(57)【要約】【課題】ビタミンＤ化合物を経口で送達するための制御放出性製剤を提供する。【解決手段】ヒト患者における慢性腎臓病（ＣＤＫ）ステージ３またはステージ４に付随した二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物であって、ヒト患者の血清中副甲状腺ホルモン濃度を少なくとも３０％低下させるが、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を安全に上昇させるのに有効な量の２５−ヒドロキシビタミンＤの制御放出性経口剤形を含む医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤を摂取する対象の消化管中でのビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤であって、ワックス状制御放出性担体物質、類脂質性物質、ビタミンＤ化合物用油性ビヒクル、およびビタミンＤ化合物を含む固体または半固体のワックス状混合物を含有する製剤。
【請求項２】
前記混合物が、室温で固体または半固体、体温で固体、半固体または液体である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記混合物が、室温で固体または半固体、体温で半固体または液体である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ワックス状制御放出性担体物質が、非消化性ワックスを含む、請求項１から３までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
前記非消化性ワックスが、パラフィンワックスを含む、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ワックス状制御放出性担体物質が、５ｗｔ％〜３５ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記ワックス状制御放出性担体物質が、５ｗｔ％〜３０ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記類脂質性物質が、約１３〜約１８の範囲のＨＬＢを有する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記類脂質性物質が、７未満のＨＬＢを有する乳化剤である、請求項１から８までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記類脂質性物質が、混合脂肪酸モノグリセリド；混合脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリルおよびジパルミチン酸グリセリルを含めたグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコールおよびモノオレイン酸プロピレングリコールを含めたプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含めたソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸を含めた脂肪酸およびそれらの石鹸；ならびにこれらの混合物；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリルおよびジパルミチン酸グリセリル；脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコールおよびモノオレイン酸プロピレングリコールを含めたプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含めたソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸を含めた脂肪酸およびそれらの石鹸；ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記類脂質性物質が、グリセリドおよびその誘導体から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記類脂質性物質が、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから選択される、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記類脂質性物質が、ポリグリコール化グリセリドを含む、請求項１から１２までのいずれか１項に記載に製剤。
【請求項１４】
前記ポリグリコール化グリセリドが、約４４℃の融点および約１４のＨＬＢを特徴とする、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記類脂質性物質が、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリドを含む、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記類脂質性物質が、７未満のＨＬＢを有する親油性乳化剤と好ましくは１３〜１８のＨＬＢ値を有する吸収増強剤との混合物を含む、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記類脂質性物質が、５ｗｔ％〜６０ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１８】
前記類脂質性物質が、２０ｗｔ％〜６０ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記油性ビヒクルが、非消化性オイルを含む、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記油性ビヒクルが、ミネラルオイル、スクアレン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
前記油性ビヒクルが、製剤の約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を構成する、請求項１から２０までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記油性ビヒクルが、製剤の約２０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％を構成する、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
ビタミンＤ化合物の制御放出性経口投与製剤であって、薬理学的に活性な量のビタミンＤ化合物、ならびに（ａ）ボーラスＩＶ注射によって投与される等価量のビタミンＤ化合物、および（ｂ）有効量の放出調節剤を除外した同様の剤形のどちらかまたは両方と比較して、投与間隔内でのビタミンＤ化合物の最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）を低下させるように、かつ／またはビタミンＤ化合物の血漿中濃度が投与後の投与間隔内でその最大値に到達する時間（Ｔｍａｘ）を増大させるように、かつ／または投与後２４時間以内でのビタミンＤ化合物の最大血清中濃度の投与２４時間後濃度に対する比率（Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hr）を低下させるように、剤形からのビタミンＤ化合物の放出速度を調節するのに有効な量の放出調節剤を含有する制御放出性経口投与製剤。
【請求項２４】
前記剤形が、低下したＣｍａｘおよび増大したＴｍａｘの両方を特徴とする、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
Ｃｍａｘの前記低下が、少なくとも２０％である、請求項２３または２４に記載の製剤。
【請求項２６】
Ｃｍａｘの前記低下が、少なくとも３０％である、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
Ｃｍａｘの前記低下が、少なくとも４０％である、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
Ｃｍａｘの前記低下が、少なくとも５０％である、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
Ｃｍａｘの前記低下が、少なくとも６０％である、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
Ｃｍａｘの前記低下が、少なくとも７０％である、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
Ｃｍａｘの前記低下が、少なくとも８０％である、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの前記低下が、少なくとも２０％である、請求項２３または２４に記載の製剤。
【請求項３３】
Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの前記低下が、少なくとも３０％である、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの前記低下が、少なくとも４０％である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの前記低下が、少なくとも５０％である、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの前記低下が、少なくとも６０％である、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの前記低下が、少なくとも７０％である、請求項３６に記載の製剤。
【請求項３８】
Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの前記低下が、少なくとも８０％である、請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
前記ビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む、請求項１から３８までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４０】
単位投与量当たり１μｇ〜１００μｇの範囲の量で存在する２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
単位投与量当たり５μｇ〜９０μｇの範囲の量で存在する２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する、請求項４０に記載の製剤。
【請求項４２】
単位投与量当たり３０μｇ〜８０μｇの範囲の量で存在する２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
単位投与量当たり３０μｇ〜６０μｇの範囲の量で存在する２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
単位投与量当たり２０μｇ〜６０μｇの範囲の量で存在する２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する、請求項４３に記載の製剤。
【請求項４５】
単位投与量当たり３５μｇ〜５０μｇの範囲の量で存在する２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する、請求項４４に記載の製剤。
【請求項４６】
単位投与量当たり４０μｇの量で存在する２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する、請求項４０に記載の製剤。
【請求項４７】
崩壊剤を本質的に含有しない、請求項１から４６までのいずれか１項に記載の製剤。
【請求項４８】
投与間隔内でのビタミンＤ化合物の最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）が、ボーラスＩＶ注射および／または即放性経口剤形によって投与される等価量のビタミンＤ化合物に対するＣｍａｘと比較して低下するような制御放出によって患者にビタミンＤ化合物を投与する方法。
【請求項４９】
前記低下が、少なくとも２０％である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ビタミンＤ化合物の投与後２４時間以内での最大血清中濃度の投与２４時間後濃度に対する比率（Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hr）が、ボーラスＩＶ注射および／または即放性経口剤形によって投与される等価量のビタミンＤ化合物に比較して低下するような制御放出によって患者にビタミンＤ化合物を投与する方法。
【請求項５１】
前記低下が、少なくとも２０％である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ビタミンＤ化合物の排出半減期（ｔ1/2）が、ボーラスＩＶ注射および／または相当する即放性経口剤形によって投与される等価量のビタミンＤ化合物に対するｔ1/2に比較して増大するような制御放出によって患者にビタミンＤ化合物を投与する方法。
【請求項５３】
前記増大が、少なくとも２５％である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ビタミンＤ化合物の血漿中濃度が、投与後の投与間隔内でその最大値に到達する時間（Ｔｍａｘ）が、ボーラスＩＶ注射および／または相当する即放性経口剤形によって投与される等価量のビタミンＤ化合物に対するＴｍａｘに比較して増大するような制御放出によって患者にビタミンＤ化合物を投与する方法。
【請求項５５】
前記縮小が、少なくとも２５％である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ビタミンＤ化合物が、２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む、請求項４８から５５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
２５−ヒドロキシビタミンＤ3を１日につき１〜１００μｇの範囲の量でヒト患者に長期間投与することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記長期間が、少なくとも１カ月である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ヒト患者のビタミンＤが欠乏している、請求項４８から５８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
患者の血清中２５（ＯＨ）Ｄ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬまで上昇させるために、ヒト患者に２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することを含む、請求項４８から５９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記ヒト患者のビタミンＤが充足している、請求項４８から５８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
患者の血清中２５（ＯＨ）Ｄ濃度が３０ｎｇ／ｍＬ未満に降下することを予防するために、ヒト患者に２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与することを含む、請求項４８から６１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ヒト患者が、ビタミンＤ欠乏症に付随した二次性副甲状腺機能亢進症を有する、請求項４８から６０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ヒト患者に２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与して患者の血清中２５（ＯＨ）Ｄ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬまで上昇させることによってヒト患者の高められたＰＴＨを低下させることを含む、請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条第（ｅ）項により２００７年４月２５日出願の米国特許仮出願第６０／９１３８５３号の利益をこれによって請求する。
【０００２】
本開示は、概して、制御放出性医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、ビタミンＤ化合物を経口で送達するための制御放出性製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロール（まとめて「ビタミンＤ」と呼ばれる）は、ビタミンＤプロホルモンのための脂溶性セコステロイド前駆体である。２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２５−ヒドロキシビタミンＤ3（本明細書中では合わせて「２５−ヒドロキシビタミンＤ」と呼ぶ）として知られるビタミンＤ代謝産物は、血流中のカルシウムおよびリンの正常濃度を維持することに寄与するビタミンＤホルモンのための脂溶性ステロイドプロホルモンである。
【０００４】
コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールは、通常、ヒトの血液中に安定的な低い濃度で存在する。栄養補強されていない食事は、たとえビタミンＤで補強された食品を含むものでさえビタミンＤ含有量が低く、食後に血中ビタミンＤ濃度の何らかの増加が起こるにしても、それは微々たるものである。ヒトにおけるビタミンＤ供給のほとんどすべては、強化食品、日光曝露から、または食事性サプリメントに由来し、後者の供給源は、ますます重要になりつつある。血中ビタミンＤ濃度は、日光曝露後であっても徐々に上昇するだけである。なぜなら、皮膚の７−デヒドロキシコレステロールは、ＵＶ照射によってプレビタミンＤ3に変えられ、該プレビタミンＤ3は、皮膚中で数日にわたるコレカルシフェロールへの熱転化を受けた後、血液中に循環するからである。対照的に、現在利用できるようなサプリメントは、管腔内、血中および細胞内ビタミンＤ濃度の投与量に比例した著しい増加を引き起こす。
【０００５】
コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールは、両方とも、人体の肝臓中に主として存在する酵素によって代謝されてプロホルモンになる。コレカルシフェロールは、代謝されてプロホルモン、２５−ヒドロキシビタミンＤ3になり、エルゴカルシフェロールは、代謝されて２種のプロホルモン、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２４（Ｓ）−ヒドロキシビタミンＤ2になる。コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールは、また、腸細胞などのいくつかの細胞中で、肝臓中に見出されるものと同一またはそれに類似した酵素によって代謝されて肝臓外プロホルモンになる場合がある。どちらの前駆体の濃度上昇もプロホルモンの産生を高め、同様に、前駆体濃度の低下は、ホルモン産生を低下させる。コレカルシフェロールおよび／またはエルゴカルシフェロール（「コレカルシフェロール／エルゴカルシフェロール」）の血中濃度の急増は、細胞内ビタミンＤ濃度を一時的に高め、プロホルモンの産生を加速し、細胞内および血中プロホルモン濃度を上昇させることができる。コレカルシフェロールおよび／またはエルゴカルシフェロールの血中濃度の急増は、また、プロホルモンを産生する酵素を飽和して、過剰なビタミンＤを代謝させるかあるいは脂肪組織中での長期貯蔵へ切り替えることができる。脂肪組織中に貯蔵されたビタミンＤは、将来におけるプロホルモンへの転化にあまり利用できない。
現在の経口サプリメントを摂取した後の管腔内ビタミンＤ濃度の急増は、局所腸細胞中のビタミンＤおよびプロホルモン濃度を直接的に押し上げ、それによって、小腸中でのカルシウムおよびリンの代謝に関する「初回通過」効果を発揮することができる。
【０００６】
ビタミンＤプロホルモンは、腎臓中でさらに代謝されて強力なホルモンになる。プロホルモン、２５−ヒドロキシビタミンＤ3は、代謝されてホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（またはカルシトリオール）になり、同様に２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２４（Ｓ）−ヒドロキシビタミンＤ2は、代謝されてそれぞれ１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2および１α，２４（Ｓ）−ジヒドロキシビタミンＤ2として知られるホルモンとなる。プロホルモンからのこれらのホルモンの産生は、腎臓外の、必要な酵素（群）を含む細胞中で行われる場合もある。
【０００７】
血中または細胞内プロホルモン濃度の急増は、過剰な腎臓外ホルモン産生を促進し、カルシウムおよびリン代謝に関する局所的有害作用につながる場合がある。このような急増は、また、その後の補給性ビタミンＤからの肝臓でのプロホルモン産生を阻害し、腎臓およびその他の組織中でのビタミンＤおよび２５−ヒドロキシビタミンＤの両方の代謝を促進する場合がある。
【０００８】
血中ビタミンＤホルモン濃度は、健康な個体では１日を通して一定のままであるのが一般的であるが、日光曝露の季節的変化またはビタミンＤ摂取の継続的変化に応じて、長期にわたって相当に変化する場合がある。通常、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールおよび３種のビタミンＤプロホルモンの血中濃度も、日光曝露および非栄養補給日常食から継続的で十分なビタミンＤを与えられるなら、１日を通して一定である。しかし、コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールの血中濃度は、現在利用可能なビタミンＤサプリメントの、特に、ビタミンＤ欠乏症、くる病または骨軟化症を予防するのに必要とされる量を大きく超える投与量での投与後に、著しく増大する場合がある。
【０００９】
ビタミンＤホルモンは、ヒトの健康において、細胞内ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）によって仲介される重要な役割を有する。特に、ビタミンＤホルモンは、小腸による食事性カルシウムの吸収、および腎臓によるカルシウムの再吸収を制御することによって血中カルシウム濃度を調節する。過剰なホルモン濃度は、異常に高められた尿中カルシウム（高カルシウム尿症）、血中カルシウム（高カルシウム血症）および血中リン（高リン血症）につながる場合がある。ビタミンＤホルモンは、また、細胞の分化および増殖の調節、副甲状腺による副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌、および正常な骨形成および骨代謝に関与する。さらに、ビタミンＤホルモンは、筋骨格、免疫およびレニン−アンジオテンシン系を正常に機能させるのに必要とされる。ビタミンＤホルモンに関するその他多くの役割は、ほとんどあらゆるヒト組織中で報告されている細胞内ＶＤＲの存在に基づいて仮定され、説明されている。
【００１０】
二次性副甲状腺機能亢進症は、主としてビタミンＤ欠乏症のため発症する障害である。
それは、異常に高められた血中ＰＴＨ濃度によって特徴付けられ、早期の発見および治療が欠如すると、副甲状腺過形成および一連の代謝性骨疾患が付随するようになる。それは、慢性腎臓病（ＣＤＫ）の広く知られた合併症であり、ＣＫＤが進行するにつれて発生率が上昇する。二次性副甲状腺機能亢進症は、健康な腎臓を有する個体でも、十分なビタミンＤの供給を妨げる環境、文化または食事因子によって発症する場合がある。
【００１１】
二次性副甲状腺機能亢進症およびＣＫＤでのその発生に関して、２５−ヒドロキシビタミンＤ3および２５−ヒドロキシビタミンＤ2からビタミンＤホルモン類（まとめて「１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ」）を合成するための主な部位である、隣接ネフロンの進行性細胞喪失が存在する。さらに、ネフロンの機能喪失は、Ｄホルモンを産生するための反応を触媒する酵素である腎臓の２５−ヒドロキシビタミンＤ−１α−ヒドロキシラーゼの活性を低下させる過剰なリンの保持につながる。これら２つの事象は、ビタミンＤの供給が十分であるのに中度から重度のＣＫＤを有する患者において普通に見出される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの低い血清中濃度を説明する。
【００１２】
血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の低下は、直接および間接的機構によって、増大した、そして最終的には過剰なＰＴＨ分泌を引き起こす。生じる副甲状腺機能亢進症は、著しく増大した骨代謝回転、およびその続発症である腎性骨ジストロフィーにつながり、該ジストロフィーには、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨外性石灰化、および関連障害、例えば、骨痛、関節周囲炎症およびＭｏｃｋｅｒｂｅｒｇ硬化症などのその他各種疾患を含めることができる。血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の低下は、また、筋力低下、および骨格変形を伴う発育遅滞（最も多くは小児患者で認められる）を引き起こす場合がある。
【００１３】
血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、ＰＴＨを含むフィードバック機構によって精密に調節される。腎臓の１α−ヒドロキシラーゼ（またはＣＹＰ２７Ｂ１）は、ＰＴＨによって刺激され、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤによって阻害される。血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が降下すると、副甲状腺は、細胞内ビタミンＤ受容体を介してこの変化を感知して、ＰＴＨを分泌する。分泌されたＰＴＨは、腎臓のＣＹＰ２７Ｂ１の発現を刺激し、それによって、ビタミンＤホルモンの産生を増大させる。血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が再び上昇するにつれて、副甲状腺は、さらなるＰＴＨの分泌を減衰させる。血中ＰＴＨ濃度が降下するにつれて、ビタミンＤホルモンの腎臓での産生が減少する。血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の上昇は、また、ＣＹＰ２７Ｂ１によるさらなるビタミンＤホルモンの産生を直接的に阻害する。
【００１４】
サルコイドーシスなどのいくつかの障害において、またはビタミンＤホルモン補充療法でのボーラス投与の結果として発生し得るような、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度が過剰に高くなる状況で、ＰＴＨの分泌は異常に抑制され得る。ＰＴＨ分泌の過剰抑制は、カルシウム恒常性の撹乱を引き起こす、または悪化させる場合がある。副甲状腺および腎ＣＹＰ２７Ｂ１は、血中ビタミンＤホルモン濃度の変化に鋭敏であり、その結果、血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、任意の２４時間中に２０％未満で上下させて厳重に制御される。ビタミンＤホルモンの腎臓での産生と対照的に、腎臓外での産生は、精密なフィードバック制御下にない。
【００１５】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤおよび基質２５−ヒドロキシビタミンＤプロホルモンの血中濃度、ならびにそれらの調節は、また、１α−ヒドロキシビタミンＤ2および１９−ノル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2などのビタミンＤホルモン類似体によって影響される場合がある。
【００１６】
特定組織に対するビタミンＤホルモンの作用は、それらのホルモンがそれらの組織中の細胞内ＶＤＲに結合（または占有）する程度によって左右される。コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールは、ビタミンＤホルモンのそれに比べて少なくとも１００分の１であると見積もられるＶＤＲに対する親和性を有する。結果として、生理学的濃度のコレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールは、前以てビタミンＤホルモンへ代謝されないと、あったとしてもわずかな生物学的作用しか発揮しない。しかし、正常に比べて１０〜１，０００倍高い範囲の超生理学的濃度のコレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールは、ＶＤＲを十分に占拠し、ビタミンＤホルモンに似た作用を発揮できる。同様に、プロホルモン、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２５−ヒドロキシビタミンＤ3は、ＶＤＲに対して、ビタミンＤホルモンのそれに比べて、やはり少なくとも１００分の１であると見積もられる本質的に同一の親和性を有する。結果として、生理学的濃度の２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２５−ヒドロキシビタミンＤ3は、前以てビタミンＤホルモンへ代謝されないと、あったとしてもわずかな生物学的作用しか有さない。しかし、正常に比べて１０〜１，０００倍高い範囲の超生理学的濃度の２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２５−ヒドロキシビタミンＤ3は、ＶＤＲを十分に占拠し、ビタミンＤホルモンに似た作用を発揮できる。
【００１７】
ビタミンＤプロホルモンの産生は、ビタミンＤ不足またはビタミンＤ欠乏症（あるいは、ビタミンＤ不足症）などの状態のように、ビタミンＤが供給不足である場合に減退する。ビタミンＤプロホルモンの低い産生は、２５−ヒドロキシビタミンＤの低い血中濃度につながる。不十分なビタミンＤ供給は、日光にめったに曝露されない、慢性的に不十分なビタミンＤ摂取を有する、または脂溶性ビタミン（ビタミンＤなど）の腸での吸収を低下させる状態を有する個体で発生することが多い。最近、北部地方に住むほとんどの個体は、不十分なビタミンＤ供給を有することが報告されている。未治療で放置すると、不十分なビタミンＤ供給は、くる病および骨軟化症を含む深刻な骨障害を引き起こす場合がある。
【００１８】
米国科学アカデミーの医学研究所（ＩＯＭ）は、健康な個体に対するビタミンＤの適正摂取量（ＡＩ）は、個体の年齢および性別に応じて１日につき２００〜６００ＩＵの範囲であると結論付けている。参照により本明細書に組み込まれる、食事摂取基準の科学的評価に関する常任委員会、「食事摂取基準：カルシウム、リン、マグネシウム、ビタミンＤ、およびフッ素」、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９９７）を参照されたい。ビタミンＤのＡＩは、主として、ビタミンＤ欠乏症、くる病または骨軟化症を予防するのに十分な血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度（または少なくとも１１ｎｇ／ｍＬ）に基づいて制定された。ＩＯＭは、また、より高い投与量が、高カルシウム尿症、高カルシウム血症、ならびに心不整脈、発作、および全身性の血管とその他軟組織の石灰化を含む関連続発症のリスク増加に関連しているという証拠に基づいて、１日につき２，０００ＩＵのビタミンＤに関する最大許容摂取量濃度（ＵＬ）を確立した。
【００１９】
現在利用可能な経口ビタミンＤサプリメントは、最適な血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を達成しかつ維持するための理想からかけ離れている。これらの調合物は、典型的には、４００ＩＵ〜５，０００ＩＵのビタミンＤ3または５０，０００ＩＵのビタミンＤ2を含有し、消化管での急速または即放用に製剤化される。ビタミンＤの充足にしばしば必要とされるような慢性的高投与量で投与する場合、これらの製品は、下記に要約する重要でしばしば厳しい制約を有する。
【００２０】
高投与量の即放性ビタミンＤサプリメントは、血中ビタミンＤ濃度の著しい急増を引き起こし、それによって、（ａ）脂肪組織中へのビタミンＤの貯蔵（このことは、貯蔵されたビタミンＤが後程の肝臓での２５−ヒドロキシビタミンＤへの転化にあまり利用できないので、望ましくない）、（ｂ）肝臓でのビタミンＤの代謝産物への異化（このことは、２４−および／または２６−ヒドロキシル化により血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を上昇させるのにあまり有用でないか、あるいはもはや有用ではない）、および（ｃ）ビタミンＤの過剰な細胞内２４−または２５−ヒドロキシル化（このことは、高カルシウム尿症、高カルシウム血症および高リン血症のリスク増大につながる）を促進する。
【００２１】
高投与量の即放性ビタミンＤサプリメントは、また、血中および細胞内２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の急増またはスパイクを引き起こし、それによって、（ａ）ビタミンＤホルモンの過剰な腎臓外産生（カルシウムおよびリン恒常性の局所的異常、ならびに高カルシウム尿症、高カルシウム血症および高リン血症のリスク増大につながる）、（ｂ）腎臓およびその他の組織中での２４−および／または２６−ヒドロキシル化によるビタミンＤおよび２５−ヒドロキシビタミンＤの両方の異化加速、（ｃ）肝臓でのビタミンＤプロホルモン産生の下向き調節（ビタミンＤの不足または欠乏の効率的な充足を不必要に妨害する）、および（ｄ）ＶＤＲへの直接結合によって仲介されるカルシウムおよびリン恒常性の局所的異常を促進する。
【００２２】
さらに、高投与量の即放性ビタミンＤサプリメントは、例えば十二指腸の管腔中でビタミンＤの超生理学的な薬理学的濃度を引き起こし、（ａ）腸細胞での２５−ヒドロキシル化、およびカルシウムおよびリンの腸吸収の局所性刺激（高カルシウム尿症、高カルシウム血症および高リン血症のリスク増大につながる）、（ｂ）局所腸細胞中での２４−および／または２６−ヒドロキシル化によるビタミンＤの異化（全身性生物学的利用能の減少を引き起こす）、および（ｃ）主としてキロミクロンによる吸収（肝臓での異化増大につながる）を促進する。
【００２３】
特定の個体では、ＵＬを超えるビタミンＤの栄養補給がしばしば必要とされるが、現在利用可能な経口ビタミンＤサプリメントは、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を最適濃度で維持するのに十分には適合せず、高投与量の即放性ビタミンＤ化合物を投与することの問題性が生じる。
【００２４】
健康な個体では、血中ビタミンＤホルモン濃度も、一般には１日を通して一定なままであるが、日光曝露の季節的変化またはビタミンＤ摂取量の継続的変化に応答して長期にわたって相当に変化する場合がある。健康な個体の間で、ビタミンＤホルモンの通常濃度に関して著しい差異が普通に観察され、若干の個体は、ほぼ２０ｐｇ／ｍＬ程度の低い、他の者はほぼ７０ｐｇ／ｍＬ程度の高い安定した濃度を有する。この広い通常範囲のため、医療専門家は、血清中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤに関する実験室での孤立的測定値を解釈する上での困難性を有し；２５ｐｇ／ｍＬの値は、ある個体にとっては正常値に、あるいは別の個体では相対的欠乏症に相当する可能性がある。
【００２５】
一時的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、副甲状腺を刺激して、ＰＴＨを短時間分泌させるが、正常な血中ビタミンＤホルモン濃度に戻ると終了する。対照的に、慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、副甲状腺を絶えず刺激してＰＴＨを分泌させ、二次性副甲状腺機能亢進症として知られる障害をもたらす。慢性的に低いホルモン濃度は、また、腸でのカルシウム吸収を低下させ、血中カルシウム濃度の低下（低カルシウム血症）に至らしめ、このことがさらにＰＴＨ分泌を刺激する。絶えず刺激される副甲状腺は、ますます過形成となり、ついにはビタミンＤホルモンによる調節に対する抵抗性を発現する。早期の発見および治療がないと、二次性副甲状腺機能亢進症は、累進的に重症度を増し、骨粗鬆症および腎性骨ジストロフィーを含む弱体化していく代謝性骨疾患を引き起こす。
【００２６】
慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、ＣＫＤにおいて普通に発生する事態である、必要とされるビタミンＤホルモンの供給量を産生するための腎ＣＹＰ２７Ｂ１の不足が存在する場合に発生する。腎ＣＹＰ２７Ｂ１の活性は、機能するネフロンの減少により糸球体濾過値（ＧＦＲ）がほぼ６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2未満に降下すると減退する。末期腎疾患（ＥＳＲＤ）において、腎臓が完全に衰え、生存のために血液透析が必要とされる場合、腎ＣＹＰ２７Ｂ１は、まったく存在しないようになることが多い。任意の残存ＣＹＰ２７Ｂ１は、食事性リンの不十分な腎排泄によって引き起こされる高い血清中リン（高リン血症）によって大きく阻害される。
【００２７】
慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、また、ビタミンＤプロホルモンの欠乏のため発生する。なぜなら、腎でのホルモン産生は、必要とされる前駆体がないと進行できないからである。プロホルモンの産生は、しばしば「ビタミンＤ不足」、「ビタミンＤ欠乏症」または「低ビタミンＤ症」などの用語で説明される状態である、コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールが供給不足である場合に著しく低下する。したがって、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の測定は、ヘルスケアー専門家の間で是認されたビタミンＤの状態を監視するための方法になっている。最近の研究は、大部分のＣＫＤ患者が低い血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を有すること、およびビタミンＤ不足および欠乏症の有病率はＣＫＤが進行するにつれて増大することを報告している。
【００２８】
結果として、慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を最も発生し易い個体は、ＣＫＤを有する者である。ほとんどのＣＫＤ患者は、典型的には、低下した腎ＣＹＰ２７Ｂ１濃度をおよび２５−ヒドロキシビタミンＤプロホルモンの不足を有する。
驚くべきことではないが、ほとんどのＣＫＤ患者は、二次性副甲状腺機能亢進症を発症する。残念ながら、ＣＫＤにおける二次性副甲状腺機能亢進症の早期の発見および治療は、まれであり、ましてや予防は稀有である。
【００２９】
米国腎臓財団（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）（ＮＫＦ）は、最近、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（Ｋ／ＤＯＱＩ）の慢性腎臓病における骨代謝および骨疾患の臨床実践ガイドライン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｏｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ）を発表することによって、二次性副甲状腺機能亢進症の早期の発見および治療に対する必要性に関する医療界の注意に焦点をあわせている（Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．４２：Ｓ１〜Ｓ２０２、２００３）。Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインは、二次性副甲状腺機能亢進症の主な病因を慢性的に低い血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度と認め、ＣＫＤのステージ３〜５において、ステージ３では３５〜７０ｐｇ／ｍＬ（３．８５〜７．７ピコモル／Ｌに等価）、ステージ４では７０〜１１０ｐｇ／ｍＬ（７．７〜１２．１ピコモル／Ｌに等価）、ステージ５では１５０〜３００ｐｇ／ｍＬ（１６．５〜３３．０ピコモル／Ｌに等価）であるステージに特異的なＰＴＨ目標範囲に比較して高められた血中ＰＴＨ濃度について規則的にスクリーニングを行うことを推奨した（Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインＮｏ．１で規定）。スクリーニングによりｉＰＴＨ値がＣＫＤのステージ３および４に対して目標とされる範囲を超えていることが明らかになった場合に、ガイドラインは、ビタミンＤ不足または欠乏症の可能性を発見するために、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤの追跡評価を推奨した。３０ｎｇ／ｍＬ未満の２５−ヒドロキシビタミンＤが観察された場合、推奨される介入は、経口で投与されるエルゴカルシフェロールを使用するビタミンＤ充足療法（ｒｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）であった。３０ｎｇ／ｍＬを超える２５−ヒドロキシビタミンＤが観察されたなら、推奨される介入は、既知の経口または静脈内ビタミンＤホルモンもしくは類似体を使用する、ビタミンＤホルモン補充療法であった。ガイドラインは、ビタミンＤホルモン補充製品のための包装挿入物中の食品医薬品庁により要求された警告書と一致して、ビタミンＤ充足およびビタミンＤホルモン補充療法の同時適用を推奨しなかった。
【００３０】
ＮＫＦのＫ／ＤＯＱＩガイドラインは、ビタミンＤの十分量を≧３０ｎｇ／ｍＬの血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度と規定した。１６〜３０ｎｇ／ｍＬの血清中２５−ヒドロキシビタミンＤと規定された「ビタミンＤ不足」を有する患者に対して推奨されるビタミンＤ充足療法は、１カ月につき５０，０００ＩＵの経口ビタミンＤ2を６カ月間と規定し、毎月１回の投与、または１日につきほぼ１，６００ＩＵの分割投与のどちらかで与えられた。「ビタミンＤ欠乏症」を有する患者のための推奨される充足療法は、より集中的であり、５〜１５ｎｇ／ｍＬの血清中２５−ヒドロキシビタミンＤとして規定される「軽度」の欠乏症の場合、ガイドラインは、１週につき５０，０００ＩＵの経口ビタミンＤ2を４週間、続いて、１カ月につき５０，０００ＩＵをさらに５カ月間を推奨し；５ｎｇ／ｍＬ未満の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤとして規定される「重症」欠乏症の場合、ガイドラインは、５０，０００ＩＵ／週の経口ビタミンＤ2を１２週間、続いて、５０，０００ＩＵ／月をさらに３カ月間を推奨した。１週につき５０，０００ＩＵの投与量は、１日につき７，０００ＩＵにほぼ相当する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３１】
本開示の一態様は、該製剤を摂取する対象の消化管中でのビタミンＤ化合物の制御放出のための、固体または半固体のワックス状医薬製剤を提供する。該製剤は、ワックス状制御放出性担体物質、類脂質性物質（ｌｉｐｏｉｄｉｃ  ａｇｅｎｔ）、ビタミンＤ化合物のための油性ビヒクル、およびビタミンＤ化合物を含む。該製剤は、その中に組み込まれるビタミンＤ化合物の制御放出を提供する。該製剤は、好ましくは、崩壊剤を含まないか、あるいは実質的に含まない。
【００３２】
別の態様において、本発明は、（ａ）薬理学上活性のある量のビタミンＤ化合物、および（ｂ）本明細書中で説明されるように、Ｃｍａｘを低下させ、かつ／またはＴｍａｘを遅延させ、かつ／またはＣｍａｘ24hr／Ｃ24hrを低下させるために、剤形からのビタミンＤ化合物の放出速度を制御する放出調節剤を含有する、ビタミンＤ化合物の制御放出性剤形を提供する。好ましくは、Ｃｍａｘを低下させ、かつ同時にＴｍａｘを遅延（増大）させる。このような制御放出性剤形は、排出半減期の増大および／または毒性の低減および／または効力の向上という利点（例えば、即放性剤形（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）に比較して、低減された投与量のビタミンＤ化合物を投与して、またはより低頻度で投与して、同様の治療効果を達成する能力）を示す。いくつかの実施形態において、放出調節剤には、ワックス状制御放出性担体物質、類脂質性物質、およびビタミンＤ化合物のための油性ビヒクルが含まれる。任意選択で、本発明の放出調節剤および剤形は、崩壊剤を含まないか、あるいは実質的に含まなくてもよい。
【００３３】
したがって、本発明の一実施形態は、ある投与区間におけるビタミンＤ化合物の最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）が、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物によるＣｍａｘと比較して低下するように、患者にある量のビタミンＤ化合物を投与する方法である。同様に、本発明は、患者に投与した場合に、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物によるＣｍａｘよりも小さなＣｍａｘをもたらす、ある量のビタミンＤ化合物を含有する制御放出性剤形を提供する。例えば、その低下は、好ましくは、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％である。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、ある投与区間における血清中ビタミンＤ化合物濃度の最大変化が、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物と比較して縮小するように、患者にある量のビタミンＤ化合物を投与する方法である。同様に、本発明は、患者に投与した場合に、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物よりも小さな、ある投与区間における血清中ビタミンＤ化合物濃度の最大変化をもたらす、ある量のビタミンＤ化合物を含有する制御放出性剤形を提供する。例えば、その縮小は、好ましくは、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％である。
【００３５】
本発明のさらに別の実施態様は、ビタミンＤ化合物の投与後２４時間以内における血清中最大濃度の投与２４時間後濃度に対する比率（Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hr）が、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物と比較して低下するように、患者にある量のビタミンＤ化合物を投与する方法である。同様に、本発明は、患者に投与した場合に、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物よりも小さなＣｍａｘ24hr／Ｃ24hrをもたらす、ある量のビタミンＤ化合物を含有する制御放出性経口剤形を提供する。例えば、その低下は、好ましくは、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％である。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態は、ビタミンＤ化合物の排出半減期（ｔ1/2）が、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物によるｔ1/2と比較して増大するように、患者にある量のビタミンＤ化合物を投与する方法である。同様に、本発明は、患者に投与した場合に、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物によるｔ1/2を超えるビタミンＤ化合物のｔ1/2をもたらす、ある量のビタミンＤ化合物を含有する制御放出性剤形を提供する。例えば、その増大は、好ましくは、少なくとも２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％または３００％である。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態は、投与に続くある投与区間において血漿中ビタミンＤ化合物濃度がその最大値に到達する時間（Ｔｍａｘ）が、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物によるＴｍａｘと比較して増大するように、患者にある量のビタミンＤ化合物を投与する方法である。同様に、本発明は、患者に投与した場合に、ボーラスＩＶ注射および／または同等の即放性経口剤形によって投与される同量のビタミンＤ化合物のそれを超えるＴｍａｘをもたらす、ある量のビタミンＤ化合物を含有する制御放出性剤形を提供する。例えば、その増大は、好ましくは、少なくとも２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、５００％または１０００％である。
【００３８】
各種実施形態において、組成物は、キロミクロンを介するリンパ系中への吸収よりも血流中への吸収を直接的に促進することによって含有されるビタミンＤ化合物の生物学的利用能を有意に増大させること；上部小腸の腸細胞中での異化を低減することによって含有されるビタミンＤ化合物の生物学的利用能を有意に増大させること；十二指腸上での含有されるビタミンＤ化合物の望ましくない初回通過効果を有意に低下させること；血中ビタミンＤ化合物濃度の有害な超生理学的急増の発生を有意に回避すること；血中ビタミンＤ化合物濃度の最適濃度未満への低下を有意に予防すること；血中ビタミンＤ化合物濃度を最適濃度まで有意に戻すこと；血中ビタミンＤ化合物濃度をこのような最適濃度に有意に維持すること；ビタミンＤ代謝の混乱、ならびに関連するＰＴＨ、カルシウムおよびリンの恒常性の異常を有意に低減すること；およびビタミンＤの充足および補充に付随する高カルシウム尿症、高カルシウム血症、高リン血症、およびビタミンＤの毒性を含む深刻な副作用の危険を有意に低減することなどの１種または複数の利点と関連していると思われる。前記利点の１種または複数は、独立にまたは組み合わせて認められる可能性がある。
【００３９】
本明細書に記載の組成物および方法に関して、好ましいステップ、好ましい成分、その好ましい組成範囲、および前述の好ましい組合せは、本明細書中で提供される各種実施例から選択できる。
【００４０】
さらなる態様および利点も、当業者にとっては、以下の詳細な説明を図面と関連させて検討することから明らかであろう。組成物および方法は、各種形態での実施形態が可能であるが、以下の説明には、具体的実施形態を含める。その開示は、例示であり、本発明を本明細書に記載の具体的実施形態に限定することを意図しないと理解されたい。
【００４１】
本発明の理解をさらに容易にするために、ここに２７の図面を添付する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】実施例１による２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する経口投与製剤を投与された被験対象群の投与後最初の２４時間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。
【図２】実施例１による２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する経口投与製剤を投与された被験対象群の投与後最初の２４時間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。
【図３】実施例１による２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する経口投与製剤を投与された被験対象群の投与後最初の２４時間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。
【図４】実施例１による２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する経口投与製剤を投与された被験対象群の投与後最初の２４時間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。
【図５】実施例１による２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する経口投与製剤を投与された被験対象群の投与後最初の２４時間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。
【図６】実施例１による２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する経口投与製剤を投与された被験対象群の投与後最初の２４時間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。
【図７】実施例１による２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する経口投与製剤を投与された被験対象群の投与後最初の２４時間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。さらに、図７は、即放性製剤および制御放出性製剤に関するデータを重ねて対比して示す。
【図８】実施例１による２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する経口投与製剤を投与された被験対象群の投与後最初の２４時間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。
【図９】本発明による群７の制御放出性製剤に関して、実施例１の研究期間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。群９は従来技術による即放性製剤であり、群１０は静脈内投与である。
【図１０】本発明による群７の制御放出性製剤に関して、実施例１の研究期間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。群９は従来技術による即放性製剤であり、群１０は静脈内投与である。
【図１１】本発明による群７の制御放出性製剤に関して、実施例１の研究期間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化をプロットした図である。群９は従来技術による即放性製剤であり、群１０は静脈内投与である。
【図１２】実施例１のそれぞれ群７および群９に関する図９および図１０のデータを重ねてプロットした図である。
【図１３】２５−ヒドロキシビタミンＤ3の実施例２による調節および即放性経口製剤を投与されたミニブタに関する平均薬物動態プロフィールを示す図である。
【図１４】２５−ヒドロキシビタミンＤ3の実施例２による調節および即放性経口製剤を投与されたミニブタに関する平均薬物動態プロフィールを示す図である。
【図１５】２５−ヒドロキシビタミンＤ3の実施例２による調節および即放性経口製剤を投与されたミニブタに関する平均薬物動態プロフィールを示す図である。
【図１６】２５−ヒドロキシビタミンＤ3の実施例２による調節および即放性経口製剤を投与されたミニブタに関する平均薬物動態プロフィールを示す図である。
【図１７】２５−ヒドロキシビタミンＤ3の実施例２による調節および即放性経口製剤を投与されたミニブタに関する平均薬物動態プロフィールを示す図である。
【図１８】２５−ヒドロキシビタミンＤ3の実施例２による調節および即放性経口製剤を投与されたミニブタに関する平均薬物動態プロフィールを示す図である。
【図１９】２５−ヒドロキシビタミンＤ3の実施例２による２５０μｇのＭＲ製剤およびＩＲ製剤に関する薬物動態プロフィールを比較して示した図である。
【図２０】実施例３により２５−ヒドロキシビタミンＤ3を投与した後の群１〜３のミニブタに関する平均未補正血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度対時間のプロフィールを示す図である。
【図２１】実施例３による群１から３に関する平均ベースライン補正後血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度対時間のプロフィールを示す図である。
【図２２】実施例３による群１から３に関する平均ベースライン補正後血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度対時間のプロフィールを示す図である。
【図２３】実施例３による群１から３に関する平均ベースライン補正後血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度対時間のプロフィールを示す図である。
【図２４】実施例３の群１の動物に関する投与前から２１日目までの副甲状腺ホルモン濃度の平均変動を示す図である。
【図２５】実施例３の群２の動物に関する投与前から２１日目までの副甲状腺ホルモン濃度の平均変動を示す図である。
【図２６】実施例４による２５−ヒドロキシビタミンＤ3調節放出性カプセルを投与された群１〜群５のビーグル犬に関する平均血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度対時間のプロフィールを示す図である。
【図２７】実施例２による２５０μｇカプセルに関する溶解放出プロフィールを示す図であり、プロフィールは、２４時間の時点で２５−ヒドロキシビタミンＤ3の約７２％の平均放出を示した。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書中で使用する場合、用語「ビタミンＤの毒性」は、悪心、嘔吐、多尿症、高カルシウム尿症、高カルシウム血症および高リン血症の１つまたは複数を含む、過剰に高められた血中ビタミンＤ濃度で悪化する副作用を指すことを意味する。
【００４４】
「ビタミンＤ不足および欠乏症」は、一般に、３０ｎｇ／ｍＬ未満の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を有することと定義される（参照により本明細書に組み込まれる、米国腎臓財団のガイドライン、ＮＫＦ、Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．４２：Ｓ１〜Ｓ２０２（２００３）を参照のこと）。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、用語「高カルシウム血症」は、１０．２ｍｇ／ｄＬを超える補正後血清中カルシウム濃度を有する患者の状態を指す。ヒトの正常な補正後血清中カルシウム濃度は、約８．６〜１０．２ｍｇ／ｄＬである。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、用語「高リン血症」は、４．６ｍｇ／ｄＬを超える血清中リン濃度を有し、正常な腎機能またはステージ３〜４のＣＫＤを有する患者の状態を指す。ステージ５のＣＫＤを有する患者において、高リン血症は、該患者が５．５ｍｇ／ｄＬを超える血清中濃度を有する場合に見出される。ヒトにおける血清中リンの正常値は、２．５〜４．５ｍｇ／ｄＬである。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、用語「血漿中ｉＰＴＨの過剰抑制」は、１５ｐｇ／ｍＬ未満の血漿中ｉＰＴＨ濃度を有し、正常な腎機能、またはステージ１〜３のＣＫＤを有する患者の状態を指す。ステージ４のＣＫＤを有する患者において、血漿中ｉＰＴＨの過剰抑制は、該患者が、３０ｐｇ／ｍＬ未満の血漿中ｉＰＴＨ濃度を有する場合に見出される。
ステージ５のＣＫＤを有する患者において、血漿中ｉＰＴＨの過剰抑制は、該患者が、１００ｐｇ／ｍＬ未満の血漿中ｉＰＴＨ濃度を有する場合に見出される。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、用語「ビタミンＤホルモン補充療法」は、患者に、有効な量の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3および／または１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2などの活性ビタミンＤホルモンを、細胞内ＶＤＲを実質的に占拠できるビタミンＤとまたはビタミンＤの他の代謝産物および類似体と任意選択で一緒に投与することを指す。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、ビタミンＤの血清中または血中濃度に関して、用語「実質的に一定」は、制御放出性（後で定義する）製剤の放出プロフィールが、少なくとも４時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、または５日間から任意に選択される期間にわたって、単位投与量の投与後にほぼ１０ｎモル／Ｌを超える血清中または血中総コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロール濃度の増加を含むべきではないことを意味する。２５−ヒドロキシビタミンＤプロホルモンの血清中または血中濃度に関して、用語「実質的に一定」は、後に詳述するように投与された任意の製剤の放出プロフィールが、単位投与量の投与後にほぼ３ｎｇ／ｍＬを超える血清中または血中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の一時的増加を含むべきではないことを意味する。血清中または血中活性ビタミンＤホルモン濃度に関して、用語「実質的に一定」は、好ましくは、制御放出性製剤の放出プロフィールが、好ましくは少なくとも３０分、または４時間などから任意に選択される期間にわたって、それぞれ単位投与量の投与後にほぼ７５ｐｇ／ｍＬを超える血清中または血中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の増加を含むべきではないことを意味する。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、用語「制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、および「調節放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」は、互換的に使用され、投与されたビタミンＤ化合物の即放とは別な仕方での放出を指す。用語「制御放出」および「調節放出」は、任意選択で遅延放出特性を含む。例えば、遅延放出型の制御放出性製剤は、即放性製剤に関するＣｍａｘを超える時点のＣｍａｘによって特徴付けられる。別の例として、投与されたビタミンＤ（コレカルシフェロールおよび／またはエルゴカルシフェロール）および／または２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物の放出は、好ましくは、血清中または血中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度が、長時間、例えば、４〜２４時間、またはさらにより長く、投与前濃度を超えて維持されるか、あるいは高められるような速度でなされる。別の例として、維持放出型の制御放出性製剤は、血清中または血中総１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ化合物濃度が、長期間、例えば２０〜４０分、１〜１５時間、またはさらにより長く、投与前濃度を超えて維持されるか、あるいは高められるような速度での放出によって特徴付けられる。
【００５１】
「超生理学的」は、ビタミンＤの管腔内、細胞内および血中濃度に関して、ビタミンＤの供給が十分な対象、動物またはヒト患者においてビタミンＤの栄養補給を少なくとも３０日間絶った場合に、実験室測定によって任意の２４時間の過程にわたって観察される一般的な安定濃度を著しく超えるビタミンＤ化合物の総濃度を指す。「有害な超生理学的急増」は、心血管の続発症の可能性を伴う、カルシウムおよびリンの代謝に対する局所的有害効果、ビタミンＤの肝臓内２５−ヒドロキシル化の阻害、ビタミンＤと２５−ヒドロキシビタミンＤとの両方の異化増大、高カルシウム尿症、高カルシウム血症および／または高リン血症につながる過剰な腎臓外ホルモン産生などの有害効果を誘発する、局所または血清中ビタミンＤ化合物濃度を指す。
【００５２】
本明細書中で使用する場合、用語「副甲状腺機能亢進症」は、原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、および慢性腎臓病（ステージ３、４または５）に続く副甲状腺機能亢進症を指す。
【００５３】
用語「対象」には、本明細書中で使用する場合、一般に、ヒト、哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ネズミ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ）、獣医学的動物および動物園動物が含まれる。
【００５４】
また、本明細書中で列挙される任意の数値は、低い方の数値から高い方の数値までのすべての値を含み、換言すれば、列挙された最低値から最高値の間の数値のすべての可能な組合せが、本出願中で明白に指定されていると考えるべきであることが、具体的に理解される。例えば、濃度範囲または有益な効果の範囲が１％〜５０％と指定されているなら、２％〜４０％、１０％〜３０％、または１％〜３％などの値は、本明細書中で明白に列挙されていると解釈される。これらは、具体的に解釈されるものの単なる例である。
【００５５】
即放性経口製剤での２５−ヒドロキシビタミンＤ3の投与が、ビタミンＤ栄養補給の代替法として試みられてきた。後に放棄されたこの取り組みは、現在使用されるビタミンＤサプリメントと同様の問題を引き起こした。具体的には、それは、血中および細胞内２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の急増またはスパイクを引き起こした。いずれか特定の理論によって拘束されることを意図するものではないが、血中および細胞内２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度の急増またはスパイクは、（ａ）血清中ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）からビタミンＤホルモンの競合的排除、および排除されたホルモンのＶＤＲ含有組織への過剰な送達、および（ｂ）一緒になって、カルシウムおよびリン代謝の局所的逸脱につながった、ビタミンＤホルモンの一時的に過剰な腎臓内および腎臓外産生を促進すると思われる。さらに、血中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度のこれらの急増は、腎臓およびその他の組織中での２４−および／または２６−ヒドロキシル化、ビタミンＤプロホルモンの肝臓内産生の下向き調節、ビタミンＤ不足または欠乏症の効率的な充足を不必要に妨害することによるビタミンＤと２５−ヒドロキシビタミンＤとの両方の異化、ならびにＶＤＲへの直接結合により仲介されるカルシウムおよびリンの恒常性のさらなる局所的逸脱を促進すると思われる。重要なことに、２５−ヒドロキシビタミンＤ3の即放は、実質的には、血清中ＤＢＰに結合されるよりもキロミクロンでの肝臓への輸送を含む機構を介するその腸内吸収を促進すると思われる。２５−ヒドロキシビタミンＤの、キロミクロンを介した肝臓への送達は、その異化の可能性を有意に増加させると思われる。
【００５６】
本開示の一態様は、該製剤を摂取する対象の消化管中でのビタミンＤ化合物の制御放出のための、固体または半固体のワックス状医薬製剤を提供する。該製剤は、ワックス状制御放出性担体物質、類脂質性物質、ビタミンＤ化合物のための油性ビヒクル、およびビタミンＤ化合物を含有する。該製剤は、その中に組み込まれるビタミンＤ化合物の制御放出を提供する。該製剤は、崩壊剤を含まないか、あるいは本質的に含まない。
【００５７】
ワックス状制御放出性担体は、室温で固体または半固体、および体温で固体、半固体または液体、好ましくは体温で半固体または液体である製剤を提供する。使用するのに適した担体の例には、合成ワックス、微結晶ワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックスおよび蜜蝋などのワックス；ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、水素化植物油、モノ−、ジ−またはトリベヘン酸グリセリル：ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；ならびにこれらの任意の混合物が含まれる。硬質パラフィンワックスなどの非消化性ワックス状物質が好ましい。
【００５８】
ワックス状担体は、好ましくは、任意の付加的な被覆または殻を除く製剤の総質量を基準にして、製剤の約５ｗｔ％を超える量で存在する。例えば、ワックス状担体は、製剤の５ｗｔ％超、製剤の１０ｗｔ％超、製剤の１５ｗｔ％超、製剤の２０ｗｔ％超、および製剤の２５ｗｔ％超を構成することができる。ワックス状担体は、好ましくは、５０ｗｔ％未満、４０ｗｔ％未満、３５ｗｔ％未満、または３０ｗｔ％未満の量で存在する。適切な範囲には、５ｗｔ％〜３５ｗｔ％、１５ｗｔ％〜３５ｗｔ％、および２０ｗｔ％〜３０ｗｔ％が含まれる。例には、１５ｗｔ％、１６ｗｔ％、１７ｗｔ％、１８ｗｔ％、１９ｗｔ％、２０ｗｔ％、２１ｗｔ％、２２ｗｔ％、２３ｗｔ％、２４ｗｔ％、２５ｗｔ％、２６ｗｔ％、２７ｗｔ％、２８ｗｔ％、２９ｗｔ％および３０ｗｔ％が含まれる。
【００５９】
類脂質性物質は、被治療対象の消化管中での製剤からのビタミンＤ化合物の放出を提供する。いずれか特定の作用理論に拘束されることを意図するものではないが、類脂質性物質は、胃腸液中で油性ビヒクルのマイクロエマルジョンを創り出すこと；該製剤が胃および／または腸の粘膜層と相互作用するように、例えば生体接着特性による長期胃内停留を提供すること；ならびにビタミンＤ化合物の吸収を増強することなどの１つまたは複数の好ましい機能を提供することができると思われる。しかし、作用機構にかかわらず、本発明は、いずれか特定の作用方式によって限定されるものではない。
【００６０】
類脂質性物質成分は、好ましくは、該分子またはイオンが、親水性部分と親油性部分の両方を含む両親媒性物質である。これらの成分は、親水性／親油性バランス学説（「ＨＬＢ学説」）を基準にした数値によって規定することができる。ＨＬＢ尺度は、０からほぼ２０までに及ぶ数値尺度であり、数値が小さいほど、より親油性かつ疎水性の物質を意味し、数値が大きいほど、より親水性かつ疎油性の物質を意味する。化合物の水に対する、または油性物質に対する親和性は、実験的に測定され、ＨＬＢ値を割り振られる。本明細書中で採用される疎水性担体のＨＬＢは、好ましくは、約１３〜約１８の範囲である。
【００６１】
医薬として許容し得る各種の類脂質性物質を、製剤中に組み込むことができる。製剤中に存在する類脂質性物質の量は、好ましくは、少なくとも５ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも３５ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、または少なくとも４５ｗｔ％である。適切な範囲には、約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、および約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％が含まれる。
【００６２】
一実施形態において、類脂質性物質は、７未満のＨＬＢを有する親油性乳化剤であり、混合脂肪酸モノグリセリド；混合脂肪酸ジグリセリド、脂肪酸モノ−およびジグリセリドの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、およびジパルミチン酸グリセリルを含むグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、およびモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイン酸を含む脂肪酸およびそれらの石鹸；ならびにこれらの混合物；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、およびジパルミチン酸グリセリル；脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、およびモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイン酸をはじめとする脂肪酸およびそれらの石鹸；ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるメンバーを含む。
【００６３】
好ましい類脂質性物質は、グリセリドおよびその誘導体から選択される。好ましいグリセリドは、中鎖または長鎖グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００６４】
好ましい中鎖グリセリドには、限定はされないが、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリド、モノラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、（カプリル酸／カプリン酸）グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、モノジカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸）グリセリド、およびトリ（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸）グリセリドが含まれる。
【００６５】
製剤を製造するには、低い融点を有するモノグリセリドが好ましい。好ましいモノグリセリドには、限定はされないが、モノステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリルなどが含まれ、好ましくはモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）である。ＧＭＳは、天然の乳化剤である。それは、油溶性であるが、水にわずかに溶ける。ＧＭＳは、３．８のＨＬＢ値を有する。別の好ましいモノグリセリドが、モノオレイン酸グリセリル（ＧＭＯ）である。ＧＭＯも、天然の乳化剤であり、油溶性であるが、水にわずかに溶け、３．８のＨＬＢ値を有する。
【００６６】
別の実施形態において、グリセリドは、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド類から選択される吸収増強剤である。採用できるカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドには、限定はされないが、ポリグリコール化グリセリドまたはＰＥＧ化グリセリドとしても知られる、ポリエチレングリコシル化グリセリドが含まれる。組成物中で採用できるＰＥＧ化グリセリドには、限定はされないが、モノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドとの混合物；ポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステル；ポリエチレングリコシル化アーモンド油グリセリド；ポリエチレングリコシル化コーン油グリセリド；ならびにポリエチレングリコシル化トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリドが含まれる。吸収増強剤は、好ましくは、１３〜１８、より好ましくは１３〜１５のＨＬＢ値を有する。
【００６７】
１つの好ましい吸収増強剤は、ＧＥＬＵＣＩＲＥの商品名で知られており、米国ニュージャージー州ＰａｒａｍｕｓのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、グリセロールの脂肪酸エステルおよびポリグリコール化グリセリドとしても知られているＰＥＧエステルのファミリーである周知の賦形剤である。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、持続放出性医薬組成物の調製を含む各種応用で使用される。ＧＥＬＵＣＩＲＥ化合物は、両親媒性であり、融点、ＨＬＢ、および各種溶媒への溶解度などの多様な物理的特性の求めに応じることのできる不活性で半固体のワックス状材料である。それらは、本質的に界面活性を有し、水性媒体中に分散または可溶化され、ミセル、顕微鏡的小球または小胞を形成する。それらは、それらの融点／ＨＬＢ値によって識別される。融点は、摂氏で表現される。異なるグレードのＧＥＬＵＣＩＲＥ賦形剤の１つまたは混合物を選択して、融点および／またはＨＬＢ値に関して所望される特性を達成することができる。好ましいＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物は、融点が４４℃でＨＬＢが１４の半固体ワックス状材料であるＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４である。
【００６８】
別の好ましいポリグリコール化グリセリド系吸収増強剤が、カプリロカプロイルマクロゴール−８−グリセリド（ＣＡＳ  Ｎｏ．８５５３６−０７−８および８４９６３−８８−２）である。これは、グリセロールおよびＰＥＧ４００の中鎖脂肪酸（Ｃ8〜Ｃ10）とのモノ−、ジ−およびトリエステルの混合物であり、例えば、米国ニュージャージー州ＰａｒａｍｕｓのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによってＬＡＢＲＡＳＯＬの商品名で上市されている。ＬＡＢＲＡＳＯＬは、１４のＨＬＢ値を有し、次の質量組成：Ｃ8〜Ｃ10モノグリセリドをほぼ４％；Ｃ8〜Ｃ10ジグリセリドをほぼ１７％；Ｃ8〜Ｃ10トリグリセリドをほぼ６％；ＰＥＧ４００のＣ8〜Ｃ10モノエステルをほぼ１４％；ＰＥＧ４００のＣ8〜Ｃ10ジエステルをほぼ３６％；遊離ＰＥＧ４００をほぼ２０％；遊離グリセロールをほぼ３％：を有する。
【００６９】
好ましくは、類脂質性物質には、７未満のＨＬＢを有する親油性乳化剤、および１３〜１８のＨＬＢ値を好ましくは有する吸収増強剤の混合物が含まれる。親油性乳化剤は、約２０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、好ましくは約３０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の範囲の量で存在するのが好ましく、吸収増強剤は、約５〜約２０ｗｔ％、好ましくは約８〜約１５ｗｔ％の量で存在するのが好ましい。
【００７０】
低融点の多くの固体類脂質性組成物は、該組成物中に医薬として活性な成分を該活性成分のそれぞれの融点を約０℃〜約５０℃上回る温度で組み込み、次いで溶融物（溶液および／または分散液）を動物性または植物性ゼラチンカプセル中に充填する手段を提供する。溶融物は、室温まで冷却するとカプセル内部で固化する。
【００７１】
油性成分は、ビタミンＤ化合物のためのビヒクル、好ましくは主要ビヒクルとして役立つ。任意の医薬として許容し得るオイルを使用できる。例には、動物性（例えば、魚）、植物性（例えば、ダイズ）、およびミネラルオイルが含まれる。オイルは、好ましくは使用されるビタミンＤ化合物を容易に溶解する。好ましい油性成分には、ミネラルオイル、特に流動パラフィンなどの非消化性オイル、およびスクアレンが含まれる。オイルビヒクルは、好ましくは、製剤の約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、より好ましくは約１５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、または約１５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％を構成する。１つの好ましい実施形態において、流動パラフィンは、次のパラメーター：約０．８８〜０．８９の比重；約６４〜約７０ｃＳｔ（４０℃）の動粘度；４２４の分子量；約５９の％パラフィン系炭化水素；および−２４℃の流動点の１つまたは複数によって特徴付けることができる。ビタミンＤ化合物の所望される放出速度を達成するために、ワックス状成分と油性成分との比率を最適化することができる。したがって、より重質のオイル成分を使用するなら、比較的少量のワックス状成分を使用することができ、より軽質のオイル成分を使用するなら、比較的多量のワックス状成分を使用できる。
【００７２】
本明細書に記載の製剤中へ組み込むためには、予防的および／または療的使用に適した任意のビタミンＤ化合物、およびそれらの組合せが考えられる。ビタミンＤ、２５−ヒドロキシビタミンＤ、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ、およびビタミンＤの他の代謝産物および類似体も、医薬組成物中の活性成分として有用である。具体例には、限定はされないが、ビタミンＤ3（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、２５−ヒドロキシビタミンＤ2、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ4、および１，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ2および１α−ヒドロキシビタミンＤ3を含むビタミンＤ類似体（すべてのヒドロキシおよびジヒドロキシ形態を含む）が含まれる。実施形態の一類型において、ビタミンＤ化合物は、２５−ヒドロキシビタミンＤ3と２５−ヒドロキシビタミンＤ2との組合せなどの１種または複数のヒドロキシ形態を含む。いくつかの実施形態において、ビタミンＤ化合物は、治療上有効な量（例えば、ビタミンＤ不足症および／または二次性甲状腺機能亢進症を予防または治療するのに有効な量）で投与される。
【００７３】
開示の一態様には、コレカルシフェロールおよび／またはエルゴカルシフェロールの制御放出性製剤を構成する組成物、ならびにこのような製剤を投与（一実施形態では高投与量で）して、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールおよび２５−ヒドロキシビタミンＤの管腔内、細胞内および血中濃度の有害な超生理学的急増ならびにその結果なしに、かつビタミンＤの栄養補給に付随する深刻な副作用、すなわちビタミンＤの毒性なしに、２５−ヒドロキシビタミンＤ不足および欠乏症を今まで得ることのできなかったレベルの効率で治療する方法が含まれる。
【００７４】
制御放出性組成物は、ＵＬまたはそれを超える濃度のコレカルシフェロール／エルゴカルシフェロールを含むように設計され、制御された、好ましくはコレカルシフェロール／エルゴカルシフェロールの実質的に一定な放出を長期にわたってもたらすような方式で調製される。どちらかの前駆体の管腔内、血中または細胞内濃度を高めると、プロホルモンの産生が増加する。さらに、組成物は、任意選択でヒトまたは動物の消化管の回腸中への遅延放出用に設計することができる。実施形態の一類型において、組成物は、体中コレカルシフェロール／エルゴカルシフェロールの実質的に一定な濃度およびより持続的な血中濃度を確実にすると考えられる。コレカルシフェロール／エルゴカルシフェロールの長期にわたる徐放出または安定放出を提供することによって、血中、管腔内および細胞内ビタミンＤ濃度のスパイク、すなわち有害な超生理学的濃度は、軽減または排除される。
【００７５】
ビタミンＤ3を５，０００ＩＵを超えるまたは７，５００ＩＵを超える、または１０，０００ＩＵを超える投与量で含有する組成物が考えられる。コレカルシフェロールとエルゴカルシフェロールとの組合せを少なくとも１，５００ＩＵ（合わせて）、または少なくとも２，０００、２，５００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、７，５００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００または１２，５００ＩＵの単位投与量で含有する組成物が考えられる。２００，０００ＩＵ未満、または１００，０００または７５，０００または５０，０００ＩＵ未満のような単位投与量も考えられる。
【００７６】
本発明は、また、投与量を、１日１回、１日おきに１回、１週間に３回、１週間に２回、毎週１回、または２週間毎に１回の間隔で投薬できることを考えている。各時点で服用された累積投与量は、１，５００ＩＵ（コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールを別個にまたは合わせて）、または少なくとも２，０００、２，５００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、７，５００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００または１２，５００ＩＵでよい。このような２００，０００ＩＵ、または１００，０００または７５，０００または５０，０００ＩＵ未満の投与量も考えられる。このような投与量は、成人のヒトで採用するのに好ましい。
【００７７】
コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールは、任意の比率、例えば、９：１〜１：９で含めることができる。限定はされないが、１：１の、１：１を超えるコレカルシフェロール：エルゴカルシフェロール、および１：１未満のコレカルシフェロール：エルゴカルシフェロールを含む比率が、各種実施形態において有用であると考えられる。
【００７８】
例えば、単回単位投与量のカプセル中および／または１日当たり投与量中、１，５００ＩＵのコレカルシフェロールと１，５００ＩＵのエルゴカルシフェロールとの組合せが考えられる。また、単回単位投与量のカプセル中および／または１日当たり投与量中、１，０００ＩＵのコレカルシフェロールと１，０００ＩＵのエルゴカルシフェロールとの組合せ、単回単位投与量のカプセル中および／または１日当たり投与量中、２，０００ＩＵのコレカルシフェロールと２，０００ＩＵのエルゴカルシフェロールとの組合せが考えられる。このような単位投与量カプセルの初期投与計画は、例えば、単回単位投与量のカプセル中、１，５００ＩＵのコレカルシフェロールと１，５００ＩＵのエルゴカルシフェロールとの組合せについて下表１中で詳述するように、血清中２５（ＯＨ）Ｄ（ｎｇ／ｍＬ）［ｎｍｏｌ／Ｌ］ベースライン濃度に基づくことができる。
【００７９】
【表１】
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【００８０】
２５（ＯＨ）Ｄの血清中濃度を３０ｎｇ／ｍＬ以上に維持するために、１つのこのようなカプセルを、成人患者に１日毎に投与できる。
【００８１】
本発明には、また、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3（「２５−ヒドロキシビタミンＤ2／２５−ヒドロキシビタミンＤ3」）の経口製剤を構成する組成物、およびこのような製剤を投与して、２５−ヒドロキシビタミンＤの管腔内、細胞内および血中濃度の超生理学的急増ならびにその結果なしに；投与された２５−ヒドロキシビタミンＤの実質的に高められた異化を引き起こさないで；かつビタミンＤの栄養補給に付随する深刻な副作用、すなわちビタミンＤの毒性を引き起こさないで、２５−ヒドロキシビタミンＤの不足および欠乏症を治療する方法が含まれる。
【００８２】
本発明による経口投与を意図した制御放出性組成物は、好ましくは、単位投与量につき１〜１０００μｇの濃度の２５−ヒドロキシビタミンＤ2／２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有するように設計され、任意選択で、ヒトまたは動物の消化管の回腸中への長期にわたる、２５−ヒドロキシビタミンＤ2／２５−ヒドロキシビタミンＤ3の制御されたまたは実質的に一定の放出をもたらすような方式で調製される。好ましい投与量は、単位投与量につき１〜１０００μｇ、１〜６００μｇ、１〜４００μｇ、１〜２００μｇ、１〜１００μｇ、５〜９０μｇ、３０〜８０μｇ、２０〜６０μｇ、３０〜６０μｇ、３５〜５０μｇ、５〜５０μｇ、および１０〜２５μｇ、例えば、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、および１００μｇを含む。組成物は、ＤＢＰでの輸送を介する２５−ヒドロキシビタミンＤの実質的に増大した吸収、およびキロミクロンでの輸送を介する減少した吸収を提供できる。組成物は、２５−ヒドロキシビタミンＤの投与後２４時間中の実質的に一定な血中濃度の維持を提供できる。２５−ヒドロキシビタミンＤ2／２５−ヒドロキシビタミンＤ3の徐放出、維持放出および直接放出、および（キロミクロンよりもむしろ）循環ＤＢＰに優先的な吸収を提供することによって、血中、管腔内および細胞内２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度のスパイクすなわち超生理学的濃度および関連する望ましくない異化を軽減または排除できる。さらに、徐放出および維持放出を提供することによって、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を、増大させ、かつ即放性経口製剤の投与によるよりもより予想された通りに維持し、一貫した投与量および頻繁な患者モニタリングの必要性の低減または排除を可能にする。
【００８３】
１つの好ましい部類の実施形態において、調節放出性製剤は、投与後の最初の２４時間以内にビタミンＤ化合物の少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％を、例えば約７２％を放出する。
【００８４】
有利には、他の治療薬と一緒に２５−ヒドロキシビタミンＤ2、２５−ヒドロキシビタミンＤ3またはこれらの組合せを、上述の実施形態により１日につき１〜１００μｇの投与量で経口または静脈内で投与することができ、好ましい投与量は、１日につき５〜５０μｇ、例えば約１０〜２５μｇである。好ましい投与量は、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3の約１〜３ｎｇ／ｍＬの平均上昇を提供する。
【００８５】
実施形態において、該方法は、本明細書に記載の製剤を投与して、血中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度を上昇させ、また、好ましくは、長期間、例えば少なくとも１カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも６カ月間、またはそれ以上にわたって２５ｐｇ／ｍＬ、３０ｐｇ／ｍＬ、またはそれ以上、例えば２５〜６５ｐｇ／ｍＬに維持することを含むと考えられる。
【００８６】
一態様において、ヒト患者の血清中副甲状腺ホルモンを低下させる、または低下したまま維持する方法は、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2などの有効量の活性ビタミンＤホルモンを本明細書中の開示により前記患者に、好ましくはＰＴＨ濃度を少なくとも３０％低下させる量を、あるいは血清中ＰＴＨ濃度をＣＫＤステージについての目標範囲（例えば、ステージ３では３５〜７０ｐｇ／ｍＬ（３．８５〜７．７ｐｍｏｌ／Ｌに相当）、ステージ４では７０〜１１０ｐｇ／ｍＬ（７．７〜１２．１ｐｍｏｌ／Ｌに相当）、ステージ５では１５０〜３００ｐｇ／ｍＬ（１６．５〜３３．０ｐｍｏｌ；／Ｌに相当））（Ｋ／ＤＯＱＩガイドラインＮｏ．１に規定）まで低減するのに必要とされる量を投与して、血清中副甲状腺ホルモン濃度を低下させる、または低下した濃度を維持することを含む。
【００８７】
別の態様において、該方法は、慢性腎臓病（ステージ３、４または５）に続く副甲状腺機能亢進症を患う患者に、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2などの有効量の活性ビタミンＤホルモンを本明細書中の開示により投与して、血清中ＰＴＨ濃度を低下させることを含む。
【００８８】
経口投与の場合の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤの投与量は、一般に、１週につき約０．１μｇ〜１００μｇ、好ましくは１週につき約０．７μｇ〜約７０μｇであり、該投与量は、毎日の投与または他の周期的投与に、例えば血液透析と同時に投与する場合には週３回に分割できる。例示的実施形態では、１日につき約１、２、３、４、５、６、７、８または９μｇに相当する経口投与量が考えられる。
【００８９】
一般に、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ化合物は、単位投与量につき約０．１μｇ〜約１０μｇ、例えば、約１μｇ〜約４μｇ、約２μｇ〜約１０μｇ、または約３μｇ〜約５μｇを含有する単位剤形によって投与される。
【００９０】
本明細書に記載の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2などのビタミンＤホルモンの投与は、また、前以て決めたビタミンＤホルモン投与量の患者への効率的かつ予想可能な送達を可能にする。活性ビタミンＤホルモンの一時的かつ定量的な利用能は、肝臓での活性化またはその他の代謝に依存しない。したがって、任意選択でまたは好ましくは前述のような副作用を回避または低減しながら、同等の効果を達成するために、他の手段による送達に比較してより少ない投与量が可能であると考えられる。
【００９１】
本明細書に記載の投与量は、本明細書に記載の任意の治療方法に対して考えられる。具体的症例におけるビタミンＤ化合物の実際の好ましい量は、処方される個々の組成物、適用方式、および治療される個々の場所により異なることが認識される。投与量は、通常の考察を利用して、例えば、ホルモンおよび既知薬の特異的活性の通例的比較によって、例えば、適切な通常の薬理学的プロトコールによって決定することができる。
【００９２】
各個々の患者に対する具体的投与量は、広範な種類の因子、例えば、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時期および方式、排泄速度、併用される医薬、および療法が適用される個々の障害の重症度によって左右される場合がある。
【００９３】
ビタミンＤの栄養補給を必要とする患者には、健康な対象、およびビタミンＤの不足または欠乏症の危険がある対象、例えば、ステージ１、２、３、４または５のＣＫＤを有する対象；ビタミンＤ強化ミルクを飲まない乳児、子供および成人（例えば、乳糖不耐症の対象、牛乳アレルギーを有する対象、牛乳を摂取しないベジタリアン、および母乳栄養乳児）；くる病を有する対象；黒い皮膚を有する対象（例えば、米国で、１５〜４９歳のアフリカ系アメリカ人女性の４２％は、ビタミンＤ欠乏であるが、白人女性では４％である）；高齢者（ビタミンＤを合成する能力が低下し、また、より屋内に留まりそうな人）；施設に収容された成人（屋内に留まりやすい人、アルツハイマー病または精神病を有する対象を含む）；露出する皮膚のすべてを覆う対象（特定の宗教または文化のメンバーなど）；日焼け止めを常用する対象（例えば、８の日光保護係数（Ｓｕｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ）（ＳＰＦ）を有する日焼け止めを塗布すると、ビタミンＤの産生が９５％低下し、より大きなＳＰＦ値はビタミンＤをさらに減少させる可能性がある）；脂肪吸収不全症候群を有する対象（限定はされないが、嚢胞精線維症、胆汁鬱滞性肝疾患、その他の肝疾患、胆嚢疾患、膵臓酵素欠乏症、クローン病、炎症性腸疾患；スプルーまたはセリアック病、または胃および／または腸の部分または全部の外科的除去を含む）；炎症性腸疾患を有する対象；クローン病を有する対象；小腸切除を受けた対象；歯肉疾患を有する対象；フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンおよびリファンピンをはじめとするビタミンＤの異化を増大させる薬物を摂取している対象；コレスチラミン、コレスチポール、オルリスタット、ミネラルオイル、および脂肪代替物をはじめとするビタミンＤの吸収を低下させる医薬を摂取している対象；ケトコナゾールをはじめとするビタミンＤの活性化を阻害する医薬を摂取している対象；コルチコステロイドをはじめとするカルシウム吸収を低下させる医薬を摂取している対象；肥満を有する対象（体脂肪貯蔵部に蓄えられたビタミンＤは生物学的に利用されにくい）；骨粗鬆症を有する対象；および／または閉経後女性が含まれる。ビタミンＤの食事摂取基準（Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｉｎｔａｋｅｓ）に関する医学研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の報告によれば、食品摂取データは、若年および高齢女性の両方にとってのビタミンＤの中位摂取量が現推奨量よりも低いことを示唆しており；データは、若年および高齢女性の５０％超がビタミンＤの推奨量を摂取していないことを示唆している。
【００９４】
本明細書に記載の本発明の方法から任意選択で除外されるのは、腎性骨ジストロフィー（骨軟化症および嚢胞性線維性骨炎を含む）を患う対象の治療処置である。
【００９５】
他の態様において、本発明の組成物および方法は、ビタミンＤに応答する疾患、すなわち、ビタミンＤ、２５−ヒドロキシビタミンＤまたは活性ビタミンＤ（例えば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ）が疾患の開始または進行を予防するか、あるいは疾患の徴候または症状を減弱する疾患の予防または治療処置に有用である。このようなビタミンＤに応答する疾患には、癌（例えば、乳房、肺、皮膚、黒色腫、結腸、結腸直腸、直腸、前立腺および骨の癌）が含まれる。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、いくつかの細胞に関してインビトロで細胞分化を誘導し、かつ／または細胞増殖を阻害することが観察されている。ビタミンＤに応答する疾患には、また、自己免疫疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、線維症、グレーブス病、橋本病、急性または慢性の移植拒絶、急性または慢性の移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、湿疹および乾癬、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎および／または慢性皮膚炎を含む）が含まれる。ビタミンＤに応答する疾患には、また、他の炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎、および／または感染症が含まれる。ビタミンＤに応答する疾患には、高血圧および心血管疾患が含まれることも報告されている。したがって、本発明は、心血管疾患の危険があるまたは該疾患を患う対象、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、鬱血性心不全、心筋症、肥満またはその他の体重障害、脂質障害（例えば、高脂血症、糖尿病付随性異脂肪血症および混合性異脂肪血症、低アルファリポタンパク血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症および低ＨＤＬ（高密度リポタンパク）を含む異脂肪血症）、代謝性障害（例えば、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経障害、腎障害、網膜症、糖尿病性足部潰瘍および白内障を含む糖尿病性合併症）、および／または血栓症を有する対象の予防または治療処置を考えている。
【００９６】
ビタミンＤ化合物の濃度調節から利益を得ることのできる疾患には、限定はされないが、（ｉ）副甲状腺に関して−副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症；（ｉｉ）膵臓に関して−糖尿病；（ｉｉｉ）甲状腺に関して−髄様癌；（ｉｖ）皮膚に関して−乾癬、創傷治癒；（ｖ）肺に関して−サルコイドーシスおよび結核症；（ｖｉ）腎臓に関して−慢性腎臓病、低リン血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病；（ｖｉｉ）骨に関して−抗痙攣治療、小孔性線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨ジストロフィー、くる病；（ｖｉｉｉ）腸に関して−グルココルチコイド拮抗、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便、熱帯性スプルー；および（ｉｘ）自己免疫障害が含まれる。
【００９７】
本発明の実施形態において、ビタミンＤ化合物の濃度調節から利益を得る疾患は、癌、皮膚科学的障害（例えば、乾癬）、副甲状腺障害（例えば、副甲状腺機能亢進症および二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば、骨粗鬆症）および自己免疫障害から選択される。
【００９８】
製剤は、当業者に周知の方法によって調製できる。典型的には、医薬として許容し得るワックス、類脂質性物質およびオイルを、必要なら溶融して流動性液体を準備し、それによって均一混合物を得るのをより容易にする。このようにして得られた液状担体に、無水エタノールなどのアルコールに例えば溶解されたビタミンＤ化合物を添加し、成分を混合して均一混合物を準備する。混合物を、冷却、貯蔵し、その後、充填ゼラチンカプセルなどの単位剤形に分割できる。
【００９９】
１つの好ましい方法では、オイルビヒクルの一部、固体ワックスおよび親油性乳化剤を比較的高い温度（例えば６５℃）まで加熱、混合した後に吸収増強剤を添加し、続いて均一になるまでさらに混合し、次いで中間的に高められた温度（例えば、５０℃〜５５℃）まで冷却する。別の容器中で、酸化防止保存剤および残りのオイルビヒクルを、混合し、中間的に高められた温度（例えば５０℃）まで加熱し、次いでワックス混合物と合わせ、均一溶液が得られるまで混合する。次に、ビタミンＤ化合物のアルコール溶液を、均一ワックス溶液と合わせ、均一溶液が得られるまで混合し、好ましくはカプセル中に充填し、次いで室温まで冷却する。別の好ましい方法では、オイルビヒクルの一部、固体ワックスおよび親油性乳化剤を５５℃〜６０℃の温度で加熱、混合した後、吸収増強剤を添加し、続いて均質になるまでさらに混合する。別の容器中で、酸化防止保存剤および残りのオイルビヒクルを、混合し、５５℃〜６０℃の温度まで加熱し、次いでワックス混合物と合わせ、均一溶液が得られるまで混合する。次に、ビタミンＤ化合物のアルコール溶液を、均一ワックス状溶液と合わせ、均一溶液が得られるまで混合し、好ましくはカプセル中に充填し、次いで室温まで冷却する。
【０１００】
製剤は、好ましくは、治療を必要とする患者に投与するのに先立ってカプセル中に充填される。このようなカプセルは、硬質または軟質でよいが、軟質カプセルが好ましい。標準的なカプセル充填機を使用し、製剤を溶融することおよび軟質カプセルの殻中に射出充填することなどによって、製剤をゼラチンカプセル中に充填することができる。
【０１０１】
製剤ならびにその使用および製造方法は、特記しない限り、さらに後に記載されるさらなる任意選択の要素、特徴およびステップの１つまたは複数の任意の組合せを含む実施形態を包含すると考えられる。
【０１０２】
したがって、実施形態の一類型において、製剤は、さらに、酸化防止剤などの保存剤を含む。ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）が好ましい。
【０１０３】
実施形態の別の類型において、ビタミンＤ化合物は、１種または複数の他の治療薬と組み合わせて投与される。
【０１０４】
ビタミンＤ化合物を１種または複数の他の治療薬と組み合わせて投与する場合、投与される組合せにおける化合物のそれぞれの比率は、扱われる個々の疾患状態によって左右される。例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、１種または複数のカルシウム塩（カルシウムサプリメントまたは食事性リン酸塩結合剤として意図された）、ビスホスホネート、カルシウム擬似薬、ニコチン酸、鉄、リン酸塩結合剤、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、活性ビタミンＤステロール、血糖および高血圧調節薬、各種抗悪性腫瘍薬、ならびにビタミンＤ薬を分解できるＣＹＰ２４および他のシトクロムＰ４５０酵素の阻害薬と共に経口で投与することを選択できる。さらに、２５−ヒドロキシビタミンＤ2および／または２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、活性ビタミンＤステロール、血糖および高血圧調節薬、各種抗悪性腫瘍薬、ならびにビタミンＤ薬を分解できるＣＹＰ２４および他のシトクロムＰ４５０酵素の阻害薬と共に静脈内で投与することを選択できる。実際、当業者に周知であるように、所望される目的が病態の治療的処置である場合には、より高投与量の本発明化合物が使用され、一方、予防目的に対しては、より低い投与量が一般には使用され、任意の所定の症例において投与される具体的投与量は、投与される具体的化合物、治療すべき疾患、対象の状態、および薬物の活性または対象の応答を変更する可能性のある他の関連する医学的事実に従って調節されると解される。
【０１０５】
前に説明したように、製剤は、好ましくはゼラチンカプセル中に充填されるが、製剤のままの形態、または腸溶性被覆などの１つまたは複数の表面被覆層を有する形態で投与することもできる。また、製剤を圧縮して錠剤とすることができると考えられ、このような場合には、１種または複数の錠剤圧縮用賦形剤を含めることができる。
【０１０６】
本明細書に記載の組成物および方法において、好ましいステップ、好ましい成分、その好ましい組成範囲、およびこれらの好ましい組合せは、本明細書中で提供される種々の具体的実施例から選択できる。例えば、好ましい製剤は、例えば、約０．１ｗｔ％（例えば、０．１２ｗｔ％）の２５−ヒドロキシビタミンＤ（例えば、２５−ヒドロキシビタミンＤ3）、約２ｗｔ％（例えば２．３２ｗｔ％）のエタノール、約１０ｗｔ％（例えば９．７５ｗｔ％）のＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４、約２７ｗｔ％（例えば２７．５１ｗｔ％）の硬質パラフィン、約３８ｗｔ％（例えば３７．８５ｗｔ％）のＧＭＳ、約２２ｗｔ％（例えば２２．４３ｗｔ％）のミネラルオイル、および任意選択で少量の保存剤（例えば、０．０２ｗｔ％のＢＨＴ）を含有する。この製剤の変形体は、約２０％の硬質パラフィンおよび約２９％のミネラルオイルを含有する。
【０１０７】
さらに別の好ましいカプセルの実施形態、および５０μｇの実施形態のための仕様を下表２に示す。
【表２】
2014031387.tif 000003
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例では、具体的な製剤とそれらの調製方法を例示する。実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０１０９】
（実施例１）
調節放出性製剤
下表３に従って、確認された成分を示した量で均一に混合すること、およびその混合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填することによって、９種の経口ビタミンＤ製剤を調製した。製剤９は、従来技術による即放性製剤であり、ここで、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２Ｎは、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリドの商品名であり、米国ニュージャージー州ＣｒａｎｆｏｒｄのＣＯＮＤＥＡ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨから入手できる。製剤を、ユカタンミニブタ（約１０ｋｇ）の群に２５０μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3に相当する単回投与で投与した。各群は５頭の動物を含んでいた。５頭のユカタンミニブタからなる第１０群には、２５０μｇに相当する２５−ヒドロキシビタミンＤ3を静脈内注射で投与した。
【０１１０】
【表３】
2014031387.tif 000004
【０１１１】
投与前、ならびに投与後０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８、９６、１６８、２４０、３３６、４３２、５０４、５７６および６７２時間の時点で血液を採取した。血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分光法／質量分光法（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）で分析した。
【０１１２】
図１〜図８には、群１〜８に関する最初の２４時間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化を表示する。さらに、図７には、群７と共に群９の即放性対照に関するデータも表示する。濃度プロフィールは、本発明による群７の製剤が、（ａ）最初の２４時間にわたって血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の漸増的かつ継続的上昇をもたらし、かつ（ｂ）２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の急増を回避したことを示している。
【０１１３】
図９〜図１１には、それぞれ群７、９および１０についての検討期間にわたる血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の変化を表示する。図１２には、それぞれ群７および９に対する図９および１０のデータを重ねて表示する。
【０１１４】
濃度プロフィールは、本発明による群７の製剤が、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の漸増的上昇をもたらし、２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の急増を回避し、長期にわたって血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3の継続的増加をもたらしたことを示している。
【０１１５】
１２０分間にわたる同製剤のインビトロ溶出試験（溶出媒体：Ｃｔａｂ／ＮａＨ2ＰＯ4緩衝液、ｐＨ６．８中の０．０５６リパーゼ）は、インビボでのデータに概略的には一致する結果を示した（例えば、製剤２および７は、％溶出のより緩やかで不十分な上昇を示すのに、即放性対照は、３０分以内に１００％の放出を示した）。
【０１１６】
下表４のデータは、本発明による群７の製剤を投与することによって試験対象中に生じた各種薬物動態パラメーターを、従来技術による群９の即放性製剤および群１０のＩＶ注射投与と比較して示す。該データは、本発明による群７の製剤が、濃度スパイクを回避し、即放性剤形および静脈内注射に比べてはるかに遅い時点で最大濃度を呈示し、かつ同種の即放性剤形に比べてより長いクリアランス半減期を呈示したことを立証している。本発明による群７の製剤は、投与された２５−ヒドロキシビタミンＤ3の全身循環からの、群９と比較してより遅い排除をもたらした。
【０１１７】
本発明の群７の製剤としてミニブタ（約１０ｋｇ）に投与された２５０μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3の単回投与は、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3のほぼ４０ｎｇ／ｍＬの上昇をもたらした。５０μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3のヒト（約６０ｋｇ）への単回投与は、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度を約１．４ｎｇ／ｍＬ程度増加させると予想される。
【０１１８】
【表４】
2014031387.tif 000005
【０１１９】
群１〜６および８の製剤に関するＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、および生物学的利用能の比較データを下表５に示す。
【０１２０】
【表５】
2014031387.tif 000006
【０１２１】
（実施例２）
ミニブタでの経口カプセルの薬物動態研究
本研究の目的は、ａ）２５−ヒドロキシビタミンＤ3の２５０μｇ調節放出性（ＭＲ）カプセル×１錠、ｂ）２５０μｇＭＲカプセル×２錠、ｃ）２５０μｇＭＲカプセル×４錠、ｄ）１０００μｇＭＲカプセル×１錠、ｅ）２５−ヒドロキシビタミンＤ3の２５０μｇ即放性（ＩＲ）カプセル×１錠、およびｆ）３日連続で２５０μｇＭＲカプセル×１錠を投与した後の、雄性ユカタンブタ（体重約４５ｋｇ）における２５−ヒドロキシビタミンＤ3の全身性吸収を評価することとした。
【０１２２】
ＭＲ製剤は、上記実施例１の群７の製剤をベースにして調製した。１０００μｇＭＲカプセルの場合には、エタノールを相対的に減らすことによって、２５−ヒドロキシビタミンＤ3をより高い濃度に調整した。
【０１２３】
ＩＲ製剤を調製するには、２５−ヒドロキシビタミンＤ3（０．１２％ｗｔ／ｗｔ；カプセル当たり２５０μｇ）を、米国薬局方エタノール（２．３２％ｗｔ／ｗｔ；可溶化剤）に溶解し、米国薬局方コーン油（９７．５４％ｗｔ／ｗｔ；主要ビヒクル）およびブチル化ヒドロキシトルエン（０．０２％ｗｔ／ｗｔ；酸化防止剤）と混合した。コーン油溶液（２０５ｍｇ）をサイズが０号の２ピース硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０１２４】
群当たり８頭の雄性ユカタンミニブタに、それぞれ下表６中の投与計画に基づいた投与量を投与した。初回投与に先立って、ならびに初回投与の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、２４、４８、７２および９６時間後に動物から血液を採取した。群６の動物には、それぞれ２４時間および４８時間の血液検体を採取した直後に２回目および３回目の投与量を投与した。採取したすべての検体中の２５−ヒドロキシビタミンＤ3を分析した。群１および群５の動物から、次の時点、すなわち、投与前、ならびに初回投与の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、２４、４８、７２および９６時間後に採取した検体中のイオン性カルシウムおよび総カルシウムを測定した。
【０１２５】
【表６】
2014031387.tif 000007
【０１２６】
ブタの血清中の２５−ヒドロキシビタミンＤ3を、固相抽出（ＳＰＥ）を利用し、タンデム質量分光検出を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて分析した。血清検体は、ベースラインを補正して、薬物動態の解析から２５−ヒドロキシビタミンＤ3の内因性濃度を除外した。これを達成するために、各動物の投与前２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度を、その各投与後濃度から控除した。１ｎｇ／ｍＬ（定量下限界）に満たない血清検体は、値を０とした。
【０１２７】
薬物動態パラメーターを表７に記す。
【表７】
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【０１２８】
投与量で正規化した群１〜３に関する薬物動態パラメーターを表８に記す。
【表８】
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【０１２９】
１、２および４錠のカプセル（２５０μｇＭＲカプセル）を投与された群の場合、投与量の関数としての曝露の増加が存在した。１×２５０μｇおよび２×２５０μｇの投与量では、投与量に比例する曝露が生じたが、２×２５０μｇと４×２５０μｇの投与量の間では、比例にはわずかに至らない曝露が観察された。最大濃度に到達する平均時間（Ｔmax）は、２５．５〜３０．５時間であった。
【０１３０】
単一カプセル（１×１０００μｇ）による曝露と４カプセル（４×２５０μｇ）による曝露との比較は、複数カプセルで投与された動物でのより高い曝露を示した。平均Ｔmaxなどの投与量に依存しないパラメーターは、両方の投与戦略に対して同様であった。
【０１３１】
２５−ヒドロキシビタミンＤ3の調節放出性（ＭＲ）製剤（群１）とＩＲ製剤（群５）との比較は、ＭＲ製剤が血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度のスパイクを回避することを示した。ＩＲ製剤と比較したＭＲ製剤の相対的生物学的利用能はほぼ７７％であった。ＭＲ製剤を服用した動物は、ＩＲ製剤を服用した動物（Ｔmax＝５．７５時間）と比較して有意な遅延を示す２６．５時間の平均Ｔmaxを示した。
【０１３２】
１、２および３日目に１×２５０μｇのＭＲカプセルを服用した動物での曝露を評価した。投与後２４時間のベースラインを超える２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の平均増加は、１、２および３回目の投与後にそれぞれ１７．３、３１．５および４３．９ｎｇ／ｍＬであった。
【０１３３】
図１３〜図１８は、それぞれ群１〜６の動物に対する平均薬物動態プロフィールを示す。図１９は、２５−ヒドロキシビタミンＤ3の２５０μｇＭＲ製剤および２５０μｇＩＲ製剤に対する薬物動態プロフィールの比較を示す。
【０１３４】
（実施例３）
ミニブタでの経口カプセルによる全身曝露研究
本研究の目的は、十分なビタミンＤ摂取量を含む食餌で飼育された健常雄性ユカタンブタ（約５０〜６０ｋｇの体重）における、１日当たり、次のもの、ａ）２５−ヒドロキシビタミンＤ3の２５μｇ即放性（ＩＲ）カプセル（群１）、ｂ）２５−ヒドロキシビタミンＤ3の２５μｇ調節放出性（ＭＲ）カプセル（群２）、およびｃ）２５−ヒドロキシビタミンＤ3の１２５μｇＭＲカプセル（群３）を２１日間投与した後の、２５−ヒドロキシビタミンＤ3全身濃度の増加を評価することとした。
【０１３５】
ＭＲ製剤は、上記実施例１の群７の製剤をベースにして調製した。２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の相違は、エタノールを相対的に変化させて調整した。
【０１３６】
ＩＲ製剤を調製するには、２５−ヒドロキシビタミンＤ3（０．１２％ｗｔ／ｗｔ；カプセル当たり２５０μｇ）を、米国薬局方エタノール（２．３２％ｗｔ／ｗｔ；可溶化剤）に溶解し、米国薬局方コーン油（９７．５４％ｗｔ／ｗｔ；主要ビヒクル）およびブチル化ヒドロキシトルエン（０．０２％ｗｔ／ｗｔ；酸化防止剤）と混合した。コーン油溶液（２０５ｍｇ）をサイズが０号の２ピース硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０１３７】
群当たり８頭の雄性ユカタンミニブタに、下表９中の投与計画に基づいた１日当たり投与量をそれぞれ投与した。
【０１３８】
【表９】
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【０１３９】
血液は、動物から初回投与前に、および前回投与の２４時間後に次の投与に先立って毎日採取した。血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度は、固相抽出（ＳＰＥ）を利用し、タンデム質量分光検出を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて分析した。次の時点、すなわち、投与前（０日目）、および最終回投与（２１日目）の２４時間後に動物から採取された検体中の血清中総カルシウムを測定した。
【０１４０】
３群のすべてにおいて、投与前の平均血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度は、ほぼ２６ｎｇ／ｍＬであった。２１回の投与後に、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3の増加が、すべての動物で観察された。２５μｇのＭＲまたはＩＲカプセルの反復投与に続いて、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度は、３０ｎｇ／ｍＬを超える濃度まで増加し、ほぼ１７〜１８日目にそれぞれほぼ４５および５５ｎｇ／ｍＬで安定状態になり始めた。単回投与量を投与すると、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3の増加は、２つの投与計画の間で類似していた（３．８４対４．１８ｎｇ／ｍＬ）。一方、投与終了の時点で、その増加は、ＩＲ製剤を投与された動物の方がほぼ６０％大きかった。この発見は、ＭＲカプセルによる生物学的利用能は、単回投与後のＩＲのそれに類似しているが、ＭＲカプセルは、全身性２５−ヒドロキシビタミンＤ3を徐々に増加させることのできる２５−ヒドロキシビタミンＤ3の反復投与法を提供することを示している。
【０１４１】
１２５μｇＭＲカプセルを投与された動物は、より高い血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度を示した。５倍量の投与（２５μｇに対して１２５μｇのＭＲカプセル）は、単回および反復投与の後に２５−ヒドロキシビタミンＤ3のほぼ５倍の増加をもたらした。この発見は、ＭＲカプセルによる曝露が、２５〜１２５μｇの範囲で投与量に比例することを示している。
【０１４２】
血清中カルシウム濃度に対するＩＲおよびＭＲカプセル投与の効果を調べた。ＩＲまたはＭＲのどちらかを２１回投与した後に、血清中カルシウム濃度は、投与前のベースライン濃度から変化しなかった、この発見は、２５−ヒドロキシビタミンＤ3のＭＲカプセルを利用して、血清中カルシウムの増加をもたらすことなしに、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度を１００ｎｇ／ｍＬを超えるまで増加させることができることを示している。
【０１４３】
群１〜３に関する平均未補正血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度対時間のプロフィールを図２０に例示する。群１〜３に関する平均ベースライン補正後血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度対時間のプロフィールをそれぞれ図２１、図２２および図２３に例示する。
【０１４４】
図２４は、群１の動物に関する投与前から２１日目までの副甲状腺ホルモン平均濃度の変化を示し、図２５は、群２の動物に関する投与前から２１日目までの副甲状腺ホルモン平均濃度の変化を示す。即放性およびＭＲ製剤は、両方とも血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3を上昇させるが、即放性製剤は、ＰＴＨの望ましくない薬理学的減少をもたらす。ＭＲ製剤は、ＰＴＨの超生理学的急性低下をもたらさず、著しく上昇する２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度に対する生理学的適応と関連すると思われる緩慢なＰＴＨの低下を可能にする。ＭＲ製剤は、ＰＴＨの望ましくない薬理学的低下に関連する安全上の懸念なしに、より高い血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の達成を可能にするはずである。
【０１４５】
（実施例４）
ビーグル犬での経口カプセルの薬物動態研究
２５−ヒドロキシビタミンＤ3の調節放出性カプセルを、ビーグル犬（１０ｋｇ）に１３週間連続して毎日投与した。該ＭＲ製剤は、上記実施例１の群７の製剤をベースにして調製した。２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度の相違は、エタノールを相対的に変化させて調整した。
【０１４６】
カプセルは、経口で下表１０に示す通りに投与した。
【表１０】
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【０１４７】
初回投与の前、および初回投与に続く１３週（９２日）までの特定の時点で、イヌから採血した。血清を作製し、液体クロマトグラフィータンデム質量分光法を利用して、血清中の２５−ヒドロキシビタミンＤ3を分析した。
【０１４８】
群１〜５に関する平均血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ3濃度対時間のプロフィールを、図２６に例示する。
【０１４９】
（実施例５）
溶出による放出
図２７は、上記実施例２による２５０μｇカプセルに関する溶出放出プロフィールを示し、該プロフィールは、２４時間の時点で２５−ヒドロキシビタミンＤ3の約７２％の平均放出を示した。上記のように、好ましくは、調節放出性製剤は、最初の２４時間で薬物の約８０％を放出する。
【０１５０】
（実施例６）
ビタミンＤ不足の健康成人男性志願者での効力研究
血清中２５−ヒドロキシビタミンＤを最適濃度（＞３０ｎｇ／ｍＬ）まで戻す上での３種の異なるビタミンＤ製剤の有効性を、ビタミンＤ不足と診断された健康な非肥満男性での２３日間の研究で調べた。製剤の１つ（製剤＃１）は、３０μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する、上記実施例１の群７に記載のように調製された軟質ゼラチンカプセルである。第２の製剤（製剤＃２）は、中鎖トリグリセリドのオイルに溶解された５０，０００ＩＵのエルゴカルシフェロールを含有する同一外観の即放性軟質ゼラチンカプセルである。第３の製剤（製剤＃３）は、中鎖トリグリセリドのオイルに溶解された５０，０００ＩＵのコレカルシフェロールを含有するやはり同一外観の即放性軟質ゼラチンカプセルである。この研究には、全部で１００名の健康な白色人種およびアフリカ系アメリカ人男性が参加し、そのすべては、３０〜４５歳であり、１５〜２９ｎｇ／ｍＬ（両端を含む）の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を有する。すべての対象は、研究開始前の６０日間および続いて研究終了までの他のビタミンＤサプリメントの摂取、および特に問題となるほどの日光曝露を絶つ。研究の１日および２日目に、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤの治療前ベースライン値を確立するため、すべての対象から早朝空腹時血液検体を集める。３日目の朝に、対象からさらなる空腹時血液検体（ｔ＝０）を集め、対象を、４つの治療群の１つにランダムに割り振り、朝食前に１つの試験カプセルを投与する。すなわち、群＃１の対象には、製剤＃１の１カプセルをそれぞれ服用させ、群＃２および群＃３の対象には、それぞれ、製剤＃２または製剤＃３の１カプセルをそれぞれ服用させる。群＃４の対象には、そっくりのプラセボカプセルを服用させる。群＃１の対象には、４日目から２２日目までの朝に製剤＃１のさらなるカプセルを朝食前にそれぞれ服用させるが、群＃２、＃３および＃４の対象には、さらなるカプセルを服用させない。４、５、６、１０、１７および２３日目（または、投与開始後１、２、３、７、１４および２０日目）に、治療群に無関係に各対象から早朝空腹時血液検体を採血する。すべての採取した血液を、２５−ヒドロキシビタミンＤの含有濃度について分析し、データを、ベースライン値の補正を行った後に治療群によって解析する。対象は、４つのすべての治療群において、１〜３日目に採血された空腹時血液検体の分析をベースにしてほぼ１６〜１８ｎｇ／ｍＬの平均ベースライン血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を示す。群＃４の対象（対照群）は、研究過程にわたって平均血清中２５−ヒドロキシビタミンＤの有意な変化を示さない。群＃１の対象は、２３日目までに少なくとも３０ｎｇ／ｍＬに到達する着実に増加する平均血清中２５−ヒドロキシビタミンＤを示す。極めて対照的に、群＃２の対象は、投与後の最初の数日間、２９ｎｇ／ｍＬの最大値に到達する平均血清中２５−ヒドロキシビタミンＤの著しい増加を示し、その後急速に降下する。研究終了まで、群＃２の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤは、ベースラインに比べて有意に低い。群＃３の対象は、投与後の最初の２週間を通して平均血清中２５−ヒドロキシビタミンＤの持続的増加を示し、その後、緩慢ではあるが漸進的な減少が起こる。研究終了まで、平均血清中２５−ヒドロキシビタミンＤは、３０ｎｇ／ｍＬ未満であり、治療前ベースラインに比べてほぼ１１ｎｇ／ｍＬだけ高い。本研究によるデータは、本明細書に記載のように製剤化され、１日３０μｇの投与量で２０日間投与される６００μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3の投与は、２５−ジドロキシビタミンＤの低い血清中濃度を最適濃度まで戻す上で、ＮＫＦおよび経口ビタミンＤ補充療法に関する他の指導的専門家によって現在推奨されているような、単回投与で投与される５０，０００ＩＵのエルゴカルシフェロールまたはコレカルシフェロールのどちらかの即放性製剤に比べて実質上より効果的であることを立証している。
【０１５１】
（実施例７）
ステージ４のＣＫＤ、およびビタミンＤの不足に付随する二次性副甲状腺機能亢進症を有する患者での効力研究
血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤを最適濃度（＞３０ｎｇ／ｍＬ）まで戻す上での経口即放性および調節放出性２５−ヒドロキシビタミンＤ3の有効性を、ステージ４のＣＫＤ、およびビタミンＤの不足に付随する二次性副甲状腺機能亢進症を有する成人の男性および女性患者での６カ月間の研究で調べる。研究では２種の製剤を使用する。製剤の１つ（製剤＃１）は、調節放出性製剤中に４０μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する軟質ゼラチンカプセルである。第２の製剤（製剤＃２）は、即放性製剤中に４０μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含有する軟質ゼラチンカプセルである。本研究には、全部で１００名の対象が参加し、そのすべては、３０〜７０歳であり、１５〜２９ｎｇ／ｍＬ（両端を含む）の血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度、および登録時点で最新のＫ／ＤＯＱＩガイドライン中に発表されている目標濃度を超える血清中全分子副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）濃度を有する。すべての対象は、研究開始前の６０日間および続いて研究終了までの他のビタミンＤサプリメントの摂取、ならびに特に問題となるほどの総曝露を絶つ。すべての対象は、製剤＃１または製剤＃２のどちらかの２カプセルで毎日の投与を開始する。血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤを隔週間隔で測定し、血清中ｉＰＴＨを３カ月置きの間隔で測定する。１カ月後、両製剤の１日当たり投与量を、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤが５０〜９０ｎｇ／ｍＬである患者では変えないで維持し、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤが５０ｎｇ／ｍＬ未満である患者では１カプセルだけ増やし、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤが９０ｎｇ／ｍＬを超える患者では１日１カプセルだけ減らす。血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤを５０〜９０ｎｇ／ｍＬに維持するために、１日当たり投与量のさらなる調整を行う。製剤＃１および＃２の投与は、両方とも、高カルシウム血症、高カルシウム尿症および高リン血症を発症しないとの条件で期限を決めずに継続されるが、その場合には、投与量の適切な調整がなされる。６カ月後、対象の血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度は、製剤＃１を用いる治療で５０〜９０ｎｇ／ｍＬで安定したままであることが見出され、血清中ｉＰＴＨは、Ｋ／ＤＯＱＩガイドライン中に発表されている目標と一致した濃度で安定したままであることが見出される。高カルシウム血症、高カルシウム尿症および高リン血症の発症は、いったん安定した投与が達成されると稀である。対照的に、６カ月後、対象の血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度は、製剤＃２を用いる治療で５０〜９０ｎｇ／ｍＬで安定したままであることが見出されず、血清中ｉＰＴＨは、Ｋ／ＤＯＱＩガイドライン中に発表されている目標と一致した濃度に到達しない。高カルシウム血症、高カルシウム尿症および高リン血症の発症は、実在する。
【０１５２】
この研究によるデータは、２５−ヒドロキシビタミンＤ3の調節放出性製剤が、カルシウムおよびＰＴＨの代謝に関連する許容できない副作用を引き起こさないで、血清中２５−ヒドロキシビタミンＤを増加させるのに効果的であることを立証している。
【０１５３】
これまでの説明は、明瞭な理解のためにのみ与えられ、本発明の範囲内での修正は、当業者にとって明らかである可能性があるので、その説明から不必要な限定を推測すべきではない。
【０１５４】
明細書の全体を通して、組成物が成分または材料を含むと記載される場合、特記しない限り、該組成物は、また、列挙した成分または材料の任意の組合せから本質的に構成され得るか、構成され得ると考えられる。
【０１５５】
本明細書中で開示される方法、およびその個々のステップの実施は、手で、および／または電子装置の助けを用いて実施できる。該方法は、特定の実施形態に関して説明されるが、当業者は、該方法と関連した行為を実施する他の方法を使用できることを容易に認識するであろう。例えば、各種ステップの順序は、特記しない限り、該方法の範囲または精神から逸脱しないで変更できる。さらに、個々のステップのいくつかを、組み合わせ、削除し、あるいは付加的ステップにさらに再分割することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年12月24日(2013.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における慢性腎臓病（ＣＫＤ）ステージ３またはステージ４に付随した二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物であって、ヒト患者の血清中副甲状腺ホルモン濃度を少なくとも３０％低下させるが、血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を安全に上昇させるのに有効な量の２５−ヒドロキシビタミンＤの制御放出性経口剤形を含む医薬組成物。
【請求項２】
ヒト患者がビタミンＤ不足またはビタミンＤ欠乏症である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
２５−ヒドロキシビタミンＤの制御放出性経口剤形の前記有効量がヒト患者の血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を少なくとも３０ｎｇ／ｍＬまで上昇させるのに有効である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
２５−ヒドロキシビタミンＤの制御放出性経口剤形の前記有効量がヒト患者の血清中総２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を５０ｎｇ／ｍＬ〜９０ｎｇ／ｍＬの範囲内の値に上昇させるのに有効である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物がヒト患者の血漿中全分子副甲状腺ホルモン濃度をＣＫＤステージの目標範囲に低下させるために投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
２５−ヒドロキシビタミンＤが、２５−ヒドロキシビタミンＤ2、２５−ヒドロキシビタミンＤ3並びに２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２５−ヒドロキシビタミンＤ3の組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
２５−ヒドロキシビタミンＤが２５−ヒドロキシビタミンＤ3である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１日１回のスケジュールで投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
日用量が１ｍｃｇ〜１０００ｍｃｇの範囲である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２５−ヒドロキシビタミンＤの日用量が１ｍｃｇ〜１０００ｍｃｇの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
制御放出性経口剤形中の２５−ヒドロキシビタミンＤの量が単位用量当たり１ｍｃｇ〜１０００ｍｃｇの範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ビタミンＤ化合物の制御放出性経口投与製剤であって、薬理学的に活性な量のビタミンＤ化合物、ならびに（ａ）ボーラスＩＶ注射によって投与される等価量のビタミンＤ化合物、および（ｂ）有効量の放出調節剤を除外した同様の剤形のどちらかまたは両方と比較して、投与間隔内でのビタミンＤ化合物の最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）を低下させるように、かつ／またはビタミンＤ化合物の血漿中濃度における最大変化を減らし、かつ／またはビタミンＤ化合物の血漿中濃度が投与後の投与間隔内でその最大値に到達する時間（Ｔｍａｘ）を増大させるように、かつ／または投与後２４時間以内でのビタミンＤ化合物の最大血清中濃度の投与２４時間後濃度に対する比率（Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hr）を低下させるように、剤形からのビタミンＤ化合物の放出速度を調節するのに有効な量の放出調節剤を含有し、ビタミンＤ化合物が２５−ヒドロキシビタミンＤ2、２５−ヒドロキシビタミンＤ3またはその組み合わせからなる群より選ばれる化合物を含む、製剤。
【請求項１３】
前記剤形が低下したＣｍａｘおよび増大したＴｍａｘの両方を特徴とする、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ビタミンＤ化合物が２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
Ｃｍａｘの前記低下が少なくとも２０％である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１６】
Ｃｍａｘの前記低下が少なくとも７０％である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
Ｔｍａｘの前記増大が少なくとも１００％である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
ビタミンＤ化合物の血漿中濃度における最大変化の前記減少が少なくとも２０％である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１９】
ビタミンＤ化合物の血漿中濃度における最大変化の前記減少が少なくとも７０％である、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
Ｔｍａｘの前記増大が少なくとも１００％である、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２１】
Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの前記低下が少なくとも２０％である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項２２】
Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの前記低下が少なくとも３０％である、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
Ｔｍａｘの前記増大が少なくとも１００％である、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２４】
Ｔｍａｘの前記増大が少なくとも１００％である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項２５】
Ｔｍａｘの前記増大が少なくとも１５０％である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
副甲状腺機能亢進症を治療するための制御放出性の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物であって、（ａ）制御放出製剤の経口送達によって、または、（ｂ）１日につき１〜１００μｇの投与量での静脈内送達によって、２５−ヒドロキシビタミンＤが投与される、医薬組成物。
【請求項２７】
副甲状腺機能亢進症が二次性副甲状腺機能亢進症であり、任意で副甲状腺機能亢進症が慢性腎臓病（ステージ３、４または５）に付随した副甲状腺機能亢進症である、請求項２６に記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項２８】
２５−ヒドロキシビタミンＤが経口投与される、請求項２６または２７に記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項２９】
血清中副甲状腺ホルモン濃度を低下させるために２５−ヒドロキシビタミンＤが制御放出性剤形で投与される、請求項２８に記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項３０】
ボーラスＩＶ注射および／または即放性経口剤形で投与される等価量の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物のＣｍａｘと比較して、Ｃｍａｘを任意で少なくとも２０％、さらに任意で少なくとも７０％低下させるために、剤形が投与される、請求項２９に記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項３１】
ボーラスＩＶ注射および／または即放性経口剤形で投与される等価量の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物のＴｍａｘと比較して、Ｔｍａｘを任意で少なくとも１００％、さらに任意で少なくとも１５０％増加させるために、剤形が投与される、請求項２９または３０に記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項３２】
ボーラスＩＶ注射および／または即放性経口剤形で投与される等価量の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物のＣｍａｘ24hr／Ｃ24hrと比較して、Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrの比率を任意で少なくとも２０％、さらに任意で少なくとも３０％低下させるために、剤形が投与される、請求項２９〜３１のいずれかに記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項３３】
ボーラスＩＶ注射および／または即放性経口剤形で投与される等価量の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物の血清中濃度の最大変化と比較して、２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物の血清中濃度の最大変化を任意で少なくとも２０％、さらに任意で少なくとも７０％低下させるために、剤形が投与される、請求項２９〜３２のいずれかに記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項３４】
血清中２５−ヒドロキシビタミンＤ濃度を、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬの量で、任意で５０〜９０ｎｇ／ｍＬの範囲で維持するために、剤形が投与される、請求項２９〜３３のいずれかに記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項３５】
ＣＫＤ患者の血清中副甲状腺ホルモン濃度をＣＫＤステージ特異的な目標範囲まで低減させるために、剤形が投与される、請求項２９〜３４のいずれかに記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項３６】
剤形が１日につき１回の計画で投与される、請求項２９〜３５のいずれかに記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項３７】
高カルシウム血症を回避しながら副甲状腺機能亢進症を治療するために、剤形が投与される、請求項２９〜３６のいずれかに記載の２５−ヒドロキシビタミンＤを含む医薬組成物。
【請求項３８】
薬理学的に活性な量の２５−ヒドロキシビタミンＤおよび放出調節剤を含む２５−ヒドロキシビタミンＤの制御放出性剤形であって、
放出調節剤が、
（ａ）ボーラスＩＶ注射および／または即放性経口剤形で投与される等価量の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物のＣｍａｘと比較してＣｍａｘを低下させるように、剤形からの２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物の放出速度を制御し、
または
（ｂ）ボーラスＩＶ注射および／または即放性経口剤形で投与される等価量の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物.のＴｍａｘと比較してＴｍａｘを増大させるように剤形からの２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物の放出速度を制御し、
または、
（ｃ）ボーラスＩＶ注射および／または即放出性経口剤形で投与される等価量の２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物のＣｍａｘ24hr／Ｃ24hrと比較してＣｍａｘ24hr／Ｃ24hrの比率を低減させるように剤形からの２５−ヒドロキシビタミンＤ化合物の放出速度を制御し、かつ、
経口投与される、制御放出性剤形。
【請求項３９】
（ｉ）放出調節剤が選択肢（ａ）に従い、Ｃｍａｘを少なくとも２０％、さらに任意で少なくとも７０％低下させるか、
（ｉｉ）放出調節剤が選択肢（ｂ）に従い、Ｔｍａｘを少なくとも１００％、さらに任意で少なくとも１５０％増大させるか、
（ｉｉｉ）放出調節剤が選択肢（ｃ）に従い、Ｃｍａｘ24hr／Ｃ24hrを少なくとも２０％、さらに任意で少なくとも３０％低下させる、請求項３８に記載の制御放出性剤形。
【請求項４０】
剤形が１〜１００μｇの２５−ヒドロキシビタミンＤを含む、請求項３８または３９に記載の制御放出性剤形。
【請求項４１】
（ａ）剤形が２５−ヒドロキシビタミンＤ2、２５−ヒドロキシビタミンＤ3、あるいは２５−ヒドロキシビタミンＤ2および２５−ヒドロキシビタミンＤ3の組合せを含む、または、
（ｂ）剤形が２５−ヒドロキシビタミンＤ3を含む、請求項３８〜４０のいずれかに記載の制御放出性剤形。