(57)【要約】      （修正有）【解決手段】新規の無水アリピプラゾール結晶、すなわち、７．６°、８．０°、１３．４°、１３．８°、２０．４°、２２．１°、２２．５°及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶の製造方法の提供。【効果】得られた無水アリピプラゾール結晶は、加速条件下でも、固有の融点（１４８℃ないし１４９℃の融点）をそのまま維持することによって、結晶型の変化を示さない。また、吸湿性が非常に低く、光安定性にすぐれることにより、効率的な製剤化が可能。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程を含む、７．６゜、８．０゜、１３．４゜、１３．８゜、２０．４゜、２２．１゜、２２．５゜及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶の製造方法：
（ａ）アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物をジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択された溶媒中でスラリ化する工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られたスラリを、０℃ないし３０℃で１時間ないし６時間撹拌した後で濾過する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）から得られた固体を乾燥する工程。
【請求項２】
前記７．６゜、８．０゜、１３．４゜、１３．８゜、２０．４゜、２２．１゜、２２．５゜及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶が、図１の粉末Ｘ線回折スペクトルを有することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記７．６゜、８．０゜、１３．４゜、１３．８゜、２０．４゜、２２．１゜、２２．５゜及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶が、１４８℃ないし１４９℃の融点を有することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
工程（ａ）で使われる前記アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物が、アリピプラゾールの水和結晶を無水エタノールから再結晶させて得られたものであることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち、いずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（ａ）で使われる前記アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物が、図２の粉末Ｘ線回折スペクトルを有することを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
工程（ｂ）が、工程（ａ）から得られたスラリを、１８℃ないし２５℃で１時間ないし６時間撹拌した後で濾過することによって遂行されることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち、いずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（ｃ）の前記乾燥が、５０℃ないし８５℃の温度で、４０時間ないし８０時間遂行されることを特徴とする請求項１ないし請求項３のうち、いずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（ｃ）の前記乾燥が、７８℃ないし８５℃の温度で、５０時間ないし６０時間遂行されることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
７．６゜、８．０゜、１３．４゜、１３．８゜、２０．４゜、２２．１゜、２２．５゜及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶。
【請求項１０】
図１の粉末Ｘ線回折スペクトルを有することを特徴とする請求項９に記載の無水アリピプラゾール結晶。
【請求項１１】
１４８℃ないし１４９℃の融点を有することを特徴とする請求項１０に記載の無水アリピプラゾール結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の無水アリピプラゾール結晶及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリピプラゾールは、その化学名が、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル、または７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンであり、下記化学式１の構造を有する。アリピプラゾールは、ドパミンＤ２及びＤ３、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対する強い親和性、並びにセロトニン再吸収部位に対する温和な親和性を示す抗精神性薬物である。
【化１】
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【０００３】
特許文献１は、アリピプラゾール及びその製造方法を開示している。特許文献１によれば、アリピプラゾールは、最終的に、エタノールから再結晶して得られる。
【０００４】
非特許文献１は、アリピプラゾール無水物結晶が、Ｉ型結晶及びＩＩ型結晶として存在するということを開示している。アリピプラゾール無水物のＩ型結晶は、アリピプラゾールのエタノール溶液から再結晶化によって、またはアリピプラゾール水和物を、８０℃で加熱することによって製造される。アリピプラゾール無水物のＩＩ型結晶は、アリピプラゾール無水物のＩ型結晶を、１３０℃ないし１４０℃で１５時間加熱することによって製造される。また、特許文献２は、結晶型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ、及びそれらの製造方法を開示している。特許文献２に開示された結晶型Ａは、水和物形態であるが、水和物形態は、無水形態よりも、生体利用性及び分解性に劣るという短所がある。それ以外にも、特許文献３は、結晶型Ｊ、Ｌなどの多様な結晶型を開示しており、特許文献４は、アリピプラゾールのアルコール（エタノール、メタノールなど）半水和物を開示している。
【０００５】
アリピプラゾールの多様な結晶形態及びその製造方法が報告されているが、長期間の保管時に、結晶型間に相互変換が生じ、吸湿性が高くなるため、効率的な製剤化が困難になる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，００６，５２８号明細書
【特許文献２】国際特許公開第ＷＯ０３／２６６５９号パンフレット
【特許文献３】国際特許公開第ＷＯ２００７／００４０６１号パンフレット
【特許文献４】国際特許公開第ＷＯ２００６／０７９５４８号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】『分離技術に係わる第４回日本-韓国シンポジウム(The Fourth Japan-Korea symposium on separation technology)』会報、１９９６年１０月６-８日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、長期間保管しても、結晶型変化を生じず、また吸湿性が低くて効率的な製剤化を可能にする新たな無水結晶型を製造するために、多様な研究を行った。
【０００９】
その結果、アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物を特定エーテル溶媒中からスラリ化し、撹拌、濾過及び乾燥の工程を遂行する場合、新たな無水結晶形態のアリピプラゾールが得られるということを発見した。また、得られた無水アリピプラゾール結晶は、加速条件下（安定性試験）でも、固有の融点（１４８℃ないし１４９℃の融点）をそのまま維持することによって、結晶型の変化を示さず、また、吸湿性が非常に低く、光安定性に優れることにより、効率的な製剤化が可能であるということを発見した。
【００１０】
従って、本発明は、新規の無水アリピプラゾール結晶を製造する方法を提供することを目的とする。また、本発明は、前記無水アリピプラゾール結晶を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様によって、下記工程を含む、７．６゜、８．０゜、１３．４゜、１３．８゜、２０．４゜、２２．１゜、２２．５゜及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶の製造方法が提供される：
（ａ）アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物をジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択された溶媒中でスラリ化する工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られたスラリを、０℃ないし３０℃で１時間ないし６時間撹拌した後で濾過する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）から得られた固体を乾燥する工程。
【００１２】
本発明の製造方法において、生成物、すなわち、７．６°、８．０°、１３．４°、１３．８°、２０．４°、２２．１°、２２．５°及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶は、図１の粉末Ｘ線回折スペクトルを有することができ、また１４８℃ないし１４９℃の融点を有することができる。
【００１３】
本発明の製造方法において、工程（ａ）で使われる前記アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物は、アリピプラゾールの水和結晶(hydrous crystal)を無水エタノールから再結晶させて得ることができ、望ましくは図２の粉末Ｘ線回折スペクトルを有することができる。
【００１４】
本発明の製造方法において、工程（ｂ）は、工程（ａ）から得られたスラリを、１８℃ないし２５℃で１時間ないし６時間撹拌した後で濾過することによって遂行される。また、工程（ｃ）の前記乾燥は、５０℃ないし８５℃の温度で、４０時間ないし８０時間、望ましくは、７８℃ないし８５℃の温度で、５０時間ないし６０時間遂行される。
【００１５】
本発明の他の態様によって、７．６゜、８．０゜、１３．４゜、１３．８゜、２０．４゜、２２．１゜、２２．５゜及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶が提供される。
【００１６】
前記無水アリピプラゾール結晶は、図１の粉末Ｘ線回折スペクトルを有することができ、また１４８℃ないし１４９℃の融点を有することができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、特定溶媒を使用してアリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物をスラリ化し、撹拌、濾過及び乾燥の工程を遂行する場合、新たな無水結晶形態のアリピプラゾールが得られるということが明らかになった。本発明の製造方法によって得られた新規の無水アリピプラゾール結晶は、加速条件下でも、固有の融点（１４８℃ないし１４９℃の融点）をそのまま維持することによって、結晶型の変化を示さない。また、吸湿性が非常に低く、光安定性に優れることにより、効率的な製剤化が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明によって製造された無水アリピプラゾール結晶のＸ線回折（以下、ＸＲＤともいう。）パターンを示す図面である。
【図２】本発明で出発物質として使われたアリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物のＸＲＤパターンを示す図面である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、下記工程を含む、７．６゜、８．０゜、１３．４゜、１３．８゜、２０．４゜、２２．１゜、２２．５゜及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶の製造方法を提供する：
（ａ）アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物をジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択された溶媒中でスラリ化する工程；
（ｂ）工程（ａ）から得られたスラリを、０℃ないし３０℃で１時間ないし６時間撹拌した後で濾過する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）から得られた固体を乾燥する工程。
【００２０】
本発明の製造方法において、生成物、すなわち、７．６°、８．０°、１３．４°、１３．８°、２０．４°、２２．１°、２２．５°及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶は、図１の粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、また１４８℃ないし１４９℃の融点を有することができる。本発明の製造方法によって得られた無水アリピプラゾール結晶は、従来の文献で報告された結晶型、例えば、国際特許公開第ＷＯ０３／２６６５９号パンフレットに開示された結晶型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された結晶型と異なる結晶型である。
【００２１】
本発明の製造方法は、アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物を、特定エーテル溶媒中でスラリ化させる工程［すなわち、工程（ａ）］を含む。本発明の製造方法で、出発物質として使われる前記アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物は、８重量％ないし１０重量％、望ましくは、約９．３重量％のエタノール含有量を有する。前記アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物は、アリピプラゾールの水和結晶から得られる。例えば、「『分離技術に係わる第４回日本−韓国シンポジウム(The Fourth Japan-Korea symposium on separation technology)』会報、１９９６年１０月６−８日」に開示されたアリピプラゾールの水和結晶(hydrous crystal)を、無水エタノールを使用して再結晶させることにより、アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物を得ることができる。従って、本発明による製造方法に使われるアリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物は、アリピプラゾールの水和結晶を、無水エタノールから再結晶させて得られたものを望ましく使用することができ、このように得られたアリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物は、図２の粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。前記再結晶を介して得られたアリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物は、別途の乾燥工程なしに、本発明による製造方法で出発物質として使われる。
【００２２】
本発明の製造方法で使われる特定エーテル溶媒、すなわち、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択された溶媒の使用量は、大きく制限されるものではなく、スラリ状の溶液を得るのに十分な量で使われてもよい。例えば、前記溶媒は、無水アリピプラゾール結晶型Ｉ  １重量部に対して、２重量部ないし１０重量部の範囲で使われる。
【００２３】
本発明の製造方法は、工程（ａ）から得られたスラリを、０℃ないし３０℃で、１時間ないし６時間撹拌した後で濾過する工程［すなわち、工程（ｂ）］を含み、望ましくは、工程（ａ）から得られたスラリを、１８℃ないし２５℃で、１時間ないし６時間、さらに望ましくは、２時間ないし３時間撹拌した後で濾過することによって遂行される。
【００２４】
本発明の製造方法は、工程（ｂ）から得られた固体を乾燥させる工程［すなわち、工程（ｃ）］を含む。前記乾燥は、５０℃ないし８５℃の温度で、４０時間ないし８０時間、望ましくは、７８℃ないし８５℃の温度で、５０時間ないし６０時間遂行される。
【００２５】
本発明また、７．６゜、８．０゜、１３．４゜、１３．８゜、２０．４゜、２２．１゜、２２．５゜及び２４．１゜の２θ（±０．２゜）でピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有する無水アリピプラゾール結晶を提供する。前記無水アリピプラゾール結晶は、図１の粉末Ｘ線回折スペクトルを有することができ、また１４８℃ないし１４９℃の融点を有することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明について、実施例によってさらに詳細に説明する。しかし、実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲はそれら実施例に限定されるものではない。
【００２７】
下記実施例で使われたアリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物は、「『分離技術に係わる第４回日本−韓国シンポジウム(The Fourth Japan-Korea symposium on separation technology)』会報、１９９６年１０月６−８日」によって、アリピプラゾールの水和結晶(hydrous crystal)を製造した後、これを、無水エタノールを使用して再結晶させることによって製造した。すなわち、アリピプラゾール１４ｇを、水を２０％（ｖ／ｖ）を含有するエタノール水溶液２００ｍＬに添加し、還流撹拌しつつ溶解させた。得られた溶液を約１５℃に冷却させ、この温度で２時間撹拌した後で濾過した。得られた固体、すなわち、水和結晶を無水エタノール１００ｍＬに添加し、還流撹拌しつついずれも溶解させた後で濾過し、結晶核を除去した。得られた濾液を約１５℃に冷却させ、この温度で２時間撹拌した後、濾過して固体を得た。得られた固体、すなわち、アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物を乾燥させることなしに、下記実施例で使用した。下記実施例で使われた未乾燥のアリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図２の通りである。
【００２８】
（実施例１）
アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物１２ｇに、ジイソプロピルエーテル２０ｍＬを加えた。得られたスラリを、約２３℃で約２時間撹拌した後で濾過した。得られた固体を、約８０℃の循環熱風乾燥器で５５時間乾燥させ、９．６ｇの無水アリピプラゾール結晶を得た。得られた無水アリピプラゾール結晶のＸ線回折スペクトルは、図１の通りである。また、得られた無水アリピプラゾール結晶の融点を、融点測定機を使用して測定した結果、１４８℃ないし１４９℃であった。
【００２９】
（実施例２）
アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物１２ｇに、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えた。得られたスラリを、約２３℃で約２時間撹拌した後で濾過した。得られた固体を、約８０℃の循環熱風乾燥器で５５時間乾燥させ、９．３ｇの無水アリピプラゾール結晶を得た。得られた無水アリピプラゾール結晶のＸ線回折スペクトルを測定した結果、図１と同一であり、実施例１と同じ方法で融点を測定した結果、１４８℃ないし１４９℃であった。
【００３０】
（実施例３）
アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物１２ｇに、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｍＬを加えた。得られたスラリを、約２３℃で約２時間撹拌した後で濾過した。得られた固体を、約８０℃の循環熱風乾燥器で５５時間乾燥させ、９．２ｇの無水アリピプラゾール結晶を得た。得られた無水アリピプラゾール結晶のＸ線回折スペクトルを測定した結果、図１と同一であり、実施例１と同じ方法で融点を測定した結果、１４８℃ないし１４９℃であった。
【００３１】
（実施例４）
アリピプラゾールのモノ−エタノール溶媒和物１２ｇに、ジプロピルエーテル２０ｍＬを加えた。得られたスラリを、約２３℃で約２時間撹拌した後で濾過した。得られた固体を、約８０℃の循環熱風乾燥器で５５時間乾燥させ、８．９ｇの無水アリピプラゾール結晶を得た。得られた無水アリピプラゾール結晶のＸ線回折スペクトルを測定した結果、図１と同一であり、実施例１と同じ方法で融点を測定した結果、１４８℃ないし１４９℃であった。
【００３２】
（試験例１）安定性試験（加速試験）
実施例１で得られた無水アリピプラゾール結晶を、７５％ＲＨ（相対湿度）、４０℃の条件（加速条件）下で４週間保管しつつ、性状、含有量、融点及び水分含有量を測定し、その結果は、下記表１の通りである。表１で含有量（％）は、初期重量を１００％として計算した値であり、水分含有量は、試料に含まれている水分の含有量（重量％）を示す。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
（試験例２）光安定性試験
実施例１で得られた無水アリピプラゾール結晶１ｇをペトリディッシュ（Ｐｅｔｒｉ  ｄｉｓｈ）に広く広がるように入れた後、ふたを開けた状態で、４５００Ｌｘの条件で、１０日間保管しつつ、性状、含有量、融点及び水分含有量を測定した。その結果は、下記表２の通りである。表２で含有量（％）は、初期重量を１００％として計算した値であり、水分含有量は、試料に含まれている水分の含有量（重量％）を示す。
【００３５】
【表２】
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【００３６】
前記表１及び表２の結果から分かるように、本発明によって得られた無水アリピプラゾール結晶は、加速条件下でも、固有の融点（１４８℃ないし１４９℃の融点）をそのまま維持することによって、結晶型の変化を示さなかった。また、吸湿性が非常に低く、光安定性にすぐれることにより、効率的な製剤化が可能であるということが分かる。
【図１】
2014031360.tif 000006
【図２】
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