(57)【要約】 【課題】スフィンゴシン−１−リン酸受容体を選択的に変調する化合物、およびそのような化合物の不斉合成方法を提供する。【解決手段】  インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含み、該不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法であって、  （ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望まれるインダン部分の５員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供する工程、  （ｉｉ）前記化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲがｔ−ブチル、分岐鎖Ｃ2-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択されるＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程、および  （ｉｉｉ）前記化合物を工程（ｉｉ）における前記キラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、または前記化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していた前記インダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程、を有してなる方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物：
【化１】
2014122208.tif 000161
式中、
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｉ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ1であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉ−Ｒまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉ−Ｓまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が実質的に鏡像異性的に純粋であることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのそのＥＣ50の１０分の１以下の、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有することを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのそのＥＣ50の２０分の１以下の、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有することを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、該化合物の投薬から５または１４日後にラットにおいて測定して少なくとも５の治療指数を有し、ここで、該治療指数は、５または１４日の経過時の肺／最終体重比における１０％以下の増加を達成する用量の、５０％のリンパ球減少を達成する用量に対する比であることを特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
前記治療指数が少なくとも１０であることを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記治療指数が少なくとも２０であることを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数よりも大きいことを特徴とする請求項７から９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物の治療指数が、該化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも１５０％であることを特徴とする請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣｌであることを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＣＦ3であることを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項１から１１いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１から１４いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが−ＯＨであることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが−ＯＣＯ−Ｒ1であることを特徴とする請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1がＣ1-3アルキルであることを特徴とする請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ'がＨであることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ'が−ＣＯＲ1であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ'が−ＳＯ2−Ｒ1であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ"がＨであることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ"が−ＳＯ2−Ｒ3であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ"が、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ"が−（ＣＲaＲb）n−Ｒ2であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲaおよびＲbが一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが２であることを特徴とする請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3が、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項３０】
ＹがＣＮであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ3が−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）または−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）であることを特徴とする請求項２９記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ3が−Ｃ2Ｈ5−Ｏ−Ｒ1であることを特徴とする請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項３４】
化合物１〜２５３、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化２−１】
2014122208.tif 000162
【化２−２】
2014122208.tif 000163
【化２−３】
2014122208.tif 000164
【化２−４】
2014122208.tif 000165
【化２−５】
2014122208.tif 000166
【化２−６】
2014122208.tif 000167
【化２−７】
2014122208.tif 000168
【化２−８】
2014122208.tif 000169
【化２−９】
2014122208.tif 000170
【化２−１０】
2014122208.tif 000171
【化２−１１】
2014122208.tif 000172
【化２−１２】
2014122208.tif 000173
【化２−１３】
2014122208.tif 000174
【化２−１４】
2014122208.tif 000175
【化２−１５】
2014122208.tif 000176
【化２−１６】
2014122208.tif 000177
【化２−１７】
2014122208.tif 000178
【化２−１８】
2014122208.tif 000179
【化２−１９】
2014122208.tif 000180
【化２−２０】
2014122208.tif 000181
【化２−２１】
2014122208.tif 000182
【化２−２２】
2014122208.tif 000183
【化２−２３】
2014122208.tif 000184
【化２−２４】
2014122208.tif 000185
【化２−２５】
2014122208.tif 000186
【化２−２６】
2014122208.tif 000187
【化２−２７】
2014122208.tif 000188
【化２−２８】
2014122208.tif 000189
【化２−２９】
2014122208.tif 000190
【請求項３５】
化合物５０、８６および１３９、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項３４記載の化合物。
【化３】
2014122208.tif 000191
【請求項３６】
化合物１６３および１８６、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項３４記載の化合物。
【化４】
2014122208.tif 000192
【請求項３７】
化合物２１１、２３４および２４１、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項３４記載の化合物。
【化５】
2014122208.tif 000193
【請求項３８】
請求項１から３７いずれか１項記載の化合物および適切な賦形剤を有してなる薬剤組成物。
【請求項３９】
請求項１から３７いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる薬剤組成物。
【請求項４０】
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされるものであることを特徴とする請求項３９載の薬剤組成物。
【請求項４１】
薬品の調製のための請求項１から３７いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４２】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化の方法であって、前記受容体サブタイプ１を効果的な量の請求項１から３７いずれか１項記載の化合物または請求項３８または３９記載の組成物と接触させる工程を有してなる方法。
【請求項４３】
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１が、生きている哺乳類内にあることを特徴とする請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の請求項１から３７いずれか１項記載の化合物を、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り該患者に投与する工程を有してなる方法。
【請求項４６】
Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに対するＳ１Ｐサブタイプ１受容体の選択的活性化または受容体活性化が医学的に必要とされていることを特徴とする請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項４５または４６記載の方法。
【請求項４８】
インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含み、該不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法であって、
（ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望まれるインダン部分の５員環の炭素が、その炭素においてオキソ置換されている化合物を提供する工程、
（ｉｉ）前記化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲがｔ−ブチル、分岐鎖Ｃ2-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択されるＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
（ｉｉｉ）前記化合物を工程（ｉｉ）における前記キラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、または前記化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していた前記インダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程、
を有してなる方法。
【請求項４９】
前記キラル試薬が前記コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、前記インダン部分を含む化合物が、該インダン部分の５員環の炭素での炭素−酸素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記キラル試薬が（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンであることを特徴とする請求項４８または４９記載の方法。
【請求項５１】
前記キラル試薬がＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、前記インダン部分を含む化合物が、該インダン部分の５員環の炭素での炭素−窒素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
前記キラル試薬がｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2であることを特徴とする請求項４８または５１記載の方法。
【請求項５３】
工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、式ＶＩ：
【化６】
2014122208.tif 000194
を形成することを特徴とする請求項５１または５２記載の方法。
【請求項５４】
工程（ｉｉｉ）において、式ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓ：
【化７】
2014122208.tif 000195
の化合物が形成されることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
工程（ｉ）におけるインダン部分を含む化合物が、インダン環の４位にシアノ置換基を有することを特徴とする請求項４８記載の方法。
【請求項５６】
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）から生じた前記インダン部分の炭素に不斉中心を有する化合物を、ヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、前記インダン部分の４位にあるシアノ置換基をヒドロキシアミジンに転化させて、式ＩＶ−ＲまたはＩＶ−Ｓ：
【化８】
2014122208.tif 000196
を有する化合物を形成する工程を含むことを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
工程（ｉｖ）が塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
（ｖ）式ＩＶ−ＲまたはＩＶ−Ｓの化合物を、置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式Ｖ−ＲまたはＶ−Ｓ：
【化９】
2014122208.tif 000197
の化合物を形成する工程を含む請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む混合物であることを特徴とする請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項５８または５９記載の方法。
【請求項６１】
インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む前記化合物が、式ＩＩＩ−ＲまたはＩＩＩ−Ｓ：
【化１０】
2014122208.tif 000198
の化合物であることを特徴とする請求項４８記載の方法。
【請求項６２】
インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む前記化合物が、請求項１から３６いずれか１項記載の化合物であることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
不斉置換が望まれる前記インダン部分の５員環の炭素がそのような炭素でオキソ置換されているインダン部分を含む前記化合物が：
【化１１】
2014122208.tif 000199
であることを特徴とする請求項４８から６２いずれか１項記載の方法。
【請求項６４】
合成された化合物が、鏡像異性的に少なくとも９０％豊富であることを特徴とする請求項４８から６３いずれか１項記載の方法。
【請求項６５】
合成された化合物が、鏡像異性的に少なくとも９５％豊富であることを特徴とする請求項５３記載の方法。
【請求項６６】
合成された化合物が、鏡像異性的に少なくとも９８％豊富であることを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６７】
合成された化合物が、鏡像異性的に少なくとも９９％豊富であることを特徴とする請求項５５記載の方法。
【請求項６８】
下記よりなる群より選択される化合物。
【化１２】
2014122208.tif 000200
【請求項６９】
インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含み、該不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法において、請求項６８記載の化合物を提供する工程を有してなる方法。
【請求項７０】
インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む前記化合物が、式ＩＩＩ−ＲまたはＩＩＩ−Ｓ：
【化１３】
2014122208.tif 000201
の化合物であり、Ｘが請求項１に定義されたものである請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
式ＩＩＩ−ＲまたはＩＩＩ−Ｓの化合物が、請求項１から３７いずれか１項記載の化合物であることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は、その開示を全てここに引用する、２００９年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／２６１３０１号および２００９年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／２６２４７４号の優先権を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１のアゴニストである化合物、それらの合成方法およびそれらを治療および／または予防に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｓ１Ｐ1／ＥＤＧ1受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーの一員である。ＥＤＧ受容体の内因性リガンドとしては、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ）などのリゾリン脂質が挙げられる。全てのＧＰＣＲのように、受容体のライゲーションは、Ｇタンパク質の活性化により第２メッセンジャーシグナルを伝搬させる。
【０００４】
小分子Ｓ１Ｐ1アゴニストおよびアンタゴニストの開発により、Ｓ１Ｐ1／Ｓ１Ｐ−受容体シグナル伝達システムのいくつかの生理学的役割に関する洞察力が与えられた。Ｓ１Ｐ1受容体の活性化作用により、リンパ球のトラフィッキングを混乱させ、リンパ節および他の二次リンパ系組織内にそれらを隔離する。このことは、急激で可逆的なリンパ球の減少をもたらし、おそらく、リンパ管内皮細胞およびリンパ球自体の両方への受容体ライゲーションによるものである（非特許文献１）。リンパ球隔離の臨床的に価値のある結果は、末梢組織における炎症および／または自己免疫反応性の部位からそれらを排除することである。
【０００５】
Ｓ１Ｐ1の受容体活性化作用(agonism)が、希突起膠細胞前駆細胞の生存を促進することも報告されている（非特許文献２）。この活動は、リンパ球隔離(lymphocyte sequestration)と共に、中枢神経系の炎症および自己免疫状態を治療する上で有用であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003
【非特許文献２】Miron et al, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１、Ｓ１Ｐ1のアゴニストとして機能を果たすように適合した複素環式化合物；その調製方法、およびＳ１Ｐ1の活性化により媒介される体調の不調の治療において、またはＳ１Ｐ1の活性化が医学的に必要とされるときなどに、使用する方法に関する。
【０００８】
本発明のある実施の形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を含む：
【化１】
2014122208.tif 000002
【０００９】
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であって差し支えなく、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1であって差し支えない。Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であって差し支えない。Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。あるいは、Ｒ'およびＲ"が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）から独立して選択される置換基により一置換または多置換されている。  
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であって差し支えない。  
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであって差し支えなく；各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって２つのＲ5が、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されている。各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【００１０】
ある実施の形態において、本発明の化合物および適切な賦形剤を含む薬剤組成物が提供される。
【００１１】
ある実施の形態において、薬品の調製を含む、本発明の化合物の使用方法が提供される。
【００１２】
ある実施の形態において、本発明の化合物および第２の薬品を含む薬剤の組合せが提供される。様々な実施の形態において、第２の薬品は、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸窮迫症候群または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされる。
【００１３】
ある実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化(activation)または受容体活性化(agonism)方法であって、この受容体サブタイプ１を、請求項１記載の化合物に接触させる工程を有してなる方法が提供される。様々な実施の形態において、請求項１記載の化合物は、その化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度に、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化する。
【００１４】
ある実施の形態において、Ｓ１Ｐ1受容体の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法が提供される。様々な実施の形態において、例えば、Ｓ１Ｐ3受容体に対する、Ｓ１Ｐ1受容体の選択的な活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる。様々な実施の形態において、体調の不調は、多発性硬化症、移植拒絶、または急性呼吸窮迫症候群を含む。
【００１５】
ある実施の形態において、本発明の化合物を含むある化合物の不斉合成方法が提供される。ある他の実施の形態において、本発明は、そのような不斉合成方法に関連するある中間化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明のある実施の形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を含む：
【化２】
2014122208.tif 000003
【００１７】
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であって差し支えなく、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1であって差し支えない。Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であって差し支えない。Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ'およびＲ"が、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）から独立して選択される置換基により一置換または多置換されている。
【００１８】
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であって差し支えない。
【００１９】
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであって差し支えなく；各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって２つのＲ5が、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されている。各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【００２０】
ある実施の形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−Ｒまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有する。他の実施の形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−Ｓまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有する。
【００２１】
ある実施の形態において、本発明は、実質的に鏡像異性的に純粋である化合物を提供する。
【００２２】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのその化合物のＥＣ50の１０分の１以下の、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有する化合物を提供する。
【００２３】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのその化合物のＥＣ50の２０分の１以下の、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有する化合物を提供する。
【００２４】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、ラットにこの化合物を投与して５または１４日後のラットにおいて測定して、少なくとも５の治療指数を有する化合物であり、この治療指数が、（ｉ）そのような投与の５または１４日の終わりでの肺／最終体重比における１０パーセント以下の増加を達成するそのような化合物の最高用量の、（ｉｉ）ラットにおける５０％のリンパ球減少を達成するそのような化合物の用量に対する比として計算されるものである化合物を提供する。ある実施の形態において、そのような治療指数は少なくとも１０であり、ある実施の形態において、その治療指数は少なくとも２０である。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数よりも少なくとも５倍大きい。
【００２５】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、ラットにこの化合物を投与して５または１４日後のラットにおいて測定して、少なくとも５の治療指数を有する化合物であり、この治療指数が、（ｉ）そのような投与の５または１４日の終わりでの肺／最終体重比における１０パーセント以下の増加を達成するそのような化合物の最高用量の、（ｉｉ）ラットにおける５０％のリンパ球減少を達成するそのような化合物の用量に対する比として計算されるものである化合物を提供する。ある実施の形態において、そのような治療指数は少なくとも１０であり、ある実施の形態において、その治療指数は少なくとも２０である。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数より大きい。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも１５０％である。
【００２６】
ある実施の形態において、本発明は、ＹがＣｌである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、ＹがＣＦ3である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、ＹがＣＮである化合物を提供する。ある実施の形態において、ＹがＩである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｙが−ＣＯＯＨである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｙが−ＣＯＯＲ1である化合物を提供する。
【００２７】
ある実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＮＲ'Ｒ"である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＲ"'である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＲ"'である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＨである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＣＯ−Ｒ1である化合物を提供する。
【００２８】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ1がＣ1-3アルキルである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ'がＨである化合物を提供する。
【００２９】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ'が−ＣＯＲ1である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ'がＳＯ2−Ｒ1である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ"がＨである化合物を提供する。
【００３０】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ"が−ＳＯ2−Ｒ3である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ"がＣ1-4アルキルであり、Ｃ1-4アルキルが、Ｒ2により定義される１以上の置換基により必要に応じて置換されている化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ"が−（ＣＲaＲb）n−Ｒ2であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルのいずれであっても差し支えなく、またはＲaおよびＲbが、一緒になり得る同じ炭素と結合してオキソを形成する（すなわち、それらが結合する炭素がカルボニル部分を形成する）化合物を提供する。そのようなある実施の形態において、ｎは０，１，２，または３であって差し支えなく、ある実施の形態において、ｎは２である。そのようなある実施の形態において、Ｒ2は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、または−ＣＯＯＨであって差し支えない。
【００３１】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ3が、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ2がＯＨである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ2がＣ1-3アルコキシである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ3が（ＣＨ2）2−ＯＲ1である化合物を提供する。
【００３２】
ある実施の形態において、本発明は、ＹがＣＮであり、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ3である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ3が−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）または−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、ＹがＣＮであり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）である化合物を提供する。
【００３３】
ある実施の形態において、Ｘは−ＮＨ2であり、そのような実施の形態のあるものにおいて、ＹはＣＮである。
【００３４】
ある実施の形態において、本発明は、式ＩＩ−ＳまたはＩＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を提供する：
【化３】
2014122208.tif 000004
【００３５】
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えなく；Ｒ"は、Ｈ、−（ＣＲaＲb）n−Ｒ2、または−ＳＯ2−Ｒ3であって差し支えない。あるいは、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する４、５、６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）により置換されている。
【００３６】
各Ｒaおよび各Ｒbは、独立して、Ｈ、ヒドロキシルまたはメチルであって差し支えなく、または同じ炭素と結合したＲaおよびＲbが、一緒になってオキソを形成しても差し支えない。
【００３７】
Ｒ1は、Ｃ1-3アルキルまたはＨであって差し支えなく；各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはＲ4により必要に応じて置換されたフェニルであって差し支えない。
【００３８】
各Ｒ3は、独立して、−（ＣＲaＲb）p−Ｒ2、またはＣ1-4アルキルであって差し支えなく；各Ｒ4は、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、または−ＮＨＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。
【００３９】
各ｎは独立して、１，２，または３であって差し支えなく、各ｍは独立して、０，１，２，または３であって差し支えなく、各ｐは独立して、０，１，２，または３であって差し支えない。
【００４０】
ある実施の形態において、本発明は、化合物１〜２５３：
【化４−１】
2014122208.tif 000005
【化４−２】
2014122208.tif 000006
【化４−３】
2014122208.tif 000007
【化４−４】
2014122208.tif 000008
【化４−５】
2014122208.tif 000009
【化４−６】
2014122208.tif 000010
【化４−７】
2014122208.tif 000011
【化４−８】
2014122208.tif 000012
【化４−９】
2014122208.tif 000013
【化４−１０】
2014122208.tif 000014
【化４−１１】
2014122208.tif 000015
【化４−１２】
2014122208.tif 000016
【化４−１３】
2014122208.tif 000017
【化４−１４】
2014122208.tif 000018
【００４１】
またはその任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの１つ以上を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物４９，５０，８５，８６，９０，９１，１３８，１３９，１６３，１６４，１８６，１８７，２１１，２３４，２３５，および２４１から選択される化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物５０，８６，または１３９、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物１６３または１８６、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物２１１，２３４，または２４１、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。
【００４２】
ある実施の形態において、式Ｉの本発明の化合物であって、少なくとも１つの不斉中心を有し、実質的に鏡像異性的に純粋である化合物が提供される。
【００４３】
他の実施の形態において、式Ｉの本発明の化合物および適切な賦形剤を含む薬剤組成物が提供される。
【００４４】
他の実施の形態において、本発明の化合物および第２の薬品を含む薬剤の組合せが提供される。さらに他の実施の形態において、本発明の化合物および第２の薬品を含む薬剤の組合せであって、第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされる薬剤の組合せが提供される。
【００４５】
ある実施の形態において、薬品の調製に本発明の化合物を使用する方法が提供される。
【００４６】
ある実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによって、この受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによって、この受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で、前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化する方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによる、この受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１が、生きている哺乳類内に配置される方法が提供される。
【００４７】
ある実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調(malcondition)を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法であり、Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに対するＳ１Ｐ受容体サブタイプ１の選択的な活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる方法が提供される。さらに他の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法であり、体調の不調が、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；癌；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型およびII型糖尿病；ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット症候群に関連するブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同種移植脈管障害；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過剰増殖性皮膚病；免疫異常疾患の皮膚徴候；乾癬；アトピー性皮膚炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性水腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；ニキビ；円形脱毛；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮萎縮症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆的な気道閉塞疾患；気管支喘息；アレルギー性喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性(chronicまたはinveterate)喘息；遅発型喘息および気道過敏性；気管支炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性小腸大腸炎；熱傷に関連する腸損傷；セリアック病；結腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症により生じる血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；動脈硬化症；大動脈炎症候群；ウイルス病による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ−誘発ネフロパシー；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；多発筋炎；ギラン・バレー症候群；メニエール病；多発性神経炎；多発神経炎；単発神経炎；神経根疾患；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒；赤芽球癆；再生不良性貧血(aplastic anemia)；再生不良性��血(hypoplastic anemia)；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫溶血性貧血；無果粒球症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；サルコイドーシス；線維化肺；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏性；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；強皮症；ヴェグナー肉芽腫症；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯肉組織、歯槽骨、歯のセメント質の障害；男性型脱毛症または老人性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；慢性副腎不全症；アジソン病；貯蔵中に生じる臓器の虚血再灌流障害；内毒素性ショック；偽膜性腸炎；薬物または放射線により生じる大腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ系起源の悪性腫瘍；急性または慢性リンパ性白血病；リンパ腫；乾癬；炎症性肺障害；肺気腫症；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年斑点性変性；硝子体瘢痕化(vitreal scarring)；炎症性眼病；角膜のアルカリによる火傷；皮膚炎紅斑；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；発癌；癌の転移；高山病；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；肝臓部分切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発型肝不全；「慢性」肝不全の「急性増悪」を含むものである方法が提供される。さらに別の実施の形態において、体調の不調は、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；多発性硬化症；重症筋無力症：花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の予防；クローン病；潰瘍性大腸炎；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；および癌の転移の内の１つ以上である。さらに別の実施の形態において、体調の不調は、インフルエンザ、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群または成人性呼吸促迫症候群の内の１つである。
【００４８】
ある実施の形態において、疾患または体調の不調の治療のために適合された薬品の調製のために本発明の化合物を使用する方法であって、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または阻害が医学的に必要とされている方法が提供される。
【００４９】
ある実施の形態において、本発明は、インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物の不斉合成方法であって、この化合物が不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である方法を提供する。そのような実施の形態において、本発明の方法は、（ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましいインダン部分の５員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供する工程、および（ｉｉ）そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲが嵩張る基［例えば、ｔ−ブチル］である形態ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程を含む。ある実施の形態において、Ｒは、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、アダマンチル、Ｃ3-6分岐鎖アルキル、または必要に応じて架橋したＣ3-8シクロアルキルである。そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、インダン部分を含む化合物は、インダン部分の５員環の炭素における炭素−酸素結合に関して、鏡像異性的に豊富である。さらに別の実施の形態において、キラル試薬は、（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【００５０】
そのような実施の形態のあるものにおいて、インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物は、式ＩＩＩ−ＲまたはＩＩＩ−Ｓ：
【化５】
2014122208.tif 000019
【００５１】
のインダン部分の５員環に不斉炭素を有するオキサジアゾール−インダン部分を含む化合物である。
【００５２】
ある実施の形態において、本発明は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を不斉合成する方法を提供する：
【化６】
2014122208.tif 000020
【００５３】
式中、ＸおよびＹは先に定義されたようなものであり、前記化合物は不斉炭素に関して鏡像異性的に豊富である。そのような実施の形態において、本発明の方法は、
（ｉ）  化合物：
【化７】
2014122208.tif 000021
【００５４】
を提供する工程；
（ｉｉ）  そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲが嵩張る基［例えば、ｔ−ブチル、分岐鎖アルキルまたはシクロアルキル］である形態ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程；および
（ｉｉｉ）  そのような化合物を工程（ｉｉ）におけるキラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、またはそのような化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していたインダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程；
を有してなる。
【００５５】
そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、Ｘは−ＯＲ"'である。さらに別の実施の形態において、キラル試薬は、（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【００５６】
そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬は、Ｒが分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルであるＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、Ｘは−ＮＲ'Ｒ"である。さらに別のそのような実施の形態において、キラル試薬はｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2である。
【００５７】
そのような実施の形態のあるものにおいて、適切な還元剤としては、ＢＨ3−ＤＭＳまたはＮａＢＨ4などのホウ化水素である。
【００５８】
そのような化合物の調製のための追加の工程は、再結晶化および精製のための他のプロセスを含む、ここに開示された合成方法から適合することができる。
【００５９】
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、（ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましいインダン部分の５員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供し；（ｉｉ）そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲが嵩張る基［例えば、ｔ−ブチルまたは分岐鎖アルキルまたはシクロアルキル］である形態ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させ；（ｉｉｉ）そのような化合物を工程（ｉｉ）におけるキラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、またはそのような化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していたインダン部分の炭素で不斉中心を形成することにより、本発明のキラル化合物を合成する方法を提供する。
【００６０】
ある実施の形態において、工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む化合物は、キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、式ＶＩ：
【化８】
2014122208.tif 000022
【００６１】
が形成される。
【００６２】
ある実施の形態において、式ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓ：
【化９】
2014122208.tif 000023
【００６３】
の化合物が工程（ｉｉｉ）において形成される。
【００６４】
ある実施の形態において、工程（ｉ）におけるインダン部分を含む化合物は、インダン環の４位にシアノ置換基を有する。
【００６５】
ある実施の形態において、前記方法はさらに、（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）から生じたインダン部分の炭素に不斉中心を有する化合物を、ヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、このインダン部分の４位でシアノ置換基をヒドロキシアミジンに転化させて、式ＩＶ−ＲまたはＩＶ−Ｓ：
【化１０】
2014122208.tif 000024
【００６６】
を有する化合物を形成する工程を含む。
【００６７】
さらに別の実施の形態において、工程（ｉｖ）は塩基の存在下で行われる。
【００６８】
ある実施の形態において、前記方法はさらに、（ｖ）式ＩＶ−ＲまたはＩＶ−Ｓの化合物を、置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式Ｖ−ＲまたはＶ−Ｓ：
【化１１】
2014122208.tif 000025
【００６９】
の化合物を形成する工程を含む。
【００７０】
さらに別の実施の形態において、工程（ｖ）に使用されるカップリング剤は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む混合物である。他の適切なカップリング剤、例えば、ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＯＢｔを本発明の反応に使用することができる。
【００７１】
ある実施の形態において、インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物は、式ＩＩＩ−ＲまたはＩＩＩ−Ｓ：
【化１２】
2014122208.tif 000026
【００７２】
の化合物である。
【００７３】
ある実施の形態において、本発明は、本開示のインダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物を提供する。
【００７４】
ある実施の形態において、不斉置換が望ましいインダン部分の５員環の炭素がそのような炭素でオキソ置換されているインダン部分を含む化合物は
【化１３】
2014122208.tif 000027
【００７５】
である。
【００７６】
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含むキラル化合物またはインダン部分の５員環に不斉炭素を有するオキサジアゾール−インダン部分を含むキラル化合物であって、鏡像異性的に少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％豊富であるキラル化合物の不斉合成方法を提供する。
【００７７】
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、鏡像異性的に少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％豊富である本発明のキラル化合物の合成方法を提供する。
【００７８】
ある実施の形態において、本発明は、不斉合成のためのここに記載した方法における中間体であり得る化合物を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、以下の化合物：
【化１４】
2014122208.tif 000028
【００７９】
の１つ以上を提供する。
【００８０】
そのような実施の形態の他のあるものにおいて、本発明は、以下の化合物：
【化１５】
2014122208.tif 000029
【００８１】
の１つ以上を提供する。
【００８２】
ある実施の形態において、インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物であって、その不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富な化合物の合成方法が提供される。ある実施の形態において、ここに記載された構造の化合物を提供する工程を有してなる方法が提供される。
【００８３】
保護基は、官能基を、特定の反応条件に対して不活性にすることができ、分子の残りに実質的に損傷を与えずに、分子内のそのような官能基に結合し、そこから除去することができる。当業者には、本発明の合成方法に使用するための適切な保護基に馴染みがあるであろう。例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００８４】
明細書および添付の特許請求の範囲に用いたように、単数形は、文脈がそうではないと明らかに示していない限り、複数の対象を含む。
【００８５】
ここに用いたように、「個体」（治療の対象における）は、哺乳類および哺乳類以外の両方を意味する。哺乳類の例としては、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えば、類人猿(apes)およびサル(monkey)；ウシ；ウマ；ヒツジ；およびヤギが挙げられる。哺乳類以外の例としては、魚類および鳥類が挙げられる。
【００８６】
ここに用いた「Ｓ１Ｐ1」という用語は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１を称するのに対し、他のスフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプは、対応する様式で称され、例えば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３は、「Ｓ１Ｐ3」と称される。
【００８７】
当該技術分野でよく知られた「受容体(receptor)」は、生物中である構造部類のリガンドまたは単一の天然リガンドと特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、その結合が、受容体に、結合シグナルを、結合事象が生じたことを細胞に知らせるなどの別の種類の生物学的活動に変換させ、これにより、細胞がその機能をある様式で変える。変換の例に、生きている細胞の細胞質中の「Ｇタンパク質」の活動を変えるリガンドの受容体結合がある。天然に生じても生じなくても、受容体に結合し、シグナル変換のために受容体を活性化させるどのような分子も、「アゴニスト」または「活性化剤(activator)」と称される。天然に生じても生じなくても、受容体に結合するが、シグナル変換を生じさせず、アゴニストの結合とその結果としてのシグナル変換を遮断できるどのような分子も、「アンタゴニスト」と称される。
【００８８】
「Ｓ１Ｐ1化合物」または「Ｓ１Ｐ1アゴニスト」または「Ｓ１Ｐ1活性化剤」または「Ｓ１Ｐ1阻害剤」または「Ｓ１Ｐ1アンタゴニスト」は、それらの用語がここに用いられるように、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１とある様式で相互作用する化合物を称する。それらは、アゴニストまたは活性化剤であっても差し支えなく、またはそれらは、アンタゴニストまたは阻害剤であって差し支えない。本発明の「Ｓ１Ｐ1化合物」は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１への作用に選択的であり得る；例えば、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの他のサブタイプよりもＳ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１により低濃度で作用できる；より詳しくは、本発明の「Ｓ１Ｐ1化合物」は、サブタイプ３、すなわち「Ｓ１Ｐ3」受容体への作用と比べて、サブタイプ１に選択的に作用できる。
【００８９】
ある実施の形態において、本発明の化合物はオルソステリック・アゴニストである。ある他の実施の形態において、本発明の化合物はアロステリック・アゴニストである。受容体アゴニストは、オルソステリックまたはアロステリックいずれかに分類されるであろう。オルソステリック・アゴニストは、天然リガンドの結合と著しく重複する受容体の部位に結合し、受容体との天然リガンドの重要な相互作用を複製する。オルソステリック・アゴニストは、天然リガンドのものと類似の分子機構により受容体を活性化し、天然リガンドと競合し、天然リガンドの競合アンタゴニストである薬物によって競合的に中和される。アロステリック・アゴニストは、天然リガンドと部分的にまたは全体的に重複しないある重要な相互作用を行う受容体の部位と結合する。アロステリック・アゴニストは、真のアゴニストであって、アロステリック・増強剤(potentiator)ではない。その結果、それらは、天然リガンドの最大反応値未満の濃度の要件を必要とせずに、受容体のシグナル伝達のみを活性化させる。アロステリック・アゴニストは、オルソステリック・リガンドに競合することが知られているアンタゴニストが非競合拮抗作用を示す場合に、特定されるであろう。アロステリック・アゴニスト部位は、受容体突然変異誘発によってマッピングすることもできる。オルソステリック・アゴニストにより誘発されるシグナル伝達を減少または廃止させながら、アロステリック・アゴニストによる受容体の活性化を維持する（またその逆も同様）、受容体における一点突然変異の導入により、結合相互作用における違いの形式的な形跡が与えられる。オルソステリック・アゴニストは、ＧＰＣＲ構造および立体配座を不安定にするであろう。一方で、アロステリック・アゴニストは、ＧＰＣＲ構造および立体配座を安定にするか、または不安定にするであろう。アロステリック・アゴニストは、受容体との異なる相互作用のために、薬学的に有用であろう。何故ならば、アロステリック部位は、アゴニストの効力のための追加の機会および類似のオルトステリック・リガンドを共有する受容体サブタイプの関連するファミリー内での選択性を与えるであろうからである。その上、アロステリック部位は、オルトステリック・リガンドと比べて、アゴニストの非常に異なる物理的および化学的性質を要求するであろう。疎水性、芳香族性、電荷分布および溶解性を含む、これらの物理化学的性質は、効果的な医薬物質の開発を促進する、様々な薬物動態学、経口生物学的利用率、分布および代謝プロファイルのアゴニストを生成する上での利点を与えるであろう。
【００９０】
「実質的に」という用語は、ここに用いたように、完全にまたはほぼ完全にを意味する；例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成は、その成分を全く有さないか、またはその組成の任意の関連する機能性質が微量の存在により影響を受けないような微量しか含有しない、もしくは化合物が「実質的に純粋」であるとは、存在する不純物がわずかに無視できる微量しかないことを意味する。
【００９１】
実質的に鏡像異性的に純粋であるとは、他の鏡像異性体に対して、ある鏡像異性体が少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の鏡像異性的に豊富なレベルを意味する。
【００９２】
ここでの意味における「治療する」または「治療」は、疾患または疾病に関連する症状の緩和、もしくはこれらの症状のさらなる進行または悪化の阻害、あるいはその疾患または疾病の予防（preventionまたはprophylaxis）を称する。
【００９３】
「効果的な量」という表現は、サブタイプ１のスフィンゴシン−１−リン酸受容体により媒介される疾患または体調の不調を患う患者に療法を提供する上で本発明の化合物の使用を記載するために使用される場合、アゴニストまたはアンタゴニストとして、個々の組織中のＳ１Ｐ1受容体に結合するのに効果的な本発明の化合物の量を称し、ここで、Ｓ１Ｐ1は疾患に関わり、そのような結合は、患者への有益な治療効果を生じるのに十分な程度で起こる。同様に、ここに用いたように、本発明の化合物の「効果的な量」または「治療に効果的な量」は、全体的または部分的に、疾患または健康状態に関連する症状を緩和する、もしくはそれらの症状のさらなる進行または悪化を停止または遅くする、もしくはその疾患または健康状態を予防するまたは予防法を提供する化合物の量を称する。特に、「治療に効果的な量」は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）活性のアゴニストとして機能することによって、所望の治療結果を達成するための、必要な服用量で必要な期間に亘る、効果的な量を称する。治療に効果的な量は、本発明の化合物の任意の毒性または有害な影響が、治療に有益な効果によって上回られるものでもある。例えば、Ｓ１Ｐ1の活性化により媒介される体調の不調を治療することに関して、本発明のＳ１Ｐ1アゴニストの治療に効果的な量は、その体調の不調を制御する、体調の不調の進行を緩和する、または体調の不調の症状に効くのに十分な量である。そのような治療できる体調の不調の例としては、多発性硬化症、移植拒絶、成人性呼吸促迫症候群が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物により治療されるであろう疾病、疾患および健康状態としては、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；癌；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型およびII型糖尿病；ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット症候群に関連するブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同種移植脈管障害；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過剰増殖性皮膚病；免疫異常疾患の皮膚徴候；乾癬；アトピー性皮膚炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性水腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；ニキビ；円形脱毛；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮萎縮症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆的な気道閉塞疾患；気管支喘息；アレルギー性喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性(chronicまたはinveterate)喘息；遅発型喘息および気道過敏性；気管支炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性小腸大腸炎；熱傷に関連する腸損傷；セリアック病；結腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症により生じる血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；動脈硬化症；大動脈炎症候群；ウイルス病による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ−誘発ネフロパシー；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；多発筋炎；ギラン・バレー症候群；メニエール病；多発性神経炎；多発神経炎；単発神経炎；神経根疾患；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒；赤芽球癆；再生不良性貧血(aplastic anemia)；再生不良性貧血(hypoplastic anemia)；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫溶血性貧血；無果粒球症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；サルコイドーシス；線維化肺；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏性；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；強皮症；ウェゲナー肉芽腫症；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯肉組織、歯槽骨、歯のセメント質の障害；男性型脱毛症または老人性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；慢性副腎不全症；アジソン病；貯蔵中に生じる臓器の虚血再灌流障害；内毒素性ショック；偽膜性腸炎；薬物または放射線により生じる大腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ系起源の悪性腫瘍；急性または慢性リンパ性白血病；リンパ腫；乾癬；炎症性肺障害；肺気腫症；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年斑点性変性；硝子体瘢痕化(vitreal scarring)；炎症性眼病；角膜のアルカリによる火傷；皮膚炎紅斑；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；発癌；癌の転移；高山病；自��免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；肝臓部分切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発型肝不全；「慢性」肝不全の「急性増悪」が挙げられる。本発明の化合物により治療されるであろう特に好ましい疾病および健康状態は、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；多発性硬化症；重症筋無力症：花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の予防；クローン病；潰瘍性大腸炎；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；および癌の転移からなる群を含む。
【００９５】
さらに、活性化された免疫機構に関連し、上述したリストから選択される疾病、疾患および健康状態の治療のために、１種類以上の免疫抑制剤と組み合わされた、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの化合物も有用である。本発明の好ましい実施の形態によれば、この免疫抑制剤は、シクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、レフルノミド、１５−デオキシスペルグアリン、または他の免疫抑制剤からなる群より選択される。
【００９６】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、ある構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が意図されている。本発明に使用される化合物は、任意の豊富度で、記述から明らかなような任意のまたは全ての不斉原子での豊富なまたは分離された光学異性体を含んで差し支えない。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、その鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらは全て、本発明の所定の実施の形態の範囲内に含まれる。不斉中心の存在により生じる異性体は、「鏡像異性体(enantiomer)」と呼ばれる一対の重ね合わせられない異性体を含む。純粋な化合物の単一の鏡像異性体は光学的に活性である、すなわち、それらは、直線偏光の面を回転させることができる。単一の鏡像異性体は、カーン・インゴルド・プレローグ法にしたがって指定される。４つのグループの優先順位が一旦決定されたら、最低の順位グループが観察者から離れて向けられるように分子が方向付けられる。次いで、他のグループの降下順序が時計回りに進行する場合、分子は（Ｒ）と指定され、他のグループの降下順序が反時計回りに進行する場合、分子は（Ｓ）と指定される。一例において、カーン・インゴルド・プレローグ順序は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低順位原子のＤは、観察者から離れて向けられる。
【化１６】
2014122208.tif 000030
【００９７】
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。単離された異性体は、質量で、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも９０％純粋、さらにより好ましくは少なくとも９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋である。
【００９８】
位置異性
アミド結合の周りの制限された回転（以下に示すような）の化学的性質（すなわち、Ｃ−Ｎ結合にある種の二重結合の性質を与える共鳴）のために、別々の回転異性体種を観察すること、さらにはある状況下では、そのような種を単離可能であることが理解されよう。その例が以下に示されている。さらに、アミド窒素についての立体容積または置換基を含むある構造的要素のために、ある化合物が単独の安定な回転異性体として単離され、安定な回転異性体として永久的に存在するような程度まで、回転異性体の安定性が向上するであろうと理解されている。したがって、本発明は、本発明の化合物が、ここに記載されたようにそのために効果的であろう疾病、疾患または健康状態の治療において生物学的に活性である本発明の化合物の任意のあり得る安定な回転異性体も含む。
【化１７】
2014122208.tif 000031
【００９９】
位置異性
本発明の好ましい化合物は芳香環上の置換基の特定の空間的配置を有し、この配置は、化合物の部類により示される構造活性相関関係に関連する。しばしば、そのような置換基配置は付番方式(numbering system)により表示される。しかしながら、付番方式は、異なる環系の間でしばしば一貫していない。６員芳香系において、空間的配置は、１，４−置換については、一般命名法で「パラ」により、１，３−置換については「メタ」により、そして、１，２−置換については「オルト」により指定される。
【化１８】
2014122208.tif 000032
【０１００】
請求項の範囲内に包含される全ての構造は「化学的に実施可能」であり、この表現により、請求項により列挙されることが意味される随意的な置換基の任意の組合せまたは下位組合せは、構造化学の法則により、また実験により決定できるような、少なくともある程度の安定性を持って、物理的に存在できることを意味する。化学的に実施可能ではない構造は、請求項に記載された一連の化合物の範囲に含まれない。
【０１０１】
一般に、「置換された(substituted)」とは、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、以下に限られないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリール硫化物基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子；様々な他の基における他のヘテロ原子などの非水素原子への１つ以上の結合により置き換えられている、ここに定義された有機基を称する。置換炭素（または他の）原子に結合させられる置換基の非限定的に例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ'、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ'）2、ＳＲ'、ＳＯＲ'、ＳＯ2Ｒ'、ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、ＳＯ3Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｓ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）2、（ＣＨ2）0-2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、（ＣＨ2）0-2Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＮ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ2Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、またはＣ（＝ＮＯＲ'）Ｒ'が挙げられ、ここで、Ｒ'は水素または炭素系部分であって差し支えなく、この炭素系部分はそれ自体がさらに置換されていて差し支えない。
【０１０２】
置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル並びに他の置換基としては、水素原子への１つ以上の結合が、炭素原子、または以下に限られないが、カルボニル（オキソ）、カルボキシ、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基における酸素；イミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルにおける窒素などのヘテロ原子への、二重または三重結合を含む１つ以上の結合により置き換えられている基が挙げられる。置換された基の置換基は、ここに定義されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基によりさらに置換されていて差し支えなく、それらの置換基自体もさらに置換されていても差し支えない。例えば、Ｃ1-4アルキル基は、アミドにより置換されていて差し支えなく、このアミドは、別のＣ1-4アルキル基により置換されていて差し支えなく、このＣ1-4アルキル基はさらに置換されていて差し支えない。
【０１０３】
置換されたアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環基としては、水素原子への結合が炭素原子への結合により置き換えられている環および縮合環系が挙げられる。したがって、置換されたアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、ここに定義されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基により置換されていても差し支えなく、それら自体もさらに置換されていて差し支えない。
【０１０４】
ここに用いたような「ヘテロ原子」という用語は、炭素と共有結合を形成できる、炭素でも水素でもない原子を称し、その他の点では制限されていない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）が言及される場合、その硫黄は、発見される酸化状態のいずれの状態にあっても差し支えなく、それゆえ、酸化状態が指定されていなければ、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ'）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'）を含むものと理解される。「スルフィド」という用語は、硫黄のスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ'）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ'およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子」または「［可変部分］がＯ、Ｓ・・・」などの句が使用される場合、それらは、硫黄のスルフィド、スルホキシドおよびスルホンの酸化状態の全てを包含することが理解される。
【０１０５】
アルキル基は、１から約２０の炭素原子（Ｃ1-20アルキル）、典型的に１から１２の炭素原子（Ｃ1-12アルキル）、またはある実施の形態において、１から８の炭素原子（Ｃ1-8アルキル）、またはある実施の形態において、１から４の炭素原子（Ｃ1-4アルキル）、またはある実施の形態において、１から３の炭素原子（Ｃ1-3アルキル）を有する直鎖および分岐鎖アルキル基およびシクロアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、以下に限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基が挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、以下に限られないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。代表的な置換アルキル基は、先に列記された基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基のいずれによって１回以上置換されていても差し支えない。「ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル」基は、末端ヒドロキシ基により置換されたＣ1-4アルキルを表す。
【０１０６】
シクロアルキル基は、置換されていても未置換であっても差し支えない、環構造を形成するアルキル基である。シクロアルキルの例としては、以下に限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。ある実施の形態において、シクロアルキル基は環を構成する３から８員を有するのに対し、他の実施の形態において、環を構成する炭素原子の数は、３から５，３から６，または３から７に及ぶ。シクロアルキル基としてはさらに、以下に限られないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル(carenyl)基などの多環式シクロアルキル基、および以下に限られないが、デカリニルなどの縮合環等が挙げられる。シクロアルキル基としては、先に定義された直鎖または分岐鎖アルキル基により置換された環が挙げられる。代表的な置換シクロアルキル基は、以下に限られないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−二置換シクロヘキシル基、もしくは一、二または三置換ノルボルニルまたはシクロヘプチル基などの、一置換または多置換されていて差し支えなく、それらは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基により置換されていて差し支えない。
【０１０７】
「炭素環式」および「炭素環」という用語は、環を構成する原子が炭素である環構造を表す。ある実施の形態において、炭素環は、環を構成する３から８員を有するのに対し、他の実施の形態において、環を構成する炭素原子の数は、４、５、６、または７である。具体的にそうではないと記載されていない限り、炭素環は、Ｎ個ほどの置換基により置換されていて差し支えなく、ここで、Ｎは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基を有する炭素環のサイズである。
【０１０８】
シクロアルキルアルキルとも表示される（シクロアルキル）アルキル基  は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたシクロアルキル基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。
【０１０９】
アルケニル基は、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、先に定義された直鎖および分岐鎖並びに環状アルキル基を含む。それゆえ、アルケニル基は、２から約２０の炭素原子、典型的に２から１２の炭素原子、ある実施の形態において、２から８の炭素原子を有する。その例としては、以下に限られないが、中でも、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）＝ＣＨ2、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。
【０１１０】
「シクロアルケニル」という用語は、単独または組合せで、環構造に少なくとも１つの二重結合が存在する環状アルケニル基を表す。シクロアルケニル基は、２つの隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を含む。それゆえ、例えば、シクロアルケニル基としては、以下に限られないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が挙げられる。
【０１１１】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたシクロアルケニル基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。
【０１１２】
アルキニル基は、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いて、直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。それゆえ、アルキニル基は、２から約２０の炭素原子、典型的に、２から約１２の炭素原子、またはある実施の形態において、２から約８の炭素原子を有する。その例としては、以下に限られないが、中でも、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、および−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）が挙げられる。
【０１１３】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。それゆえ、アリール基としては、以下に限られないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が挙げられる。ある実施の形態において、アリール基は、その基の環部分に６〜１４の炭素を含有する。「アリール基」という用語は、縮合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）などの縮合環を含有する基を含み、また以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環を構成する原子の内の１つに結合した他の基を有する置換アリール基も含む。代表的な置換アリール基は、以下に限られないが、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニルまたはナフチル基などの、一置換または多置換されていて差し支えなく、それらは、以下に限られないが、先に列記したものを含む基により置換されていても差し支えない。
【０１１４】
アラルキル基は、アルキル基への水素または炭素結合が、先に定義されたアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジルおよびフェニルエチル基並びに４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられる。そのアリール部分またはアルキル部分もしくはその両方は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む他の基により必要に応じて置換されている。アラルケニル基は、アルキル基への水素または炭素結合が、先に定義されたアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルケニル基である。
【０１１５】
複素環基は、環を構成する３員以上を含有し、その内の１つ以上が、以下に限られないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である、芳香族および非芳香族環化合物（複素環）を含む。ある実施の形態において、複素環基は、環を構成する３から２０員を含むのに対し、他のそのような基は、環を構成する３から１５員を有する。少なくとも１つの環が１つのヘテロ原子を含有するが、多環系の全ての環が１つのヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）の両方とも、この意味に含まれる複素環基である。Ｃ2−複素環と表される複素環基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６員環などであって差し支えない。同様に、Ｃ4−複素環は、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。その炭素原子の数にそのヘテロ原子の数を加えたものが、環を構成する原子の総数に等しくなる。飽和複素環は、不飽和炭素原子を含有しない複素環を称する。
【０１１６】
「複素環基」という句は、縮合芳香族及び非芳香族基を有するものを含む縮合環種を含む。この句は、以下に限られないが、キヌクリジル(quinuclidyl)などのヘテロ原子を含有する多環式環系も含み、また以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環の構成員の内の１つに結合した置換基を有する複素環基も含む。ここに定義された複素環基は、環を構成する少なくとも１つのヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基もしくは部分的または完全に飽和した環基であって差し支えない。複素環基としては、以下に限られないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられる。複素環基は置換されていても差し支えない。代表的な置換複素環基は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、およびアルコキシ基を含む、先に列記したものなどの置換基により一、二、三、四、五、六、またはそれより多く置換された、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環を含むがそれに限られない、一置換または多置換されていて差し支えない。
【０１１７】
ヘテロアリール基は、その内の１つ以上が、以下に限られないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である、環を構成する５員以上を含有する芳香族環化合物である。Ｃ2−ヘテロアリールと表されるヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６員環などであって差し支えない。同様に、Ｃ4−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。その炭素原子の数にそのヘテロ原子の数を加えたものが、環を構成する原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基としては、以下に限られないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルを含む、必ずしも全ての環ではなく、少なくとも１つの環が芳香族であるものなどの縮合環化合物を含む。この用語は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環の構成員の内の１つ以上に結合した他の基を有するヘテロアリール基を含む。代表的な置換ヘテロアリール基は、先に列記したものなどの基により一回以上置換されていて差し支えない。
【０１１８】
アリール基およびヘテロアリール基の追加の例としては、以下に限られないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，３−トリアゾル−２−イル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾール、３−インダゾール、４−インダゾール、５−インダゾール、６−インダゾール、７−インダゾール）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（１−ベンズオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが挙げられる。
【０１１９】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義された複素環基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、以下に限られないが、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基は、複素環部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていても差し支えない。
【０１２０】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたヘテロアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていても差し支えない。
【０１２１】
ここに用いた「環系」という用語は、１、２、３以上の環を含む部分を意味し、この環は、非環基によりまたは他の環系により、もしくその両方により置換されても差し支えなく、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和、もしくは芳香族であって差し支えなく、この環系が複数の環を含む場合、それらの環は、縮合されていても、架橋していても、またはスピロ環状であっても差し支えない。「スピロ環状」は、当該技術分野においてよく知られているように、２つの環が１つの四面体炭素元素で縮合されている構造の部類を意味する。
【０１２２】
ここに用いた「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」は、４ｎ＋２π電子を有する不飽和環、またはその部分的に還元された（水素化された）形態を含む環系を称する。芳香族または部分的芳香族環は、それら自体が芳香族または部分的芳香族環ではない、追加の縮合、架橋、またはスピロ環を含んで差し支えない。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、ここの意味の範囲内での「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンは、架橋した二環系に縮合されたフェニル環を含有する、ここの意味の範囲内での「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」でもある。完全に飽和した環は、その中に二重結合を有さず、ここの意味の範囲内でのヘテロ原子の存在に応じて、炭素環または複素環である。
【０１２３】
「アルコキシ」という用語は、先に定義された、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を称する。直鎖状アルコキシ基の例としては、以下に限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。分岐鎖アルコキシ基の例としては、以下に限られないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。環状アルコキシの例としては、以下に限られないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０１２４】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、アルキル部分で酸素原子に結合したアリール基および酸素原子に結合したアラルキル基を称する。その例としては、以下に限られないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられる。
【０１２５】
ここに用いた「アシル」という用語は、カルボニル炭素原子を介して結合したカルボニル部分を含有する基を称する。カルボニル炭素原子は別の炭素原子とも結合しており、その原子は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部であって差し支えない。カルボニル炭素原子が水素と結合している特別な場合において、この基は、ここに定義されるアシル基である「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合した追加の炭素原子を０から約１２〜２０含み得る。アシル基は、ここでの意味の範囲内で二重または三重結合を含んで差し支えない。アクリロイル基はアシル基の一例である。アシル基は、ここでの意味の範囲内のヘテロ原子も含んで差し支えない。ニコチノイル（ピリジル−３−カルボニル）基は、ここでの意味の範囲内のアシル基の一例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合した炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、その基は、「ハロアシル」基と称される。トリフルオロアセチル基がその一例である。
【０１２６】
「アミン」という用語は、例えば、各基が独立してＨまたはアルキル、アリールなどの非Ｈであり得る、式Ｎ（基）3を有する第一級、第二級、および第三級アミンを含む。アミンとしては、以下に限られないが、ＲＮＨ2、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどの、各Ｒが独立して選択されるＲ2ＮＨ；およびトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどの、各Ｒが独立して選択されるＲ3Ｎが挙げられる。「アミン」という用語は、ここに用いたように、アンモニウムイオンも含む。
【０１２７】
「アミノ」基は、各Ｒが独立して選択される形態−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＮＲ3+、および各々のプロトン化形態の置換基である。したがって、アミノ基により置換された任意の化合物をアミンと見なすことができる。
【０１２８】
「アンモニウム」イオンは、未置換のアンモニウムイオンＮＨ4+を含むが、別記しない限り、アミンの任意のプロトン化または第四級化形態も含む。それゆえ、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは両方とも、ここでの意味の範囲内でアンモニウムイオンおよびアミンである。
【０１２９】
「アミド(amideまたはamido)」という用語は、それぞれ、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"基、および−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ"基を含む。このＣ−アミドのＲ'およびＲ"は一緒に結合して、窒素原子を有する複素環を形成してもよい。したがって、アミド基としては、以下に限られないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられる。「カルボキシアミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ2の基であり、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであり得る。
【０１３０】
「ウレタン」（または「カルバミル」）という用語は、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2基を含む。
【０１３１】
「スルホンアミド（sufonamideまたはsulfonamido）」という用語は、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ2ＮＲ2および−ＮＲＳＯ2Ｒ基を含む。したがって、スルホンアミド基としては、以下に限られないが、スルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨ2）が挙げられる。
【０１３２】
「アミジン」または「アミジノ」という用語は、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ2の基を含む。典型的に、アミジノ基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2である。
【０１３３】
「グアニジン」または「グアニジノ」という用語は、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ2の基を含む。典型的に、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2である。
【０１３４】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１３５】
「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、「からなる(composed of)」という用語は、ここに用いたように、制約のない用語であり、追加の要素または成分の存在を排除するものではない。請求項の要素において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、または「からなる(composed of)」という形態の使用は、要素が含まれる(comprised)、有される(had)、含まれる(included)、または構成する(composes)どんなものも、必ずしも、その用語を含む節の主題により包含される唯一の要素ではないことを意味する。
【０１３６】
当該技術分野においてよく知られている「塩」は、対イオンと組み合わされた、イオン形態にある、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を含む。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウムなどの陽イオンと；ＮＨ4+などのアンモニウムイオン、またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩、トロメタミン塩などのアルキルアンモニウム塩を含む様々なアミンの陽イオン、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンと、塩を形成することができる。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」塩は、ヒトの消費に承認されたイオンから形成された塩であり、一般に、塩化物塩またはナトリウム塩などの非毒性である。「両性イオン」は、一方が陰イオンを形成し、他方が陽イオンを形成する、少なくとも２つのイオン化可能な基を有する分子中に形成され得るような内部塩であり、それらの基は、互いに釣り合うように働く。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、両性イオン形態で存在し得る。「両性イオン」は、ここでの意味の範囲内で塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。「塩」という用語は、本発明の化合物である、遊離酸または遊離塩基の追加の塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、製薬用途において有用性を与える範囲内で毒性プロファイルを有する塩を称する。それでも、薬学的に許容できない塩は、高結晶化度などの性質を有しているかもしれず、これには、例えば、本発明の化合物の合成、精製または配合のプロセスにおける有用性などの、本発明の実施に有用性がある。
【０１３７】
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製してよい。無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、環式脂肪族、芳香族、環付き脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸の部類から選択してよい。その例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容されない酸付加塩の例としては、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの塩基性アミンから製造された有機塩が挙げられる。薬学的に許容されない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない塩は一般に、薬剤として有用ではないが、そのような塩は、例えば、再結晶化による精製において、例えば、化合物の合成における中間体として有用なこともある。これらの塩の全ては、対応する化合物から、例えば、適切な酸または塩基を前記化合物と反応させることによって、従来の手段によって調製されるであろう。「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性である無機または有機の酸および／または塩基付加塩を称する。例えば、ここに引用する、Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217を参照のこと。
【０１３９】
本発明の可能性のある塩の非限定的例としては、以下に限られないが、塩酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、経皮酸塩、イセチオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、ピドル酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリコール酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベシル酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、ゲンチジン酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、ヒプル酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナプシル酸塩、ナパジシル酸塩、オキサル酸塩、オレイン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【０１４０】
「水和物」は、水分子を有する組成物として存在する化合物である。この組成物は、一水和物または二水和物などの、化学量論量で水を含み得、または無作為量で水を含み得る。ここに用いたように、「水和物」は固体形態を称し、すなわち、水和されているかもしれないが、水溶液中の化合物は、ここに用いたような水和物ではない。
【０１４１】
本発明の化合物の「ホモログ(homolog)」は、その化合物の１つ以上の原子が、その原子の同位体により置換された化合物である。例えば、ホモログは、式Ｉ−ＲおよびＩ−Ｓのイソプロポキシ部分のメチル基が完全にまたは部分的に重水素で置換された（例えば、（Ｄ3Ｃ）2Ｃ−Ｏ−）本発明の化合物などの、化合物のいくつかの水素原子の代わりに重水素を有する化合物を含む。本発明のホモログの形成において製造してよい同位体置換基としては、重水素および炭素１３などの非放射性（安定な）原子、並びに三重水素、炭素１４、ヨウ素１２３、ヨウ素１２５などの放射線（不安定な）原子が挙げられる。
【０１４２】
「溶媒和物(solvate)」は、水以外の溶媒により水が置き換えられることを除いて、類似の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、重ねて、化学量論的または非化学量論的であって差し支えない、「アルコラート」を形成し得る。ここに用いたように、「溶媒和物」は固体形態を称し、すなわち、溶媒和されているかもしれないが、溶媒中の化合物は、ここに用いたような溶媒和物ではない。
【０１４３】
当該技術分野においてよく知られている「プロドラッグ(prodrug)」は、患者に投与できる物質であり、ここで、この物質は、酵素などの患者の体内にある生化学物質によって、インビボで活性医薬成分に転化される。プロドラッグの例としては、カルボン酸基のエステルが挙げられ、これは、ヒトや他の哺乳類の血流中に見つかるような、内因性エステラーゼによって加水分解され得る。
【０１４４】
化学的または生化学的形態変化によってインビボで活性薬物に転化され得るどのような化合物も、プロドラッグとして機能する。請求項に記載された化合物のプロドラッグが、本発明に包含される。
【０１４５】
本発明の範囲に含まれるプロドラッグのいくつかの例には以下のものがある：
ｉ．  化合物がヒドロキシル基を含有する場合、このヒドロキシル基は、エステル、炭酸エステル、またはカルバミン酸エステルを形成するように修飾されるであろう。その例としては、酢酸エステル、ピルビン酸エステル、炭酸メチルおよびエチル、並びにカルバミン酸ジメチルが挙げられる。このエステルは、グリシン、セリン、またはリシンなどのアミノ酸に由来してもよい。  
ｉｉ．  化合物がアミン基を含有する場合、このアミン基は、アミドを形成するように修飾されるであろう。その例としては、アセトアミド、またはグリシン、セリンまたはリシンなどのアミノ酸による誘導体化が挙げられる。
【０１４６】
本発明の所定の化合物およびそれらの塩は、複数の結晶形態で存在してよく、本発明は、各結晶形態およびその混合物を含む。その上、本発明の化合物は、Ｃ1-4−アルカノールなどのアルコールを有する付加物または水和物を形成するための水などの薬学的に許容される溶媒を含む溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。さらに、本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発による結晶化によって、溶媒分子に関して単離することができる。そのような溶媒の例としては、以下に限られないが、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸プロピルおよび酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル、ジエチルエーテルおよびエチルエーテルなどのエーテル、メタノール、エタノール、１−または２−ブタノール、１−または２−プロパノール、ペンタノールなどのアルコール、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。一般に、構造または名称による前記化合物の記述は、いかなる形態にある化合物（例えば、それ自体、水和物、溶媒和物として、または他の様式での混合物）も包含すると考えられる。
【０１４７】
その上、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによって、マーカッシュ群の任意の個々の構成員または構成員の部分群で記載されていることが当業者には認識されるであろう。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載されている場合、Ｘが臭素である請求項およびＸが臭素と塩素である請求項が、完全に記載されている。さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによって、マーカッシュ群の個々の構成員または構成員の部分群の任意の組合せで記載されていることが当業者には認識されるであろう。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載され、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択されると記載されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルである請求項が、完全に記載されている。
【０１４８】
組成物および併用療法
本発明のＳ１Ｐ1化合物、それらの薬学的に許容される塩または加水分解性エステルは、哺乳類種およびより好ましくはヒトにおいて、ここに言及した生体の状態まは疾患を治療するのに有用な薬剤組成物を提供するために、薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。これらの薬剤組成物に用いられる特定の担体は、所望の投与タイプ（例えば、静脈内、経口、局所、座薬、または非経口）に応じて様々であってよい。
【０１４９】
経口液体投薬形態（例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液）の組成物を調製する上で、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などの典型的な製薬媒質を用いても差し支えない。同様に、経口固体投薬形態（例えば、粉末、錠剤およびカプセル）を調製する場合、デンプン、砂糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を利用して差し支えない。
【０１５０】
本発明の実施の形態の別の態様は、単独で、もしくは別のＳ１Ｐ1阻害剤または別のタイプの治療剤、またはその両方との組合せで、本発明の化合物の組成物を提供する。ここに述べたように、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体(tautomers)、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩を含む塩、およびそれらの混合物を含む。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、ここに引用する、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載されたような、従来の技法によって調製することができる。この組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液または局所施用で得られる。
【０１５１】
典型的な組成物は、本発明の化合物および担体または希釈剤であって差し支えない薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合される、または担体により希釈される、またはアンプル剤、カプセル、サシェ(sachet)、紙、または他の容器の形態にあって差し支えない担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、または担体が希釈剤として働く場合、その担体は、固体、半固体、または活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒質として作用する液体材料であり得る。活性化合物は、例えば、サシェ内に収容された、粒状固体担体上に吸着され得る。適切な担体のいくつかの例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、石膏、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリ塩化ピロリドンがある。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野に公知の任意の徐放性材料を、単独でまたはワックスと混合されて、含んでも差し支えない。
【０１５２】
配合物は、活性化合物と有害に反応しない助剤と混合しても差し支えない。そのような助剤としては、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤および／または着色物質、防腐剤、甘味剤または香味添加剤が挙げられる。所望であれば、前記組成物を殺菌しても差し支えない。
【０１５３】
投与経路は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を、経口、鼻、口腔、皮下(subdermal)、皮内、経皮または非経口、例えば、直腸、デポー剤、皮下(subcutaneous)、静脈内、尿道内(intraurethral)、筋肉内、鼻腔内、点眼剤または軟膏などの適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送するどのような経路であっても差し支えなく、経口経路が好ましい。
【０１５４】
経皮投与について、担体は、典型的に、滅菌水を含むが、溶解性を支援するまたは防腐剤として働く他の成分を含ませても差し支えない。さらに、注射用懸濁液を調製しても差し支えなく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを利用することができる。
【０１５５】
局所投与について、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなどの無刺激性の保湿基剤を使用して配合して差し支えない。
【０１５６】
経口投与に固体担体を使用する場合、調製品は、錠剤にしても、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル内に入れられても、もしくはトローチ(trocheまたはlozenge)剤の形態であっても差し支えない。液体担体を使用する場合、調製品は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセルもしくは水性または非水性液体懸濁液または溶液などの滅菌注射用液体の形態にあって差し支えない。
【０１５７】
注射用投薬形態は、一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製できる水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射用形態は、溶液相または懸濁液の形態にあって差し支えなく、これは、溶媒または希釈剤により調製される。許容される溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液、または生理食塩水が挙げられる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として使用しても差し支えない。天然または合成の油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを含む、油または脂肪酸は、不揮発性であることが好ましい。
【０１５８】
注射について、配合物は、上述した適切な溶液に溶かすのに適した粉末であって差し支えない。これらの例としては、以下に限られないが、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥の粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げられる。注射について、配合物は、必要に応じて、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改質剤およびこれらの組合せを含有して差し支えない。化合物は、急速注入(bolus injection)または連続点滴(continuous infusion)などの注入による経皮投与のために配合することができる。注入のための単位投薬形態(unit dosage form)は、アンプル内または多数回投与容器内にあって差し支えない。
【０１５９】
本発明の配合物は、当該技術分野においてよく知られた手順を使用することによって、患者に投与した後に、活性成分の迅速放出、持続性放出、または時間差放出を提供するように設計することができる。それゆえ、配合物は、制御放出または徐放のために配合することもできる。
【０１６０】
本発明により考えられる組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、もしくはある他の被包形態を含み、もしくは長期保存および／または送達効果を提供するために、長期放出形態で投与することもできる。したがって、配合物は、ペレットまたはシリンダ状に圧縮し、蓄積注射として筋肉内にまたは皮下に埋め込むことができる。そのようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。
【０１６１】
微噴投与について、調製品は、エーロゾル用途のために、液体担体、好ましくは水性担体中に溶解または懸濁された、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有することができる。その担体は、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリンなどの吸収促進薬、またはパラベンなどの防腐剤等の添加剤を含有することができる。
【０１６２】
経皮投与について、注射用溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した活性化合物を有する水溶液が、特に好ましい。
【０１６３】
投薬形態を、毎日、もしくは一日二回または三回などの一日複数回投与して差し支えない。あるいは、処方した主治医が望ましいと判断した場合には、投薬形態を、一日おき、または毎週などの、毎日よりも少ない頻度で投与しても差し支えない。
【０１６４】
本発明の実施の形態は、投与の際に、活性薬物になる前に、代謝または他の生理的プロセスによる化学転化を経験する本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝または他の生理的プロセスによる転化としては、制限するものではなく、プロドラッグの活性薬物への酵素的（例えば、特異的に酵素により触発された）および非酵素的（例えば、一般的または特異的な酸または塩基により誘発される）化学的形態変化が挙げられる。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に転化可能な本発明の化合物の官能誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の手順が、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０１６５】
別の実施の形態において、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と配合する工程を含む、ここに記載された化合物の組成物を調製する方法が提供される。ある実施の形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。そのような実施の形態のあるものにおいて、その方法は、組成物を錠剤またはカプセルに配合する工程をさらに含んで差し支えない。他の実施の形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経皮投与に適している。そのような実施の形態のあるものにおいて、その方法は、組成物を凍結乾燥させて、凍結乾燥調製品を形成する工程をさらに含んで差し支えない。
【０１６６】
本発明の化合物は、ｉ）１種類以上の他のＳ１Ｐ1阻害剤および／またはｉｉ）１種類以上の他タイプのタンパク質キナーゼ阻害剤および／または同じ投薬形態で経口により、別々の経口投薬形態で（例えば、連続的にまたは非連続的に）もしくは一緒にまたは別々に注射により投与できる１種類以上の他タイプ治療剤と組み合わせて、治療に使用することができる。
【０１６７】
したがって、別の実施の形態において、本発明は、組合せにおいて、
ａ）  ここに記載された本発明の化合物、および
ｂ）  １種類以上の化合物であって、
ｉ）  本発明の他の化合物と、
ｉｉ）  Ｓ１Ｐ1の活性化が、例えば、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群に医学的に必要とされている体調の不調の治療に適応された他の薬剤と、
を含む化合物、
を有してなる組合せを提供する。
【０１６８】
本発明の組合せは、単一配合物中の（ａ）および（ｂ）からの化合物の混合物および別々の配合物としての（ａ）および（ｂ）からの化合物を含む。本発明のある組合せは、キット内の別々の配合物として包装することができる。ある実施の形態において、（ｂ）からの２種類以上の化合物が一緒に配合されるのに対し、本発明の化合物は別に配合される。
【０１６９】
適用できる場合には、使用すべき他の物質の投薬および配合物は、ここに引用する、Physicians' Desk Referenceの最新版に述べられているようなものであってよい。
【０１７０】
治療方法
ある実施の形態において、本発明は、結合せずに（Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ3およびＳ１Ｐ4）、または他のＥＤＧ受容体を超えて著しい特異性を有して（Ｓ１Ｐ5）、Ｓ１Ｐ1に特異的に作用する(agonize)経口で生体利用可能な化合物を包含する。選択的なＳ１Ｐ1アゴニストは、自己免疫、活動亢進免疫応答、脈管形成または炎症成分に関する疾病を治療するために使用できるが、そのような健康状態には制限されないであろう。選択的なＳ１Ｐ1アゴニストには、他のＥＤＧ受容体の関与により毒性が減少するために、治療濃度域を増大させることによる現行の療法より優れた利点がある。
【０１７１】
ある実施の形態において、本発明は、アゴニストの様式でＳ１Ｐ1受容体に、高い親和性と特異性で結合する化合物を包含する。Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニストとのライゲーションの際に、シグナル伝達がＧαiを通じて進行し、アデニル酸シクラーゼによるｃＡＭＰの産生を阻害する。
【０１７２】
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物により、Ｓ１Ｐ1などのスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプを活性化させるまたは作用させる(agonizing)（すなわち、作用効果(agonic effect)を有する、アゴニストとして作用する）方法を提供する。この方法は、受容体を、適切な濃度の本発明の化合物と接触させて、受容体を活性化させる工程を含む。この接触させる工程は、インビトロで、例えば、規制当局の許可のための提出に関連する実験を経験した本発明の化合物のＳ１Ｐ1受容体の活性化活性を決定するためのアッセイを実施する際に行うことができる。
【０１７３】
ある実施の形態において、Ｓ１Ｐ1のなどのＳ１Ｐ受容体を活性化させる方法は、インビボで、すなわち、人間の患者または実験動物などの哺乳類の生体内で、行うこともできる。本発明の化合物は、上述したような経路の内の１つを通じて、例えば、経口で、生物に供給しても、または例えば、生物内の腫瘍への注射により、体内組織内に局所に提供しても差し支えない。本発明の化合物の存在下で、受容体の活性化が行われ、その効果を研究することができる。
【０１７４】
本発明のある実施の形態は、Ｓ１Ｐ1のなどのＳ１Ｐ受容体の活性化が医学的に必要とされている患者における体調の不調を治療する方法であって、患者に、本発明の化合物が、患者に有益な効果を生じる服用量、頻度、および期間で投与される方法を提供する。本発明の化合物は、どのような適切な手段により投与しても差し支えなく、その例は先に記載されている。
【０１７５】
ある実施の形態の調製
【化１９】
2014122208.tif 000033
【０１７６】
工程（ｉｉ）において（Ｒ）−（＋）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用して、スキーム１に概説したのと同じ様式で（Ｓ）−鏡像異性体を調製した。ラセミ材料は、（ｉｉ）においてＮａＢＨ4を使用してスキーム１に概説したのと同じ様式で調製することができる。
【化２０】
2014122208.tif 000034
【０１７７】
（Ｓ）−鏡像異性体は、適切な出発材料を使用して、スキーム２に概説したのと同じ様式で調製することができる。
【化２１】
2014122208.tif 000035
【０１７８】
鏡像異性的に豊富な材料は、（Ｒ）−または（Ｓ）−インダノールを使用して、スキーム３に概説したのと同じ様式で調製することができる。
【化２２】
2014122208.tif 000036
【０１７９】
（Ｓ）−鏡像異性体を、工程（ｉｉ）において（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、スキーム４に概説したのと同じ様式で調製した。
【化２３】
2014122208.tif 000037
【０１８０】
（Ｓ）−鏡像異性体を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートから、スキーム５に概説したのと同じ様式で調製した。
【実施例】
【０１８１】
一般方法
ジューテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ3）、ジューテリオメタノール（ＣＤ3ＯＤ）またはジメチルスルホキシド−Ｄ6（ＤＭＳＯ）の溶液において、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を得た。Ｍｅｓｔｒｅｃ  ５．３．０および６．０．１を使用して、ＮＭＲスペクトルを処理した。ひとまとめに扱われる13Ｃ  ＮＭＲのピークは、同じ炭素の２つの回転異性体のものである。移動相Ａとして０．１％の蟻酸を有する水、および移動相Ｂとして０．１％の蟻酸を有するアセトニトリルを使用した、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ、１００Ａ、５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステムを使用して、質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を得た。勾配は、２．５分間に亘り移動相Ｂで２０〜１００％であり、次いで、２．５分間に亘り１００％に維持した。流量は１ｍＬ／分であった。別記しない限り、提供されるＬＣＭＳデータは、この方法を使用している。より疎水性の化合物について、方法１と表示する以下の勾配を使用した：０．５分間に亘り４０〜９５％、８．５分間に亘り９５％に保持、次いで、２分間で４０％に戻す、１ｍＬ／分の流量。最終的な化合物を、方法２を使用して、純度について検査した：１分間に亘り５％、９分間に亘り５〜９５％、次いで、５分間に亘り９５％に保持、１ｍＬ／分の流量。１ｍＬ／分の流量および定組成移動相で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラム、５μｍの粒径で分離されたピークの積分によって、鏡像体過剰率を決定した。別記しない限り、提供されるキラルデータは、この方法を使用している。あるいは、以下の条件下でキラル分離を行った。キラル方法１：１ｍＬ／分の流量および定組成移動相で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラム、５μｍの粒径。キラル方法２：０．７５ｍＬ／分の流量で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−３、２５０×４．６ｍｍカラム、３μｍの粒径。これらの手法で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ2）雰囲気下に保持したＡｌｄｒｉｃｈのＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトルからのものであった。全ての反応混合物は磁気を使用して撹拌し、温度は外部反応温度であった。Ｒｅｄｉｓｅｐ(Teledyne Isco)シリカゲル（ＳｉＯ2）カラムを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆフラッシュ精製システム(Teledyne Isco)を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。移動相Ａとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する水、および移動相Ｂとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを使用した、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムで分取ＨＰＬＣ精製を行った。勾配は、２２ｍＬ／分の流量で、１２分間に亘り移動相Ｂで１０〜８０％、２分間に亘り８０％に保持し、次いで、２分間で１０％に戻した。これと類似の他の方法を使用してもよい。分画を、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒフラクションコレクタを使用して採集し、ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心を有する化合物が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩であると推測した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波容器を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置を使用して、マイクロ波加熱を行った。以下の略語が使用される：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）。Ｎｏｒｉｔは活性炭である。
【０１８２】
実験手法
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（ＩＮＴ−１）
【化２４】
2014122208.tif 000038
【０１８３】
１５０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジン（ＮＭＰ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００．０ｇ、０．４８モル）の撹拌溶液にシアン化亜鉛（１１１．８ｇ、０．９５モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4］（２．７５ｇ、０．０２４モル）を加えた。この溶液をＮ2でガス抜きし、反応混合物を７時間に亘り９５℃で加熱した。冷却の際に、反応混合物を氷水（３．５Ｌ）に注いだ。化合物および無機Ｚｎ塩が沈殿した。固体を採集し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）と水の間で分配した。有機層を濾過して、Ｚｎ塩を除去し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨの４：１の混合物（４００ｍＬ）から結晶化させて、薄黄色固体として４５．５ｇ（６０％）の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−１を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H7NO: 157.2; found 158.1 [M+H]+, tR = 2.67 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.1, 1H), 7.50 (t, J = 7.6, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.90 - 2.61 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.70, 157.90, 138.38, 137.88, 128.44, 128.28, 116.31, 111.70, 36.01, 25.49。
【０１８４】
（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（ＩＮＴ−２）
【化２５】
2014122208.tif 000039
【０１８５】
内部温度計および滴下漏斗を備えた３口フラスコに、トルエン中の（Ｒ）−（＋）−２−メタル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液（３．０ｍＬ）およびボラン−ジメチルスルフィド（３００μＬ）を加えた。反応混合物を１０分間に亘り室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。ボラン−ジメチルスルフィド（６．０ｍＬ）を加え、５分間の撹拌後、反応混合物を−２０℃に冷却した。反応混合物を−２０±５℃に維持しながら、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−１（４．７ｇ、３０ミリモル）を、２０分間に亘り滴下漏斗によって滴下した。反応混合物を１時間に亘り撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の滴下によって反応停止させた。水素の放出を停止させた後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、大気圧で加熱することによって除去した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を２回で加え、２回の加熱により除去した。全ての溶媒を蒸発させて固体を得、これを、ＥＡ（９ｍＬ）およびヘキサン（２２ｍＬ）から再結晶化させた。化合物を濾過し、５：１のヘキサン／ＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄して、白色粉末として３．７３ｇ（７８％）の（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−２を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H9NO: 159.1; found 160.1 [M+H]+, tR = 2.39 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 17.0, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.00 (dddd, J = 13.4, 8.7, 7.1, 5.7 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H).キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルをヘキサン中２０％のＩＰＡ中で溶離した。＞99.9%のee, ｔR＝7.42分。類似の様式で、（Ｓ）−（−）−２−メタル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用して、（Ｒ）−鏡像異性体を得た。（Ｒ）−鏡像異性体のtR＝6.79分。
【０１８６】
（±）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
【化２６】
2014122208.tif 000040
【０１８７】
ＥｔＯＨ中の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（１．２ｇ、７．６４ミリモル）およびシリカゲル（触媒作用のため）の撹拌懸濁液に０℃でＮａＢＨ3（２３７．２ｍｇ、７．６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、２時間に亘り撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をクロマトグラフィー（５０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として１．０２ｇ（８２．３％）の１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H9NO; 159.18; found 160.1 [M+H]+, tR = 2.39 分。
【０１８８】
（Ｓ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシミドアミド（ＩＮＴ−３）
【化２７】
2014122208.tif 000041
【０１８９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の塩化水素（０．８７ｇ、１２．５ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、１２．５ミリモル）に、（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−２（１．５９ｇ、１０ミリモル）を一度に加え、この溶液を加熱して還流した。１６時間後、反応混合物を冷却し、濾過して、固体を除去した。ＥｔＯＨを除去し、化合物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色発泡体として１．７４ｇ（９０％）の（Ｓ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシミドアミドＩＮＴ−３を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H12N2O2: 192.1; found: 193.1 [M+H]+, tR = 0.56 分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.30 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.22 (t, J = 6.5, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.49 (dddd, J = 11.4, 8.0, 7.0, 4.4, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H).  類似の様式で、（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルから、（Ｒ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシミドアミドが生成される。
【０１９０】
一般手法１．  インダノールの調製
ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の安息香酸（１当量）に、ＨＯＢｔ（１．５当量）およびＥＤＣ（１．５当量）を加えた。反応混合物を、酸が完全に活性化されるまで、２〜１６時間に亘り室温で撹拌した。（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシミドアミドを一度に加え、反応混合物を、予め環化された中間体の形成が完了するまで、２時間に亘り室温で撹拌した。次いで、反応混合物を１８時間に亘り８５℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物を静置した。結果として生じた沈殿物を濾過した。材料をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、または再結晶化して、白色固体として５−（３−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ベンゼンを得た。
【０１９１】
一般手法１を使用して、化合物１〜１２を調製した。
【０１９２】
（Ｓ）−５−（３−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（化合物６）
【化２８】
2014122208.tif 000042
【０１９３】
一般手法１を使用して調製した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（９３．２ｍｇ、０．４５ミリモル）にＨＯＢｔ（１０４．３ｍｇ、０．６８ミリモル）およびＥＤＣ（１３０．６ｍｇ、０．６８ミリモル）を加えた。反応混合物を、酸が完全に活性化されるまで、１６時間に亘り室温で撹拌した。（Ｓ）−Ｎ，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシミドアミドＩＮＴ−２（９７ｍｇ、０．５ミリモル）を一度に加え、反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌した。この粗製材料を１８時間に亘り８５℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。水（１５ｍＬ）を加え、混合物を静置し、濃褐色の沈殿物を濾過した。この沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として７３ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−５−（３−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H19N3O3: 361.1; found 362.1 [M+H]+, tR = 3.63 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.1, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.16 (dd, J = 7.7, 0.5, 1H), 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.46 (t, J = 7.6, 1H), 7.15 (d, J = 9.0, 1H), 5.36 (dd, J = 12.6, 6.8, 1H), 4.82 (hept, J = 6.1, 1H), 3.54 (ddd, J = 17.5, 8.7, 4.6, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.63 (dddd, J = 13.2, 8.4, 7.1, 4.7, 1H), 2.07 (dddd, J = 14.1, 8.7, 6.6, 5.5, 1H), 1.84 (d, J = 7.1, 1H), 1.50 (d, J = 6.1, 6H).  13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.07, 168.30, 162.46, 148.27, 142.29, 134.57, 133.77, 127.53, 127.28, 127.05, 122.26, 116.00, 115.25, 114.87, 102.43, 74.05, 72.49, 35.03, 30.80, 21.46.キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−５−（３−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルをヘキサン中の２０％のＩＰＡで溶離した。＞99.9%のee, ｔR＝25.07分。類似の様式で、一般手法１を使用して、それぞれ、（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルおよびラセミ化合物の１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルから、（Ｒ）−５−（３−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５およびラセミ材料を得た。（Ｒ）−鏡像異性体のtR＝17.60分。
【０１９４】
（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアセテート（化合物１３）
【化２９】
2014122208.tif 000043
【０１９５】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５（３６ｍｇ、０．１０ミリモル）を収容するフラスコに、ピリジン（２４μＬ、０．３ミリモル）および塩化アセチル（２１μＬ、０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を４日間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として３７ｍｇ（９２％）の（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアセテート１３を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H21N3O4: 403.2; found 426.1 [M+Na]+, tR = 4.19 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.1, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 0.9, 1H), 7.53 (d, J = 7.4, 1H), 7.35 (t, J = 7.7, 1H), 7.06 (d, J = 9.0, 1H), 6.21 (dd, J = 7.2, 3.7, 1H), 4.73 (hept, J = 6.1, 1H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 8.3, 6.3, 1H), 3.26 (ddd, J = 17.6, 8.7, 4.8, 1H), 2.52 (tdd, J = 14.9, 7.9, 6.3, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.1, 6H)。
【０１９６】
（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルピバレート（化合物１４）
【化３０】
2014122208.tif 000044
【０１９７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５（３６ｍｇ、０．１０ミリモル）を収容するフラスコに、ピリジン（２４μＬ、０．３ミリモル）および塩化ピバロイル（３７μＬ、０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を４日間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として２３ｍｇ（５２％）の（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルピバレート１４を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H27N3O4: 445.2, tR = 4.7 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2, 1H), 8.28 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.4, 1H), 7.34 (t, J = 7.6, 1H), 7.06 (d, J = 9.0, 1H), 6.19 (dd, J = 7.3, 4.6, 1H), 4.73 (hept, J = 6.1, 1H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 8.7, 5.4, 1H), 3.24 (ddd, J = 17.5, 8.6, 5.7, 1H), 2.56 (tdd, J = 8.6, 7.4, 5.4, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.1, 6H), 1.14 (s, 9H)。
【０１９８】
一般手法２．  インダノールからのインダンアミンの調製
ＤＣＭ（０．１４Ｍ）中のラセミ５−（３−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１当量）を収容するフラスコに、０℃でＳＯＣｌ2（２当量）を加えた。３０分間の撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、２時間に亘り高真空下に配置した。結果として得られた粗製塩化物をＤＭＡ（０．０２Ｍ）中に溶解させた。アミン（３当量）、ＤＩＥＡ（３当量）、およびある場合には、ＮａＢｒ（３当量）を加え、得られた反応混合物を一晩、５５〜６０℃で撹拌し、分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製した。アミンがエーテルを含んでいたら、その材料をＮａＯＨによって酸にさらに加水分解しても差し支えない。Ｂｏｃ基により保護されたジアミンを、ＴＦＡを使用して脱保護しても差し支えない。
【０１９９】
一般手法２を使用して、化合物１５〜４８を調製した。
【０２００】
５−（３−（１−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１５）
【化３１】
2014122208.tif 000045
【０２０１】
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールから、一般手法２を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H28N4O3: 432.5; found 433.2 [M+H]+, tR = 6.58 分 (方法 2)。
【０２０２】
５−（３−（１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１６）
【化３２】
2014122208.tif 000046
【０２０３】
ピペリジン−４−オールから、一般手法２を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H28N4O3: 444.5; found 445.2 [M+H]+, tR = 6.42 分 (方法 2)。
【０２０４】
５−（３−（１−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１７）
【化３３】
2014122208.tif 000047
【０２０５】
２−アミノプロパン−１，３−ジオールから、一般手法２を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O4: 434.5; found 435.2 [M+H]+, tR = 6.24 分 (方法 2)。
【０２０６】
メチル１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート
【化３４】
2014122208.tif 000048
【０２０７】
メチルアゼチジン−３−カルボキシレートから、一般手法２を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H26N4O4: 458.4; found 459.2 [M+H]+, tR = 2.64 分。
【０２０８】
１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物１８）
【化３５】
2014122208.tif 000049
【０２０９】
メチル１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート（６．８ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（２０μＬ）を加えた。混合物を２時間に亘り室温で撹拌し、２５０μＬの１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H24N4O4: 444.5; found 445.1 [M+H]+, tR = 6.52 分 (方法 2)。
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３６】
2014122208.tif 000050
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから、一般手法２を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C31H37N5O4: 543.7; found 544.3 [M+H]+, tR = 2.82 分。
【０２１２】
２−イソプロポキシ−５−（３−（１−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１９）
【化３７】
2014122208.tif 000051
【０２１３】
未希釈ＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．７ｍｇ、０．０３ミリモル）の溶液を３０分間に亘り撹拌し、濃縮して、１２ｍｇ（９９％）の２−イソプロポキシ−５−（３−（１−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリルを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H29N5O2: 443.5; found 444.2 [M+H]+, tR = 5.31 分 (方法 2)。
【０２１４】
２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（化合物４５）
【化３８】
2014122208.tif 000052
【０２１５】
一般手法２を使用して調製した。５−（３−（１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１５２ｍｇ、０．４ミリモル）をＤＭＡ（２ｍＬ）中に溶解させ、２−アミノ−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド塩酸塩（２０９ｍｇ、１．２ミリモル）、臭化ナトリウム（１２３ｍｇ、１．２ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．２ミリモル）で処理した。反応混合物を２４時間に亘り６０℃に加熱した。粗製反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、結果として生じた沈殿物を採集し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、褐色油として３０ｍｇ（１６％）の２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド４５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H27N5O4S: 481.2; found 482.1 [M+H]+, tR = 2.56 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 17.4, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.22, 169.08, 162.93, 146.06, 143.70, 134.27, 134.09, 128.46, 127.25, 126.91, 123.50, 116.98, 115.49, 113.75, 104.03, 72.93, 63.12, 50.70, 41.86, 33.05, 32.02, 29.43, 21.91。
【０２１６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＴ−４）
【化３９】
2014122208.tif 000053
【０２１７】
トルエン（５３０ｍＬ）中の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−１（４２．５ｇ、０．２７モル）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６．０ｇ、０．３０モル）に、チタンテトラエトキシド（８４．１ｍＬ、９２．５ｇ、０．４０モル）を加え、反応混合物をＮ2雰囲気下において１２時間に亘り６０℃で加熱した。粗製（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−４を次の実験に直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H16N2OS: 260.3; found 261.1 [M+H]+, tR = 3.19 分。
【０２１８】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＴ−５）
【化４０】
2014122208.tif 000054
【０２１９】
Ｎ2雰囲気下において（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−４の粗製懸濁液を収容するフラスコにＴＨＦ（１．０Ｌ）を加え、反応混合物を−７８℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４０．９ｇ、１．０８モル）を３０分間に亘り少しずつ加えた（その添加中に、内部温度は上昇しなかった）。反応混合物を３０分間に亘り−７８℃で撹拌し、３０分間に亘り浴から半分出し、次いで、１時間に亘り０℃まで暖めた。０℃の反応混合物を氷浴中に置き、塩水（１００ｍＬ）で、続いて、飽和酒石酸カリウムナトリウム（４２０ｍＬ）で反応停止させ、Ｔｉ塩が沈殿した。反応混合物をＥＡ（１．５Ｌ）で希釈し、一晩、室温で撹拌した。有機層をデカンテーションで取り出し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、水、および塩水で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭｇＳＯ4のパッドに通すことにより濾過した。濾液を濃縮して、褐色油として５２．９ｇの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−５を生成し、これを次の工程で直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H18N2OS: 262.3; found 263.1 [M+H]+, tR = 2.99 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.7, 1H), 7.56 (t, J = 6.8, 1H), 7.36 (t, J = 7.7, 1H), 4.97 (q, J = 7.5, 1H), 3.50 (d, J = 7.6, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.9, 8.8, 3.9, 1H), 3.01 (dt, J = 22.4, 6.9, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 9H)。
【０２２０】
（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリル（ＩＮＴ−６）
【化４１】
2014122208.tif 000055
【０２２１】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の粗製（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−５（５２．９ｇ、０．２０モル）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１５２．０ｍＬ、０．６０モル）を加え、得られた黄色の懸濁液を１．５時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過して、ある程度のＴｉ副生成物を除去した。濾液を濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（５００ｍＬ）中で還流した。得られた白色固体を採集して、１３．０ｇ（３工程で３１％）の（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリルＩＮＴ−６のＨＣｌ塩を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H10N2: 158.2; found 142.0 [M-NH2]+, tR = 0.84 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 3H), 7.96 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (d, J = 7.5, 1H), 7.52 (t, J = 7.7, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.6, 8.7, 5.2, 1H), 3.05 (ddd, J = 16.6, 8.6, 6.3, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 148.09, 141.15, 132.48, 130.32, 127.89, 117.27, 108.05, 54.36, 39.08, 29.64.有機塩基は、１ＮのＮａＨＣＯ3およびＤＣＭによる抽出で調製できる。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H10N2: 158.2; found 142.0 [M-NH2]+, tR = 0.83 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 17.4, 9.8, 1H), 4.35 (t, J = 7.6, 1H), 3.11 (ddd, J = 16.8, 8.7, 3.2, 1H), 2.89 (dt, J = 16.9, 8.5, 1H), 2.53 (dddd, J = 12.8, 8.1, 7.3, 3.2, 1H), 1.70 (dtd, J = 12.8, 8.8, 8.0, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150.16, 146.67, 130.19, 128.74, 127.38, 117.77, 107.42, 56.86, 38.86, 29.14.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリルをヘキサン中の５％のＥｔＯＨと０．０５％のＴＥＡで溶離した：95%のee, ｔR＝23.02分。類似の様式で、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、（Ｓ）−鏡像異性体ＩＮＴ−７を調製した。（Ｓ）−鏡像異性体のtR＝20.17分。
【０２２２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＴ−８）
【化４２】
2014122208.tif 000056
【０２２３】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリルＨＣｌ  ＩＮＴ−６（１１．６ｇ、５９．６ミリモル）に０℃でＴＥＡ（１２．０ｍＬ、１３１．０ミリモル）を加えた。得られた溶液にＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ無水物の溶液（１４．３ｇ、６５．６ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。追加のＤＣＭを加えて２５０ｍＬの総体積にし、Ｎｏｒｉｔ（４．５ｇ）を加えた。生成物を１５分間に亘り還流し、高温の混合物をセライト／シリカのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥＡ（５０ｍＬ）およびヘキサン（１５０ｍＬ）から再結晶化させて、薄白色固体として１２．９３ｇ（８４％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−８を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H18N2O2: 258.3; found 281.1 [M+Na]+, tR = 3.45 分. Elemental Analysis determined for C15H18N2O2; C calculated = 69.74%; found = 69.98%. H calculated = 7.02%; found = 7.14%. N calculated = 10.84%; found = 10.89%.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 7.7, 3.8, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.8, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.9, 8.9, 3.3, 1H), 3.02 (dt, J = 25.4, 8.4, 1H), 2.82 - 2.53 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.2, 8.6, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.52, 146.68, 146.32, 130.89, 128.70, 127.63, 117.51, 107.76, 77.98, 55.09, 31.88, 29.11, 28.19.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートをヘキサン中の２．５％のＥｔＯＨで溶離した：>99.9%のee, ｔR＝19.36分。類似の様式で、（Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリルＨＣＬを使用して、（Ｓ）−鏡像異性体ＩＮＴ−９を調製した。（Ｓ）−鏡像異性体について、ｔR＝28.98分。
【０２２４】
一般手法３．  インダンアミドオキシムの調製
ＥｔＯＨ（０．５６Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（１当量）に、塩酸ヒドロキシルアミン（３当量）およびＴＥＡ（３当量）を加え、反応混合物を１〜２時間に亘り８５℃で加熱した。有機溶媒可溶性アミドオキシムを、溶媒の除去により単離し、水とＤＣＭの間で分配した。水溶性アミドオキシムをクロマトグラフィー法により分離したか、または環化に直接使用した。純粋なアミドオキシムは、アルコール溶媒からの再結晶化によって得ることができる。
【０２２５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＴ−１０）
【化４３】
2014122208.tif 000057
【０２２６】
一般手法３を使用して調製した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−８（１５．０ｇ、５８．２ミリモル）に、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．１ｇ、１７４．２ミリモル）およびＴＥＡ（１７．６ｍＬ、１７４．２ミリモル）を加え、反応混合物を２時間に亘り８５℃で加熱した。溶媒を除去し、得られた白色固体を水とＤＣＭの間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、イソプロパノール（５０ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶質固体として１４．４ｇ（８５％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−１０を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H21N3O3: 291.4; found 292.1 [M+H]+, tR = 2.04 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 4.97 (q, J = 8.5, 1H), 3.07 (ddd, J = 16.6, 8.7, 2.6, 1H), 2.86 (dt, J = 16.8, 8.4, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.6, 7.6, 3.6, 1H), 1.75 (dq, J = 12.3, 9.0, 1H), 1.44 (s, 9H)。
【０２２７】
一般手法４．  インダンオキサジアゾールアミンへの環化
ＤＭＦ（酸において０．０８Ｍ）中の適切な酸（１当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）、およびＥＤＣ（１．３当量）の溶液をＮ2雰囲気下において室温で撹拌した。ＨＯＢｔ−酸の複合体が完全に形成された後（１〜３時間）、混合物に（Ｒ）−または（Ｓ）−アミドオキシム（１．１当量）を加えた。カップリングされた中間体が完全に形成された後（約０．５〜２時間）、環化が完了するまで（８〜１２時間）、混合物を７５〜９５℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥＡで抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製したか、直接採用した。オキサジアゾールを０．５〜６時間に亘り５０〜６０℃でＨＣｌ（ジオキサン中５Ｎ、５当量）により処理した。反応混合物を抽出（ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ3）しても、結果として生じたＨＣｌ塩を濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中に懸濁させ、採集しても差し支えない。純粋なインダンアミンは、アルコール溶媒からの再結晶化により、またはクロマトグラフィーにより得ることができる。
【０２２８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＴ−１２）
【化４４】
2014122208.tif 000058
【０２２９】
一般手法４を使用して調製した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（７．７４ｇ、３７．７ミリモル）の溶液に、室温でＨＯＢｔ（６．０２ｇ、４４．６ミリモル）、およびＥＤＣ（８．５３ｇ、４４．６ミリモル）を加えた。ＨＯＢｔ−酸の複合体の形成が完了するまで、反応混合物を２時間に亘り撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−１０（１０．０ｇ、３４．３ミリモル）を加え、ＩＮＴ−１１である（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートが形成されるまで、反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌した。この混合物をＥＡとＮａＨＣＯ3の間で分配し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＩＮＴ−１１（１６．３ｇ、３４．０ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に再溶解させ、混合物を１２時間に亘り９５℃に加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄褐色固体として１２．８ｇ（８１％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−１２を生成し、次の工程にさらに精製せずに使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H28N4O4: 460.5; found 483.2 [M+Na]+, tR = 4.25 分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.09 (d, J = 7.6, 1H), 7.51 (d, J = 7.5, 1H), 7.39 (t, J = 7.6, 1H), 7.12 (d, J = 9.0, 1H), 5.28 (d, J = 8.2, 1H), 4.80 (hept, J = 6.0, 1H), 3.47 (ddd, J = 17.4, 8.9, 3.5, 1H)
, 3.27 - 3.03 (m, 1H), 2.68 (d, J = 8.7, 1H), 1.87 (td, J = 16.7, 8.5, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 15H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ173.00, 168.82, 162.70, 155.68, 145.31, 142.96, 134.05, 133.83, 128.25, 127.21, 126.79, 123.09, 116.78, 115.24, 113.52, 103.87, 79.52, 72.70, 55.72, 33.86, 31.47, 28.39, 21.70.キラルＨＰＬＣ：ヘキサン中２０％のｉ−ＰｒＯＨを使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートを溶離した：＞99.9%のee, ｔR＝13.33分。類似の様式で、一般手法３および４を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートを使用して、（Ｓ）−鏡像異性体ＩＮＴ−１３を調製した（（Ｓ）−鏡像異性体のtR＝16.31分）。
【０２３０】
（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩（化合物４９）
【化４５】
2014122208.tif 000059
【０２３１】
ジオキサン（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（１２．８ｇ、２７．８ミリモル）に、ジオキサン（６９ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。この溶液を１時間に亘り５５℃に加熱し、生成物が沈殿した。ジオキサンを除去し、結果として得られた固体をエーテル中に懸濁させ、採集した。この材料をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）から再結晶化させて、ＨＣｌ塩として８．１１ｇ（８１％）の（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９を生成した。LCMS-ESI (m/z): calcd for: C21H20N4O2: 360.4; found 383.2 [M+Na]+,  tR = 2.49 分. Elemental Analysis and NMR spectra determined for C21H21N4O2Cl * 0.5 H2O; C calculated = 62.14%; found = 62.25%. H calculated = 5.46%; found = 5.30%. N calculated = 13.80%; found = 13.84%. Cl calculated = 8.73%; found = 8.34%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 3H), 8.49 (d, J = 2.3, 1H), 8.39 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 8.11 (d, J = 7.6, 1H), 7.91 (d, J = 7.6, 1H), 7.55 (t, J = 8.5, 2H), 4.97 (hept, J = 6.1, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.47 (ddd, J = 17.4, 8.7, 5.3, 1H), 3.23 (ddd, J = 17.4, 8.6, 6.4, 1H), 2.55 (ddd, J = 13.7, 8.3, 3.2, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.28, 167.98, 162.53, 143.69, 141.29, 134.59, 133.80, 128.93, 128.11, 127.55, 122.72, 115.87, 115.24, 114.91, 102.46, 72.54, 54.38, 31.51, 29.91, 21.47.遊離塩基のキラルＨＰＬＣ：ヘキサン中１５％のｉ−ＰｒＯＨに０．３％のＤＥＡを加えたものを使用して、（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを溶離した：＞99.9%のee, ｔR＝30.80分。類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートから、（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５０を調製した。（Ｓ）−鏡像異性体のtR＝28.58分。
【０２３２】
一般手法５．  インダンアミンのアルキル化
ＣＨ3ＣＮ（０．１５Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミンの０．２Ｍ溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２当量）および適切なハロゲン化アルキルまたはアルキルメシレート（１．１当量）を加えた。場合によっては、ＴＥＡ（１．１当量）も加えた。出発材料が消費されるか、またはアミンのジアルキル化が優勢になるまで、混合物を、３０分間隔にて８０〜１６０℃で対流加熱またはマイクロ波照射により加熱した。必要であれば、反応を促進するために、追加のハロゲン化アルキルまたはアルキルメシレートを加える。反応混合物を濃縮し、ＥＡ中に再懸濁させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を提供する。
【０２３３】
一般手法５を使用して、化合物５１〜５６、５８、１１８、１２４、１４０〜１４２、および１４４を調製した。
【０２３４】
（Ｒ）−メチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート
【化４６】
2014122208.tif 000060
【０２３５】
トルエン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシプロパノエート（１．０ｇ、９．６１ミリモル）の撹拌溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．８２ｍＬ、１０．６ミリモル）を滴下により加えた。２時間後、この溶液を室温まで暖め、４５分間に亘りさらに撹拌した。その結果得られた重い白色沈殿物を真空濾過により除去し、透明な溶液を濃縮して、無色油として１．７５ｇ（９９％）の（Ｒ）−メチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエートを提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.16 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H).類似の様式で、（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシプロパノエートを使用して、（Ｓ）−メチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエートを調製した。
【０２３６】
（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパノエート
【化４７】
2014122208.tif 000061
【０２３７】
一般手法５を使用して調製した。ＣＨ3ＣＮ（２９０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５０（７５．０ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、（Ｒ）−メチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート（７５．８ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（５７ｍｇ、０．４２ミリモル）を加えた。反応混合物を、１．５時間に亘りマイクロ波照射を使用して１５０℃に加熱した。さらに（Ｒ）−メチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパノエート（３６ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、混合物を１５０℃でさらに０．５時間に亘り加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解させ、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で分離して、白色粉末として（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパノエートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.2 [M+H]+, tR = 2.61 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.40 (m, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (s, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.03 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０２３８】
（Ｒ）−メチル２−（（（Ｓ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパノエート
【化４８】
2014122208.tif 000062
【０２３９】
一般手法５を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.2 [M+H]+, tR = 2.61 分。
【０２４０】
（Ｒ）−メチル２−（（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパノエート
【化４９】
2014122208.tif 000063
【０２４１】
一般手法５を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.1 [M+H]+, tR = 2.61 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H),  8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.52 - 2.26 (m, 1H), 2.11 - 1.78 (m, 1H), 1.47 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０２４２】
（Ｓ）−メチル２−（（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパノエート
【化５０】
2014122208.tif 000064
【０２４３】
一般手法５を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.1 [M+H]+, tR = 2.65 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 1.81 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２４４】
５−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物５３）
【化５１】
2014122208.tif 000065
【０２４５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパノエート（３３ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液に、０℃でＮａＢＨ4（１４ｍｇ、０．４ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間後に室温まで暖まらせた。ＬＣ／ＭＳが生成物への８０％超の転化率を示すまで、１時間の間隔でＮａＢＨ4を増やしながら（各約１０〜１５ｍｇ）加えた。反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた粗製固体をＤＣＭ中に溶解させ、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により分離して、１２．１ｍｇ（４０％）の５−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５３を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 418.5; found 419.1 [M+H]+, tR = 2.56 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H).キラルＨＰＬＣ：１０％のＩＰＡ／ヘキサンに０．３％のＴＥＡを加えたものによる溶離：tR＝13.72分。
【０２４６】
５−（３−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物５４）
【化５２】
2014122208.tif 000066
【０２４７】
化合物５３と同じ様式で調製して、５−（３−（（Ｒ）−１−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５４を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.52 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 16.1, 7.4 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 10.0, 5.5, 4.2 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 17.3, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 15.9, 12.7, 8.4 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 11.3 Hz, 6H), 1.16 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 3H). キラルＨＰＬＣ：１０％のＩＰＡ／ヘキサンに０．３％のＴＥＡを加えたものによる溶離：tR＝33.15分。
【０２４８】
５−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物５５）
【化５３】
2014122208.tif 000067
【０２４９】
化合物５３と同じ様式で調製して、５−（３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.52 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H). キラルＨＰＬＣ：１０％のＩＰＡ／ヘキサンに０．３％のＴＥＡを加えたものによる溶離：tR＝29.36分。
【０２５０】
５−（３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物５６）
【化５４】
2014122208.tif 000068
【０２５１】
化合物５３と同じ様式で調製して、５−（３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.52 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H). キラルＨＰＬＣ：１０％のＩＰＡ／ヘキサンに０．３％のＴＥＡを加えたものによる溶離：tR＝37.38分。
【０２５２】
（Ｒ）−５−（３−（−１−（（２−フルオロエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１２４）
【化５５】
2014122208.tif 000069
【０２５３】
（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９、２−フルオロエチルメタンスルホネート、Ｋ2ＣＯ3およびＴＥＡから、２時間に亘り１４０℃でマイクロ波照射により、一般手法５を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H23FN4O2: 406.4; found 407.1 [M+H]+, tR = 6.89 分 (方法 2). 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 - 8.38 (m, 2H), 8.28 -  8.23 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２５４】
一般手法６．  インダン酸の調製
ＣＨ3ＣＮ（０．１Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３当量）およびブロモメチルエステル（１当量）またはメシレートメチルエステル（１当量）を加えた。反応混合物を、３０分間に亘りまたは反応が完了するまで、８０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡと水の間で分配した。有機層を採集し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、クロマトグラフィー（０．０２５％のＴＥＡを含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体としてインダンメチルエステルを得た。このインダンメチルエステルをＥｔＯＨ（０．０３Ｍ）中に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（１１．８Ｍ）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間に亘り撹拌した。粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２５５】
一般手法６を使用して、化合物６１〜６４および１４５〜１４８を調製した。
【０２５６】
（Ｒ）−３−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパン酸（化合物６２）
【化５６】
2014122208.tif 000070
【０２５７】
（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９（９０．０ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１０３．５ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液に、メチル３−ブロモプロパノエート（４１．８ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間に亘り８０℃に加熱し、これを、各回に追加のメチル３−ブロモプロパノエート（４１．８ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えながら、３０分間に亘り８０℃で４回繰り返した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡと水の間で分配した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、クロマトグラフィー（０．０２５％のＴＥＡを含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、固体として７１ｍｇ（６３％）の（Ｒ）−３−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパノエートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.2 [M+H]+, tR = 2.61 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (d, J = 2.1, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.04 (d, J = 7.6, 1H), 7.49 (d, J = 7.5, 1H), 7.35 (t, J = 7.6, 1H), 7.09 (d, J = 9.0, 1H), 4.77 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 4.31 (t, J = 6.8, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 3H), 3.43 (ddd, J = 17.4, 8.7, 4.6, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.5, 2H), 2.47 (dtd, J = 12.8, 8.4, 4.7, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 6H)。
【０２５８】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）プロパノエート（７１．０ｍｇ、０．１６ミリモル）にＮａＯＨ水溶液（１．９ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この溶液を４時間に亘り４０℃で撹拌した。反応混合物を氷（１０ｍＬ）に注ぎ、１ＭのＨＣｌでｐＨ７に中和した。この溶液をＤＣＭとＨ2Ｏの間で分配した。有機層を採集し、真空下で乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパン酸６２を得た。LCMS-ESI (m/z): calcd for: C24H24N4O4, 432.5; [M+H]+  found 433.20,  tR = 2.51 分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 2.1, 1H), 8.45 - 8.40 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.0, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.0, 6H)。
【０２５９】
一般手法７．  酸カップリングによるインダンアミドの調製
ＤＭＦ（０．０４Ｍ）中の適切な酸（１．１当量）に、ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＥＤＣ（１．３当量）を加えた。反応混合物を、０．５時間に亘りまたは酸が十分に活性化されるまで、室温で撹拌した。（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）を一度に加え、反応混合物を１２時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。その結果得られた混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、インダンアミドを得た。
【０２６０】
一般手法７を使用して、化合物６５〜６８、１３６、および１３７を調製した。
【０２６１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６５）
【化５７】
2014122208.tif 000071
【０２６２】
一般手法７を使用して調製した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ酢酸（７ｍｇ、０．０８ミリモル）にＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０９ミリモル）およびＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０９ミリモル）を加えた。反応混合物を、酸が十分に活性化されるまで、０．５時間に亘り室温で撹拌した。（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９（２５．０ｍｇ、０．０７ミリモル）を一度に加え、反応混合物を１２時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合水層をＥＡで逆抽出した。その結果得られた混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、褐色油に濃縮し、これをクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として１４ｍｇ（４８％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド６５を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H22N4O4: 418.5; found 419.0 [M+H]+, tR = 2.47 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.60 (m,1H), 1.93 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 6H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.11, 171.21, 168.78, 162.78, 144.48, 143.21, 134.11, 133.88, 128.56, 127.42, 126.83, 123.29, 116.76, 115.26, 113.55, 103.90, 72.77, 62.25, 54.00, 33.52, 31.71, 21.72。
【０２６３】
一般手法８Ａ．  塩化スルホニルによるインダンスルホンアミドの調製
ＤＣＭ（０．０５Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、室温でＴＥＡ（２当量）および適切な塩化スルホニル（２当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによる精製後に、純粋な生成物を単離した。
【０２６４】
一般手法８Ａを使用して、化合物６９、７０、７３、７６、７９〜８２および１６３〜１６７を調製した。
【０２６５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物６９）
【化５８】
2014122208.tif 000072
【０２６６】
一般手法８Ａを使用して調製した：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５０（１８ｍｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１３．９μＬ、０．１ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１９ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。１時間後、追加のＴＥＡ（１３．９μＬ、０．１ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１９ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。さらに１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、９．５ｍｇ（４５％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド６９を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H22N4O4S: 438.1; found 439.1 [M+H]+, tR = 3.70 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 4.78 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 17.5, 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (dtd, J = 12.9, 8.0, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２６７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミド（ＩＮＴ−１４）
【化５９】
2014122208.tif 000073
【０２６８】
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５０（１８０ｍｇ、０．５ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３４８μＬ、２．５ミリモル）および塩化２−クロロエタンスルホニル（２４５ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、３０分間に亘り撹拌した。さらにＴＥＡ（３４８μＬ、２．５ミリモル）および塩化２−クロロエタンスルホニル（２４５ｍｇ、１．５ミリモル）を加え、反応混合物を１時間に亘り撹拌した。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として１４４ｍｇ（６４％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドＩＮＴ−１４を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O4S: 450.1; found 473.1 [M+Na]+, tR = 3.84 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.63 (dtd, J = 13.0, 8.0, 3.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.20, 168.72, 162.89, 143.74, 142.71, 137.15, 134.16, 134.00, 128.91, 127.62, 127.15, 126.54, 123.38, 116.77, 115.38, 113.70, 103.96, 72.89, 58.59, 34.71, 31.56, 21.83.類似の様式で、（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９から、（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エタンスルホンアミドを調製した。
【０２６９】
一般手法８Ｂ．  マイケル付加によるインダンスルホンアミドの調製
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンビニルスルホンアミド（１当量）の撹拌溶液に、適切なアミン（１０当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り８０℃で撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２７０】
一般手法８Ｂを使用して、化合物７４、７５、７７、７８、および１６８〜１８１を調製した。
【０２７１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタンスルホンアミド（化合物７８）
【化６０】
2014122208.tif 000074
【０２７２】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドＩＮＴ−１４（２２．５０ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｎのメチルアミン（０．２５ｍＬ、０．５０ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間に亘り８０℃に加熱した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として１７．６ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタンスルホンアミド７８のＴＦＡ塩を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H29N5O4S: 495.2; found 496.2 [M+H]+, tR = 2.65 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.23 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.93 (m, J = 16.9, 8.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.65 - 2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, J = 11.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.96, 168.45, 162.75, 143.40, 142.55, 133.90, 128.76, 127.46, 126.98, 123.19, 116.53, 115.28, 113.59, 103.68, 72.82, 58.75, 52.07, 48.41, 43.38, 33.89, 31.39, 21.72。
【０２７３】
５−（３−（（１Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＩＮＴ−１５）
【化６１】
2014122208.tif 000075
【０２７４】
（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９（８４ｍｇ、０．２３ミリモル）を収容するフラスコに、２ｍＬのＩＰＡを加えた。白濁混合物を０℃に冷却し、エピクロロヒドリン（２０．７μＬ、０．２６ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。ＩＰＡを真空下での濃縮により除去し、水（５００μｌ）およびエピクロロヒドリンのアリコート（２０．７μＬ、０．２６ミリモル）を、転化が完了するまで、室温で一時間毎に加えた（合計で４回）。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として１９．３ｍｇ（１８％）の５−（３−（（１Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＩＮＴ−１５を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H25ClN4O3: 452.9; found 453.1 [M+H]+, tR = 2.62 分。
【０２７５】
（Ｒ）−５−（３−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物８３）の調製
【化６２】
2014122208.tif 000076
【０２７６】
ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中の５−（３−（（１Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＩＮＴ−１５（７７．０ｍｇ、０．１７ミリモル）を収容するフラスコに、ＴＥＡ（４４．５μＬ、０．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩、７５℃で加熱し、次いで、真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として１９ｍｇ（２７％）の（Ｒ）−５−（３−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル８３を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H24N4O3: 416.5; found 417.1 [M+H]+, tR = 6.19 分 (方法 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.46 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 19.2, 5.6 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.6, 8.7 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 17.5, 8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.13 (dddd, J = 16.9, 12.6, 8.4, 5.5 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H).類似の様式で、（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５０から、（Ｓ）−５−（３−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル８４を調製した。
【０２７７】
一般手法９．  シアノインダンアミンのアルキル化
火炎乾燥したフラスコに、Ｎ2雰囲気下で、無水ＤＭＦ（０．１４Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−シアノインダンアミン（１当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５当量、油中６０％、１６０．６ミリモル）を少しずつ加えた。２．７５時間に亘り０℃で撹拌した後、ハロゲン化アルキルを加えた。氷浴を５分後に除去し、反応混合物を室温まで暖まらせた。１．５時間後、反応混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ3のゆっくりとした添加により、反応停止させた。ガス放出が一旦完了したら、反応混合物をＥＡにより抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）または分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２７８】
一般手法９、３、および４を連続して使用して、化合物８５〜９１、１０５、１０７、および１４３を調製した。
【０２７９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１６）
【化６３】
2014122208.tif 000077
【０２８０】
一般手法９を使用して調製した。火炎乾燥したフラスコに、Ｎ2雰囲気下で、無水ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−８（８．３ｇ、３２．１ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３．８ｇ、油中６０％、１６０．６ミリモル）を少しずつ加えた。２．７５時間に亘り０℃で撹拌した後、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１６．９ｍＬ、７０．７ミリモル）を加えた。氷浴を５分後に除去し、反応混合物を室温まで暖まらせた。１．５時間後、反応混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ3のゆっくりとした添加により、反応停止させた。ガス放出が一旦完了したら、反応混合物をＥＡにより抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、無色油として１０．７６ｇ（８０％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１６を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H36N2O3Si: 416.6; found 317.2 [M-Boc]+ and 439.0 [M+Na]+, tR = 4.04 分 (方法 1).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.6, 1H), 7.38- 7.32 (m, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 5.69 (s, 0.5 H), 5.19 (s, 0.5 H), 3.70 (ddd, J = 48.8, 26.6, 22.9, 1.5 H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 16.7, 9.4, 2.2, 2H), 2.93 (m, 1.5 H), 2.45 (s, 1H), 2.21 (dd, J = 24.5, 14.5, 1H), 1.56 - 1.37 (bs, 4.5H), 1.22 (bs, 4.5H), 0.87 - 0.74 (m, 9H), -0.04 (dd, J = 26.6, 8.2, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.03, 146.55, 145.54, 131.16, 130.76, [128.11, 127.03], 117.58, 109.20, 79.88, [63.93, 61.88], [61.44, 60.34], [49.73, 46.76], 30.30, 29.70, 28.44, 28.12, [25.87, 25.62], -5.43.類似の様式で、ＩＮＴ−９を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１７が調製される。
【０２８１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１８）
【化６４】
2014122208.tif 000078
【０２８２】
一般手法３を使用して調製した。ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１６（１２．０ｇ、２８．９ミリモル）の溶液に、Ｎ2雰囲気下で、塩酸ヒドロキシルアミン（６．０ｇ、８６．５ミリモル）およびトリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９．７ｇ、８６．５ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間に亘り８０℃で還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、次いで、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ3、水、および塩水で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色泡状固体として１１．８ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１８を生成し、これを次の実験に、精製せずに使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H39N3O4Si: 449.7; found 350.2 [M-Boc]+  and 472.2  [M+Na]+, tR = 1.79 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 5.69 (s, 0.5 H), 5.19 (s, 0.5 H), 4.89 (s, 2H), 3.85 - 3.50 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 12.2, 9.2, 2.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.03 (m, 2H), 3.03 - 2.70 (m, 1H), 2.29 (t, J = 23.6 Hz, 1H), 1.43 (bs, 4.5H), 1.28 (bs, 4.5H),  1.16 - 1.04 (m, 1H),  0.90 - 0.71 (m, 9H), 0.08 - -0.14 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.99, [156.20, 155.62], 152.38, [144.53, 143.57], [141.82, 141.21], 129.61, 126.78, [126.59, 126.25], [125.02, 124.77], [79.91, 79.68], 64.04, 61.88, [61.57, 61.23], [46.03, 45.76], 30.76, 30.21, [28.53, 28.28], 25.95, [25.66, 25.29], 25.13, [18.28, 17.94], 3.72, -5.34.類似の様式で、ＩＮＴ−１７を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１９が調製される。
【０２８３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメート
【化６５】
2014122208.tif 000079
【０２８４】
一般手法４を使用して調製した。無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（４．５ｇ、２１．９ミリモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（５．４ｇ、４０．０ミリモル）およびＥＤＣ（５．６ｇ、２９．６ミリモル）を加えた。１時間後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１８（１１．８ｇ、２６．３ミリモル）を加え、反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、中間体の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（Ｎ−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−２０への完全な転化が示された。次いで、反応混合物を１２時間に亘り８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈した。全ての固体が溶解するまで、ＮａＨＣＯ3（２５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥＡで抽出し、有機層を水と塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−２１およびＴＢＳ保護基を持たない対応する材料である（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２２の混合物、１５．３ｇを生成した。この混合物は褐色油であり、これは、さらに精製せずに直接使用しても、またはクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製しても差し支えない。INT-21: LCMS-ESI (m/z) calculated for C34H46N4O5Si: 618.8; found 519.2 [M-Boc]+  and 641.3 [M+Na]+, tR = 7.30 分 (方法 1).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.1, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.07 (d, J = 8.1, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.0, 1H), 5.85 (s, 0.5H), 5.37 (s, 0.5H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 3.92 - 3.32 (m, 3.5 H), 3.17 (s, 2H), 2.95 (s, 0.5 H), 2.62 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.05 (m, 1H), 1.53 (s, 4.5H), 1.48 (d, J = 6.1, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 4.5H), 0.94 - 0.77 (m, 9H), 0.01 (d, J = 20.9, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.02, 169.00, 162.75, [156.22, 155.52], [145.18, 144.12], [143.39, 142.76], 134.16, 133.89, 128.20, [128.01, 127.85], [127.04, 126.90], 126.43, 123.31, 116.93, 115.30, 113.55, 103.96, [79.95, 79.68], 72.73, 67.61, 63.42, [61.91, 61.77], 60.99,  46.11, 31.78, [30.47, 29.87], [28.55, 28.26], 25.93, 21.75, 18.30, 0.00, -5.37. INT-22: LCMS-ESI calculated for C28H32N4O5: 504.6; found 527.2 [M+Na]+, tR = 2.65 分 (方法 1).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.1, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 8.03 (d, J = 7.2, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.0, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.73 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 9.5, 3.2, 2H), 3.11 (dt, J = 17.4, 8.6, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.04 (td, J = 17.6, 8.8, 1H), 1.50 - 1.24 (m, 15H).類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（５−��３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−２３および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２４を調製した。
【０２８５】
（Ｒ）−５−（３−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物８５）
【化６６】
2014122208.tif 000080
【０２８６】
０℃で、ジオキサン（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−２１および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２２（１３．９ｇ、２７．５ミリモル）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６８．８ｇ、２７５．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、次いで、１時間に亘り５０℃に加熱した。その結果得られた懸濁液を室温まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（７５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過により採集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、１０．５ｇのオフホワイトの固体を生成した。このＨＣｌ塩をＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）から再結晶化させて、５．９８ｇ（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートからの５６％の全体収率）の（Ｒ）−５−（３−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル８５を白色固体として生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H24N4O3: 404.5; found 405.4 [M+H]+, tR = 2.44 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.3, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 8.17 (d, J = 7.7, 1H), 7.97 (d, J = 7.6, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 5.28 (t, J = 5.0, 1H), 4.99 (hept, J = 6.1, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.72 (q, J = 5.2, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.27 (ddd, J
= 17.6, 9.1, 5.0, 1H), 3.15-2.85 (m, J = 24.2, 2H), 2.53 (dtd, J = 9.0, 5.5, 5.3, 3.6, 1H), 2.30 (ddd, J = 13.4, 8.9, 4.6, 1H), 1.39 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.25, 167.86, 162.47, 144.56, 139.13, 134.53, 133.77, 129.30, 128.93, 127.45, 122.83, 115.79, 115.15, 114.84, 102.40, 72.46, 61.04, 56.51, 46.38, 31.53, 27.74, 21.37. Elemental analysis for C23H25N4O3Cl: C calc. = 62.65%; found = 62.73%; H calc. = 5.71%; found = 5.60%; N calc. = 12.71%; found = 12.64%; Cl calc. = 8.04%; found = 8.16%.遊離塩基のキラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−５−（３−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルをヘキサン中の１０％のｉ−ＰｒＯＨに０．３％のＤＥＡを加えたものを使用して溶離した：＞99.9%のee, ｔR＝37.72分。類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−２３および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２４から、（Ｓ）−５−（３−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル８６を調製した：＞99.9%のee,（Ｓ）−鏡像異性体のtR＝35.86分。
【０２８７】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（ＩＮＴ−２５）
【化６７】
2014122208.tif 000081
【０２８８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２２（４．８ｇ、９．５ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（４８ｍＬ）および０．６７Ｍ、ｐＨ６．７のリン酸ナトリウム緩衝液（３８ｍＬ）中に溶解させた。この反応混合物に、ＴＥＭＰＯ（０．１０ｇ、０．６７ミリモル）を加え、反応混合物を３５℃に加熱した。水中（９．５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．７２ｇ、１９ミリモル）および水中（５．７０ｍＬ）の次亜塩素酸ナトリウム（０．２８ｍＬ、０．１９ミリモル）を１時間に亘り別個の滴下漏斗から同時に滴下した。添加後、反応混合物をさらに１時間に亘り３５℃に加熱した。反応混合物のｐＨを、２．０ＮのＮａＯＨ（１２ｍＬ）で８．５に調節した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムの氷冷溶液（５０ｍＬの水中に２．９ｇ）中に注ぎ入れることによって、反応を停止させ、温度を２０℃未満に維持した。室温で３０分間に亘り撹拌した後、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、廃棄した。水層を１．０ＮのＨＣｌ（５５ｍＬ）でｐＨ３．０に酸性化し、ＥＡで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して、白色発泡体として４．９ｇ（＞９９％）の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸ＩＮＴ−２５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H30N4O6: 518.2; found 541.2 [M+Na]+, tR = 3.97 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 7.9 Hz, 0.6H), 5.51 (t, J = 7.8 Hz, 0.4H), 4.70 (he
pt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17.1 Hz, 0.4H), 3.69 (d, J = 18.0 Hz, 0.6H), 3.56 (d, J = 17.2 Hz, 0.4H), 3.43 (d, J = 18.0 Hz, 0.6H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (dt, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２８９】
一般手法１０．  アミドの形成
ＤＭＦ（２Ｍ）中のＢｏｃ保護された（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミノ酸（１当量）にＨＯＢｔ（３当量）およびＥＤＣ（３当量）を加え、反応混合物を３０分間に亘り室温で撹拌した。アミン（３当量）を加え、反応混合物を、反応が完了するまで２時間に亘り室温で撹拌した。Ｂｏｃ保護された生成物を水から沈殿させるか、または抽出し（ＤＣＭ／５％のＭｅＯＨ）、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。固体をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中に溶解させ、混合物を５０℃に加熱した。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、固体残留物を再結晶化または分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２９０】
一般手法１０を使用して、化合物５９、６０、９０、１２４〜１３５を調製した。
【０２９１】
（Ｒ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物９０）
【化６８】
2014122208.tif 000082
【０２９２】
一般手法１０を使用して調製した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４．９ｇ（９．５ミリモル）の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸ＩＮＴ−２５に、ＨＯＢｔ（４．４ｇ、２８．５ミリモル）およびＥＤＣ（５．５ｇ、２８．５ミリモル）を加え、反応混合物を３０分間に亘り室温で撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｎ、１４．２５ｍＬ、２８．５ミリモル）を加え、反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を水中（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を濾過した。固体を水（２００ｍＬ）で完全に洗浄した。固体を、５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ中に溶解させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを加え、混合物を５０℃に加熱した。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、固体残留物を１２０ｍＬのＭｅＯＨ／１２０ｍＬのＥｔ2Ｏ／７０ｍＬのヘキサン／１０ｍＬのＩＰＡ混合物から再結晶化させて、白色粉末として３．３７ｇ（７４％）の（Ｒ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩９０を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27N5O3: 445.5; found 446.2 [M+H]+, tR = 2.52 分. Elemental analysis of C25H28N5O3Cl * H2O: C calc. = 60.05%; found = 59.68%; H calc. = 6.05%; found = 6.45%; N calc. = 14.01%; found = 13.91%; Cl calc. = 7.09; found = 6.98%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 17.2, 8.2, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 17.4, 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.33 (dq, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.33, 167.95, 164.97, 162.56, 144.68, 139.16, 134.61, 133.85, 129.43, 128.70, 127.63, 122.90, 115.87, 115.24, 114.92, 102.48, 72.54, 61.28, 44.84, 35.77, 34.98, 31.52, 27.68, 21.45.有機塩基のキラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、ヘキサン中の１５％のｉ−ＰｒＯＨに０．３％のＤＥＡを加えたものを使用して溶離した：98.5%のee, ｔR＝41.19分。類似の様式で、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸から、（Ｓ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９１を得ることができる。（Ｓ）−鏡像異性体のtR＝34.35分。代わりの経路を以下に説明する。
【０２９３】
化合物９１を、一般手法９、３、および４を連続的に使用して、ＩＮＴ−９から製造した。
【０２９４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
【化６９】
2014122208.tif 000083
【０２９５】
一般手法９を使用して調製した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−９（３．０ｇ、１．１６ミリモル）の溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．８２ｇ、２３．２ミリモル）の添加前に、３時間に亘り、撹拌しながら、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％の分散液１．３９ｇ、３４．８ミリモル）を加えた。反応混合物を０．５時間に亘り０℃で撹拌し、次いで、１時間に亘り室温まで暖めた。反応混合物に０℃で水（３ｍＬ）をゆっくりと加えて反応を停止させた。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。混合有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、薄褐色固体として３．８２ｇ（９６．０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C19H25ClN6O6; 343.4; found 366.1 [M+Na]+, tR = 3.16 分。
【０２９６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート
【化７０】
2014122208.tif 000084
【０２９７】
一般手法３を使用して調製した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（３．８ｇ、１１．０７ミリモル）の溶液に、塩化ヒドロキシルアミン（１．９２ｇ、２７．６７ミリモル）およびトリエチルアミン（２．８ｇ、２７．６７ミリモル）を加えた。反応溶液を２時間に亘り８５℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、４．１０ｇ（８７．７％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを生成した。これは、６５％の純度であり、次の実験に直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C19H28N4O4; 376.45; found 377.2 [M+H]+, tR = 1.85 分。
【０２９８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
【化７１】
2014122208.tif 000085
【０２９９】
一般手法４を使用して調製した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（１．３５ｇ、６．６ミリモル）の溶液に、室温でＨＯＢｔ（１．３４ｇ、９．９ミリモル）およびＥＤＣ（１．８９ｇ、９．９ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間に亘り撹拌し、その後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（３．８２ｇ、６．６ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌した。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、中間体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメートを生成した。この中間体（３．２ｇ、５．６８ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させ、８時間に亘り９５℃に加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄褐色固体として２．３６ｇ（７８．４％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメートを得、次の実験にさらに精製せずに使用した。
【０３００】
（Ｓ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物９１）
【化７２】
2014122208.tif 000086
【０３０１】
ジオキサン（５ｍＬ）中の粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（２．３６ｇ、４．３３ミリモル）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。溶液を２時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、Ｅｔ2Ｏ中に懸濁させた。その結果として生じた固体を濾過し、乾燥させて、２．３ｇ（７８．４％）の（Ｓ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９１のＨＣｌ塩を得て、これは９５％純粋であった。この材料をイソプロパノールからさらに再結晶化することができる。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27N5O3: 445.51; found 446.2 [M+H]+, tR = 2.55 分. 1H NMR and 13C for C25H28N5O3Cl: (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.3, 1H), 8.42 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 8.17 (d, J = 7.6, 1H), 7.97 (d, J = 7.6, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 4.99 (hept, J = 6.1, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.12 (d, J = 16.0, 1H), 4.04 (d, J = 16.0, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.0, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.30, 167.95, 164.93, 162.54, 144.69, 139.17, 134.61, 133.83, 129.39, 128.77, 127.58, 122.86, 115.87, 115.23, 114.92, 102.47, 72.54, 61.26, 44.73, 35.77, 34.99, 31.54, 27.61, 21.45.遊離塩基のキラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、ヘキサン中の１５％のイソプロパノールに０．３％のＤＥＡを加えたものを使用して溶離した：＞99.9%のee, ｔR＝34.35分。類似の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートから、（Ｒ）−２−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド９０を得ることができる。（Ｒ）−鏡像異性体のtR＝41.19分。
【０３０２】
一般手法４を使用して、化合物９２〜１０１および２５２を調製した。
【０３０３】
メチル３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート
【化７３】
2014122208.tif 000087
【０３０４】
Ｎ2雰囲気下において０℃で、無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、９．２ミリモル）を収容するフラスコに、ＡｃＣｌ（９１２μＬ、１２．９ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩、室温まで暖まらせた。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、白色固体として２．１ｇ（９７％）のメチル３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C8H7BrO3: 231.04; found 232.9 [M+H]+, tR = 3.06 分。
【０３０５】
メチル３−ブロモ−５−イソプロポキシベンゾエート
【化７４】
2014122208.tif 000088
【０３０６】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（２．１ｇ、８．９ミリモル）を収容するフラスコに、Ｋ2ＣＯ3（２．４７ｇ、１７．９ミリモル）および２−ヨードプロパン（１．０７ｍＬ、１０．７ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩、６５℃で加熱し、次いで、ＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、白色固体として１．８１ｇ（７５％）のメチル３−ブロモ−５−イソプロポキシベンゾエートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H13BrO3: 273.12; no observed m/z ion, tR = 4.17 分。
【０３０７】
メチル３−シアノ−５−イソプロポキシベンゾエート
【化７５】
2014122208.tif 000089
【０３０８】
無水ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のメチル３−シアノ−５−イソプロポキシベンゾエート（１．８１ｇ、６．６ミリモル）の溶液を３回脱気した。シアン化亜鉛（１．５６ｇ、１３．３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（３８ｍｇ、０．０３ミリモル）を加え、反応混合物をさらに４回脱気した。混合物を一晩、６５℃でＮ2雰囲気下において撹拌した。さらにＰｄ（ＰＰｈ3）4（１００ｍｇ、０．０９ミリモル）を加え、反応混合物を脱気し、６５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥させ、粗製油に濃縮し、これをＤＣＭ中で希釈し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として１．１９ｇ（８２％）のメチル３−シアノ−５−イソプロポキシベンゾエートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H13NO3: 219.2; found 220.1 [M+H]+, tR = 3.60 分。
【０３０９】
３−シアノ−５−イソプロポキシ安息香酸
【化７６】
2014122208.tif 000090
【０３１０】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のメチル３−シアノ−５−イソプロポキシベンゾエート（１．１９ｇ、５．４ミリモル）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ、１５ミリモル）を加えた。４時間に亘り室温で撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥＡで抽出した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として９２０ｍｇ（８３％）の３−シアノ−５−イソプロポキシ安息香酸を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H11NO3: 205.2; found 206.1 [M+H]+, tR = 2.97 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 6H)。
【０３１１】
４−シアノ−３−イソプロポキシ安息香酸
４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸から出発して、３−シアノ−５−イソプロポキシ安息香酸と類似の様式で調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H11NO3: 205.2; found 206.1 [M+H]+, tR = 2.90 分。
【０３１２】
５−シアノ−２−イソプロポキシ安息香酸
５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸から出発して、３−シアノ−５−イソプロポキシ安息香酸と類似の様式で調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H11NO3: 205.2; found 206.1 [M+H]+, tR = 2.70 分。
【０３１３】
メチル３−クロロ−４−イソプロポキシベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエートに関する手法にしたがって、メチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H13ClO3: 228.7; found 229.1 [M+H]+, tR = 3.90 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.37 (dd, J = 34.4, 30.1 Hz, 6H)。
【０３１４】
３−クロロ−４−イソプロポキシ安息香酸
３−シアノ−５−イソプロポキシ安息香酸に関する方法にしたがって、メチル３−クロロ−４−イソプロポキシベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H11ClO3: 214.7; found 215.0 [M+H]+, tR = 3.22 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.94 (s, 1H), 7.98 - 7.74 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 5.6 Hz, 6H)。
【０３１５】
メチル３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−イソプロポキシベンゾエートに関する手法にしたがって、メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエートおよび臭化シクロプロピルメチルから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H13BrO3: 285.1; no m/z observed, tR = 3.96 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.88 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 1H), 0.76 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.31 (m, 2H)。
【０３１６】
メチル３−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−イソプロポキシベンゾエートに関する手法にしたがって、メチル３−ブロモ−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H13NO3: 231.3; no m/z observed, tR = 3.97 分。
【０３１７】
３−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸
３−シアノ−５−イソプロポキシ安息香酸に関する手法にしたがって、メチル３−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H11NO3: 217.2; no m/z observed, tR = 2.92 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 0.71 - 0.52 (m, 2H), 0.49 - 0.31 (m, 2H)。
【０３１８】
メチル３−シアノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエートに関する手法にしたがって、３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H6BrF3O3: 299.0; no m/z observed, tR = 4.08 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dd, J = 3.9, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 2.4, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 3H)。
【０３１９】
メチル３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
メチル３−シアノ−５−イソプロポキシベンゾエートに関する手法にしたがって、３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H6F3NO3: 245.2; no m/z observed, tR = 4.43 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)。
【０３２０】
３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
３−シアノ−５−イソプロポキシ安息香酸に関する手法にしたがって、メチル３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートから調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H4F3NO3: 231.1; no m/z observed, tR = 2.38 分。
【０３２１】
（Ｒ）−３−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物９２）
【化７７】
2014122208.tif 000091
【０３２２】
一般手法４を使用して、３−シアノ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C18H14N4O: 302.3; found 286.1 [M-NH2]+, tR = 0.78 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ  8.67 - 8.60 (m, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H)。
【０３２３】
（Ｒ）−３−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（化合物９３）
【化７８】
2014122208.tif 000092
【０３２４】
一般手法４を使用して、３−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C19H13F3N4O2: 386.3; found 370.0 [M-NH2]+, tR = 2.61 分。
【０３２５】
（Ｒ）−４−（５−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（化合物９５）
【化７９】
2014122208.tif 000093
【０３２６】
一般手法４を使用して、３−クロロ−４−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H20ClN3O2: 369.8; found 353.1 [M-NH2]+, tR = 1.70 分。
【０３２７】
（Ｒ）−４−（５−（４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（化合物９６）
【化８０】
2014122208.tif 000094
【０３２８】
一般手法４を使用して、４−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H21N3O2: 335.4; found 319.1 [M-NH2]+, tR = 1.64 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.88 - 4.71 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
【０３２９】
（Ｒ）−３−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物９７）
【化８１】
2014122208.tif 000095
【０３３０】
一般手法４を使用して、３−シアノ−５−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H20N4O2: 360.4; found 344.1 [M-NH2]+, tR = 2.59 分。
【０３３１】
（Ｒ）−４−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物９８）
【化８２】
2014122208.tif 000096
【０３３２】
一般手法４を使用して、４−シアノ−３−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H20N4O2: 360.4; found 344.1 [M-NH2]+, tR = 2.52 分。
【０３３３】
（Ｒ）−３−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物９９）
【化８３】
2014122208.tif 000097
【０３３４】
一般手法４を使用して、５−シアノ−２−イソプロポキシ安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H20N4O2: 360.4; found 344.1 [M-NH2]+, tR = 1.86 分。
【０３３５】
（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（化合物１００）
【化８４】
2014122208.tif 000098
【０３３６】
一般手法４を使用して、３−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H20N4O2: 372.4; found 356.1 [M-NH2]+, tR = 1.61 分。
【０３３７】
２−ヒドロキシ−５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１０２）
【化８５】
2014122208.tif 000099
【０３３８】
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルに、ＢＣｌ3（１ＭのＤＣＭ溶液、１．８５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として９００．０ｍｇ（６７％）の２−ヒドロキシ−５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル１０２を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H18N4O3: 362.4; found 363.1 [M+H]+, tR = 2.13 分.類似の様式で、（Ｒ）−または（Ｓ）−５−（３−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルから、鏡像異性的に純粋な材料を得ることができる。
【０３３９】
一般手法１１．  フェノールのアルキル化
ＤＭＡ（０．７５Ｍ）中のインダンフェノール（１当量）の溶液に、適切なハロゲン化アルキル（２当量）および炭酸カリウム（３当量）を加えた。ＴＬＣにより出発材料のフェノールが観察されなくなるまで、混合物を７５℃で６時間に亘り撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をＥＡおよび塩水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最終的な化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４０】
一般手法１１を使用して、化合物１０３、１０４、１０６、１０８および１０９を調製した。
【０３４１】
５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソブトキシベンゾニトリル（化合物１０３）
【化８６】
2014122208.tif 000100
【０３４２】
一般手法１１を使用して調製した。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（３−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル１０２（１５．０ｍｇ、０．０４１ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１６．９ｍｇ、０．１２ミリモル）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（１１．３ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。混合物を７５℃で６時間に亘り撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をＥＡと塩水の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。最終的な化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として６．３１ｍｇ（３７％）の５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソブトキシベンゾニトリル１０３を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H16N4O3: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.61分。
【０３４３】
一般手法１２．  第二級アミンのアルキル化、アシル化、およびスルホニル化
０℃で、ＤＣＭ（０．０４Ｍ）中の第二級（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、適切なハロゲン化アルキル、酸塩化物、またはスルホニル塩化物（１．５当量）を加えた。トリエチルアミン（２当量）を加え、全てのインダンアミンが消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、高真空下で濃縮し、分取ＨＬＰＬＣにより精製した。アセチル保護された誘導体について、アセチル基の除去後に、生成物を精製した。
【０３４４】
一般手法１２を使用して、化合物１１０〜１１７を調製した。
【０３４５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド（化合物１１２）
【化８７】
2014122208.tif 000101
【０３４６】
一般手法１２を使用して調製した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）エチルアセテート（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１０．２ｍｇ、０．０８ミリモル）を、続いて、トリチルアミン（９．０８ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出し、混合抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機層を濃縮して、２３ｍｇ（５０％）の（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルスルホンアミド）エチルアセテートを得、これを次の工程に、精製せずに使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H28N4O6S: 524.2; found 547.1 [M+Na]+, tR = 3.82 分。
【０３４７】
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの１：１の混合物中の（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルスルホンアミド）エチルアセテート（１２ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９．４８ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌し、濃縮乾固した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド１１２を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O5S: 482.2; found 505.1 [M+Na]+, tR = 3.55 分。
【０３４８】
一般手法１３．  インダンアミンの還元的アミノ化
ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中の第一級または必要に応じて置換された第二級（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の溶液に、酢酸（０．０１当量）および適切なアルデヒド（１当量）を加えた。反応混合物を、イミンの形成が完了するまで（２〜１８時間）、２５〜５０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を加え、反応混合物を、還元が完了するまで（２〜８時間）、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物にＮａＨＣＯ3を加え、次いで、ＥＡで抽出した。有機層を採集し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させた。最終的な生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４９】
一般手法１３を使用して、化合物１１９、１５６〜１６２、および２０８〜２１０を調製した。
【０３５０】
（Ｓ）−５−（３−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソブトキシベンゾニトリル（化合物１５８）
【化８８】
2014122208.tif 000102
【０３５１】
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドから、一般手法１３を使用し、２時間に亘り５０℃で加熱し、２時間に亘るＮａＢＨ4による還元によって調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H26N6O2: 440.5; found 441.2 [M+H]+, tR = 2.49 分。
【０３５２】
２−イソプロポキシ−５−（３−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１１９）
【化８９】
2014122208.tif 000103
【０３５３】
一般手法１３を使用して調製した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５０（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に、１８時間に亘り５０℃で撹拌しながら、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタナール（２０．７１ｍｇ、０．１４ミリモル）および酢酸（２滴）を加えた。反応混合物を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５２．２ｍｇ、１．３８ミリモル）を、室温で２時間に亘り撹拌しながら、ゆっくりと加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4で乾燥させた。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として８．６８ｍｇ（２５％）の２−イソプロポキシ−５−（３−（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル１１９を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H30N4O6: 494.5; found 495.2 [M+H]+, tR = 2.42 分。
【０３５４】
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１２５）
【化９０】
2014122208.tif 000104
【０３５５】
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９（１８ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（８７μＬ、０．５ミリモル）およびメチルビニルスルホン（５３ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間に亘り８０℃に加熱した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル１２５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O4S: 466.2; found 467.1 [M+H]+, tR = 2.58 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 17.5, 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.10 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.04, 168.94, 162.76, 146.05, 143.49, 134.11, 133.92, 128.24, 127.03, 126.83, 123.28, 116.84, 115.33, 113.58, 103.88, 72.76, 63.05, 55.41, 42.42, 40.86, 32.98, 31.86, 21.75.類似の様式で、化合物１２６を調製した。
【０３５６】
一般手法１４．  酸塩化物によるインダンアミンの調製
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（３当量）および適切な酸塩化物（１．５当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮＨ4ＣｌとＤＣＭの間で分配し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3とＤＣＭの間で分配した後、粗製生成物を単離した。アルコール溶媒からの再結晶化により純粋な生成物を得ることができる。
【０３５７】
一般手法１４を使用して、化合物１２２、１３８、および１３９を調製した。
【０３５８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（化合物１３９）
【化９１】
2014122208.tif 000105
【０３５９】
一般手法１４を使用して調製した：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５０（５００ｍｇ、１．２６ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５２７μＬ、３７８ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アセチル（１３５μＬ、１．８９ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4ＣｌおよびＮａＨＣＯ3で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、粗製生成物に濃縮した。この粗製生成物を高温のエタノール（７５ｍＬ）から再結晶化させて、オフホワイトの結晶として４２０ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド１３９を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O3: 402.2; found 403.1 [M+H]+, tR = 8.77 分 (方法 2). Elemental Analysis determined for C23H22N4O3; C calculated = 68.64%; found = 68.54%. H calculated = 5.51%; found = 5.36%. N calculated = 13.92%; found = 13.85%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 8.08 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47(m, 2H), 5.45 - 5.39 (m, 1H), 5.20 - 4.97 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 1H), 2.55 -2.50 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.14, 169.85, 168.85, 162.79, 144.91, 143.26, 134.16, 133.89, 128.49, 127.40, 126.86, 123.29, 116.82, 115.29, 113.56, 103.97, 72.77, 54.56, 33.67, 31.70, 23.50, 21.75.キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミドを、ヘキサン中の１０％のｉ−ＰｒＯＨに０．３％のＤＥＡを加えたものを使用して溶離した：＞99.9%のee, ｔR＝15.09分。類似の様式で、（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９から、（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド１３８を調製した。＞99.9%のee,（Ｒ）−鏡像異性体に関するｔR＝16.44分。
【０３６０】
一般手法１５．  インダンカルバメートの調製
ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、室温でＤＩＥＡ（３当量）および適切なクロロ蟻酸エステル（２当量）を加えた。反応混合物を４時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製した後、純粋な生成物を単離した。
【０３６１】
一般手法１５を使用して、化合物１４９〜１５３を調製した。
【０３６２】
（Ｒ）−メチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（化合物１４９）
【化９２】
2014122208.tif 000106
【０３６３】
一般手法１５を使用して調製した：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９（２０．０ｍｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液に、室温で４時間に亘りＤＩＥＡ（１９．４ｍｇ、０．１５ミリモル）およびクロロ蟻酸メチル（９．５ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、２．３５ｍｇ（１１％）の（Ｒ）−メチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート１４９を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O4: 418.2; found 419.1 [M+H]+, tR = 3.85 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.63 (m, 1H), 3.77 (d, J = 27.4 Hz, 3H), 3.59 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.01 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 12.7, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 1H), 1.47 (t, J = 5.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 167.82, 163.56, 157.51, 151.63, 139.77, 137.77, 128.85, 128.63, 123.19, 122.08, 121.53, 117.97, 111.55, 110.03, 108.32, 98.67, 51.00, 46.99, 28.68, 26.28, 24.46, 16.50。
【０３６４】
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物１５４）
【化９３】
2014122208.tif 000107
【０３６５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２２の撹拌溶液に、ＮａＨ（６ｍｇ、鉱油中６０％溶液、０．１５ミリモル）を加えた。２０時間に亘り撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合水性抽出物をＥＡで逆抽出した。混合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１１．９ｍｇ（２９％）の（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（１−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル１５４を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H22N4O4: 430.5; found 431.1 [M+H]+, tR = 3.72 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.72 - 5.57 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.35 (qt, J = 15.7, 7.8 Hz, 2H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (dtd, J = 24.4, 8.6, 7.1 Hz, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 1H), 2.10 (ddt, J = 13.7, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.1  Hz, 6H).化合物１５５を類似の様式で製造した。
【０３６６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド（化合物１６３）
【化９４】
2014122208.tif 000108
【０３６７】
一般手法８Ａを使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O5S: 482.2; found 505.1 [M+Na]+, tR = 9.57 分 (方法 2). Elemental Analysis determined for C24H26N4O5S; C calculated = 59.74%; found = 59.34%; H calculated = 5.43%; found = 5.37%; N calculated = 11.61%; found = 11.46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.50 (ddd, J = 17.4, 8.9, 3.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.71 (dtd, J = 12.9, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 16.4, 13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.90, 168.49, 162.70, 144.03, 142.51, 133.89, 133.84, 128.52, 127.31, 127.12, 123.02, 116.53, 115.28, 113.65, 103.61, 72.79, 66.92, 59.02, 58.70, 52.98, 34.29, 31.49, 21.72.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドを、メタノールを使用して溶離した（方法２）：＞99.9%のee, ｔR＝11.26分。類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド１６４を調製した：＞99.9%のee, （Ｓ）−鏡像異性体に関するｔR＝9.11分（キラル方法２）。
【０３６８】
一般手法１６．  インダンスルホンアミドエステルの調製
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、室温でスルホニル塩化物（１当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応生成物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３６９】
一般手法１６を使用して、化合物７２、１８２および１８３を調製した。
【０３７０】
（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート（化合物７２）
【化９５】
2014122208.tif 000109
【０３７１】
一般手法１６を使用して調製した：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５０（０．３６ｇ、１．０ミリモル）の撹拌溶液に、メチル−２−（クロロスルホニル）アセテート（１１２ｍｇ、０．６ミリモル）を加えた。０．５時間後、粗製反応生成物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、０．２１ｇ（４２％）の（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート７２を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H24N4O6S: 496.1; found 519.1 [M+Na]+, tR = 3.71 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.78 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (ddd, J = 17.4, 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.71 (dtd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H).類似の様式で、（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９から、（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテートを合成した。
【０３７２】
一般手法１７．  インダンスルホンアミド酸の調製
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミドエステル（１当量）の撹拌溶液に、室温で６ＮのＮａＯＨ（２当量）を加えた。反応混合物を２４時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応生成物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＩＰＡと１ＮのＨＣｌの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによる精製後に単離した。
【０３７３】
一般手法１７を使用して、化合物７１、１８４、および１８５を調製した。
【０３７４】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（化合物１８４）
【化９６】
2014122208.tif 000110
【０３７５】
一般手法１７を使用して調製した：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−  メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート（０．４０ｇ、０．８ミリモル）の撹拌溶液に、６ＮのＮａＯＨ（０．２７ｍＬ）を加えた。２４時間後、粗製反応生成物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＩＰＡと１ＮのＨＣｌの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、０．３５ｇ（９１％）の（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸１８４を得た。分析上純粋なサンプルを、分取ＨＰＬＣによる精製で調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O6S: 482.1; found 505.1 [M+Na]+, tR = 8.72 分 (方法 2).類似の様式で、（Ｓ）−  メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテートから、（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸を合成した。
【０３７６】
一般手法１８．  インダンスルホンアミドアルコールの調製
ＴＨＦ（０．０６Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミドエステル（１当量）の撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、メタノール（１当量）を滴下により加えた。１時間後、反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭと０．５ＮのＨＣｌの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、再結晶化により精製した。
【０３７７】
一般手法１８を使用して、化合物１８６〜１８８を調製した。
【０３７８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（化合物１８６）
【化９７】
2014122208.tif 000111
【０３７９】
一般手法１８を使用して調製した：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート（０．７２ｇ、１．５ミリモル）の撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．２ミリモル）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、メタノール（０．０６ｍＬ、１．５ミリモル）を滴下により加えた。１時間後、反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭと０．５ＮのＨＣｌの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、メタノールから再結晶化して、０．４０ｇ（６０％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド１８６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H24N4O5S: 468.2; found 491.1 [M+Na]+, tR = 8.64 分 (方法 2). Elemental Analysis determined for C23H24N4O5S; C calculated = 58.96%; found = 58.86%; H calculated = 5.16%; found = 5.08%; N calculated = 11.96%; found = 11.78%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 2H), 4.30 - 3.91 (m, 2H), 3.49 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 1H), 2.71 (dtd, J = 11.5, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.30, 168.79, 162.95, 143.72, 142.80, 134.25, 134.04, 129.06, 127.76, 127.23, 123.52, 116.84, 115.41, 113.72, 104.06, 72.94, 59.01, 57.56, 55.84, 34.85, 31.61, 21.88.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドを、メタノールを使用して溶離した（キラル方法２）：＞99.9%のee, ｔR＝8.59分。類似の様式で、（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテートから、（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド１８７を合成した：＞99.9%のee, （Ｓ）−鏡像異性体についてのｔR＝6.62分。
【０３８０】
一般手法１９．  インダンスルホンアミドアミドの調製
ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミド酸（１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。５分後、アミンを加え、反応混合物を室温で１８時間に亘り撹拌した。粗製反応生成物を水に滴下により加え、固体を濾過した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３８１】
一般手法１９を使用して、化合物１８９〜２０１を調製した。
【０３８２】
（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物１９５）
【化９８】
2014122208.tif 000112
【０３８３】
一般手法１９を使用して調製した：ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸７１（４８ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３ミリモル）およびＥＤＣ（５７ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。５分後、ジメチルアミン（４０質量％の水溶液、３４μＬ、０．３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間に亘り撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に滴下により加え、固体を濾過した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３６ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１９５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27N5O5S: 509.2; found 532.2 [M+Na]+, tR = 8.99 分 (方法 2).類似の様式で、（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸から、（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１９４を合成した。
【０３８４】
ジエチル２，２−ビス（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）マロネート（ＩＮＴ−２６）
【化９９】
2014122208.tif 000113
【０３８５】
ＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）中のジエチル２，２−ビス（ヒドロキシメチル）マロネート（３３０μＬ、１．５ミリモル）の撹拌溶液に、−１５℃で、Ｎ2雰囲気において、２０分間に亘り滴下によりＴｆ2Ｏ（３２４μＬ、１．９２ミリモル）を加えた。５分間の撹拌後、ＤＩＥＡ（６５３μＬ、３．７５ミリモル）を１５分間に亘りゆっくりと加えた。２時間後、さらにＤＩＥＡ（６５３μＬ、３．７５ミリモル）を加えた。その結果生じたジエチル２，２−ビス（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）マロネートＩＮＴ−２６を次の工程に直接使用した。
【０３８６】
（Ｒ）−ジエチル１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシレート（ＩＮＴ−２７）
【化１００】
2014122208.tif 000114
【０３８７】
Ｎ2雰囲気下の−１０℃で、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９（２４７ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、ジエチル２，２−ビス（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）マロネートＩＮＴ−２６（ＣＨ3ＣＮ中の０．２５ミリモル溶液、３ｍＬ）を加えた。その結果得られた混合物を３０分間で室温まで暖め、次いで、１８時間に亘り７０℃に加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、９３ｍｇ（２８％）の粗製（Ｒ）−ジエチル１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシレートＩＮＴ−２７を提供し、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C30H32N4O6: 544.6; found 545.2 [M+H]+, tR = 3.03 分。
【０３８８】
（Ｒ）−１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物２０２）
【化１０１】
2014122208.tif 000115
【０３８９】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の粗製（Ｒ）−ジエチル１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アゼチジン−３，３−ジカルボキシレート（９３ｍｇ、０．１７ミリモル）の撹拌溶液に、６ＮのＮａＯＨ（５滴）を加えた。その結果得られた溶液を、閉じたバイアル内で５０℃に加熱した。２４時間後、この溶液を濃縮し、水中に溶解させ、１ＮのＨＣｌで中和し、１００℃で加熱した。１５時間後、さらに１ＮのＨＣｌを加え、その混合物を２４時間に亘り１０５℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭおよびＥＡで抽出した。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇ（３５％）の（Ｒ）−１−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アゼチジン−３−カルボン酸２０２を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H24N4O4: 444.5; found 445.2 [M+H]+, tR = 2.55 分.類似の様式で化合物２０３を製造した。
【０３９０】
一般手法２０．  インダンアゼチジンアミドの調製
ＤＭＦ（０．０３ｍＭ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアゼチジン酸の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．３当量）を加えた。２時間後、活性化された酸溶液を、アミン（２当量）を収容するフラスコに移した。塩として使用したどのようなアミンも、ＤＩＥＡ（１．１当量）の添加によって、遊離塩基とされた。１６時間後、反応混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。
【０３９１】
一般手法２０を使用して、化合物２０４〜２０７を調製した。
【０３９２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド
【化１０２】
2014122208.tif 000116
【０３９３】
一般手法２０を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H29N5O3: 483.6; found 484.2 [M+H]+, tR = 2.55 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 16.8, 9.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.05 (ddd, J = 22.6, 15.0, 7.3 Hz, 4H), 3.98 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 13.0, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.92, 171.71, 169.02, 162.69, 144.54, 144.30, 134.12, 133.86, 128.22, 127.18, 126.66, 123.40, 116.96, 115.30, 113.51, 103.91, 72.69, 70.79, 55.05, 54.53, 49.77, 48.05, 32.13, 31.04, 28.64, 21.73, 15.34。
【０３９４】
一般手法２１．  インダン尿素の調製
ＤＣＭ（０．１６Ｍ）中のＣＤＩ（２当量）およびＥｔ3Ｎ（３当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．０１Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）およびＥｔ3Ｎ（３当量）の溶液を１時間で加え、次いで、この溶液を、室温でＤＣＭ（０．４Ｍ）中のアミン（３当量）およびＥｔ3Ｎ（３当量）の調製溶液に加えた。全ての出発材料が消費されるまで、反応混合物を４時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を行った後、純粋な生成物を単離した。
【０３９５】
一般手法２１を使用して、化合物１２０、２１１〜２４７を調製した。
【０３９６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド（化合物２３４）
【化１０３】
2014122208.tif 000117
【０３９７】
一般手法２１を使用して調製した：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＤＩ（２６８．５ｍｇ、１．６６ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（２７９．０ｍｇ、２．７６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９（５００．０ｍｇ、１．３８ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（２７９．０ｍｇ、２．７６ミリモル）の溶液を室温で１時間に亘り加え、次いで、この溶液を、室温で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアゼチジン−３−オール塩酸塩（４５３．５４ｍｇ、４．１４ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（４１８．５５ｍｇ、４．１４ミリモル）の調製溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を行った後、純粋な生成物を単離して、４７４．３２ｍｇ（７４．８％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド２３４を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H25N5O4: 459.5; found 460.2 [M+H]+, tR = 3.20 分. Elemental analysis: C calc. = 65.35%; found = 65.07%; H calc. = 5.48%; found = 5.47%; N calc. = 15.24%; found = 15.14%. 1H NMR (400 MHz, DMSO3) δ 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.89 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.0, 5.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 11.3, 6.6, 1.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.60 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 2H), 3.39 (ddd, J = 9.4, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.10, 168.25, 162.48, 159.59, 147.03, 142.45, 134.57, 133.78, 127.32, 127.13, 126.97, 122.25, 115.98, 115.26, 114.86, 102.45, 72.52, 59.93, 59.08, 54.48, 32.86, 31.08, 21.48.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド２３４を、ヘキサン中の１５％のＥｔＯＨ中で溶離した：＞99.9%のee, ｔR＝20.30分（キラル方法１）。類似の様式で、５０から化合物２３５を調製した：＞99.9%のee, （Ｓ）−鏡像異性体に関するｔR＝23.61分（キラル方法２）。
【０３９８】
一般手法２２．  インダンスルファミドの調製
ジオキサン中のインダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、スルファミド（５当量）を加え、反応混合物を１８時間に亘り１１０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、その結果単離された材料をＭｅＯＨから再結晶化させた。
【０３９９】
一般手法２２を使用して、化合物２４８〜２４９を調製した。
【０４００】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（化合物２４８）
【化１０４】
2014122208.tif 000118
【０４０１】
一般手法２２を使用して調製した：ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４９（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）の撹拌溶液に、スルファミド（６６ｍｇ、０．６９ミリモル）を加え、この混合物を１１０℃に加熱した。１４時間の撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨからの再結晶化によるさらなる精製によって、１５．９ｍｇ（２６％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド２４８を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H21N5O4S: 439.5; found 440.1 [M+H]+, tR = 3.42 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz,1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 17.5, 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 21.3, 8.2 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz,6H)。
【０４０２】
選択した化合物およびそれらの対応する分析データが表１に示されており、ここで、ＬＣＭＳデータは方法２（一般方法を参照）を使用して収集した。鏡像異性体純度は、重要な中間体と選択した最終化合物について、決定し、残りの化合物については、合成から予測した。
【表１−１】
2014122208.tif 000119
【表１−２】
2014122208.tif 000120
【表１−３】
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【表１−４】
2014122208.tif 000122
【表１−５】
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【表１−６】
2014122208.tif 000124
【表１−７】
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【表１−８】
2014122208.tif 000126
【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
2014122208.tif 000129
【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
2014122208.tif 000142
【表１−２５】
2014122208.tif 000143
【表１−２６】
2014122208.tif 000144
【表１−２７】
2014122208.tif 000145
【表１−２８】
2014122208.tif 000146
【表１−２９】
2014122208.tif 000147
【表１−３０】
2014122208.tif 000148
【表１−３１】
2014122208.tif 000149
【０４０３】
比較例
化合物２５４（ＣＹＭ５４４２）および２５５を、比較目的のために含める。
【０４０４】
（±）−２−（（４−（５−（３，４，ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）エタノール（化合物２５４）
【化１０５】
2014122208.tif 000150
【０４０５】
（±）−４−（５−（３，４，ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物２５５）
【化１０６】
2014122208.tif 000151
【０４０６】
バイオアッセイ
アッセイ手法
ｃＡＭＰレポーターアッセイのＳ１Ｐ1−媒介阻害の生成
ｐｃＤＮＡ３．１にクローニングされたＳ１Ｐ1／ＥＤＧ１を含有する哺乳類発現プラスミドをMissouri S&T cDNA Resource Centreから購入した。ヒトＳ１Ｐ1／ＥＤＧ１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、Hla and Maciag (J Biol Chem, 265(1990), 9308-9313)に公表されている。Ｓ１Ｐ1／ｐｃＤＮＡ３．１をＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ  Ｋ１（Invitrogen）細胞株にトランスフェクションし、標準技法を使用して、安定な単一細胞クローンを選択した。機能的Ｓ１Ｐ1／ＥＤＧ１レポーターの発現は、Ｓ１Ｐ1抗体（R&D Systems、クローン218713）を有する細胞表面ＦＡＣＳおよびホルスコリン誘発ｃＡＭＰのＳ１Ｐ−媒介阻害により確認した。
【０４０７】
Ｓ１Ｐ1ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯＫ１レポーターアッセイ−Ｓ１Ｐ1アゴニストの特徴付け
細胞を、１０4細胞／ウェル／１９．５μｌのアッセイ培地（ＤＭＥＭ−フェノール不含有、０．５％の活性炭／デキストラン処理済み血清、２ｍＭのグルタミン、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸Ｎａ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ）で３８４−ウェルの黒色壁／透明底のプレートに播種し、５％のＣＯ2中において３７℃で１８時間に亘りインキュベーションした。用量応答曲線（１０分）を、ホルスコリンの存在下で１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１％のプルロニックＦ１２７において作成した。細胞を３７℃で４時間に亘り２μＭのホルスコリンの存在下で０．５μｌの化合物により処理した。ＦＲＥＴ−ベースのβ−ラクタマーゼ蛍光基質（LiveBLAzer（商標）-FRET B/G Loading Kit CC4-AM; Invitrogen）を、製造業者の説明書にしたがって調製し、室温で２時間に亘り細胞と共にインキュベーションした。プレートをEx:410/Em:458 および Ex:410/Em:522で読み、応答比を決定した。データを非線形回帰により分析して、ホルスコリン誘発ｃＡＭＰの阻害についてのＥＣ５０を決定した。
【０４０８】
他のＳ１Ｐ受容体に勝る特異性
他のＳ１Ｐ受容体への化合物特異性を評価するために、以下の細胞株を使用した：Ｓ１Ｐ2  ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯＫ１、Ｓ１Ｐ3−Ｇα１５  ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ(Invitrogen)、Ｓ１Ｐ4−ｂｌａ  ＴＡＮＧＯ  Ｕ２ＯＳ(Invitrogen)、Ｓ１Ｐ5−ｂｌａ  ＴＡＮＧＯ  Ｕ２ＯＳ(Invitrogen)。Ｓ１Ｐ1に関する同じアッセイ構成を使用したが、ホルスコリンは使用しなかった。Ｓ１Ｐ4およびＳ１Ｐ5アッセイは、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地(Invitrogen)において行った。Ｓ１Ｐ5細胞は、化合物により処理前に４８時間に亘りインキュベーションした。
【０４０９】
報告れさたＳ１Ｐ1活性
選択されたＳ１Ｐ1アゴニストに関する活性データが表２に示されている。活性範囲は、以下のように示される：＋＋＋＋は０．０５ｎＭ未満のアゴニスト活性を示し、＋＋＋は０．０５から０．５０ｎＭのアゴニスト活性を示し、＋＋は０．５０〜５．００ｎＭのアゴニスト活性を示し、＋は５．００ｎＭ超のアゴニスト活性を示す。Ｎ／Ａはデータなしを示す。
【表２−１】
2014122208.tif 000152
【表２−２】
2014122208.tif 000153
【表２−３】
2014122208.tif 000154
【表２−４】
2014122208.tif 000155
【０４１０】
Ｓ１Ｐ1突然変異誘発
テンプレートとしてＳ１Ｐ1／ｐｃＤＮＡ３．１（Missouri S&T cDNA Resource Centre）を使用して、ＰｆｕＴｕｒｂｏ  ＤＮＡポリメラーゼによるQuick-change突然変異誘発（Stratagene）を行った。プライマーは以下のとおりであった：
2014122208.tif 000156
【０４１１】
ＰＣＲ条件は、以下のパラメータによる１５サイクルであった：９５℃で３０秒間、５８℃で３０秒間、６８℃で３０秒間。全ての構築物について、配列を確認した。
【０４１２】
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ−ＥＲＫ１／２Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ
Ｆｕｇｅｎｅ（Roche）を使用して、ＣＨＯＫ１細胞にトランスフェクションを行った。２ｍｇ／ｍｌのＧ１４８により安定発現混合プールを選択した。機能的Ｓ１Ｐ1／ＥＤＧ１受容体の発現を、Ｓ１Ｐ1抗体（R&D Systems, クローン218713）を持つ細胞表面ＦＡＣＳにより確認した。安定プールを、底が透明な９６ウェルトレイ内で４０，０００細胞／ウェルで播種し、１８時間に亘り５％のＣＯ2中において３７℃でインキュベーションした。細胞を４〜６時間に亘りＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３培地（Invitrogen）内で血清枯渇させ、次いで、二重に、用量反応の化合物と共に５分間に亘りインキュベーションした。細胞を２０分間に亘り４％のパラホルムアルデヒドで固定化し、ＰＢＳ中の０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で透過処理し（４×５分間の洗浄）、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ緩衝液（LI-COR）中で１時間に亘りブロッキングした。全てのインキュベーションは室温であった。細胞を、両方ともＯｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ緩衝液中で１：８００に希釈されたウサギ抗Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２（Cell Signaling #4377）およびマウス抗−ＥＲＫ１／２（Cell Signaling #9107）中において４℃で１８時間に亘りインキュベーションした。プレートを、ＰＢＳ中の０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で洗浄し、次いで、ＩＲＤｙｅ  ６８０標識されたヒツジ抗ウサギ抗体（#926-32221; 1/500に希釈）およびＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ標識されたヒツジ抗マウス抗体（#926-32210; 1/1000に希釈された）を含有するＯｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ緩衝液と共にインキュベーションした。プレートを、ＰＢＳ中の０．１％のＴｗｅｅｎ−２０で洗浄し、全ての液体をウェルから除去し、ＬＩＣＯＲ  Ｏｄｅｙｓｓｅｙスキャナを使用して、プレートを走査した。Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２シグナルをＥＲＫ１／２シグナルに対して正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、非線形回帰法によりデータを分析して、結合のＥＣ50を決定した。
【０４１３】
突然変異誘発分析の結果が表３に示されている。
【表３】
2014122208.tif 000157
【０４１４】
Ｓ１Ｐ1突然変異誘発分析からの結論
異なる部位でＳ１Ｐ1受容体に潜在的に結合するＳ１Ｐ1アゴニストが本発明に含まれる。例えば、化合物５０および３８は両方とも、ＥＦＫ１／２のリン酸化反応を誘発するＳ１Ｐ1アゴニストである。Ｓ１Ｐ1Ｒ１２０Ａ／Ｅ１２１Ａを産生するＳ１Ｐ1の突然変異は、化合物５０の結合には影響しないが、化合物３８の結合を減少させる。反対に、Ｎ１０１Ａを産生するＳ１Ｐ1の突然変異は、化合物３８の結合には影響しないが、化合物５０の結合を減少させる。最終的に、Ｗ２６９Ｌの突然変異は、両方の化合物の結合をなくす。
【０４１５】
インビボアッセイ
ラットにおける絶対的経口生物学的利用能の決定
全て薬物動態学的研究を雌の非絶食スプラーグドーリーラット（Simonsen LaboratoriesまたはHarlan Laboratories）において行った。ラットは、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容され、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可されていた。動物は、実験の開始前に少なくとも４８時間に亘り研究所に慣らさせた。
【０４１６】
化合物は、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％純水（静脈内注射）または５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌ（経口強制飼養）中に配合した。投与溶液の濃度は、ＨＰＬＣ−ＵＶにより検証した。静脈内投薬のために、化合物を、１分間に亘り頸静脈内に薬物注入ポンプにより、手で拘束した動物に投与した（ｎ＝４、ラット／化合物）。静脈内投与量は、それぞれ、８５と８６の１：１の混合物（ラセミ）について０．８、および化合物４９と５０について０．３および０．３ｍｇ／ｋｇであった。経口投薬は、標準的なステンレス鋼製強制飼養針を使用した強制飼養によるものであった（ｎ＝２〜４、ラット／化合物）。経口溶液用量は、化合物８５、４９および５０についてそれぞれ、０．３、２および２ｍｇ／ｋｇであった。両方の投与経路について、血液は投薬後に８時点で採集し、最後のサンプルは投薬の２４時間後に採集した。血液サンプルのアリコートを、９６ウェルのポリプロピレン製プレートに移し、分析まで−２０℃で凍結した。
【０４１７】
血液サンプルを室温で解凍した後、５μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加えた。２００ｎＭの内部標準（４−ヒドロキシ−３−（α−イミノベンジル）−１−メチル−６−フェニルピリジン−２−（１Ｈ）−オン）および０．１％の蟻酸を含有する１５０μＬのアセトニトリルを加えることにより、タンパク質が沈殿した。プレートシェーカーでプレートを１分間に亘り混合して、タンパク質の沈殿を促進し、次いで、１０分間に亘り３，０００ｒｐｍで遠心分離して、タンパク質を小さく丸めた。上清を清浄なプレートに移し、１０分間に亘り３，０００ｒｐｍで遠心分離して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の前に、どのような残りの固体材料も小さく丸めた。校正曲線標準は、新たな採集したＥＤＴＡラット血液にＤＭＳＯ中の５μＬの化合物の株を添加することによって準備した。各生物分析の実施に、５ｎＭから１０，０００ｎＭの範囲に亘る８点標準曲線が含まれた。
【０４１８】
ラットの薬物動態学的サンプル中の濃度は、８点標準曲線に対する標準化ＨＰＬＣ−ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して決定した。システムは、Ｌｅａｐ  ＣＴＣ  Ｐａｌインジェクタ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ３２００  ＱＴｒａｐと連結されたバイナリポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣからなるものであった。化合物を、セキュリティガードを備えたPhenomenex Synergy Fusion RP 20x2mm 2um Mercury Cartridgeでクロマトグラフィー分析した。勾配法が用いられ、ここで、移動相Ａは、水中０．１％の蟻酸からなり、移動相はアセトニトリル中０．１％の蟻酸からなり、流量は０．７から０．８ｍＬ／分で変えられた。エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを使用して、正のイオン化モードでイオンを生成した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を各化合物に特異的に開発した。加熱した噴霧器を、４．８μＡの噴霧器電流で３２５℃に設定した。娘イオンを生成するために使用される衝突エネルギーは、２９Ｖと３９Ｖの間に及んだ。各化合物に特異的な質量移行のＭＲＭから得られたピーク面積比を定量に使用した。この方法の定量の限界は典型的に５ｎＭであった。データは、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアバージョン１．４．２を使用して収集し、分析した。
【０４１９】
血液濃度対時間データは、非区分法(non-compartment method)（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２；経口投薬についてはモデル２００および静脈内注射についてはモデル２０２）を使用して分析した。絶対的経口生物学的利用能は、以下の式：（経口ＡＵＣ×ＩＶ投薬）／（ＩＶ  ＡＵＣ×経口投薬）×１００を使用して計算した。
【０４２０】
化合物２５４に関するラットの絶対的経口バイオアベイラビリティデータは、文献（Gonzalez-Cabrera et al. 2008, Molecular Pharmacology 74(5):1308-1318）から得た。手短に言えば、化合物２５４および２５５のラセミ混合物を、８０％の水中１０％のＤＭＳＯ／１０％のＴｗｅｅｎ８０において配合し、２ｍｇ／ｋｇの用量レベルで強制飼養により、または１ｍｇ／ｋｇの用量レベルで静脈内に、スプラーグドーリーラットに経口投与した。血液を所定の間隔でＥＤＴＡ中に採集し、標準ＨＰＬＣ−ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、化合物濃度を決定した。
【０４２１】
リンパ球減少症
マウスにおいて：雌のＣ５７ＢＬ６（カリフォルニア州ギルロイ所在のSimonsen Laboratories）は、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容し、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。動物は、実験の開始前に少なくとも５日間に亘り研究所に慣らさせた。マウスに（ｎ＝３／化合物／時点）、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌからなるビヒクル中に配合された１ｍｇ／ｋｇの化合物を経口強制飼養により投薬した。対照マウスには、ビヒクルを経口投与した。末梢全血サンプルを、心臓の穿刺によりイソフルランで麻酔されたマウスからＥＤＴＡ中に採集した。全血を、氷上で３０分間に亘り、ラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Mouse BD Fc Block, #553141）、ＰＥ−ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（BD #553089）、ＡＰＣ−Ｃｙ７−ラット抗マウスＣＤ８ａ（BD #557654）、およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７−ラットＣＤ４（BD #557681）と共にインキュベーションした。赤血球は、BD Pharm Lyse Lysing緩衝液（#555899）を使用して溶解させ、白血球は、ＦＡＣＳにより分析した。リンパ球減少は、ＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表した。２４時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、直線台形公式を使用して、効果曲線下面積（ＡＵＥＣ:the area under the effect curve）を計算することによって推測した。
【０４２２】
ラットにおいて、雌のラット（カリフォルニア州ギルロイ所在のSimonsen Laboratories）は、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容し、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。動物は、実験の開始前に少なくとも５日間に亘り研究所に慣らさせた。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）には、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌからなるビヒクル中に配合された１ｍｇ／ｋｇの化合物を経口強制飼養により投薬した。対照ラットには、ビヒクルを経口投与した。全血サンプルは、後眼窩静脈叢から、イソフルランで麻酔されたラットから採集し、末梢血サンプルは、心臓の穿刺によりＥＤＴＡ中に採集した。全血を、氷上で３０分間に亘り、マウス抗ラットＣＤ３２（BD #550271）、ＰＥ−マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（BD #554881）、ＰＥＣｙ５−マウス抗ラットＣＤ４（BD #554839）、およびＡＰＣ−マウス抗ラットＣＤ８ａ（eBioscience #17-0084）と共にインキュベーションした。赤血球は、BD Pharm Lyse Lysing緩衝液（#555899）を使用して溶解させ、白血球は、ＢＤ  ＦＡＣＳＡｒｒａｙにより分析した。リンパ球減少は、ＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表した。２４時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、直線台形公式を使用して、効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することによって推測した。
【０４２３】
ラットにおける治療指数の評価
全て研究は、非断食の雄と雌のスプラーグドーリーラット（Simonsen Laboratories）において行った。ラットは、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容し、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。動物は、実験の開始前に少なくとも５日間に亘り研究所に慣らさせた。
【０４２４】
表６に列記された化合物は、純水（ｐＨが塩化水素酸により約２．２に調節されている）中の０．５％のカルボキシメチルセルロース（Acros Organics）からなるビヒクル中の懸濁液として配合した。同じ配合物を、以下に記載するラットのリンパ球減少研究および毒性研究に使用した。懸濁液中の各化合物の濃度は、ＨＰＬＣ−ＵＶにより標的濃度の±１０％以内にあると確認された。
【０４２５】
毒性研究の実施前に、雌ラットの末梢Ｔ細胞カウントへの各化合物の毎日３回から５回投与の影響を特定した（先のラットにおけるリンパ球減少測定を参照）。これらのリンパ球減少研究において、血液サンプルは、最後の投薬後にある間隔でＥＤＴＡ上に採集した。採集時間は各研究で同じである必要はないが、全ての研究は、最後の投薬後２４時間に採集されたサンプルを含んだ。リンパ球減少のデータは、その後の毒性研究のために同等に薬理学的に活性な用量を選択するためのバイオマーカーとして使用した。毒性研究のための低い用量は、ビヒクル処理したラットに対するリンパ球減少研究における最後の投薬から２４時間後のＴ細胞カウントの５０％の減少をもたらす各化合物の用量であった。毒性研究における高用量は、その低用量の２０倍以上に相当する。
【０４２６】
毒性研究において、グループ当たり３匹の雄と３匹の雌を、体重に基づく無作為化を使用して服用グループに割り当てた。各研究における対照グループにビヒクルを服用させた。全ての動物に、５ｍＬ／ｋｇ／日の用量容積で連続して５日間または１４日間で強制飼養により経口投薬した。動物を副作用の徴候について毎日観察した。最後の研究投薬から２４時間後、ラットをイソフルランで麻酔し、血液学および臨床化学の評価のために末梢血サンプルを心臓内穿刺により採取した（カリフォルニア州サクラメント所在のIDEXX Laboratories）。気管付きの肺を採集し、秤量し、次いで、気管を通じて１０％の中性緩衝ホルマリンを潅流により組織学のために準備した。次いで、内固定された肺を、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、組織調査のために提出した（IDEXX）。
【０４２７】
肺／最終体重比が１０％増加する各化合物の用量は、線形補間により各化合物について推測した。次いで、治療指数を、Ｔ細胞が５０％減少する用量に対する肺質量が１０％増加する用量の比として推測した。
【０４２８】
ラットにおけるＴＮＢＳクローン病大腸炎モデルの概要
雄のスプラーグドーリーラット（１８０〜２００ｇ）を７日間に亘り慣らさせ、次いで、各グループがほぼ同じ平均体重を有するようにグループ当たり８匹のラットを割り当てた。疾病開始の２４時間前に、ラットから食物を奪った。ラットに麻酔し、体重を量り、次いで、肛門に挿入した２０ｇの供給針を通じて、８０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ溶液（５０％のＴＮＢＳ：５０％の２００プルーフのエタノール）を結腸に注入した。ラットは、麻酔から回復するまで、頭を下にした体勢に維持した。毎日の経口投薬は、６日間に亘りＴＮＢＳの注入から２時間後に開始した。プレドニゾロンは、陽性対照の役割を果たし、１０ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与された。体重を毎日モニタし、最後の投薬から２４時間後に全てのグループを終わらせた。結腸を取り除き、糞便を洗い流し、狭窄症、癒着症および潰瘍を含む全体的な変化について検査した。結腸の長さ、末端２ｃｍの質量、および壁厚を記録した。化合物８５の１ｍｇ／ｋｇの経口送達により、ＴＮＢＳ誘発結腸短縮が病気のラットにおける３１％から１５％に軽減された。
【０４２９】
マウスにおけるＡ型インフルエンザＨ１Ｎ１亜型の概要
雄のＣ５７Ｂ１／６（年齢６〜８週間）を７日間に亘り慣らさせ、次いで、各グループがほぼ同じ平均体重を有するようにグループ当たり５〜８匹のマウスを割り当てた。マウスを、気管内経路を通じて１０4ＰＦＵのマウス適合Ａ型インフルエンザウイルス（Ａ／ＷＳＮ／３３）を感染させた。次いで、マウスを、感染から１時間後に、０．２〜１．５ｍｇ／ｋｇの化合物で経口により治療した。感染から４８時間後に、頚部脱臼によりマウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄流体を採集した。ＥＬＩＳＡにより、定量的サイトカイン解析を行った。ある実験において、全身潅流を行い、炎症細胞の細胞計数のために、肺を採集した。寿命研究は、１４日間に亘る３〜１０×１０4ＰＦＵのマウス適合Ａ型インフルエンザウイルスによる感染によって行った。化合物８５の０．５ｍｇ／ｋｇの気管内送達は、ウイルス感染の１時間後に、肺への細胞浸潤を４０％抑制した。
【０４３０】
比較データ
Ｓ１Ｐ1−Ｓ１Ｐ5に関する比較効力データが表４に示されている。アゴニスト値（ＥＣ50）が、ｎＭで報告されている。
【表４】
2014122208.tif 000158
【０４３１】
比較ＰＫおよびリンパ球減少データが表５に示されている。ラセミ化合物２５４の関するデータは、Gonazalez-Cabrera et al., 2008, Molecular Pharmacology Vol. 74 No. 5により報告された。
【表５】
2014122208.tif 000159
【０４３２】
表６は、選択された化合物に関する、ラットにおける５または１４日間の毒性研究後に得られた治療指数（ＴＩ）を示す。肺／体重比における１０％の増加を生じる用量を、肺／体重に対する用量のプロットから補間した。リンパ球減少の応答は、３〜５日間の多数回投薬計画の最後の投薬から２４時間後に測定した。
【表６】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年12月5日(2013.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含み、該不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である化合物の合成方法であって、
（ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望まれるインダン部分の５員環の炭素が、その炭素においてオキソ置換されている化合物を提供する工程、
（ｉｉ）前記化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲがｔ−ブチル、分岐鎖Ｃ2-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択されるＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程、および
（ｉｉｉ）前記化合物を工程（ｉｉ）における前記キラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、または前記化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していた前記インダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程、
を有してなる方法。
【請求項２】
前記キラル試薬がＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、前記インダン部分を含む化合物が、該インダン部分の５員環の炭素での炭素−窒素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記キラル試薬がｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2であることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む前記化合物が、前記キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、式ＶＩを形成することを特徴とする請求項２または３記載の方法。
【化１】
2014122208.tif 000202
【請求項５】
工程（ｉｉｉ）において、式ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓの化合物が形成されることを特徴とする請求項４記載の方法。
【化２】
2014122208.tif 000203
【請求項６】
前記キラル試薬が前記コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、前記インダン部分を含む化合物が、該インダン部分の５員環の炭素での炭素−酸素結合に関して鏡像的に豊富であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記キラル試薬が（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンであることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程（ｉ）におけるインダン部分を含む化合物が、インダン環の４位にシアノ置換基を有し、該方法が、
（ｉｖ）  工程（ｉｉｉ）から生じた前記インダン部分の炭素に不斉中心を有する化合物を、ヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、前記インダン部分の４位にあるシアノ置換基をヒドロキシアミジンに転化させて、式ＩＶ−ＲまたはＩＶ−Ｓを有する化合物を形成する工程を含むことを特徴とする請求項１記載の方法：
【化３】
2014122208.tif 000204
式中、
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項９】
（ｖ）  前記式ＩＶ−ＲまたはＩＶ−Ｓの化合物を、置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式Ｖ−ＲまたはＶ−Ｓの化合物を形成する工程を含む請求項８記載の方法。
【化４】
2014122208.tif 000205
【請求項１０】
前記カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む混合物であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物が、式ＩＩＩ−ＲまたはＩＩＩ−Ｓの化合物である請求項１記載の方法：
【化５】
2014122208.tif 000206
式中、
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項１２】
前記インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物が、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物である請求項１１記載の方法：
【化６】
2014122208.tif 000207
式中、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｉ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ1である。
【請求項１３】
不斉置換が望まれるインダン部分の５員環の炭素がその炭素においてオキソ置換されているインダン部分を含む前記化合物が：
【化７】
2014122208.tif 000208
である請求項１から１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
合成された化合物が、鏡像異性的に少なくとも９０％豊富であることを特徴とする請求項１から１３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
下記よりなる群より選択される化合物。
【化８】
2014122208.tif 000209