(57)【要約】【課題】高温条件で保存されたとしても着色変化が生じにくく保存安定性に優れた、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩とイソバレリル尿素誘導体とを含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩とイソバレリル尿素誘導体とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
イソバレリル尿素誘導体が、ブロムワレリル尿素若しくはその塩又はアリルイソプロピルアセチル尿素若しくはその塩である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ブロムワレリル尿素又はその塩を、ブロムワレリル尿素フリー体換算で１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
アリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩を、アリルイソプロピルアセチル尿素フリー体換算で１〜５００ｍｇ１日量として含有する請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
イソバレリル尿素誘導体を含有するロキソプロフェン又はその塩の保存安定化剤。
【請求項７】
イソバレリル尿素誘導体を含有するロキソプロフェン又はその塩の高温保存時における安定化剤。
【請求項８】
イソバレリル尿素誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩と共存せしめることを特徴とするロキソプロフェン又はその塩の安定化方法。
【請求項９】
イソバレリル尿素誘導体を、ロキソプロフェン又はその塩と共存せしめることを特徴とするロキソプロフェン又はその塩の高温保存時における安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物、並びにロキソプロフェン又はその塩の保存安定化剤及び安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして、ロキソプロフェンナトリウム無水物として１回６０ｍｇ経口投与されている（非特許文献１）。
【０００３】
我が国においては、近年、セルフメディケーションを一層促進すべく、ロキソプロフェンナトリウム単味成分の「解熱鎮痛薬」がスイッチＯＴＣ医薬品として上市された。セルフメディケーションの促進は今後より一層注目されていくと考えられており、ロキソプロフェンやその塩を配合した「総合感冒薬（かぜ薬）」や「解熱鎮痛薬」等の配合剤への期待が高まっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】第十六改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−５３５９−５３６４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、ロキソプロフェン又はその塩を含有する配合剤（医薬組成物）を開発するにあたり、ロキソプロフェン又はその塩の性質につき本発明者らが検討したところ、どのようなメカニズムによるものかは不明であるものの、この化合物を高温条件で保存した場合に、その外観の色調に着色変化が見られることが判明した。
通常、医薬品は、温度管理された状況下（少なくとも３０℃以下、いわゆる室温）で、保存、貯蔵、運搬等されるべきものであるが、消費者の手元においては、必ずしも十分に温度管理されているわけではなく、昨今の気候変動や世情による節電傾向等からも、しばしば３０℃を大きく超えた高温で保存されることもあると窺われる。
【０００６】
したがって、本発明の課題は、高温条件で保存されたとしても着色変化が生じにくく保存安定性に優れた、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者らは鋭意検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩とともに、キサンチン誘導体、イソバレリル尿素誘導体、イソプロピルアンチピリン、又は酸中和能を有する塩基性化合物を共存せしめれば、上記着色変化が抑制され保存安定性が向上することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩（以下、成分（Ａ）とも称する）と、キサンチン誘導体、イソバレリル尿素誘導体、イソプロピルアンチピリン、及び酸中和能を有する塩基性化合物から選ばれる１種以上（以下、成分（Ｂ）とも称する）とを含有する医薬組成物を提供するものである。
【０００９】
また、本発明は、キサンチン誘導体、イソバレリル尿素誘導体、イソプロピルアンチピリン、及び酸中和能を有する塩基性化合物から選ばれる１種以上を含有するロキソプロフェン又はその塩の保存安定化剤を提供するものである。
【００１０】
更に、本発明は、キサンチン誘導体、イソバレリル尿素誘導体、イソプロピルアンチピリン、及び酸中和能を有する塩基性化合物から選ばれる１種以上を含有するロキソプロフェン又はその塩の高温保存時における安定化剤を提供するものである。
【００１１】
更に、本発明は、キサンチン誘導体、イソバレリル尿素誘導体、イソプロピルアンチピリン、及び酸中和能を有する塩基性化合物から選ばれる１種以上を、ロキソプロフェン又はその塩と共存せしめることを特徴とするロキソプロフェン又はその塩の安定化方法を提供するものである。
更に、本発明は、キサンチン誘導体、イソバレリル尿素誘導体、イソプロピルアンチピリン、及び酸中和能を有する塩基性化合物から選ばれる１種以上を、ロキソプロフェン又はその塩と共存せしめることを特徴とするロキソプロフェン又はその塩の高温保存時における安定化方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、高温条件下で保存されたとしても着色変化が生じにくく保存安定性に優れた、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。斯かる医薬組成物は、管理状況を厳密に考慮することなく保存することができるものである。
また、本発明の安定化剤及び安定化方法によれば、ロキソプロフェン又はその塩を高温条件下で保存したときの着色変化が抑制されロキソプロフェン又はその塩の保存安定性を向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜成分（Ａ）＞
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００１４】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ、好適には３０〜２４０ｍｇ、より好適には６０〜１８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
また、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩の含有量の下限としては、０．４質量％以上が好ましく、１．２質量％以上がより好ましく、２．４質量％以上がさらに好ましく、３．６質量％以上がさらに好ましく、１５質量％以上がさらに好ましく、２０質量％以上がさらに好ましい。一方、その上限としては、６５質量％以下が好ましく、６０質量％以下がより好ましく、５５質量％以下がさらに好ましい。
【００１５】
＜成分（Ｂ）＞
成分（Ｂ）は、キサンチン誘導体、イソバレリル尿素誘導体、イソプロピルアンチピリン、及び酸中和能を有する塩基性化合物から選ばれる１種以上である。
【００１６】
（キサンチン誘導体）
上記「キサンチン誘導体」としては、下記一般式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。
【００１７】
【化１】
2014125442.tif 000002
【００１８】
［式（Ｉ）中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ3は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。］
【００１９】
式（Ｉ）中、Ｒ3において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。
【００２０】
なお、上記一般式（Ｉ）において、
（１）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
（２）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
（３）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が２−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が２，３−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
なお、キサンチン誘導体としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物そのもののほか、その薬学上許容される塩（例えば、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等）、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩と水やアルコール等との溶媒和物を用いることもでき、これらも「キサンチン誘導体」に包含され、上述の化合物（カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、パラキサンチン、プロキシフィリン及びジプロフィリン）には、当該化合物、その塩やそれらの溶媒和物も包含される。なお、本発明においては、これらキサンチン誘導体のうち、１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２２】
本発明においてキサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、パラキサンチン、プロキシフィリン及びジプロフィリンからなる群より選ばれる１種以上が好ましく、特に、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうち、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。
【００２３】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩の保存安定性への寄与や服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、キサンチン誘導体を１０〜１０００ｍｇ、好適には２０〜８００ｍｇ、より好適には４０〜６００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
また、医薬組成物中のキサンチン誘導体の含有量の下限としては、０．４質量％以上が好ましく、０．８質量％以上がより好ましく、１．６質量％以上がさらに好ましく、１０質量％以上がさらに好ましく、２０質量％以上がさらに好ましく、３０質量％以上が特に好ましい。一方、その上限としては、６５質量％以下が好ましく、６０質量％以下がより好ましい。
【００２４】
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の含有比は、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を、０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。
【００２５】
（イソバレリル尿素誘導体）
本発明において、「イソバレリル尿素誘導体」とは、ブロムワレリル尿素及びアリルイソプロピルアセチル尿素並びにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上を意味する。上記のうち、ブロムワレリル尿素は、下記式
【００２６】
【化２】
2014125442.tif 000003
【００２７】
で表される化合物である。
また、アリルイソプロピルアセチル尿素は、下記式
【００２８】
【化３】
2014125442.tif 000004
【００２９】
で表される化合物である。
イソバレリル尿素誘導体には不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物におけるイソバレリル尿素誘導体の含有量は特に限定されず、ロキソプロフェン又はその塩の保存安定性の向上、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよい。
例えば、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、１日あたり、ブロムワレリル尿素をフリー体換算で１０〜１０００ｍｇ、好適には３０〜８００ｍｇ、より好適には６０〜６００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、１日あたり、アリルイソプロピルアセチル尿素をフリー体換算で１〜５００ｍｇ、好適には１０〜３００ｍｇ、より好適には２０〜１８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
【００３１】
また、医薬組成物中のイソバレリル尿素誘導体の含有量としては、０．１〜９５質量％が好ましい。特に、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、フリー体換算で、１〜９５質量％が好ましく、４〜９０質量％がより好ましく、８〜８０質量％が特に好ましい。一方、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、フリー体換算で、０．１〜７０質量％が好ましく、１〜５５質量％がより好ましく、２〜５０質量％が特に好ましい。
【００３２】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びイソバレリル尿素誘導体の含有比は特に限定されず、ロキソプロフェン又はその塩の保存安定性の向上効果に応じて適宜検討して決定すればよいが、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ブロムワレリル尿素又はその塩をフリー体換算で０．０３〜１００質量部含有するのが好ましく、０．１〜３０質量部含有するのがより好ましく、０．３〜１０質量部含有するのが特に好ましい。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、アリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩をフリー体換算で０．００３〜５０質量部含有するのが好ましく、０．０４〜１０質量部含有するのがより好ましく、０．１〜３質量部含有するのが特に好ましい。
【００３３】
（イソプロピルアンチピリン）
本発明おいて、「イソプロピルアンチピリン」は公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００３４】
本発明の医薬組成物におけるイソプロピルアンチピリンの含有量は特に限定されず、ロキソプロフェン又はその塩の保存安定性の向上、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、イソプロピルアンチピリンを１〜９００ｍｇ、好適には５〜６００ｍｇ、より好適には５０〜４５０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
【００３５】
また、医薬組成物中のイソプロピルアンチピリンの含有量としては、１〜８０質量％が好ましく、５〜７５質量％がより好ましく、１０〜７０質量％がさらに好ましく、２０〜７０質量％がさらに好ましく、３０〜７０質量％が特に好ましい。
【００３６】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びイソプロピルアンチピリンの含有比は特に限定されず、ロキソプロフェン又はその塩の保存安定性の向上効果に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、イソプロピルアンチピリンを０．００３〜９０質量部含有するのが好ましく、０．０２〜２０質量部含有するのがより好ましく、０．２〜８質量部含有するのが特に好ましい。
【００３７】
（酸中和能を有する塩基性化合物）
本発明において、「酸中和能を有する塩基性化合物」とは、酸中和能を有する塩基性の化合物を意味する。ここで、「酸中和能」は、第十六改正日本薬局方  一般試験法に記載の制酸力試験法に従い試験を行なうことにより判定することができる。
【００３８】
本発明において、酸中和能を有する塩基性化合物としては、例えば、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム等のアルカリ土類金属及び／又は土類金属系塩基性無機化合物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属系塩基性無機化合物、アミン系塩基性無機化合物等の塩基性無機化合物；マグネシウム、アルミニウム、カルシウム等のアルカリ土類金属及び／又は土類金属系塩基性有機化合物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属系塩基性有機化合物、アミン系塩基性有機化合物等の塩基性有機化合物が挙げられる。
【００３９】
上記塩基性無機化合物において、アルカリ土類金属及び／又は土類金属系塩基性無機化合物としては、例えば、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、ベントナイト、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等のマグネシウム、アルミニウム及びカルシウムから選ばれる金属の無機塩等が挙げられる。
また、アルカリ金属系塩基性無機化合物としては、例えば、乾燥炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のナトリウム及びカリウムから選ばれる金属の無機塩等が挙げられる。
【００４０】
本発明において、酸中和能を有する塩基性無機化合物としては、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、ベントナイト、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００４１】
また、上記塩基性有機化合物において、アルカリ土類金属及び／又は土類金属系塩基性有機化合物としては、例えば、アルジオキサ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、スクラルファート水和物、パントテン酸カルシウム等が挙げられる。
また、アルカリ金属系塩基性有機化合物としては、例えば、クエン酸ナトリウム水和物、コハク酸二ナトリウム六水和物、ＤＬ−酒石酸ナトリウム、Ｌ−酒石酸ナトリウム、銅クロロフィリンナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、５’−リボヌクレオチド二ナトリウム、銅クロロフィリンカリウム等が挙げられる。
また、アミン系塩基性有機化合物としては、例えば、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニン、メグルミン等が挙げられる。
【００４２】
本発明において、酸中和能を有する塩基性有機化合物としては、アルジオキサ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、スクラルファート水和物が好ましい。
【００４３】
なお、本発明においては、前記塩基性化合物として、烏賊骨、石決明、ボレイ（牡蠣）等の塩基性化合物を含有する生薬を用いてもよい。
本発明において、前記酸中和能を有する塩基性化合物の好適な具体例としては、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上が挙げられ、特に好ましくは、着色変化抑制の点で、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上が挙げられる。
なお、前記塩基性化合物は単独でもよく、２種以上を組み合わせてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００４４】
また、前記酸中和能を有する塩基性化合物としては、制酸剤として用いられ得るものが好ましい具体例として挙げられる。制酸剤として用いられ得る酸中和能を有する塩基性化合物としては、具体的には例えば、アミノ酢酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等が挙げられる。制酸剤は、その性質から吸収性制酸剤と局所性制酸剤とに大別されるが、本発明においては、アルカローシス予防の観点で、局所性制酸剤が好ましい。
【００４５】
本発明の医薬組成物における酸中和能を有する塩基性化合物の含有量は特に限定されず、ロキソプロフェン又はその塩の保存安定性の向上、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、１〜２００００ｍｇ服用する量が好ましく、１０〜１００００ｍｇ服用する量がより好ましく、２０〜５０００ｍｇ服用する量が特に好ましい。本発明においては、酸中和能を有する塩基性化合物を医薬組成物全質量に対して０．０４〜９９．６質量％含有するのが好ましく、０．４〜９９．６質量％含有するのがより好ましく、０．８〜９９．６質量％含有するのがより好ましく、２５〜７５質量％含有するのが特に好ましい。
【００４６】
なお、酸中和能を有する塩基性化合物として、アルジオキサを用いる場合、１日あたり１０〜８００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜４００ｍｇ服用する量がより好ましい。
烏賊骨を用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
ケイ酸カルシウムを用いる場合、１日あたり１〜６００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３００ｍｇ服用する量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜１２０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜６０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムアルミニウムを用いる場合、１日あたり１〜５００ｍｇ服用する量が好ましく、２０〜２２５ｍｇ服用する量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウムを用いる場合、１日あたり１０〜２００００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜１００００ｍｇ服用する量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロースを用いる場合、１日あたり１０〜３５００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜１８００ｍｇ服用する量がより好ましい。
【００４７】
合成ヒドロタルサイトを用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
酸化マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜２０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜１０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
水酸化アルミナマグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、乾燥水酸化アルミニウムゲル換算で１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物を用いる場合、１日あたり１０〜４０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜２０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲルを用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物を用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
水酸化マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜５０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜２４００ｍｇ服用する量がより好ましい。
水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物を用いる場合、１日あたり１０〜４０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜２０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
【００４８】
スクラルファート水和物を用いる場合、１日あたり１０〜６５００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３２５０ｍｇ服用する量がより好ましい。
石決明を用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
炭酸水素ナトリウムを用いる場合、１日あたり１０〜１００００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜５０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
炭酸カルシウムを用いる場合、１日あたり１０〜１５００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜７００ｍｇ服用する量がより好ましい。
炭酸マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜４０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜２０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
沈降炭酸カルシウムを用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
ベントナイトを用いる場合、１日あたり１〜２００ｍｇ服用する量が好ましく、１０〜１００ｍｇ服用する量がより好ましい。
ボレイ(牡蠣)を用いる場合、１日あたり１０〜６０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜３０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
【００４９】
無水リン酸水素カルシウムを用いる場合、１日あたり１０〜５０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜２４００ｍｇ服用する量がより好ましい。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、１日あたり１０〜８０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜４０００ｍｇ服用する量がより好ましい。
リン酸水素カルシウムを用いる場合、１日あたり１０〜９０００ｍｇ服用する量が好ましく、３０〜４５００ｍｇ服用する量がより好ましい。
【００５０】
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び酸中和能を有する塩基性化合物の含有比は特に限定されず、ロキソプロフェン又はその塩の保存安定性の向上効果に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、酸中和能を有する塩基性化合物を０．００３〜２０００質量部含有するものが好ましく、０．０１〜１００質量部含有するものがより好ましく、０．０２〜３０質量部含有するものがさらに好ましく、０．０４〜１０質量部含有するものがさらに好ましく、０．１〜５質量部含有するものが特に好ましい。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。また、剤形は、特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて医薬品において通常利用される形状とすることができる。具体的には例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠；トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む）、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤等の経口投与固形製剤や坐剤、パップ剤、プラスター剤等の非経口投与固形製剤等の固形製剤；舐剤、チューインガム剤、ゼリー剤、ゼリー状ドロップ剤、ホイップ剤、軟膏剤、クリーム剤、フォーム剤、インへラー剤、ナザールジェル剤などの半固形製剤；シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤などの液状製剤などの、第十六改正日本薬局方  製剤総則等に記載の剤形とすることができる。
【００５２】
本発明においては、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、本発明の医薬組成物は固形製剤であるのが好ましく、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、パップ剤及びプラスター剤からなる群より選ばれる固形製剤であるのがより好ましい。
【００５３】
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸、経膣や経皮等の非経口が挙げられ、本発明の医薬組成物としては、経口投与製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
【００５４】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、成分（Ａ）及び（Ｂ）以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。
【００５５】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
【００５６】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、オキサトミド、オロパタジン塩酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、シプロへプタジン塩酸塩水和物、セチリジン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、ホモクロルシクリジン塩酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、ロラタジン等が挙げられる。
【００５７】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられる。
【００５８】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００５９】
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００６０】
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
【００６１】
ビタミン類としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００６２】
抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン、トラネキサム酸等が挙げられる。
【００６３】
胃粘膜保護剤としては、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
【００６４】
抗コリン薬としては、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００６５】
生薬類としては、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００６６】
漢方処方としては、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）等が挙げられる。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有し、また中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示すキサンチン誘導体、鎮静作用等を示すイソバレリル尿素誘導体や解熱鎮痛作用を示すイソプロピルアンチピリン等を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和等の効能又は効果を有し、総合感冒薬（かぜ薬）や解熱鎮痛薬として有用である。
【００６８】
また、本発明の安定化剤及び安定化方法におけるロキソプロフェン又はその塩に対する成分（Ｂ）の使用量は、上記医薬組成物における成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有比率と同様である。
【実施例】
【００６９】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００７０】
［試験例１］ロキソプロフェンナトリウム水和物の保存安定性の検討（１）
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、８０℃で保存した。
保存開始直後、２日後、３日後、１週間後における瓶内のロキソプロフェンナトリウム水和物の外観（色調）を評価し、保存安定性の評価を行った。結果を表１に示した。
【００７１】
【表１】
2014125442.tif 000005
【００７２】
表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物は、高温保存すると経時的な外観（色調）変化が見られ、保存安定性に劣ることが判明した。
【００７３】
［試験例２］ロキソプロフェンナトリウム水和物の保存安定性の検討（２）
試験例１の結果を受けて、ロキソプロフェンナトリウム水和物の保存安定性を改善する成分について、検討した。
実施例１：ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）２５０ｍｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、８０℃で保存した。
実施例２：実施例１と同様に、ロキソプロフェンナトリウム水和物２０４．３ｍｇ及びアリルイソプロピルアセチル尿素（金剛化学製：商品名  アリプロナール「コンゴー」）１８０ｍｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、８０℃で保存した。
実施例３：実施例１と同様に、ロキソプロフェンナトリウム水和物２０４．３ｍｇ及びイソプロピルアンチピリン（八代製薬製：商品名  日本薬局方  イソプロピルアンチピリン）４５０ｍｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、８０℃で保存した。
実施例４：実施例１と同様に、ロキソプロフェンナトリウム水和物２０４．３ｍｇ及び酸化マグネシウム（富田製薬製：商品名  重質酸化マグネシウム）２０４．３ｍｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、８０℃で保存した。
結果を表２に示した。なお、試験例１の結果も併せて表２に示した。
【００７４】
【表２】
2014125442.tif 000006
【００７５】
表２から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物に加えて、無水カフェイン、アリルイソプロピルアセチル尿素、イソプロピルアンチピリン、酸化マグネシウムを配合せしめると、ロキソプロフェンナトリウム水和物の高温保存時の経時的な外観変化を抑制することが判明した。
以上の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩の高温保存時の経時的外観変化を、キサンチン誘導体、イソバレリル尿素誘導体、イソプロピルアンチピリン、又は酸中和能を有する塩基性化合物が抑制できること、すなわち、これら化合物がロキソプロフェン又はその塩の安定化作用を有することが判明した。
【００７６】
［製造例１］
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）１１２３．７ｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１３７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｍ）１２３．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４１２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）１０４８．７ｇを混合し、精製水を適当量添加して造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒して、整粒物を得た。得られた整粒物４０８３．７ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４１．３ｇを混合し、打錠して、１錠あたり、ロキソプロフェンナトリウム水和物を６８．１ｍｇ及び無水カフェインを８３．３ｍｇ含有する錠剤を得た。
【００７７】
［製造例２］
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）１１２３．７ｇ、安息香酸ナトリウムカフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  安息香酸ナトリウムカフェイン）１６５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製：商品名  ＨＰＣ−Ｍ）１２３．８ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品製：商品名  ＥＣＧ５０５）４１２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製：商品名  セオラスＰＨ−１０１）７７３．７ｇを混合し、精製水を適当量添加して造粒した。得られた造粒物を乾燥し、整粒して、整粒物を得た。得られた造粒物を乾燥し、整粒して、整粒物を得た。得られた整粒物４０８３．７ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学工業製：商品名  ステアリン酸マグネシウム（植物性））４１．３ｇを混合し、打錠して、１錠あたり、ロキソプロフェンナトリウム水和物を６８．１ｍｇ及び安息香酸ナトリウムカフェインを１００ｍｇ含有する錠剤を得た。
【００７８】
［製造例３］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素  ６０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７．５ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２５ｍｇ
乳糖水和物  ８６．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２．５ｍｇ
【００７９】
［製造例４］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
イソプロピルアンチピリン  １５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ５ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２０ｍｇ
結晶セルロース  ４．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２．５ｍｇ
【００８０】
［製造例５］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
酸化マグネシウム  １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７．５ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２５ｍｇ
結晶セルロース  ４６．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２．５ｍｇ
【００８１】
［製造例６］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム  １９ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７．５ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２５ｍｇ
結晶セルロース  １２７．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２．５ｍｇ
【００８２】
［製造例７］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル  ６６．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７．５ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２５ｍｇ
トウモロコシデンプン  ８０．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２．５ｍｇ
【００８３】
［製造例８］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
合成ヒドロタルサイト  １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７．５ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２５ｍｇ
結晶セルロース  ４６．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２．５ｍｇ
【００８４】
［製造例９］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
イソプロピルアンチピリン  １５０ｍｇ
無水カフェイン  ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  １０．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ３５ｍｇ
乳糖水和物  ３２．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．５ｍｇ
【００８５】
［製造例１０］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
イソプロピルアンチピリン  １５０ｍｇ
カフェイン水和物  ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  １０．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ３５ｍｇ
トウモロコシデンプン  ３２．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．５ｍｇ
【００８６】
［製造例１１］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
ブロモバレリル尿素  ２００ｍｇ
カフェイン水和物  ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  １２ｍｇ
カルメロースカルシウム  ４０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ２５．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ
【００８７】
［製造例１２］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素  ６０ｍｇ
無水カフェイン水和物  ８０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７．５ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２５ｍｇ
結晶セルロース  ６．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２．５ｍｇ
【００８８】
［製造例１３］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素  ６０ｍｇ
無水カフェイン水和物  ８０ｍｇ
酸化マグネシウム  １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  １２ｍｇ
カルメロースカルシウム  ４０ｍｇ
結晶セルロース  ３５．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ
【００８９】
［製造例１４］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素  ６０ｍｇ
無水カフェイン水和物  ８０ｍｇ
酸化マグネシウム  １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  １２ｍｇ
カルメロースカルシウム  ４０ｍｇ
結晶セルロース  ３５．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ
【００９０】
［製造例１５］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
ブロモバレリル尿素  ２００ｍｇ
カフェイン水和物  ５０ｍｇ
乾燥水酸化アルミニウムゲル  ６６．７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  １３．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ４５ｍｇ
結晶セルロース  ２．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４．５ｍｇ
【００９１】
［製造例１６］
製造例１及び２と同様にして、１錠あたり以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ６８．１ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム  １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７．５ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２５ｍｇ
トウモロコシデンプン  ４６．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２．５ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明によれば、高温条件においても、ロキソプロフェン又はその塩の保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。
すなわち、高温条件においても、ロキソプロフェン又はその塩を安定に保存できるため、管理状況を厳密に考慮することなく保存することができるものである。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、保存安定性に優れたロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。