(57)【要約】【課題】疾患の治療および予防において有用な、ある６−置換フェノキシクロマンカルボン酸誘導体を提供すること。【解決手段】式Ｉの化合物：2014122241.tif 000275（式中、Ａ１、Ａ２、Ｗ、Ｌ、Ｇ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、明細書で示した意味を有する）は、免疫疾患の治療において有用なＤＰ２受容体調節物質である。本発明による化合物は、ＤＰ２拮抗薬であることが見出されており、喘息およびアレルギー性炎症などの免疫疾患の治療において有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、本発明の化合物を含む薬学的組成物、本発明化合物の製造方法および治療における本発明の化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、ならびにプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）により媒介される他の炎症性疾患の治療および予防において有用な、ある６−置換フェノキシクロマンカルボン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＰ２は、マスト細胞、好塩基球、好酸球およびＴｈ２細胞を含むアレルギー性炎症を媒介する細胞型で選択的に発現されるＧ−タンパク質結合受容体であり、アレルギーの病態生理において重要な役割を果たすという証拠が浮かびつつある（非特許文献１）。ＤＰ２に対する内在性リガンド（ＰＧＤ２およびその活性代謝産物）は、活性化されたマスト細胞およびＴｈ２細胞により生成され、アレルギー疾患部位で容易に検出することができる。ＤＰ２のアゴニズムは好塩基球、好酸球およびＴｈ２細胞のインビトロおよびインビボでの移動および／または活性化を促進し（非特許文献２）、この受容体がインビボで疾患過程を駆動し得ることが示唆される。この裏付けとして、相同組換えによる遺伝子不活性化によりＤＰ２を欠失させたマウスは、喘息およびアトピー性皮膚炎の前臨床モデルにおいてアレルギー応答の減少の証拠を示す。ＤＰ２の選択的小分子阻害剤を用いて、同様の結果が報告されている（非特許文献３において概説されている）。
【０００３】
アレルギー性疾患のための標的としてのＤＰ２に対する臨床評価はまた、ラマトロバン（Ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）（ＢＡＹ  ｕ３４５０５）により提供されている。ラマトロバンはトロンボキサンＡ２（ＴＰ）受容体拮抗薬として元々開発されたが、アレルギーにおいて予想外の臨床活性を示し、これは、そのＴＰに対する活性により容易に説明することができなかった。ラマトロバンもまたＤＰ２阻害剤であり、アレルギーの前臨床モデルにおけるその活性は、ＴＰではなく、ＤＰ２の選択的阻害剤を用いて繰り返され得ることが最近では示されている（非特許文献４；非特許文献５）。これらの発見は、アレルギー疾患においてラマトロバンを用いて見られる臨床効果はそのＤＰ２に対する活性によるという考えを支持する。ラマトロバンは現在、日本で季節性アレルギー性鼻炎の治療に対して承認されている。アレルギーにおける薬物標的としてのＤＰ２の検証に基づき、多くが、アレルギー疾患の治療のためにＤＰ２の阻害剤を開発することを試みており、これらのうちの最初のものが現在、臨床開発に入っている。
【０００４】
特許文献１は、とりわけ、ＰＧＤ２−選択的受容体ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体−相同分子）（現在、より一般的にはＤＰ２と呼ばれる）を調節する、ある２−置換フェノキシフェニル酢酸誘導体を開示する。この化合物は、免疫疾患、例えば喘息およびアレルギー性炎症の治療において有用であると言われている。
【０００５】
現在、フェノキシ部分の４位でアミド結合した基を有するあるフェノキシクロマンカルボン酸誘導体がＤＰ２受容体拮抗薬であることが見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５８１６４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｉｒａｉ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１）  １９３：２５５−２６１
【非特許文献２】Ｋｏｓｔｅｎｉｓ  ａｎｄ  Ｕｌｖｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００６）  １２：１４７１−１４８−１５８
【非特許文献３】Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ，ｅｔ．  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００７）  ６：３１３−３２５
【非特許文献４】Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００３）  ３０５：３４７−３５２
【非特許文献５】Ｔａｋｅｓｈｉｔｉ  ｅｔ．  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００４）  １６：９４７−９５９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様によれば、本発明は一般式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2014122241.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ａ１は水素、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素またはメチルであり、
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、（２〜４Ｃ）アルケニレン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊（３〜６Ｃ）シクロアルキレンまたはｈｅｔＣｙｃ１であり、ここで、＊は、Ｇへの結合点を示し、ただし、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−である場合、Ｌは−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、水素および（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択され、
Ｒ３は水素、（１〜４Ｃアルキル）またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）またはＦであり、
Ｒ６は水素、Ｆまたはメチルであり、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
ただし、ｍが０であり、かつｎが０である場合、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する炭素と共に環を形成せず、
ｈｅｔＣｙｃ１は下記式：
【００１０】
【化２】
2014122241.tif 000003
を有する基であり、式中、ｔは１または２であり、ｐは０または１であり、＊は、Ｇへの結合点を示し、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、オキサスピロノナニル環、またはｔ−ブチルであり、
Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−Ｓ（１−３Ｃアルキル）、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（１〜３Ｃアルキル）２、−Ｏ−（２〜３Ｃ）フルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、および（３〜４Ｃ）アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はＡｒ３、−Ｏ−Ａｒ４、ｈｅｔＡｒ１または−Ｏ−ｈｅｔＡｒ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、
Ａｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである。
【００１１】
本発明による化合物は、ＤＰ２拮抗薬であることが見出されており、喘息およびアレルギー性炎症などの免疫疾患の治療において有用である。
【００１２】
本発明によるある化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、そのため、ラセミ混合物などの異性体混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることは認識されるであろう。
【００１３】
式Ｉの化合物はその薬学的に許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではないが、式Ｉの化合物を調製および／または精製するため、および／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る、そのような化合物の他の塩を含む。
【００１４】
式Ｉの塩の例としては、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩が挙げられる。特に、ナトリウム塩に言及する。
【００１５】
塩のさらなる例としては、トロメタミン塩（ＩＵＰＡＣ名：２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール：トリスとしても知られている）が挙げられる。
【００１６】
式Ｉの化合物またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、任意のそのような溶媒和物が本発明の範囲内に含まれることがさらに認識されるであろう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
一般式Ｉの化合物、またはその塩：
【化２４２】
2014122241.tif 000004
（式中、
Ａ１は水素、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素またはメチルであり、
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、（２〜４Ｃ）アルケニレン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊、（３〜６Ｃ）シクロアルキレンまたはｈｅｔＣｙｃ１であり、ここで、＊は、Ｇへの結合点を示し、ただし、Ｗが−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｌは−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、水素および（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択され、
Ｒ３は水素、（１〜４Ｃアルキル）またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）またはＦであり、
Ｒ６は水素、Ｆまたはメチルであり、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１は下記式：
【化２４３】
2014122241.tif 000005
を有する基であり、式中、ｔは１または２であり、ｐは０または１であり、＊は、Ｇへの結合点を示し、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、オキサスピロノナニル環、またはｔ−ブチルであり、
Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−Ｓ（１−３Ｃアルキル）、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（１〜３Ｃアルキル）２、−Ｏ−（２〜３Ｃ）フルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、および（３〜４Ｃ）アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はＡｒ３、−Ｏ−Ａｒ４、ｈｅｔＡｒ１または−Ｏ−ｈｅｔＡｒ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、
Ａｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである）。
（項目２）
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−である、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｌが結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、および（３〜６Ｃ）シクロアルキレンから選択され、そして
ＧがＡｒ１、Ａｒ２、および（３〜６Ｃ）シクロアルキル環から選択される、項目１または２記載の化合物。
（項目４）
Ｌが結合および−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊から選択される、項目３記載の化合物。
（項目５）
ＬがｈｅｔＣｙｃ１、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊および−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊から選択される、項目１または２記載の化合物。
（項目６）
ＧがＡｒ１またはＡｒ２である、項目１〜５のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、およびプロピニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ３がフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−メジチルフェニル、および２，３−メジチルフェニルから選択され、
−Ｏ−Ａｒ４が下記式：
【化２４４】
2014122241.tif 000006
（式中、Ｘ１およびＸ２はフルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択される）を有する基から選択され、
ｈｅｔＡｒ１がピリジルおよびピリミジル環から選択され、それらの各々が１つ以上の（１〜４Ｃアルキル）基で任意に置換されており、
Ｏ−ｈｅｔＡｒ２がピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシ環から選択され、それらの各々がＣＦ３で任意にさらに置換されている、項目１〜６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｇが（３〜６Ｃ）シクロアルキル環である、項目１〜２のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
Ａ１がＣｌ、ＣＮおよびシクロプロピルから選択され、Ａ２がＨ、Ｃｌおよびシクロプロピルから選択される、項目１〜８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
Ａ１がＣＮ、Ｃｌまたはシクロプロピルである、項目９記載の化合物。
（項目１１）
Ａ１がＣＮである、項目１０記載の化合物。
（項目１２）
Ａ１がＣｌである、項目１０記載の化合物。
（項目１３）
Ａ２が水素およびシクロプロピルから選択される、項目１０記載の化合物。
（項目１４）
Ａ１がＣＮ、Ｃｌまたはシクロプロピルであり、
Ａ２が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌが結合または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、そして
ＧがＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、または（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環である、項目１記載の化合物。
（項目１５）
ＧがＡｒ１であり、ここで、Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、およびプロピニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、項目１３記載の化合物。
（項目１６）
Ｌが結合またはＣＨ２ＣＨ２である、項目１４または１５記載の化合物。
（項目１７）
Ａｒ１が１〜３つの前記置換基で置換されている、項目１６記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８がそれぞれ、水素である、項目１〜１７のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素である、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物。（項目２０）
項目１〜１９のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
（項目２１）
哺乳類に治療的有効量の、項目１〜１９のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳類において免疫障害を治療する方法。
（項目２２）
免疫障害を治療するための、項目１〜１９のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
（ａ）Ａ１がＣＮであり、Ａ２が水素である式Ｉの化合物に対し、式（ＩＩ）：
【化２４５】
2014122241.tif 000007
（式中、Ｐ１は水素原子またはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または基を表す）
を有する対応する化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２４６】
2014122241.tif 000008
を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること、あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化２４７】
2014122241.tif 000009
（式中、Ｐ２はＰ１に対して規定した通りであり、Ｚ２は−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを表す）
の化合物、またはその反応性誘導体を、式（Ｖ）：
【化２４８】
2014122241.tif 000010
（式中、Ｚ３はそれぞれ、ＯＣ（＝Ｏ）またはＮＨを表す）
の化合物、またはその反応性誘導体とカップリングさせること、あるいは
（ｃ）Ａ１がＣｌ、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＭｅまたはシクロプロピルであり、Ａ２が（１〜４Ｃアルキル）、クロロ、ブロモまたはシクロプロピルである式Ｉの化合物に対し、式（ＶＩ）：
【化２４９】
2014122241.tif 000011
（式中、Ｐ３はＰ１に対して規定した通りであり、Ａ１はＣｌ、（１〜４Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、Ａ２は（１〜４Ｃアルキル）、クロロ、ブロモまたはシクロプロピルである）
を有する化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化２５０】
2014122241.tif 000012
（式中、Ｅは電子求引基であり、Ｚ４は脱離原子である）
を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせ、所望であれば、前記電子求引基を除去すること、あるいは
（ｄ）ＧがＡｒｘであり、ここで、Ａｒｘは（１）シクロプロピルまたは（１〜４Ｃアルキル）で置換され、Ａｒ１に対して規定したように、任意にさらに置換されたＡｒ１、または（２）Ａｒ３で置換され、ＦまたはＣｌで任意にさらに置換されたフェニルであるＡｒ２である式Ｉの化合物に対し、式（ＶＩＩＩ）：
【化２５１】
2014122241.tif 000013
（式中、Ｐ４はＰ１に対して規定した通りであり、Ｚ５は脱離原子または基である）
を有する対応する化合物を、式Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｙはシクロプロピル、（１〜４Ｃアルキル）またはＡｒ３である）を有する化合物と、遷移金属触媒およびリガンドの存在下で反応させること、あるいは
（ｅ）Ｌが結合であり、ＧがＡｒ１またはＡｒ２である式Ｉの化合物に対し、式（ＩＸ）：
【化２５２】
2014122241.tif 000014
（式中、Ｐ５はＰ１に対して規定した通りである）
を有する対応する化合物を、式Ａｒ１−Ｚ６またはＡｒ２−Ｚ６（式中、Ｚ６は脱離原子または基である）を有する化合物と、金属触媒およびリガンドの存在下で反応させること、あるいは
（ｆ）Ａ１がクロロであり、Ａ２がシクロプロピルであり、Ｒ９およびＲ１０が水素でありＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（Ｘ）：
【化２５３】
2014122241.tif 000015
（式中、Ｐ６はＰ１に対して規定した通りであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔブチル、ＮＨ２またはＮＨ−Ｌ−Ｇである）
を有する対応する化合物を、約２当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、あるいは
（ｇ）Ａ１がシクロプロピルであり、Ａ２がシクロプロピルであり、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（Ｘ）を有する対応する化合物を、約４当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、あるいは
（ｈ）Ａ１がシクロプロピルであり、Ａ２が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（ＸＩ）
【化２５４】
2014122241.tif 000016
を有する対応する化合物を、約３当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約９０℃〜約１５０℃の間、例えば１２０℃の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、ならびに
任意の１つまたは複数の保護基を除去し、所望であれば、塩を形成させること
を含む、項目１の化合物を調製するための方法。
（項目２４）
一般式Ｉｅの化合物またはその塩：
【化２５５】
2014122241.tif 000017
（式中、
Ｐｇはカルボキシル保護基であり、
Ａ１は水素、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素またはメチルであり、
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、（２〜４Ｃ）アルケニレン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊（３〜６Ｃ）シクロアルキレンまたはｈｅｔＣｙｃ１であり、ここで、＊は、Ｇへの結合点を示し、ただし、Ｗが−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｌは−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、水素および（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択され、
Ｒ３は水素、（１〜４Ｃアルキル）またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）またはＦであり、
Ｒ６は水素、Ｆまたはメチルであり、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１は下記式：
【化２５６】
2014122241.tif 000018
を有する基であり、式中、ｔは１または２であり、ｐは０または１であり、＊は、Ｇへの結合点を示し、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、オキサスピロノナニル環、またはｔ−ブチルであり、
Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−Ｓ（１−３Ｃアルキル）、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（１〜３Ｃアルキル）２、−Ｏ−（２〜３Ｃ）フルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、および（３〜４Ｃ）アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はＡｒ３、−Ｏ−Ａｒ４、ｈｅｔＡｒ１または−Ｏ−ｈｅｔＡｒ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、
Ａｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである）。
（項目２５）
酸形態である、項目１記載の化合物。
（項目２６）
ナトリウム塩である、項目１記載の化合物。
（項目２７）
項目１に記載され、実施例１〜２３９のいずれか１つで指名された式Ｉの化合物。
（項目２８）
ナトリウム塩である、項目２７記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用される「（１〜４Ｃ）アルキル」という用語は、１〜４つの炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを示す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、および２−メチル−２−プロピルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
本明細書では「（２〜４Ｃ）アルケニレン」という用語は、二重結合を有する２〜４つの炭素原子の直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを示す。二重結合はシスまたはトランス配向で存在し得る。
【００１９】
本明細書では「（３〜４Ｃ）アルキニル」という用語は、三重結合を有する３〜４つの炭素の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを示す。
【００２０】
本明細書では「（２〜３Ｃ）フルオロアルキニル」という用語は、水素原子の１つがフッ素原子で置換されているＣ２〜Ｃ３アルキル基を示す。
【００２１】
本明細書では「（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキニル」という用語は、水素原子の２つがそれぞれ、フッ素原子で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基を示す。
【００２２】
本明細書では「（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキニル」という用語は、水素原子の３つがそれぞれ、フッ素原子で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基を示す
ある実施形態では、Ａ１はＣＮ、Ｃｌ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルである。
【００２３】
ある実施形態では、Ａ１はＣＮ、Ｃｌ、メチルまたはシクロプロピルである。
【００２４】
ある実施形態では、Ａ１はＣＮ、Ｃｌまたはシクロプロピルである。
【００２５】
ある実施形態では、Ａ１はＣＮまたはＣｌである。
【００２６】
ある実施形態では、Ａ１は水素である。ある実施形態では、Ａ１はＣＮである。ある実施形態では、Ａ１はＣｌである。ある実施形態では、Ａ１は（１〜４Ｃアルキル）である。Ａ１の１つの例はメチルである。ある実施形態では、Ａ１はシクロプロピルである。ある実施形態では、Ａ１はＯＭｅである。ある実施形態では、Ａ１はＢｒである。
【００２７】
ある実施形態では、Ａ２はＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、シクロプロピルおよびメチルから選択される。
【００２８】
ある実施形態では、Ａ２はＨ、Ｂｒ、Ｃｌおよびシクロプロピルから選択される。
【００２９】
ある実施形態では、Ａ２は水素およびＢｒから選択される。
【００３０】
ある実施形態では、Ａ２は水素およびＣｌから選択される。
【００３１】
ある実施形態では、Ａ２は水素およびシクロプロピルから選択される。
【００３２】
ある実施形態では、Ａ２は水素である。ある実施形態では、Ａ２はＣｌである。ある実施形態では、Ａ２はＢｒである。ある実施形態では、Ａ２は（１〜４Ｃアルキル）である。特定の例はメチルである。ある実施形態では、Ａ２はシクロプロピルである。
【００３３】
ある実施形態では、Ａ１はＣｌ、ＣＮおよびシクロプロピルから選択され、Ａ２はＨ、Ｃｌおよびシクロプロピルから選択される。
【００３４】
ある実施形態では、Ａ１はＣＮ、Ｃｌおよびシクロプロピルから選択され、Ａ２はＨである。
【００３５】
ある実施形態では、Ａ１はＣＮであり、Ａ２は水素である。
【００３６】
ある実施形態では、Ａ１はＣｌであり、Ａ２は水素である。
【００３７】
ある実施形態では、Ａ１はシクロプロピルであり、Ａ２は水素である。
【００３８】
ある実施形態では、Ａ１はＣｌであり、Ａ２はＢｒである。
【００３９】
ある実施形態では、Ａ１およびＡ２はどちらもＣｌである。
【００４０】
ある実施形態では、Ａ１はＣｌであり、Ａ２はシクロプロピルである。
【００４１】
ある実施形態では、Ａ１およびＡ２はどちらもシクロプロピルである。
【００４２】
ある実施形態では、Ａ１およびＡ２はどちらも水素である。
【００４３】
ある実施形態では、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはどちらも水素である。
【００４４】
ある実施形態では、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはどちらもメチルである。
【００４５】
ある実施形態では、Ｒ７ａは水素であり、Ｒ７ｂはメチルである。
【００４６】
ある実施形態では、Ｒ８は水素である。ある実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【００４７】
ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ、水素である。
【００４８】
ある実施形態では、Ｒ９は水素またはフルオロである。
【００４９】
ある実施形態では、Ｒ９は水素である。ある実施形態では、Ｒ９はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ９はメチルである。ある実施形態では、Ｒ９はＮＯ２である。
【００５０】
ある実施形態では、Ｒ１０は水素またはフルオロである。
【００５１】
ある実施形態では、Ｒ１０は水素である。ある実施形態では、Ｒ１０はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【００５２】
ある実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素である。
【００５３】
ある実施形態では、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素である。
【００５４】
一実施形態では、Ｗは−ＣＯＮＲ１−である。Ｒ１に対する特定の値の一例は水素である。一実施形態では、Ｗは−ＮＲ２ＣＯ−である。一実施形態では、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、Ｒ２はメチルである。Ｗに対する値の例は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ−である。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００５６】
一実施形態では、Ｌは結合である。
【００５７】
一実施形態では、Ｌは−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊である。
【００５８】
ある実施形態では、Ｌが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊である場合、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２である。ある実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素であり、そのため、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【００５９】
ある実施形態では、Ｌが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊である場合、ｍまたはｎのうちの１つが０である。
【００６０】
ある実施形態では、Ｌは結合およびＣＨ２ＣＨ２である。
【００６１】
ある実施形態では、Ｌが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊である場合、ｎは０または１であり、ｍは０、１または２であり、そして、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、ｎが１である場合、水素であり、ＲａおよびＲｂはそれぞれ、水素である。Ｌに対する特定の値としては、下記構造：
【００６２】
【化３】
2014122241.tif 000019
を有する−ＣＨ２（シクロプロプ−１，１−ジイル）および−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロプ−１，１−ジイル）基が挙げられる。
【００６３】
ある実施形態では、Ｌが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊である場合、Ｒ５は水素、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）またはＦであり、Ｒ６は水素、Ｆまたはメチルである。ある実施形態では、ｎは１であり、ｍは０である。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素である。Ｌに対する特定の値としては、下記構造：
【００６４】
【化４】
2014122241.tif 000020
が挙げられ、式中、アスタリスクはＧ基への結合点を示す。
【００６５】
ある実施形態では、Ｌが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊である場合、ｎは１であり、ｍは０、１または２であり、Ｒ３は水素、（１〜４Ｃアルキル）または−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４は水素またはメチルである。ある実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素である。ある実施形態では、ｍは０であり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素である。Ｌに対する特定の値としては、下記構造：
【００６６】
【化５】
2014122241.tif 000021
が挙げられ、式中、アスタリスクはＧ基への結合点を示す。
【００６７】
ある実施形態では、Ｌは（２〜４Ｃ）アルケニレンである。Ｌに対する特定の値としては、−ＣＨ２＝ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−が挙げられる。
【００６８】
ある実施形態では、Ｌは−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊であり、式中、アスタリスクはＧ基への結合点を示す。特定の値は−ＯＣＨ２−＊である。
【００６９】
ある実施形態では、Ｌは−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊であり、式中、アスタリスクはＧ基への結合点を示す。特定の値は−ＯＣＨ２ＣＨ２−＊である。
【００７０】
ある実施形態では、Ｌは−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊であり、式中、アスタリスクはＧ基への結合点を示す。特定の値は−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−＊である。
【００７１】
ある実施形態では、Ｌは（３〜６Ｃ）シクロアルキレン、すなわち、環内に３〜６つの炭素原子を有し、ラジカルが環内の異なる炭素原子に配置されている二価シクロアルキル環である。例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、およびシクロへキシレン環が挙げられる。Ｌに対する特定の値としては下記構造：
【００７２】
【化６】
2014122241.tif 000022
が挙げられる。
【００７３】
ある実施形態では、Ｌは下記式：
【００７４】
【化７】
2014122241.tif 000023
で表されるｈｅｔＣｙｃ１であり、式中、ｔおよびｐは本明細書で規定した通りであり、アスタリスクはＧ基への結合点を示す。Ｌに対する特定の値としては下記構造：
【００７５】
【化８】
2014122241.tif 000024
が挙げられる。
【００７６】
式Ｉのある実施形態では、Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、（３〜６Ｃ）シクロアルキレン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、および−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊から選択される。
【００７７】
式Ｉのある実施形態では、ＬはｈｅｔＣｙｃ１、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、および−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊から選択される。
【００７８】
式Ｉのある実施形態では、Ｌは−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、および−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊から選択される。
【００７９】
式Ｉのある実施形態では、ＬはｈｅｔＣｙｃ１である。
【００８０】
式Ｉのある実施形態では、Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊および（３〜６Ｃ）シクロアルキレンから選択される。
【００８１】
式Ｉのある実施形態では、Ｌは結合および−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊から選択される。
【００８２】
式Ｉのある実施形態では、Ｌは結合およびＣＨ２ＣＨ２から選択される。
【００８３】
ある実施形態では、Ｇ基はＡｒ１である。
【００８４】
ある実施形態では、Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−Ｓ（１−３Ｃアルキル）、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（１〜３Ｃアルキル）２、−Ｏ−（２〜３Ｃ）フルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、および（３〜４Ｃ）アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。
【００８５】
特定の実施形態では、Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、およびプロピニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ａｒ１は前記置換基のうちの２つで任意に置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ａｒ１は前記置換基のうちの３つで任意に置換されたフェニルである。
【００８６】
Ａｒ１により表される場合、Ｇに対する特定の値としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−チオメチルフェニル、３−チオメチルフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメチルチオフェニル、２−シクロプロピルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−シクロプロピルフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−ブロモフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−５−ブロモフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、２−シクロプロピル−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２，４−ジクロロ−６−エトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−エチル−４−クロロフェニル、２−プロピル−４−クロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−３−クロロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−チオメチル−４−クロロフェニル、２−エトキシ−４−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−エトキシ−４−クロロフェニル、２−トリフルオロメトキシ−４−クロロフェニル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−クロロフェニル、２−シクロプロピルメトキシ−４−クロロフェニル、２−イソプロポキシ−４−クロロフェニル、２−エトキシ−４−クロロフェニル、２−プロポキシ−５−クロロフェニル、４−クロロ−２−（２−フルオロエトキシ）フェニル、４−クロロ−２−（３−フルオロプロポキシ）フェニル、および２−クロロ−４−（プロピン−１−イル）フェニルが挙げられる。
【００８７】
Ａｒ１により表される場合、Ｇに対する別の値としては、２，４−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−メトキシ−４−エトキシフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニルおよび２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルが挙げられる。
【００８８】
式Ｉのある実施形態では、ＧはＡｒ２である。
【００８９】
ある実施形態では、Ａｒ２はＡｒ３で置換されたフェニル基であり、ここで、Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されている。Ａｒ３の例としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−メジチルフェニル、および２，３−メジチルフェニルが挙げられる。
【００９０】
Ａｒ２により表される場合、Ｇに対する特定の値としては、下記構造：
【００９１】
【化９−１】
2014122241.tif 000025
【００９２】
【化９−２】
2014122241.tif 000026
が挙げられる。
【００９３】
式Ｉのある実施形態では、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２は−Ｏ−Ａｒ４で置換されたフェニルであり、ここで、Ａｒ２基はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されている。−Ｏ−Ａｒ４置換基の例としては、フルオロ、クロロまたはブロモで任意に置換されたフェノキシ基が挙げられる。Ｏ−Ａｒ４の特定の例は下記構造：
【００９４】
【化１０】
2014122241.tif 000027
により表すことができ、
式中、Ｘ１およびＸ２はフルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択される。
【００９５】
Ａｒ２により表される場合、Ｇの例としては下記構造：
【００９６】
【化１１】
2014122241.tif 000028
が挙げられ、
式中、Ｘ１およびＸ２はフルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択される。
【００９７】
Ａｒ２により表される場合、Ｇの特定の例としては下記構造：
【００９８】
【化１２−１】
2014122241.tif 000029
【００９９】
【化１２−２】
2014122241.tif 000030
が挙げられる。
【０１００】
式Ｉのある実施形態では、ＧはＡｒ２であり、Ａｒ２はｈｅｔＡｒ１で置換されたフェニルであり、ここで、前記Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されている。ｈｅｔＡｒ１置換基の例としては、ピリジルおよびピリミジル環が挙げられる。ある実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は１つ以上の（１〜４Ｃアルキル）基、例えば、１つ以上のメチル基で置換される。ｈｅｔＡｒ１の特定の例としては、メチルピリミジル基、例えば、２−メチルピリミジルが挙げられる。Ａｒ２により表される場合、Ｇの特定の例は下記構造：
【０１０１】
【化１３】
2014122241.tif 000031
である。
【０１０２】
式Ｉのある実施形態では、ＧはＡｒ２であり、ここで、Ａｒ２は−Ｏ−ｈｅｔＡｒ２で置換されたフェニルであり、ここで、前記Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されている。Ｏ−ｈｅｔＡｒ２の例としては、ピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシ基が挙げられ、それらはそれぞれ、ＣＦ３で任意に置換されている。Ａｒ２により表される場合、Ｇの例としては下記構造：
【０１０３】
【化１４】
2014122241.tif 000032
が挙げられる。
【０１０４】
Ａｒ２により表される場合、Ｇの特定の例としては下記構造：
【０１０５】
【化１５】
2014122241.tif 000033
が挙げられる。
【０１０６】
ある実施形態では、Ｇはナフチルである。例としては、１−ナフチルおよび２−ナフチルが挙げられる。
【０１０７】
ある実施形態では、ＧはＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環である。ベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環の例としては、非置換および置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびテトラヒドロナフチル環、例えば、非置換および置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル環が挙げられる。Ｇ基に対する特定の値としては下記構造：
【０１０８】
【化１６】
2014122241.tif 000034
が挙げられる。
【０１０９】
ある実施形態では、ＧはＯおよびＮから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環である。例としては、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、およびベンゾジオキソリル環が挙げられる。Ｇに対する特定の値としては下記構造：
【０１１０】
【化１７】
2014122241.tif 000035
が挙げられる。
【０１１１】
ある実施形態では、Ｇは（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環である。例としては、１つ以上のアルキル基、例えば、１つ以上のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチル基で任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル環が挙げられる。ある実施形態では、Ｇは１つ以上のメチルまたはｔ−ブチル基で置換されたシクロアルキル基である。Ｇの特定の例としては下記構造：
【０１１２】
【化１８】
2014122241.tif 000036
が挙げられる。
【０１１３】
ある実施形態では、Ｇはオキサスピロノナニル環である。特定の例は１−オキサスピロ［４．４］のノナニルである。
【０１１４】
ある実施形態では、Ｇはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１１５】
ある実施形態では、ＧはＡｒ１、Ａｒ２および（３〜６Ｃ）シクロアルキル環から選択される。
【０１１６】
ある実施形態では、ＧはＡｒ１およびＡｒ２から選択される。
【０１１７】
ある実施形態では、ＧはＡｒ１およびＡｒ２から選択され、ここで、Ａｒ２はＡｒ３で置換されたフェニルである。
【０１１８】
式Ｉの特定の実施形態としては、
Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、およびプロピニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ３が、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−メジチルフェニル、および２，３−メジチルフェニルから選択され、
−Ｏ−Ａｒ４が下記式：
【０１１９】
【化１９】
2014122241.tif 000037
を有する基から選択され、式中、Ｘ１およびＸ２はフルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択され、
ｈｅｔＡｒ１が、ピリジルおよびピリミジル環から選択され、それらはそれぞれ、１つ以上の（１〜４）アルキル基で任意に置換されており：かつ
Ｏ−ｈｅｔＡｒ２が、ピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシ基から選択され、それらはそれぞれ、ＣＦ３で任意に置換されている、化合物が挙げられる。
【０１２０】
−Ｌ−Ｇ基に対する特定の値の例としては、
Ｌが結合であり、ＧがＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ベンゾ縮合−５〜６員複素環、（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、またはオキサスピロノナニル環であり、
ＬがＣＨ２であり、ＧがＡｒ１、ナフチル、ベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環であり、
ＬがＣＨ２ＣＨ２であり、ＧがＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、または（３〜６Ｃシクロアルキル）、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｌが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）であり、ＧがＡｒ１であり、
ＬがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであり、ＧがＡｒ１であり、
Ｌが−ＯＣＨ２であり、ＧがＡｒ１であり、
ＬがＣＨ２ＣＨ２Ｓ−であり、ＧがＡｒ１であり、
ＬがＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、ＧがＡｒ１であり、
ＬがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＧがＡｒ１であり、および
Ｌが（３〜６）シクロアルキレンであり、ＧがＡｒ１である基が挙げられ、ここで、上記Ｇ基はそれぞれ、本明細書で規定したように任意に置換される。
【０１２１】
式Ｉのある実施形態では、−Ｌ−Ｇは、Ｌが結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、ＧがＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、または（３〜６Ｃシクロアルキル）、またはｔｅｒｔ−ブチルである基であり、あるいは、Ｌが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）（式中、ｍまたはｎのうちの１つは０である）であり、ＧがＡｒ１である基である。
【０１２２】
式Ｉの特定の実施形態では、−Ｌ−Ｇは、Ｌが結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、ＧがＡｒ１、Ａｒ２、または（３〜６Ｃ）シクロアルキル環である基であり、あるいは、Ｌが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）であり、ＧがＡｒ１である基である。
【０１２３】
式Ｉのある実施形態では、−Ｌ−Ｇは、Ｌが結合またはＣＨ２ＣＨ２であり、ＧがＡｒ１またはＡｒ２である基であり、あるいは、Ｌが−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）であり、ＧがＡｒ１である基である。
【０１２４】
式Ｉのある実施形態では、−Ｌ−Ｇは、Ｌが結合または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）であり、ＧがＡｒ１である基である。
【０１２５】
上記−Ｌ−Ｇの組み合わせの各々において、Ｇは式Ｉのために記載したように任意に置換される。
【０１２６】
上記−Ｌ−Ｇの組み合わせのある実施形態では、ＷはＣ（＝Ｏ）ＮＨである。
【０１２７】
式Ｉの化合物は式Ｉａの化合物を含み、式中、
Ａ１はＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒまたはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌは式Ｉに対して規定した通りであり、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環であり、
Ａｒ１は式Ｉに対して規定した通りであり、
Ａｒ２は式Ｉに対して規定した通りであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素であり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである。
【０１２８】
式Ｉの化合物は式Ｉｂの化合物も含み、式中、
Ａ１はＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒまたはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌは式Ｉに対して規定した通りであり、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環であり、
Ａｒ１は式Ｉに対して規定した通りであり、
Ａｒ２は式Ｉに対して規定した通りであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素であり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである。
【０１２９】
式Ｉの化合物は式Ｉｃの化合物も含み、式中、
Ａ１はＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒまたはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌは結合または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ５およびＲ６は式Ｉに対して規定した通りであり、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、または（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環であり、
Ａｒ１は式Ｉに対して規定した通りであり、
Ａｒ２は式Ｉに対して規定した通りであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素であり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである。
【０１３０】
式Ｉｃの特定の実施形態では、Ｌは結合またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１３１】
式Ｉの化合物は式Ｉｄの化合物も含み、式中、
Ａ１はＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒまたはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌは結合または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ５およびＲ６は式Ｉに対して規定した通りであり、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環であり、
Ａｒ１は式Ｉに対して規定した通りであり、
Ａｒ２は式Ｉに対して規定した通りであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素であり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロであり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである。
【０１３２】
式Ｉｄの特定の実施形態では、Ｌは結合またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１３３】
式Ｉｄのある実施形態では、ＧはＡｒ１であり、ここで、Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、およびプロピニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ａｒ１は前記置換基のうちの１〜３つで置換される。ある実施形態では、Ａｒ１は前記置換基のうちの２つで置換される。
【０１３４】
別の態様によれば、本発明は式Ｉの化合物または上記で規定したその塩を調製するための方法を提供し、その方法は以下を含む。
（ａ）Ａ１がＣＮであり、Ａ２が水素である式Ｉの化合物に対し、式（ＩＩ）：
【０１３５】
【化２０】
2014122241.tif 000038
（式中、Ｐ１は水素原子またはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または基を表す）
を有する対応する化合物を、式（ＩＩＩ）：
【０１３６】
【化２１】
2014122241.tif 000039
を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること、あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：
【０１３７】
【化２２】
2014122241.tif 000040
（式中、Ｐ２はＰ１に対して規定した通りであり、Ｚ２は−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを表す）
の化合物、またはその反応性誘導体を、式（Ｖ）：
【０１３８】
【化２３】
2014122241.tif 000041
（式中、Ｚ３はそれぞれ、ＯＣ（＝Ｏ）またはＮＨを表す）
の化合物、またはその反応性誘導体とカップリングさせること、あるいは
（ｃ）Ａ１がＣｌ、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＭｅまたはシクロプロピルであり、Ａ２が（１〜４Ｃアルキル）、クロロ、ブロモまたはシクロプロピルである式Ｉの化合物に対し、式（ＶＩ）：
【０１３９】
【化２４】
2014122241.tif 000042
（式中、Ｐ３はＰ１に対して規定した通りであり、Ａ１はＣｌ、（１〜４Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、Ａ２は（１〜４Ｃアルキル）、クロロ、ブロモまたはシクロプロピルである）を有する化合物を、式（ＶＩＩ）：
【０１４０】
【化２５】
2014122241.tif 000043
（式中、Ｅは電子求引基であり、Ｚ４は脱離原子である）
を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせ、所望であれば、前記電子求引基を除去すること、あるいは
（ｄ）ＧがＡｒｘであり、ここで、Ａｒｘは（１）シクロプロピルまたは（１〜４Ｃアルキル）で置換され、Ａｒ１に対して規定したように、任意にさらに置換されたＡｒ１、または（２）Ａｒ３で置換され、ＦまたはＣｌで任意にさらに置換されたフェニルであるＡｒ２である式Ｉの化合物に対し、式（ＶＩＩＩ）：
【０１４１】
【化２６】
2014122241.tif 000044
（式中、Ｐ４はＰ１に対して規定した通りであり、Ｚ５は脱離原子または基である）
を有する対応する化合物を、式Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｙはシクロプロピル、（１〜４Ｃアルキル）またはＡｒ３である）を有する化合物と、遷移金属触媒およびリガンドの存在下で反応させること、あるいは
（ｅ）Ｌが結合であり、ＧがＡｒ１またはＡｒ２である式Ｉの化合物に対し、式（ＩＸ）：
【０１４２】
【化２７】
2014122241.tif 000045
（式中、Ｐ５はＰ１に対して規定した通りである）
を有する対応する化合物を、式Ａｒ１−Ｚ６またはＡｒ２−Ｚ６（式中、Ｚ６は脱離原子または基である）を有する化合物と、金属触媒およびリガンドの存在下で反応させること、あるいは
（ｆ）Ａ１がクロロであり、Ａ２がシクロプロピルであり、Ｒ９およびＲ１０が水素でありＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（Ｘ）：
【０１４３】
【化２８】
2014122241.tif 000046
（式中、Ｐ６はＰ１に対して規定した通りであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔブチル、ＮＨ２またはＮＨ−Ｌ−Ｇである）
を有する対応する化合物を、約２当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、
（ｇ）Ａ１がシクロプロピルであり、Ａ２がシクロプロピルであり、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（Ｘ）を有する対応する化合物を、約４当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、あるいは
（ｈ）Ａ１がシクロプロピルであり、Ａ２が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（ＸＩ）
【０１４４】
【化２９】
2014122241.tif 000047
を有する対応する化合物を、約３当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約９０℃〜約１５０℃の間、例えば１２０℃の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、ならびに
任意の１つまたは複数の保護基を除去し、所望であれば、塩を形成させること。
【０１４５】
上記方法のいずれにおけるカルボキシル保護基も、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．において記載されているように、任意の好都合なカルボキシル保護基とすることができる。カルボキシル保護基の例としては、（１〜６Ｃ）アルキル基、例えば、メチル、エチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。カルボキシル保護基の除去は、当技術分野で知られている方法を用いて実施し得る。例えば、アルキル保護基は、加水分解により、例えば、保護された化合物を金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを用いて、ＴＨＦもしくはアルコール（例えばエタノール）またはそれらの混合物などの適した溶媒中で処理することにより除去することができる。ｔｅｒｔ−ブチル保護基は、酸加水分解により、例えば、ＴＦＡまたは塩化水素を用いて有機溶媒中で除去することができる。
【０１４６】
方法（ａ）については、Ｚ１により表される脱離基は、例えば、フッ素原子などのハロゲン原子とし得る。また、Ｚ１はトリフレートまたはトシレートなどの脱離基とし得る。塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物または炭酸塩、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、あるいは第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとし得る。好都合な溶媒としては、Ｎ−メチルピロリジノン、またはアミド、スルホキシドおよびニトリル、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルが挙げられる。反応は高温、例えば５０℃〜１５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１４７】
式（ＩＩ）の化合物は知られているか、または式（ＩＩａ）：
【０１４８】
【化３０】
2014122241.tif 000048
を有する対応するブロモ誘導体を、適当な溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン中、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮで処理することにより調製することができる。反応は、高温、例えば１００〜２００℃の間、例えば約１６０℃で都合よく実施される。
【０１４９】
式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
【０１５０】
【化３１】
2014122241.tif 000049
を有する対応する誘導体を、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理することにより調製することができる。反応は、周囲温度〜１００℃の間、例えば約５０℃で都合よく実施される。
【０１５１】
Ｒ８がＭｅである式（ＩＩｂ）の化合物は、Ｒ８がＨである式（ＩＩｂ）の対応する化合物を、適した塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、ヨウ化メチルと反応させることにより調製することができる。
【０１５２】
式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩｃ）：
【０１５３】
【化３２】
2014122241.tif 000050
を有する対応する化合物を、当技術分野で知られている方法を用いて［例えば、エノールエーテル、エポキシド、シアノヒドリン、α，β−不飽和スルホン、ケテンチオアセタール、グリシドエステル、ニトリルおよびα−アセトキシアクリルニトリルを介して］、ホモログ化し１つの炭素ユニットを添加し、続いて、酸性条件下で塩化スズ（ＩＩ）による還元的加水分解を実施することにより調製することができる。例えば、一実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物は、トリメチルシリルニトリルおよびヨウ化亜鉛またはＩ２などの触媒を用いて、何も添加せず、または適した溶媒、例えばジクロロメタン中で処理することができる。反応は、周囲温度で都合よく実施される。
【０１５４】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれＭｅである式（ＩＩｂ）の化合物は、式：
【０１５５】
【化３３】
2014122241.tif 000051
を有する化合物を、適した塩基、例えば、ピロリジンなどのアミン塩基の存在下、２−プロパノンで環化させることにより調製することができる。反応は、高温、例えば５０〜１００℃の間、例えば８０℃の温度で都合よく実施される。
【０１５６】
方法（ｂ）について説明すると、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）との化合物とカップリングは、従来のアミド結合形成条件を用いて、例えば、カルボン酸を活性化剤で処理し、続いて、塩基の存在下でアミンを添加することにより実施し得る。適した活性化剤としては塩化オキサリル、塩化チオニル、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵおよびＨＯＢｔが挙げられる。適した塩基としては、アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または過剰アンモニアが挙げられる。適した溶媒としては、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦおよびＤＭＦが挙げられる。
【０１５７】
また、アミド結合形成は、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物をカップリングさせることにより実施することができる。
【０１５８】
特定の実施形態では、Ａ１がＣｌであり、Ａ２が水素であり、かつＺ２がＣＯ２Ｈである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
【０１５９】
【化３４】
2014122241.tif 000052
を有する化合物を、式：
【０１６０】
【化３５】
2014122241.tif 000053
（式中、Ｚ７は脱離原子または基である）
を有する対応する化合物と、塩化銅（Ｉ）および無機塩基の存在下で、カップリングさせ、続いて、エステルを加水分解させ対応する酸を形成させることにより調製することができる。適した無機塩基としては炭酸塩、例えば炭酸セシウムが挙げられる。Ｚ７で表される脱離原子としてはハロゲン原子、例えば、ＢｒまたはＩが挙げられる。また、Ｚ７はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えば、トリフレート基などの脱離基とすることができる。
【０１６１】
方法（ｃ）について説明すると、Ｚ４で表される脱離原子の例としてはハロゲン原子、例えば、ＦおよびＣｌが挙げられる。また、Ｚ５はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えば、トリフレート基などの脱離基とすることができる。電子求引基の例としては、ＮＯ２が挙げられる。電子求引基がＮＯ２である実施形態では、この基は所望であれば、任意の好都合な還元条件（例えば、ＺｎおよびＮＨ４Ｃｌ）を用いてニトロ基をアミノ基に還元し、続いて、アミノ基を開裂させることにより（例えば、アミノ化合物を亜硝酸イソブチルで処理することにより）除去することができる。
【０１６２】
方法（ｄ）について説明すると、Ｚ５で表される脱離原子の例としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。また、Ｚ５はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えば、トリフレート基などの脱離基とすることができる。適した遷移金属触媒としては、適したリガンドの存在下での、Ｐｄ（ＩＩ）触媒などのパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。リガンドは、ホスフィンリガンド、例えばＰＰｈ３とすることができる。適した塩基としては、無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムが挙げられる。反応は、適した溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰまたはジオキサン中、約５０〜１６０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
【０１６３】
方法（ｅ）について説明すると、Ｚ６で表される脱離原子はハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩとすることができる。また、Ｚ５はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えば、トリフレート基などの脱離基とすることができる。適した金属触媒としては、適したリガンドの存在下での、Ｐｄ（ＩＩ）触媒などのパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。リガンドは、ホスフィンリガンド、例えばＰＰｈ３とすることができる。反応は無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウム）の存在下、適した溶媒、例えば、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＮＭＰ中で都合よく実施される。反応は５０〜１６０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
【０１６４】
方法（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）について説明すると、適した塩基としては、無機塩基、例えば、アルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸カリウムが挙げられる。適した触媒としては、適したリガンドの存在下での、Ｐｄ（ＩＩ）触媒などのパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。リガンドは、ホスフィンリガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィンとすることができる。電子求引基の例としては、ＮＯ２が挙げられる。電子求引基がＮＯ２である実施形態では、この基は所望であれば、任意の好都合な還元条件（例えば、ＺｎおよびＮＨ４Ｃｌ）を用いてニトロ基をアミノ基に還元し、続いて、アミノ基を開裂させることにより（例えば、アミノ化合物を亜硝酸イソブチルで処理することにより）除去することができる。適した溶媒としてはキシレンおよびトルエンが挙げられる。反応は溶媒の還流温度で都合よく実施される。
【０１６５】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物もまた、新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０１６６】
本明細書では、一般式Ｉｅ：
【０１６７】
【化３６】
2014122241.tif 000054
の化合物またはその塩も提供され、
式中、
Ｐｇはカルボキシル保護基であり、
Ａ１は水素、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素またはメチルであり、
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、（２〜４Ｃ）アルケニレン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊（３〜６Ｃ）シクロアルキレンまたはｈｅｔＣｙｃ１であり、ここで、＊は、Ｇへの結合点を示し、ただし、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−である場合、Ｌは−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、水素および（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択され、
Ｒ３は水素、（１〜４Ｃアルキル）またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）またはＦであり、
Ｒ６は水素、Ｆまたはメチルであり、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１は下記式：
【０１６８】
【化３７】
2014122241.tif 000055
を有する基であり、式中、ｔは１または２であり、ｐは０または１であり、＊は、Ｇへの結合点を示し、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、オキサスピロノナニル環、またはｔ−ブチルであり、
Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−Ｓ（１−３Ｃアルキル）、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（１〜３Ｃアルキル）２、−Ｏ−（２〜３Ｃ）フルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、および（３〜４Ｃ）アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はＡｒ３、−Ｏ−Ａｒ４、ｈｅｔＡｒ１または−Ｏ−ｈｅｔＡｒ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、
Ａｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである。
【０１６９】
式ＩｅにおいてＰｇにより表される保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．において記載されているように、任意の好都合なカルボキシル保護基とし得る。カルボキシル保護基の例としては、（１〜６Ｃ）アルキル基、例えば、メチル、エチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１７０】
前記方法は、Ｐｇがカルボキシル保護基（例えば、（１〜６Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチル）であり、その保護基が除去され式Ｉの化合物が得られる、式Ｉｅの中間体の形成を含むことができることは認識されるであろう。そのような化合物は本発明のさらなる態様を形成する。式Ｉｅの化合物はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグとして機能し得る。
【０１７１】
試験化合物がＤＰ２受容体拮抗薬として機能する能力は、実施例Ａで記載したアッセイ法により証明し得る。
【０１７２】
ＤＰ２の拮抗薬である化合物は、ＰＧＤ２により媒介される疾患または障害、例えば、ＰＧＤ２の過剰産生または調節不全と関連する疾患または障害の治療において有用である。
【０１７３】
本明細書で記載されているように、治療という用語は、予防および既存の状態の治療を含む。
【０１７４】
本発明による化合物で治療し得る障害または疾患の例としては免疫疾患が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、炎症性疾患および障害を治療するために有用であり得る。本発明の化合物はまた、かゆみ／そう痒症を治療するために有用であり得る。
【０１７５】
免疫疾患の例としては、炎症性自己免疫疾患、例えば、好酸球増加症候群、乾癬、全身性マスト細胞障害、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、および関節炎の他に、アレルギー性の炎症性疾患、例えば、喘息、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんましん、アナフィラキシー、血管浮腫、アレルギー、接触過敏症（例えば、ニッケル過敏症）、薬物過敏症、およびアレルギー性結膜炎が挙げられる。
【０１７６】
免疫疾患の例としては、アレルギー性の炎症性疾患、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー、食物アレルギー、接触過敏症（例えば、ニッケル過敏症）、好酸球増加症候群、およびアレルギー性結膜炎が挙げられる。
【０１７７】
アレルギー性の炎症性疾患のさらなる例としては、喘息（軽度〜中度の喘息、重症喘息、難治性喘息、ステロイド抵抗性喘息、ステロイド非感受性喘息、運動誘発喘息を含む）、アレルギー、例えば、重症アレルギー／アナフィラキシー、食物アレルギー、植物アレルギー、薬物アレルギー、ラテックスアレルギー、有毒な刺傷に対するアレルギー反応、季節性アレルギー鼻炎、および通年性アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、好酸球疾患および障害（例えば、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、急性好酸球性肺炎、慢性好酸球性肺炎、肺好酸球増多症（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ病）、好酸球増多筋痛症候群、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球性筋膜炎、家族性好酸球性蜂巣炎、皮膚好酸球増多症、好酸球増多症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、家族性好酸球増多症、ならびに好酸球増多症および全身症状を伴う薬物反応）、高ＩｇＥ症候群、胃腸管のアレルギー性疾患、セリアックスプルー、グルテン腸症、グルテン不耐性、急性過敏感反応、および遅延過敏感反応が挙げられる。
【０１７８】
アレルギー性の炎症性疾患のさらなる例としては、重症アレルギー／アナフィラキシー、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、重症喘息、難治性喘息、ステロイド抵抗性喘息、胃腸管のアレルギー性疾患、セリアックスプルー、グルテン腸症、グルテン不耐性、急性過敏感反応、および遅延過敏感反応が挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物で治療し得る追加の疾患または障害としては、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、血管炎、ベーチェット症候群、乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、じんましん、ウイルス性の皮膚病態、例えば、ヒトパピローマウイルスに由来するもの、ＨＩＶまたはＲＬＶ感染、細菌、真菌および他の寄生虫による皮膚病態、および皮膚エリテマトーデス、難治性アレルギー性疾患、例えば、過敏感肺疾患、慢性閉塞性肺疾患など、自己免疫疾患、例えば、関節炎（例えば、関節リウマチおよび乾癬性関節炎）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、糸球体腎炎など、移植片拒絶（例えば、同種移植片拒絶および移植片対宿主病）、例えば、皮膚移植片拒絶反応、実質臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、熱、心血管障害、例えば、急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、血栓症および血管狭窄、脳血管障害、例えば、外傷性脳損傷、脳卒中、虚血再灌流損傷および動脈瘤、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、結腸および胃腸管（例えば、食道、胃、膵臓）癌、脳癌、甲状腺癌、血液癌およびリンパ系癌、線維症、結合組織疾患およびサルコイドーシス、性器および生殖状態、例えば勃起不全、胃腸障害、例えば胃炎、潰瘍、悪心、膵炎および嘔吐、神経障害、例えばアルツハイマー病、睡眠障害、例えば不眠、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群およびピックウィック症候群、疼痛、腎障害、視覚障害、例えば緑内障、感染症、ウイルス感染、例えばＨＩＶ、および細菌感染、例えば敗血症、炎症、紅潮、鼻づまり、ならびに中耳炎が挙げられる。
【０１８０】
本発明の化合物で治療し得る追加の疾患または障害としては、炎症性腸疾患、例えばＩｇＡ欠乏症、炎症性皮膚疾患、例えば慢性じんましん、急性じんましん、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、天疱瘡、および剥離性皮膚炎（紅皮症）、ヘルペス状皮膚炎、旋毛虫症、内臓幼虫片頭痛、鞭虫症、回虫症、糞線虫症、鉤虫感染症、肝吸虫症、肺吸虫症、肝蛭症、嚢虫症、エキノコックス症、フィラリア症、住血吸虫症、ブルセラ症、ネコひっかき病、感染性リンパ球増多症、急性コクシジオイデス症、感染性単核球症、マイコバクテリア疾患、猩紅熱、結核、および皮膚エリテマトーデス、難治性アレルギー性疾患、例えば、過敏性肺疾患、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、熱帯性肺好酸球増多症、など、自己免疫疾患、例えば、マスト細胞症、白血球破壊性血管炎、じんましん様血管炎、好塩基球性白血球増多症、副腎機能低下など、心血管障害、例えばクームス陽性溶血性貧血、橋本甲状腺炎、グッドバスチャー症候群、血清病、結節性多発動脈炎、ドレスラー症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、強皮症、硬変、およびサルコイドーシス、ならびに眼障害、例えば、春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、巨大乳頭結膜炎が挙げられる。
【０１８１】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳類に式Ｉの１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、ＰＧＤ２により媒介される哺乳類における疾患または病状を治療する方法を提供する。
【０１８２】
本発明の別の態様は、哺乳類に式Ｉの１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、ＤＰ２受容体により媒介される哺乳類における疾患または病状を治療する方法を提供する。
【０１８３】
本発明の別の態様は、哺乳類に式Ｉの１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、ＩＬ−４、ＩＬ−５および／またはＩＬ−１３の産生を介してＴｈ２  Ｔ細胞が関与する、哺乳類における疾患または病状を治療する方法を提供する。
【０１８４】
本発明の別の態様は、哺乳類に式Ｉの１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、障害を治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、顆粒球（マスト細胞、好酸球、好中球、好塩基球、など）の活性化および輸送に関連する、哺乳類における疾患または病状を治療する方法を提供する。
【０１８５】
「有効量」という表現は、治療の必要な哺乳類に投与した場合、（ｉ）ＰＧＤ２により媒介される特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状を軽減、寛解または排除する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書で記載した特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状の発症を阻止または遅延させるのに十分である化合物の量を意味する。
【０１８６】
そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重篤度、治療の必要な哺乳類が何であるか（例えば、体重）などの因子によって変動するが、それにもかかわらず、当業者により日常的に決定することができる。
【０１８７】
本明細書では、「哺乳類」という用語は、本明細書で記載した疾患を有する、またはその疾患を発症する危険がある温血動物を示し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８８】
本発明はまた、ＰＧＤ２により媒介される状態の治療において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【０１８９】
本発明の別の態様は、治療のため、例えばＰＧＤ２により媒介される状態の治療または予防のための薬剤の調製における式Ｉの化合物の使用である。さらに、ＤＰ２拮抗薬である化合物は、ＰＧＤ２の代謝産物、およびＤＰ２受容体を介して作用し得る他のプロスタグランジン（およびそれらの対応する代謝産物）により媒介される疾患および障害の治療において有用である。
【０１９０】
本発明の化合物は、同じか、または異なる作用機序により働く１つ以上の別の薬物との併用で使用することができる。例としては、抗炎症化合物、ステロイド（例えば、デキサメタゾン、コルチゾンおよびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、抗ヒスタミン薬、および抗ロイコトリエン薬（例えば、シングレア（登録商標））が挙げられる。
【０１９１】
本発明の化合物は、任意の好都合な経路により、例えば、皮膚適用（例えば、皮膚への局所適用）により、経皮により、または胃腸管（例えば、経直腸または経口）、鼻、肺、筋系または脈管構造により投与し得る。
【０１９２】
化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、クリーム、錠剤、散剤、カプセル、溶液、分散物、懸濁液、シロップ、噴霧、坐薬、ゲル、エマルジョン、および薬物送達装置、例えばパッチなどで投与し得る。そのような組成物は、薬学的調製物において標準の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性剤を含み得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は滅菌され、注射または注入に適した溶液または懸濁液形態とされる。そのような組成物は本発明のさらなる態様を形成する。
【０１９３】
別の態様によれば、本発明は、上記で規定したように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。一実施形態では、薬学的組成物は式Ｉの化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【０１９４】
別の態様によれば、本発明は、免疫障害を治療するのに使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１９５】
さらなる態様によれば、本発明は、上記で規定したように、免疫障害を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１９６】
下記実施例は本発明を説明する。下記実施例では、別記しない限り、温度は全て摂氏温度で示す。試薬は商業的供給者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅから購入し、別記しない限り、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンはＡｌｄｒｉｃｈからシュアシール瓶に入った状態で購入し、受理したまま使用した。
【０１９７】
下記で説明する反応は、一般に、陽圧の窒素またはアルゴン下または乾燥チューブ（別記しない限り）を用いて、無水溶媒中で実施し、反応フラスコには、典型的には、基質および試薬を、シリンジを介して導入するためにゴム栓を取り付けた。ガラス製品はオーブン乾燥させ、および／または熱乾燥させた。
【０１９８】
１ＨＮＭＲスペクトルを、参照基準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ）を用いて、ＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤ溶液（ｐｐｍで報告）として得た。ピーク多重線が報告される場合、下記略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。結合定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１９９】
鏡像異性体を単離するためのラセミ混合物の分離は下記のように、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）で実施し、この場合、充填組成物は５μＭのシリカゲル上にコートさせたセルローストリス（４−メチルベンゾエート）である。鏡像異性純度をキニジン（ＱＤ）に基づくカラムである、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）を用いて決定した。
【０２００】
本発明の特定の化合物としては、下記が挙げられる：
６−シアノ−７−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−４−メチルクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−２，２−ジメチルクロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−クロロベンジルオキシカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２ニトロフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−フェニルブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
（Ｚ）−６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ブト−３−エニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
（Ｚ）−６−クロロ−７−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメチルフェニチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（２’，３−ジクロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（２−ブロモ−４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（２’，５−ジクロロビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−ブロモ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸、
６，８−ジシクロプロピル−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸、
６−シクロプロピル−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−８−シクロプロピル−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６，８−ジクロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸、
７−（４−（（３−メトキシフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸、
７−（４−（（４−フルオロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸、
７−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸、
７−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸、
７−（４−（クロマン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（２−（ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（２−ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（（Ｒ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（（Ｓ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４’−クロロビフェニル−４−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（３−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４’−クロロ−６−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェノキシ））−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，６−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジフルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−６−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−ヒドロキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−ヒドロキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，５−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，３−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（５−ブロモ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（２−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（４’−クロロビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（４’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（３’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（ｐ−トリルチオ）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニルチオ）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−エトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（２−クロロフェノキシ）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（（Ｒ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（（Ｓ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（１−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（３−イソプロポキシフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロベンジルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，３−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−シアノ−７−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
シス−６−クロロ−７−（４−（４−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
トランス−６−クロロ−７−（４−（４−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（３−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（４−メチルフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−ｐ−トリルシクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（３−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（３−メチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（３−フルオロフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（３−（メチルチオ）フェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−シクロヘキシルエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−３−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−シクロペンチルエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（１−オキサスピロ［４．４］ノナン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３，５−ジメトキシフェン−エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３−クロロ−２−メトキシフェン−エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−（トリフルオロ−メチル）フェネチル−カルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−エチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−エトキシフェン−エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−（シクロプロピル−メトキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４，５−ジクロロ−２−エトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−イソプロポキシ−フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（３，５−ジクロロフェン−エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−フェノキシフェン−エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェノキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（２−クロロフェノキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−（２−フルオロエトキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−（３−フルオロプロポキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−６−メトキシフェン−エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，６−ジメトキシフェン−エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
５−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−フェノキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
７−（４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４，６−トリメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジエトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−エトキシ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−エトキシ−４−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２、
６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２、
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２、
６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２、
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２、
およびそれらの塩。上記化合物のナトリウム塩に特に言及する。
【実施例】
【０２０１】
実施例Ａ
ＤＰ−２結合阻害アッセイ
ヒトＤＰ２のコード配列をエレクトロポレーションによりヒト白血病細胞株Ｋ５６２に導入し、希釈を制限し、続いて、ヒトＤＰ２に対し特異的なラットモノクローナル抗体で細胞表面を染色することによりＤＰ２を発現する安定なクローンを得た。これらのＤＰ２発現クローンのうちの１つから膜を調製し、これらを使用して、下記手順により、本発明の化合物の、０．１％  ＢＳＡ、１％  ＨＳＡまたは４％  ＨＳＡのうちの１つ以上の血清タンパク質濃度の存在下での、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）のその受容体ＤＰ２への結合を阻害する能力を決定した。膜（０．１％  ＢＳＡでは１．２５μｇ／ウェルおよび１％または４％  ＨＳＡでは６μｇ／ウェル）を３Ｈ−標識ＰＧＤ２および様々な濃度の試験化合物と１５０μＬの結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、４０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン、０．１％のＮａＮ３）中、９６ウェルＵ底ポリプロピレンプレートにおいて混合した。６０分間、室温でインキュベートした後、アッセイ物を濾過プレート（＃ＭＡＦＢ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に移し、３度結合緩衝液で洗浄した。シンチレーションカウンタ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）により放射活性を測定した。１μＭの非標識ＰＧＤ２または５μＭの既知のＤＰ２拮抗薬の存在下でのインキュベーションにより非特異的結合を決定した。結合阻害のＥＣ５０値を、得られた値に合わせた標準４−パラメータロジスティック曲線の変曲点から、試験した各々の化合物に対して決定した。本発明の化合物は１つ以上の結合アッセイにおいて、５マイクロモル未満のＥＣ５０値を有した。本発明のある化合物は１つ以上の結合アッセイにおいて１マイクロモル未満のＥＣ５０値を有した。本発明のある化合物は１つ以上の結合アッセイにおいて０．５マイクロモル未満のＥＣ５０値を有した。本発明のある化合物は１つ以上の結合アッセイにおいて０．２５マイクロモル未満のＥＣ５０値を有した。
【０２０２】
ラセミ混合物として調製した本発明のある化合物を分離し個々の鏡像異性体を単離した場合、上記のようにＤＰ２結合阻害アッセイで試験すると、一方の鏡像異性体がもう一方の鏡像異性体よりも強力であることが見出された。
【０２０３】
上記のようにＤＰ２結合阻害アッセイにおいて試験した、本発明の化合物に対するＥＣ５０値を表Ａに示す。
【表Ａ−１】
2014122241.tif 000056
【０２０４】
【表Ａ−２】
2014122241.tif 000057
【０２０５】
【表Ａ−３】
2014122241.tif 000058
【０２０６】
【表Ａ−４】
2014122241.tif 000059
【０２０７】
【表Ａ−５】
2014122241.tif 000060
【０２０８】
【表Ａ−６】
2014122241.tif 000061
【０２０９】
実施例Ｂ
マウスアレルギー性鼻炎モデル
アレルギー性鼻炎（ＡＲ）は推定有病率が５％〜２２％（Ｎａｃｌｅｒｉｏ，Ｒ．Ｍ．，Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９１，３２５：８６０−８６９）の範囲であり、治療関連コストが莫大なものとなるアトピー性疾患の最も一般的な形態である。ヒト被験体におけるＡＲの典型的な症状はよく知られており、主にくしゃみおよび鼻づまりである（Ｃｏｒｒａｄｏ  Ｏ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９８７，２４：２８３−２９２；  Ｍｙｇｉｎｄ  Ｎ  ａｎｄ  Ａｎｇｇａｒｄ  Ａ．  Ｃｌｉｎ．  Ｒｅｖ．  Ａｌｌｅｒｇｙ，１９８４，２：１７３−１８８）。鼻づまりの３つの主原因は、鼻中隔および鼻甲介における容量血管の拡大、鼻粘膜の浮腫状腫脹、および分泌物の直接の結果であると考えられている（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ  Ｊ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，９２：４３５−４４１；  Ｊｕｌｉｕｓｓｏｎ  Ｓ．  ａｎｄ  Ｂｅｎｄｅ  Ｍ．，Ｃｌｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  １９８７，１７：３０１−３０５；  Ｍｙｇｉｎｄ  Ｎ．
ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  Ｓｕｐｐｌ．  １９８７，１５３：２６−３３；  Ｇａｗｉｎ  Ａ．Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９１，７１：２４６０−２４６８）。
【０２１０】
ＡＲにおける鼻反応性は、初期反応および晩期反応の２段階で起こることが示されている。初期反応はアレルゲン曝露数分以内起こり、くしゃみ、かゆみ、透明な鼻漏を起こす傾向があり、晩期反応はアトピー性鼻炎を有する被験体の局所的アレルゲン誘発後６〜２４時間で起こり、うっ血、疲労、倦怠感、および易刺激性により特徴づけられる（Ｎａｃｌｅｒｉｏ、上記）。持続的な組織浮腫および好酸球、マスト細胞、ＴＨ２型リンパ球、およびマクロファージが関与すると考えられる（Ｎａｃｌｅｒｉｏ、上記）。
【０２１１】
方法
卵白アルブミン（ＯＶＡ）感作および鼻誘発
Ｂａｌｂ／ｃマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から入手した。動物を従来の条件下で飼育し、ＯＶＡを含まない食餌で維持した。全ての研究で６〜１２週齢の雌マウスを使用した。これらの研究で使用した実験動物は全て、動物実験委員会により承認されたプロトコル下においた。総体積１００μＬの、２．２５ｍｇのミョウバン（ＡｌｕｍＩｍｕｊｅｃｔ；Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）中で乳化させた２０μｇのＯＶＡ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）の腹腔内注射により、第０日および第１４日にマウスを感作させた。感作後２週間、マウスは６日間、麻酔無しで、鼻腔内滴下により、毎日ＯＶＡ（１０％生理食塩水）の誘発を受けた。動物には第４日か、または第１〜６日の各々のいずれかで、鼻誘発１時間前に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの間の用量で本発明の化合物を投与した。
全身プレスチモグラフィーを用いた呼吸パラメータの測定
呼吸頻度（ＲＦ）、呼気時間、および吸気時間を、単一チャンバ全血プレスチモグラフィー（ＷＢＰ；Ｂｕｘｃｏ、Ｔｒｏｙ、ＮＹ）を用いて、非拘束の意識下動物において測定した。測定前に、マウスはチャンバ内で２０分間、一定の空気流と共に放置した。初期反応中の呼吸パラメータの測定のために（第４鼻誘発）、マウスは、ベースライ測定後、鼻孔を介してＯＶＡ（２５ｍｇ／ｍＬの２０μＬ）を受け、その後、箱に戻された。ＲＦ、呼気時間、および吸気時間を測定した。
【０２１２】
鼻抵抗性の測定
抵抗性に対し、ピストン体積変位およびシリンダ圧の測定値を使用して、Ｐｉｌｌｏｗら（Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００１，９１：２７３０−２７３４）により記載されているように、呼吸器系のインピーダンスを計算した。簡単に言うと、各マウスをペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与）で麻酔し、仰臥位で固定した。気管切開した（１８ゲージカニューレ）マウスを機械により人工呼吸させた（１６０呼吸／分、０．１５ｍＬの一回呼吸量）。気管上部および喉頭の前面および右側壁を除去した。咽頭の前面壁の切開後、先端の丸い１９ゲージの針を注意深く、咽頭を介して鼻咽頭内に挿入した。針を２ｍｍの突出部を用いてポリエチレンチューブ（外径、０．１６５ｃｍ）に連結させた。チューブの他端を特注設計の人工呼吸器に連結させた。鼻腔を、８ｍＬ／ｋｇ、１５０呼吸／分の割合で人工呼吸させた。ピストン体積変位およびシリンダ圧を測定することにより抵抗性を決定した。晩期反応の抵抗性（持続的な鼻づまり）を最後のＯＶＡ誘発後２４時間で測定した。全てのデータはＦｌｅｘｉＶｅｎｔソフトウエア（Ｓｃｉｒｅｑ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）で解析した。
【０２１３】
本明細書で記載した化合物がこのモデルで効果的であることを示した、あるいは以下で示す。
【０２１４】
調製１
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸
【０２１５】
【化３８】
2014122241.tif 000062
工程Ａ：３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンの調製
２リットルの４つ口丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸（５００ｇ、３．３３ｍｏｌ）を入れ、フラスコ内容物を１０℃未満に冷却した。温度４〜８℃に維持しながら、４−クロロレゾルシノール（１００ｇ、０．６９ｍｏｌ）を少しずつ、２０〜３０分にわたって添加した。反応混合物を１０℃以下で、透明な溶液が形成されるまで（４０分）、撹拌した。３−クロロプロパン酸（７８．８ｇ、０．７３ｍｏｌ）を溶融するまで温め、温度を１０℃以下で維持しながら、液体として４５分にわたってフラスコに滴下した。反応混合物をさらに１０分間、１０℃以下で撹拌し、その後、徐々に５０〜５５℃まで加熱し、そこで６時間維持した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、３リットルの４つ口丸底フラスコに含まれている水（１．１Ｌ）に滴下した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（３ｘ５４０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の送風乾燥機内で、水分量が０．５％未満に落ちるまで乾燥させ、３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを橙色の固体として得た（１６０ｇ、収率９８．４％）。
【０２１６】
工程Ｂ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オンの調製
２０リットルの４つ口丸底フラスコに、水（１０Ｌ）および３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１．６２ｋｇ、６．８９ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を撹拌し、１０℃まで冷却した。温度を１０〜１５℃で維持しながら、水（２．９６Ｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（６０６．５ｇ、１５．１６ｍｏｌ）の溶液を４０〜６０分にわたって滴下した。得られた混合物を周囲温度でさらに３０分間撹拌し、その後５℃まで冷却した。温度を１０℃以下で維持しながら、濃塩酸（１．３１Ｌ、１５．９８ｍｏｌ）を３０分にわたって滴下した。得られた混合物を周囲温度でさらに３０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により収集し、水（３ｘ５．５Ｌ）で洗浄し、４０℃で水分量が１％未満に落ちるまで乾燥させた。この粗生成物（１．２ｋｇ）を１０リットルの４つ口丸底フラスコに移し、アセトニトリル（６．０Ｌ）と周囲温度で２時間撹拌し、その後、０〜５℃まで冷却し、さらに２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、４：１の水：アセトニトリル（１．５Ｌ）および水（１．２Ｌ）で洗浄し、４０℃の送風乾燥機内で、水分量が０．５％未満に落ちるまで乾燥させ、６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オンをオフホワイトの固体として得た（８５８ｇ、収率６２．７％）。
【０２１７】
工程Ｃ：６−クロロ−４，７−ビス（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリルの調製（注：この反応ではシアン化水素ガスが生成するので適切な予防措置をとること）
２０リットルの４つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１２．５Ｌ）、ヨウ素（３２ｇ、０．１３ｍｏｌ）および６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オン（１．２５ｋｇ、６．３０ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を窒素下で撹拌し、１０℃まで冷却した。温度を１０℃以下で維持しながら、シアン化トリメシルシリル（２．３６Ｌ、１８．８８ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。反応混合物を周囲温度で１０〜１１時間撹拌し、その後、２０℃未満に冷却した。温度を２０℃未満で維持しながら、水（５００ｍＬ）に溶解したチオ硫酸ナトリウム（５９．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を、温度を２０℃未満で維持しながら、２０分間撹拌した。固体無水硫酸ナトリウム（３．７５ｋｇ）を添加し、得られた混合物を、温度を２０℃未満で維持しながら、３０分間撹拌した。反応混合物を、ＨｙＦｌｏ（商標）床を通して濾過し、床をジクロロメタンで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下、５０℃未満の温度で濃縮し、６−クロロ−４，７−ビス（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリルを褐色油として得た（２．２ｋｇ、収率９４．５％）。
【０２１８】
工程Ｄ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸の調製
２０リットルの４つ口丸底フラスコに、氷酢酸（２．０４Ｌ）、６−クロロ−４，７−ビス（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル（２．２ｋｇ、５．９４ｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．３５ｋｇ、１４．８５ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。濃塩酸（５．０Ｌ、６０ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、８０〜８５℃まで１２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（３．６Ｌ）を添加し、撹拌を周囲温度で１５分間続けた。酢酸イソプロピル（１１．５Ｌ）および水（５．８Ｌ）を添加し、撹拌を周囲温度で１５分間続けた。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル（２ｘ２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３ｘ６Ｌ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下、５０℃未満の温度で濃縮し、粗６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸を褐色の半固体として得た（１．７０ｋｇ、収率１２５％）。
【０２１９】
工程Ｅ：エチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートの調製
２０リットルの４つ口丸底フラスコに、エタノール（８．６Ｌ）および粗６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸（１．７０ｋｇ、７．４４ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。濃硫酸（３９７ｍＬ）を１０分にわたって添加した。得られた混合物を撹拌し、１６時間加熱して還流させた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（９．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（２ｘ１２Ｌ）で洗浄した。ブライン洗浄液を合わせ、酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。酢酸エチル層をブライン（２Ｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下、５０℃未満の温度で濃縮した。残渣をシリカゲル（１８ｋｇ）クロマトグラフィーにより、８５：１５のヘキサン：酢酸エチル（２３５Ｌ）で溶離して精製し、エチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートを白色粉末として得た（８２２ｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２２０】
工程Ｆ：エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロマン−４−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモベンゾエート（２１０．４ｇ、８１８．２ｍｍｏｌ）を、撹拌機および還流冷却器が取り付けられた５Ｌの４つ口丸底フラスコ中で、アルゴンで前に脱気させた１Ｌのジオキサンに溶解した。アルゴン流下、撹拌しながら、エチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレート（１７６．４ｇ、６８７．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３５．７ｇ、３４６．２ｍｍｏｌ）および塩化第一銅（３４．０ｇ、３４２．９ｍｍｏｌ）を漏斗を介して添加した。その後、炭酸セシウムを添加し、さらに０．５Ｌのジオキサンを反応混合物に添加した。その後、混合物を９５〜９７℃で２０時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を３Ｌのヘキサン：酢酸エチルの３：１混合物に注ぎ入れ、活性炭（３００ｇ）を添加した。定期的に１時間撹拌した後、ＧＦ／Ｆ紙を通して混合物を濾過し、濾過ケーキを２Ｌのヘキサン：酢酸エチルの３：１混合物で洗浄した。得られたキツネ色の溶液を濃縮し、３０４ｇの粗エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１０〜２５％の酢酸チルの勾配で溶離して精製し、エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを無色の粘性油として得た（２２１ｇ、収率７４．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．９６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
工程Ｇ：４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製
エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（２２１ｇ、０．５１１ｍｏｌ）を酢酸エチル中に溶解した塩酸（２．４Ｎ、１．６Ｌ、３．８４ｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、１９８ｇの粗４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を得た。粗生成物を、熱酢酸イソプロピル（０．５Ｌ）に溶解し、ヘキサン（１．１Ｌ）で希釈することにより再結晶化させた。４８時間後、結晶を収集し、ヘキサンで洗浄した。得られた白色固体を高真空下で乾燥させ、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を得た（１６９ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ８．０８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２２】
調製２
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸
【０２２３】
【化３９】
2014122241.tif 000063
工程Ａ：メチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートの調製
クライゼンヘッドおよび冷却器が取り付けられた５００ｍＬのフラスコにオーブン乾燥させたＭＳ  ４Ａ粉末（１４．５ｇ）、メチル６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボキシレート（１４．１１ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシベンゾエート（１４．５７ｇ、７５．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．７３ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（１２０ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンで１時間脱気し、その後、１１５℃まで１８時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を合わせて水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ＧＦ紙を通して濾過し、濃縮して粗油とした。粗油をシリカゲル（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配）上で精製し、１８．５ｇの所望の化合物を半固体として得た。
【０２２４】
工程Ｂ：４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製
メチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（１８．５ｇ、４５．１８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、粗固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（６００ｍｌ）を撹拌しながら添加した。白色固体を沈殿させ、濾過により収集して１３．１１ｇの所望の化合物を白色固体として得た（８１．９％）。母液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解した。ヘキサン（１００ｍｌ）を撹拌しながら添加し、白色固体を沈殿させ、濾過により収集して、追加の１．１４ｇの所望の化合物を得た。
【０２２５】
調製３
メチル６−シアノ−７−（４−（３−ヨードフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート
【０２２６】
【化４０】
2014122241.tif 000064
５０ｍｌの丸底フラスコに、４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製２）（１．４６６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、１滴のＤＭＦおよび１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）を入れた。塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ）（２．２８３ｍｌ、４．５６５ｍｍｏｌ）を徐々に添加すると、混合物が透明溶液となった。ガスの発生が観察された。混合物を１７時間周囲温度で撹拌した。トリエチルアミン（１．１５７ｍｌ、８．３０ｍｍｏｌ）および３−ヨードアニリン（０．５２４ｍｌ、４．３５８ｍｍｏｌ）を酸塩化物溶液に添加した。混合物を１時間周囲温度で撹拌した。粗混合物をシリカゲル（ヘキサン中ＥｔＯＡＣの勾配）上で精製し、２．０９４ｇの標題化合物を淡褐色固体として得た（９１％）。
【０２２７】
調製４
エチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレート
【０２２８】
【化４１】
2014122241.tif 000065
工程Ａ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オンの調製
５０リットルの反応器にトリフルオロメタンスルホン酸（８ｋｇ）を入れ、反応器を氷浴中で冷却した。反応器に４−クロロレゾルシノール（１．６ｋｇ、１１．１ｍｏｌ）を少しずつ、内部温度が１０℃を超えないような速度で添加した。その後、反応器に３−クロロプロパン酸（１．２６ｋｇ、１１．６ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度まで温め、その後、４５〜５５℃で６時間加熱した。反応混合物をその後、徐々に氷水（２０Ｌ）に添加した。得られたスラリーを２時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により収集し、水（１２Ｌ）で洗浄し、空気乾燥させた。この材料を、氷水（２４Ｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（１．１ｋｇ、２７．５ｍｏｌ）の溶液に、内部温度が２０℃を超えないような速度で添加した。得られた溶液を２０℃未満で１時間撹拌し、その後冷却し、濃塩酸（２．５Ｌ）で、温度が１０℃を超えないような速度で処理した。得られたスラリーを１０℃未満で１時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により収集し、水（１０Ｌ）で洗浄し、部分的に空気乾燥させた。４つのそのような手順から得られた粗固体を合わせ、アセトン（３２Ｌ）および水（４０Ｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を撹拌し、透明な溶液が形成されるまで加熱した。この溶液をその後、５〜１０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集し、水（１２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オンを白色固体として得た（４．６ｋｇ、収率５２％）。
【０２２９】
工程Ｂ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩の調製（注：この反応ではシアン化水素ガスが生成するので適切な予防措置をとること）
還流冷却器、撹拌機、および温度計を取り付けた１０リットルの４つ口丸底フラスコに６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オン（１．５ｋｇ、７．６ｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（４９．０ｇ、０．１５４ｍｏｌ）、およびシアン化トリメチルシリル（２．５Ｌ、２０．０ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で入れた。得られた混合物を４５〜５０℃で２時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、水（６Ｌ）に溶解したチオ硫酸ナトリウム（２．５ｋｇ）の溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｌ）、および酢酸エチル（５Ｌ）で順次処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）およびブライン（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。得られた褐色油に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．３ｋｇ、２３．５ｍｏｌ）、濃塩酸（７．５Ｌ）および氷酢酸（２．７Ｌ）を順次添加した。得られた混合物を撹拌し、１８時間、加熱して還流させ（１００℃）、その後、周囲温度まで冷却した。得られた橙色の沈殿物を濾過により除去し、濾液をジクロロメタン（５Ｌ）で処理した。２０分間撹拌した後、固体塩化ナトリウムを、水層が飽和するまで添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、その後、有機層の見かけのｐＨが１０〜１１となるまで１０％の水酸化ナトリウム水溶液で処理した。水層を濃塩酸でｐＨ３〜４まで酸性化させ、その後、酢酸エチル（３ｘ２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、周囲温度で撹拌し、ジシクロヘキシルアミン（１．５Ｌ）を滴下した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により収集し、酢酸エチル（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩をオフホワイトの固体として得た（２．０ｋｇ、収率６４％）。
【０２３０】
工程Ｃ：エチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートの調製
還流冷却器、撹拌機、および温度計を取り付けた１０リットルの４つ口丸底フラスコに６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸、ジシクロヘキシルアミン塩（１．７ｋｇ、４．１ｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（４Ｌ）を入れた。得られた混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２ｘ１Ｌ）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ２〜３まで酸性化し、その後、酢酸エチル（２ｘ２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。残留遊離酸をエタノール（４．５Ｌ）に溶解し、得られた溶液に濃硫酸（２４０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を撹拌し、１６時間、加熱して還流させた。周囲温度まで冷却した後、溶液を水（１．５Ｌ）で希釈し、続いて、飽和重炭酸ナトリウム（３Ｌ）を滴下すると、見かけのｐＨは約３となった。得られた混合物を５時間周囲温度で撹拌し、得られた沈殿物を濾過により収集し、水（３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、エチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートを薄いピンク色の粉末として得た（８５０ｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２３１】
調製５
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタンアミン
【０２３２】
【化４２】
2014122241.tif 000066
工程Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジブロモメチル）ベンゼンの調製
８０ｍＬの四塩化炭素に溶解した４−ブロモ−２−クロロトルエン（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３．３ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、加熱して還流させた。１５時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、不溶性材料を濾過により除去し、四塩化炭素で２度洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、蒸発させた。残渣をバイオタージ  ６５Ｍカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンで溶離して精製し、１７．４ｇの２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジブロモメチル）ベンゼンを無色液として得た。
【０２３３】
工程Ｂ：２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドの調製
２５ｍＬのエタノールに溶解した２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジブロモメチル）ベンゼン（１７．４ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、加熱して還流させ、５５ｍＬの水に溶解した硝酸銀（Ｉ）（７６．１ｇ、４４８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって滴下した。混合物が黄色に変わり、添加後すぐにＡｇＢｒの沈殿が形成した。添加完了に続いて、混合物をさらに１時間還流させながら撹拌した。周囲温度に達した後、混合物を２００ｍＬの水で希釈し、濾過して不溶性材料を除去した。濾液を２００ｍＬのクロロホルムで抽出し、不溶性材料を２ｘ２００ｍＬのクロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を合わせ、２５０ｍＬの水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、１０．３ｇの２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを白色固体として得た。
【０２３４】
工程Ｃ：２−ブロモ−４−クロロ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製
３．８ｍＬのニトロメタン（７０．１ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．４３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．５３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で撹拌した。１９時間撹拌した後、混合物を２０ｍＬの水および４０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、混合物を分液漏斗に移した。振盪後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、２．５６ｇの淡褐色固体を得た。粗材料をバイオタージ４０Ｓカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、１．１８ｇの２−ブロモ−４−クロロ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｎｅｇ）  ｍ／ｚ＝２６１。
【０２３５】
工程Ｄ：２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタンアミンの調製
周囲温度の２５ｍＬのＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム（０．３９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（３．９ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を２分にわたって滴下した。ガスが発生し、混合物がわずかに温かくなった。２０分間撹拌した後、ガス発生が停止し、アルゴンを混合物を通して２分間通気し、形成した残りのトリメチルシランの除去を試みた。２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した２−ブロモ−４−クロロ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液をその後、撹拌しながら、周囲温度で４分にわたって滴下した。得られた混合物を撹拌し、加熱して還流させた。２時間後、熱を除去し、周囲温度まで冷却した後、混合物を氷浴中で冷却し、２５ｍＬのメタノールで注意深く反応停止処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を５０ｍＬの２０％ＫＯＨと２５ｍＬのジクロロメタンの間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、０．９２ｇの２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタンアミンを濁った黄色油として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２３４。
【０２３６】
調製６
２−（２−メトキシ−４−ブロモフェニル）エタンアミン
【０２３７】
【化４３】
2014122241.tif 000067
工程Ａ：４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
周囲温度の３５ｍＬのメタノールに溶解した４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．３８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（４．０ｍＬの２５％溶液、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を撹拌し、加熱して還流させた。２時間の還流後、溶媒を蒸発させた。残渣を１００ｍＬのジクロロメタンと５０ｍＬの水の間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２．１３ｇの４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドを白色固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝１９９。
【０２３８】
工程Ｂ：４−ブロモ−２−メトキ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製
３ｍｌのニトロメタン中の４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．５５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．３８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で撹拌した。１４．５時間撹拌した後、混合物を２０ｍＬの水および４０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、混合物を分液漏斗に移した。振盪後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、１．７４ｇの４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２５７。
【０２３９】
工程Ｃ：２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタンアミンの調製
周囲温度の４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウム（０．５７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（５．７ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を２分にわたって滴下した。ガスが発生し、混合物がわずかに温かくなった。２０分間撹拌した後、ガスの発生が停止し、アルゴンガスを混合物を通して２分間通気し、形成した残りのトリメチルシランの除去を試みた。３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液をその後、撹拌しながら、周囲温度で４分にわたって滴下した。その後、得られた混合物を撹拌し、加熱して還流させた。９０分後、熱を除去し、周囲温度まで冷却した後、混合物を氷浴中で冷却し、４０ｍＬのメタノールで注意深く反応停止処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を８０ｍＬの２０％ＫＯＨと４０ｍＬのＤＣＭの間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、１．２９ｇの２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタンアミンを暗緑色油として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２３０。
【０２４０】
調製７
２−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル）エタンアミン
【０２４１】
【化４４】
2014122241.tif 000068
工程Ａ：２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドの調製
周囲温度の２０ｍＬのＤＭＦに溶解した２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．８５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、ヨードメタン（５．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に設定した油浴中で撹拌した。１０分後、薄層クロマトグラフィー（９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により反応が完了したことを決定した。合計３０分後、混合物を周囲温度まで冷却し、２００ｍＬの水で希釈した。数分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、１．９３ｇの２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドをオフホワイトの粉末として得た。
【０２４２】
工程Ｂ：１，５−ジクロロ−３−メトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製
３ｍＬのニトロメタン中の２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒド（０．５１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で撹拌した。１５．５時間撹拌した後、混合物を２０ｍＬの水および４０ｍＬのＤＣＭで希釈し、その後、分液漏斗に移した。振盪後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、０．５７ｇの１，５−ジクロロ−３−メトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２４７。
【０２４３】
工程Ｃ：２−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル）エタンアミンの調製
周囲温度の１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウム（０．２０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシランを２分にわたって滴下した。ガスが発生し、混合物がわずかに温かくなった。２０分間撹拌した後、ガス発生が停止し、アルゴンを混合物を通して２分間通気し、形成した残りのトリメチルシランを除去した。１０ｍＬのＴＨＦに溶解した１，５−ジクロロ−３−メトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン（０．５６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液をその後、撹拌しながら、周囲温度で４分にわたって滴下した。その後、得られた混合物を撹拌し、加熱して還流させた。９０分後、熱を除去し、周囲温度まで冷却した後、混合物を氷浴中で冷却し、１５ｍＬのメタノールで注意深く反応停止処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を３０ｍＬの２０％ＫＯＨと１５ｍＬのジクロロメタンの間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、０．４９ｇの２−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル）エタンアミンを濁った黄色油として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２２０。
【０２４４】
調製８
２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン
【０２４５】
【化４５】
2014122241.tif 000069
工程Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジブロモメチル）ベンゼンの調製
８００ｍＬの四塩化炭素に溶解した４−ブロモ−２−クロロトルエン（１００ｇ、４８７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５．０７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加し、得られた混合物を撹拌し、加熱して還流させた。１６．５時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、不溶性材料を濾過により除去し、四塩化炭素で２度洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、蒸発させた。橙色の残留液はいくらかの固体を含み、この材料を５００ｍＬのヘキサンに溶解した。得られた混合物を濾過し、不溶性材料を除去し、濾液自体を１５０ｍＬのフリット漏斗内でシリカゲルの１インチパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、１６１．５ｇの２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジブロモメチル）ベンゼンを淡黄色液として得た。
【０２４６】
工程Ｂ：２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドの調製
２５０ｍＬのエタノールに溶解した２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジブロモメチル）ベンゼン（１６２ｇ、４４６ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、加熱して還流させ、６００ｍＬの水に溶解した硝酸銀（Ｉ）（５７６ｇ、３．３９ｍｏ）の溶液を４０分にわたって滴下した。添加後すぐに混合物が黄色に変わり、ＡｇＢｒの沈殿が形成した。添加完了に続いて、混合物をさらに１時間還流させながら撹拌した。周囲温度に達した後、混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し沈殿物を収集し、これをその後、２００ｍＬの水で洗浄した。沈殿物を５００ｍＬのクロロホルムで洗浄した。洗浄液を合わせ、分液漏斗に移し、含まれる水を分離させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、９３．３ｇの２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを白色固体として得た。
【０２４７】
工程Ｃ：（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノールの調製
２００ｍＬのメタノールに溶解した２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（２１．９５ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、氷浴中で１５分間冷却し、固体水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。黄色が形成し、大量のガスが発生した。浴中で１時間撹拌し続けた。溶液を２００ｍＬの水で希釈し、その後、メタノールをロータリーエバポレータで蒸発させた。残留混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留固体をヘキサンで洗浄してフラスコから取り出し、濾過により収集し、乳鉢および乳棒ですりつぶし、塊を粉砕し、その後、ヘキサンで洗浄し、フィルタ上で空気乾燥させ、１７．８ｇの（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノールを白色固体として得た。
【０２４８】
工程Ｄ：２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンの調製
２５０ｍＬのエーテルに溶解した（２−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノール（１７．８ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、氷浴中で１５分間冷却した。７５ｍＬのエーテルに溶解した三臭化リン（２１．８ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下した。浴中でさらに３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を、それ以上ガスが発生しなくなるまで注意深く添加することにより溶液を反応停止処理した。得られた混合物を分液漏斗に移し、有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、２１．２ｇの淡黄色の油を得た。この材料を１００ｍＬのヘキサンと２５ｍＬのＥｔＯＡｃの混合物に溶解した。この溶液を１５０ｍＬのフリット漏斗内の２インチのシリカゲルパッド上に注ぎ、パッドを２×１５０ｍＬのヘキサンで溶離した。濾液を合わせ、蒸発させ、１０．０ｇの２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを淡黄色油として得た。
【０２４９】
工程Ｅ：２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アセトニトリルの調製
１５ｍＬの９５％エタノールおよび２．５ｍＬの水中の、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（９．８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（２．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、加熱して還流させた。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を１００ｍＬのエーテルと５０ｍＬの水の間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留固体をヘキサンで洗浄してフラスコから取り出し、濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、フィルタ上で空気乾燥させ、４．８２ｇの２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アセトニトリルを淡黄色固体として得た。
【０２５０】
工程Ｆ：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミンの調製
２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アセトニトリルの一部（７．１ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）をボラン溶液（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液７８．２ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）に直接溶解し、得られた溶液を撹拌し、加熱して還流させた。合計９０分間還流させた後、熱を除去し、溶液を数分間冷却させ、その後、１６ｍＬのメタノールを注意深く添加し、溶液を反応停止処理した。得られた溶液を再び、３０分間加熱して還流させた。溶媒をその後、蒸発させ、残渣を２００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）と２００ｍＬのエーテルの間で分配させた。水層を濾過し、少量の懸濁した不溶性材料を除去し、４２％
ＮａＯＨ（水溶液）を添加することにより、濾液のｐＨをｐＨ１２超に調節した。濾液をその後、２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、３．８９ｇの２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミンを無色液体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝１８６。
【０２５１】
調製９
２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン
【０２５２】
【化４６】
2014122241.tif 000070
工程Ａ：２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（０．５Ｍメタノール溶液５７ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）で希釈し、５０℃まで加熱し、６時間撹拌した。反応物をその後、部分的に濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ、収率８５％）。
【０２５３】
工程Ｂ：（Ｅ）−２−メトキシ−１−（２−ニトロビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの一部（３．７８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（７．０２ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、メチルアミン塩酸塩（０．７５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．９１１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌した後、反応物をバイオタージ４０カートリッジに直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチルヘキサンで溶離して、（Ｅ）−２−メトキシ−１−（２−ニトロビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率６５．６％）。
【０２５４】
工程Ｃ：２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンの調製
水素化ホウ素リチウムの一部（０．４５８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、続いて、クロロトリメチルシラン（５．３４ｍｌ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌した後、アルゴンを、反応混合物を通して２分間通気し、反応物中に存在するトリメチルシランを除去した。（Ｅ）−２−メトキシ−１−（２−ニトロビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した（ガスの発生が生じた）。反応物を２時間加熱して還流させ、０℃まで冷却し、メタノール（８ｍＬ）で注意深く反応停止処理した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび２０％のＫＯＨ水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンを得た（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、収率９５．４％）。
【０２５５】
実施例１
６−シアノ−７−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０２５６】
【化４７】
2014122241.tif 000071
工程Ａ：７−フルオロ−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリルの調製
７−フルオロ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（４７０ｍｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（４５．１５ｍｇ、０．１４１４ｍｍｏｌ）をシアン化トリメチルシリル（１．４１３ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）で希釈した。反応物を４時間周囲温度で撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、収率９９．９２％）。
【０２５７】
工程Ｂ：７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
７−フルオロ−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル（７５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（２５５１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈した。反応物を１３０℃の油浴中で加熱し、一晩中撹拌した。反応物を冷却させ、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（４６５ｍｇ、収率８３．９％）。
【０２５８】
工程Ｃ：メチル７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸（３４６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ）２ｍＬ、メタノール（２ｍＬ）および４滴の硫酸で希釈した。反応物を５５℃で加熱し、１２時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（３６６ｍｇ、収率９８．７％）。
【０２５９】
工程Ｄ：メチル６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
メチル７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（３３６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で加熱し、２．５時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、バイオタージ４０Ｍカートリッジ、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％の勾配を使用して精製し、標題化合物を得た（４１５ｍｇ、収率８９．８％）。
【０２６０】
工程Ｅ：メチル６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボキシレートの調製
メチル６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（４１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン（５ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（６４３ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで２０分間通気し、その後、１６０℃でわずかなアルゴン通気下、６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、バイオタージ２５カラムに直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離し、標題化合物を得た（２６０ｍｇ、収率７７．０％）。
【０２６１】
工程Ｆ：メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートの調製
メチル６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）で希釈し、続いてＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１０分間通気し、その後、１１０℃まで加熱し、６時間撹拌した。反応物を冷却させた後、バイオタージ２５カラムに直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離し、メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートを得た（５０ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４９０．９（Ｍ＋１）。
【０２６２】
工程Ｇ：７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．２０４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）および５００μＬの水およびメタノールを添加した。３時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、２５カートリッジを備えたＨｏｒｉｚｏｎを用い、０．５％メタノール／０．５％酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％メタノール／０．５％酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を流して精製し、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、収率２１．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４７６．９（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例２
７−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−４−メチルクロマン−４−カルボン酸
【０２６４】
【化４８】
2014122241.tif 000072
工程Ａ：メチル６−シアノ−７−フルオロ−４−メチルクロマン−４−カルボキシレートの調製
メチル６−シアノ−７−フルオロ−３，４−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（実施例３、工程Ｅから、２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、続いてＫ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０２３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をその後６０℃で１時間加熱し、その後、冷却し、ＮａＨ（８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣにより反応が完全であると判断した。反応物をバイオタージ２５サンプレット上に投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を流して精製し、標題化合物を得た（１０ｍｇ、収率３４％）。
【０２６５】
工程Ｂ：メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−４−メチルクロマン−４−カルボキシレートの調製
メチル６−シアノ−７−フルオロ−４−メチルクロマン−４−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（１１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１０分間通気し、その後、１１０℃で加熱し、５時間撹拌した。反応物を冷却させ、２５サンプレットに直接投入し、ｈｏｒｉｚｏｎ上、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離し、標題化合物を得た（１２ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０４．９（Ｍ＋１）。
【０２６６】
工程Ｃ：７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−４−メチルクロマン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−４−メチルクロマン−４−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、その後、ＮａＯＨ（０．０４７５ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）および２００μＬの水およびメタノールを添加した。３時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、２５カートリッジを備えたＨｏｒｉｚｏｎを用い、０．５％メタノール／０．５％酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％メタノール／０．５％酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を流して精製し、標題化合物を白色固体として得た（４．０ｍｇ、収率３４．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝  ４９０．９（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例３
７−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−２，２−ジメチルクロマン−４−カルボン酸
【０２６８】
【化４９】
2014122241.tif 000073
工程Ａ：７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オンの調製
ベンゼン（５０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５．７５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−オン（１２ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）にピロリジン（３．１１ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチルの勾配を用いて溶離して精製し、標題化合物を得た（５．１２ｇ、収率７０．７％）。
【０２６９】
工程Ｂ：７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（１．０００ｇ、５．１４９ｍｍｏｌ）にシアン化トリメチルシリル（３．２１５ｍＬ、２５．７５ｍｍｏｌ）、続いて、スパチュラ先端量のヨウ化亜鉛を添加した。反応物を５０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を５ｍＬの酢酸および５ｍＬのＨＣｌに溶解し、ＳｎＣｌ２二水和物（４．６４８ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩中、還流しながら加熱した（１３０℃油浴温度）。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、０．５％酢酸を含む０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５％酢酸を含む１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製し、標題化合物を得た（０．２８０ｇ、収率２４．２５％）。
【０２７０】
工程Ｃ：メチル７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸（０．２８０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣＨＮ２（０．９３７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応物を濃縮し、シリカゲル上に投入し、生成物を５％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して溶離し、標題化合物を得た（０．２２５ｇ、収率７５．６％）。
【０２７１】
工程Ｄ：メチル６−ブロモ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
メチル７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（１５４ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２．５時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をバイオタージ４０Ｍカートリッジ、５％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して精製し、標題化合物を得た（２３２ｍｇ、収率９３．２％）。
【０２７２】
工程Ｅ：メチル６−シアノ−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−カルボキシレートの調製
メチル６−ブロモ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン（４ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（３２８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、アルゴンで１５分間通気し、その後、１６０℃で加熱した。反応物を５時間撹拌し、その後、冷却させた。反応物をバイオタージ２５カラム上に直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離し、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率６２．３％）。
【０２７３】
工程Ｆ：メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−２，２−ジメチルクロマン−４−カルボキシレートの調製
メチル６−シアノ−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、アルゴンで１０分間通気し、その後、１１０℃で６時間加熱した。冷却後、反応混合物をバイオタージ２５カラム上に直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離し、標題化合物を得た（２．０ｍｇ、収率５．３％）。
【０２７４】
工程Ｇ：７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−２，２−ジメチルクロマン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−２，２−ジメチルクロマン−４−カルボキシレート（２．０ｍｇ、０．００３８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（０．００７７１ｍＬ、０．０３８５ｍｍｏｌ）ならびに２００μＬの水およびメタノールを添加した。３時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を、０．５ｍｍ分取ＴＬＣプレートを用い、５％メタノール／０．５％酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．６ｍｇ、収率３０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０４．９（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例４
６−シアノ−７−（４−（２，４−ジクロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸
【０２７６】
【化５０】
2014122241.tif 000074
工程Ａ：６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボン酸の調製
メチル６−シアノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（０．１９ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、２００μＬの水およびメタノールを添加した。３時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（４０ｍｇ、収率９５％）。
【０２７７】
工程Ｂ：７−（４−（（２，４−ジクロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製
６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで１０分間通気し、その後、１４０℃で加熱した。５時間撹拌した後、反応物をバイオタージ２５カートリッジ上に直接投入し、０．５％酢酸／０．５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５％酢酸／１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、標題化合物を得た（４．８ｍｇ、収率５．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．５７−８．５９（ｍ，ＮＨ），７．８４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．７，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０２７８】
実施例５
６−シアノ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０２７９】
【化５１】
2014122241.tif 000075
工程Ａ：メチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートの調製
メチル６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボキシレート（実施例３、工程Ｅから）（７００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシベンゾエート（５７８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（６ｍＬ）で希釈し、アルゴンで１０分間通気した。反応物を１１０℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応物をバイオタージ４０Ｍカートリッジ上に直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離して、標題化合物を得た（４００ｍｇ、収率３２．８％）。
【０２８０】
工程Ｂ：４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製
メチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、続いて、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、標題化合物を得た（２４０ｍｇ、収率６９．５％）。
【０２８１】
工程Ｃ：メチル６−シアノ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（１３ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１６．７ｍｇ、０．０４４２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）で希釈し、続いて、２−フェニルエタンアミン（０．００６４７ｍＬ、０．０５１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６０ｍＬ、０．０９２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．３５ｍｇ、０．０１１０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、反応物をバイオタージ１２ｉカートリッジ上に直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離し、標題化合物を得た（１６．１ｍｇ、収率９５．９％）。
【０２８２】
工程Ｄ：６−シアノ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
メチル６−シアノ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（１６．１ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（０．０７０５ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）および水（１００μＬ）およびメタノール（１００μＬ）を添加した。３時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（１２．０ｍｇ、収率７６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｔ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ）。
【０２８３】
実施例６
６−シアノ−７−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０２８４】
【化５２】
2014122241.tif 000076
工程Ａ：メチル７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（実施例７、工程Ｂから）（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）で希釈し、続いて、２−アミノインダン（４．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、反応物をバイオタージ１２ｉカートリッジ上に直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離して、標題化合物を得た（１２ｍｇ、収率７５％）。
【０２８５】
工程Ｂ：７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（１．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、水（２００μＬ）およびメタノール（２００μＬ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（１０ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ）  ４．２０−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｂｔ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例７
７−（４−（４−クロロベンジルオキシカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０２８７】
【化５３】
2014122241.tif 000077
工程Ａ：メチル７−（４−（（４−クロロベンジルオキシ）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）安息香酸（実施例７、工程Ｂから）（１７ｍｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）（０．０２８９ｍＬ、０．０５７７ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを添加した。これを２０分間撹拌し、続いて、Ｏ−（４−クロロベンジル）ヒドロキシルアミン（１５．２ｍｇ、０．０９６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３５ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物をバイオタージ１２ｉ上に直接投入し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離し、標題化合物を得た（５ｍｇ、収率２１．１％）。
【０２８８】
工程Ｂ：７−（４−（（４−クロロベンジルオキシ）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（４−クロロベンジルオキシ）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（５ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（０．０２０３ｍＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）、水（２００μＬ）およびメタノール（２００μＬ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（４．０ｍｇ、収率８２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｔ，１Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０２８９】
実施例８
６−シアノ−７−（４−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０２９０】
【化５４】
2014122241.tif 000078
工程Ａ：メチル７−（４−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）安息香酸（１７ｍｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）（０．０２８９ｍＬ、０．０５７７ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを添加した。反応物を２０分間撹拌し、その後、３，４−ジクロロベンゼンアミン（１５．６ｍｇ、０．０９６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１０ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応物をバイオタージ１２ｉジ上に直接投入し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離し、標題化合物を透明油として得た（１７ｍｇ、収率７１．０％）。
【０２９１】
工程Ｂ：７−（４−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（０．０４１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、水（２００μＬ）およびメタノール（２００μＬ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し標題化合物を得た（１０ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．１（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｔ，１Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例９
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０２９３】
【化５５】
2014122241.tif 000079
工程Ａ：４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−３−ニトロベンズアミドの調製
２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（２．３ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて１０ｍＬのＤＣＭ中の、ＤＩＥＡ（２．９ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌した後、反応物をシリカゲル上に投入し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶離し、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−クロロ−３−ニトロベンズアミドを白色固体として得た（４．０ｇ、収率８６％）。
【０２９４】
工程Ｂ：メチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）（調製４、工程Ｃにおいてエタノールの代わりにメタノールを使用）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（６８．３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロフェネチル）−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（１４０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６２℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応物を冷却し、シリカゲル上に投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離し、メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを得た（６０ｍｇ、収率２６．７％）。
【０２９５】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
ＴＨＦ（２００μＬ）に溶解したメチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（５ｍｇ、０．００９１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．０１８３ｍｌ、０．０９１７ｍｍｏｌ）、続いて水およびメタノール（それぞれ、１００μＬ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸を得た（１．８ｍｇ、収率３７．０％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ／ｐｏｓ）＝５３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
実施例１０
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０２９７】
【化５６】
2014122241.tif 000080
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（１００ｇ、２６５．４０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７５０ｍｌ）および数滴のＤＭＦに溶解した。塩化オキサリル（２４．３１０ｍｌ、２７８．６７ｍｍｏｌ）を混合物に、窒素流下で０．５時間にわたって周囲温度で徐々に添加した。ガス発生が観察された。混合物を５時間周囲温度で撹拌し、氷浴中で冷却した。２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（４０．６０２ｍｌ、２９１．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５５．６２４ｍｌ、３１８．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。粗混合物を分液漏斗に移し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体をさらに、高真空下で乾燥させ、１４３．５ｇのピンク色の固体を得た。この固体を熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ、１３０．０ｇの標題化合物を藤色固体として得た。
【０２９８】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（１２８．８ｇ、２５０．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（６Ｎ）（６２．６０ｍｌ、３７５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。混合物を２Ｌの分液漏斗に移し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００．８ｍｌ、５００．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。追加のＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を添加し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体をＴＨＦおよびヘキサンから再結晶化させ、１２２．０ｇの標題化合物をわずかにピンク色の固体として得た（収率９５．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析から、固体がＴＨＦを含むことが示された。ＴＨＦ量は２７ｍｏｌ％（５．２重量％）であり、所望の生成物量は９４．８重量％であった。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
実施例１１
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体の分離
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体の分離
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（実施例１０、１４０ｇ）をメタノール（５０ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＪ−Ｈカラム（３ｘ１５ｃｍ）を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、３０％メタノール／二酸化炭素、１００ｂａｒで溶離し、３ｍＬの注入、１００ｍＬ／分の流速を使用して、材料を分離した。ピーク２を含む画分の収集および揮発成分の除去により、より強力なＤＰ２結合鏡像異性体、６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２を得た（６５ｇ、収率４６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
実施例１２
６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３０１】
【化５７】
2014122241.tif 000081
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルバモイル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェネチルアミン（２８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、エチル６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た（８９ｍｇ、収率９３％）。
【０３０２】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
周囲温度のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）およびエタノール（０．３ｍＬ）の混合物に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られたわずかに濁った混合物を、周囲温度で１時間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（５ｍＬ）の間で分配させた。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カルボン酸を無色油として得た（７１ｍｇ、収率８６％）。ナトリウム塩に変換させるために、油をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、メタノールに溶解したナトリウムメトキシドの２５％（ｗ／ｖ）溶液（０．０３６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌで処理した。得られた溶液を濃縮し、残渣をエーテルから２度濃縮し、６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムをオフホワイトのガラス状物質として得た（７０ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５２．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３０３】
実施例１３
６−クロロ−７−（４−（４−フェニルブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３０４】
【化５８】
2014122241.tif 000082
実施例１２の方法に従い、フェネチルアミンの代わりに４−フェニルブチルアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３０５】
実施例１４
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３０６】
【化５９】
2014122241.tif 000083
工程Ａ：（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドの調製
トルエン（２００ｍＬ）に溶解したＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２５．０ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４．５ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、１５時間加熱して還流させた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥させ、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドを白色粉末として得た（１７．９ｇ、収率３６％）。
【０３０７】
工程Ｂ：（Ｚ）−２−（４−（３−クロロフェニル）ブト−３−エニル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
周囲温度のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１７．６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−クロロベンズアルデヒド（３．７６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をドライアイスアセトン浴を用いて−７５℃まで冷却した。固体カリウムｔ−ブトキシド（３．７２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加し、浴中で、さらに２０分間撹拌を続け、温度を−８０℃とした。冷却浴を除去し、内部温度が−３０℃に到達した時に、フラスコを水−氷浴に入れた。温度は最終的に１０℃に落ち着き、これを２時間維持した。反応混合物を、水（２５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９０／１０ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、（Ｚ）−２−（４−（３−クロロフェニル）ブト−３−エニル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として得た（８．４６ｇ、収率８２％）。
【０３０８】
工程Ｃ：（Ｚ）−４−（３−クロロフェニル）ブト−３−エン−１−アミンの調製
周囲温度のエタノール（１００ｍＬ）中の（Ｚ）−２−（４−（３−クロロフェニル）ブト−３−エニル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヒドラジン一水和物（６５％、２．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、加熱して還流させ、還流に到達すると黄色溶液が形成された。還流が始まって約１０分後、反応混合物中で沈殿物が形成された。還流しながら合計３５分後、沈殿物がフラスコをほぼ満たし、熱を除去した。周囲温度に達すると、反応混合物は固体塊を形成した。２Ｍの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を添加することにより、塊を溶解させた。得られた溶液を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去した。残りの濁った混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水層がゲルとなり、有機層をデカントさせて除去した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、（Ｚ）−４−（３−クロロフェニル）ブト−３−エン−１−アミンを淡褐色油として得た（４．６６ｇ、収率９５％）。
【０３０９】
工程Ｄ：４−（３−クロロフェニル）ブタン−１−アミンの調製
メタノール（３０ｍＬ）に溶解した（Ｚ）−４−（３−クロロフェニル）ブト−３−エン−１−アミン（１．８０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度の得られた撹拌混合物に水素バルーンを取り付けた。フラスコをパージし、水素で５度、再充填し、得られた混合物を周囲温度で、水素バルーン下１時間撹拌した。触媒をガラスマイクロファイバフィルタを通す濾過により除去し、濾液を濃縮し、４−（３−クロロフェニル）ブタン−１−アミンを淡黄色油として得た（１．７８ｇ、収率９８％）。
【０３１０】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の方法に従い、フェネチルアミンの代わりに４−（３−クロロフェニル）ブタン−１−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３１１】
実施例１５
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３１２】
【化６０】
2014122241.tif 000084
工程Ａ：４−（４−クロロフェニル）ブタンアミドの調製
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解した４−（４−クロロフェニル）ブタン酸（３．９７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（（３．３７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．２１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２５分間撹拌し、メタノールに溶解したアンモニアの溶液（７Ｍ、１４．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度でさらに１５分間撹拌した後、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留油をヘキサンで粉砕して固体を得、これを濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、４−（４−クロロフェニル）ブタンアミドをオフホワイトの粉末として得た（２．４０ｇ、収率６１％）。
【０３１３】
工程Ｂ：４−（４−クロロフェニル）ブタン−１−アミンの調製
周囲温度のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．８４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した４−（４−クロロフェニル）ブタンアミドの溶液を８分にわたり滴下した。周囲温度でさらに４時間撹拌し続けた。反応混合物を、水（２ｍＬ）、１０Ｍ水酸化ナトリウム（０．７５ｍＬ）、および水（７ｍＬ）を順次、徐々に添加することにより注意深く反応停止処理した。混合物を２０分間撹拌した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、４−（４−クロロフェニル）ブタン−１−アミンを淡黄色油として得た（１．３６ｇ、６１％）。
【０３１４】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の方法に従い、フェネチルアミンの代わりに４−（４−クロロフェニル）ブタン−１−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３１５】
実施例１６
（Ｚ）−６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ブト−３−エニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３１６】
【化６１】
2014122241.tif 000085
工程Ａ：（Ｚ）−４−（２−クロロフェニル）ブト−３−エン−１−アミンの調製
実施例１４の工程Ａ〜Ｃに従い、３−シクロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０３１７】
工程Ｂ：（Ｚ）−６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ブト−３−エニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の方法に従い、フェネチルアミンの代わりに（Ｚ）−４−（２−クロロフェニル）ブト−３−エン−１−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３１８】
実施例１７
６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３１９】
【化６２】
2014122241.tif 000086
メタノール（２ｍＬ）に溶解した（Ｚ）−６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ブト−３−エニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．０１８ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度の得られた撹拌混合物に水素バルーンを取り付けた。フラスコをパージし、５度水素で再充填し、得られた混合物を周囲温度で、水素バルーン下３０分間、撹拌し、その時点までに触媒が凝集した。メタノール上清を触媒からピペットを用いてデカントして除去し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルから濃縮して６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを白色のガラス状物質として得た（１４２ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３２０】
実施例１８
（Ｚ）−６−クロロ−７−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３２１】
【化６３】
2014122241.tif 000087
工程Ａ：（Ｚ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−１−アミンの調製
実施例１４の工程Ａ〜Ｃに従い、３−シクロベンズアルデヒドの代わりに２，４−ジクロロベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０３２２】
工程Ｂ：（Ｚ）−６−クロロ−７−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の方法に従い、フェネチルアミンの代わりに（Ｚ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エン−１−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４５．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３２３】
実施例１９
６−クロロ−７−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
【０３２４】
【化６４】
2014122241.tif 000088
実施例１７の方法にしたがい、（Ｚ）−６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ブト−３−エニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの代わりに、（Ｚ）−６−クロロ−７−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）ブト−３−エニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを用いて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３２５】
実施例２０
６−クロロ−７−（４−（２−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
【０３２６】
【化６５】
2014122241.tif 000089
実施例１２の方法に従い、フェネチルアミンの代わりに２−メチルフェネチルアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３２７】
実施例２１
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメチルフェニチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３２８】
【化６６】
2014122241.tif 000090
実施例１２の方法に従い、フェネチルアミンの代わりに２，４−ジメチルフェネチルアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝  ４８０．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３２９】
実施例２２
６−クロロ−７−（４−（４−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３３０】
【化６７】
2014122241.tif 000091
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、４−メチルフェネチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度でさらに３０分間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、エチル６−クロロ−７−（４−（４−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを無色油として得た（９６ｍｇ、収率９６％）。
【０３３１】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（４−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の工程Ｂの方法に従い、エチル６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル６−クロロ−７−（４−（４−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９４．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３３２】
実施例２３
７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３３３】
【化６８】
2014122241.tif 000092
工程Ａ：エチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
実施例２２、工程Ａに従い、４−メチルフェネチルアミンの代わりに４−ブロモフェネチルアミンを使用して調製した（２．７０ｇ、収率９５％）。
【０３３４】
工程Ｂ：７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の工程Ｂの方法に従い、エチル６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３３５】
実施例２４
６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３３６】
【化６９】
2014122241.tif 000093
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
周囲温度のトルエン（６ｍＬ）中エチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（０．５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（０．３ｍＬ）、リン酸カリウム（０．６４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリクロロヘキシルホスフィン（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を撹拌し、三方パージ弁を備えた窒素バルーンを取り付け、フラスコを真空にし、５度窒素で再充填した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、再び、フラスコを真空にし、５度窒素で再充填した。混合物を１００℃に設定した油浴中、窒素バルーン下で３時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、７０／３０ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、エチル６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを白色固体として得た（０．２４ｇ、収率４６％）。
【０３３７】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の工程Ｂの方法に従い、エチル６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３３８】
実施例２５
６−クロロ−７−（４−（２−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３３９】
【化７０】
2014122241.tif 000094
実施例２２の方法に従い、４−メチルフェネチルアミンの代わりに２−シクロプロピルエチルアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３４０】
実施例２６
６−クロロ−７−（４−（２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３４１】
【化７１】
2014122241.tif 000095
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物中のエチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（０．５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニルボロン酸（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にフッ化セシウム（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に設定した油浴中で１時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、エチル６−クロロ−７−（４−（２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを淡褐色油として得た（０．３５ｇ、収率５９％）。
【０３４２】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の工程Ｂの方法に従い、エチル６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル６−クロロ−７−（４−（２−（２’−クロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３４３】
実施例２７
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
【０３４４】
【化７２】
2014122241.tif 000096
工程Ａ：４−クロロ−２−メチル−１−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製
ニトロメタン（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（１．５６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．４４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．５３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２４時間激しく撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、４−クロロ−２−メチル−１−（２−ニトロビニル）ベンゼンを淡褐色固体として得た（１．８７ｇ、収率９４％）。
【０３４５】
工程Ｂ：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタンアミンの調製
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した４−クロロ−２−メチル−１−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１．８３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、テトラヒドロフランに溶解した１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液（３７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下した。得られた混合物を氷浴中２時間３０分撹拌し、その後、下記のように反応停止処理した：水（１．５ｍＬ）を滴下し、５分間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を添加した。さらに１５分間撹拌した後、水（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、中程度多孔率焼結ガラス漏斗を通して濾過した。収集した沈殿物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタンアミンを褐色油として得た（１．１７ｇ、収率７５％）。
【０３４６】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例２２の方法に従い、４−メチルフェネチルアミンの代わりに２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３４７】
実施例２８
７−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３４８】
【化７３】
2014122241.tif 000097
工程Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−１−（ジブロモメチル）ベンゼンの調製
四塩化炭素（８０ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−２−クロロトルエン（６．５０ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３．３ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、１５時間加熱して還流させた。混合物を周囲温度まで冷却し、不溶性材料を濾過により除去し、四塩化炭素で２度洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンで溶離して精製し、４−ブロモ−２−クロロ−１−（ジブロモメチル）ベンゼンを無色液体として得た（１７．７ｇ、収率１００％）。
【０３４９】
工程Ｂ：４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドの調製
エタノール（２５ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−２−クロロ−１−（ジブロモメチル）ベンゼン（１７．７ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、加熱して還流させ、水（５５ｍＬ）に溶解した硝酸銀（Ｉ）（７７．４ｇ、４５６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたって滴下した。添加後直ちに、混合物が黄色に変わり、臭化銀の沈殿物が形成した。添加の完了に続いて、混合物を還流させながらさらに１時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶性材料を除去した。濾液をクロロホルム（２００ｍＬ）で抽出し、不溶性材料をクロロホルム（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。３つのクロロホルム層を合わせ、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを得た（１０．６ｇ、収率９９％）。
【０３５０】
工程Ｃ：４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製
実施例２７の工程Ａの方法に従い、４−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを使用して調製した。
【０３５１】
工程Ｄ：２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンアミンの調製
周囲温度のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（０．２９ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン（３．４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を２分にわたって滴下した。周囲温度で２０分間撹拌した後、アルゴンガスを、混合物を通して２分間通気し、形成した残りのトリメチルシランを除去した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−２−クロロ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼン（０．８８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、周囲温度で４分にわたって滴下した。得られた混合物を撹拌し、１時間加熱して還流させた。混合物を氷浴中で冷却し、メタノール（２０ｍＬ）で注意深く反応停止処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を２０％水酸化カリウム（４０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮し、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンアミンを淡黄色油として得た（０．７５ｇ、収率９５％）。
【０３５２】
工程Ｅ：エチル７−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（１．１５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンアミン（０．７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．７０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）の添加により、層を分離できた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、７５／２５ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、エチル７−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た（１．１０ｇ、収率６０％）。
【０３５３】
工程Ｆ：７−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の工程Ｂに従い、エチル６−クロロ−７−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３５４】
実施例２９
６−クロロ−７−（４−（２−（２’，３−ジクロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３５５】
【化７４】
2014122241.tif 000098
実施例２６の方法に従い、エチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９６．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３５６】
実施例３０
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３５７】
【化７５】
2014122241.tif 000099
実施例２４の方法に従い、エチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３５８】
実施例３１
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３５９】
【化７６】
2014122241.tif 000100
実施例２６の方法に従い、エチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（４−ブロモ−２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３６０】
実施例３２
７−（４−（２−ブロモ−４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３６１】
【化７７】
2014122241.tif 000101
実施例２８の方法に従い、４−ブロモ−２−クロロトルエンの代わりに２−ブロモ−４−クロロトルエンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３６２】
実施例３３
６−クロロ−７−（４−（２−（２’，５−ジクロロビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３６３】
【化７８】
2014122241.tif 000102
実施例２６の方法に従い、エチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（２−ブロモ−４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９６．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３６４】
実施例３４
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３６５】
【化７９】
2014122241.tif 000103
実施例２４の方法に従い、エチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（２−ブロモ−４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２５．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３６６】
実施例３５
７−（４−（４−ブロモ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３６７】
【化８０】
2014122241.tif 000104
工程Ａ：４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
周囲温度のメタノール（３５ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（９６％、３．３８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノールに溶解したナトリウムメトキシドの２５重量％溶液（４．０２ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を撹拌し、２時間加熱して還流させた。溶液を周囲温度まで冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９５／５ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドを白色固体として得た（２．１３ｇ、収率６２％）。
【０３６８】
工程Ｂ：７−（４−（４−ブロモ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例２８の工程Ｃ〜Ｆの方法に従い、４−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３６９】
実施例３６
６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３７０】
【化８１】
2014122241.tif 000105
実施例２４の方法に従い、エチル７−（４−（４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（４−ブロモ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３７１】
実施例３７
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３７２】
【化８２】
2014122241.tif 000106
工程Ａ：２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドの調製
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．８５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた黄色混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ヨードメタン（２．４２ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃に設定した油浴中で３０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌した後、形成した沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドをオフホワイトの粉末として得た（１．９３ｇ、収率９７％）。
【０３７３】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例２８の工程Ｃ〜Ｆの方法に従い、４−クロロ−２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２，４−ジクロロ−６−メトキシベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４９．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３７４】
実施例３８
８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３７５】
【化８３】
2014122241.tif 000107
工程Ａ：エチル８−ブロモ−６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートの調製
周囲温度の氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解したエチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレート（５．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（１．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、６回の等量に分けて、各添加間に３０〜６０秒の間をおいて、臭素の色が消えるまで待って添加した。添加の完了に続いて、溶液を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮させ、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）と５％亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、活性炭（２ｇ）と共に周囲温度で２０分間撹拌した。活性炭をガラスマイクロファイバフィルタを通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮して、エチル８−ブロモ−６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートを淡褐色油として得た（６．０５ｇ、収率９０％）。
【０３７６】
工程Ｂ：エチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６ｍＬ）に溶解したエチル８−ブロモ−６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレート（４．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（３．１６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃に設定した油浴中で３０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（６００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。クロロホルム（３００ｍＬ）、続いて、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９０／１０ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、エチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを淡黄色のガラス状物質として得た（４．３３ｇ、収率６５％）。
【０３７７】
工程Ｃ：エチル７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
周囲温度のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解したエチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（２．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛ダスト（４．７０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、続いて飽和塩化アンモニウム溶液（７．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をガラスマイクロファイバフィルタを通して濾過し、不溶性亜鉛固体を除去し、固体をテトラヒドロフランで２度洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮し、大部分のテトラヒドロフランを除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、エチル７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを淡褐色のガラス状物質として得た（１．６１ｇ、収率８５％）。
【０３７８】
工程Ｄ：エチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を７０℃に設定した油浴中で加熱した。亜硝酸イソブチル（０．９０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、６８℃の得られた撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解したエチル７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴下した。得られた溶液を７０℃で３０分間撹拌した。得られた赤色溶液を周囲温度まで冷却し、水（６００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９５／５〜８５／１５ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、エチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを橙色油として得た（０．２７ｇ、収率１７％）。
【０３７９】
工程Ｅ：４−（８−ブロモ−６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製
周囲温度のジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解したエチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、残留ガラス状固体を酢酸エチル（２ｍＬ）に再溶解した。ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、数分間混合した後、生成物が固化した。混合物を濃縮し、４−（８−ブロモ−６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を淡褐色粉末として得た（０．２３ｇ、収率９９％）。
【０３８０】
工程Ｆ：８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１２の方法に従い、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の代わりに４−（８−ブロモ−６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を、フェネチルアミンの代わりに２−（４−クロロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６４．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３８１】
実施例３９
７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３８２】
【化８４】
2014122241.tif 000108
工程Ａ：エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボキシレートの調製
キシレン（６ｍＬ）に溶解したエチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（実施例３８、工程Ｂ、０．５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．３ｍＬ）、リン酸カリウム（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（０．３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を撹拌し、三方パージ弁を有する窒素バルーンを取り付け、フラスコを真空にし、５度窒素を再充填した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、再び、フラスコを真空にし、５度窒素を再充填した。混合物を１４０℃に設定した油浴中で窒素バルーン下、２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９０／１０ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボキシレートを淡黄色のガラス状物質として得た（０．２４ｇ、４６％）。
【０３８３】
工程Ｂ：７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例３８の工程Ｃ〜Ｆの方法に従い、エチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３８４】
実施例４０
６，８−ジシクロプロピル−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３８５】
【化８５】
2014122241.tif 000109
実施例３９の方法に従い、２−（４−クロロフェニル）エタンアミンの代わりに、２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６６．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３８６】
実施例４１
７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３８７】
【化８６】
2014122241.tif 000110
工程Ａ：エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
実施例３８の工程Ｂの方法に従い、エチル８−ブロモ−６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。
【０３８８】
工程Ｂ：エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−シクロプロピルクロマン−４−カルボキシレートの調製
トルエン（１５ｍＬ）に溶解したエチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（１．３８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．７５ｍＬ）、リン酸カリウム（３．０６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（０．７４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を撹拌し、三方パージ弁を備えた窒素バルーンを取り付け、フラスコを真空にし、５度窒素で再充填した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、再び、フラスコを真空にし、５度窒素を再充填した。混合物を１１０℃に設定した油浴中で窒素バルーン下、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９５／５ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−シクロプロピルクロマン−４−カルボキシレートを黄色油として得た（０．３９ｇ、２８％）。
【０３８９】
工程Ｃ：７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例３８の工程Ｃ〜Ｆの方法に従い、エチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−シクロプロピルクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３９０】
実施例４２
６−シクロプロピル−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３９１】
【化８７】
2014122241.tif 000111
実施例４１の方法に従い、２−（４−クロロェニル）エタンアミンの代わりに２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３９２】
実施例４３
６−クロロ−８−シクロプロピル−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０３９３】
【化８８】
2014122241.tif 000112
工程Ａ：エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロ−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボキシレートの調製
トルエン（６ｍＬ）に溶解したエチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（０．５９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．３ｍＬ）、リン酸カリウム（０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（０．１８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を撹拌し、三方パージ弁を備えた窒素バルーンを取り付け、フラスコを真空にし、５度窒素で再充填した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、再び、フラスコを真空にし、５度窒素を再充填した。混合物を１００℃に設定した油浴中で窒素バルーン下、１．５時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、８５／１５ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロ−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボキシレートを黄色油として得た（０．２８ｇ、５１％）。
【０３９４】
工程Ｂ：４−（６−クロロ−８−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製
実施例３８の工程Ｃ〜Ｅに従い、エチル８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの代わりにエチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロ−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボキシレートを使用して調製した。
【０３９５】
工程Ｃ：６−クロロ−８−シクロプロピル−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例２８の工程ＥおよびＦに従い、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の代わりに４−（６−クロロ−８−シクロプロピル−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタンアミンの代わりに２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０３９６】
実施例４４
６−シアノ−７−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０３９７】
【化８９】
2014122241.tif 000113
工程Ａ：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸の調製
周囲温度のｔｅｒｔ−ブタノール（液化、７％水、１５０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）の混合物に溶解した４−（２−アミノエチル）安息香酸塩酸塩（１０．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）を含む分液漏斗に移し、ヘキサン（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸を用いてｐＨ２未満まで酸性化した。形成した沈殿物を数分間撹拌させ、濾過により収集し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させ、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸を白色粉末として得た（１２．５ｇ、収率９５％）。
【０３９８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）フェネチルカルバメートの調製
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に溶解したボラン−テトラヒドロフラン複合体の１Ｍ溶液を、固体４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸（１２．４ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）に直接添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、水（２５０ｍＬ）で注意深く反応停止処理をし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）フェネチルカルバメートを淡黄色油として得た（１０．０ｇ、収率８５％）。
【０３９９】
工程Ｃ：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ベンジルメタンスルホネートの調製
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）フェネチルカルバメート（２．５１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（０．８５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、浴中で５０分間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を含む分液漏斗に移した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ベンジルメタンスルホネートを落ち着いた白色固体として得た（３．２９ｇ、収率１００％）。
【０４００】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバメートの調製
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ベンジルメタンスルホネート（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフランに溶解したジメチルアミンの２Ｍ溶液（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃に設定した油浴中で６時間撹拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９９／１〜９８／２クロロホルム／（９０／１０メタノール／濃水酸化アンモニウム）で溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバメートを無色油として得た（０．１５ｇ、収率５４％）。
【０４０１】
工程Ｅ：２−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）エタンアミン二塩酸塩の調製
周囲温度のジオキサン（１ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバメート（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサンに溶解した４Ｍ塩酸溶液（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、濃縮し、２−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）エタンアミン二塩酸塩を白色固体として得た（０．１２ｇ、収率９８％）。
【０４０２】
工程Ｆ：メチル６−シアノ−７−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中の、４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）エタンアミン二塩酸塩（０．０５６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で６０分間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、９０／１０クロロホルム／（９０／１０メタノール／濃水酸化アンモニウム）で溶離して精製し、メチル６−シアノ−７−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを無色膜として得た（０．０８３ｇ、収率５７％）。
【０４０３】
工程Ｇ：６−シアノ−７−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
周囲温度のメタノール（１ｍＬ）に溶解したメチル６−シアノ−７−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残留固体を水（５ｍＬ）に再溶解した。ｐＨを４．５に調節し、生成物を沈殿させ、クロロホルム（５ｍＬ）を添加した。多相混合物を数分間撹拌した後、生成物をフラスコの側面上の濃厚油として分離した。クロロホルム／水混合物をデカントして除去し、残渣を真空下で乾燥させ、６−シアノ−７−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を淡黄色のガラス状物質として得た（２３ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
実施例４５
６−シアノ−７−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸塩酸塩
【０４０５】
【化９０】
2014122241.tif 000114
工程Ａ：７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の調製
濃硫酸（７０ｍＬ）を氷−塩浴中で０℃まで冷却した。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９６％、１９．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を３５分にわたって少しずつ滴下し、温度はほとんど２０℃未満であったが、時折、４０℃もの高温の短い逸脱が生じた。得られた混合物を再び氷−塩浴中で０℃まで冷却し、固体硝酸カリウム（１５．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を少しずつ６０分にわたって添加し、温度をほとんど５℃未満で維持したが、時折、７℃もの高温の短い逸脱が生じた。添加完了に続いて、浴を除去し、得られた混合物を一晩中、周囲温度で撹拌させた。混合物を少しずつ、２時間にわたって濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）に注意深く添加し、最初に、氷−塩浴中で−２℃まで冷却した。得られた混合物をクロロホルム（４００ｍＬ）で希釈し、混合物を一晩中周囲温度で撹拌した。追加の濃水酸化アンモニウムを添加し、ｐＨを約１１とした。混合物を分液漏斗に移し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、約２５ｇの暗赤色油を得た。この油をエタノール（１００ｍＬ）に再溶解し、得られた撹拌溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物は直ちに硬質固体を形成した。追加のエタノール（１００ｍＬ）および濃塩酸（１０ｍＬ）を添加し、数分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、空気乾燥させた。沈殿物をメタノール（２００ｍＬ）と一緒に沸騰するまで加熱し、混合物を周囲温度まで冷却させ、一晩中放置した。沈殿物を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（７．０５ｇ、収率２３％）。
【０４０６】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
周囲温度のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（７．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（９．５５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．８３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で９０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｍクエン酸（１００ｍＬ）の間で分配させた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを褐色油として得た（９．４３ｇ、収率１０４％）。
【０４０７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
エタノール（１５０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素上パラジウム（０．５ｇ）で処理し、得られた混合物をパールシェーカー上、４０ｐｓｉの初期圧力で３０分間水素化した。触媒をガラスマイクロファイバフィルタを通す濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、７５／２５〜７０／３０ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色油として得た（６．６ｇ、収率７９％）。
【０４０８】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）ベンズアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した０．６Ｍの７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール溶液（０．５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いて固体１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を５０℃に設定した油浴中で２１時間撹拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。数分間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。この粗固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５０／５０ヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）ベンズアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを橙色油として得た（８４ｍｇ、収率５９％）。
【０４０９】
工程Ｅ：７−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製
メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解したｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）ベンズアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（５ｍＬ）の間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、７−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸を橙色油として得た（４０ｍｇ、収率４９％）。
【０４１０】
工程Ｆ：６−シアノ−７−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸塩酸塩の調製
周囲温度のジオキサン（１ｍＬ）に溶解した７−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサンに溶解した４Ｍ塩酸溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で９０分間撹拌した。いくらかの暗色物質が濁った反応混合物から分離し、上清を濃縮し、６−シアノ−７−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸塩酸塩を淡褐色固体として得た（３０ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ−Ｃｌ）。
【０４１１】
実施例４６
６，８−ジクロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４１２】
【化９１】
2014122241.tif 000115
工程Ａ：エチル６，８−ジクロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートの調製
エチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレート（調製１）（５０ｇ、１９４．７９ｍｍｏｌ）、ジイソブチルアミン（２．７２ｍｌ、１５．５８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５００ｍｌ）の混合物に、周囲温度でＳＯ２Ｃｌ２（１６．４３ｍｌ、２０４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで１時間加熱した。混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、油を得た。粗油（約６０ｇ）をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、４８．５ｇの標題化合物を固体として得た（８６％）。
【０４１３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエートの調製
２Ｌの高圧容器に、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（１６２ｍｌ、６７５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２００ｍｌ）を添加した。容器を密閉し、１００℃まで２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌに移し、層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、中程度のフリットフィルタを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、５．１ｇの標題化合物を淡黄色固体として得た（１６％）。
【０４１４】
工程Ｃ：エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
エチル６，８−ジクロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレート（３５ｇ、１２０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（３１．１ｇ、１２８．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．９２３ｇ、１８０．３３ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（５００ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間パージ（通気）した。混合物を８０℃まで４時間アルゴン雰囲気下で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、３リットルの水に注ぎ入れた。濃ＨＣｌ（４Ｘ１０ｍｌ）を添加することによりｐＨをｐＨ２に調節した。ＨＣｌを添加するにつれ、固体が沈殿し、ガスの発生が観察された。粗混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１リットル）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００ｍｌ）、水（２Ｘ２００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６，４１ｇの標題化合物を暗色固体として得た（１０４％）。
【０４１５】
工程Ｄ：エチル７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボキシレート（６１．５９３ｇ、１２０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍｌ），および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍｌ）の混合物をアルゴンで１０分間パージした。Ｚｎダスト（７８．６１２ｇ、１２０２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応はわずかに発熱性であった。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過した固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）ですすいだ。濾液を３Ｌ分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、４５．６ｇの標題化合物を油として得た（７９％）。
【０４１６】
工程Ｅ：エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
熱電対、冷却器、および滴下漏斗を取り付けた２Ｌの四つ口丸底フラスコにＤＭＦ（２００ｍｌ）および亜硝酸イソブチル（３０．８ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱した。予め加熱した混合物に、ＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解したエチル７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボキシレート（５０．２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を１５分の期間にわたって添加した。反応はわずかに発熱性であり、ガス発生が観察された。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物を２リットルの水を含む分液漏斗に移した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ、２Ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（５００ｍｌ、２Ｘ２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、４５．１ｇの標題化合物を非常に粘性の高い油として得た（９３％）。
【０４１７】
工程Ｆ：４−（６，８−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製
エチル７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボキシレート（４５．１ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を溶液に徐々に添加した。混合物を２時間周囲温度で撹拌した。粗混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｘ１００ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４０．３ｇの標題化合物を淡褐色固体として得た（１０２％）。
【０４１８】
工程Ｇ：エチル６，８−ジクロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６，８−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（２２．９６ｇ、５５．８３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶解した。塩化オキサリル（８．６ｍｌ、９８．５８５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で３０分の期間にわたって徐々に添加した。粗混合物を減圧下で濃縮した。無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（８．５４１３ｍｌ、６１．４１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．７０１ｍｌ、６６．９９９ｍｍｏｌ）を混合物に順次添加した。混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、周囲温度まで温めた。粗混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（２Ｘ５０ｍｌ）、およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ＧＦ紙を通して濾過し、濃縮し、高真空下で２時間乾燥させた後、３０．１ｇの淡褐色固体を得た。粗固体を熱ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化させ、２６．８ｇの標題化合物を淡褐色固体として得た（８７％）。
【０４１９】
工程Ｈ：６，８−ジクロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６，８−ジクロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（２６．８ｇ、４８．８３ｍｍｏｌ）を２００標準強度のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）−ＴＨＦ（１７０ｍｌ）に溶解した。６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１２．２１ｍｌ、７３．２５ｍｍｏｌ）を周囲温度で混合物に添加した。混合物を１時間周囲温度で撹拌した。混合物を分液漏斗に移した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（９７．６６ｍｌ、９７．６６ｍｍｏｌ）を分液漏斗に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。混合物を振盪させ、層分離のために放置した。層を分離し、有機層を水およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させた後、２８ｇの泡状褐色固体を得た。粗固体をＴＨＦ−ヘキサンから再結晶化させ、２２．８ｇの標題化合物を白色固体として得た（８９％）。
【０４２０】
工程Ｉ：６，８−ジクロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
６，８−ジクロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（２２．７８ｇ、４３．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＭｅＯＨに溶解した０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ溶液（８６．５２ｍｌ、４３．２６ｍｍｏｌを周囲温度で添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮した。非常に濃厚な淡褐色固体が得られた。粗固体をＥｔＯＨ−ヘキサンで処理し、濾過し、２３．４ｇの標題化合物を白色固体として得た（９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．１（Ｍ＋２Ｈ-
Ｎａ）。
【０４２１】
実施例４７
７−（４−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸
【０４２２】
【化９２】
2014122241.tif 000116
工程Ａ：メチル７−（４−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１ｍ）に溶解した４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製２）（２１．８ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）と一滴のＤＭＦの溶液に、塩化オキサリル（２Ｍジクロロメタン溶液）（０．０３７０ｍｌ、０．０７４０ｍｍｏｌ）を添加した。ガス発生が観察された。混合物を０．５時間周囲温度で撹拌した。トリエチルアミン（０．０４３０ｍｌ、０．３０８５ｍｍｏｌ）および２−フェニルシクロプロパンアミン、ヘミスルフェート（２８．１１ｍｇ、０．１５４２ｍｍｏｌ）を順次混合物に添加した。混合物を１７時間周囲温度で撹拌した。粗混合物をシリカゲル上（ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、２５．９ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（９０％）。
【０４２３】
工程Ｂ：７−（４−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（２−フェニルシクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（２５．９ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ一水和物水溶液（０．１１１ｍｌ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７時間周囲温度で撹拌した。数滴のトリフルオロ酢酸を混合物に添加し、混合物をシリカゲル上（１％酢酸を有するジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、７．７ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．０（Ｍ−Ｈ）。
【０４２４】
実施例４８
７−（４−（（３−メトキシフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸
【０４２５】
【化９３】
2014122241.tif 000117
実施例４７に従い、工程Ａにおいて２−フェニルシクロプロパンアミンの代わりに３−メトキシフェネチルアミンを使用して調製し、９．３ｍｇの標題化合物を得た（７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．９（Ｍ−Ｈ）。
【０４２６】
実施例４９
７−（４−（（４−フルオロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸
【０４２７】
【化９４】
2014122241.tif 000118
実施例４７に従い、工程Ａにおいて２−フェニルシクロプロパンアミンの代わりに４−フルオロフェネチルアミンを使用して調製し、８．７ｍｇの標題化合物を得た（７０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．７（Ｍ−Ｈ）。
【０４２８】
実施例５０
７−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸
【０４２９】
【化９５】
2014122241.tif 000119
実施例４７に従い、工程Ａにおいて２−フェニルシクロプロパンアミンの代わりに４−トリフルオロメチルフェネチルアミンを使用して調製し、５．０ｍｇの標題化合物を得た（４７％）。
【０４３０】
実施例５１
７−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸
【０４３１】
【化９６】
2014122241.tif 000120
工程Ａ：エチル２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートの調製
４−クロロスチレン（１．２０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．２２１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合物に、ジアゾ酢酸エチル（１．０９ｍｌ、１０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。ガス発生が観察された。混合物を８０℃まで１時間加熱した。混合物をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、０．２１６ｇの標題化合物を油として得た（９％）。
【０４３２】
工程Ｂ：２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の調製
エチル２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．２１０ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのフラスコに入れ、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２５％、０．８０８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１７時間還流させながら加熱し、その後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（３．７４ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）でｐＨ１まで酸性化し、固体が溶液から沈殿した。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１８１ｍｇの標題化合物を固体として得た（９８％）。粗固体を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０４３３】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）シクロプロピルカルバメートの調製
２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．１２０９ｍｌ、０．５５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０６ｍｌ、０．７６３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）の混合物を９０℃で、窒素雰囲気下１７時間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で１７時間乾燥させ、３００ｍｇの淡褐色固体を得た。粗固体をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、６４．７ｍｇの標題化合物を固体として得た（４７．５％）。
【０４３４】
工程Ｄ：２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）シクロプロピルカルバメート（５１．９ｍｇ、０．１９３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサンに溶解した４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．４８４６ｍｌ、１．９３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間周囲温度で撹拌し、その間に、白色固体が溶液から沈殿した。粗混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１０ｍｌ）で追跡した。残留微細固体を高真空下で乾燥させ、３９．２ｍｇの標題化合物を固体として得た（９９％）。
【０４３５】
工程Ｅ：メチル７−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製２）（０．０４１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．０２４５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１９５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）に溶解した２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩（０．０２６１ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０９ｍｌ、０．５８０ｍｍｏｌ）の混合物を活性化酸混合物に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。粗混合物を直接、シリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、５０．７ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（８７％）。
【０４３６】
工程Ｆ：７−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（５０．７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（０．２０２ｍｌ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１７時間周囲温度で撹拌した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．０７５６ｍｌ、０．３０２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。溶液をさらに３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上（１％酢酸を有するジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、４７ｍｇの標題化合物を固体として得た（９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．７（Ｍ−Ｈ）。
【０４３７】
実施例５２
７−（４−（クロマン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０４３８】
【化９７】
2014122241.tif 000121
工程Ａ：メチル７−（４−（クロマン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製２）（０．０３０８ｇ、０．０８７１ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．０１８３８ｇ、０．０９５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１４６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）の混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。クロマン−３−アミン塩酸塩（０．０１７８０ｇ、０．０９５８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６０７５ｍｌ、０．４３５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）の混合物を活性化酸に添加し、混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上（ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、２７．６ｍｇの標題化合物を泡状膜として得た（６５％）。
【０４３９】
工程Ｂ：７−（４−（クロマン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（クロマン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（２７．６ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（１１４μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７時間周囲温度で撹拌した。混合物を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（４２．７μＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）で反応停止処理した。粗混合物をシリカゲル上（１％酢酸を有するジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、２１．２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（７９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
実施例５３
６−シアノ−７−（４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４４１】
【化９８】
2014122241.tif 000122
工程Ａ：メチル７−（４−（（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）−クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製２）（０．０２９７ｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．０１７７ｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１４２ｇ、０．０９２５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）の混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。クロマン−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩（０．０１９７ｇ、０．０９２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８５ｍｌ、０．４２０３ｍｍｏｌ））、および１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）の混合物を活性化酸に添加し、混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上（ヘキサン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、２９．５ｍｇの標題化合物を泡状膜として得た（６９％）。
【０４４２】
工程Ｂ：６−シアノ−７−（４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸の調製
７−（４−（（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（２９．５ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（１１５μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７時間周囲温度で撹拌した。混合物を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（４３．２μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）で反応停止処理した。粗混合物をシリカゲル上（１％酢酸を有するヘキサン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、２８．９ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
実施例５４
６−シアノ−７−（４−（ナフタレン−１−イルメチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４４４】
【化９９】
2014122241.tif 000123
実施例５３に従い、工程Ａでクロマン−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩の代わりにナフタレン−１−イルメタンアミンを使用して調製し、２２．９ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．８（Ｍ−Ｈ）。
【０４４５】
実施例５５
６−シアノ−７−（４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４４６】
【化１００】
2014122241.tif 000124
実施例５３に従い、工程Ａでクロマン−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩の代わりに２−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンを使用して調製し、２４．１ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．９（Ｍ−Ｈ）。
【０４４７】
実施例５６
６−シアノ−７−（４−（２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４４８】
【化１０１】
2014122241.tif 000125
実施例５３に従い、工程Ａでクロマン−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩の代わりに２−（ナフタレン−２−イル）エタンアミンを使用して調製し、８．４ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（４９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．９（Ｍ−Ｈ）。
【０４４９】
実施例５７
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０４５０】
【化１０２】
2014122241.tif 000126
実施例５３に従い、工程Ａでクロマン−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩の代わりに２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタンアミンを使用して調製し、１８ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４５１】
実施例５８
７−（４−（２−（ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０４５２】
【化１０３】
2014122241.tif 000127
実施例５３に従い、工程Ａでクロマン−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩の代わりに２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンを使用して調製し、３２．５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
実施例５９
７−（４−（２−ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸
【０４５４】
【化１０４】
2014122241.tif 000128
工程Ａ：エチル７−（４−（２−ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１ｍｌ）および一滴のＤＭＦに溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ）（７２．９８５μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が観察された。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミン（２７．４８８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびトリチルアミン（３６．９９２μＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間周囲温度で撹拌した。粗混合物をシリカゲル上（ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、６２．５ｍｇの標題化合物を固体として得た（８５％）。
【０４５５】
工程Ｂ：７−（４−（２−ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸の調製
エチル７−（４−（２−ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（６２．５ｍｇ、０．１１２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（２２４．８μＬ、０．２２４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間周囲温度で撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（４００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）で反応停止処理した。粗混合物をシリカゲル上（１％酢酸を有するジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、４８．８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（８２％）。
【０４５６】
工程Ｃ：７−（４−（２−ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
７−（４−（２−ビフェニル−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸（４２ｍｇ、０．０７９５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１ｍｌ−１ｍｌ）に溶解した。ＭｅＯＨに溶解した０．５ＭのＮａＯＭｅ溶液（１５９．１μｌ、０．０７９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を数分間撹拌した。粗混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびジクロロメタンで追跡し、４４．６ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（１０２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０４５７】
実施例６０
６−クロロ−７−（４−（（Ｒ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４５８】
【化１０５】
2014122241.tif 000129
実施例５９に従い、工程Ａで２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンの代わりに（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミンを使用して調製し、７８．１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．４２（ｔ，Ｊ  ＝  ５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９-７．７６（ｍ，２Ｈ），７
．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２-７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２１-７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２-６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．２３-４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２-４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４４-３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０-３
．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８-３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３-２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９-１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５９】
実施例６１
６−クロロ−７−（４−（（Ｓ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４６０】
【化１０６】
2014122241.tif 000130
実施例５９に従い、工程Ａで２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンの代わりに（Ｓ）−２−フェニルプロパン−１−アミンを使用して調製し、７９．７ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．４２（ｔ，Ｊ  ＝  ５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９  -  ７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２  -  ７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２１-７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２-６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．２３-４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１２-４．０７（ｍ，１Ｈ），３．４４-３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０-３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８-３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３-２．１５（ｍ
，１Ｈ），１．７９-１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３
Ｈ）。
【０４６１】
実施例６２
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４６２】
【化１０７】
2014122241.tif 000131
実施例５９に従い、工程Ａで２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンの代わりにｐ−クロロ−β−メチル−フェネチルアミン−ＨＣｌ塩を使用して調製し、９２．３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（１０１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ８．４１（ｔ，Ｊ  ＝  ５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８-７．７４（ｍ，
２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６-７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９-７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９２-６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．２３-４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３-４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４２-３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１-３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０９-３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２-２．１５（
ｍ，１Ｈ），１．７９-１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，
３Ｈ）。
【０４６３】
実施例６３
６−クロロ−７−（４−（２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４６４】
【化１０８】
2014122241.tif 000132
実施例５９に従い、工程Ａで２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンの代わりに２−メトキシフェネチルアミンを使用して調製し、３８．８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（１０７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０４６５】
実施例６４
６−クロロ−７−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４６６】
【化１０９】
2014122241.tif 000133
実施例５９に従い、工程Ａで２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンの代わりに２−（トリフルオロメトキシ）フェネチルアミンを使用して調製し、４６ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０４６７】
実施例６５
６−クロロ−７−（４−（２−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４６８】
【化１１０】
2014122241.tif 000134
実施例５９に従い、工程Ａで２−（ビフェニル−４−イル）エタンアミンの代わりに２−フェノキシフェネチルアミンを使用して調製し、４８．３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（１１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０４６９】
実施例６６
６−シアノ−７−（４−（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４７０】
【化１１１】
2014122241.tif 000135
工程Ａ：メチル６−シアノ−７−（４−（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製２）（５０ｍｇ、０．１４１５ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３２．５５ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２６．０１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物に、３’，４’−ジメチルビフェニル−３−アミン塩酸塩（３９．６９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８．６２μｌ、０．７０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２日間撹拌した。粗混合物をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、３６ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（４８％）。
【０４７１】
工程Ｂ：６−シアノ−７−（４−（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
メチル６−シアノ−７−（４−（３’，４’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０６７５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（１３５．２μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７時間周囲温度で撹拌した。混合物を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（５０．７０μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）で反応停止処理した。粗混合物をシリカゲル上（１％酢酸を有するジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、３１ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝  ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
実施例６７
７−（４−（ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０４７３】
【化１１２】
2014122241.tif 000136
工程Ａ：メチル７−（４−（ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製２）（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および一滴のＤＭＦの溶液に、周囲温度で塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ）（８４．９１μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が観察された。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したビフェニル−３−アミン（２８．７４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．１７２μＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を活性化酸に添加した。混合物を１時間周囲温度で撹拌した。粗混合物をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、５５．６ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（７８％）。
【０４７４】
工程Ｂ：７−（４−（ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製
ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したメチル７−（４−（ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（５５．６ｍｇ、０．１１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（２２０．４μｌ、０．２２０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間周囲温度で撹拌した。混合物を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（８２．６５μｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）で反応停止処理した。粗混合物をシリカゲル上（１％酢酸を有するジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、４０．４ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
実施例６８
７−（４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０４７６】
【化１１３】
2014122241.tif 000137
実施例６７に従い、ビフェニル−３−アミンの代わりにビフェニル−４−アミンを使用して調製し、４１．３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ−Ｈ）。
【０４７７】
実施例６９
７−（４−（４’−クロロビフェニル−４−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０４７８】
【化１１４】
2014122241.tif 000138
実施例６７に従い、ビフェニル−３−アミンの代わりに４’−クロロビフェニル−４−アミンを使用して調製し、４０．１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．８（Ｍ−Ｈ）。
【０４７９】
実施例７０
６−シアノ−７−（４−（３−（２−メチルピリミジン−４−イル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４８０】
【化１１５】
2014122241.tif 000139
実施例６７に従い、ビフェニル−３−アミンの代わりに３−（２−メチルピリミジン−４−イル）アニリンを使用して調製し、５１．５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
実施例７１
６−クロロ−７−（４−（４’−クロロ−６−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４８２】
【化１１６】
2014122241.tif 000140
工程Ａ：エチル７−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（０．２１４ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、一滴のＤＭＦを添加した。混合物に、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ）（０．３１３ｍｌ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が観察された。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した３−ブロモ−４−フルオロアニリン（０．１１３ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびトリチルアミン（０．１５８ｍｌ、１．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を酸塩化物溶液に添加した。混合物を、０．５時間撹拌し、粗混合物をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、０．２６５６ｇの標題化合物を白色固体として得た（８５％）。
【０４８３】
工程Ｂ：エチル６−クロロ−７−（４−（４’−クロロ−６−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
バイアル中の、エチル７−（４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（５４．８ｍｇ、０．０９９８ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２０．２９９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１．７５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７６９ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍｌ）、およびトルエン（１ｍｌ）の混合物をアルゴンで数分間パージし、１７時間１２５℃で加熱した。粗混合物をシリカゲル上（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、４１．４ｍｇの標題化合物を泡状固体として得た（７１％）。
【０４８４】
工程Ｃ：６−シアノ−７−（４−（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（４’−クロロ−６−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボキシレート（４１．４ｍｇ、０．０７１３３ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（１４２．７μＬ、０．１４２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物を１７時間周囲温度で撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（２１４．０μＬ、０．２１４０ｍｍｏｌ）で反応停止処理した。粗混合物をシリカゲル上（１％酢酸を有するジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）で精製し、３２．９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
実施例７２
６−シアノ−７−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４８６】
【化１１７】
2014122241.tif 000141
工程Ａ：メチル６−シアノ−７−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製２）（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（０．０１７ｍｌ、０．０３４ｍｍｏｌ）および一滴のＤＭＦを添加した。３０分間撹拌した後、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン（８．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を直接、バイオタージ１２ｉカートリッジ上に投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離し、メチル７−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートを得た（１０ｍｇ、収率７３％）。
【０４８７】
工程Ｂ：６−シアノ−７−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（０．１２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００μＬ）を添加した。１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸を得た（３．０ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
実施例７３
７−（４−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０４８９】
【化１１８】
2014122241.tif 000142
実施例７２の方法に従い、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンの代わりに５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９０】
実施例７４
７−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０４９１】
【化１１９】
2014122241.tif 000143
実施例７２の方法に従い、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンの代わりに４−クロロアニリンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４４８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例７５
６−シアノ−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４９３】
【化１２０】
2014122241.tif 000144
実施例７２の方法に従い、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンの代わりに４−（トリフルオロメチル）アニリンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
実施例７６
６−シアノ−７−（４−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０４９５】
【化１２１】
2014122241.tif 000145
実施例７２の方法に従い、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンの代わりにナフタレン−２−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
実施例７７
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４９７】
【化１２２】
2014122241.tif 000146
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（９８μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を添加した。１０分間撹拌した後、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミン（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６８μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間攪拌した。反応物をバイオタージ２５カートリッジに直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、エチル６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを得た（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率８５％）。
【０４９８】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（７５７μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびエタノール（５００μＬ）を添加した。２時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０４９９】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＭｅ（３０４μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を得た（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５００．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５００】
実施例７８
６−クロロ−７−（４−（３−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５０１】
【化１２３】
2014122241.tif 000147
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに３−フェニルプロパン−１−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６６．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５０２】
実施例７９
６−クロロ−７−（４−（２−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５０３】
【化１２４】
2014122241.tif 000148
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（２−クロロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８６．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５０４】
実施例８０
６−クロロ−７−（４−（２，６−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５０５】
【化１２５】
2014122241.tif 000149
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５２０．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５０６】
実施例８１
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジフルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５０７】
【化１２６】
2014122241.tif 000150
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（２，４−ジフルオロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８８．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５０８】
実施例８２
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−６−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５０９】
【化１２７】
2014122241.tif 000151
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０４．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５１０】
実施例８３
６−クロロ−７−（４−（３−ヒドロキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５１１】
【化１２８】
2014122241.tif 000152
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに３−（２−アミノエチル）フェノールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６８．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５１２】
実施例８４
６−クロロ−７−（４−（４−ヒドロキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５１３】
【化１２９】
2014122241.tif 000153
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに４−（２−アミノエチル）フェノールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６８．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５１４】
実施例８５
６−クロロ−７−（４−（４−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５１５】
【化１３０】
2014122241.tif 000154
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４７０．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５１６】
実施例８６
６−クロロ−７−（４−（２−（ナフタレン−１−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５１７】
【化１３１】
2014122241.tif 000155
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０２．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５１８】
実施例８７
６−クロロ−７−（４−（２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５１９】
【化１３２】
2014122241.tif 000156
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（ナフタレン−２−イル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０２．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５２０】
実施例８８
６−クロロ−７−（４−（２，５−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５２１】
【化１３３】
2014122241.tif 000157
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（２，５−ジメトキシフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５１２．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５２２】
実施例８９
６−クロロ−７−（４−（２，３−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５２３】
【化１３４】
2014122241.tif 000158
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（２，３−ジメトキシフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５１２．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５２４】
実施例９０
７−（４−（５−ブロモ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５２５】
【化１３５】
2014122241.tif 000159
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５６２．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５２６】
実施例９１
７−（４−（２−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５２７】
【化１３６】
2014122241.tif 000160
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（２−ブロモフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３０．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５２８】
実施例９２
７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５２９】
【化１３７】
2014122241.tif 000161
工程Ａ：エチル７−（４−（２−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（２００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（２９２μｌ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を添加した。２０分間撹拌した後、２−（２−ブロモフェニル）エタンアミン（１１７ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０３μｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１２時間攪拌した。反応物をバイオタージ２５カートリッジに直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、エチル７−（４−（２−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを得た（２６８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、収率９０．３％）。
【０５３０】
工程Ｂ：エチル７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
エチル７−（４−（２−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率７９％）、フェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．７ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）をバイアル中で合わせ、ジオキサン（８００μＬ）で希釈し、アルゴンでパージし、密閉し、１１０℃まで加熱し、１２時間攪拌した。反応物を冷却させ、直接バイオタージ２５カートリッジ上に投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離しエチル７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを得た（２９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率７９％）。
【０５３１】
工程Ｃ：７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸の調製
エチル７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（２６１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびエタノール（５００μＬ）を添加した。２時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸を得た（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０５３２】
工程Ｄ：７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＭｅ（９８μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、反応物を濃縮し、高真空下に１２時間置き、７−（４−（２−（ビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウムを白色泡として得た（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５２８．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５３３】
実施例９３
６−クロロ−７−（４−（２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５３４】
【化１３８】
2014122241.tif 000162
実施例９２の方法に従い、工程Ｂのフェニルボロン酸をシクロプロピルボロン酸と置換して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４９２．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５３５】
実施例９４
６−クロロ−７−（４−（２−（４’−クロロビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５３６】
【化１３９】
2014122241.tif 000163
実施例９２の方法に従い、工程Ｂのフェニルボロン酸を４−シクロフェニルボロン酸と置換して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝  ５６２．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５３７】
実施例９５
６−クロロ−７−（４−（２−（３’−クロロビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５３８】
【化１４０】
2014122241.tif 000164
実施例９２の方法に従い、工程Ｂのフェニルボロン酸を、工程Ｂで３−クロロフェニルボロン酸と置換して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５６２．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５３９】
実施例９６
６−クロロ−７−（４−（２−（２’−クロロビフェニル−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５４０】
【化１４１】
2014122241.tif 000165
実施例９２の方法に従い、工程Ｂのフェニルボロン酸を、２−クロロフェニルボロン酸と置換して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５６２．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５４１】
実施例９７
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５４２】
【化１４２】
2014122241.tif 000166
工程Ａ：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンアミンの調製
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、０℃まで冷却した。ＬＡＨ（４２６４μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を３時間還流させた。反応物を０℃まで冷却し、１６０μＬの水、１６０μＬの１５％  ＮａＯＨ、および５３０μＬの水で反応停止処理した。３０分間攪拌した後、反応物を濾過し、濃縮した。材料をバイオタージ２５カラムを用い、２％  ＮＨ４ＯＨ／１０％メタノール／ＤＣＭで溶離して精製し、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンアミンを得た（６０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率１６．２％）。
【０５４３】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝  ５０４．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５４４】
実施例９８
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５４５】
【化１４３】
2014122241.tif 000167
工程Ａ：２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４８６５μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１時間攪拌した。反応物を０℃まで温め、酢酸（２ｍＬ）、続いて１０ｍＬの水を添加した。２時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルで２度抽出し、ロッシェル塩で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をバイオタージ２５カートリッジを用い、１００％ヘキサン〜２０％ＤＣＭ／ヘキサンの勾配を流して精製し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを透明油として得た（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７８．８％）。
【０５４６】
工程Ｂ：（Ｅ）−２−クロロ−１−（２−ニトロビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をニトロメタン（７２７μｌ、１３．４ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、メチルアミン塩酸塩（７７．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）よび酢酸ナトリウム（９４．４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間攪拌した後、反応物を直接バイオタージ２５カートリッジ上に投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、（Ｅ）−２−クロロ−１−（２−ニトロビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た（１６０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、収率３３．２％）。
【０５４７】
工程Ｃ：２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンの調製
（Ｅ）−２−クロロ−１−（２−ニトロビニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１６０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、０℃まで冷却した。ＬＡＨ（２５４４μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を５時間攪拌し、周囲温度まで温めた。反応物を０℃まで冷却し、１００μＬの水、１００μＬの１５％  ＮａＯＨ、および３００μＬの水で反応停止処理した。１時間攪拌した後、酢酸エチルおよびＭｇＳＯ４を添加した。反応混合物を濾過し、濃縮して、２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンを得た（６０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率４２．２％）。
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５５４．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５４８】
実施例９９
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５４９】
【化１４４】
2014122241.tif 000168
工程Ａ：４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮａＯＭｅ（３７８４μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）（メタノール溶液）で希釈し、５０℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応物を半分に濃縮し、バイオタージ２５カートリッジ上に直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドを得た（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率７７．５％）。
【０５５０】
工程Ｂ：（Ｅ）−４−クロロ−２−メトキシ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製
４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をニトロメタン（５５６μＬ、１０．３ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、メチルアミン塩酸塩（５９．４ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７２．１ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間攪拌した後、反応物をバイオタージ２５カートリッジ上に直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、（Ｅ）−４−クロロ−２−メトキシ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼンを得た（２４５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７８．３％）。
【０５５１】
工程Ｃ：２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミンの調製
（Ｅ）−４−クロロ−２−メトキシ−１−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２４５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、０℃まで冷却した。ＬＡＨ（４５８８μＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を５時間攪拌し、周囲温度まで温めた。反応物を０℃まで冷却し、１７４μＬの水、１７４μＬの１５％  ＮａＯＨ、および５２２μＬの水で反応停止処理した。１時間攪拌した後、酢酸エチルおよびＭｇＳＯ４を添加した。反応混合物を濾過し、濃縮し、２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミンを得た（１６０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、収率７５．１％）。
【０５５２】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例７７の方法に従い、３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−アミンの代わりに２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５１５．９（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５５３】
実施例１００
６−クロロ−７−（４−（２−クロロ−４−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５５４】
【化１４５】
2014122241.tif 000169
実施例９９の方法に従い、工程Ａにおいて４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５１５．９（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５５５】
実施例１０１
６−クロロ−７−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５５６】
【化１４６】
2014122241.tif 000170
実施例９９に従い、工程Ａにおいて４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５００．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５５７】
実施例１０２
６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５５８】
【化１４７】
2014122241.tif 000171
実施例９９に従い、工程Ａにおいて４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５５０．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５５９】
実施例１０３
６−クロロ−７−（４−（２，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５６０】
【化１４８】
2014122241.tif 000172
実施例７２の方法に従い、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンの代わりに２，５−ジクロロフェネチルアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５６１】
実施例１０４
６−クロロ−７−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５６２】
【化１４９】
2014122241.tif 000173
実施例７２の方法に従い、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンの代わりに５−クロロ−２−フルオロフェネチルアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５６３】
実施例１０５
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５６４】
【化１５０】
2014122241.tif 000174
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を、８滴のＤＭＦを含む７００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５℃まで冷却した。塩化オキサリル（３１ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した溶液として２０分にわたり、反応温度を８℃〜１１℃の間に維持しながら滴下した。周囲温度で２０時間攪拌した後、溶液を０℃まで冷却し、２，４−ジクロロフェネチルアミン（５５ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した溶液として２０分にわたり、反応温度を１０℃未満に維持しながら滴下した。得られた濃厚なクリーム色のスラリーに、ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）を２０分にわたり、反応温度を１０℃未満に維持しながら滴下した。周囲温度で３時間後、反応混合物を２Ｌのジクロロメタンで希釈し、３×５００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、２×５００ｍＬの水、および２×５００ｍＬのブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１７８ｇの粗エチル６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを得た。粗材料を熱酢酸エチル中でスラリー化し、周囲温度まで冷却し、固体を収集し、２０％酢酸エチルを含むヘキサンで洗浄した。白色固体を高真空下で乾燥させ、エチル６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチル−カルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを得た（１４５ｇ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．６８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ  ＝  ６．７
Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６５】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（２２０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）を、１．８ＬのＴＨＦ：ＥｔＯＨの２：１混合物に溶解した。溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を濃縮して固体残渣とし、１Ｌの水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（７００ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色固体を濾過により収集し、２Ｌの水で洗浄した。白色固体を高真空下で乾燥させ、６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を得た（２０７ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ−Ｈ）。
【０５６６】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸（４．５０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０℃まで冷却した。メタノールに溶解した０．５Ｍのナトリウムメトキシド溶液（１７．３ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）をその後添加し、冷浴を除去した。周囲温度で１時間攪拌した後、溶液を濃縮して残渣とした。残渣を５０ｍＬのヘキサンと混合し、１時間攪拌した。得られた沈澱物を濾過により収集し、高真空下で乾燥させ、標題化合物を得た。ヘキサン処理を繰り返し、得られた白色粉末を高真空下、６５℃で乾燥させ、６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを得た（４．７ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５６７】
実施例１０６
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２およびナトリウム塩の調製
【０５６８】
【化１５１】
2014122241.tif 000175
工程Ａ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体の分離
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸（実施例１０５、２００ｇ）をエタノール（２１ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。材料を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＪ−Ｈカラム（３×１５ｃｍ）を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、３５％エタノール／二酸化炭素、１００ｂａｒで溶離し、３ｍＬの注入および１４０ｍＬ／分の流速を使用して分離した。ピーク２を含む画分を収集し、揮発成分を除去して、６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２を得た（１００ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ−Ｈ）。旋光度：［ａ］２５Ｄ＝−１４°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）。
【０５６９】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの鏡像異性体２のナトリウム塩の調製
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（ピーク２、３２．４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５０Ｍ）（１１６ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮して固体残渣とした。残渣を８００ｍＬのヘキサンと共に２０分間攪拌し、固体を濾過により収集し、過剰のヘキサンで洗浄した。白色固体を高真空下、６０〜６５℃で３時間乾燥させ、ピーク２、６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの鏡像異性体２のナトリウム塩を得た（３１．４ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５７０】
工程Ａで記載したキラル分離中、ピーク１を単離し、６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体１を得た。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。鏡像異性体１のナトリウム塩をその後、工程Ｂで記載したように調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｎｅｇ）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ−Ｈ）。鏡像異性体１のナトリウム塩は、実施例Ａで記載したアッセイ法で試験すると、鏡像異性体２のナトリウム塩よりも活性が低いことがわかった。
【０５７１】
実施例１０７
６−シアノ−７−（４−（４’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０５７２】
【化１５２】
2014122241.tif 000176
工程Ａ：メチル６−シアノ−７−（４−（４’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
バイアル中に、メチル６−シアノ−７−（４−（３−ヨードフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（調製３）（５６ｍｇ、０．１０１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（１７．８５５ｍｇ、０．１３１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２．１２１ｍｇ、０．３０３０ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）を入れた。混合物をアルゴンで数分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．８３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉した。混合物を１００℃で２４時間攪拌した。粗混合物をシリカゲル（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）上で精製し、３３．１ｍｇの標題化合物を泡状固体として得た（６３％）。
【０５７３】
工程Ｂ：６−シアノ−７−（４−（４’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（４’−メチルビフェニル−４−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（１２７．３μｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）を１７時間周囲温度で攪拌した。混合物を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン（４７．７３μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）で反応停止処理した。粗混合物をシリカゲル（１％酢酸を有するジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）上で精製し、２９．８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（９３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
実施例１０８
６−シアノ−７−（４−（３’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０５７５】
【化１５３】
2014122241.tif 000177
実施例１０７に従い、ｐ−トリルボロン酸の代わりにｍ−トリルボロン酸を使用して調製し、２６．９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
実施例１０９
６−シアノ−７−（４−（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０５７７】
【化１５４】
2014122241.tif 000178
工程Ａ：メチル６−シアノ−７−（４−（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
バイアル中に、メチル６−シアノ−７−（４−（３−ヨードフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（調製３）（５６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチルフェニルボロン酸（１９．７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２．１２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）を入れた。混合物をアルゴンで数分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．８３６ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉した。混合物を１００℃で１７時間攪拌した。粗混合物をシリカゲル（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）上で精製し、３３．４ｍｇの標題化合物を薄膜として得た（６４％）。
【０５７８】
工程Ｂ：６−シアノ−７−（４−（２’，３’−ジメチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（２’，３’−ジメチルビフェニル−４−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（３４．４ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（１２９．７μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）の混合物を１７時間周囲温度で攪拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１９３．８μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）で反応停止処理した。粗混合物をシリカゲル（１％酢酸を有するジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配）上で精製し、２５．２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７９】
実施例１１０
７−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５８０】
【化１５５】
2014122241.tif 000179
工程Ａ：エチル７−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解した２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタンアミン（３２．９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（１３２７μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．４２ｍｇ、０．０３９８ｍｍｏｌ）で順次処理した。１６時間後、反応物を直接シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（２０％〜８０％）で溶離し、標題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、収率９３．５％）。
【０５８１】
工程Ｂ：７−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸の調製
エチル７−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を２：１のテトラヒドロフラン−エタノールに溶解し、周囲温度にて１．０モル水酸化ナトリウム（４９６μｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１．０モル塩酸（５２１μｌ、０．５２１ｍｍｏｌ）で中和し、飽和塩化ナトリウム水溶液間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、標題化合物を固体として得た（６１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率９９．２％）。
【０５８２】
工程Ｃ：７−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
４：１のテトラヒドロフラン−メタノール中０．１モルの、７−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、周囲温度にてナトリウムメタノラート（２４２μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、溶媒を真空で除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、真空で濃縮した。固体をその後、４：１のジクロロメタン−ヘキサンに溶解し、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させ、７−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５８３】
実施例１１１
６−クロロ−７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５８４】
【化１５６】
2014122241.tif 000180
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
１．３ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を周囲温度で、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２６．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３２．４μｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．４２ｍｇ、０．０３９８ｍｍｏｌ）で順次処理した。１６時間後、反応物をシリカゲルカラムに直接適用し、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（２０％〜８０％）で溶離し、標題化合物を白色固体として得た（６７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率９９．８％）。
【０５８５】
工程ＢおよびＣ
実施例１１０、工程ＢおよびＣに従い調製し、６３ｍｇ（１００％）の標題化合物を固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５８６】
実施例１１２
６−クロロ−７−（４−（２−（ｐ−トリルチオ）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５８７】
【化１５７】
2014122241.tif 000181
実施例１１０に従い、工程Ａの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を２−（ｐ−トリルチオ）エタンアミンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５８８】
実施例１１３
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニルチオ）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５８９】
【化１５８】
2014122241.tif 000182
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニルチオ）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
実施例１１１、工程Ａに従い、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を２−（４−クロロフェニルチオ）エタンアミン塩酸塩と置換して調製し、標題化合物を固体として得た（４７ｍｇ、収率６５％）。
【０５９０】
工程ＢおよびＣ
実施例、工程ＢおよびＣの手順に従い、標題化合物を固体として得た（４４ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１７．８（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５９１】
実施例１１４
６−クロロ−７−（４−（２−エトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５９２】
【化１５９】
2014122241.tif 000183
実施例１１０に従い、工程Ａの２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタンアミンを２−（２−エトキシフェニル）エタンアミンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（６６ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５９３】
実施例１１５
６−クロロ−７−（４−（２−（２−クロロフェノキシ）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５９４】
【化１６０】
2014122241.tif 000184
実施例１１０に従い、工程Ａの２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタンアミンを２−（２−クロロフェノキシ）エチルアミンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（６９ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５９５】
実施例１１６
７−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０５９６】
【化１６１】
2014122241.tif 000185
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製
２−ｔｅｒｔ−ブトキシベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、フラスコ内で、室温にてニトロメタン（１１６７μＬ、２１．６ｍｍｏｌ）で処理した。固体メチルアミン塩酸塩（１３３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１６２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、無色反応混合物を周囲温度で急速攪拌した。３０分後、反応混合物は黄色に変わり始めた。１６時間後、反応物はまさに黄色になり、沈澱物が形成した。水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）を添加し、層を分配させた。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を黄色油として得た（７０５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率１０３％）。
【０５９７】
工程Ｂ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）エタンアミンの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼン（６８５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下（バルーン）０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１２３８４μＬ、１２．４ｍｍｏｌ、４７０ｍｇに相当）を５分にわたって滴下した。反応物を０℃で３０分間、その後、周囲温度で４時間攪拌した。反応物を０．４７０ｍｌの０℃の水、続いて、０．４７０ｍｌの０℃の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止処理した。１５分後、追加の１．４５ｍｌの水を添加し、反応混合物を周囲温度まで温め、１時間急速攪拌し、その後、酢酸エチル（２０ｍｌ）およびカリウムを添加した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、真空で濃縮し、標題化合物を黄色油として得た（５７５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率９６．１％）。
【０５９８】
工程Ｃ〜Ｅ
実施例１１０、工程Ａ〜Ｃの手順に従い、標題化合物を固体として得た（５９ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２３．７（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５９９】
実施例１１７
６−クロロ−７−（４−（２−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６００】
【化１６２】
2014122241.tif 000186
工程Ａ：メチル（２−（２−ニトロビニル）フェニル）スルファンの調製
実施例１１６、工程Ａに従い、２−ｔｅｒｔ−ブトキシベンズアルデヒドを２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドと置換して調製した。粗反応物をシリカゲル上（５〜２０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶離）で精製して、標題化合物を固体として得た（３１９ｍｇ、収率４８％）。
【０６０１】
工程Ｂ：２−（２−（メチルチオ）フェニル）エタンアミンの調製
実施例１１６、工程Ｂに従い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼンを（Ｅ）−メチル（２−（２−ニトロビニル）フェニル）スルファンと置換して調製し、標題化合物を油として得た（２７８ｍｇ、収率１０２％）。
【０６０２】
工程Ｃ：エチル６−クロロ−７−（４−（２−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
実施例１１０、工程Ａに従い、２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタンアミンを２−（２−（メチルチオ）フェニル）エタンアミンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（５８ｍｇ、８３％）。
【０６０３】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（２−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
実施例１１０、工程Ｂに従い調製し、標題化合物を固体として得た（５３ｍｇ、１００％）。
【０６０４】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（２−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１１０、工程Ｃに従い調製し、標題化合物を固体として得た（５５ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６０５】
実施例１１８
６−クロロ−７−（４−（４−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６０６】
【化１６３】
2014122241.tif 000187
工程Ａ：メチル（４−（２−ニトロビニル）フェニル）スルファンの調製
実施例１１６、工程Ａに従い、２−ｔｅｒｔ−ブトキシベンズアルデヒドを４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドと置換して調製し、粗生成物をメタノールから結晶化させ、標題化合物を固体として得た（８５ｍｇ、収率１２％）。
【０６０７】
工程Ｂ：２−（４−（メチルチオ）フェニル）エタンアミンの調製
実施例１１６、工程Ｂに従い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２−ニトロビニル）ベンゼンをメチル（４−（２−ニトロビニル）フェニル）スルファンと置換して調製し、標題化合物を油として得た（６４ｍｇ、収率９８％）。
【０６０８】
工程Ｃ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
実施例１１０、工程Ａに従い、２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタンアミンを２−（４−（メチルチオ）フェニル）エタンアミンと置換して標題化合物を固体として得た（５９ｍｇ、５６％）。
【０６０９】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（４−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
実施例１１０、工程Ｂに従い調製し、標題化合物を固体として得た（５９ｍｇ、１００％）。
【０６１０】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（４−（メチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１１０、工程Ｃに従い調製し、標題化合物を固体として得た（５７ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６１１】
実施例１１９
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６１２】
【化１６４】
2014122241.tif 000188
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製
３−Ｎ−Ｂｏｃアミノピロリジン（１２０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、および３−ブロモクロロベンゼン（７５．７μｌ、０．６４４ｍｍｏｌ）を無水トルエンに懸濁させた。アルゴンを、懸濁液を通して２分間通気し、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５．４ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６０．４ｍｇ、０．０９６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、１１０℃まで急速攪拌しながら加熱した。１５時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、直接シリカゲルカラムに適用した。５〜７０％の酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶離して、標題化合物を油として得た（１２０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、収率６２．８％）。
【０６１３】
工程Ｂ：１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、開口フラスコ内で、周囲温度にてジオキサンに溶解した４モル塩酸（１０１１μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）で急速攪拌しながら処理した。４時間後、反応物を真空で濃縮し、標題化合物の二塩酸塩を粗固体として得た（１２２ｍｇ、＞１００％）。
【０６１４】
工程Ｃ：エチル６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン中の粗１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（５３．７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７８．６μｌ、０．４５１ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．４２ｍｇ、０．０３９８ｍｍｏｌ）で順次処理した。５時間後、反応物を直接シリカゲルカラムに適用した。２０〜７０％の酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶離し、標題化合物を固体として得た（７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率９５．０％）。
【０６１５】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
実施例１１０、工程Ｂに従い調製し、標題化合物を固体として得た（６５ｍｇ、９９％）。
【０６１６】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
実施例１１０、工程Ｃに従い調製し、標題化合物を固体として得た（６６ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６１７】
実施例１２０
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６１８】
【化１６５】
2014122241.tif 000189
実施例１１９に従い、工程Ａの３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピロリジンを４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−ピペリジンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（５９ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６１９】
実施例１２１
６−クロロ−７−（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６２０】
【化１６６】
2014122241.tif 000190
実施例１１９に従い、工程Ａの３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピロリジンをアゼチジン−３−イル−カルバミン酸と置換して調製し、標題化合物を固体として得た（２８ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４７．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６２１】
実施例１２２
６−クロロ−７−（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６２２】
【化１６７】
2014122241.tif 000191
実施例１１９に従い、工程Ａの３−ブロモクロロベンゼンを１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（７０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６２３】
実施例１２３
６−クロロ−７−（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６２４】
【化１６８】
2014122241.tif 000192
実施例１１９に従い、工程Ａの３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピロリジンを４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−ピペリジンと置換し、３−ブロモクロロベンゼンを１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（６５ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７５．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６２５】
実施例１２４
６−クロロ−７−（４−（１−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６２６】
【化１６９】
2014122241.tif 000193
実施例１１９に従い、工程Ａにおいて、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピロリジンを４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−ピペリジンと置換し、３−ブロモクロロベンゼンを１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（４７ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６２７】
実施例１２５
６−クロロ−７−（４−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６２８】
【化１７０】
2014122241.tif 000194
実施例１１９に従い、工程Ａの３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピロリジンを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（７０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６２９】
実施例１２６
６−シアノ−７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０６３０】
【化１７１】
2014122241.tif 000195
工程Ａ：メチル６−シアノ−７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
実施例１１１、工程Ａに従い、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸と置換して調製し、標題化合物を固体として得た（７４ｍｇ、収率９９％）。
【０６３１】
工程Ｂ：６−シアノ−７−（４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
実施例１１０、工程Ｂに従い調製し、標題化合物を固体として得た（６１ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
実施例１２７
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０６３３】
【化１７２】
2014122241.tif 000196
工程Ａ：メチル７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートの調製
実施例１１０、工程Ａに従い、反応カルボン酸は、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸と置換し、２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタンアミンを４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（７３ｍｇ、収率９７％）。
【０６３４】
工程Ｂ：７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製
実施例１１０、工程Ｂに従って調製し、標題化合物を固体として得た（６８ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
実施例１２８
７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０６３６】
【化１７３】
2014122241.tif 000197
工程Ａ：７−メトキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オンの調製
７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（４．４７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で希釈し、続いてＫ２ＣＯ３（５．６４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２．５５ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で５時間加熱した。反応物を冷却させ、バイオタージ４０Ｍカートリッジ上に投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％の勾配を流し、標題化合物を得た（３．５ｇ、収率７２．１％）。
【０６３７】
工程Ｂ：７−メトキシ−４−（トリメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボニトリルの調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の７−メトキシ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（１．０４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の濃厚懸濁液に、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（０．０９３２ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（トリメチルシリル）ホルモニトリル（２．３５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度で４時間攪拌し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得（１．６２ｇ、収率１００％）、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０６３８】
工程Ｃ：７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
酢酸（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（１５ｍＬ）中の７−メトキシ−４−（トリメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボニトリル（１．６２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）に、ＳｎＣｌ２二水和物（５．２７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０℃で１日間加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、０．５％の酢酸を含む０．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５％の酢酸を含む１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて、クロマトグラフにかけ、標題化合物を得た（０．９５ｇ、収率７８．１％）。
【０６３９】
工程Ｄ：メチル７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸（０．７１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）にＨＢｒ（０．２７６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルサンプレット上に投入した。生成物を、０．５％の酢酸を含む０．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５％の酢酸を含む１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離した。単離した生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を７５℃で加熱した。２時間後、反応物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、標題化合物を得た（０．３１２ｇ、収率４３．９％）。
【０６４０】
工程Ｅ：７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸メチルの調製
メチル７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（０．０７５ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−ヨードベンズアミド（０．１２６ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．００６０３ｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（０．０１６２ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２１３ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を一緒にＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）中、１２０℃で３時間攪拌した。反応物を冷却し、シリカゲルサンプレット上に投入した。生成物を、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて溶離し、標題化合物を得た（０．０５６ｇ、収率３７．８％）。
【０６４１】
工程Ｆ：７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートをＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理し、反応物を１時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、０．５％の酢酸を含む０．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５％の酢酸を含む１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いて溶離して精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．０５６ｇ、収率３７．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４５２．１（Ｍ＋１）。
【０６４２】
実施例１２９
７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０６４３】
【化１７４】
2014122241.tif 000198
工程Ａ：７−フルオロ−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリルの調製
７−フルオロ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（４７０ｍｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（４５．１５ｍｇ、０．１４１４ｍｍｏｌ）をトリメチルシリルシアニド（１．４１３ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）で希釈した。反応物を４時間周囲温度で攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、収率９９．９２％）。
【０６４４】
工程Ｂ：７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製
７−フルオロ−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル（７５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（２５５１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈した。反応物を１３０℃の油浴中で加熱し、一晩中攪拌した。反応物を冷却させ、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（４６５ｍｇ、収率８３．９％）。
【０６４５】
工程Ｃ：メチル７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸（３４６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および４滴の硫酸で希釈した。反応物を５５℃で加熱し、１２時間攪拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（３６６ｍｇ、収率９８．７％）。
【０６４６】
工程Ｄ：メチル６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
メチル７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（３３６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で加熱し、２．５時間攪拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をバイオタージ４０Ｍカートリッジ、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％の勾配を使用して精製し、標題化合物を得た（４１５ｍｇ、収率８９．８％）。
【０６４７】
工程Ｅ：メチル６−シアノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製
メチル６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（４１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（６４３ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで２０分間通気し、その後、１６０℃でわずかなアルゴン通気下、６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、バイオタージ２５カラム上に直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶離して、標題化合物を得た（２６０ｍｇ、収率７７．０％）。
【０６４８】
工程Ｆ：４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）−３−メチル安息香酸の調製
０．５ｍｌのＮＭＰ中のＫ２ＣＯ３（０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、メチル６−シアノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（０．０４０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート（０．０３９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１２０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル上で精製した。２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、依然として不純物を含んだ材料を得た。混合物を１：１トリフルオロ酢酸−ジクロロメタンで脱保護し、標題化合物を得（１３ｍｇ、依然として不純）、これを直接次の工程で使用した。
【０６４９】
工程Ｇ：メチル７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートの調製
１ｍｌの無水ＤＭＦ中の４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−３−メチル安息香酸（０．０１３ｇ、０．０３５３９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１２３３ｍｌ、０．０７０７８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．０１６１０ｇ、０．０４２４７ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．００９８４３ｍｌ、０．０７０７８ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間後、反応物を１０％ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗材料を黄色膜として得た。シリカゲル上で粗材料を、１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製し、標題化合物を得た（６ｍｇ、３４％）。
【０６５０】
工程Ｈ：７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製
メチル７−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−メチルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（０．００６３ｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、周囲温度の１．０モルＬｉＯＨ水溶液（０．００６３ｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間後、反応物を酢酸で中和し、真空で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより、移動相として１％  ＨＯＡｃを有する５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製し、標題化合物を得た（２ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
実施例１３０
６−シアノ−７−（４−（（Ｒ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０６５２】
【化１７５】
2014122241.tif 000199
工程Ａ：メチル６−シアノ−７−（４−（（Ｒ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート
２ｍｌの無水ジクロロメタン中の４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．０３０ｇ、０．０８４９ｍｍｏｌ）を周囲温度で、塩化オキサリル（０．０２９６ｍｌ、０．３４０ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦで処理した。４５分後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を２ｍｌのＤＣＭ中に再懸濁させ、（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミン（０．０１８２ｍｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００１０４ｇ、０．００８４９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０１３７ｍｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製した。３０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、標題化合物を固体として得た（３９ｍｇ、９８％）。
【０６５３】
工程Ｂ：６−シアノ−７−（４−（（Ｒ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
実施例１２９、工程Ｈに従い調製し、標題化合物を油として得た（１３ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
実施例１３１
６−シアノ−７−（４−（（Ｓ）−２−フェニルプロピルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０６５５】
【化１７６】
2014122241.tif 000200
実施例１３０工程Ａに従い、（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミンを（Ｓ）−２−フェニルプロパン−１−アミンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（１２ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
実施例１３２
７−（４−（１−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０６５７】
【化１７７】
2014122241.tif 000201
実施例１３０、工程Ａに従い、（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミンを１−（４−クロロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩と置換して調製し、標題化合物を固体として得た（５ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
実施例１３３
７−（４−（４−クロロ−３−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０６５９】
【化１７８】
2014122241.tif 000202
実施例１３０、工程Ａに従い、（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミンを２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エタンアミンと置換して調製し、標題化合物を得た（１２ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
実施例１３４
７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【０６６１】
【化１７９】
2014122241.tif 000203
工程Ａ：メチル７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（９０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で合わせ、５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した。反応物を周囲温度で１２時間攪拌し、その後、１０％  ＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製した。２〜５％のメタノール−ジクロロメタンの勾配で溶離して標題化合物を得た（１００ｍｇ、８１％）。
【０６６２】
工程Ｂ：７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
実施例１２９、工程Ｈに従い調製し、標題化合物を固体として得た（４６ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．８（Ｍ−Ｈ）。
【０６６３】
実施例１３５
６−シアノ−７−（４−（３−イソプロポキシフェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０６６４】
【化１８０】
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実施例１３４、工程Ａに従い、３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを３−イソプロポキシアニリンと置換して調製し、標題化合物を固体として得た（５３ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６５】
実施例１３６
６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロベンジルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６６６】
【化１８１】
2014122241.tif 000205
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロベンジルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
１：１  ＤＭＦ：ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（５１．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、３，４−ジクロロベンジルアミン（２６．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．５８ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ）で順次処理した。１６時間後、反応物をシリカゲルカラムに直接適用し、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（１５％〜６０％）で溶離して、標題化合物を白色固体として得た（６９．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率９４．４％）。
【０６６７】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロベンジルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロベンジルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（６９．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、３：１  ＴＨＦ：エタノール溶液（０．０５Ｍ）中の１．０モルの水酸化ナトリウム（５１６μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）と反応させた。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１．０モルの塩酸（５４２μＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）で中和し、飽和塩化ナトリウム水溶液間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させ、標題化合物を固体として得た（４９．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率７５．６％）。
【０６６８】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロベンジルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロベンジルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（４９．４ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．１モルを周囲温度にてナトリウムメタノラート（１９５μＬ、０．０９７５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、溶媒を真空で除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、真空で濃縮した。固体を４：１ジクロロメタン−ヘキサンに溶解し、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させ、６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロベンジルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（５１．５ｍｇ、０．０９７４ｍｍｏｌ、収率９９．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．６（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６６９】
実施例１３７
６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６７０】
【化１８２】
2014122241.tif 000206
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（４５．０ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ、収率９４．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６７１】
実施例１３８
６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６７２】
【化１８３】
2014122241.tif 000207
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに３，４−ジクロロフェネチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（３，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（８１．１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率９９．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６７３】
実施例１３９
６−クロロ−７−（４−（２，３−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６７４】
【化１８４】
2014122241.tif 000208
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに２−（２，３−ジクロロフェニル）エタンアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（２，３−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（４３．０ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６７５】
実施例１４０
６−クロロ−７−（４−（４−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６７６】
【化１８５】
2014122241.tif 000209
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに４−メトキシフェネチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（４−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（４９．０ｍｇ、０．０９７２ｍｍｏｌ、収率９９．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６７７】
実施例１４１
６−クロロ−７−（４−（３，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６７８】
【化１８６】
2014122241.tif 000210
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに３，４−ジメトキシフェネチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（３，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（５２．０ｍｇ、０．０９７４ｍｍｏｌ、収率９９．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６７９】
実施例１４２
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６８０】
【化１８７】
2014122241.tif 000211
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチルアミンを使用して調製し、７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（３６．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ、収率９７．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６８１】
実施例１４３
６−クロロ−７−（４−（３−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６８２】
【化１８８】
2014122241.tif 000212
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに３−メトキシフェネチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（３−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（５４．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率９８．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８１．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６８３】
実施例１４４
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６８４】
【化１８９】
2014122241.tif 000213
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに２−（２，４−ジメトキシフェニル）エタンアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（３４．０ｍｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ、収率９９．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６８５】
実施例１４５
６−クロロ−７−（４−（３−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６８６】
【化１９０】
2014122241.tif 000214
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに３−フルオロフェネチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（３−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（４９．７ｍｇ、０．０９９６ｍｍｏｌ、収率９８．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６８７】
実施例１４６
６−クロロ−７−（４−（３−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６８８】
【化１９１】
2014122241.tif 000215
実施例１３６に従い、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに３−メチルフェネチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（３−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（４９．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率９９．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６８９】
実施例１４７
６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６９０】
【化１９２】
2014122241.tif 000216
工程Ａ：２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エタンアミンの調製
４−（トリフルオロメチルチオ）フェニルアセトニトリル（１８３．４ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中０．３モルを、加熱して還流させ、その後、ボラン−硫化メチル複合体（８８．０９μＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の還流後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、その後、５．０モルの塩酸（６０７．９μＬ、３．０４０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物をその後、さらに３０分間加熱して還流させた。３０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、その後、１．０モルの水酸化ナトリウム（４６４４μＬ、４．６４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、脱イオン水で分配させた。有機層を炭酸カリウム９８％粉末で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１分間高真空下で乾燥させ、標題化合物を淡黄色油として得た（１７０．７ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、収率９１．２％）。
【０６９１】
工程Ｂ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
１：１  ＤＣＭ：ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（５０．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エタンアミン（３２．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．４９ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）で順次処理した。１６時間後、反応物をシリカゲルカラムに直接適用し、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（１５％〜６０％）で溶離して、標題化合物を白色固体として得た（７３．３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率９３．９％）。
【０６９２】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（７３．３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、３：１  ＴＨＦ：エタノール溶液（０．０５Ｍ）中の１．０モルの水酸化ナトリウム（５０６μＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）と反応させた。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１．０モルの塩酸（５３１μＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）で中和し、飽和塩化ナトリウム水溶液間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させ、標題化合物を固体として得た（５８．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率８４．２％）。
【０６９３】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（５８．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．１モルを周囲温度にてナトリウムメタノラート（２１３μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、溶媒を真空で除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、真空で濃縮した。固体を４：１ジクロロメタン−ヘキサンに溶解し、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させ、６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（６０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率９８．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６９４】
実施例１４８
６−クロロ−７−（４−（３，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０６９５】
【化１９３】
2014122241.tif 000217
工程Ａ：２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトニトリルの調製
３，５−ジクロロベンジルクロリド（３１５．６ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ中０．２モルをシアン化ナトリウム（１５８．２ｍｇ、３．２２９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で２４時間攪拌させた。２４時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を暗赤色油として得た（１５５．５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、収率５１．８％）。
【０６９６】
工程Ｂ：２−（３，５−ジクロロフェニル）エタンアミンの調製
２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトニトリル（１５５．５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中０．３モルを加熱して還流させ、その後、ボラン−硫化メチル複合体（８７．２０μＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の還流後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、その後、５．０モルの塩酸（６０１．８μｌ、３．００９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を、さらに３０分間加熱して還流させた。３０分後、反応混合物を０℃まで冷却させ、１．０モルの水酸化ナトリウム（４５９７μＬ、４．５９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、脱イオン水で分配させた。有機層を炭酸カリウム９８％粉末で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１分間高真空下で乾燥させ、標題化合物を淡黄色油として得た（１３５．２ｍｇ、０．７１１３ｍｍｏｌ、収率８５．１％）。
【０６９７】
工程Ｃ：エチル６−クロロ−７−（４−（３，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
１：１  ＤＣＭ：ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（５４．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、２−（３，５−ジクロロフェニル）エタンアミン（３０．１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．８７ｍｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）で順次処理した。２４時間後、反応物をシリカゲルカラムに直接適用し、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（１５％〜６０％）で溶離し、標題化合物を白色固体として得た（７６．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率９６．８％）。
【０６９８】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（３，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（３，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（７６．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、３：１
ＴＨＦ：エタノール溶液（０．０５Ｍ）中の１．０モルの水酸化ナトリウム（５５７μｌ、０．５５７ｍｍｏｌ）と反応させた。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１．０モルの塩酸（５８５μｌ、０．５８５ｍｍｏｌ）で中和し、飽和塩化ナトリウム水溶液間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、標題化合物を固体として得た（７２．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率８２．８％）。
【０６９９】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（３，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
６−クロロ−７−（４−（３，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．１モルを周囲温度にてナトリウムメタノラート（２３０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、溶媒を真空で除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、真空で濃縮した。固体を４：１ジクロロメタン−ヘキサンに溶解し、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させ、６−クロロ−７−（４−（３，５−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（６２．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率９９．１％）。
【０７００】
実施例１４９
６−クロロ−７−（４−（３−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７０１】
【化１９４】
2014122241.tif 000218
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（３−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
１：１  ＤＣＭ：ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（５１．６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、３−フェノキシフェネチルアミン（３２．１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．５９ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ）で順次処理した。２４時間後、反応物をシリカゲルカラムに直接適用し、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（１５％〜６０％）で溶離して、標題化合物を白色固体として得た（７１．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率９１．４％）。
【０７０２】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（３−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（３−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（７１．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、３：１  ＴＨＦ：エタノール溶液（０．０５Ｍ）中の１．０モルの水酸化ナトリウム（５０１μｌ、０．５０１ｍｍｏｌ）と反応させた。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１．０モルの塩酸（５２６μｌ、０．５２６ｍｍｏｌ）で中和し、飽和塩化ナトリウム水溶液間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、標題化合物を固体として得た（５６．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率８２．８％）。
【０７０３】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（３−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
６−クロロ−７−（４−（３−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（５６．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．１モルを周囲温度にてナトリウムメタノラート（２０７μｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、溶媒を真空で除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、真空で濃縮した。固体を４：１ジクロロメタン−ヘキサンに溶解し、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させ、６−クロロ−７−（４−（３−フェノキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（５８．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率９８．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４３．９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０７０４】
実施例１５０
６−クロロ−７−（４−（３−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７０５】
【化１９５】
2014122241.tif 000219
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（３−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
１：１  ＤＣＭ：ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１）（４８．８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、２−（３−クロロフェニル）エチルアミン（２２．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．２９ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）で順次処理した。４８時間後、反応物をシリカゲルカラムに直接適用し、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（１５％〜６０％）で溶離し、標題化合物を白色固体として得た（６１．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率９１．７％）。
【０７０６】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（３−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（３−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（６１．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、３：１  ＴＨＦ：エタノール溶液（０．０５Ｍ）中の１．０モルの水酸化ナトリウム（４７５μｌ、０．４７５ｍｍｏｌ）と反応させた。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１．０モルの塩酸（４９９μＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）で中和し、飽和塩化ナトリウム水溶液間で分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、標題化合物を固体として得た（４０．２ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ、収率６９．６％）。
【０７０７】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（３−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
６−クロロ−７−（４−（３−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（４０．２ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．１モルを周囲温度にてナトリウムメタノラート（１６５μＬ、０．０８２７ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、溶媒を真空で除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、真空で濃縮した。固体を４：１ジクロロメタン−ヘキサンに溶解し、真空で濃縮し、高真空下で乾燥させ、６−クロロ−７−（４−（３−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（４２．０ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０７０８】
実施例１５１
６−クロロ−７−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７０９】
【化１９６】
2014122241.tif 000220
実施例１５０に従い、２−（３−クロロフェニル）エチルアミンの代わりに２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（５４．０ｍｇ、０．０９９７ｍｍｏｌ、収率９９．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１７．８（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０７１０】
実施例１５２
６−クロロ−７−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７１１】
【化１９７】
2014122241.tif 000221
実施例１５０に従い、２−（３−クロロフェニル）エチルアミンの代わりに２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（５５．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０７１２】
実施例１５３
６−クロロ−７−（４−（２−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７１３】
【化１９８】
2014122241.tif 000222
実施例１５０に従い、２−（３−クロロフェニル）エチルアミンの代わりに２−フルオロフェネチルアミンを使用して調製し、６−クロロ−７−（４−（２−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを固体として得た（４７．０ｍｇ、０．０９５６ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０７１４】
実施例１５４
６−シアノ−７−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７１５】
【化１９９】
2014122241.tif 000223
工程Ａ：メチル６−シアノ−７−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（０．７ｍｌ）よびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）に溶解した４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（．０５０ｇ、０．１４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（０．０１３５８ｍｌ、０．１５５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０１９４４ｍｌ、０．１５５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４３３９ｍｌ、０．３１１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、過剰のアミン−３官能化シリカゲルと３０分間攪拌し、その後、濾過し、濃縮した。粗材料を分取薄層クロマトグラフィーにより、２５％
ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離して精製し、１９ｍｇの標題化合物を得た（収率２７％）。
【０７１６】
工程Ｂ：６−シアノ−７−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／メタノール（２ｍｌ）に溶解したメチル６−シアノ−７−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（．０１９ｇ、０．０３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．０４５９ｍｌ、０．０４５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩中攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと希ＨＣｌ水溶液間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで１度抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を分取薄層クロマトグラフィーにより、９５：５：１のジクロロメタン／メタノール／酢酸で溶離して精製し、１０ｍｇの標題化合物を得た（収率５４．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
実施例１５５
６−クロロ−７−（４−（４−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（シスおよびトランス異性体の混合物）
【０７１８】
【化２００】
2014122241.tif 000224
工程Ａ：４−フェニルシクロヘキサノンオキシムの調製
９５％エタノール（２０ｍｌ）に溶解した４−フェニルシクロヘキサノン（１．５０ｇ、８．６０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水中５０％のヒドロキシルアミン（５．２７６ｍｌ、８６．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間加熱して還流させた。反応物を周囲温度まで冷却させ、水を徐々に添加することにより生成物を沈殿させた。固体を濾過により収集し、１．０ｇの標題化合物を得た（収率６１．３８％）。
【０７１９】
工程Ｂ：４−フェニルシクロヘキサンアミンの調製
ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した４−フェニルシクロヘキサノンオキシム（．３１０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  水素化アルミニウムリチウム（３．４４ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間加熱して還流させた。反応物を周囲温度まで冷却させ、水（０．１３１ｍｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．１３１ｍｌ）および追加の水（０．３９３ｍｌ）を添加し、反応物を３０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、１００ｍｇの標題化合物をシスとトランスの異性体の１：１混合物として得た（収率３４．８％）。
【０７２０】
工程Ｃ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製（２異性体）
ＤＭＦ（１．２５ｍｌ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．０８９９ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００２９１ｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−４−フェニルシクロヘキサンアミン（０．０６２７ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０５４９ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩中攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上で、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離して精製し、生成物の２つの異性体を得た。第１の溶離異性体を収集し、異性体１と呼んだ（２７ｍｇ）。第２の溶離異性体を異性体２と呼んだ（３２ｍｇ）。これらの異性体の各々の相対配置は決定しなかった。
【０７２１】
工程Ｄ（１）：６−クロロ−７−（４−（４−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、異性体１の調製
３：１  ＴＨＦ／メタノール（１ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（４−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート、異性体１（０．０２７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、水および１Ｍ塩酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２６ｍｇの標題化合物を得た（収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２２】
工程Ｄ（２）：６−クロロ−７−（４−（４−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、異性体２の調製
３：１  ＴＨＦ／メタノール（１ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（４−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート、異性体２（０．０３２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１３ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、水および１Ｍ塩酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３０ｍｇの標題化合物を得た（収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
実施例１５６
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸
【０７２４】
【化２０１】
2014122241.tif 000225
工程Ａ：エチル７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．１５４ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００４９９ｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンアミン（０．０８７５ｍｌ、０．４９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０９４０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上で、ヘキサン中５％〜７０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離して精製し、３７ｍｇの標題化合物を得た（収率１８％）。
【０７２５】
工程Ｂ：７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／メタノール（１ｍｌ）に溶解したエチル７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（．０３７ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を希塩酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３２ｍｇの標題化合物を得た（収率９１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２６】
実施例１５７
６−クロロ−７−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７２７】
【化２０２】
2014122241.tif 000226
工程Ａ：４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシムの調製
９５％エタノール（２０ｍｌ）に溶解した４，４−ジメチルシクロヘキサノン（．５１１ｇ、４．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水中５０％のヒドロキシルアミン（２．４８１ｍｌ、４０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間加熱して還流させた。反応物を周囲温度まで冷却させ、水を添加することにより生成物を沈殿させた。固体を真空濾過により収集し、２０２ｍｇの標題化合物を得た（収率３５％）。
【０７２８】
工程Ｂ：４，４−ジメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩の調製
ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した４，４−ジメチルシクロヘキサノンオキシム（．２０４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  水素化アルミニウムリチウム（３．０３ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間加熱して還流させた。反応物を周囲温度まで冷却させ、水（０．１１５ｍｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（１１５ｍｌ）および追加の水（０．３４５ｍｌ）を添加した。反応物を１５分間攪拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物をジオキサン中の５Ｍの塩化水素で処理し、１０分間攪拌させ、濃縮し、６０ｍｇの標題化合物を得た（収率２５．４％）。
【０７２９】
工程Ｃ：エチル６−クロロ−７−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．０９２１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００２９９ｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５１１ｍｌ、０．３６７ｍｍｏｌ）、および４，４−ジメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（．０６０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０５６２ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上で、ヘキサン中５％〜７０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離して精製し、５６ｍｇの標題化合物を得た（収率４７．２％）。
【０７３０】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（．０５６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩中攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を水および１Ｍ塩酸で希釈した。反応物をＥｔＯＡｃで２度抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４２ｍｇの標題化合物を得た（収率８０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
実施例１５８
６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７３２】
【化２０３】
2014122241.tif 000227
工程Ａ：３−フェニルシクロヘキサノンの調製
１０：１ジオキサン／水（２５ｍｌ）に溶解したフェニルボロン酸（０．６３０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１９３ｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．００８００ｇ、０．０３１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで脱気した。これに、シクロヘクス−２−エノン（．１００ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をねじぶた式バイアル中で１６時間１２０℃まで加熱した。反応物を周囲温度まで冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２度、飽和塩化ナトリウムで１度洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上で、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離して精製し、６０ｍｇの標題化合物を得た（収率３３．３％）。
【０７３３】
工程Ｂ：３−フェニルシクロヘキサノンオキシムの調製
９５％エタノール（２ｍｌ）に溶解した３−フェニルシクロヘキサノン（０．０６０ｇ、０．３４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水中５０％のヒドロキシルアミン（０．２１１０ｍｌ、３．４４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩中攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６０ｍｇの標題化合物を得た（収率９２．０７％）。
【０７３４】
工程Ｃ：３−フェニルシクロヘキサンアミンの調製
ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した３−フェニルシクロヘキサノンオキシム（０．０６０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  水素化アルミニウムリチウム（０．６７ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間加熱して還流させた。反応物を周囲温度まで冷却させ、水（０．０２５４ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．０２５４ｍｌ）および追加の水（０．０７６２ｍｌ）を順次添加し、反応物を１５分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し４１ｍｇの標題化合物を得た（収率７４％）。
【０７３５】
工程Ｄ：エチル６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（８３．９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．７２ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）、および３−フェニルシクロヘキサンアミン（４１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４７．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩中周囲温度で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上で精製し、５８ｍｇの標題化合物を得た（収率４８．７％）。
【０７３６】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／エタノール（１ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（２２８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、その後、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５５ｍｇの標題化合物を得た（収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
実施例１５９
６−クロロ−７−（４−（３−（３−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７３８】
【化２０４】
2014122241.tif 000228
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに３−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
実施例１６０
６−クロロ−７−（４−（３−（４−メチルフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７４０】
【化２０５】
2014122241.tif 000229
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに４−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
実施例１６１
６−クロロ−７−（４−（３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７４２】
【化２０６】
2014122241.tif 000230
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
実施例１６２
６−クロロ−７−（４−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７４４】
【化２０７】
2014122241.tif 000231
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに４−（メチルチオ）フェニルボロン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
実施例１６３
６−クロロ−７−（４−（３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７４６】
【化２０８】
2014122241.tif 000232
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
実施例１６４
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７４８】
【化２０９】
2014122241.tif 000233
工程Ａ〜Ｅ：６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
【０７４９】
工程Ｆ：６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
メタノール（２ｍｌ）に溶解した６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０３２ｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール中の０．５Ｍナトリウムメタノラート（０．１２１ｍｌ、０．０６０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩中攪拌した。反応物を濃縮し、３３ｍｇの標題化合物を得た（収率９９．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７５０】
実施例１６５
６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７５１】
【化２１０】
2014122241.tif 000234
実施例１５８の方法に従い、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
実施例１６６
６−クロロ−７−（４−（３−ｐ−トリルシクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７５３】
【化２１１】
2014122241.tif 000235
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに４−メチルフェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５４】
実施例１６７
６−クロロ−７−（４−（３−（３−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０７５５】
【化２１２】
2014122241.tif 000236
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに３−クロロフェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
実施例１６８
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７５７】
【化２１３】
2014122241.tif 000237
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７５８】
実施例１６９
６−クロロ−７−（４−（３−（３−メチルフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７５９】
【化２１４】
2014122241.tif 000238
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに３−メチルフェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７６０】
実施例１７０
６−クロロ−７−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７６１】
【化２１５】
2014122241.tif 000239
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに試薬３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７６２】
実施例１７１
６−クロロ−７−（４−（３−（３−フルオロフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７６３】
【化２１６】
2014122241.tif 000240
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１０．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７６４】
実施例１７２
６−クロロ−７−（４−（３−（３−（メチルチオ）フェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７６５】
【化２１７】
2014122241.tif 000241
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに３−（メチルチオ）フェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３８．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７６６】
実施例１７３
６−クロロ−７−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７６７】
【化２１８】
2014122241.tif 000242
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに３，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７６８】
実施例１７４
６−クロロ−７−（４−（３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７６９】
【化２１９】
2014122241.tif 000243
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７７０】
実施例１７５
６−クロロ−７−（４−（３−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロペンチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７７１】
【化２２０】
2014122241.tif 000244
実施例１５８の方法に従い、フェニルボロン酸の代わりに４−（メチルチオ）フェニルボロン酸を使用し、シクロヘキセン−２−オンの代わりにシクロペンテン−２−オンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３８．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７７２】
実施例１７６
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７７３】
【化２２１】
2014122241.tif 000245
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブタノール（２２ｍｌ）に溶解した４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（１．０１ｇ、４．２３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８９７ｍｌ、４．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルリン酸アジド（０．９１４７ｍｌ、４．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間加熱して還流させた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上で、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離し、７６０ｍｇの標題化合物を得た（収率５７％）。
【０７７４】
工程Ｂ：４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンアミンの調製
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバメート（０．７６０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、水に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨをｐＨ１３超となるまで添加した。水層を２度ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３７１ｍｇの標題化合物を得た（収率７２．１％）。
【０７７５】
工程Ｃ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００１６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンアミン（０．０４２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩中周囲温度で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６５ｍｇの標題化合物を得た（収率８６％）。
【０７７６】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／エタノール（１ｍｌ）中のエチル６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（０．０６５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、水に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４５ｍｇの標題化合物を得た（収率７３％）。
【０７７７】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
１：１  ＴＨＦ／メタノール（５ｍｌ）中の６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０４５ｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタノール中の０．５Ｍナトリウムメタノラート（０．１７０ｍｌ、０．０８４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３週間攪拌し、その後、濃縮し、４７ｍｇの標題化合物を得た（収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７７８】
実施例１７７
６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７７９】
【化２２２】
2014122241.tif 000246
工程Ａ：３−フェニルシクロブタノンオキシムの調製
９５％エタノール（７ｍｌ）に溶解した３−フェニルシクロブタノン（０．１９８ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水中５０％のヒドロキシルアミン（０．８３００ｍｌ、１３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１６７ｍｇの標題化合物を得た（収率７６．４９％）。
【０７８０】
工程Ｂ：３−フェニルシクロブチルアミンの調製
ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した３−フェニルシクロブタノンオキシム（０．１６７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  水素化アルミニウムリチウム（２．１８ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を３分にわたって滴下した。反応物を４時間加熱して還流させ、その後、周囲温度まで冷却させた。水（０．０８３ｍｌ）、１Ｍ  水酸化ナトリウム（０．０８３ｍｌ）および追加の水（０．２４８ｍｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間攪拌した。反応物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、１０１ｍｇの標題化合物を得た（収率６６．２％）。
【０７８１】
工程Ｃ：エチル６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した３−フェニルシクロブタンアミン（０．１０１ｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．１２９ｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００８３８ｇ，０．０６８６ｍｍｏｌ）、およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０７８９ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間周囲温度で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上で、ヘキサン中５％〜７０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離し、８６ｍｇの標題化合物を得た（収率４９．５％）。
【０７８２】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／エタノール（４ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（０．０８６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩中攪拌した。反応物を濃縮し、水に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６７ｍｇの標題化合物を得た（収率８２％）。
【０７８３】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
メタノール（２ｍｌ）に溶解した６−クロロ−７−（４−（３−フェニルシクロブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（．０６７ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール中の０．５Ｍナトリウムメタノラート（０．２９４ｍｌ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、７０ｍｇの標題化合物を得た（収率９９．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７８４】
実施例１７８
６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７８５】
【化２２３】
2014122241.tif 000247
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（．１００ｇ、０．２６５４ｍｍｏｌ）の溶液に二塩化オキサリル（０．０２７７８ｍｌ、０．３１８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間攪拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１１２ｍｌ、０．６３７０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オール（０．０６４０５ｇ、０．３４５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、バイオタージＳＰ１系上で、ヘキサン中２５％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離して精製し、１１１ｍｇの標題化合物を得た（収率７６．８２％）。
【０７８６】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／エタノール（２ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（．１１１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．４２８ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩中攪拌した。これを濃縮し、水に溶解した。その後、１Ｍ塩酸で酸性化させ、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、８７ｍｇの標題化合物を得た（収率８２．６％）。
【０７８７】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
メタノール（２ｍｌ）に溶解した６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（．０８７ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール中の０．５Ｍナトリウムメタノラート（０．３５４ｍｌ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間攪拌した。それを濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサンに溶解し、再び濃縮し、８７ｍｇの標題化合物を得た（収率９５．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．９（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７８８】
実施例１７９
６−クロロ−７−（４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７８９】
【化２２４】
2014122241.tif 000248
実施例１７８の方法に従い、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールの代わりに３，３−ジメチルブタン−１−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３２．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７９０】
実施例１８０
６−クロロ−７−（４−（２−シクロヘキシルエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７９１】
【化２２５】
2014122241.tif 000249
実施例１７８の方法に従い、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オールの代わりに２−シクロヘキサンアミン塩酸塩を使用し、工程Ａで使用するＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンの量を２．２当量から３．５当量に増加させて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７９２】
実施例１８１
６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７９３】
【化２２６】
2014122241.tif 000250
工程Ａ：４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−３−メチルベンズアミドの調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）中の４−ブロモ−３−メチル安息香酸（０．５００ｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に二塩化オキサリル（０．２２３１ｍｌ、２．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間攪拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８９３４ｍｌ、５．１１５ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．３５５７ｍｌ、２．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間周囲温度で攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンからの再結晶化により精製し、４００ｍｇの標題化合物を得た（収率４８．７８％）。
【０７９４】
工程Ｂ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
アルゴンで脱気したジオキサン（１ｍｌ）に溶解した、４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−３−メチルベンズアミド（０．０８３１ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、エチル６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレート（．０５０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、および２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．０１０４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１３３ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（０．０１００ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をねじぶた式バイアル中に密封し、１００℃まで１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、その後、バイオタージＳＰ１系上に直接投入し、ヘキサン中５％〜７０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離し、２２ｍｇの標題化合物を得た（収率２１％）。
【０７９５】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／エタノール（２ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（．０２２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．０８７ｍｌ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩中攪拌し、その後、濃縮した。残渣を水に溶解し、１Ｍ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、分取薄層クロマトグラフィーにより、９５：５：１のジクロロメタン／メタノール／氷酢酸で溶離して精製し、１１ｍｇの標題化合物を得た（収率５３％）。
【０７９６】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
メタノール（２ｍｌ）に溶解した６−クロロ−７−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０１１ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール中の０．５Ｍナトリウムメタノラート（０．０４６２ｍｌ、０．０２３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよびヘキサンで希釈し、再び濃縮し、１１ｍｇの標題化合物を得た（収率９５．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７９７】
実施例１８２
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−２−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０７９８】
【化２２７】
2014122241.tif 000251
実施例１８１の方法に従い、２−（４−クロロフェニル）エタンアミンの代わりに２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７９９】
実施例１８３
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−３−メチルフェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０８００】
【化２２８】
2014122241.tif 000252
実施例１８１の方法に従い、４−ブロモ−３−メチル安息香酸の代わりに４−ブロモ−２−メチル安息香酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０８０１】
実施例１８４
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０８０２】
【化２２９】
2014122241.tif 000253
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩（０．０３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３０ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上で、２５％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を用い、５６ｍｇの標題化合物を得た（収率８０％）。
【０８０３】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／エタノールの溶液（２ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２２ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、水に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４６ｍｇの標題化合物を得た（収率８７％）。
【０８０４】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
メタノール（１ｍｌ）に溶解した６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（．０４６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール中の０．５Ｍナトリウムメタノラート（０．１８ｍｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。それを濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサンに溶解し、再び濃縮し、４６ｍｇの標題化合物を得た（収率９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．８（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０８０５】
実施例１８５
６−クロロ−７−（４−（２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０８０６】
【化２３０】
2014122241.tif 000254
実施例１８４の方法に従い、２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩の代わりに２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エタノール塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．８（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０８０７】
実施例１８６
６−クロロ−７−（４−（２−シクロペンチルエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０８０８】
【化２３１】
2014122241.tif 000255
実施例１８４の方法に従い、２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩を２−シクロペンチルエタンアミンと置換し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを省略して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４４．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０８０９】
実施例１８７
７−（４−（１−オキサスピロ［４．４］ノナン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン４−カルボン酸ナトリウム
【０８１０】
【化２３２】
2014122241.tif 000256
実施例１８４の方法に従い、２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩を１−オキサスピロ［４．４］ノナン−３−アミンと置換し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを省略して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０８１１】
実施例１８８
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０８１２】
【化２３３】
2014122241.tif 000257
工程Ａ：［Ｎ−［（ｐ−ニトロフェニル）スルホニル］イミノ］フェニルヨージナンの調製
０℃のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．６２８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．４１０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードベンゼンジアセタート（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで温め、４時間攪拌した。反応物を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、９８０ｍｇの標題化合物を得た（収率７８．１％）。
【０８１３】
工程Ｂ：２−（４−クロロフェニル）−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジンの調製
アルゴンで脱気した無水アセトニトリル（２．５ｍｌ）中の１−クロロ−４−ビニエルベンゼン（０．１１９５ｍｌ、０．９９５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０１８５６ｇ、０．０４９７９ｍｍｏｌ）および４オングストロームのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）の懸濁液に、［Ｎ−［（ｐ−ニトロフェニル）スルホニル］イミノ］フェニルヨージナン（０．６０３７ｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）を少しずつ、２時間にわたり、固体として添加した。それを一晩中アルゴン下で攪拌させ、その後、バイオタージＳＰ１系上に直接投入し、ヘキサン中２〜３０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離し、２７６ｍｇの標題化合物を得た（収率８１．８％）。
【０８１４】
工程Ｃ：Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
２−（４−クロロフェニル）−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン（．２７６ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を８ｍｌのメタノールおよび４ｍｌのジクロロメタンに溶解した。反応物を周囲温度で５日間攪拌し、その後濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上で、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離し、２３１ｍｇの標題化合物を得た（収率７６．５％）。
【０８１５】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルカルバメートの調製
４９：１のアセトニトリル／ＤＭＳＯ（１５  ｍｌ）に溶解したＮ−（２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．２３１ｇ、０．６２３０ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（０．１９１０ｍｌ、１．８６９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３４４４ｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃まで３時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７９８ｇ、３．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗材料をバイオタージＳＰ１系上に直接投入し、ヘキサン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離し、１２９ｍｇの標題化合物を得た（収率７２．４６％）。
【０８１６】
工程Ｅ：２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエタンアミンの調製
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルカルバメート（０．１２９ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、水に溶解した。水酸化ナトリウム（１Ｍ）を、ｐＨ１３超となるまで添加した。混合物をジクロロメタンで２度抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７１ｍｇの標題化合物を得た（収率８４．７％）。
【０８１７】
工程Ｆ：エチル６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエタンアミン（０．０７１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０２２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩中攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上に投入し、ヘキサン中５％〜７０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離し、６７ｍｇの標題化合物を得た（収率７７％）。
【０８１８】
工程Ｇ：６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／エタノール（２ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（０．０６７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間攪拌し、その後、濃縮し、水で希釈し、１Ｍ塩酸で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５６ｍｇの標題化合物を得た（収率８８％）。
【０８１９】
工程Ｈ：６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
メタノール（２ｍｌ）に溶解した６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０５６ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール中の０．５Ｍナトリウムメタノラート（０．２２８ｍｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよびヘキサンに溶解し、濃縮し、５６ｍｇの標題化合物を得た（収率９５．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．８（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０８２０】
実施例１８９
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【０８２１】
【化２３４】
2014122241.tif 000258
工程Ａ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリルの調製
無希釈トリメチルシランカルボニトリル（７．６２ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ）に溶解した２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（０．０９１２ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２度、飽和塩化ナトリウムで１度洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．５７ｇの標題化合物を得た（収率１００％）。
【０８２２】
工程Ｂ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フルオロアセトニトリルの調製
−７８℃でアルゴン下の、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリル（１．５７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１．５１ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した。反応物をこの温度で２０分間攪拌し、その後０℃まで温め、さらに３０分間攪拌させた。反応物を氷水と飽和重炭酸ナトリウムの混合物上に注ぎ、３０分間攪拌させた。混合物をエーテルで２度抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１．０５ｇの標題化合物を得た（収率８９％）。
【０８２３】
工程Ｃ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フルオロエタンアミンの調製
ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フルオロアセトニトリル（０．２６３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＤＭＳ複合体（０．１３４ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン下、１時間加熱して還流させた。反応物を周囲温度まで冷却し、０．４ｍｌの濃塩酸を添加した。反応混合物を再び３０分間加熱して還流させ、その後、周囲温度まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウムで、ｐＨが１３に到達するまで処理した。反応物をエーテルで３度抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２１７ｍｇの標題化合物を得た（収率８０．９％）。
【０８２４】
工程Ｄ：エチル６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フルオロエタンアミン（０．１２６ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．１１４ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０４１２ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０６９７ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をバイオタージＳＰ１系上に投入し、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃの直線勾配を用いて溶離し、１６１ｍｇの標題化合物を得た（収率９３．８％）。
【０８２５】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／エタノール（４ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フルオロエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（０．１６１ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．３４１ｍｌ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３日間周囲温度で攪拌した。反応物を濃縮し、水に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１２１ｍｇの標題化合物を得た（収率７９．７％）。
【０８２６】
工程Ｆ：６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製
メタノール（２ｍｌ）に溶解した６−クロロ−７−（４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−フルオロエチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．１２２ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール中の０．５Ｍナトリウムメタノラート（０．４７６ｍｌ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩中攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサンに溶解し、再び濃縮し、１２２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（収率９６．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．７（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０８２７】
表１は本明細書で記載した方法により製造した追加の化合物を提供する。
【０８２８】
【表１−１】
2014122241.tif 000259
【０８２９】
【表１−２】
2014122241.tif 000260
【０８３０】
【表１−３】
2014122241.tif 000261
【０８３１】
【表１−４】
2014122241.tif 000262
【０８３２】
【表１−５】
2014122241.tif 000263
【０８３３】
【表１−６】
2014122241.tif 000264
【０８３４】
【表１−７】
2014122241.tif 000265
【０８３５】
【表１−８】
2014122241.tif 000266
【０８３６】
【表１−９】
2014122241.tif 000267
実施例２３３
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【０８３７】
【化２３５】
2014122241.tif 000268
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩（調製８、２３．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１６．８ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌させた（固体は溶液にならなかった）。これに、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１、３７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２３．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物を一晩中攪拌させた（すべての固体が２時間後に溶液となった）。反応物をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）で希釈し、６００ｍＬの１Ｍ塩酸、飽和重炭酸塩水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を熱酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（１．５Ｌ）の添加により結晶化し、エチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを得た（５１．１ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）。
【０８３８】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（３１．０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩中周囲温度で攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーにより決定すると反応は完了していた。反応物を濃縮して約２５％の体積とし、１００ｍｌのＥｔＯＨおよび１００ｍｌの水に溶解し、１０ｍｌの濃ＨＣｌで攪拌しながら酸性化した。生成物は最初油状であったが、固体になった。固体を濾過により収集し、２００ｍｌの水で洗浄し、６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を白色固体として得た（２４．７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）。
【０８３９】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
ジクロロメタンに溶解した三塩化ホウ素の攪拌冷却（０℃）溶液（１３．６ｍＬ、１．０Ｍ、７ｅｑ．）に、固体６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２分にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、８時間攪拌し、その後３５℃まで２４時間加熱した。反応物を５ｍＬの水で反応停止処理し（最初の２ｍＬ添加中に著しい泡立ちが観察された）、その後、６ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加し、ｐＨを４にした。最後の１ｍＬを添加中、下方の有機層中にかなりの量の沈澱物が形成した。温浴を除去し、氷浴と置換した。材料を５分間氷浴中で攪拌し、その後、固体を中程度フリット上で収集し、５ｍＬの冷ＭＴＢＥで１度洗浄した。この材料をバイオタージクロマトグラフィーにより、メタノールを含む酢酸エチルを用いて精製し、所望の６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を得た（１９５ｍｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｎｅｇ）  ｍ／ｚ  ＝  ５００。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４５（ｔ，１Ｈ），７．８２，（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０８４０】
実施例２３４
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２およびナトリウム塩の調製
【０８４１】
【化２３６】
2014122241.tif 000269
工程Ａ：エチル７−（４−（２−ブロモ−４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１、１．３２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタンアミン（調製５、０．９０４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、周囲温度で１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８０６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で５時間攪拌した後、溶液を１００ｍＬの水で希釈し、さらに１０分攪拌し、その後酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ）により、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離して精製し、エチル７−（４−（２−ブロモ−４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを白色固体として得た（１．２１ｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ  ＝５９４。
【０８４２】
工程Ｂ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
２ｍＬのトルエン中のエチル７−（４−（２−ブロモ−４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、周囲温度で、水（０．１ｍＬ）、リン酸カリウム（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（０．４３５ｍｍｏｌ）を順次、撹拌しながら添加した。三方パージ弁を備えた窒素バルーンを取り付け、フラスコを真空にし、５度窒素で再充填した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、再び、フラスコを真空にし、５度窒素を再充填した。混合物を１００℃に設定した油浴中で窒素バルーン下撹拌した。４時間後、混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの水で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、振盪後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、褐色油を得た。この材料をバイオタージ２５Ｓカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーにより、７５／２５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、８３ｍｇのエチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを無色油として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５４。
【０８４３】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
周囲温度の１．４ｍＬのテトラヒドロフランおよび０．７ｍＬのエタノールの混合物に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０．６０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られたわずかに濁った混合物を周囲温度で１時間激しく撹拌し、その後、薄層クロマトグラフィー（９０／１０／１クロロホルム／メタノール／ＨＯＡｃ）により反応が完了したことを決定した。反応混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２．５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、その後、分液漏斗に移した。振盪後、有機層を２ｍＬブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、６１ｍｇの６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を無色油として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２６。
【０８４４】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２の単離
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸のラセミ混合物をメタノールに溶解し、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＪ−Ｈカラム（３×１５ｃｍ）を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、メタノール／二酸化炭素、１００ｂａｒで溶離し、１ｍＬの注入および７０ｍＬ／分の流速を使用して分離した。ピーク２を含む画分を収集し、揮発成分を除去して、６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝  ５２６。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。
【０８４５】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２のナトリウム塩の調製
工程Ｄで得られた材料（ピーク２、８３ｍｇ）を１ｍＬのメタノールに溶解し、０．０２６ｍＬのメタノール中２５％ナトリウムメトキシドを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルから蒸発させ、６０ｍｇの６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２、ナトリウム塩をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）：  ｍ／ｚ＝５２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  ８．５８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｔ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，１Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）．      Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｏｔａｔｉｏｎ：  ［ａ］２５Ｄ  ＝  −１６．６３°（ｃ  ＝  １．００，ＭｅＯＨ）。
【０８４６】
工程Ｄで記載したキラル分離中、ピーク１を含む画分を収集し、６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体１を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２６。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。鏡像異性体１のナトリウム塩をその後、工程Ｅで提供した様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２６。鏡像異性体１のナトリウム塩は、実施例Ａで記載したアッセイ法で試験すると、鏡像異性体２のナトリウム塩よりも活性が低いことがわかった。
【０８４７】
実施例２３５
６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２およびナトリウム塩の調製
【０８４８】
【化２３７】
2014122241.tif 000270
工程Ａ：エチル７−（４−（２−メトキシ−４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１、１．９０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシ−４−ブロモフェニル）エタンアミン（調製６、１．２８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、周囲温度の１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で４時間攪拌した後、溶液を１５０ｍＬの水で希釈し、さらに１０分攪拌し、その後酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加し、層分離を可能にした。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ４０Ｍ）により、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離して精製し、エチル７−（４−（２−メトキシ−４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを淡黄色固体として得た（１．８１ｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５９０。
【０８４９】
工程Ｂ：エチル７−（４−（２−メトキシ−４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートの調製
２ｍＬのトルエン中の７−（４−（２−メトキシ−４−ブロモフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、周囲温度で、０．１ｍＬの水、リン酸カリウム（１４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を順次、撹拌しながら添加した。三方パージ弁を備えた窒素バルーンを取り付け、フラスコを真空にし、５度窒素で再充填した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、再び、フラスコを真空にし、５度窒素を再充填した。混合物をその後１００℃に設定した油浴中で窒素バルーン下撹拌した。３．５時間後、混合物を周囲温度まで冷却し、薄層クロマトグラフィー（５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により反応が完了したと決定した。混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの水で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、振盪後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、褐色油を得た。粗材料をバイオタージ２５Ｓカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーにより、７５／２５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、７３ｍｇのエチル７−（４−（２−メトキシ−４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートを無色油として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５０。
【０８５０】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
周囲温度の１．２ｍＬのＴＨＦおよび０．６ｍＬのエタノールの混合物に溶解したエチル７−（４−（２−メトキシ−４−シクロプロピルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０．５３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。得られたわずかに濁った混合物を周囲温度で激しく撹拌した。１時間後、反応混合物を６ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、その後、分液漏斗に移した。振盪後、有機層を２ｍＬブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、６２ｍｇの６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を無色油として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２３。
【０８５１】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２の単離
６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸のラセミ混合物をメタノールに溶解し、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＪ−Ｈカラム（３×１５ｃｍ）を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、メタノール／二酸化炭素、１００ｂａｒで溶離し、１ｍＬの注入および６０ｍＬ／分の流速を使用して分離した。ピーク２を含む画分を収集し、揮発成分を除去して、６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝  ５２２。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。
【０８５２】
工程Ｅ：６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２のナトリウム塩の調製
上記で得られた材料（ピーク２、６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、１０．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＴＨＦおよび７５ｍｌのＥｔＯＨに溶解した。溶液をナトリウムメトキシド（４１．０ｍｌのメタノール中０．５Ｍ、２０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は溶液のままであり、５分間撹拌した。フラスコの側面を５０ｍｌのエタノールですすぎ、混合物を真空で濃縮した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を真空で濃縮した。残渣を５５℃（砂浴温度）の高真空下に６０時間置き、（Ｓ）−６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムを白色固体として得た（１１．３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０８５３】
工程Ｄで記載したキラル分離中、ピーク１を含む画分を収集し、６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体１を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２２。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。鏡像異性体１のナトリウム塩をその後、工程Ｅで提供した様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２２。鏡像異性体１のナトリウム塩は、実施例Ａで記載したアッセイ法で試験すると、鏡像異性体２のナトリウム塩よりも活性が低いことがわかった。
【０８５４】
実施例２３６
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２およびナトリウム塩の調製
【０８５５】
【化２３８】
2014122241.tif 000271
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
周囲温度の６ｍＬのＤＭＦに溶解した４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１、０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および２−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェニル）エタンアミン（調製７、０．４８ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、便宜上周囲温度で一晩中攪拌した。溶液を６０ｍＬの水で希釈し、１０分攪拌した後、混合物を分液漏斗に移し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、層分離を可能にした。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をバイオタージ４０Ｍ上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、７０／３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、０．５６ｇのエチル６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを白色のガラス状物質として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５７８。
【０８５６】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
周囲温度の１０ｍＬのテトラヒドロフランおよび５ｍＬのエタノールの混合物に溶解した６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（０．５６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３．９ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られたわずかに濁った混合物を周囲温度で激しく撹拌し、反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの１Ｍ  塩酸水溶液を含む分液漏斗に注ぎ入れた。振盪後、有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、０．６０ｇの淡黄色油を得た。ナトリウム塩に変換するために、材料を１０ｍＬのメタノールに溶解し、０．２２ｍＬのメタノール中２５％のナトリウムメトキシドを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルから蒸発させ、０．５４ｇの６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸をオフホワイトのガラス状物質として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５０。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝５４８。
【０８５７】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２の単離
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸のラセミ混合物をメタノールに溶解し、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（３×１５ｃｍ）を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、メタノール／二酸化炭素、１００ｂａｒで溶離し、１ｍＬの注入および７０ｍＬ／分の流速を使用して分離した。ピーク２を含む画分を収集し、揮発成分を除去して、６−クロロ−７−（４−（４−シクロプロピル−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５０。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。
【０８５８】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２のナトリウム塩の調製
工程Ｃで得られた材料（ピーク２、０．５６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解し、０．２２ｍＬのメタノール中２５％のナトリウムメトキシドを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルから蒸発させ、０．５４ｇの６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２のナトリウム塩をオフホワイトのガラス状物質として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５０。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝５４８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  ８．５０（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｔ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０８５９】
工程Ｃで記載したキラル分離中、ピーク１を含む画分を収集し、６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体１を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５０。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。鏡像異性体１のナトリウム塩をその後、工程Ｄで提供した様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５０。鏡像異性体１のナトリウム塩は、実施例Ａで記載したアッセイ法で試験すると、鏡像異性体２のナトリウム塩よりも活性が低いことがわかった。
【０８６０】
実施例２３７
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２およびナトリウム塩の調製
【０８６１】
【化２３９】
2014122241.tif 000272
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン塩酸塩（調製８、２３．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１６．８ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌させた（固体は溶液にならなかった）。これに、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１、３７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２３．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物を一晩中攪拌させた（すべての固体が２時間後に溶液となった）。反応物をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）で希釈し、６００ｍＬの１Ｍ塩酸、飽和重炭酸塩水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を熱酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（１．５Ｌ）の添加により結晶化し、エチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを得た（５１．１ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）。
【０８６２】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
３：１  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶解したエチル６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（３１．０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩中周囲温度で攪拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーで決定すると反応は完了していた。反応物を濃縮して約２５％の体積とし、１００ｍｌのＥｔＯＨおよび１００ｍｌの水に溶解し、１０ｍｌの濃ＨＣｌで攪拌しながら酸性化した。生成物は最初油状であったが、固体になった。固体を濾過により収集し、２００ｍｌの水で洗浄し、６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を白色固体として得た（２４．７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）。
【０８６３】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２の単離
６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸のラセミ混合物をメタノールに溶解し、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（３×１５ｃｍ）を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、メタノール／二酸化炭素、１００ｂａｒで溶離し、１ｍＬの注入および７０ｍＬ／分の流速を使用して分離した。ピーク２を含む画分を収集し、揮発成分を除去して、６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１６。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。
【０８６４】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２のナトリウム塩の調製
上記で得られた材料（ピーク２、３２．４ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に懸濁させ、続いて、メタノール中のナトリウムメタノラート（１２５ｍｌ、６２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２分間撹拌させ、この時点で、全て溶液から沈殿した。混合物をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）で希釈し、ロータリーエバポレータ上で濃縮させた。残渣を５００ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、２度濃縮し、残留ＭｅＯＨを全て除去し、６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体２のナトリウム塩を自由流動固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）  ｍ／ｚ  ＝  ５１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）．    Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｏｔａｔｉｏｎ：    ［ａ］２５Ｄ  ＝  −１７．４６°（ｃ  ＝  １．００，ＭｅＯＨ）。
【０８６５】
工程Ｃで記載したキラル分離中、ピーク１を含む画分を収集し、６−クロロ−７−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体１を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１６。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。鏡像異性体１のナトリウム塩をその後、工程Ｄで提供した様式と同様の様式で調製した。鏡像異性体１のナトリウム塩は、実施例Ａで記載したアッセイ法で試験すると、鏡像異性体２のナトリウム塩よりも活性が低いことがわかった。
【０８６６】
実施例２３８
６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２およびナトリウム塩の調製
【０８６７】
【化２４０】
2014122241.tif 000273
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１、０．７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の一部をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ジクロロメタン（１．０２ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリルおよびＤＭＦ（１滴）を添加した。１０分間撹拌した後、２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン（調製９、０．４４８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１３ｍｌ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物をバイオタージ２５カートリッジ上に直接投入し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、エチル６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートを得た（６２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率５８．１％）。
【０８６８】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
エチル６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）で希釈し、続いて、水酸化ナトリウム（６９２μＬの１Ｍ水溶液、０．６９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（５００μＬ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料を２つの０．５ｍｍ分取シリカゲルプレートを用い、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製し、６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を得た（６１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率６４．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０８６９】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２の単離
６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸のラセミ混合物をメタノールに溶解し、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（３×１５ｃｍ）を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、メタノール／二酸化炭素、１００ｂａｒで溶離し、１ｍＬの注入および７０ｍＬ／分の流速を使用して分離した。ピーク２を含む画分を収集し、揮発成分を除去して、６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２を得た。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｔ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０８７０】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２のナトリウム塩の調製
６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００μＬ）で希釈し、続いて、ナトリウムメトキシド（１８２μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、真空下に一晩中置いた。残渣をエタノールに再懸濁させ、濃縮した。材料を真空下、６０℃で５時間、その後周囲温度で一晩中乾燥させ、６−クロロ−７−（４−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２のナトリウム塩を白色固体として得た（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）。
【０８７１】
実施例２３９
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２およびナトリウム塩の調製
【０８７２】
【化２４１】
2014122241.tif 000274
工程Ａ：エチル６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製１、９．０９９ｍｌ、３．１８５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８３２１ｍｌ、４．７７７ｍｍｏｌ），２−（２，４−ジメトキシフェニル）エタンアミンヘミスルフェート（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている、０．９５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．７３２６ｇ、３．８２２ｍｍｏｌ）、および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．１３００ｇ、０．９５５４ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応物を１４時間攪拌した。反応物を酢酸エチルとブラインの間で分配させ、有機層を真空で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製した。２０〜７５％の酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、エチル６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た（１．２５５ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）。
【０８７３】
工程Ｂ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
２：１  ＴＨＦ／エタノール（２５ｍｌ）中のエチル６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（１．２５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて水酸化ナトリウム（９．２６ｍｌ、９．２６ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、ＨＰＬＣにより完全な、より極性のピークへの明確な変換が示された。反応物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（９．７２ｍｌ、９．７２ｍｍｏｌ）で酸性化した。ブラインを添加し、反応物を分液漏斗に移した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層は、単一スポット（数滴のＡｃＯＨを有するＣＨＣｌ３中の１０％  ＭｅＯＨ）を示した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、１．２ｇの６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１２。
【０８７４】
工程Ｃ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２の単離
６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸のラセミ混合物をメタノールに溶解し、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（３×１５ｃｍ）を使用する超臨界流体クロマトグラフィーにより、メタノール／二酸化炭素、１００ｂａｒで溶離し、１ｍＬの注入および７０ｍＬ／分の流速を使用して分離した。ピーク２を含む画分を収集し、揮発成分を除去して、６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２を得た。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。
【０８７５】
工程Ｄ：６−クロロ−７−（４−（２，４−ジクロロ−６−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体のナトリウム塩の調製
上記で得られた材料（ピーク２、３２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を３：１  ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（総体積２ｍｌ）に溶解し、急速撹拌しながら周囲温度にてナトリウムメタノラート、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ（１２５μｌ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応物を真空で濃縮し、白色半固体とし、これを酢酸エチルに懸濁させ、濃縮し白色固体とした。固体をエタノールに懸濁させ、懸濁液を真空（５０℃のロータリーエバポレータで４ｔｏｒｒ）で濃縮し、得られた固体を高真空下で２４時間乾燥させ、３３ｍｇの鏡像異性体２のナトリウム塩を白色固体として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ  ＝５１２。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝５１０。
【０８７６】
工程Ｃで記載したキラル分離中、ピーク１を含む画分を収集し、６−クロロ−７−（４−（２，４−ジメトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体１を得た。ラセミ材料と比較してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＱＤ−ＡＸカラムを用いて測定すると、キラル純度（ｅｅ）は９８％超であった。鏡像異性体１のナトリウム塩をその後、工程Ｄで記載した様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ，ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１２。鏡像異性体１のナトリウム塩は、実施例Ａで記載したアッセイ法で試験すると、鏡像異性体２のナトリウム塩よりも活性が低いことがわかった。
【外国語明細書】
2014122241000001.pdf