(57)【要約】      （修正有）【課題】安全で長期摂取が可能な実用性の高い新規な摂食抑制剤を提供する。【解決手段】式（１）：2014125433.tif 000009で示されるヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物又はその薬学的に許容可能な塩を含有することを特徴とする摂食抑制剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2014125433.tif 000008
（但し、式（１）中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｒ1〜Ｒ4はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）
で示されるヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物又はその薬学的に許容可能な塩を含有することを特徴とする摂食抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非常に簡便な方法かつ食品でも応用可能な合成方法によって得られるヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物を有効成分とする摂食抑制剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在の社会生活においては、過剰なストレスや食物摂取、運動不足が蔓延している。これらが原因となるメタボリックシンドロームが大きな社会問題になっている。メタボリックシンドロームとは、内蔵脂肪型肥満に加えて高血糖、高血圧、脂質異常のうち二つ以上を併せ持った状態であり、脳梗塞・動脈硬化・心筋梗塞などの循環器系疾患のリスクが高くなった状態である。
【０００３】
メタボリックシンドロームの予防には適度な運動と適切なエネルギー摂取つまり過剰な食事量の制限が最も効果的である。しかし、過剰な食事量の制限の面においては、食物があふれている現代において、その制限が困難である場合が多い。
【０００４】
そのような現状から食欲を抑制する薬剤の開発が進められている。たとえばアンフェタミン類のマジンドールは摂食抑制効果による抗肥満剤として実用化されている。しかし、副作用などの危険性が高いことから高度肥満患者のみに使用が限定されている。また肥満症の予防や治療には長い期間が必要であるが、現在長期摂取が使用可能な抗肥満薬はオルリスタットのみである。
【０００５】
そのような現状から肥満予防や治療を目的として新たな摂食抑制剤の開発が進められている。例えば１９９８年にメラニン凝集ホルモン（ｍｅｌａｎｉｎ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ：ＭＣＨ）が摂食行動において重要な働きをすることが明らかとなった（非特許文献１）。非特許文献１ではＭＣＨをノックアウトしたマウスにおいて摂食量が低下し体重も減少することが報告された。さらにＭＣＨの受容体としてオーファンＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のひとつＭＣＨ１Ｒが同定された（非特許文献２、非特許文献３）。以上のことからＭＣＨ拮抗剤が摂食抑制剤として有用であるとされ、ＭＣＨ拮抗剤が多く報告されている。例えば、チエノピリミドン化合物を有効成分とするＭＣＨ拮抗剤が報告されている（特許文献１）。その他ＭＣＨ拮抗剤が報告されているが、これらの発明では動物においての効果は示されておらず、実際に動物およびヒトで摂食抑制作用を発現するかどうかは不明である。
【０００６】
その他にも腸脳ペプチドである神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は強力な摂食亢進作用を有することが知られている。ＮＰＹの受容体はGタンパク質共役型受容体であり、Ｙ１からｙ６の６つのサブタイプが同定されている。これらの受容体の拮抗剤としてNPYY5拮抗剤（特許文献２）が知られている。しかしこの発明においても受容体の拮抗作用を評価したのみであり実際に動物およびヒトで摂食抑制作用を発現するかどうかは不明である。
【０００７】
上記の発明が医薬品を主眼においた摂食抑制剤である一方で、食品として利用可能なものも報告されている。例えばナタネ由来のペプチドを有効成分とする中枢機能改善剤（特許文献３）、魚由来ＭＣＨおよびそのペプチドを有効成分とするペプチド含有摂食抑制剤（特許文献４）、アボガド由来の抽出物を有効成分とする摂食抑制剤（特許文献５）、キトビオースおよびキトトリオースを有効成分とする摂食抑制剤（特許文献６）などが知られている。これらの摂食抑制剤はその実施例において動物の摂食抑制作用を示しているが、投与直後の摂食量のみを評価しているものであり、長期間の摂食行動にどのような作用を示すかまでは評価されていない。また特許文献６では絶食後の場合には、かえって摂餌行動が誘発されるような結果も示されており、摂食抑制剤としては好ましくない。
【０００８】
一方、様々な植物種に含まれるヒドロキシスチルベン類は多くの生理活性が報告されている。例えば、赤ワインに含まれていることで有名なレスベラトロールはブドウ果皮などに含まれるヒドロキシスチルベン類である。植物では病原菌から自己を守るファイトアレキシンとしてやＵＶ保護を目的として存在するといわれている。１９９７年、レスベラトロールに高い抗ガン作用があることが報告された（非特許文献１）。この報告によりレスベラトロールを含むヒドロキシスチルベン類の生理活性に注目が集まり、多くの疾病に効果があることが明らかにされつつある（非特許文献２）。フランスにおいて循環器系疾患の発症率が著しく低い「フレンチパラドックス」とよばれる現象は赤ワインの摂取量と相関があることが知られており、レスベラトロールの抗酸化作用・抗炎症作用などによる心血管保護作用が要因であるといわれている。このことからレスベラトロールを初めとするヒドロキシスチルベン類は有効性と安全性を兼ね備えた機能性成分として注目されている。
【０００９】
またレスベラトロールにはアグーチ関連ペプチド（ＡｇＲＰ）やＮＰＹの発現を抑制することによる摂食抑制作用があることが示唆されている（非特許文献６）。非特許文献６では１００ｍｇ／ｋｇのレスベラトロールを投与することにより有意に摂餌量が減少したことを報告しており、また培養細胞を用いたＡｇＲＰとＮＰＹのレポーターアッセイによりＡｇＲＰとＮＰＹの発現が抑制されたことを報告している。またレスベラトロールは脳幹を通過し、直接ニューロンなどに作用することが示唆されており、新たな摂食抑制剤として期待されている。しかし、本発明の実施例においてレスベラトロールの長期摂取では摂食抑制作用は極めて低く、レスベラトロール自体の摂食抑制作用は不十分である。
【００１０】
以上のことからより安全で実用的な新しい摂食抑制剤の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特許第５０００４９０号公報
【特許文献２】特許第３９１０４４６号公報
【特許文献３】特許第４５７０４０２号公報
【特許文献４】特許第４５９３６３９号公報
【特許文献５】特許第４６９３９６４号公報
【特許文献６】特許第３８３６８９４号公報
【特許文献７】特開２０１２−２４６２４３号公報
【特許文献８】国際公開第２０１２／０７０６５６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３９６：ｐ６７０−６７４（１９９８）
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ，４００：ｐ２６５−２６９（１９９９）
【非特許文献３】Ｔｒｅａｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉ．Ｍｅｔａｂ．，１１：ｐ２９９−３０３（２０００）
【非特許文献４】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５（１０），ｐ２１８−２２０（１９９７）
【非特許文献５】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５，ｐ４９３−５０６（２００６）
【非特許文献６】Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，３３（５），ｐ７７５−７８０（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ところで、本発明者らはこれまでヒドロキシスチルベン類を始めとする機能性素材の高機能化について様々に検討しており、その一例として、ヒドロキシスチルベン類と桂皮酸類を高温あるいは高圧下で加熱処理することにより、多数の新規なヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物の合成に成功している（特許文献７、特許文献８）。これらの新規なヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物の合成方法はいずれも簡便であることのみならず、食品にも応用可能な合成方法である点で優れたものであるが、新規なヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物についての機能性についてはまだ十分に検討できていなかった。そこで、本発明者らは、これらの新規なヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物の機能性について検討したところ、特定のヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物が摂食抑制作用を有していることを見出すことに成功し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
したがって、本発明は、安全で長期摂取が可能な実用性の高い新規な摂食抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の要旨は、式（１）：
【００１６】
【化１】
2014125433.tif 000002
【００１７】
（但し、式（１）中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｒ1〜Ｒ4はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）
で示されるヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物又はその薬学的に許容可能な塩を含有することを特徴とする摂食抑制剤に関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の摂食抑制剤は安全性が高く、長期摂取が可能なことから実用性が高い。したがって、新規の摂食抑制剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は実施例２で得られたマウス摂餌量の推移を示すグラフである。  図中、「ＮＤ」は通常食群、「ＨＦＤ」は高脂肪食群、「ＨＦＤ＋０．４％ＲＳＶ」はレスベラトロール摂取群、「ＨＦＤ＋０．０５％ＲＤ」はＵＨＡ１０２８摂取群（０．０５％）を示す。
【図２】図２は実施例２で得られたマウス体重増加量の推移を示すグラフである。  図中、「ＮＤ」は通常食群、「ＨＦＤ」は高脂肪食群、「ＨＦＤ＋０．４％ＲＳＶ」はレスベラトロール摂取群、「ＨＦＤ＋０．４％ＲＤ」はＵＨＡ１０２８摂取群（０．４％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２１】
本発明の摂食抑制剤は、式（１）：
【００２２】
【化２】
2014125433.tif 000003
【００２３】
（但し、式（１）中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｒ1〜Ｒ4はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）
で表されるヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物又はその薬学的に許容可能な塩を含有することを特徴とする。
【００２４】
前記式（１）において、Ｒ1〜Ｒ4で表される炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基は、特に限定されるものではないが、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基である。その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
また、Ｒ1〜Ｒ4で表される炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基は、特に限定されるものではないが、好ましくは炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。
中でも、前記Ｒ1〜Ｒ4のうち１つ以上が水素原子であることが好ましく、Ｒ1〜Ｒ4が全て水素原子であることがより好ましい。
【００２５】
本発明において、「摂食抑制剤」とは、ヒトおよび非ヒト動物などの摂食量を低減させることができる薬剤をいう。このような哺乳動物における摂食抑制作用は、具体的には、後述の実施例に記載の方法により測定することができる。
【００２６】
前記式（１）で表されるヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物において、炭素−炭素２重結合は、トランスまたはシスであってよく、ヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物としてはシス体とトランス体の混合物でもよい。
【００２７】
前記ヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アルミニウムヒドロキシド塩等の金属ヒドロキシド塩；アルキルアミン塩、ジアルキルアミン塩、トリアルキルアミン塩、アルキレンジアミン塩、シクロアルキルアミン塩、アリールアミン塩、アラルキルアミン塩、複素環式アミン塩等のアミン塩；α−アミノ酸塩、ω−アミノ酸塩等のアミノ酸塩；ペプチド塩またはそれらから誘導される第１級、第２級、第３級若しくは第４級アミン塩等が挙げられる。これらの薬学的に許容可能な塩は、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。
【００２８】
前記式（１）で表されるヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物及びその薬学的に許容可能な塩（以下、ヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物と略する。）は、当該分野で周知の方法に従って化学合成することも可能ではあるが、反応工程が複雑であり、有害な試薬や工程を必要とするために安全性や回収率に課題がある。
【００２９】
そこで、本発明者らは、鋭意検討した結果、前記特許文献７、８に記載のように、ヒドロキシスチルベン類とシナピン酸を加熱処理することで、前記の化学合成法のように有害な試薬や工程を必要とせずに、ヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物を効率的で安全に製造することができることを見出した。
【００３０】
本発明で用いるヒドロキシスチルベン類とは、式（２）：
【００３１】
【化３】
2014125433.tif 000004
【００３２】
（但し、式（２）中、Ｒ1〜Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基、あるいは炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、Ｒ1〜Ｒ4はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。）
で示されるヒドロキシスチルベン誘導体及びその薬学的に許容可能な塩である。
【００３３】
前記式（２）において、Ｒ1〜Ｒ4で表される炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基は、特に限定されるものではないが、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基である。その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
また、Ｒ1〜Ｒ4で表される炭素数１〜１０の飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基は、特に限定されるものではないが、好ましくは炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。中でも、前記Ｒ1〜Ｒ4のうち１つ以上が水素原子であることが好ましく、式（２）で表される化合物としてはレスベラトロール、ピセアタンノールがより好ましい。
【００３４】
また、前記式（２）で表される化合物にはトランス体とシス体の構造異性体が存在するが、加熱や紫外線によってトランス体とシス体の変換が一部生じる。したがって、本発明では、ヒドロキシスチルベン類としては、トランス体でもシス体でも、あるいはトランス体とシス体の混合物であってもよい。
【００３５】
前記式（２）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アルミニウムヒドロキシド塩等の金属ヒドロキシド塩；アルキルアミン塩、ジアルキルアミン塩、トリアルキルアミン塩、アルキレンジアミン塩、シクロアルキルアミン塩、アリールアミン塩、アラルキルアミン塩、複素環式アミン塩等のアミン塩；α−アミノ酸塩、ω−アミノ酸塩等のアミノ酸塩；ペプチド塩又はそれらから誘導される第１級、第２級、第３級若しくは第４級アミン塩等が挙げられる。これらの薬学的に許容可能な塩は、単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
【００３６】
また、本発明で用いるシナピン酸は、天然由来のものであっても、化学合成された純度の高い化成品であっても良い。天然由来のシナピン酸を用いる場合は、完全に精製されたものである必要はなく、後述のように所望の生成反応が進み最終的に本発明で用いるヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物が得られるのであれば、シナピン酸以外の成分を含む混合物も使用できる。
【００３７】
前記のヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物は、原料であるヒドロキシスチルベン類にはない優れた摂食抑制作用を有する。
したがって、本発明は、前記ヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物を有効成分として含有することで、優れた摂食抑制剤を提供することができる。
【００３８】
次に、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。ここでは、ヒドロキシスチルベン類としてトランス−レスベラトロールを用いた反応を示すが他のヒドロキシスチルベン類でも同様の反応でヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物が得ることができる。
【実施例】
【００３９】
（実施例１：ＵＨＡ１０２８の生成および単離）
前記特許文献８の実施例７に記載の方法にて、トランス−レスベラトロール、シナピン酸を加熱して、ヒドロキシスチルベン類・シナピン酸反応生成物を作製した。次いで、前記特許文献７の実施例８に記載の方法にて式（３）：
【００４０】
【化４】
2014125433.tif 000005
【００４１】
で表されるＵＨＡ１０２８を単離した。
【００４２】
（実施例２：摂食抑制作用の検証）
ＵＨＡ１０２８の摂食抑制作用の検証には、８週齢のマウスＣ５７ＢＬ／６ｊ雌（日本クレア株式会社製）を用いた。具体的には、前記マウスを７日間の予備飼育（飼料：通常食）を行った後、各群の平均体重がほぼ等しくなるように各群１０匹として４群（通常食群、高脂肪食群、レスベラトロール摂取群、ＵＨＡ１０２８摂取群）に分け、それぞれに試験飼料を４２日間自由摂取させた。試験飼料の摂取期間を通じて、週に２回飼料摂取量および体重を測定した。
【００４３】
本試験に用いた各試験飼料の組成および被検物質（レスベラトロール、ＵＨＡ１０２８）の添加量を表１に示す。
【００４４】
【表１】
2014125433.tif 000006
【００４５】
ここで表１における各組成物の量は、飼料１ｋｇ当たりのｇ量で示されている。
表中、ＡＩＮ−７６（マウス用標準精製飼料、日本クレア株式会社製）、ラード（和光純薬株式会社製）、コーンオイル（和光純薬株式会社製）、コレステロール（和光純薬株式会社製）、レスベラトロール（東京化成工業株式会社製）を使用した。
また、対照群に摂取させた試験飼料は、レスベラトロールを含むものおよび被検物質を含まないものを使用している。
【００４６】
試験飼料に切替えた後の各群の摂餌量の変化を図１、体重増加量の変化を図２に示す。また試験終了時の総摂餌量を表２に示す。ＵＨＡ１０２８摂取群では飼料摂取量が他の群よりも有意に少なく（表２）、特に０．０５％含有飼料では、レスベラトロール摂取群と比べて摂餌量の有意な減少が観察された（図１）。また、体重増加量についても、レスベラトロール摂取群と比べて有意に抑えられていた（図２）。
またＵＨＡ１０２８摂取群４群の試験終了時の解剖所見では、いずれのマウスでも臓器の縮小や肥大は認められなかった。したがって、ＵＨＡ１０２８は摂食抑制作用を有し、かつＵＨＡ１０２８を長期摂取しても安全であることが明らかとなった。
【００４７】
【表２】
2014125433.tif 000007
【００４８】
以上のことから、ＵＨＡ１０２８は摂食抑制作用を有しており、安全性が高く、長期摂取が可能な実用性の高い新規な摂食抑制剤の有効成分として有用である。
【図１】
2014125433.tif 000010
【図２】
2014125433.tif 000011