(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品の原料として重要な光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を、入手容易な出発原料から簡便且つ効率的に製造する。【解決手段】ラセミ−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸と光学活性アミンから形成した塩を溶媒から固体として析出させることによって、光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の固体を製造し、続いて解塩、カルバモイル基をアミノ基に変換することにより、光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を効率良く製造できる。【選択図】図１
2014031327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2014031327.tif 000022
で表されるラセミ−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸と、光学活性アミンから塩を形成させ、溶媒から該塩を固体として析出させることを特徴とする、光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造法。
【請求項２】
前記光学活性アミンが下記式（２）：
【化２】
2014031327.tif 000023
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。Ｒ2は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。Ｒ1とＲ2が一緒になって環を形成していてもよい。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）であり、前記光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体が下記式（３）：
【化３】
2014031327.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、＊は前記に同じである。）である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子、ｐ−メチルベンジル基、又はｐ−メチルオキシベンジル基であり、Ａｒがフェニル基である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
前記化合物（３）を解塩して、光学純度が向上した下記式（４）：
【化４】
2014031327.tif 000025
（式中、＊は前記に同じである。）で表される光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸を製造することを特徴とする、請求項２又は３に記載の製造法。
【請求項５】
前記化合物（４）のカルバモイル基を変換して、下記式（５）：
【化５】
2014031327.tif 000026
（式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキルオキシカルボニル基、Ｃ８〜Ｃ１２のアラルキルオキシカルボニル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアリールオキシカルボニル基を表す。＊は前記に同じである。）で表される光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体、又はその塩とする工程を含むことを特徴とする、請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
下記式（３）：
【化６】
2014031327.tif 000027
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。Ｒ2は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。Ｒ1とＲ2が一緒になって環を形成していてもよい。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体。
【請求項７】
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がｐ−メチルオキシベンジル基であり、Ａｒがフェニル基であり、Ｒ1と結合する不斉炭素原子の絶対配置がＳであり、シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸の不斉炭素原子の絶対配置が１Ｓ，２Ｒである、請求項６に記載の光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体。
【請求項８】
２θ＝６．３゜、９．２゜、９．８゜、１２．７゜、１５．３゜、１６．６゜、２０．２゜、２１．７゜、及び２５．１゜において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項６又は７に記載の光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体およびその前駆体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法としては、以下の方法が報告されている。
【０００３】
（１）２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルと（Ｒ）−フェネチルアミンで還元アミノ化した後にシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、造塩晶析、脱フェネチル化、加水分解、次いでｔ−ブトキシカルボニル化することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法（特許文献１）。
【０００４】
（２）２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルをベンジルエステルに変換したのち、（Ｒ）−フェネチルアミンによるエナミン化、還元、水素化して（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法（非特許文献１）。
【０００５】
（３）ラセミ−シス−２−アザ−３−オキソビシクロ［４，２，０］オクタンを、酵素を用いて光学分割することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１０−５３４６７０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００７，Ｖｏｌ．１８，１９０６−１９１０
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，Ｖｏｌ．５，１２０９−１２１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来技術（１）では多段階の反応を行っており、精製にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用するなど工業的実施に適していない。また、従来技術（２）も多段階の反応であり、更に５０気圧の高圧条件で水素化するため特殊設備が必要となる。従来技術（３）は、反応基質に対して大過剰量の酵素を使用する点や長時間反応が課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは鋭意検討の結果、ラセミ体のシス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸を用いることにより、光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を簡便、且つ効率よく取得できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、下記式（１）：
【００１１】
【化１】
2014031327.tif 000003
【００１２】
で表されるラセミ−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸と、光学活性アミンから塩を形成させ、溶媒から該塩を固体として析出させることを特徴とする、光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造法に関する。特に、前記光学活性アミンが下記式（２）：
【００１３】
【化２】
2014031327.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。Ｒ2は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。Ｒ1とＲ2が一緒になって環を形成していてもよい。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性アミンであり、下記式（３）：
【００１５】
【化３】
2014031327.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、＊は前記に同じである。）で表される塩を溶媒から固体として析出させる方法に関する。当該化合物（３）は、解塩後、カルバモイル基を変換することによって、下記式（５）：
【００１７】
【化４】
2014031327.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ3は水素原子、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキルオキシカルボニル基、Ｃ８〜Ｃ１２のアラルキルオキシカルボニル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアリールオキシカルボニル基を表す。＊は前記に同じである。）で表される光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体、又はその塩とすることが可能である。
【００１９】
また、本願発明は、下記式（３）：
【００２０】
【化５】
2014031327.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。Ｒ2は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。Ｒ1とＲ2が一緒になって環を形成していてもよい。ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体に関する。
【００２２】
なお、光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体は、医薬品や農薬の原料として重要であり、特に、特許文献ＷＯ２００９／０１５１６６に記載されている（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸は、例えばＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社の関節リウマチ薬の中間体などとして有用である。
【発明の効果】
【００２３】
シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を用いる本発明にかかる方法によれば、工業的実施に適した方法で、簡便且つ効率的に光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の実施例２２で測定した、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩のＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下に、本願発明にかかる方法を詳細に述べる。
【００２６】
本願発明においては、ラセミ−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸と、光学活性アミンから塩を形成させて、光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を得る。更に、光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を解塩、カルバモイル基を変換して、光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を得る。光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造法を図で表すと以下の通りである。以下に、各工程を順に説明する。なお、本願においては、特に記載のない限り、各工程を別個独立に実施することが可能である。
【００２７】
【化６】
2014031327.tif 000008
【００２８】
工程１
本工程では、前記式（１）で表されるラセミ−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸と光学活性アミンから塩を形成させて、光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体（光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸と光学活性アミンとの塩）とした後、溶媒から固体として析出させる。
【００２９】
本発明の出発原料である、前記式（１）で表されるラセミ−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸は、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９，４９６７−４９７０（２００９）に記載の方法に従って製造することができる。具体的には、シス−シクロヘキサンジカルボン酸無水物にアンモニアを作用させることにより、対応するラセミ−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法によって、簡便に製造することができる。
【００３０】
本発明に用いる光学活性アミンとしては、特に制限は無いが、具体的には例えば、シンコニジン、シンコニン等のシンコナアルカロイド類；キニジン、キニン等のキナアルカロイド類;２−メチルピロリジン、２−メチルピペリジン、３−ベンジルオキシピロリジン、１−アミノ−２−ベンジルオキシシクロヘキサン等の光学活性環状アミン類；１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミン、１，２−ジメチル−１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等の光学活性ジアミン類；３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、２−メチルピペラジン、３−メチルピペラジン、２−フェニルピペラジン、３−フェニルピペラジン、Ｎ−メチル−３−アミノピロリジン、Ｎ−メチル−３−アミノピペリジン、１−メチル−２−メチルピペラジン、１−メチル−３−メチルピペラジン、１−メチル−２−フェニルピペラジン、１−メチル−３−フェニルピペラジン等の光学活性環状ジアミン類；プロリノール、１，１−ジフェニルピロリジンメタノール、ビス（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）ピロリジンメタノール、エフェドリン、ノルエフェドリン、４−ヒドロキシノルエフェドリン等の光学活性アミノアルコール類；アラニンメチルエステル、バリンメチルエステル、フェニルアラニンメチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、プロリンメチルエステル、４−ヒドロキシプロリンメチルエステル等の光学活性アミノ酸エステル類等が挙げられ、更に下記式（２）：
【００３１】
【化７】
2014031327.tif 000009
【００３２】
で表される光学活性アミンが挙げられる。
【００３３】
ここで、Ｒ1はＣ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。これらは、１以上の置換基を有していてもよい。前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基；トリフルオロメチル基；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】
Ｒ1として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。好ましくはメチル基、又はエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
【００３５】
Ｒ2は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキル基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ１２のシクロアルキルオキシ基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ１２のアルケニルオキシ基、又はＣ６〜Ｃ１２のアリールオキシ基を表す。これらは、１以上の置換基を有していてもよい。置換基としては、Ｒ1と同様のものが挙げられる。
【００３６】
Ｒ2として具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビニル基、アリル基、メタリル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−メチルオキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、１−フェネチル基、水酸基、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、メタリルオキシ基、ベンジルオキシ基、１−フェネチルオキシ基等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ2として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ビニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−メチルオキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、１−フェネチル基、水酸基、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、又はベンジルオキシ基であり、更に好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ビニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−メチルオキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、又は１−フェネチル基であり、特に好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ビニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｐ−メチルオキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、又は１−フェネチル基であり、とりわけ好ましくは水素原子、ｐ−メチルベンジル基、又はｐ−メチルオキシベンジル基である。
【００３８】
また、Ｒ1とＲ2が結合して、光学活性アミンが環状アミンを形成していてもよく、具体的には、Ｒ1とＲ2が結合したものが、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられる。好ましくはプロピレン基である。
【００３９】
ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、１以上の置換基を有していてもよい。置換基としては、Ｒ1と同様のものが挙げられる。
【００４０】
Ａｒとしては、具体的には、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、又はｐ−ニトロフェニル基であり、更に好ましくはフェニル基である。
【００４１】
＊は不斉炭素原子を表す。
【００４２】
前記光学活性アミンとして好ましくは、前記化合物（２）であり、更に好ましくは（Ｓ）−１−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−１−フェネチルアミン、Ｎ−（ｐ−メチルベンジル）−（Ｓ）−１−フェネチルアミン、又はＮ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−（Ｓ）−１−フェネチルアミンであり、特に好ましくはＮ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−（Ｓ）−１−フェネチルアミンである。
【００４３】
光学活性アミンとして前記化合物（２）を用いた場合、本工程の生成物である光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体は、下記式（３）：
【００４４】
【化８】
2014031327.tif 000010
【００４５】
で表される。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、＊は前記に同じである。
【００４６】
前記光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体として好ましくは、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルベンジル）−１−フェネチルアミン塩、又は（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩であり、更に好ましくは（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルベンジル）−１−フェネチルアミン塩、又は（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩であり、特に好ましくは（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩である。
【００４７】
続いて、前記式（１）で表されるラセミ−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸と、前記光学活性アミンから塩を形成させて、前記光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を、溶媒から固体として析出させる方法について説明する。
【００４８】
前記光学活性アミンの使用量としては、上限として好ましくは前記化合物（１）１モルに対して５モルであり、更に好ましくは３モルであり、特に好ましくは２モルである。下限として好ましくは前記化合物（１）１モルに対して０．０２モルであり、更に好ましくは０．０５モルであり、特に好ましくは０．１モルである。
【００４９】
固体の析出に際しては、例えば、後述の固体析出法（ａ）〜（ｅ）のようにして、前記化合物（１）と前記光学活性アミンを溶媒中で混合する。
【００５０】
用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的に例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００５１】
好ましくは、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒であり、更に好ましくは水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒であり、特に好ましくは水、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はアセトンであり、とりわけ好ましくはエタノールである。
【００５２】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは前記化合物（１）１重量部に対して１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限として好ましくは前記化合物（１）１重量部に対しては０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００５３】
本発明の、前記光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を固体として析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（１）と前記光学活性アミンを前記溶媒中で混合することにより固体を析出させる方法。
（ｂ）前記化合物（１）と前記光学活性アミンを前記溶媒中で混合後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｃ）前記化合物（１）と前記光学活性アミンを前記溶媒中で混合後、濃縮することにより固体を析出させる方法。
（ｄ）前記化合物（１）と前記光学活性アミンを前記溶媒中で混合後、更に貧溶媒を添加することにより固体を析出させる方法。
（ｅ）前記化合物（１）と前記光学活性アミンを前記溶媒中で混合後、更に貧溶媒に濃縮置換することにより固体を析出させる方法。
【００５４】
また（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。更に、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
【００５５】
（ｄ）、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等が挙げられる。
【００５６】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されず、生じる塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよい。好ましくは、目標とする析出量と固体の品質に応じて、使用する溶媒種又は混合溶媒種に前記光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体が溶解する温度未満で設定する。
【００５７】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法により析出した前記光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が低下する場合は、必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【００５８】
固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００５９】
また、充分にエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が向上しなかった場合は、再度、前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの固体を析出させる方法に付すか、又は前記光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再度固体を析出させれば良い。
【００６０】
なお、本発明で得られる前記化合物（３）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。
【００６１】
工程２
前記光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体は、解塩することにより、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の向上した前記式（４）で表される光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸として取得することができる。
【００６２】
解塩方法としては、例えば、前記光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸等の酸水溶液を添加することにより前記化合物（５）を遊離させて析出した固体を濾取する方法や、遊離した前記化合物（５）を、酢酸エチル、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出し、抽出溶媒を減圧加熱等で留去する方法等が挙げられる。好ましくは遊離させて析出した前記化合物（５）の固体を濾取する方法である。
【００６３】
工程３
本工程では、前記化合物（４）のカルバモイル基を変換して、前記式（５）で表される光学活性シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体、又はその塩を製造する。
【００６４】
ここで、＊は前記に同じである。
【００６５】
Ｒ3は水素原子、Ｃ２〜Ｃ１２のアルキルオキシカルボニル基、Ｃ８〜Ｃ１２のアラルキルオキシカルボニル基、又はＣ７〜Ｃ１２のアリールオキシカルボニル基を表す。これらは、１以上の置換基を有していてもよい。置換基としては、Ｒ1と同様のものが挙げられる。
【００６６】
Ｒ3として具体的には、水素原子、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは水素原子、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、更に好ましくは水素原子、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基であり、特に好ましくは水素原子である。
【００６７】
前記化合物（５）として好ましくは、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（メチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（エチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（イソプロピルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（ｎ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（イソブチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸であり、更に好ましくは（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（メチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（エチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸であり、特に好ましくは（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸である。
【００６８】
前記化合物（４）のカルバモイル基を変換する方法については、特に制限はなく、例えば、塩基存在下で、前記化合物（４）にハロゲン化剤を作用させればよい。
【００６９】
前記塩基としては特に制限は無いが、具体的には、例えば、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリアルコキシド類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウムであり、更に好ましくはトリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、又は炭酸カリウムであり、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００７０】
前記塩基の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは前記化合物（４）１モルに対して１５モルであり、更に好ましくは１０モルであり、特に好ましくは７モルである。下限として好ましくは前記化合物（４）１モルに対して０．５モルであり、更に好ましくは１モルであり、特に好ましくは１．５モルである。
【００７１】
前記ハロゲン化剤としては特に制限は無いが、具体的には、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロイソシアヌル酸等が挙げられる。好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、又はＮ−ブロモスクシンイミドであり、更に好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、臭素、又はＮ−ブロモスクシンイミドであり、特に好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。
【００７２】
また、前記ハロゲン化剤は系中で調製する方法をとっても良い。例えば、メタノール溶媒中、ナトリウムメトキシドに臭素を作用させることで、次亜臭素酸ナトリウムのメタノール溶液を調製することができる。
【００７３】
前記ハロゲン化剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは前記化合物（４）１モルに対して１０モルであり、更に好ましくは７モルであり、特に好ましくは５モルである。下限として好ましくは前記化合物（４）１モルに対して０．０２モルであり、更に好ましくは０．０５モルであり、特に好ましくは０．１モルである。
【００７４】
前記溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【００７５】
好ましくは水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、又はエチレングリコールジメチルエーテルであり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、又はエチレングリコールジメチルエーテルであり、特に好ましくは水、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコール、又はテトラヒドロフランであり、とりわけ好ましくは水である。
【００７６】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは前記化合物（４）１重量部に対して１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限として好ましくは前記化合物（４）１重量部に対して０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００７７】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限として好ましくは２００℃であり、更に好ましくは１５０℃であり、特に好ましくは１００℃である。下限としては好ましくは−５０℃であり、更に好ましくは−３０℃であり、特に好ましくは−１０℃である。
【００７８】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限として好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．００１時間であり、更に好ましくは０．０１時間であり、特に好ましくは０．１時間である。
【００７９】
前記化合物（４）、塩基、ハロゲン化剤、溶媒の混合順序について特に制限はない。
【００８０】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄（塩の形成と解塩による化合物の有機層と水層間の移動を利用した洗浄方法）、カラムクロマトグラフィー、溶媒から固体を析出させる方法等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００８１】
なお、本発明で製造される固体とは、結晶、アモルファス、又はそれら混合物を表し、その混合比は任意であり、すべてが本発明の範囲に含まれるものとする。
【実施例】
【００８２】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００８３】
実施例に記載しているシス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸誘導体、およびシス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。
尚、以下において、純度の標記である「ｗｔ％」は重量％を意味している。
【００８４】
[化学純度分析法、及び含量分析法（グラジエントＨＰＬＣ法）]
カラム：ナカライテスク製  ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ｝
移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ／移動相Ｂ＝９０／１０〜４０／６０）（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
保持時間：
・シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸：８．６分
光学活性シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸の光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。
【００８５】
[光学純度分析法（イソクラテックＨＰＬＣ法）]
カラム：ダイセル化学工業社製  ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ｝
移動相：ヘキサン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸＝９０／１０／０．５（容量比）
流速：０．３ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ
カラム温度：２５℃
保持時間：
・（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸：３２．５分
・（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸：３４．１分
【００８６】
（参考例１）ラセミ−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸の製造
【００８７】
【化９】
2014031327.tif 000011
【００８８】
シス−シクロヘキサンジカルボン酸無水物２５．００ｇ（１６２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５．００ｇからなる溶液を、２５ｗｔ％アンモニア水１１０．４６ｇ（１．６２ｍｏｌ）に５℃で滴下した。５℃で２時間撹拌した後、反応液を４１．６７ｇまで減圧濃縮し、蒸留水９３．７９ｇを加えた。この溶液を５℃に冷却して濃塩酸１５．５４ｇ（１４９ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出し、更に５℃で１時間撹拌した。固体を減圧濾別し、蒸留水１５０ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体２５．９３ｇとして得た（収率９２％、純度９８．４ｗｔ％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．６２（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）
【００８９】
（実施例１）（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の製造
【００９０】
【化１０】
2014031327.tif 000012
【００９１】
参考例１で製造したラセミ体のシス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸１７１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ０．７７ｇと蒸留水０．７７ｇを加えた。この溶液に（Ｓ）−１−フェネチルアミン１２１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出し、更に２５℃で１６時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール０．５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体１９４ｍｇとして得た（収率２３％、光学純度１１．７％ｅｅ）。すなわち粗製物１７１ｍｇ中に含まれる（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸は８５ｍｇであり、このうち、５９ｍｇが結晶中に回収された（回収率６９％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．６０（ｍ，１１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３３，（ｍ，５Ｈ）
【００９２】
（実施例２〜１３）（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−１−フェネチルアミン塩の製造
【００９３】
【化１１】
2014031327.tif 000013
【００９４】
実施例１の溶媒（ＴＨＦ）を下記で表される溶媒に置き換えて、撹拌時間を変更した以外は、同様な反応操作を実施した。
【００９５】
【表１】
2014031327.tif 000014
【００９６】
（実施例１４）（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩の製造
【００９７】
【化１２】
2014031327.tif 000015
【００９８】
参考例１で製造したラセミ体のシス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸２．００ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）にエタノール８．００ｇを加えた。この溶液に（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン２．２６ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出し、更に２５℃で３９時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール２．０ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体２．２６ｇとして得た（収率４７％、光学純度４７．２％ｅｅ）。すなわち粗製物２．００ｇ中に含まれる（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸は１．００ｇであり、このうち６９２ｍｇが結晶中に回収された（回収率６９％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．６０（ｍ，１１Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１１Ｈ）
【００９９】
（実施例１５〜１７）（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩の製造
【０１００】
【化１３】
2014031327.tif 000016
【０１０１】
実施例１４の溶媒（エタノール）を下記で表される溶媒に置き換えて、溶媒量、撹拌時間を変更した以外は、同様な反応操作を実施した。
【０１０２】
【表２】
2014031327.tif 000017
【０１０３】
（実施例１８）（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩の製造
【０１０４】
【化１４】
2014031327.tif 000018
【０１０５】
実施例１４で製造した（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩を含む固体５００ｍｇに、エタノール１．１０ｇを加えた。７０℃に加熱すると結晶が溶解し、更に７０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却していくとおよそ５０℃で結晶が析出し、更に５０℃で０．５時間撹拌した後、２５℃で１時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール０．５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体２８３ｍｇとして得た（収率５７％、光学純度１００％ｅｅ）。
【０１０６】
（実施例１９）（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルベンジル）−１−フェネチルアミン塩の製造
【０１０７】
【化１５】
2014031327.tif 000019
【０１０８】
参考例１で製造したシス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸１７２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）にエタノール１．５４ｇを加えた。この溶液に（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルベンジル）−１−フェネチルアミン２０３ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出し、更に２５℃で３８時間撹拌した。固体を減圧濾別し、エタノール０．３ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体１２１ｍｇとして得た（収率３０％、光学純度２９．９％ｅｅ）。すなわち粗製物１７２ｍｇ中に含まれる（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸は８６ｍｇであり、このうち、３４ｍｇが結晶中に回収された（回収率４０％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．６０（ｍ，１１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ）
【０１０９】
（実施例２０）（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸の製造
【０１１０】
【化１６】
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【０１１１】
実施例１８で製造した（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩を含む固体２０６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）に蒸留水１．００ｇを加えた。ここに濃塩酸７８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出し、更に２５℃で３０分間撹拌した。固体を減圧濾別し、蒸留水０．５ｍｌで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体８６ｍｇとして得た（収率１００％、光学純度１００％ｅｅ）。
【０１１２】
（実施例２１）（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸の製造
【０１１３】
【化１７】
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【０１１４】
実施例２０に記載の製造法で製造した（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸２４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に、蒸留水１７０ｍｇを加えて５℃に冷却した。３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液５４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、１３．５ｗｔ％次亜塩素酸ナトリウム水溶液８９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加えて５℃で１時間撹拌し、更に２５℃で３時間撹拌した。この反応液を濃塩酸６０５ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）に５℃で滴下して、２５℃で１時間撹拌した。反応液を３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、減圧濃縮した。濃縮物をイオン交換樹脂カラムで精製し、真空乾燥することにより標題化合物１３ｍｇを得た（収率６６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．３０−１．８５（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ）
【０１１５】
（実施例２２）
実施例１８で製造した（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−カルバモイル−シクロヘキサンカルボン酸／（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メチルオキシベンジル）−１−フェネチルアミン塩のＸ線解析スペクトルを図１に示す。
【０１１６】
２θが約６．３゜、９．２゜、９．８゜、１２．７゜、１５．３゜、１６．６゜、１８．３゜、１８．７゜、１８．８゜、１９．０゜、２０．２゜、２１．３゜、２１．７゜、２５．１゜、及び２９．９゜において、ＸＲＤ中に特有なピークが見られ、特に２θが約６．３゜、９．２゜、９．８゜、１２．７゜、１５．３゜、１６．６゜、１８．３゜、１９．０゜、２０．２゜、２１．３゜、２１．７゜、及び２５．１゜におけるピークが顕著に見られ、とりわけ２θが約６．３゜、９．２゜、９．８゜、１２．７゜、１５．３゜、１６．６゜、２０．２゜、２１．７゜、及び２５．１゜におけるピークが最も顕著に見られた。この結果から、結晶構造を有する固体である事が示唆された。
Ｘ線粉末解析装置：株式会社リガク製  ＭｉｎｉＦｌｅｘ−ｌｌ
測定条件：  ＣｕＫα1線
管電圧３０ｋＶ
間電流１５ｍＡ
【図１】
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