(57)【要約】【課題】治療選択のための遺伝情報の分析方法及び分析装置を提供する。【解決手段】個体のゲノムに含まれた遺伝子の機能的相関関係に基づいて、遺伝子が複数のサブグループに分類される遺伝子ネットワークに関する情報を獲得し、治療に使用する少なくとも一つの薬物の標的となるサブグループを視覚化する遺伝情報の分析方法及び分析装置。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体のゲノムに含まれる遺伝子間での機能的相関関係に基づいて前記遺伝子が複数のサブグループに分類される遺伝子ネットワークに関する情報を獲得するステップと、
前記獲得された遺伝子ネットワークに含まれた前記複数のサブグループの中から、治療に使用する少なくとも一つの薬物の標的となる遺伝子を含むサブグループを抽出するステップと、
前記抽出されたサブグループを視覚化するために、前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝情報に基づいて少なくとも一つの指標を生成するステップと、を有する治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項２】
前記生成された少なくとも一つの指標は、
前記抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベル、前記抽出されたサブグループ間での相互関連度、及び前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝子の数、のうち少なくとも一つを評価する指標を含む請求項１に記載の治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項３】
前記生成するステップは、
前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝子の変異レベルに基づいて前記抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルを評価する指標を推定するステップ、
又は、
前記抽出されたサブグループそれぞれに含まれた遺伝子間における機能的な密接度を示す距離に基づいて、前記抽出されたサブグループ間の相互関連度を評価する指標を推定するステップを含む請求項１に記載の治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項４】
前記抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルは、
前記個体のゲノムに含まれる遺伝子のうち遺伝子変異のある遺伝子が、前記抽出されたサブグループそれぞれに含まれる統計的確率に基づいて推定されるか、
又は、
Ｇｅｎｅｓｅｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｇｅｎｅｓｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、及びＦｉｓｈｅｒ  Ｅｘａｃｔ  Ｔｅｓｔのうち少なくとも一つを用いて推定される請求項３に記載の治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項５】
前記生成された少なくとも一つの指標は、
前記抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルに基づいて、前記抽出されたサブグループを互いに異なる色で示す指標である請求項３に記載の治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項６】
前記距離は、
前記抽出されたサブグループの間で互いに機能的に連結した遺伝子の数を用いて算出されるか、
又は、
前記抽出されたサブグループの間で機能的に連結した遺伝子の数と、前記遺伝子ネットワークからランダムにサンプリングされたサブグループの間で機能的に連結した遺伝子の数と、を比べた結果に基づいて算出される請求項３に記載の治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項７】
前記生成するステップは、
前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝子の数を評価する指標を推定するステップを含む請求項１に記載の治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項８】
前記生成された少なくとも一つの指標は、
前記含まれた遺伝子の数に基づいて、前記抽出されたサブグループそれぞれを互いに異なるサイズで示す指標である請求項７に記載の治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項９】
前記生成された少なくとも一つの指標に基づいて、前記抽出されたサブグループの図的表現を生成することにより、前記抽出されたサブグループを視覚化するステップをさらに含む請求項１に記載の治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項１０】
前記視覚化するステップは、
前記抽出されたサブグループそれぞれを互いに連結したノードで表現することで、前記抽出されたサブグループを視覚化するか、
又は、
画面上に表示された遺伝子ネットワークにおいて、前記生成された少なくとも一つの指標が反映された前記抽出されたサブグループのみを目立つように視覚化する請求項９に記載の治療選択のための遺伝情報の分析方法。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のうちいずれか１項に記載の分析方法をコンピューターに実行させるためのプログラムを記録したコンピューターで読み取り可能な記録媒体。
【請求項１２】
個体のゲノムに含まれる遺伝子間での機能的相関関係に基づいて、前記遺伝子が複数のサブグループに分類される遺伝子ネットワークに関する情報を獲得するデータ獲得部と、
前記獲得された遺伝子ネットワークに含まれた前記複数のサブグループの中から、治療に使用する少なくとも一つの薬物の標的となる遺伝子を含むサブグループを抽出するサブグループ抽出部と、
前記抽出されたサブグループを視覚化するために、前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝情報に基づいて少なくとも一つの指標を生成する指標生成部と、を備える治療選択のための遺伝情報の分析装置。
【請求項１３】
前記生成された少なくとも一つの指標は、
前記抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベル、前記抽出されたサブグループ間での相互関連度、及び前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝子の数、のうち少なくとも一つを評価する指標を含む請求項１２に記載の治療選択のための遺伝情報の分析装置。
【請求項１４】
前記指標生成部は、
前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝子の変異レベルに基づいて、前記抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルを評価する指標を推定するか、
前記抽出されたサブグループそれぞれに含まれた遺伝子間における機能的な密接度を示す距離に基づいて、前記抽出されたサブグループ間の相互関連度を評価する指標を推定するか、
又は、
前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝子の数を評価する指標を推定する請求項１２に記載の治療選択のための遺伝情報の分析装置。
【請求項１５】
前記抽出されたサブグループそれぞれの遺伝変異レベルは、
前記個体のゲノムに含まれる遺伝子のうち遺伝子変異のある遺伝子が、前記抽出されたサブグループそれぞれに含まれる統計的確率に基づいて推定される請求項１４に記載の治療選択のための遺伝情報の分析装置。
【請求項１６】
前記生成された少なくとも一つの指標は、
前記抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルに基づいて、前記抽出されたサブグループを互いに異なる色で示す指標である請求項１４に記載の治療選択のための遺伝情報の分析装置。
【請求項１７】
前記距離は、
前記抽出されたサブグループの間で互いに機能的に連結した遺伝子の数を用いて算出される請求項１４に記載の治療選択のための遺伝情報の分析装置。
【請求項１８】
前記生成された少なくとも一つの指標は、
前記含まれた遺伝子の数に基づいて、前記抽出されたサブグループそれぞれを互いに異なるサイズで示す指標である請求項１４に記載の治療選択のための遺伝情報の分析装置。
【請求項１９】
前記生成された少なくとも一つの指標に基づいて、前記抽出されたサブグループの図的表現を生成することにより、前記抽出されたサブグループを視覚化する視覚化処理部をさらに備える請求項１２に記載の治療選択のための遺伝情報の分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
治療選択のために個体のゲノムなどの遺伝情報を分析する方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲノムとは、生物が持つすべての遺伝情報をいう。ＤＮＡ（ＤｅｏｘｙｒｉｂｏＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ）チップ技術及び次世代シーケンシング（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）技術、次次世代シーケンシング（Ｎｅｘｔ  Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）技術などのような、特定の個体のゲノムをシーケンシングする様々な技術が開発されている。核酸配列、タンパク質などの遺伝情報の分析は、糖尿病、癌などの疾病を引き起こす遺伝子を見つけるためか、または遺伝的多様性と個体の発現特性との相関関係などを把握するために、幅広く活用される。特に、個体から収集された遺伝情報は、異なる症状や疾病を発症させることに関連する個体の遺伝的特徴を発見するために重要である。よって、個体の核酸配列、タンパク質などの遺伝情報は、疾病を予防するため、または疾病の初期段階で最適な治療（治療剤、治療方法など）を選択するために必要となる、現在と未来の疾病関連情報を把握するための核心的なデータである。そこで、ＳＮＰ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）、ＣＮＶ（Ｃｏｐｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）などを検出するために、ＤＮＡチップ、マイクロアレイのようなゲノム検出装置を利用することによって、個体の遺伝情報を正確に分析する技術が研究されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、治療選択のために個体のゲノムのような遺伝情報を分析する方法及び装置を提供することを目的とする。また、その方法をコンピューターに実行させるためのプログラムを記録したコンピューターで読み取り可能な記録媒体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記目的を達成する本発明は、一側面によれば、治療選択のための遺伝情報の分析方法であって、遺伝子間での機能的相関関係に基づいて、前記遺伝子が複数のサブグループに分類される遺伝子ネットワークに関する情報を獲得するステップと、前記獲得された遺伝子ネットワークに含まれた前記複数のサブグループの中から、治療に使用される少なくとも一つの薬物の標的となる遺伝子が分類されるサブグループを抽出するステップと、前記抽出されたサブグループを視覚化するために、前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝情報に基づく少なくとも一つの指標を生成するステップと、を含む。
【０００５】
また、上記目的を達成する本発明は、他の一側面によれば、前記遺伝情報の分析方法をコンピューターに実行させるためのプログラムを記録したコンピューターで読み取り可能な記録媒体である。
【０００６】
また、上記目的を達成する本発明は、さらに他の一側面によれば、治療選択のための遺伝情報の分析装置であって、遺伝子の機能的相関関係に基づいて、前記遺伝子が複数のサブグループに分類される遺伝子ネットワークに関する情報を獲得するデータ獲得部と、前記獲得された遺伝子ネットワークに含まれた前記複数のサブグループの中から、治療に使用される少なくとも一つの薬物の標的となる遺伝子が分類されるサブグループを抽出するサブグループ抽出部と、前記抽出されたサブグループを視覚化するために、前記抽出されたサブグループに含まれた遺伝情報に基づく少なくとも一つの指標を生成する指標生成部と、を備える。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、個体のゲノムに関する遺伝子ネットワークの中から、特定の疾病（例えば、癌）を引き起こす遺伝子グループに関する情報を抽出して、これを薬物治療の観点で視覚化し、臨床医による有効な治療（治療剤、治療方法など）の選択を補助する。また、患者個人に、遺伝子変異（異常）がある遺伝子グループの情報、遺伝子グループ間の相互関連性に関する情報などを提供できるため、臨床医による効果的な処方を補助する。さらに、新薬開発、診断用マーカーなどの遺伝的異常の研究においても活用できる。
【０００８】
上記した以外の課題、構成、および効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の一実施形態に係る治療選択のために遺伝情報を分析する分析装置１０の概略構成図である。
【図２】遺伝子ネットワークを示す図である。
【図３Ａ】ユーザーにより分析装置１０に入力された薬物リスト２０の例を示す図である。
【図３Ｂ】サブグループ抽出部１２０で抽出されたサブグループの例を示す図である。
【図４】抽出されたサブグループについての遺伝子変異レベルの指標を示す図である。
【図５Ａ】指標生成部１３０においてサブグループ間の距離を推定する処理を説明するための第一図である。
【図５Ｂ】指標生成部１３０においてサブグループ間の距離を推定する処理を説明するための第二図である。
【図６】視覚化処理部１４０による処理結果を示す図である。
【図７】Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ薬物に対する反応良好者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）の大膓癌サンプル、及び反応不良者（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）の大膓癌サンプルを視覚化した結果を示す図である。
【図８】本発明の一実施形態に係る治療選択のために遺伝情報を分析する分析方法のフローチャートである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、図面を参照して本発明の実施形態を詳細に説明する。
【００１１】
図１は、本発明の一実施形態に係る治療選択のために遺伝情報を分析する分析装置１０の概略構成図である。図１を参考にすれば、分析装置１０は、データ獲得部１１０と、サブグループ抽出部１２０と、指標生成部１３０と、視覚化処理部１４０と、を備える。明確化のために、図１には、本実施形態に係るハードウェア構成要素のみが記述される。但し、他の汎用ハードウェア構成要素がさらに分析装置１０に含まれていてもよいことは、当業者ならば理解できるであろう。
【００１２】
特に、分析装置１０は、プロセッサにより具現化され得る。このプロセッサは、複数の論理ゲートを有するアレイにより具現化され、または、汎用的なマイクロプロセッサと、このマイクロプロセッサにより実行され得るプログラムを保存するメモリと、の組み合わせにより具現化される。また、分析装置１０が他の形態のハードウェアによっても具現化できるということは、当業者ならば理解できるであろう。
【００１３】
分析装置１０は、抗癌剤のような薬物の使用に関する個体ごとのゲノムデータの中から、癌、腫瘍などの疾病を引き起こす遺伝子に関する遺伝情報を視覚化することにより、医者の治療選択、患者診断などを補助する装置として用いられる。また、分析装置１０により提供される情報は、新薬開発や診断用マーカーなどの研究に活用されてもよい。
【００１４】
一般的に、個体のゲノムは、その個体が持つすべての遺伝情報を意味し、最近になって、シーケンシング技術の発達に伴い人間および他の生物についての完全なゲノムが明らかにされた。核酸配列、タンパク質発現などのような、ゲノムに含まれる遺伝情報は、生物学的作用メカニズムを明らかにするのに必須である。ゲノムの分析は、糖尿病、癌のような特定の疾病についての原因究明、遺伝的多様性、個体の発現特性などの多様な生物学的現象を把握するために幅広く活用される。
【００１５】
最近は、ゲノム研究によりゲノムに含まれる遺伝子間の機能的相関関係が徐々に明らかにされてきており、その結果、遺伝子間の遺伝子ネットワークを分析することが可能になった。これは、特定の生物体内で起こるほぼすべての生理的症状は、一つの遺伝子ではなく複数の遺伝子の相互作用に起因するためである。
【００１６】
図２は、遺伝子ネットワークの例を示す図である。図２は、本実施形態の理解を助けるために、遺伝子ネットワーク全体のうち一部のみを示している。しかし、図示されていない残りの遺伝子ネットワークの部分に関する情報についても、当業者ならば容易に得ることができる。
【００１７】
図２を参考にすれば、遺伝子ネットワークは、遺伝子同士が相互に複雑な秩序で連結されたネットワークで表現されている。特に、遺伝子ネットワークは、遺伝子間の機能的相関関係に基づいて、複数のサブグループまたはサブネットに分類される遺伝子を含んでいる。これらのサブグループまたはサブネットは、図２に示される遺伝子ネットワークにおいて、ノード（例えば、遺伝子や、タンパク質のような発現産物）で表現されている。例えば、図２の遺伝子ネットワークには図示されていないが、サブグループまたはサブネットに相当するノードが、ＡＬＫ、ＥＰＨＡ１またはＪＡＫ３などのシンボルで表示されている場合、それらのノードは、それぞれ、ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ、ＥＰＨ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａ１またはＪａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３を意味する。前述した遺伝子ネットワークは、当業者にとって明らかであるので、その詳細な説明については省略する。
【００１８】
遺伝子ネットワークに関する情報が知られているとしても、薬物治療のようなさまざまな治療と関連させて遺伝子ネットワークを分析する方法についての研究は、めったに行われなかった。特に、特定種の抗癌剤の処方が考慮される場合の、癌患者個人の一つの遺伝子または遺伝子の集合における遺伝子変異（正常細胞に対する癌患者細胞での遺伝子変異）を測定する技術が紹介されただけである。
【００１９】
しかし、二種以上の抗癌剤の処方が考慮される場合の、これらの抗癌剤間の相互関係を考慮して癌患者個人の一つの遺伝子または遺伝子の集合における遺伝子変異を測定する技術はまだ紹介されていない。
【００２０】
二種以上の抗癌剤の処方が考慮される場合、抗癌剤の種類ごとに遺伝子の集合における遺伝子変異を測定して、投薬すべき抗癌剤を決定しようとしても意味がない。なぜなら、二種の抗癌剤が同一あるいは類似のメカニズムを持つ場合には、二つの抗癌剤の完全な薬効を予測することは難しいからである。よって、二種以上の抗癌剤を用いた特注の治療が考慮される場合には、患者の遺伝子変異がそれぞれの抗癌剤の薬効と関係があるかどうかが先ず究明されなければならず、同時に２つの抗癌剤のメカニズムが類似しているかどうかも調べなければならない。言い換えれば、いくつかの抗癌剤を使用する場合には、いくつかの種類の癌遺伝子が、使用する抗癌剤の経路（ｐａｔｈｗａｙ）に関連しているかどうかが調査されなければならない。いくつかの種類の癌遺伝子が関連していると判明すれば、抗癌剤を最適に併用するために、それらの抗癌剤間での相互関係が先ず把握されなければならない。
【００２１】
本実施形態に係る分析装置１０は、遺伝情報を分析するための既存の装置とは異なって、遺伝子ネットワークにおいていくつかの抗癌剤に関するいくつかの癌遺伝子の相互関係を指標化し、数値的に分析した結果を提供する。すなわち、本実施形態に係る分析装置１０は、既存の装置のように遺伝子一つまたは遺伝子の集合一つでの遺伝子変異を数値的に分析するものではなく、いくつかの遺伝子の集合（サブグループまたはサブネット）間の関係性について数値的に分析し、その結果を提供する。
【００２２】
以下では、本実施形態に係る分析装置１０の動作及び機能についてさらに詳細に説明する。
【００２３】
図１に示すように、データ獲得部１１０は、個体のゲノムに含まれた遺伝子間の機能的相関関係に基づいて、遺伝子が複数のサブグループ（またはサブネット）に分類される遺伝子ネットワークに関する情報を獲得する。その獲得された遺伝子ネットワークに関する情報には、個体のゲノムに含まれた遺伝子間の相互連結関係に関する情報、機能的相関関係に基づいて分類された複数のサブグループ（またはサブネット）に関する情報などが含まれる。このように獲得された遺伝子ネットワークは、当技術分野で既知のデータベース（ＤＢ）から獲得される。
【００２４】
サブグループ抽出部１２０は、データ獲得部１１０により獲得された遺伝子ネットワークに含まれた複数のサブグループの中から、治療に使用する少なくとも一つの薬物の作用に対応する遺伝子（標的となる遺伝子）を含むサブグループを抽出する。
【００２５】
本実施形態に係る分析装置１０のユーザー、例えば、医者は、分析装置１０を用いて特定の癌患者のために処方しようとする抗癌剤のリストを入力できる。また、分析装置１０のユーザーは、特定の薬物に対応するサブグループ（またはサブネット）間での相互関係などを研究するために、薬物のリストを入力してもよい。図１に示していないが、分析装置１０に接続された一般的なユーザーインターフェース装置が、そのリストの入力に使用される。
【００２６】
図３Ａは、ユーザーによって、本発明の一実施形態に係る分析装置１０に入力された薬物リスト２０の例を示す図である。図３Ａを参考にすれば、薬物リスト２０には、ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、ｐａｚｏｐａｎｉｂ、ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、ｄａｓａｔｉｎｉｂ、ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、ｌａｐａｔｉｎｉｂ、ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ、ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ、ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ、ｇａｎｉｔｕｍａｂ、ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｔｅｍｉｒなどの互いに異なる１８種の抗癌剤薬物に関する名称が列挙されている。
【００２７】
図３Ｂは、本発明の一実施形態に係るサブグループ抽出部１２０により抽出されたサブグループの例を示す図である。図３Ｂには、図３Ａに示された薬物が遺伝子ネットワークのいくつかのサブグループにマッピングされた結果が示されている。例えば、ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂの薬物には、ＡＬＫ  ｓｕｂｎｅｔがマッピングされる。これは、ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂの薬物のメカニズムがＡＬＫ  ｓｕｂｎｅｔに含まれる遺伝子に対応するからである。また、ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ及びｐａｚｏｐａｎｉｂの薬物には、ＣＳＦ１Ｒ  ｓｕｂｎｅｔがマッピングされる。これは、ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ及びｐａｚｏｐａｎｉｂの薬物のメカニズムがＣＳＦ１Ｒ  ｓｕｂｎｅｔに含まれる遺伝子に対応するからである。このように、薬物の作用に対応する遺伝子を持つサブグループに関する情報は、当技術分野で既知の内容に基づいたものでよい。よって、サブグループ抽出部１２０は、当技術分野で既知の情報に基づいて、使おうとする少なくとも一つの薬物の作用に対応する遺伝子を持つサブグループをマッピングして抽出する。
【００２８】
図１に示すように、指標生成部１３０は、サブグループ抽出部１２０で抽出されたサブグループを視覚化するために、抽出されたサブグループに含まれた遺伝情報に基づいた少なくとも一つの指標を生成する。
【００２９】
指標生成部１３０により生成された少なくとも一つの指標は、抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベル、抽出されたサブグループ間での相互関連度、及び抽出されたサブグループに含まれた遺伝子の数、のうち少なくとも一つを評価する指標を含む。
【００３０】
抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルを評価するための指標は、抽出されたサブグループに含まれる遺伝子の変異レベルに基づいて、指標生成部１３０により推定される。
【００３１】
また、抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルを評価するための指標は、抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルに基づいて、その抽出されたサブグループを互いに異なる色で示す指標としてもよい。
【００３２】
ここで、抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルは、個体のゲノムに含まれる遺伝子のうち遺伝子変異のある遺伝子が、抽出されたサブグループそれぞれに含まれる統計的確率に基づいて推定されてもよい。これは、周知のＧｅｎｅｓｅｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｇｅｎｅｓｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｅｘａｃｔ  Ｔｅｓｔのうち少なくとも一つの方法を用いて推定されうる。
【００３３】
例えば、指標生成部１３０は、数式１を用いることにより、抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルに関する指標を生成する。
【００３４】
【数１】
2014021977.tif 000003
【００３５】
数式１において、ｐは、抽出されたサブグループの遺伝子変異レベルを示す確率、Ｎは、遺伝子ネットワークにおける遺伝子の総数、ｋは、癌で異常のある遺伝子の数、Ｍは、抽出されたサブグループに含まれる遺伝子の数、ｘは、癌で異常のある遺伝子のうち抽出されたサブグループに含まれる遺伝子の数を表す。
【００３６】
数式１は、総数Ｎの遺伝子中から癌で異常のあるｋ個の遺伝子を選び出す時、抽出されたサブグループにｘ個以上の癌で異常のある遺伝子が含まれる確率ｐを意味する。このような数式１は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｅｘａｃｔ  Ｔｅｓｔとして知られている。
【００３７】
しかし、指標生成部１３０が、前述したように、数式１の代わりに、Ｇｅｎｅｓｅｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｇｅｎｅｓｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓなどの他の類似したアルゴリズムを用いて、抽出されたサブグループそれぞれの遺伝子変異レベルを評価するための指標を推定できることは、当業者ならば理解できるであろう。
【００３８】
図４は、抽出されたサブグループの遺伝子変異レベルの指標を示す図である。当該指標は、本発明の一実施形態に係る指標生成部１３０により生成される。図４に示すように、抽出されたサブグループの遺伝子変異レベルは、色の段階を示す指標を用いることにより表現される。
【００３９】
また、図１に示す指標生成部１３０は、抽出されたサブグループそれぞれに含まれた遺伝子間における機能的な密接度を示す距離に基づいて、抽出されたサブグループ間の相互関連度を評価するための指標を推定する。本実施形態において「距離」という用語は、サブグループ間の実距離を意味するものではなく、サブグループそれぞれに含まれた遺伝子間における機能的な密接度を示す抽象的な概念として使われる。よって、この距離という用語は、「太さ」などの他の用語に替えて使われてもよいが、本実施形態では距離の用語を用いて説明する。
【００４０】
ここで、距離は、抽出されたサブグループの間で互いに機能的に連結した遺伝子の数を用いて算出される。さらに詳細には、距離は、抽出されたサブグループの間で機能的に連結した遺伝子の数と、遺伝子ネットワークからランダムにサンプリングされたサブグループの間で機能的に連結した遺伝子の数と、を比べた結果に基づいて算出される。
【００４１】
図５Ａは、指標生成部１３０においてサブグループ間の距離を推定する処理を説明するための第一図である。二つのサブグループが抽出された場合には、二つのサブグループの間での相互関連度が推定される。
【００４２】
図５Ａに示すように、二つの抽出されたサブグループが存在する場合、そのサブグループ間の距離の逆数は、二つのサブグループに含まれる遺伝子のうち直接連結した遺伝子の数、および一つの介在（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ）遺伝子（いずれのサブグループにも含まれない遺伝子）を介して連結した遺伝子の数、に比例し、二つのサブグループに含まれる遺伝子の数の和に反比例する。ここで、直接連結した遺伝子の数と、一つの介在遺伝子を介して連結した遺伝子の数とで、重要度の差別化を図るために、重み付けがなされる
さらに説明すると、二つのサブグループ間の距離は、数式２を用いて推定される。
【００４３】
【数２】
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【００４４】
数式２において、ｘは、Ｓｕｂｎｅｔ  ＡからＳｕｂｎｅｔ  Ｂに連結した遺伝子の数であり、は、Ｓｕｂｎｅｔ  ＡからＳｕｂｎｅｔ  Ｂと同じサイズを有する任意のＳｕｂｎｅｔに連結した遺伝子の数であり、ｓは、Ｓｕｂｎｅｔ  ＡからＳｕｂｎｅｔ  Ｂと同じサイズを有する任意のＳｕｂｎｅｔに連結した遺伝子の数の標準偏差である。すなわち、二つのサブグループ間の距離は、いずれか一つのサブグループを、遺伝子ネットワークからランダムにサンプリングされたサブグループに置き換えて、標準化、推定される。
【００４５】
図５Ｂは、指標生成部１３０においてサブグループ間の距離を推定する処理を説明するための第二図である。二つのサブグループが抽出された場合には、二つのサブグループ間での相互関連度が推定される。
【００４６】
図５Ｂに示すように、指標生成部１３０は、二つのサブグループに含まれる遺伝子の数と比べて、どれだけ多くの遺伝子の連結経路が存在するかに基づき、距離を推定する。この場合、指標生成部１３０は、数式３を用いて距離を推定する。
【００４７】
【数３】
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【００４８】
数式３において、は、求めるべき距離を表し、は、図５Ｂのｓｕｂｎｅｔ  １に含まれる遺伝子の総数であり、は、図５Ｂのｓｕｂｎｅｔ  ２に含まれる遺伝子の総数である。ｅ0は、ｓｕｂｎｅｔ  １及びｓｕｂｎｅｔ  ２の両方に含まれる遺伝子の数を表す。そして、ｅ1は、ｓｕｂｎｅｔ  １及びｓｕｂｎｅｔ  ２に含まれる全遺伝子の中から、ｓｕｂｎｅｔ  １及びｓｕｂｎｅｔ  ２の両方に含まれる遺伝子（ｅ0）を除いた残りの遺伝子の間で直接的に連結した経路の数を表す。さらに、ｅ2は、一つの介在遺伝子を介して、ｓｕｂｎｅｔ  １に含まれる遺伝子と、ｓｕｂｎｅｔ  ２に含まれる遺伝子と、の間で連結した経路の数を表す。図５Ｂを参考にすれば、ｅ0、ｅ1及びｅ2に対応するそれぞれの遺伝子は、参照番号５０１、５０２及び５０３で表示されている。
【００４９】
数式３では、ｗ0、ｗ1及びｗ2は、重み（ｗｅｉｇｈｔ）を表す。例えば、二つのサブグループに含まれる遺伝子間の関係において、両方のサブグループに含まれる遺伝子（ｅ0）に対しては２倍、直接的に連結した遺伝子（ｅ1）に対しては１倍、一つの介在遺伝子を介して連結した遺伝子（ｅ2）に対しては０．５倍の重みが定義される。すなわち、ｗ0＝２、ｗ1＝１及びｗ2＝０．５と定義して数式３を用いる。但し、このような重みに相当する値は、説明の便宜のために挙げたものであり、この値を使用環境に合わせて容易に変更してよいことは、当業者ならば理解できるであろう。
【００５０】
図５Ｂに示す例では、指標生成部１３０は、数式３を用いてｓｕｂｎｅｔ  １及びｓｕｂｎｅｔ  ２の間の距離を４／１１と推定する。すなわち、指標生成部１３０は、抽出された全サブグループ間での距離を上述の方法で推定する。
【００５１】
図５Ａ及び図５Ｂで説明された例により、二つのサブグループの間で推定された距離は、その二つのサブグループの間でどれほど生物学的機能が密接なのかを示すものと解釈される。よって、推定された距離が小さいほど両サブグループは機能的に密接であるが、推定された距離が大きいほど両サブグループは機能的に類似性が少ないと解釈される。臨床的には、二つのサブグループの距離が小さいほど、一方のサブグループに対して薬物が処方される時、他方のサブグループによる干渉効果があると予想される。
【００５２】
本実施形態では、図５Ａ及び図５Ｂを参照して説明したように距離を推定することを挙げたが、これに限定されず、指標生成部１３０が、任意の二つのグループ間での相互関連度を推定するために一般的な方法により指標を生成してもよいことは、当業者ならば理解できるであろう。
【００５３】
また、図５Ａ及び図５Ｂでは、サブグループの外部に存在する一つの遺伝子を共有することにより相互に連結した遺伝子（すなわち、一つの介在遺伝子を介して相互に連結した遺伝子）の数のみが用いられたが、さらに多い遺伝子を共有する場合も用いられる。特に、人間の遺伝子ネットワークでは、全ての遺伝子は、約５ステップ経由することによって実際に連結され得る。よって、他の実施形態により、一つ以上の介在遺伝子を介して相互に連結された二つ以上のサブグループに含まれる遺伝子を用いて上記の距離を推定できることは、当業者ならば理解できるであろう。
【００５４】
図１に示す指標生成部１３０は、抽出されたサブグループに含まれる遺伝子の数を評価するために指標を推定する。
【００５５】
このように推定（生成）された指標は、それぞれのサブグループに含まれた遺伝子の数に基づいて、抽出されたサブグループそれぞれを互いに異なるサイズで示す指標に該当する。
【００５６】
視覚化処理部１４０は、上述の生成された少なくとも一つの指標に基づいて、抽出されたサブグループの図的表現を生成することにより、抽出されたサブグループを視覚化する。例えば、視覚化処理部１４０は、抽出されたサブグループそれぞれを、互いに連結したノードで表現することによって視覚化する。
【００５７】
図６は、本発明の一実施形態に係る視覚化処理部１４０により処理された結果を示す図である。図６に示すように、ＭＥＴ  ｓｕｂｎｅｔ、ＥＧＦＲ  ｓｕｂｎｅｔ、ＲＥＴ  ｓｕｂｎｅｔ、及びＨＥＲ２  ｓｕｂｎｅｔは、サブグループ抽出部１２０によって、遺伝子ネットワークから抽出されている。前述したように、指標生成部１３０は、それぞれのｓｕｂｎｅｔのための指標を生成し、視覚化処理部１４０は、その指標に基づいてサブグループを視覚化する。
【００５８】
例えば、図６では、それぞれのｓｕｂｎｅｔについての遺伝子変異レベルは、色によって視覚化されている。そして、ｓｕｂｎｅｔ間の相互関連度は、数値で表された距離によって視覚化されている。これにより、ユーザーは、その数値で表された距離に基づいてｓｕｂｎｅｔ間の関係性を区別できるようになる。また、それぞれのｓｕｂｎｅｔに含まれた遺伝子の数は、それぞれのｓｕｂｎｅｔを表している形（たとえば、円形）のサイズによって視覚化される。
【００５９】
他の一実施形態によれば、視覚化処理部１４０は、サブグループが抽出された（図２）遺伝子ネットワーク全体に即して視覚化処理する。これにより、指標が反映されたサブグループのみがハイライトされるか、または他の視覚的な表現により目立つように示される。例えば、ユーザーがサブグループまたはサブグループ内のノードを選択したとき（例えば、スクリーンやディスプレイなどの画面上に表示された遺伝子ネットワークにおいて、サブグループやノードの上にカーソルやマウスポインが置かれたとき）に、抽出されたサブグループに含まれる一つ以上の遺伝子についての情報（各遺伝子の異常有無など）が視覚化されてもよい。
【００６０】
視覚化処理部１４０により処理された結果は、ディスプレイ画面などのユーザーインターフェース部（図示せず）を介して出力され、臨床医などのユーザーに提供される。
【００６１】
図７は、本発明の一実施形態において、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ薬物に対する反応良好者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）からの大膓癌サンプルの視覚結果７０１、及び反応不良者（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）からの大膓癌サンプルの視覚結果７０２を示す図である。図７に示すように、反応良好者の大膓癌サンプル７０１では、ＭＥＴ  ｓｕｂｎｅｔ、ＥＧＦＲ  ｓｕｂｎｅｔ及びＨＥＲ２  ｓｕｂｎｅｔに、遺伝変異レベルが高いことを示す指標が表示されている。すなわち、例えば、ＭＥＴ  ｓｕｂｎｅｔ、ＥＧＦＲ  ｓｕｂｎｅｔ及びＨＥＲ２  ｓｕｂｎｅｔは、高い遺伝変異レベルを示す色（例えば、赤色系統の色）により表示される。しかし、反応不良者の大膓癌サンプル７０２では、ＭＥＴ  ｓｕｂｎｅｔ、ＥＧＦＲ  ｓｕｂｎｅｔ及びＨＥＲ２  ｓｕｂｎｅｔには、遺伝変異レベルが低いことを示す指標が表示されている。すなわち、例えば、ＭＥＴ  ｓｕｂｎｅｔ、ＥＧＦＲ  ｓｕｂｎｅｔ及びＨＥＲ２  ｓｕｂｎｅｔは、低い遺伝変異レベルを示す色（例えば、緑色系統の色）により表示される。
【００６２】
これによって、反応良好者の大膓癌サンプル７０１のサブグループであるＭＥＴ  ｓｕｂｎｅｔ、ＥＧＦＲ  ｓｕｂｎｅｔ及びＨＥＲ２  ｓｕｂｎｅｔは遺伝子変異レベルが高いため、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ薬物で治療することが効果的であることを示す情報を臨床医に提供できる。逆に、反応不良者の大膓癌サンプル７０２のサブグループであるＭＥＴ  ｓｕｂｎｅｔ、ＥＧＦＲ  ｓｕｂｎｅｔ及びＨＥＲ２  ｓｕｂｎｅｔは遺伝子変異レベルが低いため、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ薬物で治療しても効果がないことを示す情報を臨床医に提供できる。
【００６３】
図８は、本発明の一実施形態において治療選択のために遺伝情報を分析する分析方法を説明するためのフローチャートである。図８に示すように、本実施形態による分析方法は、図１の分析装置１０で時系列的に処理されるステップで構成される。よって、以下省略された内容であっても図１について以上で記述された内容は、本実施形態による分析方法（図８など）にも適用される。
【００６４】
ステップ８０１では、データ獲得部１１０は、個体のゲノムに含まれる遺伝子間での機能的相関関係に基づいて、それらの遺伝子が複数のサブグループに分類された遺伝子ネットワークに関する情報を獲得する。
【００６５】
ステップ８０２では、サブグループ抽出部１２０は、データ獲得部１１０により獲得された遺伝子ネットワークに含まれる複数のサブグループの中から、使おうとする少なくとも一つの薬物の作用に対応する遺伝子を持つサブグループを抽出する。
【００６６】
ステップ８０３では、指標生成部１３０は、抽出されたサブグループを視覚化するために、サブグループ抽出部１２０により抽出されたサブグループに含まれる遺伝情報に基づいて、少なくとも一つの指標を生成する。
【００６７】
前述した本発明の実施形態は、コンピュータープログラムとして記述されることが可能であり、コンピューターで読み取り可能な記録媒体を用いてそのプログラムを動作させる汎用デジタルコンピューターで具現される。また、前述した本発明の実施形態で使用されるデータの構造は、コンピューターで読み取り可能な記録媒体に多くの手段を通じて記録される。コンピューターで読み取り可能な記録媒体の例としては、磁気記録媒体（例えば、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、フロッピーディスク（登録商標）、ハードディスクなど）、光記録媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤなど）などが挙げられる。
【００６８】
これまで本発明についてその望ましい実施形態を中心に説明した。当業者ならば、本発明が本発明の本質的な特性から逸脱しない範囲で変形された形態で具現されるということを理解できるであろう。したがって、開示された実施形態は限定的な観点ではなく説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は前述した説明ではなく特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にあるすべての差異は本発明に含まれていると解釈されなければならない。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明は、治療選択のために個体のゲノムなどの遺伝情報を分析する方法及び分析装置に関する技術分野に好適に用いられる。
【符号の説明】
【００７０】
１０  分析装置、
２０  薬物リスト、
１１０  データ獲得部、
１２０  サブグループ抽出部、
１３０  指標生成部、
１４０  視覚化処理部。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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