(57)【要約】      （修正有）【課題】高純度ミチグリニドを調製するための効率的な方法の提供。【解決手段】ａ）（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ＸＩＩを対応する酸塩化物変換する段階；ｂ）Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いてＸＶをジエステルＸＶＩへエステル化する段階。ｃ）ジエステルＸＶＩとシス−ヘキサヒドロイソインドリンとの位置選択的反応により、モノアミドモノエステルＸＶＩＩを得る段階；ｄ）ＸＶＩＩのエステル基を加水分解してミチグリニド（Ｉ）を得る段階；及び、必要に応じて、ｅ）ミチグリニドを対応するカルシウム塩二水和物（ＩＩ）へ塩化する段階による調製法。2014031372.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミチグリニドを調製するための方法であって、それは、
ａ）（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸を対応する酸塩化物ＸＶに変換する段階；
ｂ）Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いてＸＶをジエステルＸＶＩへエステル化する段階；
【化１】
2014031372.tif 000011
ｃ）ジエステルＸＶＩとシス−ヘキサヒドロイソインドリンとの位置選択的反応により、モノアミドモノエステルＸＶＩＩを得る段階；
【化２】
2014031372.tif 000012
ｄ）ＸＶＩＩのエステル基を加水分解してミチグリニド（Ｉ）を得る段階；
及び、必要に応じて、
ｅ）ミチグリニドを対応するカルシウム塩二水和物（ＩＩ）へ塩化する段階、を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記段階ｂ）は１０未満のｐＫａを有する有機塩基、又は無機塩基の存在下で行われる、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記塩基は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩又はリン酸塩、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、及びピコリンから選択される、方法。
【請求項４】
請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の方法であって、前記段階ｃ）は−５〜５℃の範囲の温度で行われる、方法。
【請求項５】
出発物質であるベンジルコハク酸のエナンチオマー純度と同等のエナンチオマー純度を有する式ＸＶＩの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高純度ミチグリニドを合成するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミチグリニド（Ｉ）は２型糖尿病を治療するために使用される血糖降下薬である。
【０００３】
【化１】
2014031372.tif 000002
【０００４】
ミチグリニド（Ｉ）及びそのカルシウム塩二水和物（ＩＩ）の調製法は、欧州特許第５０７５３４号（米国特許第５２０２３３５号）に記載されている。
【０００５】
前記特許に記載の主要な合成法は、ベンジリデンコハク酸無水物ＩＩＩとシス−ヘキサヒドロイソインドリンとの位置選択的な反応によりモノアミドＩＶを得て、それを還元してミチグリニドラセミ化合物Ｖをもたらすことを含む（スキーム１）。
【０００６】
スキーム１
【０００７】
【化２】
2014031372.tif 000003
【０００８】
ミチグリニド類似体（ベンゼン環のパラ位にメチル基を有する）について記載された代替法は、コハク酸ＶＩを対応する酸塩化物ＶＩＩに変換し、その後ｐ−ニトロフェノールを用いたエステル化によりジエステルＶＩＩＩに変換することを含む。その後、ジエステルがシス−ヘキサヒドロイソインドリンと位置選択的に反応することでモノアミドＩＸが得られ、それを加水分解してラセミ混合物としてＶが提供される（スキーム２）。
【０００９】
スキーム２
【００１０】
【化３】
2014031372.tif 000004
【００１１】
これらの両方の合成法はラセミ生成物をもたらし、それにより、キラルアミンを用いた、又はキラルアルコールとの反応によりジアステレオ異性体を形成することによる、面倒な分割が必要となる［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４５，１５１８（１９９７）］。さらに、スキーム２に示される方法は、２つのクロマトグラフィー精製及びｐ−ニトロフェノールなどの毒性の高い試薬を使用する必要がある。
【００１２】
また、同一の特許にはスキーム３に示すように、（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸（Ｘ）のヘミエステルから開始して、モノアミドモノエステルＸＩを介して、光学活性形態（Ｉ）のミチグリニドを得るための合成方法も記載されている。モノベンジルエステルＸの合成は記載されていない。
【００１３】
スキーム３
【００１４】
【化４】
2014031372.tif 000005
【００１５】
ミチグリニドを調製するための効率的、実用的な合成方法は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４６，３３７（１９９８）に記載されている。それは（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ＸＩＩから開始し、ジ−ｐ−ニトロフェニルエステルＸＩＩＩなどのいくつかのエステルの構造を継続する（スキーム４）。その後、エステルがシス−ヘキサヒドロイソインドリンと位置選択的に反応してＸＩＶが得られ、それは最終的に加水分解されてミチグリニド（Ｉ）となり、カルシウム塩ＩＩに変換される。ｐ−ニトロフェノールとのジエステルの他に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのジエステルを含む、その他のジエステルが記載されている。
【００１６】
スキーム４
【００１７】
【化５】
2014031372.tif 000006
【００１８】
国際公開第９８３２７３６号には、ジエステルＸＩＩＩに類似するビス−イミダゾリドの調製法が記載されており、それはシス−ヘキサヒドロイソインドリンとインサイツで反応し、その後加水分解することで粗ミチグリニドが得られ、それはベンジルエステルＸＩを介して精製される。
【００１９】
【化６】
2014031372.tif 000007
【００２０】
ミチグリニドを合成するためのその他の周知の方法としては、ベンジリデンコハク酸モノアミド（ＩＶ）の不斉水素化（米国特許第６１３３４５４号）；アルファ−キモトリプシンを用いたミチグリニドエチルエステルラセミ化合物の選択的加水分解［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３７，２１５３（２００７）］、又はキラル補助基を含む基質のジアステレオ選択的アルキル化による立体中心の形成［例えば、Ｏｐｐｏｌｚｅｒ’ｓ  ｓｕｌｔａｍ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｃｔａ，８７，１９３５（２００４）］、が挙げられる。
【００２１】
出発物質として（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸を使用する合成が、ミチグリニドの工業的調製に対して最も適した方法であると考えられる可能性がある。なぜなら優れたエナンチオマー純度を有するこの光学活性酸が市販されているからである。しかしながら、ｐ−ニトロフェノール（又は他のアルコール）を塩化チオニルで初めに処理し、次に（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸で処理することを含む、スキーム４に記載の手順の適用からは、（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸無水物が優勢に形成されるため、満足のいく結果が得られなかった。それから、（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸塩化物の形成を介してジエステルＸＩＩＩの合成が試みられたが、この合成方法ではベンジルコハク酸ラセミ化合物の収率及び純度が低いと記載されている（スキーム２）。この方法において遭遇した他の問題は、得られたミチグリニドのエナンチオマー純度が出発物質の（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸のエナンチオマー純度よりも低いことである。さらに、ジエステルの合成に使用されるｐ−ニトロフェノールは毒性が高いと見なされている物質である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】欧州特許第５０７５３４号明細書
【特許文献２】米国特許第５２０２３３５号明細書
【特許文献３】国際公開第９８３２７３６号
【特許文献４】米国特許第６１３３４５４号明細書
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４５，１５１８（１９９７）
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４６，３３７（１９９８）
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３７，２１５３（２００７）
【非特許文献４】Ｏｐｐｏｌｚｅｒ’ｓ  ｓｕｌｔａｍ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｃｔａ，８７，１９３５（２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
我々は、工程の間の如何なる時でもラセミ化することなく、高純度及び高収率のミチグリニドを製造する方法を予期せず見出した。さらにｐ−ニトロフェノールは、無毒性で工程から容易に除去されるＮ−ヒドロキシコハク酸イミドで有利に置換することができる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
したがって、本発明はスキーム５に示される工程を提供し、それは下記を含む：
（ａ）（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸を対応する酸塩化物ＸＶに変換する段階；
（ｂ）Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いてＸＶをジエステルＸＶＩへエステル化する段階；
（ｃ）ジエステルＸＶＩとシス−ヘキサヒドロイソインドリンとの位置選択的反応により、モノアミドモノエステルＸＶＩＩを得る段階；
（ｄ）ＸＶＩＩのエステル基を加水分解してミチグリニド（Ｉ）を得る段階；
そして、必要に応じて、
（ｅ）ミチグリニドを対応するカルシウム塩二水和物（ＩＩ）へ塩化する段階。
【００２６】
スキーム５
【００２７】
【化７】
2014031372.tif 000008
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸は市販されている。そのエナンチオマー純度はキラルクロマトグラフィーにより容易に試験することができる。
【００２９】
段階（ａ）：（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ＸＩＩの対応する酸塩化物ＸＶへの変換
【００３０】
この段階は、カルボン酸を対応する酸塩化物に変換するための多数の周知の方法の１つによって実施することができる［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ｐｕｂｌ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９），ｐ．１９２９］
【００３１】
反応は、塩素化剤として、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなど、好ましくは塩化チオニルを用いて行うことができる。
【００３２】
塩素化剤は、（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ＸＩＩに対して、２〜２０の間のモル比で好適に使用される。
【００３３】
反応は、触媒量のＤＭＦの存在下で上記の塩素化剤の１つを用いて行うことができる。反応は、触媒量のＤＭＦの存在下で塩化チオニルを用いて好適に行われる。
【００３４】
使用されるＤＭＦの量は、（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ＸＩＩの１グラム当たり０．０５〜１．０ｍＬの間であり、好ましくは（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ＸＩＩの１グラム当たり０．０５〜０．５ｍＬの間である。
【００３５】
ジクロロメタン、トルエン、キシレン、又は塩素化剤、好ましくは塩化チオニルなどの非プロトン性溶媒が使用される。
【００３６】
反応は、室温から使用される溶媒の沸点の間、好ましくは４０℃から使用される溶媒の沸点の間、より好ましくは６０℃〜８０℃の間の温度で行われる。
【００３７】
反応時間は１時間〜２４時間の間、好ましくは２〜８時間の間、より好ましくは４〜６時間の間である。
【００３８】
酸塩化物ＸＶを分離するために、反応混合物を真空下、好ましくは１００ｍＢａｒ未満の圧力下で２時間未満濃縮する。
【００３９】
生成物は、実質的に定量的収率で油として得られ、下記の段階で「そのまま」使用される。
【００４０】
段階（ｂ）：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いたＸＶのジエステルＸＶＩへのエステル化
【００４１】
ジエステルは、適当な酸受容体の存在下で制御された温度にて非プロトン性溶媒中で、酸塩化物ＸＶとＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応により調製される。
【００４２】
この段階は最終生成物の品質にとって極めて重要である。欧州特許第５０７５３４号では、酸受容体としてトリエチルアミンを使用することが報告されている。この塩基の使用により、立体中心の変化する範囲での反転を引き起こし、ジエステルＸＶＩＩＩを生成し、その後合成が継続するとミチグリニドエナンチオマー（ＸＩＸ）の形成をもたらし、その結果として、開始物質である（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸のエナンチオマー純度よりも低いエナンチオマー純度を有するミチグリニドをもたらすことを、我々は観察した。
【００４３】
【化８】
2014031372.tif 000009
【００４４】
この問題は、１０未満のｐＫａを有する有機塩基（トリエチルアミンのｐＫａは約１０．７）、又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくはリン酸塩などの無機塩基を使用することにより克服することが可能である。
【００４５】
好ましい無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、若しくはカルシウムの炭酸塩、又はナトリウム若しくはカリウムのリン酸塩などである。好ましい有機塩基は、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、及びピコリンなどである。Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、及びルチジンなどのアミンが好適に使用され、より好ましくはピリジンが使用される。
【００４６】
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの酸塩化物ＸＶに対する比率は、３．０〜２．０の間のモル等量、好ましくは２．５〜２．０の間、より好ましくは２．３〜２．０の間のモル等量である。
【００４７】
塩基の酸塩化物ＸＶに対するモル比は、一般に、３．０〜２．０の間、好ましくは２．５〜２．０の間、より好ましくは２．２〜２．０の間である。
【００４８】
操作の順序は、好ましくはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反応溶媒中に溶解させ、そして塩基を添加し、その後酸塩化物ＸＶの溶液を添加する。
【００４９】
塩基は、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はジオキサンなどの非プロトン性溶媒中のＮ−ヒドロキシコハク酸イミド溶液に添加される。塩基は、ジクロロメタン中のＮ−ヒドロキシコハク酸イミド溶液に好適に添加される。
【００５０】
塩基とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの混合物を、０〜２５℃の間、好ましくは０〜１０℃の間、より好ましくは０〜５℃の間の温度で維持する。
【００５１】
反応溶媒中でのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの濃度は、好ましくは、０．３ｇ／ｍＬ〜０．１ｇ／ｍＬの間である。
【００５２】
段階ａ）で得られる酸塩化物ＸＶは、１．０ｇ／ｍＬ〜０．１ｇ／ｍＬの間、好ましくは０．８ｇ／ｍＬ〜０３ｇ／ｍＬの間の濃度で反応溶媒中に溶解される。
【００５３】
酸塩化物ＸＶの得られた溶液をＮ−ヒドロキシコハク酸イミド溶液に移し、好ましくは０〜２５℃の間、より好ましくは０〜１０℃の間、さらにより好ましくは０〜５℃の間の反応温度を維持する。
【００５４】
前述の方法からは得ることができない、出発物質であるベンジルコハク酸と同程度の特に高いエナンチオマー純度を有するジエステルＸＶＩを、有機溶媒からの結晶化によって分離することができる。鏡像異性的に純粋な形態である式ＸＶＩの化合物は、本発明のさらなる主題を構成する。
【００５５】
段階ｃ）：モノアミドモノエステルＸＶＩＩを得るための、ジエステルＸＶＩとシス−ヘキサヒドロイソインドリンとの位置選択的反応
【００５６】
モノアミドモノエステルＸＶＩＩは、制御された温度にて非プロトン性溶媒中で、ジエステルＸＶＩとシス−ヘキサヒドロイソインドリン又はその塩との反応により好適に調製される。シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩が使用される場合、適当な酸受容体も使用され、それは、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、若しくはリン酸塩、又は脂肪族若しくは芳香族の第三級アミンなどの、無機塩であり得る。
【００５７】
ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はジオキサンが、必要に応じて水と混合して、反応溶媒として好適に使用される。
【００５８】
シス−ヘキサヒドロイソインドリンのジエステルＸＶＩに対するモル比は、１．５〜１．０の間、好ましくは１．２〜１．０の間である。
【００５９】
シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩、及びそれ故に適当な酸受容体が使用される場合、塩基のジエステルＸＶＩに対するモル比は３．０〜１．０の間、好ましくは２．５〜１．０の間である。
【００６０】
反応は、一般に−１０〜２５℃の間、好ましくは−５〜１０℃の間、より好ましくは−５〜５℃の間の温度で行われる。
【００６１】
反応の位置選択性は、−５〜５℃の間の温度で操作することにより、驚くほど高い程度で得ることができる。
【００６２】
これらの条件下で操作すると、位置異性体ＸＸの形成は０．２％未満に制限することができる。ＸＸのあらゆる微量物は、その後ＸＶＩＩの結晶化により除去される。
【００６３】
【化９】
2014031372.tif 000010
【００６４】
段階（ｄ）：ミチグリニドを得るためのＸＶＩＩのエステル基の加水分解
【００６５】
ＸＶＩＩのエステル基の加水分解は、水中で、又は水とプロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、若しくは２−プロパノールとの混合物中で好適に行われる。
【００６６】
アルカリ性の水酸化物又は炭酸塩、好ましくは水酸化ナトリウムが塩基として好適に使用される。
【００６７】
塩基はモノアミドモノエルテルＸＶＩＩとのモル比が、３．０〜１．０の間、好ましくは３．０〜２．０の間で使用される。
【００６８】
反応は、２０℃から溶媒の沸点の間、好ましくは２０℃〜４０℃の温度で行われる。
【００６９】
ミチグリニドは一般に、有機溶媒中で溶液を濃縮することで油として得られ、下記の段階で「そのまま」使用される。
【００７０】
段階（ｅ）：ミチグリニドの対応するカルシウム塩二水和物への塩化
【００７１】
ミチグリニドカルシウム塩は、水中で酸の形態のミチグリニド又はそれと有機溶媒との混合物から、塩基の存在下で塩化カルシウムの水溶液で処理することにより調製される。有機溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はＤＭＦとすることができる。
【００７２】
使用される塩基は、無機塩基、例としてはアルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、又はアンモニア、好ましくは水酸化ナトリウム又はアンモニアであり得る。
【００７３】
次に工程を下記の実施例によりさらに説明する。
【実施例１】
【００７４】
（Ｓ）−２−ベンジル−ブタンジオイル二塩化物（ＸＶ）
【００７５】
（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸（１００ｇ；Ｒエナンチオマー含有量＜０．２％）を塩化チオニル（５００ｍＬ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に添加する。混合物を溶媒の還流温度で加熱し、約４時間撹拌しながら維持する。その後、溶媒を低圧で蒸発させ、酸塩化物を赤褐色油として分離する。
【実施例２】
【００７６】
（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（ＸＶＩ）
【００７７】
実施例１で得られ、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解した酸塩化物ＸＶを、ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（１２２ｇ）及びピリジン（５９ｍＬ）がジクロロメタン（５００ｍＬ）中に懸濁した混合物にゆっくりと添加し、０〜５℃の間の温度まで冷却する。添加が完了したら、混合物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄する。溶媒を低圧で蒸発させて残留物を得て、それを酢酸エチルから再結晶し、白色固体のジエステルを得る（１７０．６ｇ、収率８８．１％）。
【００７８】
分析のために、ジエステルＸＶＩの一定量を水酸化ナトリウムで加水分解し、得られた（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム）で分析する：Ｒエマンチオマー含有量＜０．２％。
【実施例３】
【００７９】
（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（ＸＶＩ）
【００８０】
実施例１で得られ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した酸塩化物ＸＶを、ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（５．８０ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５．５ｍＬ）／ジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合物にゆっくりと添加し、０〜５℃の間の温度まで冷却する。添加が完了したら、混合物を１ＮのＨＣｌ、並びにＮａＨＣＯ3及びＮａＣｌの飽和水溶液で順次洗浄する。溶媒を低圧で蒸発させて残留物を得て、それを酢酸エチルから再結晶し、白色固体のジエステルを得る（６．０２ｇ、収率６２．３％）。
【００８１】
分析のために、ジエステルＸＶＩの一定量を水酸化ナトリウムで加水分解し、得られた（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム）で分析する：Ｒエマンチオマー含有量＜０．２％。
【実施例４】
【００８２】
（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（ＸＶＩ）
【００８３】
実施例１で得られ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した酸塩化物ＸＶを、ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（６．０８ｇ）及び炭酸カリウム（７．３０ｇ）／ジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合物にゆっくりと添加し、０〜５℃の間の温度まで冷却する。添加が完了したら、混合物を実施例３に記載されているように処理し、白色固体のジエステルを得る（４．６６ｇ、収率４８．５％）。
【実施例５】
【００８４】
（Ｓ）−２−ベンジル−４−（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロイソインドール−２−イル−４−オキソ−酪酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（ＸＶＩＩ）
【００８５】
シス−ヘキサヒドロイソインドリン（５４ｇ）／ジクロロメタン（３２０ｍＬ）の溶液を、実施例２−４に記載の通りに得られた、ジエステルＸＶＩ（１６５ｇ）／ジクロロメタン（１０００ｍＬ）の溶液に添加し、０〜５℃の間の温度まで冷却する。混合物を室温まで冷却し、約１２時間撹拌させ、低圧で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０．５ＭのＮａＯＨで洗浄し、最後に水で再度洗浄する。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶する。モノアミドモノエステルは白色固体で得られ（１５２ｇ、収率９０％）、位置異性体ＸＸは０．２％未満の量で得られる（ＨＰＬＣ）。
【実施例６】
【００８６】
ミチグリニド（Ｉ）
【００８７】
実施例５に記載の通りに得られたモノアミドモノエステルＸＶＩＩ（１４９ｇ）を１ＮのＮａＯＨ（約１Ｌ）で処理する。混合物を４時間撹拌させ、その後、酢酸エチルを反応フラスコに添加し、二層に分離する。水層は１ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝２に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を低圧で蒸発させて、無色油のミチグリニドを得る（１１１ｇ、収率９７．６％）。
【００８８】
ミチグリニドのエナンチオマー純度の分析（Ｓｕｍｉｃｈｉｒａｌ  ＯＡ  ３３００）から、（Ｒ）異性体の含有量０．２％未満が示される。
【実施例７】
【００８９】
ミチグリニドカルシウム塩二水和物（ＩＩ）
【００９０】
ミチグリニド（１２０ｇ）をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）中に溶解し、３０％の水性ＮＨ３（９６ｍＬ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、その後ＣａＣｌ２（５９ｇ）の水溶液をフラスコ中に滴下する。形成した沈殿物を濾過で収集し、水性ＥｔＯＨで再結晶して、白色固体のミチグリニドカルシウム塩二水和物を得る（１０１ｇ、収率７５．４％、ＨＰＬＣ純度９９．６％）。
【００９１】
比較例１
（Ｓ）−２−ベンジルコハク酸ビス−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）エステル（ＸＶＩ）
【００９２】
（実施例１に記載の通りに得られた）ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した酸塩化物ＸＶを、ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（６．０８ｇ）及びトリエチルアミン（７．４ｍＬ）／ジクロロメタン（６０ｍＬ）の混合物にゆっくりと添加し、０〜５℃の間の温度まで冷却する。添加が完了したら、混合物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ３及びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。溶媒を低圧で蒸発させて残留物を得て、それを酢酸エチルから再結晶し、ほぼ白色固体のジエステルを得る（８．９０ｇ、収率９２．１％）。生成物を２ＮのＮａＯＨで処理し、その両方のエステル官能基を加水分解し、そして得られた二酸をＨＰＣＬで分析してＲエナンチオマーの割合を評価する。Ｒエナンチオマーは３．４％の量で存在する。