(57)【要約】      （修正有）【課題】膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用な新規化合物の提供。【解決手段】次の一般式（１）：2014237616.tif 000019［式中、環Ａは、置換基を有してもよいＣ3-8シクロアルキレン基等を示し；環Ｂは、置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基等を示し；Ｕ及びＶは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基等を示し；Ｔは、水素原子等、又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロ環基を示し；Ｒ4は、水素原子等を示し；Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素原子等を示す。］で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
2014237616.tif 000018
［式中、
環Ａは、置換基を有してもよいＣ3-8シクロアルキレン基、置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい２価の５−１０員へテロ環基を示し；
環Ｂは、置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい２価の５−１０員ヘテロ環基を示し；
Ｕ及びＶは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基を示し；
Ｔは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロ環基を示し；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、又は水酸基を示し；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、シアノ基、又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
環Ａ及び環Ｂが、それぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい２価の５−１０員へテロ環基であり、Ｕ及びＶが、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（１）で示される化合物が、
１'−（５−エチルピリミジン−２−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１'−（５−クロロピリミジン−２−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１’−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−クロロピリミジン−２−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）フェニル］−１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
３−［（４−｛１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンジル）スルホニル］プロパン−１−オール、
３−［（４−｛１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６イル｝ベンジル）スルホニル］プロパン−１−オール、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−［５−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
３−｛［（６−｛１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］スルホニル｝プロパン−１−オール、及び
３−｛［（６−｛１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］スルホニル｝プロパン−１−オール
からなる群から選ばれる請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするインスリン分泌促進剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖低下剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする血糖低下方法。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防及び／又は治療方法。
【請求項１１】
インスリンを分泌促進するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
血糖を低下するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
糖尿病を予防及び／又は治療するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病を予防及び／又は治療する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓は内胚葉由来の内分泌・外分泌腺組織で、内分泌細胞・腺房細胞・導管細胞から構成される。内分泌細胞である膵ランゲルハンス氏島（膵ラ氏島）は膵臓全体の１％を構成し、主に４つの細胞に分類される。即ち、グルカゴンを分泌するα細胞、インスリンを分泌するβ細胞、ソマトスタチンを合成・分泌するδ細胞、膵性ポリペプチドを合成・分泌するＦ細胞である。このうち、β細胞から分泌されるインスリンは主な生理機能として血糖を低下させる作用を有し、血糖降下作用を示す唯一のホルモンでもある。インスリンは、膵臓β細胞において血糖の上昇を感知することにより分泌され、門脈内に放出される。放出されたインスリンは、肝臓においては糖新生や糖放出を抑制し、末梢組織である脂肪・筋肉組織では糖取り込みを促進することにより生体の血糖レベルを保つ作用をする。
【０００３】
糖尿病は、インスリン欠乏、あるいは、その作用不足により引き起こされる持続的高血糖状態である。糖尿病は主に、自己免疫疾患などにより膵インスリン分泌異常によって生じるインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）と、インスリン作用不足（インスリン抵抗性）により持続的高インスリン状態を招き、それに伴う膵疲弊によるインスリン分泌能低下が原因となるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の二つの種類に分けられる。糖尿病による持続的高血糖は、血管障害を引き起こし、多臓器に合併症を引き起こす。代表的な合併症として、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症などがあげられ、生活の質（ＱＯＬ）の低下、医療費の増大、生存率の低下などが問題視されている。
【０００４】
糖尿病の治療には、運動療法、食事療法、薬物療法が行われる。薬物療法に用いられる薬剤としては、例えば、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する薬剤、インスリン抵抗性を改善する薬剤、糖の吸収を抑制する薬剤、糖の利用を促進する薬剤などがある。中でもインスリン分泌促進剤は、血中インスリン濃度を上昇させ、血糖を低下させる効果が期待出来ることから、高血糖を抑制し、糖尿病を改善させることが期待されており、スルホニルウレア製剤（ＳＵ薬）、速攻型インスリン分泌促進薬、ＤＰＰIV阻害薬（非特許文献１参照）、ＧＬＰ−１アナログ（非特許文献２参照）などが糖尿病治療の現場で実際に用いられている。しかしながら、日本において最も繁用されているＳＵ薬は、膵臓β細胞を刺激し内因性インスリン分泌を促進するが（非特許文献３参照）、副作用として低血糖を呈する場合があり、特に高齢者、腎機能低下者や食事が不規則な場合の使用においては注意が必要となる。また、体重増加等の副作用も報告されている。さらに、初期投与時から効果が見られない一次無効や、投与期間中に臨床効果がなくなる二次無効が起こることがあり（非特許文献４参照）、これらの副作用を軽減し、またインスリン分泌能力を損なわないよう膵臓β細胞に対する負担の少ないインスリン分泌促進剤の開発が望まれている。
【０００５】
スピロピペリジン骨格を有する化合物としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害作用を有する化合物が報告されている（特許文献１〜３）。しかしながら、これらの化合物はすべて、縮合環上の４位にオキソ基を有する環構造に特徴がある。また、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害作用有する化合物が報告されている（特許文献４）。しかしながら、これらの化合物はすべて、ピペリジン環窒素原子上の置換基がヘテロアリールカルバモイル基である点に特徴がある。その他に、含窒素スピロサイクル化合物が報告されている（特許文献５）。これらの化合物はクラスIIIの抗不整脈剤として開示されている。また、スピロピペリジン環を有し、糖尿病治療薬として期待される化合物も報告されているが、スピロピペリジン環上の置換基の種類が本発明化合物と異なる（特許文献６〜８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０１１８０９号
【特許文献２】ＷＯ２００７／０１１８１１号
【特許文献３】ＷＯ２００８／１０２７４９号
【特許文献４】ＷＯ２０１０／１１２５２０号
【特許文献５】特開平４−２１７９６０号公報
【特許文献６】ＷＯ２００９／０９７３０９号
【特許文献７】ＷＯ２０１２／０７７６５５号
【特許文献８】ＷＯ２０１２／１６１１１９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ, Ｍａｙ ２００４, ８９（５）：２０７８−２０８４
【非特許文献２】Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ, ２００４, １１７（２）：７７−８８
【非特許文献３】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ, Ａｕｇ  ３１, １９８５, ２：４７４−４７５
【非特許文献４】Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ, Ｓｅｐ  １２, １９９８, ３５２：８３７−８５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防治療薬として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、インスリン分泌促進活性を有する化合物を見出す研究の一環として、ハムスター膵臓β細胞株ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を用いて、インスリン分泌を促進する化合物の探索を行ったところ、一般式（１）で示されるスピロピペリジン誘導体が、優れた膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する作用を有し、糖尿病予防治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（１）：
【００１１】
【化１】
2014237616.tif 000002
【００１２】
［式中、
環Ａは、置換基を有してもよいＣ3-8シクロアルキレン基、置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい２価の５−１０員へテロ環基を示し；
環Ｂは、置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい２価の５−１０員ヘテロ環基を示し；
Ｕ及びＶは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基又はＣ2-6アルケニレン基を示し；
Ｔは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、又は置換基を有してもよい５−１０員ヘテロ環基を示し；
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、又は水酸基を示し；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、シアノ基、又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２］環Ａ及び環Ｂが、それぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい２価の５−１０員へテロ環基であり、Ｕ及びＶが、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基である、［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３］一般式（１）で示される化合物が、
１'−（５−エチルピリミジン−２−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−クロロピリミジン−２−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１’−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−クロロピリミジン−２−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１’−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）フェニル］−１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
３−［（４−｛１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンジル）スルホニル］プロパン−１−オール、
３−［（４−｛１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６イル｝ベンジル）スルホニル］プロパン−１−オール、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−［５−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
３−｛［（６−｛１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］スルホニル｝プロパン−１−オール、及び
３−｛［（６−｛１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］スルホニル｝プロパン−１−オール
からなる群から選ばれる［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［５］［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするインスリン分泌促進剤。
［６］［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする血糖低下剤。
［７］［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病の予防及び／又は治療剤。
［８］［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
［９］［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする血糖低下方法。
［１０］［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防及び／又は治療方法。
［１１］インスリンを分泌促進するための、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１２］血糖を低下するための、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１３］糖尿病を予防及び／又は治療するための、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のスピロピペリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、膵臓β細胞からインスリン分泌を強力に促進する作用を有する経口投与可能な低分子性化合物であり、ヒトを含む哺乳類の高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００１５】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００１６】
本明細書において、「ハロＣ1-6アルキル基」とは、同一若しくは異なった１個〜置換可能な最大数のハロゲン原子で置換されているＣ1-6アルキル基であり、具体的には、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基等が挙げられる。
【００１７】
本明細書において、「Ｃ3-8シクロアルキレン基」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の単環式、多環式又は縮合環式のシクロアルキレン基が挙げられる。このようなシクロアルキレン基としては、具体的には、例えば、シクロプロパ−１，２−ジイル基、シクロブタ−１，２−ジイル基、シクロブタ−１，３−ジイル基、シクロペンタ−１，２−ジイル基、シクロペンタ−１，３−ジイル基、シクロヘキサ−１，２−ジイル基、シクロヘキサ−１，３−ジイル基、シクロヘキサ−１，４−ジイル基、シクロヘプタ−１，２−ジイル基、シクロヘプタ−１，３−ジイル基、シクロヘプタ−１，４−ジイル基、シクロオクタ−１，２−ジイル基、シクロオクタ−１，３−ジイル基、シクロオクタ−１，４−ジイル基等が挙げられる。
【００１８】
本明細書において、「Ｃ2-6アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基（プロペニル基）、プロパ−２−エン−１−イル基（アリル基）、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基（クロチル基）、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−３−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル基等が挙げられる。
【００１９】
本明細書において、「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基が酸素原子を介して結合する基を意味する。具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキレン基」とは、２価の直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味し、具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｔ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、２−メチルブチレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、ｎ−ヘキシレン基等が挙げられる。
【００２１】
本明細書において、「Ｃ2-6アルケニレン基」とは、二重結合を１個有する、２価の、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６の不飽和炭化水素基を意味し、具体的には、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、３−ペンテニレン基、４−ペンテニレン基、４−メチル−３−ペンテニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基、４−ヘキセニレン基、５−ヘキセニレン基、などが挙げられる。
【００２２】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、２−メチルブチルカルボニル基、１−メチルブチルカルボニル基、１−エチルプロピルカルボニル基、２，２−ジメチルプロピルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、４−メチルペンチルカルボニル基、３−メチルペンチルカルボニル基、２−メチルペンチルカルボニル基、１−メチルペンチルカルボニル基、３，３−ジメチルブチルカルボニル基、２，２−ジメチルブチルカルボニル基、１，１−ジメチルブチルカルボニル基、１，２−ジメチルブチルカルボニル基、１，３−ジメチルブチルカルボニル基、２，３−ジメチルブチルカルボニル基、１−エチルブチルカルボニル基、２−エチルブチルカルボニル基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｃ1-6アルコキシ基がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２４】
本明細書において、「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インダニル基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書において、「Ｃ6-10アリーレン基」とは、上記Ｃ6-10アリール基を構成する原子上の任意の水素原子が１つ除去された基を意味する。例えば、Ｃ6-10アリーレン基がフェニレン基である場合、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基、及び１，４−フェニレン基のいずれの構造式も採りうる。また、ナフチレン基、インダニレン基も挙げられる。
【００２６】
本明細書において、「５−１０員ヘテロ環基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する５〜１０員の単環式、多環式又は縮合環式の飽和又は不飽和へテロ環基を意味し、具体的には、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書において、「２価の５−１０員ヘテロ環基」とは、上記５−１０員ヘテロ環基を構成する原子上の任意の水素原子が１つ除去された基を意味する。例えば、２価のピリジル基としては、ピリジン−ジイル基（ここで、ピリジン−ジイル基とは、ピリジン−２，３−ジイル基、ピリジン−２，４−ジイル基、ピリジン−２，５−ジイル基、ピリジン−２，６−ジイル基、ピリジン−３，４−ジイル基、及びピリジン−３，５−ジイル基からなる群から選ばれる２価の置換基を示す）が挙げられ、２価のピリミジニル基としては、ピリミジン−ジイル基（ここで、ピリミジン−ジイル基とは、ピリミジン−２，４−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基、ピリミジン−４，５−ジイル基、及びピリミジン−４，６−ジイル基からなる群から選ばれる２価の置換基を示す）が挙げられ、２価の１，２，４−オキサジアゾリル基としては、１，２，４−オキサジアゾール−ジイル基が挙げられる。
【００２８】
本明細書において、「５−１０員ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する５〜１０員の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。
【００２９】
本明細書において、「置換基を有してもよいＣ3-8シクロアルキレン基」、「置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基」、「置換基を有してもよい２価の５−１０員へテロ環基」、及び「置換基を有してもよい５−１０員ヘテロ環基」における置換基は、１〜許容される最大数の置換基を有してもよく、置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基及びオキソ基からなる群より選ばれる基が挙げられる。
【００３０】
一般式（１）中、「置換基を有してもよいＣ3-8シクロアルキレン基」、「置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基」、「置換基を有してもよい２価の５−１０員へテロ環基」、「置換基を有してもよい５−１０員ヘテロ環基」における置換基の数としては、１〜３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はハロＣ1-6アルキル基が好ましい。
【００３１】
一般式（１）中、環Ａにおける置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基におけるＣ6-10アリーレン基としては、フェニレン基、ナフチレン基が好ましく、フェニレン基がより好ましく、１，４−フェニレン基がより好ましい。環Ａにおける置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【００３２】
一般式（１）中、環Ａにおける置換基を有してもよい２価の５−１０員へテロ環基における２価の５−１０員へテロ環基としては、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、ピロール−ジイル基、オキサゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアジアゾール−ジイル基、イソキノリン−ジイル基等が好ましく、ピリジン−ジイル基がより好ましく、ピリジン−２，５−ジイル基がさらに好ましい。環Ａにおける置換基を有してもよい２価の５−１０員へテロ環基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【００３３】
一般式（１）中、Ｕ、ＶにおけるＣ1-6アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が好ましい。
【００３４】
一般式（１）中、Ｕ、ＶにおけるＣ2-6アルケニレン基としては、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基が好ましい。
【００３５】
一般式（１）中、ＴにおけるＣ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００３６】
一般式（１）中、ＴにおけるＣ1-6アルコキシ基としては、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
【００３７】
一般式（１）中、Ｔにおける置換基を有してもよい５−１０員ヘテロ環基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【００３８】
一般式（１）中、Ｔにおける置換基を有してもよい５−１０員ヘテロ環基における５−１０員ヘテロ環基としては、５−１０員ヘテロアリール基が好ましく、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基がより好ましく、ピリジル基がさらに好ましい。置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【００３９】
一般式（１）中、環Ｂにおける置換基を有してもよいＣ3-8シクロアルキレン基におけるＣ3-8シクロアルキレン基としては、シクロペンタジイル基、シクロヘキサジイル基が好ましく、シクロペンタ−１，３−ジイル基、シクロヘキサ−１，３−ジイル基、シクロシクロヘキサ−１，４−ジイル基がより好ましい。環Ｂにおける置換基を有してもよいＣ3-8シクロアルキレン基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【００４０】
一般式（１）中、環Ｂにおける置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基におけるＣ6-10アリーレン基としては、フェニレン基、ナフチレン基が好ましく、フェニレン基がより好ましく、１，４−フェニレン基がさらに好ましい。環Ｂにおける置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【００４１】
一般式（１）中、環Ｂにおける置換基を有してもよい２価の５−１０員ヘテロ環基における２価の５−１０員ヘテロ環基としては、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、ピロール−ジイル基、オキサゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアジアゾール−ジイル基、イソキノリン−ジイル基等が好ましく、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基がより好ましく、ピリジン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基、１，２，４−オキサジアゾール−ジイル基がさらに好ましい。環Ｂにおける置換基を有してもよい２価の５−１０員ヘテロ環基における置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はハロＣ1-6アルキル基が好ましい。
【００４２】
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
【００４３】
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4におけるＣ1-6アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基がより好ましい。
【００４４】
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4におけるＣ1-6アルコキシ基としては、Ｃ1-4アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基がより好ましい。
【００４５】
一般式（１）中、Ｒ4におけるハロＣ1-6アルキル基としては、ハロＣ1-4アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基がより好ましい。
【００４６】
一般式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3におけるＣ2-6アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基が好ましい。
【００４７】
本発明においては、一般式（１）中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、置換基を有してもよいＣ6-10アリーレン基、又は置換基を有してもよい２価の５−１０員ヘテロ環基であり；Ｕ及びＶは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1-6アルキレン基であるのが好ましい。ここでＣ6-10アリーレン基及び２価の５−１０員ヘテロ環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基及びオキソ基から選ばれる１−３個が好ましい。また、Ｔは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、又はハロゲン原子を有してもよいピリジル基が好ましく；Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はハロＣ1-6アルキル基が好ましく；Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基が好ましい。
【００４８】
また、一般式（１）中、環Ａ及び環Ｂが、それぞれ同一又は異なって、フェニレン基、ナフチレン基、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、ピロール−ジイル基、オキサゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、チアジアゾール−ジイル基及びイソキノリン−ジイル基から選ばれる基（これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基及び水酸基から選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい）であり；Ｕ及びＶがＣ1-6アルキレン基であり；Ｔが、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、又はハロゲン原子を有してもよいピリジル基であり；Ｒ4が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はハロＣ1-6アルキル基であり；Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基であるのが好ましい。
【００４９】
さらに、一般式（１）中、環Ａ及び環Ｂが、それぞれ同一又は異なって、フェニレン基、ナフチレン基、ピリジン−ジイル基、ピリミジン−ジイル基、オキサゾール−ジイル基、チアゾール−ジイル基、オキサジアゾール−ジイル基、及びチアジアゾール−ジイル基から選ばれる基（これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及び水酸基から選ばれる１−３個の置換基を有していてもよい）であり；Ｕ及びＶがＣ1-6アルキレン基であり；Ｔが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、又はハロゲン原子を有してもよいピリジル基であり；Ｒ4が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、又はハロＣ1-6アルキル基であり；Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基であるのが好ましい。
【００５０】
一般式（１）で表されるスピロピペリジン誘導体のより好ましい化合物としては、
１'−（５−エチルピリミジン−２−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１'−（５−クロロピリミジン−２−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ[クロマン−２，４’−ピペリジン]、
１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１'−（５−クロロピリミジン−２−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］、
６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］、
１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４'−ピペリジン］、
１'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）フェニル］−１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
３−［（４−｛１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンジル）スルホニル］プロパン−１−オール、
３−［（４−｛１'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６イル｝ベンジル）スルホニル］プロパン−１−オール、
１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
１'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
６−［５−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］、
３−｛［（６−｛１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］スルホニル｝プロパン−１−オール、及び
３−｛［（６−｛１'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］スルホニル｝プロパン−１−オール
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
【００５１】
本発明の化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。これらの異性体の分離は常法により行われる。
【００５２】
一般式（１）で表される化合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
【００５３】
一般式（１）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５４】
なお、生体内において代謝されて一般式（１）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明の化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７−２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
【００５５】
上記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（例えば、Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc., 2006 に記載された方法）を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc; 1999 に記載された方法)で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
【００５６】
（一般式（１）で表される化合物の製造方法）
本発明の一般式（１）で表される化合物は、下記反応経路図１に記載の方法により製造することができる。
［反応経路図１］
【００５７】
【化２】
2014237616.tif 000003
【００５８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記定義と同義のものを示し、Ｒ5とＲ6は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、ここで、Ｒ5とＲ6は一緒になって環を形成してもよく、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、トリフラート、メシラートなどの脱離基を示し、Ｍはナトリウム、カリウム等の金属を示し、Ｐは保護基を示す。）
【００５９】
工程１は、化合物（２）を溶媒存在下、又は非存在下、２級アミン存在下に化合物（３）と反応させて化合物（４）を製造する工程である。使用される２級アミンとしては特に制限は無いが、例えば、ジエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン等が挙げられる。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。反応温度は３０〜１５０℃であり、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は５分〜４８時間であり、好ましくは３時間〜２４時間である。上記反応で用いる化合物（２）又は（３）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００６０】
工程２は、化合物（４）を溶媒存在下、還元剤を用い、化合物（５）を製造する工程である。還元方法としては、特に制限は無いが、塩基存在下、ヒドラジンを用いて行われるＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元、又は、酸存在下、亜鉛粉末を用いて行うＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元が挙げられる。使用される溶媒、還元剤ならびに反応条件は上記還元反応において使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばComprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc; 1999などに記載されている方法を用いることができる。
また、別法として、化合物（４）を２級アルコールに還元した後に、得られた化合物を還元して化合物（５）を製造する方法が挙げられる。具体的には、例えば、
（ａ）溶媒存在下、還元剤と反応させる
（ｂ）溶媒存在下又は非存在下、酸存在下に還元剤と反応させる
上記２工程を含む、化合物（５）を製造する工程である。
（ａ）においては、使用される還元剤としては特に制限は無いが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。アルコール類が好ましく、メタノール、エタノールがより好ましい。反応温度は、−２０〜１００℃であり、好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜１０時間である。
（ｂ）においては、使用される溶媒としては特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される還元剤としては特に制限は無いが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルシラン、フェニルシラン等が挙げられ、トリエチルシランが好ましい。使用される酸は特に制限は無いが、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル、トリメチルシリルトリフラート等が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。反応温度は、−２０〜１２０℃であり、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は１０分〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００６１】
工程３は、化合物（５）を鈴木−宮浦カップリング反応により化合物（６）と反応させて化合物（７）を製造する工程である。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木−宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばN. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995) などに記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（II）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体が挙げられ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が好ましい。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウムが好ましい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２０時間である。上記反応で用いる化合物（６）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００６２】
工程４は、化合物（７）を溶媒存在下又は非存在下、求核剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下、又は非存在下、含ハロゲン化合物と反応させて化合物（８）を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。使用される求核剤としては、特に制限はないが、例えば、トリフェニルホスフィン等のホスフィンが挙げられる。使用される塩基としては、特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。使用される含ハロゲン化合物としては、特に制限はないが、例えば、塩化チオニル、五塩化二リン、四塩化炭素、臭化リン、四臭化炭素、ヨウ素等のハロゲン化剤；塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメタン酸無水物等のスルホニル化剤である。好ましくは、四臭化炭素、塩化メシルである。反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は、３０分間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。上記反応で用いる含ハロゲン化合物は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００６３】
工程５は、化合物（８）を溶媒存在下、化合物（９）と反応させて化合物（１０）を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。反応温度は、２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１３０℃である。反応時間は、３０分間〜６時間、好ましくは１時間〜３時間である。上記反応で用いる化合物（９）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００６４】
工程６は、化合物（１０）の脱保護反応によって、化合物（１１）を製造する工程である。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【００６５】
工程７は、化合物（１１）を溶媒存在下、塩基存在下、化合物（１２）と反応させて、化合物（１）を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。使用される塩基としては、特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、０℃〜１５０℃であり、好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜１５時間である。上記反応で用いる化合物（１２）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００６６】
本発明の一般式（７）で表される化合物は、下記反応経路図２に記載の方法によっても製造することができる。
［反応経路図２］
【００６７】
【化３】
2014237616.tif 000004
【００６８】
（式中、Ａ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記定義と同義のものを示し、Ｒ5とＲ6は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、ここで、Ｒ5とＲ6は一緒になって環を形成してもよく、Ｘ1及びＸ4はそれぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、トリフラート、メシラートなどの脱離基を示し、Ｐは保護基を示す。）
【００６９】
工程８は、化合物（５）を鈴木−宮浦カップリング反応によりビス（ピナコレート）ジボランと反応させて化合物（１３）を製造する工程である。工程３と同様にして、行うことができる。また、化合物（１３）は、ピナコールエステルの加水分解等によりボロン酸化合物に誘導することができる。
【００７０】
工程９は、化合物（１３）を鈴木−宮浦カップリング反応により化合物（１４）と反応させて化合物（７）を製造する工程である。工程３と同様にして、行うことができる。上記反応で用いる化合物（１４）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００７１】
本発明の一般式（１０）で表される化合物は、下記反応経路図３に記載の方法によっても製造することができる。
［反応経路図３］
【００７２】
【化４】
2014237616.tif 000005
【００７３】
（式中、Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記定義と同義のものを示し、Ｘ2は、ハロゲン原子、トリフラート、メシラートなどの脱離基を示し、Ｍはナトリウム、カリウム等の金属を示し、Ｐは保護基を示す。）
【００７４】
工程１０は、化合物（８）を溶媒存在下、化合物（１６）と反応させて化合物（１７）を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。反応温度は、２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１３０℃である。反応時間は、３０分間〜１０時間、好ましくは２時間〜６時間である。上記反応で用いる化合物（１６）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００７５】
工程１１は、化合物（１７）を溶媒存在下、金属触媒の存在下又は非存在下、酸化剤と反応させて化合物（１０）を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；水、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。使用される金属触媒としては、タングステン(VI)酸ナトリウム二水和物、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタル等が挙げられる。使用される酸化剤としては、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（mCPBA）、過酢酸、PCC、PDC、Ｎ−クロロコハク酸イミド（NCS）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（NBS）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（NIS）、ヨウ素、臭素等が挙げられる。反応温度は、。反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は、３０分間〜６時間、好ましくは１時間〜４時間である。
【００７６】
本発明の一般式（１７）で表される化合物は、下記反応経路図４に記載の方法によっても製造することができる。
［反応経路図４］
【００７７】
【化５】
2014237616.tif 000006
【００７８】
（式中、Ａ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記定義と同義のものを示し、Ｘ2及びＸ2は、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、トリフラート、メシラートなどの脱離基を示し、Ｍはナトリウム、カリウム等の金属を示し、Ｐは保護基を示す。）
【００７９】
工程１２は、化合物（８）を溶媒存在下、チオ酢酸塩（１８）と反応させて化合物（１９）を製造する工程である。使用される溶媒としては、特に制限はないが、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらを単独又は任意の比率で混合して使用することができる。反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は、３０分間〜６時間、好ましくは１時間〜４時間である。上記反応で用いるチオ酢酸塩（１８）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００８０】
工程１３は、化合物（１９）を溶媒存在下、塩基存在下、化合物（２０）と反応させて、化合物（１７）を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は、１分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜２時間である。上記反応で用いるチオ硫酸塩（２０）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００８１】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、部分構造式（Ａ）が、式（Ｂ）で表せるとき、
【００８２】
【化６】
2014237616.tif 000007
【００８３】
【化７】
2014237616.tif 000008
【００８４】
下記反応経路図５に記載の方法によっても製造することができる。
［反応経路図５］
【００８５】
【化８】
2014237616.tif 000009
【００８６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記定義と同義のものを示す。）
【００８７】
工程１４は、化合物（１１）を溶媒存在下、塩基存在下、シアン化合物と反応させて化合物（２１）を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。使用されるシアン化合物としては、特に制限はないが、臭化シアン等が挙げられる。反応温度は、−２０〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は、１時間〜１２時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
【００８８】
工程１５は、化合物（２１）を溶媒存在下、酸存在下に化合物（２２）と反応させて化合物（１）を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される酸としては特に制限はないが、例えば、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、ボラントリフルオリド・ジエチルエーテレート等が挙げられる。反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間である。
上記反応で用いる化合物（２２）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００８９】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、部分構造式（Ａ）が、式（Ｃ）で表せるとき、
【００９０】
【化９】
2014237616.tif 000010
【００９１】
下記反応経路図６に記載の方法によっても製造することができる。
［反応経路図６］
【００９２】
【化１０】
2014237616.tif 000011
【００９３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記定義と同義のものを示す。）
【００９４】
工程１６は、化合物（２１）を溶媒存在下、塩基存在下又は、非存在下、ヒドロキシルアミン（２３）と反応させ、化合物（２４）を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される塩基としては特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、０℃〜１５０℃であり、好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、１時間〜４８時間であり、好ましくは３時間〜２４時間である。上記反応で用いるヒドロキシルアミン（２３）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００９５】
工程１７は、化合物（２５）又は化合物（２６）を溶媒存在下、酸存在下又は非存在下に化合物（２５）と反応させて化合物（１）を製造する工程である。使用される溶媒としては特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、これらを単独又は組み合わせて使用することができる。使用される酸としては、特に制限はないが、例えば、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、ボラントリフルオリド・ジエチルエーテレート等が挙げられる。反応温度は、２０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１４０℃である。反応時間は、１分間〜４８時間、好ましくは５分間〜２４時間である。また、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。上記反応で用いる化合物（２５）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
【００９６】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００９７】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００９８】
得られた化合物（１）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。
【００９９】
本発明の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬としては、この有効成分を単独で用いてよいが、通常は医薬として許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。
【０１００】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【０１０１】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０１０２】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１０３】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じてツイーン（登録商標）等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【０１０４】
軟膏剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【０１０５】
一般式（１）で表される化合物は、上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。
【０１０６】
後記実施例に示すとおり、一般式（１）で表わされる化合物は、ハムスター膵臓β細胞株ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるインスリン分泌を有意に促進する作用を有する。従って、一般式（１）で表わされる化合物、若しくはその酸付加塩又はこれらの溶媒和物は、血糖低下剤として、また、ヒトを含む哺乳類の高血糖に起因する疾患、例えば糖尿病の予防及び／又は治療剤として有用である。ここで、糖尿病としては、より詳細にはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）が挙げられる。
【０１０７】
本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（１）で表される化合物として一日０．０１〜１０００mg、好ましくは０．１〜３００mgを１〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１０８】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎｔ：クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
1Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１０９】
実施例１  １'−（５−エチルピリミジン−２−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
５’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（６．４５ｇ，３０mmol）及び、ｔｅｒｔブチル  ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５．９８ｇ，３０mmol）をメタノール（１５０mL）に溶解し、ピロリジン（１．２mL，１５mmol）を加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）を用いて精製し、表題化合物（１０．８９mg、９１．６％）を淡黄色固体として得た。
【０１１０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.54-1.66 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.12-3.28 (2H, m), 3.75-3.99 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.97 (2H, d, J = 2.7 Hz).
【０１１１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．１８ｇ，３．０mmol）をエタノール（２０mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１２５mg，３．３mmol）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．３０ｇ）を白色アモルファスとして得た。
得られた粗体（１．３０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０mL）に溶解し、トリエチルシラン（２．０mL，１２．８mmol）を加え、８時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、６−ブロモスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］トリフルオロ酢酸塩（０．９１ｇ）を白色固体として得た。得られた固体（２００mg，０．５２mmol）をアセトン（５mL）に溶解し、炭酸カリウム（２９１mg，２．１mmol）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２７mg，０．５８mmol）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製し、表題化合物（１９０mg、９４．１％）を白色アモルファスとして得た。
【０１１２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.50-1.57 (2H, m), 1.73-1.81 (4H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.09-3.30 (2H, m), 3.73-4.01 (2H, m), 6.68-6.74 (1H, m), 7.15-7.21 (2H, m).
【０１１３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４０ｇ，１００mmol）と［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（２１ｇ，１４０mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル（５００mL）に溶解し、炭酸ナトリウム（５５ｇ，５２０mmol）を溶解した水溶液（５００mL）を加え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３mg，２．０mmol）を加え、９０℃で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチルで希釈し、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られ残渣を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物（３０．８ｇ）を白色固体として得た。
【０１１４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.55 (4H, dt, J = 13.0, 4.9 Hz), 1.79-1.87 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.14-3.36 (2H, m), 3.75-4.02 (2H, m), 4.69-4.75 (2H, br), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【０１１５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（ブロモメチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（８０ｇ，１９５mmol）をジクロロメタン（７００mL）に溶解し、四臭化炭素（９７ｇ，２９３mmol）とトリフェニルホスフィン（６６ｇ，２５４mmol）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水とクロロホルムで希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製し、表題化合物（２１２ｇ，＞ｑｕａｎｔ．）を黄色固体として得た。
【０１１６】
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.42-1.62 (11H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.14-3.34 (2H, m), 3.75-4.02 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.31 (1H, br), 7-33 (1I, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０１１７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（ブロモメチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２７．０ｇ，５７．２mmol）の無水ジメチルスルホキシド溶液（５００mL）にメタンスルフィン酸ナトリウム（１７．５ｇ，１７１mmol）を加え、１２０℃で１時間攪拌した。水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（３０．０ｇ）を得た。
【０１１８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 1.80-1.88 (4H, m), 2.79 (2H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.16-3.34 (2H, m), 3.78-4.01 (2H, m), 4.27 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【０１１９】
工程６：６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４９mg，０．１０mmol）を酢酸エチル（０．５mL）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（０．５mL）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、表題化合物（２４．３ｇ，ｑｕａｎｔ，２ｓｔｅｐｓ）を得た。
【０１２０】
工程７：１'−（５−エチルピリミジン−２−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩（１１mg，０．０３mmol）をイソプロパノール（１mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１８μＬ，０．１０mmol）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（４μＬ，０．０３mmol）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、表題化合物（６mg、５５％）を白色固体として得た。
【０１２１】
実施例２  １'−（５−クロロピリミジン−２−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに２，５−ジクロロピリミジンを用いて実施例１の工程７と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１２２】
実施例３  ６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ[クロマン−２，４’−ピペリジン]の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩（３０mg，０．０７mmol）をＤＭＦ（２mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３８μＬ，０．２２mmol）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０mg，０．１１mmol）を加え、７０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、表題化合物（９mg、２３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
【０１２３】
実施例４  １'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
工程１：６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１'−カルボニトリルの製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩（８０mg，０．２０mmol）をジクロロメタン（３mL）に溶解し、炭酸カリウム（９５mg，０．６９mmol）を溶解した水溶液（３mL）を加えた後、臭化シアン（２５mg，０．２４mmol）のジクロロメタン溶液（３mL）を０℃で加えて、室温で８時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（８３mg）を得た。
【０１２４】
工程２：１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボニトリル（４０mg，０．１０mmol）とＮ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（２１mg，０．１５mmol）を１，４−ジオキサン（１mL）に溶解し、塩化亜鉛（１５mg，０．１５mmol）を加えて１００℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、１Ｎ  水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）、（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、表題化合物（２２mg、４５％）を白色アモルファスとして得た。
【０１２５】
実施例５  １'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
工程１：Ｎ'−ヒドロキシ−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシミドアミドの製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボニトリル（４３mg，０．１１mmol）をエタノール（１mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液（１４μＬ，０．４３mmol）を加えて、８０℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をトルエンに溶解し、共沸し、表題化合物（４１mg，８９％）を得た。
【０１２６】
工程２：１'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
Ｎ’−ヒドロキシ−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシミドアミドと２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  イソブチレート（３６mg，０．１９mmol）を１，４−ジオキサン（１mL）に溶解し、１００℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）、（クロロホルム：メタノール＝５０：１）を用いて精製し、表題化合物（１９mg、４１％）を淡黄色アモルファスとして得た。
【０１２７】
実施例６  １'−（５−クロロピリミジン−２−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］の製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛４−［（アセチルチオ）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］−１'−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（ブロモメチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．０ｇ，２．１２mmol）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、チオ酢酸Ｓ−カリウム（４８４mg，４．２３mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）を用いて精製し、表題化合物（８２７mg，８４％）を淡黄色固体として得た。
【０１２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］−１'−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛４−［（アセチルチオ）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４１．２ｇ，８８．１mmol）をメタノール（９０mL）とテトラヒドロフラン（９０mL）に溶解し、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（３３．４ｇ，１３２．０mmol）と６Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（９０mL）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、セライトろ過し、酢酸エチル（５００mL）と水（２００mL）で洗い込んだ後、ろ液を５％クエン酸水溶液（５００mL）で４回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（３０．１ｇ）を茶色油状物として得た。
【０１２９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.60 (2H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.24-3.32 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.82-3.98 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 1.9, 7.7 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.9 Hz).
【０１３０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］−１'−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３０．１ｇ）をイソプロパノール（１２０mL）に溶解し、タングステン（VI）酸ナトリウム二水和物（１．９ｇ，５．８３mmol）を加えた後、３７％過酸化水素水（１７．５mL，１７５mmol）を室温で２時間かけて滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）を加え中和した後、１０％チオ硫酸ナトリウム（５０mL）、水（１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００mL）を加え酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（３１．５ｇ）を得た。
【０１３１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.58 (11H, m), 1.78-1.89 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.16-3.34 (2H, m), 3.76-4.00 (2H, m), 4.32-4.38 (4H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.36 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8, Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, dt, J = 1.7, 7.8 Hz), 8.68-8.69 (1H, m).
【０１３２】
工程４：６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３１．５ｇ）を酢酸エチル（６０mL）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（６０mL）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル、ジエチルエーテルで懸濁洗浄し、表題化合物（１３．５ｇ，２９％，３ｓｔｅｐｓ）を白色固体として得た。
【０１３３】
工程５：１'−（５−クロロピリミジン−２−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］の製造
６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩（６mg，０．０１mmol）をＤＭＦ（０．２mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ，０．１４mmol）、２，５−ジクロロピリミジン（３mg，０．０２mmol）を加え、８０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：４）を用いて精製し、表題化合物（４mg、５７％）を淡黄色アモルファスとして得た。
【０１３４】
実施例７  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）−１'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２,４'−ピペリジン］の製造
２，５−ジクロロピリミジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて実施例６の工程５と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
【０１３５】
実施例８  １’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩を用いて、実施例４と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
【０１３６】
実施例９  １’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩を用いて、実施例４の工程１及び、実施例５と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
【０１３７】
実施例１０  ６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）フェニル］−１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］チオ｝メチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
２−（ブロモメチル）ピリジン臭酸塩の代わりに（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホネートを用いて、実施例６の工程２と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１３８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］チオ｝メチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて実施例６の工程３と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
【０１３９】
工程３：６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（ブロモメチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて実施例１の工程６と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１４０】
工程４：６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）フェニル］−１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに６−［４−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）フェニル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩を用いて実施例４と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４１】
実施例１１  ３−［（４−｛１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンジル）スルホニル］プロパン−１−オールの製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
２−（ブロモメチル）ピリジン臭酸塩の代わりに３−ブロモプロパン−１−オールを用いて、実施例６の工程２と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて、実施例６の工程３と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４３】
工程３：３−｛［４−（スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンジル］スルホニル｝プロパン−１−オール塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて、実施例１の工程６と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４４】
工程４：３−［（４−｛１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ベンジル）スルホニル］プロパン−１−オールの製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに３−｛［４−（スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンジル］スルホニル｝プロパン−１−オール塩酸塩を用いて、実施例４と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
【０１４５】
実施例１２  ３−［（４−｛１’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６イル｝ベンジル）スルホニル］プロパン−１−オールの製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに３−｛［４−（スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ベンジル］スルホニル｝プロパン−１−オール塩酸塩を用いて、実施例４の工程１及び、実施例５と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
【０１４６】
実施例１３  １’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．５ｇ，６．５４mmol）の１，４−ジオキサン（３３mL）溶液に、ビス（ピナコレート）ジボラン（２ｇ，７．８５mmol）、酢酸カリウム（１．９３ｇ，１９．６２mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．２３ｇ，０．３２７mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で１２．５時間撹拌した。不溶物をろ去した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）を用いて精製し、表題化合物（２．０２ｇ，７２％）を白色固体として得た。
【０１４７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (12H, s), 1.46 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.75-1.84 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.10-3.30 (2H, m), 3.74-3.98 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54-7.58 (2H, m).
【０１４８】
工程２： ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５．０ｇ，１１．６５mmol）及び（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（２．４ｇ，１２．８１mmol）の１，４−ジオキサン（０．７５mL）−水（０．７５mL）混合溶液に、炭酸ナトリウム（１２．３ｇ，１１６．４５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３ｇ，１．１６mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、９５℃で１１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、表題化合物（５．１ｇ，ｑｕａｎｔ．）を黄色固体として得た。
【０１４９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２５．３mg，０．０６２mmol）及びトリフェニルホスフィン（１９．４mg，０．０７４mmol）のジクロロメタン（１．２mL）溶液に０℃で四臭化炭素（２４．５mg，０．０７４mmol）のジクロロメタン（２．４mL）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製し、表題化合物（７mg，２４％）を白色固体として得た。
【０１５０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（メチルチオ）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（７mg，０．０１５mmol）の１，４−ジオキサン（０．５mL）溶液にメチルチオナトリウム（１．２mg，０．０１６５mmol）を加え、９５℃で５．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（６．６mg，１００％）を無色油状物として得た。
【０１５１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（メチルチオ）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて実施例６の工程３と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
【０１５２】
工程６：６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて実施例１の工程６と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
【０１５３】
工程７：１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩を用いて実施例４と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
【０１５４】
実施例１４  １'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに６−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩を用いて実施例４の工程１及び、実施例５と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
【０１５５】
実施例１５  １'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（アセチルチオ）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．２８ｇ，０．６９mmol）及びトリエチルアミン（０．１３mL，０．９０mmol）のテトラヒドロフラン（２．９mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（４８．３μＬ，０．７６mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した塩をろ去し、溶媒を減圧留去した。残渣をＤＭＦ（３．５mL）に溶解し、チオ酢酸Ｓ−カリウム（０．１２ｇ，１．０４mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．２ｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。
【０１５６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.16-3.32 (2H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 4.12 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56-7.78 (4H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１５７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（イソプロピルチオ）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（アセチルチオ）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３５mg，０．０８mmol）のメタノール（１mL）及びテトラヒドロフラン（１mL）溶液に２−ヨードプロパン（１１．２μＬ，０．１１mmol）及び１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２５mL）を加え、室温で１３．５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１５．８mg，４５％）を白色固体として得た。
【０１５８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.80-1.88 (4H, m), 2.74-2.90 (3H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.80-4.00 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１５９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（イソプロピルチオ）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて実施例６の工程３と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６０】
工程４：６−｛５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて実施例１の工程６と同様にして、二塩酸塩として得た。
【０１６１】
工程５：１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−｛５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに６−｛５−［（イソプロピルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］二塩酸塩を用いて実施例４と同様にして、表題化合物を無色油状物として得た。
【０１６２】
実施例１６  １'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
２−ヨードプロパンの代わりに２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を用いて実施例１５の工程２と同様にして、表題化合物を無色油状物として得た。
【０１６３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−｛［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］メチル｝フェニル）スピロ［クロマン−２，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）チオ］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて、実施例６の工程３と同様にして、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１６４】
工程３：６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］三塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを用いて実施例１の工程６と同様にして、三塩酸塩として得た。
【０１６５】
工程４：１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］三塩酸塩を用いて実施例４と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
【０１６６】
実施例１７  １’−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩の代わりに６−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］三塩酸塩を用いて実施例４の工程１及び、実施例５と同様にして、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
【０１６７】
実施例１８  ６−［５−（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］スルホニル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１’−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］の製造
２−（ブロモメチル）ピリジン臭酸塩の代わりに（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル  メタンスルホネートを用いて実施例１５の工程２〜５と同様にして、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６８】
実施例１９  ３−｛［（６−｛１'−（３−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］スルホニル｝プロパン−１−オールの製造
２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに３−ブロモプロパン−１−オールを用いて実施例１５の工程２〜５と同様にして、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
【０１６９】
実施例２０  ３−｛［（６−｛１'−（５−イソプロピル−１, ２, ４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］スルホニル｝プロパン−１−オールの製造
工程１：Ｎ'−ヒドロキシ−６−（５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１'−カルボキシミドアミドの製造
６−（５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボニトリル（３７mg）のエタノール溶液（１mL）にヒドロキシルアミン水溶液（１mL）を加え、８０℃で一晩攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（３３mg）を褐色油状物として得た。
【０１７０】
工程２：３−｛［（６−｛１'−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［クロマン−２，４'−ピペリジン］−６−イル｝ピリジン−３−イル）メチル］スルホニル｝プロパン−１−オールの製造
Ｎ’−ヒドロキシ−６−（５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］メチル｝ピリジン−２−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシミドアミド（３３mg，０．０７mmol）の１，４−ジオキサン（０．４mL）にイソ酪酸無水物（１１mg，０．０７mmol）を加え、マイクロウェーブ反応装置（Biotage社製：Initiator）で１２０℃にて１０分間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物（２mg，５％  ２ｓｔｅｐ）を白色アモルファスとして得た。
【０１７１】
上記実施例によって得られた化合物を表１〜表５に示す。
【０１７２】
【表１】
2014237616.tif 000012
【０１７３】
【表２】
2014237616.tif 000013
【０１７４】
【表３】
2014237616.tif 000014
【０１７５】
【表４】
2014237616.tif 000015
【０１７６】
【表５】
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【０１７７】
試験例１  インスリン分泌促進作用
ハムスター膵臓β細胞株ＨＩＴ−Ｔ１５細胞をペニシリン（１００単位／mL）、ストレプトマイシン（１００μｇ／mL）及び１０％胎児ウシ血清を含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２Ｋ培地を用いて継代培養した。２４穴培養プレートに細胞を播種し、４８時間３７℃で培養後、０．１％アルブミン含有ＫＲＢＨバッファーにて洗浄した。次いで、同バッファーにて１時間、３７℃で静置した。これに、ブドウ糖を最終濃度で２ｍＭになるように添加し、さらに各濃度（０．０００１μＭから公比１０にて１０μＭまで）の１０００倍の濃度でジメチルスルホキシドにて溶解した本発明化合物を、バッファー中０．１体積％含有となる条件で添加した。本発明化合物添加後、１時間、３７℃で静置した後、上清に含まれるインスリン濃度をインスリンキット（セティ・メディカル株式会社）で測定した。標準溶液にはハムスターインスリン標準溶液（株式会社シバヤギ）を使用した。コントロールとしてジメチルスルホキシドのみを添加したものを用いた。結果を各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ50値、50% effect concentration)として表６に示す。なお、ＥＣ50値は、統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて算出した。
【０１７８】
【表６】
2014237616.tif 000017
【０１７９】
以上より、本発明化合物は強いインスリン分泌促進効果を有していることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０１８０】
本発明の一般式（１）で表される縮合ピリジン又は縮合ピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖尿病の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有している。