(57)【要約】      （修正有）【課題】ナフタレン−２−イル−ピラゾール−３−オン中間体、その互変異性体、および塩を調製するためのプロセス、及び新規な中間体の提供。【解決手段】式（ＩＶ）の化合物を１５〜８０℃の温度で酸性条件に供し、ナフタレン−２−イル−ピラゾール−３−オン中間体を調整する。2014237654.tif 000023（Ｒ１はＨ、Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｒ２はＨ、Ｃ１〜６アルキル又はフェニル；Ｒ３はＨ又はＣ１〜６アルコキシ；Ｒ４はＨ又はＣ１〜４アルキル）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、およびそれらの塩の調製のための方法であって、
【化１】
2014237654.tif 000016
式（ＩＶ）の化合物を１５〜８０℃の温度で酸性条件に供し、
【化２】
2014237654.tif 000017
これにより式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、またはそれらの塩を得る工程を含み、式（Ｖ）、（Ｖａ）、および（ＩＶ）の化合物において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである、方法。
【請求項２】
前記酸性条件は、濃塩化水素酸、または酢酸および濃塩化水素酸の混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記温度は４５〜６５℃である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＶ）の化合物は、１未満のｐＨの水系媒体の中で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させること
【化３】
2014237654.tif 000018
（式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物において、
Ｘはハロゲン化物アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、硫酸アニオン、ホウ酸アニオン、またはテトラフルオロホウ酸アニオンから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に記載されたとおりである）
により調製される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）の化合物は、−１０〜１０℃の温度で水系媒体の中で式（Ｉ）の化合物を亜硝酸溶液と反応させること
【化４】
2014237654.tif 000019
（式中、Ｒ３は請求項１に記載されたとおりである）
により調製される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、およびそれらの塩
【化５】
2014237654.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に記載されたとおりである）。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物
【化６】
2014237654.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に記載されたとおりである）。
【請求項８】
Ｒ３は、水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシから選択される、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、メチル、またはエチルである）から選択される、請求項６から請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびフェニルから選択される、請求項６から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｘ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグ、および溶媒和物
【化７】
2014237654.tif 000022
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に記載されたとおりであり、
ｎは２であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒にモルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニル基を形成する）
の調製における中間体としての、請求項６に記載の式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、およびそれらの塩の使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載の式（Ｘ）の化合物の調製における中間体としての、請求項７に記載の式（ＩＶ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン−２−イル−ピラゾール−３−オン中間体、それらの互変異性体、および塩を調製するためのプロセス、新規な中間体、ならびにシグマ受容体阻害剤の調製におけるその中間体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神障害および神経障害は最も重篤かつ慢性的な疾患および状態に含まれる。これらの障害は、症状および病因の多重性のため、効果的に治療することが極めて困難でもある。
【０００３】
これらの精神障害および神経障害と格闘するための治療上の集積の中でも、シグマ受容体阻害剤は、精神障害ならびに運動障害（ジストニーおよび遅発性ジスキネジア、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に関連する運動障害およびパーキンソン病における運動障害など）の治療に有用であることが見出された（非特許文献１）。
【０００４】
特許文献１および特許文献２は、シグマ受容体に対して薬理活性を有し、疼痛、特に神経因性疼痛またはアロディニアの治療に特に有用であるピラゾール含有化合物を記載する。これらの化合物は以下の化学構造：
【化１】
2014237654.tif 000002
を有する。
【０００５】
これらの化合物は、特許文献１および特許文献２に開示される経路スキームに従って調製されてもよい。特に興味深いのは、上記特許出願において式（ＩＩ）によって表される中間体：
【化２】
2014237654.tif 000003
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合するフェニル環と一緒にナフチル環を形成する）
である。
【０００６】
上述の特許出願に提示された経路によれば、これらの中間体は、アセトヒドラジド誘導体をアセト酢酸エチルと反応させることにより、ヒドラジン誘導体をブチン酸エチルと反応させることにより、またはエトキシ−アクリル酸ヒドラジドを濃鉱酸と反応させる、非特許文献２に提供された方法により調製することができる。
【０００７】
非特許文献３は、１−アリール−５−メチル−３−ピラゾロンの合成において有用な中間体である２−アリールアゾ−２，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロフランを合成するためのプロセスを記載する。上記プロセスでは、１−アリール−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピラゾール（５）は、混合物の温度が３０℃を超えないように注意しながら濃塩化水素酸に加えることにより、方法Ａに従って調製される。方法Ｂでは、２−アリールアゾ−２，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロフラン（３）は酢酸／濃塩化水素酸混合物（１２．５：１  ｖ／ｖ、１０ｍｌ）に溶解され、この溶液は２５〜５０℃に保たれる。
【０００８】
Ｖｅｎｔｕｒｅｌｌｏらによって提供された方法では、例示されたアリール誘導体はすべてフェニル含有化合物に限定されている。フェニルおよびナフチル環は、その芳香環のπ−安定化エネルギーの差に起因して明らかに異なる反応性を有する。加えて、ナフチルラジカルはフェニルラジカルよりも大きい立体障害を持ち込む。さらに、これらの方法は実験室環境用に工夫されており、大規模に実現可能なプロセとしては有効ではなかった。
【０００９】
医薬開発中、中間体または最終生成物などの分子を合成するために最適化されたプロセスが探索される。収率の向上、純度、経路の簡素化、およびスケールアップできるプロセスの提供は、化学開発者にとっての目標の１つである。多くの場合、化学者は、スケールアップできるプロセスと十分な純度または収率との間には特定のバランスがあるということを見つけようと挑戦する。プロセスの中での余り極端すぎない条件の使用および無毒な試薬の使用は、当該化学者が解く必要がある方程式の一部である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００６０２１４６２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７０９８９５３号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、３５５頁
【非特許文献２】Ｆ．ＥｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＷ．Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９６９年、第１０２巻、第１０号、３２６０−３２６７頁
【非特許文献３】Ｃ．ＶｅｎｔｕｒｅｌｌｏおよびＲ．Ｄ’Ａｌｏｉｓｉｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それ故に、本発明の目的は、ナフタレン−２−イル−ピラゾール−３−オン中間体の調製のためのプロセスであって、以下のプロセス関連パラメータ、すなわち純度、収率、合成経路の簡素化、手ごろな条件の使用、環境に配慮した条件の使用、無毒な試薬の使用、または試薬または最終中間体生成物の改善されたプロセス可能性（ｐｒｏｃｅｓｓａｂｉｌｉｔｙ）のうちの少なくとも１以上を改善することができるプロセスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、疼痛の治療に有用なピラゾール含有化合物の合成における中間体を調製するためのプロセスに関し、特に本発明は、式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）およびそれらの塩を調製するためのプロセスであって、
【化３】
2014237654.tif 000004
式（ＩＶ）の化合物が１５〜８０℃の温度で酸性条件に供され、
【化４】
2014237654.tif 000005
これにより式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、またはそれらの塩が得られ、式（Ｖ）、（Ｖａ）、および（ＩＶ）の化合物において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである、
プロセスに関する。
【００１４】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＩＶ）の化合物それ自体を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上で画定されたとおりである。
【００１５】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｘ）の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグ、および溶媒和物の調製における中間体としての、式（Ｖ）、（Ｖａ）、および（ＩＶ）の化合物の使用に関する。
【化５】
2014237654.tif 000006
【発明を実施するための形態】
【００１６】
大規模な生産のためにナフタレン−２−イル−ピラゾール−３−オン中間体に導く合成経路を最適化しようとする試みにおいて、本発明者らはある方法を構想し、驚くべきことに、その方法は機能して先行技術の方法よりも増加した収率をもたらすだけではなく、その方法により、重要なことに高い程度の純度でこれらの中間体の工業的生産が可能になるということを見出した。
【００１７】
本発明は、式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、およびそれらの塩の調製のための方法であって、
【化６】
2014237654.tif 000007
式（ＩＶ）の化合物を１５〜８０℃の温度で酸性条件に供し、
【化７】
2014237654.tif 000008
これにより式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、またはそれらの塩を得る工程を含み、式（Ｖ）、（Ｖａ）、および（ＩＶ）の化合物において、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである、
方法に関する。
【００１８】
本願明細書中、これまでまたはこれ以降使用する場合、基または基の部分としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを画定し、基または基の部分としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて画定された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを画定する。
【００１９】
用語Ｃ１〜６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＣ１〜６アルキルエーテルラジカルを意味し、ここで用語Ｃ１〜６アルキルは上で画定されたとおりである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサノキシなどが挙げられる。
【００２０】
用語ハロゲン化物はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素に対する総称である。
【００２１】
上記画定において使用されるいずれの分子部分上のラジカル位置も、それが化学的に安定である限り、そのような部分の上のどこであってもよいことに留意されたい。
【００２２】
可変要素の画定において使用されるラジカルは、特に示さない限り、すべての可能な異性体を含む。例えばペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。
【００２３】
いずれの構成要素においても、いずれの可変要素が複数回現れる場合でも、各画定は独立である。
【００２４】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＩＶ）、（ＩＩ）、および（Ｉ）の化合物において、当該ナフチル環は、１位、３位、４位、５位、６位、７位、および８位の各々においてＲ３によって置換されていてもよい。好ましい実施形態では、当該ナフチル環は非置換である、すなわちＲ３は水素である。別の実施形態では、当該ナフチル環は、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシから選択されるＣ１〜６アルコキシ基によって５位、６位、または７位で置換される。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＩＶ）、および（ＩＩＩ）によって表される化合物において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、メチル、またはエチルである）から選択される。好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４はメチルである）から選択される。より好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態では、式（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＩＶ）、および（ＩＩＩ）によって表される化合物において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびフェニルから選択される。好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、イソプロピル、およびフェニルから選択される。より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００２７】
本願明細書中で言及する場合の用語「塩」は、式（Ｖ）または（Ｖａ）の中間体が形成することができるいずれも安定な塩も含むことが意図されている。無毒な塩形態である薬学的に許容できる塩が好ましい。薬学的に許容できない塩もまた本発明の範囲に包含される。なぜなら、それらは薬理活性を有する化合物の調製において有用である中間体に関するからである。この塩は、当該塩基形態を、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン−トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および類似の酸などの適切な酸で処理することにより、簡便に得ることができる。逆に、この塩形態は、アルカリを用いた処理によって遊離塩基形態へと変換できる。用語「塩」はまた、メタノール和物またはエタノール和物などの例えばアルコール和物を含めた、式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物が形成することができる水和物または溶媒和物を含むことも意図されている。
【００２８】
語句「薬学的に許容できる」は、動物またはヒトへ投与されたときに有害な反応、アレルギー反応、または他の副作用をもたらさない分子実体および組成物を指す。
【００２９】
式（ＩＶ）の化合物は、１５〜８０℃の温度で酸性条件に供され、式（Ｖ）、（Ｖａ）の化合物、またはそれらの塩を与える。
【００３０】
用語「酸性条件」は、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、これらの混合物などの酸を指す。これらの酸は、希釈されたまたは濃縮された形態（濃塩化水素酸など）で用いられてもよい。この塩化水素酸は、およそ１Ｎ〜１２Ｎ、好ましくは３Ｎ〜９Ｎ、より好ましくは５Ｎ〜７Ｎ、およびさらにより好ましくは約６Ｎの濃度で使用される。好ましくは、「酸性条件」はｐＨ＜３の溶液設定を指す。
【００３１】
１つの実施形態では、酢酸および塩酸の混合物が、好ましくは１体積の塩酸に対して１〜５体積の酢酸の比で、より好ましくは、１体積の塩酸に対して２〜３体積の酢酸の比で用いられる。
【００３２】
この反応の温度は１５〜８０℃に及ぶ。好ましい反応温度は、２０〜７５℃の範囲で、より好ましくは、３０〜７０℃の範囲で、さらにより好ましくは４５〜６５℃の範囲で選択される。
【００３３】
上記の反応および以下の反応において、反応生成物は反応媒体から単離されてもよく、そして必要に応じて、抽出、結晶化およびクロマトグラフィなどの当該技術分野で一般に公知の方法論に従ってさらに精製されてもよいことは明らかである。
【００３４】
本発明の１つの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を１未満のｐＨで水系媒体の中で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製される。
【化８】
2014237654.tif 000009
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物において、
Ｘはハロゲン化物アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、硫酸アニオン、ホウ酸アニオン、またはテトラフルオロホウ酸アニオンであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上で画定されたとおりである。
【００３５】
本発明の式（ＩＩＩ）の出発物質は、市販されているか、または以下の一覧に開示されるように当該技術分野で公知の方法から入手できる：
・  ２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔから。
・  ４−（１，１−ジメチルエチル）−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン、特開平１０−３６２５９号公報（ＪＰ１００３６２５９）から。
・  （Ｓ）−２，５−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノンおよび（Ｒ）−２，５−ジメチル−（２Ｈ）−フラノン、Ｅｇｈｂａｌｄａｒら、Ｐａｒｆｕｍｓ，Ｃｏｓｍｅｔｉｑｕｅｓ，Ａｒｏｍｅｓ（１９９２）、１０４、７１−８から。
・  （Ｒ）−５−ヘキシル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノンおよび（Ｓ）−５−ヘキシル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｍｏｓａｎｄｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９９０）、１３（９）、６６０−２から。
・  ２−メチル−４−（２−メチルプロピル）−３（２Ｈ）−フラノンおよび２−メチル−４−ペンチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｂａｒａｌｄｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８７）、４３（１）、２３５−４２から。
・  ２−メチル−５−（２−メチルプロピル）−３（２Ｈ）−フラノン、２−メチル−５−フェニル−３（２Ｈ）−フラノン、および２−メチル−５−ペンチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｂａｒａｌｄｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８４）、２５（３８）、４３１３−１６から。
・  ５−ヘキシル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｗｉｎｋｌｅｒら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）、７（３）、３８７−３８９から。
・  ５−エチル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｌｉら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７）、９（７）、１２６７−１２７０から。
・  ５−エチル−２，４−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｓｈｕら、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９８９），Ｖｏｌｕｍｅ  Ｄａｔｅ  １９８８、４０９（Ｔｈｅｒｍ．Ｇｅｎｅｒ．Ａｒｏｍａｓ）、２２９−４１から。
・  ２，４−ジメチル−５−フェニル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｂａｔｓｏｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）、７（１３）、２７７１−２７７４から。
・  ２，４，５−トリメチル−３（２Ｈ）−フラノン、米国特許第４２３４６１６号明細書または英国特許第２０２６４８２号明細書から。
・  ２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｃｏｘｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９７３）、（８）、２６１−２から。
・  ２，４−ジメチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｙｅｒｅｔｚｉａｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（２００３）、２２３−２２４（１−３）、１１５−１３９から。
・  ５−イソプロピル−２−メチル−３（２Ｈ）−フラノン、Ｍｕｋｅｒｊｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８３）、３９（１３）、２２３１−５から。
【００３６】
本願明細書で言及される水系媒体は水も含む。
【００３７】
水系媒体の中に式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物で１未満のｐＨを得るために、塩化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、およびテトラフルオロホウ酸などの濃酸が加えられてもよい。好ましくは、濃塩酸が使用される。
【００３８】
本願明細書に提示されるプロセスの利点は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を反応させた後、得られた式（ＩＶ）の化合物を精製することは必要でないということである。式（ＩＶ）の化合物を含む有機相は、上記のとおりの１５〜８０℃の温度で酸性条件に直ちに供して、これにより式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、またはそれらの塩を得ることができる。
【００３９】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、およびそれらの塩の調製のための方法であって、１未満のｐＨの水系媒体の中で式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、これにより式（ＩＶ）の化合物を含む反応混合物を得る工程を含む方法に関する。次いでその有機相は、１５〜８０℃の温度で酸性条件に供され、これにより式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、またはそれらの塩が得られる。式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（Ｖａ）の化合物において上で画定されたとおりである。
【００４０】
任意に、この有機相から式（ＩＶ）の化合物の分離が所望される場合、当該化合物はその水相の濾過によって分離されてもよい。式（ＩＶ）の化合物が水と混和性でない場合、当該化合物は注ぎこみまたは液液抽出によって分離することができる。
【００４１】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は少なくとも１つのキラル中心（ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）（下記に星印で示される）を有し、立体化学的な異性体として存在する。用語「立体化学的な異性体」は、本願明細書で使用する場合、同じ結合順序によって結合された同じ原子から構成されているが交換可能ではない異なる三次元構造を有する、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物が有する可能性があるすべての可能な化合物を画定する。
【化９】
2014237654.tif 000010
【００４２】
（Ｒ）または（Ｓ）が置換基内のキラル原子の絶対配置を表示するために使用される場合に関して、この表示は、当該置換基を分離して考慮するのではなく化合物全体を考慮に入れて行われる。
【００４３】
特に言及も示しもしない場合、ある化合物の化学表示は、その化合物が有する可能性があるすべての可能な立体化学的な異性体の混合物を包含する。当該混合物は、当該化合物の基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。純粋な形態にある場合または互いに混合されている場合の両方の本発明の化合物のすべての立体化学的な異性体は、本発明の範囲の内に包含されることが意図されている。
【００４４】
本願明細書中で言及する場合の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該化合物または中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体またはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、用語「立体異性体として純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の１つの異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の１つの異性体で、他のものを含まない）を有する化合物または中間体、より特には９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおより特には９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、最も特には９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」は、それぞれ当該混合物の鏡像体過剰率、およびジアステレオマー過剰率が考慮されることを除いて、同様に理解されたい。
【００４５】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で公知の手順の適用により得てよい。例えば、鏡像異性体は、それらのジアステレオマー塩の、光学活性な酸または塩基を用いた選択的な結晶化によって互いから分離されてもよい。光学活性な酸または塩基の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、鏡像異性体は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィ手法によって分離されてもよい。当該純粋な立体化学的な異性体はまた、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的な異性体から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、当該化合物は立体特異的な調製方法によって合成されることになる。これらの方法では、鏡像異性体として純粋な出発物質を用いることが有利であろう。
【００４６】
本発明の１つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、水系媒体の中で、−１０〜１０℃の間の温度で式（Ｉ）の化合物を亜硝酸溶液と反応させることにより調製される。
【化１０】
2014237654.tif 000011
式中、Ｒ３は、上で画定されたとおりである。
【００４７】
この亜硝酸溶液は鉱酸を亜硝酸ナトリウムと反応させることにより調製されてもよい。亜硝酸溶液を調製するための適切な鉱酸としては、塩化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、およびテトラフルオロホウ酸が挙げられる。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物の調製で用いられる反応温度は、−１０〜１０℃の間、好ましくは−５〜５℃の間で適切に選択され、より好ましくはおよそ０℃である。
【００４９】
式（Ｉ）の出発物質は市販されているか、または当該技術分野で公知の方法によって市販の生成物から容易に得られる可能性がある。例として、以下のものに言及することができる：
・  ５−メトキシ−２−ナフタレンアミン、Ｃｈｅｍｓｔｅｐから。
・  ２−アミノナフタレン、Ｓｉｇｍａから。
・  ２−ナフタレンアミン、臭化水素酸塩、Ｓａｌｏｒから。
・  ２−ナフチルアミン塩酸塩、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから。
・  ６−メトキシ−２−ナフタレンアミン、Ｃｈｅｍｓｔｅｐから。
・  ７−メトキシ−２−ナフタレンアミン、Ｃｈｅｍｓｔｅｐから。
・  ８−メトキシ−２−ナフチルアミン、Ｈｏｒｎｅｒら、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９６３）、９６、７８６−９７から。
・  ７−メトキシ−２−ナフチルアミン塩酸塩、ＬａＢｕｄｄｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５８）、８０、１２２５−３６から。
・  ６−プロポキシ−２−ナフタレンアミン、Ｌｉら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ（１９９１）、７（３）、１９７−２００から。
・  ８−メトキシ−２−ナフチルアミン塩酸塩および５−メトキシ−２−ナフチルアミン塩酸塩、Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９４４）、６６、８６０−２から。
【００５０】
上記のそれぞれの反応において、得られる化合物の各々は、必要な場合には、当該技術分野で公知の方法に従って反応混合物から回収することができる。例えば、不溶性の物質が存在する場合、所望の化合物は、  −濾過によってその不溶性の物質を除去した後−  その溶媒を除去することにより、例えば減圧下でその溶媒を除去することにより、および／または水をこの残渣に加えてこの混合物を酢酸エチルなどの水と非混和性の有機溶媒を用いて抽出することにより得ることができる。任意に、この所望の化合物は、例えば無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、およびさらに必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィ、または他の手法などのいずれかの従来の方法を用いて精製することによって、得ることができる。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、およびそれらの塩自体に関する。
【化１１】
2014237654.tif 000012
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００５２】
本発明に係る特定の式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の例としては、下記の実施例で言及される化合物番号１、２、３、および４、ならびにそれらの塩が挙げられる。
【００５３】
本発明の別の実施形態は式（ＩＶ）の化合物それ自体に関する。
【化１２】
2014237654.tif 000013
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００５４】
式（Ｖ）または（Ｖａ）によって包含される異なる化合物は、当該技術分野で公知の官能基変換反応に従って互いへと変換されてもよい。それらは、所望の置換基Ｒ１、Ｒ２またはＲ３をすでに保有している出発物質、すなわち式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物を用いて得られることが適切である。
【００５５】
本発明の式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態に変換するための当該技術分野で公知の手順に従って対応するＮ−オキシド体へと変換されてもよい。本発明の化合物のＮ−オキシド体は、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドへと酸化されている式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物を含むことが意図されている。当該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより実施されてもよい。適切な無機の過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み、適切な有機過酸化物は、例えば、過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、過アルカン酸、例えば過酢酸などの過酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでよい。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例えばエタノールなど）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）。およびこのような溶媒の混合物である。
【００５６】
実施例から明らかとなるように、本発明の化合物の好適なプロセス可能性という特性に起因して、本発明の化合物は、上で画定された式（Ｘ）の化合物の調製における中間体として有用である。一般に、本発明の化合物は、オピオイドの不快気分、幻覚発動および心臓賦活（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）効果と関連があると言われているシグマ受容体−中枢神経系の細胞表面受容体−に対して薬理活性を有する式（Ｘ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグ、および溶媒和物の調製において有用である。
【００５７】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（Ｘ）の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグ、および溶媒和物
【化１３】
2014237654.tif 000014
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上で画定されたとおりであり、
ｎは２であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立に、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒にモルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニル基を形成する）
の調製における中間体としての、式（Ｖ）の化合物、互変異性体（Ｖａ）、およびそれらの塩の使用に関する。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、上で言及したとおりの式（Ｘ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグ、および溶媒和物の調製における中間体としての、各々独立に、式（ＩＶ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ）、および（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５９】
本願明細書全体で使用される場合の用語「プロドラッグ」は、エステル、アミドおよびホスフェートなどの薬理学的に許容できる誘導体を意味し、そのため、この誘導体の生じるインビボ生体内変換生成物は、式（Ｘ）の化合物で画定される活性薬物である。プロドラッグを全般的に記載するＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｉ−Ｔｉｌｌ，ｈｉｔ  Ｅｄ．  １９９２，  「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）は、本願明細書に援用したものとする。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶性、高められたバイオアベイラビリティーを有し、インビボで活性な阻害剤へと容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物に存在する官能基を、修飾された化合物が慣用的な操作によるかまたはインビボのいずれかで当該親化合物へと切断されるように、修飾することによって調製されてもよい。
【００６０】
用語「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する式（Ｘ）の化合物の結晶形態を指す。水は溶媒であるため、溶媒和物は水和物をも包含する。
【００６１】
用語「偽多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、溶媒和物の同義語である。なぜなら、それは、溶媒分子が格子構造の中に組み込まれた多形の結晶性形態に当てはまるからである。
【００６２】
溶媒和物の例は、水和物、およびメタノール和物またはエタノール和物などのアルコール和物である。
【００６３】
以下の特定の実施例は、本発明および種々の好ましい実施形態をさらに例証するために提供される。
【実施例】
【００６４】
実施例１：２，５−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３（２Ｈ）−オンの合成
Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のナフタレン−２−アミン（２．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、氷浴の中で冷却し、その後、ＮａＮＯ２溶液（Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中に１．４８ｇ、２１．５ｎｎｍｏｌ）を、混合物を０℃で２０分間撹拌することを維持しながら滴下した。
【００６５】
上記の溶液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に希釈し、２，５−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２．４８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌したままにし、これにより橙色の濃厚な油状物を得た。エチルエーテルを加え、この有機相を水、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および水で洗浄した。この有機相を注ぎ込み、乾燥し、そして減圧で取り除き、これにより２，５−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３（２Ｈ）−オン（４．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、８４．５％）を、橙色の濃厚な油状物の形態で得た。この油状物は、静置していると固化し、精製なしで以下の反応で使用することができた。
【００６６】
実際は、上記の粗製油状物を、次の合成工程に先立って、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製し、２，５−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３（２Ｈ）−オン（３．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６４．０％）を橙色の固体物質として得た。融点７６〜７７℃。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。
【００６８】
実施例２：５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（化合物１）の合成
酢酸（１５ｍＬ）に溶解した２，５−ジメチル−２−（ナフタレン−２−イルジアゼニル）フラン−３（２Ｈ）−オン（２．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を、６５℃の温度（５８℃内温）に予め加熱した酢酸（１０ｍＬ）および６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の混合物へ加えた。この混合物を、６５℃の同じ温度で２時間の間、撹拌し続けた。この溶液を冷却し、水／氷の混合物（２００ｍＬ）を加え、得られた固体物質を濾過し、水で洗浄した。得られた粗製物（１．２７ｇ、純度ＨＰＬＣ  ９４％）を水（４０〜５０ｍＬ）の中に懸濁させ、塩基性のｐＨ（１０〜１２）を達成するまでＮａＯＨ  １０％を加え、不溶性の不純物を濾過し、ＨＣｌ  ２Ｎを用いてこの溶液を酸性にし、得られた沈殿物を濾過して水で洗浄し、これにより５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１．０９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、６５％、純度ＨＰＬＣ  ９６％（再結晶なし））を得た。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３６（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，４Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
実施例３
実施例１および実施例２に記載した方法に従って調製したさらなる化合物は、以下のとおりである。
【００７１】
【表１】
2014237654.tif 000015