(57)【要約】      （修正有）【課題】血糖降下剤であって、少なくとも１つのポリペプチドを含むグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト組成物を、患者に投与する方法で、患者の負担及び苦痛となりうる投与回数を減らし、このようなレジメンの負担及び注入部位の痛みを最小限に抑える方法による投与方法の提供。【解決手段】７．８〜１０４ｍｇの有効量のＧＬＰ−１アゴニスト活性を有するポリペプチドと注射用水とを含む医薬組成物を含む、皮下注射に適する注入装置。該注入装置は２８ゲージ以上の針を有する。注入装置に用意される医薬組成物は、更に、トレハロース、マンニトール、リン酸ナトリウム、及びポリソルベート８０を含み、更にＮａＯＨを含み、その上、燐酸を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのポリペプチドを含むＧＬＰ−１アゴニスト組成物を、それを必要としている患者に投与する方法であって、約２８以上のゲージを有する管を含む注入装置によってＧＬＰ−１アゴニスト組成物を注入する工程を含み、前記ポリペプチドが１日１回以下投与される方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つのポリペプチドがＧＬＰ−１またはその断片、変異体もしくはコンジュゲートを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＧＬＰ−１またはその断片、変異体もしくはコンジュゲートがヒト血清アルブミンをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ヒト血清アルブミンがＧＬＰ−１またはその断片もしくは変異体とコンジュゲートしている、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＧＬＰ−１アゴニスト組成物が、ペルオキシゾーム増殖活性化受容体リガンド、チアゾリジンジオン、メトホルミン、インスリン、およびスルホニル尿素からなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＧＬＰ−１アゴニスト組成物が凍結乾燥されている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＧＬＰ−１アゴニスト組成物を投与する前に、前記ＧＬＰ−１アゴニスト組成物を液体と混合する工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＧＬＰ−１アゴニスト組成物が液状である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのポリペプチドが、前記患者に週１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのポリペプチドが、前記患者に週２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのポリペプチドが、前記患者に月１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
患者がＩＩ型糖尿病に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
注入装置が再利用可能である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
注入装置が使い捨てである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
注入装置が針を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
注入装置がカテーテルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＧＬＰ−１アゴニスト組成物が皮下注入によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＧＬＰ−１アゴニスト組成物が自己投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ペルオキシゾーム増殖活性化受容体リガンド、チアゾリジンジオン、メトホルミン、インスリン、およびスルホニル尿素からなる群から選択される化合物を一緒に投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
インスリンではない少なくとも１つのポリペプチドを含む血糖降下剤を、それを必要としている患者に投与する方法であって、約２８以上のゲージを有する管を含む注入装置によって血糖降下剤を注入する工程を含み、前記ポリペプチドが１日１回以下投与される方法。
【請求項２１】
治療または予防を必要としている哺乳類の疾患を治療または予防する方法であって、ＧＬＰ−１活性を有する少なくとも１つのポリペプチドを含む組成物を週１回投与する工程を含み、前記組成物が、ＧＬＰ−１活性を有する少なくとも１つのポリペプチドを約０．０１ｍｇ〜約１０４ｍｇ含む方法。
【請求項２２】
疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、および高血糖からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患がＩＩ型糖尿病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ＧＬＰ−１活性を有するポリペプチドが、ヒト血清アルブミンと遺伝子融合しているヒトＧＬＰ−１の少なくとも１つの断片または変異体を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ＧＬＰ−１の少なくとも１つの断片または変異体がＧＬＰ−１（７−３６（Ａ８Ｇ））を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＧＬＰ−１の少なくとも１つの断片または変異体がヒト血清アルブミンと遺伝子融合している、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＧＬＰ−１の少なくとも１つの断片または変異体が、ヒト血清アルブミンと直列に遺伝子的に融合している少なくとも２つのＧＬＰ−１（７−３６（Ａ８Ｇ））を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも２つのＧＬＰ−１（７−３６（Ａ８Ｇ））がヒト血清アルブミンのＮ末端で遺伝子融合している、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ＧＬＰ−１活性を有する少なくとも１つのポリペプチドが配列番号１を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
ＧＬＰ−１活性を有する少なくとも１つのポリペプチドが、週１回約０．２５ｍｇ〜約３２ｍｇの用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血糖降下剤の投与方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血糖降下剤は、血糖濃度を低下するために、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病両方の治療に使用することができる。インスリン分泌促進ペプチドは、糖尿病の治療に使用可能な治療剤に関与しているとされてきた。インスリン分泌促進ペプチドには、それに限定されるものではないが、胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ならびにそれらの断片、変異体、およびコンジュゲートなどのインクレチンホルモンが含まれる。インスリン分泌促進ペプチドには、エキセンディン３およびエキセンディン４も含まれる。ＧＬＰ−１は、腸のＬ細胞によって分泌される３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、生理学的およびグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を低減し、胃内容排出を抑制し、食欲を低下させ、β細胞の増殖を刺激することが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
インスリンおよびインスリン分泌促進ペプチドは、針を備える装置、例えばペン型注入器および／または注射器などを用いて、皮下注入によって投与することができる。患者は、血糖を制御するために１日に何回も注入する必要があるが、これは負担であると同時に苦痛となり得る。したがって、投与回数を減らし、このようなレジメンの負担および注入部位の痛みを最小限に抑える方法によって血糖降下剤を投与する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つのポリペプチドを含むＧＬＰ−１アゴニスト組成物を、それを必要としている患者に投与する方法であって、約２８以上のゲージを有する管を含む注入装置によってＧＬＰ−１アゴニスト組成物を注入する工程を含み、前記ポリペプチドが１日１回以下投与される方法が提供される。ポリペプチドは、それに限定されるものではないが、ＧＬＰ−１あるいはその断片、変異体および／またはコンジュゲートであり得る。ＧＬＰ−１またはその断片、変異体もしくはコンジュゲートの幾つかの実施形態は、ヒト血清アルブミンを含む。ヒト血清アルブミン、その変異体および／または断片は、ＧＬＰ−１またはその断片もしくは変異体とコンジュゲートすることができる。ヒト血清アルブミンは、それに限定されるものではないが、天然に存在するジスルフィド結合または合成ジスルフィド結合を含む化学結合によって、あるいはＧＬＰ−１またはその断片もしくは変異体との遺伝子融合によってコンジュゲートすることができる。
【０００５】
本発明の別の態様では、少なくとも１つのポリペプチドを含む血糖降下剤を、それを必要としている患者に投与する方法であって、約２８以上のゲージを有する管を含む注入装置によって血糖降下剤を注入する工程を含み、前記ポリペプチドが１日１回以下投与される方法が提供される。
【０００６】
本発明の別の態様では、治療または予防を必要としている哺乳類の疾患を治療または予防する方法であって、ＧＬＰ−１アゴニスト活性を有する少なくとも１つのポリペプチドを含む組成物を週１回投与する工程を含み、前記組成物が、ＧＬＰ−１活性を有する少なくとも１つのポリペプチドを約０．２５ｍｇ〜約１０４ｍｇ含む方法が提供される。哺乳類は、以下の疾患、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、および高血糖の１つまたは複数に罹患している可能性がある。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義
本発明で使用される「ＧＬＰ−１アゴニスト組成物」は、それに限定されるものではないが、インクレチンホルモンを含むインスリンの分泌を刺激することができる任意の組成物を意味する。
【０００８】
本発明で使用される「インクレチンホルモン」は、インスリン分泌を増強する任意のホルモンを意味する。インクレチンホルモンの一例がＧＬＰ−１である。ＧＬＰ−１は、食物の摂取に応答して腸のＬ細胞によって分泌されるインクレチンである。健康な個体では、ＧＬＰ−１は、末梢へのグルコース吸収量を増大させる、膵臓によるグルコース依存性インスリン分泌を刺激することによって、食後の血糖値を制御する重要な役割を担っている。ＧＬＰ−１はまた、グルカゴン分泌を抑制し、それにより肝臓でのグルコース産生量が低下する。さらにＧＬＰ−１は、胃内容排出時間を遅延し、小腸の運動を緩慢にして、食物の吸収を遅延する。ＧＬＰ−１は、グルコース依存性インスリン分泌に関与する遺伝子の転写を刺激し、β細胞の新生を促進することによって、β細胞の反応能が続くよう促進する（Ｍｅｉｅｒら、「Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １  ａｎｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」Ｂｉｏｄｒｕｇｓ  ２００３年、１７（２）：９３〜１０２頁）。
【０００９】
本明細書で使用される「ＧＬＰ−１活性」は、それに限定されるものではないが、グルコース依存性インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、胃内容排出の遅延、β細胞の反応能および新生の促進を含む、天然に存在するヒトＧＬＰ−１の活性の１つまたは複数を意味する。
【００１０】
本明細書で使用される「インクレチン模倣薬」は、インスリン分泌を増強することができる化合物である。インクレチン模倣薬は、インスリン分泌を刺激し、β細胞新生を増大し、β細胞アポトーシスを阻害し、グルカゴン分泌を阻害し、胃内容排出を遅延し、哺乳類の満腹感を促すことができる。インクレチン模倣薬には、それに限定されるものではないが、ＧＬＰ−１活性を有する任意のポリペプチド、例えばそれに限定されるものではないが、エキセンディン３およびエキセンディン４など、ならびにそれらの任意の断片および／または変異体および／またはコンジュゲートが含まれ得る。
【００１１】
本明細書で使用される「血糖降下剤」は、血糖を低減できる任意の化合物または化合物を含む組成物を意味する。血糖降下剤には、それに限定されるものではないが、インクレチンホルモンまたはインクレチン模倣薬を含む任意のＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１、あるいはその断片、変異体、および／またはコンジュゲートが含まれ得る。他の血糖降下剤には、それに限定されるものではないが、インスリン分泌を増大する薬物（例えば、スルホニル尿素（ＳＵ）およびメグリチニド）、グルコース利用を増大する薬物（例えば、グリタゾン）、肝臓でのグルコース産生を低減する薬物（例えば、メトホルミン）、およびグルコース吸収を遅延する薬物（例えば、α−グルコシダーゼ阻害剤）が含まれる。
【００１２】
「ポリペプチド」は、ペプチド結合または修飾ペプチド結合、即ちペプチド同配体によって互いに結合した２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質を指す。「ポリペプチド」は、一般にペプチド、オリゴペプチド、またはオリゴマーと呼ばれる短鎖と、一般にタンパク質と呼ばれる長鎖の両方を指す。ポリペプチドは、２０個の遺伝子でコードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含有し得る。「ポリペプチド」は、翻訳後プロセシングなどの自然のプロセスによって、または当技術分野で周知の化学修飾技術によって修飾されたアミノ酸配列を含む。このような修飾は、基本的なテキストおよびより詳細なモノグラフ、ならびに多数の研究文献に詳しく記載されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノまたはカルボキシル末端を含むポリペプチドのいかなる場所でも起こり得る。同じタイプの修飾が、所与のポリペプチドの幾つかの部位で、同じまたは異なる度合いで存在し得ることを理解されよう。また所与のポリペプチドは、多くのタイプの修飾を含有し得る。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐することができ、分岐の環式であるか、または非分岐の環式であり得る。環式、分岐、および分岐環式ポリペプチドは、翻訳後の自然のプロセスから生じ得るか、または合成方法によって生成し得る。修飾には、アセチル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル反応、共有結合架橋形成、システイン形成、ピログルタミン酸形成、ホルミル化、γカルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセス、リン酸化反応、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニン化などのタンパク質へのアミノ酸の転移ＲＮＡ媒介性付加、およびユビキチン化が含まれる。例えば、ＰＲＯＴＥＩＮＳ−ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ  ＡＮＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３年およびＷｏｌｄ，Ｆ．、Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ、１〜１２頁  ｉｎ  ＰＯＳＴＴＲＡＮＳＬＡＴＩＯＮＡＬ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ  ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＩＮＳ、Ｂ．Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３年；Ｓｅｉｆｔｅｒら、「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｆａｃｔｏｒｓ」Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９９０年）１８２：６２６〜６４６頁、およびＲａｔｔａｎら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ」、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（１９９２年）６６３：４８〜６２頁参照。
【００１３】
本明細書で使用される「変異体」という用語は、それぞれ参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは異なるが、本質的特性を維持しているポリヌクレオチドまたはポリペプチドである。ポリヌクレオチドの典型的な変異体は、もう１つの参照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列が異なっている。変異体のヌクレオチド配列の変化は、参照ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドのアミノ酸配列を変えることもあり、または変えないこともある。ヌクレオチドの変化は、以下に述べるように、参照配列によりコードされるポリペプチドのアミノ酸置換、付加、欠失、融合、および切断を生じ得る。ポリペプチドの典型的変異体は、別の参照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なっている。一般にそれらの違いは、参照ポリペプチドおよび変異体の配列が、全体的に極めて類似しており、多くの領域が同じになるように制限される。変異体および参照ポリペプチドは、１つまたは複数の置換、付加、欠失の任意の組合せによって、アミノ酸配列が異なっていることがある。置換または挿入アミノ酸残基は、遺伝子コードによってコードされたものであり、またはそうでないこともある。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変異体は、対立遺伝子変異体などの天然に存在するものであってよく、または天然に存在することが知られていない変異体であってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの天然には存在しない変異体は、突然変異誘発技術または直接合成によって生成し得る。
【００１４】
本明細書で使用される「コンジュゲート」または「コンジュゲートしている」は、互いに結合している２つの分子を指す。例えば、第１のポリペプチドは第２のポリペプチドと共有結合してもよく、または非共有結合してもよい。第１のポリペプチドは、第２のポリペプチドと化学結合によって共有結合してもよく、または遺伝子融合してもよいが、第１および第２のポリペプチドは、通常のポリペプチド骨格を共有している。
【００１５】
本明細書では「直列に配列している」は、同じ分子の一部として互いに隣接している２つ以上のポリペプチドを指す。それらは共有結合してもよく、または非共有結合してもよい。２つ以上の直列配列ポリペプチドは、同じポリペプチド骨格の一部を形成し得る。直列配列ポリペプチドは、順配列もしくは逆配列を有することができ、および／または他のアミノ酸配列によって分離することもできる。
【００１６】
本明細書で使用される「断片」は、ポリペプチドの参照に使用される場合、天然に存在するポリペプチド全体のアミノ酸配列の全てとは限らないがその一部と同じものであるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。断片は「独立」であってよく、または断片が、単一の大ポリペプチドの単一連続領域としての一部または一領域を形成する大ポリペプチド内に含まれてもよい。例えば、天然に存在するＧＬＰ−１の断片は、天然に存在するアミノ酸１〜３６のアミノ酸７〜３６を含むと思われる。さらに、ポリペプチドの断片は、天然に存在する部分配列の変異体であってもよい。例えば、天然に存在するＧＬＰ−１のアミノ酸７〜３０を含むＧＬＰ−１の断片は、その部分配列内にアミノ酸置換を有する変異体であってもよい。
【００１７】
本明細書で使用される、血糖の「降下」または血糖を「降下する」は、血糖降下剤の投与後、患者の血液に血糖量の減少が観測されることを指す。
【００１８】
本明細書で使用される「高血糖に関連する疾患」には、それに限定されるものではないが、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、ならびに高血糖が含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される「一緒に投与すること」または「一緒に投与する」は、同じ患者に２種類以上の化合物を投与することを指す。かかる化合物の一緒に投与することは、およそ同時に（例えば同時間内）に行うことができ、または互いの数時間内もしくは数日内に行うことができる。例えば、第１の化合物は週１回投与できると同時に、第２の化合物は毎日一緒に投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つのポリペプチドを含むＧＬＰ−１アゴニスト組成物を、それを必要としている患者に投与する方法であって、約２８以上のゲージを有する管を含む注入装置によってＧＬＰ−１アゴニスト組成物を注入する工程を含み、前記ポリペプチドが１日１回以下投与される方法が提供される。当技術分野で理解されているように、２８以上のゲージを有する針の具体例には、それに限定されるものではないが、２８、２９、および３０ゲージ針が含まれる。当技術分野でやはり理解されているように、針のゲージが大きいほど針の開口部が小さくなる。本発明の一実施形態は、それに限定されるものではないが、ＧＬＰ−１、またはその断片、変異体、もしくはコンジュゲートであり得るポリペプチドを含む。ＧＬＰ−１、またはその断片、変異体、もしくはコンジュゲートは、ヒト血清アルブミンを含むことができる。ヒト血清アルブミンは、ＧＬＰ−１、またはその断片もしくは変異体とコンジュゲートすることができる。ヒト血清アルブミンは、ＧＬＰ−１断片または変異体と化学結合によってコンジュゲートすることができ、または遺伝子融合することができる。ヒト血清アルブミンと融合したＧＬＰ−１、断片、または変異体の具体例は、以下のＰＣＴ出願、ＷＯ２００３／０６００７１、ＷＯ２００３／５９９３４、ＷＯ２００５／００３２９６、ＷＯ２００５／０７７０４２で提供されている。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態は、ヒト血清アルブミンのＮもしくはＣ末端と融合しているＧＬＰ−１、またはその変異体の、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の直列配列分子を含む。ＧＬＰ−１断片には、それに限定されるものではないが、ＧＬＰ−１のアミノ酸７〜３６（以下「ＧＬＰ−１（７−３６）」と表す）を含むあるいはそれからなるＧＬＰ−１の分子が含まれ得る。ＧＬＰ−１の変異体またはＧＬＰ−１の断片には、それに限定されるものではないが、野生型ＧＬＰ−１のアラニン８に類似するアラニン残基の置換部が含まれ得、かかるアラニンはグリシンに突然変異する（以下「Ａ８Ｇ」と表す）（例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，５４５，６１８号に開示の突然変異体を参照）。別の実施形態は、アルブミンのＮもしくはＣ末端と融合しているかかるＡ８Ｇポリペプチド、またはその変異体を有する。ヒト血清アルブミンのＮ末端と融合している２つの直列配列ＧＬＰ−１（７−３６）（Ａ８Ｇ）断片／変異体の一例は、図２に提示される配列番号１を含む。
【００２２】
本発明の別の態様では、ＧＬＰ−１アゴニスト組成物はさらに、ペルオキシゾーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド、チアゾリジンジオン、メトホルミン、インスリン、およびスルホニル尿素の群から選択される１つまたは複数の化合物を含む。別の態様では、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを、ペルオキシゾーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）リガンド、チアゾリジンジオン、メトホルミン、インスリン、およびスルホニル尿素の群から選択される１つまたは複数の化合物と一緒に投与する工程を含む方法が提供される。ＧＬＰ−１アゴニスト組成物は、少なくとも１つのポリペプチドに加えて、これらの化合物の１つまたは複数を有することができる。
【００２３】
別の実施形態では、ＧＬＰ−１アゴニスト組成物は凍結乾燥されている。本発明の別の態様では、前記ＧＬＰ−１アゴニスト組成物を投与する前に、前記ＧＬＰ−１アゴニスト組成物を液体と混合する工程をさらに含む方法が提供される。さらに別の態様では、ＧＬＰ−１アゴニスト組成物は溶液の形態であり、水溶液であってもよい。
【００２４】
本発明のさらに別の態様では、ＧＬＰ−１アゴニスト組成物の少なくとも１つのポリペプチドは、週１回、週２回、隔週１回、および／または月１回、前記患者に投与することができる。別の態様では、患者はＩＩ型糖尿病に罹患している。本発明の注入装置は、再利用可能および／または使い捨てであってよい。一態様では、注入装置は針を含む。注入の別の態様では、本発明のデリバリー装置はカテーテルを含む。
【００２５】
さらに別の態様では、ＧＬＰ−１アゴニスト組成物は、皮下注入によって投与される。別の態様では、注入は、筋肉内または静脈内、腹腔内、鼻腔内、経粘膜、または局所であってよい。別の態様では、ＧＬＰ−１アゴニスト組成物は自己投与され、それは、注入を受ける患者が患者自身でＧＬＰ−１アゴニスト組成物を投与することを意味する。皮下注入は、例えば腹部、上腕部、および／または大腿部に投与することができる。
【００２６】
本発明の別の態様では、少なくとも１つのポリペプチドを含む血糖降下剤を、それを必要としている患者に投与する方法であって、約２８以上のゲージを有する管を含む注入装置によって血糖降下剤を注入する工程を含み、前記ポリペプチドが１日１回以下投与される方法が提供される。針は、２９または３０ゲージであってよい。別の態様では、本発明のポリペプチドはインスリンではない。
【００２７】
本発明の別の態様では、治療または予防を必要としている哺乳類の疾患を治療または予防する方法であって、ＧＬＰ−１アゴニスト活性を有する少なくとも１つのポリペプチドを含む組成物を週１回投与する工程を含み、前記組成物が、ＧＬＰ−１活性を有する少なくとも１つのポリペプチドを約０．０１０ｍｇ〜約１０４ｍｇ含む方法が提供される。該疾患は、１型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、および高血糖からなる群から選択され得る。一態様では、該疾患はＩＩ型糖尿病である。
【００２８】
本発明の別の態様では、ＧＬＰ−１活性を有するポリペプチドは、ヒト血清アルブミンと遺伝子融合しているヒトＧＬＰ−１の少なくとも１つの断片または変異体を含む。ＧＬＰ−１のこの断片または変異体は、ＧＬＰ−１（７−３６（Ａ８Ｇ））を含むことができる。ＧＬＰ−１の少なくとも１つの断片または変異体は、ヒト血清アルブミンと遺伝子融合することができる。別の態様では、ＧＬＰ−１活性を有するポリペプチドは、ヒト血清アルブミンと直列に遺伝子的に融合している少なくとも２つのＧＬＰ−１（７−３６（Ａ８Ｇ））を含む。別の態様では、２つのＧＬＰ−１（７−３６（Ａ８Ｇ））は、ヒト血清アルブミンのＮ末端で遺伝子融合している。別の態様では、ＧＬＰ−１活性を有する少なくとも１つのポリペプチドは、配列番号１を含む。ＧＬＰ−１活性を有する少なくとも１つのポリペプチドは、週１回約０．２５ｍｇ〜約３２ｍｇの用量で投与することができる。ＧＬＰ−１活性を有するポリペプチドの週１回の投与に対する用量の幾つかの例には、それに限定されるものではないが、０．０１０ｍｇ／週、０．２５ｍｇ／週、０．５ｍｇ／週、０．８ｍｇ／週、１．０ｍｇ／週、２ｍｇ／週、３．２ｍｇ／週、８ｍｇ／週、１２．８ｍｇ／週、３２ｍｇ／週、５１．２ｍｇ／週、および／または１０４ｍｇ／週が含まれる。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例は、本発明の様々な態様を例示するものである。これらの実施例は、添付の請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するものではない。
【００３０】
実施例１
以下の装置を使用して、血糖降下剤および／またはＧＬＰ−１アゴニスト組成物をデリバリーすることができる。
１．ＳＴＡＴｄｏｓｅ（登録商標）、ＧＳＫ、再利用可能な液体製剤用自動注入器、
２．Ａｕｔｏｊｅｃｔ  ｍｉｎｉ（登録商標）、Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ、再利用可能な液体製剤用自動注入器、
３．Ｐｅｎｌｅｔ（登録商標）、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、使い捨て液体製剤用自動注入器、
４．Ｔｉｇｅｒｌｉｌｙ／Ｓｎａｐｄｒａｇｏｎ（登録商標）、Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ、使い捨て液体製剤用自動注入器、
５．ＡｕｔｏＳａｆｅｔｙ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｈｏｕｓｅ、使い捨て液体製剤用自動注入器、
６．Ｌｉｑｕｉｄ  Ｄｒｙ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、使い捨て凍結乾燥製剤用ペン型注入器、および／または
７．薬剤充填済み注射器。
【００３１】
実施例２
凍結乾燥した血糖降下剤および／またはＧＬＰ−１アゴニスト組成物は、図１に示す装置によってデリバリーすることができる。この装置系には、凍結乾燥した血糖降下剤および／またはＧＬＰ−１アゴニストを含む粉末と液体を入れることができる。この装置系は、入れた粉末と液体とを混合するために、直立状態に保持することができる。注入ペンの２つの部分をしっかり押し付け合い、該粉末を完全に溶解することができる。溶解したら、血糖降下剤および／またはＧＬＰ−１アゴニスト組成物を患者に投与することができる。
【００３２】
実施例３
血糖降下剤および／またはＧＬＰ−１アゴニスト組成物は、ＧＬＰ−１活性を有するポリペプチドを含むことができる。ＧＬＰ−１活性を有するポリペプチドを含む血糖降下剤および／またはＧＬＰ−１アゴニスト組成物は、皮下注入によってそれを必要としているヒトにデリバリーすることができ、その薬剤および／または組成物は、週１回約０．０１０ｍｇ〜約１０４ｍｇの範囲の用量のＧＬＰ−１活性を有するポリペプチドを含む。ＧＬＰ−１活性を有するポリペプチドを含むＧＬＰ−１アゴニスト組成物を週１回投与するための用量の幾つかの例には、それに限定されるものではないが、０．１０ｍｇ／週、０．２５ｍｇ／週、０．５ｍｇ／週、０．８ｍｇ／週、１．０ｍｇ／週、２ｍｇ／週、３．２ｍｇ／週、８ｍｇ／週、１２．８ｍｇ／週、３２ｍｇ／週、５１．２ｍｇ／週、および／または１０４ｍｇ／週が含まれる。
【００３３】
実施例４
凍結乾燥した血糖降下剤および／またはＧＬＰ−１アゴニスト組成物は、注入用の水で再構成することができる。組成物に含まれ得る賦形剤の具体例には、それに限定されるものではないが、無水トレハロース、マンニトール、リン酸ナトリウム（二塩基性、無水性、および一塩基性一水和物など）、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウム、リン酸、および注入用の水が含まれる。
【００３４】
本出願が優先権を主張する全ての特許出願文書は、各出願文書が具体的および個々にあたかも完全に記載されるように、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】凍結乾燥した血糖降下剤および／またはＧＬＰ−１アゴニストをデリバリーするための装置を示す図である。
【図２】ヒト血清アルブミンのＮ末端と融合している２つの直列配列ＧＬＰ−１（７−３６）（Ａ８Ｇ）を含む配列番号１を示す図である。
【図１】
2014159431.tif 000002
【図２】
2014159431.tif 000003
【配列表】
2014159431000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月16日(2014.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２．８ｍｇ〜１０４ｍｇの有効量のＧＬＰ−１アゴニスト活性を有し配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドと注射用水とを含む医薬組成物を含む、注入装置、ここで、前記注入装置は皮下注射に適するものである、および、前記注入装置は２８ゲージ以上の針を有する。
【請求項２】
ＧＬＰ−１アゴニスト活性を有するポリペプチドが、配列番号１のアミノ酸配列からなるポリペプチドからなる、請求項１に記載の注入装置。
【請求項３】
注入装置に含まれる医薬組成物が、１２．８ｍｇ〜５１．２ｍｇの配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたは配列番号１のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む、請求項１または２に記載の注入装置。
【請求項４】
注入装置に含まれる医薬組成物が、１２．８ｍｇ〜３２ｍｇの配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドまたは配列番号１のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の注入装置。
【請求項５】
注入装置に含まれる医薬組成物が、さらに、トレハロース、マンニトール、リン酸ナトリウム、およびポリソルベート８０を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の注入装置。
【請求項６】
注入装置に含まれる医薬組成物が、さらに、水酸化ナトリウムを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の注入装置。
【請求項７】
注入装置に含まれる医薬組成物が、さらに、リン酸を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の注入装置。
【請求項８】
自動注入器、使い捨てペン型注入器、および薬剤充填済み注射器から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の注入装置。
【請求項９】
２９ゲージの針を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の注入装置。
【外国語明細書】
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【配列表】
2014159431000002.app