(57)【要約】【課題】鎮痛及び抗炎症作用が増強され、臨床上副作用の少ない有用な鎮痛抗炎症用組成物を提供すること。【解決手段】本発明はロキソプロフェンまたはその塩と芍薬及び甘草を含有する鎮痛抗炎症用組成物である。この組成物は、ロキソプロフェン１重量部に対して、原生薬重量換算配合比率で芍薬を３．３〜８３．４、甘草を２．５〜８３．４含有し、芍薬と甘草の原生薬重量換算配合比率が２：５０〜１００：３である。本発明においてロキソプロフェンまたはその塩と芍薬及び甘草を併用することにより鎮痛抗炎症作用が増強され、さらにロキソプロフェンまたはその塩を低用量で使用することができるため、副作用が少ない鎮痛抗炎症用組成物を提供することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンまたはその塩、芍薬及び甘草を含有する鎮痛抗炎症用組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェンまたはその塩１重量部に対して、原生薬重量換算比率で芍薬の含有量が３．３〜８３．４、甘草の含有量が２．５〜８３．４であり、かつ芍薬と甘草の原生薬重量換算配合比率が２：５０〜１００：３である請求項１記載の鎮痛抗炎症用組成物。
【請求項３】
芍薬と甘草の原生薬重量換算配合比率が１：３〜３：１である請求項２記載の鎮痛抗炎症用組成物。
【請求項４】
芍薬と甘草の原生薬重量換算配合比率が１：１である請求項３記載の鎮痛抗炎症用組成物。
【請求項５】
ロキソプロフェンまたはその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１〜４記載の鎮痛抗炎症用組成物。
【請求項６】
ロキソプロフェンナトリウム水和物の１日あたりの投与量が、無水物換算で０．１７〜５ｍｇ／ｋｇ体重である請求項５記載の鎮痛抗炎症用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛及び抗炎症作用が増強され、かつ副作用の少ない鎮痛抗炎症用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンナトリウムに代表されるロキソプロフェンおよびその塩は、優れた鎮痛作用、抗炎症作用及び解熱作用を有し、関節リウマチや変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛等の症状の消炎・鎮痛や手術後、外傷後、抜歯後等の消炎・鎮痛、また、急性上気道炎（急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む）の解熱・鎮痛等の目的で医療上広く使用されている。 
【０００３】
一方でロキソプロフェンナトリウムの使用は、消化管障害等の副作用や薬剤に対する耐性等から、低用量での処方が望ましいとされている。しかしながら、ロキソプロフェンナトリウム等の非ステロイド性抗炎症剤は、用量を減らせば鎮痛抗炎症作用も弱まることが知られているため、低用量での処方は実用的ではなかった。
【０００４】
そこで、ロキソプロフェンナトリウムの用量を減らしても鎮痛抗炎症作用を弱めない方法として、他の薬物との併用による作用の増強効果が検討されている。たとえば、ロキソプロフェンナトリウムとカフェイン類、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、アセトアミノフェン類、エテンザミドから１種以上を組み合わせること（特許文献１）による鎮痛抗炎症作用の増強効果が知られている。しかしながら、これらの薬物から生じる副作用は少なくなく、特にアリルイソプロピルアセチル尿素およびブロムワレリル尿素は少量でも眠気を生じさせ、服用のタイミングを誤ると重大な事故につながりうる薬物である。そのため、服用者にとってリスクが高く、利便性も悪いことから実用的ではなかった。
【０００５】
一方で鎮痛作用を有する薬物として、生薬が挙げられる。生薬は前述のような副作用が少なく、服用者への負担が少ない薬物であり、その他の薬物と併用しても鎮痛作用を阻害しないことが知られていることから、薬剤の風味改善や他の薬物との併用効果が検討されていた。しかしながら、ロキソプロフェンナトリウムとの併用による鎮痛抗炎症作用の増強効果がある生薬はこれまで知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
特開平１１−１３９９７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ロキソプロフェンまたはそのナトリウム等の塩が低用量であっても、鎮痛抗炎症作用が弱まらず、かつ副作用の少ない鎮痛抗炎症用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、生薬の１種である芍薬及び甘草をロキソプロフェンまたはその塩と併用すると、鎮痛抗炎症作用が増強されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、ロキソプロフェンまたはその塩と芍薬、甘草を併用することで鎮痛抗炎症作用が増強された鎮痛抗炎症用組成物が提供される。さらに、この組成物はロキソプロフェンまたはその塩が低用量であるため、副作用を少なくすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明による組成物（実施例）と、ロキソプロフェンの塩単独、およびロキソプロフェンの塩と甘草、芍薬のいずれか一方のみを含む薬物（比較例１〜３）の鎮痛作用を比較するための酢酸ライジング抑制試験の結果を示すグラフである。図中、Ｌｏｘｏはロキソプロフェンナトリウム水和物を示す。
【図２】本発明による組成物（実施例）と、ロキソプロフェンの塩単独、およびロキソプロフェンの塩と甘草、芍薬のいずれか一方のみを含む薬物（比較例１〜３）の抗炎症作用を比較するための腹腔内漏出色素量試験の結果を示すグラフである。図中、Ｌｏｘｏはロキソプロフェンナトリウム水和物を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本発明を説明する。前述のように本発明はロキソプロフェンまたはその塩と芍薬、甘草を含む鎮痛抗炎症用組成物に関する。
【００１２】
本発明におけるロキソプロフェンの塩は、ロキソプロフェンナトリウム水和物が好ましいが、ロキソプロフェンナトリウム水和物以外を用いてもよい。
【００１３】
本発明における芍薬は、ボタン科の多年草であり、シャクヤクの根を温風乾燥または風乾または蒸乾したものが使用可能であるが、通常はこれを粉砕し粉末化したもの、またはエキス化したものや、そのエキスを乾燥したものが使用される。
【００１４】
本発明における甘草は、マメ科の多年草であり、東北甘草、西北甘草の根およびストロンを乾燥したもの、皮切りカンゾウ等の周皮を除いたものが使用可能であるが、通常はこれを粉砕し粉末化したもの、またはエキス化したものや、そのエキスを乾燥したものが使用される。
【００１５】
本発明による組成物は、ロキソプロフェンまたはその塩と芍薬及び甘草を配合し、その原生薬重量換算配合比率はロキソプロフェン１重量部に対し、芍薬は３.３〜８３．４、かつ甘草は２.５〜８３．４であり、この配合比の範囲内で各々任意に選択できる。芍薬または甘草をこの範囲の下限を超えて配合すると鎮痛抗炎症作用の増強効果が見込めず、上限を超えて配合すると副作用が起こる可能性がある。
【００１６】
本発明による組成物は、芍薬と甘草の原生薬重量換算配合比率を２：５０〜１００：３の範囲内で各々任意に選択して配合できるが、鎮痛抗炎症効果の点から１：３〜３：１が好ましく、１：１がより好ましい。  
【００１７】
本発明による組成物は、通常は医学的に許容しうる賦形剤とともに配合し、製剤化して使用される。
【００１８】
前述の医学的に許容される賦形剤としては、例えばコーンスターチ、結晶セルロース、乳糖等が挙げられる。製剤形態としては、特に制限はないが例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。
【００１９】
本発明による組成物は、通常経口投与され、その投与量は患者の年齢、体重、症状に応じて変わり得るものであるが、例えば、組成物中のロキソプロフェンの塩がロキソプロフェンナトリウム水和物の場合は、無水物に換算して１日当り０．１７〜５ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、より好ましくは１〜３ｍｇ／ｋｇ体重である。また、これを１日１〜数回に分けて投与する。なお、１日当りの投与量が５ｍｇ／ｋｇ体重を超えると副作用が起こりやすくなり、０．１７ｍｇ／ｋｇ体重を下回ると、鎮痛抗炎症効果が見込めない。 
【実施例】
【００２０】
以下に実施例と製造例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２１】
【表１】
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＊甘草乾燥エキスおよび芍薬乾燥エキスは乾燥エキス１．０ｇが原生薬７．０ｇに相当する。
【００２２】
表１の実施例および比較例１〜３の鎮痛作用、抗炎症作用を各々一般的に用いられる方法である以下の試験方法によって計測した。
【００２３】
試験方法１：酢酸ライジング抑制試験（鎮痛作用） 
８週齢のＩＣＲ系雄性マウスを１群７匹とし、表１の実施例、比較例１〜３記載の通り薬物を混合し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁して経口投与した。また、対照群として表１に挙げた薬物の代わりに０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のみを経口投与した。投与後３０分に０．６％酢酸（０．１ｍｌ／１０ｇ）を腹腔内投与し、ライジング反応を惹起した。酢酸投与直後から２０分間にわたり、ライジング反応の発現頻度を測定した。実施例、比較例１〜３のライジング反応に対する抑制作用（抑制率）は次の式を用いて算出し、結果を表２および図１に示した。
抑制率（％）＝（対照群のライジング反応回数−薬物投与群のライジング反応回数）／対照群のライジング反応回数×１００ 
【００２４】
試験方法２：腹腔内漏出色素量試験（抗炎症作用） 
９週齢のＩＣＲ系雄性マウスを１群７匹とし、表１の実施例、比較例１〜３記載の通り薬物を混合し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁して経口投与した。また、対照群として表１に挙げた薬物の代わりに０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のみを経口投与した。投与２５分後に１％エバンスブルー溶液（０．１ｍｌ／１０ｇ）を尾静脈内に投与した。その５分後に０．６％酢酸（０．１ｍｌ／１０ｇ）を腹腔内投与した。酢酸投与後２０分に動物を屠殺して開腹し、蒸留水１０ｍｌを用いて腹腔内に漏出した色素を洗いだした。この洗浄液の６２０ｎｍにおける吸光度を測定し、漏出した色素量を算出した。実施例、比較例１〜３の血管透過性亢進に対する抑制作用（抑制率）は次の式を用いて算出し、結果を表３および図２に示した。
抑制率（％）＝（対照群の漏出色素量（μｇ）−薬物投与群の漏出色素量（μｇ））／対照群の漏出色素量（μｇ）×１００ 
【００２５】
【表２】
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【００２６】
表２および図１より、ロキソプロフェンナトリウム水和物、芍薬、甘草を配合した薬物は相加的に効果が表れた場合、比較例１〜３に基づくと抑制率は３０％未満と予想されるが、実施例では３８．８％と大きく上回っており、芍薬および甘草を加えることで相乗的に鎮痛作用が増強されていることが示された。なお、芍薬または甘草それぞれ単独では鎮痛作用をほとんど示さなかったため、比較例として挙げていない。
【００２７】
【表３】
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【００２８】
表３および図２より、ロキソプロフェンナトリウム水和物、芍薬、甘草を配合した薬物は相加的に効果が表れた場合、比較例１〜３に基づくと抑制率は３７％程度と予想されるが、実施例では５０．５％と大きく上回っており、芍薬および甘草を加えることで相乗的に抗炎症作用が増強されていることが示された。なお、芍薬または甘草それぞれ単独では抗炎症作用をほとんど示さなかったため、比較例として挙げていない。
【００２９】
（製造例１） 
以下の処方に示す成分を混合、造粒し、乾燥した後得られた顆粒を打錠機により打錠することにより、直径１０．０ｍｍの錠剤を得た。
処方（錠剤  全量２９５ｍｇ）
ロキソプロフェンナトリウム水和物              ６０ｍｇ
芍薬乾燥エキス                                  ３０ｍｇ（原生薬重量換算で２１０ｍｇ）
甘草乾燥エキス                                  ３０ｍｇ（原生薬重量換算で２１０ｍｇ）
結晶セルロース                                  ８０ｍｇ
乳糖                                            ４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                            ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    １５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                    ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
【００３０】
（製造例２）
以下の処方に示す成分をヒドロキシプロピルセルロース水溶液で練合し、押し出し造粒機で顆粒にした後、乾燥することにより、顆粒剤を得た。
処方（顆粒剤  全量１ｇ）
ロキソプロフェンナトリウム水和物            ４０ｍｇ
シャクヤク末                                    ２００ｍｇ
カンゾウ末                                      ２００ｍｇ
結晶セルロース                                  ５０ｍｇ
乳糖                                            ３３５ｍｇ
トウモロコシデンプン                            １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２５ｍｇ
カルメロースカルシウム                          ５０ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明により、ロキソプロフェンまたはその塩と芍薬、甘草を併用することで鎮痛抗炎症作用が増強され、かつロキソプロフェンまたはその塩が低用量であるため副作用の小さい鎮痛抗炎症用組成物が提供される。この組成物は、鎮痛抗炎症の目的で医療上広く利用でき、有用なものである。
【図１】
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【図２】
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