(57)【要約】      （修正有）【課題】抗インターフェロンα抗体を含む、全身性エリテマトーデス(SLE)を治療するための治療用組成物の提供。【解決手段】少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α8、α10及びα21に選択的に結合する、抗インターフェロンα抗体、あるいは該抗インターフェロンα抗体およびプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等のコルチコステロイドを含む、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者における中程度の、重篤な、または非常に重篤な全身性エリテマトーデス(SLE)を治療する方法であって、抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含む前記方法。
【請求項２】
中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEと診断されたヒト被験者を治療する方法であって、抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含む前記方法。
【請求項３】
ヒト被験者への抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含むヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者が、主に中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有するヒト被験者から構成される示された集団のメンバーである、前記方法。
【請求項４】
主に中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有するヒト被験者から構成されるヒト集団におけるSLEを治療する方法であって、抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含む前記方法。
【請求項５】
ヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者がX(ここで、Xは6〜105である)の治療前SLEDAIスコアを有し、該方法が該被験者への抗インターフェロンαモノクローナル抗体の投与を含み、該投与がX−1〜105の治療後SLEDAIスコアをもたらし、X−1〜105がもたらし得る最も低いSLEDAI値が0である、前記方法。
【請求項６】
ヒト被験者への抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含む該ヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者が、主に中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを示す第1の治療前SLEDAIスコアを有するヒト被験者から構成される集団のメンバーであり、該SLEDAIスコアが治療後に改善する、前記方法。
【請求項７】
中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有するヒト被験者におけるSLEDAIフレアを減少させる方法であって、該被験者に抗IFNαモノクローナル抗体を投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
前記治療前SLEDAIスコアが少なくとも5である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも1と等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
SLEDAIスコアにおける前記減少が、抗体投与の少なくとも14日後、少なくとも28日後、または少なくとも56日後に明らかである、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体を、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、6.0 mg/kg、7.0 mg/kg、8.0 mg/kg、9.0 mg/kg、10.0 mg/kg、11.0 mg/kg、12.0 mg/kg、13.0 mg/kg、14.0 mg/kg、15.0 mg/kg、16.0 mg/kg、17.0 mg/kg、18.0 mg/kg、19.0 mg/kg、20.0 mg/kg、25 mg/kg、および30 mg/kgからなる群より選択される用量で投与する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプα2aおよび／またはα2bに選択的に結合する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α8、α10、およびα21に選択的に結合する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体がMEDI-545ではない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
治療計画の一部として少なくとも1種のさらなる治療剤の投与をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記さらなる治療剤が、コルチコステロイド、NSAIDS、抗マラリア剤、免疫調節剤、および抗凝血剤からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンおよびヒドロコルチゾンからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体を非経口投与する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体を静脈内投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体を皮下投与する、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2006年12月6日に出願された米国特許仮出願第60/873,008号、2007年4月16日に出願された米国特許仮出願第60/907,762号、2007年5月3日に出願された米国特許仮出願第60/924,219号、2007年5月21日に出願された米国特許仮出願第60/924,584号、2007年9月19日に出願された米国特許仮出願第60/960,187号、2007年11月5日に出願された米国特許仮出願第60/996,176号、2007年12月6日に出願された「インターフェロンα誘導性薬力学的マーカー」の表題の国際特許出願(代理人整理番号IA200PCT)、2007年5月3日に出願された米国特許仮出願第60/924,220号、2007年11月6日に出願された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA201P2)、2007年12月6日に出願された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA201P3)、2007年4月16日に出願された米国特許仮出願第60/907,767号、および2007年11月5日に出願された米国特許仮出願第60/996,174号(それぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、抗インターフェロンα抗体の投与を含む、ヒト患者における全身性エリテマトーデス(SLE)を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
全身性エリテマトーデス
狼瘡とも呼ばれることが多い全身性エリテマトーデス(SLE)は、原型全身性自己免疫疾患である(American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Guidelines.「成人における全身性エリテマトーデスの照会および管理のための指針(Guidelines for Referral and Management of systemic lupus erythematosus in adults.)」、Arthritis Rheum 1999; 42: 1785-1796)。この疾患は、全身症状および兆候、骨格筋、皮膚、腎臓、胃腸、肺、心臓、網内系、血液ならびに神経精神徴候を含む。皮膚徴候は、SLEにおいては最も一般的である。さらに、血清学的異常は、抗核抗体、二本鎖(ds)DNA、Sm、RNP、Ro/SSAおよびLa/SSBに対する抗体、ならびに低い補体レベルを含む。
【０００４】
SLEの疫学
米国におけるSLEの有病率は、人口100,000人あたり40〜50件の事例の規模である。14 報告された発生率は、1年に人口100,000人あたり2〜8件の新規事例である(Uramoto KM; Michef CJ Jr; Thumboo J; Stenku J; O’Fallon WM; Garbiel SE.「全身性エリテマトーデスの発生率および死亡率における傾向(Trends in the incidence and mortality of systemic lupus erythematosus)」、1950-1992. Arthritis Rheum. 1999 Jan; 42(1):46-50)。
【０００５】
狼瘡の頻度は民族性により影響される。米国においては、SLEはアジア人、黒人、ならびにハワイのカリブ人およびポリネシア人に由来する人の間でより一般的である。英国においては、インド系アジア人は、SLEのより高い頻度を有する(Cooper GS; Dooley MA; Treadwell EL; St Clair EW; Parks CG; Gilkeson GS.「全身性エリテマトーデスの発症に関するホルモン性、環境性、および感染性危険因子(Hormonal, environmental, and infectious risk factors for developing systemic lupus erythematosus.)」、Arthritis Rheum 1998 Oct;41(10):1714-24)。
【０００６】
SLEには主に出産年齢の女性が罹患し、部分的には、ホルモンに関連すると考えられている(Cooper GS; Dooley MA; Treadwell EL; St Clair EW; Parks CG; Gilkeson GS.「全身性エリテマトーデスの発症に関するホルモン性、環境性、および感染性危険因子(Hormonal, environmental, and infectious risk factors for developing systemic lupus erythematosus.)」、Arthritis Rheum 1998 Oct;41(10):1714-24)。この疾患は全ての年齢で起こり得る。子供においては、女性対男性比は約3:1であり、これは思春期で上昇する。出産年齢期の間に、女性対男性比は10〜15:1に上昇し、より年齢の高い個人においては8:1に下降する。全年齢の狼瘡患者については、全体の女性対男性比は9または10:1として与えられる。約20％の患者が16歳以前に狼瘡を発症し、65％が16〜65歳で発症し、および15％が55歳以降に発症する。
【０００７】
SLEに関する遺伝的危険因子の役割を支持する証拠が存在する(Mills JA.「全身性エリテマトーデス(Systemic lupus erythematosus.)」、N Engl J Med 1994;330(26):1871-9)。家族集積性のSLEが生じる。さらに、一般的集団におけるよりもSLEを有する患者において、HLA-A1、-B8、-DR3、およびCDヌルなどの様々な遺伝子マーカーがより頻繁であるようである。さらに、SLEのいくつかのマウスモデルが、この疾患に関連する遺伝子の存在を支持している。環境因子は、狼瘡を有する患者の犬が、一般的集団の人に属する犬よりも抗DNA抗体を有する可能性が高い点で重要であり得る。エプスタイン-バーウイルス(EBV)、サイトメガロウイルス(CMV)、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)などのウイルスは、SLEの促進または悪化に関与していた。アルファルファもやしに含まれるL-カナバリンなどの化合物は、SLE様の病気を誘導し得る。プロカインアミド、イソニアジド、およびヒドララジンなどのいくつかの薬剤は、SLE様の病気を誘導し得る。皮膚病変は紫外線への曝露により誘発され得る。
【０００８】
SLEの重篤度は、年齢、性別、民族性、および他の因子により変化する。子供は成人よりも重篤な徴候を有する(Mills JA.「全身性エリテマトーデス(Systemic lupus erythematosus.)」、N Engl J Med 1994;330(26):1871-9)。SLEを有する男性はより高い死亡率を有し、漿膜炎を有する可能性がより高く、光過敏症を有する可能性がより低い。民族性は有病率に影響するだけでなく、疾患の重篤度にも影響する(Alarcon GS, McGwin G Jr, Bastian HM, Roseman J, Lisse J, Fessler BJ, Friedman AW, Reveille JD.「3つの民族群における全身性エリテマトーデス。VII[VIIIの補正]。LUMINAコホートにおける早期死亡率の予測因子(Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. VII [correction of VIII]. Predictors of early mortality in the LUMINA cohort.)」、LUMINA Study Group. Arthritis Rheum (Arthritis Care and Research). 2001 Apr;45(2):191-202、Erratum in: Arthritis Rheum 2001 Jun;45(3):306ならびにReveille JD; Bartolucci A; Alarcon GS.「全身性エリテマトーデスの予後。開始時の年齢の増加、黒人種族、および血小板減少症、ならびに死因の負の影響(Prognosis in systemic lupus erythematosus. Negative impact of increasing age at onset, black race, and thrombocytopenia, as well as causes of death.)」、Arthritis Rheum 1990 Jan;33(1):37-48)。アメリカ系黒人は、白色人種よりも重篤な疾患を有し、抗Smおよび抗RNP抗体、タンパク尿、漿膜炎ならびに精神病を有する可能性が高い。SLEの予後に対して負の影響を有する他の因子としては、より低レベルの教育およびより低い社会経済状態が挙げられ、これらは医療に対するアクセスにも影響し得る(Callahan LF; Pincus T.「全身性エリテマトーデスを有する人における臨床状態質問表スコアと正式な教育レベルとの関係(Associations between clinical status questionnaire scores and formal education level in persons with systemic lupus erythematosus.)」、Arthritis Rheum 1990 Mar;33(3):407-11)。
【０００９】
SLEの徴候
疾患の過程の間のいくつかの時点でのSLEの最も一般的な徴候は、疲労(74％〜100％)、関節炎もしくは関節痛(83％〜95％)、皮膚病変(80％〜91％)、発熱(40％〜80％)、体重減少(44％〜60％)、腎臓(34％〜73％)、胃腸(38％〜44％)、肺(24％〜98％)、心臓(20％〜46％)、リンパ節症(21％〜50％)、脾腫(9％〜20％)、肝腫脹(7％〜25％)、および中枢神経系病変(25％〜75％)である(Buyon JP.「全身性エリテマトーデス：臨床および実験室における特徴(Systemic Lupus Erythematosus: Clinical and Laboratory Features.)」、Klippel JH, Crofford LJ, Stone JH, Weyand CM(編)、Primer on the Rheumatic Diseases、第12版、Atlanta: Arthritis Foundation, 2001. p. 335-346およびVon Feldt JM. 「全身性エリテマトーデス：その様々な提示の認識(Systemic lupus erythematosus: recognizing its various presentations.)」、Postgrad Med 1995;97(4):79-94)。注目すべきは、29％の患者においては肺炎が起こり、8％〜48％の患者においては心膜炎が起こり、23％においては心雑音が起こり、および34％〜70％においては心電図(ECG)の変化が起こる。機能障害により反映されるような認知的困難などの中枢神経系病変はほとんどの患者に影響する。1982年のACR SLE分類基準に含まれる精神病および痙攣が、疾患の過程に渡って、それぞれ5％〜52％および2％〜20％の患者において起こる。
【００１０】
皮膚SLE
様々な皮膚徴候がSLEにおいて起こる。SLEにおける皮膚病変を、(1)急性皮膚エリテマトーデス(ACLE)、(2)亜急性皮膚エリテマトーデス(SCLE)、(3)慢性皮膚エリテマトーデス(CCLE)、(4)皮膚血管疾患、(5)非瘢痕性脱毛症、(6)他の皮膚徴候として分類することができる(23 Werth, VP.「皮膚エリテマトーデスの臨床徴候(Clinical manifestations of cutaneous lupus erythematosus.)」、Autoimmunity Reviews 2005: 4:296-302)。
【００１１】
ACLEは全身性疾患と最も強く関連し、CCLEはそれとほとんど関連しない。ACLEは、頬および鼻梁での蝶パターンの典型的な赤い斑点、頬骨の発疹および光過敏性皮膚炎を示すより多くの全身性斑丘疹性発疹を含む。頬部発疹は20％〜60％の患者において起こり、蝶パターンに加えて、前頭部、眼窩周囲領域および頸部を含んでもよい。斑丘疹性発疹はSLEを有する約35％の患者において起こる。いくらかの患者においては、全身性光過敏性発疹が起こり得る。稀であるが、広範囲の発疹は、毒性表皮壊死に似た水疱形成病変を含む場合がある。ACLE病変は一過性であり、数日から数週間継続するか、または長期間であり得る。ACLEは、硬口蓋の後面に最も頻繁に作用する口腔内潰瘍の存在と関連する傾向がある。ループス帯試験を皮膚生検に対して実施して、真皮-表皮接合点に沿った免疫グロブリンおよびC3補体の存在を証明することができる。非皮膚病変においては、陽性のループス帯試験結果は、より悪性の全身性疾患と強く相関する。
【００１２】
SCLEは、瘢痕化または萎縮をもたらさない光過敏性皮膚症状である。SCLEの原発病変は、拡張および同化吸収して2つの変異体：丘疹落屑性変異体(瘢痕化を伴うプラーク)または環状変異体(環状および／もしくは多環状病変)のうちの1つを形成する傾向を有する紅斑性丘疹またはわずかな瘢痕化を伴う小プラークである。SCLEは白色人種(85％)および女性(女性対男性比4:1)においてより一般的である。皮膚狼瘡を有する患者のうち、10％〜50％がSCLEを有する。
【００１３】
SCLEは、遺伝的に罹りやすい個体、最も頻繁には、ヒト白血球抗原B8(HLA-B8)、HLA-DR3、HLA-DRw52、およびHLA-DQ1を有する患者に起こる。抗Ro(SS-A)自己抗体との強い関連が存在する。この反応は、自己抗原、表皮サイトカイン、および接着分子の紫外線(UV)調節に関連し、ケラチノサイトアポトーシスをもたらすと考えられる。
【００１４】
CCLEは、(1)限局性もしくは全身性DLEとして存在し得る古典的円板状エリテマトーデス(DLE)；(2)肥大性(いぼ状とも呼ぶ)DLE；(3)深在性ループス(ループス脂肪織炎としても知られる)；(4)口腔性もしくは結膜性であってよい粘膜DLE；(5)腫瘍性エリテマトーデス(LEのじんま疹プラークとも呼ばれる)；(6)凍瘡状LE；(7)皮膚狼瘡と扁平苔癬との重複と考えられ、扁平狼瘡としても知られる苔癬様DLEを含む。DLEは、慢性の瘢痕化、萎縮生成性光過敏性皮膚病である。瘢痕化脱毛症は、苦悩に満ちた合併症である。DLEは、SLEを有する患者において起こり得る。また、いくらかの患者はSCLEの病変を有し、いくらかは頬部発疹を有し得る。DLEは皮膚狼瘡の50％〜85％を占める。DLEはあらゆる年齢で起こり得るが、20〜40歳の個体に最も多い。平均年齢は約38歳である。DLEの女性対男性比は2:1である。DLEは白色人種またはアジア人よりアフリカ系アメリカ人においていくらかより一般的である。
【００１５】
原発性DLE病変は、軽度から中程度の瘢痕化を有する赤い丘疹またはプラークである。病変が進行するにつれて、瘢痕は厚くなり、粘着性になり、色素沈着の変化が起こり、中央または不活性領域の低色素沈着および活性端部での高色素沈着が起こり得る。病変は中心部から外側に向かって広がり、融合し得る。毛包口の膨張が、毛孔性角栓または開口小胞とも呼ばれる角質性栓子と共に生じる。活性病変の消散は、萎縮および瘢痕化をもたらす。
【００１６】
DLE病変は太陽に曝露される領域に認められることが多いが、比較的曝露されていない皮膚も影響を受け得る。頭皮が一般的に含まれ、永久的な脱毛症が起こり得る。限局性および広範性の2つのサブセットのDLEが存在する。限局性DPEは、頭部および頸部のみを含むが、広範性DLEは頭部および頸部が含まれるかどうかに関係なく、他の領域にも影響する。広範性病変を有する患者は、血液学的および血清学的異常を有するか、またはSLEを発症する可能性が高く、治療するのがより困難である。
【００１７】
皮膚血管疾患は、以下のようにSontheimerにより分類されてきた：(1)触知できる紫斑もしくはじんま疹様血管炎として現れる白血球破砕性血管炎および動脈周囲炎様皮膚病変として現れる他の形態の2つの形態で起こり得る血管炎；(2)Dego病様病変37および二次白色萎縮(皮斑様血管炎)；(3)爪周囲毛細血管拡張症；(4)網状皮斑；(5)血栓性静脈炎；(6)レイノルド現象；ならびに先端紅痛症(肢端紅痛症としても知られる)。レイノルド現象は、冷気への曝露の際に血管収縮が起こる全身性血管障害であることに留意されたい。指、足指、および他の領域の白化が起こり得る。
【００１８】
3つの形態の非瘢痕性脱毛症が起こり得る：(1)「狼瘡髪」(頭皮表面上での頭髪の破壊)；(2)休止期脱毛；および(3)円形脱毛症。狼瘡の他の皮膚徴候としては、皮膚石灰沈着症；LE非特異的水疱性病変；じんま疹；丘疹結節性ムチン沈着症；皮膚弛緩症；黒色表皮症；多形性紅斑；下肢潰瘍；および扁平苔癬が挙げられる(Van den Broek MF, Muller U, Huang S, Zinkernagel RM, Aguet M.「I型および／またはII型インターフェロン受容体を欠くマウスにおける免疫防御(Immune defense in mice lacking type I and/or type II interferon receptors.)」、Immunol Rev. 1995 Dec;148:5-18)。
【００１９】
SLE患者の臨床モニタリングおよびスコアリング
SLEのいくつかの異なるモニタリングおよびスコアリング尺度が、知識を有する医師によく知られており、SLE患者の評価において日常的に用いられている。これらの尺度の例を本明細書に開示する。
【００２０】
全身性エリテマトーデス疾患活性指数(SLEDAI)
SLEDAIとして知られる臨床スコアは、直近の10日以内に測定され、評価されたSLE疾患活性の指標である(Bombardier C, Gladman D D, Urowitz M B, Caron D, Chang C HおよびCommittee on Prognosis Studies in SLE、「狼瘡患者のためのSLEDAIの誘導(Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients.)」、Arthritis Rheum 35:630-640, 1992)。SLEDAIスコアリング系の下での疾患活性は0〜105の範囲であり得る。SLEDAI活性の以下のカテゴリーが同定されている：活性なし(SLEDAI＝0)；軽度の活性(SLEDAI＝1〜5)；中程度の活性(SLEDAI＝6〜10)；高い活性(SLEDAI＝11〜19)；非常に高い活性(SLEDAI＝20以上)(Griffithsら、「全身性エリテマトーデスを有する患者の評価および狼瘡疾患活性指数の使用(Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)」)。
【００２１】
特定の例においては、中程度のSLEは、6〜10のSLEDAIスコアを有する患者と定義される。あるいは、中程度のSLEを、5〜10、5〜11、6〜11、またはさらに6〜12のSLEDAIスコアを有する患者と定義することができる。
【００２２】
特定の例においては、重篤なSLEは、11〜19のSLEDAIスコアを有する患者と定義される。あるいは、重篤なSLEを、12〜20、またはさらに13〜20のSLEDAIスコアを有する患者と定義することができる。
【００２３】
特定の例においては、非常に重篤なSLEは、20を超えるSLEDAIスコアを有する患者と定義される。
【００２４】
ブリテン諸島ループス評価グループ(BILAG)指数
BILAG指数は、8種の器官系：全身、皮膚粘膜、神経、骨格筋、心血管、呼吸器、腎臓、および血液の結果における特異的臨床徴候に基づくSLEの活性指数である。スコアリングは、文字系に基づくが、加重数値スコアをそれぞれの文字に割り当てることもでき、0〜72の範囲でBILAGスコアを算出することができる(Griffithsら、「全身性エリテマトーデスを有する患者の評価および狼瘡疾患活性指数の使用(Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)」)。
【００２５】
BILAG指数は、英国の5つのセンター出身のリウマチ専門医により、コンピューター化された指数として1984年に開発された。BILAG群はSLEDAIおよびSLAM指数により表される総合スコア手法から遠くへ移動するのが望ましい。かくして、BILAG指数は、医師は個々の臨床特性または実験室試験の有意性について同意しないかもしれないが、高用量のコルチコステロイドまたは免疫抑制剤などの疾患改変療法を用いて狼瘡患者を治療する場合については広い同意があるという前提で治療する意思に基づくものである。それは、新しく提示している特性と以前に報告された特性における変化の両方の暫定的指数およびスコアである。
【００２６】
3つのバージョンが現在試験されている。第1のバージョンは評価者間の信頼性、構築物の妥当性および面の妥当性について試験したものである。後者の尺度は満足のいくものではなく、高い評価者間および評価者内の信頼性を有することが示された第2のバージョンが作製された。また、それは、試験した他の系と比較して、特定の療法の開始後の疾患活性を評価するための最も高感度の尺度であったが、定義の欠如のため、およびスコアを手動で算出するため、完了するのが困難であった。英国における多中心試験に由来する結果により、骨格筋および脈管障害のスコアリングにおける体系的かつ無作為な評価者間変動性、片頭痛様頭痛のスコアリングにおける困難性ならびに軽度で安定な障害を有する患者と系の以前の障害を含む患者とを識別する能力が証明された。BILAG指数の改変された第3のバージョンは、名目コンセンサス技術を用いて作製されたものである。改変は、曖昧性を回避するための問題の明確化、用語解説の提供、時間尺度(1ヶ月)の定義、BILAGスコアを算出するのに用いられる方法の標準化および器官系の完全な非障害を示すための新規カテゴリーの追加を含んでいた。
【００２７】
ここで、指数は8種の器官系、全身、粘膜皮膚、神経、骨格筋、心血管／呼吸器、脈管、腎臓および血液における86個の項目を含む。この項目を、以前の月内の存在もしくは非存在としてスコア化し、いくつかの項目を、新しい、改善された、同じ、またはより悪いものとしてスコア化する。前記指数に含まれる実験室試験は、タンパク尿の存在および程度、血漿クレアチニンもしくはクレアチニンクリアランスおよび活性尿沈渣の存在または活性腎炎の組織学的証拠(以前の3ヶ月における)を含む。完全な血球数および示差的な、血球溶解の証拠もしくは陽性のクームス試験ならびに循環中の抗凝血剤の証拠もまた理想的には必要である。評価することができるさらなる情報としては、ESR、抗dsDNA抗体の力価および補体成分C3のレベルが挙げられる。頻繁には一方の端に活性がなく、他方の端に最悪の可能な活性を有する10 cmの視覚的アナログスケールである総合評価は、通常は医師と患者の双方により完了する。現在の疾患改変剤または免疫抑制剤療法は、抗高血圧剤、抗凝血剤、ホルモン調製物または鎮痛剤などの様々な追加の療法であると同様、病院を訪れた際の任意の変化と共に文書化されている。各器官系には、(A)疾患改変治療(20 mg/日を超えるプレドニゾロンもしくは免疫抑制剤)を必要とするのに十分に活性であると考えられる疾患を表す；(B)20 mg/日未満の抗マラリア剤、非ステロイド性抗炎症剤もしくはプレドニゾロンなどの対症療法のみを必要とする軽度の可逆的問題である、(A)よりも活性が低い疾患を表す；(C)安定かつ軽度な疾患を示す；(D)以前に罹患したが、現在は不活性な系を示す；(E)今まで関与していない系を示す、A〜Eのスコアが与えられる。異なる活性を比較するために、BILAGを総合スコア系に変換することができる。現在の使用における系は、A＝9、B＝3、C＝1ならびにDおよびE＝0を割当て、0〜72の可能な範囲が得られる。
【００２８】
医師総合評価(PGA)スコア
PGAは、患者の疾患活性の医師による総合評価である。0(なし)、1インチ(軽度)、2インチ(中程度)、および3インチ(重篤)でのアンカーを有する3インチの視覚的アナログスケール上に患者の全体の疾患活性の評価を記す医師により実施される。受診から次の受診までのPGAスコアの低下により、改善を測定する。
【００２９】
ACR基準
狼瘡の診断およびモニタリングにおいて医師を援助するために、1982年にAmerican College of Rheumatology(ACR)は、他の疾患から狼瘡を識別するのを助ける11種の症候または兆候の一覧を発行した。人は、狼瘡を疑うにはこれらの症候の4種以上を有するべきである。この症候は同時に全て起こる必要はない。
【００３０】
狼瘡の診断に用いられる11種のACR基準および簡単な説明は以下の通りである。
【００３１】
頬部発疹：頬の上の発疹。
【００３２】
円盤状発疹：赤く隆起した斑点。
【００３３】
光過敏症：皮膚発疹の発症もしくは増加をもたらす、太陽光に対する反応。
【００３４】
口腔内潰瘍：通常は無痛性の、鼻もしくは口中の潰瘍。
【００３５】
関節炎：2つ以上の末梢関節を含む非びらん性関節炎(関節周囲の骨が破壊されるようにならない関節炎)。
【００３６】
漿膜炎：胸膜炎もしくは心膜炎(肺もしくは心臓の系列の炎症)。
【００３７】
腎臓障害：尿中の過剰なタンパク質(0.5 gm/日を超えるか、もしくは試験スティック上で3+)および／または細胞円柱(赤血球および／もしくは白血球および／または腎臓尿細管細胞に由来する、尿中の異常なエレメント)。
【００３８】
神経障害：薬剤の非存在下での発作(痙攣)および／もしくは精神病またはそのような作用を引き起こすことが知られる代謝障害。
【００３９】
血液障害：溶血性貧血もしくは白血球減少症(1立方ミリリットルあたり4,000個未満の白血球数)もしくはリンパ球減少症(1立方ミリリットルあたり1,500個未満のリンパ球)もしくは血小板減少症(1立方ミリリットルあたり100,000個未満の血小板)。白血球減少症およびリンパ球減少症を、2つ以上の場合に検出しなければならない。血小板減少症を、それを誘導することが知られる薬剤の非存在下で検出しなければならない。
【００４０】
抗核抗体：それを誘導することが知られる薬剤の非存在下での抗核抗体(ANA)に関する陽性試験。
【００４１】
免疫障害：陽性の抗二本鎖抗DNA試験、陽性の抗Sm試験、陽性の抗リン脂質抗体、例えば、抗カルジオリピン、または偽陽性梅毒試験(VDRL)。Tan, E.M.ら、The 1982 Revised Criteria for the Classification of SLE. Arth Rheum 25: 1271-1277から適合化。
【００４２】
1982年以来の11種のACR基準に加えて、5種の追加基準が医師により用いられることが多く、用いられる合計16種の基準を本明細書の図3にまとめる。
【００４３】
SLEの治療
新しい治療がSLEの治療のために特異的に認可されて以来、40年になる。結果として、SLEのための最新の治療は、この疾患における使用のために認可されていない。これらのものとしては、シクロホスファミド、メトトレキサート、およびミコフェノール酸モフェチルなどの様々な免疫抑制剤が挙げられる。軽度のSLEのための現在の治療としては、非ステロイド性抗炎症剤ならびに発熱、関節痛および関節炎のための鎮痛剤、ならびに光過敏症を最小化するための局所日焼け止めが挙げられる。後者の薬剤が軽度なSLEの症候を十分に制御することができない場合、抗マラリア剤(ヒドロキシクロロキンなど)およびコルチコステロイド(プレドニゾンなど)を添加して、関節痛、関節炎、および発疹を制御することができる。中程度から重篤な疾患活性を有する患者を、コルチコステロイド、およびアザチオプリン、シクロホスファミド、またはミコフェノール酸モフェチルなどのステロイド用量減量剤を用いて治療する。中程度または重篤な疾患を有する患者から、長期の有病率を引き起こすコルチコステロイドを漸減して完全になくすことは困難であることが多く、早期の心血管有病率に対して寄与し得る(Hahn, BH.「全身性エリテマトーデスおよび加速性アテローム性動脈硬化症(Systemic lupus erythematosus and accelerated atherosclerosis.)」、N Engl J Med 2003 Dec 18: 349(25):2379-80)。長期間のコルチコステロイド治療に伴う有病率は、骨粗鬆症、骨の血管壊死、クッシング様特徴、皮膚変化、筋肉疲労および筋力低下、痣ができやすいことおよび多くの他の合併症が挙げられる。
【００４４】
標準的な治療はSLE患者における転帰を大きく改善させ、死亡率は実質的に低下した。しかしながら、病気の負担は多大なままであるため、依然として満たされない医学的必要性が存在する。結果として、SLEのための新しい有効な治療が必要である。
【００４５】
全身性エリテマトーデスにおけるインターフェロンαの役割
I型IFN、α、β、θ、κおよびωは、13個の機能的IFNα遺伝子、1個のIFNβ遺伝子、1個のIFNθ遺伝子、1個のIFNκ遺伝子、および1個のIFNω遺伝子から発現されるサイトカインである(Theofilopoulos AN, Baccala R, Beutler B, Kono DH.「免疫および自己免疫におけるI型インターフェロン(α／β)(Type I Interferons (α／β) in immunity and autoimmunity.)」、Immunol Rev. 2005 Apr;204:9-26)。少なくとも28個の潜在的なIFNαサブタイプが存在し、以下はこれらの一部である：α1、α2a、α2b、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α16、α17、およびα21。特定の例においては、インターフェロンαサブタイプα2に対する参照は、α2aおよびα2bの両方を包含する。
【００４６】
IFN活性の特性評価は、以前は主にこれらの分子の抗ウイルス特性に焦点を当ててきたが、近年では、生来の免疫と適応免疫の両方におけるI型IFNの役割が熱心な研究の課題となり、免疫恒常性におけるI型IFNのより大きい役割が明らかになりつつある。I型IFNは、IFNAR-1および2鎖から構成されるヘテロダイマーである細胞受容体であるIFNα受容体(IFNAR)に結合する。この受容体への結合は、Jakキナーゼ、Jak1およびTyk2の活性化により開始される、細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす(Stark GR, Kerr IM, Williams BR, Silverman RH, Schreiber RD. Annu Rev Biochem 1998;67:227-64)。続いて、これらのキナーゼは、シグナル伝達因子および転写の活性化因子(STAT)タンパク質、STAT1および2をリン酸化する。リン酸化されたSTATタンパク質は、p48と共に、核へ移行する転写因子複合体、IFNにより刺激される遺伝子因子3(ISGF3)を形成する。これらの複合体は、IFN誘導性遺伝子の発現を誘導するIFNにより刺激される応答エレメント(ISRE)を活性化する。
【００４７】
特定の抗ウイルス機能に加えて、I型IFNは免疫系の調節において重要な役割を果たす(Theofilopoulos AN, Baccala R, Beutler B, Kono DH.「免疫および自己免疫におけるI型インターフェロン(α／β)(Type I Interferons (a/b) in immunity and autoimmunity.)」、Immunol Rev. 2005 Apr;204:9-26およびBelardelli F, Gresser I.「T細胞応答におけるI型インターフェロンの軽視された役割：その臨床使用のための暗示(The neglected role of type I interferon in the T-cell response: implications for its clinical use.)」、Immunol Today 1996;17:369-72)。単球、マクロファージ、DC、およびリンパ球などの様々な型の細胞、ならびに他の血液細胞が、前炎症性サイトカイン、ならびに様々な病原体の成分に応答してI型IFNを産生する。これらの細胞はまた、I型IFNに応答し、MHCクラスI、CD38、インターロイキン(BLyS、IL-6、IL-10およびIL-15)、ならびにケモカイン(IL-8、MCP-1、MCP-2、MIG、MIP1a、MIP1b、およびIP10)などの免疫学的に重要な分子の発現を増強する。さらに、I型IFNは、樹状細胞、T細胞、B細胞、およびナチュラルキラー(NK)細胞などの免疫系の重要成分において複数の生物学的機能を誘導する。例えば、I型IFNは、DC成熟、記憶CD8+ T細胞増殖、CD4+ T細胞アポトーシスの阻害、NK細胞活性化、およびB細胞分化を促進する(Banchereau J,  Pascual V, Palucka AK.「サイトカインにより誘導される樹状細胞活性化を介する自己免疫(Autoimmunity through cytokine-induced dendritic cell activiation.)」、Immunity, Vol. 20, 539-550, May, 2004およびTaki S. Cytokine & Growth Factor Reviews 13 (2002) 37
9-391およびMailliard RB, Son YI, Redlinger R, Coates PT, Giermasz A, Morel PA, Storkus WJ, Kalinski P. J Immunol. 2003 Sep 1;171(5):2366-73)。
【００４８】
ほとんど全ての細胞が、ウイルスおよび細菌成分による刺激に応答してI型IFNを産生することができるが、形質細胞様樹状細胞(pDC)、または「天然のIFN産生細胞」は他の細胞型よりも最大で100倍を超えるI型IFNを産生する。I型IFN産生を、一本鎖RNA(ssRNA)、細菌DNA中の低メチル化CpG、もしくは自己抗原-抗体免疫複合体によるTLR7およびTLR9などのエンドソームToll様受容体(TLR)の刺激により誘導することができる。
【００４９】
ウイルス応答におけるI型インターフェロンの役割
I型IFNは、それらがウイルス感染後に即時かつ広範に発現される点で重要であり、それらは感染の存在に関するシグナルとして、およびウイルスの拡散を阻害するエフェクター分子(抗増殖活性)として、生来の(構成的および即時型)免疫応答に参加する。例えば、マウスの前脛骨筋におけるCMV複製はIFNa1トランスジーンの過剰発現により顕著に低下する(35 Yeow WS, Lawson CM, Beilharz MW.「in vivoでの個々のマウスIFNαサブタイプの抗ウイルス活性：IFN発現構築物の筋肉内注入はサイトメガロウイルス複製を低下させる(Antiviral activities of individual murine IFN-alpha subtypes in vivo: intramuscular injection of IFN expression constructs reduces cytomegalovirus replication.)」、J Immunol. 1998 Mar 15;160(6):2932-9)。同様に、IFN-aおよびIFN-bは、単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)感染後に保護的抗ウイルス免疫を提供する。この点で、HSV-1感染に対する、I型IFN-a1、a4、a5、a6、a9などのIFN-aとIFN-bの効力を比較する試験は、IFN-bがin vitroでのウイルス複製において最も強力な阻害的I型IFNであることを示唆している。
【００５０】
様々な急性ウイルス、細菌、および寄生虫感染の制御におけるI型およびII型IFNの特異的役割が、IFNARまたはIFN-g受容体(IFNGR)の発現を欠くマウスにおいてin vivoで広く研究されてきた(Van den Broek MF, Muller U, Huang S, Zinkernagel RM, Aguet M.「I型および／またはII型インターフェロン受容体を欠くマウスにおける免疫防御(Immune defense in mice lacking type I and/or type II interferon receptors.)」、Immunol Rev. 1995 Dec;148:5-18)。これらの研究は、いくつかの実験的ウイルスの阻害およびクリアランスの調節におけるI型およびII型IFNの間の複雑な相互作用を支持している。最近の10年に渡って文書化されたデータは、ウイルス感染の間の防御NK細胞応答の活性化に関するI型およびII型IFN、IL-12、ならびにIL-15の間の連携した相互作用を示唆している(Waldmann TA, Tagaya Y.「インターロイキン15発現の多面的調節ならびにNK細胞分化および細胞内病原体に対する宿主応答におけるこのサイトカインの役割(The multifaceted regulation of interleukin-15 expression and the role of this cytokine in NK cell differentiation and host response to intracellular pathogens.)」、Annu Rev Immunol)。例えば、CMV感染の後、IL-12/STAT-4はNK細胞のIFN-g発現にとって重要であったが、IFN-aおよびb/STAT-1は細胞傷害性の誘導にとって必要であった。増殖中のNK細胞の蓄積および生存はSTAT-4非依存的であったが、IL-15のIFN-aおよびb/STAT-1誘導を必要とした(Lee CK, Rao DT, Gertner R, Gimeno R, Frey AB, Levy DE.「NK細胞機能におけるIFNおよびSTAT1のための異なる要件(Distinct requirements for IFNs
and STAT1 in NK cell function.)」、J Immunol. 2000 Oct 1;165(7):3571-7)。
【００５１】
リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)および水疱性口内炎ウイルス(VSV)などのいくつかのウイルスは、クリアランスのためにI型IFNのみを必要とするが(Steinhoff U, Muller U, Schertler A, Hensgartner H, Aguet M, Zinkernagel RM.「α／βインターフェロン受容体欠損マウスにおける水疱性口内炎ウイルス特異的抗体による抗ウイルス防御(Antiviral protection by vesicular stomatitis virus-specific antibodies in alpha/beta interferon receptor-deficient mice.)」、J Virol. 1995 Apr;69(4):2153-8)、HSV-1などの他のウイルスはI型およびII型IFNの両方を必要とする。この証拠はHSV-1感染に屈服するIFNAR-KO x IFNGR-KO二重欠損マウスにおいて例示されているが、IFNAR-KOまたはIFNGR-KO単一欠損マウスはHSV-1播種を制御することができる(Luker GD,. Prior JL, Song J,. Pica CM、およびLeib DA.「生物発光画像化はインターフェロン受容体の非存在下での1型単純ヘルペスウイルスの全身播種を示す(Bioluminescence imaging reveals systemic dissemination of herpes simplex virus type 1 in the absence of interferon receptors.)」、J. Virol. 2003 Oct; 77 (20):11082-11093)。逆に、ワクシニアウイルス(VV)は、IFNAR-KOおよびIFNGR-KO単一欠損マウスの両方において未制御の拡散および死をもたらした。十中八九、ウイルス複製および播種の速度の組合せ、特異的細胞指向性、異なるウイルスにより引き出される免疫応答の型、ならびに特定の実験条件は全て、これらのウイルスチャレンジ動物モデルにおけるI型およびII型IFNのそれぞれの役割の説明に寄与するであろう。
【００５２】
上記のウイルスデータとは対照的に、I型IFNに応答することができないマウスの肺におけるインフルエンザウイルス力価は、一次および二次感染の両方について対照動物のものと有意に異ならなかった。かくして、これらの観察は、肺に向かうインフルエンザウイルス感染に対する急性または記憶T細胞応答の形状化におけるIFNにより制御される経路に対する有意な寄与を示さない(Price GE, Gaszewska-Mastarlarz A, Moskophidis D.「マウスにおけるA型インフルエンザウイルスに対する免疫の発生におけるα／βインターフェロンの役割(The role of alpha/beta and gamma interferons in development of immunity to influenza A virus in mice.)」、J Virol. 2000 May;74(9):3996-4003)。
【００５３】
少なくともいくつかのウイルスに対する宿主応答の調節におけるI型IFNの特定の役割が存在するが、IFN-aサブタイプの抗ウイルス活性、または任意の他のI型IFNファミリーメンバーの特異的中和、およびウイルス感染の拡散に対するその結果は未解決のままである。例えば、フィロウイルスビルレンス(エボラおよびマールブルグ)を、正常なBalb/cマウス、IFN-a/b抗体42で治療されたBalb/cマウス、またはIFNAR-KOマウスにおいて評価した。感染は一般的にはIFNAR-KOにおいてより重篤な疾患をもたらしたが、中和IFN-a/b抗体で治療された動物においては軽度な疾患が観察された。総合すれば、これらの結果は、I型受容体を介するシグナリングの機能障害はウイルス力価の上昇をもたらし、a/b IFNの中和はIFNω、IFN-dまたはIFN-kなどの他のI型IFNが抗ウイルス免疫を提供するのを可能にし得ることを示唆している。抗ウイルス免疫におけるI型IFNの役割の有意性にも関わらず、個々のサブタイプの役割またはa対bのIFNの役割はあまり理解されていないままである。
【００５４】
IFN-αサブタイプは、I型インターフェロンファミリーに属するサイトカインである。I型ファミリーのIFNとしては、13個の機能的IFN-α遺伝子、1個のIFN-β遺伝子、1個のIFN-θ遺伝子、1個のIFN-κ遺伝子、および1個のIFN-ω遺伝子から発現される、α、β、θ、κおよびωが挙げられる。インターフェロンは、様々な刺激に応答して産生される。I型IFNは、IFNαR1および2鎖から構成されるヘテロダイマーである細胞受容体であるIFN-α受容体(IFNαR)に結合する。この受容体への結合は、Jakキナーゼ、Jak1およびTyk2の活性化により開始される、細胞内シグナル伝達経路7の活性化をもたらし、究極的にはIFN誘導性遺伝子の発現をもたらす。
【００５５】
IFN活性の特性評価は、以前は主にこれらの分子の抗ウイルス特性に焦点を当ててきたが、近年では、生来の免疫と適応免疫の両方におけるI型IFNの役割が熱心な研究の課題となり、免疫恒常性におけるI型IFNのより大きい役割が明らかになりつつある。I型インターフェロンはウイルス複製を阻害し、免疫系の調節に寄与することが知られている。実質的な一連の証拠は、IFN-αサブタイプなどのI型IFNはまた、全身性エリテマトーデス(SLE)などの自己免疫疾患において役割を果たし得ることを示唆している。
【００５６】
本明細書に記載の参考文献の引用または考察は、そのようなものが本発明に対する先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００５７】
本発明は、抗インターフェロンα抗体の投与を含む、ヒト被験者においてSLEを治療する方法を提供する。
【００５８】
本発明を例示するために、本発明の特定の実施形態を図面で説明する。しかしながら、本発明は、図面に記載された実施形態の正確な配置および手段に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】SLE血漿活性のMEDI-545による中和(HIL-3ルシフェラーゼレポーターアッセイ)を示す。この図面は、インターフェロンα応答性細胞系上でSLE患者の血漿活性を中和するMEDI-545の能力を証明する中和アッセイの結果をまとめたものである。
【図２】MI-CP-126臨床試験の患者層をこの図面にまとめる。
【図３】ACR基準を示す。この図面は、SLE患者を評価するのに用いられるACR基準をまとめたものである。
【図４】MI-CP-126における偽薬効果：平均に対する回帰を示す。この図面は、偽薬のSLEDAIおよびBILAGスコア、6以上のスコア、および6以下のスコアを比較する、平均データ分析に対する回帰をまとめたものである。
【図５】MEDI-545は、全血におけるI型IFN遺伝子特性を中和する。この図面は、患者の全血の遺伝子特性分析をまとめたものであり、MEDI-545がIFN遺伝子特性を中和することを示している。中和の画分をY軸に示し、治療後の日数をX軸に示す。
【図６】SLEにおけるMEDI-545の用量依存的効果を示す。この図面は、患者の全血の遺伝子特性分析をまとめたものであり、MEDI-545が用量依存的様式でIFN遺伝子特性を中和することを示している。中和の画分をY軸に示し、治療後の日数をX軸に示す。
【図７】MEDI-545は、皮膚においてI型IFN遺伝子特性およびI型IFN誘導性タンパク質を減少させる。この図面は、患者の皮膚および全血の遺伝子特性分析をまとめたものであり、MEDI-545がIFN遺伝子特性を中和することを示している。さらに、この図面は、患者の皮膚および関連するI型IFN誘導性タンパク質の組織学的分析を提供し、MEDI-545がIFN誘導性タンパク質の発現を低下させることを示している。
【図８】MEDI-545は血液中のI型IFN遺伝子特性を正常化することができる。この図面は、30 mg/kgのMEDI-545(0、1、4、7、14日)で治療された1人の患者の全血中で上方調節されたトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子に基づいて算出された標的調節をまとめるヒートマップを提供する。
【図９】応答およびフレアを示す。この図面は、SLEDAIおよびBILAGスコアリング系を用いる患者応答およびフレアをまとめたものであり、偽薬と比較したMEDI-545治療の効果、および応答者により示される用量依存的効果を証明する。
【図１０Ａ】SLEDAIフレアはMEDI-545患者においてあまり頻繁ではない傾向がある。図10Aは、28日目および56日目に偽薬と比較したMEDI-545で治療された患者のSLEDAI指数を用いて測定されたフレアの減少における顕著な差異をまとめたものである。Y軸はフレアを有する患者の割合を示す。
【図１０Ｂ】SLEDAIフレアはMEDI-545患者においてあまり頻繁ではない傾向がある。図10Bは、14日目、28日目および56日目に偽薬と比較したMEDI-545で治療された患者の調査者により判定されたフレアの減少における顕著な差異をまとめたものである。Y軸はフレアを有する患者の割合を示す。
【図１１】BILAG AまたはBフレアは、MEDI-545患者においてあまり頻繁ではない傾向がある。この図面は、28日目および56日目に偽薬と比較したMEDI-545で治療された患者のBILAG指数を用いて測定されたフレアの減少における顕著な差異をまとめたものである。Y軸はフレアを有する患者の割合を示す。
【図１２Ａ】全体として、SLE患者はMEDI-545による改善を有する傾向がある。図12Aは、偽薬と比較したMEDI-545で治療された患者の28日目および56日目のSLEDAI分析をまとめたものである。
【図１２Ｂ】全体として、SLE患者はMEDI-545による改善を有する傾向がある。図12Bは、偽薬と比較したMEDI-545で治療された患者の28日目および56日目のBILAG分析をまとめたものである。
【図１３Ａ】高い疾患活性を有するSLE患者は、MEDI-545による改善を有する。図13Aは、偽薬と比較した6以上のSLEDAI基線スコアを有するMEDI-545で治療された患者の28日目および56日目のSLEDAI分析をまとめたものである。
【図１３Ｂ】高い疾患活性を有するSLE患者は、MEDI-545による改善を有する。図13Bは、偽薬と比較した6以上のBILAG基線スコアを有するMEDI-545で治療された患者の28日目および56日目のBILAG分析をまとめたものである。
【図１４Ａ】低い疾患活性を有するSLE患者においては、MEDI-545による疾患活性がほとんど変化しない。図14Aは、偽薬と比較した6未満のSLEDAI基線スコアを有するMEDI-545で治療された患者の14日目、28日目および56日目のSLEDAI分析をまとめたものである。
【図１４Ｂ】低い疾患活性を有するSLE患者においては、MEDI-545による疾患活性がほとんど変化しない。図14Bは、偽薬と比較した6未満のBILAG基線スコアを有するMEDI-545で治療された患者の14日目、28日目および56日目のBILAG分析をまとめたものである。
【図１５】混合応答はMEDI-545で治療された患者においてより頻繁である傾向がある。この図面は、偽薬と比較したMEDI-545に対する混合応答をまとめたものであり、全部で5つの用量レベルが含まれる。
【図１６】MI-CP-126対Belimumabの第II相試験における混合応答を示す。この図面は、Belimumabを受容する患者と比較したMEDI-545で治療された患者の混合応答をまとめたものであり、MEDI-545で治療された患者が示す迅速な応答(早くも14日目に)を示している。
【図１７Ａ】不活性な疾患はMEDI-545で治療された患者においてより頻繁である傾向がある。これらの図面は、SLEDAI(図17A)およびBILAG(図17B)スコアの両方を用いる、偽薬と比較した全用量レベルのMEDI-545で治療された患者により示された不活性な疾患における顕著な増加をまとめたものである。
【図１７Ｂ】不活性な疾患はMEDI-545で治療された患者においてより頻繁である傾向がある。これらの図面は、SLEDAI(図17A)およびBILAG(図17B)スコアの両方を用いる、偽薬と比較した全用量レベルのMEDI-545で治療された患者により示された不活性な疾患における顕著な増加をまとめたものである。
【図１８】平均SLEDAIおよびBILAGスコアに対するMEDI-545の効果を示す。この図面は、偽薬と比較したMEDI-545で治療された患者の0、14、28、および56日目での平均SLEDAIおよびBILAGスコアをまとめたものである。
【図１９】低い疾患活性を有する患者は、MEDI-545による改善を有する傾向がある。この図面は、偽薬で治療された患者と比較した、6未満の基線スコアを有するMEDI-545で治療された患者の0、14、28、および56日目での平均SLEDAIおよびBILAGスコアをまとめたものである。
【図２０】高い疾患活性を有する患者においては平均SLEDAIおよびBILAGスコアに対するMEDI-545の効果がないことを示す。この図面は、偽薬で治療された患者と比較した、6以上の基線スコアを有するMEDI-545で治療された患者の0、14、28、および56日目での平均SLEDAIおよびBILAGスコアをまとめたものである。
【図２１】BILAGおよびSLEDAIスコアの変化は、互いに相関する。この図面は、BILAGおよびSLEDAIスコアの両方における変化がどのように相関するかをまとめたものである。
【図２２】14、28、および56日目のSLEDAIに対するMEDI-545の効果を示す。この図面は、偽薬と比較した、4つの異なる用量のMEDI-545で治療された患者のSLEDAIスコアをまとめたものである。
【図２３】MEDI-545および低い疾患活性：SLEDAI＝0。この図面は、対照と比較した、治療後の56日のモニターした日にちの間に少なくとも1回、0のSLEDAIスコアに到達したMEDI-545で治療された患者の数をまとめたものである。
【図２４】MEDI-545および低い疾患活性：BILAG＝0。この図面は、対照と比較した、治療後の56日のモニターした日にちの間に少なくとも1回、0のBILAGスコアに到達したMEDI-545で治療された患者の数をまとめたものである。
【図２５】MEDI-545および低い疾患活性：PGA<0.5。この図面は、対照と比較した、治療後の56日のモニターした日にちの間の任意の時間で、0.5未満のPGAスコアに到達したMEDI-545で治療された患者の数をまとめたものである。
【図２６】MEDI-545およびSLEDAIフレア。この図面は、治療後の56日のモニターした日にちに渡る、偽薬と比較した、MEDI-545で治療された群におけるSLEDAIフレアの劇的な低下をまとめたものである。
【図２７】MEDI-545および新しい免疫調節療法のための必要性を示す。この図面は、治療後の56日のモニターした日にちに渡る、偽薬と比較したMEDI-545で治療された群における新しい免疫調節療法の必要性の劇的な低下をまとめたものである。
【図２８】MEDI-545の薬物動態特性：MEDI-545に関する平均Cmax値を示す。この図面は、平均Cmax値をまとめたものであり、Y軸はμg/mlで表されるMEDI-545のCmaxを示し、X軸はmg/kgで表されるMEDI-545の用量を示す。
【図２９】MEDI-545の薬物動態特性：MEDI-545に関する平均AUC値を示す。この図面は、平均AUC値をまとめたものであり、Y軸はμg x dl/mlで表されるMEDI-545のAUCを示し、X軸はmg/kgで表されるMEDI-545用量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
SLEの治療
一実施形態においては、本発明は、抗IFNα抗体の投与を含む、ヒト被験者における中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを治療する方法を提供する。
【００６１】
別の実施形態においては、本発明は、抗IFNα抗体の投与を含む、中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有すると診断されたヒト被験者を治療する方法を提供する。
【００６２】
さらなる実施形態においては、本発明はヒト被験者への抗IFNα抗体の投与を含む該ヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者が、主に中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有するヒト被験者から構成される指示された集団のメンバーである、前記方法を提供する。
【００６３】
別の実施形態においては、本発明は、主に中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有するヒト被験者から構成されるヒト集団におけるSLEを治療する方法であって、抗IFNα抗体の投与を含む前記方法を提供する。
【００６４】
一実施形態においては、本発明は、ヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者がXの治療前SLEDAIスコアを有し、ここでXは6〜105に等しく、該方法が該被験者への抗インターフェロンα抗体の投与を含み、該投与がX−1〜105の治療後SLEDAIスコアをもたらし、X−1〜105の最も低いSLEDAI値が0をもたらし得る、前記方法を提供する。
【００６５】
さらに他の実施形態においては、本発明は、ヒト被験者への抗IFNα抗体の投与を含む該ヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者が、主に中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを示唆する第1の治療前SLEDAIスコアを有するヒト被験者から構成される集団のメンバーであり、該SLEDAIスコアが治療後に改善する、前記方法を提供する。指示される患者集団または他の特定の患者集団を参照する場合、これは、当業界で公知であり、そのいくつかが本明細書で考察される複数の異なるSLEスコアリング系に基づいて分類または群化することができる患者を含むことを意味する。
【００６６】
別の実施形態においては、本発明は、中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有するヒト被験者においてSLEDAIフレアを低下させる方法であって、該被験者に抗IFNα抗体を投与することを含む前記方法を提供する。SLEDAIフレアを参照する場合、知識を有する医師であれば、典型的には、これを、SLEDAIスコアの少なくとも3の増加または急上昇を意味すると解釈するであろう。しかしながら、医師によるフレアには異なる解釈が存在し得る。従って、一実施形態においては、SLEDAIフレアは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、少なくとも42、少なくとも43、少なくとも44、少なくとも45、少なくとも46、少なくとも47、少なくとも48、少なくとも49、少なくとも50、少なくとも51、少なくとも52、少なくとも53、少なくとも54、少なくとも55、少なくとも56、少なくとも57、少なくとも58、少なくとも59、少なくとも60、少なくとも61、少なくとも62、少なくとも63、少なくとも64、少なくとも65、少なくとも66、少なくとも67、少なくとも68、少なくとも69、少なくとも70、少なくとも71、少なくとも72、少なくとも73、少なくとも74、少なくとも75、少なくとも76、少なくとも77、少なくとも78、少なくとも79、少なくとも80、少なくとも81、少なくとも82、少なくとも83、少なくとも84、少なくとも85、少なくとも86、少なくとも87、少なくとも88、少なくとも89、少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99、少なくとも100、少なくとも101、少なくとも102、少なくとも103、少なくとも104、または105のSLEDAIスコアの増加である。
【００６７】
別の実施形態においては、SLEDAIフレアは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、または105のSLEDAIスコアの増加である。
【００６８】
本明細書の上記に考察されるように、以下のカテゴリーのSLEDAI活性が定義された：活性なし(SLEDAI＝0)；軽度の活性(SLEDAI＝1〜5)；中程度の活性(SLEDAI＝6〜10)；高い活性(SLEDAI＝11〜19)；非常に高い活性(SLEDAI＝20以上)(Griffithsら、「全身性エリテマトーデスを有する患者の評価および狼瘡疾患活性指数の使用(Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)」)。
【００６９】
特定の例においては、中程度のSLEを、6〜10のSLEDAIスコアを有する患者と定義する。あるいは、中程度のSLEを、5〜10、5〜11、5〜12、6〜11、またはさらに6〜12のSLEDAIスコアを有する患者と定義することができる。
【００７０】
特定の例においては、重篤なSLEを、11〜19のSLEDAIスコアを有する患者と定義する。あるいは、重篤なSLEを、12〜20、またはさらに13〜20のSLEDAIスコアを有する患者と定義することができる。
【００７１】
特定の例においては、非常に重篤なSLEを、20を超えるSLEDAIスコアを有する患者と定義する。
【００７２】
本明細書の上記に考察されるように、SLEDAIスコアリング系は、医師が日常的にSLE患者を評価する1つの様式である。特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、または105の治療前のSLEDAIスコアを有する。
【００７３】
特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、少なくとも42、少なくとも43、少なくとも44、少なくとも45、少なくとも46、少なくとも47、少なくとも48、少なくとも49、少なくとも50、少なくとも51、少なくとも52、少なくとも53、少なくとも54、少なくとも55、少なくとも56、少なくとも57、少なくとも58、少なくとも59、少なくとも60、少なくとも61、少なくとも62、少なくとも63、少なくとも64、少なくとも65、少なくとも66、少なくとも67、少なくとも68、少なくとも69、少なくとも70、少なくとも71、少なくとも72、少なくとも73、少なくとも74、少なくとも75、少なくとも76、少なくとも77、少なくとも78、少なくとも79、少なくとも80、少なくとも81、少なくとも82、少なくとも83、少なくとも84、少なくとも85、少なくとも86、少なくとも87、少なくとも88、少なくとも89、少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99、少なくとも100、少なくとも101、少なくとも102、少なくとも103、少なくとも104、または105の治療前のSLEDAIスコアを有する。
【００７４】
一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、6〜10の治療前のSLEDAIスコアを有する。別の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、6〜11の治療前のSLEDAIスコアを有する。さらなる実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、10〜20の治療前のSLEDAIスコアを有する。別の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、11〜20の治療前のSLEDAIスコアを有する。
【００７５】
特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103または104の治療後のSLEDAIスコアを有する。
【００７６】
特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、または105低下した治療後のSLEDAIスコアを有し、0が達成できる最も低い治療後のSLEDAIスコアである。
【００７７】
特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、少なくとも42、少なくとも43、少なくとも44、少なくとも45、少なくとも46、少なくとも47、少なくとも48、少なくとも49、少なくとも50、少なくとも51、少なくとも52、少なくとも53、少なくとも54、少なくとも55、少なくとも56、少なくとも57、少なくとも58、少なくとも59、少なくとも60、少なくとも61、少なくとも62、少なくとも63、少なくとも64、少なくとも65、少なくとも66、少なくとも67、少なくとも68、少なくとも69、少なくとも70、少なくとも71、少なくとも72、少なくとも73、少なくとも74、少なくとも75、少なくとも76、少なくとも77、少なくとも78、少なくとも79、少なくとも80、少なくとも81、少なくとも82、少なくとも83、少なくとも84、少なくとも85、少なくとも86、少なくとも87、少なくとも88、少なくとも89、少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99、少なくとも100、少なくとも101、少なくとも102、少なくとも103、少なくとも104、または105低下した治療後のSLEDAIスコアを有し、0が達成できる最も低い治療後のSLEDAIスコアである。
【００７８】
さらなる実施形態においては、SLEDAIスコアの低下は、抗体投与の少なくとも14日後、少なくとも28日後、または少なくとも56日後に明らかである。さらなる実施形態においては、SLEDAIスコアの低下は、抗体投与の14日後、28日後、または56日後に明らかである。
【００７９】
本明細書の上記で考察されたように、BILAGスコア系は、医師が日常的にSLE患者を評価する1つの様式である。特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、または72の治療前のBILAGスコアを有する。
【００８０】
特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、少なくとも42、少なくとも43、少なくとも44、少なくとも45、少なくとも46、少なくとも47、少なくとも48、少なくとも49、少なくとも50、少なくとも51、少なくとも52、少なくとも53、少なくとも54、少なくとも55、少なくとも56、少なくとも57、少なくとも58、少なくとも59、少なくとも60、少なくとも61、少なくとも62、少なくとも63、少なくとも64、少なくとも65、少なくとも66、少なくとも67、少なくとも68、少なくとも69、少なくとも70、少なくとも71、または少なくとも72の治療前のBILAGスコアを有する。
【００８１】
特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、または71の治療後のBILAGスコアを有する。
【００８２】
特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、または72低下した治療後のBILAGスコアを有し、0が達成できる最も低い治療後のBILAGスコアである。
【００８３】
特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体で治療される患者は、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも31、少なくとも32、少なくとも33、少なくとも34、少なくとも35、少なくとも36、少なくとも37、少なくとも38、少なくとも39、少なくとも40、少なくとも41、少なくとも42、少なくとも43、少なくとも44、少なくとも45、少なくとも46、少なくとも47、少なくとも48、少なくとも49、少なくとも50、少なくとも51、少なくとも52、少なくとも53、少なくとも54、少なくとも55、少なくとも56、少なくとも57、少なくとも58、少なくとも59、少なくとも60、少なくとも61、少なくとも62、少なくとも63、少なくとも64、少なくとも65、少なくとも66、少なくとも67、少なくとも68、少なくとも69、少なくとも70、少なくとも71、または少なくとも72低下した治療後のBILAGスコアを有し、0が達成できる最も低い治療後のBILAGスコアである。
【００８４】
PGAスコア
本明細書の上記で考察されたように、PGAスコアリング系はSLE患者を評価するために医師により日常的に用いられている。PGAは患者の疾患活性の医師による総合評価である。0(なし)、1インチ(軽度)、2インチ(中程度)、および3インチ(重篤)でのアンカーを有する3インチの視覚的アナログスケール上に患者の全体の疾患活性の評価を記す医師により実施される。受診から次の受診までのPGAスコアの低下により、改善を測定する。
【００８５】
一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体による治療後に、患者は1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、または1年より長い期間で、少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、または500％のPGAスコアの改善を示す。
【００８６】
特定の実施形態においては、治療前に、患者は中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを示唆するPGAスコアを示し、本発明の抗IFNα抗体を用いる治療後に、患者は1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、または1年より長い期間で、少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、または500％のPGAスコアの改善を示す。
【００８７】
複合応答指数(CRI)
SLE治療における患者応答を評価および査定するために知識を有する医師により用いることができる別の系は、複合応答指数(CRI)である。これは、SLE治療に対する患者の応答を評価するためのいくつかの異なる系(例えば、SLEDAI、BILAG AおよびBILAG B)に由来するスコアリングを含んでもよい。
【００８８】
一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を用いる治療後に、患者は1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、または1年より長い期間で、少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、または500％のCRIスコアの改善を示す。
【００８９】
特定の実施形態においては、治療前に、患者は中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを示唆するCRIスコアを示し、本発明の抗IFNα抗体を用いる治療後に、患者は1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、または1年より長い期間で、少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、または500％のPGAスコアの改善を示す。
【００９０】
ANAMスコア
ANAM4(商標)試験系は、広範な臨床および研究適用のために設計された試験のライブラリーからなる。コンピューターに基づく試験のこのライブラリーを構築して、神経心理学、実行の容易性、神経毒性学、薬理学、およびヒト因子の研究を含む様々な心理学的評価内容における認知処理効率の正確な測定の必要性を満たした。ANAMはヒトの能力を評価するために検証され、臨床実務においてよく確立されており、臨床診断における標準物に関連している。ANAM試験は、年齢、鬱病、SLE疾患活性、ステロイド用量およびSLEにおける認知障害と関連すると考えられる抗体と有意に相関する。本発明者らは、全身性エリテマトーデスを有する患者の評価のために、コード置換、即時；コード置換、遅延、空間処理；単純反応時間；および記憶検索(6文字記憶セットを用いる)モジュールを選択した。それぞれの試験モジュールは、特定のドメインを評価するために設計された、独立した、自己含有モジュールである。ANAMを取る場合、バッテリーが完了するまで試験は連続的に進行する。スコアが2〜3回の実行投与後に安定化するため、反復測定適用のためにANAMを設計する。それは、一次言語がスペイン語である個人および正式な教育レベルが低い個人について信頼できるように用いられてきた。それぞれのANAM試験を、5つの尺度：1)過失(割当てられた応答ウィンドウの間に答えるのに失敗する)；2)正確な応答のための中央反応時間；3)正確な応答の割合としての正確性；4)反応時間の標準偏差；および5)1分あたりの正確な応答の数としてのスループットについてコンピューターによりスコア化する。スループットは応答速度、正確性および整合性を組合せ、認知効率の最良のANAM尺度と考えられる。ANAMスコアを、サブ試験により、または全試験に渡る概要スコアとして個々に試験することができる。
【００９１】
一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を用いる治療後に、患者は1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、または1年より長い期間で、少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、または500％のANAMスコアの改善を示す。特定の実施形態においては、患者は本発明の抗IFNα抗体を用いる治療後1、2、3、または6ヶ月で、少なくとも20％のANAMスコアの改善を示す。
【００９２】
特定の実施形態においては、治療前に、患者は中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを示唆するANAMスコアを示し、本発明の抗IFNα抗体を用いる治療後に、患者は1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、または1年より長い期間で、少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、または500％のANAMスコアの改善を示す。
【００９３】
疲労重症度スケール(FSS)
治療の経過の間、および治療後にSLE患者を評価することができる別の様式は、疲労重症度スケール(FSS)を用いることである。FSS質問表は疲労の9項目のスケールである。個体は、彼らが1(「強く不同意」)〜7(「強く同意」)のスケールで日常生活の活動に対する疲労の影響の各々の記述と同意する程度を示す。FSS合計スコアは、これらの9つのスコアの平均である。このスケールは、SLE、多発性硬化症、および慢性疲労症候群を有する患者における十分な信頼性および正当性を証明した。疲労は、SLEを有する患者における心理的障害および情緒障害と強く関連しており、従って、FSSスコアの改善は、患者の改善全体と相関し得る。
【００９４】
一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を用いる治療後に、患者は、FSSにより読み取られるように、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、または1年より長い期間で、少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、または500％の改善を示す。特定の実施形態においては、患者は、FSSにより読み取られるように、本発明の抗IFNα抗体を用いる治療後1、2、3、または6ヶ月で、少なくとも20％の改善を示す。
【００９５】
特定の実施形態においては、治療前に、患者は、中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを示唆するFSSスコアを示し、本発明の抗IFNα抗体を用いる治療後に、患者は、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、1年、または1年より長い期間で、少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、または500％のFSSスコアの改善を示す。
【００９６】
ACR基準
本明細書の上記で考察されたように、ACR基準は、SLE患者を評価するために医師により日常的に用いられている。一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を用いて治療される患者は、治療前に図3の列挙されたACR基準の少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15、または16個を示す。別の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を用いて治療される患者は、治療前に、図3の列挙されたACR基準の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16個を示す。
【００９７】
別の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を用いて治療される患者は、治療後に、図3の列挙されたACR基準の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個を示す。さらなる実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を用いて治療される患者は、治療後に、図3の列挙されたACR基準の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16個以下を示す。
【００９８】
本発明および関連する治療方法の実施においては、患者の疾患活性および臨床結果を測定することが望ましいであろう。そのように投与するための有用な情報断片は、2005年3月に、米国保健福祉省食品医薬品局医薬品評価センター(CDER)により提示された「産業のためのドラフトガイダンス：全身性エリテマトーデス-治療用薬剤の開発(Draft Guidance for Industry: Systemic Lupus Erythematosus-Developing Drugs for Treatment)」である。2005年3月以来、知識を有する医師には入手可能であるが、専門家がここに含まれ、これに従っている。
【００９９】
疾患活性指数
SLEにおける疾患活性の臨床測定は、疾患の特徴的兆候および症候ならびに実験室パラメーターの結果の評価を含む。学問的および臨床的調査者は、臨床試験における評価にとって重要であると彼らが考える尺度を同定した。これらのパラメーターとしては、疾患活性の尺度、疾患により誘導される損傷の尺度、治療により誘導される損傷の尺度、患者により決定される応答の尺度(すなわち、患者の全体的な応答)、および健康に関連する生活の質(HRQL)の尺度が挙げられる。
【０１００】
安定な、増加する、または減少する疾患活性のパターンはSLEにおける治療を開始するか、または調整するための基礎を形成するが、疾患活性のレベルを特徴付ける特定の徴候は、患者間で、および異なる時点でかなり変化する。専門医のパネルの評価と相関する疾患活性の指数が開発された。これらの指数は、様々な態様の疾患の存在もしくは非存在、またはBILAGの場合、療法を変更する必要性の医師による評価に基づく予め定義された基準を用いて疾患徴候をスコア化する。臨床試験においては、これらの指数は、スコアと専門家の意見の一致、訓練された評価者間の許容可能な観察者間変動性、異なる指数上での個々の患者のスコア間の相関、およびスコアの増加と療法を増加する臨床的決定との相関に基づいて検証されることが示された。SLE疾患活性指数(SLEDAIおよびSELENA-SLEDAI)、BILAG、SLE活性尺度(SLAM)、および欧州共通狼瘡活性尺度(ECLAM)が、集団試験において、疾患活性の変化に対して感受性であることが示されており(Strand 1999)、臨床試験において用いられている。
【０１０１】
フレア
SLEの臨床過程は、一般的には、比較的安定な疾患の期間、次いで、疾患活性のフレアを特徴とする。固定された時点で疾患活性を測定する試験は、試験評価間でフレアを失い得る。ある試験においては、フレアの比率は、1年あたり平均0.6のフレアで測定された(Petri 1991)。フレアは、疾患活性の増加の発現を反映すべきであり、臨床的背景に対する治療の増加または変化の必要性と相関すべきである。主要なフレアに関する基準としては、高用量の糖質コルチコイド療法の必要性もしくはその開始、免疫抑制療法の用量の変化、入院、または死亡が挙げられる。フレアの頻度は、性別、閉経状態、治療、および他の患者特性により影響され得る。
【０１０２】
損傷
狼瘡に罹患した患者は、内部器官系に対する不可逆的な損傷を経験する。損傷の蓄積が長い年月に渡って生じる。療法により誘導される器官損傷も起こり得る。器官損傷の指数は、Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Indexとして提唱および認証された。認証試験は、SLICC/ACR損傷指数に関する高いスコアは高い死亡率を予測するものであり、腎臓および肺の成分における損傷は不良転帰と関連する(Stoll 1996)。SLICC/ACR損傷指数スコアから誘導された予後情報は、それらが臨床試験のための層化変数として有用であることを示唆している。SLICC/ACR損傷指数は、少なくとも6ヶ月間存在していた変化のみを測定し、従って、より長期間の臨床試験のみが、この尺度を用いる損傷の進行速度の低下を証明することができる。SLICC/ACR損傷指数のいくつかの成分は、現在の治療様式に関連する毒性の尺度である。
【０１０３】
器官特異的指数
疾患の器官特異的尺度は、狼瘡における疾患活性を評価するための別の手法を提供する。臨床試験において器官特異的疾患活性を測定するために、認証された疾患活性の成分が疾患活性を反映することを示すことができる場合、これらの成分などの、予め特定された基準を用いて、被験者が障害を有する器官系の改善を示すかどうかを測定することにより、応答者分析を適用することができる。腎臓および皮膚障害の研究に関する問題の例を以下に提供する。
【０１０４】
ループス腎炎は、狼瘡の最も一般的に研究されている器官特異的徴候である。炎症活性および損傷の尺度を有するSLEを有する患者におけるびまん性増殖性糸球体腎炎(WHOクラスIV)および重症巣状糸球体腎炎(WHOクラスIII)の存在は、最終段階の腎臓疾患および死亡への進行の長期的危険性の増加と関連する。重篤なループス腎炎を有する患者を、シクロホスファミドなどの高用量の免疫抑制剤、および高用量のコルチコステロイドを用いて治療することが多い。これらの計画は、最終段階の腎臓疾患への進行の長期的危険性の低下を示唆する研究に基づく。ループス腎炎の転帰は、近年顕著に改善されており、90％以上の5年生存率および80％を超える10年生存率が報告されている(Urowitz 1999)。しかしながら、現在の治療は高度に毒性的であり、全ての被験者において有効であるわけではないため、さらなる計画の必要性が依然として存在する。
【０１０５】
ループス腎炎の診断を確立した後、尿沈渣の試験により、および腎機能の尺度により、疾患活性を臨床的に評価する。器官特異的疾患活性を評価するために、ループス腎炎の臨床試験において様々な結果判定法が用いられている。死亡は重要な結果判定法であるが、低い死亡率および長い観察時間は、それを臨床試験において比較的感度の低い尺度にする。完全な認可のために、最終段階の腎臓疾患(ESRD)への進行、血清クレアチニンの持続的倍加、クレアチニンクリアランス、およびイオタラム酸クリアランスなどの腎機能の尺度を結果判定法として用いることができる。提唱された尺度を支持する十分なデータが利用可能である場合、他の尺度も好適であり、治療試験において用いることができる。血清クレアチニンの倍加の使用は、長期間の腎臓転帰を確実に予測することが示されたので、最良の認証されたこれらの尺度である；しかしながら、損傷のより早い兆候を表すより小さい変化に対して感度が低いが、それにもかかわらず臨床的に重要である。尿タンパク質／クレアチニン比の変化は、タンパク尿およびクレアチニンクリアランスにより測定される腎機能障害の程度の定量のために24時間の尿回収を用いるさらなる評価のための必要性の指示因子として役立ち得る。
【０１０６】
尿分析における変化は、ループス腎炎における腎臓炎症の評価のための重要な情報を提供することができる。正確に測定される場合、細胞円柱および血尿の存在は、ループス腎炎の活性レベルの感度の高い指示因子と考えられる。しかしながら、円柱は輸送中に壊れるため、円柱の存在の評価において中央実験室は信頼できない。尿沈渣の好適な評価に関する合意は存在しない。選択された方法が正確かつ再現可能であることが示された場合、支部または中央実験室を用いることができる。
【０１０７】
尿沈渣、タンパク尿および腎機能により評価される、ループス腎炎の主要なフレアを、臨床試験における結果判定法として用いた。腎臓沈渣および血清クレアチニンの増加または糸球体濾過率(GFR)の低下を特徴とする腎臓フレアを経験する患者は、血清クレアチニンの持続的倍加を生じる危険性が増加している場合がある。治療に応答する腎臓の寛解は、上昇したクレアチニンおよびタンパク尿の正常レベルへの回復および腎臓沈渣の正常化と定義されている。治療に応答して上昇した血清クレアチニンを正常化できない患者は、腎不全への進行の危険性が高いかもしれない(Levey 1992)。タンパク尿の評価は、膜性糸球体腎炎を有する患者においては特に重要であるが、しかしながら、これはループス腎炎のあまり一般的ではない形態である。
【０１０８】
皮膚は、SLEに最も関係する器官の1つである。最も一般的な皮膚徴候としては、円板状ループス、頬部発疹、亜急性皮膚ループス、および脱毛症が挙げられる。光過敏症および口腔潰瘍は、さらに一般的な徴候である。様々な結果判定法を臨床試験において用いて、紅斑、硬化、鱗屑化などの皮膚疾患に関する新規療法の効率、ならびに医師および患者の総合評価を評価することができる。さらに、関与する表面領域の変化および皮膚生検などの転帰を考慮することができる。
【０１０９】
健康に関連する生活の質および疲労
HRQL尺度を、SLEの全ての臨床試験において試験することが推奨される。健康状態およびHRQLを評価する器具は、SLEの態様および他の結果判定法によっては完全に評価されない患者に対するその影響を測定することができる。特定の器官または疾患活性における改善を示す試験が、HRQLの尺度が悪化しないこと、または悪化が最小であることを証明することが重要である。活発なSLEを有する患者は、Health Assessment Questionnaire (HAQ)またはModified Health Assessment Questionnaire (MHAQ)により評価されるように、身体障害が増加し得る。健康に関連する生活の質を、HAQ、MHAQ、Arthritis Impact Measurement Scale (AIMS)、Medical Outcomes Survey Short Form-20 (SF-20)およびShort Form-36 (SF-36)などのいくつかの一般的な器具を用いて狼瘡患者において評価した。対照と比較した差異を、いくつかのドメインおよびサブドメインにおいて観察した。いくつかの器具は、多くの狼瘡患者に関する重要な症候である疲労を十分に評価しない。特定の器具を、疲労の評価のために試験した(例えば、Krupp Fatigue Severity Scale (KFSS))。任意の器具に関して、SLEの臨床試験において用いられるHRQL器具は、含量妥当性(全ての関連するドメインの含有)、構築物妥当性、変化に対する感度、および他の基準を受けるべきである。これらの転帰の使用は、薬剤の効力ならびにその潜在的な有害事象の両方の理解にとって重要である。この尺度が特定の療法に関して改善しない場合でも、それは悪くなるべきではない。HRQLのみの改善は、この時点で認可をもたらさないであろう。
【０１１０】
血清学
血清学的マーカーは、抗二本鎖DNA、補体レベルその他の評価などの、SLEにおける疾患活性の評価において重要な役割を果たす。血清学的マーカーは、疾患の発症の理解にとって重要である。血清学的マーカーは、疾患活性と不完全な相関を有し、臨床利益の直接的評価の代用となることはできない。
【０１１１】
SLEの疾患活性の低下
この請求は、SLE疾患活性の兆候および症候の低下と関連する臨床利益を反映することを意図するものである。SLEは、増悪と寛解の過程を有する、長期間の疾患であり、従って、この請求を、通常、少なくとも1年間の試験により確立することができる。抗体の形成を引き出すことができる生成物に関して、臨床試験が、抗体が形成されるかどうか、ならびにそれらが効力および安全性に逆に影響するかどうかを評価することが重要である。本発明者らは、始まりと終わりに疾患活性を測定する方法と共に、試験期間に渡って疾患の活性を評価する方法を用いることを推奨する。この請求の支持における任意の試験の一部として、本発明者らはまた、損傷およびHQRLの尺度の研究、ならびに患者の総合評価の決定も推奨する。認証された疾患活性指数(DAI)は、SLEの兆候および症候の低下を証明する許容可能な結果判定法である。
【０１１２】
無作為化臨床試験において、SLEDAI、SELENA-SLEDAI、SLAM、BILAG、ECLAM、または他の確立された指数を用いて、疾患活性を測定することができる。臨床利益を表すために、DAIの変化が統計的に有意であり、かつ臨床的に意味があり、予め定義されるべきである。BILAGは追加治療の必要性に基づいて患者を評価するため、スコアの変化の臨床的解釈は明らかである。1年試験における成功を、対照と比較したBILAGスコアの毎月の測定値における減少の支持的証拠と共に、1年でのBILAGスコアのより大きい減少と定義することができる(目印対曲線下面積(AUC)分析の考察については、Section V.B.1, Disease Activity Trialsも参照されたい)。他の指数については、スコアの変化が臨床的に意味があるかどうかを決定することはより複雑であり得る。BILAG以外の疾患活性尺度を選択する場合、2つの異なるDAIを有する陽性の結果の確認は、前記知見の確認にとって重要である。
【０１１３】
特定の器官系の徴候の治療における有効性
一般的には、器官特異的試験における好適な結果判定法を、試験下の特異的器官により定義する。試験する各器官に関して、これらのものとしては、(1)安定化(指定の器官において疾患活性の悪化がない)；(2)部分的応答；(3)完全な応答であるが、依然として医療を受けている；(4)完全な寛解(継続中の治療なし)；(5)フレア(フレアまでの時間および／またはフレアの数)；ならびに(6)臨床的に有意な量による付随するコルチコステロイドを漸減させる能力が挙げられる。
【０１１４】
持続的寛解の誘導をもたらす特定の短い過程の治療の様式での使用のために提唱される生成物については、3〜6ヶ月間の試験が、応答の安全性および持続性に関するより長期間の追跡と共に許容可能であり得る。慢性的使用のために提唱される生成物については、1年程度の短さの試験を考慮することができる。
【０１１５】
器官特異的手法を用いる試験は、患者数および試験した器官の型に応じて、試験した各器官(例えば、ループス腎炎)の治療または狼瘡の治療に関するものであってよい。試験は、患者の総合評価ならびに健康に関連する生活の質の点で悪化が存在しないことを示すべきである。特定の器官系に関する臨床利益を試験することを意図した試験には、単一の器官系に影響する疾患(例えば、ループス腎炎)を有する被験者を登録することができる。複数の器官系を評価する試験に登録された患者を、無作為化および分析のために関与する特定の器官系に従って層化することができる。応答の定義を、試験下の各器官系について予め特定することが重要である。特定の器官系に影響する疾患活性を有する患者の試験は、対照と比較した、試験薬剤を受けている患者間での応答者の割合の増加として成功を定義することができる。
【０１１６】
ループス腎炎の治療のための生成物の効力を評価するために設計された試験は、生検により証明された重症糸球体腎炎(WHO等級IIIもしくはIV)、または膜性糸球体腎炎を有する患者に関する改善された転帰を証明するべきである。短期的利益は、確実に長期的転帰を予測することができない；従って、ループス腎炎の試験は少なくとも1年間であると推奨される。以下の結果判定法はループス腎炎における効力を確立することができる。
【０１１７】
死亡の発生および最終段階の腎臓病への進行。死亡およびESRD(予め明確に定義された場合)は、確実に決定される対象であり、究極的に重要な評価項目である。しかしながら、これらを評価項目として用いる試験は、一般的には、他の評価項目を用いる場合に必要とされるものよりも長い期間および大きいサンプルサイズを必要とするであろう。
【０１１８】
イオタラム酸クリアランスまたはクレアチニンクリアランス試験などのGFRの近似などの血清クレアチニンまたは他の尺度の持続的倍加が認証された。血清クレアチニンの倍加は、ESRDの進行と関連することが示された。かくして、対照と比較した治療群におけるこの評価項目を満たす対象の割合の減少を、患者の利益を証明するものと解釈することができる。より低い程度の変化または他の尺度の変化を考慮することができるが、さらに正当化するべきである。同様に、臨床的重要性を有するGFRにおける有意な変化を考慮することができる。
【０１１９】
この結果判定法を用いる試験の成功を、血清クレアチニンが基線値の2倍のレベルに達し、少なくとも6ヶ月間、2倍を維持する被験者の割合の減少と定義することができる。あるいは、試験の成功を、50％以上のGFRにおける持続的低下を経験している被験者の割合の減少と定義することができる。
【０１２０】
3)臨床利益を合理的に予測することができるループス腎炎の認証されていない代用マーカー。新規治療剤の迅速な認可のためのFDAの規則(21 CFR 314、下位区分Hおよび21 CFR 601、下位区分E)は、重篤な疾患または命を脅かす疾患を治療することを意図された薬剤のFDAの認可のためのさらなる枠組みを提供する。1つの手法は、特定の基準を満たし、認可後に完了した試験における薬剤の実際の臨床利益を検証する義務が存在するという条件で、代用マーカーに関する効果に対する基本認可である。ループス糸球体腎炎を有する患者の重篤に影響された集団における腎機能および腎臓炎症の顕著かつ持続的改善の証明は、これらの規則下で考慮するのに適している。改善の尺度が改善された患者転帰と関連することを示すデータは、代用物が合理的に臨床利益を予測することができるという結論の支持に寄与することができる。
【０１２１】
例えば、ループス腎炎のための生成物に関する迅速な認可経路の使用は、市販後の長期的臨床転帰研究の適時の完了を必要とするであろう。臨床利益の検証は困難な仕事であり得る。必要な試験が、代用物評価項目の試験が行われる時点で臨床開発プログラムの明確に記載された部分であることが重要である。
【０１２２】
4)腎臓寛解の誘導。活性なループス腎炎は、細胞円柱、タンパク尿、および腎機能の低下などの腎臓炎症の証拠と関連している。器官を脅かすWHOクラスIIIおよびIVのループス腎炎を、有意な毒性と関連する薬剤である、シクロホスファミドおよび高用量のコルチコステロイドを用いて治療することが多い。ループス腎炎の持続的寛解を誘導する治療は、臨床利益を提供するであろう。ループス腎炎の臨床試験は、腎臓寛解の変化した定義を使用するが、一般的には、血尿および細胞円柱の減少、タンパク尿の減少、ならびに腎機能の安定化または改善を特定する。腎臓寛解の誘導を証明することを意図される臨床試験は、全ての関連するパラメーターを含む腎臓寛解の定義を特定するであろう。腎臓寛解の選択された定義を防御するために、改善された臨床転帰(例えば、最終段階の腎臓病を発症する可能性または透析の必要性の低下)との関連を支持する証拠を提供することが推奨される。不活性な尿沈渣を有する患者はそれでもなお腎不全に進行し得るという関係のため、結果判定法として腎臓寛解を用いる試験は少なくとも1つのサブセットの患者における追跡腎臓生検を含むことが推奨される。
【０１２３】
腎臓寛解を有する患者は、彼らが、(a)潜在的に毒性的な薬剤を用いる治療なしで済む；および／または(b)最終段階の腎臓病への究極的な進行を免れる程度まで臨床利益を経験すると期待される。それは、腎臓寛解の実現を使用してループス腎炎のための生成物の効力を証明して、政府機関の責任審査部門とその臨床開発計画を議論することを提唱する医師にとって希望を与えるものである。評価項目として腎臓寛解を用いる臨床試験のための提言は、(a)腎臓寛解に関する明確な定義、およびその定義の選択を支持するデータを提供する；(b)腎臓寛解の達成を患者に対する臨床利益に翻訳すると期待することができる証拠を提供する；ならびに(c)腎臓寛解の持続性を評価するべきである。
【０１２４】
5)ネフローゼ症候群の解消。ループス腎炎を有する患者は、ネフローゼ症候群に伴う高悪性度のタンパク尿を有し得る。ネフローゼ症候群の解消を証明することを意図される臨床試験は、高悪性度のタンパク尿(例えば、4 gm/d以上)を有する患者を登録し、予め特定された、タンパク尿の実質的な減少(例えば、24時間あたり500 mg未満に)を達成する患者の割合を評価するであろう。この試験はまた、ネフローゼ症候群の関連する特性(すなわち、低アルブミン血症、全身性浮腫、および高脂血症)に関するデータを収集して、これらのパラメーターの変化がタンパク尿の改善を映すかどうかを評価するべきである。それは、ネフローゼ症候群の解消を用いて、ループス腎炎のための生成物の効力を証明し、FDAの責任審査部門とその臨床開発計画を議論することを提唱する医師にとって希望を与えるものである。
【０１２５】
完全な臨床応答／寛解
完全な臨床応答／寛解に関する請求は、少なくとも連続する6ヶ月間に渡って、全ての部位に疾患活性が完全に存在しないことを特徴とする、臨床応答を誘導する能力を示す生成物について認可されるであろう。被験者が狼瘡に関する療法を継続して受ける場合、この応答を完全な臨床応答と呼ぶ。被験者が彼らのSLEのための継続中の療法を受けていなかった場合、寛解が起こる。完全な臨床応答の請求の支持における試験は、少なくとも12ヶ月の期間であり、疾患活性尺度が0を達成する被験者の割合の増加を証明するべきである。
【０１２６】
フレアの減少
SLEのフレア率またはフレアまでの時間の減少は、臨床的に重要な転帰であると考えられる。ループス腎炎の頻度および重篤度の増加は、より悪い転帰と相関する。かくして、器官特異的疾患(例えば、ループス腎炎)のフレア率の減少も、臨床的に重要であると考えられる。フレアまでの時間を効力の評価項目として評価する場合、試験は、フレアが抑制されるか、またはその発生が遅延するに過ぎないのかを評価するのに十分な期間のものであるべきである。かくして、好適な時点でのフレア率または無フレアの発生の比較は、重要な二次評価項目であろう。フレアの確立された尺度を、フレアの頻度の減少、またはフレアの重篤度の減少を証明する一次転帰としてフレアを試験する臨床試験において考慮することができる。フレアの選択された定義が臨床フレアを正確に測定する証拠を提供することが推奨される。評価項目として腎臓フレアを用いる臨床試験のための提言は、(1)腎臓フレアに関する明確かつ許容し得る定義、およびその定義の選択を支持するデータを提供する；(2)腎臓フレアの定義が患者に対する臨床利益に翻訳することが期待されることにより腎臓フレアの発生を減少させる証拠を提供する；ならびに(3)腎臓利益の持続性を評価するべきである。臨床試験の成功を、フレアまでの時間の増加または1年間の試験過程に渡るフレアの数もしくは重篤度の減少として定義することができる。
【０１２７】
薬力学的マーカー
本明細書で考察されたスコアリング評価基準に加えて、薬力学的マーカー分析を用いて患者をモニターし、本発明の抗インターフェロンα抗体を用いる治療の効果を評価することも望ましい。これらのマーカーは、IFNα活性に関連する遺伝子特性または活性の低下などのSLEを示唆する遺伝子のセットを含んでもよい。このマーカーはまた、SLE表現型を示唆する自己抗体のセットを含んでもよい。この型の分析の例を、本明細書の図5〜8にまとめ、図5〜8中のデータを作成するのに用いられた方法のさらなる例および説明は、例えば、限定されるものではないが、2006年12月6日に出願された米国特許仮出願第60/873,008号、2007年4月16日に出願された米国特許仮出願第60/907,762号、2007年5月3日に出願された米国特許仮出願第60/924,219号、2007年5月21日に出願された米国特許仮出願第60/924,584号、2007年9月19日に出願された米国特許仮出願第60/960,187号、2007年11月5日に出願された米国特許仮出願第60/996,176号、2007年12月6日に出願された「インターフェロンα誘導性薬力学的マーカー(Interferon Alpha-induced Pharmacodynamic Markers)」の表題の国際特許出願(代理人整理番号IA200PCT)、2007年5月3日に出願された米国特許仮出願第60/924,220号、2007年11月6日に出願された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA201P2)、2007年12月6日に出願された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA201P3)で入手可能である。具体的な例については、2007年12月6日に出願された「インターフェロンα誘導性薬力学的マーカー(Interferon Alpha-induced Pharmacodynamic Markers)」の表題の国際特許出願(代理人整理番号IA200PCT)の表1、19〜24、26〜28、30、32、33、図72a、74、75、および77並びに特許請求の範囲を参照されたい。さらに具体的な例については、2007年12月6日に出願された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA201P3)の表2、4、5、および9も参照されたい。
【０１２８】
用量および投与
SLEの治療、予防または管理において有効であろう本発明の組成物の量を、標準的な研究技術により決定することができる。好ましい有効用量の選択を、当業者には公知であろういくつかの因子の考慮に基づいて、当業者により決定することができる(例えば、臨床試験を介して)。そのような因子としては、関与する症候、患者の体重、患者の免疫状態および投与される医薬組成物の正確性を反映することが当業者に公知の他の因子が挙げられる。
【０１２９】
前記製剤中で用いられる正確な用量はまた、投与の経路、および示されるSLE症候の重篤性(例えば、SLEDAIもしくはBILAGによりスコア化される)に依存し、医師の判断およびそれぞれの患者の環境に従って決定するべきである。有効用量を、in vitroまたは動物モデル試験系から誘導された用量応答曲線から外挿することができる。
【０１３０】
抗体については、患者に投与される用量は、典型的には、0.1 mg/kg〜100 mg/kg患者体重である。一実施形態においては、患者に投与される用量は、0.1 mg/kg〜30 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、1 mg/kg〜10 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、0.1 mg/kg〜20 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、0.1 mg/kg〜10 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、1 mg/kg〜50 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、1 mg/kg〜40 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、1 mg/kg〜30 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、1 mg/kg〜20 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、1 mg/kg〜10 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、1 mg/kg〜5 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、5 mg/kg〜10 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、0.3 mg/kg〜30 mg/kg患者体重である。別の実施形態においては、患者に投与される用量は、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg、3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg、10.0 mg/kg、11.0 mg/kg、12.0 mg/kg、13.0 mg/kg、14.0 mg/kg、15.0 mg/kg、16.0 mg/kg、17.0 mg/kg、18.0 mg/kg、19.0 mg/kg、20.0 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、または50 mg/kg患者体重である。特定の実施形態においては、患者に投与される用量を、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg、10 mg/kg、および30 mg/kg患者体重からなる群より選択する。
【０１３１】
一般的には、ヒトおよびヒト化抗体は、外来ポリペプチドに対する免疫応答に起因して他の種に由来する抗体よりも長いヒト体内での半減期を有する。かくして、より少ない用量およびより低い頻度の投与が可能であることが多い。
【０１３２】
様々な送達系が公知であり、これを用いて、本発明の抗IFNα抗体またはSLEを予防もしくは治療するのに有用な本発明の抗IFNα抗体と追加の予防剤もしくは治療剤の組合せ、例えば、リポソーム中への封入、微粒子、マイクロカプセル、抗体もしくは抗体フラグメントを発現することができる組換え細胞、受容体を介するエンドサイトーシス(例えば、WuおよびWu, 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432)、レトロウイルスもしくは他のベクターなどの一部としての核酸の構築物を投与することができる。本発明の予防剤または治療剤を投与する方法としては、限定されるものではないが、非経口投与(例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下)、硬膜外、および粘膜(例えば、鼻内、吸入、および経口経路)が挙げられる。特定の実施形態においては、本発明の予防剤または治療剤を、筋肉内投与、静脈内投与、または皮下投与する。予防剤または治療剤を、任意の都合の良い経路、例えば、輸液もしくはボーラス注射、上皮もしくは粘膜皮膚系列(例えば、口腔粘膜、直腸および小腸粘膜など)を介する吸収により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。投与は全身または局所であってよい。
【０１３３】
抗インターフェロンα抗体
本発明の抗体としては、限定されるものではないが、合成抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え生産された抗体、イントラボディ、多特異的抗体(二特異的抗体など)、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、合成抗体、一本鎖Fv(scFv)(二特異的scFv)、BiTE分子、一本鎖抗体Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、ジスルフィド結合されたFv(sdFv)、および抗イディオタイプ(抗Id)抗体、ならびに上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントが挙げられる。特に、本発明の抗体は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分を含む。さらに、本発明の抗体は、任意のアイソタイプのものであってよい。一実施形態においては、本発明の抗体は、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプのものである。本発明の抗体は、可変および定常領域を含む完全長抗体であってよく、またはそれらは一本鎖抗体、またはFabもしくはFab'2フラグメントなどのその抗原結合フラグメントであってよい。
【０１３４】
本発明はまた、細胞毒素、または放射性アイソトープなどの治療剤に連結された、本発明の抗体、またはその抗原結合部分を含むイムノコンジュゲートも提供する。本発明はまた、本発明の抗体、またはその抗原結合部分とは異なる結合特異性を有する第2の官能部分に連結された、該抗体、またはその抗原結合部分を含む二特異的分子も提供する。
【０１３５】
本発明の抗体もしくはその抗原結合部分またはイムノコンジュゲートもしくは二特異的分子および製薬上許容し得る担体を含む組成物も提供される。
【０１３６】
インターフェロンαの複数のサブタイプに結合する抗体が当業界で公知である。これらの抗体の非限定例を、例えば、米国特許第7,087,726号および米国特許出願第2007/0014724号に見出すことができる。例えば、一実施形態においては、本発明において用いることができる抗IFNα抗体は、例えば、表3および表4に開示されたもの、ならびに／または第25〜54行、第56段の「材料の寄託(Deposit of Material)」の表題の表に開示されたものなどの、米国特許第7,087,726号の実施例1および実施例2に開示されたもののいずれかであり、米国特許第7,087,726号に開示された配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、および／または14を含んでもよく、キメラ、ヒト化、もしくはヒト型のこれらの抗体(既にキメラ、ヒト化、もしくはヒト型でない場合)をさらに含んでもよく、そのフラグメントまたは誘導体をさらに含んでもよい。
【０１３７】
特定の実施形態においては、インターフェロンαの特定のサブタイプ、またはサブタイプの組合せの活性を変化させるのが望ましい。従って、一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、α2aおよび／またはα2bサブタイプが挙げられる、少なくともインターフェロンαサブタイプα2に選択的に結合する。別の実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、またはα21に選択的に結合する。
【０１３８】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、およびα17に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、およびα16に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、およびα14に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、およびα13に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、およびα10に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、およびα8に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、およびα7に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、およびα6に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、およびα5に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、およびα4に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1およびα2に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロ
ンαサブタイプα1に選択的に結合する。
【０１３９】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα17およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα21に選択的に結合する。
【０１４０】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、およびα21に選択的に結合する。
【０１４１】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1およびα21に選択的に結合する。
【０１４２】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1およびα2に選択的に結合する。
【０１４３】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、およびα4に選択的に結合する。
【０１４４】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、およびα5に選択的に結合する。
【０１４５】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、およびα6に選択的に結合する。
【０１４６】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、およびα7に選択的に結合する。
【０１４７】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、およびα8に選択的に結合する。
【０１４８】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、およびα10に選択的に結合する。
【０１４９】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、およびα13に選択的に結合する。
【０１５０】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α17、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、およびα14に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、およびα21に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、およびα16に選択的に結合する。
【０１５１】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α8、α10、およびα21に選択的に結合する。
【０１５２】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα2に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα4に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα5に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα6に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα7に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα8に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα10に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα13に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα14に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα16に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα17に選択的に結合する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα21に選択的に結合する。
【０１５３】
特定の実施形態においては、特定のIFNαサブタイプ、またはIFNαサブタイプの組合せに選択的に結合し、これを中和する本発明の抗IFNα抗体を有するのが望ましいであろう。インターフェロン中和アッセイは当業界でよく知られている。本明細書に記載の実施例1に開示されたアッセイに加えて、例えば、米国特許第7,087,726号(例えば、第29〜32段)、米国特許第7,179,465号、米国特許出願第2006/0029601号、または米国特許出願第2007/0014724 A1(例えば、パラグラフ315〜316)に開示されたアッセイも参照されたい。
【０１５４】
従って、一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、α2aおよび／またはα2bが挙げられる、少なくともインターフェロンαサブタイプα2に選択的に結合し、これを中和する。別の実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、またはα21に選択的に結合し、これを中和する。
【０１５５】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、およびα17に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、およびα16に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、およびα14に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、およびα13に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、およびα10に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、およびα8に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、およびα7に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、およびα6に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、およびα5に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、およびα4に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1およびα2に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1に選択的に結合し、これを中和する。
【０１５６】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα17およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα21に選択的に結合し、これを中和する。
【０１５７】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。
【０１５８】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1およびα21に選択的に結合し、これを中和する。
【０１５９】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1およびα2に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６０】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、およびα4に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６１】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、およびα5に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６２】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、およびα6に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６３】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、およびα7に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６４】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、およびα8に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６５】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、およびα10に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６６】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、およびα13に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６７】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α17、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、およびα14に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、およびα16に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６８】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α8、α10、およびα21に選択的に結合し、これを中和する。
【０１６９】
一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα1に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα2に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα4に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα5に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα6に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα7に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα8に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα10に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα13に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα14に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα16に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα17に選択的に結合し、これを中和する。一実施形態においては、抗インターフェロンα抗体は、少なくともインターフェロンαサブタイプα21に選択的に結合し、これを中和する。
【０１７０】
MEDI-545
MEDI-545は、多くのインターフェロンα(IFNα)サブタイプに結合する完全なヒトの147,000ダルトンのIgG1κモノクローナル抗体(Mab)である。MEDI-545は、100％ヒトタンパク質配列から作製され、それによって、それを完全なヒトモノクローナル抗体にする。完全なヒトモノクローナル抗体は、より好ましい安全性プロフィールを有し、ヒトの体内からあまり迅速に排出されず、それによって、投与頻度を減少させることができるため、それらはキメラおよびヒト化抗体などの他の型のモノクローナル抗体を超える利点を有し得る。MEDI-545は、IgG4κ抗体、13H5から誘導されたものであり、潜在的な治療剤のための最も望ましい特性を有するとして機能的アッセイに基づいて選択されたものである。続いて、13H5を、CHO細胞中で産生され、ここではMEDI-545と呼ばれる、MDX-1103の初期名称についてさらなる特性評価および前臨床開発のために選択された、IgG1抗体アイソタイプに変換した。また、米国特許出願公開第2007/0014724号、「脱アミド化プロフィールが低下した抗体(Antibodies with Decreased Deamidation Profiles)」の表題の米国特許仮出願第60/909,232号、「抗体製剤(Antibody Formulation)」の表題の米国特許仮出願第60/909,117号、2006年12月6日に出願された米国特許仮出願第60/873,008号、2007年4月16日に出願された米国特許仮出願第60/907,762号、2007年5月3日に出願された米国特許仮出願第60/924,219号、2007年5月21日に出願された米国特許仮出願第60/924,584号、2007年9月19日に出願された米国特許仮出願第60/960,187号、2007年11月5日に出願された米国特許仮出願第60/996,176号、2007年12月6日に出願された「インターフェロンα誘導性薬力学的マーカー(Interferon Alpha-induced Pharmacodynamic Markers)」の表題の国際特許出願(代理人整理番号IA200PCT)、2007年5月3日に出願された米国特許仮出願第60/924,220号、2007年11月6日に出願された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA201P2)、2007年12月6日に出願された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA201P3)および2007年11月5日に出願され、「強皮症の治療方法(Methods of Treating Scleroderma)」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA220P1)(それぞれ、参照により本明細書に組み入れられるものとする)も参照されたい。
【０１７１】
MEDI-545を、全身性エリテマトーデス(SLE)患者において最初に評価した。SLEは、現在の治療が依然として満足のいくものではない多様な徴候を有する原型的な全身性自己免疫疾患である。証拠は、SLE患者が臨床活性に関連するようであるIFNαのレベルが上昇していることを示唆している。
【０１７２】
一実施形態においては、本発明において用いられる抗インターフェロンα抗体は、MEDI-545ではない。
【０１７３】
特定の実施形態においては、抗インターフェロンα抗体の半減期を変化させるのが望ましい。一実施形態においては、該抗体のin vivoでの半減期を減少させるのが望ましい。別の実施形態においては、該抗体のin vivoでの半減期を増加させるのが望ましい。例えば、米国特許出願公開第2006/0198840 A1号を参照されたい。
【０１７４】
抗体の製造方法
前記抗体またはそのフラグメントを、抗体の合成に関する当業界で公知の任意の方法、具体的には、化学的合成または組換え発現技術により製造することができる。
【０１７５】
IFNαに対するポリクローナル抗体を、当業界でよく知られる様々な手順により製造することができる。例えば、IFNαまたはその免疫原性フラグメントを、限定されるものではないが、ウサギ、マウス、ラットなどの様々な宿主動物に投与して、IFNαに特異的なポリクローナル抗体を含有する血清の産生を誘導することができる。限定されるものではないが、Freund(完全および不完全)アジュバント、水酸化アルミニウムなどの鉱物ゲル、リソレシチンなどの界面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油乳濁液、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、ならびにBCG(カルメット・ゲラン桿菌)およびコリネバクテリウム・パルバムなどの潜在的に有用なヒトアジュバントなどの様々なアジュバントを用いて、宿主種に応じて、免疫応答を増加させることができる。そのようなアジュバントも、当業界でよく知られている。
【０１７６】
モノクローナル抗体を、ハイブリドーマ技術、組換え技術、およびファージ展示技術、またはその組合せの使用などの当業界で公知の様々な技術を用いて調製することができる。例えば、モノクローナル抗体を、当業界で公知であり、例えば、Harlowら、Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press、第2版、1988); Hammerlingら、Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)(これらの参考文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に教示されたものなどのハイブリドーマ技術を用いて製造することができる。本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ技術を介して製造された抗体に限定されない。用語「モノクローナル抗体」とは、任意の真核、原核、またはファージクローンなどの単一のクローンから誘導された抗体を指し、それが製造される方法ではない。
【０１７７】
ハイブリドーマ技術を用いて特定の抗体を製造およびスクリーニングする方法は日常的であり、当業界でよく知られている。簡単に述べると、マウスをIFNαで免疫することができ、一度免疫応答が検出されたら、例えば、IFNαに特異的な抗体をマウス血清中で検出し、マウスの脾臓を収穫し、脾臓細胞を単離する。次いで、脾臓細胞を、よく知られた技術により任意の好適なミエローマ細胞、例えば、ATCCから入手可能な細胞系SP20に由来する細胞と融合させる。ハイブリドーマを限界希釈法により選択し、クローン化する。次いで、ハイブリドーマクローンを、本発明のポリペプチドに結合することができる抗体を分泌する細胞について、当業界で公知の方法によりアッセイする。一般的に、高レベルの抗体を含む腹水を、陽性ハイブリドーマクローンでマウスを免疫することにより作製することができる。
【０１７８】
従って、モノクローナル抗体を、本発明の抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を培養することにより作製することができ、ここで、好ましくは、IFNαで免疫されたマウスから単離された脾臓細胞を、ミエローマ細胞と誘導させた後、IFNαに結合することができる抗体を分泌するハイブリドーマクローンについて、融合物から得られるハイブリドーマをスクリーニングすることにより、ハイブリドーマを作製する。
【０１７９】
特定のIFNαエピトープを認識する抗体フラグメントを、当業者には公知の任意の技術により作製することができる。例えば、本発明のFabおよびF(ab')2フラグメントを、パパイン(Fabフラグメントを製造するため)またはペプシン(F(ab')2フラグメントを製造するため)などの酵素を用いて、免疫グロブリン分子のタンパク質溶解的切断により製造することができる。F(ab')2フラグメントは、可変領域、軽鎖定常領域および重鎖のCH1ドメインを含む。さらに、本発明の抗体を、当業界で公知の様々なファージディスプレイ法を用いて作製することもできる。
【０１８０】
ファージディスプレイ法においては、機能的抗体ドメインを、それをコードするポリヌクレオチド配列を担持するファージ粒子の表面上に展示させる。具体的には、VHおよびVLドメインをコードするDNA配列を、動物のcDNAライブラリー(例えば、リンパ組織のヒトまたはマウスcDNAライブラリー)から増幅する。VHおよびVLドメインをコードするDNAを、PCRによりscFvリンカーと一緒に組換え、ファージミドベクター(例えば、pCANTABまたはpComb 3 HSS)中にクローニングする。このベクターを大腸菌中にエレクトロポレーションし、大腸菌をヘルパーファージに感染させる。これらの方法において用いられるファージは、典型的には、fdおよびM13などの繊維性ファージであり、通常はVHおよびVLドメインをファージの遺伝子IIIまたは遺伝子VIIIに組換え的に融合させる。目的のIFNαエピトープに結合する抗原結合ドメインを発現するファージを、例えば、標識された抗原または固相表面もしくはビーズに結合するか、もしくは捕捉された抗原を用いて、抗原と共に選択または同定することができる。本発明の抗体を作製するのに用いることができるファージディスプレイ法の例としては、Brinkmanら、1995, J. Immunol. Methods 182:41-50; Amesら、1995, J. Immunol. Methods 184:177-186; Kettleboroughら、1994, Eur. J. Immunol. 24:952-958; Persicら、1997, Gene 187:9-18; Burtonら、1994, Advances in Immunology 57:191-280; 国際特許出願第PCT/GB91/01134号; 国際特許出願WO 90/02809、WO 91/10737、WO 92/01047、WO 92/18619、WO 93/11236、WO 95/15982、WO 95/20401、およびW097/13844; ならびに米国特許第5,698,426号、第5,223,409号、第5,403,484号、第5,580,717号、第5,427,908号、第5,750,753号、第5,821,047号、第5,571,698号、第5,427,908号、第5,516,637号、第5,780,225号、第5,658,727号、第5,733,743号および第5,969,108号(それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に開示されたものが挙げられる。
【０１８１】
上記参考文献に記載のように、ファージ選択の後、ファージに由来する抗体コード領域を単離し、これを用いて、ヒト抗体、または任意の他の所望の抗原結合フラグメントなどの全抗体を作製し、例えば、以下に記載のように、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母、および細菌などの任意の所望の宿主中で発現させることができる。Fab、Fab'およびF(ab')2フラグメントを組換え産生する技術を、国際特許公開WO 92/22324; Mullinaxら、1992, BioTechniques 12(6):864-869; Sawaiら、1995, AJRI 34:26-34;およびBetterら、1988, Science 240:1041-1043(これらの参考文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に開示されたものなどの当業界で公知の方法を用いて使用することもできる。
【０１８２】
全抗体を作製するために、VHまたはVLヌクレオチド配列、制限部位、および制限部位を保護するためのフランキング配列を含むPCRプライマーを用いて、scFvクローン中のVHまたはVL配列を増幅することができる。当業者には公知のクローニング技術を用いて、PCR増幅されたVHドメインを、VH定常領域、例えば、ヒトγ4定常領域を発現するベクター中にクローニングし、PCR増幅されたVLドメインを、VL定常領域、例えば、ヒトκまたはλ定常領域を発現するベクター中にクローニングすることができる。好ましくは、VHまたはVLドメインを発現させるためのベクターは、EF-1αプロモーター、分泌シグナル、可変ドメイン、定常ドメイン、およびネオマイシンなどの選択マーカーのためのクローニング部位を含む。また、VHおよびVLドメインを、必要な定常領域を発現する1つのベクター中にクローニングすることもできる。次いで、重鎖変換ベクターおよび軽鎖変換ベクターを細胞系中に同時トランスフェクトして、当業者には公知の技術を用いて、完全長抗体、例えば、IgGを発現する安定な、または一過性の細胞系を作製する。
【０１８３】
ヒトにおける抗体のin vivoでの使用およびin vitroでの検出アッセイなどのいくつかの使用のためには、ヒトまたはキメラ抗体を使用するのが好ましい。ヒト被験者の治療的処理のためには、完全なヒト抗体が特に望ましい。ヒト抗体を、ヒト免疫グロブリンから誘導された抗体ライブラリーを用いる上記のファージディスプレイ方法などの当業界で公知の様々な方法により作製することができる。また、米国特許第4,444,887号および第4,716,111号; ならびに国際特許出願公開WO 98/46645、WO 98/50433、WO 98/24893、W098/16654、WO 96/34096、WO 96/33735、およびWO 91/10741(それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)も参照されたい。
【０１８４】
ヒト抗体を、機能的内因性免疫グロブリンを発現することはできないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することはできるトランスジェニックマウスを用いて製造することもできる。例えば、ヒト重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体を、無作為に、または相同組換えにより、マウス胚性幹細胞中に導入することができる。あるいは、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子に加えて、ヒト可変領域、定常領域、および多様性領域を、マウス胚性幹細胞中に導入することができる。マウス重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子を、相同組換えによりヒト免疫グロブリン遺伝子座の導入と別々に、または同時に非機能的にすることができる。具体的には、JH領域の同型欠失は、内因性抗体産生を防止する。改変された胚性幹細胞を増殖させ、未分化胚芽細胞中にマイクロインジェクトして、キメラマウスを作製する。次いで、キメラマウスを育種して、ヒト抗体を発現する同型子孫を作製する。トランスジェニックマウスを、選択された抗原、例えば、本発明のポリペプチドの全部または一部を用いて正常な様式で免疫する。該抗原に対するモノクローナル抗体を、従来のハイブリドーマ技術を用いて、免疫されたトランスジェニックマウスから取得することができる。トランスジェニックマウスにより担持されるヒト免疫グロブリントランスジーンは、B細胞分化の間に再配置し、続いて、クラススイッチングおよび体細胞突然変異を受ける。かくして、そのような技術を用いて、治療上有用なIgG、IgA、IgMおよびIgE抗体を製造することができる。ヒト抗体を製造するためのこの技術の総論については、LonbergおよびHuszar(1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93)を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を製造するためのこの技術ならびにそのような抗体を製造するためのプロトコルの詳細な考察については、例えば、国際特許出願公開WO 98/24893、WO 96/34096、およびWO 96/33735; ならびに米国特許第5,413,923号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,569,825号、第5,661,016号、第5,545,806号、第5,814,318号、および第5,939,598号(その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。さらに、Abgenix, Inc. (Freemont, Calif.)、Genpharm (San Jose, Calif.)およびMedarex (Princeton, N.J.)などの会社に、上記のものと類似する技術を用いて、選択された抗原に対するヒト抗体を提供するように従事させることができる。
【０１８５】
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が異なる免疫グロブリン分子から誘導された分子である。キメラ抗体を製造する方法は当業界で公知である。例えば、Morrison, 1985, Science 229:1202; Oiら、1986, BioTechniques 4:214; Gilliesら、1989, J. Immunol. Methods 125:191-202; ならびに米国特許第5,807,715号、第4,816,567号、第4,816,397号および第6,311,415号(その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。
【０１８６】
ヒト化抗体は、所定の抗原に結合することができ、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するフレームワーク領域および実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体またはその変異体もしくはフラグメントである。ヒト化抗体は、CDR領域の全部または実質的に全部が、非ヒト免疫グロブリン(ドナー抗体)のものに一致し、フレームワーク領域の全部または実質的に全部が、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである、少なくとも1個、および典型的には、2個の可変ドメイン(Fab、Fab'、F(ab')2、Fabc、Fv)の実質的に全部を含む。好ましくは、ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含む。通常、前記抗体は軽鎖ならびに重鎖の少なくとも改変ドメインの両方を含むであろう。該抗体はまた、重鎖のCH1、ヒンジ、CH2、CH3、およびCH4領域を含んでもよい。ヒト化抗体を、IgM、IgG、IgD、IgAおよびIgEなどの任意のクラスの免疫グロブリン、ならびにIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4などの任意のアイソタイプから選択することができる。通常、定常ドメインは、ヒト化抗体が細胞傷害活性を示すことが望ましい補体固定定常ドメインであり、そのクラスは、典型的にはIgG1である。そのような細胞傷害活性が望ましくない場合、定常ドメインはIgG2クラスのものであってよい。ヒト化抗体は、2種以上のクラスまたはアイソタイプに由来する配列を含んでもよく、所望のエフェクター機能を最適化するために特定の定常ドメインを選択することは、当業者の技術の範囲内にある。ヒト化抗体のフレームワーク領域およびCDR領域は、親配列と正確に一致する必要はなく、例えば、ドナーCDRまたは共通フレームワークを、その部位のCDRまたはフレームワーク残基が共通抗体または輸入抗体に一致しないように、少なくとも1個の残基の置換、挿入または欠失により突然変異誘発することができる。しかしながら、そのような突然変異は広範ではないであろう。通常は、ヒト化抗体残基の少なくとも75％、より頻繁には、90％、および最も好ましくは95％以上が親フレームワーク領域(FR)およびCDR配列のものと一致するであろう。ヒト化抗体を、限定されるものではないが、CDR移植(欧州特許第EP 239,400号; 国際特許出願公開WO 91/09967; ならびに米国特許第5,225,539号、第5,530,101号、および第5,585,089号)、ベニアリングまたは再表面化(欧州特許第EP 592,106号および第EP 519,596号; Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498; Studnickaら、1994, Protein Engineering 7(6):805-814; およびRoguskaら、1994, PNAS 91:969-973)、鎖シャッフリング (米国特許第5,565,332号)、ならびに、例えば、米国特許第6,407,213号、第5,766,886号、WO 9317105、Tanら、J. Immunol. 169:1119-25 (2002)、Caldasら、Protein Eng. 13(5):353-60 (2000)、Moreaら、Methods 20(3):267-79 (2000)、Bacaら、J. Biol. Chem. 272(16):10678-84 (1997)、Roguskaら、Protein Eng. 9(10):895-904 (1996)、Coutoら、Cancer Res. 55 (23 Supp):5973s-5977s (1995)、Coutoら、Cancer Res. 55(8):1717-22 (1995)、Sandhu J S, Gene 150(2):409-10 (1994)、およびPedersenら、J. Mol. Biol. 235(3):959-73 (1994)に開示された技術などの、当業界で公知の様々な技術を用いて製造することができる。頻繁には、フレームワーク領域中のフレームワーク残基を、CDRドナー抗体に由来する対応する残基と置換して、抗原結合を変化させる、好ましくは、改善することができる。これ���のフレームワーク置換を、当業界でよく知られる方法により、例えば、抗原結合にとって重要なフレームワーク残基を同定するためのCDRとフレームワーク残基との相互作用のモデリングおよび特定の位置の通常でないフレームワーク残基を同定するための配列比較により同定する(例えば、Queenら、米国特許第5,585,089号; およびRiechmannら、1988, Nature 332:323(その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい)。
【０１８７】
抗体をコードするポリヌクレオチド
本発明の方法はまた、高いストリンジェンシー、中程度または低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下で、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを包含する。
【０１８８】
当業界で公知の任意の方法により、ポリヌクレオチドを取得し、該ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列を決定することができる。前記抗体のアミノ酸配列は公知であるため、これらの抗体をコードするヌクレオチド配列を、本発明の抗体またはそのフラグメントをコードする核酸を生成するように集合される、特定のアミノ酸をコードすることが知られるヌクレオチドコドンなどの、当業界でよく知られる方法を用いて決定することができる。抗体をコードするそのようなポリヌクレオチドを、簡単に述べると、抗体をコードする配列の一部を含む重複オリゴヌクレオチドの合成、これらのオリゴヌクレオチドのアニーリングおよび連結、ならびに次いで、PCRによる連結されたオリゴヌクレオチドの増幅を含む、化学的に合成されたオリゴヌクレオチド(例えば、Kutmejerら、1994, BioTechniques 17:242に記載のような)から集合させることができる。
【０１８９】
あるいは、抗体をコードするポリヌクレオチドを、好適な起源に由来する核酸から作製することができる。特定の抗体をコードする核酸を含むクローンは利用可能ではないが、抗体分子の配列が公知である場合、免疫グロブリンをコードする核酸を、該配列の3'および5'末端にハイブリダイズ可能な合成プライマーを用いるPCR増幅により、または例えば、抗体をコードするcDNAライブラリーに由来するcDNAライブラリーに由来クローンを同定するための特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを用いるクローニングにより、化学的に合成するか、または好適な起源(例えば、抗体cDNAライブラリー、または本発明の抗体を発現するように選択されたハイブリドーマ細胞などの、抗体を発現する任意の組織もしくは細胞から作製されたcDNAライブラリー、またはそれから単離された核酸、好ましくは、ポリA+RNA)から取得することができる。次いで、PCRにより作製された増幅された核酸を、当業界でよく知られる任意の方法を用いて、複製可能なクローニングベクター中にクローニングすることができる。
【０１９０】
一度、抗体のヌクレオチド配列が決定されたら、抗体のヌクレオチド配列を、ヌクレオチド配列の操作のための当業界でよく知られる方法、例えば、組換えDNA技術、部位特異的突然変異誘発、PCRなど(例えば、Sambrookら、1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.およびAusubelら(編)、1998, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY(両方とも全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい)を用いて操作して、異なるアミノ酸配列を有する抗体を作製し、例えば、アミノ酸置換、欠失、および／または挿入を作製することができる。
【０１９１】
特定の実施形態においては、1個以上のCDRを、日常的な組換えDNA技術を用いて、フレームワーク領域内に挿入する。フレームワーク領域は、天然または共通のフレームワーク領域であってよく、好ましくはヒトフレームワーク領域である(ヒトフレームワーク領域の一覧については、例えば、Chothiaら、1998, J. Mol. Biol. 278: 457-479を参照されたい)。好ましくは、フレームワーク領域とCDRの組合せにより生成されたポリヌクレオチドは、IFNαに特異的に結合する抗体をコードする。さらに、1個以上のアミノ酸置換を、フレームワーク領域内に作製することができ、このアミノ酸置換はその抗原への抗体の結合を改善することができる。さらに、そのような方法を用いて、鎖内ジスルフィド結合に関与する1個以上の可変領域システイン残基のアミノ酸置換または欠失を作製して、1個以上の鎖内ジスルフィド結合を欠く抗体分子を作製することができる。ポリヌクレオチドに対する他の変更は、本発明により包含され、当業者の技術の範囲内にある。
【０１９２】
抗体の組換え発現
本発明の抗体、その誘導体、類似体またはフラグメント(例えば、本発明の抗体の重鎖もしくは軽鎖またはその一部または本発明の一本鎖抗体)の組換え発現は、該抗体をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターの構築を必要とする。一度、本発明の抗体分子または抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはその一部をコードするポリヌクレオチドが得られたら、該抗体分子の製造のためのベクターを、当業界でよく知られる技術を用いる組換えDNA技術により製造することができる。かくして、ヌクレオチド配列をコードする抗体を含むポリヌクレオチドを発現させることによりタンパク質を調製する方法が本明細書に記載される。当業者にはよく知られる方法を用いて、抗体コード配列ならびに好適な転写および翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築することができる。これらの方法としては、例えば、in vitro組換えDNA技術、合成技術、およびin vivo遺伝子組換えが挙げられる。かくして、本発明は、プロモーターに機能し得る形で連結された、本発明の抗体分子、抗体の重鎖もしくは軽鎖、抗体の重鎖もしくは軽鎖可変ドメインもしくはその一部、または重鎖もしくは軽鎖CDRをコードするヌクレオチド配列を含む複製可能なベクターを提供する。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列(例えば、国際特許出願公開WO 86/05807; 国際特許出願公開WO 89/01036; および米国特許第5,122,464号を参照されたい)を含んでもよく、抗体の可変ドメインを、重鎖全体、軽鎖全体、または重鎖および軽鎖の両方の発現のためにそのようなベクターにクローニングすることができる。
【０１９３】
発現ベクターを、従来の技術により宿主細胞に導入した後、トランスフェクトされた細胞を従来の技術により培養して、本発明の抗体を製造する。かくして、本発明は、異種プロモーターに機能し得る形で連結された、本発明の抗体もしくはそのフラグメント、またはその重鎖もしくは軽鎖、またはその一部、または本発明の一本鎖抗体をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を含む。二本鎖抗体の発現に関する他の実施形態においては、重鎖および軽鎖の両方をコードするベクターを、以下に詳述するように、免疫グロブリン分子全体の発現のために、宿主細胞中で同時発現させることができる。
【０１９４】
様々な宿主発現ベクター系を用いて、本発明の抗体分子を発現させることができる(例えば、米国特許第5,807,715号を参照されたい)。そのような宿主発現系は、目的のコード配列を作製した後、精製することができるビヒクルであるが、好適なヌクレオチドコード配列を用いて形質転換されるか、またはトランスフェクトされた場合、本発明の抗体分子をin situで発現することができる細胞でもある。これらのものとしては、限定されるものではないが、抗体コード配列を含む組換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNAもしくはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌(例えば、大腸菌および枯草菌)；抗体コード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母(例えば、サッカロミセス・ピチア)などの微生物；抗体コード配列を含む組換えウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)に感染させた昆虫細胞系；抗体コード配列を含む、組換えウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV；タバコモザイクウイルス、TMV)に感染させた、もしくは組換えプラスミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)で形質転換された植物細胞系；または哺乳動物細胞のゲノムから誘導されたプロモーター(例えば、メタロチオネインプロモーター)もしくは哺乳動物ウイルスから誘導されたプロモーター(例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス7.5 Kプロモーター)を含む組換え発現構築物を担持する哺乳動物細胞系(例えば、COS、CHO、BHK、293、NS0、および3T3細胞)が挙げられる。例えば、組換え抗体分子の発現のためには、大腸菌などの細菌細胞、および特に全組換え抗体分子の発現のためには、真核細胞を用いる。例えば、ヒトサイトメガロウイルスに由来する主要中間初期遺伝子プロモーターエレメントなどのベクターと共に、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)などの哺乳動物細胞が、抗体のための有効な発現系である(Foeckingら、1986, Gene 45:101; およびCockettら、1990, Bio/Technology 8:2)。特定の実施形態においては、IFNαに特異的に結合する抗体またはそのフラグメントをコードするヌクレオチド配列の発現を、構成的プロモーター、誘導的プロモーターまたは組織特異的プロモーターにより調節する。
【０１９５】
細菌系においては、いくつかの発現ベクターを、発現させる抗体分子について意図される使用に応じて有利に選択することができる。例えば、抗体分子の医薬組成物の作製のために、大量のそのようなタンパク質を製造しようとする場合、容易に精製される高レベルの融合タンパク質産物の発現を指令するベクターが望ましい。そのようなベクターとしては、限定されるものではないが、融合タンパク質が産生されるように抗体コード配列をlac Zコード領域と読み枠を合わせてベクターに個々に連結することができる、大腸菌発現ベクターpUR278(Rutherら、1983, EMBO 12:1791)；pINベクター(Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109; Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem. 24:5503-5509)などが挙げられる。pGEXベクターを用いて、グルタチオン5-トランスフェラーゼ(GST)との融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させることもできる。一般的には、そのような融合タンパク質は可溶性であり、マトリックスグルタチオンアガロースビーズへの吸着および結合、次いで、遊離グルタチオンの存在下での溶出により溶解した細胞から容易に精製することができる。pGEXベクターを、クローニングされた標的遺伝子産物をGST部分から放出することができるように、トロンビンまたは第Xa因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計する。
【０１９６】
昆虫系においては、オートグラファ・カリフォルニカ(Autographa californica)核多角体病ウイルス(AcNPV)をベクターとして用いて、外来遺伝子を発現させる。このウイルスは、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)細胞中で増殖する。抗体コード配列を該ウイルスの非必須領域(例えば、ポリヘドリン遺伝子)中に個々にクローニングし、AcNPVプロモーター(例えば、ポリヘドリンプロモーター)の制御下に置くことができる。
【０１９７】
哺乳動物宿主細胞においては、いくつかのウイルスに基づく発現系を用いることができる。アデノウイルスを発現ベクターとして用いる場合、目的の抗体コード配列を、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、例えば、後期プロモーターおよび3部分リーダー配列に連結することができる。次いで、このキメラ遺伝子を、in vitroまたはin vivo組換えによりアデノウイルスゲノム中に挿入することができる。ウイルスゲノムの非必須領域(例えば、領域E1またはE3)中への挿入は、感染宿主中で生存可能であり、抗体分子を発現することができる組換えウイルスをもたらすであろう(例えば、Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8 1:355-359を参照されたい)。また、特定の開始シグナルが、挿入される抗体コード配列の効率的な翻訳にとって必要であってよい。これらのシグナルとしては、ATG開始コドンおよび隣接配列が挙げられる。さらに、開始コドンを、所望のコード配列の読み枠と同調させて、挿入物全体の翻訳を確保しなければならない。これらの外因性翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然および合成の両方の様々な起源のものであってよい。発現の効率を、好適な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなどの含有により増強することができる(例えば、Bittnerら、1987, Methods in Enzymol. 153:516-544を参照されたい)。
【０１９８】
さらに、挿入される配列の発現を調節するか、または所望の特定の様式で遺伝子産物を改変し、加工する宿主細胞株を選択することができる。タンパク質産物のそのような改変(例えば、グリコシル化)およびプロセッシング(例えば、切断)は、タンパク質の機能にとって重要であってよい。異なる宿主細胞は、タンパク質および遺伝子産物の翻訳後プロセッシングおよび改変のための特徴的かつ特異的な機構を有する。好適な細胞系または宿主系を選択して、発現される外来タンパク質の正確な改変およびプロセッシングを確保することができる。この目的のために、一次転写物の適切なプロセッシング、遺伝子産物のグリコシル化、およびリン酸化のための細胞機構を有する真核宿主細胞を用いることができる。そのような哺乳動物宿主細胞としては、限定されるものではないが、CHO、VERY、BHK、HeLa、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2OおよびT47D、NS0、CRL7O3OおよびHsS78Bst細胞が挙げられる。
【０１９９】
組換えタンパク質の長期的かつ高収率な生産のためには、安定な発現が好ましい。例えば、前記抗体分子を安定に発現する細胞系を遺伝子操作することができる。ウイルスの複製起点を含む発現ベクターを用いるよりも、宿主細胞を好適な発現制御エレメント(例えば、プロモーター、エンハンサー配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など)、ならびに選択マーカーにより制御されるDNAを用いて形質転換することができる。外来DNAの導入後、遺伝子操作された細胞を富化培地中で1〜2日間増殖させ、次いで、選択培地に切り替えることができる。組換えプラスミド中の選択マーカーは、選択に対する耐性を付与し、細胞の染色体中にプラスミドを安定に組込ませ、フォーカスを形成するまで増殖させて、次いで細胞系中にクローニングし、増殖させることができる。この方法を有利に用いて、抗体分子を発現する細胞系を遺伝子操作することができる。そのような遺伝子操作された細胞系は、抗体分子と直接的または間接的に相互作用する組成物のスクリーニングおよび評価において特に有用であってよい。
【０２００】
限定されるものではないが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ(Wiglerら、1977, Cell 11:223)、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Szybalska & Szybalski, 1992, Proc.Natl. Acad. Sci. USA 48:202)、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Lowyら、1980, Cell 22:8-17)遺伝子などのいくつかの選択系を用いることができ、それぞれ、tk-、hgprt-またはaprt-細胞中で用いることができる。また、代謝拮抗物質耐性を、以下の遺伝子：メトトレキサートに対する耐性を付与するdhfr (Wiglerら、1980, Natl. Acad. Sci. USA 77:357; O'Hareら、1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527)；ミコフェノール酸に対する耐性を付与するgpt(Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072); アミノグリコシドG-418に対する耐性を付与するneo (WuおよびWu, 1991, Biotherapy 3:87-95; Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan, 1993, Science 260:926-932; ならびにMorganおよびAnderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62: 191-217; May, 1993, TIB TECH 11(5):155-2 15);ならびにヒグロマイシンに対する耐性を付与するhygro (Santerreら、1984, Gene 30:147)のための選択の基礎として用いることができる。組換えDNA技術の分野で一般的に知られる方法を日常的に適用して、所望の組換えクローンを選択することができ、そのような方法は、例えば、Ausubelら(編)、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993); Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990); ならびにDracopoliら(編)、Current Protocols in Human Genetics、第12および13章、John Wiley & Sons, NY (1994); Colberre-Garapinら、1981, J. Mol. Biol. 150: 1(その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に記載されている。
【０２０１】
抗体分子の発現レベルを、ベクター増幅により増加させることができる(概説については、BebbingtonおよびHentschel、「DNAクローニングにおける哺乳動物細胞中のクローン化された遺伝子の発現のための遺伝子増幅に基づくベクターの使用(The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning)」、Vol.3. (Academic Press, New York, 1987)を参照されたい)。抗体を発現するベクター系におけるマーカーが増幅可能である場合、宿主細胞の培養物中に存在する阻害剤のレベルの増加は、マーカー遺伝子のコピー数を増加させるであろう。増幅された領域は抗体遺伝子と関連するため、抗体の産生も増加するであろう(Crouseら、1983, Mol. Cell. Biol. 3:257)。
【０２０２】
宿主細胞を、第1のベクターが重鎖由来ポリペプチドをコードし、第2のベクターが軽鎖由来ポリペプチドをコードする、本発明の2個の発現ベクターを用いて同時トランスフェクトすることができる。この2個のベクターは、重鎖および軽鎖ポリペプチドの等しい発現を可能にする同一の選択マーカーを含んでもよい。あるいは、重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方をコードし、これを発現することができる単一のベクターを用いてもよい。そのような状況では、軽鎖を重鎖の前に置いて、過剰の毒性遊離重鎖を回避するべきである(Proudfoot, 1986, Nature 322:52; およびKohler, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2 197)。重鎖および軽鎖のコード配列は、cDNAまたはゲノムDNAを含んでもよい。
【０２０３】
一度、本発明の抗体分子が組換え発現により産生されたら、免疫グロブリン分子の精製のための当業界で公知の任意の方法、例えば、クロマトグラフィー(例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、特に、Aタンパク質後の特定の抗原に対する親和性、およびサイズカラムクロマトグラフィー)、遠心分離、示差的溶解性、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準的な技術により、それを精製することができる。さらに、本発明の抗体またはそのフラグメントを、本明細書に記載されるか、またはさもなければ当業界で公知である異種ポリペプチド配列に融合させることができる。
【０２０４】
組合せ療法
特定の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を追加の治療剤と組み合わせて投与するのが望ましい。一実施形態においては、追加の治療剤を、本発明の抗IFNα抗体の投与の前に投与することができる。別の実施形態においては、追加の治療剤を、本発明の抗IFNα抗体の投与の後に投与することができる。さらに別の実施形態においては、追加の治療剤を、本発明の抗IFNα抗体の投与と同時に投与することができる。特定の実施形態においては、以下に記載の追加の治療剤のいずれかを使用し、互いに組み合わせて、また本発明の抗IFNα抗体と組み合わせて投与することができる。
【０２０５】
コルチコステロイド
一実施形態においては、抗IFNα抗体を、全身性コルチコステロイドと共に投与する。皮膚に直接適用する局所コルチコステロイドとは対照的に、典型的には、全身性ステロイドを経口摂取するか、または注射により与える。全身性ステロイドとしては、限定されるものではないが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンおよびヒドロコルチゾンが挙げられる。全身性コルチコステロイドの用量を、知識を有する医師により容易に決定することができる。例えば、プレドニゾンの投与においては、低用量の計画は、典型的には、例えば、10 mg/日未満のプレドニゾンからなる。中用量のプレドニゾン計画は、典型的には、例えば、10〜20 mg/日のプレドニゾンからなる。高用量のプレドニゾン計画は、典型的には、例えば、20 mg/日、および時には100 mg/日を超えるプレドニゾンからなる。一実施形態においては、抗IFNα抗体を、20 mg/日未満のプレドニゾンと共に投与する。別の実施形態においては、抗IFNα抗体を、20 mg/日のプレドニゾンと共に投与する。別の実施形態においては、抗IFNα抗体を10 mg/日のプレドニゾンと共に投与する。別の実施形態においては、抗IFNα抗体を、10 mg/日のプレドニゾンと共に投与する。
【０２０６】
別の実施形態においては、抗IFNα抗体を局所コルチコステロイドと共に投与する。皮膚発疹を局所コルチコステロイドを用いて治療することもある。これらのクリームを罹患した領域に適用して、皮膚細胞における炎症を減少させる。局所コルチコステロイドは、非常に強力な、強力な、中程度に強力な、および軽度に強力なものとして分類されることが多い(時には、分類が重複する)。非常に強力な局所コルチコステロイドの例としては、限定されるものではないが、ジプロピオン酸ベタメタゾン(Diprolene)、クロベタゾール17-プロピオン酸0.05％(Dermovate)、ハロベタゾルプロピオン酸(Ultravate)、およびハルシノニド0.1％(Halog)が挙げられる。強力な局所コルチコステロイドの例としては、限定されるものではないが、アムシノニド0.1％(Cyclocort)、ジプロピオン酸ベタメタゾン0.5 mg(Diprolene、ジェネリック医薬品)、吉草酸ベタメタゾン0.05％(Betaderm, Celestoderm, Prevex)、デソキシメタゾン0.25％(Desoxi, Topicort)、吉草酸ジフルコルトロン0.1％(Nerisone)、フルオシノロンアセトニド0.25％(Derma, Fluoderm, Synalar)、フルオシノニド0.05％(Lidemol, Lidex, Tyderm, Tiamol, Topsyn)、プロピオン酸ルチカゾン(Cutivate)、ハルシノニド(Halog)、およびフロ酸モメタゾン0.1％(Elocom)が挙げられる。中程度に強力な局所コルチコステロイドの例としては、限定されるものではないが、吉草酸ベタメタゾン(Betnovate)、吉草酸ベタメタゾン(Celestoderm)、クロベタゾン17-ブチラート0.05％(Eumovate)、デゾニド0.05％(Desocort)、酢酸ヒドロコルチゾン1.0％(Cortef, Hyderm)、吉草酸ヒドロコルチゾン0.2％(Westcort, Hydroval)、プレドニカルバート0.1％(Dermatop)、およびトリアムシノロンアセトニド0.1％(Kenalog, Traiderm)が挙げられる。軽度に強力な局所コルチコステロイドの例としては、限定されるものではないが、デゾニド(Desocort)、ヒドロコルチゾン0.5％(Cortate, Claritin, Cortoderm)、および酢酸ヒドロコルチゾン0.5％(Cortef, Hyderm)が挙げられる。
【０２０７】
非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)
他の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)と共に投与することができる。これらの薬剤は、狼瘡などの様々なリウマチ疾患のために処方される。そのような化合物の例としては、アセチルサリチル酸(例えば、アスピリン)、イブプロフェン(Motrin)、ナプロキセン(Naprosyn)、インドメタシン(Indocin)、ナブメトン(Relafen)、トルメチン(Tolectin)、および知識を有する医師には容易に知られる多数の他のものが挙げられる。通常、これらの薬剤は筋肉痛および関節痛、ならびに関節炎のために推奨される。
【０２０８】
他の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、アセトアミノフェンと共に投与することができる。NSAIDではないが、アセトアミノフェン(例えば、Tylenol)はNSAIDの代わりに疼痛のために用いられることが多い軽い鎮痛剤である。それはアスピリンよりも胃に対する刺激が少ないという利点を有するが、炎症の抑制においてはアスピリンほど有効ではない。
【０２０９】
抗マラリア剤
他の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、抗マラリア剤と共に投与することができる。狼瘡とマラリアの間には既知の関係はないが、これらの薬剤は狼瘡の兆候および症候の治療において有用であることが証明された。一般的にマラリアの治療において用いられるクロロキン(Aralen)またはヒドロキシクロロキン(Plaquenil)も、狼瘡を有するいくらかの個体においては非常に有用であるかもしれない。それらは狼瘡の皮膚および関節症候のために最も多く処方される。抗マラリア剤のための投与計画は、知識を有する医師には容易に利用可能である。
【０２１０】
免疫調節剤
他の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、免疫調節剤と共に投与することができる。アザチオプリン(Imuran)、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept)、およびシクロホスファミド(Cytoxan)は、細胞傷害剤または免疫抑制剤として知られる薬剤群にある。これらの薬剤は、それらが炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある点でコルチコステロイドと同様の様式で作用する。
【０２１１】
他の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、メトトレキサートおよびシクロスポリンなどの他の薬剤と共に投与して、狼瘡の症候を制御することができる。両方とも、それ自身、副作用を有する免疫調節剤である。これらの薬剤は、依然として狼瘡のための治験期にある。これらの薬剤のいくつかは、血液濾過治療であるアフェレーシスと共に用いられる。アフェレーシスは、血液から特定の抗体を除去する効果においてそれ自身試されているが、その結果は前途有望ではなかった。
【０２１２】
他の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、免疫系の特定の細胞に対するより新しい薬剤と共に投与することができる。これらのものとしては、DNAに対するものなどの特異的抗体の産生を阻害する薬剤、または他の機構を介する抗体の製造を抑制するように働く薬剤が挙げられる。この例は、血小板(凝集にとって重要な粒子)を増加させるために定期的に与えられる静脈内免疫グロブリン注入である。
【０２１３】
一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、リツキシマブ(Rituxan)と共に投与することができる。リツキシマブは、患者の体内における、白血球の1つの型であるB細胞の数を減少させ、他の免疫抑制剤に応答しなかった人々における狼瘡の治療においていくらかの展望を示した。
【０２１４】
別の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、LymphoStat-B(登録商標)(ベリムマブ)と共に投与することができる。LymphoStat-Bは、Bリンパ球刺激因子、またはBlySを特異的に認識し、その生物学的活性を阻害するヒトモノクローナル抗体である。
【０２１５】
別の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、アバタセプト(Orencia-抗CTLA-4 IgG)と共に投与することができる。さらに別の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、トシリズマブ(抗IL-6)と共に投与することができる。
【０２１６】
抗凝血剤
他の実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、抗凝血剤と共に投与することができる。これらの薬剤を用いて、血液を薄めるか、または実際には、血液がクロットを形成するのを迅速に防止する。それらは、血小板が固化するのを防止する非常に低用量のアスピリンから、実際に血液がクロットを形成するのを防止するヘパリン／クマジンにまで及ぶ。後者は、患者が「治療範囲」にあること、または血液が過剰に「薄い」ものではないことを確実にするために注意深いモニタリングを必要とする。一般的には、そのような療法は、狼瘡を有する人々においては生涯のものであり、クロット形成の実際のエピソード(塞栓または血栓)に従う。
【０２１７】
幹細胞移植
一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、幹細胞移植片と共に投与することができる。幹細胞移植は、患者の免疫系を再構築するために患者自身の成熟幹細胞を使用する。幹細胞移植の前に、骨髄の外で、および血流の中で成熟幹細胞を誘導する薬剤を与える。次いで、幹細胞を血液から濾過し、後の使用のために凍結する。時には、免疫系の細胞をさらに除去する放射線治療と共に、強力な免疫抑制剤を投与して免疫系を全滅させる。次いで、成熟幹細胞を患者の体内に戻し投与すると、彼らは免疫系を再構築することができる。
【０２１８】
デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)
(DHEA)いくつかの臨床試験により、合成形態のホルモンDHEAが狼瘡を有する人々における生活の質を改善することができることが示された。従って、一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体を、DHEAと共に投与することができる。
【０２１９】
ダプソン
ダプソン(ジアミノ-ジフェニルスルホン)は、ジヒドロ葉酸の細菌合成を阻害する抗細菌剤である。ダプソンはまた、抗炎症特性を示し、皮膚狼瘡の治療において用いられている。従って、一実施形態においては、本発明の抗IFNα抗体をダプソンと共に用いることができる。
【０２２０】
医薬組成物
抗インターフェロンα抗体を含む医薬組成物の例を、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする「抗体製剤(Antibody Formulation)」の表題の米国特許出願第60/909,117号に見出すことができる。
【０２２１】
一実施形態においては、本発明の製剤は、非経口投与のためのものである。一実施形態においては、本発明の製剤は注入可能な製剤である。一実施形態においては、本発明の製剤は、静脈内、皮下、または筋肉内投与のためのものである。特定の実施形態においては、本発明の製剤は、抗インターフェロンα抗体を含み、該製剤は皮下注入のためのものである。
【０２２２】
一実施形態においては、本発明の製剤は、静脈内投与のためのものであり、該製剤は約20 mg/ml〜約40 mg/mlの抗インターフェロンα抗体またはそのフラグメントを含む。特定の実施形態においては、本発明の製剤は静脈内投与のためのものであり、該製剤は約20 mg/ml〜約40 mg/mlの抗インターフェロンα抗体を含む。
【０２２３】
一実施形態においては、本発明の製剤は、皮下投与のためのものであり、該製剤は約70 mg/ml〜約250 mg/mlの抗インターフェロンα抗体またはそのフラグメントを含む。特定の実施形態においては、本発明の製剤は、皮下投与のためのものであり、該製剤は約70 mg/ml〜約250 mg/mlの抗インターフェロンα抗体を含む。
【０２２４】
一実施形態においては、本発明の製剤は、エアロゾル投与のためのものである。
【０２２５】
本発明はまた、好適な容器中に抗インターフェロンα抗体製剤を含む、ヒトへの非経口投与にとって好適な医薬単位剤形も提供する。一実施形態においては、本発明の医薬単位用量は、抗インターフェロンα抗体を含む。一実施形態においては、本発明の医薬単位剤形は、静脈内、皮下、または筋肉内送達される抗インターフェロンα抗体製剤を含む。別の実施形態においては、本発明の医薬単位剤形は、エアロゾル送達される抗インターフェロンα抗体製剤を含む。特定の実施形態においては、本発明の医薬単位剤形は、皮下送達される抗インターフェロンα抗体製剤を含む。別の実施形態においては、本発明の医薬単位剤形は、エアロゾル送達される抗インターフェロンα抗体製剤を含む。さらなる実施形態においては、本発明の医薬単位剤形は、鼻内投与される抗インターフェロンα抗体製剤を含む。
【０２２６】
一実施形態においては、本発明の製剤を、密閉された容器中で提供する。
【０２２７】
本発明はさらに、本発明の抗インターフェロンα抗体製剤を含むキットを提供する。
【０２２８】
本発明の特定のさらなる実施形態を、以下の番号を付した実施形態に詳述する：
1. X(ここで、Xは1〜105である)の治療前SLEDAIスコアを有するヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該被験者への抗インターフェロンα抗体の投与を含み、該投与がX−1〜105の治療後SLEDAIスコアをもたらし、X−1〜105が得ることができる最も低いSLEDAI値が0である、前記方法。
【０２２９】
2. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜50の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３０】
3. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜25の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３１】
4. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜10の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３２】
5. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜9の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３３】
6. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜8の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３４】
7. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜7の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３５】
8. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜6の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３６】
9. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜5の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３７】
10. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜4の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３８】
11. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜3の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２３９】
12. 前記治療前SLEDAIスコアが1〜2の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２４０】
13. 前記治療前SLEDAIスコアが5〜25の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２４１】
14. 前記治療前SLEDAIスコアが5〜20の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２４２】
15. 前記治療前SLEDAIスコアが5〜15の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２４３】
16. 前記治療前SLEDAIスコアが5〜10の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２４４】
17. 前記治療前SLEDAIスコアが5〜9の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２４５】
18. 前記治療前SLEDAIスコアが5〜8の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２４６】
19. 前記治療前SLEDAIスコアが5〜7の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２４７】
20. 前記治療前SLEDAIスコアが5〜6の範囲にある、実施形態1に記載の方法。
【０２４８】
21. 前記治療前SLEDAIスコアが1である、実施形態1に記載の方法。
【０２４９】
22. 前記治療前SLEDAIスコアが2である、実施形態1に記載の方法。
【０２５０】
23. 前記治療前SLEDAIスコアが3である、実施形態1に記載の方法。
【０２５１】
24. 前記治療前SLEDAIスコアが4である、実施形態1に記載の方法。
【０２５２】
25. 前記治療前SLEDAIスコアが5である、実施形態1に記載の方法。
【０２５３】
26. 前記治療前SLEDAIスコアが6である、実施形態1に記載の方法。
【０２５４】
27. 前記治療前SLEDAIスコアが7である、実施形態1に記載の方法。
【０２５５】
28. 前記治療前SLEDAIスコアが8である、実施形態1に記載の方法。
【０２５６】
29. 前記治療前SLEDAIスコアが9である、実施形態1に記載の方法。
【０２５７】
30. 前記治療前SLEDAIスコアが10である、実施形態1に記載の方法。
【０２５８】
31. 前記治療前SLEDAIスコアが11である、実施形態1に記載の方法。
【０２５９】
32. 前記治療前SLEDAIスコアが12である、実施形態1に記載の方法。
【０２６０】
33. 前記治療前SLEDAIスコアが13である、実施形態1に記載の方法。
【０２６１】
34. 前記治療前SLEDAIスコアが14である、実施形態1に記載の方法。
【０２６２】
35. 前記治療前SLEDAIスコアが15である、実施形態1に記載の方法。
【０２６３】
36. 前記治療前SLEDAIスコアが16である、実施形態1に記載の方法。
【０２６４】
37. 前記治療前SLEDAIスコアが17である、実施形態1に記載の方法。
【０２６５】
38. 前記治療前SLEDAIスコアが18である、実施形態1に記載の方法。
【０２６６】
39. 前記治療前SLEDAIスコアが19である、実施形態1に記載の方法。
【０２６７】
40. 前記治療前SLEDAIスコアが20である、実施形態1に記載の方法。
【０２６８】
41. 前記治療前SLEDAIスコアが21である、実施形態1に記載の方法。
【０２６９】
42. 前記治療前SLEDAIスコアが22である、実施形態1に記載の方法。
【０２７０】
43. 前記治療前SLEDAIスコアが23である、実施形態1に記載の方法。
【０２７１】
44. 前記治療前SLEDAIスコアが24である、実施形態1に記載の方法。
【０２７２】
45. 前記治療前SLEDAIスコアが25である、実施形態1に記載の方法。
【０２７３】
46. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−1に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２７４】
47. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−2に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２７５】
48. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−3に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２７６】
49. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−4に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２７７】
50. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−5に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２７８】
51. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−6に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２７９】
52. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−7に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８０】
53. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−8に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８１】
54. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−9に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８２】
55. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−10に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８３】
56. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−11に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８４】
57. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−12に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８５】
58. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−13に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８６】
59. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−14に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８７】
60. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−15に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８８】
61. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−16に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２８９】
62. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−17に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９０】
63. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−18に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９１】
64. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−19に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９２】
65. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−20に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９３】
66. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−21に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９４】
67. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−22に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９５】
68. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−23に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９６】
69. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−24に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９７】
70. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−25に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９８】
71. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも1、少なくとも3、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、または少なくとも20に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０２９９】
72. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも1に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３００】
73. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも2に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３０１】
74. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも3に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３０２】
75. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも4に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３０３】
76. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも5に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３０４】
77. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも6に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３０５】
78. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも7に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３０６】
79. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも8に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３０７】
80. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも9に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３０８】
81. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも10に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３０９】
82. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも11に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１０】
83. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも12に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１１】
84. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも13に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１２】
85. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも14に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１３】
86. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも15に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１４】
87. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも16に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１５】
88. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも17に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１６】
89. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも18に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１７】
90. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも19に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１８】
91. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも20に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３１９】
92. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも21に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３２０】
93. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも22に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３２１】
94. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも23に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３２２】
95. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも24に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３２３】
96. 前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも25に等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜45のいずれかに記載の方法。
【０３２４】
97. 前記治療後SLEDAIスコアが0である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３２５】
98. 前記治療後SLEDAIスコアが1である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３２６】
99. 前記治療後SLEDAIスコアが2である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３２７】
100. 前記治療後SLEDAIスコアが3である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３２８】
101. 前記治療後SLEDAIスコアが4である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３２９】
102. 前記治療後SLEDAIスコアが5である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３０】
103. 前記治療後SLEDAIスコアが6である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３１】
104. 前記治療後SLEDAIスコアが7である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３２】
105. 前記治療後SLEDAIスコアが8である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３３】
106. 前記治療後SLEDAIスコアが9である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３４】
107. 前記治療後SLEDAIスコアが10である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３５】
108. 前記治療後SLEDAIスコアが11である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３６】
109. 前記治療後SLEDAIスコアが12である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３７】
110. 前記治療後SLEDAIスコアが13である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３８】
111. 前記治療後SLEDAIスコアが14である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３３９】
112. 前記治療後SLEDAIスコアが15である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４０】
113. 前記治療後SLEDAIスコアが16である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４１】
114. 前記治療後SLEDAIスコアが17である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４２】
115. 前記治療後SLEDAIスコアが18である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４３】
116. 前記治療後SLEDAIスコアが19である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４４】
117. 前記治療後SLEDAIスコアが20である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４５】
118. 前記治療後SLEDAIスコアが21である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４６】
119. 前記治療後SLEDAIスコアが22である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４７】
120. 前記治療後SLEDAIスコアが23である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４８】
121. 前記治療後SLEDAIスコアが24である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３４９】
122. 前記治療後SLEDAIスコアが25である、実施形態1〜96のいずれかに記載の方法。
【０３５０】
123. ヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者が1〜105の治療前SLEDAIスコアを有し、該方法が該被験者に抗インターフェロンα抗体の投与を含み、該投与が、治療前SLEDAIスコアと比較して、少なくとも約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約6％、約7％、約8％、約9％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、または約100％減少した治療後SLEDAIスコアをもたらす、前記方法。
【０３５１】
124. ヒト被験者におけるSLEDAIフレアを減少させる方法であって、該被験者に抗インターフェロンα抗体を投与することを含む、前記方法。
【０３５２】
125. ヒト被験者に抗インターフェロンα抗体を投与することを含む、ヒト被験者におけるSLEを治療する方法。
【０３５３】
126. SLEDAIスコアの前記減少が、抗体投与の少なくとも14日後、少なくとも28日後、または少なくとも56日後に明らかである、実施形態1〜125のいずれかに記載の方法。
【０３５４】
127. 治療前に、前記ヒト被験者が図3の列挙されたACR基準の少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、または少なくとも16個を有し、該被験者に抗インターフェロンα抗体を投与することを含む、実施形態1〜126のいずれかに記載の方法。
【０３５５】
128. 前記抗インターフェロンα抗体を、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、6.0 mg/kg、7.0 mg/kg、8.0 mg/kg、9.0 mg/kg、10.0 mg/kg、11.0 mg/kg、12.0 mg/kg、13.0 mg/kg、14.0 mg/kg、15.0 mg/kg、16.0 mg/kg、17.0 mg/kg、18.0 mg/kg、19.0 mg/kg、20.0 mg/kg、25 mg/kg、および30 mg/kgからなる群より選択される用量で投与する、実施形態1〜127のいずれかに記載の方法。
【０３５６】
129. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α2aに選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３５７】
130. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α2bに選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３５８】
131. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α6に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３５９】
132. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α16に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６０】
133. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α10に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６１】
134. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α5に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６２】
135. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α8に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６３】
136. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α7に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６４】
137. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α17に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６５】
138. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α21に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６６】
139. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α14に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６７】
140. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：αa1に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６８】
141. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α4に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３６９】
142. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α1およびα2に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３７０】
143. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α1、α2およびα4に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３７１】
144. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α1、α2、α4およびα5に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３７２】
145. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α1、α2、α4、α5、α8、およびα10に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３７３】
146. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α1、α2、α4、α5、α8、α10、およびα21に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３７４】
147. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α1、α2、α4、α5、α6、α8、α10、およびα21に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３７５】
148. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、およびα21に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３７６】
149. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α17、およびα21に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３７７】
150. 前記インターフェロンα抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプ：α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α14、α16、α17、およびα21に選択的に結合する、実施形態1〜128のいずれかに記載の方法。
【０３７８】
151. 前記インターフェロンα抗体が、全てのインターフェロンαサブタイプに選択的に結合する、実施形態1〜150のいずれかに記載の方法。
【０３７９】
152. 前記抗インターフェロンα抗体がMEDI-545ではない、実施形態1〜151のいずれかに記載の方法。
【０３８０】
(実施例)
ここで、本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、例示のためにのみ提供されるものであり、本発明はいかなる意味でもこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意かつ全ての変更を包含すると解釈されるべきである。
【実施例１】
【０３８１】
MEDI-545によるSLE患者の血漿におけるI型IFN活性の中和
SLE患者の血漿は、I型IFNの濃度が上昇していることが示された。SLE患者の血漿中でIFNαの生物活性を中和する能力を有する抗体は、SLEの治療にとって有効な療法であり得ると仮定された。この問題を解決するために、本発明者らは、MEDI-545が、ルシフェラーゼレポーターアッセイを用いて個体の血清中のI型IFN活性を阻害することができるかどうかを決定した。
【０３８２】
図1は、6人のSLEドナーに由来するデータをまとめたものである。IFNα活性は、MEDI-545の存在下で中和され、ルシフェラーゼ誘導の遮断をもたらした(1秒あたりの計数)。6人の患者のうちの5人のサンプルにおけるIFN活性が完全に阻害された。残りの患者サンプルにおけるIFNシグナリングは有意に低下した；残存活性は、IFNβまたはIFNωなどのI型IFNであり得、これらはMEDI-545により中和されない。
【０３８３】
SLE患者の血漿に関する先の観察を確認するために、IFNα活性に対するMEDI-545の中和能力を、以前に記載された実験において用いられたものとは異なる細胞系を用いて、20個のSLE血清サンプルに拡張した。これらの実験においては、ISRE-ルシフェラーゼでトランスフェクトされたPIL-5単球細胞系を用いた。PIL-5細胞の増殖速度は全く強固であり、HIL-3細胞と同様に、それらは低レベルのI型IFNに良好に応答するため、この実験においてはPIL-5細胞を用いた。
【０３８４】
表1は、MEDI-545、抗IFNARまたはR3-47抗体で処理した20人のSLE患者の血清サンプルに関する白血球-IFN等価活性を含む。R3-47陰性対照群と比較して、MEDI-545は全てのドナー血清に対する良好な活性を示した；観察された活性の最小の阻害は、約72％であった(ドナー417における)。全体として、MEDI-545を用いる処理は、白血球-IFN活性の95.6±7の中和をもたらした。抗IFNAR mAbについては、阻害は99.8±1.3％であった。
【０３８５】
まとめると、MEDI-545は、SLE患者の血清サンプルの白血球-IFN等価活性を、90％を超えて特異的に阻害し、おおよそのIC50はナノモル以下の濃度範囲である。
【表１】
2014040430.tif 000002
【実施例２】
【０３８６】
MEDI-545の臨床試験
MEDI-545を用いる臨床プログラムの概要
MEDI-545のための臨床開発プログラムの目標は、SLEにおけるMEDI-545の安全性および効力を試験することである。最初の臨床試験を、皮膚徴候を有するSLE患者における、単一および反復増加用量のMEDI-545の安全性、寛容性、免疫原性、および血清薬物動態プロフィールを確立するために行った。(1)より軽度な疾患を有し、全身性末端器官障害の少ない患者は安全性データの解釈を容易にする、ならびに(2)皮膚徴候を有する患者は血液および皮膚の両方においてIFNαのレベルが上昇していることが示されたため、軽度なSLEおよび顕著な皮膚障害の両方を有する患者を、この試験のために選択した。
【０３８７】
MEDI-545の用量範囲を、以下の考慮に基づいて選択した。in vitroでの試験により、10μg/mLのMEDI-545が、狼瘡血清(IFNαを含む)が樹状細胞への単球の分化を誘導するのを防止するのに十分であることが示された。従って、この濃度は、狼瘡血清中でIFNαを中和するのに十分である生物学的に活性な濃度であると考えられる。0.3〜30 mg/kgのMEDI-545の単回IV用量の評価は、MEDI-545の薬物動態が他のIgGモノクローナル抗体と類似するという前提で、10μg/mL以上の濃度である血清レベルをもたらすと仮定される。100 mg/kg IVでのMEDI-545の単回用量を評価したカニクイザル毒性試験に基づけば、0.3 mg/kg IVのヒトにおける計画された出発用量は、カニクイザルにおいて試験される最も高い用量よりも100倍以上低い。最も高い提唱される臨床用量は、サルにおける100 mg/kg用量の1/3未満である。
【０３８８】
MEDI-545の誘導
MEDI-545は、多くのIFNαサブタイプに結合する完全なヒトの147,000ダルトンのIgG1kモノクローナル抗体(Mab)である。完全／不完全Freundアジュバント中のヒトの複数のIFNαサブタイプでMedarexトランスジェニックHuMab-Mouseaを免疫することにより、MEDI-545を作製した。免疫脾臓細胞をSP-2/0-Ag14ミエローマ細胞系と融合させることにより、ハイブリドーマを取得した。13H5モノクローナル抗体(IgG4kアイソタイプ)を、潜在的な抗IFNα治療剤にとって最も望ましい特性を有するとして機能的アッセイに基づいて選択した。続いて、13H5を、IgG1抗体アイソタイプに変換し、CHO細胞中で産生させ、初期名称MDX-1103を用いるさらなる特性評価および前臨床開発のために選択し、本明細書ではMEDI-545と呼んだ。
【０３８９】
製造および精製方法
MEDI-545をチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞中で発現させ、低pHウイルス不活化工程およびナノ濾過ウイルス除去工程を含む2つのクロマトグラフィー工程プロセスを用いて精製した。細胞バンクを調製し、工業的に許容される特性評価を行った。
【０３９０】
MEDI-545の臨床供給物の製造を、現在の適正製造基準(cGMP)に従って行った。細胞培養を、攪拌したタンクバイオリアクター中で行って、粗MEDI-545を製造した。無細胞条件化培地を、ウイルス不活化および除去工程を含む、種々の工程(例えば、クロマトグラフィー、濾過)を介して精製した。最終生成物は、臨床使用のための生成物の発売および配布の前に製造発売試験を受けた。製造発売アッセイおよび内部試験を行って、最終生成物の同一性、純度、効力、安定性および安全性を確保した。発売された生成物に関する全ての試験結果は、最終的なMEDI-545薬剤生成物に関する明細書のセットの範囲内にあった。
【０３９１】
製剤
MEDI-545を、20 mMクエン酸、100 mM塩化ナトリウム、1.5％マンニトール、50 mMジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、および0.02％植物由来ポリソルベート80(Tween 80)、pH 6.0中、5 mg/mLで製剤化した。MEDI-545を10 mLのI型ボロシリケート20 mm透明ガラス血清バイアル中に充填し、20 mmストッパーおよびシールを用いて密閉した。
【０３９２】
MEDI-545の調製
現場の研究者は、通常の試験現場手順に従って薬局から盲検様式での試験医療を注文した。この注文形式は、最小でも患者の現在体重ならびに患者の識別番号(PID)を含まなければならない。一度、試験医療に関する注文が、薬剤師により受け入れられたら、自動化無作為化系を、患者を無作為化するために、薬剤または偽薬治療計画に接触させた。この情報を含む確認ファックスを薬剤師(または被指名者)に送信した。調査者により提供された試験医療注文に対して供給された患者体重および自動化無作為化系から受信した確認ファックスに基づいて、薬剤師／被指名者は薬剤の用量を調製した。全ての試験薬剤用量を、無菌技術を用いて調製した。気泡形成を回避するために、MEDI-545または偽薬のバイアルを振とうしなかった。
【０３９３】
各患者の用量を、MEDI-545を投与する日の患者の実際の体重(最も近い0.1 kg)に基づいて、薬剤師(以下に記載)により算出した。用量は最も近い0.1 mLに四捨五入するべきである。
【０３９４】
MEDI-545の必要用量を、下記式：
用量(mL)＝Pt.Wt(kg) x 用量(mg/kg)
MEDI-545の5 mg/mL
を用いて算出した。
【０３９５】
例えば、3 mg/kgのMEDI-545を投与された80 kgの患者については、IV輸液に必要なMEDI-545の容量は48 mLである。
【０３９６】
薬剤師／被指名者は、臨床試験材料マニュアル(または出資者により提供された等価な書類)に提供された指示に従って試験医療を調製した。正確な用量を調製した後、薬剤師は通常の施設方針に従って用量を標識すべきであったが、最小の患者の頭文字、PID、全用量(mg)および調製した容量(mL)を含有させるべきであった。
【０３９７】
試験医療が、患者、調査者または任意の他の試験研究者を非盲検にしないように、患者のためにそれを施した。
【０３９８】
保存および取り扱い
MEDI-545を、調製するまで2〜8℃で保存した。気泡形成を回避するために、バイアルを振とうするべきではない。試験薬剤を調製後1時間以内に注入しない場合、それを2〜8℃で保存し、調製後24時間以内に用いるべきである。調製された試験薬剤が室温で保持される事象においては、それを8時間以内に注入すべきである。
【０３９９】
投与
試験薬剤を、IV投与により投与した。
【０４００】
MEDI-545の用量を算出した後、試験薬剤を投与した。MEDI-545を、臨床試験材料マニュアルに特定された速度および期間で、IV液として0.9％塩化ナトリウムを含む確立されたIVアクセスを用いて、0.22μmの直列フィルターを通して静脈内的に注入または輸入した。一度、患者の用量が調製されたら、それを8時間以内に投与しなければならない。それをこの間隔以内に投与しない場合、調製物中には静菌剤が存在しないため、新しい用量を調製しなければならない。
【０４０１】
バイタルサインのモニタリング、急性反応および遅延反応に関するIV投与の間およびその後の患者の観察、ならびに患者の治療を、プロトコルに記載したが、それは知識を有する医師にとって日常的であると考えられる。
【０４０２】
薬物動態
MEDI-545の血清濃度を、Cmax(最大濃度)およびAUC(曲線下面積)により測定したところ、MEDI-545濃度が直線的に用量比例様式で増加することが示された(図21A-Bを参照されたい)。MEDI-545の血清半減期は約20日であった。
【０４０３】
この臨床試験に由来するデータを、日常的な統計分析を用いて分析し、これを図2〜29にまとめる。
【実施例３】
【０４０４】
抗IFNα抗体薬剤標識
臨床試験データに基づいて、抗IFNα抗体薬剤のための薬剤標識を実質的に以下のように読み取ることができると想定することができる。
【０４０５】
主要部
指示および使用：この抗IFNα抗体を、他の疾患改変療法と共に、疾患活性の減少、兆候および症候の減少、完全な臨床応答の誘導、複合応答者指数に基づく応答率の改善、全体の疾患フレアの減少、腎臓フレアの減少、ならびに中程度から重篤な全身性エリテマトーデスを有する患者における全身性コルチコステロイドの使用の減少のために指示する。
【０４０６】
用量および投与：この抗IFNα抗体を、静脈内輸液または皮下注射として投与することができる。
【０４０７】
抗IFNα抗体静脈内輸液：
この抗IFNα抗体の推奨される用量は、2週間、次いでその後8週間毎に500 mgの静脈内輸液である。いくらかの患者は、2回目の輸液後4週間毎に輸液の頻度を増加させることからさらなる利益を獲得し、いくらかの患者は負荷用量(静脈内で500〜1000 mg)、次いで、2週間、次いでその後8週間毎に500 mgの静脈内輸液の使用から、さらなる利益を獲得することができる。負荷用量は10、20、または30 mg/kgであってよい。
【０４０８】
抗IFNα抗体皮下注射：
この抗IFNα抗体の推奨される用量は、2〜4週間毎に100 mgであり、皮下注射により患者によって自己投与することができる。いくらかの患者は、500〜1000 mgの単回負荷用量の静脈内輸液、次いで、2週間、次いでその後2〜4週間毎に100 mgの皮下注射から利益を得ることができる。
【０４０９】
剤形および強度：
抗IFNα抗体1回使用充填シリンジは、単回用量、27ゲージ、1/2インチ針を備えた1 mlシリンジ中に、100 mgの抗IFNα抗体を含む。
【０４１０】
IV注射のための抗IFNα抗体液体濃縮物は、以下の強度：5 mLバイアル中500 mgの抗IFNα抗体で単回使用バイアル中で利用可能である。
【０４１１】
禁忌：抗IFNα抗体に対する過敏症の既往歴を有する患者においては禁忌である。重篤なウイルス感染または活性B型肝炎、C型肝炎またはHIV感染の既往歴。
【０４１２】
警告および注意：アナフィラキシーおよび過敏反応(<0.1％)。
【０４１３】
副作用：最も一般的な副作用(<10％)は、軽度および一過性の注射部位反応ならびに頭痛である。
【０４１４】
指示および使用
この抗IFNα抗体を、他の疾患改変療法と共に、疾患活性の減少、兆候および症候の減少、完全な臨床応答の誘導、複合応答者指数に基づく応答率の改善、全体の疾患フレアの減少、腎臓フレアの減少、ならびに中程度から重篤な全身性エリテマトーデスを有する患者における全身性コルチコステロイドの使用の減少のために指示する。
【０４１５】
用量および投与
この抗IFNα抗体を、静脈内輸液または皮下注射として投与することができる。
【０４１６】
抗IFNα抗体静脈内輸液：
この抗IFNα抗体の推奨される用量は、2週間、次いでその後8週間毎に500 mgの静脈内輸液である。いくらかの患者は、2回目の輸液後4週間毎に輸液の頻度を増加させることからさらなる利益を獲得し、いくらかの患者は負荷用量(静脈内で500〜1000 mg)、次いで、2週間、次いでその後8週間毎に500 mgの静脈内輸液の使用から、さらなる利益を獲得することができる。
【０４１７】
抗IFNα抗体皮下注射：
この抗IFNα抗体の推奨される用量は、2〜4週間毎に100 mgであり、皮下注射により患者によって自己投与することができる。いくらかの患者は、500〜1000 mgの単回負荷用量の静脈内輸液、次いで、2週間、次いでその後2〜4週間毎に100 mgの皮下注射から利益を得ることができる。負荷用量は10、20、または30 mg/kgの抗体を含んでもよい。
【０４１８】
剤形および強度
抗IFNα抗体1回使用充填シリンジは、単回用量、27ゲージ、1/2インチ針を備えた1 mlシリンジ中に、100 mgの抗IFNα抗体を含む。
【０４１９】
IV注射のための抗IFNα抗体液体濃縮物は、以下の強度：5 mLバイアル中500 mgの抗IFNα抗体で単回使用バイアル中で利用可能である。
【０４２０】
禁忌
抗IFNα抗体に対する過敏症の既往歴を有する患者においては禁忌である。帯状疱疹もしくは眼帯状疱疹または活性B型肝炎、C型肝炎またはHIV感染などの重篤なウイルス感染の既往歴。
【０４２１】
警告および注意
感染-活性な感染の間はこの抗IFNα抗体を注入してはならない。感染が生じた場合、注意深くモニターし、感染が好適な療法に応答しない場合、MEDI-545を中止する。
【０４２２】
悪性腫瘍-活性な自己免疫疾患を用いる対照よりも頻繁な投与を行ってはならない。
【０４２３】
アナフィラキシまたは重篤なアレルギー反応は0.5％未満の患者において発生し得る。
【０４２４】
注入反応は2％未満の患者において発生し得る。
【０４２５】
副作用
この抗IFNα抗体に関する最も一般的な副作用は、皮下投与に伴う注射部位反応である。偽薬対照試験においては、この抗IFNα抗体を用いて治療された患者の20％が、偽薬を受ける患者の14％と比較して、注射部位反応(紅斑および／もしくは掻痒、出血、疼痛または腫れ)を生じた。多くの注射部位反応は軽度なものとして記載され、一般的には、薬剤中止を必要としなかった。
【０４２６】
試験I、II、IIIおよびIVの二重盲検偽薬対照部分の間の有害事象に起因して治療を中止した患者の割合は、この抗IFNα抗体を摂取する患者については7％であり、偽薬治療された患者については4％であった。この抗IFNα抗体の中止をもたらす最も一般的な有害事象は、疾患の悪化(0.7％)、発疹(0.3％)および肺炎(0.3％)であった。
【０４２７】
感染
偽薬対照試験においては、感染率は抗IFNα抗体で治療された患者においては患者1年あたり1であり、偽薬で治療された患者においては患者1年あたり0.9であった。感染は主に、水痘帯状ヘルペス、1型単純ヘルペスなどのヘルペスウイルス再活性化、上気道感染、気管支炎および尿路感染からなっていた。感染の型は、抗IFNα抗体で治療された患者と偽薬で治療された患者との間で異なっていなかった。感染が消散した後も、多くの患者がこの抗IFNα抗体を継続した。重篤な感染症の発生率は、抗IFNα抗体で治療された患者においては患者1年あたり0.04であり、偽薬で治療された患者においては患者1年あたり0.02であった。観察された重篤な感染は、水痘帯状疱疹、肺炎、蜂巣炎、および腎盂腎炎を含んでいた(警告を参照)。
【０４２８】
免疫原性
試験I、IIおよびIIIにおける患者を、6〜12ヶ月間、この抗IFNα抗体に対する抗体について複数の時点で試験した。この抗IFNα抗体を受容する約1％(1062人のうち10人)の成人RA/DM/PM/SS患者は、治療の間に少なくとも1回、この抗IFNα抗体に対する低力価の抗体を生じたが、これはin vitroで中和していた。抗体発生と有害事象の明らかな相関は観察されなかった。
【０４２９】
臨床薬理
この抗IFNα抗体は、Biacore分析により測定されるような抗原に対する高い親和性；広範囲のIFNαサブタイプの高い有効性の中和ならびに健康なドナーの末梢血単核細胞(PBMC)におけるIFNαに誘導される細胞表面および可溶性マーカー発現の逆転を示すことが示された。この抗IFNα抗体は、健康なドナーの末梢血単核細胞(PBMC)におけるIFNαにより誘導される特性を阻害し、皮膚中の狼瘡PBMCにおけるIFNαにより誘導される特性を阻害し、ならびに組織中のI型IFNαにより誘導されるタンパク質の発現を低下させる。この抗IFNα抗体は、末梢血、全血および組織におけるインターフェロンα誘導性タンパク質の発現の増加を正常化する。正常化は、臨床有効性と関連していた。
【０４３０】
薬物動態：この抗IFNα抗体の静脈内(IV)送達の毒性および薬物動態(PK)を、カニクイザルにおける3つの別々の試験において評価した。3つの試験のいずれにおいても、用量制限的毒性は観察されなかった。評価された最も高い用量は100 mg/kgであった。平均半減期は約18日であった。3つのサル試験のいずれにおいても、抗IFNα抗体は検出されなかった。この抗IFNα抗体の組織交差反応性を、ヒトおよびカニクイザル組織の両方に対する試験において評価した。これらの試験のいずれにおいても、この抗IFNα抗体の検出可能な結合は存在しなかった。
【０４３１】
供給／保存および取り扱い方法
それぞれの抗IFNα抗体単回使用充填シリンジは、27ゲージ、1/2インチ針を備えた単回投与1 mlシリンジ中に、100 mgの抗体を含む。抗IFNα抗体単回使用充填シリンジおよび自動注射器を、カートンで、または1個の予め充填されたシリンジもしくは1個の自動注射器を含む「キット」中で供給する。
【０４３２】
IV注射のための抗IFNα抗体液体濃縮物を、以下の強度：5 mLバイアル中、500 mgのMEDI-545で個別に箱詰めされた単回使用バイアル中に供給する。
【０４３３】
冷蔵下、2℃〜8℃(36°F〜46°F)で生成物を保存する。凍結させてはならない。有効期限を過ぎて使用してはならない。この生成物は保存剤を含まない。
【０４３４】
本発明の特定の実施形態を説明のために上記に記載してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に記載の本発明から逸脱することなく、前記詳細の多くの変更を行うことができることを理解するであろう。
【０４３５】
本明細書に記載の全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個々に、参照により本明細書に組み入れられるものと指示される場合と同じ程度まで、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【図１】
2014040430.tif 000003
【図２】
2014040430.tif 000004
【図３】
2014040430.tif 000005
【図４】
2014040430.tif 000006
【図５】
2014040430.tif 000007
【図６】
2014040430.tif 000008
【図７】
2014040430.tif 000009
【図８】
2014040430.tif 000010
【図９】
2014040430.tif 000011
【図１０Ａ】
2014040430.tif 000012
【図１０Ｂ】
2014040430.tif 000013
【図１１】
2014040430.tif 000014
【図１２Ａ】
2014040430.tif 000015
【図１２Ｂ】
2014040430.tif 000016
【図１３Ａ】
2014040430.tif 000017
【図１３Ｂ】
2014040430.tif 000018
【図１４Ａ】
2014040430.tif 000019
【図１４Ｂ】
2014040430.tif 000020
【図１５】
2014040430.tif 000021
【図１６】
2014040430.tif 000022
【図１７Ａ】
2014040430.tif 000023
【図１７Ｂ】
2014040430.tif 000024
【図１８】
2014040430.tif 000025
【図１９】
2014040430.tif 000026
【図２０】
2014040430.tif 000027
【図２１】
2014040430.tif 000028
【図２２】
2014040430.tif 000029
【図２３】
2014040430.tif 000030
【図２４】
2014040430.tif 000031
【図２５】
2014040430.tif 000032
【図２６】
2014040430.tif 000033
【図２７】
2014040430.tif 000034
【図２８】
2014040430.tif 000035
【図２９】
2014040430.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成25年10月11日(2013.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験者における中程度の、重篤な、又は非常に重篤な全身性エリテマトーデス(SLE)を治療するための治療用組成物であって、抗IFNαモノクローナル抗体を含み、該抗IFNαモノクローナル抗体がMEDI-545であり、前記ヒト被験者が4以上の治療前SLEDAIスコアを有し、且つ前記MEDI-545抗体は、0.3 mg/kgより大きく且つ30 mg/kg未満の用量を提供するように製剤化される、前記治療用組成物。
【請求項２】
前記治療前SLEDAIスコアが少なくとも5である、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
SLEDAIスコアにおける減少が、抗体投与の少なくとも14日後、少なくとも28日後、又は少なくとも56日後に明らかである、請求項１又は２に記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプα2a及び/又はα2bに選択的に結合する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項５】
前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α8、α10及びα21に選択的に結合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項６】
治療計画の一部として少なくとも1種のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項７】
前記さらなる治療剤が、コルチコステロイド、NSAIDS、抗マラリア剤、免疫調節剤及び抗凝血剤から成る群より選択される、請求項６に記載の治療用組成物。
【請求項８】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン及びヒドロコルチゾンから成る群より選択される、請求項７に記載の治療用組成物。
【請求項９】
前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、請求項８に記載の治療用組成物。
【請求項１０】
非経口投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療用組成物。
【請求項１１】
静脈内投与される、請求項１０に記載の治療用組成物。
【請求項１２】
皮下投与される、請求項１０に記載の治療用組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３５】
本明細書に記載の全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個々に、参照により本明細書に組み入れられるものと指示される場合と同じ程度まで、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
以下、本発明の実施形態を示す。
（１）ヒト被験者における中程度の、重篤な、または非常に重篤な全身性エリテマトーデス(SLE)を治療する方法であって、抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含む前記方法。
（２）中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEと診断されたヒト被験者を治療する方法であって、抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含む前記方法。
（３）ヒト被験者への抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含むヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者が、主に中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有するヒト被験者から構成される示された集団のメンバーである、前記方法。
（４）主に中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有するヒト被験者から構成されるヒト集団におけるSLEを治療する方法であって、抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含む前記方法。
（５）ヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者がX(ここで、Xは6〜105である)の治療前SLEDAIスコアを有し、該方法が該被験者への抗インターフェロンαモノクローナル抗体の投与を含み、該投与がX−1〜105の治療後SLEDAIスコアをもたらし、X−1〜105がもたらし得る最も低いSLEDAI値が0である、前記方法。
（６）ヒト被験者への抗IFNαモノクローナル抗体の投与を含む該ヒト被験者におけるSLEを治療する方法であって、該ヒト被験者が、主に中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを示す第1の治療前SLEDAIスコアを有するヒト被験者から構成される集団のメンバーであり、該SLEDAIスコアが治療後に改善する、前記方法。
（７）中程度の、重篤な、または非常に重篤なSLEを有するヒト被験者におけるSLEDAIフレアを減少させる方法であって、該被験者に抗IFNαモノクローナル抗体を投与することを含む、前記方法。
（８）前記治療前SLEDAIスコアが少なくとも5である、（５）〜（７）のいずれか１に記載の方法。
（９）前記治療後SLEDAIスコアが治療前SLEDAIスコア−少なくとも1と等しく、達成可能な最も低い治療後SLEDAIスコアが0である、（５）〜（７）のいずれか１に記載の方法。
（１０）SLEDAIスコアにおける前記減少が、抗体投与の少なくとも14日後、少なくとも28日後、または少なくとも56日後に明らかである、（５）〜（７）のいずれか１に記載の方法。
（１１）前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体を、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、6.0 mg/kg、7.0 mg/kg、8.0 mg/kg、9.0 mg/kg、10.0 mg/kg、11.0 mg/kg、12.0 mg/kg、13.0 mg/kg、14.0 mg/kg、15.0 mg/kg、16.0 mg/kg、17.0 mg/kg、18.0 mg/kg、19.0 mg/kg、20.0 mg/kg、25 mg/kg、および30 mg/kgからなる群より選択される用量で投与する、（１）〜（７）のいずれか１に記載の方法。
（１２）前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプα2aおよび／またはα2bに選択的に結合する、（１）〜（７）のいずれか１に記載の方法。
（１３）前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体が、少なくともインターフェロンαサブタイプα1、α2、α4、α5、α8、α10、およびα21に選択的に結合する、（１）〜（７）のいずれか１に記載の方法。
（１４）前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体がMEDI-545ではない、（１）〜（７）のいずれか１に記載の方法。
（１５）治療計画の一部として少なくとも1種のさらなる治療剤の投与をさらに含む、（１）〜（１４）のいずれか１に記載の方法。
（１６）前記さらなる治療剤が、コルチコステロイド、NSAIDS、抗マラリア剤、免疫調節剤、および抗凝血剤からなる群より選択される、（１５）に記載の方法。
（１７）前記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンおよびヒドロコルチゾンからなる群より選択される、（１６）に記載の方法。
（１８）前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、（１７）に記載の方法。
（１９）前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体を非経口投与する、（１）〜（７）のいずれか１に記載の方法。
（２０）前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体を静脈内投与する、（１９）に記載の方法。
（２１）前記抗インターフェロンαモノクローナル抗体を皮下投与する、（１９）に記載の方法。
【外国語明細書】
2014040430000001.pdf