(57)【要約】【課題】精神病理学に関係する臨床試験における疾患の重症度を評価する正確な方法を提供する。【解決手段】観察者と患者間の面接の視聴覚的な確認された患者−観察者が結びついた記録を作成するステップと、１名または複数の基準観察者に再考のために、確認された記録を提出するステップと、確認された記録の観察に基づいて、評価尺度により疾患または症状の重症度にスコアをつけるように基準観察者または観察者らに依頼するステップと、基準観察者または基準観察者らによる、患者−観察者の記録を基にしたスコアを対応する観察者が利用できるようにするステップを含み、これにより、確認された記録は、介入効果の評価用に観察者がスコアをつけるために患者と観察者によって持たれた面接から作成され、さらに、上記一連の中に総合的スコアを得ることに使用するために、観察者にスコアを統合または調整することを依頼するステップを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の観察者からの測定を組み合わせることによって、患者群における疾患の重症度を評価する方法であって、観察者はそれぞれ、評価尺度を用いて、特定の時点での患者における疾患の重症度またはその症状の重症度のスコアを提供し、これらのスコアは群の総合的スコアを得るためにプールされ、
一連の
ａ）観察者と患者間の面接の視聴覚的な、確認された、患者−観察者が結びついた記録を作成するステップと、
ｃ）１名または複数の基準観察者に再考のために、確認された記録を提出するステップと、
ｄ）確認された記録の観察に基づいて、前記評価尺度により疾患または症状の重症度にスコアをつけるように基準観察者または観察者らに依頼するステップと、
ｅ）基準観察者または基準観察者らによる、患者−観察者の記録を基にしたスコアを対応する観察者が利用できるようにするステップと
を含み、ここで、前記確認された記録は、介入効果の評価用に観察者がスコアをつけるために患者と観察者によって持たれた面接から作成されることを特徴とし、
さらに上記一連の中に
ｆ）総合的スコアを得ることに使用するために、観察者にスコアを統合または調整することを依頼するステップを含む、前記方法。
【請求項２】
疾患が精神障害または神経障害であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の観察者からの評価を組み合わせることにより、患者群における疾患の重症度を評価する方法に関し、観察者はそれぞれ、評価尺度を用いて、特定の時点での患者における疾患の重症度に関するスコアを提供し、これらのスコアは群の総合的スコアを得るためにプールされる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系の治療領域におけるランダム化試験の共通の問題は、被験者が、プラセボに比べて活性薬物でより改善することを実証できないことである。これは、以下の１つまたは複数の要因に起因する好ましくない信号雑音比（ｓｉｇｎａｌ／ｎｏｉｓｅ ｒａｔｉｏ）によって生じる。
１．不正確な患者の診断、またはより一般には、試験の組入れ／除外基準に対する非遵守；
２．試験群全体の脱落率の相違；
３．以下によるバイアスまたは誤ったスコア、
３．１ 試験登録基準を満たすための誇張または減少されたベースラインスコア、および治療への反応を示唆しているプラセボ治療被験者における評価尺度スコアのその後の「正常化」（参考文献１、２）；
３．２ （二重盲検、実験的）治療に対する調査者および／または被験者の期待（参考文献３、４、５、６）；
３．３ 試験の参加を延長することの調査者および／または患者の経済的利害；
３．４ 有害事象の有無に基づく治療群の推測；
３．５ 同じ評価尺度を用いた患者に対する質問の繰り返しによる学習効果；
３．６ 自身の疾患に関する洞察または質問の基本的理解が欠けている可能性のある被験者の疎通性に対する信頼；
３．７ 劣った評価面接技術または評価ガイドラインの不十分なコンプライアンス；
４．以下による評価者間変動（症状重症度の一貫性のない評価）、
４．１ 臨床経験の差（参考文献７）；
４．２ 教育および訓練の差（参考文献７）；
４．３ 面接法／技術の差（参考文献８、９および１０）；
４．４ 文化的背景の差；
４．５ 語学力の差；
４．６ 評価尺度のバージョンの相違；
４．７ 評価規定および規則に対する非遵守；
４．８ 評価者の変動および／または交代；
５．治療に対する非コンプライアンス；
６．長期にわたりわずかな改善しか達成しない、慢性、共存症および／または低い疾患重症度のベースライン値。
【０００３】
以下の手段を、上記要因の影響および臨床試験の失敗に関する固有のリスクを最小化するために採ることができる。
Ａｄ１）診断の面接スケジュール、プロトコールに基づく解析（有効性解析からプロトコール違反被験者を除外すること）、控え目な登録予測および／または重要な適格基準のより明確な定義の使用。
Ａｄ２）いわゆる混合モデル反復測定（Ｍｉｘｅｄ−Ｍｏｄｅｌ−Ｒｅｐｅａｔｅｄ−Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）法に従った有効性の評価。
Ａｄ３）中央管理された（独立の）評価または面接ごとに複数の評価者のスコアを平均化（または一致）させること（３．１〜４）、脱落者に対する救済治療または試験期間と無関係に金銭的保証を提供すること（３．３）、評価頻度の最小化（３．５）、疾患の重症度の総体的評価において介護者および血縁者から患者についての転帰および情報の考察を報告された調査者に焦点を当てた一次解析（３．６）、評価者の面接成績の同時評価および適切な面接法の質の基準を満たしていない評価者のスコアの以降の除外（３．７）。
Ａｄ４）
試験において最低水準の経験（４．１）および／または教育（４．２）を有する調査者のみ許可する；
認証を与える評価者訓練計画の実施（４．２、４．３、４．４）、試験中の再教育訓練（証明書の更新）、試験期間の制限および試験期間中に新しい評価者に資格を与えるインターネットを利用した訓練（４．８）、十分な水準の評価者間信頼度の遡及的（統計的）確認（４．１〜５）、ならびに評価の信頼性評価に基づく試験中の指導（４．１〜５、４．８）；
尺度に特異的な、（半）構造化された臨床面接スケジュールの使用（４．３）；
単一の評価尺度バージョン（４．６）および検証された訳文（４．５）の使用；
Ａｄ５）患者の教育、義務的入院、または目覚まし時計付き投薬ディスペンサーなどのその他のコンプライアンス向上の方法もしくは技術。
Ａｄ６）併用薬の服用のない急性、および中等症から重症患者に限定した組入れ。
【０００４】
例えば、ＵＳ２００３／１２５６１０（Ｓａｃｈｓら）およびＵＳ２００４／０１５３２９（Ｓｈａｙｅｇａら）などの患者と評価者の面接のビデオ記録を使用することができる、いくつかの先行技術が、上記（Ａｄ４の２番目の中黒）の訓練法に提供される。そのような訓練法において、評価者は自身の判定法を訂正（修正）することができる。一旦、十分に訓練されると、そのような人達は臨床試験において認定された評価者として役割を果たすことができる。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の領域において、通常、上記の手段が臨床試験の主催者により採られているという事実にもかかわらず、これら試験の失敗率は、一部の指摘では依然として最高５０％にまで達する可能性がある。
【０００６】
適用される臨床技術は、臨床試験中に監視および管理することが依然として難しい。最近の試験では、面接の質と信号検出の間に有意な関係が認められている（参考文献１０）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、患者評価の質および評価者間信頼度を向上させ、したがって、ＣＮＳ臨床試験における信号検出を高める方法を提供する。この新しい方法は、現存の技術だが、固有の組合せでの使用を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
中枢神経系におけるランダム化臨床試験の実施範囲内で、治療転帰の差を検出するための（最先端技術に従った）従来のアプローチを、以下のように要約することができる。
【０００９】
臨床試験中の様々な時点で、調査者は、評価尺度により疾患の重症度を評価するために患者を診る。スコアは、症例報告書（Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｏｒｍ；ＣＲＦ）に記入し、有効性の解析に使用して、治療群全体の異なる試験の時点でのスコアを比較する。調査者として試験に参加させる前に、評価者は、教育および経験に関する最小限の要求事項を満たし、専用の訓練計画（インターネットを利用したもの、または試験開始時の調査者ミーティング中のもの）を受け、臨床試験の評価者としての資格を得ていなければならない。試験期間が比較的長期に及ぶ場合、資格の更新が、一定の間隔で繰り返し要求される可能性がある。評価者は、被験者に面接するために１つの現場に留まるか、現場から現場へ移動するか、遠隔で被験者に面接するか（例えば、ウェブカメラによって）、または面接の（音声）画像記録を基に疾患の重症度を評価するかのいずれかが可能である。従来のアプローチの本質的特性は、ＣＲＦの記入がソース文書と考えられ、試験主催者よりさらに質問されることはない。場合によって、複数の評価者が特定の時点で個々の患者の疾患の重症度を評価し、スコアの平均または一致スコアが転帰変数として使用される。
【００１０】
本発明は、複数の観察者からの測定を組み合わせることによって、患者群における、例えば、精神障害または神経障害などの疾患の重症度を評価する方法を提供し、観察者はそれぞれ、評価尺度を用いて、特定の時点での患者における疾患の重症度またはその症状の重症度のスコアを提供し、そのスコアは群の総合的スコアを得るためにプールされ、
本方法は、一連の
ａ）観察者と患者間の面接の視聴覚的な、確認された、患者−観察者が結びついた記録を作成するステップと、
ｃ）１名または複数の基準観察者に再考のために、確認された記録を提出するステップと、
ｄ）確認された記録の観察に基づいて、前記評価尺度により疾患または症状の重症度にスコアをつけるように基準観察者または観察者らに依頼するステップと、
ｅ）基準観察者または基準観察者らによる、患者−観察者の記録を基にしたスコアを対応する観察者が利用できるようにするステップと
を含み、これにより、確認された記録は、介入効果の評価用にスコアをつけるために患者と観察者によって持たれた面接から作成され、
さらに本方法は、上記一連の中に
ｆ）総合的スコアを得ることに使用するために、観察者にスコアを統合または調整することを依頼するステップを含む。
【００１１】
本発明による方法を、専門評価者支援のスコア評価（Ｅｘｐｅｒｔ Ｒａｔｅｒ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｓｃｏｒｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ＥＲＡＳＥ）と簡潔に呼ぶことができる。
【００１２】
本発明による方法を用いて、調査者（本明細書では、「観察者」および「評価者」という用語も使用されている）は、記録の再考後に、基準観察者（本明細書では、専門評価者とも呼ばれる）が疾患の重症度を評価できる、患者との相互関係または面接の視聴覚的記録を作成することが要求される。専門評価者は、調査者および患者の言語に堪能で、評価手段に完全に精通しており、試験施設に所属していないことが好ましい。専門評価者のスコアは、調査者に利用できるように作成され、調査者は、自身のスコアを統合もしくは調整できるか、または個々の評価尺度項目に対して専門評価者のスコアを採用することができる。また、同時に、相互関係または面接が不適切で、個々の尺度項目が評価できないとき、専門評価者は、調査者と連絡を取ることができる。最終の（調整または統合された）調査者のスコアを、有効性解析の主要転帰変数として使用する。本発明のこの態様、すなわち（明確な評価者スコアがデータベースに保存され、盲検化が破られるまえに）試験中の評価者スコアの再調整を可能にするプロトコールの提供は、本発明の重要な態様であり、例えば、ＵＳ２００３／１２５６１０（Ｓａｃｈｓら）およびＵＳ２００４／０１５３２９（Ｓｈａｙｅｇａら）などの先行技術に対する新規な態様である。調査者は、調査者の患者についてより知識があると考えられ、一方、専門評価者は、評価または面接法、およびスコア規則に関する専門家と考えられる。セカンドオピニオンおよび調査者へのフィードバックに関してこのシステムは、従来の臨床の現場で被験者を評価する方法に対する以下の利点を提供している。
【００１３】
一貫して適用される評価または面接法、
向上された調査者間および調査者内の信頼性、
より焦点を定めた調査者の作業、
主要転帰変数の信頼性を増すことによる信号検出の強化、
あらかじめ定義された規則によるデータの完全性の向上。
【００１４】
調査者が、ＣＲＦに自身のスコアを記入する前に、基準観察者のスコアを待つことを避けるために、視聴覚的記録は、現場から中央のファックスサーバーに予備的な調査者のスコアが送られて初めて、再考のため基準観察者に利用可能になる。専門評価者は、バイアスを避けるために、主要な調査者スコアに対する盲検化が維持されるが、すべての評価尺度項目について症状の重症度を判定することに関連する患者についての調査者からの副次的情報を受け取る。視聴覚的記録は、機密資料であり、試験主催者が利用することはできず、臨床試験の完了後に廃棄される。
【００１５】
重要な態様において、本発明は、調査者と視線を合わせない、受動的な社会的回避、不相応な情動、情動鈍麻などの症状の言語および非言語による表現の正確な評価を提供する。ＥＲＡＳＥによる評価者間信頼度の向上は、調査者の資格取得および改善（すなわち、訓練の繰り返し）に基づくものではなく、適切な面接法の実施ならびに患者の言語および非言語の表現の根拠の十分な、または動機付けされた（弁護できる）解釈に基づくものである。
【００１６】
本発明の更なる重要な態様は、被験者の治療に責任を持つ現場評価者または地域の調査者が患者について「専門知識」を持つと考えられ、最も正確に症状の重症度のスコアをつける最良の立場にいるということである。ビデオ記録を実際の面接から作成し、独立した評価者（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒａｔｅｒ）のスコアを試験中に集めて、「セカンドオピニオン」として現場評価者（Ｓｉｔｅ Ｒａｔｅｒ）にアクセスを可能にする。独立および現場評価者からの症状スコアに意味ある相違が認められた場合、現場評価者は、適切と考えた場合は、自身のスコアを事後に修正することができる、さもなければ現場評価者の判定が独立した評価者と異なる理由を説明する必要がある。
【００１７】
重要な時点での視聴覚的面接記録のシステム、独立した評価者から繰り返し行われるフィードバック、および個々の項目のスコアの再考を通して、現場評価者が、臨床試験の全被験者に対するより信頼できる症状のスコアを提供することが期待される。本発明の方法によれば、現場評価者は、外部の審査者が臨床試験中の重要な時点に症状の重症度のスコアをつけることを可能にする、適切に実施された面接を記録することを強制される。症状の重症度の正確なスコア付けのために、まず第一に正しい質問をすることが必要であると考えると、これが調査者の面接の質を自動的に監視および管理する方法である。
【００１８】
本発明による方法は、患者のフィードバックを監視および解釈している間、評価者間信頼度を高める目的に対処するだけでなく、試験中の評価者の変動の可能性または適切な面接基準への非遵守による評価者間信頼度の低下を管理する。にもかかわらず、本発明による方法により、主要な有効性解析は、依然として現場評価者の面接と現場評価者の（調整された）スコアに基づいている。患者を評価することの責任を、現場評価者から取り去るものでも、症状の重症度に関する現場評価者の最終評価を疑うものでもない。
【００１９】
本方法において適切に使用することができる評価尺度には、例えば、陰性症状の評価尺度（Ｓｃａｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ；ＳＡＮＳ）；陽性および陰性症状評価尺度（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ；ＰＡＮＳＳ）；簡易精神症状評価尺度（Ｂｒｉｅｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ；ＢＰＲＳ）；ハミルトンうつ病評価尺度（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ；ＨＡＭＤ）などがある。
【実施例】
【００２０】
調査者による評価尺度評価を、各患者から収集する。また、調査者および患者の言語に堪能で、評価手段に十分に精通した中央に属する独立した評価者も、試験を通して各患者に対するいくつかの面接のスコアをつけるように依頼する。完了次第、中央評価者のスコアは、調査者に利用できるようになり、調査者は、臨床試験の主催者に結果を提出する前に、これらを自身のスコアと比較することができる。
【００２１】
試験現場の医療従事者は、中央の評価サービス提供者により提供された器具を用いて、主要有効性評価項目、ＳＡＮＳおよびＰＡＮＳＳに関するスクリーニング面接のベースラインおよびエンドポイントの視聴覚的記録を作成する。記録ならびに他で（例えば、介護者から）得られ、適切な評価のために一般に必要と調査者に考慮された被験者の副次的情報を、安全なウェブサイトにアップロードする。現場の評価を知らされていない指定された中央評価者は、患者の面接を再考し、スコアをつけ、ウェブサイトに自身のスコアを送る。特定の項目のスコアをつけるために十分な情報が得られない場合、中央評価者は、この項目を「不実行」と記録し、さらに明確にするために調査者を電話により追跡調査する。
【００２２】
中央のサービス提供者の計画専門家は、面接記録、副次的情報および中央評価者のスコアが試験の完了まで調査者による再考（試験現場に制限される）のためにウェブサイトで利用可能なことを確実にする。調査者に対して、現場評価者の予備的スコアの記入済みＣＲＦページの判読可能なコピーが中央の評価サービス提供者に首尾よく送られたならば、ウェブサイトの中央評価者のスコアにアクセスすることを許可する。現場調査者に、ＣＲＦに専門評価者（基準観察者）の独立した評価を記入するように依頼する。調査者と中央評価者の（予備的）スコア間の相違が意味あるもので（項目スコアにおいて≧２ポイントの相違）、異なる面接を通して一貫したパターンに従うとき、難しい評価状況を明らかにし、および／またはスコア付けの規定および規則に関する訓練を強化するために、改善指導を調査者に提供することができる。
【００２３】
原物のＣＲＦページが試験主催者に提出される前に、調査者に、中央評価者のスコアの一部またはすべてを、評価者自身のスコア付けに取り入れることを認める。意味ある相違（項目スコアにおいて≧２ポイントの相違）が、ＳＡＮＳグローバル（ＳＡＮＳ ｇｌｏｂａｌ）項目ならびにＰＡＮＳＳ陽性、陰性および一般的下位尺度（ＰＡＮＳＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｕｂｓｃａｌｅ）項目に関する中央評価者のスコアと最終の調査者評価の間に存在するとき、ＣＲＦに調査者のコメントを要求する。
【００２４】
主催者の臨床研究科学者（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ）およびすべての臨床研究担当者（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈａｓｓｏｃｉａｔｅ）は、ウェブサイトのすべての中央評価者のスコアにアクセスするが、いずれの面接記録にもアクセスしない。データベースが固定されるとすぐ、計画専門家は、ウェブサイトが停止し、すべての面接記録および副次的情報が永久に消去されていることを確実にする。予備的な現場評価者のスコアおよび独立したスコアを、試験データベースへ永久保存するために中央の評価提供者から主催者へ送信する。
【００２５】
記録、データ処理、および意味ある相違の基準に関する詳細な指示を、別々の評価マニュアルで提供する。本発明の使用可能性の実証は、７２０件の面接を含む本試験で実施される。
【００２６】
【表１】
2014160519.tif 000002