(57)【要約】      （修正有）【課題】低いコストでα−フルオロアクリル酸誘導体を製造する方法の提供。【解決手段】式（２）で表される化合物を、亜硝酸塩の存在下で、フッ素化剤と反応させて、ついでハロゲン化剤と反応させて得られる、式（１）で表される化合物の製造方法。2014214147.tif 000015［式中、Ｒ１はアルキル基等、Ｘ１はハロゲン原子を表す。]2014214147.tif 000016［式中、Ｒ２はアルキル基、フェニル基等、を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2014214147.tif 000011
［式中、Ｒ１は１個以上のフルオロ基で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を表し、Ｘ１はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を表す。］
で表される化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化２】
2014214147.tif 000012
［式中、Ｒ２は１個以上のフルオロ基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又は水素原子を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物を、亜硝酸塩の存在下で、求核的フッ素化剤と反応させて、式（３）：
【化３】
2014214147.tif 000013
［式中の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物を得る工程Ａ及び
前記式（３）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液をアルコール又は水或いはそれらの混合物と混合して、前記式（１）で表される化合物を得る工程Ｂ
を含む製造方法。
【請求項２】
Ｒ２が水素原子である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基、エチル基、テトラフルオロプロピル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、オクタフルオロペンチル基、トリデカフルオロヘキシル基又は水素原子である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｘ１がクロロ基又はブロモ基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｘ１がクロロ基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記求核的フッ素化剤が、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記工程Ａが、前記式（２）で表される化合物及び前記求核的フッ素化剤を含有する反応系に亜硝酸塩を添加することによって実施される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記亜硝酸塩が、前記反応系の内部温度を−５０℃〜３０℃の範囲内に保ちながら添加される、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムである請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記工程Ｂで用いられる前記式（１）で表される化合物が、前記工程Ａの後に酢酸エステルによって抽出及び濃縮して得られたものである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記工程Ａが有機溶媒を用いないで実施される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
式（４）：
【化４】
2014214147.tif 000014
［式中、Ｒ１は前記と同意義を表す。］
で表される化合物の製造方法であって、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法により得られた前記式（１）で表される化合物を塩基と反応させて、前記式（４）で表される化合物を得る工程Ｃを含む、製造方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の製造方法によって製造された前記式（４）で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−フルオロアクリル酸エステルは、医薬（例えば、抗生物質）の合成中間体、光学繊維のさや材料用の合成中間体、塗料用材料の合成中間体、半導体レジスト材料の合成中間体、及び機能性高分子の単量体等として有用である。
従来、α−フルオロアクリル酸エステルの製法としては、例えば、強塩基の存在下で、フルオロ酢酸エステルとパラホルムアルデヒドとを反応させてα−フルオロアクリル酸エステルを得る方法であって、シュウ酸ジメチルをフルオロ酢酸エステルと混合し、当該混合物をパラホルムアルデヒドと反応させる方法が知られている（特許文献１）。
しかし、特許文献１に記載の方法には、原料化合物の毒性が高い等の問題があった。
一方、毒性が高い原料化合物を使用しないα−フルオロアクリル酸エステルの製法としては、例えば、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸と塩化チオニルを反応させ、当該混合物をアルコールで処理して、２−フルオロ−３−クロロプロパン酸エステルを合成し、これを塩基と反応させる方法が知られている（特許文献２）。
従って、２−フルオロ−３−クロロプロパン酸エステルのような２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体は、α−フルオロアクリル酸エステルの前駆体として有用であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】中国特許第１０２２１１９９８号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１０／１４９６８３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献２に記載の製法においては、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸を原料化合物として用いて、α−フルオロアクリル酸エステルを製造することが可能であるが、α−フルオロアクリル酸エステルは、一般に、安価で調達することが困難な化合物である。このことに起因して、特許文献２に記載の製法はコストが高いという不利点があった。
従って、本発明は、毒性が高い原料化合物を使用することなく、かつ低い製造コストで、２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体を製造できる製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、毒性が高い原料化合物を使用することなく、かつ低い製造コストでα−フルオロアクリル酸エステルを製造できる製造方法を提供することを別の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、次の態様を含む。
【０００６】
項１．
式（１）：
【化１】
2014214147.tif 000002
［式中、Ｒ１は１個以上のフルオロ基で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を表し、Ｘ１はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を表す。］
で表される化合物の製造方法であって、
式（２）：
【化２】
2014214147.tif 000003
［式中、Ｒ２は１個以上のフルオロ基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又は水素原子を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物を、亜硝酸塩の存在下で、求核的フッ素化剤と反応させて、式（３）：
【化３】
2014214147.tif 000004
［式中の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物を得る工程Ａ及び
前記式（３）で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液をアルコール又は水或いはそれらの混合物と混合して、前記式（１）で表される化合物を得る工程Ｂ
を含む製造方法。
項２．
Ｒ２が水素原子である、項１に記載の製造方法。
項３．
Ｒ１がメチル基、エチル基、テトラフルオロプロピル基、ヘキサフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、オクタフルオロペンチル基、トリデカフルオロヘキシル基又は水素原子である、項１又は２に記載の製造方法。
項４．
Ｘ１がクロロ基又はブロモ基である、項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
項５．
Ｘ１がクロロ基である、項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
項６．
前記求核的フッ素化剤が、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）である項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
項７．
前記工程Ａが、前記式（２）で表される化合物及び前記求核的フッ素化剤を含有する反応系に亜硝酸塩を添加することによって実施される、項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
項８．
前記亜硝酸塩が、前記反応系の内部温度を−５０℃〜３０℃の範囲内に保ちながら添加される、項７に記載の製造方法。
項９．
前記亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムである請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
項１０．
前記工程Ｂで用いられる前記式（１）で表される化合物が、前記工程Ａの後に酢酸エステルによって抽出及び濃縮して得られたものである、項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
項１１．
前記工程Ａが有機溶媒を用いないで実施される、項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
項１２．
式（４）：
【化４】
2014214147.tif 000005
［式中、Ｒ１は前記と同意義を表す。］
で表される化合物の製造方法であって、
項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法により得られた前記式（１）で表される化合物を塩基と反応させて、前記式（４）で表される化合物を得る工程Ｃを含む、製造方法。
項１３．
項１２に記載の製造方法によって製造された前記式（４）で表される化合物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、毒性の高い原料化合物を使用することなく、低い製造コストで２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体を製造できる。
また、本発明によれば、毒性の高い原料化合物を使用することなく、低い製造コストでα−フルオロアクリル酸エステルを製造できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書中、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。
本明細書中、「１個以上のフルオロ基で置換されたアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、テトラフルオロプロピル基（例、ＨＣＦ２ＣＦ２ＣＨ２−）、ヘキサフルオロプロピル基（例、（ＣＦ３）２ＣＨ−）、ノナフルオロブチル基、オクタフルオロペンチル基（例、ＨＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＨ２−）、トリデカフルオロヘキシル基等の１〜５個のフルオロ基で置換されたアルキル基が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール基」としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基等の５又は６員芳香族複素環基が挙げられる。
【０００９】
化合物（１）の製造方法
本発明の、式（１）：
【化５】
2014214147.tif 000006
［式中、Ｒ１は１個以上のフルオロ基で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を表し、Ｘ１はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を表す。］
で表される化合物（本明細書中、化合物（１）と称する場合がある。）の製造方法は、
式（２）：
【化６】
2014214147.tif 000007
［式中、Ｒ２は１個以上のフルオロ基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又は水素原子を表し、その他の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物（本明細書中、化合物（２）と称する場合がある。）を、亜硝酸ナトリウムの存在下で、求核的フッ素化剤と反応させて、式（３）：
【化７】
2014214147.tif 000008
［式中の記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物を得る工程Ａ及び
前記式（３）で表される化合物（本明細書中、化合物（３）と称する場合がある。）をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液をアルコール又は水或いはそれらの混合物と混合して、前記化合物（１）を得る工程Ｂを含む。
【００１０】
化合物（４）の製造方法
本発明の式（４）：
【化８】
2014214147.tif 000009
［式中、Ｒ１は前記と同意義を表す。］
で表される化合物（本明細書中、化合物（４）と称する場合がある。）の製造方法は、
前記本発明の化合物（１）の製造方法により得られた化合物（１）を塩基と反応させて、前記化合物（４）を得る工程Ｃを含む。
【００１１】
Ｒ１は、好ましくは、メチル基、エチル基、ノナフルオロブチル基、トリデカフルオロヘキシル基又は水素原子であり、より好ましくは、メチル基である。
【００１２】
前記化合物（４）は、好ましくは、メチル−２−フルオロアクリレート、エチル−２−フルオロアクリレート又は２−フルオロアクリル酸であり、特に好ましくは、メチル−２−フルオロアクリレートである。
【００１３】
前記化合物（１）は、好ましくは、２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸メチル又は２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸エチルであり、特に好ましくは、２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸メチルである。
【００１４】
Ｘ１は、好ましくは、クロロ基又はブロモ基であり、より好ましくはクロロ基である。
【００１５】
Ｒ２は、好ましくは、メチル基、エチル基又は水素原子であり、より好ましくは水素原子である。
【００１６】
工程Ａ
工程Ａで使用される求核的フッ素化剤としては、例えば、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）（すなわち、polyhydrogen fluoride / pyridine）、ポリフッ化水素トリエチルアミン、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化銀等が挙げられる。なかでも、好ましくは、例えば、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）、ポリフッ化水素トリエチルアミンであり、より好ましくは、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）である。
求核的フッ素化剤の量は、好ましくは、化合物（２）及び亜硝酸ナトリウムが充分に溶解できる量である。本明細書中、溶質が充分に溶解できる量とは、具体的には、例えば、化合物（２）１重量部に対して３重量部以上の量である。
当該量は、求核的フッ素化剤と共に溶媒を使用する場合、減らすことができる。
当該量は、溶媒を使用しない場合、化合物（２）１重量部に対して、好ましくは、４〜５０重量部の範囲内、より好ましくは、５〜１５重量部の範囲内である。
当該量は、溶媒を使用する場合でも、化合物（２）１重量部に対して、好ましくは、０．５重量部以上、より好ましくは、１重量部以上である。
【００１７】
工程Ａにおいて用いられる亜硝酸塩の形態は特に限定されず、乾燥等の前処理を施された固体であってもよく、又はこのような前処理を施されていない固体であってもよく、或いは水溶液の形態であってもよい。
当該亜硝酸塩の量は、化合物（２）１モルに対して、通常１．０〜５．０モルの範囲内であり、好ましくは１．２〜２．５モルの範囲内である。
【００１８】
前記工程Ａは、好ましくは、前記化合物（２）及び前記求核的フッ素化剤を含有する反応系に亜硝酸塩を添加することによって実施される。
工程Ａにおいて、亜硝酸塩は、当該反応系の内部温度を一定の範囲内に保ちながら添加される。当該内部温度は、−５０℃〜３０℃の範囲内であり、好ましくは、−３０℃〜２０℃の範囲内であり、より好ましくは、−１５℃〜１５℃の範囲内である。このように低い内部温度を保つことにより、高い収率で化合物（３）を得ることができる。
工程Ａにおいて用いられる亜硝酸塩は、好ましくは、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムである。
【００１９】
工程Ａにおいて溶媒を用いる場合、当該溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール誘導体(例：エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル)、キノリン、テトラヒドロキノリン、メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、キシレン、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、プロパノール、水などの溶媒が挙げられる。
なかでも好ましくは、スルホラン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、水であり、特に好ましくは水である。
当該溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
当該溶媒の量は、例えば、前記求核的フッ素化剤だけでは充分に溶解できない化合物（２）及び亜硝酸ナトリウムが充分に溶解できるようになる量であることが好ましい。
【００２０】
工程Ａの反応の反応時間は、例えば、収率が最大になる時間に設定すればよく、具体的には通常１５分〜１０時間であり、好ましくは３０分〜４時間の範囲内である。なお、上記反応時間とは、亜硝酸ナトリウムの添加が完全に終了した時刻から開始される時間を指す。
【００２１】
工程Ａは、好ましくは、前記反応系である混合液の攪拌を行いながら実施される。
【００２２】
工程Ａにおいて生成した化合物（３）は、所望により、溶媒抽出、乾燥、濾過、蒸留、濃縮、及びこれらの組み合わせ等の公知の精製方法によって精製することができる。
【００２３】
工程Ｂ
化合物（３）として、工程Ａで得られる、化合物（３）を含有する混合物をそのまま用いてよく、或いは前述の方法で精製された化合物（３）を用いてもよい。
工程Ｂに用いられる化合物（３）は、好ましくは、前記工程Ａの後に酢酸エステルによって抽出及び濃縮して得られたものである。当該化合物（３）の損失の抑制、又は精製の簡便さの観点から、化合物（３）は、より好ましくは、水への展開、溶媒抽出、及び乾燥のみからなる精製工程を経て得られたものである。
【００２４】
水への展開における水の量は、通常、工程Ａで用いた化合物（２）１重量部に対して、３〜６０重量部の範囲内、好ましくは１０〜３０重量部の範囲内である。
溶媒抽出に用いられる溶媒としては、高い回収率が得られる点で、好ましくは、例えば、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル）、芳香族炭化水素系溶媒（例、トルエン）、及び含塩素溶媒（例：ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロメタン）などの有機溶媒が挙げられる。なかでも、好ましくは、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルである。これらの溶媒は、低毒性、及び低引火性の点でも好ましい。
当該溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
当該溶媒の量は、通常、工程Ａで用いた化合物（２）１重量部に対して、３〜６０重量部の範囲内、好ましくは１０〜３０重量部の範囲内である。
【００２５】
工程Ｂにおいて用いられるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、塩化スルフリル、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられる。なかでも好ましくは、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、塩化スルフリルであり、より好ましくは、塩化チオニルである。
【００２６】
工程Ｂは、好ましくは、前記化合物（３）又はこれを含有する混合液中にハロゲン化剤をゆっくりと加えることにより、実施される。
【００２７】
工程Ｂの反応の反応温度は、通常、０℃〜１２０℃の範囲内であり、より好ましくは、５０℃〜１００℃の範囲内である。
【００２８】
工程Ｂの反応の反応時間は、例えば、収率が最大になる時間に設定すればよく、具体的には通常、１〜１２時間であり、好ましくは、２〜６時間である。
【００２９】
前記化合物（３）をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液と混合される「アルコール又は水或いはそれらの混合物」は、好ましくは、例えば、メタノールである。
当該「アルコール又は水或いはそれらの混合物」の量は、前記化合物（３）をハロゲン化剤と反応させて得られる溶液１ｇに対して、好ましくは１〜１０ｍＬの範囲内である。
当該「アルコール又は水或いはそれらの混合物」の添加によって得られる混合物は、好ましくは、−２０℃〜５０℃の範囲内温度の環境下で、５分〜２時間の範囲内の時間、攪拌される。
【００３０】
工程Ｂにおいて生成した前記化合物（１）は、所望により、溶媒抽出、乾燥、濾過、蒸留、濃縮、及びこれらの組み合わせ等の公知の精製方法によって精製することができる。
【００３１】
工程Ｃ
工程Ｂにおいて用いられる塩基としては、例えば、アルカリ土類若しくはアルカリ金属のアルコキシド、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩若しくはリン酸水素塩（例、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム）、又は環状３級アミン、非環状３級アミン若しくは複素環式芳香族アミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン（ＭＴＢＤ）及び２，８，９−トリイソプロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（ＴＴＰＵ）が挙げられる。
当該塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
当該塩基の量は、前記化合物（３）１ｍｏｌに対して、通常１．０〜１０．０ｍｏｌの範囲内、好ましくは１．０５〜３ｍｏｌの範囲内、より好ましくは１．１〜１．５ｍｏｌの範囲内である。
工程Ｃの反応では、所望により、重合禁止剤を用いてもよい。重合禁止剤の例として、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、４−メトキシフェノール、ハイドロキノン、フェノチアジン、ベンゾキノン、フェノチアジン等が挙げられる。
当該重合禁止剤の量は、前記化合物（３）１００重量部に対して、通常０．０００３〜０．２５重量部の範囲内、好ましくは０．０００５〜０．０５重量部の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．０１重量部の範囲内である。
工程Ｃの反応の反応温度は、通常、０℃〜１５０℃の範囲内であり、より好ましくは、３０℃〜１３０℃の範囲内、更に好ましくは５０℃〜１００℃の範囲内である。
工程Ｂの反応の反応時間は、例えば、収率が最大になる時間に設定すればよい。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
当該実施例において、化合物の確認及び定量は、フッ素ＮＭＲ測定によって行った。定量における内部標準物質としては、α，α，α−トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオライド）を用いた。
【００３４】
実施例１
【化９】
2014214147.tif 000010
（１）＜２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物２）の合成＞
ＰＦＡ反応器に２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物１；５ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）を入れ、内部温度を５〜８℃に保ちながら、ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）（ＨＦ濃度６５％、３３ｍＬ）を加えた。
得られた混合溶液を撹拌しながら、内部温度を５〜８℃に保ちながら、２時間かけて亜硝酸ナトリウム（４．９３ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。
更に２時間撹拌後、化合物ｂが７６％の転化収率で生成したことを確認した。
目的化合物ｂを含有する混合物を水（１００ｍＬ）に展開後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回抽出し、抽出液を濃縮して、淡い黄色〜淡い青色の透明な液体として、化合物２を得た（回収率７７％）。
（２）＜２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸メチル（化合物３）の合成＞
ガラス製三口フラスコに２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物２）（１．５２ｇ，１４ｍｍｏｌ）を入れ、これに塩化チオニル（３２．８ｇ，２７５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後８０℃で４時間撹拌して、溶液を得た。
当該溶液とメタノール（１００ｍＬ）を混合し、その後室温で１５分間撹拌して、固体沈殿を含んだ黄橙色の液体として、目的化合物３を得た（転化収率９７％）。
（３）  ＜α−フルオロアクリル酸メチル（化合物４）の合成＞
ガラス製三口フラスコに２−フルオロ−３−クロロプロピオン酸メチル（化合物３）（１．５５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を入れ、これに水酸化カリウムを１０重量％含有するメタノール溶液７．４１ｇを攪拌しながら滴下した。反応温度７０℃で５時間反応させた後に得られた反応混合物を精留し、α−フルオロアクリル酸メチルを得た（単離収率５１％）。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明によれば、毒性の高い原料化合物を使用することなく、低い製造コストで２−フルオロ−３−ハロプロパン酸誘導体を製造できる。
また、本発明によれば、毒性の高い原料化合物を使用することなく、低い製造コストでα−フルオロアクリル酸エステルを製造できる。