(57)【要約】【課題】本発明者らはメキタジンを含有した経皮吸収型製剤を調製し、皮膚透過性を評価したところ、メキタジンの薬効を発揮できるほど皮膚透過されなかった。本発明は、メキタジンの皮膚透過性を向上させた経皮吸収型製剤を提供することを課題とする。【解決手段】  （ａ）メキタジン及び、（ｂ）モノカプリル酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール及びトリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種の多価アルコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。さらに粘着剤を配合した、経皮吸収型製剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）メキタジン及び、（ｂ）モノカプリル酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール及びトリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種の多価アルコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする経皮吸収型製剤。
【請求項２】
さらに粘着剤を配合した、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
実質的に水を含まない請求項１又は２に記載の経皮吸収型製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてメキタジンを含有した経皮吸収型製剤に関する。さらに詳しくは、経皮吸収型製剤において、メキタジンの皮膚透過性を向上させる技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
メキタジンはキヌクリジン環を有するフェノチアジン系の持続性抗ヒスタミン剤であり、持続的な抗アレルギー作用、ケミカルメディエーター遊離抑制作用及び拮抗作用を有することが認められている(非特許文献１)。メキタジンを含有する抗アレルギー薬は錠剤及びシロップ剤等の経口剤であり、１日２回服用することとなっている。
一方、経皮吸収型製剤は、肝臓などの初回通過効果を回避できること、副作用が発現した場合は即時に投与を中止できること、安定した血中濃度を長時間維持できること、投与方法が飲まずに皮膚に貼るだけなど、他の剤形にはない特長を有している。
今までにメキタジンを配合した貼付剤は基剤中の薬物溶解度に着目し、メキタジンの放出性を高めた報告がされている（特許文献１）。しかし、メキタジンの皮膚透過性に着目し、これを向上させる試みは行われていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】ゼスラン錠３ｍｇインタビューフォーム(２０１１年１月改訂第１３版、製造販売元：旭化成ファーマ株式会社)
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６２−２９８５３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らはメキタジンを含有した経皮吸収型製剤を調製し、皮膚透過性を評価したところ、メキタジンの薬効を発揮できるほど皮膚透過されなかった。本発明は、メキタジンの皮膚透過性を向上させることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するため種々検討した結果、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール又はトリ(カプリル・カプリン酸)グリセリンがメキタジンに対して特異的に皮膚透過性を向上させることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、
（１）（ａ）メキタジン及び、（ｂ）モノカプリル酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール及びトリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種の多価アルコール脂肪酸エステルを含有することを特徴とする経皮吸収型製剤、
（２）さらに粘着剤を配合した、（１）に記載の経皮吸収型製剤、
（３）実質的に水を含まない（１）又は（２）に記載の経皮吸収型製剤、
である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、メキタジンの皮膚透過性を有意に向上させることが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１〜３及び比較例１〜２の経皮吸収型製剤のヘアレスマウス摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、メキタジンを含有する経皮吸収型製剤である。本発明に使用するメキタジンは、治療に必要な量を皮膚から供給できれば特に限定されないが、製剤全体に対して、２〜３０質量％配合することが好ましい。
【００１１】
本発明のモノカプリル酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール及びトリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリンは１種を単独配合しても、２種以上を適宜混合して配合してもよい。これら多価アルコール脂肪酸エステルの配合量は特に限定されないが、製剤全体に対して、０．５〜２０質量％、好ましくは１〜１０質量％である。
【００１２】
本発明の経皮吸収型製剤とは、皮膚に貼付し、皮膚を通して薬物を吸収させるタイプの製剤であり、テープ剤、プラスター剤及びパップ剤等がある。しかし、その剤形は特に限定されず、例えば支持体、薬物含有粘着層及びライナーからなる貼付型の製剤が挙げられる。また、薬物の製剤中における安定性の観点から、実質的に水を含まない製剤が好ましい。実質的に水を含有しないとは、製剤が非水系材料で構成されることを意味する。但し、製剤中に原料または製造環境に由来する１質量％以下の微量の水分を含有することは許容される。
【００１３】
本発明の経皮吸収型製剤の基剤に使用される粘着層には、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤及びシリコン系粘着剤等が使用できる。ゴム系粘着剤としては、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、スチレンーブタジエンースチレンブロック共重合体、天然ゴム、ブチルゴム、ポリイソプレン及びポリブテン等が挙げられる。また、アクリル系粘着剤としては、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体溶液、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）及びニッセツシリーズ（日本カーバイド工業）のアクリル酸エステル樹脂等が挙げられる。また、シリコン系粘着剤としては、ジメチルシロキサン・メチルシロキサン共重合体及びジメチルポリシロキサン等が挙げられる。これら粘着剤は、１種を単独配合しても、２種以上を適宜混合して使用しても良い。好ましい粘着剤としては、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体である。粘着剤の粘着層質量当たりの配合量は、粘着層の形成を考慮すれば、５〜９０質量％、好ましくは３０〜５０質量％である。
【００１４】
本発明の経皮吸収型製剤に用いられる支持体は、特に限定されるものではないが、高分子フィルム、織布及び不織布等の非伸縮性又は伸縮性の材質のものを使用することができる。例えばポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、レーヨン、綿及びアルミニウムシート等が挙げられ、それらを積層して使用してもよい。
【００１５】
本発明の経皮吸収型製剤に用いられるライナーは、経皮吸収型製剤を使用するまでの間、粘着剤表面を保護するものであれば特に限定されず、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリオレフィン、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル共重合体及び紙等が挙げられる。
【００１６】
本発明の経皮吸収型製剤の粘着層は、適度な粘着性及び凝集性を有することが求められる。粘着層の粘着性が弱すぎると皮膚への十分な密着性が得られなくなり、凝集性が弱いと、皮膚吸収型製剤を皮膚から剥離する際に粘着層の一部が皮膚の側に残ってしまうからである。本発明の経皮吸収型製剤の粘着力が不足している場合には、粘着層に適宜粘着増強剤を配合することができる。粘着増強剤としては、ロジン樹脂（例えばロジン及びロジンエステル等）、テルペン樹脂（例えばテルペン重合体及びテルペン系水素添加樹脂等）及び脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。これら粘着増強剤は、１種で単独で配合しても、２種以上を適宜混合して配合しても良い。これら粘着増強剤の粘着層質量当たりの配合量は、充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮すれば、５〜７０質量％、好ましくは３０〜５０質量％である。また、凝集力が不足している場合には、粘着層に適宜可塑剤を配合することができる。このような可塑剤としは、石油系オイル（例えば流動パラフィン等）、植物系オイル（例えばオリーブ油等）、液状ゴム（例えば液状ポリブテン等）及び多価アルコール類（例えばポリエチレングリコール等）等が挙げられる。これら可塑剤は、１種で単独で配合しても、適宜２種以上を混合して配合しても良い。可塑剤の粘着層質量当たりの配合量は、充分な凝集力の維持を考慮すれば、１〜５０質量％、好ましくは５〜２０質量％である。
【００１７】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明は、下記の例に限定されるものではない。尚、実施例において、「％」は、全て質量％を意味するものとする。
【実施例】
【００１８】
実施例１
以下の組成及び製法により、メキタジン含有経皮吸収型製剤を得た。
（組成）
メキタジン                                              ２０％
スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体          ３５％
ロジンエステル                                          ３５％
トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリン                    １０％
（製法）メキタジン、スチレンーイソプレンースチレンブロック共重合体、ロジンエステル及びトリ(カプリル・カプリン酸)グリセリンを適量のトルエンに溶解し、薬物含有粘着溶液を得た。この薬物含有粘着溶液をＰＥＴフィルム上に塗工した後、乾燥して溶媒を除去して、厚さが５０μｍになるように薬物含有粘着層を形成させた。次いで、薬物含有粘着層上にライナーであるシリコン処理したＰＥＴフィルムを積層し、所定の形状に裁断して経皮吸収型製剤を得た。
【００１９】
実施例２、３及び比較例１、２も実施例１と同様に調製した。それぞれの処方を表１に示す。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
試験例
ヘアレスマウス摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験を行い、実施例及び比較例について、メキタジンの皮膚透過性を評価した。試験はヘアレスマウスの腹部皮膚を摘出し、各経皮吸収型製剤を貼付し、改良フランツ型セルに装着し、レシーバー液中に移行したメキタジンを液体クロマトグラフ法で測定することにより行った。レシーバー液には、ｐＨ４．０クエン酸リン酸緩衝液を用いた。試験前、経皮吸収型製剤中に含有されていたメキタジンを１００％とし、試験中に経皮吸収型製剤からレシーバー液に移行したメキタジンを皮膚透過率として算出した。結果を図１に示す。
また各々の結果は以下の通り算出し、皮膚透過促進倍率とした。実施例１〜３及び比較例２の２４時間後累積透過量を比較例１の２４時間後累積透過量に対して算出した。結果を表２に示す。
【００２２】
図１及び表２から明らかなように、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール及びトリ(カプリル・カプリン酸)グリセリンを配合した製剤(実施例１〜３)は多価アルコール脂肪酸エステルを配合していない製剤(比較例１)、モノラウリン酸ポリエチレングリコールを配合した製剤(比較例２)と比較し、皮膚透過性が向上した。
【００２３】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明により、メキタジンの皮膚透過性を向上させることが可能となったため、本発明の経皮吸収型製剤は、メキタジンを含有する経皮吸収型製剤として好適に利用できるものである。本発明のメキタジンを含有する経皮吸収型製剤は、投与回数が１日１回であるためにコンプライアンスもよい。そのため、小児や嚥下力が低下した高齢者等にも使いやすいメキタジン含有経皮吸収型製剤の提供が可能となった。
【図１】
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