(57)【要約】      （修正有）【課題】経口投与に適したラパマイシンの４３−ジメチルホスフィネートエステル（ＡＰ２３５７３）を含有する固体薬剤組成物の提供。【解決手段】２〜３５重量％のラパマイシンの４３−ジメチルホスフィネートエステル、０.０１〜３重量％の酸化防止剤、および、少なくとも１種のセルロースポリマーを含む担体材料７０〜９７重量％、を含有し、場合により１種もしくは２種以上の追加の薬剤に許容される賦形剤をさらに含有する、経口投与に適した固体薬剤組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
・２〜３５重量％の下記構造を有するラパマイシンの４３−ジメチルホスフィネートエステル、
【化２】
2014040462.tif 000003
（ＡＰ２３５７３）
・０.０１〜３重量％の酸化防止剤、および
・少なくとも１種のセルロースポリマーを含む担体材料７０〜９７重量％、
を含有し、場合により１種もしくは２種以上の追加の薬剤に許容される賦形剤をさらに含有する、経口投与に適した固体薬剤組成物。
【請求項２】
前記担体材料が微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および乳糖一水和物を含む、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項３】
前記酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項４】
任意賦形剤として、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの一方または両方を含有する、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項５】
薬剤に許容されるフィルムまたは腸溶性コーティングをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項６】
ＡＰ２３５７３を１０〜４０ｍｇ含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項７】
ＡＰ２３５７３を１０ｍｇ含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項８】
下記を含有する固体組成物：
・８．００重量％の下記構造を有するラパマイシンの４３−ジメチルホスフィネートエステル、
【化３】
2014040462.tif 000004
（ＡＰ２３５７３）
・０.０８重量％の酸化防止剤、
・８．００重量％のヒドロキシプロピルセルロース
・５０．５７重量％の乳糖一水和物、
・３０．８５重量％の微結晶セルロース、
・２．００重量％のクロスカルメロースナトリウム、および
・０．５重量％のステアリン酸マグネシウム。
【請求項９】
前記酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンを含む、請求項８に記載の固体組成物。
【請求項１０】
フィルムコーティングをさらに含む、請求項８または９に記載の固体組成物。
【請求項１１】
フィルムコーティングがコポビドンを含む、請求項１０に記載の固体組成物。
【請求項１２】
腸溶性コーティングをさらに含む、請求項８〜１１のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項１３】
腸溶性コーティングが、メタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチルおよびタルクを含む、請求項１２に記載の固体組成物。
【請求項１４】
下記工程：
(ａ)溶媒中にＡＰ２３５７３を含有する溶液を用意し、
(ｂ)該溶液を少なくとも１種の担体と混合して湿った塊状物を形成し、
(ｃ)該湿った塊状物を造粒して湿潤造粒物を調製し、
(ｄ)該湿潤造粒物を乾燥して乾燥造粒物を調製し、
(ｅ)該乾燥造粒物を圧縮して錠剤にする、
を含む請求項１に記載の固体薬剤組成物の製造方法であって、工程(ａ)における溶液が少なくとも１種の酸化防止剤をさらに含むか、または工程(ｂ)における担体がＡＰ２３５７３を含む溶液と混合される前に少なくとも１種の酸化防止剤と混合されていることを特徴とする方法。
【請求項１５】
工程(ｂ)が、少なくとも１種の薬剤に許容される賦形剤を、前記溶液および少なくとも１種の担体と混合して湿った塊状物を形成することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１種の追加の薬剤に許容される賦形剤が工程(ｄ)の乾燥の前または後に造粒物中に添加される、請求項１４および１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の追加の薬剤に許容される賦形剤が、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびその組み合わせまたは混合物を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
下記工程、
（ｆ）錠剤をコーティングで被覆する、
をさらに含む請求項１４または１５記載の方法。
【請求項１９】
請求項１４〜１８のいずれかに記載の方法により製造された固体薬剤組成物。
【請求項２０】
ＡＰ２３５７３が約１０〜約４０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１９に記載の固体薬剤組成物。
【請求項２１】
固体剤型が１０ｍｇのＡＰ２３５７３を含有する、請求項２０に記載の固体薬剤組成物。
【請求項２２】
下記を含有するコア錠剤：
・８．００重量％の下記構造を有するラパマイシンの４３−ジメチルホスフィネートエステル、
【化４】
2014040462.tif 000005
（ＡＰ２３５７３）
・０.０８重量％の酸化防止剤、
・８．００重量％のヒドロキシプロピルセルロース
・５０．５７重量％の乳糖一水和物、
・３０．８５重量％の微結晶セルロース、
・２．００重量％のクロスカルメロースナトリウム、および
・０．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
コポビドンを含有するフィムコーティング；および
メタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチルおよびタルクを含む腸溶性コーティング、
を含有する固体組成物：
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、次式で示されるラパマイシン４３−ジメチルホスフィネートエステル（ＡＰ２３５７３）の固体処方組成物に関する。
【０００２】
【化１】
2014040462.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
in vitroおよびin vivo異種移植モデルにおいて、ＡＰ２３５７３は前立腺、子宮内膜、軟部組織および骨肉腫、白血病、リンパ腫および（神経）膠芽腫細胞系をはじめとする多様なヒト腫瘍細胞系の増殖を強力に阻害してきた。
【０００４】
ＡＰ２３５７３によるヒト臨床研究は、多様ながん患者において、腫瘍の進行または再発の時間的な遅延化の可能性を含む有望な結果を生じている。
【０００５】
ＡＰ２３５７３はまたＡＰ２３５７３溶出ステントの開発に向けて研究中である。この分野におけるＡＰ２３５７３の役割は、ステント導入後の再狭窄を阻止することである。
【０００６】
他のｍＴＯＲ阻害剤に対する既知の生物学的活性に部分的に基づいて、ＡＰ２３５７３もまた、それらに制限されないが、下記疾患の治療および予防をはじめとする、ｍＴＯＲ阻害剤による治療に感受性のある広範囲の適応症に有用である可能性がある；臓器移植拒絶反応および自己免疫疾患、真菌感染症、多発性硬化症；リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス［例えば、米国特許第５,０７８,９９９号を参照］、肺炎［米国特許第５,０８０,８９９号］、インスリン依存性糖尿病［米国特許第５,３２１,００９号］、乾癬などの皮膚疾患［米国特許第５,２８６,７３０号］、便通障害［米国特許第５,２８６,７３１号］、血管損傷後の平滑筋細胞増殖および血管内膜肥厚［米国特許第５,２８８,７１１号および５,５１６,７８１号］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［欧州特許出願公開５２５,９６０Ａ１］、眼炎［米国特許第５,３８７,５８９号］、悪性がん腫［米国特許第５,２０６,０１８号］、心臓炎症性疾患［米国特許第５,４９６,８３２号］、ならびに貧血［米国特許第５,５６１,１３８号］。
【０００７】
ＡＰ２３５７３の開発および使用の１つの重要なチャレンジは、経口投与に適した貯蔵（保存）安定性のある固体剤形を開発することである。より具体的には、本発明者らは、酸化防止剤の存在下または不存在下、標準な賦形剤および充填剤と共に、非微粉化（non-micronized）ＡＰ２３５７３を直接圧縮することにより調製したＡＰ２３５７３錠剤は、これまで、望ましい程度に高い均質性または安定性を示さない、最適とはいえない錠剤となっていたことを見出した。
【発明の概要】
【０００８】
我々は、ＡＰ２３５７３の分解について詳細な検討を行い、本化合物のトリエン部分の酸化を含む重要な分解経路を確認した。また、我々は、ＡＰ２３５７３がラクトン結合の開裂を経た水性分解を受けて開環したセコ（seco-）ＡＰ２３５７３を生ずることも見出した。
【０００９】
ＡＰ２３５７３は、ラパマイシンまたはテムシロリムスのような結晶質物質ではなく、非晶質固体であるので、これらの化合物の処方における報告された経験を直接的に利用することはできず、代わりにＡＰ２３５７３それ自体による経験的な研究に頼った。
【００１０】
これらの研究から生まれた本発明は、上述した問題点を克服し、微粉化を必要とせずに製薬用に適したＡＰ２３５７３の妥当な貯蔵安定性のある生物学的利用可能な経口処方組成物を提供する。
【００１１】
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、２〜３５％のＡＰ２３５７３、０.０１〜３％の酸化防止剤および少なくとも１種のセルロースポリマーを含む担体材料７０〜９７％を含み、場合により１種もしくは２種以上の追加の薬剤に許容される賦形剤を含有する。特に指定しない限り、本書における全ての％は重量／重量基準での％である。適当な担体材料としては、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および乳糖一水和物が挙げられ、これらは一般にそれぞれ２０〜５５％、２〜１５％および１５〜７０％の量で使用することができる。本組成物に使用するのに現状で好ましい酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。他の賦形剤としては、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような材料を挙げることができる。
【００１２】
本組成物は、各種の物理的形態（カプセル剤、錠剤、カプレット剤など）で製剤することができ、ＡＰ２３５７３を１０〜６０ｍｇ、典型的には１０〜４０ｍｇ含有するものが最も興味がある。１０ｍｇのＡＰ２３５７３を含有する圧縮錠剤が現時点では最も興味深い。この錠剤は薬剤に許容されるフィルムまたは腸溶コーティングを場合により含んでいてもよい。
【００１３】
本組成物はまた、他の点では慣用である混合方法および装置を用いて製剤することができる。現時点で最も興味深いのは、高剪断型造粒器を用いた造粒後に流動床乾燥を行う方法である。
【００１４】
本方法において、選択した溶媒、例えば、水性エタノールまたは水溶液（エタノールの代わりに他のアルコールを使用してもよい）中のＡＰ２３５７３溶液を用意する。酸化防止剤を含有していてもよいこの溶液を担体と混合して、湿った塊状物を形成する。これは典型的には造粒器または他の混合装置（例えば、高剪断造粒器）内で行われる。この湿潤塊状物を次いで造粒により混合して、湿潤顆粒を形成する。この湿潤顆粒を次いで、例えば流動床乾燥器内で乾燥して、乾燥顆粒を得る。この顆粒を錠剤に圧縮（打錠）し、所望により被覆（コーティング）することができる。
【００１５】
上述したように、ＡＰ２３５７３の溶液は酸化防止剤を含有することができる。これに代えて、または加えて、酸化防止剤を、ＡＰ２３５７３溶液の添加の前または後に、担体材料と別に混合することもできる。いずれの場合も、酸化防止剤は得られた湿潤塊状物に混入される。他の賦形剤もこの工程において湿潤塊状物に混入するために添加してもよい。賦形剤はまた湿潤または乾燥顆粒に添加することもできる。
【００１６】
この方法により製剤された固体薬剤組成物は、ヒトの臨床研究に使用するのに適した貯蔵安定性と生物学的利用能を有することが認められた。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明はＡＰ２３５７３、酸化防止剤およびセルロースポリマーを含む単位剤形形態の貯蔵安定性のある固体薬剤組成物を提供する。この組成物はキレート剤、充填剤、結合剤、界面活性剤、崩壊剤、滑剤、ｐＨ調整剤などの他の１種または２種以上の薬剤に許容される賦形剤をさらに含有していてもよい。それは、上述した湿潤造粒法を用いて製剤される。
【００１８】
ＡＰ２３５７３の溶液を調製し、場合によっては造粒（顆粒化）工程でも使用できる適当な溶媒としては、それらに限られないが、水および有機溶媒（例、メタノール、エタノール、イソプロピル、アセトン）の単独または混合物が挙げられる。湿式造粒はアルコール溶媒系で行うことが好ましく、中でもエタノールがアルコールとして現在最も有利である。エタノール水溶液（水性エタノール）は、水とエタノール共に含む混合造粒溶媒系の１例である。
【００１９】
本組成物が、重量で１〜４５％、２〜３５％、５〜２５％または８〜１５％のＡＰ２３５７３、重量で１〜５０％、１〜３５％、１〜１５％または２〜１５％のセルロースポリマー、および重量で０.０１〜３％、０.０５〜１％または０.０５〜０.５％の酸化防止剤を含有することが現時点では特に有利である。しかし、多様な実施形態はこれらの成分をより多量または少量含有しうる。
【００２０】
許容できる酸化防止剤としては、それらに制限されないが、クエン酸、ｄ,ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、およびプロピルガレート（没食子酸プロピル）が挙げられる。本発明の処方組成物の酸化防止剤は、錠剤の重量に対して０.０１〜３ｗｔ／ｗｔ％の範囲内の量で使用されよう。
【００２１】
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩のようなキレート剤、または金属イオンを結合できる他の物質は、ＡＰ２３５７３の安定性を高めることができ、任意成分の賦形剤として使用することができる。
【００２２】
典型的なセルロースポリマーとしては、それらに制限されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が挙げられる。他の薬剤に許容されるにセルロースポリマーもここに各種の状況で触れられ、多くの他のものが本技術分野で周知である。
【００２３】
薬剤に許容されるに賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、および以上の任意の組み合わせが挙げられる。
【００２４】
許容できるｐＨ調整剤としては、それらに制限されないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、希塩酸、およびＡＰ２３５７３を含有する溶液を約４〜約６の範囲内のｐＨに緩衝化することができ他の温和な酸または塩基が挙げられる。ｐＨ調整剤を組成物中に存在させる場合、それは錠剤の重量に対して１重量％までの量とするのが普通である。
【００２５】
界面活性剤も本処方組成物中に存在させることができ、それには、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸類の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩など）（これはレシチンと混合してもよい）が含まれる。あるいは、クレモホールＥＬのようなエトキシ化植物油、ビタミンＥ・トコフェロールプロピレングリコールスクシネート（ビタミンＥ ＴＧＰＳ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにポロキサマーも使用できる。本組成物中に存在させる場合、界面活性剤は通常は錠剤の重量に対して２０重量％まで、例えば１〜１５重量％の量とする。
【００２６】
しょ糖、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、シクロデキストリン、乳糖、デキストロース、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、およびポリビニルアルコールなどのような結合剤、充填剤および崩壊剤も、本処方組成物中に混入しうる。
【００２７】
本発明のどの処方組成物も、各種類の成分剤について２以上の成分を含有しうる。例えば、酸化防止剤を含有する処方組成物は、酸化防止剤成分として１種または２種以上の酸化防止剤を含有しうる。
【００２８】
典型的な態様において、湿式造粒法は、混合、湿潤、湿式塊状化、造粒、乾燥および分級（ふるい分け）の各工程を含む。これらの工程について以下により詳しく説明する。
【００２９】
この湿式造粒プロセスは、ＡＰ２３５７３と酸化防止剤とを含む溶液を調製することから始まる。適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、中でもエタノールが特に好ましい。次の工程は、得られた溶液を、「マトリックス形成材料」と１種または２種以上の任意の粒内賦形剤（intragranularexcipient）とが入っているミキサー（混合機）に、ミキサーの内容物を撹拌しながら加えることである。その結果、湿潤塊状物が生ずる。この工程は、粉末粒内混合物の湿潤塊状化とも呼ばれる。適当なマトリックス形成材料の例としてはセルロースポリマーが挙げられ、最終製品の溶解増強を促進するために結合剤および充填剤を含有していてもよい。典型的は粒内賦形剤としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および以上の任意の組み合わせを挙げることができる。セルロースポリマー／粒内賦形剤の例としては、それらに限られないが、微結晶セルロース、乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせが挙げられる。得られた湿潤塊状物を、次いでミキサー内で粒状化（造粒）して、各種成分の湿潤粒状物（顆粒）の形態の混合物を得る。造粒（即ち、混合／撹拌）は、均一な粒状化が達成されるまで（即ち、顆粒の粒子サイズが所望の均一性に達するまで）続ける。ミキサーは、増強棒（intensifying bar）を備えたブレンダー、低剪断造粒器または高剪断造粒器とすることができる。得られた湿潤粒状物を次いで、例えば45〜55℃の温度の流動床乾燥機内で乾燥する。乾燥した粒状材料を次いで、例えばフィッツミル (Fitz mill) などの適当な粉砕装置を用いて粉砕してもよい。湿式造粒と乾燥は、流動床造粒／乾燥機内で行うこともできる。湿潤粒状物の乾燥はトレイ乾燥オーブンを用いて行うこともできる。この粒状物が乾燥した後、それをさらに、単独でまたは追加の１種もしくは２種以上の賦形剤と一緒にふるいわけ、即ち、乾式分級してもよい。また、所望により、乾燥した粒状物をさらに、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムなどの粒外充填・結合剤と、Ｖブレンダーのようなブレンダーで混合してもよい。これは典型的には、その後に錠剤に圧縮（打錠）されうる粒状物のより均一な粒子サイズを生じる。
【００３０】
別の方法では、ＡＰ２３５７３の溶液は酸化防止剤を含有していない。この手法では、酸化防止剤は代わりにミキサーへの装入物中に存在させ、この装入物はさらにセルロースポリマー、粒内賦形剤などを含んでいる。
【００３１】
別の態様では、酸化防止剤はやはりセルロースポリマーおよび粒内賦形剤が装入されているミキサー内に存在させ、ＡＰ２３５７３を固体として添加した後、粒内賦形剤と混合する。その後に溶媒をミキサーに加えてから造粒工程に進む。他の添加順序も本発明において考えられ、かつ採用可能である。
【００３２】
本経口錠剤はＡＰ２３５７３の放出を制御するためにさらにフィルムコートを含んでいてもよい。錠剤は、各種のコーティング溶媒を用いたスプレイ、浸漬または付着（析出）によりフィルムコートでコーティングすることができる。適当なコーティング溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられる。フィルムコートとしては、コポビドン（即ちポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにアクリレートもしくはメタクリレートコポリマーなどのポリマー系皮膜形成性材料が挙げられる。皮膜形成性ポリマーの他に、フィルムコートはさらに可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、界面活性剤、例えば、Tween RTM型、消泡剤、例えば、シメチコン、ならびに場合により顔料、例えば、二酸化チタンもしくは酸化鉄をさらに含有していてもよい。フィルムコーティングはさらに、付着防止剤としてタルクを含有していてもよい。フィルムコートの量は通常は剤形の約５重量％未満である。
【００３３】
１好適態様において、フィルムコーティング材料はＡＰ２３５７３の急速放出を可能にするコポビドンを含有する。
【００３４】
フィルムコーティングはまた、ＡＰ２３５７３の遅延放出のために腸溶性ポリマーを含む腸溶層であってもよい。腸溶層は胃の酸性媒質中では不溶性であるが、小腸内で出会うより高ｐＨでは可溶性である物質（即ち、ポリマー）の皮膜（コーティング）である。このような材料は薬剤の放出を変更するために錠剤のフィルムコーティングとして使用される。適当な腸溶性ポリマーは当業者には周知であり（ＷＯ０１／０５１０３１）、例としては、制限するものではないが、メチルメタクリレートポリマー、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。腸溶性コートは、さらに前述したような可塑剤、界面活性剤、および消泡剤、ならびに場合により顔料を含有しうる。
【００３５】
１好適態様において、腸溶層はメタクリル酸コポリマー、例えば、Eudragit L100、Acryl-EZEなどを含有する。
【００３６】
以下に本発明の処方組成物の代表例を挙げる。ＡＰ２３５７３の調製は米国特許第７,０９１,２１３号（ここに参考として援用する）に記載されている。以下の例は例示にすぎず、本発明の範囲を制限するものではない。以下の例は本発明の実施方法を示唆することだけを意図する。
【実施例】
【００３７】
実施例１：アルコール性造粒
コア錠剤：
次に述べる手順を用いて、以下に列挙した成分を含有する１０ｍｇのＡＰ２３５７３含有錠剤を製剤した。錠剤は直径が６ｍｍの白またはオフホワイト色の丸い両凸面被覆錠剤である。コア（核）錠剤の組成は次の表に示した。本例では、コア錠剤はフィルムコートされてそのまま使用されうるか、あるいは遅延放出のために腸溶性コーティングされうる。
【００３８】
成分                                    重量％
ＡＰ２３５７３                          ８.００％
ブチル化ヒドロキシトルエン              ０.０８％
ヒドロキシプロピルセルロース            ８.００％
乳糖一水和物                          ５０.５７％
微結晶セルロース                      ３０.８５％
クロスカルメロースナトリウム            ２.００％
ステアリン酸マグネシウム                ０.５０％
無水アルコール（エタノール）*              −
*処理中に除去される。
【００３９】
方法：
ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖一水和物、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムの半量を高剪断造粒機で混合した。ＡＰ２３５７３およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を無水アルコールＵＳＰ中で４５分以上混合して溶解させた。得られたＡＰ２３５７３およびＢＨＴの溶液を前記造粒機に加え、約３分間混合して湿った塊状物にした。
【００４０】
造粒された混合物を４５〜５５℃の流動床乾燥機で６０〜９０分間乾燥した後、乾燥した粒状材料を、目の大きさが０.０４５インチ（１.１４ｍｍ）のスクリーン（篩）を備えた粉砕機に通して、過大サイズの材料を取り除いた。粉砕した造粒材料を次いでＶブレンダに投入し、ステアリン酸マグネシウムＮＦおよびクロスカルメロースＮＦの残り半量と均一に混ざるまで乾式混合した。
【００４１】
この造粒された材料を、６ｍｍの丸い凸状の成形型をセットした打錠機を用いて錠剤に打錠した。打錠機は目標錠剤重量１２５.０ｍｇ、硬さ５.５ｋｐ、破砕性１％以下、および崩壊時間１０分未満となるように、必要に応じて調整した。
【００４２】
フィルムコーティング：
フィルムコーティング（被覆）は、下記成分を用いて次に述べる手順に従って調製された。
【００４３】
フィルムコーティング            溶液中％
コポビドン                      ２０.００％
無水アルコール（エタノール）*   ８０.００％
*処理中に除去される。
【００４４】
錠剤をコーティングパンに投入し、無水アルコールＵＳＰ中のコポピドン溶液で、２０〜３５℃の製品温度を保持しながら５％の重量増加が達成されるまでコーティングした。その後、パンを冷却し、フィルムコーティングされた錠剤を乾燥させた。フィルム被覆錠剤はそのままパッケージしてもよく、あるいは腸溶性コーティングしてもよい。
【００４５】
腸溶性コーティング：
腸溶性コーティングは下記成分を用いて次に述べる手順に従って調製した。
【００４６】
フィルムコーティング            懸濁液中％
メタクリル酸コポリマー          １１.０３％
クエン酸トリエチル                ２.１６％
タルク                            ２.８１％
無水アルコール（エタノール）*   ８４.００％
*処理中に除去される。
【００４７】
腸溶性コーティングのために、錠剤をコーティングパンに投入し、無水アルコールＵＳＰ中のメタクリル酸コポリマーＮＦ、クエン酸トリエチルＮＦおよびタルクの懸濁液で、２０〜３５℃の製品温度を保持しながら８％の重量増加が達成されるまでコーティングした。その後、パンを冷却し、腸溶性コーティングされた錠剤を乾燥させた。
【００４８】
実施例２：水性造粒
コア錠剤：
次に述べる手順を用いて、以下に列挙した成分を含有する５０ｍｇのＡＰ２３５７３を含有する錠剤を製剤した。コア（核）錠剤の組成は次の表に示した。コア錠剤はフィルムコートされてそのまま使用してもよく、あるいは腸溶性コーティングしてもよい。
【００４９】
成分                                    重量％
ＡＰ２３５７３                        ２５.００％
ブチル化ヒドロキシトルエン              ０.２０％
ヒドロキシプロピルセルロース            ４.００％
乳糖一水和物                          ２３.７５％
微結晶セルロース                      ４３.５５％
クロスカルメロースナトリウム            ３.００％
ステアリン酸マグネシウム                ０.５０％
脱イオン水*                                −
*処理中に除去される。
【００５０】
方法：
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を、０.０１０スクリーン（篩）を取り付けた粉砕機に通し、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロースの半量、およびクロスカルメロースナトリウムの１／３量とを高剪断造粒機で混合した。次にＡＰ２３５７３をこの造粒機に加え、５分間混合した。その後、造粒液体（脱イオン水）を５分間かけて加えながら造粒操作を開始させた。ＡＰ２３５７３、ＢＨＴおよび賦形剤を約２分間混合して、湿った塊状物にした。
【００５１】
造粒された混合物を４５〜５５℃の流動床乾燥機で６０〜９０分間乾燥した後、乾燥した粒状材料を、目の大きさが０.０６５インチ（１.６５ｍｍ）の篩を備えた粉砕機に通して、過大サイズの材料を取り除いた。粉砕した造粒材料を次いで、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウムの残り２／３量、および微結晶セルロースの残り半量と乾式混合した。
【００５２】
この造粒された混合物を、６ｍｍの丸い凸状の成形型をセットした打錠機を用いて錠剤に打錠した。打錠機は目標錠剤重量２００.０ｍｇ、硬さ８.５ｋｐ、破砕性１％以下、および崩壊時間１０分未満となるように、必要に応じて調整した。
【００５３】
フィルムコーティング：
フィルムコーティング（被覆）は、下記成分を用いて次に述べる手順に従って調製された。
【００５４】
フィルムコーティング            溶液中％
コポビドン                        ７.００％
脱イオン水*                     ９３.００％
*処理中に除去される。
【００５５】
錠剤をコーティングパンに投入し、脱イオン水中のコポピドン溶液で、２７〜３１℃の製品温度を保持しながら２％の重量増加が達成されるまでコーティングした。その後、パンを冷却し、フィルムコーティングされた錠剤を乾燥させた。フィルム被覆錠剤はそのままパッケージしてもよく、あるいは腸溶性コーティングしてもよい。
【００５６】
腸溶性コーティング：
腸溶性コーティングは下記成分を用いて次に述べる手順に従って調製した。
【００５７】
フィルムコーティング            懸濁液中％
メタクリル酸コポリマー            ９.９４％
シメチコン                        ０.０６％
脱イオン水                        ９０.００％
*処理中に除去される。
【００５８】
腸溶性コーティングのために、錠剤をコーティングパンに投入した。シメチコンを脱イオン水中に激しい混合を用いて分散させ、１０％の最終コーティング液を調製した。次いで、メタクリル酸コポリマーを添加してシメチコン／水混合物に混合した。コーティングパンと錠剤を３０〜３３℃の製品温度に加温した。次いで、上記コーティング液を、１０％の重量増加が達成されるまで錠剤に噴霧した。その後、パンを冷却し、腸溶性コーティングされた錠剤を乾燥させた。
【００５９】
本明細書中で引用した文書はここに参考のために援用される。以上の発明の説明および実施例に述べた方法および材料の微細な変更および改変は当業者には自明であり、本発明の範囲内に包含される。