(57)【要約】【課題】ドライスポットの出現を抑制するとともに、ドライスポットの拡大を抑制する優れた点眼剤の提供。【解決手段】  コンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒアルロン酸ナトリウム等の酸性ムコ多糖類及びヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はカルボキシメチルセルロース或いはその塩から選択される少なくとも１種以上を含有し、２０℃での粘度が１５ｍＰａ・ｓ以上３００ｍＰａ・ｓ以下であることを特徴とする点眼剤を提供する。さらに、メントール、ボルネオール、カンフルから選択される少なくとも１種を含有することで、より効果が高まる。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）ヒアルロン酸、またはそれらの塩から選択される少なくとも一種の酸性ムコ多糖類、及び
Ｂ）ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はポリビニルアルコール、又はカルボキシメチルセルロース或いはその塩から選択される少なくとも１種以上を含有し、２０℃での粘度が３０ｍＰａ・ｓ以上３００ｍＰａ・ｓ以下である点眼剤。
【請求項２】
Ａ）成分の含有量が０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、Ｂ）成分の総量が０．００１〜２５Ｗ／Ｖ％である請求項１に記載の点眼剤。
【請求項３】
さらに、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される非イオン性界面活性剤を含有する請求項１又は２のいずれかに記載の点眼剤。
【請求項４】
さらに、メントール、ボルネオール、カンフルから選択される少なくとも１種を含有する請求項１乃至３のいずれかに記載の点眼剤。
【請求項５】
さらに、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤から選択される少なくとも１種を含有する請求項１乃至４のいずれかに記載の点眼剤。
【請求項６】
さらに、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、シアノコバラミン、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、酢酸トコフェロール、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、スルファメトキサゾールナトリウム、ブドウ糖、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビン酸カリウム、フラビンアデニンジヌクレオチド、エデト酸ナトリウム、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種を含有する請求項１乃至５のいずれかに記載の点眼剤。
【請求項７】
２０℃での粘度が３０ｍＰａ・ｓ以上１００ｍＰａ・ｓ以下である請求項１乃至６のいずれかに記載の点眼剤。
【請求項８】
ドライスポット抑制用である請求項１乃至７のいずれかに記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライスポットの出現又は拡大を抑制する効果が高い点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼組織においては、ドライアイ、言い換えると、涙液の質的または量的な異常により引き起こされた角結膜上皮障害が年々増加する傾向にある。具体的には、シェーグレン症候群や乾性角結膜炎、スティーブンジョンソン症候群、眼瞼縁炎症、アレルギー結膜炎、ＶＤＴ作業、冷暖房による室内の乾燥等により、涙液が減少した状態が生じうる。
【０００３】
涙液は、主涙腺、副涙腺、マイボーム腺、ツァイス腺、結膜の涙液腺からの分泌物の混合物であり、これらの混合物が互いに影響しあって三層の涙液膜構造（最外層は油層、中間層は水層、最内層は粘液ムチン層）を形成している。油層は、マイボーム腺及びツァイス腺から分泌される成分からなり、瞬目によって涙液層最表面に拡がる。中間の水層は、三層の涙液膜構造の９８％を占め、主涙腺やウォルフリング腺、クラウゼ腺の副涙腺から分泌される混合物からなり、無機塩類や分泌型抗体、ラクトフェリン等のたんぱく質、糖質、成長ホルモン等を含んでいる。最内層は粘液ムチン層は、主として結膜にある杯細胞から分泌される粘液から構成されている。瞬目により眼の表面全体にムチンが均一に拡がって、涙液を眼表面に保持する役割を果たすとともに、角膜表面のグリコカリックスに吸着されて、角膜表面を親水性に変え濡れやすくする役割も果たしている。
【０００４】
眼表面が乾燥すると、涙液層が部分的に破綻しドライスポットと呼ばれる小さな穴が出現する。ドライスポット出現は、涙液層や涙液量などの内因性因子や乾燥や紫外線といった外因性因子が関連がすることが推察されるも、いまだ詳細は不明である。特に、ドライアイの眼では、ドライスポット出現までの時間が短く、瞬目しないでおくと、出現したドライスポットを中心として乾燥部位が周囲に急速に拡大してしまう。また、ドライスポットでは、角膜上皮障害が生じやすい。そのため、ドライスポット出現を抑制したり、出現したドライスポットがそれ以上拡大するのを抑制する必要がある。
【０００５】
これまでに、ヒアルロン酸又はその塩を有効成分として、防腐剤を含まないことを特徴とする涙液層の保護効果を有する洗眼剤組成物が涙液層の保護効果を有することが知られており（特許文献１）、ヒドロキシプロピルセルロースとヒアルロン酸ナトリウムを含有して動粘度を５ｍｍ２／ｓ以下にすることが好ましいとした洗眼用組成物が知られてはいる。
【０００６】
【特許文献１】特許第３４５５８５２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、ドライスポット出現又は拡大を抑制する効果に優れた点眼剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、課題解決のために鋭意検討の結果、Ａ）酸性ムコ多糖類、及びＢ）ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種以上を含有し、２０℃での粘度が１５ｍＰａ・ｓ以上３００ｍＰａ・ｓ以下である点眼剤が、ドライスポット出現又は拡大を抑制する優れた効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明者は、かかる知見に基づいて開発されたものである。
すなわち、本発明は、下記（１）〜（９）に掲げる点眼剤である。
（１）Ａ）酸性ムコ多糖類、及び
Ｂ）ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はカルボキシメチルセルロース或いはその塩から選択される少なくとも１種以上を含有し、２０℃での粘度が１５ｍＰａ・ｓ以上３００ｍＰａ・ｓ以下である点眼剤、
（２）酸性ムコ多糖類が、コンドロイチン硫酸 、コンドロイチン多硫酸エステル、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸またはそれらの塩から選択される少なくとも一種の酸性ムコ多糖である（１）に記載の点眼剤、
（３）酸性ムコ多糖類が、コンドロイチン硫酸又はその塩である（１）又は（２）に記載の点眼剤、
（４）さらに、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される非イオン性界面活性剤を含有する
（５）さらに、メントール、ボルネオール、カンフルから選択される少なくとも１種を含有する（１）乃至（４）のいずれかに記載の点眼剤、
（６）さらに、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤から選択される少なくとも１種を含有する（１）乃至（５）のいずれかに記載の点眼剤、
（７）さらに、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、シアノコバラミン、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、酢酸トコフェロール、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、スルファメトキサゾールナトリウム、ブドウ糖、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビン酸カリウム、フラビンアデニンジヌクレオチド、エデト酸ナトリウム、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種を含有する（１）乃至（６）のいずれかに記載の点眼剤、
（８）２０℃での粘度が１５ｍＰａ・ｓ以上１００ｍＰａ・ｓ以下である（１）乃至（７）のいずれかに記載の点眼剤、
（９）ドライスポット抑制用である（１）乃至（８）のいずれかに記載の点眼剤。
なお、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の点眼剤では、ドライスポット出現までの時間を遅延させることができる。また、出現したドライスポットが急速に拡大するのを抑制することができる。ドライスポットの出現又は拡大を抑制することができることは、換言すると、涙液層が眼表面全体を覆い眼を保護している状態を長く安定に維持できることを意味する。涙液層が持つ眼表面保護効果を最大限発揮し、細胞賦活効果や細胞治癒効果をもたらし、正常な眼を維持することにつながる。
さらに、本発明の点眼剤は、ドライアイ症状を呈する使用者の眼表面のドライスポット出現を抑制することで乾燥状態を緩和し、ひいては角膜上皮障害を防止することができる。ドライアイ症状を引き起こしやすいコンタクトレンズ装用者への適用も有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の酸性ムコ多糖類として、コンドロイチン硫酸 、コンドロイチン多硫酸エステル、ヒアルロン酸、ヘパリン、ケラト硫酸またはそれらの塩が例示できる。
なかでも好ましくは、コンドロイチン硫酸 、コンドロイチン多硫酸エステル、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、またはそれらの塩から選択される少なくとも一種の酸性ムコ多糖である。塩としては、、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩などが例示できるが、ナトリウム塩、カリウム塩が好適に用いられる。
【００１２】
また、本発明に用いる酸性ムコ多糖の分子量は特に制限されないが、例えば平均分子量が０．１万〜１０００万程度で用いることができる。平均分子量が３０〜８００万の範囲にあることが好ましく、より好ましくは５０万〜５００万、特に好ましくは１００万〜３００万の範囲にあることがより好ましい。酸性ムコ多糖の点眼剤への含有量は、分子量や種類などによって異なるので一概に規定できないが、通常、点眼剤中の濃度として、０．００１〜１０％、好ましくは０．００５〜５％、さらに好ましくは０．０１〜３％、特に好ましくは０．１〜０．５％程度で用いることができる。
【００１３】
本発明は、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はカルボキシメチルセルロース或いはその塩から選択される少なくとも１種以上を含有することを特徴とする。これらは、点眼剤に通常用いられる公知化合物であり、市販のものを入手することもできる。
【００１４】
本発明において点眼剤中のこれらの化合物の含有量は、化合物の種類や分子量によっても異なるので限定されるものではないが、これらの化合物の総量では、通常０．００１〜２５％、より好ましくは０．０１〜１０％、さらに好ましくは、０．０１〜７％、特に好ましくは０．０５〜７％程度である。各化合物毎の含有量は、ヒドロキシエチルセルロースの含有量は、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１０％、特に好ましくは０．０５〜５％程度である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１０％、特に好ましくは０．０５〜５％程度である。メチルセルロースの含有量は、好ましくは０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜１５％程度である。ポリビニルピロリドンの含有量は、好ましくは０．００１〜２０％、より好ましくは０．０１〜１０％、さらに好ましくは０．０５〜５％程度、ポリビニルアルコールの含有量は、０．０１〜１０％、さらに好ましくは０．０５〜５％程度である。カルボキシメチルセルロース或いはその塩の含有量は、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．００５〜５％、特に好ましくは０．０１〜３％程度である。
【００１５】
本発明において、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロースのうち２０℃、２％水溶液の粘度が１００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓのものが用いられ、より好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ〜５００００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ〜３００００ｍＰａ・ｓのヒドロキシエチルセルロースを用いる。かかるヒドロキシエチルセルロースは市販のものを利用することができ、例えば住友精化株式会社から販売されているＨＥＣ−ＣＦ−Ｇ（２０℃、２％水溶液の粘度が３００ｍＰａ・ｓ〜６００ｍＰａ・ｓ）、ＨＥＣ−ＣＦ−Ｖ（２０℃、２％水溶液の粘度が５０００ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓ）、ＨＥＣ−ＣＦ−Ｗ（２０℃、２％水溶液の粘度が１００００ｍＰａ・ｓ〜１６０００ｍＰａ・ｓ）等が利用できる。
【００１６】
また、本発明において、好ましくは、メチルセルロースのうち、平均分子量が５万〜５０万のものを用いる。さらに好ましくは平均分子量１０万〜５０万であり、特に好ましくは２０万〜５０万のメチルセルロースを用いる。かかるメチルセルロースは市販のものを利用することができ、例えば、メトローズＳＭシリーズとして信越化学工業株式会社から販売されている、ＳＭ−１５（平均分子量約７万）、ＳＭ−２５（平均分子量約９万）、ＳＭ−５０（平均分子量約１１万）、ＳＭ−１００（平均子量約１２万）、ＳＭ−４００（平均分子量約１７万）、ＳＭ−１５００（平均分子量約２９万）、ＳＭ−４０００（平均分子量約３６万）等が利用できる。
【００１７】
また、本発明においては、好ましくは、公知のポリビニルピロリドンのうち、平均分子量が１万〜１５万のものを用いる。さらに好ましくは平均分子量２万〜１５万のポリビニルピロリドンを用いる。かかるポリビニルピロリドンは市販のものを利用することができ、例えば、コリドンシリーズとしてＢＡＳＦ株式会社から販売されている、コリドン１２ＰＦ（平均分子量約０．２万）、コリドン１７ＰＦ（平均分子量約９万）、コリドン２５（平均分子量約３万）、コリドン３０（平均子量約５万）、コリドン９０（平均分子量約１２万）等が利用できる。
【００１８】
また、本発明においては、好ましくは、公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースのうち、平均分子量が５万〜５０万のものを用いる。さらに好ましくは平均分子量１０万〜５０万であり、特に好ましくは２０万〜５０万のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる。かかるヒドロキシプロピルメチルセルロースは市販のものを利用することができ、例えば、メトローズＳＨシリーズとして信越化学工業株式会社から販売されている、６０ＳＨ−１５（平均分子量約７万）、６０ＳＨ−２５（平均分子量約９万）、６０ＳＨ−５０（平均分子量約１０万）、６０ＳＨ−１００（平均分子量約１２万）、６０ＳＨ−４００（平均分子量約１７万）、６０ＳＨ−１５００（平均分子量約２０万）、６０ＳＨ−４０００（平均分子量約３０万）、６０ＳＨ−１００００（平均分子量約５０万）、６５ＳＨ−５０（平均分子量約１０万）、６５ＳＨ−４００（平均分子量約１１万）、６５ＳＨ−１５００（平均分子量約２０万）、６５ＳＨ−４０００（平均分子量約３０万）、６０ＳＨ−１５０００（平均分子量約８０万）、９０ＳＨ−１００（平均分子量約１２万）、９０ＳＨ−４００（平均分子量約１１万）、９０ＳＨ−４０００（平均分子量約３０万）、９０ＳＨ−１５０００（平均分子量約８０万）等が利用できる。
【００１９】
また、本発明においては、好ましくは、公知のポリビニルアルコールのうち、平均分子量が１万〜３０万のものを用いる。さらに好ましくは平均分子量３万〜２０万のポリビニルアルコールを用いる。かかるポリビニルアルコールは市販のものを利用することができ、例えば、ゴーセノールシリーズとして日本合成化学株式会社から販売されている、ゴーセノールＥＧ０５（平均分子量約３万）、ゴーセノールＥＧ４０（平均分子量約１２万）等が利用できる。
【００２０】
また、本発明においては、公知のカルボキシメチルセルロース或いはその塩のうち、カルボキシメチルセルロースナトリウムが好ましい。さらに、カルボキシメチルセルロース或いはその塩は、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ〜８０００ｍＰａ・ｓのものが用いられ、より好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜６０００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜３０００ｍＰａ・ｓのカルボキシメチルセルロースナトリウムを用いる。カルボキシメチルセルロースナトリウムのエーテル化度は、通常０．１〜３．０の範囲を用いることができるが、本発明の粘膜適用組成物には、好ましくは０．６〜１．０、より好ましくは０．６〜０．９、特に好ましくは０．７〜０．９を用いるとよい。かかるカルボキシメチルセルロースナトリウムは市販のものを利用することができ、  例えば第一工業製薬株式会社から販売されているセロゲン（登録商標）シリーズＰＲ-Ｓ（２５℃、２％水溶液の粘度が２０ｍＰａ・ｓ〜４０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）、Ｐ−７１５Ａ（２５℃、２％水溶液の粘度が８０ｍＰａ・ｓ〜１４０ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.60〜0.70）、Ｆ−ＳＣ（２５℃、２％水溶液の粘度が３００ｍＰａ・ｓ〜４００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）、ＡＧ−ＧＵＭ（２５℃、２％水溶液の粘度が９００ｍＰａ・ｓ〜１５００ｍＰａ・ｓ、エーテル化度0.70〜0.85）等、ダイセル化学工業株式会社から販売されているＣＭＣダイセルシリーズ、日本製紙ケミカル株式会社から販売されているサンローズＦシリーズ等が利用できる。
【００２１】
本発明の点眼剤は、粘度を調整し２０℃における粘度が１５ｍＰａ・ｓ以上３００ｍＰａ・ｓ以下とすることで優れたドライスポット改善効果を発揮する。より好ましくは２０〜２００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは３０〜１５０ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは３０〜１００ｍＰａ・ｓである。
【００２２】
粘度測定方法は、公知の方法を用いることができるが例えば円すい一平板形回転粘度計を用いる方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、45.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）に従って測定することができる。粘度の測定においては、市販の粘度計、例えば、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレクトリックＰＣ 型(ブルックフィールド、米)、フェランティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR (ハーケ、独)、ＩＧＫ ハイシャーレオメーター(石田技研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メカニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等を利用できる。そして、これらの市販の粘度計とローターを適宜選択し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として適宜調整することにより、２０℃における粘度を測定することができる。
【００２３】
本発明の点眼剤にはメントール、カンフル又はボルネオールから選択される少なくとも１種を配合した場合に、更にドライスポット改善効果が高まる。これらの化合物はｄ体又はｌ体のいずれでもよい。本発明の点眼剤においてこれらの化合物の含有量は、総量として通常０．０００５〜３％、好ましくは０．００１〜１％、特に好ましくは０．００１〜０．５％程度である。
本発明の点眼剤では、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有するのに適している。点眼剤に通常用いられる充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類などが例示できる。具体的には、以下に挙げる成分が例示できる。
【００２４】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなど。
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムなど。
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロースなど。
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００２５】
また、本発明の点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲でその用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐH調節剤、等張化剤、香料または清涼化剤、緩衝剤、などの各種添加剤を挙げることができる。
【００２６】
以下に本発明の点眼剤に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
増粘剤：例えば、アルギン酸又はその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、シクロデキストリン、グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー、デキストランなど。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
界面活性剤：例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製  商品名）など。
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
香料又は清涼化剤：例えば、上記したメントール、カンフル、ボルネオールや、ゲラニオール、リュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
緩衝剤：アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂 、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。
安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。
溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラノリン、ワセリンなど。
【００２７】
本発明の点眼剤は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧に調整して用いる。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。
【００２８】
本発明の点眼剤は、必要に応じて、生体に適用可能な範囲内の浸透圧に調整して用いる。ｐＨは、通常、ｐＨ４．０〜１０.０、好ましくは５．０．０〜９.０、特に好ましくは６．０〜８．０である。ｐＨの調整は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤などを用いて行うことができる。
【００２９】
ここで、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸とホウ酸塩との組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸とリン酸塩との組み合わせが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の点眼剤中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０．０００１〜１０．０％程度である。
【００３０】
本発明の点眼剤は、公知の方法により製造できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し、調製できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。
【実施例】
【００３１】
以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００３２】
粘度の測定方法
粘度測定方法は円すい一平板形回転粘度計を用いる方法（第十四改正日本薬局法に記載の、一般試験法、45.粘度測定法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載の方法）に従った。本試験における各比較例、各実施例の粘度は、Ｅ型粘度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレートタイプ（トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日本））を用いて、以下の測定条件の下で測定を行った。
【００３３】
測定条件：
TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）（α＝1°34'、半径（Ｒ）＝2.4cm）をフルスケール・トルク67.37×10-6 Nm のスプリングを介してモータで回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して垂直になるように設置する。
被検試料１mlをコーンロータの所定の位置（プレート、図１における平円板２に相当）に載置し、温度が20.0℃になるまで放置する。次いで、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、3分後に、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 により規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度に一致するように調整する。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を得ることもできる。
使用ローター：標準ローター（1°34′、R=24mm）
回転数      ：５０ｒｐｍ
試料量      ：１ｍl
測定温度    ：２０℃
時間        ：３分間後の粘度を測定値とした。
【００３４】
ドライスポット抑制効果試験
試験に用いた各実施例及び試験例の調製は表１に示す処方に従い、ｐHは7.0に調整した。調整した実施例および比較例について、ドライスポット出現までの時間を測定した。具体的には、実施例又は比較例を点眼した１分後に、フルオレッセインで角膜表面を染色して細隙灯顕微鏡で目視観察し、ドライスポット出現までの時間（秒）を測定した。被験者はそれぞれ１０名として平均時間を算出した。対照として点眼しないで開瞼した場合も測定した。結果は表１に示す。
【００３５】
【表１】
2014167034.tif 000002
【００３６】
試験の結果、コンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒアルロン酸ナトリウムと、ヒドロキシエチルセルロース又は／及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し、２０℃での粘度が１５ｍＰａ・ｓ以上の点眼剤では、ドライスポット出現までの時間が大幅に遅延している。また、比較例１を点眼した場合には、出現したドライスポットが出現後急速に拡大したが、本発明の実施例の点眼では出現したドライスポットの拡大速度が遅く、拡大が抑制されていた。本発明の実施例では、ドライスポット出現が抑制されるとともに、出現したドライスポットの拡大速度が遅くなっており、ドライスポット抑制効果が高い。ドライスポット抑制用点眼剤として有用である。
【００３７】
ドライスポット抑制効果試験
ドライアイ傾向のある被験者について、実施例２の点眼剤および市販の点眼剤Ａ、Ｂを点眼しドライスポット出現までの時間を測定した。点眼剤Ａはコンドロイチン硫酸ナトリウム0.5g／100ml及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有して２０℃での粘度が１２ｍＰａ・ｓ、点眼剤Ｂはコンドロイチン硫酸ナトリウム０．０５％を含有して２０℃での粘度が２ｍＰａ・ｓであった。
試験は、瞬きすることなく眼を30秒以上開眼継続できないドライアイ傾向のある20歳以上の被験者15名（30眼）を対象に行った。試験は、実施例２、点眼剤Ａ又はＢを点眼した１分後に、フルオレッセインで角膜表面を染色して細隙灯顕微鏡で目視観察してドライスポット出現までの時間（秒）を測定して被験者の平均時間を算出した。対照として点眼しないで開瞼した場合も測定した。点眼剤の適用は各々30分以上の間隔をおいて試験した。結果は表２に示す。
【００３８】
ドライアイ傾向のある被験者による試験の結果、実施例２ではドライスポット出現までの時間が大幅に遅延し、出現したドライスポットの拡大速度が遅くなり拡大が抑制されていた。本発明の実施例では、ドライアイ傾向のある被験者に対してもドライスポット出現が抑制されるとともに、出現したドライスポットの拡大速度が遅くなっており、ドライスポット抑制効果が高いことが示された。ドライスポット抑制用点眼剤として有用である。
【００３９】
【表２】
2014167034.tif 000003