(57)【要約】【課題】タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を提供すること【解決手段】本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、さらに、本発明化合物の製造法、本発明化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物、および種々の疾患の治療における該組成物の使用法も提供する。具体的には、本発明は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体、佐剤または賦形剤を含有する医薬組成物も提供する。さらに、本発明は、患者における増殖性の疾患、症状または障害を治療するかまたはその重症度を軽減する方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ｃ−ＭＥＴの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物、および種々の疾患の治療における該組成物の使用法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
散乱因子としても公知の肝細胞成長因子（ＨＧＦ）は、有糸分裂誘発および細胞運動性を誘導することによって、形質転換および腫瘍発生を増強する多機能成長因子である。さらに、ＨＧＦは、種々のシグナル伝達経路によって細胞運動性および浸潤を刺激することによって、転移を促進する。細胞作用を生じるために、ＨＧＦはその受容体、ｃ−ＭＥＴ、受容体チロシンキナーゼに結合しなければならない。ｃ−ＭＥＴ［５０キロダルトン（ｋＤａ）α−サブユニットおよび１４５ｋＤａ  α−サブユニットから成る広く発現されるヘテロダイマータンパク質（非特許文献１）］は、ヒト癌のかなりのパーセンテージにおいて過剰発現され、原発腫瘍間の移行および転移中に増幅される。ｃ−ＭＥＴ過剰発現が関与している種々の癌は、胃腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌および乳癌を包含するが、それらに限定されない。ｃ−ＭＥＴは、アテローム性動脈硬化症および肺線維症にも関与している。従って、ｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ受容体の阻害剤として有用な化合物を開発することが極めて必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｍａｇｇｉｏｒａら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１７３：１８３−１８６，１９９７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明の化合物、および医薬的に許容されるその組成物は、ｃ−ＭＥＴの阻害剤として有効であることが見出された。従って、本発明は、下記の式で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩に関する：
【０００５】
【化３２】
2014132024.tif 000002
［式中の環Ａ、環Ｄ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＱは以下に定義される通りである］。
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体、佐剤または賦形剤を含有する医薬組成物も提供する。さらに、本発明は、患者における増殖性の疾患、症状または障害を治療するかまたはその重症度を軽減する方法も提供し、該方法は、治療有効量の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその組成物を患者に投与する段階を含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
定義および一般用語
本明細書において使用されるように、他に指定されない限り、以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、１９９４に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理が、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、それらの全ての内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００８】
本明細書に記載される本発明化合物は、前記に一般的に示されているように、または本発明の特定の分類、サブクラスおよび化学種によって例示されているように、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。「任意に置換された」という語句は、「置換または非置換」という語句と同義で使用されることが理解される。一般に、「置換された」という語句は、「任意に」という語句が前置されていてもいなくても、所定構造における１個以上の水素ラジカルの、特定置換基のラジカルでの置換を意味する。他に指定されない限り、任意置換基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有しうる。所定構造における２つ以上の位置を、特定の群から選択される２個以上の置換基で置換することができる場合、置換基は各位置において同じであっても異なってもよい。
【０００９】
本明細書において記載されように、「任意に置換された」という語句が、列記の前にある場合、該語句は、後続の列記中の置換可能基の全てに関する。例えば、Ｘが、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−３アルキルまたはフェニルである場合、Ｘは、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたフェニルであってよい。同様に、「任意に置換された」という語句が列記の後にある場合、該語句は、他に指定されない限り、先の列記中の置換可能基の全てに関する。例えば、Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルであり、ここで、ＸがＪＸで任意に置換されている場合、Ｃ１−３アルキルおよびフェニルの両方は、ＪＸで任意に置換されてもよい。当業者に明らかであるように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３のような基は、置換可能基でないので含まれない。ラジカル置換基または構造が、「任意に置換された」として特定または定義されていない場合、そのラジカル置換基または構造は非置換である。
【００１０】
本発明によって考えられる置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成を生じる組み合わせである。ここで使用される「安定な」という語句は、それらの生成、検出、および好ましくは、それらの採収、精製、および本明細書に開示する１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に暴露した場合に、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分および他の化学的反応性条件の不存在下に、少なくとも１週間にわたって４０℃以下の温度に維持した場合に、実質的に変化しない化合物である。
【００１１】
本明細書において使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または１個以上の不飽和単位を有する、直鎖（即ち、非分岐）または分岐鎖、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。他に指定されない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の炭素原子を有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の炭素原子を有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を有する。好適な脂肪族基は、直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を包含するが、それらに限定されない。脂肪族基の更なる例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニルおよびｓｅｃ−ブチルを包含する。本明細書において使用される「アルキル」および接頭語「アルカ−」という用語は、直鎖および分岐飽和炭素鎖の両方を包含する。本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、飽和二価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン等によって例示される。本明細書において使用される「アルキリデン」という用語は、二価直鎖アルキル結合基を表す。本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する一価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する一価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。
【００１２】
「脂環式」（または「炭素環」）という用語は、完全に飽和しているかまたは１個以上の不飽和単位を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素であって、芳香族ではなく、分子の残りへの単一結合点を有し、該二環式環系における任意の各環は３〜７員を有する環式炭化水素を意味する。好適な脂環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを包含するが、それらに限定されない。脂肪族基の更なる例は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロヘプテニルである。
【００１３】
本明細書において使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」または「複素環式」という用語は、系中の少なくとも１個の環が１個以上の同じかまたは異なるヘテロ原子を有し、完全に飽和されているかまたは１個以上の不飽和単位を有する単環式、二環式または三環式環系であって、芳香族ではなく、分子の残りへの単一結合点を有する環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」または「複素環式」基は３〜１４個の環員を有し、１個以上の環員は酸素、硫黄、窒素または燐から独立して選択されるヘテロ原子であり、系中の各環は３〜８個の環員を有する。
【００１４】
複素環の例は、下記の環であるが、それらに限定されない：単環式環：テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピペラジン−１−イル、テトラヒドロピペラジン−２−イル、テトラヒドロピペラジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピラゾリン−５−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−５−イル；および二環式環：３−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オン。
【００１５】
「ヘテロ原子」という用語は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、燐または珪素を意味し、下記を包含する：窒素、硫黄または燐の任意酸化形態；任意塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能窒素、例えば、Ｎ（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおける）、ＮＨ（例えば、ピロリジニルにおける）、またはＮＲ＋（例えば、Ｎ−置換ピロリジニルにおける）を包含する。
【００１６】
本明細書において使用される「不飽和」という用語は、成分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１７】
本明細書において使用される「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して、主要炭素鎖に結合している、先に定義したアルキル基を意味する。
【００１８】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００１９】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きい成分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計６〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式炭素環系であって、それにおいて、系における少なくとも１個の環が芳香族であり、系における各環が３〜７個の環員を有し、分子の残りへの単一結合点を有する環系を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と同義に使用しうる。アリール環の例は、フェニル、ナフチルおよびアントラセンである。
【００２０】
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようなより大きい成分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５〜１４個の環員を有する単環、二環および三環系であって、それにおいて、系における少なくとも１個の環が芳香族であり、系における少なくとも１個の環が１個以上のヘテロ原子を有し、系における各環が３〜７個の環員を有し、分子の残りへの単一結合点を有する環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族化合物」という用語と同義に使用しうる。ヘテロアリール環の更なる例は、下記の環を包含する：単環式環：フラニル（例えば、フラン−２−イルまたはフラン−３−イル）；イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、またはイミダゾル−５−イル）；イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−４−イル、イソオキサゾル−５−イル）；オキサゾリル（例えば、オキサゾル−２−イル、オキサゾル−４−イル、またはオキサゾル−５−イル）；ピロリル（例えば、Ｎ−ピロリル、ピロール−２−イル、またはピロール−３−イル）；ピリジニル（例えば、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、またはピリダ−４−イル）；ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリミジン−５−イル）；ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イル）；チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イル）；テトラゾリル（例えば、テトラゾル−１−イルまたはテトラゾル−５−イル）；トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルまたは５−トリアゾリル）、チエニル（例えば、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル）；ピラゾリル（例えば、ピラゾル−２−イル、ピラゾル−３−イル、またはピラゾル−４−イル）；イソチアゾリル；１，２，３−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル；１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，３−トリアゾリル；１，２，３−チアジアゾリル；１，３，４−チアジアゾリル；１，２，５−チアジアゾリル；ピラジニル；１，３，５−トリアジニル；および二環式環：ベンズイミダゾリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；インドリル（例えば、２−インドリル）；プリニル；キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、または４−キノリニル）；およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）。
【００２１】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を包含する）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシ等を包含する）基は、１個以上の置換基を有しうる。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、下記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＪＭ、ＪＱまたはＪＲの定義に列記されている置換基から選択される。他の好適な置換基は、下記の基を包含する：ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；ＲＯで任意に置換されたフェニル（Ｐｈ）；ＲＯで任意に置換された−Ｏ（Ｐｈ）；ＲＯで任意に置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；ＲＯで任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｌ−ＲＯ；−Ｌ−Ｎ（ＲＯ）２；−Ｌ−ＳＲＯ；−Ｌ−ＯＲＯ；−Ｌ−（Ｃ３−１０脂環式基）、−Ｌ−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｌ−（５−１０員ヘテロアリール）、−Ｌ−（５−１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２−、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３；または、２個の置換基が、それらが結合している介在原子と一緒になって、５〜７員飽和、不飽和または部分飽和環を形成し、ここで、Ｌは、Ｃ１−６アルキレン基であり、それにおいて３個までのメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＯＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＯ−、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＮＲＯ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲＯ−、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２ＮＲＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−によって置換され、ここで、それぞれ独立して存在するＲＯは、水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族基、非置換５〜８員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または同じ置換基または異なる置換基上の２個の独立して存在するＲＯが、各ＲＯ基が結合している原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環、または３〜８員シクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。ＲＯの脂肪族基上の任意置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族基）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族基）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族基）、またはハロＣ１−４脂肪族基から選択され、ＲＯの前記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、脂肪族、脂環式、複素脂肪族基、または非芳香族複素環は、１個以上の置換基を有しうる。ある場合において、同じ原子または異なる原子上の２個の置換基が、それらが結合している介在原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和、不飽和または部分飽和環を形成する。脂肪族または複素脂肪族基、または非芳香族複素環の、飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して先に列記した置換基から選択され、下記の基をさらに包含する：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、または＝ＮＲ＊；ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ＊が、その窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＊の脂肪族基上の任意置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族基）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族基）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族基）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族基）から選択され、Ｒ＊の前記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、非芳香族複素環の窒素上の任意置換基は、下記の基を包含する：−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋；ここで、Ｒ＋は、水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族基、任意に置換されたフェニル、任意に置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意に置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意に置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環であるか；または、同じ置換基または異なる置換基上に独立して存在する２個のＲ＋が、各Ｒ＋基が結合している原子と一緒になって、フェニル、５〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール、または３〜８員シクロアルキル環を形成し、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族基）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族基））、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族基）から選択され、Ｒ＋の前記Ｃ１−４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００２４】
先に詳述したように、いくつかの実施形態において、独立して存在する２個のＲＯ（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義される他の任意の可変部分）は、各可変部分が結合している原子と一緒になって、フェニル、５〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール、または３〜８員シクロアルキル環を形成しうる。独立して存在する２個のＲＯ（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義される他の任意の可変部分）が、各可変部分が結合している原子と一緒になって形成する例示的環は、下記の環を包含するが、それらに限定されない：
ａ）同じ原子に結合している、独立して存在する２個のＲＯ（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義される他の任意の可変部分）が、その原子と一緒になって、環、例えばＮ（ＲＯ）２を形成し、この場合、両方のＲＯが窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成する；
ｂ）異なる原子に結合している、独立して存在する２個のＲＯ（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義される他の任意の可変部分）が、それらの両原子と一緒になって環を形成し、例えば、フェニル基が２個のＯＲＯで置換されている場合、
【００２５】
【化３３】
2014132024.tif 000003
これらの２個のＲＯが、それらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環：
【００２６】
【化３４】
2014132024.tif 000004
を形成する。独立して存在する２個のＲＯ（またはＲ＋、または本明細書において同様に定義される他の任意の可変部分）が、各可変部分が結合している原子と一緒になった場合に、他の種々の環を形成することができ、先に詳述した例は限定するものでないことが理解される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、他の原子または基で任意に置換されてよい。そのような原子または基の例を以下に示すが、それらに限定されない：−ＮＲＯ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＯ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＯＣＯ−、−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＯ−、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＮＲＯ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＯ−、−ＮＲＯＳ（Ｏ）２ＮＲＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−；ここで、ＲＯは、本明細書において定義される通りである。他に指定されない限り、任意置換は、化学的に安定な化合物を形成する。任意の原子または基の置換は、鎖内および鎖のどちらかの末端の両方、即ち、結合点および／または末端の両方に、存在することができる。２つの任意置換は、化学的に安定な化合物を生じる限り、鎖内で互いに隣接することもできる。他に指定されない限り、置換が末端に存在する場合、置換原子は、末端においてＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の１個のメチレン単位が−Ｏ−で任意に置換された場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００２８】
本明細書に記載されるように、置換基から、多環系中の１個の環の中央に向かって線で描かれている結合（以下に示す）は、多環系中のいずれかの環における任意置換可能位置での置換基の置換を表す。例えば、図ａは、図ｂに示す任意の位置における可能な置換を表す。
【００２９】
【化３５】
2014132024.tif 000005
これは、任意の環系（点線で示される）に縮合した多環系にも当てはまる。例えば、図ｃにおいて、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方の任意置換基である。
【００３０】
【化３６】
2014132024.tif 000006
しかし、多環系における２個の環がそれぞれ、各環の中心から線で引かれた異なる置換基を有する場合、他に指定されない限り、各置換基は、それが結合している環上の置換だけを表す。例えば、図ｄにおいて、Ｙは環Ａだけの任意置換基であり、Ｘは環Ｂだけの任意置換基である。
【００３１】
【化３７】
2014132024.tif 000007
本明細書において使用される「保護基」という用語は、合成手順の間の望ましくない反応に対して官能基を保護する基、例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニル等を意味する。一般に使用される保護基は、参照により本明細書に組み入れられるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に記載されている。窒素保護基の例は下記の基である：アシル、アロイルまたはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよびキラル助剤、例えば保護または非保護Ｄ、ＬまたはＤ，Ｌ−アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン等；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等、；カルバメート基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等；アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等；およびシリル基、例えばトリメチルシリル等。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００３２】
本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−ＤまたはＩ−Ｅの化合物または表１〜５に列挙されている化合物に、生体内で変換される化合物を意味する。そのような変換は、例えば、血中での加水分解、または血液または組織中でのプロドラッグ形態から親形態への酵素的変換によって行うことができる。本発明の化合物のプロドラッグは、例えばエステルであってよい。本発明においてプロドラッグとして使用しうるエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメート、およびアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を有する本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態において、この位置でアシル化しうる。他のプロドラッグ形態は、ホスフェート、例えば、親化合物上のＯＨ基の燐酸化によって生じるホスフェートを包含する。プロドラッグに関する充分な説明が、下記文献に記載されており：Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７、およびＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６（２３）：４３５１−４３６７、１９９６、各文献はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００３３】
他に指定されない限り、本明細書に記載される構造は、全ての構造異性形（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何学異性（または配座異性））；例えば、各不斉中心についての（Ｒ）および（Ｓ）配座、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を包含することも意味する。従って、本発明化合物の、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何学異性（または配座異性）混合物が、本発明の範囲に含まれる。
【００３４】
他に記載がない限り、本発明化合物の全ての互変異性体が、本発明の範囲に含まれる。さらに、他に記載がない限り、本明細書に記載される構造は、１つ以上の同位体的豊富原子の存在だけが異なる化合物を包含することも意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、１３Ｃ−または１４Ｃ−豊富炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲に含まれる。そのような化合物は、例えば、生物学的検定における分析ツールまたはプローブとして、または向上した治療プロフィールを有するｃ−ＭＥＴ阻害剤として、有用である。
【００３５】
本発明化合物の説明
第一の態様において、本発明は下記の式で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩を特徴とする：
【００３６】
【化３８】
2014132024.tif 000008
［式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＨであり；
環Ｄは、下記の環から選択され：
【００３７】
【化３９】
2014132024.tif 000009
環Ｂは、５−または６−員のアリール、脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環であり、該環は４個までのＲＢで任意に置換され、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有し；
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、ＲＢ１、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＣ（Ｏ）ＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ１）２または−Ｓ（Ｏ）ＲＢ１から選択され、ここで、各ＲＢ１は、独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基であるか、または２個のＲＢ１が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のＪＲで任意に置換された３〜６員炭素環を形成するか、またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、炭素上で０〜２個のＪＲによって任意に置換され、各置換可能環窒素原子上でＪＮによって任意に置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｑは、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｑは、５個までのＪＱによって任意に置換され；
Ｕは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｖは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｕ１は、Ｏ、ＮＲ５またはＳであり；
Ｖ１は、Ｏ、ＮＲ６またはＳであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１−２ハロアルキルであるか、または−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、Ｃ３−４シクロアルキル、−（Ｃ１−２脂肪族基）−（Ｃ３−４シクロアルキル）、またはＣ１−４脂肪族基から選択され、それらはそれぞれ２個までのＪＲによって任意に置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、またはＣ１−４脂肪族基であり；
Ｒ３は、ハロゲンまたはＲＡであり、ここで、ＲＡは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基であり、それらはそれぞれ０〜３個のＪＭで任意に置換され；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、ハロゲンまたはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立に、水素またはＪＮであり；
各ＪＭは、下記から独立して選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−２ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（Ｒ’）２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＲ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’ＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；ここで、ｑは０〜４から選択され；または、２個のＪＭが、それらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、３〜６員の脂環式またはヘテロシクリル環を形成し；ここで、該脂環式基またはヘテロシクリルは、それぞれ３個までのＪＮまたはＪＲで任意に置換され；
各ＪＮは、独立して、下記から選択され：−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ１−４脂肪族基、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＲ’’’２）ｑ’フェニル、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族基、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４脂肪族基；ここで、ｑ’は０〜２であり、各脂肪族基または脂環式基は、２個までのＪＲで任意に置換され；
各ＪＱは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ’’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＳＨ、−ＳＲ’’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ’’、−Ｃ（ＮＯＲ’’）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＲ’’）Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’’）２、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；
各ＪＲは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、または−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）；
各Ｒ’は、独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか；または、２個のＲ’基が、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ２個までのＪＲによって任意に置換された３〜６員の脂環式基またはヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ’’は、独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか；または、２個のＲ’’基が、それらが結合している原子と一緒になって、２個までのＪＲによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ’’’は、独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基から選択されるか；または、Ｒ’’’基およびＲ’基が、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ２個までのＪＲによって任意に置換された３〜６員の脂環式基またはヘテロシクリルを形成する］。
【００３８】
１つの実施形態において、下記のように定義される：
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＨであり；
環Ｄは、以下に示す５員環の１つから選択され：
【００３９】
【化４０】
2014132024.tif 000010
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、Ｃ１−２ハロアルキルであるか、またはＣ３−４シクロアルキル、−（Ｃ１−２脂肪族基）−（Ｃ３−４シクロアルキル）、またはＣ１−４脂肪族基から選択され、それらはそれぞれ２個までのＪＲによって任意に置換され；
Ｒ３は、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基であり、それらはそれぞれ０〜３個のＪＭで任意に置換され；
各ＪＱは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ’’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−ＳＨ、−ＳＲ’’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’’）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ’’、−Ｃ（ＮＯＲ’’）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＲ’’）Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’’、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’’）２、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；
各ＪＲは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−２脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−２脂肪族基）２、または−ＮＨ（Ｃ１−２脂肪族基）；
各ＪＬは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−２脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−２脂肪族基）２、または−ＮＨ（Ｃ１−２脂肪族基）；
各ＪＭは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；ここで、ｑは０〜４から選択され；
各Ｒ’は、独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか；または、２個のＲ’基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のＪＲによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ’’は、独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか；または、２個のＲ’’基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のＪＲによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ’’’は、独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基から選択される。
【００４０】
本発明化合物の１つの実施形態において、環Ｄは、下記の環から選択される：
【００４１】
【化４１】
2014132024.tif 000011
他の実施形態において、環Ｄは、下記の環から選択される：
【００４２】
【化４２】
2014132024.tif 000012
更なる実施形態において、環Ｄは、下記の環である：
【００４３】
【化４３】
2014132024.tif 000013
代替の実施形態において、環Ｄは、下記の環から選択される：
【００４４】
【化４４】
2014132024.tif 000014
他の実施形態において、環Ｄは、下記の環から選択される：
【００４５】
【化４５】
2014132024.tif 000015
他の実施形態において、環Ｄは、下記の環から選択される：
【００４６】
【化４６】
2014132024.tif 000016
更なる実施形態において、環Ｄは、下記の環である：
【００４７】
【化４７】
2014132024.tif 000017
１つの実施形態において、環Ａは、下記の環から選択される：
【００４８】
【化４８】
2014132024.tif 000018
更なる実施形態において、環Ａは、下記の環である：
【００４９】
【化４９】
2014132024.tif 000019
本発明化合物は、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物を包含する：
【００５０】
【化５０】
2014132024.tif 000020
本発明化合物の１つの実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００５１】
本発明化合物の１つの実施形態において、Ｑは下記の式で示される：
【００５２】
【化５１】
2014132024.tif 000021
更なる実施形態において、Ｑは下記の式で示される：
【００５３】
【化５２】
2014132024.tif 000022
さらに他の実施形態において、例えば、Ｑが下記の式で示される場合、各ＪＱは、独立して、フルオロまたはクロロである：
【００５４】
【化５３】
2014132024.tif 000023
本発明化合物の１つの実施形態において、Ｒ３はＲＡであり、これは、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８脂環式基、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アリール、脂環式基、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、３個までのＪＭによって任意に置換されている。
【００５５】
他の実施形態において、ＲＡは、３個までのＪＭによって任意に置換されたフェニルである。他の実施形態において、ＲＡは、３個までのＪＭによって任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、例えば、任意に置換されたピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルである。更なる例を以下に示す：１位においてＪＭで置換された１Ｈ−ピラゾル−４−イル、５位においてＪＭで置換されたチオフェン−２−イル、５位においてＪＭで置換されたチオフェン−３−イル、５位においてＪＭで置換されたフラン−２−イル、５位においてＪＭで置換されたフラン−３−イル、１位においてＪＭで置換された１Ｈ−ピロール−３−イル、１位においてＪＭで置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル、または２位においてＪＭで置換されたチアゾール−５−イル。
【００５６】
ＪＭの例は、ＪＭがフェニル、５〜８員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−８脂環式基から選択される基を包含し；それらは、それぞれ３個までのＪＮまたはＪＲで任意に置換されている。更なる例において、ＪＭは、１または２個の窒素原子を有する任意に置換された５〜１０員ヘテロシクリル、例えば、任意に置換されたピペリジン、ピペラジンまたはピロリジン、または１または２個の窒素原子を有する任意に置換されたビシクロオクタンまたはビシクロノナンである。
【００５７】
他の実施形態において、ＲＡは、下記から選択されるＣ８−１０二環式ヘテロアリールである：
【００５８】
【化５４】
2014132024.tif 000024
［式中、環Ｅは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり；ＪＥは水素またはＪＮである］。
【００５９】
他の実施形態において、環Ｅは、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、フラニルまたはオキサゾリルから選択される。
【００６０】
他の実施形態において、ＲＡは、
【００６１】
【化５５】
2014132024.tif 000025
であり、式中、ＸＭは、ＯまたはＳである。
【００６２】
他の実施形態において、ＲＡは、下記から選択される５〜７員ヘテロシクリルである：
【００６３】
【化５６】
2014132024.tif 000026
［式中、ＪＦは、下記から選択され：Ｃ１−４脂肪族基、−Ｃ０−２脂肪族ＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；ここで、ｑは０〜４から選択され、ＪＦの該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは脂環式基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−２脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−２脂肪族基）２、または−ＮＨ（Ｃ１−２脂肪族基）によって任意に置換されている］。
【００６４】
更なる実施形態において、ＲＡは、
【００６５】
【化５７】
2014132024.tif 000027
であり、式中、ＪＦは、−Ｃ０−２脂肪族ＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（Ｒ’）２、または任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００６６】
任意の本発明化合物について、ＪＭは、下記から選択される：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２。
【００６７】
他の実施形態において、ＪＭは、下記から選択される：
【００６８】
【化５８】
2014132024.tif 000028
他の実施形態において、ｑは、１または２である。
【００６９】
さらに他の実施形態において、ＪＭは、環Ａに隣接する環位置において置換されていない。
【００７０】
Ｒ３がハロゲンである本発明化合物の１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ３がＲＡである式Ｉの化合物を製造するための中間体として有用である。
【００７１】
本発明化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＪＭ、ＪＮ、ＪＱ、ＪＲ、Ｒ’、Ｒ’’またはＲ’’’の置換または非置換Ｃ１−４またはＣ１−６脂肪族基は、２個以上の非水素原子を有する。
【００７２】
他の態様において、本発明は、下記の式で示される化合物を特徴とし：
【００７３】
【化５９】
2014132024.tif 000029
該化合物はそれぞれ、表１、２、３、４または５の化合物から選択される。
表１．式Ｉ−Ａの化合物
【００７４】
【表１−１】
2014132024.tif 000030
【００７５】
【表１−２】
2014132024.tif 000031
【００７６】
【表１−３】
2014132024.tif 000032
【００７７】
【表１−４】
2014132024.tif 000033
【００７８】
【表１−５】
2014132024.tif 000034
【００７９】
【表１−６】
2014132024.tif 000035
【００８０】
【表１−７】
2014132024.tif 000036
【００８１】
【表１−８】
2014132024.tif 000037
【００８２】
【表１−９】
2014132024.tif 000038
【００８３】
【表１−１０】
2014132024.tif 000039
【００８４】
【表１−１１】
2014132024.tif 000040
【００８５】
【表１−１２】
2014132024.tif 000041
【００８６】
【表１−１３】
2014132024.tif 000042
【００８７】
【表１−１４】
2014132024.tif 000043
【００８８】
【表１−１５】
2014132024.tif 000044
【００８９】
【表１−１６】
2014132024.tif 000045
【００９０】
【表１−１７】
2014132024.tif 000046
【００９１】
【表１−１８】
2014132024.tif 000047
【００９２】
【表１−１９】
2014132024.tif 000048
【００９３】
【表１−２０】
2014132024.tif 000049
【００９４】
【表１−２１】
2014132024.tif 000050
【００９５】
【表１−２２】
2014132024.tif 000051
【００９６】
【表１−２３】
2014132024.tif 000052
【００９７】
【表１−２４】
2014132024.tif 000053
【００９８】
【表１−２５】
2014132024.tif 000054
【００９９】
【表１−２６】
2014132024.tif 000055
【０１００】
【表１−２７】
2014132024.tif 000056
【０１０１】
【表１−２８】
2014132024.tif 000057
【０１０２】
【表１−２９】
2014132024.tif 000058
【０１０３】
【表１−３０】
2014132024.tif 000059
【０１０４】
【表１−３１】
2014132024.tif 000060
【０１０５】
【表１−３２】
2014132024.tif 000061
【０１０６】
【表１−３３】
2014132024.tif 000062
【０１０７】
【表１−３４】
2014132024.tif 000063
【０１０８】
【表１−３５】
2014132024.tif 000064
【０１０９】
【表１−３６】
2014132024.tif 000065
【０１１０】
【表１−３７】
2014132024.tif 000066
【０１１１】
【表１−３８】
2014132024.tif 000067
【０１１２】
【表１−３９】
2014132024.tif 000068
【０１１３】
【表１−４０】
2014132024.tif 000069
【０１１４】
【表１−４１】
2014132024.tif 000070
【０１１５】
【表１−４２】
2014132024.tif 000071
【０１１６】
【表１−４３】
2014132024.tif 000072
【０１１７】
【表１−４４】
2014132024.tif 000073
【０１１８】
【表１−４５】
2014132024.tif 000074
【０１１９】
【表１−４６】
2014132024.tif 000075
【０１２０】
【表１−４７】
2014132024.tif 000076
【０１２１】
【表１−４８】
2014132024.tif 000077
【０１２２】
【表１−４９】
2014132024.tif 000078
【０１２３】
【表１−５０】
2014132024.tif 000079
【０１２４】
【表１−５１】
2014132024.tif 000080
【０１２５】
【表１−５２】
2014132024.tif 000081
【０１２６】
【表１−５３】
2014132024.tif 000082
【０１２７】
【表１−５４】
2014132024.tif 000083
【０１２８】
【表１−５５】
2014132024.tif 000084
【０１２９】
【表１−５６】
2014132024.tif 000085
【０１３０】
【表１−５７】
2014132024.tif 000086
【０１３１】
【表１−５８】
2014132024.tif 000087
【０１３２】
【表１−５９】
2014132024.tif 000088
【０１３３】
【表１−６０】
2014132024.tif 000089
【０１３４】
【表１−６１】
2014132024.tif 000090
【０１３５】
【表１−６２】
2014132024.tif 000091
【０１３６】
【表１−６３】
2014132024.tif 000092
【０１３７】
【表１−６４】
2014132024.tif 000093
【０１３８】
【表１−６５】
2014132024.tif 000094
【０１３９】
【表１−６６】
2014132024.tif 000095
【０１４０】
【表１−６７】
2014132024.tif 000096
【０１４１】
【表１−６８】
2014132024.tif 000097
【０１４２】
【表１−６９】
2014132024.tif 000098
【０１４３】
【表１−７０】
2014132024.tif 000099
【０１４４】
【表１−７１】
2014132024.tif 000100
【０１４５】
【表１−７２】
2014132024.tif 000101
【０１４６】
【表１−７３】
2014132024.tif 000102
【０１４７】
【表１−７４】
2014132024.tif 000103
【０１４８】
【表１−７５】
2014132024.tif 000104
【０１４９】
【表１−７６】
2014132024.tif 000105
【０１５０】
【表１−７７】
2014132024.tif 000106
【０１５１】
【表１−７８】
2014132024.tif 000107
表２．式Ｉ−Ｂの化合物
【０１５２】
【表２−１】
2014132024.tif 000108
【０１５３】
【表２−２】
2014132024.tif 000109
【０１５４】
【表２−３】
2014132024.tif 000110
表３．式Ｉ−Ｃの化合物
【０１５５】
【表３−１】
2014132024.tif 000111
【０１５６】
【表３−２】
2014132024.tif 000112
表４．式Ｉ−Ｄの化合物
【０１５７】
【表４−１】
2014132024.tif 000113
【０１５８】
【表４−２】
2014132024.tif 000114
【０１５９】
【表４−３】
2014132024.tif 000115
【０１６０】
【表４−４】
2014132024.tif 000116
表５．式Ｉ−Ｅの化合物
【０１６１】
【表５】
2014132024.tif 000117
本発明化合物の組成物、配合物および投与
他の態様において、本発明は、本明細書に記載するいずれかの式または種類の化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。更なる実施形態において、本発明は、表１、２、３、４または５に記載の化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。更なる実施形態において、組成物は、付加的治療薬をさらに含んで成る。
【０１６２】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、または医薬的に許容されるその誘導体、および医薬的に許容される担体、佐剤または賦形剤を含んで成る組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明組成物中の化合物の量は、生体試料または患者においてｃ−ＭＥＴを測定可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために配合される。最も好ましくは、本発明組成物は、患者に経口投与するために配合される。
【０１６３】
本明細書において使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１６４】
特定の本発明化合物は、治療のために、遊離形態で、または適切であれば、医薬的に許容されるその誘導体として、存在しうることも理解される。本発明によれば、医薬的に許容される誘導体は、下記の物質を包含するが、それらに限定されない：医薬的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または、必要とする患者に投与した際に、本明細書に別なふうに記載されている化合物またはその代謝産物または残留物を直接的または間接的に与えることができる任意の他の付加生成物または誘導体。
【０１６５】
本明細書において使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内において、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに好適な塩を意味する。
【０１６６】
医薬的に許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−９，１９７７において、医薬的に許容される塩を詳しく記載しており、該文献は参照により本明細書に組み入れられる。本発明化合物の医薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基から誘導される塩を包含する。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、琥珀酸またはマロン酸を使用するか、またはイオン交換のような当分野で使用される他の方法を使用して、形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、下記の塩を包含する：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を包含する。本発明は、本明細書に開示される化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化も含む。水また油−溶解性または分散性生成物は、そのような四級化によって得られる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩等を包含する。更なる医薬的に許容される塩は、適切な場合に、対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、Ｃ１−８スルホン酸塩および硫酸アリールを使用して形成される非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミン陽イオンを包含する。
【０１６７】
前記のように、本発明の医薬的に許容される組成物は、医薬的に許容される担体、佐剤または賦形剤をさらに含んで成り、本明細書において使用されるそれらの物質は、所望される特定の投与形態に適したあらゆる溶媒、希釈剤または他の液体賦形剤、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、粘稠化または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等を包含する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５、Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８−１９９９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（各文献の内容は、参照により本明細書に組み入れられる）において、医薬的に許容される組成物を配合するのに使用される種々の担体、およびその公知の製造法が開示されている。任意の従来の担体媒介物（ｃａｒｒｉｅｒ  ｍｅｄｉｕｍ）が、例えば、何らかの望ましくない生物学的作用を生じるかまたは医薬的に許容される組成物の何らかの他の成分と有害的に相互作用することによって、本発明化合物と不適合性である場合を除いて、その使用は本発明の範囲に含まれる。
【０１６８】
医薬的に許容される担体として機能しうる物質のいくつかの例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば燐酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ワックス；油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングルコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、および燐酸塩緩衝液、ならびに他の非毒性適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであるが、それらに限定されず、着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、被覆剤、甘味、香味および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、配合者の判断によって、組成物に存在しうる。
【０１６９】
本発明組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーによって、局所的、直腸的、経鼻的、口腔的、膣的または埋め込みレザーバーによって、投与しうる。本明細書において使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入法を包含する。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内的または静脈内的に投与される。本発明組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野において公知の方法によって配合しうる。滅菌注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用しうる許容される賦形剤および溶媒として挙げられるのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒質として一般に使用される。
【０１７０】
この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含する任意の無菌性固定油を使用しうる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、特にそれらのポリオキシエチル化型において、天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射可能液の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、乳濁液および懸濁液を包含する医薬的に許容される投与形態の配合に一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似分散剤も含有しうる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ、および医薬的に許容される固体、液体または他の投与形態の製造に一般に使用される他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、配合の目的に使用しうる。
【０１７１】
医薬的に許容される本発明組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を包含するがそれらに限定されない任意の経口的に許容される投与形態において、経口投与しうる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびドウモロコシデンプンを包含する。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも一般に添加される。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを包含する。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分を、乳化および懸濁化剤と合わす。所望であれば、ある種の甘味、香味または着色剤も添加しうる。
【０１７２】
または、医薬的に許容される本発明組成物は、直腸投与用の坐剤の形態でも投与しうる。このような坐剤は、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って、直腸で溶融して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と、薬剤とを混合することによって製造することができる。そのような物質は、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールを包含する。
【０１７３】
特に、治療標的が局所適用によって容易に到達できる領域または器官を包含する（眼、皮膚、または下部腸管の疾患を包含する）場合、医薬的に許容される本発明組成物を局所的に投与することもできる。好適な局所配合物は、これらの各領域または器官用に容易に調製できる。
【０１７４】
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤配合物（前記参照）または好適な浣腸配合物において、行うことができる。局所経皮貼付剤も使用しうる。
【０１７５】
局所適用のために、医薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏剤に配合しうる。本発明化合物の局所投与用の担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を包含するが、それらに限定されない。または、医薬的に許容される組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローション剤またはクリーム剤に配合することができる。好適な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、それらに限定されない。
【０１７６】
眼科使用のために、医薬的に許容される組成物は、例えば、等張ｐＨ調整滅菌食塩水または他の水溶液中の微粉化懸濁剤として、好ましくは、等張ｐＨ調整滅菌食塩水または他の水溶液中の液剤として、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を使用するかまたは使用せずに、配合しうる。または、眼科使用のために、医薬的に許容される組成物を、ワセリンのような軟膏に配合しうる。医薬的に許容される本発明組成物は、鼻腔エーロゾルまたは吸入によっても投与しうる。そのような組成物は、医薬配合分野において周知の方法によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の一般的な可溶化または分散剤を使用して、食塩水中の溶液として調製しうる。
【０１７７】
最も好ましくは、医薬的に許容される本発明組成物は、経口投与用に配合される。
【０１７８】
経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含するが、それらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有しうる。経口組成物は、不活性希釈剤の他に、佐剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味、香味および芳香剤も含有しうる。
【０１７９】
注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、公知の方法によって、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、配合しうる。滅菌注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用しうる許容される賦形剤および溶媒として挙げられるのは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム液である。さらに、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒質として一般に使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含する任意の無菌性固定油を使用しうる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も、注射可能調製物の製造に使用される。
【０１８０】
注射可能配合物は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によるか、または、使用前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒質に溶解させるかまたは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１８１】
本発明化合物の作用を長引かせるために、皮下または筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい場合が多い。これは、低水溶性を有する結晶質または非結晶質物の懸濁液を使用することによって行いうる。その場合、化合物の吸収速度は溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形に依存しうる。または、化合物を油賦形剤に溶解させるかまたは懸濁させることは、非経口投与化合物形態の遅延吸収を与える。注射可能デポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。化合物対ポリマーの比率、および使用される特定ポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）である。貯留（ｄｅｐｏｔ）注射可能配合物は、体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに、化合物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１８２】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、従って、直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出する好適な非刺激賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスに、本発明化合物を混合することによって調製できる。
【０１８３】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を包含する。そのような固体投与形態において、活性化合物を下記の物質と混合する：少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは燐酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含有しうる。
【０１８４】
同様の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填物としても使用しうる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、被覆剤および外皮（ｓｈｅｌｌｓ）、例えば、腸溶性被覆剤および医薬配合分野で周知の他の被覆剤を使用して、調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含有してよく、腸管の特定部位で、任意に遅延的に、専らまたは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用しうる包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを包含する。同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填物としても使用しうる。
【０１８５】
活性化合物は、１つ以上の前記賦形剤を使用して、マイクロカプセル封入形態にすることもできる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、被覆剤および外皮、例えば、腸溶性被覆剤、放出調節被覆剤および医薬配合分野で周知の他の被覆剤を用いて調製することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合しうる。そのような投与形態は、慣例のように、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースも含んで成ってよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含んで成ってよい。それらは、任意に不透明化剤を含有してよく、腸管の特定部位で、任意に遅延的に、専らまたは優先的に活性成分を放出する組成物であることもできる。使用しうる包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを包含する。
【０１８６】
本発明化合物の局所または経皮投与用の投与形態は、軟膏剤、ぺースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤を包含する。活性成分を、滅菌条件下に、医薬的に許容される担体、および必要とされる任意の防腐剤、または必要とされる場合の緩衝剤と混合する。眼科用配合物、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲に含まれるものとする。さらに、本発明は、体への化合物の制御送達を与えるという付加的利点を有する経皮貼付剤の使用も意図する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒質に溶解させるかまたは分散させることによって製造することができる。皮膚への化合物の流動を増加させるために、吸収促進剤も使用することができる。速度は、速度調節膜を与えるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって、調節することができる。
【０１８７】
本発明化合物は、好ましくは、投与容易性および用量均一性のために用量単位形態で配合される。本明細書において使用される「用量単位形態」という語句は、治療される患者に適した薬剤の物理的分離単位を意味する。しかし、本発明化合物および組成物の合計１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定される。任意特定患者または生物のための特定有効投与量レベルは、下記を包含する種々の要因に依存する：治療される疾患、および疾患の重症度；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路、および使用される特定化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定化合物と組み合わして、または同時に使用される薬剤；および医学分野で周知の要因。
【０１８８】
単一用量形態の組成物を製造するために、担体物質と組み合わしうる本発明化合物の量は、治療される被投与者、特定の投与方式に依存して変化する。好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投与量を、これらの組成物を受容する患者に投与しうるように、組成物を配合すべきである。
【０１８９】
治療または予防すべき特定の症状または疾患に依存して、そのような症状を治療または予防するために一般に投与される付加的治療薬も、本発明組成物に存在しうる。本明細書において使用される、特定の疾患または症状を治療または予防するために一般に投与される付加的治療薬は、「治療される疾患または症状に適している」として公知である。付加的治療薬の例は、下記に示されている。
【０１９０】
本発明組成物に存在する付加的治療薬の量は、その治療薬を単一活性剤として含んで成る組成物において一般に投与される量より少ない。好ましくは、本発明組成物中の付加的治療薬の量は、その治療薬を単一治療活性剤として含んで成る組成物に一般に存在する量の約５０％〜１００％である。
本発明の化合物および組成物の使用
１つの実施形態によれば、本発明は、本発明化合物または該化合物を含んで成る組成物に生体試料を接触させる工程を含んで成る、生体試料におけるｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関する。本明細書において使用される「生体試料」という用語は、生体外試料を意味し、下記の試料を包含するがそれらに限定されない：培養細胞またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物。生体試料におけるキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。そのような目的の例は、生体試料の保存および生物学的検定であるが、それらに限定されない。１つの実施形態において、生体試料においてキナーゼ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
【０１９１】
「ｃ−ＭＥＴ」という用語は、「ｃ−Ｍｅｔ」、「ｃＭｅｔ」、「ＭＥＴ」、「Ｍｅｔ」または当業者に公知の他の呼称と同義である。
【０１９２】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明化合物または該化合物を含んで成る組成物を患者に投与する工程を含んで成る、患者におけるｃ−ＭＥＴキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０１９３】
本明細書において使用される「ｃ−ＭＥＴ媒介疾患」または「ｃ−ＭＥＴ媒介症状」という用語は、ｃ−ＭＥＴが役割を担っていることが公知のあらゆる疾患状態または他の有害症状を意味する。「ｃ−ＭＥＴ媒介疾患」または「ｃ−ＭＥＴ媒介症状」という用語は、ｃ−ＭＥＴ阻害剤での治療によって緩和される疾患または症状も意味する。そのような症状は、腎臓癌、胃癌、結腸癌、脳癌、乳癌、前立腺癌および肺癌、グリア芽細胞腫、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、臓器移植に関連した症状、アレルギー性疾患および自己免疫疾患を包含するが、それらに限定されない。
【０１９４】
１つの態様において、本発明は、治療有効用量の本発明の化合物または組成物を患者に投与する工程を含んで成る、患者における増殖性疾患を治療する方法を特徴とする。
【０１９５】
１つの実施形態によれば、前記増殖性疾患は、癌、例えば、腎臓癌、胃癌、結腸癌、脳癌、乳癌、肝臓癌、前立腺癌および肺癌、またはグリア芽細胞腫である。
【０１９６】
他の実施形態において、本発明は、本発明化合物またはその組成物を患者に投与することを含んで成る、それを必要とする患者において脳癌を治療するかまたはその重症度を減少させる方法に関する。
【０１９７】
他の実施形態において、前記増殖性疾患は、真性赤血球増加症、本能性血小板血症、慢性突発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞症、非定型的ＣＭＬ、または若年性骨髄性単球性白血病である。
【０１９８】
他の実施形態において、増殖性疾患は、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である。
【０１９９】
本発明の他の態様は、本発明化合物またはその組成物を患者に投与することを含んで成る、それを必要とする患者における腫瘍転移を阻害する方法に関する。
【０２００】
治療される特定の症状または疾患に依存して、そのような症状を治療するために一般に投与される付加的治療薬も、本発明組成物に存在しうる。本明細書において使用される、特定の疾患または症状を治療するために一般に投与される付加的治療薬は、「治療される疾患または症状に適切である」として公知である。
【０２０１】
１つの実施形態において、化学療法剤または他の抗増殖剤を、本発明化合物と組み合わして、増殖性疾患および癌を治療しうる。既知の化学療法剤の例は、下記の薬剤であるが、それらに限定されない：アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、ロムスチン、ブスルファンプロカルバジン、イホスファミド、アルトレタミン、メルファラン、エストラムスチンホスフェート、ヘキサメチルメラミン、メクロレタミン、チオテパ、ストレプトゾシン、クロラムブシル、テモゾロミド、ダカルバジン、セムスチンまたはカルムスチン；白金剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチナ、オキサリプラチン、ＺＤ−０４７３（ＡｎｏｒＭＥＤ）、スピロプラチナ、ロバプラチン（Ａｅｔｅｒｎａ）、カルボキシフタラトプラチナ、サトラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）、テトラプラチンＢＢＲ−３４６４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、オルミプラチン、ＳＭ−１１３５５（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、イプロプラチン、またはＡＰ−５２８０（Ａｃｃｅｓｓ）；代謝拮抗剤、例えば、アザシチジン、トムデクス、ゲムシタビン、トリメトレキサート、カペシタビン、デオキシコホルマイシン、５−フルオロウラシル、フルダラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセド、６−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、６−チオグアニン、デシタビン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、シタラビン、クロファラビン（Ｂｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ）、２−フルオロデオキシシチジン、イロフルベン（ＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａ）、メトトレキサート、ＤＭＤＣ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、イダトレキサート、またはエチニルシチジン（Ｔａｉｈｏ）；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、アムサクリン、ルビテカン（ＳｕｐｅｒＧｅｎ）、エピルビシン、エキサテカンメシレート（Ｄａｉｉｃｈｉ）、エトポシド、キナメド（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ）、テニポシド、ミトキサントロン、ギマテカン（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、ジフロモテカン（Ｂｅａｕｆｏｕｒ−Ｉｐｓｅｎ）、７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン、ＴＡＳ−１０３（Ｔａｉｈｏ）、トポテカン、エルサミトルシン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）、デキスラゾキサネット（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、Ｊ−１０７０８８（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ）、ピキサントロン（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、ＢＮＰ−１３５０（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、レベッカマイシン類似体（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＣＫＤ−６０２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ）、ＢＢＲ−３５７６（Ｎｏｖｕｓｐｈａｒｍａ）、またはＫＷ−２１７０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；抗腫瘍抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、アモナフィド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アゾナフィド、デオキシルビシン、アントラピラゾール、バルルビシン、オキサントラゾール、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ロソキサントロン、エピルビシン、ブレオマイシン、スルフェート（ブレノキサン）、テラルビシン、ブレオマイシン酸（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イダルビシン、ブレオマイシンＡ、ルビダゾン、ブレオマイシンＢ、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、ポルフィ���マイシン、ＭＥＮ−１０７５５（Ｍｅｎａｒｉｎｉ）、シアノモルホリノドキソルビシン、ＧＰＸ−１００（Ｇｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、またはミトキサントロン（ノバントロン）；抗有糸分裂剤、例えば、パクリタキセル、ＳＢ  ４０８０７５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ドセタキセル、Ｅ７０１０（Ａｂｂｏｔｔ）、コルヒチン、ＰＧ−ＴＸＬ（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ビンブラスチン、ＩＤＮ  ５１０９（Ｂａｙｅｒ）、ビンクリスチンＡ、１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ビノレルビン、Ａ  ２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、ビンデシン、ＬＵ  ２２３６５１（ＢＡＳＦ）、ドラスタチン  １０（ＮＣＩ）、Ｄ  ２４８５１（ＡＳＴＡＭｅｄｉｃａ）、リゾキシン（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ＥＲ−８６５２６（Ｅｉｓａｉ）、ミボブリン（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）、コンブレタスタチン  Ａ４（ＢＭＳ）、セマドチン（ＢＡＳＦ）、イソホモハリコンドリン−Ｂ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、ＲＰＲ
１０９８８１Ａ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＺＤ  ６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＸＤ  ２５８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＥＧ−パクリタキセル（Ｅｎｚｏｎ）、エポチロン
Ｂ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺ１０９９２（Ａｓａｈｉ）、Ｔ  ９００６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＩＤＮ−５１０９（Ｉｎｄｅｎａ）、Ｔ  １３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＡＶＬＢ（Ｐｒｅｓｃｉｅｎｔ  ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ）、クリプトフィシン  ５２（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、アザエポチロン  Ｂ（ＢＭＳ）、ビンフルニン（Ｆａｂｒｅ）、ＢＮＰ−７７８７（ＢｉｏＮｕｍｅｒｉｋ）、アウリスタチン  ＰＥ（Ｔｅｉｋｏｋｕ
Ｈｏｒｍｏｎｅ）、ＣＡ−４プロドラッグ（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ  ２４７５５０（ＢＭＳ）、ドラスタチン−１０（ＮＩＨ）、ＢＭＳ  １８４４７６（ＢＭＳ）、ＣＡ−４（ＯＸｉＧＥＮＥ）、ＢＭＳ  １８８７９７（ＢＭＳ）、またはタキソプレキシン（Ｐｒｏｔａｒｇａ）；アロマターゼ阻害剤、例えば、アミノグルテチミド、エキセメスタン、レトロゾール、アタメスタン（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ）、アナストラゾール、ＹＭ−５１１（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、またはホルメスタン；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ペメトレキセド（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ノラトレキセド（Ｅｘｉｍｉａｓ）、ＺＤ−９３３１（ＢＴＧ）、またはＣｏＦａｃｔｏｒ（商標）（Ｂｉｏｋｅｙｓ）；ＤＮＡ拮抗薬、例えば、トラベクテジン（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、マホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、グルホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、アパジクオン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アルブミン＋３２Ｐ（Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、Ｏ６  ベンジルグアニン（Ｐａｌｉｇｅｎｔ）、チメクタシン（ＮｅｗＢｉｏｔｉｃｓ）、またはエドトレオチド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アルグラビン（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ）、チピファルニブ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ロナファルニブ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ペリリルアルコール（ＤＯＲ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、またはＢＡＹ−４３−９００６（Ｂａｙｅｒ）；ポンプ阻害剤、例えば、ＣＢＴ−１（ＣＢＡ  Ｐｈａｒｍａ）、ゾスキダルトリヒドロクロリド（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、タリキダル（Ｘｅｎｏｖａ）、ビリコダルジシトレート（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはＭＳ−２０９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、タセジナリン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピバロイルオキシメチルブチレート（Ｔｉｔａｎ）、ＳＡＨＡ（Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、デプシペプチド（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、またはＭＳ−２７５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；メタロプロテナーゼ阻害剤、例えば、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＣＭＴ−３（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ）、マリマスタット（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、またはＢＭＳ−２７５２９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）；リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、例えば、ガリウムマルトレート（Ｔｉｔａｎ）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ）、トリアピン（Ｖｉｏｎ）、またはジドックス（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ）；ＴＮＦα作用薬／拮抗薬、例えば、ビルリジン（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、レビミド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＤＣ−３９４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、エンタネルセプト（Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）、インフリキシマブ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）、またはアダリムマブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；エンドセリンＡ受容体拮抗薬、例えば、アトラセンタン（Ａｂｂｏｔｔ）、ＹＭ−５９８（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、またはＺＤ−４０５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；レチノイン酸受容体作用薬、例えば、��ェンレチニド（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アリトレチノイン（Ｌｉｇａｎｄ）、またはＬＧＤ−１５５０（Ｌｉｇａｎｄ）；免疫調節剤、例えば、インターフェロンデキソソーム療法（Ａｎｏｓｙｓ）、オンコファージ（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）、ペントリクス（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＧＭＫ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＩＳＦ−１５４（Ｔｒａｇｅｎ）、腺癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ワクチン（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＣＴＰ−３７（ＡＶＩ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ノレリン（Ｂｉｏｓｔａｒ）、ＩＲＸ−２（Ｉｍｍｕｎｏ−Ｒｘ）、ＢＬＰ−２５（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ＰＥＰ−００５（Ｐｅｐｌｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＭＧＶ（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、シンクロバクスワクチン（ＣＴＬ  Ｉｍｍｕｎｏ）、β−アレチン（Ｄｏｖｅｔａｉｌ）、メラノーマワクチン（ＣＴＬ  Ｉｍｍｕｎｏ）、ＣＬＬ療法（Ｖａｓｏｇｅｎ）、またはｐ２１  ＲＡＳワクチン（Ｇｅｍ  Ｖａｘ）；ホルモンおよび抗ホルモン剤、例えば、エストロゲン、プレドニソン、抱合卵胞ホルモン、メチルプレドニソロン、エチニルエストラジオール、プレドニソロン、クロルトリアニセン、アミノグルテチミド、イデネストロール、ロイプロリド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、ロイポレリン、テストステロン、ビカルタミド、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、メチルテストステロン、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、ニルタミド、メゲストロール、ミトタン、タモキシフェン、Ｐ−０４（Ｎｏｖｏｇｅｎ）、トレモフィン、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、デキサメタゾン、またはアルゾキシフェン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；光線力学的薬剤、例えば、タラポルフィン（Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｐｄ−バクテリオフェオフォルバイド（Ｙｅｄａ）、セララックス（Ｔｈｅｒａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ルテチウムテキサフィリン（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、モテキサフィンガドリニウム（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、またはヒペリシン；および、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カハライドＦ（ＰｈａｒｍａＭａｒ）、レフルノミド（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＣＥＰ−７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＺＤ１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＣＥＰ−７５１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、エルロチニブ（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＭＬＮ５１８（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＫＣ４１２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ）、フェノキソジオール、ＳＵ５４１６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＳＵ６６６８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＺＤ４１９０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ル−Ｍａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＤＸ−Ｈ２１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、２Ｃ４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＧＷ２０１６（Ｇ���ａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＫＢ−５０９（Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ）、またはＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）。
【０２０２】
それらの付加的薬剤は、複合投与計画（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｒｅｇｉｍｅｎ）の一部として、化合物含有組成物と別に投与しうる。または、それらの薬剤は、単一組成物において本発明化合物と混合された単一投与形態の一部であってもよい。複合投与計画の一部として投与される場合、２つの活性剤を、同時に、逐次に、または相互に所定時間内に、通常、相互に５時間以内に、投与しうる。
【０２０３】
単一投与形態を製造するために担体物質と組み合しうる、化合物および付加的治療薬の両方の量（前記のような付加的治療薬を含んで成る組成物における）は、治療される被投与者および特定の投与方式に依存して変化する。好ましくは、本発明組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の式Ｉの化合物の用量を、投与しうるように配合すべきである。
【０２０４】
付加的治療薬を含んで成る組成物において、付加的治療薬および本発明化合物は、相乗的に作用しうる。従って、そのような組成物における付加的治療薬の量は、その治療薬だけを使用する単独療法において必要とされる量より少ない。そのような組成物において、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の付加的治療薬の用量を投与しうる。
【０２０５】
本発明組成物に存在する付加的治療薬の量は、その治療薬を単一活性剤として含んで成る組成物において一般に投与される量より少ない。好ましくは、本発明組成物中の付加的治療薬の量は、その治療薬を単一治療活性剤として含んで成る組成物に一般に存在する量の約５０％〜１００％である。
【０２０６】
本発明化合物または医薬的に許容されるその組成物を、埋め込み可能な医療装置、例えば、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルを被覆する組成物に組み込んでもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋め込み可能装置を使用している患者は、凝血塊形成または血小板活性化の危険性を有する。これらの好ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含んで成る医薬的に許容される組成物によって装置を前もって被覆することによって、予防または軽減しうる。好適な被覆剤および被覆された埋め込み可能装置の一般的製造は、米国特許第６０９９５６２号、第５８８６０２６号および第５３０４１２１号に記載されている。被覆剤は、一般に、生物適合性高分子物質、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物である。被覆剤は、任意に、組成物に制御放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、ホスホリピドまたはそれらの組合せの好適なトップコートによってさらに被覆されてもよい。本発明化合物によって被覆された埋め込み可能装置は、本発明の他の実施形態である。
【０２０７】
本明細書に記載される本発明をより充分に理解しうるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、いかなる方法においても本発明を限定するものではないと理解すべきである。
本発明化合物の製造
以下の定義は、本明細書において使用される用語および略語を記述するものである。
Ａｌａ：アラニン
ＡＴＰ：アデノシン三燐酸
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシルカルボニル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：メチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオトレイトール、
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＥＳ−ＭＳ：エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ２Ｏ：エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｊ：いくつか構造において、「Ｊ」は、沃素原子を表すために使用される。
ローソン試薬：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ：フェニル
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ：室温
ｔＢｕ：第三級ブチル
ＴＣＡ：トリクロロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオ酢酸
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
本明細書において使用される他の略号、記号および慣例は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、参照により全体が本明細書に組み入れられるＪａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄら、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７参照。
【０２０８】
本明細書において使用される「Ｒｔ（分）」という用語は、化合物に関係したＨＰＬＣ保持時間（分）を意味する。他に指定されない限り、報告される保持時間を得るために使用されるＨＰＬＣ法は、以下の通りである：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８カラム、３．０×１５０ｍｍ；勾配：１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５分間；流量：１．０ｍＬ／分；および検出：２５４＆２１４ｎｍ。
【０２０９】
逆相ＨＰＬＣによる精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ２０×１００ｍｍ  ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム上で、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）直線勾配を使用して、２８ｍＬ／分の流量で行った。勾配の始めと終わりの組成は、各化合物について（１０〜４０％）〜（５０〜９０％）アセトニトリルでそれぞれ変化した。
一般合成手順
一般に、本発明化合物は、本明細書に記載されている方法、または類似化合物の製造に関して当業者に公知の方法によって製造しうる。以下の非限定的なスキームおよび実施例は、本発明をさらに例示するために示される。選択された本発明化合物の物理化学的特性が、表６〜１０に示されている。
【０２１０】
本発明化合物は、一般に、スキーム１に示すように製造しうる。従って、式Ｉ−Ａ−ａ、Ｉ−Ｂ−ａ、Ｉ−Ｃ−ａ、Ｉ−Ｄ−ａまたはＩ−Ｅ−ａの化合物、またはそれらの保護誘導体（それらにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｕ、Ｖ、Ｕ１、Ｖ１、Ｑおよび環Ｂは、式Ｉの化合物に関して定義した通りである）を、触媒媒介クロスカップリング反応（ｃａｔａｌｙｓｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｒｏｓｓ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）において、中間体ＲＡ−金属と反応させて、それぞれ、式Ｉ−Ａ−ｂ、Ｉ−Ｂ−ｂ、Ｉ−Ｃ−ｂ、Ｉ−Ｄ−ｂまたはＩ−Ｅ−ｂの化合物を生成する。ＲＡは、本明細書の他の箇所に定義されている通りであるか、またはその保護誘導体である。ＲＡの非限定的な例は、任意に置換されたＣ６−１０アリール、５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール、５〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリル、または少なくとも１つの不飽和点を有する５〜７員脂環式基である。金属基は、例えば、−Ｂ（Ｏアルキル）２または−Ｂ（ＯＨ）２（Ｓｕｚｕｋｉ反応）、−Ｍｇ−Ｈａｌ（Ｋｕｍａｄａ反応）、−Ｚｎ−Ｈａｌ（Ｎｅｇｉｓｈｉ反応）、−Ｓｎ（アルキル）３（Ｓｔｉｌｌｅ反応）、−Ｓｉ（アルキル）３（Ｈｉｙａｍａ反応）、−Ｃｕ−Ｈａｌ、−ＺｒＣｐ２Ｃｌ、または−ＡｌＭｅ２であってよい。クロスカップリング反応用の触媒は、例えば、パラジウム触媒／リガンド系、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）４、Ｐｄ［Ｐ（Ｍｅ）（ｔＢｕ３）］４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＢＩＮＡＰ、またはＰｄ２（ｄｂａ）３Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３であってよい（ＦｕおよびＬｉｔｔｋｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．第４１版：４１７６−４２１１，２００２；Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．第４４版：４４４２−４４８９，２００５；またはＨａｓｓｅｎら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １０２（５）：１３５９−１４６９，２００２参照）。反応は、一般に、塩基の存在下に行われる。
スキーム１
【０２１１】
【化６０】
2014132024.tif 000118
または、式Ｉ−ａの化合物（ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｑおよび環Ｄは、式Ｉの化合物に関して定義した通りである）を、スキーム２に示すように、式Ｉ−ｂのボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）またはボロニックアシッド（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）に変換することができる。次に、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルケニルハライドとの反応が、式Ｉ−ｃの化合物（Ｒ３がＲＡである式Ｉの化合物）を生成する。
スキーム２
【０２１２】
【化６１】
2014132024.tif 000119
【実施例】
【０２１３】
合成例
（実施例１）
３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０２１４】
【化６２】
2014132024.tif 000120
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−アミノピラジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジフルオロアニリン（２．２ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．６ｍＬ、４３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、その間にＰｙＢＯＰ（７．５ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣが出発物質を検出しなくなるまで、撹拌をさらに１４時間続けた。次に、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。粗生成物を真空濾過によって収集し、水で洗浄した。真空ポンプで２４時間乾燥した後、オフホワイトの生成物（２．９ｇ、８０％）をさらに精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝２５０．８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。同じ手順を使用して、３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドおよび３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを、３−アミノピラジン−２−カルボン酸と２，３−ジクロロアニリンおよび３−クロロ−２−フルオロアニリンとの各反応によって生成することができる。同様に、この手順を使用して、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、２−アミノ−ピリジン−３−カルボン酸と、２，３−ジフルオロアニリン、２，３−ジクロロアニンおよび３−クロロ−２−フルオロアニリンとの各反応によって生成することができる。
【０２１５】
（実施例２）
３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン
【０２１６】
【化６３】
2014132024.tif 000121
無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（２．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を９０℃で１４時間加熱し、冷却した。溶媒を真空蒸発し、残渣をエタノール（３０ｍＬ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）に再溶解し、ヒドラジン（２ｍＬ）を室温で添加した。次に、混合物を３時間撹拌し、蒸発させた。暗色残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発下に採取して、３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン（１．２ｇ、５７％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接使用した。同じ手順を使用して、３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン、３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジン、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジン、および２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジンを、それぞれ、３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−３−カルボキミド、および２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキミドから生成することができる。
【０２１７】
（実施例３）
３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン
【０２１８】
【化６４】
2014132024.tif 000122
３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ（ＯＥｔ）３（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）を室温でゆっくり添加した。溶液を室温で３０分間維持し、ｐＨ１０が得られるまで、飽和ＮａＨＣＯ３および６Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミンを、黄色固形物（４８０ｍｇ、９２％）として得た。少量の粗生成物を、特性決定のためにＨＰＬＣによって精製し、残りをさらに精製せずに次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７４．８（Ｍ＋Ｈ）。同じ手順を使用して、３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン、３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン、３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン、３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン、および３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン、３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジン、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジン、および２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジンから生成することができる。
【０２１９】
（実施例４）
５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ａ−１）
【０２２０】
【化６５】
2014132024.tif 000123
乾燥ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。沈殿物を、真空濾過によって収集し、水で洗浄して（７００ｍｇ、７８％）、５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミンを得た［ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝３５３／３５４．６（Ｍ＋Ｈ）］。同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン、５−ブロモ−３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン、５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン、５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン、および５−ブロモ−３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン、３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン、３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン、３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン、および３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンから生成することができる。
【０２２１】
（実施例５）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２２２】
【化６６】
2014132024.tif 000124
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−フルオロニコチン酸（１ｇ）の室温溶液を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）および塩化オキサリル（０．６２ｍＬ、１当量）で順次に処理した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌し、出発物質の消費が終わるまでＨＰＬＣ（分析物をメタノールで鎮静化）で監視した。反応混合物を０℃に冷却し、２，３−ジフルオロアニリン（１．４ｇ、１．５当量）およびトリエチルアミン２ｍＬで順次に処理した。反応を室温に温め、さらに３時間維持し、次に、混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗２−フルオロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、ＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解し、過剰のｔ−ブチルアミンと８０℃で１４時間反応させた。室温に冷却した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、水で洗浄した。粗生成物２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを真空乾燥し、さらに精製せずに次の反応に直接使用した。同じ手順を使用して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、それぞれ、２−フルオロニコチン酸と２，３−ジクロロアニリンおよび３−クロロ−２−フルオロアニリンとの反応から生成することができる。
【０２２３】
（実施例６）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０２２４】
【化６７】
2014132024.tif 000125
粗２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（１．５ｇ）を、乾燥トルエン（２４ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（１．４ｇ、０．７当量）と合わし、９０℃で１０時間加熱し、次に、蒸発させて、ほぼ乾燥させた。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ２ＮＨ２で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を６Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わしたＨＣｌ抽出物を、水中のＮａＮＯ２（３当量）で室温において３０分間処理した。得られた混合物を６Ｎ  ＮａＯＨで中和し（ｐＨ７〜８へ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わした抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを得た。同じ手順を使用して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドから生成することができる。
【０２２５】
（実施例７）
３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０２２６】
【化６８】
2014132024.tif 000126
粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、２時間にわたって加熱還流した。次に、混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨで中和した。得られた沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空乾燥して、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを白色固形物として得た。同じ手順を使用して、３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンから生成することができる。
【０２２７】
（実施例８）
５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ａ−６１）
【０２２８】
【化６９】
2014132024.tif 000127
３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中で攪拌し、ＮＢＳ（２当量）で処理した。反応混合物を室温で３０分間維持した。次に、反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、５ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３および２ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨで順次に処理した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモ−３−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンから生成することができる。
【０２２９】
（実施例９）
５−（３−アミノピラジン−２−イル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール
【０２３０】
【化７０】
2014132024.tif 000128
３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（３４０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を室温で一晩維持した。溶媒を蒸発によって除去した後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加し、濾過した。水で洗浄した後、粗黄色固体生成物（５００ｍｇ、９１％）を真空乾燥後に得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝２９０．８（Ｍ＋Ｈ）。同じ手順を使用して、５−（３−アミノピラジン−２−イル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、５−（３−アミノピラジン−２−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、５−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、５−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、および５−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オールを、それぞれ、３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン、３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジン、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジン、および２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジンから生成することができる。
【０２３１】
（実施例１０）
５−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール（化合物Ｉ−Ａ−１４）
【０２３２】
【化７１】
2014132024.tif 000129
乾燥ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の５−（３−アミノピラジン−２−イル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。水溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗泡状生成物をさらに精製せずに次の反応に直接使用した
３５０ｍｇ、６９％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６９／３７０．７（Ｍ＋Ｈ）。同じ手順を使用して、５−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、５−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、および５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オールを、それぞれ、５−（３−アミノピラジン−２−イル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、５−（３−アミノピラジン−２−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、５−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、５−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オール、および５−（２−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オールから生成することができる。
【０２３３】
（実施例１１）
５−ブロモ−３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ａ−４３７）
【０２３４】
【化７２】
2014132024.tif 000130
２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を室温で添加した。溶液を室温で１４時間維持し、９０％の乾燥度に蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、オフホワイトの固形物を濾過によって収集し、これを真空乾燥した。得られた３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンを、そのまま次の臭素化反応に使用した。
【０２３５】
３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンを、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（３２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、ＨＰＬＣによって精製して、５−ブロモ−３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンを黄色固形物（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８２．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン、５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン、５−ブロモ−３−（４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピラジン−２−アミン、５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミン、および３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン、３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン、３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピラジン−２−カルボキサミジン、２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジン、および２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−アミノピリジン−３−カルボキサミジンから生成することができる。
【０２３６】
（実施例１２）
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド
【０２３７】
【化７３】
2014132024.tif 000131
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（２．０６３ｇ、８．７２５ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩化オキサリル（１．１１ｇ、８．７２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次に、ジメチルホルムアミド（５滴）を添加した。４時間後、混合物を真空濃縮して、２．２１ｇの５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドを薄褐色固形物として得、これを、そのまま次の反応に使用した。
【０２３８】
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２，３−ジクロロアニリン（３．８７５ｇ、２３．９１４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド（３．０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩撹拌した。沈殿した固形物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、３．６ｇの５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、クリーム色の固形物として得た［ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８０．０（Ｍ＋Ｈ）］。同じ手順を使用して、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，３−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドを、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリドと、２，３−フルオロアニリンおよび３−クロロ−２−フルオロアニリンとの各反応から生成することができる。
【０２３９】
（実施例１３）
５−ブロモ−２−クロロ−３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジン
【０２４０】
【化７４】
2014132024.tif 000132
ベンゼン中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（０．７５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のスラリーに、五塩化燐（０．５ｇ、２．３６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流した。１．５時間後、得られた溶液を濃縮して、０．７６ｇのＮ−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）クロロメチレン）−２，３−ジクロロベンゼンアミンを、オフホワイトの固形物として得た。この物質を、そのまま次の反応に直接使用した。
【０２４１】
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，２−ジメトキシエタンアミン（０．０５３ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で、Ｎ−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）クロロメチレン）−２，３−ジクロロベンゼンアミン（０．１ｇ、０．２５２６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液として添加した。一晩撹拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。濃縮乾固した後、得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製して、０．０９２ｇの５−ブロモ−２−クロロ−３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジンを得た。同じ手順を使用して、５−ブロモ−２−クロロ−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−２−クロロ−３−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジンを、それぞれ、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドおよび５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミドから生成することができる。
【０２４２】
（実施例１４）
５  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０２４３】
【化７５】
2014132024.tif 000133
ジオキサン（２ｍＬ）中の過剰の（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．２ｍＬ）の溶液に、５−ブロモ−２−クロロ−３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジン（０．０８９ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封反応器において１００℃で１６時間加熱した。次に、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、合わした有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／塩化メチレン〜２５％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製して、０．０６５ｇのＮ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た［ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝５０５．０（Ｍ＋Ｈ）］。同じ手順を使用して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジン−２−アミンおよびＮ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、５−ブロモ−２−クロロ−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−２−クロロ−３−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピリジンから生成することができる。
【０２４４】
（実施例１５）
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチルオキサゾル−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０２４５】
【化７６】
2014132024.tif 000134
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）エタノン（０．３１５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のＨＤＮＩＢ（０．５８５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、［ヒドロキシ（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ）ヨード］ベンゼン、Ｌｅｅら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１０：１５６３−１５６４，２００１参照）を添加した。反応混合物を、封管中で２時間にわたって加熱還流し、その際に溶液が形成された。反応を室温に冷却し、アセトアミド（２当量、０．１１５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応を１８時間にわたって加熱還流した。冷却した後、混合物をＭｅＯＨに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に吸収し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−ブロモ−２−クロロ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチルオキサゾル−４−イル）ピリジンを、無色油状物として得た［０．０８４ｇ、２４％収率；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝４１８．８（Ｍ＋Ｈ）］。
【０２４６】
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチルオキサゾル−４−イル）ピリジン（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、封管中で１２０℃に１８時間加熱した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で逆抽出した。合わした有機物質をＣｅｌｉｔｅに吸収し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチルオキサゾル−４−イル）ピリジン−２−アミンを、黄色固形物（８２ｍｇ、８３％収率）として得た。同じ手順を使用して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキサゾル−４−イル）ピリジン−２−アミンおよびＮ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾル−４−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノンおよび１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノンから生成することができる。
【０２４７】
（実施例１６）
５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ｃ−２）
【０２４８】
【化７７】
2014132024.tif 000135
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）エタノン（１．１４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルカルバゼート（０．９５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２ｍｇ）を添加した。反応混合物を３時間加熱し、次に、揮発分を蒸発させて、エチル−２−（１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシレートを、黄色油状物として得、これを次の段階に直接使用した。
【０２４９】
エチル−２−（１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシレート（３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル（２０ｍＬ）中で撹拌した。溶液を０℃から室温に加熱し、３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、黄色油状物を得、これをＣｅｌｉｔｅ（商標）に吸収し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−ブロモ−２−クロロ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ピリジンを、黄色固形物として得た（６４０ｍｇ、収率５０％
２段階にて）。
【０２５０】
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ピリジン（０．３７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルアミン（４当量、４６０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、封管中で、１２０℃において１８時間加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空還元した。得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ピリジン−２−アミンを、黄色粘性固形物として得た（４１５ｍｇ、９０％収率）。
【０２５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ピリジン−２−アミン（０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で２０時間、次に、室温で３日間、加熱した。揮発分を蒸発させ、残渣を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ピリジン−２−アミンを、無色油状物として得た（０．０１９ｇ、３７％収率）。同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−（５−（２，３−フルオロフェニル）−１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモ−３−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，２，３−チアジアゾル−４−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノンおよび１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノンから生成することができる。
【０２５２】
（実施例１７）
５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０２５３】
【化７８】
2014132024.tif 000136
無水ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０ｍＬ、９４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で１４時間加熱し、冷却した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を真空蒸発して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロピリジン−２−アミンを濃褐色シロップ状物として得た。
【０２５４】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロピリジン−２−アミンの溶液に、固体ＮＨ４Ｃｌ（１６．４ｇ、３０６．５４ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１０．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３時間にわたって加熱還流し、次に、室温に冷却した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過した後、溶媒を真空蒸発によって除去した。得られた黒色残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に取り、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で再び濾過して、残留ＮＨ４Ｃｌを除去した。溶媒を再び蒸発させ、残渣を高真空油ポンプで一晩乾燥して、Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２，３−ジアミンを得た。
【０２５５】
乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＮ２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２，３−ジアミンの溶液に、ＤＩＥＡ（１７ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド（８．３５ｇ、４７．３０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応を室温に温め、１時間撹拌した。次に、混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（４．０ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を得た；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
無水１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（４．０ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（３．７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で４０分間加熱し、室温に冷却した。冷却溶液に、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のヒドラジン（５ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）に注いだ。水溶液を、ＥｔＯＡＣ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わした有機層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わした酸性層をＮａＮＯ２（０．９ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）で室温において１０分間処理した。反応混合物を０℃に冷却し、固体ＮａＯＨを添加してｐＨ８にした。濾過して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−２−アミンを茶色がかった固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０３．１（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）。
【０２５７】
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−２−アミン（１３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．３３、１３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３（１５０ｍＬ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）の溶液に注いだ。混合物をさらに３０分間撹拌し、濾過した。得られた暗色固形物を収集し、水で洗浄した。この固形物にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を４時間にわたって加熱還流し、０℃に冷却した。ｐＨ９が得られるまで、ＮａＯＨを固体として添加し、次に、濾過して、５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−２−アミンをピンク色がかった固形物として収集した（３．８ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）。同じ手順を使用して、５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモ−３−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、２，３−ジクロロベンゾイルクロリドおよび３−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリドから生成することができる。
【０２５８】
（実施例１８）
１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン
【０２５９】
【化７９】
2014132024.tif 000137
乾燥ＴＨＦ中の１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）エタノンの溶液を、Ｎ２雰囲気下に、ＤＭＦ−ＤＭＡで４５分間ゆっくり処理し、反応の終了まで室温で攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンを半固形物として得た。粗生成物をｎ−ペンタンおよび石油エーテル（ｐｅｔ−ｅｔｈｅｒ）で洗浄して、易流動性薄褐色固形物を得（１．０ｇ、５８．８％）、これを、さらに精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０２６０】
（実施例１９）
５−ブロモ−２−クロロ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−２−クロロ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
【０２６１】
【化８０】
2014132024.tif 000138
トルエン中のシクロヘキシルヒドラジンヒドロクロリドの撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を、１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンで処理し、次に、酢酸で処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、８０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮乾固し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブライン溶液でそれぞれ洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、５−ブロモ−２−クロロ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−２−クロロ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジンの粗混合物を、部位異性（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）ピラゾールの混合物として得た（７００ｍｇ、５２．２％収率；８０：２０  ＬＣ−ＭＳによる測定）。生成物混合物を、シリカゲル６０〜１２０メッシュサイズでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０→２％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、両方の部位異性生成物を得た。
【０２６２】
（実施例２０）
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンおよびＮ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０２６３】
【化８１】
2014132024.tif 000139
１，４−ジオキサン中の、５−ブロモ−２−クロロ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−２−クロロ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン（約４／１の混合物）の溶液を、ｐ−メトキシベンジルアミンで室温において処理し、得られた混合物を、ＬＣＭＳによって監視される反応の終了まで、１２０℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わした有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン−２−アミンおよびＮ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンの混合物を、褐色油状物として得た（３５０ｍｇ、５４．６％収率）。それぞれの部位異性生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、３％→１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製後に、純粋形態で得た。
【０２６４】
（実施例２１）
５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０２６５】
【化８２】
2014132024.tif 000140
乾燥エタノール中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（３．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジフルオロベンゼンアミン（３．６６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間還流した。冷却し、真空濃縮して、褐色固形物を得た後、粗生成物を水に取り、その水溶液をｐＨ８〜９に調節し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わした有機物質を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン溶液（１×１００ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発して、薄褐色固形物を得た。粗生成物を、石油エーテル（３×３０ｍＬ）ですりつぶして、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−４−アミン（３．７ｇ、７９％収率）を薄黄色固形物として得た。
【０２６６】
メタノール２００ｍＬ中のＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−４−アミンの溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ）を窒素下に添加した。その雰囲気を水素ガスと入れ替え、反応混合物をバルーン圧力下に室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、それをメタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、褐色固形物を得た。粗生成物を石油エーテル（３×５０ｍＬ）ですりつぶして、Ｎ４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３，４−ジアミン（４．０ｇ、９０％収率）を薄褐色固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ：２２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−フルオロピリジン−３−カルボン酸（１．４１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（２．５６ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ４−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−３，４−ジアミンの溶液で処理し、室温で１５分間撹拌し、ＥＤＣ（３．２ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わした有機物質を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、溶媒を真空蒸発して、褐色固形物を得た。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム中１％のメタノール）に付して、Ｎ−（４−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−カルボキサミド（１．０５ｇ、４５％収率）を、黄色固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中のＮ−（４−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−カルボキサミド（４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルアミン（１５．０ｍＬ、１４５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃にゆっくり加熱し、この温度で４８時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わした有機物質を、水（４×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、溶媒を真空蒸発して、Ｎ−（４−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（４．１ｇ、８９％収率）を得、これをそのまま次の反応に使用した；ＬＣ−ＭＳ：３９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮ−（４−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（３．０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬、４．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０時間にわたって加熱還流した（１１０℃）。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に取り、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で抽出した。有機物質を、水（３×１００ｍＬ）、ブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、溶媒を真空蒸発し、次に、シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％  メタノール／クロロホルム）に付して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．２ｇ、４１．９％収率）を薄黄色固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
メタノール（７．０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を室温で添加し、混合物を５時間にわたって加熱還流した。０℃に冷却した後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を使用して、溶液のｐＨをｐＨ８〜９に調節した。得られた沈殿物を濾過によって取り、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。合わした有機物質を、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、溶媒を真空蒸発して、固形物を得、これを石油エーテル（３×２０ｍＬ）ですりつぶして、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．９ｇ、７５％収率）を薄黄色固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ：３２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
アセトニトリル（７０ｍＬ）中の３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）で０℃において処理し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させた。合わした有機物質を、水（３×７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、溶媒を真空蒸発して、固形物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．２ｇ、７５％収率）を薄黄色固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ：４０２．０、４０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
（実施例２２）
５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ｃ−７）
【０２７３】
【化８３】
2014132024.tif 000141
１：１の塩化メチレン／テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）エタノン（１．０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（１３６μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その際に、オレンジ色が消えた。濃縮して、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）エタノンをオレンジ色油状物（１．１ｇ、９５％）として得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０２７４】
ホルムアミド（５２８μＬ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＰ２Ｓ５（６．５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）を、懸濁液が撹拌できない糊状物（ｕｎｓｔｉｒｒａｂｌｅ  ｐａｓｔｅ）になるまで、アセトニトリル中で３０分間撹拌した。上澄みをデカントし、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）エタノン（０．６０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過によって取り、塩化メチレンで濯ぎ、濾液を濃縮し、エチルエーテルに取った。有機物質をシリカで濾過し、それをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン／エーテルから結晶化して、５−ブロモ−２−クロロ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）ピリジンを白色固形物として得た［５３２ｍｇ、９５％収率；ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝４１９．０；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５１（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．０１−７．１１（２Ｈ，ｍ）］。
【０２７５】
ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−クロロ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）ピリジン（５２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびｐ−メトキシベンジルアミン（３７３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを淡黄色固形物として得た［６３１ｍｇ、８５％収率；ＬＣ−ＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝５１９．９；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８５（１  Ｈ，ｓ），８．００（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．６Ｈｚ），７．１０−７．１７（４  Ｈ，ｍ），７．０１（１  Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）］。
【０２７６】
塩化メチレン（２ｍＬ）中の、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ）およびＴＦＡ（１００μＬ）の溶液を、４０℃で一晩撹拌した。反応を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを白色固形物として得た［１．１ｍｇ、２％収率；ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５１９．９；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）９．１７（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ）］。
【０２７７】
（実施例２３）
３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ｃ−８）
【０２７８】
【化８４】
2014132024.tif 000142
ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、その間にＮａＨＣＯ３（３０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８ｍｇ、１７４ｍｍｏｌ）を窒素下に添加し、混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り、シリカで濾過し（酢酸エチルを溶離剤として使用）、濾液を濃縮して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンを得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０２７９】
ＴＦＡ（１ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩にわたって加熱還流した。溶媒を真空除去し、化合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（５−（２，３−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンを白色固形物として得た［２．２ｍｇ、９％収率；ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３９９．２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）９．３４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｔ）
，２．６４（３Ｈ，ｓ）］。
【０２８０】
（実施例２４）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート
【０２８１】
【化８５】
2014132024.tif 000143
クロロホルム（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）に、０℃で、臭素（４３０μＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を、室温に徐々に温めながら４５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９１３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２ｇ（７７％収率）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを無色油状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．９（Ｍ−５５）＋。
【０２８２】
（実施例２５）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８３】
【化８６】
2014132024.tif 000144
アセトン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−チオカルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（０．３２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間にわたって加熱還流した。追加の２−クロロアセトアルデヒド（０．３２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１４時間加熱を続けた。溶媒を蒸発によって除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを油状物として得た［５３０ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）；ＬＣ−ＭＳ＝２１３．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｄ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）］。
【０２８４】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．４０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、５０℃で４時間加熱した。いくらかの回収出発物質を含有する反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）の溶液に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、合わした有機物質を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た［２１０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝４．３，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）］。
【０２８５】
（実施例２６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート
【０２８６】
【化８７】
2014132024.tif 000145
２−（フラン−２−イル）−２−オキソ酢酸（１５．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（４２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（１６５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）で処理した。反応を６５℃に一晩加熱し、その際にＬＣ−ＭＳが出発物質の消失および生成物の形成を示した。粗反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物質を濃縮して、エチル  ２−（フラン−２−イル）−２−オキソアセテート（１５．５ｇ、６４％）を褐色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８７】
エタノール（５００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中のエチル  ２−（フラン−２−イル）−２−オキソアセテート（１５．５ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を、０℃で、水素化硼素ナトリウム（１．７４ｇ、４６．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間撹拌し、その際に酢酸（１０ｍＬ）をゆっくり添加した。ガス発生が止んだ後、水（１００ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、ブラインで洗浄した。粗生成物を乾燥し、濃縮して、エチル  ２−（フラン−２−イル）−２−ヒドロキシアセテートを淡褐色粘性油状物（１１．０５ｇ、７１％）として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８８】
デカリン（１９５ｍＬ）中の、エチル  ２−（フラン−２−イル）−２−ヒドロキシアセテート（１１．０５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトアセテート（２９．８ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ）およびヘキサン酸（２ｍＬ）の溶液を、１８０℃で１２時間加熱する。反応を冷却し、メタノールで抽出して、ジエステルとデカリンとの混合物を得る。この混合物をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で処理し、１２時間撹拌する。メタノールを除去し、粗反応をエーテル抽出し、塩基性層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、２，３−ジ（カルボキシメチル）フランを得る。
【０２８９】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２，３−ジ（カルボキシメチル）フラン（３５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（１７４ｍｍｏｌ）で１０分間処理し、さらに２０分間にわたって０℃で攪拌し、次に、室温に一晩温める。粗反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮して、２，３−ジ（２−ヒドロキシエチル）フランを得る。
【０２９０】
塩化メチレン（１１４ｍｍｏｌ）中の２，３−ジ（２−ヒドロキシエチル）フラン（２３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（６９ｍｍｏｌ）で処理し、次に、塩化メタンスルホニル（５０．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下する。１時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、冷水、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで抽出する。有機層を乾燥し、ジオキサンを用いて２回濃縮して、２，３−ジ（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）フランを得、これをさらに精製せずにそのまま使用する。
【０２９１】
ジオキサン（１６８ｍＬ）中の２，３−ジ（２−メタンスルホニルオキシエチル）フラン（１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（３３７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（７．０１ｍｍｏｌ）で処理し、１０２℃に１８時間加熱する。反応を冷却し、沈殿物を濾過によって取り、母液を濃縮して、粗油状物を得、これをシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とする）によって精製して、６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］アゼピンを得る。
【０２９２】
塩化メチレン（５６ｍＬ）中の６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］アゼピン（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃ１）（５６．４ｍｍｏｌ）で処理する。反応を室温に１時間温め、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出する。合わした有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状残渣を得、これをメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、１時間還流する。溶媒を真空除去し、粗生成物をエーテルですりつぶし、濾過して、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］アゼピンを得、これをさらに精製せずに使用する。
【０２９３】
アセトン（７．２ｍＬ）および水（７．２ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｄ］アゼピン（２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨＣＯ３（５．７６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．１７ｍｍｏｌ）で１時間処理する。反応を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とする）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４，５，７，８−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレートを得る。
【０２９４】
クロロホルム（０．５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４，５，７，８−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２１ｍｍｏｌ）で室温において処理する。１時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、シリカクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離とする）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレートを得る。
【０２９５】
（実施例２７）
エチル  ２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート
【０２９６】
【化８８】
2014132024.tif 000146
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（チオフェン−２−イル）エタンアミン（２０ｇ、１５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でエチルグリオキシレート、次に、酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０ｇ、２０４．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、酢酸７ｍＬを添加した。反応を室温に温め、２−（チオフェン−２−イル）エタンアミンの完全消費が観察されるまで撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＴＨＦ（５００ｍＬ）に取り、混合物を固体ＮａＨＣＯ３（４０ｇ、４７２．２ｍｍｏｌ）で０℃において処理した。次に、ガス発生が最小限になるまで、エチルクロロホルメート（１９．５ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加した。反応混合物を、一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わした有機物質をブライン溶液で洗浄し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル（エトキシカルボニル）メチル２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エチルカルバメートを得た（１５．０ｇ、３４％収率）；ＥＳ−ＭＳ：２８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
エタノール中のエチル（エトキシカルボニル）メチル−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エチルカルバメート（３０．０ｇ、１０５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを滴下した。反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、未反応出発物質を除去し、水性層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水溶液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わした有機物質をブライン溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をペンタンで洗浄した後に、２−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）酢酸（７４％収率）を、無色固形物として得た；ＥＳ−ＭＳ：２５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
２−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）酢酸（１４ｇ、５４．４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）に溶解させた。この懸濁液に、０．１ｍＬのＤＭＦを添加し、次に、塩化オキサリル（１０．４ｇ、８１．９３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その際に、追加の塩化オキサリル０．５ｍＬを添加した。溶媒を、真空蒸発して、２−（Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）アミノ）アセチルクロリドを得た。この酸塩化物を、乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、ＡｌＣｌ３（１８．１ｇ、１３５．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応を室温で１時間維持し、次に、エタノール（約１０ｍＬ）をゆっくり添加して鎮静化させた。次に、混合物を氷に注ぎ、１時間撹拌した。水性混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得、これをシリカゲルクトマトグラフィーによって精製して、エチル  ４，５，７，８−テトラヒドロ−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（７．４ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９９】
乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（６．７ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却し、ＢＨ３・ｔＢｕＮＨ２固形物（８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分間撹拌した後、ＤＣＭ中のエチル  ２−（４，５，７，８−テトラヒドロ−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−イル）アセテート（４ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を室温で１４時間撹拌した。反応をＴＬＣによって監視し、必要であれば、さらにＢＨ３・ｔＢｕＮＨ２を添加して、反応を終わらせた。２Ｎ  ＨＣｌの添加によって、混合物を注意深く鎮静化した（ガス発生が観察された）。ガス発生が止んだ際に、さらに２Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わしたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空蒸発させて、エチル  ４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレートを粗白色固形物として得、これを精製せずに直接使用した。
【０３００】
エチル  ４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（１６．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（４．７４ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３（２００ｍＬ）／６Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）の溶液に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル  ２−（２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−イル）アセテート（３．１ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
【０３０１】
（実施例２８）
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３０２】
【化８９】
2014132024.tif 000147
乾燥ＥｔＯＨ中の、ジフェニルメタンアミン（１６．２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）オキシラン（８．１９ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌し、次に、４８時間にわたって加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をアセトン（３００ｍＬ）中で３０分間撹拌した。得られたオフホワイトの固体沈殿物を濾過し、冷アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オールを白色結晶質固形物として得た（１１．０ｇ、５１％収率）；ＬＣ−ＭＳ：２４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
エタノール（１５０ｍＬ）中の、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（１１．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）の懸濁液を、７０ｐｓｉの圧力において１８時間にわたって水素化した。反応混合物を、短いＣｅｌｉｔｅ（商標）プラグで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、合わした濾液を濃縮して、粗生成物を淡黄色粘性液体として得た。粗生成物を、石油エーテルで充分に洗浄して、ジフェニルメタンを除去し、アゼチジン−３−オールを無色固形物として得た（３．０ｇ、９０％収率）；ＬＣ−ＭＳ：７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
水中の、アゼチジン−３−オール（５．０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３４．５２ｇ、４１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、（Ｂｏｃ２）Ｏ（１６．４３ｇ、７５．３４ｍｍｏｌ）で処理し、化合物アゼチジン３−オールの完全消費がＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）によって示されるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わした有機物質をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートを得た（６．０ｇ、５１％収率）；ＥＳ−ＭＳ：１７２．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎを添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニルをゆっくり添加した。添加の終了後、反応混合物を室温に温め、出発物質が完全に消費されたことがＴＬＣ（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって示されるまで攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を濾液（１００ｍＬ）に添加した。有機物質を、水（２×３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル  メタンスルホネートをオフホワイトの固形物として分離した（２．２ｇ、３６％収率）；ＥＳ−ＭＳ：２５２．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
０℃で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ヨードピラゾール（３．０ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（６０％鉱油分散系、１．１１ｇ、４６．３９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を３０分間撹拌し、次に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル  メタンスルホネート（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、次に、１００℃で５時間加熱した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、３０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥した。得られた残渣をペンタンで洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た（３．３ｇ、６２％収率）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１  Ｈ），５．０７−５．０（ｍ，１  Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２５（ｄｄ，２  Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３０７】
（実施例２９）
エンド−およびエキソ−３−（４−ヨード−ピラゾル−１−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０８】
【化９０】
2014132024.tif 000148
３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍＬに溶解させた。水素化硼素ナトリウム（２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を、室温で、その溶液に少しずつ添加した。３時間撹拌した後、反応を真空蒸発して、透明粘性油状物を得た。油状物をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、７．５５ｇの３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色結晶質固形物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．６Ｈｚ，１  Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２  Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１  Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，３  Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３０９】
３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、氷浴中で５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２．６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）をその溶液に滴下し、反応を室温に温め、室温で１８時間撹拌した。反応を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、３−メタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、透明黄色油状物として得た（１０．２ｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０９−５．０１（ｍ，１  Ｈ），４．２８（ｓ，１  Ｈ），４．２２（ｓ，１  Ｈ），３．０１（ｓ，３  Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，６  Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，２  Ｈ），１．４６（ｓ，９
Ｈ）。
【０３１０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．５２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−ヨードピラゾール（６．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）にゆっくり添加した。１時間撹拌した後、２５ｍＬの無水ＤＭＦ中の（３−メタンスルホニルオキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応に添加した。反応を１００℃に１８時間加熱した。反応を水５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わした酢酸エチル抽出物を、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、生成物１２．８２ｇをエンドおよびエキソ異性体混合物として得、その３．０ｇを中圧クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（ヘキサン−ヘキサン中１０％の酢酸エチルの勾配で溶離）によって３０分間にわたって精製して、１．５ｇのフロントランニングスポット（ｆｒｏｎｔ  ｒｕｎｎｉｎｇ  ｓｐｏｔ）（エンド異性体）および１．３ｇの第二スポット（エキソ異性体）を得た；エンド異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５８（ｓ，１  Ｈ），７．５２（ｓ，１  Ｈ），７．２６（ｓ，１  Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１  Ｈ），４．２７（ｓ，２  Ｈ），２．４４（ｓ，４  Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，２  Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２  Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；エキソ異性体：Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．４１（ｓ，１  Ｈ），７．２６（ｓ，１  Ｈ），４．６８（ｍ，１  Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，６  Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２  Ｈ），１．４９（ｓ，９
Ｈ）。
【０３１１】
（実施例３０）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１２】
【化９１】
2014132024.tif 000149
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−ブロモチオフェンの溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＭｇ削り屑（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）の懸濁液に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２５．０ｇ、１２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温にゆっくり温め、２−ブロモチオフェンの完全消費がＴＬＣによって示されるまで、１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で鎮静化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を薄褐色油状物として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１４．０ｇ、４０％収率）。
【０３１３】
１，２−ジクロロエタン中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＺｎＩ２（１０．１５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に、ＮａＣＮＢＨ３（２．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、２時間撹拌した。反応を氷で鎮静化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製せずにそのまま次の反応に使用した。
【０３１４】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機物質を水およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．５ｇ、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから２１％）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：６．８５（ｄ，１  Ｈ），６．５８（ｄ，１  Ｈ），４．２２−４．１０（ｄ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｄ，２  Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，２  Ｈ），１．４５（ｓ，９  Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：３４６．３，３４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
（実施例３１）
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【０３１６】
【化９２】
2014132024.tif 000150
乾燥ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２４．０ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で、ＣＨＣｌ３中のＢｒ２の溶液（１００ｍＬ）を、１．５時間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、固形物を得、これをＥｔ２Ｏで充分に洗浄した。得られた中間体ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートをすぐに次の反応に使用した。従って、この中間体（２０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、ペンタンに懸濁させ、濾過し、ペンタンで洗浄し、そのようにして得た固形物を真空乾燥し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた。チオ尿素（５．４６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０〜７５℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これをＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ｐＨ１０に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をペンタンで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートを得た（８．７ｇ、２８％収率）。
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（８．５ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルとＣｕＢｒ２との混合物の懸濁液に、０℃で２分間にわたって滴下した。反応混合物を３０分間にわたって室温にゆっくり温め、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）プラグで濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物質を水およびブライン溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色固形物として得た。石油エーテルおよびペンタンでの洗浄によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートを得た（４．１ｇ、３８％収率）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｂｒｔ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３１８】
（実施例３２）
４−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３１９】
【化９３】
2014132024.tif 000151
ＮａＨ（６０％パラフィン油分散系、０．５０７ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の４−ヨードピラゾールの溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＤＭＦ中の１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１．４０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温にゆっくり温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水を添加し、次に、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わした有機物質を、水（３×４０ｍＬ）、ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−ヨード−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これをさらに精製せずにそのまま次の反応に使用した；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：７．６０（１Ｈ，ｓ），７．  ５２（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｓ），２．５７（４Ｈ，ｍ），１．７９（４Ｈ，ｍ）；ＥＳ−ＭＳ：２９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
（実施例３３）
３−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール
【０３２１】
【化９４】
2014132024.tif 000152
ＴＨＦ中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを、−７８℃で添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、濃黒色残渣を得、これをＣＣｌ４（１００ｍＬ）に懸濁し、１５分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルシリル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピロールを油状液体として得た（１．０ｇ）。
【０３２２】
ＴＨＦ中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルシリル）−３−ブロモ−１Ｈ−ピロールの溶液を、０℃で、テトラブチルアンモニウムフルオリド・３Ｈ２Ｏ（０．８１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、真空濃縮して、３−ブロモ−１Ｈ−ピロールを油状物として得た。生成物は静置時に不安定であり、そのまますぐに次の反応に使用した。
【０３２３】
ＤＭＦ中の３−ブロモ−１Ｈ−ピロール（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％油分散系、８１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間    した。冷却した後、反応混合物を氷冷水２０ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、４８℃で真空濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロールを得た（５０ｍｇ、３１％収率）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：６．６９（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ），２．８０（２Ｈ，ｔ），２．５１（４Ｈ，ｍ），１．８１（４Ｈ，ｍ）。
【０３２４】
（実施例３４）
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジン
【０３２５】
【化９５】
2014132024.tif 000153
無水エーテル（３０ｍＬ）中の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン生成物（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペリジン（１．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１４時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過した。濾液を真空蒸発して、粗生成物を得、それをさらに精製せずに直接使用した。
【０３２６】
（実施例３５）
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，４−ジヒドロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレート
【０３２７】
【化９６】
2014132024.tif 000154
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳの１Ｎ溶液（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、窒素下に滴下した。混合物を２０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（５．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。反応を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、中性アルミナで濾過し、生成物を９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離した。溶出液を真空濃縮して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，４−ジヒドロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレートを得た（３．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．９（ｍ，１Ｈ）；４．０５−３．９（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。この生成物は、さらに精製せずに使用され、３３％までの（Ｅ）−異性体を含有していた。
【０３２８】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，４−ジヒドロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレート（３．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．１８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（３．０６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、３当量）を合わし、無水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を窒素下に０．５時間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．７３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を窒素でさらに１５分間脱気した。反応を８０℃で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、フロリシル（ｆｌｏｒｉｃｉｌ）で濾過し、それを２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離した。真空濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，４−ジヒドロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレートを得た（０．９５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３０％収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．５（ｍ，１Ｈ）；４．０７−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．２５（ｓ，１２Ｈ）。
【０３２９】
（実施例３６）
３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０３３０】
【化９７】
2014132024.tif 000155
１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）に、（１５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．９５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．５ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素流で２０分間脱気し、次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、不活性雰囲気下に８０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、得られた粗固形物を酢酸エチル（約２５０ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中５０％の酢酸エチル（約２００ｍＬ）で処理し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、９．６４ｇの３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを濃褐色固形物として得た。濾液を再び濃縮し、ヘキサン（２００ｍＬ）で処理し、濾過して、追加の６．２ｇの生成物を黄色固形物として得た（総収率９３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ−８２）＋。同じ手順を使用して、３−（１−（２，３−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを、それぞれ、５−ブロモ−３−（１−（２，３−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンおよび５−ブロモ−３−（１−（３−クロロ−２−フルオルフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミンから生成することができる。
【０３３１】
（実施例３７）
３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ａ−４９２）
【０３３２】
【化９８】
2014132024.tif 000156
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．３ｍＬ）中の、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモ−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．５６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の飽和溶液）の混合物を、窒素流で２０分間脱気した。この混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応をマイクロ波において１２０℃で１０分間撹拌した。得られた粗混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキシレートを得た。この物質（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｎ）で１時間処理し、溶媒を減圧除去した。残渣をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、冷ジエチルエーテル（約１５ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を収集し、真空乾燥して、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンのヒドロクロリド塩を、明黄色固形物として得た（１０３ｍｇ、３７％収率  ２段階にて）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５０（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
（実施例３８）
３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ａ−４３０）
【０３３４】
【化９９】
2014132024.tif 000157
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８３ｍＬ）中の、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．５０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、エチル  ２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（１．９１ｇ、０６．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５．６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の飽和溶液）の混合物を、窒素流で２０分間脱気した。この混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応をマイクロ波において１２０℃で１０分間撹拌した。得られた粗混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル  ２−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレートを得た。
【０３３５】
エチル  ２−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−カルボキシレート（２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解し、次に、ＴＭＳ−Ｉ（３．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１４時間にわたって加熱還流した。冷却した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、次に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の添加によって、反応を注意深く鎮静化した。混合物を３０分間撹拌し、次に、ＤＣＭで抽出した。合わしたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取り、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を添加した。黄色沈殿物を分離して、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２−アミンを、ＨＣｌ塩として得た（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）。
【０３３６】
（実施例３９）
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボキシレート
【０３３７】
【化１００】
2014132024.tif 000158
ＤＭＥ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素で１５分間脱気した。ＮａＨＣＯ３（１．２ｍＭ溶液、３５０μＬ、４２０μｍｏｌ、３当量）および３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５６ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．０当量）を添加し、脱気をさらに３０分間続けた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０ｍｇ、１４μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、脱気をさらに１５分間続けた。反応を密閉し、９０℃で１５分間マイクロ波にかけた。冷却した後、有機層を濃縮し、ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボキシレートを得た（３４ｍｇ、５１％収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｍ，１Ｈ）；７．６−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；６．４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；６．０（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．１４−１．５（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３３８】
（実施例４０）
１−（（Ｅ）−５−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０３３９】
【化１０１】
2014132024.tif 000159
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，４−ジヒドロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＥ（１４ｍＬ）に溶解し、窒素で１５分間脱気した。ＮａＨＣＯ３（１．２Ｍ溶液、３．２５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、３当量）および５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ピリジン−２−アミン（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を窒素でさらに３０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を窒素でさらに１５分間脱気した。反応を、封管中で、９０℃で２０分間マイクロ波にかけた。反応を終わらせるために、追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下に添加し、反応を９０℃でさらに２０分間マイクロ波にかけた。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物質をフロリシルで濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレートを得た（３６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、５３％収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．３（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；５．６（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；１．７（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３４０】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレート（１４ｍｇ、２９．９μｍｏｌ、１当量）を、１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で希釈し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（（Ｅ）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ピリジン−２−アミンを定量的収率で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ）；７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．７５−７．６（ｍ，２Ｈ）；７．６−４．５（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４１】
３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（（Ｅ）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ピリジン−２−アミン（３７ｍｇ、１００μｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で希釈した。ＥＤＣ（３４．４ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．５当量）、トリフルオロ酢酸（１７．１ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１当量）、およびＤＩＥＡ（５３μＬ、３００μｍｏｌ、３当量）を添加した。反応を室温で一晩攪拌し、次に、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１−（（Ｅ）−５−（６−アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを得た（１３．６ｍｇ、３０％収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２５（ｍ，１Ｈ）；７．８７（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；５．９５−５．７（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；３．７５−３．６（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０３４２】
（実施例４１）
３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ａ−５４９）
【０３４３】
【化１０２】
2014132024.tif 000160
化合物Ｉ−Ａ−４９２を生成するのに使用したのと同じ手順を用いて、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン、およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−媒介カプリングにおいて反応させて、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを生成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．４８（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
（実施例４２）
３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ａ−６２）
【０３４５】
【化１０３】
2014132024.tif 000161
化合物Ｉ−Ａ−４９２を生成するのに使用したのと同じ手順を用いて、５−ブロモ−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−２−アミン、および１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−４−メチルピペラジンを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−媒介カップリングにおいて反応させて、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを生成した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．４８（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
（実施例４３）
３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−アミン（化合物Ｉ−Ａ−４８３）
【０３４７】
【化１０４】
2014132024.tif 000162
試験管に、ジエチルアミン（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−ブロモピリジン−２−アミン（２．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、エチニルトリメチルシラン（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と共に入れ、反応を窒素ガス流で脱酸素した。混合物に、沃化銅（Ｉ）（５５４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応器を密封し、５０℃に加温して溶解させた。混合物に、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍｇ、０．０６当量）を添加した。反応器を密封し、混合物を５０℃で１０分間音波処理した。反応を塩化メチレンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濃縮し、シリカゲルクトマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ヘキサン〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｎ，Ｎ−ジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（７１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３０％）を黄色固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］。
【０３４８】
Ｎ，Ｎ−ジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（７１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、塩化メチレン（１ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドハイドレート（１６３ｍｇ、６２５μｍｏｌ）を添加した。反応をシリカに直接的に装填し、クロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ヘキサン〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、Ｎ，Ｎ−ジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−エチニルピリジン−２−アミン（４９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８３％）を黄色固形物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７（ｓ，１８Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
Ｎ，Ｎ−ジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−エチニルピリジン−２−アミン（５９ｍｇ、１１９μｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、これに、トリス（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）アミン（ＴＢＴＡ、２０ｍｇ、３８μｍｏｌ、Ｈｅｎｎｉｎｇら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９（１）：１−４；２００７参照）、アスコルビン酸ナトリウム（１００ｍｇ、５０５μｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。反応混合物に、塩化メチレン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−アジドピペリジン−１−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）（Ａｌｐｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３７（３４）：６０２９−６０３２，１９９６に記載されている方法によってｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから生成）を添加した。反応を室温で３０分間置き、濃縮して、揮発性有機物質を除去した。反応を、塩化メチレン（２×１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で抽出した。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（６−Ｎ，Ｎ−ジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（５７ｍｇ、７９μｍｏｌ、６６％収率）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７（ｓ，１８Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２５．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］。
【０３５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（６−Ｎ，Ｎ−ジ（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−５−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ、７９μｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（１ｍＬ）で室温において一晩処理した。反応を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜４０％  アセトニトリル／水（０．１％  ＴＦＡ）、１０分間）によって精製して、３−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）ピリジン−２−アミンを得た（２０．７ｍｇ、２７μｍｏｌ、３４％収率）；１Ｈ  ＮＭＲ  メタノール−ｄ４：８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｍ，３Ｈ）；２．４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５１】
表６：式Ｉ−Ａの化合物の分析的特性決定データ（空欄は、試験が行われなかったことを示す）
【０３５２】
【表６−１】
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【０３５３】
【表６−２】
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【０３５４】
【表６−３】
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【０３５５】
【表６−４】
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【０３５６】
【表６−５】
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【０３５７】
【表６−６】
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【０３５８】
【表６−７】
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【０３５９】
【表６−８】
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【０３６０】
【表６−９】
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【０３６１】
【表６−１０】
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【０３６２】
【表６−１１】
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【０３６３】
【表６−１２】
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【０３６４】
【表６−１３】
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【０３６５】
【表６−１４】
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【０３６６】
【表６−１５】
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【０３６７】
【表６−１６】
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【０３６８】
【表６−１７】
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【０３６９】
【表６−１８】
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【０３７０】
【表６−１９】
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【０３７１】
【表６−２０】
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【０３７２】
【表６−２１】
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【０３７３】
【表６−２２】
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【０３７４】
【表６−２３】
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【０３７５】
【表６−２４】
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【０３７６】
【表６−２５】
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【０３７７】
【表６−２６】
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【０３７８】
【表６−２７】
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【０３７９】
【表６−２８】
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【０３８０】
【表６−２９】
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【０３８１】
【表６−３０】
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【０３８２】
【表６−３１】
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【０３８３】
【表６−３２】
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【０３８４】
【表６−３３】
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【０３８５】
【表６−３４】
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【０３８６】
【表６−３５】
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【０３８７】
【表６−３６】
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【０３８８】
【表６−３７】
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【０３８９】
【表６−３８】
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【０３９０】
【表６−３９】
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【０３９１】
【表６−４０】
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【０３９２】
【表６−４１】
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【０３９３】
【表６−４２】
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【０３９４】
【表６−４３】
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【０３９５】
【表６−４４】
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【０３９６】
【表６−４５】
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【０３９７】
【表６−４６】
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【０３９８】
【表６−４７】
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【０３９９】
【表６−４８】
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【０４００】
【表６−４９】
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【０４０１】
【表６−５０】
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【０４０２】
【表６−５１】
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【０４０３】
【表６−５２】
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【０４０４】
【表６−５３】
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【０４０５】
【表６−５４】
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【０４０６】
【表６−５５】
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【０４０７】
【表６−５６】
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【０４０８】
【表６−５７】
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【０４０９】
【表６−５８】
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【０４１０】
【表６−５９】
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【０４１１】
【表６−６０】
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【０４１２】
【表６−６１】
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【０４１３】
【表６−６２】
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表７：式Ｉ−Ｂの化合物の分析的特性決定データ
【０４１４】
【表７−１】
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【０４１５】
【表７−２】
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【０４１６】
【表７−３】
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表８：式Ｉ−Ｃの化合物の分析的特性決定データ（空欄は、試験が行われなかったことを示す）
【０４１７】
【表８】
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表９：式Ｉ−Ｄの化合物の分析的特性決定データ（空欄は、試験が行われなかったことを示す）
【０４１８】
【表９−１】
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【０４１９】
【表９−２】
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【０４２０】
【表９−３】
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表１０：式Ｉ−Ｅの化合物の分析的特性決定データ
【０４２１】
【表１０】
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本発明化合物の生物学的検定
（実施例４４）
ｃ−ＭＥＴの阻害についてのＫｉ測定
標準ラジオメトリックアッセイを使用して、ｃ−ＭＥＴキナーゼ活性を阻害する能力について、本発明化合物をスクリーニングした。簡単に言えば、このキナーゼアッセイにおいて、３３Ｐ−ＡＴＰにおける末端３３Ｐ−ホスフェートの、基質ｐｏｌｙＥ４Ｙへの移動を調べる。アッセイは、９６穴皿において、各穴につき最終量１００μＬで、１．０ｎＭのｃ−Ｍｅｔ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙＥ４Ｙ、および３５μＭのＡＴＰを含有して行われた。従って、本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの初期原液を作成した。次に、ＤＭＳＯでの系列希釈を行って、アッセイ用の最終溶液を得た。ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中の阻害剤の１．５μＬアリコートを、各穴に添加した。反応を、３３Ｐ−ＡＴＰおよびｐｏｌｙＥ４Ｙ（Ｓｉｇｍａから入手）の添加によって開始させた。２０分後、４ｍＭ  ＡＴＰを含有する５０μＬの３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で反応を停止させた。反応混合物を、０．６６ｍｍ  ＧＦフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移し、５％  ＴＣＡで３回洗浄した。５０μＬのＵｌｔｉｍａｔｅ  Ｇｏｌｄ（商標）高性能シンチラント（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を添加した後に、試料を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ
Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）でカウントした。データを競合密着結合阻害（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）の動態モデルに適合させるために、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｌｖｅｒマクロを使用して、Ｋｉ値を算出した。
【０４２２】
ｃ−ＭＥＴの阻害において、０．１０μＭ以下のＫｉを有する化合物は、下記の化合物を包含する：Ｉ−Ａ−５、Ｉ−Ａ−６、Ｉ−Ａ−７、Ｉ−Ａ−８、Ｉ−Ａ−９、Ｉ−Ａ−１０、Ｉ−Ａ−１１、Ｉ−Ａ−１２、Ｉ−Ａ−１３、Ｉ−Ａ−１９、Ｉ−Ａ−２２、Ｉ−Ａ−３２、Ｉ−Ａ−４６、Ｉ−Ａ−４８、Ｉ−Ａ−５０、Ｉ−Ａ−５１、Ｉ−Ａ−５２、Ｉ−Ａ−５４、  Ｉ−Ａ−５６、Ｉ−Ａ−５７、Ｉ−Ａ−６２、Ｉ−Ａ−６３、Ｉ−Ａ−６４、Ｉ−Ａ−６５、Ｉ−Ａ−６６、Ｉ−Ａ−６７、Ｉ−Ａ−７９、Ｉ−Ａ−８１、Ｉ−Ａ−８５、Ｉ−Ａ−８６、Ｉ−Ａ−８７、Ｉ−Ａ−９０、Ｉ−Ａ−９２、Ｉ−Ａ−９４、Ｉ−Ａ−９５、Ｉ−Ａ−９６、Ｉ−Ａ−９７、Ｉ−Ａ−９８、Ｉ−Ａ−９９、Ｉ−Ａ−１００、Ｉ−Ａ−１０４、Ｉ−Ａ−１０６、Ｉ−Ａ−１０８、Ｉ−Ａ−１０９、Ｉ−Ａ−１１８、Ｉ−Ａ−１１９、Ｉ−Ａ−１２０、Ｉ−Ａ−１２１、Ｉ−Ａ−１２２、Ｉ−Ａ−１２３、Ｉ−Ａ−１２４、Ｉ−Ａ−１２５、Ｉ−Ａ−１２６、Ｉ−Ａ−１２７、Ｉ−Ａ−１２８、Ｉ−Ａ−１２９、Ｉ−Ａ−１３０、Ｉ−Ａ−１３１、Ｉ−Ａ−１３２、Ｉ−Ａ−１３３、Ｉ−Ａ−１３４、Ｉ−Ａ−１３５、Ｉ−Ａ−１３６、Ｉ−Ａ−１３７、Ｉ−Ａ−１３８、Ｉ−Ａ−１３９、Ｉ−Ａ−１４１、Ｉ−Ａ−１４３、Ｉ−Ａ−１４４、Ｉ−Ａ−１４５、Ｉ−Ａ−１４６、Ｉ−Ａ−１４７、Ｉ−Ａ−１４８、Ｉ−Ａ−１４９、Ｉ−Ａ−１５０、Ｉ−Ａ−１５１、Ｉ−Ａ−１５２、Ｉ−Ａ−１５３、Ｉ−Ａ−１５６、Ｉ−Ａ−１５７、Ｉ−Ａ−１５８、Ｉ−Ａ−１５９、Ｉ−Ａ−１６５、Ｉ−Ａ−１８０、Ｉ−Ａ−１８１、Ｉ−Ａ−１８２、Ｉ−Ａ−１８３、Ｉ−Ａ−１８４、Ｉ−Ａ−１８６、Ｉ−Ａ−１８７、Ｉ−Ａ−１８８、Ｉ−Ａ−１８９、Ｉ−Ａ−１９０、Ｉ−Ａ−１９１、Ｉ−Ａ−１９２、Ｉ−Ａ−１９３、Ｉ−Ａ−１９７、Ｉ−Ａ−１９８、Ｉ−Ａ−１９９、Ｉ−Ａ−２００、Ｉ−Ａ−２０１、Ｉ−Ａ−２０２、Ｉ−Ａ−２０３、Ｉ−Ａ−２０４、Ｉ−Ａ−２０６、Ｉ−Ａ−２０７、Ｉ−Ａ−２０８、Ｉ−Ａ−２０９、Ｉ−Ａ−２１０、Ｉ−Ａ−２１１、Ｉ−Ａ−２１２、Ｉ−Ａ−２１３、Ｉ−Ａ−２１８、Ｉ−Ａ−２１９、Ｉ−Ａ−２２０、Ｉ−Ａ−２２１、Ｉ−Ａ−２２２、Ｉ−Ａ−２２３、Ｉ−Ａ−２３１、Ｉ−Ａ−２３２、Ｉ−Ａ−２３３、Ｉ−Ａ−２３４、Ｉ−Ａ−２３５、Ｉ−Ａ−２３９、Ｉ−Ａ−２４２、Ｉ−Ａ−２４５、Ｉ−Ａ−２４７、Ｉ−Ａ−２４９、Ｉ−Ａ−２５０、Ｉ−Ａ−２５１、Ｉ−Ａ−２５４、Ｉ−Ａ−２５６、Ｉ−Ａ−２５７、Ｉ−Ａ−２５８、Ｉ−Ａ−２５９、Ｉ−Ａ−２６１、Ｉ−Ａ−２６２、Ｉ−Ａ−２６３、Ｉ−Ａ−２６４、Ｉ−Ａ−２６５、Ｉ−Ａ−２６６、Ｉ−Ａ−２６７、Ｉ−Ａ−２６８、Ｉ−Ａ−２７２、Ｉ−Ａ−２７３、Ｉ−Ａ−２７６、Ｉ−Ａ−２７７、Ｉ−Ａ−２８０、Ｉ−Ａ−２８１、Ｉ−Ａ−２８３、Ｉ−Ａ−２８６、Ｉ−Ａ−２８７、Ｉ−Ａ−２９０、Ｉ−Ａ−２９２、Ｉ−Ａ−２９５、Ｉ−Ａ−２９８、Ｉ−Ａ−２９９、Ｉ−Ａ−３０３、Ｉ−Ａ−３０５、Ｉ−Ａ−３０８、Ｉ−Ａ−３０９、Ｉ−Ａ−３１２、Ｉ−Ａ−３１３、Ｉ−Ａ−３１４、Ｉ−Ａ−３２１、Ｉ−Ａ−３２５、Ｉ−Ａ−３２８、Ｉ−Ａ−３２９、Ｉ−Ａ−３３１、Ｉ−Ａ−３３２、Ｉ−Ａ��３３４、Ｉ−Ａ−３３５、Ｉ−Ａ−３３７、Ｉ−Ａ−３３８、Ｉ−Ａ−３３９、Ｉ−Ａ−３４０、Ｉ−Ａ−３４１、Ｉ−Ａ−３４２、Ｉ−Ａ−３４３、Ｉ−Ａ−３４４、Ｉ−Ａ−３４５、Ｉ−Ａ−３４６、Ｉ−Ａ−３４７、Ｉ−Ａ−３４８、Ｉ−Ａ−３４９、Ｉ−Ａ−３５１、Ｉ−Ａ−３５４、Ｉ−Ａ−３５５、Ｉ−Ａ−３６０、Ｉ−Ａ−３６３、Ｉ−Ａ−３６６、Ｉ−Ａ−３６７、Ｉ−Ａ−３６８、Ｉ−Ａ−３７０、Ｉ−Ａ−３７１、Ｉ−Ａ−３７２、Ｉ−Ａ−３７６、Ｉ−Ａ−３７７、Ｉ−Ａ−３８０、Ｉ−Ａ−３８１、Ｉ−Ａ−３８２、Ｉ−Ａ−３８５、Ｉ−Ａ−３９１、Ｉ−Ａ−３９３、Ｉ−Ａ−３９４、Ｉ−Ａ−３９６、Ｉ−Ａ−３９７、Ｉ−Ａ−３９８、Ｉ−Ａ−３９９、Ｉ−Ａ−４００、Ｉ−Ａ−４０１、Ｉ−Ａ−４０３、Ｉ−Ａ−４０４、Ｉ−Ａ−４０５、Ｉ−Ａ−４０６、Ｉ−Ａ−４０７、Ｉ−Ａ−４０８、Ｉ−Ａ−４０９、Ｉ−Ａ−４１０、Ｉ−Ａ−４１１、Ｉ−Ａ−４１２、Ｉ−Ａ−４１３、Ｉ−Ａ−４１４、Ｉ−Ａ−４１５、Ｉ−Ａ−４１６、Ｉ−Ａ−４１７、Ｉ−Ａ−４１８、Ｉ−Ａ−４１９、Ｉ−Ａ−４２０、Ｉ−Ａ−４２２、Ｉ−Ａ−４２３、Ｉ−Ａ−４２５、Ｉ−Ａ−４２６、Ｉ−Ａ−４２７、Ｉ−Ａ−４２８、Ｉ−Ａ−４２９、Ｉ−Ａ−４３０、Ｉ−Ａ−４３１、Ｉ−Ａ−４３２、Ｉ−Ａ−４３３、Ｉ−Ａ−４３４、Ｉ−Ａ−４３５、Ｉ−Ａ−４３６、Ｉ−Ａ−４３８、Ｉ−Ａ−４４０、Ｉ−Ａ−４４１、Ｉ−Ａ−４４２、Ｉ−Ａ−４４３、Ｉ−Ａ−４４４、Ｉ−Ａ−４４５、Ｉ−Ａ−４４６、Ｉ−Ａ−４４７、Ｉ−Ａ−４４８、Ｉ−Ａ−４４９、Ｉ−Ａ−４５０、Ｉ−Ａ−４５１、Ｉ−Ａ−４５２、Ｉ−Ａ−４５３、Ｉ−Ａ−４５５、Ｉ−Ａ−４５６、Ｉ−Ａ−４５７、Ｉ−Ａ−４５８、Ｉ−Ａ−４５９、Ｉ−Ａ−４６０、Ｉ−Ａ−４６１、Ｉ−Ａ−４６２、Ｉ−Ａ−４６３、Ｉ−Ａ−４６４、Ｉ−Ａ−４６６、Ｉ−Ａ−４６８、Ｉ−Ａ−４６９、Ｉ−Ａ−４７０、Ｉ−Ａ−４７１、Ｉ−Ａ−４７２、Ｉ−Ａ−４７３、Ｉ−Ａ−４７４、Ｉ−Ａ−４７５、Ｉ−Ａ−４７６、Ｉ−Ａ−４７７、Ｉ−Ａ−４８０、Ｉ−Ａ−４８１、Ｉ−Ａ−４８２、Ｉ−Ａ−４８３、Ｉ−Ａ−４８４、Ｉ−Ａ−４８５、Ｉ−Ａ−４８６、Ｉ−Ａ−４８７、Ｉ−Ａ−４９１、Ｉ−Ａ−４９２、Ｉ−Ａ−４９７、Ｉ−Ａ−４９９、Ｉ−Ａ−５００、Ｉ−Ａ−５０１、Ｉ−Ａ−５０２、Ｉ−Ａ−５０３、Ｉ−Ａ−５０４、Ｉ−Ａ−５０５、Ｉ−Ａ−５０６、Ｉ−Ａ−５０７、Ｉ−Ａ−５０８、Ｉ−Ａ−５１０、Ｉ−Ａ−５１１、Ｉ−Ａ−５１２、Ｉ−Ａ−５１３、Ｉ−Ａ−５１４、Ｉ−Ａ−５１５、Ｉ−Ａ−５１６、Ｉ−Ａ−５１８、Ｉ−Ａ−５１９、Ｉ−Ａ−５２０、Ｉ−Ａ−５２１、Ｉ−Ａ−５２２、Ｉ−Ａ−５２３、Ｉ−Ａ−５２４、Ｉ−Ａ−５２６、Ｉ−Ａ−５２７、Ｉ−Ａ−５２８、Ｉ−Ａ−５２９、Ｉ−Ａ−５３０、Ｉ−Ａ−５３１、Ｉ−Ａ−５３２、Ｉ−Ａ−５３４、Ｉ−Ａ−５３５、Ｉ−Ａ−５３６、Ｉ−Ａ−５３８、Ｉ−Ａ−５４０、Ｉ−Ａ−５４２、Ｉ−Ａ−５８４、Ｉ−Ａ−５８９、Ｉ−Ａ−５９９、Ｉ−Ａ−６０１、Ｉ−Ａ−６１５、Ｉ−Ａ−６１６、Ｉ−Ａ−６１９、Ｉ−Ａ−６２０、Ｉ−Ａ−６２２、Ｉ−Ａ−６２３、Ｉ−Ａ−６２４、Ｉ−Ａ−６２６、Ｉ−Ａ−６２８、Ｉ−Ａ−６２９、��−Ａ−６３０、Ｉ−Ａ−６３１、Ｉ−Ａ−６３５、Ｉ−Ａ−６４０、Ｉ−Ａ−６４２、Ｉ−Ａ−６５０、Ｉ−Ａ−６５１、Ｉ−Ａ−６５２、Ｉ−Ａ−６５３、Ｉ−Ａ−６５５、Ｉ−Ａ−６５６、Ｉ−Ａ−６５７、Ｉ−Ａ−６５８、Ｉ−Ａ−６５９、Ｉ−Ａ−６６０、Ｉ−Ｂ−２２、Ｉ−Ｃ−３、Ｉ−Ｃ−５、Ｉ−Ｃ−６、Ｉ−Ｄ−１、Ｉ−Ｄ−２、Ｉ−Ｄ−３、Ｉ−Ｄ−４、Ｉ−Ｄ−５、Ｉ−Ｄ−６、Ｉ−Ｄ−７、Ｉ−Ｄ−８、Ｉ−Ｄ−９、Ｉ−Ｄ−１０、Ｉ−Ｄ−１１、Ｉ−Ｄ−１２、Ｉ−Ｄ−１３、Ｉ−Ｄ−１９、およびＩ−Ｄ−２３。
【０４２３】
ｃ−ＭＥＴの阻害において、０．１０μＭより大、および１．０μＭ以下のＫｉを有する化合物は、下記の化合物を包含する：Ｉ−Ａ−２、Ｉ−Ａ−３、Ｉ−Ａ−４、Ｉ−Ａ−１５、Ｉ−Ａ−１６、Ｉ−Ａ−１７、Ｉ−Ａ−１８、Ｉ−Ａ−２０、Ｉ−Ａ−２９、Ｉ−Ａ−３０、Ｉ−Ａ−３１、Ｉ−Ａ−３３、Ｉ−Ａ−３４、Ｉ−Ａ−３９、Ｉ−Ａ−４０、Ｉ−Ａ−４１、Ｉ−Ａ−４２、Ｉ−Ａ−５３、Ｉ−Ａ−５５、Ｉ−Ａ−６８、Ｉ−Ａ−６９、Ｉ−Ａ−７０、Ｉ−Ａ−７１、Ｉ−Ａ−７２、Ｉ−Ａ−７３、Ｉ−Ａ−７４、Ｉ−Ａ−７５、Ｉ−Ａ−７６、Ｉ−Ａ−７７、Ｉ−Ａ−７８、Ｉ−Ａ−８２、Ｉ−Ａ−８３、Ｉ−Ａ−８４、Ｉ−Ａ−８８、Ｉ−Ａ−８９、Ｉ−Ａ−９３、Ｉ−Ａ−１０１、Ｉ−Ａ−１０２、Ｉ−Ａ−１０３、Ｉ−Ａ−１０５、Ｉ−Ａ−１０７、Ｉ−Ａ−１１０、Ｉ−Ａ−１１１、Ｉ−Ａ−１１２、Ｉ−Ａ−１１３、Ｉ−Ａ−１１４、Ｉ−Ａ−１１６、Ｉ−Ａ−１４０、Ｉ−Ａ−１４２、Ｉ−Ａ−１５４、Ｉ−Ａ−１５５、Ｉ−Ａ−１６０、Ｉ−Ａ−１６１、Ｉ−Ａ−１６２、Ｉ−Ａ−１６３、Ｉ−Ａ−１７９、Ｉ−Ａ−１８５、Ｉ−Ａ−１９４、Ｉ−Ａ−１９５、Ｉ−Ａ−１９６、Ｉ−Ａ−２０５、Ｉ−Ａ−２１５、Ｉ−Ａ−２２４、Ｉ−Ａ−２２５、Ｉ−Ａ−２２８、Ｉ−Ａ−２２９、Ｉ−Ａ−２３６、Ｉ−Ａ−２３７、Ｉ−Ａ−２４０、Ｉ−Ａ−２４１、Ｉ−Ａ−２４８、Ｉ−Ａ−２５２、Ｉ−Ａ−２５５、Ｉ−Ａ−２６０、Ｉ−Ａ−２６９、Ｉ−Ａ−２７０、Ｉ−Ａ−２７１、Ｉ−Ａ−２７４、Ｉ−Ａ−２７５、Ｉ−Ａ−２７８、Ｉ−Ａ−２７９、Ｉ−Ａ−２８２、Ｉ−Ａ−２８５、Ｉ−Ａ−２８８、Ｉ−Ａ−２８９、Ｉ−Ａ−２９１、Ｉ−Ａ−２９４、Ｉ−Ａ−２９６、Ｉ−Ａ−３０１、Ｉ−Ａ−３０４、Ｉ−Ａ−３０６、Ｉ−Ａ−３１０、Ｉ−Ａ−３１５、Ｉ−Ａ−３１６、Ｉ−Ａ−３１７、Ｉ−Ａ−３１８、Ｉ−Ａ−３１９、Ｉ−Ａ−３２０、Ｉ−Ａ−３２４、Ｉ−Ａ−３２６、Ｉ−Ａ−３２７、Ｉ−Ａ−３３０、Ｉ−Ａ−３３３、Ｉ−Ａ−３３６、Ｉ−Ａ−３５０、Ｉ−Ａ−３５２、Ｉ−Ａ−３５３、Ｉ−Ａ−３５６、Ｉ−Ａ−３５７、Ｉ−Ａ−３５８、Ｉ−Ａ−３５９、Ｉ−Ａ−３６２、Ｉ−Ａ−３６４、Ｉ−Ａ−３６５、Ｉ−Ａ−３６９、Ｉ−Ａ−３８３、Ｉ−Ａ−３８６、Ｉ−Ａ−３８７、Ｉ−Ａ−３８８、Ｉ−Ａ−３８９、Ｉ−Ａ−３９０、Ｉ−Ａ−３９２、Ｉ−Ａ−３９５、Ｉ−Ａ−４０２、Ｉ−Ａ−４２１、Ｉ−Ａ−４２４、Ｉ−Ａ−４３９、Ｉ−Ａ−４５４、Ｉ−Ａ−４６５、Ｉ−Ａ−４６７、Ｉ−Ａ−４７８、Ｉ−Ａ−４７９、Ｉ−Ａ−４８８、Ｉ−Ａ−４９０、Ｉ−Ａ−４９３、Ｉ−Ａ−４９４、Ｉ−Ａ−４９５、Ｉ−Ａ−４９６、Ｉ−Ａ−５０９、Ｉ−Ａ−５１７、Ｉ−Ａ−５２５、Ｉ−Ａ−５３３、Ｉ−Ａ−５３７、Ｉ−Ａ−５３９、Ｉ−Ａ−５４１、Ｉ−Ａ−５５１、Ｉ−Ａ−５５４、Ｉ−Ａ−５５７、Ｉ−Ａ−５６１、Ｉ−Ａ−５６２、Ｉ−Ａ−５６４、Ｉ−Ａ−５６５、Ｉ−Ａ−５６７、Ｉ−Ａ−５６８、Ｉ−Ａ−５６９、Ｉ−Ａ−５７０、Ｉ−Ａ−５７４、Ｉ−Ａ−５７５、Ｉ−Ａ−５７６、Ｉ−Ａ−５７７、Ｉ−Ａ−５７８、Ｉ−Ａ−５７９、Ｉ−Ａ−５８０、Ｉ−Ａ−５８１、Ｉ−Ａ−５８２、Ｉ−Ａ−５８３、Ｉ−Ａ−５８５、Ｉ−Ａ−５８７、Ｉ−Ａ��５８８、Ｉ−Ａ−５９０、Ｉ−Ａ−５９１、Ｉ−Ａ−５９２、Ｉ−Ａ−５９３、Ｉ−Ａ−５９４、Ｉ−Ａ−５９５、Ｉ−Ａ−５９６、Ｉ−Ａ−５９７、Ｉ−Ａ−５９８、Ｉ−Ａ−６００、Ｉ−Ａ−６０２、Ｉ−Ａ−６０３、Ｉ−Ａ−６０４、Ｉ−Ａ−６０５、Ｉ−Ａ−６０６、Ｉ−Ａ−６０７、Ｉ−Ａ−６０８、Ｉ−Ａ−６０９、Ｉ−Ａ−６１０、Ｉ−Ａ−６１１、Ｉ−Ａ−６１２、Ｉ−Ａ−６１３、Ｉ−Ａ−６１４、Ｉ−Ａ−６１７、Ｉ−Ａ−６１８、Ｉ−Ａ−６２１、Ｉ−Ａ−６２５、Ｉ−Ａ−６２７、Ｉ−Ａ−６３２、Ｉ−Ａ−６３３、Ｉ−Ａ−６３４、Ｉ−Ａ−６３６、Ｉ−Ａ−６３７、Ｉ−Ａ−６３８、Ｉ−Ａ−６３９、Ｉ−Ａ−６４１、Ｉ−Ａ−６４３、Ｉ−Ａ−６４４、Ｉ−Ａ−６４６、Ｉ−Ａ−６４７、Ｉ−Ａ−６４９、Ｉ−Ａ−６５４、Ｉ−Ｂ−１１、Ｉ−Ｂ−１４、Ｉ−Ｂ−１６、Ｉ−Ｂ−２０、Ｉ−Ｂ−２１、Ｉ−Ｃ−１、Ｉ−Ｃ−４、Ｉ−Ｃ−８、Ｉ−Ｃ−１１、Ｉ−Ｄ−１４、Ｉ−Ｄ−１５、Ｉ−Ｄ−１６、Ｉ−Ｄ−１７、Ｉ−Ｄ−１８、Ｉ−Ｄ−２０、Ｉ−Ｄ−２１、Ｉ−Ｄ−２２、Ｉ−Ｅ−１、Ｉ−Ｅ−２、Ｉ−Ｅ−３、Ｉ−Ｅ−４、およびＩ−Ｅ−５。
【０４２４】
本明細書に引用されている全ての刊行物および特許は、各刊行物または特許が参照により組み入れられることが明確にかつ個々に示されているかのように、参照により本明細書に組み入れられる。本発明を、明確に理解するために、例示および実施例によって幾分詳しく記載したが、本発明の開示に照らして、請求の範囲の意図または範囲を逸脱せずに、ある種の変更および改変をそれらに加えうることは当業者に容易に明らかである。
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
（項１）
式：
【化１】
2014132024.tif 000233
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩:
［式中：
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＨであり；
環Ｄは、下記の環から選択され：
【化２】
2014132024.tif 000234
環Ｂは、５−または６−員のアリール、脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環であり、該環は４個までのＲＢで任意に置換され、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される３個までのヘテロ原子を有し；
各ＲＢは、独立して、ハロゲン、ＲＢ１、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＢ１）２、−ＮＣ（Ｏ）ＲＢ１、−Ｎ（ＲＢ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ１）２、−ＳＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２ＲＢ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ１）２または−Ｓ（Ｏ）ＲＢ１から選択され、ここで、各ＲＢ１は、独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基であるか、または２個のＲＢ１が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のＪＲで任意に置換された３〜６員炭素環を形成するか、またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、炭素上で０〜２個のＪＲによって任意に置換され、各置換可能環窒素原子上でＪＮによって任意に置換された３〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｑは、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｑは、５個までのＪＱによって任意に置換され；
Ｕは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｖは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｕ１は、Ｏ、ＮＲ５またはＳであり；
Ｖ１は、Ｏ、ＮＲ６またはＳであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１−２ハロアルキルであるか、または−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、Ｃ３−４シクロアルキル、−（Ｃ１−２脂肪族基）−（Ｃ３−４シクロアルキル）、またはＣ１−４脂肪族基から選択され、それらはそれぞれ２個までのＪＲによって任意に置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、またはＣ１−４脂肪族基であり；
Ｒ３は、ハロゲンまたはＲＡであり、ここで、ＲＡは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１２員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基であり、それらはそれぞれ０〜３個のＪＭで任意に置換され；
Ｒ４は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、ハロゲンまたはＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素またはＪＮであり；
各ＪＭは、下記から独立して選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−２ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（Ｒ’）２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＲ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＮＲ’ＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｈ、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２，Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；ここで、ｑは０〜４から選択され；または、２個のＪＭが、それらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、３〜６員の脂環式またはヘテロシクリル環を形成し；ここで、該脂環式基またはヘテロシクリルは、それぞれ３個までのＪＮまたはＪＲで任意に置換され；
各ＪＮは、独立して、下記から選択され：−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ１−４脂肪族基、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＲ’’’２）ｑ’フェニル、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族基、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）、−（ＣＲ’’’２）ｑ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４脂肪族基；ここで、ｑ’は０〜２であり、各脂肪族基または脂環式基は、２個までのＪＲで任意に置換され；
各ＪＱは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ”、−ＮＨ２、−ＮＨＲ”、−Ｎ（Ｒ”）２、−ＳＨ、−ＳＲ”、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ”）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ”、−Ｃ（ＮＯＲ”）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＲ”）Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ”）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ”、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ”）２，Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；
各ＪＲは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族基）２、または−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族基）；
各Ｒ’は、独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか；または、２個のＲ’基が、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ２個までのＪＲによって任意に置換された３〜６員の脂環式基またはヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ’’は、独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか；または、２個のＲ’’基が、それらが結合している原子と一緒になって、２個までのＪＲによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し；および
各Ｒ’’’は、独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基から選択されるか；または、Ｒ’’’基およびＲ’基が、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ２個までのＪＲによって任意に置換された３〜６員の脂環式基またはヘテロシクリルを形成する］。
（項２）
下記のように定義される、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｚ２は、ＮまたはＣＨであり；
環Ｄは、以下に示す５員環の１つから選択され：
【化３】
2014132024.tif 000235
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、Ｃ１−２ハロアルキルであるか、またはＣ３−４シクロアルキル、−（Ｃ１−２脂肪族基）−（Ｃ３−４シクロアルキル）またはＣ１−４脂肪族基から選択され、それらはそれぞれ２個までのＪＲによって任意に置換され；
Ｒ３は、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基であり、それらはそれぞれ０〜３個のＪＭで任意に置換され；
各ＪＱは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ”、−ＮＨ２、−ＮＨＲ”、−Ｎ（Ｒ”）２、−ＳＨ、−ＳＲ”、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ”）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ”、−Ｃ（ＮＯＲ”）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＲ”）Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ”、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ”）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ”、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ”）２、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；
各ＪＲは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−２脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−２脂肪族基）２、または−ＮＨ（Ｃ１−２脂肪族基）；
各ＪＭは、独立して、下記から選択され：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２，Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；ここで、ｑは０〜４から選択され；
各Ｒ’は、独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか；または、２個のＲ’基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のＪＲによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ’’は、独立して、非置換Ｃ１−６脂肪族基から選択されるか；または、２個のＲ’’基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のＪＲによって任意に置換された３〜６員ヘテロシクリルを形成し；および
各Ｒ’’’は、独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基から選択される。
（項３）
環Ｄが、下記
【化４】
2014132024.tif 000236
から選択される、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項４）
環Ｄが、下記から選択される、上記項３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：
【化５】
2014132024.tif 000237
（項５）
環Ｄが、下記
【化６】
2014132024.tif 000238
から選択される、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項６）
環Ｄが、下記
【化７】
2014132024.tif 000239
から選択される、上記項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項７）
環Ｄが、下記の環
【化８】
2014132024.tif 000240
である、上記項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項８）
環Ｄが、下記
【化９】
2014132024.tif 000241
から選択される、上記項５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項９）
環Ｄが、下記の環
【化１０】
2014132024.tif 000242
である、上記項８に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１０）
環Ｄが、下記の環
【化１１】
2014132024.tif 000243
である、上記項８に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１１）
環Ｄが、下記の環
【化１２】
2014132024.tif 000244
である、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１２）
環Ｄが、下記の環
【化１３】
2014132024.tif 000245
である、上記項１１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１３）
環Ａが、下記
【化１４】
2014132024.tif 000246
から選択される、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１４）
環Ａが、下記の環
【化１５】
2014132024.tif 000247
である、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１５）
環Ａが、下記の環
【化１６】
2014132024.tif 000248
である、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１６）
式：
【化１７】
2014132024.tif 000249
で示される、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１７）
式：
【化１８】
2014132024.tif 000250
で示される、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１８）
Ｒ４が水素である、上記項１６または１７に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項１９）
Ｑが下記の基である、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：
【化１９】
2014132024.tif 000251
（項２０）
Ｑが下記の基である、上記項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：
【化２０】
2014132024.tif 000252
（項２１）
各ＪＱが、独立して、フルオロまたはクロロである、上記項２０に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項２２）
Ｑが下記の基である、上記項２１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：
【化２１】
2014132024.tif 000253
（項２３）
Ｒ３が、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−８脂環式基、またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アリール、脂環式基、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、３個までのＪＭで任意に置換されている、上記項１に記載の化合物。
（項２４）
ＲＡが、３個までのＪＭで任意に置換されたフェニルである、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項２５）
ＲＡが、３個までのＪＭで任意に置換された５〜６員ヘテロアリールである、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項２６）
ＲＡが、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルから選択され、それらが、それぞれ３個までのＪＭで任意に置換されている、上記項２５に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項２７）
ＲＡが、下記から選択される、上記項２６に記載の化合物：１位においてＪＭで置換された１Ｈ−ピラゾル−４−イル、５位においてＪＭで置換されたチオフェン−２−イル、５位においてＪＭで置換されたチオフェン−３−イル、５位においてＪＭで置換されたフラン−２−イル、５位においてＪＭで置換されたフラン−３−イル、１位においてＪＭで置換された１Ｈ−ピロール−３−イル、１位においてＪＭで置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル、または２位においてＪＭで置換されたチアゾール−５−イル。
（項２８）
ＪＭが、フェニル、５〜８員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基から選択される、上記項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項２９）
ＪＭが、５〜１０員ヘテロシクリルから選択される、上記項２８に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項３０）
ＪＭが、１または２個の窒素原子を有する５〜１０員ヘテロシクリルである、上記項２９に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項３１）
ＪＭが、任意に置換されたピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンである、上記項３０に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項３２）
ＪＭが、１または２個の窒素原子を有する任意に置換されたビシクロオクタンまたはビシクロノナンである、上記項３０に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項３３）
ＲＡが、下記から選択されるＣ８〜１０二環式ヘテロアリールである、上記項２３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：
【化２２】
2014132024.tif 000254
［式中、環Ｅは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり；ＪＥは、水素またはＪＮである］。
（項３４）
環Ｅが、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、フラニルまたはオキサゾリルから選択される、上記項３３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項３５）
ＲＡが、下記の基である、上記項３３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：
【化２３】
2014132024.tif 000255
［式中、ＸＭは、ＯまたはＳである］。
（項３６）
ＸＭがＳである、上記項３５に記載の化合物。
（項３７）
ＲＡが、下記から選択される５〜７員ヘテロシクリルである、上記項２３に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：
【化２４】
2014132024.tif 000256
［式中、ＪＦは、下記から選択され：Ｃ１−４脂肪族基、−Ｃ０−２脂肪族ＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２，Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、またはＣ３−８脂環式基；ここで、ｑは０〜４から選択され、ＪＦの該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは脂環式基は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−２脂肪族基）、−Ｎ（Ｃ１−２脂肪族基）２、または−ＮＨ（Ｃ１−２脂肪族基）によって任意に置換されている］。
（項３８）
ＲＡが、下記の基である、上記項３７に記載の化合物：
【化２５】
2014132024.tif 000257
［式中、ＪＦは、−Ｃ０−２脂肪族ＣＨ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（Ｒ’）２、または任意に置換されたヘテロシクリルである］。
（項３９）
ＪＭが、下記から選択される、上記項２３〜３８のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２。
（項４０）
ＪＭが、下記から選択される、上記項３９に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｈ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ’、−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２。
（項４１）
ＪＭが、下記から選択される、上記項４０に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＨまたは−ＳＲ’。
（項４２）
ＪＭが、下記から選択される、上記項３９に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ’、または−（ＣＲ’’’２）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２。
（項４３）
ＪＭが、下記から選択される、上記項４２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩：
【化２６】
2014132024.tif 000258
（項４４）
ｑが１または２である、上記項４３に記載の化合物。
（項４５）
ＪＭが、環Ａに隣接する環位置で置換されていない、上記項２３〜４４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項４６）
Ｒ３がハロゲンである、上記項１に記載の化合物。
（項４７）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＪＭ、ＪＮ、ＪＱ、ＪＲ、Ｒ’、Ｒ’’またはＲ’’’の前記Ｃ１−４またはＣ１−６脂肪族基が、２個以上の非水素原子を有する、上記項１〜１７、１９〜２０、２３〜２７、または３３〜４４のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項４８）
式：
【化２７】
2014132024.tif 000259
で示され、表１に列記されている、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項４９）
式：
【化２８】
2014132024.tif 000260
で示され、表２に列記されている、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項５０）
式：
【化２９】
2014132024.tif 000261
で示され、表３に列記されている、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項５１）
式：
【化３０】
2014132024.tif 000262
で示され、表４に列記されている、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項５２）
式：
【化３１】
2014132024.tif 000263
で示され、表５に列記されている、上記項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
（項５３）
有効量の上記項１〜１７、１９、２３〜２７、３３〜３８、４６、または４８〜５２のいずれか１項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体、佐剤または賦形剤を含んで成る組成物。
（項５４）
前記化合物が、ｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ活性を検出可能に阻害するのに充分な量である、上記項５３に記載の組成物。
（項５５）
下記の薬剤をさらに含んで成る、上記項５３に記載の組成物：化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、アテローム性動脈硬化症の治療薬、肺線維症の治療薬、免疫調節または免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患の治療薬、臓器移植に関連した症状の治療薬、アレルギー性疾患の治療薬、破壊性骨疾患の治療薬、肝臓疾患の治療薬、抗ウイルス薬、血液障害の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全症の治療薬。
（項５６）
患者における増殖性疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するための、上記項１〜１７、１９、２３〜２７、３３〜３８、４６、または４８〜５２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物を含んで成る医薬組成物の使用。
（項５７）
患者における増殖性疾患を治療するかまたはその重症度を軽減する薬剤の製造における、上記項１〜１７、１９、２３〜２７、３３〜３８、４６、または４８〜５２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物を含んで成る医薬組成物の使用。
（項５８）
前記増殖性疾患が癌である、上記項５６に記載の使用。
（項５９）
前記癌が転移性である、上記項５８に記載の使用。
（項６０）
前記疾患が、グリア芽細胞腫；胃癌；または、結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌である、上記項５６に記載の使用。
（項６１）
前記疾患が胃癌である、上記項５６に記載の使用。
（項６２）
前記疾患が、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である、上記項５６に記載の使用。
（項６３）
生体試料におけるインビトロでのｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ活性の阻害の使用であって、上記項１〜１７、１９、２３〜２７、３３〜３８、４６、または４８〜５２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物を含んで成る医薬組成物に、該生体試料を接触させることを含んで成る使用。
【外国語明細書】
2014132024000001.pdf