(57)【要約】      （修正有）【課題】心臓の神経支配の画像化のためのＰＥＴ画像化における造影剤としての使用する新規な化合物の提供。【解決手段】下記構造で表わされる造影剤として使用するための化合物。2014237679.tif 000104［ｎは０または１；ＲはＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨＲ６；Ｒ１〜Ｒ３は独立して、Ｈ、Ｆ、等；Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アリール、等；Ａは存在せず；Ｒ４〜Ｒ５はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールでいずれか２つが環状構造を形成；ただし、少なくとも１つのＩｍが存在し、かつ、Ｉｍは１８Ｆである］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記デルタ構造：
【化１】
2014237679.tif 000094
［式中、
連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧが独立して結合、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ８からＲ１４が独立してＨ、ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、および画像化部Ｉｍからなる群から選択され；および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が独立してＨ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択される］
を有する化合物。
【請求項２】
該化合物が該連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧの少なくとも１つに結合する少なくとも１つのＩｍを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１つ以上の該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２およびＮＲ２からなる群から選択される１つの官能基で置換され；および
ＲおよびＲ２が水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールからなる群から選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３、またはＲ１４のいずれか２つが、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｘ＝ＣＨ−、および−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される環状構造を形成していてもよく、
ＸがＯ、ＮＨ、Ｎ＝、およびＮＲ７からなる群から選択され、および
Ｒ７がアルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８〜Ｒ１２の１つ以上が画像化部であり、かつ該画像化部と該フェニル環とを連結する該連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧの１つが少なくとも１つの原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
該画像化部Ｉｍが１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、および１１１Ｉｎからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であるＲ３〜Ｒ６の１つ以上は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮ（Ｒ１５）２、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｎ（Ｒ１５）２およびＮ（Ｒ１５）２からなる群から選択される種々の官能基で置換されていてもよく、
Ｒ１５は水素、アルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記構造ＩＩ：
【化２】
2014237679.tif 000095
［式中、
連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立して結合、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、およびヘテロ環からなる群から選択され；および
Ｒ６からＲ１２は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＨＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ５、およびＩｍからなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基からなる群から選択される］
を有する化合物。
【請求項９】
Ｒ６〜Ｒ１０の１つ以上が画像化部であり、かつ、該画像化部と該フェニル環とを連結する該結合エレメントＢ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧの１つは少なくとも１つの原子を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
該画像化部が１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、１１１Ｉｎ、および９０Ｙからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
下記キー構造：
【化３】
2014237679.tif 000096
［式中、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、Ｉｍ、およびＯＣＨ２ＣＨ２Ｉｍからなる群から選択され；および
Ｒ３はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基からなる群から選択される］を有する化合物。
【請求項１２】
Ｉｍが１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、および１３１Ｉからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール基の１つがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択される１つの官能基で置換され、
Ｒ４が水素、アルキル、アリールおよびアルキルアリール置換基からなる群から選択される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
下記アルファ構造：
【化４】
2014237679.tif 000097
［式中、
ｎ＝０、１、２または３であり；および
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ４）ＯＲ５、ＮＲ４（Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨＲ６、Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＲ４ＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ４、およびＩｍからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はＨ、アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｉｍ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されることができ；および
ＡはＯまたは存在しない］
を有する化合物。
【請求項１５】
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のいずれか２つは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｘ＝ＣＨ−、および−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される環状構造を形成し、
ＸはＯ、ＮＨ、Ｎ＝、およびＮＲ７からなる群から選択され、および
Ｒ７はアルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基からなる群から選択される、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４〜Ｒ７の１つ以上が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＳＲ８、ＯＲ８、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８）２およびＮ（Ｒ８）２からなる群から選択される種々の官能基で置換されていてもよく、
Ｒ８は水素、アルキル、アリールおよびアルキルアリール置換基の群から選択される、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｉｍが１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、および１１１Ｉｎからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
下記アルファ構造：
【化５】
2014237679.tif 000098
［式中、
Ｘ、Ｗ、ＲおよびＲ３は水素であり；
Ｒ１はＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
連結基ＡおよびＲ１はエチレン架橋によって直接に結合し；
ＹはＢｒであり；
ＺはＯＣＨ２ＣＨ２Ｉｍであり；および
Ｉｍは、１８Ｆである］
を有する化合物。
【請求項１９】
ＹとＺの間に連結基Ｑをさらに含み；ＱはＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、およびＯからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
下記構造： 
【化６】
2014237679.tif 000099
を有する化合物。
【請求項２１】
下記構造：
【化７】
2014237679.tif 000100
を有する化合物。
【請求項２２】
下記構造： 
【化８】
2014237679.tif 000101
を有する化合物。
【請求項２３】
下記構造：
【化９】
2014237679.tif 000102
を有する化合物。
【請求項２４】
下記構造：
【化１０】
2014237679.tif 000103
を有する化合物。
【請求項２５】
心臓の神経支配を画像化する方法であって、該方法は、
有効量の請求項２０に記載の該化合物を患者に投与する工程；
該化合物から放出されたガンマ放射線を検出する工程；および
それらから画像を形成する工程
を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
核医学アプリケーション（例えばＰＥＴ画像化およびＳＰＥＣＴ画像化）における造影剤として用いられることを見出した新規な化合物を開示する。心臓の神経支配を画像化するために該化合物を用いる方法もまた提供される。
【背景技術】
【０００２】
心不全（ＨＦ）は毎年ますます多くの人を悩ます疾病である。この疾病は多くのよくある心臓病（例えば心筋梗塞、圧負荷、容量過負荷、ウイルス性心筋炎、毒性心筋症）の一般的な末期と定義され、過酷な進行を特徴とする。神経ホルモンおよびサイトカイン活性化と併さって、そのような事象から結果として起こる心筋障害は、心臓のチャンバーリモデリング、ＨＦの初期段階の原因として疑わしい。ＨＦの早期診断は難しい。なぜなら該リモデリング進行は症状の進行より何ヶ月または何年も先行するからである。現在の診断テスト（例えばドップラー血流検査と併せた断層心エコー図）は、該疾患の後期の心臓の変化のみを明らかにする。今まで、ＨＦのための治療は存在しない。早期診断はこの疾患の良好な予後および管理を達成するための鍵になる要因である。
【０００３】
早期ＨＦの患者を同定する造影剤は、この疾患とともに生きる者の迅速な治療およびライフスタイル改善を可能にする。これまで、研究者はＨＦの早期段階を検出するための方法を開発するためにＨＦに見られるさまざまな生物学的マーカーを調査してきた。心臓の交感神経系（ＣＳＮＳ）（これは該自律神経系の一部である）は、該目的の生物学的マーカーの１つであると見とめられた。
【０００４】
該自律神経系（これは心臓の機能を制御するために重要な役割を果たす）は、該ＣＳＮＳおよび心臓の副交感神経系（ＣＰＮＳ）から成る。該心臓の自律神経支配、該ＣＳＮＳおよびＣＰＮＳの該２つのブランチにおいて、節後交感神経ニューロンは神経伝達物質ノルエピネフリン（ＮＥ）を介して互いにコミュニケーションをする。これらのブランチは細かく調整されて互いに反対に心臓内で働く。このように該交感神経系への刺激は収縮性の増加、心拍および伝導の加速（これは後シナプスβ１アドレナリン受容体上のＮＥの作用によって媒介される）を引き起こす。他方、該副交感神経の刺激は、心拍および伝導の減少を導く。これは後シナプスＭ２ムスカリン性アセチルコリン受容体上のアセチルコリンの作用によって媒介される。
【０００５】
ＮＥは節後交感神経ニューロンの神経伝達物質である。ＮＥは該ニューロン内の小胞に貯蔵され、神経脱分極のときに、Ｃａ＋２媒介エキソサイトーシスによって該シナプス間隙に放出される。放出された該ノルエピネフリンの多くは、該ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ；Ｕｐｔａｋｅ−１」メカニズムとしても知られる）によって該ニューロンに戻され、該小胞モノアミン輸送体（ＶＭＡＴ）によって貯蔵小胞（storage vesicle）に再びパックされる。該シナプス間隙に残ったＮＥは心臓収縮性、心拍の加速および心臓の伝導を調節する後シナプスβｌアドレナリン受容体と結合する。正常な心臓内のＮＥの組織中濃度は、一般に信頼性のある局所の交感神経神経密度のマーカーと考えられおり、これは心臓中に均一に分布する。
【０００６】
心臓の神経分布の異常は、突然心臓死、鬱血性心不全、糖尿病性自律神経障害、心筋虚血および心臓の不整脈を含む多くの心臓疾患の該病態生理学に関わっている。心不全は、過剰アドレナリン作用状態を特徴とし、それにより、ＮＥの全身性レベルの増加、カテコールアミンの局所性スピルオーバーの増加が生じる。ヒト患者および動物モデル両方の組織サンプルで心臓のｕｐｔａｋｅ−１密度または機能の減少があることが記載されており、これは心筋組織に見られる全身性ＮＥの量が増加する理由でありうる。それゆえ、該心筋のＮＥ  ｕｐｔａｋｅ−１の生理学的変化を評価するための方法の開発が高く求められている。
【０００７】
米国特許出願公開第２００６０１２７３０９号（その記載のすべては参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されるように、医療用放射性核種画像化（例えば核医学（Nuclear Medicine））は現代医療行為の重要な要素である。この方法論は、トレーサー量の放射性物質（例えば放射性トレーサー剤、放射線治療剤、および放射性医薬）の投与（一般的には注入）を含み、これはその後に試験される該器官または組織系の該生理的な機能に依存する方法で該体に局在する。該放射性トレーサー放出、通常ガンマ光子は、体外の検出器で画像化され、体内の該放射性トレーサー分布のマップを作る。適当に訓練された医師によって解釈されときには、これらの画像は疾患の該臨床診断および治療における優れた価値の情報を提供する。この技術の代表的な適応には、冠動脈疾患の検出（例えばタリウムスキャン）および骨の癌関連（例えば骨スキャン）の検出が挙げられる。圧倒的にほとんどの臨床放射性核種画像化は、ガンマ放出放射性トレーサーおよび「ガンマカメラ」として知られる検出器を用いて行われる。
【０００８】
診断画像化における最近の進歩、例えば磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）などは、心臓病学、神経学、腫瘍学、および放射線学に有意な影響を及ぼしている。これらの診断方法は、異なる技術を採用し、そして、異なるタイプの解剖学的および機能的情報を与えるが、この情報はしばしば該診断過程において補足的である。一般に言えば、ＰＥＴは、該陽電子−エミッター（例えば１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎおよび１５Ｏ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒおよび１２４Ｉ）で標識された造影剤を使用する。ＳＰＥＣＴは該単光子−エミッター（例えば２０１Ｔｌ、９９Ｔｃ、１２３Ｉ、および１３１Ｉ）で標識された造影剤を使用する。
【０００９】
グルコース−ベースおよびアミノ酸−ベース化合物もまた造影剤として使用されている。アミノ酸−ベース化合物は腫瘍細胞の分析により有用であり、それはそれらがタンパク質合成へより速く摂取および取り込みされることに起因する。該アミノ酸−ベース化合物の、１１Ｃ−および１８Ｆ含有化合物は使用され、成功している。画像化に適している１１Ｃ含有放射性標識アミノ酸には、例えば、Ｌ−［１−１１Ｃ］ロイシン、Ｌ−［１−１１Ｃ］チロシン、Ｌ−［メチル−１１Ｃ］メチオニンおよびＬ−［１−１１Ｃ］メチオニンが挙げられる。
【００１０】
ＰＥＴスキャンは、同時計数法を使用して、短命の陽電子放出放射性同位元素（これらに限られないが例えば半減期がおよそ１１０分である１８Ｆ、半減期がおよそ２０分である１１Ｃ、半減期がおよそ１０分である１３Ｎ、および半減期がおよそ２分である１５Ｏが挙げられる）からの消滅光子の形でガンマ線を検出することを含む。心臓の交感神経性神経支配のＰＥＴ画像化研究のために、炭素−１１（１１Ｃ）標識化合物（例えば［１１Ｃ］メタ−ヒドロキシエフェドリン（ＨＥＤ））は組織内のサイクロトロンおよび放射化学設備を持つ主なＰＥＴセンターでしばしば使用される。最近では、該核医学市場はサイクロトロンを持たない独立型ＰＥＴ画像化センターの実質的な増加が認められる。これらのサテライト型設備は、概して癌腫瘍のＰＥＴ画像化のために２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）を使用する。
【００１１】
ＳＰＥＣＴは、他方では、長寿な同位元素（これらに限定されないが半減期がおよそ６時間である９９ｍＴｃ、および半減期がおよそ７４時間である２０１Ｔｌが挙げられる）を使用する。現在のＳＰＥＣＴシステムの分解能は、しかしながら、ＰＥＴシステムで現在入手できるそれよりも低い。
【００１２】
心臓の自律神経支配の各ブランチを標的とする放射性トレーサーが開発されている。しかしながら該交感神経ニューロン用に開発されたトレーサー数は、該副交感神経ニューロン用に開発されたそれらよりはるかに多い。この理由は２つある。第一に、該ＮＥＴは非選択的であり、直ちにＮＥの構造類似体を該交感神経性バリコシティに輸送する。他方では該コリン取り込みキャリアは高度に選択的である。第二に、該心房および伝導ノード（node）の該薄壁にみられる該副交感神経ニューロンと比較して、該左室壁には高い密度の該交感神経がある。従ってこれは該交感神経ニューロンの画像化をし易くする。下記の該構造は、心臓の交感神経ニューロンを研究するために使用される放射性標識したカテコールアミンおよびカテコールアミン類似体、およびグアニジンの例である。
心臓の交感神経ニューロンを研究するために使用される放射性標識したカテコールアミンおよびカテコールアミン類似体、およびグアニジン
【化１】
2014237679.tif 000002
【００１３】
［１１Ｃ］ドパミン（［１１Ｃ］ＤＡ）および６−［１８Ｆ］フルオロドパミン（６−［１８Ｆ］ＦＤＡ）はそれぞれ、イヌおよびヒヒを画像化するために使用されている。６−［１８Ｆ］ＦＤＡは迅速な取り込みおよびクリアランス、および該心臓の良好な画像を示した。［１１Ｃ］ノルエピネフリン（［１１Ｃ］ＮＥ）はイヌ心臓の平面的な画像を得るために使用されており、カニクイザル（cynomologous monkey）の該左心室心筋を明らかに可視化する。６−［１８Ｆ］フルオロノルエピネフリン（６−［１８Ｆ］ＦＮＥ）もまた該ヒヒ心臓を画像化するために使用され、高い取り込みおよび保持を示した。［１１Ｃ］エピネフリン（［１１Ｃ］ＥＰＩ）の心筋の動態学は広く研究され、ＮＥと同様の方法で処理され、心臓の移植患者のニューロンの変化を評価するために使用されてきた。
【００１４】
１Ｒ，２Ｓ−６−［１８Ｆ］−フルオロメタラミノール（６−［１８Ｆ］ＦＭＲ）、［１１Ｃ］ヒドロキシエフェドリン（［１１Ｃ］ＨＥＤ）および［１１Ｃ］フェニレフリン（［１１Ｃ］ＰＨＥＮ）のような該カテコールアミン類似体もまた該交感神経系を研究するために非常に有効に使用されている。該心臓の交感神経線維を研究するときに、［１２３Ｉ］−メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）は、ニューロンの取り込みならびに該心臓のミオサイトによる取り込みを示す別の広く研究されたカテコールアミン類似体である。ＭＩＢＧを用いた研究により、臨床医は全ての核医学クリニックにみられる画像化装置を用いて該心臓の神経線維の該局所分布をマッピングすることが可能になる。ＭＩＢＧはまた診断上の画像化およびアドレナリン作動性腫瘍（例えば神経芽細胞腫および褐色細胞腫など）の放射線治療のために使用される。［１２３Ｉ］ＭＩＢＧは神経障害を描写するために使用されており、一方、［１１Ｃ］ＨＥＤは多くの心臓疾病（移植された心臓、心筋症、急性心筋梗塞および心臓の糖尿病性神経障害を含む）のニューロンの異常を明らかにするために使用される。しかしながらＭＩＢＧはＳＰＥＣＴトレーサーであり、従って定量的情報を提供しない。
【００１５】
最後に、［１２５Ｉ］−ＣＡＡＰは最初の１２５Ｉ−放射性標識１−カルボキサミジノ−４−フェニル−ピペラジンであった。ラットでの組織分布研究における［１２５Ｉ］−ＣＡＡＰの［１２５Ｉ］−ＭＩＢＧとの比較研究は、心臓組織での該放射性トレーサーの同等の取り込みを示した。該心筋組織における該化合物の該取り込みおよび保持は同一の作用機序に起因すると推測され、これが両基質において該グアニジン官能性を認識する。ＮＥＴ  ｕｐｔａｋｅ−１は可能な作用機構である。従って、下記のようないくつかの陽電子放出放射性トレーサーが開発された。
ＭＩＢＧおよび陽電子放出類似体
【化２】
2014237679.tif 000003
【００１６】
開発された該３つのベンジルグアニジンＰＥＴトレーサーのうち、唯一、４−［１８Ｆ］フルオロ−３−ヨードベンジルグアニジン（［１８Ｆ］ＦＩＢＧ）がインビボでＭＩＢＧと同じような取り込みおよび挙動を示した。
【００１７】
上記の該トレーサーは全て、有益情報を提供したが、制約も有している。これらは代謝的な不安定性（ＮＥ、ＦＮＥ、ＤＡ、ＦＤＡ、ＰＨＥＮ、ＥＰＩおよびＣＡＡＰ）または薬理学的に活性なノルエピネフリン放出（ＦＭＲ）を含む。ＭＩＢＧはまたその欠点も有する。それは、受動拡散および該ｕｐｔａｋｅ−２（膜輸送）メカニズムによって媒介されるかなりのニューロン外の取り込みを持つ。そして、ＳＰＥＣＴ剤であるため、ＣＡＡＰやＭＩＢＧと同様に定量的な情報を与えず、またその他の関連する制約を有する。従って、下記のような特徴を示すトレーサーが必要である：
ａ）  安定性、
ｂ）  ＮＥ放出を引き起こさない（それによって副作用を減らす）、
ｃ）  定量的情報を提供し、および／または
ｄ）  ＶＭＡＴに対する高い親和性
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、核医学アプリケーション（例えばＰＥＴ画像化およびＳＰＥＣＴ画像化）における造影剤として用いられることを見出した新規な化合物を提供する。心臓の神経支配を画像化するために該化合物を用いる方法もまた提供される。いくつかの本発明の実施形態において、該ＰＥＴベース放射性トレーサーはさらに高い安定性、減少したＮＥ放出（それによって副作用を減らす）、改良された定量的情報、および／またはＶＭＡＴに対する高い親和性を示す。ある実施形態において、これらのトレーサーは、後記構造で示される種々のポジション：アリール、アルキル、α  ケト、ベンジル部分、ベータ−アルキルエーテル類、ガンマ−プロピルアルキルエーテル類およびベータ−プロピル（proplyl）アルキルエーテル類において１８Ｆによって誘導体化された化合物に基づく。別の実施形態において、これらの分子をより安定にする方法として、メチル基αを該アミンに加え、および／または、該カテコール官能性を除くかまたはマスクする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
１つの本発明の実施形態は、該一般構造Ｉに表されるＰＥＴベース放射性トレーサーを提供する：
【化３】
2014237679.tif 000004
［式中、
ｍ＝０、１、または２であり；ｎ＝０、１、２であり、およびＡはＯまたは存在しない。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＨＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ５、および画像化部Ｉｍからなる群から選択される。ＱはＹとＺの間およびＲ２との間に存在しうる架橋基を構成する。該Ｑ架橋基は独立して、ＣＨ２、ＣＨ、ＣＲ５、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＯおよびＳからなる群から、化学的に安定な構造を形成するような組み合わせで選択されることができる。該置換基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、Ｈ、ＯＲ４、ＮＲ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｉｍ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され得る。Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であり得る。別の実施形態において、該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基は後述の種々の官能基で置換され得る。］。
【００２０】
ある実施形態において、本発明は、下記の構造ＩＩを有するＰＥＴベース放射性トレーサーを提供する：
【化４】
2014237679.tif 000005
［式中、
連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧは独立して、結合、アルキル（Ｃ１−Ｃ５；好ましくはＣ２）、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される。Ｒ６からＲ１２は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＨＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ５、および画像化部Ｉｍからなる群から選択される。Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であり得る。および、Ｉｍは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、１１１Ｉｎ、および９０Ｙからなる群から選択される。］。
【００２１】
ある実施形態において、本発明は下記アルファ構造を有するＰＥＴベース放射性トレーサー化合物を提供する：
【化５】
2014237679.tif 000006
［式中、
ｎ＝０、１、２、３であり、およびＡはＯまたは存在しない。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ４）ＯＲ５、ＮＲ４（Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨＲ６、Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＲ４ＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ４、およびＩｍからなる群から選択される。該置換基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立してＨ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｉｍ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されることができる。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基である。および、該画像化部、Ｉｍは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、または１１１Ｉｎからなる群から選択されることができる。
【００２２】
加えて、さらなる実施形態において、本発明はまたベータ構造を有するＰＥＴ放射性トレーサー化合物を提供する：
【化６】
2014237679.tif 000007
［式中、
ｎ＝０、１、２、３であり、およびＡ＝Ｏまたは存在しない。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ４）ＯＲ５、ＮＲ４（Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨＲ６、Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＲ４ＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ４、およびＩｍからなる群から選択される。該置換基ＷおよびＸは独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｉｍ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されることができる。ＹおよびＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、ＮＲ７、およびＣＨ＝ＣＨからなる群から選択されることができる。架橋基Ｑは存在しないか、またはＣＨ、ＣＲ４、ＣＨ２、Ｎ、ＮＲ４、ＮＨ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基である。］。
【００２３】
ある実施形態において、本発明は下記のキー構造を有するＰＥＴベース放射性トレーサーを提供する：
【化７】
2014237679.tif 000008
［式中、
ＲからＲ２は独立して、Ｈ、ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、およびＩｍからなる群から選択される。Ｉｍは画像化部であり、かつ１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、および１３１Ｉからなる群から選択される。Ｒ３はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であることができる。］。
【００２４】
ある実施形態において、本発明は下記のデルタ構造を有するＰＥＴベース放射性トレーサーを提供する：
【化８】
2014237679.tif 000009
［式中、
連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立して、結合、アルキル（Ｃ１−Ｃ５；好ましくはＣ２）、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、およびアルコキシアルキルからなる群から選択される。Ｒ８からＲ１４は独立して、Ｈ、ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、およびＩｍからなる群から選択される。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択されることができる。該画像化部、Ｉｍは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、および１１１Ｉｎからなる群から選択されることができる。］。
【００２５】
好ましい実施形態は、下記のイプシロン構造：
【化９】
2014237679.tif 000010
に示される、該ＰＥＴベース放射性トレーサー化合物Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジン  ヒドロクロリドを記載する。
【００２６】
さらなる実施形態は、
有効量の上記に開示される該化合物の１つ以上を患者に投与する工程；
該化合物から放出されたガンマ放射線を検出する工程；および
それらから画像を形成する工程；
を含む、心臓の神経支配を画像化する方法を記載する。
【００２７】
本発明は、これら、ならびに下記の他の重要な目的に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の実施形態に従った、第１シリーズの代表的な非ヒト霊長類の心臓の短軸および長軸画像である。
【００２９】
【図２】本発明のさらなる実施形態に従った、第２シリーズの非ヒト霊長類の心臓の短軸および長軸画像である。
【００３０】
実施形態の詳細な説明
定義
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用される用語「低級アルキル」は、直鎖および分岐鎖両方の、１〜８個の炭素を含む炭化水素であって、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用される該用語「アルキル」および「アルク（alk）」は、１〜２０個の炭素（好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素）を該ノルマル（normal）鎖中に含有する、直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素であって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびそれらの種々の分岐鎖異性体など、ならびに例えばハロ（例えばＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）またはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基を含有する前記の基などが挙げられる。
【００３１】
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、１〜３個の環を含む飽和または部分不飽和（１または２個の二重結合を含む）環式炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む）であって、そのいずれか１つは適宜、スピロ置換シクロアルキルであってもよく、該環を形成する総数３〜２０個の炭素（好ましくは該環を形成する３〜１０個の炭素）を含有し、そして、１または２個の芳香環（アリールについて記載される）と縮合し得る。これには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１０】
2014237679.tif 000011
が挙げられる。
さらに、これらの基はいずれも、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／または前記アルキル置換基のいすれかなどの１〜４個の置換基で適宜置換され得る。
【００３２】
本明細書で使用する、用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環」とは、非置換または置換の安定な４〜７員の単環式を意味する。このものは、飽和または不飽和であり得て、そして、炭素原子と、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成され、そして、該窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてもよい。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合することにより、安定な構造を形成し得る。該ヘテロ環基の例には、これらに限定されないが、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル；ならびにKatritzky, A. R. and Rees, C. W., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; および Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY;およびそれらの中の引用文献に記載された他のヘテロサイクルが挙げられる。
【００３３】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用する用語「アルカノイル」は、カルボニル基と結合したアルキルを意味する。
【００３４】
単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味し、場合によっては塩素またはフッ素または臭素が好ましい。
【００３５】
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アリール」または「アリール」は、該環部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたはナフチル（ｌ−ナフチルおよび２−ナフチルなどを含む））を意味し、適宜、炭素環またはヘテロ環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環など）に縮合する１〜３個の更なる環を含むことができる。例えば
【化１１】
2014237679.tif 000012
が挙げられ、そして利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または本明細書に記載するいずれかの前記アルキル置換基；から選択される１、２、または３個の基で、適宜置換され得る。
【００３６】
特に断らない限り、単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素または硫黄など）を含有する５員または６員芳香環を意味する。該環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルと縮合していてもよく、およびKatritzky, A. R. and Rees, C. W., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY; およびKatritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY;およびそれらの中の引用文献に記載された、可能なＮ−オキシドを含む。さらに、本明細書で定義される「ヘテロアリール」は、適宜１つ以上の置換基（例えば上記「置換されたアルキル」および「置換されたアリール」の定義に含まれる該置換基など）で置換され得る。ヘテロアリール基の例には下記：
【化１２】
2014237679.tif 000013
などが挙げられる。
【００３７】
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用される、用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、酸素原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基を含む。
【００３８】
特に断らない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用される、用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、硫黄原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基を含む。
【００３９】
本明細書で使用する用語「ポリハロアルキル」は、２〜９個の、好ましくは２〜５個のハロ置換基（例えばＦまたはＣｌなど、好ましくはＦ）を含む、上記で定義した「アルキル」基を意味し、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２などである。
【００４０】
本明細書で使用する用語「ポリハロアルキルオキシ」は、２〜９個の、好ましくは２〜５個のハロ置換基（例えばＦまたはＣｌなど、好ましくはＦ）を含む、上記で定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基を意味し、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏなどである。
【００４１】
本明細書で使用する用語「Ｒｎ」は、それらが使用されおよび記載される特定の構造に関して解釈され、そして２回以上使用され得る。
【００４２】
従前の放射性トレーサーの該制約に対処する目的で、神経系をマッピングするためのＰＥＴベース放射性トレーサーが開発されている。ある本発明の実施形態において、さらに高い安定性、減少したＮＥ放出（それによって副作用を減らす）、改良された定量的情報、および／またはＶＭＡＴに対する高い親和性を示す該ＰＥＴベース放射性トレーサーが開発される。ある実施形態において、これらのトレーサーは、後記構造で示される種々のポジション：アリール、アルキル、α  ケト、ベンジル部分、ベータ−アルキルエーテル類、ガンマ−プロピルアルキルエーテル類およびベータ−プロピル（proplyl）アルキルエーテル類において１８Ｆによって誘導体化された化合物に基づく。別の実施形態において、これらの分子をより安定にする方法として、メチル基αを該アミンに加え、および／または、該カテコール官能性を除くかまたはマスクする。
【００４３】
該心臓の交感神経系をマッピングするためのＰＥＴベース放射性トレーサーには一般構造ＩおよびＩＩ：
【化１３】
2014237679.tif 000014
が挙げられる。
【００４４】
一般構造Ｉ＆ＩＩによって表される化合物の例には、下記：
【化１４】
2014237679.tif 000015
が挙げられる。
【００４５】
１つの本発明の実施形態は、上記一般構造Ｉ：
式中、
ｍ＝０、１、または２であり；ｎ＝０、１、２であり、およびＡはＯまたは存在しない。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＨＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ５、および画像化部Ｉｍからなる群から選択される。ＱはＹとＺの間およびＲ２との間に存在することができる架橋基を構成する。該Ｑ架橋基は独立して、ＣＨ２、ＣＨ、ＣＲ５、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ５、ＯおよびＳからなる群から、化学的に安定な構造を形成するような組み合わせで選択されることができる。該置換基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、Ｈ、ＯＲ４、ＮＲ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｉｍ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され得る。Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であり得る。別の実施形態において、該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ１３、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、ＳＲ１３、ＯＲ１３、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２およびＮ（Ｒ１３）２からなる群から選択される種々の官能基で置換され得、Ｒ１３は水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり得る。；
に示されるＰＥＴベース放射性トレーサーを提供する。
【００４６】
別の実施形態は、上記該一般構造ＩＩ：
式中、
連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立して、結合、アルキル（Ｃ１−Ｃ５；好ましくはＣ２）、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、およびヘテロ環からなる群から選択される。Ｒ６からＲ１２は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｉ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＨＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ５、およびＩｍからなる群から選択され得る。Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であり得、およびＩｍは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、１１１Ｉｎ、および９０Ｙからなる群から選択され得る画像化部である。ただし、Ｒ６〜Ｒ１０のいずれか１つがＩｍに等しい場合、該画像化部と該フェニル環を結合する該連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧは、少なくとも１つの原子を含む。；
に示されるＰＥＴベース放射性トレーサーを提供する。
アルファ構造および実施例：
【化１５】
2014237679.tif 000016
【００４７】
さらなる実施形態は、上記のアルファ構造および非制限的な実施例に示される、ＰＥＴベース放射性トレーサーを提供し、その単純な形状は構造ＩとＩＩのハイブリッドと考えられ得る。アルファ構造において、ｎ＝０、１、２、３であり、およびＡはＯまたは存在しない。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ４）ＯＲ５、ＮＲ４（Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨＲ６、Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＲ４ＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ４、およびＩｍからなる群から選択される。該置換基Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｉｍ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されることができる。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基である。別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のいずれか２つは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｘ＝ＣＨ−、および−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される環状構造を形成し得、ここでＸはＯ、ＮＨ、Ｎ＝、またはＮＲ７であり、また、Ｒ７はアルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基である。さらに別の実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７の該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＳＲ８、ＯＲ８、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８）２およびＮ（Ｒ８）２からなる群から選択される種々の官能基で置換され得、ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり得る。該画像化部、Ｉｍは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、または１１１Ｉｎからなる群から選択され、Ｗ〜ＺまたはＲ〜Ｒ７に存在することができる。
ベータ構造および実施例：
【化１６】
2014237679.tif 000017
【００４８】
またさらなる実施形態において、上記のベータ構造および非制限的な実施例に示される、ＰＥＴベース放射性トレーサーを記載する。ベータ構造において、ｎ＝０、１、２、３であり、およびＡ＝Ｏまたは存在しない。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ４）ＯＲ５、ＮＲ４（Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨＲ６、Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＨＲ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５、ＮＲ４ＮＲ５、ＳＯ２ＯＲ４、およびＩｍからなる群から選択される。該置換基ＷおよびＸは独立して、Ｈ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｉｍ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されることができる。ＹおよびＺは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、ＮＲ７、およびＣＨ＝ＣＨからなる群から選択されることができる。架橋基Ｑは存在しないか、またはＣＨ、ＣＲ４、ＣＨ２、Ｎ、ＮＲ４、ＮＨ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基である。別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のいずれか２つは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｘ＝ＣＨ−、および−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される環状構造を形成していてもよく、ここでＸはＯ、ＮＨ、Ｎ＝、またはＮＲ７であり、また、Ｒ７はアルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基である。さらに別の実施形態において、該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基、Ｒ４〜Ｒ７は、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、ＳＲ８、ＯＲ８、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８）２およびＮ（Ｒ８）２からなる群から選択される種々の官能基で置換され得、ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり得る。該画像化部、Ｉｍは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、または１１１Ｉｎからなる群から選択され、Ｗ〜ＺまたはＲ〜Ｒ７に存在することができる。
キー構造：
【化１７】
2014237679.tif 000018
【００４９】
さらに好ましい実施形態において、上記のキー構造に示されるＰＥＴベース放射性トレーサーを記載する。キー構造のＲからＲ２は独立して、Ｈ、ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、およびＩｍからなる群から選択される。Ｉｍは画像化部であり、かつ１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、および１３１Ｉからなる群から選択される。Ｒ３はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であることができる。別の実施形態において、該アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリールまたはヘテロアリール置換基であるＲ〜Ｒ３は、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ４）２からなる群から選択される官能基で置換され得、ここでＲ４は水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり得る。
デルタ構造：
【化１８】
2014237679.tif 000019
【００５０】
さらなる実施形態は、上記のデルタ構造に示されるＰＥＴベース放射性トレーサーを記載する。該式中、連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立して、結合、アルキル（Ｃ１−Ｃ５；好ましくはＣ２）、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、およびアルコキシアルキルからなる群から選択される。Ｒ８からＲ１４は独立して、Ｈ、ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、およびＩｍからなる群から選択される。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アルキルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択されることができる。別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３、またはＲ１４のいずれか２つは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｘ＝ＣＨ−、および−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される環状構造を形成していてもよく、ここでＸはＯ、ＮＨ、Ｎ＝、またはＮＲ７であり、また、Ｒ７はアルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基である。さらに別の実施形態において、該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基であるＲ３〜Ｒ７は、これらに限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ１５、ＣＯＮ（Ｒ１５）２、ＳＲ１５、ＯＲ１５、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｎ（Ｒ１５）２およびＮ（Ｒ１５）２からなる群から選択される種々の官能基で置換され得、ここでＲ１５は水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり得る。該画像化部、Ｉｍは、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１５３Ｇｄ、および１１１Ｉｎからなる群から選択されることができ、Ｗ〜ＺまたはＲ４〜Ｒ７に存在し得る。ただし、Ｒ８〜Ｒ１２のいずれか１つがＩｍに等しい場合、該画像化部と該フェニル環を結合する該連結基Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧは、少なくとも１つの原子を含む。
イプシロン構造：
【化１９】
2014237679.tif 000020
【００５１】
好ましい実施形態は、上記のイプシロン構造に示される該ＰＥＴベース放射性トレーサー、Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジン  ヒドロクロリドを記載する。イプシロン構造はアルファ構造から誘導され得、ここでＲ１、Ｒ３、ＸおよびＷは水素であり、ｎは０であり、Ｒはグアニジン（ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２）であり、Ｙは臭素であり、およびＺはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆである。
【００５２】
本発明の一端としてさらに好ましい化合物には、下記：
【化２０】
2014237679.tif 000021
が挙げられる。
【００５３】
さらなる実施形態は、心臓の神経支配を画像化する方法を含む。該方法は、有効量の１つ以上の該新規な上記の化合物を患者に投与する工程；該化合物から放出されたガンマ放射線を検出する工程；およびそれらから画像を形成する工程；を含む。該方法は熟練した者に利用可能なＰＥＴ灌流スキャンもしくはＳＰＥＣＴ画像化技術、または他の使用しうる方法を使用する。
【００５４】
上記で説明した１つ以上の該化合物を、１つ以上の賦形剤と共に含む、医療用画像化に有用である組成物もまた提供される。
【００５５】
上記の該化合物は、熟練した者にとって利用可能な方法によって合成され得、その一部は下記の該非制限的な実施例によってさらに例示される。
【実施例】
【００５６】
下記の実施例を、ある好ましい本発明の実施形態を実証し、さらに説明するために提供するが、それらは、その範囲を制限するものとして解釈されない。
【００５７】
一般的な実験上。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをBruker Avance DRX 600 MHz スペクトロメーターまたはBruker Avance 300 MHz スペクトロメーターで報告した。化学シフトを不完全ジュウテリウム化から得られる該残留溶媒共鳴と共に該内部標準としてのテトラメチルシランからのｐｐｍで報告する（CDCl3:δ 7.25 ppm, CD3CN:δ 1.94 ppm, DMSO-d6:δ 2.50 ppm）。データを下記のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎ＝五重線、ｂまたはｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、結合定数、および積分。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをBruker Avance DRX 150 MHzまたはBruker Avance 75 MHz スペクトロメーターで、完全プロトンデカップリングで報告した。化学シフトを該溶媒と共に該内部標準としてのテトラメチルシランからのｐｐｍで報告する（CDCl3:δ 77.0 ppm, CD3CN:δ 118.1 ppm, DMSO-d6:δ 39.5 ppm）。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルをBruker Avance DRX 565 MHz スペクトロメーターで報告した。化学シフトを外部標準に対するｐｐｍで報告する（CCl3F；δ＝０．００ｐｐｍ）。低分解能質量分析をAgilent Technologies 1100 Series LC/MS ESI-MS（正モード）で行った。高分解能質量分析をIonspec Ultima FTMS;ESI-MS（正モード）、またはAgilent MSD-TOF;ESI-MS（正モード）で行った。融点をThomas-Hoover融点装置を用いて測定した。訂正はしない。
【００５８】
特に断らない限り、全ての反応を乾燥した窒素の不活性雰囲気下で行った。表示の温度は、該反応槽のそれらを意味し、一方、周囲の実験室温度は２２℃を意味する。無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をAldrichからSureSeal登録商標瓶にて入手した。無水エタノールをQuantum Chemical Corpから得た。Merckシリカゲル、グレード 9385, 230-400メッシュ、60Åをフラッシュクロマトグラフィーのために使用した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ＨＰＬＣグレードアセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、エチルエーテル、アセトン、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、および塩酸（ＨＣｌ）をBakerから入手した。１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンを公表された方法（米国特許第6,130,231号、その全てを参照することにより本明細書に組み込む）に従って製造した。１−ブロモ−２−フルオロエタンをAlfa Aesarから購入した。３−メトキシ−４−フルオロベンゾニトリルをTCIから購入した。ヒトノルエピネフリントランスポーターを発現するＭＤＣＫ細胞膜、および［３Ｈ］デシプラミンをPerkin-Elmerから購入した。［１８Ｆ］ＮａＦを、ＭＰ１アニオン交換樹脂（BioRad）カートリッジのPETNET Pharmaceutical Services（Cummings Park, Woburn, MA）から得た。他の試薬をLancaster Synthesis, Inc., Sigma-Aldrich Chemical Co, またはFluka Chemical Corpから入手した。
【００５９】
実施例１
Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンの合成
【化２１】
2014237679.tif 000022
パートＡ−  Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンの製造
【化２２】
2014237679.tif 000023
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（４６２．３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液をディーン−スターク装置を用いて水を除去しながら６時間加熱還流した。該混合物を室温にまで冷却し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）と反応させ、終夜攪拌した。該反応物を水（１５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、該層を分離した。該水層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。該有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（４０：６０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標記の化合物を淡黄色固体として得た（２６６ｍｇ、４５％）。1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 7.38-7.30(m, 9H), 7.24-7.14(m, 6H), 7.14-6.93(m, 3H), 6.71(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.45(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.28(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.26(t, J=6.0 Hz, 1H);13C NMR(CDCl3, 75 MHz):δ 158.69(d, J=253.5), 149.54, 141.52, 135.56, 132.82(d, J=8.2 Hz), 129.93, 128.16, 128.07, 125.86, 122.44, 118.19-117.60(m), 117.30, 116.48(d, J=20.25 Hz), 73.91, 46.54.  MS(ESI):243.2(Trt カルボカチオン, 100).
パートＢ−  Ｎ−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンの製造
【００６０】
パートＡの生成物（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の５：９５  トリイソプロピルシラン／ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間加熱して、濃縮した。該残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０／９０→１５／８５）で精製し、標記の化合物を薄灰色油状物（４９．７ｍｇ、６４％）として得た。1H NMR(CDCl3, 600 MHz):δ 7.51(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.10(t, J=9.6 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 5.31(bs, 3H), 4.41(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz):δ 159.21(d, J=254.4), 149.86, 135.27, 132.82(d, J=8.2 Hz), 126.04(d, J=3.9 Hz), 122.69(q, J=270.8 Hz), 119.02-118.36(m), 117.55, 117.35(d, J=20.7 Hz), 46.99;19F NMR(CDCl3, 565 MHz):δ -61.39(d, J=12.4 Hz), -116.39(t, J=6.2 Hz).  MS(ESI):260.2(M+H, 100);HRMS C11H10F4N3(M+H)の計算値:260.0805;実測値:260.0807.
実施例２
１−（２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）グアニジニウム  クロリドの合成
【化２３】
2014237679.tif 000024
パートＡ−  １−（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの製造
【化２４】
2014237679.tif 000025
【００６１】
（＋／−）−オクトパミン  ヒドロクロリド（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス（Ｂｏｃ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．１３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を周囲温度で１時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解した。該溶液を１Ｎ  ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）および５％Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０／７０→５０／５０）で精製し、標記の化合物を無色固体として得た（８３６ｍｇ、７３％）。1H NMR(CDCl3, 600 MHz):δ 11.45(bs, 1H), 8.76(s, 1H), 7.15(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.52(bs, 1H), 4.81-4.78(m, 1H), 3.66-3.50(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.49(s, 9H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz):δ 162.86, 157.52, 156.04, 153.19, 133.52, 127.34, 115.65, 83.83, 80.07, 73.95, 49.49, 28.41, 28.26.  MS(ESI):396.4(M+H, 100), 340.3(M+H-tBu, 15).
パートＢ−  １−（２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの製造
【化２５】
2014237679.tif 000026
【００６２】
パートＡの生成物（３１１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．２ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、および２−ブロモフルオロエタン（５９μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間、続いて室温で終夜攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。該有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標記の化合物を無色固体として得た（１７７ｍｇ、５１％）。1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ 11.47(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 6.95-6.89(m, 2H), 4.85-4.82(m, 2H), 4.69-4.66(m, 1H), 4.28-4.25(m, 1H), 4.19-4.16(m, 1H), 3.68-3.61(m, 2H), 1.51(s, 18H);13C NMR(DMSO-d6, 75 MHz):δ 162.91, 158.21, 157.73, 153.21, 135.18, 127.42, 114.85, 83.81, 82.13(d, J=169.5 Hz), 79.96, 74.26, 67.42(d, J=20.2 Hz), 49.82, 28.44, 28.25.  MS(ESI):464.1(M+Na, 6), 442.1(M+H, 100), 386.1(M+H-tBu, 8).
パートＣ−  １−（２−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）グアニジニウム  クロリドの製造
【００６３】
パートＢの生成物（１５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）および３７％ＨＣｌ水溶液（４．０ｍＬ）の溶液に溶解し、周囲温度で４０分間静置した。該混合物を濃縮し、生じた残渣をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μ、１００Å）を用いるＨＰＬＣ（０〜１８％ＡＣＮ（０．１％ギ酸含有）の０．７２％／分  グラジエント、流量２０ｍＬ／分）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、吸湿性ギ酸塩を得た。この物質を０．５Ｎ  ＨＣｌから再び凍結乾燥し、標記の化合物を乾燥した無色固体として得た（４．５ｍｇ、４８％）。1H NMR(1:1 CD3CN/D2O, 600 MHz):δ 7.31-7.27(m, 2H), 6.95-6.92(m, 2H), 4.74-4.73(m, 2H), 4.69-4.66(m, 1H), 4.25-4.17(m, 2H), 3.34-3.28(m, 2H);13C NMR(1:1 CD3CN/D2O, 150 MHz):δ 159.01, 158.42, 134.89, 128.56, 115.70, 83.62(d, J=164.4 Hz), 72.24, 68.44(d, J=18.9 Hz), 49.31.  MS(ESI):224.3(M+H-H2O, 100);HRMS C11H17FN3O2(M+H)の計算値:242.1299;実測値:242.1297.  
実施例３
１−（４−（２−フルオロエトキシ）フェネチル）グアニジニウム  クロリドの合成
【化２６】
2014237679.tif 000027
【００６４】
実施例２、パートＢの生成物（８８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．９ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．０５ｍＬ）、および水（０．０５ｍＬ）の溶液に溶解した。該反応溶液を５５℃で１０分間加熱し、濃縮した。該未精製混合物を実施例２、パートＢの方法を用いるＨＰＬＣによって精製した。該生成物画分を凍結乾燥し、吸湿性固体を得た。
【００６５】
０．５Ｎ  ＨＣｌからの再凍結乾燥により、標記の化合物を乾燥した無色固体として得た（１２．４ｍｇ、２４％）。1H NMR(1:1 CD3CN/D2O, 600 MHz):δ 7.18-7.14(m, 2H), 6.90-6.87(m, 2H), 4.75-4.65(m, 2H), 4.22-4.15(m, 2H), 3.31(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.76(t, J=7.2 Hz, 2H);13C NMR(1:1 CD3CN/D2O, 150 MHz):δ 158.08, 157.75, 132.00, 131.09, 115.82, 83.65(d, J=164.6 Hz), 68.44(d, J=18.8 Hz), 43.57, 34.36.  HRMS C11H17FN3O(M+H) の計算値:226.1350;実測値:226.1352.
実施例４
４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−イミニウム  クロリドの合成
【化２７】
2014237679.tif 000028
【００６６】
実施例３の生成物の合成により標記の化合物もまた無色固体として得た（１４．２ｍｇ、２７％）。1H NMR(1:1 CD3CN/D2O, 600 MHz):δ 7.29-7.26(m, 2H), 6.98-6.94(m, 2H), 5.03(dd, J=7.8, 9.6 Hz, 1H), 4.78-4.66(m, 2H), 4.26-4.18(m, 2H), 4.00(t, J=9.6 Hz, 1H), 3.41(dd, J=7.2, 9.6 Hz, 1H);13C NMR(1:1 CD3CN/D2O, 150 MHz):δ 160.52, 159.38, 133.73, 128.78, 116.04, 83.59(d, J=164.7 Hz), 68.47(d, J=18.8 Hz), 58.84, 52.07.  HRMS C11H15FN3O(M+H)の計算値:224.1194;実測値:224.1197.
実施例５
（Ｅ）−１−（４−（２−フルオロエトキシ）スチリル）グアニジニウム  クロリドの合成
【化２８】
2014237679.tif 000029
【００６７】
実施例３の生成物の合成により標記の化合物もまた無色固体として得た（１．２ｍｇ、２．５％）。1H NMR(1:1 CD3CN/D2O, 600 MHz):δ 7.34-7.28(m, 2H), 6.93-6.87(m, 3H), 6.23(d, J=14.4 Hz, 1H), 4.76-4.65(m, 2H), 4.24-4.15(m, 2H);13C NMR(1:1 CD3CN/D2O, 150 MHz):δ 158.70, 155.21, 129.52, 128.20, 120.92, 117.08, 116.04, 83.58(d, J=164.4 Hz), 68.46(d, J=18.9 Hz).  MS(ESI):224.3(M+H, 100)．
実施例６
５−（２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−２−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン−１，３−ジオール  ヒドロクロリドの合成
【化２９】
2014237679.tif 000030
パートＡ−  メチル  ４−（２−フルオロエトキシ）３，５−ジヒドロキシベンゾエートの製造
【化３０】
2014237679.tif 000031
【００６８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル  ３，４，５−トリヒドロキシベンゾエート（７．００ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）続いてジメチルスルホキシド２５ｍＬを加えた。炭酸カリウム（７．８８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３１．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（５．７９ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を連続的に加え、続いて２５ｍＬより多いジメチルスルホキシド加えた。該反応混合物を１８時間攪拌し、その後それを水（１００ｍＬ）を加えることによって希釈した。該混合物を分液漏斗に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。ついで該有機層を水（４×１２０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで該有機層を濃縮し、油状物を得た。該未精製油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／エーテル  ３９：１）を用いて精製し、１．９ｇ（２２％）の標記の化合物（Ｒｆ〜０．１７  １９：１  ＤＣＭ／エーテル中）を得た。1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ 7.25(s, 2H), 5.96(s, 2H), 4.7(t of d, 2H, J=48, 1.2 Hz), 4.37(t of d, 2H, J=24, 1.2 Hz), 3.87(s, 3H).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 166.8, 149, 136.8, 126.4, 109.8, 82.16(d, J=334 Hz), 72.6(d, J=37.5), 52.3.  MS(ESI):231.4(M+H, 100);HRMS:C10H11FO5(M+H)の計算値:231.06633;実測値:231.0664.
パートＢ−  メチル  ４−（２−フルオロエトキシ）３，５−ビス（メトキシメチルオキシ）ベンゾエートの製造
【化３１】
2014237679.tif 000032
【００６９】
火力乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに還流冷却器を取り付けて、ヨウ化ナトリウム（３．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）を入れ、これに１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）を加えた。メトキシメチルクロリド（２．０９ｇ、１．９７ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）をついでこの混合物に滴下した。無色沈殿物が生じた。この混合物を５分間攪拌し、その後に、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解したパートＡの生成物（１．５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をそれに加えた。ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｇ、４．５３ｍＬ、２６．０４ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、該フラスコを油浴中に８０℃にて浸した。該生じた混合物をこの温度で１５時間攪拌し、その後に、それを室温にまで冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、該混合物をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。該有機層を合わせて、ついで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。該有機層を真空で濃縮して淡赤色油状物が得られ、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル  ４：１〜７：３）で処理し、０．９ｇ（４４％）の該生成物を粘性油状物として得た。1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ 7.5(s, 2H), 5.25(s, 4H), 4.7(t of d, 2H, J=49, 1.2 Hz), 4.3(d of t, 2H, J=24, 1.2 Hz), 3.88(s, 3H), 3.5(s, 6H).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 166.3, 150.6, 142.9, 125.8, 112.1, 95.4, 82.61(d, J=339 Hz), 72.3(d, J=40.5 Hz), 56.4, 52.2.  HRMS:C14H19FO7(M+H)の計算値:319.1187;実測値:319.1185.
パートＣ−  ４−（２−フルオロエトキシ）−３，５−ビス（メトキシメチルオキシ）−ベンズアルデヒドの製造
【化３２】
2014237679.tif 000033
【００７０】
火力乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコにＲｅｄ−Ａｌ（３．２９ｍＬ；６５ｗｔ％トルエン溶液）の溶液を加えた。トルエン（１０ｍＬ）を該フラスコに加え、該溶液を氷浴中で０℃に冷却した。モルホリン（１．０１ｇ、１．０１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下して、該ガス発生を制御下で維持した。添加完了後、ガス発生が止まるまで該混合物を攪拌した（〜１５−２０分）。この溶液をパートＢの生成物（０．６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に−５０℃でカニューレによって加えた。沈殿物が該フラスコ中に生じた。該混合物を−３０℃にまで放温し、この温度で３時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を該フラスコに滴下して該反応をクエンチし、該溶液をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。該有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で濃縮して、未精製油状物が得られ、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル  ３：２〜１：１）によって精製し、４２０ｍｇ（７７％）の標記の化合物を油状物として得た。1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ 9.8(s, 1H), 7.37(s, 1H), 5.24(s, 4H), 4.7(t of d, 2H, J=49, 1.2 Hz), 4.3(d of t, 2H, J=24, 1.2 Hz), 3.51(s, 6H).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 190.7, 151.4, 144.2, 132.3, 111.9, 104.2, 95.5, 82.61(d, J=169 Hz), 72.3(d, J=20.1 Hz), 56.4.  HRMS:C13H17FO6(M+H)の計算値:218.1081;実測値:289.1082.
パートＤ−  １−（４−（２−フルオロエトキシ）−３，５−ビス（メトキシメトキシ）−フェニル）−２−ニトロプロパン−１−オールの製造
【化３３】
2014237679.tif 000034
【００７１】
火力乾燥した１５ｍＬの丸底フラスコにパートＣからの生成物（２７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を入れ、これにニトロエタン（５ｍＬ）を加え、該溶液を０℃に冷却した。テトラメチルグアニジン（パスツールピペットによって測った４滴）を上記混合物に加え、および該内容物を９０分間攪拌した。該混合物を水（５ｍＬ）の入った分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。該有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で濃縮して、未精製油状物が得られ、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル  ３：２）によって精製し、１３０ｍｇ（１８％）の標記の化合物を油状物、３：１（Ａ：Ｂ）のジアステレオマーの混合物として得た。ペアＢの該ＯＨプロトンおよびペアＡの両該ＣＨＮＯ２プロトンは他のシグナルと重度にオーバーレイして曖昧性を引き起こしたので、報告されなかった。ペアＡ：1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ 6.85(s, 2H), 5.2(s, 4H), 4.92(d of d, 1H, J=4.2, 9 Hz), 4.7(d of t, 2H, J=49, 1.2 Hz), 4.25(d of t, 2H, J=24, 1.2 Hz), 3.5(s, 6H), 2.5(d, 1H, J=4.2 Hz), 1.35(d, 3H, J=6.6 Hz).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 151.4, 139.4, 134.3, 109.6, 95.6, 88.2, 82.64(d, J=169 Hz), 76, 73.5, 72.3(d, J=21 Hz), 56.3, 15.3.  ペアB:1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ 6.85(s, 4H), 5.2(s, 8H), 4.7(d of t, 2H, J=49, 1.2 Hz), 4.25(d of t, 2H, J=24, 1.2 Hz), 3.5(s, 6H), 2.6(d, 1H, J=3.6 Hz), 1.5(d, 3H, J=7.2 Hz).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 151.2, 138.9, 134.6, 108.8, 95.6, 87.2, 82.64(d, J=169 Hz), 76, 73.5, 72.3(d, J=21 Hz), 56.3, 12.2.  HRMS:C15H22FNO8(M+Na)の計算値:386.1221;実測値:386.1220.
パートＥ−  １−（４−（２−フルオロエトキシ）−３，５−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−アミニウム  トリフルオロアセテートの製造
【化３４】
2014237679.tif 000035
【００７２】
該パートＤの生成物（５３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（１ｍＬ）を１０ｍＬの火力乾燥したフラスコに入れた。該フラスコから２回排気し、続いて窒素でパージした。Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ、１０ｗｔ％）を１ロットで加え、該フラスコに水素バルーンを取り付けた。１時間攪拌した後、ギ酸アンモニウム（９１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を該反応物に加え、続いてメタノール（１ｍＬ）を加えた。該混合物を１時間加熱還流し、そして、室温にまで冷却した。該反応混合物をセリット登録商標塊に通して濾過し、真空で濃縮して、無色固体を得た。この未精製固体を水に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム１０μ、２１．２×２５０ｍｍ；グラジエント：０−９０％Ｂ、３０分間をかける、２０ｍＬ／分で；移動相  Ａ＝０．１％ＴＦＡ  水中およびＢ＝０．１％ＴＦＡ  ９０％水中）精製処理をし、１０ｍｇ（２０％）の標記の化合物を粘稠油状物として、ＮＭＲでは区別できないジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR(600 MHz, CD3OD):δ 6.9(s, 2H), 5.2(s, 4H), 4.7(d of t, 2H, J=49, 1.2 Hz), 4.25(d of t, 2H, J=24, 1.2 Hz), 3.5(s, 6H), 3.35(m, 1H), 1.0(d, 3H, J=6.6 Hz).  13C NMR(150 MHz, CD3OD):δ 152.5, 140.6, 138.2, 110.8, 96.9, 84.1(d, J=167 Hz), 76, 73.8(d, J=21 Hz), 56.8, 54.6, 15.8.  HRMS: C15H24FNO6(M+H) の計算値:334.1660;実測値:336.1662.
パートＦ−  ５−（２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−２−（２−フルオロエトキシ）−ベンゼン−１，３−ジオール  ヒドロクロリドの製造
【００７３】
火力乾燥した５ｍＬフラスコにパートＥの生成物（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）続いてメタノール（１ｍＬ）を加えた。この溶液に、２−３滴の濃縮ＨＣｌを加え、該溶液を３０分間加熱還流した。全ての溶媒を真空で除去し、３ｍｇ（６８％）の標記の化合物を粘稠油状物としておよびＮＭＲでは区別できないジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR(600 MHz, CD3OD):δ 6.49(s, 2H), 4.7(d of t, 2H, J=49, 1.2 Hz), 4.31(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.25(d of t, 2H, J=24, 1.2 Hz), 3.45(m, 1H), 1.5(m, 3H).  HRMS:C11H16FNO4(M+H)の計算値:246.1136;実測値:246.1134.
実施例７
３−メトキシ−４−フルオロベンジルグアニジニウム  クロリドの合成
【化３５】
2014237679.tif 000036
パートＡ−  ３−メトキシ−４−フルオロベンジルアミンの製造
【化３６】
2014237679.tif 000037
【００７４】
火力乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに水素化アルミニウムリチウム（０．６３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を入れ、これにテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。該溶液を０℃に冷却し、３−メトキシ−４−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。該氷浴を１時間後に除去し、該生じた混合物を１６時間攪拌し、その後にそれを０℃に冷却し、そして０．６３ｍＬの水、０．６３ｍＬの１５％ＮａＯＨおよび１．８９ｍＬの水を連続して滴下してクエンチした。該混合物を２０分間攪拌し、濾過した。該濾液を真空で濃縮し、８９０ｍｇ（８６％）の標記の化合物を油状物として得た。ＮＭＲにより、さらに精製は必要ないことが示された。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.1(m, 2H), 6.85(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.7(s, 2H).  13C NMR(75 MHz, DMSO-d6):δ 150.0(d, J=240 Hz), 146.6(d, J=10.5 Hz), 141.1(d, J=3.75 Hz), 118.75(d, J=6.75 Hz), 115.1(d, J=18 Hz), 112.5, 55.75, 45.2.  HRMS:C8H10FNO(M+H)の計算値:156.0819;実測値:156.0818.
パートＢ−  ３−メトキシ−４−フルオロベンジル−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グアニジンの製造
【化３７】
2014237679.tif 000038
【００７５】
１０ｍＬの火力乾燥したフラスコに、パートＡの生成物（０．１ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、これをＭｅＣＮに溶解した。Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、これを３０分間攪拌し、その後にそれを真空で濃縮し、油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、０．２２ｇ（８６％）の標記の化合物を無色固体として得た。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 11.46(s, 1H), 8.65(t, 1H, J=5.4 Hz), 7.22(d of d, 1H, J=8.4, 2.4 Hz), 7.15(d of t, 1H, J=8.4, 3 Hz), 6.85(m, 1H), 4.45(d, 2H, J=6 Hz), 3.82(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.38(s, 9H).  13C NMR(150 MHz, DMSO-d6):δ 162.8, 155.1, 151.8, 149.8, 146.7(d, J=10.6 Hz), 134.9, 119.5, 115.4(d, J=18 Hz), 113.7, 82.8, 78.1, 55.7, 43.1, 27.8, 27.5.  HRMS:C19H28FN3O5(M+H)の計算値:398.2085;実測値:398.2084.
パートＣ−  ３−メトキシ−４−フルオロベンジルグアニジニウム  クロリドの製造
【００７６】
パートＢの生成物（０．０６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの火力乾燥したフラスコに入れ、これにジオキサン（２ｍＬ）を加えた。濃塩酸（０．５ｍＬ）を該混合物に加え、該溶液を室温で２４時間攪拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、２ｍＬ  ＭｅＣＮ／水（１：１）混合液に再溶解し、凍結乾燥して、３５ｍｇ（１００％）の該生成物を該塩酸塩として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 8.26(t, 1H, J=6 Hz), 7.2(m, 2H), 6.88(m, 1H), 4.34(d, 2H, J=6.6 Hz), 3.84(s, 3H).  13C NMR(75 MHz, DMSO-d6):δ 157, 152.4, 149.1, 147(d, J=10.5 Hz), 133.9, 119.4(d, J=6.75 Hz), 115.7(d, J=18 Hz), 113.2, 55.9, 43.5.  HRMS: C9H12FN3O(M+H) の計算値:198.1037;実測値:198.1037.
実施例８
３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジルグアニジニウム  クロリドの合成
【化３８】
2014237679.tif 000039
パートＡ−  ３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾニトリルの製造
【化３９】
2014237679.tif 000040
【００７７】
火力乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）続いて５ｍＬのジメチルスルホキシドを加えた。ヨウ化カリウム（４．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを油浴中に８５℃にて浸し、および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．７６９ｇ、０．４５ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をこの温度で１時間攪拌し、その後にそれを室温にまで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。該生じた溶液をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。該有機層をついで水（３×２０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、真空で濃縮し、油状物を得、それをジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物（１．１３ｇ、９２％）を無色固体として得た。1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ 7.83(s, 1H), 7.57(d of d, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 6.94(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.8(t of d, 2H, J=49, 1.2 Hz), 4.35(t of d, 2H, J=24, 1.2 Hz).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 158.5, 136.9, 132.9, 117.5, 113, 106, 81.5(d, J=171 Hz), 68.5(d, J=21 Hz).  HRMS:C9H7BrFNO(M+H)の計算値:243.9767;実測値:243.9767.
パートＢ−  ３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジルアンモニウム  ホルメートの製造
【化４０】
2014237679.tif 000041
【００７８】
ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を真空オーブン中１５０℃にて１６時間乾燥して、無水ＮｉＣｌ２を作った。この無水ＮｉＣｌ２をついで還流冷却器を装着した火力乾燥した１５ｍＬの２首丸底フラスコに入れた。無水エタノール（２ｍＬ）、続いてパートＡからの生成物（１８４ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）続いて水素化ホウ素ナトリウム（８６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を該フラスコに加えた。水素化ホウ素ナトリウムを加えたとき、ガス発生がみられた。９０分間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をさらに１０分間攪拌した。該反応混合物を０．２μのシリンジフィルターを通して濾過し、水（２．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。該有機層を真空で濃縮した後に該粗生成物が得られ、これをプレパラティブＨＰＬＣ（（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム１０μ、２１．２×２５０ｍｍ；移動相  Ａ＝０．１％ギ酸  水中およびＢ＝０．１％ギ酸  ９０％水中、２０ｍＬ／分で）によって精製し、３８ｍｇ（２０％）の該生成物を該ギ酸塩として得た。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 8.4(s, 2H), 7.6(s, 1H), 7.3(m, 1H), 7.1(m, 1H), 4.8(d of t, 2H, J=48, 1.2 Hz), 4.3(d of t, 2H, J=24, 1.2 Hz), 3.7(m, 2H).  HRMS:C9H9BrFO(M+H-NH3)の計算値:230.9820;実測値:230.9821.
パートＣ−  ３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジル−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの製造
【化４１】
2014237679.tif 000042
【００７９】
火力乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに、該パートＢの生成物（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を入れ、これをＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２６．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をついでそれに加え、続いてＮ、Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（３１．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１時間攪拌し、その後にそれを濃縮し、溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。該生成物（２９ｍｇ、５８％）を粘着性固体として得た。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 11.4(s, 1H), 8.65(t, 1H, J=6, 5.4 Hz), 7.58(s, 1H), 7.28(d of d, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 7.1(d, 1H), 4.75(d of t, 2H, J=48, 5.4, 1.2 Hz), 4.45(d, 2H, J=6 Hz), 4.3(d of t, 2H, J=24, 1.2 Hz), 1.47(s, 9H), 1.39(s, 9H).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 162.8, 155.1, 153.5, 151.1, 132.3, 128.1, 113.9, 110.7, 82.8, 81.88(d, J=166 Hz), 78.1, 68.25(d, J=3.9 Hz), 42.3, 27.8, 27.5.  HRMS:C20H29BrFN3O5(M+H)の計算値:490.1347;実測値:490.1349.
パートＤ−  ３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）ベンジルグアニジニウム  クロリドの製造
【００８０】
パートＣの生成物（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を火力乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに入れ、ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解した。濃塩酸（１．０ｍＬ）を加え、該反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、２ｍＬのＭｅＣＮ／水（１：１）に再溶解し、凍結乾燥し、１５ｍｇ（８８％）の該生成物を該塩酸塩として得た。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 8.12(t, 1H, J=6 Hz), 7.56(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.29(d of d, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.75(t of d, 2H, J=47.4, 4.2 Hz), 4.32(t of d, J=30, 3.6 Hz), 4.31(d, 2H, J=6.6 Hz).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 158.8, 153.7, 131.9, 131.3, 127.9, 113.9, 110.9, 81.8(d, J=166 Hz), 68.3(d, J=18.9 Hz), 42.6.  HRMS:C10H13BrFN3O(M+H)の計算値:290.0298;実測値:290.0298.
実施例９
３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルグアニジニウム  トリフルオロアセテートの合成
【化４２】
2014237679.tif 000043
パートＡ−  ３−（２−フルオロエトキシ）ベンゾニトリルの製造
【化４３】
2014237679.tif 000044
【００８１】
火力乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに３−シアノフェノール（１．０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）続いて１０ｍＬジメチルスルホキシドを加えた。ヨウ化カリウム（７．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを油浴中に８５℃にて浸し、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１．１７ｇ、０．６８６ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をこの温度で３０分間攪拌し、室温にまで冷却し、濾過し、そして該濾液を水（１００ｍＬ）で希釈した。該生じた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。該有機層をついで水（５×２０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、真空で濃縮し、１．３１ｇ（９４％）の油状物を該生成物として得た。1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ 7.37(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.15(m, 2H), 4.75(t of d, 2H, J=4.2, 46.8 Hz), 4.22(t of d, 2H, J=4.2, 27.6 Hz).  13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ 158.4, 130.4, 125, 119.8, 117.9, 117.5, 113.3, 81(d, J=171 Hz), 67.4(d, J=10.1 Hz)。
パートＢ−  ３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルアミンの製造
【化４４】
2014237679.tif 000045
【００８２】
水素化アルミニウムリチウム（０．６７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を火力乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、該フラスコを０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）を該フラスコに入れ、続いてパートＡの生成物（１．１８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。該氷浴を除去し、該混合物を１．５時間攪拌し、０℃に冷却し、水（０．６８ｍＬ）および１５％ＮａＯＨ（０．６８ｍＬ）を加えてクエンチし、続いて水（２．０４ｍＬ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌し、濾過し、該濾液を濃縮して、１．２２ｇ（１００％）の該生成物を油状物として得た。この油状物はＮＭＲによって純粋であった。１H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.25(m, 1H), 6.9(m, 2H), 6.8(m, 1H), 4.75(t of d, 2H, J=4.2, 47 Hz), 4.25(t of d, 2H, J=4.2, 28 Hz), 3.8(s, 2H).  13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ 158.6, 145.1, 129.5, 119.9, 113.3, 112.8, 81.9(d, J=169 Hz), 67(d, J=21 Hz), 46.3.  
パートＣ−  ３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジンの製造
【化４５】
2014237679.tif 000046
【００８３】
１５ｍＬ丸底フラスコを火力乾燥し、そして該パートＢの生成物（０．１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を入れ、これをＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．１８３ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を９０分間攪拌し、および真空で油状物にまで濃縮した。この未精製油状物を溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１９９ｍｇ（９２％）の該生成物を油状物として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 11.5(br t, 1H), 8.4(br t, 1H), 7.24(d, 2H, J=9 Hz), 6.88(d, 2H, J=9 Hz), 4.73(t of d, 2H, J=6, 48 Hz), 4.54(d, 2H, J=6 Hz), 4.2(t of d, 2H, J=3, 27 Hz), 1.5(s, 9H), 1.46(s, 9H).  13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ 163.6, 157.9, 155.9, 153.1, 130, 129.2, 114.9, 83.1, 81.1(d, J=169 Hz), 79.3, 67.1(d, J=20 Hz), 44.4, 28.3, 28.
パートＤ−  ３−（２−フルオロエトキシ）ベンジルグアニジニウム  トリフルオロアセテートの製造
【００８４】
パートＣの生成物（９５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を火力乾燥した１５ｍＬフラスコに入れ、ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンの溶液（２．５ｍＬ）、続いて濃塩酸（０．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１６時間攪拌し、真空で濃縮して、油状物を得た。この油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム１０μ、２１．２×２５０ｍｍ；グラジエント：０％Ｂ  ５分間  ついで０−３０％Ｂ  ２０分間かけて、２０ｍＬ／分にて；移動相  Ａ＝０．１％ＴＦＡ  水中およびＢ＝０．１％ＴＦＡ  ９０％水中）によって精製し、３４ｍｇ（５２％）の標記の化合物を得た。1H NMR(600 MHz, CDCl3+3滴 DMSO-d6):δ 8.0(t, 1H, J=6 Hz), 7.1(t, 1H, J=7.8 Hz), 6.85(m, 2H), 6.76(1H, d of d, J=8.4, 1.8 Hz), 4.67(t of d, 2H, J=4.2, 47.4 Hz), 4.31(d, 2H, J=6 Hz), 4.16(t of d, 2H, J=4.2, 28.8 Hz).  HRMS: C10H14FN3O(M+H) の計算値:212.1193;実測値:212.1191.
実施例１０
３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェネチルグアニジニウム  トリフルオロアセテートの合成
【化４６】
2014237679.tif 000047
パートＡ−  ３−クロロ−４−ヒドロキシフェネチルアンモニウム  トリフルオロアセテートの製造
【化４７】
2014237679.tif 000048
【００８５】
２５ｍＬの丸底フラスコに３−クロロ−４−メトキシフェネチルアミン  ヒドロクロリドを加え、これを臭化水素酸（６．８ｍＬ）に溶解した。該溶液を１１０℃に５時間加熱し、その後にそれを濃縮し、水（５ｍＬ）に溶解した。該水溶液をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム１０μ、２１．２×２５０ｍｍ；グラジエント：０％Ｂ  １０分間  ついで０−３０％Ｂ  ３０分間かけて、２０ｍＬ／分にて；移動相  Ａ＝０．１％ＴＦＡ  水中およびＢ＝０．１％ＴＦＡ  ９０％水中）によって精製し、２８９ｍｇ（５１％）の標記の化合物を得た。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 10.1(s, 1H), 7.8(br, 3H), 7.23(s, 1H), 7.01(1H, d, J=8.4 Hz), 6.92(d, 1H, J=8.4 Hz).
パートＢ−  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ−４−ヒドロキシフェネチルアミンの製造
【化４８】
2014237679.tif 000049
【００８６】
火力乾燥した１５ｍＬの丸底フラスコにパートＡの生成物（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンの混合液（４ｍＬ；１：１）を加え、それを溶解した。ついでジイソプロピルエチルアミン（８７．９ｍｇ、０．１１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（８９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を連続的に加え、該混合物を３０分間攪拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、該未精製油状物をジクロロメタン中シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで処理し、７２ｍｇ（７８％）の該生成物を得た。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 9.85(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.93(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.86(m, 1H), 6.79(br t, 1H), 3.075(q, 2H, J=6.6 Hz), 2.57(t, 2H, J=7.2 Hz), 1.35(s, 9H).
パートＣ−  ３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェネチルアンモニウム  トリフルオロアセテートの製造
【化４９】
2014237679.tif 000050
【００８７】
粉末水酸化ナトリウム（１４．２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの丸底フラスコに入れた。該パートＢの生成物（６９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、続いてジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）を加え。該生じた混合物を５分間攪拌し、その後に１−ｐ−トシルオキシ−２−フルオロエタン（参考文献：J. Med. Chem. 1980, 23, 985-990に従って調製した）を加え、および該フラスコを予熱した油浴中に７５℃にて浸した。該反応物を６０分間攪拌し、その後にそれを室温にまで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。該有機層を水（５×６ｍＬ）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、１２０ｍｇの油状物を得た。この油状物にトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（３．０ｍＬ、１：１）の溶液を加え、該生じた溶液を周囲温度で６０分間攪拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム１０μ、２１．２×２５０ｍｍ；グラジエント：１０−４０％Ｂ  ２０分間かけて、２０ｍＬ／分にて；移動相  Ａ＝０．１％ＴＦＡ  水中およびＢ＝０．１％ＴＦＡ  ９０％水中）処理をし、５２ｍｇ（２工程について６２％）の標記の化合物を得た。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 7.8(br, 2H), 7.36(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.19(d of d, 1H, J=2.4, 8.4 Hz), 7.13(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.75(t of d, 2H, J=4.2, 41.4 Hz), 4.32(t of d, 2H, J=3.6, 32 Hz), 3.0(br t, 2H), 2.8(t, 2H, J=7.8 Hz).  13C NMR(150 MHz, DMSO-d6):δ 152.3, 130.9, 130.1, 128.5, 121.4, 114.2, 81.9(d, J=166 Hz), 68.2(d, J=18.9 Hz).  HRMS: C10H13FClNO(M+H)の計算値:218.0742;実測値:218.0743.
パートＤ−  ３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェネチルグアニジニウム  トリフルオロアセテートの製造
【００８８】
火力乾燥した５ｍＬフラスコにパートＣの生成物（４７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。これにＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、５０μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（４４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を９０分間攪拌し、その後にそれを真空で油状物にまで濃縮した。この油状物をシリカゲル栓に通し、ヘキサン／ＤＣＭ（１：１〜１：２）で溶出した。該溶離液を濃縮し、６４ｍｇ（９８％）の油状物を得た。この油状物をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に再溶解し、５５℃に５分間加熱し、その後にそれを濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム１０μ、２１．２×２５０ｍｍ；グラジエント：１０−４０％Ｂ  ２０分間かけて、２０ｍＬ／分にて；移動相  Ａ＝０．１％ＴＦＡ  水中およびＢ＝０．１％ＴＦＡ  ９０％水中）によって精製して、３７ｍｇ（最終工程について５４％）の標記の化合物を得た。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 7.56(br t, 1H), 7.38(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.185(d of d, 1H, J=2.4, 8.4 Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.75(t of d, 2H, J=4.2, 48 Hz), 4.3(t of d, 2H, J=3.6, 30 Hz), 3.6(br, 2H), 3.33(AB q, 2H, J=6.6 Hz), 2.72(t, 2H, J=7.8 Hz).  13C NMR(150 MHz, DMSO-d6):δ 156.6, 152.1, 132., 130.2, 128.5, 121.2, 117.9, 114, 81.9(d, J=165.9 Hz), 68.21(d, J=18.75 Hz), 41.8, 33.1.  HRMS: C11H15ClFN3O(M+H)の計算値:260.0960;実測値:260.0962.
実施例１１
１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパン−２−アミニウム  トリフルオロアセテートの合成
【化５０】
2014237679.tif 000051
パートＡ−  １−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ニトロプロパン−１−オールの製造
【化５１】
2014237679.tif 000052
【００８９】
火力乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに３−メトキシ−４−フルオロベンズアルデヒド（３６７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、これをメタノール（２３ｍＬ）に溶解した。該反応溶液を０℃に冷却し、ニトロエタン（３５７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をそれに加え、続いて５Ｍ  ＮａＯＨ（０．４７６ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）加えた。該溶液を８０分間０℃で攪拌し、その後に酢酸（２％溶液、３２ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた。該溶液をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、油状物を得、それを溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物（３９１ｍｇ、７２％）を無色油状物としてジアステレオマーの比（Ａ：Ｂ）１．８８：１で得た。ペアＡ：1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ 7.07(m, 1H), 7.0(m, 1H), 6.8(m, 1H), 5.34(t, 1H, J=3 Hz), 4.65(d of q, 1H, J=3.6, 6.6 Hz), 3.9(s, 3H), 2.697(d, 1H, J=3.6 Hz), 1.5(d, 3H, J=6.6 Hz).  13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ 153.3, 150.1, 147.44(d, J=10.8 Hz), 134.1, 117.7(d, J=7 Hz), 115.7(d, J=18.6 Hz), 110.6, 86.8, 72.8, 55.8, 11.7.  ペアB:1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ 7.07(m, 1H), 7.0(m, 1H), 6.8(m, 1H), 4.9(d of d, 1H, J=3.6, 9 Hz), 4.72(m, 1H), 3.9(s, 3H), 2.57(d, 1H, J=4.2 Hz), 1.33(d, 3H, J=5.4 Hz).  13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ 153.8, 150.5, 147.76(d, J=10.8 Hz), 134.1, 119(d, J=7 Hz), 115.8(d, J=18.6 Hz), 111, 87.7, 75.3, 55.8, 15.9.  HRMS: C10H12FNO4(M+Na) の計算値:252.0642;実測値:252.0643.
パートＢ−  １−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−アミノプロパン−１−オールの製造
【化５２】
2014237679.tif 000053
【００９０】
５０ｍＬの火力乾燥した丸底フラスコ中でパートＡの生成物（３０１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよびメタノールの混合液（１３ｍＬ、１：１）に溶解した。この溶液にＰｄ−Ｃ（１０ｗｔ％、６９．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）続いてギ酸アンモニウム（４１３ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を周囲温度で２０時間攪拌し、その後にさらに４１３ｍｇギ酸アンモニウムおよび７０ｍｇＰｄ−Ｃ触媒を加えた。該反応混合物をさらに３時間攪拌し、その後にそれをセリット登録商標塊に通して濾過し、該濾液を真空で濃縮し、油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア水  ８．９：１：０．１）で処理し、１１５ｍｇ（４４％）の該生成物を油状物として２：１（Ａ：Ｂ）のジアステレオマーの混合物で得た。ペアＡ：1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 7.0(m, 2H), 6.84(m, 1H), 4.1(d, 1H, J=6.6 Hz), 3.82(s, 3H), 2.79(dddd, 1H, J=6.6 Hz), 0.79(d, 3H, J=6.6 Hz).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 151.2, 149.6, 146.4, 140.7, 118.65, 114.75, 112, 77.8, 55.8, 52.6, 19.3.  ペアB:1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 7.0(m, 2H), 6.84(m, 1H), 4.28(d, 1H, J=6.6 Hz), 3.82(s, 3H), 2.87(dddd, 1H, J=6.6 Hz), 0.85(d, 3H, J=6.6 Hz).  13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 151.2, 149.6, 146.4, 140.3, 118.65, 114.75, 112, 77.0, 55.8, 52.1, 18.1.  HRMS: C10H14FNO2(M+H)の計算値:200.1081;実測値:200.1078.
パートＣ−  １−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オールの製造
【化５３】
2014237679.tif 000054
【００９１】
該パートＢの生成物（１０１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）をギ酸エチル（１０ｍＬ）に火力乾燥した５０ｍＬの還流冷却器を装着した丸底フラスコ中で溶解した。該溶液を６０℃で１６時間加熱し、真空で濃縮し、得られた未精製油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ８．９：１：０．１）によって精製し、１０１ｍｇの該中間体アルデヒドを得た。このアルデヒド（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、そして水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中溶液（１．２７ｍＬの１．０Ｍ溶液）に０℃で滴下した。該反応物を０℃にて３０分間攪拌し、その後に該バスを除去し、該溶液を周囲温度で３０分間および還流で３０分間攪拌した。ついで該反応物を５９μＬの水、５９μＬの１５％ＮａＯＨおよび最後に０．２ｍＬの水を加えることによってクエンチした。該懸濁液を２０分間攪拌し、濾過し、そして油状物にまで濃縮した。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ８．９：１：０．１）を用いて精製し、３８ｍｇ（８１％）の生成物を２．５  ：１（Ａ：Ｂ）ジアステレオマーの混合物として得た。ペアＡ：1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.11(m, 2H), 6.85(m, 1H), 4.21(d, 1H, J=9 Hz), 3.83(s, 3H), 2.57(m, 1H), 2.29(s, 3H), 0.71(d, 3H, J=6 Hz).  13C NMR(75 MHz, DMSO-d6):δ 152.1, 148.8, 146.47, 140.37(d, J=3 Hz), 119.17(d, J=6.75 Hz), 114.87, 112.2, 75.6, 60.5, 55.8, 33.3, 15.1.  ペアB:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.11(m, 2H), 6.85(m, 1H), 4.57(d, 1H, J=6 Hz), 3.83(s, 3H), 2.62(m, 1H), 2.29(s, 3H), 0.79(d, 3H, J=6 Hz).  13C NMR(75 MHz, DMSO-d6):δ 151.7, 148.5, 146.47, 140.6(d, J=3 Hz), 118.29(d, J=6.75 Hz), 114.87, 111.68, 72.7, 60.0, 55.8, 33.3, 13.95.  HRMS: C11H16FNO2(M+H)の計算値:214.1237;実測値:214.1239.
パートＤ−  １−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパン−２−アミニウム  トリフルオロアセテートの製造
【００９２】
火力乾燥した１５ｍＬの丸底フラスコにパートＣの生成物（３０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、これをジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。該内容物を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素の溶液（０．３５３ｍＬ、１．０Ｍ  ＤＣＭ中）を滴下した。該反応混合物を５時間攪拌し、その後にそれを冷水（２ｍＬ）を入れたビーカーに注ぎ、さらに１時間攪拌した。ついでこの混合物を分液漏斗に注ぎ、該層を分離した。該有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、２Ｍ  ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）で抽出した。ついで該合わせたＮａＯＨ溶液を５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。該水層を凍結乾燥し、ＭｅＣＮ／水混合液（１０ｍＬ、１：１）でトリチュレートされた固体を得た。この混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム１０μ、２１．２×２５０ｍｍ；グラジエント：１０％Ｂ  １０分間  該１０−３０％Ｂ  ２０分間かけて、２０ｍＬ／分にて；移動相  Ａ＝０．１％ＴＦＡ  水中およびＢ＝０．１％ＴＦＡ  ９０％水中）で処理し、２０ｍｇ（４５％）の標記の化合物を２：１（Ａ：Ｂ）ジアステレオマーの混合物として得た。ペアＡ：1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 9.99(s, 1H), 8.52(br, 1H), 7.13(m, 1H), 6.9(m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.3(d, 1H, J=3.6 Hz), 4.4(d, 1H, J=6 Hz), 3.3(br, 1H), 2.5(s, 3H), 0.95(d, 3H, J=6.6 Hz).  13C NMR(150 MHz, DMSO-d6):δ 149.9, 144.75(d, J=12.3 Hz), 137.5, 117.8, 116.2, 115.5, 72.6, 58, 48, 29, 11.9.  ペアB:1H NMR(600 MHz, DMSO-d6):δ 9.90(s, 1H), 8.38(br, 1H), 7.13(m, 1H), 6.9(m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.1(d, 1H, J=3.6 Hz), 4.9(br t, 1H), 3.21(br t, 1H), 2.59(s, 3H), 0.91(d, 3H, J=6.6 Hz).  13C NMR(150 MHz, DMSO-d6):δ 149.3, 144.5(d, J=12.3 Hz), 137.3, 116.4, 116.2, 115.5, 69, 58, 48, 30.4, 9.1.  HRMS:C10H14FNO2(M+H)の計算値:200.1081;実測値:200.1081.
実施例１２
ノルエピネフリントランスポーター結合アッセイ
【００９３】
試験する阻害剤をインキュベーションバッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０％ショ糖、ｐＨ７．４）に適当な希釈にて溶解した。該阻害剤溶液を該マイクロタイタープレートのウェルに３通りに加えた（４０μＬ／ウェル）。各ウェルの試験薬剤（および適当なコントロールウェル）を、ヒトノルエピネフリントランスポーターを発現する（Ｂｍａｘ＝３．７ｐｍｏｌノルエピネフリントランスポーター／ｍｇタンパク質）ＭＤＣＫ細胞膜製剤（２２．４μｇの膜）、および［３Ｈ］デシプラミン（２ｎＭ、６４．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の混合液で全容積０．２ｍＬ中にて処理した。該生じた混合物を氷上で２時間インキュベートした。９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレートをコーティングバッファー（０．５％ポリビニルピロリジンおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で室温にて２時間前浸漬した。該前浸漬したフィルタープレートをインキュベーションバッファー（６×０．２ｍＬ）で洗浄した。該ＮＥＴ反応物を該コートしたフィルタープレートに移し、濾過した。該フィルタープレートを（６×０．２ｍＬ）の氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）で洗浄した。該プレートを終夜乾燥し、２５μＬのシンチラント（scintillant）と共に少しの間インキュベートし、マイクロベータプレートリーダーで読んだ。
【表１】
2014237679.tif 000055
実施例  １３−１５
［１８Ｆ］２−フルオロエチル  トシレートによる［１８Ｆ］フッ素化のための一般的方法
パートＡ−  ［１８Ｆ］２−フルオロエチル  トシレートの製造
【００９４】
１，０００ｍＣｉの［１８Ｆ］ＮａＦを含むＭＰ１アニオン交換カートリッジを０．２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）で自動液体処理システムを用いて２５ｍＬの円錐底のシラン処理したフラスコに溶出した。該溶液を加熱したＨｅ（ｇ）の緩流を適用することによって濃縮し、ついで吸引した。該フラスコの該内容物を０．５ｍＬのＭｅＣＮで再構成し、該ＭｅＣＮを加熱したＨｅ（ｇ）によって除去し、、残ったＨ２Ｏを吸引除去した（共沸蒸発）。別の５ｍＬ円錐底ＷｈｅａｔｏｎＴＭバイアルを使用し、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（２２．５ｍｇ）（KryptofixTMと称され、以降Ｋ２２２と略す）およびエチレン  ジ−（ｐ−トルエンスルホネート）（３．０ｍｇ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）溶液を調製した。該バイアルの成分を［１８Ｆ］ＫＦを入れた該２５ｍＬフラスコに移し、該フラスコをマイクロ波キャビティー（model 520 Resonance Instruments, Skokie, Illinois）の中に入れ、１００ワットにセットした出力でマイクロ波放射線で３分間処理した。該マイクロ波反応バイアルの内容物をアニオン交換樹脂に通して濾過し、残ったフルオライドイオンを除去し、円錐底の５ｍＬのＷｈｅａｔｏｎＴＭ反応バイアルに集めた。
パートＢ−  ［１８Ｆ］２−フルオロエチル  トシレートよる［１８Ｆ］フッ素化
【００９５】
パートＡの生成物を無水ＤＭＳＯ（３００μＬ）に溶解した実施例８、実施例９または実施例１０（４．０ｍｇ）の該生成物を入れた円錐底５ｍＬのＷｈｅａｔｏｎＴＭ反応バイアルに移した。該バイアルの該内容物を８５℃で３０分間加熱し、周囲温度に冷却した。該溶液をＴＦＡ（１．５ｍＬ）で処理し、周囲温度で３０分間攪拌した。該溶液を清潔な２５ｍＬ梨型フラスコに移し、Ｈ２Ｏ（１８．５ｍＬ）で希釈した。該梨型フラスコの該内容物を、Ｓｅｐ  ＰａｋＴＭＣ１８カートリッジに通し、および該カートリッジをＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）でリンスした。該所望の生成物を、該カートリッジからＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）で、円錐底５ｍＬのＷｈｅａｔｏｎＴＭバイアル中に溶出した。該生成物溶液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８（２）カラム（２５０×１０ｍｍ、５ミクロン粒径、細孔径１００オングストローム）を用い、５．０％／分グラジエントの０−１００％ＡＣＮ（０．１％ギ酸含有）流量２．０ｍＬ／分を用いて、ＨＰＬＣによって精製した。該生成物は該カラムから１３−１４分に溶出し、梨型フラスコに集めた。該溶媒を真空下で穏やかに加熱しながら蒸発させた。該フラスコの内容物を、生物学的実験のために１０％エタノール水溶液で再構成した。該最終生成物収率（yield）は〜５０ｍＣｉ（減衰補正なし）であった。放射化学純度および減衰補正された放射化学収率データはテーブル２に示される。放射性合成および精製時間は〜１５０分であった。
【表２】
2014237679.tif 000056
実施例１６−２２  フッ素化ピペラジンの合成
フッ素化ＣＡＡＰ類似体の一般的な合成
【化５４】
2014237679.tif 000057
【００９６】
置換アニリンをビス（２−クロロエチル）アミンで上昇温度にてアルキル化することができ、該フェニル環上に該所望の置換パターンを持つ該フェニルピペラジンを得ることができる。この変換についての該収率は、しばしば、中〜低（収率＜５０％）であるが、種々のフェニルピペラジンは市販されている。Ｎ，Ｎ−‘ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール）１−カルボキサミジンによる該ピペラジン部分のアルキル化を介して、該グアニジン部分の導入を行った。該グアニジン官能性のＨＣｌによる脱保護により、該最終化合物を得て、それはフルオロエトキシ基を含まなかった。Ｒがフルオロエトキシ基として定義される化合物については、該ヒドロキシル前駆体のフルオロエチル  トシレートによるアルキル化によって、該所望の置換パターンを得る。概して、１８Ｆ化合物は適当な離脱基、例えばトシレート、メシレート、トリフルオロメタンスルホネート、ニトロ、トリメチルアンモニウムまたはハライドの該求核置換によって調製される。別法として、環状スルフェートまたはエポキシドもまた離脱基として使用し得る。概してこれらの化合物は高度に活性化された無水Ｋ１８Ｆから製造され、該クリプタンド（例えばｋｒｙｔｏｆｉｘ［２．２．２］など）の添加によって「ホッター（hotter）」となる。精製は通常、逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）による塩除去による。
【００９７】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯ２Ｒ３、Ｉｍ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｉｍ、およびＸＩｍのリストから選択される。Ｉｍは、画像化部であり、および１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉ、および１３１Ｉからなる群から選択され得る。Ｒ３はＲ−Ｒ２の同一リストから選択され得る。該アルキル、アリールまたはヘテロアリール置換基は次に、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、Ｉｍ、−（ＣＨ２）ｎＩｍ、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｉｍ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＳＲ、ＯＲまたはＮＲ２で置換され得、ここでＲは水素  アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり得る。生理的条件下で、本発明の該グアニジン（ｇｕａｎｄｉｎｅ）／アミジン官能性は、プロトン化され得；該化合物の対応する塩もまた含まれる（ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、ニトレート、アルキル／アリールスルホネート）。
実施例１６
４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化５５】
2014237679.tif 000058
【００９８】
４−（フルオロフェニル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド  ヒドロクロリド（８９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で終夜攪拌した。沈殿物が生じ、それを濾過によって集め、ＡＣＮで洗浄し、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドを白色固体として得た（１１９ｍｇ、収率９７％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.77(br s, 3H), 7.10-6.97(m, 4H), 3.60(dd, 4H, J =5.3, 4.7 Hz), 3.14(dd, 4H, J =5.4, 4.7 Hz);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 157.9(154.8), 156.3, 147.2, 118.0, 115.5(115.2), 48.3, 44.7;19F NMR(282.4 MHz, DMSO-d6):δ -124.70-124.78(m, 1F);HRMS C11H15FN4の計算値:223.13535 実測値 223.1353.
実施例１７
４−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化５６】
2014237679.tif 000059
４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化５７】
2014237679.tif 000060
【００９９】
４−（３−ホルミル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に０℃にてＬＡＨ（６．０ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加えた。該反応混合物を０℃にて３０分間攪拌し、続いてＨ２Ｏ（２３９μＬ）、１５％ＮａＯＨ（水溶液、２３９μＬ）、およびＨ２Ｏ（７１８μＬ）でクエンチした。添加が完了した後、該混合物を２０分間攪拌し、ついでセリットパッドで濾過した。該濾液の該溶媒を真空で除去し、４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶色固体として得（１．４７ｇ、収率８４％）、これをさらに精製することなく次反応に使用した。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.17(t, 1H, J =8.0 Hz), 6.91(br s, 1H), 6.82-6.76(m, 2H), 5.06(t, 1H, J =5.80 Hz), 4.44(d, 2H, J =5.6 Hz), 3.45(dd, 4H, J =5.5, 4.9 Hz), 3.08(dd, 4H, J =5.3, 5.1 Hz), 1.42(s, 9H).  
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化５８】
2014237679.tif 000061
【０１００】
４−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４３μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびテトラメチルエチレンジアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、０℃にてメタンスルホニルクロリド（７９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、該反応混合物を０℃にて４０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を該反応混合物に加え、該有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４−（３−（メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶色油状物として得た。
【０１０１】
Ｗｈｅａｔｏｎバイアル中、ＴＢＡＦ（２６８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を未精製４−（３−（メタンスルホニルオキシメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＡＣＮ中（２．３ｍＬ）溶液に加えた。添加完了後、該反応混合物を１３０℃に１０分間加熱し、その後水（１．０ｍＬ）でクエンチした。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５．０ｍＬ）で抽出し、該有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを少量の不純物と共に得た（２０１．３ｍｇ、未精製収率１００％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.29-7.24(m, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 6.86-6.84(m, 1H), 5.34(d, J =48 Hz, 2H), 3.47-3.44(m, 4H), 3.13-3.10(m, 4H), 1.42(s, 9H).
４−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化５９】
2014237679.tif 000062
【０１０２】
Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０１．３ｍｇ、ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ  ＨＣｌおよびジオキサン（２ｍＬ）溶液に溶解し、室温で攪拌した。４５分後、該反応混合物を濃縮し、ＡＣＮ（２ｍＬ）に再溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を該攪拌する反応混合物に加えた。翌日、該反応混合物を濃縮し、未精製油状物を得、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ；グラジエント方法  ０−１００％Ｂ  １４分間かける、Ｂ＝９０％ＡＣＮ／水（モディファイヤーとして０．１％ＴＦＡを使用する）およびＡ＝水（モディファイヤーとして０．１％ＴＦＡを使用する））を用いるＨＰＬＣによって、２０ｍＬ／分の流量で精製し、４−（３−（フルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドを白色固体として分離した（４２．７ｍｇ、４工程で分離された収率２３％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.58(br s, 3H), 7.28(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.01(br s, 1H), 6.98(br s, 1H), 6.87(d, 1H, J=7.3 Hz), 5.35(d, 2H, J=47.9 Hz), 3.58(dd, 4H, J=5.4, 4.9 Hz), 3.26(dd, 4H, J=5.4, 4.8 Hz);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 156.1, 150.3, 137.1(136.8), 129.2, 118.8(118.7), 115.9, 114.9(114.8), 84.6(83.4), 47.2, 44.7;HRMS C12H17FN4の計算値:237.15100 実測値 237.1514.
実施例１８
４−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボキサミジンの合成
【化６０】
2014237679.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化６１】
2014237679.tif 000064
【０１０３】
４−ヒドロキシフェニルピペラジン（２．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の水（５６ｍＬ）中溶液にＮａＯＨ（６７３ｍｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（２．７ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。翌日、該反応混合物を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレートを褐色固体として集め（３．１ｇ、収率９９％）、これを水（５０ｍＬ）で洗浄し、これをさらに精製することなく次反応に使用した。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 6.79(AA’BB’, 2H, JAB=9.1 Hz, JAA’=2.4 Hz), 6.66(AA’BB’, 2H, JAB =9.1 Hz, JBB’ =2.4 Hz), 3.43(dd, 4H, J =5.3, 4.9 Hz), 2.88(dd, 4H, J =5.2, 5.1 Hz), 1.41(s, 9H);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 153.8, 151.4, 144.0, 118.5, 115.4, 78.8, 50.3, 28.0.
【０１０４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（７４５ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（２９４μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を５０℃で終夜攪拌した。翌日、さらなる炭酸カリウム（７４５ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１３４μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を継続して５０℃で攪拌した。５時間後、該反応混合物を室温にまで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。該有機層を合わせて、水（１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、茶色固体を得た。該未精製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た（４４０ｍｇ、収率３８％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 6.92-6.84(m, 4H), 4.78(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.45(dd, 4H, J=5.2, 5.0 Hz), 2.96(dd, 4H, J=5.3, 5.0 Hz), 1.42(s, 9H);19F NMR(282.4 MHz, DMSO-d6):δ -222.04(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 153.8, 152.1, 145.5, 117.9, 115.1, 83.2(81.1), 78.9, 67.4(67.2), 49.7, 43.2, 28.0;HRMS C17H25FN2O3の計算値:325.19220 実測値 325.19230.
４−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボキサミジンの合成
【化６２】
2014237679.tif 000065
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ）中溶液を室温で３０分間攪拌した。沈殿物が生じ、これを濾過して集め、ジオキサンで洗浄し、該所望の生成物を白色粉末として得た。該未精製物質を、０−１００％Ｂ  １４分間かける方法（％Ｂ＝０．１％ＴＦＡ  ９０％ＡＣＮ中）を用いる該プレパラティブＨＰＬＣで精製した。該純粋な画分を集め、終夜凍結乾燥し、１−（４−（２−フルオロエチル）フェニル）−ピペラジンを白色ケーキＴＦＡ塩として得た（３６２ｍｇ、収率７９％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 9.00(br s, 1H), 6.97-6.87(m, 4H), 4.78(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.11(m, 1H);3.22(s, 8H)19F NMR(282.4 MHz, DMSO-d6):δ -222.07(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):152.5, 144.5, 118.0, 115.2, 83.3(81.1), 67.4(67.2), 46.7, 42.8;HRMS C12H17FN2Oの計算値:225.13977 実測値:225.13961.
【０１０６】
１−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。ついで該沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、該所望の生成物を白色固体として得た（３３．８ｍｇ、収率５８％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.55(br s, 3H), 6.95-6.86(m, 4H), 4.78(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.57(dd, 4H, J=5.2, 4.9 Hz), 3.09(dd, 4H, J=5.1, 5.0 Hz);19F NMR(DMSO-d6):δ -222.037(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 156.0, 152.2, 144.9, 119.2, 115.1, 82.2(81.1), 67.4(67.2), 48.9, 44.9;HRMS C12H17FN2Oの計算値:267.16157 実測値 267.16146.
実施例１９
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化６３】
2014237679.tif 000066
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化６４】
2014237679.tif 000067
【０１０７】
４−アミノ−２−クロロフェノール（１．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）中溶液にビス（２−クロロエチル）アミン  ヒドロクロリド（１．２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、該反応混合物を６０時間加熱還流した。固体Ｎａ２ＣＯ３（７４０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を該熱い反応混合物に少しずつ加え、該反応混合物を還流で攪拌し続けた。７時間後、該反応混合物をＲＴに冷却し、２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノールを濾過して集めた。該紫色固体をヘプタンで洗浄し、その後これをさらに精製することなく次工程に進んだ（５５４ｍｇ、収率３７％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 6.95(dd, 1H, J=2.8, 1.9 Hz), 6.91(s, 1H), 6.81(m, 1H), 3.21(m, 4H), 3.16(m, 4H).  
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメートの合成
【化６５】
2014237679.tif 000068
【０１０８】
２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジイリデンジカルバメート（３２１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、該反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。
該有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、未精製油状物を得た。該未精製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメートを油状物として得、これは放置して結晶化した（１８６ｍｇ、収率４３％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 9.61(s, 1H), 9.48(s, 1H), 6.91(d, 1H, J=2.8 Hz), 6.86(m, 1H), 6.79(dd, 1H, J=8.9, 2.8 Hz), 3.50(dd, 4H, J=5.2, 4.3 Hz), 2.99(dd, 4H, J =5.0, 4.8 Hz), 1.42(s, 9H), 1.37(s, 9H);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 159.7, 151.2, 150.8, 146.6, 144.5, 119.8, 117.9, 116.9, 116.7, 80.1, 77.1, 49.2, 45.3, 27.9(2C);HRMS C21H31ClN4O5の計算値:455.20557 実測値 455.20573.
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメートの合成
【化６６】
2014237679.tif 000069
【０１０９】
Ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメート（１８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−フルオロエタン（３３μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、該反応混合物を５０℃で攪拌した。４．５時間後、該反応混合物を室温にまで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。該水層をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、全ての有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、未精製油状物を得た。
【０１１０】
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ；グラジエント方法  ４０−８０％Ｂ  ２０分間をかける、Ｂ＝９０％ＡＣＮ／水（モディファイヤーとして０．１％ギ酸を使用する）およびＡ＝水（モディファイヤーとして０．１％ギ酸を使用する））を用いて２０ｍＬ／分の流量でＨＰＬＣによって該未精製物質を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメートを白色固体として得た（２８．８ｍｇ、回収した出発物質に基づく収率１２％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 9.62(s, 1H), 7.06(d, 1H, J=9.1 Hz), 7.04(d, 1H, J=2.9 Hz), 6.89(dd, 1H, J=9.0, 2.9 Hz), 4.75(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.51(dd, 4H, J=6.1, 4.1 Hz), 3.08(dd, 4H, J=5.1, 4.8 Hz), 1.42(s, 9H), 1.37(s, 9H);19F NMR(282.4 MHz, DMSO-d6):δ -222.03(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 159.7, 151.2, 150.7, 147.1, 145.9, 122.3, 117.9, 115.7, 115.6, 82.1(81.6), 80.1, 77.1, 68.8(68.7), 48.6, 45.1, 27.9(2C) 若干のロートメリック体も認められた。;HRMS C23H34ClFN4O5の計算値:501.22745 実測値 501.2272.
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化６７】
2014237679.tif 000070
【０１１１】
Ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメート（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で終夜攪拌した。翌日、該反応混合物を濃縮し、未精製油状物を得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ；グラジエント方法  ０−１００％Ｂ  １４分間かける、Ｂ＝９０％ＡＣＮ／水（モディファイヤーとして０．１％ＴＦＡを使用する）およびＡ＝水（モディファイヤーとして０．１％ＴＦＡを使用する））を用いて２０ｍＬ／分の流量でＨＰＬＣによって該未精製物質を精製して、４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドを白色固体として得た（２２ｍｇ）。1H NMR(DMSO-d6):δ 7.53(br s, 3H), 7.09(d, 1H, J =2.8 Hz), 7.07(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.93(dd, 1H, J=9.1, 2.9 Hz), 4.80(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.28(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.55(dd, 4H, J=5.1, 4.9 Hz), 3.14(dd, 4H, J=5.6, 4.4 Hz);19F NMR(282.4 MHz, DMSO-d6):δ -222.03(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 155.9, 147.2, 145.5, 122.3, 117.9, 115.8, 115.5, 82.7(81.6), 68.8(68.7), 48.1, 44.7;HRMS C13H18ClFN4Oの計算値:301.12259 実測値 301.1225.
実施例２０
４−（３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化６８】
2014237679.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメートの合成
【化６９】
2014237679.tif 000072
【０１１２】
該４−アミノ−２−ブロモフェノール（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）中溶液にビス（２−クロロエチル）アミン  ヒドロクロリド（９４９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、該反応混合物を６０時間加熱還流した。固体Ｎａ２ＣＯ３（５６４ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を該熱い反応混合物に少しずつ加え、該反応混合物を還流で攪拌をし続けた。７時間後、該反応混合物をＲＴに冷却し、２−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノールを濾過して集めた。該紫色固体をヘプタンで洗浄し、その後さらに精製することなく次工程に進んだ。
【０１１３】
２−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７３μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に該ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジイリデンジカルバメート（６６４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間攪拌した後、該反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。該有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、未精製油状物を得た。該未精製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメートを白色泡状物として得た（１７１ｍｇ、収率４０％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 9.64, (br s, 1H), 9.60(s, 1H), 7.05(br s, 1H), 6.84(br s, 2H), 3.49(dd, 4H, J=5.0, 4.4 Hz), 2.99(dd, 4H, J=4.5, 4.3 Hz), 1.44-1.37(m, 18H);13C(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 159.5, 151.2, 150.8, 147.7, 144.7, 120.8, 117.5, 116.6, 109.5, 80.1, 77.1, 49.3, 45.3, 27.9(2C);若干のロートメリック体も認められた。;HRMS C21H31BrN4O5の計算値:499.15506 実測値 499.15446.
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメートの合成
【化７０】
2014237679.tif 000073
【０１１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．２ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−フルオロエタン（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、該反応混合物を５０℃で攪拌した。６時間後、該反応混合物を室温にまで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。該水層をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、全ての有機層を合わせて、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、未精製油状物を得た。
【０１１５】
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ；グラジエント方法  ４０−８０％Ｂ  ２０分間をかける、Ｂ＝９０％ＡＣＮ／水（モディファイヤーとして０．１％ギ酸を使用する）およびＡ＝水（モディファイヤーとして０．１％ギ酸を使用する））を用いて２０ｍＬ／分の流量でＨＰＬＣによって該未精製物質を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメートを白色固体として得た（１９ｍｇ、収率１５％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 9.56(s, 1H), 7.05(d, 1H, J=2.5 Hz), 6.91-6.82(m, 2H), 4.83(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.26(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.79(dd, 4H, J=4.7, 4.6 Hz), 3.08(dd, 4H, J=4.5, 4.6 Hz), 1.49(s, 18H);19F NMR(282.4 MHz, DMSO-d6):δ -222.03(m, 1F);13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 152.6, 150.9, 150.2, 145.6, 122.9, 117.6, 115.8, 113.8, 85.0, 82.5(81.3), 69.6(69.4), 50.3, 49.3, 27.8;HRMS C23H34BrFN4O5の計算値:501.22745 実測値 501.2272.
４−（３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化７１】
2014237679.tif 000074
【０１１６】
Ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンジイリデンジカルバメート（２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（０．６ｍＬ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。翌日、該反応混合物を濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ；グラジエント方法  ４０−８０％Ｂ  ２０分間をかける、Ｂ＝９０％ＡＣＮ／水（モディファイヤーとして０．１％ギ酸を使用する）およびＡ＝水（モディファイヤーとして０．１％ギ酸を使用する））を用いて、２０ｍＬ／分の流量でＨＰＬＣによって精製し、４−（３−ブロモ−４−（２−フルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドを白色固体として得た（７．４ｍｇ、収率４４％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 8.45(br s, 3H), 7.22(d, 1H, J=2.8 Hz), 7.00(m, 2H), 4.80(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.28(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.52(dd, 4H, J=5.4, 4.6 Hz), 3.12(dd, 4H, J=5.3, 4.9 Hz);19F NMR(282.4 MHz, DMSO-d6):δ -222.03(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 156.7, 148.2, 145.9, 120.8, 116.5, 115.2, 111.9, 82.7(81.6), 68.9(68.8), 48.3, 44.4;HRMS C13H18BrFN4Oの計算値:301.12259 実測値 301.1225.
実施例２１
４−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化７２】
2014237679.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化７３】
2014237679.tif 000076
【０１１７】
冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のエーテル（１７ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、固体水素化ホウ素リチウム（３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。該反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、その後１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７としてクエンチした。該生じた有機層をセリットパッドに通して濾過し、そして濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをオレンジ色固体として得た（１ｇ）。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ  7.30(d, 2H, J =8.6 Hz), 6.93(d, 2H, J =8.6 Hz), 4.61(d, 2H, J=5.0 Hz), 3.59(dd, 4H, J=5.3, 5.1 Hz), 3.14(dd, 4H, J=5.2, 5.0 Hz), 1.49(m, 9H);13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 154.94, 151.11, 132.92, 128.59, 116.84, 80.14, 65.24, 49.66, 43.48, 28.64;若干のロートメリック体も認められた。;HRMS C16H24N2O3の計算値:293.185969 実測値 293.18590.
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１カルボキシレートの合成
【化７４】
2014237679.tif 000077
【０１１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−フルオロエタノール（２４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。翌日、該反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。該有機層を合わせて、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、未精製油状物を得た。該未精製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１カルボキシレートを無色油状物として得た（２６ｍｇ、収率２２％）。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.27(d, 2H, J=9.0 Hz), 6.89(d, 2H, J=9.0 Hz), 4.65(m, 1H), 4.52(s, 2H), 4.49(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.58(dd, 4H, J=6.0, 3.0 Hz), 3.13(dd, 4H, J=6.0, 3.0 Hz), 1.49(s, 9H);19F NMR(282.4 MHz, CDCl3):δ -223.01(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, CDCl3);δ 154.7, 150.9, 129.4, 129.2, 116.5, 84.3(82.0), 79.9, 73.0, 68.8(68.7), 49.3, 44.0, 28.4;HRMS C18H27FN2O5の計算値:339.20785 実測値 339.20790.
１−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）−フェニル）ピペラジン  ヒドロクロリドの合成
【化７５】
2014237679.tif 000078
【０１１９】
Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。１時間後、１−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）−フェニル）ピペラジン  ヒドロクロリドを濾過して白色固体として集めた（７４ｍｇ、収率９１％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 10.45(br s, 1H), 9.71(br s, 1H), 7.26(d, 2H, J =8.7 Hz), 7.05(d, 2H, J =8.7 Hz), 4.61(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.43(s, 2H), 3.67(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.45(dd, 4H, J=5.5, 4.9 Hz), 3.22(m, 4H);19F NMR(282.4 MHz, CDCl3):δ -221.40(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, DMSO):δ 148.5, 130.7, 128.9, 116.4, 84.0(82.0), 71.7, 68.7(68.6), 46.0, 42.2;HRMS C13H19FN2Oの計算値:239.15542 実測値 239.15540.
４−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化７６】
2014237679.tif 000079
【０１２０】
１−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）−フェニル）ピペラジン  ヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド  ヒドロクロリド（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で２４時間攪拌した。翌日、該反応混合物を濃縮し、未精製油状物を得、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ；グラジエント方法  １５−５５％Ｂ  ２０分間をかける、Ｂ＝９０％ＡＣＮ／水（モディファイヤーとして０．１％ギ酸を使用する）およびＡ＝水（モディファイヤーとして０．１％ギ酸を使用する））を用いて２０ｍＬ／分の流量でＨＰＬＣによって精製し、４−（４−（（２−フルオロエトキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドを白色固体として得た（２０ｍｇ、回収した出発物質に基づく収率４１％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.58(br s, 4H), 7.211(d, 2H, J =8.5 Hz), 6.96(d, 2H, J =8.6 Hz), 4.61(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.67(m, 1H), 3.58(dd, 4H, J =4.2, 3.9 Hz), 3.22(m, 5H);19F NMR(282.4 MHz, DMSO-d6):δ -221.39(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, DMSO-d6):δ 156.1, 149.8, 128.9, 115.4, 84.1(81.9), 71.8, 68.6(68.4), 47.5, 44.7;HRMS C14H21FN4Oの計算値:281.177216 実測値 281.17720.
実施例２２
４−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化７７】
2014237679.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化７８】
2014237679.tif 000081
【０１２１】
４−ヨードフェニルピペラジン  ヒドロクロリド（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（２４６ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（７４０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。翌日、該反応混合物を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを褐色固体として集めた（１．１ｇ、収率９２％）、これを水（５０ｍＬ）で洗浄し、さらに精製することなく次工程に使用した。1H NMR(600 MHz, CDCl3):δ  7.53(d, 2H, J =9.0 Hz), 6.68(d, 2H, J=9.0 Hz), 3.57(dd, 4H, J=5.2, 5.0 Hz), 3.11(dd, 4H, J=4.9, 4.9 Hz), 1.49(s, 9H);13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 154.9, 151.1, 138.1, 118.8, 82.3, 80.2, 67.3, 49.2, 28.7;HRMS C15H21IN2O5の計算値:389.07205 実測値 389.07165.
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化７９】
2014237679.tif 000082
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、および塩化パラジウム（０．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のＤＥＡ（２ｍＬ）中スラリーに、ＤＭＦ（４００μＬ）およびヨウ化銅（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２４時間攪拌した。翌日、該反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント方法０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た（９２ｍｇ、回収した出発物質に基づく収率７５％）。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.34(d, 2H, J =8.8 Hz), 6.82(d, 2H, J=8.9Hz), 4.48(d, 2H, J=5.6 Hz), 3.57(dd, 4H, J=5.5., 4.9 Hz), 3.18(dd, 4H, J=5.4, 5.0 Hz), 1.87(t, 1H, J=5.7 Hz), 1.49(s, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ 154.7, 150.9, 132.8, 115.5, 113.1, 85.9, 80.0, 51.7, 48.4, 44.8, 28.4;HRMS C18H24N2O3の計算値:317.18597 実測値 317.1861.
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化８０】
2014237679.tif 000083
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５３ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＡｃ（２００）およびＰｄ／Ｃ（１０％ｍｏｌ  炭素上、３．２ｇ）を加えた。該反応混合物をＨ２ａｔｍの５０ｐｓｉにて終夜振盪した。翌日、該反応混合物からセリットパッドで濾過して該触媒を除去し、該濾液を濃縮し、未精製油状物を得た。該未精製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント方法：０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（２．３ｇ、収率７１％）。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.11(d, 2H, J=8.7 Hz), 6.89(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.67(br t, 2H, J=6.4 Hz), 3.58(dd, 4H, J=5.2, 5.1 Hz), 3.09(dd, 4H, J=5.2, 5.0 Hz), 2.65(dd, 2H, J=8.0, 7.4 Hz), 1.87(m, 2H), 1.49(s, 9H);13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 154.9, 149.7, 133.9, 129.3, 117.1, 80.1, 62.4, 49.9, 44.1, 34.5, 31.3, 28.6;HRMS C18H28N2O3の計算値:321.21727 実測値 321.2174.
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化８１】
2014237679.tif 000084
【０１２４】
デオキソフルオル（deoxofluor）（１５２μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に−７８℃にて、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて１時間攪拌した後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせて、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、未精製油状物を得た。該未精製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０％−１００％グラジエント）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（７８ｍｇ、回収した出発物質に基づく収率４６％）。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.12(d, 2H, J =8.7 Hz), 6.89(d, 2H, J =8.6 Hz), 4.53(t, 1H, J=6.0 Hz), 4.38(t, 1H, J=6.0 Hz), 3.59(dd, 4H, J=5.3, 5.1 Hz), 3.10(dd, 4H, J=5.2, 5.0 Hz), 2.68(dd, 2H, J=8.1, 7.2 Hz), 2.07-1.90(m, 2H), 1.49(s, 9H);19F NMR(282 MHz, CDCl3):δ -220.02(m, 1F);13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ 154.9, 149.8, 133.2, 129.4, 117.1, 84.5(82.3), 80.1, 49.9, 43.9, 32.5(32.2), 30.6(30.5), 28.65;HRMS C18H27FN2O2の計算値:323.212933 実測値 323.21320.
１−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）ピペラジンの合成
【化８２】
2014237679.tif 000085
【０１２５】
Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌した。１時間後、１−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）ピペラジン  ヒドロクロリドを白色固体として濾過して集めた（６３ｍｇ）。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 9.58(br s, 2H), 9.38(br s, 1H), 7.15(d, 2H, J =8.7 Hz), 7.00(d, 2H, J =8.6Hz), 4.49(t, 1H, J=6.0 Hz), 4.34(t, 1H, J=6.0 Hz), 3.40(dd, 4H, J=5.5, 4.7 Hz), 3.22(br s, 4H), 2.59(dd, 2H, J=8.1, 6.3 Hz), 1.98-1.80(m, 2H);19F NMR(282.4 MHz, CDCl3):δ -217.98(m, 1F);13C NMR(75.5 MHz, CDCl3):δ 147.3, 133.6, 128.9, 116.71, 83.6(82.5), 46.2, 42.2, 31.5(31.4), 29.7(29.6);HRMS C13H19FN2の計算値:223.160503 実測値  223.16060.
４−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成
【化８３】
2014237679.tif 000086
【０１２６】
１−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）ピペラジン  ヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド  ヒドロクロリド（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９時間攪拌した後、該反応混合物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ；グラジエント方法  １５−５５％Ｂ  ４０分間かける、Ｂ＝９０％ＡＣＮ／水（モディファイヤーとして０．１％ＴＦＡを使用する）およびＡ＝水（モディファイヤーとして０．１％ＴＦＡを使用する））を用いて２０ｍＬ／分の流量でＨＰＬＣによって精製し、４−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドを白色固体として得た（３６ｍｇ、収率４２％）。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 7.53(br s, 3H), 7.09(d, 2H, J =8.6 Hz), 6.92(d, 2H, J =8.6 Hz), 4.50(t, 1H, J=6.0 Hz), 4.34(t, 1H, J=6.0 Hz), 3.57(dd, 4H, J=5.3, 4.8 Hz), 3.17(dd, 4H, J=5.2, 4.9 Hz), 2.58(dd, 2H, J=8.1, 6.4 Hz), 1.98-1.80(m, 2H);19F NMR(282.4 MHz, DMSO-d6):δ -217.97(m, 1F);13C NMR(150 MHz, DMSO-d6):δ 156.1, 148.5, 132.1, 128.8, 116.2, 83.6(82.5), 47.8, 44.8, 31.7(31.6), 29.7(29.6);HRMS C14H21FN4の計算値:265.18230 実測値  265.18240.
実施例  ２３および２４
Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ベンジル］−グアニジン  ヒドロクロリドおよびＮ−［３−ブロモ−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジン  ヒドロクロリドの合成
パートＡ−  ３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒドの合成
【化８４】
2014237679.tif 000087
【０１２７】
ＤＭＦ（３５．５ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７．１４ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（５．８０ｇ、８５．２４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（６．４２ｇ、４２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を４時間攪拌し、ついで水（５０ｍＬ）で希釈した。該水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。該有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、未精製油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た（５．１３ｇ、収率４６％）。1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ9.83(s, 1H), 8.06(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.71(dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.97(d, J=9.0 Hz, 1H), 1.17(s, 9H), 0.28(s, 6H);13C NMR(CDCl3, 75 MHz):δ189.8, 158.3, 135.5, 131.5, 130.5, 120.2, 116.6, 25.8, 18.6, -4.0.  
パートＢ−  ［３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−メタノールの合成
【化８５】
2014237679.tif 000088
【０１２８】
ＭｅＯＨ（１６．５ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒド（５．１３ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液にＮａ２ＢＨ４（０．３０９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全ての該還元剤を加えたらすぐに、該反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後水でクエンチした（１５ｍＬ）。ＭｅＯＨを真空で除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を該残っている未精製反応混合物に加えた。該水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、未精製油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、［３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−メタノールを無色油状物として得た（４．２２ｇ、収率８２％）。1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ7.55(m, 1H), 7.17(dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.86(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 1.05(s, 9H), 0.26(s, 6H);13C NMR(CDCl3, 75 MHz):δ152.4, 135.3, 132.5, 127.3, 120.5, 115.6, 64.6, 26.0, 18.6, -4.0.  
パートＣ−  １，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−［３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−グアニジンの合成
【化８６】
2014237679.tif 000089
【０１２９】
ＴＨＦ（９８．４ｍＬ）に溶解した［３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−メタノール（３．１１ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（３．８７ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）、１，３  ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）グアニジン（３．８３ｇ、１１．８１）、およびＤＩＡＤ（２．８６ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後真空で濃縮した。該生じた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−［３−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンジル］−グアニジン（５．１４ｇ、収率９４％）を得た。1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 9.48(br s, 2H), 7.48(m, 1H), 7.12(dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.80(d, J=9.0 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 1.55(s, 9H)1.34(s, 9H), 1.03(s, 9H), 0.24(s, 6H);13C NMR(CDCl3, 75 MHz):δ155.0, 151.8, 133.3, 133.0, 127.7, 120.2, 115.0, 84.6, 46.8, 28.5, 28.1, 26.0, 18.6, -4.0.  
パートＤ−  １，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−［３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル］−グアニジンの合成
【化８７】
2014237679.tif 000090
【０１３０】
ＴＨＦ（９２．２ｍＬ）に溶解したＡＡ（５．１４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１８．５６ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１８．４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加完了後、該反応混合物を室温で２０分間攪拌し続けた。該反応混合物を真空で濃縮し、未精製油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、白色固体を得た（３．５２ｇ、収率８８％）。1H NMR(CDCl3, 300 MHz):δ 9.48(br s, 2H), 7.45(m, 1H), 7.15(dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.92(d, J=9.0 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 1.52(s, 9H)1.42(s, 9H).  
パートＥ−  １，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−［３−ブロモ−４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ベンジル］−グアニジンの合成
【化８８】
2014237679.tif 000091
【０１３１】
ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解したフェノール（３００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモ−３−フルオロプロパン（１２３．１６ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４０．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５０Ｃに２．５時間加熱し、その後水（１０ｍＬ）でクエンチした。該水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物を得た。該未精製物質をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−［３−ブロモ−４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ベンジル］−グアニジンを得た（２０８．５ｍｇ、収率６１％）。1H NMR(CDCl3, 600 MHz):δ 9.43(br s, 2H), 7.54(m, 1H), 7.54(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 4.74(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.14(m, 1H), 2.26-2.18(m, 2H), 1.51(s, 9H)1.42(s, 9H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz):δ155.0, 154.4, 133.2, 128.1, 113.2, 111.9, 81.4(80.3), 65.0(64.9), 46.8, 30.7(30.5), 28.5, 28.0;19F NMR(CDCl3, 282 MHz):δ-222.68(m, 1F).  
パートＦ−  実施例２３−  Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ベンジル］−グアニジン  ヒドロクロリドの合成
【化８９】
2014237679.tif 000092
【０１３２】
１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−［３−ブロモ−４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ベンジル］−グアニジン（２５０．６ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）中溶液を、５０℃に２時間加熱した。該反応混合物を水（４ｍＬ）およびＡＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、および凍結乾燥し、Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ベンジル］−グアニジン  ヒドロクロリドを白色固体として得た（１６９．１ｍｇ、収率９９％）。1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz):δ8.03(br t, 1H), 7.55(m, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.15(d, J=9 Hz, 1H), 4.72(t, J= 6 Hz, 1H), 4.56(t, J=6Hz, 1H), 4.30(m, 2H), 4.15(t, J=6Hz, 2H), 2.19-2.06(m, 2H).  
パートＧ−  実施例２４−  Ｎ−［３−ブロモ−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジン  ヒドロクロリドの合成
【化９０】
2014237679.tif 000093
【０１３３】
アセトニトリル（０．７ｍＬ）に溶解したフェノール（３ｍｇ、６．７７ｕｍｏｌ）の溶液に３−［１８Ｆ］フルオロプロピル  トルエンスルホネート（３５０ｕＣｉ）およびＫ２ＣＯ３（１．４０ｍｇ）を加えた。該反応混合物を８０℃に４５分間加熱し、室温にまで冷却した。該溶媒を温窒素流中、部分的真空下で蒸発させた。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、得られた該混合物を５０℃に１５分間加熱した。該反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、逆相（Ｃ−１８）カートリッジ上に蓄積した。該カラムを蒸留水で洗浄して該塩を除去し、該化合物を純粋なアセトニトリル（２．０ｍＬ）で溶出した。アリコートを逆相ＨＰＬＣで精製し、約１０ｍＣｉサンプルの純粋なＮ−［３−ブロモ−４−（３−［１８Ｆ］フルオロプロポキシ）−ベンジル］−グアニジン  ヒドロクロリドを得た。
実施例２５−動物調製
【０１３４】
我々のInstitutional Animal Care and Use Committeeに従って、オスのスプラーグドーリーラット（３００−５００ｇ、Taconic）、オスのニュージーランドウサギ（３−４ｋｇ、Covance）およびオスの非ヒト霊長類（ＮＨＰ、カニクイザル２−４ｋｇ）をこの研究に使用した。組織生体内分布および画像化研究において、ラットをナトリウム  ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、および該左大腿静脈に薬物注入用のＰＥ５０チューブのカニューレを挿入した。ウサギをアセプロマジン（０．７５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）によって前もって鎮静させ、ついでケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）およびキシラジン（８ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で麻酔した。該耳周辺の静脈に薬物注入用のカニューレを挿入した。ＮＨＰをアセプロマジン（０．３ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）およびケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ筋肉内）で麻酔し、経口的に挿管し、イソフルラン（０．４−１．５％）で維持した。脚の伏在静脈に薬物注入用のカニューレを挿入した。必要に応じて、追加用量の麻酔薬を与えた。
ラットおよびウサギの組織生体内分布
【０１３５】
麻酔および静脈カニューレ挿入の後、該静脈内カテーテルによって各動物は１８Ｆ標識された薬剤のボーラス注入を受けた。該注入後にラットおよびウサギを安楽死させ、該血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、大腿および筋肉のサンプルを集めた。全てのサンプルの重さを量り、放射活性を計算した（Wallac Wizard 1480, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT）。該シリンジおよび静脈内カテーテルに残った活性を減算することによって、各動物に投与した正味の活性（activity）量を計算した。各薬剤の該組織取り込みを組織グラムあたりの注入量％（％ＩＤ／ｇ）として決定した。
動物における心臓のＰＥＴ画像化
【０１３６】
心臓のＰＥＴ画像化を麻酔したラット、ウサギおよびＮＨＰで行った。各動物を麻酔し、静脈内カテーテルを画像化薬剤注入用に設置した。ついで該動物を心臓の画像化のためのマイクロＰＥＴカメラ（Focus220, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN）に設置した。標識された薬剤を静脈内に注入し、動物を１２０分まで撮像した。
画像の再構築および解析
【０１３７】
該取得後、２５６×２５６ピクセルのマトリックス中で９５の横断スライスで、該フィルター逆射影アルゴリズムおよび補正された減衰を用いて、画像を再構築した（microPET Manager and ASIPro, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN）。該ピクセルサイズは０．４７ｍｍであり、該スライス厚は０．８０ｍｍであった。心臓の軸について該画像を再設定した。ついで一連の断層撮影の心臓のイメージフレームを５〜１２５分の間に１０分毎に作成した。
【０１３８】
図１および２は、本発明に従った心臓のスキャンに由来する該画像を示す。
【０１３９】
上記の明細書に記載される全ての刊行物および特許は、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明を特定の好ましい実施形態に関連して記載するが、特許請求の範囲に記載する本発明は過度に該特定の実施形態に限定されるべきでないと理解される。実際に、本発明を行うために記載された様式の該関連分野の当業者に明らかな種々の変更は、該以下の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【図１】
2014237679.tif 000105
【図２】
2014237679.tif 000106
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月25日(2014.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造：
【化１】
2014237679.tif 000107
［式中、
ｎは０または１であり；
ＲはＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＨＲ6であり
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈ、ＯＲ4、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、ＣＯ2Ｒ4、Ｎ（Ｒ4）2、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ4）ＯＲ5、ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＨＲ6、Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨＲ5、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ4、ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5、ＮＲ4ＮＲ5、およびＳＯ2ＯＲ4からなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基からなる群から選択されるか；または
Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6のいずれか２つが、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｘ’−ＣＨ2−、および−Ｘ’−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される環状構造を形成し；
Ｘ'は、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ7からなる群から選択され；
Ｒ7は、アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基からなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6の１つ以上が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、画像化部（Ｉｍ）、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮ（Ｒ8）2、ＳＲ8、ＯＲ8、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＲ8）Ｎ（Ｒ8）2、およびＮ（Ｒ8）2からなる群から選択される官能基によって置換されていてもよく；
Ｒ8は水素、アルキル、アリール、およびアルキルアリール置換基からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、Ｈ、ＯＲ4、Ｎ（Ｒ4）2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａは存在せず；および
ただし、少なくとも１つのＩｍが存在し、かつ、Ｉｍは18Ｆである］
を有する、造影剤として使用するための化合物。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4、Ｒ5、またはＲ6のいずれか２つが、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｘ’−ＣＨ2−、および−Ｘ’−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される環状構造を形成し；
Ｘ’は、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ7からなる群から選択され；および
Ｒ7は、アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基からなる群から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５に記載の塩、および１またはそれ以上の賦形剤を含む組成物。
【請求項７】
心臓の神経支配を画像化するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、請求項５に記載の塩、または請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項８】
Ｒ4が、アルキルまたはアリールであり、かつ18Ｆで置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【外国語明細書】
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