(57)【要約】【課題】ヨードメトミデートの標識前駆体に対し、非放射性ヨード化合物の混入を防止できる技術を提供する【解決手段】本発明は、１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルから、放射性ヨードヨードメトミデートの標識前駆体を合成する工程を含む、放射性ヨード標識前駆体の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルから、下記一般式（１）で表される放射性ヨード標識前駆体を合成する工程を含む、放射性ヨード標識前駆体の製造方法。
【化１】
2014122177.tif 000010
〔式中Ｒは、アルキル鎖の炭素数が１〜６の整数であり、置換若しくは非置換のトリアルキルスタニル基、又は、置換若しくは非置換のトリフェニルスタニル基である。〕
【請求項２】
前記放射性ヨード標識前駆体を合成する前記工程において、１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルのトリアルキルスタニル化反応を実行することを含む、請求項１に記載の放射性ヨード標識前駆体の製造方法。
【請求項３】
前記放射性ヨード標識前駆体が、下記一般式（２）で表される放射性ヨード化合物を製造するために用いられる、請求項１又は２に記載の放射性ヨード標識前駆体の製造方法。
【化２】
2014122177.tif 000011
〔式中Ｘは、放射性ヨウ素原子である。〕
【請求項４】
前記放射性ヨウ素原子が、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉである、請求項３に記載の放射性ヨード標識前駆体の製造方法。
【請求項５】
前記放射性ヨード標識前駆体が、前記一般式（２）で表されるステロイド１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）阻害剤を製造するために用いられる、請求項３又は４に記載の放射性ヨード標識前駆体の製造方法。
【請求項６】
前記放射性ヨード標識前駆体が、前記一般式（２）で表される放射性ヨード化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬を製造するために用いられる、請求項３乃至５いずれか一項に記載の放射性ヨード標識前駆体の製造方法。
【請求項７】
前記医薬が、シングルフォトン断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）用の画像診断用イメージング剤である、請求項６に記載の放射性ヨード標識前駆体の製造方法。
【請求項８】
前記医薬が、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）用の画像診断用イメージング剤である、請求項６に記載の放射性ヨード標識前駆体の製造方法。
【請求項９】
１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルから、下記一般式（１）で表される放射性ヨード標識前駆体を合成する工程と、
前記放射性ヨード標識前駆体から、下記一般式（２）で表される放射性ヨード化合物を合成する工程と、
を含む、放射性ヨード化合物の製造方法。
【化３】
2014122177.tif 000012
〔式中Ｒは、アルキル鎖の炭素数が１〜６の整数であり、置換若しくは非置換のトリアルキルスタニル基、又は、置換若しくは非置換のトリフェニルスタニル基である。〕
【化４】
2014122177.tif 000013
〔式中Ｘは、放射性ヨウ素原子である。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性ヨード標識前駆体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎の異常により発症する疾病として、原発性アルドステロン症（ＰＡ）が知られている。原発性アルドステロン症は、副腎皮質に生じた腫瘍によりアルドステロンを過剰に産生し、高血圧や低カリウム血症を引き起こす病気である。原発性アルドステロン症の多くは右か左かのどちらか一方に腫瘍ができ、片側の場合は手術が可能である一方、両側に発症した場合は薬物療法による治療が採用される。したがって、原発性アルドステロン症を発症した場合、腫瘍が片側にあるか両側にあるかの局在診断は、治療方針の決定のため必要となる。
【０００３】
この局在診断として、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、アドステロールを用いた副腎シンチグラフィー、副腎静脈サンプリング（ＡＶＳ）が用いられている。
【０００４】
しかし、ＣＴでは、原理的に機能診断ができない。そのため、副腎に病変を認めても、非機能性腺腫とアルドステロン産生腺腫とを鑑別することが不可能である。
【０００５】
また、アドステロールを用いた副腎シンチグラフィーは、デキサメタゾンによる前処理が必要であること、及び、検査期間が長いといった煩雑さがある。これに加え、近年、副腎シンチグラフィーでのアドステロールの集積はアルドステロンの産生能ではなく副腎腺腫の大きさに依存することが明らかとなった。そのため、アドステロールを用いた診断手法は、ＰＡの局在診断としての精度が極めて低いとされている（非特許文献１）。
【０００６】
本出願時には、ＡＶＳは、アルドステロン過剰分泌病変の部位確認のためのゴールドスタンダードとされている（非特許文献２）。しかし、ＡＶＳはカテーテルを副腎静脈に挿入して血液を採取するものであり、入院や麻酔が必要になるなど患者側の負担が大きく、医師側には高度な技術が求められる。
【０００７】
そこで、近年、ＡＶＳに代わる、非侵襲的なアルドステロン産生腺腫の局所診断を目指し、シングルフォトン断層撮影（ＳＰＥＣＴ）やポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による副腎腺腫の画像化の試みがなされている。たとえば、非特許文献３には１２３Ｉ標識ヨードメトミデートにより副腎腺腫を画像化したことが記載されている。また、非特許文献３には、１２３Ｉ標識ヨードメトミデートが、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）に比較して、ステロイド１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）に対する選択性が高いことも報告されている。
【０００８】
放射性ヨードメトミデートの合成法としては、トリメチルスタニル化メトミデートを標識前駆体とし、放射性ヨード化反応を行う方法が知られている（非特許文献４）。また、トリメチルスタニル化メトミデートの合成法としては、非特許文献５にも報告がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎｏｍｕｒａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９９０、Ｖｏｌ．７１、ｐ．８２５〜８３０
【非特許文献２】Ｎｉｓｈｉｋａｗａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１１、Ｖｏｌ．５８、Ｎｏ．９、ｐ．７１１〜７２１
【非特許文献３】Ｓｔｅｆａｎｉｅ  Ｈａｈｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００８、Ｖｏｌ．９３、Ｎｏ．６、ｐ．２３５８〜２３６５
【非特許文献４】Ａ．Ｓｃｈｉｒｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、２００４、９２、Ｖｏｌ．９２、ｐ．２９７−３０３
【非特許文献５】Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ  Ｈａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｖｏｌ．１３６、ｐ．２２９−２３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、非特許文献４、５記載の方法は、非放射性ヨードメトミデートを用いたヨウ素‐スズ交換反応により、標識前駆体のトリメチルスタニル化メトミデートを得ている。そのため、非特許文献４の再結晶による精製、あるいは、非特許文献５のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製のみでは、標識前駆体に、原料である非放射性ヨードメトミデートや、副生成物として生じた非放射性ヨード化合物が混入してしまう。非放射性ヨード化合物が混入した標識前駆体により放射性ヨード化反応を行うと、非放射性ヨードメトミデートが共存する放射性ヨード標識ヨードメトミデートが得られることになる。したがって、非特許文献４、５の方法により得られる放射性ヨードメトミデートによりステロイド１１β−水酸化酵素への集積を評価する場合、定量精度の低下や、投与量の増加等の問題が生じる。
【００１１】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、ヨードメトミデートの標識前駆体に対し、非放射性ヨードメトミデート等の非放射性ヨード化合物の混入を防止できる技術を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルから、下記一般式（１）で表される放射性ヨード標識前駆体を合成する工程を含む、放射性ヨード標識前駆体の製造方法が提供される。
【００１３】
【化１】
2014122177.tif 000002
【００１４】
〔式中Ｒは、アルキル鎖の炭素数が１〜６の整数であり、置換若しくは非置換のトリアルキルスタニル基、又は、置換若しくは非置換のトリフェニルスタニル基である。〕
【００１５】
また、本発明によれば、１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルから、上記一般式（１）で表される放射性ヨード標識前駆体を合成する工程と、
前記放射性ヨード標識前駆体から、下記一般式（２）で表される放射性ヨード化合物を合成する工程と、
を含む、放射性ヨード化合物の製造方法が提供される。
【００１６】
【化２】
2014122177.tif 000003
【００１７】
〔式中Ｘは、放射性ヨウ素原子である。〕
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、臭素‐スズ交換反応によりスタニル化メトミデートを放射性ヨードメトミデートの標識前駆体として合成し、非放射性ヨード化合物を標識前駆体の合成系内に使用しないため、理論上、非放射性ヨード化合物が混入しない、放射性ヨードメトミデートの標識前駆体を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明に係る放射性ヨード標識ヨードエトミデートの標識前駆体、及び、非放射性ヨードエトミデートの製造方法の一例を示す図である。
【図２】放射性ヨード標識ヨードエトミデートの製造方法の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルは、下記式で表される化合物である。
【００２１】
【化３】
2014122177.tif 000004
【００２２】
１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルは、トリフェニルホスフィン、及び、アゾジカルボン酸エステルを用い、１‐（４‐ブロモフェニル）エタノールと４−イミダゾールカルボン酸メチルとを脱水縮合することにより得ることができる。
【００２３】
（Ｓ）−１‐（４‐ブロモフェニル）エタノールを用いることで、（Ｒ）−１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルを得ることができる。また、（Ｒ）−１‐（４‐ブロモフェニル）エタノールを用いることで、（Ｓ）−１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルを得ることができる。
【００２４】
アゾジカルボン酸エステルとしては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）、又は、アゾジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルを用いることができる。
【００２５】
上記１‐（４‐ブロモフェニル）エタノールと４−イミダゾールカルボン酸メチルとの脱水縮合は、溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒を用いることができる。
【００２６】
１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルは、臭素‐スズ交換反応により、上記一般式（１）で表されるスタニル化メトミデートを合成することができる。
【００２７】
臭素‐スズ交換反応は、パラジウム触媒存在下、［Ｓｎ（Ｒ１）３］２で表されるジスズ化合物、又は、（Ｒ２）３ＳｎＨで表される水素化スズ化合物を用いることができる。ここで、Ｒ１及びＲ２は、炭素数が１〜６の整数であり、置換若しくは非置換のアルキル基、又は、フェニル基である。
【００２８】
１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルの臭素‐スズ交換反応は、好ましくは、１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルのアルキルスタニル化反応とすることができる。このアルキルスタニル化反応においては、ジスズ化合物として、Ｒ１が、炭素数が１〜６の整数であり、置換若しくは非置換のアルキル基、好ましくは、炭素数１〜４の整数であり、非置換のアルキル基であるジスズ化合物を用いることができる。また、水素化スズ化合物としては、Ｒ２が、炭素数１〜６の整数であり、置換若しくは非置換のアルキル基、好ましくは、炭素数１〜４の整数であり、非置換のアルキル基である水素化スズ化合物を用いることができる。これにより、上記一般式（１）中Ｒが、アルキル鎖の炭素数が１〜６の整数であり、置換若しくは非置換のトリアルキルスタニル基、好ましくは、アルキル鎖の炭素数が１〜４の整数であり、非置換のトリアルキルスタニル基である、スタニル化メトミデートを合成することができる。
【００２９】
ジスズ化合物としては、例えば、ヘキサメチルジスズ、ヘキサエチルジスズ、ヘキサブチルジスズ、ヘキサフェニルジスズ、ヘキサ（４−クロロフェニル）ジスズ、ヘキサ（４−フルオロフェニル）ジスズ、ヘキサトリルジスズ等を用いることができる。
【００３０】
水素化スズ化合物としては、例えば、水素化トリブチルスズなどの水素化トリアルキルスズ、水素化トリフェニルスズ等を用いることができる。
【００３１】
パラジウム触媒としては、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を用いることができる。
【００３２】
１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルの臭素‐スズ交換反応は、塩基存在下に行うことが好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン等のトリアルキルアミンを用いることができる。
【００３３】
１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルの臭素‐スズ交換反応は、溶媒中で行うことが好ましく、溶媒としては、トルエン等の有機溶媒を用いることができる。
【００３４】
（Ｒ）−１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルを用いて、臭素‐スズ交換反応を行うことで、下記一般式（１１）で表される（Ｒ）体のスタニル化メトミデートを得ることができる。
【００３５】
【化４】
2014122177.tif 000005
【００３６】
一般式（１１）中、Ｒは、アルキル鎖の炭素数が１〜６の整数であり、置換若しくは非置換のトリアルキルスタニル基、又は、置換若しくは非置換のトリフェニルスタニル基である。
【００３７】
また、（Ｓ）−１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチルを用いて、臭素‐スズ交換反応を行うことで、下記一般式（１２）で表される（Ｓ）体のスタニル化メトミデートを得ることができる。
【００３８】
【化５】
2014122177.tif 000006
【００３９】
一般式（１２）中、Ｒは、アルキル鎖の炭素数が１〜６の整数であり、置換若しくは非置換のトリアルキルスタニル基、又は、置換若しくは非置換のトリフェニルスタニル基である。
【００４０】
上記一般式（１）で表される化合物は、放射性ヨード標識ヨードメトミデートの標識前駆体として用いることができる。すなわち、上記一般式（１）で表される化合物を放射性ヨウ素化反応することにより、下記一般式（２）で表される放射性ヨード標識ヨードメトミデートを得ることができる。
【００４１】
【化６】
2014122177.tif 000007
【００４２】
上記一般式（１１）で表される化合物を放射性ヨウ素化反応することにより、下記一般式（２１）で表される、（Ｒ）体の放射性ヨード標識ヨードメトミデートを得ることができる。
【００４３】
【化７】
2014122177.tif 000008
【００４４】
また、上記一般式（１２）で表される化合物を放射性ヨウ素化反応することにより、下記一般式（２２）で表される、（Ｓ）体の放射性ヨード標識ヨードメトミデートを得ることができる。
【００４５】
【化８】
2014122177.tif 000009
【００４６】
一般式（２）、（２１）及び（２２）中Ｘは、放射性ヨウ素原子であり、Ｘとして、好ましくは、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ又は１３１Ｉである。
【００４７】
放射性ヨウ素化反応は、酸性条件下、アルカリ金属放射性ヨウ化物、及び、酸化剤を反応させることにより行うことができる。アルカリ金属放射性ヨウ化物としては、例えば、放射性ヨウ素のナトリウム化合物又は放射性ヨウ素のカリウム化合物を用いることができる。酸化剤としては、例えば、クロラミン‐Ｔ、過酸化水素水、過酢酸、Ｎ‐クロロスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド等を用いることができる。
【００４８】
このようにして合成された放射性ヨード標識ヨードメトミデートは、ステロイド１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）に対する選択性が高いため、ＣＹＰ１１Ｂ１阻害剤として用いることができる。本発明の方法で製造された放射性ヨード標識ヨードメトミデートは、理論上、非放射性ヨードメトミデートが存在しないため、体内検査薬又は体外検査薬として用いた際に、定量精度に優れたＣＹＰ１１Ｂ１阻害剤となり得る。また、非放射性ヨードメトミデートが存在しないことにより、ＣＹＰ１１Ｂ１への結合競争がなくなるため、従来法に比べて少ない投与量で、放射性ヨード標識ヨードメトミデートの集積を評価することができる。
【００４９】
また、このようにして合成された放射性ヨード標識ヨードメトミデートは、薬理学的に許容される塩を形成していてもよい。また、放射性ヨード標識ヨードメトミデート又はその塩を有効成分として含む医薬を調製してもよい。
【００５０】
放射性ヨード標識ヨードメトミデートを、ＣＹＰ１１Ｂ１阻害剤若しくはＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤として調製する場合、あるいは、医薬として調製する場合、放射性ヨード標識ヨードメトミデートの合成後、未反応の放射性ヨウ化物イオン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。
【００５１】
放射性ヨード標識ヨードメトミデート又はその塩を含有する医薬は、生体内への投与に適した形態に製剤化されていればよいが、非経口的に、即ち注射によって投与する形態が好ましく、水溶液であることがより好ましい。かかる組成物は適宜、ｐＨ調整剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。
【００５２】
放射性ヨード標識ヨードメトミデート又はその塩を含有する医薬は、シングルフォトン断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又はポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）を用いた画像診断用イメージング剤として有用である。ＳＰＥＣＴ用の画像診断に用いられる場合、上記一般式（２）中、Ｘが、１２３Ｉであるヨードメトミデートが好ましい。ＰＥＴ用の画像診断に用いられる場合、上記一般式（２）中、Ｘが、１２４Ｉであるヨードメトミデートが好ましい。放射性ヨード標識ヨードメトミデート又はその塩を含有する医薬は、好ましくは、副腎腺腫の画像化剤として用いることができる。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【００５４】
下記実施例中の略語は以下のとおりである。
化合物１：（Ｓ）‐１‐（４‐ブロモフェニル）エタノール
化合物２：（Ｒ）‐（＋）‐１‐［１‐（４‐ブロモフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチル
ＳｎＭＴＯ：（Ｒ）‐（＋）‐１‐［１‐（４‐トリメチルスタニルフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチル
ＩＭＴＯ：（Ｒ）‐（＋）‐１‐［１‐（４‐ヨードフェニル）エチル］‐１Ｈ‐イミダゾール‐５‐カルボン酸メチル
【００５５】
実施例１：ＳｎＭＴＯの合成
図１に示すスキームに従って、ＳｎＭＴＯを合成した。
【００５６】
（１）化合物２の合成
４‐イミダゾールカルボン酸メチル（２．８９ｇ，和光純薬（株）製）及びトリフェニルホスフィン（７．２１ｇ，関東化学（株）製）を、窒素気流下、室温（３２℃）で、脱水テトラヒドロフラン（６５ｍＬ，関東化学（株）製）に溶解した後、化合物１（４．６０ｇ，ＳｙｎＱｕｅｓｔ製及びアルドリッチ製）の脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ，同上製）溶液を５分間かけて摘下した。次いで、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ‐ブチル（６．３３ｇ，アルドリッチ製）の脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ，同上製）溶液を１０分間かけて摘下した。その後、室温下で一昼夜反応させた後、トリフェニルホスフィン（１．３０ｇ，同上製）、及び、アゾジカルボン酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（１．１４ｇ，同上製）の脱水テトラヒドロフラン（７ｍＬ，同上製）溶液をこの順でさらに加え、室温で１時間反応させた。その後、濃縮し、残査にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、析出した粉体をろ過し、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びヘキサン（３０ｍＬ）を加え、析出した粉体をろ過した後、ジエチルエーテル：ヘキサン（３：１）の混液（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（球状中性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で粗精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（球状中性シリカゲル、塩化メチレン）で精製して、化合物２を淡黄色粘性オイル（３．７９ｇ、化合物１からの収率５３．７％）で得た。化合物２の１Ｈ−ＮＭＲが非特許文献５記載の化合物（（Ｒ）‐１２）の１Ｈ−ＮＭＲと同じであることを確認した。
【００５７】
（２）ＳｎＭＴＯの合成
上記得られた化合物２（２．７０ｇ）の脱水トルエン（３０ｍＬ，関東化学（株）製）溶液に、窒素気流下、室温（２５℃）で、ヘキサメチルジスズ（３．４ｍＬ，アルドリッチ製）の脱水トルエン（３０ｍＬ，同上製）溶液を３分間かけて摘下した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０．５０ｇ，アルドリッチ製）及びトリエチルアミン（１３．８ｍＬ，キシダ化学（株）製）をこの順で添加し、一昼夜加熱還流した。その後、セライトろ過し、トルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（球状中性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で粗精製した。得られた油状物質に、ヘキサン（３ｍＬ）を加えてろ過し、ヘキサン（７ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（球状中性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１７：７）で精製して、ＳｎＭＴＯを薄橙色透明粘性オイル（１．４７ｇ、化合物２からの収率４２．８％）で得た。ＳｎＭＴＯの１Ｈ−ＮＭＲが非特許文献４記載の化合物（５）の１Ｈ−ＮＭＲと同じであることを確認した。比旋光度［α］は、＋７３．４５°（ｃ＝２、アセトン）であった。
【００５８】
実施例２：ＩＭＴＯの非標識体合成
実施例１で得られたＳｎＭＴＯ（０．２４ｇ）の塩化メチレン（４．６ｍＬ，関東化学（株）製）溶液に、氷冷下（４℃）で、ヨウ素（２７１ｍｇ，関東化学（株）製）を２０分間かけて分割投入し、４℃で５分間反応させた。その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（５ｍＬ）を加えて有機層分液し、水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（球状中性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝７：５）で精製して、ＩＭＴＯを薄黄色透明粘性オイル（０．１９ｇ、ＳｎＭＴＯからの収率８７．２％）で得た。ＩＭＴＯの１Ｈ−ＮＭＲが非特許文献４記載の化合物（４）の１Ｈ−ＮＭＲと同じであることを確認した。比旋光度［α］は、＋７５．８２°（ｃ＝１、アセトン）であった。
【００５９】
実施例３：［１２３Ｉ］ＩＭＴＯの標識合成
図２に示すスキームに沿って、実施例１で得られたＳｎＭＴＯから［１２３Ｉ］ＩＭＴＯを合成した。すなわち、ＳｎＭＴＯのエタノール溶液（濃度：１ｍｇ／ｍＬ）９０μＬに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１７０μＬ、１２４９ＭＢｑの［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム６０μＬ、３０％（Ｗ／Ｖ）過酸化水素水１０μＬを添加した。当該混合液を室温にて１０分間静置した後、下記の条件のＨＰＬＣに付して、［１２３Ｉ］ＩＭＴＯ分画を分取した。実施例２で得た非標識体のＨＰＬＣ保持時間と一致することで［１２３Ｉ］ＩＭＴＯが得られたことを確認した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８
ＭＧ−II（商品名、資生堂、４．６×１５０ｍｍ）
移動相：メタノール／水／ジエチルアミン＝６０／４０／０．２
流速：１．５ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）及び放射能検出器（ｒａｙｔｅｓｔ社ＳＴＥＦＦＩ型）
保持時間：９．３分
【００６０】
当該画分に水１０ｍＬを添加した液を逆相カラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔｓ  Ｃ１８  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、［１２３Ｉ］ＩＭＴＯを当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水２０ｍＬで洗浄した後、エタノール１ｍＬを通液して［１２３Ｉ］ＩＭＴＯを溶出させた。得られた放射能量は合成直後において、８４１ＭＢｑであり、ＳｎＭＴＯから［１２３Ｉ］ＩＭＴＯの合成に要した時間は５４分であった。また、下記の条件による分析を行ったところ、その放射化学的純度は９７％であった。
＜ＴＬＣ分析条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（Ｖ／Ｖ）
検出器：ＴＬＣスキャナ  Ｇｉｔａ  Ｓｔａｒ（ｒａｙｔｅｓｔ社製）
【００６１】
［評価］
実施例３で得られた［１２３Ｉ］ＩＭＴＯについて、非特許文献４に示す条件に準じて、比放射能を測定する。その結果、非特許文献４に記載された［１２３Ｉ］ＩＭＴＯの比放射能５０ＧＢｑ／μｍｏｌよりも、実施例３で得られた［１２３Ｉ］ＩＭＴＯの比放射能が高いことが確認される。
【図１】
2014122177.tif 000014
【図２】
2014122177.tif 000015