(57)【要約】【課題】標的と生体分子との特異的な反応を高精度に検出する。【解決手段】標的を含む検体を収容する保持容器を有する基板と、保持容器の空間内に設けられ、標的と特異的に反応可能な生体分子を支持する生体分子支持領域を有する支持部と、を備える。生体分子支持領域は、保持容器の空間を形成する側壁の上端部よりも低い位置に設けられる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的を含む検体を収容する保持容器を有する基板と、
前記保持容器の空間内に設けられ、前記標的と特異的に反応可能な生体分子を支持する生体分子支持領域を有する支持部と、を備え、
前記生体分子支持領域は、前記保持容器の空間を形成する側壁の上端部よりも低い位置に設けられる、
検査用パッケージ。
【請求項２】
前記生体分子支持領域は、前記保持容器の最低部よりも高い位置に設けられる、
請求項１に記載の検査用パッケージ。
【請求項３】
前記保持容器における前記生体分子支持領域よりも低い部分は、前記生体分子支持領域の周囲に設けられる請求項２に記載の検査用パッケージ。
【請求項４】
前記生体分子支持領域よりも低い部分は、前記生体分子支持領域から離間するのに従って、漸次下方へ向かう傾斜面を備える請求項３に記載の検査用パッケージ。
【請求項５】
前記生体分子支持領域よりも低い部分は、前記生体分子支持領域を通る鉛直軸線周りの所定方向に進むに従って、前記生体分子支持領域まで漸次上昇する螺旋面を備える請求項３に記載の検査用パッケージ。
【請求項６】
前記生体分子支持領域は、前記保持容器における前記検体の上面よりも低い位置に設けられる、
請求項１から請求項５の何れか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項７】
前記生体分子支持領域は、少なくとも前記標的を観察するための光学系の光軸と前記生体分子支持領域及び前記上端部を結ぶ線とのなす角が、該光学系のＮＡより大きくなる位置に設けられる、
請求項１から請求項６の何れか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項８】
前記上端部は、前記標的を観察する時に、前記光学系の光軸方向又は該光軸方向と平行方向において前記保持容器のうち前記光学系に最も近い部分である、
請求項７に記載の検査用パッケージ。
【請求項９】
前記支持部は、前記保持容器の表面から前記保持容器の空間内へ突出した形状を有する、
請求項１から請求項８の何れか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項１０】
前記支持部は、前記側壁の表面から前記空間内に突出した形状を有する請求項９に記載の検査用パッケージ。
【請求項１１】
前記支持部は、前記保持容器の最低部との間に前記検体を収容する空間を形成する請求項１０に記載の検査用パッケージ。
【請求項１２】
前記保持容器の空間を負圧吸引する吸引装置を備える請求項１から１１のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項１３】
前記生体分子支持領域には、前記生体分子を有する生体分子アレイが支持される請求項１から１２のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項１４】
前記生体分子支持領域に開口する開口部を負圧吸引して、前記生体分子アレイを前記生体分子支持領域に支持させる支持装置を備える請求項１３に記載の検査用パッケージ。
【請求項１５】
第１面に開口して設けられた溝部に、標的を含む検体を収容する保持空間が内面に囲まれて形成された基板を備え、
前記溝部に、前記標的と特異的に反応可能な生体分子を前記第１面よりも低い所定位置に支持する支持領域と、前記内面に開口し前記保持空間と連通して設けられた第２溝部と、
を備える検査用パッケージ。
【請求項１６】
前記内面は、前記保持空間の底部に配置される底面と、前記保持空間の周囲に配置される側面とを備え、
前記支持領域は前記底面に設けられ、
前記第２溝部は前記底面における前記支持領域の周囲に設けられる請求項１５に記載の検査用パッケージ。
【請求項１７】
前記第２溝部は、前記底面に沿った方向で前記支持領域から離間するのに従って、漸次下方へ向かう傾斜面を備える請求項１６に記載の検査用パッケージ。
【請求項１８】
前記第２溝部は、前記支持領域を通る鉛直軸線周りの所定方向に進むに従って、前記底面まで漸次上昇する螺旋面を備える請求項１６に記載の検査用パッケージ。
【請求項１９】
前記第１面と前記内面との交差部に設けられ、前記溝部の底部から前記第１面に向かうに従って漸次拡径するテーパ面を備える請求項１５から１８のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項２０】
前記溝部の周囲に設けられ、前記第１面よりも高く突出して形成された突出壁を備える請求項１５から１９のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項２１】
前記第２溝部を負圧吸引する吸引装置を備える請求項１５から２０のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項２２】
前記支持領域には、前記生体分子を有する生体分子アレイが支持される請求項１５から２１のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項２３】
前記支持領域に開口する開口部を負圧吸引して、前記生体分子アレイを前記支持領域に支持させる支持装置を備える請求項２２に記載の検査用パッケージ。
【請求項２４】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の検査用パッケージにおける前記保持容器に前記検体を分注した後に、所定の光学系を用いて前記標的に光を照射して前記標的と前記生体分子との親和性を検出すること、を含む検出方法。
【請求項２５】
前記上端部よりも低い前記生体分子支持領域の位置は、前記所定の光学系のＮＡに基づいて設定される請求項２４に記載の検出方法。
【請求項２６】
請求項１５から２３のいずれか一項に記載の検査用パッケージにおける前記保持空間に前記検体を分注した後に、所定の光学系を用いて前記標的に光を照射して前記標的と前記生体分子との親和性を検出すること、を含む検出方法。
【請求項２７】
前記生体分子を支持する、前記第１面よりも低い前記所定位置は、前記所定の光学系のＮＡに基づいて設定される請求項２４に記載の検出方法。
【請求項２８】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の検査用パッケージにおける前記保持容器に前記検体を分注することと、
前記検体を分注した後に、前記検体に含まれる前記標的と前記生体分子との親和性を検出することと、
を含む生体分子アレイのスクリーニング方法。
【請求項２９】
請求項１５から２３のいずれか一項に記載の検査用パッケージにおける前記保持空間に前記検体を分注することと、
前記検体を分注した後に、前記検体に含まれる前記標的と前記生体分子との親和性を検出することと、
を含む生体分子アレイのスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検査用パッケージ、検出方法及び生体分子アレイのスクリーニング方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
例えば、生体分子の蛍光測定に用いられるウェルプレートとして、板状のプレート上にシール材を介して格子状の枠部材を設けることによって複数のウェルを区画形成したプレートが知られている（例えば、下記特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００５−５１３４５７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上述したような従来技術には、以下のような問題が存在する。
微小の試料を高精度に蛍光検出する場合、検出器と試料とを可能な限り接近させることが好ましい。しかし、従来、試料がウェル（例、凹部）の底部に配されるために高精度検出には限界がある。そこで、ウェルの深さを浅くすることも考えられるが、この場合には、ウェル内に分注可能な検体の量が少なくなり、反応に必要な検体量を十分に確保できない可能性がある。
【０００５】
本発明は、以上のような点を考慮してなされたもので、標的と生体分子との特異的な反応を高精度に検出できる検査用パッケージ、検出方法及び生体分子アレイのスクリーニング方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様に従えば、標的を含む検体を収容する保持容器を有する基板と、保持容器の空間内に設けられ、標的と特異的に反応可能な生体分子を支持する生体分子支持領域を有する支持部と、を備え、生体分子支持領域は、保持容器の空間を形成する側壁の上端部よりも低い位置に設けられる、検査用パッケージが提供される。
【０００７】
本発明の第２の態様に従えば、第１面に開口して設けられた溝部に、標的を含む検体を収容する保持空間が内面に囲まれて形成された基板を備え、溝部に、標的と特異的に反応可能な生体分子を第１面よりも低い所定位置に支持する支持領域と、内面に開口し前記保持空間と連通して設けられた第２溝部と、を備える検査用パッケージが提供される。
【０００８】
本発明の第３の態様に従えば、第１の態様の検査用パッケージにおける保持空間に検体を分注した後に、所定の光学系を用いて標的に光を照射して標的と生体分子との親和性を検出すること、を含む検出方法が提供される。
本発明の第４の態様に従えば、第２の態様の検査用パッケージにおける保持空間に検体を分注した後に、所定の光学系を用いて標的に光を照射して標的と生体分子との親和性を検出すること、を含む検出方法が提供される
第１の態様の検査用パッケージにおける保持空間に検体を分注することと、検体を分注した後に、所定の光学系を用いて標的に光を照射して検査することと、を含む検査方法が提供される。
【０００９】
本発明の第５の態様に従えば、第１の態様の検査用パッケージにおける保持容器に検体を分注することと、検体を分注した後に、検体に含まれる標的と生体分子との親和性を検出することと、を含む生体分子アレイのスクリーニング方法が提供される。
本発明の第６の態様に従えば、第２の態様の検査用パッケージにおける保持空間に検体を分注することと、検体を分注した後に、検体に含まれる標的と生体分子との親和性を検出することと、を含む生体分子アレイのスクリーニング方法が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明では、標的と生体分子との特異的な反応を高精度に検出することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】第１実施形態に係るチッププレートＣＰの外観斜視図。
【図２】第１実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図３】第１実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図４】測定装置２０の一例を示す図。
【図５】第２実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図６】第３実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図７】第４実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図８】第４実施形態に係るウェル部ＷＬの平面図。
【図９】第５実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図１０】第６実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図１１】第７実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図１２】第８実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図１３】第９実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図１４】第１０実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図１５】第１１実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【図１６】第１２実施形態に係るウェル部ＷＬの断面図。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の検査用パッケージ、検出方法及びスクリーニング方法の実施の形態を、図１ないし図１６を参照して説明する。
【００１３】
［第１実施形態］
まず、検査用パッケージ、検出方法及びスクリーニング方法の第１実施形態について、図１乃至図４を参照して説明する。
【００１４】
図１は、検査用パッケージＰＧを構成するチッププレートＣＰの外観斜視図である。
検査用パッケージＰＧは、検体に含まれる標的と生体分子との反応検査（スクリーニング）に用いられるものであって、図１に示すように、チッププレート（基板）ＣＰを備えている。
【００１５】
チッププレートＣＰは、例えば、平面視矩形の平板状の基板であり、表面（第１面）ＣＰａに所定ピッチでマトリクス状に複数（図１では１２列×８列）配置されたウェル部ＷＬを備えている。チッププレートＣＰの材質としては、検体に対する耐性を備えるものであれば、特に制限がなく、例えば、ガラス材、プラスチック、樹脂材、シリコン基板等を用いることができる。
【００１６】
図２に、ウェル部ＷＬの断面詳細の一例を示す。
図２に示すように、ウェル部ＷＬは、標的を含む検体Ｋ（図３参照）を収容する平面視円形の保持容器を構成するものであって、底壁１１及び側壁１２に囲まれ表面ＣＰａを開口部１５とする保持空間（空間）１３を備えている。
【００１７】
底壁１１における中心には、開口部１５に向けて突出する支持部６０が設けられている。支持部６０は、平坦な頂面にバイオチップ（生体分子アレイ）ＢＣを支持する支持領域（生体分子支持領域）６１を備えている。支持領域６１は、支持されたバイオチップＢＣの生体分子７２（後述）が表面ＣＰａよりも低い位置となるように、側壁１２の上端部よりも低い位置に設けられている。また、支持領域６１は、当該支持領域６１と側壁１２の上端部とを結ぶ線と、後述する対物レンズ（観察光学系）３２の光軸との成す角度が、対物レンズ３２のＮＡよりも大きくなる位置に設けられる。
【００１８】
バイオチップ（生体分子アレイ）ＢＣは、基材７１の開口部１５側に固定された生体分子７２を備えるものであって、基材７１の裏面側において支持部６０の支持領域６１に接着剤や両面テープ等の接着材により固定されている。バイオチップＢＣは、例えば、１〜１０ｍｍ四方の基板の上に、複数の生体分子が積層されることで構成されたプローブ（スポット）が多数形成されたものである。バイオチップＢＣは、例えば、シリコンウエハ上にスポットを形成した後、シリコンウエハをダイシングして個片化することで形成される。なお、プローブは、例えば、シリコンウエハ上に所定の生体分子形成材料を配置する工程と、マスクを介して生体分子形成材料に所定波長の光を選択的に照射する露光工程と、を複数回繰り返すことにより、複数の生体分子を積層することで形成される。このようにして形成された生体分子が検体に含まれ標識された標的と特異的な反応をすることによって、測定装置２０は標的と生体分子との親和性（例、反応性や結合性）を検出できる。また、一例として、上記のようにして形成された生体分子は、測定対象（例、検体）の蛍光標識された標的と特異的な反応をすることで標的と結合し、所定の光（励起光）を結合した標的に照明することによって所定の蛍光を発生させる。
【００１９】
次に、本実施形態の検出方法、スクリーニング方法を説明するのに先立ち、チッププレートＣＰに支持されたバイオチップＢＣの検査（スクリーニング）に用いる測定装置について説明する。
図４は、測定装置２０の一例を示す図である。以下の説明においては、ＸＹＺ直交座標系を設定し、このＸＹＺ直交座標系を参照しつつ各部材の位置関係について説明する。そして、水平面内の所定方向をＸ軸方向、水平面内においてＸ軸方向と直交する方向をＹ軸方向、Ｘ軸方向及びＹ軸方向のそれぞれに直交する方向（すなわち鉛直方向）をＺ軸方向とする。また、Ｘ軸、Ｙ軸、及びＺ軸まわりの回転（傾斜）方向をそれぞれ、θＸ、θＹ、及びθＺ方向とする。
【００２０】
図４に示すように、測定装置２０は、チッププレートＣＰ（バイオチップＢＣに形成されたスポット）を観察する測定装置本体２１と、測定装置本体２１の動作を制御する制御装置２２と、制御装置２２に接続された表示装置２３とを備えている。制御装置２２は、コンピュータシステムを含む。表示装置２３は、例えば液晶ディスプレイのようなフラットパネルディスプレイを含む。
【００２１】
測定装置本体２１は、光源装置３１と、対物レンズ３２等を含む光学システム２５と、チッププレートＣＰを支持しながら所定方向（例、Ｘ、Ｙ及びＺ軸方向、やθＸ、θＹ及びθＺ方向）に移動可能なステージ（測定ステージ）２６と、接眼部２７と、物体を介した光を受光可能なセンサ（例、撮像素子など）２８を含む観察カメラ２９とを備えている。例えば、センサ２８は、ＰＭＴ（photomultiplier tube）などの光検出器、や撮像素子を含む。なお、本実施形態において、センサ２８は一例として撮像素子を用いている。センサ２８は、物体の像情報を取得可能であり、例えばＣＣＤ（charge coupled device）やＣＭＯＳセンサを含む。測定装置本体２１は、ボディ２４を備えており、光源装置３１、光学システム２５、ステージ２６、接眼部２７、及び観察カメラ２９のそれぞれは、ボディ２４に支持される。
【００２２】
光学システム２５は、光源装置３１から射出された光を用いてチッププレートＣＰ（バイオチップＢＣ）を照明する照明光学系３６と、照明光学系３６で照明されたチッププレートＣＰ（バイオチップＢＣ）の像を、センサ２８、及び接眼部２７の近傍に形成する結像光学系３３とを備えている。センサ２８、接眼部２７は、結像光学系３３の像面側に配置されている。
【００２３】
対物レンズ３２は、無限系の対物レンズであり、ステージ２６に支持されているチッププレートＣＰと対向可能である。本実施形態においては、対物レンズ３２は、チッププレートＣＰの＋Ｚ側（上方）に配置されている。
光源装置３１は、チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）から蛍光を発生させる所定波長帯域の励起光と、チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）を観察する所定波長帯域の照明光とを射出可能である。
【００２４】
照明光学系３６は、光源装置３１から射出された光を用いて、励起光または照明光でチッププレートＣＰを照明する。照明光学系３６は、対物レンズ３２、及び励起光および照明光と蛍光とを分離可能な光学ユニット３７を含む。対物レンズ３２は、チッププレートＣＰを照明するための励起光、及び照明光を射出する。照明光学系３６は、ステージ２６に支持されているチッププレートＣＰを、所定の上方（Ｚ方向）から励起光、及び照明光で照明する。また、照明光学系３６は、チッププレートＣＰ（スポット）で生じた蛍光を透過させて結像光学系３３へと導く。
【００２５】
結像光学系３３は、対物レンズ３２からの光を分離する光学素子４７と、反射ミラー４５とを含み、チッププレートＣＰの像を、センサ２８、及び接眼部２７の近傍に形成する。光学素子４７は、ハーフミラーを含み、入射した光の一部を透過し、一部を反射する。なお、光学素子４７は、ダイクロイックミラーであってもよい。また、光学素子４７は、光路を切り替える機能を有する全反射ミラー（例、クイックリターンミラー）であってもよい。
【００２６】
ステージ２６は、結像光学系３３の物体面側で、チッププレートＣＰを支持する。チッププレートＣＰは、その支持部６０の支持領域６１に支持されるバイオチップＢＣの表面（生体分子が形成された面）が対物レンズ３２と対向するように、ステージ２６に支持される。
【００２７】
チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）から対物レンズ３２を介して光学素子４７に入射した光の一部は、光学素子４７を透過して、接眼レンズ４３に導かれ、接眼部２７より射出される。バイオチッＢＣ（例、スポット）の像は、結像光学系３３により、接眼部２７の近傍に形成される。これにより、観察者は、接眼部２７を介して、スポットの像を確認できる。
【００２８】
また、チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）から対物レンズ３２及び対物レンズ４６を介して光学素子４７に入射した光の一部は、光学素子４７及び反射ミラー４５で順に反射されて、観察カメラ２９のセンサ２８に入射する。バイオチップＢＣ（例、スポット）の像は、結像光学系３３により、センサ２８に形成される。これにより、観察カメラ２９のセンサ２８は、バイオチップＢＣ（例、スポット）の像情報を取得可能である。
【００２９】
図４に示したように、観察カメラ２９のセンサ２８と制御装置２２とは、ケーブル４８を介して接続されており、センサ２８で取得したバイオチップＢＣ（スポット）の像情報（例、画像信号）は、ケーブル４８を介して、制御装置２２に出力される。制御装置２２は、センサ２８からの像情報を、表示装置２３を用いて表示する。表示装置２３は、センサ２８で取得したバイオチップＢＣ（例、スポット）の像情報を拡大して表示することができる。
【００３０】
また、図４に示したように、本実施形態においては、ステージ２６は、チッププレートＣＰを支持するステージ定盤（プレートホルダ）５０と、ベース部材５１上でステージ定盤５０を移動する駆動装置５２とを備えている。ステージ定盤５０は、ベース部材５１上において、ＸＹ平面内及びＺ方向に移動可能である。ステージ２６（駆動装置５２）と制御装置２２とはケーブル４９で接続されており、制御装置２２は、駆動装置５２を用いて、チッププレートＣＰを支持するステージ定盤５０をＸＹ平面内で移動可能である。なお、本実施形態では、上述の測定装置２０と後述の分注機４０とは、バイオチップＢＣに対して一連の処理（例、分注処理、反応処理、検出処理など）を行えるように、スクリーニング装置として一体的に構成されている。
【００３１】
次に、チッププレートＣＰに支持されたバイオチップＢＣを用いた検出方法及びバイオチップＢＣのスクリーニング方法について説明する。まず、図３に示すように、分注ノズルを備える分注機（分注装置）４０を用いて、各ウェル部ＷＬに対して開口部１５から保持空間１３に検体Ｋが分注（注入）される。このとき、分注される検体Ｋの量は、バイオチップＢＣの生体分子７２が検体Ｋに浸漬され、且つ検体Ｋが保持空間１３から溢出しない量に設定される。
【００３２】
なお、保持空間１３に検体Ｋの分注が開始される前は、例えば、全部のウェル部ＷＬの開口部１５がシール材４１（図３参照）で閉塞されている。そして、検体Ｋの分注時には、シール材４１が剥離されて開口部１５が開放され、分注が完了した後に再度シール材４１により開口部１５が閉塞されることによって保持空間１３に異物が混入することを抑制できる。また、検体Ｋの分注時にシール材４１を剥離させることなく、例えば、シール材４１が残存した状態で分注機４０の先端がシール材４１を挿通して保持空間１３に進入し、検体Ｋを分注する手順としてもよい。
【００３３】
保持空間１３に検体Ｋが分注された後、所定温度で所定時間経過させることで検体Ｋと生体分子７２との反応処理が行われる。この反応処理においては、検体Ｋに含まれる標的と生体分子７２との反応を促進させるために、チッププレートＣＰに振動を与えることが好ましい。チッププレートＣＰに振動が付与されることにより、保持空間１３に保持された検体Ｋが流動する。また、注入時の検体Ｋの温度、チッププレートＣＰの温度、雰囲気温度等の差によって、保持空間１３において対流が生じて検体Ｋが流動する。これら検体Ｋの流動により、検体Ｋに含まれる標的と生体分子７２との反応は円滑に行われる。
【００３４】
上記の反応処理が完了した後、チッププレートＣＰから検体Ｋが排出されるとともに、バイオチップＢＣに対する洗浄処理が実施される。
洗浄方法は、洗浄用ノズルから洗浄液をチッププレートＣＰに吹き付ける吹き付け方式でよいし、洗浄液を貯留した貯留部にバイオチップＢＣ（チッププレートＣＰ）を浸漬させる浸漬方式でもよい。このとき、貯留部において洗浄液に流れが付与され、常に新鮮な洗浄液がバイオチップＢＣに供給されるようにすることが好ましい。
【００３５】
バイオチップＢＣの洗浄処理が完了した後、バイオチップＢＣの乾燥処理が実施される。乾燥処理は、例えば、送風ファンから乾燥用の温風をバイオチップＢＣに向けて噴き出す処理が行われる。
【００３６】
バイオチップＢＣの乾燥処理が完了した後、バイオチップＢＣの測定が実施される。
図４に示した測定装置２０を用い、バイオチップＢＣに形成されたスポット（例、生体分子）において、バイオチップＢＣの生体分子と検体Ｋに含まれる標的との親和性が検出される。例えば、該標的が蛍光色素で蛍光標識されている場合、測定装置２０は、励起光によって発生する蛍光色素の蛍光の測定を行う。測定時においてチッププレートＣＰは、ステージ２６に載置される。
【００３７】
測定装置２０は、所定のバイオチップＢＣの表面をＺ方向の所定位置に位置決めした後、当該バイオチップＢＣにおける所定（所定数）のスポットが測定可能となる第１の撮像領域に、チッププレートＣＰをステージ２６によってＸＹ平面内で移動させ、観察用の照明光を用いてスポットの像を撮像する。
【００３８】
次に、測定装置２０は、光源装置３１から照明光を選択して射出させ、バイオチップＢＣの表面を照明する。光源装置３１から射出された照明光は、光学ユニット３７で反射光と透過光とに分離されて、部分反射及び部分透過し、部分反射した照明光が対物レンズ３２を透過した後に、バイオチップＢＣの表面を照明する。バイオチップＢＣの表面で反射した照明光は、対物レンズ３２、光学ユニット３７を透過して光学素子４７に入射する。
【００３９】
そして、光学素子４７に入射した照明光の一部は、光学素子４７を透過して、接眼レンズ４３に導かれ、接眼部２７より射出される。これにより、バイオチップＢＣのスポットの像が、接眼部２７の近傍に形成される。また、光学素子４７に入射した照明光の一部は、光学素子４７および反射ミラー４５で順次反射されて、観察カメラ２９のセンサ２８に入射する。
【００４０】
これらにより、センサ２８の撮像特性及び所定の倍率に応じた大きさの視野内に複数のスポットの像がセンサ２８に形成される。センサ２８は、スポットの像情報（スポットの受光情報）及びバイオチップＢＣに設けられた不図示のアライメントマークの像情報（位置情報）を取得する。制御装置２２は、スポットＳの像情報を記憶するとともに、アライメントマークの位置情報から視野におけるスポット群の配置（Ｘ、Ｙ、θＺ）を求めて記憶する。
【００４１】
この後、測定装置２０は、蛍光測定を行うために、光源装置３１から射出される光を、例えば所定波長帯域の励起光に切り替える。光源装置３１から射出された励起光は、光学ユニット３７で反射（全反射）し、対物レンズ３２を透過した後に、バイオチップＢＣの表面（例、スポット）を照明する。励起光で照明されたスポットのうち検体Ｋに含まれるターゲット（標的）の物質とが特異的な反応により結合したスポットから蛍光が発生する。発生した蛍光は、対物レンズ３２、および光学ユニット３７を透過して光学素子４７に入射する。例えば、特異的な反応によって結合したスポットの親和性は、親和性が高い場合、検出される蛍光強度が高い。
【００４２】
そして、照明光によるスポットの測定と同様に、蛍光を発生したスポットの像は、接眼部２７の近傍に形成されるとともに、センサ２８の視野内に形成される。センサ２８は、蛍光を発生したスポットの像情報（スポットの受光情報）を取得する。
【００４３】
これら照明光によるスポット測定、及び励起光によるスポット測定において、対物レンズ３２の光軸方向または光軸と平行な方向で、側壁１２の上端部がウェル部ＷＬにおける最も高い（すなわち、対物レンズ３２に最も近い）位置となる。本実施形態では、支持領域６１が側壁１２の上端部よりも低い位置で、且つ底壁１１よりも高い位置に設けられることから、生体分子７２が検体Ｋに浸漬可能で、且つ、支持領域２１が底壁１１に設けられる場合と比較して、より大きな開口数を備え高い分解能を有する対物レンズ３２を用いた測定が可能である。
【００４４】
測定装置２０は、バイオチップＢＣにおける第１の撮像領域の計測が完了した後、第１の撮像領域と隣り合う第２の撮像領域にバイオチップＢＣが位置するようにチッププレートＣＰを移動させる。第２の撮像領域は、第１の撮像領域で撮像したアライメントマークの一部がセンサ２８の視野で撮像される位置に設定される。そして、測定装置２０は、上記第１の撮像領域に対する撮像処理と同様に、照明光を用いたスポット及びアライメントマークの計測及び蛍光を用いたスポットの計測を実施する。
【００４５】
そして、全てのスポットの計測が完了するまで複数の撮像領域の計測処理を実施した後、制御装置２２は、各撮像領域におけるアライメントマークの計測結果から照明光によるスポットの計測結果を画面合成するとともに、蛍光によるスポットの計測結果を画面合成する。画面合成された計測結果を比較することにより、検体Ｋのターゲットと生体分子７２とが特異的な反応により結合したスポットのバイオチップＢＣにおけるアドレスを計測することができる。
【００４６】
以上説明したように、本実施形態では、バイオチップＢＣを支持する支持領域６１が側壁１２よりも低い位置に設けられるため、保持空間１３に分注された検体Ｋと生体分子７２とが反応可能とすることができるとともに、支持領域６１がウェル部ＷＬの最低部であり底壁１１よりも高い位置に設けられるため、より大きな開口数（ＮＡ）を備え、分解能の高い対物レンズ３２を用いることが可能となり、生体分子７１をより高い精度でスクリーニングすることができる。なお、本実施形態における計測装置２０は、上述した光学的な検出方式に限られず、電気的な検出方式であってもよい。
【００４７】
［第２実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第２実施形態について、図５を参照して説明する。
この図において、図１乃至図４に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
第２実施形態と上記の第１実施形態とが異なる点は、ウェル部ＷＬの構成である。
【００４８】
図５に示すように、本実施形態のウェル部ＷＬにおける支持部６０は、支持領域６１から表面ＣＰａに沿った方向（例えば、水平方向）に離間するのに従って漸次下方へ向かう傾斜面６２を備えている。換言すると、傾斜面６２は、例えば水平方向に支持領域６１に向かうに従って漸次上昇するように形成されている。また、傾斜面６２は、ウェル部ＷＬの側壁１２と交差するように構成されている。
【００４９】
従って、本実施形態では、反応処理時にチッププレートＣＰに振動を付与する等によって保持空間１３の検体Ｋに水平方向の流れが生じる場合、検体Ｋは傾斜面６２に沿って上昇し、支持領域６１に支持されたバイオチップＢＣに達することになる。そのため、本実施形態では、上記第１実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、検体Ｋに含まれるターゲット（標的）とバイオチップＢＣ（生体分子７２）とがより効果的に反応可能となる。
【００５０】
［第３実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第３実施形態について、図６を参照して説明する。
この図において、図５に示す第２実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
第３実施形態と上記の第２実施形態とが異なる点は、ウェル部ＷＬの構成である。
【００５１】
図６に示すように、本実施形態におけるウェル部ＷＬは、傾斜面６２に支持領域６１を通る鉛直軸線周りの所定方向に進むに従って、支持領域６１まで漸次上昇する螺旋面６２Ａが形成されている。
他の構成は、上記第２実施形態と同様である。
【００５２】
従って、本実施形態では、反応処理時にチッププレートＣＰに振動を付与する等によって保持空間１３の検体Ｋに水平方向の流れが生じる場合、検体Ｋは傾斜面６２及び螺旋面６２Ａに沿って上昇し、支持領域６１に支持されたバイオチップＢＣに達することになる。そのため、本実施形態では、上記第２実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、検体Ｋに含まれるターゲットとバイオチップＢＣ（生体分子７２）とがより効果的に反応可能となる。
【００５３】
［第４実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第４実施形態について、図７及び図８を参照して説明する。これらの図において、図１乃至図４に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
第４実施形態と上記の第１実施形態とが異なる点は、ウェル部ＷＬの構成である。
【００５４】
図７は、ウェル部ＷＬの断面図、図８はウェル部ＷＬの平面図である。
上記第１〜第３実施形態では、支持部６０が底壁１１から保持空間１３に突出する構成としたが、本実施形態では、支持部６０が側壁１２から保持空間１３に突出する構成である。
本実施形態の支持部６０は、バイオチップＢＣの支持領域６１を備える支持片６３と、支持片６３と側壁１２との間に懸架される懸架部６４とを備えている。
【００５５】
支持片６３は、平面視矩形でバイオチップＢＣよりも大きな面積を備えている。懸架部６４は、水平方向に延在する線状部材で形成され、支持片６３が保持空間１３において平面視で略中央に位置決めされるように、支持片６３を挟んだ両側で支持している。支持領域６１の高さは、上記実施形態と同様に、側壁１２の上端部よりも低い位置で、且つ底壁１１よりも高い位置に設定されている。
【００５６】
上記構成のウェル部ＷＬにおいて、支持領域６１に支持されたバイオチップＢＣは、支持領域６１が側壁１２の上端部よりもＺ方向に低い位置にあるため、生体分子７２が検体Ｋに含まれる標的と反応可能である。また、支持領域６１が底壁１１よりもＺ方向に高い位置にあるため、より大きな開口数（ＮＡ）を備える対物レンズ３２を用いることが可能となり、生体分子７１をより高い精度で検出することができる。また、本実施形態では、支持部６０と底壁１１との間の保持空間１３の全てに検体Ｋが保持可能であるため、反応に必要な検体量を十分に確保することができる。
【００５７】
［第５実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第５実施形態について、図９を参照して説明する。この図において、図１乃至図４に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明は省略する。
第５実施形態と上記の第１実施形態とが異なる点は、ウェル部ＷＬの底部に不純物除去装置を設けたことである。
【００５８】
図９に示すように、本実施形態ではウェル部ＷＬに不純物除去装置８０が設けられている。不純物除去装置８０は、孔部８１、吸引路８２、負圧吸引装置８３、開閉弁８４とを備えている。孔部８１は、一端が底壁１１に開口し、他端がチッププレートＣＰの裏面側に開口して設けられている。吸引路８２は、一端が孔部８１の他端側に接続され、他端が負圧吸引装置（吸引装置）８３に接続されている。開閉弁８４は、吸引路８２の中途に介装されており、制御装置２２の制御下で吸引路８２を開閉するものである。
【００５９】
上記構成のウェル部ＷＬにおいては、保持空間１３に注入された検体Ｋに含まれる不純物は、沈降して底壁１１に溜まる。不純物除去装置８０においては、開閉弁８４を開いて吸引路８２を開放するとともに、負圧吸引装置８３を作動させる。これにより、底壁１１に開口する孔部８１から検体Ｋに含まれる不純物が吸引されて除去される。所定時間の不純物の回収動作が完了すると、直ちに開閉弁８４を閉じて吸引路８２を閉塞して不純物以外の検体Ｋの流出を停止させる。
このように、本実施形態では、上記第１実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、検体Ｋに含まれる不純物を除去することにより、生体分子７２とターゲットとの反応をより高い精度で実行させることが可能となり、スクリーニング精度や検出精度の向上に寄与できる。   
【００６０】
［第６実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第６実施形態について、図１０を参照して説明する。この図において、図１乃至図４に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明は省略する。
第６実施形態と上記の第１実施形態とが異なる点は、バイオチップＢＣを支持領域６１に支持させるチップ支持装置を設けたことである。
【００６１】
図１０に示すように、本実施形態ではウェル部ＷＬにチップ支持装置８５が設けられている。
チップ支持装置８５は、孔部８６、吸引路８７、負圧吸引装置８８及び開閉弁８９を備えている。孔部８６は、一端が支持領域６１に開口し、他端がチッププレートＣＰの裏面側に開口して設けられている。吸引路８７は、一端が孔部８６の他端側に接続され、他端が負圧吸引装置（吸引装置）８８に接続されている。開閉弁８９は、吸引路８７の中途に介装されており、制御装置２２の制御下で吸引路８７を開閉するものである。
【００６２】
上記構成のウェル部ＷＬにおいては、例えば、マウンター等の移載装置により支持領域６１にバイオチップＢＣが移載されると、制御装置２２の制御により開閉弁８９を開いて吸引路８７を開放するとともに、負圧吸引装置８８を作動させる。これにより、支持領域６１に開口する孔部８６から供給される負圧によって、バイオチップＢＣは支持領域６１に吸着支持される。
【００６３】
このように、本実施形態では、上記第１実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、接着材等を別途バイオチップＢＣあるいは支持領域６１に設ける必要がなくなり、スクリーニング効率や検査効率を向上させることができる。本実施形態では、バイオチップＢＣと支持領域６１との間に接着材等が介在しないため、バイオチップＢＣを平坦に配置することが可能となり、生体分子７２の測定時における焦点合わせ時間を低減することができる。また、本実施形態では、開閉弁８９を閉じてバイオチップＢＣへの負圧吸引を解除することにより、支持領域６１（チッププレートＣＰ）へのバイオチップＢＣの支持を容易に解除することができる。そのため、本実施形態では、検査終了後にバイオチップＢＣとチッププレートＣＰとの分離が容易になり、廃棄時の分別作業を効率化することも可能となる。
【００６４】
なお、本実施形態で説明したチップ支持装置８５については、上述した他の実施形態にも適用可能であることは言うまでもないが、図７及び図８を用いて説明した第４実施形態についても同様に適用可能である。この場合、例えば、支持領域６１に開口する孔部を支持片６３に設け、当該孔部に接続する吸引路を懸架部６４に設け、当該吸引路に接続された負圧吸引装置を設け、当該吸引路の中途に開閉弁を設ければよい。
【００６５】
［第７実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第７実施形態について、図１１を参照して説明する。この図において、図１乃至図４に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明は省略する。
【００６６】
図１１に示すように、本実施形態のウェル部ＷＬは、表面（第１面）ＣＰａを開口部１５として設けられた平面視円形状の溝部（第１溝部）５と、当該溝部５と連通して設けられた第２溝部８とを備えている。溝部５は、底面１１Ａ及び側面１２Ａからなる内面に囲まれて形成される。底面１１Ａは、溝部５の中心に支持領域６１を備えている。表面ＣＰａに対する支持領域６１の位置（高さ）は、上述した対物レンズ３２のＮＡに基づいて設定される。例えば、上記の溝部は、凹形状であってもよい。
【００６７】
第２溝部８は、支持領域６１の周囲にリング状に配置され、底面１１Ａに開口している。第２溝部８は、底面８Ａ、側面８Ｂ、８Ｃからなる内面に囲まれて形成されている。溝部５及び第２溝部８によって保持空間１３が形成される。
【００６８】
上記構成のウェル部ＷＬにおいて、支持領域６１に支持されたバイオチップＢＣは、支持領域６１が表面ＣＰａよりも低い底面１１Ａに設けられていることから、生体分子７２が検体Ｋと反応可能である。また、バイオチップＢＣは、支持領域６１が第２溝部８よりも高い位置にあることから、より大きな開口数（ＮＡ）を備える対物レンズ３２を用いることが可能となり、生体分子７１をより高い精度で検出又はスクリーニングすることができる。また、本実施形態では、保持空間１３が溝部５に加えて第２溝部８により形成されているため、第２溝部８についても検体を保持することが可能となり、反応に必要な検体量を十分に確保することができる。
【００６９】
なお、上記実施形態では、第２溝部８が底面１１Ａに開口する構成としたが、これに限定されるものではなく、側面１２Ａに設ける構成であっても、同様の作用・効果を奏することができる。
【００７０】
［第８実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第８実施形態について、図１２を参照して説明する。この図において、図１１に示す第７実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明は省略する。
【００７１】
図１２に示すように、本実施形態のウェル部ＷＬは、第２溝部８を形成する側面８Ｂに、支持領域６１を通る鉛直軸線周りの所定方向に進むに従って、支持領域６１まで漸次上昇する螺旋面６２Ｂが形成されている。
他の構成は、上記第７実施形態と同様である。
【００７２】
本実施形態では、上記第７実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、反応処理時にチッププレートＣＰに振動を付与する等によって、保持空間１３の検体に水平方向の流れが生じる場合、検体は螺旋面６２Ｂに沿って上昇し、支持領域６１に支持されたバイオチップＢＣに達することになる。そのため、本実施形態では、検体に含まれるターゲットとバイオチップＢＣ（生体分子７２）とをより効果的に反応可能とすることができる。
【００７３】
［第９実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第９実施形態について、図１３を参照して説明する。この図において、図１１に示す第７実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明は省略する。
【００７４】
図１３に示すように、本実施形態のウェル部ＷＬは、表面ＣＰａと側面８Ｃとの交差部に設けられ、溝部５の底部（すなわち、側面８Ｃの上端部）から表面ＣＰａに向かうに従って漸次拡径するテーパ面ＴＰを備えている。
【００７５】
上記構成のチッププレートＣＰでは、上記第７実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、表面ＣＰａにおける開口面積を大きくできるため、より大きな開口数（ＮＡ）を備え、分解能の高い上述した対物レンズ３２を用いることが可能となり、生体分子７１をより高い精度でスクリーニング又は検出することができる。
【００７６】
［第１０実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第１０実施形態について、図１４を参照して説明する。この図において、図１１に示す第７実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明は省略する。
【００７７】
図１４に示すように、本実施形態のウェル部ＷＬは、溝部５の周囲に表面ＣＰａよりも高く突出して形成された突出壁９が設けられている。
【００７８】
上記構成のチッププレートＣＰでは、上記第７実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、保持空間１３に分注された検体が開口部１５から表面ＣＰａに溢出した場合でも、突出壁９Ｐにより他のウェル部ＷＬに混入してコンタミネーションを生じさせることを防止でき、高精度の生体分子検査を安定して実施することが可能となる。
【００７９】
［第１１実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第１１実施形態について、図１５を参照して説明する。この図において、図１１に示す第７実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明は省略する。
【００８０】
図１５に示すように、本実施形態のウェル部ＷＬは、第２溝部８を形成する側面８Ｂが底面１１Ａに沿った方向に支持領域６１から離間するのに従って、漸次下方に向かう傾斜面６２Ｃとなっている。換言すると、傾斜面６２Ｃは、例えば水平方向に支持領域６１に向かうに従って漸次上昇するように形成されている。
【００８１】
上記構成のチッププレートＣＰでは、上記第７実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、反応処理時にチッププレートＣＰに振動を付与する等によって、保持空間１３の検体に水平方向の流れが生じる場合、検体は傾斜面６２Ｃに沿って上昇し、支持領域６１に支持されたバイオチップＢＣに達することになる。そのため、本実施形態では、上記第７実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、検体に含まれるターゲット（標的）とバイオチップＢＣ（生体分子７２）とがより効果的に反応可能となる。
【００８２】
なお、上記第１１実施形態で説明した傾斜面６２Ｃについて、図６を用いて説明した第３実施形態と同様に、支持領域６１を通る鉛直軸線周りの所定方向に進むに従って、支持領域６１まで漸次上昇する螺旋面を傾斜面６２Ｃに設ける構成としてもよい。この構成を採ることにより、保持空間１３の検体に水平方向の流れが生じると、検体は螺旋面に沿って上昇するため、検体に含まれるターゲットとバイオチップＢＣ（生体分子７２）とをさらに効果的に反応可能とできる。
【００８３】
［第１２実施形態］
次に、チッププレートＣＰの第１２実施形態について、図１６を参照して説明する。この図において、図１１に示す第７実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明は省略する。
【００８４】
図１６に示すように、本実施形態のウェル部ＷＬは、図９を用いて説明した第５実施形態における不純除去装置８０、及び図１０を用いて説明した第６実施形態におけるチップ支持装置８５の双方を備えている。不純除去装置８０における孔部８１は、第２溝部８における底面８Ａに開口している。また、本実施形態の吸引路８２、８７は、不純除去装置８０及びチップ支持装置８５で共用される負圧吸引装置９１に接続された吸引路９０が分岐した構成となっている。
【００８５】
上記構成のチッププレートＣＰでは、不純物除去装置８０における開閉弁８４を開いて吸引路８２を開放するとともに、負圧吸引装置９１を作動させる。これにより、底面８Ａに開口する孔部８１から検体に含まれる不純物が吸引されて除去される。また、上記構成のチッププレートＣＰでは、例えば、マウンター等の移載装置により支持領域６１にバイオチップＢＣが移載されると、制御装置２２の制御により開閉弁８９を開いて吸引路８７を開放するとともに、負圧吸引装置９１を作動させる。これにより、支持領域６１に開口する孔部８６から供給される負圧によって、バイオチップＢＣは支持領域６１に吸着支持される。
【００８６】
このように本実施形態では、上記第７実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、検体Ｋに含まれる不純物を除去することにより、生体分子７２とターゲットとの反応をより高い精度で実行させることが可能となるとともに、接着材等を別途バイオチップＢＣあるいは支持領域６１に設ける必要がなくなり、検査効率を向上させることができる。また、本実施形態では、バイオチップＢＣと支持領域６１との間に接着材等が介在しないため、バイオチップＢＣを平坦に配置することが可能となり、生体分子７２の測定時における焦点合わせ時間を低減することができる。また、本実施形態では、開閉弁８９を閉じてバイオチップＢＣへの負圧吸引を解除することにより、支持領域６１（チッププレートＣＰ）へのバイオチップＢＣの支持を容易に解除することができる。そのため、本実施形態では、検査終了後にバイオチップＢＣとチッププレートＣＰとの分離が容易になり、廃棄時の分別作業を効率化することも可能となる。さらに、本実施形態では、不純除去装置８０チップと支持装置８５との間で負圧吸引装置９１を共用しているため、装置の小型化及び低価格化に寄与できる。
【００８７】
以上、添付図面を参照しながら本発明に係る好適な実施形態について説明したが、本発明は係る例に限定されないことは言うまでもない。上述した例において示した各構成部材の諸形状や組み合わせ等は一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲において設計要求等に基づき種々変更可能である。
【００８８】
例えば、上記実施形態において示したチッププレートＣＰにおけるウェル部ＷＬの個数は一例であり、単数あるいは複数のウェル部ＷＬについても適用可能である。
【符号の説明】
【００８９】
５…溝部、  ８…第２溝部、  ８Ａ…底面、  １１…底壁（最低部）、  １２…側壁、  １２Ａ…側面、  １３…保持空間（空間）、  ２１…支持領域（生体分子支持領域）、  ５２…生体分子、  ６２、６２Ｃ…傾斜面、  ６２Ａ、６２Ｂ…螺旋面、  ８３…負圧吸引装置（吸引装置）、  ＢＣ…バイオチップ（生体分子アレイ）、  ＣＰ…チッププレート（基板）、  ＣＰａ…表面（第１面）、  Ｋ…検体、  ＰＧ…検査用パッケージ、  ＷＬ…ウェル部（保持容器）
【図１】
2014178252.tif 000003
【図２】
2014178252.tif 000004
【図３】
2014178252.tif 000005
【図４】
2014178252.tif 000006
【図５】
2014178252.tif 000007
【図６】
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【図７】
2014178252.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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