(57)【要約】      （修正有）【課題】異性体として２−ハロゲン化ニトロベンゼンおよび４−ハロゲン化ニトロベンゼンを含有する粗製３−ハロゲン化ニトロベンゼンを還元する過程で、異性体を効率良く低減できる３−ハロゲン化アニリンの製造方法の提供。【解決手段】３−ハロゲン化ニトロベンゼンおよび少なくとも１種のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物を、一般式：ＭｘＳｙ（式中、Ｍは、独立して、水素、アンモニウムまたは金属元素を表わし；ｘおよびｙは、独立して、１〜４の整数を表わすが、但しｘおよびｙは全体の電荷が０となるよう選択される）で示される硫化物の存在下で還元する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ハロゲン化ニトロベンゼンおよび少なくとも１種のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物を、一般式：ＭｘＳｙ（式中、Ｍは、独立して、水素、アンモニウムまたは金属元素を表わし；ｘおよびｙは、独立して、１〜４の整数を表わすが、但しｘおよびｙは全体の電荷が０となるよう選択される）で示される硫化物の存在下で還元して３−ハロゲン化アニリンを製造することを特徴とする、３−ハロゲン化アニリンの製造方法。
【請求項２】
前記硫化物が水溶液として存在することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記硫化物において、Ｍがアルカリ金属である、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
前記硫化物において、Ｍがアルカリ金属であり、ｘおよびｙが２である、請求項１〜３いずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
（１）ニトロベンゼンをハロゲン化し、３−ハロゲン化ニトロベンゼンおよび少なくとも１種のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物を得る工程；
（２）３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物を、一般式：ＭｘＳｙ（式中、Ｍは、独立して、水素、アンモニウムまたは金属元素を表わし；ｘおよびｙは、独立して、１〜４の整数を表わすが、但しｘおよびｙは全体の電荷が０となるよう選択される）で示される硫化物の存在下で還元する工程、
を含むことを特徴とする、３−ハロゲン化アニリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は３−ハロゲン化アニリンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ハロゲン化アニリンは医薬品や電子材料の原料等、種々の機能性化学品の原料として有用な化合物である。
【０００３】
３−ハロゲン化アニリンの合成法としては、出発原料に３−ニトロアニリンを使用し、サンドマイヤー反応でのハロゲン化（例えば、非特許文献１参照）の後、ニトロ基の還元（例えば、非特許文献４または５参照）を経て合成する方法が知られている。しかしながら、この方法では、高純度の３−ハロゲン化アニリンを得ることは可能であるが、原料である３−ニトロアニリンが高価であることや生産性の悪さなどの問題があり、工業的に有用な方法とは言い難い。
【０００４】
また、出発原料にニトロベンゼンを使用して、ハロゲン化（例えば、非特許文献２または３参照）の後、ニトロ基の還元（例えば、非特許文献４または５参照）を経て合成する方法が知られている。しかしながら、この方法では、ニトロベンゼンをハロゲン化して得られるハロゲン化ニトロベンゼンが、目的物である３−ハロゲン化ニトロベンゼンの他に、その位置異性体である２−および４−ハロゲン化ニトロベンゼンなどを含む混合物として得られるため、結果として同様の位置異性体を含む粗製３−ハロゲン化アニリンが得られる。
【０００５】
異性体を含有した粗製３−ハロゲン化アニリンは、３−ハロゲン化アニリンの融点が低いため、再結晶による精製が困難である。また、蒸留による精製を試みたとしても、異性体同士の沸点が近いため、分離するためには理論段数の高い蒸留塔を必要とし、工業的に適さないなどの問題がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Synthesis, 2009, (6), 941
【非特許文献２】Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 951
【非特許文献３】J. Org. Chem., 1981, 46, 2169
【非特許文献４】日本化学会誌, 1988, (2), 230
【非特許文献５】Tetrahedron Lett., 1895, 26(50), 6233
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、異性体として２−ハロゲン化ニトロベンゼンおよび４−ハロゲン化ニトロベンゼンを含有する粗製３−ハロゲン化ニトロベンゼンを還元する過程で、異性体を効率良く低減できる３−ハロゲン化アニリンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、異性体を含む粗製３−ハロゲン化ニトロベンゼンを硫化物の存在下で還元すると、３−ハロゲン化アニリンが選択的に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
【０００９】
［１］３−ハロゲン化ニトロベンゼンおよび少なくとも１種のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物を、一般式：ＭｘＳｙ（式中、Ｍは、独立して、水素、アンモニウムまたは金属元素を表わし；ｘおよびｙは、独立して、１〜４の整数を表わすが、但しｘおよびｙは全体の電荷が０となるよう選択される）で示される硫化物の存在下で還元して３−ハロゲン化アニリンを製造することを特徴とする、３−ハロゲン化アニリンの製造方法。
［２］前記硫化物が水溶液として存在することを特徴とする、前記［１］記載の製造方法。
［３］前記硫化物において、Ｍがアルカリ金属である、前記［１］または［２］記載の製造方法。
［４］前記硫化物において、Ｍがアルカリ金属であり、ｘおよびｙが２である、前記［１］〜［３］いずれかに記載の製造方法。
［５］（１）ニトロベンゼンをハロゲン化し、３−ハロゲン化ニトロベンゼンおよび少なくとも１種のその位置異性体を含有する３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物を得る工程；
（２）３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物を、一般式：ＭｘＳｙ（式中、Ｍは、独立して、水素、アンモニウムまたは金属元素を表わし；ｘおよびｙは、独立して、１〜４の整数を表わすが、但しｘおよびｙは全体の電荷が０となるよう選択される）で示される硫化物の存在下で還元する工程、
を含むことを特徴とする、３−ハロゲン化アニリンの製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法により、医薬品や電子材料の原料等、種々の機能性化学品の原料として有用な３−ハロゲン化アニリンを工業的に利用可能な方法で、効率よくかつ高純度で得ることが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００１２】
本発明の方法において用いることのできる粗製３−ハロゲン化ニトロベンゼンは、２−ハロゲン化ニトロベンゼンや４−ハロゲン化ニトロベンゼンなどの位置異性体を１種以上含有するものである（以下、「３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物」という）。３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物の製造方法は、特に限定されないが、公知の方法にて調製することができる。例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 951またはJ. Org. Chem., 1981, 46, 2169に従って、ニトロベンゼンを直接ハロゲン化し、３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物を調製することができる。なお、３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物は、そのハロゲン化条件に応じて、２−ハロゲン化ニトロベンゼンや４−ハロゲン化ニトロベンゼンなどの１種以上の位置異性体の他に、さらに少量のポリハロゲン化ニトロベンゼンを含むものであってもよい。次いで、Tetrahedron Lett., 1895, 26(50), 6233に従って、ヒドラジン／グラファイトを用いて３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物のニトロ基を還元すると、粗製３−ハロゲン化アニリンを調製することができる。このようにして得られた粗製３−ハロゲン化アニリンは、原料の３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物に含まれる位置異性体に由来する、２−ハロゲン化アニリンや４−ハロゲン化アニリンなどを１種以上含有するものである（以下、「３−ハロゲン化アニリン混合物」という）。例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分析によれば、かかる３−ハロゲン化アニリン混合物には、２−ハロゲン化アニリンが０．1〜１％（面積百分率）、４−ハロゲン化アニリンが１〜３％（面積百分率）程度含まれる。したがって、本発明の一態様では、３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物は、２−ハロゲン化ニトロベンゼンを約０．1〜１％（面積百分率）、４−ハロゲン化ニトロベンゼンを約１〜３％（面積百分率）含む。
【００１３】
なお、本発明において「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。特に、ヨウ素が好ましい。すなわち本発明の製造方法は、３−ヨードニトロベンゼン混合物を還元して３−ヨードアニリンを高純度で得るのに好適である。
【００１４】
本発明の方法では、用いることのできる還元剤は、硫化物であれば特に限定されない。本発明の硫化物は、水硫化物（例えば、ＭＩＳＨなど）、硫化物（例えば、ＭＩ２Ｓ、ＭＩＩ２Ｓ、ＭＩＩＩ２Ｓ３など）、二硫化物（例えば、ＭＩ２Ｓ２、ＭＩＩＳ２など）および多硫化物（例えば、ＭＩ２Ｓｙ、ＭＩＩＳｙなど）を含むが、典型的には下記一般式（１）で表される。
一般式：ＭｘＳｙ（１）
【００１５】
一般式（１）におけるＭは、独立して、水素、アンモニウムまたは金属元素（好ましくは、アルカリ金属であり、より好ましくは、ナトリウムまたはカリウムである）を表し、ｘおよびｙは、独立して、１〜４の整数を表すが、ｘおよびｙは全体の電荷が０となるように選択される。例えば、水硫化物としては、水硫化ナトリウム、水硫化カリウム、水硫化アンモニウム；硫化物としては、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化アンモニウムなどが挙げられる。これらは無水物でも結晶水を含有したものであっても良い。二硫化物としては、二硫化ナトリウム、二硫化カリウム、二硫化アンモニウムなど；多硫化物としては、三硫化ナトリウム、三硫化カリウム、三硫化アンモニウム、四硫化ナトリウム、四硫化カリウム、四硫化アンモニウムなどが挙げられる。二硫化物および多硫化物は、市販のものを用いてもよいが、硫化物と硫黄から調製したものを用いても良い。還元剤の使用量については、特に制限はないが、３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物１モルに対して２．５モル〜１０モル（硫黄原子）が好ましく、特に２．５モル〜５モルが好ましい。使用形態としては、水溶液の形態が望ましく、硫化物水溶液の濃度としては、１０％〜４０％が好ましく、１８％〜２８％がさらに好ましい。
【００１６】
本発明の方法は、３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物を、硫化物の存在下で還元し、３−ハロゲン化アニリンを得るものである。本発明者らは、硫化物による還元反応により、３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物から３−ハロゲン化アニリンのみが高純度で得られることを見出し、本発明を完成させた。なお、３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物に含まれる位置異性体に由来する副生成物は、水で容易に除去することができる。
【００１７】
溶媒は用いても用いなくても良い。使用する場合、用いることのできる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソブタノール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、通常は３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物に対して１質量倍から５質量倍が好ましい。価格、作業効率、安全性等を考慮すると、トルエンを用いることが好ましい。
【００１８】
本発明の方法は、約７０℃から１３０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができ、約９０℃から１１０℃の範囲が好ましい。
【００１９】
本発明の方法の反応時間は反応条件により適宜選択できるが、通常は約０．５時間から４８時間であり、好ましくは約３時間から２４時間である。
【００２０】
反応終了後、得られた反応液を約２５℃〜３５℃まで冷却し、分液、水洗などの慣用の後処理方法により、硫化物および副生成物などを除去することで高純度の３−ハロゲン化アニリンを効率よく単離することができる。
【実施例】
【００２１】
以下に本発明の具体的な実施様態を明らかにするために実施例を示すが、本発明はここに示す実施例のみに限定されるわけではない。
【００２２】
実施例および合成例で得られた反応溶液中の各異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定し、面積百分率により算出した。測定条件は以下の通りである。
【００２３】
試料調製      ：試料１．０mgをアセトニトリル２．０mLに溶解
検出器        ：ＳＰＤ−２０Ａ（株式会社島津製作所製）
オーブン      ：ＣＴＯ−２０Ａ（株式会社島津製作所製）
ポンプ        ：ＬＣ−２０ＡＤ（株式会社島津製作所製）
カラム        ：ＯＤＳ−８０ＴＭ（東ソー株式会社製）
溶離液        ：アセトニトリル／水／リン酸／トリエチルアミン＝５００／５００／０．１／０．１
カラム温度    ：２５℃
流速          ：１．０mL／min
波長          ：２４０nm
【００２４】
合成例１（３−ヨードニトロベンゼン混合物の合成）
３−ヨードニトロベンゼン混合物は非特許文献２を参考に以下のように合成した。
撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた２０００mLのガラス製フラスコに、過ヨウ素酸ナトリウム １５４g（０．７２mmol）、ヨウ素 １２２g（０．４８mol）、酢酸 １L、および無水酢酸 ０．５Lを加え、５℃〜１０℃に冷却した。濃硫酸 ２．９４g（３０mmol）を５〜１０℃でゆっくり滴下した。ニトロベンゼン １７０g（１．４mol）を滴下し、室温下で３〜８時間撹拌した。反応終了後、冷却した亜硫酸ナトリウム水溶液に反応液を注入し、クエンチした。クロロホルム １Lで３回抽出し、得られた有機層に硫酸マグネシウムを加え乾燥し、ろ過した。減圧濃縮にて溶媒を留去し、得られたオイル状物質を単蒸留で精製し、３−ヨードニトロベンゼン混合物 ３００g（収率８６％）を得た。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９８．６％（４−ヨード体、２−ヨード体込の純度）
【００２５】
合成例２（３−ブロモニトロベンゼン混合物の合成）
３−ブロモニトロベンゼン混合物は非特許文献３を参考に以下のように合成した。
撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた２００mLのガラス製フラスコに、水３３g、硫酸６０g、ニトロベンゼン２０g（０．１６mol）を加えた。内温２５℃〜３５℃で臭素酸カリウム３０g（０．１２mol）を投入し、一晩反応させた。反応終了後、水３０g、塩化メチレン３０gを注入し、亜硫酸ナトリウムで還元し、中和し、水洗により有機層を洗浄し、溶媒を留去し、３−ブロモニトロベンゼン混合物２９．８g（収率７９．８％）を得た。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：９６．３％（４−ブロモ体、２−ブロモ体込の純度）
【００２６】
実施例１（３−ヨードアニリンの合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた５００mLのガラス製フラスコに、水１４３ｇ、硫化ナトリウム５水和物８４．４g（０．５０mol）を加え溶解した。硫黄 １８．０g（０．５６mol）を投入し、溶解するまで撹拌し、二硫化ナトリウム水溶液を調製した。内温を１００℃〜１１０℃まで昇温した。合成例１と同様にして得た３−ヨードニトロベンゼン混合物５０g（０．２mol）を滴下した。内温１００〜１１０℃で５時間熟成させた。内温３０〜４０℃に冷却し、分液した。水７５gで２回水洗し、３−ヨードアニリン ４０．０ｇ（収率：９０．９%）を得た。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体  ９９．７ ％；４−ヨード体 ０．１％；２−ヨード体 Ｎ.Ｄ.。
【００２７】
比較例１（３−ヨードアニリン混合物の合成）
撹拌装置、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を備えた５００mLのガラス製フラスコに、合成例１と同様にして得た３−ヨードニトロベンゼン混合物１００g（０．４０mol）、イソプロピルアルコール１００mL、およびグラファイト２５．０gを混合し、８５℃に昇温した後、８０％ヒドラジン４８．５g（１．２０mol）を１時間かけて加え、１７時間反応させた。その後、冷却し、ろ過によってグラファイトを取り除き、３−ヨードアニリン混合物／イソプロピルアルコール溶液１８９gを得た（３−ヨードアニリン含量３９．０wt％）
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体  ９４．１％；４−ヨード体  ２．４％；２−ヨード体  ０．４％。
【００２８】
実施例２（３−ヨードアニリンの合成）
還元剤の二硫化ナトリウム水溶液を水１４２．５ｇ、硫化ナトリウム５水和物１６７．５g（１．０mol）から調製した硫化ナトリウム水溶液に代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。反応終了後、水洗し、純度を確認した。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体  ９９．４ ％；４−ヨード体 ０．２％；２−ヨード体 Ｎ.Ｄ.。
【００２９】
実施例３（３−ヨードアニリンの合成）
還元剤の二硫化ナトリウム水溶液を水１４２．５ｇ、７０％水硫化ナトリウム８０g（１．０mol）から調製した水硫化ナトリウム水溶液に代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。反応終了後、水洗し、純度を確認した。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体  ９９．５ ％；４−ヨード体 ０．３％；２−ヨード体 Ｎ.Ｄ.。
【００３０】
実施例４（３−ヨードアニリンの合成）
還元剤の二硫化ナトリウム水溶液を水１４２．５ｇ、硫化ナトリウム５水和物５２．５g（０．３１mol）および硫黄３０．０g（０．９４mol）から調製した四硫化ナトリウム水溶液に代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。反応終了後、水洗し、純度を確認した。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体  ６２．６ ％；４−ヨード体 ０．０３％；２−ヨード体 Ｎ．Ｄ．。
【００３１】
実施例５（３−ヨードアニリンの合成）
還元剤の二硫化ナトリウム水溶液を２０％硫化アンモニウム水溶液 ３４０g（１．０mol）に代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。反応終了後、水洗し、純度を確認した。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体  ９８．６ ％；４−ヨード体 ０．６２％；２−ヨード体 ０．０４％。
【００３２】
実施例６（３−ヨードアニリンの合成）
溶媒としてトルエン（３−ヨードニトロベンゼン混合物に対して１質量倍）を加え、二硫化ナトリウム水溶液とトルエンの二相系で行った以外は、実施例１と同様の操作を行った。反応終了後、水洗し、純度を確認した。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体  ９９．１ ％；４−ヨード体 Ｎ．Ｄ．；２−ヨード体 Ｎ．Ｄ．。
【００３３】
実施例７（３−ヨードアニリンの合成）
二硫化ナトリウム水溶液をエタノール９６ｇ、硫化ナトリウム５水和物８４．４ｇ（０．５ｍｏｌ）および硫黄１８ｇ（０．５６ｍｏｌ）から調製した二硫化ナトリウムエタノール溶液に代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。反応終了後、溶媒を留去し、水洗し、純度を確認した。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ヨード体  ９９．３ ％；４−ヨード体 ０．３１％；２−ヨード体 Ｎ．Ｄ．。
【００３４】
実施例８（３−ブロモアニリンの合成）
基質の３−ヨードニトロベンゼン混合物を合成例２と同様にして得た３−ブロモニトロベンゼン混合物５０g（０．２５mol）に代えた以外は、実施例１同様の操作を行った。反応終了後、水洗し、純度を確認した。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ブロモ体  ９８．７％；４−ブロモ体 Ｎ．Ｄ．；２−ブロモ体Ｎ．Ｄ．。
【００３５】
比較例２（３−ブロモアニリン混合物の合成）
基質の３−ヨードニトロベンゼン混合物を合成例２と同様にして得た３−ブロモニトロベンゼン混合物５０g（０．２５mol）に代えた以外は、比較例１と同様の操作を行った。反応終了後、冷却し、ろ過によってグラファイトを取り除き、３−ブロモアニリン混合物／イソプロピルアルコール溶液の純度を確認した。
ＨＰＬＣ純度（面積百分率）：３−ブロモ体  ９４．１％；４−ブロモ体 ０．９％；２−ブロモ体０．９４％。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の製造方法によれば、硫化物を用いた還元により、３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物から３−ハロゲン化アニリンのみが高純度で得られる。また、３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物に含まれる位置異性体に由来する副生成物は、水で容易に除去することができる。したがって、位置異性体の副生を回避するために高価な出発原料を使用することなく、安価な出発原料から慣用の方法により得られる３−ハロゲン化ニトロベンゼン混合物から、煩雑な精製方法を経ることなく、効率よくかつ高純度で３−ハロゲン化アニリンを得ることができるため、工業的にも利用可能であると期待される。