合の含有量は、目的とするｐＨにより適宜選定されるが、眼科用組成物全量に対して、通常０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
【００２１】
安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤を配合する場合の含有量は、眼科用組成物全量に対して０．００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
【００２２】
防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン性界面活性剤、パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、クロロブタノール等の疎水性防腐剤が挙げられる。これらの含有量は、眼刺激性の点から、０．００１Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、無配合とすることがより好ましい。
【００２３】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール、ユーカリ油等が挙げられる。清涼化剤の眼科用組成物全量に対する含有量は、眼刺激性の観点から化合物の総量として、０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５〜１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７〜０．８Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。目が敏感な人が使用する場合は、薬物自体の清涼感が強くないカンフル、ボルネオール、ユーカリ油等が好適である。特に、目が敏感な人が使用する場合は、清涼化剤の上限は０．１Ｗ／Ｖ％以下であることが好ましい。なお、（Ａ）成分に起因する目刺激は、清涼化剤によってマスキングされるため、清涼化剤を配合しない組成において、特に刺激を感じやすく、本発明の効果が発揮されやすい。
【００２４】
薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、抗アレルギー剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム等）、油性ビタミン（酢酸ｄ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類、レチノールパルミチン酸エステル等のビタミンＡ類等）、水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12等）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルタチオン等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（例えば、トロピカミド等）を適宜配合することができる。油性成分（例えば、油性ビタミンであるビタミンＥ類、ビタミンＡ類等、ゴマ油、ヒマシ油）は、さらに刺激を緩和するために、配合することが好ましい。
【００２５】
滅菌精製水などの水は残部を配合し、１００Ｗ／Ｖ％をすればよいが、その含有量は眼科用組成物全量に対して、通常０．０００１〜３０Ｗ／Ｖ％程度である。
【００２６】
本発明の眼科用組成物のｐＨは、３．８〜８．０が好ましく、５．０〜７．５がより好ましい。ｐＨが低すぎると、目刺激を感じるおそれがある。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（例えば、ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株）製等）を用いて行う。
【００２７】
本発明の眼科用組成物の粘度は、１〜５０ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜３０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１〜２０ｍＰａ・ｓがさらに好ましく、１〜５ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は、２０℃でＥ型粘度計（ＶＩＳＣＯＮＩＣ  ＥＬＤ−Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。
【００２８】
本発明の眼科用組成物としては、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられる。
【００２９】
コンタクトレンズとしては特に制限されず、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、使い捨てコンタクトレンズ、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。
【００３０】
本発明の眼科用組成物は、公知の方法、例えば、調整釜中の精製水に各成分を配合し、無菌ろ過後、容器に充填することにより得ることができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３２】
［実施例１〜１３、参考例１、比較例１〜３］
表１〜３に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を調製し、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
【００３３】
［眼刺激性試験］
生理食塩水にエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを０．０７５Ｗ／Ｖ％を配合した溶液を点眼し、刺激を感じる敏感パネラーを５名選定した。そのパネラー５名において、１日６回（１．５〜２時間おき）、両目に眼科用組成物を１滴点眼し、刺激感を評価した。
（刺激評価の判定基準）
１：刺激に耐えられない
２：かなり刺激を感じる
３：刺激を感じる
４：わずかに刺激を感じる
５：刺激を感じない
眼刺激性の結果を、上記５段階評価での５名の平均値が４以上を「◎」とし、３以上４未満を「○」、２以上３未満を「△」とし、２未満のものについては「×」として示した。
【００３４】
【表１】
2014122167.tif 000002
【００３５】
【表２】
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【００３６】
【表３】
2014122167.tif 000004
【００３７】
なお、第１６改正日本薬局方・参考情報の保存効力試験に従って防腐効力試験を実施した結果、判定基準をクリアーし、良好な結果を得た。