(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、化学的に安定なラセミ体アルコールを光学分割することによって、強塩基を使用することなく、且つ、穏和な条件下で、光学活性アルコールを製造する方法を提供することにある。【解決手段】  化学的に安定なラセミ体アルコールを原料として、特定の光学活性オキサゾリン化合物を用いることにより、強塩基を使用することなく、且つ、室温、大気圧という穏和な条件下で、当該ラセミ体アルコールの一方の光学異性体の水酸基が選択的にベンゾイル化され、光学活性アルコール誘導体と、光学活性アルコールを含む混合物を得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2014214112.tif 000018
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基であり、ＲＸは、下記式（ＩＩ）
【化２】
2014214112.tif 000019
又は、下記式（ＩＩＩ）
【化３】
2014214112.tif 000020
である。）
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、下記式（ＩＶ）
【化４】
2014214112.tif 000021
で示されるラセミ体アルコールとベンゾイル化剤とを反応させることを特徴とする下記式（Ｖ）
【化５】
2014214112.tif 000022
（式中、Ｒ２は、ベンゾイル基である。）
で示されるアルコール誘導体、及び、下記式（ＶＩ）
【化６】
2014214112.tif 000023
で示されるアルコールを含む混合物の製造方法。
【請求項２】
請求項１で得られた混合物から、前記式（Ｖ）で示されるアルコール誘導体を分離する分離工程、前記分離工程で分離したアルコール誘導体を加水分解して下記式（ＶＩＩ）
【化７】
2014214112.tif 000024
で示されるアルコールを得る加水分解工程を含む、上記式（ＶＩＩ）で示されるアルコールの製造方法。
【請求項３】
請求項１で得られた混合物から、前記式（ＶＩ）で示されるアルコールを分離する分離工程を含む、前記式（ＶＩ）で示されるアルコールの製造方法。
【請求項４】
下記式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2014214112.tif 000025
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基であり、ＲＸは、下記式（ＩＩ）
【化９】
2014214112.tif 000026
又は、下記式（ＩＩＩ）
【化１０】
2014214112.tif 000027
である。）
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、下記式（ＩＶ）
【化１１】
2014214112.tif 000028
で示されるラセミ体アルコールとベンゾイル化剤とを反応させることを特徴とする下記式（ＩＸ）
【化１２】
2014214112.tif 000029
（式中、Ｒ２は、ベンゾイル基である。）
で示されるアルコール誘導体、及び、下記式（ＶＩＩ）
【化１３】
2014214112.tif 000030
で示されるアルコールを含む混合物の製造方法。
【請求項５】
請求項４で得られた混合物から、前記式（ＶＩＩ）で示されるアルコールを分離する分離工程を含む、前記式（ＶＩＩ）で示されるアルコールの製造方法。
【請求項６】
請求項４で得られた混合物から、前記式（ＩＸ）で示されるアルコール誘導体を分離する分離工程、前記分離工程で分離したアルコール誘導体を加水分解して下記式（ＶＩ）
【化１４】
2014214112.tif 000031
で示されるアルコールを得る加水分解工程を含む、上記式（ＶＩ）で示されるアルコールの製造方法。
【請求項７】
ベンゾイル化剤がベンゾイルクロライドである請求項１または請求項４の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性アルコールの新規の製造方法である。詳しくは、対応するラセミ体アルコールを原料として、一方の光学異性体の水酸基を選択的にベンゾイル化することにより、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体と光学活性アルコールを含む混合物を得る、速度論的光学分割を利用した光学活性アルコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性アルコールは、生理化学物質の前駆体として極めて重要な化合物である。
【０００３】
光学活性化合物を取得する方法としては、合成法、酵素法等多くの方法が知られているが、光学活性アルコールを取得する方法としては、対応するケトンを水素雰囲気下、不斉触媒を用いて不斉還元反応をさせる方法が知られており、非特許文献１には、アリールピリジルメタノールの光学活性体の製造方法として、対応するアリールピリジルケトンを特定のルテニウム触媒を用いる水素化で不斉還元させることによって製造する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２０１２年、７７巻、ｐ．６１２−６１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記方法においては、原料であるケトンがアルコール等の状態と比較して化学的に不安定であり、且つ、毒性の強い金属触媒を用いることから、工業的に製造するには問題があった。また、強塩基を使用した上で、水素雰囲気、８ａｔｍもの高圧という過酷な条件下で反応を行なう必要があって、特殊な設備が必要とされ、工業的に製造するには大きな問題があった。そのため、原料としてより安定な化合物を使用した、より温和な条件下で反応を行なうことのできる、アリールピリジルメタノールの光学活性体の製造方法の開発が切望された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した。具体的には、原料として化学的に安定であるアリールピリジルメタノールのラセミ体を用い、これを光学分割する方法について検討した。その結果、光学分割触媒として特定の光学活性オキサゾリン誘導体の亜鉛または銅錯体を用いることによって、強塩基を使用することなく、室温、大気圧という穏和な条件下で、当該ラセミ体の一方の光学異性体の水酸基が選択的にベンゾイル化され、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体及び光学活性アルコールを含む混合物が得られることを見出した。特に、アリールピリジルメタノールとして、α−４−クロロフェニル−２−ピリジルメタノールを用いたときに、上記ベンゾイル化がより選択的に進行し、より光学純度の高い光学活性アルコール及び光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体の混合物が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。当該方法で得られた混合物は、光学活性アルコールを分離することによって、あるいは、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体を分離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールを得ることができる。
【０００７】
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2014214112.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基であり、ＲＸは、下記式（ＩＩ）
【００１０】
【化２】
2014214112.tif 000003
【００１１】
又は、下記式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化３】
2014214112.tif 000004
【００１３】
である。）
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、下記式（ＩＶ）
【００１４】
【化４】
2014214112.tif 000005
【００１５】
で示されるラセミ体アルコールとベンゾイル化剤とを反応させることを特徴とする下記式（Ｖ）
【００１６】
【化５】
2014214112.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ２は、ベンゾイル基である。）
で示されるアルコール誘導体、及び、下記式（ＶＩ）
【００１８】
【化６】
2014214112.tif 000007
【００１９】
で示されるアルコールを含む混合物の製造方法である。
【００２０】
さらに、本発明は、下記式（ＶＩＩＩ）
【００２１】
【化７】
2014214112.tif 000008
【００２２】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基であり、ＲＸは、上記式（ＩＩ）又は上記式（ＩＩＩ）である。）
で示される光学活性オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、上記式（ＩＶ）で示されるラセミ体アルコールとベンゾイル化剤とを反応させることを特徴とする下記式（ＩＸ）
【００２３】
【化８】
2014214112.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｒ２は、ベンゾイル基である。）
で示されるアルコール誘導体、及び、下記式（ＶＩＩ）
【００２５】
【化９】
2014214112.tif 000010
【００２６】
で示されるアルコールを含む混合物の製造方法である。
【００２７】
本発明では、上記方法で得られた、アルコール誘導体及びアルコールを含む混合物から、アルコールを分離することによって、あるいは、アルコール誘導体を分離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールを得ることができる。また、本発明において、上記ベンゾイル化剤は、ベンゾイルクロライドであることが好ましい。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、原料として化学的に安定なラセミ体アルコールを用い、光学分割触媒として特定の光学活性オキサゾリン化合物を用いることにより、強塩基を使用することなく、且つ、室温、大気圧という穏和な条件下で、当該ラセミ体アルコールの一方の光学異性体の水酸基を選択的にベンゾイル化することができ、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体と、光学活性アルコールを含む混合物を得ることができる。また、当該混合物から、光学活性アルコールを単離することによって、あるいは、光学活性アルコールのベンゾイル化誘導体を単離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールが得られる。このため、本発明の方法は、工業的利用価値が極めて高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体（以下、Ｒ体オキサゾリン誘導体とも言う。）、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、前記式（ＩＶ）で示されるラセミ体アルコール（以下、単に、ラセミ体アルコールとも言う。）とベンゾイル化剤とを反応させ、前記式（Ｖ）で示されるアルコール誘導体（以下、Ｓ体アルコール誘導体とも言う。）、及び、前記式（ＶＩ）で示されるアルコール（以下、Ｒ体アルコールとも言う。）を含む混合物を製造する方法である。また、前記式（ＶＩＩＩ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体（以下、Ｓ体オキサゾリン誘導体とも言う。）を用い、同様にして、前記式（ＩＸ）で示されるアルコール誘導体（以下、Ｒ体アルコール誘導体とも言う。）、及び、前記式（ＶＩＩ）で示されるアルコール（以下、Ｓ体アルコールとも言う。）を含む混合物を製造する方法である。本発明では、これら混合物から、アルコールを分離することによって、あるいは、アルコール誘導体を分離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールを得ることができる。
【００３０】
以下、本発明で使用する、ラセミ体アルコール、Ｒ体オキサゾリン誘導体及びＳ体オキサゾリン誘導体（以下、併せて、光学活性オキサゾリン誘導体とも言う。）、亜鉛塩及び銅塩、並びに、ベンゾイル化剤について、詳細に説明する。
【００３１】
（ラセミ体アルコール）
本発明では、原料として、前記式（ＩＶ）で示されるラセミ体アルコールを使用する。当該ラセミ体アルコールは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを用いることができる。
【００３２】
また、本発明では、当該ラセミ体アルコールとして、ラセミ体アルコールの鉱酸塩を用いることもできる。当該鉱酸塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等が挙げられる。ラセミ体アルコール体として、ラセミ体アルコール体の鉱酸塩を用いる場合は、当該鉱酸塩を塩基により中和し、ラセミ体アルコールとする。この際、本発明の反応に前以て鉱酸塩を中和し、ラセミ体アルコールを一旦単離した上で本発明に用いることもできるし、本発明の反応系中にて中和し、そのまま本発明のベンゾイル化反応を行なうこともできる。この際、本発明の反応系中に塩基が存在することになっても、該塩基は実質的に本発明の選択的ベンゾイル化反応に影響するものではない。
【００３３】
当該塩基としては、通常試薬として入手可能な塩基類が何ら制限なく使用でき、具体的には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルプロパンジアミン等の脂肪族３級アミン化合物；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等の芳香族三級アミン化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化物を挙げることができる。これらの中でも、高い選択性と収率を与えるという理由から、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩を使用するのが特に好適である。また、該塩基の使用量は、ラセミ体アルコール鉱酸塩が中和されればよく、ラセミ体アルコール鉱酸塩に対して０．９〜２．０当量の範囲で適宜選択すればよい。
【００３４】
（光学活性オキサゾリン誘導体）
本発明で使用する前記式（Ｉ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体（Ｒ体オキサゾリン誘導体）、及び、前記式（ＶＩＩＩ）で示される光学活性オキサゾリン誘導体（Ｓ体オキサゾリン誘導体）は、得られる光学活性アルコール誘導体または光学活性アルコールの立体構造を決定する上で極めて重要な物質である。本発明では、Ｒ体オキサゾリン誘導体を使用することにより、Ｓ体アルコール誘導体及びＲ体アルコールを含む混合物が得られ、Ｓ体オキサゾリン誘導体を使用することにより、Ｒ体アルコール誘導体及びＳ体アルコールを含む混合物が得られる。
【００３５】
前記式（Ｉ）及び（ＶＩＩＩ）において、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数６〜８のアリール基、又はベンジル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等を挙げることができ、また、このアルキル基はシクロアルキル基であってよく、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。また、炭素数６〜８のアリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基等が挙げられ、ベンジル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
【００３６】
上記Ｒ体オキサゾリン誘導体及び上記Ｓ体オキサゾリン誘導体は、上記構造を有するものであれば、公知の方法で製造されたものを何ら制限なく使用され、特に、試薬として入手できるものが好適に使用される。Ｒ体オキサゾリン誘導体を具体的に例示すると、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリニル］ピリジン等が挙げられ、Ｓ体オキサゾリン誘導体としては、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−メチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリニル］ピリジン等が挙げられるこれらの中でも、特に、亜鉛塩または銅塩と錯体を形成した際に高い選択性を発現することから、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、２，６−ビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン等を使用することが好ましい。
【００３７】
本発明で使用される光学活性オキサゾリン誘導体は、触媒として使用されるため、その使用量は、前記ラセミ体アルコール１モルに対して０．００１〜０．５モルであればよく、０．００５〜０．１モルであることが好ましい。
【００３８】
（亜鉛塩または銅塩）
本発明で使用する亜鉛塩または銅塩は、前記光学活性オキサゾリン誘導体と反応して、光学オキサゾリン誘導体が配位子、亜鉛塩または銅塩が中心金属である錯体を形成するものであり、当該錯体が速度論的光学分割触媒として機能して、前記ラセミ体アルコールの一方の光学異性体が選択的にベンゾイル化される。中心金属として亜鉛または銅以外の金属を用いた場合は、該触媒としての機能を示さない。
【００３９】
本発明において、当該亜鉛塩は、亜鉛塩であれば試薬として入手できるものを特に制限なく使用することができ、具体的には、臭化亜鉛、塩化亜鉛、フッ化亜鉛、水酸化亜鉛、燐酸亜鉛、酢酸亜鉛、ジメチルジチオカルバミン酸亜鉛、亜鉛メトキサイド、亜鉛エトキサイド、亜鉛イソプロポキサイド、エチルアセト酢酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ヘキサフルオロアセチルアセトナート亜鉛、イソ酪酸亜鉛、フタル酸亜鉛、トリフオロアセチルアセトナート亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛等を挙げることができる。これらの亜鉛塩の中でも、特に、前記光学活性オキサゾリン誘導体と、容易に錯体を形成し、高い光学分割を示すことから、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を使用することが好ましい。
【００４０】
また、当該銅塩は、二価の銅塩であれば試薬として入手できるものを特に制限なく使用することができ、具体的には、臭化銅、塩化銅、フッ化銅、水酸化銅、燐酸銅、酢酸銅、ジメチルジチオカルバミン酸銅、銅メトキサイド、銅エトキシド、銅イソプロポキサイド、エチルアセト酢酸銅、２−エチルヘキサン酸銅、グルコン酸銅、ヘキサフルオロアセチルアセトナート銅、イソ酪酸銅、フタル酸銅、トリフオロアセチルアセトナート銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅等を挙げることができる。これらの銅塩の中でも、特に、前記光学活性オキサゾリン誘導体と、容易に錯体を形成し、高い光学分割を示すことから、臭化銅、塩化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅を使用することが好ましい。
【００４１】
本発明において、亜鉛塩または銅塩の使用量は、特に制限されないが、亜鉛塩または銅塩は、前記光学活性オキサゾリン誘導体と反応して錯体を形成することから、前記光学活性オキサゾリン誘導体の使用量に対して等モル量使用することが好ましい。
【００４２】
（ベンゾイル化剤）
本発明で使用されるベンゾイル化剤は、前記ラセミ体アルコールの一方の光学異性体の水酸基と選択的に反応してベンゾイル化させるものである。本発明においては、このような誘導化剤として、当該ベンゾイル化剤が極めて有効に機能するものであり、例えば、ベンゼンスルホニル化剤、ｐ−トルエンスルホニル化剤、メタンスルホニル化剤、カルバモイル化剤等の他の誘導化剤を用いた場合、光学収率が芳しくない。
【００４３】
本発明において、当該ベンゾイル化剤としては、ベンゾイルクロライド、ベンゾイルブロマイド、ベンゾイルフルオライド等が挙げられ、反応の選択性を考慮すると、ベンゾイルクロライドを用いることが好ましい。また、ベンゾイル化剤の使用量は、前記ラセミ体アルコール１モルに対して、通常、０．０１〜２．０モルであれば良く、反応の選択性を考慮すると、０．１〜１．０モルであることが好ましく、０．４〜０．７モルであることが特に好ましい。
【００４４】
（反応溶媒）
本発明の反応は、有機溶媒中で実施する事が好ましい。当該有機溶媒としては、高い収率と反応速度が期待できるという理由から、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコール、イソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール等のアルコール類等が好適に使用される。
【００４５】
また、有機溶媒の使用量は、使用する化合物の種類や量によって異なるが、前記ラセミ体アルコールの濃度が０．０００１〜９０重量％、好ましくは０．００１〜５０重量％、さらに好ましくは０．１〜４５重量％となるように適宜選択すればよい。
【００４６】
本発明は、Ｒ体オキサゾリン誘導体、及び、亜鉛塩または銅塩の存在下、ラセミ体アルコールとベンゾイル化剤とを反応させ、Ｓ体アルコール誘導体及びＲ体アルコールを含む混合物を製造する方法である。また、Ｓ体オキサゾリン誘導体を用い、同様にして、Ｒ体アルコール誘導体及びＳ体アルコールを含む混合物を製造する方法である。本発明では、これら混合物から、光学活性アルコールを分離することによって、あるいは、光学活性アルコール誘導体を分離して加水分解することによって、所望の光学活性を有する光学活性アルコールを得ることができる。
【００４７】
続いて、以下に、本発明の反応の具体的な方法について説明する。
【００４８】
（反応条件）
本発明において、光学活性オキサゾリン誘導体、亜鉛塩または銅塩、ラセミ体アルコール、ベンゾイル化剤を混合する順序は、特に制限されるものではないが、光学活性オキサゾリン誘導体と亜鉛塩または銅塩を混合し、亜鉛または銅錯体を形成させた後に、ラセミ体アルコールとベンゾイル化剤を接触させるのが一般的である。具体的には、反応器にラセミ体アルコール、光学活性オキサゾリン誘導体、亜鉛塩または銅塩、及び有機溶媒を仕込み、攪拌混合した後で、ベンゾイル化剤を添加する方法や、反応器に光学活性オキサゾリン誘導体、亜鉛塩または銅塩、及び有機溶媒を仕込み、撹拌混合した後で、ラセミ体アルコール及びベンゾイル化剤を同時に添加する方法を採用することができる。また、ラセミ体アルコールとして、ラセミ体アルコールの鉱酸塩を用いる場合は、中和するための塩基を、ラセミ体アルコールと同時に加えることができる。
【００４９】
本発明において、反応温度は、使用する光学活性オキサゾリン誘導体、塩基及びベンゾイル化剤等の種類によって異なるため、一義的に限定することはできないが、温度が低くなる程反応速度が遅くなり、温度が高くなる程副反応が助長される傾向があることから、通常、−８０〜１００℃であれば良く、反応の効率や純度を考慮すると、−４０〜５０℃であることが好ましく、−１０〜２０℃であることが特に好ましい。反応時間については、特に制限はなく、０．１〜１００時間もあれば十分である。また、本発明の反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能であり、さらには、空気中で実施してもよいし、あるいは、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施してもよい。
【００５０】
上記反応で得られた反応液は適当な方法で後処理される。具体的には、先ず、反応終了後の反応液を水に投入し、ジクロロメタン等の非水溶性有機溶媒で抽出した有機層を水洗し、硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥した後、溶媒を留去することによって、アルコール誘導体及びアルコールを含む混合物を固体として得ることができる。
【００５１】
本発明において、Ｒ体オキサゾリン誘導体を用いた場合に得られる、Ｓ体アルコール誘導体及びＲ体アルコールを含む混合物において、上記Ｓ体アルコール誘導体は、一方の光学異性体であるＲ体アルコール誘導体を含んでも良いものであるが、Ｓ体アルコール誘導体の含有量がＲ体アルコール誘導体の含有量よりも多いことから、Ｓ体アルコール誘導体と同じ旋光性を示す光学活性アルコール誘導体である。同様に、Ｒ体アルコールについても、一方の光学異性体であるＳ体アルコールを含んでも良いものであるが、Ｒ体アルコールの含有量がＳ体アルコールの含有量よりも多いことから、Ｒ体アルコールと同じ旋光性を示す光学活性アルコールである。また、Ｓ体オキサゾリン誘導体を用いた場合に得られる、Ｒ体アルコール誘導体及びＳ体アルコールを含む混合物においても同様である。
【００５２】
本発明においては、上記混合物から目的とする光学活性アルコールを分離し、あるいは、光学活性アルコール誘導体を分離し、加水分解して目的とする光学活性アルコールを得ることができる。これらの分離は、公知の分離精製方法によって行なわれ、具体的には、シリカゲルクロマトグラフィーや、溶解度差を利用した再結晶による分離が挙げられる。
このようにして分離された光学活性アルコール誘導体は、前述の塩基を用いて加水分解することによって、光学活性アルコールが得られる。なお、上記、鉱酸塩化による再結晶や加水分解の操作を行なっても、立体構造を保持したまま光学活性アルコールへ容易に変換する事ができる。
【００５３】
また、分離された光学活性アルコール及び光学活性アルコール誘導体は、公知の方法で精製され、純度及び光学純度を高くすることができる。具体的には、当該光学活性アルコールまたは光学活性アルコール誘導体を酸と作用させて酸塩とし、前述の有機溶媒を用いて再結晶することが、効率的で好ましい。当該酸としては、塩酸、塩化水素、硝酸、硫酸等の無機酸；酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸等の有機酸を使用する事ができる。これらの酸は単独で使用しても良く、水及び／または前述の有機溶媒溶液として使用してもよい。精製された酸塩を、前記ラセミ体アルコールの鉱酸塩を中和するのに使用された塩基等で中和することによって、目的の光学活性アルコールまたは光学活性アルコール誘導体を得ることができる。なお、当該精製操作は、分離する前の混合物において行なうこともできる。
【実施例】
【００５４】
以下、実施例を上げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。
【００５５】
参考例１
本実施例において、光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールにおける、Ｓ体及びＲ体の含有量は、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した各化合物のピーク面積値から、検量線法により算出した。また、Ｓ体及びＲ体の含有量から、光学純度を算出した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は下記のとおりである。
装置：高速液体クロマトグラフ装置
検出器：紫外吸光光度検出器
測定波長：２５４ｎｍ
カラム：ダイセルキラルパックＡＹ−Ｈ  ４．６ｍｍφｘ２５ｃｍ
移動相：ヘキサン／ジエチルエーテル＝１０／１（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
上記条件において、各化合物の保持時間は以下のとおりである。
（Ｒ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノール：８．４分
（Ｓ）−（＋）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノール：１１．４分
（Ｒ）−（＋）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンベンゾエート：１４．１分
（Ｓ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンベンゾエート：３８．３分
【００５６】
実施例１
１０ｍＬの茄子型フラスコに、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］１７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛１８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール４ｍＬを加え、大気雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。次いで、この反応液を０℃とし、α−（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノール塩酸塩１１０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド４７μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１２時間撹拌した。得られた反応液からジクロロメタン２０ｍＬで抽出した有機層を水５ｍＬで洗浄した後、溶媒を留去して、光学活性アルコール誘導体と光学活性アルコールの混合物の固体を得た。この固体について、展開溶媒としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーの操作を行ない、光学活性アルコール誘導体を分離、溶出させた。次いで、展開溶媒を酢酸エチルに変更して、光学活性アルコールを分離、溶出させた。得られた溶液から溶媒を除去し、光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールをそれぞれ固体として得た。得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、光学純度を算出した結果を表１に示した。光学活性アルコール誘導体における（Ｓ）−（＋）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンベンゾエートの含有量は３４ｍｇ（原料に含まれるＳ体の量に対する収率４２％、以下同様。）、（Ｒ）−（＋）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンベンゾエートの含有量は１７ｍｇ（原料に含まれるＲ体の量に対する収率２１％、以下同様。）、光学純度３０ｅｅ％であり、光学活性アルコールにおける（Ｓ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノールの含有量は１．６ｍｇ（収率３％）、（Ｒ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノールの含有量は１４ｍｇ（収率２５％）、光学純度７８％ｅｅであった。
【００５７】
【表１】
2014214112.tif 000011
【００５８】
比較例１〜７
実施例１で用いたトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を、表２に示した金属塩に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表２に示した。
【００５９】
【表２】
2014214112.tif 000012
【００６０】
比較例８〜９
実施例１で用いた誘導化剤（ベンゾイルクロライド）を、表３に示した誘導化剤に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表３に示した。
【００６１】
【表３】
2014214112.tif 000013
【００６２】
実施例２〜８
実施例１で用いた反応溶媒（イソプロピルアルコール）を、表４に示した反応溶媒に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表４に示した。
【００６３】
【表４】
2014214112.tif 000014
【００６４】
実施例９〜１０
実施例１で用いた反応温度（０℃）を、表５に示した反応温度に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表５に示した。
【００６５】
【表５】
2014214112.tif 000015
【００６６】
実施例１１〜１４
実施例１で用いた光学活性オキサゾリン誘導体（２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］）を、下記に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表６に示した。
【００６７】
実施例１１、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、以下、（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＯＸと略す。
実施例１２、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、以下、（Ｒ，Ｒ）−ｔＢ−ＢＯＸと略す。
実施例１３、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン、以下、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｙ−ＢＯＸと略す。
実施例１４、２，６−ビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリニル］ピリジン、以下、（Ｒ，Ｒ）−ＰｙｔＢ−ＢＯＸと略す。
【００６８】
【表６】
2014214112.tif 000016
【００６９】
実施例１５
実施例１で用いた光学活性オキサゾリン誘導体（２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］）を２，６−ビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジンに変更し、亜鉛塩（トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛）をトリフルオロメタンスルホン酸銅に変更した以外は実施例１に従い、得られた光学活性アルコール誘導体及び光学活性アルコールについて、各光学異性体の含有量を測定し、収率及び光学純度をそれぞれ求めた。その結果を表７に示した。
【００７０】
【表７】
2014214112.tif 000017
【００７１】
実施例１６
実施例１を１０倍のスケールで実施し、光学活性アルコール１６０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を固体として得た。これに１Ｎ−塩化水素メタノール溶液２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を留去して、光学活性アルコールの塩酸塩を固体として得た。得られた固体を４０℃でクロロホルム／ヘキサン＝５：１（ｖ／ｖ）２ｍＬに溶解させ、次いで０℃で結晶化させて得られた結晶をトリエチルアミンで中和して光学活性アルコールを固体として得た。得られた光学活性アルコールの（Ｒ）−（−）−α―（４−クロロフェニル）−２−ピリジンメタノールの含有量は１００ｍｇ（光学活性アルコールからの回収率６３％）、光学純度９９％ｅｅであった。
【００７２】
実施例１７
実施例１を３倍のスケールで実施し、光学活性アルコール誘導体４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を固体として得た。これに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、室温で１０時間撹拌した。この反応液に１Ｎ−塩酸を加えて中和した後、ジクロロメタン５ｍＬで抽出した有機層を水洗し、ジクロロメタンを留去して光学活性アルコールを固体として得た。得られた光学活性アルコールのＲ体の含有量は１０ｍｇ（光学活性アルコール誘導体からの回収率３０％）、Ｓ体の含有量は２０ｍｇ（光学活性アルコール誘導体からの回収率６１％）、光学純度３０％ｅｅであった。