(57)【要約】      （修正有）【課題】上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼの活性阻害作用を有し、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患又は免疫介在性疾患の治療又は予防する効果を有する新規な化合物を活性成分として含む医薬組成物の提供。【解決手段】化学式（Ｉ）で表わされる縮合ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：2014159473.tif 000170［ＷはＯ，Ｓ；ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ等；ＹとＡとＢは各々独立にＨ、ハロゲン又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチル；Ｚは置換アリール、置換ヘテロアリール等］【選択図】図１
2014159473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2014159473.tif 000165
（Ｉ）
前記式中、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、
ＡとＢは、それぞれ独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチルであり、
Ｚは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ2−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノアセチル、アミノＣ2−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ2−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ2−６アルコキシ、ヒドロキシＣ2−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ2−６アルキルアミノ、アミノＣ2−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ2−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ2−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環チオ、ヘテロ環スルフィニル、ヘテロ環スルホニル、ヘテロ環スルファモイル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ環アミノ、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロ環アミノＣ１−６アルキル、ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロ環カルボニルＣ１−６アルキル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルチオ、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヘテロ環アミノカルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ヘテロ環アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヘテロ環カルボキサミド及びヘテロ環Ｃ１−６アルキルカルボキサミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基を有し、
前記アリールは、Ｃ６−１２単環式または二環式芳香族環を意味し、
前記ヘテロアリールは、それぞれ独立に、Ｎ、ＯまたはＳを１つ以上含む５〜１２員単環式または二環式芳香族ヘテロ環を意味し、
前記ヘテロ環は、それぞれ独立に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を１つ以上含む、飽和または部分的に不飽和の３〜１２員単環式または二環式ヘテロ環を意味し、ヘテロ環を形成する炭素原子は任意にＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択された少なくとも１つの置換基を有し、ヘテロ環が任意に窒素原子を含む場合、窒素原子は任意に水素原子、Ｃ１−６アルキル、モノハロゲノＣ１−６アルキル、ジハロゲノＣ１−６アルキル、トリハロゲノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環チオ、ヘテロ環スルフィニル、ヘテロ環スルホニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルホニルからなる群から選択された置換基を有し（この際、窒素原子が第３級アミンを形成する場合、窒素原子は任意にＮ−オキシド形態であり得る）、
必要に応じて、前記Ｃ１−６アルキルは部分的に不飽和されるか、またはＣ３−６シクロアルキル残基を有し、前記ヘテロ環を構成する炭素原子はカルボニル形態で存在する。
【請求項２】
前記Ｚが、下記化学式Ｚ１〜Ｚ２０３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物：
【化２】
2014159473.tif 000166
【化３】
2014159473.tif 000167
【化４】
2014159473.tif 000168
【化５】
2014159473.tif 000169
【請求項３】
前記化学式（Ｉ）の化合物が、下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ホスホン酸ジエチル；
Ｎ−（３−（２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−クロロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−チオモルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
１−（４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−アセチルフェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキソ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３Ｒ−イミダゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−イミダゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−イミダゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−アゼチジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルホスホン酸ジメチル；
Ｎ−（３−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）３−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）３−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジメチルアミノメチル−２−メチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（５−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
２−（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アセテート；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（メチルスルフィニル）エチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−スルファモイルフェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）安息香酸３−（ジメチルアミノ）プロピル；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオックシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）フェニル）ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルスルフィニル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
１−（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（３−フルオロ−４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２，６−ｃｉｓ−ジメチルモルホリノ）−３−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−アミノ−シクロプロピル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；及び
Ｎ−（３−（（２−（（４−スルファモイルフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド。
【請求項４】
癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
前記癌または腫瘍が上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼまたはその変異体により誘発されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、インターロイキン２誘導型Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）、静止リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ）及び骨髓チロシンキナーゼ（ＢＭＸ）からなる群から１つ以上選択されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患が、異常に活性化されたＢリンパ球、Ｔリンパ球またはこれらの両方ともによって媒介されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
前記炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患が、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、その他の関節炎状態、ループス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ)、肺サルコイドーシス、慢性炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋再灌流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、じんましん（カンジダ症）、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿合併症、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髓腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髓性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髓性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髓腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髓増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫であることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
細胞内シグナル伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーションする抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、兔疫療法剤、抗ホルモン剤、またはこれらの混合物からなる群から選択された抗癌剤とともに投与されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
ステロイド剤、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα製剤、カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン薬、及びこれらの混合物からなる群から選択された治療剤とともに投与されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
活性成分として請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患の治療または予防用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はチロシンキナーゼ活性阻害作用を有する新規な縮合ピリミジン誘導体、及びそれを活性成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内には多様なシグナル伝達系が存在し、これらの各シグナル伝達系は互いに機能的に連結されて細胞の増殖、成長、転移及び死滅を調節する（非特許文献１）。遺伝的及び環境的因子による細胞内の調節システムの破壊はシグナル伝達系の異常な増幅または消滅をもたらし、これは腫瘍細胞を発生させる（非特許文献２）。
【０００３】
タンパク質チロシンキナーゼはこのような細胞制御に重要な役割を果たし（非特許文献３）、タンパク質チロシンキナーゼの異常発現または突然変異が癌細胞または自己免疫疾患で観察された。タンパク質チロシンキナーゼはリン酸基のＡＴＰからタンパク質性基質上のチロシンへの伝達を触媒する酵素である。多数の成長因子受容体タンパク質が細胞のシグナルを伝達するチロシンキナーゼとして作用する。成長因子とこれらの受容体との間の相互作用は細胞成長を正常に調節するが、いずれかの受容体の突然変異または過剰発現による異常なシグナル伝達は通常、各種癌やリウマチ性関節炎のような自己免疫疾患をもたらす。
【０００４】
このようなタンパク質チロシンキナーゼの役割と関連して、多様な成長因子及びこれらの受容体が研究されてきており、特に上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）及びその受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼに関する研究が盛んに行われてきた（非特許文献４）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼは受容体とチロシンキナーゼとからなり、細胞膜を介して細胞外部のシグナルを細胞核に伝達する。多様なＥＧＦＲチロシンキナーゼは構造的差異によってＥＧＦＲ（Ｅｒｂ−Ｂ１）、Ｅｒｂ−Ｂ２、Ｅｒｂ−Ｂ３及びＥｒｂ−Ｂ４の４種の亜型に分類され、この中でＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインのエクソン２１のＬ８５８Ｒ点突然変異及びエクソン１９のインフレーム（in-frame）欠失のようなＥＧＦＲ活性化突然変異は非小細胞肺癌の重要な発病原因と知られている。
【０００５】
ゲフィチニブ（アストラゼネカ社製）は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害のために小分子物質として最初に開発されて、ＥＧＦＲ（Ｅｒｂ−Ｂ１）を選択的且つ可逆的に阻害する。エルロチニブ（ロシュ社製）も類似の特性を有する。これらのＥＧＦＲ標的薬物は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に有効であり、ＥＧＦＲ活性化突然変異を有する患者に治療の利便性を提供する。
【０００６】
しかし、耐性発現はＥＧＦＲ標的療法に用いられる特定の薬物の活性を下げると報告されている。ゲフィチニブまたはエルロチニブを投与した患者の約半分が２次ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異を起こして当該薬物に対して耐性を現わすことがすでに報告された(非特許文献５)。さらにＥＧＦＲ標的に対する不可逆阻害剤が、ゲフィチニブ及びエルロチニブなどの従来の可逆的阻害剤に比べて、優れた効能を確保し、耐性発現を克服するにおいて、一層有利であるという研究結果が最近報告された(非特許文献６および７)。これによって、ＢＩＢＷ−２９９２（Ａｆａｔｉｎｉｂ）（ベーリンガーインゲルハイム社製）（非特許文献８）、ＰＦ００２９９８０４（Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ，ファイザー社製）（非特許文献９）、及びＡＶ−４１２（ＡＶＥＯ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製）（非特許文献１０）のような不可逆阻害剤が開発されて現在臨床段階にある。当該化合物はＥＧＦＲのＡＴＰドメインに位置するシステイン７７３（Ｃｙｓ７７３）と共有結合を形成することによって、ＥＧＦＲの自己リン酸化を不可逆的に阻害し、これを通じて癌細胞のシグナル伝逹を効果的に抑制すると知られており（非特許文献１１）、インビボ活性及び多様な癌腫のインビボモデルにおいて、ＥＧＦＲ/ＨＥＲ−２の二重阻害剤またはｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤として市販中の可逆的阻害剤に比べて一層高い阻害活性を示している（非特許文献１２）。しかし、これらの化合物は正常細胞に存在するＥＧＦＲ野生型に対して高い活性を持っていることから、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異による耐性を克服するのに十分な用量で投与される場合、皮膚発疹、下痢及び体重減少のような深刻な副作用を引き起こすことができ、これによってこれらの臨床応用が制限されている（非特許文献１３)。
【０００７】
不可逆阻害剤の非小細胞肺癌に対する臨床試験結果を分析して見れば、これらの化合物は既存の可逆阻害剤に比べて優れた活性を示したが、癌患者の耐性発現に対しては依然として微弱な治療効果を示した。よって、薬剤耐性癌に有効であり、副作用のない新しい薬物の開発が求められ続けている。
【０００８】
一方、炎症性疾患、自己免疫疾患及び／または免疫介在性疾患の発病において、Ｂ細胞（Ｂリンパ球）及びＴ細胞（Ｔリンパ球）が重要な役割を果たすという多様な証拠がある。
【０００９】
例えば、シグナル伝逹異常はＢ細胞の過多増殖及び分化を誘発して多様な急性または慢性リンパ性白血病のような各種リンパ腫などを引き起こすことができ、自己抗体を形成して多数の炎症性疾患、自己免疫疾患及び/または免疫介在性疾患を引き起こすことができる。
【００１０】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton's tyrosine kinase；ＢＴＫ）は、ＴＥＣファミリーのチロシンキナーゼの一種であって、Ｂ細胞の活性化及びシグナル伝逹に重要な役割を果たす。ＢＴＫはＢ細胞表面のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流細胞内反応に連結するＢ細胞シグナル伝達経路で重要な役割を果たす。また、ＢＴＫはＢ細胞発生及び成熟Ｂ細胞の活性化及び生存における決定的な調節因子として知られている（非特許文献１４〜１７）。よって、ＢＴＫの抑制はＢ細胞媒介疾患の発病過程を遮断する治療的なアプローチであり得る。
【００１１】
例えば、ＢＴＫ欠損マウスはコラーゲン誘導関節炎に対して耐性があると知られており、ＢＴＫ阻害剤はマウスモデルの関節炎に対して用量依存的効果を有することが示唆されている（非特許文献１８および１９）。よって、効果的なＢＴＫ阻害剤はリウマチ性関節炎治療に有用である。
【００１２】
なお、ＢＴＫは発病過程に係わるＢ細胞以外の細胞、すなわち、骨髄由来肥満細胞によって発現される。ＢＴＫ欠損骨髄由来肥満細胞では抗原誘導性脱顆粒が抑制されると報告された（非特許文献２０）。これはＢＴＫがアレルギー及び喘息のような病的肥満細胞応答を処置するのに有用であることを示す。
【００１３】
その上、ＢＴＫの活性が欠如している単球は、刺激後にＴＮＦ−αの生産の低下を示す（非特許文献２１）。よって、ＴＮＦ−α媒介炎症はＢＴＫ阻害剤によって調節できる。
【００１４】
さらに、ＢＴＫはアポトーシスにおいて一部の調節因子としての役割を果たすと報告されており（非特許文献２２）、これによって、ＢＴＫ阻害剤は特定Ｂ細胞リンパ腫及び白血病の治療に有用である（非特許文献２３）。
【００１５】
一方、Ｔ細胞は細胞表面のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を通じて抗原提示細胞から伝達されたシグナルをヤヌスキナーゼのような細胞内の多様なキナーゼが活性化して下流エフェクターに伝達する役割を果たす。この時、多くのインターロイキン（ＩＬ）やインターフェロン−γを分泌して前記Ｂ細胞だけではなく多様な白血球を活性化する。Ｔ細胞でシグナル伝逹に関与するタンパク質キナーゼとしては、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のようなヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）に加えて、インターロイキン２誘導型Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）及び静止リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ）のようなＴＥＣファミリーのキナーゼが挙げられる。
【００１６】
前記ＪＡＫ３をはじめとするヤヌスキナーゼも自己免疫及び／または炎症性疾患を標的として幅広く研究されてきた。とりわけ、造血作用及び赤血球の恒常性に関与するＪＡＫ２や色々な組職で発現されるＪＡＫ１と異なり、ＪＡＫ３は主にリンパ球で発現され、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９及びＩＬ−１５等の多様なサイトカインを介したシグナル伝逹に非常に重要な役割を果たすから、ＪＡＫ３は一層魅力的なキナーゼといえる（非特許文献２４）。動物研究によると、ＪＡＫ３はＢ細胞及びＴ細胞の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、Ｔ細胞の機能を維持させるにも重要な役割を果たす。
【００１７】
したがって、ＪＡＫ３阻害剤は関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、ループス、多発性硬化症、Ｉ型の糖尿病及び糖尿による合併症、癌、喘息、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病及び臓器移植または異種移植などの免疫抑制が要求される諸病状の治療に有用である（非特許文献２５〜２８）。
【００１８】
一方、他のＴＥＣファミリーのキナーゼもＴ細胞活性化に重要な役割を果たすと知られている（非特許文献２９）。例えば、Ｔ細胞で特徴的に発現されるＩＴＫをマウスで除去した結果、Ｔ細胞受容体を介した刺激によって引き起こされる細胞増殖が減少し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０及びＩＦＮ-γなどの多様なサイトカインの分泌が減少した（非特許文献３０〜３２）。
【００１９】
なお、ＩＴＫ欠損マウスではアレルギー性喘息の免疫症状が弱まり、オボアルブミン（ovalbumin）のようなアレルゲンの攻撃に対応して肺炎症、好酸球浸潤及び粘液産生が急激に減少した（非特許文献３３）。これはＩＴＫ阻害剤が喘息の治療に有用であることを示す。
【００２０】
さらに、ＩＴＫはアトピー性皮膚炎とも関連があると知られている。すなわち、この遺伝子が軽度のアトピー性皮膚炎を患う対照群または患者に比べて、重度のアトピー性皮膚炎を患っている患者からの末梢血Ｔ細胞でもっと多く発現されると報告された（非特許文献３４）。
【００２１】
一方、ＲＬＫは脾臓細胞のＴ細胞受容体のシグナル伝逹によって生成されるＩＬ−２の分泌を活性化する作用をする。よって、ＲＬＫを阻害することでＴ細胞による多様な反応を減少させることができる（非特許文献３０および３５）。
【００２２】
なお、骨髓チロシンキナーゼ（ＢＭＸ）は上皮細胞及び内皮細胞の遊走に関与すると知られている（非特許文献３６）。よって、ＢＭＸ阻害剤は癌細胞の転移と血管生成を抑制する抗癌剤として開発することができる。
【００２３】
前記のように、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＲＬＫ、ＢＭＸなどのようなＴＥＣファミリーのキナーゼ及びＪＡＫ３のようなヤヌスキナーゼは炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫介在性疾患の発病に関与するＢ細胞及び／またはＴ細胞の活性化に重要な役割を果たしているので、これらのキナーゼを効果的に阻害する化合物は各種炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫介在性疾患の治療剤として有用である。
【００２４】
その上に、Ｂ細胞リンパ腫を誘導するＢ細胞活性化に係わるＢＴＫ、及び癌細胞転移に関与するＢＭＸを阻害する化合物は抗癌剤または抗腫瘍剤として有用である。
【００２５】
したがって、前記キナーゼを阻害しながら、二次突然変異Ｔ７９０Ｍはもちろん、エクソン２１におけるＬ８５８Ｒ点突然変異またはエクソン１９におけるインフレーム欠失のような変異型ＥＧＦＲを選択的に抑制する化合物の開発は、この分野で非常に重要な課題の一つである。
【００２６】
たとえＥＧＦＲのＡＴＰドメインに位置したシステイン７７３（Ｃｙｓ７７３）と共有結合を形成するＥＧＦＲ不可逆阻害剤がアミノ酸配列の同じ位置にシステインが存在するＢＴＫ、ＩＴＫ、ＲＬＫ、ＢＭＸのようなＴＥＣファミリーのキナーゼだけでなく、ＪＡＫ３やＢＬＫなどのようなキナーゼに対しても活性阻害効果を示すことができると提示されたことがあるが（非特許文献３７）、変異型ＥＧＦＲ、ＢＴＫ、ＪＡＫ３、ＩＴＫ、ＲＬＫ、ＢＭＸ及び／またはＢＬＫなどを不可逆的、選択的、かつ効果的に阻害することができる化合物は未だ開発されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】William G. Kaelin Jr, Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005
【非特許文献２】Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000
【非特許文献３】Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004
【非特許文献４】Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005
【非特許文献５】William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007
【非特許文献６】Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007
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【発明の概要】
【００２８】
したがって、本発明の目的は、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼまたはその変異体によって引き起こされる癌または腫瘍を選択的且つ効果的に阻害しながらも副作用が少ない新規な縮合ピリミジン誘導体を提供することである。
【００２９】
本発明の他の目的は、ＢＴＫ、ＩＴＫ、ＢＭＸ及びＲＬＫのようなＴＥＣファミリーのキナーゼ、並びにＪＡＫ３のようなヤヌスキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼを阻害することで、異常に活性化されたＢリンパ球、Ｔリンパ球またはこれらの両方ともによって媒介される癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療することができる新規な縮合ピリミジン誘導体を提供することである。
【００３０】
本発明のまた他の目的は、前記新規な縮合ピリミジン誘導体を含む、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【００３１】
前記目的を達成するため、本発明の一様態によれば下記化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１】
2014159473.tif 000003
（Ｉ）
前記式中、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、
ＡとＢは、それぞれ独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチルであり、
Ｚは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ2−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノアセチル、アミノＣ2−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ2−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ2−６アルコキシ、ヒドロキシＣ2−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ2−６アルキルアミノ、アミノＣ2−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ2−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ2−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環チオ、ヘテロ環スルフィニル、ヘテロ環スルホニル、ヘテロ環スルファモイル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ環アミノ、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロ環アミノＣ１−６アルキル、ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロ環カルボニルＣ１−６アルキル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルチオ、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヘテロ環アミノカルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ヘテロ環アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヘテロ環カルボキサミド及びヘテロ環Ｃ１−６アルキルカルボキサミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基を有し、
前記アリールは、Ｃ６−１２単環式または二環式芳香族環を意味し、
前記ヘテロアリールは、それぞれ独立に、Ｎ、ＯまたはＳを１つ以上含む５〜１２員単環式または二環式芳香族ヘテロ環を意味し、
前記ヘテロ環は、それぞれ独立に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を１つ以上含む、飽和または部分的に不飽和の３〜１２員単環式または二環式ヘテロ環を意味し、ヘテロ環を形成する炭素原子は任意にＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択された少なくとも１つの置換基を有し、ヘテロ環が任意に窒素原子を含む場合、窒素原子は任意に水素原子、Ｃ１−６アルキル、モノハロゲノＣ１−６アルキル、ジハロゲノＣ１−６アルキル、トリハロゲノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環チオ、ヘテロ環スルフィニル、ヘテロ環スルホニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルホニルからなる群から選択された置換基を有し（この際、窒素原子が第３級アミンを形成する場合、窒素原子は任意にＮ−オキシド形態であり得る）、
必要に応じて、前記Ｃ１−６アルキルは、部分的に不飽和されるか、またはＣ３−６シクロアルキル残基を有し、前記ヘテロ環を構成する炭素原子はカルボニル形態で存在する。
【００３２】
本発明の他の様態によれば前記化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患の治療または予防用医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明の上記および他の目的および特徴は、添付の図面とともに考慮すれば、本発明の下記の説明から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、ＮＣＩ−Ｈ１９７５癌細胞が異種移植されたヌードマウスにおける本発明の実施例２の化合物の経口投与による腫瘍の大きさの変化を示すグラフである。
【図２】図２は、ＮＣＩ−Ｈ１９７５癌細胞が異種移植されたヌードマウスにおける本発明の実施例２の化合物の経口投与による体重の変化を示すグラフである。
【図３】図３は、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける本発明の実施例１の化合物の経口投与による関節炎臨床スコアの変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
前記化学式（Ｉ）の化合物において、Ｚの好ましい例としては、下記の化学式Ｚ１〜Ｚ２０３で構成される群から選択された置換基が挙げられるが、これに制限されない。
【化２】
2014159473.tif 000004
【化３】
2014159473.tif 000005
【化４】
2014159473.tif 000006
【化５】
2014159473.tif 000007
【００３６】
本発明による化学式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい例は次の通りである。
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３，４，５−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ホスホン酸ジエチル；
Ｎ−（３−（２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３−クロロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−メチル−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−チオモルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
１−（４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−アセチルフェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキソ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３Ｒ−イミダゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−イミダゾール−１−イル−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−イミダゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジエチルアミノメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（（２−（（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−アゼチジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルホスホン酸ジメチル；
Ｎ−（３−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）３−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）３−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジメチルアミノメチル−２−メチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−メタンスルホニルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルメチル）フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（５−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
２−（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アセテート；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（メチルスルフィニル）エチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−スルファモイルフェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）安息香酸３−（ジメチルアミノ）プロピル；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イルオックシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−フルオロ−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルスルファニル）−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）フェニル）ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルスルフィニル）フェニル）アクリルアミド；
（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
１−（４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
４−（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（３−アクリルアミドフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（３−フルオロ−４−（（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（４−（エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（２，６−ｃｉｓ−ジメチルモルホリノ）−３−フルオロフェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−フルオロ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３，５−ジフルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−（１−アミノ−シクロプロピル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドル−５−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；及び
Ｎ−（３−（（２−（（４−スルファモイルフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド。
【００３７】
本発明による前記化学式（Ｉ）の化合物は下記反応式Ｉで表される方法によって製造できる。
【化６】
2014159473.tif 000008
前記式中、
Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記で定義した通りであり、
Ｒは水素、メチルまたはエチルであり、
Ｎ’はニトロ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されたアミンである。
【００３８】
前記反応式Ｉに示されたように、化学式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンのような有機溶媒中で還流温度〜２００℃の温度で尿素と縮合反応させるか、または６％〜５０％の酢酸水溶液のような酸性条件下でシアン酸カリウムと室温〜１００℃で縮合反応させることで縮合された化学式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【００３９】
このように製造された化学式（ＶＩＩ）の化合物をオキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどの塩素化剤中で還流攪拌することによって塩素化された化学式（ＶＩ）の化合物を得、これを炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭素カリウムのような無機塩基の存在下でジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエンまたはベンゼンのような有機溶媒下で室温〜１００℃の温度範囲で反応させ、化学式（ＶＩ）の化合物の炭素４位を化学式（Ｖ）の化合物のアニリン、フェノール、またはチオフェノール誘導体で置換することによって、化学式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００４０】
前記化学式（ＩＶ）の化合物は、２−プロパノールまたは２−ブタノールのようなアルコール溶液中で、塩酸のような無機酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸の存在下に７０℃〜還流温度の範囲でＺ−ＮＨ２と反応させるか；または、１，４−ジオキサンのような有機溶媒中で酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒存在下で、かつ、ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）または２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなリガンド、及び炭酸セシウムまたはナトリウムt-ブトキシドのような無機塩基の存在下で約１００℃の温度範囲でＺ−ＮＨ２と反応させてＺ−ＮＨ２基を有する化学式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００４１】
Ｎ’がニトロ基である化学式（ＩＩＩ）の化合物をパラジウム／炭素触媒を用いて水素化反応させるか、または鉄を媒介として還元反応させることによって、ニトロ基がアミノ基で置換された化学式（ＩＩ）のアニリン化合物を得る。Ｎ’がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されたアミン基である化学式（ＩＩＩ）の化合物をジクロロメタンのような有機溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸と反応させて脱保護された化学式（ＩＩ）のアニリン化合物を得る。
【００４２】
次いで、化学式（ＩＩ）のアニリン化合物を−１０℃〜１０℃の低温でジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒や５０％テトラヒドロフラン水溶液のような混合溶媒中で重炭酸ナトリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、Ａ及びＢで置換された塩化アクリロイルと反応させるか；またはピリジンの中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）または２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）のようなカップリング剤を用いてＡ及びＢで置換されたアクリル酸と反応させて、アクリルアミド基を有する本発明の化学式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４３】
本発明による化学式（Ｉ）の化合物は無機酸または有機酸で形成された薬学的に許容可能な塩の形態で製造でき、この時、好ましい塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸から誘導された塩が挙げられる。
【００４４】
本発明による薬学的に許容可能な塩は、通常の方法によって、例えば、化学式（Ｉ）の化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルなどに溶解させ、過量の有機酸を加えるか、無機酸水溶液を加えて、得られた混合物から塩の沈澱を誘導した後、溶媒と残留遊離酸を除去し、沈澱した塩を分離することで製造できる。
【００４５】
本発明による化学式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩は、水和物及び溶媒和物を含むこともできる。
【００４６】
したがって、本発明は癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患の治療または予防用薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００４７】
なお、本発明は本発明の化合物を活性成分として含む、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【００４８】
さらに、本発明は哺乳動物に本発明の化合物を投与することを含む、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療または予防する方法を提供する。
【００４９】
本発明による化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼまたはこの変異体によって引き起こされる癌細胞の増殖及び薬物に対する耐性を選択的かつ効果的に抑制する。よって、本発明は、活性成分として化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ＥＧＦＲチロシンキナーゼまたはこの変異体によって引き起こされる癌または腫瘍の治療または予防用医薬組成物を提供する。
【００５０】
癌または腫瘍の代表的な例としては、肝臓癌、肝細胞癌、甲状腺癌、結腸直腸癌(colorectal cancer)、睾丸癌(testicular cancer)、骨癌、口腔癌(oral cancer)、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、卵巣癌、脳腫瘍、胆嚢癌(gallbladder carcinoma)、胆道癌、頭頸部癌(head and neck cancer)、大膓癌、膀胱癌、舌癌、食道癌、神経膠腫(glioma)、グリア芽腫(glioblastoma)、腎臓癌、悪性黒色腫(malignant melanoma)、胃癌、乳癌、肉腫、咽頭癌、子宮癌、子宮頸癌、前立腺癌、直腸癌(rectal cancer)、膵臓癌、肺癌、皮膚癌及びその他固形癌などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明による化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または腫瘍を治療するための他の抗癌剤とともに併用投与することで向上した坑癌効果を提供することができる。
【００５２】
癌または腫瘍を治療するための前記抗癌剤の代表的な例としては、細胞内シグナル伝達阻害剤（例：イマチニブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ボリノスタット、ラパチニブ、テムシロリムス、ニロチニブ、エベロリムス、パゾパニブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ラニビズマブ、ペガブタニブ及びパニツムマブなど）、有糸分裂阻害剤（例：パクリタキセル、ビンクリスチン及びビンブラスチンなど）、アルキル化剤（例：シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル及びカルムスチンなど）、代謝拮抗剤（例：メトトレキサート及び５−ＦＵなど）、インターカレーションする抗癌剤（例：アクチノマイシン、アントラサイクリン、ブレオマイシン及びマイトマイシンＣなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例：イリノテカン、トポテガン及びテニポシドなど）、兔疫療法剤（例：インターロイキン及びインターフェロンなど）及び抗ホルモン剤（タモキシフェン及びラロキシフェンなど）系列の薬物が挙げられるが、これらに限定されず、これらから選択された少なくとも１つの抗癌剤が本発明の医薬組成物に含まれる。
【００５３】
なお、本発明による化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、異常に活性化されたＢリンパ球及び／またはＴリンパ球で主に発現されるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、インターロイキン２誘導型Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）、静止リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ）及び骨髓チロシンキナーゼ（ＢＭＸ）を選択的かつ効果的に阻害する。すなわち、本発明の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、異常に活性化されたＢリンパ球、Ｔリンパ球またはこれらの両方ともによって引き起こされる癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療または予防できる。よって、本発明は、また、活性成分として化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患の治療または予防用医薬組成物を提供する。
【００５４】
炎症性疾患、自己免疫疾患及び免疫介在性疾患の具体的な例としては、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節症(spondyloarthropathy)、痛風性関節炎(gouty arthritis)、骨関節炎、若年性関節炎(juvenile arthritis)、その他の関節炎状態、ループス(lupus)、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ)、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋再灌流傷害(cardiac reperfusion injury)、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)、過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome)、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、じんましん（カンジダ症）、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病(idiopathic thrombocytopenic purpura, ＩＴＰ)、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿合併症、炎症、骨盤内炎症性疾患(pelvic inflammatory disease)、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病(hairy cell leukemia)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma)、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明による化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療するための他の治療剤とともに併用投与することで治療効果を向上させることができる。
【００５６】
炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療するための前記治療剤の具体的な例としては、ステロイド剤（例：プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン及びデキサメタゾンなど）、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα製剤（例：エタネルセプト、インフリキシマブ及びアダリムマブなど）、カルシニューリン阻害剤（例：タクロリムス及びピメクロリムスなど）及び抗ヒスタミン薬（例：ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン及びフェキソフェナジンなど）などの薬物が挙げられるが、これらに限定されず、これらから選択された少なくとも１つの治療剤が本発明の医薬組成物に含まれる。
【００５７】
本発明による化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、活性成分としてヒトを含む哺乳動物の場合（体重：約７０ｋｇ）、一日に０．１〜２，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の有効量で１日１〜４回またはオン・オフ（ｏｎ／ｏｆｆ）スケジュールで経口または非経口的に投与される。前記活性成分の用量は治療対象の状態、病気のタイプと重症度、投与経路及び医者の見解のような多様な関連因子の側面で調節できる。場合によっては、前記用量よりも少量が適合であり得る。有害な副作用を引き起こさなければ、前記用量よりも多い量が用いられてもよく、かかる投与量は一日に数回に分けて投与してもよい。
【００５８】
本発明による医薬組成物は、通常の方法によって製剤化でき、錠剤、顆粒、粉末剤、カプセル、シロップ、エマルション、マイクロエマルションなどの経口投与形態で、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態で製剤化できる。
【００５９】
本発明による経口投与用医薬組成物は、セルロース、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤及び希釈剤のような担体と活性成分とを混合することで製造できる。本発明による注射用組成物に用いられる担体の例としては、水、食塩水、グルコース溶液、グルコース様溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤及び乳化剤が挙げられる。
【００６０】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するものであって、本発明が下記実施例によって限定されるものではない。
【００６１】
実施例１：Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
【化７】
2014159473.tif 000009
段階１）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【化８】
2014159473.tif 000010
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル４．９ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）とユリア１９ｇ（１８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させ、反応温度を１９０℃に上げて１２時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に添加し、室温に冷却させた後、減圧濾過して不溶性沈殿物を除去した。濾液を２Ｎ塩酸水溶液で酸性化させた後（ｐＨ２）、生成された固体を蒸溜水で洗浄して減圧濾過した。得られた固体を減圧下に乾燥させて標題化合物３．２ｇ（収率：６１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）。
【００６２】
段階２）２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
【化９】
2014159473.tif 000011
前記段階１）で製造された化合物３．２ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン１２ｍＬに溶解させた後、３時間２００℃で攪拌して還流させた。反応が終われば、反応混合物を室温に冷却させた後、４℃の蒸溜水に滴加して強く攪拌した。生成された固体を蒸溜水で洗浄して減圧濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥させて標題化合物２．９ｇ（収率：７３．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）。
【００６３】
段階３）２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
【化１０】
2014159473.tif 000012
前記段階２）で製造された化合物２．９ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド７０ｍＬに溶解させた後、３−ニトロフェノール１．９ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム９．２ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を添加して室温で一時間攪拌した。反応が終われた後、反応混合物に蒸溜水を添加し、生成された固体を蒸溜水で洗浄して減圧濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥させて標題化合物４．０ｇ（収率：９１．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）。
【００６４】
段階４）Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化１１】
2014159473.tif 000013
前記段階３）で製造された化合物４ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）を２−ブタノール７０ｍＬに溶解させた後、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン２．７ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１．５ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した後、反応が終われば、反応混合物をジクロロメタンに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（体積比））で分離して標題化合物２．６７ｇ（収率：４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【００６５】
段階５）４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化１２】
2014159473.tif 000014
鉄１．５ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）と１２Ｎ塩酸水溶液０．１８ｍＬ（２．１７ｍｍｏｌ）を５０％エチルアルコール水溶液３０ｍＬで希釈し、１００℃で１０分間攪拌した。前記段階４）で製造された化合物２．６７ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）を５０％エチルアルコール水溶液３０ｍＬに溶解させた後、前記活性化された鉄が入っている反応フラスコに入れて１００℃で１時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をセライトで濾過させて鉄を除去し、濾液は減圧蒸溜した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（体積比））で分離して標題化合物１．７ｇ（収率：６７．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，  １Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，  ３Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【００６６】
段階６）Ｎ−（３−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記段階５）で製造された化合物１．７ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム９３０ｍｇ（１１．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬ及び蒸溜水６ｍＬで希釈した後、塩化アクリロイル０．３６ｍＬ（３．６９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加して１５分間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（クロロポム：メタノール＝２０：１（体積比））で分離して標題化合物１．３ｇ（収率：６８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，  １Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．３５−６．３２（ｍ，３Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
前記段階４）で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの代わりにＺ−ＮＨ２（Ｚは前記で定義した通りである）で表される、多様なアミン誘導体を用いたことを除いては、前記実施例１と同じ方法で下記表１ａ〜表１ｖに示した実施例２〜実施例１５６の化合物を製造した。
＜表１ａ＞
【表１】
2014159473.tif 000015
2014159473.tif 000016
2014159473.tif 000017
＜表１ｂ＞
【表２】
2014159473.tif 000018
2014159473.tif 000019
2014159473.tif 000020
＜表１ｃ＞
【表３】
2014159473.tif 000021
2014159473.tif 000022
2014159473.tif 000023
＜表１ｄ＞
【表４】
2014159473.tif 000024
2014159473.tif 000025
2014159473.tif 000026
＜表１ｅ＞
【表５】
2014159473.tif 000027
2014159473.tif 000028
2014159473.tif 000029
＜表１ｆ＞
【表６】
2014159473.tif 000030
2014159473.tif 000031
2014159473.tif 000032
＜表１ｇ＞
【表７】
2014159473.tif 000033
2014159473.tif 000034
2014159473.tif 000035
＜表１h＞
【表８】
2014159473.tif 000036
2014159473.tif 000037
2014159473.tif 000038
＜表１ｉ＞
【表９】
2014159473.tif 000039
2014159473.tif 000040
2014159473.tif 000041
＜表１ｊ＞
【表１０】
2014159473.tif 000042
2014159473.tif 000043
2014159473.tif 000044
＜表１ｋ＞
【表１１】
2014159473.tif 000045
2014159473.tif 000046
2014159473.tif 000047
＜表１ｌ＞
【表１２】
2014159473.tif 000048
2014159473.tif 000049
2014159473.tif 000050
＜表１ｍ＞
【表１３】
2014159473.tif 000051
2014159473.tif 000052
2014159473.tif 000053
＜表１ｎ＞
【表１４】
2014159473.tif 000054
2014159473.tif 000055
2014159473.tif 000056
＜表１ｏ＞
【表１５】
2014159473.tif 000057
2014159473.tif 000058
2014159473.tif 000059
＜表１ｐ＞
【表１６】
2014159473.tif 000060
2014159473.tif 000061
2014159473.tif 000062
＜表１ｑ＞
【表１７】
2014159473.tif 000063
2014159473.tif 000064
2014159473.tif 000065
＜表１ｒ＞
【表１８】
2014159473.tif 000066
2014159473.tif 000067
【表１９】
2014159473.tif 000068
2014159473.tif 000069
2014159473.tif 000070
＜表１ｔ＞
【表２０】
2014159473.tif 000071
2014159473.tif 000072
2014159473.tif 000073
＜表１ｕ＞
【表２１】
2014159473.tif 000074
2014159473.tif 000075
2014159473.tif 000076
＜表１ｖ＞
【表２２】
2014159473.tif 000077
2014159473.tif 000078
2014159473.tif 000079
【００６８】
実施例１５７：Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化１３】
2014159473.tif 000080
前記実施例１で製造された化合物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解させた後、メタクロロ過安息香酸７１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、４５℃で１２時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（アンモニア飽和クロロホルム：メタノール＝４：１（体積比））で分離して標題化合物２５ｍｇ（収率：４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ，ＮＨ），９．２７（ｓ，ＮＨ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
実施例１５８：Ｎ−（３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化１４】
2014159473.tif 000081
段階１）４−（４−（４−（３−アクリロイルアミノ−フェノキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１５】
2014159473.tif 000082
前記実施例１の段階４）において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの代わりに（４−アミノ−フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４を用いたことを除き、前記実施例１の段階４）と同じ方法で標題化合物６１０ｍｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．４７−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【００７０】
段階２）Ｎ−（３−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミドの製造
前記段階１）で製造された化合物６００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた後、トリフルオロ酢酸１．６２ｍＬ（２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物を減圧蒸溜して溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ化（ｐＨ８）した後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を分離して水と飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（クロロホルム：メタノール＝１０：１（体積比））で分離して標題化合物３１６ｍｇ（収率：７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７１（ｍ，  ２Ｈ），６．４４−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．７４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
前記実施例１５８の段階４）で用いた４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは［１−（４−アミノフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いたことを除き、前記実施例１５８と同じ方法で下記表２に示した実施例１５９及び実施例１６０の化合物を製造した。
＜表２＞
【表２３】
2014159473.tif 000083
【００７２】
実施例１６１：（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
【化１６】
2014159473.tif 000084
前記実施例１の段階５）で製造された化合物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍＬに溶解させ、ｃｉｓ−３−クロロアクリル酸１８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩４４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をクロロホルム：２−プロパノール（３：１（体積比））混合溶媒で希釈し、飽和塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝６：１（体積比））で分離して標題化合物１５ｍｇ（収率：２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，  １Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，  １Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｔ，４Ｈ），２．５９（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，  ３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
ｔｒａｎｓ−３−クロロアクリル酸及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン酸を用いたことを除き、前記実施例１６１と同じ方法で下記表３に示した実施例１６２及び実施例１６３の化合物を製造した。
＜表３＞
【表２４】
2014159473.tif 000085
【００７４】
実施例１６４：Ｎ−（４−メチル−３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
【化１７】
2014159473.tif 000086
前記実施例１の段階３）において、３−ニトロフェノールの代わりに２−メチル−５−ニトロフェノール（２５ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、前記実施例１の方法と類似する方法で標題化合物３０ｍｇ（最終収率：３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
２−フルオロ−５−ニトロフェノール及び２−メトキシ−５−ニトロフェノールを用いたことを除き、前記実施例１６４と類似する方法で下記表４に示した実施例１６５及び実施例１６６の化合物を製造した。
＜表４＞
【表２５】
2014159473.tif 000087
【００７６】
実施例１６７：Ｎ−（３−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
【化１８】
2014159473.tif 000088
段階１）Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−（３−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化１９】
2014159473.tif 000089
前記実施例１の段階３）で製造された化合物０．６ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）と５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン０．７５ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン８ｍｌに溶解させた後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）１７８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１２２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間攪拌した。反応混合物に炭酸セシウム１．２７ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物を室温まで冷却し、セライトフィルターで濾過した後、濾液はジクロロメタンに希釈して水で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（体積比））で分離して標題化合物６３０ｍｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３３  （ｍ，２Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【００７７】
段階２）Ｎ−（３−（２−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代わりに前記段階１）で製造された化合物（１．３５ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、前記実施例１の段階５）及び段階６）と同じ工程を順次行って標題化合物５０ｍｇ（最終収率：３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
前記実施例１６７の段階１）で用いた５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの代わりにＺ−ＮＨ２（Ｚは本願で定義した通りである）で表される多様なアミン誘導体を用いたことを除き、前記実施例１６７の方法と同一または類似する方法で下記表５ａ〜表５ｆに示した実施例１６８〜実施例２０５の化合物を製造した。
＜表５ａ＞
【表２６】
2014159473.tif 000090
2014159473.tif 000091
2014159473.tif 000092
＜表５ｂ＞
【表２７】
2014159473.tif 000093
2014159473.tif 000094
2014159473.tif 000095
＜表５ｃ＞
【表２８】
2014159473.tif 000096
2014159473.tif 000097
2014159473.tif 000098
＜表５ｄ＞
【表２９】
2014159473.tif 000099
2014159473.tif 000100
2014159473.tif 000101
＜表５ｅ＞
【表３０】
2014159473.tif 000102
2014159473.tif 000103
2014159473.tif 000104
＜表５ｆ＞
【表３１】
2014159473.tif 000105
2014159473.tif 000106
【００７９】
実施例２０６：Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
【化２０】
2014159473.tif 000107
実施例１の段階３）において、３−ニトロフェノールの代わりに３−ニトロベンゼンアミン（０．０５ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、前記実施例１と同じ方法で標題化合物５ｍｇ（最終収率：５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，  １Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．３９（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，  １Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
前記実施例１で用いた５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの代わりにＺ−ＮＨ２（Ｚは本願で定義した通りである）で表される多様なアミン誘導体を用いたことを除き、前記実施例２０６の方法と同一または類似する方法で下記表６ａ及び表６ｂに示した実施例２０７〜実施例２１７の化合物を製造した。
＜表６ａ＞
【表３２】
2014159473.tif 000108
2014159473.tif 000109
2014159473.tif 000110
＜表６ｂ＞
【表３３】
2014159473.tif 000111
2014159473.tif 000112
2014159473.tif 000113
【００８１】
実施例２１８：Ｎ−（４−トリフルオロ−３−（２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化２１】
2014159473.tif 000114
段階１）Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化２２】
2014159473.tif 000115
４−フルオロ−３−ニトロアニリン２ｇ（１２．８１ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム３．２ｇ（３８．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ及び蒸溜水５ｍＬで希釈した後、塩化アクリロイル１．１４ｍＬ（１４．０９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えて１時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜して標題化合物２ｇ（収率：７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ）。
【００８２】
段階２）Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化２３】
2014159473.tif 000116
鉄２．６５ｇ（４７．５９ｍｍｏｌ）と１２Ｎ塩酸水溶液０．３１ｍＬ（３．８０ｍｍｏｌ）を５０％エチルアルコール水溶液４０ｍＬで希釈し、１００℃で１時間攪拌した。前記段階１）で製造された化合物２．００ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をセライトのフィルターで濾過して鉄を除去し、濾液を減圧蒸溜した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（ｎ−ヘクサン：酢酸エチル＝１：１（体積比））で分離して標題化合物１．５ｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）。
【００８３】
段階３）Ｎ−（３−（２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化２４】
2014159473.tif 000117
実施例１の段階２）で製造された化合物と前記段階２）で製造された化合物４６１ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を１−プロパノール５ｍＬに溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン０．６ｍＬ（３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で２４時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物を０℃まで冷却させて固体を生成した後、１−プロパノールで洗浄して減圧濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥して標題化合物２７０ｍｇ（収率：３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ）。
【００８４】
段階４）Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミドの製造
前記段階３）で製造された化合物１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を２−ブタノール３ｍＬに溶解させた後、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン５５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸４２μｌ（０．５７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（体積比））で分離して標題化合物７７ｍｇ（収率：５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
実施例２１９：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化２５】
2014159473.tif 000118
前記実施例２１８の段階４）において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの代わりに３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．０３ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、実施例２１８の段階４）の方法と類似する方法で標題化合物８ｍｇ（最終収率：５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例２２０：Ｎ−（３−（２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル）−アクリルアミドの製造
【化２６】
2014159473.tif 000119
前記実施例２１８の段階１）〜段階３）の方法によって製造したＮ−（３−（２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド０．６７ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）と４−（（ジメチルアミノ）メチル）アニリン０．２９ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を用いて前記実施例２１８の段階４）の方法と類似する方法で標題化合物０．６９ｇ（収率：８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，３Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｑ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
４−（ピペリジン−１−イル）メチルフェニルアミン及び２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）メチルフェニルアミンを用いたことを除き、前記実施例２２０と類似する方法で下記表７に示した実施例２２１及び実施例２２２の標題化合物を製造した。
＜表７＞
【表３４】
2014159473.tif 000120
2014159473.tif 000121
【００８８】
実施例２２３：Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）フェニル）アクリルアミドの製造
【化２７】
2014159473.tif 000122
段階１）３−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化２８】
2014159473.tif 000123
前記実施例１の段階２）で製造された化合物１．１ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド３０ｍＬに溶解させた後、３−メルカプトフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム３．４ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一時間攪拌した。反応が終われた後、反応混合物に蒸溜水を添加して固体を生成した後、蒸溜水で洗浄して減圧濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥させて標題化合物１．５ｇ（収率：７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【００８９】
段階２）３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化２９】
2014159473.tif 000124
前記段階１）で製造された化合物１．５ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）を２−ブタノール３０ｍＬに溶解させた後、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン０．８ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸０．４ｍＬ（３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１０時間攪拌した後、反応が終われば、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（体積比））で分離して標題化合物１．０ｇ（収率：４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，  １Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），３．２５  ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【００９０】
段階３）４−（３−アミノ−フェニルチオ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化３０】
2014159473.tif 000125
前記段階２）で製造された化合物１．０ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解させた後、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを添加して室温で２時間攪拌した。反応が終われば、得られた反応混合物を減圧蒸溜して溶媒を除去し、得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にアルカリ化した後（ｐＨ＝８）、クロロホルムで抽出した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過、減圧蒸溜及び乾燥して標題化合物６０３ｍｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｄ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ）。
【００９１】
段階４）Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）フェニル）アクリルアミドの製造
段階５）で得られた化合物を用いる代わりに前記段階３）で製造された化合物（１．３４ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、前記実施例１の段階６）の方法と類似する方法で標題化合物４５２ｍｇ（収率：６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
前記実施例２２３の段階２）において、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミンの代わりに３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニルアミン及び３−フルオロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）フェニルアミンを用いたことを除き、前記実施例２２３の方法と同一または類似する方法で下記表８に示した実施例２２４及び実施例２２５の標題化合物を製造した。
＜表８＞
【表３５】
2014159473.tif 000126
2014159473.tif 000127
【００９３】
実施例２２６：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）フェニル）ブト−２−エンアミドの製造
【化３１】
2014159473.tif 000128
前記実施例２２３の段階２）で製造された化合物４０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をピリジン１．５ｍＬに溶解させ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン酸塩酸塩  ２２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３０分間攪拌した。反応が終われば、得られた反応混合物をクロロホルム：２−プロパノール（３：１（体積比））の混合溶媒で希釈し、飽和塩水で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝６：１（体積比））で分離して標題化合物２ｍｇ（収率：４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），３．１０（ｔ，４Ｈ），２．６６（ｔ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例２２７：Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルスルフィニル）フェニル）アクリルアミドの製造
【化３２】
2014159473.tif 000129
前記実施例２２３で製造された化合物１１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．０ｍＬに溶解させ、メタクロロ過安息香酸２．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加えて室温で６０分間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝６：１（体積比））で分離して標題化合物３．０ｍｇ（収率：２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例２２８：Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
【化３３】
2014159473.tif 000130
段階１）２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
【化３４】
2014159473.tif 000131
２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（国際特許公開ＷＯ２００８０７３７８５号及びＷＯ２００８１５２３９４号参照）６．４ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）をメタノール３２ｍＬに溶解させた後、３−ニトロフェノール５．７ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン１２ｍＬ（６７．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。反応が終わった後、生成された固体を濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥させて標題化合物６．３ｇ（収率：６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
段階２）Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４−（３−ニトロフェノキシ）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化３５】
2014159473.tif 000132
前記段階１）で製造された化合物２．５ｇ（８．６ｍｍｏｌ）を２−ブタノール５０ｍＬに溶解させた後、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）アニリン２．０ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１．５ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した後、反応が終われば、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（体積比））で分離して標題化合物２．０ｇ（収率：５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
段階３）４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化３６】
2014159473.tif 000133
鉄１．３ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）と１２Ｎ塩酸水溶液２ｍＬを５０％エチルアルコール水溶液１０ｍＬに希釈し、１００℃で１０分間攪拌した。前記段階２）で製造された化合物２．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を５０％エチルアルコール水溶液１０ｍＬに溶解させた後、前記活性化された鉄を反応フラスコに入れ、１００℃で１時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をセライトのフィルターで濾過させて鉄を除去し、濾液は減圧蒸溜した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜して標題化合物１．８ｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
段階４）Ｎ−（３−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ−］−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ−フェニル）−アクリルアミドの製造
前記段階３）で製造された化合物１．８ｇ（４．３ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム１．１ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ及び蒸溜水５ｍＬに希釈した後、塩化アクリロイル０．４ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えて３０分間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（クロロホルム：メタノール＝２０：１（体積比））で分離して標題化合物９４０ｍｇ（収率：４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
前記実施例２２８の段階２）で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンの代わりにＺ−ＮＨ２（Ｚは本願で定義した通りである）で表される多様なアミン誘導体を用いたことを除き、前記実施例２２８の方法と同一または類似する方法で下記表９ａ及び表９ｂに示した実施例２２９〜実施例２３７の標題化合物を製造した。
＜表９ａ＞
【表３６】
2014159473.tif 000134
2014159473.tif 000135
2014159473.tif 000136
＜表９ｂ＞
【表３７】
2014159473.tif 000137
【０１００】
製剤例１
下記表１０の組成に基づいて通常の方法によって、前記実施例１〜２３７で製造された化学式（Ｉ）の化合物それぞれを活性成分として含む経口投与用錠剤を製造した。
＜表１０＞
【表３８】
2014159473.tif 000138
【０１０１】
製剤例２
下記表１１の組成に基づいて通常の方法によって、前記実施例１〜２３７で製造された化合物それぞれを活性成分として含む経口投与用の硬ゼラチンカプセルを製造した。
＜表１１＞
【表３９】
2014159473.tif 000139
【０１０２】
製剤例３
下記表１２の組成に基づいて通常の方法によって、前記実施例１〜２３７で製造された化合物それぞれを活性成分で含む注射用製剤を製造した。但し、化学式（Ｉ）の化合物の塩を活性成分として用いる場合にはｐＨ値を調節しなかった。
＜表１２＞
【表４０】
2014159473.tif 000140
【０１０３】
製剤例４
下記表１３の組成に基づいて通常の方法によって、前記実施例１〜２３７で製造された化合物それぞれを活性成分として含む注射用製剤を製造した。
＜表１３＞
【表４１】
2014159473.tif 000141
【０１０４】
試験例１：ＥＧＦＲ発現の癌細胞成長阻害試験
前記実施例１〜２３７で得られた本発明の化合物が野生型ＥＧＦＲに比べてＥＧＦＲ変異体を発現する癌細胞の成長を選択的に抑制するかどうかを確認するために、癌細胞増殖に対する本発明化合物の阻害試験を次のように行った。前記試験のために、野生型ＥＧＦＲを過発現するＡ４３１皮膚癌細胞株、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのエクソン１９におけるインフレーム欠失されたＨＣＣ８２７肺癌細胞株、及び承認済みのＥＧＦＲ阻害剤であるゲフィチニブまたはエルロチニブに対して耐性を示すＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体を発現するＮＣＩ−Ｈ１９７５肺癌細胞株を用いた。
【０１０５】
Ａ４３１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５５５）、ＨＣＣ８２７（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２８６８）及びＮＣＩ−Ｈ１９７５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９０８）細胞株を対象として本発明の化合物の癌細胞増殖阻害試験を行った。
【０１０６】
Ａ４３１細胞株は１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）とを含む高グルコースＤＭＥＭ（Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium）で培養され、ＨＣＣ８２７及びＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞株は１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストラップトマイシン及び１％ピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ培地で培養された。
【０１０７】
液体窒素タンクに保管されている癌細胞株を取り出して３７℃ですみやかに解凍した後、遠心分離して前記培地を除去した。その結果得られた細胞ペレットを培養培地と混ぜて培養フラスコに入れて３７℃、５％二酸化炭素条件下で２〜３日間培養させ、培地を除去した。残っている細胞をＤＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）で洗浄した後、トリプシン−ＥＤＴＡを用いてフラスコから分離した。分離された細胞を培養培地で希釈し、Ａ４３１の場合、１×１０５細胞／ｍＬとなるように、かつ、ＨＣＣ８２７及びＮＣＩ−Ｈ１９７５の場合、５×１０４細胞／ｍＬとなるようにした。前記細胞希釈液を９６−ウェル（９６−ｗｅｌｌ）プレートの各々のウェルに１００μｌずつ分注して３７℃、５％二酸化炭素条件下で１日間培養した。翌日、細胞が試験化合物に反応する活性を極大化するために、ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞は０．１％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で一日間飢えた。
【０１０８】
前記実施例１〜２３７で製造された化合物をそれぞれ９９．５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に２５ｍＭの濃度となるように溶解させた。この時、試験化合物がＤＭＳＯに溶解されない場合は１％塩酸溶液を添加し、試験化合物が完全に溶解されるまで４０℃の水槽で３０分間処理した。各試験化合物含有ＤＭＳＯ溶液を培養培地に１００μＭの最終濃度で希釈した後、１０倍ずつ順次に１０−６μＭまで希釈した（この時、ＤＭＳＯの最終濃度は１％未満となるようにした）。
【０１０９】
前記９６−ウェルプレートの各ウェルから培地を除去した。次に、培養された細胞を有する各々のウェルに試験化合物溶液を１００μｌずつ加え、前記プレートを３７℃、５％二酸化炭素条件下で７２時間培養した（但し、ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞は４８時間培養した）。前記プレートから培地を除去した後、各ウェルに１０％トリクロロ酢酸を５０μｌずつ入れ、前記プレートを４℃で１時間維持させて細胞をプレートの底面に固定させた。各ウェルから１０％トリクロロ酢酸溶液を除去し、プレートを乾燥させた後、１％酢酸に溶解させた０．４％ＳＲＢ（sulforhodamine-B）染料溶液１００μｌをこれに加え、反応混合物を室温で１０分間反応させた。染料溶液を除去した後、水を用いてプレートを洗浄してよく乾燥させた。染料溶液が水で効率的に除去されない場合、１％酢酸を用いた。各ウェルに１０ｍＭトリス塩基１５０μｌを加え、蛍光マイクロプレートリーダーで５４０ｎｍ波長での吸光度を測定した。ＮＣＩ−Ｈ１９７５の場合、細胞生存率をＣｅｌｌｔｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＭＴＳ，プロメガ社製）を用いて４９０ｎｍ波長での吸光度で測定した。
【０１１０】
試験細胞の最終密度と試験化合物を処理しないウェルで培養された細胞の初期密度との間の差を１００％とした時、これに基づいて細胞成長を５０％阻害する濃度ＧＩ５０を算出した。ＧＩ５０の算出及び結果分析はマイクロソフト社のアクセルを用いて行い、その結果を下記表１４ａ〜１４ｆに示した。ここでＡは、ＧＩ５０≦５０ｎＭ、Ｂは、ＧＩ５０=５〜１００ｎＭ、Ｃは、ＧＩ５０＝１００〜１，０００ｎＭ、およびＤは、ＧＩ５０≧１，０００ｎＭを意味する。
＜表１４ａ＞
【表４２】
2014159473.tif 000142
2014159473.tif 000143
＜表１４ｂ＞
【表４３】
2014159473.tif 000144
2014159473.tif 000145
＜表１４ｃ＞
【表４４】
2014159473.tif 000146
2014159473.tif 000147
＜表１４ｄ＞
【表４５】
2014159473.tif 000148
2014159473.tif 000149
＜表１４ｅ＞
【表４６】
2014159473.tif 000150
2014159473.tif 000151
＜表１４ｆ＞
【表４７】
2014159473.tif 000152
2014159473.tif 000153
【０１１１】
前記表１４ａ〜１４ｆに示したように、本発明による化合物の大部分は野生型ＥＧＦＲを発現するＡ４３１細胞に対しては坑癌活性を示さず（ＧＩ５０＝Ｄ）、ＥＧＦＲ変異体を発現するＨＣＣ８２７及びＮＣＩ−Ｈ１９７５非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の細胞に対しては選択的に非常に優れた増殖阻害効果（ＧＩ５０＝ＡまたはＢ）を示した。かかる本発明の化合物の抑制機構はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤として現在市販中の物質（例えば、エルロチニブ、ラパチニブ）または盛んに開発中の物質（ＢＩＢＷ２９９２）の抑制機構と非常に相異なっている。
【０１１２】
前記表１４ｆに示したように、第１世代ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブはＥＧＦＲ変異体を発現するＮＳＣＬＣ細胞株の成長抑制には非常に効果的であるが（ＨＣＣ８２７、ＧＩ５０＝Ａ）、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ点変異を発現するＮＳＣＬＣ細胞株に対しては阻害活性を示さない（ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＧＩ５０＝Ｄ）。また、現在市販中のラパチニブはＥＧＦＲ及びＨＥＲ−２両方ともを阻害するが、ＮＳＣＬＣ細胞株に対しては弱い阻害活性を示すか（ＨＣＣ８２７、ＧＩ５０＝Ｃ）、または阻害活性を全く示さない（ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＧＩ５０＝Ｄ）。また、キナゾリン構造を有する不可逆阻害剤であるＢＩＢＷ２９９２（ベーリンガーインゲルハイム社製、現在臨床第３相開発進行中）は強力なｐａｎ−ＨＥＲ阻害活性を示し、Ａ４３１細胞株を含む前記表１４ａ〜１４ｆに示されたすべての癌細胞株を効果的に抑制した（ＧＩ５０＝Ａ）。しかし、このようなキナゾリン構造を有する不可逆阻害剤はＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを阻害する量で処理する場合、深刻な副作用（例えば、下痢、皮膚疾患及び体重減少）を引き起こすことができるので、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍの耐性発現の問題を克服するために、安全な薬物の開発が依然として求められている。このように、本発明による化合物はＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを含むＥＧＦＲ変異体に対しては非常に優れた阻害活性を示すとともに正常細胞に発現された野生型ＥＧＦＲに対しては阻害活性を示さないことにより、本発明の化合物がＮＳＣＬＣ患者に一層安全かつ効果的な坑癌薬物として用いられうることが分かる。
【０１１３】
試験例２）野生型ＥＧＦＲ及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍキナーゼの活性阻害試験
前記実施例１〜２３７で得られた本発明の化合物の野生型ＥＧＦＲとＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍキナーゼに対する阻害活性をｚ−ｌｙｔｅキナーゼ分析キット（インビトロジェン社製、ＰＶ３１９１）を用いて測定した。前記試験に用いられるキナーゼはインビトロジェン社から購入した。
【０１１４】
前記実施例１〜２３７で製造された化合物をそれぞれ１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液で用意し、これから４％のＤＭＳＯを含む溶液を製造して１μＭ〜０．０００１μＭの濃度まで希釈した。その後、各々のキナーゼのおおよそのＫｄ値を算出し、１〜１００ｎｇ／分析濃度までキナーゼバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＢＲＩＪ−３５）で希釈した。試験は偏平底の３８４ウェルのポリスチレンプレートで行った。各々の化合物の希釈液５μｌを各々のウェルに添加した後、適切な濃度のペプチド基質とキナーゼの混合物１０μｌと５〜３００μＭのＡＴＰ溶液５μｌをここに順次に添加し、該プレートを室温で６０分間攪拌機で培養した。６０分後、発色試薬１０μｌを反応混合物に添加してペプチド基質の蛍光反応を開始し、終結溶液を入れて反応を終結した。蛍光分光光度計（モレキュラーデバイス社製）を用いて各々のウェルの蛍光値を４００ｎｍ（励起フィルター）及び５２０ｎｍ（吸収フィルター）で決定した。試験化合物のキナーゼ阻害活性をｋｉｔプロトコルによって対照群を対比してリン酸化百分率（％）で計算し、５０％阻害が観察されるｘ軸の濃度を求めてＩＣ５０として算出した。ＩＣ５０の算出及び結果分析はマイクロソフト社のアクセルを用いて行い、その結果を下記表１５に示した。ここでＡはＩＣ５０≦５０ｎＭ、ＢはＩＣ５０＝５０〜１００ｎＭ、ＣはＩＣ５０＝１００〜１，０００ｎＭ、及びＤはＩＣ５０≧１，０００ｎＭを意味する。
＜表１５＞
【表４８】
2014159473.tif 000154
【０１１５】
前記表１５に示したように、本発明による化合物は副作用と係わる野生型ＥＧＦＲに対して相対的に低い活性を示しながら（ＩＣ５０＝ＣまたはＤ）、現在市販中のＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を有するＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体に対して優れた阻害活性を示した（ＩＣ５０＝Ａ）。このような本発明の化合物の抑制機構は、前記試験例１の試験結果と同様にＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤として現在市販中の物質（例えば、エルロチニブ、ラパチニブ）または盛んに開発中の物質（ＢＩＢＷ２９９２）の野生型ＥＧＦＲを強く抑制する抑制機構（ＩＣ５０＝ＡまたはＢ）と非常に相異なっている。このように、本発明による化合物はＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍを含むＥＧＦＲ変異体に対しては非常に優れた阻害活性を示しながらも正常細胞に発現された野生型ＥＧＦＲに対しては阻害活性を示さないためで、本発明の化合物はＮＳＣＬＣ患者に一層安全かつ効果的な坑癌薬物として用いられる。
【０１１６】
試験例３）ＢＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼの活性阻害試験
前記実施例１〜２３７で得られた本発明の化合物のＢＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼに対する阻害活性をそれぞれ測定した。ＥＧＦＲキナーゼの使用の代わりにＢＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼ（インビトロジェン社製）を用いたことを除き、前記試験例２と同じ工程を行った。その結果を下記表１６ａ〜１６ｃに示した。ここでＡはＩＣ５０≦５０ｎＭ、ＢはＩＣ５０＝５０〜１００ｎＭ、ＣはＩＣ５０＝１００〜１，０００ｎＭ、及びＤはＩＣ５０≧１，０００ｎＭを意味する。
＜表１６ａ＞
【表４９】
2014159473.tif 000155
2014159473.tif 000156
2014159473.tif 000157
＜表１６ｂ＞
【表５０】
2014159473.tif 000158
2014159473.tif 000159
＜表１６ｃ＞
【表５１】
2014159473.tif 000160
2014159473.tif 000161
【０１１７】
前記表１６ａ〜１６ｃに示したように、本発明の化合物はＢＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼの活性を阻害する効果に優れた（ＩＣ５０＝ＡまたはＢ）。
【０１１８】
試験例４）ＢＭＸ、ＩＴＫ及びＲＬＫキナーゼの活性阻害試験
前記実施例１で得られた化合物に対してＴＥＣファミリーのキナーゼであるＢＭＸ、ＩＴＫ、ＴＥＣ及びＲＬＫキナーゼに対する阻害活性を測定した。ＥＧＦＲ酵素の代わりにＢＭＸ、ＩＴＫ、ＴＥＣ及びＲＬＫ酵素（インビトロジェン社製）を用いたことを除き、前記試験例２と同じ工程で阻害活性を測定した。その結果を下記表１７に示した。ここでＡはＩＣ５０≦５０ｎＭ、ＢはＩＣ５０＝５０〜１００ｎＭ、ＣはＩＣ５０＝１００〜１，０００ｎＭ、及びＤはＩＣ５０≧１，０００ｎＭを意味する。
＜表１７＞
【表５２】
2014159473.tif 000162
【０１１９】
前記表１７に示したように、本発明による実施例１の化合物はＴＥＣファミリーのキナーゼであるＢＴＫ、ＢＭＸ、ＩＴＫ及びＲＬＫキナーゼを効果的に阻害した（ＩＣ５０＝ＡまたはＢ）。
【０１２０】
試験例５）ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞株が異種移植されたヌードマウスでの坑癌効果の試験
本発明による化合物（実施例２）に対して、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ点変異の獲得によって非小細胞肺癌の治療用として既に承認済みのエルロチニブに対して耐性を示すＮＣＩ−Ｈ１９７５癌細胞が異種移植されたヌードマウスでの坑癌効果及び毒性を観察した。本発明による化合物の坑癌効果及び毒性を評価するため、現在、耐性非小細胞肺癌に対して優れた活性を示し、かつ盛んに開発中のベーリンガーインゲルハイム社製のＢＩＢＷ２９９２を試験に一緒に用いた。
【０１２１】
ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞（肺癌細胞）はアメリカ培養細胞系統保存機関（American Type Culture Collection; ＡＴＣＣ）から購入した。マウスの背部位に１×１０８細胞／０．３ｍＬの腫瘍細胞懸濁液を皮下注射して腫瘍を形成させた後、継代を実施して最小限３世代継代を経た腫瘍を試験に用いた。
【０１２２】
本試験では、個体から分離した第６世代腫瘍を３０ｍｇの大きさで切って１２ケージトロカール（trocar）を用いてマウスの右脇に皮下移植した。腫瘍の体積（Ｖ）は１８日間の試験中、一週に２回ノギス（vernier caliper）を用いて長径（Ｌ）と短径（Ｓ）を測定した後、下記数学式１によって計算した。すべての試験物質は一日１回ずつ総１０日間経口投与し、腫瘍増殖阻害率（ＩＲ：ビヒクル対照群を基準に計算された腫瘍増殖阻害率（％））及び最大体重減少率（ｍＢＷＬ：投与直前の体重を基準に計算された最大体重減少率（％））を下記数学式２及び数学式３によって算出した。その結果を下記表６及び図１及び２に示した。
〈式Ｉ〉
Ｖ＝Ｌ×Ｓ２／２
前記式中、Ｌは長径であり、Ｓは短径である。
〈式２〉
ＩＲ（％）＝（１−（試験物質処理群のＲＴＧ）／（コントロール群のＲＴＧ））×１００
前記式中、ＲＴＧは相対的腫瘍増殖率（relative tumor growth）で、１日平均腫瘍サイズに対する当日の平均腫瘍サイズの割合である。
〈式３〉
ｍＢＷＬ（％）＝（１−（ｘ日の平均体重／投与直前の平均体重））×１００
前記式中、ｘ日は試験進行中の体重減少最大日である。
【０１２３】
下記表１８はＮＣＩ−Ｈ１９７５インビボモデルでの腫瘍増殖抑阻害率（ＩＲ）及び最大体重減少率（ｍＢＷＬ）測定結果である。
＜表１８＞
【表５３】
2014159473.tif 000163
１）投与開始後１６日目の測定結果
２）投与開始後１０日目の測定結果
【０１２４】
本発明による化合物は野生型ＥＧＦＲを阻害せず、非小細胞肺癌特異性ＥＧＦＲ変異体（活性変異体：ＥＧＦＲ  ＤｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ；獲得変異体：ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ）に対して優れた活性を示した。前記表１８及び図１及び図２の結果から分かるように、ＥＧＦＲ阻害剤が最も活性を示しにくい動物モデルであるＮＣＩ−Ｈ１９７５でＢＩＢＷ２９９２と同等な効果を示す一方（ＩＲ＝７７％ ｖｓ ７５％）、皮膚疾患及び体重減少（実効線量当量でＢＩＢＷ２９９２：９．１％体重減少、実施例２：７．６％体重増加）のような薬理作用に起因した副作用は全く示されなかった。このような実験結果から、本発明による化合物がＥＧＦＲの変異によって引き起こされる癌細胞の成長及び薬物に対する耐性を選択的かつ効果的に阻害しながらも副作用を示さないことが分かる。
【０１２５】
試験例６）マウスでのコラーゲン誘導関節炎の阻害試験
本発明による化合物の関節リウマチに対する効能を評価するため、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルで関節炎阻害試験を行った。ＣＩＡモデルは関節リウマチモデルの中で最も広く用いられる代表的な自己兔疫性関節炎モデルであって、Ｈ−２ｑまたはＨ−２ｒ型の主要組織適合複合体クラスＩＩ（ＭＨＣクラスＩＩ）を有する特定マウス株にＩＩ型コラーゲンと免疫補強剤との混合物を注射することで、ＩＩ型コラーゲンに特異的に反応するＣＤ４＋Ｔ細胞及びＢ細胞が異常に活性化されて関節リウマチが引き起こされるモデルである。
【０１２６】
４ｍｇ／ｍｌの結核菌が補充された完全フロイントアジュバントに２ｍｇ／ｍｌのＩＩ型コラーゲンを同量乳化させた懸濁液０．７ｍｌを８週齢の雄ＤＢＡ／１Ｊマウスに皮内注射して一次的に免疫力を付与した。２１日後、結核菌が含まれない不完全フロイントアジュバントに２ｍｇ／ｍｌのＩＩ型コラーゲンを同量乳化させた懸濁液を用いたことを除き、前記のように注射してマウスに二次的に免疫力を付与した。二次免疫して１週間後、下記表１０を基準に関節炎臨床スコアを評価して試験群の平均が１と２との間になるように各群当たり７匹ずつ分類した。与えられた濃度の試験物質とビヒクルとをゾンデ（Sonde）を用いて体重当たり１０ｍＬ用量で１４日間毎日経口投与した。関節炎の臨床スコア（David D Brand et al, Nature Protocol. 2(5), 1269, 2007）は週３回実施した。
【０１２７】
実施例１の化合物は対照群に比べて１０ｍｇ／ｋｇ群及び３０ｍｇ／ｋｇ群で試験の最終日（１４日）まで浮腫及び発赤を減少させ、３０ｍｇ／ｋｇ群では浮腫、炎症及び発赤を顕著に減少させた（図３）。
【０１２８】
前記表１６ａ、表１６ｂ及び表１６ｃ、及び図３の結果から分かるように、本発明による化合物はＢＴＫ及びＪＡＫ３キナーゼの活性を阻害し、このような活性抑制は自己兔疫性関節炎モデルであるＣＩＡモデルでにおいて、対照群に比べて浮腫、炎症及び発赤減少はもちろん、抗コラーゲン抗体のレベルを減少させ、組職病理学的試験でパンヌス（pannus）の形成を減少させた。関節炎のげっ歯類モデルでのこのような結果は本発明による化合物が関節リウマチ患者で臨床効果を提供できることを示唆する。
【０１２９】
また、本発明による化合物は、リンパ球を刺激するホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタート（ＰＭＡ）、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）、ロノマイシン（lonomycin）などの処理後、対照群に比べてＴリンパ球、Ｂリンパ球、単核球及びマクロファージなどが多く含有されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びマウスの脾細胞でインターロイキン６（ＩＬ−６）及びＴＮＦ−αの分泌を顕著に減少させた。このような結果は本発明による化合物がリンパ球の活性化を阻害することを立証する。
＜表１９＞
関節炎の臨床スコア評価
【表５４】
2014159473.tif 000164
以上、本発明を特定の実施例によって説明したが、本技術分野における熟練者によって本発明に多様な変形及び変化可能であり、これも添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に属するものと理解しなければならない。
【図１】
2014159473.tif 000171
【図２】
2014159473.tif 000172
【図３】
2014159473.tif 000173
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月13日(2014.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2014159473.tif 000174
（Ｉ）
前記式中、
Ｗは、Ｏであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、
ＡとＢは、それぞれ独立に、水素、ハロゲンまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチルであり、
Ｚは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ2−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノアセチル、アミノＣ2−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ2−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ2−６アルコキシ、ヒドロキシＣ2−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ2−６アルキルアミノ、アミノＣ2−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ2−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ2−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環チオ、ヘテロ環スルフィニル、ヘテロ環スルホニル、ヘテロ環スルファモイル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロ環アミノ、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノ、ヘテロ環アミノＣ１−６アルキル、ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロ環カルボニルＣ１−６アルキル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルチオ、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルフィニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヘテロ環アミノカルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ヘテロ環アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヘテロ環カルボキサミド及びヘテロ環Ｃ１−６アルキルカルボキサミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基を有し、
前記アリールは、Ｃ６−１２単環式または二環式芳香族環を意味し、
前記ヘテロアリールは、それぞれ独立に、Ｎ、ＯまたはＳを１つ以上含む５〜１２員単環式または二環式芳香族ヘテロ環を意味し、
前記ヘテロ環は、それぞれ独立に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を１つ以上含む、飽和または部分的に不飽和の３〜１２員単環式または二環式ヘテロ環を意味し、ヘテロ環を形成する炭素原子は任意にＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択された少なくとも１つの置換基を有し、ヘテロ環が任意に窒素原子を含む場合、窒素原子は任意に水素原子、Ｃ１−６アルキル、モノハロゲノＣ１−６アルキル、ジハロゲノＣ１−６アルキル、トリハロゲノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ヘテロ環チオ、ヘテロ環スルフィニル、ヘテロ環スルホニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環カルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びヘテロ環Ｃ１−６アルキルスルホニルからなる群から選択された置換基を有し（この際、窒素原子が第３級アミンを形成する場合、窒素原子は任意にＮ−オキシド形態であり得る）、
必要に応じて、前記Ｃ１−６アルキルは部分的に不飽和されるか、またはＣ３−６シクロアルキル残基を有し、前記ヘテロ環を構成する炭素原子はカルボニル形態で存在する。
【請求項２】
前記Ｚが、下記化学式Ｚ１〜Ｚ２０３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物：
【化２】
2014159473.tif 000175
【化３】
2014159473.tif 000176
【化４】
2014159473.tif 000177
【化５】
2014159473.tif 000178
【請求項３】
前記化学式（Ｉ）の化合物が、下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（１−メチルピペラジン−４−イル）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（４−（２−ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−フルオロフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（２−（（３−フルオロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル）−アクリルアミド；及び
Ｎ−（３−（（２−（（４−スルファモイルフェニル）アミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド。
【請求項４】
癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
前記癌または腫瘍が上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼまたはその変異体により誘発されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、インターロイキン２誘導型Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）、静止リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ）及び骨髓チロシンキナーゼ（ＢＭＸ）からなる群から１つ以上選択されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患が、異常に活性化されたＢリンパ球、Ｔリンパ球またはこれらの両方ともによって媒介されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
前記炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患が、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、その他の関節炎状態、ループス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ)、肺サルコイドーシス、慢性炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋再灌流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、じんましん（カンジダ症）、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿合併症、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髓腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髓性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髓性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髓腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髓増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫であることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
細胞内シグナル伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーションする抗癌剤、トポイソメラーゼ阻害剤、兔疫療法剤、抗ホルモン剤、またはこれらの混合物からなる群から選択された抗癌剤とともに投与されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
ステロイド剤、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα製剤、カルシニューリン阻害剤、抗ヒスタミン薬、及びこれらの混合物からなる群から選択された治療剤とともに投与されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
活性成分として請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患の治療または予防用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療または予防するための薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
段階４）Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（３−ニトロフェノキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化１１】
2014159473.tif 000179
前記段階３）で製造された化合物４ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）を２−ブタノール７０ｍＬに溶解させた後、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン２．７ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１．５ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌した後、反応が終われば、反応混合物をジクロロメタンに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（体積比））で分離して標題化合物２．６７ｇ（収率：４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
段階５）４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンの製造
【化１２】
2014159473.tif 000180
鉄１．５ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）と１２Ｎ塩酸水溶液０．１８ｍＬ（２．１７ｍｍｏｌ）を５０％エチルアルコール水溶液３０ｍＬで希釈し、１００℃で１０分間攪拌した。前記段階４）で製造された化合物２．６７ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）を５０％エチルアルコール水溶液３０ｍＬに溶解させた後、前記活性化された鉄が入っている反応フラスコに入れて１００℃で１時間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をセライトで濾過させて鉄を除去し、濾液は減圧蒸溜した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜した。残渣をカラムクロマトグラフィー法（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（体積比））で分離して標題化合物１．７ｇ（収率：６７．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，  １Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，  ３Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
段階６）Ｎ−（３−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
前記段階５）で製造された化合物１．７ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム９３０ｍｇ（１１．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬ及び蒸溜水６ｍＬで希釈した後、塩化アクリロイル０．３６ｍＬ（３．６９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加して１５分間攪拌した。反応が終われば、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸溜し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法（クロロポム：メタノール＝２０：１（体積比））で分離して標題化合物１．３ｇ（収率：６８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，  １Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．３５−６．３２（ｍ，３Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
４ｍｇ／ｍｌの結核菌が補充された完全フロイントアジュバントに２ｍｇ／ｍｌのＩＩ型コラーゲンを同量乳化させた懸濁液０．７ｍｌを８週齢の雄ＤＢＡ／１Ｊマウスに皮内注射して一次的に免疫力を付与した。２１日後、結核菌が含まれない不完全フロイントアジュバントに２ｍｇ／ｍｌのＩＩ型コラーゲンを同量乳化させた懸濁液を用いたことを除き、前記のように注射してマウスに二次的に免疫力を付与した。二次免疫して１週間後、下記表１９を基準に関節炎臨床スコアを評価して試験群の平均が１と２との間になるように各群当たり７匹ずつ分類した。与えられた濃度の試験物質とビヒクルとをゾンデ（Sonde）を用いて体重当たり１０ｍＬ用量で１４日間毎日経口投与した。関節炎の臨床スコア（David D Brand et al, Nature Protocol. 2(5), 1269, 2007）は週３回実施した。
【外国語明細書】
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