(57)【要約】【課題】従来の難点を克服するか、または少なくとも軽減し、更に、有効な薬物を頻繁に投与しなくてよい（例えば１日に一回）有利な特性を提供し、一方、少量の薬物を頻繁に（１日に２回以上）投与することで達成されるような血中（血漿）レベルを達成する可溶性の薬物、例えば１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは製剤学上認容性の塩の徐放性製剤を提供する。【解決手段】ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤上認容性の塩を、１種以上の製剤上認容性の賦形剤と共に含有する徐放性製剤によって解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル化剤および１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤上認容性の塩を、１種以上の製剤上認容性の賦形剤と共に含有する徐放性製剤。
【請求項２】
ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項３】
（ａ）粘度約４０〜６０ｃｐｓ、メトキシ含有量約２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜９重量％未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｂ）粘度約３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量約２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｃ）粘度約８０〜１２０ｃｐｓ、メトキシ含有量約１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜９重量％未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに（ｄ）粘度約３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量約１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約５〜５０重量％を含有するが、但し、製剤が前記の（ｄ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する場合、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は２５．８重量％以上でなければならない、請求項１または２記載の徐放性製剤。
【請求項４】
（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約５〜４０重量％を含有する、請求項３記載の徐放性製剤。
【請求項５】
（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約８〜３５重量％を含有する、請求項４記載の徐放性製剤。
【請求項６】
（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約１０〜３０重量％を含有する、請求項５記載の徐放性製剤。
【請求項７】
（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約１５〜３０重量％を含有する、請求項６記載の徐放性製剤。
【請求項８】
１種以上の製剤上認容性の賦形剤を、微結晶性セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸ナトリウムおよびポビドンからなる群から選択する、請求項１から７までのいずれか１項記載の製剤。
【請求項９】
１種以上の製剤上認容性の賦形剤を、（ａ）微結晶性セルロース約４〜２０重量％、（ｂ）ラクトース約５〜２０重量％、（ｃ）ステアリン酸マグネシウム約１〜３重量％、（ｄ）クエン酸ナトリウム約１０〜３０重量％および（ｅ）ポビドン約１〜１５重量％からなる群から選択する、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンがヘミフマレート塩の形である、請求項１から９までのいずれか１項記載の製剤。
【請求項１１】
１種以上の製剤学上認容性の賦形剤のうちの１種類がｐＨ調整剤である、請求項１から７までのいずれか１項記載の製剤。
【請求項１２】
ｐＨ調整剤がクエン酸ナトリウムである、請求項１１記載の製剤。
【請求項１３】
精神病状態または機能亢進の治療のために使用する請求項１から１２までのいずれか１項記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
徐放性製剤の製造方法において、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤上認容性の塩、ゲル化剤および他の賦形剤を混合することを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項１５】
徐放性製剤の製造方法において、
（ａ）１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤上認容性の塩、ゲル化剤および他の賦形剤の混合、
（ｂ）混合した成分の湿式の顆粒化、
（ｃ）該混合物の乾燥、
（ｄ）乾燥させた混合物のミル、
（ｅ）該混合物と滑沢剤とのブレンド、
（ｆ）ブレンドした混合物の圧縮によるタブレットへの成形、を含むことを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項記載の徐放性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物および、より詳細には１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤上認容性の塩からなる徐放性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかの疾患の治療では、医薬的有効成分を徐放性の形で提供することは、治療および予防の両面で所望される。徐放性は、長時間にわたる一般に均一で一定の放出速度を提供し、薬剤を頻繁に投与することなしに長時間にわたり有効成分を安定で所望の血中（血漿）レベルにするという点で望ましい。
【０００３】
ゲル化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用する多数の徐放性製剤は、該分野において公知であるが、幾つかの理由のため可溶性の薬剤およびゲル化剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる徐放性製剤を製造するのは困難であると解される。まず、水溶性の有効成分は、用量ダンピング（dose dumping）として公知の現象を受けやすい徐放性生成物を生成する傾向にある。すなわち、有効成分の放出はしばらくは遅延するが、放出し始めたらその放出速度は非常に速くなる。更に、毒性の恐れを増加させる有効成分の血漿濃度に変動が発生しやすくなる。また更に、有効成分の血漿濃度に日毎に多少の変動が観察される。最後に、所望の崩壊プロフィールの達成または可溶性薬剤の放出速度の制御は困難であると解される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第２４０２２８号明細書
【特許文献２】欧州特許第２８２２３６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８７９，２８８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
よって、可溶性の薬物、例えば１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたは製剤学上認容性の塩の徐放性製剤が必要である。該製剤は、１つ以上の前記の難点を克服するか、または少なくとも軽減し、更に、有効な薬物を頻繁に投与しなくてよい（例えば１日に一回）有利な特性を提供し、一方、少量の薬物を頻繁に（１日に２回以上）投与することで達成されるような血中（血漿）レベルを達成する。
【０００６】
化合物１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（以下の式Ｉ参照）およびその製剤学上認容性の塩は、有用な抗ドパミン作動性活性を示し、かつ例えば抗精神病薬（例えば精神的疾患の発現の制御治療のため）または機能亢進の治療剤として使用してもよい。
【０００７】
【化１】
2014167026.tif 000002
該化合物は、副作用、例えば急性ジストニー、急性ジスキネジー、偽パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジーを引き起こす可能性を実質的に低下させる抗精神病薬として使用してもよいため特に重要である。他の抗精神病薬または神経弛緩薬の使用は、これらの副作用を引き起こすことがある。
【０００８】
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよびその製剤学上認容性の塩の製造、物理的特性および有益な薬理学的特性は、公開された欧州特許第２４０２２８号明細書および欧州特許第２８２２３６号明細書ならびに米国特許第４，８７９，２８８号明細書中に記載されており、これらの文献の全内容は本明細書中に引用される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩を１種以上の製剤学上認容性の賦形剤と共に含有する徐放性製剤が提供される。有利には、徐放性製剤は、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースで構成される親水性マトリクス、および１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩を１種以上の製剤学上認容性の賦形剤と共に含有する。
【００１０】
本明細書におけるゲル化剤とは、水と接触するとゲルを形成する任意の物質、特に親水性の物質を意味する。従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび類似物質のような物質、またはその混合物が包含される。有利なゲル化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１１】
有利には、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、有効成分が制御された様式で、４時間以上、有利には８時間以上、かつ特に８〜２４時間にわたって製剤から放出されるように選択する。前記の時間が経過した時点で有効成分は少なくとも６０％が放出されているようにする。
【００１２】
ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、適切には約５〜５０％（重量％）、より適切には約５〜４０％、最も有利には約８〜３５％、かつ特に約１０〜３５％で存在する。一般に、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約１０〜３０％、より有利には１５〜３０％で存在する。
【００１３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１種以上の品種のポリマーを含有してもよく、かつ幾つかの登録商標、例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ、Ｆ、ＪおよびＫ（ダウケミカル社、米国）ならびにＭＥＴＡＬＯＳＥ（商標）ＳＨ（シンエツ有限会社、日本）として商業的に入手可能である。与えられた登録商標で入手できる種々の異なる品種では、メトキシおよびヒドロキシプロピル含有量ならびに粘度が異なる。メトキシ含有量は１６．５〜３０重量％の範囲内であり、ヒドロキシプロピル含有量は４〜３２重量％の範囲内であり、かつ２％水溶液の粘度は、２０℃で、３ｃｐｓ〜１０００００ｃｐｓの範囲内である。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、有利には、（ａ）粘度約４０〜６０ｃｐｓ（特に約５０ｃｐｓ）、メトキシ含有量約２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜９重量％未満を有するポリマー；または（ｂ）粘度約３５００〜５６００ｃｐｓ（特に約４０００ｃｐｓ）、メトキシ含有量約２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜１２重量％を有するポリマー；または（ｃ）粘度約８０〜１２０ｃｐｓ（特に約１００ｃｐｓ）、メトキシ含有量約１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜９重量％未満を有するポリマー；または（ｄ）粘度約３５００〜５６００ｃｐｓ（特に約４０００ｃｐｓ）、メトキシ含有量約１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜１２重量％を有するポリマー、またはこれらの混合物からなる。より有利には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、前記のような（ａ）〜（ｄ）またはそれらの混合物からなる群から選択される、但し、製剤が前記の（ｄ）に記載したヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するならば、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は２５．８重量％以上でなければならない。
【００１４】
１つの態様においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度約４０００ｃｐｓを有するポリマー８〜１２％、有利には約５〜１０％からなる。更なる態様においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度約５０ｃｐｓを有するポリマー１０〜３５％、有利には約１０〜１５％からなる。
【００１５】
特定の態様においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度約５０ｃｐｓを有するポリマー１５％、および場合により、粘度約４０００ｃｐｓを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー約５％からなる。
【００１６】
特に、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩（有利にはヘミフマレート塩：hemifumarate salt）は、約１０〜９０重量％、有利には約２０〜８０重量％、より有利には約３５〜６５重量％、最も有利には約４０〜６０重量％、かつ特に約４３．２〜５７．６重量％で存在する。
【００１７】
一般に、該製剤は、１種以上の賦形剤を含有している。そのような賦形剤には、希釈剤、例えばラクトース、微結晶性セルロース、デキストロース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、アラビアゴム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびその類似物質、有利にはラクトースおよび微結晶性セルロース；滑沢剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムおよびそれらの類似物質、有利にはステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えばスクロース、ポリエチレングリコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、トウモロコシ（cornまたはmaize）デンプン、α−デンプンおよびそれらの類似物質、有利にはポビドン（ポリビニルピロリドン）；着色剤、例えば酸化鉄、ＦＤ＆Ｃ染料、レーキおよびそれらの類似物質；フレーバー；ならびに適当な有機酸またはそのアルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム）塩を包含するｐＨ調整剤、例えば安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸およびそれらの類似物質または相応のアルカリ金属塩、有利には前記の酸のアルカリ金属塩、特にクエン酸のナトリウム塩（すなわちクエン酸ナトリウム）が包含される。一般に、賦形剤は、約１０〜９０重量％、有利には約２０〜８０重量％、より有利には約２０〜４５重量％、最も有利には約２０〜４０重量％、かつ特に約２２．４〜３６．８重量％で存在する。有利には、製剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸ナトリウムおよびポビドンからなる群から選択される１種以上の製剤学上認容性の賦形剤を含有してもよい。特に、該製剤は１種以上の、（ａ）有利には約４〜２０重量％の量の微結晶性セルロース、（ｂ）有利には約５〜２０重量％の量のラクトース、（ｃ）有利には約１〜３重量％の量のステアリン酸マグネシウム、（ｄ）約１０〜３０重量％、有利には約１２．５〜２５重量％、かつ特に約１２．５重量％のクエン酸ナトリウム、および（ｅ）約１〜１５重量％、有利には約４〜６重量％、かつ特に約５重量％のポビドン（ポリビニルピロリドン）を含有してもよい。
【００１８】
また、本発明によれば、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、および１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩を、１種以上の製剤学上認容性の賦形剤（その中の１種類はｐＨ調整剤である）と共に含有する徐放性製剤を提供している。
【００１９】
また、本発明によれば、有効成分として１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース５〜４０％を、１種以上の製剤学上認容性の賦形剤と共に含有する徐放性製剤をも提供している。
【００２０】
また、本発明によれば、有効成分として１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約３５〜６５％、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜４０重量％を、１種以上の製剤学上認容性の賦形剤と共に含有する徐放性製剤を提供している。
【００２１】
また、本発明によれば、有効成分として１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約３５〜６５重量％、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース約１５〜３０重量％を、１種以上の製剤学上認容性の賦形剤約２０〜４５重量％と共に含有する徐放性製剤を提供している。
【００２２】
また、本発明によれば、有効成分として１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約３５〜６５％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜４０重量％、微結晶性セルロース約４〜１２％、ラクトース約８〜２０％からなり、かつ残部は１種以上の更なる製剤学上認容性の賦形剤である徐放性製剤を提供している。そのような更なる賦形剤とは、製剤または剤形の製造の際に滑沢剤として作用する成分（例えばステアリン酸マグネシウム）を含有してもよい。
【００２３】
また、本発明によれば、（ａ）粘度約４０〜６０ｃｐｓ、メトキシ含有量約２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜９重量％未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｂ）粘度約３５００〜５６００、メトキシ含有量約２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｃ）粘度約８０〜１２０ｃｐｓ、メトキシ含有量約１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜９重量％未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに（ｄ）粘度約３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量約１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物で構成される群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約５〜４０重量％；１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約３５〜６５重量％；１種以上の製剤学上認容性の賦形剤約２０〜４５重量％からなる徐放性製剤を提供している、但し、該製剤が前記の（ｄ）に記載されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するならば、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は２５．８重量％以上にするべきである。
【００２４】
この後者の群の範囲内の他の製剤は、（ａ）粘度約４０〜６０ｃｐｓ、メトキシ含有量約２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜９重量％未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｂ）粘度約３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量約２８〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシ含有量約７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｃ）粘度約８０〜１２０ｃｐｓ、メトキシ含有量約１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量約７〜９重量％未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに（ｄ）粘度約３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量約１９〜２４重量％、ヒドロキシプロポキシ含有量約７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物で構成される群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約８〜３５重量％；１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約３５〜６５重量％；ならびに１種以上の製剤学上認容性の賦形剤約２０〜４５重量％からなるものである。
【００２５】
この後者の群の範囲内の更なる他の製剤は、群（ａ）〜（ｄ）またはそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約１０〜３０重量％；１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約４０〜６０重量％；ならびに１種以上の製剤学上認容性の賦形剤約２０〜４０重量％からなるものである。
【００２６】
この後者の群の範囲内の有利な製剤は、群（ａ）〜（ｄ）またはそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約１５〜３０重量％；１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約４３．２〜５７．６重量％；ならびに１種以上の製剤学上認容性の賦形剤約２２．４〜３６．８重量％からなるものである。
【００２７】
この後者の群の範囲内の特に有利な製剤は、群（ａ）〜（ｄ）またはそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約１５〜３０重量％；１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約４３．２〜５７．６重量％；ならびに（ａ）微結晶性セルロース約４〜１２重量％、（ｂ）ラクトース約５〜２０重量％、（ｃ）ステアリン酸マグネシウム約１〜３重量％、（ｄ）クエン酸ナトリウム約１０〜３０重量％、および（ｅ）ポビドン（ポリビニルピロリドン）約１〜１５重量％で構成される群から選択される１種以上の製剤学上認容性の賦形剤約２２．４〜３６．８重量％からなるものである。
【００２８】
前記の製剤において、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、２０℃で水への平衡溶解度３．２９ｍｇ／ｍＬを有するヘミフマレート塩の形が有利である。
【００２９】
特に重要な製剤は、以下の実施例で記載されるものを包含し、同様に実質的に以下の実施例で定義される製剤は、本発明の更なる特徴として提供される。
【００３０】
前記のように、化合物１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよびその製剤学上認容性の塩は、有用な抗ドパミン作動性活性を示し、かつ例えば抗精神病薬（例えば精神的疾患の発現の制御治療のため）または機能亢進の治療として使用してもよい。また従って、本発明は、温血動物に本発明の製剤の有効量を投与することを特徴とする、温血動物、特にヒトの精神病状態、例えば精神病の治療方法を提供している。
【００３１】
また、本発明は、本発明の製剤の有効量を温血動物に投与することを特徴とする温血動物の機能亢進の治療方法を提供している。
【００３２】
本発明の製剤は、当業者に公知の慣用の方法、例えば湿式造粒法、直接圧縮法、乾式圧縮法（dry compaction）（スラッグ法）またはそれらの類似の方法によって製造してもよい。従って、例えば１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他の賦形剤を一緒に混合し、本発明の徐放性製剤を成形する。有利には、有効成分の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他の賦形剤を一緒に混合し、タブレットに圧縮するために適当である混合物を形成し、次いでその混合物を圧縮してタブレットに成形するかまたはカプセルに充填する。
【００３３】
有利には、混合の工程は、成分を混合し、混合した成分に湿式の顆粒化を実施し、その混合物を乾燥させ、乾燥させた混合物を粉砕し、混合物を滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムとブレンドし、かつブレンドした混合物を圧縮することによってタブレットを成形するかまたは該混合物をカプセルに充填する。
【００３４】
本発明の製剤を製造する有利な方法は、以下の工程からなる：
（ａ）１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他の賦形剤を混合し；
（ｂ）混合した成分に湿式の顆粒化を実施し；
（ｃ）混合物を乾燥させ；
（ｄ）乾燥させた混合物を粉砕し；
（ｅ）該混合物を滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムとブレンドし；かつ
（ｆ）ブレンドした混合物を圧縮し、タブレットに成形する。
【００３５】
剤形を、該分野でよく知られている被覆剤、例えばセラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、酢酸ポリビニルフタレート、酢酸セルロースフタレート、トリアセチン、セバシン酸ジブチル；ポリエチレングリコール、二酸化チタンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物ならびにそれらの類似物質、の１種以上で被覆してもよい。
【００３６】
本発明の製剤の徐放特性は、有効成分の崩壊を監視することによって証明してもよい。有効成分の崩壊は、当業者に公知の通常の方法［例えば崩壊試験の方法、例えばＵ．Ｓ．薬局方（ＵＳＰ）に開示されている回転バスケット法（装置Ｉ）またはパドル法（装置ＩＩ）］を使用して監視してもよい。前記のような方法は、製剤を水性媒体、例えば水または塩酸中に浸漬させ、かつ媒体のアリコートを２４時間にわたり種々の時点で回収することを包含する。それらのアリコートを、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、通常の方法論を使用して溶解した有効成分の濃度を決定するためにＵＶ検出で分析する。特定の例においては、タブレットを水約９００ｍＬ中に浸漬させかつ崩壊プロフィールを決定する。もう１つの特定の例においては、崩壊プロフィールは、タブレットを０．１ＮのＨＣｌ７５０ｍＬ中に１００ｒｐｍの速度で２時間浸漬させ、次いでｐＨを６．２に調整するために０．２Ｍのリン酸緩衝液２５０ｍＬを崩壊媒体に添加することによる回転バスケット法によって決定する。
【００３７】
有利には、該製剤は有効成分を約８時間以上までの時間にわたり制御された様式で放出する。例えば、以下の例２に記載される製剤は、１６時間にわたり約９０％の有効成分を放出し、かつ例１に記載される製剤は、８時間にわたり約９０％の有効成分を放出する。
【００３８】
図２に示される有効成分の時間に対する血漿濃度のプロフィールは、以下の方法を使用して得られた。３２人の患者を各グループが患者１６人ずつになるようにグループＡまたはグループＢのどちらかに割り当てた。薬を２日間投与しなかった期間（１日目および２日目）後に、全ての患者に１日に２回、９日間（３〜１１日目）、２５〜２００ｍｇの間の固定した段階で用量を増加させ、例１２の速放性製剤の経口用量を与えた。１２日目から、患者に各グループ（グループＡまたはＢ）内で無作為の治療順序を実施した。グループＡの患者には、それぞれの以下の有効成分の製剤１種類を無作為の順序で投与することを包含する治療順序を実施した：空腹時に例１２の速放性製剤の１００ｍｇのタブレット２個を１２時間おきに１個ずつ投与（治療１）、空腹時に例２の製剤の４００ｍｇのタブレット１個を投与（治療２）および食事と共に例２の製剤の４００ｍｇのタブレット１個を投与（治療３）。グループＢの患者には、それぞれの以下の有効成分の製剤の１種類を無作為の順序で投与することを包含する治療順序を無作為化した：空腹時に例１２の速放性製剤の１００ｍｇのタブレット２個を１２時間おきに１個ずつ投与（治療１）、空腹時に例１の製剤の４００ｍｇのタブレット１個を投与（治療４）および食事と共に例１の製剤の４００ｍｇのタブレット１個を投与（治療５）。１２日目、１６日目および２０日目に、患者に、割り当てた治療の順序で試験的な治療をした。１３日目と１７日目の夕方に、患者に例１２の速放性製剤２００ｍｇ用量を投与し、かつ１４日目、１５日目、１８日目および１９日目に、患者に１日に２回、例１２の速放性製剤２００ｍｇ用量を投与した。血液試料を、３日目、１０日目、１１日目、１４日目、１５日目、１８日目および１９日目にそれぞれの被験者から朝の投与前に採取した。１２日目、１６日目および２０日目に、投与の直前、および投与直後から投与後３６時間までの間の規定した時間間隔でそれぞれの被験者から血液試料を採取した。血液試料中の有効成分の濃度は、液−液抽出および紫外線吸収検出装置を備える高性能液体クロマトグラフィーを使用して定量した。実施例１（ｎ＝１１）、実施例２（ｎ＝１０）および実施例１２（群Ａ：ｎ＝１０、群Ｂ：ｎ＝１２）の製剤に関する有効成分の血漿濃度の経時的プロフィールは図２に示した。表Ａは、各実施例に関する２４時間の投与間隔の曲線下の平均面積（ＡＵＣ）値および平均最高血液濃度（Ｃmax）の一覧である。
表Ａ
【表１】
2014167026.tif 000003
【００３９】
本発明の化合物の投与用量は、当業者に公知の基準により、投与経路、治療期間、精神的状態の程度、患者の体型および年齢、有効成分の効能およびそれに対する患者の反応を検討して変更する必要がある。従って、有効成分の有効量は、臨床医が全ての条件を検討し、かつ患者のために最良の判断を行うことにより容易に決定できる。一般に、該化合物を、温血動物（例えばヒト）に対して有効用量が受けられるように投与する、一般には１日に約０．０１〜４０ｍｇ／体重（ｋｇ）の用量の範囲で投与する。例えば、経口投与の場合、一般に約０．１〜４０ｍｇ／体重（ｋｇ）の範囲内で投与する。有利には、本発明の化合物を、約２５、５０、２００、３００または４００ｍｇ濃度（strength）で投与する。
【００４０】
一般に、本発明の製剤は、単位剤形（unit dosage form）であり、かつ特に製剤はタブレットの形である。
【００４１】
該製剤が他の予防薬または治療薬および／または医学的に不適合ではない薬剤との併用が可能なことは当業者には明白である。一般に、本発明の製剤は、実験動物に有効成分の最低有効用量の数倍を投与しても明白な毒性はなかった。
【００４２】
更に、本発明は、以下の限定されない実施例によって示され、その際、温度は摂氏温度で表す。化合物１１−［４−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−チアゼピンおよびその製剤学上認容性の塩は、公開されている欧州特許第２４０２２８号明細書または欧州特許第２８２２３６号明細書ならびに米国特許第４，８７９，２８８号明細書に記載されているように製造してもよく、その全内容が本明細書中に引用されている。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、例８、９および１０の徐放性製剤の放出（崩壊）プロフィールを示している。これは、適当なタブレットを０．１ＮのＨＣｌ７５０ｍＬ中に３７℃、１００ｒｐｍで２時間浸漬させ、次いで崩壊媒体に０．２Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液２５０ｍＬを添加し、ｐＨを６．２に調整することによって得られる。
【図２】図２は、例１および２の徐放性製剤ならびに例１２の速放性製剤のための有効成分の、時間に対する血漿濃度のプロフィールを示している。
【実施例】
【００４４】
実施例１
以下の方法を、表１で定義した組成を有するタブレットを製造するために使用した。
【００４５】
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレート（３４５３．８ｇ）、ラクトース（１１４４．７ｇ）、微結晶性セルロース（３８１．５ｇ）およびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶ（９００ｇ）を、遊星形ミキサー中で約３分間ブレンドした。
【００４６】
その混合物を精製水を使用して遊星形ミキサー中で湿式の顆粒化を実施した。この湿った顆粒を、水分バランスによって測定する際に、乾燥減量が約３％未満になるまで流動床乾燥器中で約６５℃で乾燥させた。
【００４７】
乾燥させた顆粒を、高速度でナイフ処理する、前方に適当なふるい（例えば２０〜４０メッシュ）を備えるハンマーミルまたは類似のミルを使用して粉砕した。
【００４８】
ステアリン酸マグネシウムを適当なふるいに通過させた（例えば２０〜４０メッシュ）。
【００４９】
前記の乾燥させた顆粒状材料を、慣用の配合器（例えばPatterson-Kelley Twin Shell）中で、ふるいに通過させたステアリン酸マグネシウムと約３分間ブレンドした。
【００５０】
ブレンドした混合物を慣用の回転タブレット圧縮機（例えばKilian LX-21）を使用してタブレットに圧縮した。
【００５１】
表１
【表２】
2014167026.tif 000004
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶプレミアムは、粘度４０〜６０ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、米国）から入手してもよい。この製品はＭＰＭＣ２９１０ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例中で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶは、粘度４８ｃｐｓ、メトキシ含有量２８．９重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量９．０重量％未満（例えば８．０％）を有している。
（ｃ）添加したが保持しなかった。
【００５２】
実施例１の製剤に関する有効成分の時間に対する血漿濃度のプロフィールを図２に示した。
【００５３】
実施例２
実施例１に記載された方法を繰り返した、但しＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶの代わりにＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ４Ｍを使用し、以下の成分のタブレットが得られた。
【００５４】
表２
【表３】
2014167026.tif 000005
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶプレミアムは、粘度４０〜６０ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、米国）から入手してもよい。この製品はＨＰＭＣ２９１０ＵＳＰのための規格を満たしている。この実施例で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶプレミアムは、粘度４８ｃｐｓ、メトキシ含有量２８．９重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量９．０重量％未満（例えば８．０重量％）を有している。
（ｃ）添加したが保持しなかった。
（ｄ） ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ４ＭプレミアムＣＲは、粘度３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品はＨＰＭＣ２９１０ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ４ＭプレミアムＣＲは、粘度４３６４ｃｐｓ、メトキシ含有量２８．５重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７．８重量％を有している。
【００５５】
実施例２の製剤に関する有効成分の時間に対する血漿濃度のプロフィールは、図２に示した。
【００５６】
実施例３
実施例１に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた。
【００５７】
表３
【表４】
2014167026.tif 000006
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＬＶプレミアムＣＲは、粘度８０〜１２０ｃｐｓ、メトキシ含有量１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％であり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２２０８ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＬＶプレミアムＣＲは、ヒドロキシプロポキシ含有量が９．０重量％未満でなければならない。
（ｃ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲは、粘度３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％であり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２２０８ＵＳＰの規格を満たしている。
（ｄ）添加したが保持しなかった。
【００５８】
実施例４
実施例１に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた。
【００５９】
表４
【表５】
2014167026.tif 000007
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＬＶプレミアムＣＲは、粘度８０〜１２０ｃｐｓ、メトキシ含有量１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２２０８ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＬＶプレミアムＣＲが有するヒドロキシプロポキシ含有量は９．０重量％未満でなくてはならない。
（ｃ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ４ＭプレミアムＣＲは、粘度３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２９１０ＵＳＰの規格を満たしている。
（ｄ）添加したが保持しなかった。
【００６０】
実施例５
実施例１に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた。
【００６１】
表５
【表６】
2014167026.tif 000008
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＬＶプレミアムＣＲは、粘度８０〜１２０ｃｐｓ、メトキシ含有量１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２２０８ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＬＶプレミアムＣＲが有するヒドロキシプロポキシ含有量は、９．０重量％未満でなければならない。
（ｃ）添加したが保持しなかった。
【００６２】
実施例６
実施例１に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを得ることができた。
【００６３】
表６
【表７】
2014167026.tif 000009
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）前記の試薬は、Ｋ値２９〜３２を有するポリビニルピロリドンポリマーであり、これは、ＩＳＰテクノロジー社（ウェイン、ニュージャージー、ＵＳＡ）から、商品名ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）Ｋ−２９／３２で入手してもよい。この製品は、ポビドンＵＳＰの規格を満たしている。
（ｃ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶプレミアムは、粘度４０〜６０ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２９１０ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶプレミアムＣＲが有するヒドロキシプロポキシ含有量は９．０重量％未満でなければならない。
（ｄ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ４ＭプレミアムＣＲは、粘度３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２９１０ＵＳＰの規格を満たしている。
（ｅ）添加したが保持しなかった。
【００６４】
実施例７
実施例１に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた。
【００６５】
表７
【表８】
2014167026.tif 000010
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）前記の試薬は、Ｋ値９０を有するポリビニルピロリドンポリマーであり、これは、ＩＳＰテクノロジー社（ウェイン、ニュージャージー、ＵＳＡ）から、商品名ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）Ｋ−９０として入手してもよい。この製品は、ポビドンＵＳＰの規格を満たしている。
（ｃ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶプレミアムは、粘度４０〜６０ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２９１０ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ５０ＬＶプレミアムが有するヒドロキシプロポキシ含有量は、９．０重量％未満でなければならない。
（ｄ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ４ＭプレミアムＣＲは、粘度３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２９１０ＵＳＰの規格を満たしている。
（ｅ）添加したが保持しなかった。
【００６６】
実施例１に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた：
表８
【表９】
2014167026.tif 000011
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＬＶプレミアムＣＲは、粘度８０〜１２０ｃｐｓ、メトキシ含有量１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２２０８ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＬＶプレミアムＣＲは、粘度９０ｃｐｓ、メトキシ含有量２２．７重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量８．５重量％を有している。
（ｃ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲは、粘度３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量１９〜２４重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品はＨＰＭＣ２２０８ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４ＭプレミアムＣＲは、粘度４１０５ｃｐｓ、メトキシ含有量２２．３重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量９．７重量％を有している。
（ｄ）添加したが保持しなかった。
【００６７】
実施例８、９および１０の製剤の放出溶解プロフィールを図１に示した。
【００６８】
実施例１１
実施例１に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造した：
【表１０】
2014167026.tif 000012
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）前記の試薬は、Ｋ値９０を有するポリビニルピロリドンポリマーであり、これは、ＩＳＰテクノロジー社（ウェイン、ニュージャージー、ＵＳＡ）から、商品名ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）Ｋ−９０として入手してもよい。この製品は、ポビドンＵＳＰの規格を満たしている。
（ｃ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ４ＭプレミアムＣＲは、粘度３５００〜５６００ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社（ミシガン、ＵＳＡ）から入手してもよい。この製品は、ＨＰＭＣ２９１０ＵＳＰの規格を満たしている。この実施例で使用しているＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｅ４ＭプレミアムＣＲは、粘度４３６４ｃｐｓ、メトキシ含有量２８．５重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７．８重量％を有している。
（ｄ）添加したが保持しなかった。
【００６９】
実施例１２
【表１１】
2014167026.tif 000013
（ａ）有効成分は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマレートである。
（ｂ）前記の試薬は、Ｋ値２９〜３２を有するポリビニルピロリドンポリマーであり、これは、ＩＳＰテクノロジー社（ウェイン、ニュージャージー、ＵＳＡ）から、商品名ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）Ｋ−２９／３２として入手してもよい。この製品は、ポビドンＵＳＰの規格を満たしている。
（ｃ）添加したが保持しなかった。
（ｄ）この実施例で使用しているヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標）６０６であり、これは、シンエツ有限会社（日本）から入手してもよく、かつ粘度の範囲４．５〜８．０ｃｐｓ、メトキシ含有量２８〜３０重量％およびヒドロキシプロポキシ含有量７〜１２重量％を有している。
【００７０】
前記の速放性組成物は以下の工程で製造することができる：有効成分、ポビドン、リン酸二カルシウム二水和物、ならびに微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムの部分を、ミキサー造粒機（例えば、Littleford MGT）中で約５分間混合した。混合しながら、適当な配合物が得られるまで精製水を添加した。湿った顆粒を、適当なふるい（例えば６．３５ｍｍ）を装備するコーンミルに通し、かつ次いで注入口の温度が約６５℃の流動床乾燥器中で乾燥減量２．５％ｗ／ｗ未満の程度まで乾燥させた。乾燥させた顆粒を、適当なふるい（例えばハンマーミル中の＃２０のメッシュ）を装備した適当なミルに通した。その顆粒を配合器（例えばV-blender）中でラクトース、ならびに微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムの残部と混合し、かつ約５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを、適当なふるい（例えば４０のメッシュ）を装備した適当なミルに通し、前記の乾燥させた顆粒材料に添加し、かつ約３分間ブレンドした。次いで、ブレンドした混合物を、慣用の回転圧縮装置を使用してタブレットに圧縮した。そのタブレットを、注入口の温度約８０℃で慣用のドラム塗装装置を使用してフィルムコーティング成分（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、黄色酸化鉄および二酸化チタン）の水性懸濁液でフィルムコーティングした。
【図１】
2014167026.tif 000014
【図２】
2014167026.tif 000015