(57)【要約】【課題】Ａｋｔ阻害作用を有し、かつ細胞増殖抑制効果を有する新規な化合物を提供すること。またＡｋｔ阻害作用に基づき、該Ａｋｔが関与する疾患、特に癌の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ７は明細書中で定義したとおりの意味を有する］で表される、ヒドロキシル基を有するピペラジン誘導体又はその塩。2014214138.tif 000026【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2014214138.tif 000025
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ３は、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又はＲｃにより置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基であり；
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、若しくはＲｃにより置換されていてもよい４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜１０員の飽和複素環式基（ここで４〜１０員の飽和複素環式基は、Ｒｂにより置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂにより置換されていてもよい）を形成し；
Ｒａは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；
Ｒｂは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；
Ｒｃは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＮＲｘＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）−ＯＲｙ、＝ＮＲｘ、＝Ｎ−ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｂにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｂにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、Ｒｂにより置換されていてもよい４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。］
で表される、化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方がＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつＲｃにより置換されていてもよい４〜６員の単環式の不飽和複素環式基である、請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、同一又は異なった１〜５個のＲｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、かつＲｃが
（１）ハロゲン原子；
（２）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基；
（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；
（４）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基；及び
（５）オキソ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択される同一又は異なった１〜３個の基により置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基；
からなる群から選択されるか、或いは
Ｒ３が、１〜５個のＲｃにより置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、かつＲｃがハロゲン原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＲｃにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基（ここで飽和複素環式基は、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ６及びＲ７のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンを形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３が、同一又は異なった１〜５個のＲｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、かつＲｃが
（１）ハロゲン原子；
（２）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基；
（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；
（４）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基；及び
（５）オキソ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択される同一又は異なった１〜３個の基により置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基；
からなる群から選択されるか、或いは
Ｒ３が、１〜５個のＲｃにより置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、かつＲｃがハロゲン原子であり、
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基；又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、
Ｒ６及びＲ７のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンを形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
以下の化合物群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩：
（１）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（２）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（３）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（４）４−（４−（（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（５）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（６）４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（７）４−（４−（（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（８）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（９）４−（４−（（Ｒ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（１０）４−（４−（（Ｒ）−３−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（１１）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（１２）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、及び
（１３）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするＡｋｔ阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼであるＡｋｔ阻害作用を有する新規ピペラジン誘導体及びこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ａｋｔキナーゼ（以下、「Ａｋｔ」と記載）は別名ＰＫＢと称される、セリン／スレオニンキナーゼであり、細胞の生存、増殖、代謝などにおいて中心的な役割を持つ分子である（非特許文献１）。
【０００３】
様々なタイプの癌において、Ａｋｔの異常な活性化や、Ａｋｔ遺伝子自身の変異が認められており、Ａｋｔが癌の発生、維持、形質の発現に関与していることが強く示唆されている（非特許文献２、３）。
【０００４】
現在までにＡｋｔを標的としたいくつかの阻害剤が開発され、その抗腫瘍効果について報告されている。しかしながら、これらの阻害剤は、非臨床モデルにおいて、単剤として十分な抗腫瘍効果を発揮するものではなく、低濃度での強い殺細胞効果やｉｎ ｖｉｖｏにおける強力な抗腫瘍効果等を得ることはできていない（非特許文献４、５）。また、これらの阻害剤について、臨床における効果は確認されていない。
【０００５】
また、Ａｋｔ阻害活性を有するピペラジン誘導体としては、特許文献１〜３に記載された化合物が報告されているが、いずれもその抗腫瘍効果は不十分なものである。
【０００６】
さらに、これまでの報告でＡｋｔ阻害剤が一定の効果を示している癌種は乳癌、前立腺癌、グリオーマ等の細胞やモデルに限られており（非特許文献４、６）、それ以外の癌種、たとえば大腸癌などに強い効果を示している例は見受けられない。
【０００７】
従って、癌治療の分野においては依然として、単剤として強力な抗腫瘍効果を発揮し、また広い範囲の癌種に対して有効であるＡｋｔ阻害剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００５／０５１３０４号公報
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００８／００６０４０号公報
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００９／０８９４５３号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  ２００５  １１８：５６７５−８
【非特許文献２】Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．  ２００８  ８：２７−３６
【非特許文献３】Ｎａｔｕｒｅ．  ２００７  ４４８：４３９−４４．
【非特許文献４】Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２００５  ４：９７７−８６
【非特許文献５】Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２０１０  ９：１９５６−６７
【非特許文献６】Ｒｈｏｄｅｓ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８  ６８：２３６６−７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、強力にＡｋｔを阻害する新規化合物又はその塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ピペラジン誘導体を基本構造とし、ピペラジンの１位に５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを有し、かつピペラジンの４位にアミノヒドロキシプロパノンを有する化合物群が、Ａｋｔに対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、Ａｋｔが関与する種々の疾患（特に癌）を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
本発明は以下を包含する。
［１］  下記式（Ｉ）
【化１】
2014214138.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ３は、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又はＲｃにより置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基であり；
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、若しくはＲｃにより置換されていてもよい４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜１０員の飽和複素環式基（ここで４〜１０員の飽和複素環式基は、Ｒｂにより置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂにより置換されていてもよい）を形成し；
Ｒａは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；
Ｒｂは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；
Ｒｃは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＮＲｘＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）−ＯＲｙ、＝ＮＲｘ、＝Ｎ−ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｂにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｂにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、Ｒｂにより置換されていてもよい４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であり；
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。］
で表される、化合物又はその塩。
［２］  Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方がＣ１−Ｃ６アルキル基である、［１］に記載の化合物又はその塩。
［３］  Ｒ３が、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつＲｃにより置換されていてもよい４〜６員の単環式の不飽和複素環式基である、［１］又は［２］記載の化合物又はその塩。
［４］  Ｒ３が、同一又は異なった１〜５個のＲｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、かつＲｃが
（１）ハロゲン原子；
（２）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基；
（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；
（４）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基；及び
（５）オキソ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択される同一又は異なった１〜３個の基により置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基；
からなる群から選択されるか、或いは
Ｒ３が、１〜５個のＲｃにより置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、かつＲｃがハロゲン原子である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］  Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＲｃにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基（ここで飽和複素環式基は、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［６］  Ｒ６及びＲ７のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂにより置換されていてもよい）を形成する、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［７］  Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３が、同一又は異なった１〜５個のＲｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、かつＲｃが
（１）ハロゲン原子；
（２）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基；
（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；
（４）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基；及び
（５）オキソ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択される同一又は異なった１〜３個の基により置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基；
からなる群から選択されるか、或いは
Ｒ３が、１〜５個のＲｃにより置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、かつＲｃがハロゲン原子であり、
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基；又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、
Ｒ６及びＲ７のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンを形成する、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［８］  以下の化合物群から選択される、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又はその塩：
（１）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（２）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（３）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（４）４−（４−（（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（５）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（６）４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（７）４−（４−（（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（８）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（９）４−（４−（（Ｒ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（１０）４−（４−（（Ｒ）−３−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（１１）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、
（１２）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、及び
（１３）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。
［９］  ［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とするＡｋｔ阻害剤。
［１０］  ［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
［１１］  ［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、Ａｋｔ阻害剤として有用な上記式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
【００１４】
本発明化合物又はその塩は、優れたＡｋｔ阻害活性を有し、かつ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、Ａｋｔが関与する疾患、例えば癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物は、ピペラジン骨格の１位に５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを有し、さらにその４位にアミノヒドロキシプロパノンを有することを特徴とした化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
【００１６】
本明細書において「ハロゲン原子」としては、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１７】
本明細書において「アルキル基」とは、直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１８】
本明細書において「アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖状若しくは分枝状のアルケニル基であり、具体的にはビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
【００１９】
本明細書において「アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖状若しくは分枝状のアルキニル基であり、具体的にはエチニル基、２−プロピニル基等が挙げられる。
【００２０】
本明細書において「ハロアルキル基」とは、前記のアルキル基の１個〜全ての水素原子がハロゲン原子で置換された基であり、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
【００２１】
本明細書において「アルコキシ基」とは、前記のアルキル基が結合したオキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００２２】
本明細書において「シクロアルキル基」とは、単環式若しくは多環式のアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカリル基、アダマンチル基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書において「芳香族炭化水素基」とは、単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基であり、一部の環のみが芳香族性を示す基であってもよい。具体的にはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。
【００２４】
本明細書において「飽和複素環式基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を有する単環式若しくは多環式の飽和複素環式基であり、具体的にはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書において「不飽和複素環式基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、具体的にイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書において「芳香族炭化水素オキシ基」とは、前記の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基である。具体的にはフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
なお、本明細書における置換基の記載において「Ｃｘ−Ｃｙ」とは、炭素数がＸ〜Ｙの置換基であることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は炭素数１〜６のアルキル基を示し、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「Ｘ〜Ｙ員」とは、環を構成する原子数（環員数）がＸ〜Ｙであることを示す。例えば「４〜１０員飽和複素環式基」とは、環員数が４〜１０である飽和複素環式基を意味する。
【００２８】
本明細書において、Ｒａは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。
【００２９】
本明細書において、Ｒｂは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。
【００３０】
本明細書において、Ｒｃは、重水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、オキシド基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｘ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＮ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＮＲｘＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）−ＯＲｙ、＝ＮＲｘ、＝Ｎ−ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｂにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｂにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、Ｒｂにより置換されていてもよい４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基に関し、ＲａまたはＲｂにより置換されている場合、結合するＲａ及びＲｂの数は特に制限されないが、それぞれ独立して１〜５個、特に１〜３個、とりわけ１〜２個の範囲であることが好ましい。
【００３１】
本明細書において、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基である。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する。
【００３３】
Ｒ１又はＲ２で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００３４】
Ｒ１又はＲ２で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」において、Ｒａは好ましくはハロゲン原子である。Ｒａの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
【００３５】
Ｒ１及びＲ２が「それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する」場合において、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン」は、好ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、より好ましくはシクロプロピレン、シクロブチレン又はシクロペンチレンであり、特に好ましくはシクロプロピレンである。
【００３６】
Ｒ１及びＲ２が「それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する」場合において、Ｒｂは、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲｂの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
【００３７】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いずれか一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方がＣ１−Ｃ６アルキル基である。特に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いずれか一方が水素原子であり、他方がＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又はＲｃにより置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基である。
【００３９】
Ｒ３で表される「Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」において、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
【００４０】
Ｒ３で表される「Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」において、Ｒｃは、好ましくはハロゲン原子、−ＯＲｘ、Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｂにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、Ｒｂにより置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基である。Ｒｃは、より好ましくは、ハロゲン原子；Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基；Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基；オキソ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれた同一又は異なった１〜３個の基により置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基である。Ｒｃは、特に好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基である。Ｒｃの数は、特に制限されないが、１〜５個であることが好ましく、１〜３個であることが特に好ましい。
【００４１】
Ｒ３で表される「Ｒｃにより置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基」において、「４〜１０員の不飽和複素環式基」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１０員の単環式又は二環式の不飽和複素環式基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、特に好ましくはヘテロ原子としてＳを１個有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、とりわけ好ましくはチエニル基である。
【００４２】
Ｒ３で表される「Ｒｃにより置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基」において、Ｒｃは、好ましくはハロゲン原子又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、特に好ましくはハロゲン原子である。Ｒｃの数は、特に制限されないが、１〜５個であることが好ましく、１〜３個であることが特に好ましい。
【００４３】
好ましくは、Ｒ３は、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又はＲｃにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基である。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ３は、同一又は異なった１〜５個のＲｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、Ｒｃが
（１）ハロゲン原子；
（２）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基；
（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；
（４）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基；及び
（５）オキソ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択される同一又は異なった１〜３個の基により置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基；
からなる群から選択されるか、或いは
Ｒ３は、１〜５個のＲｃにより置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、Ｒｃがハロゲン原子である。
【００４５】
特に好ましくは、Ｒ３は、（１）ハロゲン原子；（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；（４）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基；及び（５）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基からなる群から選択される１〜５個のＲｃにより置換されていてもよいフェニル基、或いは１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよいチエニル基である。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又はＲｃにより置換されていてもよい４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜１０員の飽和複素環（ここで４〜１０員の飽和複素環は、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する。
【００４７】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、特に好ましくはイソプロピル基である。
【００４８】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」において、Ｒａは、好ましくはハロゲン原子又はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、特に好ましくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基である。ここでＲａの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましい。
【００４９】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基」において、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は、好ましくはビニル基である。
【００５０】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基」において、Ｒａは、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲａの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましい。
【００５１】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基」において、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」は、好ましくはエチニル基である。
【００５２】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基」において、Ｒａは、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲａの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましい。
【００５３】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」において、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくはシクロブチル基又はシクロヘキシル基である。
【００５４】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基」において、Ｒｃは、好ましくはハロゲン原子又は−ＯＲｘであり、特に好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。ここでＲｃの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましい。
【００５５】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」において、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は好ましくはフェニル基である。
【００５６】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」において、Ｒｃは、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲｃの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましい。
【００５７】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒｃにより置換されていてもよい４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基」における「４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基」は、好ましくは４〜１０員の飽和複素環式基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であり、特に好ましくはテトラヒドロピラニル基である。
【００５８】
Ｒ４又はＲ５で表される「Ｒｃにより置換されていてもよい４〜１０員の飽和若しくは不飽和複素環式基」において、Ｒｃは、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲｃの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましい。
【００５９】
Ｒ４及びＲ５が「それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜１０員の飽和複素環（ここで４〜１０員の飽和複素環は、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する」場合において、「４〜１０員の飽和複素環」は、好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環であり、より好ましくはアゼチジン、ピロリジン又はピペリジンであり、特に好ましくはアゼチジン又はピロリジンである。
【００６０】
Ｒ４及びＲ５が「それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜１０員の飽和複素環（ここで４〜１０員の飽和複素環は、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する」場合において、Ｒｂは、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲｂの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましい。
【００６１】
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＲｃにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環（ここで飽和複素環は、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する。
【００６２】
より好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基；又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成する。
【００６３】
特に好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、いずれか一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方がＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成する。
【００６４】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子であるか、Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する。
【００６５】
Ｒ６又はＲ７で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００６６】
Ｒ６又はＲ７で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」において、Ｒａは、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲａの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
【００６７】
Ｒ６又はＲ７で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
【００６８】
Ｒ６又はＲ７で表される「Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基」において、Ｒａは、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲａの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
【００６９】
Ｒ６及びＲ７が「それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する」場合において、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン」は、好ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、より好ましくはシクロプロピレン、シクロブチレン又はシクロペンチレンであり、特に好ましくはシクロプロピレンである。
【００７０】
Ｒ６及びＲ７が「それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン（ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンは、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する」場合において、Ｒｂは、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲｂの数は、特に制限されないが、０個、すなわち無置換であるか、１〜３個であることが好ましく、無置換であることが特に好ましい。
【００７１】
好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンを形成する。
【００７２】
より好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、いずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンを形成する。
【００７３】
特に好ましくは、Ｒ６及びＲ７は、いずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００７４】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３が、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又はＲｃにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子であるか、Ｒａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、又はＲｃにより置換されていてもよいＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環（ここで飽和複素環は、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンを形成することが好ましい。
【００７５】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３が、同一又は異なった１〜５個のＲｃにより置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、Ｒｃが
（１）ハロゲン原子；
（２）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基；
（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；
（４）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基；及び
（５）オキソ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択される同一又は異なった１〜３個の基により置換されていてもよい４〜１０員の不飽和複素環式基；
からなる群から選択されるか、或いは
Ｒ３は、１〜５個のＲｃにより置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、Ｒｃがハロゲン原子であり、
Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基；又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、
Ｒ６及びＲ７のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子であるか、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、或いは、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンを形成することがより好ましい。
【００７６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、他方がＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子；（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基；（４）Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基；及び（５）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の不飽和複素環式基からなる群から選択される１〜５個のＲｃにより置換されていてもよいフェニル基、或いは１〜５個のハロゲン原子により置換されていてもよいチエニル基であり、
Ｒ４及びＲ５のいずれか一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方がＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環式基であるか、或いは、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環式の飽和複素環を形成し、
Ｒ６及びＲ７のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であることが特に好ましい。
【００７７】
具体的な本発明化合物としては、後述の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
【００７８】
好適な本発明化合物としては以下のものが例示できる：
（１）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例４化合物）
（２）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例５化合物）
（３）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例６化合物）
（４）４−（４−（（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例１０化合物）
（５）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例１３化合物）
（６）４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例１４化合物）
（７）４−（４−（（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例１８化合物）
（８）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例１９化合物）
（９）４−（４−（（Ｒ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例２１化合物）
（１０）４−（４−（（Ｒ）−３−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例２３化合物）
（１１）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例２４化合物）
（１２）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例２５化合物）
（１３）４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例３０化合物）
【００７９】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
【００８０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
【００８１】
製造法１
【化２】
2014214138.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、前記と同義である。ＰＧ１、及びＰＧ２は、保護基を示す。］
【００８２】
（工程１）本工程は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とのＳＮＡｒ反応により、式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
【００８３】
ＰＧ１及びＰＧ２は、慣用されるアミノ基の保護基であれば、特に制限されないが、ＰＧ１としては２，４，６−トリメトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基又は４―メトキシベンジル基が好ましく、ＰＧ２としてはＢｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基、又は４−メトキシベンジル基が好ましい。
【００８４】
本工程は、通常、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、式（ＩＩＩ）で表される化合物を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル用いて行われる。
【００８５】
本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。
【００８６】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
【００８７】
反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは８０℃ないし１８０℃である。反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１０時間である。
【００８８】
このようにして得られる式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【００８９】
（工程２）本工程は、式（ＩＶ）で表される化合物を塩基及びアルキル化剤で処理し、アルキル化反応により式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
【００９０】
本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。
【００９１】
本工程において用いられるアルキル化剤は、Ｒ１及びＲ２を導入できるものであれば特に限定されないが、ヨードメタン、ヨードエタン、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン等が例示できる。
【００９２】
本工程は、通常、式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、塩基を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル、アルキル化剤を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし３モル用いて行われる。
【００９３】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
【００９４】
反応温度は、通常、−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは０℃ないし室温である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１時間である。
【００９５】
このようにして得られる式（Ｖ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【００９６】
（工程３）本工程は、式（Ｖ）で表される化合物の脱保護反応により、式（ＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【００９７】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドＮ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等又はその混合溶媒等が好適である。
【００９８】
反応温度は、通常、−７８℃ないし２００℃、好ましくは８０℃ないし１６０℃である。反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１０時間である。
【００９９】
また、上記反応は必要に応じてカチオンスカベンジャーを用いることができる。ここでカチオンスカベンジャーとしては、アニソールが例示できる。
【０１００】
このようにして得られる式（ＶＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１０１】
製造法２
【化３】
2014214138.tif 000004
［式中、Ｒ３は、前記と同義である。Ｒ８はアルキル基或いはベンジル基、ＰＧ３は、保護基を示す。］
【０１０２】
（工程４）本工程は、式（ＶＩＩ）で表される化合物をニトロメタンと塩基にて処理することにより式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１０３】
本工程は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ等の反応に支障のない適当な溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基触媒、或いは、既知の文献(Ｈｏｎｇｍｉｎｇ  Ｌｉ，Ｂａｏｍｉｎ  Ｗａｎｇ，ａｎｄ  Ｌｉ  Ｄｅｎｇ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８（３），ｐｐ．７３２−７３３）に従って合成可能なキラル塩基触媒等を用いて行うことができる。
【０１０４】
本工程は、通常、式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、塩基を０．１モルないし５モル、好ましくは０．２ないし２モル、ニトロメタンを１モルないし過剰量、好ましくは過剰量を用いて行われる。
【０１０５】
反応温度は、通常、−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは−３０℃ないし室温である。反応時間は、通常、１時間ないし２４時間である。
【０１０６】
このようにして得られる式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１０７】
（工程５）本工程は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の還元反応により、式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１０８】
本工程は、水素添加反応か、または、酸性条件下、例えば亜鉛、鉄等を還元剤として用いた反応により行うことが出来る。水素添加反応に用いる触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒が例示できる。
【０１０９】
水素添加反応における溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸などが例示できる。
【０１１０】
酸性条件下、例えば亜鉛、鉄等を還元剤として用いた還元反応において用いられる酸は、例えば酢酸、塩化アンモニウム等の酸が例示できる。
【０１１１】
酸性条件下、例えば亜鉛、鉄等を還元剤として用いた還元反応における反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、酢酸、エタノール、メタノール等又はその混合溶媒等が好適である。
【０１１２】
反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは室温ないし還流温度である。反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは３０分ないし２４時間である。
【０１１３】
このようにして得られる式（ＩＸ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１１４】
（工程６）本工程は、式（ＩＸ）で表される化合物のアミノ基に保護基を導入し、式（Ｘ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１１５】
ＰＧ３は、慣用されるアミノ基の保護基であれば、特に制限されないが、Ｂｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基、又は４−メトキシベンジル基が好ましい。
【０１１６】
本工程において用いられる試薬は、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド等が例示できる。
【０１１７】
このようにして得られる式（Ｘ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１１８】
製造法３
【化４】
2014214138.tif 000005
［式中、Ｒ３，Ｒ８，ＰＧ３は前記と同義であり、Ｒ４ａはＲａにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｒａにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、または、Ｒｃにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基である。］
【０１１９】
（工程７）本工程は、式（ＸＩ）で表される化合物からアルキル化反応により式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２０】
本工程において用いられる塩基は、例えば、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。
【０１２１】
本工程において用いられるアルキル化剤は、例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等が例示できる。
【０１２２】
本工程は、通常、式（ＸＩ）で表される化合物１モルに対して、塩基を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル、アルキル化剤を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし３モル用いて行われる。
【０１２３】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
【０１２４】
反応温度は、通常、−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは０℃ないし室温である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１時間である。
【０１２５】
このようにして得られる式（ＸＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１２６】
製造法４
【化５】
2014214138.tif 000006
［式中、Ｒ３、Ｒ８は前記と同義であり、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂが結合する窒素原子と一緒になって４〜１０員の飽和複素環（ここで４〜１０員の飽和複素環は、Ｒｂで置換されていてもよい）を形成する。］
【０１２７】
（工程８）本工程は、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物をアルキル化反応により式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１２８】
本工程において用いられる塩基は、例えば、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。
【０１２９】
本工程において用いられるアルキル化剤は、例えば、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタン等が例示できる。
【０１３０】
本工程は、通常、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、塩基を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし３モル、アルキル化剤を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし３モル用いて行われる。
【０１３１】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトにトリル、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
【０１３２】
反応温度は、通常、−７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは０℃ないし室温である。反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１時間である。
【０１３３】
このようにして得られる式（ＸＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１３４】
製造法５
【化６】
2014214138.tif 000007
［式中、Ｒ４、Ｒ８、ＰＧ３は前記と同義である。Ｒ３ａは、ハロゲン原子が置換した芳香族炭化水素基又は不飽和複素環式基であり、Ｒ３ｂは、Ｒｃのうちハロゲン原子を除いた基により置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は不飽和複素環式基である。］
【０１３５】
（工程９）本工程は、式（ＸＶ）で表される化合物のクロスカップリング反応により式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１３６】
本工程は、例えば、公知の鈴木カップリング反応、根岸反応、薗頭反応、Ｃｕを触媒としたＵｌｌｍａｎｎ反応や Ｇｏｌｄｂｅｒｇ反応、ＢｕｃｈｗａｌｄやＨａｒｔｗｉｇらによって報告されているパラジウム触媒存在下でのアリールハライドとアミン類からの芳香族アミン合成法、触媒的シアノ化法等を適用することができる。
【０１３７】
本反応は、例えばパラジウム触媒の存在下若しくは非存在下に、適当な溶媒中、２０℃から２００℃の範囲内で加熱することで行うことができる。
【０１３８】
使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）を挙げることができる。
【０１３９】
使用しうるパラジウム触媒の量は、式（ＸＶ）で表される化合物１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲内が適当である。
【０１４０】
必要であればパラジウムのリガンドとして、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェ二ル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどを用いることができる。
【０１４１】
使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ卜アミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１４２】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲内が適当である。
【０１４３】
このようにして得られる式（ＸＶＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１４４】
製造法６
【化７】
2014214138.tif 000008
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ８、及びＰＧ３は、前記と同義である。Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル基である（２個の−ＯＲ９が結合するボロン原子と一緒になって環を形成してもよい（環上には置換基を有しても良い)）。Ｒ３ｃはホウ酸エステル基で置換された芳香族炭化水素基又は不飽和複素環式基であり、Ｘはハロゲン原子であり、ＡｒはＲｂにより置換されていてもよい芳香族炭化水素基、又はＲｂにより置換されていてもよい飽和若しくは不飽和複素環式基であり、Ｒ３ｄはＲｂにより置換されていてもよい芳香族炭化水素基及びＲｂにより置換されていてもよい飽和若しくは不飽和複素環式基からなる群から選ばれた基で置換された芳香族炭化水素基又は不飽和複素環式基である。］
【０１４５】
（工程１０）本工程は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を反応させることにより式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１４６】
本反応は、通常、金属触媒の存在下、不活性溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。
【０１４７】
金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウム、０価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。
【０１４８】
必要であればパラジウムのリガンドとして、トリフェニルホスフィン、トリス（オルト−トリル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどの配位子を加えても良い。
【０１４９】
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。
【０１５０】
金属触媒の使用量としては、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に対し、例えば、０．００１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．５当量である。塩基の使用量は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に対し、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。
【０１５１】
反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルビロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水等が用いられ、これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１５２】
式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物の使用量は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に対し、例えば、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。
【０１５３】
（工程１１）本工程は、式（ＸＩＸ）で表される化合物と式（ＸＸ）で表される化合物とを反応させることにより式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１５４】
本反応は、通常、金属触媒の存在下、不活性溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。
【０１５５】
金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウム、０価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。
【０１５６】
必要であればパラジウムのリガンドとして、トリフェニルホスフィン、トリス（オルト−トリル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどの配位子を加えても良い。
【０１５７】
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。
【０１５８】
金属触媒の使用量としては、式（ＸＩＸ）で表される化合物に対し、例えば、０．００１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．５当量である。塩基の使用量は、式（ＸＩＸ）で表される化合物に対し、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。
反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。
【０１５９】
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルビロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水等が用いられ、これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１６０】
式（ＸＸ）で表される化合物の使用量は、式（ＸＩＸ）で表される化合物に対し、例えば、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。
反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。
【０１６１】
製造法７
【化８】
2014214138.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、前記と同義である。Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃは、それぞれＲ４、Ｒ５と同義であるか、又は、保護基である。］
【０１６２】
（工程１２）本工程は、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物から、加水分解反応により、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１６３】
本工程に用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示できる。
【０１６４】
本工程に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等、又は、その混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。
【０１６５】
（工程１３）本工程は、式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の縮合反応により、式（Ｉａ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１６６】
本工程は、通常、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル用いて行われる。
【０１６７】
本工程において用いられる縮合剤は、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等が例示できる。
【０１６８】
本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。
【０１６９】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
【０１７０】
反応温度は、通常、−７８℃ないし溶媒の２００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１０時間である。
【０１７１】
このようにして得られる式（Ｉａ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
【０１７２】
製造法８
【化９】
2014214138.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＰＧ３は、前記と同義である。］
【０１７３】
（工程１４）本工程は、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の脱保護反応により、式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１７４】
本工程で用いる反応条件は、文献記載の方法[プロテティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９８１）年]又はそれに準じた方法に従って行うことができる。
【０１７５】
このようにして得られる式（Ｉｂ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次行程に付すことができる。
【０１７６】
製造法９
【化１０】
2014214138.tif 000011
［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＡｒは前記と同義である。］
【０１７７】
（工程１５）本工程は、式（ＸＸＶ）で表される化合物と式（ＸＸＶＩ）で表される化合物とのクロスカップリング反応により式（Ｉｃ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１７８】
本反応は、通常、金属触媒の存在下、不活性溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。
【０１７９】
金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウム、０価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。
【０１８０】
必要であればパラジウムのリガンドとして、トリフェニルホスフィン、トリス（オルト−トリル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどの配位子を加えても良い。
【０１８１】
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。
【０１８２】
金属触媒の使用量としては、式（ＸＸＶ）で表される化合物に対し、例えば、０．００１〜１当量、好ましくは０．０１〜０．５当量である。塩基の使用量は、式（ＸＸＶ）で表される化合物に対し、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。
反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。
【０１８３】
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルビロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水等が用いられ、これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１８４】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の使用量は、式（ＸＸＶ）で表される化合物に対し、例えば、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。
【０１８５】
製造法１０
【化１１】
2014214138.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記と同義である。］
【０１８６】
（工程１６）本工程は、式（Ｉｄ）で表される化合物から、アルデヒド若しくはケトン、及び、還元剤を用い、式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
【０１８７】
本工程において用いられる還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が例示できる。中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【０１８８】
本行程で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プ口パノール等を単独で、またはそれらを混合して用いることができる。
【０１８９】
本工程において添加剤として酸を用いることが出来る。添加剤として用いる酸としては、酢酸、ギ酸、フロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の力ルボン酸類、塩酸等の鉱酸類、塩化亜鉛等のルイス酸等が例示できる。
【０１９０】
反応温度は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは２０℃から２００℃が望ましい。
反応時間は通常０．５時間から２４時間で行われる。
【０１９１】
なお、上記製造法１〜１０において、式（ＩＩ）で表される化合物は、文献記載の方法（ＵＳ２０１０−０１２０８０１）若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。
【０１９２】
本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【０１９３】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、いずれかの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
【０１９４】
本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、重水素、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
【０１９５】
本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
【０１９６】
本発明化合物の塩とは、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環式基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環式基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【０１９７】
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【０１９８】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【０１９９】
本発明化合物又はその塩は、優れたＡｋｔ阻害活性を有する。本明細書において「Ａｋｔ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＡｋｔを含み、好ましくはヒトＡｋｔである。また、「Ａｋｔ」には、複数のアイソフォームが含まれ、例えば、ＡｋｔがヒトＡｋｔである場合には、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３が含まれる。本発明化合物又はその塩は、これらアイソフォームの少なくとも一種、好ましくは二種以上、さらに好ましくは三種以上、より好ましくは全てのアイソフォームに対する阻害活性を有する。Ａｋｔに対する本発明化合物の阻害活性は、当該分野において公知である一般的な定法によって測定することができる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３８５，ｐｐ３９９−４０８（２００５）及びＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．ｖｏｌ．６８，ｐｐ２３６６−２３７４（２００８））。
【０２００】
また、本発明化合物又はその塩は、その優れたＡｋｔ阻害活性により、Ａｋｔが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。「Ａｋｔが関与する疾患」とは、Ａｋｔの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、癌、自己免疫疾患等が挙げられるが、これらに限定はされない。対象となる癌は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液がん、多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。
【０２０１】
また、対象となる自己免疫疾患は特に制限はされないが、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病等が挙げられる。
【０２０２】
本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【０２０３】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０２０４】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
【０２０５】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
【０２０６】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
【０２０７】
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
【０２０８】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【０２０９】
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、またはバイオタージ社製ＨＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨまたはバイオタージ社製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、又はＭｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。
【０２１０】
またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＳＱＤを用いて下記条件にて測定した。
カラム：Ａｃｇｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８．１Ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／分
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラディエント
時間（分）      水        アセトニトリル
０              ９５              ５
０．１          ９５              ５
１．１            ５            ９５
２．０          停止
【０２１１】
また、逆相分取ＨＰＬＣ精製は下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８，３０×５０ｍｍ，５μｍ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：４０ｍＬ／分
移動相：水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）
インジェクション量：１．０ｍＬ
【０２１２】
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｔｄ：トリプル  ダブレット
ｔｔ：トリプル  トリプレット
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット
ｄｄｔ：ダブル  ダブル  トリプレット
ｄｔｄ：ダブル  トリプル  ダブレット
ｔｄｄ：トリプル  ダブル  ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＤＭＳＯ−Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート
【０２１３】
実施例１：４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１）
（工程１）ＵＳ２０１０−０１２０８０１に記載されている方法に準じて合成した４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン１０．０ｇ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート６．３９ｇのＤＭＳＯ溶液（５０ｍｌ）に、トリエチルアミン（９．５７ｍｌ）を加え、反応液を１００℃にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ａ）を淡桃色固体として得た。
【０２１４】
（工程２）化合物（１ａ）５８０ｍｇのＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、ヨードメタン（１ｍｌ）を加えた後、反応液を撹拌しながら、１Ｍ−ヘキサメチルジシラザンリチウムＴＨＦ溶液（１．２４ｍｌ）を滴下した後、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｂ）を淡黄色アモルファスとして得た。
【０２１５】
（工程３）化合物（１ｂ）２．１６ｇのＴＦＡ溶液（２５ｍｌ）に、アニソール（１ｍｌ）を加えた後、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、１４０℃にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、水溶液とした後、酢酸エチルにて洗浄し、水溶液を減圧濃縮することで、化合物（１ｃ）のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。得られた白色固体に１０％塩酸メタノールを加え、減圧濃縮した。この操作を２回繰り返し、５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１ｃ）の塩酸塩を白色固体として得た。
【０２１６】
（工程４）市販のエチル２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸５００ｍｇを０℃にてジクロロメタン（２．６ｍｌ）、ニトロメタン（１．３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、Ｈｏｎｇｍｉｎｇ  Ｌｉ，  Ｂａｏｍｉｎ  Ｗａｎｇ，ａｎｄ  Ｌｉ  Ｄｅｎｇ；  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８（３），ｐｐ．７３２に記載の方法で合成した（Ｒ）−（６−ヒドロキシキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル安息香酸塩４９ｍｇを加え、２０時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えた後、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒にて抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し，濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−プロピオン酸（１ｄ）を無色油状物質として得た。
【０２１７】
（工程５）化合物（１ｄ）６３４ｍｇを酢酸（６ｍｌ）に溶解し、亜鉛末１．５ｇをゆっくり加えた。得られた混合物を７時間撹拌した後、酢酸エチルに希釈し、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を濃縮し、（Ｒ）−エチル３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（１ｅ）を無色油状物質として得た。
【０２１８】
（工程６）化合物（１ｅ）３８０ｍｇ、クロロホルム４．５ｍｌ、メタノール０．５ｍｌを混合し、飽和重曹水２ｍｌを加えた。得られた混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．４ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。有機層を分離後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製後、濃縮した。得られた残渣をヘキサンにて結晶化し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（１ｆ）を白色固体として得た。
【０２１９】
（工程７）化合物（１ｆ）３．０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌ、メタノール２０ｍｌ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌの混合物に溶解し、室温にて４０分間撹拌した。反応混合物に５Ｍ塩酸４．５ｍｌを加えた後、有機溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮し、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（１ｇ）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２２０】
（工程８）化合物（１ｃ）の塩酸塩２．８ｇ、化合物（１ｇ）３．０ｇ、ＨＡＴＵ３．３ｇ、及びＤＭＦ４０ｍｌの混合物に、０℃にてトリエチルアミン５．０ｍｌを加えた後、反応混合物を０℃にて１時間、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバメート（１ｈ）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２２１】
（工程９）化合物（１ｈ）２７０ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、ＴＦＡ５ｍｌを加えた。混合物を室温にて３０分間撹拌した後、減圧濃縮し、化合物（１）のＴＦＡ塩を白色アモルファス状固体として得た。得られた残渣をクロロホルム５ｍｌ、トリエチルアミン２ｍｌに溶解し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、酢酸エチル−メタノール）にて精製し、化合物（１）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２２２】
実施例２：４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２）
実施例１（工程４〜９）に準じ、エチル２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸の代わりに市販のエチル２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソ酢酸を用い、化合物（２）のＴＦＡ塩を白色アモルファス状固体として得た。得られた個体に塩酸メタノール溶液（５−１０％）を加え、濃縮した。再び塩酸メタノール溶液（５−１０％）を加え、濃縮したのち、減圧乾燥して化合物（２）の塩酸塩を得た。
【０２２３】
実施例３：４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３）
実施例１（工程４〜９）に準じ、エチル２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸の代わりに市販のエチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸を用い、化合物（３）のＴＦＡ塩を白色アモルファス状固体として得た後、実施例２に準じ、化合物（３）の塩酸塩を得た。
【０２２４】
実施例４：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（４）
化合物（１）のＴＦＡ塩７．６ｇ、メタノール１００ｍｌ、酢酸１０ｍｌ、酢酸ナトリウム１．８ｇの混合物を撹拌し、０℃にてアセトン１３ｍｌを加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３４０ｍｇを加えた。反応混合物を０℃にて３０分間、室温にて３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物（４）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２２５】
実施例５：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（５）
実施例４に準じ、アセトンの代わりにホルマリン水溶液を用い、化合物（５）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２２６】
実施例６：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（６）
実施例４に準じ、アセトンの代わりにアセトアルデヒド水溶液を用い、化合物（６）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２２７】
実施例７：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（７）
実施例４に準じ、アセトンの代わりにシクロプロパンカルボアルデヒドを用い、化合物（７）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２２８】
実施例８：４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（８）
実施例１（工程４〜９）に準じ、エチル２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸の代わりに市販のエチル２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸を用い、化合物（８）を白色固体として得た。
【０２２９】
実施例９：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（９）
実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（８）を用い、化合物（９）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３０】
実施例１０：４−（４−（（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１０）
実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（２）を用い、化合物（１０）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３１】
実施例１１：４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１１）
実施例１（工程１〜９）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１１ａ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（１１ａ）を用い、化合物（１１）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３２】
実施例１２：４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１２）
実施例１（工程１〜９）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、４−（（Ｓ）−４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１２ａ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（１２ａ）を用い、化合物（１２）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３３】
実施例１３：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１３）
実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３）を用い、化合物（１３）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３４】
実施例１４：４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１４）
実施例１（工程１〜９）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、エチル２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸の代わりに市販のエチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸を用い、４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１４ａ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（１４ａ）を用い、化合物（１４）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３５】
実施例１５：４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１５）
実施例１（工程１〜９）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、エチル２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸の代わりに市販のエチル２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソ酢酸を用い、４−（（Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１５ａ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（１５ａ）を用い、化合物（１５）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３６】
実施例１６：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１６）
実施例１（工程１〜９）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンを用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１６ａ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（１６ａ）を用い、化合物（１６）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３７】
実施例１７：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１７）
実施例４に準じ、アセトンの代わりにジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用い、化合物（１７）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３８】
実施例１８：４−（４−（（Ｒ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１８）
実施例１（工程１〜９）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンを用い、エチル２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸の代わりに市販のエチル２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソ酢酸を用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１８ａ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（１８ａ）を用い、化合物（１８）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２３９】
実施例１９：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１９）
実施例１（工程１〜９）に準じ、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンを用い、エチル２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ酢酸の代わりに市販のエチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸を用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（１９ａ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（１９ａ）を用い、化合物（１９）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２４０】
実施例２０：４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２０）
実施例１（工程４〜９）に準じ、（Ｒ）−（６−ヒドロキシキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メチル安息香酸塩の代わりにトリエチルアミンを用い、４−（４−（３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２０ａ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（２０ａ）を用い、４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２０ｂ）を得た後、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（２０ｂ）を用い、アセトンの代わりにホルマリン水溶液を用い、化合物（２０）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２４１】
実施例２１：４−（４−（（Ｒ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２１）
化合物（４）３１ｍｇ、フェニルホウ酸１６ｍｇ、炭酸セシウム水溶液（２Ｍ、７０μＬ）、１，４−ジオキサン１ｍｌ、酢酸パラジウム２．６９ｍｇ、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ‐１，１’‐ビフェニル１４ｍｇの混合物を、窒素雰囲気下、１００℃にて１時間撹拌した後、フェニルホウ酸１６ｍｇ、酢酸パラジウム２．６９ｍｇ、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ‐１，１’‐ビフェニル１４ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、無水硫酸ナトリウムを加え、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物（２１）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２４２】
実施例２２：４−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−２−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２２）
化合物（４）２８ｍｇ、２−ピロリドン５０μＬ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）５．４ｍｇ、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１４ｍｇ、リン酸三カリウム２５ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール０．２ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、１００℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル０．２ｍｌを加え、濾過後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル−メタノール）にて精製し、化合物（２２）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２４３】
実施例２３：４−（４−（（Ｒ）−３−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２３）
（工程１）化合物（１ｆ）５００ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、ＴＦＡ２ｍｌを加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した後、減圧濃縮し、（Ｒ）−エチル３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（２３ａ）のＴＦＡ塩を白色アモルファス状固体として得た。
【０２４４】
（工程２）化合物（２３ａ）ＴＦＡ塩３６０ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１ｍｌを加え、０℃にて１，３−ジブロモプロパン１５０μＬを加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をマイクロウェーブ照射下、７０℃にて１２時間撹拌した後、得られた混合物に塩酸（１Ｍ、１５ｍｌ）を加え、ヘキサンにて２回洗浄した。水層に飽和重曹水を加え、ｐＨ９とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（２３ｂ）を無色油状物質として得た。
【０２４５】
（工程３）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（２３ｂ）を用い、化合物（２３）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２４６】
実施例２４：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２４）
化合物（１）ＴＦＡ塩１５０ｍｇをアセトニトリル２ｍｌに溶解し、１，４−ジブロモブタン３３μＬ、ジイソプロピルエチルアミン１９９μＬを順に加えた。得られた混合物を、室温にて１５時間、マイクロウェーブ照射下１００℃にて１時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物（２４）を淡黄色固体として得た。
【０２４７】
実施例２５：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−エチニルフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２５）
（工程１）化合物（１ｆ）７８ｍｇ、炭酸セシウム２３２ｍｇ、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル５９ｍｇ、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム１０ｍｇ、アセトニトリル１ｍｌの混合物を窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した後、エチニルトリメチルシラン２５０μＬを加え、窒素雰囲気下、９０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルにて希釈し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）プロパン酸（２５ａ）を無色油状物質として得た。
【０２４８】
（工程２）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（２５ａ）を用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−エチニルフェニル）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２５ｂ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（２５ｂ）を用い、化合物（２５）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２４９】
実施例２６：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２６）
（工程１）化合物（２３ａ）のＴＦＡ塩３６０ｍｇ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド４８３ｍｇ、クロロホルム１０ｍｌの混合物に、０℃にて、トリエチルアミン８０８μｌを加えた。反応混合物室温にて１時間撹拌した後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）プロパン酸（２６ａ）を、淡黄色アモルファス状固体として得た。
【０２５０】
（工程２）化合物（２６ａ）５６７ｍｇ、ヨウ化メチル１６５μＬ、ＤＭＦ５ｍｌの混合物に、室温にて炭酸カリウム３６５ｍｇを加えた。得られた混合物を室温にて１５時間撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−４−ニトロフェニルスルホンアミド）プロパン酸（２６ｂ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
【０２５１】
（工程３）実施例１（７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（２６ｂ）を用い、Ｎ−（（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２６ｃ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
【０２５２】
（工程４）化合物（２６ｃ）７７０ｍｇ、メルカプト酢酸１２７μＬ、アセトニトリル１０ｍｌの混合物に、０℃にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン５４７μＬを加えた後、室温にて１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルにて希釈後、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて、順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル−メタノール）にて精製し、化合物（２６）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
【０２５３】
実施例２７：４−（４−（（Ｒ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２７）
（工程１）化合物（１ｆ）７５０ｍｇ、フェニルホウ酸５３３ｍｇ、炭酸セシウム水溶液（２Ｍ、２．２ｍｌ）、酢酸パラジウム３９ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル１７９ｍｇ、１，４−ジオキサン１７ｍｌの混合物を、マイクロウェーブ照射下、１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル、水を加え、濾過後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（２７ａ）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２５４】
（工程２）実施例２３（工程１）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（２７ａ）を用い、（Ｒ）−エチル２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸（２７ｂ）を得た。さらに、実施例２６（工程１〜４）に準じ、化合物（２３ａ）の代わりに化合物（２７ｂ）を用い、化合物（２７）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２５５】
実施例２８：４−（４−（（Ｒ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２８）
実施例２７（工程１〜２）に準じ、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、化合物（２８）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２５６】
実施例２９：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２９）
（工程１）化合物（１ｆ）１００ｍｇ、ピラゾール４０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１３ｍｇ、リン酸三カリウム１３０ｍｇ、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル３５ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブタノール１ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（２９ａ）を淡黄色油状物質として得た。
【０２５７】
（工程２）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（２９ａ）を用い、４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２９ｂ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（２９ｂ）を用い、化合物（２９）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２５８】
実施例３０：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３０）
（工程１）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）９２ｍｇ、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル１１５ｍｇ、トルエン４．２ｍｌ、１，４−ジオキサン０．９ｍｌの混合物を、マイクロウェーブ照射、窒素雰囲気下、１２０℃にて、３分間撹拌した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、化合物（１ｆ）３４０ｍｇ、トリアゾ−ル８３ｍｇ、リン酸三カリウム４２５ｍｇの混合物に注ぎ、マイクロウェーブ照射下、１２０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３０ａ）を淡黄色油状物質として得た。
【０２５９】
（工程２）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（３０ａ）を用い、４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３０ｂ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３０ｂ）を用い、化合物（３０）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２６０】
実施例３１：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（シクロブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３１）
実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３０ｂ）を用い、アセトンの代わりにシクロブタノンを用い、化合物（３１）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２６１】
実施例３２：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（ジシクロブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３２）
実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３０ｂ）を用い、アセトンの代わりにシクロブタノンを用い、化合物（３２）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２６２】
実施例３３：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３３）
実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３０ｂ）を用い、アセトンの代わりにジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用い、化合物（３３）を得た。
【０２６３】
実施例３４：４−（４−（（Ｒ）−２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３４）
実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３０ｂ）を用い、アセトンの代わりに４−メトキシシクロヘキサノンを用い、化合物（３４）を得た。
【０２６４】
実施例３５：４−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−２−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３５）
（工程１）化合物（１ｆ）１．４ｇ、ビス（ネオペンチルグリコレート）ジボロン１．２ｇ、酢酸カリウム０．６ｇ、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル０．４ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．１９ｇ、１，４−ジオキサン４０ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下、９０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３５ａ）を得た。
【０２６５】
（工程２）化合物（３５ａ）１００ｍｇ、２−ブロモチアゾール６０ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１７ｍｇ、炭酸カリウム９８ｍｇ、１，４−ジオキサン１ｍｌ、水０．２ｍｌの混合物を、マイクロウェーブ照射下、１４０℃にて１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル、水にて希釈し、濾過後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン酸（３５ｂ）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
【０２６６】
（工程３）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（３５ｂ）を用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３５ｃ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３５ｃ）を用い、化合物（３５）を得た。
【０２６７】
実施例３６：４−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−２−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３６）
（工程１）化合物（１ｆ）２００ｍｇ、フェノール１１０ｍｇ、酢酸パラジウム１３ｍｇ、リン酸三カリウム３１０ｍｇ、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル４２ｍｇ、トルエン５．５ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下、１００℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、希塩酸にてｐＨ３とした。得られた混合物を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）プロパン酸（３６ａ）を褐色油状物質として得た。
【０２６８】
（工程２）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（３６ａ）を用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３６ｂ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３６ｂ）を用い、化合物（３６）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２６９】
実施例３７：４−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−２−（４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３７）
（工程１）化合物（３５ａ）１００ｍｇ、２，４−ジクロロピリミジン１００ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１７ｍｇ、炭酸カリウム９８ｍｇ、１，４−ジオキサン１ｍｌ、水０．２ｍｌの混合物を、マイクロウェーブ照射下、１２０℃にて１時間、１３０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル、水にて希釈し、濾過後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸（３７ａ）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
【０２７０】
（工程２）化合物（３７ａ）をエタノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。水素を窒素に置換した後、反応混合物をセライトにて濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（３７ｂ）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
【０２７１】
（工程３）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（３７ｂ）を用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（４−（ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３７ｃ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３７ｃ）を用い、化合物（３７）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２７２】
実施例３８：４−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３８）
（工程１）化合物（３５ａ）８９ｍｇ、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール６０ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１５ｍｇ、炭酸カリウム９０ｍｇ、１，４−ジオキサン１ｍｌ、水０．２ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）プロパン酸（３８ａ）を無色油状物質として得た。
【０２７３】
（工程２）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（３８ａ）を用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３８ｂ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３８ｂ）を用い、化合物（３８）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２７４】
実施例３９：４−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３９）
（工程１）化合物（３５ａ）２００ｍｇ、２−クロロピリミジン８１ｍｇ、酢酸パラジウム１１ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル３９ｍｇ、４Ｍ水酸化リチウム水溶液０．４７ｍｌ、１，４−ジオキサン３ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、希塩酸にてｐＨ２とした。得られた混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（３９ａ）を黄色油状物質として得た。
【０２７５】
（工程２）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（３９ａ）を用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３９ｂ）を得た。さらに、実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（３９ｂ）を用い、化合物（３９）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２７６】
実施例４０：４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（４０）
（工程１）化合物（３５ａ）２６５ｍｇ、３−メチル−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール１００ｍｇ、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム２３ｍｇ、フッ化セシウム１９１ｍｇ、１，４−ジオキサン３ｍｌ、水０．３ｍｌの混合物を、窒素雰囲気下、８０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、希塩酸にてｐＨ２とした。得られた混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、（Ｒ）−エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−（４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）プロパン酸（４０ａ）を黄色油状物質として得た。
【０２７７】
（工程２）実施例１（工程７〜９）に準じ、化合物（１ｆ）の代わりに化合物（４０ａ）を用い、４−（４−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（４０）のＴＦＡ塩を白色アモルファス状固体として得た後、実施例２に準じ、化合物（４０）の塩酸塩を得た。
【０２７８】
実施例４１：４−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−２−（４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（４１）
実施例４に準じ、化合物（１）の代わりに化合物（４０）を用い、化合物（４１）を白色アモルファス状固体として得た。
【０２７９】
以下、化合物１〜４１の構造式及び物性値を表１に示す。
【０２８０】
【表１】
2014214138.tif 000013
2014214138.tif 000014
2014214138.tif 000015
2014214138.tif 000016
2014214138.tif 000017
2014214138.tif 000018
2014214138.tif 000019
2014214138.tif 000020
2014214138.tif 000021
【０２８１】
試験例１：Ａｋｔ１キナーゼ活性阻害作用の確認
Ａｋｔ１の調製並びにＡｋｔ１のキナーゼ活性に対する本発明化合物のインビトロでの阻害活性測定法は、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３８５，ｐｐ３９９−４０８（２００５）及びＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．ｖｏｌ．６８，ｐｐ２３６６−２３７４（２００８）の文献に記載されている方法を参考にして実施した。Ａｋｔ１の調製においては、まず、昆虫細胞Ｓｆ９でＭｉｄｄｌｅ  Ｔ  ａｎｔｉｇｅｎタグを付加させたヒトＡｋｔ１を発現させ、その後アフィニティー精製とＰＤＫ１による活性化を経てＡｋｔ１を調製し、化合物の阻害活性測定時まで−８０℃で保存した。化合物の阻害活性測定においては、まず、反応用緩衝液（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５，０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０，２ｍＭ  ＤＴＴ）中でＡｋｔ１と本発明化合物を２５℃で１２０分間プレインキュベーションした。次に、基質としてビオチン化Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ（ｂｉｏｔｉｎ−ＫＧＳＧＳＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）とＭｇＣｌ２とＡＴＰをそれぞれ終濃度５００ｎＭと１０ｍＭと１５０μＭとなるように加え、２５℃で６０分間反応させた。そこへ終濃度４０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗リン酸化Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ  ＡＰＣ−ＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）をそれぞれ終濃度０．５ｎＭと６２．５ｎＭになるように含む検出液を添加し、室温で２時間反応した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ社製）またはＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ社製）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表２に示した。
【０２８２】
【表２】
2014214138.tif 000022
【０２８３】
試験例２：細胞増殖抑制試験
ＲＫＯ細胞（ヒト大腸癌細胞株）に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制試験を以下の条件で実施した。
【０２８４】
１０％のＦＢＳ、１ｍＭのＬ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：２５０３０）及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：１１３６０）を含むＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：１０３７０−０８８）中で培養したＲＫＯ細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＣＲＬ−２５７７）を、９６ウェル平底マイクロプレート（ＣＯＳＴＡＲ、Ｃａｔ＃：３９０４）の各ウェルに２×１０３個（１００μｌ）ずつ播種し、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で１日培養した。ジメチルスルホキシドにて段階稀釈した本発明化合物、或いはジメチルスルホキシドのみを、１０％のＦＢＳ，１ｍＭのＬ−グルタミン，及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含むＭＥＭ培地に添加した。これを先に述べたＲＫＯ細胞の培養プレートの各ウェルに１００μｌずつ加えて、化合物の最終濃度がそれぞれ２０、６、２、０．６、０．２、０．０６、０．０２、０．００６、０μＭになるようにした。また、別途用意したＲＫＯ細胞の培養プレートを室温に３０分間放置後、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃：Ｇ７５７３）を各ウェルに添加した。１０分間暗所で放置した後、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＲＶＯｓｘ）にて化合物添加時のウェルの生細胞由来発光量を測定した。化合物或いはジメチルスルホキシドのみを加えた細胞は３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中でさらに３日間培養した。培養後、室温に３０分間放置し、各ウェルから上清を１００μｌずつ除き、１００μｌの細胞培養液が残るようにした。残った細胞培養液１００μｌに対し、等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙを添加した。１０分間暗所で放置した後、マイクロプレートリーダーにて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。以下の式より細胞増殖率を算出し、細胞増殖率が５０％となる濃度、すなわち細胞増殖を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＧＩ５０値（μＭ））を求めた。
【０２８５】
細胞増殖率（％）＝（Ｔ−Ｃ０）／（Ｃ−Ｃ０）×１００；Ｔ≧Ｃ０の場合
細胞増殖率（％）＝（Ｔ−Ｃ０）／Ｃ０×１００；Ｔ＜Ｃ０の場合
Ｃ０：化合物添加時のウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ  ｐｅｒ  ｓｅｃｏｎｄ）
Ｃ：ジメチルスルホキシドのみを添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ  ｐｅｒ  ｓｅｃｏｎｄ）
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ  ｐｅｒ  ｓｅｃｏｎｄ）
【０２８６】
また、対照化合物として、以下の既知のＡｋｔ阻害活性を有するピペラジン誘導体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ（それぞれＡ：ＷＯ２００５／０５１３０４（実施例７６）、Ｂ：ＷＯ２００８／００６０４０（実施例１４）、Ｃ：ＷＯ２００９／０８９４５３（実施例１））を用いた。
【化１２】
2014214138.tif 000023
【０２８７】
本発明における代表化合物及び対照化合物のＲＫＯ細胞に対するＧＩ５０値を評価し、その結果を以下の表３に示す。
【０２８８】
【表３】
2014214138.tif 000024
【０２８９】
この結果から、本発明化合物は、既知のＡｋｔ阻害活性を有するピペラジン誘導体よりも、顕著に高い細胞増殖阻害活性を有することが明らかとなった。