(57)【要約】      （修正有）【課題】舌下、頬、肺若しくは経口投与のための、カンナビノイドの高経粘膜吸収速度を有する投薬単位、および治療若しくは予防処置における該投薬単位の使用、該投薬単位の製造方法の提供。【解決手段】２０〜５００ｍｇの重量を有し、固体親水性マトリックス中に配分された１〜８０重量％の微顆粒剤を含み、前記微顆粒剤は、５〜１００μｍの体積加重平均直径を有し；少なくとも０．０１重量％、好ましくは、少なくとも０．１重量％のカンナビノイドを含み；少なくとも１０重量％、好ましくは、少なくとも２０重量％の乳化剤成分を含み；及び唾液若しくは水と接触するとミクロエマルジョンを形成することができ、カンナビノイドと糖脂肪酸エステル乳化剤を合わせて微顆粒剤の少なくとも６０重量％であり、投薬単位が１〜５０ｍｇ含む該投薬単位、該投薬単位の使用及び製造方法の提供。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
舌下、頬、肺若しくは経口投与のための医薬投薬単位であって、前記医薬投薬単位は、２０〜５００ｍｇの重量を有し、固体親水性マトリックス中に配分された１〜８０重量％の微顆粒剤を含むものであり；前記微顆粒剤は、
-５〜１００μｍの体積加重平均直径を有し；
-少なくとも０．０１重量％、好ましくは、少なくとも０．１重量％の一以上の水不溶性医薬活性物質を含み；
-少なくとも１０重量％の乳化剤成分を含み；及び
-唾液若しくは水と接触するとミクロエマルジョンを形成することができる、
ことにより特徴付けられる、医薬投薬単位。
【請求項２】
投薬単位が、少なくとも１０μｇの一以上の水不溶性医薬活性物質を含む、請求項１記載の投薬単位。
【請求項３】
微顆粒剤が、少なくとも１０重量％の、７より大きいＨＬＢを有する乳化剤成分を含む、請求項１または２記載の投薬単位。
【請求項４】
乳化剤が、糖脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル及びそれらの組み合わせから成る群より選ばれる、請求項３記載の投薬単位。
【請求項５】
乳化剤成分が、ショ糖脂肪酸エステル、特に、分子あたり１〜３個の脂肪酸残基を含むショ糖脂肪酸エステルである、請求項４記載の投薬単位。
【請求項６】
微顆粒剤が、少なくとも５０重量％の乳化剤成分を含む、請求項１〜５何れか１項記載の投薬単位。
【請求項７】
一以上の水不溶性医薬活性物質が、カンナビノイド、アルカロイド、ステロイド及びそれらの組み合わせから成る群より選ばれる、請求項１〜６何れか１項記載の投薬単位。
【請求項８】
固体親水性マトリックスが、カルボマー、セルロース誘導体、植物レクチン、デキストリン、ヒプロメロース、キトサン、ポリエチレンオキシド、アルギン酸塩及びそれらの組み合わせから成る群より選ばれる０．１〜２０重量％のムコ粘着剤を含む、請求項１〜７何れか１項記載の投薬単位。
【請求項９】
投薬単位が、０．５〜１００ｍｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇの一以上の水不溶性医薬活性物質を含む、請求項１〜８何れか１項記載の投薬単位。
【請求項１０】
投薬単位が、０．０１〜１０重量％の一以上の水不溶性医薬活性物質を含む、請求項１〜９何れか１項記載の投薬単位。
【請求項１１】
微顆粒剤が、１０〜１８０μｍの体積加重平均粒径を有する、請求項１〜１０何れか１項記載の投薬単位。
【請求項１２】
投薬単位が、圧縮錠剤である、請求項１〜１１何れか１項記載の投薬単位。
【請求項１３】
治療若しくは予防処置での使用のための医薬製造のための水不溶性医薬活性物質の使用であって、前記処置が、請求項１〜１２何れか１項記載の投薬単位の舌下、頬、肺若しくは経口投与を含む、使用。
【請求項１４】
一以上の水不溶性医薬活性物質がカンナビノイドであり、処置が、投薬単位の舌下若しくは頬投与を含む、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
精神障害、癲癇、運動障害、摂食障害、アルツハイマー、発作、多発硬化症、脊髄損傷、抹消神経障害、神経痛或いは吐き気の処置での、若しくは鎮静剤としての若しくは組合わせ処置での鎮静剤エンハンサーとしての、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
一以上の水不溶性医薬活性物質がアルカロイド或いはステロイドであり、処置が、投薬単位の経口投与を含む、請求項１３記載の使用。
【請求項１７】
医薬投薬単位の製造方法であって、前記投薬単位は、２０〜５００ｍｇの重量を有し、固体親水性マトリックス中に配分された１〜８０重量％の微顆粒剤を含むものであり、
-（i）５〜１００μｍの体積加重平均直径を有し、少なくとも０．１重量％の一以上の水不溶性医薬活性物質と少なくとも１０重量％の乳化剤成分とを含む５〜８０重量部の微顆粒剤と（ii）２０〜９５部のマトリックス形成成分とを十分に混合すること；及び
-投薬単位を得るために、得られた混合物を成形すること、
を含む前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一以上の水不溶性医薬活性物質を含む舌下、頬若しくは経口投与のための医薬投薬単位とこれら投与単位の治療或いは予防処置での使用に関する。
【０００２】
本発明は、また、上記投薬単位の製造のためのプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００３】
現在市販されている医薬活性物質の大部分は、水中での非常に不十分な溶解性を有する。この不十分な水溶解性の結果として、これら医薬活性物質は、粘膜バリア、例えば、腸と口からの吸収は悪くなる。これが、水不溶性医薬活性物質が、通常非経口的に、例えば、静脈内、皮下或いは筋肉に投与される本質的な理由である。しかしながら、これら非経口投与方法は、面倒で自己投与にはより適していないことから、水不溶性医薬活性物質をより便利な投与態様、例えば、経口、舌下若しくは頬を通じて送達する方法を見出すために、努力が、医薬品産業においてなされてきた。
【０００４】
水不溶性医薬活性物質の経粘膜吸収は、非常に細かい分散形態を提供することにより（例えば、水性ミクロエマルジョン）または、固体医薬活性物質の粒径を減じることにより（例えば、超微粉化）、顕著に向上することができることは、医薬分野で十分に認識されてきた。加えて、医薬品産業は、水と接触すると細かい分散を自然に形成する、いわゆる自己乳化製剤を開発してきた。このような自己乳化製剤は、経口粘膜（舌下或いは頬投与）若しくは腸粘膜（例えば、経口投与）を介して適切に送達され得る。
【０００５】
水不溶性医薬活性物質の例は、カンナビノイドと特にアルアロイドのクラスを含む。カンナビノイドは、麻の活性成分である。アルカロイドは、植物、動物（例えば、甲殻類）と菌類での二次的代謝物として生じる。多くのカンナビノイドとアルアロイドは、ヒトのような動物に明らかな薬理的効果を有する。
【０００６】
カンナビノイドは、置換メロテルペンであり、植物Cannabis sativa.の主要活性成分である。最も重要な天然カンナビノイドは、精神活性なテトラヒドロカンナビノール（Δ9-ＴＨＣ）であり、他は、非精神活性（であるが、薬学的に活性）な化合物カンナビジオール（ＣＢＤ）とカンナビゲロール（ＣＢＧ）である。カンナビノイドは、種々の経路で投与することができる。その高い脂質溶解性の故に、局所投与は、眼或いは鼻粘膜のような位置で可能である。しかしながら、これは、きわめて限定された適用可能性であった。というのは、過去に入手可能なＴＨＣ製剤は眼を刺激する傾向にあったからである。しかしながら、脂質溶解性材料を水溶液中で眼に適用できるより新しい賦形剤は、この経路を再度より関心の高いものにする。
【０００７】
理論的には、薬物埋め込み皮膚パッチからのように、経皮的吸収は可能であるはずであるが、吸収は、非常に緩慢であり臨床的には有用ではない。
【０００８】
経口投与は、１０〜２０％の、通常１５％未満のバイオアベイラビリティで、緩慢で実行可能な吸収を生じる。静脈注入或いは輸液は可能であるが、カンナビノイドの非常に低い水溶解性の故に、血漿蛋白質とカンナビノイドの錯体若しくは水混和性有機溶媒溶液のような特別な処方が使用されねばならない。適切な製剤の静脈投与は、非常に急速な作用の到来を生じるが、過度の強度の最大作用を回避するための投薬制限の故に、作用の持続時間は短い。
【０００９】
喫煙は、明らかに、最も良く知られた投与方法であるが、純粋なカンナビノイドとは対照的に、粗マリファナを使用する典型的方法である。粗カンナビス中の合計ＴＨＣの大部分は、遊離ＴＨＣではなく、テトラヒドロカンナビノール酸である。煙草或いは一服分のカンナビスの前進する燃焼帯のすぐ前方の熱は、ＴＨＣ酸を遊離ＴＨＣに変換し、ＴＨＣを揮発させ、その結果喫煙により肺中に深く吸入され得る。ＴＨＣの高い脂質溶解性は、肺胞膜を急速に横切り、肺毛細管中の血液に入ることを可能とする。ここから、心臓に急速に運ばれ、直接脳に注入され、その結果、作用の到来は少なくとも静脈注入と同じく急速である。
【００１０】
カンナビノイドに関して上記述べられることは、また、多くの水溶解性医薬活性アルカロイド及びステロイドにも全体として適用される。アルカロイドは、分子を構成するために使用される代謝路に基づき、エーテル分子フィート（feat）により通常分類される。アルカロイドの生合成について多くが知られていない時には、それらは、公知化合物の名称か、それらが単離された植物或いは動物によりグループ化された。ある種のアルカロイドについてより多くが知られると、グループ化は、新たな知識を反映して変更され、通常、合成プロセスで目立つ生物学的に重要なアミンの名称を採用する。
【００１１】
ステロイドは、一般的には、6-6-6-5型に配置された４個の縮合環を有する炭素骨格により特徴付けられるテルペノイド脂質である。ステロイドは、これら環に付属する官能基と環の酸化状態により多様であり得る。何百もの別異のステロイドが、植物、動物及び菌類に見出される。全てのステロイドは、ステロールラノステロール（動物及び菌類）かステロールシクロアルテノール（植物）の何れかから誘導される。両ステロールは、トリテルペンスクアレンの環化から誘導される。薬学的に活性なステロイドの例は、エストロゲン、プロゲストゲン、アンドロゲンを含む。
【００１２】
経口粘膜送達は、他の投与経路を超えるいくつかの別異の利点を提供する。口は、広い開口と広範な粘膜表面で簡単にアクセス可能である。薬物は、口腔粘膜下にある網状静脈に容易に入り込むことができる。口腔粘膜は、他の粘膜より多い親油性細胞を有し、親油性薬物の送達を可能とする。頬粘膜を通じて吸収される薬物は、ピル或いはカプセル形態で摂取されるときよりも、４〜８倍より急速に循環に入ることが見出される。効果は、胃での摂取による３０〜６０分と比べて５〜２０分で観察することができる。経口経粘膜送達は、また、経皮送達（皮膚パッチ）より、２０〜３０倍急速である。薬物は、皮膚或いは直腸粘膜を通じるよりも経口粘膜を通じてより容易に吸収される。口内に置かれた薬物は、直腸、尿道、膣、膀胱内或いは鼻上に置かれた薬物よりも患者にとって、より受容可能であり、より容易に制御される。
【００１３】
特許文献１は、粘膜表面を介する親油性薬物の投与における使用のための医薬処方を記載し、その処方は少なくとも一つの親油性薬物と少なくとも一つの自己乳化剤を含み、水和されると、処方は、粘膜表面に粘着することができ、薬物の制御された放出を可能とする親油性薬物を含むエマルジョンを形成する。また、舌下及び/又は頬粘膜を介する親油性薬剤の投与のためのゲル或いは圧縮錠剤の形態の医薬処方が記載され、唾に接触すると、錠剤或いはゲル形態は、舌下及び/又は頬粘膜に可逆的に付着する親油性薬剤を含むエマルジョンを形成する。特許文献１の例６は、グリセリルモノステアレート、ポリソルベート８０、アスコルビン酸パルミテート及びα-トコフェロール並びにＴＨＣをアルコール中に溶解し、乳糖と可溶性澱粉とからなる粉末混合物上にアルコール溶液を噴霧し、アルコールを蒸発させ、得られた顆粒をタルクでまぶし、１０１ｍｇの重量の目標錠剤に圧縮することによる頬或いは舌下投与のための錠剤の調製を記載する。
【００１４】
経口投与は、一般的には、投与の最も便利な態様とみなされる。しかしながら、経口バイオアビリティは、医薬活性物質が、腸管粘膜を横切って吸収される程度と、前記物質が、いわゆる第１パスの間に肝臓で代謝される程度に、大いに影響を受ける。
【００１５】
呼吸系を介する肺投与は、また、医薬活性物質を送達する効率的な方法とみなされる。投与は、肺胞（肺）を介して吸収することのできる活性化合物を運ぶ噴霧剤或いはエーロゾルの吸入を通じて生じる。
【００１６】
特許文献２は、親水性或いは疎水性医薬活性成分の改善された送達のための固体医薬組成物を記載し、前記組成物は、物質と、物質上のカプセル封入被覆とを運ぶ固体担体を含み、前記カプセル封入被覆は、少なくとも一つの医薬活性成分と少なくとも一つの親水性界面活性剤とを含む。親水性界面活性剤は、好ましくは、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤或いはイオン性界面活性剤である。特許文献２には、医薬組成物は、経口、経鼻、点眼、尿道、頬、経粘膜、膣、経皮或いは直腸送達のために処方できると述べられている。親水性界面活性剤は、固体担体中の活性成分の増加された溶解度；活性成分の改善された溶解速度；溶解時の活性成分の改善された可溶化；活性成分、特に親水性活性成分の吸収及び/又はバイオアビリティの向上及び活性成分の改善された物理的及び化学的安定性を提供するために使用することができることが、更に、観察された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】GB 2 380 129
【特許文献２】WO 01/37808
【発明の概要】
【００１８】
本発明者らは、これら投与方法の固有の利点を達成すると同時に、そこに含まれた医薬活性物質の高い経粘膜吸収を実現する、水不溶性医薬活性物質の舌下、頬、経口若しくは肺投与のための医薬投薬単位を開発した。
【００１９】
本発明の投薬単位は、２０〜５００ｍｇの重量を有し、固体親水性マトリックス中に配分された１〜８０重量％の微顆粒剤を含み、前記微顆粒剤は、
-５〜１００μｍの体積加重平均直径を有し；
-少なくとも０．０１重量％、好ましくは、少なくとも０．１重量％の一以上の水不溶性医薬活性物質を含み；
-少なくとも１０重量％の乳化剤成分を含み；及び
-唾液と接触すると、ミクロエマルジョンを形成することができる、
ことにより、特徴付けられる。
【００２０】
本発明の投与単位は、投与単位が、長期間周囲条件下で貯蔵される時でさえも、Δ9-ＴＨＣのような、そこに含まれる医薬活性物質が、酸化及び/又は異性化に抗して十分に安定であるという利点を追加的に提供する。本発明者は理論により拘束されるつもりはないが、医薬活性物質は、微顆粒剤内に効率的にカプセル封入され、そのため、光、温度、酸素、反応性親水性成分及び/又は湿分の影響下の分解に抗して保護されるものと信じられる。本発明の投与単位の乳化剤成分は、微顆粒剤が、唾或いは水に接触して急速に分散されることを保証する。得られたミクロエマルジョンは、頬或いは舌下粘膜組織と腸粘膜により急速に吸収される。
【００２１】
本発明の投与単位は、微顆粒剤成分とマトリックス成分とを単純に組み合わせることにより、すなわち、アルコールのような有機溶媒を使用することなく、製造することができる。
【００２２】
したがって、本発明の別の側面は、上記のとおりの、頬、舌下若しくは経口投与のための投薬単位の製造のためのプロセスに関し、前記プロセスが、
-５〜１００μｍの体積加重平均直径を有し、少なくとも０．１重量％の一以上の水不溶性医薬活性物質と少なくとも１０重量％の乳化剤成分とを含む、５〜８０重量部の微顆粒剤と、２０〜９５重量部のマトリックス形成組成物とを十分に混合すること；及び
-生じた混合物を成形すること、
を含む。
【００２３】
［定義］
ここで使用される用語「微顆粒剤」は、小さな分散顆粒から成る粒状物を指す。微顆粒剤内の分散粒子は、乳化剤成分と１以上の水不溶性医薬活性物質の両方とを含む。
【００２４】
ここで使用される用語「水不溶性」は、物質が３７℃（中性ｐＨ）の脱塩水中で、２００ｍｇ/ｌ未満の溶解度を有することを意味する。
【００２５】
ここで使用される用語「カンナビノイド」は、以下の物質を包含する：Δ-8-テトラヒドロカンナビノール、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、オリベトール、カンナビノール、カンナビゲロール、ナビロン、Δ-9-テトラヒドロカンナビノティク酸、3-ジメチルネプチ11カルボン酸ホモロジン8とプロドラッグ並びに医薬的に受容可能なこれらカンナビノイドの塩を包含する。
【００２６】
用語「テトラヒドロカンナビノール」或いは「ＴＨＣ」は、他に断らなければ、Δ-9-テトラヒドロカンナビノールを指す。
【００２７】
ここで使用される用語「アルカロイド」は、以下のアルカロイド群の一つに属する物質を包含する。
【００２８】
・ピペリジン群（例えば、コニイン、ニコチン）
・ピロリジン群（例えば、ヒグリン、ニコチン）
・トロパン群（例えば、アトロピン、コカイン）
・キノリン群（例えば、キニーネ、ストリキニーネ）
・イソキノリン群（例えば、モルフィン、コデイン）
・フェニルエチルアミン群（例えば、メスカリン、エフェドリン、ドーパミン）
・インドール群（例えば、セレトニンのようなトリプタミン）
・プリン群（例えば、カフェインのようなキサンチン）
・ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）
ここで使用される用語「ステロイド」は、6-6-6-5型に配置された４個の縮合環を有する炭素骨格を含むテルペノイド脂質を指す。
【００２９】
ここで使用される用語「乳化剤成分」は、極性或いはイオン性部分と非極性、例えば、脂肪族部分とを有する１以上の物質を含む界面活性成分を意味し、界面活性成分は、エマルジョン、特に、水中油型エマルジョンを安定化することができる。本発明は、２以上の界面活性物質、特に、Ｏ/Ｗ型乳化剤と共乳化剤との組み合わせを含む乳化剤の使用を包含することが指摘される。
【００３０】
ここで使用される用語「Ｏ/Ｗ型乳化剤」は、水中油型エマルジョン化を容易にする界面活性成分を指す。典型的には、Ｏ/Ｗ型乳化剤は、少なくとも８のＨＬＢ値を示す。
【００３１】
ここで使用される用語「共乳化剤」は、組み合わされるＯ/Ｗ型乳化剤の水中油型エマルジョン化特性を向上させることができる親水特性を有する界面活性成分を指す。典型的には、共乳化剤は、３〜７のＨＬＢ値を示す。
【００３２】
［発明の詳細な説明］
本発明の一つの側面は、舌下、頬若しくは経口投与のための医薬投薬単位に関し、前記投与単位は、２０〜５００ｍｇの重量を有し、固体親水性マトリックス中に配分された１〜８０重量％の微粒剤を含み、前記微顆粒剤が、
-５〜１００μｍの体積加重平均直径を有し；
-少なくとも０．０１重量％、好ましくは、少なくとも０．１重量％の一以上の水不溶性医薬活性物質を含み；
-少なくとも１０重量％、好ましくは、少なくとも２０重量％の乳化剤成分を含み；及び
-唾液若しくは水と接触するとミクロエマルジョンを形成することができる、
ことにより特徴付けられる。
【００３３】
微顆粒剤は、一以上の、好ましくは、全ての以下の特性を有するものとして同定することができる。
【００３４】
・それらは、実質的なエネルギー供給なしで、例えば、加熱不存在下若しくは高せん断設備或いは他の実質的な攪拌を使用せずに、それらの成分が、接触状態にされる時に、自然に或いは実質的に自然に形成される。
【００３５】
・それらは、熱力学的な安定性を示す。
【００３６】
・それらは、実質的に不透明ではなく、すなわち、光学顕微鏡により見られると透明か乳白光を呈する。
【００３７】
・ミクロエマルジョンは、分散した或いは顆粒状（液滴状）の相を含み、その粒径は２０００Å未満である。
【００３８】
投薬単位の放出特性と水不溶性医薬活性物質の安定性は、微顆粒剤の平均直径により影響を受ける。好ましくは、本発明の顆粒剤は、少なくとも８μｍ、より好ましくは、少なくとも１０μｍの体積加重平均直径を有する。顆粒剤の体積加重平均直径は、好ましくは、８０μｍを超えず、より好ましくは、７０μｍを超えない。顆粒剤の体積加重平均直径は、画像分析法により適切に決定され得る。
【００３９】
本発明の投薬単位での微顆粒剤は、典型的には、規則的な形状の顆粒から成り、顆粒の最大と最小直径間の平均比は、好ましくは、１〜４の範囲内、より好ましくは、１〜３の範囲内、最も好ましくは、１〜２の範囲内である。
【００４０】
本発明の投薬単位は、有利には、少なくとも５重量％、最も好ましくは、少なくとも１０重量％の微顆粒剤を含む。特別の好ましい具体例によれば、本発明の微顆粒剤は、少なくとも０．５重量％、最も好ましくは、少なくとも１重量％の水不溶性医薬活性物質を含む。
【００４１】
特別の好ましい具体例によれば、本発明の投薬単位は、０．０５〜２０重量％、より好ましくは、０．５〜２０重量％、最も好ましくは、１〜１０重量％の水不溶性医薬活性物質を含む。
【００４２】
投薬単位に含まれる１以上の水不溶性医薬活性物質の量は、典型的には、１０μｇを超える。好ましくは、前記量は、０．１〜１００ｍｇ、より好ましくは、０．５〜１００ｍｇ、最も好ましくは、１〜５０ｍｇの範囲である。
【００４３】
本発明の投薬単位中の微顆粒剤は、有利には、少なくとも５０重量％、更により好ましくは、少なくとも７５重量％の乳化剤成分を含む。乳化剤成分は、２以上の乳化剤の混合物、例えば、乳化剤と共乳化剤との混合物を適切に含み得る。
【００４４】
特別の好ましい具体例によれば、水不溶性医薬活性物質と乳化剤は合わせて、少なくとも６０重量％、より好ましくは、少なくとも８０重量％、最も好ましくは、少なくとも９０重量％の微顆粒剤に相当する。水不溶性医薬活性物質と乳化剤に加えて、微顆粒剤は、抗酸化剤、保存剤、脂肪、ワックス、更なる医薬活性物質等のような他の成分を適切に含み得る。
【００４５】
本発明の投薬単位中の水不溶性医薬活性物質の安定性は、抗酸化剤の含有によって、更に向上され得る。好ましい具体例によれば、投薬単位は、１０ｐｐｍ、好ましくは、少なくとも５０ｐｐｍの、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、フラボノイド、ポリフェノール及びそれらの組み合わせから成る群より選ばれる抗酸化剤を含む。更により好ましい具体例によれば、少なくとも８０％の、より好ましくは、少なくとも９０％の前記抗酸化剤が、微顆粒剤内に含まれる。
【００４６】
本発明の利益は、水不溶性医薬活性物質が、３７℃の脱塩水中で、１００ｍｇ/ｌ未満、より好ましくは、２０ｍｇ/ｌ未満の溶解度を有するときに、特に顕著である。
【００４７】
本発明の投薬単位は、薬学的に活性なカンナビノイドとアルカロイドを送達するために特に適切である。本発明の投薬単位に使用されるカンナビノイドは、好ましくは、Δ-8-テトラヒドロカンナビノール、Δ-9-テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノバリン、カンナビジバリン及びそれらの組み合わせから成る群より選ばれる。最も好ましくは、本発明の投薬単位は、少なくとも０．１重量％のΔ-9-テトラヒドロカンナビノールを含む。更に、より好ましくは、本発明の投薬単位は、０．３〜５０ｍｇのΔ-9-テトラヒドロカンナビノールを、最も好ましくは、０．５〜３０ｍｇのΔ-9-テトラヒドロカンナビノールを含む。
【００４８】
本発明の投薬単位に有利に使用され得るアルカロイドは、コデイン、モルヒネ、キニーネ、キノリン、アトロピン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、レスピリン、エルゴタミン、スコポラミン、ベラトリン、ヘロイン及びフェンタニルを含む。
【００４９】
有利に使用され得るステロイドは、エストロゲン17α-エチニルエストラジオール、17α-エチニルエストラジオール、17α-エチニルエストラジオール3-ジメチルアミノプロピオネート、17α-エチニルエストラジオール3-シクロペンチルエーテル（キエネストロール）及び17α-エチニルエストラジオール3-メチルエーテル（メストラノール）のエステルとエーテル、エストロン、エストラジオールとエストリオール及びそれらのエステル、共役馬エストロゲン；プロゲストゲンプロゲステロン、デソゲステレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ジドロゲステロン、メドロキプロゲステロンアセテート、ノレチノドレル、ノレチネドロン、ノレチネドロンアセテート、レボノルゲストレル、dl-ノルゲストレル、シプロテローネアセテート、クロルマジノンアセテート、マゲストロールアセテート、17D-ノルゲスチメート、ジエノゲスト、トリメゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレル；並びにアンドロゲンテストステロン、テストステロンエステル及びジヒドロエピアンドロステロンを含む。
【００５０】
本発明の投薬単位の固体親水性マトリックスは、典型的には、１５重量％未満の水を含む。更により好ましくは、投薬単位の水含有量は、１０重量％を超えず、最も好ましくは、前記水含有量は、２重量％を超えない。
【００５１】
経口粘膜組織による水不溶性医薬活性物質の迅速な吸収を容易にするために、ムコ粘着剤が、本発明の投薬単位に有利には組み込まれる。好ましくは、投薬単位の親水性マトリックスは、好ましくは、０．１〜２０重量％、より好ましくは、０．１〜５％のムコ粘着剤を含む。ムコ粘着剤は、カルボマー、セルロース誘導体、植物レクチン、デキストリン、ヒプロメロース、キトサン、ポリエチレンオキシド、アルギン酸塩及びそれらの組み合わせから成る群より有利には選ばれる。ムコ粘着剤は、生物組織、例えば、頬空洞中の粘液膜に接着し、多少長い期間そこに保持される性質を示す。ムコ粘着現象は、文献に記載されており、医薬投与形態の１以上のムコ粘着化合物と生物組織表面の存在する官能性化学基との間の結合の確立により提供される。ムコ粘着機構に伴われる相互作用は、物理機械的或いは化学的性質であると記載されている。ムコ粘着剤の適切な例は、カルボマー、セルロース誘導体、植物レクチン、デキストリン、ヒプロメロース、キトサン、ポリエチレンオキシド、アルギン酸塩及びそれらの組み合わせを含む。
【００５２】
水不溶性医薬活性物質が急速に放出されるために、本発明の投薬単位の親水性マトリックスは、唾液と接触すると、急速に崩壊しなければならない。親水性マトリックスの崩壊は、崩壊剤の組み込みにより容易となる。親水性マトリックスは、好ましくは、典型的には、１〜１５重量％、より好ましくは、１〜１０重量％、最も好ましくは、２〜６重量％の崩壊剤を含む。本発明の投薬単位に適切に使用され得る崩壊剤の例は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコシル化澱粉ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリンカリウム、アルファ化澱粉、微結晶性セルロース及びそれらの組み合わせを含む。
【００５３】
本発明の投薬単位は、また、有利には、ガス生成反応物質混合物、例えば、重炭酸ナトリウムと酸の混合物を含み得る。水と接触すると、反応混合物内の成分はガス、例えば、炭酸ガスを発生し、そのため投薬単位の口中での崩壊を促進する。
【００５４】
本発明の固体投薬単位は、錠剤機で好都合なことに製造される。型からの錠剤の簡単な除去を可能とするために、典型的には、投薬単位の親水性マトリックスは、０．１〜１０％の潤滑剤を含む。潤滑剤は、好ましくは、タルク、ステアリルフマール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油、水素化大豆油、ポリチレングリコール及びそれらの組み合わせから成る群より選ばれる。
【００５５】
本発明の投薬単位の製造は、親水性マトリックス中にシリカを組み込むことにより更に容易にされる。有利には、親水性マトリックスは、０〜５重量％、好ましくは、０．１〜０．５重量％のシリカを含む。
【００５６】
特に好ましい具体例によれば、本発明の投薬単位は、シリカ、崩壊剤、ムコ粘着剤及び潤滑剤の組み合わせを含み、前記組み合わせは、親水性マトリックスの少なくとも７０重量％、好ましくは、少なくとも８０重量％に相当する。
【００５７】
本発明は、非常に多くの種類の乳化剤成分を包含する。本発明により使用される乳化剤は、好ましくは、非イオン性乳化剤を含む。
【００５８】
別の好ましい具体例によれば、乳化剤成分は、１〜４個のＣ６−２４脂肪酸残基を含むエステル形態の乳化剤を含む。これら脂肪酸残基は、乳化剤の親油性部分に含まれる。更に、乳化剤成分は、少なくとも一つの遊離ヒドロキシ基、好ましくは、少なくとも二つの遊離ヒドロキシ基を含む乳化剤を有利には含む。遊離ヒドロキシ基は、乳化剤の親水性部分に含まれる。
【００５９】
親水性と親油性は乳化剤の間で異なり、両者の間のバランスはＨＬＢ値と呼ばれる。ＨＬＢ値は、０〜２０間に分布することができる。より高い親油性を有する乳化剤はより低いＨＬＢ値を示し、より高い親水性はより高いＨＬＢ値に反映される。特に好ましい具体例によれば、乳化剤成分は、７より大きい、より好ましくは、少なくとも８の、更により好ましくは、少なくとも１０の、最も好ましくは、少なくとも１２のＨＬＢ値を有するＯ/Ｗ型乳化剤を含む。典型的には、Ｏ/Ｗ型乳化剤のＨＬＢ値は、１８を超えない。
【００６０】
前述のＯ/Ｗ型乳化剤に加えて、乳化剤は、３〜７のＨＬＢ、特に、３．５〜６．５のＨＬＢを有する共乳化剤を有利には含み得る。典型的には、Ｏ/Ｗ型乳化剤は、本発明の投薬単位中に、微顆粒剤の５０〜９９重量％の量で含まれる。共乳化剤は、好ましくは、投薬単位中に微顆粒剤の０〜５０重量％の量で含まれる。
【００６１】
特に好ましい具体例によれば、乳化剤成分は、糖脂肪酸エステル、モノ-グリセリド、ジ-グリセリド、モノグリセリドのジ酒石酸エステル、ポリグリセロールエステル、ジグリセリドのジ酒石酸エステル、ステアリル乳酸カルシウム、ステアリル乳酸ナトリウム及びそれらの組み合わせから成る群より選ばれる。更により好ましい乳化剤成分は、糖脂肪酸エステル、ポリグリセロールエステル及びそれらの組み合わせから成る群より選ばれる。更により好ましい乳化剤成分は、糖脂肪酸エステル、特に、分子あたり１〜３個の脂肪酸残基を含む糖脂肪酸エステルである。乳化剤成分として使用される糖脂肪酸エステルは、最も好ましくは、分子あたり１個の脂肪酸残基を含む。前述の糖脂肪酸エステル中の糖残基は、最も好ましくは、蔗糖残基である。
【００６２】
特に好ましい具体例によれば、乳化剤成分は、微顆粒剤の少なくとも５０重量％、最も好ましくは、少なくとも９０重量％の蔗糖脂肪酸エステル、特に、分子あたり１〜３個の脂肪酸残基を含む蔗糖脂肪酸エステルを含む。
【００６３】
本発明の投薬単位は、圧縮錠剤の形を適切にとり得る。このような錠剤は、２以上の異なる組成物を適切に含み得る。
【００６４】
有利には、投薬単位は、容易な水アクセスを可能とするために、一定の水準の多孔度を示す。典型的には、本発明の投薬単位は、１〜５０％、好ましくは、２〜１５の％多孔度を示す。
【００６５】
本発明の別の側面は、治療若しくは予防処置での使用のための医薬製造のための水不溶性医薬活性物質の使用に関し、前記処置が、以前以後に記載のとおりの投薬単位の舌下、頬、若しくは経口投与を含む。１以上のカンナビノイドを含む本発明による投薬単位は、舌下或いは頬投与のために、特に適している。１以上のアルカロイドを含む投薬単位は、それらの苦い味により、アルカロイドは、舌下或いは頬投与により、好ましくは、送達されないことから、特に、経口投与のために適している。
【００６６】
本発明の投薬単位は、有利には、１以上のカンナビノイドを含む。投薬単位を含むこれらカンナビノイドは、精神障害、癲癇、運動障害、摂食障害、アルツハイマー、発作、多発硬化症、脊髄損傷、抹消神経障害、神経痛或いは吐き気の処置での使用のために特に適している。さらに、前記投薬単位は、鎮静剤としての若しくは組み合わせ処置での鎮静剤エンハンサーとして、有利には使用され得る。
【００６７】
本発明の更に別の側面は、２０〜５００ｍｇの重量を有し、固体親水性マトリックス中に配分された５〜８０重量％の微顆粒剤を含む医薬投薬単位、特に、頬、舌下若しくは経口投与のための投薬単位の製造のためのプロセスに関し、前記プロセスは、
-（i）５〜１００μｍの体積加重平均直径を有し、少なくとも０．１重量％の一以上の水不溶性医薬活性物質と少なくとも１０重量％の乳化剤成分とを含む５〜８０重量部の微顆粒剤と（ii）２０〜９５重量部のマトリックス形成成分とを十分に混合すること；及び
-投薬単位を得るために得られた混合物を成形すること、
を含む。
【００６８】
本発明の製造プロセスは、高温、乳化或いは有機溶媒を使用しないことから、操業することは非常に容易であるという利点を提供する。本発明のプロセスで使用される微顆粒剤は、極性溶媒の連続相と、乳化剤成分と水不溶性医薬活性物質を含む分散相とを含むポンプ搬送可能なエマルジョンが、超臨界、亜臨界或いは液化ガスを含む抽出剤と組み合わせられた沈殿プロセスから、有利には得られ、前記溶媒は、前記乳化剤よりも、抽出剤中で実質的により溶解性である。溶媒が、エマルジョンから抽出されると、乳化剤成分と不溶性医薬活性物質を含む微顆粒剤の生成が、起こり始めるだろう。この特別な沈殿プロセスは極度に温和な条件下（高温でなく、酸素のない）での微顆粒剤の製造を可能とする。このように、本発明のプロセスは、非常に温和な条件下での投薬単位の製造を可能とし、加工中の不溶性医薬活性物質の分解が非常に効率的に最小化されることができることを意味する。
【００６９】
本発明のプロセスで使用される微顆粒剤は、高温で溶融する親油性成分を適切に含み得る。混合と成形の間に使用される温度は、微顆粒剤が溶融せず、それゆえに微顆粒剤の特性が最終投薬単位に保持されることを保証するために、好ましくは、十分に低い。典型的には、本発明のプロセスは、６０℃を超える温度を使用しない。より好ましくは、前記プロセスは、５０℃を超える温度、更には４０℃を超える温度を使用しない。
【００７０】
特に好ましい具体例によれば、微顆粒剤は、流動粉末を含まない。好ましくは、微顆粒剤は、少なくとも８μｍ、より好ましくは、少なくとも１０μｍの体積加重平均直径を有する。顆粒剤の体積加重平均直径は、好ましくは、８０μｍを超えず、より好ましくは、７０μｍを超えない。
【００７１】
微顆粒剤とマトリックス形成成分との混合物の成形は、前記混合物の型内での圧縮と引き続く前記型からの成形された投薬単位の取り出しを含む。
【００７２】
本発明は、更に、以下の例により説明される。
【００７３】
例
例１
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含む微顆粒剤が、次のとおり調製された。蔗糖モノラウリン酸エステル（ＨＬＢ＝１５）とＴＨＣが、窒素気流下１２０℃まで加熱された。蔗糖モノラウリン酸エステルに対するＴＨＣの比は、重量で１：１５であった。十分に混合後、パテ状の溶融物は、次のいずれか一つの方法によりＣＯ２で飽和された（それにより軟化された。）：
・暖かい溶融物は、１２０℃に予熱されたオートクレーブに注がれ、２５０バールにもたらされた。オートクレーブは、プランジャーポンプ（ＬｅＷａ）を使用して、二酸化炭素で加圧され、加熱油を使用して、ジャケットにより加熱された。塊は、ビュッチ（登録商標）磁気攪拌機を使用して少なくとも３０分間超臨界ＣＯ２中で溶融物を攪拌することにより、ＣＯ２での飽和により更に液化された。
【００７４】
・溶融物は、−２０℃まで冷却され、最大表面積を得るために粉砕された。このために、−２０℃に予備冷却されたモーターが、不活性及び乾燥雰囲気中で使用された。得られた粉末は、６０℃に予熱されたオートクレーブに注がれ、２５０バールにもたらされた。オートクレーブは、プランジャーポンプ（ＬｅＷａ）を使用して、二酸化炭素で加圧され、加熱油を使用して、ジャケットにより加熱された。容器は、更に加熱油で１２０℃まで加熱され、加熱ＣＯ２（１２０℃）は、連続攪拌下、最適なＣＯ２脱溶剤を可能にした。
【００７５】
攪拌終了後、溶融物は、オートクレーブ底部に沈降させておかれた。オートクレーブ底部でバルブが開放された。オートクレーブでの高圧は、溶融物を、１２０℃に加熱された管をたどって１２０℃に加熱された３４０μｍノズル（Spraying System Inc.）内に強制的に入れた。２５０バールから大気圧に減圧されると、粉末が生成する。微顆粒剤は、光学顕微鏡により測定される３０μｍの平均直径を有した。
【００７６】
直接圧縮のための錠剤化粉末は、次の成分を使用して混合された：
・５０ｍｇの微顆粒剤
・４ｍｇのＳｉＯ２（エアロジル）
・１５ｍｇのグリコシル化澱粉ナトリウム（Primojel（登録商標））
・６０ｍｇのＮａＨＣＯ３
・５０ｍｇのクエン酸（１aq.）
粉末は、１５ｋＮの力を適用して圧縮され、合計重量１２９ｍｇで１０ｍｍの錠剤を得た。錠剤強度は４０Ｎであり、錠剤は、３７℃の水中で６０秒で崩壊し、ミクロエマルジョンを形成した。
【００７７】
粉末混合と錠剤化は、乾燥不活性雰囲気下でなされた。
【００７８】
例２
直接圧縮のための錠剤化粉末は、次の成分を使用して混合された：
・５０ｍｇの例１に記載された微顆粒剤
・４ｍｇのＳｉＯ２（エアロジル）
・１５ｍｇのグリコシル化澱粉ナトリウム（Primojel（登録商標））
・３０ｍｇのＮａＨＣＯ３
・３０ｍｇのアルギン酸ナトリウム
・５０ｍｇのクエン酸（１aq.）
粉末は、１５ｋＮの力を適用して圧縮され、合計重量１７９ｍｇで１０ｍｍの錠剤を得た。錠剤強度は４０Ｎであり、錠剤は、３７℃の水中で７０秒で崩壊し、ミクロエマルジョンを形成した。
【００７９】
例３
直接圧縮のための錠剤化粉末は、次の成分を使用して混合された：
・５ｇの例１に記載された微顆粒剤
・１０ｇのマルトデキストリン
・５ｇの乳糖
・２ｇのグリコシル化澱粉ナトリウム（Primojel（登録商標））
・０．０５ｇのエアロジル
・０．０５ｇのステアリン酸マグネシウム
粉末は、１５ｋＮの力を適用して圧縮され、合計重量６０ｍｇで７ｍｍの錠剤を得た。錠剤強度は２５Ｎであり、錠剤は、３７℃の水中で５分で崩壊し、ミクロエマルジョンを形成した。
【００８０】
例４
直接圧縮のための錠剤化粉末は、次の成分を使用して混合された：
・５ｇの例１に記載された微顆粒剤
・１５ｇのソルビトール
・０．２ｇのステアリン酸マグネシウム
粉末は、１５ｋＮの力を適用して圧縮され、合計重量６０ｍｇで７ｍｍの錠剤を得た。錠剤強度は４０Ｎであり、錠剤は、３７℃の水中で４．５分で崩壊し、ミクロエマルジョンを形成した。
【００８１】
例５
ＴＨＣを含む微顆粒剤が、次のとおり調製された。キシリトールが、磁気攪拌棒を有する磁気熱板攪拌機上で、１２５℃まで加熱された。蔗糖モノラウリン酸エステル（Synthapharm Surfhope 、D-1216;HLB=16.8）が、Ultra Turraxホモジナイザーを使用して溶融物中に懸濁された。蔗糖モノラウリン酸エステルに対するキシリトールの比は、重量で５：１であった。２．５％（w/w）濃度のＴＨＣが、一定の攪拌下、先の溶融物に添加された。処方は、少なくとも３時間冷却させておかれた。冷却過程の最初の１時間、溶融物は繰り返しスプーンでひっくり返された。固化した生成物は細片に粉砕され、「回転刃型」研磨機ですり潰された。得られた微顆粒剤は、２０μｍの平均寸法値を有した。
【００８２】
例６
直接圧縮のための錠剤化粉末は、次の成分を使用して混合された：
・６１ｍｇの例５に記載された微顆粒剤
・１８０ｍｇの乳糖
・８ｍｇのＡｃＤｉＳｏｌ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）
・２ｍｇのエアロジル
粉末は、１５ｋＮの力を適用して圧縮され、２．３ｍｇのＴＨＣを含む合計重量２５８ｍｇで１０ｍｍの錠剤を得た。錠剤強度は４０Ｎであり、錠剤は、３７℃の水中で２分で崩壊し、ミクロエマルジョンを形成した。
【００８３】
粉末混合と錠剤化は、乾燥不活性雰囲気でなされた。
【００８４】
錠剤化粉末の薬物動態学が、１人の健常者（ｎ＝１）対象でインビボ試験により検討された。被験者は、３錠を摂取することによる７ｍｇの単一投与により処置された。血漿試料が、規則的な間隔で被験者から採取された。ＴＨＣ及びその代謝物１１-ＣＯＯＨ-ＴＨＣと１１-ＯＨ-ＴＨＣのレベルが、ＬＣ-ＭＳにより測定された。
【００８５】
結果は、肺投与気化Tetranabinex（登録商標）の肺投与（呼吸経路）とSativex（登録商標）の舌下スプレーに対して得られたデータと比較して、表１で与えられる。
【００８６】
表１．気化法（呼吸経路）とＧＷPharmaにより製造された舌下スプレーSativex（登録商標）と比較された、舌下錠により投与されたＴＨＣレベルの薬物動態学
【表１】
2014114301.tif 000002
【００８７】
＊データ源：ＧＷPharma
開発された舌下錠の関連する薬物動態学データは：
・７０ng/mlの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）
・投与とＣｍａｘとの間の時間であるＴｍａｘは、３３分であった。
【００８８】
・バイオアベイラビリティは、呼吸経路と比べて１５０％であった。
【００８９】
殆ど２００分後に観察された血清中のＴＨＣ濃度での第２の概略のピークは、ＴＨＣの実質的部分が、腸で吸収されたことを示す。これは、錠剤中に含まれるＴＨＣの経口バイオアベイラビリティを示している。
【００９０】
例７
直接圧縮のための錠剤化粉末は、次の成分を使用して混合された：
・３７ｍｇの例５に記載された微顆粒剤
・２５ｍｇのソルビトール
・７８ｍｇの乳糖一水和物
・２ｍｇのＭｇ-ステアレート
・５ｍｇのエアロジル(ＳｉＯ２)
・４ｍｇのPrimojel（登録商標）
粉末は、１５ｋＮの力を適用して圧縮され、合計重量１５０ｍｇで７ｍｍの錠剤を得た。錠剤強度は４０Ｎであり、錠剤は、３７℃の水中で７分で崩壊し、ミクロエマルジョンを形成した。
【００９１】
粉末混合と錠剤化は、乾燥不活性雰囲気下なされた。
【００９２】
例８
ＴＨＣを含む微顆粒剤が、ＧＷPharma特許（WO 02/064109）により調製された。この手順のために、ＧｍＳ（Somerset Cosmeic,Renton,WA,USA）、ツイーン８０（Fluka）、アスコルビン酸6-パルミテート（Sigma）とビタミンＥ（Fluka）が、夫々（50:5:1:1）の重量比で１００部のエタノール中に注がれ、４８時間攪拌され、安定な不透明なエマルジョンが得られた。同時に、８部の乳糖（Arnold Suhr）と１部の可溶性澱粉（ASC-reagent,Sigma）がぐるぐる回転により混合され、０．３０メッシュで篩分けされた。次いで、２グラムのＴＨＣが、１０．３グラムのエマルジョンに添加され、最終溶液は噴霧装置（Precision valve Corp.Yonkers NY）に注がれた。
【００９３】
次に、３６グラムの乳糖/澱粉ミックスが、２０ｃｍの高さから、０．４２ｍｍの篩をゆっくりと通過し、２６秒間連続的で途切れない粉末流を生み出した。同時に、ＴＨＣエマルジョンが、また、正確に２６秒間、５ｃｍ篩下（〜７．５ｃｍ‘ｓの距離で）の粉末流に噴霧された。この操作の間、篩は、被覆された粒子が、より以前に被覆された粒子に固着することを防止するために、１枚の紙の上でジグザグされた。形成された顆粒は、乾燥させておかれた。乾燥後、顆粒は、凝集物を除去するために０．４２ｍｍ篩上で篩分けされた。
【００９４】
そうして得られた、ＧＷ製品と呼ばれる顆粒剤は、例５に記載された微顆粒剤と比較された。
【００９５】
例５の微顆粒剤は、５０ｍｇの量で添加されると、５０ｍｌの水（２５℃）に１〜３分間で十分に分散することができ、数日間安定なままである可視の粒子を有さない乳白色を発する分散液を得た。対照的に、同じ試験がＧＷ製品でなされると、３０分間の攪拌後でさえも、微顆粒剤を分散することはできなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月13日(2014.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
舌下、頬、肺若しくは経口投与のための医薬投薬単位であって、前記医薬投薬単位は、２０〜５００ｍｇの重量を有し、固体親水性マトリックス中に配分された５〜８０重量％の微顆粒剤を含み、前記微顆粒剤が、
-５〜１００μｍの体積加重平均直径を有し；
-少なくとも０．０１重量％、好ましくは、少なくとも０．１重量％の、３７℃（中性ｐＨ）の脱塩水中で２００ｍｇ/ｌ未満の溶解度を有するカンナビノイドを含み；
-少なくとも５０重量％の、７より大きいＨＬＢを有する糖脂肪酸エステル乳化剤を含み、；及び
-唾液若しくは水と接触するとミクロエマルジョンを形成することができ、
ここで、カンナビノイドと糖脂肪酸エステル乳化剤は合わせて、微顆粒剤の少なくとも６０重量％であり、投薬単位が、１〜５０ｍｇを含む
ことにより特徴付けられる医薬投薬単位。
【請求項２】
投薬単位が、少なくとも１０μｇの一以上の水不溶性医薬活性物質を含む、請求項１記載の投薬単位。
【請求項３】
微顆粒剤が、少なくとも１０重量％の、少なくとも１０のＨＬＢを有する乳化剤成分を含む、請求項１または２記載の投薬単位。
【請求項４】
水不溶性医薬活性物質と糖脂肪酸エステル乳化剤は合わせて、微顆粒剤の少なくとも８０重量％である、請求項１記載の投薬単位。
【請求項５】
乳化剤成分が、ショ糖脂肪酸エステル、特に、分子あたり１〜３個の脂肪酸残基を含むショ糖脂肪酸エステルである、請求項３記載の投薬単位。
【請求項６】
微顆粒剤が、少なくとも５０重量％の乳化剤成分を含む、請求項１〜５何れか１項記載の投薬単位。
【請求項７】
一以上の水不溶性医薬活性物質が、カンナビノイドから成る群より選ばれる、請求項１〜６何れか１項記載の投薬単位。
【請求項８】
固体親水性マトリックスが、カルボマー、セルロース誘導体、植物レクチン、デキストリン、ヒプロメロース、キトサン、ポリエチレンオキシド、アルギン酸塩及びそれらの組み合わせから成る群より選ばれる０．１〜２０重量％のムコ粘着剤を含む、請求項１〜７何れか１項記載の投薬単位。
【請求項９】
投薬単位が、０．５〜１００ｍｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇの一以上の水不溶性医薬活性物質を含む、請求項１〜８何れか１項記載の投薬単位。
【請求項１０】
投薬単位が、０．０１〜１０重量％の一以上の水不溶性医薬活性物質を含む、請求項１〜９何れか１項記載の投薬単位。
【請求項１１】
微顆粒剤が、１０〜１８０μｍの体積加重平均粒径を有する、請求項１〜１０何れか１項記載の投薬単位。
【請求項１２】
投薬単位が、圧縮錠剤である、請求項１〜１１何れか１項記載の投薬単位。
【請求項１３】
治療若しくは予防処置での使用のための医薬製造のための水不溶性医薬活性物質の使用であって、前記処置が、請求項１〜１２何れか１項記載の投薬単位の舌下、頬、肺若しくは経口投与を含む、使用。
【請求項１４】
一以上の水不溶性医薬活性物質がカンナビノイドであり、処置が、投薬単位の舌下若しくは頬投与を含む、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
精神障害、癲癇、運動障害、摂食障害、アルツハイマー、発作、多発硬化症、脊髄損傷、抹消神経障害、神経痛或いは吐き気の処置での、若しくは鎮静剤としての若しくは組合わせ処置での鎮静剤エンハンサーとしての、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
一以上の水不溶性医薬活性物質がアルカロイド或いはステロイドであり、処置が、投薬単位の経口投与を含む、請求項１３記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２何れか１項記載の医薬投薬単位の製造方法であって、
-（i）５〜１００μｍの体積加重平均直径を有し、少なくとも０．０１重量％の、３７℃（中性ｐＨ）の脱塩水中で２００ｍｇ/ｌ未満の溶解度を有する、カンナビノイドと、少なくとも５０重量％の、７より大きいＨＬＢを有する、糖脂肪酸エステル乳化剤とを含む５〜８０重量部の微顆粒剤と、（ii）２０〜９５部のマトリックス形成成分とを十分に混合すること、；及び
-投薬単位を得るために、得られた混合物を成形すること、
を含む前記製造方法。
【外国語明細書】
2014114301000001.pdf