(57)【要約】      （修正有）【課題】ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性を阻害する化合物、その化合物を含む組成物及びそれらを用いる疾患の治療方法の提供。【解決手段】下記式Ｉで表わされる化合物または該化合物の塩。2014237665.tif 000040［Ａ１はＡ２で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレン若しくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリール；Ｒ１Ａはシクロアルカン、複素環アルカン等；Ａ２はそれぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレン若しくはＲ２Ａと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキル若しくは複素環アルケニル；Ｒ２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカン又は複素環アルケン；Ｂ１は水素、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２等；Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１は各々独立に水素、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを有する化合物または該化合物の塩。
【化１】
2014237665.tif 000035
［式中、
Ａ１は、Ａ２で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ａ２は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ２Ａと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｂ１は、水素、Ｒ３、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３ＡまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり；Ｒ３Ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ４、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２またはＯＨで置換されているアルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１はそれぞれ独立に、水素、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ５、ＯＲ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ５は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ６は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５個の独立に選択されるＲ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１０は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１０Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１１は、それぞれが置換されていないか１、２、３、４もしくは５個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１４は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１４Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１５は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１５Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１６は、それぞれが置換されていないかＲ１７で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１７は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。］
【請求項２】
Ｃ１、Ｄ１およびＥ１が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂ１が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が、縮合していないヘテロアリールである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が下記のものからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
【化２】
2014237665.tif 000036
【請求項６】
Ａ２が下記のものからなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
【化３】
2014237665.tif 000037
【請求項７】
Ａ１が下記のもの：
【化４】
2014237665.tif 000038
からなる群から選択され；Ａ２が下記のもの：
【化５】
2014237665.tif 000039
からなる群から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１およびＡ２が置換されていないかＲ７またはＣＦ３で置換されている請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１およびＡ２が置換されていないかＲ１０、Ｒ１１またはＣＦ３で置換されている請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１およびＡ２が置換されていないかシクロアルキル、複素環アルキル、アルキルまたはＣＦ３で置換されている請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１およびＡ２が置換されていないかシクロアルキル、複素環アルキル、アルキルまたはＣＦ３で置換されており；前記アルキルが置換されていないかＲ１２で置換されており；Ｒ１２がＲ１４またはＲ１５であり；Ｒ１４が縮合していないヘテロアリールであり；Ｒ１５が縮合していないシクロアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
２−（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（４−メチル−２−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−チエン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピラジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピリミジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピリジン−３−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピリジン−４−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピペリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−メチルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−プロピルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−シクロブチルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−イソブチルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピロリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−プロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−シクロブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−シクロペンチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（６−ピロリジン−２−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−シクロブチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−シクロペンチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
である請求項１１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法。
【請求項１５】
哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物での腫瘍容量を低下させる方法。
【請求項１６】
哺乳動物に対して、放射線療法との併用で治療上許容される量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法。
【請求項１７】
テモゾロマイド、ダカルバジン、シクロホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ロムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、５−ＦＵ＋／−ロイコボリン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ブレオマイシン、イリノテカン、カンプトセシンまたはトポテカンから選択される化学療法薬と組み合わせて、哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する哺乳動物での癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性を阻害する化合物、その化合物を含む組成物、それらを用いた疾患の治療方法を包含するものである。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ修復促進、ＲＮＡ転写の制御、細胞死への介在および免疫応答調節において非常に重要な役割を有する。ＰＡＲＰ阻害薬は、アレルギー脳炎、関節炎、ドキソルビシンおよび白金系抗悪性腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性、乳癌、中枢神経系炎症、子宮頸癌、大腸癌、糖尿病およびそれの合併症、膠芽細胞腫、痛風、出血ショック、低血糖症、炎症性腸疾患、心筋梗塞関連の虚血再潅流傷害、腎臓病、白血病、アセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性、リンパ腫、メラノーマ、多発性硬化症、心筋梗塞、神経外傷、臓器移植、パーキンソン病、細胞傷害性癌療法の強化、肺線維症、眼球、腸、腎臓および骨格筋の再潅流、レトロウィルス感染、関節リウマチ、敗血症、敗血症ショック、硫黄マスタードに続発する皮膚損傷、卒中および他の神経外傷およびブドウ膜炎の疾患モデルで効力を示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
癌モデルにおいて、ＰＡＲＰ阻害薬は、癌細胞でのアポトーシスを増加させ、腫瘍の成長を制限し、転移を低減し、腫瘍を有する動物の生存を延長させることで、放射線療法および化学療法を強化することが明らかになっている。従って、治療分野においては、ＰＡＲＰ阻害薬が現在も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は多くの実施形態を有する。従って、本発明の一つの実施形態は、下記式Ｉを有する、ＰＡＲＰ阻害薬である化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩を含むものである。
【０００５】
【化１】
2014237665.tif 000002
式中、
Ａ１は、Ａ２で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ａ２は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ２Ａと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｂ１は、水素、Ｒ３、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３ＡまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり；Ｒ３Ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ４、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２またはＯＨで置換されているアルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１はそれぞれ独立に、水素、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ５、ＯＲ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ５は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ６は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５個の独立に選択されるＲ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１０は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１０Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１１は、それぞれが置換されていないか１、２、３、４もしくは５個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１４は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１４Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１５は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１５Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１６は、それぞれが置換されていないかＲ１７で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１７は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
【０００６】
別の実施形態は、
２−（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（４−メチル−２−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−チエン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピラジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピリミジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピリジン−３−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピリジン−４−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピペリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−メチルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−プロピルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−シクロブチルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−イソブチルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−ピロリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−プロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−シクロブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−シクロペンチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（５−（１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（６−ピロリジン−２−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−シクロブチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−シクロペンチルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物ならびにこれらの治療上許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関するものである。
【０００７】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量の式Ｉを有する化合物またはそれの塩、プロドラッグまたはプロドラッグの塩および賦形剤を含む組成物を含むものである。
【０００８】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量の式Ｉを有する化合物またはそれの塩、プロドラッグまたはプロドラッグの塩を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物でのポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害方法を含むものである。
【０００９】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量の式Ｉを有する化合物またはそれの塩、プロドラッグまたはプロドラッグの塩を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法を含むものである。
【００１０】
【化２】
2014237665.tif 000003
式中、
Ａ１は、Ａ２で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ａ２は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ２Ａと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｂ１は、水素、Ｒ３、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３ＡまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり；Ｒ３Ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ４、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２またはＯＨで置換されているアルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１はそれぞれ独立に、水素、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ５、ＯＲ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ５は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ６は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５個の独立に選択されるＲ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１０は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１０Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１１は、それぞれが置換されていないか１、２、３、４もしくは５個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１４は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１４Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１５は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１５Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１６は、それぞれが置換されていないかＲ１７で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１７は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
【００１１】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量の式Ｉを有する化合物またはそれの塩、プロドラッグまたはプロドラッグの塩を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物でのアレルギー脳炎、関節炎、ドキソルビシンおよび白金系抗悪性腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性、乳癌、中枢神経系炎症、子宮頸癌、大腸癌、糖尿病およびそれの合併症、膠芽細胞腫、痛風、出血ショック、低血糖症、炎症性腸疾患、心筋梗塞関連の虚血再潅流傷害、腎臓病、白血病、アセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性、リンパ腫、メラノーマ、多発性硬化症、心筋梗塞、神経外傷、臓器移植、パーキンソン病、細胞傷害性癌療法の強化、肺線維症、眼球、腸、腎臓および骨格筋の再潅流、レトロウィルス感染、関節リウマチ、敗血症、敗血症ショック、硫黄マスタードに続発する皮膚損傷、卒中および他の神経外傷およびブドウ膜炎の治療方法を含むものである。
【００１２】
【化３】
2014237665.tif 000004
式中、
Ａ１は、Ａ２で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ａ２は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ２Ａと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｂ１は、水素、Ｒ３、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３ＡまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり；Ｒ３Ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ４、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２またはＯＨで置換されているアルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１はそれぞれ独立に、水素、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ５、ＯＲ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ５は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ６は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５個の独立に選択されるＲ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１０は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１０Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１１は、それぞれが置換されていないか１、２、３、４もしくは５個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１４は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１４Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１５は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１５Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１６は、それぞれが置換されていないかＲ１７で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１７は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
この詳細な説明は、当業者に本願人らの発明、それの原理およびそれの実際の用途を理解させることで、当業界の他者が、特定の用途の要件に最も適していると考えられるように、多くの形態で本発明を適合化および応用できるようにすることのみを目的としている。本説明およびそれの具体的な例は、例示のみを目的としたものである。従って本発明は、本特許出願に記載の実施形態に限定されるものではなく、多様に改変可能なものである。
【００１４】
本発明において化合物の各種部分を識別記号（数字および／またはアルファベットの上付文字を付した大文字）によって表しており、それらは具体的に表すことができる。
【００１５】
理解すべき点として、本発明における全ての組み合わせについて適切な価数が維持され、複数の原子を有する一価部分がそれらの左端を介して結合しており、二価の部分は左から右に描かれている。
【００１６】
さらに理解すべき点として、可変部分の具体的な実施形態は、同じ識別記号を有する別の具体的な実施形態と同一であっても異なっていても良い。
【００１７】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、Ｃ２−アルケニル、Ｃ３−アルケニル、Ｃ４−アルケニル、Ｃ５−アルケニル、Ｃ６−アルケニルなどの１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する一価で直鎖もしくは分岐の炭化水素部分を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、Ｃ２−アルケニレン、Ｃ３−アルケニレン、Ｃ４−アルケニレン、Ｃ５−アルケニレン、Ｃ６−アルケニレンなどの１個もしくは複数個の炭素−炭素二重結合を有する２価の直鎖もしくは分岐の炭化水素部分を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、Ｃ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルキルなどの一価で飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素部分を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、Ｃ１−アルキレン、Ｃ２−アルキレン、Ｃ３−アルキレン、Ｃ４−アルキレン、Ｃ５−アルキレン、Ｃ６−アルキレンなどの２価の飽和した直鎖もしくは分岐炭化水素部分を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、Ｃ２−アルキニル、Ｃ３−アルキニル、Ｃ４−アルキニル、Ｃ５−アルキニル、Ｃ６−アルキニルなどの１個もしくは複数の炭素−炭素三重結合を有する一価で直鎖もしくは分岐の炭化水素部分を意味する。
【００２２】
本明細書で使用される「アルキニレン」という用語は、Ｃ２−アルキニレン、Ｃ３−アルキニレン、Ｃ４−アルキニレン、Ｃ５−アルキニレン、Ｃ６−アルキニレンなどの１個もしくは複数個の炭素−炭素三重結合を有する２価の直鎖もしくは分岐の炭化水素部分を意味する。
【００２３】
本明細書で使用される「シクロアルカン」という用語は、Ｃ４−シクロアルカン、Ｃ５−シクロアルカン、Ｃ６−シクロアルカン、Ｃ７−シクロアルカン、Ｃ８−シクロアルカン、Ｃ９−シクロアルカン、Ｃ１０−シクロアルカン、Ｃ１１−シクロアルカン、Ｃ１２−シクロアルカンなどの飽和の環状または二環式炭化水素部分を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ９−シクロアルキル、Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ１１−シクロアルキル、Ｃ１２−シクロアルキルなどの一価で飽和の環状および二環式炭化水素部分を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「シクロアルケン」という用語は、Ｃ５−シクロアルケン、Ｃ６−シクロアルケン、Ｃ７−シクロアルケン、Ｃ８−シクロアルケン、Ｃ９−シクロアルケン、Ｃ１０−シクロアルケン、Ｃ１１−シクロアルケン、Ｃ１２−シクロアルケンなどの１個もしくは複数の炭素−炭素二重結合を有する環状および二環式炭化水素部分を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、Ｃ４−シクロアルケニル、Ｃ５−シクロアルケニル、Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ７−シクロアルケニル、Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ９−シクロアルケニル、Ｃ１０−シクロアルケニル、Ｃ１１−シクロアルケニル、Ｃ１２−シクロアルケニルなどの１個もしくは複数の炭素−炭素二重結合を有する一価の環状炭化水素部分を意味する。
【００２７】
本明細書で使用される「ヘテロアレン」という用語は、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、トリアジンおよび１，２，３−トリアゾールを意味する。
【００２８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよび１，２，３−トリアゾリルを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される「複素環アルカン」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１または２または３個のＣＨ２部分および置き換わっていないかＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するシクロアルカンを意味し、さらには置き換わっていないか独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１または２または３個のＣＨ２部分およびＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するシクロアルカンも意味する。
【００３０】
本明細書で使用される「複素環アルケン」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１または２または３個のＣＨ２部分および置き換わっていないかＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するシクロアルケンを意味し、置き換わっていないか独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１または２または３個のＣＨ２部分およびＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するシクロアルケンをも意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１または２または３個のＣＨ２部分および置き換わっていないかＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するシクロアルキルを意味し、さらには置き換わっていないか独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１または２または３個のＣＨ２部分およびＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するシクロアルキルを意味する。
【００３２】
本明細書で使用される「複素環アルケニル」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１または２または３個のＣＨ２部分および置き換わっていないかＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するシクロアルケニルを意味し、置き換わっていないか独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＮＨで置き換わっている１または２または３個のＣＨ２部分およびＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するシクロアルケニルをも意味する。
【００３３】
本明細書で使用される「パーハロアルケニル」という用語は、各水素が独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒによって置き換わっているアルケニルを意味する。
【００３４】
本明細書で使用される「パーハロアルキル」という用語は、各水素が独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒによって置き換わっているアルキルを意味する。
【００３５】
本明細書で使用される「パーハロアルキニル」という用語は、各水素が独立に選択されるＦ、ＣｌまたはＢｒによって置き換わっているアルキニルを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される「スピロアルケニル」という用語は、Ｃ３−スピロアルケニル、Ｃ４−スピロアルケニル、Ｃ５−スピロアルケニルなどの両端が同一炭素原子に結合しており、１個もしくは複数の炭素−炭素二重結合を有する２価の炭化水素部分を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「スピロアルキル」という用語は、Ｃ３−スピロアルキル、Ｃ４−スピロアルキル、Ｃ５−スピロアルキルなどの両端が同一炭素原子に結合している飽和の２価の炭化水素部分を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される「スピロヘテロアルケニル」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ２部分および置き換わっていないかＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するスピロアルケニルを意味し、置き換わっていないか独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ２部分およびＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するスピロアルケニルも意味する。
【００３９】
本明細書で使用される「スピロヘテロアルキル」という用語は、独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ２部分および置き換わっていないかＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するスピロアルキルを意味し、置き換わっていないか独立に選択されるＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ２部分およびＮで置き換わっている１もしくは２個のＣＨ部分を有するスピロアルキルも意味する。
【００４０】
本明細書で使用される「環状部分」という用語は、ベンゼン、シクロアルカン、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルケニル、ヘテロアレン、ヘテロアリール、複素環アルカン、複素環アルキル、複素環アルケン、複素環アルケニルおよびフェニル、スピロアルキル、スピロアルケニル、スピロヘテロアルキルおよびスピロヘテロアルケニルを意味する。
【００４１】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で不斉置換炭素原子を含む場合があり、「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、文献（Pure  Appl.  Chem.  (1976)  45,  13-10）で定義の通りである。ＲおよびＳ配置を当量で含む不斉置換炭素原子を有する化合物は、それらの原子でラセミ体である。他方に対して一方の配置が過剰である原子は、過剰な配置に割り当てられ、好ましくは約８５％〜９０％の過剰、より好ましくは約９５％〜９９％の過剰、さらに好ましくは約９９％超の過剰である。従って本発明は、その化合物のラセミ混合物、相対および絶対ジアステレオマーを包含するものである。
【００４２】
本発明の化合物は、ＺまたはＥ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むこともでき、「Ｚ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に大きい２個の置換基があることを表し、「Ｅ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に大きい２個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の混合物として存在することもできる。
【００４３】
ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨまたはＳＨ部分を含む本発明の化合物は、それにプロドラッグ形成部分が結合していても良い。プロドラッグ形成部分は、代謝プロセスによって除去され、遊離したＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨまたはＳＨを有する化合物をイン・ビボで放出する。プロドラッグは、溶解度および／または疎水性、消化管での吸収、生物学的利用能、組織浸透およびクリアランス速度などの化合物の薬物動態特性を調節する上で有用である。
【００４４】
イン・ビトロまたはイン・ビボ代謝プロセスによって生じる式Ｉを有する化合物の代謝物も、過剰発現したか制御されないポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼに関連する疾患の治療において有用となる可能性がある。
【００４５】
式Ｉを有する化合物のある種の前駆化合物は、イン・ビトロまたはイン・ビボで代謝されて式Ｉを有する化合物を形成し得るものであり、それにより、やはり過剰発現したか制御されないポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼによって引き起こされるか増悪される疾患の治療において有用となり得る。
【００４６】
式Ｉを有する化合物は、炭素（すなわち１３Ｃ）、水素（すなわち３Ｈ）、窒素（すなわち１５Ｎ）、リン（すなわち３２Ｐ）、硫黄（すなわち３５Ｓ）またはヨウ素（すなわち１２５Ｉ）の放射性同位元素などの放射性同位元素で放射能標識することもできる。放射性同位元素の式Ｉを有する化合物への組み込みは、その化合物および放射活性誘導体化剤を反応させるか、放射能標識した中間体をそれらの合成に組み込むことで行うことができる。式Ｉの放射能標識化合物は、予後用途および診断用途の両方で、さらにはイン・ビボおよびイン・ビトロの画像撮影においても有用である。
【００４７】
式Ｉを有する化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在し得る。式Ｉを有する化合物の塩は、単離時またはその後の精製時に製造される。酸付加塩は、式Ｉを有する化合物と酸との反応から誘導されるものである。従って、式Ｉを有する化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などの塩は本発明に包含されるものである。化合物の塩基付加塩は、式Ｉを有する化合物とリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩水酸化物またはリン酸塩との反応から誘導されるものである。
【００４８】
式Ｉを有する化合物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与（筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与）、直腸投与、局所投与、経皮投与、膣投与で投与することができる。
【００４９】
式Ｉを有する化合物の治療上有効量は、治療対象者、治療される疾患およびそれの重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、投与期間、効力、クリアランス速度および併用される別薬剤の有無によって決まる。単回投与または分割投与で患者に１日に投与される組成物を製造する上での式Ｉを有する本発明の化合物の量は、約０．００１から約２００ｍｇ／ｋｇである。単一用量組成物は、これらの量またはその量の分割量の組み合わせを含む。
【００５０】
式Ｉを有する化合物は、賦形剤とともにまたはそれを含まずに投与することができる。賦形剤には、例えばカプセル化剤および吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤、これらの混合物などの添加剤などがある。
【００５１】
式Ｉを有する化合物は、炭素（すなわち１３Ｃ）、水素（すなわち３Ｈ）、窒素（すなわち１５Ｎ）、リン（すなわち３２Ｐ）、硫黄（すなわち３５Ｓ）、ヨウ素（すなわち１２５Ｉ）などの放射性同位元素で放射能標識することができる。放射性同位元素の式Ｉを有する化合物への組み込みは、その化合物および放射活性誘導体化剤を反応させるか、放射能標識した中間体をそれらの合成に組み込むことで行うことができる。式Ｉの放射能標識化合物は、予後用途および診断用途の両方で、さらにはイン・ビボおよびイン・ビトロの画像撮影においても有用である。
【００５２】
式Ｉを有する化合物は、動静脈移植物、胆管ステント、バイパス移植物、カテーテル、中枢神経系シャント、冠動脈ステント、薬剤送達バルーン、末梢ステントおよび尿管ステントなど（これらに限定されるものではない）の機器に組み込むことができ、それらはそれぞれ、式Ｉを有する化合物を身体の選択された組織もしくは臓器に導入するための血管系など（これらに限定されるものではない）の領域で用いることができる。式Ｉを有する化合物の有効性の一つの尺度は、機器関連の血栓およびそれに関連する合併症の低減または排除である。
【００５３】
式Ｉを有する化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることができる。放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近距離照射療法および密封線源および非密封線源放射線療法などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
固体で経口的に投与される式Ｉを有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、例えば寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等帳性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水、これらの混合物などがある。眼球投与または経口投与される式Ｉを有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、例えば１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水、それらの混合物などがある。浸透圧的に投与される式Ｉを有する本発明の化合物を含む組成物を製造する上での賦形剤には、例えばクロロフルオロカーボン類、エタノール、水、それらの混合物などがある。非経口的に投与される式Ｉを有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、例えば１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水、それらの混合物などがある。直腸投与または膣投与される式Ｉを有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、それらの混合物などがある。
【００５５】
ニコチンアミド［２，５′，８−３Ｈ］アデニン・ジヌクレオチドおよびストレプトアビジンＳＰＡビーズは、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Amersham  Biosiences）（英国）から得た。大腸菌から精製した組換えヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）および６−ビオチン−１７−ＮＡＤ＋は、トレビゲン（Trevigen）（Gaithersburg,  MD）から得た。ＮＡＤ＋、ヒストン、アミノベンズアミド、３−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺ＤＮＡ（ｄｃＤＮＡ）は、シグマ（Sigma）（St.  Louis,  MO）から得た。ＭＣＡＴ配列を含むステムループオリゴヌクレオチドは、キアゲン（Qiagen）から入手した。それらのオリゴを、１０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ  ＮａＣｌを含むアニーリング緩衝液に溶かして１ｍＭとし、９５℃で５分間インキュベートし、４５℃で４５分間アニーリングした。ヒストンＨ１（電気泳動上の純度９５％）は、ロッシュ（Roche）（Indianapolis,  IN）から得た。ビオチン化ヒストンＨ１は、そのタンパク質をスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Pierce,  Rockford,  IL）で処理することで製造した。そのビオチン化反応は、緩やかに渦攪拌しながら４℃で３当量の１０ｍＭ  スルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンを１００ｍＭヒストンＨ１のリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ７．５）に１分間かけてゆっくりおよび間欠的加え、次に４℃で１時間インキュベートすることで実施した。ストレプトアビジンでコーティングされた（フラッシュプレート・プラス（FlashPlate  Plus））マイクロプレートは、パーキン・エルマー（Perkin  Elmer）（Boston,  MA）から得た。
【００５６】
ＰＡＲＰ１アッセイは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＤＴＴおよび４ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含むＰＡＲＰアッセイ緩衝液中で行った。ＰＡＲＰ反応液は、１．５μＭの［３Ｈ］−ＮＡＤ＋（１．６μＣｉ／ｍｍｏｌ）、２００ｎＭビオチン化ヒストンＨ１、２００ｎＭ  ｓｌＤＮＡおよび１ｎＭ  ＰＡＲＰ酵素を含むものであった。ＳＰＡビーズに基づく検出を用いる自動反応を、白色９６ウェルプレートにおいて容量１００μＬで行った。２倍ＮＡＤ＋基質混合物５０μＬをＰＡＲＰおよびＤＮＡを含む２倍酵素混合物５０μＬに加えることで反応を開始した。これらの反応は、１．５ｍＭベンズアミド５０μＬ（それのＩＣ５０の１０００倍）を加えることで停止した。停止反応混合物１７０μＬをストレプトアビジンフラッシュプレートに移し入れ、１時間インキュベートし、トップカウント（TopCount）マイクロプレートシンチレーションカウンタを用いてカウンティングした。本発明の代表的化合物のＫｉデータ（ｎＭ単位）を各種基質濃度での阻害曲線から求め、表１に示した。
【００５７】
【表１】
2014237665.tif 000005
【００５８】
これらのデータは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害薬としての式Ｉを有する代表的化合物の有用性を示している。
【００５９】
癌、卒中、虚血および炎症におけるＰＡＲＰの関与は、文献に記載されている（Pharm.  Res.  52,  2005）。他の疾患状態でのＰＡＲＰの関与についても文献に記載されている（Cancer  Chemo.  Pharmacol.  22  (1988),  303;  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  94  (1997),  679-683  D;  Int.  J.  Immunopharmacol.  17  (1995),  265-271;  Inflammation  20  (1996),  203-215;  Rheumatol.  Int.  15  (1995),  171-172;  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  95  (1998),  3867-3872;  Eur.  J.  Pharmacol.  342  (1998),  67-76およびNature  Medicine  (1999),  5314-19）。
【００６０】
式Ｉを有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害薬、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬、生物反応修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、白血病ウィルス癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン療法薬、免疫剤、挿入（intercalating）抗生物質、キナーゼ阻害薬、ラパマイシン（rapomycin）阻害薬の哺乳動物標的、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）、白金系化学療法剤、ポロ様キナーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、レチノイド類／デルトイド類植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害薬などと併用した場合に有用であることも期待される。
【００６１】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン（brostallicin）、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロレタジン（Cloretazine；商標名）（ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレオサルファン、トロフォスファミド（trofosfamide）などがある。
【００６２】
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害薬、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、インシュリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害薬などがある。
【００６３】
オーロラキナーゼ阻害薬には、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０などがある。
【００６４】
Ｂｃｒ−ａｂ１キナーゼ阻害薬には、ダサチニブ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）グリーベック（登録商標）（イマチニブ）などがある。
【００６５】
ＣＤＫ阻害薬には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などがある。
【００６６】
ＣＯＸ−２阻害薬には、ＡＢＴ−９６３、アルコキシア（登録商標）（エトリコキシブ）、ベクストラ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、セレブレックス（商標名）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、デラマクス（DERAMAXX；登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、バイオックス（登録商標）（ロフェコキシブ）などがある。
【００６７】
ＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム類、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、エルビタックス（登録商標）（セテュキマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、タルセバ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、タイカーブ（登録商標）（ラパチニブ）などがある。
【００６８】
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（canertinib））、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）、タイケルブ（登録商標）（ラパチニブ）、オムニターグ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ（petuzumab））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ（ionafamib））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などがある。
【００６９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（trapoxin）、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などがある。
【００７０】
ＨＳＰ−９０阻害薬には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ミコグラブ（MYCOGRAB；登録商標）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール（radicicol）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９などがある。
【００７１】
ＭＥＫ阻害薬には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
【００７２】
ｍＴＯＲ阻害薬には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムスなどがある。
【００７３】
非ステロイド系抗炎症薬には、アミゲスシック（AMIGESIC；登録商標）（サルサラート）、ドロビッド（登録商標）（ジフルニサル）、モトリン（登録商標）（イブプロフェン）、オルヂス（登録商標）（ケトプロフェン）、レラフェン（登録商標）（ナブメトン）、フェルデン（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、アリーブ（登録商標）およびナプロシン（登録商標）（ナプロキセン）、ボルタレン（登録商標）（ジクロフェナク）、インドシン（INDOCIN；登録商標）（インドメタシン）、クリノリル（登録商標）（スリンダク）、トレクチン（登録商標）（トルメチン）、ロジン（LODINE；登録商標）（エトドラク）、トラドール（登録商標）（ケトロラク）、ダイプロ（DAYPRO；登録商標）（オキサプロジン）などがある。
【００７４】
ＰＤＧＦＲ阻害薬には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などがある。
【００７５】
白金系化学療法薬には、シスプラチン、エロキサチン（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（eptaplatin）、ロバプラチン、ネダプラチン、パラプラチン（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンなどがある。
【００７６】
ポロ様キナーゼ阻害薬には、ＢＩ−２５３６などがある。
【００７７】
トロンボスポンジン類縁体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などがある。
【００７８】
ＶＥＧＦＲ阻害薬には、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、アンギオザイム（ANGIOZYME；商標名）、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクゲン（ペガプタニブ（pegaptamib））、ネクサバール（登録商標）（ソラフェニブ（sorafenib）、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、スーテント（登録商標）（スニチニブ（sunitinib）、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、バタラニブ（vatalanib）、ザクチマ（商標名）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）などがある。
【００７９】
代謝拮抗剤には、アリムタ（登録商標）（ペメトレキセド（premetrexed）・２ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ゼローダ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ロイスタット（LEUSTAT；登録商標）（クラドリビン（cladribine））、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ、エノシタビン、エトニルシチジン（ethnylcytidine）、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単剤またはロイコボリンとの併用、ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、アルケラン（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン（nelarabine）、ノラトレキセド、オクフォセート（ocfosate）、ペリトレキソール（pelitrexol）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（raltitrexed）、リバビリン、トリアピン（triapine）、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
【００８０】
抗生物質には、挿入抗生物質が含まれ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（annamycin）、アドリアマイシン、ブレノキサン（BLENOXANE；登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ケリックス（登録商標）またはマイオセト（MYOCET；登録商標）（ドキソルビシン）、エルサミツルシン（elsamitrucin）、エピルビシン（epirbucin）、グラルブイシン（glarbuicin）、ザベドス（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ヴァルスター（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
【００８１】
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナフィド（amonafide）、アムサクリン、ベカテカリン（becatecarin）、ベロテカン（belotecan）、ＢＮ−８０９１５、カンプトサー（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトセシン、カルジオキサン（CARDIOXANE；登録商標）（デクスラゾキシン（dexrazoxine））、ジフロモテカン（diflomotecan）、エドテカリン（edotecarin）、エレンス（ELLENCE；登録商標）またはファルモルビシン（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン（exatecan）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン（lurtotecan）、ミトキサントロン、オラテシン（orathecin）、ピラルブシン（pirarbucin）、ピキサントロン（pixantrone）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（tafluposide）、トポテカンなどがある。
【００８２】
抗体には、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、エルビタックス（登録商標）（セテュキマブ）、ヒューマックス−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ（zanolimumab））、ＩＧＦ１Ｒ−特異抗体、リンツズマブ（lintuzumab）、パノレクス（PANOREX；登録商標）（エドレコロマブ（edrecolomab））、レンカレクス（RENCAREX；登録商標）（ＷＸＧ２５０）、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ（ticilimumab）、トラスツジマブ（trastuzimab）などがある。
【００８３】
ホルモン療法薬には、アリミデックス（登録商標）（アナストロゾール）、アロマシン（登録商標）（エクセメスタン（exemestane））、アルゾキシフェン（arzoxifene）、カソデックス（登録商標）（ビカルタミド）、セトロタイド（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン（deslorelin）、デソパン（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ドロゲニル（登録商標）、（フルタミド）、エビスタ（登録商標）（ラロキシフェン）、ファドロゾール、フェアストン（登録商標）（トレミフェン）、ファスロデックス（登録商標）（フルベストラント）、フェマーラ（登録商標）、（レトロゾール）、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、ヘクトロール（登録商標）またはリナジェル（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、メゲース（登録商標）（メゲステロール（megesterol））、フェプレックス（登録商標）（ミフェプリストーン）、ニランドロン（商標名）（ニルタミド）、ノルバデックス（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、プレナキス（PLENAXIS；商標名）（アバレリクス）、プレジゾン（predisone）、プロペシア（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン（rilostane）、スプレファクト（登録商標）（ブセレリン）、トレルスター（登録商標）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、バンタス（vantas）、ベトリール（登録商標）、（トリロスタンまたはモドラスタン（modrastane））、ゾラデックス（登録商標）（フォスレリン（fosrelin）、ゴセレリン（goserelin））などがある。
【００８４】
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール（seocalcitol）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（lexacalcitrol）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（fenretinide）、パンレチン（登録商標）（アリレチノイン（aliretinoin））、アトラゲン（ATRAGEN；登録商標）（リポソームトレチノイン）、タルグレチン（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などがある。
【００８５】
植物アルカロイド類には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
プロテアソーム阻害薬には、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
【００８７】
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫促進剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、アクティミューン（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、アルファフェロン（ALFAFERONE；登録商標）、ＢＡＭ−００２、ベロムン（BEROMUN；登録商標）（タソネルミン）、ベキサール（登録商標）（トシツモマブ）、キャンパス（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン（decarbazine）、デニロイキン、エプラツズマブ、グラノサイト（GRANOCYTE；登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０、メラノーマワクチン、ミツモマブ（mitumomab）、モルグラモスチム（molgramostim）、マイロターグ（商標名）  （ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ノイポジン（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、オバレクス（OvaRex；登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（pemtumomab）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、プロベンジ（登録商標）、サルガラモスチム（sargaramostim）、シゾフィラン（sizofilan）、テセロイキン（tecleukin）、テラシス（TheraCys；登録商標）、ウベニメクス、ビルリジン（登録商標）、Ｚ−１００、ＷＦ−１０、プロリュウキン（登録商標）（アルデスロイキン）、ザダキシン（登録商標）（チマラシン（thymalasin））、ゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）、ゼバリン（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などがある。
【００８８】
生物反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン（krestin）、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどがある。
【００８９】
ピリミジン類縁体には、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、フルダラ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）、トミュデックス（登録商標）（ラチトレキセド（ratitrexed））、トロキサチル（商標名）（トリアセチルウリジン・トロキサシタビン（troxacitabine））などがある。
【００９０】
プリン類縁体には、ランビス（LANVIS；登録商標）（チオグアニン）およびプリネトール（登録商標）（メルカプトプリン）などがある。
【００９１】
有糸分裂阻害剤には、バタブリン（batabulin）、エポチロン（epothilone）Ｄ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン（patupilone）、ＸＲＰ−９８８１、ビンフルニン（vinflunine）、ＺＫ−ＥＰＯなどがある。
【００９２】
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることも目的とするものである。放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法または密封線源放射線療法および非密封線源放射線療法などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
さらに、式Ｉを有する化合物は、アブラキサン（商標名）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、アドベキシン（ADVEXIN；登録商標）、アルトコール（ALTOCOR；登録商標）またはメバコール（MEVACOR；登録商標）（ロバスタチン）、アンプリジェン（登録商標）（ポリＬポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、アプトシン（商標名）（エキシスリンド（exisulind））、アレディア（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン（arglabin）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（atamestane）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、アバージ（ABAGE；登録商標）（タザロテン（tazarotne））、ＡＶＥ−８０６２、ＢＥＣ２（ミツモマブ（mitumomab））、カケクチンまたはカケキシン（cachexin）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（canvaxin）（ワクチン）、セアバック（CeaVac；商標名）（癌ワクチン）、セロイク（登録商標）（セルモロイキン）、セプレン（登録商標）（ヒスタミン・２塩酸塩）、セルバリックス（商標名）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：シトキサン（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：アドリアマイシン（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、シパット（Cypat；商標名）、コンブレスタチン（combrestatin）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦまたはトランスミド（TransMID）−１０７Ｒ（商標名）（ジフテリア毒）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、エビゾン（EVIZON；商標名）（乳酸スクアラミン）、ジメリシン（DIMERICINE；登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６、ガーダシル（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ガストリミューン（gastrimmune）、ジーナセンス、ＧＭＫ（ガングリオシド接合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、・ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ジュノバン（商標名）またはメパクト（商標名）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ネオバスタット（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ニュートレキシン（NEUTREXIN；登録商標）（グルコン酸トリメトレキサート）、ニペント（NIPENT；登録商標）（ペントスタチン）、オンコナーゼ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、オンコファージ（登録商標）（メラノーマワクチン処理）、ＯｎｃｏＶＡＸ（ＩＬ−２ワクチン）、オラテシン（ORATHECIN；商標名）（ルビテカン）、オシデム（OSIDEM；登録商標）（抗体系細胞薬）、オバデクス（OvaRex；登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル（paditaxel）、パンジメクス（PANDIMEX；商標名）（２０（Ｓ）プロトパナ��サジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む人参からのアグリコンサポニン類）、パニツムマブ、パンバック（PANVAC；登録商標）−ＶＦ（治験中の癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、レモバブ（REMOVAB；登録商標）（カツマクソマブ）、レブリミド（登録商標）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ソマチュリン（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ソリアタン（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス星形胞子）、タラボスタット（ＰＴ１００）、タルグレチン（登録商標）（ベキサロテン）、タクサオプレキシン（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、テルシタ（TELCYTA；商標名）（ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（temilifene）、テモダール（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、テラトープ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・２塩酸塩）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標名）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、トラクリア（登録商標）またはザベスカ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、トリセノックス（登録商標）（三酸化ヒ素）、ビルリジン（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗α，β３抗体）、クサイトリン（XCYTRIN；登録商標）（モテクサフィンガドリニウム）、キシンレイ（XINLAY；商標名）（アトラセンタン）、ジオタックス（商標名）（パクリタキセル・ポリグルメクス）、ヨンデリス（商標名）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ザインカード（登録商標）（デクスラゾキサン）、ゾメタ（ゾレドロン（zolendronic）酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
【００９４】
式Ｉを有する化合物は、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、小児混合型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、原始神経外胚葉腫瘍などの腫瘍のユーイングファミリーの小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児予後良好（favorable  histology）ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫（psteosarcoma）、小児桿状腎臓腫瘍ならびにリンパ腫および皮膚癌などの小児Ｔ細胞癌などの小児の癌または腫瘍由来の細胞の増殖を阻害することも期待され（共同所有の米国特許出願第１０／９８８３３８号、Cancer  Res.,  2000,  60,  6101-10）、自己免疫障害には、後天性免疫不全症候群、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、溶血性貧血、炎症疾患、血小板減少症などがある（Current  Allergy  and  Asthma  Reports  2003,  3:378-384；Br.  J.  Haematol.  2000  Sep;  110(3):  584-90；Blood  2000  Feb  15;95(4):  1283-92；およびNew  England  Journal  of  Medicine  2004  Sep;  351(14):  1409-1418）。
【００９５】
式Ｉを有する化合物は、合成化学経路によって製造することができ、それらの例を下記に示す。理解すべき点として、方法における段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件は具体的に言及したものの代わりのものを用いても良く、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨおよびＳＨ部分などの脆弱な部分は、必要に応じて保護および脱保護することができる。
【００９６】
Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分の保護基には、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、ｎ−プロピル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリフェニルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｈ部分の保護基には、１，３−ジオキシケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３−ジチアニルケタール、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−フェニルオキシムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
ＮＨ部分の保護基には、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ−トルエンスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
ＯＨおよびＳＨ部分の保護基には、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、l，l−ジメチル−２−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
保護基についての議論は、グリーンらの著作にある（T.  H.  Greene  and  P.G.M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  3rd  Ed.,  John  Wiley  &  Sons,  New  York  (1999)）。
【０１０１】
下記の略称は、示した意味を有する。ＡＤＤＰは１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味する。ＡＤ−ｍｉｘ−βは、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３およびＫ２ＳＯ４の混合物を意味する。９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを意味する。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを意味する。（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬは、ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味する。ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを意味する。ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味する。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。ｄｍｐｅは、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタンを意味する。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。ｄｐｐｂは、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンを意味する。ｄｐｐｅは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを意味する。ｄｐｐｆは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する。ｄｐｐｍは、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタンを意味する。ＥＤＡＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味する。Ｆｍｏｃは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味する。ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ′Ｎ′Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味する。ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを意味する。ＭＰ−ＢＨ３は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドライドを意味する。ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。ＮＣＳは、Ｎ−クロロコハク酸イミドを意味する。ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する。ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジンを意味する。ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンを意味する。ＢＯＣは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを意味する。Ｃ−１８は、ジメチル−オクタデシルシランを意味する。ＤＣＩは、直接導入のための化学イオン化を意味する。ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンを意味する。ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味する。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。ＭＳは、質量分析を意味する。１Ｈ  ＮＭＲに関して使用される場合、「δ」という記号は１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトを指す。１Ｈ  ＮＭＲに関して使用される場合、「ｂｒ」という略称は、広い１Ｈ  ＮＭＲシグナルを指す。１Ｈ  ＮＭＲに関して使用される場合、「ｄ」という略称は、二重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。１Ｈ  ＮＭＲに関して使用される場合、「ｄｄ」という略称は、二重線の二重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。１Ｈ  ＮＭＲに関して使用される場合、「ｍ」という略称は、多重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。１Ｈ  Ｎ���Ｒに関して使用される場合、「ｑ」という略称は、四重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。１Ｈ  ＮＭＲに関して使用される場合、「ｓ」という略称は、一重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。１Ｈ  ＮＭＲに関して使用される場合、「ｔ」という略称は、三重線の１Ｈ  ＮＭＲピークを指す。
【０１０２】
式Ｉの化合物
【０１０３】
【化４】
2014237665.tif 000006
【０１０４】
１実施形態は、下記式Ｉの化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩を含み、式中において、
Ａ１は、Ａ２で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ａ２は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ２Ａと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｂ１は、水素、Ｒ３、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３ＡまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり；Ｒ３Ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ４、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２またはＯＨで置換されているアルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１はそれぞれ独立に、水素、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ５、ＯＲ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ５は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ６は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５個の独立に選択されるＲ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１０は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１０Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１１は、それぞれが置換されていないか１、２、３、４もしくは５個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１４は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１４Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１５は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１５Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１６は、それぞれが置換されていないかＲ１７で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１７は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
【０１０５】
式Ｉの実施形態
式Ｉの化合物の範囲に包含される興味深い特定の下位群の化合物を、下記の各種実施形態で示しており、それらにおいて、Ａ１、Ａ２、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｂ１、Ｒ３、Ｒ３Ａ、Ｒ４、Ｃ１、Ｄ１、Ｅ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは、式Ｉの化合物について定義の通りであり、本明細書を通じて記載されている各種実施形態で定義の通りであることができる。
【０１０６】
式Ｉの１実施形態において、Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１およびＥ１のうちの正確に１個が水素であり、残りのものは式Ｉで記載の通りである。
【０１０７】
式Ｉの１実施形態において、Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１およびＥ１のうちの正確に２個が水素であり、残りのものは式Ｉで記載の通りである。
【０１０８】
式Ｉの１実施形態において、Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１およびＥ１のうちの正確に３個が水素であり、残りのものは式Ｉで記載の通りである。
【０１０９】
式ＩＩの実施形態
１実施形態において、本発明は一部で、下記式ＩＩの構造を有する種類の化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関するものである。
【０１１０】
【化５】
2014237665.tif 000007
式中、
Ａ１は、Ａ２で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ａ２は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ２Ａと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｂ１は、水素、Ｒ３、ＣＯ（Ｏ）Ｒ３Ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３ＡまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり；Ｒ３Ａは、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれが置換されていないか１もしくは２個の独立に選択されるＲ４、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２またはＯＨで置換されているアルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ４は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５個の独立に選択されるＲ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１０は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１０Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１１は、それぞれが置換されていないか１、２、３、４もしくは５個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１４は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１４Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１５は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１５Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１６は、それぞれが置換されていないかＲ１７で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１７は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
【０１１１】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｂ１は下記式ＩＩＩに記載のようにＨである。
【０１１２】
【化６】
2014237665.tif 000008
式中、
Ａ１は、Ａ２で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ａ２は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ２Ａと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５個の独立に選択されるＲ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＨ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１０は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１０Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１１は、それぞれが置換されていないか１、２、３、４もしくは５個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１４は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１４Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１５は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１５Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１６は、それぞれが置換されていないかＲ１７で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１７は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
【０１１３】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｂ１は下記式ＩＩＩに記載のようにＨであり、Ａ１は、Ａ２で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ａ２は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ１Ａと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり；Ｒ２Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、１もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５個の独立に選択されるＲ７、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでさらに置換されており；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１であり；
Ｒ８は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはＲ８Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ８Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ９は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ９Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ９Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１０は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１０Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１０Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１１は、それぞれが置換されていないか１、２、３、４もしくは５個の独立に選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１２は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６であり；
Ｒ１３は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１３Ａと縮合しているフェニルであり；Ｒ１３Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１４は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１４Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１５は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはＲ１５Ａと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり；Ｒ１５Ａは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり；
Ｒ１６は、それぞれが置換されていないかＲ１７で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり；
Ｒ１７は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
【０１１４】
式ＩＩＩでのＡ１の実施形態
式ＩＩＩの１実施形態において、Ａ１は、縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２、Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１１５】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は、縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２はそれぞれが縮合していないかＲ２Ａと縮合しているヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１１６】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は、縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２はそれぞれが縮合していないヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１１７】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は、縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２は縮合していないかＲ２Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１１８】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は、縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２は縮合していないヘテロアリールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１１９】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は、縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２は縮合していないかＲ２Ａと縮合している複素環アルキルであり；Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１２０】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は、縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２は縮合していない複素環アルキルであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１２１】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１２２】
【化７】
2014237665.tif 000009
からなる群から選択され、Ａ２、Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１２３】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１２４】
【化８】
2014237665.tif 000010
からなる群から選択され、Ａ２はそれぞれが縮合していないかＲ２Ａと縮合しているヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１２５】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１２６】
【化９】
2014237665.tif 000011
からなる群から選択され、Ａ２はそれぞれが縮合していないヘテロアリールまたは複素環アルキルであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１２７】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１２８】
【化１０】
2014237665.tif 000012
からなる群から選択され、Ａ２は縮合していないかＲ２Ａと縮合しているヘテロアリールであり；Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１２９】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１３０】
【化１１】
2014237665.tif 000013
からなる群から選択され、Ａ２は縮合していないヘテロアリールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１３１】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１３２】
【化１２】
2014237665.tif 000014
からなる群から選択され、Ａ２は縮合していないかＲ２Ａと縮合している複素環アルキルであり；Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１３３】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１３４】
【化１３】
2014237665.tif 000015
からなる群から選択され、Ａ２は縮合していない複素環アルキルであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１３５】
式ＩＩＩにおけるＡ２の実施形態
式ＩＩＩの１実施形態において、Ａ１は縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２は下記のもの：
【０１３６】
【化１４】
2014237665.tif 000016
からなる群から選択され、Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１３７】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１３８】
【化１５】
2014237665.tif 000017
からなる群から選択され、Ａ２は下記のもの：
【０１３９】
【化１６】
2014237665.tif 000018
からなる群から選択され、Ｒ２Ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１４０】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１４１】
【化１７】
2014237665.tif 000019
からなる群から選択され、Ａ２はそれぞれ縮合していない下記のもの：
【０１４２】
【化１８】
2014237665.tif 000020
からなる群から選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩで記載のように置換されている。
【０１４３】
環上の存在しても良い置換基
式ＩＩＩの１実施形態において、Ａ１は縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２は下記のもの：
【０１４４】
【化１９】
2014237665.tif 000021
からなる群から選択され；Ｒ２Ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩに記載のようにＲ７もしくはＣＦ３で置換されている。
【０１４５】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１４６】
【化２０】
2014237665.tif 000022
からなる群から選択され；Ａ２は下記のもの：
【０１４７】
【化２１】
2014237665.tif 000023
からなる群から選択され；Ｒ２Ａ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩに記載のようにＲ７もしくはＣＦ３で置換されている。
【０１４８】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１４９】
【化２２】
2014237665.tif 000024
からなる群から選択され；Ａ２はそれぞれが縮合していない下記のもの：
【０１５０】
【化２３】
2014237665.tif 000025
からなる群から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは式ＩＩＩで記載の通りであり、Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩに記載のようにＲ７もしくはＣＦ３で置換されている。
【０１５１】
式ＩＩＩの１実施形態において、Ａ１は縮合していないヘテロアリールであり；Ａ２は下記のもの：
【０１５２】
【化２４】
2014237665.tif 000026
からなる群から選択され；Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩに記載のようにＲ７もしくはＣＦ３で置換されており；各Ｒ７はＲ１０またはＲ１１であり；Ｒ１０は、それぞれ縮合していないシクロアルキルまたは複素環アルキルであり；各Ｒ１１は、置換されていないかＲ１２で置換されているアルキルであり；各Ｒ１２はそれぞれ縮合していないＲ１４またはＲ１５であり；Ｒ１４はヘテロアリールであり、Ｒ１５はシクロアルキルであり、それらはそれぞれ縮合していない。
【０１５３】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１５４】
【化２５】
2014237665.tif 000027
からなる群から選択され；Ａ２は下記のもの：
【０１５５】
【化２６】
2014237665.tif 000028
からなる群から選択され；Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩに記載のようにＲ７もしくはＣＦ３で置換されており；各Ｒ７はＲ１０またはＲ１１であり；Ｒ１０は、それぞれ縮合していないシクロアルキルまたは複素環アルキルであり；各Ｒ１１は、置換されていないかＲ１２で置換されているアルキルであり；各Ｒ１２はそれぞれ縮合していないＲ１４またはＲ１５であり；Ｒ１４はヘテロアリールであり、Ｒ１５はシクロアルキルであり、それらはそれぞれ縮合していない。
【０１５６】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ａ１は下記のもの：
【０１５７】
【化２７】
2014237665.tif 000029
からなる群から選択され；Ａ２はそれぞれ縮合していない下記のもの：
【０１５８】
【化２８】
2014237665.tif 000030
からなる群から選択され；Ａ１およびＡ２は置換されていないか式ＩＩＩに記載のようにＲ７もしくはＣＦ３で置換されており；各Ｒ７はＲ１０またはＲ１１であり；Ｒ１０は、それぞれ縮合していないシクロアルキルまたは複素環アルキルであり；各Ｒ１１は、置換されていないかＲ１２で置換されているアルキルであり；各Ｒ１２はそれぞれ縮合していないＲ１４またはＲ１５であり；Ｒ１４はヘテロアリールであり、Ｒ１５はシクロアルキルであり、それらはそれぞれ縮合していない。
【０１５９】
図式
本明細書で使用している原料は市販されているか、当業者には公知の通常の方法によって製造可能である。本発明の化合物は、下記で詳細に説明する一般合成図式および実験手順に示した方法を用いて製造することができる。一般合成図式は、例示を目的として提供しているものであって、本発明を限定するものではない。
【０１６０】
【化２９】
2014237665.tif 000031
【０１６１】
図式１に示したように、式（１）を有する化合物は、その化合物、式（２）を有する化合物（Ｘは、Ｈ、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＳＯ２ＣＦ３である）、１，１′−カルボニルジイミダゾールおよびピリジンを反応させ、次にそれからの生成物および氷酢酸を反応させることで、式（３）を有する化合物に変換することができる。
【０１６２】
【化３０】
2014237665.tif 000032
【０１６３】
図式２に示したように、ＸがＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＳＯ２ＣＦ３である式（３）を有する化合物は、文献（Palladium  Reagents  And  Catalysts:  New  Perspectives  For  The  21st  Century,  By  J.  Tsuji,  John  Wiley  &  Sons,  Ltd.,  Chichester,  2004,  1-670）に記載の方法などの方法を用いて、式Ｉを有する化合物に変換することができる。
【０１６４】
【化３１】
2014237665.tif 000033
【０１６５】
図式３に示したように、式（２）を有する化合物は、文献（Tsuji、前出）に記載のものなどの方法を用いて、式（５）を有する化合物に変換することができる。
【０１６６】
【化３２】
2014237665.tif 000034
【０１６７】
図式４に示したように、式（４）を有する化合物は、その化合物、式（６）を有する化合物および塩基を反応させることで、式Ｉを有する化合物に変換することできる。塩基には、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどがある。その反応は代表的には、約０℃から２５℃の低温で、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で行う。
【０１６８】
下記の実施例は、最も有用で、本発明の手順および概念的側面についての容易に理解される説明であると考えられるものを得るために提供されるものである。
【０１６９】
（実施例１）
２−（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）のピリジン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に室温で、ＣＤＩ（２４８ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し、２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（３２６ｍｇ）で処理し、室温で１６時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を氷酢酸（２０ｍＬ）中にて１１０℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、沈殿した固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．４６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４−８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．７４−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１３．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７０】
（実施例２）
２−（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸に代えて２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に従って、本実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．８０−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．８１−８．８３（ｍ、２Ｈ）、９．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７１】
（実施例３）
２−（４−メチル−２−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸に代えて４−メチル−２−（２−ピラジニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に従って、本実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８９（ｓ、３Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１３．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７２】
（実施例４）
２−（２−チエン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸に代えて２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に従って、本実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７３】
（実施例５）
２−（２−ピペリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリド−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１．０３ｇ）のピリジン（８ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に室温で、ＣＤＩ（５６２ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し、２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（７３９ｍｇ）で処理し、室温で１６時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を氷酢酸（３０ｍＬ）中にて１１０℃で２時間撹拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）中にて室温で１時間撹拌し、アセトニトリルで処理し、濃縮した。濃縮物をＨＰＬＣ（ゾルバックス（Zorbax）Ｃ−８、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した。生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸／エーテル（１０ｍＬ）で処理し、濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７４】
（実施例６）
２−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５（５０ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、３７重量％ホルムアルデヒドの水（２８μＬ）およびＴＥＡ（２１μＬ）中溶液を加えた。溶液を１時間撹拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム（２８ｍｇ）および塩化亜鉛（ＩＩ）（２０ｍｇ）で処理し、６０時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した。塩をジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸／エーテル（４ｍＬ）で処理し、濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１２−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７５】
（実施例７）
２−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例６に記載の方法に従って、本実施例を塩酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．２７−２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７６】
（実施例８）
２−（２−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用い、実施例６に記載の方法に従って、本実施例を塩酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７７】
（実施例９）
２−（２−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例６に記載の方法に従って、本実施例を塩酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１０）
２−（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例１０Ａ）
２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸に代えて５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸を用い、実施例１に記載の方法に従って、本実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１７９】
（実施例１０Ｂ）
２−（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ（１８４ｍｇ）、トリ−オルト−トリルホスフィン（５２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２ｍｇ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジン（４２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２３８μＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、７５℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー精製した（０％から１５％メタノール／［２：１酢酸エチル／ヘキサン］を使用）。ＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；０％から１００％の勾配）によってさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９５（ｍ、３Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１８０】
（実施例１１）
２−（５−ピラジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンに代えて２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピラジンを用い、実施例１０Ｂに記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８１】
（実施例１２）
２−（５−ピリミジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンに代えて２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリミジンを用い、実施例１０Ｂに記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１３）
２−（５−ピリジン−３−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンに代えて３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンを用い、実施例１０Ｂに記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８３】
（実施例１４）
２−（５−ピリジン−４−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンに代えて４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジンを用い、実施例１０Ｂに記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１８４】
（実施例１５）
２−（５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ（１００ｍｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（１００ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン／水／エタノール（７／３／２、１０ｍＬ）中溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の濃縮物をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を、ＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；０％から１００％の勾配）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１５−６．１７（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、１１．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０１８５】
（実施例１６）
２−（５−（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例１６Ａ）
（Ｒ）−２−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（３ｍＬ）および（−）−スパルテイン（３．９ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３６ｍＬ）中溶液に−７８℃で、１．４Ｍｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１２．２１ｍＬ）を加えた。その溶液を３時間撹拌し、エーテル中の１Ｍ塩化亜鉛（１０．２ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、昇温させて室温として３０分間経過させた。５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル（３．１５ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（２４９ｍｇ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸（１５３ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、濃水酸化アンモニウム（１ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、珪藻土（セライト（登録商標））で濾過した。濾液を０．５Ｍ塩酸溶液および水で洗浄し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１８６】
（実施例１６Ｂ）
（Ｒ）−２−（５−カルボキシチオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６Ａ（２．８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム・１水和物（５００ｍｇ）の水溶液（水５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと０．５Ｍ塩酸との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
【０１８７】
（実施例１６Ｃ）
（Ｒ）−２−（５−（４−カルバモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１６Ｂ（２．４ｇ）のピリジン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（１．６ｇ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（１．８ｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸（２０ｍＬ）中にて８０℃で４時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、抽出液を水で洗浄し、濃縮した。濃縮物を、４０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８８】
（実施例１６Ｄ）
２−（５−（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｃ（２．２ｇ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、濃縮物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．１９−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８９】
（実施例１７）
２−（５−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄ（５０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を３７重量％ホルムアルデヒドの水溶液（１１４μＬ）で処理し、終夜撹拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３１５ｍｇ）を加え、溶液を３時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をメタノールおよびＴＦＡに溶かし、ＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル／水）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９０】
（実施例１８）
２−（５−（（２Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．９８−５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１９）
２−（５−（（２Ｒ）−１−プロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．８９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９２】
（実施例２０）
２−（５−（（２Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．２４−０．３３（ｍ、１Ｈ）、０．４０−０．４５（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．７９（ｍ、２Ｈ）、１．０１−１．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９３】
（実施例２１）
２−（５−（（２Ｒ）−１−シクロブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７６−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９４】
（実施例２２）
２−（５−（（２Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．６０−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．９１（ｍ、３Ｈ）、２．０２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．９４−５．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９５】
（実施例２３）
２−（５−（（２Ｒ）−１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９６】
（実施例２４）
２−（５−（（２Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてテトラヒドロ−ピラン−４−オンを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．１９（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９７】
（実施例２５）
２−（５−（（２Ｒ）−１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてピリジン−２−カルボアルデヒドを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．２５−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９８】
（実施例２６）
２−（５−（（２Ｒ）−１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてピリジン−４−カルボアルデヒドを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．０３−２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９９】
（実施例２７）
２−（５−（（２Ｒ）−１−イソブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えて２−メチル−プロピオンアルデヒドを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．０１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、２）、３．３２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２００】
（実施例２８）
２−（５−ピペリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例２８Ａ）
５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチル（２ｇ）、トリ−２−フリルホスフィン（４００ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４００ｍｇ）に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４ｇ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で７時間加熱し、冷却し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、２０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０２０１】
（実施例２８Ｂ）
５−（ピペリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例２８Ａ（１．７ｇ）および１０％パラジウム／炭素（１７０ｍｇ）を、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に全ての原料が消費されるまで撹拌し、濾過し、濃縮した。
【０２０２】
（実施例２８Ｃ）
２−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例２８Ｂ（０．３ｇ）、炭酸カリウム（０．３６ｇ）、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物に、クロルギ酸ベンジル（０．２３ｍＬ）を加え、混合物を４時間撹拌した。ピペラジンを加え、混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０２０３】
（実施例２８Ｄ）
５−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例２８Ｃ（０．４ｇ）に、水酸化リチウム水和物（１３２ｍｇ）の水溶液（水３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと０．５Ｍ塩酸との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム、で脱水し濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０２０４】
（実施例２８Ｅ）
２−（５−（４−カルバモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例２８Ｄ（０．３５ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（０．２３ｇ）を加え、混合物を４０℃で１時間加熱した。２，３−ジアミノベンズアミドジクロライド（０．２２ｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸（２０ｍＬ）中にて８０℃で４時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、濃縮し、濃縮物について、４０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０２０５】
（実施例２８Ｆ）
２−（５−ピペリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２８Ｅ（０．２１ｇ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０２０６】
（実施例２９）
２−（５−（１−メチルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例２８Ｆを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．６３−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８６−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例３０）
２−（５−（１−プロピルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例２８Ｆを用い、ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０８】
（実施例３１）
２−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例２８Ｆを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．２２−０．３０（ｍ、１Ｈ）、０．３０−０．４０（ｍ、１Ｈ）、０．６６−０．８１（ｍ、２Ｈ）、１．００−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０９】
（実施例３２）
２−（５−（１−シクロブチルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例２８Ｆを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．３４−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．８２−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１０】
（実施例３３）
２−（５−（１−イソブチルピペリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例２８Ｆを用い、ホルムアルデヒドに代えて２−メチル−プロピオンアルデヒドを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１１】
（実施例３４）
２−（５−ピロリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例３４Ａ）
２−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル（４ｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（３．８ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１８ｍＬ）のＤＭＥ／水／エタノール（７／３／２、２００ｍＬ）中混合物を６０℃で４時間加熱し、冷却し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を水で洗浄し、濃縮し、濃縮物について、５％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０２１２】
（実施例３４Ｂ）
２−（５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３４Ａ（３．７ｇ）の酢酸（２００ｍＬ）中溶液に、５％白金／炭素（３７０ｍｇ）を加えた。混合物を、原料が全て消費されるまで約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に振盪し、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、濃縮した。濃縮物について、１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０２１３】
（実施例３４Ｃ）
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸
実施例３４Ｂ（２．７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．２ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと０．５Ｍ塩酸との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０２１４】
（実施例３４Ｄ）
２−（５−（４−カルバモイル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオフェン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３４Ｃ（２．４ｇ）のピリジン（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（１．６ｇ）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱し、２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（１．８ｇ）で処理し、室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸（５０ｍＬ）中にて８０℃で終夜加熱し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０２１５】
（実施例３４Ｅ）
２−（５−ピロリジン−２−イルチエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３４Ｄ（２．１ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を、ＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；０％から１００％の勾配）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．１９−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５７（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１＝１．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１６】
（実施例３５）
２−（５−（１−メチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例３４Ｅを用い、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１７】
（実施例３６）
２−（５−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例３４Ｅを用い、ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．７３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、１Ｈ）、５．００−５．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１８】
（実施例３７）
２−（５−（１−プロピルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例３４Ｅを用い、ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．８９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１９】
（実施例３８）
２−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例３４Ｅを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．３０−０．３３（ｍ、１Ｈ）、０．４０−０．４４（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．９８−１．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２０】
（実施例３９）
２−（５−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例３４Ｅを用い、ホルムアルデヒドに代えて２−メチルプロピオンアルデヒドを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、２．０１−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２１】
（実施例４０）
２−（５−（１−シクロブチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例３４Ｅを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２２】
（実施例４１）
２−（５−（１−シクロペンチルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例３４Ｅを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．６０−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９７−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．９４−５．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２３】
（実施例４２）
２−（５−（１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル）チエン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１６Ｄに代えて実施例３４Ｅを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用いて、実施例１７に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２４】
（実施例４３）
２−（６−ピロリジン−２−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）ニコチン酸（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物に室温で、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱し、２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（２．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸（１００ｍＬ）中にて１１０℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、非環状中間体を得た。この中間体をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ２．０４−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０２２５】
（実施例４４）
２−［６−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例５に代えて実施例４３を用いて、実施例６に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ１．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、６．６１Ｈｚ、６Ｈ）、１．９８−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．９９−５．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２６】
（実施例４５）
２−［６−（１−イソブチルピロリジン−２−イル），ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを用い、実施例５に代えて実施例４３を用いて、実施例６に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．９６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２７】
（実施例４６）
２−［６−（１−シクロブチルピロリジン−２−イル），ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例５に代えて実施例４３を用いて、実施例６に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ１．６３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２８】
（実施例４７）
２−［６−（１−シクロペンチルピロリジン−２−イル），ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用い、実施例５に代えて実施例４３を用いて、実施例６に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ１．３７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６７−２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．９２−５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２９】
（実施例４８）
２−［６−（１−シクロヘキシルピロリジン−２−イル），ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用い、実施例５に代えて実施例４３を用いて、実施例６に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ１．１０−１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．２９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．５７−２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、６．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝１．５９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３０】
（実施例４９）
２−［６−（１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルピロリジン−２−イル），ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用い、実施例５に代えて実施例４３を用いて、実施例６に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ１．５７−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．５５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７２−４．１４（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３１】
（実施例５０）
２−［６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例５０Ａ）
６−（オキサゾール−５−イル）ニコチン酸
６−ホルミルニコチン酸メチル（６０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（０．５Ｍ、２．９１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。トシルメチルイソシアニド（８５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を終夜加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残留物を５％クエン酸／５０％ブライン（１：１）で処理し、酢酸エチルで抽出した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１９１．０（Ｍ＋１）＋。
【０２３２】
（実施例５０Ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−３−カルバモイルフェニル）−６−（オキサゾール−５−イルニコチンアミド
ピリジン（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例５０Ａ（６０．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃にて２時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（５６．３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）で処理した。冷却後、２，３−ジアミノベンズアミド（ＨＣｌ塩）（７０．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。濃縮後、残留物を２０％ブラインおよび酢酸エチルで処理した。固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２３３】
（実施例５０Ｃ）
２−［６−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５０Ｂ（２４．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）中懸濁液を加熱して８０℃として３時間経過させ、冷却した。溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／ＣＨ３ＣＮ；０％から１００％の勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、２．２９Ｈｚ、１Ｈ）、９．４４（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３４】
（実施例５１）
２−［５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
（実施例５１Ａ）
６−（２−アミノ−３−カルバモイルフェニルカルバモイル）ニコチン酸メチル
ピリジン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）の混合物中の５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸（３．３３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃にて１，１′−カルボニルジイミダゾール（３．２８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）で２時間処理した。冷却後、２，３−ジアミノベンズアミド（ＨＣｌ塩）（４．１２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２３５】
（実施例５１Ｂ）
６−（４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチン酸メチル
酢酸（４０ｍＬ）中の実施例５１Ａからの粗生成物を、９０℃で１．５時間加熱した。冷却後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを酢酸で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３中で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
（実施例５１Ｃ）
６−（４−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチン酸
実施例５１Ｂ（２．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム（０．８５０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中の乳濁液を室温で加えた。４時間後、ほとんどの溶媒を留去した。残留物を水に溶かし、ｐＨ５となるまで５％クエン酸で酸性とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
（実施例５１Ｄ）
２−（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５１Ｃ（１．４０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート、１．５７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中懸濁液に０℃で、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．３１１ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水（６０ｍＬ）を懸濁液に加え、固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例５１Ｅ）
２−［５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５１Ｄ（７０．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１．５０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波リアクター（CEM  Explorer）中にて１５０℃で３０分間加熱した。濃縮後、残留物を、プリンストン（Princeton）ＳＦＣピリジン６０Å  ５μｍ（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）カラムおよび４０ｍＬ／分の流量での１０％から５０％のメタノール（Ａ）および二酸化炭素（Ｂ）の勾配を用いる超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５−８．７０（ｍ、２Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ、ｂｒｄ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０２３９】
（実施例５２）
２−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５１Ｄ（７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．０１８ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド（８４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、トリエチルアミン（０．１６５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を終夜撹拌した。懸濁液に水を加え、固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／ＣＨ３ＣＮ；０％から１００％の勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３−８．７４（ｍ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ、ｂｒｄ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０２４０】
（実施例５３）
２−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例５１Ｄ（７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中懸濁液に、酢酸（０．０１４ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド（８４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、トリエチルアミン（０．１６５ｍＬ、１．１８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を５時間撹拌した。懸濁液に水を加え、固体を濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／ＣＨ３ＣＮ；０％から１００％の勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ２．３４（ｓ、３Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ、ｂｒｄ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、１２．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０２４１】
以上の内容は、本発明を説明するものであって、それを限定するものではない。当業者には自明である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義の本発明の範囲に包含されるものである。
【外国語明細書】
2014237665000001.pdf