(57)【要約】      （修正有）【課題】17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム結晶及びその製造方法、および医薬組成物の提供。【解決手段】該化合物のXフォーム結晶は、その粉末X線回折図形において、±0.2°で13.6°、17.2°、19.1°、23.2°、及び23.8°の2θの位置に特徴的な回折ピークを有する。有機溶媒中に、前記モルフィナン誘導体塩を分散した第一溶液に塩化水素を含有する、Ｃ２−Ｃ１０エーテル、Ｃ１−Ｃ５アルコール、Ｃ２−Ｃ１０エステル、またはそれらの組み合わせた有機溶液を加え第二溶液を得る。該第二溶液を濃縮、乾燥して、モルフィナン誘導体塩酸塩のＸフォーム結晶を得る製造方法。【選択図】図４
2014214156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末X線回折図形において、2θが13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、および23.8°(±0.2°)の位置に特徴的な回折ピークを有する、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム(X-form)結晶。
【請求項２】
(A) 有機溶媒、および該有機溶媒中に分散した17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンを含有する、第一の溶液を提供すること；
(B) 該第一の溶液中に塩化水素有機溶液を加え、第二の溶液を得ること；および
(C) 該第二の溶液を濃縮および乾燥して、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム結晶を有する固体を得ること
を含む、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム(X-form)結晶の製造方法であって、
該Xフォーム結晶の粉末X線回折図形において、特徴的な回折ピークが13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、および23.8°(±0.2°)の2θの位置に存在する、方法。
【請求項３】
請求項2のXフォーム(X-form)結晶の製造方法であって、工程(A)において、有機溶媒がC1-C5アルコール溶媒である、方法。
【請求項４】
請求項2のXフォーム結晶(X-form)の製造方法であって、工程(A)において、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンが有機溶媒中、0.001 g/ml〜0.1 g/mlの量、存在する、方法。
【請求項５】
請求項2のXフォーム(X-form)結晶の製造方法であって、工程(B)において、塩化水素有機溶液が塩化水素有機溶媒である、方法。
【請求項６】
請求項2のXフォーム(X-form)結晶の製造方法であって、工程(B)において、塩化水素有機溶液が、塩化水素を含有するC2-C10エーテル溶液、塩化水素を含有するC1-C5アルコール溶液、塩化水素を含有するC2-C10エステル溶液、またはそれらの組み合わせである、方法。
【請求項７】
請求項2のXフォーム(X-form)結晶の製造方法であって、工程(B)において、塩化水素有機溶液が塩化水素を0.1N〜10Nの濃度で含む、方法。
【請求項８】
請求項2のXフォーム(X-form)結晶の製造方法であって、工程(A)および(B)において、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンの塩化水素に対するモル比が0.9〜1.2である、方法。
【請求項９】
有効量の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム(X-form)結晶；および
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物であって、該Xフォーム結晶の粉末X線回折図形において、特徴的な回折ピークが13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、および23.8°(±0.2°)の2θの位置に存在する、組成物。
【請求項１０】
請求項9の医薬組成物であって、該薬学的に許容される担体が、水、ポリエチレングリコールまたはそれらの組み合わせである、組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、2013年4月26日に出願された台湾特許出願第102115012号に基づく利益を主張し、当該出願の主題を参照により本書に援用するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、モルフィナン誘導体の結晶、その製造方法、およびそれを用いた医薬組成物に関し、より詳細には、塩化水素有機溶液を用いて調製されるモルフィナン誘導体の結晶、その製造方法、およびそれを用いた医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
一般に、医学分野では、異なる結晶形態の化合物は、溶解性、解離速度、安定性、吸収等の物理的性質が異なることがある。従って、所与の化合物についても、有効性はその結晶形態に伴って変動し得る。従って、安定な物理的特性を有する化合物を提供することが望ましい。
【０００４】
17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩は、鎮痛剤、利尿剤および抗掻痒薬の有効な活性成分であることが確認されている。米国特許第7,803,942 B2号には、モルフィナン誘導体がA、BおよびC結晶形態を有することが開示されている。しかし、その調製過程は煩雑で冗長であり、さらには上記の結晶の調製に対応する種晶も必要である。さらに、モルフィナン誘導体の従来の結晶は、そのアモルファス形態よりもpH変動が低いが、改良は未だ不十分である。
【０００５】
従って、モルフィナン誘導体の物理的性質を最適化し、かつその結晶の調製過程を簡素化するためには、モルフィナン誘導体の新規な結晶およびその製造方法を提供することが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、塩化水素有機溶液を用いて調製し得る、モルフィナン誘導体の新規な結晶を提供すること、該モルフィナン誘導体の物理的性質を最適化すること、およびその調製過程を簡素化することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的を達成するために、本発明は、粉末X線回折図形において、2θが13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、および23.8°(±0.2°)の位置に特徴的な回折ピークを有する、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム(X-form)結晶を提供する。
【０００８】
本発明による17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム(X-form)結晶では、その粉末X線回折図形において、2θが7.2°(±0.2°)、7.6°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、および18.9°(±0.2°)の位置に特徴的な回折ピークが存在しない。
【０００９】
従って、従来の結晶とは異なり、本発明によって提供される17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム(X-form)結晶は、2θが13.6°(±0.2°)の位置に特徴的な回折ピークを有するが、2θが7.2°(±0.2°)、7.6°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、および18.9°(±0.2°)の位置には有しない。故に、該Xフォーム結晶は、モルフィナン誘導体の新規な結晶である。
【００１０】
本発明の別の目的は、煩雑で冗長な調製過程や種晶を必要とせず、それによりモルフィナン誘導体の結晶の調製過程を簡素化する、塩化水素有機溶液を使用することによるモルフィナン誘導体の新規な結晶の製造方法を提供することである。
【００１１】
上記の目的を達成するために、本発明は、(A) 有機溶媒、および該有機溶媒中に分散した17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンを含有する、第一の溶液を提供すること；(B) 該第一の溶液中に塩化水素有機溶液を加え、第二の溶液を得ること；および(C) 該第二の溶液を濃縮および乾燥して、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム(X-form)結晶を有する固体を得ることを含む、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム結晶の製造方法であって、該Xフォーム結晶の粉末X線回折図形において、特徴的な回折ピークが2θが13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、および23.8°(±0.2°)の位置に存在する方法を提供する。
【００１２】
モルフィナン誘導体の結晶の従来の製造方法と比較して、本発明のXフォーム(X-form)結晶の上記の製造方法は、種晶の添加、および長時間の静置攪拌または静置を必要とせず、全体の工程は約1時間しかかからない。従って、本発明のXフォーム結晶の製造方法は、有効に製造時間を短縮化し、調製過程を簡素化し得る。
【００１３】
本発明のXフォーム(X-form)結晶の製造方法において、工程(A)における有機溶媒の種類は、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンを有効に分散、懸濁、または溶解して、第一の溶液を形成し得る限り、特に限定されない。例えば、本発明の一つの側面では、有機溶媒はC1-C5アルコール溶媒であってもよい。好ましくは、本発明の一つの態様では、有機溶媒はメタノールであってもよい。さらに、工程(A)における17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド] モルフィナンの含有量は、第一の溶液を形成し得る限り、特に限定されない。例えば、本発明の一つの側面では、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンは、有機溶媒中、0.001 g/ml〜0.1 g/ml、好ましくは0.10 g/ml〜0.05 g/ml、より好ましくは0.02 g/ml〜0.04 g/mlの量、存在してもよいが、本発明はこれに限定されない。
【００１４】
本発明のXフォーム(X-form)結晶の製造方法において、工程(B)における塩化水素有機溶液の種類は、工程(A)における第一の溶液と適宜反応して、第二の溶液を形成し得る限り、特に限定されないが、工程を最適化するため、好ましくは、塩化水素有機溶液を使用してもよい。さらに、本発明による塩化水素有機溶液の種類は特に限定されない。例えば、塩化水素有機溶液は、塩化水素を含有するC2-C10エーテル溶液、塩化水素を含有するC1-C5アルコール溶液、塩化水素を含有するC2-C10エステル溶液、またはそれらの組み合わせであってもよい。好ましくは、本発明の一つの側面では、塩化水素有機溶液は、塩化水素エーテル溶液、塩化水素シクロペンチルメチルエーテル溶液、塩化水素イソプロパノール溶液、塩化水素酢酸エチル溶液、またはそれらの組み合わせであってもよいが、本発明はこれに限定されない。加えて、工程(B)において、本発明による塩化水素有機溶液の塩化水素濃度は、17-シクロプロピルメチル-3,14β- ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩が形成され得る限り、特に限定されない。例えば、本発明の一つの側面では、塩化水素有機溶液の塩化水素濃度は、0.1N〜10Nであってもよい。好ましくは、本発明の別の側面において、塩化水素有機溶液の塩化水素濃度は、0.1N〜6Nであってもよい。さらに好ましくは、本発明のさらなる側面において、塩化水素有機溶液の塩化水素濃度は、0.5N〜6Nであってもよいが、本発明はこれに限定されない。
【００１５】
さらに、本発明のXフォーム(X-form)結晶の製造方法において、第一の溶液に使用される有機溶媒および塩化水素有機溶液に使用される有機溶媒の種類は、形成された17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩が第二の溶液に溶解し得る限り、特に限定されない。形成された17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩が、第二の溶液に溶解できない場合は、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム結晶は、濃縮および乾燥過程で調製されないかもしれない。さらに、有機溶媒を選択する場合には、混和性が乏しいために17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4, 5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩の形成が困難になることを避けるため、互いに混和性の有機溶媒が好ましく選択される。
【００１６】
加えて、本発明のXフォーム(X-form)結晶の製造方法において、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンと塩化水素との割合は、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム結晶が形成され得る限り、特に限定されない。例えば、本発明の一つの側面では、工程(A)および工程(B)において、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンの塩化水素に対するモル比は0.9〜1.2であってもよいが、本発明はこれに限定されない。
【００１７】
さらに、本発明のXフォーム(X-form)結晶の製造方法では、所望の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンが形成され得る限り、あらゆる従来の製造方法を使用してもよく、本発明のモルフィナン誘導体の製造方法は特に限定されない。例えば、米国特許第6,323,212B1号に開示された17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンの製造方法を使用してもよいが、本発明はこれに限定されない。
【００１８】
従って、本発明のXフォーム(X-form)結晶の製造方法によれば、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩の新規な結晶が、迅速かつ容易な製造法によって調製され得る。
【００１９】
本発明の別の目的は、モルフィナン誘導体の上記の新規な結晶を含む、医薬組成物を提供することである。この新規な結晶は、より安定な物理的および化学的性質を有するため、物理的性質を最適化することによって、この結晶から安定な医薬組成物を得ることができる。
【００２０】
上記の目的を達成するため、本発明は、有効量の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム(X-form)結晶；および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物であって、該Xフォーム結晶の粉末X線回折図形において、特徴的な回折ピークが13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、および23.8°(±0.2°)の2θの位置に存在する、組成物を提供する。
【００２１】
本発明の上述の医薬組成物において、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩のXフォーム(X-form)結晶の投与量は、該医薬組成物が要求される効果を達成し得る限り、本来の目的、所望の効果等によって、当業者に制御されてもよく、本発明は特に限定されない。
【００２２】
本発明の上述の医薬組成物において、種々の薬学的に許容される担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、グリセリン、大豆油、ラクトース、白糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ゼラチン、デキストリン等を使用してもよいが、本発明は特にこれらに限定されない。好ましくは、本発明の一つの側面において、薬学的に許容される担体は、水、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００２３】
本発明の上述の医薬組成物において、該医薬組成物は、さらに、酸化防止剤、共力剤（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔ）、界面活性剤、結合剤、増粘剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、溶解剤、緩衝剤、防腐剤、基材、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。例えば、酸化防止剤の好ましい例としては、亜硫酸塩、亜硝酸塩、ビタミンC、チオール誘導体、硫酸ヒドロキシキノリン等の水溶性酸化防止剤；および、フェノール化合物、脂溶性ビタミン、アスコルビン酸エステル、ノルジヒドログアイアレチン酸、メルカプトベンズイミダゾールなどの脂溶性酸化防止剤が挙げられる。共力剤の好ましい例としては、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）およびその塩、クエン酸およびその塩、レシチンなどを挙げることができる。界面活性剤の好ましい例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、無水セスキオレイン酸ソルビタン、無水ラウリン酸ソルビタン、無水パルミチン酸ソルビタン、オレイン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルなどが挙げられる。結合剤の好ましい例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどが挙げられる。増粘剤の好ましい例としては、アラビアゴム、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられる。等張剤の好ましい例としては、塩化ナトリウム、D-マンニトール、キシリトール、グルコース等が挙げられる。溶解剤の好ましい例としては、シクロデキストリンなどが挙げられる。緩衝剤の好ましい例としては、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。防腐剤の好ましい例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。基材の好ましい例としては、白色ワセリン、ウィテップゾール、プラスチベース、流動パラフィンなどが挙げられる。
【００２４】
さらに、本発明において使用される「有効量」という用語は、必要とする対象者に対して所望の治療効果を達成するために必要とされる各有効成分の投与量を言う。有効投与量は、投与経路、担体、および使用される他の成分に基づいて変えてもよい。
【００２５】
本発明の上述の医薬組成物において、この医薬組成物は、経口、非経口投与、吸入スプレー、局所投与、直腸投与、鼻腔内投与、舌下投与、膣内投与によって、または埋め込み式リザーバー等によって投与してもよい。「非経口」という用語は、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、筋肉内注射、関節内注射、動脈内注射、滑液内注射、胸腔内注射、脊髄注射、患部への注射、および頭蓋内注射または埋め込みを言う。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
本発明の上記および他の目的、特徴および他の有利点は、添付の図面と合わせて以下の詳細な説明から、より明確に理解されるであろう。
【図１】図1A〜1Cは、本発明による実施例1〜3の粉末X線回折図形を示す。
【図２】図2は、本発明による実施例4の粉末X線回折図形を示す。
【図３】図3は、本発明による実施例5の粉末X線回折図形を示す。
【図４】図4は、本発明による実施例6の粉末X線回折図形を示す。
【図５】図5A-5Cは、本発明による比較例1-3の粉末X線回折図形を示す。
【実施例】
【００２７】
以下、本発明の態様を、添付の図面を参照して詳細に説明する。
【００２８】
《製造例》
反応スキームに示す通り、米国特許第6,323,212B1号の開示を参照して、所望の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンを調製した。
【００２９】
先ず、工程1に示す通り、中間体Aを予め調製した。詳しくは、ナルトレキソン2.0 g、N-メチルベンジルアミン1.07 g、p-トルエンスルホン酸一水和物10 mg、トルエン50 mL、および安息香酸1 gを反応フラスコに加え、ディーン・スタークにより12時間加熱還流した。その後、反応フラスコ中のトルエン30 mLを留去して、加熱を停止し、その後反応液を室温まで冷却した。反応フラスコにメタノール30 mLおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.4 gを連続して加え、6時間攪拌した。上記の反応液を濃縮した後、ジクロロメタン100 mＬおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液100 mLで抽出した。得られた水層を塩化メチレン50 mLで2回抽出した。最後に、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、中間体Aの濃縮物を得た。
【００３０】
次に、工程2に示す通り、中間体Aから中間体Bを調製した。詳しくは、得られた中間体Aの濃縮物、酢酸50 mLおよび5% Pd/C（水分50%）20 mgを加圧反応器に加え、3バールの水素下、室温で攪拌した。反応液を珪藻土で濾過した後、得られた濾液をアンモニアでpH 9.3に中和した。その後、この濾液をジクロロメタン100 mLで2回抽出した。この後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、中間体Bの濃縮物を得た。
【００３１】
最後に、工程3に示す通り、中間体Bから所望の生成物を調製した。詳しくは、50 mlの反応フラスコに、3-(3-フリル)アクリル酸0.45 g、ジクロロメタン5 mL、塩化オキザリル0.6 gおよびN,N-ジメチルホルムアミド15 mgを連続的に加え、窒素下で2時間攪拌し、濃縮した。その後、中間体Bの濃縮物である、得られた濃縮物、テトラヒドロフラン20 mLおよび純水10 mLを混合し、室温で30分間攪拌した。次に、反応フラスコに3Nの水酸化ナトリウム溶液1 mLおよびメタノール5 mLを入れ、1時間連続的に攪拌した。得られた反応液の濾液をジクロロメタン100 mLで2回、抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。最後に、濃縮物を、1.5%メタノール／ジクロロメタン溶液を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン0.6 gを得た。
【００３２】
［反応スキーム］
2014214156.tif 000003
【００３３】
このように、上述の方法によって、以下の実施例に使用するための充分量の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンを調製した。
【００３４】
《実施例1〜6》
先ず、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンをメタノール溶媒に分散し、そこに塩化水素有機溶液を加えて、第二の溶液を形成した。その後、15分間攪拌した後、この第二の溶液を濃縮し、乾燥して、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩の結晶を得た。実施例1〜6における各成分の量を表1に示す。
【００３５】
［表1］
2014214156.tif 000004
【００３６】
実施例1〜3からそれぞれ得られた、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩の粉末X線回折図形を示す、図1A〜1Cを参照のこと。実施例4〜6からそれぞれ得られた、17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩の粉末X線回折図形を示す、図2〜4を参照のこと。実施例1〜6から得られた17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩の粉末X線回折図形における、各実施例の主要な特徴的ピークを表2に示す。
【００３７】
［表2］
2014214156.tif 000005
【００３８】
表2に示される通り、従来の結晶とは異なり、実施例1〜6で得られる結晶形は、2θが13.6°(±0.2°)の位置に特徴的な回折ピークを有するが、2θとして7.2°(±0.2°), 7.6°(±0.2°), 18.5°(±0.2°)および18.9°(±0.2°)の位置にはピークを有しなかった。従って、本発明の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩は、新規な結晶形であるXフォーム(X-form)結晶を有する。
【００３９】
《比較例1》
先ず、14.3 gの17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンを塩化メチレン溶媒500 mlに分散し、そこに1N塩化水素ジエチルエーテル溶液30 mlを加えて、混合溶液を形成した。その後、15分間攪拌した後、混合溶液中に沈殿が形成された。沈殿を濾過して固体を得、それを真空下で乾燥して、白色固体11 gを得た。得られた白色固体をX線回折計で分析し、結果を図5Aに示す。
【００４０】
《比較例2》
比較例2は、異なる量の成分を使用したこと以外は、比較例1と実質的に同様である。先ず、1.2 gの17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンを塩化メチレン溶媒125 mlに分散し、そこに1N塩化水素ジエチルエーテル溶液1.6 mlを加えて、混合溶液を形成した。その後、混合溶液中に沈殿が形成された。沈殿を濾過して固体を得、それを真空下で乾燥して、白色固体0.9 gを得た。得られた白色固体をX線回折計で分析し、結果を図5Bに示す。
【００４１】
《比較例3》
先ず、1.2 gの17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナンをエタノール溶媒36 mlに分散し、そこに1N塩化水素溶液2.6 mlを加えて、混合溶液を形成した。その後、15分間攪拌した後、混合溶液を濃縮し、乾燥して、白色固体を得た。得られた白色固体をX線回折計で分析し、結果を図5Cに示す。
【００４２】
図5A〜5Cに示される通り、比較例1〜3で調製される生成物には、結晶の特徴的な回折ピークがなかった。つまり、比較例1〜3で形成される17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩は結晶質ではなく、非晶質17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩であった。
【００４３】
《比較例4〜6》
比較例4〜6では、米国特許第7,803,942B2号の参照例1〜3に記載された方法に従って、非晶質17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩を調製した。
【００４４】
《比較例7〜9》
比較例7〜9では、米国特許第7,803,942B2号の実施例1〜3に記載された方法に従って、Aフォーム(A-form)結晶の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩を調製した。
【００４５】
《pH安定性試験》
先ず、実施例1〜3のXフォーム(X-form)結晶固体および比較例1〜6の非晶質固体100 mgをそれぞれ脱イオン水10 mlに溶解した。次に、得られた溶液のpH値をpH計（型番：メトラー・トレド(Mettler Toledo) MP 250）で測定した。測定結果を表3に示すが、ここで比較例4〜9の非晶質およびAフォーム(A-form)結晶の結果は、米国特許第7,803,942B2号より引用した。
【００４６】
［表3］
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【００４７】
表3に示される通り、比較例1〜3で調製された非晶質17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩および米国特許第7,803,942B2号で開示された非晶質17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド] モルフィナン塩酸塩（比較例4〜6）のΔpHは、本発明の実施例1〜3で調製したXフォーム(X-form)結晶の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩よりはるかに大きかった。加えて、米国特許第7,803,942B2号に開示されたAフォーム(A-form)結晶の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩（比較例7〜9）の結果と比較して、本発明の実施例1-3で調製したXフォーム結晶の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩もまた、ΔpHが小さくなり、このことはpH値がより安定で一貫していること（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ）を示唆する。
【００４８】
《光安定性試験》
先ず、1 mgの実施例1〜3のXフォーム(X-form)結晶固体および比較例1〜3の非晶質固体を、それぞれ1 mLのガラス製試験管に密封した。次に、上記のサンプルを25℃、4700 LUX、30%の湿度で、5日間照射した。最後に、上記の実施例および比較例のサンプルの純度を高速液体クロマトグラフィーで個別に分析した。結果を表4に示す。
【００４９】
［表4］
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【００５０】
従って、pH安定性および光安定性試験の結果により、本発明により調製したXフォーム(X-form)結晶の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩は、優れた安定性を有し、本発明の工程は、従来技術の工程と比較して、簡素化され、時間消費が少なかった。従って、本発明のXフォーム結晶の17-シクロプロピルメチル-3,14β-ジヒドロキシ-4,5α-エポキシ-6β-[N-メチル-トランス-3-(3-フリル)アクリルアミド]モルフィナン塩酸塩およびその製造方法は、物理的性質を向上させ、また、製造過程を簡素化する。
【００５１】
《医薬組成物の製造例》
この調製例では、医薬組成物を軟カプセル用に調製した。しかし、これは医薬組成物の一例に過ぎず、本発明はこれに限定されない。
【００５２】
先ず、上記の実施例で調製したXフォーム(X-form)結晶固体40 mg、およびチオ硫酸ナトリウム0.1 gを脱イオン水2 gに溶解した。次に、ポリエチレングリコール（商品名：ポリエチレングリコール400）を、総重量が100 gになるように加え、軟カプセル用の医薬組成物を完成した。
【００５３】
これらの実施例は単に本発明の例示であり、本発明の範囲はこれによって規定されると解釈すべきではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
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