(57)【要約】【課題】  薬効、作用時間、低毒性等の点で優れた性質を有する、ニコチン依存症の予防または治療薬の開発。【解決手段】式（I）： 2014214132.tif 000011［式中、Ｒ１又はＲ２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至8員複素環を形成していてもよい。］で示される化合物またはその塩を含有するニコチン依存症の予防・治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）： 
2014214132.tif 000010
［式中、
Ｒ１又はＲ２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至8員複素環を形成していてもよい。］で示される化合物またはその塩を含有するニコチン依存症の予防・治療剤。
【請求項２】
Ｒ１又はＲ２が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリン環を形成していてもよい、請求項１記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン依存症の予防薬または治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
喫煙が健康に悪影響を及ぼすことは広く知られており、世界保健機関の報告では年間およそ６００万人が喫煙関連疾患で死亡し、その数は２０３０年には８００万人以上に増加すると予測されている。現在、禁煙治療に際してはニコチンパッチ、ニコチンガム等の煙を介さないニコチン置換療法の他、非ニコチンの補助療法薬として抗うつ薬であるブプロピオン、α４β２ニコチン受容体部分作動薬であるバレニクリンの二剤が米国食品医薬品局により承認されているが、これら二剤には悪心や精神疾患に関する副作用のあることも知られている（非特許文献１）。近年、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する物質の薬物依存症治療薬としての可能性が動物実験において示唆されている。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する特定の物質がラットにおいてコカインの自己投与を抑制し、また退薬後に環境あるいは薬物刺激を与えた際のコカイン探索行動を抑制することが示されている（非特許文献２）。同様にニコチンに対する依存症の治療の可能性についても研究され、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する特定の物質がラットにおいて自発運動量や摂食行動に影響を及ぼさない投与量でニコチンの自己投与回数を減少させたことも示されている（非特許文献３）。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する特定の物質がラットにおいてニコチン探索行動を減少させたことも研究されている（非特許文献４）。また、異なる化学構造を有しセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する計３物質がラットにおいてニコチンの自己投与回数を減少させたことが研究されている（非特許文献５）。これらのことから、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する特定の物質がヒトにおいてもニコチンを含む薬物依存症の予防・治療・補助療法薬となる可能性が示唆されている。
一方で、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化化合物がこれまでに知られており（特許文献１）、より毒性が低く、より効果を有するニコチン依存症の予防薬または治療薬が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第2010／147226号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１３年，第１２巻，ｐ．９７−９８
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８年，第３３巻，ｐ．１４０２−１４１２
【非特許文献３】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１１年，第３３８巻，ｐ．８９０−８９６
【非特許文献４】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２年，第３７巻，ｐ．１１７７−１１９１
【非特許文献５】Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２年，ＤＯＩ  １０．１００７／ｓ００２１３−０１２−２９１９−２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬効、作用時間、低毒性等の点で優れた性質を有する、ニコチン依存症の予防または治療薬の開発が望まれている。
本発明は、上記優れた性質を有するニコチン依存症の予防または治療薬等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れたニコチン依存症の予防または治療薬であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、
[1] 式（I）： 
2014214132.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１又はＲ２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至8員複素環を形成していてもよい。］で示される化合物またはその塩を含有するニコチン依存症の予防・治療剤；
[2]Ｒ１又はＲ２が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリン環を形成していてもよい、前記[1]記載の剤;
などに関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、薬効、作用時間、低毒性等の点で優れた性質を有するニコチン依存症の予防または治療薬等を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
以下に本発明についてさらに詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００１１】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。
【００１２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１から６個を有する直鎖又は分枝鎖状アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基が挙げられる。
【００１３】
本明細書中、「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１から４個を有する直鎖又は分枝鎖状アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基が挙げられる。
【００１４】
本明細書中、「Ｃ１−３アルキル基」とは、炭素数１から３個を有する直鎖又は分枝鎖状アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
【００１５】
本明細書中、「Ｃ４−８シクロアルキル基」とは、炭素数４から８個を有するシクロアルキル基を示し、例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【００１６】
本明細書中、「隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至8員複素環」とは、１乃至３個の「Ｃ１−６アルキル基」で置換されていてもよい、環構成原子として少なくとも1個の窒素原子を有し、当該窒素原子以外にさらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、原子数が４乃至８個の芳香族複素環および非芳香族複素環を示す。
【００１７】
ここで「環構成原子として少なくとも1個の窒素原子を有し、当該窒素原子以外にさらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、原子数が４乃至８個の芳香族複素環」としては例えばピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンが挙げられ、「環構成原子として少なくとも1個の窒素原子を有し、当該窒素原子以外にさらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、原子数が４乃至８個の非芳香族複素環」としては例えばアゼチジン、１，３−オキサゼチジン、ジヒドロオキサゾリン、ジヒドロイミダゾリン、ジヒドロチアゾリン、オキサゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−チアゼパン、アゾカン、１，４−オキサゾカン、１，５−オキサゾカンが挙げられる。
【００１８】
「隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至8員複素環」としては、例えば、２−メチルピロリジン、２−（メトキシメチル）ピロリジン、２−メチルピペリジン、モルホリン、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン、（３Ｒ）−３−エチルモルホリン、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール、２−メチル−１Ｈ−イミダゾールが挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４乃至８員環」とは、「Ｃ１−６アルキル基」で置換されていてもよい、（１）原子数が４乃至８個のシクロアルカン、及び/又は（２）原子数が４乃至８個の非芳香族複素環を示す。
前記（１）「原子数が４乃至８個のシクロアルカン」とは、炭素数４から８個を有するシクロアルカンを示し、例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、シクロオクタンが挙げられる。
前記（２）「原子数が４乃至８個の非芳香族複素環」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する原子数が４ないし８個の非芳香族複素環を示し、例えば、アゼチジン、オキサゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキサゼパン（例、１，３−オキサゼパン、１，４−オキサゼパン）、ジアゼパン（例、１，３−ジアゼパン、１，４−ジアゼパン）、チアゼパン（例、１，３−チアゼパン、１，４−チアゼパン）、アゾカン、オキサゾカン（例、１，４−オキサゾカン、１，５−オキサゾカン）、ジアゾカン（例、１，４−ジアゾカン、１，５−ジアゾカン）、チアゾカン（例、１，４−チアゾカン、１，５−チアゾカン）、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセパン、チエパン、オキソカン、チオカンが挙げられる。
【００２０】
Ｒ１が、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す場合、好ましくはＣ１−６アルキル基を示し、より好ましくはＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基が挙げられる。
Ｒ２が、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す場合、好ましくはＣ１−６アルキル基を示し、より好ましくはＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基が挙げられる。
【００２１】
式（I）における好ましい態様としては、Ｒ１及びＲ２が共にＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ１及びＲ２が共にＣ１−４アルキル基である。
式（I）における別の態様では、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４乃至8員複素環（「複素環」としては非芳香族複素環が好ましい。）を形成していてもよく、この場合の「Ｃ１−６アルキル基」の好ましい範囲としては、Ｃ１−３アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基であり、その置換基の数は１乃至３、好ましくは１であり、Ｒ１及びＲ２としては、好ましくは隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子を１乃至３個含んでいてもよい４乃至8員非芳香族複素環であり、さらに好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリンであり、特に好ましくは、モルホリンである。
【００２２】
式（I）における好ましい態様としては、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、１乃至３個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、さらに酸素原子を１乃至３個含んでいてもよい４乃至8員非芳香族複素環を形成し、より好ましくは隣接する窒素原子と一緒になって、１個のＣ１−３アルキル基で置換されており、さらに酸素原子を１乃至３個含んでいてもよい４乃至8員非芳香族複素環であり、特に好ましくは隣接する窒素原子と一緒になって、１個のＣ１−３アルキル基で置換されたモルホリンであり、中でもエチル基で置換されたモルホリンが好ましい。
Ｒ１及びＲ２が共にＣ１−４アルキル基である式（I）の化合物が最も好ましい。
【００２３】
さらに、本願の別の態様としては、
式（II）： 
2014214132.tif 000003
【００２４】
［式中、
Ｒ３、Ｒ４又はＲ５は、同一又は異なって、水素原子又は(1)ヒドロキシ基、（２）アミノ基、及び（３）スルファニル基（−ＳＨ）から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４及びＲ５又はＲ３及びＲ５は結合して、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４乃至８員環を形成していてもよい］で示される化合物またはその塩を含有するニコチン依存症の予防・治療剤が挙げられる。
【００２５】
Ｒ３、Ｒ４又はＲ５としては、例えば、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、スルホニルメチル基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ４及びＲ５が結合して形成してもよい、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４乃至８員環としては、
（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ４−８シクロアルカン、
又は
（２）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、原子数が４乃至８個の非芳香族複素環
が挙げられる。
【００２７】
Ｒ４及びＲ５によって形成される「原子数が４乃至８個の非芳香族複素環」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する原子数が４ないし８個の非芳香族複素環を指し、前記例示のうち、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキサゼパン（例、１，３−オキサゼパン、１，４−オキサゼパン）、ジアゼパン（例、１，３−ジアゼパン、１，４−ジアゼパン）、チアゼパン（例、１，３−チアゼパン、１，４−チアゼパン）、アゾカン、オキサゾカン（例、１，４−オキサゾカン、１，５−オキサゾカン）、ジアゾカン（例、１，４−ジアゾカン、１，５−ジアゾカン）、チアゾカン（例、１，４−チアゾカン、１，５−チアゾカン）、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセパン、チエパン、オキソカン、チオカンが挙げられる。
【００２８】
Ｒ３及びＲ５が結合して形成してもよい、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４乃至８員環としては、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい原子数が４乃至８個の非芳香族複素環が挙げられ、Ｒ３及びＲ５によって形成される「原子数が４乃至８個の非芳香族複素環」としては、前記例示のうち、例えばアゼチジン、オキサゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキサゼパン（例、１，３−オキサゼパン、１，４−オキサゼパン）、ジアゼパン（例、１，３−ジアゼパン、１，４−ジアゼパン）、チアゼパン（例、１，３−チアゼパン、１，４−チアゼパン）、アゾカン、オキサゾカン（例、１，４−オキサゾカン、１，５−オキサゾカン）、ジアゾカン（例、１，４−ジアゾカン、１，５−ジアゾカン）、チアゾカン（例、１，４−チアゾカン、１，５−チアゾカン）が挙げられる。
【００２９】
Ｒ３は好ましくは、水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
【００３０】
Ｒ４は好ましくは、水素原子又はＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
【００３１】
Ｒ５は好ましくは、水素原子又はＣ１−３アルキル基である。
【００３２】
Ｒ３及びＲ５が結合して形成してもよい、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４乃至８員環としては、ピラジン環に結合する窒素原子及びその隣接する炭素原子とが一緒になって形成する、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリン環が好ましく、より好ましくは無置換のモルホリン環が挙げられる。
【００３３】
Ｒ４及びＲ５が結合して形成してもよい、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい４乃至８員環としては、好ましくはＣ４−６シクロアルカンが挙げられる。
【００３４】
式（II）における好ましい態様としては、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基である態様が挙げられ、さらに好ましくは、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−３アルキル基である態様が挙げられ、特に好ましくはＲ３が水素原子、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子又はＣ１−３アルキル基である態様が挙げられる。
【００３５】
式（II）における別の好ましい態様としては、Ｒ３が、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４及びＲ５が隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６シクロアルカンを形成している態様が挙げられ、さらに好ましくは、Ｒ３が、水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、Ｒ４及びＲ５が隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６シクロアルカンを形成している態様が挙げられる。
【００３６】
また、式（II）における別の好ましい態様としては、Ｒ４が、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ３及びＲ５がピラジン環に結合する窒素原子及びその隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、モルホリン環を形成している態様が挙げられ、さらに好ましくは、Ｒ４が、水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、Ｒ３及びＲ５がピラジン環に結合する窒素原子及びその隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、モルホリン環を形成している態様が挙げられ、特に好ましくはＲ４が、水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、Ｒ３及びＲ５がピラジン環に結合する窒素原子及びその隣接する炭素原子と一緒になって、無置換のモルホリン環を形成している態様が挙げられる。
【００３７】
Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子又はＣ１−３アルキル基である式（II）の化合物が最も好ましい。
【００３８】
より具体的な本願発明化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）としては、
３−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（好ましくは、３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、
３−（３−エチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（好ましくは、３−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、及び
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩が挙げられ、好ましくは、
３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩、
３−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩、及び
Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩が挙げられる。
【００３９】
次に化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の製造法について述べる。
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、国際公開WO2010/147226に記載の自体公知の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、国際公開WO2010/132015に記載の自体公知の方法に準ずる方法によって得ることができる。
【００４０】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００４１】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれでもよい。
【００４２】
同位元素（例、3H, 11C,14C, 18F 35S,125I等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に包含される。
【００４３】
また、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に包含される。
【００４４】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）として包含されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【００４５】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【００４６】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【００４７】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
【００４８】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【００４９】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、結晶であってもよい。化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は単一の結晶形を有していてもよく、また複数の結晶形の混合物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に包含される。
【００５０】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の結晶は、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【００５１】
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
【００５２】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）を２０〜１２０℃の温度下で、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。その際、窒素ガス等を気流させ、溶媒を蒸発させてもよい。
【００５３】
このようにして得られる本発明の化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
【００５４】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【００５５】
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
【００５６】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など］；化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など］などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）から製造することができる。
【００５７】
また、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、前記化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）のプロドラッグをも包含する。
【００５８】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）またはそのプロドラッグ（以下、「本発明の化合物」と略記する場合がある）は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対する、ニコチン依存症の予防または治療のために有用である。
【００５９】
本発明の化合物は特に優れたニコチン依存症の予防・治療の効果を有する。対応する症状としては、例えば、禁煙に付随する症状、禁煙に伴う症状、ニコチン依存及びニコチン中毒などの障害、症状及び状態を示す。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は、優れた吸収性を有し、毒性が低く、かつ安全であることから、医薬として有用である。
従って、本発明の化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対するニコチン依存症の予防または治療のために有用である。
ここで、本願発明の効果としては、ニコチン中毒の低減又は喫煙者（ニコチン依存症者、非依存常習者及び非常習者等を含む）に対する禁煙や節煙の補助も挙げられ、禁煙を助ける効果をも含み、病的症状や症状の進行を治療、緩和、軽減、改善、休止、抑制、遅延、逆転、及び予防も挙げられる。さらに、ニコチンへの依存、嗜好、及び離脱症状などの障害、症状及び状態を処置する効果も本願発明の効果に含まれる。
また、ニコチンとは、タバコ製品に含まれるニコチンをも含有する。本願発明の効果としては、喫煙やタバコ製品の使用に対する衝動の低減も含む。
【００６１】
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠、発泡錠、分散錠、溶解  錠、膣錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤（発泡顆粒剤等を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤（チュアブル剤等を含む）、ガム剤、シロップ剤（シロップ用剤等を含む）、経口ゼリー剤、半固形剤、合嗽剤、液剤（エリキシル剤、リモナーデ剤等を含む）、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、注腸剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤（パッチ剤を含む）、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、スプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、ペレット、経鼻剤、点耳剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、皮膚、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。徐放性製剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
【００６２】
本発明の医薬において、本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【００６３】
投与量は化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
【００６４】
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１〜約１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【００６５】
本発明の医薬は、本発明の化合物を、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。本発明の医薬は局所投与製剤に成形して直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。
例えば、注射剤とするには、本発明の化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、本発明の化合物を、ゴマ油、コーン油等の植物油若しくはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤とすることにより、実際に使用できる注射剤とすることができる。
【００６６】
本発明の予防・治療薬においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
本願発明において配合又は併用し得る薬剤（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば以下のようなものが挙げられる。
（１）抗うつ薬
例えば、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（デュロキセチン、ミルナシプランなど）、セロトニン取り込み阻害物質（フルボキサミンなど）、三環系抗うつ薬（アミノトリプチンなど）。
（２）睡眠導入・睡眠改善薬
例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤（フルパゼパムなど）、メラトニン系薬剤（メラトニン、ラメルテオンなど）、ナトリウムオキシベート。
（３）抗痙攣薬
例えば、ガバペンチン、プレガバリン。
（４）鎮痛薬
例えば、オピオイド（モルヒネ、トラマドールなど）、非ステロイド性抗炎症薬（アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムなど）、アセトアミノフェン。
（５）筋弛緩薬
例えば、シクロベンザプリン、チザニジン。
（６）ニコチン依存症治療薬
例えば、ブプロピオン、バレニクリン及び一般用禁煙補助剤（ニコチンパッチ、ニコチンガム、禁煙飴、禁煙パイプなど）。
【００６７】
併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【００６８】
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明の化合物を投与した後の併用薬物の投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物と併用薬物とを併用する際の医薬（以下、「本発明の併用剤」と略記する）において、本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【００７０】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
【００７１】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
【００７２】
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
【００７３】
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００７４】
投与量は本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
【００７５】
本発明の併用剤が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明の化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１〜約１００ｍｇの本発明の化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【００７６】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００７７】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【００７８】
本発明の医薬は低毒性であり、安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤として有利に使用できる。
【実施例】
【００７９】
本発明は、更に以下の参考例、実施例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００８０】
参考例１
３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
2014214132.tif 000004
【００８１】
８−ベンジル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１２４ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．２８ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（６２．６ｍｇ，６０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｄ，３Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７２，３．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．４３，２．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）
８−ベンジル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（７３３ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（３ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（１．８ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物の結晶（４１８ｍｇ，６８％）を得た。
粉末Ｘ線結晶回折：２θ（°）＝５．１４、９．７６、１０．３６、１２．２４、１５．６２、１６．１４、１６．９６、１８．９８、２０．６６、２０．９０、２２．６８、２３．７４、２４．８６
参考例２
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
2014214132.tif 000005
【００８２】
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（７９ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（２ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．１９ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（３７．３ｍｇ，５７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｄ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝４．５２，２．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．５２，２．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記で得られた無色結晶（３００ｍｇ）をメタノール（約６ｍＬ）に溶解し、ろ過した。ろ液を５℃で撹拌しながら、窒素気流下溶媒を蒸発させ、析出した結晶をろ取することにより、標題化合物の結晶（２８０ｍｇ）を得た。
粉末Ｘ線結晶回折：２θ（°）＝８．１０、１０．２６、１２．９０、１６．２８、１６．７０、１９．９８、２３．０２、２４．１４、２４．６０、２６．０４
参考例３
３−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
2014214132.tif 000006
【００８３】
８−ベンジル−３−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１３０ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．２７ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（６６．７ｍｇ，６０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７２，３．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．７５−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例４
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩  
2014214132.tif 000007
【００８４】
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（０．６４ｇ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１３ｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（５４０μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．４４ｇ，８２％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｔｑ，Ｊ＝１３．６８，６．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例５    
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１ＲまたはＳ）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
2014214132.tif 000008
【００８５】
（工程１）
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩（０．３８ｇ）のテトラヒドロフラン−酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をダイセル化学工業（株）製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ  ＪＧ０００１、５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ（溶媒：８０％エタノール／ヘキサン）により光学分割し、保持時間１２．１分の化合物Ａ（１４７ｍｇ，＞９９．９％ｅｅ）と保持時間１５分の化合物Ｂ（１４６ｍｇ，９９．８％ｅｅ）をそれぞれ無色油状物として得た。
（工程２）
上記工程１で得られた化合物Ａ（１４７ｍｇ，＞９９．９％ｅｅ）の酢酸エチル溶液（６ｍＬ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１７０μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．１１ｇ，６５％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄｑ，Ｊ＝１３．７０，６．９９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．６２，２．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．３３，２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例６
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１ＲまたはＳ）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
2014214132.tif 000009
【００８６】
参考例５の工程１で得られた化合物Ｂ（１４６ｍｇ，９９．８％ｅｅ）の酢酸エチル溶液（６ｍＬ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１７０μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．１０ｇ，６５％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，２H），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝４．３３，２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．５２，２．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例1
例えば非特許文献（Higginsら、Neuropsychopharmacology 2012、37、1177-1191）に記載の方法に準じて、ニコチンに対する依存性を形成した、あるいは同弁別能を獲得したラットを用いて、それぞれニコチンの自己投与回数あるいはニコチンと関連づけたレバーを押す回数の低下を指標として代表化合物の効果を測定する。
【００８７】
具体的には、ニコチン依存性に関する効果の確認として、Sprague Dawley系ラット（チャールズリバーまたは日本エスエルシー）に対して、定法に基づきニコチンを安定的に自己投与（レバー押し操作による自己摂取）する訓練を施した後、代表化合物等を1日1回皮下投与し、自己投与回数に対する影響を溶媒投与時と比較する。また、ニコチン弁別能への影響に対しては以下のように評価する。同ラットを用い、定法に基づいて例えばニコチン投与時には右側のレバーを押す、溶媒投与時には左側のレバーを押させる訓練を施す。レバー押しの正答率が高い、すなわちニコチンと溶媒それぞれを摂取したときの感覚効果を明瞭に弁別している個体に対して、代表化合物等を1日1回単独投与またはニコチンとともに併用投与したとき、右もしくは左側のレバーを押す回数をニコチン単独投与時と比較する等して代表化合物がニコチン摂取感覚効果に対してどのような影響を及ぼしているかを調べる。
【００８８】
製剤例１
（１）本願化合物                          １０ｍｇ
（２）乳糖                                      ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                            ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                    ２ｍｇ
本願化合物１０ｍｇ、乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し、篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【００８９】
製剤例２
（１）本願化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                      ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                        ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ３ｍｇ
本願化合物１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明は、薬効、作用時間、低毒性等の点で優れたニコチン依存症の予防または治療薬を提供できる。