(57)【要約】【課題】皮膚刺激性が抑制され、ウイルス性疾患、特に口唇ヘルペスを治療するだけでなく、あわせて色素沈着を抑制、防止又は改善することができる外用組成物を提供すること。【解決手段】（Ａ）アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及び又はそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）アラントインとを含有する外用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種と、
（Ｂ）アラントインと
を含有する外用組成物。
【請求項２】
前記（Ａ）成分を0.001〜10重量％、前記アラントイン（Ｂ）を0.0001〜5重量％含有する、請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
前記外用組成物における（Ａ）成分とアラントイン（Ｂ）との重量比（（Ａ）成分：アラントイン（Ｂ））が、5：1〜100：1である、請求項１又は２に記載の外用組成物。
【請求項４】
ウイルス性疾患の治療に使用される、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項５】
前記ウイルス性疾患が口唇ヘルペスである、請求項４に記載の外用組成物。
【請求項６】
口唇ヘルペスの治療並びにそれに伴う色素沈着の抑制、防止又は改善に使用される、請求項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種（以下、単に「アシクロビル類」ともいう）と、アラントインとを含有する外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘルペスウィルス（単純ヘルペス）に感染すると、主に口唇ヘルペスを生じ、その他ヘルペス口内炎、ヘルペス角膜炎、単純ヘルペス脳炎、性器ヘルペス、新生児ヘルペス、ヘルペス髄膜炎、ヘルペス脊髄炎等も生じうる。このうち口唇ヘルペスにおいては、口の周囲を中心とした小水疱が顔面に発生するとともに、関連症状として、多形紅斑などが表れる。
【０００３】
これらに対し、抗ウィルス剤として知られているアシクロビルやペンシクロビル等がヘルペスの治療薬として従来広く使用されており、その剤形も、罹患部位等に応じて経口剤、注射剤、外用剤など種々の形態を取りうる（例えば特許文献１）。
【０００４】
口唇ヘルペスの治療には軟膏剤などの外用剤が使用される。とりわけアシクロビルは、過去医療用医薬品として長く医療現場で使用されてきた成分であるが、近年はこの成分について一般用医薬品としての認可がなされ、一般消費者も口唇ヘルペス治療用アシクロビル含有軟膏剤を入手することが可能となった。
【０００５】
アシクロビル軟膏剤としては現在、アシクロビルをマクロゴールなどの基剤に分散したものが広く流通しているが、これらの治療薬を使用すると皮膚刺激性を感じる場合があることが知られている。
【０００６】
また口唇ヘルペスは治療をしても、その症状である紅斑が炎症性色素沈着として残り、その色素沈着を除去することが極めて困難であったり、除去のためにさらに美白剤・抗アレルギー剤等を適用する必要があり、治療期間、費用、外見上も完治するかなどの点から改善の余地がある。
【０００７】
一方で、特にアシクロビルは難溶性であることから、それを製剤中に安定に溶解又は分散させる方法等、製剤設計の検討が種々なされており、また皮膚刺激性についても検討がなされている（特許文献２及び３）。しかしながら、上記の色素沈着の問題については、これらの文献においては検討がなされていない。
【０００８】
なお、特許文献４〜６には、皮膚外用剤の含有成分について、一般記載としてアシクロビル類及びアラントインについて言及がなされているが、実際にこれらを併用した効果については、何ら開示がない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表２０００−５０７２１１号公報
【特許文献２】特開２００４−１９６７８６号公報
【特許文献３】特開２００１−３５４５４８号公報
【特許文献４】特開２００７−１９１３９６号公報
【特許文献５】特開２００８−８１５０５号公報
【特許文献６】特開２００５−２６３６６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記従来技術に鑑み、本発明は、皮膚刺激性が抑制され、ウイルス性疾患、特に口唇ヘルペスを治療するだけでなく、あわせて色素沈着を抑制、防止又は改善することができる外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は上記の従来技術を解決するために鋭意検討した結果、アシクロビル類が、従来知られているヘルペス治療効果だけでなくメラニン産生抑制作用を有すること、さらにこれとアラントインを併用することで、アシクロビル類の皮膚刺激性を抑制しつつ、しかもメラニン産生抑制作用が強められることを見出し、本発明を完成するにいたった。
【００１２】
すなわち本発明の要旨は以下の通りである。
＜１＞（Ａ）アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種と、（Ｂ）アラントインとを含有する外用組成物。
【００１３】
＜２＞前記（Ａ）成分を0.001〜10重量％、前記アラントイン（Ｂ）を0.0001〜5重量％含有する、＜１＞に記載の外用組成物。
【００１４】
＜３＞前記外用組成物における（Ａ）成分とアラントイン（Ｂ）との重量比（（Ａ）成分：アラントイン（Ｂ））が、5：1〜100：1である、＜１＞又は＜２＞に記載の外用組成物。
【００１５】
＜４＞ウイルス性疾患の治療に使用される、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の外用組成物。
【００１６】
＜５＞前記ウイルス性疾患が口唇ヘルペスである、＜４＞に記載の外用組成物。
＜６＞口唇ヘルペスの治療並びにそれに伴う色素沈着の抑制、防止又は改善に使用される、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の外用組成物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、皮膚刺激性が少なく、ウイルス性疾患、特に口唇ヘルペスを治療しつつ、しかもそれに伴う色素沈着を抑制、防止又は改善することができる外用組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、実施例のメラニン産生抑制試験（試験１）において求めた、アシクロビル濃度とメラニン産生量との関係を示す図である。
【図２】図２は、実施例のメラニン産生抑制試験（試験２）における、アラントイン単独、アシクロビル単独、並びにアシクロビル及びアラントインを併用した場合のメラニン産生量の測定結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明について詳細に説明する。
［外用組成物］
本発明の外用組成物は、アシクロビル類（Ａ）及びアラントイン（Ｂ）を含有しており、これらの併用によって、アシクロビル類の皮膚刺激性を抑制しつつ、ウイルス性疾患、特に口唇ヘルペスを治療し、しかもそれに伴う色素沈着を抑制、防止又は改善することができる。なお、「それに伴う色素沈着」とは、口唇ヘルペスの症状としての多形紅斑等の色素沈着のほか、口唇ヘルペス治療後に罹患していた部位又はその周辺に残る、口唇ヘルペス発症後の炎症性色素沈着、その他口唇ヘルペスが原因となって生じる色素沈着を広く包含するものである。以下、本発明の外用組成物の必須構成成分たるアシクロビル類（Ａ）及びアラントイン（Ｂ）、並びに任意成分であるその他の成分等について説明する。
【００２０】
＜（Ａ）アシクロビル類＞
アシクロビル類（Ａ）は、従来ヘルペスの治療に広く使用されている抗ウイルス剤である。今般これらの化合物にメラニン抑制作用が見出され、しかもアシクロビル類（Ａ）とアラントイン（Ｂ）とを併用することによって、そのメラニン抑制作用が増強されることも見出された。
【００２１】
従って本発明によれば、アシクロビル類（Ａ）を含むメラニン産生抑制剤、及びアシクロビル類（Ａ）のメラニン産生抑制のための使用も提供される。
【００２２】
また、本発明における「アシクロビル類」とは、前述の通りアシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である。前記塩の例としては、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられる。アシクロビル類（Ａ）としては、本発明の外用組成物を口唇ヘルペスに対して適用する場合では、有用性の観点からアシクロビル、ペンシクロビル及びビダラビンが好ましい。
【００２３】
本発明の外用組成物において、アシクロビル類（Ａ）の含有量は、ウイルス性疾患（特にヘルペス）の治療効果及び外用組成物の皮膚刺激性の点から、外用組成物１００重量％中、通常0.001〜10重量％であり、好ましくは0.1〜6重量％である。
【００２４】
＜（Ｂ）アラントイン＞
アラントイン（Ｂ）は、一般用医薬品の皮膚保護成分として肌荒れ治療薬等に古くから使用されている成分であり、本発明においては、アシクロビル類（Ａ）の皮膚刺激性を抑制しつつ、しかも驚くべきことに、アシクロビル類（Ａ）のメラニン抑制作用を増強する。
【００２５】
このようなアラントイン（Ｂ）の効果の点から、本発明の外用組成物におけるその含有量は、外用組成物１００重量％中、通常0.0001〜5重量％であり、好ましくは0.05〜1重量％である。
【００２６】
また、同様な観点から、本発明の外用組成物におけるアシクロビル類（Ａ）とアラントイン（Ｂ）との重量比（アシクロビル類（Ａ）：アラントイン（Ｂ））は、通常5：1〜100：1であり、好ましくは5：1〜20：1である。
【００２７】
＜その他の成分＞
本発明の外用組成物は、以上説明したアシクロビル類（Ａ）及びアラントイン（Ｂ）を含み、その他、種々の目的に応じて、保湿成分、多価アルコール、スクラブ剤、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、抗炎症剤、収斂成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、洗浄成分、抗菌成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進作用成分、美白成分等のその他の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。なお、これらのその他の成分は、１種単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２８】
前記保湿成分としては、例えば、ジグリセリントレハロース；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンなどの高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムなどの天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質などの脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスなどの植物抽出エキスなどが挙げられる。
【００２９】
前記多価アルコールとしては、炭素数２〜１０のものが好ましく、例えば、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ネオペンチルグリコール等が挙げられる。
【００３０】
これらの中でも、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオールが好ましく、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオールがより好ましい。
【００３１】
前記スクラブ剤としては、例えば、アプリコット核粉末、アーモンド殻粉末、アンズ核粉末、塩化ナトリウム粒、オリーブ核粉末、海水乾燥物粒、キャンデリラワックス、くるみ殻粉末、さくらんぼ核粉末、サンゴ粉末、炭粉末、はしばみ殻粉末、ポリエチレン末、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００３２】
前記紫外線吸収成分としては、オクチルトリアゾン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸等が挙げられる。
【００３３】
前記紫外線散乱成分としては、含水ケイ酸、ケイ酸亜鉛、ケイ酸セリウム、ケイ酸チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄、無水ケイ酸等の無機化合物、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したものなどが挙げられる。
【００３４】
前記抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸誘導体、アズレン、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、酸化亜鉛、酢酸トコフェロール、アミノカプロン酸及びヒドロコルチゾン等が挙げられる。
【００３５】
前記収斂成分としては、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛及びタンニン酸等が挙げられる。
【００３６】
前記ビタミン類としては、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
【００３７】
前記ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。
【００３８】
前記アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
【００３９】
前記洗浄成分としては、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム又はステアリン酸カリウムなどのアルカリ金属塩、アルカノールアミド塩又はアミノ酸塩などから選ばれる石けん類；ココイルグルタミン酸Ｎａ、ココイルメチルタウリンＮａなどのアミノ酸系界面活性剤；ラウレス硫酸Ｎａなどのエーテル硫酸エステル塩；ラウリルエーテル酢酸Ｎａなどのエーテルカルボン酸塩；アルキルスルホコハク酸エステルＮａなどのスルホコハク酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドなどの脂肪酸アルカノールアミド；ラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のモノアルキルリン酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン及びラウロイルアミドエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルベタインヒドロキシプロピルリン酸ナトリウム等のベタイン型両性界面活性剤；ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウム等のアミノ酸型両性界面活性剤等が挙げられる。
【００４０】
前記抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾール等が挙げられる。
【００４１】
前記角質柔軟成分としては、乳酸、サリチル酸、サリチル酸グリコール酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、フルーツ酸、フィチン酸、尿素、イオウなどが挙げられる。
【００４２】
前記細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素301号などが挙げられる。
【００４３】
前記老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。
【００４４】
前記血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、ショウガ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、リョクチャ、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；アセチルコリン、イクタモール、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、セファランチン、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。
【００４５】
前記美白成分としては、トコフェロールなどが挙げられる。
【００４６】
＜外用組成物の製造方法＞
本発明の外用組成物の製造方法は特に制限されず、必須成分であるアシクロビル類（Ａ）及びアラントイン（Ｂ）のほか、通常の、外用組成物を製造するのに必要な各種成分（上記その他の成分等）を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。
【００４７】
［外用組成物の用途］
＜用途＞
本発明の外用組成物は、以上説明したとおりアシクロビル類（Ａ）及びアラントイン（Ｂ）の併用により、アシクロビル類の本来の効果によってウイルス性疾患の治療をすることができ、かつ外用組成物においてはアラントインの作用によりアシクロビル類の皮膚刺激性が抑制され、しかもアラントインによって、今般本発明者によって見出されたアシクロビル類のメラニン産生抑制効果が増強される。
【００４８】
従って本発明の外用組成物は、ウイルス性疾患、特に口唇ヘルペスの治療に好適に使用され、しかも当該外用組成物の適用により、口唇ヘルペスに伴う色素沈着の抑制、防止又は改善を同時に行うことができる。
【００４９】
このように本発明の外用組成物によれば、口唇ヘルペス及びそれに伴う色素沈着（ヘルペス発症後の炎症性色素沈着等）の両方に対処することができるので、前記組成物の使用により、口唇ヘルペスを色素沈着等をおこさず、早期にきれいに治療することができ、また前記組成物は、そのメラニン抑制作用に基づき、美白剤用途にも使用することができる。
【００５０】
＜ｐＨ＞
本発明の外用組成物のｐＨは、アシクロビル類（Ａ）の皮膚刺激性を抑制した効果を貫徹する趣旨から、組成物を塗布後、ヒトの皮膚のｐＨを上昇または下降させ肌に対して負担をかけないようなｐＨであることが好ましい。具体的には、ｐＨは3〜8であることが好ましい。ｐＨは、例えば後述するｐＨ調整剤の使用により調整することができる。
【００５１】
＜製剤＞
本発明の外用組成物は、その必須成分及び上記で説明したその他の成分等を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて後述する添加剤と共に常法に従い混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品の製剤形態の外用組成物とすることができる。
【００５２】
前記基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンなどの炭化水素；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンなどのシリコーン油；ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバターなどの油脂；ホホバ油、ミウロウ、キャンデリラロウ、ラノリンなどのロウ類；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール、コレステロールなどの高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットなどのエステル類；デキストリン、マルトデキストリンなどの多糖類；カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルなどのグリコールエーテル；水などが挙げられる。本発明の外用組成物が多価アルコールを含む場合、多価アルコールは基剤又は担体としての役割も果たす場合がある。
【００５３】
本発明の外用組成物が水以外の基剤又は担体を含む場合、当該基剤または担体としては、高級アルコール、炭化水素、油脂、エステル類、シリコーン油、ロウ類が好ましく、高級アルコール、エステル油、シリコーン油がより好ましい。これらの成分の中では、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、トリ２-エチルヘキサン酸グリセリル、ジメチコン、シクロメチコン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーンがさらに好ましい。
【００５４】
以上説明した基剤又は担体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。
【００５５】
＜形態＞
医薬品製剤の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、及びパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
【００５６】
医薬部外品又は化粧品製剤の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧料；洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプーのような洗浄用化粧料；ファンデーション、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧料；入浴剤などが挙げられる。これらの製剤は常法に従い製造することができる。
【００５７】
＜添加剤＞
本発明の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。これらの添加剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５８】
前記界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンなどのアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンなどのシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。
【００５９】
前記安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
【００６０】
前記酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。
【００６１】
前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
【００６２】
前記パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００６３】
前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
【００６４】
前記キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
【００６５】
前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
【００６６】
前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
【００６７】
前記増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース系増粘剤、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。
【００６８】
前記刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００６９】
＜使用方法＞
本発明の外用組成物は、上記の通りウイルス性疾患、特に口唇ヘルペスの治療並びにそれに伴う色素沈着の抑制、防止又は改善に有用である。その使用方法は、使用対象の年齢などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。
【００７０】
即ち、１日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは３〜５回）、適量（例えば、約０．０５〜５ｇ）を患部（皮膚）に塗布すればよい。また、アシクロビル類（Ａ）の１日使用量が、例えば約2.5〜250ｍｇ、好ましくは2.5〜50ｍｇとなるように組成物を塗布すればよい。また、塗布期間は、例えば1〜15日間、好ましくは2〜10日間とすればよい。
【実施例】
【００７１】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されない。
【００７２】
［メラニン産生抑制試験］（試験方法）
マウス由来メラノーマ細胞を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、１．０×１０4  cell/ｍLの密度で６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに播種し、３７℃、５％炭酸ガス及び９５％空気の環境下で４時間培養した。その後、下記試験１では下記表１に、下記試験２では下記表２に示した濃度になるように１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて調製したアシクロビル溶液を添加し、さらに３日間培養した（最終液量約３ｍＬ）。なお、下記表１及び２に示されたアシクロビル濃度は、ウェル中の最終液量約３ｍＬでのアシクロビルの濃度である。
【００７３】
培養後、各ウェルの上清を除去し、ＰＢＳ（−）で１回洗浄後、１Ｎ ＮａＯＨを６００μＬ添加し、室温にて２４時間静置して細胞を溶解させ、得られた細胞溶解液の４７５ｎｍにおける吸光度を測定することにより、上記マウス由来メラノーマ細胞のメラニン産生量を求めた。さらにＢＣＡ蛋白定量キットにより蛋白定量を行い、アシクロビルを添加していない（培地のみ添加）ものをコントロールとしたときの蛋白量当たりのメラニン産生量を算出した。
【００７４】
［試験１：アシクロビル単独でのメラニン産生抑制効果の検討］
上記のメラニン産生抑制試験の試験方法により、アシクロビル単独でのメラニン産生抑制効果について評価した。結果を下記表1に示す。
【００７５】
【表１】
2014031329.tif 000002
【００７６】
試験1では、アシクロビルを添加することによるメラニン産生量の濃度依存的な減少がみられた。以上の結果を図1に示す。
【００７７】
［試験２：アシクロビル・アラントイン併用におけるメラニン産生抑制効果の検討］
上記のメラニン産生抑制試験の試験方法により、アシクロビルとアラントインを併用した場合のメラニン産生抑制効果について評価した。またアシクロビル及びアラントインをそれぞれ単独で使用した場合についても評価した。以上の評価結果を下記表２に示す。なお、表２に示されたアラントイン濃度は、ウェル中の最終液量約３ｍＬでのアラントインの濃度である。
【００７８】
【表２】
2014031329.tif 000003
【００７９】
さらに、前記評価結果を図２にも示す。試験の結果、アラントイン単独ではメラニン産生抑制効果を示さず、アシクロビル単独では若干のメラニン産生抑制効果が見られた。そして、アシクロビルとアラントインを併用すると、メラニン産生率が著しく低下することがわかった。
【００８０】
［試験３：アシクロビルとアラントインを併用した場合の皮膚刺激性の検討］
以下の表３に示す組成の試験製剤を調製し（実施例５、比較例３及び４）、専門パネラー１４名により、各試験製剤を皮膚に塗布した際の皮膚刺激性（ピリピリ感、灼熱感）を次の３段階で評価した。
【００８１】
○：皮膚刺激が全くなく、塗布後に何も感じない。
△：塗布後にわずかに皮膚刺激があるが、すぐに消滅する。
×：明らかな皮膚刺激があり、刺激性が持続する。
【００８２】
【表３】
2014031329.tif 000004
【００８３】
この結果より、アシクロビルを単独で使用すると明らかな皮膚刺激性があり（比較例３）、アラントイン単独では皮膚刺激性が少なく（比較例４）、アシクロビル及びアラントインを併用すると（実施例５）、アシクロビルの皮膚刺激性が抑制されたことが分かる。
【００８４】
［処方例］
次に、以下に示す処方の各製剤を調製した。
【００８５】
【表４】
2014031329.tif 000005
【００８６】
【表５】
2014031329.tif 000006
【００８７】
【表６】
2014031329.tif 000007
【００８８】
【表７】
2014031329.tif 000008
【図１】
2014031329.tif 000009
【図２】
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