(57)【要約】【課題】  抗精神病薬として有用である、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン（一般名：オランザピン）のII型結晶を高回収率で得る方法を提供する。【解決手段】  オランザピンの粗体を再結晶するに際し、再結晶溶媒として水を含む酢酸エチルを用いて該粗体を溶解し、さらに水の量を溶解したオランザピン１モルに対して１．５〜４．５モルの範囲に調整してから結晶を析出させることによって、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折において、２θが８．９±０．２°、９．４±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１８．６±０．２°、２０．２±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°の位置に特徴的なピークを有する新規なオランザピン水和物結晶を得、該水和物結晶を乾燥することによりオランザピンII型結晶を得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折において、２θが８．９±０．２°、９．４±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１８．６±０．２°、２０．２±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを有する、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン水和物結晶を乾燥することを特徴とする２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピンII型結晶の製造方法。
【請求項２】
前記水和物結晶を得る工程として、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン、水及び酢酸エチルを含んでなる溶液であって、該溶液含まれる水の量が溶解する２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン1モルに対して１．５モル以上４．５モル以下である溶液を調製する工程及び該溶液から、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折において、８．９±０．２°、９．４±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１８．６±０．２°、２０．２±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを有する、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン水和物結晶を析出させる工程を更に含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記乾燥を３０℃以上８０℃の温度にて減圧下で行うことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折において、８．９±０．２°、９．４±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１８．６±０．２°、２０．２±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°の２θ位置に特徴的なピークを有する、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン水和物結晶。
【請求項５】
請求項４に記載の２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン水和物結晶を製造する方法であって、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン、水及び酢酸エチルを含んでなる溶液であって、該溶液含まれる水の量が溶解する２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン１モルに対して１．５モル以上４．５モル以下である溶液を調製する工程及び該溶液から、前記水和物結晶を析出させる工程を含んでなることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原薬として有用なオランザピンII型結晶の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピンは、一般名でオランザピンとよばれる原薬化合物である。該化合物は、抗精神病薬において統合失調症或いは双極性障害の躁状態に対する治療に使用されている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2014122164.tif 000002
【０００４】
このオランザピンは、結晶多形を有することが知られている。ここで、結晶多形を有するとは、同一分子において結晶構造が異なる複数の結晶形が存在することを意味する。結晶多形における各結晶形間では、溶解性、バイオアベイラビリティー、安定性などの医薬品としての品質に関係する特性が異なることが多いため、結晶多形を有する結晶性医薬品原薬においては、医薬品に使用するに望ましい結晶形（結晶形態）が特定されるのが一般的である。オランザピンにおいては、融点や安定性などの物性が好ましく、外観色調も鮮やかな黄色で好印象を与えるという理由から、II型と呼ばれる結晶形が医薬品原薬として使用する上で最も望ましいとされている（特許文献１参照）。
【０００５】
オランザピンII型結晶の製造方法としては、次のような方法が知られている。すなわち、（１）オランザピンを無水酢酸エチルに加熱溶解させた後、冷却し結晶化させる方法（特許文献１参照）及び（２）オランザピンの２水和物結晶を中間体とし、該結晶を５０℃以上で乾燥することによってオランザピンII型結晶を得る方法（特許文献２参照）が知られている。そして、これら方法によれば他の結晶形態を含まない純粋なII型結晶を安定的に製造することができるとされている。
【０００６】
なお、オランザピンの水和物も結晶多形を有し、前記特許文献２に開示されている２水和物結晶Ｂ、ＤおよびＥの他にも、Ｊ１型２水和物と呼ばれる結晶形が存在することが知られている（特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表平１１−５０２５３５号公報
【特許文献２】特表２００１−５００８７７号公報
【特許文献３】特表２００９−５３０２６７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前記特許文献１及び２に記載された方法は、純粋なオランザピンII型結晶を安定的に製造することができるという点では優れた方法である。しかしながら、前記特許文献１に記載された方法では、無水条件下で再結晶を行う必要があり、雰囲気の制御が煩雑であるばかりでなく、再結晶における単離収率は約７０〜７５％程度であり、さほど高くない。
【０００９】
一方、前記特許文献２に記載された方法では、オランザピン２水和物を加熱乾燥するという簡単な操作でII型結晶を得ることができ、２水和物結晶製造の際にも特に雰囲気などに注意する必要はない。しかしながら、該方法では、特に好ましい２水和物Ｂ、Ｄ又はＥを得るためには、オランザピンの粗体を水中で長時間懸濁させるか又はオランザピンの粗体を特定溶媒（酢酸エチル、トルエン及び水からなる混合溶媒）に溶解させてから２水和物結晶を析出させて回収する必要がある。製造に要する時間の観点からすると工業的には後者の方法を採用することが好ましいと思われるが、本明細書において後述する比較例２に示されるように、このときの２水和物結晶の回収率（オランザピン基準）は、約６０％と低いことが判明した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねてきた。その結果、特定の条件下でオランザピンの粗体を再結晶した場合には、高い回収率でオランザピン水和物の結晶を得ることができること、このとき得られた水和物結晶を乾燥することによって高純度のオランザピンII型結晶を得ることができること、及び該水和物結晶はこれまで知られていない新規なものであることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、第一の本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折において、２θが８．９±０．２°、９．４±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１８．６±０．２°、２０．２±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°の位置に特徴的なピークを有する、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン水和物結晶を乾燥することを特徴とする２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピンII型結晶の製造方法である。
【００１２】
また、第二の本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折において、２θが８．９±０．２°、９．４±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１８．６±０．２°、２０．２±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°の位置に特徴的なピークを有する、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン水和物結晶である。
【００１３】
また、第三の本発明は、上記第二の本発明の２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン水和物結晶を製造する方法であって、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン、水及び酢酸エチルを含んでなる溶液であって、該溶液含まれる水の量が、溶解する２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン１モルに対して１．５モル以上４．５モル以下である溶液を調製する工程及び該溶液から前記水和物結晶を析出させる工程を含んでなることを特徴とする方法である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、抗精神病薬として有用なオランザピンII型結晶を、他の結晶形態や水和物などの擬似結晶形態を含まない、純粋な結晶として、効率よく、高回収率で製造することができる。
【００１５】
本発明によりこのような優れた効果が得られる原因は必ずしも明らかではないが、次のように推定している。すなわち、オランザピンの酢酸エチル溶液からオランザピンを結晶化させて析出させる場合、溶液中に水が存在する場合には水和物の結晶が析出することになるが、析出する水和物の結晶形は溶液中の水分量や共存する他の有機溶媒の影響を受けて変わり、析出した水和物結晶の安定性や再結晶溶媒に対する溶解度も水和物結晶の種類に応じて変化するためであると推定している。
【００１６】
例えば、前記特許文献２において２水和物Ｅは、オランザピンII型結晶の粗体（工業級オランザピン）をトルエン及び水を夫々特定量含む酢酸エチルを再結晶溶媒として使用して再結晶を行ったときに得られるものであるが、該２水和物Ｅ結晶は、析出の際に高純度化されて加熱乾燥することにより容易にII型結晶に転化し得るという特長を有する反面、再結晶溶媒に対する溶解度が比較的高いため、回収率が低くなってしまっていると考えられる。また、前記特許文献３に記載にされるＪ１型２水和物結晶は、酢酸エチルと水の混合溶液（水分量：m/c＝３．８％）を再結晶溶媒として用いて再結晶を行なった場合に得られるものであるが、該Ｊ１型２水和物結晶は、再結晶における回収率は高いものの、水和物結晶としての安定性が高く、加熱乾燥してもオランザピンII型結晶へ容易に転化しない（本明細書の比較例３参照）。
【００１７】
これに対し、前記第三の本願発明の方法で得られる新規なオランザピン水和物結晶は、結晶化過程において不純物を内包し難く、更に再結晶溶媒に対する溶解度が低いため、オランザピンの再結晶により高純度且つ高回収率で得られたものと考えられる。また、該水和物結晶は、不安定で結晶水が取れ易いという性質を有していたため、乾燥により簡単にオランザピンII型結晶を得ることができたものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本図は、実施例１で得られた本発明のオランザピン水和物結晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図２】本図は、実施例１で得られたオランザピンII型結晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図３】本図は、比較例１で得られたオランザピンII型結晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図４】本図は、比較例３で得られたＪ１型２水和物結晶の粉末Ｘ線回折チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
第一の本発明は、オランザピンII型結晶の製造方法であって、第二の本発明である新規なオランザピン水和物結晶（以下、「本発明のオランザピン水和物結晶」ともいう。）を乾燥することを特徴としている。そこで、先ず、本発明のオランザピン水和物結晶及びその製造法について説明する。
【００２０】
本発明のオランザピン水和物結晶は、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピンの水和物からなる結晶であり、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折において、２θが８．９±０．２°、９．４±０．２°、１７．１±０．２°、１８．２±０．２°、１８．６±０．２°、２０．２±０．２°、２０．５±０．２°、２０．８±０．２°、２１．７±０．２°および２６．４±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。これらピークの中でも２θが９．４±０．２°におけるピーク強度が最も強く、該ピークのピーク強度を１００％としたときの各ピークの相対強度は、たとえば以下のようになっている。
【００２１】
【表１】
2014122164.tif 000003
【００２２】
オランザピン水和物結晶は、Ｘ線回折測定において上記した特徴的ピーク以外にも強度の低い（相対強度１０％未満）ピークを示すが、前記した特徴的ピークを有することで、これまで知られている水和物結晶とは明確に区別することができる。なお、ピークの相対強度については、測定に使用する装置や作製した試料によって、一般的に±１０％程度の差が生じる可能性があるため、上記の相対強度はあくまで目安となる値である。
【００２３】
また、オランザピン水和物結晶がオランザピンの水和物結晶であることは、結晶に結晶水として含まれる水分量を、熱分析法やカールフィッシャーシャー法により測定することにより容易に確認することができる。これら分析結果によれば結晶に含まれるオランザピンと水（結晶水）のモル比は約１〜１．３程度であった。このことから、恐らく本発明のオランザピン水和物結晶は１水和物であると思われるが、たとえばオランザピン２分子に対して３分子の水が水和した場合のように、本発明のオランザピン水和物結晶におけるオランザピンと水の化学量論組成比が整数とならない可能性もある。したがって、本発明のオランザピン水和物結晶における上記化学量論組成比は、オランザピン：水＝１．０〜１．５の範囲であると考えている。
【００２４】
本発明のオランザピン水和物結晶は、乾燥操作により容易にオランザピンII型結晶に転化するという特長を有する。
【００２５】
本発明のオランザピン水和物結晶は、次のような方法により好適に製造することができる。即ち、２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン、水及び酢酸エチルを含んでなる溶液であって、該溶液含まれる水の量が、溶解する２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン１モルに対して１．５モル以上４．５モル以下である溶液を調製する工程（溶液調製工程）及び該溶液から、前記本発明のオランザピン水和物結晶を析出させる工程（晶析工程）を含んでなる方法により好適に製造することができる。
【００２６】
上記方法で使用する２−メチル-４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピン（オランザピン）は、一旦溶液状態とするため、その結晶形などは特に限定されず、たとえばＩ型、II型、非晶質又はこれらの混合物等が使用できる。また、オランザピンの純度も特に限定されない。原料のオランザピンとして不純物を含むもの（粗体）を使用した場合でも、上記方法における結晶析出工程において精製され、高純度の水和物結晶を得ることができる。すなわち、上記方法は、オランザピンの精製方法としても有用である。上記方法をオランザピンの精製工程として使用する場合には、被精製物であるオランザピンの粗体としては、オランザピンの加水分解物や酸化物などの不純物を０．１〜２．０質量％含むものが好適に使用される。このようなオランザピンの粗体は、例えば、特許文献１に開示されているような方法、具体的には、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩と、Ｎ−メチルピペラジンとを、ジメチルスルホシキドとトルエンの混合溶媒中で窒素雰囲気下、還流温度にて反応させた後に反応混合物を冷却し、５０℃付近で水を加え、さらに５℃付近まで冷却し攪拌することによってオランザピンの結晶を析出させ、析出した結晶を濾別した後にアセトニトリル等で洗浄し、更に乾燥することによって得ることができる。
【００２７】
オランザピンの粗体の他の製造方法としては、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−チエノ〔２、３−ｂ〕〔１、５〕ベンゾジアゼピンを硫酸ジメチルでメチル化する方法などを挙げることができる。
【００２８】
前記本発明のオランザピン水和物結晶の製造方法における溶液調製工程では、オランザピン、水及び酢酸エチルを含んでなる溶液であって、該溶液含まれる水の量が、溶解するオランザピン１モルに対して１．５モル以上４．５モル以下である溶液を調製する。このとき使用する酢酸エチルとしては、試薬或いは工業用として入手可能なものが何ら制限無く使用できる。その使用量は、オランザピンを溶解できる量であれば特に限定されず、通常、オランザピン１ｇに対して５ｍｌ以上の酢酸エチルを使用すれば、オランザピン（粗体）の結晶形や純度等に関わらず加熱することにより容易にオランザピンを溶解させることができる。但し、オランザピンの回収率は、酢酸エチルに含まれる水の量が一定であれば、酢酸エチルの使用量が少ないほど高くなる傾向があるので、回収率を考慮すると酢酸エチルの使用量は少ない方が好ましい。オランザピンの溶解し易さ及び回収効率の高さの観点から、酢酸エチルの使用量は、オランザピン１ｇに対して、６ｍｌ以上２５ｍｌ以下がより好ましく、７ｍｌ以上２０ｍｌ以下が最も好ましい。
【００２９】
本発明のオランザピン水和物結晶の製造方法では、溶液調製工程で調製される溶液に含まれる水の量をオランザピン１．０モルに対して、１．５モル以上４．５モル以下とすることが極めて重要である。水の量が上記基準で１．５モル未満の場合には、上記溶液から結晶化させる際に、本発明のオランザピン水和物結晶が析出せずに無水のオランザピン結晶が析出してしまい、４．５モルを超える場合には、本発明のオランザピン水和物結晶の他にも、Ｊ１型２水和物などの本発明のオランザピン水和物結晶とは異なる結晶形の水和物結晶が析出してしまう。得られる本発明のオランザピン水和物結晶の純度という観点から前記溶液に含まれる水の量は、上記基準で１．７モル以上４．３モル以下、特に２．０モル以上４．２モル以下であることが好ましい。得られる本発明のオランザピン水和物結晶の純度及び回収率の点から、上記基準で２．０モル以上４．２モル以下の水を含む酢酸エチルを、オランザピン１ｇに対して７ｍｌ以上２０ｍｌ以下使用することが最も好ましい。
【００３０】
なお、上記溶液は、オランザピン（粗体）、酢酸エチルおよび水のみからなることが好ましいが、酢酸エチル及び水の合計１００質量部に対して５質量部以下、好ましくは１質量部以下であれば酢酸エチル以外の有機溶媒を含むことができる。このとき含むことができる有機溶媒としては、メタノールやエタノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどの二トリル類、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類、トルエンやキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタやクロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸イソプロピルや酢酸ブチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを挙げることができる。
【００３１】
前記溶液を調製する場合には、オランザピン（粗体）を所定量の酢酸エチル又は酢酸エチルと前記他の有機溶媒の混合溶媒に溶解した後に水の量を調整することが好ましい。オランザピン（粗体）を酢酸エチルに溶解させるには、容器内で両者を混合、撹拌すればよい。このとき使用する容器としては、ガラス製容器、ステンレス製容器、フッ素系樹脂製容器、グラスライニング容器等が特に制限なく使用できる。また、容器には、温度計や温度センサーを装着することが好ましい。撹拌は、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて行なうことができる。また、オランザピンを溶解させる温度は、使用する酢酸エチルの量などにより適宜決定すれば良いが、通常、３０℃以上還流温度以下、好ましくは４０℃以上還流温度以下である。
【００３２】
このようにして調製したオランザピン（粗体）の酢酸エチル溶液に含まれる水の量を調整するためには、まず、自動水分測定装置（カールフィッシャー）などを用いて当該溶液に含まれる水分量の測定を行い、水分量が所定の範囲内であれば、特に調整操作は不要であり、引続き晶析工程を行えばよい。一方、該溶液に含まれる水の量が、上記範囲外であれば、次のような方法により水の量を調整すればよい。すなわち、オランザピン溶液に含まれる水の量がオランザピン１モルに対して１．５モル未満である場合には、所定の水の量となるように、当該溶液に水を添加すればよい。通常使用するオランザピン（粗体）は水分量が０．３質量％程度であり、また、市販されている酢酸エチルの水分量は０．０３質量％程度である。そのため、多くの場合、得られたオランザピン溶液に含まれる水の量は、オランザピン１モルに対して１．５モル未満となる。したがって、このような場合には、水の量が上記基準で１．５モル以上４．５モル以下の範囲内となるように、必要量の水を添加すればよい。このとき添加する水としては、水道水を使用することもできるが、イオン交換水、純水又は超純水を使用することが好ましい。また、水を添加する方法は特に制限されるものではなく、定量ポンプ、滴下ロート等を用いて容器内へ直接添加すればよい。なお、使用するオランザピン（粗体）および酢酸エチルに含まれる水分量が予め分かっている場合には、溶液の水分測定を行う必要は特になく、たとえば溶液となる前、すなわちオランザピン（粗体）が酢酸エチルに懸濁した状態、あるいはオランザピンの粗体と酢酸エチルとを混合する前に必要量の水を添加しておいてもよい。
【００３３】
一方、オランザピン溶液に含まれる水の量がオランザピン１モルに対して４．５モルを超える場合には、所定の水分量となるまで該溶液から水を除去すればよい。上記したように、通常製造されるオランザピン溶液では、それに含まれる水の量は１．５モルよりも少ないが、例えば、晶析工程を行う前に水溶性不純物の除去等を目的として溶液を水洗した場合などは、それに含まれる水の量がオランザピン１モルに対して４．５モルを超えることがある。このような場合には、溶液から水分を除去する処理を行えばよい。水分除去処理方法としては、溶媒留去（濃縮）、又は硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブなどの脱水剤を用いた脱水処理などを挙げることができる。脱水剤による処理を行う場合には、オランザピン溶液から脱水剤を濾過などにより除去する必要があるが、その際、オランザピン溶液から結晶が析出する可能性があるため、溶媒留去（濃縮）により脱水することが好ましい。酢酸エチルは水と共沸するので、溶媒を留去することにより水分を除去することができる。溶媒を留去するためには溶液を常圧下又は減圧下で溶液を加熱すればよい。加熱温度は、通常３０℃〜還流温度の範囲であるが、水の除去効率の観点から、酢酸エチルと水との常圧下における共沸温度である７３℃付近に加熱することが特に好ましい。溶媒留去（濃縮）による脱水は、空気或いは窒素やアルゴンなどの不活性ガスの流通下で行うことが好ましい。なお、溶媒留去（濃縮）により水分量の調整を行う場合には、その過程で結晶化が起ってしまい、晶析工程において析出する水和物結晶中にＪ１型２水和物などの望ましくない水和物が含まれてしまう可能性がある。このため、濃縮操作後に水を実質的に含まない酢酸エチルを投入し、析出した結晶を再溶解させることが好ましい。
【００３４】
晶析工程では、以上のようにして得られた、オランザピン溶液から前記オランザピン水和物結晶を析出させる。結晶を析出させる方法としては、溶液を冷却させる方法を採用することが好ましい。このとき、溶液の冷却速度があまり速いと結晶の純度が低下する傾向があり、あまり遅いと効率的ではないため、１℃／時間以上１００℃／時間以下とすることが好ましく、５℃／時間以上５０℃／時間以下、さらには５℃／時間以上３０℃／時間以下とすることが特に好ましい。また、冷却の際には溶液を撹拌することが好ましい。
【００３５】
冷却の目標温度（冷却時の到達温度）は、通常、−５℃以上５０℃以下であるが、該温度が高いと回収率が低下する傾向にあり、あまり低いと純度が低下する傾向にあるため、０℃以上３０℃以下、特に０℃以上１０℃以下とすることが好ましい。条件によって多少変動するが、通常、目標温度に達してから数分〜５時間程度撹拌を続ければ十分に結晶が析出し、高い回収率でオランザピンを水和物結晶として回収することができる。
【００３６】
以上のようにして析出されたオランザピン水和物結晶は、減圧濾過や加圧濾過、遠心分離などにより固液分離し、水或いは酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて洗浄して母液を十分に取り除くことにより、単離される。
【００３７】
このようにして得られた本発明のオランザピン水和物結晶は、乾燥することにより、オランザピンと溶媒和物を形成している水（結晶水）が容易に除去され、オランザピンへと変換される。オランザピンの水和物を乾燥させる際の温度は、０℃以上１００℃以下、好ましくは２０℃以上９０℃以下、さらに好ましくは３０℃以上８０℃以下である。乾燥は減圧下、或いは常圧下において実施することができ、また、窒素やアルゴンなどの不活性ガスを通気させることにより、より効果的に乾燥することができる。
【００３８】
乾燥に要する時間は、乾燥温度や圧力などにより異なるため、一概に規定することはできないが、通常、２４時間以内に十分乾燥することができる。なお、乾燥に際しては、適宜サンプリングを行って、粉末Ｘ線回折測定などにより、本発明のオランザピン水和物結晶に由来するピークの消失を確認することが好ましい。
【００３９】
このような乾燥操作により、水和物を殆ど含まない高純度のオランザピンII型結晶を得ることが出来る。このとき本発明のオランザピン水和物結晶からオランザピンII型結晶の転化はほぼ定量的に進行するので、効率よく高純度のオランザピンII型結晶を得ることが出来る。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例および比較例における結晶の粉末X線回折測定、水の量の測定及びオランザピン純度の測定は、以下に示す方法で行なった。
【００４１】
（オランザピン及びその水和物の結晶の粉末Ｘ線回折測定）
１．５４１８５８オングストロームの波長を有するＣｕＫα放射線を使用し、以下に示す装置を用い、以下に示す条件で行なった。
装置：Ｒｉｇａｋｕ社製ＲＩＮＴ１２００Ｘ線粉末回折計
電圧：４０ｋＶ
電流：３０ｍＡ
サンプリング幅：０．０５０°
スキャンスピード：２．０°／ｍｉｎ
スキャン範囲：始角は５°、終了角は３５°。
【００４２】
（オランザピン、その水和物及びこれらの溶液の水の量の測定）
カールフィッシャー法により測定した。該測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、結晶に含まれる水の量は、検出された水の質量を結晶の総質量を基準として質量％で表した。因みに、オランザピン１水和物及び２水和物の理論上の水分量は、５．４質量％及び１０．３質量％である。また、溶液における水の量は、検出された水の量をモル換算し、溶解しているオランザピンのモル数で除したモル比として表した。
装置：三菱化学社製自動水分測定装置ＣＡ−１００
方式：カールフィッシャー容量滴定方式
滴定試薬：三菱化学製アクアミクロン滴定剤ＳＳ−Ｚ  ３ｍｇ
溶媒：無水メタノール。
【００４３】
（オランザピンの純度の評価）
オランザピンの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、以下のとおりである。なお、オランザピンの純度とは、得られたクロマトグラムにおけるオランザピンのピーク面積値の、全てのピークの面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における、検出限界は０．００３％であり、オランザピンの保持時間は１３．５分付近である。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２２０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
移動相Ａ：混合液１００容量％として、緩衝液とアセトニトリルを、それぞれ５２容量％、４８容量％で含む混合溶媒。
移動相Ｂ：混合液１００容量％として、緩衝液とアセトニトリルを、それぞれ３０容量％、７０容量％で含む混合溶媒。
緩衝液：ドデシル硫酸ナトリウム１３ｇとリン酸５ｍＬを蒸留水１５００ｍＬに溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ２．５に調整した溶液。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を表２のように変えて濃度勾配制御する。
流量：毎分１．５ｍＬ
カラム温度：３５℃付近の一定温度
【００４４】
【表２】
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【００４５】
実施例１
攪拌翼、温度計を取り付けた２００ｍＬの三つ口フラスコに、４−アミノ−２−メチル−１０Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン塩酸塩２０．０ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルピペラジン６０．３ｇ（６０２．０ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。得られた混合物を少しずつ加温し、窒素雰囲気下、１２０℃で５時間反応させた。反応終了後、７０℃付近まで冷却し、アセトニトリル３０ｍｌを加えた。続いて、内温が７０〜７５℃となるように、水２０ｍｌを加えた後、７０℃付近で１０分間攪拌した。同様の操作にて水２０ｍｌをさらに２回加え、攪拌したところ、黄色結晶が析出した。
【００４６】
続いて、５℃付近まで少しずつ冷却し、５℃付近で２時間攪拌した。減圧濾過により析出した結晶を濾別し、アセトニトリル４０ｍｌにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた黄色結晶を６０℃で１４時間、減圧下乾燥し、黄色結晶としてオランザピンの粗体１７．９ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）を得た。（収率７６．２％、ＨＰＬＣ純度９９．８９％、水分量：０．３質量％）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍｌの三つ口フラスコに、得られたオランザピンの粗体５．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水分量が０．０３質量％の酢酸エチル５０ｍｌを加え攪拌した。得られた混合物を少しずつ加温し、還流温度で１５分間攪拌したところ、オランザピンの粗体が全て溶解した。得られたオランザピン溶液に含まれる水の量を測定したところ、０．０２９ｇ（１．６ｍｍｏｌ）であり、オランザピン１モルに対して、０．１モルであった。そのため、水０．５５ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液に含まれる水の量がオランザピン１モルに対して２モルとなるように調整した。続いて、得られた溶液を毎時約３０℃の速度で、５℃付近まで冷却した。５℃付近で２時間攪拌した後、減圧濾過により析出した黄色結晶を濾別し、酢酸エチル５ｍｌにより、濾別した結晶を１回洗浄した。
【００４７】
自動水分測定装置により測定したところ、この結晶の水分量は５．８質量％であり、オランザピンと水のモル比は１であったため、この結晶はオランザピンの１水和物であると考えられる。また、上記結晶を試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図１に示すＸ線回折チャートが得られた。図１のように、図４に示すＪ１型２水和物とは異なる回折ピークが確認された。
【００４８】
参考として、図１に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を表３にまとめる。
【００４９】
【表３】
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【００５０】
上記オランザピンの水和物を６０℃で５時間、減圧下乾燥し、黄色結晶としてオランザピン４．２ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を得た（収率８３．８％（オランザピン基準）、ＨＰＬＣ純度９９．９５％）。
【００５１】
自動水分測定装置により測定した、オランザピンの水分量は０．３質量％であり、オランザピンと水のモル比は０．０５であったため、オランザピンの水和物ではないことが分かった。また、このオランザピンを試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図２に示すＸ線回折チャートが得られた。図２のように、図３に示す特許文献１に記載された方法で得られたII型結晶と同様の回折ピークが確認された。
【００５２】
参考として、図２に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を表４にまとめる。
【００５３】
【表４】
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【００５４】
実施例２〜７
実施例１において、酢酸エチルの量、オランザピン溶液に加える水の量及び乾燥時間と温度を代えた以外は同様にして行った。その結果を表５に示した。
【００５５】
【表５】
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【００５６】
比較例１（特許文献１を参考）
実施例１において、オランザピンの溶液に水０．５１ｇを加えず、該溶液に含まれる水の量がオランザピン１モルに対して０．１モルとなるように調整したこと以外は同様にして、黄色結晶としてオランザピンのII型結晶３．５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を得た。（収率７０．１％（オランザピン基準）、ＨＰＬＣ純度９９．９５％、水分量：０．３質量％）
このオランザピンを試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図３に示すＸ線回折チャートが得られた。
【００５７】
参考として、図３に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を表６にまとめる。
【００５８】
【表６】
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【００５９】
比較例２（特許文献２を参考）
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１にて得られたオランザピンの粗体５．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、酢酸エチル１００ｍｌ、トルエン５ｍｌ、水１０ｍｌを加え攪拌した。得られた混合物を少しずつ加温し、還流温度で１５分間攪拌したところ、オランザピンの粗体が全て溶解した。得られた溶液に含まれる水の量を測定したところ、１０．５ｇ（５８１．４ｍｍｏｌ）であり、オランザピン１モルに対して、３６．３モルであった。続いて、得られた溶液を毎時約３０℃の速度で、５℃付近まで冷却した。５℃付近で２時間攪拌した後、減圧濾過により析出した黄色結晶を濾別し、酢酸エチル５ｍＬにより、濾別した結晶を１回洗浄した。
【００６０】
この結晶を６０℃で１４時間、減圧下乾燥し、黄色結晶としてオランザピン３．１ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を得た（収率６１．３％（オランザピン基準）、ＨＰＬＣ純度９９．９０％、水分量：０．４質量％）。
【００６１】
比較例３（特許文献３を参考）
比較例１において、水分量が３．８質量％の酢酸エチルを使用し、オランザピンの溶液に含まれる水の量がオランザピン１モルに対して６．０モルとなるように調整したこと以外は同様にして、黄色結晶としてオランザピンのＪ１型２水和物３．５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を得た（収率８４．８％（オランザピン基準）、ＨＰＬＣ純度９９．９１％、水分量：１０．５質量％）。
【００６２】
このオランザピンを試料として、粉末Ｘ線回折測定を行うと、図４に示すＸ線回折チャートが得られた。
【００６３】
参考として、図４に示されるＸ線回折チャートで観測された各ピークの位置（２θ）と相対強度を表７にまとめる。
【００６４】
【表７】
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【００６５】
比較例４
実施例１において、オランザピン溶液に加える水の量を０．２６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）とし、オランザピンの溶液に含まれる水の量がオランザピン１モルに対して１．０モルとなるように調整したこと以外は同様にして、黄色結晶としてオランザピン３．４ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を得た（収率６７．７％（オランザピン基準）、ＨＰＬＣ純度９９．９５％、水分量：０．３質量％）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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