(57)【要約】      （修正有）【課題】化学療法剤の毒性を減少し、癌又は神経栄養性疾患を治療又は予防し、第ＩＩ相解毒酵素、ＤＮＡ、又はタンパク質合成を誘導し、免疫系を増強し、炎症を治療し、一般的な健康状態又は満足度を改善及び増強する化合物の提供。【解決手段】下式で表わされる化合物或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又は水和物。2014237656.tif 000312（Ｒ１は水酸基、エステル基等を有す置換基；Ｒ２は各々独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル等か、或いは両方のＲ２基は結合して、環を形成しても良い；Ａは−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−等；Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキレン等；Ｚは−Ｈ又は置換基；ｍは１〜６の整数；ｎは０〜２；ここにおいて、化合物は、パナキシトリオールではない。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2014237656.tif 000272
［式中：
Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ４）又は酸素含有の３ないし７員の単環式複素環であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、又はＲ５ＮＨＣ（Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＣｌ３であり；
それぞれのＲ４は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、又はＲ５ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここにおいて、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、非置換であるか、或いは一つ又はそれより多いハロゲン、アリール、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５で置換され；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）−、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）−、（５又は６員の単環式ヘテロアリール）−又は（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）−であり；
Ａは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、以下の式：
【化２】
2014237656.tif 000273
であり；
それぞれのＲ６は、独立に−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＺＣ（Ｏ）−、ＺＯＣ（Ｏ）−、−Ｘ−Ｚ、又は−ＳＯ２Ｚであり；
それぞれのＲ７は、独立に−Ｈ、−アリール、又は−ＹＲ４であり；
それぞれのＹは、独立に−ＮＲ４−、−Ｏ−、又は−ＳＯ２−であり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり、ここにおいて、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−は、一つ又はそれより多いＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換されていることができ、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）、−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）、或いは−アリール、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２であり；
ここにおいて、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つは−Ｈではなく、そして
ここにおいて、化合物は、パナキシトリオールではない；］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項２】
前記化合物が、以下の式（Ｉ−ａ）：
【化３】
2014237656.tif 000274
［式中：
Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）−又は酸素含有の３ないし７員の単環式複素環であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＣｌ３であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ａは、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−又は−（パラ）−フェニレン−であり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２である］；
以下の式（Ｉ−ｂ）：
【化４】
2014237656.tif 000275
［式中：
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−又は（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−を形成し；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケ
ニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２である］；
以下の式（Ｉ−ｃ）：
【化５】
2014237656.tif 000276
［式中：
Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）又は酸素含有の３ないし７員の単環式複素環であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＣｌ３であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ａは、−（パラ）−ビフェニレン−であり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２である］；
以下の式（Ｉ−ｄ）：
【化６】
2014237656.tif 000277
［式中：
Ｒ１は、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）−、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）−、（５又は６員の単環式ヘテロアリール）−又は（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）−であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ａは、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−又は−（パラ）−フェニレンであり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２である］；
以下の式（Ｉ−ｅ）：
【化７】
2014237656.tif 000278
［式中：
Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである］；
以下の式（Ｉ−ｆ）：
【化８】
2014237656.tif 000279
［式中：
それぞれのＲ１は、両方のＲ１が同一でない限り、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリール、又は−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−アリールであり；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである］；
【化９】
2014237656.tif 000280
［式中：
Ｒ１は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
それぞれのＲ７は、独立に−Ｈ、−アリール、−ＸＲ５であり；
それぞれのＸは、独立に−ＮＲ５、−Ｏ−、又は−ＳＯ２−であり；
それぞれのＲ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ５は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨＯＲ４であり；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである］；
以下の式（Ｉ−ｈ）：
【化１０】
2014237656.tif 000281
［式中：
Ｒ１は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
それぞれのＲ６は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ５は、独立に−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８
単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）−であり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨＯＲ４−であり；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである］；
以下の式（Ｉ−ｉ）：
【化１１】
2014237656.tif 000282
［式中：
Ｒ１は、一つ又はそれより多いハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３）２、又は−（ＣＨ２）ｎＯＲ３で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル或いは−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又はアリールであり；
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
ｎは、０−６である］；
以下の式（Ｉ−ｊ）：
【化１２】
2014237656.tif 000283
［式中：
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
それぞれのＲ７は、独立に−Ｈ、−アリール、又は−ＹＲ３であり；
それぞれのＹは、独立に−ＮＲ３−、−Ｏ−、又は−ＳＯ２−であり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＯＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−（パラフェニレン）−、又は−ＣＨＯＲｂ−（パラフェニレン）−であり、ここにおいて、Ｒｂは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アリールであり、そしてパラフェニレンは、１ないし４個のＲ７で置換されていることができ；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである］；
以下の式（Ｉ−ｋ）：
【化１３】
2014237656.tif 000284
［式中：
ｎは、０−７であり；
Ｚ１は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、又はアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に−Ｈ、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；そして
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールである］；
以下の式（Ｉ−ｌ）：
【化１４】
2014237656.tif 000285
［式中：
ｎは、０−６であり；
Ｚ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に−Ｈ、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
或いは、隣接する炭素上の二つのＲ１基は、結合して、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、又はアリールを形成し；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；そして
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールである］；
以下の式（Ｉ−ｍ）：
【化１５】
2014237656.tif 000286
［式中：
ｎは、０−７であり；
Ｚ１は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、又はアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に−Ｈ、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり； 
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＺＣ（Ｏ）−、ＺＯＣ（Ｏ）−、−Ｘ−Ｚ−、又は−ＳＯ２Ｚであり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり、ここにおいて、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンは、一つ又はそれより多いＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換されていることができ、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）−である］；
以下の式（Ｉ−ｎ）：
【化１６】
2014237656.tif 000287
［式中：
ｎは、０−７であり；
Ｚ１は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、又はアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に−Ｈ、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり； そして
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールである］；或いは
以下の式（Ｉ−ｏ）：
【化１７】
2014237656.tif 000288
［式中：
Ｘは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり； 
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールであり；そして
Ｒ５は、所望により置換されていてもよいアリールである；］
である、請求項１に記載の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の式：
【化１８】
2014237656.tif 000289
【化１９】
2014237656.tif 000290
【化２０】
2014237656.tif 000291
【化２１】
2014237656.tif 000292
【化２２】
2014237656.tif 000293
である、請求項２に記載の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項４】
有効な量の請求項１、２、又は３に記載の化合物及び生理学的に滋養可能な担体又はベヒクルを含んでなる、組成物。
【請求項５】
１）請求項１、２、又は３に記載の化合物；及び
２）チューブリン結合薬物を含んでなる、組成物。
【請求項６】
更に、生理学的に受容可能な担体又はベヒクルを含んでなる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記チューブリン結合薬物が、アロコルヒチン、アンフェチニル、ケリドニン、コルヒチド、コルヒチン、コンブレスタチンＡｌ、コンブレスタチンＡ４、リン酸コンブレスタチンＡ４、コンブレスタチン３、コンブレスタチン４、クリプトフィシン、キュラシンＡ、デオ（ｄｅｏ）−ドラスタチン１０、デオキシエポチロンＡ、デオキシエポチロンＢ、ジヒドロキシ−ペンタメトキシフラバノン（ｆｌａｎａｎｏｎｅ）、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドラスタチン１５、エピドフィロトキシン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エトポシド、９，１０−デヒドロ−デオキシエポチロンＢ、イソ−オキサゾール−デヒデロン、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン、グリセオフルビン、ハリコンドリンＢ、イソコルヒチン、ラベンダスチンＡ、メチル−３，５−ジヨード−４−（４’−メトキシフェノキシ）ベンゾエート、Ｎ−アセチルコルヒノール、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−リン酸、Ｎ−［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−ピリジル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、ノコダゾール、パクリタキセル、フェンスタチン、フェニルヒスチン（ｐｈｅｎｙｌｈｉｓｔｉｎ）、ピセ
イド、ポドフィロトキシン、リスベラトロール、リゾキシン、サンギナリン、スポンギスタチン１、ステガナシン、パクリタキセル、テニポシド、チオコルヒチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ウェルウィスタチン（ｗｅｌｗｉｓｔａｔｉｎ）、（Ｚ）−２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−  トリメトキシフェニル）ビニル］フェニルアミン、（Ｚ）−３，５，４’−トリメトキシスチルベン（Ｒ３）、２−アリール−ｌ，８−ナフチリジン−４（ｌＨ）−オン、２−（４’−メトキシフェニル）−３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン、２−メトキシエストラジオール、２−ストリキナゾリン（ｓｔｒｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４（３Ｈ）−オン、５，６−ジヒドロインドロ（２，ｌ−ａ）イソキノリン、及び１０−デアセチルバッカチンＩＩＩである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記チューブリン結合薬物が、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン、イソデヒデロン、又はパクリタキセルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
癌を治療又は予防するための、有効な量の請求項１、２、又は３に記載の化合物；或いは請求項５に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
神経栄養性疾患を治療するための、有効な量の請求項１、２、又は３に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
前記神経栄養性疾患が、神経栄養性萎縮症；神経栄養性角膜炎；認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、神経栄養性疼痛、癌性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、又は側頭葉癲癇である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
患者に第ＩＩ相解毒酵素を誘導するための、有効な量の請求項１、２、又は３に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
前記誘導することが、第ＩＩ相解毒酵素の発現を誘導することを含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記誘導することが、第ＩＩ相解毒酵素の酵素活性を誘導することである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第ＩＩ相解毒酵素が、キノンレダクターゼ、ＡＫＲ１Ｃ２又はＡＫＲ１Ｃ３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
更に、患者の癌を予防することを含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、肺癌、乳癌、直腸結腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンスリンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、又は頭頸部癌である、請求項９又は１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第ＩＩ相解毒酵素が、抗酸化酵素である、請求項１２−１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第ＩＩ相解毒酵素が、ＡＫＲ１Ｃ、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）、キノンレダクターゼ、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンレダクターゼ（ＮＱＯ１）、スーパーオキシドデスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、核内赤血球−２関連因子２（Ｎｒｆ２）、又はＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ２Ｂ７、或いはこれらの組合せ又は選択である、請求項１２−１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第ＩＩ相解毒酵素が、抗酸化エレメント（ＡＲＥ）に結合する式（Ｉ）の化合物によって誘導される、請求項１２−１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が、動物又はヒトである、請求項９−２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
細胞を、有効な量の請求項１、２、又は３に記載の化合物と接触させることを含んでなる、細胞中のＤＮＡ合成を誘導するための方法。
【請求項２３】
細胞を、有効な量の請求項１、２、又は３に記載の化合物と接触させることを含んでなる、細胞中のタンパク質又はＲＮＡ発現を誘導するための方法。
【請求項２４】
前記細胞が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏである、請求項２２又は２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
以下の式の化合物（Ｇ）：
【化２３】
2014237656.tif 000294
を製造するための、以下の化合物（Ｃ）：
【化２４】
2014237656.tif 000295
を、メチル求核試薬と、化合物（Ｇ）を製造するために十分な条件下で反応させることを含んでなる方法。
【請求項２６】
前記メチル求核試薬が、ＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＭｇＩ、ＺｎＭｅ２又はＣｕＭｅ２である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
以下の式の化合物（Ｈ）：
【化２５】
2014237656.tif 000296
を製造するための、以下の化合物（Ａ）：
【化２６】
2014237656.tif 000297
を、求電子性メチルと、化合物（Ｈ）を製造するために十分な条件下で反応させることを含んでなる方法。
【請求項２８】
前記求電子性メチルが、Ｍｅ３ＯＢＦ４、ＭｅＩ、ＭｅＯＴｆ、ＳＯ４Ｍｅ２、又はＣＯ３Ｍｅ２である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
以下の式の化合物（Ｊ）：
【化２７】
2014237656.tif 000298
を製造するための、以下の式：
【化２８】
2014237656.tif 000299
を有する化合物を、酸化剤で、化合物（Ｊ）を製造するために十分な条件下で酸化させることを含んでなる方法。
【請求項３０】
前記酸化剤が、ＴＰＡＰであり、そして前記条件が、ＮＭＯを含んでなる請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
以下の式の化合物（Ｋ）：
【化２９】
2014237656.tif 000300
を製造するための、以下の構造：
【化３０】
2014237656.tif 000301
を有する化合物を、以下の式
【化３１】
2014237656.tif 000302
の化合物６’’と、Ｃｕ（Ｉ）の存在中で、化合物（Ｋ）を製造するために十分な条件下で反応させることを含んでなる方法。
【請求項３２】
前記Ｃｕ（Ｉ）が、ＣｕＣｌからのものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
以下の式の化合物（Ｌ）：
【化３２】
2014237656.tif 000303
を製造するための、以下の構造：
【化３３】
2014237656.tif 000304
を有する化合物を、水酸化イオンと、化合物（Ｌ）を製造するために十分な条件下で反応させることを含んでなる方法。
【請求項３４】
以下の式の化合物（Ｎ）：
【化３４】
2014237656.tif 000305
を製造するための、以下の式１２Ａ：
【化３５】
2014237656.tif 000306
の化合物を、リチウム化し、そしてリチウム化された式１２Ａの化合物を、以下の式：
【化３６】
2014237656.tif 000307
のエポキシドと、シアン化銅の存在中で反応させ、アセタールを得て、そしてアセタールを脱保護し、化合物（Ｎ）を得ることを含んでなる方法。
【請求項３５】
以下の式の化合物（Ｏ）：
【化３７】
2014237656.tif 000308
を製造するための、以下の式（Ｎ）：
【化３８】
2014237656.tif 000309
の化合物をビニルグリニャールと反応させ、化合物（Ｏ）を得ることを含んでなる方法。
【請求項３６】
以下の式：
【化３９】
2014237656.tif 000310
の化合物（Ｐ）を製造するための、以下の式（Ｎ）：
【化４０】
2014237656.tif 000311
の化合物をエチルグリニャールと反応させ、化合物（Ｐ）を得ることを含んでなる方法。
【請求項３７】
第２相抗酸化酵素をｉｎ  ｖｉｖｏで誘導するための、有効な量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項３８】
毒性薬剤の毒性効果を減少するための、請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法であって、ここにおいて、患者は更に毒性薬剤に暴露されている、前記方法。
【請求項３９】
前記毒性が、細胞毒性であり、そして毒性薬剤が細胞毒性薬剤である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記毒性薬剤が、化学療法剤である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記毒性が、神経毒性であり、そして毒性薬剤が神経毒性薬剤である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記神経毒性が、末梢神経障害である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
薬物の副作用を減少又は防止するための、請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項４４】
前記患者が、薬物に暴露されていたか、又は現時点で暴露されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記薬物が、癌の化学療法薬物である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌の化学療法薬物が、チューブリン結合薬物である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記薬物の副作用が、体重損失である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
１）請求項１、２、又は３に記載の化合物；及び
２）薬物を含んでなる組成物。
【請求項４９】
前記薬物が、細胞毒性薬剤である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記細胞毒性薬剤が、抗癌剤である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記抗癌剤が、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、イソデヒデロン、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン、又はパクリタキセルである、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
炎症を軽減するための、請求項１、２、又は３に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項５３】
患者の一般的な満足度を改善又は増強するための、請求項１、２、又は３に記載の化合物を、患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項５４】
患者の物理化学的ストレスを軽減するか、又は創傷の治癒を促進するための、有効な量の請求項１、２、又は３に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項５５】
患者の免疫系を増強するための、有効な量の請求項１、２、又は３に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項５６】
前記化合物が、患者に第ＩＩ相解毒酵素を誘導するか、或いはリンパ球の増殖又は生存を増加する、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[0001]本特許の開示は、著作権保護の影響下にある要素を含有する。本著作権の所有者は、何人かによって、それが米国特許商標庁の特許出願又は記録に出現するような特許文献又は特許の開示をファクシミリにより複製することに反対はしないが、しかしさもなければ、いずれかの、そして全ての著作権の権利を留保する。
【０００２】
[0002]本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号ＨＬ２５８４８下の政府の援助下で行われた。
【０００３】
[0003]本明細書によって引用される全ての特許、特許出願及び出願公開は、その全てが参考文献として援用される。
【技術分野】
【０００４】
本発明は、化合物、所望によりチューブリン結合薬物のような化学療法薬物を伴う有効な量の前記化合物を含んでなる組成物、及び細胞毒性薬剤、例えば化学療法剤の毒性を減少し、癌又は神経栄養性疾患を治療又は予防し、第ＩＩ相解毒酵素、ＤＮＡ、又はタンパク質合成を誘導し、免疫系を増強し、炎症を治療し、一般的な健康状態又は満足度を改善及び増強するためのその使用の方法、並びに前記化合物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
[0004]癌は、米国における死亡の主要な原因として、心血管疾患に次いで２番目である。米国癌協会は、２００６年において１４０万人の新しい癌の事例が診断され、そして５６５，０００人のヒトが死亡するものであると推定している（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００６，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）。米国国立癌研究所は、２００２年１月に、生存中の概略１，０１０万人の米国人が癌の病歴を有すると推定している。米国国立衛生研究所は、年間１兆ドル超の癌の直接医療費を、更に生産性の損失による間接的費用として１兆ドルを−いずれものこのような主要な疾病の最大の費用として推定している。
【０００６】
[0005]癌は、それによって細胞の増殖及び分化を調節する制御機構が損なわれ、細胞の代謝回転及び増殖の制御の失敗をもたらす過程である。この制御の欠乏は、腫瘍が漸増的に増殖し、大きくなり、そして身体の致命的領域の空間を占領することを起こすことができる。腫瘍が周囲の組織を侵襲し、そして離れた部位に運搬された場合、その個体の死となることができる。
【０００７】
[0006]癌細胞を選択的に殺戮し、一方正常な細胞に対する有害な影響を最小にすることが、癌の療法の所望の目的である。癌の治療において普通に使用される方法は、化学療法、放射線療法、外科手術及び生物学的療法（遺伝子、タンパク質又は細胞を基礎にした治療及び免疫療法を含む広い範疇）を含む。各種の抗癌剤が使用可能であるにもかかわらず、伝統的な化学療法は欠点を有している。多くの抗癌剤は毒性であり、そして化学療法は、有意な、そしてしばしば悪心、骨髄抑制、肝臓、心臓及び腎臓障害、並びに免疫抑制を含む危険な副作用を起こすことができる。更に、多くの腫瘍細胞は、一つ又はそれより多い抗癌剤に暴露された後、最終的に多剤耐性を発生する。このように、単一薬剤の化学療法は、非常に制約された数の癌に対してのみ有効である。多くの化学療法用の薬物は、細胞サイクルの異なった段階で作用する抗増殖性薬剤である。抗癌性薬剤に対する腫瘍性細胞の集団の感受性の型、又は細胞がそこにある細胞サイクルの進行中の段階を予想するこ
とが困難であるために、癌の治療においては、多剤の投与管理を使用することが普通である。
【０００８】
[0007]新規な抗癌剤の開発に対して向けられた有意な研究努力及び資金、並びに癌を治療するための改良された方法にもかかわらず、非毒性の抗癌剤及び多剤耐性を回避する抗癌剤を含む、従って有益である新規な化合物、組成物又は改良された治療的指標により癌を治療するために、そして癌を予防するために有用な方法に対する、当技術における必要性が存在し続ける。
【０００９】
[0008]免疫系は、身体の防御の一次的手段である。免疫系の細胞は、疾病を認識し、そして排除するために薬剤と協力して強力に働く。免疫系を増強することは、病原体及び癌によって起こされるもののような疾病からそれ自体を防御する身体の能力を改良することができる。免疫系のものを含む細胞の増殖及び産生における重要な段階は、ＤＮＡ及びタンパク質合成である。
【００１０】
[0009]本出願におけるいずれもの参考文献の引用は、参考文献が従来の技術であることの承認ではない。
【発明の概要】
【００１１】
[0010]本出願は、化合物、組成物、及び薬物の副作用を減少又は防止し、細胞毒性薬剤、例えば癌の化学療法剤の毒性効果を減少し、癌又は神経栄養性疾患を治療又は予防し、免疫系を増強し、炎症を治療し、そして第ＩＩ相解毒酵素又はＤＮＡ又はＲＮＡの合成を誘導するための方法を提供する。
【００１２】
[0011]一つの側面において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2014237656.tif 000002
【００１４】
［式中：
Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ４）又は酸素含有の３ないし７員の単環式複素環であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、又はＲ５ＮＨＣ（Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＣｌ３であり；
それぞれのＲ４は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、又はＲ５ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここにおいて、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、非置換であるか、或いは一つ又はそれより多いハロゲン、ア
リール、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５で置換され；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）−、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）−、（５又は６員の単環式ヘテロアリール）−又は（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）−であり；
Ａは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、以下の式：
【００１５】
【化２】
2014237656.tif 000003
【００１６】
であり；
それぞれのＲ６は、独立に−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＺＣ（Ｏ）−、ＺＯＣ（Ｏ）−、−Ｘ−Ｚ、又は−ＳＯ２Ｚであり；
それぞれのＲ７は、独立に−Ｈ、−アリール、又は−ＹＲ４であり；
それぞれのＹは、独立に−ＮＲ４−、−Ｏ−、又は−ＳＯ２−であり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり、ここにおいて、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−は、一つ又はそれより多いＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換されていることができ、ここにおいて、それぞれのＲ’は、
独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）、或いは−アリール、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２である；］
の化合物及び組成物或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又は水和物を提供する。
【００１７】
[0012]一つの態様において、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つは−Ｈではない。
【００１８】
[0013]一つの態様において、本発明は、以下の式Ｉ：
【００１９】
【化３】
2014237656.tif 000004
【００２０】
【化４】
2014237656.tif 000005
【００２１】
【化５】
2014237656.tif 000006
【００２２】
【化６】
2014237656.tif 000007
【００２３】
【化７】
2014237656.tif 000008
【００２４】
の化合物を提供する。
【００２５】
[0014]一つの側面において、本発明の方法において有用な化合物は、パナキシトリオールである。
【００２６】
[0015]もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び生理学的に受容可能な担体又はベヒクルを含んでなる組成物を提供する。
【００２７】
[0016]もう一つの側面において、本発明は、１）式（Ｉ）の化合物；及び２）チューブリン結合薬物を含んでなる組成物を提供する。
【００２８】
[0017]もう一つの側面において、本発明は、１）式（Ｉ）の化合物；及び２）神経毒性薬剤を含む細胞毒性薬剤のような毒薬、又は化学療法薬剤を含んでなる組成物を提供する。
【００２９】
[0018]もう一つの側面において、本発明は、請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる薬物の副作用を減少するための方法を提供する。一つの態様において、薬物は抗癌剤である。もう一つの態様において、薬物は、チューブリン結合薬物である。なおもう一つの、態様において、薬物は、フルデロン、イソ−フルデロン、又はパクリタキセルである。
【００３０】
[0019]もう一つの側面において、本発明は、有効な量の式（Ｉ）の化合物；又は１）式（Ｉ）の化合物及び２）チューブリン結合薬物のような化学療法薬物を含んでなる組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる癌を治療又は予防するための方法
を提供する。
【００３１】
[0020]なおもう一つの側面において、本発明は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる神経栄養性疾患を治療するための方法を提供する。
【００３２】
[0021]なおもう一つの側面において、本発明は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、患者に第ＩＩ相解毒酵素（ｃｈｅｍｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｅｎｚｙｍｅ）を誘導するための方法を提供する。一つの態様において、第ＩＩ相解毒酵素の誘導は、癌を予防するか、又はその発症の危険度を減少する。
【００３３】
[0022]もう一つの側面において、本発明は、細胞を、有効な量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなる、細胞中のＤＮＡ合成を誘導するための方法を提供する。幾つかの態様において、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにある。
【００３４】
[0023]もう一つの側面において、本発明は、細胞を、有効な量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなる、細胞中のタンパク質合成を誘導するための方法を提供する。幾つかの態様において、細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにある。
【００３５】
[0024]もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする患者に投与することをを含んでなる、毒薬の毒性効果を減少又は防止するための方法を提供する。一つの態様において、毒性は細胞毒性であり、そして毒薬は細胞毒性薬剤、例えば癌の化学療法薬剤である。もう一つの態様において、毒性は、神経毒性であり、そして毒薬は神経毒性薬剤、例えば癌の化学療法薬剤である。
【００３６】
[0025]もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を患者に投与することによる、患者の一般的健康状態又は満足度を改善又は増強することを提供する。患者は、その一般的健康状態又は満足度の改善を必要とすることができる。
【００３７】
[0026]もう一つの側面において、本発明は、有効な量の請求項の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することによる、患者の物理化学的ストレスを減少するか、又は外傷の治癒を促進することを提供する。
【００３８】
[0027]なおもう一つの側面において、本発明は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、患者の免疫系を増強することを提供する。
【００３９】
[0028]一つの側面において、本発明は、有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする患者に投与することによる、患者の免疫系を増強することを提供する。一つの態様において、免疫系は第ＩＩ相解毒酵素の誘導によって増強される。一つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、第ＩＩ相解毒性酵素を患者に誘導する。
【００４０】
[0029]もう一つの側面において、本発明は、以下の式（Ｇ）：
【００４１】
【化８】
2014237656.tif 000009
【００４２】
の化合物を製造するための、以下の式（Ｃ）：
【００４３】
【化９】
2014237656.tif 000010
【００４４】
の化合物を、メチル求核試薬と、化合物（Ｇ）を製造するために十分な条件下で反応させることを含んでなる方法を提供する。幾つかの態様において、メチル求核試薬は、ＭｅＬｉ、ＺｎＭｅ２、ＣｕＭｅ２、又はＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、又はＭｅＭｇＩのようなメチルグリニャール試薬である。他の態様において、条件は、キラルリガンドを含んでなる。
【００４５】
[0030]もう一つの側面において、本発明は、以下の式：
【００４６】
【化１０】
2014237656.tif 000011
【００４７】
の化合物（Ｈ）を製造するための、以下の式：
【００４８】
【化１１】
2014237656.tif 000012
【００４９】
の化合物（Ａ）を、求電子性メチルと、化合物（Ｈ）を製造するために十分な条件下で反応させることを含んでなる方法を提供する。幾つかの態様において、求電子性メチルは、
Ｍｅ３ＯＢＦ４、ＭｅＢｒ、ＭｅＩ、ＭｅＯＴｆ、ＳＯ４Ｍｅ２、又はＣＯ３Ｍｅ２である。
【００５０】
もう一つの側面において、本発明は、以下の式の化合物（Ｊ）：
【００５１】
【化１２】
2014237656.tif 000013
【００５２】
を製造するための、以下の式：
【００５３】
【化１３】
2014237656.tif 000014
【００５４】
を有する化合物を、酸化剤で、化合物（Ｊ）を製造するために十分な条件下で酸化することを含んでなる方法を提供する。
【００５５】
[0032]幾つかの態様において、酸化剤は、ＴＰＡＰであり、そして条件は、ＮＭＯを含む。
【００５６】
[0033]もう一つの側面において、本発明は、以下の式：
【００５７】
【化１４】
2014237656.tif 000015
【００５８】
の化合物（Ｋ）を製造するための、以下の構造：
【００５９】
【化１５】
2014237656.tif 000016
【００６０】
を有する化合物を、以下の式：
【００６１】
【化１６】
2014237656.tif 000017
【００６２】
の化合物６’’と、Ｃｕ（Ｉ）の存在中で、化合物（Ｋ）を製造するために十分な条件下で反応させることを含んでなる方法を提供する。
【００６３】
[0034]一つの態様において、Ｃｕ（Ｉ）は、銅塩、例えばＣｕＣｌのようなハロゲン化物塩から得られる。もう一つの態様において、Ｃｕ（Ｉ）は、硫酸銅（ＩＩ）のようなＣｕ（ＩＩ）塩及び還元剤、例えばアスコルビン酸塩又はアスコルビン酸からｉｎ  ｓｉｔｕで発生される。
【００６４】
[0035]もう一つの側面において、本発明は、以下の式：
【００６５】
【化１７】
2014237656.tif 000018
【００６６】
の化合物（Ｌ）を製造するための、以下の構造：
【００６７】
【化１８】
2014237656.tif 000019
【００６８】
を有する化合物を、水酸化イオンと、化合物（Ｌ）を製造するために十分な条件下で反応させることを含んでなる方法を提供する。
【００６９】
[0036]一つの態様において、水酸化イオンは、水性塩基から得られる。もう一つの態様において、水性塩基は、湿潤メタノール中のＮａＯＭｅである。
【００７０】
[0037]式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩（‘化合物’）、及びそれを含んでなる組成物は、それを必要とする患者における、癌、化学療法が誘発した毒性又はその副作用例えば体重減少、炎症、及び神経栄養性疾患（“症状”）を含む疾病を治療又は
予防するために有用である。式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）及び本明細書中の実施例の化合物も、更に本発明の“化合物”と考えられる。一つの態様において、化合物は、チューブリン結合薬物及び他の抗癌性薬物と相乗的に作用して、癌を治療又は予防する。従って、本発明は、更に化合物及び薬物、例えばチューブリン結合薬物を含む抗癌剤のような細胞毒性薬剤を含んでなる組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、更に第ＩＩ相解毒酵素、例えば抗酸化作用を有する酵素を誘導するために、そしてＤＮＡ及び／又はタンパク質合成を誘導するために有用である。
【００７１】
[0038]本発明は、更に有効な量の化合物、及び生理学的に受容可能な担体又はベヒクルを含んでなる組成物を提供する。
【００７２】
[0039]本発明は、更に有効な量の化合物及びチューブリン結合薬物、並びに生理学的に受容可能な担体又はベヒクルを含んでなる組成物を提供する。
【００７３】
[0040]本発明の詳細は、付属する以下の説明中に記載される。本明細書中に引用される全ての参考文献は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１Ａ】[0041]図１Ａ及び１Ｂは、乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルである、ヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片腫瘍を保有するヌードマウスにおける、パナキシトリオール及び化合物（Ａ）のそれぞれの、ｉ．ｖ．注射によって与えられた各種の投与量管理の治療的抗癌効果を示す。Ｘ軸の異なった投与量は、対応する化合物の投与量が、示された時間に対して示されたレベルまで増加したことを示す。化合物は、８日目に投与し始めた。これらの実験において、効果は、高い投与量においてさほど投与量依存性ではないことが明白である。図１Ａ及び１Ｃは同一実験である。図１Ａは、腫瘍の大きさの結果を示し、一方図１Ｃは、体重変化の結果を示す。図１Ｂ及び１Ｄは、図１Ａ及び１Ｃと同様な様式で関係している。
【００７５】
[0042]図１Ａにおいて、２４日目に、パナキシトリオールによる腫瘍の抑制は、２４日目の対照の腫瘍の大きさと比較して５２．３％であった（腫瘍の大きさの変化は、最後の腫瘍の大きさ引く最初の腫瘍の大きさである）。黒丸は、対照であり（その日付に犠牲にされた、ｎ＝４）；白四角は、ｎ＝３の、増大する投与量：３０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（８−１２日目）、５０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（１４−１８日目）、７５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×５（２０−２８日目）のパナキシトリオールであり；そして白三角は、ｎ＝３の、増大する投与量：５０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３、７５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３、１００ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３のパナキシトリオールである。全てのマウスは、２８日目に犠牲にされた。
【図１Ｂ】[0041]図１Ａ及び１Ｂは、乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルである、ヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片腫瘍を保有するヌードマウスにおける、パナキシトリオール及び化合物（Ａ）のそれぞれの、ｉ．ｖ．注射によって与えられた各種の投与量管理の治療的抗癌効果を示す。Ｘ軸の異なった投与量は、対応する化合物の投与量が、示された時間に対して示されたレベルまで増加したことを示す。化合物は、８日目に投与し始めた。これらの実験において、効果は、高い投与量においてさほど投与量依存性ではないことが明白である。図１Ａ及び１Ｃは同一実験である。図１Ａは、腫瘍の大きさの結果を示し、一方図１Ｃは、体重変化の結果を示す。図１Ｂ及び１Ｄは、図１Ａ及び１Ｃと同様な様式で関係している。
【００７６】
[0043]図１Ｂにおいて、２４日目に、化合物（Ａ）による腫瘍の抑制は、対照の腫瘍の大きさと比較して４７．７％であった。黒丸は、対照（その日付に犠牲）であり；白四角は、ｎ＝３の、１０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（８−１２日目）、３０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ
×３（１４−１８日目）、５０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×５（２０−２８日目）の化合物Ａであり；そして白三角は、ｎ＝３の、２０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（８−１２日目）、５０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（１４−１８日目）、１００ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×５（２０−２８日目）の化合物Ａである。
【図１Ｃ】[0041]図１Ａ及び１Ｂは、乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルである、ヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片腫瘍を保有するヌードマウスにおける、パナキシトリオール及び化合物（Ａ）のそれぞれの、ｉ．ｖ．注射によって与えられた各種の投与量管理の治療的抗癌効果を示す。Ｘ軸の異なった投与量は、対応する化合物の投与量が、示された時間に対して示されたレベルまで増加したことを示す。化合物は、８日目に投与し始めた。これらの実験において、効果は、高い投与量においてさほど投与量依存性ではないことが明白である。図１Ａ及び１Ｃは同一実験である。図１Ａは、腫瘍の大きさの結果を示し、一方図１Ｃは、体重変化の結果を示す。図１Ｂ及び１Ｄは、図１Ａ及び１Ｃと同様な様式で関係している。
【００７７】
[0044]図１Ｃ及び１Ｄは、乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルであるヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片を保有するヌードマウスの体重に対してｉ．ｖ．注射によって与えられた、各種の投与量のパナキシトリオール及び化合物（Ｄ）のそれぞれの効果を示す。パナキシトリオール又は化合物Ａの毒性の証拠はない。化合物は８日目に投与し始めた。図１Ｃ及び１Ｄにおいて、体重は、マウスの全重量引く腫瘍の重量として計算した。
【００７８】
[0045]図１Ｃにおいて、黒丸は、対照であり（２８日目に犠牲、ｎ＝４）；白四角は、ｎ＝３の、パナキシトリオールの３０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（８−１２日目）、５０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（１４−１８日目）、７５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×５（２０−２８日目）であり；そして白三角は、ｎ＝３の、パナキシトリオールの５０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（８−１２日目）、７５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（１４−１８日目）、１００ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×５（２０−２８日目）である。
【図１Ｄ】[0041]図１Ａ及び１Ｂは、乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルである、ヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片腫瘍を保有するヌードマウスにおける、パナキシトリオール及び化合物（Ａ）のそれぞれの、ｉ．ｖ．注射によって与えられた各種の投与量管理の治療的抗癌効果を示す。Ｘ軸の異なった投与量は、対応する化合物の投与量が、示された時間に対して示されたレベルまで増加したことを示す。化合物は、８日目に投与し始めた。これらの実験において、効果は、高い投与量においてさほど投与量依存性ではないことが明白である。図１Ａ及び１Ｃは同一実験である。図１Ａは、腫瘍の大きさの結果を示し、一方図１Ｃは、体重変化の結果を示す。図１Ｂ及び１Ｄは、図１Ａ及び１Ｃと同様な様式で関係している。
【００７９】
[0044]図１Ｃ及び１Ｄは、乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルであるヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片を保有するヌードマウスの体重に対してｉ．ｖ．注射によって与えられた、各種の投与量のパナキシトリオール及び化合物（Ｄ）のそれぞれの効果を示す。パナキシトリオール又は化合物Ａの毒性の証拠はない。化合物は８日目に投与し始めた。図１Ｃ及び１Ｄにおいて、体重は、マウスの全重量引く腫瘍の重量として計算した。
【００８０】
[0046]図１Ｄにおいて、黒丸は対照であり（２８日目に犠牲、ｎ＝４）；白四角は、ｎ＝３の、化合物Ａの１０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（８−１２日目）、３０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（１４−１８日目）、５０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×５（２０−２８日目）であり；そして白三角は、ｎ＝３の、化合物Ａの２０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（８−１２日目）、５０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×３（１４−１８日目）、１００ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×５（２０−２８日目）である。
【図２】[0047]図２は、ヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片腫瘍（ｉ．ｖ．注射、ｎ＝５）を保有するヌードマウスを使用する乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける、各種の投与量におけるパナキシトリオール及び化合物（Ｄ）の治療効果を示し：黒丸は対照であり；白四角は、５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×６のｉ．ｖ．注射の化合物Ｄであり；白三角は、１５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×２、次いで２０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×４ｉｖ注射の化合物Ｄであり；そしてＸは、６０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×５ｉｖ．注射のパナキシトリオールである。化合物は８日目に投与し始めた。
【図３】[0048]図３は、ヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片腫瘍（ｉｖ注入、ｎ＝５）を保有するヌードマウスを使用する乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおける、各種の投与量における化合物（Ｄ）の治療効果を示し：白丸は対照であり；白三角は、３０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×５のｉｖ注入における化合物Ｄであり；そして白四角は、１５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×１、次いで４５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×４のｉｖ注入の化合物Ｄである。化合物は、８日目に投与し始めた。
【図４Ａ】[0049]図４Ａ及び４Ｂは、ヒト大腸細胞腫ＨＣＴ−１１６異種移植片を保有するヌードマウスを使用した大腸癌のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ（ｎ＝６）における、抗癌剤イソ−オキサゾール−フルデロン（ｉ．ｖ．注入）の単独及び化合物（Ｄ）（ｉ．ｖ．注射）との組合せの治療効果を示す。図４Ｂは、図４Ａに示したデータの縦軸の尺度の概略２０倍の拡大である。イソ−オキサゾール−フルデロンは、エポチロンと作用の機構を共有する例示的なチューブリン結合抗癌剤である。
【００８１】
[0050]図４Ａにおいて、黒丸は対照（非処置、２７日目に犠牲）であり；白丸は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．注射）のＱ３Ｄ×３、Ｑ６Ｄ×３の化合物Ｄであり；黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ注射）のＱ３Ｄ×３、Ｑ６Ｄ×７の化合物Ｄ＋２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ注入）のＱ１２Ｄ×４のイソ−フルデロンであり、２３、３６、４３、４５、５１日目の６／６ＣＲであり；そして白三角は、２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ注入）のＱ１２Ｄ×４のイソ−フルデロンであり、３６、４３、４５，５１、５７日目の６／６ＣＲである。化合物は、９日目に投与し始めた。
【図４Ｂ】[0049]図４Ａ及び４Ｂは、ヒト大腸細胞腫ＨＣＴ−１１６異種移植片を保有するヌードマウスを使用した大腸癌のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ（ｎ＝６）における、抗癌剤イソ−オキサゾール−フルデロン（ｉ．ｖ．注入）の単独及び化合物（Ｄ）（ｉ．ｖ．注射）との組合せの治療効果を示す。図４Ｂは、図４Ａに示したデータの縦軸の尺度の概略２０倍の拡大である。イソ−オキサゾール−フルデロンは、エポチロンと作用の機構を共有する例示的なチューブリン結合抗癌剤である。
【００８２】
[0051]図４Ｂ（図４ＡのＹ軸の２０倍拡大）において、黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ注射）のＱ３Ｄ×３、Ｑ６Ｄ×３の化合物Ｄ＋２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ注入）のＱ１２Ｄ×３のイソ−フルデロンであり、２３、３６日目の２／６ＣＲであり；そして白三角は、２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注入）のＱ１２Ｄ×３のイソ−フルデロンであり、３６日目の１／６ＣＲである。化合物は、９日目に投与し始めた。ＣＲは、完全な寛解を意味し、従って２／６ＣＲは、治療が、示した（諸）日付に６例のうち２例の完全な腫瘍の寛解を起こしたことになることを意味する。結果は、化合物Ｄが、イソ−オキサゾール−フルデロンの治療効果を有意に増強したことを示す。
【図４Ｃ】[0052]図４Ｃは、ヒト大腸細胞腫ＨＣＴ−１１６異種移植片を保有するヌードマウスの体重における、化合物（Ｄ）及びイソ−オキサゾール−フルデロンの組合せの、それぞれの分子単独（ｎ＝６）の効果に対する効果を比較している。黒丸は対照である（非処置、２７日目に犠牲）；白丸は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ３Ｄ×３、Ｑ６Ｄ×３の化合物Ｄであり；黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ３Ｄ×３、Ｑ６Ｄ×７の化合物Ｄ＋２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注入）のＱ１２Ｄ×４のイソ−フルデロンであり、２３、３６、４３、４５、５１、５７日目の６／６ＣＲであり；そして白三角は、２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注入）のＱ１２Ｄ×４のイソ−フルデロンであり、３６、４３、４５、５１、５７日目の６／６ＣＲである。イソ−フルデロン及び化合物Ｄは、９日目に投与し始めた。ＣＲは、完全な寛解を意味し、従って６／６ＣＲは、治療が、示した（諸）日付に６例のうち６例の完全な腫瘍の寛解を起こしたことになることを意味する。結果は、化合物Ｄとの同時投与がイソ−オキサゾール−フルデロンの毒性を有意に減少したことを示す。
【図５Ａ】[0053]図５Ａは、ヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片を保有するヌードマウスを使用した乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける、抗癌性薬物シクロホスファミド（例示的ＤＮＡ−アルキル化抗癌剤）の、化合物（Ｄ）と組合せた治療効果を示す。黒丸は対照であり（非処置、２１日目に犠牲、ｎ＝６）；白丸は、ｎ＝６の、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×３の化合物Ｄであり；黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×３、Ｑ６Ｄ×２の化合物Ｄ＋１２０ｍｇ／ｋｇ（経口）のＱ２Ｄ×８、１２０ｍｇ（ｉｐ）のＱ２Ｄ×４のシクロホスファミドであり、２１、２１、２１、２３、２３、２３、２５、２７日目の８／８ＣＲ（ｎ＝８）であり；そして白三角は、１２０ｍｇ／ｋｇ（経口）のＱ２Ｄ×８、１２０ｍｇ（ｉｐ）のＱ２Ｄ×４のシクロホスファミドであり、２１、２１、２１、２３、２３、２３、２５、２７日目の８／８ＣＲ（ｎ＝８）である。化合物は、９日目に投与し始めた。
【図５Ｂ】[0054]図５Ｂは、ヒト大腸細胞腫ＨＣＴ−１１６異種移植片を保有するヌードマウイすの体重における、それぞれの化合物単独に対する、化合物（Ｄ）及びシクロホスファミドの組合せの効果を示す。黒丸は対照であり（非処置、２１日目に犠牲、ｎ＝６）；白丸は、ｎ＝６の、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×３の化合物Ｄであり；黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×３、Ｑ６Ｄ×２の化合物Ｄ＋１２０ｍｇ／ｋｇ（経口）のＱ２Ｄ×８、１２０ｍｇ（ｉｐ）のＱ２Ｄ×４のシクロホスファミドであり、２１、２１、２１、２３、２３、２３、２５、２７日目の８／８ＣＲ（ｎ＝８）であり；そして白三角は、１２０ｍｇ／ｋｇ（経口）のＱ２Ｄ×８、１２０ｍｇ（ｉｐ）のＱ２Ｄ×４のシクロホスファミドであり、２１、２１、２１、２３、２３、２３、２５、２７日目の８／８ＣＲ（ｎ＝８）である。化合物は、９日目に投与し始めた。
【図６Ａ】[0055]図６Ａは、ヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片を保有するヌードマウスを使用した乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける、化合物Ｄ及び５−フルオロ−ウラシル（５ＦＵ、例示的代謝拮抗性抗癌剤）の単独並びに組合せの治療効果を示す。黒丸は対照であり（非処置、２２日目に犠牲、ｎ＝６）；白丸は、ｎ＝６の、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×４の化合物Ｄであり；黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×４の化合物Ｄ＋５０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱＤ×５の５ＦＵであり、１９、２０日目に２／８が死亡し（ｎ＝８）；そして白三角は、５０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱＤ×５の５ＦＵであり、１８、１８、１９、２０、２１日目に５／８が死亡した（ｎ＝８）。それぞれの＊は、マウスの死亡である。化合物は、９日目に投与し始めた。
【図６Ｂ】[0056]図６Ｂは、ヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片を保有するヌードマウスを使用した乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける体重の変化に対する、化合物（Ｄ）及び５−フルオロ−ウラシル（５ＦＵ）の組合せの効果を示す。黒丸は対照であり（非処置、２２日目に犠牲、ｎ＝６）；白丸は、ｎ＝６の、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×４の化合物Ｄであり；黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×４の化合物Ｄ＋５０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱＤ×５の５ＦＵであり、１９、２０日目に２／８が死亡し（ｎ＝８）；そして白三角は、５０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱＤ×５の５ＦＵであり、１８、１８、１９、２０、２１日目に５／８が死亡した（ｎ＝８）。それぞれの＊は、マウスの死亡である。化合物は、９日目に投与し始めた。
【図７Ａ】[0057]図７Ａは、ヒト大腸細胞腫ＨＣＴ−１１６異種移植片を保有するヌードマウスを使用した大腸癌のｉｎ  ｖｉｖｏのモデルにおける、化合物（Ｄ）及びイソ−オキサゾール−フルデロンの治療効果を示す（ｎ＝６）。黒丸は対照であり；白丸は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ３Ｄ×２の化合物Ｄであり；黒四角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ３Ｄ×２の化合物Ｄ＋１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×１のイソ−フルデロンであり；白四角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×１のイソ−フルデロンであり；黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ３Ｄ×２の化合物Ｄ＋２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注入）のＱ１２Ｄ×１のイソ−フルデロンであり；そして白三角は、２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注入）のＱ１２Ｄ×１のイソ−フルデロンである。
【図７Ｂ】[0058]図７Ｂは、ヒト大腸細胞腫ＨＣＴ−１１６異種移植片を保有するヌードマウスを使用した大腸癌のｉｎ  ｖｉｖｏのモデル（ｎ＝６）における、化合物（Ｄ）及びイソ−オキサゾール−フルデロンによる治療後の体重変化を示す。黒丸は対照であり；白丸は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ３Ｄ×２の化合物Ｄであり；黒四角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ３Ｄ×２の化合物Ｄ＋１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×１のイソ−フルデロンであり；白四角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ４Ｄ×１のイソ−フルデロンであり；黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）のＱ３Ｄ×２の化合物Ｄ＋２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ注入）のＱ１２Ｄ×１のイソ−フルデロンであり；そして白三角は、２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注入）のＱ１２Ｄ×１のイソ−フルデロンである。＊は、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ＋２５ｍｇ／ｋｇのイソ−フルデロンと比較したときの、Ｐ＜０．０５を意味し、そして＊＊は、Ｐ＜０．０１を意味する（白三角対黒三角）。
【図８Ａ】[0059]図８は、ヒトのリンパ球の培養の増殖における、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジンの組込みによるＤＮＡ合成によって測定された、異なった時点におけるＰＨＡ及び異なった濃度の本発明の化合物の効果を示す。
【００８３】
[0060]図８Ａは、全図８に示した放射性標識チミジンＤＮＡ合成アッセイにおいて使用した培養されたヒトＰＢＭＣリンパ球の増殖の、植物性血球凝集素−Ｍ（ＰＨＡ）による刺激を示す。試験された細胞培養物からの細胞を、図８Ａ−８Ｅに示した実験結果を作成するために使用した。データは、細胞がインキュベーション中の１２０時間にわたって健康で、そして良好な状態であったことを示す。白丸は、−ＰＨＡ（対照）であり；白四角は、＋ＰＨＡ（１０ｕｇ）であり；白三角は、＋ＤＭＳＯであり；そして菱形は、＋ＰＨＡ＋ＤＭＳＯである。
【図８Ｂ】[0061]図８Ｂは、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによって測定された、培養されたヒトＰＢＭＣリンパ球におけるＤＮＡ合成（即ち細胞増殖）の刺激における、パナキシトリオールに対する用量−反応曲線を示す。白丸は、２４時間におけるパナキシトリオールの用量効果であり；白四角は、７２時間におけるパナキシトリオールの用量効果であり；白三角は、１２０時間におけるパナキシトリオールの用量効果である。
【図８Ｃ】[0062]図８Ｃは、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによって測定された、培養されたヒトＰＢＭＣリンパ球におけるＤＮＡ合成（即ち細胞増殖）の刺激における、化合物Ｄに対する用量−反応曲線を示す。白丸は、２４時間における化合物Ｄの用量効果であり；白四角は、７２時間における化合物Ｄの用量効果であり；そして白三角は、１２０時間における化合物Ｄの用量効果である。
【図８Ｄ】[0063]図８Ｄは、図８Ｂ及び８Ｃの重ね書きである。白丸は、２４時間におけるパナキシトリオールの用量効果であり；白四角は、７２時間におけるパナキシトリオールの用量効果であり；白三角は、１２０時間におけるパナキシトリオールの用量効果であり；菱形は、２４時間における化合物Ｄの用量効果であり；黒四角は、７２時間における化合物Ｄの用量効果であり；そしてＸは、１２０時間における化合物Ｄの用量効果である。
【図８Ｅ】[0064]図８Ｅは、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによって測定された、培養されたヒトＰＢＭＣリンパ球の増殖に対する、各種の時点における異なった濃度のパナキシトリオールの効果を示す図８Ｂの逆プロットである。白丸は、０．３ｕＭにおけるパナキシトリオールであり；白四角は、１ｕＭにおけるパナキシトリオールであり；白三角は、３ｕＭにおけるパナキシトリオールであり；そして白菱形は、１０ｕＭにおけるパナキシトリオールである。
【図８Ｆ】[0065]図８Ｆは、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによって測定された、培養されたヒトＰＢＭＣリンパ球の増殖に対する、各種の時点における異なった濃度のパナキシトリオールの効果を示す図８Ｃの逆プロットである。白丸は、０．３ｕＭにおける化合物Ｄであり；白四角は、１ｕＭにおける化合物Ｄであり；白三角は、３ｕＭにおける化合物Ｄであり；そして菱形は、１０ｕＭにおける化合物Ｄである。
【図８Ｇ】[0066]図８Ｇは、図８Ｅ及び８Ｆの重ね書きである。白丸は、０．３ｕＭにおけるパナキシトリオールであり；白四角は、１ｕＭにおけるパナキシトリオールであり；白三角は、３ｕＭにおけるパナキシトリオールであり；菱形は、１０ｕＭにおけるパナキシトリオールであり；黒丸は、０．３ｕＭにおける化合物Ｄであり；黒四角は、１ｕＭにおける化合物Ｄであり；黒三角は、３ｕＭにおける化合物Ｄであり；そして黒菱形は、１０ｕＭにおける化合物Ｄである。
【図９Ａ】[0067]図９Ａ及び９Ｂは、２４（黒四角）、７２（黒丸）、及び１２０（黒三角）時間における各種の投与量における、ヒトＰＢＭＣリンパ球の生存率に対する実際の細胞の計数に基づく、パナキシトリオール及び化合物Ｄの効果をそれぞれ示す。両方の場合とも、低い量の化合物が細胞増殖を増加する。図９Ａは、パナキシトリオールが、２４時間において最大の活性化効果を有することを示し、一方、図９Ｂは、化合物Ｄが、２４及び７２時間において最大の活性化を有することを示す。活性剤を含まない対照における細胞の計数は：２４時間：７５．４％；７２時間：９３．０％、そして１２０時間：８５．７％であった。図９は、図８の実験と平行するが、しかし細胞の生存率を決定するために異なった方法を使用し；図９において使用した方法は、血球計数器及び顕微鏡を使用する実際の細胞の計数であった。細胞の試料を分割し、そして図８又は９の方法のいずれかを使用して分析し、対応する結果は、対応する図に示した。
【図９Ｂ】[0067]図９Ａ及び９Ｂは、２４（黒四角）、７２（黒丸）、及び１２０（黒三角）時間における各種の投与量における、ヒトＰＢＭＣリンパ球の生存率に対する実際の細胞の計数に基づく、パナキシトリオール及び化合物Ｄの効果をそれぞれ示す。両方の場合とも、低い量の化合物が細胞増殖を増加する。図９Ａは、パナキシトリオールが、２４時間において最大の活性化効果を有することを示し、一方、図９Ｂは、化合物Ｄが、２４及び７２時間において最大の活性化を有することを示す。活性剤を含まない対照における細胞の計数は：２４時間：７５．４％；７２時間：９３．０％、そして１２０時間：８５．７％であった。図９は、図８の実験と平行するが、しかし細胞の生存率を決定するために異なった方法を使用し；図９において使用した方法は、血球計数器及び顕微鏡を使用する実際の細胞の計数であった。細胞の試料を分割し、そして図８又は９の方法のいずれかを使用して分析し、対応する結果は、対応する図に示した。
【図１０Ａ】[0068]図１０は、細胞のＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによるＤＮＡ合成によって測定される培養されたマウスの脾細胞に増殖における異なった時点における、対照及び異なった濃度の本発明の化合物の効果を示す。
【００８４】
[0069]図１０Ａは、培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞の増殖の植物性血球凝集素−Ｍ（ＰＨＡ）による刺激を示す。全図１０のアッセイにおいて、同一細胞培養物の細胞を使用した。アッセイは、全図１０のアッセイにおいて使用されたＣＤ−１マウスの脾細胞の細胞培養物が、インキュベーション中の少なくとも７２時間良好な状態であったことを示す。黒丸は対照であり；白丸は、２００μｌの最終体積中の＋ＰＨＡ（３ｕｇ）であり；白四角は、＋ＤＭＳＯであり；そして白三角は、＋ＰＨＡ＋ＤＭＳＯである。
【図１０Ｂ】[0070]図１０Ｂは、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによって測定された培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞に増殖における、各種の時点における異なった濃度のパナキシトリオールの効果を示す。白丸は、０．０１ｕＭのパナキシトリオールであり；白四角は、０．０３ｕＭのパナキシトリオールであり；白三角は、０．１ｕＭのパナキシトリオールであり；白菱形は、０．３ｕＭのパナキシトリオールであり；＋は、１ｕＭのパナキシトリオールであり；そしてＸは、３ｕＭのパナキシトリオールである。
【図１０Ｃ】[0071]図１０Ｃは、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによって測定された培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞に増殖における、各種の時点における異なった濃度の化合物Ｄの効果を示す。白丸は、０．０１ｕＭの化合物Ｄであり；白四角は、０．０３ｕＭの化合物Ｄであり；白三角は、０．１ｕＭの化合物Ｄであり；白菱形は、０．３ｕＭの化合物Ｄであり；黒四角は、１ｕＭの化合物Ｄであり；そして×は、３ｕＭの化合物Ｄである。
【図１０Ｄ】[0072]図１０Ｄは、２４（白丸）、４８（白四角）、及び７２（白三角）時間における、各種の投与量のパナキシトリオールを使用した、培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞のＤＮＡ合成（即ち細胞増殖）の刺激におけるパナキシトリオールに対する用量−反応曲線を示す図１０Ｂの逆プロットである。
【図１０Ｅ】[0073] 図１０Ｅは、２４（白丸）、４８（白四角）、及び７２（白三角）時間における各種の投与量の化合物Ｄを使用した、培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞のＤＮＡ合成（即ち細胞増殖）の刺激における化合物Ｄに対する用量−反応曲線を示す図１０Ｃの逆プロットである。
【図１０Ｆ】[0074]図１０Ｆは、２４（白丸）、４８（白四角）、及び７２（白三角）時間における各種の投与量のパナキシトリオール、並びに２４（白菱形）、４８（＋）、及び７２（黒四角）時間における各種の投与量の化合物Ｄを使用した図１０Ｄ及び１０Ｅの重ね書きである。
【図１１Ａ】[0075]図１１は、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによるＤＮＡ合成によって測定される培養されたマウスの脾細胞の増殖における、異なった時点における、対照及び異なった濃度の本発明の化合物の効果を示す。
【００８５】
[0076]図１１Ａは、植物性血球凝集素−Ｍ（２００μｌの最終体積中のＰＨＡ３μｇ）による、培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞の増殖の刺激を示す。全図１２のアッセイにおいて使用された同一細胞培養物の細胞を使用した。黒丸は対照であり；白丸は、＋ＰＨＡであり；白四角は、＋ＤＭＳＯであり；そして白三角は、＋ＰＨＡ＋ＤＭＳＯである。
【図１１Ｂ】[0077]図１１Ｂは、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによって測定された、培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞の増殖における、各種の時点における異なった濃度のパナキシトリオールの効果を示す。白丸は、０．０３ｕＭのパナキシトリオールであり；白四角は、０．１ｕＭのパナキシトリオールであり；白三角は、０．３ｕＭのパナキシトリオールであり；白菱形は、１ｕＭのパナキシトリオールであり；黒四角は、３ｕＭのパナキシトリオールであり；そして×は、１０ｕＭのパナキシトリオールである。
【図１１Ｃ】[0078]図１１Ｃは、ＤＮＡへの放射性標識されたチミジン組込みによって測定された、培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞の増殖における、各種の時点における異なった濃度の化合物Ｄの効果を示す。白丸は、０．００１ｕＭの化合物Ｄであり；白四角は、０．００３ｕＭの化合物Ｄであり；白三角は、０．０１ｕＭの化合物Ｄであり；白菱形は、０．０３ｕＭの化合物Ｄであり；黒四角は、０．１ｕＭの化合物Ｄであり；そして×は、０．３ｕＭの化合物Ｄである。
【図１１Ｄ】[0079]図１１Ｄは、２４（白丸）、４８（白四角）、７２（白三角）、及び９６（白菱形）時間における各種の投与量のパナキシトリオールを使用した培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞のＤＮＡ合成（即ち細胞増殖）の刺激における、パナキシトリオールの用量−反応曲線を示す、図１１Ｂの逆プロットである。
【図１１Ｅ】[0080]図１１Ｅは、２４（白丸）、４８（白四角）、７２（白三角）、及び９６（白菱形）時間における各種の投与量の化合物Ｄを使用した培養されたＣＤ−１マウスの脾細胞のＤＮＡ合成（即ち細胞増殖）の刺激における、化合物Ｄの用量−反応曲線を示す、図１１Ｃの逆プロットである。
【図１２】[0081]図１２は、パナキシトリオールの投与を伴う又は伴わない、神経突起の伸長の画像を示す。
【図１３】[0082]図１３は、朝鮮紅参抽出物、プロトパナキサトリオール及びパナキシトリオールによる、キノンレダクターゼ（ＮＱＯ１）の誘導の比較を示す。（＋）は、パナキシトリオール（分子量２６７）であり、（白三角）は、プロトパナキサトリオール（分子量４６１）であり、そして（白丸）は、朝鮮紅参抽出物である。
【図１４】[0083]図１４は、ｉ．ｖ．注射によって与えられた継続した高投与量のパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）及び化合物Ｋの、乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルのヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片を保有するヌードマウスの体重における効果を示す。黒丸は、２５日目に犠牲にされた非処置の対照のマウスである。白丸は、グラフの上部に矢印によって示した日付に投与された３０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）Ｑ４Ｄ×５の化合物Ｋである。黒三角は、３０ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）Ｑ４Ｄ×１４の化合物Ｋ＋２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）Ｑ２Ｄ×８のパクリタキセル（１０／１０ＣＲ）である。白三角は、グラフの下部に矢印によって示した日付に投与された２５ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ．注射）Ｑ２Ｄ×８のパクリタキセルである。タキソール又は組合せを投与されたマウスは、１０／１０ＣＲを示し、これは、１０匹中１０匹のマウスが、腫瘍の完全な寛解を示したことを意味する。図１４の実験方法は、図１のものと同様に行った。＊は、Ｐ＜０．１を意味し、そして＊＊は、Ｐ＜０．０５を意味する。体重は、図１及び４−７に記載したように計算した。
【図１５】[0084]図１５は、イソデヒデロン（即ちイソ−オキサゾール−デヒデロン（ｄｅｈｙｄｅｌｏｎｅ））（６時間−ｉｖ．注入）、化合物Ｄ（ＰＸＴＡＩ）（経口）、又は経口投与された化合物（Ｄ）及びイソデヒデロンの組合せ（６時間−ｉｖ．注入）を投与した場合の、大腸癌アッセイのヒト大腸細胞腫ＨＣＴ−１１６異種移植片を保有するヌードマウス（ｎ＝７）における体重変化を示す。体重は、図１、４−７、及び１４に記載したように計算した。結果は、経口投与された化合物（Ｄ）が、イソデヒデロン単独の毒性を減少することを示す。＊は、Ｐ＜０．１を示し、そして＊＊は、Ｐ＜０．０５を意味する。実験は、化合物（Ｄ）が経口投与されたことを除き、図４及び７に記載されたものと同様に行われた。
【図１６】[0085]図１６は、継続した高投与量のパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）及び経口投与された化合物Ｋの、乳癌のｉｎ  ｖｉｖｏモデルのヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１異種移植片を保有するヌードマウスの体重における効果を示す。結果は、化合物Ｋが、パクリタキセルの毒性を減少することにおいて経口的に有効であり、そして治療後の回復が改良されることを示した。実験は、化合物（Ｋ）を経口投与して、図１４に示したように行った。化合物Ｋは、グラフの上部に矢印によって示した日付に投与し、そしてパクリタキセルは、グラフの下部に矢印によって示した日付に投与した。体重は、図１、４−７、１４及び１５に記載したように計算した。＊は、Ｐ＜０．１を意味し、そして＊＊は、Ｐ＜０．０５を意味する。
【図１７】[0086]図１７は、ＣＤマウスのカラゲナン誘発の足蹠浮腫に対する化合物（Ｄ）、アセチルサリチル酸（アスピリン）及びＬＩＤＥＸの抗炎症効果を比較している。化合物（Ｄ）は、穏やかなゆっくりした開始の抗炎症効果を示している。それぞれの組の最初の縦棒は、対照である。それぞれの組の二番目の縦棒は、アセチルサリチル酸（２００ｍｇ／ｋｇ、経口）である。それぞれの組の三番目の縦棒は、局所的に投与されたＬＩＤＥＸクリームであり、それぞれの組の四番目の縦棒は、化合物（Ｄ）（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ注射）であり、それぞれの組の五番目の縦棒は、化合物（Ｄ）（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ注射）であり、そしてそれぞれの組の六番目の縦棒は、化合物（Ｄ）（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ注射）である。１％カラゲナン（２０μＬ、ｉ．ｍ．、ＣＤマウスの足蹠に直接注射して、足蹠浮腫を生じた）は、時間＝０に投与された。化合物（Ｄ）は、カラゲナン注射の２４時間前、カラゲナン注射の１時間前、及びカラゲナン注射の６時間後に投与した。アセチルサリチル酸は、カラゲナン注射の１時間前、及びカラゲナン注射の６時間後に投与した。ＬＩＤＥＸクリームは、カラゲナン注射の１時間前、及びカラゲナン注射の６時間後に投与した。＊は、Ｐ＜０．０５を意味し、そして＊＊は、Ｐ＜０．１を意味する。
【００８６】
[0087]図を作成するために使用した実験方法は、本明細書中に、例えば実施例中に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
定義及び略語
[0088]以下の定義を本明細書中で使用する：
[0089]“チューブリン結合薬物”は、チューブリンのリガンド、或いはα又はβ−チューブリンモノマー若しくはそのオリゴマー、αβ−チューブリンヘテロダイマー若しくはそのオリゴマー、又は重合した微小管を結合することが可能な化合物を指す。
【００８８】
[0090]例示的なチューブリン結合薬物は、制約されるものではないが：
[0091]ａ）コンブレタスタチン又は他のスチルベン類似体（Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９８７；Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９；Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９；Ｃｕｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１；Ｇｅｔａｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２；Ａｎｄｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３；Ｍａｎｎｉｌａ，Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９３；Ｓｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４；Ｍｅｄａｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５；Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，１９９５；Ｂｅｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６；Ｄｏｒｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，１９９６；Ｊｏｎｎａｌａｇａｄｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６；Ｓｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７；Ａｌｅｋｓａｎｄｒｚａｋ  Ｋ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，１９９８；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８；Ｄｕｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８；  Ｈａｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８；Ｍｅｄａｒｄｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８；Ｍｅｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８；Ｏｈｓｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８；Ｏｈｓｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８；Ｐｅｔｔｉｔ  ＧＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８；Ｓｈｉｒａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８；Ｂａｎｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９９；Ｍｅｄａｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ，１９９９；Ｃｏｍｂｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０００；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，２０００；Ｐｉｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００；Ｆｌｙｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１；Ｇｗａｌｔｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１；Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ，２００１；Ｎｇｕｙｅｎ−Ｈａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１；Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１；Ｔａｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａ���ｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１；Ｗｕ−Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１；Ｊａｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，２００２；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２；Ｎａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２；Ｗａｎｇ  ｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２；Ｈｓｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３；  Ｈａｄｉｍａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ
ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３；Ｍｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００３；Ｎａｍ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３；国際特許出願公開ＷＯ０２／５０００７、ＷＯ０２／２２６２６，ＷＯ０２／１４３２９、ＷＯ０１／８１３５５、ＷＯ０１／１２５７９、ＷＯ０１／０９１０３、ＷＯ０１／８１２８８、ＷＯ０１／８４９２９、ＷＯ００／４８５９１、ＷＯ００／４８５９０、ＷＯ００／７３２６４、ＷＯ００／０６５５６、ＷＯ００／３５８６５、ＷＯ００／４８５９０、ＷＯ９９／５１２４６、ＷＯ９９／３４７８８、ＷＯ９９／３５１５０、ＷＯ９９／４８４９５、ＷＯ９２／１６４８６、米国特許第６，４３３，０１２号、６，２０１，００１号、６，１５０，４０７号、６，１６９，１０４号、５，７３１，３５３号、５，６７４，９０６号、５，５６９，７８６号、５，５６１，１２２号、５，４３０，０６２号、５，４０９，９５３号、５，５２５，６３２号、４，９９６，２３７号及び４，９４０，７２６号並びに米国特許出願番号１０／２８１，５２８）；
[0092]ｂ）２，３−置換ベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｐｉｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００；米国特許第５，８８６，０２５号；６，１６２，９３０号、及び６，３５０，７７７号；ＷＯ９８／３９３２３）；
[0093]ｃ）２，３−二置換ベンゾ［ｂ］フラン（ＷＯ９８／３９３２３、ＷＯ０２／０６０８７２）；
[0094]ｄ）二置換インドール（Ｇａｓｔｐａｒ  Ｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８；Ｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１；Ｆｌｙｎｎ  ｅｔ
ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，２００１；ＷＯ９９／５１２２４、ＷＯ０１／１９７９４、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０１／２２９５４；ＷＯ０２／０６０８７２、ＷＯ０２／１２２２８、ＷＯ０２／２２５７６、及び米国特許第６，２３２，３２７号）；
[0095]ｅ）２−アロイルインドール（Ｍａｈｂｏｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１；Ｇａｓｔｐａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８；ＷＯ０１／８２９０９）
[0096]ｆ）２，３−二置換ジヒドロナフタレン（ＷＯ０１／６８６５４、ＷＯ０２／０６０８７２）；
[0097]ｇ）ベンゾイミダゾール（ＷＯ００／４１６６９）；
[0098]ｈ）カルコン（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ，２０００；ＷＯ０２／４７６０４）
[0099]ｉ）コルヒチン、アロコルヒチン、チオコルヒチン（Ｔｈｉｏｃｏｌｃｉｃｈｉｎｅ）、ハリコンドリンＢ、及びコルヒチン誘導体（ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ０２／０４４３４、ＷＯ０２／０８２１３、米国特許第５，４２３，７５３号、６，４２３，７５３号）特にＮ−アセチルコルヒノールプロドラッグ、ＺＤ−６１２６；
[0100]ｊ）キュラシンＡ及びその誘導体（Ｇｅｒｗｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４、Ｂｌｏｋｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｎａｃｏｌ，１９９５；Ｖｅｒｄｉｅｒ−Ｐｉｎａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９９９；ＷＯ０２／０６２６７）；
[0101]ｋ）ドラスタチン−１０、ドラスタチン−１５、及びその類似体のようなドラスタチン（Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７；Ｂａｉ
ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．，１９９８；Ｐｏｎｃｅｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，１９９９；ＷＯ９９／３５１６４；ＷＯ０１／４０２６８；米国特許第５，９８５，８３７号）；
[0102]１）エポチロンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、並びにデオキシエポチロンＡ及びＢ、フルデロンのようなエポチロン（Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５：９４４５
−９４５４，２００５）、９，１０−デヒドロ−デオキシエポチロンＢ（デヒデロン），
イソ−オキサゾール−デヒデロン（１７−イソオキサゾール−デヒデロン）、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン（１７−イソオキサゾール−フルデロン）、（Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，ｖ．１０５，３５：１３１５７−６２，２００８；ＷＯ９９／０２５１４、米国特許第６，２６２，０９４号Ｎｉｃｏｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，公開番号ＵＳ２００５／０１４３４２９）；
[0103]ｍ）イナドン（Ｉｎａｄｏｎｅｓ）（Ｌｅｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０００；米国特許第６，１６２，８１０号）；
[0104]ｎ）ラベンダスチンＡ及びその誘導体（Ｍｕ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３）；
[0105]ｏ）２−メトキシエストラジオール及びその誘導体（Ｆｏｔｓｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９４；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９９；Ｃｕｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７；Ｖｅｒｄｉｅｒ−Ｐｉｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００；ＷＯ９５／０４５３５、ＷＯ０１／３０８０３、ＷＯ００／２６２２９、ＷＯ０２／４２３１９並びに米国特許第６，５２８，６７６号、６，２７１，２２０号、５，８９２，０６９号、５，６６１，１４３号、及び５，５０４，０７４号）；
[0106]ｐ）モノテトラヒドロフラン（“ＣＯＢＲＡｓ”；Ｕｃｋｕｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００；米国特許第６，３２９，４２０号）；
[0107]ｑ）フェニルヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌｈｉｓｔｉｎ）及びその誘導体（Ｋａｎｏｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ，１９９９；Ｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９；米国特許第６，３５８，９５７号）；
[0108]ｒ）エピドフィロトキシンのようなポドフィロトキシン（Ｈａｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，１９９６  Ｃｏｒｅｔｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７７）；
[0109]ｓ）リゾキシン（Ｎａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３；Ｂｏｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２；Ｒａｏ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９２；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９２；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３）；
[0110]ｔ）２−ストリキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（“ＳＱＯｓ”，Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０）；
[0111]ｕ）スポンギスタチン及び合成スピロケタールピラン（“ＳＰＩＫＥＴｓ；Ｐｅｔｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３；Ｕｃｋｕｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００；米国特許第６，３３５，３６４号、ＷＯ００／００５１４）；
[0112]ｖ）パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ．ＲＴＭ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ．ＲＴＭ．）、及びパクリタキセル誘導体のようなタキサン（米国特許第５，６４６，１７６号、ＷＩＰＯ出願公開ＷＯ９４／１４７８７、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，１９９０；Ｓｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９７９；Ｓｗｉｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１９８１）；
[0113]ｘ）ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ．ＲＴＭ．）（Ｏｗｅｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９７６；Ｌａｖｉｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１；Ｈｏｌｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００１）；並びに
[0114]ｙ）ウェルウィスタチン（Ｗｅｌｗｉｓｔａｔｉｎ）（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６）
を含む。
【００８９】
[0115]チューブリン結合薬物の具体的な例は、制約されるものではないが：
アロコルヒチン、アンフェチニル、ケリドニン、コルヒチド、コルヒチン、コンブレスタチンＡｌ、コンブレスタチンＡ４、リン酸コンブレスタチンＡ４、コンブレスタチン３、コンブレスタチン４、クリプトフィシン、キュラシンＡ、デオ（ｄｅｏ）−ドラスタチン１０、デオキシエポチロンＡ、デオキシエポチロンＢ、ジヒドロキシ−ペンタメトキシフラバノン（ｆｌａｎａｎｏｎｅ）、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドラスタチン１５、エピドフィロトキシン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エトポシド、９，１０−デヒドロ−デオキシエポチロンＢ（デヒデロン）、イソ−オキサゾール−デヒデロン（１７−イソオキサゾール−デヒデロン）、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン（１７−イソオキサゾール−フルデロン）、グリセオフルビン、ハリコンドリンＢ、イソコルヒチン、ラベンダスチンＡ、メチル−３，５−ジヨード−４−（４’−メトキシフェノキシ）ベンゾエート、Ｎ−アセチルコルヒノール、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−リン酸、Ｎ−［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−ピリジル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、ノコダゾール、パクリタキセル、フェンスタチン、フェニルヒスチン（ｐｈｅｎｙｌｈｉｓｔｉｎ）、ピセイド、ポドフィロトキシン、リスベラトロール、リゾキシン、サンギナリン、スポンギスタチン１、ステガナシン、ＴＡＸＯＬ、テニポシド、チオコルヒチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ウェルウィスタチン（ｗｅｌｗｉｓｔａｔｉｎ）、（Ｚ）−２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−  トリメトキシフェニル）ビニル］フェニルアミン、（Ｚ）−３，５，４’−トリメトキシスチルベン（Ｒ３）、２−アリール−ｌ，８−ナフチリジン−４（ｌＨ）−オン、２−（４’−メトキシフェニル）−３−（３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン、２−メトキシエストラジオール、２−ストリキナゾリン（ｓｔｒｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４（３Ｈ）−オン、５，６−ジヒドロインドロ（２，ｌ−ａ）イソキノリン、及び１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを含む。
【００９０】
[0116]“患者”は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー、ヒヒのような非ヒト霊長類である。一つの態様において、サルは、アカゲザルである。一つの態様において、患者はヒトである。
【００９１】
[0117]語句“医薬的に受容可能な塩”は、本明細書中で使用される場合、酸及び塩基から形成される塩、例えば分子の酸性又は塩基性の塩である。塩中の分子は、本発明の化合物又はチューブリン結合薬物であることができる。一つの事例において、用語“医薬的に受容可能な塩”は、酸及び分子の塩基性窒素基の塩を指す。酸及び分子の塩基性窒素基から形成される例示的な塩は、制約されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、カンフルスルホン酸塩、及びパモ酸（即ち、１，１−メチレン−ビス−（２−ＯＨ−３−ナフトエート））塩を含む。用語“医薬的に受容可能な塩”は、更に酸性の官能基を有する分子、及び医薬的に受容可能な無機又は有機塩基の塩をも指す。塩基及び分子の酸性官能基から形成される例示的な塩は、制約されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム；及び第四、第三、第二、又は第一有機アミンのような有機アミンとの塩を含み、その例は、非
置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−、又はトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−；ビス−、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、或いは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンのようなモノ−、ビス−、又はトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、或いはＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ＯＨ−エチル）アミンのようなＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；並びにアルギニン、リシン、等のようなアミノ酸を含む。適した塩基は、制約されるものではないが、ナトリウム、カリウム、及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛のような他の金属の水酸化物；アンモニア、及びその例が非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−、又はトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−；ビス−、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、又は２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンのようなモノ−、ビス−、又はトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、或いはＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ＯＨ−エチル）アミンのようなＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンを含む、第三、第二、又は第一アミンのような有機アミン；並びにアルギニン、リシン、等のようなアミノ酸を含む。
【００９２】
[0118]語句“溶媒和物”は、本明細書中で使用される場合、化合物及び有機溶媒の複合体である。有機溶媒は、医薬的に受容可能な有機溶媒、例えばエタノールであることができる。本発明において有用な有機溶媒の非制約的な例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、又はイソブタノール；ＴＨＦ；塩化メチレン；クロロホルム；アセトニトリル；酢酸エチル又はイソプロピルのような酢酸塩；ジエチルエーテル又はＭＴＢＥのようなエーテル；アセトン又はエチルメチルケトンのようなケトン；ペンタン；ヘキサン；ＤＭＳＯ及びＮＭＰを含む。所定の適用のための他の適した溶媒は、当業者にとって明白であるものである。
【００９３】
[0119]“有効な量”は、本発明の化合物又はチューブリン結合薬物に関係して使用された場合、症状を治療又は予防するために有効である、個々の又は組合せの本発明の化合物又はチューブリン結合薬物、或いは本発明のもう一つの化合物との個々の又は組合せの量である。
【００９４】
[0120]言語“組合せで”は、同一組成物中の及び別個の投与を含む。後者の場合、チューブリン結合薬物は、本発明の化合物がその予防又は治療的効果を発揮している時間中に投与されるか、或いはその逆である。
【００９５】
[0121]更に、別個に投与される場合、一つの態様において、チューブリン結合薬物は、本発明の化合物の投与の前に投与される。もう一つの態様において、チューブリン結合薬物は、本発明の化合物の投与の後に投与される。もう一つの態様において、チューブリン結合薬物及び本発明の化合物は、同時に投与される。
【００９６】
[0122]言語“カップリング剤”は、本明細書中で使用される場合、酸及びアミン又はアルコールを、それぞれカップリングすることによるような、アミド又はエステル結合を形成する試薬である。一つの例において、“カップリング剤”は、更にペプチドカップリング剤又は試薬を指すことができる。適したカップリング剤は、当業者にとって公知であり、そして商業的に入手可能である。例示的なカップリング剤は、制約されるものではないが、ＤＣＣ、ジメチルプロピル−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、又はカルボニルジイ
ミダゾール（ＣＤＩ）を含む。他の適したカップリング試薬は、当業者にとって明白であるものである。カップリング剤は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒と共に使用することができる。
【００９７】
[0123]“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、本明細書中で使用される場合、１−６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和の炭化水素である。代表的なＣ１−Ｃ６アルキル基は、制約されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルを含む。一つの態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、Ｃ１−Ｃ６アルキル基は非置換である。
【００９８】
[0124] “Ｃ２−Ｃ６アルケニル”は、本明細書中で使用される場合、２−６個の炭素
原子及び少なくとも一つの二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素である。代表的なＣ２−Ｃ６アルケニル基は、制約されるものではないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン及びイソヘキセンを含む。一つの態様において、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は非置換である。
【００９９】
[0125] “Ｃ２−Ｃ６アルキニル”は、本明細書中で使用される場合、２−６個の炭素
原子、及び少なくとも一つの三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素である。代表的なＣ２−Ｃ６アルキニル基は、制約されるものではないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン及びイソヘキシンを含む。一つの態様において、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は非置換である。
【０１００】
[0126]“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”は、本明細書中で使用される場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の一つが結合で置換えられたＣ１−Ｃ６アルキルである。代表的なＣ１−Ｃ６アルキレンは、制約されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ヘキシレン、イソヘキシレン及びネオヘキシレンを含む。一つの態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。もう一つの態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、又はアリール基で置換されている。
【０１０１】
[0127] “Ｃ２−Ｃ６アルケニレン”は、本明細書中で使用される場合、Ｃ２−Ｃ６ア
ルケニル基の水素の一つが結合で置換えられたＣ２−Ｃ６アルケニルである。代表的なＣ２−Ｃ６アルケニレンは、制約されるものではないが、エテニレン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、イソブテニレン、ｓｅｃ−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、イソペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン及びイソヘキセニレンを含む。一つの態様において、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。もう一つの態様において、Ｃ１−Ｃ６アルケニレン基は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、又はアリール基で置換されている。
【０１０２】
[0128] “Ｃ２−Ｃ６アルキニレン”は、本明細書中で使用される場合、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキニル基の水素の一つが結合で置換えられたＣ２−Ｃ６アルキニルである。代表的なＣ２−Ｃ６アルキニレンは、制約されるものではないが、アセチレニル、プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、イソブチニレン、ｓｅｃ−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、イソペンチニレン、１−ヘキシニレン、２−ヘキシニレン、３−ヘキシニレン及びイソヘキシニレンを含む。一つの態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキニレン基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。もう一つの態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキニレン基は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、又はアリール基で置換されている。
【０１０３】
[0129]“ハロ”は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。
【０１０４】
[0130]“Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル”は、３−８個の炭素原子を含有する非芳香族の飽和の炭化水素環である。代表的なＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。一つの態様において、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルは、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基は、非置換である。
【０１０５】
[0131]“Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル”は、３−８個の炭素原子を含有し、そして少なくとも一つの環内二重結合を有する非芳香族の飽和の炭化水素環である。代表的なＣ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、制約されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、１，３，５−シクロオクタトリエニルを含む。一つの態様において、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）
２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、非置換である。
【０１０６】
[0132]用語“５又は６員の単環式ヘテロアリール”は、本明細書中で使用される場合、環の炭素原子の１−４個がＮ、Ｏ又はＳ原子で独立に置換された５又は６員の芳香族単環式シクロアルキルである。５又は６員の単環式ヘテロアリールは、環の炭素原子を経由して接続されている。５又は６員の単環式ヘテロアリール基の代表的な例は、制約されるものではないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、及びトリアゾリルを含む。一つの態様において、５又は６員の単環式ヘテロアリール基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、５又は６員の単環式ヘテロアリール基は、非置換である。
【０１０７】
[0133]用語“７ないし１０員の二環式ヘテロアリール”は、本明細書中で使用される場合、二環式環系の環の一つ又は両方が、１−４個のその環の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳ原子で独立に置換された、二環式の７ないし１０員の芳香族二環式シクロアルキルである。７ないし１０員の二環式ヘテロアリールは、環の炭素原子を経由して接続される。７ないし１０員の二環式ヘテロアリールの例は、制約されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びキサンテニルを含む。一つの態様において、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール基は、非置換である。
【０１０８】
[0134]“酸素含有３ないし７員の単環式複素環”は、本明細書中で使用される場合：（ｉ）環の炭素原子の一つが酸素原子で置換えられた３又は４員の非芳香族単環式シクロアルキル基；或いは（ｉｉ）環の炭素原子の一つが酸素原子で置換えられ、そして残りの環の炭素原子の二つまでがＮ、Ｏ又はＳ原子で独立に置換えられた５、６、又は７員の芳香族或いは非芳香族の単環式シクロアルキル基である。非芳香族の酸素含有３ないし７員の単環式複素環は、環の窒素、硫黄、又は炭素原子を経由して接続することができる。芳香族の酸素含有３ないし７員単環式複素環は、環の炭素原子を経由して接続される。酸素含有３ないし７員の単環式複素環の例示的な例は、制約されるものではないが、フラニル、ピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，４−ジオキサン及びモルホリニルを含む。一つの態様において、酸素含有３ないし７員の単環式複素環基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ
’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、酸素含有３ないし７員の単環式複素環基は、非置換である。
【０１０９】
[0135]“アリール”基は、フェニル又はナフチル基である。一つの態様において、アリール基は、一つ又はそれより多い次の基：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換され、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。示さない限り、アリール基は、非置換である。
【０１１０】
[0136]“（パラ）−フェニレン”基は、以下：
【０１１１】
【化１９】
2014237656.tif 000020
【０１１２】
に描写される。
【０１１３】
[0137]“（パラ）−ビフェニレン”基は、以下：
【０１１４】
【化２０】
2014237656.tif 000021
【０１１５】
に描写される。
【０１１６】
[0138] “十分な条件”は、その条件下で、所定の反応が進行して、所定の生成物を得
る反応条件である。反応条件は、溶媒、例えば有機溶媒、乾燥有機溶媒、水性溶媒、又は溶媒の非存在（非希釈）；温度；雰囲気、例えば、乾燥又は不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素の加圧下；リガンド；共触媒；水掃去剤；酸掃去剤（即ち塩基）；塩基掃去剤（即ち酸）；及びラジカル消去剤を含む。有機溶媒の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、又はイソブタノール；ＴＨＦ；塩化メチレン；クロロホルム；アセトニトリル；酢酸エチル又はイソプロピルのような酢酸エステル；ジエチルエーテル又はＭＴＢＥのようなエーテル；アセトン又はエチルメチルケトンのようなケトン；ペンタン；ヘキサン；ＤＭＳＯ及びＮＭＰを含む。所定の反応を達成するために十分な適当な反応条件は、当業者にとって明白となるものである。
【０１１７】
[0139]次の略語が本明細書中で使用され、そして示された定義を有する：ＣＢＳは、２−メチル−オキサザボロリジンであり、ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり、ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンであり、ＥＤＡは、エチレンジアミンであり、ＥｔＮＨ２は、エチルアミンであり、ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミドであり、Ｍｅは、メチルであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＮａＨは、水素化ナトリウムであり、ＮＢＳは、Ｎ−
ブロモスクシンイミドであり、ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、ＴＢＤＰＳＣｌは、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであり、ＭＴＰＡ−Ｃｌは、モッシャー酸塩化物であり、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホン酸基であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ｐ−ＴｓＯＨは、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸であり、ＨＲＭＳは、高分解能質量分光法であり、Ｒｆは、保持係数であり、そしてＱ２Ｄ×３は、二日内の三回の投与を意味する。
【０１１８】
パナキシトリオールの供給源
[0140]薬用ニンジンは、ウコギ科に属する落葉性の多年生の植物である。薬用ニンジン種は、Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ、Ｐａｎａｘ  ｑｕｉｎｑｕｅｆｏｌｉｕｓ  Ｌ．（アメリカニンジン）、Ｐａｎａｘ  ｊａｐｏｎｉｃｕｓ（チクセツニンジン）、Ｐａｎａｘ  ｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ（サンシチニンジン）；Ｐａｎａｘ  ｔｒｉｆｏｌｉｕｓ  Ｌ．（コビトニンジン）、Ｐａｎａｘ  ｖｉｅｔｎａｍｅｎｓｉｓ、及びＰａｎａｘ  ｐｓｅｕｄｏｇｉｎｓｅｎｇを含む。
【０１１９】
[0141]朝鮮人参は、栽培後２ないし６年で収穫することができ、そしてそれがどのように加工されるかによって三つ：（ａ）水参（４年より若く、そして新鮮なまま消費される）；（ｂ）白参（４−６年で、そして皮をむいた後乾燥される）；及び（ｃ）紅参（６年で収穫され、そして次いで蒸され、そして乾燥される）に分類される。
【０１２０】
[0142]収穫後、薬用ニンジンは、各種の産物：例えば新鮮な薄切りされたニンジン、ジュース、抽出物（チンキ又は煮沸した抽出物）、粉末、茶、錠剤、及びカプセルを製造するために使用することができる。
【０１２１】
[0143]以下の式：
【０１２２】
【化２１】
2014237656.tif 000022
【０１２３】
のパナキシトリオールを含む紅参の幾つかの成分は、単離され、そしてその抗癌特性を評価されている。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物
[0144]一つの態様において、本発明は、本明細書中で定義されるとおりの式（Ｉ）の化
合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、（１−１）、（Ｉ−ｍ）、（Ｉ−ｎ）及び（Ｉ−ｏ）の化合物；化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）、（Ｐ）、（Ｑ）、（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（Ｙ）、（Ｚ）、（ＡＡ）、（ＢＢ）、（ＣＣ）、（ＤＤ）、（ＥＥ）、（ＦＦ）、（ＧＧ）、（ＨＨ）、（１）、（２）、（３）、（４）、及び（５）；並びに他に本明細書中で開示されるとおりの化合物である。具体的な態様において、本発明の化合物は、パナキシトリオールを含まない。
【０１２５】
[0145]一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式：
【０１２６】
【化２２】
2014237656.tif 000023
【０１２７】
の立体配置を有する。
【０１２８】
[0146]もう一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式：
【０１２９】
【化２３】
2014237656.tif 000024
【０１３０】
の立体配置を有する。
【０１３１】
式（Ｉａ）の化合物
[0147]一つの態様において、本発明は、以下の式（Ｉａ）：
【０１３２】
【化２４】
2014237656.tif 000025
【０１３３】
［式中：
Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）−又は酸素含有３ないし７員の単環式複素環であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＣｌ３であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ａは、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−又は−（パラ）−フェニレン−であり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケ
ニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２である；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０１３４】
[0148]一つの態様において、Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−である。
【０１３５】
[0149]もう一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−である。
【０１３６】
[0150]なおもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１３７】
[0151]更なる態様において、Ｒ１は、−酸素含有３ないし７員の単環式複素環である。
【０１３８】
[0152]一つの態様において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０１３９】
[0153]もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４０】
[0154]なおもう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０１４１】
[0155]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０１４２】
[0156]更なる態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０１４３】
[0157]一つの態様において、Ｒ３は、−Ｆである。
【０１４４】
[0158]もう一つの態様において、Ｒ３は、−ＳＨである。
【０１４５】
[0159]なおもう一つの態様において、Ｒ３は、−ＮＨ２である。
【０１４６】
[0160]もう一つの態様において、Ｒ３は、−ＣＮである。
【０１４７】
[0161]もう一つの態様において、Ｒ３は、−ＮＯ２である。
【０１４８】
[0162]なおもう一つの態様において、Ｒ３は、−ＣＦ３である。
【０１４９】
[0163]更なる態様において、Ｒ３は、−ＣＣｌ３である。
【０１５０】
[0164]一つの態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５１】
[0165]もう一つの態様において、Ｒ４は、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１５２】
[0166]なおもう一つの態様において、Ｒ４は、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０１５３】
[0167]もう一つの態様において、Ｒ４は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１５４】
[0168]一つの態様において、Ａは、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１５５】
[0169]もう一つの態様において、Ａは、−（パラ）−フェニレン−である。
【０１５６】
[0170]一つの態様において、それぞれのＲ６は、独立に−Ｈ又はアルキルである。
【０１５７】
[0171]もう一つの態様において、Ｘは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１５８】
[0172]なおもう一つの態様において、Ｘは、−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１５９】
[0173]一つの態様において、ｍは１である。
【０１６０】
[0174]一つの態様において、Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＲ２のそれぞれの存在は−Ｈである。
【０１６１】
[0175]もう一つの態様において、Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ２のそれぞれの存在は−Ｈであり、Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１６２】
[0176]一つの態様において、Ｒ３は−Ｆであり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１６３】
[0177]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＮであり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１６４】
[0178]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＳＨであり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１６５】
[0179]なおもう一つの態様において、Ｒ３は−ＮＨ２であり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１６６】
[0180]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＮＯ２であり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１６７】
[0181]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＦ３であり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１６８】
[0182]なおもう一つの態様において、Ｒ３は−Ｃｌであり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１６９】
[0183]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＣｌ３であり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０１７０】
[0184]一つの態様において、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてそれぞれのＲ２は−Ｈである。
【０１７１】
[0185]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてそれぞれのＲ２は−Ｈである。
【０１７２】
[0186]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＳＨであり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてそれぞれのＲ２は−Ｈである。
【０１７３】
[0187]なおもう一つの態様において、Ｒ３は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてそれぞれのＲ２は−Ｈである。
【０１７４】
[0188]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＮＯ２であり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてそれぞれのＲ２は−Ｈである。
【０１７５】
[0189]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてそれぞれのＲ２は−Ｈである。
【０１７６】
[0190]なおもう一つの態様において、Ｒ３は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてそれぞれのＲ２は−Ｈである。
【０１７７】
[0191]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＣｌ３であり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１７８】
[0192]一つの態様において、Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１７９】
[0193]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１８０】
[0194]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＳＨであり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１８１】
[0195]なおもう一つの態様において、Ｒ３は−ＮＨ２であり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１８２】
[0196]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＮＯ２であり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１８３】
[0197]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＦ３であり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１８４】
[0198]なおもう一つの態様において、Ｒ３は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１８５】
[0199]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＣｌ３であり、Ｒ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０１８６】
[0200]一つの態様において、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５又は酸素含有３ないし７員の単環式複素環である場合、式（Ｉ−ａ）は、単一の立体異性体、例えば以下に記載する式：
【０１８７】
【化２５】
2014237656.tif 000026
【０１８８】
のいずれかによって描写されるものとして存在し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ−ａ）の化合物のために先に定義したとおりである。
【０１８９】
[0201]もう一つの態様において、Ｒ１が（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−である場合、式（Ｉ−ａ）の化合物は、単一の立体異性体、例えば以下に記載する式：
【０１９０】
【化２６】
2014237656.tif 000027
【０１９１】
のいずれかによって描写されるものとして存在することができ、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ−ａ）の化合物のために先に定義したとおりである。
【０１９２】
[0202]式（Ｉ−ａ）の化合物の例示的な例は、以下に記載する式（Ｉ−ａ’）：
【０１９３】
【化２７】
2014237656.tif 000028
【０１９４】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０１９５】
[0203] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａ’’）：
【０１９６】
【化２８】
2014237656.tif 000029
【０１９７】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０１９８】
[0204] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａ’’’）：
【０１９９】
【化２９】
2014237656.tif 000030
【０２００】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２０１】
[0205] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａ’’’’）：
【０２０２】
【化３０】
2014237656.tif 000031
【０２０３】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２０４】
[0206] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａａ）：
【０２０５】
【化３１】
2014237656.tif 000032
【０２０６】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２０７】
[0207] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａａ’）：
【０２０８】
【化３２】
2014237656.tif 000033
【０２０９】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２１０】
[0208] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａａ’’）：
【０２１１】
【化３３】
2014237656.tif 000034
【０２１２】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２１３】
[0209] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａａ’’’）：
【０２１４】
【化３４】
2014237656.tif 000035
【０２１５】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２１６】
[0210] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｂ）：
【０２１７】
【化３５】
2014237656.tif 000036
【０２１８】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２１９】
[0211] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｂ’）：
【０２２０】
【化３６】
2014237656.tif 000037
【０２２１】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２２２】
[0212] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｂ’’）：
【０２２３】
【化３７】
2014237656.tif 000038
【０２２４】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２２５】
[0213] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｂ’’’）：
【０２２６】
【化３８】
2014237656.tif 000039
【０２２７】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２２８】
[0214] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｂｂ）：
【０２２９】
【化３９】
2014237656.tif 000040
【０２３０】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２３１】
[0215] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｂｂ’）：
【０２３２】
【化４０】
2014237656.tif 000041
【０２３３】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２３４】
[0216] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｂｂ’’）：
【０２３５】
【化４１】
2014237656.tif 000042
【０２３６】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２３７】
[0217] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｂｂ’’’）：
【０２３８】
【化４２】
2014237656.tif 000043
【０２３９】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２４０】
[0218] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｃ）：
【０２４１】
【化４３】
2014237656.tif 000044
【０２４２】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２４３】
[0219] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｃ’）：
【０２４４】
【化４４】
2014237656.tif 000045
【０２４５】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２４６】
[0220] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｃ’’）：
【０２４７】
【化４５】
2014237656.tif 000046
【０２４８】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２４９】
[0221] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｃ’’’）：
【０２５０】
【化４６】
2014237656.tif 000047
【０２５１】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２５２】
[0222] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｄ）：
【０２５３】
【化４７】
2014237656.tif 000048
【０２５４】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２５５】
[0223] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｄ’）：
【０２５６】
【化４８】
2014237656.tif 000049
【０２５７】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２５８】
[0224] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｄ’’）：
【０２５９】
【化４９】
2014237656.tif 000050
【０２６０】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２６１】
[0225] 式（Ｉ−ａ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ａｄ’’’）：
【０２６２】
【化５０】
2014237656.tif 000051
【０２６３】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２６４】
式（Ｉ−ｂ）の化合物
[0226]本発明は、以下の式（Ｉ−ｂ）：
【０２６５】
【化５１】
2014237656.tif 000052
【０２６６】
[式中：
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−又は（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−を形成し；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１又は２である；]
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を提供する。
【０２６７】
[0227]一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２６８】
[0228]もう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０２６９】
[0229]なおもう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキニルである。
【０２７０】
[0230]もう一つの態様において、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０２７１】
[0231]もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７２】
[0232]なおもう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７３】
[0233]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０２７４】
[0234] 更なる態様において、両方のＲ２基は結合して、−ＣＨ２−を形成する。
【０２７５】
[0235]もう一つの態様において、Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０２７６】
[0236]なおもう一つの態様において、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０２７７】
[0237]一つの態様において、ｍは１である。
【０２７８】
[0238]一つの態様において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７９】
[0239]もう一つの態様において、Ｒ１は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、そしてＲ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２８０】
[0240]なおもう一つの態様において、Ｒ１は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、そしてＲ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２８１】
[0241]一つの態様において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そして両方のＲ２基は結合して、−ＣＨ２−を形成する。
【０２８２】
[0242]もう一つの態様において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルケニルであり、そして両方のＲ２基は結合して、−ＣＨ２−を形成する。
【０２８３】
[0243]なおもう一つの態様において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキニルであり、そして両方のＲ２基は結合して、−ＣＨ２−を形成する。
【０２８４】
[0244]一つの態様において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０２８５】
[0245]もう一つの態様において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０２８６】
[0246] なおもう一つの態様において、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ６アルキニルであり、Ｘは−
Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０２８７】
[0247]式（Ｉ−ｂ）の化合物は、単一の異性体、例えば以下に記載する通りの式：
【０２８８】
【化５２】
2014237656.tif 000053
【０２８９】
のいずれかによって描写されるものとして存在することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ−ｂ）の化合物のために定義したとおりである。
【０２９０】
[0248] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−ｂａ）
：
【０２９１】
【化５３】
2014237656.tif 000054
【０２９２】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２９３】
[0249] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂａ’）：
【０２９４】
【化５４】
2014237656.tif 000055
【０２９５】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２９６】
[0250] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂａ’’）：
【０２９７】
【化５５】
2014237656.tif 000056
【０２９８】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０２９９】
[0251] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂａ’’’）：
【０３００】
【化５６】
2014237656.tif 000057
【０３０１】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３０２】
[0252] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂａａ）：
【０３０３】
【化５７】
2014237656.tif 000058
【０３０４】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３０５】
[0253] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する式（Ｉ−ｂａａ
’）：
【０３０６】
【化５８】
2014237656.tif 000059
【０３０７】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３０８】
[0254] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂａａ’’）：
【０３０９】
【化５９】
2014237656.tif 000060
【０３１０】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３１１】
[0255] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂａａ’’’）：
【０３１２】
【化６０】
2014237656.tif 000061
【０３１３】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３１４】
[0256] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂｂ）：
【０３１５】
【化６１】
2014237656.tif 000062
【０３１６】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３１７】
[0257] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂｂ'）：
【０３１８】
【化６２】
2014237656.tif 000063
【０３１９】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３２０】
[0258] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂｂ’’）：
【０３２１】
【化６３】
2014237656.tif 000064
【０３２２】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３２３】
[0259] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂｂ’’’）：
【０３２４】
【化６４】
2014237656.tif 000065
【０３２５】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３２６】
[0260] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂｂｂ）：
【０３２７】
【化６５】
2014237656.tif 000066
【０３２８】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３２９】
[0261] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂｂｂ’）：
【０３３０】
【化６６】
2014237656.tif 000067
【０３３１】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３３２】
[0262] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂｂｂ’’）：
【０３３３】
【化６７】
2014237656.tif 000068
【０３３４】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３３５】
[0263] 式（Ｉ−ｂ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｂｂｂ’’’）：
【０３３６】
【化６８】
2014237656.tif 000069
【０３３７】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３３８】
式（Ｉ−ｃ）の化合物
[0264]本発明は、以下の式（Ｉ−ｃ）：
【０３３９】
【化６９】
2014237656.tif 000070
【０３４０】
[式中：
Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）−又は酸素含有３ないし７員の単環式複素環であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６
アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＣｌ３であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ａは、−（パラ）−ビフェニレン−であり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２である；]
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０３４１】
[0265]一つの態様において、Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ３）−Ｒ４である。
【０３４２】
[0266]もう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０３４３】
[0267]なおもう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０３４４】
[0269]更なる態様において、Ｒ１は、酸素含有３ないし７員の単環式複素環である。
【０３４５】
[0270]一つの態様において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０３４６】
[0271]もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４７】
[0272]なおもう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３４８】
[0273]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０３４９】
[0274]更なる態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０３５０】
[0275]一つの態様において、Ｒ３は、−Ｆである。
【０３５１】
[0276]もう一つの態様において、Ｒ３は、−ＳＨである。
【０３５２】
[0277]なおもう一つの態様において、Ｒ３は、−ＮＨ２である。
【０３５３】
[0278]もう一つの態様において、Ｒ３は、−ＣＮである。
【０３５４】
[0279]一つの態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５５】
[0280]もう一つの態様において、Ｒ４は、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３５６】
[0281]なおもう一つの態様において、Ｒ４は、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０３５７】
[0282]もう一つの態様において、Ｒ４は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０３５８】
[0283]もう一つの態様において、Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０３５９】
[0284]なおもう一つの態様において、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０３６０】
[0285]一つの態様において、ｍは１である。
【０３６１】
[0286]一つの態様において、Ｒ３は−Ｆであり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３６２】
[0287]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＮであり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３６３】
[0288]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＳＨであり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３６４】
[0289]なおもう一つの態様において、Ｒ３は−ＮＨ２であり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３６５】
[0290]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＮＯ２であり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３６６】
[0291]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＦ３であり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３６７】
[0292]なおもう一つの態様において、Ｒ３は−Ｃｌであり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３６８】
[0293]もう一つの態様において、Ｒ３は−ＣＣｌ３であり、そしてＲ４は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０３６９】
[0294]もう一つの態様において、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５又は酸素含有３ないし７員の単環式複素環である場合、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、単一の立体異性体、例えば以下に記載する式：
【０３７０】
【化７０】
2014237656.tif 000071
【０３７１】
のいずれかによって描写されるものとして存在することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ−ｃ）の化合物のために、先に定義したとおりである。
【０３７２】
[0295]もう一つの態様において、Ｒ１が、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−である場合、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、単一の立体異性体、例えば以下に記載する式：
【０３７３】
【化７１】
2014237656.tif 000072
【０３７４】
のいずれかによって描写されるものとして存在することができ、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ−ｃ）の化合物のために、先に定義したとおりである。
【０３７５】
[0296] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−ｃａ）
：
【０３７６】
【化７２】
2014237656.tif 000073
【０３７７】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３７８】
[0297] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃａ’）：
【０３７９】
【化７３】
2014237656.tif 000074
【０３８０】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３８１】
[0298] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃａ’’）：
【０３８２】
【化７４】
2014237656.tif 000075
【０３８３】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３８４】
[0299] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃａ’’’）：
【０３８５】
【化７５】
2014237656.tif 000076
【０３８６】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３８７】
[0300]式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−ｃａａ）：
【０３８８】
【化７６】
2014237656.tif 000077
【０３８９】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３９０】
[0301] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃａａ’）：
【０３９１】
【化７７】
2014237656.tif 000078
【０３９２】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３９３】
[0302] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃａａ’’）：
【０３９４】
【化７８】
2014237656.tif 000079
【０３９５】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３９６】
[0303] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃａａ’’’）：
【０３９７】
【化７９】
2014237656.tif 000080
【０３９８】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０３９９】
[0304] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃｂ）：
【０４００】
【化８０】
2014237656.tif 000081
【０４０１】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４０２】
[0305] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃｂ’）：
【０４０３】
【化８１】
2014237656.tif 000082
【０４０４】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４０５】
[0306] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃｂ’’）：
【０４０６】
【化８２】
2014237656.tif 000083
【０４０７】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４０８】
[0307] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃｂ’’’）：
【０４０９】
【化８３】
2014237656.tif 000084
【０４１０】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４１１】
[0308] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃｂｂ）：
【０４１２】
【化８４】
2014237656.tif 000085
【０４１３】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４１４】
[0309] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃｂｂ'）：
【０４１５】
【化８５】
2014237656.tif 000086
【０４１６】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４１７】
[0310] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃｂｂ’’）：
【０４１８】
【化８６】
2014237656.tif 000087
【０４１９】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４２０】
[0311] 式（Ｉ−ｃ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｃｂｂ’’’）：
【０４２１】
【化８７】
2014237656.tif 000088
【０４２２】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４２３】
式（Ｉ−ｄ）の化合物
[0312]本発明は、以下の式（Ｉ−ｄ）：
【０４２４】
【化８８】
2014237656.tif 000089
【０４２５】
［式中：
Ｒ１は、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）−、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）−、（５又は６員の単環式ヘテロアリール）−又は（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）−であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ａは、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−又は−（パラ）−フェニレン−であり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２である；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０４２６】
[0313]一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【０４２７】
[0314]もう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルである。
【０４２８】
[0315]もう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
【０４２９】
[0316]なおもう一つの態様において、Ｒ１は、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）である。
【０４３０】
[0317]更なる態様において、Ｒ１は、−７ないし１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０４３１】
[0318]一つの態様において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０４３２】
[0319] もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４３３】
[0320]なおもう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０４３４】
[0321]なおもう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０４３５】
[0322]更なる態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０４３６】
[0323]一つの態様において、Ａは、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である。
【０４３７】
[0324]もう一つの態様において、Ａは、−（パラ）−フェニレン−である。
【０４３８】
[0325]もう一つの態様において、Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり。ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０４３９】
[0326]なおもう一つの態様において、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０４４０】
[0327]一つの態様において、ｍは１である。
【０４４１】
[0328]一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、そしてＲ２は−Ｈである。
【０４４２】
[0329]もう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルであり、そしてＲ２は−Ｈである。
【０４４３】
[0330]もう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルであり、そしてＲ２は−Ｈである。
【０４４４】
[0331]なおもう一つの態様において、Ｒ１は、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）であり、そしてＲ２は−Ｈである。
【０４４５】
[0332]更なる態様において、Ｒ１は、−７ないし１０員の二環式ヘテロアリールであり、そしてＲ２は−Ｈである。
【０４４６】
[0333]一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０４４７】
[0334]もう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０４４８】
[0335]もう一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０４４９】
[0336]なおもう一つの態様において、Ｒ１は、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）であり、Ｘは−（ＣＨ２）６−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０４５０】
[0337]更なる態様において、Ｒ１は、−７ないし１０員の二環式ヘテロアリールであり、Ｘは−（ＣＨ２）−であり、ｎは１であり、そしてＺは−Ｈである。
【０４５１】
[0338]一つの態様において、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、単一の立体異性体、例えば以下に記載する式：
【０４５２】
【化８９】
2014237656.tif 000090
【０４５３】
のいずれかによって描写されるものとして存在することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ−ｄ）の化合物のために、先に定義したとおりである。
【０４５４】
[0339]式（Ｉ−ｄ）の化合物の例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−ｄａ）：
【０４５５】
【化９０】
2014237656.tif 000091
【０４５６】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４５７】
[0340] 式（Ｉ−ｄ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｄａ’）：
【０４５８】
【化９１】
2014237656.tif 000092
【０４５９】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４６０】
[0341] 式（Ｉ−ｄ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｄａ’’）：
【０４６１】
【化９２】
2014237656.tif 000093
【０４６２】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４６３】
[0342] 式（Ｉ−ｄ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｄａ’’’）：
【０４６４】
【化９３】
2014237656.tif 000094
【０４６５】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４６６】
[0343] 式（Ｉ−ｄ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｄｂ）：
【０４６７】
【化９４】
2014237656.tif 000095
【０４６８】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４６９】
[0344] 式（Ｉ−ｄ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｄｂ’）：
【０４７０】
【化９５】
2014237656.tif 000096
【０４７１】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４７２】
[0345] 式（Ｉ−ｄ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｄｂ’’）：
【０４７３】
【化９６】
2014237656.tif 000097
【０４７４】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４７５】
[0346] 式（Ｉ−ｄ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−
ｄｂ’’’）：
【０４７６】
【化９７】
2014237656.tif 000098
【０４７７】
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を含む。
【０４７８】
式（Ｉ−ｅ）の化合物
[0347]本発明は、以下の式（Ｉ−ｅ）：
【０４７９】
【化９８】
2014237656.tif 000099
【０４８０】
[式中：
Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；]
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を提供する。
【０４８１】
[0348]一つの態様において、Ｒ１は−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０４８２】
[0349]一つの態様において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０４８３】
[0350]一つの態様において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０４８４】
[0351]もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４８５】
[0352]なおもう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０４８６】
[0353]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０４８７】
[0354]更なる態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０４８８】
[0355]なおもう一つの態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４８９】
[0356]もう一つの態様において、Ｚは−Ｃ７アルキルである。
【０４９０】
[0357]一つの態様において、式（Ｉ−ｅ）の化合物は、パナキサコールではない。
【０４９１】
[0358]式（Ｉ−ｅ）の化合物の例示的な例は、以下の式：
【０４９２】
【化９９】
2014237656.tif 000100
【０４９３】
並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物である。
【０４９４】
式（Ｉ−ｆ）の化合物
[0359]本発明は、以下の式（Ｉ−ｆ）：
【０４９５】
【化１００】
2014237656.tif 000101
【０４９６】
[式中：
Ｒ１は、両方のＲ１が同一ではない限り、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリール、又は−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−アリールであり；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；]
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物及び水和物を提供する。
【０４９７】
[0360]一つの態様において、一つのＲ１は−ＣＨ＝ＣＨ２であり、そして他方のＲ１は−Ｈである。
【０４９８】
[0361] 一つの態様において、一つのＲ１は−ＣＨ＝ＣＨ２であり、そして他方のＲ１
は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４９９】
[0362] 一つの態様において、一つのＲ１は−ＣＨ＝ＣＨ２であり、そして他方のＲ１
はメチルである。
【０５００】
[0363]一つの態様において、星印の炭素のキラリティーは、（Ｒ）である。
【０５０１】
[0364]もう一つの態様において、星印の炭素のキラリティーは、（Ｓ）である。
【０５０２】
[0365]一つの態様において、一つのＲ１は−ＣＨ２ＣＨ３であり、そして他方のＲ１は−Ｈである。
【０５０３】
[0366]一つの態様において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０５０４】
[0367]もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５０５】
[0368]なおもう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０５０６】
[0369]一つの態様において、Ｒ２は、アセチル又はメチルではない。
【０５０７】
[0370]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０５０８】
[0371]更なる態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０５０９】
[0372]一つの態様において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０５１０】
[0373]一つの態様において、Ｒ３は、−Ｈである。
【０５１１】
[0374]もう一つの態様において、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５１２】
[0375]もう一つの態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０５１３】
[0376]もう一つの態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０５１４】
[0377]もう一つの態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリール、又は−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−アリールである。
【０５１５】
[0378]一つの態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５１６】
[0379]一つの態様において、Ｒ５は、メチルである。
【０５１７】
[0380]一つの態様において、Ｒ５は、−アリールである。
【０５１８】
[0381]一つの態様において、Ｒ５は、−フェニルである。
【０５１９】
[0382]一つの態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリールである。
【０５２０】
[0383]一つの態様において、Ｒ５は、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−アリールである。
【０５２１】
[0384]もう一つの態様において、Ｚは、−Ｃ７アルキルである。
【０５２２】
[0385]一つの態様において、式（Ｉ−ｆ）の化合物は、パナキシトリオール、ジヒドロパナキサコール或いはアセチル化又はメチル化パナキシトリオールではない。
【０５２３】
[0386]一つの態様において、式（Ｉ−ｆ）の化合物は、以下の式：
【０５２４】
【化１０１】
2014237656.tif 000102
【０５２５】
である。
【０５２６】
[0387]もう一つの態様において、式（Ｉ−ｆ）の化合物は、以下の式：
【０５２７】
【化１０２】
2014237656.tif 000103
【０５２８】
である。
【０５２９】
[0388]式（Ｉ−ｆ）の化合物の例示的な例は、以下の式：
【０５３０】
【化１０３】
2014237656.tif 000104
【０５３１】
並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物である。
【０５３２】
[0389]一つの態様において、化合物（Ｇ）の立体配置は、以下の式：
【０５３３】
【化１０４】
2014237656.tif 000105
【０５３４】
である。
【０５３５】
[0390]もう一つの態様において、化合物（Ｇ）の立体配置は、以下の式：
【０５３６】
【化１０５】
2014237656.tif 000106
【０５３７】
である。
【０５３８】
[0391]一つの態様において、式（Ｉ−ｆ）の化合物は、ジヒドロパナキサコール又はパナキシトリオールを含まない。
【０５３９】
式（Ｉ−ｇ）の化合物
[0392]本発明は、以下の式（Ｉ−ｇ）：
【０５４０】
【化１０６】
2014237656.tif 000107
【０５４１】
［式中：
Ｒ１は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
それぞれのＲ７は、独立に−Ｈ、−アリール、又は−ＸＲ５であり；
それぞれのＸは、−ＮＲ５−、−Ｏ−、又は−ＳＯ２−であり；
それぞれのＲ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ５は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨＯＲ４−であり；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；］
の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０５４２】
[0393]一つの態様において、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０５４３】
[0394]一つの態様において、星印の炭素のキラリティーは、（Ｒ）である。
【０５４４】
[0395]もう一つの態様において、星印の炭素のキラリティーは、（Ｓ）である。
【０５４５】
[0396]一つの態様において、一つのＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０５４６】
[0397]一つの態様において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０５４７】
[0398]もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５４８】
[0399]なおもう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０５４９】
[0400]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０５５０】
[0401]更なる態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０５５１】
[0402]一つの態様において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０５５２】
[0403]一つの態様において、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５５３】
[0404]一つの態様において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５５４】
[0405]一つの態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５５５】
[0406]一つの態様において、Ｒ７は、−Ｈである。
【０５５６】
[0407]一つの態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０５５７】
[0408]一つの態様において、Ａは、−ＣＨＯＲ４−である。
【０５５８】
[0409]一つの態様において、Ａは、−ＣＨＯＲ４−であり、そしてＲ４は−Ｈである。
【０５５９】
[0410]もう一つの態様において、Ｚは、−Ｃ７アルキルである。
【０５６０】
[0411]一つの態様において、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、以下の式：
【０５６１】
【化１０７】
2014237656.tif 000108
【０５６２】
である。
【０５６３】
[0412]もう一つの態様において、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、以下の式：
【０５６４】
【化１０８】
2014237656.tif 000109
【０５６５】
である。
【０５６６】
なおもう一つの態様において、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、以下の式：
【０５６７】
【化１０９】
2014237656.tif 000110
【０５６８】
である。
【０５６９】
[0413]式（Ｉ−ｇ）の化合物の例示的な例は、以下の式：
【０５７０】
【化１１０】
2014237656.tif 000111
【０５７１】
並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物である。
【０５７２】
式（Ｉ−ｈ）の化合物
[0414]本発明は、以下の式（Ｉ−ｈ）：
【０５７３】
【化１１１】
2014237656.tif 000112
【０５７４】
［式中：
Ｒ１は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル
又はフェニルであり；
それぞれのＲ６は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、又は−ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ５は、独立に−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）であり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨＯＲ４−であり；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０５７５】
[0415]一つの態様において、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０５７６】
[0416]一つの態様において、一つのＲ１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０５７７】
[0417] 一つの態様において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０５７８】
[0418] もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５７９】
[0419]なおもう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０５８０】
[0420]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０５８１】
[0421]更なる態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０５８２】
[0422]一つの態様において、Ｒ６は、−Ｈである。
【０５８３】
[0423]一つの態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５８４】
[0424]一つの態様において、Ｒ6は、メチルである。
【０５８５】
[0425]一つの態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５８６】
[0426]一つの態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０５８７】
[0427]一つの態様において、Ａは、−ＣＨＯＲ４−である。
【０５８８】
[0428]一つの態様において、Ａは、−ＣＨＯＲ４−であり、そしてＲ４は−Ｈである。
【０５８９】
[0429]もう一つの態様において、Ｚは、−Ｃ７アルキルである。
【０５９０】
[0430]一つの態様において、Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０５９１】
[0431]もう一つの態様において、Ｚは、−Ｃ７アルキルである。
【０５９２】
[0432]一つの態様において、式（Ｉ−ｈ）の化合物は、以下の式：
【０５９３】
【化１１２】
2014237656.tif 000113
【０５９４】
である。
【０５９５】
[0433]もう一つの態様において、式（Ｉ−ｈ）の化合物は、以下の式：
【０５９６】
【化１１３】
2014237656.tif 000114
【０５９７】
である。
【０５９８】
[0434]式（Ｉ−ｈ）の化合物の例示的な例は、以下の式：
【０５９９】
【化１１４】
2014237656.tif 000115
【０６００】
並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物である。
【０６０１】
式（Ｉ−ｉ）の化合物
本発明は、以下の式（Ｉ−ｉ）：
【０６０２】
【化１１５】
2014237656.tif 000116
【０６０３】
［式中：
Ｒ１は、一つ若しくはそれより多いハロゲンで置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３）２或いは−（ＣＨ２）ｎＯＲ３であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又はアリールであり；
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；そして
ｎは、０−６である；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０６０４】
[0436]一つの態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３である。
【０６０５】
[0437]一つの態様において、ｎは０である。
【０６０６】
[0438]もう一つの態様において、ｎは１である。
【０６０７】
[0439]一つの態様において、Ｒ３は、−Ｈである。
【０６０８】
[0440]もう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６０９】
[0441]なおもう一つの態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５である。
【０６１０】
[0442]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０６１１】
[0443]更なる態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０６１２】
[0444]もう一つの態様において、Ｚは、−Ｃ７アルキルである。
【０６１３】
[0445]式（Ｉ−ｉ）の化合物の例示的な例は、以下の式：
【０６１４】
【化１１６】
2014237656.tif 000117
【０６１５】
並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物である。
【０６１６】
式（Ｉ−ｊ）の化合物
[0446]本発明は、以下の式（Ｉ−ｊ）：
【０６１７】
【化１１７】
2014237656.tif 000118
【０６１８】
［式中：
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
それぞれのＲ７は、独立に−Ｈ、−アリール、又は−ＹＲ３であり；
それぞれのＹは、独立に−ＮＲ３−、−Ｏ−、又は−ＳＯ２−であり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＯＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−（パラフェニレン）−、又は−ＣＨＯＲｂ−（パラフェニレン）−であり、ここにおいて、Ｒｂは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アリールであり、そしてパラフェニレンは、１ないし４個のＲ７で置換されていることができ；そして
Ｚは、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０６１９】
[0447]一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６２０】
[0448]一つの具体的な態様において、Ｒ１は、エチルである。
【０６２１】
[0449]一つの態様において、Ｒ１は、−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【０６２２】
[0450]一つの具体的な態様において、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０６２３】
[0451]もう一つの具体的な態様において、Ｒ１は、−Ｈである。
【０６２４】
[0452]一つの態様において、それぞれのＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６２５】
[0453]一つの具体的な態様において、それぞれのＲ２は、アセチルである。
【０６２６】
[0454]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである。
【０６２７】
[0455]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６２８】
[0456]一つの具体的な態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈである。
【０６２９】
[0457]もう一つの態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６３０】
[0458]一つの具体的な態様において、両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−ＣＨ３である。
【０６３１】
[0459]一つの具体的な態様において、両方のＲ２基は、−Ｈである。
【０６３２】
[0460]一つの態様において、少なくとも一つのＲ７は、−Ｈである。
【０６３３】
[0461]もう一つの態様において、全てのＲ７は、−Ｈである。
【０６３４】
[0462]一つの態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０６３５】
[0463]もう一つの態様において、Ａは、−ＣＨＯＲｂ−である。
【０６３６】
[0464]なおもう一つの態様において、Ａは−ＣＨＯＲｂ−であり、そしてＲｂはＨである。
【０６３７】
[0465]一つの態様において、Ａは−ＣＨＯＲｂ−であり、そしてＡの炭素は（Ｓ）のキラリティーである。
【０６３８】
[0466]もう一つの態様において、Ａは−ＣＨＯＲｂ−であり、そしてＡの炭素は（Ｒ）のキラリティーである。
【０６３９】
[0467]一つの態様において、Ａは−ＣＨＯＲｂ−であり、そしてＡの炭素は（Ｓ）のキラリティーであり、そしてそしてＲｂはＨである。
【０６４０】
[0468]もう一つの態様において、Ａは−ＣＨＯＲｂ−であり、そしてＡの炭素は（Ｒ）のキラリティーであり、そしてそしてＲｂはＨである。
【０６４１】
[0469]一つの態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（パラフェニレン）−又は−ＣＨＯＲｂ−（パラフェニレン）−である。
【０６４２】
[0470]一つの態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（パラフェニレン）−又は−ＣＨＯＲｂ−（パラフェニレン）−であり、そしてＲ７は−Ｈである。
【０６４３】
[0471]一つの態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−（パラフェニレン）−である。
【０６４４】
[0472]一つの態様において、Ａは、−ＣＨＯＲｂ−（パラフェニレン）−である。
【０６４５】
[0473]一つの態様において、Ａは、−ＣＨＯＲｂ−（パラフェニレン）−であり、ここにおいて、Ｒｂは−Ｈである。
【０６４６】
[0474]一つの具体的な態様において、Ｚは、ヘキシルである。
【０６４７】
[0475]もう一つの態様において、Ｚは、ヘプチルである。
【０６４８】
[0476]もう一つの態様において、Ｚは、オクチルである。
【０６４９】
[0477]一つの態様において、それぞれのＲ７は、−Ｈである。
【０６５０】
[0478]もう一つの態様において、少なくとも一つのＲ７は、−Ｈである。
【０６５１】
[0479]一つの態様において、少なくとも一つのＲ７は、ＹＲ３である。
【０６５２】
[0480]一つの態様において、少なくとも一つのＲ７は、ＹＲ３であり、ここにおいて、ＹはＮＲ３である。
【０６５３】
[0481]一つの態様において、少なくとも一つのＲ７は、ＹＲ３であり、ここにおいて、ＹはＯである。
【０６５４】
[0482]一つの態様において、少なくとも一つのＲ７は、ＹＲ３であり、ここにおいて、ＹはＮＲ３であり、そしてそれぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６５５】
[0483]一つの態様において、少なくとも一つのＲ７は、ＹＲ３であり、ここにおいて、ＹはＯであり、そしてＲ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６５６】
[0484]一つの態様において、Ｒ３は、−Ｈである。
【０６５７】
[0485]もう一つの態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０６５８】
[0486]なおもう一つの態様において、Ｒ３は、アセチルである。
【０６５９】
[0487]式（Ｉ−ｊ）の化合物の例示的な例は、以下に記載する通りの以下の式（Ｉ−ｊ’）：
【０６６０】
【化１１８】
2014237656.tif 000119
【０６６１】
の化合物を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＺは、式（Ｉ−ｊ）のために先に定義したとおりである。
【０６６２】
[0488]式（Ｉ−ｊ’）の化合物の例示的な例は、以下の式：
【０６６３】
【化１１９】
2014237656.tif 000120
【０６６４】
を含む。
【０６６５】
[0489]式（Ｉ−ｊ）の化合物の更なる例示的な例は、以下に記載したとおりの式（Ｉ−ｊ’’）：
【０６６６】
【化１２０】
2014237656.tif 000121
【０６６７】
の化合物を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＺは、式（Ｉ−ｊ）のために先に定義したとおりである。
【０６６８】
[0490]式（Ｉ−ｊ’’）の化合物の例示的な例は、以下の式：
【０６６９】
【化１２１】
2014237656.tif 000122
【０６７０】
を含む。
【０６７１】
[0491]式（Ｉ−ｊ’’）の化合物の更なる例示的な例は、以下の式：
【０６７２】
【化１２２】
2014237656.tif 000123
【０６７３】
を含む。
【０６７４】
式（Ｉ−ｋ）の化合物
[0492]本発明は、以下の式（Ｉ−ｋ）：
【０６７５】
【化１２３】
2014237656.tif 000124
【０６７６】
［式中：
ｎは、０−７であり；
Ｚ１は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、又はアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に−Ｈ、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８
単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；そして
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールである；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０６７７】
[0493]一つの態様において、ｎは０である。
【０６７８】
[0494]一つの態様において、ｎは１である。
【０６７９】
[0495]一つの態様において、ｎは２である。
【０６８０】
[0496]一つの態様において、ｎは６である。
【０６８１】
[0497]一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨである。
【０６８２】
[0498]一つの態様において、一つ又はそれより多いＲ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６８３】
[0499]もう一つの態様において、一つのＲ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６８４】
[0500]一つの態様において、Ｒ１が接続している炭素は、Ｓの立体配置を有する。
【０６８５】
[0501]一つの態様において、Ｒ１が接続している炭素は、Ｒの立体配置を有する。
【０６８６】
[0502]一つの態様において、Ｒ２が接続している炭素は、Ｓの立体配置を有する。
【０６８７】
[0503]一つの態様において、Ｒ２が接続している炭素は、Ｒの立体配置を有する。
【０６８８】
[0504]もう一つの態様において、Ｒ１はＨであり、そして一つ又はそれより多いＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６８９】
[0505] もう一つの態様において、Ｒ１はＨであり、そして一つのＲ２は、−Ｃ１−Ｃ
６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６９０】
[0506]一つの態様において、両方のＲ３は、Ｈである。
【０６９１】
[0507]一つの態様において、両方のＲ３は、メチルのような−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０６９２】
[0508]もう一つの態様において、両方のＲ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０６９３】
[0509]もう一つの態様において、両方のＲ３は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０６９４】
[0510]更なる態様において、両方のＲ３基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０６９５】
[0511]一つの態様において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０６９６】
[0512]一つの態様において、Ｚ１は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルである。
【０６９７】
[0513]一つの態様において、Ｚ１は、５又は６員の単環式ヘテロアリールである。
【０６９８】
[0514]一つの態様において、Ｚ１は、７ないし１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０６９９】
[0515]一つの態様において、Ｚ１は、酸素含有３ないし７員の単環式複素環である。
【０７００】
[0516]一つの態様において、Ｚ１は、アリールである。
【０７０１】
[0517]一つの態様において、Ｚ１は、シクロプロピルである。
【０７０２】
[0518]もう一つの態様において、Ｚ１は、シクロペンチルである。
【０７０３】
[0519]もう一つの態様において、Ｚ１は、シクロヘキシルである。
【０７０４】
[0520]もう一つの態様において、Ｚ１は、フェニルである。
【０７０５】
[0521]式（Ｉ−ｋ）の化合物の例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−ｋ’）：
【０７０６】
【化１２４】
2014237656.tif 000125
【０７０７】
の化合物を含み、式中、ｎ、Ｒ１−Ｒ２及びＺ１は、式（Ｉ−ｋ）のために定義したとおりである。
【０７０８】
[0522]式（Ｉ−ｋ）の化合物の例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−ｋ’’）：
【０７０９】
【化１２５】
2014237656.tif 000126
【０７１０】
の化合物を含み、式中、ｎ、Ｒ１−Ｒ２及びＺ１は、式（Ｉ−ｋ）のために定義したとおりである。
【０７１１】
[0523]式（Ｉ−ｋ）の化合物の例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−ｋ’’’）：
【０７１２】
【化１２６】
2014237656.tif 000127
【０７１３】
の化合物を含み、式中、ｎ、Ｒ１−Ｒ２及びＺ１は、式（Ｉ−ｋ）のために定義したとおりである。
【０７１４】
[0524]式（Ｉ−ｋ）の化合物の例示的な例は、以下に記載する通りの式（Ｉ−’’’’）：
【０７１５】
【化１２７】
2014237656.tif 000128
【０７１６】
の化合物を含み、式中、ｎ、Ｒ１−Ｒ２及びＺ１は、式（Ｉ−ｋ）のために定義したとおりである。
【０７１７】
[0525]式Ｉｋの例示的な化合物は、以下の式：
【０７１８】
【化１２８】
2014237656.tif 000129
【０７１９】
【化１２９】
2014237656.tif 000130
【０７２０】
である。
【０７２１】
[0526]本発明は、以下の式（Ｉ−ｌ）：
【０７２２】
【化１３０】
2014237656.tif 000131
【０７２３】
［式中：
ｎは、０−６であり；
Ｚ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に−Ｈ、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
或いは隣接する炭素上の二つのＲ１基は結合して、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環又はアリールを形成し；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；そして
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールである；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０７２４】
[0527]一つの態様において、ｎは０である。
【０７２５】
[0528]一つの態様において、ｎは１である。
【０７２６】
[0529]一つの態様において、ｎは２である。
【０７２７】
[0530]一つの態様において、ｎは６である。
【０７２８】
[0531]一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨである。
【０７２９】
[0532]一つの態様において、一つ又はそれより多いＲ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７３０】
[0533]もう一つの態様において、一つのＲ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７３１】
[0534]一つの態様において、Ｒ１が接続している炭素は、Ｓの立体配置を有する。
【０７３２】
[0535]一つの態様において、Ｒ１が接続している炭素は、Ｒの立体配置を有する。
【０７３３】
[0536]一つの態様において、Ｒ２が接続している炭素は、Ｓの立体配置を有する。
【０７３４】
[0537]一つの態様において、Ｒ２が接続している炭素は、Ｒの立体配置を有する。
【０７３５】
[0538]もう一つの態様において、Ｒ１はＨであり、そして一つ又はそれより多いＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７３６】
[0539]もう一つの態様において、Ｒ１はＨであり、そして一つのＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７３７】
[0540]もう一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は結合して、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、又はアリール基を形成する。
【０７３８】
[0541]一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基のようなＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキルを形成する。
【０７３９】
[0542]もう一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は結合して、シクロプロピル基を形成する。
【０７４０】
[0543]一つの態様において、両方のＲ３は、Ｈである。
【０７４１】
[0544]一つの態様において、両方のＲ３は、メチルのような−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７４２】
[0545]もう一つの態様において、両方のＲ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０７４３】
[0546]もう一つの態様において、両方のＲ３は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０７４４】
[0547]更なる態様において、両方のＲ３基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０７４５】
[0548]一つの態様において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０７４６】
[0549]一つの態様において、Ｚ１は、メチルである。
【０７４７】
[0550]一つの態様において、Ｚ１は、エチルである。
【０７４８】
[0551]一つの態様において、Ｚ１は、プロピルである。
【０７４９】
[0552]一つの態様において、Ｚ１は、ブチルである。
【０７５０】
[0553]一つの態様において、Ｚ１は、ｓｅｃ−ブチルである。
【０７５１】
[0554]一つの態様において、Ｚ１は、ペンチルである。
【０７５２】
[0555]式Ｉ−ｌの例示的な化合物は、以下の式：
【０７５３】
【化１３１】
2014237656.tif 000132
【０７５４】
である。
【０７５５】
式（Ｉ−ｍ）の化合物
[0556]本発明は、以下の式（Ｉ−ｍ）：
【０７５６】
【化１３２】
2014237656.tif 000133
【０７５７】
［式中：
ｎは、０−７であり；
Ｚ１は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、又はアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に−Ｈ、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル
又はフェニルであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＺＣ（Ｏ）−、ＺＯＣ（Ｏ）−、−Ｘ−Ｚ、又は−ＳＯ２Ｚであり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり、ここにおいて、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンは、一つ又はそれより多いＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換されていることができ、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｚは、−Ｈ、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）又は−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）である；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０７５８】
[0557]一つの態様において、ｎは１である。
【０７５９】
[0558]一つの態様において、ｎは２である。
【０７６０】
[0559]一つの態様において、ｎは６である。
【０７６１】
[0560]一つの態様において、ｎは７である。
【０７６２】
[0561]一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨである。
【０７６３】
[0562]一つの態様において、一つ又はそれより多いＲ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７６４】
[0563]もう一つの態様において、一つのＲ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７６５】
[0564]一つの態様において、Ｒ１が接続している炭素は、Ｓの立体配置を有する。
【０７６６】
[0565]一つの態様において、Ｒ１が接続している炭素は、Ｒの立体配置を有する。
【０７６７】
[0566]一つの態様において、Ｒ２が接続している炭素は、Ｓの立体配置を有する。
【０７６８】
[0567]一つの態様において、Ｒ２が接続している炭素は、Ｒの立体配置を有する。
【０７６９】
[0568]もう一つの態様において、Ｒ１はＨであり、そして一つ又はそれより多いＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７７０】
[0569]もう一つの態様において、Ｒ１はＨであり、そして一つのＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり
、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７７１】
[0570]一つの態様において、両方のＲ３は、Ｈである。
【０７７２】
[0571]一つの態様において、両方のＲ３は、メチルのような−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０７７３】
[0572]もう一つの態様において、両方のＲ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０７７４】
[0573]もう一つの態様において、両方のＲ３は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０７７５】
[0574]更なる態様において、両方のＲ３基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０７７６】
[0575]一つの態様において、Ｒ６及びＲ７は、−Ｈである。
【０７７７】
[0576]一つの態様において、Ｒ６は、ベンジルである。
【０７７８】
[0577]もう一つの態様において、Ｒ７は、−Ｈである。
【０７７９】
[0578]なおもう一つの態様において、Ｒ７は、プロピルである。
【０７８０】
[0579]なおもう一つの態様において、Ｒ７は、ＯＨによって置換されたプロピルである。
【０７８１】
[0580]一つの態様において、Ｘは、所望により置換されていてもよいプロピレンであり、そしてＺはＨである。
【０７８２】
[0581]もう一つの態様において、Ｘは、ＯＨによって置換されたプロピレンであり、そしてＺはＨである。
【０７８３】
[0582]一つの態様において、Ｚ１は、メチルである。
【０７８４】
[0583]一つの態様において、Ｚ１は、エチルである。
【０７８５】
[0584]一つの態様において、Ｚ１は、プロピルである。
【０７８６】
[0585]一つの態様において、Ｚ１は、ブチルである。
【０７８７】
[0586]一つの態様において、Ｚ１は、ｓｅｃ−ブチルである。
【０７８８】
[0587]一つの態様において、Ｚ１は、ペンチルである。
【０７８９】
式（Ｉ−ｍ）の例示的な化合物は、以下の式：
【０７９０】
【化１３３】
2014237656.tif 000134
【０７９１】
を含む。
【０７９２】
式（Ｉ−ｎ）の化合物
本発明は、以下の式（Ｉ−ｎ）
【０７９３】
【化１３４】
2014237656.tif 000135
【０７９４】
［式中：
ｎは、０−７であり；
Ｚ１は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、又はアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に−Ｈ、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基であり、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールである；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。
【０７９５】
[0589]一つの態様において、ｎは１である。
【０７９６】
[0590]一つの態様において、ｎは２である。
【０７９７】
[0591]一つの態様において、ｎは６である。
【０７９８】
[0592]一つの態様において、ｎは７である。
【０７９９】
[0593]一つの態様において、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨである。
【０８００】
[0594]一つの態様において、両方のＲ３は、Ｈである。
【０８０１】
[0595]一つの態様において、両方のＲ３は、メチルのような−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０８０２】
[0596]もう一つの態様において、両方のＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０８０３】
[0597]もう一つの態様において、両方のＲ３は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０８０４】
[0598]更なる態様において、両方のＲ３基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０８０５】
[0599]一つの態様において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０８０６】
式（Ｉ−ｎ）の例示的な化合物は、以下の式：
【０８０７】
【化１３５】
2014237656.tif 000136
【０８０８】
である。
【０８０９】
[0600]一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ−ｏ）：
【０８１０】
【化１３６】
2014237656.tif 000137
【０８１１】
［式中：
Ｘは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンであり；
Ｚ１は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
それぞれのＲ３は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒ
ａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールであり；
Ｒ５は、所望により置換されていてもよいアリールである；］
の化合物、並びに医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物、及び水和物を含む。
【０８１２】
[0601]一つの態様において、Ｘは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
【０８１３】
[0602]一つの態様において、Ｘは、ヘキシレンである。
【０８１４】
[0603]一つの態様において、Ｘは、ペンチレンである。
【０８１５】
[0604]一つの態様において、Ｚは、メチルである。
【０８１６】
[0605]一つの態様において、両方のＲ３は、Ｈである。
【０８１７】
[0606]一つの態様において、両方のＲ３は、メチルのような−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０８１８】
[0607]もう一つの態様において、両方のＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０８１９】
[0608]もう一つの態様において、両方のＲ３は結合して、−Ｃ（Ｏ）−を形成する。
【０８２０】
[0609]更なる態様において、両方のＲ３基は結合して、−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成する。
【０８２１】
[0610]一つの態様において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０８２２】
[0611]もう一つの態様において、Ｒ４は、メチルである。
【０８２３】
[0612]一つの態様において、Ｒ５は、フェニルである。
【０８２４】
[0613]式（Ｉ−ｏ）の例示的な化合物は、以下の式：
【０８２５】
【化１３７】
2014237656.tif 000138
【０８２６】
を含む。
【０８２７】
[0614]一つの態様において、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）は、以下の式
【０８２８】
【化１３８】
2014237656.tif 000139
【０８２９】
のパナキシトリオール、或いはいずれものこれらの組合せを含まない。
【０８３０】
[0615]もう一つの態様において、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）は、以下の式
【０８３１】
【化１３９】
2014237656.tif 000140
【０８３２】
のパナキシトリオール、或いはいずれものこれらの組合せを含まない。
【０８３３】
[0616]もう一つの態様において、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）は、パナキサコール、ジヒドロパナキサコール、又は１０−アセチルパナキシトリオールを含まない。
【０８３４】
化合物を製造するための方法
式（Ｉ）の化合物
[0617]以下のスキーム１：
【０８３５】
【化１４０】
2014237656.tif 000141
【０８３６】
は、Ａが、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてｍが１である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である方法を記載し、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）の化合物のために先に定義したとおりであり、Ａは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてｍが１である。
【０８３７】
[0618]式１の化合物の二重結合はジヒドロキシル化し、続いて第一アルコールを、そのＴＢＤＰＳエーテルとして保護して、式２のジオールを得ることができる。ジオールのアセトニド保護の後、ＴＢＤＰＳ基を除去し、そして得られた第一ヒドロキシ基をヨウ化物に転換して、式３の化合物を得ることができる。３のアセトニド基の除去及び得られたヨードジオールからのエポキシドの形成のより、エポキシド４を得て、次いでこれをリチウムアセチリドとＤＥＡの錯体との反応により、式５のアルキニル化合物に転換することができる。５の末端アルキニル基の式Ｒ１−Ｃ≡Ｃ−Ｂｒの臭化アルキニルによるカップリングにより、化合物のＲ２が−Ｈである式６のジアルキニル化合物を得る。式６の化合物は、有機化学に当業者にとって既知の方法を使用して誘導して、式（Ｉ）の化合物を得ることができ、ここにおいて、Ａは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは１であり、そしてＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである。別の方法として、化合物３中のＩは、Ｂｒであることができる。
【０８３８】
[0619]式１の化合物は、式Ｚ−（Ｘ）ｎ−ＣＨＯの化合物を、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランと、Ｗｉｔｔｉｇ反応（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐ．９５６−９６３を参照）を使用して反応させ、続いて得られた生成物のエチルエステル基を、例えばＤＩＢＡＬを使用して還元することによって製造して、式１の化合物を得ることができる。
【０８３９】
[0620]式Ｒ１−Ｃ≡Ｃ−Ｂｒの化合物は、式Ｒ１−Ｃ≡ＣＨの末端アセチレンを、ＮＢＳと、硝酸銀の存在中で反応させることによって製造することができる。
【０８４０】
[0621]以下のスキーム２：
【０８４１】
【化１４１】
2014237656.tif 000142
【０８４２】
は、Ａが−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてｍが２ないし６の範囲の整数である式（Ｉ）の化合物を製造するために有用である方法を記載し、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ）の化合物のために先に定義したとおりであり；Ａは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてｍは、２ないし６の範囲の整数である。
【０８４３】
[0622]式７の化合物の二重結合は、ジヒドロキシル化し、続いて第一アルコールを、そのＴＢＤＰＳエーテルとして保護して、式８のジオールを得ることができる。ジオールのアセトニド保護に続いて、ＴＢＤＰＳ基を除去し、そして得られたヒドロキシ基をヨウ化物に転換して、式９の化合物を得ることができる。次いで式９の化合物を、リチウムアセチリドとＥＤＡの錯体と反応させて、式１０のアルキニル化合物を得ることができる。１０の、式Ｒ１−Ｃ≡Ｃ−Ｂｒの臭化アルキニルとのカップリングにより、式（Ｉ）の化合物のＲ２が−Ｈである式１１のジアルキニル化合物を得る。式１１の化合物は、有機化学の当業者にとって既知の方法を使用して誘導して、式（Ｉ）の化合物を得ることができ、ここにおいて、Ａは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは２ないし６の範囲の整数であり、そしてＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである。
【０８４４】
[0623]式７の化合物は、式Ｚ−（Ｘ）ｎ−ＣＨＯの化合物を、式ＥｔＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２ＰＰｈ３の化合物と、Ｗｉｔｔｉｇ反応（Ｍａｒｃｈ，ｐａｇｅｓ  ９５６−９６３を参照）を使用して反応させ、続いて得られた生成物のエチルエステル基を、例えばＤＩＢＡＬを使用して還元して、式７の化合物を得ることによって製造することができる。
【０８４５】
[0624]以下のスキーム３：
【０８４６】
【化１４２】
2014237656.tif 000143
【０８４７】
は、Ａが−（パラ）−フェニレン−であり、そしてＲ１が（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−、又は酸素含有３ないし７員の単環式複素環である式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ−ｊ）の化合物を製造するために有用な方法を記載し、ここにおいて、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の化合物のために先に定義したとおりであり、Ｒ１は（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−、又は酸素含有３ないし７員の単環式複素環である。
【０８４８】
[0625]式９のヨード化合物は、式１２のフェニルボロン酸化合物と、例えばＺａｐｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２１１−２２９（２ｄ  ｅｄ．２００４）中に記載されている、Ｓｕｚｕｋｉカップリング法を使用して、カップリングすることができる。その後のアセトニドの除去により、式（Ｉ）の化合物のＲ２が−Ｈである式１３のジオール化合物を得る。式１３の化合物は、有機化学の当業者にとって既知の方法を使用して誘導して、式（Ｉ）の化合物を得ることができ、ここにおいて、Ａは−（パラ）−フェニレン−であり、Ｒ１は（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−又は酸素含有３ないし７員の単環式複素環であり、そしてＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである。
【０８４９】
[0626]式１２のフェニルボロン酸化合物は、商業的に入手可能であるか、又は別の方法として、最初に対応するハロゲン化フェニルをリチウム又はマグネシウムと反応させて、リチウム又はグリニャール試薬を製造することによって製造することができる。次いでリチウム又はグリニャール試薬を、ホウ酸トリメチルと反応させて、ボロン酸エステルを形成し、次いでこれを、例えばＨＣｌを使用して加水分解して、式１２のボロン酸化合物を得ることができる。
【０８５０】
[0627]別の方法として、スキーム３に記載したフェニル−アルキルカップリングは、Ｂ−アルキルＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリング反応を使用して達成することができる。従って、ボロン酸基は、１，２−ジオールを保有するアルキル鎖の代わりに付加することができ、次いでこれを、クロロ−、ブロモ−、又はヨード−置換アリール基に、パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを使用して、カップリングすることができる。
【０８５１】
[0628]以下のスキーム３Ａ：
【０８５２】
【化１４３】
2014237656.tif 000144
【０８５３】
は、式（Ｉ−ｊ）の化合物を製造するために有用である方法を記載する。
【０８５４】
[0629]式１２Ａのブロモ化合物は、例えばＺａｐｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｄ  ｅｄ．２００４）中に記載されているように、銅触媒を使用してリチウム化し、そしてエポキシドを開環するために使用することができる。例えば、４−ブロモベンゼンアセタール、例えば４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールを、リチウム塩基、例えばアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）でリチウム化する。次に、銅塩、例えばシアン化同を加え、次いでエポキシド、例えば（Ｒ）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−オクタン−１−オールを加える。反応は、標準的な技術、例えばＴＬＣ又はＨＰＬＣを使用してモニターし、次いでクエンチし、そして生成物を精製することができる。ジオールは、例えばアセトニドとして保護することができる。アルデヒドは、脱保護し、次いで例えばグリニャール試薬を使用してアルキル化して、アルデヒドに位置で第二アルコールを得ることができる。反応は、低下した温度、例えば約−７８℃ないし約−３０℃で行うことができるか、及び／又は概略室温まで温めることができる。特異的な立体異性体は、エポキシドの適当な立体異性体を使用して製造することができる。純粋な鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィー又はキラル助剤による生成物の誘導及び精製によって単離することができる。別の方法として、鏡像異性体的に純粋な生成物は、生成物のアルデヒドを立体選択的に還元するか、又は生成物の第二アルコールを、所望によるジオールの保護を伴ってケトンに酸化し、次いでケトンを、エナンチオ特異的な生成物の第二アルコールに立体選択的に還元することによって製造することができる。酸化及び立体選択的還元は、本明細書中に、又はＭａｒｃｈ，Ｅｄ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ，（１９９２）ｐ．１１５８−１２３８中に開示されているもののような方法を使用して行うことができる。ジオールの保護は、本明細書中に及びＧｒｅｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ，（２００７）ｐ．２９９−３６６中に開示される方法を使用して達成することができる。化合物（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）、及び（Ｐ）は、スキーム３Ａの方法を使用して製造することができる。
【０８５５】
式（Ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｋ）の化合物
[0630]以下のスキーム４：
【０８５６】
【化１４４】
2014237656.tif 000145
【０８５７】
は、ｍが１である式（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｋ）の化合物を製造するために有用な方法を記載し、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ−ｂ）の化合物のために先に定義したとおりであり、そしてｍは１である。
【０８５８】
[0631]式５の末端アルキンを、式１４の臭化アルキニルとカップリングして、式１５のジアルキニル化合物を得ることができる。式１５の化合物のジオール基を、そのアセトニド誘導体として保護して、式（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｋ）の化合物に対応する式１６の化合物を得ることができ、ここにおいて、ｍは１であり、そして両方のＲ２基は結合して、−ＣＨ２−を形成する。別の方法として、式１６の化合物のプロパルギルのヒドロキシ基は、そのベンジルエーテルとして保護し、続いてアセトニド保護基をＨＣｌを使用して除去し、そして得られたジオールを誘導して、式１７のベンジル保護された中間体化合物を得ることができる。次いで式１７の化合物を、ＳｎＣｌ４と反応させて、ベンジル保護基を除去し、そして式（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｋ）の化合物を得ることができ、ここにおいて、ｍは１であり、そしてＲ２は、両方のＲ２基が結合して、−ＣＨ２−を形成するもの以外である。
【０８５９】
[0632]式１４の化合物は、式Ｒ１−ＣＨＯのアルデヒドをＨＣ≡Ｃ−ＭｇＢｒと反応させ、続いて得られたグリニャール付加物をＮＢＳを使用して硝酸銀の存在中で臭素化することによって製造することができる。
【０８６０】
[0633]以下のスキーム５：
【０８６１】
【化１４５】
2014237656.tif 000146
【０８６２】
は、ｍが２ないし６の範囲の整数である式（Ｉ−ｂ）又は（Ｉ−ｋ）の化合物を製造するために有用な方法を記載し、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ−ｂ）又は（式Ｉ−ｋ）の化合物のために先に定義したとおりであり、そしてｍは、２ないし６の範囲の整数である。
【０８６３】
[0634]式１０の末端アルキンを、式１４の臭化アルキンとカップリングさせて、式１８のジアルキニル化合物を得ることができる。式１８の化合物のジオール基は、有機化学に当業者にとって既知の方法を使用して誘導して、式（Ｉ−ｂ）又は（式Ｉ−ｋ）の化合物を得ることができ、ここにおいて、ｍは、２ないし６の範囲の整数である。
【０８６４】
式（Ｉ−ｃ）又は（式Ｉ−ｇ）の化合物
[0635]以下のスキーム６：
【０８６５】
【化１４６】
2014237656.tif 000147
【０８６６】
は、式（Ｉ−ｃ）の化合物を製造するために有用な方法を記載し、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ−ｃ）又は（式Ｉ−ｇ）の化合物のために先に定義し
たとおりである。
【０８６７】
[0636]式９のヨード化合物を、式１９のビフェニルボロン酸と、Ｓｕｚｕｋｉカップリング法を使用してカップリングし、続いてアセトニドを除去して、化合物のＲ２が−Ｈである式２０のジオール化合物を得ることができる。式２０の化合物を、有機化学の当業者にとって既知の方法を使用して誘導して、式（Ｉ−ｃ）の化合物を得ることができ、ここにおいて、Ｒ１は（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−又は酸素含有３ないし７員の単環式複素環であり、そしてＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである。
【０８６８】
[0673]式１９の化合物は、商業的に入手可能であることができるか、又は商業的に入手可能でない場合、二つの適当に置換されたフェニル化合物を、例えばＭｉｙａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１：５１３（１９８１）中に記載されているようなＳｕｚｕｋｉカップリング法を使用してカップリングすることによって製造することができる。
【０８６９】
式（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）の化合物
[0638]以下のスキーム７：
【０８７０】
【化１４７】
2014237656.tif 000148
【０８７１】
は、Ａが−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、そしてｍが１である式（Ｉ−ｄ）の化合物を製造するために有用な方法を記載し、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ−ｄ）の化合物のために先に定義したとおりであり、そしてｍは１である。この方法は、式（Ｉ−ｅ）を含む本発明の３−ケト化合物を形成するために有用である。
【０８７２】
[0639]式１５の化合物（これは、スキーム１に記載した方法を使用して製造することができる）を、二酸化マンガンを使用して酸化して、化合物のＲ２が−Ｈである式２１のジオールを得ることができる。式２１の化合物を有機化学の当業者にとって既知の方法を使用して誘導して、式（Ｉ−ｄ）の化合物を得ることができ、ここにおいて、Ａは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは１であり、そしてＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである。
【０８７３】
[0640]以下のスキーム８：
【０８７４】
【化１４８】
2014237656.tif 000149
【０８７５】
は、Ａが−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍが２ないし６の範囲の整数である式（Ｉ−ｄ）の化合物を製造するために有用な方法を記載し、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ及びｎは、式（Ｉ−ｄ）の化合物のために先に定義したとおりであり、そしてｍは、２ないし６の範囲の整数である。
【０８７６】
[0641]式１８の化合物を、二酸化マンガンを使用して酸化して、化合物のＲ２が−Ｈである式２２のジオールを得ることができる。式２２の化合物を、有機化学の当業者にとって既知の方法を使用して誘導して、式（Ｉ−ｄ）の化合物を得ることができ、ここにおいて、Ａは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは、２ないし６の範囲の整数であり、そしてＲ２は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルである。
【０８７７】
[0642]以下のスキーム９：
【０８７８】
【化１４９】
2014237656.tif 000150
【０８７９】
は、Ａが−（パラ）−フェニレン−である式（Ｉ−ｄ）の化合物を製造するために有用な方法を記載し、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、ｍ及びｎは、式（Ｉ−ｄ）の化合物のために先に定義したとおりである。
【０８８０】
[0643]式９のヨード化合物は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング法を使用して式２３のビフェニルボロン酸とカップリングし、続いてアセトニド基を酸が介在して除去して、式２４のジオールを得ることができる。ジオール２４は、そのままにしておくか、又はこれを有機化学の当業者にとって既知の方法を使用して誘導して、Ａが−（パラ）−フェニレン−である式（Ｉ−ｄ）の化合物の残りを得ることができる。
【０８８１】
[0644]別の方法として、スキーム３に記載したフェニル−アルキルカップリングは、Ｂ−アルキルＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリンング反応を使用して達成することができる。従って、ボロン酸基を、１，２−ジオールを保有するアルキル鎖の代わりに付加し、次いでクロロ−、ブロモ−、又はヨード−置換のアリール基に、パラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを使用してカップリングすることができる。
【０８８２】
[0645]以下のスキーム１０：
【０８８３】
【化１５０】
2014237656.tif 000151
【０８８４】
は、式（Ｉ−ｄ）又は（Ｉ−ｋ）の化合物中に、或いは別の例として、Ｒ１が（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＡが−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）及び（Ｉ−ｃ）の化合物中に存在するキラルのプロパルギル炭素原子の（Ｒ）及び（Ｓ）両方の配置を製造するために有用な方法を記載する。
【０８８５】
[0646]例えば、式５の末端アルキニル中間体を、式２５又は式２６のキラルな臭化アルキニルと反応させて、それぞれ式２７及び２８の化合物を得ることができる。式５の化合物が、例としてのためのみにスキーム１０中で出発物質として記載されていることは注目すべきである。スキーム１０に概略記載された一般的な方法は、更に式（Ｉ−ｄ）又は（Ｉ−ｋ）の化合物中の、或いは別の例として、Ｒ１が（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＡが−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）及び（Ｉ−ｃ）の化合物中のＲ及びＳの両方のプロパルギル立体異性体を得るためにも、末端アルキニルの中間体１０に適用することができる。
【０８８６】
[0647]以下のスキーム１１：
【０８８７】
【化１５１】
2014237656.tif 000152
【０８８８】
は、式２５及び２６のキラルな臭化アルキニル中間体を製造するために有用な方法を記載する。
【０８８９】
[0648]式２９のプロパルギルアルコール（これは、化合物１４の合成のために先に記載した方法を使用して製造することができる）は、二酸化マンガンを使用して酸化して、式３０の化合物を得ることができる。次いで３０のカルボニル基を、（Ｒ）又は（Ｓ）−ＣＢＳを使用して選択的に還元して、式３１又は３２のキラルなプロパルギルアルコールを得ることができる。次いで３１又は３２のヒドロキシル基を、有機合成の当業者にとって既知の方法を使用して誘導して、Ｒ３が−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＣｌ３である式２５及び２６の中間体を得ることができる。例えば、化合物３１及び３２を含む本発明の化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、例えばその全てが本明細書中に参考文献として援用される“Ｓｉｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｄｉ−ｐ−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ
Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ．”Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｄ．Ｗ．Ｃｈｕｎｇ，Ｂ．Ｒｉｃｈ，Ｒ．Ｃｏｒｒａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００６，８，５０６９−５０７２によって、化合物２６及び２５を含む本発明の他の化合物に転換することができる。
【０８９０】
[0649]スキームがジオールの立体配置を例示していない場合、化合物の（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）のジオールの四つの可能な立体異性体を、例えばＳｈａｒｐｌｅｓｓ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７：２７６８（１９９２），ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，ｐ．８２２−８２５中に記載されているジヒドロキシル化の方法を使用して製造することができる。ジオールから離れた第三又は第二ヒドロキシルの二つの可能な（Ｒ，Ｓ）立体異性体も、更に不斉的方法によって、例えばＭａｒｃｈ，ｐ．９２０−９２９中に記載されているように製造することができる。これらの引用文献のそれぞれの開示は、その全てが本明細書中に参考文献として援用される。鏡像異性体的に純粋な出発物質を、生成物の特異的鏡像異性体を産生するために使用することができることは認識されるものである。
【０８９１】
パラキシトリオール
[0650]パナキシトリオールは、紅参から、例えば酢酸エチルを使用して抽出し、そしてＭａｔｓｕｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７：１２７９−１２９１（１９８９）によって記載されているように、シリカゲルのクロマトグラフィーを使用して精製することができる。化合物を製造するために有用な合成経路の例は、本明細書中のスキームに一般化されている。
【０８９２】
[0651]パナキシトリオールの合成経路は、次のとおりである。化合物１は、ｎ−オクタ
ノールを、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランと、Ｗｉｔｔｉｇ反応（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ９５６−９６３（４ｔｈ  ｅｄ．１９９２を参照）を使用して反応させ、続いて得られた生成物のエチルエステル基を、例えばＤＩＢＡＬを使用して還元することによって、製造することができる。以下のスキーム１２：
【０８９３】
【化１５２】
2014237656.tif 000153
【０８９４】
及び１３：
【０８９５】
【化１５３】
2014237656.tif 000154
【０８９６】
は、パナキシトリオールを製造するために有用な方法を記載する。
【０８９７】
[0652]化合物１’のＳｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジヒドロキシル化（Ｋｏｌｂ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９４：２４８３（１９９４））に続いて、第一アルコールをＴＢＤＰＳ保護して、ジオール２’を得る。ジオール２’のアセトニド保護の後、ＴＢＤＰＳ基を除去し、そして得られた第一アルコールをヨウ化物に転換して、ヨウ化物３’を得る。ヨウ化物３’を脱保護し、そしてＫ２ＣＯ３で処理して、エポキシド４’を得る。エポキシド４’を、例えばＬｉ−アセチリドを使用してアルキル化して、末端アルキン５’を得る。
【０８９８】
[0653]臭化アルキン６’（実施例中に記載したように調製）及び末端アルキン５’の、塩化第一銅の存在中のカップリングにより、パナキシトリオールを得る。他のＣｕ（Ｉ）源も、更に本明細書中で開示されるこれらのアルキンカップリングに使用することができる。この方法は、更にＣｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ，Ｗ．Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｒｉｓ，２：８１９（１９５７）；Ｒａｎｄｓｍａ，Ｌ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８８）中にも記載され、更にＳｉｅｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３９：２６３２（２０００）も参照されたく、これらのそれぞれは、その全てが本明細書中に参考文献として援用される。
【０８９９】
[0654]以下のスキーム１４：
【０９００】
【化１５４】
2014237656.tif 000155
【０９０１】
は、（Ａ）のような化合物の製造におけるもののようなアセトニドの接続に有用な方法を記載する。
【０９０２】
[0655]パナキシトリオールを、２，２−ジメトキシプロパン及びプロトン酸と、ＴＨＦのような溶媒中で反応させて、化合物（Ａ）を得ることができる。プロトン酸の例は、制約されるものではないが、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ又はトシック酸）、ＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）、ＨＣｌ及びＮＢｒを含む。一つの態様において、プロトン酸は無水酸である。ＨＣｌ及びＨＢｒを使用する場合、これを反応混合物を通して泡立てることができる。一つの態様において、プロトン酸の量は触媒量である。一つの態様において、プロトン酸の量は、１モルのパナキシトリオールに対して、約０．０１モル当量ないし約５モル当量である。
【０９０３】
[0656]以下のスキーム１５：
【０９０４】
【化１５５】
2014237656.tif 000156
【０９０５】
は、（Ｂ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９０６】
[0657]パナキシトリオールのアリルのヒドロキシル基の酸化により、化合物（Ｂ）を得る。適した酸化剤の例は、制約されるものではないが、ＭｎＯ２及びデス−マーチンペルヨージナン試薬（Ｄｅｓｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ（１９８３），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｓｏｃ，４８：４１５５を参照）を含む。一つの態様において、反応を行うために、１モルのパナキシトリオールに対して約０．５モル当量ないし約１０モル当量の酸化剤を使用する。
【０９０７】
[0658]以下のスキーム１６：
【０９０８】
【化１５６】
2014237656.tif 000157
【０９０９】
は、（Ｃ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９１０】
[0659]化合物（Ａ）又はその鏡像異性体のアリルのヒドロキシル基のヒドロキシドにおける酸化により、化合物（Ｃ）を得る。適した酸化剤は、パナキシトリオールの化合物（Ｂ）への酸化のために先に記載したものを含む。
【０９１１】
[0660]以下のスキーム１７：
【０９１２】
【化１５７】
2014237656.tif 000158
【０９１３】
は、（Ｄ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９１４】
臭化アルキニル７’（以下の実施例中に記載されるように調製）及び末端アルキン６’’の塩化第一銅の存在中のカップリング（Ｃｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ，Ｗ．Ａｎｎ．Ｃｈｍ．Ｐａｒｉｓ，２：８１９（１９５７）；Ｒａｎｄｓｍａ，Ｌ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ
Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８８）；更にＳｉｅｍｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３９：２６３２（２０００）を参照）により、化合物（Ｄ）を得る。末端アルキン６’’は、化合物５を、２，２−ジメトキシプロパン及び未希釈のプロトン酸とＴＨＦのような溶媒中で反応させて、化合物６を、化合物（Ａ）を製造するために開示したような条件下で得ることによって製造することができる。
【０９１５】
[0662]以下のスキーム１８：
【０９１６】
【化１５８】
2014237656.tif 000159
【０９１７】
は、（Ｅ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９１８】
[0663]化合物（Ａ）の、ｔｒａｎｓ−ケイヒ酸との、ＤＣＣ、ＥＤＣ、又はＣＤＩのようなカップリング剤の存在中の、更に所望によりＤＭＡＰのような触媒及び／又は第三アミン塩基、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在中のカップリングにより、化合物（Ｅ）を得る。
【０９１９】
[0664]以下のスキーム１９：
【０９２０】
【化１５９】
2014237656.tif 000160
【０９２１】
は、（Ｆ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９２２】
[0665]化合物（Ａ）の、無水酢酸又は塩化アセチルのようなアシル源による、ピリジン、又は第三アミン塩基のような塩基の存在中の、更に所望によりＤＭＡＰのような触媒の存在中のアセチル化により、化合物（Ｆ）を得る。
【０９２３】
[0666]有用な合成方法は、更にＹｕｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｓｔｒａｉｇｈｔｆｏｒｗａｒｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ：Ａｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｄ  Ｇｉｎｓｅｎｇ．”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８：４５１９−４５２２；及びＹｕｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ａｓ  ａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ  ａｎｄ
Ｉｔｓ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０：１０３７５−１０３８０中に見出すことができ、これらのそれぞれは、その全てが本明細書中に参考文献として援用される。
【０９２４】
[0667]以下のスキーム２０：
【０９２５】
【化１６０】
2014237656.tif 000161
【０９２６】
は、（Ｇ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９２７】
[0668]化合物（Ｃ）を、アルキル求核試薬でアルキル化して、一つのＲ４が−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルである本発明の化合物を得ることができる。スキーム９−１の“Ｍ”は、カチオンであることができ、例えば金属を含んでなる。適した求核試薬の非制約的な例は、グリニャール試薬、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルのボロン酸塩、銅酸塩、リチウム酸塩、又は亜鉛酸塩を含む。立体特異的付加は、当業者にとって既知の、そしてＭａｒｃｈ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｐ．９２０−９２９中で教示しているようなキラルアミノアルコールのようなキラルリガンドを使用して達成することができる。化合物（Ｇ）は、Ｒ４がメチルである場合、上記の方法によって製造される。一つの態様において、Ｒ４Ｍはメチルリチウムである。
【０９２８】
[0669]以下のスキーム２１：
【０９２９】
【化１６１】
2014237656.tif 000162
【０９３０】
は、（Ｈ）及び本発明の化合物のエステルのようなの化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９３１】
[0670]化合物（Ａ）を、Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、そしてＸが脱離基、例えばハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、又はＩ）又はスルホン酸塩（例えばＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ）である求電子試薬と反応させることができる。アルキル化試薬の他の例は、Ｍｅ３ＯＢＦ４のような（Ｒ３）３ＯＢＦ４を含む。塩基が反応にしばしば存在する。適した塩基の例は、当業者にとって明白であるものであるように、使用される求電子試薬及び条件によるが、プロトンスポンジ、第三アミン塩基、ＮａＨ、ＫＨ、等を含む。化合物Ｈは、Ｒ３がメチルである場合に製造される。
【０９３２】
[0671]以下のスキーム２２：
【０９３３】
【化１６２】
2014237656.tif 000163
【０９３４】
は、（Ｊ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９３５】
[0672]化合物３３を、例えば、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）及びＮ−メチル−モルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、ＭｎＯ２、ＰＣＣで、又はＳｗｅｒｎ酸化中で、有機溶媒中で酸化して、化合物（Ｊ）を得ることができる。化合物３３は、化合物（Ｋ）のような規定された立体配置を有することができる。約０．０２−２０当量（例えば約０．０２ないし０．５当量、０．１当量、又は５−１０当量）のような触媒的、化学両論的又は過剰な量の酸化剤を使用することができる。塩は、濾過によって、例えばセライトの短いカラムを通して反応混合物から除去し、そして反応混合物を精製して、化合物（Ｊ）を得ることができる。一つの態様において、酸化剤は、基質に対して約０．１当量のＴＰＡＰ及び２当量のＮＭＯのＴＰＡＰ／ＮＭＯである。一つの態様において、溶媒は乾燥状態である。一つの態様において、溶媒はＴＨＦである。
【０９３６】
[0673]以下のスキーム２３：
【０９３７】
【化１６３】
2014237656.tif 000164
【０９３８】
は、（Ｋ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９３９】
[0674]スキーム１３の教示は、化合物（Ｋ）のようなＲ４がアルキルである化合物を、スキーム１１からの化合物３１を使用して合成するために使用することができる。化合物（Ｋ）は、Ｒ４がエチルである場合に製造される。
【０９４０】
[0675]以下のスキーム２４：
【０９４１】
【化１６４】
2014237656.tif 000165
【０９４２】
は、式（Ｉ−ｈ）の化合物をクリック化学を使用して製造するために有用な方法を記載する。
【０９４３】
[0676]化合物３４又はパナキシトリオールのようなその立体異性体を、官能化されたアジドと、触媒量の銅（Ｉ）の存在中で反応させて、式（Ｉ−ｈ）の化合物を得ることができる。銅（Ｉ）は、例えばＣｕＣｌとして直接加えるか、或いは例えばＣｕＳＯ４及びアスコルビン酸又はアスコルビン酸塩からｉｎ  ｓｉｔｕで発生することができる。溶解度の問題を最小にするために、水及びＤＭＳＯ又はＮＭＰのような溶媒の混合物を使用することができる。
【０９４４】
[0677]以下のスキーム２５：
【０９４５】
【化１６５】
2014237656.tif 000166
【０９４６】
は、化合物（Ｌ）のような、式（Ｉ−ｉ）の化合物を製造するために有用な方法を記載す
る。
【０９４７】
[0678]７’’の６’’とのカップリングは、スキーム２３を含む本明細書中のスキームの教示及びカディオ−ホトキェヴィチ反応を使用して達成することができる。化合物（Ｌ）は、Ｒ１が以下の式：
【０９４８】
【化１６６】
2014237656.tif 000167
【０９４９】
である場合に製造される。
【０９５０】
[0679]以下のスキーム２６：
【０９５１】
【化１６７】
2014237656.tif 000168
【０９５２】
は、（Ｑ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。スキーム１も更に（Ｑ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９５３】
[0680]出発する臭化物３９は、本明細書中に参考文献として援用されるＯ’Ｃｏｎｎｏ
ｒ，Ｅ．Ｊ．；Ｂｒａｎｄｔ，Ｓ．；Ｈｅｌｑｕｉｓｔ，Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９８７，１０９，ｐｐ  ３７３９−３７４７中のように調製することができる。臭化物３９を、アルキニル求核物質、例えば化合物４０とカップリングして、化合物４１を製造ことができ、これを、化合物４２に、例えばＲｅｄ−Ａｌを使用して部分的に還元することができる。化合物４２は、例えば本明細書中に参考文献として援用されるＳｈａｒｐｌｅｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．１０，１９９２中のように、ＡＤ−ｍｉｘ−βによるＳｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジヒドロキシル化によってジヒドロキシル化して、化合物４３を得ることができる。化合物４３は、アセトニドとして保護し、ＴＢＳ基を除去し、そしてアルコールを脱離基に、例えば化合物４４のように臭化物に転換することができる。アセトニドの酸性の脱保護及びその後の置換により、エポキシド４５に導き、これは、求核性アルキン、例えばリチウムアセチリドによる攻撃によってアルキン４６に転換することができる。アルキン４６を、スキーム２３のように、又はカディオ−ホトキェヴィチ反応によって７’にカップリングして、化合物４７を得ることができ、これをアセトニドとして保護して、化合物（Ｑ）を得ることができる。
【０９５４】
[0681]（Ｑ’）のような化合物（Ｑ）の更に飽和した誘導体は、以下のスキーム２７：
【０９５５】
【化１６８】
2014237656.tif 000169
【０９５６】
に示すように、化合物３６を４８とカップリングすることによって、スキーム１又は２３のように製造することができる。
【０９５７】
[0682]以下のスキーム２８：
【０９５８】
【化１６９】
2014237656.tif 000170
【０９５９】
は、（Ｒ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９６０】
[0683]化合物Ｒは、スキーム２６に記載ものと同様な方法で、スキーム２８に記載した物質を使用し、そして本明細書中に参考文献として援用されるＰａｓｔｏ，Ｍ．；Ｃａｓｔｅｊｏｎ，Ｐ．；Ｍｏｙａｎｏ，Ａ．；Ｐｅｒｉｃａｓ，Ｍ．Ａ．；Ｒｉｅｒａ，Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，６１，ｐｐ  ６０３３−６０３７中に記載されたように調製することができる化合物５０から出発して調製することができる。
【０９６１】
[0684]（Ｒ’）のような化合物（Ｒ）の更に飽和した誘導体は、以下のスキーム２９：
【０９６２】
【化１７０】
2014237656.tif 000171
【０９６３】
に示すように、化合物３６を５５とカップリングすることによって、スキーム１又は２３のように製造することができる。
【０９６４】
[0685]以下のスキーム２８：
【０９６５】
【化１７１】
2014237656.tif 000172
【０９６６】
は、（Ｓ）のような化合物を製造するために有用な方法を記載する。
【０９６７】
[0686]出発するエポキシド５８は、その全てが本明細書中に参考文献として援用されるＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｒ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００８，１９，ｐｐ  １５−１８中に記載されているように調製することができる。エポキシド５８は、アセチリドにより開環して、化合物５９を得ることができる。化合物５９は、スキーム２３のように、又はカディオ−ホトキェヴィチ反応によって臭化物７’とカップリングして、化合物６１を得ることができ、これを、酸性の条件下でアセトニドとして保護して、化合物（Ｑ）を得ることができる。
【０９６８】
[0687]（Ｓ’）のような化合物（Ｓ）の更に飽和した誘導体は、以下のスキーム２９：
【０９６９】
【化１７２】
2014237656.tif 000173
【０９７０】
に示すように、化合物３６を５９とカップリングすることによって、スキーム１又は２３のように製造することができる。
【０９７１】
[0688]以下のスキーム３０：
【０９７２】
【化１７３】
2014237656.tif 000174
【０９７３】
は、化合物（Ｔ）を製造するために有用な方法を記載する。
【０９７４】
[0689]（Ｔ’）のような化合物（Ｔ）の更に飽和した誘導体は、以下のスキーム３１：
【０９７５】
【化１７４】
2014237656.tif 000175
【０９７６】
に示すように、化合物３６を７１とカップリングすることによって、スキーム１又は２３のように製造することができる。
【０９７７】
本発明の化合物を使用するための方法
[0690]本発明によれば、化合物及びチューブリン結合薬物は、症状の治療又は予防を必要とする患者に投与される。一つの態様において、本発明の方法は、パナキシトリオールを投与することを含まない。
【０９７８】
本発明の化合物を使用する癌を治療又は予防するための方法
[0691]本発明の化合物は、癌の治療及び予防のために有用である。
【０９７９】
[0692]本発明は、このような治療又は予防を必要とする患者に、有効な量の化合物を投与することを含んでなる、癌を治療又は予防するための方法を提供する。
【０９８０】
[0693]化合物及びチューブリン結合薬物は、癌の治療及び予防のために有用である。
【０９８１】
[0694]本発明は、このような治療又は予防を必要とする患者に、有効な量の化合物を投与することを含んでなる、癌を治療又は予防するための方法を提供する。
【０９８２】
[0695]本発明は、このような治療又は予防を必要とする患者に、有効な量の化合物及びチューブリン結合薬物を投与することを含んでなる、癌を治療又は予防するための方法を提供する。
【０９８３】
[0696]本発明の化合物は、癌の治療及び予防において活性、例えば抗腫瘍性活性を示す。特に、パナキシトリオール並びに化合物（Ａ）、（Ｄ）、及び（Ｋ）は、実施例中で考察するように、予防及び治療のための抗癌活性を示している。本発明の化合物は、更に抗癌剤、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン、及びパクリタキセルを含むチューブリン結合薬物と相乗効果を示す。本発明の化合物は、更にパクリタキセル、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン、シクロホスファミド及び５−フルオロウラシル、イソデヒデロンを含む抗癌剤の治療効果を援助する。一つの側面において、本発明の化合物は、抗癌剤と相乗的に作用して、治療の結果を改善し、そして副作用を減少する。一つの側面において、本発明の化合物は、チューブリン結合薬物と相乗的に作用して、癌を治療する。もう一つの側面において、本発明の化合物は、癌の治療においてチューブリン結合薬物、エポチロンとの相乗作用を示す。なおもう一つの側面において、相乗作用は、癌の治療において有効であるための抗癌剤、例えばチューブリン結合薬物のより低い投与量を可能にする。従って、本発明の化合物は、投与される薬物のより低い投与量を可能にすることによって、毒性の抗癌剤に伴う副作用を減少することができる。
【０９８４】
[0697]本発明の化合物及びチューブリン結合薬物、例えばフレデロン間の相乗作用は、薬物の必要な投与量の減少をもたらし、そして所定の程度の治療効果を保持しながら、毒性を減少に導くことができる。一つの側面において、化合物は、他の化学療法剤と相乗作用を有して、薬剤の治療効果を増加し、そして抗癌剤を含む毒性の治療剤の毒性を減少する。
【０９８５】
[0698]一つの態様において、癌の治療又は予防を必要とする患者は、癌に対する遺伝的危険度を有すると考えられる。遺伝的危険度に伴う癌の例は、制約されるものではないが、乳癌、結腸直腸癌、子宮癌、卵巣癌、皮膚癌及び胃癌を含む。
【０９８６】
[0699]所望によりチューブリン結合薬物と組合せた化合物を投与することを含んでなる治療及び予防可能な癌の例は、制約されるものではないが、以下の表１に開示する癌及びその転移を含む。
【０９８７】
【表１】
2014237656.tif 000176
【０９８８】
2014237656.tif 000177
【０９８９】
2014237656.tif 000178
【０９９０】
[0700]一つの態様において、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、皮膚癌、脳癌、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、又は頭頸部癌を含んでなる。
【０９９１】
[0701]もう一つの態様において、癌は、転移性癌を含んでなる。もう一つの態様において、癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌又はリンパ腫のような無痛性癌である。
【０９９２】
[0702]なおもう一つの態様において、患者は、癌の治療を以前に受けたか、又は現在受けている。このような以前の治療は、制約されるものではないが、以前の化学療法、放射線療法、外科手術又は癌ワクチンのような免疫療法を含む。
【０９９３】
[0703]本発明の化合物又は組成物は、更にウイルスによってひき起こされた癌の治療及び予防のために有用である。このようなウイルスは、子宮頸癌に導くことができるヒトパピローマウイルス（例えばＨｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｖｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）２８：２６５−２７１を参照）；リンパ腫に導くことができるエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）（例えばＨｅｒｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（２００３）１９９（２）：１４０−５
を参照）；肝臓癌に導くことができるＢ又はＣ型肝炎ウイルス（例えばＥｌ−Ｓｅｒａｇ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００２）３５（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７２−８を参照）；Ｔ細胞白血病に導くことができるヒトＴ細胞白血病ウイルス（例えばＭｏｒｔｒｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３）１７（ｌ）：２６−３８を参照）；カポジ肉腫に導くことができるヒトヘルペスウイルス−８感染（例えばＫａｄｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  （２００２）３（１１）：１５７４−９を参照）；及び免疫不全の結果として癌に導くことができるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染（例えばＤａｌ  Ｍａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００３）４（２）：１１０−９を参照）を含む。
【０９９４】
[0704]本発明の化合物又は組成物は、制約されるものではないが、表１に記載の癌を含む癌の進行を治療又は予防するために患者に投与することができる。このような予防的使用は、過形成、化成、又は最も特別に異形成からなる非腫瘍性細胞増殖が起こったものを含む。
【０９９５】
[0705]患者からの細胞中にｉｎ  ｖｉｖｏで、又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで示された、形質転換された或いは悪性の表現型の一つ又はそれより多い特徴の存在は、本発明の化合物又は組成物の予防的又は治療的投与の望ましさを示すことができる。このような特徴は、過形成、化性、又は異形成として特徴づけられる異常な細胞増殖の存在に加えて示されることができる。異常な細胞増殖は、本発明の化合物又は組成物の予防的及び治療的投与の望ましさを示すことができる。形質転換された表現型のこのような特徴は、形態の変化、緩い基層の接続、接触阻害の損失、足場依存性の損失、プロテアーゼ放出、糖運搬の増加、血漿の必要性の減少、致死的抗原の発現、２５０，０００ダルトンの細胞表面タンパク質の消滅、等を含む（形質転換された又は悪性の表現型に伴う特徴に対しては、更に、前出文献の８４−９０頁を参照されたい）。
【０９９６】
[0706]具体的な態様において、白血病、上皮の良性に見える過形成又は異形成の病変、又はボウエン病、ｉｎ  ｓｉｔｕの細胞腫は、本発明の方法によって、本発明の化合物又は組成物を患者に投与することによって治療又は予防することができる。
【０９９７】
[0707]もう一つの態様において、繊維嚢胞性疾患（嚢胞性過形成、乳腺異形成症、特に腺疾患（良性上皮過形成））は、本発明の方法によって、本発明の化合物又は組成物を患者に投与することによって治療又は予防することができる。
【０９９８】
[0708]他の態様において、悪性腫瘍に対する一つ又はそれより多い以下の病因：悪性腫瘍に伴う染色体転座（例えば、慢性骨髄性白血病に対するフィラデルフィア染色体、濾胞性リンパ腫に対するｔ（１４；１８））；家族性ポリポーシス又はガードナー症候群；良性単クローン性免疫グロブリン血症；メンデル（遺伝的）遺伝様式を示す癌又は前癌性疾病を有するヒトとの第一度血縁（例えば、大腸の家族性ポリポーシス、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫、多内分泌腺腫、アミロイド産生及びクロム親和性細胞腫に伴う甲状腺髄様癌、ポイツ−ジェガース症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫、網膜芽細胞腫、頸動脈球腫瘍、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調症、チェディアック−ヒガシ症候群、白皮症、ファンコニー再生不良性貧血、及びブルーム症候群）；及び発癌物質への暴露（例えば、喫煙、副流煙への暴露、及びある種の化学物質の吸入又は接触）を示す患者に、有効な量の本発明の化合物又は組成物を投与することができる。
【０９９９】
[0709]有効な量の本発明の化合物又は組成物の投与は、癌の維持療法のために有用である。維持療法は、癌を制御下に保つことを援助し、そして患者を長期にわたって無病に保つことを援助することができる。
【１０００】
[0710]一つの態様において、維持療法は、寛解にある患者に投与される。
【１００１】
[0711]有効な量の本発明の化合物又は組成物の投与は、微小転移巣を治療するために有用である。一つの態様において、患者は、患者が化学療法、放射線療法、外科手術、又はこれらの組合せで治療された後、寛解を達成した後の微小転移巣のために治療される。
【１００２】
[0712]更に、有効な量の本発明の化合物及びチューブリン結合薬物の投与は、微小転移巣を予防するために有用である。理論に束縛されるものではないが、微小転移巣が、直接的腫瘍細胞の死滅、正常組織からのパラクリンな増殖シグナルの細胞毒的破壊、及び前転移性経路の標的阻害を含む各種の機構によって治療的に抑圧可能であると信じられる。
【１００３】
[0713]一つの態様において、本発明の化合物又は組成物は、このような薬剤が、癌の治療のために単剤療法として使用される場合に普通に使用される投与量で投与される。
【１００４】
[0714]もう一つの態様において、例えば本発明の組成物中の、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、相乗的に作用する。もう一つの態様において、例えば本発明の組成物中の、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、このような薬剤が、癌の治療のために単剤療法として使用される場合に普通に使用される投与量より少ない投与量で投与される。
【１００５】
[0715]本発明の化合物又は組成物の投与量及び投与計画は、制約されるものではないが、治療される癌、患者の一般的健康状態、及び投与する医師の慎重さを含む各種のパラメーターに依存することができる。
【１００６】
[0716]本発明の化合物又は化合物を含んでなるが、しかしチューブリン結合薬物を含まない本発明の組成物は、それを必要とする患者に、チューブリン結合薬物の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）に、それと同時に、又は後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与することができる。各種の態様において、本発明の化合物又は化合物を含んでなるが、しかしチューブリン結合薬物を含まない本発明の組成物、及びチューブリン結合薬物は、５秒離して、１５秒離して、３０秒離して、１分離して、５分離して、１０分離して、３０分離して、１時間より少なく離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、２４時間より多くなく離して、又は４８時間より多くなく離して投与される。一つの態様において、本発明の化合物又は化合物を含んでなるが、しかしチューブリン結合薬物を含まない本発明の組成物、及びチューブリン結合薬物は、互いに３時間以内に投与される。もう一つの態様において、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、１分ないし２４時間離して投与される。
【１００７】
[0717]一つの態様において、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、同一組成物中に存在する。一つの態様において、本発明の組成物は、経口投与のために有用である。もう一つの態様において、本発明の組成物は、静脈内投与のために有用である。
【１００８】
[0718]本発明の化合物又は組成物を投与することによって治療又は予防することができ
る癌は、制約されるものではないが、表１に記載された癌の一覧を含む。
【１００９】
[0719]化合物及びチューブリン結合薬物は、付加的に又は相乗的に作用することができる。本発明の化合物及びチューブリン結合薬物の相乗的組合せは、これらの薬剤の一つ又は両方のより低い投与量の使用、及び／又は本発明の化合物及びチューブリン結合薬物の一つ又は両方のより少ない頻度を可能にすることができ、及び／又はより少ない頻度の薬剤の投与は、癌の治療における薬剤の効力を減少することなく、患者への薬剤の投与に伴ういずれもの毒性を減少することができる。更に、相乗的効果は、癌の治療におけるこれらの薬剤の改良された効力、及び／又はいずれかの薬剤単独の使用に伴ういずれもの逆の又は望ましくない副作用の減少をもたらすことができる。
【１０１０】
[0720]一つの態様において、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、このような薬剤が癌の治療のために単剤療法として使用される場合に典型的に使用される投与量で投与される場合、相乗的に作用する。もう一つの態様において、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、このような薬剤が癌の治療のために単剤療法として使用される場合に典型的に使用される投与量より少ない投与量で投与される場合、相乗的に作用する。
【１０１１】
[0721]幾つかの態様において、本発明の化合物の投与は、チューブリン結合薬物の有効な量を、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、又は１０００倍減少する。チューブリン結合薬物の有効な量の減少は、チューブリン結合薬物の投与に伴う不都合な副作用の減少をもたらす。本発明の化合物は、患者のチューブリン結合又は他の抗癌性薬物の許容性を増加し、そして薬物の副作用を減少することができる。これは、薬物の増加した投与を可能にすることができる。許容性の増加は、本発明の化合物による化学保護性の第ＩＩ相酵素の誘導によって起こすことができる。
【１０１２】
[0722]一つの態様において、チューブリン結合薬物は、経口的に投与される。
【１０１３】
[0723]もう一つの態様において、チューブリン結合薬物は、静脈内的に投与される。
【１０１４】
[0724]なおもう一つの態様において、本発明の化合物は、毒性が無いか、又はそれをw
僅かしか伴わない抗癌効果を有する。
【１０１５】
組合せ化学療法
[0725]一つの態様において、癌を治療又は予防するための方法は、更に有効な量のもう一つの抗癌剤を投与することを含んでなる。
【１０１６】
[0726]一つの態様において、本発明の方法及び組成物において有用な他の抗癌剤は、表２に記載される薬物又は医薬的に受容可能なその塩である。
【１０１７】
【表２】
2014237656.tif 000179
【１０１８】
2014237656.tif 000180
【１０１９】
2014237656.tif 000181
【１０２０】
2014237656.tif 000182
【１０２１】
2014237656.tif 000183
【１０２２】
[0727]もう一つの態様において、本発明の方法及び組成物において有用な更なる他の抗癌剤は、制約されるものではないが、次の化合物：アビラテロン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アムバムスチン、アンボマイシン、アメタントロン、アミドックス、アミホスチン、アミノグレテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタレリクス、アントラマイシン、アポトーシス遺伝子調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アスペルリン、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザシチジン、アザセトロン、アザトキシン、アゼテパ、アザチロシン、アゾトマイシン、バチマスタット、ベン
ゾデパ、ビサントレン、ビスナフィド、ビゼレシン、ブレキナール、ブロピリミン、バラノール、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カルステロン、カナリポックスＩＬ−２、カルビシン、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、カルゼレシン、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロロキノキサリン、シカプロスト、シロレマイシン、カルドリビン、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキシホスファミド、デキソルマプラチン、デクスラゾキサン、デクスジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アシチジン、ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュアゾマイシン、デュオカルマイシンＳＡ、エコムスチン、エダトレキセート、エフロールニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチン、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトプリン、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルオロダウノルニシン、フロクスウリジン、フルロシタビン、ホルフェニメックス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファン、ヘルビマイシンＡ、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イマチニブメシレート、イミダゾアクリドン、イミキモド、ＩＧＦ−１阻害剤、ヨーベングアン、ヨードイポメアノール、イプロプラチン、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、ロイコボリン、レバミソール、ロイプロレリン、リアロゾール、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、マンノスタチンＡ、マソプロコール、マスピン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メクロレタミン、酢酸メガストロール  メルファラン、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトナフィド、モファロテン、モルグラモスチム、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、ナファレリン、ナグレスチプ、ナパビン、ナフテルピン、���ルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、ナイトロジェンマスタード、一酸化窒素調節剤、ニトロソ尿素、ニトルリン、オクトレオチド、オキセノン、オナプリストン、オラシン、オルマプラチン、オサテロン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルパミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパルガーゼ、ペルデシン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペントサン、ペントスタチン、ペントロゾール、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ペルフルブロン、ペルホスファミド、フェナジノマイシン、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、ピロカルピン、ピポブロマン、ピポスルファン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロスタグランジンＪ２、ミクロアルガル、プロマイシン、ピラゾロアクリジン、ピラゾフリン、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセード、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチルレテリプチン、ＲＩＩレチナミド、リボプリン、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチン、セムスチン、シグナル伝達調節剤
、シムトラゼン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルベロール、ソネルミン、スパルフォシン酸、スパルフォセート、スペルソマイシン、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スピロプラチン、スプレノペンチン、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストレプトニグリン、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、スラジスタ、スラミン、スウェインソニン、タリソマイシン、タリムスチン、タウロムスチン、タザロテン、テコガラン、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テロキサントロン、テモポルフィン、テロキシロン、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チアミプリン、チオコラリン、トロンボポイエチン、チマルファシン、チモトリナン、チラパザミン、チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、トレストロン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツブロゾール、テュロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルテポルフィン、ビンキサルチン、ビンピジン、ビングリシネート、ビンロイロシン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチン、及びゾルビシン又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
【１０２３】
[0728]もう一つの態様において、本発明の方法及び組成物において有用な更なる他の抗癌剤は、キナーゼ阻害剤及びモノクローナル抗体を含む。
【１０２４】
癌のための多剤療法
[0729]所望によりチューブリン結合薬物又は他の抗癌性薬物と組合せた本発明の化合物は、制約されるものではないが、外科手術、放射線療法、又は癌ワクチンのような免疫療法を含む一つ又はそれより多い更なる抗癌療法を受けた、或いは現在受けている患者に投与することができる。
【１０２５】
[0730]一つの態様において、本発明は、癌を治療又は予防するための、それを必要とする患者に（ａ）癌を治療又は予防するために十分な量の本発明の化合物及びチューブリン結合薬物又は他の抗癌性薬物；及び（ｂ）制約されるものではないが、外科手術、放射線療法、又は癌ワクチンのような免疫療法を含むもう一つの抗癌療法を適用することを含んでなる方法を提供する。
【１０２６】
[0731]もう一つの態様において、本発明は、癌を治療又は予防するための、それを必要とする患者に（ａ）癌を治療又は予防するために十分な量の本発明の化合物；及び（ｂ）制約されるものではないが、外科手術、放射線療法、又は癌ワクチンのような免疫療法を含むもう一つの抗癌療法を適用すること含んでなる方法を提供する。
【１０２７】
[0732]本発明の化合物又はチューブリン結合薬物は、それを必要とする患者に、他の抗癌療法の適用の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前に）、それと同時に、又はその後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後に）投与することができる。各種の態様において、（ａ）本発明の化合物及びチューブリン結合薬物、並びに（ｂ）もう一つの抗癌療法は、１分離して、１０分離して、３０分離して、１時間より少なく離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、２４時間より多くなく離して、４８時間より多くなく離して、１週間より多くなく離して、２週間より多くなく離して、３週間より多
くなく離して、１ヶ月より多くなく離して、２ヶ月より多くなく離して、３ヶ月より多くなく離して、又は６ヶ月より多くなく離して投与される。一つの態様において、（ａ）本発明の化合物及びチューブリン結合薬物、並びに（ｂ）もう一つの抗癌療法は、互いに３時間以内に適用される。もう一つの態様において、（ａ）本発明の化合物及びチューブリン結合薬物、並びに（ｂ）もう一つの抗癌療法は、１分ないし２４時間離して適用される。
【１０２８】
[0733]一つの態様において、他の抗癌療法は、放射線療法である。
【１０２９】
[0734]もう一つの態様において、他の抗癌療法は、外科手術である。
【１０３０】
[0735]なおもう一つの態様において、他の抗癌療法は、免疫療法である。
【１０３１】
[0736]もう一つの態様において、他の抗癌療法は、ホルモン療法である。
【１０３２】
[0737]具体的な態様において、癌を治療又は予防するための本発明の方法は、本発明の化合物、チューブリン結合薬物及び放射線療法を適用することを含んでなる。放射線療法は、本発明の化合物又はチューブリン結合薬物と同時に、その前に、又はその後；一つの態様において、本発明の化合物又はチューブリン結合薬物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、一日、一週間、１ヶ月；もう一つの態様において、数ヶ月（例えば３ヶ月まで）前又は後に適用することができる。
【１０３３】
[0738]もう一つの抗癌療法が放射線療法である場合、治療される癌の種類によるが、いずれもの放射線療法のプロトコルを使用することができる。例えば、制約されるものではないが、Ｘ線照射を適用することができる；特に高エネルギー超高圧（１ＭｅＶより大きい照射エネルギー）を深部腫瘍に対して使用することができ、そして電子ビーム及び常用電圧Ｘ線照射を、皮膚癌に対して使用することができる。ラジウム、コバルト及び他の元素の放射性同位体のようなガンマ線を放出する放射性同位体も、更に適用することができる。
【１０３４】
[0739]更に、一つの態様において、本発明は、治療される患者において、化学療法又は放射線療法が否定的な副作用をもたらす場合、化学療法又は放射線療法の代替として、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物を投与することを含んでなる癌を治療するための方法を提供する。治療される患者は、所望により、外科手術、放射線療法、又は免疫療法のようなもう一つの抗癌療法で治療されることができる。
【１０３５】
[0740]本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、更に制約されるものではないが、そのような治療が自己幹細胞の移植に関係する白血病及びリンパ腫を含むある種の癌の治療のためのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで使用することができる。これは、患者の自己造血幹細胞を収集し、そして本発明の化合物及びチューブリン結合薬物及び／又は放射線の適用によって全ての癌細胞を除去し、そして得られた幹細胞を患者に注入して戻す過程を含むことができる。骨髄機能が修復され、そして患者が回復するまで、支持的治療がその後与えられる。
【１０３６】
神経栄養性疾患を治療及び予防するための方法
[0741]有効な量の本発明の化合物の投与は、神経栄養性疾患を治療又は予防するために使用することができる。一つの態様において、化合物は、パナキシトリオールである。
【１０３７】
[0742]一つの態様において、有効な量の本発明の化合物及びチューブリン結合薬物の投与は、神経栄養性疾患を治療又は予防するために使用することができる。一つの態様にお
いて、化合物は、パナキシトリオールである。
【１０３８】
[0743]従って、本発明は、神経栄養性疾患を治療又は予防するための、このような治療又は予防を必要とする患者に、有効な量の本発明の化合物を、所望によりチューブリン結合薬物と共に投与することを含んでなる方法を提供する。
【１０３９】
[0744]本発明の化合物を、所望によりチューブリン結合薬物と共に使用して治療又は予防可能な神経栄養性疾患の例は、制約されるものではないが、神経栄養性萎縮症；神経栄養性角膜炎；認知症又はアルツハイマー病のような認知機能障害に伴う疾病；筋萎縮性側索硬化症又は脳卒中のような神経変性疾患；神経栄養性疼痛又は癌性疼痛のような疼痛性疾患；統合失調症のような精神障害；パーキンソン病のような運動障害；又は側頭葉癲癇のような発作性疾患を含む。
【１０４０】
[0745]一つの態様において、本発明の化合物は、神経栄養性疾患、例えば成長因子タンパク質（例えば、神経成長因子）に関係する神経栄養性疾患の治療のために使用することができる。本発明の化合物は、ＰＣ１２細胞を使用する神経突起伸長アッセイにおいて活性を示している。特に、パナキシトリオール及び神経成長因子（ＮＧＦ）に晒した場合、ＮＧＦのみの対照と比較した場合、増強した神経突起が、ＰＣ１２細胞において観察されている。
【１０４１】
[0746]一つの態様において、神経栄養性疾患は、認知機能障害に伴う疾病である。
【１０４２】
[0747]もう一つの態様において、神経栄養性疾患は、神経変性疾患である。
【１０４３】
[0748]なおもう一つの態様において、神経栄養性疾患は、疼痛性疾患である。
【１０４４】
[0749]もう一つの態様において、神経栄養性疾患は、精神障害である。
【１０４５】
[0750]更なる態様において、神経栄養性疾患は、運動障害である。
【１０４６】
[0751]もう一つの態様において、神経栄養性疾患は、発作性性疾患である。
【１０４７】
治療的／予防的投与
[0752]一つの態様において、本発明は、症状を治療又は予防するために有用な組成物を提供する。組成物は、体内又は体外の使用に適し、そして生理学的に受容可能な担体又はベヒクル及び有効な量の本発明の化合物を、所望によりチューブリン結合薬物、又は他の抗癌剤と共に含んでなる。
【１０４８】
[0753]本発明の化合物は、患者の症状を治療又は予防するために有効な量で投与することができる。本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、患者の症状を治療又は予防するために有効な量で投与することができる。
【１０４９】
[0754] 本発明の化合物の、所望によりチューブリン結合薬物との投与は、治療剤のた
めのいずれもの投与の様式によって達成することができる。これらの様式は、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬側、直腸又は局所投与様式のような全身性又は局所投与を含む。
【１０５０】
[0755]一つの態様において、本発明の化合物は、所望によりチューブリン結合薬物と共に経口的に投与される。
【１０５１】
[0756]態様において、本発明の化合物がパナキシトリオールである場合、これは、Ｐａｎａｘ属の根、又はその抽出物の経口投与によって投与され、そしてチューブリン結合薬物は、別個に投与される。Ｐａｎａｘ属の根の経口投与は、Ｐａｎａｘ属の根、又はその抽出物を経口摂取することを含んでなることができる。この態様において、チューブリン結合薬物は、Ｐａｎａｘ属の根、又はその抽出物の経口摂取の前、後又は同時のいずれかに別個に投与される。この態様において、チューブリン結合薬物の投与の様式は、チューブリン結合薬物の投与のために適したいずれもの様式であることができる。
【１０５２】
[0757]投与の意図する様式によるが、有効な量の本発明の化合物を、所望によりチューブリン結合薬物と共に含んでなる組成物は、一つの態様において、単位投与量で、そして慣用的な製薬学の習慣に一致する、例えば注射、錠剤、座薬、丸薬、持続放出カプセル、エリキシル、チンキ、乳液、シロップ、粉末、液体、懸濁液、等のような固体、半固体又は液体の剤形であることができる。同様に、組成物は、更に静脈内（ボーラス又は注入の両方）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で、全て当業者にとって既知の他の形態を使用して、投与することができる。
【１０５３】
[0758]例示的な医薬組成物は、錠剤及びゼラチンカプセルを含む。例示的な担体又はベヒクルは、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコール；錠剤のために、更に；ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はベータラクトースのような天然の糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、ワックス及び／又はポリビニルピロリドン、所望する場合；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、芳香剤及び甘味剤を含む。
【１０５４】
[0759]液体、特に注射用組成物は、例えば、溶解又は分散によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、所望によりチューブリン結合薬物と共に、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール、等のような医薬的に受容可能な溶媒と混合され、これによって注射用等張溶液又は懸濁液を形成する。
【１０５５】
[0760]本発明の化合物は、所望によりチューブリン結合薬物と共に、更にプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを担体として使用して脂肪乳液又は懸濁液から調製することができる座薬として処方することができる。
【１０５６】
[0761] 本発明の化合物は、所望によりチューブリン結合薬物と共に、更に小さい一枚
膜リポソーム、大きい一枚膜リポソーム及び多重膜リポソームのようなリポソーム放出系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含有する各種のリン脂質から形成することができる。幾つかの態様において、脂質成分のフィルムを、薬物の水溶液で水和して、薬物をカプセル化した脂質層を、米国特許第５，２６２，５６４号中に記載されているように形成する。
【１０５７】
[0762] 本発明の化合物は、所望によりチューブリン結合薬物と共に、更に本発明の分
子の化合物及びチューブリン結合薬物がカップリングされた個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって放出することができる。化合物及びチューブリン結合薬物は、
更に標的設定可能な薬物担体として、可溶性ポリマーとカップリングすることができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、又はパルミトリル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に、化合物及びチューブリン結合薬物は、薬物の制御放出を達成することにおいて有用な生分解性ポリマーの一群、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングすることができる。
【１０５８】
[0763]非経口の注射剤の投与は、皮下、筋肉内又は静脈内注射及び注入のために使用することができる。注射剤は、液体の溶液又は懸濁液、或いは注射の前に液体中への溶解に適した固体の形態のいずれかとして、慣用的な形態で調製することができる。
【１０５９】
[0764]一つの態様において、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、静脈内的に投与される。
【１０６０】
[0765]非経口投与のための一つの態様は、本明細書中に参考文献として援用される米国特許第３，７１０，７９５号による、徐放又は継続放出系のインプラントを使用する。
【１０６１】
[0766]組成物は、滅菌することが出来るか、又は非毒性の量の保存剤、安定剤、湿潤化又は乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩  ｐＨ緩衝剤、及び制約されるものではないが、酢酸ナトリウム又はオレイン酸トリエタノールアミンを含む他の物質のようなアジュバントを含有することができる。更に、組成物は、他の治療的に有用な物質を更に含有することもできる。
【１０６２】
[0767]組成物は、それぞれ慣用的な混合、顆粒化又は被覆法によって調製することができ、そして本発明の医薬組成物は、約０．１％ないし約９９％、好ましくは約１％ないし約７０重量又は容量％の本発明の化合物及びチューブリン結合薬物を含有することができる。
【１０６３】
[0768]化合物を使用する投与管理は、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；症状の重篤度；投与の経路；患者の腎又は肝機能；並びに使用される特定の化合物を含む各種の因子によって選択することができる。当業者は、症状を治療又は予防するために有用な本発明の化合物又はチューブリン結合薬物の有効な量を、容易に決定又は処方することができる。投与戦略は、更にその全てが本明細書中に参考文献として援用される、Ｌ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１−２６（５ｔｈ  ｅｄ．１９７５）中に与えられている。
【１０６４】
[0769]化合物及びチューブリン結合薬物を使用する投与管理は、患者の種類、種、年齢
、体重、性別及び医学的状態；症状の重篤度；投与の経路；患者の腎又は肝機能；並びに使用される特定の化合物を含む各種の因子によって選択することができる。当業者は、症状を治療又は予防するために有用な本発明の化合物又はチューブリン結合薬物の有効な量を、容易に決定又は処方することができる。投与戦略は、更にその全てが本明細書中に参考文献として援用される、Ｌ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１−２６（５ｔｈ  ｅｄ．１９７５）中に与えられている。
【１０６５】
[0770] 本発明の化合物の有効な投与量は、患者に投与される場合、一日当たり約０．
０５ないし約１０００ｍｇの化合物の範囲である。Ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏの使用のための組成物は、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００．０、２５０．０、５００．０又は１０００．０ｍｇの本発明の化合物を含有することができる。一つの態様において、組成物は、数えることができる錠剤の形態である。化合物の有効な血漿レベルは、一日当たり体重のｋｇ当たり約０．００２ｍｇないし約５０ｍｇの範囲であることができる。症状の治療又は予防のために有効であるチューブリン結合薬物と組合せた本発明の化合物の量は、当業者にとって既知の臨床技術を使用して決定することができる。更に、最適な投与量の範囲を規定することを援助するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイを所望により使用することができる。使用される正確な投与量は、更に投与の経路、及び症状の重篤度に依存することができ、そして例えば刊行された臨床研究に照らした医師の判断及びそれぞれの患者の状況によって決定することができる。然しながら、適した有効な投与量は、約４時間毎に約１０マイクログラムないし約５グラム、一つの態様において、毎４時間当たり５００ｍｇ又はそれより少ない範囲であることができる。一つの態様において、有効な投与量は、４時間毎に、約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、及び約５．０ｇである。同等な投与量を、制約されるものではないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎、約２ヶ月毎を含む各種の時間間隔にわたって投与することができる。本明細書中に記載される有効な投与量は、投与される合計量を指す；即ち、一つより多い本発明の化合物が投与される場合、有効な投与量は、投与される合計量に対応する。
【１０６６】
[0771]チューブリン結合薬物の有効な投与量は、患者に投与される場合、一日当たり、約０．０５ないし約１０００ｍｇの範囲のチューブリン結合薬物である。Ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏの使用のための組成物は、約０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００．０、２５０．０、５００．０又は１０００．０ｍｇのチューブリン結合薬物を含有することができる。一つの態様において、組成物は、数えることができる錠剤の形態である。チューブリン結合薬物の有効な血漿レベルは、一日当たり体重のｋｇ当たり約０．００２ｍｇないし約５０ｍｇの範囲であることができる。症状の治療又は予防のために有効である本発明の化合物と組合せたチューブリン結合薬物の量は、当業者にとって既知の臨床技術を使用して決定することができる。更に、最適な投与量の範囲を規定することを援助するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏのアッセイを使用することができる。使用される正確な投与量は、更に投与の経路、及び治療される症状の重篤度に依存することができ、そして例えば刊行された臨床研究に照らした医師の判断及びそれぞれの患者の状況によって決定することができる。然しながら、適した有効な投与量は、約４時間毎に約１０マイクログラムないし約５グラムの範囲であることができるが、然しながらこれらは、典型的には、毎４時間当たり５００ｍｇ又はそれより少ない。一つの態様において、有効な投与量は、４時間毎に、約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、及び約５．０ｇである。同等な投与量を、制約されるものではないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎、約２ヶ月毎を含む各種
の時間間隔にわたって投与することができる。本明細書中に記載される有効な投与量は、投与される合計量を指す；即ち、一つより多いチューブリン結合薬物が投与される場合、有効な投与量は、投与される合計量に対応する。
【１０６７】
[0772]本発明の化合物は、一日一回の投与で投与することができるか、或いは合計の日量を、一日当たり２、３又は４回の分割した投与量で投与することができる。更に、本発明の化合物は、適した鼻腔内ベヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、又は当業者にとって既知の経皮皮膚貼布のものを使用する経皮経路によって投与することができる。経皮放出系の形態で投与するために、投与量の投与は、投与管理中、間欠的ではなく、連続的であることができる。他の例示的な局所製剤は、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール噴霧、及びゲルを含み、ここにおいて、本発明の化合物の濃度は、約０．１％ないし約１５重量／重量又は重量／容量％の範囲である。
【１０６８】
[0773] 本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、一日一回の投与で投与すること
ができるか、或いは合計の日量を、一日当たり２、３又は４回の分割した投与量で投与することができる。更に、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物は、適した鼻腔内ベヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、又は当業者にとって既知の経皮皮膚貼布のものを使用する経皮経路によって投与することができる。経皮放出系の形態で投与するために、投与量の投与は、投与管理中、間欠的ではなく、連続的であることができる。他の例示的な局所製剤は、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール噴霧、及びゲルを含み、ここにおいて、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物の濃度は、約０．１％ないし約１５重量／重量又は重量／容量％の範囲である。
【１０６９】
[0774]一つの態様において、組成物は、症状を治療又は予防するために有効である本発明の化合物及びチューブリン結合薬物の合計量を含んでなる。もう一つの態様において、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物の量は、組合せた組合せ化学療法剤の組成物の少なくとも約０．０１重量％である。経口投与を意図する場合、この量は、組成物の約０．１％ないし約８０重量％に変更することができる。幾つかの経口組成物は、約４％ないし約５０％の本発明の化合物及びチューブリン結合薬物を含んでなることができる。他の本発明の組成物は、非経口の投与単位が、組成物の約０．０１％ないし約２重量％を含有するように調製される。
【１０７０】
[0775]化合物及びチューブリン結合薬物は、ヒトにおいて使用する前に所望する治療又は予防活性に対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで分析することができる。動物モデル系を、安全性及び効力を証明するために使用することができる。
【１０７１】
[0776]それを必要とする患者の症状を治療又は予防するための本発明の方法は、更に本発明の化合物を、所望によりチューブリン結合薬物と共に投与されている患者に、もう一つの予防又は治療剤を投与することを含んでなる。一つの態様において、他の予防又は治療剤は、有効な量で投与される。他の予防又は治療剤は、制約されるものではないが、制吐剤、造血コロニー刺激因子、抗不安剤、及び鎮痛剤を含む。
【１０７２】
[0777]更なる態様において、本発明の化合物を、所望によりチューブリン結合薬物と共に、他の予防又は治療剤の前に、それと同時に、又はその後に、或いは互いに同じ日に、又は１時間、２時間、１２時間、２４時間、４８時間若しくは７２時間内に投与することができる。
【１０７３】
[0778]予防又は治療剤の有効な量は、当業者にとって既知である。然しながら、他の予防又は治療剤の最適な有効な量の範囲を決定することは十分に当業者の範囲内である。本発明の一つの態様において、本発明の化合物の有効な量は、チューブリン結合薬物が投与
されない場合のその有効な量であるものであるより少ない。この場合、理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及びチューブリン結合薬物が相乗的に作用して、症状を治療又は予防していると信じられる。
【１０７４】
[0779]一つの態様において、他の予防又は治療剤は、制吐剤である。本発明の方法において有用な制吐剤は、制約されるものではないが、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン  モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモピリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン及びトロピセトロンを含む。
【１０７５】
[0780]一つの態様において、他の予防又は治療剤は、造血コロニー刺激因子である。本発明の方法において有用な造血コロニー刺激因子は、制約されるものではないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチム及びエポイエチンアルファを含む。
【１０７６】
[0781]一つの態様において、他の予防又は治療剤は、オピオイド系鎮痛剤である。本発明の方法において有用なオピオイド系鎮痛剤は、制約されるものではないが、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベタプリジン（ｂｅｔａｐｒｏｄｉｎｅ）、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドン及びプロポキシフェンを含む。
【１０７７】
[0782]一つの態様において、他の予防又は治療剤は、非オピオイド系鎮痛剤である。本発明の方法において有用な非オピオイド系鎮痛剤は、制約されるものではないが、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフィナク、ジフルシナール、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム（ｍｅｆａｎａｍｉｃ）酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダクを含む。
【１０７８】
[0783]一つの態様において、他の予防又は治療剤は、抗不安剤である。本発明の方法において有用な抗不安剤は、制約されるものではないが、ブスピロン、並びにジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム（ｏｘａｚａｐａｍ）、クロラゼプ酸塩（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、クロラゼパム、クロルジアゼポキシド及びアルプラゾラムのようなベンゾジアゼピンを含む。
【１０７９】
[0784]本発明の組成物は、処方箋薬製品として、或いは別の方法として一般用医薬製品として販売又は使用することができる。一つの態様において、本発明の組成物は、栄養補助食品製品として販売又は使用することができる。
【１０８０】
第ＩＩ相解毒酵素の誘導
[0785]本発明の化合物は、強力な第ＩＩ相酵素誘導活性を有する。一つの態様において、パナキシトリオールは、強力な第ＩＩ相酵素誘導活性を有する。もう一つの態様において、パナキシトリオール以外の化合物は、強力な第ＩＩ相解毒酵素誘導活性を有する。
【１０８１】
[0786]第ＩＩ相酵素が、多くの組織で達成することができるその全ての能力でしばしば
機能せず、そしてこれらの酵素の誘導が、癌及び酸化ストレスを含む多くの他の種類の毒性に対する保護のために、有効な、そして十分な戦略である集積された証拠が存在する。第ＩＩ相解毒酵素は、発癌及び酸化ストレスに対して保護し、そして発癌に寄与する求電子物質及びフリーラジカルの解毒に関係する遺伝子の発現を増加させる。このような増加は、増加したＤＮＡ、ＲＮＡ、又はタンパク質合成によって知ることができる。従って、第ＩＩ相解毒酵素の誘導は、癌の予防及び／又は治療のための新規な機構であることができる。一つの態様において、本発明の化合物は、第ＩＩ相解毒酵素を、それを必要とする患者に誘導することによって、癌を予防するか、又はその発症の危険度をそれに投与した場合低減することができる。もう一つの態様において、本発明の化合物の投与は、肺、消化管、肝臓、膵臓及び卵巣の癌を含む癌の発症の危険度を減少する。
【１０８２】
[0787]幾つかの態様において、本発明の化合物によって誘導される第ＩＩ相解毒酵素は、抗酸化酵素、例えばフリーラジカル消去酵素又はスーパーオキシド除去酵素である。他の態様において、本発明の化合物によって誘導される第ＩＩ相解毒酵素は、ＡＫＲ１Ｃ、ＡＫＲ１Ｃ２、ＡＫＲ１Ｃ３、ヘメムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）、キノンレダクターゼ（即ち、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンレダクターゼ、ＮＱＯ１）、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、核エリスロイド−２関連因子２（Ｎｒｆ２）、又はＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ２Ｂ７、或いはこれらの組合せ又は選択である。なおもう一つの態様において、化合物は、抗酸化反応エレメント又はＡＲＥへの結合により、一つ又はそれより多い第ＩＩ相解毒酵素の発現を誘導する。化合物は、Ｎｒｆ２／ＡＲＥシグナル伝達経路を含むＡＲＥを活性化することによって第ＩＩ相解毒酵素を誘導することができる。一つの態様において、化合物は、更に核へのＮｒｆ２の転移を増加することによって第ＩＩ相解毒酵素の発現を誘導することができ、次いでこれは、Ｍａｆタンパク質とヘテロダイマー化し、そして先に列挙したタンパク質に対するもののようなＡＲＥ関連遺伝子の転写を、そして最終的に、対応する遺伝子産物の翻訳及び翻訳後修飾を引き起こすことができる。第ＩＩ相解毒酵素は、更に本明細書中にその全てが参考文献として援用されるＰａｕｌ  Ｔａｌａｌａｙ，ＢｉｏＦａｃｔｏｒｓ  ２０００，１２：５−１１中に記載されている。
【１０８３】
[0788]一つの態様において、本発明の化合物は、健康な志願者における第ＩＩ相抗酸化酵素の誘導に一致する酸化ストレスマーカーの減少を起こす。
【１０８４】
[0789]もう一つの態様において、本発明の化合物は、それに投与した場合、患者の第ＩＩ相解毒酵素の発現を増加する。
【１０８５】
[0790]もう一つの態様において、本発明の化合物は、それに投与した場合、細胞、例えば第ＩＩ相解毒酵素に対応する遺伝子中の核酸の合成を増加する。
【１０８６】
[0791]一つの態様において、本発明の化合物は、患者に投与した場合、細胞増殖を起こす。もう一つの態様において、本発明の化合物は、それに投与した場合、患者の免疫系の増強を起こす。
【１０８７】
[0792]もう一つの態様において、本発明の化合物は、それに投与した場合、核酸、例えば細胞中のＤＮＡ又はＲＮＡの合成を増加する。本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの脾臓細胞の[３Ｈ]チミジン取込みの増加を起こす。この効果は、増加したＤＮＡのような核酸の合成に相関すると信じられる。増加したＤＮＡ合成は、更に、細胞増殖、細胞分化、及びタンパク質合成に相関すると信じられる。一つの態様において、本発明の化合物は、それに投与した場合、細胞中のタンパク質の発現を増加する。観察された脾臓細胞中の増加した[３Ｈ]チミジン取込みは、免疫系の細胞におけるこれらの効果と相関し、従って免疫系及び癌及び腫瘍を含む疾病と戦うその能力の増強に導くと信じられる。
【１０８８】
細胞の生存率を増強する方法
[0793]もう一つの態様において、本発明の化合物は、本明細書中で教示される方法によってこれが投与された患者の健康態を増進することができる。本明細書中に示すように、本発明の化合物は、本明細書中で教示される濃度及び投与量において、増殖を起こし、生存率を増強し、そして健康な細胞の寿命を増加する。これは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの健康な細胞において、実際の細胞の計数としての実験結果を示す表７及び８、実施例２４及び２５、並びに図９に示す。化合物は、そのＤＮＡの合成を増加することによって反映されるように、脾細胞及びリンパ細胞を含む免疫系の正常な細胞の増殖を起こす。ＤＮＡ合成は、細胞増殖と相関することが知られている。もう一つの態様において、本発明の化合物は、細胞の生存率を増加する。これは、細胞のＤＮＡ合成を増加するか、又は正常細胞の増殖を増加することによって起こすことができる。一つの態様において、本発明の化合物は、免疫系の細胞の増殖を増加する。もう一つの態様において、本発明の化合物は、例えば免疫系の細胞の増殖を増加することによって、患者の免疫反応を増加する。免疫細胞の増殖の増加した結果は、疾病又は感染と戦う増加した能力を含む。
【１０８９】
癌治療の結果を改良するための式（Ｉ）の化合物の使用
[0794]一つの態様において、本発明の化合物は、化学療法剤との組合せで投与された場合、体重を増加する。もう一つの態様において、本発明の化合物は、化学療法を含む癌の治療に伴って起こる体重の損失を防止又は減少する。なおもう一つの態様において、本発明の化合物は、細胞毒性薬剤の毒性を減少する。
【１０９０】
[0795]一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、化学療法中の体重を増加又は維持するための方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載したように、細胞毒性薬剤と同時に、細胞毒性薬剤の投与の前に、又は後に投与することができる。一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、細胞毒性薬剤の毒性を減少するための方法を提供する。一つの態様において、本発明は、化学療法中の体重を増加又は維持するための、式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれか一つ、又は化合物（Ａ）−（ＨＨ）のいずれか一つの、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。もう一つの態様において、本発明は、細胞毒性薬剤の毒性を減少するための本発明の化合物の使用を提供する。一つの態様において、細胞毒性薬剤は、例えば表１及び２中で教示した化学療法剤である。一つの態様において、細胞毒性薬剤は、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン、イソデヒデロン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）、又はビンブラスチンである。
【１０９１】
[0796]もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物を、それを必要とする細胞又は患者に投与することを含んでなる、化学療法剤のような細胞毒性薬剤の毒性を減少するための方法を提供する。一つの態様において、化学療法剤は、チューブリン結合薬物である。もう一つの態様において、化学療法剤は、パクリタキセルである。なおもう一つの態様において、化学療法剤は、フルデロンである。なおもう一つの態様において、化学療法剤は、イソ−フルーである。一つの態様において、減少される毒性は、神経毒性である。一つの態様において、神経毒性効果は、末梢神経障害である。もう一つの態様において、神経毒性効果は、部分的運動麻痺である。一つの態様において、患者は、以前に細胞毒性薬剤を投与されている。もう一つの態様において、式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物は、細胞毒性薬剤と共に同時に投与される。もう一つの態様において、式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物は、細胞毒性薬剤の投与の前に投与される。
【１０９２】
[0797]もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）、或いは式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ
）のいずれかの化合物を、それを必要とする細胞又は患者に投与することを含んでなる、末梢神経障害を減少するための方法を提供する。末梢神経障害は、細胞毒性薬剤、例えば癌の化学療法剤によって誘発することができる。このような化学療法剤は、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン、イソデヒデロン、及びパクリタキセル、又はさもなければ本明細書中で開示されるものを含む。一つの態様において、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物は、経口的に活性であり、そして従って、患者に経口的に投与することができる。
【１０９３】
[0798]一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物を、癌治療を受けている患者のような、それを必要とする細胞又は患者に投与することを含んでなる、化学療法剤の投与に伴う体重損失を減少するための方法を提供する。このような化学療法剤は、フルデロン、イソ−オキサゾール−フルデロン、イソデヒデロン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、及びパクリタキセル、又はさもなければ本明細書中で開示されるものを含むことができる。一つの態様において、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物は、経口的に活性であり、そして従って、患者に経口的に投与することができる。
【１０９４】
[0799]一つの態様において、本発明の化合物は、抗癌性薬剤の毒性を減少する。化合物は、更にそれを必要とする患者に投与した場合、患者の抗癌性薬剤の使用によって起こされる生理学的徴候を減少する。一つの態様において、式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物は、経口的に活性であり、そして従って、患者に経口的に投与することができる。
【１０９５】
[0800]もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物を、それを必要とする細胞又は患者、例えば毒性の薬剤、例えば癌の化学療法剤に暴露された細胞又は患者に投与することを含んでなる、細胞の生存率を増強するための方法を提供する。
【１０９６】
[0801]もう一つの態様において、本発明の化合物は、これらが細胞増殖を増加するために有用であるものより高い投与量において、癌細胞に対して細胞毒性である。一つの態様において、より高い投与量の化合物は、本明細書中に示すように、細胞中のＤＮＡ、ＲＮＡ、及び／又はタンパク質合成を阻害することができる。高い投与量において、幾つかの式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖の抑制に導き、そしてｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの癌細胞の増殖を治療又は予防するために有用であることができる。従って、一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、細胞増殖を抑制し、ＤＮＡ合成を阻害し、ＲＮＡ合成を阻害し、又はタンパク質合成を阻害するための方法を提供する。従って、本発明の化合物は、更に癌を治療において有用である。
【１０９７】
[0802]一つの態様において、本発明の化合物は、炎症を軽減する。本発明の化合物は、炎症を治療するために、それを必要とする患者に投与することができる。本発明の化合物による治療が可能な兆候は、リウマチ様関節炎、炎症性大腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節痛、頭痛、又は他の疼痛を含む。
【１０９８】
[0803]一つの態様において、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物は、栄養補助食品として有用である。本発明の化合物は、これらが投与される患者の一般的健康状態又は満足度を持続又は増強することができる。一つの態様において、本発明の化合物は、これらが患者に経口的に投与される患者、例えばその一般的満足度を持続又は改善することを必要とする患者の一般的健康状態又は満足度を持続又は増強することができる。従って、本発明の化合物は、それに投与された場合、患者の健康状態を改善す
ることができる。本明細書中に注記されるように、本発明の化合物は、経口的に投与された場合、この効果を有することができる。
【１０９９】
[0804]もう一つの態様において、本発明は、患者に投与した場合、患者の免疫系を刺激し、又は一般的満足度を増強するための、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物を含んでなる組成物を提供する。例えば、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物、例えば化合物Ａ、Ｄ又はＫは、一般的強壮又は満足性丸薬（即ち、栄養補助食品）として使用することができる。一つの態様において、本発明の化合物は、低い投与量で投与された場合、患者の健康状態及び満足度を促進する。理論に束縛されることを望むものではないが、本発明の化合物は、本明細書中に記載される過程に対する調節効果を有することができ、そして急性の効果を有しないことができる。本発明の化合物は、細胞又は患者における物理的又は化学的ストレスを減少することができる。化合物は、この効果を、長期間、例えば投与後２４ないし１２０時間にわたって有することができる。化合物は、更に作用の遅延開始を有することができる。
【１１００】
[0805]一つの態様において、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物は、それを必要とする患者に投与した場合、白血球の生存を延長することができる。この効果は、更にｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいても見ることができる。もう一つの態様において、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物は、それに投与された場合、それを必要とする患者の免疫系を増強する。なおもう一つの態様において、本発明の化合物は、ヒトのリンパ球活性又は産生、及びマウスの脾細胞活性又は産生を刺激する。なおもう一つの態様において、式（Ｉ）、又は式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）のいずれかの化合物は、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ合成を刺激する。本発明の化合物は、低い濃度で、異常に高い速度論／動力学パラメータ（ｍ＞＞１）、及び異常に長い薬理学的効果を示す。なおもう一つの態様において、本発明の化合物は、第２相酵素を誘導し、そして免疫系を増強することによって癌を予防する。なおもう一つの態様において、本発明の化合物は、それに投与される場合、患者の寿命を延長する。
【１１０１】
[0806]一つの態様において、本発明は、患者の一般的満足度を改善又は増強するための、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を提供する。患者は、その一般的満足度の改善を必要とすることができる。もう一つの態様において、本発明は、物理化学的ストレスを減少するための、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を提供する。物理化学的ストレスは、例えば細胞毒性薬剤、例えば癌の化学療法剤、或いは環境性毒素、例えばダイオキシン又はベンゼンによって起こされる、急性又は慢性の毒性であることができる。もう一つの態様において、本発明は、それを必要とする患者の外傷の治癒を促進するための、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を提供する。外傷は、物理的外傷、或いは例えば癌の化学、又は放射線療法による化学的若しくは放射線損傷であることができる。
【１１０２】
[0807]なおもう一つの態様において、本発明は、患者の免疫系を増強するための、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を提供する。患者は、例えば癌の化学療法中に起こるような自然に又は遺伝子的に抑制された免疫系のために、或いは環境性の毒素、例えばダイオキシンへの暴露のために、このような免疫系の増強を必要とすることができる。一つの態様において、免疫系は、第ＩＩ相解毒酵素の誘導によって増強される。
【１１０３】
[0808]一つの態様において、本発明は、本明細書中で開示されるスクリーニング法によるような、朝鮮人参抽出物の効果を研究するためのツールを提供する。化合物Ａ及びＤは、単一の化学的実体（即ち、混合物ではない）であり、そして朝鮮人参抽出物より更に強力であり、これは、表２Ｘに示すように天然の化合物のパナキシトリオールを含む。単一の実体は、新しい薬剤としての研究、標準化、特徴づけ、及び管理するためにより容易である。朝鮮人参又は朝鮮人参抽出物或いは製剤は、その供給源、並びに地理的位置、天候
状態、高度及び栽培の条件を含む因子によって変化する。動物及びヒトにおける朝鮮人参抽出物を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏの従来の研究は、多くの報告中の不確実性及び矛盾によって、主として非標準化抽出物又は画分の使用、実験の非最適化、朝鮮人参又は朝鮮人参抽製品の異常な薬理学的特性の理解の欠如によって損なわれている。本発明は、朝鮮人参及び朝鮮人参抽出物の薬理学的特性を明らかにし、そして朝鮮人参及び朝鮮人参製品を使用する理解の欠如及び不確実な実験結果を説明することを援助する。本発明人は、朝鮮人参中の活性薬剤及び本発明の化合物が、二相性の効果（図８、１０、及び１１において見られるように）、治療作用の遅延した開始、及び活性の延長された期間を、図によって示すように有することができることを見出している。
【１１０４】
キット
[0809]本発明は、本発明の化合物の、所望によりチューブリン結合薬物の単位剤形との患者への投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【１１０５】
[0810]本発明は、更に本発明の化合物の、所望により化学療法又は細胞毒性薬剤の単位剤形との患者への投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【１１０６】
[0811]本発明は、更に本発明の化合物の患者への投与を簡単にすることができるキットを包含する。本発明は、更に本発明の化合物の、所望により薬物の単位剤形との患者への投与を簡単にすることができるキットを包含する。幾つかの態様において、薬物は、癌の化学療法薬物、細胞毒性薬物、又は神経毒性薬物であることができる。
【１１０７】
[0812]本発明のキットは、本発明の化合物の単位剤形を、所望によりチューブリン結合薬物又は他の化学療法薬物の単位剤形と共に含んでなる。一つの態様において、単位剤形は、滅菌されていることができ、有効な量の本発明の化合物及びチューブリン結合薬物並びに生理学的に受容可能な担体又はベヒクルを含有する容器である。もう一つの態様において、単位剤形は、滅菌されていることができ、有効な量の本発明の化合物及び生理学的に受容可能な担体又はベヒクルを含有する容器である。キットは、更に癌又は症状を治療若しくは予防するための、本発明の化合物の使用、或いは本発明の化合物及びチューブリン結合薬物の使用を指示するラベル又は印刷された説明書を含んでなることができる。キットは、更にもう一つの予防又は治療剤の単位剤形、例えば有効な量の他の予防又は治療剤を含有する容器を更に含んでなることができる。一つの態様において、キットは、有効な量の本発明の化合物及びチューブリン結合薬物、並びに有効な量のもう一つの予防又は治療剤を含有する容器を含んでなる。他の治療剤の例は、制約されるものではないが、先の列挙したものを含む。
【１１０８】
[0813]本発明のキットは、更に単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含んでなることができる。このようなデバイスの例は、制約されるものではないが、シリンジ、ドリップバッグ、貼布、吸入器、及びエネマバッグを含む。
【１１０９】
[0814]本発明は、更に以下の実施例において説明され、これらは、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を制約するものではない。以下の実施例は、化合物の合成の方法を例示し、そして所望によりチューブリン結合、化学療法、又は他の細胞毒性薬物との組合せの症状を治療又は予防するためのその有用性を証明する。
【実施例】
【１１１０】
一般的合成方法
[0815]全ての市販材料は、他に注記しない限り、更なる精製無しに使用した。市販材料は、しばしばＳｉｇｍａ−Ａｌｒｒｉｃｈ又はＴＣＩ米国から入手した。反応溶媒として使用するＴＨＦ、ジエチルエーテル及び塩化メチレンは、乾燥装置（アルミナ）から得て
、そして更なる乾燥無しに使用した。別の方法として、溶媒は、試薬級であり、そして標準的技術によって精製した：ＴＨＦは、Ｎａ−ベンゾフェノンから蒸留するか、又は溶媒乾燥装置を通して濾過した；ＣＨ２Ｃｌ２は、ＣａＨ２から蒸留するか、又は溶媒乾燥装置を通して濾過した。他の溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈの“無水”級溶媒であった。ヘキサメチルホスホルアミドは、真空下の水素化カルシウムで新しく蒸留した。全ての反応は、火焔乾燥した容器中でアルゴン雰囲気の加圧下で行った。反応は磁気的に撹拌し、そして他に示さない限り、Ｍｅｒｃｋシリカゲルの６０−Ｆ２５４被覆０．２５ｍｍのプレートの薄層クロマトグラフィーによってモニターした。報告された収率は、単離された分光法的に純粋な化合物に対するものである。融点は補正されていない。１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００、ＤＲＸ−４００、又はＤＭＸ５００ＭＨｚ装置で得て、そして内部参照としての非ジューテリウム化溶媒残基からのパーツパーミリオン（δ）で報告されている。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＡＭＸ−７５ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ装置で記録し、そして内部参照としての非ジューテリウム化溶媒残基からのパーツパーミリオン（δ）で報告されている。１Ｈ  ＮＭＲに対する略語：ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、又はｂｒ＝幅広線。ＣＤＣｌ３は、中和し、そしてＮＭＲ試料調製前の乾燥のためのＫ２ＣＯ３及び４ＡのＭＳに耐えることを可能にする。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＦＴ−ＩＲ分光器Ｐａｒａｇｏｎ  １０００の薄いフィルムとして得た。旋光性は、Ｊａｓｃｏ  ＤＩＰ−１０００旋光計で、１ｄｍセルを使用し、標準的又は報告された温度及び濃度で記録した。高分解能質量スペクトルは、ＪＥＯＬ−ＤＸ−３０３ＨＦ又はＪＥＯＬ  ＨＸ１１０質量分光計で記録した。分析用薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレート（０．２５ｍｍ）で行った。他に示さない限り、液体カラムクロマトグラフィを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（４０−６３ｍｍ）で溶媒の混合物の強制流を使用して行うか、又はフラッシュクロマトグラフィーを、Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙシリカゲル６０（３２−６３μｍの粒子の大きさ）で行った。分離用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による精製を、シリカゲルＧＦプレート（１０００ミクロン）又はＭｅｒｃｋシリカゲル６０−Ｆ２５４の０．５０ｍｍプレートを使用して行った。必要な場合、立体配置を、適した一次元又は多次元ＮＭＲ研究によって確立した。
【１１１１】
一般的生物学的方法
[0816]それぞれの化合物の細胞毒性のＩＣ５０は、その内容が本明細書中にその全てが参考文献として援用される、Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４８：４８２７（１９８８）中に記載されているような、水酸化２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム（ＸＴＴ）ミクロ培養法を使用するＸＴＴアッセイで測定した。ＣＣＫ−８アッセイは、９６ウェルマイクロプレートを使用する細胞計数キット（ＣＣＫ−８）テトラゾリウムアッセイである（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）（Ｍ．Ｉｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９：１５１８，１９９６）。吸光度は、Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ  ａ  ＸＳマイクロプレート分光光度計によって測定した。記載されたこの方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞毒性の研究の一般的な方法と考えられる。
【１１１２】
[0817]表２Ｘ、３Ａ−Ｅ、４、５、及び６中のデータは、９６ウェルマイクロプレート中の細胞計数キット（ＣＣＫ−８）テトラゾリウムアッセイを使用して得た。三重にしたそれぞれの化合物の５ないし７種の濃度を使用し、そしてＩＣ５０値を、ＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアの自動化（Ｃｈｏｕ  ＴＣ．ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｎ．ＣｏｍｂｏＳｙｎ，Ｉｎｃ．，２００６）によって半有効方程式及びプロット（Ｃｈｏｕ  ＴＣ．Ｊ．Ｔｈｅｏｒ．Ｂｉｏｌ．５９：２３５−２７６，１９７６；Ｃｈｏｕ  ＴＣ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８：６２１−６８１，２００６）に基づいて決定した。報告された質
量作用の法則のパラメータは、次のように定義される：Ｄｍ（半有効量）は効力を示す（例えば、ＩＣ５０）；ｍ値は容量効果曲線の形状（速度論的次数）を定義し、ここで、ｍ＝１、＞１、及び＜１は、それぞれ双曲線、Ｓ字型、及び平らなＳ字型を示す。ｒ値は半有効量プロットの相関係数を定義し、これは質量作用の法則の原理に対する適合を意味する（Ｃｈｏｕ  ＴＣ．Ｊ．Ｔｈｅｏｒ．Ｂｉｏｌ．５９：２３５−２７６，１９７６；Ｃｈｏｕ  ＴＣ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８：６２１−６８１，２００６）。これらのパラメータは、ＣｏｍｐｕＳｙｎシミュレーション（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏｍｂｏｓｙｎ．ｃｏｍで入手可能）によって決定される。
【１１１３】
一般的考察
[0818]式（Ｉ）の例示的化合物（例えば、化合物（Ａ）及び（Ｄ））は、有意な抗癌活性を示し、そしてＴＡＸＯＬ又はビンブラスチンに対して交差耐性であるように見受けられず、そして従って多剤耐性のための基質ではない。これらは、広い腫瘍細胞抗増殖性活性（表２Ｘ−４）、及びｉｎ  ｖｉｔｒｏの双曲線の容量効果曲線を有し（ｍ＞１）（表５）、高い次数の動態又は作用のモードを示す。パナキシトリオール、化合物Ａ及び化合物Ｄは、ＭＸ−１異種移植片に対して抗腫瘍効果を示すが（図２、３及び４）、しかし、化合物Ｄは、パナキシトリオールより低い投与量で更に有効であった。
【１１１４】
[0819]式（Ｉ）の例示的な化合物は、正常なヒトリンパ球のＤＮＡ合成（表６）、及び正常なＣＤ−１マウスの脾細胞のＤＮＡ合成（表７）を刺激する。これらは、図８Ｂ、Ｃ、Ｄ；９Ａ、Ｂ；１０Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ；及び１１Ｃにおいて見られるような二相性の用量効果関係（例えば、逆Ｖ又はＵ型）を示す。式（Ｉ）の化合物は、更にリンパ球及び脾細胞（両方とも免疫性細胞）を、低い投与量（０．０１−０．３μＭ）で活性化するが、しかし中程度の投与量（１−１０μＭ）において、効果の顕著な減少を示した（図１０及び１１）。
【１１１５】
[0820]Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの正常なマウスの脾細胞の増殖活性の寿命は、パナキシトリオール及び化合物（Ｄ）によって延長された（図１０及び１１）。パナキシトリオール及び化合物（Ｄ）は、更に正常なＰＢＭＣリンパ球の生存率を、低い投与量で増加した（表８）。パナキシトリオール及び化合物（Ｄ）は、更に正常なヒトリンパ球の自発的細胞死を、低い濃度（０．１−０．３μＭ）で減少又は遅延したが、高い濃度（３−１０μＭ）において細胞死を増加した（図９Ａ、Ｂ）。
【１１１６】
[0821]驚くべきことに、式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）を含む式（Ｉ）の化合物は、例示的な細胞毒性薬剤によって起こされた体重損失を顕著に減少した。化合物（Ｄ）は、チューブリン結合抗癌性薬物（イソ−オキサゾール−フルデロン、図４Ｃ、７Ｂ）、ＤＮＡ−アルキル化剤（シクロホスファミド、図５Ｂ）、及び代謝拮抗剤（５−フルオロ−ウラシル、図６Ｂ）と組合せて使用した場合、この保護効果を示した。式（Ｉ−ａ）−（Ｉ−ｏ）を含む式（Ｉ）の化合物は、更に異種移植片腫瘍に対する抗癌治療効果を、チューブリン結合抗癌性薬物（イソ−オキサゾール−フルデロン、図４Ａ及びＢ、７Ａ）、ＤＮＡアルキル化剤（シクロホスファミド、図５Ａ）、及び代謝拮抗剤（５−フルオロ−ウラシル、図６Ａ）によって増加した  ＭＸ−１異種移植片を保有するヌードマウスにおいて、化合物Ｄ（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×３、Ｑ６Ｄ×３、ｉ．ｖ．）は、腫瘍の大きさを減少し、そして患者の体重を増加した（図４Ａ−Ｃ）。化合物Ｄは、他の抗癌性化学療法剤（例えば、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ）の効果を増加し、そして５−ＦＵ誘導のヌードマウスの毒性−死亡率を減少した（５／８の死亡から２／８の死亡に減少）（図５Ａ、Ｂ）。
【１１１７】
[0822]パナキシトリオール（ＰＸＴ）及びフルデロン（第二世代の微小管結合抗腫瘍性エポチロン）は、乳腺細胞腫ＭＸ−１細胞の増殖に対して相乗的であり（０．６１−０．
８１６のＣＩ値を伴う、ここでＣＩ＜１は相乗作用を示す）、そして同一の抗増殖性効果を維持しながら、好ましい容量低減指数（ＤＲＩ＞１）（ＰＸＴのＤＲＩ＝１．４６−２．７；フルデロンのＤＲＩ＝２．２７−４６．７３）を有する（表５）。
【１１１８】
[0223]更に、短いインキュベーション（例えば、１５分）中の低い濃度（それぞれ３０μＭ及び６μＭ）のパナキシトリオール及び化合物Ｄは、ＤＮＡ及びＲＮＡ合成を活性化するが、しかしより長いインキュベーション（６０分）のより高い濃度（例えば、１００μＭ）では両方とも阻害性である。タンパク質合成に対して、両方の化合物は、阻害効果を示した。これらの結果は、再び二相性の効果を示した。表９を参照されたい。
【１１１９】
[0824]式Ｉの化合物、化合物Ａ及びＤは、Ｓ字型の用量効果曲線（ｍ＞１）、効果の二相性の特徴（逆Ｕ又はＶ型曲線）、効果及び効果の期間の遅延した開始（例えば、１２０時間におけるリンパ球の最大の刺激、及び４８時間又は７２時間における最大の脾細胞の刺激）、及び低い濃度における顕著な刺激効果（例えば、０．０１−０．１μＭ、しかし１０μＭにおいて僅かな刺激性又は阻害効果）を示す。
【１１２０】
[0825]化合物Ｄは、微小管標的化合物（例えば、イソ−オキサゾール−フルデロン、図４Ａ、Ｂ、Ｃ；７Ａ、Ｂ）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、図５Ａ、Ｂ）及び５−フルオロ−ウラシル（５ＦＵ）のような代謝拮抗剤（図６Ａ、Ｂ）のような各種の化学療法剤によって誘導された毒性を減少する。化合物Ｄはそれ自体、ＭＸ−１乳腺細胞腫異種移植片を、１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．のＱ４Ｄ×４の投与で１０％抑制する。化合物Ｄとの共同治療は、５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．のＱＤ×５における５−フルオロ−ウラシル（５ＦＵ）（代謝拮抗性抗癌性薬剤）による急性の体重減少を有意に減少せず、そして５ＦＵの治療効果は有意に増加しない；然しながら、５−ＦＵで治療したグループは、５／８のマウスの死亡をこの５ＦＵの毒性の高い投与量で有したが、しかし５ＦＵ＋化合物Ｄ治療のグループは、僅か２／８のマウスの死亡を有していた（図６Ａ、Ｂ）。
【１１２１】
[0826]多剤投与の５０−１００ｍｇ／ｋｇのパナキシトリオール（ＰＸＴ）のＱ２Ｄのｉ．ｖ．注射が、体重の低下を伴わずにＭＸ−１乳腺細胞腫異種移植片腫瘍の増殖を５３％抑制し、パナキシトリオールが更にそれ自体抗腫瘍性効果を有することを示した（図１Ａ）。化合物Ｄの１５ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×１、４０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄ×４は、ＭＸ−１異種移植片を３８．３％阻害した。幾つかの実験において、化合物Ｄは、ＭＸ−１腫瘍に対してパナキシトリオールよりわずかに少ない効果を有していたが、しかしこれは、リンパ球又は脾細胞の最大活性化のための濃度のような他の特性において、約１０倍又はそれより多く強力であった（図８、９、１０、及び１１）。例えば、化合物Ｄに対する最大のヒトリンパ球刺激濃度は、ＰＸＴに対する１２０時間における３μＭと比較して、１２０時間において０．３μＭである（図８Ｂ、Ｃ、Ｄ）。
【１１２２】
実施例１
パナキシトリオールの合成
Ａ．臭化アルキニル６’の合成
[0827]（Ｒ）−Ｍｅ−ＣＢＳ試薬（１．０Ｍトルエン、２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を、新しく火焔乾燥したフラスコに移し、そしてトルエンを真空中で１日かけて除去した。ＣＢＳ試薬を５−トリメチルシリル−１−ペンテン−４−イン−３−オン（１６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で希釈し、そして得られた溶液を−３０℃に冷却した。−３０℃で、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（０．５８９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと加えた。ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓの添加後、ＴＬＣ分析は、反応が完結したことを示した。メタノールをゆっくりと加え、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして得られた有機相を２：１（容量：容量）のＮａＯＨ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、水相が透明になるまで洗浄し、そして次いで食
塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機層を除去し、ジエチルエーテルで希釈し、そしてこれにメタノール中の０．５ＭのＨＣｌの溶液（４．５ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物を濾過によって除去した。溶媒混合物中の粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／エーテル）によって精製して、（３Ｒ）−５−トリメチルシリル−１−ペンテン−４−イン−３−オール（０．１６３ｇ、１００％収率）を、無色の油状物として得た：Ｒｆ：０．４（２：１のヘキサン／ジクロロメタン）；
【１１２３】
【化１７５】
2014237656.tif 000184
【１１２４】
[0828] Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９７３），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８
：２１４３；及びＯｈｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３：４０９２のプロトコルに従って、（３Ｒ）−５−トリメチルシリル−１−ペンテン−４−イン−３−オールから誘導されたモッシャーエステルを、（Ｒ）−ＭＴＰＡ−Ｃｌを使用して調製した。（３Ｒ）−５−トリメチルシリル−１−ペンテン−４−イン−３−オールのモッシャーエステルの１Ｈ  ＮＭＲシグナル（δ６．０９１、５．８６８）は、Ｓ−異性体（（３Ｓ）−５−トリメチルシリル−１−ペンテン−４−イン−３−オール）のもの（δ６．１１９及び５．９５８）より高磁場にあるように見受けられる。得られた（３Ｒ）−５−トリメチルシリル−１−ペンテン−４−イン−３−オール（２０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をアセトン中に溶解した。ＮＢＳ（３５３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、冷水と混合し、そしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／エーテル）によって精製して、化合物６’（２１２ｍｇ、１００％）を、無色の油状物として得た：Ｒｆ：０．４９（２：１のヘキサン／エーテル）；
【１１２５】
【化１７６】
2014237656.tif 000185
【１１２６】
Ｂ．末端アルキン５’の合成
[0829]リチウムアセチリド−ＥＤＡ錯体（０．３３０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及びＨＭＰＡ（０．２ｍＬ）中の溶液に、エポキシド４’（０．２０６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をこの温度で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用して精製して、末端アルキン５’（０．１８９ｇ、８０％）を、黄色の油状物と
して得た：Ｒｆ０．２４（３：１のヘキサン／酢酸エチル）；
【１１２７】
【化１７７】
2014237656.tif 000186
【１１２８】
Ｃ．パナキシトリオールの合成
[0830]ＣｕＣｌ（１．５ｍｇ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０ｍｇ）及びエチルアミン（０．２３ｍＬ）を、末端アルキン５’（４１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に室温で加えた。臭化アルキニル６’（２４．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、反応混合物に０℃で１時間かけてシリンジポンプを使用して滴下により加えた。更に１時間、反応混合物を０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）を使用して精製して、パナキシトリオール（３８．７ｍｇ、９２％単離）を得た：Ｒｆ：０．１３（２：１のヘキサン／酢酸エチル）；
【１１２９】
【化１７８】
2014237656.tif 000187
【１１３０】
実施例２
化合物（Ａ）の合成
[0831]パナキシトリオール（０．６１ｇ、２．１９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、Ｍｅ２Ｃ（ＯＣＨ３）２（３ｍＬ、２１．９１ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（４２ｍｇ、０．２１９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水溶液の仕上げ後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１から７：１へのヘキサン／酢酸エチル）を使用して精製して、化合物（Ａ）（０．６５６７ｇ、９４％）を、無色の油状物として得た：Ｒｆ：０．１９（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）；
【１１３１】
【化１７９】
2014237656.tif 000188
【１１３２】
実施例３
化合物（Ｂ）の合成
[0832]パナキシトリオール（６ｍｇ、０．０２１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＭｎＯ２（２２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をセライトの短いカラムを通して濾過し、そして溶媒を除去した。濃縮した反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１から２：１へのヘキサン／酢酸エチル）を使用して精製して、化合物（Ｂ）（４．５ｍｇ、７６％）を、無色の油状物として得た：Ｒｆ：０．１９（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
【１１３３】
【化１８０】
2014237656.tif 000189
【１１３４】
実施例４
化合物（Ｃ）の合成
[0833]化合物（Ａ）（２９．９ｍｇ、０．０９３８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＭｎＯ２（８１．６ｍｇ、０．９３８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をセライトの短いカラムを使用して濾過し、そして溶媒を除去した。濃縮した反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１から２：１へのヘキサン／酢酸エチル）を使用して精製して、化合物（Ｃ）（１８．４ｍｇ、６２％）を、無色の油状物として得た：Ｒｆ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）；
【１１３５】
【化１８１】
2014237656.tif 000190
【１１３６】
実施例５
【１１３７】
【化１８２】
2014237656.tif 000191
【１１３８】
化合物（Ｄ）の合成
[0834]（Ｓ）−Ｍｅ−ＣＢＳ試薬（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ、トルエン中の１．０Ｍ溶液）を、新しく火焔乾燥したフラスコに移し、そしてトルエンを真空中で１日かけて完全に除去した。（Ｓ）−Ｍｅ−ＣＢＳ試薬をＴＨＦで希釈し、得られた溶液を化合物８’（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに室温で移し、そして反応物を−３０℃に冷却した。−３０℃で、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（ＢＭＳ）（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくりと加えた。ＢＭＳの添加後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、反応が完結したことを示した。メタノールをゆっくりと加え、そして反応混合物を室温までゆっくりと温めた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、２：１（容量：容量）のＮａＯＨ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、水相が透明になるまで洗浄し、そして次いで食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去した。粗製の物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物７’（１３０ｍｇ、８０％、＞９９％鏡像体余剰）を、無色の油状物として得た。ＣｕＣｌ（２．０ｍｇ）、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（１０．０ｍｇ）及びエチルアミン（０．２３ｍＬ）を、アセトニド化合物６’’（上記スキーム参照）（４５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に室温で加えた。アセトニド６’’は、実施例２中の化合物（Ａ）を製造するために開示された条件下で化合物５をアセトニドに転換することによって製造することができる。化合物７’（２５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を、反応混合物に０℃で１時間かけて滴下により加えた。反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｄ）（３６ｍｇ、８０％）を、無色の油状物として得た：
【１１３９】
【化１８３】
2014237656.tif 000192
【１１４０】
上記方法の繰返しにより、次の分析データを持つ生成物を得た：
【１１４１】
【化１８４】
2014237656.tif 000193
【１１４２】
実施例６
化合物（Ｅ）の合成
【１１４３】
【化１８５】
2014237656.tif 000194
【１１４４】
[0835]化合物（Ａ）（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬの無水の塩化メチレン中に溶解した。この溶液に、ｔｒａｎｓ−ケイヒ酸（２１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして塩化メチレンで洗浄した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を使用して精製して、エステル（Ｅ）（２９ｍｇ、９０％）を、無色の油状物として得た。
【１１４５】
【化１８６】
2014237656.tif 000195
【１１４６】
実施例７
化合物（Ｆ）の合成
【１１４７】
【化１８７】
2014237656.tif 000196
【１１４８】
[0836]化合物（Ａ）（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬの無水のピリジン中に溶解した。この溶液に、０．１ｍＬの無水酢酸を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を使用して精製して、酢酸塩（Ｆ）（９ｍｇ、９０％）を、無色の油状物として得た。分析データ：
【１１４９】
【化１８８】
2014237656.tif 000197
【１１５０】
実施例８
化合物（Ｇ）の合成
【１１５１】
【化１８９】
2014237656.tif 000198
【１１５２】
[0837]冷乾燥ＴＨＦ中の化合物（Ｃ）の溶液に、過剰のＭｅＬｉを加えた。反応物をＴＬＣによる完結まで撹拌し、次いで湿った溶媒でクエンチし、そして有機溶媒で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｇ）を得た。
【１１５３】
【化１９０】
2014237656.tif 000199
【１１５４】
[0838]別の方法として、化合物（Ａ）（２９．９ｍｇ、０．０９３８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＭｎＯ２（８１．６ｍｇ、０．９３８９ｍｍｏｌ）を室温で加える。一晩撹拌した後、反応混合物をセライトの短いカラムを通して濾過し、そして溶媒を除去する。濃縮した反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１から２：１へのヘキサン／酢酸エチル）を使用して精製して、３−ケト生成物（９’）を得る。ｂ．）化合物（９’）の乾燥ＴＨＦ中の−７８℃の溶液に、乾燥ジエチルエーテル中の１．２当量のＭｅＭｇＣｌをゆっくりと加える。反応物を室温まで一晩で温まらせ、次いで０℃に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチする。水層を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮する。次いで残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー又はキラルＨＰＬＣによって精製して、化合物（Ｇ）を得る。
【１１５５】
[0839]別の方法として、化合物（Ｇ）は、次のように調製することができる。乾燥ＴＨＦ中に溶解された５−トリメチルシリル−１−ペンテン−４−イル−３−オン（これは、本明細書中に参考文献として援用されるＭａｌａｃｒｉａ，Ｍ．，Ｒｏｕｍｅｓｔａｎｔ，Ｍ．Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７７，２８１３中のように調製することができる）の−７８℃の溶液に、乾燥ジエチルエーテル中の１．２当量のＭｅＭｇＣｌをゆっくりと加える。反応物を一晩で室温まで温まらせ、次いで０℃に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチする。水層を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮する。次いで残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー又はキラルＨＰＬＣによって精製して、それぞれラセミの又はキラルの第三アルコールを得る。アセトン中に溶解された精製された第三アルコールの溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５当量）及びＡｇＮＯ３（０．２当量）を加え、そして反応物を１時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、冷水と混合し、そしてエーテルで抽出する。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ブロモ−アセトニド、化合物３８を得る。化合物３８は、化合物６’’とＣｕＣｌ、並びに実
施例５中の化合物６’’及び精製された生成物をカップリングするための方法を使用してカップリングして、化合物（Ｇ）を得ることができる。
【１１５６】
[0840]別の方法として、ジメチル亜鉛は、メチルグリニャールと置換えることができ、そして本明細書中に参考文献として援用される、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．９２０−９３０中に開示されているように、（−）−３−ｅｘｏ−（ジメチルアミノ）イソボルネオール（ＤＡＩＢ）のようなキラルなアミノアルコール触媒を、メチル鏡像異性体選択的に加えるために加えることができる。
【１１５７】
実施例９
化合物（Ｈ）の合成
【１１５８】
【化１９１】
2014237656.tif 000200
【１１５９】
[0841]化合物（Ａ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１．０ｍＬの無水の塩化メチレン中に溶解した。この溶液に、Ｍｅ３ＯＢＦ４（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びプロトンスポンジ（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして塩化メチレンで洗浄した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエーテル（Ｈ）（２６ｍｇ、８０％）を、無色の油状物として得た。
【１１６０】
【化１９２】
2014237656.tif 000201
【１１６１】
実施例１０
化合物（Ｊ）の合成
【１１６２】
【化１９３】
2014237656.tif 000202
【１１６３】
[0842]化合物（Ｋ）（３２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬの無水の塩化メチレン中に室温で溶解した。ＴＰＡＰ（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を短いシリカゲルのカラムを通して濾過し、２．０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のケトン（Ｊ）（３０ｍｇ、９５％）を、無色の油状物として得た。
【１１６４】
【化１９４】
2014237656.tif 000203
【１１６５】
実施例１１
化合物（Ｋ）の合成
【１１６６】
【化１９５】
2014237656.tif 000204
【１１６７】
[0843]（Ｓ）−Ｍｅ−ＣＢＳ試薬（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ、トルエン中の１．０Ｍ溶液）を、新しく火焔乾燥したフラスコに移し、そしてトルエンを真空中で１日かけた完全に除去した。（Ｓ）−Ｍｅ−ＣＢＳ試薬をＴＨＦで希釈し、得られた溶液を化合物３５（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに室温で移し、そして反応物を−３０℃に冷却した。−３０℃で、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（ＢＭＳ）（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくりと加えた。ＢＭＳの添加後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、反応が完結したことを示した。メタノールをゆっくりと加え、そして反応混合物を室温にゆっくりと温めた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、２：１（容量：容量）のＮａＯＨ／飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、水相が透明になるまで洗浄し、そして次いで食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去した。粗製の物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物３６（上記スキーム参照）（１３０ｍｇ、８０％、＞９９％鏡像体余剰）を、無色の油状物として得た。ＣｕＣｌ（２．０ｍｇ）、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（１０．０ｍｇ）及びエチルアミン（０．２３ｍＬ）を、アセトニド化合物６’’（４５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に室温で加えた。アセトニド６’’は、実施例中の化合物（Ａ）を製造するために開示された条件下で、化合物５をアセトニドに転換することによって製造することができる。化合物３６（２５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を反応混合物に０℃で１時間かけて滴下により加えた。反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｋ）（３６ｍｇ、８０％）を、無色の油状物として得た。
【１１６８】
【化１９６】
2014237656.tif 000205
【１１６９】
実施例１２
ジ−トリアゾール化合物の合成
【１１７０】
【化１９７】
2014237656.tif 000206
【１１７１】
[0844]パナキシトリオールは、有機溶媒中に溶解することができ、次いでアジ化水素酸（４当量）を加え、そして反応混合物を圧力容器中に密封し、そして一晩加熱した。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、描写したジ−トリアゾールを得た。別の方法として、保護されたアジド、例えばトシル−アジドは、毒性のアジ化水素酸を置換えることができ、ｄｌ−ｍ−トシル化ジトリアゾール生成物を得る。トシル基は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用されるＧｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．４ｔｈ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，（２００７）中に記載されている方法を使用して、遊離ジアゾール生成物に加水分解することができる。特に８５１−８６７頁を参照されたい。
【１１７２】
実施例１３
化合物（Ｌ）の合成
【１１７３】
【化１９８】
2014237656.tif 000207
【１１７４】
[0845]乾燥ＴＨＦ中に溶解された化合物（Ａ）に、過剰のｐ−ニトロ安息香酸、トリフェニルホスフィン、及びＤＩＡＤを加えた。混合物をＴＬＣによる完結まで加熱し、次いで水性溶媒でクエンチし、そして有機溶媒で抽出した。抽出物を精製し、そして生成物のニトロフェニルエステルをＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで加水分解した。仕上げ及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製後、化合物（Ｌ）を単離した。別の方法として、化合物（Ｌ）は、次のように形成することができる。ＣｕＣｌ（２．０ｍｇ）、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（１０．０ｍｇ）及びエチルアミン（０．２３ｍＬ）を、アセトニド化合物６’’（上記スキーム参照）（０．２０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に室温で加えた。アセトニド６’’は、実施例中の化合物（Ａ）を製造するために開示された条件下で、化合物５をアセトニドに転換することによって製造することができる。化合物３４（０．１５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を反応混合物に０℃で１時間かけて滴下により加えた。反応混合物を０℃で更に１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｌ）を得た。
【１１７５】
実施例１４
化合物（Ｍ）の合成
【１１７６】
【化１９９】
2014237656.tif 000208
【１１７７】
[0846]（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）デカン−２，３−ジオール（Ｍ）．
４−ブロモベンズアルデヒド（８０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．８ｍＬ）中のドライアイス／アセトン浴）中の−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）（０．３８ｍＬ、ヘキサン中の１．６Ｍ）を、滴下により加えた。溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、シアン化銅（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、固体が溶解するまで−３０℃に短時間温めた。−７８℃に冷却後、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−オクタン−１−オール（２７．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物を−２０℃で一晩
撹拌し、この時点でＴＬＣは反応の完結を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ中の１０％ＮＨ３水溶液を反応物に加え、その後これを室温まで温まらせ、そしてエーテルで抽出した。収集した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。０から２５％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物（３９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【１１７８】
【化２００】
2014237656.tif 000209
【１１７９】
実施例１５
化合物（Ｎ）の合成
【１１８０】
【化２０１】
2014237656.tif 000210
【１１８１】
[0847]４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ベンズアルデヒド（Ｎ）．
（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）デカン−２，３−ジオール（Ｍ）（０．３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の室温の溶液に、酢酸水溶液（６．２ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。反応混合物を２時間、ＴＬＣが反応の完結を示すまで撹拌し、この時点で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして混合物をエーテルで抽出した。収集した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、遊離のアルデヒド（０．３０９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。粗製の遊離アルデヒドをアセトン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてこの混合物にｐ−トルエンスルホン酸（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、この時点でＴＬＣは反応の完結を示した。完結後、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして溶媒を蒸発した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【１１８２】
【化２０２】
2014237656.tif 000211
【１１８３】
実施例１６
化合物（Ｏ）の合成
【１１８４】
【化２０３】
2014237656.tif 000212
【１１８５】
[0848] １−（４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）メチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール（Ｏ）．
４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ベンズアルデヒド（Ｎ）（１５．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の０℃の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（５５μＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を滴下により加えた。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加え、そして混合物をエーテルで抽出した。収集した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１２．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
【１１８６】
【化２０４】
2014237656.tif 000213
【１１８７】
実施例１７
化合物（Ｐ）の合成
【１１８８】
【化２０５】
2014237656.tif 000214
【１１８９】
[0849]１−（４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）フェニル）プロパン−１−オール（Ｐ）．
４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ベンズアルデヒド（Ｎ）（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の０℃の溶液に、臭化エチルマグネシウム（２０μＬ、ＴＨＦ中の３Ｍ）を滴下により加えた。１時間後、反応混合物を還流温度で更に１時間、ＴＬＣが反応の完結を示すまで加熱した。完結後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、そして混合物をエーテルで抽出した。収集した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。分離用薄層クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５０μｍ、シリカ）により、表題化合物（６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【１１９０】
【化２０６】
2014237656.tif 000215
【１１９１】
実施例１８
【１１９２】
【化２０７】
2014237656.tif 000216
【１１９３】
[0850]（３Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ）−ヘプタデカ−１−エン−４，６−ジイン−３，９，１０−トリオール、ｅｎｔ−パナキシトリオール．
（４Ｓ，５Ｓ）−ドデカ−１−イン−４，５−ジオールを、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、Ｙｕｎ，Ｈ．；Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ；Ｄｏｎｇ，Ｈ．；Ｔｉａｎ
Ｙ．；Ｌｉ，Ｙ−Ｍ．；Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１０３７５−１０３８０中に記載されているように調製し、そして１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−デセンの不斉ジヒドロキシル化中に、ＡＤ−Ｍｉｘ  αを置換して、（４Ｓ，５Ｓ）−ドデカ−１−イン−４，５−ジオールを得た：
【１１９４】
【化２０８】
2014237656.tif 000217
【１１９５】
次に、（４Ｓ，５Ｓ）−ドデカ−１−イン−４，５−ジオールを、化合物３６、（Ｓ）−５−ブロモペンタ−１−エン−４−イン−３−オールと、Ｙｕｎ，Ｈ．；Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．；Ｄｏｎｇ，Ｈ．；Ｔｉａｎ  Ｙ．；Ｌｉ，Ｙ−Ｍ．；Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｓ．Ｊ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１０３７５−１０３８０中に記載されている方法を使用してカップリングして、
【１１９６】
【化２０９】
2014237656.tif 000218
【１１９７】
を持つ生成物を得た。
【１１９８】
実施例１９
【１１９９】
【化２１０】
2014237656.tif 000219
【１２００】
[0851]（Ｓ）−８−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）オクタ−１−エン−４，６−ジイン−３−オール、ｅｎｔ−パナキシトリオールアセトニド．
（Ｓ）−８−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）オクタ−１−エン−４，６−ジイン−３−オール、ｅｎｔ−パナキシトリオールアセトニドを、（３Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ）−ヘプタデカ−１−エン−４，６−ジイン−３，９，１０−トリオール、ｅｎｔ−パナキシトリオールから、Ｙｕｎ，Ｈ．；Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ；Ｄｏｎｇ，Ｈ．；Ｔｉａｎ，Ｙ．；Ｌｉ，Ｙ−Ｍ．；Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｓ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１０３７５中に記載されている方法によって調製して、
【１２０１】
【化２１１】
2014237656.tif 000220
【１２０２】
を持つ生成物を得た。
【１２０３】
実施例２０
【１２０４】
【化２１２】
2014237656.tif 000221
【１２０５】
[0852]１−ベンジル−４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール．
（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヘプチル−２，２−ジメチル−５−（プロパ−２−イニル）−１，３−ジオキソラン（１４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の水／ｔ−ブタノール混合物（０．１１、０．１１ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアジド（８．５μＬ、１．１当量）、硫酸銅（０．１Ｍ溶液の５６μＬ、０．１当量）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ溶液の５６μＬ、１当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌して、表題化合物（２１．１ｍｇ、９７％）を得た。
【１２０６】
【化２１３】
2014237656.tif 000222
【１２０７】
実施例２１
【１２０８】
【化２１４】
2014237656.tif 000223
【１２０９】
[0853] １−（１−ベンジル−４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロパン−１−オール．
１−ベンジル−４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２１μＬ、１．６Ｍ）を加えて、深赤色の溶液を製造した。５分後、プロパナール（２．３μＬ、１．１当量）を加え、そして混合物を室温に温めた。標準的な仕上げ後、表題化合物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって単離した（７ｍｇ、５４％）。
【１２１０】
【化２１５】
2014237656.tif 000224
【１２１１】
実施例２２
【１２１２】
【化２１６】
2014237656.tif 000225
【１２１３】
[0854]４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール．
４−（（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを、（４Ｒ，５Ｒ）−４−ヘプチル−２，２−ジメチル−５−（プロパ−２−イニル）−１，３−ジオキソランと（１−アジドプロポキシ）トリメチルシランの、水／ｔ−ブタノール中の硫酸銅及びアスコルビン
酸ナトリウムの存在中の反応物から単離した。
【１２１４】
【化２１７】
2014237656.tif 000226
【１２１５】
実施例２３
【１２１６】
【化２１８】
2014237656.tif 000227
【１２１７】
[0855]６−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ヘキサ−４−イン−３−オール．
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヘプチル−２，２−ジメチル−５−（プロパ−２−イニル）−１，３−ジオキソラン（１９．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５１μＬ、１．６Ｍ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、この時点でプロパナール（過剰）を加えた。混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で−７８℃でクエンチした。表題化合物を、標準的な仕上げを使用して単離した（２２ｍｇ、９２％）。
【１２１８】
【化２１９】
2014237656.tif 000228
【１２１９】
実施例２４
（１Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１−フェニル−２，４−ペンタデカジイン−１，７，８−トリオールの調製
【１２２０】
【化２２０】
2014237656.tif 000229
【１２２１】
[0856]塩化第一銅（Ｉ）（６．４ｍｇ、６４．６μｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を、ｎ−ＢｕＮＨ２（０．３２ｍＬ）及び蒸留水（０．７４ｍＬ）の撹拌された溶液に０℃で加え、
これは深青色の溶液をもたらした。少量のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌの結晶を加えて、無色の溶液を得て、これは、要求するＣｕ（Ｉ）塩の存在を表示した。同じ温度で（４Ｒ，５Ｒ）−１−ドデシン−４，５−ジオール（６４．１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の溶液としてカニューレによって加えた。次いで（Ｒ）−３−ブロモ−１−フェニル−２−プロピン−１−オール（７５．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）中の新しく調製した溶液を、溶液が緑又は青色に変わることを防止するために、アルゴンの流れ下で、シリンジポンプの援助によって６０分かけてゆっくりと加えた（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌは、必要に応じて反応の間中加えることができる）。反応混合物を室温まで温まらせた。１０−２０分間撹拌した後、褐色がかったオレンジ色の溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。更にその両者が本明細書中に参考文献としてその全てが援用されるＣｈｏ，Ｅ．Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｄ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，５４１３−５４１６９中の反応方法及び支持情報に従うこともできる。粗製の混合物のシリカゲルの勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２．５：１→２：１→１．５：１→１：１）による精製により、表題化合物（８３．２ｍｇ、７８％）を、白色の固体として得た：
【１２２２】
【化２２１】
2014237656.tif 000230
【１２２３】
実施例２５
（Ｒ）−６−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヘプチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１−フェニルヘキサ−２，４−ジイン−１−オール
【１２２４】
【化２２２】
2014237656.tif 000231
【１２２５】
[0857]パナキシトリオール誘導体（１Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１−フェニル−２，４−ペンタデカジイン−１，７，８−トリオール（１２．８ｍｇ、３９．０μｍｏｌ、１．０当量）及び２，２−ジメトキシプロパン（４０．６ｍｇ、３９０μｍｏｌ、１０当量）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の撹拌された混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約１ｍｇ）を０℃で加えた。冷却浴を直ちに取除き、そして混合物を室温で撹拌した。４０分後、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した（４回）。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の混合物を勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１→８：１→７：１）によって精製して、表題化合物（１４．０ｍｇ、９７％）を、淡黄色の油状物として得た：
【１２２６】
【化２２３】
2014237656.tif 000232
【１２２７】
実施例２６
【１２２８】
【化２２４】
2014237656.tif 000233
【１２２９】
[0858]アセトン（５ｍＬ）中の室温の、ＴＭＳアセチレン（０．２３０ｇ、１ｍｍｏｌ）（参考文献：本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６，４７，５０９５）及びＮＢＳ（０．２６７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、ＡｇＮＯ３（０．０３４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、冷水と混合し、そしてエーテルで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）によって精製して、臭化物（０．１７２ｇ、収率７３％）を、黄色の油状物として得た。
【１２３０】
【化２２５】
2014237656.tif 000234
【１２３１】
実施例２７
【１２３２】
【化２２６】
2014237656.tif 000235
【１２３３】
[0859]塩化第一銅（Ｉ）（０．００２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＮＨ２（０．３ｍＬ）及び蒸留水（０．６ｍＬ）の撹拌された溶液に０℃で加えて、深青色の溶液を
得た。少量のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌの結晶を加えて、無色の溶液を得た。この溶液に、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のアルキンジオール（０．０２４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、これにより黄色の懸濁液が形成された。次いで新しく調製したＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のブロモアルキン（０．０３６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアルゴンの流れ下でゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温まらせた。５−１０分間撹拌した後、褐色がかったオレンジ色の溶液をＤＣＭで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、生成物のチオール（０．０１９ｇ、収率５４％）を、黄色の固体として得た。
【１２３４】
【化２２７】
2014237656.tif 000236
【１２３５】
実施例２８
【１２３６】
【化２２８】
2014237656.tif 000237
【１２３７】
[0860]アセトン（０．２ｍＬ）中のトリオール（０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、２，２−ジメトキシプロパン（０．１ｍＬ）及び少量のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ又はＰ−ＴＳＡ）の結晶を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物にＮａＨＣＯ３粉末を加えた。混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）によって分離して、アセトニド（０．００８ｇ、収率９９％）を、無色の油状物として得た。
【１２３８】
【化２２９】
2014237656.tif 000238
【１２３９】
実施例２９
【１２４０】
【化２３０】
2014237656.tif 000239
【１２４１】
（７Ｒ，８Ｒ）−テトラデカ−２，４−ジイン−１，７，８−トリオール
[0861] （７Ｒ，８Ｒ）−テトラデカ−２，４−ジイン−１，７，８−トリオールを、
実施例２７のように調製した。生成物のトリオールを６６％の収率で、白色の固体として得た。
【１２４２】
【化２３１】
2014237656.tif 000240
【１２４３】
実施例３０
【１２４４】
【化２３２】
2014237656.tif 000241
【１２４５】
（４Ｒ，５Ｒ）−４−エチル−５−（６−（２−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ヘキサ−２，４−ジイニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
[0862]表題化合物を、実施例２７中のように調製した。生成物のアセトニドを、７８％の収率で無色の油状物として得た。
【１２４６】
【化２３３】
2014237656.tif 000242
【１２４７】
実施例３１
紅参抽出物
培養されたヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１細胞の増殖の朝鮮人参の抽出物及びその画分による阻害を、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４８：４８２７（１９８８）中に記載されている方法、水酸化２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−
５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム（ＸＴＴ）マイクロ培養法を使用して測定した。それぞれの抽出物との７２時間のインキュベーション後のＸＸＴアッセイの結果を表２Ｘに示す。パナキシトリオールを含有する画分２は、最も強力な細胞増殖の阻害を示した。
【１２４８】
【表３】
2014237656.tif 000243
【１２４９】
ａ  ９６ウェルのマイクロプレートを使用したＣＣＫ−８テトラゾリウムアッセイ。吸光度は、Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ  ＸＳマイクロプレート分光光度計によって測定した。５ないし７種の濃度のそれぞれの抽出物を、それぞれの濃度において三重で細胞に７２時間暴露し、そしてＩＣ５０をＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェア（Ｃｈｏｕ  ＴＣ．ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｎ．ＣｏｍｂｏＳｙｎ，Ｉｎｃ．，２００６）を使用して、半有効方程式及びプロットに基づいて決定した（Ｃｈｏｕ  ＴＣ．Ｊ．Ｔｈｅｏｒ．Ｂｉｏｌ．５９：２３５−２７６，１９７６；Ｃｈｏｕ  ＴＣ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８：６２１−６８１，２００６）。
ｂ  質量作用の法則のパラメータ：Ｄｍ（半有効量）は、効力（例えば、ＩＣ５０）を意味する；ｍ値は、容量効果曲線の形状（速度論的次数）を定義し、ここで、ｍ＝１、＞１、及び＜１は、それぞれ双曲線、Ｓ字型、及び平らなＳ字型を示す。ｒ値は、半有効量プロットの相関係数を定義し、これは質量作用の法則の原理に対する適合を意味する（Ｃｈｏｕ，１９７６，２００６）。これらの値は、ＣｏｍｐｕＳｙｎを使用して決定した。
【１２５０】
実施例３２
腫瘍細胞系に対する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞毒性の決定
[0863]ＣＣＲＦ−ＣＥＭヒトＴ細胞の急性リンパ球芽性白血病細胞及び対応するビンブラスチン耐性細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＢＬ１００）を、ミリリットル当たり５×１０４の初期細胞密度で培養した。培養した細胞を３７℃の５％ＣＯ２−加湿雰囲気で、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、ストレプロマイシン（１００μｇ／ｍＬ、ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）、及び１０％熱失活胎児ウシ血清を含有するＲＰＭＩ培地１６４０（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中で維持した。本発明のそれぞれの化合物の細胞毒性を、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４８：４８２７（１９８８）中に記載されているような水酸化２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム（ＸＴＴ）マイクロ培養法を使用して測定した。７２時間のインキュベーション後のＸＴＴアッセイの結果を、表３、３Ａ、及び３Ｂに示し、こ
こで、ＶＢＬは、ビンブラスチン耐性細胞を意味する。試験された全ての化合物は、このアッセイ中で抗癌活性を示した。
【１２５１】
【表４】
2014237656.tif 000244
【１２５２】
ａ  ビンブラスチンに対する耐性は、ＩＣ５０の増加によって示されるように４００倍であった（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＢＬ細胞系における０．８０±０．１０μＭと比較して、ＣＣＲＦ−ＣＥＭにおいて０．００２０±０．０００７μＭ）。
【１２５３】
[0864]癌細胞アッセイにおける化合物（Ｄ）及び（Ａ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞毒性の比較は、上記のアッセイ方法を使用して行った。結果を、表３Ａ、及び以下に開示する。
【１２５４】
【表５】
2014237656.tif 000245
【１２５５】
ａ  細胞増殖の阻害を、Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ  ＸＳ分光光度計を使用して上記のアッセイによって測定した。ＩＣ５０値は、以下で考察するＣｈｏｕ及びＭａｒｔｉｎによるＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアを使用して、半有効原理及びプロット並びに一連の欠失解析に基づいて、それぞれの薬物の６又は７種の濃度における用量効果の関係から二重又は三重で決定した。
ｂ  ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＴＡＸＯＬ及びＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＢＬは、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞の下位細胞系であり、これらは、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞系のＩＣ５０と比較した場合、それぞれＴＡＸＯＬに対して２８３倍の耐性、そしてビンブラスチンに対して２６１倍の耐性である。
ｃ  括弧内の数字は、薬物耐性細胞系における試験化合物に対する耐性の量に対応し、こ
れは、親の非薬物耐性細胞系を使用する対応するアッセイにおいて観察されたＩＣ５０と、薬物耐性細胞系において観察されたものを比較することによって決定した。差は、薬物耐性細胞系を使用するアッセイにおいて観察されたＩＣ５０における増加倍数によって計算的に表示する。
ｄ  これらのアッセイは、ＤＭＳＯ中で概略−２０℃より下で、４年及び４ヶ月保存された化合物（Ａ）を使用して行った。
【１２５６】
[0865]表３Ａの実験データは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで化合物（Ｄ）が化合物（Ａ）より約１．４４倍強力であり、そして（Ａ）及び（Ｄ）の両方が例示的な癌細胞系に対する活性によって示されるように癌に対して、そして例示的なＴＡＸＯＬ又はビンブラスチン耐性（ＶＢＬ）細胞系に対して活性であることを示す。
【１２５７】
[0866]表３Ａ−２は、９６ウェルのマイクロプレート中のＣＣＫ−８テトラゾリウムアッセイを使用する７２時間の暴露中の、ヒトＣＣＲＦ−ＣＥＭ白血病細胞系、及びＴＡＸＯＬ又はビンブラスチンに対して耐性の下位系におけるパナキシトリオール（ＰＸＴ）及び化合物（Ｄ）の細胞毒性を示す。吸光度は、Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ  ＸＳ分光光度計によって測定した。三重の５ないし７種の濃度におけるそれぞれの薬物を、７２時間の暴露に使用し、そしてＩＣ５０値は、ＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアの自動化（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ，２００６）によって、半有効方程式及びプロットに基づいて決定した（Ｃｈｏｕ，１９７６，２００６）。
【１２５８】
【表６】
2014237656.tif 000246
【１２５９】
ｂ  耐性の倍数は、親細胞系、ＣＣＲＦ−ＣＥＭに対する薬物耐性細胞のＩＣ５０の比を使用して決定した。
【１２６０】
[0867]化合物（Ｅ）の細胞毒性を、上記で表３Ａのために考察した方法を使用して研究した。結果を表３Ｂに開示し、これは、化合物（Ｅ）も更に例示的な癌細胞系ＣＣＲＦ−ＣＥＭに対するその活性によって示されるように癌に対して活性であることを示す。
【１２６１】
【表７】
2014237656.tif 000247
【１２６２】
[0868]少なくとも化合物（Ｅ）−（Ｈ）、及び（Ｊ）−（Ｋ）は、癌に対して活性である。これらの化合物は、癌細胞系に対してそのｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞毒性のために試験され、以下の結果を得た：
【１２６３】
【表８】
2014237656.tif 000248
【１２６４】
[0869]表３Ｄ及び３Ｅは、更に、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏの抗癌活性を示す。
【１２６５】
【表９】
2014237656.tif 000249
【１２６６】
ａ  細胞増殖の阻害は、Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ  ＸＳ分光光度計を使用して、７２時間のインキュベーション後の白血病細胞に対するＣＣＫ−８アッセイによって測定した。ＩＣ５０値は、二重又は三重で、それぞれの薬物の６又は７種の濃度における用量効果の関係から、Ｃｈｏｕ及びＭａｒｔｉｎ（２０００）によるＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアを使用し、半有効原理及びプロット並びに一連の欠損解析に基づくことによって決定した。（Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５：９４４５−９４５４，２００５）。ｂ  ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＴＡＸＯＬ及びＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＢＬは、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞の下位細胞系であり、これらは、親細胞系のＩＣ５０と比較した場合、それぞれ、ＴＡＸＯＬに対して２８３倍耐性であり、そしてビンブラスチンに対して２６１倍耐性である。
ｃ  括弧内の数字は、親細胞系の対応するＩＣ５０と比較することによって決定した交差耐性の倍数である。
【１２６７】
【表１０】
2014237656.tif 000250
【１２６８】
実施例３３
固形腫瘍細胞に対する化合物の細胞毒性
[0870]表４に示すように、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力の評価は、ＭＸ−１乳腺細胞腫、ＨＣＴ−１１６大腸細胞腫を含むヒト固形腫瘍細胞に拡大された。化合物を、更にＡ−５４９肺細胞腫及びＳＫ−ＯＶ−３卵巣腺癌細胞系に対して、表３のためのような方法を使用して評価した。化合物の効力の順序は、異なる腫瘍細胞系において変化することができる。ＣＣＫ−８アッセイを、ＩＣ５０値を決定するために使用し、これは、μＭで表示され、細胞の薬物に対する７２時間の暴露による。吸光度は、Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ  ＸＳ分光光度計によって測定した。
【１２６９】
【表１１】
2014237656.tif 000251
【１２７０】
マウスにおける別の治療効果及び毒性の研究
[0871]Ｉｎ  ｖｉｖｏの研究は、ｎｕ／ｎｕ遺伝子を保有するオスの胸腺欠損マウス（年齢６週間又はそれより老年、体重２０及び２２ｇ間、ＮＣＩ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤから入手）を使用し、これに一つ又はそれより多いヒト腫瘍異種移植片を移植した。本発明の化合物及びチューブリン結合薬物のｉｎ  ｖｉｖｏの細胞毒性は、その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５：１５７９８（１９９８）中に記載されてい
る方法によって決定することができる。
【１２７１】
[0872]乳癌スクリーニング実験の一つの例において、ヌードマウスを二つのグループ（対照及び処置）に分け、そしてヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１で播種した。処置グループを本発明の化合物（例えば６０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｄのｉ．ｖ．注射）で腫瘍移植の二日前から始めて予備処置する。幾つかのパラメータを：（ｉ）“腫瘍取込み”率；（ｉｉ）腫瘍進行の経過、及び（ｉｉｉ）体重変化の時間経過を二つのグループで比較する。
【１２７２】
実施例３４
パナキシトリオール及び化合物（Ａ）の効力
[0873]ヒト乳腺細胞腫異種移植片ＭＸ−１を有するヌードマウスを、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（その内容が本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５：１５７９８（１９９８））による緩慢なｉ．ｖ．注入プロトコルにより各種の濃度のパナキシトリオール又は化合物（Ａ）で処置した。３０ｍｇ／ｋｇのパナキシトリオールで処置したマウスは、腫瘍増殖のある程度の抑制を示したが、しかし腫瘍質量の中程度の減少のみが観察された。増加した投与量のレベルで、改善された阻害効果が観察された。化合物（Ａ）は、増強したｉｎ  ｖｉｔｒｏの効力を証明し、１０ｍｇ／ｋｇ程度の低いレベルで腫瘍の増殖を阻害した。増加した投与量は、増強した腫瘍増殖の抑制に導いた。注目すべきは、最高の投与量レベル（１００ｍｇ／ｋｇ）においてさえ、パナキシトリオール又は化合物（Ａ）のいずれかによる処置において、体重の減少は観察されなかった。
【１２７３】
実施例３５
本発明の化合物及びチューブリン結合薬物の組合せのｉｎ−ｖｉｔｒｏの効力
[0874]フルデロン（例示的チューブリン結合抗癌性薬剤）との組合せにおけるパナキシトリオールの効力を、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ａｄｖ．Ｅｎｚ．Ｒｅｇｕｌ，２２：２７−５５，Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８６：１５１７−１５２４，及びＣｈｏｕ（２００６）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６８：６２１−６８１によって更に詳細に記載されている方法によって測定した。データ解析のために使用したソフトウェアパッケージは、ＣａｌｃｕＳｙｎｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｈａｙｂａｌｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｒｕｇ  ｄｏｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎａｌｙｚｅｒ  ａｎｄ  ｍａｎｕａｌ，Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐｌａｃｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕ．Ｋ（１９９６））及びＣｏｍｐｕＳｙｎ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ，Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ
ｏｆ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＣ５０，ＥＤ５０  ａｎｄ  ＬＤ５０，ＣｏｍｂｏＳｙｎ  Ｉｎｃ．，Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪ（２００５））であった。それぞれの前記の参考文献の全ての内容は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１細胞の増殖に対するパナキシトリオール及びフルデロンの組合せの結果ａ，ｅは、表５及び表５Ａに示す。表５は、パナキシトリオール及び微小管結合抗腫瘍性薬剤フルデロンの単独及び組合せの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのヒト乳腺細胞腫ＭＸ−１細胞増殖に対する効果を示す。表５は、更にパナキシトリオール及びフルデロンの組合せに対する用量低減指数（ＤＲＩ）を示す。ＤＲＩは、組合せの個々の成分の同一の効果に対する薬物の組合せが、所定のレベルの効果を得るために、何倍少ない投与量を必要とするかのように相乗作用を定量する。
【１２７４】
【表１２】
2014237656.tif 000252
【１２７５】
ａ  ＸＴＴ／ＣＣＫ−８アッセイは、それぞれの薬物及びこれらの組合せの６ないし８種の濃度を二重で使用して行った。薬物の暴露時間は７２時間であった。吸光度は、マイクロプレートリーダーによって測定した。
ｂ  ｍ値は、形状を意味し、ｍ＝１、＞１及び＜１は、それぞれ双曲線、Ｓ字型、平らなＳ字型である。Ｄｍ値は、効力、即ち、μＭのＩＣ５０値を意味する。ｒ値は、用量効果プロットの線形相関係数であり、これは質量作用の法則の原理への一致を意味する（Ｃｈｏｕ  ＴＣ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ａｄｖ．Ｅｎｚ．Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５，１９８４）。
ｃ  ＣＩ＝１、＜１、及び＞１は、相加効果、相乗作用、及び拮抗作用をそれぞれ示す。ｄ  ＤＲＩは、二つの化合物の相乗的相互作用の結果としての所定の効果レベルにおいて、何倍の投与量の減少が可能であるかを表す。
ｅ  ｍ、Ｄｍ、ｒ、ＣＩ及びＤＲＩの値は、Ｃｈｏｕ  ＴＣ及びＭａｒｔｉｎ  Ｎ（Ｃｏｍｂｏ  Ｓｙｎ，ＮＪ，２００５）によるコンピューターソフトウェアＣｏｍｐｕＳｙｎを使用することによって計算した。
【１２７６】
[0875]二つのチューブリン結合薬物（フルデロン及びＴＡＸＯＬ）の組合せによる同様な研究は、相乗作用がないか、又はないし中程度の相乗作用のみを示した。フルデロン及びパナキシトリオールの組合せ、並びにフルデロン及びＴＡＸＯＬの組合せによる比較研究の結果の要約を表５Ａに示す。
【１２７７】
【表１３】
2014237656.tif 000253
【１２７８】
[0876]表５及び５Ａ中の結果は、フルデロン−例示的チューブリン結合薬物との組合せのパナキシトリオールは、相乗作用を示し、一方二つのチューブリン結合薬物の組合せは、相加効果のみないし単に中程度の相乗作用を示す。
【１２７９】
[0877]本明細書中で考察したように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究は、研究された化合物が、ＴＡＸＯＬ又はビンブラスチンに対して相互耐性ではない（例えば、典型的な多剤耐性又はＭＤＲ細胞を使用して）（又は僅かのみ）ことを示した。コンピューター化したデータ解析は、パナキシトリオール及び他の本発明の化合物の効果が、高い程度の用量効果曲
線のＳ字性を得る（例えば、１．９０ないし３．２２のｍ値）ことを示し、それらの効果を発揮する場合、高い次数の速度論／動力学を伴う強い共同活性を示す。
【１２８０】
[0878]チューブリン結合薬剤、フルデロンと組合せたパナキシトリオールは、表５に開示されるようにそのＩＣ５０ないしＩＣ９０（ＣＩ＜１は、相乗作用を示す）に対する０．６３５ないし０．８１６の組合せ指数（ＣＩ値）を伴う一貫した相乗効果をもたらす。相乗作用の結果として、両方の化合物の投与量は、顕著に減少することができ、そしてなお所定の効果を維持する。コンピューターシミュレーションに基づけば、そしてそれぞれの薬物単独と比較して、フルデロンの投与量（濃度）は、そのＩＣ５０ないしＩＣ９５に対して２．２２ないし４６．７３倍減少することができ；パナキシトリオールの投与量は、そのＩＣ５０ないしＩＣ９５に対して２．６６ないし１．４６倍減少することができる。
【１２８１】
実施例３６
ヒトリンパ球の増殖に対する化合物の効果の時間経過
[0879]異なった時点におけるヒトリンパ球の増殖に対する本発明の化合物の効果を、表６に、２４時間、７２時間、及び１２０時間のインキュベーション後の、ＸＴＴ及びＣＣＫ−８テトラゾリウムアッセイの結果として示す。試験された全ての化合物は、アッセイ中のヒトリンパ球のの増殖の刺激を示した。培養されたヒトＰＭＢＣリンパ球をアッセイで使用した。使用した方法は、一般的な生物学的方法の項で教示している。
【１２８２】
【表１４】
2014237656.tif 000254
【１２８３】
実施例３７
脾細胞の刺激
[0880]脾細胞を、ＣＤマウスから、単一細胞懸濁液として調製し、そして白血球細胞（ＲＢＣ）溶菌緩衝液（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ／ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ／ｓｐｅｃｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ＿００／００−４３３３．ｈｔｍにおいて記載されているように）で処置して、ＲＢＣを除去した。典型的な実験において、フィゾスチグミン（ｐｈｙｔｏｓｔｉｇｍｉｎ）（ＰＨＡ）、パナキシトリオール（ＰＸＴ）又は化合物Ｄによる脾細胞の刺激を、トリチウム標識チミジン、３Ｈ−ｄＴｈｄをＤＮＡ合成のトレーサーとして使用することによって測定した。ＤＮＡ合成は、細胞増殖に相関する。インキュベーション混合物は、マイクロプレートのウェル当たり２００μｌの最終濃度の、ＲＰＭＩ  １６４０培地中の脾細胞懸濁液（１９８．５μｌ中の１．５６×１０６細胞）＋１μｌ中の３μｇのＰＨＡ＋０．５μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の各種の濃度の試験化合物からなっていた。ＤＭＳＯ単独を、ＤＭＳＯ中の化合物の代わりに対照として使用した。インキュベーションを、３７℃の５％ＣＯ２−加湿雰囲気で規定時間［例えば、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間］行った。インキュベーション時間の終わりに、１μｌ中の１μＣｉの３Ｈ−ｄＴｈｄを加え、更に６時間インキュベーションした。反応を１体積の２０％のトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることによ
って停止し、３℃でホモジナイズし、そして２０％ＴＣＡで洗浄した。沈殿物を１０％ＴＣＡで１５分間熱抽出（９０℃）して、上清中の組込まれた放射性標識を有するＤＮＡ画分を得た。上清に７倍の体積のＬｉｑｕｉｃｉｎｔをシンチレーション計数のために加え、これを、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏ．から得たＢｅｃｋｍａｎ  ＬＳ  ６０００  ＩＣ分光計によって達成した。［３Ｈ］ｄＴｈｄの脾細胞のＤＮＡへの組込みは、上記に又は先に（Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．３：２３７−２４２，１９８９）記載したように測定した。結果を図１１及び１２に示す。
【１２８４】
[0881]細胞計数アッセイのために、細胞をＲＰＭＩ  １６４０培地で洗浄し、そして続いて遠心した。細胞の数を血球計数器で計数した。平底の９６ウェルプレート中の脾細胞懸濁液（０．２ｍｌ中の０．４×１０６細胞）を、［３Ｈ］ｄＴｈｄ（１μＣｉ）と共に、フィゾスチグミン（ｐｈｙｔｏｓｔｉｇｍｉｎ）（ＰＨＡ、０．１μｇ／０．２ｍｌ）又はパナキシトリオール（０．０３−１μＭ）の非存在又は存在中で２４時間インキュベートした。研究は、最大の刺激が４８時間目又は７２時間目に起こったことを示す。３Ｈチミジン取込みアッセイの結果を表７に示す。表７の方法は、ＤＮＡ合成のＰＨＡ刺激によって示される本発明の化合物を試験するために、本明細書中に記載されるアッセイにおいて使用される脾細胞を試験するために使用した。表７は、ＰＨＡ及びパナキシトリオールが、マウスの脾細胞によるＤＮＡ合成の刺激を誘導することを示す。この培養物からの脾細胞を、図１１及び１２のアッセイ並びに対応する実施例において使用した。
【１２８５】
【表１５】
2014237656.tif 000255
【１２８６】
[0882]パナキシトリオールは、脾臓細胞への用量依存性の様式で［３Ｈ］チミジン取込みを増強することが観察された。脾臓細胞への増強された３Ｈチミジン取込みは、これがＤＮＡ合成と相関するために、免疫増強を示す。脾臓細胞の０．０３、０．１、０．３、及び１．０μＭの化合物への２４時間の暴露は、増加した［３Ｈ］チミジン（ｄＴｈｄ）取込みによって分かるように免疫増強をもたらす。観察された免疫増強は、腫瘍が自然に起こったか又は発癌性物質誘導であるか否かを問わず、腫瘍と戦う身体の改善された能力を含む多数の結果を有すると信じられる。他の免疫増強の結果は、他の疾病及び感染と戦う能力の増加を含む。
【１２８７】
実施例３８
ヒトリンパ球におけるパナキシトリオールの増強効果
[0883]ヒトＰＢＭＣリンパ球及びマウスの脾細胞刺激のための主要な原理及び実験の方法は、両方ともＰＨＡ、ＰＸＴ及び本発明の化合物による免疫学的細胞刺激を測定するために、同じであった。リンパ球及び脾細胞アッセイは、３Ｈ−ｄＴｈｄトレーサーを、Ｄ
ＮＡ合成の指標として測定する。ＰＢＭＣリンパ球において（図９Ａ−９Ｇ）、実験方法は、１９８．５μｌ中の０．２８２×１０６のＰＢＭＣリンパ球細胞を使用し、そして実験のインキュベーション時間を１２０時間に延長したことを除き、実施例２４（図１１Ａ−１１Ｆ；図１２Ａ−１２Ｅ）中に開示した脾細胞のためのものである。
【１２８８】
[0884]簡単には、表８Ａ及び８Ｂのデータを作成するために、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒから入手したＰＢＭＣヒトリンパ球を使用して、［３Ｈ］チミジン取込み実験で化合物を試験した。ＰＢＭＣヒトリンパ球を、０．０３、０．１、０．３及び１．０μＭで化合物に２４時間暴露し、そして［３Ｈ］チミジン取込みの増加に対して試験した。ヒトリンパ球を更に延長した時間、例えば２４時間の代わりに４８時間及び７２時間、［３Ｈ］チミジン取込みアッセイ中で化合物に暴露し、そして延長した暴露が化合物の免疫増強効果を更に増加するもにであるか否かを決定するために、［３Ｈ］チミジン取込みの増加の程度を決定するために試験した。［３Ｈ］チミジン取込みの増加は、ＤＮＡ合成の増加として翻訳され、これは、細胞増殖及び分裂を示す。免疫系細胞の場合、これは、免疫増強効果をもたらす筈である。化合物は、所定の濃度及び／又は時点における［３Ｈ］チミジン取込みに対するそのＩＣ５０値及び／又はその効果によって比較される。
【１２８９】
[0885]表８Ａ及び８Ｂに示した正常なヒトＰＢＭＣリンパ球の生存率に対するパナキシトリオール及び化合物Ｄの効果を、血球計数器／顕微鏡定量を使用して決定した。ＰＢＭＣ細胞は、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  １００２１（Ｄｒ．Ｓ．Ｂ．Ｊｉａｎｇ）から新しく入手した。細胞の計数を、０、０，１、０．３、１．０、３．０及び１０．０μＭのそれぞれの化合物に対して、２４時間、７２時間、及び１２０時間のインキュベーションの終わりに二重で行った。インキュベーションは、１０％の熱失活胎児ウシ血清を伴うＲＰＭＩ  １６４０培地（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中で行った。細胞を、３７℃の５％ＣＯ２−加湿雰囲気で、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：８１１３−８１１８，２００１中に記載されているようにＲＰＭＩ培地中で維持した。
【１２９０】
[0886]表８Ａは、実際の細胞の計数に基づくヒトＰＭＢＣリンパ球の生存率に対するパナキシトリオールの効果を示す。報告されているパーセントは、出発時点（対照）に対する生存細胞の数である。パナキシトリオールは、本発明の化合物ができるように、低い濃度で、そして長い期間、例えば２４−１２０時間、正常なリンパ球の増殖を増加し、そして寿命を延長する。
【１２９１】
【表１６】
2014237656.tif 000256
【１２９２】
[0887]表８Ｂは、実際の細胞の計数に基づくヒトＰＢＭＣリンパ球の生存率に対する化合物Ｄの効果を示す。報告されているパーセントは、出発時点（対照）に対する生存細胞の数である。
【１２９３】
【表１７】
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【１２９４】
実施例３９
[0888]表９は、高濃度の化合物及び時間を変えたインキュベーションによる、ＤＮＡ、ＲＮＡ及び白血病性ＣＣＲＦ  ＣＥＭ細胞のタンパク質への、前駆体組込みの阻害を示す。放射性トレーサーの研究は、Ｃｈｏｕ  ＴＣ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４
３：３０７４−３０７９，１９８３によって記載されているように行った。
【１２９５】
【表１８】
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【１２９６】
実施例４０
酸化効果
[0889]表１０は、パナキシトリオール及び化合物（Ａ）の酸化生成物が、その親よりなお更に強力である証拠を提供する。理論に束縛されることを望むものではないが、酸化された型は、活性な代謝産物であることができる。この理論は、本明細書中の図中でみられる治療効果の遅れた開始の説明を提供する。酸化された化合物は、代謝性の酸化によってゆっくりと形成される活性な薬剤であることができる。従って、親化合物は、酸化された化合物のためのプロドラッグを勤めることができ、これは、化合物の生物学的効果の遅れた開始（図９Ｅ、Ｆ、Ｇ；図１１Ｂ、Ｃ；図１２Ｂ、Ｃに示すように）を説明することができる。活性な代謝産物は、観察されたパナキシトリオール又は化合物Ｄの二相性の薬理学的特性（図９Ｂ、Ｃ、Ｄ；図１１Ｄ、Ｅ、Ｆ、及び図１２Ｄ、Ｅ）を説明することができる。遅れた作用の開始は、更に本発明の化合物の代謝性酸化の遅れによって起こることができる。これは、パナキシトリオールが第２相代謝酵素（これは、間接的な抗酸化剤として作用する）の誘導物質であることが示されている事実によって説明することができる。第２相酵素の誘導は、化合物の酸化を遅くすることができる（Ｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．４９：７１７８−７１７９（２００８））。活性な代謝産物の形成における遅れは、パナキシトリオール及び化合物ＤのＳ字型の用量反応曲線において見られるような、化合物の二相性の効果を説明することができる。更に、パナキシトリオール及び化合物（Ｄ）において観察される二相性（即ち“コブのある”）用量反応曲線は、これらの酸化生成物の最終的な分解によって説明することができる。従って、酸化された化合物はより活性であるが、その親化合物よりやや安定ではないことがあり得る。
【１２９７】
[0890]表１０は、−２０℃のＤＭＳＯ中の保存中のその安定性ａ，ｂに関する、ヒトリンパ芽球性白血病のＴ細胞の増殖に対する化合物の細胞毒性の活性を示す。
【１２９８】
【表１９】
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【１２９９】
ａ  ７／２５／０３及び０８／２２／０３の実験は、同一の対応する溶液を使用した。活性は保存中に減少した。
ｂ  ＸＴＴマイクロプレートアッセイを、７２時間のインキュベーション後使用した（実験方法に対しては、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：９６４２−９６４７，１９９８を参照されたい）。
ｃ  ＣＣＲＦ−ＣＭＥ／ＶＢＬ細胞は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞のもののＩＣ５０値と比較して、ビンブラスチンに対して耐性である（７２０倍耐性）。
ｄ  ±記号を伴う数字は、二重で分析された。それぞれのアッセイは、６−８種の濃度を使用した。
【１３００】
実施例４１
細胞毒性薬物の毒性に対する化合物（Ｄ）の効果
Ａ．急性の毒性に対する効果
[0891]ヌードマウスは、ＭＸ−１異種移植片で播種されるものである。マウスは、四つのグループ：グループ１は、処置を受けない；グループ２は、急性の毒性を産生すると予測されるＩｓｏ−Ｆｌｕで処置されるものである（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ４Ｄ×４のｉ．ｖ．注射、腫瘍移植の１０日後から開始）；グループ３は、グループ２によるＩｓｏ−Ｆｌｕ処置の僅か二日前、その間、そしてその後に、化合物（Ｄ）で処置される（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ、ｉ．ｖ．注射）ものである；そしてグループ４は、グループ２及び３に記載したようにＩｓｏ−Ｆｌｕ及び化合物（Ｄ）でそれぞれ処置されるものである；に分割されるものである。幾つかのパラメータ：（ｉ）急性の毒性の時間経過（体重減少、症状、又は死亡時間）、（ｉｉ）腫瘍の進行の時間経過；（ｉｉｉ）もしあれば、病理組織学的変化；がこれらのグループ間で比較されるものである。
【１３０１】
[0892]図１５は、イソデヒデロン、細胞毒性抗癌性薬剤、を６時間のｉｖ．注入；化合物（Ｄ）（経口）；又は化合物（Ｄ）（経口）及びイソデヒデロン（６時間のｉｖ．注入）との組合せで使用して投与された場合の、ヒト大腸細胞腫ＨＣＴ−１１６異種移植片を保有するヌードマウス（ｎ＝７）の体重変化を示す。実験は、図４及び７のために記載したように行った。結果は、経口的に投与された化合物（Ｄ）が、イソデヒデロン単独の毒性及び死亡率を減少することを示す。イソデヒデロン単独による処置を受けている間に、二匹のマウスが死亡し（２６及び６４日目）、一方、化合物（Ｄ）をイソデヒデロンのｉ
ｖと平行して経口的に投与した場合、死亡はなかった。更に、化合物（Ｄ）を与えられたマウスは、イソデヒデロンの処置を受けた場合、経口的な化合物（Ｄ）を摂取しないものより有意に良好にその体重を維持した（図１５に示すように、Ｐ＜０．１又は＜０．０５）。
【１３０２】
Ｂ．慢性の毒性（例えば、末梢神経障害）に対する効果
[0893]ヌードマウスを、ＭＸ−１異種移植片で播種することができる。マウスは、四つのグループ：グループ１は、治療を受けないものである；グループ２は、“高い治療投与量” の細胞毒性薬物（例えば、Ｉｓｏ−Ｆｌｕ（２５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ６Ｄ×３、６時間
のｉ．ｖ．注入、腫瘍移植の１０日後に開始））で処置されて、細胞毒性薬剤の処置後、ある程度の時間で（例えば数か月）、顕著な抗腫瘍効果（腫瘍の抑制、縮小及び／又は完全な寛解を含む）及び慢性の末梢神経障害を産生するものである；グループ３は、上記グループ２において記載されたような処置計画に対応する細胞毒性薬剤処置の数日（例えば２日）前、その間、及びその後に、本発明の化合物（例えば、化合物Ｄ又はＫ、３０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ２Ｄ、ｉ．ｖ．注射）のみで処置されるものである；及びグループ４は、それぞれ、グループ２及び３に記載したように細胞毒性薬剤及び本発明の化合物の両方で処置されるものである；に分割することができる。
【１３０３】
[0894]次のパラメータは、４グループ間で比較することができる：（ｉ）治療効果の経過。組合せが治療的利益を誘導することができるか否かも更に研究されるものである；（ｉｉ）体重変化又は回復の時間経過；（ｉｉｉ）慢性の末梢神経障害の証拠、及びもしあれば、その事象の時間、その頻度、及びその回復。神経障害は、運動の困難性、脱力及び不活性、後足の麻痺又は死亡を含む；そして（ｉｖ）もしあれば、いずれもの他の症状又は病理組織学。
【１３０４】
[0895]上記のｉｎ  ｖｉｖｏの実験は、対照（非処置）グループ及び単一体で処置したグループは、実験の規模を調整し、時間及び労力を節約し、動物の使用及び費用を減少し、そして化合物を温存するために共有することができるように、プールすることができる。
【１３０５】
実施例４２
パクリタキセルの長期投与の毒性効果の化合物Ｋによる減少
Ａ．パクリタキセル誘導性体重損失に対する効果
[0896]化合物Ｋ（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ４Ｄ、ｉ．ｖ．７日目及び４日後に開始）は、ＭＸ−１異種移植片を保有するヌードマウスにおける、ｉｎ  ｖｉｖｏの高投与量のパクリタキセル誘導の毒性及び神経障害を減少した。パクリタキセル（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．注射Ｑ２Ｄ×４）を、二つのラウンド、第１ラウンド（９、１１、１３及び１５日目）及び第２ラウンド（２７、２９、３１及び３３日目）で投与した。
【１３０６】
[0897]図１４に示すように、化合物Ｋは、パクリタキセル処置の両方のラウンドにおけるパクリタキセル誘導の体重（ＢＷ）損失を減少した（ｐ＜０．０５）。高投与量の第１ラウンドのパクリタキセル処置（９、１１、１３及び１５日目）は、概略２５％のＢＷ損失に導いた。化合物Ｋは、ラウンド１のパクリタキセルによるＢＷ損失をわずかに減少した。然しながら、化合物Ｋは、パクリタキセル単独による１３．２％の減少（図１４、２５−２７日目）に対して、化合物Ｋ及びパクリタキセルの組合せにおけるＢＷの７．７％の減少によって見られるように、ラウンド１後のＢＷの回復を有意に改善した。高投与量のパクリタキセル処置の第２ラウンド（２７、２９、３１及び３３日目）において、化合物Ｋは、ＢＷ損失を実質的に減少したが、しかしＢＷ回復の速度は遅かった。５９日目に、パクリタキセル処置のマウスは、対照マウスのＢＷの９３．５％を回復した。化合物Ｋ及びパクリタキセルで処置したマウスは、対照マウスの１０１．２％のＢＷ回復を示した
。４９−６３日目のＢＷ回復の差は、統計的に非常に有意であった（ｐ＜０．０５）。化合物Ｋは、パクリタキセル誘導の毒性を減少し、そして回復を改善した。
【１３０７】
Ｂ．パクリタキセル誘導の神経毒性に対する効果
[0898]Ａ．におけるＭＸ−１異種移植ヌードマウスを、更にパクリタキセル誘導の神経毒性（末梢神経障害によって決定されるような）のために、上記の方法を使用し、そして以下の表１１Ａ−Ｃに詳記されるように追跡した。結果を更に表１１Ａ−Ｃに与える。“毒性得点”（又は表１１Ａ−Ｃ中の“合計得点”）は、神経毒性の評点を加えることによって決定される。使用した評点は：正常（−、０の毒性得点）；平衡を保つことが僅かに不能（＋、１の毒性得点）；後足が麻痺（＋＋、２の毒性得点）；並びに４足麻痺及び死亡（＋＋＋、観察されず）である。３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｋは、それ自体、毒性も、又は抗癌効果も示さない。
【１３０８】
[0899]パクリタキセル処置の第１ラウンド（表１１Ａ参照）は、５３の合計毒性得点を得て、一方パクリタキセルと組合せた化合物Ｋは、顕著に低い神経毒性を得て、合計毒性得点は僅か２７であった。パクリタキセル誘導の神経毒性の回復は、体重（ＢＷ）の回復より非常に遅かった。神経細胞の損傷は、他の組織の損傷より困難であり、そして時間がかかることから、遅い回復は予想されていた。
【１３０９】
【表２０】
2014237656.tif 000260
【１３１０】
[0990]パクリタキセルの第２ラウンドは、合計毒性の顕著な増加を示し、パクリタキセル単独は、１６５点の重度な合計毒性得点を得た（表１１Ｂ及びＣ参照）。化合物Ｋ及びパクリタキセルの組合せは、１３６点のより少ない合計毒性得点を示した（表１１Ｂ及びＣ参照）。第２ラウンドで観察されたより重度の毒性が、化合物Ｋの保護効果の減少であると信じられる（即ち、第１ラウンドにおいて、パクリタキセル単独の合計毒性得点は、５３点であり、一方化合物Ｋ及びパクリタキセルの組合せの合計毒性得点は、２７点であった）。ＴＡＸＯＬは、２７、２９、３１、及び３３日目に注射した。
【１３１１】
[0901]第１ラウンドにおいて、パクリタキセル処置の６日後（２７日目）、パクリタキセルは、２点の毒性得点を得て、一方化合物Ｋ及びパクリタキセルの組合せは、１点の毒性得点を得た。第２ラウンドにおいて、パクリタキセル処置の１２日後（５９日目）、得点はパクリタキセルにおいて６点、そして化合物Ｋ及びパクリタキセルの組合せにおいて４点であった。パクリタキセルの臨床使用において、パクリタキセルの長期間にわたるゆっくりした注入が、末梢神経障害を減少するものであることが可能であるが、しかしこの概念はしばしば無視されている。
【１３１２】
【表２１】
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【１３１３】
【表２２】
2014237656.tif 000262
【１３１４】
[0902]上記の実験は、高投与量のパクリタキセルによって誘導された一般的な毒性（体重損失の減少によってわかるように）及び神経毒性（末梢神経障害の減少によってわかるように）を減少することにおいて化合物Ｋが化合物Ｄより優れているように見受けられることを示す。更に、化合物Ｋは、化合物Ｄよりさらに安定であることから、改善された保存寿命を有する。
【１３１５】
Ｃ．化合物Ｋの経口投与
[0903]化合物Ｋを、先に記載したようにＭＸ−１異種移植片を保持するヌードマウスに、単独及び２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．Ｑ２Ｄのパクリタキセル処置との組合せの両方で経口的にｉｎ  ｖｉｖｏで投与（５０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）した。体重及び末梢神経障害を、上記Ａ．及びＢ．のようにモニターして、経口的に投与された本発明の化合物の毒性減少の有効性を決定した。結果を表１１Ｄ及びＥに示す。５０ｍｇ／ｋｇにおける化合物Ｋは、それ自体試験された投与量において毒性又は抗癌効果を示さなかった。
【１３１６】
【表２３】
2014237656.tif 000263
【１３１７】
【表２４】
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【１３１８】
実施例４３
パナキシトリオールのｉｎ−ｖｉｔｒｏの神経栄養性活性
[0904]ラットのクロム親和性細胞腫細胞（ＰＣ１２細胞）を、５０ｎｇ／ｍＬの神経成長因子（ＮＧＦ）及び６０μＭのパナキシトリオールで９６時間処置した。次いで細胞を、同様に調製されたパナキシトリオールを欠く対照と比較した。図１３に示すように、パナキシトリオールの非存在において神経突起の成長は観察されなかったが、６０μＭのパナキシトリオールで処置された試料は、有意な神経突起の成長を証明した。この発見は、パナキシトリオールが、神経栄養性疾患を治療又は予防するために有用であることを確認する。ＣＣＲＦ−ＣＥＭヒトＴ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞及び対応するビンブラスチン耐性細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＢＬ１００）を、ミリリットル当たり５×１０４細胞の初期密度で培養した。次いで培養した細胞を、３７℃の５％ＣＯ２−加湿雰囲気で、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ、ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）、及び１０％の熱失活胎児ウシ血清を含有するＲＰＭＩ培地１６４０（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中で維持した。本発明の化合物のそれぞれの細胞毒性を、Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４８：４８２７（１９８８）中に記載されているような、水酸化２，３−（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５
−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム（ＸＴＴ）マイクロ培養法を使用して測定した。７２時間の阻害後のＸＸＴアッセイの結果を、表３、３Ａ、及び３Ｂに示し、ここで、ＶＢＬは、ビンブラスチン耐性細胞を意味する。試験された全ての化合物は、アッセイにおける抗癌活性を示した。
【１３１９】
実施例４３
Ａ．第ＩＩ相解毒酵素誘導及び活性アッセイ
[0905]純粋なパナキシトリオールを、ジメチルスルホキシド中に溶解した。第２相酵素誘導物質活性を、細胞系中の代表的な第２相酵素の活性の迅速アッセイを使用して決定した。このアッセイは、本来、Ｐｒｏｃｈａｓｋａ  ＨＪ，Ｓａｎｔａｍａｒｉａ  ＡＢ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．“Ｒａｐｉｄ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｅｒｓ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９２；８９：２３９４−２３９８中のようにＰｒｏｃｈａｓｋａ及び同僚によって開発され、そして更にＦａｈｅｙ  ＪＷ，Ｄｉｎｋｏｖａ−Ｋｏｓｔｏｖａ  ＡＴ，Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ  ＫＫ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．“Ｔｈｅ  “Ｐｒｏｃｈａｓｋａ”ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅ
ｂｉｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｒｓ  ｏｆ  ＮＱＯｌ．”Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００４；３８２：２４３−２５８中のように洗練され、これらのそれぞれは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。簡単には、Ｈｅｐａ  １ｃ１ｃ７マウス肝細胞腫細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートで増殖した。分析される抽出物又は化合物の一連の希釈物をウェルに加えた。４８時間後、細胞を溶解し、そしてキノンレダクターゼ（ＮＱＯ１）の活性を、ＮＡＤＰＨ発生系、メナジオン及びＭＴＴを含有する反応混合物の添加によって分析した。ＮＱＯ１は、ＮＡＤＰＨによるメナジオンのメナジオールへの還元を触媒し、そしてＭＴＴは、メナジオールによって非酵素的に還元され、青色の形成をもたらし、次いでこれは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、Ｐｒｏｃｈａｓｋａ  ＨＪ，Ｓａｎｔａｍａｒｉａ  ＡＢ．“Ｄｉｒｅｃｔ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｃｅｌｌｓ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｗｅｌｌｓ：ａ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｄｕｃｅｒｓ．”Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８８；１６９：３２８−３３６中のように定量することができる。反応は、５分後に、ＮＱＯ１の強力な阻害剤であるジクマロールを加えることによって停止した。溶菌液のＮＱＯ１活性及びタンパク質含有量を、光学式マイクロタイタープレート吸光度リーダーを備えたプレートで二重で測定した。誘導物質活性を二倍にする抽出物又は化合物の濃度を、二倍化濃度（ＣＤ）と命名する。誘導物質活性の１単位を一つのマイクロタイターウェルに加えた場合、ＮＱＯ１特異的活性を二倍にする量として定義する。スルホラファン及びβ−ナフトフラボンを、それぞれの生体検定の正の対照として使用した。パナキシトリオールは、誘導物質として、プロトパナキサジオール又はプロトパナキサトリオールのいずれかより１０倍以上更に強力であり、そしてこれは、３．８５μＭ、又は５，７６０，０００Ｕ／ｇの平均ＣＤを有していた。比較として、スルホラファンの報告されたＣＤ値は、０．２μＭ（１８８，０００，０００Ｕ／ｇ）であり、そしてクロロフィルは２５０μＭ（２４，６００Ｕ／ｇ）であった。図１４は、試験された最も強力な朝鮮人参抽出物の朝鮮人参抽出物、ＳＵＮ  ＧＩＮＳＥＮＧ（登録商標）、プロトパナキサジオール及びパナキシトリオールの第ＩＩ相解毒誘導曲線を比較し、そしてキノンレダクターゼ（ＮＱＯ１）の、ＳＵＮ  ＧＩＮＳＥＮＧ（登録商標）、プロトパナキサトリオール及びパナキシトリオールによる誘導を示す。ＮＱＯ１誘導物質活性を、本明細書中に記載したように分析し、そしてウェル当たりの朝鮮人参抽出物又は成分の異なった濃度における処置／対照としてここに報告されている。有意な細胞毒性は、０．５μｇ／ウェルより上のパナキシトリオール、及び５μｇ／ウェルより上のプロトパナキサジオールに対して観察された。（＋）はパナキシトリオール（分子量２６７）、（白三角）はプロトパナキサトリオール（分子量
４６１）、（白丸）は朝鮮紅参ＳＵＮ  ＧＩＮＳＥＮＧ（登録商標）抽出物である。レダクターゼアッセイは、更にその全ての内容が本明細書中に参考文献として援用される、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０６／０２３８２１中に開示されているように行うこともできる。
【１３２０】
Ｂ．ＡＫＲ１Ｃ酵素のｉｎ  ｖｉｔｒｏの誘導
[0906]化合物を、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、Ｈａｌｉｍ，Ｍ．；Ｙｅｅ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｍｅｓ，Ｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１２９，１４１２３−１４１２８．“Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔａｃｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｅｌｌｓ：Ｃｏｕｍｂｅｒｏｎｅ，ａ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ＡＫＲｌＣ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ，ａｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｄ
Ｇｉｎｓｅｎｇ”中に記載されているようにＡＫＲ１Ｃ酵素活性のためにスクリーニングした。具体的には、ＩＭＲ−３２中のｃｏｕｍｂｅｒｏｎｅ代謝の研究は、次のように行うことができる：初期継代（＜Ｐ２５）のＩＭＲ−３２細胞を、９６ウェルのディッシュに、４×１０４細胞／ウェルの密度で播種した。次いでこれを各種の誘導物質又はＤＭＳＯベヒクル（０．５容量／容量）％の対照で処置した。それぞれの誘導物質の濃度は、５０ｎＭないし６０μＭで変化し、そして細胞を、これらと共に２４又は４８時間のいずれかでインキュベーとした。播種の７２時間後、培地を除去し、そして１００μＬの実験培地（フェノールレッドを含まず、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミン及び１％の木炭−デキストラン処理のＦＢＳで補充されたＤＭＥＭ）を加え、そして２時間インキュベーとした。次いでＣｏｕｍｂｅｒｏｎｅ（５μＭの最終濃度）を含有する更なる１００μｌの実験培地を加えた。細胞培養培地の蛍光を、Ｊｏｂｉｎ  Ｙｖｏｎ  Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇに接続されたプレートリーダーＭｉｃｒｏＭａｘ３８４で、３８５ｎｍにおける励起による５１０ｎｍの蛍光を検出することによって記録した。読取りは、６時間毎に７２時間取った。代謝性転換速度を、最初の３６時間、時間当たりの蛍光の変化を測定することによって得た。代謝速度の相対的増加は、活性化物質の化合物と共にインキュベーとした細胞の代謝性転換率を、ＤＭＳＯベヒクルと共にインキュベーとしたもので割ることによって計算した。表１２は、ヒト神経芽細胞腫ＩＭＲ−３２細胞中のＡＫＲ１Ｃ２及びＡＫＲ１Ｃ３のその誘導を示す化合物に対するデータを収載する。誘導倍数は、レポーターの代謝活性の増加である。誘導倍数が高ければ、発現される酵素の量は大きい。５０％毒性は推定であり、そして正確なＩＣ５０値ではない。１３−２５及び３１−３５列のデータは、他の列のＩＭＲ−３２細胞とは異なったバッチを使用して作成したが、しかしデータは三重のＩＭＲ−３２の二つの異なったバッチを使用して、確実に再現された。“無し”は、観察する誘導が無かったことを示す。
【１３２１】
【表２５−１】
2014237656.tif 000265
【１３２２】
【表２５−２】
2014237656.tif 000266
【１３２３】
【表２５−３】
2014237656.tif 000267
【１３２４】
【表２５−４】
2014237656.tif 000268
【１３２５】
【表２５−５】
2014237656.tif 000269
【１３２６】
【表２５−６】
2014237656.tif 000270
【１３２７】
[0907]表１３は、更に本発明の化合物に対する、本明細書中に記載されているＣＣＲＦ−ＣＥＭアッセイ、並びにヒト神経芽細胞腫ＩＭＲ−３２細胞系ＡＫＲ１Ｃ２及びＡＫＲ１Ｃ３誘導アッセイを使用した、第ＩＩ相解毒酵素の誘導データを示す。
【１３２８】
【表２６】
2014237656.tif 000271
【１３２９】
[0908]これらの研究から、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ癌細胞系に対する類似体８及び９の相当な効力によって証明されるように、ジインが、細胞毒性の唯一の源ではないように見受けられる。然しながら、ジインは、この部分を置換することが、第ＩＩ相酵素の誘導が観察されなくなる（類似体７−１２）ために、第ＩＩ相解毒酵素の誘導において役割を演じると見受けられる。左手側の領域の大きな基の設置も、更に第ＩＩ相酵素を誘導する能力に逆に影響する（類似体４−６）。更に、パナキシトリオール及びパナキシトリオールアセトニドの鏡像異性体（それぞれ２及び３）も、強力な細胞毒性であり、そして第ＩＩ相酵素を誘導する。
【１３３０】
[0909]ＩＭＲ−３２誘導アッセイを次のように行った。初期継代（＜ｐ２５）のＩＭＲ−３２細胞を、９６ウェルのディッシュに４×１０４細胞／ウェルの密度で播種した。次いでこれを、各種の誘導物質又はＤＭＳＯベヒクル（０．５容量／容量％）の対照で処置した。それぞれの誘導物質の濃度を、５０ｎＭないし６０μＭで変化し、そして細胞を、２４又は４８時間のいずれかで、これらと共にインキュベーとした。播種の７２時間後、培地を除去し、そして１００μＬの実験培地（フェノールレッドを含まず、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミン及び１％の木炭−デキストラン処理のＦＢＳで補充されたＤＭＥＭ）を加え、そして２時間インキュベーとした。次いでＣｏｕｍｂｅｒｏｎｅ（５μＭの最終濃度）を含有する更なる１００μｌの実験培地を加えた。細胞培養培地の蛍光を、Ｊｏｂｉｎ  Ｙｖｏｎ  Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇに接続されたプレートリーダーＭｉｃｒｏＭａｘ３８４で、３８５ｎｍにおける励起による５１０ｎｍの蛍光を検出することによって記録した。読取りは、６時間毎に７２時間取った。代謝性転換速度を最初の３６時間、時間当たりの蛍光の変化を測定することによって得た。代謝速度の相対的増加は、活性化物質の化合物と共にインキュベーとした細胞の代謝性転換率を、ＤＭＳＯと共にインキュベーとされたもので割ることによって計算した。引用文献：Ｈａｌｉｍ，Ｍ．；Ｙｅｅ，Ｄ．Ｊ．；Ｓａｍｅｓ，Ｄ．Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔａｃｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｅｌｌｓ：Ｃｏｕｍｂｅｒｏｎｅ，ａ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  ＡＫＲｌＣ  Ｅｎｚｙｍｅｓ
Ｒｅｖｅａｌｓ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ，ａｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｄ  Ｇｉｎｓｅｎｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１４１２３−１３１２８。
【１３３１】
実施例４４
化合物（Ｄ）の抗炎症性効果
[0910]化合物（Ｄ）は、図１７にみられるような温和な、ゆっくりした開始の抗炎症性効果を示し、これは、ＣＤマウスのカラゲナン誘導の足蹠浮腫に対する、化合物（Ｄ）、経口のアセチルサリチル酸（アスピリン）、及びＬＩＤＥＸクリームの抗炎症性効果に匹敵する。比較は、炎症にかかった足蹠領域（１％カラゲナン溶液の注射によって誘導）の体積を、初期のカラゲナン注射後の異なった時点で比較することによって行った。１％カラゲナン（２０μＬ、ｉ．ｍ．、ＣＤマウスの足蹠に直接注射）を時間＝０に投与し、そしてそれぞれの処置を、カラゲナン注射の２４時間前、カラゲナン注射の１時間前、及びカラゲナン注射の６時間後に投与した。＊は、Ｐ＜０．１を意味し、そして＊＊は、Ｐ＜０．０５を意味する。
【１３３２】
[0911]本発明は、実施例中で開示された具体的な態様によって範囲を制約されるものではない。多くの参考文献が引用され、そのそれぞれの全ての開示は本明細書中にその全てが援用される。
【図１Ａ】
2014237656.tif 000313
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
2014237656.tif 000315
【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
2014237656.tif 000318
【図４Ａ】
2014237656.tif 000319
【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2014237656.tif 000323
【図６Ａ】
2014237656.tif 000324
【図６Ｂ】
2014237656.tif 000325
【図７Ａ】
2014237656.tif 000326
【図７Ｂ】
2014237656.tif 000327
【図８Ａ】
2014237656.tif 000328
【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図８Ｇ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年8月8日(2014.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2014237656.tif 000354
［式中：
Ｒ１は、（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ５ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＯＣ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｒ４）又は酸素含有の３ないし７員の単環式複素環であり；
それぞれのＲ２は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、或いは両方のＲ２基は結合して、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒａ）−を形成し、ここにおいて、それぞれのＲａは、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はフェニルであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、又はＲ５ＮＨＣ（Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＣｌ３であり；
それぞれのＲ４は、独立に−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ５ＯＣ（Ｏ）−、又はＲ５ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここにおいて、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、非置換であるか、或いは一つ又はそれより多いハロゲン、アリール、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５で置換され；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）−、（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）−、（５又は６員の単環式ヘテロアリール）−又は（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）−であり；
Ａは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−、以下の式：
【化２】
2014237656.tif 000355
であり；
それぞれのＲ６は、独立に−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＺＣ（Ｏ）−、ＺＯＣ（Ｏ）−、−Ｘ−Ｚ、又は−ＳＯ２Ｚであり；
それぞれのＲ７は、独立に−Ｈ、−アリール、又は−ＹＲ４であり；
それぞれのＹは、独立に−ＮＲ４−、−Ｏ−、又は−ＳＯ２−であり；
それぞれのＸは、独立に−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−であり、ここにおいて、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−又は−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−は、一つ又はそれより多いＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、５又は６員の単環式ヘテロアリール、７ないし１０員の二環式ヘテロアリール、酸素含有の３ないし７員の単環式複素環、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基で置換されていることができ、ここにおいて、それぞれのＲ’は、独立に−Ｈ又は非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、−Ｈ、−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）、−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）、或いは−アリール、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（５又は６員の単環式ヘテロアリール）−（７ないし１０員の二環式ヘテロアリール）で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、１ないし６の範囲の整数であり；そして
ｎは、０、１、又は２であり；
ここにおいて、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つは−Ｈではなく、そして
ここにおいて、化合物は、パナキシトリオールではない；］
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、溶媒和物又は水和物。