(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＮＦ−αレベルの低減またはＰＤＥ４の阻害によって寛解する障害を治療するおよび／または予防できる化合物並びに該化合物を含有する組成物の提供。【解決手段】下記式の（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン並びに該化合物を含む固形物形態および固形物形態を含む組成物。2014114308.tif 000025【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像異性体として純粋な式（Ｉ）の化合物を含む固形物形態であって、
【化２】
2014114308.tif 000018
２θで約８．１°、１５．２°、１７．４°、２３．６°および２５．１°のピークを含
む粉末Ｘ線回折パターンを有する固形物形態。
【請求項２】
約１５５℃の開始温度による吸熱イベントを含む示差走査熱量測定プロットを有する、
請求項１に記載の固形物形態。
【請求項３】
約２５℃から約１４０℃まで加熱したとき約１％未満の質量損失を含む熱重量分析プロ
ットを有する、請求項１に記載の固形物形態。
【請求項４】
鏡像異性体として純粋な式（Ｉ）の化合物を含む固形物形態であって、
【化３】
2014114308.tif 000019
２θで約１０．１°、１３．５°、２０．７°および２６．９°のピークを含む粉末Ｘ線
回折パターンを有する固形物形態。
【請求項５】
２θで約１２．４°、１５．７°、１８．１°および２４．７°のピークをさらに含む
粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項４に記載の固形物形態。
【請求項６】
約１５４℃の開始温度による吸熱イベントを含む示差走査熱量測定プロットを有する、
請求項４に記載の固形物形態。
【請求項７】
約２５℃から約１４０℃まで加熱したとき約１％未満の質量損失を含む熱重量分析プロ
ットを有する、請求項４に記載の固形物形態。
【請求項８】
相対湿度約０％から約９５％までの相対湿度の増加を受けたとき約１％未満の質量の増
加を示す、請求項４に記載の固形物形態。
【請求項９】
約４週間約４０℃および相対湿度約７５％への曝露に対して安定である、請求項４に記
載の固形物形態。
【請求項１０】
鏡像異性体として純粋な式（Ｉ）の化合物を含む固形物形態であって、
【化４】
2014114308.tif 000020
２θで約７．５°、１１．３°、１６．４°、１７．８°および２６．４°のピークを含
む粉末Ｘ線回折パターンを有する固形物形態。
【請求項１１】
約１３８℃の開始温度による吸熱イベントを含む示差走査熱量測定プロットを有する、
請求項１０に記載の固形物形態。
【請求項１２】
約２５℃から約１４０℃まで加熱したとき約１０％未満の質量損失を含む熱重量分析プ
ロットを有する、請求項１０に記載の固形物形態。
【請求項１３】
鏡像異性体として純粋な式（Ｉ）の化合物を含む固形物形態であって、
【化５】
2014114308.tif 000021
２θで約７．５°、１１．３°、１６．３°、２５．２°および２６．０°のピークを
含む粉末Ｘ線回折パターンを有する固形物形態。
【請求項１４】
約１００℃の開始温度による吸熱イベントを含む示差走査熱量測定プロットを有する、
請求項１３に記載の固形物形態。
【請求項１５】
約２５℃から約１１０℃まで加熱したとき約１０％未満の質量損失を含む熱重量分析プ
ロットを有する、請求項１３に記載の固形物形態。
【請求項１６】
鏡像異性体として純粋な式（Ｉ）の化合物を含む固形物形態であって、
【化６】
2014114308.tif 000022
２θで約７．６°、９．２°、１１．４°、１７．９°および２６．６°のピークを含む
粉末Ｘ線回折パターンを有する固形物形態。
【請求項１７】
約９５℃の開始温度による吸熱イベントを含む示差走査熱量測定プロットを有する、請
求項１６に記載の固形物形態。
【請求項１８】
約２５℃から約１１０℃まで加熱したとき約８％未満の質量損失を含む熱重量分析プロ
ットを有する、請求項１６に記載の固形物形態。
【請求項１９】
鏡像異性体として純粋な式（Ｉ）の化合物を含む固形物形態であって、
【化７】
2014114308.tif 000023
２θで約８．１°、８．６°、１５．６°、１７．３°および２５．４°のピークを含む
粉末Ｘ線回折パターンを有する固形物形態。
【請求項２０】
約１４５℃の開始温度による吸熱イベントを含む示差走査熱量測定プロットを有する、
請求項１９に記載の固形物形態。
【請求項２１】
約２５℃から約１８０℃まで加熱したとき約１％未満の質量損失を含む熱重量分析プロ
ットを有する、請求項１９に記載の固形物形態。
【請求項２２】
鏡像異性体として純粋な式（Ｉ）の化合物を含む固形物形態であって、
【化８】
2014114308.tif 000024
２θで約７．９°、１１．７°、１６．８°、１８．１°および２６．７°のピークを含
む粉末Ｘ線回折パターンを有する固形物形態。
【請求項２３】
約１０９℃の開始温度による吸熱イベントを含む示差走査熱量測定プロットを有する、
請求項２２に記載の固形物形態。
【請求項２４】
約２５℃から約１１０℃まで加熱したとき約８％未満の質量損失を含む熱重量分析プロ
ットを有する、請求項２２に記載の固形物形態。
【請求項２５】
請求項１、４、１０、１３、１６、１９および２２に記載の固形物形態から選択される
２つ以上の固形物形態を含む混合物。
【請求項２６】
請求項１、４、１０、１３、１６、１９および２２に記載の固形物形態から選択される
固形物形態を含む医薬組成物。
【請求項２７】
ＴＮＦ−α産生の阻害によって寛解する疾患または障害を治療するまたは予防する方法
であって、請求項１、４、１０、１３、１６、１９および２２に記載の固形物形態から選
択される固形物形態の治療上有効量または予防上有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
疾患または障害が、乾癬；乾癬性関節炎；関節リウマチ；慢性皮膚サルコイドーシス；
巨細胞性動脈炎；パーキンソン病；結節性痒疹；扁平苔癬；複合性アフタ症；ベーチェッ
ト病；狼瘡；肝炎；ブドウ膜炎；シェーグレン病；うつ病；間質性膀胱炎；外陰部痛；前
立腺炎；変形性関節症；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；多発性筋炎；皮膚筋炎；封入
体筋炎；びらん性骨関節炎；間質性膀胱炎；肝炎；子宮内膜症；神経根症；および壊疽性
膿皮症から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＤＥ４の阻害によって寛解する疾患または障害を治療するまたは予防する方法であっ
て、請求項１、４、１０、１３、１６、１９および２２に記載の固形物形態から選択され
る固形物形態の治療上有効量または予防上有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項３０】
疾患または障害が、ＨＩＶ；肝炎；成人呼吸促迫症候群；骨吸収疾患；慢性閉塞性肺疾
患；慢性肺炎症性疾患；皮膚炎；炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症；敗
血性ショック；敗血症；内毒素ショック；血行動態ショック；敗血症症候群；虚血後の再
灌流障害；髄膜炎；乾癬；線維性疾患；悪液質；移植片対宿主病を含めた移植片拒絶；自
己免疫疾患；リウマチ性脊椎炎；関節リウマチおよび変形性関節症などの関節炎症状；骨
粗鬆症；クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトー
デス；ハンセン病におけるらい性結節性紅斑；放射線損傷；喘息；および高酸素性肺胞損
傷から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
癌を治療するまたは予防する方法であって、請求項１、４、１０、１３、１６、１９お
よび２２に記載の固形物形態から選択される固形物形態の治療上有効量または予防上有効
量を投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
癌が多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、白血病および固形腫瘍から選択される
、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．技術分野
本明細書で提供されるのは、（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジ
オンを含む固形物形態、上記固形物形態を含む組成物、上記固形物形態を製造する方法お
よび様々な疾患および／または障害の治療のためのその使用方法である。
【背景技術】
【０００２】
２．背景技術
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、免疫賦活剤に応答して単核食細胞によって主として
放出されるサイトカインである。ＴＮＦ−αは、分化、動員、増殖、およびタンパク質分
解など、大部分の細胞の過程を促進することができる。低レベルで、ＴＮＦ−αは、感染
性媒介物、腫瘍および組織損傷に対する保護を与える。しかし、ＴＮＦ−αはまた、多く
の疾患においてある種の役割を果たしている。患者に投与するとき、ＴＮＦ−αは、炎症
、発熱、心血管の影響、出血、凝固、および急性感染およびショック状態の間に見られる
ものと類似の急性期反応を引き起こすまたは悪化させる。増強されたまたは調節されない
ＴＮＦ−α産生は、例えば、固形腫瘍および血液性腫瘍などの癌；うっ血性心不全などの
心疾患；ならびにウイルス性疾患、遺伝病、炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己
免疫疾患などの、多数の疾患および医学上の状態に関与しているとされてきた。
【０００３】
アデノシン３’，５’−サイクリックモノホスファート（ｃＡＭＰ）はまた、それだけ
には限らないが、喘息および炎症、および他の状態（Ｌｏｗｅ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎｇ、Ｄ
ｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１７巻（９号）、７９９〜８０７頁、１９９２
年）などの多くの疾患および状態においてある種の役割を果たしている。炎症性白血球に
おけるｃＡＭＰの上昇は、これらの活性化と、ＴＮＦ−αおよびＮＦ−κＢを含めたその
後の炎症メディエーターの放出とを抑制することが示されている。ｃＡＭＰレベルの増加
はまた、気道の平滑筋の弛緩をもたらす。
【０００４】
ｃＡＭＰの不活性化のための主な細胞機構は、サイクリックヌクレオチドホスホジエス
テラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれるアイソザイムのファミリーによるｃＡＭＰの分解であると
考えられる（Ｂｅａｖｏ  ａｎｄ  Ｒｅｉｔｓｎｙｄｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａ
ｒｍ．、１１巻、１５０〜１５５頁、１９９０年）。１１種の既知のＰＤＥファミリーが
ある。例えば、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は、炎症メディエーターの放出および気道の平滑
筋の弛緩の両方の抑制に特に有効であることが認識されている（Ｖｅｒｇｈｅｓｅら、Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、２７２巻（３号）、１３１３〜１３
２０頁、１９９５年）。したがって、ＰＤＥ４（ＰＤＥ  ＩＶ）を特異的に阻害する化合
物は、心血管もしくは抗血小板効果などの望まれない副作用を最小限にして、炎症を抑制
し気道の平滑筋の弛緩を助けることができる。現在用いられるＰＤＥ４阻害薬は、許容さ
れる治療量で選択作用が欠如している。
【０００５】
癌は、特に甚大な被害をもたらす疾患であり、血液中のＴＮＦ−αレベルの増加は、癌
のリスクおよび拡散に関与している。普通なら、健康な対象において、癌細胞は循環系で
生存できないが、これらの理由の１つは、血管の内層が腫瘍細胞の血管外遊出に対する障
壁として働くことである。しかし、サイトカインレベルの増加により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ
における癌細胞の内皮への接着を実質的に増加させることが示されている。１つの説明と
しては、ＴＮＦ−αなどのサイトカインが、ＥＬＡＭ−１（内皮白血球接着分子）と呼ば
れる細胞表面受容体の生合成および発現を刺激することである。ＥＬＡＭ−１は、ＬＥＣ
−ＣＡＭとして知られるカルシウム依存性細胞接着受容体のファミリーのメンバーであり
、このファミリーにはＬＥＣＡＭ−１およびＧＭＰ−１４０が含まれる。炎症反応の間、
内皮細胞上のＥＬＡＭ−１は、白血球に対する「ホーミング受容体」として機能する。最
近では、内皮細胞上のＥＬＡＭ−１は、サイトカインで処理した内皮への結腸癌細胞の接
着の増加を媒介することが示された（Ｒｉｃｅら、１９８９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６
巻：１３０３〜１３０６頁）。
【０００６】
関節炎、関連する関節炎症状（例えば、変形性関節症および関節リウマチ）、炎症性腸
疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、敗血症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接
触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、および慢性炎症性肺疾患などの炎症性疾患はまた、一般化
したおよび問題のある病気である。ＴＮＦ−αは炎症反応において中心的な役割を果たし
、これらのアンタゴニストの投与は、炎症性疾患の動物モデルにおいて慢性および急性反
応を遮断する。
【０００７】
増強されたまたは調節されないＴＮＦ−α産生は、ウイルス性疾患、遺伝病、炎症性疾
患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患に関与しているとされてきた。かかる疾患の
例には、それだけには限らないが、ＨＩＶ；肝炎；成人呼吸促迫症候群；骨吸収疾患；慢
性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症性疾患；喘息；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血性ショック；敗
血症；内毒素ショック；血行動態ショック；敗血症症候群；虚血後の再灌流障害；髄膜炎
；乾癬；線維性疾患；悪液質；移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ性脊椎炎；関節リウ
マチおよび変形性関節症などの関節炎症状；骨粗鬆症；クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症
性腸疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；ハンセン病におけるＥＮＬ；放射線
損傷；喘息；および高酸素性肺胞損傷が含まれる。Ｔｒａｃｅｙら、１９８７年、Ｎａｔ
ｕｒｅ  ３３０巻：６６２〜６６４頁およびＨｉｎｓｈａｗら、１９９０年、Ｃｉｒｃ．
Ｓｈｏｃｋ  ３０巻：２７９〜２９２頁（内毒素ショック）；Ｄｅｚｕｂｅら、１９９０
年、Ｌａｎｃｅｔ、３３５巻：６６２頁（悪液質）；Ｍｉｌｌａｒら、１９８９年、Ｌａ
ｎｃｅｔ  ２巻：７１２〜７１４頁およびＦｅｒｒａｉ−Ｂａｌｉｖｉｅｒａら、１９８
９年、Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２４巻：１４００〜１４０５頁（成人呼吸促迫症候群）；
Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９８６年、Ｎａｔｕｒｅ  ３１９巻：５１６〜５１８頁、Ｊｏ
ｈｎｓｏｎら、１９８９年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２４巻：１４２４〜１４２
７頁、Ｈｏｌｌｅｒら、１９９０年、Ｂｌｏｏｄ  ７５巻：１０１１〜１０１６頁、およ
びＧｒａｕら、１９８９年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２０巻：１５８６〜１５９１
頁（骨吸収疾患）；Ｐｉｇｎｅｔら、１９９０年、Ｎａｔｕｒｅ、３４４巻：２４５〜２
４７頁、Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅら、１９８９年、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １３巻：
３２９〜３３９頁およびＢａｕｇｈｍａｎら、１９９０年、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅ
ｄ．１１５巻：３６〜４２頁（慢性肺炎症性疾患）；Ｅｌｌｉｏｔら、１９９５年、Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．１７巻：１４１〜１４５頁（関節リウマチ）；ｖｏｎ  Ｄｕｌ
ｌｅｍｅｎら、１９９５年、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０９巻：１２９〜１
３５頁（クローン病）；Ｄｕｈら、１９８９年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
８６巻：５９７４〜５９７８頁、Ｐｏｌｌら、１９９０年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．８７巻：７８２〜７８５頁、Ｍｏｎｔｏら、１９９０年、Ｂｌｏｏｄ  ７９巻
：２６７０頁、Ｃｌｏｕｓｅら、１９８９年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２巻、４３１〜
４３８頁、Ｐｏｌｌら、１９９２年、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ
、１９１〜１９７頁、Ｐｏｌｉら、１９９０年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．８７巻：７８２〜７８４頁、Ｆｏｌｋｓら、１９８９年、ＰＮＡＳ  ８６巻：２３６５
〜２３６８頁（ＨＩＶおよびＨＩＶによって生じる日和見感染）。
【０００８】
ＴＮＦ−αを含めて、ある種のサイトカインの活性を遮断するまたはそれらの産生を阻
害することができる医薬化合物は、有益な療法となり得る。多くの小分子阻害薬は、ＴＮ
Ｆ−αによって関連づけられる炎症性疾患を治療するまたは予防する能力を証明している
（総説については、Ｌｏｗｅ、１９９８年  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ
ｓ  ８巻：１３０９〜１３３２頁を参照のこと）。かかる１つの分子クラスは、米国特許
第６，０２０，３５８号に記載の置換フェネチルスルホンである。
【０００９】
固形物形態の変化が様々な物理的特性および化学的特性に影響を与え得ることを考える
と、医薬化合物の固形物形態の調製および選択は複雑である。これらの特性は、他の重要
な医薬品の特徴の中でもとりわけ、加工、配合、安定性およびバイオアベイラビリティの
利点または欠点をもたらし得る。潜在的な固形製剤には、結晶性固体および非結晶性固体
が含まれる。非結晶性固体は、長距離の構造秩序の欠如を特徴とし、結晶性固体は構造上
の周期性を特徴とする。固形製剤の所望のクラスは、特定の適用に依存し；非結晶性固体
は、例えば、増強された溶解プロファイルなどに基づいて選択される場合もあり、一方、
結晶性固体は、例えば、物理的もしくは化学的安定性などの特性が望ましいこともある（
例えば、Ｓ．Ｒ．Ｖｉｐｐａｇｕｎｔａら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、
（２００１年）４８巻：３〜２６頁；Ｌ．Ｙｕ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ
．、（２００１年）４８巻：２７〜４２頁を参照のこと）。
【００１０】
結晶であるか非晶質であるかにかかわらず、医薬化合物の潜在的な固形物形態には、単
一成分および複数成分の固体が含まれる。単一成分の固体は、本質的に、他の化合物のな
い医薬化合物からなる。単一成分の結晶性物質の中の相違は、例えば、複数の三次元配列
がある特定の医薬化合物に存在する多形現象から潜在的に生じることがある（例えば、Ｓ
．Ｒ．Ｂｙｒｎら、Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、
（１９９９年）ＳＳＣＩ、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅを参照のこと）。多形を研究す
ることの重要性は、軟ゼラチンカプセル剤として配合されたＨＩＶプロテアーゼ阻害薬で
あるリトナビルの場合によって強調された。生成物が発売されてから約２年、配合物中に
おける新規な、溶けにくい多形の予期せぬ沈殿によって、より安定した配合物が開発でき
るまで市場からその生成物の撤退を余儀なくされた（Ｓ．Ｒ．Ｃｈｅｍｂｕｒｋａｒら、
Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、（２０００年）４巻：４１３〜４１７頁を
参照のこと）。
【００１１】
医薬化合物の潜在的な固形物形態の中の追加的な多様性は、例えば、複数成分の固体の
可能性から生じ得る。２つ以上のイオン種を含む結晶性固体は、塩と呼ばれることもある
（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ
．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編、（２００２年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍを参照のこと
）。他の特性の改善を医薬化合物またはその塩に潜在的に提供することができる複数成分
の固体の追加のタイプには、とりわけ、例えば、水和物、溶媒和物、共結晶および包接体
が含まれる（例えば、Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎら、Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、（１９９９年）ＳＳＣＩ、Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅを参照
のこと）。さらに、複数成分の結晶形は、潜在的に多形になりやすい。多形の場合、所与
の複数成分の組成物は、２種以上の三次元結晶配列に存在し得る。固形物形態の調製は、
安全で、有効で、安定した市場性の高い医薬化合物を開発することにおいて非常に重要で
ある。
【００１２】
本明細書で提供されるのは、（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジ
オンと化学的に名付けられた化合物（「化合物Ａ」）の固形物形態の必要性に取り組んで
いる実施形態であり、これは、２００３年３月１９日出願の米国特許出願第１０／３９２
，１９５号（米国特許第６，９６２，９４０号として発行）、ならびに２００２年３月２
０日出願の米国特許仮出願第６０／３６６，５１５号および２００３年１月７日出願の米
国特許仮出願第６０／４３８，４５０号に開示された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、置換フェネチルスルホン化合物の鏡像異性体および薬学的に許容されるその
溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、プロドラッグおよび多形を利用して疾患および障害
を治療する方法および哺乳動物においてサイトカインおよびその前駆体のレベルを低減す
る方法に関する。本発明はまた、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの
（＋）鏡像異性体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はさ
らに、実質的にその（−）鏡像異性体のない２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３
−ジオンの（＋）鏡像異性体に関する。
【００１４】
本発明は特に、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスル
ホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）鏡像異性
体に関する。この化合物は、そのラセミ体である２−［１−（３−エトキシ−４−メトキ
シフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１
，３−ジオンに比べて、効力の増加および他の利益を有すると考えられる。
【００１５】
本発明は、哺乳動物においてＴＮＦ−α産生を阻害することによって寛解する疾患また
は障害を治療するまたは予防するための２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジ
オンの（＋）鏡像異性体の使用を包含する。いくつかの実施形態において、この治療には
、有害作用の低減または回避が含まれる。かかる障害には、それだけには限らないが、頭
部、甲状腺、頚部、眼、皮膚、口、咽頭、食道、胸部、骨、血液、骨髄、肺、結腸、Ｓ字
結腸、直腸、胃、前立腺、乳、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、副腎、皮下組織
、リンパ節、心臓の癌、およびその組合せを含むがそれだけには限らない癌が含まれる。
この方法によって治療することができる具体的な癌は、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性
神経膠腫、白血病および固形腫瘍である。
【００１６】
本発明はまた、それだけには限らないが、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素媒
介性敗血性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植片拒絶、および心筋梗塞を含
む心疾患の治療または予防における２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）
−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン
の（＋）鏡像異性体の使用を包含する。
【００１７】
本発明はまた、ＰＤＥ４の阻害によって寛解する疾患または障害を治療するための２−
［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−
アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）鏡像異性体の使用を包含する。
例えば、本発明の化合物および組成物は、ウイルス性疾患、遺伝病、炎症性疾患、アレル
ギー性疾患、および自己免疫疾患を治療するまたは予防するのに有用となり得る。かかる
疾患の例としては、それだけには限らないが、ＨＩＶ；肝炎；成人呼吸促迫症候群；骨吸
収疾患；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症性疾患；皮膚炎；炎症性皮膚疾患、アトピー性皮
膚炎、嚢胞性線維症；敗血性ショック；敗血症；内毒素ショック；血行動態ショック；敗
血症症候群；虚血後の再灌流障害；髄膜炎；乾癬；線維性疾患；悪液質；移植片対宿主病
を含めた移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ性脊椎炎；関節リウマチおよび変形性関節
症などの関節炎症状；骨粗鬆症；クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化
症；全身性エリテマトーデス；ハンセン病におけるらい性結節性紅斑（ＥＮＬ）；放射線
損傷；喘息；および高酸素性肺胞損傷が含まれる。
【００１８】
他の実施形態では、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル
スルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの立体異性体
として純粋な（＋）鏡像異性体はまた、それだけには限らないが、細菌感染症、真菌感染
症、マラリア、マイコバクテリア感染症、およびＨＩＶから生じる日和見感染症を含めた
微生物感染症または微生物感染症の症状の治療または予防に有用である。
【００１９】
本発明は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニ
ルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）鏡像異性体お
よび薬学的に許容されるその多形、プロドラッグ、水和物、包接体、および溶媒和物を含
む医薬組成物および単回投与製剤をさらに包含する。
【００２０】
別個の実施形態では、本発明は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）
−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン
の（＋）鏡像異性体を包含する。
【００２１】
さらなる実施形態では、本発明は、１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−
２−メタンスルホニル−エチルアミンをキラルアミノ酸と接触させるステップと、第１ス
テップの生成物をＮ−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−４−
イル）−アセトアミドと接触させるステップとを含む、２−［１−（３−エトキシ−４−
メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリ
ン−１，３−ジオンの立体異性体として純粋な（＋）鏡像異性体を生成する方法を包含す
る。関連する実施形態では、本発明は、１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）
−２−メタンスルホニル−エチルアミンのキラル塩を包含する。
【００２２】
本明細書における実施形態は、（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−
ジオンと化学的に名付けられた化合物（「化合物Ａ」）を含む固形物形態を提供する。化
合物Ａは、以下の実施例に記載した方法を含めた、本明細書における教示に基づいて当業
者に明らかである任意の方法に従って合成するまたは得ることができる。化合物Ａは、２
００５年１１月８日発行の米国特許第６，９６２，９４０号に記載の方法に従って調製す
ることもでき、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、固形物形態は、化合物Ａの単一成分の結晶形である。い
くつかの実施形態において、固形物形態は、それだけには限らないが、化合物Ａを含む共
結晶および／または（水和物を含めた）溶媒和物を含む複数成分の結晶形である。他の実
施形態では、固形物形態は、化合物Ａの単一成分の非晶質の形態である。他の実施形態で
は、固形物形態は、複数成分の非晶質の形態である。任意の特定の理論によって制限され
るものでなく、本明細書で提供されるいくつかの新規な固形物形態は、それらを、例えば
、製造、加工、配合および／または貯蔵に有用になる特に有利な物理的特性および／また
は化学的特性を有し、一方、例えば、バイオアベイラビリティおよび／または生物活性な
どの特に有利な生物学的特性も有する。
【００２４】
具体的な実施形態では、本明細書で提供される固形物形態には、それだけには限らない
が、化合物Ａを含む単一成分および複数成分の固形物形態を含めた、化合物Ａを含む固形
物形態が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される固形物形態には
、化合物Ａを含む多形、（水和物を含めた）溶媒和物および共結晶が含まれる。本明細書
におけるいくつかの実施形態は、本明細書で提供される固形物形態を製造する、単離する
および／または特徴付ける方法を提供する。
【００２５】
本明細書で提供される固形物形態は、患者に使用するための配合物を調製する原薬（ac
tive pharmaceutical ingredients）として有用である。したがって、本明細書における
実施形態は、最終製剤としてのこれらの固形物形態の使用を包含する。いくつかの実施形
態は、例えば、最終製剤を製造、加工、配合および／または貯蔵のために必要である、と
りわけ、粉体の流動特性、圧縮特性、打錠特性、安定性特性、および添加剤の相溶特性な
どの特性を改善して最終剤形を製造するのに有用な固形物形態を提供する。本明細書にお
けるいくつかの実施形態は、化合物Ａおよび薬学的に許容される賦形剤、添加剤または担
体を含む、単一成分の結晶形、複数成分の結晶形、単一成分の非晶質の形態および／また
は複数成分の非晶質の形態を含む医薬組成物を提供する。本明細書で提供される固形物形
態および最終製剤は、例えば、本明細書で提供される疾患および障害の治療、予防または
管理のために有用である。
【００２６】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、ＨＩＶ；肝炎；成人呼吸促迫症候群；骨吸収
疾患；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症性疾患；喘息；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血性ショ
ック；敗血症；内毒素ショック；血行動態ショック；敗血症症候群；虚血後の再灌流障害
；髄膜炎；乾癬；線維性疾患；悪液質；移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ性脊椎炎；
乾癬性関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症などの関節炎症状；骨粗鬆症；クローン
病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；皮膚エリテ
マトーデス；肺サルコイドーシス；ハンセン病におけるＥＮＬ；放射線損傷；喘息；およ
び高酸素性肺胞損傷などの、哺乳動物においてＴＮＦ−α産生の阻害によって寛解する疾
患または障害を治療する、予防するまたは管理するために本明細書で提供される固形物形
態を用いた方法を提供する。かかる障害にはさらに、それだけには限らないが、頭部、甲
状腺、頚部、眼、皮膚、口、咽頭、食道、胸部、骨、血液、骨髄、肺、結腸、Ｓ字結腸、
直腸、胃、前立腺、乳、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、副腎、皮下組織、リン
パ節、心臓の癌およびそれらの組合せを含むがそれだけには限らない癌が含まれる。この
方法によって治療することができる具体的な癌は、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性神経
膠腫、白血病および固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供され
る固形物形態を用いた方法には、いくつかの有害作用の低減または回避が含まれる。
【００２７】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、それだけには限らないが、うっ血性心不全、
心筋症、肺水腫、内毒素媒介性敗血性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植片
拒絶、および心筋梗塞を含む心疾患の治療または予防において本明細書で提供される固形
物形態を用いる方法を提供する。
【００２８】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、ＰＤＥ４の阻害によって寛解する疾患または
障害を治療するために本明細書で提供される固形物形態を用いる方法を提供する。例えば
、本明細書で提供される固形物形態は、ウイルス性疾患、遺伝病、炎症性疾患、アレルギ
ー性疾患、および自己免疫疾患を治療するまたは予防するのに有用となり得る。かかる疾
患の例には、それだけには限らないが、ＨＩＶ；肝炎；成人呼吸促迫症候群；骨吸収疾患
；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症性疾患；皮膚炎；炎症性皮膚疾患；アトピー性皮膚炎；
嚢胞性線維症；敗血性ショック；敗血症；内毒素ショック；血行動態ショック；敗血症症
候群；虚血後の再灌流障害；髄膜炎；乾癬；線維性疾患；悪液質；移植片対宿主病を含め
た移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ性脊椎炎；関節リウマチおよび変形性関節症など
の関節炎症状；骨粗鬆症；クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化症；全
身性エリテマトーデス；ハンセン病におけるらい性結節性紅斑（ＥＮＬ）；放射線損傷；
喘息；および高酸素性肺胞損傷が含まれる。
【００２９】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、細菌感染症、真菌感染症、マラリア、マイコ
バクテリア感染症、およびＨＩＶから生じる日和見感染症を含むがそれだけには限らない
微生物感染症または微生物感染症の症状の治療または予防において本明細書で提供される
固形物形態を用いる方法を提供する。
【００３０】
本明細書における具体的な実施形態は、乾癬；乾癬性関節炎；関節リウマチ；慢性皮膚
サルコイド（chronic cutaneous sarcoid）；巨細胞性動脈炎；パーキンソン病；結節性
痒疹；扁平苔癬；複合性アフタ症；ベーチェット病；狼瘡；肝炎；ブドウ膜炎；シェーグ
レン病；（大うつ病を含めた）うつ病；間質性膀胱炎；外陰部痛；前立腺炎；変形性関節
症；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ポリミソイティス（polymysoitis）；皮膚筋炎；
封入体筋炎；びらん性骨関節炎；間質性膀胱炎；肝炎；子宮内膜症；神経根症；および壊
疽性膿皮症を含めた疾患の治療または予防において本明細書で提供される固形物形態を用
いる方法を提供する。
【００３１】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、本明細書で提供される１種または複数の固形
物形態を含む医薬組成物および単回投与製剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】化合物Ａの形態Ａの代表的な粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを提供する図である。
【図２】化合物Ａの形態Ａの代表的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）プロットを提供する図である。
【図３】化合物Ａの形態Ａの代表的な熱重量分析（「ＴＧＡ」）プロットを提供する図である。
【図４】化合物Ａの形態Ａの代表的な動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）プロットを提供する図である。
【図５】化合物Ａの形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する図である。
【図６】化合物Ａの形態Ｂの代表的なＤＳＣプロットを提供する図である。
【図７】化合物Ａの形態Ｂの代表的なＴＧＡプロットを提供する図である。
【図８】化合物Ａの形態Ｂの代表的なＤＶＳプロットを提供する図である。
【図９】化合物Ａの形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する図である。
【図１０】化合物Ａの形態Ｃの代表的なＤＳＣプロットを提供する図である。
【図１１】化合物Ａの形態Ｃの代表的なＴＧＡプロットを提供する図である。
【図１２】化合物Ａの形態Ｃの代表的なＤＶＳプロットを提供する図である。
【図１３】化合物Ａの形態Ｄの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する図である。
【図１４】化合物Ａの形態Ｄの代表的なＤＳＣプロットを提供する図である。
【図１５】化合物Ａの形態Ｄの代表的なＴＧＡプロットを提供する図である。
【図１６】化合物Ａの形態Ｄの代表的なＤＶＳプロットを提供する図である。
【図１７】化合物Ａの形態Ｅの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する図である。
【図１８】化合物Ａの形態Ｅの代表的なＤＳＣプロットを提供する図である。
【図１９】化合物Ａの形態Ｅの代表的なＴＧＡプロットを提供する図である。
【図２０】化合物Ａの形態Ｅの代表的なＤＶＳプロットを提供する図である。
【図２１】化合物Ａの形態Ｆの代表的なＸＲＰＤパターンを提供する図である。
【図２２】化合物Ａの形態Ｆの代表的なＤＳＣプロットを提供する図である。
【図２３】化合物Ａの形態Ｆの代表的なＴＧＡプロットを提供する図である。
【図２４】化合物Ａの形態Ｆの代表的なＤＶＳプロットを提供する図である。
【図２５】化合物Ａの形態Ｇの代表的なＸＲＰＤを提供する図である。
【図２６】化合物Ａの形態Ｇの代表的なＤＳＣプロットを提供する図である。
【図２７】化合物Ａの形態Ｇの代表的なＴＧＡプロットを提供する図である。
【図２８】化合物Ａの形態Ｇの代表的なＤＶＳプロットを提供する図である。
【図２９】２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）鏡像異性体の調製を示す図である。
【図３０】覚醒フェレットの肺における化合物ＡのＬＰＳ誘発好中球増加症への効果を示す図である。
【図３１】重度の斑型乾癬患者において化合物Ａを評価する臨床試験の２９日目の１５名の対象全員の表皮の厚さの変化百分率を示す図である。
【図３２】重度の斑型乾癬患者において化合物Ａを評価する臨床試験の２９日目の損傷性皮膚の生検検体における（ｈＡＲＰに対して標準化された）平均ｉＮＯＳの変化を示す図である。
【図３３】重度の斑型乾癬患者において化合物Ａを評価する臨床試験のベースラインから２９日目で評価可能な患者の全乾癬領域および重症度インデックス（Psoriasis Area and Severity Index）（ＰＡＳＩ）スコアの変化百分率を示す図である。
【００３３】
３．２．定義
本明細書で使用される場合、「化合物Ａ」という用語は、カラムが１５０ｍｍ×４．６
ｍｍ  Ｕｌｔｒｏｎ  Ｃｈｉｒａｌ  ＥＳ−ＯＶＳキラルＨＰＬＣカラム（Ａｇｉｌｅｎ
ｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり、溶離液がｐＨ３．５の１５：８５エタノール：２０
ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４であり、観測波長が２４０ｎｍであるとき、約２５．４分でＨＰＬＣ
カラムから得られる鏡像異性体として純粋な（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４−メ
トキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン
−１，３−ジオンを意味する。化合物Ａの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは実質的に以下の通り
である：δ (CDCl3); 1.47 (t, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 3.68-3.75 (dd, 1H)
; 3.85 (s, 3H); 4.07-4.15 (q, 2H); 4.51-4.61 (dd, 1H); 5.84-5.90 (dd, 1H); 6.82-
8.77 (m, 6H); 9.46 (s, 1H).化合物Ａの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは実質的に以下の通
りである：δ (DMSO-d6); 14.66; 24.92; 41.61; 48.53; 54.46; 55.91; 64.51; 111.44;
112.40; 115.10; 118.20; 120.28; 124.94; 129.22; 131.02; 136.09; 137.60; 148.62;
149.74; 167.46; 169.14; 169.48.メタノールに溶解した化合物Ａは、偏光面を（＋）方
向に回転させる。
【００３４】
理論によって制限されるものではないが、化合物Ａは、以下の構造を有するＳ−｛２−
［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−
アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン｝であることが考えられる。
【００３５】
【化１】
2014114308.tif 000002
【００３６】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および塩
基ならびに有機酸および塩基を含めた薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製
された塩を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「プロドラッグ」という用語は、
化合物を提供するために生物学的条件下で（ｉｎ  ｖｉｔｒｏでもしくはｉｎ  ｖｉｖｏ
で）加水分解する、酸化させるまたは他の方法で反応させることができる化合物の誘導体
を意味する。プロドラッグの例としては、それだけには限らないが、生加水分解性アミド
、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カルボナート、生加
水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスファート類似体などの生加水分解性部分を含
む化合物Ａの誘導体および代謝産物が含まれる。プロドラッグは、通常、１  Ｂｕｒｇｅ
ｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅ
ｒｙ、１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５
版  １９９５年）に記載の方法など、周知の方法を用いて調製することができる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「生加水分解性アミド」、「生加
水分解性エステル」、「生加水分解性カルバマート」、「生加水分解性カルボナート」、
「生加水分解性ウレイド」、「生加水分解性ホスファート」という用語は、１）化合物の
生物活性に干渉しないが、取り込み、作用時間または作用の開始などｉｎ  ｖｉｖｏで化
合物に有利な特性を与えることができる；または２）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  
ｖｉｖｏで生物活性化合物に変換される化合物の、それぞれアミド、エステル、カルバマ
ート、カルボナート、ウレイド、またはホスファートを意味する。生加水分解性エステル
の例には、それだけには限らないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエ
ステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが含まれる。生
加水分解性アミドの例には、それだけには限らないが、低級アルキルアミド、α−アミノ
酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含
まれる。生加水分解性カルバマートの例には、それだけには限らないが、低級アルキルア
ミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環および複素
芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「立体異性体として純粋な」とい
う用語は、化合物の１種の立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体が実質的にな
い組成物を意味する。例えば、１つの不斉中心を有する化合物の立体異性体として純粋な
組成物は、化合物の相対する鏡像異性体が実質的にない。２つの不斉中心を有する化合物
の立体異性体として純粋な組成物は、化合物の他のジアステレオマーが実質的にない。典
型的な立体異性体として純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％より
多くおよび化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満含み、より好ましくは、化合物の
１つの立体異性体を約９０重量％より多くおよび化合物の他の立体異性体を約１０重量％
未満含み、さらにより好ましくは化合物の１つの立体異性体を約９５重量％より多くおよ
び化合物の他の立体異性体を約５重量％未満含み、最も好ましくは、化合物の１つの立体
異性体を約９７重量％より多くおよび化合物の他の立体異性体を約３重量％未満を含む。
【００４１】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「鏡像異性体として純粋な」とい
う用語は、１つの不斉中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「有害作用」という用語は、それだけには限らないが、胃
腸毒性、腎毒性および肝毒性、白血球減少症、例えば血小板減少症による出血時間の増加
、および妊娠期間の延長、悪心、嘔吐、傾眠、無力症、めまい、催奇形性、錐体外路症状
、アカシジア、心血管障害を含めた心毒性、炎症、男性性機能障害、および血清肝酵素レ
ベルの上昇が含まれる。「胃腸毒性」という用語は、それだけには限らないが、胃および
腸の潰瘍化およびびらんが含まれる。「腎毒性」という用語は、それだけには限らないが
、腎乳頭壊死および慢性間質性腎炎のような状態が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「有害作用を低減するまたは回避
する」および「有害作用の低減または回避」という語句は、本明細書で定義した１種また
は複数の有害作用の重症度の低減を意味する。
【００４４】
示された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、示された構造によ
り重きが置かれるものであるということに留意されたい。さらに、構造の立体化学または
構造の一部が、例えば、太字または点線で示されない場合は、構造または構造の一部はそ
のすべての立体異性体を包含するものとして解釈されるものとする。
【００４５】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「固形物形態」という用語および
関連用語は、主として液体または気体の状態ではない物理的形態を意味する。本明細書で
使用される場合、別段の指示がない限り、「固形物形態」という用語および関連用語は、
化合物Ａを意味するために本明細書で用いるとき、主として液体または気体の状態ではな
い化合物Ａを含む物理的形態を意味する。固形物形態は結晶質、非晶質またはそれらの混
合物となり得る。具体的な実施形態では、固形物形態は液晶となり得る。化合物Ａを含む
「単一成分」の固形物形態は、本質的に化合物Ａからなる。化合物Ａを含む「複数成分」
の固形物形態は、固形物形態の範囲内で、イオンおよび／または分子などの１種または複
数の追加の種の有意な量を含む。例えば、具体的な実施形態では、化合物Ａを含む結晶性
の複数成分の固形物形態は、結晶格子中の通常の位置で非共有結合した１種または複数の
種をさらに含む。化合物Ａを含む複数成分の固形物形態には、化合物Ａの共結晶、溶媒和
物（例えば、水和物）および包接体が含まれる。具体的な実施形態では、「化合物Ａを含
む固形物形態」という用語および関連用語には、化合物Ａを含む単一成分および複数成分
の固形物形態が含まれる。具体的な実施形態では、「化合物Ａを含む固形物形態」および
関連用語には、化合物Ａを含む結晶形、化合物Ａを含む非晶質の形態およびそれらの混合
物が含まれる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書で用いられる「結晶質」
という用語および関連用語は、化合物、物質、修正形態、材料、成分または生成物を記載
するために用いるとき、別段の指示がない限り、その化合物、物質、修正形態、材料、成
分または生成物がＸ線回折による決定で、実質的に結晶質であることを意味する。例えば
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  
Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉ
ｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ  （２００５年）；米国薬局方、第２３版、１８
４３〜１８４４頁（１９９５年）を参照のこと。
【００４７】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書における「結晶形」、「
結晶質の形態」という用語および関連用語は、結晶質である固形物形態を意味する。結晶
形には、単一成分の結晶形および複数成分の結晶形が含まれ、それだけには限らないが、
多形、溶媒和物、水和物、および／または他の分子の複合体が含まれる。いくつかの実施
形態において、物質の結晶形は、非晶質の形態および／または他の結晶形が実質的にない
こともある。いくつかの実施形態において、物質の結晶形は、重量ベースで、約１％、２
％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３
０％、３５％、４０％、４５％または５０％未満の１種または複数の非晶質形態および／
または他の結晶形を含み得る。いくつかの実施形態において、物質の結晶形は、物理的お
よび／または化学的に純粋であり得る。いくつかの実施形態において、物質の結晶形は、
約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％または９
０％の物理的および／または化学的に純粋であり得る。
【００４８】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書における「多形」、「多
形の形態」という用語および関連用語は、同じ分子、同じ複数の分子、および／または同
じイオンから本質的になる２つ以上の結晶形を意味する。異なる結晶形のように、異なる
多形は、結晶格子中の分子および／またはイオンの配列または立体配座の結果として、例
えば、融解温度、融解熱、溶解性、溶出特性および／または振動スペクトルなど、異なる
物理的特性を有し得る。物理的特性の相違は、貯蔵安定度、圧縮率および（配合物および
生成物の製造において重要な）密度、および溶出速度（バイオアベイラビリティにおける
重要な因子）などの医薬パラメーターに影響を与え得る。安定性の相違は、化学反応性の
変化（例えば、剤形が、他の多形からなるときよりも１つの多形からなるときにより速や
かに変色するような、差次的な酸化）または機械的な変化（例えば、動力学的に有利な多
形が熱力学的により安定した多形に変換されるため、錠剤は貯蔵時に粉砕する）またはそ
の両方（例えば、１つの多形の錠剤は、高湿度での崩壊により感受性がある）から生じる
可能性がある。溶解性／溶出の差の結果として、極端な場合では、いくつかの固体状態の
遷移が効力の欠如をもたらし得るまたは、他の極端な場合で、毒性の欠如をもたらし得る
。さらに、物理的特性は加工において重要となり得る（例えば、１つの多形は、溶媒和物
を形成する可能性が高くなり得るまたはろ過および洗浄して不純物を除去しにくいことも
あり、粒子形状およびサイズ分布は多形間で異なることがある）。
【００４９】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「溶媒和物」および「溶媒和した
」という用語は、溶媒を含む物質の結晶形を意味する。「水和物」および「水和された」
という用語は、溶媒が水を含む溶媒和物を意味する。「溶媒和物の多形」は、ある特定の
溶媒和物組成物の１つを超える結晶形の存在を意味する。同様に、「水和物の多形」は、
ある特定の水和物組成物の１つを超える結晶形の存在を意味する。本明細書で使用される
場合、「脱溶媒和した溶媒和物」という用語は、溶媒和物から溶媒を除去することによっ
て調製することができる物質の結晶形を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書で用いられる「非晶質の
」、「非晶質の形態」という用語および関連用語は、問題の物質、成分または生成物が実
質的にＸ線回折によって決定される結晶質ではないことを意味する。特に、「非晶質の形
態」という用語は、無秩序な固形物形態、すなわち、長距離の結晶性秩序を欠く固形物形
態を表す。いくつかの実施形態において、物質の非晶質の形態は、他の非晶質の形態およ
び／または結晶形が実質的になくてもよい。他の実施形態では、物質の非晶質の形態は、
重量ベースで、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３
０％、３５％、４０％、４５％または５０％未満の１種または複数の他の非晶質形態およ
び／または結晶形を含み得る。いくつかの実施形態において、物質の非晶質の形態は、物
理的および／または化学的に純粋であり得る。いくつかの実施形態において、物質の非晶
質の形態は、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９
１％または９０％物理的および／または化学的に純粋である。
【００５１】
結晶形および非晶質の形態を特徴付ける技法は、それだけには限らないが、熱重量分析
（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折
、振動分光法、例えば、赤外線（ＩＲ）およびラマン分光法、固体状態および溶液核磁気
共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡（
ＳＥＭ）、電子結晶学および定量分析、粒度分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、
溶出測定、元素分析およびカールフィッシャー分析が含まれる。特徴的な単位格子パラメ
ーターは、それだけには限らないが、単結晶回折および粉末回折を含めたＸ線回折および
中性子回折などの１種または複数の技法を用いて決定することができる。粉末回折データ
を分析するために有用な技法には、例えば、１つを超える固相を含むサンプル中で単相に
関連する回折ピークを分析するために用いることができるリートベルト法などのプロファ
イル精密化が含まれる。粉末回折データを分析するために有用な他の方法には、当業者が
結晶粉末を含むサンプルから単位格子パラメーターを決定することが可能である単位格子
の指標化が含まれる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「約」および「およそ」という用
語は、特定の固形物形態を特徴付けるために提供される数値または値の範囲、例えば、特
定の温度または温度範囲、例えば、融解、脱水、脱溶媒和またはガラス遷移イベントを含
めた、例えば、ＤＳＣもしくはＴＧＡ熱イベントを表すものなど；質量変化、例えば、温
度または湿度の関数としての質量変化など；溶媒または水含量、例えば、重量または百分
率で表されるもの；またはピーク位置、例えば、ＩＲもしくはラマン分光またはＸＲＰＤ
による分析におけるものなどに関連して用いられるとき、依然として上記特定の固形物形
態を表しながら、上記値または値の範囲が当業者に妥当とみなされる程度に逸脱しうるこ
とを示す。例えば、具体的な実施形態では、「約」および「およそ」という用語は、この
文脈で用いられるときおよび別段の指示がない限り、数値または数値の範囲が、列挙した
値または値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、
４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％の範囲内で変わり得る
ことが示される。
【００５３】
本明細書で使用され、別段の指示がない場合、「実質的に純粋」、例えば、実質的に他
の固形物形態および／または他の化学化合物がない特定の結晶形または非晶質の形態を含
むサンプルは、具体的な実施形態では、約２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重
量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重
量％、１重量％、０．７５重量％、０．５重量％、０．２５重量％または０．１重量％未
満の１種または複数の他の固形物形態および／または他の化学化合物を含む。
【００５４】
本明細書で使用され、別段の指示がない場合、１種または複数の他の固形物形態および
／または他の化合物が「実質的にない」サンプルまたは組成物とは、その組成物が、具体
的な実施形態では、約２５重量％、２０重量％、１５重量％、１０重量％、９重量％、８
重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０
．７５重量％、０．５重量％、０．２５重量％または０．１重量％未満の１種または複数
の他の固形物形態および／または他の化合物を含むことを意味する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「治療する」、「治療している」
および「治療」という用語は、疾患または障害の根絶または寛解、または疾患または障害
に伴う１種または複数の症状の根絶または寛解を意味する。いくつかの実施形態において
、これらの用語は、１種または複数の予防薬または治療薬のこのような疾患または障害を
伴う患者への投与によって生じる疾患または障害の拡散または悪化を最小限にすることを
意味する。いくつかの実施形態では、これらの用語は、特定の疾患の症状の発生後に他の
追加の有効な薬剤を伴ってまたは伴わずに、本明細書で提供される化合物を投与すること
を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「予防する」、「予防している」
および「予防」という用語は、疾患または障害または１種もしくは複数のそれらの症状の
発生、再発または拡散の予防を意味する。いくつかの実施形態において、これらの用語は
、特に本明細書で提供される疾患または障害のリスクのある患者に、症状の発生前に他の
追加の活性化合物を伴ってまたは伴わずに、本明細書で提供される化合物で治療すること
またはそれを投与することを意味する。これらの用語は、特定の疾患の症状の抑制または
低減を包含する。具体的には、疾患の家族歴を有する患者は、いくつかの実施形態におい
て予防レジメンの候補である。さらに、再発症状の病歴を有する患者はまた、予防の潜在
的な候補である。このような観点から、「予防」という用語は、「予防的治療」という用
語と同義的に用いることができる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、「管理する」、「管理している」
および「管理」という用語は、疾患または障害のまたは１種もしくは複数のそれらの症状
の進行、拡散もしくは悪化を予防するまたは遅らせることを意味する。しばしば、患者が
予防薬および／または治療薬から得る有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさな
い。このような観点から、「管理している」という用語は、疾患の再発を予防するまたは
最小限にする試みとして特定の疾患に罹患していた患者を治療することを包含する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、化合物の「治療上有効量」は、疾
患または障害の治療または管理において治療上の利益をもたらす、または疾患もしくは障
害に伴う１種または複数の症状を遅らせるまたは最小限にするのに十分な量である。化合
物の治療上有効量は、疾患もしくは障害の治療または管理に治療上の利益をもたらす、単
独のまたは他の療法と併用した治療薬の量を意味する。「治療上有効量」という用語は、
療法全体を改善し、疾患もしくは障害の症状または原因を低減しまたは回避し、または他
の治療薬の治療効果を強める量を包含することができる。
【００５９】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、化合物の「予防上有効量」は、疾
患または障害を予防する、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防
上有効量は、疾患の予防に予防上の利益をもたらす、単独のまたは他の薬剤と併用した治
療薬の量を意味する。「予防上有効量」という用語は、予防全体を改善するまたは他の予
防用薬剤の予防的効力を強める量を包含することができる。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された成分（示される場合
、指定された量で）を含む生成物、ならびに直接または間接的に、指定された量の指定さ
れた成分の組合せから生じる任意の生成物を包含するものとする。「薬学的に許容される
」とは、賦形剤、添加剤または担体は、配合物の他の成分に適合しなければならず、その
レシピエントに有害にならないようにしなければならないことを意味する。
【発明を実施するため形態】
【００６１】
４．本発明の詳細な説明
本発明は、その（−）鏡像異性体が実質的にない、２−［１−（３−エトキシ−４−メ
トキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン
−１，３−ジオンの（＋）鏡像異性体である立体異性体として純粋な化合物Ａ、ならびに
使用する新規な方法および立体異性体として純粋な化合物Ａおよび／または化合物Ａを含
む固形物形態を含む組成物に関する。例えば、本発明は、化合物Ａのｉｎ  ｖｉｔｒｏお
よびｉｎ  ｖｉｖｏでの使用、化合物Ａの医薬組成物への取り込みおよび様々な疾患およ
び障害の治療および予防に有用な単回投与製剤を包含する。ＴＮＦ−αレベルの低減また
はＰＤＥ４の阻害によって寛解する疾患および障害は、当技術分野で周知であり、本明細
書に記載されている。本発明の具体的な方法はＴＮＦ−α阻害薬として用いた化合物に伴
う有害作用を低減するまたは回避する。本発明の他の具体的な方法は、ラセミ体の２−［
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ア
セチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの使用に伴う有害作用を低減するまたは回
避する。
【００６２】
本発明の具体的な方法には、固形腫瘍、血液性腫瘍および炎症性疾患を含むがそれだけ
には限らない疾患および障害を治療するまたは予防する方法が含まれる。
【００６３】
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその多形、プロドラッグ、包接体、溶媒和物もしく
は水和物（具体的な実施形態は、本明細書に記載した化合物Ａを含む固形物形態を包含す
る）を含む本発明の医薬品および剤形は、本発明の方法に用いることができる。
【００６４】
理論によって制限されるものではないが、化合物Ａを含む固形物形態を含めた化合物Ａ
が、ＴＮＦ−α産生を阻害することができると考えられている。その結果、本発明の第１
の実施形態は、異常なＴＮＦ−α産生を示す細胞を有効量の立体異性体として純粋な化合
物Ａまたは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、代謝産物、多形、溶媒和物、水和物、
もしくは包接体（具体的な実施形態は、本明細書に記載した化合物Ａを含む固形物形態を
包含する）に接触させるステップを含むＴＮＦ−α産生を阻害する方法に関する。具体的
な実施形態では、本発明は、異常なＴＮＦ−α産生を示す哺乳動物の細胞を有効量の立体
異性体として純粋な化合物Ａまたは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、代謝産物、多
形、溶媒和物、水和物、または包接体（具体的な実施形態では、本明細書に記載した化合
物Ａを含む固形物形態を包含する）に接触させるステップを含むＴＮＦ−α産生を阻害す
る方法に関する。
【００６５】
本発明はまた、患者におけるＴＮＦ−αレベルの低減によって寛解する障害を治療する
、予防するまたは管理する方法であって、これは、かかる治療または予防を必要とする患
者に治療上有効量または予防上有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａまたは薬学的に
許容されるそのプロドラッグ、代謝産物、多形、溶媒和物、水和物、または包接体（具体
的な実施形態は、本明細書に記載した化合物Ａを含む固形物形態を包含する）を投与する
ステップを含む方法に関する。具体的な実施形態では、哺乳動物におけるＴＮＦ−α産生
の阻害によって寛解する疾患または障害には、それだけには限らないが、ＨＩＶ；肝炎；
成人呼吸促迫症候群；骨吸収疾患；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症性疾患；喘息；皮膚炎
；嚢胞性線維症；敗血性ショック；敗血症；内毒素ショック；血行動態ショック；敗血症
症候群；虚血後の再灌流障害；髄膜炎；乾癬；線維性疾患；悪液質；移植片拒絶；自己免
疫疾患；リウマチ性脊椎炎；乾癬性関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症などの関節
炎症状；骨粗鬆症；クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化症；全身性エ
リテマトーデス；皮膚エリテマトーデス；肺サルコイドーシス；ハンセン病におけるらい
性結節性紅斑（ＥＮＬ）；放射線損傷；喘息；および高酸素性肺胞損傷が含まれる。かか
る障害には、それだけには限らないが、頭部、甲状腺、頚部、眼、皮膚、口、咽頭、食道
、胸部、骨、血液、骨髄、肺、結腸、Ｓ字結腸、直腸、胃、前立腺、乳、卵巣、腎臓、肝
臓、膵臓、脳、腸、心臓、副腎、皮下組織、リンパ節、心臓の癌、およびその組合せを含
むがそれだけには限らない癌をさらに含む。この方法によって治療することができる特定
の癌は、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、白血病および固形腫瘍である。
【００６６】
本発明のさらなる実施形態は、患者において固形腫瘍、血液性腫瘍、白血病、特に多発
性骨髄腫を含むがそれだけには限らない癌を治療するまたは予防する方法であって、かか
る治療または予防を必要とする患者に治療上有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａま
たは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、代謝産物、多形、溶媒和物、水和物または包
接体（具体的な実施形態は、本明細書に記載した化合物Ａを含む固形物形態を包含する）
を投与するステップを含む方法に関し、具体的には、患者は哺乳動物である。
【００６７】
他の実施形態では、本発明は、ＰＤＥ４を阻害する方法であって、細胞（例えば、哺乳
動物の細胞）中のＰＤＥ４を有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａまたは薬学的に許
容されるそのプロドラッグ、代謝産物、多形、溶媒和物、水和物または包接体（具体的な
実施形態は、本明細書に記載した化合物Ａを含む固形物形態を包含する）に接触させるス
テップを含む方法に関する。
【００６８】
本発明のさらなる実施形態は、患者におけるＰＤＥ４の阻害によって寛解する疾患もし
くは障害を治療するまたは予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患
者に治療上有効量または予防上有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａまたは薬学的に
許容されるそのプロドラッグ、代謝産物、多形、溶媒和物、水和物または包接体（具体的
な実施形態は、本明細書に記載した化合物Ａを含む固形物形態を包含する）を投与するス
テップを含む方法に関する。ＰＤＥ４の阻害によって寛解する障害には、それだけには限
らないが、喘息、炎症（例えば、再灌流による炎症）、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、
慢性もしくは急性肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、または大
腸炎が含まれる。
【００６９】
他の実施形態では、本発明は、細胞中のｃＡＭＰレベルを制御する方法であって、細胞
を有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａまたは薬学的に許容されるそのプロドラッグ
、代謝産物、多形、溶媒和物、水和物または包接体（具体的な実施形態は、本明細書に記
載した化合物Ａを含む固形物形態を包含する）に接触させるステップを含む方法に関する
。本明細書で使用される場合、「ｃＡＭＰレベルを制御する」という用語には、細胞、好
ましくは哺乳動物の細胞、より好ましくは、ヒトの細胞の中のアデノシン３’，５’−サ
イクリックモノホスファート（ｃＡＭＰ）の分解を阻止する、またはその速度を低減する
こと、あるいは細胞中に存在するアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスファート
の量を増加させることが含まれる。具体的な方法では、ｃＡＭＰ分解の速度は、本発明の
化合物に接触させていない同様の細胞中の割合に比べて約１０、２５、５０、１００、２
００または５００パーセントまで低減される。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態は、患者においてうつ病、喘息、炎症（例えば、接触皮膚炎
、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性皮膚疾患、再灌流によ
る炎症）、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、
クローン病、ベーチェット病または大腸炎を治療するまたは予防する方法であって、かか
る治療または予防を必要とする患者に治療上有効量または予防上有効量の立体異性体とし
て純粋な化合物Ａまたは薬学的に許容されるそのプロドラッグ、代謝産物、多形、溶媒和
物、水和物または包接体（具体的な実施形態は、本明細書に記載した化合物Ａを含む固形
物形態を包含する）を投与するステップを含む方法に関し、特に患者は哺乳動物である。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するまたは予防する方法
であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上有効量または予防上有効量の
立体異性体として純粋な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその溶媒和物、水和物、立体
異性体、包接体、またはプロドラッグ（具体的な実施形態は、本明細書に記載した化合物
Ａを含む固形物形態を包含する）を投与するステップを含む方法を包含する。ＭＤＳは、
造血幹細胞障害の多様な群を意味する。ＭＤＳは、形態および成熟に障害がある細胞の骨
髄（骨髄造血異常）、末梢血の血球減少、および無効な血液細胞の産生から生じる、急性
白血病への進行の様々なリスクを特徴とする。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ９５
３頁（第１７版  １９９９年）およびＬｉｓｔら、１９９０年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏ
ｌ．８巻：１４２４頁を参照のこと。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）を治療するまたは予防する方法で
あって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上有効量または予防上有効量の立
体異性体として純粋な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその溶媒和物、水和物、立体異
性体、包接体、またはプロドラッグ（具体的な実施形態は、本明細書に記載した化合物Ａ
を含む固形物形態を包含する）を投与するステップを含む方法を包含する。骨髄増殖性疾
患（ＭＰＤ）は、造血幹細胞のクローン異常を特徴とする障害の群を意味する。例えば、
Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、４９
９頁（第３７版、Ｔｉｅｒｎｅｙら編、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ、１９９８年
）を参照のこと。
【００７３】
本発明はまた、複合性局所疼痛症候群を含むがそれだけには限らない疼痛を治療する、
予防するまたは管理する方法であって、かかる治療、予防または管理を必要とする患者に
治療上有効量または予防上有効量の立体異性体として純粋な化合物Ａまたは薬学的に許容
されるその溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、またはプロドラッグ（具体的な実施
形態は、本明細書に記載した化合物Ａを含む固形物形態を包含する）を投与するステップ
を含む方法を包含する。具体的な実施形態では、投与は、手術または理学療法の施行前、
施行中または施工後に患者において複合性局所疼痛症候群の症状を低減するまたは回避す
ることを目的とする。
【００７４】
本発明の具体的な方法において、立体異性体として純粋な化合物Ａまたは薬学的に許容
されるその多形、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは包接体（具体的な実施形態
は、本明細書に記載した化合物Ａを含む固形物形態を包含する）は、少なくとも１種の追
加の治療薬と共に補助的に投与される。追加の治療薬の例には、それだけには限らないが
、抗癌薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬およびうっ血除去薬が含まれる。
【００７５】
４．１．化合物Ａを含む固形物形態
本明細書におけるいくつかの実施形態は、上記で示した化学構造を有する化合物Ａを含
む固形物形態を提供する。ラセミ体の２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル
）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオ
ンは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０２０，３５８号の方法を用い
て容易に調製される。２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル
スルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの（＋）鏡像
異性体である化合物Ａは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，９６２，９
４０号に記載の方法を含めた当業者に明らかである任意の方法に従って調製することがで
きる。
【００７６】
化合物Ａを含む固形物形態には、結晶形および非晶質の形態を含めた、および、多形、
溶媒和物、水和物、共結晶および包接体を含むがそれだけには限らない単一成分および複
数成分の形態が含まれる。本明細書における具体的な実施形態は、化合物Ａの単一成分の
非晶質の固形物形態を提供する。本明細書における具体的な実施形態は、化合物Ａの単一
成分の結晶性の固形物形態を提供する。本明細書における具体的な実施形態は、化合物Ａ
を含む複数成分の非晶質の形態を提供する。本明細書における具体的な実施形態は、化合
物Ａを含む複数成分の結晶性の固形物形態を提供する。本明細書で提供される複数成分の
固形物形態には、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、包接体および／または多形という用語
によって記載され得る固形物形態が含まれ、これらの用語の１種または複数によって記載
され得る固形物形態が含まれる。
【００７７】
化合物Ａを含む固形物形態は、以下の実施例に記載の方法を含めた、本明細書に記載し
た方法によって、または加熱、冷却、冷凍乾燥、凍結乾燥、溶融液の急冷、急速な溶媒の
蒸発、ゆっくりとした溶媒蒸発、溶媒の再結晶化、貧溶媒の添加、スラリーの再結晶化、
溶融液からの結晶化、脱溶媒和、例えば、ナノポアもしくは毛細血管中などの限られた空
間での再結晶、例えば、ポリマー上などの表面もしくは鋳型上の再結晶化、例えば、共結
晶対分子などの添加剤の存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水、急速冷却、徐冷、溶媒お
よび／または水への浸漬、例えば、真空乾燥を含めた乾燥、蒸気拡散、昇華、（例えば、
低温粉砕、溶媒滴下粉砕または液体によって支援された粉砕を含めた）粉砕、マイクロ波
誘導沈殿、超音波処理誘導沈殿、レーザー誘導沈殿および超臨界流体による沈殿を含めた
、当技術分野で知られている技法によって調製することができる。（例えば、ナノメート
ル寸法からミリメートル寸法まで）変わることがある、得られる固形物形態の粒度は、例
えば、結晶化の速度および／または結晶化溶媒系などの結晶化状態を変えることによって
、または例えば、粉砕、微粉砕、微粉化または超音波処理などの粒度縮小技法によって、
例えば、制御することができる。
【００７８】
任意の特定の理論に縛られるものではないが、いくつかの固形物形態は、医薬および治
療用製剤に適した物理的特性、例えば、安定性、溶解性および溶出速度によって特徴付け
られる。さらに、任意の特定の理論に縛られることを望むものではないが、いくつかの固
形物形態は、固形剤形の製造に適したいくつかの固形物形態にする特定の過程（例えば、
収率、ろ過、洗浄、乾燥、微粉砕、混合、打錠、流動性、溶出、配合、および凍結乾燥）
に影響を与える物理的特性（例えば、密度、圧縮率、硬度、形態、切断、粘着性、溶解性
、水の取り込み、電気的特性、熱的挙動、固体状態の反応性、物理的安定性、および化学
的安定性）によって特徴付けられる。かかる特性は、本明細書に記載したおよび当技術分
野で周知の固体状態の分析技法（例えば、Ｘ線回折、顕微鏡法、分光測定および熱分析法
）を含めた特定の分析化学技法を用いて決定することができる。
【００７９】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、固形物形態の１種または複数を含む組成物を
提供する。いくつかの実施形態は、他の有効成分と組み合わせた１種または複数の固形物
形態の組成物を提供する。いくつかの実施形態は、本明細書で提供される疾患および障害
を含むがそれだけには限らない疾患および障害の治療、予防または管理においてこれらの
組成物を用いる方法を提供する。
【００８０】
化合物Ａを含む固形物形態の他に、本明細書で提供されるのは、化合物Ａのプロドラッ
グを含む固形物形態である。
【００８１】
本明細書で提供される固形物形態は、化合物Ａ中で原子の１個または複数で原子同位体
の不自然な比率を含むこともできる。例えば、化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨ
ウ素−１２５（１２５Ｉ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの
放射活性同位体で放射能標識することができる。放射能標識した化合物は、例えば、癌の
治療薬などの治療薬、例えば、結合試験試薬などの研究試薬、および例えば、ｉｎ  ｖｉ
ｖｏ造影剤などの診断薬として有用である。化合物Ａのすべての同位体の変形形態は、放
射活性であるか否かにかかわらず、本明細書で提供される実施形態の範囲内で包含される
ものとする。
【００８２】
４．１．１．化合物Ａの形態Ａ
本明細書におけるいくつかの実施形態は、化合物Ａの形態Ａ結晶形を提供する。いくつ
かの実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、それだけには限らないが、アセトン、エタ
ノール、およびそれらの混合物を含む溶媒系を含めた、様々な溶媒から得ることができる
。いくつかの実施形態において、形態Ａは、高速冷却結晶化方法を用いて得ることができ
る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、粉末Ｘ線回折分析によって特徴付
けることができる。化合物Ａの形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンは、図１に提供される
。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、以下の近似の位置：２θで８．１
°、１４．４°、１５．２°、１７．４°、１８．４°、１９．２°、２０．５°、２２
．８°、２３．２°２３．６°、２４．５°、２５．１°が１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０、１１、または１２に位置するＸＲＰＤピークを特徴とする。いくつかの
実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、図１で示されるパターンに一致するＸＲＰＤパ
ターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、本明細書で提
供される代表的な形態Ａパターンのピークに一致する１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２
、２３、２４または２５ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００８４】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、熱分析法によって特徴付けること
ができる。化合物Ａの形態Ａの代表的なＤＳＣプロットは、図２に示される。いくつかの
実施形態において、形態Ａは、約１４５℃の開始温度による吸熱イベントを含むＤＳＣプ
ロットを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ａは、約１５５℃の開始温度に
よる吸熱イベントをさらに含むＤＳＣプロットを特徴とする。化合物Ａの形態Ａの代表的
なＴＧＡプロットは、図３に示される。いくつかの実施形態において、形態Ａは、約２５
℃〜約１４０℃までの加熱後のサンプルの総質量の約１％未満の質量損失、例えば、約０
．０５％の質量損失を含むＴＧＡプロットを特徴とする。いくつかの実施形態において、
化合物Ａの形態Ａは、結晶格子中で水または他の溶媒の相当量を含まない。いくつかの実
施形態において、形態Ａは非溶媒和である。いくつかの実施形態において、形態Ａは無水
である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、水分収着分析によって特徴付ける
ことができる。代表的な水分収着等温式プロットは図４に示される。いくつかの実施形態
において、相対湿度（「ＲＨ」）がＲＨ約０％〜約９５％まで増加したとき、形態Ａは、
サンプルの開始質量の約１％未満の質量変化、例えば、約０．４％の質量変化を示す。い
くつかの実施形態において、ＲＨがもとのＲＨ約０％まで減少するとき、吸収した後に増
加した質量は失われる。したがって、いくつかの実施形態では、形態Ａは実質的に非吸湿
性である。いくつかの実施形態において、形態Ａ材料のＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着
分析において実質的に変化しない。いくつかの実施形態において、形態Ａは、湿度に関し
て安定である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、その安定性プロファイルによって
特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ａ材料は安定であり、例え
ば、そのＸＲＰＤパターンは、上昇した温度への曝露、上昇した湿度への曝露、１種また
は複数の溶媒への曝露、および／または圧縮に対して実質的に変化しないままである。い
くつかの実施形態において、例えば、形態Ａは、約４０℃の環境および約７５％のＲＨ環
境への約４週間の曝露に対して安定である。いくつかの実施形態において、形態Ａは、例
えば、エタノール、水および／またはヘプタンを含む１種または複数の溶媒系に約４０℃
で少なくとも約４週間の曝露に対して安定である。いくつかの実施形態において、形態Ａ
は、トルエンを含むがそれだけには限らない溶媒に４週間曝露すると化合物Ａの形態Ｃに
変換する。いくつかの実施形態において、形態Ａは、約２０００ｐｓｉ圧力で約１分間の
圧縮に対して安定である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ａは、粒子分析によって特徴付けること
ができる。いくつかの実施形態において、形態Ａは白色粉末として特徴付けられる。いく
つかの実施形態において、形態Ａのサンプルは、板状形態を有する粒子を含む。いくつか
の実施形態において、形態Ａのサンプルは、約１８μｍ未満のＤ９０を有する粒子を含む
（本明細書で使用される場合、Ｄ９０値は、長さによって測定された粒度分布の第９０百
分位数を表す；すなわち、粒子の９０％はこの値またはそれ以下の長さを有する）。
【００８８】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、実質的に純粋である化合物Ａの形態Ａを提供
する。本明細書におけるいくつかの実施形態は、例えば、本明細書で提供される、形態Ｂ
、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇを含めた化合物Ａを含む他の固形物形態および／または化合物Ａを
含む非晶質の固形物形態が実質的にない化合物Ａの形態Ａを提供する。本明細書における
いくつかの実施形態は、例えば、以下の、本明細書で提供される形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ
、Ｇおよび化合物Ａを含む非晶質の固形物形態のうち１種または複数を含む混合物を含め
た、化合物Ａを含む固形物形態の混合物として形態Ａを提供する。
【００８９】
４．１．２．化合物Ａの形態Ｂ
本明細書におけるいくつかの実施形態は、化合物Ａの形態Ｂ結晶形を提供する。いくつ
かの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、それだけには限らないが、２−プロパノー
ル、アセトン、アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、メタノール、メチ
ルエチルケトン、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ブタノール、酢酸ｎ−
ブチル、テトラヒドロフラン、トルエン、水およびそれらの２つ以上を含む混合物を含む
溶媒系を含めた、様々な溶媒から得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、
形態Ｂは、エタノール：水１：１を含む溶媒系から結晶化することによって得ることがで
き、例えば、約２５℃でエタノール：水１：１の溶媒系を蒸発し、その後形態Ｂを単離す
るステップを含む方法によって得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、形
態Ｂは、アセトン：エタノール１：１を含む溶媒系から結晶化することによって得ること
ができ、例えば、アセトン：エタノール１：１で約２５℃で約２日間化合物Ａを含む固形
物形態をスラリー化し、その後形態Ｂを単離するステップを含む方法によって得ることが
できる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、粉末Ｘ線回折分析によって特徴付
けることができる。化合物Ａの形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンは、図５に提供される
。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、以下の近似の位置：２θで１０．
１°、１２．４°、１３．５°、１５．７°、１６．３°、１８．１°、２０．７°、２
２．５°、２４．７°、２６．２°、２６．９°、２９．１°が１、２、３、４、５、６
、７、８、９、１０、１１、または１２に位置するＸＲＰＤピークを特徴とする。いくつ
かの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、図５で示されるパターンに一致するＸＲＰ
Ｄパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、本明細書
で提供される代表的な形態Ｂパターンのピークに一致する１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、
２２、２３、２４または２５ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００９１】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは熱分析法によって特徴付けることが
できる。化合物Ａの形態Ｂの代表的なＤＳＣプロットは、図６に示される。いくつかの実
施形態において、形態Ｂは、約１５４℃の開始温度による吸熱イベントを含むＤＳＣプロ
ットを特徴とする。化合物Ａの形態Ｂの代表的なＴＧＡプロットは、図７に示される。い
くつかの実施形態において、形態Ｂは、約２５℃〜約１４０℃までの加熱後のサンプルの
総質量の約１％未満の質量損失、例えば、約０．２５％の質量損失を含むＴＧＡプロット
を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、結晶格子中で水また
は他の溶媒の相当量を含まない。いくつかの実施形態において、形態Ｂは無水である。い
くつかの実施形態において、形態Ｂは非溶媒和である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、水分収着分析によって特徴付ける
ことができる。代表的な水分収着等温式プロットは図８に示される。いくつかの実施形態
において、ＲＨがＲＨ約０％〜約９５％まで増加したとき、形態Ｂは、サンプルの開始質
量の約１％未満の質量変化、例えば、約０．６％の質量変化を示す。いくつかの実施形態
において、ＲＨがもとのＲＨ約０％まで減少するとき、吸収した後に増加した質量は失わ
れる。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、実質的に非吸湿性である。いくつかの実
施形態において、形態Ｂ材料のＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着分析において実質的に変
化しない。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、湿度に関して安定である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、その安定性プロファイルによって
特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ｂ材料は安定であり、例え
ば、そのＸＲＰＤパターンは、上昇した温度への曝露、上昇した湿度への曝露、１種また
は複数の溶媒への曝露、および／または圧縮に対して実質的に変化しないままである。い
くつかの実施形態において、例えば、形態Ｂは、約４０℃の環境および約７５％のＲＨ環
境への約４週間の曝露に対して安定である。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、例
えば、エタノール、水および／またはヘプタンを含む溶媒系に約４０℃で少なくとも約４
週間の曝露に対して安定である。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、例えば、トル
エンを含む溶媒系に約４週間曝露すると化合物Ａの形態Ｃに変換する。いくつかの実施形
態において、形態Ｂは、約２０００ｐｓｉ圧力で約１分間の圧縮に対して安定である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｂは、粒子分析によって特徴付けること
ができる。いくつかの実施形態において、形態Ｂは白色粉末として特徴付けられる。いく
つかの実施形態において、形態Ｂのサンプルは、フレーク様形態を有する粒子を含む。い
くつかの実施形態において、形態Ｂのサンプルは、約１２μｍ未満のＤ９０を有する粒子
を含む。
【００９５】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、実質的に純粋である化合物Ａの形態Ｂを提供
する。本明細書におけるいくつかの実施形態は、例えば、本明細書で提供される、形態Ａ
、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇを含めた化合物Ａを含む他の固形物形態および／または化合物Ａを
含む非晶質の固形物形態が実質的にない化合物Ａの形態Ｂを提供する。本明細書における
いくつかの実施形態は、例えば、以下の、本明細書で提供される、形態Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、
Ｆ、Ｇおよび化合物Ａを含む非晶質の固形物形態のうち１種または複数を含む混合物を含
めた、化合物Ａを含む固形物形態の混合物として形態Ｂを提供する。
【００９６】
４．１．３．化合物Ａの形態Ｃ
本明細書におけるいくつかの実施形態は、化合物Ａの形態Ｃ結晶形を提供する。いくつ
かの実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、それだけには限らないが、アセトン、アセ
トニトリル、エタノール、ヘプタン、メタノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、水、およびそれらの２つ以上を含む混合物を含む溶媒系を含めた、様々
な溶媒系から得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、形態Ｃは、トルエン
を含む溶媒系から結晶化することによって得ることができ、例えば、貧溶媒としてトルエ
ンを使用し、その後形態Ｃを単離するステップを含む方法によって得ることができる。
【００９７】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、粉末Ｘ線回折分析によって特徴付
けることができる。化合物Ａの形態Ｃの代表的なＸＲＰＤパターンは、図９に提供される
。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、以下の近似の位置：２θで７．５
°、１１．３°、１５．３°、１６．４°、１７．８°、２１．４°、２２．６°、２３
．５°、２４．８°、２５．５°、２６．４°、２７．６°が１、２、３、４、５、６、
７、８、９、１０、１１、または１２に位置するＸＲＰＤピークを特徴とする。いくつか
の実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、図９に示されるパターンに一致するＸＲＰＤ
パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、本明細書で
提供される代表的な形態Ｃパターンのピークに一致する１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２
２、２３、２４または２５ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００９８】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、熱分析法によって特徴付けること
ができる。化合物Ａの形態Ｃの代表的なＤＳＣプロットは、図１０に示される。いくつか
の実施形態において、形態Ｃは、約１３８℃の開始温度による吸熱イベントを含むＤＳＣ
プロットを特徴とする。いくつかの実施形態において、特徴的な形態ＣのＤＳＣプロット
は、例えば、約１６６℃の開始温度による吸熱イベントなど、１種または複数の追加のイ
ベントをさらに含む。化合物Ａの形態Ｃの代表的なＴＧＡプロットは、図１１に示される
。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、約２５℃〜約１４０℃まで加熱後のサンプル
の総質量の約１０％未満の質量損失、例えば、約５．９％の質量損失を含むＴＧＡプロッ
トを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＡ質量損失イベントは、例えば、Ｔ
Ｇ−ＩＲ分析によって示される通り、溶媒であるトルエンの損失を含む。いくつかの実施
形態において、化合物Ａの形態Ｃは溶媒和である。いくつかの実施形態において、形態Ｃ
はトルエン溶媒和物である。いくつかの実施形態において、形態Ｃの結晶格子は、１モル
の化合物Ａ当たりトルエン約３モル当量を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、水分収着分析によって特徴付ける
ことができる。代表的な水分収着等温式プロットは図１２に示される。いくつかの実施形
態において、ＲＨがＲＨ約０％〜約９５％まで増加したとき、形態Ｃは、サンプルの開始
質量の約１％未満の質量変化、例えば、約０．５％の質量変化を示す。いくつかの実施形
態において、ＲＨがもとのＲＨ約０％まで減少するとき、吸収した後に増加した質量は失
われる。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、実質的に非吸湿性である。いくつかの
実施形態において、形態Ｃ材料のＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着分析後に実質的に変化
しない。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、湿度に関して安定である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、その安定性プロファイルによって
特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ｃ材料は安定であり、例え
ば、そのＸＲＰＤパターンは、上昇した温度への曝露、上昇した湿度への曝露、１種また
は複数の溶媒への曝露、および／または圧縮に対して実質的に変化しないままである。い
くつかの実施形態において、例えば、形態Ｃは約４０℃の環境および約７５％のＲＨ環境
への約４週間の曝露に対して安定である。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、例え
ば、エタノール、水、ヘプタンまたはトルエンを含む溶媒系に約４０℃で少なくとも約４
週間の曝露に対して安定である。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、約２０００ｐ
ｓｉ圧力で約１分間の圧縮に対して安定である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｃは、粒子分析によって特徴付けること
ができる。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、白色粉末として特徴付けられる。い
くつかの実施形態において、形態Ｃのサンプルは板状形態を有する粒子を含む。いくつか
の実施形態において、形態Ｃのサンプルは、約１２μｍ未満のＤ９０を有する粒子を含む
。
【０１０２】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、実質的に純粋である化合物Ａの形態Ｃを提供
する。本明細書におけるいくつかの実施形態は、例えば、本明細書で提供される形態Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇおよび／または化合物Ａを含む非晶質の固形物形態を含めた、化合物
Ａを含む他の固形物形態が実質的にない化合物Ａの形態Ｃを提供する。本明細書における
いくつかの実施形態は、例えば、以下の、本明細書で提供される形態Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ
、Ｇおよび化合物Ａを含む非晶質の固形物形態のうち１種または複数を含む混合物を含め
た、化合物Ａを含む固形物形態の混合物として形態Ｃを提供する。
【０１０３】
４．１．４．化合物Ａの形態Ｄ
本明細書におけるいくつかの実施形態は、化合物Ａの形態Ｄ結晶形を提供する。いくつ
かの実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、それだけには限らないが、塩化メチレンを
含む溶媒系を含めた、様々な溶媒から得ることができる。例えば、いくつかの実施形態で
は、形態Ｄは、塩化メチレンを含む溶媒系から結晶化することによって得ることができ、
例えば、塩化メチレンを蒸発し、その後形態Ｄを単離するステップを含む方法によって得
ることができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、粉末Ｘ線回折分析によって特徴付
けることができる。化合物Ａの形態Ｄの代表的なＸＲＰＤパターンは、図１３に示される
。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、以下の近似の位置：２θで７．５
°、９．６°、１１．３°、１３．９°、１６．３°、１７．７°、２０．５°、２３．
２°、２４．６°、２５．２°、２６．０°、２８．８°が１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０、１１、または１２に位置するＸＲＰＤピークを特徴とする。いくつかの
実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、図１３に示されるパターンに一致するＸＲＰＤ
パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、本明細書で
提供される代表的な形態Ｄパターンのピークに一致する１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２
２、２３、２４または２５ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、熱分析法によって特徴付けること
ができる。化合物Ａの形態Ｄの代表的なＤＳＣプロットは、図１４に示される。いくつか
の実施形態において、形態Ｄは、約１００℃の開始温度による吸熱イベントを含むＤＳＣ
プロットを特徴とする。化合物Ａの形態Ｄの代表的なＴＧＡプロットは、図１５に示され
る。いくつかの実施形態において、形態Ｄは、約２５℃〜約１１０℃まで加熱後のサンプ
ルの総質量の約１０％未満の質量損失、例えば、約６．５％の質量損失を含むＴＧＡプロ
ットを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＡ質量損失イベントは、例えば、
ＴＧ−ＩＲ分析によって示される通り、溶媒である塩化メチレン（すなわち、ジクロロメ
タン）の損失を含む。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、溶媒和である
。いくつかの実施形態において、形態Ｄは塩化メチレン溶媒和物である。いくつかの実施
形態において、形態Ｄの結晶格子は、１モルの化合物Ａ当たり塩化メチレン約２．５モル
当量を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、水分収着分析によって特徴付ける
ことができる。代表的な水分収着等温式プロットは図１６に示される。いくつかの実施形
態において、ＲＨがＲＨ約０％〜約９５％まで増加したとき、形態Ｄは、サンプルの開始
質量の約３％未満の質量変化、例えば、約１．５％の質量変化を示す。いくつかの実施形
態において、ＲＨがもとのＲＨ約０％まで減少するとき、吸収した後に増加した質量は失
われる。したがって、いくつかの実施形態では、形態Ｄはわずかに吸湿性である。いくつ
かの実施形態において、形態Ｄ材料のＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着分析おいて実質的
に変化しない。いくつかの実施形態において、形態Ｄは湿度に関して安定である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、その安定性プロファイルによって
特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ｄ材料は安定であり、例え
ば、そのＸＲＰＤパターンは、圧縮に対して実質的に変化しないままである。例えば、い
くつかの実施形態では、形態Ｄは、約２０００ｐｓｉ圧力で約１分間の圧縮に対して安定
である。いくつかの実施形態において、形態Ｄは、約４０℃の環境および約７５％のＲＨ
環境への約４週間の曝露に対して安定であるが、いくつかの実施形態では、形態ＤのＸＲ
ＰＤパターンの得られたピーク強度は減少する。いくつかの実施形態において、ＸＲＰＤ
ピーク強度の減少は、化合物Ａを含む非晶質の材料の形成によって生じる。いくつかの実
施形態において、形態Ｄは、例えば、ヘプタン、エタノールおよび／または水を含む溶媒
系に約４０℃で約４週間曝露すると化合物Ａの形態Ｂに変換する。いくつかの実施形態に
おいて、形態Ｄは、トルエンを含む溶媒系に約４０℃で約４週間曝露すると化合物Ａの形
態Ｃに変換する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｄは、粒子分析によって特徴付けること
ができる。いくつかの実施形態において、形態Ｄは白色粉末として特徴付けられる。いく
つかの実施形態において、形態Ｄのサンプルは、フレーク様形態を有する粒子を含む。い
くつかの実施形態において、形態Ｄのサンプルは、約１８μｍ未満のＤ９０を有する粒子
を含む。
【０１０９】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、実質的に純粋である化合物Ａの形態Ｄを提供
する。本明細書におけるいくつかの実施形態は、例えば、本明細書で提供される、形態Ａ
、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇおよび／または化合物Ａを含む非晶質の固形物形態を含めた、化合
物Ａを含む他の固形物形態が実質的にない化合物Ａの形態Ｄを提供する。本明細書におけ
るいくつかの実施形態は、例えば、以下の、本明細書で提供される形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、
Ｆ、Ｇおよび化合物Ａを含む非晶質の固形物形態のうち１種または複数を含む混合物を含
めた、化合物Ａを含む固形物形態の混合物として形態Ｄを提供する。
【０１１０】
４．１．５．化合物Ａの形態Ｅ
本明細書におけるいくつかの実施形態は、化合物Ａの形態Ｅ結晶形を提供する。いくつ
かの実施形態において、化合物Ａの形態Ｅは、それだけには限らないが、アセトン、アセ
トニトリル、ヘプタン、塩化メチレン、およびそれら２つ以上を含む混合物を含む溶媒系
を含めた、様々な溶媒から得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、形態Ｅ
は、アセトニトリルを含む溶媒系から結晶化することによって得ることができ、例えば、
アセトニトリルを蒸発し、その後形態Ｅを単離するステップを含む方法によって得ること
ができる。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｅは、粉末Ｘ線回折分析によって特徴付
けることができる。化合物Ａの形態Ｅの代表的なＸＲＰＤパターンは、図１７に提供され
る。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｅは、以下の近似の位置：２θで７．
６°、９．２°、１１．４°、１５．５°、１６．５°、１７．９°、１９．６°、２０
．５°、２１．６°、２２．８°、２３．８°、２６．６°が１、２、３、４、５、６、
７、８、９、１０、１１、または１２に位置するＸＲＰＤピークを特徴とする。いくつか
の実施形態において、化合物Ａの形態Ｅは、図１７に示されるパターンに一致するＸＲＰ
Ｄパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｅは、本明細書
で提供される代表的な形態Ｅパターンのピークに一致する１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、
２２、２３、２４または２５ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｅは、熱分析法によって特徴付けること
ができる。化合物Ａの形態Ｅの代表的なＤＳＣプロットは図１８に示される。いくつかの
実施形態において、形態Ｅは、約９５℃の開始温度による吸熱イベントを含むＤＳＣプロ
ットを特徴とする。化合物Ａの形態Ｅの代表的なＴＧＡプロットは図１９に示される。い
くつかの実施形態において、形態Ｅは、約２５℃〜約１１０℃まで加熱後のサンプルの総
質量の約８％未満の質量損失、例えば、約４．０％の質量損失を含むＴＧＡプロットを特
徴とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＡ質量損失イベントは、例えば、ＴＧ−Ｉ
Ｒ分析によって示される通り、溶媒であるアセトニトリルの損失を含む。いくつかの実施
形態において、化合物Ａの形態Ｅは溶媒和である。いくつかの実施形態において、形態Ｅ
はアセトニトリル溶媒和物である。いくつかの実施形態において、形態Ｅの結晶格子は、
１モルの化合物Ａ当たりアセトニトリルの約２．５モル当量を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｅは水分収着分析によって特徴付けるこ
とができる。代表的な水分収着等温式プロットは図２０に示される。いくつかの実施形態
において、ＲＨがＲＨ約０％〜約９５％まで増加したとき、形態Ｅは、サンプルの開始質
量の約１０％未満の質量変化、例えば、約５．１％の質量変化を示す。いくつかの実施形
態において、ＲＨがもとのＲＨ約０％まで減少するとき、吸収した後に増加した質量は失
われる。いくつかの実施形態において、形態Ｅは吸湿性である。いくつかの実施形態にお
いて、形態Ｅ材料のＸＲＰＤパターンは吸着／脱着分析において実質的に変化しない。い
くつかの実施形態において、形態Ｅは湿度に関して安定である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｅは、その安定性プロファイルによって
特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ｅ材料は安定であり、例え
ば、そのＸＲＰＤパターンは圧縮に対して実質的に変化しないままである。例えば、いく
つかの実施形態では、形態Ｅは約２０００ｐｓｉ圧力で約１分間の圧縮に対して安定であ
る。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｅは粒子分析によって特徴付けることが
できる。いくつかの実施形態において、形態Ｅは白色粉末として特徴付けられる。いくつ
かの実施形態において、形態Ｅのサンプルは、フレーク様形態を有する粒子を含む。いく
つかの実施形態において、形態Ｅのサンプルは、約１８μｍ未満のＤ９０を有する粒子を
含む。
【０１１６】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、実質的に純粋である化合物Ａの形態Ｅを提供
する。本明細書におけるいくつかの実施形態は、例えば、本明細書で提供される、形態Ａ
、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇおよび／または化合物Ａを含む非晶質の固形物形態を含めた、化合
物Ａを含む他の固形物形態が実質的にない化合物Ａの形態Ｅを提供する。本明細書におけ
るいくつかの実施形態は、例えば、以下の本明細書で提供される形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ
、Ｇおよび化合物Ａを含む非晶質の固形物形態のうち１種または複数を含む混合物を含め
た、化合物Ａを含む固形物形態の混合物として形態Ｅを提供する。
【０１１７】
４．１．６．化合物Ａの形態Ｆ
本明細書におけるいくつかの実施形態は、化合物Ａの形態Ｆ結晶形を提供する。いくつ
かの実施形態において、化合物Ａの形態Ｆは、それだけには限らないが、アセトン、エタ
ノール、水、およびそれら２つ以上を含む混合物を含む溶媒系を含めた、様々な溶媒から
得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、形態Ｆは、エタノールおよび／ま
たは水を含む溶媒系から結晶化することによって得ることができ、例えば、化合物Ａを含
む固形物形態をエタノールおよび／または水を含む溶媒系に接触させ、その後形態Ｆを単
離するステップを含む方法によって得ることができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｆは粉末Ｘ線回折分析によって特徴付け
ることができる。化合物Ａの形態Ｆの代表的なＸＲＰＤパターンは図２１に示される。い
くつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｆは、以下の近似の位置：２θで８．１°、
８．６°、１５．６°、１７．３°、１９．３°、２１．４°、２２．８°、２４．６°
、２５．４°、２５．９°、２６．６°、２７．７°が１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０、１１、または１２に位置するＸＲＰＤピークを特徴とする。いくつかの実施
形態において、化合物Ａの形態Ｆは、図２１に示されるパターンに一致するＸＲＰＤパタ
ーンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｆは、本明細書で提供
される代表的な形態Ｆパターンのピークに一致する１、２、３、４、５、６、７、８、９
、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、
２３、２４または２５ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｆは熱分析法によって特徴付けることが
できる。化合物Ａの形態Ｆの代表的なＤＳＣプロットは図２２に示される。いくつかの実
施形態において、形態Ｆは、約１４５℃の開始温度による吸熱イベントを含むＤＳＣプロ
ットを特徴とする。化合物Ａの形態Ｆの代表的なＴＧＡプロットは、図２３に示される。
いくつかの実施形態において、形態Ｆは、約２５℃〜約１８０℃までの加熱後のサンプル
の総質量の約１％未満の質量損失、例えば、約０．１％を含むＴＧＡプロットを特徴とす
る。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｆは、結晶格子中で水または他の溶媒
の相当量を含まない。いくつかの実施形態において、形態Ｆは非溶媒和である。いくつか
の実施形態において、形態Ｆは無水である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｆは水分収着分析によって特徴付けるこ
とができる。代表的な水分収着等温式プロットは図２４に示される。いくつかの実施形態
において、ＲＨがＲＨ約０％〜約９５％まで増加したとき、形態Ｆは、サンプルの開始質
量の約１％未満の質量変化、例えば、約０．２％の質量変化を示す。いくつかの実施形態
において、ＲＨがもとのＲＨ約０％まで減少するとき、吸収した後に増加した質量は失わ
れる。いくつかの実施形態において、形態Ｆは実質的に非吸湿性である。いくつかの実施
形態において、形態Ｆ材料のＸＲＰＤパターンは吸着／脱着分析において実質的に変化し
ない。いくつかの実施形態において、形態Ｆは湿度に関して安定である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｆはその安定性プロファイルによって特
徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ｆ材料は安定であり、例えば
、そのＸＲＰＤパターンは、圧縮に対して実質的に変化しないままである。例えば、いく
つかの実施形態では、形態Ｆは、約２０００ｐｓｉ圧力で約１分間の圧縮に対して安定で
ある。いくつかの実施形態において、形態Ｆは、例えば、エタノール、アセトンまたはそ
れらの混合物を含む溶媒系に約２５℃で約２日間の曝露に対して安定である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｆは粒子分析によって特徴付けることが
できる。いくつかの実施形態において、形態Ｆは、白色粉末として特徴付けられる。いく
つかの実施形態において、形態Ｆのサンプルは、フレーク様形態を有する粒子を含む。い
くつかの実施形態において、形態Ｆのサンプルは、約１８μｍ未満のＤ９０を有する粒子
を含む。
【０１２３】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、実質的に純粋である化合物Ａの形態Ｆを提供
する。本明細書におけるいくつかの実施形態は、例えば、本明細書で提供される形態Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇおよび／または化合物Ａを含む非晶質の固形物形態を含めた、化合物
Ａを含む他の固形物形態が実質的にない化合物Ａの形態Ｆを提供する。本明細書における
いくつかの実施形態は、例えば、以下の、本明細書で提供される形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ
、Ｇおよび化合物Ａを含む非晶質の固形物形態のうち１種または複数を含む混合物を含め
た、化合物Ａを含む固形物形態の混合物として形態Ｆを提供する。
【０１２４】
４．１．７．化合物Ａの形態Ｇ
本明細書におけるいくつかの実施形態は、化合物Ａの形態Ｇ結晶形を提供する。いくつ
かの実施形態において、化合物Ａの形態Ｇは、それだけには限らないが、酢酸エチルを含
む溶媒系を含めた、様々な溶媒から得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では
、形態Ｇは、酢酸エチルを含む溶媒系から結晶化することによって得ることができ、例え
ば、化合物Ａを含む固形物形態を酢酸エチルを含む溶媒系に接触させ、その後形態Ｇを単
離するステップを含む方法によって得ることができる。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｇは粉末Ｘ線回折分析によって特徴付け
ることができる。化合物Ａの形態Ｇの代表的なＸＲＰＤパターンは図２５に提供される。
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｇは、以下の近似の位置：２θで７．９°
、９．５°、１１．７°、１５．７°、１６．８°、１８．１°、１９．７°、２１．８
°、２２．８°、２５．１°、２５．８°、２６．７°が１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、または１２に位置するＸＲＰＤピークを特徴とする。いくつかの実
施形態において、化合物Ａの形態Ｇは、図２５に示されるパターンに一致するＸＲＰＤパ
ターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｇは、本明細書で提
供される代表的な形態Ｇパターンのピークに一致する１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２
、２３、２４または２５ピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｇは、熱分析法によって特徴付けること
ができる。化合物Ａの形態Ｇの代表的なＤＳＣプロットは図２６に示される。いくつかの
実施形態において、形態Ｇは約１０９℃の開始温度による吸熱イベントを含むＤＳＣプロ
ットを特徴とする。化合物Ａの形態Ｇの代表的なＴＧＡプロットは図２７に示される。い
くつかの実施形態において、形態Ｇは、約２５℃〜約１１０℃までの加熱後のサンプルの
総質量の約８％未満の質量損失、例えば、約３．８％の質量損失を含むＴＧＡプロットを
特徴とする。いくつかの実施形態において、ＴＧＡ質量損失イベントは、例えば、ＴＧ−
ＩＲ分析によって示される通り、溶媒である酢酸エチルの損失を含む。いくつかの実施形
態において、化合物Ａの形態Ｇは溶媒和である。いくつかの実施形態において、形態Ｇは
酢酸エチル溶媒和物である。いくつかの実施形態において、形態Ｇの結晶格子は、１モル
の化合物Ａ当たり酢酸エチル約３モル当量を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｇは水分収着分析によって特徴付けるこ
とができる。代表的な水分収着等温式プロットは図２８に示される。いくつかの実施形態
において、ＲＨがＲＨ約０％〜約９５％まで増加したとき、形態Ｇは、サンプルの開始質
量の約１％未満の質量変化、例えば、約０．４％の質量変化を示す。いくつかの実施形態
において、ＲＨがもとのＲＨ約０％まで減少するとき、吸収した後に増加した質量は失わ
れる。いくつかの実施形態において、形態Ｇは実質的に非吸湿性である。いくつかの実施
形態において、形態Ｇ材料のＸＲＰＤパターンは吸着／脱着分析において実質的に変化し
ない。いくつかの実施形態において、形態Ｇは湿度に関して安定である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｇはその安定性プロファイルによって特
徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ｇ材料は安定であり、例えば
、そのＸＲＰＤパターンは圧縮に対して実質的に変化しないままである。例えば、いくつ
かの実施形態では、形態Ｆは、約２０００ｐｓｉ圧力で約１分間圧縮に対して安定である
。いくつかの実施形態において、形態Ｇは、例えば、エタノール、アセトンまたはそれら
の混合物を含む溶媒系に約２５℃で約２日間曝露すると形態Ｂに変換する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、化合物Ａの形態Ｇは、粒子分析によって特徴付けること
ができる。いくつかの実施形態において、形態Ｇは白色粉末として特徴付けられる。いく
つかの実施形態において、形態Ｇのサンプルは、フレーク様形態を有する粒子を含む。い
くつかの実施形態において、形態Ｇのサンプルは、約１８μｍ未満のＤ９０を有する粒子
を含む。
【０１３０】
本明細書におけるいくつかの実施形態は、実質的に純粋である化合物Ａの形態Ｇを提供
する。本明細書におけるいくつかの実施形態は、例えば、本明細書で提供される形態Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよび／または化合物Ａを含む非晶質の固形物形態を含めた、化合物
Ａを含む他の固形物形態が実質的にない化合物Ａの形態Ｇを提供する。本明細書における
いくつかの実施形態は、例えば、以下の、本明細書で提供される形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ
、Ｆおよび化合物Ａを含む非晶質の固形物形態のうち１種または複数を含む混合物を含め
た、化合物Ａを含む固形物形態の混合物として、形態Ｇを提供する。
【０１３１】
４．２．治療方法
本発明は、患者におけるＴＮＦ−αレベルの低減によって寛解する疾患または障害を治
療する、予防するまたは管理する方法であって、例えば、本明細書で提供される、化合物
Ａの形態Ａ、化合物Ａの形態Ｂ、化合物Ａの形態Ｃ、化合物Ａの形態Ｄ、化合物Ａの形態
Ｅ、化合物Ａの形態Ｆ、化合物Ａの形態Ｇ、または化合物Ａの非晶質の形態など、化合物
Ａを含む１種または複数の固形物形態の治療上有効量または予防上有効量を、かかる治療
、予防または管理を必要とする患者に投与するステップを含む方法を包含する。
【０１３２】
ＴＮＦ−αの阻害によって寛解する障害には、それだけには限らないが、：うっ血性心
不全、心筋症、肺水腫、内毒素媒介性敗血性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種
移植片拒絶、および心筋梗塞などの心疾患；肉腫、癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、
軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫
、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵
巣癌、前立腺癌、有棘細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺
癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮
腫、胎児性癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮
癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、
血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫（menangioma）、黒色腫、神経芽細
胞腫、および網膜芽細胞腫を含むがそれだけには限らない固形腫瘍；および急性リンパ芽
球性白血病「ＡＬＬ」、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病
、急性骨髄芽球性白血病「ＡＭＬ」、急性前骨髄球性白血病「ＡＰＬ」、急性単芽球性白
血病、急性赤血球白血球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性
非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「ＣＭＬ」、慢性リンパ性白
血病「ＣＬＬ」、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫ならびに急性および慢性白血病、例
えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、および骨髄球性白血病を含むがそれだけには
限らない血液性腫瘍が含まれる。
【０１３３】
本発明の具体的な方法は、追加の治療薬（すなわち、化合物Ａ以外の治療薬）の投与を
さらに含む。追加の治療薬の例には、それだけには限らないが、アルキル化剤、ナイトロ
ジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソウ
レア、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド
、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬および抗癌ワクチンなど
の抗癌薬が、それだけには限らないが含まれる。
【０１３４】
具体的な追加の治療薬には、それだけには限らないが、アシビシン；アクラルビシン；
塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；ア
ンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン
；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（asperlin）
；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデ
パ（benzodepa）；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート（bisna
fide dimesylate）；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピ
リミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（caracemide）；
カルベチマー（carbetimer）；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼ
レシン（carzelesin）；セデフィンゴール（cedefingol）；クロラムブシル；シロレマイ
シン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート（crisn
atol mesylate）；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン
；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デアザグアニン（dezaguanin
e）；デザグアニンメシラート（dezaguanine mesylate）；ジアジクオン（diaziquone）
；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ド
ロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン（duazomycin）；エダ
トレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン（enloplatin）
；エンプロマート（enpromate）；エピプロピジン（epipropidine）；塩酸エピルビシン
；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エスト
ラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；
塩酸ファドロゾール；ファザラビン（fazarabine）；フェンレチニド；フロクスウリジン
；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン（flurocitabine）；ホスキ
ドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素
；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン（ilmofosine）；（組換え型インタ
ーロイキンＩＩ、またはｒＩＬ２を含めた）インターロイキンＩＩ、インターフェロンα
−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−
ｎ３；インターフェロンβ−Ｉａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン（ipropl
atin）；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸
リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソ
プロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲス
トロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレ
キサートナトリウム；メトプリン（metoprine）；メツレデパ（meturedepa）；ミチンド
ミド（mitindomide）；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン（mitocromin）；ミ
トギリン（mitogillin）；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル（mitosper）；ミ
トタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オ
ルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（
peliomycin）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン
；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン（plomestane
）；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバ
ジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン（pyrazofurin）；リボ
プリン（riboprine）；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチ
ン；シムトラゼン（simtrazene）；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸
スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプ
トゾシン；スロフェヌル（sulofenur）；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガ
フール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラ
クトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン
酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルク
ロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；
ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン
；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート（vinglycinate
sulfate）；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾ
リジン；ボロゾール；ゼニプラチン（zeniplatin）；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含
まれる。他の抗癌薬には、それだけには限らないが、：２０−エピ−１，２５ジヒドロキ
シビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン（abiraterone）；アクラルビシ
ン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ
アンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン（ambamustine）；アミドックス（ami
dox）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド
；アナストロゾール；アンドログラホリド（andrographolide）；血管新生抑制剤；アン
タゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；
抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンス
オリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター
；アポトーシス調節物質；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデア
ミナーゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタ
チン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザ
チロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアン
タゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン（benzoylstaurosporine）；
βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；
ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド（bisnafide
）；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニ
ンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナ
リアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボ
キシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害薬；カ
ルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ
；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス
−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシ
ンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲ
ニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシン
Ａ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シ
タラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン
；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクス
ラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノ
ルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシ
ン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフ
ルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；
エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロールニチン；エレメン；エミテフ
ール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニス
ト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン
；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド
；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロド
ーノルニシン（fluorodaunorunicin hydrochloride）；ホルフェニメックス；ホルメスタ
ン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガ
ロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；
ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンド
ロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタッ
ト；イミダゾアクリドン（imidazoacridone）；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インス
リン様成長因子−１受容体阻害薬；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；イ
ンターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプ
ラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ（isohomohalic
ondrin B）；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリア
セタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトル
スタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋
エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖
ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロ
バプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバス
タチン；ロキソリビン；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解
性ペプチド；マイタンシン（maitansine）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプ
ロコール；マスピン；マトリライシン阻害薬；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬；
メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害
薬；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグ
アゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細
胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；ヒト絨毛
性性腺刺激ホルモンモノクローナル抗体；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリア属（
myobacterium）の細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害薬；多発性腫瘍サプレ
ッサー１に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞
壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン
；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；
ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダー
ゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；
ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチ
ド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイ
ン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パ
クリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauami
ne）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パ
ラバクチン（parabactin）；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサ
ンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロ
ン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホス
ファターゼ阻害薬；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；
プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害薬；白金錯体；白金化
合物；白金−トリア
ミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス
アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；タンパク質Ａに基づく免
疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害薬；微細藻類のプロテインキナーゼＣ阻害
薬；プロテインチロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害
薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン
複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシル
プロテイントランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル
化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ  １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩ
レチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメックス
；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコ
フイトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害薬１；セ
ンスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原
結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート（sodium bor
ocaptate）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タ
ンパク質；ソネルミン（sonermin）；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムス
チン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞分
裂阻害薬；スチピアミド；ストロメライシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管作用性
小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（suradista）；スラミン；スウェインソニン
；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチ
ン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyryl
ium）；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロ
ロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；ト
ロンボポエチン模倣体；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリ
ナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノ
セン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；ト
リアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセト
ロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チロホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメ
クス；尿生殖洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；
バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン（ve
rdin）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（vinxaltine）；バイタクシ
ン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマ
ラマーが含まれる。
【０１３５】
本明細書における実施形態は、患者におけるＰＤＥ４の阻害によって寛解する疾患また
は障害を治療するまたは予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者
に化合物Ａを含む１種または複数の固形物形態を投与するステップを含む方法をさらに包
含する。ＰＤＥ４の阻害によって寛解する障害には、それだけには限らないが、喘息、炎
症、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは急性肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、ク
ローン病、ベーチェット病、大腸炎、潰瘍性大腸炎および関節炎または再灌流による炎症
が含まれる。好ましい実施形態において、治療しようとするもしくは予防しようとする疾
患または障害は慢性閉塞性肺疾患である。
【０１３６】
本発明の具体的な方法は、それだけには限らないが、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬および
うっ血除去薬などの追加の治療薬の投与を含むことができる。かかる追加の治療薬の例に
は、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、およびフェノチアジンを含むが
それだけに限らない抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；それだけには限らないが、アスピリン、
サリチル酸塩、アセトミノフェン（acetominophen）、インドメタシン、スリンダク、エ
トドラク、フェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナ
プロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン
、ピロキシカム、メロキシカム、ピラゾロン誘導体を含むがそれだけに限らないＮＳＡＩ
ＤＳ；および皮質性ステロイドおよび副腎皮質性ステロイドを含むがそれだけに限らない
ステロイドが含まれる。
【０１３７】
本発明の具体的な方法は、薬物間相互作用およびラセミ置換フェニルエチルスルホンを
含めた、かかる障害の治療に用いる薬剤に関連する他の有害作用を回避するまたは低減す
る。任意の理論によって制限されるものではないが、化合物Ａを含むいくつかの固形物形
態は、それらの固形物形態を含めた、ラセミ体の２−［１−（３−エトキシ−４−メトキ
シフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１
，３−ジオンに対して全体的に改善された治療有効性、または治療係数をさらにもたらし
得る。
【０１３８】
上記の通り、化合物Ａを含むいくつかの固形物形態は、広範囲の疾患および状態の治療
または予防に用いることができる。疾患または状態の急性もしくは慢性の管理における本
発明のある特定の有効成分の予防量または治療量の大きさは、疾患もしくは状態の性質お
よび重症度ならびに有効成分が投与される経路によって変わり得る。用量、恐らくは投与
頻度はまた、年齢、体重、および個別の患者の反応に従って変わる。適当な投与レジメン
は、当業者がかかる要因を勘案しながら容易に選択することができる。一般に、本明細書
に記載した状態について推奨される１日の用量範囲は、単回の１日１回投与量、好ましく
は１日を通した分割投与量とすると、１日約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲内である。
より具体的には、１日投与量は等しく分けられた用量で１日２回投与される。具体的には
、１日の用量範囲は、１日約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には、１日約１０ｍｇ〜
約２００ｍｇとなり得る。具体的には、１日投与量は５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０
ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇの剤形で投与することができる。患者の管
理において、療法は、低用量、恐らくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで開始し、患者の全体的な
反応に応じて、必要なら、単回投与量もしくは分割投与量として１日約２００ｍｇ〜約１
，０００ｍｇまで増量するものとする。あるいは、１日投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１
００ｍｇ／ｋｇである。
【０１３９】
当業者には明らかであるように、一部の場合において本明細書に開示される範囲以外の
有効成分の用量を用いることが必要となり得る。さらに、臨床医または治療する医師は、
個別の患者の反応と併せて治療を中止する、調節するまたは終了する方法および時期を知
っていることに留意する。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」、「予防上有効量」および「治療上もし
くは予防上有効量」という語句は、上記用量および投与頻度スケジュールを包含する。異
なる治療上有効量は、当業者には容易に明らかであるように、異なる疾患および状態に適
用可能となり得る。同様に、かかる障害を治療するまたは予防するのに十分な量だが、２
−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４
−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのラセミ体に伴う有害作用を引き起こ
すには十分でない量またはそれに伴う有害作用を低減するのに十分な量はまた、上記用量
および投与頻度スケジュールによって包含される。
【０１４１】
４．３．医薬組成物
化合物Ａを含む１種または複数の固形物形態を含む医薬組成物および単回投与製剤は、
本明細書で提供される。また、本明細書で提供されるのは、化合物Ａを含む１種または複
数の固形物形態を含む医薬組成物および単回投与製剤を調製する方法である。例えば、い
くつかの実施形態では、本明細書で提供される固形物形態を含む個別の剤形または本明細
書で提供される固形物形態を用いて調製された個別の剤形は、経口、（直腸、経鼻、また
は経膣を含めた）粘膜、（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、または静脈内を含めた
）非経口、舌下、経皮、口腔、または局所投与に適し得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物および剤形は、化合物
Ａを含む１種または複数の固形物形態を含む。本明細書におけるいくつかの実施形態は、
例えば、本明細書で提供される形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇまたは化合物Ａを含む非
晶質の固形物形態などの化合物Ａを含む固形物形態を含む医薬組成物および剤形を提供し
、固形物形態は実質的に純粋な化合物Ａを含む。本明細書におけるいくつかの実施形態は
、例えば、本明細書で提供される形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇまたは化合物Ａを含む
非晶質の固形物形態などの化合物Ａを含む固形物形態を含む医薬組成物および剤形を提供
し、これは、例えば、本明細書で提供される形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇおよび／ま
たは化合物Ａを含む非晶質の固形物形態を含めた化合物Ａを含む他の固形物形態が実質的
にない。本明細書におけるいくつかの実施形態は、例えば、以下の、本明細書で提供され
る形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆおよび化合物Ａを含む非晶質の固形物形態のうち１種また
は複数を含む混合物を含めた、化合物Ａを含む固形物形態の混合物を含む医薬組成物およ
び剤形を提供する。本明細書で提供される医薬組成物および剤形は、通常、１種または複
数の薬学的に許容される添加剤、賦形剤または担体をも含む。
【０１４３】
本実施形態により包含される具体的な医薬組成物は、化合物Ａを含む１種または複数の
固形物形態および少なくとも１種の追加の治療薬を含む。追加の治療薬の例には、本明細
書で提供されるものを含むがそれだけには限らない抗癌薬および抗炎症療法が含まれるが
、それだけには限らない。
【０１４４】
本発明の単回投与製剤は、患者への経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、経膣、口腔、ま
たは直腸など）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、または動脈内
など）、または患者への経皮投与に適している。剤形の例には、それだけには限らないが
、：錠剤；カプレット；軟質の弾性のゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；
口内錠；トローチ剤；分散剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布）；パスタ剤；散剤；包帯
剤；クリーム剤；硬膏剤；液剤；パッチ；エアゾール剤（例えば、鼻内スプレーまたは吸
入器など）；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、ま
たは油中水型液状乳剤）、液剤、およびエリキシル剤を含めた患者への経口または粘膜投
与に適した液状剤形；および再構成して、患者への非経口投与に適した液状剤形を提供す
ることができる無菌の固形物（例えば、結晶性または非結晶性固体）が含まれる。
【０１４５】
本発明の剤形の組成物、形状、およびタイプは、通常、それらの使用に応じて変わる。
例えば、炎症または関連する障害の急性治療に用いる剤形は、それが含む１種または複数
有効成分を、同じ疾患の慢性治療に用いるよりも多い量で含有し得る。同様に、非経口剤
形は、それが含む１種または複数の有効成分を、同じ疾患または障害を治療するために用
いる経口剤形よりも少ない量で含有し得る。本発明によって包含される特定の剤形が互い
に異なるこれらの方法および他の方法は、当業者には容易に明らかである。例えば、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍ
ａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０年）を参照のこと。
【０１４６】
典型的な医薬組成物および剤形は、１種または複数の添加剤を含む。適当な添加剤は、
薬学分野の当業者に周知であり、適当な添加剤の限定しない例は、本明細書で提供されて
いる。具体的な添加剤が医薬組成物または剤形への取り込みに適しているかどうかは、剤
形を患者に投与する方法を含むがそれだけには限らない当技術分野で周知の様々な因子に
依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に用いるのに適さない添加剤を含
むことができる。ある特定の添加剤の適合性はまた、剤形中の特定の有効成分に依存し得
る。
【０１４７】
本発明の乳糖が含まれない組成物は、当技術分野でよく知られている添加剤を含むこと
ができ、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に収載されてい
る。一般に、乳糖が含まれない組成物は、薬学的に適合するおよび薬学的に許容される量
で有効成分、結合剤／充填剤、および滑沢剤を含む。好ましい乳糖が含まれない剤形は、
有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを
含む。
【０１４８】
水が一部の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、有効成分を含む無水医薬組成物
および剤形をさらに包含する。例えば、水の添加（例えば、５％）は、有効期間または経
時的な配合物の安定性などの特性を決定するために長期貯蔵を促進する手段として医薬技
術で広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｄｒｕｇ
Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版、Ｍａｒ
ｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、ＮＹ、１９９５年、３７９〜８０頁を参照のこと。実際に
は、水および熱は一部の化合物の分解を加速する。したがって、水の配合物への効果は、
製造、取扱い、包装、貯蔵、運搬、および配合物の使用中、水分および／または湿度が一
般に生じるので、大きな重要性を有し得る。
【０１４９】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分を含む成分および低水分また
は低湿度状態を用いて調製することができる。製造、包装、および／または貯蔵中に水分
および／または湿度との相当な接触が予想される場合、乳糖および第１級もしくは第２級
アミンを含む少なくとも１種の有効成分を含む医薬組成物および剤形は好ましくは無水で
ある。
【０１５０】
無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製し貯蔵されるべきである。し
たがって、無水組成物は、これらが適当な処方キットに含まれることができるように、好
ましくは、水への曝露を防止するために知られている材料を用いて包装される。適当な包
装の例には、それだけには限らないが、気密封止された箔、プラスチック、単位用量容器
（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップ包装が含まれる。
【０１５１】
本発明は、有効成分が分解する速度を低減する１種または複数の化合物を含む医薬組成
物および剤形をさらに包含する。「安定剤」として本明細書で言及されるかかる化合物に
は、それだけには限らないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などの酸化
防止剤が含まれる。
【０１５２】
添加剤の量およびタイプのように、剤形中の有効成分の量および特定のタイプは、それ
だけには限らないが、患者に投与しようとする経路などの要因に応じて変わり得る。しか
し、本明細書で提供される典型的な剤形は、朝に単回の１日１回投与量とするが、好まし
くは１日の分割投与量とすると、１日約１ｍｇ〜約１．０００ｍｇの範囲内である。より
具体的には、１日投与量は、等しく分けられた用量で１日２回投与される。具体的には、
１日の用量範囲は、１日約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には、１日約１０ｍｇ〜約
２００ｍｇとなり得る。患者を管理することにおいて、療法は、低用量、恐らくは約１ｍ
ｇ〜約２５ｍｇで開始し、患者の全体的な反応に応じて、必要なら、単回投与量または分
割投与量として１日約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇまで増量することができる。
【０１５３】
４．３．１．経口剤形
経口投与に適している本発明の医薬組成物は、それだけには限らないが、錠剤（例えば
、咀嚼可能な錠剤）、カプレット、カプセル剤、および液体（例えば、味付きのシロップ
剤）などの分離した剤形として提供することができる。かかる剤形は、あらかじめ定めた
量の有効成分を含み、当業者に周知の薬学の方法によって調製することができる。一般に
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８
版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０年）を参照のこと
。
【０１５４】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品混合技法に従って、少なくとも１種の添加
剤と均質な混合物中の１種（または複数）の有効成分を組み合わせることによって調製さ
れる。添加剤は、投与に望まれる調製の形態に応じて、広範囲の形態になることができる
。例えば、経口液体またはエアゾール剤形で使用するための適当な添加剤には、それだけ
には限らないが、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、および着色剤が含
まれる。固形の経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット）に使用
するための適当な添加剤の例には、それだけには限らないが、デンプン、砂糖、微結晶セ
ルロース、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が含まれる。
【０１５５】
投与のその容易性のため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位の形態を
表し、このような場合では、固形の添加剤が使用される。所望の場合、錠剤は、標準的な
水性または非水性の技法によってコーティングすることができる。かかる剤形は、薬学の
方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物および剤形は、有効
成分を液状担体、微粉砕した固形の担体、またはその両方と均一におよび均質に混合し、
次いで、必要なら、生成物を所望の外観に造形することによって調製される。
【０１５６】
例えば、錠剤は、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末ま
たは顆粒剤などの自由流動性のある形態の有効成分を適当な機械で圧縮することによって
調製することができ、場合によっては、添加剤と混合することができる。成形錠剤は、適
当な機械で不活性液体賦形剤で湿潤させた粉末化した化合物の混合物を成形することによ
って製造することができる。
【０１５７】
本発明の経口剤形に用いることができる添加剤の例には、それだけには限らないが、結
合剤、充填剤、崩壊剤、および滑沢剤が含まれる。医薬組成物および剤形に用いるために
適した結合剤には、それだけには限らないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ま
たは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他の
アルギナート、トラガカント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エ
チルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム）などの天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、
Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が含
まれる。
【０１５８】
本明細書に開示される医薬組成物および剤形に用いるのに適した充填剤の例には、それ
だけには限らないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セル
ロース、粉末セルロース、デキストラート（dextrate）、カオリン、マンニトール、ケイ
酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が含まれる。
本発明の医薬組成物中の結合剤または充填剤は、通常、医薬組成物または剤形の約５０〜
約９９重量パーセントで存在する。
【０１５９】
微結晶セルロースの適当な形態には、それだけには限らないが、（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  
Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡから入手可能な）ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０
１（商標）、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１（商標
）、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（商標）、およびそれらの混合物として販売される材料
が含まれる。具体的な結合剤は、微結晶セルロースとＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１（商標
）として販売されるカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適当な無水
もしくは水分の少ない添加剤または添加物には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）お
よびデンプン１５００  ＬＭ（商標）が含まれる。
【０１６０】
崩壊剤は、水性環境に曝露されるとき、崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物
で用いられる。過剰の崩壊剤を含む錠剤は、貯蔵中で崩壊することがあるが、一方、過少
の崩壊剤を含むものは、所望の速度でまたは所望の状態で崩壊しないことがある。したが
って、有効成分の放出を有害に変えるほど多すぎたり少なすぎたりしない十分な量の崩壊
剤が、本発明の固形の経口剤形を形成するために使用されるべきである。使用される崩壊
剤の量は、配合物のタイプに基づいて変わり、当業者に容易に識別可能である。典型的な
医薬組成物は、崩壊剤の約０．５〜約１５重量パーセント、具体的には、崩壊剤の約１〜
約５重量パーセントを含む。
【０１６１】
本発明の医薬組成物および剤形に用いることができる崩壊剤には、それだけには限らな
いが、寒天−寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウ
ム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、
粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１６２】
本発明の医薬組成物および剤形に用いることができる滑沢剤には、それだけには限らな
いが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、
ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸
、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマ
ワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、
オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が含まれる。追加の
滑沢剤には、例えば、シロイドシリカゲル（syloid silica gel）（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ
、ＭＤのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．によって製造されているＡＥＲＯＳＩＬ  ２００（
商標））、（Ｐｌａｎｏ、ＴＸのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．によって販売される）合成シリ
カの凝固したエアゾール剤、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡのＣａｂ
ｏｔ  Ｃｏ．によって販売される発熱性二酸化ケイ素生成物）、およびそれらの混合物が
含まれる。少しでも用いられるとしたら、滑沢剤は、通常、それらが組み込まれる医薬組
成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で用いられる。
【０１６３】
４．３．２．遅延放出剤形
本明細書で提供される化合物Ａを含む固形物形態は、制御放出手段によってまたは当業
者によく知られている送達デバイスによって投与することができる。例としては、それだ
けには限らないが、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，
５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号、第５，６
７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５
４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、
および第５，７３３，５６６号に記載されているものが含まれ、そのそれぞれが参照によ
り本明細書に組み込まれる。かかる剤形は、割合を変えて所望の放出プロファイルを提供
するための、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲ
ル剤、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、
またはそれらの組合せを用いて１種または複数の有効成分の緩徐放出または制御放出を提
供することができる。本明細書に記載したものを含めて、当業者に知られている適当な制
御放出配合物は、本発明の有効成分と共に用いるために容易に選択することができる。し
たがって、本発明は、それだけには限らないが、制御放出のために適合されている、錠剤
、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレットなどの経口投与に適した単回投与製剤を包
含する。
【０１６４】
すべての制御放出医薬品には、非制御相当物によって達成される薬物治療を改善すると
いう共通の目的がある。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出製剤
の使用は、最小限の原薬（drug substance）を使用して最小限の時間で状態を治癒するま
たは制御するということを特徴とする。制御放出配合物の利点は、薬物の広範な活性、投
与頻度の低減、および患者のコンプライアンスの増加が含まれる。さらに、制御放出配合
物は、作用の開始時間または薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を与えるために用い
ることができ、したがって、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼす恐れがあ
る。
【０１６５】
ほとんどの制御放出配合物は、最初に所望の治療効果を迅速にもたらす薬物（有効成分
）の量を放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持するため
に薬物の他の量を徐々にまたは連続して放出するように設計されている。体内でこうした
一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝され体から排出される薬物の量を置き
換える速度で剤形から放出されなければならない。有効成分の制御放出は、それだけには
限らないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的状態もしくは化合物を含めた様々
な状態によって刺激することができる。
【０１６６】
４．３．３．非経口剤形
非経口剤形は、皮下、（ボーラス注入を含めた）静脈内、筋肉内、および動脈内を含む
がそれだけには限らない様々な経路によって、患者に投与することができる。これらの投
与によって、通常、汚染物に対する患者の自然防御を回避するため、非経口剤形は、好ま
しくは、無菌であるまたは患者に投与する前に減菌することができる。非経口剤形の例に
は、それだけには限らないが、注射にすぐに使用できる液剤、薬学的に許容される注射用
ビヒクルにすぐに溶解または懸濁できる乾燥製品、注射にすぐに使用できる懸濁剤、およ
び乳剤が含まれる。
【０１６７】
本発明の非経口剤形を提供するために用いることができる適当なビヒクルは、当業者に
よく知られている。例としては、それだけには限らないが、米国薬局方注射用水；それだ
けには限らないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖
および塩化ナトリウム注射液、および乳酸化リンゲル注射液などの水性ビヒクル；それだ
けには限らないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレン
グリコールなどの水溶性ビヒクル；および、それだけには限らないが、トウモロコシ油、
綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および
安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが含まれる。
【０１６８】
本明細書に開示される有効成分の１種または複数の溶解性を高める化合物は、本発明の
非経口剤形に組み込むこともできる。
【０１６９】
４．３．４．経皮、局所、および粘膜剤形
本発明の経皮、局所、および粘膜剤形には、それだけには限らないが、点眼剤、スプレ
ー剤、エアゾール剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤
、または当業者に知られている他の形態が含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版および第１８版、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０年および１９９０年）；および
Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏ
ｒｍｓ、第４版、Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５年
）を参照のこと。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、洗口剤としてまたは経
口ゲル剤として配合することができる。さらに、経皮剤形には、皮膚に適用することがで
きるおよびある特定の期間装着して有効成分の所望の量を浸透させることが可能である「
リザーバータイプ」または「マトリックスタイプ」のパッチが含まれる。
【０１７０】
本発明によって包含される経皮、局所、および粘膜剤形を提供するために用いることが
できる適当な添加剤（例えば、担体および賦形剤）および他の材料は、医薬分野の当業者
によく知られており、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。
この事実を念頭に置いて、典型的な添加剤には、非毒性であり薬学的に許容されるローシ
ョン剤、チンキ剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤または軟膏剤を形成するための、それだけ
には限らないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル
、鉱油、およびそれらの混合物が含まれる。
保湿剤または湿潤剤は、望むなら、医薬組成物および剤形に加えることもできる。かかる
追加成分の例は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版および第１８版、Ｍａｃｋ  
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０年および１９９０年）を参照のこ
と。
【０１７１】
治療しようとする特定の組織に応じて、追加の構成物は、本発明の有効成分による治療
の前に、治療と併用してまたはその後に用いることができる。例えば、浸透促進剤は、有
効成分を組織に送達するのを補助するために用いることができる。適当な浸透促進剤には
、それだけには限らないが、：アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフ
リルなどの様々なアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメ
チルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリ
ドンなどのピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎグレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；お
よびＴｗｅｅｎ  ８０（商標）（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ  ６０（商標）（
ソルビタンモノステアラート）などの様々な水溶性もしくは不溶性糖エステルが含まれる
。
【０１７２】
医薬組成物または剤形のｐＨ、または医薬組成物または剤形が適用される組織のｐＨは
、１種または複数の有効成分の送達を改善するために調節することもできる。同様に、溶
媒担体の極性、そのイオン強度、または張度は、送達を改善するために調節することがで
きる。ステアラートなどの化合物は、送達を改善するように１種または複数の有効成分の
親水性または親油性を有利に変更するために医薬組成物または剤形に加えることもできる
。このような観点から、ステアラートは、配合物のための脂質ビヒクルとして、乳化剤ま
たは界面活性剤として、および送達促進剤または浸透促進剤として働くことができる。有
効成分を含む異なる固形物形態は、得られた組成物の特性をさらに調節するために用いる
ことができる。
【０１７３】
４．３．５．キット
本発明は、医師によって用いられるとき、適当な量の有効成分の患者への投与を単純化
することができるキットを包含する。
【０１７４】
本発明の典型的なキットは、化合物Ａ、または薬学的に許容されるその固形物形態もし
くはプロドラッグの単位剤形および第２の有効成分の単位剤形を含む。第２の有効成分の
例には、それだけには限らないが、本明細書に挙げたものが含まれる。
【０１７５】
本発明のキットは、１種（または複数）の有効成分を投与するために用いられるデバイ
スをさらに含むことができる。かかるデバイスの例には、それだけには限らないが、シリ
ンジ、点滴用バッグ、パッチ、および吸入器が含まれる。
【０１７６】
本発明のキットは、１種または複数の有効成分を投与するために用いることができる薬
学的に許容されるビヒクルをさらに含む。例えば、有効成分が非経口投与のために再構成
しなければならない固形物形態として提供される場合、キットは、有効成分が非経口投与
に適している、微粒子を含まない無菌の溶液を形成するために溶解することができる適当
なビヒクルの密封容器を含むことができる。薬学的に許容されるビヒクルの例には、それ
だけには限らないが、米国薬局方注射用水；それだけには限らないが、塩化ナトリウム注
射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および
乳酸化リンゲル注射液などの水性ビヒクル；それだけには限らないが、エチルアルコール
、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水溶性ビヒクル；お
よび、それだけには限らないが、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレ
イン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒク
ルが含まれる。
【０１７７】
５．実施例
本出願は、下記明細書で提供される実施例を含めた、米国特許第６，９６２，９４０号
（２００５年１１月８日発行）の全体を参照により組み込む。
【実施例１】
【０１７８】
５．１．実施例１：２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルス
ルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの合成
１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチルアミン（
１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および３−アセトアミドフタル無水物（７５１ｍｇ、３．６
６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液を還流下で１５時間加熱した。溶媒を
真空中で除去してオイルを生成した。得られたオイルのクロマトグラフィーにより、生成
物を黄色の固形物として得た（１．０ｇ、収率５９％）：融点、１４４℃；1H NMR (CDCl
3) δ: 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.75 (
dd, J=4.4, 14.3 Hz, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.11 (q, J=7 Hz, 2H, CH2), 5.87 
(dd, J=4.3, 10.5 Hz, 1H, NCH), 6.82-6.86 (m, 1H, Ar), 7.09-7.11 (m, 2H, Ar), 7.4
7 (d, J= 7 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar), 8.74 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 9.
49 (br s, 1H, NH); 13C NMR (CDCl3) δ: 14.61, 24.85, 41.54, 48.44, 54.34, 55.85,
64.43, 111.37, 112.34, 115.04, 118.11, 120.21, 124.85, 129.17, 130.96, 136.01, 
137.52, 148.54, 149.65, 167.38, 169.09, 169.40; 元素分析C22H24NO7Sの計算値: C, 5
7.38; H, 5.25; N, 6.08. 実測値: C, 57.31; H, 5.34; N, 5.83.
【実施例２】
【０１７９】
５．２．実施例２：（＋）２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メ
チルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの合成
３−アミノフタル酸の調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）、３−ニトロフタル酸（７５．０ｇ、３５５ｍｍｏｌ）お
よびエタノール（１．５Ｌ）を、窒素雰囲気中で２．５Ｌ  Ｐａｒｒ水素添加装置に充填
した。水素を反応容器に５５ｐｓｉまで充填した。５０〜５５ｐｓｉの水素圧力を維持し
ながら、混合物を１３時間振り混ぜた。水素を放出し、混合物を窒素で３回パージした。
懸濁液をセライト層でろ過し、メタノールですすいだ。ろ液を真空中で濃縮した。得られ
た固形物をエーテル中で再びスラリー化し、真空ろ過によって単離した。固形物を真空中
で一定の重量まで乾燥し、３−アミノフタル酸５４ｇ（収率８４％）を黄色の生成物とし
て得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.17 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.17 (t, 
1H), 8-10 (br, s, 2H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 112.00, 115.32, 118.20, 131.28, 135
.86, 148.82, 169.15, 170.09.
【０１８０】
３−アセトアミドフタル無水物の調製
１Ｌの３口丸底フラスコは、機械式撹拌機、温度計、および冷却器を装備させ、３−ア
ミノフタル酸（１０８ｇ、５９６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５５０ｍＬ）で充填した。
反応混合物を３時間加熱還流し、約２５℃まで冷却し、さらに０〜５℃まで追加で１時間
冷却した。結晶性固体を真空ろ過によって収集し、エーテルで洗浄した。固形生成物を真
空中で周囲温度で一定の重量まで乾燥し、３−アセトアミドフタル無水物７５ｇ（収率６
１％）を白色の生成物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (s, 3H), 7.76 (d, 1H), 7
.94 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.84 (s, 1H).
【０１８１】
２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル−１−（メチルスルホニル）−エト−２−
イルアミンの分離
３Ｌの３口丸底フラスコは、機械式撹拌機、温度計、および冷却器を装備させ、２−（
３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスルホニル）−エト−２−イルア
ミン（１３７．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン（５２ｇ、３００
ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１．０Ｌ）を充填した。撹拌したスラリーを１時間加熱
還流した。撹拌した混合物を周囲温度まで放冷し、追加で３時間周囲温度で撹拌を続けた
。スラリーをろ過し、メタノール（２５０Ｌ）で洗浄した。固形物を風乾し、次いで、真
空中で周囲温度で一定の重量まで乾燥し、粗生成物（８５．８％ｅｅ）１０９．５ｇ（収
率９８％）を得た。粗固形物（５５．０ｇ）およびメタノール（４４０ｍＬ）を１時間還
流させ、室温まで冷却し、追加の３時間周囲温度で撹拌した。スラリーをろ過し、フィル
ターケークをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。固形物を風乾し、次いで真空中で３
０℃で一定の重量まで乾燥し、（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−
１−（メチルスルホニル）−エト−２−イルアミン−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩（９
８．４％ｅｅ）４９．６ｇ（９０％回収）を得た。キラルＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社からの１／９９  ＥｔＯＨ／２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７
．０、Ｕｌｔｒｏｎ  Ｃｈｉｒａｌ  ＥＳ−ＯＶＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、０．５ｍ
Ｌ／分、２４０ｎｍ）：１８．４分（Ｓ−異性体、９９．２％）、２５．５分（Ｒ−異性
体、０．８％）。
【０１８２】
化合物Ａの調製
５００ｍＬの３口丸底フラスコは、機械式撹拌機、温度計、および冷却器を装備させた
。反応容器を（Ｓ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メチルスル
ホニル）−エト−２−イルアミンＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩（２５ｇ、５６ｍｍｏｌ
、９８％ｅｅ）、３−アセトアミドフタル無水物（１２．１ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、お
よび氷酢酸（２５０ｍＬ）で充填した。混合物を終夜還流し、次いで、＜５０℃まで冷却
した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水（２５
０ｍＬ×２）、飽和の水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ×２）、食塩水（２５０ｍＬ×２）
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をエタノール（
１５０ｍＬ）およびアセトン（７５ｍＬ）を含む２成分の溶媒から再結晶化した。固形物
を真空ろ過によって単離し、エタノール（１００ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を真空中
で６０℃で一定の重量まで乾燥し、Ｓ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジ
オン｝１９．４ｇ（収率７５％）を９８％ｅｅで得た。キラルＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社からの１５／８５  ＥｔＯＨ／２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ
５、Ｕｌｔｒｏｎ  Ｃｈｉｒａｌ  ＥＳ−ＯＶＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、０．４ｍＬ
／分、２４０ｎｍ）：  ２５．４分（Ｓ−異性体、９８．７％）、２９．５分（Ｒ−異性
体、１．２％）。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.6
8-3.75 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.07-4.15 (q, 2H), 4.51-4.61 (dd, 1H), 5.84-5.90 
(dd, 1H), 6.82-8.77 (m, 6H), 9.46 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ: 14.66, 24.92, 4
1.61, 48.53, 54.46, 55.91, 64.51, 111.44, 112.40, 115.10, 118.20, 120.28, 124.94
, 129.22, 131.02, 136.09, 137.60, 148.62, 149.74, 167.46, 169.14, 169.48.
【０１８３】
化合物Ａの（＋）鏡像異性体の調製を例示する反応式を図２９として提供する。
【実施例３】
【０１８４】
５．３．実施例３：ＴＮＦ−α阻害
ヒト全血ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αアッセイ
新たに採取した全血をＰＢＭＣの代わりに用いたことを除いて、ヒトの全血によるＬＰ
Ｓ誘発ＴＮＦ−α産生を阻害する化合物の能力を、基本的に、ヒトＰＢＭＣにおけるＬＰ
Ｓ誘発ＴＮＦ−αアッセイについて以下に記載された通り測定した（Ｍｕｌｌｅｒら、１
９９９年、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９巻：１６２５〜１６３０
頁）。化合物Ａのヒト全血ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αＩＣ５０＝２９４ｎＭ。
【０１８５】
マウスＬＰＳ誘発血清ＴＮＦ−α阻害。
化合物を前述した方法に従って本動物モデルで試験した（Ｃｏｒｒａｌら、１９９６年
、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２巻：５０６〜５１５頁）。化合物ＡのマウスＬＰＳ誘発血清ＴＮ
Ｆ−α阻害（ＥＤ５０、ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）＝０．０５。
【０１８６】
ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α産生
リポ多糖類（ＬＰＳ）は、ＴＮＦ−αを含めた多くの炎症誘発性サイトカインの産生を
誘発する、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）などのグラム陰性菌によって産生される内毒素である
。末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）中で、ＬＰＳに応答して産生されたＴＮＦ−αは、総Ｐ
ＢＭＣのおよそ５〜２０％を含む単球に由来する。化合物を、前述したヒトのＰＢＭＣか
ら得られたＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α産生を阻害する能力について試験した（Ｍｕｌｌｅｒら
、１９９６年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９巻：３２３８頁）。正常なドナーから得ら
れたＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗ
ａｙ、ＮＪ、ＵＳＡ）密度遠心法によって得た。細胞を１０％ＡＢ±ヒト血清（Ｇｅｍｉ
ｎｉ  Ｂｉｏ−ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）、２ｍＭ  Ｌ−グ
ルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｌ
ｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充したＲＰＭＩ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）中で培養した。
【０１８７】
ＰＢＭＣ（２×１０５細胞）を９６ウェル平底Ｃｏｓｔａｒ組織培養プレート（Ｃｏｒ
ｎｉｎｇ、ＮＹ、ＵＳＡ）中にトリプリケートで播種した。細胞を、化合物の非存在下ま
たは存在下で１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ
）で刺激した。化合物（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｗａｒｒｅｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、さらに、使用直前に培養培地中で希釈を行った。全サ
ンプル中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。化合物をＬＰＳ刺激の１時間前に細
胞に加えた。細胞を１８〜２０時間３７℃で５％のＣＯ２でインキュベートし、次いで、
上澄みを収集し、培養培地で希釈し、ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｄｏｇｅｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ
、ＵＳＡ）によってＴＮＦ−αレベルを検定した。化合物ＡのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αＩＣ
５０＝７７ｎＭ。
【０１８８】
ＩＬ−１β誘発ＴＮＦ−α産生
炎症性疾患の経過中、ＴＮＦ−α産生は、しばしば細菌由来のＬＰＳによってではなく
サイトカインＩＬ−１βによって刺激される。化合物を、ヒトのＰＢＭＣから得られたＩ
Ｌ−１β誘発ＴＮＦ−α産生を阻害する能力について、ＰＢＭＣを発生源である白血球ユ
ニット（Ｓｅｒａ−Ｔｅｃ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ
、ＮＪ、ＵＳＡ）からＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、ＵＳＡ）の遠心によって単離し、熱失活し
た１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペ
ニシリン、および１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（完全培地）を含むＲＰＭＩ−１
６４０培地中（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎ
ｄ、ＵＳＡ）、９６ウェル組織培養プレートに３×１０５細胞／ウェルで播種し、ＣＯ２
５％で加湿した培養器中に３７℃で１時間最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で１０μＭ、２μ
Ｍ、０．４μＭ、０．０８μＭ、０．０１６μＭ、０．００３２μＭ、０．０００６４μ
Ｍ、および０μＭの化合物でデュプリケートで前処理し、次いで、５０ｎｇ／ｍｌの組換
え型ヒトＩＬ−１β（Ｅｎｄｏｇｅｎ）で１８時間で刺激した以外、ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−
α産生について前述した通り試験した。化合物ＡのＩＬ−β誘導ＴＮＦ−αＩＣ５０＝８
３ｎＭ。
【実施例４】
【０１８９】
５．４．実施例４：ＰＤＥ選択性
ＰＤＥ１、２、３、５、および６酵素アッセイ
化合物のＰＤＥ４に対する特異性をウシのＰＤＥ１、ヒト血小板から得られたヒトのＰ
ＤＥ２、ＰＤＥ３、およびＰＤＥ５（Ｈｉｄａｋａ  ａｎｄ  Ａｓａｎｏ、１９７６年、
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、４２９巻：４８５頁、およびＮｉｃｈｏｌ
ｓｅｎら、１９９１年、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｓｃｉ．、１２巻：１９頁）
、ならびにウシ網膜かん体外節の分節から得られたＰＤＥ６（Ｂａｅｈｒら、１９７９年
、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５４巻：１１６６９頁、およびＧｉｌｌｅｓｐｉｅら、
１９８９年、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、３６巻：７７３頁）に対して単一の濃度（１０μＭ
）で試験することによって検定した。結果を表１に示す。
【０１９０】
ＰＤＥ７酵素アッセイ
ＰＤＥ７は、主にＴ細胞中および骨格筋に発現するｃＡＭＰ選択的ＰＤＥである。ＩＬ
−２およびＩＦＮ−γなどのＴ細胞由来サイトカインは、ＰＤＥ７阻害によって潜在的に
調節可能である。ＰＤＥ７を、前述した通り陰イオン交換クロマトグラフィーによってＨ
ｕｔ７８ヒトＴ細胞から精製した（Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ、１９９６年、Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３巻：１４１８８〜１４１９２頁）。化
合物を、ＰＤＥ４について表１で記載した通り１０ｎＭ  ｃＡＭＰの存在下でＰＤＥ７調
製に対して試験した。
【実施例５】
【０１９１】
５．５．実施例５：ＰＤＥ４阻害
ＰＤＥ４（Ｕ９３７細胞由来）酵素アッセイ
ＰＤＥ４酵素を、前述した通りゲルろ過クロマトグラフィーによってＵ９３７ヒト単核
球細胞から精製した（Ｍｕｌｌｅｒら、１９９８年、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．Ｌｅｔｔ．８巻：２６６９〜２６７４頁）。ホスホジエステラーゼ反応を、ｐＨ７．５
の５０ｍＭトリスＨＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１μＭ  ｃＡＭＰ、１０ｎＭ［３Ｈ］−
ｃＡＭＰ中で３０℃で３０分間行い、煮沸することによって停止させ、１ｍｇ／ｍｌヘビ
毒で処理し、記載された通りＡＧ−ＩＸＳイオン交換樹脂（ＢｉｏＲａｄ）を用いて分離
した（Ｍｕｌｌｅｒら、１９９８年、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８
巻：２６６９〜２６７４頁）。反応は、利用可能な基質を１５％未満消費した。結果を表
１に示す。
【０１９２】
【表１】
2014114308.tif 000003
【実施例６】
【０１９３】
５．６．実施例６：ヒトＴ細胞アッセイ
ＳＥＢ誘発ＩＬ−２およびＩＦＮ−γ産生
ブドウ球菌エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）は、グラム陽性菌の黄色ブドウ球菌（Staphy
lococcus aureus）に由来するスーパー抗原である。ＳＥＢは、特定のＴ細胞受容体Ｖβ
鎖を発現するＴ細胞に特異的な都合がよい生理的刺激をもたらす。（およそ５０％のＴ細
胞からなる）ヒトＰＢＭＣを、前述した通り発生源である白血球ユニットから単離し、完
全培地中、９６ウェル組織培養プレートに３×１０５細胞／ウェルで播種し、ＣＯ２  ５
％で加湿した培養器中に３７℃で１時間最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で１０μＭ、２μＭ、
０．４μＭ、０．０８μＭ、０．０１６μＭ、０．００３２μＭ、０．０００６４μＭ、
および０μＭの化合物でデュプリケートで前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍｌ  ＳＥＢ
（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）で１８時
間刺激した。ＩＬ−２およびＩＦＮ−γレベルをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、
Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）によって測定した。化合物ＡのＩＬ−２  ＩＣ
５０＝２９１ｎＭ。化合物ＡのＩＦＮ−γ  ＩＣ５０＝４６ｎＭ。
【実施例７】
【０１９４】
５．７．実施例７：ｃＡＭＰ上昇アッセイ
ＰＧＥ２誘発ｃＡＭＰ上昇
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、単球、Ｔ細胞および他の白血球上でプロスタ
ノイド受容体に結合し、その結果、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させ、細胞応答の阻害を
もたらす。ＰＧＥ２およびＰＤＥ４阻害薬の組合せは、これらの細胞タイプ中のｃＡＭＰ
レベルを相乗的に上昇させ、ＰＧＥ２の存在下でＰＤＥ４阻害薬よって引き起こされるＰ
ＢＭＣ中のｃＡＭＰの上昇は、このＰＤＥ４阻害薬の阻害活性に比例する。細胞内ｃＡＭ
ＰをヒトのＰＢＭＣ中で以下のように測定した。ＰＢＭＣを、前述した通り単離し、ＲＰ
ＭＩ−１６４０中の１ウェル当たり１×１０６細胞で９６ウェルプレートに播種した。細
胞を、デュプリケートでＣＯ２  ５％で加湿した培養器中に３７℃で１時間ＤＭＳＯ最終
濃度２％で１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、および０μＭの
化合物で前処理した。次いで、細胞をＰＧＥ２（１０μＭ）（Ｓｉｇｍａ）で１時間刺激
した。細胞を０．１Ｎ最終濃度のＨＣｌで溶解してホスホジエステラーゼ活性を阻害し、
プレートを−２０℃で凍結した。生成されたｃＡＭＰをｃＡＭＰ（低ｐＨ）イムノアッセ
イキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて測定した。ラセミ体のＰＢＭＣのｃＡＭＰ
ＥＣ５０は３．０９μＭである。化合物ＡのＰＢＭＣ  ｃＡＭＰ  ＥＣ５０は１．５８
μＭである。
【０１９５】
ヒト好中球中のｃＡＭＰの上昇を以下の通り測定した。ＰＢＭＣを、発生源となる白血
球（Ｓｅｒａ−Ｔｅｃ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）からＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌ
ｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で遠心によって取り出した。得られた赤
血球／多形核細胞（ＰＭＮ）ペレットをＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ社）に再懸濁し、０．９％食塩水中で等容量
の３％Ｄｅｘｔｒａｎ  Ｔ−５００（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）と混合し
た。赤血球を２０分間置いて沈降させ、ＰＭＮを取り出し１２０ｒｐｍで８分間４℃で遠
心した。残りの赤血球を０．２％冷食塩水に３０秒間溶解し、細胞を等容量の１．６％食
塩水の添加によって等張に戻した。ＰＭＮを１２００ｒｐｍで８分間４℃で遠心し、次い
で、ＲＰＭＩ−１６４０に再懸濁し、上記のＰＢＭＣについて記載した通りｃＡＭＰ上昇
を検定した。ＰＭＮは、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、
Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）のフローサイトメトリー法によりおよそ７４％のＣＤ
１８／ＣＤ１１ｂ＋、７１％のＣＤ１６＋ＣＤ９＋好中球であることが判明した。結果を
表２に示す。
【０１９６】
ｆＭＬＦ誘発ＬＴＢ４産生
Ｎ−ホルミル−メチオニン−ロイシン−フェニルアラニン（ｆＭＬＦ）は、好中球を活
性化させて速やかに脱顆粒し、移動し、内皮細胞に付着し、ロイコトリエンＬＴＢ４を放
出する細菌由来ペプチドであり、アラキドン酸代謝の生成物およびそれ自体好中球の化学
誘引物質である。化合物を、以下の修正を加えて、前述した通り（Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ
ａｎｄ  Ｓｃｈｕｄｔ、２００１年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９７巻
：２６７〜２７９頁）ｆＭＬＦ誘発好中球ＬＴＢ４産生を遮断する能力について試験した
。好中球を、前述した通り単離し、ｐＨ７．２の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含む、カルシウ
ムまたはマグネシウム（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）を含まないリン酸緩衝食塩水に再懸
濁し、１．７×１０６細胞／ウェルの濃度で９６ウェル組織培養プレート中に播種した。
細胞を５０μＭチメロサール（Ｓｉｇｍａ）／１ｍＭ  ＣａＣｌ２／１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
で１５分間３７℃でＣＯ２５％で処理し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度０．０１％で１００
０ｎＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ、０．３２ｎＭ、０．０６４ｎＭお
よび０ｎＭの化合物で１０分間デュプリケートで処理した。好中球を１μＭ  ｆＭＬＦで
３０分間刺激し、次いで、メタノール（最終濃度２０％）を加えて溶解し、ドライアイス
／イソプロパノール浴で１０分間凍結した。ＬＴＢ４含有量を競合的なＬＴＢ４  ＥＬＩ
ＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定するまで、ライセートを−７０℃で貯蔵し
た。結果を表２に示す。
【０１９７】
ザイモサン誘発ＩＬ−８産生
ザイモサンＡ、または加熱殺菌された酵母サッカロマイセス−セレビシエ（Ｓａｃｃｈ
ａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）は、好中球表面で接着分子Ｍａｃ−１に結合
し、食作用、細胞活性化およびＩＬ−８産生を誘発する。ザイモサン誘発ＩＬ−８産生を
、以下の修正を加えて前述した通り（Ａｕら、１９９８年、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
、１２３巻：１２６０〜１２６６頁）測定した。ヒト好中球を、前述した通り精製し、完
全培地中で３×１０５細胞／ウェルで９６ウェル組織培養プレート中に播種し、最終ＤＭ
ＳＯ濃度０．１％で１０μＭ、２μＭ、０．４μＭ、０．０８μＭ、０．０１６μＭ、０
．００３２μＭ、０．０００６４μＭ、および０μＭの化合物で１時間３７℃でＣＯ２５
％でデュプリケートで処理した。次いで、好中球を、オプソニン化されていない煮沸され
たザイモサンＡ（Ｓｉｇｍａ）で２．５×１０５粒子／ウェルで１８時間刺激した。上澄
みを収集し、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によってＩＬ−８について試験した
。結果を表２に示す。
【０１９８】
ｆＭＬＦ誘発ＣＤ１８／ＣＤ１１ｂ発現
好中球上のＣＤ１８／ＣＤ１１ｂ（Ｍａｃ−１）発現を、以下の修正を加えて前述した
通り（Ｄｅｒｉａｎら、１９９５年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５４巻：３０８〜３１７
頁）測定した。好中球を、前述した通り単離し、次いで、完全培地中で１×１０６細胞／
ｍｌで再懸濁し、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１
μＭ、および０μＭの化合物で１０分間３７℃でＣＯ２５％でデュプリケートで前処理し
た。次いで、細胞を３０ｎＭ  ｆＭＬＦで３０分間刺激し、次いで、４℃まで冷却した。
細胞を、Ｆｃ受容体を遮断するためにウサギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅ
ｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ、Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）（１０μｇ／１×１０
６細胞）で処理し、ＣＤ１８−ＦＩＴＣおよびＣＤ１１ｂ−ＰＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃ
ｋｉｎｓｏｎ）で染色し、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒのフローサイトメトリー法によって分
析した。刺激のないＣＤ１８／ＣＤ１１ｂ発現（平均蛍光）をすべてのサンプルから差し
引いて阻害曲線を得、ＩＣ５０値を算出した。結果を表２に示す。
【０１９９】
ＨＵＶＥＣへのｆＭＬＦ誘発接着
ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、以下の修正を加えて前述した通り（Ｄｅｒｉａ
ｎら、１９９５年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５４巻：３０８〜３１７頁）、好中球の接
着のための基質として用いた。ＨＵＶＥＣ細胞を、Ａｎｔｈｒｏｇｅｎｅｓｉｓ社（Ｃｅ
ｄａｒ  Ｋｎｏｌｌｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）から入手し、好中球をサイトカラシンＢで処理し
なかった。細胞を、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０
１μＭ、０．００１μＭおよび０μＭの化合物で１０分間デュプリケートで処理し、５０
０ｎＭ  ｆＭＬＦで３０分間刺激し、ＰＢＳでデュプリケートで洗浄してから、ＦＬＸ８
００プレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、
ＶＴ、ＵＳＡ）で蛍光を測定した。結果を表２に示す。
【０２００】
【表２】
2014114308.tif 000004
【実施例８】
【０２０１】
５．８．実施例８：水の溶解性
平衡溶解度をｐＨ７．４の水性緩衝液中で測定した。ｐＨ７．４の緩衝液を０．０７Ｍ
ＮａＨ２ＰＯ４溶液のｐＨを１０Ｎ  ＮａＯＨで７．４に調整することによって調製し
た。溶液のイオン強度は０．１５であった。少なくとも粉末１ｍｇを緩衝液１ｍｌと合わ
せて＞１ｍｇ／ｍｌの混合物を作製した。これらのサンプルを＞２時間振り混ぜ、室温で
終夜静置した。次いで、サンプルを、まずサンプルで飽和させた０．４５μｍＮｙｌｏｎ
シリンジフィルターでろ過した。ろ液を連続してデュプリケートでサンプリングした。ろ
液を５０％メタノールで調製した標準に対してＨＰＬＣによってアッセイした。化合物Ａ
は、ラセミ混合物よりも３．５倍大きい水の溶解性を有する。測定された溶解性  化合物
Ａ＝０．０１２ｍｇ／ｍＬ；ラセミ混合物＝０．００３４ｍｇ／ｍＬ。
【実施例９】
【０２０２】
５．９．実施例９：ＬＰＳ誘導肺好中球増加症フェレットモデル
覚醒フェレットモデルを用いて、経口（ｐ．ｏ．）経路で投与したとき、ＰＤＥ４阻害
薬の抗炎症作用、催吐作用および挙動の影響を調査している。これらの実験から、各ＰＤ
Ｅ４阻害薬の治療係数（ＴＩ）は決定することができる。ＴＩは、催吐エピソードおよび
挙動の変化を引き起こすための閾値用量を、抗炎症用量（ＬＰＳ誘発好中球増加症の５０
％阻害を引き起こす用量）で除することによって算出されている。
【０２０３】
動物の飼養
雄フェレット（Ｍｕｓｔｅｌａ  Ｐｕｌｏｒｉｕｓ  Ｅｕｒｏ、体重１〜２ｋｇ）。フ
ェレットは、Ｂｕｒｙ  Ｇｒｅｅｎ  ＦａｒｍまたはＭｉｓａｙ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｎｃ
ｙによって供給された。輸送後、動物をホールディング室で７日間以上置いて順応させた
。食餌は、自由に与える、食物をペレット化したＳＤＳ  ｄｉｅｔ  Ｃと１週間に３回与
えるＷｈｉｓｋｅｒｓ（商標）キャットフードから構成された。水は、低温殺菌された動
物用飲料水であり、毎日交換した。
【０２０４】
ＰＤＥ４阻害薬による投与
ＰＤＥ４阻害薬を、最初に１〜１０ｇ／ｋｇの用量で経口投与（ｐ．ｏ．）したが、続
いて、ＴＩが１０またはそれよりも高いかどうかを確立するために３０ｍｇ／ｋｇまで経
口投与し、かつ／または好中球増加症の５０％阻害を引き起こす最小限の用量を確立する
ために低用量で経口投与した。フェレットは、終夜絶食させたが、水を自由に利用できる
ようにさせた。動物に、咽頭の奥を通り抜けて食道に通す１５ｃｍの投薬用針を用いてビ
ヒクルまたはＰＤＥ４阻害薬を経口で投与した。投与後、動物は、Ｐｅｒｓｐｅｘドアが
付いたホールディングケージに戻して観察され、水を自由に利用できるようにさせた。投
与後、動物を絶えず観察し、いかなる嘔吐または挙動の変化も記録した。動物は、ｐ．ｏ
．投与の６０〜９０分後食物を利用できるようにさせた。
【０２０５】
ＬＰＳへの曝露
化合物またはビヒクル対照によるｐ．ｏ．投与の３０分後、フェレットを密封したＰｅ
ｒｓｐｅｘ容器に入れ、ＬＰＳ（１００μｇ／ｍｌ）のエアゾール剤に１０分間曝露した
。ＬＰＳのエアゾール剤をネビュライザー（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ、ＵＳＡ）によって生成
し、これをＰｅｒｓｐｅｘ曝露チャンバー内に向けた。１０分の曝露時間の後、動物をホ
ールディングケージに戻して、水を自由に利用させ、その後の段階で、食物を自由に利用
できるようにさせた。観察は、ｐ．ｏ．投与後少なくとも２．５時間続け、催吐エピソー
ドおよび挙動の変化を記録した。
【０２０６】
気管支肺胞洗浄検査
ＬＰＳ曝露の６時間後、動物を、腹腔内に投与した過量のペントバルビトンナトリウム
によって死亡させた。次いで、気管をポリプロピレン管を用いてカニューレ処置し、肺を
２０ｍｌのヘパリン化（１０ユニット／ｍｌ）リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）でデュプリケ
ートで洗浄した。
【０２０７】
血液サンプリング／組織除去
末端の血液サンプル（１０ｍｌ）を経胸壁心臓穿刺によって除去した。血液を２，５０
０ｒｐｍで１５分間回転させ、血漿を除去し−２０℃で貯蔵した。脳も除去し化合物含有
量の分析のために−２０℃で凍結した。
【０２０８】
細胞数
気管支肺胞洗浄検査（ＢＡＬ）サンプルを１，５００ｒｐｍで５分間遠心した。上澄み
を除去し、得られた細胞ペレットを１ｍｌのＰＢＳに再懸濁した。再懸濁した液体の細胞
スメアを調製し、リーシュマン染色で染色して異なる細胞計数を可能にした。総細胞数を
残りの再懸濁したサンプルを用いてカウントした。これにより、ＢＡＬ中の好中球の総数
を決定した。
【０２０９】
パラメーターの測定
１．ＬＰＳ誘発肺好中球増加症の％阻害。
２．催吐エピソード−嘔吐およびレッチングの数をカウントした。
３．挙動の変化−以下の挙動の影響を示した。すなわち、流涎、あえぎ呼吸、マウスク
ロウイング、伏せ姿勢（flattened posture）、運動失調、アーチ型の背中および後退り
（backward walking）である。挙動の変化を重症度評価（軽度、中等度または重度）を適
用することによって半定量化した。
４．ＴＩを、肺好中球増加症を５０％以上まで抑制することが判明した最低用量で除し
た、催吐エピソードを引き起こさないことが判明した最高用量として算出した。
【０２１０】
化合物Ａの覚醒フェレットの肺におけるＬＰＳ誘発好中球増加症に対する効果を図３０
で実証する。
【０２１１】
嘔吐および挙動の変化
ＰＤＥ４のｐ．ｏ．投与後、フェレットを少なくとも２時間観察し、催吐エピソード（
嘔吐およびレッチング）および挙動の変化を記録した。
【０２１２】
関連するビヒクル（アセトン／クレモホル（cremophor）／蒸留水）でｐ．ｏ．で前処
置されたフェレットにおいて催吐エピソード（レッチングまたは嘔吐）は観察されなかっ
た。対照動物−治療された動物（７／２２）の少ない割合では、軽度の挙動の変化（唇を
なめるおよび後退り）を示した。
【０２１３】
化合物Ａ（０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）は、催吐エピソード（レッチングおよび
嘔吐）を引き起こさなかった。いくつかの挙動の変化（伏せ姿勢、唇をなめるおよび後退
り）を観察し、軽度として分類した。１０ｍｇ／ｋｇでは、２／６のフェレットにおいて
、いくつかのレッチングだが明白ではない嘔吐を、流涎および（軽度または中等度として
スコアされた）挙動の変化と共に観察した。試験した最も高い用量（３０ｍｇ／ｋｇ）で
は、中等度の嘔吐から著明な嘔吐までを、３／４の動物において甚だしい挙動の変化と共
に観察した。このようなデータを表３にまとめて示す。
【０２１４】
【表３】
2014114308.tif 000005
【０２１５】
動物を投与後３時間まで観察した。括弧の中の数字は、反応した動物の数を意味する。
各群の動物の数は４〜２２の範囲である。
【０２１６】
治療係数の算出
これらの実験から、治療係数（ＴＩ）を、各化合物について催吐エピソードを誘発する
閾値用量を肺好中球増加症を阻害するＥＤ５０値で除することによって決定した。ＴＩ算
出を表４にまとめて示す。化合物Ａは、ＴＩが１２であり、１ｍｇ／ｋｇの抗炎症用量で
催吐エピソードを引き起こさなかった。
【０２１７】
【表４】
2014114308.tif 000006
【実施例１０】
【０２１８】
５．１０．実施例１０：重度のプラーク型乾癬患者における化合物Ａの生物活性
化合物Ａは、ヒト細胞モデルにおける炎症誘発性サイトカイン産生をダウンレギュレー
トする新規な経口剤である。化合物Ａにより、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−γ
産生を低下することならびにＩＬ−１０の産生を上昇することが示されている。
乾癬は、免疫調節性化合物による潜在的な療法を可能にするサイトカインおよびケモカイ
ンの調節不全に強く関連している。この第２相、非盲検、一群、パイロット試験を、重度
のプラーク型乾癬患者における化合物Ａの生物活性を評価するために設計した。臨床成績
の追加の評価を実施して重度のプラーク型乾癬を治療する化合物Ａの潜在的な効力を評価
した。
【０２１９】
化合物Ａを、患者の安全のために２８日間の観察的フォローアップ期間を追加して経口
で毎日２０ｍｇを２９日間投与した。標的プラークから得られた皮膚パンチ生検検体（６
ｍｍ）を、ベースライン時、１５日目および２９日目に得た。非損傷性皮膚生検もまたベ
ースライン時に採取した。主要な薬力学的エンドポイントは、ベースラインから２９日目
の表皮の厚さの変化百分率であった。表皮の厚さの測定および免疫組織化学分析は、ＣＤ
１１ｃ、ＣＤ８３、Ｋ１６、ＩＣＡＭ−１、ＨＬＡ−ＤＲ、およびフィラグリンを評価す
るために盲検下の審査官によって実施された。生検検体を、ＴＮＦ−α、ｐ４０−ＩＬ１
２／ＩＬ２３、ＩＬ−１０、ＩＦＮ−γ、ＩＰ１０、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ｉＮＯＳ、ｐ
１９−ＩＬ２３、Ｋ１６、ＣＤ８３、およびｈＡＲＰについてＲＴ−ＰＣＲによって分析
した。ＰＡＳＩ、ＰＧＡ、およびＢＳＡ測定を実施して試験の２９日間の治療相中の臨床
的有効性を探索した。報告されている有害事象、臨床検査値の評価、身体検査、ＥＣＧお
よびバイタルサイン測定により安全性を評価した。総数１９名の患者を登録した：１５名
の患者は評価可能な生検のセットを完了し、１７名の患者は有効性の評価を完了した。
【０２２０】
表皮の厚さの変化の評価は、本試験における主要エンドポイントであった。１９名の患
者を試験に登録し、そのうち１５名は、ベースライン時および２９日目に評価可能な生検
の完全なセットを有した。１９名の対象のうち１７名は、ベースライン時および２９日目
に測定した臨床的有効性パラメーターを有した。ベースライン時および２９日目に評価可
能な生検を有する１５名の患者のうち８名（５３．３％）は、表皮の厚さの２０％の減少
を実証した。ベースライン時および２９日目に評価可能な生検を有する１５名の対象全員
の表皮の厚さの平均の減少は、２０．５％であった（ｐ＝０．０１５）。図３１は、評価
可能な生検を有する対象間のベースライン時から２９日目までの表皮の厚さの変化を示す
。
【０２２１】
表皮および真皮のＴ細胞、ＣＤ８３＋およびＣＤ１１ｃ細胞を含めた重要な炎症マーカ
ーを生検検体において評価した。応答した８名の患者の結果により、表皮および真皮のＴ
−細胞の低下は、応答者においてそれぞれ４２．５６％および２８．７９％であることが
示された（≧２０％表皮の厚さの減少）。表皮および真皮のＣＤ８３＋細胞におけるベー
スライン時からの平均の減少は、応答者においてそれぞれ３２．５０％および２５．８６
％であった。ＣＤ１１ｃ細胞を、応答者の表皮において４０．１６％および真皮において
１８．５０％低減した。表５は応答者および非応答者における重要な皮膚生検の炎症マー
カーの減少を示す。さらに、ベースライン時に異常なＫ１６を有する患者１名は、２９日
目に正常なＫ１６を有した。ベースライン時に異常なＩＣＡＭ−１を有する患者３名は、
２９日目に正常なＩＣＡＭ−１を有した。異常なＨＬＡ−ＤＲを有する患者２名は、２９
日目に正常なＨＬＡ−ＤＲを有し、ベースライン時に異常なフィラグリンを有する患者３
名は、２９日目に正常なフィラグリンを有した。
【０２２２】
【表５】
2014114308.tif 000007
【０２２３】
生検検体を、ＴＮＦα、ｐ４０−ＩＬ１２／ＩＬ２３、ＩＬ−１０、ＩＦＮγ、ＩＰ１
０、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ｉＮＯＳ、ｐ１９−ＩＬ２３、Ｋ１６およびＣＤ８３を含めた
、重要な炎症マーカーのｍＲＮＡ遺伝子発現についてＲＴ−ＰＣＲによって評価した。ｉ
ＮＯＳのｍＲＮＡ発現は、化合物Ａによる治療の２９日後の損傷性皮膚において６６．５
％（ｐ＝０．０２５）減少した。他の炎症マーカーのｍＲＮＡ発現の減少および増加は、
全体的な改善傾向を示した。図３２は、試験中のｉＮＯＳ発現の変化を図示する。
【０２２４】
登録した１９名の対象のうち１７名全員が２９日間の治療相を完了し、臨床的有効性の
評価を完了した。登録した１９名の対象のうち１４名（７３．７％）は、これらの患者が
ベースラインから２９日目に患者の乾癬の領域および重症度の指数（Psoriasis Area and
Severity Index）（ＰＡＳＩ）の全スコアにおいて＞５０％の減少を示す３（１５．８
％）であり、ＰＡＳＩの改善を実証した。図３３は、ベースラインから２９日目において
評価可能な患者間のＰＡＳＩスコアの変化百分率を示す。さらに、１７名の評価可能な患
者のうち９名（５２．９％）は、医師の静的な総合評価（static Physician's Global As
sessment）（ｓＰＧＡ）の改善を実証し、１７名の評価可能な患者のうち１０名（５８．
８％）が化合物Ａによる治療の２９日後に患者の乾癬の体表面積（ＢＳＡ）においてベー
スラインからの減少を示した。治療およびフォローアップ相の間、有害事象のモニタリン
グ、ＥＣＧ、臨床検査、身体検査およびバイタルサインによって安全性を評価した。死亡
も報告されず、いずれの患者も有害事象により途中で中止しなかった。最もよく知られる
治療関連の有害事象には、頭痛（２６．３％）、および悪心（１５．８％）が含まれた。
【０２２５】
この臨床試験では、２９日間化合物Ａ２０ｍｇのｐ．ｏ．ＱＤは、重度のプラーク型乾
癬を伴う対象において安全であった。主要エンドポイントは、２９日目に表皮の厚さの２
０％減少を達成している対象１５名のうち８名（５３．３％）で達成された。皮膚生検に
おいて重要な炎症マーカーの減少は、真皮および表皮のＴ細胞、ＣＤ８３＋およびＣＤ１
１細胞を含めて示された。ＲＴ−ＰＣＲ分析により、２９日目の皮膚生検においてｉＮＯ
Ｓ  ｍＲＮＡの６６．５％の統計的に有意な減少が明らかになった。陽性の臨床的有効性
シグナルを化合物Ａによる治療の２９日後に示した。登録した患者の７３．７％は、患者
の乾癬症状の改善を実証し、これらの患者の１５．８％が２９日目の患者のＰＡＳＩスコ
アにおいてベースラインから＞５０％の減少を示した。登録した患者の４７．４％は、患
者のｓＰＧＡの改善を示し、登録した患者の５２．６％は、２９日目に患者の乾癬の体表
面積（ＢＳＡ）においてベースラインからの減少を示した。
【実施例１１】
【０２２６】
５．１１．実施例１１：中等度から重度の乾癬を伴う対象における化合物Ａの有効性およ
び安全性を実証する第２相試験
この第２相、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、平行群、用量−比較試験
によって、全身治療の候補者である中等度から重度のプラーク型乾癬を伴う対象において
化合物Ａの有効性および安全性を評価した。
【０２２７】
本試験には、１２週間の治療相、その後の４週間の観察的フォローアップ相が含まれる
。総数２６０名の対象をランダム化して、化合物Ａ２０ｍｇ  ＢＩＤ、化合物Ａ２０ｍｇ
ＱＤ、またはプラセボを１２週間投与した。本試験の主要エンドポイントは、ベースラ
インの来院に関連して１２週間目／最後の治療で、乾癬の領域および重症度の指数スコア
（「ＰＡＳＩ−７５」）において７５％の減少を達成した、化合物Ａで治療した対象の割
合であった。最後の治療を、１２週間の治療相中に完了した最後のＰＡＳＩ評価として定
義した。
【０２２８】
１２週間目／最後の治療で、プラセボ群と比較して、２０ｍｇ  ＢＩＤで治療された対
象のうち有意により高い割合（２４％）が、ＰＡＳＩ−７５を達成した（１０％；Ｐ＝０
．０２３）。２０ｍｇ  ＢＩＤまたはプラセボを受けた対象のうち、１２週間目／最後の
治療で、それぞれ５７％対２３％がＰＡＳＩ−５０を達成し；それぞれ１４％対６％がＰ
ＡＳＩ−９０を達成した。１２週間目／最後の治療で、対象は、２０ｍｇ  ＢＩＤ対プラ
セボ群それぞれでベースラインからのＰＡＳＩの平均５２％対１７％の減少を達成した。
化合物Ａを投与されている対象は、経時的に改善を続け、１２週目にＰＡＳＩスコアの減
少で最も大きな平均パーセントを示した。全体的に、有害事象プロファイルは、３つの治
療群すべてにわたって類似した。報告された有害事象の大部分は軽度であった。試験薬関
連の重篤な有害事象は本試験で報告されなかった。２０ｍｇ  ＢＩＤ群の対象は、観察的
フォローアップ期間中に乾癬による発赤を経験しなかった。
【０２２９】
本臨床試験において、化合物Ａは、中等度から重度のプラーク型乾癬を伴う対象におい
て十分に耐容性があり安全であることが示された。ＰＡＳＩの５０％、７５％、および９
０％の改善を達成した対象の割合によって、治療の１２週間後に化合物Ａの臨床活性が証
明されている。
【実施例１２】
【０２３０】
５．１２．実施例１２：固形物形態スクリーニング試験
５．１２．１．実験方法論
溶解性試験。化合物Ａの秤量したサンプル（約１００ｍｇ）を試験溶媒約２ｍＬで処理
した。使用した溶媒は、試薬またはＨＰＬＣ用であった。得られた混合物を少なくとも２
４時間約２５℃でかき混ぜた。すべての固形物を目視検査によって溶解したとき、推定さ
れる溶解性を算出した。溶液を生成するために用いた溶媒の総体積に基づいたこれらの実
験から溶解性を推定した。実際の溶解性は、大量の溶媒の使用または溶解のゆっくりとし
た速度によって算出したものよりも高くなり得る。実験中に溶解が起こらなかった場合、
溶解性を重量的に測定した。体積既知のろ液を蒸発乾固し、残留物の重量を測定した。
【０２３１】
溶液の蒸発試験。アセトン、アセトニトリル、塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン
など、化合物Ａの溶解性が約５０ｍｇ／ｍＬを超える溶媒について溶液の蒸発を行った。
開口バイアル中で窒素中で約２５℃または約５０℃で溶媒をゆっくりと蒸発させることに
よって固形サンプルを得た。
【０２３２】
平衡試験。過量の化合物Ａを試験溶媒約２ｍＬに加えることによって平衡実験を行った
。得られた混合物を、少なくとも２４時間約２５℃または約５０℃でかき混ぜた。平衡を
達成した後、飽和溶液を除去し、開口バイアル中で窒素中でそれぞれ約２５℃または約５
０℃で置いてゆっくりと蒸発させた。平衡から得られたスラリーをろ過し空気中で乾燥し
た。
【０２３３】
冷却結晶化試験。冷却結晶化試験を行った。固形物を溶媒中で高温度約６５℃で溶解し
、約２５℃まで放冷した。約２５℃で結晶化しなかったサンプルを冷蔵庫（約０〜５℃）
に入れた。固形物をデカンテーションによって単離し置いて空気中で乾燥した。
【０２３４】
溶媒／貧溶媒の沈殿試験。溶媒／貧溶媒の組合せによって沈殿を行った。化合物Ａが比
較的高い溶解性を有する溶媒に固形物を溶解し、次いで、化合物Ａが比較的低い溶解性（
すなわち、貧溶媒）を有する、選択した溶媒を溶液に加えた。沈殿物は、いくつかの溶媒
／貧溶媒系で直ちに形成した。沈殿が直ちに起こらなかった場合、沈殿物が形成するまで
得られた混合物を冷蔵庫（約０〜５℃）で放冷した。次いで、沈殿物をデカンテーション
によって単離し空気中で置いて乾燥した。
【０２３５】
相互変換試験。飽和溶媒中で固形物形態のスラリーを作製することによって相互変換実
験を行った。スラリーを少なくとも２日間約２５℃でかき混ぜた。飽和溶液をろ過によっ
て除去し、固形物を空気中で乾燥した。
【０２３６】
圧縮試験。Ｃａｒｖｅｒ  Ｍｉｎｉ  Ｃプレッサーで２０００ｐｓｉの力で少なくとも
１分間サンプルを加圧することによって圧縮試験を実施した。次いで、サンプルをＸＲＰ
Ｄによって分析した。
【０２３７】
吸湿性試験。様々な固形物形態の吸湿性をＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  
ＳｙｓｔｅｍｓのＤＶＳ装置を用いて試験した。通常、約１０〜５０ｍｇのサンプルサイ
ズを、ＤＶＳ装置のサンプル皿に添加し、サンプルをＤＶＳ自動収着分析器で約２５℃で
分析した。相対湿度をＲＨ約０％〜約９５％まで約１０％ずつ高くした。次いで、相対湿
度を類似の方式で低くして、完全な吸着／脱着周期を達成した。実験中定期的な間隔で質
量を記録した。
【０２３８】
５．１２．２．特徴付け方法論
固形物形態スクリーニングに記載した通りに生成したサンプルを、通常、粉末Ｘ線回折
（ＸＲＰＤ）によって分析した。ＸＲＰＤをＴｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ  Ｘ’ＴＲＡ（商標）
粉末Ｘ線回折計で１．５４ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて実施した。装置は、ファインフ
ォーカス型Ｘ線管を装備させた。Ｘ線発生装置の電圧およびアンペア数を、それぞれ４５
ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。ダイバージェンススライスを４ｍｍおよび２ｍｍに設定
し、測定スライスを０．５ｍｍおよび０．２ｍｍに設定した。回折した放射線をペルティ
エ冷却Ｓｉ（Ｌｉ）固体検出器によって検出した。通常、２．４０°／分（０．５秒／０
．０２°ステップ）で１．５°２θ〜４０°２θまでの１θ−２θ連続スキャンを使用し
た。焼結アルミナ標準を用いてピーク位置を確認した。一般に、ＸＲＰＤピークの位置は
、測定ごとに約±０．２°２θで個別に変わることが予想された。一般に、当技術分野で
理解されるように、第１のパターンの特徴的なピークが第２のパターンの特徴的なピーク
とほぼ同じ位置に位置する場合、２つのＸＲＰＤパターンは互いに一致する。当技術分野
で理解されるように、２つのＸＲＰＤパターンが一致するか否かまたは２つのＸＲＰＤパ
ターンの個別のピークが一致するか否かを決定することは、それだけには限らないが、と
りわけ、好ましい配向、相の不純物、結晶化度の程度、粒度、回折計装置一式の違い、Ｘ
ＲＰＤデータ収集パラメーターの変動、および／またはＸＲＰＤデータ処理のばらつきな
どの個別の変数およびパラメーターを考慮する必要があり得る。２つのパターンが一致す
るか否かの決定は、眼および／またはコンピュータ分析によって実施することができる。
これらの方法およびパラメーターを用いて収集したおよび分析したＸＲＰＤパターンの例
を、本明細書で、例えば、図１、図５、図９、図１３、図１７、図２１および図２５とし
て提供する。
【０２３９】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００（商標）で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分
析を実施した。サンプル約５ｍｇを質量既知のＤＳＣ皿に入れ、サンプルの重量を正確に
記録した。通常、サンプルを窒素中で１分間に約１０℃ずつ約２５℃〜最終温度約２００
℃まで加熱した。通常、熱イベントを補外開始温度として報告した。これらの方法および
パラメーターを用いて収集したおよび分析したＤＳＣサーモグラムの例を、本明細書で、
例えば、図２、図６、図１０、図１４、図１８、図２２および図２６として提供する。
【０２４０】
熱重量分析（ＴＧＡ）をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００（商標）で実施した
。シュウ酸カルシウムを較正に用いた。サンプル約１０ｍｇを皿に入れ、正確に秤量し、
ＴＧＡ炉に添加した。サンプルを窒素中で１分間に約１０℃ずつ約２５℃〜最終温度約２
００℃まで加熱した。これらの方法およびパラメーターを用いて収集したおよび分析した
ＴＧＡサーモグラムの例を、本明細書で、例えば、図３、図７、図１１、図１５、図１９
、図２３および図２７として提供する。
【０２４１】
溶媒和溶媒をＴｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＡＥＭフーリエ変換ＩＲ分光光度計と適
合したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００（商標）ＴＧＡを用いたＴＧ−ＩＲ実験
によって同定し定量した。通常、約２０〜５０ｍｇのサンプルサイズをアルミニウム製皿
で秤量し、約２００℃まで加熱した。ＴＧＡ運転中、蒸気を、加熱したトランスファーラ
インにより細胞に移動させた。トランスファーラインおよび細胞の温度を約２２５℃に設
定した。ＩＲスペクトルをそれぞれ１０秒の反復時間で収集した。Ａｌｄｒｉｃｈ気相ス
ペクトルライブラリーの検索から揮発性を同定し、ライブラリーの一致結果から同定した
蒸気を示すことが提示された。
【０２４２】
サンプルの形態および粒度分析をＯｌｙｍｐｕｓ社製顕微鏡を用いて行った。装置をＵ
ＳＰ標準で較正した。Ｉｍａｇｅ  Ｐｌｕｓ−Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｐｌｕｓソフトウェア
を用いてＤ９０値を決定した。Ｄ９０値は、長さで測定された粒度分布の第９０百分位数
を表す、すなわち、粒子の９０％がこの値以下の長さを有する。
【０２４３】
５．１２．３．固形物形態スクリーニング試験結果
固形物形態スクリーニング試験中に調製された化合物Ａを含む固形物形態には、形態Ａ
、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇおよび非晶質の形態が含まれた。形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ
およびＧのそれぞれについての代表的なＸＲＰＤパターン、ＤＳＣプロット、ＴＧＡプロ
ットおよびＤＶＳプロットを本明細書で図１〜図２８として提供する。
【０２４４】
溶解性試験。約２５℃における様々な溶媒中の化合物Ａの形態Ｂの近似の溶解性を決定
した。結果は表６に示す。形態Ｂは、アセトン、アセトニトリル、塩化メチレン、メチル
エチルケトンおよびテトラヒドロフラン（約５０ｍｇ／ｍＬを超える）に最も可溶性であ
り、続いて、酢酸エチル（約３０．１５ｍｇ／ｍＬ）に可溶性であることが判明した。形
態Ｂは、ｎ−ブタノール、ヘプタン、２−プロパノール、トルエンおよび水（約１ｍｇ／
ｍＬ未満）を含めたいくつかの溶媒において溶解性が低いことも判明した。
【０２４５】
溶液蒸発試験。約２５℃および約５０℃で実施した溶液蒸発試験から得られた結果を表
７にまとめて示す。
【０２４６】
平衡試験。約２５℃および約５０℃で実施した平衡試験から得られた結果を表８にまと
めて示す。
【０２４７】
冷却結晶化試験。冷却結晶化試験から得られた結果を表９にまとめて示す。冷却結晶化
試験では、アセトン、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、メタノール、塩化
メチレン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含めた
多数の溶媒から結晶性物質を生成した。得られた結晶性物質は、通常、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ
およびＴＧＡによって特徴付けられた。
【０２４８】
溶媒／貧溶媒沈殿試験。溶媒／貧溶媒沈殿試験から得られた結果を表１０にまとめて示
す。ヘプタン、水およびトルエンをＴＨＦ溶液中の形態Ｂに約４０℃で加えるとき、沈殿
物が直ちに形成された。ヘプタン、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエンお
よび水を、別々にアセトニトリル溶液中の形態Ｂに約２５℃で加えるとき、透明な溶液ま
たは混合物が形成された。ＭＴＢＥ／アセトニトリル、水／アセトニトリルおよびトルエ
ン／アセトニトリルから得られた結晶性物質を終夜撹拌した後に得た。しかし、ヘプタン
／アセトニトリル混合物で結晶化は起こらなかった。メタノール溶液中の形態Ｂに約５０
℃で水を加えたとき、沈殿物が直ちに形成され、ヘプタンおよびトルエンを、別々にメタ
ノール溶液中の形態Ｂに約５０℃で加えたとき、透明な溶液または混合物が形成された。
トルエン／メタノールおよびヘプタン／メタノールから得られた結晶性物質を終夜撹拌し
た後に得た。トルエンを塩化メチレン溶液中の形態Ｂに約２５℃で加えたとき、沈殿物が
直ちに形成され、ＭＴＢＥを塩化メチレン溶液中の形態Ｂに約２５℃で加えたとき、透明
な溶液を得た。ＭＴＢＥ／塩化メチレンから得られた結晶性物質を終夜撹拌した後に得た
。しかし、ヘプタンを塩化メチレン溶液中の形態Ｂに加えたとき、結晶化は起こらなかっ
た。ヘプタンをＭＥＫ溶液中の形態Ｂに約５０℃で加えたとき、沈殿物が直ちに形成され
、ＭＴＢＥおよびトルエンを、別々にＭＥＫ溶液中の形態Ｂに約５０℃で加えたとき、透
明な溶液を得た。ＭＴＢＥ／ＭＥＫおよびトルエン／ＭＥＫから得られた結晶性物質を終
夜撹拌した後に得た。ヘプタンを酢酸ｎ−ブチル溶液中の形態Ｂに約５０℃で加えたとき
、沈殿物が直ちに形成され、ＭＴＢＥおよびトルエンを、別々にＭＥＫ溶液中の形態Ｂに
約５０℃で加えたとき、透明な溶液を得た。ＭＴＢＥ／酢酸ｎ−ブチルおよびトルエン／
酢酸ｎ−ブチルから得られた結晶性物質を終夜撹拌した後に得た。水およびトルエンを、
別々にアセトン溶液中の形態Ｂに約４０℃で加えたとき、沈殿物が直ちに形成され、エタ
ノールおよび２−プロパノールを、別々にアセトン溶液中の形態Ｂに約４０℃で加えたと
き、透明な溶液を得た。エタノール／アセトンおよび２−プロパノール／アセトンから得
られた結晶性物質を終夜撹拌した後に得た。得られた結晶性物質をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、Ｔ
ＧＡによって同定した。
【０２４９】
安定性試験。安定性試験の結果を表１１にまとめて示す。形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの安
定性を、固形サンプルを４０℃／７５％のＲＨの苛酷条件に４週間曝露することによって
試験した。さらに、異なる溶媒中の形態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの安定性を、４０℃で４週間
異なる溶媒の平衡によって試験した。次いで、スラリーをろ過し空気中で乾燥した。安定
性実験から得られた固形サンプルをＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。
【０２５０】
相互変換試験。相互変換試験から得られた結果を表１２にまとめて示す。
【０２５１】
圧縮試験。化合物Ａの形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧについて圧縮試験を実施し
た。試験された各形態は、ＸＲＰＤ分析で観察されたように実質的に物理的に安定してい
ることが判明した。
【０２５２】
吸湿性試験。形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧについて吸湿性（水分収着／脱着）
試験を実施した。ＤＶＳ系において完全な吸着／脱着周期を経た後、それぞれの固形サン
プルをＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤ結果では、ＤＶＳ分析の結果として、分析し
たどの形態も実質的な固体状態の転換がないことが示された。
【０２５３】
【表６】
2014114308.tif 000008
【０２５４】
【表７】
2014114308.tif 000009
【０２５５】
【表８−１】
2014114308.tif 000010
【表８−２】
2014114308.tif 000011
【０２５６】
【表９】
2014114308.tif 000012
【０２５７】
【表１０】
2014114308.tif 000013
【０２５８】
【表１１】
2014114308.tif 000014
【０２５９】
【表１２】
2014114308.tif 000015
【実施例１３】
【０２６０】
５．１３．実施例１３：２００ＭＧ用量カプセル剤
表１３は、０サイズカプセル剤中で、化合物Ａを含む固形物形態２００ｍｇ、すなわち
、約４０重量パーセントを含む単回投与単位のためのバッチ配合物および単回用量配合物
を図示する。
【０２６１】
【表１３】
2014114308.tif 000016
【０２６２】
アルファ化トウモロコシデンプン（ＳＰＲＥＳＳ（商標）Ｂ−８２０）および化合物Ａ
構成物を、７１０μｍのふるいに通し、次いで、バッフルインサートを有する拡散ミキサ
ーに添加し、１５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを２１０μｍのふるいに通し
、その拡散ミキサーに加えた。次いで、混合物を、Ｄｏｓａｔｏｒタイプのカプセル充て
ん機を用いて、０サイズのカプセルにカプセル（８４００カプセルバッチサイズ）当たり
５００ｍｇを被包した。
【実施例１４】
【０２６３】
５．１４．実施例１４：１００ＭＧ経口剤形
表１４は、化合物Ａを含む固形物形態１００ｍｇを含むバッチ配合物および単回投与単
位配合物を図示する。
【０２６４】
【表１４】
2014114308.tif 000017
【０２６５】
微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、および化合物Ａ構成物を、３０号
メッシュふるい（約４３０μ〜約６５５μ）に通す。（Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳのＪＲＨ  Ｂ
ｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．によって製造された）ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８（登録
商標）界面活性剤を２０号メッシュふるい（約４５７μ〜約１０４１μ）に通す。Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃＦ−６８（登録商標）界面活性剤およびクロスカルメロースナトリウム０．５
ｋｇを１６クォートのＶ型タンブルブレンダーに添加し、約５分間混合した。次いで、混
合物を３立方フィートのＶ型タンブルブレンダーに移し、微結晶セルロースを加え、約５
分間混合する。化合物Ａを含む固形物形態を加え、追加で２５分間混合する。このプレブ
レンドを、ローラー圧縮機の排出にハンマーミルが取り付けられたローラー圧縮機に通し
、タンブルブレンダーに戻す。残りのクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸
マグネシウムをタンブルブレンダーに加え、約３分間混合する。最終混合物を、回転式タ
ブレットプレスで１錠当たり２５０ｍｇ（２００，０００錠バッチサイズ）に圧縮する。
【０２６６】
本発明は、具体的な実施形態に関して記載されているが、特許請求の範囲に定義される
本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を加えることができ
ることが、当業者に明らかである。かかる修正はまた、添付した特許請求の範囲の範囲内
に収まるものとする。
【図１】
2014114308.tif 000026
【図２】
2014114308.tif 000027
【図３】
2014114308.tif 000028
【図４】
2014114308.tif 000029
【図５】
2014114308.tif 000030
【図６】
2014114308.tif 000031
【図７】
2014114308.tif 000032
【図８】
2014114308.tif 000033
【図９】
2014114308.tif 000034
【図１０】
2014114308.tif 000035
【図１１】
2014114308.tif 000036
【図１２】
2014114308.tif 000037
【図１３】
2014114308.tif 000038
【図１４】
2014114308.tif 000039
【図１５】
2014114308.tif 000040
【図１６】
2014114308.tif 000041
【図１７】
2014114308.tif 000042
【図１８】
2014114308.tif 000043
【図１９】
2014114308.tif 000044
【図２０】
2014114308.tif 000045
【図２１】
2014114308.tif 000046
【図２２】
2014114308.tif 000047
【図２３】
2014114308.tif 000048
【図２４】
2014114308.tif 000049
【図２５】
2014114308.tif 000050
【図２６】
2014114308.tif 000051
【図２７】
2014114308.tif 000052
【図２８】
2014114308.tif 000053
【図２９】
2014114308.tif 000054
【図３０】
2014114308.tif 000055
【図３１】
2014114308.tif 000056
【図３２】
2014114308.tif 000057
【図３３】
2014114308.tif 000058
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月28日(2014.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θで８．１°、１４．４°、１７．４°、２３．６°および２５．１°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する実質的に純粋な形態Ａの結晶、または２θで８．１°、１５．６°、１７．３°および２５．４°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する実質的に純粋な形態Ｆの結晶である、式（Ｉ）の化合物
2014114308.tif 000059
の鏡像異性体として純粋な固形結晶形態。
【請求項２】
実質的に純粋な形態Ａの結晶であり、２θで１５．２°、１８．４°、１９．２°、２０．５°、２２．８°、２３．２°および２４．５°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
実質的に純粋な形態Ｆの結晶であり、２θで８．６°、１９．３°、２１．４°、２２．８°、２４．６°、２５．９°、２６．６°および２７．７°のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
実質的に純粋な形態Ａの結晶であり、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項５】
実質的に純粋な形態Ｆの結晶であり、図２１に示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１または３に記載の結晶形態。
【請求項６】
実質的に純粋な形態Ａの結晶であり、１５５℃の開始温度による吸熱イベントを含む示差走査熱量測定プロットを有するか、又は実質的に純粋な形態Ｆの結晶であり、１４５℃の開始温度による吸熱イベントを含む示差走査熱量測定プロットを有する式（Ｉ）の化合物
2014114308.tif 000060
の鏡像異性体として純粋な固形結晶形態。
【請求項７】
図２に示す示差走査熱量測定プロットと一致する示差走査熱量測定プロットを有する、実質的に純粋な形態Ａの結晶である請求項６に記載の結晶形態。
【請求項８】
２５℃から１４０℃まで加熱したとき１％未満の質量損失を含む熱重量分析プロットを有する、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項９】
質量損失が０．０５％未満である、請求項８に記載の結晶形態。
【請求項１０】
図３に示す熱重量分析プロットと一致する熱重量分析プロットを有する、請求項８または９に記載の結晶形態。
【請求項１１】
図２２に示す示差走査熱量測定プロットと一致する示差走査熱量測定プロットを有する、実質的に純粋な形態Ｆの結晶である請求項６に記載の結晶形態。
【請求項１２】
温度２５℃から１８０℃での加熱時の１％未満の質量減少を含む、熱重量分析プロットを有する請求項１１に記載の結晶形態。
【請求項１３】
当該質量減少が０．１％未満である請求項１２に記載の結晶形態。
【請求項１４】
図２３に示す熱重量分析プロットに一致する熱重量分析プロットを有する請求項１２または１３に記載の結晶形態。
【請求項１５】
相対湿度０％から９５％までの相対湿度の増加を受けたとき１％未満の質量の増加を示す、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１６】
質量増加が０．６％である、実質的に純粋な形態Ａの結晶である請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項１７】
質量増加が０．２％である、実質的に純粋な形態Ｆの結晶である請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項１８】
図４に示す動的蒸気収着プロットと一致する動的蒸気収着プロットを有する、実質的に純粋な形態Ａの結晶である請求項１または６に記載の結晶形態。
【請求項１９】
図２４に示す動的蒸気収着プロットと一致する動的蒸気収着プロットを有する、実質的に純粋な形態Ｆの結晶である請求項１または６に記載の結晶形態。
【請求項２０】
４週間４０℃および相対湿度７５％への曝露に対して安定である、請求項１または６に記載の結晶形態。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結晶形態を１０ｍｇ〜２００ｍｇ含む、経口投与に適した医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、前記結晶形態を１０ｍｇ〜１００ｍｇ含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、カプセル形態である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記カプセルが、前記結晶形態を１０ｍｇ含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記カプセルが、前記結晶形態を２０ｍｇ含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記カプセルが、前記結晶形態を２５ｍｇ含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記カプセルが、前記結晶形態を５０ｍｇ含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、錠剤形態である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記錠剤が、前記結晶形態を１０ｍｇ含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記錠剤が、前記結晶形態を２０ｍｇ含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記錠剤が、前記結晶形態を２５ｍｇ含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記錠剤が、前記結晶形態を５０ｍｇ含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬組成物が、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチまたはベーチェット病の治療に用いられる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物が、乾癬の治療に用いられる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、乾癬性関節炎の治療に用いられる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、ベーチェット病の治療に用いられる、請求項２１に記載の医薬組成物。