(57)【要約】      （修正有）【課題】（３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの合成プロセス、ならびにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成におけるその利用を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：2014114285.tif 000020で表される化合物の合成プロセスであって、式（ＶＩＩＩ）：2014114285.tif 000021で表される化合物が、有機溶媒中、アセトニトリルの存在下で、塩基の作用を受けて、式（Ｉ）の化合物を生成する、プロセス。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１４】
2014114285.tif 000015
で表される化合物の合成プロセスであって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2014114285.tif 000016
で表される化合物が、有機溶媒中、アセトニトリルの存在下で、塩基の作用を受けて、式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とする、プロセス。
【請求項２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために使用される塩基が、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムtert−ブトキシド及び水酸化カリウムから選択されることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために使用される塩基が、ｎ−ブチルリチウムであることを特徴とする、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために使用される有機溶媒が、テトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換が、両端を含む−６５℃〜２５℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）：
【化１６】
2014114285.tif 000017
で表される化合物から開始して、これを、還元反応によって、式（Ｘ）：
【化１７】
2014114285.tif 000018
で表される化合物に変換して、これを、臭素化反応によって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2014114285.tif 000019
で表される化合物に変換することにより調製されることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
イバブラジン、その薬学的に許容しうる塩及びその水和物の合成プロセスであって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、請求項１に記載のプロセスに従って、式（Ｉ）の化合物に変換し、次に、式（Ｉ）の化合物をイバブラジンに変換して、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びカンファー酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩ならびにその水和物に変換することができることを特徴とする、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014114285.tif 000002
で表される（３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルの合成プロセス、ならびにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成におけるその利用に関する。
【０００２】
本発明のプロセスに従って得られる式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2014114285.tif 000003
で表されるイバブラジン、すなわち、３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン（これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びカンファー酸から選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩ならびにその水和物に変換することができる）の合成において有用である。
【背景技術】
【０００３】
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、特に、その塩酸塩は、非常に有益な薬理学的及び治療学的特性、特に、徐脈特性を有し、そのために、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連する調律異常などの心筋虚血の様々な臨床的症状の治療又は予防において、また、調律異常、特に、上室性調律異常に関わる様々な病的状態において、ならびに心不全において有用である。
【０００４】
イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、特に、その塩酸塩の調製及び治療的使用は、欧州特許明細書EP 0 534 859号に記載されている。
【０００５】
その特許明細書には、イバブラジンの調製が記載されており、その調製は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2014114285.tif 000004
で表される３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルから開始し、これを、式（ＩＶ）：
【化４】
2014114285.tif 000005
で表される化合物に変換し、これを分割して、式（Ｖ）：
【化５】
2014114285.tif 000006
で表される化合物を得て、これを、式（ＶＩ）：
【化６】
2014114285.tif 000007
で表される化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2014114285.tif 000008
で表される化合物を生成して、その接触水素化によってイバブラジンを生成し、次に、これをその塩酸塩に変換する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物から開始する式（ＩＩＩ）の化合物の調製は、Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に記載されている。
【０００７】
その同じ文献には、また、２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドから開始する、３工程で全収率６５％の式（Ｉ）の化合物の合成経路が記載されている。
【０００８】
最近、Zhaoらによって、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから開始する、３工程で全収率５１％の式（Ｉ）の化合物の合成が記載された（CN 101 407 474 A 及び J. Chem. Res. 2009, 7, pp 420-422）。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、イバブラジンの合成における重要な中間体である。
【００１０】
イバブラジン及びその塩の産業的価値の観点から、式（Ｉ）の（３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルを優れた収率で得ることができる効率的なプロセスの発見が不可欠となっている。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化８】
2014114285.tif 000009
で表される化合物の合成プロセスであって、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2014114285.tif 000010
で表される化合物が、有機溶媒中、アセトニトリルの存在下で、塩基の作用を受けて、式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とする、プロセスに関する。
【００１２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために使用することができる塩基の中で、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムtert−ブトキシド及び水酸化カリウムを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために好ましく使用される塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。
【００１４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために使用することができる溶媒の中で、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を行うために好ましく使用される溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００１６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、好ましくは、両端を含む−６５℃〜２５℃の範囲の温度で行われる。
【００１７】
本発明は、また、式（ＶＩＩＩ）の化合物から開始する式（Ｉ）の化合物の合成プロセスであって、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＸ）：
【化１０】
2014114285.tif 000011
で表される化合物から開始して、これを、還元反応によって、式（Ｘ）：
【化１１】
2014114285.tif 000012
で表される化合物に変換して、これを、臭素化反応によって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2014114285.tif 000013
で表される化合物に変換することで調製され、これを、本明細書において上述されるプロセスに従って、式（Ｉ）：
【化１３】
2014114285.tif 000014
で表される生成物に変換することを特徴とする、プロセスに関する。
【００１８】
式（ＩＸ）の化合物において実施される還元反応は、刊行物Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 539-545に記載される条件下で行うことができる。
【００１９】
式（Ｘ）の化合物において実施される臭素化反応は、刊行物Chem. Eur. J. 2010, 16, 9772-9776に記載される条件下で行うことができる。
【００２０】
本発明は、また、イバブラジンの合成プロセスであって、本発明のプロセスに従って調製される式（Ｉ）の化合物から開始し、先行技術（Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76）の教示に従って、塩基性媒体中での分子内環化反応により式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、次に、式（ＩＩＩ）の前記化合物を、EP 0 534 859号に記載されるプロセスに従ってイバブラジンに変換するプロセスに関する。
【００２１】
下記の実施例は、本発明を説明するものである。
【実施例】
【００２２】
融点は、BUCHI B-545 Melting Point Apparatus（電圧２３０VAC、周波数５０／６０Hz、最大出力２２０Ｗ）を使用して測定した。
【００２３】
使用する略語のリスト
ｍ．ｐ．：融点
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００２４】
調製１：（３，４−ジメトキシフェニル）メタノール
Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 539-545に基づく
１０ｇ（６０．２mmole、１当量）の３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを３００mLのメタノールに溶解し、溶液を０℃に冷却する。２．７３ｇ（７２．２mmole、１．２当量）のＮａＢＨ４を少しずつ加え、反応混合物を２０分間撹拌し、次に、媒体のｐＨが中性になるまで、１０mLの１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して加水分解する。溶媒を減圧下で除去し、３×５０mLのジクロロメタンを使用して残渣を抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、９．８８ｇの透明な油状物を得る。
収率＝９８％
【００２５】
調製２：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，５−ジメトキシベンゼン
Chem. Eur. J. 2010, 16, 9772-9776に基づく
８０mLの氷酢酸中の（３，４−ジメトキシフェニル）メタノール（１０１．５mmole、１４．８５mL、１当量）の溶液に、０℃で、３０分間かけて、１８mLの氷酢酸中の６mLの二臭素（dibromine）（１１６．８mmole、１．１５当量）を加える。反応混合物を３時間撹拌し、次に、周囲温度に戻す。撹拌を止め、一晩かけて、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，５−ジメトキシベンゼンを完全に沈殿させる。沈殿物を濾別して、メタノールで洗浄し、メタノールで再結晶して、２９．９ｇの明黄色の粉末を得る。
収率＝９５％
【００２６】
実施例１：３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリル
１５mLのＴＨＦ中の０．３mLのアセトニトリル（５．８mmole、１．８当量）の溶液に、−６０℃で、１．７７mLのｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２Ｍ、３．５mmole、１．１当量）を加える。溶液を−６０℃で１５分間撹拌し、次に、５mLのＴＨＦに溶解した１ｇの１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４，５−ジメトキシベンゼン（３．２mmole）を加える。反応混合物を１時間撹拌し、次に、１０mLの水を使用して加水分解して、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、減圧下で蒸発させる。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メチルシクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０））により精製する。溶媒を減圧下で蒸発除去した後、５０５mgの橙色の油状物（ベージュ色の固体に結晶化する）を得る。
収率＝５８％
ｍ．ｐ．＝７４〜８１℃
【００２７】
実施例２：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に基づく
２００mLの液体ＮＨ３及び１ｇのＮａ（触媒：ＦｅＣｌ３）から開始して調製したＮａＮＨ２の溶液に、５．４ｇの３−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパンニトリルを少しずつ加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。過剰のＮＨ３を蒸発除去した後、２ｇのＮＨ４Ｃｌ及び２００mLの水を少しずつ加える。生じた灰色の結晶を回収し、エタノールで再結晶して、２．３８ｇの予想される生成物を得る。
収率＝７４％
ｍ．ｐ．＝８４〜８５℃
【００２８】
実施例３：３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
EP 0 534 859号に基づく
工程１：３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン塩酸塩
２５０mLのＴＨＦ中の２５ｇの３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルの溶液に、周囲温度で撹拌しながら、３１２mLのボラン−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液を滴下し、１２時間接触させる；次に、２００mLのエタノールを加え、撹拌を１時間行う。１００mLの３．３Ｎエーテル性ＨＣｌを滴下する。２７．７ｇの予想される生成物を得る。
収率＝９０％
ｍ．ｐ．＝２０５℃
【００２９】
工程２：（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）カルバミン酸エチル
１．５mLのクロロギ酸エチルを、４．５mLのトリエチルアミン及び５０mLのジクロロメタン中の３．４ｇの工程１で得られた化合物の懸濁液に注ぎ、周囲温度で撹拌しながら一晩放置し；次に、水及び１Ｎ塩酸による洗浄を行う。乾燥を行い、溶媒を蒸発乾固する。予想される生成物に相当する３．２ｇの油状物を得る。
収率＝８０％
【００３０】
工程３：３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
３０mLのＴＨＦに溶解した３．２ｇの工程２で得られた化合物を、２０mLのＴＨＦ中の０．９ｇのＬｉＡｌＨ４の懸濁液に加える。還流を１時間３０分行い、次に、０．６mLの水及び０．５mLの２０％水酸化ナトリウム溶液、最後に、２．３mLの水を使用して加水分解する。次に、無機塩を濾別し、ＴＨＦですすぎ、次に、得られた濾液を蒸発乾固する。２．３ｇの予想される化合物を得る。
収率＝９２％
【００３１】
実施例４：（７Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−アミン
EP 0 534 859号に基づく
実施例３で得られたアミンを、エタノール中の等モル量の（ｄ）カンファースルホン酸と反応させる。溶媒を真空下で蒸発除去した後、目的のエナンチオマーが９９％超の光学純度（Chiralcel（登録商標）ODカラムのＨＰＬＣによって評価される）で得られるまで、塩を、最初に酢酸エチルで、次に、アセトニトリルで再結晶する。
【００３２】
実施例５：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝-（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
EP 0 534 859号に基づく
酢酸エチル中の実施例４で得られた（ｄ）カンファースルホン酸塩の溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムを使用して塩基性にし、次に、有機相を分離して、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させる。次に、５．６ｇの炭酸カリウム、１００mLのアセトン中の２．２ｇの上記アミン及び４ｇの３−（３−ヨードプロピル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンからなる混合物を１８時間還流する。溶媒を真空下で蒸発除去して、残渣を酢酸エチルに溶かし、次に、３Ｎ塩酸で抽出する。分離した水相のｐＨを、水酸化ナトリウムを使用して塩基性にし、次に、酢酸エチルで抽出する。中性になるまで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発を行って、４．５ｇの油状物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の混合物を使用してシリカカラムで精製する。
収率＝６４％
【００３３】
実施例６：３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝-（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
EP 0 534 859号に基づく
５０mLの氷酢酸中の５ｇの実施例５で得られた化合物を、Parr装置中にて、１ｇの１０％水酸化パラジウムの存在下、４．９barの水素圧下、周囲温度で２４時間水素化する。触媒を濾別して、溶媒を蒸発除去し、次に、乾燥残渣を水及び酢酸エチルに溶かす。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮を行って、次に、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）の混合物を使用してシリカカラムで精製する。酢酸エチルで再結晶化した後、２ｇの予想される化合物を得る。
収率＝４０％
ｍ．ｐ．＝１０１〜１０３℃
【外国語明細書】
2014114285000001.pdf