(57)【要約】      （修正有）【課題】軽度認知障害又はＭＣＩを有する患者におけるアルツハイマー病の経過の予測を支援すると共に、その診断を支援する方法及び自動化されたシステムを提供する。【解決手段】脳の判別領域を識別すること、及び上記領域を使用して新しい既知の症例に基づいてこの支援方法を微調整することに関連する、前記システムをトレーニングする方法にも関する。複数の空間的領域（ボクセル）における脳活動を表すイメージングデータ（ＰＥＴ又はＭＰＥＴ）を使用する。よってこの方法は、画像データ正規化プロセスと、空間的参照システムにおけるその座標によって定義される少なくとも１つの所定の判別領域を形成するボクセルの選択において認められる脳活動値の分析とを含む。また、イメージング結果と、１つ以上の認知テストの結果との組み合わせを含むこともできる。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病の現れ又は転化の予測を支援するために、軽度認知障害又はＭＣＩを患う患者の脳内の、複数の３次元空間ゾーン又はボクセルにおいて定量的に測定される少なくとも１つの脳生理的特性を表す数値イメージングデータを処理する自動化された方法であって、以下の工程：
−  既知の経過の準拠患者の集団からの画像データに応じて決定される基準による画像データの正規化処理工程と；
−  特定の空間的参照システム内での座標によって定義される、少なくとも１つの所定の判別領域を形成する１つ以上のボクセルの選択において読み取られる前記生理的特性の値の分析工程であって、前記準拠患者について読み取られ計算される複数の基準値と比較することのできる前記生理的特性の値を、調査された前記患者に提供するものとする、前記分析工程と；
を含む、前記方法。
【請求項２】
３次元画像を表す数値データに関することを特徴とし、
ここで、正規化処理が、以下の工程：
−  一方では、ある患者からもう一人の患者まで安定した同一の特定空間的参照システムに従って脳の空間的表現を提供するための、調査された患者について得られる画像データの空間的正規化工程と；
−  他方では、ある患者からもう一人の患者まで安定した特定の定量的参照システムに従って前記生理的特性の全般的な定量値を提供するための、前記調査された患者の脳内で読み取られる生理的特性の値のすべてを調整する、定量的正規化工程と；
を含むものとする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
種々の解剖学的領域に位置する少なくとも２つのゾーンを含み、そして、種々の前記解剖学的領域の各々の７５％未満を含む、少なくとも１つの判別領域を使用することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
以下の解剖学的領域：
−右縁上回；
−右角回；及び
−右下頭頂皮質；
に位置する少なくとも３つのゾーンを含む少なくとも１つの判別領域を使用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
以下の空間座標の組：
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の少なくとも１つを有する少なくとも１つの判別領域を使用することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
以下の工程：
−  評価された患者（３０１）について得られる（３２３）生理的特性値（３０５）と、前記患者によって行われる神経心理学テストに由来する少なくとも１つの定量的認知能力値（３０２）との関連付け（３２７）工程と；
−  前記生理的特性について得られる前記患者の値、及び前記患者の認知能力について得られる前記患者の値による、
・複数の患者（１０１）を含む準拠集団（９００）の、それらの経過（１０４）と関連する評価（９０７、９０８、９０９）、及び／又は
・一方では前記生理的特性についての前記準拠集団の変動（３０５）に応じて、そして、他方では認知能力における前記準拠集団の変動（３０２）に応じて、前記準拠集団（１００）に関連する統計的分類処理（１２３）に由来する数値による転化確率尺度（１０９）、
を表す２次元グラフィック評価空間（９００）内での、前記患者の評価の図式的位置付け（３２６）工程と；
を更に含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
イメージングデータ（１０３、２０３、３０３）が、ＳＰＥＣＴ法又はＰＥＴ法によって得られることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
認知テスト（１０２、２０２、３０２）が、「自由再生」又は「手掛かり再生」型のテストであることを特徴とする、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
分類工程（１２３、２２３、３２３）が、線形判別分析を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
軽度認知障害又はＭＣＩを患う患者（１０１）についてのアルツハイマー病への転化の確率尺度を発展させるための自動化された方法であって、以下の工程：
−  種々の患者（１０１、２０１、３０１）に共通の空間的参照システムであって、脳体積内の空間座標系を提供する特定の前記空間的参照システムにおける座標によって定義される、少なくとも１つの判別領域（１０６、４０１、５０１）の選択又は決定工程と；
−  前記患者に共通のプロトコルによる３次元でのイメ−ジングによって観察される、少なくとも１つの定量的な脳生理的特性の空間的分布を表す数値データ（１０３）内での、前記判別領域を表すいわゆる抽出イメージングデータの取得又は選択（１０６）工程と；−  準拠患者（１０１）の集団（１００）について、１つ以上の前記判別領域において観察される生理的特性値に基づいて、転化予測（例えば、転化確率）用の判別指標（１０５）の計算のための数値関数を提供する線形判別分析を含む、前記抽出データに適用される管理されたトレーニングを伴う統計的分類処理（１２３）工程と；
を含む、前記方法。
【請求項１１】
イメージングデータの空間的正規化工程を更に含むことを特徴とし、それによって、ある患者からもう一人の患者まで（１００）安定した空間的参照システムであって、脳体積内の空間座標系を提供する特定の前記空間的参照システムに従って、脳の空間的表現を各患者（１０１）に提供するものとする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
各患者（１０１）の脳内において読み取られる前記生理的特性の値の全ての調整を含むイメージングデータ（１０３）の定量的正規化工程を更に含むことを特徴とし、それによって、種々の患者（１００）に共通の特定の定量的参照システムに従って、前記生理的特性の全般的な定量値を提供することを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
生理的特性について測定される複数（１００）の準拠患者（１０１）の値に基づく、前記患者の判別指標（１０５）の計算と、前記判別指標に基づく１次元転化確率尺度（１０８）上での前記準拠患者の図式的位置付け（１２４）とを更に含むものとする、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
判別分析工程が、準拠患者の各々によって行われる少なくとも１つの同じ神経心理学的テスト又は認知テストからの数値結果にも関連することを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
一方では生理的特性についての判別指標の値に応じて、他方では認知テスト結果の値に応じて、２次元にわたって分布する転化確率尺度のグラフィック表現の生成を更に含むことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
イメージングデータについての複数の準拠患者の判別指標の計算と、一方では生理的特性についての判別指標の値に応じて、他方では認知テスト結果の値に応じて、２次元にわたって分布する転化確率尺度上でのこれらの準拠患者の図式的位置付けとを更に含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１７】
「ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ」法を使用する少なくとも１つの統計的成績標識の計算工程を更に含むことを特徴とする、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
準拠集団に対する既知の経過の少なくとも１名の新しい患者の追加の１回以上の反復を含むことを特徴とし、ここで、一方では前記患者のイメージングデータの入力を含み、他方では測定された生理的特性の値に基づく転化についての判別指標を得る数値関数の新しい準拠集団のための再計算を含むものとする、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
３次元でのイメージングにより測定される少なくとも１つの生理的特性によって、軽度認知障害又はＭＣＩを患う患者におけるアルツハイマー病への転化の予測のための判別特徴を示す少なくとも１つの脳領域を決定する自動化された方法であって、ここで、種々の患者に共通の空間的参照システムであって、脳体積内の空間座標系を提供する特定の前記空間的参照システムにおける空間座標により、前記判別領域が定義されるものとする、前記方法であり、以下の工程：
−  その後の経過（１０４）が既知である患者（１０１）のいわゆる準拠集団（１００）について、前記準拠患者（１０１）に共通のプロトコルによる３次元でのイメージングによって観察される、少なくとも１つの定量的な脳生理的特性の脳内での空間的分布を表す数値イメージングデータ（１０３）の作成又は取得工程と；
−  種々の患者からのイメージングデータの正規化処理工程であって、前記患者の各々について、
・一方では、種々の患者に共通の空間的参照システムであって、脳体積内の空間座標系を提供する特定の前記空間的参照システムに従って、脳の空間的表現を提供するための、画像の再調整又は変形による空間的正規化（１２１）、及び
・他方では、前記異なる準拠患者（１０１）に共通の特定の定量的参照システムに従って前記生理的特性の全般的な定量値を提供するための、前記患者の脳内において読み取られる生理的特性の値のすべてを調整する定量的正規化（１２２）、
を含む前記正規化処理工程と；
−  観察された各空間ゾーン又は各ボクセルについて、種々の経過を経験している準拠患者の少なくとも２つの集団間で測定される生理的特性値の集団比較（１２３）工程であって、それによって、前記空間的参照システムによる空間的場所により定義される少なくとも１つのいわゆる判別領域（４０１、５０１）を提供する、前記集団比較工程と；
を含む、前記方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法を実施するために配置される手段を含む、コンピュータシステム。
【請求項２１】
イメージングデータのみからの患者の検査データか、又は、イメージングデータ及び少なくとも１つの認知テストからの患者の検査データかを場合により分類するために配置される手段を含むことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法を実施するために配置される手段を含む、コンピュータシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、軽度記憶障害又は軽度認知障害（ＭＣＩ；Mild cognition impairment）を患う患者におけるアルツハイマー病の経過の予測を支援し、そして、その診断を支援する方法及び自動化システムに関する。
【０００２】
本発明は、新しい既知の症例に基づいて脳の判別領域を識別し、そして、それらの領域を使用して支援の方法を微調整することに関連する、前記システムをトレーニングする方法にも関する。
【０００３】
本発明は、その他の神経系疾患又は神経障害の診断又は予測を支援するために使用されることもできる。
【０００４】
アルツハイマー病を患う患者は、軽度認知障害又はＭＣＩを特徴とする予備段階又は前駆段階を示すことが知られている。
【０００５】
しかしながら、そのような軽度認知障害は高齢の患者においてはよく見受けられ、非常に多くの原因が考えられる。従って、ＭＣＩを患う患者は、安定状態に留まる（すなわち、時間が経過しても記憶障害の進行をほとんど又は全く示さない）場合もあり、認知症、特にアルツハイマー病へと進行する場合もある。
【０００６】
新しい薬物によってアルツハイマー病の進行を遅らせることが試みられているが、この疾患をその前駆段階において早期に診断し得ることがますます重要になってきている。
【０００７】
最近では、神経イメージング又は脳脊髄液の生物学的マーカーの新しいツールに焦点を当てた研究が始まっており、この研究は、前駆段階におけるアルツハイマー病の診断の特異度を向上させることもできるはずである。
【０００８】
イメージングツールには、特に、陽電子放射断層撮影法（Positron Emission Tomography）又はＰＥＴ（「ＰＥＴスキャン」）、あるいは、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（Single-Photon Emission Computed Tomography；ＳＰＥＣＴ）が含まれる。これらは、脳活動を表す生理的特性を測定する、スライスとして得られる機能的３次元ディジタル画像を提供する放射性トレーサーを用いたインビボの検査法である。この生理的特性は方法によって異なることがある。ＳＰＥＣＴイメージングは脳における脳血流量又は潅流を測定し（１２３−ＩＡＭＰ、９９ｍＴｃ−ＨＭＰＡＯ又は９９ｍＴｃ−ＥＣＤ）、それに対してＰＥＴイメージングは、糖代謝を測定する（１８Ｆ−ＦＤＧ）。
【０００９】
脳の特定の領域における低潅流又は代謝低下の存在が、それ以後１年〜３年でアルツハイマー病へと転化（conversion）する蓋然性を示し得るものであることが、５年間にわたる研究によって示されてきた。
【００１０】
文献Ｅｎｃｉｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）において、ＥｎｃｉｎａｓらはＳＰＥＣＴイメージングを使用してＭＣＩ集団を研究した。脳の１６の解剖学的領域について脳活動が分析された。各解剖学的領域内では、統計的検定を実施し、各領域の平均的活動が、安定したＭＣＩの集団と転化したＭＣＩの集団との間で有意差があるかどうか決定した。このようして、研究された各領域において有意差が示された。集団間で最も判別であるように思われた領域は：左前頭部及び前頭前野、並びに左頭頂部であった（０．７５を上回る感度及び特異度）。
【００１１】
Ｈｉｒａｏら（Ｈｉｒａｏ，Ｏｈｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．２００５）は、ＳＰＭ９９ソフトウェアを使用して集団分析を行い、２４名の安定被験者と５２名の転化被験者とからなる集団内で最も判別である解剖学的領域を決定した。このようにして、転化ＭＣＩの症例において、左角回、下頭頂皮質及び楔前部内の活動の低下が実証された。次いで、ロジスティック回帰を使用して、イメージングについて最大７３％までの精度で、抽出領域の診断値を決定した。次いで、この精度を、７０％〜７８％までの精度からなる神経心理学テストの制度と比較した。
【００１２】
Ｂｏｒｒｏｎｉら（Ｂｏｒｒｏｎｉ，Ａｎｃｈｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．２００６）は、直交変数を獲得するために主成分分析法（ＰＣＡ）を使用した。次いで、分類を行うために分散分析を使用して（ＰＣＡ成分に適用して）最初の２つの正準変数だけを保持した。これらの正準変数は、集団間の最適な分離を可能にするものと想定される。この方法によりＢｏｒｒｏｎｉらは、１８例の転化ＭＣＩと９例の安定ＭＣＩを誤りなく分離することができた。次いでＢｏｒｒｏｎｉらは、相関関係の正準分析によってイメージングと神経心理学テストとを組み合わせた。５例（安定患者で２例、転化患者で３例）のエラーを犯したため、改善はみられなかった。更に、ＳＰＭを使用した集団の分析に際しては、上下頭頂皮質の各解剖学的領域内で、また転化ＭＣＩの場合には楔前部の解剖学的領域内でも低潅流が実証された。
【００１３】
Ｈｕａｎｇら（Ｈｕａｎｇ，Ｗａｈｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．２００３）は、類似の手法によるロジスティック回帰を使用した。Ｈｕａｎｇらは、５４例の安定ＭＣＩと２３例の転化ＭＣＩの間で、ＳＰＭ９９ソフトウェアを使用した集団分析も行った。Ｈｕａｎｇらは、左右の頭頂皮質内での活動低下を実証した。次いで、ＢＲＡＳＳソフトウェアを使用して各検査を４６個の関心体積に解剖学的に分割した後で、ロジスティック回帰を使用してイメージングと神経心理学テストとの判別能力を評価した。このようにして、イメージングについての０．７５のＲＯＣ曲線より下の領域を獲得し、この領域は種々の神経心理学テストについて０．７５〜０．７７からなるものであった。最後に、イメージングが神経心理学テストと組み合わされた。このようにして成績が改善された（ＲＯＣ曲線より下の領域は０．８２〜０．８４からなるものであった）。
【００１４】
更に、文献Ｊｅａｎ−Ｆｒａｎｃｏｉｓ  Ｈｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７−０４−０１  ＩＳＢＩ）には、診断を行うためのＳＰＥＣＴ型３次元イメージングデータの使用が記載されている。しかしながら、この方法は解剖学的領域に基づくものであり、剖検に頼らずにアルツハイマー病の認知症の症例と前頭側頭型認知症の症例とをインビボで区別するために、すでに確認済みの病状を患っている患者間の鑑別診断を提供しようとするものである。従ってこの方法は、予め予測を行うことを可能にするものではなく、従って、早期の予防措置又は治療手段を講じることを可能にするものではない。
【００１５】
しかしながら、そのような結果は、その正確さの向上によって一層改善されるはずである。特に、そのような結果は多くの場合、感度及び特異度に関して、満足すべき信頼性を得るための最小限とみなされ、１９９８年以来「アルツハイマー病の分子マーカー及び生化学的マーカーに関するリーガンバイオマーカー作業グループ」によってそのように規定されている８０％を下回るものである。
【００１６】
更に、主成分分析は表現空間を変更する投影の方法であり、この方法は情報の損失を含み、偏り又は不正確の原因となり得る（「ｐ個の記述子からなる空間におけるオブジェクトの集合ｎから開始し、その目的は、最大投影分散の意味の範囲内において、「最善の要約（the best summary）」を保持するｋ次元（ｋ＜＜ｐ）の縮小空間における表現を見つけることである。
【００１７】
更に、ＳＰＥＣＴイメージングは多くの場合、ＰＥＴイメージングと比べて、分解能が低く、測定のばらつきが大きいため、信頼性が低いとみなされる。また、ＰＥＴイメージングは、より複雑で、より高価で、現在の診療においてはあまり一般的ではない。
【００１８】
これまでのところ、何人かの著者、例えばＤｕｂｏｉｓら（Ｄｕｂｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）などは、ＳＰＥＣＴイメージングによって確認された潅流活動は、大抵はこの８０％の必要条件レベルを下回るため、アルツハイマー病の生物学的マーカーとしては許容できないとみなしている。
【００１９】
《本発明の目的》
本発明の或る目的は、開業医が、アルツハイマー病の前駆期を識別するか、又は、ＭＣＩ型障害を患う患者の経過を予測することを目的とする診断及び／又は予測に到達するのを支援することである。
【００２０】
第１の態様によれば、本発明は、以下の説明及び図において示すように、そのような未知の患者からの検査データの統計的分類を提示することができるか、又は、既知の経過の被験者もしくは患者からなる準拠集団から得られる検査データの間でこれを位置付けることのできる、自動化ツールを提案する。この態様によれば、本発明は、アルツハイマー病の予測を支援するために、患者の脳内における生理的特性を表す空間データを処理する自動化された方法を提供する。
【００２１】
更に、本発明は、そのような未知の経過の患者に関連する情報の確かな使用を円滑に行わせようとすることによって、問題の患者に影響を及ぼす疾患又は障害の実情に基づいて信頼できる診断を確立するか、又は、決定を下そうとする個人の作業を容易にする。
【００２２】
本発明は特に、得られる統計的分類の成績、従って潜在的には、最終的な診断の成績及び経過の予測の成績を改善しようとするものであって、特に、感度及び特異度に関して、また可能であれば８０％の値を上回るように改善しようとするものである。
【００２３】
従って、本発明によるツールは、調査された患者からの結果の評価に使用することのできる数値確率基準を計算し、これを提示すること、及び／又は調査された患者の結果を、既知の確認済みの準拠集団からの結果と直観的に比較することを可能にすることを提案する。
【００２４】
第２の態様によれば、本発明は、特に以下で示す方法によって得られる統計的分類を改善することも提案する。この態様によれば、本発明は、以下で示す空間座標に従って定義される少なくとも１つの判別領域を使用することも提案する。
【００２５】
更に第３の態様によれば、本発明は、以下で示すように、得られる統計的分類を改善することを可能にする数種類の検査の組み合わせも提案する。
【００２６】
得られる改善は、特に、予測の信頼性、人間工学、及び開業医によるその知識と経験の使用の関連の分野に関するものである。特に、これらの改善は、研究対象とされる症例が助長され、そして、進行するに従って更新され、及び／又は、微調整される知識ベースに関連して、そして、既知の状況に関連して、開業医が新しい症例を視覚的に且つ直観的に全体像の中に位置付けることを可能にする。
【００２７】
別の目的は、そのようなツールの予測及び位置付けの機能を検証して微調整し、この自動化を行う方法又はシステムの検証及び／又はその後の改善を可能にする方法を提案することである。或る一つの目的は、モデル化（例えば過度に単純であったり、ひずみを生じさせたりするモデル化による）によって引き起こされるか、又は、増幅されることがある偏り又は変化を最小限に抑えることによって、この経過を実際のデータに可能な限り近いものに保つことである。
【００２８】
第４の態様によれば、本発明は、例えば既知の症例の経過又は準拠集団の増加に基づいて、時間の経過と共に、そして、使用しながら、提案のツールを発展させることを提案する。この態様によれば、本発明は、少なくとも１名の新しい患者を１回又は複数回反復して準拠集団に追加することを提案し、このために、この患者のイメージングデータ入力、及び新しい準拠集団に基づく判別指標の再計算を含む。
【００２９】
第５の態様によれば、本発明は、以下で示すように、検査データを生成するためのイメージングにおいて使用することのできる判別領域の識別を自動化し、そして、これらの領域の使用を微調整することを可能にする方法も提案する。従って、例えばツールが最初に導入されるとき、あるいは、例えば新しいプロトコル、新しい画像解像度、又は、ＳＰＥＣＴイメージングからＰＥＴイメージングへの移行といった近い特性もしくは近い代表的特徴を測定する新しいイメージング技術を使用するツールに基づく再調整又は再較正などにおいて、判別データの計算のためにイメージングデータを作成することをより容易に、より人間工学的にすることができる。
【００３０】
本発明は、特にＳＰＥＣＴ型シンチグラフィー画像（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）の分析及び神経心理学テストに基づき、ＭＣＩ集団内において、３年以内に進行を示さないであろう患者を、アルツハイマー病へと進行するであろう患者と自動的に区別することを目的とする、別の場所で発表された本発明の発明者らによる科学的、統計的研究活動に基づくものである。
【００３１】
この研究の結果として、開業医に診断及び予測を行う際の自動化支援を提供するための、これらのデータを使用するコンピュータソフトウェア及びシステムが作成された。このツールを配置して、新しい準拠患者（reference patients）を統合し、又はこれまで知られていなかった患者からの検査データとの関連付けにおいて発見される経過に関するデータを統合することができる。
【００３２】
本発明による方法及びシステムは、それ自体では診断を構成するものではなく、他の患者に由来するデータに関連したある患者からのデータの単なる統計的分類の結果を提供するものであることに留意すべきである。本発明によれば、そのような「統計的分類」は種々の形態、特に、
−  確率の数学的処理によって生じ、患者を連続的尺度上において位置付けることを可能にする統計的数値尺度、及び／又は
−  この患者を、準拠患者との関連で視覚的又は直観的に位置付けることを可能にする１次元又は２次元グラフィック表現、
の形を取ることができる。
【００３３】
そのような分類は、例えば経験を積んだ開業医などによって、このツールでの自分の経験に基づいて診断を下すための追加判断要素として使用することができる。
【００３４】
自動化分類は当然ながら、そのような統計的分類に基づき、例えば、この統計的分類のグラフィック表現上に位置付けられたゾーン限界又は尺度を決定することによって行うことができる。前記システムは、調査された患者の分類を、前記尺度又はグラフィック表現内の特定の範囲の診断又は予測カテゴリーにおいて自動的に提供することができる。
【００３５】
従って、前記カテゴリー限界の位置付けの選択及びその決定が、統計的分類の展開及び／又はそのグラフィック表現の展開におけるその後の段階を構成する。
【００３６】
その場合、本発明が提供する統計的分類を使用する診断の方法全般において、臨床所見への結果の割当てを含む演繹的な医学的段階は、前記カテゴリー限界を導入すること、及びその位置付けを準拠集団との関連で選択することに相当する。
【００３７】
《好ましい実施形態の概要》
より詳細には、本発明は、以下で詳述する本発明の発明者らの研究活動に端を発する好ましい実施形態を提案するものである。
【００３８】
この実施形態は、統計処理及び自動分類ソフトウェアを実行するコンピュータシステムを備え、リスクにさらされている集団（軽度認知障害＝ＭＣＩ）内において、進行のリスクが全く又はほとんどない患者（いわゆる「安定」患者）と、アルツハイマー病へと進行する患者（いわゆる「転化」患者）とを、より容易に、より確実に区別することを可能にする。このためこの実施形態は、この場合、ＳＰＥＣＴ型の脳画像から抽出された情報と、神経心理学テストからの情報とに基づくものである。この方法は、画像の前処理が先行するトレーニング技法に基づくものである。この方法は特に以下の各工程：
・脳のＳＰＥＣＴ画像の取得；
・画像の空間的再調整；
・関心領域の抽出；
・抽出領域の左対称の考慮；
・皮質の全般的活動に関連する画像強度正規化；
・各画像ごとの抽出領域内での平均活動の計算；
を含み、従って、各患者は、以下の２つの属性：
・定義領域内での平均脳活動；
・神経心理学的指標（Ｇｒｏｂｅｒｔ＆Ｂｕｓｃｈｋｅ自由再生テスト）；
によって特徴付けられる。
【００３９】
第１に、セットアップ又はトレーニング段階において、ソフトウェアは、既知の経過のＭＣＩ患者、すなわち、臨床及び神経心理学データの追跡検査に基づいて神経心理学者により安定又は転化と断定されたＭＣＩ患者で構成されるデータベースを使用して、被験者を分類するよう学習する。
【００４０】
第２に、使用段階において、ソフトウェアは、新しいＭＣＩ被験者、いわゆる「未知の」患者又は「未知の経過」の患者の場合に、アルツハイマー病への転化の著しいリスクを示す患者を検出することを可能にする支援を提供する。
【００４１】
自動化トレーニング法の状況における、関心領域の自動抽出を用いたイメージングと、神経心理学テストの結果の使用とのこの組み合わせは、おそらく、他の神経病理にも適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
本発明の他の特徴及び利点は、一切限定的ではない実施形態の詳細な説明と、添付の図面とから明らかになるであろう。
【図１】イメージングのみの、又は、神経心理学テストと組み合わされた実施形態における、本発明による予測の支援のためのソフトウェアのセットアップ及びトレーニングを示す図である。
【図２】イメージングのみの実施形態における、本発明による予測を支援するためのソフトウェアのセットアップ及び使用を示す図である。
【図３】イメージングのみと神経心理学テストとを用いる実施形態における、本発明による予測を支援するためのソフトウェアのセットアップ及び使用を示す図である。
【図４】本発明による予測を支援するためのソフトウェアのセットアップ時に得られる、右海馬に近接した判別領域を示す３つのＳＰＥＣＴ画像ビューの図である。
【図５】右頭頂皮質に近接した抽出領域についての、図４と同様の図である。
【図６ａ】Ｈ１〜Ｈ１２で参照される一連の断層撮影ＳＰＥＣＴ画像から取られた、一方における、本発明による予測を支援するためのソフトウェアのセットアップ時に得られる、右海馬に最も近接した抽出判別領域（４０１）と、他方における、右海馬として定義される解剖学的領域（６０２）とを、縮尺通りに完全なビューＨ５として示す図である。
【図６ｂ】Ｈ１〜Ｈ１２で参照される一連の断層撮影ＳＰＥＣＴ画像から取られた、一方における、本発明による予測を支援するためのソフトウェアのセットアップ時に得られる、右海馬に最も近接した抽出判別領域（４０１）と、他方における、右海馬として定義される解剖学的領域（６０２）とを、再度全てのビューについて詳細に示す図である。
【図７ａ】Ｐ１〜Ｐ２１で参照される一連の断層撮影ＳＰＥＣＴ画像から取られた図であって、一方における、右頭頂皮質に近接した使用される判別領域（５０１）と、他方における：「角回」領域（７０２）；「下頭頂皮質」領域（７０３）；「縁上回」領域（７０４）；として定義される３つの近接した解剖学的領域とを、縮尺通りに完全なビューＨ５として示す図である。
【図７ｂ】Ｐ１〜Ｐ２１で参照される一連の断層撮影ＳＰＥＣＴ画像から取られた図であって、一方における、右頭頂皮質に近接した使用される判別領域（５０１）と、他方における：「角回」領域（７０２）；「下頭頂皮質」領域（７０３）；「縁上回」領域（７０４）；として定義される３つの近接した解剖学的領域とを、再度全てのビューについて詳細に示す図である。
【図８】８３名の患者からなる準拠集団の、「Ｇ＆Ｂ完全自由再生」テストと組み合わされる各患者のＳＰＥＣＴイメージングデータによる位置付けの２次元グラフィック表現であり：各患者の位置付け；線形判別分析によって得られる統計的分類を表す色の尺度；及び、５０％等確率ライン（isoprobability line）上に配置されたセパレータで表される決定境界；を含む２次元グラフィック表現を示す図である。
【図９】異型であるとみなされる（三角形で表示される）１名を差し引いた同じ集団についての、図８と同様のグラフィック表現を示す図である。
【図１０】「Ｇ＆Ｂ完全自由再生」テストと組み合わされるＳＰＥＣＴイメージングの使用の選択肢に従って使用される図９による２次元グラフィック表現を示す、本発明を実施するソフトウェアの診断を支援するためのインターフェースの画面のコピーを示す図である。
【図１１】イメージングのみの選択肢に従って使用される図９による２次元グラフィック表現を示す、本発明を実施するソフトウェアの診断を支援するためのインターフェースの画面のコピーを示す図である。
【００４３】
《実施される方法》
本発明の基礎をなす研究活動は、全員が指定の時間ｔ０においてＭＣＩと診断され、３年間にわたってモニターされる８３名からなる準拠集団について行われた。これらの患者に対して、ＳＰＥＣＴイメージングによる放射性トレーサー（この場合は９９ｍＴｃ−ＥＣＤ）の注入に続き、脳シンチグラフィーが一連の５７の神経心理学テストと共に行われた。次いで各患者は、神経科医により３年間にわたってモニターされた。従って、どの患者がＭＣＩ段階で安定したままであり、どの患者がＡＤに転化しているかがわかっている。
【００４４】
従って、この活動の一部は、時間「ｔ０」（すなわち、この研究に組み入れられたとき）に取得されたデータに基づいて、２つの患者集団間の差異を検出することからなる。
【００４５】
この研究に組み入れられたとき、患者らは全員ＭＣＩの臨床基準を満たしていた。患者のうちの７１名については、３年後についてもやはりこれに該当した。患者のうち１２名については、（やはり明確な臨床基準で）認知症と呼ばれる症状へと進行しており、この症状は１２名のうち１１名の場合にはアルツハイマー病であった。
【００４６】
準拠集団
認知症の臨床診断基準に一致しない、ＭＣＩを患う準拠集団は、以下の基準に基づいて募集された：
−  日常活動における自分の記憶障害（mnestic disorder）についての患者の経験に関連する質問表、又は、最近の出来事に関する質問表によって検出された主観的記憶障害；
−  ＭＭＳＥテスト（「簡易精神状態検査」）において３つの単語を思い出すときの少なくとも１つの欠落単語、及び／又はＩＳＴ（Isaacs set test）での２９を下回るスコア
によって実証される客観的記憶障害；
−  ＭＭＳＥテストにおける３０のうちの２５を上回るスコアによって実証される認知機能の全般的記銘；
−  第１のＩＡＤＬレベル（「手段的日常生活動作」）での正常なスコア又は１つの欠落物（single missing object）；及び
−  認知症のためのＤＳＭ−ＩＩＩＲ基準（「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,3rd edition」）の欠如
【００４７】
患者らは、３年間にわたって６ヶ月ごとに定期的にモニターされた。モニタリングの間、認知症への転化が疑われるときには、その診断は、３名の神経科医、３名の神経心理学者、３名の老人病専門医、及び３名の精神科医を含む専門家委員会によって再度検討された。委員会は、ＤＳＭ−ＩＩＩＲ基準を使用して認知症の臨床基準が満たされているかどうか決定した。（アルツハイマー病の）認知症が検出されたときには、その診断を確認するため、６ヶ月後に完全な一連の神経心理学テストが行われた。
【００４８】
全ての患者に対して、研究に組み入れられたとき、次いで１年ごとに、一連の５７項目の神経心理学テストが行われた。これらのテストは特に以下の項目： 
−  言語エピソード記憶についての自由再生テスト及び手掛かり再生テスト；
−  視覚記憶についてのＢｅｎｔｏｎ視覚記銘検査；
−  言語についてのＤＥＮＯ１００及び言語の流暢さ（文字Ｓ及び２分間でのフルーツのカテゴリー）；
−  記憶機能についての数を順番に整理するテスト及びＢａｄｄｅｌｅｙ二重課題テスト；
−  概念発達についてのＷＡＩＳ類似性テスト；
−  実行機能についてのストループテスト、ＴＭＴ（Trail Making Test）及びＷＡＩＳ数値記号テスト；
を含むものであった。
この集団内では、８３名のうち１１名の患者だけが３年間のモニタリングの間にアルツハイマー病へと転化したことが判明した。
【００４９】
イメージング検査データ
準拠患者であれ未知の患者であれ、種々の患者のイメージングに由来する検査データは、相互に比較し、利用することができるように正規化プロセスを施す必要がある。これらの正規化プロセスは、種々の患者に対して同様に行われる必要がある。すなわちこれらの正規化プロセスは、同一であるか、あるいは、例えば使用される装置又はデータ収集の環境などに応じて、既知の、もしくは発見された変動を補償するための補正手段を含むかのどちらかでなければならない。
【００５０】
予測を支援する方法及び判別領域決定の方法の説明において示し、そして、以下に図１〜図３を参照しながら説明するように、以下に記載されるこの研究活動のための正規化プロセスの全部又は一部は、本発明による方法に含まれる。
【００５１】
空間的正規化
脳の体積及び形状には個人によってばらつきがあり、取得時の位置にもばらつきがあるため、画像は、それらが同じ参照システム（Ｔａｌａｉｒａｃｈ参照システムに基づく）にあり、比較可能であるように空間的に再調整される。画像の空間的再調整は、ＳＰＭ２ソフトウェア（統計的パラメトリックマッピング）［６，７］を使用して行われた。この空間的再調整は、再調整されるべき脳の解剖学的領域が、「テンプレート」と呼ばれる基準画像（７５名の健康な被験者に基づいて生成された平均画像）の解剖学的領域と同じ場所に位置するように、体積に変形を加えることからなる。
【００５２】
最初に、元の体積を所望の参照システムに位置付けると共に、その取得に固有のばらつきも補正するために、１２の微調整変形を適用する。これらは、３次元の空間において適用される４種類の変形（並進、回転、拡大及び伸張）である。最後に、最適な再調整を達成するために、解剖学的領域に非線形の変形を適用する。
【００５３】
定量的正規化
空間的正規化の後、例えば集団比較の統計処理を行う前に、「ＳＰＭ２」統計ソフトウェアのガウス型コア（Gaussian core）（ＦＷＨＭ＝１２ｍｍ）を使用して各画像を平滑化した。更に、各集団を比較する前に、ＳＰＭ２は各画像を自動的に正規化する。これを行うためにＳＰＭ２は、「ＭＲＩテンプレート」（磁気共鳴イメージングで使用されるモデル）を使用して、（特に０．８の閾値を用いて）各値を閾値処理することによって皮質内側のボクセル（体積画素）を検出する。次いでＳＰＭ２は、（潅流で表される）全般的脳活動が５０ｍｌ／分になるようにシンチグラフィー値の尺度を適応させる。また、年齢、性別及びイメージングの中心も、分析を妨げ得る変数として記録されている。
【００５４】
判別領域の決定
図１は、統計処理のために、先行技術において解剖学的に定義される領域と必ずしも合致するとは限らないいわゆる判別脳領域を選択することからなる、本発明の重要な特性を示す。これらの「解剖学的領域」は、脳の構造を専門とする科学者によって定義され、命名されており、これまで、例えば前述の先行技術文献における先行研究では分析の最小単位として使用されてきた。
【００５５】
従って、本発明は、使用するイメージング装置が各領域を区別することができるように、可能な場合にはより小さく、例えば１つ以上の最小単位体積（通常はボクセル）などに対応する体積の、その空間的位置によって直接定義される領域を使用することを提案する。
【００５６】
従って、これらの判別領域は、準拠集団内の各患者の（既知の）経過に応じて決定され、識別される。従って、これらの判別領域の定義は、本発明によるシステムによって、使用される（図２の１２３、２２３及び図３の３２３）３次元「マスク」（図１の１０２）を形成し、判別であるとみなされなければならないイメージングデータ、すなわち、これらの判別領域（又は、「抽出」領域）だけで測定されるイメージングデータだけを選択又は「抽出」する。
【００５７】
従って、本発明によれば、３次元におけるイメージングによって測定される、研究対象媒体の少なくとも１つの生理的特性（通常は、ＳＰＥＣＴ画像の場合の潅流又はＰＥＴ画像の場合の糖代謝）によって、軽度認知障害（ＭＣＩ）を患う患者におけるアルツハイマー病への転化の予測のための判別特徴を示す少なくとも１つの脳領域の決定のための自動化された方法が提案される。この判別領域は、準拠集団（１０１）のイメージングデータ（１０３）の統計処理によって識別され（１２３１図１）、異なる患者に共通の空間的参照システムであって、脳体積内の空間座標系を提供する特定の前記空間的参照システム（通常はＴａｌａｉｒａｃｈ）におけるその空間座標によって定義される。
【００５８】
この決定方法は以下の工程：
−  次の経過１０４が知られているいわゆる準拠患者１０１の集団１００についての、上記準拠患者に共通のプロトコルに従って３次元でのイメージング（通常はＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ）によって観察された、少なくとも１つの定量的な脳生理的特性（通常は潅流又は代謝）の脳内における空間的分布を表すディジタルデータ１０３の作成又は取得工程；
−  種々の患者それぞれについて、
・一方では、種々の患者に共通の空間的参照システムであって、脳体積内の空間座標系を提供する特定の前記空間的参照システム（通常はＴａｌａｉｒａｃｈ）に従って脳の空間的表現を提供するための、画像の再調整又は変形による空間的正規化１２１と、
・他方では、異なる患者に共通の、特定の定量的参照システムに従って前記生理的特性の全般的な定量値（この場合には５０ｍｌ／分）を提供するための、この患者の脳内で読み取られる全ての生理的特性値を調整する定量的正規化１２２と、
を含む種々の患者からのイメージングデータの正規化処理工程；
−  観察された各空間ゾーン又はボクセルごとの、異なる種類の経過を経験した、準拠患者の少なくとも２つの集団の間で測定された生理的特性の値の（この場合はＳＰＭ２ソフトウェアを用いた）集団比較１２３の工程であって、従って、この空間的参照システムによる空間的場所によって定義される少なくとも１つのいわゆる判別領域４０１、５０１を提供する、前記比較工程；
を含む。
【００５９】
最尤判別領域だけを保持するために、ｔ検定値（通常：ｐ＜０．０５）に基づいて有意な閾値が使用された。
【００６０】
図４及び図５は、イメージングデータからそれぞれ抽出された、右脳半球における、それぞれ、海馬（図４）と頭頂皮質（図５）との解剖学的領域に近接した２つの判別領域４０１及び５０１を表すものである。これらの領域は、アルツハイマー病内の既知の病変の局所解剖と一致するものである。
【００６１】
従って、図６及び図７は、本発明によるこれらの同じ２つの「抽出された」判別領域４０１及び５０１について、ＡＡＬ基準（「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ」）に従って定義され、ＳＰＭ２のＭＲＩテンプレート上で手動で定義される最も近接した解剖学的領域の場所を示している（Tzourio-Mazoyer N,Landeau B,Papathanassiou D,Crivello F,Etard O,Delcroix N,et al.Automated anatomical labeling
of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain.NeuroImage.2002;15:273-89参照）。
【００６２】
これらの抽出領域４０１及び５０１については、近接した解剖学的領域はそれぞれ、
−  その「解剖学的」定義による海馬の領域６０２；
−  「解剖学的」「角回」領域７０２、「下頭頂皮質」領域７０３及び「縁上回」領域７０４；
である。
【００６３】
従って、本発明は、以下の座標の組のうちの少なくとも１つを含む空間座標（Ｔａｌａｉｒａｃｈの座標に近い、モントリオール神経学研究所（Montreal Neurological Institute）が提案する図解（atlas）による）を有する少なくとも１つの判別領域を使用することを提案する（太線はその領域の最も有意な部分を表す）。
《表》
2014145770.tif 000003
Ｐｕｎｃｏｒｒｅｃｔｅｄはテストの有意性のレベルを示す；ＰＦＤＲ−ｃｏｒｒは、行われたテストの数を考慮に入れるＰｕｎｃｏｒｒｅｃｔｅｄの修正値である；Ｔはテストの統計値である；ｘ、ｙ及びｚは使用される参照システムにおいて領域を位置決めすることを可能にする。
【００６４】
従って、本発明は、従来技術において定義されるいわゆる解剖学的領域のいずれにも対応しない１つ以上の判別領域（４０１、５０１）を使用することを提案する。
【００６５】
より詳細には、本発明は、種々の解剖学的領域に位置する少なくとも２つのゾーンを含み、そして、種々の前記解剖学的領域のそれぞれの７５％未満を含む少なくとも１つの判別領域を使用することを提案する。
【００６６】
本明細書で示す実施形態では、そのような判別領域５０１は、以下の各解剖学的領域：−  右縁上回の７５％未満の一部分（７０２）；
−  右角回の７５％未満の一部分（７０３）；及び
−  右下頭頂皮質の７５％未満の一部分（７０４）；
に位置する少なくとも３つのゾーンを含む。
【００６７】
従って、図６及び図７は、本明細書において「海馬の判別領域」４０１及び「右頭頂皮質の判別領域」５０１と呼ばれる本発明の２つの判別領域が示されており、それらは、本発明によって、本明細書で示す実施形態（ＳＰＥＣＴイメージング）において識別され、使用される。これらの図には、本発明の抽出判別領域に最も近接した解剖学的領域の場所が示されている。これらの解剖学的領域は、それぞれ、その「解剖学的」定義によれば海馬の領域６０２であり、それぞれ、近接した「解剖学的」領域、すなわち、「角回」領域７０２、「下頭頂皮質」領域７０３及び「縁上回」領域７０４である。
【００６８】
ＳＰＭ２を使用して抽出される領域は、所望の結果を考慮に入れる管理された手法によって本発明者らのデータベース上で定義されたものであり、従って本発明者らのデータに特有のものということができる。考えられる最も一般的な方法を定義するために、本発明者らは、本発明者らのデータとは独立に定義されたより多くの一般領域の使用を想定した。
【００６９】
抽出領域と併行して、対応する解剖学的領域の使用がテストされ、ＳＰＭ２を使用して抽出される領域よりも効果が低いことが明らかになった。この比較は、以下で、抽出領域の使用と関連して示されている。
【００７０】
コンピュータツールのセットアップ及びトレーニング  −  イメージングのみ
選択の判別領域だけについて（すなわち、以前に得られたマスク１０６に従って）選択された準拠患者からのイメージングデータを使用して、準拠集団１００内の患者１０１を、その検査データ１０２及び１０３に基づいて特徴付けて、次いで、それらのその後の経過１０４に応じて分類する。
【００７１】
《特徴付け》
右海馬と右頭頂皮質の２つの判別領域４０１及び５０１を、ＳＰＭ２において行われた集団分析１２３に続いて抽出し、そして、マスク１０６のセットアップに適合させた。
【００７２】
テストされた実施形態において、右脳半球に位置する抽出判別領域４０１及び５０１と対称をなす左脳半球の領域はこのマスク１０６に含められた。
【００７３】
データベースのサイズが小さいため（８３名）、ボクセルによる手法よりも、領域による手法（すなわち（いわゆる「解剖学的」領域とは独立に）数個のボクセルを含めることができること）を優先させて、特性変数の数を減らした。従って、これら４領域の各々にわたる平均活動が計算された。最も有効な変数又は変数の組み合わせは、線形判別分析によって決定された。以下の４つの変数：
−  右海馬；
−  右頭頂皮質；
−  左海馬；
−  左頭頂皮質；
を利用することができる。
【００７４】
これらの変数の種々の組み合わせ、並びに、いくつかの変数をまとめてグループ化することによって（例えば、左右の海馬全体にわたる平均活動を計算するなどによって）得られる種々の組み合わせを、本発明の方法で使用することができる。
【００７５】
好ましい実施形態では、適合された組み合わせは、まとめてグループ化して、４つの抽出領域（すなわち、左右の海馬及び頭頂皮質における各抽出領域全体）にわたる平均活動を計算することによって得られる１つの変数である。
【００７６】
実際に、分析される各領域では、イメージングによって、測定された放射能によってこの領域における平均活動を反映する数値を得ることが可能になる。この数値は血流速度（潅流）に比例するが、この血流速度の絶対値を提供するものではない。この数値は、例えば、患者の全般的な平均脳値の７０％又は１２０％などといった、同じ患者について記録された平均値に対するパーセンテージで表すことができる。またこの数値は、例えば定量的正規化段階（１２２、２２１、３２１）などにおいて、各患者で記録される活動の平均値（１００％）に対して５０ｍｌ／分の基準値を割り当てるソフトウェアＳＰＭ２の場合と同様に、生理的値に関連付けることもできる。
【００７７】
各領域を別々にテストし、次いで組み合わせ、４つの抽出領域の平均活動の平均を取ることによって最善の結果が得られることが判明した。
【００７８】
《分類》
準拠患者１０１は、それらのその後の経過１０４に応じて、統計的判別分析プロセスによって分類され、数値による確率尺度を提供する。この判別分析では、所与の患者が提示されるクラスのそれぞれに属する確率を計算する。この確率を計算するために、トレーニングベース情報（例えば平均値や分散など）が使用された。
【００７９】
選択された判別領域４０１及び５０１からのイメージングデータ１０２に基づき、この分類は、第１の数値による転化確率尺度１０８を提供する。この尺度１０８を「生理的」といい、これは、準拠患者のいわゆる「生理的」判別指標１０５（すなわち、各患者のイメージングデータ１０３だけから得られる指標）に基づくものである。そのような尺度は、例えば、図８、図９及び図１０の右側に縦に表されており、０から１まで等級分けされた色濃淡尺度の１次元尺度として図式的に表示１２４することができる。
【００８０】
従って、本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）を患う患者のための、アルツハイマー病への転化の確率の尺度１０８（図１参照）を発展させるための自動化された方法を実施するコンピュータツールを提案する。この方法は以下の工程：
−  種々の患者１０１、２０１、３０１に共通の空間的参照システムであって、脳体積内の空間座標系を提供する特定の前記空間的参照システム（通常はＴａｌａｉｒａｃｈ）におけるその座標によって定義される、少なくとも１つの判別領域４０１及び５０１の選択又は決定工程；
−  前記患者に共通のプロトコルに従って３次元におけるイメージング（通常はＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ）によって観察される、少なくとも１つの定量的な脳生理的特性（通常は潅流又は代謝）の空間的分布を表す数値データ１０３内における、前記判別領域を表すいわゆる抽出イメージングデータの取得又は選択工程；及び
−  準拠患者１０１の集団１００について、１つ以上の判別領域において観察される生理的特性の値に基づき、例えば転化確率の転化予測のための判別指標の計算のための数値関数を提供する判別分析を含む前記抽出データの統計処理１２３工程；
を含む。
【００８１】
また好ましくは、この方法は、代替として、又は、引き続いて、以下の工程：
−  ある患者からもう一人の患者まで安定している空間的参照システムであって、脳体積内の空間座標系を提供する特定の前記空間的参照システムに従って、これら全ての患者１０１について脳の空間的表現を提供するように構成される、イメージングデータ１０３の空間的正規化１２１工程；及び／又は
−  種々の患者に共通の特定の定量的参照システムに従って、前記生理的特性の全般的な定量値（この場合には、潅流について５０ｍｌ／分）を提供するように構成される各患者１０１の脳内で読み取られる全ての生理的特性値の調整を含む、イメージングデータの定量的正規化１２２工程；
も含む。
【００８２】
この方法は、複数１００の準拠患者１０１の測定された生理的特性値からの各準拠患者の判別指標１０５の計算、及び、上記判別指標に基づく１次元転化確率尺度１０８上における前記準拠患者の図式的位置付け１２４も含むことができる。
【００８３】
コンピュータツールのセットアップ及びトレーニング  −  イメージングとテストとの組み合わせ
本発明の発明者らの研究活動は、イメージングデータと、１つ以上の神経心理学テストの結果との組み合わせにも関連するものであった。
【００８４】
この組み合わせは達成される成績での向上を示したが、本発明によって提案されるツールに含めても含めなくてもよい。
【００８５】
準拠集団１００中の各患者１０１について実施された５７種類の神経心理学テストの中から、その成績により２種類のテストが選択された。イメージングの場合と同様に、（１変数（monovariable）分類によって）各テストの判別能力の研究が行い、これら２つのテストを選択した。
【００８６】
好ましくは、２つのＧｒｏｂｅｒ＆Ｂｕｓｃｈｋｅテスト、すなわち、「自由再生」型テスト又は「手掛かり再生」型テストの中から１つのテストが選択される。
【００８７】
各患者１０１について個別に、このテストの結果１０２を、生理的判別指標１０５と関連付け１２５して、この患者を２次元グラフィック表現上で位置付けるための座標１２６として使用した。
【００８８】
図８に示すように、次いで、テスト１０３の結果と、イメージングのみに基づく１次元転化確率尺度１０８との組み合わせにより、「２次元」又は「複合」とみなすことのできる、数値による転化確率尺度１０９を提供する。これは、テストデータ１０２とイメージングデータ１０３について得られる判別指標１０５とをそれぞれ表す２本の直交する軸８１２及び８１３による長方形の表８００内において、この場合は色変動により、この確率尺度１０９の数値が２次元図形空間内に位置付けられることを意味する。
【００８９】
その場合、全ての準拠患者１０１に対応するデータ１０２及び１０３の関連付け１２５をこの２次元尺度１０９上に表すことによって、２次元確率尺度１０９に対する準拠集団１００の２次元での図式的視覚化１１０が得られる。
【００９０】
図８において、準拠患者１０１は表８００中に位置付けられる印８０７、８０８で表されている。四角印８０７はアルツハイマー病に転化した準拠患者１０１を表し、丸印８０８は安定状態のままの準拠患者１０１を表す。
【００９１】
コンピュータツール内で任意選択とすることのできる本発明の或る変形では、判別分析工程は、準拠患者１０１の各々によって実施される少なくとも１つの同じ神経心理学的テスト又は認知テストの数値結果１０３にも関連する。
【００９２】
本発明は更に、一方では生理的特性の判別指標値１０５に応じて、他方では認知テスト結果１０３の値に応じて、２次元上に分布する転化確率尺度１０９のグラフィック表現の生成１２６も提案する。
【００９３】
更に本発明は次いで、イメージングデータ１０３のための複数１００の準拠患者１０１の判別指標の計算と、一方では生理的特性の判別指標値１０５に応じて、他方では認知テスト結果１０３の値に応じて、２次元上に分布する転化確率尺度１０９上でのこれらの準拠患者の図式的位置付け１２６とを提案する。
【００９４】
準拠集団の成績
本発明は更に、そのようなコンピュータツールのトレーニングの間に、「ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ」法を使用する統計的成績標識少なくとも１つの計算工程も提案する。この検定方法は、データベースの中から各患者を連続して抽出することからなる。次いで、１つを除く全てのデータに基づくトレーニングによって得られたモデルが、抽出データに対してテストされる。
【００９５】
種々の選択肢の成績の評価を実施し、準拠患者１０１の各々について：
−  一方では各準拠患者の診断されたその後の経過と；
−  他方では０．５（５０％）の値より上の位置を転化に向かう予測とし、これより下の位置は安定状態に向かう予測に符合するものとみなす、統計的分類コンピュータツールによって提供される確率尺度１０８又は１０９に基づいてこの患者のために行われる「仮想的」予測と；
が比較された。
【００９６】
４つの抽出領域全ての平均によって得られる１つの変数について、使用されたデータに従って得られた成績を以下の表に示す。
【００９７】
以下の表には、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ検定後に、イメージングのみの場合について線形判別分析を使用して得られるコンフュージョンマトリックスが表されている。
【表１】
2014145770.tif 000004
【００９８】
同様に、神経心理学テストの各々を相互に独立に考慮して分類を行った。最善の結果を達成するテストはＧｒｏｂｅｒ＆Ｂｕｓｃｈｋｅ（Ｇ＆Ｂ）自由再生テストである。
【００９９】
以下の表は、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ検定後で、Ｇ＆Ｂ自由再生テストについての線形判別分析によって得られるコンフュージョンマトリックスを表すものである。
【表２】
2014145770.tif 000005
【０１００】
イメージングのみの場合、神経心理学テストだけの場合よりもより効果的に安定と転化とを区別することができることが分かった。しかしながら、各選択肢において犯されたエラーは同じではない（安定患者に対しては４つのエラーしか犯されなかった）。
【０１０１】
従って、本発明は、イメージングと神経心理学テストとの組み合わせを提案して、各方法の結果を改善することを可能にする。よって本発明の好ましい実施形態では、イメージングでの最も有効な変数（４つの抽出領域における平均活動）と最も有効な神経心理学テスト（Ｇ＆Ｂ自由再生）とを組み合わせる。
【０１０２】
この組み合わせにおいて、以下の表は、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ検定後で、イメージングでの最も有効な変数（４つの抽出領域における平均活動）と神経心理学テスト（Ｇ＆Ｂ自由再生）との組み合わせにより、線形判別分析を使用して得られるコンフュージョンマトリックスが表されている。
【表３】
2014145770.tif 000006
【０１０３】
図９は、図８と同じ種類の「２次元」の数値的転化確率尺度１０９ｂを示すものであって、これは、以下の理由で、転化集団（赤い四角）内で特に異型である「転化」患者８０９を考慮していない。
【０１０４】
この異型患者は、イメージングによって検査された領域において、他の転化患者の活動ではなく安定患者の活動と類似した高レベルの活動を示す。しかしながら、Ｇ＆Ｂ自由再生テストで得られた結果は他の転化患者の結果と一致する。更に、神経科医によるこの患者の臨床評価は、この患者の経過がアルツハイマー病と合致するものであることを示した。更に、この患者は、安定患者（緑の丸）の大部分が表されている数値尺度のゾーンに存在する唯一の転化被験者であることが分かった。更にこの患者は、転化患者によって形成される集団から遠く離れている。その場合、この患者が判断規則の確立に及ぼす影響は非常に大きい。クラスが再調整されると、分類者は、２つのクラスにおいて犯されたエラーを補償しようとし、従って、この患者を正しく分類しようとするために、自分の判断境界を移動させることになる。そうする際に、分類者は、安定患者に関して、分類者がこの患者を正しく分類するという考えを断念していれば回避することができたはずの多くのエラーを犯す。
【０１０５】
従って、純粋に統計的な観点から見て、異型患者が予測規則に過大な影響を及ぼすのを防ぐために、この患者８０７をデータベースから除去することにした。
【０１０６】
以下の表には、この組み合わせにおける、異型患者を除去した後の、ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ検定後にイメージングでの最も有効な変数（４つの抽出領域における平均活動）と神経心理学テスト（Ｇ＆Ｂ自由再生）とを組み合わせることにより、線形判別分析を使用して得られるコンフュージョンマトリックスが表されている。
【表４】
2014145770.tif 000007
【０１０７】
本発明によって、仮想予測による患者の分類が改善されることが分かった。
【０１０８】
その中でも特に、本発明によって達成される、感度、特異度及び有効性の点での成績は、必要とみなされる０．８０の基準を上回ることに留意されたい。
【０１０９】
特に、これらの結果は、本発明の方法を、各領域の通常の解剖学的定義に従って決定された脳領域で使用したときよりも、本明細書で示す特定の抽出判別領域が使用されるときの方が優れている。
【０１１０】
比較のために、以下の表には、「ｌｅａｖｅ−ｏｎｅ−ｏｕｔ」検定後に、解剖学的領域の平均とＧ＆Ｂ自由再生を使用して線形判別分析によって得られたコンフュージョンマトリックスが表されている。
【表５】
2014145770.tif 000008
【０１１１】
予測を支援するための自動化システム
この準拠集団に対して行われた統計的分類は、その経過がまだ知られていない患者の場合の予測を支援する方法を実施するコンピュータシステムによって実行されるソフトウェアのエンジン及びデータベースとして使用される。
【０１１２】
好ましい実施形態では、コンピュータシステムにおいて、予測を支援するこの方法のためのいくつかの代替又は変形を実施するいくつかの選択肢が利用可能である。
【０１１３】
従って、予測されるべき患者に利用できる検査データの性質に従って、選択肢のうちのいずれかを選択することができる。
【０１１４】
その場合本発明によるシステムは：
−  イメージングデータだけに基づいて；又は
−  イメージングデータと、１種類の認知テスト又は複数の可能な選択肢の中から選択されるべき１種類のテストに基づいて；
患者の検査データを場合により分類するように構成された手段を備える。
【０１１５】
場合により、本発明の範囲を逸脱することなく、いくつかの認知テストを組み合わせることも可能である。
【０１１６】
図８及び図１０に示すように、その場合、テスト１０３の結果と、イメージングのみに基づく１次元転化確率尺度１０８との組み合わせは、２次元の数値的転化確率尺度１０９を提供する。
【０１１７】
予測  −  イメージングのみ
図２には、イメージングデータのみを用いて予測２２９を支援する選択肢によって実施される方法が示されている。コンピュータツールがセットアップ２２０される場合、予測されるべき経過２０４の患者２０１からのイメージングデータ２０３にこの数学的処理を同様に適用２２３することにより、準拠集団１００と同じ１次元数値尺度１０８上にこの患者を位置付けることが可能になる。
【０１１８】
この位置付け２２４は、純粋に数値的な尺度上の指標２０５を単純に獲得することによって、数値的に行うことができる。またこの位置付け２２４は、予測されるべきこの患者の標識を、準拠集団１００内の患者１０１と同じ図式的尺度上に図式的に位置付ける２２４ことによって、視覚的に行うこともできる。
【０１１９】
よって、予測されるべきこの患者２０１の位置付けは、開業医又はユーザーに、例えば、自分の経験に基づき、あるいは臨床戦略に従って、診断又は経過の予測を判断２２７するための基礎を迅速に、直観的に提供する。
【０１２０】
従って、本発明は、アルツハイマー病の現れ又は転化の予測を支援する目的で、軽度認知障害又はＭＣＩを患う患者２０１における少なくとも１つの脳生理的特性を表すイメージングデータ２０３を処理するための自動化された方法を提案する。この方法は以下の工程：
−  前記患者の脳内における複数の３次元空間ゾーン又はボクセルにおける少なくとも１つの生理的特性（特にＳＰＥＣＴイメージングにおける潅流又はＰＥＴイメージングにおける代謝）を定量的に測定して３次元画像２０３を表す数値データの取得又は作成工程；−  得られる画像データの正規化処理２２１工程であって、
・一方では、ある患者からもう一人の患者まで安定している空間的参照システムであって、脳体積内の空間座標系を提供する特定の前記空間的参照システムに従って脳の空間的表現を提供するための、得られる画像の空間的正規化と、
・他方では、種々の患者に共通の特定の定量的参照システムに従って前記生理的特性の全般的な定量値（この場合には、５０ｍｌ／分）を提供するための、前記患者の脳内で読み取られる全ての生理的特性値を調整する定量的正規化と、
を含む前記正規化処理２２１工程；及び
−  前記空間的参照システム内におけるその座標によって定義される少なくとも１つの所定の判別領域４０１、５０１、１０６を形成する１つ以上のボクセルの選択において読み取られる関数特性値の管理されたトレーニングを伴う分類方法の使用工程であって、前記分類方法が、好ましくは、既知の経過の準拠患者１０１について読み取られ、計算された複数の基準値と比較することのできる前記生理的特性の値２０５を前記患者のために提供する線形判別分析２２３である、前記分類方法の使用工程；
を含む。
【０１２１】
予測  −  イメージングとテストの組み合わせ
図３には、予測されるべき経過３０４の患者３０１についてのイメージングデータ３０３及び神経心理学的認知テストの結果３０２を含む検査データに基づいて予測３２９を支援する選択肢によって実施される方法が示されている。コンピュータツールが構成３２０される場合、新しい患者３０１からのイメージングデータ３０３にこれらの数学的処理を同様に適用３２３することにより、判別指標３０５が提供される。
【０１２２】
次いで、準拠集団１００も記録することのできる２次元の数値的転化確率尺度１０９を含む２次元グラフィック表現上に、予測されるべき患者を位置付け３２６することができる。
【０１２３】
図１０は、本発明を実施するソフトウェアの画面インターフェースを示す。この画面は、支援ツールのセットアップ及びトレーニングのために図８に示されるグラフィック表現と同様に、２次元グラフィック表現フィールド９００に２次元確率尺度１０９を表示するコンピュータウィンドウ９を含む。
【０１２４】
この画面は、「手掛かり再生」又は「自由再生」型テストを使用するか否か選択することを可能にする、予測選択肢を選択するためのボックス９０２も含む。このボックスは、予測されるべき患者３０１のために選択されるテストの結果３０２を受け取る入力フィールドも含む。
【０１２５】
同じ画面には、予測されるべき患者３０１からのイメージングデータ３０３を含むファイルを指し示すコンピュータパスの入力フィールド９０３もある。
【０１２６】
検査データ３０１及び３０２の処理が実行される場合、ソフトウェアは、グラフィックフィールド９００内に、予測されるべき患者３０１を表す点９０１（この場合は星型）を表示し、前記点９０１は、テスト結果３０２については縦軸９１２に従って、イメージングデータ３０３に由来する判別指標３０５ついては横軸９１３に従って位置付けされる。
【０１２７】
このフィールド内では、準拠集団１００について前述したような２次元確率尺度１０９が、この新しい患者３０１についての転化確率値の（この場合には、点９０１のレベルの色の濃淡値による）容易な評価を可能にする。この値は、ソフトウェアによって表示フィールド９０５内に数値としても表示される。
【０１２８】
下が手予測されるべきこの患者３０１の位置付けは、開業医又はユーザーに、例えば自分の経験に基づいて、あるいは臨床戦略に従って、予測又は診断を判断３２７するための基礎を迅速に、直観的に提供する。
【０１２９】
図に示すように、準拠患者１０１の全部又は一部も、その患者自身の結果に応じてグラフィック表現フィールド９００内に位置付けられる。図８とは異なり、この場合転化患者は四角９０７で表されており、安定患者は丸９０８で表されていることに留意されたい。
【０１３０】
従って、準拠集団１００のこの図式的分布は、準拠患者の位置９０７、９０８の間で新しい患者３０１の位置９０１を容易に、直観的に視覚化することを可能にする。従って、この視覚化は、相互に対する距離を迅速に特定するのみならず、予測されるべき患者３０１が、準拠患者１０１が多数であるフィールド９００のグラフィックゾーンに位置するか、それともそうでないグラフィックゾーンに位置するかを簡単に評価することも可能にし、この予測９０１の具体的信頼性についての直観的アイデアを与えることができる。患者が、準拠患者１０１のほとんどいないゾーンに単独で存在する場合、又は、その仮想予測が偽であることが判明している準拠患者９０９（この場合には、５０％の確率値を表す分離ライン９５０より上の確率ゾーン内の安定患者９０９）によって占められているゾーンに単独で存在する場合、オペレーターは、提供される予測が、表現されるモデルの全般的な成績グローバル（globales）ほど信頼できない可能性もあることを直観的に視覚化することができる。
【０１３１】
尺度の表現（この場合は色の濃淡）又は準拠集団の視覚化は、選択肢に応じて、又は実施形態に応じて、同時に行うか、又は、別々に行うこともできることに留意されたい。
【０１３２】
図１１に示すように、この画面は更に、例えば、テスト選択ボックス９０２でユーザーがチェックした選択などに従って、イメージングのみに基づく予測の計算又は表示に使用することもできる。どのテストも選択されない場合には、予測患者２０１及び準拠患者１０１は直線的に表示される。図において、準拠患者は更に数本の線上に分布して、これらの患者が転化した患者９０７であるか否か９０８、９０９を視覚的に示す。
【０１３３】
あるいは、被験者を、例えば、予測される患者２０１についての縦のカーソルなどの形態で、この尺度の各レベルにおける準拠患者１０１の集中に応じたより暗い、又はより明るいグレーとして右側に表示される縦の尺度１０８上に表示することもできる。
【０１３４】
グラフィックフィールド９００は、縦の均一性を表示し、横軸９１３上に１次元尺度１０８を示すように簡単に修正することもできる。
【０１３５】
従って、この選択肢では、本発明の予測を支援するための方法は、以下の工程：
−  評価される患者３０１について得られた生理的特性値３０５と、前記患者によって行われた少なくとも１つの神経心理学テストに由来する少なくとも１つの定量的認知能力値３０２との関連付け３２７工程；
−  生理的特性についてと、前記患者の認知能力について得られた前記患者の値による、前記患者の評価９０１の図式的位置付け３２６工程であって、
・患者の経過１０４と関連付けられる複数の患者１０１を含む準拠集団１００の評価９０７、９０８、９０９、及び／又は
・一方ではその前記生理的特性についての変動３０５に応じて、他方ではその認知能力の変動３０２に応じて、前記準拠集団１００に関連する線形判別分析１２３に由来する数値的転化確率尺度１０９、
を表す２次元評価空間９００内での、前記図式的位置付け３２６工程；
も含む。
【０１３６】
経時的な補完トレーニング
本発明によれば、セットアップの方法は更に、準拠集団１００への既知の経過の少なくとも１名の新しい患者の１回以上の追加を含むことができ、これは、一方では前記患者のイメージングデータの入力を含み、他方では測定された生理的特性値に基づく転化についての判別指標を得る数値関数の新しい準拠集団のための再計算を含む。
【０１３７】
このトレーニングは、例えば、支援システムのオペレーターにより、時間の経過と共に以下のように行うことができる：
−  新しい患者３０１についての確率計算の間に、この患者の検査データ３０２及び３０３をシステムにおいて記憶する；次いで、
−  患者の経過が既知のものであるか、又は、既知のものであるとみなされる場合には、この患者の結果３０４を入力し、この患者をシステムのデータベースに統合する。新しい統計的分類プロセス（図１参照）を起動して、この患者を準拠集団に統合し、確率尺度１０８及び１０９の再計算を支援するためのエンジンを微調整することができる。
【０１３８】
当然ながら、本発明は、以上で説明した例だけに限定されるものではなく、これらの例には、本発明の範囲を逸脱することなく多くの調整を加えることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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