(57)【要約】      （修正有）【課題】癌治療用組成物の調製のためのイカリチンの提供。【解決手段】患者に少なくとも１サイクル経口投与され、各サイクルは連続的な２８日間投薬スケジュールを含み、イカリチンを、１日４００〜１８００ｍｇの用量で１日に少なくとも１回投与する癌治療方法。出発物質イカリインをβ−Ｄ−グルコシダーゼで加水分解し、遠心分離を行い、加水分解産物を遠心分離して得られたペレットをアセトンに溶解し、二回目の遠心分離及び濾過に続いて上清を収集し、上清を再結晶して得る純粋なイカリチンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌治療用組成物の調製のためのイカリチンの使用であって、前記組成物は、患者に少なくとも１サイクル経口投与され、各サイクルが連続的な２８日間投薬スケジュールを含み、イカリチンが１日４００〜１８００ｍｇの用量で１日に少なくとも１回投与される使用。
【請求項２】
前記組成物は、食後、前記患者に経口投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
イカリチンの前記用量は６００〜１６００ｍｇを１日２回である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
イカリチンの前記用量は８００〜１６００ｍｇを１日２回である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
イカリチンの前記用量は１２００〜１６００ｍｇを１日２回である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
イカリチンの前記用量は６００〜８００ｍｇを１日２回である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項７】
イカリチンの前記用量は６００ｍｇを１日３回である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項８】
前記組成物は患者に少なくとも２サイクル投与される、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌治療用組成物の調製のためのイカリチンの使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ＥＲ−α３６は、近年発見されたエストロゲンレセプターであり、主として原形質膜上および細胞質内に位置し、膜で開始される「核外」シグナル伝達経路を介在することが見出されている。膜潜在性シグナルは、エストロゲンに関する即応性シグナルとして認められており、一般に、たとえば、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ、およびプロテインキナーゼＣのようなシグナル伝達経路を活性化する。腫瘍細胞におけるＥＲ−α３６の発現が乳癌細胞の増殖を推進するようであることが、臨床前実験によって開示されている。さらに、ＥＲ−α３６が多くの癌において発現していることが見出されており、癌および腫瘍の進行において重要な役割を果たす。
【０００３】
式（Ｉ）で示されるイカリチンは、イカリインの酵素加水分解によって得られる、効能のある新規モノマーであり、イカリインは、インヨウカク（Epimedium Herb）から単離される有効成分である。
【化１】
2014237642.tif 000002
【０００４】
イカリチンは、ＥＲ−α３６を発現するエストロゲンレセプター細胞の異常増殖に関係する疾患の治療法として中国特許第２００７８００３９２７６．９号（China patent ZL.200780039276.9）において開示され、前述の疾患は数種類の癌を含む。
【０００５】
イカリチンを調製する方法は、中国特許第１０１３０２５４８号公報（CN101302548B）において開示されている。本方法において、出発物質イカリインをβ−Ｄ−グルコシダーゼで加水分解し、遠心分離を行い、加水分解産物を遠心分離して得られたペレットをアセトンに溶解する。二回目の遠心分離および濾過に続いて上清を収集する。上清を再結晶した後に純粋なイカリチンが得られる。
【０００６】
先行技術において、対象へのイカリチンの投与についての報告はない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は癌治療用の組成物の調製のためのイカリチンの使用を対象とする。
【０００８】
一つの側面において、本発明は癌治療用組成物の調製のためのイカリチンの使用を提供し、組成物は、患者に少なくとも１サイクル経口投与され、各サイクルは連続的な２８日間投薬スケジュールを含み、イカリチンは、１日４００〜１８００ｍｇの用量で少なくとも１日に１回投与される。
【０００９】
好ましくは、組成物は食後患者に経口投与される。
【００１０】
好ましくは、イカリチンの用量は６００〜１６００ｍｇを１日２回である。
【００１１】
好ましくは、イカリチンの用量は８００〜１６００ｍｇを１日２回である。
【００１２】
好ましくは、イカリチンの用量は１２００〜１６００ｍｇを１日２回である。
【００１３】
好ましくは、イカリチンの用量は６００〜８００ｍｇを１日２回である。
【００１４】
好ましくは、イカリチンの用量は６００ｍｇを１日３回である。
【００１５】
好ましくは、組成物は患者に少なくとも２サイクル投与される。
【００１６】
本発明の利点は、癌治療のために患者にイカリチンを投与する最適なパターンを本発明者らが発見したことである。本発明者らは、本発明の投与方法が改善された効果を有し、副作用が低減することを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、食事の前または後にそれぞれ１日１回８００ｍｇ投与されたイカリチンの薬物動態を示す。
【図２】図２は、食事の前または後にそれぞれ１日１回１６００ｍｇ投与されたイカリチンの薬物動態を示す。
【図３】図３は、食後に１日１回４００、８００、および１６００ｍｇ投与されたイカリチンの薬物動態を示す。
【図４】図４は、例におけるＨＣＣ（肝細胞癌）患者のＢ−モード超音波画像を示す。
【図５】図５は、例におけるＨＣＣ患者のＡＦＰ変化曲線を示す。
【図６】図６は、例におけるＨＣＣ患者の増悪までの時間を示す。
【図７】図７は、例におけるＨＣＣ患者の全生存期間を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
定義
ここで使用される場合、以下の用語は下記に示す意味を有する。
【００１９】
「対象」または「患者」は癌を患っている哺乳動物を意味し、ヒトを含むがそれだけに限られない。
【００２０】
「最大耐量（ＭＴＤ）」とは、容認できない毒性は示さずに所期の効果を生み出す、放射線学的または薬理学的治療の最大投与量を意味する。本発明において、２人の患者がサイクル１において薬剤関連用量制限毒性（drug-related dose limited toxicity）を経験した群より低い一つの用量レベルが、ＭＴＤである。
【００２１】
「ＣＲ」は、完全奏功が治療後達成されたこと、すなわち、患者の癌のすべての徴候が治療に応じて消失したことを意味する。
【００２２】
「ＰＲ」は、部分奏功が治療後達成されたこと、すなわち、治療の終わりにいくらかの疾患が残っているものの臨床検査またはＸ線検査およびスキャンにおいて、３０％またはそれ以上の疾患の減少が患者において達成されたことを意味する。
【００２３】
「ＳＤ」は、安定した病態が見られたこと、すなわち、治療の終わりに患者の病態が治療前の状態からほとんど変化しなかったことを意味する。
【００２４】
「ＰＤ」は、進行性の病態が見られたこと、すなわち、治療中または治療後に、疾患のサイズまたは範囲における増加が微増以上であることを意味する。
【００２５】
「ＯＳ」は、患者の全生存期間日数を意味する。全生存期間は、問題の癌に関連するものと関連しないものの両方に係わるあらゆる原因による死を考慮に入れた上で、規定時間後生存していると期待される、グループ内の人々の割合の指標である。
【００２６】
「ＴＴＰ」は、患者における増悪までの時間、すなわち、疾患に対する診断日または治療の開始から、疾患が悪くなりまたは体の他の部分に広がりはじめるまでの時間の長さを意味する。臨床試験において増悪までの時間を測定することは、新規治療法がいかによく効いているかを見る一つの方法である。
【００２７】
実施例
以下に示す例は本発明を説明するために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。いかなる修正または変更も本発明の範囲内である。
【００２８】
Ｉ．研究計画
１．研究の段階
臨床試験は二つの段階を含む。すなわち、第Ｉ相試験は患者にとっての最大耐量を求めることを目的とする。第ＩＩ相試験は、患者の治療における投薬量を得ることを目的とする。
【００２９】
１．１  第１ａ相試験：進行性乳癌を患っている患者における用量拡大試験。３〜６人の患者の群が１種類の用量を受け、５０、１００、２００、４００、８００、１６００ｍｇ／日の６種類の設定用量が、少なくとも２８日サイクルにわたって患者に経口投与された。
【００３０】
１．２  第１ｂ相試験：６００ｍｇおよび８００ｍｇの一定用量のイカリチンがＢＩＤ（１日２回）で、進行性の固形腫瘍を患っている患者に少なくとも２８日間のサイクル投与された。
【００３１】
２．主な選択基準
第Ｉａ相試験：米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）（ＥＣＯＧ）スコアが１以下であることに基づいて、従来の標準治療では効かない進行性乳癌を患っている１８歳以上６５歳以下の女性を選抜した。
【００３２】
第Ｉｂ相試験：標準治療を行わない進行性癌患者、特に、チャイルド・ピュー分類（Child-Pugh Class）でＡまたはＢの肝機能のＨＣＣ患者を選抜した。
【００３３】
３．主な除外基準
第Ｉｂ相試験：次に示す状態を有する患者は除外した：ＥＣＯＧスコア≧２、ＡＮＣ≦細胞１５００個／μＬ、血小板≦細胞８０，０００個／μＬ、Ｈｂ≦９．０ｇ／ｄＬ、ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ（正常値上限）、ＡＳＴもしくはＡＬＴ＞５×ＵＬＮ、またはアルブミン＜２．８ｇ／ｄＬ。
【００３４】
次に示す状態を有する患者もまた除外した：以前の全身化学療法、化学塞栓、経皮的エタノール注入、またはＨＣＣの外科手術後３０日未満。
【００３５】
ＩＩ．第Ｉａ相試験治療サイクル
１．第Ｉａ相試験の患者構成
【表１】
2014237642.tif 000003
【００３６】
２．治療サイクル（１サイクル２８日間）
【表２】
2014237642.tif 000004
【００３７】
腫瘍判定は２８日毎に行った。ＣＲまたはＰＲは観察されなかった。
【００３８】
さらに、１人の患者は９サイクルを完了した。
【００３９】
３．第Ｉａ相試験の有害事象
【表３】
2014237642.tif 000005
【００４０】
Ｇ３／４有害事象は観察されなかった。筋肉痛、関節痛、高トリグリセリド血症、のぼせ、食欲不振、発疹、および不正出血を含む、表に載っていない他の有害事象はすべて、１人の患者のみにおいて見出された。
【００４１】
４．薬物動態
図１に見られるように、イカリチン８００ｍｇの食後血漿中濃度は、イカリチン８００ｍｇの空腹時血漿中濃度より高い。
【００４２】
図２に見られるように、１６００ｍｇの食後血漿中濃度は、イカリチン１６００ｍｇの空腹時血漿中濃度より高い。
【００４３】
したがって、生物学的利用能は空腹時投薬より食事後投薬の方が良好である。
【００４４】
図３に見られるように、イカリチン用量４００ｍｇ、８００ｍｇ、および１６００ｍｇにおけるイカリチンの血漿中濃度は、完全な直線パターンではないが用量とともに増加する。イカリチン８００ｍｇによって達成される最大血漿中濃度は、イカリチン１６００ｍｇの血漿中濃度と近似する。加えて、イカリチン１６００ｍｇの投与で吸収飽和が起こる。
【００４５】
本研究は、イカリチン８００ｍｇおよび１６００ｍｇＢＩＤの半減期が、それぞれ４．８±２．７ｈおよび４．５±０．８ｈであることを明らかにするものである。したがって、イカリチンは１日に２回または３回経口投与され得る。患者の便宜上、イカリチンは第Ｉｂ相試験において１日に２回投与され得る。
【００４６】
ＩＩＩ．第Ｉｂ相試験におけるＨＣＣ患者試験
１．患者構成−第Ｉｂ相ＨＣＣ患者試験
【表４】
2014237642.tif 000006
【００４７】
２人のＭＢＣ（転移性乳癌）患者、２人のＣＲＣ（大腸癌）患者、３人のＩＣＣ（肝内胆管癌）患者、１人の肺癌患者、および２人のＨＣＣと臨床的に診断された患者もまた第Ｉｂ相試験段階で登録された。
【００４８】
２．重篤有害事象−第Ｉｂ相試験
【表５】
2014237642.tif 000007
【００４９】
Ｇ２薬剤関連有害事象は観察されなかったことが本構成から認められる。薬剤関連毒性特性は第Ｉａ相試験に類似し、試験中ただ１人のみ肺炎の重篤有害作用が観察されたが、薬剤関連性はないと考えられた。
【００５０】
３．ＨＣＣ患者における効果−第Ｉｂ相試験
【表６】
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【００５１】
１サイクルは２８日であり、腫瘍判定は２サイクル毎に行った。
【００５２】
「*」は評価可能な患者に基づくことを意味する。
【００５３】
「＃」は、１人のＨＣＣ患者が、ＰＤの前に１２か月間イカリチンの投与を受け、心停止による死に至る前さらに３か月の間試験外延長治療を継続したことを意味する。
【００５４】
「＆」は、３人の患者が３か月を超えて試験外延長治療を継続したことを意味する。
【００５５】
図４ａは治療前のＨＣＣ患者のＢ−モード超音波画像を示し、図４ｂは治療後のＨＣＣ患者のＢ−モード超音波画像を示しており、８か月の治療後、腹部のリンパ節の完全な消失が認められる。
【００５６】
図５は、治療が進むにつれて患者のＡＦＰが５２１６ｎｇ／ｍｌから３．５３ｎｇ／ｍｌまで減少することを示す。
【００５７】
４．第Ｉｂ相試験におけるＨＣＣ患者の生存期間
図６に見られるように、ＨＣＣ患者のＴＴＰ中央値は１１２であった。図７に関して、１人の患者が本試験にちょうど補充されたため、１７人の患者の生存期間を分析した。図７は、ＯＳ中央値が１１３日であった（９５％ＣＩ：３２〜２６５）ことを示す。
【００５８】
全体で１６００ｍｇ／ｄまでのイカリチンが、進行性の悪性腫瘍（advanced maligancies）を有する患者に十分に許容され、用量許容毒性（dose tolerated toxicity）は、臨床試験のこの相の試験には見出されなかった。
【００５９】
薬物動態の結果は、摂食投薬（fed dosing）においてより良好な生物学的利用能を示す。
【００６０】
イカリチンは、進行性乳癌において潜在的な抗腫瘍効果を、肝細胞癌において有望な効果を示す。
【図１】
2014237642.tif 000009
【図２】
2014237642.tif 000010
【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2014237642.tif 000014
【図４】
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【外国語明細書】
2014237642000001.pdf