(57)【要約】【課題】免疫関連障害の局所治療に使用するためのエアゾール化ＬＦＡ−１アンタゴニストの提供。【解決手段】本発明は、エアゾール化送達のために適した特別に製剤化されたＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。詳細には、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、急速な全身クリアランス速度を有することにより、局所治療に特に十分適している。本発明はまた、本発明のＬＦＡ−１エアゾール化製剤を使用して免疫関連障害を治療および予防する方法を包含する。一態様では、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含み、ここで、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（参照）
本願は、２００８年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／０４５，２５７号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（相互参照）
同時係属中の２００８年１０月１７日に出願された米国特許出願第１２／２８８，３３０号；２００９年４月１５日に出願された代理人整理番号ＷＳＧＲ  ３２４１１−７０８．２０１；２００９年４月１５日に出願された代理人整理番号ＷＳＧＲ−３２４１１−７１０．２０１；および２００９年４月１５日に出願された代理人整理番号ＷＳＧＲ  ３２４１１−７１２．２０１に対して相互参照がなされ、これらの特許出願は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
接着受容体分子の（ＣＤ１１／ＣＤ１８）ファミリーは、４種の高度に関連した細胞表面糖タンパク質；ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、Ｍａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）、ｐｌ５０．９５（ＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８）および（ＣＤ１１ｄ／ＣＤ１８）を含む。ＣＤ１１／ＣＤ１８ファミリーは、胚形成、細胞外基質への接着および細胞分化（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）が包含される細胞接着相互作用を調節する受容体のより大きなインテグリンファミリーに構造的および遺伝的に関連している。ＬＦＡ−１は、マクロファージのサブセットを除く全ての成熟白血球の表面に存在するヘテロダイマー接着分子であり、主なリンパ球インテグリンと考えられる。Ｍａｃ−１、ｐ１５０．９５およびＣＤ１１ｄ／ＣＤ１８の発現は主に、骨髄系列の細胞（好中球、単球、マクロファージおよびマスト細胞が包含される）に限られている。ＬＦＡ−１およびＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）は、白血球の機能に主に重要であることが公知である（非特許文献５）。ＬＦＡ−１は詳細には、白血球の炎症部位への移動に関与している（非特許文献６）。
【０００４】
機能研究により、ＬＦＡ−１が、ＩＣＡＭ−１（非特許文献７）、ＩＣＡＭ−２（非特許文献８）、ＩＣＡＭ−３（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）およびテレンセファリン（非特許文献１２）を包含するいくつかのリガンドと相互作用することが示唆されている。ＬＦＡ−１とＩＣＡＭとの正常な相互作用は、ペプチド−ＭＨＣ複合体において共刺激分子として作用する（非特許文献１３；非特許文献１４）。ＩＣＡＭ１〜３は、リンパ球およびＴ細胞活性化を調節することが公知である（非特許文献１５）。ＩＣＡＭ−４は、赤血球特異的リガンドであり、ＩＣＡＭ−５は、白血球を中枢神経系のニューロンに動員することが公知である（非特許文献１６；非特許文献１７）。結合すると、ＬＦＡ−１は、高次構造変化を受けて、より高い親和性結合および受容体クラスター化をもたらす（非特許文献１８；非特許文献１９）。
【０００５】
炎症応答の間に、末梢血白血球は、炎症または傷害の部位に、一連の特異的細胞の相互作用により動員される。リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）は、リンパ球接着および活性化を媒介し、正常な免疫応答をもたらし、さらには、いくつかの病的な状態をもたらす主なインテグリンとして同定されている（非特許文献２０）。ＬＦＡ−１とＩＣＡＭとの結合は、抗原提示細胞に応答してのヘルパーＴ細胞のリンホカイン産生、Ｔ−リンパ球媒介ターゲット細胞溶解、腫瘍細胞のナチュラルキリングおよびＴ細胞−Ｂ細胞相互作用を介しての免疫グロブリン産生を包含する一連のリンパ球機能を媒介する。したがって、リンパ球機能の多くの面が、ＬＦＡ−１インテグリンおよびそのＩＣＡＭリガンドの相互作用を伴う。これらのＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ媒介相互作用は、移植拒絶、皮膚炎、乾癬、喘息および関節リウマチを包含する数多くの炎症性疾患状態に直接関係している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｙｎｅｓ，Ｒ．Ｏ．、Ｃｅｌｌ、４８巻：５４９〜５５４頁（１９８７年）
【非特許文献２】Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４６巻：１４９〜１８２頁（１９８９年）
【非特許文献３】Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ｃｅｌｌ、４８巻：６８１〜６９０頁（１９８７年）
【非特許文献４】Ｒｕｏｓｌａｈｔｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３８巻：４９１〜４９７頁（１９８７年）
【非特許文献５】Ｌｉら（２００６年）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１６９巻：１５９０〜１６００頁
【非特許文献６】Ｇｒｅｅｎら（２００６年）  Ｂｌｏｏｄ  １０７巻：２１０１〜１１頁
【非特許文献７】Ｒｏｔｈｌｅｉｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３７巻：１２７０〜１２７４頁（１９８６年）
【非特許文献８】Ｓｔａｕｎｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３９巻：３６１〜３６４頁（１９８９年）
【非特許文献９】Ｆａｗｃｅｔｔら  Ｎａｔｕｒｅ、３６０巻：４８１〜４８４頁（１９９２年）
【非特許文献１０】Ｖｅｚｅｕｘら  Ｎａｔｕｒｅ、３６０巻：４８５〜４８８頁（１９９２年）
【非特許文献１１】ｄｅ  Ｆｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓおよび  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７５巻：１８５〜１９０頁（１９９０年）
【非特許文献１２】Ｔｉａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５８巻：９２８〜９３６頁（１９９７年）
【非特許文献１３】Ｇｒａｋｏｕｉら（１９９９年）  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻：２２１〜７頁
【非特許文献１４】Ｍａｌｉｓｓｅｎ（１９９９年）  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻：２０７〜８頁
【非特許文献１５】Ｐｅｒｅｚら（２００７年）  ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、８巻：２頁
【非特許文献１６】Ｉｈａｎｕｓら（２００７年）  Ｂｌｏｏｄ、１０９巻：８０２〜１０頁
【非特許文献１７】Ｔｉａｎら（２０００年）、Ｅｕｒ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３０巻：８１０〜８頁
【非特許文献１８】Ｈｏｇｇら（２００３年）  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１６巻：４６９５〜７０５頁
【非特許文献１９】Ｔａｋａｇｉら（２００２年）、Ｃｅｌｌ、１１０巻：５９９〜６１１頁
【非特許文献２０】Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ、Ｎａｔｕｒｅ  ３４６巻：４２５〜４３４頁（１９９０年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含み、ここで、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤を提供する。一実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体に投与された場合に約３０分以内に約１μＭを超える局所組織濃度に達する。一実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの局所組織濃度は、被験体に投与された場合に、少なくとも約８時間は、約１０ｎＭを超える濃度で維持される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤。
（項目２）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約３０分以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、被験体に投与された場合に少なくとも約８時間は約１０ｎＭを超える濃度で維持される、項目２に記載の製剤。
（項目４）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、直接競合アンタゴニストである、項目１に記載の製剤。
（項目５）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式ＩまたはＩＩの化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む、項目１に記載の製剤：
【化１３】
2014132033.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂまたは脂肪族  ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分である、または一緒に、
【化１４】
2014132033.tif 000003
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分であるか、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬ１およびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシルまたは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、ＷＸ、ＹまたはＺのいずれかと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
（項目６）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、項目５に記載の製剤。
【化１５】
2014132033.tif 000004
【化１６】
2014132033.tif 000005
（項目７）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストがナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛またはカルシウム塩である、項目５または６に記載の製剤。
（項目８）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ−細胞とＩＣＡＭ−１との結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、項目１に記載の製剤。
（項目９）
前記噴射剤が、フルオロカーボン、アルカンガス、気体エーテル、ハロゲン化物含有ガス、希ガス、圧縮空気、不活性ガス、乾燥空気、通常の空気または泡である、項目１に記載の製剤。
（項目１０）
前記フルオロクロロカーボンが、トリクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、モノクロロトリフルオロメタン（Ｆ１３）、ジクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ２１）、モノクロロジフルオロメタン（Ｆ２２）、モノクロロモノフルオロメタン（Ｆ３１）、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１１３）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１１４）、１−クロロ−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン（Ｆ１１５）、２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１２３）、１，２−ジクロロ−１，１，２−トリフルオロエタン（Ｆ１２３ａ）、２−クロロ−１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４）、２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４ａ）、１，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタン（１３２ｂ）、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１３３）、２−クロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１３３ａ）、１，１−ジクロロ−１−フルオロエタン（Ｆ１４１ｂ）または１−クロロ−１，１−ジフルオロエタン（Ｆ１４２ｂ）である、項目９に記載の製剤。
（項目１１）
前記アルカンが、プロパン、ブタン、イソブタン、オクタフルオロプロパン（Ｆ２１８）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ１２５）、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，２−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３）、１，１，１−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３ａ）、ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）である、項目９に記載の製剤。
（項目１２）
前記噴射剤が、０．１重量％から５０重量％の範囲の割合で存在する、項目１に記載の製剤。
（項目１３）
前記製剤が、４．５から７．５の範囲のｐＨを有する、項目１に記載の製剤。
（項目１４）
賦形剤をさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目１５）
前記賦形剤が、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌溶液、錯化剤または崩壊剤である、項目１に記載の製剤。
（項目１６）
前記界面活性剤が、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである、項目１５に記載の製剤。
（項目１７）
前記揮発性液体が、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはその混合物である項目１５に記載の製剤。
（項目１８）
局所浸透増強剤をさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目１９）
前記局所浸透増強剤が、スルホキシド、エーテル、界面活性剤、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、テルペン、アルカノンまたは有機酸である、項目１８に記載の製剤。
（項目２０）
前記分散製剤の中央粒径が約１．０から約５．０μｍである、項目１に記載の製剤。
（項目２１）
少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、項目１に記載の製剤。
（項目２２）
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤、抗ウイルス剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイドまたは免疫調節剤である、項目２１に記載の製剤。
（項目２３）
前記製剤が、メチルパラベン約０．４％ｗ／ｗ；プロピルパラベン約０．０２％ｗ／ｗ；および前記ＬＦＡ−１アンタゴニスト約０．１％から約１０％ｗ／ｗを含む水溶液である、項目１に記載の製剤。
（項目２４）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記式を有する化合物である、項目６に記載の製剤。
【化１７】
2014132033.tif 000006
（項目２５）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、項目２４に記載の化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、非晶質形態またはこれらの組合せのいずれかである、項目２４に記載の製剤。
（項目２６）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、項目２４に記載の化合物の形態Ａである、項目２５に記載の製剤。
（項目２７）
被験体における炎症性障害または免疫関連障害を治療する方法であって、それを必要とする前記被験体に、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含んでおり、被験体に投与された場合に、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する、エアゾール製剤を投与することを含む方法。
（項目２８）
投与後に、投与後約３０分以内は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記製剤が適用された上皮表面の約１０ｍｍ内に治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記被験体に投与された場合に投与時点から約３０分以内は、約１０ｎＭより高い局所組織濃度を有する、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記被験体に投与された場合に投与時点から約３０分以内は、約１μＭより高い局所組織濃度および血漿中で測定して約１００ｎＭ未満の全身濃度を有する、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、被験体に投与された場合に少なくとも約８時間は、約１０ｎＭより高く維持される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度は、前記製剤が適用された上皮表面の約１０ｍｍ内である、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが直接競合アンタゴニストである、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩またはエステルである、項目２７に記載の方法：
【化１８】
2014132033.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂまたは脂肪族ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【化１９】
2014132033.tif 000008
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分であるか、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬ１およびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのいずれかと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
（項目３５）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、項目３４に記載の方法。
【化２０】
2014132033.tif 000009
【化２１】
2014132033.tif 000010
（項目３６）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記式を有する化合物である、項目３５に記載の方法。
【化２２】
2014132033.tif 000011
（項目３７）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、項目３６に記載の化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅまたは非晶質形態のいずれかである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、項目３７に記載の化合物の形態Ａである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ細胞とＩＣＡＭ−１との結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、項目２７に記載の方法。
（項目４０）
前記分散製剤の中央粒径が約１．０から約５．０μｍである、項目２７に記載の方法。
（項目４１）
前記製剤を、皮膚、眼、口、鼻、膣粘膜または肛門粘膜に適用する、項目２７に記載の方法。
（項目４２）
前記噴射剤が、フルオロカーボン、アルカンガス、気体エーテル、ハロゲン化物含有ガス、希ガス、圧縮空気、不活性ガス、乾燥空気、通常の空気または泡である、項目２７に記載の方法。
（項目４３）
前記フルオロクロロカーボンが、トリクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、モノクロロトリフルオロメタン（Ｆ１３）、ジクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ２１）、モノクロロジフルオロメタン（Ｆ２２）、モノクロロモノフルオロメタン（Ｆ３１）、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１１３）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１１４）、１−クロロ−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン（Ｆ１１５）、２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１２３）、１，２−ジクロロ−１，１，２−トリフルオロエタン（Ｆ１２３ａ）、２−クロロ−１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４）、２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４ａ）、１，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタン（１３２ｂ）、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１３３）、２−クロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１３３ａ）、１，１−ジクロロ−１−フルオロエタン（Ｆ１４１ｂ）または１−クロロ−１，１−ジフルオロエタン（Ｆ１４２ｂ）である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記アルカンガスが、プロパン、ブタン、イソブタン、オクタフルオロプロパン（Ｆ２１８）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ１２５）、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，２−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３）、１，１，１−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３ａ）、ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）である、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記噴射剤が、０．１重量％から５０重量％の範囲の割合で存在する、項目２７に記載の方法。
（項目４６）
賦形剤をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目４７）
前記賦形剤が、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌溶液、錯化剤または崩壊剤である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記製剤が、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである界面活性剤を含む、項目２７に記載の方法。
（項目４９）
前記揮発性液体が、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはその混合物である、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記エアゾール製剤が少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目５１）
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤または抗ウイルス剤である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記製剤がネブライザーにより投与される、項目２７に記載の方法。
（項目５３）
前記ネブライザーが、噴霧式、ジェット、超音波、電子または振動多孔性プレートネブライザーである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記製剤が、加圧定量噴霧ユニットにより投与される、項目２７に記載の方法。
（項目５５）
前記炎症性障害または免疫障害が、眼内炎症、眼周囲炎症、眼表面炎症、角結膜炎、乾性角結膜炎（ＫＣＳ、別名ドライアイ）、シェーグレン症候群の患者でのＫＣＳ、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、コンタクトレンズの装着による眼の炎症、コンタクトレンズの装着による角膜の炎症、コンタクトレンズの装着による眼周囲組織の炎症、手術後の眼の炎症、眼内炎症、網膜炎、浮腫、網膜障害、角膜炎症、グレーブス病（バセドウ病）またはグレーブス眼症である、項目２７に記載の方法。
（項目５６）
前記炎症性障害または免疫障害が、乾癬、刺激性接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学的に媒介される障害の皮膚発現、脱毛症、円形脱毛症、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、水腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）、瘢痕形成、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、腎臓移植による炎症、喘息、化膿性汗腺炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、口腔扁平苔癬、関節痛または膵島細胞移植炎症である、項目２７に記載の方法。
（項目５７）
項目１に記載の製剤を含有する密閉コンテナを含むエアゾールデバイス。
（項目５８）
前記デバイスが定量噴霧吸入器である、項目５７に記載のエアゾールデバイ。
（項目５９）
前記デバイスがネブライザーである、項目５７に記載のエアゾールデバイス。
（項目６０）
項目１に記載の製剤を含有するバイアル。
（項目６１）
項目６０に記載のバイアルを含有する定量噴霧吸入器。
【０００８】
他の態様では、被験体における炎症性障害または免疫関連障害を治療する方法を提供し、これは、それを必要とする前記被験体に、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含み、ここで、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有するエアゾール製剤を投与することを含む。
【０００９】
本方法の一実施形態では、投与後に、ＬＦＡ−１アンタゴニストは投与後約３０分以内は、製剤が適用された上皮表面の約１０ｍｍ内で治療有効濃度で存在し、血漿中には、治療有効レベル以下で存在する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体に投与された場合に、投与のときから約３０分以内は約１０ｎＭを超える局所組織濃度を有する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体に投与された場合に、投与のときから約３０分以内は、約１μＭを超える局所組織濃度および血漿中で測定して約１００ｎＭ未満の全身濃度を有する。一部の他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの局所組織濃度は、被験体に投与された場合に、少なくとも約８時間は約１０ｎＭ超で維持される。一実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの局所組織濃度は、製剤が適用された上皮表面の約１０ｍｍ内に存在する。
【００１０】
さらに他の態様では、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを包含し、ここで、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤を含有する密閉容器を包含するエアゾールデバイスを提供する。一実施形態では、デバイスは、定量噴霧吸入器であってよい。一実施形態では、デバイスは、ネブライザーである。
【００１１】
さらに他の態様では、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを包含し、ここで、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤を含有するバイアルを提供する。
【００１２】
さらなる態様では、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを包含し、ここで、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤を含有するバイアルを含有する定量噴霧吸入器を提供する。
【００１３】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、直接競合アンタゴニストである。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＩＣＡＭ−１へのＴ細胞結合を、約１００ｎＭの濃度で、約５０％以上阻害する。一実施形態では、
一実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、下記の構造を有する式ＩまたはＩＩの化合物および／または薬学的に許容される塩もしくはエステルである：
【００１４】
【化１】
2014132033.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲＩＢ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であってよく、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂまたは脂肪族ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【００１５】
【化２】
2014132033.tif 000013
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシルまたは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であってよく；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換低級アルキルもしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬＩおよびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシルまたは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【００１６】
様々な実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、下記の式の１つか：
【００１７】
【化３】
2014132033.tif 000014
【００１８】
【化４】
2014132033.tif 000015
および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを有する。
【００１９】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、下記の式：
【００２０】
【化５】
2014132033.tif 000016
を有する化合物である。
【００２１】
他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、下記の式：
【００２２】
【化６】
2014132033.tif 000017
を有する化合物の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、その非晶質形態またはその組合せのいずれかである。
【００２３】
さらに他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、下記式：
【００２４】
【化７】
2014132033.tif 000018
を有する化合物の形態Ａである。
【００２５】
一実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛またはカルシウム塩である。
【００２６】
一部の実施形態では、製剤は、噴射剤を含み、その噴射剤は、フルオロカーボン、アルカンガス、気体エーテル、ハロゲン化物含有ガス、希ガス、圧縮空気、不活性ガス、乾燥空気、通常の空気または泡である。他の実施形態では、フルオロクロロカーボンは、トリクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、モノクロロトリフルオロメタン（Ｆ１３）、ジクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ２１）、モノクロロジフルオロメタン（Ｆ２２）、モノクロロモノフルオロメタン（Ｆ３１）、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１１３）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１１４）、１−クロロ−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン（Ｆ１１５）、２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１２３）、１，２−ジクロロ−１，１，２−トリフルオロエタン（Ｆ１２３ａ）、２−クロロ−１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４）、２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４ａ）、１，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタン（１３２ｂ）、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１３３）、２−クロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１３３ａ）、１、１−ジクロロ−１−フルオロエタン（Ｆ１４１ｂ）または１−クロロ−１，１−ジフルオロエタン（Ｆ１４２ｂ）である。さらに他の実施形態では、アルカンは、プロパン、ブタン、イソブタン、オクタフルオロプロパン（Ｆ２１８）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ１２５）、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，２−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３）、１，１，１−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３ａ）、ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）である。一部の実施形態では、噴射剤は、０．１重量％から５０重量％の範囲の割合で存在する。
【００２７】
他の実施形態では、分散製剤の中央粒径は、約１．０から約５．０μｍである。
【００２８】
一部の実施形態では、製剤は約ｐＨ４．５からｐＨ７．５のｐＨを有する。
【００２９】
他の実施形態では、製剤は、賦形剤を含む。一部の実施形態では、賦形剤は、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌溶液、錯化剤または崩壊剤である。さらに他の実施形態では、界面活性剤は、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである。他の実施形態では、揮発性液体は、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはその混合物である。他の実施形態では、製剤は、局所浸透増強剤をさらに含む。一部の実施形態では、局所浸透増強剤は、スルホキシド、エーテル、界面活性剤、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、テルペン、アルカノンまたは有機酸である。
【００３０】
加えて、製剤は、少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含んでよい。一実施形態では、追加的な治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤、抗アポトーシス剤、血管内皮成長因子阻害剤、抗ウイルス剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイドまたは免疫調節剤である。
【００３１】
一実施形態では、製剤は、メチルパラベン約０．４％ｗ／ｗ；プロピルパラベン約０．０２％ｗ／ｗ；およびＬＦＡ−１アンタゴニスト約０．１％から約１０％ｗ／ｗを含む水溶液である。
【００３２】
様々な実施形態では、製剤を皮膚、眼、口、鼻、膣粘膜または肛門粘膜に適用する。
【００３３】
一部の実施形態では、製剤を、ネブライザーにより投与する。他の実施形態では、ネブライザーは、噴霧化、ジェット、超音波、電子または振動多孔性プレートネブライザーである。
【００３４】
さらに他の実施形態では、製剤を、加圧定量噴霧ユニットにより投与することができる。
【００３５】
様々な実施形態では、炎症性障害または免疫障害は、眼内炎症、眼周囲炎症、眼表面炎症、角結膜炎、乾性角結膜炎（ＫＣＳ、ドライアイとしても公知の）、シェーグレン症候群の患者でのＫＣＳ、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、コンタクトレンズの装着による眼の炎症、コンタクトレンズの装着による角膜の炎症、コンタクトレンズの装着による眼周囲組織の炎症、手術後の眼の炎症、眼内炎症、網膜炎、浮腫、網膜障害、角膜炎症、グレーブス病（バセドウ病）またはグレーブス眼症である。
【００３６】
他の実施形態では、炎症性障害または免疫障害は、乾癬、刺激性接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学的に媒介される障害の皮膚発現、脱毛症、円形脱毛症、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、水腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）、瘢痕形成、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、腎臓移植による炎症、喘息、化膿性汗腺炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、口腔扁平苔癬、関節痛または膵島細胞移植炎症である。
【００３７】
参照による援用
本明細書に述べられている刊行物および特許出願は全て、個々の刊行物または特許出願がそれぞれ特に、かつ個々に参照により援用されると示されているかのように同程度に、参照により本明細書に援用される。
【００３８】
本発明の新規な特徴は、添付の請求項に詳細に記載する。本発明の原理を利用している例示的な実施形態を記載している下記の詳細な説明および添付の図面を参照することにより、本発明の特徴および利点はより良好に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１−１】図１は、リンパ球接着阻害アッセイおよびＩＬ−２放出アッセイの結果を示す表である。阻害アッセイでは、ジャーカットＴ−細胞および固定化ＩＣＡＭ−１との結合の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。ＩＬ−２放出アッセイでは、スタフ（ｓｔａｐｈ）エンテロトキシンＢ抗原を加えた後の末梢血単核細胞からのＩＬ−２産生の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。これを、１０％ヒト血清の存在下で行った。
【図１−２】図１は、リンパ球接着阻害アッセイおよびＩＬ−２放出アッセイの結果を示す表である。阻害アッセイでは、ジャーカットＴ−細胞および固定化ＩＣＡＭ−１との結合の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。ＩＬ−２放出アッセイでは、スタフ（ｓｔａｐｈ）エンテロトキシンＢ抗原を加えた後の末梢血単核細胞からのＩＬ−２産生の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。これを、１０％ヒト血清の存在下で行った。
【図１−３】図１は、リンパ球接着阻害アッセイおよびＩＬ−２放出アッセイの結果を示す表である。阻害アッセイでは、ジャーカットＴ−細胞および固定化ＩＣＡＭ−１との結合の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。ＩＬ−２放出アッセイでは、スタフ（ｓｔａｐｈ）エンテロトキシンＢ抗原を加えた後の末梢血単核細胞からのＩＬ−２産生の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。これを、１０％ヒト血清の存在下で行った。
【図１−４】図１は、リンパ球接着阻害アッセイおよびＩＬ−２放出アッセイの結果を示す表である。阻害アッセイでは、ジャーカットＴ−細胞および固定化ＩＣＡＭ−１との結合の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。ＩＬ−２放出アッセイでは、スタフ（ｓｔａｐｈ）エンテロトキシンＢ抗原を加えた後の末梢血単核細胞からのＩＬ−２産生の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。これを、１０％ヒト血清の存在下で行った。
【図１−５】図１は、リンパ球接着阻害アッセイおよびＩＬ−２放出アッセイの結果を示す表である。阻害アッセイでは、ジャーカットＴ−細胞および固定化ＩＣＡＭ−１との結合の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。ＩＬ−２放出アッセイでは、スタフ（ｓｔａｐｈ）エンテロトキシンＢ抗原を加えた後の末梢血単核細胞からのＩＬ−２産生の阻害に関して、ＥＣ５０値を算出した。これを、１０％ヒト血清の存在下で行った。
【図２】図２は、化合物１２でイヌの眼を処置する前およびその後に撮影された生検の病理組織学的評価のグラフ表示である。
【図３】図３は、化合物１２で処置されたイヌの眼に関する２週目、４週目、８週目および１２週目のＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアの平均値の変化を示すグラフである。
【図４】図４は、１％化合物１２の製剤で処置して２週目、４週目、８週目および１２週目に１０ｍｍより大きなＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアを有するイヌの眼のパーセンテージを示すグラフである（ＴＩＤ：１日３回）。
【図５】図５は、１％化合物１２（ＴＩＤ）の製剤で処置された被験体についての２週目、４週目、１２週目、１６週目および２６週目でのＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアで４ｍｍを超える改善を伴う眼のパーセンテージと２％ＣｓＡでの文献結果を比較するグラフである（ＢＩＤ；１日２回）。
【図６】図６は、５％化合物１２を用いた化合物１２処置（ヒト）の平均血漿レベルの時間経過を示すグラフである。
【図７】図７は、１％化合物１２ＱＤ（１日１回）で処置されたヒト被験体についての涙Ｃｍｉｎレベルを示すグラフである。
【図８】図８は、ヒトにおける化合物１２の投与（ＱＤおよびＴＩＤ）についての用量／薬物Ｃｍａｘ涙レベルの関係を示すグラフである。
【図９】図９は、化合物１２でＱＤ処置されたヒト被験体についての用量／ＡＵＣおよび用量／平均Ｃｍａｘ涙レベルの関係を示すグラフである。
【図１０】図１０は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の０．５時間後の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物についての全身オートラジオグラフのグラフ表示である。
【図１１】図１１は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の２時間後の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物についての全身オートラジオグラフのグラフ表示である。
【図１２】図１２は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の８時間後の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物についての全身オートラジオグラフのグラフ表示である。
【図１３】図１３は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の１２時間後の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物についての全身オートラジオグラフのグラフ表示である。
【図１４】図１４は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の２４時間後の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物についての全身オートラジオグラフのグラフ表示である。
【図１５】図１５は、［１４Ｃ］−化合物１２のラットの眼での薬物動態を示す図である。
【図１６】図１６は、［１４Ｃ］−化合物１２のイヌの眼での薬物動態を示す図である。
【図１７】図１７は、ラットでの単回ＩＶ投与後の化合物１２についての薬物血漿レベルの時間経過のグラフ表示である。
【図１８】図１８は、イヌでの単回ＩＶ投与後の化合物１２についての薬物血漿レベルの時間経過のグラフ表示である。
【図１９】図１９は、イヌに投与された化合物１２についての用量／薬物ＡＵＣ（涙中）の関係を示すグラフである。
【図２０】図２０は、ウサギへのＴＩＤ眼投与の１３週後に測定された化合物１２の薬物涙濃度プロファイルを示すグラフである。
【図２１】図２１は、イヌにおけるＴＩＤ眼投与の１３週後に測定された化合物１２の薬物涙濃度プロファイルを示すグラフである。
【図２２】図２２は、化合物１２の単回用量を局所点眼した後のウサギの右眼および左眼における平均薬物涙濃度を示すグラフである。
【図２３】図２３は、化合物１２の様々な局所適用についてのラットにおける薬物血漿レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の好ましい実施形態が本明細書には示され、記載されているが、当業者には、このような実施形態は、単なる例として提供されていることは明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には、数多くの変形、変化および置き換えが、見出されるであろう。本明細書に記載されている本発明の実施形態に対する様々な代替を本発明を実施する際に使用することができることを理解すべきである。添付の請求項は、本発明の範囲を定義し、それによってこれらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにその同等物をカバーすることが意図されている。
【００４１】
別段に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に挙げられた全ての特許および刊行物は、参照により援用される。
【００４２】
本明細書および請求項で使用されている通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他であることを示していない限り、複数についての言及を包含する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「薬剤」または「生物学的活性薬剤」は、生物学的、薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、単純または複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、トキシンまたは化学療法用化合物が包含される。様々な化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）ならびに様々な核構造をベースとする合成有機化合物を合成することができる。加えて、植物または動物抽出物などの様々な天然源がスクリーニングのための化合物を提供し得る。当業者であれば、本発明の薬剤の構造の性質に制限がないことは容易に認めることができる。
【００４４】
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、標的タンパク質の活性を阻害するかまたは発現を阻害するかのいずれかにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書で好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用（例えば、結合）するが、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物もまた、この定義の範囲内に特に包含される。
【００４５】
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、互換的に使用され、それらは、標的タンパク質の活性を阻害するかまたは発現を阻害するかのいずれかにより、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の内容において定義される。本明細書で好ましいアンタゴニストは標的と特異的に相互作用（例えば、結合）するが、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた、この定義の範囲内に特に包含される。ＬＦＡ−１のアンタゴニストにより阻害される好ましい生物学的活性は例えば、それぞれ炎症性疾患または自己免疫疾患と表される望ましくない炎症性障害または免疫応答と関連している。
【００４６】
「直接競合阻害剤」または「直接競合アンタゴニスト」は、生物学的標的分子の活性部位に直接結合して、基質がそれに結合するのを直接的に妨げる生体分子、ペプチドおよび合成小有機分子を包含するリガンドを指す。例えば、ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１の相互作用の直接競合阻害剤は、ＬＦＡ−１に、ＩＣＡＭ−１が結合する部位で結合して、ＩＣＡＭ−１の結合を直接的に妨げる。
【００４７】
「アロステリック阻害剤」は、本明細書で使用される場合、阻害されるべき相互作用の結合部位以外の部位で生物学的標的分子に結合する生体分子、ペプチドおよび合成小有機分子を包含するリガンドを指す。相互作用は、生物学的標的分子の形状を変化させて、生物学的標的分子とその基質との通常の複合体を破壊する。このことが、このような複合体形成の通常の活性の阻害をもたらす。例えば、ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１の相互作用のアロステリック阻害剤は、ＩＣＡＭ−１が結合する部位以外の部位でＬＦＡ−１に結合するが、ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１の相互作用が低減するようにＩＣＡＭ−１の結合部位を破壊する。
【００４８】
生物学的活性薬剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的または間接的相互作用を介して、標的シグナル伝達活性を、標的でないシグナル伝達活性よりも選択的に低減する薬剤の能力を指す。
【００４９】
「Ｔｈ１」および「Ｔｈ２」は、本明細書で使用される場合、それらが産生および応答するサイトカインならびにそれらが関与している免疫応答により区別される２種の異なる細胞型Ｔｈ１およびＴｈ２で見出されるヘルパーＴ細胞を指す。Ｔｈ１細胞は、ＩＦＮ−ｇ、ＴＮＦ−ｂおよびＩＬ−２などの炎症促進性サイトカインを産生し、Ｔｈ２細胞は、サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−１３を産生する。
【００５０】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、新生物状態の治療で有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の一群は、化学療法剤を含む。「化学療法」は、１種または複数の化学療法薬および／または他の薬剤を癌患者に、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬もしくは吸入または坐剤の形態を包含する様々な方法により投与することを意味する。
【００５１】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化する現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態が変化（例えば、大きさの増大）している細胞成長を包含する。
【００５２】
「同時投与」、「〜と組み合わせての投与」という用語およびその文法的同意語は、本明細書で使用される場合、２種以上の薬剤を動物に投与して、両方の薬剤および／またはその代謝産物が同時にその動物中に存在するような投与を包含する。同時投与は、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での時間を違えての投与または両方の薬剤が存在する１つの組成物での投与を包含する。
【００５３】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、これらに限定されないが、下記で定義される疾患治療を包含する目的の用途を達成するのに十分な本明細書に記載されている化合物の量を指す。治療有効量は、目的の用途（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）または治療される被験体および疾患状態、例えば、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに応じて変動し得るが、これは、当業者であれば容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞において特定の応答、例えば、血小板接着および／または細胞移動の低減を誘発する用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択される具体的な化合物、従われる投与計画、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織および担持される物理的送達系に応じて変動する。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」または「緩和」または「改善」は本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、これらに限定されないが、治療的利益および／または予防上の利益を包含する有利な結果または所望の結果を得るための手法を指している。治療的利益とは、治療される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利益は、患者が依然として基礎障害に苦しめられていることもあるが、患者において改善が観察されるように、基礎障害に関連する生理的症状の１つまたは複数を根絶または改善することで達成される。予防的利益に関して、特定の疾患を発症するリスクのある患者に、または疾患の１つまたは複数の生理的症状を報告している患者に、まだこの疾患の診断が下されていなくても、組成物を投与することができる。治療は、生理的症状の進行を予防するために、または基礎障害の進行を予防するために、本発明の製剤を被験体に投与することを包含する。
【００５５】
「治療効果」は、この用語が本明細書で使用される場合、上記の治療的利益および／または予防上の利益を包含する。予防作用には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の症状の発症の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止もしくは反転またはそれらの任意の組合せが包含される。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的使用のため、好ましくは過度の刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織中で使用するのに適した塩を指す。アミン、カルボン酸および他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）において薬学的に許容される塩について詳述している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、または下記で一般的に記載されるように遊離塩基官能基もしくは遊離酸官能基を適切な試薬と反応させることにより別に調製できる。例えば、遊離塩基官能基を、適切な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それらの適切な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩などの金属塩が包含され得る。薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが包含される。代表的なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが包含される。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合は、薬物カルボン酸との直接的な反応により、またはハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用することにより形成される無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンが包含される。
【００５７】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが包含される。薬学的活性物質のためのこのような媒質および薬剤の使用は当分野では周知である。任意の慣用の媒質または薬剤が活性成分と不相容性である場合を除いて、本発明の治療用組成物中でのその使用が企図される。補充の活性成分をまた、組成物中に組み込むことができる。
【００５８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解により本明細書に記載されている生物学的に活性な化合物へ変換され得る化合物を示すことが意味されている。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、被験体に投与されたときには不活性である、即ちエステルであり得るが、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物に、例えば、加水分解により遊離カルボン酸に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生体中で溶解性、組織相容性または遅延放出の利点を示すことが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグに関する論述は、いずれも参照によりその全体が本明細書に援用されるＨｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ
Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に示されている。「プロドラッグ」という用語はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合担体を包含することが意味される。本明細書で記載される場合、活性化合物のプロドラッグは、その改変が日常的な操作で、またはｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて親の活性化合物になるように活性化合物中に存在する官能基を改変することにより調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された場合に切断して遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合している化合物が包含される。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、アルコールまたはアセトアミドの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体、活性化合物中のアミン官能基のホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが包含される。
【００５９】
「局所治療」は、本明細書で使用される場合、薬物が局所的に送達され、全身的送達を介して送達されない免疫障害または炎症性障害の治療を指す。これには、例えば、薬物が胃腸粘膜にＧＩ管の管腔内から送達される胃腸管の範囲内の多くの異なる局所範囲またはいくつかの異なる局所範囲が包含され得る。他の例は、皮膚の治療であり、この場合、薬物を、皮膚上の多くの異なる位置に、またはいくつかの異なる位置に塗布し得、薬物は、皮膚を介しての吸収により、皮膚内および皮膚に隣接する組織に送達される。別法では、薬物を、肛門粘膜に坐剤を介して送達し、下部ＧＩ管の粘膜内およびそれに隣接する組織に上皮表面を介して吸収させることができる。
【００６０】
「局所送達」は、本明細書で使用される場合、薬物化合物が治療的使用の部位に運ばれることを指す。これには例えば、製剤を、治療される皮膚の範囲に直接塗布すること、製剤を治療される皮膚の領域に噴霧すること、製剤を鼻腔内に噴霧または吸入させて、薬物を鼻孔通路に投与すること、または眼に点眼液を点眼して眼を治療することが包含される。本発明では、「局所送達」はまた、胃腸管に運ばれて、薬物が胃腸粘膜と接触し、そこで薬物が周囲組織に吸収されて治療効果を発揮するが、血液循環系からその部位に直接送達されることはないような製剤の経口または経鼻投与を包含する。
【００６１】
「局所組織濃度」は本明細書で使用される場合、ＬＦＡ−１アンタゴニストが送達および吸収されている組織範囲内でのＬＦＡ−１アンタゴニストの濃度を指す。
【００６２】
「被験体」は、哺乳動物、例えば、ヒトなどの動物を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒト治療および獣医学的用途の両方で有用であり得る。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、患者はヒトである。
【００６３】
「ｉｎ  ｖｉｖｏ」という用語は、被験体の体で生じる事象を指す。
【００６４】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」という用語は、被験体の体の外側で生じる事象を指す。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、被験体アッセイの外側で行われる任意のアッセイを包含する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、生細胞または死細胞が使用される細胞ベースのアッセイを包含する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイはまた、無傷の細胞（ｉｎｔａｃｔ  ｃｅｌｌ）は使用されない無細胞アッセイも包含する。
【００６５】
別段に述べられていない限り、本明細書に示されている構造はまた、１個または複数の同位体富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することが意味されている。例えば、水素がジュウテリウムまたはトリチウムに置き換えられていること、または炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素により置き換えられていることを除いて、示されている構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００６６】
本発明の化合物はまた、その化合物を構成する１個または複数の原子のところで不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形物が、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００６７】
範囲が本明細書で、分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性に関して使用される場合、範囲の全ての組合せおよび下位組合せならびにその特定の実施形態が包含されることが意図されている。「約」という用語は、数または数値範囲に関している場合、挙げられている数または数値範囲が実験変動性の範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）の近似であることを意味しているので、数または数値範囲は、例えば、述べられた数または数値範囲の１％から１５％の間で変動し得る。「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」  または  「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）には、記載されている特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」、または「本質的にそれからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」実施形態、例えば、任意の物質の組成、組成物、方法またはプロセスなどの実施形態が包含される。
【００６８】
本明細書で使用される略語は、化学的および生物学的分野の範囲内の慣用の意味を有する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」という用語は、１つまたは複数の官能基で場合により置換される飽和および不飽和両方の、直鎖（非分枝鎖）または分枝鎖脂肪族炭化水素を包含する。当業者には理解されるように、「脂肪族」は、本明細書では、これらに限定されないがアルキル、アルケニル、アルキニル部分を包含することが意図されている。したがって、本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖および分枝鎖のアルキル基を包含する。類似の規則は、「アルケニル」、「アルキニル」などのような他の一般名にも当てはまる。
【００７０】
さらに、本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は置換基および非置換基の両方を包含する。ある種の実施形態では、本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、約１〜６個の炭素原子を有する（置換、非置換、分枝鎖または非分枝鎖）のアルキル基を示すために使用される。
【００７１】
ある種の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある種の他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらになお他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜４個の炭素原子を含有する。したがって具体的な脂肪族基には、例えば、これらに限定されないが、同様に１つまたは複数の置換基を有していてよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分などが包含される。
【００７２】
アルケニル基には、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが包含される。代表的なアルキニル基には、これらに限定されないが、エチニル、２−プロピニルなどが包含される。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「低級アルキレン」という用語は、２つの他の基を一緒に結合する、即ちいずれかの端で例えばメチレン、エチレン、ブチレンなどの別の基に結合されている炭化水素鎖を指す。そのような置換基は、好ましくは、１から１０個の炭素、より好ましくは１から５個の炭素である。そのような基は、好ましくはアミノ、アセチルアミノ（窒素原子を介して結合された低級アルキルカルボニル基）またはシクロ低級アルキル基で置換されていてもよい。後者は、好ましくは全部で３から１０個（結合した炭素を含めて）、より好ましくは３から６個のメチレンを備える飽和炭化水素環を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「脂環式」という用語は、脂肪族および環状化合物の特性を併せ持つ化合物を指しており、これらに限定されないが、１つまたは複数の官能基で場合により置換される単環式もしくは多環式脂肪族炭化水素および架橋シクロアルキル化合物が包含される。
【００７５】
当業者には理解されるように、「脂環式」は、本明細書では、これらに限定されないが、１つまたは複数の官能基で場合により置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を包含することが意図されている。
【００７６】
例示的な脂環式基には、これらに限定されないが、例えば、同様に１つまたは複数の置換基を有していてよいシクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルニル部分などが包含される。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」もしくは「アルキルオキシ」という用語は、酸素原子を通した飽和もしくは不飽和の親分子部分を指す。ある種の実施形態では、アルキル基は、約１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある種の他の実施形態では、アルキル基は、約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、約１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが包含される。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「低級アルコキシ」という用語は、上記でも定義された通り分枝鎖または非分枝鎖であってよく、酸素によって他の基に結合している上記で定義された低級アルキル（即ち、アルキルエーテル）を指す。  
【００７９】
「アルキルアミノ」という用語は、構造−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義された通りのアルキルである）を有する基を指す。「アミノアルキル」という用語は、構造ＮＨ２Ｒ’−（式中は本明細書で定義された通りである）を有する基を指す。ある種の実施形態では、アルキル基は、約１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある種の他の実施形態では、アルキル基は、約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、約  個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノの例には、これらに限定されないが、メチルアミノなどが含まれる。
【００８０】
本発明の化合物の上記脂肪族（およびその他の）部分の置換基の一部の例には、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオが包含され；Ｒｘには独立して、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリール（ここで、上記および本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和であってよく、上記および本明細書に記載されたアリールまたはヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換であってよい）が包含される。一般的に適用できる置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例の項に示された特定の実施形態により具体的に説明する。
【００８１】
一般に、本明細書で使用する「芳香族部分」という用語は、それぞれ置換または非置換であってよい、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定な単環式もしくは多環式の不飽和部分を指す。ある種の実施形態では、「芳香族部分」という用語は、各環原子において環の平面に垂直なｐ−軌道を有し、環内のπ電子の数が（４ｎ＋２）（式中、ｎは整数である）であるヒュッケル則を満たす平面環（ｐｌａｎａｒ  ｒｉｎｇ）を指す。芳香族性についてこれらの基準の１つもしくは全部を満たさない単環式または多環式不飽和部分は、本明細書では「非芳香族」と定義され、「脂環式」という用語に包含される。
【００８２】
一般に、本明細書で使用される場合、「ヘテロ芳香族部分」という用語は、それぞれ置換もしくは非置換であってよく；環炭素原子の代わりに環内にＯ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定な単環式もしくは多環式の不飽和部分を指す。ある種の実施形態では、「ヘテロ芳香族部分」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、各環原子において環の平面に垂直なｐ−軌道を有し、環内のπ電子の数が（４ｎ＋２）（式中、ｎは整数である）であるヒュッケル則を満たす平面環を指す。
【００８３】
また、本明細書で定義された芳香族およびヘテロ芳香族部分は、アルキルまたはヘテロアルキル部分を介して結合されてよく、したがってまた、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族および−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分も包含されることは理解されるであろう。したがって、本明細書で使用される場合、「芳香族もしくはヘテロ芳香族部分」および「芳香族、（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族および（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族」という語句は互換可能である。置換基には、これらに限定されないが、安定な化合物の形成をもたらす上述した置換基のいずれか、例えば脂肪族部分について、または本明細書に開示された他の部分について言及された置換基が包含される。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、当分野におけるこの用語の一般的な意味と大きく相違せず、少なくとも１つの芳香族環を含む不飽和環式部分を指す。ある種の実施形態では、「アリール」は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを包含する１つまたは２つの芳香族環を有する単環式または二環式炭素環系を指す。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、当分野における本用語の一般的意味と大きく相違しておらず、５から１０個の環原子を有し、そのうちの１個の環原子はＳ、およびＮから選択され、０、１または２個の環原子はＳおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素である環状芳香族ラジカルを指し、この際、このラジカルは例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどの環原子のいずれかを介して分子の残りへ結合している。
【００８６】
アリールおよびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は非置換もしくは置換であってよく、この場合、置換は、その上の１つまたは複数の水素原子を、これらに限定されないが：脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘの各々の出現は独立して、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールを包含し、ここで、上記および本明細書に記載された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和であってよく、上記および本明細書に記載された芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールまたは−（アルキル）ヘテロアリール置換基はいずれも置換もしくは非置換であってよい）を包含する任意の１つまたは複数の上記部分で独立して置き換えることを包含することは理解されるであろう。加えて、任意の２つの隣接基は一緒になって、４員、５員、６員または７員の置換または非置換脂環式または複素環式部分を表すことがあることも理解されるであろう。一般に適用できる置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例において示された特定の実施形態により具体的に説明する。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、詳細には３から７個、好ましくは３から１０個の炭素原子を有する基を指す。適切なシクロアルキルには、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくは複素環式部分の場合のように、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘの各々の出現は独立して、これらに限定されないが脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールを包含し、ここで、上記および本明細書に記載された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基は、いずれも置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和であってよく、上記および本明細書に記載された芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換であってよい）を包含する置換基で場合により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが包含される。一般に適用できる置換基の追加の例は、本明細書に記載されている実施例において示された具体的な実施形態により説明する。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、主鎖中の１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を指す。そこで、ヘテロ脂肪族基は、例えば炭素原子の代わりに、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素原子を含有する脂肪族鎖を指す。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖または分枝鎖、そして飽和または不飽和であってよい。ある種の実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の１つまたは複数の水素原子が、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘの各々の出現は独立してこれらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールを包含し、ここで、上記および本明細書に記載された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和であってよく、上記および本明細書に記載された芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換であってよい）を包含する１つまたは複数の部分で独立に置き換えられていることにより置換されている。一般に適用できる置換基の追加の例は、本明細書に記載されている実施例において示された具体的な実施形態により説明する。
【００８９】
本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」または「複素環式」という用語は、ヘテロ脂肪族化合物および環式化合物の特性を併せ持つ化合物を指し、これらに限定されないが、５〜１６個の原子を有する飽和および不飽和の単環式もしくは多環式環系（ここで、少なくとも１つの環原子はＳおよびＮ（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい）から選択されるヘテロ原子であり、環系は場合により本明細書に定義された１つまたは複数の官能基で置換されている）が含まれるがそれらに限定されない。ある種の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」または「複素環式」という用語は、これらに限定されないが、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１から３個の間のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二環式または三環式基を包含する、少なくとも１つの環原子が、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子である（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい）非芳香族の５員、６員もしくは７員環もしくは多環式基を指し、ここで、（ｉ）５員環はそれぞれ０から２個の二重結合を有し、６員環はそれぞれ０から２個の二重結合を有し、７員環はそれぞれ０から３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記の複素環はいずれもアリール環もしくはヘテロアリール環に縮合していてよい。代表的な複素環には、これらに限定されないが、フラニル、ピラニル、ピロリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリルおよびそれらのベンゾ融合誘導体などの複素環が包含される。ある種の実施形態では、「置換複素環またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式」基が利用され、これは、本明細書で使用される場合、その上の１つ、２つもしくは３つの水素原子が、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘの各々の出現は独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールを包含し、ここで、上記および本明細書に記載された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖、飽和または不飽和であってよく、上記および本明細書に記載された芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換であってよい）で独立に、置き換えられていることにより置換されている上記で定義された通りの複素環またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式基を指す。加えて、上記および本明細書に記載された脂環式または複素環式部分はいずれも、それに縮合したアリールまたはヘテロアリール部分を含んでいてよいことは理解されるであろう。
【００９０】
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００９１】
「ハロアルキル」という用語は、それに結合した１、２、もしくは３個のハロゲン原子を有する上記で定義された通りのアルキル基を意味しており、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルなどのような基により例示される。
【００９２】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、第１級（−ＮＨ２）、第２級（−ＮＨＲｘ）、第３級（−ＮＲｘＲｙ）または第４級アミン（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）（式中、ＲｙおよびＲｚは独立に、本明細書に定義された通りの脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である）を指す。アミノ基の例には、これらに限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが包含される。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義された通りの脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族またはヘテロ芳香族部分である）を有する基を指す。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「スルホンアミド」という用語は、一般式−ＳＯ２ＮＲｘＲｙの基（式中、ＲｘおよびＲｙは独立に、水素または本明細書に定義された通りの脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族もしくはアシル部分である）を指す。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「ベンズアミド」という用語は、一般式ＰｈＮＲｘ（式中、Ｒｘは、水素または本明細書に定義された通りの脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族もしくはアシル部分である）の基を指す。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などの用語は、置換および非置換、飽和および不飽和、ならびに直鎖および分枝鎖の基を包含する。同様に、「脂環式」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」などの用語は、置換および非置換、ならびに飽和および不飽和の基を包含する。加えて、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などの用語は、置換基および非置換基の両方を包含する。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「天然アミノ酸」という用語は、天然に生じるタンパク質中に見出される一般に天然に生じるＬ−アミノ酸：グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（ＧＩｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、システイン（Ｃｙｓ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）のいずれか１種を指す。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「非天然アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸ではない全てのアミノ酸を指す。これには、例えば、α−、β−、Ｄ−、Ｌ−アミノ酸残基および一般式：
【００９９】
【化８】
2014132033.tif 000019
［式中、側鎖Ｒは、天然に生じるアミノ酸側鎖以外である］
の化合物が包含される。
【０１００】
より一般的には、本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸を包含する。
【０１０１】
本発明は、エアゾール化形態で送達され得る製剤化ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。詳細には、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、迅速な全身クリアランス速度を有することにより局所治療に特に良好に適している。本発明はまた、本発明のＬＦＡ−１エアゾール製剤を使用して、免疫関連障害を治療および予防する方法を包含する。エアゾール投与により送達される局所ＬＦＡ−１アンタゴニスト治療の利点には、活性化合物の目的部位へのより高濃度の送達、活性化合物の迅速な送達およびより低い全身循環レベルによる低い全身作用が包含される。
【０１０２】
本発明の様々な態様を、下記のサブセクションでさらに詳述する。
【０１０３】
局所エアゾール治療のためのＬＦＡ−１アンタゴニスト組成物
本発明は、免疫関連障害を局所治療するための製剤を包含する。製剤は、被験体にエアゾールを送達するために適した組成物中にＬＦＡ−１アンタゴニストを含む。エアゾール投与に適した組成物には、ＬＦＡ−１アンタゴニストと噴射剤（例えば、定量噴霧吸入器で）との、またはネブライザーで使用するために適した溶液との組合せが包含される。製剤は、活性化合物の送達を促進するか、治療効果を増強するか、二次的作用を有するか、または副作用を最小化する成分などの追加的な成分をさらに包含してもよい。本発明の製剤を以下により十分に説明する。
【０１０４】
本発明のエアゾール製剤は、ＬＦＡ−１アンタゴニストを治療剤として含有する。本発明の一部の実施形態では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、迅速な全身クリアランス速度を有する。ＩＣＡＭとのＬＦＡ−１の相互作用は、全体で様々な全身作用を発揮する。ＬＦＡ−１アンタゴニストを使用しての障害の治療は、例えば投与部位以外の望ましくない位置でのＬＦＡ−１アンタゴニスト活性による望ましくない作用をもたらすこともある。本発明は、全身循環からは急速に除去されるＬＦＡ−１アンタゴニストを利用する。炎症性障害または免疫障害の部位へのエアゾール化送達を利用することにより、望ましくない全身作用は最小化される一方で、局所治療はなお可能である。本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは典型的には、最小の全身ＬＦＡ−１アンタゴニスト活性を有する。一部の実施形態では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、検出不可能な全身ＬＦＡ−１アンタゴニスト活性を有し得る。
【０１０５】
全身クリアランス速度は、当分野で公知の様々な手段により算出することができる。例えば、薬物についてのクリアランス速度を、製剤を投与した後、例えば、単回静脈内注射の後の血漿からの薬物の消失速度に関する薬物濃度時間プロファイルに関して薬物濃度時間プロファイルを分析することから算出することができる。当業者であれば、全身クリアランス速度を算出および測定するための様々な方法を使用することができる。例えば、消失速度を、薬物の放射性標識された形態の吸収、分布、代謝および排泄を分析することにより、ガスクロマトグラフィー（Ｓａｐｉｒｓｔｅｉｎら、１９５５年、Ａｍ．Ｊｏｕｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１８１巻、３３０頁；米国特許第４，９０８，２０２号）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）またはＨＰＬＣ法などの血漿での薬物レベルを測定する他の手段により、測定することができる。他の例として、クリアランス速度は、物質の血漿レベル（血漿試料の分析により決定される）が一定になり、注入速度が血漿からのクリアランス速度とその点で等しくなる平衡が達成されるまで、連続的な静脈内注入により製剤を被験体に導入することにより算出することができる（Ｅａｒｌｅら、１９４６年、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、６２巻、２６２頁から）。
【０１０６】
迅速な全身クリアランスは、肝臓、腎臓または他の臓器でのクリアランスまたは代謝を介し得る。ラットの肝臓を介してのクリアランス速度のデータを、選択された化合物に関して図１に示す（実施例１１も参照されたい）。クリアランスが特定の臓器で生じる場合には、クリアランス速度は、特定の臓器への血流に関連している。化合物が特定の種で除去される機構を知ることにより、他の動物でのクリアランス速度を、相対寸法変換（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｃａｌｉｎｇ）により算出することができる。例えば、本発明の化合物、化合物１２は、ラットの肝臓を介して除去されることが公知である。ラットで算出されたクリアランス速度を元に、化合物のクリアランスを、様々な動物に関して、公知のラットでの血流を他の動物と比較することを元に寸法変換する（ｓｃａｌｅ）ことができる（ＤａｖｉｅｓおよびＭｏｒｒｉｓ、「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎｓ」Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９３年）１０巻：１０９３〜５頁を参照されたい）。本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、ヒトに寸法変換すると心拍出量、肝臓血流または腎臓血流を達成する全身クリアランス速度を有し得る。寸法変換は、心拍出量、肝臓血流または腎臓血流のパーセントに基づき得る。例えば、ラット肝臓血流の１００％は、約５５ｍＬ／分／Ｋｇであり、ヒト肝臓血流の１００％は、約２０ｍＬ／分／ｋｇであろう。一部の実施形態では、本発明の組成物は、肝臓血流の少なくとも５％のクリアランス速度を有する。ヒトでは、これは、１ｍＬ／分／ｋｇのクリアランス速度を意味するであろう。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ヒトでの肝臓血流速度の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％のクリアランス速度を有する（２０ｍＬ／分／ｋｇのヒト肝臓でのクリアランス速度であろう）。さらに他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ヒトでの肝臓血流速度の少なくとも約１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１７５％、２００％、２２０％、２４０％、２６０％、２８０％、３００％、３２０％、３４０％、３６０％、３８０％、４００％、４２０％、４４０％、４６０％、４８０％または５００％のクリアランス速度を有する。
【０１０７】
本発明のクリアランス速度は、約１〜５００ｍＬ／分／ｋｇのヒトに寸法変換されたクリアランス速度を包含し得る。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約１ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約２ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約３ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約５ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約７ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約１０ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約１５ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約２０ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約２５ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約３０ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約４０ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約５０ｍＬ／分／ｋｇ以上の全身クリアランス速度を有し得る。さらに他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍＬ／分／ｋｇの全身クリアランス速度を有し得る。
【０１０８】
本発明の他の態様では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との結合に対して阻害作用を有する。本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストの阻害作用は、ＩＣＡＭ−１をコーティングしたプレートへの直接の細胞結合、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）またはバイオセンサーの使用を包含する様々な当分野で公知の結合アッセイのいずれかを使用して試験することができる。薬物の阻害作用は典型的には、生物学的プロセスの５０％を阻害するためにどれほどの化合物が必要であるかを測定するＩＣ５０値として測定される。別法では、阻害作用は、薬物が機能して所望の作用の５０％を達成する有効濃度を測定するＥＣ５０値として算出することができる。例えば、ＥＣ５０値を測定すると、ＬＦＡ−１を発現するＴ−細胞とＩＣＡＭ−１との結合の阻害を算出することができる。例えば、ＬＦＡ−１を発現することが公知のＴ細胞系を使用して、ＩＣＡＭ−１をコーティングしたプレートへの結合を阻害することにより、ＩＣ５０値を算出することができる。例として、Ｔ−細胞系ＨｕＴ７８（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１６１）を、徐々に濃度を上げたＬＦＡ−１アンタゴニストの存在下で、ＩＣＡＭ−１をコーティングしたプレートに結合させることができる（実施例１を参照されたい）。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１の間の相互作用の直接競合阻害剤である。ＬＦＡ−１アンタゴニストに関する競合結合実験の例は、当分野で記載されている。例えば、その内容が参照により本明細書に明らかに援用される米国特許出願公開第２００５／０１４８５８８号および米国特許仮出願第６０／９９９，５７１号；Ｇａｄｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９５巻、１０８６〜１０８９頁、２００２年およびＫｅａｔｉｎｇら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１５巻、２９０〜３０３頁、２００６年に記載されている。ＥＣ５０またはＩＣ５０を、下記の実施形態において使用することができる。このようなアッセイは、直接競合阻害剤である阻害剤を同定するために使用することができる。
【０１０９】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＩＣＡＭ−１をコーティングしたプレートへのＨｕＴ７８細胞結合を１０μＭ以下のＥＣ５０で阻害する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＩＣＡＭ−１をコーティングしたプレートへのＨｕＴ７８またはジャーカット細胞結合を１μＭ以下のＥＣ５０で阻害する。別法では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＩＣＡＭ−１をコーティングしたプレートへのＨｕＴ７８またはジャーカット細胞結合を１００ｎＭ以下のＥＣ５０で阻害する。一部の他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＩＣＡＭ−１をコーティングしたプレートへのＨｕＴ７８またはジャーカット細胞結合を１０、５または１ｎＭ以下のＥＣ５０で阻害する。選択された式Ｉおよび式ＩＩのＬＦＡ−１アンタゴニストに関するＩＣＡＭ−１へのＨｕＴ７８細胞結合の阻害のデータを図１に示す。
【０１１０】
本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストの阻害作用はまた、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との結合後の公知の下流事象を使用して試験することもできる。例えば、ＩＬ−２は、スーパー抗原スタフエンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）または他の炎症性刺激による刺激後の一次培養においてヒトＴ−細胞から放出されることが公知である。
【０１１１】
一実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＳＥＢで刺激された一次培養において末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＬ−２放出を１０ｍＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０で阻害する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＳＥＢで刺激された一次培養において末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＬ−２放出を１ｍＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０で阻害する。さらに他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＳＥＢで刺激された一次培養において末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＬ−２放出を１００μＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０で阻害する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＳＥＢで刺激された一次培養において末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＬ−２放出を１０μＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０で阻害する。本発明は、ＬＦＡ−１アンタゴニストが、ＳＥＢで刺激された一次培養において末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＬ−２放出を１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭまたは１ｎＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０で阻害する他の実施形態を提供する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＰＢＭＣがＳＥＢで刺激された場合に、２種以上の炎症性サイトカインの放出を１μＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０で同時に阻害する。ＬＦＡ−１アンタゴニストはまた、ＰＢＭＣがＳＥＢで刺激された場合に、２種以上のサイトカインの放出を１００ｎＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０で同時に阻害し得る。さらなる実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＰＢＭＣがＳＥＢで刺激された場合に、ＩＬ−２およびＩＬ−４の放出を５００ｎＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０で同時に阻害する。これは、ＩＬ−２およびＩＬ−４放出がＴｈ１およびＴｈ２リンパ球媒介炎症性疾患において重要な役割を果たすので特に重要である。さらに他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＰＢＭＣがＳＥＢで刺激された場合に、ＩＬ−１（アルファ）、ＩＬ−１（ベータ）、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、インターフェロンガンマ、ＭＩＰ
１（アルファ）、ＭＣＰ−１、ＴＮＦ（アルファ）およびＧＭ−ＣＳＦの放出を１μＭ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０で同時に阻害する。
【０１１２】
ＬＦＡ−１アンタゴニストを、局所治療有効濃度が達成されるように送達する。例えば、治療有効濃度を、約１ｎＭを超えるＬＦＡ−１の局所組織濃度で達成し得る。他の実施形態では、局所治療有効濃度を、約１０ｎＭを超えるＬＦＡ−１の局所組織濃度で達成し得る。一部の他の実施形態では、局所治療有効濃度を、約１００ｎＭを超えるＬＦＡ−１の局所組織濃度で達成し得る。さらに他の実施形態では、局所治療有効濃度を、約１μＭを超えるＬＦＡ−１の局所組織濃度で達成し得る。他の実施形態では、局所治療有効濃度を、約１０μＭを超えるＬＦＡ−１の局所組織濃度で達成し得る。他の実施形態では、局所治療有効濃度を、低い全身レベルを維持しつつ達成する。例えば、一部の実施形態では、約１ｎＭ、約１０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１μＭまたは約１０μＭの局所治療有効濃度を、１μＭ未満の全身薬物濃度を維持しつつ達成する。他の実施形態では、約１ｎＭ、約１０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１μＭまたは約１０μＭの局所治療有効濃度を、１００ｎＭ未満の全身薬物濃度を維持しつつ達成する。さらに他の実施形態では、約１ｎＭ、約１０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１μＭまたは約１０μＭの治療有効濃度を、１０ｎＭ未満の全身薬物濃度を維持しつつ達成する。本発明は、約１ｎＭ、約１０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１μＭまたは約１０μＭの治療有効濃度を、１ｎＭ未満の全身薬物濃度で達成する他の実施形態を提供する。全身薬物濃度は、当分野で公知で、上記で開示された様々な方法のいずれかを使用して血漿濃度により測定することができる。
【０１１３】
本発明の他の態様では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの局所組織濃度を、治療有効レベルで長期間維持する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの局所組織濃度が治療有効レベルで一定の時間量または用量間で維持されることが望まれ得る。局所治療有効レベルを長期間維持することができるＬＦＡ−１アンタゴニストを選択することにより、１日当たり複数回の用量を投与することなく、被験体は治療効果を達成し得る。例えば、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、眼に１％エアゾール化溶液で送達されると、約１μＭを超える局所組織濃度レベルで投与後約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間、眼用薬の１日１回投与を要求すれば十分と考えられる期間存在し得る。本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストの局所投与は、約１％エアゾール化溶液として皮膚に送達されると、約１μＭを超える表皮および真皮中の局所組織濃度レベルを投与後約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間もたらし得る。本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストの局所投与は、肺に約０．１％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％または約１０％エアゾール化溶液として送達されると、１μＭを超える肺での局所局所組織濃度レベルを投与後約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間もたらし得る。局所局所組織濃度レベルは、放射性標識分析などの当分野で公知の様々な方法のいずれかにより測定することができる。
【０１１４】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、１μＭを超える局所組織濃度を被験体への投与後少なくとも２時間有する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、１μＭを超える局所組織濃度を被験体への投与後少なくとも４時間有する。さらに他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、１μＭを超える局所組織濃度を被験体への投与後少なくとも６時間有する。さらなる実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、１μＭを超える局所組織濃度を被験体への投与後少なくとも８時間有する。一部の他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、１μＭを超える局所組織濃度を被験体への投与後少なくとも１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間有する。
【０１１５】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約１μＭを超える局所組織濃度を被験体への投与後少なくとも約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間有する。
【０１１６】
他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約１００ｎＭを超える局所組織濃度を被験体への投与後少なくとも約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間有する。
【０１１７】
さらに他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約１０ｎＭを超える局所組織濃度を被験体への投与後少なくとも約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間有する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストを、約１０ｎＭを超える局所組織濃度レベルで約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間まで維持する。
【０１１８】
本発明はまた、ＬＦＡ−１アンタゴニストが、約１ｎＭを超える局所組織濃度を被験体への投与後少なくとも約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間または約２４時間有する実施形態を提供する。
【０１１９】
ＬＦＡ−１アンタゴニスト化合物
特異的ＬＦＡ−１アンタゴニスト化合物が当分野では以前に記載されており、それらを本発明において使用することができる。例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、その内容がそれぞれ、参照により本明細書に明らかに援用される米国特許第７，３１４，９３８号、米国特許出願公開第２００６／０２８１７３９号、米国特許出願第１２／２８８，３３０号および同時係属米国出願ＷＳＧＲドケット番号第３２４１１−７１２．２０１号、第３２４１１−７０８．２０１号および３２４１１−７１０．２０１号に記載されている。化合物は、これらの参考文献に記載されている通りに合成することができる。
【０１２０】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１の相互作用の直接競合阻害剤である。
【０１２１】
一部の実施形態では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、式（Ｉ）または（ＩＩ）または薬学的に許容されるその塩またはエステルの構造を有する：
【０１２２】
【化９】
2014132033.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲＩＢ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂまたは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【０１２３】
【化１０】
2014132033.tif 000021
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール  ヘテロアルキルヘテロアリール部分、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬ１およびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシルまたは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【０１２４】
本発明の化合物には、下記
【０１２５】
【化１１】
2014132033.tif 000022
【０１２６】
【化１２】
2014132033.tif 000023
ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルが包含される。
【０１２７】
加えて、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、非晶質形態で使用することができるか、またはＬＦＡ−１アンタゴニストは、同時係属出願ドケット番号３２４１１−７１２．１０１に記載されている結晶形のいずれかであってよいことが想定されている。本発明の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１８．２、２１．４、および２２．７度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む化合物１２の形態Ａ；約１２．１、１７．１、および１８．５度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む化合物１２の形態Ｂ；約４．８、１７．８、および２１．５度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む化合物１２の形態Ｃ；約１７．６、２１．７、および２４．８度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む化合物１２の形態Ｄ；約５．１２、８．２６、および１７．８度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを含む化合物１２の形態Ｅ；９０％より高い純度を含む化合物１２の非晶質形態；または任意のその組合せである。
【０１２８】
一部の実施形態では、式Ｉまたは式ＩＩのＬＦＡ−１アンタゴニストは塩である。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩には、これらに限定されないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが包含される。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合は、薬物カルボン酸と直接反応させることにより、またはハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用することにより形成される無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが包含される。一実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストを、本発明の方法では、カルボン酸のナトリウム塩として使用する。
【０１２９】
ＬＦＡ−１への結合に特異的な抗体を本発明では使用することができる。例えばＩＣＡＭ−１などのＣＡＭまたはＬＦＡ−１などの白血球インテグリンの、これらの分子の一方もしくは両方に対して向けられた抗体によるブロッキングは、炎症応答を阻害し得る。先行する研究が、抗ＣＤ１１ａ  ＭＡｂが多くのＴ細胞依存性免疫機能にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、かついくつかの免疫応答にｉｎ  ｖｉｖｏで及ぼす作用について調査している。ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおいて、抗ＣＤ１１ａ  ＭａｂはＴ細胞活性化（Ｋｕｙｐｅｒｓ  Ｔ．Ｗ．、Ｒｏｏｓ  Ｄ．１９８９年「Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ＬＦＡ−１，ＣＲ３  ａｎｄ  ｐ１５０，９５：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｓｐｅｃｔｓ」、Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４０巻：４６１〜４６５頁；Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ａ、Ｄｕｒａｎｄｙ  Ａ、Ｓｔｅｒｋｅｒｓ  Ｇ、Ｇｒｉｓｃｅｌｌｉ  Ｃ．１９８６年「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＦＡ−１  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３６巻、３１９８頁；ｔａｒｇｅｔ  ｃｅｌｌ  ｌｙｓｉｓ  ｂｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ（Ｋｒｅｎｓｋｙら、上記）、免疫コンジュゲートの形成（Ｓａｎｄｅｒｓ  ＶＭ、Ｓｎｙｄｅｒ  ＪＭ、Ｕｈｒ  ＪＷ、Ｖｉｔｅｔｔａ  ＥＳ．、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｂ  ａｎｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３７巻：２３９５頁（１９８６年）；Ｍｅｎｔｚｅｒ  ＳＪ、Ｇｒｏｍｋｏｗｓｋｉ  ＳＨ、Ｋｒｅｎｓｋｙ  ＡＭ、Ｂｕｒａｋｏｆｆ  ＳＪ、Ｍａｒｔｚ  Ｅ．、１９８５年「ＬＦＡ−１  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｏｍｏｔｙｐｉｃ  ａｄｈｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ｂ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３５巻：９頁）およびＴ細胞の血管内皮への接着（Ｌｏ  ＳＫ、Ｖａｎ  Ｓｅｖｅｎｔｅｒ  ＧＡ、Ｌｅｖｉｎ  ＳＭ、Ｗｒｉｇｈｔ  ＳＤ．、Ｔｗｏ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８  ａｎｄ  ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔｏ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｂｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄｓ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４３巻：３３２５頁（１９８９年））を阻害する。２種の抗ＣＤ１１ａ  Ｍａｂ、ＨＩ  １１１およびＧ４３−２５Ｂは、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ／ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手できる。抗ネズミモノクローナル抗体Ｍ１７は、ヒト疾患および治療のマウスモデルにおいてＬＦＡ−１媒介障害の治療に関して研究されている（米国特許第５，６２２，７００号明細書）。加えて、Ｆ８．８、ＣＢＲ  ＬＦＡ  １／９、ＢＬ５、Ｍａｙ．０３５、ＴＳ１／１１、ＴＳ１／１２、ＴＳ１／２２、ＴＳ２／１４、２５−３−１、ＭＨＭ２およびエファリズマブを包含する研究は、ＩＣＡＭの結合と白血球機能をブロックする際にこれらの抗体が占めたＬＦＡ−１上の結合部位の範囲を評価した。Ｌｕ，Ｃ；Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．；Ｓａｌａｓ，Ａ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．２００４年、「Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ，ａｎｄ  Ａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｉ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ＬＦＡ−１」Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．、１７３巻：３９７２〜３９７８頁およびその中の参考文献を参照されたい。詳細には、エファリズマブでのＬＦＡ−１の＞９０％占有は、臨床試験においてＰＡＳＩスコアで５０％を超える臨床改善をもたらすことが判明しており、エファリズマブの効力を証明している（Ｄ．Ｌ．Ｍｏｒｔｅｎｓｏｎら  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００５年；４５巻：２８６〜２９８頁、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ  Ｄｏｓｅｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ」を参照されたい）。
【０１３０】
ペプチドもまた、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用を減少させる際に使用するために調査されており、これらは、本発明で使用することができる。ＩｇＧのＦｃ領域を含有していないポリペプチドは、米国特許第５，７４７，０３５号に記載されており、これらは、ＬＦＡ−１媒介障害、詳細には糖尿病性網膜症を治療するために使用することができる。第１はＩＣＡＭ−１の調節因子であり、第２はＬＦＡ−１から得た配列を備えたブロッキングペプチドである二重ペプチドの使用は、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用を減少させるために米国特許第５，８４３，８８５号に記載されている。環状ペプチドは、ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤として米国特許第６，６３０，４４７号に記載されている。
【０１３１】
低分子アンタゴニスト、例えば、ＬＦＡ−１のＣＤ１１ａドメインに結合するスタチンを本発明では使用することができる。Ｋａｌｌｅｎ，Ｊ．、Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈ，Ｋ．、Ｒａｍａｇｅ，Ｐ．、Ｇｅｙｌ，Ｄ．、Ｋｒｉｗａｃｋｉ，Ｒ．、Ｌｅｇｇｅ，Ｇ．、Ｃｏｔｔｅｎｓ，Ｓ．、Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．およびＨｏｍｍｅｌ，Ｕ．、１９９９年「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ＬＦＡ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｕｐｏｎ  ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＣＤ１１ａ
Ｉ−ｄｏｍａｉｎ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２９２巻：１〜９頁；およびＷｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．、Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈ，Ｋ．、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｖ．、Ｋａｍａｔａ，Ｔ．、Ｋａｌｌｅｎ，Ｊ．、Ｂｒｕｎｓ，Ｃ．、Ｃｏｔｔｅｎｓ，Ｓ．、Ｔａｋａｄａ，Ｙ．およびＨｏｍｍｅｌ，Ｕ．、２００１年、Ｓｔａｔｉｎｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−１  ｂｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｓｉｔｅ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、７巻：６８７〜６９２頁；およびＦｒｅｎｅｔｔｅ，Ｐ．Ｓ．２００１年「Ｌｏｃｋｉｎｇ  ａ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｔｉｎｓ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３４５巻：１４１９〜１４２１頁を参照されたい。メビノリン／コンパクチンモチーフに由来する分子もまた、ＬＦＡ−１に対する活性を示す。Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈ，Ｋ．、Ｈｏｍｍｅｌ，Ｕ．およびＷｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．２００２年「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｇｅｎ−１」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７巻：１０５９０〜１０５９８頁および米国特許第６，６３０，４９２号を参照されたい。
【０１３２】
加えて、当分野で認められている他の公知のＬＦＡ−１アンタゴニストを本発明では使用することができる。例えば、ヒダントインをベースとする阻害剤のファミリーをＬＦＡ−１アンタゴニストとして使用できる。Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ａ．、Ｊｅａｎｆａｖｒｅ，Ｄ．Ｄ．、ＭｃＮｅｉｌ，Ｄ．Ｗ．、Ｗｏｓｋａ，Ｊ．Ｒ．Ｊｒ．、Ｒｅｉｌｌｙ，Ｐ．Ｌ．、Ｍａｉｎｏｌｆｉ，Ｅ．Ａ．、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋ．Ｍ．、Ｎａｂｏｚｎｙ，Ｇ．Ｈ．、Ｚｉｎｔｅｒ，Ｒ．、Ｂｏｒｍａｎｎ，Ｂ．−Ｊ．およびＲｏｔｈｌｅｉｎ，Ｒ．、１９９９年、「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ＬＦＡ−１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６３巻：５１７３〜５１７７頁を参照されたい。これらの化合物は、ＬＦＡ−１のアロステリック阻害剤であると考えられる。他の例として、新規なｐ−アリールチオシンナミドのファミリーは、ＬＦＡ−１のアンタゴニストとして作用し得る。Ｌｉｕ，Ｇ．；Ｌｉｎｋ，Ｊ．Ｔ．；Ｐｅｉ，Ｚ．；Ｒｅｉｌｌｙ，Ｅ．Ｂ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｂ．；Ｍａｒｓｈ，Ｋ．Ｃ．；Ｏｋａｓｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｆ．；ｖｏｎ
Ｇｅｌｄｅｒｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｏｒｍｅｓ，Ｍ．；Ｆｏｗｌｅｒ，Ｋ．；Ｇａｌｌａｔｉｎ，Ｍ．、２０００年、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｐ−ａｒｙｌｔｈｉｏ  ｃｉｎｎａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−１／ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｃｋｅｔ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａｎ  ａｎｉｌｉｎｏ  ｄｉａｒｙｌ  ｓｕｌｆｉｄｅ
ｌｅａｄ．」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３巻、４０１５〜４０３０頁を参照されたい。
【０１３３】
低分子阻害剤の他のファミリーは、刊行物（Ｇａｄｅｋ，Ｔ．Ｒ．、Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｄ．Ｊ．、ＭｃＤｏｗｅｌｌ，Ｒ．Ｓ．、Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｍ．Ｓ．、Ｍａｒｓｔｅｒｓ，Ｊ．Ｃ．Ｊｒ．、Ｐａｒｉｓ，Ｋ．Ｊ．、Ｏａｒｅ，Ｄ．Ａ．、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｅ．、Ｌａｄｎｅｒ，Ｃ．、Ｚｉｏｎｃｈｅｃｋ，Ｋ．Ａ．、Ｌｅｅ，Ｗ．Ｐ．、Ｇｒｉｂｌｉｎｇ，Ｐ．、Ｄｅｎｎｉｓ，Ｍ．Ｓ．、Ｓｋｅｌｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．、Ｔｕｍａｓ，Ｄ．Ｂ．、Ｃｌａｒｋ，Ｋ．Ｒ．、Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｓ．Ｍ．、Ｂｅｒｅｓｉｎｉ，Ｍ．Ｈ．、Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．Ｇ．およびＢｏｄａｒｙ，Ｓ．Ｃ．２００２年、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ＬＦＡ−１  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＣＡＭ−１  ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｔｏ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９５巻：１０８６〜１０８９頁およびオンライン上の補足材料を参照されたい）ならびに米国特許第６，８７２，７３５号、米国特許第６，６６７，３１８号、米国特許第６８０３３８４号、米国特許第６，５１５，１２４号、米国特許第６３３１６４０号を包含する特許および米国特許出願公開第２００２０１１９９９４号、米国特許出願公開第２００４００５８９６８号、米国特許出願公開第２００５００８０１１９号、ＷＯ９９／４９８５６、ＷＯ００／２１９２０、ＷＯ０１／５８８５３、ＷＯ０２／５９１１４、ＷＯ０５／０４４８１７などを包含する特許出願に開示されている。挙げられた参考文献全ての内容は、その全体が参照により援用される。
【０１３４】
ＬＦＡ−１アンタゴニストのエアゾール化
本発明は、免疫関連障害の局所治療のために利用することができる。製剤は、ＬＦＡ−１アンタゴニストを、被験体へのエアゾール化送達のために適している組成物で含有する。エアゾール化のためのＬＦＡ−１アンタゴニスト製剤は、噴射剤との組合せで（例えば、定量噴霧吸入器で）、様々なネブライザーのいずれかの使用を介して、または乾燥粉末吸入器を介して達成することができる。製剤は、活性化合物の送達を促進するか、治療効果を増強するか、二次的作用を有するか、または副作用を最小化する成分などの追加的な成分をさらに包含してもよい。このような製剤により、ＬＦＡ−１アンタゴニストを、これらに限定されないが、眼、喉、肺、皮膚、膣粘膜および肛門粘膜などの投与部位に効率的に送達することができる。
【０１３５】
一態様では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニスト化合物を、エアゾール化送達のための噴射剤と混合することができる。活性薬物と噴射剤との組合せを典型的には、噴射定量噴霧吸入器としても公知の加圧定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）に入れる。エアゾール製剤を、当分野では周知のＭＤＩにパッケージングすることができる（例えば、Ｓｔｅｉｎ  ＳＷら、「Ｒｅｉｎｖｅｎｔｉｎｇ  Ｍｅｔｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ：  Ｆｒｏｍ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ＣＦＣ  ＭＤＩｓ  ｔｏ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ＨＦＡ  ＭＤＩｓ，」Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００３年、３巻：４６〜５１頁を参照されたい）。適切な加圧定量噴霧吸入器には、これらに限定されないが、３Ｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なものが包含される。エアゾールは、バルブが開いて、液体噴射剤がキャニスターから噴出し得る場合に生じる。薬物は、噴射剤中に懸濁しているか、噴射剤中に溶解している小さな粒子に含有されている。典型的には、噴射剤は、デバイスから出ると蒸発する。
【０１３６】
定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）製剤は、当分野では周知である。これらは典型的には、噴射剤または噴射剤混合物中の活性物質の懸濁液または溶液からなり、溶媒および界面活性剤および保存剤などの他の任意選択の成分を含有する。ＭＤＩ製剤は、必要に応じて活性物質を分配し得るバルブを備えた適切な加圧容器中に貯蔵される。全ての薬物製品と同様に、これらは、安全性および効力に関する規制当局による審査を受けて、その後、ヒトで使用するために販売することができる。しかしながら、典型的には単一剤形を含有する経口製品または注射用製品とは異なり、ＭＤＩで使用するためのエアゾール製剤は、単一の容器中に複数の用量を、例えば、数十またはさらには数百の用量を含有することがあり、これらがそれぞれ、均質な送達用量および確実な粒径均質性で送達されなければならない。さらに、ＭＤＩ製剤は、患者の使用条件のあらゆる様式を模すための温度および湿度の過酷な条件下での長期の貯蔵期間、例えば２年間から３年間の後でも、用量を均質に送達できなければならない。
【０１３７】
本発明による製剤は、ＭＤＩデバイス中で使用するための高度に安定な懸濁液を形成するキャニスターに装填することができる。製剤は、懸濁された粒子の粒子成長または形態変化を実質的に示さない。また、懸濁粒子がキャニスターまたはバルブ表面に堆積する問題はないか、実質的にないので、製剤を、高い送達用量均質性で適切なＭＤＩデバイスから放出することができる。本発明の製剤は、例えば、米国および欧州薬局方に記載されている送達用量均質性に関する公定要求に合っている。例えば、本発明の製剤は、ＵＳＰ２６−ＮＦ２１チャプター「Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ」に記載された要求に合っている。
【０１３８】
他の態様では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニスト化合物を、エアゾール化送達のためのネブライザーと組み合わせることができる。ネブライザーは、溶液または懸濁液から微細なミストを作り出し、これを患者が吸入する。様々なタイプのネブライザーが存在し、例えば、その全体が本明細書に援用されるＬｌｏｙｄらに付与された米国特許第５，７０９，２０２号に記載されている。主に１から５μｍの質量中央平均直径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉｕｍ  ａｖｅｒａｇｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有するＬＦＡ−１アンタゴニストエアゾールの形成が達成され得る場合に、ネブライザーは、本発明の方法および製剤で使用するために適している。こうして選択されるネブライザーは、治療的に有効で、患者に十分に許容されるＬＦＡ−１アンタゴニストエアゾールの発生を可能にするように調節された塩分、浸透圧強度およびｐＨを有する製剤を効率的にエアゾール化できなければならない。ネブライザー（ｎｅｇｕｌｉｚｅｒ）は、エアゾール化し得る最小の体積を有し、感染部位にＬＦＡ−１アンタゴニストの有効用量をまだ送達することができる製剤を取り扱うことができなければならない。加えて、エアゾール化製剤は、気道の機能性を損なってはならず、舌または口への不適切な送達または肺もしくは気道の刺激または気管支痙攣の誘発などの望ましくない副作用を最小化しなければならない。
【０１３９】
ジェットネブライザーは、空気流を薬物含有レザバーに噴射して、吸入可能な液滴を生じさせる加圧空気源を使用する。電子ネブライザーは、プレートまたはメッシュの機械的な振動により液滴を生じさせ、ジェットネブライザーよりもかなりコンパクトである。超音波ネブライザーは、圧電性結晶によるＬＦＡ−１アンタゴニスト水溶液の剪断を利用する。適切なネブライザーには、これらに限定されないが、Ｒｅｓｉｒｏｎｉｃｓ  ｉ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｐａｒｉ  ｅ−Ｆｌｏｗ（登録商標）、Ｏｍｒｏｎ  ＭｉｃｒｏＡｉｒおよびＡｅｒｏｇｅｎ  Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）が包含される。
【０１４０】
本発明に適した噴射剤の例には、これらに限定されないが、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）などのアルカンガス、気体エーテル、ハロゲン化物含有ガス、希ガス、圧縮空気、窒素もしくは酸素などの不活性ガス、乾燥空気、通常の空気（例えば、大気）、泡またはこれらの組合せが包含される。ＣＦＣは、オゾン層の減損により、実際には除外されている。しかしながら、ＣＦＣおよび非ＣＦＣエアゾール噴射剤の両方を、本発明の組成物および方法で使用することができる。
【０１４１】
本発明によるエアゾール製剤で使用するために適した噴射剤は、通常、定量エアゾールで使用し得る圧力液化噴射剤、例えば、トリクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ１１）、ジクロロジフルオロメタン（Ｆ１２）、モノクロロトリフルオロメタン（Ｆ１３）、ジクロロ−モノフルオロメタン（Ｆ２１）、モノクロロジフルオロメタン（Ｆ２２）、モノクロロモノフルオロメタン（Ｆ３１）、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１１３）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１１４）、１−クロロ−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン（Ｆ１１５）、２，２−ジクロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１２３）、１，２−ジクロロ−１，１，２−トリフルオロエタン（Ｆ１２３ａ）、２−クロロ−１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４）、２−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（Ｆ１２４ａ）、１，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエタン（１３２ｂ）、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロエタン（Ｆ１３３）、２−クロロ−１，１，１−トリフルオロエタン（Ｆ１３３ａ）、１、１−ジクロロ−１−フルオロエタン（Ｆ１４１ｂ）および１−クロロ−１，１−ジフルオロエタン（Ｆ１４２ｂ）などのフルオロクロロカーボン、プロパン、ブタンおよびイソブタンなどのアルカン、オクタフルオロプロパン（Ｆ２１８）などのフッ素化アルカンおよび詳細には、ジフルオロメタン（ＨＦＡ３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ１２５）、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，２−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３）、１，１，１−トリフルオロエタン（ＨＦＡ１４３ａ）、ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）などのヒドロフルオロアルカンなどのいずれかであってよい。
【０１４２】
ガス噴射剤は、組成物の全重量に対して、０．１重量％から５０重量％の範囲の割合で存在し得る。ガス噴射剤は、組成物の全重量に対して、約０．５重量％から３０重量％、１重量％から２０重量％、１．５重量％から１０重量％、２重量％から９重量％、２．５重量％から８重量％、３重量％から７重量％または約４重量％から６重量％の範囲の割合で存在し得る。ガス噴射剤の重量は、容器の秤量および容器内の圧力の測定（例えば、ＰＳＩまたは大気中）を包含する当分野で公知の手段を使用して測定することができる。
【０１４３】
さらに他の態様では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニスト化合物を、乾燥粉末形態でエアゾール化することができる。乾燥粉末製剤は典型的には、製剤を、肺の肺胞領域内に堆積するために好ましい範囲内の、典型的には約０．５μｍから５μｍの範囲内の粒径を有する乾燥、通常は凍結乾燥された形態で含む。好ましいサイズ範囲内の製剤の呼吸可能な粉末を、ジェットミル、噴霧乾燥、溶媒沈殿などの様々な慣用の技術により製造することができる。治療薬を、小さな粉末粒子としての粉末形態で製造し、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用して吸入する。ＤＰＩデバイスの例には、これらに限定されないが、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）／Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）およびＴｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標）が包含される。
【０１４４】
吸入薬または薬学的に許容されるその塩を、例えば、微粉化、噴霧乾燥、超臨界流体技術などにより、例えば、直径約１００ミクロン以下までの慣用のジェットミル微粉化により微粒子で製造することができる。それというのも、より大きな粒子は、容器のバルブまたはオリフィスを詰まらせることがあるためである。一部の実施形態では、粒径は、直径で約２５ミクロン未満である。微細な固体粉末の粒径は、生理学的理由で、直径で約２５ミクロン未満および約１０ミクロン未満であるべきである。吸入療法のための粉末の粒径は、約２から１０ミクロンの範囲であってよい。製造されたエアゾールが適用される使用により要求されない限り、粒径に対して下限はない。粉末が固体医薬品である場合、粒径の下限は、体組織上または体組織中に容易に吸着および保持される粒径である。直径で約０．５ミクロン未満の粒子を吸入により投与すると、患者がこれらを吐き出す傾向がある。
【０１４５】
賦形剤
医薬組成物は、１種または複数の不活性賦形剤を包含してよく、これには、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、酸、塩基、塩、油／水エマルションなどの乳剤、鉱油および植物油などの油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌溶液、錯化剤、崩壊剤などが包含される。緩衝剤は典型的には、生理学的ｐＨであり、より詳細には、典型的には、標的組織のｐＨに緩衝化される。
【０１４６】
一部の賦形剤は：水、リン酸緩衝生理食塩溶液、Ｍｉｇｌｙｏｌ８４０の商品名で入手可能な中鎖脂肪酸のプロピレングリコールジエステル（Ｈｕｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．から）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２の商品名で入手可能な中鎖脂肪酸のトリグリセリドエステル（Ｈｕｌｓから）；Ｖｅｒｔｒｅｌ  ２４５の商品名で入手可能なペルフルオロジメチルシクロブタン（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ
Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．から）；オクタフルオロシクロブタンの商品名で入手可能なペルフルオロシクロブタン（ＰＣＲ  Ｇａｉｎｓｖｉｌｌｅ、Ｆｌａ．から）；ＥＧ  ４００の商品名で入手可能なポリエチレングリコール（ＢＡＳＦ  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．から）；メントール（Ｐｌｕｅｓｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｎｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．から）；ラウログリコールの商品名で入手可能なプロピレングリコールモノラウレート（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｅｌｍｓｆｏｒｄ、Ｎ．Ｙ．から）、トランスクトールの商品名で入手可能なジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）；Ｌａｂｒａｆａｃ  Ｈｙｄｒｏ  ＷＬ  １２１９の商品名で入手可能な中鎖脂肪酸のポリグリコール化グリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）；エタノール、メタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール；入手可能なユーカリ油（Ｐｌｕｓｅｓ−Ｓｔａｕｆｆｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから）：およびその混合物である。
【０１４７】
本発明の化合物には、アミノ酸酸導体が包含される。１つの界面活性剤は、化合物のナトリウム塩形態であってよく、これには、一ナトリウム塩形態が包含され得る。適切なナトリウム塩界面活性剤は、高い重合速度、送達に適した小さく生じた粒径、良好な重合収率、凍結解凍および貯蔵寿命安定性を包含する安定性、表面張力特性の改善ならびに潤滑特性を包含する望ましい特性を基に選択することができる。
【０１４８】
一実施形態では、エタノールを本発明で、製剤を溶かすのに十分な量で噴射剤と共に使用する。ある種のエタノール最小量が、定量ディスペンサーからの薬物の一定かつ予測可能な送達をもたらすために望ましいことがある。この最小レベルは、製剤全体に対して約１重量％であり、許容できる限界の薬物送達をもたらす。エタノールの量が増えると通常、薬物送達特性が改善される。しかしながら、製剤中での薬物結晶成長を防ぐために、エタノールの濃度を制限することが望ましいことがある。
【０１４９】
その全体が参照により本明細書に援用されるＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第７版、１９９７年および第８版、２０００年は、本発明の組成物中で使用するのに適したスキンケア組成物で一般に使用される幅広い様々な化粧品用および薬学的成分を記載している。この参照文献中に開示されているこれらの機能群の例には：吸収剤、研磨剤、固化防止剤、消泡剤、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤、生物学的添加物、緩衝剤、増量剤、キレート剤、化学的添加物、着色剤、化粧品用収斂剤、化粧品用殺生物剤、変性剤、薬物収斂剤、外用鎮痛剤、フィルム形成剤、香料成分、湿潤剤、乳白剤、ｐＨ調節剤、柔軟剤、保存剤、還元剤、皮膚用脱色剤、皮膚調節剤（軟化剤、湿潤剤、その他（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ）および閉塞剤（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ））、皮膚保護剤、溶媒、気泡増強剤、ヒドロトロープ、可溶化剤、ステロイド抗炎症剤、界面活性剤／乳化剤、懸濁化剤（非界面活性剤）、日焼け止め剤、局所鎮痛剤、紫外線吸収剤、ＳＰＦ増強剤、増粘剤、防水剤および粘度増強剤（水性および非水性）が包含される。
【０１５０】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤には、これらに限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびその混合物が包含される。即ち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を使用することができるか、または少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。
【０１５１】
一実施形態では、エアゾール製剤は、薬物の安定な懸濁液の維持とさらには計量バルブの潤滑を促進するなどの目的のために、薬学的に適した界面活性剤をさらに含有する。本発明の製剤は、容易な分散性を維持するための界面活性剤は必要としない。したがって、界面活性剤を、場合により医薬品と噴射剤との表面および界面の張力を低減するために加えることもできる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤には、これらに限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびその混合物が包含される。即ち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を使用することができるか、または少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。
【０１５２】
界面活性剤は、医薬品と無反応性であり、医薬品、賦形剤および噴射剤の間の表面張力を実質的に低下させ、かつ／またはバルブ潤滑剤として作用する任意の適切な無毒性化合物であってよい。一部の界面活性剤は：Ｍｅｄｎｉｑｕｅ  ６３２２およびＥｍｅｒｓｏｌ  ６３２１の商品名で入手可能なオレイン酸（Ｃｏｇｎｉｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｏｈｉｏから）；塩化セチルピリジニウム（Ａｒｒｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．  Ｗｅｓｔｗｏｏｄ、Ｎ．Ｊ．から）；Ｅｐｉｋｕｒｏｎ  ２００の商品名で入手可能な大豆レシチン（Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｄｅｃａｔｕｒ、Ｉ１１．から）；Ｔｗｅｅｎ  ２０の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．から）；Ｔｗｅｅｎ  ６０の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＩＣＩから）；Ｔｗｅｅｎ  ８０の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ＩＣＩから）；Ｂｒｉｊ  ７６の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル（ＩＣＩから）；Ｂｒｉｊ  ９２の商品名で入手可能なポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（ＩＣＩから）；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０  Ｒｌの商品名で入手可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー（ＢＡＳＦから）；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−９２、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−１２１およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ  ６８の商品名で入手可能なポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ＢＡＳＦから）；Ａｌｋａｓｕｒｆ  ＣＯ−４０の商品名で入手可能なヒマシ油エトキシレート（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ  Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａから）；およびその混合物である。
【０１５３】
適切な親水性界面活性剤は通常、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得るが、適切な親油性界面活性剤は一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン両親媒性化合物の相対親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験パラメーターが、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油中でより高い溶解性を有し、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液でより高い溶解性を有する。親水性界面活性剤は通常、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、さらにＨＬＢ尺度が通常は当てはまらないアニオン化合物、カチオン化合物または双性イオン化合物と考えられる。同様に親油性（即ち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は単に、工業用、薬学的および化粧品用エマルションの形成を可能にするために一般的に使用される大まかな指標である。
【０１５４】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性であってよい。適切なイオン界面活性剤には、これらに限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルサルフェートの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにその混合物が包含される。
【０１５５】
前記の群のうち、イオン界面活性剤には、例えば：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルサルフェートの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジグリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が包含される。
【０１５６】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ラクチル酸ステアロイル、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テルアセチルサルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
【０１５７】
親水性非イオン界面活性剤には、これらに限定されないが、アルキルグリコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エステル交換反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、それらの誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびそれらの誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオールとトリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換反応生成物が包含され得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトールまたは糖類であってよい。
【０１５８】
他の親水性非イオン界面活性剤には、制限ではないが、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズならびにポロキサマーが包含される。
【０１５９】
適切な親油性界面活性剤には、例に過ぎないが、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換反応生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が包含される。この群の内で、親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびそれらの混合物が包含されるか、またはそれは、ポリオールと植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換反応生成物である。
【０１６０】
界面活性剤は、その使用が他の点で禁忌でない場合に、本発明の任意の製剤中で使用することができる。本発明の一部の実施形態では、界面活性剤の不使用または限定された群の界面活性剤の使用が望ましいことがある。本発明によるエアゾール製剤は、界面活性剤を含有しないか、実質的に含有しなくてよく、即ち、界面活性剤約０．０００１重量％未満を含有する。これは特に、上記の通りクロモンを使用する場合である。しかしながら、所望の場合には、製剤は、オレイン酸、レシチン、ソルビタントリオレエート、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ−オレエート、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレン／エチレンジアミンブロックコポリマー、エトキシ化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）ヒマシ油などのエアゾール製剤で慣用的に使用される界面活性剤を含有することができ、その際、界面活性剤の割合は、存在する場合には、製剤全体に対して、約０．０００１から１重量％、詳細には、約０．００１から０．１重量％であってよい。他の適切な界面活性剤／乳化剤は、当業者には公知であり、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２巻、７版（１９９７年）に列挙されている。
【０１６１】
他の適切な水性ビヒクルには、これらに限定されないが、リンガー液および等張性塩化ナトリウムが包含される。水性懸濁液には、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントゴムならびにレシチンなどの湿潤剤などの懸濁化剤が包含され得る。水性懸濁液のための適切な保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが包含される。
【０１６２】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができるキレート剤には、これらに限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、ＥＤＴＡ三ナトリウム、アルブミン、トランスフェリン、デスフェロキサミン、デスフェラール、デスフェロキサミンメシレート、ＥＤＴＡ四ナトリウムおよびＥＤＴＡ二カリウム、メタケイ酸ナトリウムまたはこれらの任意の組合せが包含される。
【０１６３】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる保存剤には、これらに限定されないが、プライト（ｐｕｒｉｔｅ）、過酸化物、過ホウ酸塩、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウムを包含する塩化アルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベンが包含される。
【０１６４】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる滑沢剤には、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油（ｌｉｇｈｔ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天またはその混合物が包含される。
【０１６５】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる増粘剤には、これらに限定されないが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ネオペンタン酸イソデシル、スクアレン、鉱油、Ｃ１２〜Ｃ１５ベンゾエートおよび水素化ポリイソブテンが包含される。一部の実施形態では、非イオン増粘剤などの最終生成物の他の化合物を分解しないであろう薬剤を使用する。追加の増粘剤の選択は、十分に当業者の技能の範囲内である。
【０１６６】
皮膚調節剤は、皮膚軟化剤、湿潤剤および保湿剤であってよい。湿潤剤は、その吸湿性により水の保持を促進する保湿剤である。適切な皮膚調節剤には、尿素；グアニジン；アロエベラ；グリコール酸ならびにアンモニウムおよび第４級アルキルアンモニウムなどのグリコール酸塩；乳酸ならびに乳酸ナトリウム、乳酸アンモニウムおよび乳酸第４級アルキルアンモニウムなどの乳酸塩；ソルビトール、グリセロール、マンニトール、キシリトール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどのポリマーグリコールなどのポリヒドロキシアルコール；アルコキシル化グルコースなどの炭水化物；デンプン；デンプン誘導体；グリセリン；ピロリドンカルボン酸（ＰＣＡ）；ラクトアミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；揮発性シリコーン油；非揮発性シリコーン油；およびその混合物が包含される。適切なシリコーン油は、ポリジアルキルシロキサン、ポリジアリールシロキサン、ポリアルクアリールシロキサンおよび３から９個のケイ素原子を有するシクロメチコーンであってよい。
【０１６７】
皮膚軟化剤は、皮膚の平滑化および柔軟化を助け、またその粗さ、ひび割れまたは刺激を低減し得る油性物質または油物質である。典型的な適切な皮膚軟化剤には、５０から５００センチポアズ（ｃｐｓ）の範囲の粘度を有する鉱油、ラノリン油、ヤシ油、カカオ脂、オリーブ油、アーモンド油、マカダミアナッツ油、アロエベラリポキノンなどのアロエ抽出物、合成ホホバ油、天然ソノーラホホバ油、サフラワー油、トウモロコシ油、液体ラノリン、綿実油および落花生油が包含される。一部の実施形態では、皮膚軟化剤は、Ｈｅｎｋｅｌ  ＫＧａＡからＭｙｒｉｔｏｌ  ３３１の商品名で販売されているカカオ脂のモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物であるココグリセリドまたはＨｅｎｋｅｌ  ＫＧａＡからＣｅｔｉｏｌ  ＯＥの商品名で入手可能なジカプリリルエーテル（Ｄｉｃａｐｒｙｌｙｌ  Ｅｔｈｅｒ）またはＦｉｎｅｔｅｘからＦｉｎｓｏｌｖ  ＴＮの商品名で販売されているＣ１２〜Ｃ１５アルキル安息香酸エステルである。他の適切な皮膚軟化剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＤＣ  ２００  Ｆｌｕｉｄ  ３５０、シリコーン液である。
【０１６８】
他の適切な皮膚軟化剤には、スクアラン、ヒマシ油、ポリブテン、スイートアーモンド油、アボカド油、テリハボク油、リシン油、酢酸ビタミンＥ、オリーブ油、ジメチロポリシロキサンおよびシクロメチコーンなどのシリコーン油、リノレン酸アルコール、オレイルアルコール、小麦麦芽の油などの穀類胚芽の油、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸デシル、アセチルグリセリド、（Ｃ１２〜Ｃ１５）アルコールのオクタン酸エステルおよび安息香酸エステル、グリコールおよびグリセリルのものなどのアルコールおよびポリアルコールのオクタン酸エステルおよびデカン酸エステル、アジピン酸イソプロピルなどのリシノール酸エステル、ラウリン酸ヘキシルおよびドデカン酸オクチル、マレイン酸ジカプリリル、水素化植物油、フェニルトリメチコーン、ホホバ油およびアロエベラ抽出物が包含される。
【０１６９】
周囲温度で固体または半固体である他の適切な皮膚軟化剤を使用することができる。このような固体または半固体の化粧品用皮膚軟化剤には、二ラウリン酸グリセリル、水素化ラノリン、ヒドロキシル化ラノリン、アセチル化ラノリン、ワセリン、ラノリン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、乳酸ミリスチル、セチルアルコール、イソステアリルアルコールおよびラノリン酸イソセチルが包含される。１種または複数の皮膚軟化剤が場合により製剤中に包含されていてもよい。
【０１７０】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる抗酸化剤には、これらに限定されないが、プロピル、没食子酸のオクチルおよびドデシルエステル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ、通常、オルトおよびメタ異性体の混合物として購入）、緑茶抽出物、尿酸、システイン、ピルベート、ノルジヒドログアイアレチン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビルおよびアスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸の塩、アスコルビルグルコサミン、ビタミンＥ（即ち、α−トコフェロールなどのトコフェロール）、ビタミンＥ誘導体（例えば、酢酸トコフェリル）、レチノイン酸、レチノール、トランス−レチノール、シス−レチノール、トランス−レチノールとシス−レチノールとの混合物、３−デヒドロレチノールおよびビタミンＡ誘導体（例えば、酢酸レチニル、レチナールおよびパルミチン酸レチニル、またパルミチン酸レチニルとしても公知）などのレチノイド、クエン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リコペン、アントシアニド、バイオフラビノイド（例えば、ヘスペリチン、ナリンゲン、ルチンおよびケルセチン）、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、インドール−３−カルビノール、ピクノジェノール、メラトニン、スルフォラファン、プレグネノロン、リポ酸および４−ヒドロキシ−５−メチル−３［２Ｈ］−フラノンが包含される。
【０１７１】
皮膚保護剤は、日焼け止め、抗アクネ添加物（ａｎｔｉ−ａｃｎｅ  ａｄｄｉｔｉｖｅ）、抗シワ剤（ａｎｔｉ−  ｗｒｉｎｋｌｅ  ａｇｅｎｔ）および抗皮膚萎縮剤（ａｎｔｉ−ｓｋｉｎ  ａｔｒｏｐｈｙ  ａｇｅｎｔ）を包含する、化学的刺激および／または物理的刺激、例えば、ＵＶ光から皮膚を守る薬剤である。皮膚保護剤として適切な日焼け止めには、２−エチルヘキシルｐ−メトキシシンナメート、２−エチルヘキシルＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノベンゾエート、ｐ−アミノ安息香酸、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、オクトクリレン、オキシベンゾン、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸オクチル、４，４’−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、３−ベンジリデンカンファー、３−（４−メチルベンジリデン）カンファー、アントラニレート（ａｎｔｈａｎｉｌａｔｅ）、超微細二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、シリカ、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、４−ヒドロキシジベンゾイルメタンでの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）−メチルアミノ安息香酸エステル、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）−メチルアミノ安息香酸エステルおよび４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４−Ｎ，Ｎ（２−エチルヘキシル）−メチルアミノ安息香酸エステルが包含される。適切な抗アクネ剤には、サリチル酸；５−オクタノイルサリチル酸；レゾルシノール；レチノイン酸およびその誘導体などのレチノイド；システイン以外のイオウ含有ＤおよびＬアミノ酸；リポ酸；過酸化ベンゾイル、オクトピロクス、テトラサイクリン、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロバニリド、アゼライン酸、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシンおよびメクロサイクリン（ｍｅｌｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）などの抗生物質および抗菌剤；フラボノイド；ならびに硫酸シムノール、デオキシコレートおよびコレートなどの胆汁酸塩が包含される。抗シワ剤および抗皮膚萎縮剤の例は、レチノイン酸およびその誘導体、レチノール、レチニルエステル、サリチル酸およびその誘導体、システイン以外のイオウ含有ＤおよびＬアミノ酸、アルファヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸および乳酸）、フィチン酸、リポ酸およびリゾホスファチジン酸である。
【０１７２】
製剤はまた、透過増強塩基または組成物の他の成分から生じる皮膚刺激または皮膚損傷の可能性を最小化または除去する刺激緩和添加物を含有し得る。適切な刺激緩和添加物には、例えば、トコフェロール；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、特に、２−フェニル−１−エタノールなどのフェニルアルコール；グリセリン；サリチル酸およびサリチレート；アスコルビン酸およびアスコルベート；モネンシンなどのイオノフォア；両親媒性アミン；塩化アンモニウム；Ｎ−アセチルシステイン；シス−ウロカニン酸；カプサイシン；およびクロロキンが包含される。刺激緩和添加物は、存在する場合、存在する製剤中に、典型的には組成物の約２０重量％以下、より典型的には約５重量％以下に相当する刺激または皮膚損傷を緩和するのに有効な濃度で組み込むことができる。
【０１７３】
ドライ感（ｄｒｙ−ｆｅｅｌ）調節剤は、乳剤に加えられると、乳剤が乾くときに「ドライ感」を皮膚に与える薬剤である。ドライ感調節剤には、タルク、カオリン、チョーク、酸化亜鉛、シリコーン液、硫酸バリウム、表面処理シリカ、沈殿シリカ、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＡｅｒｏｓｉｌなどのヒュームドシリカなどの無機塩が包含され得る。他のドライ感調節剤は、米国特許第６，４８８，９１６号に開示されているタイプのエピクロロヒドリン架橋グリセリルデンプンである。
【０１７４】
ＬＦＡ−１アンタゴニストエアゾールを調製するために使用される溶液または希釈剤は、ｐＨ４．５からｐＨ７．５またはｐＨ５．５からｐＨ７．０の範囲の限られたｐＨを有する。製剤のｐＨは、望ましくない副作用をもたらすこともあるので、エアゾール化ＬＦＡ−１アンタゴニスト送達のための重要な特徴である。例えば、本発明の酸性または塩基性エアゾールを肺に投与すると、気管支痙攣または咳を引き起こし得る。ｐＨの安全な範囲は相対的であり、一部の患者は弱酸性エアゾールを許容し得るが、他の患者、特に嚢胞線維症または他の基礎疾患を有する患者は、気管支痙攣を経験し得る。４．５未満のｐＨを有するエアゾールはいずれも、気管支痙攣を誘発し得る。４．５から５．５の間のｐＨを有するエアゾールは、気管支痙攣を場合によって誘発し得る。体組織が緩衝アルカリ性エアゾールに十分には適合しないので、７．５より高いｐＨを有するエアゾールはいずれも、望ましくないことがある。約ｐＨ４．５未満および約ｐＨ７．５超に調節されたｐＨを有するエアゾールは、重症の気管支痙攣、咳および炎症反応を随伴する肺刺激をもたらす。これらの理由で、さらに、患者において気管支痙攣、咳または炎症を回避するために、エアゾール製剤での最適なｐＨは、約ｐＨ５．５から約ｐＨ７．０であってよい。
【０１７５】
したがって、ＬＦＡ−１アンタゴニストエアゾール製剤を、４．５から７．５の間のｐＨに、約ｐＨ５．５から約ｐＨ７．０、または別法では、約ｐＨ５．５から約ｐＨ６．５のｐＨ範囲で調節する。
【０１７６】
鼻腔内投与の場合には、このような溶液または懸濁液は、鼻分泌物に対して等張性であってよく、例えば、約ｐＨ４．０から約ｐＨ７．４またはｐＨ６．０からｐＨ７．０の範囲のほぼ同じｐＨを有する。緩衝剤は、生理学的に相容性であるべきであり、例に過ぎないが、リン酸緩衝剤を包含する。例えば、代表的な鼻うっ血除去薬は、約６．２のｐＨに緩衝化されていると記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６版、Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編、１４４５頁（１９８０年））。当業者であれば、鼻および／または上気道投与のための無害な水溶液に適した塩類含量およびｐＨを容易に決定することができる。鼻腔内投与のための適切な製剤の例は、約１％Ｗ／ＶのＬＦＡ−１アンタゴニスト、約０．１％Ｗ／ＶまでのＥＤＴＡおよび、場合によって約０．４％ｗ／ｗまでのメチルパラベンおよび約０．０２％ｗ／ｗまでのプロピルパラベンを含む、リン酸一ナトリウムで約６．０から約８．０のｐＨに緩衝化された水溶液である。
【０１７７】
貯蔵の際の腐敗（ｓｐｏｉｌａｇｅ）を防ぐため、即ち、酵母およびカビなどの微生物の成長を阻害するために、抗菌剤などの他の薬剤を加えることもできる。適切な抗菌剤は典型的には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル（即ち、メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、プライト、過酸化物、過ホウ酸塩およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１７８】
製剤はまた、審美剤（ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）を含有することもできる。審美剤の例には、芳香剤、顔料、着色剤、精油、皮膚感覚剤（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓａｔｅ）および収斂剤が包含される。適切な審美剤には、チョウジ油、メントール、樟脳、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メチル、ビサボロール、ウィッチヘーゼル蒸留物および緑茶抽出物が包含される。
【０１７９】
芳香剤は、日焼け止め組成物に審美的に心地よい芳香をもたらし得る芳香族物質である。典型的な芳香剤には、精油を作り出すために単独で、または任意の組合せで使用することができる植物源（即ち、バラ花弁、クチナシの花、ジャスミンの花など）から抽出された芳香族物質が包含される。別法では、アルコール抽出物を、芳香剤を配合するために調製することができる。しかしながら、天然物質から芳香剤を得る経費が比較的高いために、現在の傾向は、合成で、特に大量生産物で調製された芳香剤を使用することである。１種または複数の香料が、場合により日焼け止め組成物中に、約０．００１から約５重量パーセント、約０．０１から約０．５重量パーセントの範囲の量で包含されていてもよい。追加的な保存剤もまた、望ましい場合には、使用することができ、これらには、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールおよび安息香酸、ジアゾリジニル、尿素、クロロフェネシン、ヨードプロピニルおよびカルバミン酸ブチルなどの周知の保存剤組成物が包含される。
【０１８０】
局所浸透増強剤
皮膚への局所的な薬物の送達は、多くの利点をもたらす。患者にとって、これは快適、簡便および非侵襲性である。経口治療で遭遇する吸収速度および代謝速度の変動が回避され、他の固有の不便（例えば、胃腸刺激、一部の場合には食物と、他の場合には食物をとらずに投与する必要性）が除去される。このような局所治療により、高い全身薬物レベルを受けることおよびその結果生じる毒性または後に続き得る他の有害反応が回避される。
【０１８１】
しかしながら、皮膚への薬物の局所送達は一般に挑戦的である。皮膚は、構造的に複雑で、比較的厚い膜である。周囲から無傷の皮膚の中へ、そして無傷の皮膚を通って移動する分子は初めに、角質層およびその表面上の任意の物質に浸透しなければならない。角質層は、濃密で高度に角質化した細胞からなる体の大部分を覆う約１０〜１５マイクロメーターの厚さの層である。これらの細胞内の角質化の高い度合い、さらに、その濃密な充填が、多くの場合に、薬物浸透に対する実質的に透過不可能なバリアを作る最大の原因因子であると考えられる。多くの薬物で、皮膚を通っての浸透速度は、皮膚透過性を高めるいくつかの手段をしなければ極めて遅い。多くの炎症性の皮膚病の角質層は一般に、正常な皮膚よりも厚いので、皮膚の罹患部位への局所の薬物の浸透は、達成するのが特に難しい。
【０１８２】
薬物が皮膚に浸透する度合いおよび速度を高めるために、様々な手法が次々と生じており、それらはそれぞれ、化学的浸透増強剤または物理的浸透増強剤の使用を伴う。皮膚透過の物理的増強には例えば、イオン導入などの電気泳動技術が包含される。超音波（または「音波泳動法」）の物理的浸透増強剤としての使用もまた、研究されている。化学的浸透増強剤の方が、一般的に使用されている。これらは、薬物と共に（または一部の場合には、薬物投与の前に）局所投与されて、角質層の透過性を増強し、それにより、皮膚を通って薬物の浸透の増強をもたらす化合物である。理想的には、このような化学的浸透増強剤（または化合物としての「透過増強剤」が本発明では挙げられている）は、無害で、角質層を通って薬物の拡散を単に促進するのに役立つ化合物である。
【０１８３】
皮膚の透過性を増強する様々な化合物が当分野では公知であり、関連テキストおよび文献に記載されている。皮膚透過性を増強するために使用されている化合物には：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびデシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）などのスルホキシド；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール（登録商標）として市販）およびジエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル；ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー（２３１、１８２、１８４）、Ｔｗｅｅｎ（２０、４０、６０、８０）およびレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号）などの界面活性剤；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に、１−ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．、Ｉｒｖｉｎｅ、Ｃａｌｉｆ．から商標Ａｚｏｎｅ  ＲＴＭで入手可能；米国特許第３，９８９，８１６号、同第４，３１６，８９３号、同第４，４０５，６１６号および同第４，５５７，９３４号を参照されたい）；エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール；ラウリン酸、オレイン酸および吉草酸などの脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチルおよびオレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル；プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ；例えば、米国特許第４，５６８，３４３号を参照されたい）などのポリオールおよびそのエステル；尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンなどのアミドおよび他の窒素化合物；テルペン；アルカノン；ならびに有機酸、特に、サリチル酸およびサリチレート、クエン酸およびコハク酸が包含される。著書Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ（Ｓｍｉｔｈら編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５年）は、その分野およびさらなる背景情報の優れた概説をいくつかの化学的および物理的増強剤に関して提供している。
【０１８４】
皮膚を損傷するであろうために、ＮａＯＨなどの強塩基は、透過増強剤として適さないと長らく考えられていた。現在では、様々な薬物の皮膚透過性を、皮膚を損なうことなく、皮膚を皮膚接触配合物またはパッチ中の塩基または塩基性溶液に曝露することにより増強することができることが発見されている。皮膚での溶液の所望のｐＨは、様々な複数塩基または単数塩基の濃度を使用して得ることができる。したがって、皮膚損傷をもたらさないほどに十分なほど低く、しかし、様々な活性薬剤に対して皮膚透過を増強するのには十分に高いような、ｐＨを選択する。このように、体表面を通って薬物の流動は高めるが、皮膚損傷の任意の可能性は最小化するように、任意のパッチまたは製剤中の塩基の量を最適化することが重要である。通常、これは、本発明の製剤または薬物送達系と接触する体表面でのｐＨが約８．０〜１３．０、約８．０〜１１．５、約８．５から１１．５または約８．５〜１０．５の範囲であることを意味する。一部の実施形態では、ｐＨは、約９．５から１１．５または約１０．０から１１．５の範囲である。
【０１８５】
一実施形態では、皮膚表面でのｐＨは、主要な設計の考慮事項である。即ち、組成物または系は、皮膚表面で所望のｐＨをもたらすように設計される。無水製剤および経皮システムは、可測のｐＨを有さなくてもよく、製剤または系を、皮膚表面で標的ｐＨが生じるように設計することができる。体表面からの水分が、製剤または系に移動し、塩基を溶かし、これにより、この塩基を溶液へと放出し得、この溶液が次いで、体表面での所望の標的ｐＨをもたらす。これらの場合、親水性組成物が好ましい。加えて、水性製剤を使用する場合、製剤のｐＨは、皮膚に適用された後、時間と共に変化し得る。例えば、ゲル、溶液、軟膏などは、体表面に適用された後に、水分の正味損失をこうむり得る。即ち、水分損失の量は、体表面から与えられる水の量よりも多い。この場合、製剤のｐＨは、製造されたときのそのｐＨとは異なり得る。この問題には、体表面で標的ｐＨをもたらすように水性製剤を設計することにより容易に対処することができる。
【０１８６】
本発明の他の実施形態では、送達系内に含有される製剤または薬物組成物のｐＨは、約８．０から１３．０、約８．０から１１．５、約８．５から１１．５または約８．５から１０．５の範囲である。一部の実施形態では、ｐＨは、約９．５から１１．５または約１０．０から１１．５の範囲である。本発明の一実施形態では、製剤のｐＨは、体表面でのｐＨよりも高い。例えば、水性製剤が使用される場合、体表面からの水分は製剤を希釈して、これにより、体表面で、典型的には製剤自体のｐＨよりも低い異なるｐＨをもたらし得る。
【０１８７】
一実施形態では、皮膚表面で高いｐＨが生じて、皮膚または粘膜内に薬物が流れるチャネルが作られるのに十分な時間、体表面を塩基または塩基溶液に曝露させる。薬物流動は、溶液強度および曝露期間に比例する。しかしながら、薬物流動の最大化と皮膚損傷の最小化とのバランスを取ることが望ましい。これは数多くの方法で行うことができる。例えば、８．０から１３．０の範囲内のより低いｐＨを選択するか、皮膚を製剤または系に比較的短い期間曝露するか、または少なくとも１種の刺激緩和添加物を包含することにより、皮膚損傷を最小化することができる。別法では、患者に、後続の投与毎に適用位置を変えるようにアドバイスすることができる。
【０１８８】
ある種の量が下記では記載されているが、本明細書に記載の無機および有機塩基全てについて、任意のこのような塩基の最適な量は、塩基の強さまたは弱さおよびその分子量ならびに投与される活性薬剤でのイオン化可能な部位の数および製剤またはパッチ中に任意の酸性種が存在するかどうかなどの他の因子に依存することは理解される。当業者であれば、増強程度を最適化し、体表面への損傷の可能性を除去するか、または少なくとも実質的に最小化するように、任意の特定の塩基についての最適な量を容易に決定することができる。
【０１８９】
例示的な無機塩基は、無機水酸化物、無機酸化物、弱酸の無機塩およびこれらの組合せである。一部の無機塩基には、水溶液が高いｐＨを有し、食品または薬学的添加物として許容できるものが包含される。このような無機塩基の例には、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、Ｃａ（ＯＨ）２、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、メタホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウムおよびリン酸アンモニウムおよびこれらの組合せが包含される。
【０１９０】
無機水酸化物には、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物およびその混合物が包含される。無機水酸化物には、水酸化アンモニウム；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの一価アルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムなどの二価アルカリ土類金属水酸化物；ならびにこれらの組合せが包含される。
【０１９１】
本発明の組成物および系に包含される無機水酸化物の量は典型的には、薬物送達系またはパッチの局所適用製剤または薬物レザバーの約０．３〜７．０重量％、約０．５〜４．０重量％、約０．５〜３．０重量％または約０．７５〜２．０重量％に相当する。
【０１９２】
無機酸化物には、例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどが包含される。
【０１９３】
本発明の組成物および系に包含される無機酸化物の量は、無機水酸化物に関して上記された数値よりも実質的に高くてもよく、２０重量％ほど、一部の場合には、２５重量％以上であってよいが、通常は、約２〜２０重量％の範囲である。これらの量を、任意の塩基中和性種の存在を考慮して調節することができる。
【０１９４】
弱酸の無機塩には、リン酸アンモニウム（二塩基性）；酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、メタホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（三塩基性）、リン酸ナトリウム（二塩基性）、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム（二塩基性）、リン酸カリウム（三塩基性）などの弱酸のアルカリ金属塩；リン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウムなどの弱酸のアルカリ土類金属塩；などならびにそれらの混合物が包含される。
【０１９５】
本発明で使用するのに適している有機塩基は、アミノ基、アミド基、オキシム、シアノ基、芳香族または非芳香族窒素含有複素環、尿素基およびこれらの組合せを有する化合物である。より具体的には、適切な有機塩基の例は、窒素塩基であり、これには、これらに限定されないが、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、アミジン、グアニジン、ヒドロキシルアミン、シアノグアニジン、シアノアミジン、オキシム、シアノ（−−ＣＮ）含有基、芳香族および非芳香族窒素含有複素環、尿素およびその混合物が包含される。一部の有機塩基は、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、芳香族および非芳香族窒素含有複素環ならびにその混合物である。
【０１９６】
本明細書の全ての透過増強塩基で、任意の特定の薬剤の最適な量は、塩基の強さまたは弱さ、塩基の分子量ならびに投与される薬物でのイオン化可能な部位の数および製剤またはパッチ中の任意の他の酸性種などの他の因子に依存する。当業者であれば、製剤を適用した際に、皮膚表面で、約７．５から約１３．０、約８．０から約１１．５の範囲、または約８．５から約１０．５の範囲のｐＨをもたらすのに製剤が有効であることを保証することにより、任意の特定の薬剤についての最適な量を容易に決定することができる。一部の実施形態では、ｐＨは、約９．５から１１．５または約１０．０から１１．５の範囲である。このことは次いで、治療度は最大化されながら、体表面を損傷する可能性は除去されるか、または実質的に最小化されることを保証する。
【０１９７】
鼻腔内投与の場合、このような溶液または懸濁液は、鼻分泌物に対して等張性であってよく、例えば、約ｐＨ４．０から約ｐＨ７．４またはｐＨ６．０からｐＨ７．０の範囲のほぼ同じｐＨを有する。緩衝剤は、生理学的に相容性であるべきであり、例に過ぎないが、リン酸緩衝剤を包含する。例えば、代表的な鼻うっ血除去薬は、約６．２のｐＨに緩衝化されていると記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６版、Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ編、１４４５頁（１９８０年））。当業者であれば、鼻および／または上気道投与のための無害な水溶液に適した塩類含量およびｐＨを容易に決定することができる。
【０１９８】
追加の透過増強剤は、局所薬物送達の分野の通常の専門家には公知であり、および／または関連テキストおよび文献に記載されている。例えば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｓｍｉｔｈら編（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５年）を参照されたい。
【０１９９】
他の活性薬剤を伴ったＬＦＡ−１アンタゴニスト
一実施形態では、本発明の方法は、免疫関連障害を治療するための１種または複数の追加の薬物の投与を伴う。薬剤の組合せを用いて、ＬＦＡ−１媒介障害を治療するためか、組合せの中の１種または複数の薬剤の副作用を調節することができる。一部の例では、この疾患状態での病的事象は、自己制御障害、アポトーシス、虚血、新生血管形成および炎症性刺激の組合せにより特徴付けられ、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストを相加的または相乗的に介入する他の治療剤と組み合わせて投与することが望ましいことがある。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤を包含する抗微生物剤、抗ヒスタミン剤、マスト細胞安定剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤、抗脈管形成剤および／または抗アポトーシス剤である。本発明の一部の実施形態では、ＬＦＡ−１との結合に直接的に競合する化合物の投与に加えて、アロステリックであるが、上記で論じたＬＦＡ−１の直接的競合アンタゴニストではなく、相乗的効力をもたらす可能性のある追加的な治療剤を投与することができる。このようなアロステリックアンタゴニストの例は、ＬＦＡ−１のヒダントイン阻害剤の群である（例えば、Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１５巻、２９０〜３０３頁（２００６年）を参照されたい）。
【０２００】
１種または複数の活性薬剤と賦形剤との特定の組合せは、化学的相容性により大部分決定することができる。即ち、各活性薬剤は、局所薬学的製剤中に、塩基および任意の他の活性薬剤と一緒に、相互にまたは製剤の他の成分と、治療効力を損なうか、または毒性または他の有害反応の可能性を高めるように反応もしなければ別の方法で相互作用することもなく共存することができる。したがって例えば、水酸化カリウムなどの強無機塩基とサリチル酸などの酸との直接的な接触は、このような化合物は相互に有害に反応し得るので、回避されるべきである。しかしながら、例えば、活性薬剤を保護して（例えば、活性薬剤をリポソーム、ミセル、マイクロスフェアまたは同様の構造内に含有させる）、皮膚に透過し、活性薬剤との著しい反応が回避されるよう十分に塩基が消失した後に該活性薬剤が放出されるならば、このような反応性のある化合物の対も、有効な局所製剤中で組み合わせることができる。
【０２０１】
また、ＬＦＡ−１アンタゴニストの形態はいずれも、製剤により適した特性を提供するために粉砕することができる。粉砕は、より大きな表面積曝露を伴うより小さな粒径をもたらすことができ、これは、ｉｎ  ｖｉｖｏでのまたは製剤化の間により早い溶解をもたらし得る。別法では、より小さな粒径への粉砕は、そのままで、初期の可溶化なしに皮膚または消化管壁などの生物学的バリアを通過する能力をもたらし、固体として製剤中で使用することを可能にするが、このことは温度安定性、貯蔵寿命、輸送の容易さおよび被験体による使用の容易さの追加的な利点をもたらし得る。さらに、当業者であれば、ＬＦＡ−１アンタゴニストのどの形態またはその形態のどの組合せが持続放出製剤で使用するための生体適合性ポリマーに放出可能に結合し得るのかを決定することができるであろう。生体適合性ポリマーからの制御放出を、水溶性ポリマーで利用して、点眼可能な製剤を形成することもできる。任意の適切な生分解性および生体適合性ポリマーを使用することができる。
【０２０２】
本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストと組み合わせて、その前に、その後に、またはそれに付随して投与するために有用であり得る治療剤の群は、血管内皮成長因子を阻害して、新生血管形成を開始する別の経路を標的とし得る薬物の群である。任意のＶＥＧＦ阻害剤を本発明の組成物中で使用することができる、例えば：１）ＶＥＧＦまたはその受容体に対する中和モノクローナル抗体、２）ＶＥＧＦ受容体の小分子チロシンキナーゼ阻害剤、３）ＶＥＧＦに対するデコイ受容体として作用する可溶性ＶＥＧＦ受容体および４）特にＶＥＧＦを標的とするリボザイムである。ＶＥＧＦに対して活性な抗体の一部の例は、例えば、例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）およびＡｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）である。オリゴヌクレオチド薬物の例は、例えば、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブナトリウム注射用）である。小分子チロシンキナーゼ阻害剤には、例えば、パゾパニブ、ソラフェニブ、スーテントなどが包含される。
【０２０３】
炎症は、白血球接着および新生血管形成のプロセスにより誘発される。したがって、他の抗炎症剤を、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストと組み合わせて、その前に、その後に、またはそれに付随して投与することができる。抗炎症剤は、これらに限定されないが、デキサメタゾン、フルオロメタロン、メドリゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、リメキソロンおよび薬学的に許容されるそれらの塩、プレドニカルベート、デフラザコルト、ハロメタゾン、チキソコルトール、プレドニリデン、プレドニバル、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、マジプレドン、イソフルプレドン、酢酸ハロプレドン、ハルシノニド、ホルモコルタール、フランドレノリド、フルプレドニゾロン、酢酸フルプレドニジン、酢酸フルペロロン、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルメタゾン、フルドロコルチゾン、フルクロリニド、エノキソロン、ジフルプレドネート、ジフルコルトロン、二酢酸ジフロラゾン、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅまたはｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デソニド、デスシノロン、コルチバゾール、コルチコステロン、コルチゾン、クロプレドノール、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾール、クロロプレドニゾン、カフェストール、ブデソニド、ベクロメタゾン、アムシノニド、アロプレグナンアセトニド、アルクロメタゾン、２１−アセトキシプレグネノロン、トラロニド、酢酸ジフロラゾン、デアシルコルチバゾール、ＲＵ−２６９８８、ブデソニド、デアシルコルチバゾールなどを包含するコルチコステロイド関連薬物から選択することができる。加えて、抗炎症剤には、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、オサラジン（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ）およびメサラミン（例には、Ｐｅｎｔａｓａ、Ａｓａｃｏｌ、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ、Ｃｏｌａｚａｌ、Ｒｏｗａｓａ浣腸剤およびＣａｎａｓａ坐剤が包含される）などの５−アミノサリチレート（５−ＡＳＡ）化合物が包含される。同様に、抗炎症剤は、これらに限定されないが、シクロスポリンファミリーからなるメンバーを包含するシクロスポリン関連薬物（例えば、カルシニューリンアンタゴニスト）ならびにシロリムス、タクロリムス（ｔａｃｏｒｌｉｍｕｓ）およびピメクロリムスを包含する他の関連カルシニューリンアンタゴニストから選択することができる。別法では、抗炎症剤は、これらに限定されないが、アセトアミノフェン、アセメタシン、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、ベンダザク、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキシカム、イソキセパック、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、メチアジン酸、モフェゾラク、ミロプロフェン、ナプロキセン、ニフルミック、オキサプロジン、ピロゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、ロフェコキシブ、サリチル酸およびその誘導体（即ち、例えばアスピリン）、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、トリアプロフェン酸、トルメチン、バルデコキシブ、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、アスピリン、アセメトシン、ブマジゾン、カルプロフェナク、クリダナク、ジフルニサル、エンフェナム酸、フェンドサール、フルフェナム酸、フルニキシン、ゲンチシン酸、ケトロラク、メサラミン、そのプロドラッグなどを包含するＮＳＡＩＤの群から選択することができる。加えて、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ、Ｔｒｅｘａｌｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）などの免疫調節剤を使用することができる。
【０２０４】
本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストと組み合わせて、その前に、その後に、またはそれに付随して投与するために有用であり得る治療剤の群は、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、タンニン酸クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｍｉｒａｍｉｎｅ）、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、アクリバスチン、マレイン酸アザタジン、塩酸アゼラスチン、マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸セチリジン、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、デスロラタジン、マレイン酸デキスブロムフェニラミン、マレイン酸デキスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート（ｄｉｍｅｎｈｙｄｒｉｕｎａｔｅ）、塩酸ジフェンヒドラミン、二フマル酸エメダスチン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸ヒドロキシジン、フマル酸ケトチフェン、ロラタジン、塩酸メクリジン、塩酸オロパタジン、酒石酸フェニンダミン、ケチアピン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリペレナミンおよび塩酸トリプロリジンなどのアルキルアミン（ａｋｙｌａｍｉｎｅ）、エタノールアミンおよびフェノチアジン群を包含する抗ヒスタミン剤である。
【０２０５】
本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストと組み合わせて、その前に、その後に、またはそれに付随して投与するために有用であり得る治療剤の群は、クロモリンナトリウムおよびネドクロミルなどのマスト細胞安定剤である。
【０２０６】
酸化ストレスは、ＬＦＡ−１媒介免疫障害により誘発される自己制御障害および虚血プロセスで細胞で誘発され得る。したがって、抗酸化剤が、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストと組み合わせて、その前に、その後に、またはそれに付随して投与するために有用であり得る。本発明の方法で有用な適切な抗酸化剤の例には、これらに限定されないが、アスコルビン酸、トコフェロール、トコトリエノール、カロチノイド、グルタチオン、アルファ−リポ酸、ユビキノール、バイオフラボノイド、カルニチンならびに例えば、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）、ＤＯＸＹＬ、ＰＲＯＸＹＬニトロキシド化合物；４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（Ｔｅｍｐｏｌ）、Ｍ−４０４０１、Ｍ−４０４０３、Ｍ−４０４０７、Ｍ−４０４１９，Ｍ−４０４８４、Ｍ−４０５８７、Ｍ−４０５８８などのスーパーオキシドジスムターゼ模倣物質などが包含される。
【０２０７】
本発明の一部の実施形態では、抗アポトーシス治療剤を本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストと組み合わせて、その前に、その後に、またはそれに付随して投与することができる方法を提供する。適切な抗アポトーシス剤の例は例えば、カスパーゼ、カテプシンおよびＴＮＦ−αの阻害剤である。
【０２０８】
本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストと組み合わせて、その前に、その後に、またはそれに付随して投与するために有用であり得る治療剤の他の群は、抗菌剤である。適切な抗菌化合物には、これらに限定されないが、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チクラシリンなどのペニシリンなど；ベータ−ラクタマーゼ阻害剤；例えば、エルタペネム、イミペネム、メロペネムなどのカルバペネムなど；例えば、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン（ｃｅｆｆｉｒｉａｘｏｎｅ）、セファゾリン、セフィキシム、セファレキシン、セフェピムなどのセファロスポリンなど；例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン（ｍｏｒｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシンなどのキノロンなど；例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ミルベマイシン、トロレアンドマイシンなどのマクロライドなど；例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニストなどのモンバクタムなど；例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンなどのテトラサイクリンなど；例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンなどのアミノグリコシドなど；例えば、ロラカルベフなどのカルバセフェムなど；ストレプトグラミン；例えば、マフェニド（ｍｅｆａｎｉｄｅ）、プロントジル、スルファアセトアミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメソキサゾール（ｓｕｌｔａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）などのスルホンアミドなど；メトロニダゾールなどの他の抗菌剤；ならびに例えば、スルファメトキサゾールおよびトリメトプリムなどの組合せ薬物などが包含される。
【０２０９】
他の抗菌剤には、抗ウイルス剤の群が包含される。抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、エントリー阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチド類似体、プロテアーゼ阻害剤および宿主細胞からのウイルス放出の阻害剤などの治療剤が包含される。この群の一部の例示的治療剤には、これらに限定されないが、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コムビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォミビルセン、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、ガルダシル、イバシタビン、イムノビル（ｉｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネヴィラピン（ｎｅｖｉａｐｉｎｅ）、ネキサビル（ｎｅｘａｖｉｒ）、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジンなどが包含される。
【０２１０】
エアゾール組成物の調製
本発明のエアゾール製剤の製造は、従来のエアゾール製造技術を利用する。例えば、薬物およびまたは界面活性剤を秤量するか、または他の方法で測定して適当な輸送コンテナに入れ、計量容器（ｂａｔｃｈｉｎｇ  ｖｅｓｓｅｌ）または圧力計量容器上の添加口に直接加える。必要量の噴射剤を容器に装填したら（バッチ記録に従って）、界面活性剤を導入し（例えば、必要量の噴射剤をフラッシュすることにより）、場合によって、他の賦形剤を添加口を介して圧力容器に加え、そこで、溶解するのに十分な時間撹拌する。次いで、噴射剤／界面活性剤／薬物懸濁物を、均質な懸濁製剤が形成する期間均質化する。懸濁液が生じたら、生成物を、バルブを介して、噴射剤の蒸気圧に耐えることができ、計測バルブを予め備えた製品キャニスターに圧力充填する。使用前に、企図されたＭＤＩを激しく振って、均質な懸濁液を形成する。
【０２１１】
別法では、また、薬物、界面活性剤および液化噴射剤（その沸点未満に冷却されている）を計量容器に加え、撹拌し、適切な期間均質化し、次いで、キャニスターおよびコンテナに備えられた計量バルブへ正確に移すことによりＭＤＩを製造することもできる。このプロセスは通常、「冷充填」プロセスと称される。次いで、完成ＭＤＩを、使用前に周囲温度にし、使用前に激しく振って、均質な懸濁液を再形成する。
【０２１２】
エアゾール化ＬＦＡ−１アンタゴニストを使用する治療法
本発明の化合物は、ＬＦＡ−１活性により媒介される疾患または状態を治療するために有用である。したがって、一態様では、被験体において炎症性障害または免疫関連障害を治療する方法を提供し、これは、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、エアゾール噴射剤とを含み、被験体に投与された場合に、ＬＦＡ−１アンタゴニストが約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する、エアゾール製剤を投与することを含む。
【０２１３】
エアゾール投与の利点には、治療剤の局所送達および低い全身生物学的利用能による最小の全身副作用が包含される。例えば、本発明のエアゾール製剤を、皮膚、目、口腔、鼻孔、肺、膣粘膜または肛門粘膜に直接投与することができる。本発明のエアゾール送達の方法は、製剤の局所投与に特によく適している。適切な製剤、追加の担体および送達系は本明細書に論述されており、加えて、その教示全体が参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  ＭＤ）、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ」ｉｎ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、６巻：２７３〜３１３頁、１９９０年；およびＭｏｒｅｎ、「Ａｅｒｏｓｏｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ｉｎ：Ａｅｒｏｓｏｌｓ
ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｍｏｒｅｎら編、Ｅｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５年に記載されている。エアゾール化送達の方法は、当分野で周知であり、噴射剤、ネブライザーおよび乾燥粉末製剤の使用が包含される。
【０２１４】
本発明による治療組成物の利点の一つは、エアゾール適用が、様々な皮膚状態を治療および予防するために特に簡便であることである。治療組成物は、皮膚、膣粘膜または肛門粘膜を包含する目的の部位に非侵襲的に直接適用することができる。エアゾール投与により簡便に対処される他の障害には、鼻通路、目および口腔のアレルギー状態が包含される。眼へのＬＦＡ−１アンタゴニストの局所送達は、エアゾールを介して眼または涙の中へ達成され得る。次いで、薬物は、眼周辺軟部組織を介して分布するか、または強膜を介する分配もしくは角膜上皮全体への分配を介して分布する。肺へのエアゾール送達は、アレルギー性障害、炎症性障害および免疫障害の局所治療も可能にする。
【０２１５】
製剤を、エアゾール化投与に薬学的に許容される水溶液で、例えば局所的に呼吸系または眼に投与することができる。例えば、５μｍを超える粒径を有する鼻腔内投与されるエアゾール製剤は、鼻孔に堆積する傾向を有する。２から１０μｍの粒子は肺に保持されることができ、１μｍ未満の粒子は典型的には、吐き出される。当業者は、送達経路および送達方法に応じて適正な粒径を選択することができるであろう。例えば、呼吸送達のために最適化された粒径は、眼送達のために最適化されたエアゾール化粒径とは異なり得る。加えて、粒径およびコーティングを、エアゾール送達デバイスが詰まるのを防ぐために最適化することができる。
【０２１６】
肺へ送達するための実施形態では、化合物を、液体粒子および／または固体粒子などの形態で吸入を介して投与する。適切な例には、これらに限定されないが、エアゾール、噴霧剤（ｎｅｂｕｌａ）、ミストおよび噴霧化試料が包含される。ヒトへの投与のために使用することができる典型的な装置には、定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）、ネブライザーおよび滴注技術が包含される。製剤を、炎症などの免疫関連障害の１種または複数の症状または症状発現を治療、予防または診断するために有効な量で投与する。
【０２１７】
一部の実施形態では、本発明の治療剤は、全身に吸収された任意の薬物が迅速に除去されるような迅速な全身クリアランスを有する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、約１ｍＬ／分／ｋｇ、約２ｍＬ／分／ｋｇ、約３ｍＬ／分／ｋｇ、約４ｍＬ／分／ｋｇ、約５ｍＬ／分／ｋｇ、約６ｍＬ／分／ｋｇ、約７ｍＬ／分／ｋｇ、約８ｍＬ／分／ｋｇ、約９ｍＬ／分／ｋｇ、約１０ｍＬ／分／ｋｇ、約１１ｍＬ／分／ｋｇ、約１２ｍＬ／分／ｋｇ、約１３ｍＬ／分／ｋｇ、約１４ｍＬ／分／ｋｇ、約１５ｍＬ／分／ｋｇ、約１６ｍＬ／分／ｋｇ、約１７ｍＬ／分／ｋｇ、約１８ｍＬ／分／ｋｇ、約１９ｍＬ／分／ｋｇ、約２０ｍＬ／分／ｋｇ、約２５ｍＬ／分／ｋｇ、約３０ｍＬ／分／ｋｇ、約３５ｍＬ／分／ｋｇ、約４０ｍＬ／分／ｋｇ、約４５ｍＬ／分／ｋｇ、約５０ｍＬ／分／ｋｇ、約６０ｍＬ／分／ｋｇ、約６５ｍＬ／分／ｋｇ、約７０ｍＬ／分／ｋｇ、約７５ｍＬ／分／ｋｇ、約８０ｍＬ／分／ｋｇ、約８５ｍＬ／分／ｋｇ、約９０ｍＬ／分／ｋｇ、約９５ｍＬ／分／ｋｇまたは約１００ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有し得る。
【０２１８】
ＬＦＡ−１は、いくつかの望ましくない副作用をもたらし得るいくつかのリガンドと相互作用することが知られている。したがって、一部の実施形態では、治療剤の局所濃度は、全身濃度よりも約２×、３×、４×、５×、１０×、２５×、５０×または１００×を超えて高い。本発明の他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの局所濃度は、全身濃度よりも約１０００×を超えて高い。一実施形態では、局所濃度は、同じ時点の全身濃度よりも約１００００×以上高い。治療剤の濃度は、当分野の任意の公知の方法を使用して測定することができる。例えば、放射性標識された治療剤を使用して、投与の局所部位からとった測定値を全身レベルと比較することができる（例えば、血漿レベル濃度）。
【０２１９】
組成物を、ＬＦＡ−１アンタゴニストの有効用量の送達をもたらす薬物動態プロファイルで送達する。薬物の実際の有効量は、利用される具体的な薬物またはその組合せ、製剤化された特定の組成物、投与方法、および患者の年齢、体重、状態、および治療される症状または状態の重症度に応じて変動し得る。特定の患者での用量は、当業者であれば、慣用の考慮を使用して（例えば、適切で慣用の薬理学的プロトコルにより）決定することができる。
【０２２０】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約４時間以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約３時間以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約２時間以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約１時間以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約５分または約３分以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約４時間以内に、約１μＭを超える皮膚における局所組織濃度を達成する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体へのエアゾール製剤の投与後約６時間、約５．５時間、約５時間、約４．５時間、約３．５時間、約３．０時間または約２．５時間以内に、約１μＭを超える皮膚における局所組織濃度を達成する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体の眼へのエアゾール製剤の投与後約１８０分、約１７０分、約１６０分、約１５０分、約１４０分、約１３０分、約１２０分、約１１０分、約１００分、約９０分、約８０分、約７０分、約６０分、約５０分、約４０分、約３０分または約２０分以内に、約１μＭを超える局所網膜および／または眼内組織濃度を達成する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストを、網膜および／または眼内組織へＬＦＡ−１アンタゴニストを送達するために眼表面に投与する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約６０分、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１９分、約１８分、約１７分、約１６分、約１５分、約１４分、約１３分、約１２分、約１１分、約１０分、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分または約１分以内に、約１μＭを超える局所涙および／または角膜表面濃度を達成する。一部の実施形態では、涙および／または角膜表面にＬＦＡ−１アンタゴニストを送達するために、ＬＦＡ−１アンタゴニストを眼に投与する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体へのエアゾール製剤の投与後約１８０分、約１７０分、約１６０分、約１５０分、約１４０分、約１３０分、約１２０分、約１１０分、約１００分、約９０分、約８０分、約７０分、約６０分、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分また約１０分以内に、約１μＭを超える局所肺組織濃度を達成する。
【０２２１】
本発明の製剤をエアゾールとして上記の通り投与した後に、ＬＦＡ−１アンタゴニストは局所組織に分布し、製剤が適用された上皮表面の約１ｍｍ以内に治療有効濃度で存在する。製剤をエアゾールとして投与する一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、製剤が適用された上皮表面の約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、約１２ｍｍ、約１４ｍｍ、約１６ｍｍ、約１８ｍｍ、約２０ｍｍ、約３０ｍｍ、約４０ｍｍまたは約５０ｍｍ以内に治療有効濃度で存在する。本発明の製剤をエアゾールとして投与する実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストを肺に送達し、これは、ＬＦＡ−１アンタゴニストが肺に送達された上皮表面の約１０ｍｍ以内に治療有効濃度で存在する。本発明の製剤をエアゾールとして投与する一部の他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストを肺に送達し、これは、ＬＦＡ−１アンタゴニストが肺に送達された上皮表面の約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、約１２ｍｍ、約１４ｍｍ、約１６ｍｍ、約１８ｍｍ、約２０ｍｍ、約３０ｍｍ、約４０ｍｍまたは約５０ｍｍ以内に治療有効濃度で存在する。
【０２２２】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約４時間内で約１０ｎＭを超える局所組織濃度を有する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約４時間内に、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭまたは約１０μＭを超える局所組織濃度を有する。さらに他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約５時間内に、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭまたは約１０μＭを超える局所組織濃度を有する。本発明はまた、ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体への投与後約３時間内に、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭまたは約１０μＭを超える局所組織濃度を有する方法を提供する。ＬＦＡ−１アンタゴニストはまた、被験体への投与後約２時間内に、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭまたは約１０μＭを超える局所組織濃度を有し得る。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約１時間内に、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭまたは約１０μＭを超える局所組織濃度を有する。
【０２２３】
他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストはまた、被験体への投与後約３０分内に、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭまたは約１０μＭを超える局所組織濃度を有する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約５０分、約４０分、約２０分、約１０分または約５分内に、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭまたは約１０μＭを超える局所組織濃度を有する。
【０２２４】
一部の他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験体への投与後約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分または約１分内に、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、約６μＭ、約７μＭ、約８μＭ、約９μＭまたは約１０μＭを超える局所組織濃度を有する。
【０２２５】
一部の本発明の方法では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後少なくとも約８時間は、約１０ｎＭを超える局所組織濃度を維持する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後少なくとも約８時間は、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭまたは約１μＭを超える局所組織濃度を維持する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後少なくとも約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、または約１時間は、約１０ｎＭ、約２０ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約７５ｎＭ、約１００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約２００ｎＭ、約１５０ｎＭ、約３００ｎＭ、約４００ｎＭ、約５００ｎＭ、約６００ｎＭ、約７００ｎＭ、約８００ｎＭ、約９００ｎＭまたは約１μＭを超える局所組織濃度を維持する。
【０２２６】
一部の本発明の方法では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後約４時間内に、約１μＭを超える局所組織濃度および血漿中で測定して約１００ｎＭ未満の全身濃度を有する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分または約５分内に、約１μＭを超える局所組織濃度および血漿中で測定して約８０ｎＭ、約７０ｎＭ、約６０または約５０ｎＭ未満の全身濃度を有する。
【０２２７】
一部の他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後約３０分内に、エアゾール製剤が肺に送達された上皮表面約１０ｍｍ内に治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後約３０分内に、エアゾール製剤が肺に送達された上皮表面約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、約１２ｍｍ、約１４ｍｍ、約１６ｍｍ、約１８ｍｍ、約２０ｍｍ、約３０ｍｍ、約４０ｍｍまたは約５０ｍｍ以内に治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する。別法では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後約６時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分または約５分内に、エアゾール製剤が肺に送達された上皮表面約１０ｍｍ内に治療有効濃度で存在し得、血漿中では治療有効レベル未満で存在する。
【０２２８】
加えて、本発明の一部の方法では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後約４時間内に、エアゾール製剤が適用された上皮表面約１ｍｍ内に治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後約４時間内に、エアゾール製剤が適用された上皮表面約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、約１０ｍｍ、約１２ｍｍ、約１４ｍｍ、約１６ｍｍ、約１８ｍｍ、約２０ｍｍ、約３０ｍｍ、約４０ｍｍまたは約５０ｍｍ以内に治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する。別法では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、投与後約３時間、約２時間、約１時間、約５０分、約４０分、約３０分、約２０分、約１０分または約５分以内に、エアゾール製剤が適用された上皮表面約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約１０ｍｍ、約１５ｍｍ、約２０ｍｍ、約２５ｍｍ、約３０ｍｍ、約３５ｍｍ、約４０ｍｍ、約４５ｍｍまたは約５０ｍｍ以内に治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在し得る。
【０２２９】
本発明の使用
特定すると、本明細書に記載の方法は、白血球媒介炎症を治療するために有用である。本発明の製剤は、ＬＦＡ−１の強力な阻害剤であり、Ｔｈ１Ｔ細胞およびＴｈ２Ｔ細胞により放出されるサイトカインを阻害する。白血球媒介炎症は、Ｔ細胞炎症応答などの選択疾患における炎症の開始および進行において役割を果たす。方法は通常、１種または複数の疾患を治療するために１種または複数の薬物を投与することを含む。薬剤の組合せを、１種の疾患または複数の疾患を治療するために、または組合せにおける１種または複数の薬剤の副作用を調節するために使用することができる。
【０２３０】
本明細書に記載の化合物は、免疫関連障害を治療するための薬剤などの他の薬剤と組み合わせて使用することができる。また、本発明の化合物を、ある種の作用を中和するために他の薬物と共に使用することができ、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニストを、副作用としてドライアイをもたらす薬物と共に投与することができる。
【０２３１】
本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、様々な免疫関連障害を治療するために使用することができる。ＬＦＡ−１は、いくつかの免疫関連障害に関与している。詳細には、本明細書に記載の方法は、白血球媒介炎症を治療するために有用である。白血球媒介炎症は、Ｔ細胞炎症応答などの選択疾患における炎症の開始および進行において役割を果たす。ＬＦＡ−１アンタゴニストの局所投与は、抗ＬＦＡ−１モノクローナル抗体の全身投与が有効と判明している疾患状態において特に有効であり得る（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．のＲａｐｔｉｖａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓを参照されたい。Ｒｐｔｉｖａは、乾癬、湿疹、腎臓および膵島細胞移植において有効であることが判明している。
【０２３２】
ＬＦＡ−１が関連している免疫関連障害には特に、眼内、眼周囲および眼表面の炎症などの眼障害；角結膜炎、乾性角膜結膜炎（ＫＣＳ、別名ドライアイ）、シェーグレン症候群の患者におけるＫＣＳ、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎；コンタクトレンズの装着による眼、角膜、眼周囲組織の炎症；レーシック（ｌａｓｉｋ）を包含する手術後の眼の炎症、網膜ならびに眼の前方および後方部分の炎症を包含する眼内炎症、マイボーム腺の炎症、マイボーム腺機能不全、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、ブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫および糖尿病性網膜症を包含する浮腫および網膜症；角膜移植の拒絶を包含する角膜炎症、グレーブス眼症、加齢性ドライアイ、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、先天性無涙液症、薬理学的副作用、感染、ライリー−デイ症候群、結膜線維症、眼ストレス、腺および組織破壊、眼瘢痕性類天疱瘡（ｏｃｕｌａｒ  ｃｉｃａｔｒｉｃａｌ  ｐｅｍｐｈｏｇｏｉｄ）、眼瞼炎、自己免疫および他の免疫不全障害、アレルギー、糖尿病、涙腺不全、狼瘡、パーキンソン病、関節リウマチ、酒さ、過剰に乾燥した空気、空気伝搬微粒子、煙およびスモッグならびにとりわけ瞬きの不能への環境曝露が包含される。他の免疫関連障害には、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、食品過敏症およびアレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患が包含される。他の免疫関連障害には、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝障害、炎症性糸球体傷害、アテローム硬化症および変形性関節症などの炎症性疾患が包含される。他の免疫関連障害には、皮膚過敏性反応（ツタウルシおよび有毒オークを包含）、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、水疱性皮膚疾患、刺激性接触皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎ならびに免疫媒介障害の皮膚発現などの皮膚炎症性疾患が包含される。他の免疫関連障害には、ドライアイ、ドライマウスおよびシェーグレン症候群に随伴する他の局所炎症を包含するシェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病ならびにそれに伴う障害などの自己免疫疾患が包含される。他の免疫関連障害には、細胞、組織または臓器同種または異種移植の急性または慢性拒絶、あるいは遅延移植機能、移植片対宿主疾患などの移植関連障害が包含される。細胞、組織または実質臓器移植の例には、例えば、膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道が包含される。他の免疫関連障害には、これらに限定されないが、手術後イレウス、肥満、脈管炎、悪性貧血、円形脱毛症、糖尿病性網膜症、眼の手術後炎症、心筋炎または肝炎、虚血／再灌流障害、例えば、心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染性疾患、例えば、毒性ショック（例えば、超抗原誘発）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、腎臓移植からの炎症、喘息、化膿性汗腺炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、移植片対宿主疾患��ＧＶＨＤ）、口腔扁平苔癬、関節痛または膵島細胞移植炎症、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えば、ＡＩＤＳ、ウイルス肝炎、慢性細菌感染または老人性認知症が包含される。
【０２３３】
本発明の好ましい一実施形態は、眼障害を治療するためのものである。本発明のエアゾール化製剤は、眼に直接適用することができる。例えば、本発明の方法は、特に、眼内、眼周囲および眼表面の炎症；角結膜炎、乾性角膜結膜炎（ＫＣＳ、別名ドライアイ）、シェーグレン症候群の患者におけるＫＣＳ、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎；コンタクトレンズの装着による眼、角膜、眼周囲組織の炎症；レーシックを包含する手術後の眼の炎症、網膜ならびに眼の前方および後方部分の炎症を包含する眼内炎症、マイボーム腺の炎症、マイボーム腺機能不全、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、ブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫および糖尿病性網膜症を包含する浮腫および網膜症；角膜移植の拒絶を包含する角膜炎症、グレーブス眼症、加齢性ドライアイ、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、先天性無涙液症、薬理学的副作用、感染、ライリー−デイ症候群、結膜線維症、眼ストレス、腺および組織破壊、眼瘢痕性類天疱瘡、眼瞼炎、自己免疫障害および他の免疫不全障害、アレルギー、糖尿病、涙腺不全、狼瘡、パーキンソン病、関節リウマチ、酒さ、過剰に乾燥した空気、空気伝搬微粒子、煙および、スモッグならびに特に瞬きの不能への環境曝露を治療するために有用である。
【０２３４】
糖尿病は、世界では２億人近くに、米国では２０００万人に影響している。糖尿病の微小血管合併症である糖尿病性網膜症は、米国の就労人口における失明の主な原因である。ＤＲの罹患率は、疾患期間とともに上昇する。２０年後には、Ｉ型患者のうちの約１００％がＤＲを発症し、ＩＩ型患者の約６０％がＤＲを発症する。ＤＲは２段階：非増殖性および増殖性に分類することができる。ＤＲの発現である糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は、いずれの段階でも起こり得、失明の主要な原因である。ＤＭＥは、高い血管透過性および激しい浸出物を特徴とする。
【０２３５】
他の実施形態は、アレルギー性疾患の治療である。本発明のエアゾール化製剤は、エアゾール送達を介して、眼、鼻、口、喉、皮膚、膣粘膜、肛門粘膜に適用することができるか、または肺および気道の治療のために吸入することができる。例えば、本発明の方法は、アレルギー性結膜炎、アレルギー性喘息、春季結膜炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性接触皮膚炎を治療するために有用である。
【０２３６】
アレルギー性結膜炎は主に、眼のかゆみ、充血、結膜浮腫、眼瞼腫脹ならびに眼および鼻通路からの水のような分泌物を特徴とする若年成人の疾患である。視力に対する脅威はないが、アレルギー性結膜炎を患っている患者は、社会機能および情動的健康の障害ならびにヘルスケアリソースの高い利用を示す傾向がある（Ｂｌａｉｓｓ、２００６年、Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ）。眼アレルギーは、米国人の約２０％を冒していると推定され、発生率は高まっている（Ａｂｅｌｓｏｎ、２００３年、Ｏｃｕｌ  Ｓｕｒｆ）。
【０２３７】
結膜は、環境アレルゲンに高度に曝露される粘膜表面であり、アトピー性の個体においては、空気伝搬アレルゲンとの最初の接触部位であることが多い。抗原曝露の後に、結膜マスト細胞は、細胞表面上のＩｇＥ抗体の抗原交差結合が引き金となって脱顆粒する（Ｂｉｅｌｏｒｙ、２００５年、Ｄｒｕｇｓ）。マスト細胞は、新たに形成された炎症性媒介物質および前から存在した炎症性媒介物質を放出する。ヒスタミンは、かゆみ（眼のかゆみ）、血管拡張および血管漏出の引き金を引いて、眼充血、結膜浮腫および眼瞼炎をもたらす典型的な初期相反応（ＥＰＲ）の原因である主要な予め形成ざれた媒介物質である。ＥＰＲは、アレルゲン曝露の数分から数時間以内に生じる。マスト細胞はまた、サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、ＰＡＦおよびＴＮＦαを合成および放出する。サイトカイン、ケモカインおよび成長因子の放出は、上皮細胞の表面上でのＩＣＡＭ−１の発現の増加を包含し、結膜組織へのＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１−マクロファージとの後期相反応（ＬＰＲ）をもたらす炎症事象のカスケードを開始させる（Ｃｉｐｒａｎｄｉ、１９９３年、Ｊ
Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ）、（Ｂａｃｏｎ、２０００年、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ）。アレルギー被験体（正常ではない被験体）は、アレルゲン攻撃後３０分以内に結膜上皮上でＩＣＡＭ−１を発現し、これは、初めの２４時間で３倍に上昇する。
【０２３８】
眼アレルギーのために現在認められている治療（例えば、抗ヒスタミン剤、ＭＣＳ）は、ＥＰＲの徴候または症状を低減することに主に中心を置いているが、多くの患者が持続的なＬＰＲの臨床的証拠を示すことを示唆する証拠が新たに生じている（Ｃｈｏｉ、２００８年、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ）。ＬＰＲの発現は、アレルゲン曝露の約６〜２４時間後に生じ、眼徴候および症状の延長、さらに、急性炎症細胞、特に好酸球の結膜への組織学的流入により特徴付けられる。局所ステロイドは、抗ヒスタミン／ＭＣＳでは十分に制御されない慢性眼炎症および治療抵抗性疾患を管理するために使用されている。しかしながら、潜在的副作用（例えば、白内障形成、緑内障）の危険が増大するため、ステロイド治療の短期療法のみ使用することができる。
【０２３９】
化合物１２は、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１相互作用をブロックする手段となり、眼炎症を低減し、ＬＰＲを治療し、局所ステロイド投与に随伴する安全性の問題を回避する代替療法をもたらし得る。ネズミ結膜アレルゲン攻撃モデルでは、動物に抗ＩＣＡＭ−１および／または抗ＬＦＡ−１抗体の全身投与での予防処置を受けさせた場合に、臨床徴候および好酸球／好中球の結膜への浸潤の両方において著しい低減が証明された（Ｗｈｉｔｃｕｐ、１９９９年、Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ）。さらに、マスト細胞は、脱顆粒のために、活性化Ｔ細胞とのＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１媒介接触を必要とするようである。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、活性化Ｔ細胞とマスト細胞との接着の程度は、Ｔ細胞が抗ＬＦＡ−１抗体で前処理されていると、低減することが示されている（Ｍｅｋｏｒｉ、１９９９年、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ）、（Ｂｒｉｌｌ、２００４年、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ）。
【０２４０】
他の実施形態は、炎症性肺障害の治療である。本発明のエアゾール化製剤は、肺および気道の治療のために吸入され得る。
【０２４１】
他の実施形態は、皮膚炎症性疾患の治療である。本発明のエアゾール化製剤は、エアゾール送達を介して直接、例えば、皮膚、眼、口、鼻、膣粘膜または肛門粘膜に適用することができる。例えば、本発明の方法は、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、刺激性接触皮膚炎およびさらに、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎および免疫媒介性障害の皮膚発現を治療するために有用である。
【０２４２】
他の実施形態は、自己免疫疾患の治療である。本発明のエアゾール化製剤は、エアゾール送達を介して、例えば、眼、鼻、口、喉、皮膚、膣粘膜、肛門粘膜に適用することができるか、または肺および気道の治療のために吸入され得る。例えば、本発明の方法は、ドライアイ、ドライマウスおよびシェーグレン症候群に随伴する他の局所炎症を包含するシェーグレン症候群を治療するために有用である。
【０２４３】
作用機序を限定する意図はないが、本発明の方法は、ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１の相互作用の阻害により、炎症関連疾患の開始および進行を阻害することを伴う。ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１は、リンパ球／白血球移動および増殖のプロセスに関連し、炎症応答のカスケードをもたらす細胞外受容体ドメインを備えた分子である。一部の実施形態では、このような方法は、例えば下記でより詳細に記載される通り、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおいて抗炎症作用をもたらし、炎症媒介疾患、例えば、喘息、湿疹またはドライアイの疾患の治療において有用である。
【０２４４】
ヒト血液は、白色血液細胞（白血球）を含有し、これはさらに、好中球、リンパ球（ＢおよびＴサブタイプを有する）、単球、好酸球および好塩基球として分類される。白血球のこれらの群のうちの数種、好中球、好酸球、好塩基球およびリンパ球が炎症性障害に関連している。ＬＦＡ−１は、多くの白血球上で発現されるロイコインテグリンの群の１つであり、リガンドとしてのいくつかのＩＣＡＭと相互作用するリンパ系インテグリンであると考えられる。これらの相互作用の破壊、したがって、免疫／炎症性応答の破壊は、炎症、例えば、喘息、湿疹または眼の炎症の低減をもたらす。
【０２４５】
例えば、ＩＣＡＭ−１（ＣＤ５４）は、免疫グロブリンタンパク質スーパーファミリーにおける接着受容体のＩＣＡＭファミリー（ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３、ＩＣＡＭ−４）のメンバーであり、活性化白血球、皮膚線維芽細胞および内皮細胞上で発現される。Ｋｒｅｎｓｋｙ，Ａ．Ｍ．；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ，Ｆ．；Ｒｏｂｂｉｎ，Ｅ．；Ｎａｇｙ，Ｊ．Ａ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．「Ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｔｕｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ＬＦＡ−１，ＬＦＡ−２，ａｎｄ  ＬＦＡ−３：ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＣＥ１−ｔａｒｇｅｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８３年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１巻、６１１〜６１６頁を参照されたい。これは通常、血管を内張している内皮細胞上で発現され、免疫／炎症開始の間にサイトカインまたはＩＬ−１、ＬＰＳ、ＳＥＢおよびＴＮＦなどのサイトカイン放出を誘発する化合物に曝露されると、アップレギュレーションされる。
【０２４６】
過去十年にわたって行われた研究は、カスケード内での細胞間引き金相互作用に焦点を当てて免疫系における細胞の移動および活性化に関する分子事象の解明を助けている。Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．「Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．」Ｎａｔｕｒｅ、１９９０年、３４６巻、４２５〜４３４頁を参照されたい。細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）とロイコインテグリンとの相互作用は、免疫系の機能化において役割を果たしている。抗原提供、Ｔ細胞媒介細胞傷害性および白血球経内皮移動（血管外遊出）などの免疫プロセスは、ロイコインテグリンとのＩＣＡＭ相互作用により媒介される細胞接着を必要とすると考えられる。Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．Ｋ．；Ｒｏｔｈｌｅｉｎ；Ｒ．Ｒ．「Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ，ＩＣＡＭｓ，ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｉｔｏｎｓ；ｒｏｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｉｔｅｓ．」Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４年、２５巻、１１７〜１３８頁およびＤｉａｍｏｎｄ，Ｍ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．「Ｔｈｅ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ．」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９４年、４、５０６〜５３２頁を参照されたい。
【０２４７】
ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１（αＬβ２およびＣＤ１１ａ／ＣＤ１８とも称される）の相互作用は、活性化標的部位での接着、白血球経内皮移動、傷害部位への移動およびリンパ球の増殖のプロセスに関与していることが判明している。例えば、炎症性応答の成分である白血球経内皮移動の前に、サイトカイン／ケモカインの存在が、白血球上で構成的に発現されるインテグリンを活性化すると現在では考えられている。血管内皮細胞もまた、同じサイトカイン／ケモカインの存在に応答して、ＩＣＡＭ−１をアップレギュレーションする。ローリングしている白血球が、活性化内皮細胞に近づくと、その進行は先ず、これらのアップレギュレーションされたＩＣＡＭ−１受容体によりゆっくりになる。続いて、ＬＦＡ−１と、血管内皮細胞表面で発現されたＩＣＡＭ−１とがリガンド／受容体相互作用し、これにより、リンパ球がさらにローリングすることは停止される。次いで、リンパ球は平らになって、トランスバセーション（ｔｒａｎｓｖａｓａｔｉｏｎ）が生じる。このプロセスは、血管内皮を介してのリンパ球移動と、さらに、末梢血からリンパ節へのリンパ球輸送との両方で重要である。
【０２４８】
ＬＦＡ−１は、Ｔ細胞および抗原提示細胞（ＡＰＣ）の相互作用表面の物理的構造として定義され得る免疫学的シナプスの創出および維持に役割を果たす。ＬＦＡ−１は、ＡＰＣとのＴ細胞会合を安定化するので、Ｔ細胞の活性化をもたらす。ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１の相互作用はまた、休止Ｔ細胞に対する共同刺激シグナルをもたらすようである。ＣＤ４＋Ｔ細胞増殖およびサイトカイン合成は、炎症応答の一部としてのこの相互作用により媒介される。
【０２４９】
ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１の相互作用が免疫／炎症応答で果たす役割を考慮すると、これらの相互作用を調節して、所望の治療結果を達成することが望ましい（例えば、過活性炎症応答の事象では、相互作用の阻害）。ＩＣＡＭおよびロイコインテグリンの相互作用のアンタゴニズムは、いずれかの成分を対象とする薬剤、特にモノクローナル抗体で実現することができることが証明されている。
【０２５０】
また、ＬＦＡ−１は、一群のシグナル伝達経路に関連する、ＩＣＡＭファミリー（ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３）のなかにいくつかのリガンドパートナーを有するので、本発明の一部の実施形態では、これらの相互作用を選択的に調節することが望ましい。
【０２５１】
本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の経路の１つまたは複数の成分を調節し得る。ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１の相互作用の阻害に加えて、本発明の方法および組成物はまた、炎症プロセスの初期部分または後期部分のいずれかにも介入し得る。例えば、拘束および経内皮移動前の内皮細胞または白血球でのＩＣＡＭ−１またはＬＦＡ−１アップレギュレーション（活性化）を、本明細書に記載の方法および組成物により調節することができる。本発明は、白血球輸送の経過においてＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１を活性化するサイトカインまたはケモカインの発現を調節する際、サイトカインまたはケモカインの輸送を調節する際、停止白血球のトランスバセーションを防止する際に、傷害または炎症の部位での白血球増殖に関与している他の機序を介してのシグナル伝達を調節する際などに、有用であり得る。
【０２５２】
投与
薬学的に活性な組成物の送達方法は、変動し得るが、必然的に、本発明の製剤を、炎症性皮膚病に冒された皮膚、角膜、鼻上皮表面、肺上皮表面および／または喉または気管支上皮表面のエリアに本発明の製剤を適用することを伴う。エアゾールを、罹患エリアに適用することができる。
【０２５３】
投与計画は、罹患エリアのサイズ、皮膚病の重症度および治療に対する炎症皮膚病の応答性などの容易に決定し得るいくつかの因子に依存するが、通常、１日１回または複数の投与回であり、治療経過は、数日から数カ月続くか、または治癒が生じるか、もしくは炎症皮膚病のサイズおよび／または重症度の著しい縮小が達成されるまで続く。全身循環から迅速に除去されるＬＦＡ−１アンタゴニストの局所投与は、広範囲を冒す炎症性疾患の患者に特に有利であり得る。このシナリオでは、患者は、薬物への全身曝露による著しい免疫抑制および副作用の危険性を伴わずに、広範囲を治療することができる場合がある。当業者であれば、最適な用量、投与方法および繰り返し回数を容易に決定することができる。一般に、製剤を１日１から４回適用することが企図される。皮膚パッチを用いる場合、薬物送達の期間はずっと、典型的には約８から７２時間はデバイスを通常は体表面に置いたままにし、必要ならば取り替える。
【０２５４】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、免疫関連障害の症状を平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０，６０、７０、８０、９０、９０％超低減するか、または免疫関連障害の症状を実質的に除去する治療効果を発揮するのに十分な量で存在する。多くの炎症性疾患では、治療効果の十分に認められた臨床評価が存在する（例えば、乾癬ではＰＡＳＩスコアおよび湿疹ではＥＡＳＩスコア）。
【０２５５】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、治療されている個体において新生血管形成および紅斑を平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０，６０、７０、８０、９０、９０％超低減するか、または新生血管形成または紅斑を実質的に除去するのに十分な量で存在する。
【０２５６】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、個体の線維性血管増殖を平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０，６０、７０、８０、９０、９０％超低減するか、または線維性血管増殖を実質的に除去するのに十分な量で存在する。
【０２５７】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの有効量は、約１×１０−１１、１×１０−１０、１×１０−９、１×１０−８、１×１０−７、１×１０−６、１×１０−５、１×１０−４、１×１０−３、１×１０−２、１×１０−１、１、１×１０１、または１×１０２グラムの用量である。
【０２５８】
免疫系障害の治療方法は、本発明の製剤を噴射剤によるか、噴霧化によるかまたは乾燥粉末としての吸入によるエアゾール化形態で投与することを含む。
【０２５９】
本発明で使用するために企図される医薬品の全一日用量、したがって、個々の組成物中での医薬品の重量濃度は幅広く変動し得るが、通常の医師の典型的な技能の範囲内である。
【０２６０】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストを単回用量で投与する。ＬＦＡ−１アンタゴニストの単回用量はまた、急性症状を治療するための他の物質（例えば、鎮痛剤）と共に同時投与する場合にも使用することができる。
【０２６１】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニスト（そのまま、または他の薬物と組み合わせて）を複数回用量で投与する。投与は、１日当たりほぼ１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回または１０回超であってよい。投与は、ほぼ１年に１回、１年に２回、６カ月毎、４カ月毎、３カ月毎、６０日毎、月１回、２週間毎に１回、１週間に１回または１日おきに１回であってよい。一実施形態では、薬物は、鎮痛剤である。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストおよび他の治療物質を、ほぼ１日１回からほぼ１日１０回一緒に投与する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストおよび他の治療物質の投与を、約７日未満継続する。さらに他の実施形態では、同時投与を、ほぼ６、１０、１４、２８日、２カ月、６カ月または１年より長く継続する。一部の場合には、同時投与される投薬、例えば、慢性炎症での投薬を、必要なだけ長く継続する。他の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストおよび他の治療物質は、同じ組成物中ではなく、その場合、他の治療物質の投与は、ＬＦＡ−１アンタゴニストの投与と同時、その前、またはその後である。
【０２６２】
本発明の組成物の投与は、必要なだけ長く継続し得る。一部の実施形態では、本発明の組成物を、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日より長く投与する。一部の実施形態では、本発明の組成物を、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満投与する。一部の実施形態では、本発明の組成物を、例えば、慢性疼痛の治療では継続的に長期間投与する。
【０２６３】
本発明の方法におけるＬＦＡ−１アンタゴニストのための投薬は、日常的な実験により見出すことができる。一日用量は、約１×１０−７ｇから５０００ｍｇの範囲であってよい。一日用量範囲は、本明細書に記載されている通り、ＬＦＡ−１アンタゴニストの形態、例えば、使用されるエステルもしくは塩および／または投与経路に依存し得る。例えば、全身投与では、典型的な一日用量は、例えば約１〜５０００ｍｇまたは約１〜３０００ｍｇまたは約１〜２０００ｍｇまたは約１〜１０００ｍｇまたは約１〜５００ｍｇまたは約１から１００ｍｇまたは約１０〜５０００ｍｇまたは約１０から３０００ｍｇまたは約１０〜２０００ｍｇまたは約１０〜１０００ｍｇまたは約１０〜５００ｍｇまたは約１０〜２００ｍｇまたは約１０〜１００ｍｇまたは約２０〜２０００ｍｇまたは約２０〜１５００ｍｇまたは約２０〜１０００ｍｇまたは約２０〜５００ｍｇまたは約２０〜１００ｍｇまたは約５０〜５０００ｍｇまたは約５０〜４０００ｍｇまたは約５０〜３０００ｍｇまたは約５０〜２０００ｍｇまたは約５０〜１０００ｍｇまたは約５０〜５００ｍｇまたは約５０〜１００ｍｇ、約１００〜５０００ｍｇまたは約１００〜４０００ｍｇまたは約１００〜３０００ｍｇまたは約１００〜２０００ｍｇまたは約１００〜１０００ｍｇまたは約１００〜５００ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、０．１ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、１．０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、１０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、１００ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、５００ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、１０００ｍｇである。
【０２６４】
典型的な一日用量範囲は、例えば、約１×１０−７ｇから５．０ｇまたは約１×１０−７ｇから２．５ｇまたは約１×１０−７ｇから１．００ｇまたは約１×１０−７ｇから０．５ｇまたは約１×１０−７ｇから０．２５ｇまたは約１×１０−７ｇから０．１ｇまたは約１×１０−７ｇから０．０５ｇまたは約１×１０−７ｇから０．０２５ｇまたは約１×１０−７ｇから１×１０−２ｇまたは約１×１０−７ｇから５×１０−３ｇまたは約１×１０−７ｇから２．５×１０−３ｇまたは約１×１０−７ｇから１×１０−３ｇまたは約１×１０−７ｇから５×１０−４ｇまたは約１×１０−６ｇから５．０ｇまたは約１×１０−６ｇから２．５ｇまたは約１×１０−６ｇから１ｇまたは約１×１０−６ｇから０．５ｇまたは約１×１０−６ｇから０．２５ｇまたは約１×１０−６ｇから０．１ｇまたは約１×１０−６ｇから５×１０−２ｇまたは約１×１０−６ｇから５×１０−２ｇまたは約１×１０−６ｇから２．５×１０−２ｇまたは約１×１０−６ｇから１×１０−２ｇまたは約１×１０−６ｇから５×１０−３ｇまたは約１×１０−６ｇから２．５×１０−３ｇまたは約１×１０−６ｇから１×１０−３ｇまたは約１×１０−６ｇから５×１０−４ｇまたは約１×１０−５ｇから５ｇまたは約１×１０−５ｇから２．５ｇまたは約１×１０−５ｇから１ｇまたは約１×１０−５ｇから０．５ｇまたは約１×１０−５ｇから０．２５ｇまたは約１×１０−５ｇから０．１ｇまたは約１×１０−５ｇから０．０５ｇまたは約１×１０−５ｇから２．５×１０−２ｇまたは約１×１０−５ｇから１×１０−２ｇまたは約１×１０−５ｇから５×１０−３ｇまたは約１×１０−５ｇから２．５×１０−３ｇまたは約１×１０−５ｇから１×１０−３ｇまたは約１×１０−５ｇから５×１０−４ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、約１×１０−７ｇ、１×１０−６ｇ、１×１０−５ｇ、１×１０−４ｇ、１×１０−３ｇ、１×１０−２ｇ、１×１０−１ｇまたは１ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、１×１０−７ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、１×１０−５ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、１×１０−３ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの一日用量は、１×１０−２ｇである。一部の実施形態では、個々の用量は、約１×１０−７ｇから５．０ｇまたは約１×１０−７ｇから２．５ｇまたは約１×１０−７ｇから１．００ｇまたは約１×１０−７ｇから０．５ｇまたは約１×１０−７ｇから０．２５ｇまたは約１×１０−７ｇから０．１ｇまたは約１×１０−７ｇから０．０５ｇまたは約１×１０−７ｇから０．０２５ｇまたは約１×１０−７ｇから１×１０−２ｇまたは約１×１０−７ｇから５×１０−３ｇまたは約１×１０−７ｇから２．５×１０−３ｇまたは約１×１０−７ｇから１×１０−３ｇまたは約１×１０−７ｇから５×１０−４ｇまたは約１×１０−６ｇから５．０ｇまたは約１×１０−６ｇから２．５ｇまたは約１×１０−６ｇから１ｇまたは約１×１０−６ｇから０．５ｇまたは約１×１０−６ｇから０．２５ｇまたは約１×１０−６ｇから０．１ｇまたは約１×１０−６ｇから５×１０−２ｇまたは約１×１０−６ｇから５×１０−２ｇまたは約１×１０−６ｇから２．５×１０−２ｇまたは約１×１０−６ｇから１×１０−２ｇまたは約１×１０−６ｇから５×１０−３ｇまたは約１×１０−６ｇから２．５×１０−３ｇまたは約１×１０−６ｇから１×１０−３ｇまたは約１×１０−６ｇから５×１０−４ｇまたは約１×１０−５ｇから５ｇまたは約１×１０−５ｇから２．５ｇまたは約１×１０−５ｇから１ｇまたは約１×１０−５ｇから０．５ｇまたは約１×１０−５ｇから０．２５ｇまたは約１×１０−５ｇから０．１ｇまたは約１×１０−５ｇから０．０５ｇまたは約１×１０−５ｇから２．５×１０−２ｇまたは約１×１０−５ｇから１×１０−２ｇまたは約１×１０−５ｇから５×１０−３ｇまたは約１×１０−５ｇから２．５×１０−３ｇまたは約１×１０−５ｇから１×１０−３ｇまたは約１×１０−５ｇから５×１０−４ｇの範囲である。一部の実施形態では、個々の用量を上記の通り、１日１、２，３、４、５、６、７、８、９または１０回繰り返す。
【０２６５】
本発明の組成物は、複数回投与形態でパッケージングすることができる。保存剤が、使用する間の微生物汚染を防ぐために好ましいことがある。本発明の組成物は、保存剤を含有しない無菌単位用量タイプとして製剤化することができる。別法では、保存剤を使用することができる。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、プライト、過酸化物、過ホウ酸塩、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍまたは当業者に公知の他の薬剤が包含される。眼用生成物のための先行技術では、このような保存剤を０．００４％から０．０２％のレベルで使用することができる。本出願の組成物では、保存剤の塩化ベンザルコニウムを、約０．００１重量％から約０．０１重量％未満で、例えば、約０．００１重量％から約０．００８重量％または約０．００５重量％で使用することができる。０．００５％の塩化ベンザルコニウム濃度で、微生物攻撃から本発明の組成物を守るために十分であり得ることが見出されている。当業者であれば、成分の適正な濃度、さらに、適切なエアゾール化製剤を生じさせるための様々な成分の組合せを決定することができるであろう。例えば、眼送達は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンそれぞれ０．０２および０．０４％からなる混合物で使用することができる。
【０２６６】
本発明で使用される活性成分の投与量および投与回数は、患者の性別、年齢および体重、治療される症状、望ましい治療効果、投与経路ならびに治療期間に応じて変動する。成人の眼に送達するためには、本発明の化合物を含有する製剤は、約０．０００１から１０．０Ｗ／Ｖ％、約０．００５から１０．０Ｗ／Ｖ％、約０．０１から１０．０Ｗ／Ｖ％、約０．０５から１０．０Ｗ／Ｖ％、約０．１から１０．０Ｗ／Ｖ％、約０．５から１０．０Ｗ／Ｖ％、約１．０から１０．０Ｗ／Ｖ％、約２０から１０．０Ｗ／Ｖ％、約３．０から１０．０Ｗ／Ｖ％、約４．０から１０．０Ｗ／Ｖ％または約５．０から１０．０Ｗ／Ｖ％の濃度範囲であってよい。本発明の一実施形態は、本発明の化合物約１．０から１０．０Ｗ／Ｖ％の製剤を有する。本発明の一実施形態は、本発明の化合物約０．０１から１０．０Ｗ／Ｖ％の製剤を有する。本発明の一実施形態は、本発明の化合物約５．０から１０．０Ｗ／Ｖ％の製剤を有する。投与は、眼当たり１日当たり数回、１日当たり１から１０回、１日当たり１から４回または１日当たり１回投与することができる。
【０２６７】
上記組成物において使用する場合、本発明の医薬品の治療有効量を、純粋な形態で、またはそのような形態が存在する場合には、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ形態で使用することができる。全身循環から迅速に除去されるＬＦＡ−１アンタゴニストの局所投与は、局所対全身曝露との比が１０から１００００倍以上である場合に特に有利であり得る。イヌおよびラットでは、１％眼用滴剤からの化合物１２の全身生物学的利用能は、６〜３０％と測定されているが、涙中の薬物レベルは、血漿中のレベルに対して＞１０００倍である。しかしながら、本発明の医薬品および組成物の全一日使用量は主治医が、適正な医学的判断の範囲内で決定することは理解される。任意の特定の患者および医薬品での具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般の健康、性別および食事；使用される具体的な医薬品の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；医学分野で周知の類似の因子を包含する様々な因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増やすことは、十分に当分野の技能の範囲内である。
【実施例】
【０２６８】
（実施例１）
ヒトＴ−細胞接着アッセイ
ヒトＴリンパ様細胞系ＨｕＴ７８（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１６１）を使用して、Ｔ細胞接着アッセイを行った。ヤギ抗ＨｕＩｇＧ（Ｆｃ）をＰＢＳ中で２μｇ／ｍｌに希釈し、９６ウェルプレートを、５０μｌ／ウェル、３７℃で１時間コーティングした。ＰＢＳでプレートを洗浄し、ＰＢＳ中１％のＢＳＡを用いて室温で１時間ブロックした。５ドメインＩＣＡＭ−ＩｇをＰＢＳ中で１００ｎｇ／ｍｌに希釈し、５０μｌ／ウェルをプレートに４℃で一晩加えた。ＨｕＴ７８細胞を１００ｇで遠心分離し、細胞ペレットを５ｍＭのＥＤＴＡで５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で約５分間処理した。細胞を０．１４ＭのＮａＣｌ、０．０２ＭのＨｅｐｅｓ、０．２％のグルコースおよび０．１ｍＭのＭｎＣｌ２（アッセイ緩衝液）で洗浄し、遠心分離した。細胞をアッセイ緩衝液中に３．０×１０６ｃ／ｍｌまで再懸濁させた。阻害剤をアッセイ緩衝液中、２×最終濃度まで希釈し、ＨｕＴ７８細胞と共に室温で３０分間プレインキュベーションした。細胞１００μｌ／ウェルおよび阻害剤をプレートに加え、室温で１時間インキュベーションした。ＰＢＳ１００μｌ／ウェルを加え、プレートを密閉し、１００ｇで５分間逆に遠心分離した。未接着の細胞をプレートから除き（ｆｌｉｃｋｅｄ  ｏｕｔ）、過剰のＰＢＳをペーパータオルで吸い取った。ｐ−ニトロフェニルｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド６０μｌ／ウェル（クエン酸緩衝液１００ｍｌに対して０．２５７ｇ）をプレートに加え、３７℃で１．５時間インキュベーションした。酵素反応を、５０ｍＭのグリシン／５ｍＭのＥＤＴＡ９０μｌ／ウェルで停止させ、プレートリーダーで４０５ｎＭで読み取った。Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｕ．（１９８４年）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５７巻、３７９〜３８８頁のｐ−ニトロフェニルｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド法を使用して、５ｄＩＣＡＭ−ＩｇへのＨＵＴ７８細胞接着を測定した。結果を図１に示す。
【０２６９】
（実施例２）
前記形式のアッセイを使用してのＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１受容体結合アッセイ
ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用の競合阻害を、既知の量の阻害剤を加えることにより定量する。
【０２７０】
精製された全長組換えヒトＬＦＡ−１タンパク質を、０．０２ＭのＨｅｐｅｓ、０．１５ＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＭｎＣｌ２中で２．５μｇ／ｍｌまで希釈し、９６ウェルプレート（５０μｌ／ウェル）を４℃で一晩コーティングする。プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％のＴｗｅｅｎ）で洗浄し、０．０２ＭのＨｅｐｅｓ、０．１５ＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＭｎＣｌ２中の１％ＢＳＡで室温で１時間ブロックする。プレートを洗浄する。アッセイ緩衝液中（０．０２ＭのＨｅｐｅｓ、０．１５ＭのＮａＣｌおよび１ｍＭのＭｎＣｌ２中の０．５％ＢＳＡ）で適切に希釈された阻害剤５０μｌ／ウェルを加えて２×最終濃度までにして、室温で１時間インキュベーションする。アッセイ緩衝液中で５０ｎｇ／ｍｌに希釈された精製組換えヒト５ドメインＩＣＡＭ−Ｉｇ５０μｌ／ウェルを加え、室温で２時間インキュベーションする。プレートを洗浄して、結合ＩＣＡＭ−Ｉｇをヤギ抗ＨｕＩｇＧ（Ｆｃ）−ＨＲＰで、室温で１時間検出する。プレートを洗浄し、ＴＭＢ基質１００μｌ／ウェルで室温で１０〜３０分間展開させる。比色展開を、１ＭのＨ２ＰＯ４１００μｌ／ウェルで停止させ、４５０ｎＭでプレートリーダーで読み取る。
【０２７１】
（実施例３）
ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）からのサイトカインの抗原刺激放出のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害
式ＩのＬＦＡ−１アンタゴニストの１形態である、化合物１２を、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  Ｂ（ＳＥＢ）で刺激されたヒト単核細胞（ＰＢＭＣ）における炎症性サイトカインの放出を阻害するその能力に関して評価した。化合物１２のストック溶液、レバミピド（粘膜保護剤）およびシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を培地中で調製し、培地を加えることにより希釈物を調製して、所望の濃度を達成した。陰性対照をＳＥＢ刺激なしに調製した。ビヒクル（０．２５％ＤＭＳＯ／培地）でのＳＥＢ刺激を、陽性対照として使用した。
【０２７２】
凍結保存培地中で凍結されたヒトＰＢＭＣを解凍し、成長培地中１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地で洗浄し、ウェルあたり１８０μｌの培地を含有する９６ウェルプレートに２００００細胞／ウェルで播種した。化合物１２、レバミピドまたはＣｓＡの存在下で細胞を３７℃で１時間インキュベーションし、その後、ＳＥＢで刺激した。１ｎｇ／ｍｌでＳＥＢを加え、細胞上澄みを６、１６および４８時間目に収集した。アッセイ上澄み中のサイトカインレベルを、Ｌｕｍｉｎｅｘ多重アッセイを使用して決定した。
【０２７３】
化合物１２は、炎症性サイトカイン、特にＴ−細胞調節サイトカインである、ＩＬ−２およびＩＬ−４の放出の阻害を、用量の増加に伴って、強力に阻害することを証明した。結果を、表１、２および３に示す。加えて、様々なＬＦＡ−１アンタゴニストでのＩＬ−２放出のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害を、図１に示す。化合物１２で５０％より多く阻害されるサイトカイン放出のパターンは、ＣｓＡとの比較で見られるパターンと同様である。この類似性の例外には、ＩＬ−３、１Ｌ−６およびＩＬ−１２ｐ４０が包含される。
【０２７４】
【表１】
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【０２７５】
【表２】
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【０２７６】
【表３】
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（実施例４）
ＬＦＡ−１アンタゴニストの製剤
１種の式Ｉの化合物（化合物１２）を、これらに限定されないが、局所投与、点眼経由の投与、エアゾール投与、経皮パッチ投与、インサート経由の投与または経口投与を包含する様々な経路により投与するためのゲル、ローション、軟膏および溶液として投与するための数種の組成物に製剤化した。
【０２７７】
【表４】
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【０２７８】
【表５】
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【０２７９】
【表６】
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【０２８０】
【表７】
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【０２８１】
【表８】
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【０２８２】
【表９】
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化合物１２を、０．１％、１．０％および５．０％（ｗ／ｗ）の活性薬学的成分（ＡＰＩ）濃度（ｐＨ７．０）を含有する無菌の無色透明液体溶液として供給することができる。１％溶液は１ｍＬ当たり１０ｍｇの活性成分を含有する。化合物１２に加えて、薬物製品溶液の他の成分、その機能およびその公定書グレードには、プロピルパラベン（保存剤；国民医薬品集（ＮＦ））、メチルパラベン（保存剤、ＮＦ）、ＥＤＴＡ（抗酸化剤、米国薬局方（ＵＳＰ））、重炭酸ナトリウム（緩衝剤、ＵＳＰ）、リン酸一ナトリウム（緩衝剤、ＵＳＰ）、リン酸二ナトリウム（緩衝剤、ＵＳＰ）および滅菌水（希釈剤、ＵＳＰ）が包含され得る。全ての賦形剤は、公定書グレードを有し得、非ヒト由来または非動物由来であってよい。
【０２８３】
無菌条件下で、液滴当たり体積約０．３５μＬを送達するドロッパチップおよび保護キャップを備えた滅菌７．０ｍＬ高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに、製剤化された薬物製品溶液をパッケージングすることができる。ドロッパボトルは、４０μＬチップを有し得る。保存剤無添加研究薬（製剤中にメチルまたはプロピルパラベンがない）は、吹込充填密閉プロセスを使用して製造された０．５ｍＬ単位用量低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）コンテナ中で提供し、アルミニウムフォイルパウチで貯蔵することができる。
【０２８４】
薬物溶液を凍結貯蔵することができる（２〜８℃）。５℃および２５℃での薬物の安定性は、９カ月以上であり得る。
【０２８５】
（実施例５）
局所適用後の式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮吸収
Ｓｋｅｌｌｙら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８７年、４巻（３号）：２６５〜２７６頁、「ＦＤＡ  ａｎｄ  ＡＡＰＳ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ：  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ」から適合した手順を使用するｉｎ  ｖｉｔｏ経皮吸収試験法を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏでの局所適用後生物学的利用能を評価した。
【０２８６】
１人のドナーから切除された皮膚腫ヒト皮膚組織に、３０〜３５μｇ用量に相当する５ｍｇ／ｃｍ２の単回臨床該当用量で、製剤１〜９を適用した。組織範囲の厚さは、０．０２３から０．０３９インチ（０．５８４から０．９９１ｍｍ）であり、厚さの平均値＋／−標準偏差は、０．０３０＋／−０．００４インチ（０．７７３＋／−０．１１１ｍｍ）であり、変動係数は１４．４％である。組織試料を、Ｂｒｏｎａｕｇｈ流動拡散セルに取り付けた。再循環水浴を使用して、セルを３２℃の一定温度で維持した。セルは、０．６４ｃｍ２の公称拡散面積を有する。０．１％アジ化ナトリウムおよび４％ウシ血清アルブミンを有するＰＢＳ、ｐＨ７．４を、取り付けられた組織下でレセプター相として使用した。新鮮なレセプター相を、組織下に公称１．０ｍｌ／時間の流速で継続的にポンプ供給し、６時間毎に集めた。レセプター相を分析のために集めた。
【０２８７】
組織試料を製剤１〜９に２４時間曝露した。この時点で角質層に残っている過剰の製剤を、ＣｕＤｅｒｍ  Ｄ−Ｓｑｕａｍｅストリッピングディスクを用いてテープストリッピングにより除去した。テープストリップは廃棄した。ブラントジセクションにより、表皮および真皮を分離した。表皮、真皮およびレセプター相を、化合物１２の含量に関して分析した。結果を表１０に表す。
【０２８８】
９９％のＤＭＳＯを含有した製剤９を除く全ての製剤について、化合物１２の組織透過レベル（レセプター相）は、０．５４ｎｇ／ｍｌ（適用用量の０．０１３％に同等）である定量限界未満であった。対照的に、製剤９は、適用用量の１．４％を示し、これが２４時間の曝露期間にわたって皮膚組織の全層を透過した。
【０２８９】
２４時間の曝露期間にわたっての化合物１２の表皮堆積は非常に高く、適用された用量のうちの高いパーセンテージが、表皮の上層に保持されたことと一致する。表１０に報告されたレベルが、僅かな体積試料で得られ、これは、再アッセイすることができなかったので、表皮中に存在する薬物量の過小評価とみなす。
【０２９０】
真皮での分析データは、化合物１２で確立された直線範囲内に該当し、定量的である。２４時間曝露後の化合物１２の真皮堆積は、適用用量の０．６６％（製剤６、０．２５８μｇ／ｃｍ２）から４．４％（製剤７、３４．３μｇ／ｃｍ２）の範囲であった。真皮中での化合物１２の濃度（６３３．５ｇ／モル）は、これにより、真皮中の製剤１から９に関して６．７μＭ（製剤６）またはそれを超える（即ち、製剤７は、５４．１μＭの真皮中の濃度をもたらす）と算出される。これらの濃度は、実施例３に示されている通り、化合物１２により炎症性サイトカインの放出を阻害する際の最大半量作用のｉｎ  ｖｉｔｒｏＥＣ５０濃度を十分に上回る。したがって、これらの結果は、サイトカイン放出をｉｎ
ｖｉｖｏ阻害する治療有効レベルをもたらす、１％Ｗ／Ｗ化合物１２を組み込まれた様々な製剤の能力を予測させる。
【０２９１】
【表１０】
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１．  標準偏差
２．  パーセント変動係数
（実施例６）
乾性角結膜炎（ＫＣＳ）を治療するための化合物１２の薬理学的活性
次の基準に適合したイヌをこの研究に参加させた：１歳以上、１分当たり濡れ１０ｍｍ未満のＳｃｈｉｍｅｒ涙試験（ＳＴＴ）、両眼関与ならびに少なくとも１つの次の臨床徴候：眼瞼痙攣、結膜充血、曝露角膜症（不規則表面）、角膜色素沈着、角膜新生血管形成または粘着性（ｒｏｐｅｙ）粘液膿分泌、先天性ＫＣＳがない、外傷性ＫＣＳがない、毒性ＫＣＳおよび顔面神経麻痺がない。イヌが局所ＣｓＡまたはタクロリムスで最近６カ月以内に治療されていたら、それらのイヌは参加させなかった。
【０２９２】
イヌに、化合物１２、１％溶液１回３５μｌ滴（製剤１５、０．３５ｍｇ／眼）を罹患している眼の各々に１日３回、一日用量の合間は約４時間（±１時間）で１２週間投与した。化合物１２を１２週で中断した後、ＣｓＡを、市販の０．２％軟膏を１日３回投与することによりさらに４週間投与する。
【０２９３】
初回訪問の間に１度および研究の１６週間を通しての５回の訪問の間（２、４、８、１２および１６週）に、動物を眼検査にかけた。最後のＯＥは、化合物１２の最終用量のほぼ４週後およびＣｓＡ治療の１カ月後であった。間接的検眼鏡（ｏｐｔｈａｌｍｏｓｃｏｐｅ）を使用して、両眼の付属器および前方部を検査した。眼を、適用可能な場合には散瞳薬で拡張させて、水晶体および網膜を包含する基底部を評価した。各間隔時に細隙灯眼試験と共に、改変ＭｃＤｏｎａｌｄ−Ｓｈａｄｄｏｃｋスコアリングシステムを使用する評価を行った。
【０２９４】
初回訪問の間および２、４、８、１２および１６週目の５回の各追跡訪問の間に、ＳＴＴストリップを使用して涙を測定した。ＳＴＴ紙の１つのストリップを、各間隔で各眼に対して使用した。各収集間隔で、ＳＴＴ紙を折り、下盲管に６０秒間置いた。紙の折り目より下で濡れた長さをｍｍで記録した。
【０２９５】
初回検査および追跡検査のそれぞれで、フルオレセインおよびローズベンガル染色を行った。各ＯＥと共に、Ｔｏｎｏ−Ｐｅｔ  Ｖｅｔ（登録商標）を使用して、眼内圧測定（ＩＯＰ）を行った。デジタル眼画像を、各ＯＥの間に、染色（フルオレセインおよびローズベンガルでの）の前後に取得した。
【０２９６】
結膜生検を、初回訪問時（処置前）および１２週の訪問時に採った。２回目の生検は、初回生検よりも横で（約１ｍｍ）で採った。適切に調製した後に、小さな結膜生検を、各眼の腹面の円蓋から採った。
【０２９７】
７匹のイヌで研究が完了された；２匹のイヌでは、片眼のみが研究された。結果を表１１および１２に示す。全体では、ＯＤ（右眼）ＳＴＴでの３．３ｍｍの平均改善およびＯＳ（左眼）ＳＴＴでは４．５ｍｍの平均改善が、化合物１２での治療期間の間に観察された。全部で１２個の眼での結果は、平均で４ｍｍ改善を示す。表１３に示されている通り、１〜１２週にわたる各イヌの各眼でのＳＴＴ値の最大変化を使用して、最大−最小分析を行った。この計算により、７２ｍｍの眼全体でのＳＴＴの全最大変化が得られ、これを１２（分析におけるＫＣＳ眼の数）で割ると、６．０ｍｍの平均改善が得られる。粘液膿分泌または結膜紅斑の減少などの他の臨床徴候が、一部のイヌで改善された。化合物１２の前後に採った生検の組織病理学的評価により、リンパ球蓄積の低減が明らかになった。図２は、１番のイヌから採った試料でのこの現象を図示している。ＣｓＡ投与の続く４週間からは、有意な追加的利益は観察されなかった。
【０２９８】
【表１１】
2014132033.tif 000034
【０２９９】
【表１２】
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【０３００】
【表１３】
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図３は、２、４、８および１２週でのＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアの平均変化を図示している。前処置にわたってのＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアの著しい改善が、１２週に観察された。
【０３０１】
図４は、１％化合物１２（ＴＩＤ）での２、４、８および１２週に１０ｍｍを超えるＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアを伴う眼のパーセンテージを図示している。化合物１２イヌＫＣＳ研究結果は、ヒトＣｓＡデータを上回った。レスタシス認可のベースは、１０ｍを超えるＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアの改善であった。レスタシス治療は、１０ｍｍを超えるＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアを伴う眼１５％をもたらした。
【０３０２】
図５は、１％化合物１２（ｔｉｄ）または２％ＣｓＡ（ｂｉｄ）で治療された被験体で２、４、１２、１６および２６週にＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアで４ｍｍを超える改善を伴う眼のパーセンテージを図示している（歴史的ＣｓＡデータを使用；Ｍｏｒｇａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．、１９９巻、１０４３〜１０４６頁（１９９１年））。化合物１２の時間経過は、歴史的ＣｓＡデータに類似していた。
【０３０３】
まとめると、イヌＫＣＳ研究は、化合物１２の投与が２〜８週でＳｃｈｉｒｍｅｒ試験スコアの迅速な改善、組織の改善、迅速な抗炎症効果をもたらすことを実証した。
【０３０４】
（実施例７）
Ｔ細胞増殖アッセイ：
このアッセイは、抗原提示細胞と相互作用して、Ｔ細胞受容体およびＬＦＡ−１の会合により誘発される活性化から生じるリンパ球増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルである（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ３４６巻：４２５頁（１９９０年））。
【０３０５】
マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  ９６ウェルＥＬＩＳＡ認定）を無菌ＰＢＳ中の２μｇ／ｍｌのヤギ抗ヒトＦｃ（Ｃａｌｔａｇ  Ｈ  １０７００）５０μｌおよび０．０７μｇ／ｍｌのＣＤ３に対するモノクローナル抗体（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ  ０１７８）５０μｌで４℃で一晩プレコーティングする。翌日、コーティング溶液を吸引する。次いで、プレートをＰＢＳで２回洗浄し、１７ｎｇ／ｍｌの５ｄ−ＩＣＡＭ−１−ＩｇＧ１００μｌを３７℃で４時間加える。プレートをＰＢＳで２回洗浄し、その後、ＣＤ４＋Ｔ細胞を加える。末梢血からのリンパ球を、健康なドナーからのヘパリン化全血から分離する。別の方法は、ロイコフェレーシスを介して健康なドナーから全血を得ることである。血液を食塩水で１：１に希釈し、層化し、２５００×ｇで３０分間、ＬＳＭ（１００ｍｌ当たりＦｉｃｏｌｌ６．２ｇおよびナトリウムジズトリゾエート（ｄｉｚｔｒｉｚｏａｔｅ）９．４ｇ）（Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａ、Ｎ．Ｊ．）で遠心分離する。単球を骨髄性細胞枯渇試薬法を使用して枯渇させる（Ｍｙｅｌｏｃｌｅａｒ、Ｃｅｄａｒｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、Ｈｏｒｎｂｙ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）。ＰＢＬを９０％熱不活化ウシ胎仔血清および１０％ＤＭＳＯに再懸濁させ、分取し、液体窒素に貯蔵する。解凍後に、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ、Ｐｕｒｃｈａｓｅ、Ｎ．Ｙ．）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、３ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭの非必須アミノ酸、５００μｇ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎ．Ｙ．）に、細胞を再懸濁させる。
【０３０６】
ＣＤ４＋Ｔ細胞の精製を、陰性選択方法（Ｈｕｍａｎ  ＣＤ４  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｋｉｔ  ＃  ＣＬ  １１０−５  Ａｃｃｕｒａｔｅ）により得る。マイクロタイタープレートウェル当たり１０００００の精製ＣＤ４＋Ｔ細胞（純度９０％）を５％ＣＯ２中、培地１００ｍｌ（１０％熱不活性化ＦＢＳ（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ）、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１ｎＭのピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、１０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび２ｍＭのグルタミンを補充したＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ））中、３７℃で７２時間培養する。阻害剤をプレートに、培養の開始のときに加える。これらの培養物での増殖応答を、滴定チミジン１μＣｉ／ウェルの添加により、細胞を収集する直前６時間の間に測定する。液体シンチレーションカウント（Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウェルハーベスターおよびカウンター）により、放射性標識の取り込みを測定する。結果を、１分あたりのカウント（ｃｐｍ）で表す。
【０３０７】
（実施例８）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ混合リンパ球培養モデル
移植のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルである混合リンパ球培養モデル（Ａ．Ｊ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ、「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、１５７〜１５９頁（１９７８年）により、様々なＬＦＡ−１アンタゴニストの作用を、ヒト混合リンパ球応答の増殖アームおよびエフェクターアームの両方において検査する。
【０３０８】
細胞の単離：末梢血からの単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康なドナーからのヘパリン化全血から分離する。血液を食塩水で１：１に希釈し、層化し、２５００×ｇで３０分間、ＬＳＭ（１００ｍｌ当たりＦｉｃｏｌｌ６．２ｇおよびナトリウムジズトリゾエート９．４ｇ）（Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａ、Ｎ．Ｊ．）で遠心分離する。別の方法は、ロイコフェレーシスを介しての健康なドナーから全血を得ることである。ＰＢＭＣを上記の通り分離し、９０％熱不活化ウシ胎仔血清および１０％ＤＭＳＯに再懸濁させ、分取し、液体窒素に貯蔵する。解凍後に、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ、Ｐｕｒｃｈａｓｅ、Ｎ．Ｙ．）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、３ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭの非必須アミノ酸、５００μｇ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎ．Ｙ．）に、細胞を再懸濁させる。
【０３０９】
混合リンパ球応答（ＭＬＲ）：一方向ヒト混合リンパ球培養物を、９６−ウェル平底マイクロタイタープレート中で樹立する。１．５×１０５レスポンダーＰＢＭＣを、同数の照射された同種異系（３分間で３０００ラド、５２秒刺激因子ＰＢＭＳｃ）と共に完全培地２００μｌ中で同時培養する。ＬＦＡ−１アンタゴニストを培養の開始のときに加える。培養物を３７℃、５％ＣＯ２中で６日間インキュベーションし、次いで、１μＣｉ／ウェルの３Ｈ−チミジン（６．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）で６時間パルス処理する。培養物をＰａｃｋａｒｄ細胞ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｃａｎｂｅｒｒａ、Ｃａｎａｄａ）に収集する。［３Ｈ］ＴｄＲ取り込みを、液体シンチレーションカウンターにより測定する。結果を係数１分あたりのカウント（ｃｐｍ）として表す。
【０３１０】
（実施例９）
ジャーカット細胞を使用してのＴ細胞接着アッセイ
この研究の目的は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ曝露後のジャーカット細胞とＩＣＡＭ−１との結合に対する化合物１２の抗接着特性を評価することであった。
【０３１１】
化合物１２のストック溶液と陽性対照を、ＤＭＳＯ／水（１：１）中で調製し、アッセイ培地中で希釈し、後続の希釈を、アッセイ培地を加えることにより調製して、所望の濃度を達成した。報告されたＬＦＡ−１アンタゴニストを陽性対照として使用した。
【０３１２】
ジャーカット細胞をＢＣＥＣＦ−ＡＭ（２’，７’−ビス−（２−カルボキシエチル）−５−（および−６）−カルボキシフルオレセイン）の８μＭ溶液で、培地中、室温で１５分間標識した。標識された細胞をアッセイ培地７０μＬ中、９６ウェルプレートの各ウェルで、１ウェル当たり５０００００細胞で、化合物１２または陽性対照７０μＬと共に、アッセイ培地中、３７℃で３０分間インキュベーションした。この蛍光標識されたジャーカット細胞懸濁液１００μＬアリコットを化合物１２または陽性対照の存在下、Ｆｃキメラとして発現された組換えヒトＩＣＡＭ−１でコーティングされた９６ウェルプレートのウェル中、３７℃で１時間沈降させた。非接着細胞を洗浄および１００ｇでの１分間の遠心分離により除去した。接着蛍光単位として、蛍光プレートリーダー上で接着細胞を決定した。試験物である化合物１２は、用量増加に伴うジャーカット細胞結合の阻害を実証した。このアッセイでの化合物１２の用量応答曲線およびＩＣ５０を、公知の直接競合ＬＦＡ−１アンタゴニストのものと比較した。これにより、化合物１２はＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１結合のアンタゴニストであることが実証される。
【０３１３】
（実施例１０）
ネズミｐｓｅｕｄｏｍｏｎｉｓ角膜炎
角膜は正常では、透明で、白血球不含である。細菌感染は、補体媒介白血球動員および角膜での炎症を誘発する。好中球角膜炎のマウスモデルが開発されており、これは、規定数のトブラマイシン死滅Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓを角膜中の外科切断内に挿入する。好中球流入および角膜の濁りを２４時間目にスコアリングする。この系は、血管系への好中球接着および組織への移動の薬力学的モデルを提供する。この系は、Ｓｕｎ  Ｙ．およびＰｅａｒｌｍａｎ  Ｅ．（２００９年）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．５０巻：１２４７〜５４頁に記載されている。
【０３１４】
（実施例１１）
前臨床および臨床安全性ならびに許容性：ｐｋおよび全身および局所分布結果
Ａ．ヒトでの作用
１．フェーズ１  臨床試験  化合物１２
局所化合物１２眼用溶液の用量増加のフェーズ１の１施設無作為化前向き二重盲検プラシーボコントロール研究を、４コホート（０．１％、０．３％、１％および５％の化合物１２用量強度）で２８人の健康な成人（コホート当たり７人の被験体、５人に化合物１２眼用溶液を与え、２人にプラシーボ溶液を与えた）において行った。試験の目的は、安全性および許容性ならびに涙および血漿中での薬物動態を測定することであった。投薬スケジュール（ＯＵ：両眼（眼それぞれまたは両方の眼））を、３つの期間に分け、それぞれを、７２時間洗浄間隔により分離した：１回／日×１日（一方の眼に薬物；他方の眼にプラシーボ）、２回／日×１０日および３回／日×１０日、１４日観察。眼の細隙灯検査、ＢＣＶＡ（最大矯正視力）、ＳＴＴ（Ｓｃｈｉｒｍｅｒ涙試験）、ＴＢＵＴ（涙液層破壊時間）、ＩＯＰ（眼圧）をスクリーニングで、各期間の開始および終了時に評価した。各コホートで、盲検（ｍａｓｋｅｄ）安全性データを、安全性委員会が調査し、その後、次のコホートの用量増加を許可した。全部で２８５６用量（１０２滴／被験体）を１１４８全被験体研究日数（４１研究日数／被験体）にわたって、５６個の眼に投与した。全てのコホートの全ての被験体が研究を完了し、研究薬物用量の逸失はなかった。
【０３１５】
化合物１２眼用溶液投与に関連していると考えられる死亡、中止、重大または重症の眼または非眼ＡＥ（有害反応）は、どの用量強度またはどの用量計画でも生じなかった。
【０３１６】
血圧、心拍数、呼吸数、体温、体重およびＥＫＧ結果は、試験を通して正常範囲内であった。
【０３１７】
全ての血液系の結果および１つの血清化学結果以外の全ては、研究期間、用量強度またはスケジュールにわたって測定される観察可能な研究薬物関連の傾向を伴わず、正常範囲内であった。全リンパ球数、ＣＤ３、ＣＤ４およびＣＤ８細胞数は、リンパ球または好中球抑制の証拠を伴わず、正常範囲内であった。尿検査結果は、試験を通して、注目すべきものはなかった。
【０３１８】
血清化学結果は、研究期間、用量強度またはスケジュールにわたって測定される観察可能な研究薬物関連の傾向を伴わず、正常範囲内であった。
【０３１９】
研究の間、重大または重症の眼または非眼ＡＥは生じなかった；それぞれ、３８の眼（Ｎ＝１１人の被験体）および２１の非眼（Ｎ＝１１人の被験体）ＡＥが存在した。用量群により、または研究期間により分析すると、眼ＡＥの頻度に傾向はなかった。ＢＣＶＡ、細隙灯生体顕微鏡検査法、ＳＴＴ、ＴＢＵＴまたはＩＯＰ評価に、著しい安全性傾向は特記されず、また、眼感染または局所免疫抑制の証拠もなかった。局所眼刺激または感染の証拠はなかった。
【０３２０】
用量群により、または研究期間により分析すると、非眼ＡＥの頻度に傾向はなかった。生命徴候、ＥＫＧ、研究室研究（化学、肝機能、血液パネル）について、著しい安全性傾向は特記されなかった；ＣＤ３、ＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞抑制、骨髄抑制または感染症増加の臨床証拠の証拠はなかった。
【０３２１】
２．涙および血漿での薬物動態
血漿および涙試料を、ベースラインで、かつ化合物１２眼用溶液の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けるために、眼投与後に、各投薬期間のスケジュールされた間隔の間で得た。
【０３２２】
ａ．血漿ＰＫ分析
血漿の化合物１２を分析するための試料を、投薬前、投薬の５および３０分後ならびに１、５、１４、１８および２７日目の投薬の１、４、８、２４時間後に得た。また、試料を、１、１４および２７日目の投薬の４８時間後に得て、単一血液試料を、研究終了時の追跡訪問時に得た。血漿の化合物１２の濃度を、０．５００ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱ（定量下限）を有する確認されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィータンデム質量分析法）方法を使用して決定した。
【０３２３】
ｂ．血漿ＰＫ結果
０．１％および０．３％化合物１２の用量強度の単回および複数回用量の後の全ての時点で、および１％化合物１２の用量強度を与えられた５人中３人の被験体で、化合物１２の血漿濃度はＢＬＯＱ（定量限界未満、＜０．５００ｎｇ／ｍＬ）であった。化合物１２の測定可能なレベルが、１％化合物１２を投与された１人の被験体の血漿中で１４日および２７日の最初の時点（投与の５分後）に見られたが、後の時点では、ＢＬＯＱであった。測定可能なレベルが、５％用量強度の投与後に試験を通してより頻繁に観察されたが、レベルはかなり低く（＜３ｎｇ／ｍＬ）、通常、投与の１時間後には検出できなかった（図６）。２ｎＭのＩＣ５０値が観察されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ（細胞結合およびＳＥＢ  ＩＬ−２放出）でのＬＦＡ−１レベルは、約０．１ｎＭである。血中ＬＦＡ−１レベルは、約１０ｎＭである。ヒト全血でのＳＥＢ刺激ＩＬ−２放出の化合物１２阻害に関するＩＣ５０は、６９ｎＭである。白血球機能を阻害するためには、ＬＦＡ−１レベルよりも高い化合物１２レベルが必要である。したがって、全身白血球の著しい阻害は、化合物１２眼用滴剤では予測されない。
【０３２４】
化合物１２眼用溶液の投与後に、どの用量強度でも、どの研究期間でも、化合物１２の血漿半減期または曝露パラメーターを正確に評価することはできなかった。それというのも、化合物１２の血漿濃度は、投薬の１から４時間以内に、検出できなくなるか、または迅速にＢＬＯＱまで低減されたためである。
【０３２５】
ｃ．涙ＰＫ分析
化合物１２の涙試料を両眼で、投薬前に、投薬の３０分後に、フェーズ１研究の１、５、１４、１８および２７日目の投薬の１、４、８および２４時間後に、紙製Ｓｃｈｉｒｍｅｒ涙ストリップを使用して集めた。投薬の４８時間後の試料を、１、１４および２７日後に得た。涙化合物１２濃度を、０．５ｎｇ／ｍＬのＬＬＯＱを有する確認されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して決定した。
【０３２６】
ｄ．涙ＰＫ結果
涙ＡＵＣ（濃度時間曲線下の面積）値およびＣｍａｘ（最大観察血漿濃度）値の用量関連増加が、投薬１日目に観察され、全般的に、試験を通しての評価時点で維持された。ＢＩＤ（１日２回）およびＴＩＤ（１日３回）投薬は、単回投与に比べてより高いＣｍａｘ値およびＡＵＣ値をもたらしたが、ＢＩＤおよびＴＩＤ投与スケジュールの間では、曝露において有意差はなかった。予期された治療用量範囲での化合物１２曝露の明確な証拠があり、複数回眼用量投与での蓄積の明らかな証拠はなかった。
【０３２７】
図７は、１％化合物１２涙Ｃｍｉｎレベルを図示している。図８は、用量が、化合物１２Ｃｍａｘ涙レベルと比例していたことを図示している。図９は、用量が涙中の化合物１２  ＱＤ  ＡＵＣおよびＣｍａｘに比例していたことを図示している。
【０３２８】
総じて、５％ＴＩＤまでの用量強度で健康な成人被験体に局所点眼により投与された化合物１２眼用溶液は、安全であり、よく許容され、アレルギー性結膜炎またはドライアイに対して二次的な眼炎症を有する被験体でさらに調査するのに適しているようである。
【０３２９】
Ｂ．非臨床研究化合物１２  ＩＮＤを可能にする非臨床プログラム（安全性薬理学および毒物学研究）
１．前臨床毒物学製剤
【０３３０】
【表１４】
2014132033.tif 000037
２．安全性薬理学
ｈＥＲＧチャネル電流（ＩＫｒのサロゲート、迅速に活性化、遅延整流心臓カリウム電流）に対する化合物１２の作用を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究を、安定に形質移入された腎臓ＨＥＫ２９３細胞で行った。化合物１２の単回用量は、２０μＭ、１００μＭ、２００μＭおよび６００μＭであった。電流に対する化合物１２作用は、弱く（４７８μＭのＩＣ５０）、これは、局所眼投与の後に観察される低い全身曝露により、ＩＫｒチャネル阻害の最小の危険性を示している。
【０３３１】
ＩＶボーラス注射を介して投与された場合の、遠隔測定装置を装着された意識のあるイヌ（ビーグル）での、化合物１２の心臓血管作用を評価した。心電図記録または血行力学パラメーターに対する作用は観察されなかった。
【０３３２】
ボーラスＩＶ注射を介して単回用量として投与された場合の化合物１２のＣＮＳに対する作用を、ラットで評価した。１０．０ｍｇ／ｋｇを与えられた動物で、各時点で２／６の動物で投与後の１分から６時間に、一過性の瞳孔縮小が観察された。他のパラメーターに対しては、何ら作用が観察されなかった。
【０３３３】
ヘッドアウト体積記録器チャンバーを使用して化合物１２の単回ＩＶボーラス投与後のラットの呼吸機能（一回呼吸量、呼吸数および分時拍出量）を評価した。呼吸機能の有害な変化または有害反応はいずれの用量でも観察されなかった。
【０３３４】
３．遺伝毒性研究：化合物１２は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＡｍｅｓ染色体異常アッセイにおいて、またはｉｎ  ｖｉｖｏでのラット小核研究において、作用を示さなかった。
【０３３５】
ａ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ａｍｅｓ細菌復帰変異アッセイ
Ａｍｅｓアッセイにおいて、化合物１２は、いずれの検定系統でも、ミクロソーム（Ｓ９）酵素の存在下または不在下で、プレート当たりの復帰変異体の平均数に上昇をもたらさなかった。したがって、化合物１２は、変異誘発性ではないと判断された。
【０３３６】
ｂ．ＣＨＯ細胞におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ染色体異常アッセイ
染色体異常を誘発する化合物１２の能力を、培養チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において、外因代謝活性化を伴って、および伴わずに、同時インキュベーションの２０時間後に評価した。代謝活性化を伴わない単回毒性用量の場合を除いて（３時間処理；３５００μｇ／ｍＬ）、代謝活性化を伴っても、伴わなくても、ＣＨＯ細胞における構造染色体異常の誘発に関して、化合物１２は陰性であると考えられる。この応答の生物学的関連は、細胞傷害性のため疑わしい。
【０３３７】
ｃ．ｉｎ  ｖｉｖｏマウス骨髄小核アッセイ
多染性赤血球（ＰＣＥ）中の小核を検出することにより、有糸分裂装置のｉｎ  ｖｉｖｏ染色体異常誘発活性および／または分離を誘発する化合物１２の繰り返しＩＶ投与の能力を、ＣＤ−１（登録商標）（ＩＣＲ）ＢＲマウスで、その骨髄を評価することにより評価した。この研究結果に基づき、化合物１２は、マウス骨髄小核アッセイにおいて、陰性であると考えられる。
【０３３８】
４．急性毒性研究：ラットでの単回用量ＩＶでは、最大無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶであった。イヌにおける単回用量ＩＶの増量およびＴＫ（毒物動態）での７日間繰り返し投薬では、ＮＯＡＥＬは、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶであった。ウサギでの単回用量眼許容性では、ＮＯＡＥＬは、１日当たり３．５ｍｇ／眼／３×（１０％）であった。
【０３３９】
５．繰り返し投薬毒性研究：２週間回復を伴うイヌにおける４週ＩＶ毒性研究では、ＮＯＡＥＬは、１０ｍｇ／ｋｇであった。４週間回復を伴うラットにおける１３週ＩＶ毒性研究では、ＮＯＡＥＬは、３０ｍｇ／ｋｇであった。４週間回復を伴うウサギでの１３週間眼毒性研究では、ＮＯＡＥＬは、１日当たり１．０５ｍｇ／眼／３×であった（３％）。４週間回復を伴うイヌでの１３週間眼毒性研究では、ＮＯＡＥＬは、１日当たり１．０５ｍｇ／眼／３×であった（３％）。
【０３４０】
６．ＡＤＭＥ研究
化合物１２の吸収、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）を、ラット、ウサギおよびイヌにおいて行われた研究で、２つの投与経路；静脈内および局所眼投与、臨床投与経路を利用して特徴付けた。また、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝細胞研究も行った。
【０３４１】
化合物１２レベルを、血漿、涙および硝子体液試料で、タンデム質量分析法で評価した。一部のｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、［１４Ｃ］−化合物１２を使用して、ＰＫならびに［１４Ｃ］−化合物１２由来放射能の吸収、分布および排泄の規模を決定した。加えて、［１４Ｃ］−化合物１２の代謝産物の代謝プロファイルおよび同定を、血漿、尿および糞において決定した。
【０３４２】
単回用量眼およびＩＶ用量投与ＡＤＭＥ研究を、色素沈着（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ）（Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ染色）ラットおよびアルビノ（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ株）ラットにおいて、［１４Ｃ］−化合物１２を使用して行った。定量的全身ラジオグラフィー評価を行った。
【０３４３】
雄および雌のラットに、１ｍｇ／眼または１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶの［１４Ｃ］−化合物１２の単回用量を与えた。眼投与またはＩＶ投与後の主な排泄経路は、糞であり、投薬後０から１６８時間にわたって投与された放射能の約６０％（眼投与）および９５％（ＩＶ投与）を占めた。尿排泄は、投与された放射能の２％までを占めた。［１４Ｃ］−化合物１２の最も高い組織レベルは、眼投与またはＩＶ投与で、胃腸管の組織で測定された。眼投与では、［１４Ｃ］−化合物１２はまた、眼組織および排泄物でも測定され、これは、投与用量が眼から鼻甲介を通って食道へ入り、胃腸管を介して最終的に排泄されることを示している。これらのデータは、化合物１２の眼、鼻または経口投与は、胃腸管を通っての最終的な排泄をもたらすことを示している。眼滴剤として投与された薬物用量の大部分は、眼周囲領域に局所的に分布し、より重要なことに、鼻甲介を通って胃腸管へ分布した。薬物は、初めに、ＧＩ管の上皮に蓄積し、門脈を介して肝臓へ入り、そこで、肝臓から除かれ、下部ＧＩ管へ再送達されることが判明している。全身分布では、薬物はほとんど観察されないか、観察されない。したがって、エアゾールまたは滴剤を介して鼻への、または経口投与での式Ｉの化合物の投与は、上部ＧＩの上皮へと同様の特異的直接局所送達および肝臓を通るクリアランスを介しての下部ＧＩへの局所送達をもたらし得る。いずれの場合も、薬物の全身送達はほとんど送達されないか、または送達されない。
【０３４４】
［１４Ｃ］−化合物１２の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（アルビノ）ラットへの局所眼投与の後に、組織への放射能分布は、初めの時点（投与後０．５時間）に限られ、一般に胃腸管、代謝関連組織および眼に随伴した。図１０は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の０．５時間後の、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物での全身オートラジオグラフを図示している。放射能の最も高い濃度は、この時点で、食道内容物、鼻甲介および小腸内容物で決定され、その濃度はそれぞれ、３９９０００、３５２０００および３４９０００ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇであった。しかしながら、これらの組織での測定値は、定量上限を超えており、したがって、いくつか注意しながら解釈すべきであることを特記すべきである。放射能の高いレベルはまた、食道および胃の内容物でも測定された。放射能がこの時点で眼で検出され、その濃度は、１８１００ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇであった。放射能の低いレベルもまた、肝臓（２７２ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇ）、腎臓（１５１ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇ）および眼球血管膜（９３３０ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇ）を伴った。
【０３４５】
眼および眼水晶体での放射能濃度は、投与後２時間までにかなり低下し；眼水晶体でのレベルはＢＬＱであった。放射能濃度はまた、食道および食道内容物中で、投与後２時間で約５０および１００分の１に低下した。図１１は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の２時間後の、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物での全身オートラジオグラフを図示している。投与後８時間目には、放射能レベルは、全ての組織で低下したが；高い濃度は、大腸内容物（１３３０００ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇ）および盲腸内容物（５７６００ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇ）に関しており、これは胃腸管を介しての放射能の通過を示している。図１２は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の８時間後の、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物での全身オートラジオグラフを図示している。
【０３４６】
投与後１２時間までに、放射能濃度は、さらに低下し、最大濃度は、盲腸および大腸の内容物に関している。眼球血管膜で決定された濃度は、この時点で、６１０ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇまで上昇した。図１３は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の１２時間後の、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物での全身オートラジオグラフを図示している。
【０３４７】
投与後２４時間目の放射能濃度は、盲腸内容物（５８７０ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇ）および大腸内容物（１８０００ｎｇ当量の［１４Ｃ］−化合物１２／ｇ）で最大であり；低いレベルがまた、小腸および胃の内容物に存在した。図１４は、［１４Ｃ］−化合物１２（１ｍｇ／眼）の単回局所眼投与の２４時間後の、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ動物での全身オートラジオグラフを図示している。非着色皮膚および肝臓を除く他の組織全てで、放射能を検出することはできなかった。
【０３４８】
低レベルの［１４Ｃ］−化合物１２が硝子体液中で、眼投与後の全ての時点で、およびＩＶ投与後２時間まで測定された（ラットでの眼投与に関する図１５の図および表１５を参照されたい）。
【０３４９】
【表１５】
2014132033.tif 000038
色素沈着ラットおよびアルビノラットでの［１４Ｃ］−化合物１２の組織分布は比較可能で、これは、化合物１２がメラニンに優先的に結合しなかったことを示していた。雄および雌のラットでの結果に、明らかな差違は見られなかった。さらに、［１４Ｃ］−化合物１２由来放射能の優先分布は、赤血球で見られず、［１４Ｃ］−化合物１２の局所眼投与またはＩＶ用量投与の後１６８時間まで集められた貯留血漿、尿および糞ホモジネートの試料から、代謝産物は単離されなかった。
【０３５０】
同じ投与経路を利用する［１４Ｃ］−化合物１２を使用する同様の単回用量研究を、雄および雌のイヌ（３ｍｇ／眼または３ｍｇ／イヌ）で行うと、ラットと比較可能な排泄、分布および代謝パターンを示した。眼投与の後に、最も高い平均［１４Ｃ］−化合物１２レベルが、前方眼組織で検出された（図１６を参照されたい）。より低いレベルが、後方眼組織で検出され、これは、眼への吸収が生じていたことを示していた。貯留血漿、尿および糞ホモジネート試料での代謝プロファイルはラットで見られたものと比較可能であり、投与後１６８時間まで、代謝産物は検出されなかった。雄および雌のイヌからの結果に差違は観察されなかった。
【０３５１】
結膜／角膜での化合物１２レベルは、１６時間１マイクロモル／１００ナノモルより高い（イヌ／ラット）。
【０３５２】
ａ．単回および繰り返しＩＶ投与後の化合物１２薬物動態
ラットおよびイヌでの単回ＩＶ投与後の時間経過にわたる化合物１２の血漿濃度をそれぞれ図１７および１８に示す。両方の種で単回ＩＶボーラス投与後に、予測された通りに指数的に、化合物１２の血漿濃度が低下した。
【０３５３】
０．２から３０．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲でのラットへの化合物１２の単回ＩＶ投与後に、またはイヌへの３０ｍｇ／ｋｇまでの単回用量および３または１０ｍｇ／ｋｇの７日間毎日投与後に標準的な非区画方法（ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して決定された血漿ＰＫパラメーターを、図１６に示す（ラット）。両方の種からのＰＫ結果は、非常に高い化合物１２のクリアランスを示す（肝臓血流はラットおよびイヌでそれぞれ約３．３Ｌ／ｈｒ／ｋｇおよび１．９Ｌ／ｈｒ／ｋｇである；（Ｄａｖｉｅｓ、１９９３年、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ）。ラットＰＫデータは、単回ＩＶ用量後には、高い分布体積および中程度の半減期を示した一方で、イヌへのＩＶ投与後には、低い分布体積およびより短い半減期薬物が観察された。研究１日目に測定された血漿の化合物１２のＣｍａｘ値およびＡＵＣ０−ｎ値は、研究７日目に得られた値に近似していたので、化合物１２の７日間の毎日投与後に、血漿中に化合物１２の明らかな蓄積はなかった。
【０３５４】
【表１６】
2014132033.tif 000039
長期繰り返し投与研究で、イヌおよびラットに毎日、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ／日のＩＶボーラス用量をそれぞれ４および１３週間与えた。７日間イヌ研究で見られた通り、化合物１２の血漿濃度は、予期された通り指数的様式で低下し、血漿中での化合物１２蓄積の証拠はなかった。イヌでの化合物１２の血漿クリアランス、分布体積および半減期は、３ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって用量依存的であった。ラットでは、血漿化合物１２曝露データは、１０から３０ｍｇ／ｋｇの範囲の毎日のＩＶ用量後に、化合物１２の非線形傾向を、かつ１３週目に予測されなかった蓄積を示唆した（表１７）。
【０３５５】
【表１７】
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ｂ．単回および繰り返し眼投与後の化合物１２の薬物動態
化合物１２眼溶液の０．１、１．０または３．０％用量強度の単回局所点眼（それぞれ０．１０５、０．３５および１．０５ｍｇ／眼）の後に、平均涙化合物１２濃度は、用量に関連して上昇し、投与の３０分以内に最高値を達成し、４時間までにベースラインに戻った。化合物１２の涙ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｎは通常、用量の上昇に伴って上昇した。図１９は、化合物１２の用量は、イヌでは涙中のＰＫに比例する（ＡＵＣ）ことを示している。例えば、平均の涙Ｃｍａｘ値は、０．１０５、０．３５および１．０５ｍｇ／眼を投与されたウサギの右眼でそれぞれ３４０１４ｎｇ／ｍＬ、２１４６０ｎｇ／ｍＬおよび３１３９０６ｎｇ／ｍＬであった。平均の涙ＡＵＣは、同じ用量群において右眼でそれぞれ、１８８６４ｈｒ×ｎｇ／ｍＬ、１８９３１ｈｒ×ｎｇ／ｍＬおよび１８２９７８ｈｒ×ｎｇ／ｍＬであった。
【０３５６】
薬物が眼適用位置から血漿循環へと移動したので、化合物１２の血漿濃度は、局所眼点眼後に上昇した。化合物１２の用量関連量を、イヌおよびウサギの血漿中で、局所眼投与の３０分後に検出した。おそらく、ＩＶ投与研究で見られた通りの高い化合物１２の血漿クリアランスにより、化合物１２の血漿濃度は、投与後約０．２５時間目に測定された最大値からベースラインレベルまで約４時間で急速に低下した。血漿Ｃｍａｘ（平均値±ＳＤ）値は、１１．７±８．８０ｎｇ／ｍＬ、１３．１±２．１２ｎｇ／ｍＬおよび３８．９±１９．７ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ０−ｎ（平均値±ＳＤ）値は、０．１０５、０．３５および１．０５ｍｇ／眼／用量群でそれぞれ、５．１９±５．３９ｈｒ×ｎｇ／ｍＬ、７．３５±１．５２ｈｒ×ｎｇ／ｍＬおよび２２．９±１０．１ｈｒ×ｎｇ／ｍＬであった。
【０３５７】
ウサギおよびイヌで行われた繰り返し用量研究では、化合物１２眼溶液を、単回用量研究と同じ用量で１３週間、両眼点眼によりＴＩＤで投与した。イヌでのパイロット研究は、３．５ｍｇ／眼（１０％用量強度）を３日間投与した。涙試料中の化合物１２のＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｎは予想されたように、ウサギおよびイヌにおいて用量を増加させるにつれて上昇した。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｎのデータは、化合物１２がＴＩＤ点眼の間、９週まではイヌの涙中に蓄積したが、その後は、継続した蓄積は認められなかったことを示している。同様のパターンがウサギの研究で観察された。ウサギおよびイヌでのＴＩＤ眼投与の１３週後に測定された時間プロファイルにわたる代表的な涙濃度を図２０および２１にそれぞれ示す（左眼、ＴＩＤ、約４時間間隔）。ＴＫ（毒物動態）分析は、１μＭ（６００ｎｇ／ｍＬ）を超える涙レベルでの十分な眼用化合物１２曝露を１日を通して示している。図２２は、単回用量の局所点眼後のウサギの右眼および左眼での化合物１２の平均涙濃度を図示している。
【０３５８】
屠殺（最終および回復相屠殺）のときに得られた試料では、１３週ウサギおよびイヌ研究の両方において、硝子体液中に、化合物１２は検出されなかった。３．５ｍｇ／眼（１０％）を３日間ＴＩＤ投与されたイヌの硝子体液中では様々なレベルの化合物１２が見られ、ＢＬＯＱから１８ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
【０３５９】
化合物１２の眼投与のうち約６．９から３２％が、眼局所点眼位置から全身循環へ吸収されることが非臨床研究で示されたが、この全身利用能推定値は、静脈内用量の１００分の１である眼用量を包含する限られた利用可能なデータに基づくものであった。薬物に対する低い全身血漿曝露が、点眼後の動物で観察された。重要なことに、化合物１２の血漿クリアランスは、これらの種において高く、これは、吸収された化合物１２が全身循環から効率的に除去され、そのことにより、全身曝露の最小化を支援していることを示している。
【０３６０】
全ての非臨床種からのＰＫプロファイルが、１日３回までで少なくとも１３週間の臨床用量局所点眼計画を支持している。
【０３６１】
ｃ．イヌ−ＰＫでの局所投与化合物１２のパイロット眼許容性試験
イヌ−ＰＫでの局所投与化合物１２のパイロット眼許容性試験を行った。動物に、化合物１２  ３５μＬをＴＩＤ（０、４、８時間）で投与した。１％溶液を１〜１４日目に投与した；３％溶液を１７〜２１日目に投与し、１０％溶液を２４〜２７日目に投与した。涙／眼周囲組織での化合物１２トラフレベルは、Ｔ細胞結合／ＩＬ−２放出に関するＩＣ５０の１０００倍を超えて高い。化合物１２は安全であり、１０％強度の３回投与／日まで十分に許容される。点眼後に、化合物１２濃度での用量依存性上昇が涙（３０分〜１６時間）および血漿（３０分）で検出された。化合物１２の硝子体濃度は、１／１０００より低かった。
【０３６２】
Ｃ．皮膚
１．化合物１２の前臨床皮膚研究
化合物１２は、水／グリコール／トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）溶液中で２％（ｗ／ｗ）の溶解性およびエタノール／グリコール／トランスクトール溶液中で１０％（ｗ／ｗ）の溶解性を示す。溶解性研究は、エマルション製剤を示唆している。原型は開発されていて、選択的手術からのミクロトーム処理されたヒト皮膚で１％（ｗ／ｗ）で試験されている。形態には、ゲル、軟膏またはローションが包含される。安定性および相容性が、全ての製剤で実証されている。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で行われた皮膚輸送研究は、表皮および真皮での高い化合物１２レベルおよびレシーバーでの低いレベルを示している。２〜４％用量浸透で、［１４Ｃ］−化合物１２を使用して決定すると、真皮には１０マイクロモルよりも多い化合物１２が存在し得る。パイロットラットおよびミニブタ研究により、低い全身曝露が実証され、これは、皮膚の血管新生レベル（即ち、真皮）への薬物浸透を示している。
【０３６３】
２．非臨床皮膚プログラム
モルモットでの皮膚感作研究：Ｂｕｅｈｌｅｒ検査
無作為に繁殖させたアルビノモルモットの健康で若い成体（４から６週）（系統Ｃｒｌ：（Ｈａ）ＢＲ）を使用するＢｕｅｈｌｅｒ検査を使用して、化合物１２が過敏症を誘発する可能性を決定する。食餌は、自由な認定モルモット用食餌（＃５０２６、ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＬＬＣ）からなる。水を自由に摂らせる。室温は、１８から２６℃であり、相対湿度は３０から７０％であり、１２時間明／１２時間暗サイクルを使用する。動物を少なくとも５日間順応させる。
【０３６４】
実験設計：３４匹の順応させた動物を、モルモット４匹からなる刺激スクリーニング群、モルモット１０匹からなる検査群（群１）、モルモット５匹からなる未処置対照群（群２）、１０匹の陽性対照モルモット（群３）および５匹の陽性未処置対照モルモット（群４）に分ける。
【０３６５】
刺激スクリーニング：動物４匹の背中からの毛を刈り取り、動物１匹当たり４つの適用部位を選択する。各部位を０．１％、１％または１０％ｗ／ｖの化合物１２  ０．４ｍＬおよび式Ｉの化合物０．４ｇ用量で処置する。適切な化合物１２濃度を、誘発曝露（最高でも軽度から中程度の皮膚刺激をもたらす）および攻撃曝露（最高でも非刺激物用量）について選択する。
【０３６６】
決定相（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ  ｐｈａｓｅ）：検査前に群１の動物から、電気式バリカンを使用して、毛を除去する。閉塞式パッチシステム（Ｈｉｌｌ  Ｔｏｐ  Ｃｈａｍｂｅｒ（登録商標）、直径２５ｍｍ）に、刺激スクリーニングで決定された通りの式Ｉの化合物濃度を有するビヒクル溶液０．４ｍＬで飽和させる。閉塞式パッチを群１のモルモットの側腹部に６時間適用する。拘束具を使用して、パッチ全体への圧力も維持する。初回曝露の後に、手順を６〜８日目および１３〜１５日目に繰り返す。エタノール中２．５％ｗ／ｖの陽性対照物質、ＨＣＡ（アルファ−ヘキシルシナムアルデヒド）を同様に、群３のモルモットに適用する。未処置の対照動物（群２および４）は、誘発相の間は処置しない。
【０３６７】
最後の誘発パッチの２週後に、動物を、背側の右前方四分円部分に適用された非刺激濃度の化合物１２で飽和させたパッチで攻撃し、背側の左前方四分円部分に沿って、水を攻撃適用する。群２の動物（未処置対照）を、電気式バリカンで剃って、背側右前方四分円部分を化合物１２で処置し、背側左前方四分円部分をビヒクルで処置する。ＨＣＡをアセトン中５．０％および７．０％ｗ／ｖで、２つの個別の攻撃部位に、群３の各動物の右側に沿って誘発相と同様に投与する（０．４ｍＬの用量体積）。群４の動物を、陽性対照物質の２つの攻撃適用で、群３と同様に処置する。
【０３６８】
６時間後に、パッチを除去し、その部位を脱毛する（Ｎａｉｒ（登録商標）の適用により）。パッチ除去の２４および４８時間後に、検査部位を視覚的に評価する。紅斑応答を示した動物を、感作されたとみなす（刺激対照動物が応答しない場合）。陽性反応の数および応答の平均強度を算出する。攻撃用量に対する反応が、感作を決定する。同じ物質に対して未処置の対照動物で１未満のグレードが見られた場合に、個々の物質に対する検査動物での１以上のグレードは、感作の証拠を示している。１以上のグレードが未処置対照動物で認められる場合、最も重症の未処置対照反応を超える検査動物の反応を、感作反応とみなす。
【０３６９】
３．化合物１２のパイロットラット皮膚研究
連続して７日間、約６ｃｍ２、１０ｍｇ／ｃｍ２でＴＩＤを与えたラットで、原型皮膚製剤（１％ローション、軟膏およびゲル）の安全性および許容性を評価した。１％ＤＭＳＯを、高い生物学的利用能対照として与えた。図２３は、化合物１２が血清中で検出可能であることを図示している。
【０３７０】
４．化合物１２のパイロットミニブタ皮膚研究
化合物１２の様々な製剤（１％でのＤＭＳＯ、ゲル、軟膏、ローション）の許容性および全身曝露を、これらの製剤をミニブタに複数回皮膚用量ＴＩＤとして７日間、約５０ｃｍ２、１０ｍｇ／ｃｍ２で与えることにより、評価した。ブタ１匹／用量製剤を使用した。インライフＰＫ分析を完了した。いずれの製剤でも毒性は報告されなかった。血漿ＰＫにより、低いレベルの化合物１２が全ての群で判明したが、０．５ｎｇ／ｍｌのＬＬＯＱ未満であった。
【０３７１】
ラットおよびミニブタパイロット研究により、ＰＫ結果は、ゲルおよび軟膏で匹敵し、化合物１２は、ゲルまたは軟膏製剤としてヒトでの評価に安全であることが示されている。
【０３７２】
原型１％局所皮膚製剤が開発されている（ローション、ゲルおよび軟膏）。ヒト皮膚フランツ細胞での表皮および真皮への化合物１２の良好な送達が存在する。ローション、ゲルおよび軟膏のパイロット毒性学研究は、ＰＫが良好な生物学的利用能を示すことを明らかにしている。
【０３７３】
（実施例１２）
フェーズ２試験のアレルギー性結膜炎
ネコの毛、ネコのふけ、イヌのふけ、イネ科の草、ブタクサ、樹木、チリダニおよび／またはゴキブリに対する眼アレルギーおよび陽性皮膚検査反応の陽性履歴を過去２４カ月以内に有する被験体（陽性皮膚検査により証明される）を、眼のかゆみおよび結膜の充血を誘発するために結膜に投与されたアレルゲンで攻撃する。被験体を、化合物１２眼用滴剤の保存剤添加および保存剤無添加製剤の両方で処置する。保存剤無添加薬物は、無菌単位用量として、ＰＢＳ中で製剤化された化合物１２を含有する１回使用ブロー成形充填シールコンテナ中で供給する。保存剤添加薬物は、保存剤を含有するＰＢＳ中で製剤化された化合物１２を含有する無菌複数回使用用コンテナとして供給する。検査被験体の各群を、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで、保存剤添加または保存剤無添加製剤中の化合物１２の様々な用量強度で、またはプラシーボで処置する。各被験体が薬物を単一液滴としてそれぞれの眼に指示された通りに１日１回、２回または３回自己投与する。投与される用量強度は、プラシーボ（ＰＢＳビヒクル）、化合物１２の０．１％、０．３％、１％および５％溶液を包含する。
【０３７４】
登録時に、結膜誘発検査（「結膜アレルゲン攻撃検査」とも称される）を使用して、被験体を、アレルゲンに対する感受性に関して評価する。少なくとも２．０（０．５ポイント増分で０〜４ポイントのスケール）のかゆみおよび充血で応答した患者に薬物を供給し、患者の日誌に各薬物用量の投与を記録することを求める。アレルゲンに対する患者の応答（かゆみおよび充血）を、参加の６、７日後および／または１３、１４日後に、追跡訪問の際に後続の攻撃で評価する。これらの訪問での攻撃は、最後の化合物１２投与後の様々な時間（約１５分、８時間または２４時間）に行う。逆に、患者をアレルゲンで攻撃し、次いで、化合物１２で、攻撃後の様々な時間（５分、１０分、２０分、４０分または１時間）で処置する。患者の検診には、安全性の評価、視力、細隙間灯検査、拡張眼底検査が包含される。化合物１２およびビヒクルを比較して眼のかゆみおよび充血において少なくとも１．０ポイント（０．５ポイント増分で０〜４ポイントのスケール）の平均の差を、それがアレルゲン攻撃後の最初の１０分間に評価された場合に、臨床的に意味があるとみなす。
【０３７５】
効力の客観的尺度（医師の報告）には、１）結膜充血、２）上強膜充血、３）毛様体充血および４）結膜浮腫が包含される。
【０３７６】
効力の主観的尺度（患者の報告）には、１）眼のかゆみ、２）眼瞼炎、３）鼻汁、４）鼻うっ血および５）鼻のかゆみが包含される。
【０３７７】
季節性アレルギーでは、被験体を、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤ用量で、一般的なイネ科植物および樹木花粉のピークのアレルギーの季節の間に連続８週間まで毎日処置する（「環境研究」とも称される）。同様の客観的および主観的効力尺度を評価する。
【０３７８】
環境または結膜誘発研究では、少なくとも６カ月の安全性試験を、正常な成人および小児患者で行う。
【０３７９】
この試験結果は、アレルギー性結膜炎（季節性および通年性の両方）；アレルギー性結膜炎のステロイド節約治療−ステロイドなしの安全性事象（緑内障、白内障）に由来する徴候および症状の治療または予防に対する規制上の要求を支持する。化合物１２を、マスト細胞安定剤および抗ヒスタミン剤と共に使用して、効力；眼と鼻の徴候ならびにアレルギー症状の両方の治療を増大または延長させることができる。
【０３８０】
（実施例１３）
フェーズ２  ドライアイに対する試験
中程度から重症のドライアイを有する被験体を、化合物１２眼滴剤の保存剤添加および保存剤無添加製剤の両方で１２週間（効力試験）および１年まで（安全性試験）治療する。保存剤無添加薬物を、無菌単位用量として、ＰＢＳ中で製剤化された化合物１２を含有する１回使用用ブロー成形充填シールコンテナ中で供給する。保存剤添加薬物は、保存剤を含有するＰＢＳ中で製剤化された化合物１２を含有する無菌複数回使用用コンテナとして供給する。検査被験体の各群を、ＱＤまたはＢＩＤで、保存剤添加または保存剤無添加製剤中の化合物１２の様々な用量強度で、またはプラシーボで処置する。各被験体が薬物を単一液滴としてそれぞれの眼に１日１回または２回自己投与する。投与される用量強度は、プラシーボ（ＰＢＳビヒクル）、化合物１２の０．１％、０．３％、１％および５％溶液を包含する。
【０３８１】
登録時に、被験体を、ドライアイの徴候および症状に関して評価する。患者に薬物を供給し、患者の日誌に各薬物用量の投与を記録することを求める。患者のドライアイの徴候および症状を、２週目、４週目、６週目、８週目および／または１２週目の終了のときの追跡訪問で評価する。患者の検診には、安全性の評価、視力、細隙間灯検査、拡張眼底検査が包含される。エンドポイントを、通常のオフィス条件（「環境」条件とも称される）の診療室で測定し、制御環境（即ち、制御された湿度、温度、空気流および看視作業（ｖｉｓｕａｌ  ｔａｓｋｉｎｇ）；「制御周囲環境」とも称される）への長期曝露の間および／またはその直後に測定する。
【０３８２】
効力の客観的臨床尺度には、１）フルオレセインでの角膜染色、２）Ｌｉｓｓａｍｉｎｅ  ｇｒｅｅｎでの結膜染色、３）フルオレセインでの涙膜崩壊時間、４）麻酔を用いて、および用いないＳｃｈｉｒｍｅｒ涙検査、５）結膜圧痕細胞学（ＩＣＡＭ−１）、６）涙容量オスモル濃度、７）瞬き速度、８）眼の充血、９）Ｃｏｃｈｅｔ  Ｂｏｎｎｅｔ角膜感度、１０）涙蛍光測光法および１１）眼保護指数が包含される。
【０３８３】
効力の主観的臨床尺度には、１）眼表面疾患指数、２）患者の全体的自己評価（自己評価した眼の不快感）、３）視覚的アナログ尺度および４）滴剤の快適性（許容性評価）が包含される。
【０３８４】
この試験結果は、潤滑点眼液を同時に使用して、または同時に使用せずに、乾性角結膜炎（ドライアイ）の徴候および症状を治療または予防するための規制上の要求を支持する。
【０３８５】
（実施例１４）
糖尿病性網膜症（ＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）
ＤＲおよびＤＭＥは、白血球媒介疾患である。白血球の毛細血管上皮細胞への接着は、虚血再灌流機構において重要であるようである。
【０３８６】
ヒト研究
Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の被験体を化合物１２で、３年間まで、化合物１２眼用滴剤の保存剤添加および保存剤無添加製剤で治療する。保存剤無添加薬物は、無菌単位用量として、ＰＢＳ中で製剤化された化合物１２を含有する１回使用用ブロー成形充填シールコンテナ中で供給する。保存剤添加薬物は、保存剤を含有するＰＢＳ中で製剤化された化合物１２を含有する無菌複数回使用用コンテナとして供給する。検査被験体の各群を、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで、保存剤添加または保存剤無添加製剤中の化合物１２眼用滴剤の様々な用量強度で、またはプラシーボで処置する。各被験体が薬物を単一液滴としてそれぞれの眼に１日１回、２回または３回自己投与する。投与される用量強度は、プラシーボ（ＰＢＳビヒクル）、化合物１２の０．１％、０．３％、１％および５％溶液を包含する。患者の服薬遵守を高めるために、研究期間にわたって網膜に薬物を送達する緩速放出製剤として、化合物１２を投与することができる。
【０３８７】
登録時に、患者は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病および非増殖性糖尿病網膜症の診断を有するべきである。また、患者は、随伴糖尿病性黄斑浮腫を有してもよい。患者に薬物を供給し、患者の日誌に各薬物用量の投与を記録することを求める。患者を、研究期間中２カ月毎に評価する。患者の検診にはそれぞれ、安全性の評価、視力、細隙間灯検査、拡張眼底検査が包含される。
【０３８８】
効力の客観的尺度には、１）４つの計器で糖尿病性網膜症の初期治療（ＥＴＤＲＳ）法を使用する最高矯正視力、２）光コヒーレンス断層撮影法（ＯＣＴ）により測定される網膜厚さの低減および３）糖尿病性網膜症の進行が包含される。
【０３８９】
効力の主観的臨床尺度には、１）ＮＥＩ−ＶＦＱ  ２５および他の確認された患者報告結果装置（ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）の改善が包含される。
【０３９０】
化合物１２は、視力の維持または改善；黄斑浮腫の予防、治療および／または低減を示すと予測される。この試験結果は、４、８週、１、２および３年で糖尿病性網膜症の進行の予防に対する規制上の要求、ならびに焦点およびグリッドレーザー、硝子体内ステロイド、光力学的療法および／または抗ＶＥＧＦ療法と組み合わせての化合物１２の使用を支持する。
【０３９１】
糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）のラットＳＴＺモデルのパイロット研究
抗ＩＣＡＭ抗体は、ＤＭＥのラットＳＴＺモデルにおいて効力を示している。ラットにおける化合物１２放射性同位元素標識分布研究は、網膜への送達を実証する。ＳＴＺ（ストレプトゾシン）を使用して、Ｉ型糖尿病のための動物モデルを生じさせる。化合物１２を用いる確定ＳＴＺラット研究は、動物１８匹を伴う５つの群を包含する。群１は、処置を受けない正常なＳＤラットである。群２は、ビヒクル滴剤をＢＩＤ／２カ月で受けるＳＴＺラットである。群３は、１％化合物１２滴剤をＢＩＤ／２カ月で受けるＳＴＺラットである。群４は、５％化合物１２滴剤をＢＩＤ／２カ月で受けるＳＴＺラットである。群５は、セレコキシブ陽性対照を受けるＳＴＺラットである。研究のエンドポイントには：網膜ＦＩＴＣ−デキストラン漏出、硝子体−血漿タンパク質比、ミエロペルオキシダーゼアッセイおよび網膜白血球うっ滞（ｌｅｕｋｏｓｔａｓｉｓ）が包含される。
【０３９２】
白血球うっ滞は、米国特許出願公開第２００８００１９９７７号に記載されている通り、アクリジンオレンジ白血球フルオログラフィ（ＡＯＬＦ）および蛍光眼底血管造影法を使用して調査される。網膜での白血球動態は、ＡＯＬＦで調査される（Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｋ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、３９巻：２１９０〜２１９４頁（１９９８年）；Ｎｉｓｈｉｗａｋｉ，Ｈ．、ら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、３７巻：１３４１〜１３４７頁（１９９６年）；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｋ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、３７巻：２７０８〜２７１５頁（１９９６年））。アクリジンオレンジの静脈内注射は、白血球および内皮細胞で、分子と二本鎖核酸との非共有結合を介して蛍光を発生させる。走査レーザー検眼鏡を利用すると、血管内の網膜白血球をｉｎ  ｖｉｖｏで可視化することができる。アクリジンオレンジ注射の２０分後に、毛細管床中の静止白血球を観察することができる。静止白血球を観察および記録した直後に、蛍光眼底血管造影法を行って、静止白血球と網膜血管系との関係を調べる。
【０３９３】
ＡＯＬＦおよび蛍光眼底血管造影法を行う２４時間前に、アクリジンオレンジまたはフルオレセインナトリウム色素を投与するため、全てのラットに、ヘパリンロックカテーテルを外科的に右頚静脈に移植した。カテーテルを皮下で、首の後ろに対し外在化する。この手順のために、塩酸キシラジン（４ｍｇ／ｋｇ）および塩酸ケタミン（２５ｍｇ／ｋｇ）でラットに麻酔をかける。ＡＯＬＦの直前に、各ラットに再び麻酔をかけ、左眼の瞳孔を１％トロピカミドで拡張させて、白血球動態を観察する。左眼の眼底周囲の焦点画像を、走査レーザー検眼鏡（ＳＬＯ）で得る。アクリジンオレンジを無菌食塩水（１．０ｍｇ／ｍｌ）に溶かし、３ｍｇ／ｋｇを、頚静脈カテーテルを介して１ｍｌ／分の速度で注入する。照明源としてのアルゴンブルーレーザーおよび１分間で４０°のフィールド設定の標準蛍光眼底血管造影法用フィルターを使用するＳＬＯで、眼底を観察する。２０分後に、眼底を再び観察して、網膜中の白血球うっ滞を評価する。網膜白血球うっ滞を評価した直後に、１％フルオレセインナトリウム色素２０μｌを頚静脈カテーテルに注入する。画像を、ビデオテープに３０フレーム／秒の速度で記録する。ビデオ画像をリアルタイム（３０フレーム／秒）で６４０×４８０ピクセルに２５６ステップの強度解像度でデジタル化するビデオデジタイザを備えたコンピューターを用いて、ビデオ記録を分析する。網膜白血球うっ滞を評価するために、１０個の円板直径を直径で測定する視神経円板周囲の観察面積を、隣接する主な網膜血管に囲まれた多角形を描くことにより決定する。その面積をピクセルで測定し、蛍光ドットとして認識される捕捉白血球の数を観察領域の面積で割ることにより、捕捉されている白血球の密度を算出する。白血球密度を通常は、８つの乳頭周囲観察面積で算出し、平均密度を８つの密度値を平均することにより得る。
【０３９４】
化合物１２は、ＳＴＺ処置ラットにおいて、白血球うっ滞および血液−網膜バリア漏出を低減すると予測される。
【０３９５】
（実施例１５）
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）
湿性または乾性ＡＭＤの被験体を化合物１２で、化合物１２眼滴剤の保存剤添加および保存剤無添加製剤を用いて３年間まで治療する。保存剤無添加薬物は、無菌単位用量としてＰＢＳ中で製剤化された化合物１２を含有する１回使用用ブロー成形充填シールコンテナ中で供給する。保存剤添加薬物は、保存剤を含有するＰＢＳ中で製剤化された化合物１２を含有する無菌複数回使用用コンテナとして供給する。検査被験体の各群を、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで、保存剤添加または保存剤無添加製剤中の化合物１２眼用滴剤の様々な用量強度で、またはプラシーボで処置する。各被験体が薬物を単一液滴としてそれぞれの眼に１日１回、２回または３回自己投与する。投与される用量強度は、プラシーボ（ＰＢＳビヒクル）、化合物１２の０．１％、０．３％、１％および５％溶液を包含する。患者の服薬遵守を高めるために、研究期間にわたって網膜に薬物を送達する緩速放出製剤として、化合物１２を投与することができる。
【０３９６】
登録時に、患者は、湿性または乾性ＡＭＤの診断を有するべきである。また、患者は、随伴糖尿病性黄斑浮腫を有してもよい。患者に薬物を供給し、患者の日誌に各薬物用量の投与を記録することを求める。患者を、研究期間中２カ月毎に評価する。患者の検診にはそれぞれ、安全性の評価、視力、細隙間灯検査、拡張眼底検査が包含される。
【０３９７】
客観的尺度には、最高矯正視力、地図状萎縮の進行の予防；および新生血管形成への変換の予防（湿性ＡＭＤ）が包含される。
【０３９８】
この試験結果は、乾性ＡＭＤ関連地図状萎縮の予防に対する規制上の要求を支持し、高いリスクを有する被験体を予測する遺伝的バイオマーカーまたは他のタイプの診断調査と共に使用することができ；抗酸化剤および／または抗新生血管形成剤もしくは抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて使用することができる。
【０３９９】
（実施例１６）
フェーズ２  アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎の被験体を化合物１２で、１２カ月まで治療する。化合物１２を含有する局所適用用の適切な皮膚用製剤（クリーム、ローション、ゲルまたは軟膏）として、薬物を供給する。検査被験体の各群を、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで、製剤中の化合物１２眼用滴剤の様々な用量強度で、またはプラシーボで処置する。各被験体が薬物を実施面積部分に丁寧にすり込むことにより自己投与する。投与される用量強度は、プラシーボ（ビヒクル）、化合物１２の０．１％、０．３％、１％および２％製剤を包含する。作用を高めるために、処置面積を閉塞式包帯で覆ってもよい。患者の服薬遵守を改善するために、薬物を、緩速放出薬物含浸パッチとして投与することができる。
【０４００】
登録時に、患者は、アトピー性皮膚炎の診断を有するべきである。患者に薬物を供給し、患者の日誌に各薬物用量の投与を記録することを求める。患者を、研究期間中２週間毎に評価する。患者の検診にはそれぞれ、安全性および許容性の評価が包含される。効力の尺度には、医師の全体的評価、罹患している体表面積の低減または痒み（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）のスコアの低減が包含される。
【０４０１】
この試験結果は、アトピー性皮膚炎の治療に対する規制上の要求を支持する。
【０４０２】
（実施例１７）
クローン病、潰瘍性大腸炎またはＩＢＤ
クローン病、潰瘍性大腸炎またはＩＢＤを有する被験体を、化合物１２で１２カ月まで治療する。薬物は、化合物１２を含有する適切な経口投与用製剤（溶液、ピルまたはカプセル）として供給する。典型的な経口液体剤形は、ｐＨ７に調節されたＰＢＳ中に溶解した化合物１２を包含する。検査被験体の各群を、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで、製剤中の様々な用量強度の化合物１２で、またはプラシーボで処置する。各被験体が薬物を口に自己投与する。投与される用量強度は、プラシーボ（ビヒクル）、製剤中の化合物１２の１投薬当たり１ｍｇ、１投薬当たり５ｍｇ、１投薬当たり１０ｍｇおよび１投薬当たり１００ｍｇまでを包含する。
【０４０３】
登録時に、患者は、クローン病、潰瘍性大腸炎またはＩＢＤの診断を有するべきである。患者に薬物を供給し、患者の日誌に各薬物用量の投与を記録することを求める。化合物１２での処置を、現行の抗炎症剤（例えば、サリチル酸塩）および免疫抑制剤（メトトレキセート、ステロイド、抗体）と共に使用することができる。
【０４０４】
患者を、研究期間中２週間毎に評価する。患者の検診にはそれぞれ、安全性および許容性の評価が包含される。効力の測定には、クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）、潰瘍性大腸炎に対する疾患活性指数または同様のスケールが包含される。
【０４０５】
この試験結果は、クローン病、潰瘍性大腸炎および／またはＩＢＤの治療および緩解の維持に対する規制上の要求を支持する。
【０４０６】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載したが、このような実施形態は、単なる例として提供されていることは当業者には明らかであろう。数多くの変更、変化および置き換えが、本発明から逸脱することなく、当業者には思い浮かぶであろう。本明細書に記載されている発明の実施形態に対する様々な代替を本発明を実施する際に使用することができることは理解されるべきである。下記の特許請求の範囲は、本発明の範囲を画定し、それにより、特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造がカバーされていることが意図されている。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【外国語明細書】
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