(57)【要約】      （修正有）【課題】不活性な核がリポ酸を用いて外側から被覆されたものから得られるリポ酸ペレットを提供する。【解決手段】リポ酸で被覆された不活性な核でできている活性核は、隔離する重合体材料の第１層と、次いで、胃内ｐＨで溶けない重合体被膜とで被覆されている。次に、ペレットは、薬学的に、例えばゼリー状カプセル若しくは制御放出カプセルに、又は経口懸濁液、分散性粉末、小袋等として処方されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポ酸で被覆され（活性核となり）、更に隔離機能を有する第１の重合体被膜と、次いで第２の重合体被膜とで被覆された不活性な核からなるリポ酸ペレット。
【請求項２】
前記不活性な核が、スクロース、微結晶性セルロース核又は他の不活性材料からなる、請求項１に記載のペレット。
【請求項３】
リポ酸が、活性核の総重量の５〜６０％の範囲の量で存在する、請求項１又は２に記載のペレット。
【請求項４】
前記第１の重合体被膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペレット。
【請求項５】
前記第２の重合体被膜が、セルロースエステル、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体、シェラックの内の１種以上を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペレット。
【請求項６】
前記第２の重合体被膜が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、Ｅｕｄｒａｇｉｔの内の１種以上を含む、請求項５に記載のペレット。
【請求項７】
前記第２の重合体被膜の総量が、ペレット総重量の５〜６０重量％の範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペレット。
【請求項８】
以下に示す工程：
（ｉ）不活性な核上にリポ酸を適用し、活性核を生ずる工程
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた活性核上に重合体隔離被膜を適用する工程
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）において得られた活性核上に重合体被膜を適用する工程
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において得られた被覆活性核の乾燥及び回収を行う工程
を含む、リポ酸ペレットの製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のペレットを医薬品用途に適した賦形剤と混合させたものを含有する、経口投与用医薬組成物。
【請求項１０】
軟質若しくは硬質のゼリー状カプセル、制御放出カプセル、経口懸濁液、分散性粉末、又は小袋に処方される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
投与単位につき５０ｍｇ〜２ｇの範囲の量のリポ酸を含有する、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物からなる栄養補助食品。
【請求項１３】
リポ酸の処置に応答する病態の治療に有用な薬剤を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペレットの使用。
【請求項１４】
栄養補助食品としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペレットの使用。
【請求項１５】
食品用の添加物としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペレットの使用。
【請求項１６】
前記食品が酸性のｐＨを有する、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リポ酸又はその類似物に基づいた製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般にリポ酸又チオクト酸として知られる１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸は、いくつかの疾患の処置に用いられる抗酸化作用を有する活性成分である；その上、様々な施設及び病院で、新たな治療用途についての多くの臨床試験が行われている。
【０００３】
肝臓及び胆道の疾患、多発性神経炎、糖尿病による多発性神経炎、他の疾患に関連する多発性神経炎、キノコ中毒、認知症、ウイルス感染症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、腎疾、アルツハイマー疾患、腫瘍病理が、十分に確立されたか又は試験段階での、この物質を採用した治療処置の例である。
【０００４】
この化合物は、代謝を促進し、いくつかの薬理学的な処置や治療、例えば化学療法剤の投与を含む薬理学的な療法、又は血液透析の周期に拘束されている患者、又は解毒処置に耐えている患者の支援として使用されることから、興味深い存在である。
【０００５】
リポ酸に基づいた固体剤形の製造には、生物学的利用能、製造プロセス、活性化合物の特定の化学形態の選択、化合物の安定性に関連したいくつかの問題点を有している。
【０００６】
その化合物は水に難溶性であり、融点は低く、かつ様々な環境下で不安定であり、推定上、ジスルフィド結合により相互結合された６，８−ジチオオクタン酸の直鎖で構成される重合生成物を生じる（非特許文献１）。
【０００７】
先行技術は、経口投与に適した様々な製剤を記述しているが、前述の製剤は、この特異な活性化合物に関する問題点を未だ解決できていない。
【０００８】
例えば、４時間を超えて血漿中のリポ酸レベルを保証するリポ酸に基づいた医薬配合物が調製された（特許文献１，Ｒｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；これら制御放出製剤は、リポ酸の粒状化と、それに続くメタクリル酸エステル共重合体の添加によって得られる錠剤又は複数の単位剤形（例えば、不活性な核がリポ酸と腸溶コーティング剤で被覆されたもの）である。
【０００９】
また、例えばリポ酸を含有する制御放出錠剤は、特異的な共重合体の存在により圧縮時の良好な機械抵抗を提供することを特徴とすることが知られている（特許文献２，Ｒｏｅｈｍ）。リポ酸ナトリウム塩に基づいた錠剤は直接圧縮によって製造されている；そのようにして得られた錠剤は、次に、胃腸膜で覆われている；これらの錠剤は、酸形態の活性化合物を含有する錠剤と比較して生物学的利用能の改善を示す（特許文献３，Ａｓｔａ）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＥＰ１０８２１０７
【特許文献２】ＵＳ２００５０１５２９７７
【特許文献３】ＵＳ６３４８４９０
【特許文献４】ＷＯ０４０９４４０３
【特許文献５】ＷＯ０２３００９１７
【特許文献６】ＷＯ０２３００９１８
【特許文献７】ＷＯ０２３００９１９
【特許文献８】ＭＩ２００５Ａ００４６６
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】B.V.Richard et al., JACS, 78, 1956, 6148- 6149; JACS, 78, 1956, 5079-81
【発明の概要】
【００１２】
驚いたことには、不活性核を外部からリポ酸で被覆することによりリポ酸製剤を得ることができることを見出した。得られた活性核は、隔離する重合体材料の第１層と、次いで胃内ｐＨで溶けない重合体被膜とで覆われている。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明において使用される「リポ酸」の用語は、ラセミ混合物、及びＲ（＋）とＳ（−）鏡像異性体の（異なる割合における）その他の混合物、並びに個々のＲ（＋）とＳ（−）鏡像異性体の純粋な形態を含む。酸の形態に加えて、上述の用語には、塩の形態も含まれる。カルニチンとのリポ酸塩（特許文献４）もまた塩形態の中に含まれる。商業的に入手可能なリポ酸を使用でき、又は、例えば特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８に記載されている方法に従ってリポ酸を製造することもできる。
【００１４】
本発明のペレットは、不活性な核がリポ酸で被覆され（ここでは「活性核」として定義される）、更に２つの重合体被膜（内側の隔離層と、外側の酸性ｐＨで溶けない重合体膜）で被覆されたもので構成されている。
【００１５】
不活性な核は、スクロース核、微結晶性セルロース核又は他の不活性材料で作られた核から選択できる。規定サイズの核が、商業的に入手可能であり、所望の大きさに基づいて選択できる。例えば、微結晶性セルロースの核（Ｃｅｌｌｅｔｓ）は、粒度分布が２００〜３５５μｍ（＞９６％）又は１００〜２００μｍ（＞９６％）であれば入手可能である；このような核は、から密度が０．８０ｇ／ｃｍ３であり、水とエタノールに不溶であり、球状グレードが０．９０である。
【００１６】
スクロース核は、「球状糖」の名称で入手可能であり、例えば、粒度分布が＞４２５μｍ≧９０％；＞６００μｍ≦１０％；＞７１０μｍ＝０％であり、沈降後の見掛け密度が０．８〜１．１ｇ／ｍｌであるサイズ３５の球状糖を使用することができる。
【００１７】
不活性な核は、その大きさが明確で且つ均一であるという利点を有する。結果として、リポ酸コーティングは、均一な大きさの活性核をもたらし、これにより、最終製品の高い再現性を保証する。
【００１８】
更に、これら不活性な核の使用は、大量のリポ酸の充填を可能にし、それ故に、大量の活性化合物を含有する最終製品を得ることを可能にする。
【００１９】
不活性な核の使用の更なる利点は、リポ酸の分解に導く工程を伴わずにリポ酸に基づいた製品を製造できるという事実によって示される；実際、本発明のペレットの製造方法は、リポ酸の化学的完全性の保存を可能にする技術の適用を要するものである。
【００２０】
不活性な核に存するリポ酸の量は、核の種類及び大きさ、適用目的、並びに所望の最終用量に依存する。核に適用されるリポ酸の量は、一般に、先に定義された活性核の重量の５〜６０％の範囲である；最適な量は、当該分野の専門家によって決定される。
【００２１】
このように得られた活性核に対して、重合体被膜からなる隔離層が加えられる。該被膜は、１種又は複数種の重合体を含み、その中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Opadry、Pharmacoat）が好ましい。また、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、Kollidon A64（コポリビドン）、ポリエチレン−グリコールのような他の重合体もこの目的に使用できる。
【００２２】
隔離被膜の一例としては、エタノール中におけるＨＰＣ（Klucel LF）及びタルクの懸濁液である。この被膜は、外側の胃抵抗性重合体層からリポ酸を分離する。
【００２３】
最後に、活性核が隔離層で被覆されたものの外側にある更なる外側重合体被膜を提供する。前述の更なる被膜は、胃保護効果をペレットにもたらすことができる；或いは、それは、胃抵抗効果を提供する。
【００２４】
この更なる被膜を調製するため、数種類の重合体を使用することができる。その例としては、低いｐＨ値、典型的には５より低いｐＨ値での不溶性を確保するｐＫを持った重合体である。代表例には、セルロースエステル及びそれらの誘導体（例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等）、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体、シェラックが挙げられる。これら重合体は、登録商標Cellacefate（セルロースアセテートフタレート）、Eudragit L100, S100, L30D, aquateric（セルロースアセテートフタレート）、Aquoat（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）、HP55（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）により商業的に入手可能である。
【００２５】
また、前述の更なる外側の被膜は、先に載せた重合体若しくは類似の特徴を持つ重合体の混合物又はそれらの混合物によっても形成できる。所望される特定の最終用途に適した放出プロファイルを得るため、混合物の選択を行うことができる。重合体被膜（第１被膜と第２被膜）の総重量は、使用される核の種類、充填されるリポ酸の量、所望の可溶化プロファイルに依存する；それは、ペレット総重量の５〜６０重量％、好ましくは１０〜６０重量％の範囲とすることができる。ペレット総重量とは、活性核と二つの重合体被膜の重量を意味する。
【００２６】
従って、この被膜は、リポ酸を外部環境から完全に隔離する均一な層を示す。
【００２７】
第２被膜は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリ−ｎ−ブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルから選択される可塑剤を含有することができる。可塑剤は、胃抵抗性重合体の３〜３０重量％、好ましくは８〜２５重量％、更に好ましくは１０％に等しい量で加えることができる。可塑剤の選択及び量は、重合体、膜蒸着のために選択される被膜の種類（有機溶媒、水性溶媒、懸濁液、粉末）に依存する。
【００２８】
また、本発明は、以下に示す工程を含んだ上述のリポ酸ペレットの製造方法に関するものである。
（ｉ）不活性な核上にリポ酸を適用し、活性核を生ずる
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた活性核上に重合体隔離被膜を適用する
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）において得られた活性核上に重合体被膜を適用する
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において得られた被覆活性核の乾燥及び回収を行う
【００２９】
活性化合物の適用は、工程（ｉ）において、溶液、粉末又は分散液の形態のリポ酸を上記核に加えることによってなされる。水性懸濁液の場合、リポ酸は、配位子の存在又は不在下において、水中で懸濁され得る。
【００３０】
ｍｅｔｈｏｃｅｌ等の配位子の使用は、層形成工程において使用すると懸濁液の性能を改善することができる。代わりに又は配位子と一緒に、一部の他の配合剤をリポ酸の安定性改善のために加えてもよい；これら配合剤の例は、アンモニウム塩、ＥＤＴＡ塩である。
【００３１】
溶媒形態での適用を選択する場合、例えば、エタノール、アセトン若しくは他の溶媒又はそれらの混合物を使用することができる。また、有機溶媒と緩衝溶液との他の混合物を使用することができ、例えば、エタノールとリン酸緩衝液の混合物である。これら混合物は、エタノール／リン酸緩衝液５０ｍＭ  ｐＨ：６．８（８０：２０〜９０：１０の割合）で構成することができる。これらの溶液中において、リポ酸は、室温で保管され光から保護されている場合、少なくとも２４時間安定している。リポ酸は、これらの溶液中において、使用される溶媒や溶媒混合物の種類に依存する２０〜３０％ｗ／ｗの最適濃度にて溶解している。
【００３２】
上記核上でのリポ酸溶液の適用は、湿らせ、次いで、空気の存在下、４０℃未満、好ましくは３６〜３８℃の温度にて、溶媒を蒸発させることにより行われる。この手順は、残留溶媒を少量含んだ活性核を生じる。
【００３３】
工程（ｉｉ）は、隔離重合体フィルムを用いて活性核を被覆することを含む。被覆重合体は、溶液又は分散液から始めて適用でき、先に載せたものから選択される。該重合体を分散させるために選択される溶媒は、重合体それ自体に依存し、水性溶媒でもよいし、有機溶媒でもよい。また、市販の溶液又は重合体分散液も使用することができる。
【００３４】
この被膜は、当該分野において通常使用される塗装技術、例えば流動床塗装、たらい等によって、上記核に適用できる。最後に、溶媒は、リポ酸の化学構造を完全なまま保つ技術によって除去される。
【００３５】
重合体は、所望の最終製品によって異なる量で適用される；また、隔離する材料の選択は、所望の最終形状に依存する。
【００３６】
工程（ｉｉｉ）は、隔離層で被覆された核の上に重合体層を堆積させることを含む。
【００３７】
この重合体層の堆積のため、有機溶剤、例えばエタノール、アセトン中における重合体溶液又は重合体の水性懸濁液を使用する。重合体は、先に載せたものから選択される。塗装技術は、当該分野において通常使用される技術、例えば床流動又はたらい上での操作から選択できる。
【００３８】
工程（ｉｖ）において、ペレットは、当該分野の専門家に良く知られた手順に従って乾燥され、製造プロセスからの残留溶媒の除去を可能にする。使用された残留溶媒を除去するため、上記方法の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）の間に乾燥工程を導入し、中間製品を得ることができる。
【００３９】
本発明のペレットの胃抵抗性は、米国薬局方ＵＳＸＸＩＸ総則＜７１１＞の、装置１（バスケット）又は装置２（パドル）の使用を伴う、溶解法を使用することによって評価できる。
【００４０】
二段階可溶化媒体を用いる：最初の２時間で、製品を塩酸中でインキュベートし、続いて、リン酸緩衝液ｐＨ＝６．８中で更に少なくとも４５分間インキュベートする。上記方法は、一定間隔でのリポ酸放出の測定を可能にする。
【００４１】
また、本発明は、本発明のリポ酸ペレットを適切な賦形剤と混合したものを含有する、経口投与用の医薬組成物を含む。それらの特異な構造のため、本発明のペレットは、単純な製造方法によって安定な製品を得ることができ、それ故に、本発明のペレットに使用されるものと異なる配合剤とのリポ酸混合物の使用に起因する製造上の問題を解決する。
【００４２】
本発明のペレットは、カプセル、例えば軟質又は硬質のゼリー状カプセル、制御放出カプセル、経口懸濁液、分散性粉末、小袋又はその他の薬学的経口形態の調製のため、無関係に使用できる。
【００４３】
好ましい医薬品形態は、投与形態当たりリポ酸を１００ｍｇ、３００ｍｇ又は６００ｍｇ含有する。
【００４４】
加えて、より多い量、例えば１ｇ及び１．５ｇのリポ酸を含有する他の形態もまた、本発明のペレットを用いて調製できる。
【００４５】
栄養補給用の製剤も本発明の目的である。実際、栄養補給の分野においては、リポ酸ペレットを、特定の食品用、例えば酸性ｐＨの食品用の栄養添加物として使用することができる。
【００４６】
その上、前述のペレットは、栄養補助食品の製造に使用できる。
【００４７】
更に、本発明の目的は、リポ酸処置に応答する病態の治療に有用な薬剤の調製のために先に述べたペレットを使用することと、栄養補助食品として前述のペレットを使用することである。
【００４８】
本発明は、更に、以下に示す限定されない例を用いて説明される。
【実施例】
【００４９】
実験パート
例１
１．Ａ  リポ酸２５％ｗ／ｗが充填された核の調製
リポ酸のエタノール溶液を調製するため、リポ酸７２０ｇを２８８０ｇのエタノールに注ぎ、透明な溶液が得られるまで攪拌し、その溶液を光から保護し、その表面において一定の窒素流れで操作が行われる。この溶液は冷蔵保存される。
【００５０】
リポ酸のエタノール溶液を核上に適用するため、流動床Glatt GPCG-1装置が使用されるが、該装置は、６’’ｓｉウルスター挿入部、標準的な直径で、長さが２００ｍｍであり、底部から１５ｍｍに置かれた分配管、金属網３００μｍ（５０メッシュ）を持つＢ型プレート、０．８ｍｍノズルを備える。
【００５１】
Glatt GPCC装置には、サイズ３５（粒度分布：＞４２５μｍ≧９０％；＞６００μｍ≦１０％；＞７１０μｍ＝０％、沈降後の見掛け密度：０．８〜１．１ｇ／ｍｌ）の球状糖２０００ｇが充填される。
【００５２】
以下に示すプロセスパラメータを用いて、エタノール（８０％）中におけるリポ酸溶液（２０％）３３３４ｇを噴霧することにより、リポ酸を球状糖に適用する：噴霧圧力１．５ｂａｒ、噴霧溶液流量約１２ｇ／ｍｉｎ、噴霧段階中の製品温度３４〜３７℃、フラップ開口部４０〜５０％、流体化空気速度３．５〜４．５ｍ／ｓｅｃ（流量９０〜１１５ｍ３／ｈ）である。
【００５３】
次いで、リポ酸が充填された核を流動床において３５℃で１５分間乾燥させる。製品を送り出し、８４０μｍ網（約２０メッシュ）を通過させる。ペレット中に存在する残留エタノールは１５５ｐｐｍである。
【００５４】
このプロセス工程は、リポ酸の安定性に影響しない。実際に、該プロセス工程後のリポ酸の含有量は、処置前に測定されたものと同じままである（ＨＰＬＣによる測定）。
【００５５】
１．Ｂ  隔離層の適用
Klucel LF９０ｇをエタノール２８６５ｇに加えることによって、Klucel LF（３．０％）−タルク＜７５μｍ（１．５％）懸濁液をエタノール（９５．５％）中で調製する；その懸濁液は、透明な溶液が得られるまで攪拌される。４５ｇのタルク＜７５μｍを加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
【００５６】
エタノール中におけるKlucel LF−タルク懸濁液６４１ｇを用いてリポ酸が充填された核２５１８ｇに噴霧する。上述のGlatt GPCG-1流動床装置を適用に使用する。
【００５７】
作業パラメータは、噴霧圧力１．５ｂａｒ、噴霧懸濁液流量約１０ｇ／ｍｉｎ、噴霧段階中の製品温度３２〜３４℃、フラップ開口部４５〜５５％、流体化空気速度４〜５．５ｍ／ｓｅｃ（流量１００〜１４５ｍ３／ｈ）である。
【００５８】
次いで、製品を３５℃で１５分間乾燥させ、送り出し、８４０μｍ網（約２０メッシュ）を通過させる。ペレット中に存在する残留エタノールは１２３ｐｐｍである。
【００５９】
実際に、プロセス工程後のリポ酸の含有量は、処置前に測定されたものと同じままである（ＨＰＬＣによる測定）。
【００６０】
１．Ｃ  重合体の胃抵抗性層の適用
ＨＰ５５（７．５０％）−タルク＜７５μｍ（３．７５％）−クエン酸トリエチル（０．７５％）−アセトン（８．００％）及びエタノール（８０％）の懸濁液を調製するため、ビーカーに１８４０ｇのエタノールと１８４ｇのアセトンを秤量する。１７２．５ｇのＨＰ−５５を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。１７．２５ｇのＴＥＣと８６．２５ｇのタルク＜７５μｍをそれぞれ加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
【００６１】
アセトン及びエタノール中におけるＨＰ−５５−タルク−クエン酸トリエチル懸濁液２，０８３ｇを用いて隔離層が被覆されたペレット１，０００ｇに噴霧する。上述のGlatt GPCG-1流動床装置を適用に使用する。
【００６２】
作業パラメータは、噴霧圧力１．５ｂａｒ、噴霧懸濁液流量約９ｇ／ｍｉｎ、噴霧段階中の製品温度３２〜３４℃、フラップ開口部４５％、流体化空気速度３．５〜４ｍ／ｓｅｃ（流量９０〜１０５ｍ３／ｈ）である。
【００６３】
製品を３５℃で２５分間乾燥させ、次いで送り出し、１０８５μｍ網（約１８メッシュ）を通過させる。
【００６４】
ペレットは安定している：室温と４℃の両方で１年間保存しても、リポ酸の含有量は、変化のないままである（ＨＰＬＣによる測定）。
【００６５】
その上、室温で１年間保存された又は４℃で保存されたペレットからのリポ酸の放出プロファイルは、新鮮な調製物で得られたものと実質的に同じままである（塩酸０．０１Ｎ、２時間；ｐＨ６．８、リン酸緩衝溶液、３７℃）。
【００６６】
例２
２．Ａ  リポ酸２５％ｗ／ｗが充填された核の調製
先の例に記載されたように、エタノール中におけるリポ酸溶液を調製する。この溶液は冷蔵保存される。
【００６７】
エタノール中におけるリポ酸溶液を核に適用するため、流動床Glatt GPCG-1装置を使用する。Glatt GPCGは、サイズ３５の球状糖２０００ｇが充填される。先の例に記載されるプロセスパラメータを用いて、エタノール（８０％）中におけるリポ酸溶液（２０％）３３３４ｇを噴霧することにより、リポ酸を球状糖に適用する。次いで、リポ酸が充填された核を流動床において３５℃で１５分間乾燥させる。製品を送り出し、８４０μｍ網を通過させる。
【００６８】
２．Ｂ  隔離層の適用
５４ｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５をエタノール８０８．２ｇに加えることによって、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（４．９７％）−Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０５（１．４９％）懸濁液をエタノール（７４．３７％）−アセトン（１８．５９％）中で調製する；その懸濁液は、透明な溶液が得られるまで攪拌される。アセトン２０２ｇ、精製水６．３ｇ、最後に１６．２ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０５を加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
【００６９】
エタノール−アセトン−精製水中におけるＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５−Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０５懸濁液７１０ｇを用いてリポ酸が充填された核１１００ｇに噴霧する。上述のGlatt GPCG-1流動床装置を上述したものと同一の条件下で適用に使用する。次いで、製品を３５℃で１５分間乾燥させ、送り出し、８４０μｍ網を通過させる。
【００７０】
２．Ｃ  重合体の胃抵抗性層の適用
アセトン（８．００％）及びエタノール（８０％）中におけるＨＰ５５（７．５０％）−タルク＜７５μｍ（３．７５％）−クエン酸トリエチル（０．７５％）の懸濁液を調製するため、ビーカーに１８４０ｇのエタノールと１８４ｇのアセトンを秤量する。１７２．５ｇのＨＰ−５５を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。１７．２５ｇのＴＥＣと８６．２５ｇのタルク＜７５μｍをそれぞれ加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
【００７１】
アセトン及びエタノール中におけるＨＰ−５５−タルク−クエン酸トリエチル懸濁液２，０８３ｇを用いて隔離層が被覆されたペレット１，０００ｇに噴霧する。上述のGlatt GPCG-1流動床装置を適用に使用する。作業パラメータは、先の例において胃抵抗性層の適用について説明したものである。製品を３５℃で２５分間乾燥させ、次いでそれを送り出し、１０８５μｍ網（約１８メッシュ）を通過させる。
【００７２】
例３
３．Ａ  リポ酸を層状にした不活性な核の調製
リポ酸（５００ｇ）、Methocel E5（５０ｇ）、シメチコン（１．１ｇ）、水（１４５０ｇ）の配合剤を含有する懸濁液を室温にて攪拌することにより調製した。薬剤の層化を行う前に、この懸濁液をMI010Eで粉砕した。
【００７３】
１．５ｃｍウルスター挿入部、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧１．７〜２ｂａｒ、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓである流動床082Eに、５００ｇのCellets球３５０（３５０〜５００μｍ＞８５％、沈降後の密度０．８±５％ｇ／ｌ）が充填された。
【００７４】
薬剤の層化は、上記リポ酸水性懸濁液を、製品温度を約２２〜２８℃に維持したまま、流量３．４〜４．８ｇ／ｍｉｎにて噴霧することにより行われた。薬剤の層化は、３５５分かけて行われた。
【００７５】
薬剤を層状にした核は、そのユニットにおいて、製品温度を３６℃に維持したまま、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓｅｃ及び３４〜３５℃にて３０分間乾燥し、残留水を追い出した。
【００７６】
薬剤を層状にした核に対して測定されたリポ酸含有量は、リポ酸の最初の量と同じであり（ＨＰＬＣによる測定）、それ故に、薬剤を層状にする処理は、リポ酸の安定性に影響しない。
【００７７】
３．Ｂ  隔離層の適用（methocel E5P／タルク）
methocelを水に加え、続いて適用直前にタルクを加えることによって、methocel E5P（１２．６ｇ）、タルク（１．４ｇ）、水（１２６ｇ）の組成を持つmethocel E5P／タルクの懸濁液を調製した。１．５ｃｍウルスター挿入部、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧１．５〜２ｂａｒ、空気速度２．０〜２．５ｍ／ｓである流動床082Eに、Ａで調製されたリポ酸核（７００ｇ）が充填された。
【００７８】
この被膜の層化は、上記懸濁液ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＥＰ５／タルク／水を、製品温度を約２６〜２９℃に維持したまま、流量３．３ｇ／ｍｉｎにて噴霧することにより行われた。該層化は、４１分かけて行われた。
【００７９】
３．Ｃ  外側重合体層の適用（ＨＰ５５／タルク／ＴＥＣ）
ＨＰ５５とＮａＨＣＯ３とを水に加え、タルクとＴＥＣとを適用直前に加えることにより、ＨＰ５５（１４．７２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３．７６ｇ）、タルク（１．４４ｇ）、ＴＥＣ（１．４４ｇ）、水（２６７．８ｇ）の組成を持つＨＰ５５／タルク／ＴＥＣの懸濁液を調製した。１．５ｃｍウルスター挿入部、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２ｂａｒ、空気速度２．５〜３．０ｍ／ｓである流動床082Eに、（Ｂで調製された）上記被膜で覆われたリポ酸核が充填された。
【００８０】
この外側層の層化は、製品温度を約２６〜２８℃に維持しながら、ＨＰ５５／タルク／ＴＥＣ懸濁液を流量４．９ｇ／ｍｉｎにて噴霧することにより行われた。該層化は、６０分かけて行われた。
【００８１】
次いで、製品温度を３６℃に維持しながら、得られたペレットを３６分間乾燥させた。
【００８２】
例４
４．Ａ  リポ酸を層状にした不活性な核の調製
リポ酸（８００ｇ）、Methocel E5（８０ｇ）、シメチコン（数滴）、水（１７００ｇ）の配合剤を含有する懸濁液を室温にて攪拌することにより調製した。薬剤の層化を行う前に、この懸濁液をMI010Eで粉砕した。
【００８３】
１．５ｃｍウルスター挿入部、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２ｂａｒ、空気流量２．５ｍ／ｓである流動床082Eに、５００ｇのCellets球３５０が充填された。
【００８４】
薬剤の層化は、製品温度を約２４〜２８℃に維持しながら、上記リポ酸水性懸濁液を流量２．９〜６．７ｇ／ｍｉｎにて噴霧することにより行われた。薬剤の層化は、３１７分かけて行われた。
【００８５】
薬剤を層状にした核は、そのユニットにおいて、製品温度を３６℃に維持したまま、空気速度２．５ｍ／ｓｅｃ及び３４〜３５℃にて３０分間乾燥し、残留水を追い出した。
【００８６】
層化工程後にリポ酸の分解を検出しなかった：実際、元の量のリポ酸が、薬剤を層状にした核に見られた（ＨＰＬＣによる測定）。
【００８７】
４．Ｂ  隔離層の適用（methocel E5P／タルク）
methocelを水に加え、続いて適用直前にタルクを加えることによって、methocel E5P（１２．６ｇ）、タルク（２．８ｇ）、水（１２６ｇ）の組成を持つmethocel E5P／タルクの懸濁液を調製した。１．５ｃｍウルスター挿入部、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２ｂａｒ、空気速度２．５ｍ／ｓである流動床082Eに、Ａで調製されたリポ酸核（７００ｇ）が充填された。
【００８８】
この被膜の層化は、製品温度を約３１℃に維持しながら、上記懸濁液ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＥＰ５／タルク／水を流量３．４ｇ／ｍｉｎにて噴霧することにより行われた。該層化は、４０分かけて行われた。
【００８９】
４．Ｃ  外側重合体層の適用（ＨＰ５５／タルク／ＴＥＣ）
ＨＰ５５とＮａＨＣＯ３とを水に加え、タルクとＴＥＣとを適用直前に加えることにより、ＨＰ５５（１４．７２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３．７６ｇ）、タルク（７．２ｇ）、ＴＥＣ（１．４４ｇ）、水（２６７．８ｇ）の組成を持つＨＰ５５／タルク／ＴＥＣの懸濁液を調製した。１．５ｃｍウルスター挿入部、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２ｂａｒ、空気速度２．５ｍ／ｓである流動床082Eに、（Ｂで調製された）上記被膜で覆われたリポ酸核が充填された。
【００９０】
この外側層の層化は、製品温度を約３２〜３３℃に維持しながら、ＨＰ５５／タルク／ＴＥＣ懸濁液を流量３．４ｇ／ｍｉｎにて噴霧することにより行われた。該層化は、８８分かけて行われた。
【００９１】
次いで、製品温度を３６℃に維持しながら、得られたペレットを３０分間乾燥させた。
【００９２】
これらペレットは、４℃及び室温の両方で、少なくとも約５週間安定している（ＨＰＬＣ測定）。
【００９３】
例５
５．Ａ  リポ酸を層状にした不活性な核の調製
リポ酸（５００ｇ）を１０℃にて攪拌しながらエタノール（１５００ｇ）に加えた。１．５ｃｍウルスター挿入部、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧１．７〜２ｂａｒ、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓである流動床082Eに、５００ｇのCellets球３５０が充填された。
【００９４】
薬剤の層化は、製品温度を約２４〜３０℃に維持しながら、２５％ｗ／ｗリポ酸−エタノール溶液を流量２．９〜８．２ｇ／ｍｉｎにて噴霧することにより行われた。薬剤の層化は、２７０分かけて行われた。
【００９５】
薬剤を層状にした核は、そのユニットにおいて、製品温度を３６℃に維持したまま、空気流量２．０〜２．５ｍ／ｓｅｃ及び３４〜３５℃にて３０分間乾燥し、残留水を追い出した。
【００９６】
処理過程によってリポ酸の安定性は影響を受けなかった：実際、元の量のリポ酸が、層化工程後に回収された（ＨＰＬＣによる測定）。
【００９７】
５．Ｂ  隔離層の適用（methocel E5P／タルク）
methocelを水に加え、続いて適用直前にタルクを加えることによって、methocel E5P（１２．６ｇ）、タルク（２．８ｇ）、水（１２６ｇ）の組成を持つmethocel E5P／タルクの懸濁液を調製した。１．５ｃｍウルスター挿入部、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２ｂａｒ、空気流量２．０ｍ／ｓである流動床082Eに、１．Ａで調製されたリポ酸核（７００ｇ）が充填された。
【００９８】
この被膜の層化は、製品温度を約２９〜３０℃に維持しながら、上記懸濁液ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＥＰ５／タルク／水を流量３．４ｇ／ｍｉｎにて噴霧することにより行われた。該層化は、４１分かけて行われた。
【００９９】
５．Ｃ  外側重合体層の適用（ＨＰ５５／タルク／ＴＥＣ）
ＨＰ５５とＮａＨＣＯ３とを水に加え、タルクとＴＥＣとを適用直前に加えることにより、ＨＰ５５（１４．７２ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３．７６ｇ）、タルク（７．２ｇ）、ＴＥＣ（１．４４ｇ）、水（２６．６８ｇ）の組成を持つＨＰ５５／タルク／ＴＥＣの懸濁液を調製した。１．５ｃｍウルスター挿入部、空気分配プレートＢを備え、噴霧空気圧２ｂａｒ、空気速度２．５〜３．０ｍ／ｓである流動床082Eに、（Ｂで調製された）内側被膜を層状にしたリポ酸核が充填された。
【０１００】
この外側層の層化は、製品温度を約３０〜３２℃に維持しながら、ＨＰ５５／タルク／ＴＥＣ懸濁液を流量３．４ｇ／ｍｉｎにて噴霧することにより行われた。該層化は、８７分かけて行われた。
【０１０１】
次いで、製品温度を３６℃に維持しながら、得られたペレットを４０分間乾燥させた。
【０１０２】
例６
６．Ａ  リポ酸を層状にした不活性な核の調製
α−リポ酸（５００ｇ）をエタノール（２０００ｇ）に溶解させ、この溶液を、恒温槽（１２℃）中、窒素パージを用いて、光から保護し続けた。
【０１０３】
次いで、１．５ｃｍウルスター挿入部、分割長２００ｍｍ、分割高さ固定装置１５ｍｍ、３００μｍ（５０メッシュ）のスクリーンを備えたオリフィスプレートタイプＢ、ノズル口０．８ｍｍを備えた流動床塗工機（Glatt（登録商標）GPGC-1）を用いて、サイズ３５（粒度：＞４２５μｍ  ９０％；＜６００μｍ  １０％；＞７１０μｍ  ０％、沈降後の密度０．８〜１．１ｇ／ｍｌ）の球状糖２０００ｇ上にα−リポ酸溶液（２５００ｇ）を適用した。
【０１０４】
流動床の設定は、噴霧空気圧１．５ｂａｒ、噴霧速度約１２ｇ／ｍｉｎ、製品温度３１〜３２℃、フラップ位置４０〜５０％、流入空気速度６．０ｍ／ｓｅｃであった。
【０１０５】
流動床において３５℃で１５分間の乾燥後、被覆ペレットを８４０μｍスクリーン（２０メッシュ）によりふるいにかけた。
【０１０６】
６．Ｂ  隔離層の適用（Pharmacoat）
Pharmacoat（登録商標）６０６（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の水溶液を調製する。具体的には、４０ｇのPharmacoat（登録商標）６０６（８．９％ｗ／ｗ）を４０１ｇの熱水（８０℃）に加えた。次いで、重合体分散液を室温まで冷却し、透明な溶液を得た。最後に、９ｇのタルク（２．０％ｗ／ｗ）を加え、塗装過程中、攪拌しながら、その系を維持した。
【０１０７】
塗装工程は、先に記載されたものと同一の装置において行われた。具体的には、４００ｇのPharmacoat（登録商標）６０６溶液を、α−リポ酸で既に被覆されているペレット８６０ｇ上に塗布した。流動床の設定は、ノズル口１．０ｍｍ、噴霧空気圧１．５ｂａｒ、流量約４ｇ／ｍｉｎ、製品温度３３〜３５℃、フラップ位置４０％、流入空気速度６．０ｍ／ｓｅｃである。
【０１０８】
流動床において３５℃で１５分間の乾燥後、被覆ペレットを８４０μｍスクリーン（２０メッシュ）によりふるいにかけた。
【０１０９】
６．Ｃ  外部重合体層の適用
AQOAT（登録商標）AS-LF（ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート）分散液を調製した。具体的には、７．３５ｇのクエン酸トリエチル（０．９８％ｗ／ｗ）及び７．８９ｇのラウリル硫酸ナトリウム（１．０５％ｗ／ｗ）をまず水６０３．５１ｇに攪拌しながら溶解させた。クエン酸トリエチルが完全に溶解した後、その系を攪拌しながら、５２．５０ｇのAQOAT（登録商標）LF（７．０１％ｗ／ｗ）及び７８．７５ｇのタルク（１０．５０％ｗ／ｗ）を徐々に加えた。
【０１１０】
塗装工程は、４インチウルスター挿入部、分割長１５０ｍｍ、分割高さ固定装置１５ｍｍ、３００μｍ（５０メッシュ）のスクリーンを備えたオリフィスプレートタイプＢ、ノズル口１．０ｍｍを備えた流動床塗工機（Glatt（登録商標）GPGC-1）を用いて行われた。
【０１１１】
AQOAT（登録商標）LF分散液（７５０ｇ）を、α−リポ酸及びPharmacoat（登録商標）６０６で既に被覆されているペレット（６５０ｇ）上に塗布した。流動床の設定は、噴霧空気圧１．５ｂａｒ、噴霧速度約３．４ｇ／ｍｉｎ、塗装段階中の製品温度２５〜２８℃、フラップ位置２５〜３０％、流入空気速度２．０ｍ／ｓｅｃであった。
【０１１２】
流動床において３５℃で３０分間の乾燥後、被覆ペレットを８４０μｍスクリーン（２０メッシュ）によりふるいにかけた。
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月24日(2013.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポ酸で被覆された不活性な核でできている活性核であって、該リポ酸が該活性核の重量に対して５〜６０重量％の量である活性核と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、及びポリエチレングリコールよりなる群から選択される１種又は複数の重合体を含む第１の隔離重合体被膜と、
胃内ｐＨで溶けない第２の重合体被膜とからなるリポ酸ペレットであって、
前記第１の隔離重合体被膜が、前記第２の重合体被膜からリポ酸を分離しており、前記第１の隔離重合体被膜と前記第２の重合体被膜の総重量が、ペレットの総重量に対して５〜６０重量％の範囲である、リポ酸ペレット。
【請求項２】
前記不活性な核が、スクロース、微結晶性セルロース核又は他の不活性材料からなる、請求項１に記載のペレット。
【請求項３】
リポ酸が、活性核の総重量の５〜６０％の範囲の量で存在する、請求項１又は２に記載のペレット。
【請求項４】
前記第１の重合体被膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペレット。
【請求項５】
前記第２の重合体被膜が、セルロースエステル、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体、シェラックの内の１種以上を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペレット。
【請求項６】
前記第２の重合体被膜が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体の内の１種以上を含む、請求項５に記載のペレット。
【請求項７】
前記第１の重合体被膜と前記第２の重合体被膜の総重量が、ペレット総重量の１０〜６０重量％の範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペレット。
【請求項８】
以下に示す工程：
（ｉ）不活性な核上にリポ酸を適用し、活性核を生ずる工程
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた活性核上に重合体隔離被膜を適用する工程
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）において得られた活性核上に重合体被膜を適用する工程
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において得られた被覆活性核の乾燥及び回収を行う工程
を含む、リポ酸ペレットの製造方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のペレットを医薬品用途に適した賦形剤と混合させたものを含有する、経口投与用医薬組成物。
【請求項１０】
軟質若しくは硬質のゼリー状カプセル、制御放出カプセル、経口懸濁液、分散性粉末、又は小袋に処方される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
投与単位につき５０ｍｇ〜２ｇの範囲の量のリポ酸を含有する、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物からなる栄養補助食品。
【請求項１３】
リポ酸の処置に応答する病態の治療に有用な薬剤を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペレットの使用。
【請求項１４】
栄養補助食品としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペレットの使用。
【請求項１５】
食品用の添加物としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載のペレットの使用。
【請求項１６】
前記食品が酸性のｐＨを有する、請求項１５に記載の使用。
【外国語明細書】
2014040434000001.pdf
2014040434000002.pdf
2014040434000003.pdf