(57)【要約】【課題】イソホスホルアミドマスタードおよびその類似体の合成および製剤の提供。【解決手段】Ｘ及びＹが独立に脱離基を表し、Ａ＋がアンモニウム陽イオンである、式（Ｅ）の化合物の製剤及び製造方法を本明細書に開示する。本発明の製剤は、滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤と一緒に、ＩＰＭ塩及び類似体を含む。本発明の製剤は、結合剤、圧縮充填剤などの追加の賦形剤を更に含むことができる。本開示は、さらに、ＩＰＭ塩及びその類似体の合成調製に関する。ある実施形態においては、開示化合物は、１個以上の陽イオンを含むイソホスホルアミドマスタード又はイソホスホルアミドマスタード類似体の塩である。2014114304.tif 000066【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、２００８年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／１３７，５３８号の利益を主張する。この仮特許出願は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
第一次世界大戦においてマスタードガスで殺された兵士の検死解剖によれば、硫黄マスタードは急速に分裂する細胞に対して不均化作用を有し、硫黄マスタード化合物が抗腫よう効果を有する可能性が示唆された。実際、初期の研究者は、硫黄マスタードを腫ように直接注射することによって癌を治療しようとした。この研究は、硫黄マスタード化合物の極度の毒性による制約を受け、メクロレタミンなどの窒素マスタード類似体がより低毒性の代替物として検討された。
【０００３】
【化１】
2014114304.tif 000002
大部分のメクロレタミン類似体は選択性がないので、新生細胞中に存在する高濃度のホスホアミダーゼによって活性化することができるホスホルアミド化合物などのプロドラッグが検討されてきた。２種類のホスホルアミドアルキル化剤、シクロホスファミド（ＣＰＡ）及び異性体化合物イホスファミド（ＩＦＯＳ）は、広範囲の固形腫よう及び血液癌の治療において有効性を示した（非特許文献１）。ＣＰＡ及びＩＦＯＳは、単一薬剤として、さらに、相乗的抗腫よう効果を得るために別の抗癌剤と組み合わせて、使用される。癌におけるその適用に加えて、ＣＰＡは、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患を治療する免疫抑制薬として使用することもできる（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。
【０００４】
【化２】
2014114304.tif 000003
ＣＰＡ及びＩＦＯＳの代謝は、Ｚｈａｎｇ等によって詳述されている（非特許文献１）。ＣＰＡ及びＩＦＯＳは、チトクロム（ＣＹＰ）Ｐ４５０オキシダーゼ、主に肝臓中のＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｂ６による４−ヒドロキシル化によって細胞内で活性化されて、ＤＮＡと反応し得る細胞傷害性ナイトロジェンマスタードを生成するプロドラッグである。アクロレインは、この反応の副生物である。ＣＰＡ及びＩＦＯＳのｉｎ
ｖｉｖｏ代謝は、ナイトロジェンマスタードに転化される前にＣＹＰ３Ａ４／５及びＣＹＰ２Ｂ６によるＮ脱クロロエチル化による不活性化も含み、脱クロロエチル化代謝産物及び副生物クロロアセトアルデヒド（ＣＡＡ）を生成する。アクロレイン及びＣＡＡは、ナイトロジェンマスタード分子の細胞傷害性作用機序とは無関係であるＣＰＡ及びＩＦＯＳの毒性に関係する（非特許文献１）。アクロレインは、尿毒性、出血性ぼうこう炎及び肝障害を引き起こす。ＣＡＡは神経毒性を引き起こし、腎毒性にも関係している。尿路中のアクロレインと特異的に反応する、スルフヒドリル化合物、メスナ及びアミフォスチンの同時投与は、アクロレインの尿毒性を低下させ得るが、他の毒性を除去しない（非特許文献５）。
【０００５】
ＣＰＡ及びＩＦＯＳのナイトロジェンマスタード、ホスホルアミドマスタード並びにイソホスホルアミドマスタードは、核酸の求核基に共有結合する二官能性アルキル化剤である。ｐＨ≧７では、マスタードは脱塩素されて、グアニン残基のＮ７と共有結合的に反応するカルボニウムイオンを生成する。この反応は、ＤＮＡアルキル化と称される。鎖間架橋又は鎖内架橋の両方は、２個のグアニン残基と反応する各マスタード分子の能力から生じる（非特許文献１）。鎖間架橋は、ＤＮＡ複製に必要な鎖分離を阻止するので、ＤＮＡアルキル化は、ＣＰＡ及びＩＦＯＳによる細胞分裂阻害の主要な機序であると考えられる。抗増殖（細胞分裂停止）効果に加えて、ＤＮＡ損傷は、アポトーシス、すなわちプログラム細胞死も誘発する（非特許文献６；非特許文献７）。ナイトロジェンマスタードの細胞傷害／細胞分裂停止効果は、ＣＰＡ及びＩＦＯＳの抗腫よう活性の主要因であり、さらに、自己反応性リンパ球の増殖を阻止することによって、自己免疫疾患におけるＣＰＡの免疫抑制活性の主要因である。しかし、正常組織におけるナイトロジェンマスタードによるＤＮＡの架橋は、細胞傷害性の、機序に基づく付随的損傷、特に、主要な用量制限血液毒性である白血球減少症を招く骨髄抑制も引き起こす（非特許文献１）。
【０００６】
ホスホルアミドマスタード及びイソホスホルアミドは化学的に類似しているが、イソホスホルアミドマスタードは、ホスホルアミドマスタードよりも高い親和性でＤＮＡと相互作用する（非特許文献８）。クロロエチル基間の分子内距離及びそれらの配向を含む構造上の相違が、これら２種類のマスタードの親和性が異なる原因であるように見える（非特許文献９）。
【０００７】
細胞傷害性ナイトロジェンマスタードを癌患者に直接投与することによって、プロドラッグに付随する「非特異的な」毒性及び薬剤耐性が低下する可能性がある。ＩＰＭが合成され、その予備的な生物学的評価がなされたが、残念ながら、ＩＰＭ自体は不安定であり、ヒト治療に直接使用することは困難である。ＩＰＭの安定化製剤は、毒性を更に低下させることができ、腫ように対する直接的細胞傷害と抗血管新生作用の両方に十分な用量の規則正しい投与を可能にする。ＩＰＭ並びにその類似体及び塩の処方及び製造の改善された方法が必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １：５５−８４（２００６）
【非特許文献２】Ｐｅｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｐｕｓ  １３：３６６−３７１（２００６）
【非特許文献３】Ｌｅａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．，Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６１：８８３−８８８（２００２）
【非特許文献４】Ｖｅｒｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．５２：４２１−４２４（２００５）
【非特許文献５】Ｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １７：３９７−４０２（２００３）
【非特許文献６】Ｏ’Ｃｏｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：６５５０−６５５７；（１９９１）
【非特許文献７】Ｂａｈｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：８７３−８８０（１９９５）
【非特許文献８】Ｂｏａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：１７６８−１７７３；１９８９
【非特許文献９】Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：７２１８−７２２２（１９９８）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、イソホスホルアミドマスタード（ＩＰＭ）塩及びその類似体の医薬製剤、ＩＰＭ並びにその塩及び類似体を合成する方法を開示する。本発明のＩＰＭ塩及び類似体としては、式（Ｅ）の化合物が挙げられる。
【００１０】
【化３】
2014114304.tif 000004
式中、Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、Ａ＋はアンモニウム陽イオンである。
【００１１】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｅ）： 
【化２５】
2014114304.tif 000005
の化合物の経口製剤であって、
該製剤は、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤及び該化合物を含み、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンであり、
該滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤の２つ以上は単一成分でもよい、経口製剤。
（項目２）
前記式（Ｅ）の化合物が次式：
【化２６】
2014114304.tif 000006
で表される、項目１に記載の経口製剤。
（項目３）
前記製剤が、該製剤の重量基準で、０．２５〜５％の滑沢剤、最高９８％の希釈剤、及び最高９０％の崩壊剤を含む、項目１又は２のいずれかに記載の経口製剤。
（項目４）
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸塩を含む、項目３に記載の経口製剤。
（項目５）
前記製剤が、（該製剤の重量基準で）下記量の希釈剤の少なくとも１つを含む、項目３及び４のいずれかに記載の経口製剤。
微結晶セルロース          ５〜９８％、
マンニトール              １０〜９０％、
ラクトース                最高９８％、及び
カルシウムヒドロキシジオジオキシド−オキソ−ホスホラン
１０〜８０％
（項目６）
前記希釈剤が微結晶セルロースなどの炭水化物を含む、項目３及び４のいずれかに記載の経口製剤。
（項目７）
前記製剤が８０〜９８％の微結晶セルロースを含む、項目６に記載の経口製剤。
（項目８）
前記製剤が約９１％の微結晶セルロースを含む、項目７に記載の経口製剤。
（項目９）
前記製剤が、０．２５〜１．０％のステアリン酸マグネシウム及び約９１％の微結晶セルロースを含む、項目１に記載の経口製剤。
（項目１０）
前記製剤が、（該製剤の重量基準で）下記量の崩壊剤の少なくとも１つを含む、項目３から９のいずれかに記載の経口製剤。
微結晶セルロース                        ５〜９０％、
デンプン                                ３〜２５％、
デンプングリコール酸ナトリウム          ２〜８％、及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム    最高１５％
（項目１１）
前記崩壊剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの水溶性ポリマーを含む、項目３から９のいずれか一項に記載の経口製剤。
（項目１２）
前記製剤が最高１５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、項目１１に記載の経口製剤。
（項目１３）
前記製剤が０．５〜２．０％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、項目１２に記載の経口製剤。
（項目１４）
前記崩壊剤が乾燥剤である、項目２から１３のいずれかに記載の経口製剤。
（項目１５）
前記製剤が（該製剤の重量基準で）下記量の
ステアリン酸マグネシウム                  ０．２５〜１．０％、
微結晶セルロース                          約９１％、及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム      ０．５〜２．０％
を含む、項目３に記載の経口製剤。
（項目１６）
前記製剤が、（該製剤の重量基準で）下記量の
結合剤          ３〜９０％及び
圧縮充填剤      最高９８％
から選択される追加の担体を更に含む、項目３から１５のいずれかに記載の経口製剤。
（項目１７）
第２の希釈剤、第２の崩壊剤及び第２の滑沢剤を更に含む、項目３から１６のいずれかに記載の経口製剤。
（項目１８）
前記希釈剤と前記崩壊剤の両方が微結晶セルロースである、項目１１に記載の経口製剤。
（項目１９）
式（Ｂ）： 
【化２７】
2014114304.tif 000007
の化合物の調製方法であって、
式（Ａ）：
【化２８】
2014114304.tif 000008
の化合物を縮合条件下でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
（項目２０）
前記縮合条件がアミン塩基を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記式（Ａ）の化合物がＰ（Ｏ）Ｃｌ３である、項目１９から２１のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
Ｒ１が非置換ベンジルである、項目１９から２２のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記縮合条件が非プロトン性有機溶媒を含む、項目１９から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記有機溶媒がアセトニトリルを含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記縮合条件が、ほぼ等モル量の式（Ａ）の化合物と置換試薬Ｒ１−ＯＨとを含む、項目１９から２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記縮合条件が−３５℃から−２５℃の温度を維持することを含む、項目１９から２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
前記縮合条件が約−３０℃の温度を維持することを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
式（Ｃ）： 
【化２９】
2014114304.tif 000009
の化合物の調製方法であって、
式（Ｂ）：
【化３０】
2014114304.tif 000010
の化合物を縮合条件下でアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に、同じでも異なってもよい脱離基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
（項目３０）
前記縮合条件がほぼ等モル量のアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記縮合条件が、前記式（Ｂ）の化合物１当量あたり約２当量のアミン又はその塩を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記縮合条件が、式（Ｂ）の化合物へのアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩の逐次添加を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３３）
ＸとＹがどちらもハロゲンである、項目２９に記載の方法。
（項目３４）
ＸとＹがどちらもＣｌである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記縮合条件がアミン塩基を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３６）
前記アミン塩基がトリエチルアミンである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
式（Ｃ）： 
【化３１】
2014114304.tif 000011
の化合物の調製方法であって、
ａ．式（Ａ）：
【化３２】
2014114304.tif 000012
の化合物を縮合条件下でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理して、式（Ｂ）：
【化３３】
2014114304.tif 000013
の化合物を生成させること、及び
ｂ．式（Ｂ）の化合物を縮合条件下でアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を用いて処理すること
を含み、
各々独立に、原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
（項目３８）
前記縮合条件が−３５℃から−２５℃の温度を維持することを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３９）
前記縮合条件が約−３０℃の温度を維持することを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
式（Ｄ）： 
【化３４】
2014114304.tif 000014
の化合物の調製方法であって、
式（Ｃ）：
【化３５】
2014114304.tif 000015
の化合物を水素化分解条件下で還元剤を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
（項目４１）
ＸとＹがどちらもハロゲンである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ＸとＹがどちらもＣｌである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
Ｒ１が非置換ベンジルである、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記水素化分解条件が水素ガス及び水素化分解触媒を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
前記水素化分解触媒がＰｄを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記水素化分解触媒がＰｄ／炭素を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記還元条件が１ａｔｍを超える水素圧を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４８）
前記圧力が５０ｐｓｉ以下である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
式（Ｅ）： 
【化３６】
2014114304.tif 000016
の化合物の調製方法であって、
式（Ｄ）： 
【化３７】
2014114304.tif 000017
の化合物を塩形成条件下で塩基を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンである、方法。
（項目５０）
Ａ＋がＢＨ＋を表し、Ｂが塩基性アミノ酸、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンから選択されるアミンである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
Ｂがトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記塩形成条件が、ほぼ等モル量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと前記式（Ｄ）の化合物を化合させることを含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記塩形成条件がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５４）
異常細胞増殖及び／又は分化を特徴とする症状を治療する医薬品の製造における、項目１から１８のいずれかに記載の経口製剤使用。
（項目５５）
異常細胞増殖及び／又は分化を特徴とする症状を治療する経口投与用医薬品の製造における式（Ｅ）：
【化３８】
2014114304.tif 000018
（式中、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンである。）
の化合物の使用であって、前記医薬品が滑沢剤、希釈剤、崩壊剤及び該化合物を含み、該滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤の２つ以上が単一成分でもよい、使用。
ある実施形態においては、本発明は、式（Ｅ）の化合物と１種類以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤に関する。かかる化合物及び製剤を調製する方法も記述される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示は、イソホスホルアミドマスタード（ＩＰＭ）塩及びその類似体の医薬製剤、ＩＰＭ並びにその塩及び類似体を合成する方法に関する。本発明のＩＰＭ塩及び類似体としては、式（Ｅ）の化合物が挙げられる。
【００１３】
【化４】
2014114304.tif 000019
式中、Ｘ及びＹは独立にＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、スルホナート、例えば、トルエンスルホナート、メタンスルホナート、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホナート又は２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナートなどの脱離基を表し、Ａ＋はアンモニウム陽イオンである。２００５年１０月２５日に出願された米国特許出願第１１／２５７，７６６号に開示された化合物は、本発明の組成物及び方法に有用であり、参照により本明細書に援用する。本発明の製剤は、滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤と一緒に、ＩＰＭ塩及び類似体を含む。本発明の製剤は、結合剤、圧縮充填剤などの追加の賦形剤を更に含むことができる。本開示は、さらに、ＩＰＭ塩及びその類似体の合成調製に関する。
【００１４】
Ｉ．ＩＰＭ及びＩＰＭ類似体の塩
本明細書に開示する製剤は、１当量以上の塩基と一緒に処方されるＩＰＭ及びＩＰＭ類似体を含む。ある実施形態においては、開示化合物は、１個以上の陽イオンを含むイソホスホルアミドマスタード又はイソホスホルアミドマスタード類似体の塩である。一実施形態においては、陽イオンは、アミン塩基の共役酸とすることができ、又は第四級アンモニウム陽イオンとすることができる。イソホスホルアミド及びその類似体に適切な対イオンとしては、塩基性アミノ酸、脂肪族アミン、複素環式アミン、芳香族アミン、ピリジン、グアニジン及びアミジンを含めた塩基の共役酸が挙げられる（本明細書では、アミンを指
す用語は、遊離アミンが意図されることを文脈が示さない限り、その共役酸を含むことを理解されたい。）。
【００１５】
ある実施形態においては、式（Ｅ）の基Ａは、第一級、第二級又は第三級アミンから選択される。
【００１６】
【化５】
2014114304.tif 000020
例えば、ある実施形態においては、式（Ｅ）のＡは、リジン、アルギニン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの少なくとも１個の第一級アミンである。ある実施形態においては、式（Ｅ）のＡは、ジエチルアミン、２−（メチルアミノ）エタノール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンなどの少なくとも１個の第二級アミンである。ある実施形態においては、式（Ｅ）のＡは、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２−（ジメチルアミノ）エタノールなどの少なくとも１個の第三級アミンである。
【００１７】
本明細書では第一級、第二級及び第三級アミンとは、窒素と炭素原子（単数又は複数）の間の直接単結合数を指す。中性アミンの３原子価の残りは水素原子で満たされる。第一級アミンは、窒素と炭素の間に１個の直接結合しか持たず、第二級アミンは正確に２個の炭素と単結合し、第三級アミンは正確に３個の炭素と単結合する。第四級アンモニウム陽イオンは、炭素原子との４個の単結合を有し、第４の結合は、窒素原子の孤立電子対を含み、３原子価は、通常、第一級、第二級及び第三級アミン中に存在する。したがって、その名称が意味するように、かかる種は陽電荷を有する。分子が特定のアミンタイプ、例えば、第一級、第二級又は第三級アミンに分類されるためには、分子は、炭素（単数又は複数）との指定結合パターンを有する少なくとも１個の窒素を含まなければならない。例えば、第一級アミンは、正確に１個の炭素原子と単結合した少なくとも１個の窒素を含む。しかし、分子は、１タイプを超えるアミンを含むことができ、例えば、２−アミノピペリジンは第一級と第二級アミン官能基の両方を含む。
【００１８】
ある実施形態においては、アミンは非環式脂肪族アミンなどの脂肪族アミンである。ある実施形態においては、アミンは、非環式脂肪族アミン、例えば、２〜３個の分枝又は直鎖アルキル置換基を有するアミンである。ある実施形態においては、各分枝又は直鎖アルキル置換基は、Ｃ３〜Ｃ５アルキルアミンなどのＣ３〜Ｃ１０アルキルアミンである。特定のかかる実施形態においては、分枝又は直鎖アルキル置換基の１個以上は、１個以上のヒドロキシル置換基、例えば、１、２、３又は４個のヒドロキシル置換基などで場合によっては置換される。
【００１９】
本発明の製剤又は方法に使用される例示的アミン（及びその対応するアンモニウムイオン）としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが挙げられる。
【００２０】
更に別の一態様においては、式（Ｅ）の上記塩は、第２のアミン又はアンモニウム基を含むことができる。ある実施形態においては、本明細書に開示する化合物は、各当量のイソホスホルアミドマスタード又はイソホスホルアミドマスタード類似体に対して１当量を超えるアミンを含む。かかる実施形態は、非整数比のアミンとイソホスホルアミドマスタード又はイソホスホルアミドマスタード類似体を有するものを含む。ある実施形態においては、化合物は、アミンとイソホスホルアミドマスタード又はイソホスホルアミドマスタード類似体の比が２対１又は３対１である。実施形態においては、イソホスホルアミドマスタード１当量あたり２当量のアミン塩基を含む塩が生成された。一部の実施形態においては、イソホスホルアミドマスタード及びイソホスホルアミドマスタード類似体の塩の形成に使用されるアミン塩基は、１個を超えるアミノ基を含み、かかる塩基を「多塩基性」と称することができる。より具体的には、使用することができる多塩基性塩基のある例は、２個のアミノ基を有し、かかる化合物を「二塩基性」と称することができる。例えば、１つの適切な二塩基性分子は、２個の塩基性アミノ基を含むＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。本明細書に開示する化合物の特定の一実施形態においては、化合物は、イソホスホルアミドマスタード又はイソホスホルアミドマスタード類似体及び１当量の二塩基性アミンを含む。
【００２１】
一実施形態においては、開示化合物は、１個以上の双性イオン塩基を含む。かかる塩基の例としては、生理学的ｐＨにおいて双性イオンである塩基性アミノ酸が挙げられる。
【００２２】
本明細書では「脂肪族アミン」とは、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３の少なくとも１個が脂肪族基である式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３の化合物を指す。
【００２３】
「非環式脂肪族アミン」という用語は、脂肪族基の少なくとも１個、好ましくは全部が非環式である、上記脂肪族アミンを指す。
【００２４】
「複素環式アミン」という用語は、Ｒ１、Ｒ２若しくはＲ３の少なくとも１個が複素環式基である、又はＲ１、Ｒ２及び／又はＲ３がその共通の窒素原子と一緒に環を形成する、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３の化合物を指す。
【００２５】
「脱離基」という用語は、求核剤で置換することができる基を指す。本開示化合物に関連して、脱離基とは、置換してアジリジニウム中間体を形成することができる、又は核酸求核剤などの生体分子求核剤で直接置換して、例えば、７−アルキル化グアニジウム種を形成することができる、基を指す適切な脱離基の例としては、ハロゲン及びスルホナート（−−ＳＯ２Ｒ）が挙げられる。ある実施形態においては、本明細書に開示するイソホスホルアミド類似体塩の場合、化合物は、２個の異なるタイプの脱離基、例えば、ハロゲンとスルホナート又は臭化物と塩化物などの２個の異なるハロゲンを含む、「混合」脱離基化合物である。Ｓｔｒｕｃｋ、米国特許第６，１９７，７６０号は、かかる混合脱離基化合物を作製する方法を教示する。
【００２６】
ＩＩ．ＩＰＭ塩及びその類似体の製剤
本開示の一態様は、対象に投与するために調製され、本明細書又は別の所で開示される治療有効量の１種類以上のＩＰＭ塩及びその類似体を含む、経口剤形などの医薬製剤を含む。製剤は、経口投与される丸剤、錠剤又はカプセル剤の形とすることができる。ある実施形態においては、製剤は、経口投与用カプセル剤の形である。
【００２７】
ある実施形態においては、製剤は、ＩＰＭ塩又はその類似体に加えて、例えばそれと混合される、滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤を含む。製剤は、製剤重量基準で、例えば、０．２５〜５％の滑沢剤、約９０％などの８５から９５％などの８０から９８％などの希釈剤などの最高９８％の希釈剤、約１％などの０．５から５％などの０．５から１０％などの崩壊剤などの最高９０％の崩壊剤を含むことができる。製剤は、１種類以上の追加の希釈剤、崩壊剤又は滑沢剤及び追加の担体を更に含むことができる。
【００２８】
ある実施形態においては、経口剤形は、約１から約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇなどの１から２５０ｍｇの式（Ｅ）の化合物を含む。ある実施形態においては、製剤は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇなどの５〜２５ｍｇの式（Ｅ）の化合物を含む。ある実施形態においては、式（Ｅ）の化合物はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）塩である。
【００２９】
【化６】
2014114304.tif 000021
式中、Ｘ及びＹは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、スルホナート、例えば、トルエンスルホナート、メタンスルホナート、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホナート又は２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナートなどの脱離基から独立に選択される。
【００３０】
ある実施形態においては、製剤の滑沢剤は、タルク；Ａｅｒｏｓｉｌ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄなどのヒュームド二酸化ケイ素；デンプン；ケイ酸カルシウム；炭酸マグネシウム（重）；酸化マグネシウム（重）；ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び６０００、安息香酸ナトリウム、軽油、硬化植物油、ステアリン酸、又はベヘン酸グリセリンのいずれか１種類以上から選択することができる。ある実施形態においては、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。ある実施形態においては、製剤の滑沢剤は、長鎖、例えばＣ１０〜Ｃ２４、飽和又は不飽和脂肪酸の塩などの脂肪酸塩を含む。ある実施形態においては、脂肪酸塩は、脂肪酸のマグネシウム塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの金属塩である。ある実施形態においては、製剤の滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムなどの長鎖脂肪酸エステルを含む。別の実施形態においては、滑沢剤は、ベヘン酸グリセリンなどの脂肪酸グリセリドの混合物を含む。
【００３１】
製剤は、（製剤重量基準で）下記量の滑沢剤の少なくとも１種類を含むことができる。
【００３２】
タルク                                        １〜５％、
ヒュームド二酸化ケイ素                        ０．１〜０．５％、
デンプン                                      １〜１０％、
ケイ酸カルシウム                              ０．５〜２．０％、
炭酸マグネシウム（重）                        １〜３％、
酸化マグネシウム（重）                        １〜３％、
ラウリル硫酸マグネシウム                      ０．２〜２％、
ラウリル硫酸ナトリウム                        ０．２〜２％、
ステアリン酸カルシウム                        ０．５〜４％、
ステアリルフマル酸ナトリウム                  ０．５〜２％、
ポリエチレングリコール４０００及び６０００    ２〜１０％、
安息香酸ナトリウム                            ２〜５％、
軽油                                          １〜３％、
硬化植物油                                    １〜５％、
ステアリン酸                                  ０．２５〜２％、及び
ベヘン酸グリセリン                            ０．５〜４％
ある実施形態においては、製剤は、（製剤重量基準で）０．２５％及び２％又は０．２５％から１％又は約０．５％から選択される量のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３３】
カプセル剤は、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、カルシウムヒドロキシ−ジオキシド−オキソ−ホスホラン、デキストロース、グルコース、スクロース、デンプン及び誘導体、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及び炭酸マグネシウムのいずれか１種類以上から選択される希釈剤を含むことができる。ある実施形態においては、希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース及びカルシウムヒドロキシジオジオキシド（ｈｙｄｒｏｘｙｄｉｏｄｉｏｘｉｄｏ）−オキソ−ホスホランから選択される。ある実施形態においては、希釈剤は微結晶セルロースである。
【００３４】
ある実施形態においては、希釈剤は、糖、糖アルコールなどの炭水化物（例えば、ラクトース、αラクトース一水和物、スクロース、マンニトール又はソルビトール）、又は微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、粉末セルロースなどのセルロースポリマーを含む。
【００３５】
製剤は、製剤重量基準で約５０〜８５％、約５０〜７５％などの最高９８％の量の少なくとも１種類の希釈剤を含むことができる。ある例示的実施形態においては、製剤は、製剤重量基準で下記量の希釈剤の１種類以上を含む。
【００３６】
微結晶セルロース            ５〜９８％、
マンニトール                １０〜９０％、
デキストロース              最高９８％、
グルコース                  最高９８％、
デンプン及び誘導体          最高９８％、
炭酸カルシウム              最高９８％、
リン酸二カルシウム          最高９８％、
炭酸マグネシウム            最高９８％、
ラクトース                  最高９８％、及び
カルシウムヒドロキシジオジオキシド−オキソ−ホスホラン    １０〜８０％
ある実施形態においては、製剤は、８５〜９５％の微結晶セルロースを含む。製剤は、約９１％の微結晶セルロースなどの８８〜９２％の微結晶セルロースを含むことができる。例示的実施形態においては、製剤は、０．２５〜１％のステアリン酸マグネシウム及び約９１％の微結晶セルロースを含む。ある特定の実施形態においては、製剤は、約９１％の微結晶セルロース及び約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３７】
製剤は、セルロース又はその誘導体若しくはその塩などの少なくとも１種類の崩壊剤、例えば、水溶性ポリマー、好ましくは陰イオン性水溶性ポリマーを含むことができる。種々の実施形態においては、崩壊剤は、デンプン、微結晶セルロース、不溶性イオン交換樹脂、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、ガーゴム、キサンタンガムなどのガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、及びポビドンのいずれか１種類以上から選択することができる。ある実施形態においては、崩壊剤は、セルロース又はその誘導体の塩を含む。セルロース誘導体は、セルロースのヒドロキシル官能基の１個以上が水素以外の原子又は原子団に結合した分子を含む。例えば、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（例えば、セルロース骨格を構成するグルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の幾つかと結合したカルボキシメチル基（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）を有するセルロース誘導体）又はその陰イオン型を含むことができる。ある実施形態においては、崩壊剤は、場合によっては架橋していてもよい、カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、又はそれを含む。好ましくは、崩壊剤は、製剤が胃中で１５分未満、さらには１０分未満などの３０分未満で崩壊するように選択される。
【００３８】
製剤は、製剤重量基準で最高９０％の量の少なくとも１種類の崩壊剤を含むことができる。ある例示的実施形態においては、製剤は、製剤重量基準で下記量の崩壊剤の１種類を含む。
【００３９】
微結晶セルロース                          ５〜９０％、
デンプン                                  ３〜２５％、
デンプングリコール酸ナトリウム            ２〜８％、
カルボキシメチルセルロースナトリウム      最高１５％、
ガム                                      ５％未満
アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム        ４〜６％、及び
クロスポビドン                            １〜５％
ある実施形態においては、崩壊剤はカルボキシメチルセルロースナトリウムである。製剤は、０．５〜２％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含むことができる。ある実施形態においては、製剤は、約１％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。ある実施形態においては、製剤は、０．５〜２．０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、０．２５〜１％のステアリン酸マグネシウム、少なくとも約９０％の微結晶セルロース、及び５〜９％の式（Ｅ）の化合物を含む。例示的実施形態においては、製剤は、約１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、約９１％の微結晶セルロース、約０．５％のステアリン酸マグネシウム、及び約１５ｍｇの式（Ｅ）の化合物を含む。
【００４０】
【化７】
2014114304.tif 000022
式中、Ｘ及びＹは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉなどの脱離基である。例示的一実施形態においては、式（Ｅ）の化合物は、
【００４１】
【化８】
2014114304.tif 000023
である。
【００４２】
製剤は、３〜９０％の結合剤、最高９８％の圧縮充填剤などの１種類以上の追加の担体を更に含むことができる。製剤は、第２の希釈剤、第２の崩壊剤及び第２の滑沢剤から選択される担体を更に含むことができる。これらの製剤に有用である別の薬学的に許容される担体は、既存のものである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）は、本明細書に開示する化合物の薬学的送達に適切な製剤を記載している。
【００４３】
ある実施形態においては、製剤は、滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤の２種類以上の機能を果たす、例えば、滑沢剤と崩壊剤の両方として作用する、成分を含む。例えば、製剤は、希釈剤と崩壊剤の両方として微結晶セルロースを含むことができる。特定のかかる実施形態においては、製剤中に１種類以上の追加の希釈剤及び／又は崩壊剤が存在してもしなくてもよく、及び／又はその機能を多元作用成分が果たす複数成分のすべての量に等しい量で多元作用成分が存在する。ある実施形態においては、製剤の単一成分が希釈剤、滑沢剤及び崩壊剤の全３種類として作用することができる。ある実施形態においては、滑沢剤、希釈剤及び崩壊剤の各々が、互いに異なる化合物である。
【００４４】
医薬製剤は、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬などの１種類以上の追加の活性成分を含むこともできる。
【００４５】
一態様においては、医薬製剤のある実施形態を単位剤形に処方する。例えば、かかる単位剤形は、単位用量当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇなどの約５ｍｇから約５０ｍｇなどの約５ｍｇから約１００ｍｇなどの約１ｍｇから約２５０ｍｇの開示イソホスホルアミドマスタード塩又はその類似体を含むことができる。
【００４６】
ある実施形態においては、本明細書に開示するＩＰＭ塩又はその類似体の製剤は、室温で少なくとも２週間、少なくとも１か月、５℃で少なくとも２か月、５℃で少なくとも３か月、５℃で少なくとも６か月、５℃で少なくとも９か月、５℃で少なくとも１２か月、５℃で少なくとも１８か月、さらには５℃で少なくとも２４か月安定である。ある実施形態においては、かかる安定製剤の活性成分は、例えば、ＨＰＬＣ、ＧＣなどによって、リン酸及びその塩、置換エチルアミンなどの分解副生物の存在を分析することによって測定して、少なくとも２週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、さらには少なくとも６か月間、１０％未満の分解、好ましくは５％未満、２％、さらには１％未満の分解しか起こさない。別の実施形態においては、安定な製剤は、例えばＨＰＬＣ分析によって測定して、室温で少なくとも２週間、少なくとも１か月、５℃で少なくとも２か月、５℃で少なくとも３か月、５℃で少なくとも６か月、５℃で少なくとも９か月、５℃で少なくとも１２か月、５℃で少なくとも１８か月、さらには５℃で少なくとも２４か月間、＞９０％、＞９５％、さらには＞９８％の効力を維持する。
【００４７】
本明細書では「安定」という用語は、ある期間（例えば、１か月、２か月、３か月、６か月、１年など）の後のＩＰＭ塩又はその類似体の純度が、初期純度の少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、さらには少なくとも９９％であることを意味する。これは、例えば、蒸発光散乱検出（ＥＬＳＤ）を用いたＨＰＬＣによって測定することができる。かかるアッセイは、例えば、Ｃ１８カラム、及び０．００５Ｍヘプタフルオロ酪酸と０．１％トリフルオロ酢酸の水溶液を含む移動相を用いたアイソクラティック系を使用して、実施することができる。
【００４８】
経口的に使用することができる薬剤としては、ゼラチンでできた押しばめ式カプセル剤（「ジェルキャップ」）、及びゼラチンとグリセリン、ソルビトールなどの可塑剤でできた密封軟カプセル剤が挙げられる。押しばめ式カプセル剤は、担体と混合された活性成分を含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物を脂肪油、流動パラフィン、液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解又は懸濁させることができる。さらに、安定剤を添加することもできる。
【００４９】
１種類以上の開示化合物又は製剤を対象に投与することによって、異常又は病的な増殖活性又は新形成を特徴とする症状を治療する方法を本明細書に開示する。「新形成」とは、異常な抑制されない細胞増殖プロセスを指す。新形成は、増殖性障害の一例である。新形成の生成物は、過剰な細胞分裂から生じる組織の異常増殖である新生物（腫よう）である。転移しない腫ようは「良性」と称される。周囲組織に浸潤する、及び／又は転移し得る、腫ようは「悪性」と称される。
【００５０】
開示方法によって治療することができる症状としては、癌、他の腫よう性症状などの異常細胞増殖及び／又は分化を特徴とする症状が挙げられる。開示化合物及び製剤を使用して治療することができる増殖性障害の典型例を以下に示す。
【００５１】
本明細書に開示する化合物及び製剤を使用して治療することができる血液腫ようの例としては、（急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病並びに骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性及び赤白血病などの）急性白血病、（慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病などの）慢性白血病を含めた白血病、真性赤血球増多症、リンパ腫、Ｈｏｄｇｋｉｎ病、（無痛性及び高悪性度型）非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、多発性骨髄腫、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、骨髄異形成症候群、有毛細胞白血病及び骨髄異形成症候群が挙げられる。
【００５２】
開示化合物及び製剤を使用して治療することができる症状の追加の例としては、肉腫、癌腫などの固形腫ようが挙げられ、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、及び他の肉腫、滑膜性腫よう、中皮腫、Ｅｗｉｎｇ腫よう、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ性腫よう、すい癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、へん平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、じゅう毛癌、Ｗｉｌｍｓ腫よう、子宮頚癌、精巣腫よう、ぼうこう癌、及び（神経こう腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起こう腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫などの）ＣＮＳ腫ようが挙げられる。
【００５３】
ある実施形態においては、本明細書に開示する方法は、本明細書に開示するイソホスホルアミドマスタード塩又はその類似体を用いた、ＣＰＡ耐性腫よう性症状を有する対象の治療を含む。
【００５４】
方法の一実施形態においては、対象に約０．２ｍｇ／ｋｇ／日から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の開示イソホスホルアミドマスタード塩又はその類似体を投与する。例えば、約１から約７．５ｍｇ／ｋｇ／日などの約０．５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の開示化合物を対象に投与することができる。
【００５５】
方法の別の一実施形態においては、対象に約２０から約４００ｍｇ／ｍ２／日、約１００から約５００ｍｇ／ｍ２／日などの約１０から約７００ｍｇ／ｍ２／日を投与する。例えば、約４０から約９０ｍｇ／ｍ２／日などの約３０から約１００ｍｇ／ｍ２／日の本明細書に開示する化合物。
【００５６】
本明細書に開示する過剰増殖障害を治療する方法の一実施形態においては、開示化合物を毎日複数回投与スケジュールで対象に投与する。かかる実施形態においては、化合物を少なくとも２日間、さらには５日間も投与する。毎日複数回投与スケジュールの一態様においては、化合物を対象に２から５日間連続などの連日投与する。
【００５７】
方法の一実施形態においては、本開示化合物及び製剤に加えて、１種類以上の追加の治療薬を対象に投与する。例えば、使用することができる追加の治療薬としては、微小管結合剤、ＤＮＡインターカレーター又は架橋剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ転写阻害剤、抗体、酵素、酵素阻害剤、遺伝子制御因子、及び／又は血管新生阻害剤が挙げられる。
【００５８】
「微小管結合剤」とは、チューブリンと相互作用して、微小管形成を安定化又は不安定化し、それによって細胞分裂を阻害する薬剤を指す。本開示イソホスホルアミドマスタード塩及びその類似体と併用することができる微小管結合剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、エポシロン、コルヒチン、ドラスタチン１５、ノコダゾール、ポドフィロトキシン及びリゾキシンが挙げられるが、それだけに限定されない。かかる化合物の類似体及び誘導体も使用することができ、当業者に既知である。例えば、本発明の化合物に組み入れられる適切なエポシロン及びエポシロン類似体は、参照により本明細書に援用する国際公開第２００４／０１８４７８号に記載されている。パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキソイドは、現在、本開示化合物における治療薬として特に有用である。パクリタキセルの類似体を含めて、追加の有用であるタキソイドの例は、Ｈｏｌｔｏｎ、米国特許第６，６１０，８６０号、Ｇｕｒｒａｍ他、同５，５３０，０２０号、及びＷｉｔｔｍａｎ他、同５，９１２，２６４号に教示されている。これらの特許の各々を参照により本明細書に援用する。
【００５９】
アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン並びにその誘導体及び類似体を含めて、ただしそれだけに限定されない適切なＤＮＡ及び／又はＲＮＡ転写制御因子も本開示化合物との併用に適する。
【００６０】
開示化合物に組み入れることができるＤＮＡインターカレーター及び架橋剤としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ブレオマイシン、クロランブシル、シクロホスファミド並びにその誘導体及び類似体が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００６１】
治療薬としての使用に適切なＤＮＡ合成阻害剤としては、メトトレキサート、５−フルオロ−５’−デオキシウリジン、５−フルオロウラシル及びその類似体が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００６２】
本開示化合物と併用される適切な酵素阻害剤の例としては、カンプトセシン、エトポシド、フォルメスタン、トリコスタチン並びにその誘導体及び類似体が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００６３】
本開示化合物と併用される遺伝子調節に影響を及ぼす適切な治療薬としては、ラロキシフェン、５−アザシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ミフェプリストーン並びにその誘導体及び類似体など、ただしそれだけに限定されない、１個以上の遺伝子の発現を増大又は低下させる薬剤が挙げられる。
【００６４】
「血管新生阻害剤」という用語は、血管成長を阻害する機能を果たすペプチド、タンパク質、酵素、多糖、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、組換えベクター、小分子などの生体分子を含めて、ただしそれだけに限定されない分子を意味するのに本明細書では使用する。血管新生は、糖尿病性網膜症、慢性炎症性疾患、リウマチ様関節炎、皮膚炎、乾せん、胃潰よう、ほとんどのタイプのヒト固形腫ようなどの障害に関与する病理過程など、特定の病理過程に関係する。
【００６５】
血管新生阻害剤は当分野で公知であり、適切な血管新生阻害剤の例としては、アンギオスタチンＫ１−３、スタウロスポリン、ゲニステイン、フマギリン、メドロキシプロゲステロン、スラミン、インターフェロン−アルファ、メタロプロテイナーゼ阻害剤、血小板因子４、ソマトスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、サリドマイド、並びにその誘導体及び類似体が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００６６】
上記分類の１つ以上に包含されてもされなくてもよい他の治療薬、特に抗腫よう薬も、本開示化合物と組み合わせて投与するのに適切である。例として、かかる薬剤としては、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、アピゲニン、ラパマイシン、ゼブラリン、シメチジン並びにその誘導体及び類似体が挙げられる。
【００６７】
ＩＩＩ．ＩＰＭ塩及びその類似体の調製
一態様においては、方法を使用して、式（Ｅ）の化合物又はその任意の塩、プロドラッグ、互変異性体若しくは異性体を調製する。
【００６８】
【化９】
2014114304.tif 000024
式中、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンである。
【００６９】
ある実施形態においては、本開示は、スキーム１の経路によって式（Ｅ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００７０】
スキーム１．ＩＰＭ並びにその塩及び類似体の調製
【００７１】
【化１０】
2014114304.tif 000025
スキーム１によれば、ホスフィンオキシド（Ａ）をアルコールＲ１ＯＨで処理して、モノエステル（Ｂ）を得る。モノエステル（Ｂ）を縮合条件下で１種類以上のアミン、例えば、ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩で、同時に又は順次処理して、ホスホロジアミダート（Ｃ）を得る。ホスホロジアミダート（Ｃ）を水素化分解条件下でホスホルジアミド酸（Ｄ）に転化する。次いで、ホスホルジアミド酸（Ｄ）を塩基で処理して塩に転化する。
【００７２】
ある実施形態においては、本発明は、式（Ａ）
【００７３】
【化１２】
2014114304.tif 000026
の化合物を縮合条件下でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理することを含む、式（Ｂ）
【００７４】
【化１１】
2014114304.tif 000027
の化合物の調製方法を提供する。
【００７５】
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、例えば、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々独立に選択される。
【００７６】
ある実施形態においては、Ｒ１は、１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルである。ある実施形態においては、Ｒ１は非置換ベンジルである。ある実施形態においては、各々のＸ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉのいずれかから独立に選択される。ある実施形態においては、式（Ａ）の化合物はＰ（Ｏ）Ｃｌ３であり、及び／又はＲ１ＯＨはＰｈＣＨ２ＯＨである。
【００７７】
ある態様においては、縮合条件はアミン塩基を含む。特定のかかる実施形態においては、アミン塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンのいずれかから選択され、例えばトリエチルアミンである。
【００７８】
ある実施形態においては、縮合条件は、非プロトン性有機溶媒、例えば、アセトン、２−ブタノン、酢酸ブチル、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレンを含むことができる。ある実施形態においては、非プロトン性有機溶媒は、アセトニトリルを含み、アセトニトリルは、例えば、溶媒系の約１０、２０、３０、５０、７０又は９０％を超え、又は溶媒系の実質的にすべて、例えば溶媒系の約９５％以上とすることができる。
【００７９】
一部の実施形態においては、ホスフィンオキシドＡとＲ１ＯＨを縮合条件下で、例えば、１．２：１から１：１．２の範囲の比など、式（Ａ）の化合物とＲ１ＯＨの２：１から１：１．２の範囲の比で、好ましくは式（Ａ）の化合物とアルコールＲ１ＯＨのほぼ等モル量で、化合させる。
【００８０】
ある実施形態においては、縮合条件は、例えば、約−３５℃から約−２５℃などの約−５０から約−１０℃の範囲、例えば約−３０℃の低温を維持することを含む。
【００８１】
ある実施形態においては、本発明は、式（Ｂ）
【００８２】
【化１４】
2014114304.tif 000028
の化合物を縮合条件下でアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を用いて処理することを含む、式（Ｃ）
【００８３】
【化１３】
2014114304.tif 000029
の化合物の調製方法を提供する。
【００８４】
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に、同じでも異なってもよい脱離基を表し、
Ｒ１は、例えば、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々独立に選択される。
【００８５】
ある実施形態においては、Ｒ１は、１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルである。ある実施形態においては、Ｒ１は非置換ベンジルである。ある実施形態においては、各々のＸ１は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのいずれかから独立に選択される。ある実施形態においては、Ｒ１は非置換ベンジルであり、及び／又はＸ１はＣｌ又はＢｒから各々選択される。
【００８６】
アミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のＸ及びＹは、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ又はスルホナート、例えば、トルエンスルホナート、メタンスルホナート、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホナート若しくは２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナートから独立に選択することができる。ある実施形態においては、Ｘ及びＹは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選択される。ある実施形態においては、ＸとＹは同一であり、例えば、ＸとＹはどちらもＣｌである。本開示の実施形態のいずれにおいても、ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２は、ＨＣｌ塩などの塩の形で使用することができる。
【００８７】
アミン又は複数のアミンを式（Ｂ）の化合物に単一用量で、経時的に分割して、又は複数のより小用量で、導入することができる。ある実施形態においては、例えば連続供給、シリンジポンプ又は添加漏斗を用いて、アミンを式（Ｂ）の化合物にある期間にわたって絶えず添加する。
【００８８】
アミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のＸとＹが互いに異なる、例えば、ＸがＣｌでありＹがＢｒである、又はＸがＢｒでありＹがＩである、実施形態においては、アミン、例えば、ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＢｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を式（Ｂ）の化合物に同時に、又は好ましくは順次、導入することができる。連続添加の一例においては、アミンＣｌＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を式（Ｂ）の化合物に一度に導入し、例えば、反応終了後、アミンＢｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を添加する。
【００８９】
ある実施形態においては、式（Ｂ）の化合物に対するアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２とＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のモル当量の合計は、２．５：１から１．８：１の範囲の比である。ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２とＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が同じ式の化合物であるようにＸとＹが同じ分子式の脱離基であるある実施形態においては、アミン成分と式（Ｂ）の化合物の比は約２：１である。ＸとＹが異なる置換基であるある実施形態においては、アミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２とＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２は互いにほぼ等モルであり、式（Ｂ）の化合物に対して約２：１の比で一緒に添加される。
【００９０】
縮合条件は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基を含むことができる。ある実施形態においては、アミン塩基は、式（Ｂ）の化合物に対して５：１から３：１の比である。ある実施形態においては、アミン塩基は、式（Ｂ）の化合物に対して約４：１の比である。アミン塩基は、式（Ｂ）の化合物に対して４：１の比のトリエチルアミンとすることができる。アミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２をその塩の形で添加するときには、その遊離塩基の形で添加する場合よりも多量のアミン塩基が有利であることを当業者は認識するであろう。具体的には、縮合反応は、ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２がその遊離塩基の形で使用されるときには２当量以上のアミン塩基の添加によって促進されるのに対して、ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２をアミン塩として添加するときには４当量以上のアミン塩基が好ましい。
【００９１】
ある実施形態においては、本発明は、
ａ．式（Ａ）
【００９２】
【化１６】
2014114304.tif 000030
の化合物を縮合条件下で反応混合物中でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理して、式（Ｂ）
【００９３】
【化１７】
2014114304.tif 000031
の化合物を生成させること、及び
ｂ．反応混合物にアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩若しくは複数の塩を縮合条件下で添加すること
を含む、式（Ｃ）
【００９４】
【化１５】
2014114304.tif 000032
の化合物の調製方法を提供する。
【００９５】
各々独立に、原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、例えば、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々独立に選択される。
【００９６】
ある実施形態においては、Ｒ１は、１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルである。ある実施形態においては、Ｒ１は非置換ベンジルである。ある実施形態においては、各々のＸ１は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのいずれかから独立に選択される。ある実施形態においては、Ｒ１は非置換ベンジルであり、及び／又はＸ１はＣｌ又はＢｒから各々選択され、例えば、式（Ａ）の化合物をＰ（Ｏ）Ｃｌ３とすることができる。
【００９７】
ある態様においては、縮合条件はアミン塩基を含む。特定のかかる実施形態においては、アミン塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンのいずれかから選択され、例えばトリエチルアミンである。
【００９８】
縮合条件は、非プロトン性有機溶媒、例えば、アセトン、２−ブタノン、酢酸ブチル、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジクロロエタン又は塩化メチレンの１種類以上を含むことができる。ある実施形態においては、非プロトン性溶媒は、アセトニトリルを含み、アセトニトリルは、例えば、溶媒系の約１０、２０、３０、５０、７０又は９０％を超え、又は溶媒系の実質的にすべて、例えば溶媒系の約９５％以上とすることができる。
【００９９】
一部の実施形態においては、ホスフィンオキシド（Ａ）とＲ１ＯＨを縮合条件下で、例えば、１．２：１から１：１．２の範囲の比など、式（Ａ）の化合物とＲ１ＯＨの２：１から１：１．２の範囲の比で、例えば、式（Ａ）の化合物と置換試薬Ｒ１ＯＨのほぼ等モル量で、化合させる。
【０１００】
ある実施形態においては、縮合条件は、例えば、約−５０から約−１０℃、又は約−３５℃から約−２５℃の範囲、又は約−３０℃の低温を維持することを含む。
【０１０１】
アミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のＸ及びＹは、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、又はスルホナート、例えば、トルエンスルホナート、メタンスルホナート、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホナート若しくは２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナートから独立に選択することができる。ある実施形態においては、Ｘ及びＹは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選択される。ある実施形態においては、ＸとＹは同一であり、例えば、どちらもＣｌである。本開示の実施形態のいずれにおいても、ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２は、ＨＣｌ塩などの塩の形で使用することができる。
【０１０２】
アミンは、反応混合物に一度に、経時的に分割して、又は複数のより小用量で、導入することができる。ある実施形態においては、例えばシリンジポンプ、添加漏斗又は連続供給によって、アミンを式（Ｂ）の化合物にある期間にわたって絶えず添加する。
【０１０３】
アミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のＸとＹが互いに異なる、例えば、ＸがＣｌでありＹがＢｒである、又はＸがＢｒでありＹがＩである、実施形態においては、アミン、例えば、ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＢｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を反応混合物に同時に、好ましくは順次、導入することができる。連続添加の一例においては、アミンＣｌＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を反応混合物に一度に導入し、例えば、反応終了後、アミンＢｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を添加する。
【０１０４】
ある実施形態においては、式（Ａ）の化合物に対するアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２とＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のモル当量の合計は、２．５：１から１．８：１の範囲の比である。ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２とＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が同じ式の化合物であるようにＸとＹが同じ分子式の脱離基であるある実施形態においては、アミン成分と式（Ａ）の化合物の比は約２：１である。ＸとＹが異なる置換基であるある実施形態においては、アミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２とＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２は互いにほぼ等モルであり、式（Ａ）の化合物に対して約２：１の比で一緒に添加される。
【０１０５】
縮合条件は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基を含むことができる。ある実施形態においては、アミン塩基は、式（Ａ）の化合物に対して５：１から３：１の比である。ある実施形態においては、アミン塩基は、式（Ａ）の化合物に対して約４：１の比である。アミン塩基は、式（Ａ）の化合物に対して４：１の比のトリエチルアミンとすることができる。アミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２をその塩の形で添加するときには、その遊離塩基の形で添加する場合よりも多量のアミン塩基が有利であることを当業者は認識するであろう。具体的には、縮合反応は、ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２がその遊離塩基の形で使用されるときには２当量以上のアミン塩基の添加によって促進されるのに対して、ＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２をアミン塩として添加するときには４当量以上のアミン塩基が好ましい（アルコールＲ１ＯＨとの縮合に使用される任意のアミン塩基に加えて、例えば、典型的には少なくとも更に１当量）。
【０１０６】
ある実施形態においては、式（Ｃ）の化合物を形成するための式（Ｂ）の化合物の反応の生成物を含む反応混合物は、例えば、最初に精製せず、反応混合物から溶媒を部分的にも完全にも除去せずに、水素化分解反応に使用される。例えば、式（Ｄ）の化合物を生成する水素化分解条件に溶液を供する前に、反応混合物をろ過して固体、例えば、縮合条件の塩副生物を除去することができる。反応混合物を当分野で公知の任意の方法によってろ過して、反応混合物の溶媒から固体を除去することができる。一部の実施形態においては、反応混合物をろ過し、水素化条件にほぼ直接供する。例えば、式（Ｃ）の化合物を更に精製せず、反応混合物からも単離しない（例えば、抽出も、クロマトグラフィーも、クエンチも実施しない）。
【０１０７】
ある実施形態においては、本発明は、式（Ｃ）
【０１０８】
【化１９】
2014114304.tif 000033
の化合物を水素化分解条件下で還元剤を用いて処理することを含む、式（Ｄ）
【０１０９】
【化１８】
2014114304.tif 000034
の化合物の調製方法を提供する。
【０１１０】
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｒ１は、例えば、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々独立に選択される。
【０１１１】
ある実施形態においては、Ｒ１は、１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルである。ある実施形態においては、Ｒ１は非置換ベンジルである。ある実施形態においては、Ｘ及びＹは各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲンから独立に選択される。ある実施形態においては、Ｒ１は非置換ベンジルであり、及び／又はＸとＹはどちらもＣｌである。
【０１１２】
ある実施形態においては、式（Ｃ）の化合物を形成するための式（Ｂ）の化合物の反応の生成物を含む反応混合物は、例えば、最初に精製せず、反応混合物から溶媒を部分的にも完全にも除去せずに、水素化分解反応に使用される。例えば、式（Ｄ）の化合物を生成する水素化分解条件に溶液を供する前に、反応混合物をろ過して固体、例えば、縮合条件の塩副生物を除去することができる。反応混合物を当分野で公知の任意の方法によってろ過して、反応混合物の溶媒から固体を除去することができる。一部の実施形態においては、反応混合物をろ過し、水素化条件にほぼ直接供する。例えば、式（Ｃ）の化合物を更に精製せず、反応混合物からも単離しない（例えば、抽出も、クロマトグラフィーも、クエンチも実施しない）。
【０１１３】
水素化分解条件は、式（Ｃ）の化合物を触媒の存在下で水素ガスで処理することを含むことができる。触媒は、Ｐｄ／炭素、Ｐｄブラック、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（ポリマーに封入された活性金属触媒）ラネーニッケル、Ｒｈ／炭素、Ｒｕ／炭素、Ｒｅ／炭素、酸化パラジウム、塩化パラジウム、ＰｔＯ２、ＲｕＯ２などの任意の適切な水素化分解触媒から選択することができる。ある実施形態においては、水素化分解触媒は、パラジウム、例えばＰｄ／炭素を含む。
【０１１４】
ある実施形態においては、水素化分解条件は、１気圧を超える水素分圧を含む。ある実施形態においては、水素分圧は１００、７５又は５０ｐｓｉ以下である。ある実施形態においては、水素分圧は１０ｐｓｉ〜５０ｐｓｉから選択される。水素分圧は、４０〜５０ｐｓｉなどの２０〜５０ｐｓｉとすることができる。あるいは、水素化分解中の水素分圧は約５０ｐｓｉ、さらには５０から７５ｐｓｉとすることができる。
【０１１５】
ある実施形態においては、水素化分解条件は、非プロトン性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、フラン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はその混合物を含むことができる。ある実施形態においては、非プロトン性溶媒は、アセトニトリルを含み、アセトニトリルは、例えば、溶媒系の約１０、２０、３０、５０、７０又は９０％を超え、又は溶媒系の実質的にすべて、例えば溶媒系の約９５％以上とすることができる。
【０１１６】
ある実施形態においては、残留触媒からの生成物の分離は、水系条件下で、例えば、水酸化ナトリウム又は別の塩基の水溶液を用いて、塩基性塩を形成させることによって実施され、ｉｎ  ｓｉｔｕで実施することができる。生成した塩を適切な溶媒に溶解させ、残留触媒をろ過して、反応混合物の溶媒から固体を除去することができる。
【０１１７】
ある実施形態においては、残留触媒からの生成物の分離は、無水条件下で、例えば、トリエチルアミン又は別の塩基、例えば、アミン塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、プロトンスポンジなどの立体障害を受けた塩基を用いて、塩基性塩を形成させることによって実施される。生成した塩を反応溶媒に溶解させ、残留触媒をろ過して、反応混合物の溶媒から固体を除去することができる。
【０１１８】
ある実施形態においては、本発明は、式（Ｄ）
【０１１９】
【化２１】
2014114304.tif 000035
の化合物を塩形成条件下で塩基を用いて処理することを含む、式（Ｅ）
【０１２０】
【化２０】
2014114304.tif 000036
の化合物の調製方法を提供する。
【０１２１】
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンである。
【０１２２】
ある実施形態においては、Ｘ及びＹは各々、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉなどのハロゲンから独立に選択される。ある実施形態においては、ＸとＹはどちらもＣｌである。
【０１２３】
ある実施形態においては、Ａ＋はＢＨ＋であり、Ｂは塩基性アミノ酸、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロノナン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンから選択されるアミンである。ある実施形態においては、Ｂはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンである。
【０１２４】
ある実施形態においては、塩形成条件は、ほぼ等モル量のアミン塩基と式（Ｄ）の化合物を化合させることを含む。ある実施形態においては、式（Ｄ）の化合物とアミン塩基は１：１から１：１０の範囲のモル比で化合される。ある実施形態においては、塩形成条件は、ほぼ等モル量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと式（Ｄ）の化合物を化合させることを含む。
【０１２５】
ある実施形態においては、塩形成条件は、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ、アセトン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、２−ブタノン、酢酸ブチル、酢酸エチル、アセトニトリル、その組合せなどの極性非プロトン性溶媒を含む。ある実施形態においては、非プロトン性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦを含み、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦは、例えば、溶媒系の約１０、２０、３０、５０、７０又は９０％を超え、又は溶媒系の実質的にすべて、例えば溶媒系の約９５％以上とすることができる。
【０１２６】
ある実施形態においては、本発明は、ＩＰＭ又はその類似体の結晶塩を含む化合物に関し、ＩＰＭ又はその類似体と対イオン、好ましくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）は、２：１から１：２、好ましくは１：１の比で存在する。ある実施形態においては、結晶製剤は、結晶の２、３、４、さらには５種類の多形など結晶の１種類を超える多形を含む。ある別のかかる実施形態においては、結晶製剤は、結晶の単一多形を含む。ある実施形態においては、かかる塩は、遊離酸としてＩＰＭ及びＩＰＭ類似体よりも安定である。
【０１２７】
特定のかかる実施形態においては、化合物は、ＩＰＭとトリスの１：１比の結晶塩である。特定のかかる実施形態においては、結晶性固体の融点は、約１００から約１１０℃、約１０２から約１０８℃、約１０３から約１０６℃、さらには１０５から１０６℃である。
【０１２８】
ある実施形態においては、化合物、例えば、ＩＰＭとトリスの１：１比の結晶塩は、少なくとも純度約８０％、少なくとも純度約８５％、少なくとも純度９０％、少なくとも純度９５％、少なくとも純度９７％、少なくとも純度９８％、さらには少なくとも純度９９％である。特定のかかる実施形態においては、単一不純物は１重量％を超えない。ある実施形態においては、純度は、製剤のすべての他の成分に対して測定され、（例えば、化合物が、医薬製剤又は凍結乾燥物混合物の一部である）別の実施形態においては、純度は化合物の分解生成物（例えば、化合物の亜リン酸含有分解生成物）又は化合物の製造副生物（例えば、化合物の亜リン酸含有分解生成物）に対して測定することができ、それによって製剤に意図的に添加された他の成分を除外することができる。
【実施例】
【０１２９】
例示
上記開示を以下の非限定的例によって更に説明する。
【０１３０】
例示的製剤
Ｉ．製剤開発
ＩＰＭトリス製剤は、ＩＰＭトリス塩、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１２）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）及びステアリン酸マグネシウム（植物源）のブレンドを含む。
【０１３１】
Ａ．１０ｍｇ強度のトリスＩＰＭカプセルのバッチ製剤
【０１３２】
【表１−１】
2014114304.tif 000037
【０１３３】
【表１−２】
2014114304.tif 000038
１ＩＰＭトリス塩（分子量＝３４２．１６）１５４ｇは、ＩＰＭ医薬品有効成分（分子量＝２２１．０）１００．０ｇを生成する。
ＡＰＩ＝医薬品有効成分；ＮＡ＝利用不可能；ＮＦ＝国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）。
【０１３４】
Ｂ．１０ｍｇトリスＩＰＭカプセル剤のバッチ分析
生成物：表１のトリスＩＰＭカプセル剤
ロット性質：安定性、ＣＴＭ
安定性貯蔵条件：−２０℃、５℃又は２５℃／６０％ＲＨ
【０１３５】
【表２−１】
2014114304.tif 000039
【０１３６】
【表２−２】
2014114304.tif 000040
NA: 利用不可能；HPLC＝高速液体クロマトグラフィー；CFU＝コロニー形成単位；RRT＝相対保持時間
【０１３７】
【表３−１】
2014114304.tif 000041
【０１３８】
【表３−２】
2014114304.tif 000042
CTM＝臨床試験材料；HPLC＝高速液体クロマトグラフィー；ND＝不検出；RRT＝相対保持時間；NA:利用不可能
【０１３９】
【表４】
2014114304.tif 000043
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー；ND＝不検出；RRT＝相対保持時間；NA:利用不可能
【０１４０】
【表５−１】
2014114304.tif 000044
【０１４１】
【表５−２】
2014114304.tif 000045
CTM＝臨床試験材料；HPLC＝高速液体クロマトグラフィー；ND＝不検出；RRT＝相対保持時間；NA:利用不可能
Ｃ．５０ｍｇトリスＩＰＭカプセル剤のバッチ分析
【０１４２】
【表６−１】
2014114304.tif 000046
【０１４３】
【表６−２】
2014114304.tif 000047
【０１４４】
【表７】
2014114304.tif 000048
NA＝利用不可能；HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
【０１４５】
【表８】
2014114304.tif 000049
NA＝利用不可能；HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
【０１４６】
【表９】
2014114304.tif 000050
NA＝利用不可能；HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
Ｄ．１０ｍｇトリスＩＰＭカプセル剤のバッチ分析
【０１４７】
【表１０−１】
2014114304.tif 000051
【０１４８】
【表１０−２】
2014114304.tif 000052
HPLC=高速液体クロマトグラフィー；RRT=相対保持時間
【０１４９】
【表１１−１】
2014114304.tif 000053
【０１５０】
【表１１−２】
2014114304.tif 000054
HPLC=高速液体クロマトグラフィー；RRT=相対保持時間
【０１５１】
【表１２−１】
2014114304.tif 000055
【０１５２】
【表１２−２】
2014114304.tif 000056
HPLC=高速液体クロマトグラフィー；NA=該当なし（なし≧0.1％）；RRT=相対保持時間
【０１５３】
【表１３−１】
2014114304.tif 000057
【０１５４】
【表１３−２】
2014114304.tif 000058
HPLC=高速液体クロマトグラフィー；RRT=相対保持時間
【０１５５】
【表１４−１】
2014114304.tif 000059
【０１５６】
【表１４−２】
2014114304.tif 000060
HPLC=高速液体クロマトグラフィー；NA=該当なし（なし≧0.1％）；RRT=相対保持時間
【０１５７】
【表１５−１】
2014114304.tif 000061
【０１５８】
【表１５−２】
2014114304.tif 000062
HPLC=高速液体クロマトグラフィー；RRT=相対保持時間；ND*=ＩＰＭピークは検出されな
かった
ＩＩ．ＩＰＭ塩及びその類似体の合成調製
【０１５９】
【化２２】
2014114304.tif 000063
ベンジルイソホスホルアミド（Ｊ）の調製手順：２Ｌ三口フラスコにＰ（Ｏ）Ｃｌ３  １００ｇを充填し、続いてアセトニトリル４００ｍＬを添加した。次いで、内容物を−３０±５℃に冷却した。別のフラスコにベンジルアルコール７０．５ｇ及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）９０．７ｍＬを添加し、続いてアセトニトリル２００ｍＬを添加し、混合物が均一になるまで撹拌した。反応温度を−３０±５℃に維持しながら、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３の冷溶液にベンジルアルコールとＴＥＡの溶液をシリンジポンプによって添加した。この添加は１４０分間続く。添加後、反応混合物を−３０±５℃で１時間撹拌した。反応混合物にＣｌＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３Ｃｌ１５１．３ｇを計量した。続いて、温度を−３０±５℃に維持しながら、ＴＥＡ３６２．６ｍＬをシリンジポンプによって１４０分間充填した。添加後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物をろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、反応器をアセトニトリル３×２００ｍＬでリンスした。ろ液を次の段階に更に精製せずに使用した。
【０１６０】
【化２３】
2014114304.tif 000064
ベンジルイソホスホルアミド（Ｋ）の調製手順：上記段階１ｂから得られたろ液を水素化反応器に移し、Ｐｄ／Ｃ３．４ｇを充填した。水素化分解を水素５０ｐｓｉ下で実施した。１５時間後、反応は完結し、Ｂｚ−ＩＰＭは認められなかった（注：反応混合物のｐＨは３〜４であった。）。生成物を処理し、単離するために、反応混合物をフラスコに移し、内容物を０℃から１０℃に冷却した。冷却反応混合物にＴＥＡ１００ｍＬ（７１９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加して、ｐＨを９．５〜１０に上昇させた（注：この添加は５分未満であった。）。生成した混合物をろ過して触媒を除去し、アセトニトリル２×１００ｍＬでリンスした。ろ液を０℃から１０℃に冷却し、それに３７％ＨＣｌ７６ｍＬ（９２４．５ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加してｐＨを１〜２に下げた（注：この添加は１５分かかった。）。生成したスラリーをろ過し、アセトニトリル中の５％水４００ｍＬを２回用いてウェットケーキをスラリーにし、各５分間撹拌した。次いで、ウェットケーキをアセトニトリル３×２００ｍＬでリンスして、生成物１０５．８８７１ｇ（７３．５％）を得た。
【０１６１】
【化２４】
2014114304.tif 000065
Ａ．ＩＰＭ塩（Ｌ）の調製手順：２５０ｍＬ三口フラスコにトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン２６．５７９１ｇを添加し、続いてＮ，Ｎ−ＤＭＦ７８．０ｍＬを添加した。次いで、混合物を１００℃に加熱して、この塩基を溶解させた。透明溶液が形成された後、バッチを２０〜２５℃に冷却した（次いで、スラリーが形成された。）。上記スラリーにＩＰＭ類似体（Ｋ）（１７６６−０２６−１１）４９．１３２２ｇ（ＮＭＲに基づく純度９８．７％、０．２１９４モル）を計量し、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ４８ｍＬでリンスした。混合物を１時間撹拌すると透明溶液が形成された。生成した溶液をＷｈａｔｍａｎ＃１ろ紙を用いて、ポリッシュろ過する。ろ液を２Ｌフラスコに移し、それにアセトニトリル１４４ｍＬを５分間添加した。バッチにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）８５２ｍＬを導入すると、濁った溶液が形成された（ガラス壁をスパチュラでこすると固体種晶が生成した。）。バッチを１時間撹拌した。生成物をろ過によって収集し、続いてＭＴＢＥ２４２ｍＬで洗浄し、白色固体として収率７２．３８６８ｇ（９６．４％）であった。残留パラジウム含量はＩＣＰ分析で＜１０ｐｐｍであった。
【０１６２】
Ｂ．ＩＰＭ塩（Ｌ）の調製手順：５００ｍＬ三口フラスコにトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン５４．１０４３ｇを添加し、続いてＮ，Ｎ−ＤＭＦ１５８ｍＬを添加した。次いで、混合物を１００℃に加熱して、この塩基を溶解させた。透明溶液が形成された後、バッチを２０〜２５℃に冷却した（次いで、スラリーが形成された。）。上記スラリーにＩＰＭ（１７６６−０２８−１１）１００．０１３５ｇ（ＮＭＲに基づく純度９８．７％、０．４４６６モル）を計量し、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ９９ｍＬでリンスした。混合物を１４０分間撹拌すると透明溶液が形成された。生成した溶液をＷｈａｔｍａｎ＃１ろ紙を用いて、ポリッシュろ過する。ろ液を５Ｌフラスコに移し、それにアセトニトリル２９３ｍＬを５分間添加した。バッチにＤＭＦ４．８ｍＬとアセトニトリル５．７ｍＬ中の塩Ｌ０．３ｇのスラリー混合物を添加した。バッチにＭＴＢＥ１７３４ｍＬを導入した。バッチを１時間撹拌した。生成物をろ過によって収集し、続いてＭＴＢＥ４９４ｍＬで洗浄し、白色固体として収率１４６．７ｇ（９６．０％）であった。
【０１６３】
均等形態
当業者は、本明細書に記載した化合物及びその使用方法の多数の均等形態を、せいぜい定常的な実験法によって、認識し、又は確認することができる。かかる均等形態は、本発明の範囲内とみなされ、以下の特許請求の範囲に包含される。
【０１６４】
上記参考文献及び刊行物のすべてを参照により本明細書に援用する。
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月28日(2014.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｂ）：
【化２５】
2014114304.tif 000067
の化合物の調製方法であって、
式（Ａ）：
【化２６】
2014114304.tif 000068
の化合物を縮合条件下でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
【請求項２】
式（Ｃ）：
【化２７】
2014114304.tif 000069
の化合物の調製方法であって、
式（Ｂ）：
【化２８】
2014114304.tif 000070
の化合物を縮合条件下でアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に、同じでも異なってもよい脱離基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
【請求項３】
式（Ｃ）：
【化２９】
2014114304.tif 000071
の化合物の調製方法であって、
ａ．式（Ａ）：
【化３０】
2014114304.tif 000072
の化合物を縮合条件下でアルコールＲ１−ＯＨを用いて処理して、式（Ｂ）：
【化３１】
2014114304.tif 000073
の化合物を生成させること、及び
ｂ．式（Ｂ）の化合物を縮合条件下でアミンＸＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びＹＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２又はその塩を用いて処理すること
を含み、
各々独立に、原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｘ１は各々独立にＣｌ、Ｉ及びＢｒから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
【請求項４】
式（Ｄ）：
【化３２】
2014114304.tif 000074
の化合物の調製方法であって、
式（Ｃ）：
【化３３】
2014114304.tif 000075
の化合物を水素化分解条件下で還元剤を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｒ２、−ＯＲ２及び−ＮＲ２２から選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されたベンジルであり、Ｒ２はＨ及び低級アルキルから各々選択される、方法。
【請求項５】
式（Ｅ）：
【化３４】
2014114304.tif 000076
の化合物の調製方法であって、
式（Ｄ）：
【化３５】
2014114304.tif 000077
の化合物を塩形成条件下で、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの塩基を用いて処理することを含み、
原子価及び安定性が許す限り、
Ｘ及びＹは独立に脱離基を表し、
Ａ＋はアンモニウム陽イオンを表す、方法。
【外国語明細書】
2014114304000001.pdf