(57)【要約】      （修正有）【課題】高い生成物収率及び品質のモキシフロキサシン塩酸塩の新規な多形、及び該多形をつくるための単純で安全でコスト効率の良い方法の提供。【解決手段】ボレート複合体、式(Ｉ)を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンと有機溶媒中で縮合させて中間体(II)、該中間体(II)を加水分解、次いでメタノール性塩酸処理して15.08、27.86および28.22°2θ±0.2°2θにピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を得た。2014122223.tif 000014【選択図】図１
2014122223.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
15.08, 27.86および28.22 °2θ±0.2 °2θにピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項２】
10.24, 15.08, 17.21, 24.60, 25.06, 26.42, 27.86, 28.22, 28.88および29.85±0.2 °2θにピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられる、請求項１に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項３】
以下の表に示されるピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられる、請求項１に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【表１】
2014122223.tif 000011
【請求項４】
図１に示されるXRPDを有することにより特徴づけられる、請求項１に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項５】
約3367 cm-1; 2931cm-1; 2885 cm-1; 2728 cm-1; 2691 cm-1; 1733 cm-1; 1311 cm-1;1242 cm-1; 1104 cm-1; 923 cm-1に示されるピークをもつ赤外線スペクトルを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項６】
図２に示される赤外線スペクトルを有することにより特徴づけられる、請求項５に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項７】
253℃に融解吸熱ピークを示す示差走査熱分析サーモグラムを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項８】
図３に示される示差走査熱分析サーモグラムを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項９】
3094.48, 3079.19, 3052.84, 3038.86, 3012.81, 2997.21, 2964.58, 2934.40, 2879.86, 1741.20, 1618.72, 1547.70, 1490.01, 1462.68, 1430.60, 1393.53, 1372.62, 1354.07, 1337.13, 13124.47, 1302.62, 1277.88, 1226.72, 1207.46, 1189.47, 1164.50, 1104.89, 1030.51, 957.69, 939.73, 888.57, 831.46, 783.78, 723.06, 687.13, 541.70, 477.11, 425.87, 389.22, 306.92, 271.51, 228.03, 207.24, 140.22, 103.95, 75.76. cm-1にラマンピークをもつラマンスペクトルを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項１０】
図４に示されるラマンスペクトルを有することにより特徴づけられる、請求項９に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項１１】
医薬として使用するための請求項１〜１０の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項１２】
感染症を治療する際の医薬として使用するための請求項１〜１０の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項１３】
感染症を治療するための医薬の製造における請求項１〜１０の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を薬学的に許容可能なキャリアとともに含む薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１０の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型をつくる方法であって、モキシフロキサシン塩基をメタノールに溶解または懸濁すること、この溶液をメタノール性塩酸により処理すること、およびメタノールからモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を単離することを含む方法。
【請求項１６】
メタノール性塩酸での処理が0℃〜30℃の温度で行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
モキシフロキサシン塩基が以下の工程により調製される、請求項１５または１６に記載の方法：
ｉ）無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと反応させて、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレートを得る工程；
ii）このボレート複合体（I）を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと有機溶媒中で縮合させて、中間体である(4aS-シス)-(1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4)ビス(プロピルオキシ-O) ボレートを得る工程；
iii）この中間体（II）を加水分解して、モキシフロキサシン塩基を得る工程。
【請求項１８】
請求項１５、１６または１７に記載の方法により調製されるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項１９】
式（I）を有する化合物。
【化１】
2014122223.tif 000012
【請求項２０】
請求項１９に規定される式（I）の化合物をつくる方法であって、無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと反応させて、式（I）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、触媒を使用することなく前記反応が行われる方法。
【請求項２２】
式（II）を有する化合物。
【化２】
2014122223.tif 000013
【請求項２３】
請求項２２に規定される式（II）の化合物をつくる方法であって、請求項１９に規定される式（I）の化合物を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと有機溶媒中で縮合させて、式（II）の化合物を得る方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、塩基の非存在下において前記反応が行われる方法。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載の方法であって、前記化合物（I）が請求項２０または２１に規定される方法により形成される方法。
【請求項２６】
モキシフロキサシンまたはその塩をつくる方法であって、請求項２０または２１に記載の式（II）の化合物を加水分解することを含む方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記式（II）の化合物が請求項２３、２４または２５に規定される方法によりつくられる方法。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の方法であって、モキシフロキサシン塩基を形成した後に、モキシフロキサシン塩酸塩に変換することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モキシフロキサシンの調製方法に関し、より詳細には、新規なボレート中間体を使用する、モキシフロキサシンの調製方法に関する。本発明は、新規な結晶形のモキシフロキサシン塩酸塩およびこれを調製する方法に関する。
【背景および従来技術】
【０００２】
モキシフロキサシン塩酸塩｛1-シクロプロピル-7-[S,S]-2,8-ジアザビシクロ-[4,3,0] ノン-8-イル)6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩｝は、EP 350733およびEP 550903から公知であり、以下の化学構造を有する。
【化１】
2014122223.tif 000003
【０００３】
モキシフロキサシンは、フルオロキノロン広域抗菌剤であり、staphylococcus aureus、streptococcus pneumonia、およびstreptococcus pyogenesを含むグラム陽性微生物に対して臨床的に活性であり、スパルフロキサシンおよびシプロフロキサシンのものより有意に優れていることが示され、EP No 350,733およびEP No 550,903に開示される。また、モキシフロキサシンは、haemophilus influenzae、haemophilus parainfluenzae、klebisiella pneumoniae、およびmoraxella catarrhalisを含むグラム陰性微生物に対して活性を有する。
【０００４】
欧州特許EP 350,733、EP 550,903およびEP 657,448に開示される従来技術は、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸またはそのエステルを(S,S) 2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと塩基の存在下で縮合させること、およびそれを高温で塩酸塩に変換して、主な不純物としてその潜在的な異性体、すなわち(4aS-シス)-1-シクロプロピル-6-(2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-8-イル)-7-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸とともに得ることを含む、モキシフロキサシン塩酸塩の調製を記載する。この不純物とモキシフロキサシンは、位置異性体であるため、分離することは難しい。更に、この異性体を除去するモキシフロキサシンの精製は、収率の低下につながり、これによりプロダクトコストを増大させる。
【０００５】
US 5,849,752は、モキシフロキサシン塩酸塩｛1-シクロプロピル-7-([S,S]-2,8-ジアザビシクロ-[4,3,0]ノン-8-イル)6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩｝(CDCH)の一水和物、および無水結晶形をエタノール/水混合液で処理することによるその調製を開示する。
【０００６】
モキシフロキサシン塩酸塩は、多形を示す。WO 2004/091619は、新規な結晶型IIIのモキシフロキサシン一塩酸塩、並びに沈殿析出のためにアルカノールと逆溶剤を使用してこの結晶型をつくるための方法を開示する。この特許は、結晶型IIIのX-線粉末回折パターン、13C固体NMRスペクトル、示差走査熱分析(DSC)サーモグラム、およびIRスペクトルを開示する。
【０００７】
しかし、同一薬剤の多形は、幾つかの薬学的に重要な特性、たとえば溶解特性および生物学的利用能、並びに薬剤の安定性に実質的な違いを示し得ることが知られている。更に、異なる結晶形は、異なる粒子サイズ、硬度およびガラス転移温度を示し得る。このため、ある結晶形は、固形剤形の製造プロセスにおいて、たとえば有効成分の正確な測定、簡単な濾過、または顆粒化もしくは保存の間の向上した安定性などにおいて、同一薬剤の他の結晶形に対して有意な利点を提供し得る。更に、ある結晶形に適した特定のプロセスは、医薬品製造業者に、幾つかの利点、たとえば経済的または環境的に適した溶媒またはプロセス、または所望のプロダクトの高い純度もしくは収率を提供し得る。
【０００８】
米国特許第5,157,117号は、(1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 - O3,O4)ビス(アシルオキシ-O)ボレート、およびエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキレートを塩化亜鉛の存在下でホウ酸および無水酢酸と反応させることによるその調製方法、およびガチフロキサシン塩酸塩へのその変換を開示する。
【０００９】
WO 2005/012285は、新規な中間体、すなわち(4aS-シス)-(1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ[4,3,0]ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸 - O3,O4)ビス(アシルオキシ-O)ボレートを用いてモキシフロキサシン塩酸塩を調製する方法を開示する。この開示は、更に、モキシフロキサシン塩酸塩シュード水和物（pseudohydrate）の調製およびモキシフロキサシン塩酸塩一水和物への変換に言及する。新規中間体、モキシフロキサシン塩酸塩シュード水和物およびモキシフロキサシン塩酸塩無水物およびモキシフロキサシン塩酸塩一水和物の形態のフィンガープリンティングは、NMR、FTIRおよびX線回折分析を用いて実証される。
【００１０】
触媒を使用することなくこのボレート複合体を調製する従来技術の方法は、アセチル化の間の高い発熱性により限界があり、これにより反応純度を低下させ、これは、ノナンとの縮合およびその後の加水分解の後にモキシフロキサシンに更に変換した際に得られる低い収率で示される。また、従来技術は、ノナンとの縮合工程に必要な塩基としてトリエチルアミンを利用する。
【００１１】
よって、高い生成物収率および品質でモキシフロキサン塩酸塩をつくる、単純で安全でコスト効率の良い方法を提供する産業上の必要性が長い間切望されている。
【発明の概要】
【００１２】
一つの側面において、本発明は、本明細書でＣ型と指定されるモキシフロキサシン塩酸塩の新規な結晶形に関する。また本発明は、この新規な結晶形をつくる方法およびそれを含有する薬学的組成物に関する。
【００１３】
別の側面において、本発明は、式（1）および（2）の、モキシフロキサシンおよびその塩の作成に使用するための新しい中間体に関する。
【化２】
2014122223.tif 000004
【００１４】
また本発明は、中間体（1）および（II）を作成する方法に関する。
【００１５】
本発明の一つの側面に従えば、式（I）の化合物をつくる方法であって、無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと、好ましくは触媒を使用することなく、反応させて、式（I）の化合物を得ることを含む方法が提供される。
【００１６】
本発明の一つの側面に従えば、請求項２０に規定される式（II）の化合物をつくる方法であって、請求項１８に規定される式（I）の化合物を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと有機溶媒中で、好ましくは塩基の非存在下において、縮合させて、式（II）の化合物を得る方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、モキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型のＸ線回折パターンである。
【図２】図２は、モキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型のFTIRである。
【図３】図３は、モキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型の示差走査熱分析（DSC）である。
【図４】図４は、モキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型のラマンスペクトルである。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
本発明は、新規中間体（I）および（II）を用いて、モキシフロキサシン塩基、またはその塩、とりわけ塩酸塩を調製するための改変された方法を提供する。
【化３】
2014122223.tif 000005
【００１９】
本発明の一つの態様において、この方法は、ホウ酸および無水プロピオン酸をエチル-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボキシレート（Ａ）と、触媒を使用することなく、最初に反応させて、式（I）の新規ボレート複合体、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレートを得ることを含む。
【化４】
2014122223.tif 000006
【００２０】
本発明の別の態様において、新規ボレート複合体（I）を、有機極性溶媒を用いて、塩基の非存在下において、(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナン（Ｂ）と縮合させて、式（II）の新規中間体を得てもよい。
【化５】
2014122223.tif 000007
【００２１】
中間体（II）は、加水分解を行って、モキシフロキサシン塩基を得てもよい。この塩基は、適切な溶媒の存在下で塩酸により処理して、モキシフロキサシン塩酸塩を得てもよい。
【化６】
2014122223.tif 000008
【００２２】
驚くべきことに、ボレート複合体の調製の間に触媒を使用することなく無水プロピオン酸を使用することは、非発熱経路を伴い、これにより低い不純物の形成および生成物の高い回収率が得られることが見出された。また、このプロピオネート複合体を塩基を使用することなくノナン（Ｂ）と反応させることは、優れた収率のモキシフロキサシンにつながる。一般に、反応温度が約100℃以下である場合、塩基を使用することを我々は好む。反応温度が100℃より高い場合、塩基を使用することを我々は好む。
【００２３】
新規ボレート複合体（I）を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナン（Ｂ）と縮合させる本発明の方法は、必要に応じて、有機極性溶媒中で、塩基としてナトリウムメトキシド、トリエチルアミンを用いて行って、式（II）の新規中間体を得ることができる。
【００２４】
モキシフロキサシン塩酸塩の収率は、従来技術の方法から得られる収率と比較して、ずっと高い：本発明の方法を用いると、100.0ｇのノナンは、260.0ｇのモキシフロキサシン塩酸塩を産生するのに対し、従来技術の方法に従うと、100.0ｇのノナンは、187.0ｇのモキシフロキサシン塩酸塩を産生する。
【００２５】
更に別の側面において、本発明は、本明細書でＣ型と称されるモキシフロキサシン塩酸塩の新規な結晶形を提供し、Ｃ型の調製方法であって、モキシフロキサシン塩基をメタノールに溶解または懸濁し、この溶液をメタノール性塩酸により、好ましくは0℃〜30℃の温度範囲で、処理し、メタノールからモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を単離する工程を含む方法を提供する。
【００２６】
メタノールは実質的に純粋であること、すなわち0.5 wt％未満の含水量であることが好ましい。
【００２７】
メタノール性塩酸塩は、メタノール中に溶解された10〜15％ HClガスを含むことが好ましい。
【００２８】
モキシフロキサシン塩基は、上述の方法に従って、具体的には、以下のとおり形成され得る：
ｉ）無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレート（Ａ）と反応させて、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレート（I）を得ること；
ii）ボレート複合体（I）を、有機溶媒中で、塩基の非存在下において、ノナン（Ｂ）と縮合させて、新規中間体(4aS-シス)-(1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4)ビス(プロピルオキシ-O) ボレート（II）を得ること；および
iii）中間体（II）を加水分解して、モキシフロキサシン塩基を得ること。
【００２９】
本発明のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型は、図１に示されるとおり、copper-k-α照射を有するRigaku D-maz-2200 advance Ｘ線粉末回折計で測定されるＸ線粉末回折スペクトルにより得られるように、Ｘ線粉末回折スペクトルにより更に特徴づけられる。
【００３０】
モキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型は、少なくとも15.080, 27.86, および28.221 ± 0.2 θ°に特性ピーク（2θ°）を有することにより更に特徴づけられる。ピークは、表１に更に詳細に示す。
【表１】
2014122223.tif 000009
【００３１】
更に、以下の表２は、図１に示されるXRPDのデータを更に詳細に示す。
【表２】
2014122223.tif 000010
【００３２】
本発明のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型は、図２、３および４にそれぞれ示されるとおり、IR、DSC、およびラマンにより更に特徴づけられる。
【００３３】
モキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型のIRスペクトルにおいて、幾つかの特徴的ピークの波数は、この化合物の結晶の性質を同定するのに役立ち得る。IR Thermo Nicolet機器で測定されたIRピークは、約3367 cm-1; 2931cm-1; 2885 cm-1; 2728 cm-1; 2691 cm-1; 1733 cm-1; 1311 cm-1; 1242 cm-1; 1104 cm-1; 923 cm-1に吸収帯を含む。
【００３４】
本発明のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型は、253℃に融解吸熱ピークを有するDSCにより更に特徴づけられる。DSCスペクトルは、Perkin Elmer Diamond DSCで測定された。
【００３５】
本発明のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型は、3094.48, 3079.19, 3052.84, 3038.86, 3012.81, 2997.21, 2964.58, 2934.40, 2879.86, 1741.20, 1618.72, 1547.70, 1490.01, 1462.68, 1430.60, 1393.53, 1372.62, 1354.07, 1337.13, 13124.47, 1302.62, 1277.88, 1226.72, 1207.46, 1189.47, 1164.50, 1104.89, 1030.51, 957.69, 939.73, 888.57, 831.46, 783.78, 723.06, 687.13, 541.70, 477.11, 425.87, 389.22, 306.92, 271.51, 228.03, 207.24, 140.22, 103.95, 75.76. cm-1にラマンピークを有するラマンスペクトルにより更に特徴づけられる。ラマンスペクトルは、instrument Bruker RFS-100Sで取得される。
【００３６】
また本発明は、モキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を含む薬学的組成物に関する。これは、通常薬剤活性をもたないが、たとえば安定性、滅菌性、生物学的利用能、および薬学的組成物の調合のし易さなどを向上させ得る種々の有用な性質をもつ、賦形剤としても知られている、一または複数の薬学的に許容可能なキャリアと調合することができる。これらキャリアは、薬学的に許容可能であり、これは、適切に摂取されたときにヒトまたは動物に有害でなく、所定の処方において他の成分と適合可能であることを意味する。キャリアは、固体、半固体、または液体であってもよいし、化合物とバルクで調合されてもよい。得られた混合物は、単位投与量の調合物（すなわち特定量の有効成分を含有する物理的に分離した単位）、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で製品化され得る。
【００３７】
別の側面において、本発明は、staphylococcus aureus、streptococcus pneumoniae、およびstreptococcus pyogenes、haemophilus influenzae、haemophilus parainfluenzae、klebisiella pneumoniae、およびmoraxella catarrhalisの感染性株により引き起こされる感染症を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
以下の実施例は、様々なプロセスルートに従って、新規中間体を含めて、本発明の化合物の調製を詳説する。これらの実施例は、上記で規定され、または以下で請求される発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例１】
【００３９】
無水プロピオン酸 (200.0 g) を80−85℃に加熱し、ホウ酸 (30.0 g) を80−90℃の温度範囲で添加し、2時間還流させ、その後、70℃に冷却した。エチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレート (100 g) を撹拌しながら添加した。反応塊（reaction mass）温度を100℃に上昇させ、100℃で4時間維持した。反応の完了後、反応塊を0℃に冷却し、精製水 (1000.0 ml) を0℃でゆっくり添加し、0−5℃で1時間維持した。生成物を濾過し、水 (400.0 ml) で洗浄し、流動層ドライヤーにおいて45−50℃で乾燥させて、135.0 g (96.0 %) の1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレートを得た。
【実施例２】
【００４０】
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレート (100.0g) をn-ブタノール (500.0 ml) に懸濁し、それに、100.0 ml n-ブタノールで希釈された(S,S)-2,8-ジアザビシクロ (4,3,0) ノナン (29.0 g) を10−15℃でゆっくり添加した。その内容物を100℃に加熱し、3時間維持した。反応の完了後、それを25−30℃に冷却した。200.0 ml メタノールを添加し、pHをメタノール性塩酸を用いて1.0−2.0に調整した。その内容物を25−35℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応塊を蒸留して残留物を得た。精製水 500 mlを添加し、pHをアンモニア液を用いて7.5−9.0に調整した。その後、反応塊をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮して残留物を得た。残留物を100 ml メタノールを用いてストリッピング（strip）した。300 mlメタノールをチャージし、pHをメタノール性塩酸を用いて1.0−2.0に調整し、その内容物を更に0−5℃に冷却し、1時間維持した。固形物を濾過し、冷却メタノール (50.0 ml) で洗浄し、85−90℃で真空下において乾燥させて、75.0 g (75%) のモキシフロキサシン塩酸塩を得た。
【実施例３】
【００４１】
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレート (100.0g) をアセトニトリル (445.0 ml) に懸濁した。(S,S)-2,8-ジアザビシクロ (4,3,0) ノナン (29.0 g) を50.0 ml アセトニトリルで希釈した。その内容物を、必要に応じてトリエチルアミンの存在下で、還流温度に加熱し、2時間維持した。反応塊を真空下において蒸留して残留物を得た。ジイソプロピルエーテル (500.0 ml) を添加し、その内容物を25−30℃に冷却した。得られた生成物を濾過し、ジイソプロピルエーテル (50.0 ml) で洗浄し、45−50℃で真空下において乾燥させて、120.0 g (93.8 %) の(4aS-シス)-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4)ビス(プロピルオキシ-O)ボレートを得た。
【実施例４】
【００４２】
(4aS-シス)-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4)ビス(プロピルオキシ-O)ボレート (100.0 g) を500.0 ml メタノールに懸濁し、pHを塩酸を用いて1.0−2.0に調整した。反応塊を10−15℃で2時間維持した。反応塊を蒸留して残留物を得た。精製水 500.0 mlを添加し、pHをアンモニア液を用いて7.5−8.0に調整した。その内容物を15分間撹拌し、70−75℃に加熱した。その後、反応塊を25−30℃に冷却し、1時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、精製水で洗浄し、55−60℃で真空下において乾燥させて、65.0 g (90%) モキシフロキサシン塩基を得た。
【実施例５】
【００４３】
(4aS-シス)-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4)ビス(プロピルオキシ-O)ボレート (100.0 g) を約500.0 ml メタノールに懸濁し、pHを塩酸を用いて1.0−2.0に調整し、10−15℃で2時間撹拌した。反応塊を蒸留して残留物を得た。精製水 500.0 mlを添加し、pHをアンモニア液を用いて7.5−8.0に調整した。反応塊を500.0 ml 塩化メチレンで抽出し、有機層を70.0 ml 精製水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を真空下で蒸留し、200.0 ml メタノールでストリッピング（strip off）した。メタノール200.0 ml を添加し、0−5℃に冷却し、1時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、冷却メタノールで洗浄し、55−60℃で真空下において乾燥させて、65.0 g (90%) モキシフロキサシン塩基を得た。
【実施例６】
【００４４】
モキシフロキサシン塩基 50.0 g を200.0 ml メタノール中で25−3-℃で10−15分間撹拌した。pHをメタノール性塩酸を用いて1.0−2.0に調整した。反応塊を0−5℃に冷却し、1時間維持した。固形物を濾過し、85−90℃で真空下において乾燥させて、52.5 g (105%) のモキシフロキサシン塩酸塩を得た。
【実施例７】
【００４５】
1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレート (100.0g) をアセトニトリル (445.0 ml) に懸濁した。50.0 ml アセトニトリルで希釈した(S,S)-2,8-ジアザビシクロ (4,3,0) ノナン (29.0 g) を10−15℃でゆっくり添加し、その後トリエチルアミン (25.0 g) を添加した。その内容物を還流温度に2時間加熱した。25−30℃に冷却した。メタノール (200.0 ml) を添加し、pHを塩酸を用いて1.0−2.0に調整し、10−15℃で2時間撹拌した。反応の完了後、反応塊を濃縮して残留物を得た。精製水 500.0 mlを添加し、pHをアンモニア液を用いて撹拌しながら7.5−9.0に調整した。その内容物を70−75℃に加熱し、窒素ガスを反応塊にパージすることによりアンモニアを追い出した。反応塊を25−30℃に冷却し、1時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、精製水で洗浄し、55−60℃で真空下において乾燥させて、75.0 g モキシフロキサシン塩基を得た。70.0 gのモキシフロキサシン塩基を350.0 mlのメタノールと25−30℃で撹拌した。pHをメタノール性塩酸を用いて1.0−2.0に調整し、内容物を0−5℃に冷却し、同温度で1時間撹拌した。固形物を濾過し、85−90℃で真空下において乾燥させて、78.0g (77%) のモキシフロキサシン塩酸塩を得た。
【実施例８】
【００４６】
モキシフロキサシン塩酸塩 100.0 gmをメタノール 800.0 mlおよびトリエチルアミンと25−30℃で撹拌した。反応塊を一部濃縮した。更に、300.0 mlのメタノールを添加し、pHを、20−25℃でメタノールに溶解した塩酸ガスを用いて1.0−2.0に調整した。その内容物を0−5℃に冷却し、0−5℃で2時間維持した。得られた固形物を濾過し、50.0 ml 冷却メタノールで洗浄した。生成物を80−90℃で真空下において乾燥させて、90−95.0 gmのモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を得た。
【００４７】
上述の発明は、特許請求の範囲内において改変されてもよいことが理解される。
【図１】
2014122223.tif 000015
【図２】
2014122223.tif 000016
【図３】
2014122223.tif 000017
【図４】
2014122223.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月10日(2014.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の表に示されるピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【表１】
2014122223.tif 000019
2014122223.tif 000020
【請求項２】
3367 cm-1; 2931cm-1; 2885 cm-1; 2728 cm-1; 2691 cm-1; 1733 cm-1; 1311 cm-1;1242 cm-1; 1104 cm-1; 923 cm-1に示されるピークをもつ赤外線スペクトルを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項３】
253℃に融解吸熱ピークを示す示差走査熱分析サーモグラムを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項４】
3094.48, 3079.19, 3052.84, 3038.86, 3012.81, 2997.21, 2964.58, 2934.40, 2879.86, 1741.20, 1618.72, 1547.70, 1490.01, 1462.68, 1430.60, 1393.53, 1372.62, 1354.07, 1337.13, 1314.47, 1302.62, 1277.88, 1226.72, 1207.46, 1189.47, 1164.50, 1104.89, 1030.51, 957.69, 939.73, 888.57, 831.46, 783.78, 723.06, 687.13, 541.70, 477.11, 425.87, 389.22, 306.92, 271.51, 228.03, 207.24, 140.22, 103.95, 75.76. cm-1にラマンピークをもつラマンスペクトルを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜４の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項６】
感染症を治療する際の医薬として使用するための請求項１〜５の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項７】
感染症を治療するための医薬の製造における請求項１〜４の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型の使用。
【請求項８】
請求項１〜４の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を薬学的に許容可能なキャリアとともに含む薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１〜４の何れか１項に記載のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型をつくる方法であって、モキシフロキサシン塩基をメタノールに溶解または懸濁すること、この溶液または懸濁液をメタノール性塩酸により処理すること、およびメタノールからモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を単離することを含み、モキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を単離することは、８０〜９０℃において真空下でモキシフロキサシン塩酸塩を乾燥させることを含む、方法。
【請求項１０】
メタノール性塩酸での処理が0℃〜30℃の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
モキシフロキサシン塩基が以下の工程により調製される、請求項９または１０に記載の方法：
ｉ）無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと反応させて、1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4 ビス(プロピルオキシ-O)ボレートを得る工程；
ii）このボレート複合体（I）を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと有機溶媒中で縮合させて、中間体である(4aS-シス)-(1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノン-8-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸-O3,O4)ビス(プロピルオキシ-O) ボレートを得る工程；
iii）この中間体（II）を加水分解して、モキシフロキサシン塩基を得る工程。
【請求項１２】
請求項９、１０または１１に記載の方法により調製される、請求項１〜４の何れか１項に規定されるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型。
【請求項１３】
式（II）を有する化合物。
【化１】
2014122223.tif 000021
【請求項１４】
請求項１３に規定される式（II）の化合物をつくる方法であって、式（I）の化合物を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと有機溶媒中で縮合させて、式（II）の化合物を得る方法。
【化２】
2014122223.tif 000022
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、塩基の非存在下において前記反応が行われる方法。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の方法であって、前記化合物（I）が、無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと反応させて式(I)の化合物を得ることにより形成される方法。
【請求項１７】
前記反応が、触媒を使用することなく行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
モキシフロキサシンまたはその塩をつくる方法であって、請求項１３に記載の式（II）の化合物を加水分解することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記式（II）の化合物が請求項１４〜１７の何れか１項に規定される方法によりつくられる方法。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の方法であって、モキシフロキサシン塩基を形成した後に、モキシフロキサシン塩酸塩に変換することを含む方法。
【請求項２１】
15.08, 27.86および28.22 °2θ±0.2 °2θにピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を作成する方法であって、式（Ｉ）を有する化合物を使用することを含む方法：
【化３】
2014122223.tif 000023
【請求項２２】
15.08, 27.86および28.22 °2θ±0.2 °2θにピークをもつXRPDを有することにより特徴づけられるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を作成する方法であって、式（II）を有する化合物を使用することを含む方法：
【化４】
2014122223.tif 000024
【請求項２３】
請求項２１または２２に記載の方法であって、モキシフロキサシン塩基をメタノールに溶解または懸濁すること、この溶液または懸濁液をメタノール性塩酸により処理すること、およびメタノールからモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型を単離することを含み、モキシフロキサシン塩基が以下により調製される方法：
（ｉ）式（Ｉ）を有する化合物を調製すること；
【化５】
2014122223.tif 000025
（ii）式（Ｉ）の化合物を縮合させて式（II）を有する化合物を得ること；
【化６】
2014122223.tif 000026
（iii）式（II）を有する化合物を加水分解してモキシフロキサシン塩基を得ること。
【請求項２４】
メタノール性塩酸での処理が0℃〜30℃の温度で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）を有する化合物を調製する工程が、無水プロピオン酸およびホウ酸をエチル-1-シクロプロピル-6-7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-キノロンカルボキシレートと反応させて式（Ｉ）を有する化合物を得ることを含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）を有する化合物を調製する工程が、触媒を使用することなく行われる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物を縮合させて式（II）を有する化合物を得る工程が、式（I）の化合物を(S,S)-2,8-ジアザビシクロ [4.3.0] ノナンと有機溶媒中で縮合させて、式（II）を有する化合物を得ることを含む、請求項２３〜２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記縮合反応が塩基の非存在下において行われる方法。
【請求項２９】
請求項２１〜２８の何れか１項に記載の方法であって、モキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型が、請求項１〜１２の何れか１項で規定されるモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型である方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明のモキシフロキサシン塩酸塩Ｃ型は、3094.48, 3079.19, 3052.84, 3038.86, 3012.81, 2997.21, 2964.58, 2934.40, 2879.86, 1741.20, 1618.72, 1547.70, 1490.01, 1462.68, 1430.60, 1393.53, 1372.62, 1354.07, 1337.13, 1314.47, 1302.62, 1277.88, 1226.72, 1207.46, 1189.47, 1164.50, 1104.89, 1030.51, 957.69, 939.73, 888.57, 831.46, 783.78, 723.06, 687.13, 541.70, 477.11, 425.87, 389.22, 306.92, 271.51, 228.03, 207.24, 140.22, 103.95, 75.76. cm-1にラマンピークを有するラマンスペクトルにより更に特徴づけられる。ラマンスペクトルは、instrument Bruker RFS-100Sで取得される。
【外国語明細書】
2014122223000001.pdf