(57)【要約】      （修正有）【課題】３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミドの医薬品としての使用環境で安定な結晶形及びその製造方法の提供。【解決手段】水とエタノールの混合液に、３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミドを溶解させた後、結晶化させ、乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する結晶及びその製造方法。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．５度、１６．３度、１６．７度及び２０．５度にピークを有する；（ｂ）融点が１９７〜２０２℃である；並びに（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が６８７ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1、１３３７ｃｍ-1、１５４１ｃｍ-1及び１６７０ｃｍ-1にある。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミドの結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．５度、１６．３度、１６．７度及び２０．５度にピークを有する；
（ｂ）融点が１９４〜１９９℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が６８７ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1、１３３７ｃｍ-1、１５４１ｃｍ-1及び１６７０ｃｍ-1にある。
【請求項２】
エタノールと水の混合溶媒に３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミドを溶解させた後、結晶化させ、乾燥させることを特徴とする請求項１に記載の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミドの結晶多形及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記構造式で表される３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド（3-Methoxy-N-{1-[(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)methyl]piperidin-4-yl}benzamide）（本明細書では化合物１とよぶ）は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、うつ病及び不安障害等の予防又は治療薬の有効成分として有用な化合物である（特許文献１参照）。該特許文献１には、該化合物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製することによって得られるとの記載がある。
【０００３】
【化１】
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【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０３８９０１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、化合物１の保存安定性や取り扱いのし易さ等の点で医薬品や医薬品原料としての使用環境で好ましい結晶形とその製造方法を提供することである。
前記特許文献１に記載の製法で得られる結晶は室温付近で他の結晶形に転移する可能性があるため、医薬品原料として安定な結晶形を提供することが求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、公知の化合物である化合物１について鋭意研究を重ねた結果、該化合物には種々の結晶多形及び水和物が存在することを見いだした。また、前記特許文献１に記載の製法で得られる該化合物はＢ形結晶であると推察された。
そして、該化合物にはＢ形結晶の他に、Ａ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶及び１．５水和物が存在し、医薬品の使用環境においてＤ形結晶が安定な結晶形であること、Ｂ形結晶が高温状態での安定形であることを見出した。
【０００７】
すなわち、本願発明の１つの態様は、
下記（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する、３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミドの結晶（Ｄ形結晶）である。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．５度、１６．３度，１６．７度及び２０．５度にピークを有する；
（ｂ）融点が１９４〜１９９℃である；並びに
（ｃ）赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が６８７ｃｍ-1、１０５３ ｃｍ-1、１３３７ｃｍ-1、１５４１ｃｍ-1及び１６７０ｃｍ-1にある。
また、本願発明の他の１つの態様は、
エタノールと水の混合溶媒に３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミドを溶解させた後、結晶化させ、乾燥させることを特徴とする上記Ｄ形結晶の製造方法である。
【発明の効果】
【０００８】
化合物１のＤ形結晶は室温付近の温度で安定な無水物の結晶形であり、さらに、粉砕、圧縮等の製剤操作によっても結晶形の転移を起こさないため、取り扱いやすく、有用な医薬品原料となりうることが確認された。
【０００９】
化合物１のＤ形結晶は実施例１に示す製造スケールで初めて確認された結晶形であり、前記特許文献１に記載された少量合成でのみ得られるＢ形結晶と比べて安定供給が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】化合物１のＤ形結晶、Ａ形結晶、Ｂ形結晶及び１．５水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】化合物１のＤ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図３】化合物１のＤ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を示す。
【図４】化合物１のＢ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図５】化合物１のＡ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図６】化合物１の１．５水和物の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
化合物１のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示したとおりである。Ｄ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．５度、１６．３度、１６．７度及び２０．５度付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。
【００１２】
化合物１のＤ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブは図２に示したとおりである。Ｄ形結晶は、融解に由来する示差熱分析の吸熱ピークが１９４〜１９９℃付近であるという特徴を有する。
【００１３】
化合物１のＤ形結晶の赤外線吸収スペクトルは図３に示したとおりである。Ｄ形結晶は、赤外線吸収スペクトルにおいて、６８７ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1、１３３７ｃｍ-1、１５４１ｃｍ-1及び１６７０ｃｍ-1付近の特性吸収帯を有することを特徴とする。
【００１４】
図１〜図３から分かるように、各物性データからは、有意な量のＡ形結晶、Ｂ形結晶、１．５水和物、などの不純物に由来する下記物性データは検出されていない。
【００１５】
たとえば、Ｂ形結晶の物性データとしては、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．９度、１６．３度、１７．７度及び２３．４度にピークを有する；並びに（ｂ）融点が２０７〜２１２℃であるという物性が挙げられる。
【００１６】
以上より、本発明の製造方法により製造されるＤ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。Ｄ形結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
【００１７】
後述の試験例に示されるように、本発明の製造方法により製造されるＤ形結晶は、特に医薬品として使用される環境において安定な結晶であるから、医薬品の材料として好ましく利用できる。すなわち、本発明によれば、医薬組成物又は医薬品を製造するためのＤ形結晶の使用をも提供できる。
【００１８】
次に、本発明のＤ形結晶の製造方法について説明する。本発明のＤ形結晶は、基本的には、所定の溶媒に化合物１を溶解させてから結晶を得て、乾燥させる再結晶を行うことにより得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。
【００１９】
再結晶前の原料の化合物１としては、Ｂ形結晶などのＤ形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。
【００２０】
溶媒和物としては１．５水和物の存在が確認されている。不定形粉末としては、例えばアモルファスのものが挙げられる。
【００２１】
再結晶前の原料の化合物１を溶解、又は懸濁させる所定の溶媒とは、例えば低級アルコール、低級アルコールの混液、低級アルコールと混和する性質を有する有機溶媒と低級アルコールの混液又は低級アルコールと水の混液が挙げられる。再結晶前の原料の化合物１をこれらの溶媒に加熱溶解させた後、冷却させることにより結晶化させる。
【００２２】
低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２-プロパノールなどが挙げられる。
【００２３】
低級アルコールと混和する性質を有する有機溶媒としては、酢酸エチル、トルエン、2−ブタノン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ヘキサン、アセトンなどが挙げられる。
【００２４】
化合物１を溶解、又は懸濁させる好ましい溶媒は、低級アルコールと水の混液であり、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール又は２-プロパノールと水の混液であり、特に好ましくはエタノールと水との混液である。
【００２５】
Ｄ形結晶の結晶化は、通常８０℃付近で加熱溶解させた後、室温付近まで徐冷し、結晶を析出させる。析出したＤ形結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥させる。
【００２６】
また、本発明の化合物１のＤ形結晶は、化合物１を有機溶媒に懸濁した液に、Ｄ形結晶を種晶として加えた場合の結晶転移により得ることもできる。
【００２７】
結晶転移前の原料の化合物１としては、Ｂ形結晶などのＤ形結晶以外の結晶形、溶媒和物及び不定形粉末が挙げられる。
【００２８】
溶媒和物としては１．５水和物の存在が確認されている。不定形粉末としては、例えばアモルファスのものが挙げられる。
【００２９】
有機溶媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン等が挙げられる。好ましくは酢酸エチルである。
【００３０】
懸濁温度は、通常４０℃以下であり、好ましくは５〜３０℃である。
【００３１】
懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、使用原料の結晶形、その他の条件により必ずしも
一定しないが、転移の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末Ｘ線回折パターンまたは赤外吸収スペクトルなどを測定することにより確認することができる。
【００３２】
以上のようにして得られたＤ形結晶は、懸濁液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に乾燥する。
【００３３】
化合物１の結晶多形として、無水物Ｄ形結晶以外に無水物Ａ形結晶、無水物Ｂ形結晶、無水物Ｃ形結晶、１．５水和物が見いだされた。
【００３４】
化合物１のＢ形結晶は次の（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝９．９度、１６．３度，１７．７度及び２３．４度にピークを有する；並びに
（ｂ）融点が２０７〜２１２℃である。
【００３５】
化合物１のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図４に示した通りである。
【００３６】
化合物１のＢ形結晶は、高温下での安定形であり、高温で結晶化させる事により得られる。例えば、Ｄ形結晶などＢ形結晶以外の化合物１を水とエタノールの混液に加熱溶解させ、約８０℃で溶媒留去し，固化することにより得られる。
【００３７】
また、化合物１のＢ形結晶は、Ａ形結晶を酢酸エチル中に懸濁させ、結晶転移させる事により得られる。
【００３８】
化合物１のＡ形結晶は、次の（ａ）〜（ｂ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１４．８度、１６．９度,１９．５度及び２３．３度にピークを有する；並びに
（ｂ）示差熱分析において、発熱ピークが１６０〜１７０℃にあり、吸熱ピークが２０５〜２１０℃にある。
【００３９】
化合物１のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図５に示した通りである。
【００４０】
示差熱分析で観察された１６０〜１７０℃の発熱ピークはＡ形結晶からＢ形結晶への転移、２０５〜２１０℃の吸熱ピークはＢ形結晶の融解を示唆する。
【００４１】
化合物１のＡ形結晶は、クロロホルムにＡ形結晶以外の化合物１を溶解させた後，ヘキサンを添加して析出させ、乾燥することで得られる。
【００４２】
化合物１の１．５水和物は次の（ａ）〜（ｃ）の物性の少なくとも１つを有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝８．２度、９．９度、１７．６度及び２２．４度にピークを有する；
（ｂ）熱質量測定にて６〜７％の重量減少がある；並びに
（ｃ）示差熱分析において,発熱ピークが１２０〜１３０℃に、吸熱ピークが５０〜６０℃及び２００〜２１０℃にある。
【００４３】
化合物１の１．５水和物の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図６に示した通りである。
【００４４】
示差熱分析において観察された５０〜６０℃の吸熱ピークは脱水及び無水物（Ｃ形結晶）への転移、１２０〜１３０℃の発熱ピークはＢ形結晶への転移、２００〜２１０℃の吸熱ピークはＢ形結晶の融解を示唆する。
【００４５】
化合物１の１．５水和物は、Ａ形結晶を水中で懸濁させ、結晶転移させることで得られる。
【００４６】
化合物１のＣ形結晶は、１．５水和物を加熱し脱水させる事で得られるが、吸湿性が高く、室温下では直ちに１．５水和物に転移する。
【実施例】
【００４７】
次に、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明する。
【００４８】
実施例１
３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミド４０３ｇをエタノール／水混液（４：１）３．２Ｌに加熱還流下溶解した後、撹拌しながら温度を下げて結晶を得た。本結晶をろ取した後、乾燥し結晶３７３ｇを得た。更に、この結晶をエタノール／水混液（４：１）３．６Ｌに加熱還流下溶解した後、撹拌しながら温度を下げて結晶を得た。本結晶をろ取した後、８０℃で乾燥し結晶３１５ｇを得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１４．５度、１６．３度、１６．７度及び２０．５度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１９４〜１９９℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
赤外スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数２０回、分解能：４ｃｍ-1の条件で測定した。６８７ｃｍ-1、１０５３ｃｍ-1、１３３７ｃｍ-1、１５４１ｃｍ-1及び１６７０ｃｍ-1付近にピークが認められた。
【００４９】
＜試験例１＞
Ｄ形結晶、約２００ｍｇをガラス瓶に量りとり、開栓状態で相対湿度７５％（２５℃）にて保存した。保存８日後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、結晶形の変化はなかった。
【００５０】
＜試験例２＞
Ｄ形結晶、約５０ｍｇをガラス瓶に量りとり、密栓後、４０℃又は６５℃において保存した。それぞれ保存後１カ月及び３カ月で、結晶形を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、結晶形の変化はなかった。
【００５１】
＜試験例３＞
Ｄ形結晶をハンマーミル（ＳＰ−２（サカイ）、回転数：９５００ｒｐｍ）を用いて粉砕した。粉砕後の結晶形を粉末Ｘ線回折で確認した結果、結晶形の変化はなかった。
【００５２】
＜試験例４＞
Ｄ形結晶又はＢ形結晶それぞれ過剰量をｐＨ６．８リン酸緩衝液５ｍＬに加え、速やかに振とうした。振とう後の溶解量をＨＰＬＣにより測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ｄ形結晶の溶解度は１０８μｇ／ｍＬ、Ｂ形結晶の溶解度は２１０μｇ／ｍＬであった。
なお、室温付近ではＤ形結晶がより安定な結晶形であり、製造時及び長期保存時の安定性の面で他の結晶形より優れる。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明により、３−メトキシ−Ｎ−｛１−[(２-オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル]ピペリジン−４−イル｝ベンズアミドの安定な結晶形（Ｄ形結晶）及びその製造方法を提供することが可能となり、うつ病関連疾患における新しいタイプの薬剤の開発が期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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