(57)【要約】【課題】（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく製造でき、かつ、Ｉ形結晶に含まれ得る残留パラジウムの低減を可能にする、Ｉ形結晶の製造方法を提供すること。【解決手段】本発明は、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に溶解させて溶液にする溶解工程と、上記溶液を３０℃以下まで冷却又は放置し、上記Ｉ形結晶を析出させる晶析工程（１）と、上記晶析工程（１）で得られた上記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程とを備える、上記Ｉ形結晶の製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有するＩ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく得る、（Ｓ、Ｅ）−２−（２、６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸の結晶の製造方法であり、
前記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に溶解させて溶液にする溶解工程と、
前記溶液を３０℃以下まで冷却又は放置し、前記Ｉ形結晶を析出させる晶析工程（１）と、
前記晶析工程（１）で得られた前記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、
を備える、前記Ｉ形結晶の製造方法。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有するＩ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく得る、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸の結晶の製造方法であり、
前記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に懸濁させて懸濁液にする懸濁工程と、
前記懸濁液を冷却又は放置し、前記Ｉ形結晶を析出させる晶析工程（２）と、
前記晶析工程（２）で得られた前記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、
を備える、前記Ｉ形結晶の製造方法。
【請求項３】
パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸から、パラジウムの残留量が低減した前記Ｉ形結晶を得る、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に溶解させて溶液にする溶解工程と、
前記溶液を３０℃以下まで冷却又は放置し、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有する前記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩ形結晶を析出させる晶析工程（１）と、
前記晶析工程（１）で得られた前記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、
を備える、前記Ｉ形結晶中の残留パラジウム量を低減させる方法。
【請求項５】
パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に懸濁させて懸濁液にする懸濁工程と、
前記懸濁液を冷却又は放置し、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有する前記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩ形結晶を析出させる晶析工程（２）と、
前記晶析工程（２）で得られた前記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、
を備える、前記Ｉ形結晶中の残留パラジウム量を低減させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシン誘導体の結晶の製造方法及び該結晶中の残留パラジウム量を低減させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品は、流通や保管等の長期過程に渡って品質が保持される必要があり、有効成分となる化合物には、化学的及び物理学的に高い安定性が要求されている。このため、医薬品の有効成分には、非晶質体に比べて高い安定性が期待できる結晶を使用するのが一般的である。
【０００３】
医薬品の有効成分に使用する結晶形のスクリーニングにおいては、結晶を得るための最適条件を見出すことが困難なだけでなく、たとえ結晶が得られた場合であっても、結晶多形の存在が問題となることが多い。それぞれの結晶形は、分子単位では同一構造ではあるが、分子充填様式が異なるために化学的及び物理学的な安定性に差異が生じるからである。
【０００４】
また、医薬品の有効成分に使用する結晶形の選択を誤れば、保管時の外部環境によって、純度低下、水和度の変化、結晶形転移等が起こり、化合物を一定の品質に維持することが困難となる。結晶形によっては、薬効の低下や副作用等の不測の事態を招くことがあるため、結晶の取得に成功した場合であっても、結晶多形や製造法について厳密な評価をしなければ、結晶形を決定できないのが現状である。
【０００５】
さらに、医薬品中の残留金属については、ＥＭＥＡガイドラインで許容量が示されており、医薬品の有効成分となる化合物に含まれる残留金属についても、当該ガイドラインを満足する程度に低減する必要がある（非特許文献１）。
【０００６】
一方、以下の化学式（Ｉ）で示される（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸は、炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、多発性硬化症及び白血病に対する治療効果を発揮することが知られている（特許文献１〜４）。
【化１】
2014125459.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６８２１３号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４５２８２号
【特許文献３】国際公開第２００７／１４８６４８号
【特許文献４】国際公開第２００７／１４８６７６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｐｅｃｏｆｏｃａｔｉｏｎ  ｌｉｍｉｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｌ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｏｒ  ｍｅｔａｌ  ｒｅａｇｅｎｔｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＥＡ），Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＣＨＭＰ），Ｌｏｎｄｏｎ，２１  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００８，ｐ１−３４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸については、医薬品の有効成分として高い有効性が認められているにも関わらず、結晶多形の存在はおろか、そもそも結晶の形成の可否すら知られていないのが現状であり、最適な結晶形の取得と製造条件の至適化が医薬品として開発される上での重要な課題となっていた。
【００１０】
さらに、金属や化合物の種別を問わない全能的な残留金属の低減方法が知られていないことから、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸の最安定結晶である、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有するＩ形結晶（以下、単に「Ｉ形結晶」と表記することがある。）についても、化学合成過程で混入し得るパラジウムを除去し、残留量を低減する方法が求められていた。
【００１１】
そこで本発明は、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく製造でき、かつ、Ｉ形結晶に含まれ得る残留パラジウムの低減を可能にする、Ｉ形結晶の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸の複数の結晶多形（Ｉ形、ＩＩ形、ＩＩＩ形、ＩＶ形及びＶ形）及び溶媒和物結晶の取得に成功し、中でも化学的及び物理学的安定性に最も優れたＩ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく取得できる製造方法を見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
すなわち、本発明は、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有するＩ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく得る、（Ｓ、Ｅ）−２−（２、６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸の結晶の製造方法であり、この（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に溶解させて溶液にする溶解工程と、上記溶液を３０℃以下まで冷却又は放置し、上記Ｉ形結晶を析出させる晶析工程（１）と、上記晶析工程（１）で得られた上記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、を備える上記Ｉ形結晶の製造方法を提供する。
【００１４】
上記の製造方法によれば、上記Ｉ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく効率的に製造できる。
【００１５】
また本発明は、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有するＩ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく得る、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸の結晶の製造方法であり、
上記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に懸濁させて懸濁液にする懸濁工程と、上記懸濁液を冷却又は放置し、上記Ｉ形結晶を析出させる晶析工程（２）と、上記晶析工程（２）で得られた上記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、を備える上記Ｉ形結晶の製造方法を提供する。
【００１６】
上記の製造方法によれば、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を溶媒に完全溶解させることなく、上記Ｉ形結晶を製造することができ、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩＩ形、ＩＩＩ形、ＩＶ形及びＶ形（水和物））、溶媒和物結晶、あるいは非晶質を原料として懸濁させた場合であっても、上記Ｉ形結晶への転移を促し、上記Ｉ形結晶のみを効率的に製造できる。
【００１７】
また、上記Ｉ形結晶の製造方法は、パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸から、パラジウムの残留量が低減した上記Ｉ形結晶を得る方法としても好ましく使用できる。
【００１８】
すなわち本発明は、パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に溶解させて溶液にする溶解工程と、上記溶液を３０℃以下まで冷却又は放置し、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有する上記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩ形結晶を析出させる晶析工程（１）と、上記晶析工程（１）で得られた上記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、を備える上記Ｉ形結晶中の残留パラジウム量を低減させる方法を提供する。
【００１９】
また本発明は、パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に懸濁させて懸濁液にする懸濁工程と、上記懸濁液を冷却又は放置し、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有する上記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩ形結晶を析出させる晶析工程（２）と、上記晶析工程（２）で得られた上記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、を備える上記Ｉ形結晶中の残留パラジウム量を低減させる方法を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の製造方法によれば、非晶質体に比べて化学的及び物理的安定性に優れた（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく効率的に製造でき、パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸からＩ形結晶を製造する場合であっても、パラジウムの残留量が低減したＩ形結晶を製造できる。こうして得られたＩ形結晶は、化学的及び物理的安定性に加え、結晶の収率及び残留パラジウムの低減の面においても優れているため、医薬品の有効成分の製造方法として好適であり、残留金属による生体への影響等のリスクを抑制した信頼性の高い医薬の提供に貢献できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】Ｉ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】Ｉ形結晶の示差走査熱量測定により得られた熱分析曲線を示す図である。
【図３】ＩＩ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図４】ＩＩ形結晶の示差走査熱量測定により得られた熱分析曲線を示す図である。
【図５】Ｖ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図６】Ｖ形結晶の示差走査熱量測定により得られた熱分析曲線を示す図である。
【図７】ＩＩＩ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図８】ＩＩＩ形結晶の示差走査熱量測定により得られた熱分析曲線を示す図である。
【図９】ＩＶ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。
【図１０】ＩＶ形結晶の示差走査熱量測定により得られた熱分析曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の製造方法の第一の実施形態としては、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有するＩ形結晶のみを他の結晶形を含むことなく得る、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸の結晶の製造方法であり、上記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に溶解させて溶液にする溶解工程と、上記溶液を３０℃以下まで冷却又は放置し、上記Ｉ形結晶を析出させる晶析工程（１）と、上記晶析工程（１）で得られた上記Ｉ形結晶を固液分離工程と、を備えることを特徴としている。
【００２３】
また本発明の製造方法の第二の実施形態としては、上記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に懸濁させて懸濁液にする懸濁工程と、上記懸濁液を冷却又は放置し、上記Ｉ形結晶を析出させる晶析工程（２）と、上記晶析工程（２）で得られた上記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、を備えることを特徴としている。
【００２４】
ここで、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸（以下、「本化合物」と表記することがある。）には、Ｉ形、ＩＩ形、ＩＩＩ形、ＩＶ形及びＶ形（水和物結晶）の結晶多形が存在し、溶媒和物も含めると１０種類以上の結晶多形が確認できている。
【００２５】
上記の製造方法に供される本化合物は、結晶構造を持たない非晶質体であっても構わないし、Ｉ形、ＩＩ形、ＩＩＩ形、ＩＶ形若しくはＶ形の結晶又は溶媒和物結晶であってもよく、それら非晶質体や各結晶の混合物であってもよい。
【００２６】
本化合物の結晶形は、粉末Ｘ線回折図が示す特徴的なピーク又は示差走査熱量測定（以下、「ＤＳＣ」）により得られる熱分析曲線（以下、「ＤＳＣ曲線」）が示す吸熱ピークによって識別できる。なお、粉末Ｘ線回折図やＤＳＣ曲線は測定条件によって多少変わり得るものであり、例えば、粉末Ｘ線回折における回折角は、一般的に±０．２°程度の誤差は許容されるものである。
【００２７】
本化合物のＩ形結晶は、図１に示すように、粉末Ｘ線回折において回折角２θ（°）１７．１、１７．６、１８．７、１９．９及び２１．０°に特徴的なピークを有する。また、図２に示すＤＳＣ曲線において、１８０℃、すなわち１７８〜１８２℃の範囲に吸熱ピークを有する。
【００２８】
本化合物のＩＩ形結晶は、図３に示すように、粉末Ｘ線回折において回折角２θ（°）５．９、１１．８、１３．２及び２１．７°に特徴的なピークを有する。また、図４に示すＤＳＣ曲線において、１６９℃、すなわち１６７〜１７１℃の範囲に吸熱ピークを有する。
【００２９】
本化合物のＶ形結晶は水和物結晶であり、図５に示すように、粉末Ｘ線回折において回折角２θ（°）６．６、８．３、１１．１、１４．６及び１８．２°に特徴的なピークを有する。また、図６に示すＤＳＣ曲線において、１０２℃、すなわち１００〜１０４℃の範囲に吸熱ピークを有する。
【００３０】
本化合物のＩＩＩ形結晶は、図７に示すように、粉末Ｘ線回折において回折角２θ（°）５．７、７．４、１１．３及び１２．０°に特徴的なピークを有する。また、図８に示すＤＳＣ曲線において、１３９℃、すなわち１３７〜１４１℃の範囲に吸熱ピークを有する。
【００３１】
本化合物のＩＶ形結晶は、図９に示すように、粉末Ｘ線回折において回折角２θ（°）５．８、１１．５、１１．８及び２３．０°に特徴的なピークを有する。また、図１０に示すＤＳＣ曲線において、１３５℃、すなわち１３３〜１３７℃の範囲に吸熱ピークを有する。
【００３２】
粉末Ｘ線回折図を得るための粉末Ｘ線回折は、粉末Ｘ線回折装置を用いて、以下の条件で測定できる。なお、測定試料は、試料板（材質：ケイ素；深さ：０．２ｍｍ）に試料を充填し、試料表面を平らにならして作製される。
≪粉末Ｘ線回折条件≫
Ｘ線源                  ：  ＣｕＫβ線
出力                    ：  ３０ｋＶ／１５ｍＡ
発散スリット            ：  １．２５°
散乱スリット            ：  １．２５°
受光スリット            ：  ０．３ｍｍ
検出器                  ：  シンチレーションカウンタ
スキャン方式            ：  ２θ／θスキャン、連続スキャン
走査範囲（２θ）        ：  ２〜４０°
スキャン速度（２θ）    ：  ２°／ｍｉｎ
サンプリング幅（２θ）  ：  ０．０２°
【００３３】
吸熱ピークとは、ＤＳＣ曲線上が示すピークトップの温度をいう。ここでＤＳＣ曲線を得るためのＤＳＣは、示差走査熱量測定装置を用いて、以下の条件で測定できる。
≪ＤＳＣ条件≫
昇温速度  ：  ５℃／ｍｉｎ
雰囲気    ：  窒素（流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ）
試料セル  ：  アルミニウムクリンプパン
試料量    ：  １〜３ｍｇ
【００３４】
上記の製造方法における第一の実施形態では、溶解工程、晶析工程（１）及び上記固液分離工程を備えているところ、第二の実施形態では、懸濁工程、晶析工程（２）及び上記固液分離工程を備えており、溶解工程の代わりに懸濁工程を行う点で大きく相違している。晶析工程（１）及び晶析工程（２）は、それぞれ冷却条件で相違しているが、結晶が析出又は転移する工程をも含むものであり、いずれも溶解工程又は懸濁工程と固液分離工程との間の全工程のことである。また、晶析工程（１）及び晶析工程（２）に共通する内容を説明する際には、両者を合わせて晶析工程と表記することがある。
【００３５】
第一の実施形態における溶解工程と第二の実施形態における懸濁工程に用いる溶媒は共通しており、芳香族化合物を含む溶媒を用いる必要がある。ここで芳香族化合物とは、ベンゼンをはじめとする芳香族化合物又は該芳香族化合物の水素が１以上の置換基で置換された化合物をいい、例えば、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンが挙げられるが、トルエン、キシレン又はアニソールが好ましく、アニソールがより好ましい。
【００３６】
「芳香族化合物を含む溶媒」における芳香族化合物の濃度は、得られる結晶の収率や残留パラジウムの低減効果の向上のため、７５質量％以上であることが好ましく、９５質量％以上であることがより好ましく、９９質量％以上であることがさらに好ましい。すなわち、芳香族化合物の濃度が高いほど、得られる結晶の収率や残留パラジウムの低減効果が向上することから、「芳香族化合物を含む溶媒」として芳香族化合物を単独で用いてもよく、複数種の芳香族化合物の混合物を用いてもよい。
【００３７】
「芳香族化合物を含む溶媒」における芳香族化合物の濃度は、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（以下、「ヘッドスペースＧＣ」）の測定結果から算出される。ヘッドスペースＧＣは、以下の条件で測定できる。
≪ヘッドスペースＧＣ条件≫
（ＧＣ装置）
検出器              ：  水素炎イオン化検出器
カラム              ：  ７５ｍ×０．５３ｍｍ  Ｉ．Ｄ．
２５％ジフェニル−７５％ジメチルポリシロキサン
２．０μｍ
カラム温度          ：  ６０℃から３℃／ｍｉｎで７８℃まで昇温
→２０℃／ｍｉｎで２００℃まで昇温
→２００℃で１ｍｉｎ保持
注入口温度          ：  ２００℃
検出器温度          ：  ２２０℃
キャリアーガス      ：  ヘリウム
平均線速度          ：  ４７ｃｍ／ｍｉｎ
スプリット比        ：  ２：１
（ヘッドスペース装置）
バイアル内平衡温度        ：  １１０℃
ループ温度                ：  １５０℃
トランスファーライン温度  ：  １６０℃
バイアル内平衡時間        ：  １５．０ｍｉｎ
加圧時間                  ：  ０．２０ｍｉｎ
ループ充填時間            ：  ０．２０ｍｉｎ
ループ内平衡時間          ：  ０．０５ｍｉｎ
試料注入時間              ：  １．０ｍｉｎ
試料注入量                ：  １ｍＬ
試料希釈溶媒              ：  Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００３８】
一方で、「芳香族化合物を含む溶媒」における芳香族化合物の濃度が高い場合には、本化合物が容易に溶解しない場合がある。このような場合においては、本化合物の溶解性を高めるため、本化合物の良溶媒を加えた混合溶媒を「芳香族化合物を含む溶媒」とすることができる。ここで、上記の良溶媒とは、用いる芳香族化合物よりも本化合物の溶解度が大きい溶媒をいい、例えば、芳香族化合物としてアニソールを用いる場合、アニソールよりも本化合物に対する溶解度が大きい２−プロパノールのような溶媒をいう。
【００３９】
上記の良溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒若しくはエステル系溶媒又はそれらの混合物が挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール又は２−ブタノールが挙げられるが、減圧濃縮による留去が容易であることから、メタノール、エタノール、１−プロパノール又は２−プロパノールが好ましく、エタノール又は２−プロパノールがより好ましい。エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランが挙げられるが、テトラヒドロフランが好ましい。また、エステル系溶媒としては、例えば、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル又は酢酸イソブチルが挙げられるが、酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸プロピルが好ましい。
【００４０】
さらに、「芳香族化合物を含む溶媒」には、芳香族化合物及び上記の良溶媒以外にも、炭化水素系溶媒等のさらなる成分が含まれていても構わない。ここで炭化水素系溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン又はオクタンが挙げられるが、ヘプタンが好ましい。
【００４１】
第一の実施形態の溶解工程において、溶媒に本化合物を完全溶解させるためには、その作業負荷を考慮すれば、上記の良溶媒を多量に用いることが好ましい。一方で、得られる結晶の収率や残留パラジウムの低減効果を向上させるためには、「芳香族化合物を含む溶媒」における芳香族化合物の濃度が高い方が好都合である。このため、第一の実施形態の溶解工程又は第二の実施形態の懸濁工程において、本化合物を溶媒に溶解又は懸濁した後に、濃縮操作によって上記の良溶媒及びその他成分を留去して、「芳香族化合物を含む溶媒」における芳香族化合物の濃度を適当なものとする濃縮工程を上記の製造方法に含めてもよい。
【００４２】
濃縮工程における芳香族化合物の濃度の調整方法としては、例えば、予め混合したアニソール／２−プロパノール溶液に本化合物を溶解してから減圧濃縮して、２−プロパノールを優先的に留去する方法や、２−プロパノールのみに本化合物を溶解してから減圧濃縮して、濃縮後の溶液に適当量のアニソールを追加して混合するといった方法が挙げられる。
【００４３】
濃縮工程における濃縮温度は、３０〜７０℃が好ましく、減圧濃縮をする場合の最減圧時の圧力は、０．８〜５．０ｋＰａが好ましい。
【００４４】
第一の実施形態における溶解工程では、本化合物を上記のように芳香族化合物を含む溶媒に溶解させて溶液にすればよいが、例えば、予め混合したアニソール／２−プロパノール溶液に本化合物を溶解する方法や、２−プロパノールのみに本化合物を溶解するといった方法が好ましく利用できる。ここで、２−プロパノールのみに本化合物を溶解した場合においては、例えば、上記の濃縮工程をさらに組合せ、濃縮後の溶液に適当量のアニソールを追加することで、（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に溶解させて溶液にすることができる。
【００４５】
溶解工程においては、溶媒を適宜加熱してもよいが、その場合の加熱温度は、５０〜１００℃が好ましい。また、必要に応じ、溶液を撹拌し、撹拌後の溶液をフィルター（０．２μｍ）濾過した後に、晶析工程（１）の作業を行うこともできる。
【００４６】
上記「溶液」における本化合物の濃度は、２５〜２６５ｍｇ／ｍＬが好ましく、５０〜２３０ｍｇ／ｍＬがより好ましく、１２０〜２３０ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。
【００４７】
第一の実施形態における晶析工程（１）では、溶解工程後の溶液を３０℃以下まで冷却又は放置すればよく、溶媒の種類、溶媒の濃度、Ｉ形結晶の収率によって多少の違いはあるが、目標到達温度は、０〜３０℃が好ましく、０〜２５℃がより好ましく、冷却又は放置する晶析時間は、９０時間以内が好ましく、６〜９０時間がより好ましく、１２〜２３時間がさらに好ましい。
【００４８】
また、晶析工程（１）においては、結晶の析出が確認された後に撹拌又は静置若しくは加熱して、結晶の析出効率を高める熟成操作を追加的に行ってもよい。熟成操作における温度は、結晶の目標純度によって異なるが、１０〜１００℃が好ましく、４０〜７０℃がより好ましく、６０〜７０℃がさらに好ましい。熟成操作における時間は、０．５〜５５時間が好ましく、５〜２１時間がより好ましく、１８〜２１時間がさらに好ましい。なお、晶析工程（１）において、熟成操作を行った場合であっても、上記の目標到達温度及び上記の晶析時間に変更はない。
【００４９】
さらに、晶析工程（１）において、冷却若しくは放置する前又は熟成操作を行う前に本化合物のＩ形結晶を種晶として添加すれば、より効率的にＩ形結晶を析出させることができる。
【００５０】
一方、第二の実施形態における懸濁工程では、本化合物を上記の芳香族化合物を含む溶媒に懸濁させればよいが、本化合物の懸濁方法としては、例えば、予め混合したアニソール／２−プロパノール溶液に本化合物を懸濁する方法や、アニソールのみに本化合物を懸濁するといった方法が好ましく利用できる。ここでいう懸濁とは、一部は溶解しているが一部溶け残りが存在する状態のことである。
【００５１】
懸濁工程においては、溶媒を適宜加熱するとＩ形結晶へ転移する速度をあげることができる。その場合の加熱温度は、４０〜８０℃が好ましい。また、必要に応じ、懸濁液を撹拌した後に、晶析工程（２）の作業を行う方がより好ましい。
【００５２】
第二の実施形態における晶析工程（２）では、懸濁工程で得られる懸濁液を冷却又は放置し、結晶の析出が確認された温度と比較して同様の温度又は低温にすればよく、懸濁液を冷却した場合には、溶媒の種類、溶媒の濃度、Ｉ形結晶の収率によって多少の違いはあるが、目標到達温度は、０〜６０℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましく、冷却又は放置する晶析時間は、９０時間以内が好ましく、６〜９０時間がより好ましく、１２〜２３時間がさらに好ましい。
【００５３】
また、晶析工程（２）においては、結晶の析出が確認された後に撹拌又は静置若しくは加熱して、結晶の析出効率を高める熟成操作を追加的に行ってもよい。熟成操作における好ましい温度及び時間は、晶析工程（１）と共通する。すなわち、熟成操作における温度は、結晶の目標純度によって異なるが、１０〜１００℃が好ましく、４０〜７０℃がより好ましく、６０〜７０℃がさらに好ましい。熟成操作における時間は、０．５〜５５時間が好ましく、５〜２１時間がより好ましく、１８〜２１時間がさらに好ましい。なお、晶析工程（２）において、熟成操作を行った場合であっても、上記の目標到達温度及び上記の晶析時間に変更はない。
【００５４】
さらに、晶析工程（２）において、晶析工程（１）と同様に、冷却若しくは放置する前又は熟成操作を行う前に本化合物のＩ形結晶を種晶として添加すれば、より効率的にＩ形結晶を析出させることができる。
【００５５】
上記の固液分離工程では、晶析工程（１）又は晶析工程（２）で得られたＩ形結晶を固液分離する工程であり、操作は第一の実施形態と第二の実施形態で共通している。「固液分離」とは、固体と液体を濾過や遠心分離等の操作によって分離する工程のことであり、固液分離工程で濾過を行った場合には、固体とはＩ形結晶を意味し、液体とは濾液を意味する。
【００５６】
上記のＩ形結晶の製造方法は、パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸から、パラジウムの残留量が低減した上記Ｉ形結晶を得る方法としても好適に利用できる。
【００５７】
また、本発明のＩ形結晶中の残留パラジウム量を低減させる方法は、パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に溶解させて溶液にする溶解工程と、上記溶液を３０℃以下まで冷却又は放置し、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有する上記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩ形結晶を析出させる晶析工程（１）と、上記晶析工程（１）で得られた上記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、を備えることを特徴としている。
【００５８】
また、本発明のＩ形結晶中の残留パラジウム量を低減させる方法は、パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸を、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒に懸濁させて懸濁液にする懸濁工程と、上記懸濁液を冷却又は放置し、粉末Ｘ線回折において２θ（°）１７．１、１７．７、１８．７、１９．９及び２１．０にピークを有する上記（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸のＩ形結晶を析出させる晶析工程（２）と、上記晶析工程（２）で得られた上記Ｉ形結晶を固液分離する固液分離工程と、を備えることを特徴としている。
【００５９】
上記のＩ形結晶中の残留パラジウム量を低減させる方法で使用する溶媒は、上記のＩ形結晶の製造方法で使用する溶媒と同じである。また、上記のＩ形結晶中の残留パラジウム量を低減させる方法における溶解工程、懸濁工程、晶析工程（１）、晶析工程（２）及び固液分離工程についても、上記のＩ形結晶の製造方法における各工程と同じである。
【００６０】
「パラジウムが残留している（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸」とは、本化合物中に、パラジウムが０．１ｐｐｍ以上含まれることを示す。このときのパラジウムは、特許文献１の参考例４又は本明細書の参考例２のように本化合物の製造工程で用いた試薬由来のものであってもよく、それ以外の原因で混入したものでもよい。
【００６１】
「残留パラジウム量を低減させる」とは、パラジウムが残留している本化合物又はその結晶中のパラジウムの質量が低減することを指す。低減するとは、製造後のパラジウムの質量を製造前のパラジウムの質量より少なくすることを示す。パラジウムの本化合物に対する割合が製造後に増えていても、実質のパラジウムの質量が製造前より少なくなっていれば低減したこととなる。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６３】
（参考例１）  （Ｓ）−２−（２、６−ジクロロベンゾイルアミノ）ペンタ−４−エン酸エチルの製造：
【化２】
2014125459.tif 000003
Ｌ−アリルグリシンエチルエステル・トシル酸塩（２０．０ｋｇ）をトルエン（８６．６ｋｇ）で希釈し、２０℃以下にてトリエチルアミン（１３．２ｋｇ）及び５℃以下にて２、６−ジクロロベンゾイルクロリド（１３．９ｋｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。得られた反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、有機層を濃縮した。濃縮後の有機層にヘプタン（１３６ｋｇ）を添加して撹拌後、加圧濾過し、得られたウェットケークを減圧乾燥して、（Ｓ）−２−（２、６−ジクロロベンゾイルアミノ）ペンタ−４−エン酸エチルを白色粉末（１８．２ｋｇ、９１％）として得た。
【００６４】
（参考例２）  （Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸エチルの製造：
【化３】
2014125459.tif 000004
参考例１に記載の方法に従って製造した（Ｓ）−２−（２、６−ジクロロベンゾイルアミノ）ペンタ−４−エン酸エチル（８．９６ｋｇ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６．２ｋｇ）及びエタノール（４．１６ｋｇ）で希釈し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−２−ピリミジニルアミン（９．３９ｋｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（９．１７ｋｇ）、炭酸カリウム（７．８７ｋｇ）及び酢酸パラジウム（１４１ｇ）を加え、５０℃にて１２時間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチル（１８９ｋｇ）及び水（８１．４ｋｇ）を加え、有機層を分離した後、得られた有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、エタノール共沸し、活性炭処理をおこなった。活性炭処理後の濾液に水（４６．２ｋｇ）及び（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸エチル（４．５ｇ）を種晶として添加し、加圧濾過・減圧乾燥をおこない、目的のエチルエステル体を黄色粉末（１０．８ｋｇ、７７％）として得た。
【００６５】
（参考例３）  本化合物の製造：
参考例２に記載の方法に従って製造した（Ｓ，Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−［４−（メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ペント−４−エン酸エチル（１４．５ｋｇ）に、水（４４．４ｋｇ）及び３６％塩酸（５０．４ｋｇ）を加え、５０℃にて３時間撹拌した。得られた反応混合物に、５℃にてエタノール（６７．７ｋｇ）、水（４６．２ｋｇ）及び水酸化ナトリウム（２２．９ｋｇ）を加え、３０℃以下にて３０分間撹拌し、さらに反応させた。得られた反応混合物にＴＨＦ（６３．８ｋｇ）、４Ｍ塩酸水溶液（１５．２ｋｇ）及び酢酸エチル（１２８ｋｇ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を１０％食塩水にて２回洗浄し、減圧濃縮した後、酢酸エチル中活性炭にて処理した。得られた溶液を濾過後エタノール共沸し、ヘプタン（５．４６ｋｇ）を加えて放置し、得られた沈殿物を加圧濾過した。加圧濾過後の沈殿物は５５℃にて８８時間乾燥し、本化合物を黄色粉末（１３．２ｋｇ、粗収率９７％）として得た。
【００６６】
（比較例１）  一般法に基づく本化合物のＩ形結晶の製造方法：
参考例３に記載の方法に従って製造した本化合物（１０．８ｋｇ）に、２−プロパノール（１８９ｋｇ）を加えた混合物を６５℃に加熱し、本化合物が完全に溶解したことを確認してから、１時間撹拌した。撹拌後の溶液をフィルター（５μｍ）濾過した後、内温５５℃にて本化合物のＩ形結晶（１０６ｇ）を種晶として加えた。５２．５℃にて１８時間、５０℃にて６時間、４７．５℃にて６時間、４５℃にて６時間、４２．５℃にて６時間、４０℃にて９時間、それぞれ撹拌した後、３５℃にて２時間、３０℃にて２時間、２５℃にて８時間、５℃にて８時間、さらにそれぞれ撹拌し、段階的に冷却した。２−プロパノール和物結晶の析出を確認したため、続いて、４０℃にて３時間加熱してから、３５℃にて２時間、３０℃にて２時間、１５℃にて６時間、５℃にて４．５時間、２℃にて４．５時間、それぞれ撹拌し、析出した結晶を加圧濾過した。得られたウェットケークは２−プロパノール（１５．５ｋｇ）で洗浄後、５５℃にて１４３時間減圧乾燥し、Ｉ形結晶を白色針状結晶（７．４２ｋｇ、７７％）として得た。得られた結晶のＤＳＣの結果は以下の通りである。
吸熱ピーク：１７９℃
【００６７】
（実施例１）  本化合物のＩ形結晶の製造方法（１）：
参考例３に記載の方法に従って製造した本化合物（１０．０ｇ）に、アニソール（３９．８ｇ）及び２−プロパノール（１１．４ｇ）を加えた混合物を６０℃に加熱し、本化合物が完全に溶解したことを確認してから、２時間撹拌した。撹拌後の溶液は内温を５０±１０℃に保ちながら減圧濃縮し、溶媒１３．２ｇを留去した。減圧濃縮後の溶液を６０℃にて１８時間撹拌した後、毎時５０℃の速さで１５℃に冷却し、さらに１５℃にて５．５時間撹拌してから、析出した結晶を桐山ロートにて濾過した。その後、得られたウェットケークを５０℃にて５時間減圧乾燥することにより、他の結晶形を含むことなく目的とするＩ形結晶のみを白色結晶（７．０９ｇ、７９％）として得た。得られた結晶のＤＳＣの結果は以下の通りである。
吸熱ピーク：１８０℃
【００６８】
（実施例２）：本化合物のＩ形結晶の製造方法（２）
参考例３に記載の方法に従って製造した本化合物（１１．７ｋｇ）に、アニソール（７８．４ｋｇ）及び２−プロパノール（２３．０ｋｇ）を加えた混合物を６０℃に加熱し、本化合物が完全に溶解したことを確認してから、１時間撹拌した。撹拌後の溶液をフィルター（５μｍ）濾過した後、内温を６０±１０℃に保ちながら減圧濃縮し、溶媒２８．６ｋｇを留去した。減圧濃縮後の溶媒中のアニソール濃度は、９９．７質量％であった。減圧濃縮後の溶液に本化合物のＩ形結晶（６．７８ｇ）を種晶として添加し、６０℃にて１８時間撹拌した後、毎時１０℃の速さで１５℃に冷却し、さらに１５℃にて１３時間撹拌してから、析出した結晶を加圧濾過した。その後、得られたウェットケークをアニソール（１８．８ｋｇ）、ヘプタン（４６．７ｋｇ）で洗浄し、１１時間通気乾燥してから６０℃にて７時間さらに減圧乾燥することにより、他の結晶形を含むことなく目的とするＩ形結晶のみを白色結晶（１１．１ｋｇ、９６％）として得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折及びＤＳＣの結果は以下の通りである。
回折角２θ：１７．０、１７．６、１８．６、１９．８、２０．９°
吸熱ピーク：１７９℃
【００６９】
（実施例３）：本化合物のＩ形結晶の製造方法（３）
参考例３に記載の方法に従って製造した本化合物（３０．０ｇ）に、アニソール（６００ｇ）を加えた混合物を９０℃に加熱し、本化合物が完全に溶解したことを確認してから、１時間撹拌した。撹拌後の溶液を回転数３００ｒｐｍにて毎時５０℃の速さで内温を６０℃に冷却してから、本化合物のＩ形結晶（３０．２ｍｇ）を種晶として添加した。種晶添加後の溶液を６０℃にて１８時間撹拌した後、毎時５０℃の速さで１５℃に冷却し、さらに１５℃にて２３時間撹拌してから、析出した結晶を桐山ロートにて濾過した。その後、得られたウェットケークを５０℃にて２４時間乾燥することにより、他の結晶形を含むことなく目的とするＩ形結晶のみを白色結晶（２３．９ｇ、８５％）として得た。得られた結晶のＤＳＣの結果は以下の通りである。
吸熱ピーク：１８０℃
【００７０】
（実施例４）：本化合物のＩ形結晶の製造方法（４）
本化合物（２．０ｇ）に、アニソール（４０ｇ）を加えた混合物を１００℃に加熱し、本化合物が完全に溶解したことを確認した。加熱後の溶液を回転数３００ｒｐｍにて毎時５０℃の速さで２０℃に冷却し、１０℃から２２℃にて２４時間撹拌してから、析出した結晶を桐山ロートにて濾過した。その後、得られたウェットケークを５０℃にて１７時間乾燥することにより、他の結晶形を含むことなく目的とするＩ形結晶のみを白色結晶（１．７ｇ、８６％）として得た。得られた結晶のＤＳＣの結果は以下の通りである。
吸熱ピーク：１７８℃
【００７１】
（実施例５）：本化合物のＩ形結晶の製造方法（５）
比較例１に記載の方法に従って製造した本化合物（２５．０ｇ）に、アニソール（１４９ｇ）及び２−プロパノール（４４．２ｇ）を加えた混合物を６０℃に加熱し、本化合物が完全に溶解したことを確認してから、２時間撹拌した。撹拌後の溶液をフィルター（０．２μｍ）濾過した後、内温を６０±１０℃に保ちながら減圧濃縮し、溶媒４０．１ｇを留去した。減圧濃縮後の溶媒中のアニソール濃度は、９７質量％であった。減圧濃縮後の溶液を６０℃にて１８時間撹拌した後、毎時５０℃の速さで１５℃に冷却し、さらに１５℃にて２３時間撹拌してから、析出した結晶を桐山ロートにて濾過した。その後、得られたウェットケークを５０℃にて９０時間減圧乾燥することにより、他の結晶形を含むことなく目的とするＩ形結晶のみを白色結晶（２２．４ｇ、９０％）として得た。得られた結晶のＤＳＣの結果は以下の通りである。
吸熱ピーク：１８０℃
【００７２】
（実施例６）：本化合物のＩＩ形結晶を用いたＩ形結晶の製造方法
参考例４に記載の方法に従って製造した本化合物のＩＩ形結晶（２８．２ｋｇ）に、アニソール（１６９ｋｇ）を加えた懸濁液を６０℃に加熱し、３０分撹拌してから、６０℃にて本化合物のＩ形結晶（１４．０ｇ）を種晶として添加した。種晶添加後の懸濁液を６０℃にて１８時間撹拌した後、毎時１０℃の速さで１５℃に冷却し、さらに１５℃にて１３時間撹拌してから、析出した結晶を加圧濾過した。その後、得られたウェットケークをアニソール（４５．１ｋｇ）、ヘプタン（１１３ｋｇ）で洗浄し、６５℃にて１０時間乾燥してから６０℃にて１０時間０．９ｋＰａでさらに減圧乾燥することにより、他の結晶形を含むことなく目的とするＩ形結晶のみを白色結晶（２６．８ｋｇ、９５％）として得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折及びＤＳＣの結果は以下の通りである。
回折角２θ：１７．１、１７．７、１８．７、１９．９、２１．０°
吸熱ピーク：１８１℃
【００７３】
（実施例７）：残留パラジウム量の低減効果の評価
実施例１、４及び５並びに比較例１で得られた本化合物のＩ形結晶について、ＩＣＰ発光分光分析装置（ＳＰＳ４０００；エスアイアイ・ナノテクノロジー製）を用いて残留パラジウム量（ｐｐｍ）を測定し、以下の式１に基づいてパラジウム除去率（％）を算出した。その結果を表１に示す。
パラジウム除去率（％）  ＝  ｛（Ｐ−Ｑ）／Ｐ｝×１００      ・・・・・・式１
Ｐ  ：  晶析前の本化合物に含まれる、残留パラジウム量（ｐｐｍ）
Ｑ  ：  晶析後の本化合物の結晶に含まれる、残留パラジウム量（ｐｐｍ）
【００７４】
なお、ＩＣＰ発光分光分析の試料溶液は、被測定物である本化合物の結晶を石英るつぼに秤取し、バーナーで加熱炭化した後、電気炉で加熱灰化した灰化物を、硫酸、硝酸及び過塩素酸で加熱分解し、希王水で溶解して定容した。
【００７５】
【表１】
2014125459.tif 000005
【００７６】
表１に示されたように、実施例１、４及び５で得られた本化合物のＩ形結晶は、残留パラジウム量が少なく、パラジウム除去率が７０％以上となることが明らかとなった。
【００７７】
これらの結果から、アニソール、クロロベンゼン、クメン、トルエン、キシレン及びジクロロベンゼンからなる群から選択される１以上の芳香族化合物を含む溶媒を用いて、溶解工程若しくは懸濁工程、晶析工程（１）若しくは晶析工程（２）、及び、固液分離工程を経て製造する本発明のＩ形結晶の製造方法は、残留パラジウム量が低減された高品質な本化合物のＩ形結晶を安定的に得るのに極めて優れていることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明は、医薬品の分野において、医薬品の有効成分の効率的な製造方法として利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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