(57)【要約】【課題】  薬物として塩酸オキシブチニンを用いた貼付剤の製造方法において、薬物を過飽和濃度かつ溶解型で粘着剤層中に含有しており、東日本大震災後のような保存設備の無い過酷な条件下であっても長期保存可能、かつ、皮膚透過性及び製剤物性の双方を高水準で達成可能な貼付剤を製造することができる方法を提供すること。【解決手段】  支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法であって、  薬物としての塩酸オキシブチニンと、粘着基剤としてのアクリル系高分子及び／又はゴム系高分子と、流動パラフィンと、ステロール類と、有機酸類と、粘着付与剤とを含有する粘着剤層組成物を得る工程Ａと、  前記粘着剤層組成物を前記薬物の５５〜７０℃の範囲内の温度で１〜２４時間加熱する工程Ｂと、  前記加熱後の粘着剤層組成物を１〜２０℃／時間の平均降温速度で常温まで冷却して、前記薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有する前記粘着剤層を得る工程Ｃと、を含むことを特徴とする貼付剤の製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法であって、
薬物としての塩酸オキシブチニンと、粘着基剤としてのアクリル系高分子及び／又はゴム系高分子と、流動パラフィンと、ステロール類と、有機酸類と、粘着付与剤とを含有する粘着剤層組成物を得る工程Ａと、
前記粘着剤層組成物を５５〜７０℃の範囲内の温度で１〜２４時間加熱する工程Ｂと、
前記加熱後の粘着剤層組成物を１〜２０℃／時間の平均降温速度で常温まで冷却して、前記薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有する前記粘着剤層を得る工程Ｃと、
を含むことを特徴とする貼付剤の製造方法。
【請求項２】
前記粘着剤層組成物中における塩酸オキシブチニンのフリー体に換算した含有量が、得られる前記粘着剤層中において１０〜５０質量％となる量であることを特徴とする、請求項１に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項３】
前記粘着剤層組成物が、前記粘着基剤として前記アクリル系高分子と前記ゴム系高分子とを質量比（アクリル系高分子の質量：ゴム系高分子の質量）で１：２〜１：１９となるように含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項４】
前記粘着剤層組成物において、塩酸オキシブチニンと前記流動パラフィンとの質量比（フリー体に換算した塩酸オキシブチニンの質量：流動パラフィンの質量）が０．５：１〜１．２：１であることを特徴とする、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項５】
前記ステロール類が、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項６】
前記粘着剤層組成物が、前記粘着基剤として前記アクリル系高分子を含有しており、前記アクリル系高分子が、
アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、ジアセトンアクリルアミド及びテトラエチレングリコールジメタクリレートから選ばれる少なくとも１種を含むポリアクリレートとポリメタクリル酸メチルとの共重合体、
アクリル酸２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体、
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、並びに
アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体
からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１〜５のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項７】
前記粘着剤層組成物が、前記粘着基剤として前記ゴム系高分子を含有しており、前記ゴム系高分子が、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、イソプレンゴム及びシリコンゴムからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項８】
前記有機酸類が、酢酸、クエン酸及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１〜７のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項９】
前記粘着付与剤が、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１〜８のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項１０】
工程Ａの後かつ工程Ｂの前に前記支持体層の少なくとも一方の面上に工程Ａで得られた前記粘着剤層組成物を塗布する工程Ｄ１をさらに含んでいることを特徴とする、請求項１〜９のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項１１】
工程Ｂの後かつ工程Ｃの前に前記支持体層の少なくとも一方の面上に工程Ｂで得られた前記加熱後の粘着剤層組成物を塗布する工程Ｄ２をさらに含んでいることを特徴とする、請求項１〜９のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のうちのいずれか一項に記載の貼付剤の製造方法により得られた貼付剤であって、
前記支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された前記粘着剤層とを備えており、
前記粘着剤層が、前記薬物としての塩酸オキシブチニンと、前記粘着基剤としてのアクリル系高分子及び／又はゴム系高分子と、前記流動パラフィンと、前記ステロール類と、前記有機酸類と、前記粘着付与剤とを含有しており、前記薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有すること、
を特徴とする貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貼付剤及びその製造方法に関するものであり、詳しくは、薬物として塩酸オキシブチニンを用いた貼付剤及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、薬物の投与法として錠剤、カプセル剤、シロップ剤等を使用する経口投与法が知られているが、近年、貼付剤を用いて薬物を経皮投与する経皮投与法が検討されている。貼付剤を用いる方法は、経口投与法による問題点を解消でき、また、投与回数の低減、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さ等の利点を有する。そのため、特に患者が老人や小児である場合の有用な薬物投与法として期待されている。
【０００３】
ところで、正常皮膚の角質層は異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有している。このバリヤー機能により、従来の貼付剤を用いた場合には配合された薬剤成分が十分に経皮吸収されないことが多い。また、角質層は脂溶性が高いことから、一般に薬物の皮膚透過性は著しく低くなる。
【０００４】
経皮投与法における薬物の皮膚透過性を高める方法としては、ＫＡ  Ｗａｌｔｅｒｓ、Ｊ  Ｈａｄｇｒａｆｔ編集、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」、（米国）、Ｖｏｌ．５９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９３年、ｐ．２４３−２６７（非特許文献１）に記載されているように、経皮投与製剤に含有させる薬物を過飽和濃度にし、その濃度勾配の差を利用する方法が一般に知られており、例えば、特開昭６３−９３７１４号公報（特許文献１）には、薬物を過飽和濃度で含有する粘着剤層を備える貼付剤が記載されている。しかしながら、貼付剤の粘着剤層中に薬物を過飽和濃度で含有させる方法においては、薬物の結晶が析出しやすくなるため、結晶の析出により粘着剤層の凝集性や粘着性が低下したり、薬物の放出速度が低下して皮膚透過性が落ちるといった問題を有していた。さらに、特許文献１には、保存中に析出した薬物の結晶を使用前に加熱して融解させることが記載されているものの、このような方法では貼付剤を使用する毎に加熱作業が必要となるため、利便性や投与の容易性の観点で問題を有していた。
【０００５】
また、特表２０１０−５２１５２５号公報（特許文献２）には、薬物が過飽和濃度かつ非晶質型で接着剤マトリックス中に含有されている経皮送達デバイスが提案されており、前記薬物の一例としてオキシブチニンが挙げられている。さらに、同文献には、薬物を過飽和濃度かつ非晶質型にする方法として、薬物が亜飽和濃度の接着剤マトリックス溶液を用いる方法や、薬物を過飽和濃度で含有する接着剤マトリックスを薬物の融点を超える温度で加熱する方法が記載されている。しかしながら、このように粘着剤層中に薬物を非晶質型で存在せしめた場合には、薬物は依然として固体であるため、粘着性や凝集性等の製剤物性が十分ではないという問題や、経時的に結晶が析出したり、貼付剤を貼付した際における初期の薬物放出速度が低いといった問題を有していた。
【０００６】
他方、特開２００４−８３５１９号公報（特許文献３）には、オキシブチニンを薬物として用いた貼付剤において、粘着剤層中に粘着基剤としてアクリル系高分子とゴム系高分子とを特定の質量比で含有させることで薬物の皮膚吸収性及び製剤物性の双方を高水準で達成可能とした貼付剤が記載されており、同文献には、粘着剤層中における薬物濃度を過飽和にしてもよいことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭６３−９３７１４号公報
【特許文献２】特表２０１０−５２１５２５号公報
【特許文献３】特開２００４−８３５１９号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＫＡ  Ｗａｌｔｅｒｓ、Ｊ  Ｈａｄｇｒａｆｔ編集、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」、（米国）、Ｖｏｌ．５９、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９３年、ｐ．２４３−２６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、特許文献３に記載されているような貼付剤であっても、長期間保存されると経時的に薬物の結晶が析出する場合があり、より優れた長期保存性が要求されることを本発明者らは見出した。特に、先の東日本大震災の影響を受けたような寒冷地や保存設備の無い過酷な条件下においては結晶析出の問題が顕在化する傾向にあり、より高水準の長期保存性が要求される。そこで本発明者らがさらなる改善のために検討をおこなったところ、貼付剤の製造条件によっては製造中に微量な薬物の結晶が粘着剤層中に析出し、これが核となることで前記のような経時的な結晶の析出がひき起こされること、及び、薬物としてオキシブチニンの塩である塩酸オキシブチニンを用いた場合には特に経時的に結晶が析出しやすい傾向にあることを見出した。
【００１０】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、薬物として塩酸オキシブチニンを用いた貼付剤の製造方法において、薬物を過飽和濃度かつ溶解型で粘着剤層中に含有しており、東日本大震災後のような保存設備の無い過酷な条件下であっても長期保存可能、かつ、皮膚透過性及び製剤物性の双方を高水準で達成可能な貼付剤を製造することができる方法、及びその方法により得られた貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、薬物として塩酸オキシブチニンを用いた貼付剤の製造方法において、特定の粘着基剤、流動パラフィン、ステロール類、有機酸類及び粘着付与剤を配合し、これを５５〜７０℃の範囲内の温度で加熱した後、特定の降温速度で緩やかに冷却することにより、薬物濃度が過飽和濃度であっても完全な溶解型で粘着剤層中に含有せしめることが可能となることを見出した。
【００１２】
特に、オキシブチニンの塩である塩酸オキシブチニンの結晶は１２４〜１２９℃程度の融点を有しており、通常、加熱により溶解させるためには前記融点以上の高い温度で加熱する必要があるのに対して、本発明者らは、粘着剤層組成物の組成を前記ステロール類等を含有する特定の組成とし、これを特定の条件下で加熱、冷却することにより、前記融点より低い加熱温度であっても塩酸オキシブチニンの結晶を粘着剤層中に溶解させることができ、前記粘着剤層中に過飽和濃度かつ完全な溶解型で薬物を含有せしめることが可能となることを見出した。
【００１３】
本発明者らはまた、このようにして得られた貼付剤においては高水準の皮膚透過性及び高水準の粘着性や凝集性等の製剤物性が達成されることを見出した。さらに、このような貼付剤は高水準の長期保存性をも達成することができ、東日本大震災後のような保存設備の無い過酷な条件下であっても長期保存が可能であり、長期間結晶が析出されないために上記の優れた皮膚透過性及び製剤物性が維持されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１４】
すなわち、本発明の貼付剤の製造方法は、
支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法であって、
薬物としての塩酸オキシブチニンと、粘着基剤としてのアクリル系高分子及び／又はゴム系高分子と、流動パラフィンと、ステロール類と、有機酸類と、粘着付与剤とを含有する粘着剤層組成物を得る工程Ａと、
前記粘着剤層組成物を５５〜７０℃の範囲内の温度で１〜２４時間加熱する工程Ｂと、
前記加熱後の粘着剤層組成物を１〜２０℃／時間の平均降温速度で常温まで冷却して、前記薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有する前記粘着剤層を得る工程Ｃと、
を含むことを特徴とするものである。
【００１５】
また、本発明の貼付剤の製造方法においては、前記粘着剤層組成物中における塩酸オキシブチニンのフリー体に換算した含有量が、得られる前記粘着剤層中において１０〜５０質量％となる量であることが好ましい。
【００１６】
さらに、本発明の貼付剤の製造方法においては、前記粘着剤層組成物が、前記粘着基剤として前記アクリル系高分子と前記ゴム系高分子とを質量比（アクリル系高分子の質量：ゴム系高分子の質量）で１：２〜１：１９となるように含有することが好ましく、また、前記粘着剤層組成物において、塩酸オキシブチニンと前記流動パラフィンとの質量比（フリー体に換算した塩酸オキシブチニンの質量：流動パラフィンの質量）が０．５：１〜１．２：１であることが好ましい。
【００１７】
また、本発明の貼付剤の製造方法においては、前記ステロール類が、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００１８】
さらに、本発明の貼付剤の製造方法においては、前記粘着剤層組成物が、前記粘着基剤として前記アクリル系高分子を含有しており、前記アクリル系高分子が、
アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、ジアセトンアクリルアミド及びテトラエチレングリコールジメタクリレートから選ばれる少なくとも１種を含むポリアクリレートとポリメタクリル酸メチルとの共重合体、
アクリル酸２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体、
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、並びに
アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体
からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００１９】
また、本発明の貼付剤の製造方法においては、前記粘着剤層組成物が、前記粘着基剤として前記ゴム系高分子を含有しており、前記ゴム系高分子が、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、イソプレンゴム及びシリコンゴムからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００２０】
さらに、本発明の貼付剤の製造方法においては、前記有機酸類が、酢酸、クエン酸及びそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましく、また、前記粘着付与剤が、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００２１】
さらに、本発明の貼付剤の製造方法としては、工程Ａの後かつ工程Ｂの前に前記支持体層の少なくとも一方の面上に工程Ａで得られた前記粘着剤層組成物を塗布する工程Ｄ１をさらに含んでいるか、又は、工程Ｂの後かつ工程Ｃの前に前記支持体層の少なくとも一方の面上に工程Ｂで得られた前記加熱後の粘着剤層組成物を塗布する工程Ｄ２をさらに含んでいることが好ましい。
【００２２】
本発明の貼付剤は、前記本発明の貼付剤の製造方法により得られた貼付剤であって、
前記支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された前記粘着剤層とを備えており、
前記粘着剤層が、前記薬物としての塩酸オキシブチニンと、前記粘着基剤としてのアクリル系高分子及び／又はゴム系高分子と、前記流動パラフィンと、前記ステロール類と、前記有機酸類と、前記粘着付与剤とを含有しており、前記薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有すること、
を特徴とするものである。
【００２３】
なお、本発明により上記目的が達成される理由は必ずしも定かではないが、本発明者らは以下のように推察する。すなわち、本発明の貼付剤の製造方法においては、先ず、粘着剤層組成物を、５５〜７０℃という特定の温度範囲内に１時間以上保持して、結晶や結晶化核が存在する場合であってもそれらを完全に消失せしめる。次いで、これを１〜２０℃／時間という平均降温速度で緩やかに冷却せしめることにより、薬物濃度が過飽和濃度であっても完全な溶解型で粘着剤層中に含有させることができ、さらには、その状態を長期間安定して維持させることができる。塩酸オキシブチニンの結晶を加熱により溶解させるためには、通常はその融点（１２４〜１２９℃程度）以上の高温で加熱する必要があるが、本発明に係る粘着剤層組成物は塩酸オキシブチニンと共に特定の粘着基剤、流動パラフィン、ステロール類、有機酸類及び粘着付与剤を含有するため、このように低い加熱温度であっても塩酸オキシブチニンの結晶を溶解させることができ、薬物を過飽和濃度かつ完全な溶解型で粘着剤層中に含有せしめることが可能となる。
【００２４】
また、本発明の貼付剤の製造方法においては、このような結晶を消失せしめる工程を粘着剤層組成物中及び表面に結晶が析出した後に行うことによっても、薬物を完全な溶解型で粘着剤層中に含有させることができる。
【００２５】
さらに、本発明の貼付剤によれば、このように過飽和濃度かつ溶解型で薬物が粘着剤層中に含有されているため、高水準の皮膚透過性及び製剤物性の双方が達成され、また、長期間保存されても薬物の結晶析出が十分に抑制されるため、前記の優れた皮膚透過性及び製剤物性が維持される。
【００２６】
これに対して、従来の貼付剤の製造方法では薬物の溶解（融解）条件が十分に制御されていないために、薬物を粘着剤層中に過飽和濃度かつ完全な溶解型で安定に含有せしめることが困難であり、微量の薬物の結晶が残留又は析出し、これが核となって経時的に結晶が析出するものと本発明者らは推察する。また、特許文献２に記載の方法では、薬物を完全な溶解型とすることを目的とする本発明とは異なり、薬物を非晶質型とすることを目的としているため、薬物の融点を大きく超える温度において短時間で急激に加熱したり、特に制限を設けずに冷却している。
【００２７】
なお、本発明において、薬物が過飽和濃度であるとは、室温（２５℃）において粘着剤層に対する飽和溶解度以上の薬物が前記粘着剤層中に存在していることをいい、前記薬物の濃度は、薬物が塩である場合にはその塩の質量を該薬物のフリー体に換算して求めた濃度のことをいう。例えば、本発明に係る塩酸オキシブチニンの場合、過飽和濃度であるとは、塩酸オキシブチニンの粘着剤層に対する飽和溶解度以上の塩酸オキシブチニンが前記粘着剤層中に存在していることをいい、塩酸オキシブチニンの濃度とは、前記粘着剤層中に存在する塩酸オキシブチニンの質量をオキシブチニンフリー体の質量に換算して求めた濃度のことをいう。
【００２８】
さらに、本発明において、薬物の溶解とは、薬物が溶媒（粘着剤層、粘着剤層組成物等）中に分子的に拡散している状態をいう。また、薬物が溶解型であることは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において結晶に由来する吸熱融点ピーク及び非晶質型に由来するガラス転移によるベースラインのシフトが観測されないことで確認することができる。また、例えば、前記薬物が塩酸オキシブチニンである場合には、吸熱融点ピーク（融点）は示差走査熱量計を用いて薬物の結晶を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で−９０℃から１６０℃まで加熱し、ＤＳＣ測定を行うことにより得られるサーモグラムにおいて観測されるピークから求めることができる。さらに、ガラス転移温度は前記吸熱融点ピークを測定した試料を迅速に−９０℃まで冷却して非晶質型とした後、再び温度を約−９０℃から約１６０℃へ上昇させてＤＳＣ測定を行うことにより得られるサーモグラムにおいて観測されるベースラインのシフトから求めることができる。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、薬物として塩酸オキシブチニンを用いた貼付剤の製造方法において、薬物を過飽和濃度かつ溶解型で粘着剤層中に含有しており、東日本大震災後のような保存設備の無い過酷な条件下であっても長期保存が可能、かつ、皮膚透過性及び製剤物性の双方を高水準で達成可能な貼付剤を製造することができる方法、及びその方法により得られた貼付剤を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１Ａ】塩酸オキシブチニン結晶についてＤＳＣ測定を行った結果を示すグラフである。
【図１Ｂ】図１Ａに示すグラフの第２回ランの一部を拡大した拡大図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
【００３２】
本発明の貼付剤の製造方法は、
支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法であって、
薬物としての塩酸オキシブチニンと、粘着基剤としてのアクリル系高分子及び／又はゴム系高分子と、流動パラフィンと、ステロール類と、有機酸類と、粘着付与剤とを含有する粘着剤層組成物を得る工程Ａと、
前記粘着剤層組成物を５５〜７０℃の範囲内の温度で１〜２４時間加熱する工程Ｂと、
前記加熱後の粘着剤層組成物を１〜２０℃／時間の平均降温速度で常温まで冷却して、前記薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有する前記粘着剤層を得る工程Ｃと、
を含むことを特徴とする。
【００３３】
本発明の貼付剤の製造方法は、支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された粘着剤層とを備える貼付剤の製造方法である。本発明に係る支持体層としては、粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、伸縮性又は非伸縮性の支持体層を用いることができる。中でも、水蒸気透過性を有する織布、不織布、編布から選択されるものが好ましい。水蒸気透過性を有する支持体層を用いると、得られる貼付剤の貼付時に患部と貼付剤との間に貯留した汗を効果的に発散させることができ、汗によるムレや皮膚刺激を防止することができる。このような支持体層としては、具体的には、ポリウレタン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウム、ナイロン、アクリル、綿、レーヨン、アセテート等の合成又は天然繊維、あるいはこれらの繊維を複合して織布、不織布、編布としたもの、さらにはこれらと水蒸気透過性を有するフィルムとの複合素材等が挙げられる。これらの中でも、安全性、汎用性及び伸縮性の点から、ポリエステル製編布が好ましい。
【００３４】
さらに、本発明に係る支持体層の厚みは特に制限されないが、厚みが５〜１０００μｍの範囲内であることが好ましい。支持体層の厚みが前記下限値未満であると得られる貼付剤を貼付する際の作業容易性が低下する傾向にあり、他方、支持体層の厚みが前記上限値を超えると貼付剤の製造工程において支持体層又は貼付剤の切断が困難となる等製造容易性が低下する傾向にある。
【００３５】
また、本発明の製造方法により得られる貼付剤としては、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に離型シートをさらに備えるものであってもよい。かかる離型シートとしては、具体的には、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム；上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が挙げられる。これらの離型シートとしては、貼付剤から離型紙を剥離する際の作業容易性が高められるという観点から、得られる粘着剤層と接触する側の面にシリコーン処理が施されたものであることが好ましい。
【００３６】
＜工程Ａ＞
本発明の貼付剤の製造方法は、工程Ａとして、薬物としての塩酸オキシブチニンと、粘着基剤としてのアクリル系高分子及び／又はゴム系高分子と、流動パラフィンと、ステロール類と、有機酸類と、粘着付与剤とを含有する粘着剤層組成物を得る工程を含む。
【００３７】
（薬物）
本発明の貼付剤の製造方法においては、薬物として塩酸オキシブチニンを用いる。本発明の貼付剤の製造方法により、塩酸オキシブチニンは得られる粘着剤層中に過飽和濃度かつ溶解型で含有される。このような塩酸オキシブチニンの前記粘着剤層組成物中における含有量としては、得られる貼付剤において高水準の薬物の皮膚透過性が達成されるという観点から、得られる粘着剤層中において過飽和濃度となる量であることが必要である。具体的には、粘着剤層の組成に依存するものであるため一概にはいえないが、本発明においては、フリー体に換算した含有量で、得られる粘着剤層中に１０〜５０質量％となる量であることが好ましく、１０〜４８質量％となる量であることがより好ましく、１３〜２０質量％となる量であることがさらに好ましい。塩酸オキシブチニンの含有量が前記下限値未満であると、得られる貼付剤の薬物の皮膚透過性が低下する傾向にある。他方、含有量が前記上限値を超えると、塩酸オキシブチニンが粘着剤層中に溶解しきれずに結晶化して析出する可能性があり、粘着性等の物性及び／又は薬物の皮膚透過性が低下する傾向にある。
【００３８】
なお、本発明において、得られる粘着剤層中における含有量とは、本発明の貼付剤の製造方法により得られる粘着剤層に実際に含有される化合物全量の質量を基準とした含有量をいい、前記粘着剤層に実際に含有される化合物全量の質量は、前記粘着剤層組成物の不揮発分、すなわち前記粘着剤層組成物の全質量から揮発性溶媒の質量を除いた質量に相当する。
【００３９】
また、本発明の貼付剤の製造方法においては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、前記粘着剤層組成物中に塩酸オキシブチニン以外の薬物をさらに配合してもよい。かかる薬物としては、特に限定はされないが、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム、リスペリドン、ミルタザピン等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン、酒石酸トルテロジン、フェソテロジン、イミダフェナシン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン等）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、マレイン酸チモロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸アモスラロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン、塩酸グアンファシン、酢酸グアナベンズ等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン等）、消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム等）、利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チオプロニン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、抗ウイルス剤（アシクロビル等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール等）、習慣性中毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン、パロノセトロン等）、痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）等が挙げられる。このような塩酸オキシブチニン以外の薬物をさらに配合する場合、その配合量としては、治療の目的により異なるものであるため一概にはいえないが、得られる粘着剤層の凝集性及びオキシブチニンの放出性がより優れるという観点からは、得られる粘着剤層中における含有量が２０質量％以下となる量であることが好ましい。
【００４０】
（粘着基剤）
本発明の貼付剤の製造方法においては、粘着基剤として、アクリル系高分子及び／又はゴム系高分子を用いる。前記アクリル系高分子としては、分子中にカルボキシル基（カルボン酸基、−ＣＯＯＨ）及び水酸基（−ＯＨ）を実質的に含有しないアクリル系高分子であり、その分子中に架橋の際の反応点となり得るカルボキシル基や水酸基を有さないアクリル系高分子であることが好ましい。
【００４１】
このようなアクリル系高分子としては、例えば、カルボキシル基及び水酸基を有さないモノマーを重合させることにより得ることができる。かかるモノマーとしては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸アミル、アクリル酸ブチル、アクリル酸−２−エチルブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸ヘプチル、アクリル酸オクチル、アクリル酸ノニル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、その他目的とするアクリル系高分子に対応する（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられる。
【００４２】
本発明に係るアクリル系高分子の粘度平均分子量は２００，０００〜１，０００，０００であることが好ましい。アクリル系高分子の粘度平均分子量が前記下限値未満であると得られる貼付剤の製剤物性（特に凝集性）が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると粘着剤層組成物中に含まれる他の成分との相溶性が低下する傾向にある。
【００４３】
本発明に係るアクリル系高分子の好ましい例としては、
（ａ１）アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、ジアセトンアクリルアミド及びテトラエチレングリコールジメタクリレートから選ばれる少なくとも１種を含むポリアクリレートとポリメタクリル酸メチルとのブロック共重合体、
（ａ２）アクリル酸２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体、
（ａ３）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、
（ａ４）アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体
が挙げられる。また、本発明に係るアクリル系高分子としては、市販のものを適宜用いることができ、例えば、ヘンケル社から供給されるＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２０９７（官能基を有さない）、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４０９８（官能基を有さない）等を用いることができる。これらの中でも、アクリル酸２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体及び／又はアクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体を用いると、得られる貼付剤における薬物の皮膚透過性及び製剤物性の双方がより高められる傾向にあるのでより好ましい。これらのアクリル系高分子としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４４】
前記ゴム系高分子とは、天然又は合成の弾性ポリマーをいう。このようなゴム系高分子の好ましい例としては、
（ｂ１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、
（ｂ２）スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、
（ｂ３）スチレン−ブタジエンゴム、
（ｂ４）ポリイソブチレン、
（ｂ５）イソプレンゴム、
（ｂ６）シリコンゴム
が挙げられる。これらの中でも、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及び／又はポリイソブチレンを用いると、得られる貼付剤における薬物の皮膚透過性及び製剤物性の双方がより高められる傾向にあるのでより好ましい。これらのゴム系高分子としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４５】
本発明に係るゴム系高分子の粘度平均分子量は３０，０００〜２，５００，０００であることが好ましく、１００，０００〜１，７００，０００であることがより好ましい。ゴム系高分子の粘度平均分子量が前記下限値未満であると得られる貼付剤の製剤物性（特に凝集性）が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると粘着剤層組成物に含有される他の成分との相溶性が低下して貼付剤の製造が困難となる傾向にある。
【００４６】
さらに、前記アクリル系高分子としてアクリル酸２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体及びアクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体から選ばれる少なくとも１種、前記ゴム系高分子としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンから選ばれる少なくとも１種をそれぞれ用いると、得られる貼付剤における薬物の皮膚透過性及び製剤物性の双方がさらに高められるので好ましい。
【００４７】
本発明の貼付剤の製造方法においては、前記粘着剤層組成物が、前記粘着基剤として、前記アクリル系高分子とゴム系高分子とを質量比（アクリル系高分子の質量：ゴム系高分子の質量）で１：２〜１：１９となるように含有することが好ましく、１：３〜１：１０となるように含有することがより好ましい。両者の含有量の質量比が前記範囲内であることにより、薬物として塩酸オキシブチニンを用いた際において、当該薬物の皮膚透過性がより向上し、また、より高水準の製剤物性が達成される傾向にある。さらには、両者の含有量の質量比が前記範囲内であることにより、得られる粘着剤層により適度な粘着力が付与され、貼付性、皮膚刺激性がより改善される傾向にある。他方、粘着剤層組成物中において、ゴム系高分子のアクリル系高分子に対する含有量が前記下限未満であると、得られる貼付剤における薬物の皮膚透過性が低下する傾向にあり、ゴム系高分子のアクリル系高分子に対する含有量が前記上限を超えると、得られる貼付剤の製剤物性が低下する傾向にある。
【００４８】
本発明に係るアクリル系高分子の前記粘着剤層組成物中における含有量としては、前記ゴム系高分子の含有量に対する質量比が前記範囲内であることが好ましく、特に制限されないが、得られる粘着剤層中における含有量が０．５〜１０質量％となる量であることが好ましく、１〜５質量％となる量であることがより好ましい。アクリル系高分子の含有量が前記下限値未満であると得られる貼付剤の薬物の皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。
【００４９】
また、本発明に係るゴム系高分子の前記粘着剤層組成物中における含有量としては、前記アクリル系高分子の含有量に対する質量比が前記範囲内であることが好ましく、特に制限されないが、得られる粘着剤層中における含有量が５〜４０質量％となる量であることが好ましく、１０〜２５質量％となる量であることがより好ましい。ゴム系高分子の含有量が前記下限値未満であると得られる貼付剤の薬物の皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると粘着剤層の粘着力が低下する傾向にある。
【００５０】
また、本発明の貼付剤の製造方法においては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、前記粘着剤層組成物中に前記アクリル系高分子及びゴム系高分子以外の粘着基剤をさらに配合してもよい。このようなアクリル系高分子及びゴム系高分子以外の粘着基剤としては、エチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ、酢酸ビニルの含有量：５〜６０質量％）や、オルガノポリシロキサン（シリコーン）等のシリコーン系高分子等が挙げられる。これらの粘着基剤をさらに配合する場合、その配合量としては、得られる粘着剤層中における含有量が１０質量％以下となる量であることが好ましい。
【００５１】
（流動パラフィン）
本発明に係る工程Ａにおいては、前記粘着剤層組成物中に流動パラフィンを含有させる。本発明においては、流動パラフィンが前記粘着剤層組成物中の他の化合物（薬物及び他の配合成分）の溶解剤及び可塑剤として機能するため、得られる貼付剤において薬物を過飽和濃度かつ溶解型の状態で長期間維持することができるものと本発明者らは推察する。
【００５２】
このような流動パラフィンとしては、前記粘着剤層組成物中において、塩酸オキシブチニンのフリー体に換算した質量との質量比（フリー体に換算した塩酸オキシブチニンの質量：流動パラフィンの質量）が０．５：１〜１．２：１となるように含有されていることが好ましく、０．７：１〜１．２：１となるように含有されていることがより好ましい。流動パラフィンの含有量が前記下限値未満であると、長期間の保存により薬物の結晶が析出しやすくなる傾向にある。他方、含有量が前記上限値を超えると、得られる粘着剤層が軟化し過ぎて貼付剤の貼付後に粘着剤層が皮膚に付着したまま残存してしまう現象（粘着剤層残り）が起こりやすくなる傾向にある。
【００５３】
（ステロール類）
本発明に係る工程Ａにおいては、前記粘着剤層組成物中にステロール類を含有させる。本発明においては、前記ステロール類を粘着剤層組成物中に含有させ、特定の条件で加熱、冷却することにより、前記加熱温度が薬物（塩酸オキシブチニン）の融点以下の温度であっても薬物を過飽和濃度かつ完全な溶解型で粘着剤層中に含有せしめることが可能となる。また、前記ステロール類は、塩酸オキシブチニンによる皮膚刺激を低減させる作用があるため、塩酸オキシブチニンによる皮膚刺激を低減させることができる。
【００５４】
本発明に係るステロール類としては、例えば、コレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体が挙げられる。これらのコレステロール、コレステロール誘導体及びコレステロール類似体は全てステロイド骨格を有するアルコールであって、ステロイドに分類され、その中でもステロール（ステロイドアルコール）とよばれるサブグループに属する。
【００５５】
前記コレステロールとしては、高等動物の細胞膜の必須成分として知られている（３β）−コレスタ−５−エン−３−オールコレスタ−５−エン−３β−オールが挙げられる。前記コレステロール誘導体とは、動植物や微生物、菌類由来の天然又は合成コレステロール誘導体を意味し、例えば、ヒドロキシ基の部分に脂肪酸が結合したエステル体であるアシルコレステロールが挙げられる。また、前記コレステロール類似体とは、天然又は合成のコレステロール類似体を意味し、例えば、植物細胞由来のシトステロール、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、カンペステロール及びブラシカステロール等のフィトステロール類；真菌由来のエルゴステロール等が挙げられる。これらの中でも、本発明に係るステロール類としては、コレステロールが好ましく、羊毛由来のコレステロールがより好ましい。また、これらのステロール類としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５６】
本発明に係る粘着剤層組成物において、前記ステロール類の含有量としては、得られる粘着剤層中における含有量が０．０５〜１５質量％となる量であることが好ましく、０．１〜１０質量％となる量であることがより好ましく、０．５〜８質量％となる量であることがさらに好ましい。ステロール類の含有量が前記下限値未満であると、塩酸オキシブチニンを完全に溶解させることが困難となって長期間の保存により薬物の結晶が析出しやすくなったり、ステロール類による皮膚刺激低減効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると得られる貼付剤の粘着性や付着性等の製剤物性を維持することが困難となる傾向にある。
【００５７】
（有機酸類）
本発明に係る工程Ａにおいては、前記粘着剤層組成物中に有機酸類を含有させる。有機酸類は皮膚透過促進剤として機能することが一般に知られているが、本発明においては、前記有機酸類が前記粘着剤層組成物中の他の化合物（薬物及び他の配合成分）の溶解補助剤としても機能するため、得られる貼付剤において薬物を過飽和濃度かつ溶解型の状態で長期間維持することができるものと本発明者らは推察する。
【００５８】
本発明に係る有機酸類としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（酢酸（無水酢酸を含む）、プロピオン酸、クエン酸（無水クエン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）、又はこれらの塩（例えばナトリウム塩等のアルカリ金属塩）等が挙げられる。これらの有機酸類の中でも、カルボン酸類及びこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸及びこれらの塩が特に好ましい。これらの有機酸類は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５９】
本発明に係る粘着剤層組成物において、前記有機酸類の含有量としては、得られる粘着剤層中における含有量が０．０１〜２０質量％となる量であることが好ましく、０．１〜１５質量％となる量であることがより好ましく、０．２〜１３質量％となる量であることがさらに好ましい。有機酸類の含有量が前記下限値未満であると、長期間の保存により薬物の結晶が析出しやすくなったり、有機酸類による薬物の皮膚透過性向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると得られる貼付剤の皮膚刺激性が増加する傾向にある。
【００６０】
（粘着付与剤）
本発明に係る工程Ａにおいては、前記粘着剤層組成物中に粘着付与剤を含有させる。本発明に係る粘着付与剤としては、具体的には、ロジン誘導体（ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ１００（荒川化学工業社製）等）、脂肪族系炭化水素樹脂（クイントンＢ−１７０（日本ゼオン社製）等）、テルペン樹脂（クリアロンＰ−１２５（ヤスハラケミカル社製）等）、マレイン酸レジン等が挙げられる。これらの中でも、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましく、脂環族飽和炭化水素樹脂が特に好ましい。
【００６１】
本発明に係る粘着剤層組成物において、前記粘着付与剤の含有量としては、得られる粘着剤層中における含有量が１０〜６０質量％となる量であることが好ましく、３０〜５０質量％となる量であることがより好ましい。粘着付与剤の含有量が前記下限値未満であると、粘着付与剤の配合による貼付剤の粘着力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると得られる貼付剤を剥離する際の皮膚刺激性が増加する傾向にある。
【００６２】
また、前記粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂を用いる場合には、前記粘着剤層組成物中において、前記アクリル系高分子及びゴム系高分子の合計質量と脂環族飽和炭化水素樹脂の質量との質量比が１：１〜１：３であることが好ましい。アクリル系高分子、ゴム系高分子及び脂環族飽和炭化水素樹脂の各含有量が上記の条件を満たすと、塩酸オキシブチニンの皮膚透過性と製剤物性の双方がより高められ、さらには粘着力がより高められて製剤物性、皮膚刺激性が一層改善された貼付剤を得ることができる。
【００６３】
（溶媒）
本発明に係る工程Ａにおいては、前記粘着剤層組成物中に溶媒をさらに配合してもよい。特に、後述の工程Ｂの前に粘着剤層組成物を前記支持体層又は離型シート上に塗布する場合（後述の第１の方法の場合）には、含有される化合物を塗布前に十分に溶解させて組成物を均一にするという観点から、前記粘着剤層組成物としては、適当量の溶媒をさらに含有することが好ましい。かかる溶媒としては、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６４】
（吸収促進剤）
また、本発明に係る工程Ａにおいては、前記粘着剤層組成物中に吸収促進剤をさらに配合してもよい。かかる吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物を用いることができ、具体的には、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、又はエーテル類、前記有機酸類以外の芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステル又はエーテル等が挙げられる。これらの化合物は飽和、不飽和のいずれであってもよく、また、直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよい。さらに、本発明においては、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系化合物（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系化合物（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等を吸収促進剤として用いることができる。これらの吸収促進剤の中でも、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンがより好ましい。これらの吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６５】
これらの吸収促進剤をさらに配合する場合、その配合量としては、特に制限されないが、得られる粘着剤層中における含有量が０．０１〜２０質量％となる量であることが好ましく、０．０５〜１０質量％となる量であることがより好ましく、０．１〜５質量％となる量であることがさらに好ましい。吸収促進剤の含有量が前記下限値未満であると、吸収促進剤による薬物の皮膚透過性向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると、得られる貼付剤において、浮腫等の皮膚への刺激性が増加する傾向にある。
【００６６】
（可塑剤）
さらに、本発明に係る工程Ａにおいては、前記粘着剤層組成物中に可塑剤をさらに配合してもよい。かかる可塑剤としては、具体的には、前記流動パラフィンを除く石油系オイル（ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。これらの可塑剤の中でも、液状ポリブテン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが特に好ましい。これらの可塑剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００６７】
これらの可塑剤をさらに配合する場合、その配合量としては、特に制限されないが、得られる粘着剤層中における含有量が５〜７０質量％となる量であることが好ましく、１０〜６０質量％となる量であることがより好ましく、１０〜５０質量％となる量であることがさらに好ましい。可塑剤の含有量が前記下限値未満であると、可塑剤の配合による貼付剤の凝集力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると得られる貼付剤における薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向にある。
【００６８】
（添加剤）
また、本発明に係る工程Ａにおいては、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、香料、紫外線吸収剤等の添加剤を前記粘着剤層組成物中にさらに配合してもよい。かかる抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。
【００６９】
また、前記充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましい。さらに、前記紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が好ましい。
【００７０】
これらの添加剤をさらに配合する場合、その配合量としては、特に制限されないが、得られる粘着剤層中におけるこれらの添加剤の合計含有量が１０質量％以下となる量であることが好ましく、５質量％以下となる量であることがより好ましく、２質量％以下となる量であることがさらに好ましい。
【００７１】
本発明に係る工程Ａにおいて、前記粘着剤層組成物を得る方法としては特に制限されず、例えば、塩酸オキシブチニンと、前記アクリル系高分子及び／又はゴム系高分子と、前記流動パラフィンと、前記ステロール類と、前記有機酸類と、前記粘着付与剤と、必要に応じて前記溶媒等を混合することにより、本発明に係る粘着剤層組成物を得ることができる。前記混合方法としても特に制限されず、例えば、ミキサー、乳鉢等を用いた方法により混合することができる。
【００７２】
前記混合は前記粘着剤層組成物が均一になるまで行うことが好ましく、特に、本発明に係る工程Ａに次いで下記の工程Ｂの前に粘着剤層組成物を前記支持体層又は離型シート上に塗布する場合（後述の第１の方法の場合）には、より均一な粘着剤層組成物を支持体層上に塗布するという観点から、粘着剤層組成物に含有される化合物が十分に溶解されるまで行うことが好ましい。
【００７３】
＜工程Ｂ＞
本発明の貼付剤の製造方法は、工程Ｂとして、前記粘着剤層組成物を５５〜７０℃の範囲内の温度で１〜２４時間加熱する工程を含む。このような工程Ｂは前記粘着剤層組成物を塗布する工程の前であっても後であってもよい。また、このような工程Ｂは前記粘着剤層組成物中に結晶や結晶化核が存在していない条件下で行ってもよく、前記粘着剤組成物中に結晶や結晶化核が残留及び／又は経時的に析出した場合においては、このような析出後に行ってもよい。以下、工程Ａの後かつ工程Ｂの前に前記支持体層の少なくとも一方の面上に工程Ａで得られた前記粘着剤層組成物を塗布する工程Ｄ１をさらに含んでいるもの（工程順：Ａ、Ｄ１、Ｂ、Ｃ）を第１の方法、工程Ｂの後かつ工程Ｃの前に前記支持体層の少なくとも一方の面上に工程Ｂで得られた加熱後の粘着剤層組成物を塗布する工程Ｄ２をさらに含んでいるもの（工程順：Ａ、Ｂ、Ｄ２、Ｃ）を第２の方法という。
【００７４】
（第１の方法）
第１の方法においては、工程Ａで得られた粘着剤層組成物を工程Ｄ１において前記支持体層の少なくとも一方の面上に塗布した後、これを工程Ｂにおいて５５〜７０℃の範囲内の温度で１〜２４時間加熱する。
【００７５】
このような第１の方法においては、前記粘着剤層組成物を先ず前記支持体層に塗布するため、工程Ａにおいて前記粘着剤層組成物に含有される化合物が十分に溶解されていることが好ましく、このように十分に溶解させるために前記粘着剤層組成物には前記溶媒等を含有させることが好ましい。工程Ｄ１において、前記粘着剤層組成物は、前記支持体層の両面上に塗布してもよいが、より単純な工程で製造することができるという観点から、前記支持体層のいずれか一方の面上に塗布することが好ましい。
【００７６】
また、本発明の製造方法により得られる貼付剤が前記離型シートをさらに備える場合には、工程Ｄ１において、前記支持体層に代えて前記離型シートの一方の面上に工程Ａで得られた粘着剤層組成物を塗布した後、これを工程Ｂにおいて加熱してもよい。
【００７７】
工程Ｄ１において、塗布の方法としては特に制限されず、従来の貼付剤の製造方法において用いられる方法を適宜採用することができる。さらに、前記塗布の厚さとしても特に制限されないが、得られる粘着剤層の厚さが２０〜２００μｍ程度となる厚さであることが好ましい。得られる粘着剤層の厚さが前記下限値未満であると得られる貼付剤における薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると得られる貼付剤の貼付後に粘着剤層が皮膚に付着したまま残存してしまう現象（粘着剤層残り）が起こりやすくなる傾向にある。
【００７８】
前記粘着剤層組成物に前記溶媒が含有される場合、第１の方法においては、工程Ｄ１に次いで前記塗布後の粘着剤層組成物を乾燥させて前記溶媒を除去する乾燥工程をさらに含むことが好ましい。このような乾燥条件としては、前記溶媒の種類に依存するが、塩酸オキシブチニンの融点未満の温度で加熱することが好ましい。
【００７９】
また、第１の方法においては、工程Ｂの前に前記塗布後又は乾燥後の粘着剤層組成物の前記支持体層又は前記離型シートとは反対の面上にそれぞれ前記離型シート又は前記支持体層を積層する積層工程、支持体層及び／又は離型シートと前記塗布後（好ましくは乾燥後）の粘着剤層組成物との積層体を所望の大きさに裁断する裁断工程、前記積層体を包装容器中に包装する包装工程をさらに含んでいてもよい。なお、前記包装容器としては、具体的には、アルミニウム箔等の金属箔；エチレンビニルアルコール共重合体フィルム、金属（アルミニウム等）蒸着プラスチックフィルム、セラミックス（酸化ケイ素等）蒸着プラスチックフィルム等の酸素透過性の低いフィルム；ステンレス等の金属；ガラス及びこれらとポリアクリロニトリルフィルム、ポリエチレンフィルム、セルロースフィルム等との積層フィルムからなる袋状容器や成型容器が挙げられる。
【００８０】
本発明に係る工程Ｂにおいて、加熱温度としては、５５〜７０℃の範囲内にあることが必要である。加熱温度が前記下限値未満であると、得られる粘着剤層中において薬物の結晶が残留又は析出し、過飽和濃度かつ溶解型で薬物を含有させることができない。他方、加熱温度が前記上限値を超えると、その後の冷却工程において薬物が結晶として析出したり非晶質型となりやすく、粘着剤層中に溶解型で薬物を含有させることが困難となる。さらに、得られる貼付剤における粘着性や凝集性等の製剤物性が低下する。また、前記加熱温度としては、より効率的に粘着剤層中に薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有させることができ、より長期間薬物の結晶の析出を抑制することができ、さらにより優れた製剤物性が達成される傾向にあるという観点から、６０〜７０℃の範囲内であることが好ましい。
【００８１】
また、本発明に係る工程Ｂにおいて、加熱時間としては、１〜２４時間の範囲内にあることが必要である。加熱時間が前記下限値未満であると、得られる粘着剤層中において経時的に薬物の結晶が析出する。他方、加熱温度が前記上限値を超えると、加熱時間を長時間にすることによる薬物の結晶析出抑制効果がそれ以上期待できず、経済的に不利となる。また、前記加熱時間としては、より効率的に粘着剤層中に薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有させることができ、より長期間薬物の結晶の析出を抑制することができる傾向にあるという観点から、２〜２０時間であることが好ましい。
【００８２】
（第２の方法）
第２の方法においては、先ず工程Ｂにおいて工程Ａで得られた前記粘着剤層組成物を５５〜７０℃の温度で１〜２４時間加熱した後、工程Ｄ２において前記加熱後の粘着剤層組成物を前記支持体層の少なくとも一方の面上に塗布する。
【００８３】
第２の方法において、工程Ｄ２としては、工程Ａで得られた粘着剤層組成物に代えて工程Ｂで得られた加熱後の粘着剤層組成物を用いること以外は工程Ｄ１で述べたとおりである。なお、第２の方法においては、前記粘着剤層組成物を先ず加熱して薬物等を融解させるため、工程Ａにおいて前記粘着剤層組成物に前記溶媒等を含有させることは必ずしも必要ではない。また、第２の方法においては、含有される化合物が十分に融解されたより均一な粘着剤層組成物を得るという観点から、前記加熱を撹拌しながら行うことが好ましい。さらに、第２の方法において、工程Ｂにおける加熱温度及び加熱時間としては、前述のとおりである。
【００８４】
また、第２の方法により本発明の貼付剤を製造する場合には、工程Ｄ２の後、後述の工程Ｃの前に前記第１の方法で挙げた積層工程をさらに含んでいてもよい。他方、第２の方法により本発明の貼付剤を製造する場合において前記裁断工程及び前記包装工程をさらに行う場合には、これらの工程は後述の工程Ｃの後に行うことが好ましい。
【００８５】
本発明の貼付剤の製造方法としては、第１の方法であっても第２の方法であってもよいが、製造容易性の観点からは、第１の方法を採用することが好ましく、さらに、製造容易性及び製剤安定性の観点からは、工程Ｄ１の後かつ工程Ｂの前に前記包装工程をさらに含んでいることが好ましい。
【００８６】
＜工程Ｃ＞
本発明の貼付剤の製造方法は、工程Ｃとして、前記加熱後の粘着剤層組成物を１〜２０℃／時間の平均降温速度で常温まで冷却して、前記薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有する前記粘着剤層を得る工程を含む。前記平均降温速度とは、加熱時の温度をＴＨ、冷却後の温度をＴＣ、冷却にかかった時間をΔｔとしたとき、次式：（ＴＨ−ＴＣ）／Δｔ  により求められる速度をいう。また、冷却後の温度（ＴＣ）は、常温であれば特に制限されないが、通常、３〜３０℃であることが好ましく、５〜２５℃であることがより好ましい。
【００８７】
このような平均降温速度としては、１〜２０℃／時間の範囲内にあることが必要である。平均降温速度が前記下限値未満であると、平均降温速度を小さくすることによる薬物の結晶析出抑制効果がそれ以上期待できず、経済的にも好ましくない。他方、平均降温速度が前記上限値を超えると、得られる粘着剤層中において薬物が非晶質型となり、溶解型で薬物を含有させることができない。また、前記平均降温速度としては、より効率的に粘着剤層中に薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有させることができ、より長期間薬物の結晶の析出を抑制することができる傾向にあるという観点から、２〜１８℃／時間であることが好ましく、３〜１３℃／時間であることがより好ましい。
【００８８】
本発明に係る工程Ｃにおいては、前記薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有する前記粘着剤層を得ることができる。また、本発明の貼付剤の製造方法としては、必要に応じて、前術の積層工程、裁断工程、及び包装工程等をさらに含んでいてもよい。
【００８９】
このような本発明の貼付剤の製造方法により、
前記支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された前記粘着剤層とを備える貼付剤であって、
前記粘着剤層が、前記薬物としての塩酸オキシブチニンと、前記粘着基剤としてのアクリル系高分子及び／又はゴム系高分子と、前記流動パラフィンと、前記ステロール類と、前記有機酸類と、前記粘着付与剤とを含有しており、前記薬物を過飽和濃度かつ溶解型で含有する、
本発明の貼付剤を得ることができる。
【００９０】
本発明の貼付剤において、塩酸オキシブチニン、前記アクリル系高分子及び／又はゴム系高分子、前記流動パラフィン、前記ステロール類、前記有機酸類、及び前記粘着付与剤の好ましい組成及び含有量は前述の本発明の貼付剤の製造方法においてとおりである。また、本発明の効果を阻害しない範囲内において、本発明に係る粘着剤層としては、前記本発明の貼付剤の製造方法で述べた塩酸オキシブチニン以外の薬物、前記アクリル系高分子及びゴム系高分子以外の粘着基剤、前記吸収促進剤、前記可塑剤、前記添加剤等をさらに含有していてもよく、これらの含有量としては、前述のとおりである。
【００９１】
本発明の貼付剤においては、前記薬物が過飽和濃度かつ溶解型で含有されるため、優れた皮膚透過性、並びに、優れた粘着性や凝集性等の製剤物性が達成される。さらに、本発明の貼付剤は優れた長期保存性を有し、長期間保存されても結晶が析出せず、前記皮膚透過性及び製剤物性が高水準で維持される。
【００９２】
また、本発明の貼付剤の製造方法は塩酸オキシブチニン以外の薬物を用いた貼付剤にも適用することができ、それにより、該薬物が過飽和濃度かつ溶解形で粘着剤層中に含有された貼付剤を得ることができる。このような薬物としては、例えば、前述の塩酸オキシブチニン以外の薬物として挙げたものが挙げられる。
【００９３】
さらに、本発明の貼付剤の製造方法は流動パラフィン以外の可塑剤を用いた貼付剤にも適用することができ、このような可塑剤としては、例えば、前述の可塑剤として挙げたものが挙げられる。
【実施例】
【００９４】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例におけるＤＳＣ測定及び結晶析出評価はそれぞれ以下の方法により行った。
【００９５】
＜示差走査熱量測定（ＤＳＣ測定）＞
先ず、薬物の結晶の融点及び非晶質型のガラス転移温度を求めた。すなわち、塩酸オキシブチニンの結晶について、示差走査熱量計（「Ｑ−２０００」、ＴＡインスツルメント社製）を用いて１０℃／ｍｉｎの昇温速度で−９０℃から１６０℃まで加熱してＤＳＣ測定を行うことにより得られるサーモグラム（第１回ラン）において観測されるピークから吸熱融点ピーク（融点）を求めたところ、１２３．５℃であった。また、前記吸熱融点ピークを測定した試料を迅速に−９０℃まで冷却した後、再び温度を約−９０℃から約１６０℃へ上昇させてＤＳＣ測定行うことにより得られるサーモグラム（第２回ラン）において観測されるベースラインのシフトから非晶質型のガラス転移温度を求めたところ、２７．０℃であった。塩酸オキシブチニン結晶のＤＳＣ測定結果を示すグラフを図１Ａ及び図１Ｂに示す。
【００９６】
次いで、各貼付剤の粘着剤層について、前記示差走査熱量計を用いて１０℃／ｍｉｎの昇温速度で−９０℃から１６０℃まで加熱しながらＤＳＣ測定を行い、１２３．５℃付近における吸熱融点ピーク及び２７．０℃付近におけるガラス転移温度の観測を行った。なお、前記融点が観測される場合には粘着剤層中に含有される薬物が結晶であることを示し、前記ガラス転移温度が観測される場合には粘着剤層中に含有される薬物が非晶質型であることを示し、前記融点及び前記ガラス転移温度のいずれも観測されない場合には粘着剤層中に含有される薬物が溶解型であることを示す。
【００９７】
＜結晶析出評価＞
各貼付剤の粘着剤層の表面を目視及び走査型顕微鏡により観察し、結晶の析出状態を以下の基準：
Ａ：目視及び走査型顕微鏡により結晶が観察されない
Ｂ：目視又は走査型顕微鏡により結晶が観察される
に基づいて結晶析出状態を評価した。
【００９８】
（実施例１）
先ず、塩酸オキシブチニン１５質量部（フリー体換算：１３．６質量部）、無水酢酸ナトリウム８．０質量部、氷酢酸５．０質量部、流動パラフィン１５．０質量部、アクリル酸２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体３．０質量部、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体８．０質量部、ポリイソブチレン３．０質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂４０．０質量部、コレステロール３．０質量部、適量の酢酸エチル及びトルエンを乳鉢に取り十分に混合し、粘着剤層組成物１００質量部（溶媒（トルエン及び酢酸エチル）を除く化合物全量の質量）を調製した。なお、配合した塩酸オキシブチニンの量は前記粘着剤層組成物（溶媒（トルエン及び酢酸エチル）を除く）に対して過飽和濃度となる量であった。
【００９９】
次いで、得られた組成物をポリエチレンテレフタレート製離型シート上に塗布し、溶媒を乾燥除去した後、支持体層としてのポリエステル製編布を乾燥後の粘着剤層組成物の前記離型シートとは反対の面上に張り合わせ、これをポリエチレン／アルミニウム／ポリアクリロニトリル積層フィルム製の包装袋中に密封し、包装体を得た。次いで、包装体ごと５５℃まで加温し、そのままの温度で１２時間保持する加熱処理を施した後、これを３時間かけて２５℃まで冷却させ（平均降温速度１０．０℃／時間）、目的の粘着剤層を備える貼付剤を前記包装袋中に得た。
【０１００】
製造直後の貼付剤について上記結晶析出評価を行ったところ、評価はＡであり、結晶は観察されなかった。また、上記結晶析出評価を行った製造直後の貼付剤の粘着剤層についてＤＳＣ測定を行ったところ、薬物の結晶に由来する吸熱融点ピーク及び非晶質型に由来するガラス転移によるベースラインのシフトがいずれも観測されず、前記粘着剤層中において薬物が溶解型であることが確認された。
【０１０１】
なお、前記粘着剤層のＤＳＣ測定により得られたサーモグラムにおいては、１４８℃付近に吸熱融点ピークが観測されたが、上記塩酸オキシブチニンの結晶のＤＳＣ測定と同様にして得られたコレステロールのサーモグラムとの比較から、これはコレステロールに由来するものであることが確認された。また、前記粘着剤層のＤＳＣ測定により得られたサーモグラムにおいては、−２８℃付近にベースラインのシフトが観測されたが、塩酸オキシブチニンを用いなかったこと以外は実施例１と同様にして得られた貼付剤について得られたサーモグラムとの比較から、これは薬物に由来するものではなく、粘着基剤に由来するものであることが確認された。
【０１０２】
（比較例１）
包装後に加熱処理を施さず、乾燥後の粘着剤層組成物をそのまま粘着剤層としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を包装容器中に得た。製造直後の同貼付剤についてＤＳＣ測定を行ったところ、結晶に由来する吸熱融点ピークがわずかに観測され、前記粘着剤層中に薬物の結晶が微量に存在することが確認された。
【０１０３】
（実施例２〜１０、比較例２〜６）
加熱処理の条件をそれぞれ表１に示す条件としたこと以外は実施例１と同様にしてそれぞれ貼付剤を得た。
【０１０４】
（比較例７）
コレステロールを用いず、粘着剤層組成物に配合する流動パラフィンを１７．０質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂を４１．０質量部としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。なお、配合した塩酸オキシブチニンの量は前記粘着剤層組成物（溶媒（トルエン及び酢酸エチル）を除く）に対して過飽和濃度となる量であった。
【０１０５】
（比較例８）
加熱処理の条件を表１に示す条件としたこと以外は比較例７と同様にして貼付剤を得た。
【０１０６】
＜貼付剤の評価＞
各実施例及び比較例で得られた各貼付剤を包装容器ごと温度２５℃において静置し、２４カ月間放置した後の各貼付剤について上記結晶析出評価、並びに、以下の皮膚透過性試験及び製剤物性評価を行った。
【０１０７】
（ｉ）皮膚透過性試験
先ず、ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター側層として、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に各実施例及び比較例で得られた各貼付剤（製剤適用面積５ｃｍ２）を貼付し、レセプター層として生理食塩水を用いて５ｍｌ／ｈｒで２時間毎に２４時間までレセプター溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から１時間当たりの薬物透過速度を算出し、定常状態における皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度を求めた。なお、試験開始から２４時間までの間に得られた薬物透過速度の最大値（最大皮膚透過速度）が大きい程、皮膚透過性に優れるものと認められる。
【０１０８】
（ｉｉ）製剤物性評価
各実施例及び比較例で得られた各貼付剤について、プローブタックテスター及びピール試験機により粘着力を、クリープ測定機により凝集力（保持力）をそれぞれ測定し、以下の基準：
Ａ：粘着力、凝集力共に十分である
Ｂ：粘着力、凝集力の少なくとも一方が不十分である
に基づいて製剤物性を評価した。
【０１０９】
実施例１〜１０、比較例１〜８における結晶析出評価の結果及び製剤物性評価の結果を製造時の加熱条件と共にそれぞれ表１に示す。また、皮膚透過性試験においては、実施例１〜１０で得られた貼付剤は２４カ月が経過しても優れた皮膚透過性を維持していたのに対して、比較例１〜８で得られた貼付剤では皮膚透過性が十分ではなかった。さらに、比較例１〜８で得られた貼付剤では結晶が析出するにつれて皮膚透過性がさらに低下し、最大皮膚透過速度が実施例１〜１０で得られた貼付剤に比べて最大で２０％低下した。
【０１１０】
【表１】
2014125466.tif 000002
【０１１１】
ＤＳＣ測定結果及び表１に示した結果から明らかなように、本発明の製造方法により得られた貼付剤においては、製造直後から薬物が溶解型で粘着剤層中に含有されており、結晶の析出が高水準で抑制されていることが確認された。また、皮膚透過性試験及び製剤物性評価の結果から明らかなように、粘着剤層中に薬物が過飽和濃度かつ溶解型で含有されている本発明の貼付剤においては、高水準の皮膚透過性及び製剤物性がいずれも達成され、さらに、長期間保存されてもその皮膚透過性及び製剤物性が維持されることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
以上説明したとおり、本発明によれば、薬物として塩酸オキシブチニンを用いた貼付剤の製造方法において、薬物を過飽和濃度かつ溶解型で粘着剤層中に含有しており、東日本大震災後のような保存設備の無い過酷な条件下であっても長期保存可能、かつ、皮膚透過性及び製剤物性の双方を高水準で達成可能な貼付剤を製造することができる方法、及びその方法により得られた貼付剤を提供することが可能となる。
【図１Ａ】
2014125466.tif 000003
【図１Ｂ】
2014125466.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成25年5月9日(2013.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
また、本発明の貼付剤の製造方法においては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、前記粘着剤層組成物中に塩酸オキシブチニン以外の薬物をさらに配合してもよい。かかる薬物としては、特に限定はされないが、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラミン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドン、ロフェプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム、リスペリドン、ミルタザピン等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテノロン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン、酒石酸トルテロジン、フェソテロジン、イミダフェナシン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩化スキサメトニウム等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン等）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ビペリデン、塩酸セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸テモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、マレイン酸チモロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸アモスラロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン、塩酸グアンファシン、酢酸グアナベンズ等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、テガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン等）、消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム等）、利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チオプロニン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、抗ウイルス剤（アシクロビル等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール等）、習慣性中毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアジド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン、パロノセトロン等）、痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）等が挙げられる。このような塩酸オキシブチニン以外の薬物をさらに配合する場合、その配合量としては、治療の目的により異なるものであるため一概にはいえないが、得られる粘着剤層の凝集性及びオキシブチニンの放出性がより優れるという観点からは、得られる粘着剤層中における含有量が２０質量％以下となる量であることが好ましい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
本発明に係る有機酸類としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（酢酸（無水酢酸を含む）、プロピオン酸、クエン酸（無水クエン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）、又はこれらの塩（例えばナトリウム塩等のアルカリ金属塩）等が挙げられる。これらの有機酸類の中でも、カルボン酸類及びこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸及びこれらの塩が特に好ましい。これらの有機酸類は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
（吸収促進剤）
また、本発明に係る工程Ａにおいては、前記粘着剤層組成物中に吸収促進剤をさらに配合してもよい。かかる吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物を用いることができ、具体的には、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、又はエーテル類、前記有機酸類以外の芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステル又はエーテル等が挙げられる。これらの化合物は飽和、不飽和のいずれであってもよく、また、直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよい。さらに、本発明においては、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系化合物（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系化合物（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等を吸収促進剤として用いることができる。これらの吸収促進剤の中でも、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンがより好ましい。これらの吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
（添加剤）
また、本発明に係る工程Ａにおいては、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、香料、紫外線吸収剤等の添加剤を前記粘着剤層組成物中にさらに配合してもよい。かかる抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
＜工程Ｂ＞
本発明の貼付剤の製造方法は、工程Ｂとして、前記粘着剤層組成物を５５〜７０℃の範囲内の温度で１〜２４時間加熱する工程を含む。このような工程Ｂは前記粘着剤層組成物を塗布する工程の前であっても後であってもよい。また、このような工程Ｂは前記粘着剤層組成物中に結晶や結晶化核が存在していない条件下で行ってもよく、前記粘着剤層組成物中に結晶や結晶化核が残留及び／又は経時的に析出した場合においては、このような析出後に行ってもよい。以下、工程Ａの後かつ工程Ｂの前に前記支持体層の少なくとも一方の面上に工程Ａで得られた前記粘着剤層組成物を塗布する工程Ｄ１をさらに含んでいるもの（工程順：Ａ、Ｄ１、Ｂ、Ｃ）を第１の方法、工程Ｂの後かつ工程Ｃの前に前記支持体層の少なくとも一方の面上に工程Ｂで得られた加熱後の粘着剤層組成物を塗布する工程Ｄ２をさらに含んでいるもの（工程順：Ａ、Ｂ、Ｄ２、Ｃ）を第２の方法という。