(57)【要約】【課題】トリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイド誘導体の提供。【解決手段】本発明は、天然に存在するトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドおよびそれらの構造的アナログの調製のための方法であることを特徴とする。本発明はさらに、これらの方法によって調製され得るトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドの新規誘導体およびアナログを提供する。本発明はまた、種々の疾患、または炎症または炎症性応答、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、または異常細胞増殖または癌に関連する症状の予防、改善および処置のためにトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドを用いる組成物および方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００５年９月２７日に発行された米国特許番号第６，９４９，６６４号の一部継続出願である２００５年３月２９日に出願された第１１／０９３，７５７号の利益を主張し、この出願は、米国特許出願番号第１０／４０５，９２４号であり、そして２００２年４月１日に出願された米国仮特許出願番号第６０／３６９，５４３号への米国特許法第１１９条（ｅ）項の下の優先権の利益を主張している。これらの出願の各々の内容は、その全体が本明細書によって参考として援用される。
【０００２】
（連邦政府によって後援された研究の陳述）
米国政府は、国立衛生研究所によって授与された認可番号第ＰＯ１−ＤＥ１３４９９（請負契約）に従って本発明において特定の権利を有している。
【０００３】
（関連出願）
本出願は、２００３年４月１日に出願され、特許された米国出願番号第１０／４０５，９２４号の一部継続出願である。米国出願番号第１０／４０５，９２４号は、２００２年４月１日に出願された米国仮特許出願番号第６０／３６９，５４３号への米国特許法第１１９条（ｅ）項の下の優先権の利益を主張している。これらの出願の各々の内容は、その全体が本明細書によって参考として援用される。
【０００４】
（発明の分野）
本発明は、ポリ不飽和エイコサノイド誘導体、およびこのような化合物の調製のための方法、およびそれらの構造的アナログに関する。本発明はまた、種々の疾患、または炎症または炎症性応答、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、または異常細胞増殖または癌に関連する症状の予防、改善および処置のためにトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイド誘導体を用いる化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
（発明の背景）
本発明は、ω−ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）に関連する脂質メディエーターを調製するための方法を提供し、これらは、良く確立されたＰＵＦＡの有益な効果に基づく新規な医薬品の開発における可能な使用を有している。
【０００６】
食餌のω−ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）（非特許文献１；非特許文献２；）は、ヒト健康において、および炎症および自己免疫疾患（非特許文献３）、慢性関節リウマチ（非特許文献４）、心臓血管疾患（非特許文献５；非特許文献６）、および癌（非特許文献７；非特許文献８）を含む種々の疾患の予防において有益な効果を有することが長く示唆されている。
【０００７】
魚油中の主要なＰＵＦＡであるエイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５）は、プロスタグランジン（ＰＧ）、ロイコトリエン（ＬＴ）およびアラキドン酸（Ｃ２０：４）由来のものに類似であるその他のエイコサノイドを形成することがしめされた。これら分子の異なる生物学的性質は、ＰＵＦＡの役割を担当していると考えられた。この領域における多くの研究にかかわらず、しかし、ＰＵＦＡの作用の分子機構は未知のままである。
【０００８】
アラキドン酸（Ｃ２０：４）の、プロスタグランジン（ＰＧ）、ロイコトリエン（ＬＴ）およびリポキシン（ＬＸ）を含む種々の生物活性エイコサノイドへの変換は周知である（非特許文献９.）
最近、アスピリンで処理された上方制御されたＣＯＸ−２をともなうヒト内皮細胞が、ω−３ポリ不飽和脂肪酸を１８Ｒ−ＨＥＰＥおよび１５Ｒ−ＨＥＰＥに変換することが示された（非特許文献１０）。１５Ｒ−ＨＥＰＥは、５−シリーズのリポキシン（１５Ｒ−ＬＸＡ５）に至る一方、１８Ｒ−ＨＥＰＥは、５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリＨＥＰＥ（１）に至る。炎症の回復におけるそれらの役割に起因して、このタイプの化合物は、レゾルビンと名付けられた（非特許文献１１；非特許文献１２）、その間に、化合物１は、レゾルビンＥ１と名付けられた。
【０００９】
【化２８】
2014122240.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄｅ  Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｒ．，Ｅｎｄｒｅｓ，Ｓ．；Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．Ｄ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｅ．Ｂ．，（編）．ω−３  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｌｏｎｄｏｎ．１６６頁．１９９３
【非特許文献２】Ｇｉｌｌ，Ｉ．およびＶａｌｉｖｅｔｙ，Ｒ．（１９９７），Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５，４０１−４０９
【非特許文献３】Ｓｉｍｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．Ｐ．（２００２），Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ２１，４９５-５０５
【非特許文献４】Ｃｌｅｌａｎｄ，Ｌ．Ｇ．，Ｊａｍｅｓ，Ｍ．Ｊ．およびＰｒｏｕｄｍａｎ，Ｓ．Ｍ．（２００３），Ｄｒｕｇｓ  ６３，８４５−８５３）
【非特許文献５】Ｂｉｌｌｍａｎ，Ｇ．Ｅ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９９，９９，２４５２；
【非特許文献６】Ｈａｒｐｅｒ，Ｃ．Ｒ．およびＪａｃｏｂｓｏｎ，Ｔ．Ａ．（２００１）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１６１，２１８５−２１９２）
【非特許文献７】Ｉｉｇｏ，Ｍ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９７，７５，６５０
【非特許文献８】Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｋｕｍｌｉｎ，Ｍ．，Ｉｎｇｅｌｍａｎ−Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｍ．およびＷｏｌｋ，Ａ．（２００４），Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．７９，９３５-９４５）
【非特許文献９】Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．；Ｒａｍｐｈａｌ，Ｊ．Ｙ．；Ｐｅｔａｓｉｓ，Ｎ．Ａ．；Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９１，３０，１１００
【非特許文献１０】Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０００．１９２，１１９７
【非特許文献１１】Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００２，１９６，１０２５
【非特許文献１２】Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．（２００４）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００４）１２２：３０５-３２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＰＵＦＡからのこれらトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドの形成は、種々の疾患に対する新規な治療アプローチのための主要な関連をもつＰＵＦＡの治療利益のための新規な機構を示唆する。このような化合物の調製のための方法は、それ故、新規な治療薬剤の開発に非常に重要である。さらに、これらの化合物の構造的誘導体の開発は、それらの薬学的プロフィールおよびその他の薬物用性質の最適化のために有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（要旨）
本発明は、天然に存在するトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドおよびそれらの構造的アナログの調製のための方法であることを特徴とする。本発明はさらに、これらの方法に従って調製され得るトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドの新規な誘導体をさらに提供する。
【００１３】
一般に、１つの局面では、本発明は、スキーム１で概略を示されるように１のようなトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドを調製する方法であることを特徴とする。この２つの（Ｚ）Ｃ＝Ｃ結合は、ビス−アルキニル前駆体２の選択的水素化を経由して形成され得る。化合物２は、中間体３と４との間のパラジウム仲介カップリング（カップリングステップａ）を経由して調製され得、ここで、ＸはＢｒ、またはＩである。化合物４は、保護されたエポキシド６から容易に入手可能であるアルデヒド５のオレフィン化を経由して調製され得る。中間体３は、以下に論議されるように、前駆体７および８からいくつかの異なる方法で調製され得、その一方、化合物８は、保護されたエポキシド９から容易に調製され得る。
【００１４】
【化２９】
2014122240.tif 000003
本発明はまた、一般式３の化合物の調製のための方法を提供し、これは、トリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドまたはそのアナログを調製するために用いられ得る。化合物３は、スキーム２に概略を示されるようないくつかの異なる方法で調製され得る。
【００１５】
【化３０】
2014122240.tif 000004
方法Ａによれば、化合物３は、公知の臭化物１３と公知のアルキン７との間のＰｄカップリングを経由して容易に入手可能である前駆体１２へのアレニル試薬１１（Ｍは、マグネシウム、亜鉛、銅、錫、ケイ素またはホウ素である）の付加を経由して調製され得る。
【００１６】
方法Ｂによれば、化合物３は、７の中間体１４とのＰｄカップリング（カップリングプロセスｂ）を経由して生成される前駆体１０から調製され得る。化合物１４は、１５と、アルデヒド中間体８のオレフィン化（カップリングプロセスｄ）を経由して調製され得る前駆体１６との間のＰｄカップリング（カップリングプロセスｃ）を経由して調製され得る。あるいは、化合物１４は、２０とアルデヒド８との間のＷｉｔｔｉｇタイプ反応（カップリングプロセスｄ）を経由して調製され得る。化合物１４はまた、アルデヒド２２への付加（カップリングプロセスａ）を経由して形成され得るそのアルキン前駆体２１のシリル化を経由して調製され得る。
【００１７】
方法Ｃによれば、前駆体１０は、１６と、ホウ素化アルケニル化合物１８と中間体７との間のＰｄカップリング（カップリングプロセスｃ）を経由して容易に利用可能であるホウ素化アルケニル化合物１７との間のＰｄカップリング（カップリングプロセスｃ）を経由して形成される。
【００１８】
最後に、方法Ｄによれば、化合物１０は、アルデヒド中間体８の、化合物２０と７との間のＰｄカップリング（カップリングプロセスｂ）を経由して容易に入手可能であるホスホネート中間体１９とのアルケニル化（カップリングプロセスｄ）を経由して調製される。
【００１９】
別の局面では、本発明は、スキーム３に概略を示されるような、一般式２３および２４を有する化合物の合成のための方法であることを特徴とする。化合物２３は、化合物２５と２６との間のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａタイプのカップリングを経由して生成され得る化合物２４の選択的水素化を経由して調製され得る：
【００２０】
【化３１】
2014122240.tif 000005
ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリルからなる群から独立に選択され：
Ｑは：−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ａであって、ここでＡは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであって、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり、そしてＲはヒドロキシルまたはアルコキシであり；
Ｙ、ＺおよびＷは、２０までの原子を含む環、および２０までの原子を含む鎖からなる基から独立に選択されるリンカーであり、ここで、Ｙ、ＺおよびＷは、１つ以上の窒素、酸素、硫黄またはリン原子を独立に含み得、そしてさらに、Ｙ、ＺおよびＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基を独立に含み得、そしてさらに、Ｙ、ＺおよびＷはまた、１つ以上の縮合炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環を含み得、そしてすべてのリンカーは、炭素原子を経由して、隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に連結されており；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そして
Ｇは、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびカルボキシアミノからなる群から選択される。
【００２１】
本発明はまた、化合物１の合成誘導体またはアナログであり、そして改善された化学的および生物学的性質を示すトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドの合成アナログである化合物、およびそれを含む組成物を提供する。提供された化合物は、一般式２３および２４を有するに誘導体を含む：
【００２２】
【化３２】
2014122240.tif 000006
ここで、Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇまたはＺからなる群から選択されるカチオンであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルまたはアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択され：
Ｑは：−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ａからなる群から選択され、ここで、Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＺｎから選択されるカチオンであり；そして、Ｒは、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｙ、ＺおよびＷは、１つ以上の窒素、酸素、硫黄またはリン原子を含む２０までの環または鎖からなる群から選択され、リンカーＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有し得、そしてさらに、このリンカーはまた、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環を含む１つ以上の縮合環を含み得、すべてのリンカーＹは、炭素原子を経由して隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に連結され；
Ｇは、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびカルボキシアミドからなる群から選択される。
【００２３】
その他の局面では、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および炎症または炎症応答、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、または異常細胞増殖または癌に関連する疾患または症状を処置および／または予防することにおけるこのような化合物および組成物の治療的使用であることを特徴とする。
【００２４】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明で提示される。その他であることが規定されなければ、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって共通して理解される意味を有する。すべての刊行物、特許出願、特許、および本明細書で陳述されるその他の参考文献は、それらの全体が参考として援用される。矛盾する事例では、定義を含む本明細書が支配する。本発明のその他の特徴および利点は、説明および請求項から明らかになる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式２７
【化１】
2014122240.tif 000007
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式２９の化合物および式４の化合物を提供する工程
【化２】
2014122240.tif 000008
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、
ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され、そして
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである工程；および
（ｂ）式２９の化合物と式４の化合物とをＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａタイプカップリングを経由して反応し、式２７の化合物を形成する工程、を包含する、方法。
（項目２）
前記式２９の化合物が、
（ａ）式３０の化合物および式３１の化合物を提供する工程
【化３】
2014122240.tif 000009
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、
ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；そして
Ｒｄは、アルキルまたはアリールであり；そして
ＳｉＲ３中の３つのＲ基の各々は、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から独立に選択される工程；および
（ｂ）３０と３１との間でＷｉｔｔｉｇタイプカップリング、次いでアルキン脱シリル化を実施し、２９を形成する工程、を包含する方法によって調製される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記式２９の化合物が、
（ａ）式３３の化合物および式３４の化合物を提供する工程
【化４】
2014122240.tif 000010
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、
ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そして
Ｒｄは、アルキルまたはアリールであり；そして
ＳｉＲ３中の３つのＲ基の各々は、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から独立して選択される工程；および
（ｂ）３３と３４との間でＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａタイプカップリング、次いでアルキン脱シリル化を実施し、２９を形成する工程、を包含する方法によって調製される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記式２９の化合物が、
（ａ）式３５の化合物および式３６の化合物を提供する工程
【化５】
2014122240.tif 000011
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、
ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル、およびアミノアシルからなる群より選択され；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；
Ｒｅは、水素、アルキル、またはアリールであり；そして
ＳｉＲ３における３つのＲ基のうちの各々は、独立して、アルキル、アリール、およびアルコキシからなる群より選択される、工程；ならびに
（ｂ）３５と３６との間でＳｕｚｕｋｉタイプカップリング、次いでアルキン脱シリル化を実施し、２９を形成する工程、
を包含する方法によって調製される、項目１に記載の方法。  
（項目５）
前記式２９の化合物が、
（ａ）式１１の化合物および式３８の化合物を提供する工程
【化６】
2014122240.tif 000012
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、
ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から選択され；そして
Ｍ２は、マグネシウム、亜鉛、銅、鈴、ケイ素またはホウ素である工程；および
（ｂ）１１の３８への付加を実施し、２９を形成する工程、を包含する方法によって調製される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記式３４の化合物が、
（ａ）式３０の化合物および式３２の化合物を提供する工程
【化７】
2014122240.tif 000013
ここで、
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒｄは、アルキルまたはアリールであり；そして
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そして
ＳｉＲ３中の３つのＲ基の各々は、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から独立に選択される工程；および
（ｂ）３０と３２との間でＷｉｔｔｉｇタイプカップリングを実施し、直接または異性化の後に３４を形成する工程、を包含する方法によって調製される、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記式３４の化合物が、
（ａ）式３５の化合物および式１５の化合物を提供する工程
【化８】
2014122240.tif 000014
ここで、
Ｒｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒｄは、アルキルまたはアリールであり；そして
Ｘ１およびＸ２は、各々独立してＣｌ、ＢｒまたはＩであり；そして
ＳｉＲ３中の３つのＲ基の各々は、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から独立に選択される工程；および
（ｂ）１５と、３５から生成される亜鉛誘導体との間でＮｅｇｉｓｈｉタイプカップリングを実施し、３４を形成する工程、を包含する方法によって調製される、項目３に記載の方法。
（項目８）
式２４
【化９】
2014122240.tif 000015
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式２５の化合物および式２６の化合物
【化１０】
2014122240.tif 000016
を提供する工程であって、
ここで、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、アルキル、アリール，ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ａからなる群から選択され、ここで、Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり、そしてＲは、ヒドロキシｌまたはアルコキシであり：
Ｙ、ＺおよびＷは、２０までの原子を含む環、および２０までの原子の鎖からなる群から独立に選択されるリンカーであり、ここで、Ｙ、ＺおよびＷは、独立して１つ以上の窒素、酸素、硫黄またはリン原子を含み得、そしてさらにＹ、ＺおよびＷは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ，アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基を含み得、そしてさらに、Ｙ、ＺおよびＷはまた、１つ以上の縮合炭素環、ヘテロ環、アリール環またはヘテロアリール環を含み得、そしてここで、すべてのリンカーＹは、炭素原子を経由して、隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に連結されており；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そして
Ｇは、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、リール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびカルボキシアミノからなる群から選択される工程；および
（ｂ）式２５の化合物と式２６の化合物とを、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａタイプカップリングを経由して反応し、式２４の化合物を形成する工程、を包含する、方法。
（項目９）
式２７
【化１１】
2014122240.tif 000017
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式２８の化合物
【化１２】
2014122240.tif 000018
を提供する工程であって、
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであって、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
Ｒａ、Ｒｂおよび  Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立して選択される工程；および
（ｂ）アルコールまたは水性溶媒の存在下、活性化亜鉛で化合物２８を処理することにより化合物２８の選択的水素化を実施する工程、を包含する、方法。
（項目１０）
前記活性化亜鉛が、亜鉛、銅塩および銀塩から調製される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
式２３
【化１３】
2014122240.tif 000019
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式２４の化合物
【化１４】
2014122240.tif 000020
を提供する工程であって、
ここで、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、アルキル、アリール，ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ａからなる群から選択され、ここで、Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり、そしてＲは、ヒドロキシｌまたはアルコキシであり：
Ｙ、ＺおよびＷは、２０までの原子を含む環、および２０までの原子の鎖からなる群から独立に選択されるリンカーであり、ここで、Ｙ、ＺおよびＷは、独立して１つ以上の窒素、酸素、硫黄またはリン原子を含み得、そしてさらにＹ、ＺおよびＷは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ，アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基を含み得、そしてさらに、Ｙ、ＺおよびＷはまた、１つ以上の縮合炭素環、ヘテロ環、アリール環またはヘテロアリール環を含み得、そしてここで、すべてのリンカーＹは、炭素原子を経由して、隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に連結されており；そして
Ｇは、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、リール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびカルボキシアミノからなる群から選択される工程；および
（ｂ）式２４の化合物を、亜鉛、銅塩および銀塩から調製される試薬で処理することにより、式２４の化合物の選択的水素化を実施し、式２３の化合物を得る工程、を包含する、方法。
（項目１２）
式３９
【化１５】
2014122240.tif 000021
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式４０の化合物
【化１６】
2014122240.tif 000022
を提供する工程であって、
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、アルキル、アリール，ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）からなる群から選択され：
ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ独立してアルキル、パーフルオロアルキル、アリール、フッ素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環の環を形成し；
ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２であり；そして
（ｉｖ）Ｒ５は、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環である工程；および
（ｂ）化合物４０の選択的水素化を実施し、化合物３９を得る工程、を包含する、方法。（項目１３）
前記選択的水素化が、水素またはＬｉｎｄｌａｒ触媒によって実施される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記選択的水素化が、亜鉛、銅塩および銀塩から調製される試薬で実施される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
式４１
【化１７】
2014122240.tif 000023
の化合物を調製する方法であって：
（ａ）式４０の化合物
【化１８】
2014122240.tif 000024
を提供する工程であって：
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、アルキル、アリール，ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）からなる群から選択され：
ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ独立してアルキル、パーフルオロアルキル、アリール、フッ素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環の環を形成し；
ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２であり；そして
（ｉｖ）Ｒ５は、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環である工程；そして
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される工程；および
（ｂ）化合物４２の選択的水素化を実施し、化合物４１を得る工程、を包含する、方法。
（項目１６）
前記選択的水素化が、水素またはＬｉｎｄｌａｒ触媒によって実施される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記選択的水素化が、亜鉛、銅塩、および銀塩から調製される試薬によって実施される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
式２３
【化１９】
2014122240.tif 000025
を有する化合物あって：
ここで、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、アルキル、アリール，ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ａからなる群から選択され、ここで、Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり、そしてＲは、ヒドロキシｌまたはアルコキシであり：
Ｙ、ＺおよびＷは、２０までの原子を含む環、および２０までの原子の鎖からなる群から独立に選択されるリンカーであり、ここで、Ｙ、ＺおよびＷは、独立して１つ以上の窒素、酸素、硫黄またはリン原子を含み得、そしてさらにＹ、ＺおよびＷは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ，アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基を含み得、そしてさらに、Ｙ、ＺおよびＷはまた、１つ以上の縮合炭素環、ヘテロ環、アリール環またはヘテロアリール環を含み得、そしてここで、すべてのリンカーＹは、炭素原子を経由して、隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に連結されており；そして
Ｇは、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、リール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびカルボキシアミノからなる群から選択される、化合物。
（項目１９）
項目１８に記載の化合物；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２０）
炎症応答、心臓血管疾患および異常細胞増殖または癌と関連する疾患または症状を改善または処置する方法であって、項目１８に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
炎症応答、心臓血管疾患および異常細胞増殖または癌と関連する疾患または症状を改善または処置する方法であって、項目１９に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
式３９または式４１
【化２０】
2014122240.tif 000026
を有する化合物であって、
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、アルキル、アリール，ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）からなる群から選択され：
ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ独立してアルキル、パーフルオロアルキル、アリール、フッ素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環の環を形成し；
ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２であり；そして
（ｉｖ）Ｒ５は、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり；そして
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環を形成し；そして、ここで、式３９または式４１の化合物は、式２７
【化２１】
2014122240.tif 000027
ではなく、
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、アルキル、アリール，ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択される、化合物。（項目２３）
項目２２に記載の化合物；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２４）
炎症応答、心臓血管疾患および異常細胞増殖または癌と関連する疾患または症状を改善または処置する方法であって、項目２２に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
炎症応答、心臓血管疾患および異常細胞増殖または癌と関連する疾患または症状を改善または処置する方法であって、項目２３に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
式４０または式４２
【化２２】
2014122240.tif 000028
を有する化合物であって、
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素、アルキル、アリール，ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）からなる群から選択され：
ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ独立してアルキル、パーフルオロアルキル、アリール、フッ素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環の環を形成し；
ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２であり；そして
（ｉｖ）Ｒ５は、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり；そして
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環を形成する、化合物。
（項目２７）
項目２６に記載の化合物；および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２８）
炎症応答、心臓血管疾患および異常細胞増殖または癌と関連する疾患または症状を改善または処置する方法であって、項目２６に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）
炎症応答、心臓血管疾患および異常細胞増殖または癌と関連する疾患または症状を改善または処置する方法であって、項目２７に記載の化合物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目３０）
一般式２９または４３〜４７
【化２３】
2014122240.tif 000029
を有する化合物からなる群から選択される；
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アリール，ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールであり；
Ｒ５は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）からなる群から選択され：
ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２、ここでＲ６およびＲ７は、それぞれ独立してアルキル、パーフルオロアルキル、アリール、フッ素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環の環を形成し；
ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２であり；そして
（ｉｖ）Ｒ５は、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり；そして
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環を形成し；そしてＳｉＲ３中のＲ基の各々は、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から独立に選択される、化合物。
（項目３１）
式４９
【化２４】
2014122240.tif 000030
の同位元素で標識された化合物の調製のための方法であって：
（ａ）一般式４８
【化２５】
2014122240.tif 000031
の化合物を提供する工程であって、ここで、ＲＡおよびＲＢは、アルキル、パーフルオルアルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択される工程、
（ｂ）該式４８の化合物を、重水素化アルコールまたは重水素化水を含む水性溶媒の存在下で活性化亜鉛を用いる選択的水素化に供する工程、を包含する、方法。
（項目３２）
式５０
【化２６】
2014122240.tif 000032
の同位元素で標識された化合物の調製のための方法であって：
（ａ）一般式４８
【化２７】
2014122240.tif 000033
の化合物を提供する工程であって、ここで、ＲＡおよびＲＢは、アルキル、パーフルオルアルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択される工程、
（ｂ）該式４８の化合物を、トリチウム化アルコールまたはトリチウム化水を含む水性溶媒の存在下で活性化亜鉛を用いる選択的水素化に供する工程、を包含する、方法。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
定義：
本明細書で用いられるとき、アルキル基は、約２０までの炭素原子を含む、直鎖、分岐および環状アルキル基を含み得る。適切なアルキル基は、置換されてもよいし、または置換されなくてもよい。さらに、アルキルはまた、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロ環、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシおよびスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で１つ以上の炭素原子上で１回以上置換され得る。さらに、アルキル基は、１０までのヘテロ原子またはヘテロ原子置換基を含み得る。適切なヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンを含む。
【００２６】
本明細書で用いられるとき、アルール基は、１０までのヘテロ原子を含み得るアリール基である。アリール基はまた、必要に応じてアリール基または低級アルキル基で１回以上置換され得、そしてそれはまた、その他のアリールもしくはシクロアルキル環に縮合され得る。適切なアリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロイル、チエニル、ピリミジル、チアゾリルおよびフリル基を含む。
【００２７】
本明細書で用いられるとき、環は、１つ以上の窒素、酸素、硫黄またはリン原子を含み得る２０までの原子を有するとして規定され、ここで、この環は、水素、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基を有し得、そしてさらに、この環はまた、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環を含む１つ以上の縮合環を含み得る。
【００２８】
本明細書で用いられるとき、「アルケン」は、直鎖、分岐または環状を、特定の実施形態では、直鎖または分岐、二価の脂肪族炭化水素基をいい、１つの実施形態では１〜約２０の炭素原子を含み、別の実施形態では１〜１２の炭素を有する。さらなる実施形態では、アルキレンは、低級アルキレンを含む。このアルキレン基に沿って、１つ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子が必要に応じて挿入され得る。アルケン基は、制限されないで、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）およびエチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）を含む。用語「低級アルキレン」は、１〜６炭素を有するアルキレン基をいう。特定の実施形態では、アルキレン基は、１〜３の炭素原子のアルキレンを含む低級アルキレンである。
【００２９】
（トリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドおよびアナログを調製する方法）
一般に、１つの局面では、本発明は、スキーム１で概略を示されるように１のようなトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドを調製する方法であることを特徴とする。この戦略は、高度に収束性であり、そして２つのＣ＝Ｃ結合が、最後のステップで生成され得、そしてそれによって産物の安定性および立体化学的一体性を増大する。この２つの（Ｚ）
Ｃ＝Ｃ結合は、ビス−アルキニル前駆体２の選択的水素化を経由して形成され得る。この選択的水素化は、水素およびＬｉｎｄｌａｒ触媒を用いて実施され得るか、またはメタノールのようなアルコールの存在下、または水性媒体を用いる活性化亜鉛を用いることによる。このプロセスに適切な活性化亜鉛試薬は、亜鉛、酢酸銅のような銅塩、および硝酸銀のような銀塩から調製され得、これらは文献にある手順による（Ｂｏｌａｎｄ，Ｗ．ら（１９８７）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９８７，７０，１０２５；Ａｌａｍｉ，Ｍ．ら（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍ．，８，２９４９；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａ．Ｒ．ら（２００１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４２，６０５７）。
【００３０】
化合物２は、中間体３と４との間のパラジウム仲介カップリング（カップリングステップａ）を経由して調製され得、ここで、Ｘは、Ｂｒ、またはＩである。化合物４は、アルデヒド４のオレフィン化を経由して調製され得、これは、エポキシド６から容易に入手可能である。中間体３は、前駆体７および８から、以下に論議されるように、いくつかの異なる方法で調製され得、その一方、化合物８は、保護されたエポキシド９から容易に調整され得る。
【００３１】
本発明はまた、一般式３の化合物の調製のための方法を提供し、これは、トリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドまたはそれらのアナログを調製するために用いられ得る。化合物３は、スキーム２に概略が示されるように、いくつかの異なる方法で調製され得る。
【００３２】
方法Ａによれば、化合物３は、既知の臭化物１３と既知のアルキン７との間のＰｄ−カップリングを経由して容易に利用可能である前駆体１２へのアレニル試薬１１の付加を経由して調製され得る（Ｍは、マグネシウム、亜鉛、銅、錫、ケイ素または臭素である）。
【００３３】
方法Ｂによれば、化合物３は、７の中間体１４とのＰｄ仲介カップリング（カップリングプロセスｂ）を経由して生成される前駆体１０から調製され得る。化合物１４は、１５と、アルデヒド中間体８のオレフィン化（カップリングプロセスｄ）を経由して調製され得る前駆体１６との間の前駆体１６との間のＰｄカップリング（カップリングプロセスｃ）を経由して調製され得る。あるいは、化合物１４は、２０とアルデヒド８との間のＷｉｔｔｉｇタイプ反応（カップリングプロセスｄ）を経由して調製され得る。化合物１４はまた、アルデヒド２２への付加（カップリングプロセスａ）を経由して形成され得るそのアルキン前駆体２１のシリル化を経由して調製され得る。
【００３４】
方法Ｃによれば、前駆体１０は、１６と、アルケニルホウ素化化合物１８と中間体７との間のＰｄカップリング（カップリングプロセスｃ）を経由して容易に入手可能であるアルケニルホウ素化合物１７との間のＰｄカップリング（カップリングプロセスｃ）を経由して形成される。
【００３５】
最後に、方法Ｄによれば、化合物１０は、化合物２０と、７との間のＰｄカップリング（カップリングプロセスｂ）を経由して容易に入手可能であるホスホネート中間体１９でのアルデヒド中間体８のアルケニル化（カップリングプロセスｄ）を経由して調製される。
【００３６】
本発明は、以下に記載されるように、容易に調製され得るいくつかの別個の構築ブロックを含む。
【００３７】
スキーム４はタイプ４の構築ブロックの合成を示し、その一方、スキーム５はタイプ８および１６の構築ブロックの合成を示す。両方の事例において、これら構築ブロックの立体化学は、出発グリシドールから明瞭に確立され、そしてそれは、合成の全体で保持され、高い立体化学純度をもつ産物の合成を可能にする。
【００３８】
【化３３】
2014122240.tif 000034
スキーム６は、高い立体化学純度をもつタイプ７の中間体の合成のための方法を示す。
【００３９】
【化３４】
2014122240.tif 000035
鍵となる中間体３を形成するためのこれら構築ブロックの組み合わせは、種々の方法でなされ得る。スキーム７は、方法Ａ（スキーム２）に従う戦略を示し、それによって、タイプ７のアルキン中間体は、臭化ジエニル−アルコールとカップルされ得、アルデヒドに酸化され得る産物を与える。Ｙａｍａｍｏｔｏ（Ｉｋｅｄａ，Ｎ．；Ａｒａｉ，Ｉ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，４８３．）によって報告された化学に従って、アルケニルホウ素酸の付加は、良好な全体収率であるが、適度な立体制御でタイプ３の中間体を形成する。
【００４０】
【化３５】
2014122240.tif 000036
スキーム８は、タイプ１０の中間体を経由するタイプ３の中間体を調製するための代替の方法を示す。方法Ｂ（スキーム２）によれば、タイプ１６の中間体のＮｅｇｉｓｈｉタイプカップリング後のタイプ７とのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、タイプ１０の中間体を与え、これは、脱シリル化され得、鍵となるタイプ３の中間体を形成する。
【００４１】
【化３６】
2014122240.tif 000037
１０の調製のための方法Ｃによる別のアプローチが、スキーム９に示される。Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング後のＳｕｚｕｋｉカップリングは、最終産物を与える。反復カップリングが、逐次的様式でなされ得、そしてこれを１つのポットでなすことが可能である。
【００４２】
【化３７】
2014122240.tif 000038
スキーム１０は、タイプ１０の中間体を作製するための最も効率的な方法の１つを示し、これは、７の中間体１４とのＰｄ仲介カップリングを経由して生成され得る。化合物１４は、ホスホネート２０とアルデヒド８との間のＷｉｔｔｉｇタイプ反応を経由し、次の（Ｅ，Ｅ）−ジエンへの異性化によって調製され得る。あるいは、化合物７は、Ｐｄカップリングを経由して２０とカップルされてホスホネート１９を形成し得、これは、アルデヒド８とのＷｉｔｔｉｇタイプ反応で用いられ得、その後の異性化によって１０を形成する。
【００４３】
【化３８】
2014122240.tif 000039
トリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドおよびそれらのアナログの最終アセンブリは、スキーム１１で示されるようになされ得る。２つの鍵となる中間体３および４のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａタイプカップリング、次の脱保護は、タイプ２のビス−アルキニル産物を与える。タイプ１の最終化合物は、水素およびＬｉｎｄｌａｒ触媒を用いるか、またはそれに代わって活性化亜鉛を用いる選択的水素化を経由して得られ得る。この活性化亜鉛は、代表的には、メタノールまたは水性媒体中で用いられ得、そして亜鉛、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２ＯおよびＡｇＮＯ３から、文献の手順（Ｂｏｌａｎｄ，Ｗ．ら（１９８７）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９８７，７０，１０２５；Ａｌａｍｉ，Ｍ．ら（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８，２９４９；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａ．Ｒ．ら（２００１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４２，６０５７）を用いて調製され得る。
【００４４】
【化３９】
2014122240.tif 000040
本発明の別の実施形態は、同位体的に標識された水および同位体的に標識されたメタノールのような同位体的に標識された媒体の存在下で活性化された亜鉛を用いることによる、１およびそのアナログのような脂質メディエーターの同位体的に標識された誘導体の調製を含む。例えば、化合物２は、活性化された亜鉛Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＯＤを用いることにより、テトラ−重水素誘導体１−Ｄ４に変換され得、その一方、対応するトリチウム化誘導体１−Ｔ４は、トリチウム化水から同様に調製され得る。この標識化プロセスはまた、リポキシン、ロイコトリエンおよびその他のレソルビン誘導体のような、その他の同位体的に標識されたポリ不飽和脂質メディエーターを調製するたれに用いられ得る。このような同位体的に標識されたポリ不飽和脂質メディエーターは、これら分子の生物学的作用の検出および研究のための分光測定または分子プローブとして有用である。本発明の合成は、先行技術を超える主要な実験的利点を提供する。一般的事例では、以下に概略を示すように、本発明の方法は、示される一般式の広範な範囲の化合物を調製するために用いられ得、ここで：
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおびアミノアシル；そしてＲＡおよびＲＢは、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【００４５】
【化４０】
2014122240.tif 000041
提供された合成方法全体は高度に収束性であり、そしてＰｄカップリング手順を用いることにより鍵となる中間体の多くの可能な組み合わせを可能にする。
【００４６】
上記の方法は、高度に多目的であり、そして類似のフレームワークを有するトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドの種々のアナログに容易に拡大され得る。それ故、別の局面では、本発明は、スキーム３に概略を示されるような、一般式２３および２４を有する化合物の合成のための方法であることを特徴とする。化合物２３は、化合物２５と２６との間のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａタイプカップリングを経由して生成され得る化合物２４の選択的水素化を経由して調製され得る：
【００４７】
【化４１】
2014122240.tif 000042
ここで：
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｑは：−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ａからなる群から選択され、ここで、Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり、そしてＲは、ヒドロキシルまたはアルコキシからなる群から選択され；
Ｙ、ＺおよびＷは、２０までの原子を含む環および２０までの原子を含む鎖からなる群から独立に選択されるリンカーであり、Ｙ、ＺおよびＷは、１つ以上の窒素、酸素、硫黄またはリン原子を独立に含み得、そしてさらにＹ、ＺおよびＷは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルを独立に含み得、そしてさらにＹ、ＺおよびＷはまた、１つ以上の縮合炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環を含み得、そしてすべてのリンカーＹは、隣接するＣ（Ｒ）ＯＲに炭素原子を経由して連結され；
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そして
Ｇは、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびカルボキシアミドからなる群から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、一般式２７および２８の化合物の合成のための方法を提供し（スキーム１２）、ここで：
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；そして
スキーム１２に概略を示されるように、化合物２７は、化合物２８の選択的水素化を経由して調製され得、これは、化合物２８を水素およびＬｉｎｄｌａｒ触媒で処理すること、またはメタノールのようなアルコールの存在下もしくは水性媒体を用いて活性化亜鉛を用いることにより実施され得る。このプロセスに適切な活性化された亜鉛は、亜鉛、酢酸銅のような銅塩、および硝酸銀のような銀塩から調製され得る。
【００４９】
一般式２８の化合物は、式２９の化合物と式４の化合物との間のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａタイプカップリングを経由して調製され得、ここで、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。例えば、化合物２９および４は、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅塩、およびトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒との処理に際し、２８に変換され得る。
【００５０】
【化４２】
2014122240.tif 000043
本発明はまた、式２９の化合物またはそのアナログの調製のための方法を提供する。化合物２９は、スキーム１２に概略を示されるいくつかの方法を経由して調製され得る。１つのこのような方法は、式３０のアルデヒド化合物と式３１のホスホネート化合物との間のＷｉｔｔｉｇタイプカップリング、その後の脱シリル化を含む。化合物３１は、化合物３２とアルデヒド化合物３３との間のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａタイプカップリングを経由して形成され得る。
【００５１】
別の実施形態では、化合物２９は、アルキン化合物３３と式３４の化合物との間の直接Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａタイプカップリングを経由して調製され得る。あるいは、化合物３３は化合物３７に連結され得、化合物３６を形成し、これは、化合物３５とのＳｕｚｕｋｉタイプカップリングを行い得、脱シリル化の後、鍵となる化合物２９を生成する。式３４の化合物は、アルデヒド３０とホスホネート３１との間のＷｉｔｔｉｇタイプカップリング、および化合物３５のパラジウム仲介ホモログ化を含むいくつかの方法によって調製され得る。
【００５２】
化合物２９はまた、３３から調製され得るアルデヒド３８へのアレニル有機ホウ素誘導体またはその他のアレニル有機金属誘導体１１の付加を経由して調製され得る。
【００５３】
スキーム１２に示される化合物では、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭ、ここで、Ｍは、アンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシル、およびアミノアシルからなる群から独立に選択され；そして
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまはたＩであり；
Ｒｄは、アルキルまたはアリールであり；そして
Ｒｅは、水素、アルキルまたはアリールであり；そして
ＳｉＲ３中の３つのＲ基の各々は、アルキル、アリールおよびアルコキシから独立に選択され；そして
Ｍ２は、マグネシウム、亜鉛、銅、錫、ケイ素またはホウ素である。
【００５４】
（トリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドアナログ）
本発明はまた、化合物１の合成誘導体またはアナログであり、そして改善された化学的および生物学的性質を示すトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドの合成アナログを含む化合物および組成物を提供する。提供される化合物は、一般式２７および２８を有する誘導体を含む。
【００５５】
【化４３】
2014122240.tif 000044
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎから選択されるカチオンであり；そして
Ｒａ、Ｒｂおよび  Ｒｃは、水素、アルキル、アリール、テヘロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択される。
【００５６】
本発明はまた、式２３および２４を有する化合物、ならびにそれらの調製および使用の方法を提供する。
【００５７】
【化４４】
2014122240.tif 000045
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルまたはアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｑは：
−Ｃ（Ｏ）−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、−ＰＯ（ＯＲ）−Ａからなる群から選択され、ここで、Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＺｎから選択されるカチオンであり；そしてＲは、ヒドロキシｌまたはアルコキシであり；
Ｙ、ＺおよびＷは、１つ以上の窒素、酸素、イオウまたはリン原子を含み得る、２０までの原子の環または鎖からなる群から選択されるリンカーであり、ここで、リンカーＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、およびスルホニルから選択される１つ以上の置換基を有し得、そしてさらに、上記リンカーはまた、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環を含む１つ以上の縮合環を含み得、ここで、リンカーＹは、炭素原子を経由して隣接するＣ（Ｒ）ＯＲ基に連結され；
Ｇは、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、塩素、ヨウ素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびカルボキシアミドからなる群から選択される。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｙ、ＺおよびＷは、各々置換または非置換であり得るアルキレンである。その他の実施形態では、Ｙ、ＺおよびＷは、メチレン、エチレンおよびプロピレンから選択される。その他の実施形態では、Ｙはメチレンである。その他の実施形態では、Ｚはプロピレンである。その他の実施形態では、Ｗはエチレンである。
【００５９】
本発明のいくつかの好ましい実施形態は、一般式３９および４０を有する化合物、およびそれらの調製および使用を提供する。
【００６０】
【化４５】
2014122240.tif 000046
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）からなる群から選択され：
ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシである；
ｉｉ）  ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２、ここで、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、アルキル、パーフルオロアルキル、アリール、またはフッ素であるか、またはＲ６およびＲ７は一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環を形成する；
ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２；そして
（ｉｖ）Ｒ５は、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり；そして
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００６１】
本発明のその他の好ましい実施形態は、一般式４１および４２を有する化合物、ならびにそれらの調製および使用を提供する。
【００６２】
【化４６】
2014122240.tif 000047
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、シリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ５は、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される：
ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
ｉｉ）  ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２、ここで、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、アルキル、パーアルキル、アリール、またはフッ素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環の環を形成する；
（ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２；および
（ｉｖ）Ｒ５は、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり；そして
Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環の環を形成する。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明のいくつかの実施形態では、一般式２９または４３〜４７の化合物を提供し：
【００６４】
【化４７】
2014122240.tif 000048
ここで、
Ａは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノ、または−ＯＭであり、ここで、Ｍは、アンモニウム、テトラ−アルキルアンモニウム、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎからなる群から選択されるカチオンであり；そして
ＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルシリル、アルコキシアシルおよびアミノアシルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリールおよびアリールであり；
Ｒ５は、以下の（ｉ）−（ｉｖ）からなる群から選択される：
ｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＨ２、ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
ｉｉ）ＣＨ２Ｃ（Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２、ここで、Ｒ６およびＲ７は、各々独立してアルキル、パーフルオロアルキル、アリール、もしくはフッ素であるか、またはＲ６およびＲ７は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環の環を形成し；
ｉｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２；および
（ｉｖ）Ｒ５は、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環であり；そして
Ｒ８およびＲ９、水素、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、一緒に連結されて炭素環またはヘテロ環の環を形成し；そしてＳｉＲ３中の３つのＲ基の各々は、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。
【００６５】
（薬学的組成物）
本発明の化合物は、投与に適切な薬学的組成物中に取り込まれ得る。このような組成物は、代表的には、活性化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書で用いられるとき、言語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与と適合可能な、任意かつすべての溶媒、分散媒体、被覆、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が上記活性化合物と適合しない範囲を除いて、その組成物中の使用が企図される。補助的活性化合物もまた、この組成物中に取り込まれ得る。
【００６６】
本発明の薬学的組成物は、その意図される投与の経路と適合可能に処方される。投与の経路の例は、非経口的、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜、および直腸投与を含む。非経口的、皮内、または皮下適用のために用いられる溶液または懸濁物は、以下の成分を含み得る：注入のための水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチメパラベンのような抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸、クエン酸またはリン酸のような緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度の調節のための試薬。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基で調節され得る。非経口的調製物は、アンプル、使い捨て可能シリンジ、またはガラスもしくはプラスチックの複数用量バアイル中に囲われ得る。
【００６７】
注入可能な使用のために適切な薬学的組成物は、滅菌水溶液（水溶性である場合）、または滅菌された注入可能な溶液または分散物の即座の調製物のための分散物および滅菌粉末を含む。静脈内投与のためには、適切なキャリアは、生理食塩水、静細菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  ＮＪ）、またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。すべての事例では、上記組成物は無菌でなければならず、そして容易なシリンジでの取り扱いが存在する程度まで流体であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなけれればならない。キャリアは、溶媒または分散媒体であり得、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含む。適正な流動性は、例えば、レシチンのような被覆の使用によるか、分散の事例では必要な粒子サイズの維持によるか、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の保護は、種々の抗細菌および抗真菌薬剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメザールなどにより達成され得る。多くの事例において、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムのようなポリアルコールを含むことが好ましい。上記注入可能な組成物の長期吸収は、組成物中に、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらされ得る。
【００６８】
滅菌された注入可能な溶液は、必要な上記で列挙された成分の１つまたはその組み合わせとともに、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を取り込むことによって調製され得る。一般に、分散物は、上記活性化合物を、基礎となる分散媒体および上記で列挙されたような必要なその他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことにより調製される。滅菌注入可能溶液の調製のための滅菌粉末の事例では、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これは、活性成分、プラス、先に滅菌濾過されたその溶液からの任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【００６９】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食キャリアを含む。それらは、ゼラチンカプセル中に囲われるか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的には、上記活性化合物は、賦形剤とともに取り込まれ得、そして錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で用いられる。経口組成物はまた、口内洗浄液としての使用のために流体キャリアを用いて調製され得、ここで、この流体キャリア中の化合物は、口に付与され、そして混ぜられ、かつ喀出されるか、または嚥下される。薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料が上記組成物の一部として含められ得る。錠剤、ビル、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれかを含み得る：微結晶セルロース、トラガカンタゴムまたはゼラチンのようなバインダー；スターチまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチのような崩壊剤；硫酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓのような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑沢剤；シュークロースまたはサッカリンのような甘味剤；またはペッパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料のような芳香剤。
【００７０】
吸入による投与には、上記化合物は、加圧コンテナ、または適切な推進剤、例えば、二酸化炭素のようなガスを含むディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【００７１】
全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段によってであり得る。経粘膜または経皮投与には、透過されるべき障壁に適切な透過剤が処方物に用いられ得る。このような透過剤は、当該技術分野で一般に知られ、そして、例えば、経粘膜投与には、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成され得る。経皮投与には、上記活性化合物は、当該技術分野で一般に知られるように、軟膏、軟膏剤、ゲル、またはクリームに処方され得る。
【００７２】
上記化合物はまた、坐剤（例えば、カカオバターおよわびその他のグリセリドのような従来の坐剤ベースとともに）、または直腸送達のための保持浣腸の形態で調製され得る。
【００７３】
１つの実施形態では、上記活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出のような、身体からの急速な排泄に対して上記化合物を保護するキャリアとともに調製され得る。生分解性の生体適合性ポリマーが用いられ得、例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸がある。このような処方物の調製のための方法は、当業者に明らかである。これら材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ｉｎｃから市販されて得られ得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的にするリポソームを含む）はまた、薬学的に受容可能なキャリアとして用いられ得る。これらは、例えば、米国特許番号第４，５２２，８１１号に記載のような当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【００７４】
投与の容易さ、および投薬量の均一性のために投薬量単位にある経口または非経口組成物を処方することが特に有利であり得る。本明細書で用いられるとき、投薬量単位は、被験体が処置される単位の投薬量として適した物理的に別個の単位をいい；各単位は、必要な薬学的キャリアとともに所望の治療効果を生成するように算出された活性化合物の所定の量を含む。本発明の投薬量形態のための仕様は、この活性化合物の特有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに個体の処置のためにこのような活性化合物を調合する技術における固有の制限によって規定され、そしてそれに直接依存する。
【００７５】
このような化合物の毒性および治療の効き目は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表現され得る。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が用いられ得るけれども、非感染細胞への可能な損傷を最小にし、それによって副作用を減少するために、影響される組織の部位をこのような化合物の標的とする送達システムを設計するために注意が払われるべきである。
【００７６】
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のために所定範囲の投薬量を処方することで用いられ得る。このような化合物の投薬量は、毒性がほとんどないか、またはなくて上記ＥＤ５０を含む範囲の循環濃度内にある。この投薬量は、採用される投薬量形態および利用される投与の経路に依存してこの範囲内で変動し得る。本発明の処置方法で用いられる任意の化合物について、この治療的に有効な用量は、最初、細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、細胞培養中で決定されるとき、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために動物モデル中で処方され得る。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために用いられ得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【００７７】
上記薬学的組成物は、投与のための指示書とともに、コンテナ、パック、またはディスペンサー中に含まれ得る。
【００７８】
（治療使用）
本発明の化合物は、炎症または炎症応答、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、または異常細胞増殖もしくは癌に関連する疾患または症状を含む広範な種類の標的に対して生物学的活性を有することが知られる天然に存在するトリヒドロキシポリ不飽和エイコサノイドの誘導体または構造的アナログである。従って、本発明の化合物は、これらの標的に対して類似の活性を有することが期待される。
【００７９】
従って、１つの局面では、本発明は、炎症または炎症応答に関連する疾患または症状を改善または処置する方法を特徴とし、被験体への本発明の化合物または複数の化合物の、炎症または炎症応答がこの被験体で有意に減少またはなくなるような治療的に有効な量の投与を含む。有意な減少は、炎症または炎症応答に関連する症状または複数の症状の減少またはなくなることを含む。
【００８０】
別の局面では、本発明は、癌のような異常細胞増殖と関連する疾患または症状を改善または処置する方法であることを特徴とし、本発明の化合物または複数の化合物の被験体への有効量の投与を含む。一般に、有効量は、異常細胞増殖が実質的に遅延または中止されるように標的細胞集団の適切な曝露を確実にするに十分な量である。標的集団は、癌および／または腫瘍の生育のような異常細胞増殖を行う細胞の集団である。
本発明は、以下の実施例中でさらに説明され、これらは、例示のみであり、そしてこれは、請求項に記載される本発明の範囲を制限することは意図されない。
【実施例】
【００８１】
本発明は、以下の実施例中でさらに説明され、これらは、例示のみであり、そしてこれは、請求項に記載される本発明の範囲を制限することは意図されない。
【００８２】
以下の実施例において、用いられる数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを確実にする努力がなされたが、いくつかの実験的誤差、および偏差が考慮されるべきである。そうでないことが示されなければ、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は℃であり、そして圧力は大気圧またはその近傍である。これらの実施例で用いられる出発材料は一般に、市販され入手可能であるか、または１つ以上のステップを含む手順によって市販され入手可能な試薬から容易に調製され得る。
【００８３】
（実施例１：（５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ／Ｓ）−メチル５，１２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタデカ−８，１０−ジエン−６，１４−ジヨノエート）
【００８４】
【化４８】
2014122240.tif 000049
ステップ１：Ｅｔ２ＮＨ（８ｍｌ）中の（２Ｅ，４Ｅ）−５−ブロモペンタ−２，４−ジエン−１−オール（０．７４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして光から保護された溶液を、４５分間室温で攪拌した。小量のベンゼン（４ｍｌ）を添加し、触媒を完全に溶解した。得られる均一な溶液に、次いで、カニューレを通して、Ｅｔ２ＮＨ（８ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト−６−ヨノエート（１．２５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間室温で攪拌し、そして塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。次いで、これは、塩水（ブライン）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％エチルアセテート／ヘキサン）は、無色の液体として純粋な生成物を与えた（１．５２ｇ，４．３３ｍｍｏｌ，９６％収率）。１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．７
Ｈｚａｎｄ１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚａｎｄ１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．４８（ｄｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚａｎｄ５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d１４１．７０５，１３６．０７１，１２９．
４６６，１１１．１３８，９３．９９１，８４．３９３，６３．８５９，６２．７８９，５１．１６１，３８．５１６，３３．８３１，２６．２４４，２１．３９１，−３．９３６，−４．６４８．
ステップ２：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（０．６６ｍｌ，８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．５６ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加し、そして反応物を室温で１５分間攪拌した。ステップ１からのアルコール（１．５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を、二重先端のニードルを経由して添加し、そして得られる溶液をさらに４５分間−７８℃で攪拌した。トリエチルアミン（２．９６ｍｌ，２１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと濁った白色混合物まで添加し、それは、室温まで加温され、そしてそれは、次に水に注がれ、そしてエチルアセテートで抽出された。合わせた抽出物を乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％エチルアセテート／ヘキサン）は、無色の液体として純粋な生成物を与えた（１．３１ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，８７％収率）。１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：d９．５
０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚａｎｄ１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚａｎｄ１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚａｎｄ８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d１９１．９４４，１７２．９７５，１４８．５６６，１３８．９３３，１３３．１２
０，１１９．９５０，９８．６９１，８３．３６８，６３．５２４，５０．９８７，３８．０１９，３３．５０４，２５．９２１，２１．０２１，１８．３７０，−４．３２０，−４．９３１。
【００８５】
ステップ３：トルエン（２０ｍｌ）中のアレニルホウ素酸（５１８ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、分子篩（３．０ｇ）およびジイソプロピル−Ｄ−酒石酸（２．６ｍｌ，１２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を、時々穏やかに攪拌しながら、室温で２４時間静置させた。キラルアレニルホウ素酸エステルの得られる溶液を、次いで、カニューレで新たなフラスコに移し、そして−７８℃で冷却した。この時点で、ステップ２からのトルエン（１０ｍｌ）中アルデヒド（６６５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を二重先端のニードルを通じて添加し、そして反応混合物を−７８℃で１２時間攪拌し、そして次に一晩ゆっくりと室温で加温した。得られる溶液を、次いで、ＨＣｌの希釈溶液でクエンチし、エーテルで抽出し、そしてそれを次に塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，  ５％エチルアセテート／ヘキサン）は、無色の液体として純粋な生成物を与えた（５９２ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，８０％収率）。得られたＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のアルコール生成物（５９２ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で２，６−ルチジン（０．４０ｍｌ，３．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシトリフレート（０．４１ｍｌ，２．２８ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。この反応混合物を室温まで加温し、そして４時間攪拌した。得られる溶液を、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、そして濃縮したフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲリル，２％エチルアセテート／ヘキサン）、９５％収率で無色の液体として生成物を与えた。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５
Ｈｚａｎｄ１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２ａｎｄ１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚａｎｄ５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｓ，１８Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d１７３．８９１，１４０．７３８，１３７．
４３３，１２９．２００，１１１．１２５，９３．３６３，８３．４３２，８０．９４７，７１．３０６，７０．１９７，６３．０１２，５１．４５２，３７．８８９，３３．５１６，２８．２９６，２５．７９２，２０．５６６，１８．０７５，−４．４１９，−４．５７８，−４．８６１，−５．０１４。
【００８６】
（実施例２：（５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ）−メチル５，１２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタデカ−８，１０−ジエン−６，１４−ジヨノエート）
【００８７】
【化４９】
2014122240.tif 000050
ステップ１：ベンゼン（１ｍｌ）中の（Ｒ，１Ｅ，３Ｅ）−１−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジチメルシリルオキシ）−８−（トリメチルシリル）オクタ−１，３−ジエン−７−ヨン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を光から保護し、室温で４５分間攪拌した。得られる溶液に、次いで、カニューレを通じて、ベンゼン（１ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘプト）−６−ヨノエート（１０５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液、ＣｕＩ（１２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間室温で攪拌し、そして塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、そしてエーテルで抽出した。それを、次いで、塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ジエチルエーテル／ヘキサン）は、無色の液体として純粋な生成物を与えた（１２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，８５％収率）。
【００８８】
ステップ２：ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２ｍｌ／１ｍｌ）中のステップ１からの生成物の溶液１２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、水／ＥｔＯＨ（１ｍｌ／１ｍｌ）中の硝酸銀（１０６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られる黄色の固形分懸濁物を２５℃まで加温させ、そしてそれは次に、水中（１  ｍｌ）のシアン化カリウム（７１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。生成物をエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮された。フラッシカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４％ジエチルエーテル／ヘキサン）は、８９％収率で無色の液体として純粋な生成物を与えた。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：d６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚａｎｄ１０．９Ｈｚ
，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０ａｎｄ１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚａｎｄ６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，３Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d１７３．８９１，１４０．７３８，１３７．４
３３，１２９．２００，１１１．１２５，９３．３６３，８３．４３２，８０．９４７，７１．３０６，７０．１９７，６３．０１２，５１．４５２，３７．８８９，３３．５１６，２８．２９６，２５．７９２，２０．５６６，１８．０７５，−４．４１９，−４．５７８，−４．８６１，−５．０１４。
【００８９】
（実施例３：（５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ）−メチル５，１２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタデカ−８，１０−ジエン−６，１４−ジヨノエート）
【００９０】
【化５０】
2014122240.tif 000051
ステップ１：３−ブロモ−臭化プロペン（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスファィト（ニート，０．８３ｇ，５ｍｍｏｌ）を１２０℃に３時間加熱した。過剰のホスフェートを減圧下で除去し、そして次のステップに直接用いた
ステップ２：７ｍｌの乾燥ベンゼン中のステップ１のホスホネート生成物の溶液（２５７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプト−６−ヨノエート（２７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩冠半した。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル中１％ＭｅＯＨ）は、カップルされたホスホネート生成物（２２０ｍｇ，６０％）を与えた。この化合物は、満足する分光器および分析データを示した。
【００９１】
ステップ３：−７８℃まで冷却された、３ｍｌの乾燥ＴＨＦ中のステップ２からホスホネートの溶液（２１７ｍｇ  ０．４８６ｍｍｏｌ）に、０．５１ｍｌの１Ｍのビス（トリメチルシリル）アミドナトウリム（０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３分間攪拌し、そして新鮮に調製された２．５ｍｌＴＨＦ中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（とトリメチルシリル）ペント−４−ヨナル（１３６ｍｇ，  ０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、−７８℃で３時間攪拌し、室温まで加温し、そしてさらに３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、そしてこの混合物をエテールで抽出した。減圧下での溶媒の除去、およびカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％エチルアセテート）は、１２０ｍｇ（４３％）の生成物を与えた。
【００９２】
ステップ４：ステップ３の生成物は、実施例２、ステップ２と同様に処理され、（５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ）−メチル５，１２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタデカ−８，１０−ジエン−６，１４−ジヨノエートを得た。
【００９３】
（実施例４：（５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ）−メチル５，１２，１８−トリス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）イコサ−８，１０，１６−トリエン−６，１４−ジヨノエート）
【００９４】
【化５１】
2014122240.tif 000052
実施例２、ステップ１のそれと類似の手順を用いて、（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ-ブチル（
１−ヨードペント−１−エン−３−ヨルオキシ）ジメチルシランと、（５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ）−メチル５，１２−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタデカ−８，１０−ジエン−６，１４−ジヨノエート（実施例２または実施例３の生成物）との間のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングは、８０％の収率で生成物を与えた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：d６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚａｎｄ１０．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２ａｎｄ１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚａｎｄ５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚａｎｄ５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：d１７３．１３１
，１４５．６６５，１４１．２４８，１３８．４１１，１２９．４２０，１１１．５１８，１０９．９０４，９３．９８９，８７．５２６，８４．１１９，８１．０４８，７３．９９８，７２．０２５，６３．５７０，５０．９１３，３８．３２１，３３．５８７，３１．２５３，２９．２３５，２６．０１４，２１．１６３，１８．４１３，９．２２１，−４．２０７，−４．４２１，−４．６０３，−４．６２１，−４．７７２，−５．０９４。
【００９５】
（実施例５：（５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ）−メチル５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−８，１０，１６−トリエン−６，１４−ジヨノエート）
【００９６】
【化５２】
2014122240.tif 000053
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例４の生成物（４０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を、１．０ＭのＴＢＡＦ（０．３２ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。この反応物を、３時間攪拌し、そして次に水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。このエーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。このエーテル溶液を、次いで、過剰の新鮮に調製されたエーテル中のジアゾメタンで処理し、遊離の酸を生成物に変換した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、９０％収率で純粋な生成物を与えた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：d６．５５（ｄｄ，
Ｊ＝１５．５Ｈｚａｎｄ１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚａｎｄ１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚａｎｄ５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚａｎｄ５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚａｎｄ５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚａｎｄ６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：d１７３．８１９，１４５．２１９，１４１
．１４３，１３６．６４７，１３０．００７，１１１．３４０，１０９．９１５，９２．６７２，８５．８５７，８４．０８２，８１．３３０，７３．５０５，７０．２２５，６２．５３３，５１．４８８，３７．０９７，３３．５９９，２９．９１２，２８．６５８，２０．６１５，９．４５１．ＨＰＬＣ：Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ逆相カラム（ＭｅＯＨ中、３０％の水、３．８ｍｌ／分，２５２ｂａｒ）：溶出時間＝５．４１分。
【００９７】
（実施例６：（５Ｓ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１４Ｚ，１６Ｅ，１８Ｒ）−メチル５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−６，８，１０，１４，１６−ペンタエノエートまたはレソルビンＥ１メチルエステル）
【００９８】
【化５３】
2014122240.tif 000054
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の実施例５からのビス−アセチレニック生成物（７．７ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（１．５ｍｇ，２０重量％）、キノリン（４mｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、水素の静止雰囲気下で攪拌した。サン
プルを、ＨＰＬＣ分析（ＭｅＯＨ中３０％の水）のために、２０分毎に採取し、そしてこの反応を６０％転換で停止した。得られる溶液をセライトのパッド上で濾過し、そしてＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ中４５％水）で分離し、６０％収率で純粋な産物を与えた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：d６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚａｎｄ１１．５Ｈｚ
，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚａｎｄ１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚａｎｄ１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚａｎｄ１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚａｎｄ６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚａｎｄ６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚａｎｄ８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：d１７７．１３５，１３７．８５５，１３７．１０６，１３４．９２
３，１３４．０５７，１３１．０９３，１３０．２７３，１２９．６３７，１２８．４２８，１２６．８６８，１２５．２６９，７３．５５４，７１．７４７，６７．６０９，３７．１２３，３６．２２３，３３．８３５，３０．５７６，２１．１６５，９．８６７．ＨＰＬＣ：Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ逆相カラム（ＭｅＯＨ中３０％の水，３．８ｍｌ／分、２５４ｂａｒ）：溶出時間＝８．４３分。
【００９９】
（実施例７：（５Ｓ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１４Ｚ，１６Ｅ，１８Ｒ）−メチル６，７，１４，１５−テトラジュウテリオ−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−６，８，１０，１４，１６−ペンタエノエート：
【０１００】
【化５４】
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ステップ１：窒素下で秤量された亜鉛ダスト（＜１０ミクロン，９８＋％，  Ａｌｄｒｉｃｈ，  ２０，９９８−８）に、窒素を２０分間バブリングして先に脱気した重水素化水（（Ｄ２Ｏ，３ｍＬ）を添加する。１５分間の攪拌の後、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（Ａｃ２Ｃｕ．Ｈ２Ｏ，９８＋％，Ａｌｄｒｉｃｈ，６０４６−９３−１，５０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を、さらに２０分間攪拌した。この攪拌された混合物に、硝酸銀（Ｉ）（ＡｇＮＯ３，  ９９＋％，  Ａｌｄｒｉｃｈ，  ２０，９１３−９，  ５０ｍｇ）をゆっくりと添加した。この混合物をさらに３０分間攪拌し、そして沈殿物を集め、そして重水素化水（２×３ｍＬ）、アセトン（２×３ｍＬ）、およびエーテル（２×３ｍＬ）でリンスした。この沈殿物を、２．５ｍＬの容量比４：１の重水素化水：ジオキサン（１，４−ジオキサン，無水，９９．８＋％，Ａｌｄｒｉｃｈ，２９６３０９−１Ｌ）混合物と混合した。
【０１０１】
ステップ２：ステップ１に従って調製されたＺｎ−Ｃｕ−Ａｇ試薬を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の実施例５からの（５Ｓ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ）−メチル５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−８，１０，１６−トリエン−６，１４−ジヨノエート（０．５ｍｇ）の溶液に添加し、そしてこの混合物を４０℃で２４時間攪拌した。この混合物を、次いで、ガラス溶融漏斗を通じて濾過し、濾液を蒸発し、そして粗製生成物をＨＰＬＣで精製し、５Ｓ，６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｒ，１４Ｚ，１６Ｅ，１８Ｒ）−メチル６，７，１４，１５−テトラジュウテリオ−５，１２，１８−トリヒドロキシイコサ−６，８，１０，１４，１６−ペンタエノエートを得た。この化合物は、満足するスペクトルを与えた。
【０１０２】
本発明の多くの実施形態を記載してきた。それにもかかわらず、本発明の思想および範囲から逸脱することなく種々の改変がなされ得ることが理解される。従って、その他の実施形態は、添付の請求項の範囲内である。
【外国語明細書】
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