(57)【要約】【課題】  骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。【解決手段】  本発明者らは、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有する化合物について検討し、2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩が強力なRANKL/RANKシグナル阻害活性を有すること、RANKL誘発骨塩量減少を改善すること及び骨粗鬆症モデルで有効であることを確認し、本発明を完成した。本発明の2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩はRANKL/RANKシグナル阻害活性を有し、骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療剤として使用しうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１】
2014237590.tif 000021
（式中、
R1は、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-OH、又はC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり；
R2は、ピロリジン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、アダマンタン-2-イルアミノ、デカヒドロイソキノリン-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル、
【化２】
2014237590.tif 000022
であり；
R3は、F、Cl又はCF3であり；
R4及びR5は、同一又は異なって、H、F又はClであり；
nは、１又は２であり；
但し、R2がピロリジン-1-イルの場合、R1はメチル以外の基である。）
【請求項２】
R2が
【化３】
2014237590.tif 000023
である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1がC1-6アルキルである請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R2が
【化４】
2014237590.tif 000024
である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R1がC1-6アルキルである請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
5-イソプロポキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
N-(2-シクロヘプチルエチル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
rel-(1R,4S)-2-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-(2-メチルフェノキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-フェノキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル）ピリミジン、
rel-N-[(1R,3R,5R,7R)-アダマンタン-2-イル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル) ピリミジン-4-アミン、
5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
rel-(4aR,8aS)-2-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]デカヒドロイソキノリン、及び
1-(4-クロロフェニル)-4-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、及び
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、及び
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
RANKL/RANKシグナルが関与する疾患が骨粗鬆症、骨減少症又は関節リウマチである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１４】
RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、例えば骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨代謝は、古い骨が破骨細胞により吸収される一方で骨芽細胞により新しい骨が形成されるという骨吸収と骨形成の代謝バランスによって恒常性が保たれている(Developmental Cell、第2巻、第389-406頁、2002年)。骨粗鬆症は、加齢によるホルモンバランスの崩れ又はステロイド等の薬剤によって、このバランスが崩れ、骨吸収が骨形成を上回り、骨密度や骨質の低下を伴って骨が脆弱化する疾患である(Nature Review Genetics、第4巻、第638-649頁、2003年)。
【０００３】
骨吸収を司る破骨細胞は単球系細胞から分化する細胞であり、1997年に保田らによってその分化誘導因子(破骨細胞分化因子；Osteoclast Differentiation Factor(ODF))としてRANKL(Receptor Activator of NF-kappa B Ligand)が見い出された(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、第95巻、第7号、第3597-3602頁、1998年)。RANKLは骨芽細胞膜上に発現する膜蛋白であり、破骨細胞膜上に発現する受容体であるRANK(Receptor Activator of NF-kappa B)と結合して破骨細胞の分化及び活性化のシグナルを誘導する(生化学、第72巻、第507-525頁、2000年)。
【０００４】
女性ホルモンであるエストロゲンはRANKLの発現を抑制することが知られており、閉経後の女性においては、エストロゲン分泌の欠乏によってRANKLの発現が亢進し、破骨細胞の分化及び活性化が亢進することで骨吸収と骨形成のバランスが崩れるために骨の脆弱化を呈する。これがいわゆる原発性骨粗鬆症であり、特に高齢女性に多く発症している(Lancet、第371巻、第760-770頁、2008年)。また、ステロイド剤の投与によって骨形成と骨吸収のバランスが崩れて骨の脆弱化を呈するステロイド性(いわゆる続発性)骨粗鬆症もよく知られている(Clinical Nuclear Medicine、第35巻、第9号、第740-742頁、2010年)。
【０００５】
骨粗鬆症治療薬としては、これまでビスホスホネート剤、選択的エストロゲン受容体調節薬(Selective Estrogen Receptor Modulator(SERM))、活性型ビタミンD3製剤、エストロゲン製剤等の骨吸収阻害剤が主に用いられている。しかしながら、ビスホスホネート剤は強力な骨密度改善効果を有するものの、1)骨吸収を司る破骨細胞だけでなく骨芽細胞にも強力に作用して骨形成を抑制するため、骨密度改善効果から期待されるほどの骨強度改善効果が見られない(いわゆる骨質低下)、2)骨への蓄積性による安全性の懸念、3)消化管障害等の問題がある。また、ビスホスホネート剤以外の骨吸収阻害剤は、骨密度改善効果が十分でないため有効性が不十分である。
【０００６】
このように、現状の骨粗鬆症治療薬は有効性、安全性の面で満足のいくものではなく、十分な骨密度改善、骨質改善による骨強度改善効果を有し、かつ、安全性の高い薬剤が求められている。
【０００７】
以上の現状を鑑み、RANKL/RANKシグナル阻害剤は破骨細胞に特異的なRANKL/RANKシグナルを阻害することから、有効性と安全性に優れた骨粗鬆症治療薬となることが期待される。
【０００８】
さらに、完全抗ヒトRANKL抗体の臨床試験における関節リウマチ(Arthritis & Rheumatology、第58巻、第5号、第1237-1242頁、2008年)、癌骨転移(2007 Breast Cancer Symposium、抄録266、2007年9月7日)、骨減少症(New England Journal of Medicine、第361巻、第8号、第745-755頁、2009年)、骨巨細胞腫(第45回American Society of clinical Oncology、抄録10510、2002年5-6月)への有効性が報告されている。従って、RANKL/RANKシグナル阻害剤はこれらの疾患の治療薬となることも期待される。
【０００９】
2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物としては、例えば、以下のような化合物が知られており、それぞれ、メチオニン  アミノぺプチダーゼ1b阻害作用に基づき抗マラリア活性を有すること（非特許文献１）、メチオニン  アミノぺプチダーゼ阻害作用に基づき癌細胞増殖抑制作用を有すること（特許文献１）、ヘプシジン拮抗活性作用に基づき貧血のような鉄代謝障害に有用であること（特許文献２）、TRPM8調節作用に基づき皮膚又は粘膜冷却作用を有すること（特許文献３）が報告されている。しかしながら、これらの文献には、本発明化合物の具体的開示はなく、また、RANKL/RANKシグナル阻害や骨粗鬆症等の治療への可能性も開示されていない。
【００１０】
【化１】
2014237590.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開パンフレットWO2009/064388号
【特許文献２】国際公開パンフレットWO2011/026835号
【特許文献３】国際公開パンフレットWO2011/061330号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、第103巻、第39号、第14548-14553頁、2006年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
医薬組成物、例えば骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有する化合物について鋭意検討した結果、2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩が強力なRANKL/RANKシグナル阻害活性を有すること、RANKL誘発骨塩量減少を改善すること及び骨粗鬆症モデルで有効であることを知見して本発明を完成した。
【００１５】
即ち、本発明は以下に関する。
[1] 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【００１６】
【化２】
2014237590.tif 000003
【００１７】
（式中、
R1は、C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-OH、又はC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルであり；
R2は、ピロリジン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、アダマンタン-2-イルアミノ、デカヒドロイソキノリン-2-イル、4-(4-クロロフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル、
【００１８】
【化３】
2014237590.tif 000004
【００１９】
であり；
R3は、F、Cl又はCF3であり；
R4及びR5は、同一又は異なって、H、F又はClであり；
nは、１又は２であり；
但し、R2がピロリジン-1-イルの場合、R1はメチル以外の基である。）
[2] R2が
【００２０】
【化４】
2014237590.tif 000005
【００２１】
である[1]に記載の化合物又はその塩。
[3] R1がC1-6アルキルである[2]に記載の化合物又はその塩。
[4] R2が
【００２２】
【化５】
2014237590.tif 000006
【００２３】
である[1]に記載の化合物又はその塩。
[5] R1がC1-6アルキルである[4]に記載の化合物又はその塩。
[6] 5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
5-イソプロポキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
N-(2-シクロヘプチルエチル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
rel-(1R,4S)-2-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
N-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-(2-メチルフェノキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-フェノキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル）ピリミジン、
rel-N-[(1R,3R,5R,7R)-アダマンタン-2-イル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル) ピリミジン-4-アミン、
5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
rel-(4aR,8aS)-2-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]デカヒドロイソキノリン、及び
1-(4-クロロフェニル)-4-[5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパンからなる群から選択される[1]に記載の化合物又はその塩。
[7] 5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン、
5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、及び
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される[1]に記載の化合物又はその塩。
[8] 5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン、
N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、
2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール、
N-(2-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン、及び
N-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミンからなる群から選択される[1]に記載の化合物又はその塩。
[9] [1]に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
[10] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物である[9]に記載の医薬組成物。
[11] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患が骨粗鬆症、骨減少症又は関節リウマチである[10]に記載の医薬組成物。
[12] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療のための[1]に記載の化合物又はその塩。
[13] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療用医薬組成物の製造のための[1]に記載の化合物又はその塩の使用。
[14] RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療のための[1]に記載の化合物又はその塩の使用。
[15] [1]に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなるRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療方法。
【００２４】
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その治療を必要とするヒトである。
【発明の効果】
【００２５】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有し、骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療剤として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１〜６のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-3アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル又はイソプロピルであり、またさらに別の態様としては、メチルである。
【００２７】
「C1-6アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-3アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン又はエチレンであり、またさらに別の態様としては、エチレンである。
【００２８】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のある態様を以下に示す。
（１）R1がC1-6アルキルである化合物。
（２）R1がメチル、エチル又はイソプロピルである化合物。
（３）R1がメチルである化合物。
（４）R1がメチル、エチル、イソプロピル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、フェニル又は2-メチルフェニルである化合物。
（５）R2が
【００３０】
【化６】
2014237590.tif 000007
【００３１】
である化合物。
（６）、R2が
【００３２】
【化７】
2014237590.tif 000008
【００３３】
である化合物。
（７）R2が2,4,6-トリフルオロベンジルアミノ、4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ、2-フルオロベンジルアミノ、2-(2,4-ジクロロフェニル)エチルアミノ、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ、2-クロロ-6-フルオロベンジルアミノ、2,4-ジフルオロベンジルアミノ又は4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノである化合物。
（８）上記（１）〜（７）に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００３５】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Progress in Medicine、第5巻、第2157-2161頁、1995年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００３６】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩である。式（Ｉ）の化合物はその置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。
【００３７】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
【００３８】
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
【００３９】
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
【００４０】
【化８】
2014237590.tif 000009
【００４１】
（式中、L1は脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１）とアミン化合物（２）との反応により得ることができる。ここで、L1の脱離基の例には、ハロゲン、メチルスルフィニル基等が含まれる。
【００４２】
この反応では、化合物（１）とアミン化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下〜加熱還流下、好ましくは0℃〜90℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第２製法）
【００４３】
【化９】
2014237590.tif 000010
【００４４】
（式中、L2は脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（３）と化合物（４）との反応により得ることができる。ここで、L2の脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
【００４５】
この反応では、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱還流下、好ましくは0℃〜80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、カリウムtert-ブトキシド等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が含まれる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
（原料合成）
上記製法において使用する原料化合物は、市販品をそのまま用いることができる場合があるし、市販品を用いて後述の製造例に記載の方法、当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することもできる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
【００４７】
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１  可溶型RANKL(sRANKL)刺激によるマウス単球由来細胞株RAW264細胞の破骨細胞への分化抑制作用  (RANKL/RANKシグナル阻害活性)
マウス単球由来細胞株RAW264細胞(理化学研究所)を96 wellプレートに1 wellあたり1.5X104個、5%のFBS(Fetal bovine serum, ウシ胎児血清, Nicherei Bioscience, カタログ番号171012)を含有するDMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium, ダルベッコ変法イーグル培地, SIGMA, カタログ番号D5795)を用いて播種した。種々の濃度になるよう上記培地で希釈した被験化合物の溶液を各wellに添加し、さらに、上記培地で希釈したsRANKL(オリエンタル酵母工業)溶液を終濃度8ng/mlとなるよう添加した。培養後、被験化合物による破骨細胞への分化に対する抑制作用を、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRAP)陽性細胞数で評価した。TRAP陽性細胞数は1% Triton X-100を添加後、LEUKOCYTE ACID PHOSPHATASE kit(Sigma, カタログ番号387-A)を用いて細胞を染色し、550nm及び430nmで吸光度比を測定することにより行った。IC50値は、被験化合物各濃度における抑制率(%)（100−(被験化合物添加時の550nm及び430nmの吸光度比／溶媒添加時の550nm及び430nmの吸光度比)X100)から、50%抑制における被験化合物濃度を求めた。いくつかの式（Ｉ）の化合物について、結果を表１に示す。なお、表中、Exは後記の実施例番号を示す（以下同様）。
【００４９】
【表１】
2014237590.tif 000011
【００５０】
試験例２  sRANKL誘発骨減少症モデルにおける骨塩量減少改善作用
WO2008/044379の方法に準拠して試験を行った。雌性のC57BL/6マウス(日本チャールス・リバー)にsRANKL(オリエンタル酵母工業)を40μg/body/dayの用量で2日間腹腔内投与し、骨減少症モデルマウスを作製した。群構成は、sRANKL未処置群、溶媒投与群及び被験化合物投与群とし、被験化合物(3mg/kg)又は溶媒はsRANKL投与と同日に1日1回経口投与した。sRANKL投与開始後3日目に大腿骨を採取し、骨塩量を測定した。測定は、リガク社製マイクロX線Computed Tomography装置で測定した。測定領域は、大腿骨遠位部の成長板直下の1次海綿骨から、近位部に向かって5mmまでの領域とした。骨塩量減少改善率(%)は式((被験化合物投与群の骨塩量−溶媒投与群の骨塩量)／(sRANKL未処置群の骨塩量−溶媒投与群の骨塩量))X100で求めた。いくつかの式（Ｉ）の化合物について、結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
2014237590.tif 000012
【００５２】
試験例３  ラット卵巣摘出骨粗鬆症モデルにおける作用
10〜11週齢のWistar系雌性ラット(日本チャールス・リバー)にイソフルラン(マイラン製薬)吸入麻酔(導入および維持)もしくはペントバルビタール(大日本住友製薬)麻酔(5-10mg/kg、腹腔内投与)下で、動物の両脇腹の毛を刈り取り、ヒビテン-アルコール液(大日本住友製薬)で清拭し、左側部または右側部が上になるよう自然な形に横臥させ、大腿骨上部で腎臓下部の皮膚を0.5cm皮切用はさみで切った。脂肪、筋肉を順に切開し卵巣を露出させ、卵巣から1cm程離れた輸卵管部分に縫合糸を一巻きし硬く結び眼科用はさみで卵巣を摘出した。卵管を元の位置に戻し、筋肉、皮膚を縫合糸で縫合した。傷口をイソジン消毒液(明治製菓)で消毒した。反対側も同様にし、両側の卵巣を摘出した。術後7日後にイソフルラン麻酔下で抜糸を行い、縫合部をイソジン消毒液で消毒した。群構成は、未処置群、溶媒投与群及び被験化合物投与群とし、被験化合物及び溶媒は術後翌日、１日目より28日間経口投与した28日後に大腿骨を採取して骨密度を測定した。骨密度測定は、大腿骨遠位端からその全長の18%の位置を測定スライス面とした(１スライス)。測定は、ノーランドストラテック社製peripheral Quantitative Computed Tomography装置で測定した。骨密度改善率(%)は式((被験化合物投与群の骨密度−溶媒投与群の骨密度)／(未処置群の骨密度−溶媒投与群の骨密度))X100で求めた。例えば、実施例１の化合物は0.3-1mg/kgで有意かつ用量依存的に全骨、皮質骨及び海綿骨の骨密度を改善し、全骨におけるED50値(全骨の骨密度を50%改善する用量)は0.81mg/kgであった。
【００５３】
試験例４  ウシType-IIコラーゲン誘発マウス関節炎モデルにおける作用
ウシType-IIコラーゲン(コラーゲン技術研究会, カタログ番号K42)125μg/bodyをComplete Freund’s Adjuvant(結核死菌H37Rv 7.5mg含有, 和光純薬, カタログ番号014-09541)に懸濁させて、7〜8週齢のDBA/1マウス(日本チャールス・リバー)の尾根部に皮内投与する。この抗原感作は最初に投与した日を0日目として、0日目及び21日目に行う。被験化合物及び溶媒は経口で21日目より1日１回21日間投与する。足の骨破壊は、摘出した後脚をアクロバイオ社製X線撮影装置DX50-DC12型で撮影したX線像を用いて、踵骨、距骨、舟状骨、中足骨及び脛骨の5か所の骨破壊状態、並びに、距骨と舟状骨の間及び舟状骨と楔状骨の間の2か所の骨間距離の狭小化の状態の計７項目でスコア化して評価する。骨破壊スコア改善率(%)は、式(100-(被験薬投与群の骨破壊スコア−未処置群の骨破壊スコア)／(溶媒投与群の骨破壊スコア−未処置群の骨破壊スコア)X100)で求める。
【００５４】
上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物において、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有すること、RANKL誘発骨塩量減少を改善すること及び骨粗鬆症モデルで有効であることが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物は、RANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療等に使用できる。
【００５５】
本明細書において、「RANKL/RANKシグナルが関与する疾患」とは、RANKL/RANKシグナルの伝達の阻害に感受性の疾患、すなわち、RANKL/RANKシグナルの伝達を阻害することによって、その症状が改善される疾患、その症状の悪化が停止する疾患、または、その症状の悪化速度が遅くなる疾患を意味する。
【００５６】
ここで、RANKL/RANKシグナルが関与する疾患とは、具体的には、骨粗鬆症、関節リウマチ、癌骨転移、骨減少症、骨巨細胞腫等を意味し、特に、骨粗鬆症、骨減少症又は関節リウマチを意味する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
【００５８】
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５９】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００６０】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００６１】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００６２】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００６３】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００６４】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００６５】
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
【００６８】
本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
【００６９】
製造例１
(2-メトキシエトキシ)酢酸エチル(20.0 g)とギ酸メチル(99.2 ml)の混合物に、氷冷下、ナトリウムメトキシド(7.33 g)を加え、同温で6時間撹拌し、更に室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール(200 ml)とピリジン-2-カルボキシイミドアミド塩酸塩(19.4 g)を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、メタノール／クロロホルム混合溶媒(1:4)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散させ、固形物をろ取、減圧乾燥して、5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-オール(21.2 g)を得た。
【００７０】
製造例２
5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-オール(1.0 g)と塩化チオニル(11.8 ml)の混合物に窒素気流下N,N-ジメチルホルムアミド(0.1 ml)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、析出物をろ取、減圧乾燥して、4-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(0.531 g)を得た。
【００７１】
製造例３
4-クロロ-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(5.00 g)、2.1Mナトリウムチオメトキシド水溶液(19 ml)、1,4-ジオキサン(70 ml)及びアセトニトリル(70 ml)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応液に5%塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にピリジン塩酸塩(1.6 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)を加え、100℃で1時間撹拌した後、反応液に水を加え、析出物をろ取し、減圧乾燥した。得られた固形物にピリジン塩酸塩(8.5 g)とN,N-ジメチルホルムアミド(25 ml)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、乾燥した。得られた固形物を、酢酸エチル／n-ヘキサン混合溶媒(1:1)で洗浄して、4-(メチルスルファニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-5-オール(2.53 g)を得た。
【００７２】
製造例４
4-(メチルスルファニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-5-オール(800 mg)、炭酸カリウム(1.5 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15 ml)の混合物に、室温でヨウ化エチル(0.3 ml)を加え、同温で30分撹拌した。更に、室温でヨウ化エチル(0.2 ml)を加え、同温で30分撹拌した。反応液に5%塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／n-ヘキサン混合溶媒から再結晶して、5-エトキシ-4-(メチルスルファニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(713 mg)を得た。
【００７３】
製造例５
5-エトキシ-4-(メチルスルファニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(784 mg)と塩化メチレン(18 ml)の混合物に、氷冷下、3-クロロ過安息香酸(75%, 900 mg)を加え、同温で2時間撹拌した。反応液に5%亜硫酸ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、5分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、5-エトキシ-4-(メチルスルフィニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(703 mg)を得た。
【００７４】
製造例６
5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(6.00 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(60 ml)溶液にピリジン塩酸塩(13.5 g)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却して沈殿した固体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、5-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(5.26 g)を得た。
【００７５】
製造例１〜６の方法と同様にして、後記表に示す製造例７〜１２の化合物を製造した。製造例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を表３及び４に示す。
実施例１
4-クロロ-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(5.00 g)、炭酸カリウム(7.0 g)、アセトニトリル(30 ml)及び2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(4.2 g)の混合物を80℃で24時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)で精製した。得られた5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミンとメタノール(50 ml)の混合物に、4M 塩化水素／酢酸エチル溶液(15 ml)を室温で加えた。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール／酢酸エチル混合溶媒(1:10)で洗浄し、減圧乾燥して、5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン 2塩酸塩(6.26 g)を得た。
【００７６】
実施例２
4-クロロ-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(10 g)、4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(9.66 g)、炭酸カリウム(6.91 g)及びアセトニトリル(100 ml)の混合物を、3日間還流した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、淡褐色粉末のN-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン(14.31 g)を得た。得られた化合物(5 g)と酢酸エチル(250 ml)の混合物に、4M塩化水素／1,4-ジオキサン溶液(25 ml)を加えた。沈殿した固体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、エタノールから再結晶して、N-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン 塩酸塩(3.08 g)を得た。
【００７７】
実施例３
4-クロロ-5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(100 mg)、2-トリフルオロメチルベンジルアミン(78 μl)、炭酸カリウム(94 mg)及びアセトニトリル(2.3 ml)の混合物を4日間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100:0〜91:9)で精製し、減圧乾燥して5-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-[２-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミン(76 mg)を得た。
【００７８】
実施例４
5-エトキシ-4-(メチルスルフィニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(120 mg)、炭酸カリウム(126 mg)、1,4-ジオキサン(5 ml)及び2,4,6-トリフルオロベンジルアミン(200 mg)の混合物を95℃で3時間撹拌した。反応液に5%塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜90:10)、次いでクロマトレックス(登録商標) NH (富士シリシア化学、製品番号DM1020)カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：クロロホルム=60:40〜20:80)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、5-エトキシ-2-(ピリジン-2-イル)-N-(2,4,6-トリフルオロベンジル)ピリミジン-4-アミン(77 mg)を得た。
【００７９】
実施例５
5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4-(メチルスルフィニル)-2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(250 mg)、炭酸カリウム(200 mg)、1,4-ジオキサン(5 ml)及び2-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.27 ml)の混合物を95℃で16時間撹拌した。反応液に5%塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2-(ピリジン-2-イル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン-4-アミンの粗生成物を得た。得られた粗生成物と1,4-ジオキサン(10 ml)の混合物に、1M塩酸(10 ml)と濃塩酸(1 ml)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に酢酸エチル(70 ml)と5%塩化ナトリウム水溶液(70 ml)を加え、水層を分離した。得られた水層を1M水酸化ナトリウム水溶液(30 ml)でアルカリ性にし、酢酸エチル(100 ml)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜92:8)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、2-{[2-(ピリジン-2-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリミジン-5-イル]オキシ}エタノール(32 mg)を得た。
【００８０】
実施例６
5-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(200 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 ml)、炭酸カリウム(342 mg)及びヨウ化イソプロピル(98.9 μl)の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトレックス(登録商標) NH (富士シリシア化学、製品番号DM1020)カラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=100:0〜95:5）で精製して得られた固形物をジイソプロピルエーテル／n-ヘキサン混合溶媒(4:1)で洗浄し、減圧乾燥して、5-イソプロポキシ-2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(60 mg)を得た。
【００８１】
実施例１〜６の方法と同様にして、後記表に示す実施例７〜２１の化合物を製造した。実施例化合物の構造及び製造法を表５〜７に、物理化学的データを表８〜１０にそれぞれ示す。
【００８２】
なお、後記表中において、以下の略号を用いる。
Pre：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式、Syn：製法（前記の実施例/製造例のうち、同様にして製造された製造例番号又は実施例番号を示す。ここでPは製造例を示し、Eは実施例を示す。例えば、製造例７の化合物は製造例４の化合物と同様にして製造したことを示し、実施例７の化合物は実施例１の化合物と同様にして製造したことを示す。）、Dat：物理化学的データ（NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CD3OD中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、ESI+：ESI-MS (陽イオン)、APCI/ESI+：APCI/ESI -MS (陽イオン)）、Me：メチル、Et：エチル、iPr：イソプロピル、TBS：tert-ブチルジメチルシリル。
【００８３】
【表３】
2014237590.tif 000013
【００８４】
【表４】
2014237590.tif 000014
【００８５】
【表５】
2014237590.tif 000015
【００８６】
【表６】
2014237590.tif 000016
【００８７】
【表７】
2014237590.tif 000017
【００８８】
【表８】
2014237590.tif 000018
【００８９】
【表９】
2014237590.tif 000019
【００９０】
【表１０】
2014237590.tif 000020
【産業上の利用可能性】
【００９１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、RANKL/RANKシグナル阻害活性を有し、骨粗鬆症、骨減少症、関節リウマチ等のRANKL/RANKシグナルが関与する疾患の治療剤として使用できる。