(57)【要約】【課題】ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する新規化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、その互変異性体、分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩および薬学的に許容されるプロドラッグを含めた式Ｉの化合物を提供する。2014040489.tif 000052  ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の使用方法、および癌などの過剰増殖性疾患の治療方法もまた提供する。本発明の方法に従って治療することができるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患および皮膚科疾患および障害を含むがこれらに限定されない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年７月５日に出願された米国仮特許出願第６０／９４８，１４７号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ（例えば、ＡＫＴおよび関連キナーゼ）の新規阻害剤、該阻害剤を含有する医薬組成物、およびこれらの阻害剤を調製するための方法に関する。阻害剤は、例えば、哺乳動物における癌および炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（先行技術の説明）
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰからの末端（ガンマ）リン酸の転移によってタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基上におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路を介して、これらの酵素は細胞成長、分化および増殖を調節し、すなわち、細胞寿命の事実上全ての態様は、何らかの形でＰＫ活性に依存する（Ｈａｒｄｉｅ，  Ｇ．およびＨａｎｋｓ，  Ｓ．（１９９５年）、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ．  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬などの比較的生命を脅かさない疾患から膠芽細胞腫（脳腫瘍）などの極めて悪性の疾患に亘る多数の障害に関連している。プロテインキナーゼは、治療的調節のための重要な標的クラスである（Ｃｏｈｅｎ，  Ｐ．（２００２年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１巻、３０９頁）。
【０００４】
重大なことに、非定型タンパク質のリン酸化および／または発現は、癌における異常な細胞増殖、転移および細胞生存の原因となる作用の１つとして報告されることが多い。多数ある中でもＡｋｔ、ＶＥＧＦ、ＩＬＫ、ＲＯＣＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｂｃｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、ＰＤＫ１、ＥｒｂＢ２、ＭＥＫ、ＩＫＫ、Ｃｄｋ、ＥＧＦＲ、ＢＡＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２およびＧＳＫ３を含む種々のキナーゼの異常制御および／または発現は、癌に特異的に関与している。
【０００５】
プロテインキナーゼは、２つの分類、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を含む。プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、多種多様なヒト腫瘍において過剰発現するセリン／トレオニンキナーゼの群である。ＰＩ３Ｋ脂質生成物の最もよく特徴がわかっている標的の１つは、シグナル伝達経路内のＰＩ３Ｋの下流の５７ＫＤセリン／トレオニンプロテインキナーゼＡｋｔである（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｂ．Ａ．（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５巻、６２８頁、Ｈａｙ  Ｎ．（２００５年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、８巻、１７９〜１８３頁）。Ａｋｔは、急性形質転換レトロウイルスＡＫＴ８のプロトオンコジーンｖ−ａｋｔのヒト相同体である。プロテインキナーゼＡおよびＣに対するその高い配列相同性により、ＡｋｔはプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）ならびにＡおよびＣに関連するキナーゼ（ＲＡＣ）とも呼ばれる。Ａｋｔの３つのアイソフォーム、すなわちＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３が存在することが知られており、これらは８０％の全体的相同性を呈する（Ｓｔａａｌ，  Ｓ．Ｐ．（１９８７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、８４巻、５０３４頁、Ｎａｋａｔａｎｉ，  Ｋ．（１９９９年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、２５７巻、９０６頁、Ｌｉら（２００２年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２巻、９３９〜９７１頁、特許文献１）。Ａｋｔアイソフォームは、Ｎ末端側のプレクストリン相同ドメイン、キナーゼ触媒ドメインおよびＣ末端側の短い調節領域からなる共通のドメイン構成を共有する。また、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３はいずれもスプライス変異を呈する。ＰｔｄＩｎｄ（３，４，５）Ｐ３による細胞膜への動員時、Ａｋｔは、アイソフォームＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）についてはそれぞれＴ３０８、Ｔ３０９およびＴ３０５において、ならびにアイソフォームＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３についてはそれぞれＳ４７３、Ｓ４７４およびＳ４７２において、ＰＤＫ１によってリン酸化（活性化）される。そのようなリン酸化は未知のキナーゼ（推定的にＰＤＫ２と命名される）によって起こるが、ＰＤＫ１（Ｂａｌｅｎｄｒａｎ，  Ａ．（１９９９年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、９巻、３９３頁）、自己リン酸化（Ｔｏｋｅｒ，  Ａ．（２０００年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７５巻、８２７１頁）およびインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）（Ｄｅｌｃｏｍｍｅｎｎｅ，  Ｍ．（１９９８年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９５巻、１１２１１頁）がこのプロセスに関与している。Ａｋｔ活性化は、Ｃ−末端疎水性モチーフ内の残基Ｓｅｒ４７３におけるそのリン酸化を必要とする（Ｂｒｏｄｂｅｃｋら（１９９９年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１３３〜９１３６頁、Ｃｏｆｆｅｒら（１９９１年）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０１巻、４７５〜４８１頁、Ａｌｅｓｓｉら（１９９７年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、７巻、２６１〜２６９頁）。Ａｋｔのモノリン酸化はキナーゼを活性化するが、最大キナーゼ活性にはビス（リン酸化）が必要である。
【０００６】
Ａｋｔは、アポトーシスを抑制し、血管形成および増殖の両方を強化することにより、癌に対するその影響を行使すると考えられている（Ｔｏｋｅｒら（２００６年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻、８号、３９６３〜３９６６頁）。Ａｋｔは、結腸（Ｚｉｎｄａら（２００１年）、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、７巻、２４７５頁）、卵巣（Ｃｈｅｎｇら（１９９２年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８９巻、９２６７頁）、脳（Ｈａａｓ  Ｋｏｇａｎら（１９９８年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、８巻、１１９５頁）、肺（Ｂｒｏｇｎａｒｄら（２００１年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６１巻、３９８６頁）、膵臓（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら（１９９５年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、６４巻、２８０〜２８５頁、Ｃｈｅｎｇら（１９９６年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、９３巻、３６３６〜３６４１頁）、前立腺（Ｇｒａｆｆら（２０００年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７５巻、２４５００頁）および胃癌（Ｓｔａａｌら（１９８７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８４巻、５０３４〜５０３７頁）を含むがこれらに限定されない多数の形態のヒト癌で過剰発現する。
【０００７】
標的小分子阻害剤療法のために、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）経路が調査されている（Ｇｅｏｒｇａｋｉｓ，  Ｇ．およびＹｏｕｎｅｓ，  Ａ．（２００６年）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、６巻、１号、１３１〜１４０頁、Ｇｒａｎｖｉｌｌｅら（２００６年）、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１２巻、３号、６７９〜６８９頁）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の阻害は、アポトーシスを誘発し、Ａｋｔレベルが上昇した腫瘍細胞の成長を阻害する（Ｋｉｍら（２００５年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、６巻、１２号、１２５０〜１２５８頁、Ｌｕｏら（２００５年）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、４巻、６号、９７７〜９８６頁）。
【０００８】
異常制御された経路を標的とし、最終的に疾患をもたらすキナーゼ阻害剤の開発は、医学および薬学界にとって大きな倫理的および商業的関心を引くものである。（１）Ａｋｔの細胞膜への動員、（２）ＰＤＫ１またはＰＤＫ２による活性化、（３）基質リン酸化、または（４）Ａｋｔの下流標的のうちの１つを阻害する化合物は、単独療法として、または他の許容される手順と併用して、有益な抗癌剤となる場合がある。
【０００９】
特許文献２は、とりわけ、ＡＫＴ阻害剤として作用する多種多様な化合物を開示している。これらの化合物は、癌などの過剰増殖性疾患の治療において有用であると言われている。
【００１０】
特許文献３および特許文献４は、とりわけ、ＡＫＴ阻害剤として作用する多種多様な化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１３７６２号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１３０９５４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／００５８３２７号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／００５１３９９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害によって治療することができる疾患または状態のための治療剤としての有用性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一般式Ｉ
【００１４】
【化１】
2014040489.tif 000002
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、およびＲ３は、下記の定義の通りである］を有する化合物、ならびに、その鏡像異性体および塩を含む。
【００１５】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の方法に従って治療することができるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患および皮膚科疾患および障害を含むがこれらに限定されない。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを式Ｉの化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の化合物は、その他の既知の治療剤と組み合わせて有利に使用することができる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を、第２の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００２０】
本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、式Ｉの化合物、ならびに、その鏡像異性体および薬学的に許容される塩も提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、療法のための、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩の使用である。一実施形態において、療法はＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療を含む。
【００２２】
本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性疾患または障害の治療のためのキットであって、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩と、容器と、場合によって、治療を示す添付文書またはラベルとを含むキットをさらに提供する。キットは、前記疾患または障害を治療するために有用な第２の医薬物質を含む第２の化合物または製剤をさらに含んでもよい。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物の調製方法、分離方法および精製方法をさらに含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化３３】
2014040489.tif 000003
ならびに、その鏡像異性体および塩［式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＣＦ３であり、
Ａは、
【化３４】
2014040489.tif 000004
［式中、
Ｇは、１〜４個のＲｅ基で場合によって置換されているフェニル、またはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ；ＯＣＨ３；Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員複素環；またはＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピルメチルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、あるいは
Ｒｃは、水素であり、ＲｄおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂは、Ｈであるか、
あるいはＲａは、Ｈであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
各Ｒｅは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３であり（ただし、（ｍ＋ｎ）は、２、３または４と等しくなければならない）、
ｐは、０または１である］
である］。
（項目２）
式Ｉの化合物
【化３５】
2014040489.tif 000005
ならびに、その鏡像異性体および塩［式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＣＦ３であり、
Ａは、
【化３６】
2014040489.tif 000006
［式中、
Ｇは、１〜４個のＲｅ基で場合によって置換されているフェニル、またはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ；ＯＣＨ３；Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員複素環；またはＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピルメチルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂは、Ｈであるか、
あるいはＲａは、Ｈであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
各Ｒｅは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｍおよびｎは、独立に、０、１または２であり（ただし、（ｍ＋ｎ）は、２、３または４と等しくなければならない）、
ｐは、０または１である］
である］。
（項目３）
Ｒ３がＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３がメチルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
前記メチルが場合によって（Ｓ）配置である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３がエチルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１がメチルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
前記メチルが、場合によって（Ｒ）配置である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が水素である、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１ａが水素である、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１ａがメチルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２がＨである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２がＦである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２がＯＨである、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２ａがＨである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２ａがＦである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｇが、１〜４個のＲｅ基で場合によって置換されているフェニルである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｇが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＭｅおよびＯＣＨ２Ｐｈから独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されているフェニルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｇが、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｇが、１個または複数のハロゲンで場合によって置換されている５〜６員単環式ヘテロアリールである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｇが、
【化３７】
2014040489.tif 000007
である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ＲａがＨである、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
ＲｂがＨである、項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
ＲｃがＨである、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
ＲｄがＨである、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ５がＨまたはエチルである、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ６がＨまたはエチルである、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
ｍが１であり、ｎが１である、項目１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ｐが０である、項目１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ａが
【化３８】
2014040489.tif 000008
である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ｐが１である、項目１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ａが
【化３９】
2014040489.tif 000009
である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ａが
【化４０】
2014040489.tif 000010
である、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
ｍが０であり、Ｒｃが水素であり、ＲｄおよびＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員ヘテロシクリル環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
ｎが１かつｑが１であるか、ｎが１かつｑが２であるか、またはｎが２かつｑが２である、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
項目１に記載され、実施例１〜２０において挙げられた化合物。
（項目３７）
項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目３８）
哺乳動物におけるＡＫＴ媒介性疾患または障害の治療方法であって、有効量の項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目３９）
前記疾患または障害が、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患、もしくは皮膚科疾患である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
哺乳動物においてＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、有効量の項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目４１）
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療のための医薬の製造における、項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４３）
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態を治療するためのキットであって、
ａ）項目１から３６のいずれか一項に記載の化合物を含む第１の医薬組成物と、
ｂ）使用説明書と
を含むキット。
（項目４４）
（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含み、該第２の医薬組成物は、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤である第２の化合物を含む、項目４３に記載のキット。
（項目４５）
項目１または２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式
【化４１】
2014040489.tif 000011
（式中、Ｈａｌはハロゲンである）を有する化合物を、式
【化４２】
2014040489.tif 000012
（式中、Ｐｇは保護基である）の化合物と反応させ、続いて脱保護および任意選択の官能化により式Ｉの化合物を調製するステップ、
（ｂ）式
【化４３】
2014040489.tif 000013
の化合物をＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２により活性化し、続いて式
【化４４】
2014040489.tif 000014
（式中、Ｐｇは保護基である）の化合物で置換し、続いて脱保護および任意選択の官能化により式Ｉの化合物を調製するステップ、または
（ｃ）式
【化４５】
2014040489.tif 000015
（式中、Ｐｇ’は保護基である）の化合物を、式
【化４６】
2014040489.tif 000016
（式中、Ｐｇは保護基である）の化合物と反応させ、続いて脱保護および任意選択の官能化により式Ｉの化合物を調製するステップ
を含む方法。
【００２４】
本発明のさらなる利点および新規な特徴は、一部は以下の記述において説明するものとし、一部は下記の詳述の考察によって当業者には明らかとなるか、または本発明の実践によって学習し得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘する手段、組合せ、組成物および方法によって、実現および達成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
ここで本発明の特定の実施形態を詳細に参照し、その例を付随する構造および式に示す。列挙した実施形態と併せて本発明を説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図しないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含むことのできる全ての代替物、修正物および均等物を網羅することが意図される。当業者であれば、本発明の実践において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または同等の多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は決して記載されている方法および材料に限定されるものではない。定義されている用語、用語の使用法、記載されている技術などを含むがこれらに限定されない、組み込まれている文献および同様の資料のうちの１つまたは複数が本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
【００２６】
定義
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルキル基は以下に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル（“Ｍｅ”、−ＣＨ３）、エチル（“Ｅｔ”、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（“ｎ−Ｐｒ”、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（“ｉ−Ｐｒ”、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（“ｎ−Ｂｕ”、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（“ｉ−Ｂｕ”、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（“ｓ−Ｂｕ”、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（“ｔ−Ｂｕ”、ｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、２，２−ジメチルプロピル（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」および「カルボシクリル環」という用語は、本明細書において使用する場合、同義で使用され、３〜１２個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素基を指す。「シクロアルキル」という用語は、単環および多環（例えば、二環および三環）シクロアルキル構造を含み、該多環構造は、飽和、部分不飽和または芳香族シクロアルキルまたはヘテロシクリル環と縮合している飽和または部分不飽和シクロアルキル環を場合によって含む。シクロアルキルは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
【００２８】
シクロアルキル基の例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキス−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられる。
【００２９】
「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル環」という用語は、本明細書において使用する場合、同義で使用され、その中の少なくとも１個の環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである３〜８個の環原子の飽和または部分不飽和カルボシクリル基を指し、ここで１個または複数の環原子は以下に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。基は炭素基またはヘテロ原子基であってよい。「複素環」という用語はヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」は、複素環基が飽和、部分不飽和または芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル環と縮合している基も含む。複素環は、それが可能な場合、Ｃ−結合またはＮ−結合していてよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。複素環基（２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている）の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されている。
【００３０】
例示的なヘテロシクリル基には、それだけに限らないが、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、５、６または７員環の一価芳香族基を指し、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の縮合環系（芳香族であるもののうちの少なくとも１個）を含む。ヘテロアリールは、そのようなことが可能な場合は、Ｃ−結合またはＮ−結合していてよい。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
【００３２】
ヘテロアリール基の例には、それだけに限らないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３４】
「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である化合物の２個の立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像ではない光学異性体の対を指す。
【００３５】
「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像ではない１対の光学異性体を指す。
【００３６】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。
【００３７】
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成するその他の成分および／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【００３８】
「有効量」という語句は、そのような治療が必要な哺乳動物に投与される場合に、（ｉ）１種または複数のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性が媒介する特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を減衰、回復または解消する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防または遅延させるために十分な化合物の量を意味する。
【００３９】
「治療すること」は、ヒトなどの哺乳動物における、１種または複数のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患状態を少なくとも緩和することを意味することが意図されている。「治療する」および「治療」という用語は、治療的処置と予防策または防止策との両方を指し、その目的は、望ましくない生理的変化または障害を防止または減速する（低減する）ことである。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果は、検出可能か検出不能かに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患状況の安定（すなわち、悪化していない）、疾患進行の遅延または減速、病状の回復または寛解、および緩解（部分的か全体的かに関わらず）を含むがこれらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合の予想される生存期間と比較して長い生存期間も意味し得る。治療が必要な者は、既に状態または障害を患っている者、ならびに、疾患状態になりやすいことがわかっているが、罹患していると未だ診断されておらず、疾患状態が調節および／または阻害されている者を含む。「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、防止的、すなわち予防的な治療と、苦痛緩和治療との両方を包含する。
【００４０】
本明細書において使用する場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患に罹患しているまたは発症するリスクがある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含めた霊長類を含むがこれらに限定されない。
【００４１】
「添付文書」という用語は、そのような治療薬の有効性、用法、用量、投与、禁忌および／または使用に関する警告についての情報を含有する、通例は治療薬の商品包装に含まれる説明書を指す。
【００４２】
「ａ」は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数を意味する。
【００４３】
本明細書において使用する場合、「この発明の化合物」、「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」という用語は、式Ｉの化合物、ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物、塩（薬学的に許容される塩を含む）および薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
【００４４】
構造に結合した置換基を定義するために連続して２個以上の基が使用される場合において、最初に命名された基は末端とみなし、最後に命名された基は対象の構造に結合しているとみなすことを理解すべきである。したがって、例えば、アリールアルキル基はアルキル基によって対象の構造に結合している。
【００４５】
ＡＫＴ阻害剤
本発明の式Ｉの化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害するために有用である。式Ｉの化合物はまた、ＡＫＴに加えて、チロシンキナーゼ、ならびにセリンおよびスレオニンキナーゼの阻害剤として有用であり得る。そのような化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼシグナル伝達経路ならびにチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼ受容体経路の阻害によって治療することができる疾患のための治療剤としての有用性を有する。
【００４６】
一般に、本発明は、式Ｉの化合物
【００４７】
【化２】
2014040489.tif 000017
ならびにその分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＣＦ３であり、
Ａは、
【００４８】
【化３】
2014040489.tif 000018
［式中、
Ｇは、１〜４個のＲｅ基で場合によって置換されているフェニル、またはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ；ＯＣＨ３；Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員複素環；またはＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピルメチルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、あるいは
Ｒｃは、水素であり、ＲｄおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂは、Ｈであるか、
あるいはＲａは、Ｈであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
各Ｒｅは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｍおよびｎは、独立に、０、１、２または３であり（ただし、（ｍ＋ｎ）は、２、３または４と等しくなければならない）、
ｐは、０または１である］である］を含む。
【００４９】
一般に、本発明は、式Ｉの化合物
【００５０】
【化４】
2014040489.tif 000019
ならびにその分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、および薬学的に許容される塩、［式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ビニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＣＦ３であり、
Ａは、
【００５１】
【化５】
2014040489.tif 000020
［式中、
Ｇは、１〜４個のＲｅ基で場合によって置換されているフェニル、またはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ；ＯＣＨ３；Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル；Ｆ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピルメチルもしくはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されている４〜６員複素環；またはＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルもしくはテトラヒドロピラニルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキルであるか、
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピルメチルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている４〜７員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲａおよびＲｂは、Ｈであるか、
あるいはＲａは、Ｈであり、ＲｂおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１個または２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロシクリル環を形成し、
ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＭｅであるか、
あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
各Ｒｅは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｍおよびｎは、独立に、０、１または２であり（ただし、（ｍ＋ｎ）は、２、３または４と等しくなければならない）、
ｐは、０または１である］である］を含む。
【００５２】
式ＩのＧ基に関して、例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＭｅおよびＯＣＨ２Ｐｈから独立に選択される１個または複数のＲｅ基で場合によって置換されているフェニル（「Ｐｈ」）が挙げられる。Ｇの例示的な実施形態には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル。３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル  ４−ブロモフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヨードフェニル、４−ニトロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【００５３】
式ＩのＧ基に関して、「ハロゲンで場合によって置換されている５〜６員ヘテロアリール」という語句には、ハロゲンで場合によって置換されているチオフェンおよびピリジンが含まれる。特定の例には、それだけに限らないが、構造
【００５４】
【化６】
2014040489.tif 000021
が挙げられる。
【００５５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００５６】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、前記メチルは、場合によって（Ｓ）配置である。
【００５７】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【００５８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、前記メチルは、場合によって（Ｒ）配置である。式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１ａはＨである。式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａは両方、メチルである。
【００５９】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ１はＨである。式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００６０】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ１はエチルである。式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００６１】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）である。式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００６２】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである。式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００６３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００６４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａはＨである。
【００６５】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａはＦである。
【００６６】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ２はＦであり、Ｒ２ａはＨである。
【００６７】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ２はＯＨである。式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２ａはＨである。
【００６８】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ２は、ＯＭｅである。
【００６９】
式Ｉの一実施形態において、Ｇは、１〜４個のＲｅ基で場合によって置換されているフェニルである。
【００７０】
式Ｉの一実施形態において、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＭｅおよびＯＣＨ２Ｐｈから独立に選択される１〜４個の基で場合によって置換されているフェニルである。Ｇの例示的実施形態には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル。３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル  ４−ブロモフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヨードフェニル、４−ニトロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【００７１】
式Ｉの一実施形態において、Ｇは、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである。
【００７２】
式Ｉの一実施形態において、Ｇは、１個または複数のハロゲンで場合によって置換されている５〜６員単環式ヘテロアリールであってよい。特定の実施形態において、Ｇは、１個または複数のハロゲンで場合によって置換されているチオフェンまたはピリジンであってよい。特定の実施形態において、Ｇは、１個のハロゲンで置換されている。特定の実施形態には、
【００７３】
【化７】
2014040489.tif 000022
が挙げられる。
【００７４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ５はＨまたはエチルである。
【００７５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６はＨまたはエチルである。
【００７６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ６は水素、エチルまたはイソプロピルである。
【００７７】
式Ｉの一実施形態において、ＲａおよびＲｂはＨである。
【００７８】
式Ｉの一実施形態において、ＲｃおよびＲｄはＨである。
【００７９】
一実施形態において、Ｒｃは、水素であり、ＲｄおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員ヘテロシクリル環を形成する。特定の実施形態において、Ａが式
【００８０】
【化８】
2014040489.tif 000023
（式中、ｑは、１または２であり、ｎは、１または２である）を有するように、ｍは、０であり、Ｒｃは、水素であり、ＲｄおよびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を有する４〜６員ヘテロシクリル環を形成する。特定の実施形態において、ｎは１かつｑは１であり、ｎは１かつｑは２であり、またはｎは２かつｑは２である。
【００８１】
式Ｉの一実施形態において、ｍおよびｎは、独立に、０、１または２である（ただし、（ｍ＋ｎ）は、２、３または４と等しくなければならない）。特定の実施形態において、ｍは０かつｎは２であり、ｍは１かつｎは２であり、ｍは２かつｎは２であり、ｍは１かつｎは１であり、ｍは２かつｎは１であり、またはｍは２かつｎは０である。
【００８２】
式Ｉの一実施形態において、ｍおよびｎは両方とも１である。
【００８３】
式Ｉの他の実施形態において、ｍは２であり、ｎは０である。式Ｉの他の実施形態において、ｎは２であり、ｍは０である。
【００８４】
式Ｉの一実施形態において、Ａが式１
【００８５】
【化９】
2014040489.tif 000024
（式中、Ｇ、Ｒ５、Ｒ６、ＲｃおよびＲｄは、本明細書に記載されている通りである）によって表されるように、ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは０である。
【００８６】
式１の特定の実施形態において、ＲｃおよびＲｄはＨである。
【００８７】
式１の特定の実施形態において、Ｒ５はＨまたはエチルである。
【００８８】
式１の特定の実施形態において、Ｒ６はＨまたはエチルである。
【００８９】
式Ｉの特定の実施形態において、Ａが、式２
【００９０】
【化１０】
2014040489.tif 000025
（式中、Ｇ、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、本明細書に記載されている通りである）によって表されるように、ｍは１であり、ｎは１であり、ｐは１である。
【００９１】
式２の特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂはＨである。
【００９２】
式２の特定の実施形態において、ＲｃおよびＲｄはＨである。
【００９３】
式２の特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはエチルである。
【００９４】
式２の特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはエチルである。
【００９５】
特定の実施形態において、Ａは
【００９６】
【化１１】
2014040489.tif 000026
である。
【００９７】
さらなる実施形態において、Ａは構造
【００９８】
【化１２】
2014040489.tif 000027
から選択される。
【００９９】
さらなる実施形態において、Ａは
【０１００】
【化１３】
2014040489.tif 000028
である。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ａは
【０１０２】
【化１４】
2014040489.tif 000029
から選択される。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ａは
【０１０４】
【化１５】
2014040489.tif 000030
である。
【０１０５】
特定の実施形態において、塩は、別段の定めがない限り、特定化合物の対応する遊離酸または塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を含む「薬学的に許容される塩」である。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用となり得るそのような化合物の他の塩も含む。
【０１０７】
式Ｉの化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記述に照らして、化学技術分野において周知であるものに類似するプロセスを含む合成ルートによって合成することができる。出発材料は、一般にＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）などの商業的供給元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜１９９９年編）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ
ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、（補足を含む）に概ね記載されている方法によって調製される（またバイルシュタインオンラインデータベースによって利用可能である）。
【０１０８】
スキーム１〜８は、例示を目的として、本発明の化合物および重要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の節を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成ルートを使用してもよいことを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームに描写され、後述されているが、多種多様な誘導体および／または反応条件を実現するために、その他の出発材料および試薬で簡単に代用できる。さらに、以下に記載されている方法によって調製される化合物の多くは、この開示に照らして、当業者に周知である従来の化学を使用してさらに改変することができる。
【０１０９】
【化１６】
2014040489.tif 000031
スキーム１は、式Ｉの化合物９（式中、ｐは１であり；ＲａおよびＲｂは、Ｈであり；Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍおよびｎは、本明細書において定義され；ＰｇおよびＰｇ’は、相互排他的な除去条件（例えば、Ｐｇ＝ＢｏｃおよびＰｇ’＝Ｃｂｚ、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章を参照されたい）を有するアミン保護基である）の調製方法を示す。標準条件（０℃〜５０℃でのＮａＢＨ（ＯＡｃ３）／ＡｃＯＨなど）を使用したアミン２のアルデヒド１への還元的アミノ化によって、置換アミン３が生じる。塩基（ヒューニッヒ塩基など）の存在下で−２０℃〜１００℃での置換アシルピペラジン４によるこの置換アミン３のアシル化によって、保護されたピペラジン５が生じる。この保護基の除去（例えば、Ｃｂｚ基については、水素化分解など）によって、ピペラジン６がもたらされる。２５℃〜２５０℃でおよび／または高圧下でおよび／またはマイクロ波支援で、このピペラジン６をハロゲン化ピリミジン７で処理することによって、中間体８がもたらされる。アミンの脱保護（例えば、Ｂｏｃ基については、０℃〜５０℃でジオキサン中のＨＣｌを使用する）およびアミンの最終的な任意選択の官能化（例えば、新規な置換基を導入するための、標準条件下でのアルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）によって、最終化合物９がもたらされる。必要になった場合、これらの類似体を次いで分離技術にかけ、単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１１０】
【化１７】
2014040489.tif 000032
スキーム２は、式Ｉの化合物２０（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２ａは、水素であり；Ｒ１ａは、Ｍｅであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書に定義の通りである）の調製方法を示す。スキーム２によると、臭素による（＋）−プレゴン１０のブロム化によって、二臭化物１１がもたらされる。ナトリウムエトキシドなどの塩基による二臭化物１１の処理によって、プレジェネート１２が生じる。例えば、低温でのオゾン分解を使用したプレジェネート１２の酸化的開裂、それに続く還元的後処理（例えば、５℃〜５０℃でのＺｎまたはＮａＩＯ４／ＯｓＯ４）によって、ケトエステル１３がもたらされる。エタノール中のＫＯＨなどの塩基の存在下でチオ尿素によるケトエステル１３の処理、それに続く標準条件（例えば、アンモニア中のラネーニッケル触媒）下でのメルカプト基の還元によって、ヒドロキシピリミジン１６がもたらされる。クロロピリミジンを得るための、例えば、−２０℃〜１００℃でのＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を使用した化合物１６の活性化（例えば、ハロゲン化）によってクロロピリミジンとすると、官能化したピリミジン−シクロペンタンユニット１７がもたらされる。０℃〜１５０℃での適切に保護／置換されたピペリジン１８を使用した脱離基の置換によって、ピペリジン１９が生じる。アミンの脱保護（例えば、Ｂｏｃ基については、０℃〜５０℃でジオキサン中のＨＣｌを使用する）およびアミンの最終的な任意選択の官能化（例えば、新規な置換基を導入するためのアルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）によって、最終化合物２０がもたらされる。必要になった場合、これらの類似体を次いで分離技術にかけ、単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１１１】
【化１８】
2014040489.tif 000033
スキーム３は、式Ｉの化合物２９（式中、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において定義されている）の調製方法を示す。スキーム３によると、エタノール中のＫＯＨなどの塩基の存在下でケトエステル２１のチオ尿素による処理、それに続く標準条件（例えば、アンモニア中のラネーニッケル触媒）下でのメルカプト基の還元によって、ヒドロキシピリミジン２３がもたらされる。標準条件（例えば、ＰＯＣｌ３）下でのヒドロキシピリミジン２３の活性化（例えば、ハロゲン化）によって、４−ハロピリミジン２４が生じる。ｍ−ＣＰＢＡ、または過酸化水素などの酸化剤による４−クロロピリミジン２４の酸化によって、Ｎ−オキシド２５がもたらされる。Ｎ−オキシド２５の無水酢酸による転位によって、中間体２６が生じる。次いで、化合物２６を加水分解し（例えば、０℃〜５０℃でＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）、アルコール２７がもたらされる。次いで、化合物２７を、スキーム１において記載されている手順によって所望の置換ピペラジン１８と反応させ、化合物２８が生じる。化合物２９が任意選択の官能化を受ける場合、アルコール２８は、潜在的な複雑化を避けるために、この段階で保護されてもよい（例えば、ＴＢＳ基）。例えば、Ｂｏｃ基については酸（例えば、−２０℃〜５０℃でＴＦＡ）を使用した化合物２８の保護基（Ｐｇ）の除去、およびそれに続く標準条件下での遊離アミンの任意選択の官能化（例えば、アルキル化、アシル化、還元的アミノ化など）によって、完全に官能化した化合物２９が生じる。この化合物２９はまた、分離技術に供され、キラル分離、標準的非キラル分離（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＳＦＣなど）、再結晶または誘導体化技術によって単一のジアステレオマーを提供し得る。
【０１１２】
【化１９】
2014040489.tif 000034
スキーム４は、式Ｉの化合物３２（式中、Ｒ２およびＲ２ａは、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において定義されている）の調製の代替方法を示す。スキーム３によると、アンモニアシントンを使用したケトエステル２１のアミノ化によって、化合物３０がもたらされる。５０℃〜２５０℃でおよび／または高圧下でおよび／またはマイクロ波支援で、例えば、ホルムアミドの存在下でギ酸アンモニウムを使用したピリミジン形成によって、二環式ユニット２３がもたらされる。例えば、ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を使用した化合物２３の活性化によって、活性化ピリミジンが生じ、０℃〜１５０℃での適切に保護／置換されたピペリジン１８を使用したこの脱離基の置換によって、ピペリジン３１がもたらされる。アミンの脱保護（例えば、Ｂｏｃ基については、０℃〜５０℃でジオキサン中のＨＣｌを使用する）およびアミンの最終的な任意選択の官能化（例えば、新規な置換基を導入するためのアルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）によって、最終化合物３２がもたらされる。必要になった場合、これらの類似体を次いで分離技術にかけ、単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１１３】
【化２０】
2014040489.tif 000035
スキーム５は、式Ｉの化合物３５（式中、Ｒ２はフッ素であり、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において定義されている）の調製方法を示す。スキーム５によると、−７８℃〜１００℃でのＤＡＳＴなどのフッ素化剤によるアルコール３３の処理によって、フルオロ誘導体３４がもたらされる。アミンの脱保護（例えば、Ｂｏｃ基については、０℃〜５０℃でジオキサン中のＨＣｌを使用する）およびアミンの最終的な任意選択の官能化（例えば、新規な置換基を導入するためのアルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）によって、最終化合物３５がもたらされる。必要になった場合、これらの類似体を次いで分離技術にかけ、単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１１４】
【化２１】
2014040489.tif 000036
スキーム６は、式Ｉの化合物３９（式中、ｐは０であり；ＮＲ５Ｒ６は、アミンが化合物４によってさらにアシル化することができないようなものであり；およびＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍおよびｎは、本明細書において定義されている）の調製方法を示す。−２０℃〜１００℃で塩基（ヒューニッヒ塩基など）の存在下での置換アシルピペラジン４による置換アミン３６のアシル化によって、保護されたピペラジン３７（Ｐｇ＝保護基）が生じる。この保護基の除去（例えば、Ｂｏｃ基については、ジオキサン中のＨＣｌ、またはＣｂｚ基については、水素化など）によって、ピペラジン３８がもたらされる。５０℃〜２５０℃でおよび／または高圧下でおよび／またはマイクロ波支援での、ハロゲン化ピリミジン７によるこのピペラジン３８の処理によって、生成物３９が生じる。必要になった場合、これらの類似体を次いで分離技術にかけ、単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１１５】
【化２２】
2014040489.tif 000037
スキーム７は、式Ｉの（４４）（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｐおよびｎは、本明細書において定義されており、ＰｇおよびＰｇ１は、相互排他的な除去条件（例えば、ＢｏｃおよびＣｂｚ基）を有する保護基である）の形成のための代替方法を示す。−２０℃〜１００℃にて塩基（ヒューニッヒ塩基など）の存在下で置換アシルピペラジン４による置換アミン４０のアシル化によって、保護されたピペラジン４１（Ｐｇ＝保護基）が生じる。この保護基の除去（例えば、Ｂｏｃ基については、ジオキサン中のＨＣｌ、またはＣｂｚ基については、水素化など）によって、ピペラジン４２が生じる。５０℃〜２５０℃でおよび／または高圧下でおよび／またはマイクロ波支援での、ハロゲン化ピリミジン７によるこのピペラジン４２の処理によって、中間体４３が生じる。アミン保護基の除去（例えば、Ｂｏｃについては、０℃〜５０℃でジオキサン中のＨＣｌなど）、それに続く任意選択の官能化（例えば、新規な置換基を導入するためのアルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）によって、最終化合物４４がもたらされる。必要になった場合、これらの類似体を次いで分離技術にかけ、単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１１６】
【化２３】
2014040489.tif 000038
スキーム８は、式Ｉの化合物２９（式中、Ｒ２はＯＨであり；Ｒ２ａはＨであり；Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｐおよびｎは、本明細書において定義されており、；ＰｇおよびＰｇ’は、相互排他的な除去条件（例えば、ＢｏｃおよびＴＢＳ基、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）を有する保護基である）を調製し得る代替方法を示す。スキーム８によると、化合物４５は、スキーム１において記載されている手順に従って所望の置換ピペラジン４６と反応し、化合物４７が提供される。このアルコール４７の保護（例えば、ヒューニッヒ塩基などのアミン塩基の存在下でＴＢＳＯＴｆを使用したＴＢＳ基）によって、化合物４８がもたらされる。アミン保護基の除去［例えば、Ｂｏｃ基については酸を使用する（例えば、−２０℃〜５０℃でのＴＦＡ）］によって、遊離アミン４９がもたらされる。ホスゲン同等物（トリホスゲンなど）による化合物４９の処理によって、活性化中間体５０がもたらされ、塩基の存在下で（例えば、−５０℃〜１００℃でのヒューニッヒ塩基）アミン５１によるそれに続く処理によって、尿素５２がもたらされる。ヒドロキシル保護基（Ｐｇ’）に影響を与えないことが知られている条件（例えば、Ｂｏｃ基については−５０℃〜３０℃でのＴＦＡ）を使用した、化合物５２中の新たに導入されたアミン保護基（Ｐｇ）の除去、それに続く標準条件下での遊離アミンの任意選択の官能化（例えば、アルキル化、アシル化、還元的アミノ化など）によって、完全に官能化した化合物５３がもたらされる。最後に、アルコール保護基の除去（例えば、ＴＢＳ基については−５０℃〜＋５０℃でのＴＢＡＦなどのフッ化物源）によって、最終化合物５４が生じる。この化合物５４はまた、分離技術に供され、キラル分離、標準的非キラル分離（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＳＦＣなど）、再結晶または誘導体化技術によって単一のジアステレオマーを提供し得る。
【０１１７】
Ｒ２がＯＨの代わりにＨまたはＦである化合物について、（アルコール保護／脱保護ステップなしに）同様の手順がまた想定することができる。
【０１１８】
したがって、本発明の他の態様は、
（ａ）式
【０１１９】
【化２４】
2014040489.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは、本明細書に記載されている通りであり、Ｈａｌはハロゲンである）を有する化合物を、式
【０１２０】
【化２５】
2014040489.tif 000040
（式中、Ｇ、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ、ｍおよびｐは、本明細書に記載されている通りであり、Ｐｇは、本明細書に記載されているような保護基である）の化合物と反応させ、続いて脱保護および任意選択の官能化をし、式Ｉの化合物を調製するステップ、
（ｂ）式
【０１２１】
【化２６】
2014040489.tif 000041
（式中、Ｒ１およびＲ１ａは、本明細書に定義されている通りである）の化合物のＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２による活性化、それに続いて式
【０１２２】
【化２７】
2014040489.tif 000042
（式中、Ｇ、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎおよびｍは、本明細書に定義されている通りであり、Ｐｇは、本明細書に定義されているような保護基である）の化合物の置換、続いて脱保護および任意選択の官能化によって、式Ｉの化合物を調製するステップ、または
（ｃ）式
【０１２３】
【化２８】
2014040489.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ３は、本明細書に定義されている通りであり、Ｐｇ’は、本明細書に定義されているような保護基である）の化合物を、式
【０１２４】
【化２９】
2014040489.tif 000044
（式中、Ｇ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｎ、ｍおよびｐは、本明細書に定義されている通りであり、Ｐｇは、本明細書に定義されているような保護基である）の化合物と反応させ、続いて脱保護および任意選択の官能化をし、式Ｉの化合物を調製するステップ
を含む、式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
【０１２５】
式Ｉの化合物を調製するとき、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミンなど）の保護が必要となり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基の概要およびその使用については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。
【０１２６】
分離の方法
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を保有する場合があり、したがってそのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはその混合物として生成することができる。別段の定めがない限り、明細書および特許請求の範囲中の特定化合物の記述または命名は、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーの両方、ならびにその混合物、ラセミまたはその他を含むことが意図される。したがって、本発明は、本発明の化合物のジアステレオマー混合物、純ジアステレオマーおよび純鏡像異性体を含む、全てのそのような異性体も含む。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応度を有する。
【０１２７】
反応生成物を互いにおよび／または出発材料から分離することが有利な場合がある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離および／または精製（以下、分離とする）される。一般にそのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を伴い得る。当業者であれば、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１２８】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によってなど、当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１２９】
単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．、（１９７５年）Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３巻、３号、２８３〜３０２頁）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離および純立体異性体への変換、ならびに（３）直接キラル条件下における実質的に純粋なまたは濃縮した立体異性体の分離を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３年）を参照されたい。
【０１３０】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸などの、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１３１】
あるいは、方法（２）によって、分割される基質がキラル化合物の１種の鏡像異性体と反応してジアステレオマー対が形成される（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９４年、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、それに続くジアステレオマーの分離および加水分解によって純粋なまたは濃縮した鏡像異性体を得ることにより、形成することができる。光学純度を測定する方法は、塩基またはモッシャーエステル、ラセミ混合物のα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、（１９８２年）、４７巻、４１６５頁）の存在下、メンチルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメートなどのキラルエステルを作製するステップと、２種のアトロプ異性鏡像体またはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析するステップとを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に続く順相および逆相クロマトグラフィーにより、分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。
【０１３２】
方法（３）によって、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９年）、Ｗ．  Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０年）、５１３巻、３７５〜３７８頁）。濃縮または精製された鏡像異性体は、旋光度および円偏光二色性など、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０１３３】
本発明の化合物は異なる互変異性型で存在することもでき、そのような型は全て本発明の範囲内に包含される。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など、プロトンの移動を介する相互変換を含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【０１３４】
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が明示されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として意図され、含まれる。特定の配置を表すソリッドウェッジまたは点線によって立体化学が明示されている場合、その立体異性体はそのように明示および定義されている。
【０１３５】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の好都合なルートによって投与することができる。適切なルートは、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内ならびに鼻腔内を含む。
【０１３６】
化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐薬、ゲル剤、乳剤、パッチなどで投与し得る。そのような組成物は、医薬製剤において通常の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が所望である場合、組成物は、無菌であり、注射または注入に適切な溶液または懸濁液形態である。
【０１３７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製する。適切な担体および賦形剤は、当業者には周知であり、例えば、Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．  Ａｎｓｅｌら、  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、（第８版、２００４年）；Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、（第２０版、２０００年）；およびＲａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｒｏｗｅ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、（第５版、２００５年）において詳細が記載されている。製剤にはまた、１種もしくは複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料剤、香味剤、希釈剤、および整った造形の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するため、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を支援するための、他の公知の添加剤を含むことができる。
【０１３８】
本発明の一実施形態には、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。さらなる実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３９】
式Ｉの化合物による治療法
本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの調節または制御が媒介する疾患または障害を治療するための予防または治療剤として使用することができる。本発明の方法に従って治療することができるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科および皮膚科の疾患および障害を含むがこれらに限定されない。
【０１４０】
一実施形態において、前記医薬組成物は、下記カテゴリの癌を含む過剰増殖性障害の治療のためのものである：（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；（２）肺：気管支癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺、小細胞肺；（３）胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（５）肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；（７）神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；（９）血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；（１１）副腎：神経芽細胞腫；（１２）乳房：転移性乳癌、乳腺腺癌；（１３）結腸；（１４）口腔；（１５）ヘアリー細胞白血病；（１６）頭頸部；（１７）ならびに、他の種類の過剰増殖性障害の中でも、難治性転移疾患；カポジ肉腫；バナヤン−ゾナナ症候群；およびコーデン病またはレルミット−ダクロス病を含むその他。
【０１４１】
本発明の化合物および方法は、関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、血管線維腫、眼疾患（例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、黄斑変性症など）、多発性硬化症、肥満症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化、静脈グラフト狭窄、吻合部周囲人工グラフト狭窄、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復による神経損傷の阻害、瘢痕組織形成（創傷治癒を支援することができる）、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染症、特に細菌、ウイルス、レトロウイルスまたは寄生虫感染症（アポトーシスを増大させることによる）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶反応（免疫抑制剤として）、敗血症ショックなどの疾患および状態を治療するために使用することもできる。
【０１４２】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４３】
癌の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを縮小させ、末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／または癌に関連する症状のうちの１つもしくは複数をある程度軽減し得る。薬物が成長を防止し、かつ／または既存の癌細胞を殺すことができる程度まで、その薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。癌療法について、有効性は例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏効率（ＲＲ）を測定することによって計測できる。
【０１４４】
そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定化合物、疾患状態およびその重症度、治療が必要な哺乳動物の識別情報（例えば、体重）などの要因に応じて異なってくるが、それでもなお、当業者は日常的に判断することができる。
【０１４５】
本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における使用のための、式Ｉの化合物も提供する。
【０１４６】
本発明のさらなる態様は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療または予防のためなど、療法のための薬剤の調製における式Ｉの化合物の使用である。
【０１４７】
併用療法
本発明の化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は、単独でまたは治療のための他の治療剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物は、１種または複数のさらなる薬物、例えば、異なる作用機序によって作用する抗炎症性化合物と組み合わせて使用することができる。医薬複合製剤または投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、この発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないような相補的活性を有する。そのような分子は、意図した目的のために有効な量の組合せで適切に存在する。化合物は、単一の医薬組成物中で一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時にまたは任意の順序で順次に起こり得る。そのような順次投与は、時間的に近くてもよいし、時間的に遠くてもよい。
【０１４８】
化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）；ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）；リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ、Ｉｎｃ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなど）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォール無添加）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられる。
【０１４９】
製造物品
本発明の別の実施形態において、上述した障害の治療に有用な材料を含有する製造物品、つまり「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、本発明の化合物を含む容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多種多様な材料から形成することができる。容器は、状態を治療するために有効な本発明の化合物またはその製剤を収容することができ、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってよい）。
【０１５０】
キットは、容器上にまたは容器に関連付けられて、ラベルまたは添付文書をさらに含み得る。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、本発明の化合物を含む組成物を使用して、例えばＡＫＴキナーゼが媒介する障害を治療することができることを示す。ラベルまたは添付文書は、その組成物を使用して他の障害を治療することができることを示し得る。
【０１５１】
特定の実施形態において、キットは、錠剤またはカプセル剤など、本発明の固体経口剤形の化合物の送達に適している。そのようなキットには、好ましくは多数の単位用量が含まれる。そのようなキットには、それらの意図する使用の順序で配置された投与量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。必要に応じて、例えば数字、文字もしくは他の印の形態で、または用量を投与することができる治療スケジュールの日を指定する差し込み日程表によって、記憶補助を用意することができる。
【０１５２】
別の実施形態によれば、キットは、（ａ）本発明の化合物が中に収納された第１の容器と、（ｂ）第２の医薬製剤が中に収納された第２の容器とを含んでよく、第２の医薬製剤は、ＡＫＴキナーゼが媒介する障害を治療するために有用な第２の化合物を含む。代わりにまたはさらに、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含み得る。その容器は、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針および注射器を含む、商業的見地および使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１５３】
キットは、本発明の化合物と、存在する場合、第２の医薬製剤との投与のための指示書をさらに含み得る。例えば、キットが本発明の化合物を含む第１の組成物と第２の医薬製剤とを含む場合、そのキットは、第１および第２の医薬組成物の、それが必要な患者への同時、連続または別個の投与のための指示書をさらに含み得る。
【０１５４】
キットが本発明の組成物および第２の治療剤を含む特定の他の実施形態において、そのキットは、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなど、別個の組成物を収納するための容器を含み得るが、別個の組成物は単一の非分割型容器内に収納されてもよい。特定の実施形態において、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。このキット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形で（例えば、経口および非経口）投与されるとき、異なる投薬間隔で投与されるとき、または組合せの個々の成分の滴定を処方医師が望んでいるときに、特に有利である。
【０１５５】
したがって、本発明のさらなる態様は、Ａｋｔキナーゼが媒介する障害または疾患を治療するためのキットを提供し、前記キットは、ａ）本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む第１の医薬組成物と、ｂ）使用説明書とを含む。
【０１５６】
特定の実施形態において、キットは（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含み、前記第２の医薬組成物は、Ａｋｔキナーゼが媒介する障害または疾患を治療するのに適した第２の化合物を含む。第２の医薬組成物を含む特定の実施形態において、キットは、前記第１および第２の医薬組成物の、それが必要な患者への同時、連続および別個の投与のための説明書をさらに含む。特定の実施形態において、前記第１および第２の医薬組成物は、別個の容器に収納される。その他の実施形態において、前記第１および第２の医薬組成物は、同じ容器に収納される。
【０１５７】
式Ｉの化合物は主に哺乳動物において使用するための治療剤として価値があるが、それらは、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼを制御することが必要な場合にはいつでも有用である。したがって、それらの化合物は、新たな動物実験の開発および新たな薬理剤の探求において使用するための薬理学的基準として有用である。
【０１５８】
本発明の化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系中の、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼについてアッセイし得る。インビトロアッセイは、キナーゼ活性の阻害を測定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、キナーゼと結合する阻害剤の能力を定量するものであり、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、放射性標識結合の量を測定するか、または新たな阻害剤を公知の放射性リガンドとともにインキュベートする競合実験を行うかのいずれかによって計測できる。これらおよび他の有用なインビトロおよび細胞培養アッセイは、当業者に周知である。
【０１５９】
ある程度詳細に本発明を記載および説明してきたが、本開示は例として行ったものにすぎず、以下の特許請求の範囲に記載する通りの本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者はパーツの組合せおよび配列における多数の変更をすることができることを理解されたい。
【０１６０】
生物学的実施例
ＡＫＴ−１キナーゼアッセイ
本発明に記載されている化合物の活性は、下記のキナーゼアッセイによって測定でき、このアッセイは、市販のＩＭＡＰキットを使用する蛍光偏光法によって、全長ヒト組換え活性型ＡＫＴ−１による蛍光標識ペプチドのリン酸化を計測するものである。
【０１６１】
アッセイ材料は、ＩＭＡＰ  ＡＫＴアッセイバルクキット、製品番号Ｒ８０５９（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から入手する。キット材料は、ＩＭＡＰ反応緩衝液（５×）を含む。１×希釈ＩＭＡＰ反応緩衝液は、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３を含有するものであった。使用直前に、１ｍＭの最終濃度までＤＴＴを常法に従い添加する。ＩＭＡＰ結合緩衝液（５×）およびＩＭＡＰ結合試薬も含まれる。結合溶液を、１：４００希釈のＩＭＡＰ結合試薬として１×ＩＭＡＰ結合緩衝液中に調製する。
【０１６２】
フルオレセイン標識ＡＫＴ基質（Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）は、配列（Ｆｌ）−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧを有する。１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中で２０μＭの原液を作製する。
【０１６３】
使用するプレートは、化合物の希釈のためおよび化合物−ＡＴＰ混合物を調製するために使用されるＣｏｓｔａｒ３６５７（ポリプロピレン製で白色のＶ字底を有する３８２ウェル）を含む。アッセイプレートは、Ｐａｃｋａｒｄ製ＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆである。
【０１６４】
使用するＡＫＴ−１は、ＰＤＫ１およびＭＡＰキナーゼ２によって活性化される全長ヒト組換えＡＫＴ−１から作製される。
【０１６５】
アッセイを実行するために、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物の原液を調製する。原液および対照化合物を、ＤＭＳＯ（１０μＬの化合物＋１０μＬのＤＭＳＯ）中に９回、１：２連続希釈し、所望の投薬範囲に亘って５０×希釈系列を得る。次に、ＤＭＳＯ中の２．１μＬ分量の化合物を、１ｍＭのＤＴＴを含有する１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中の１０．４μＭのＡＴＰ（５０μＬ）を含有するコスター３６５７プレートに移す。完全に混合した後、２．５μＬ分量をＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆプレートに移す。
【０１６６】
２００ｎＭの蛍光標識ペプチド基質および４ｎＭのＡＫＴ−１を含有する２．５μＬ分量の溶液の添加によってアッセイを開始する。プレートを１０００ｇで１分間遠心分離し、周囲温度で６０分間インキュベートする。続いて１５μＬの結合溶液の添加により反応物をクエンチし、再度遠心分離し、周囲温度でさらに３０分間インキュベートした後、蛍光偏光を計測するように構成されたＶｉｃｔｏｒ１４２０Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳ  Ｃｏｕｎｔｅｒを読む。
【０１６７】
上記のアッセイにおいて実施例１〜２０の化合物を試験し、１μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
【実施例】
【０１６８】
（調製例）
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎないことを理解すべきである。当業者であれば、本発明の他の多数の化合物を調製するために、記載した化学反応を容易に適応してもよく、本発明の化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、介在基を適切に保護することにより、記載された試薬以外の当該技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、および／または反応条件の通常の改変を行うことにより、当業者に明らかな改変によって成功裡に実行することができる。代わりに、本明細書中で開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用できると認識されるであろう。
【０１６９】
以下に記載する実施例では、特に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度で示す。試薬はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩなどの商業供給業者から購入し、特に明記しない限り、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、トルエン、およびジオキサンはＡｌｄｒｉｃｈから密閉瓶で購入し、入荷したままで使用した。
【０１７０】
以下に示す反応は、一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下にて、または（特に明記しない限り）無水溶媒中で乾燥チューブを用いて行い、注射器により基質および試薬を導入するためのゴム製セプタムを反応フラスコに通常取り付けた。ガラス器具をオーブンで乾燥させ、および／または加熱乾燥させた。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を使用して、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏまたはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告）として得た。ピークの多重度を報告する場合は、以下の略語を使用する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広幅化した）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数を示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１７２】
（実施例１）
【０１７３】
【化３０】
2014040489.tif 000045
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
ステップ１：
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、室温で４−クロロベンズアルデヒド（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（４．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸（２．５ｍＬ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチする前に、一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで１度抽出し、次いでブラインを加えた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンジルアミノ）エチルカルバメート（３．５８ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２８５．
ステップ２：
ベンジル４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、室温でｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロベンジルアミノ）エチルカルバメート（２３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に加えた。反応物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を粗生成物に濃縮し、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）（４−クロロベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを泡（１６７ｍｇ、３８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５３１．
ステップ３：
ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ；１０ｇのＫＯＨ、５０ｍＬのＭｅＯＨおよび２５ｍＬのＨ２Ｏを使用して原液として調製）溶液中のベンジル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）（４−クロロベンジル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）エチルカルバメート（１３２ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）３９７．
ステップ４：
（Ｒ）−（＋）−プレゴン（７６．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水ＮａＨＣＯ３（１２．５ｇ）および無水エーテル（５００ｍＬ）を、１Ｌの丸底フラスコに加えた。反応混合物を、窒素下氷浴で冷却した。臭素（２５．６２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。混合物を濾過し、氷冷浴中でＮａＯＥｔ（２１％、４１２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）に注意深く加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで５％ＨＣｌ（１Ｌ）およびエーテル（３００ｍＬ）を加えた。水相をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、加温したセミカルバジド塩酸塩（３７．５ｇ）およびＮａＯＡｃ（３７．５ｇ）の水（３００ｍＬ）溶液に加えた。次いで沸騰しているエタノール（３００ｍＬ）を加え、透明な溶液を得た。混合物を、２．５時間還流させ、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水（１Ｌ）およびエーテル（３００ｍＬ）で処理した。水相をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を減圧蒸留（７３〜７６℃、０．８ｍｍＨｇ）によって精製し、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（６３ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．１３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９３（ｍ，０．５Ｈ），２．５０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０１７４】
ステップ５：
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（２４ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を、ドライアイス／イソプロパノールで−６８℃に冷却した。オゾン化酸素（５〜７ｆｔ３ｈ−１のＯ２）を溶液に３．５時間吹き込んだ。色が消えるまで、反応混合物を室温で窒素を用いてフラッシュした。酢酸エチルを真空下で除去し、残渣を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、氷水で冷却した。次いで、亜鉛粉（４５ｇ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を２ＮのＮａＯＨ（１．３Ｌ）およびＮａＨＣＯ３で中和した。水相をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．２１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０１７５】
ステップ６：
水（６０ｍＬ）中のＫＯＨ（８．３ｇ、１４７．９ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（９．２ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０時間還流させた。冷却後、溶媒を除去し、残渣を０℃にて濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）で中和した。次いで、混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋１８３。
【０１７６】
ステップ７：
ラネーニッケル（１５ｇ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を、蒸留水（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を３時間還流させ、次いで濾過した。濾液を濃縮し、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９．８９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋１５１。
【０１７７】
ステップ８：
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（５．８ｇ、３８．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間還流させた。過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に加えた。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．１８ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０１７８】
ステップ９：
（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド）エチルカルバメート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）エチルカルバメート（４０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５２９。
【０１７９】
ステップ１０：
ＨＣｌ／ジオキサンの溶液を、０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）エチルカルバメート（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒の除去後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（３２ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４２９．２．１Ｈ  ＮＭＲ：δ＝８．５６（ｓ，１Ｈ），δ＝７．２３−７．５６（ｄｄ，４Ｈ），δ＝４．５１（ｓ，２Ｈ），δ＝３．９７−４．１９（ｍ，４Ｈ），δ＝３．７０（ｍ，１Ｈ），δ＝３．６１（ｍ，４Ｈ），δ＝３．４０−３．４３（ｔ，２Ｈ），δ＝２．９６−３．１５（ｍ，４Ｈ），δ＝２．４２（ｍ，１Ｈ），δ＝１．８９（ｍ，１Ｈ），δ＝１．２１−１．２２（ｄ，３Ｈ）。
【０１８０】
（実施例２）
【０１８１】
【化３１】
2014040489.tif 000046
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
ステップ１：
ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）中のプレゲン酸エチル（１３０ｇ、６６２ｍｍｏｌ）を、ドライアイス−イソプロパノール浴を使用して−７８℃に冷却した。この混合物を、反応物の色が紫色になるまでオゾン分解にかけた。この時点でオゾン生成が止まり、反応物を乾燥氷浴から除去した。それが黄色になるまで、酸素を反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を真空下で濃縮し、このように得られた残渣を氷酢酸（４００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｚｎ末（６５ｇ、９９３ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。次いで、反応物を２時間撹拌し、この時点で反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、亜鉛末を除去した。ＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３水溶液で酢酸をｐＨ７に中和し、エーテル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレートを液体（１０７ｇ、９５％）として得た。
【０１８２】
ステップ２：
酢酸アンモニウム（２４０．０３ｇ、３１１３．９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１０６．０ｇ、６２２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液に加えた。反応混合物を窒素下室温で２０時間撹拌し、その後ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより判断した通りそれは完了した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。このように得られた残渣をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−エチル２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エンカルボキシレート（１０２ｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ステップ３：
（Ｒ）−エチル２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エンカルボキシレート（１６１．６１ｇ、９５５．０２４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（９０．３２９８ｇ、１４３２．５４ｍｍｏｌ）を含むホルムアミド（３０３．４５６ｍｌ、７６４０．１９ｍｍｏｌ）溶液を、内温１５０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２Ｌの１つ口フラスコに移した。次いで高真空蒸留により過剰なホルムアミジンを除去した。ホルムアミジンの蒸発が止まった時点で、蒸留器中に残った油をＤＣＭに溶解し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。このように得られた茶色の油を最少量のＤＣＭに溶解し、分液漏斗を用いてこの溶液をエーテルの撹拌溶液（約５容量のエーテル対ＤＣＭ溶液）に加えると、茶色の沈殿物が生成した。この茶色の沈殿物を中間のガラス漏斗を通して濾別し、これをエーテルですすぎ、廃棄した。濾液を濃縮し、エーテルから摩砕し、これをさらに２回繰り返し、次いで高真空ライン上で乾燥させ、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９３．２２５ｇ、６５．００％収率）をペースト状固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１４９．２。
【０１８４】
ステップ４：
ＰＯＣｌ３（４６３．９ｍｌ、５０６７ｍｍｏｌ）を無溶媒で、０℃の（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１５２．２ｇ、１０１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．２Ｌ）溶液に添加用漏斗によりゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで加熱還流させ、７０分間撹拌した。反応はＨＰＬＣにより完了したと決定した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を以下の通りに４分割でクエンチした。反応混合物を分液漏斗に移し、氷および氷浴中で冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液を含有するビーカーに滴下した。反応混合物の各分割部分の添加が完了した時点で、クエンチした混合物を３０分撹拌してＰＯＣｌ３の分解を完了させ、その後分液漏斗に移した。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで２度抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製物を以下の通りにシリカゲル上で精製した。シリカゲル（１ｋｇ）を、３Ｌのガラス漏斗上で９：１のヘキサン：酢酸エチル中にスラリー化し、シリカは真空下で沈殿し、砂が最上層を覆った。粗製物をＤＣＭ／ヘキサン混合物とともに充填し、真空下１Ｌの枝付きフラスコを用いて化合物を溶離した。高Ｒｆの副生成物が最初に、次いで（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０４．４ｇ、６１．０９％収率）が油として溶離した。
【０１８５】
ステップ５：
４−クロロ−アニリン（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミンヒドロブロミド（１．１２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（７．８ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、４−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゼンアミンを油として得て、それを精製せずに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２２７．３。
【０１８６】
ステップ６：
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロカルボニル−ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンゼンアミン（８８４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２０時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１１ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３９．４．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８７】
ステップ７：
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をｎ−ブタノール（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで（Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１１３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（３９．９ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．３．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．０２（ｍ，１１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】
（実施例３）
【０１８９】
【化３２】
2014040489.tif 000047
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
ステップ１：
（Ｒ）−（＋）−プレゴン（７６．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、無水ＮａＨＣＯ３（１２．５ｇ）および無水エーテル（５００ｍＬ）を、１Ｌの丸底フラスコに加えた。反応混合物を窒素下氷浴によって冷却した。臭素（２５．６２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、３０分かけて滴下した。混合物を濾過し、氷冷浴中でＮａＯＥｔ（２１％、４１２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）に注意深く加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５％ＨＣｌ（１Ｌ）およびエーテル（３００ｍＬ）を加えた。水相をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を加温したセミカルバジド塩酸塩（３７．５ｇ）およびＮａＯＡｃ（３７．５ｇ）の水（３００ｍＬ）溶液に加え、次いで沸騰したエタノール（３００ｍＬ）を加え、透明な溶液を得た。混合物を２．５時間還流させ、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を水（１Ｌ）およびエーテル（３００ｍＬ）で処理した。水相をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を減圧蒸留（０．８ｍｍＨｇで７３〜７６℃）により精製し、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（６３ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．１３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９３（ｍ，０．５Ｈ），２．５０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｍ，６Ｈ）。
【０１９０】
ステップ２：
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボキシレート（２４ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を、ドライアイス／イソプロパノールで−６８℃に冷却した。オゾン化酸素（５〜７ｆｔ３ｈ−１のＯ２）を、溶液に３．５時間吹き込んだ。色が消えるまで、反応混合物を室温で窒素を用いてフラッシュした。酢酸エチルを真空下で除去し、残渣を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、氷水により冷却した。次いで、亜鉛粉（４５ｇ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を２ＮのＮａＯＨ（１．３Ｌ）およびＮａＨＣＯ３で中和した。水相をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．２１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０１９１】
ステップ３：
水（６０ｍＬ）中のＫＯＨ（８．３ｇ、１４７．９ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（９．２ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０時間還流させた。冷却後、溶媒を除去し、残渣を０℃にて濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）で中和し、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋１８３。
【０１９２】
ステップ４：
ラネーニッケル（１５ｇ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を、蒸留水（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を３時間還流し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９．８９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋１５１。
【０１９３】
ステップ５：
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（５．８ｇ、３８．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間還流させた。過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に加えた。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．１８ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０１９４】
ステップ６：
ｍ−ＣＰＢＡ（８．３０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に３回で加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（６０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を滴下した。次いで、水（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６ｇ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。水相をＣＨＣｌ３（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を低温で（＜２５℃）濃縮した。酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９５】
ステップ７：
（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−オキシド（１．４５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液を、１１０℃に２時間加熱した。冷却後、過剰な溶媒を真空下で除去した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテート（１．２５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．０３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２２７。
【０１９６】
ステップ８：
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ中のＬｉＯＨで処理することにより（５Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−イルアセテートを、（５Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールに変換し、続いて酸性後処理（水中の２ＮのＨＣｌ）により、アセテート基を除去した。
【０１９７】
ステップ９：
４−クロロベンジルアミン（１．０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミンヒドロブロミド（２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、Ｎ１−（４−クロロベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミンを油として得て、それを精製せずに直ちに使用した。
【０１９８】
ステップ１０：
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロカルボニル−ピペラジン−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−（４−クロロベンジル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（２３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈｚ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９９】
ステップ１１：
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をｎ−ブタノール（１ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、溶液に加えた。次いで、（５Ｒ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−（（５Ｒ）−６，７−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（１９．９ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋５０１．３．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，４Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，８Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，１６Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈｚ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈｚ）。
【０２００】
表１において示す実施例４〜１４はまた、上記の方法によって作製することができる。
【０２０１】
【表１−１】
2014040489.tif 000048
【０２０２】
【表１−２】
2014040489.tif 000049
【０２０３】
【表１−３】
2014040489.tif 000050
【０２０４】
【表１−４】
2014040489.tif 000051
列挙された実施形態と併せて本発明を説明したが、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図していないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含むことができる全ての代替物、修正物および均等物を網羅することが意図されている。したがって、以上の記載は、本発明の原理を例示するだけであると考えられる。
【０２０５】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含めた（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という単語は、本明細書および下記の特許請求の範囲において使用される場合、述べられた特徴、整数、成分またはステップの存在を特定することを意図するが、それらは、１つもしくは複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を除外しない。
【外国語明細書】
2014040489000001.pdf