(57)【要約】【課題】  老化プロセスおよび有害な環境の影響に対するヒトの皮膚およびヒトの髪の予防的処置のための有効成分に対する継続的に増加する必要性のために、当初に指摘済みの効果を示し、十分に酸化および光安定性であり、容易に製剤化することができる新規有効成分を提供する【解決手段】  本発明は一般に、環状ペプチド、および組成物、特に局所用、化粧用および／またはパーソナルケア用組成物におけるそれらの使用、ならびに前記環状ペプチドを含む組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたは複数の環状ペプチドおよび１つまたは複数の局所的に許容されるビヒクルを含む局所使用のための組成物。
【請求項２】
前記環状ペプチドがホモデティック環状ペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記環状ペプチドが１つまたは複数の天然に存在しないアミノ酸を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記環状ペプチドが、天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸からなる群から選択される４〜３０個のアミノ酸を含む、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記環状ペプチドがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含む、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記環状ペプチドが、式Ｉ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ω）          Ｉ、
による化合物であって、上式で、
Ωは、
ｈＰｒｏ、Ａｈｄｓ、Ａｏｓ、Ｎｈｄｇ、Ａｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｐａ、Ｔｌｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、
Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌ
のＬおよびＤ形、ならびにそれらのＮ−アルキル誘導体からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含むアミノ酸部分配列であり、
上式で、
Ｒは１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａｃは、１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイルまたは８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイルである化合物、
ならびにそれらの塩および溶媒和物である、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記１つまたは複数の環状ペプチドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩または溶媒和物を含む、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
局所使用のための組成物であって、
ｉ）請求項１から７のいずれかに記載の１つまたは複数の環状ペプチド、
ｉｉ）１つまたは複数の皮膚忍容性および／または髪忍容性ビヒクル、ならびに
ｉｉｉ）任意選択で、スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する、好ましくはスキンケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を含む組成物。
【請求項９】
前記１つまたは複数の環状ペプチドが０．００００１重量％〜１０重量％の量で前記組成物に含まれる、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれかに記載の１つまたは複数の環状ペプチド、および少なくとも１つのさらなるスキンケア成分および局所施用に適する少なくとも１つの担体を含む組成物。
【請求項１１】
さらなるスキンケア成分エクトインを、好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、特に０．１〜２重量％の量で含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
化粧組成物の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【請求項１３】
分化および細胞増殖に関するケラチン形成欠陥に関連する皮膚疾患の予防および／または治療、特に尋常性座瘡、面皰性座瘡、多形性座瘡、酒さ性座瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、加齢性座瘡、副作用として生じる座瘡、例えば日光性座瘡、医薬関連座瘡または職業性座瘡の治療、ケラチン形成の他の欠陥、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、手掌足底角化症、白斑症、白斑症状態、皮膚および粘膜（頬）湿疹（苔癬）の治療、ケラチン形成欠陥に関連し、炎症および／または免疫アレルギー要素を有する他の皮膚疾患、特に皮膚、粘膜、指および足の爪に関するすべての形態の乾癬、乾癬性リウマチならびに皮膚アトピー、例えば湿疹または呼吸アトピー、またはさらに歯肉の肥大の治療に適する組成物の調製のための、請求項１から７のいずれかに記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【請求項１４】
皮膚または髪の一般状態のケア、保護または改善のための、請求項１から７のいずれかに記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【請求項１５】
しわ、細かい線、荒れた皮膚または毛穴の大きな皮膚などの皮膚むらの予防または低減のための、請求項１から７のいずれかに記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【請求項１６】
ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間誘発および／または光誘発の老化プロセスの予防、特に乾燥皮膚、しわ形成および／もしくは色素欠陥の予防、ならびに／または皮膚に対するＵＶ線の有害作用の低減または予防のための、請求項１から７のいずれかに記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【請求項１７】
請求項１から７のいずれかに記載の１つまたは複数の環状ペプチド、ならびに１つまたは複数の担体および／または添加剤を含む医薬品。
【請求項１８】
ｉ）０．０００１〜２０重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％の１つまたは複数の脂質
を含む組成物。
【請求項１９】
ｉ）０．０００１〜２０重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％の１つまたは複数の脂質、ならびに
ｉｉｉ）１０〜９９．９９７９重量％の水、ならびに任意選択で
ｉｖ）０．００１〜２０重量％の、エクトイン、ビオチン、タウリン、カフェイン、タウリン、プリンおよび／またはそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる成分を含む組成物。
【請求項２０】
１つまたは複数の脂質が、レシチン、スピンゴミエリン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンからなる群、ならびにそれらの混合物および塩から選択される、請求項１８または１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ｉ）請求項１から７のいずれかに記載の１つまたは複数の環状ペプチド、
ｉｉ）１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、ならびに任意選択で、
ｉｖ）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物
を含む組成物。
【請求項２２】
局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品の製造のための、請求項１８から２１のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項２３】
請求項１８から２１のいずれかに記載の組成物が、製造において局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品の総重量に対して０．０００１〜５０重量％の量で適用される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品の総重量に対して０．０００１〜５０重量％の請求項１８から２１のいずれかに記載の組成物を含む、局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品。
【請求項２５】
請求項１から１１のいずれかに記載の組成物の製造方法であって、
ａ）請求項１８から２１のいずれかに記載の組成物を準備することと、
ｂ）１つまたは複数の局所的に許容されるビヒクルを準備することと、ならびに任意選択で、
ｃ）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を準備することと、
ｄ）ａ）およびｂ）、および任意選択でｃ）を、任意の順序でブレンド、混合および／またはホモジナイズすることと
を含む方法。
【請求項２６】
局所使用のための前記組成物の総重量に対して０．０００１〜５０重量％の請求項１８から２１のいずれかに記載の環状ペプチド含有組成物を含むことを特徴とする、請求項１から１１のいずれかに記載の局所使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、環状ペプチドおよび組成物、特に局所用、化粧用および／またはパーソナルケア用組成物におけるそれらの使用、ならびに前記環状ペプチドを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な天然および合成のペプチドが、化粧組成物で広範囲にわたって利用されている。一般的に、酵素阻害、抗ウイルス性および抗細菌活性などのそれらの機能的属性のために、化粧品にはペプチドが含まれる。
【０００３】
化粧用途でのペプチドの使用の一般例は、文献、例えば国際公開第２００７／１００８７４号、および該文献の引用文献で知られる。
【０００４】
本明細書で引用する、特許および特許出願を含むすべての刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００５】
化粧品にペプチドを組み込むことは望ましいことではあるが、ペプチドの使用に関連する特定の欠点がある。例えば、活性ペプチド剤は、例えばそれらの立体配座柔軟性および／または意図する作用部位でのプロテアーゼによるペプチドの容易な消化のために、使用効力の乏しさに悩まされることがある。さらに、ペプチドが皮膚などの膜を越えて輸送されることの困難性、および多くの化粧用ビヒクル中のそれらの溶解性の悪さのために、効力が損なわれることがある。さらに、ペプチドへの免疫原性反応の危険も、化粧製剤での懸念を示す。
【０００６】
したがって、本発明の目的は、改良された効果を提供する化粧用途のための有利なペプチドを提供すること、とりわけタンパク分解により高い耐性を提供する化粧用途のための有利なペプチドを提供すること、および／または免疫原性反応の危険を低減させる化粧用途のための有利なペプチドを提供することである。さらに、本発明の目的は、好ましくはより良好な作用プロファイル、より良好な副作用プロファイルおよび／または改善された取扱いを有する、新規の、好ましくは改善された組成物を提供することである。
【０００７】
したがって、本発明の好ましい目的は、前記有利なペプチドを含んでいる新規組成物、好ましくは化粧用のおよび／またはパーソナルケア用の組成物を提供することである。新規組成物は、好ましくは強化された効力、より高い安定性および／またはより弱い免疫原性反応からなる群から選択される、有利な特性を示す。
【０００８】
本明細書で記載される環状ペプチドおよびそれらを含む組成物は、特に局所的に適用される場合、好ましくは化粧用およびパーソナルケア用途および医薬品(medicinal product)、好ましくは化粧用およびパーソナルケア用途に関して有益または有利である。これに関し、好ましくは局所的とは、環状ペプチドおよびそれらを含む組成物が、一般にヒトまたは動物体の表面に適用されることを意味する。これに関して体の表面には、好ましくは皮膚、好ましくは毛根を含む髪および／または粘液膜、好ましくは目および耳、より好ましくは皮膚および／または髪が含まれる。したがって、ヒトまたは動物体、好ましくはヒト体の皮膚および／または髪への局所使用のための組成物の適用が一般に好ましい。好ましくは、皮膚の特定領域への局所適用は、それが適用される領域だけ、または主としてそこに影響を及ぼす。したがって、好ましくは局所的には、全身に、の反対を意味する。
【０００９】
したがって、本発明は、皮膚または髪の一般状態のケア、保存または改善のため、ならびにヒトの皮膚またはヒトの髪の時間および／または光によって誘発される老化プロセスの予防のため、ならびに皮膚疾患の予防および／または治療のための、１つまたは複数の環状ペプチド、好ましくは下記の１つまたは複数の環状ペプチドを含む組成物、その調製および使用に関する。本発明は、前記１つまたは複数の環状ペプチドの有効含量を有する組成物にさらに関する。好ましくは、本発明は、皮膚障害、炎症、アレルギー、刺激の予防および／または治療、および／または皮膚の創傷治癒の改善のための１つまたは複数の環状ペプチドの使用にも関する。好ましくは、本発明に従う使用のための環状ペプチドは、インテグリン調節特性、より好ましくはインテグリンアンタゴニスト活性（すなわち、好ましくはインテグリン阻害活性）またはインテグリンアゴニスト活性（すなわち、好ましくはインテグリン刺激活性）、特にインテグリンアンタゴニスト活性（すなわち、好ましくはインテグリン阻害活性）ならびにインテグリンアゴニスト活性（すなわち、好ましくはインテグリン刺激活性）を有する。インテグリン調節活性のそれぞれの種類は、好ましくは使用するそれぞれの環状ペプチドおよび／またはその適用される量／濃度によって調節することができる。環状ペプチド、好ましくは本発明による環状ペプチドは、１つの濃度域、好ましくは高い濃度域でインテグリンアンタゴニスト活性を示し、別の濃度域、好ましくは低い濃度域でインテグリンアンタゴニスト活性を示すことを、例えば、ＬｅｇｌｅｒらＪ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ. ２００１ Ａｐｒ；１１４(Ｐｔ８)：１５４５〜５３頁に記載の方法またはその類似方法に従って示すことができる。より好ましくは、本発明に従い、環状ペプチドは、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ１、αｖβ６、αｖβ８およびα２β３インテグリンからなる群、特にαｖβ３およびαｖβ５インテグリンからなる群から選択されるインテグリンのリガンドを用いる。これらの活性は、例えば、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５、１２〜６７−１〜２７１頁（１９９０）のＪ.Ｗ.Ｓｍｉｔｈら（非特許文献１）によって記載される方法に従って、またはその類似方法で証明することができる。
【００１０】
インテグリンは、αおよびβサブユニットで構成される細胞外マトリックスのヘテロダイマー膜貫通受容体である。天然のインテグリンリガンドには、ラミニン、フィブロネクチンおよびビトロネクチンが含まれるが、フィブリノーゲンおよびフィブリン、トロンボスポンジン、ＭＭＰ−２および線維芽細胞成長因子２も含まれる。インテグリンは、露出したループ上の短いアミノ酸範囲、特にアルギニン−グリシン−アスパラギン酸(ＲＧＤ)配列を認識することによって、リガンドに結合する。連結後、インテグリンは単独でまたは成長因子受容体と一緒に複雑なシグナル伝達事象を媒介し、インテグリン連結キナーゼ(ＩＬＫ)、タンパク質キナーゼＢ(ＰＫＢ／Ａｋｔ)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)、Ｒａｃまたは核因子κＢ(ＮＦ−κＢ)などの正規の経路を活性化することによって、細胞接着、増殖、生存および移動を調節する。安静時血管中では、インテグリンは基底膜と相互作用し、それによって血管静止状態を維持する。［ＳｔｕｐｐおよびＲｕｅｇｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第２５巻、第１３号(５月１日)、２００７：１６３７〜１６３８頁］。
【００１１】
αｖインテグリンは、細胞外マトリックス(ＥＣＭ)のリガンドに結合する。これらのリガンドには、コラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、トロンボスポンジンおよびオステオポンチンが含まれる。コラーゲンは繊維状タンパク質のファミリーであり、皮膚および骨の主成分として、それらは哺乳動物で最も豊富なタンパク質である。コラーゲンは、一部のβ１およびβ３インテグリンの対レセプターとして働く。血液凝固、創傷治癒および炎症で重要な二量体溶解性血漿タンパク質であるフィブリノーゲンは、Ｍａｃ−１、αＸβ２、αＩＩｂβ３およびαｖβ３を含むインテグリンのリガンドである（Ｂｅｒｍａｎら、２００３、ＳｐｒｉｎｇｅｒおよびＷａｎｇ、２００４）。
【００１２】
血管インテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用への血管形成の発達の依存は、Ｐ.Ｃ.Ｂｒｏｏｋｓ、Ｒ.Ａ.ＣｌａｒｋおよびＤ.Ａ.Ｃｈｅｒｅｓｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４、５６９〜７１頁(１９９４)によって記載されている。
【００１３】
環状ペプチドによるこの相互作用の阻害、および関連する血管形成性血管細胞のアポトーシス(プログラム細胞死)の開始の可能性は、Ｐ.Ｃ.Ｂｒｏｏｋｓ、Ａ.Ｍ.Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｍ.Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｒ.Ａ.Ｒｅｉｓｆｅｌｄ、Ｔ.−Ｈｕ、Ｇ.ＫｌｉｅｒおよびＤ.Ａ.Ｃｈｅｒｅｓｈ、Ｃｅｌｌ ７９、１１５７〜６４頁(１９９４)によって記載されている。
【００１４】
ＲＧＤ結合性インテグリンは、発達の間、および免疫系で必要な潜在性のＴＧＦ−β１活性化剤である(Ｙａｎｇ，Ｚｈｉｗｅｉ、Ｍｕ，Ｚｈｅｎｙｕ、Ｄａｂｏｖｉｃ，Ｂｒａｎｋａ、Ｊｕｒｕｋｏｖｓｋｉ，Ｖｌａｄｉｍｉｒ、Ｙｕ，Ｄａｗｅｎ、Ｓｕｎｇ，Ｊｏａｎｎｅ、Ｘｉｏｎｇ，Ｘｉａｏｚｈｏｎｇ、Ｍｕｎｇｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｓ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ (２００７)、１７６(６)、７８７〜７９３頁)形質転換成長因子(ＴＧＦ)−βは、創傷治癒およびケロイド形成に関連付けられている線維芽細胞収縮を誘導する。ＴＧＦ−βＩ型受容体キナーゼ活性の阻害剤が、ケロイドで観察されるような過剰の皮膚収縮のための治療能力を有することができるかもしれないことが示唆されている（Ｈａｓｅｇａｗａ,Ｔｏｓｈｉｏ、Ｎａｋａｏ，Ａｔｓｕｈｉｔｏ、Ｓｕｍｉｙｏｓｈｉ，Ｋｏｊｉ、Ｔｓｕｃｈｉｈａｓｈｉ，Ｈｉｔｏｓｈｉ、Ｏｇａｗａ，Ｈｉｄｅｏｋｉ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ(２００５)、３９(１)、３３〜３８頁）。したがって、ＲＧＤ結合性インテグリン阻害剤は、活性のより低いＴＧＦ−β１をもたらす。
【００１５】
Ｏｋｉｇａｍｉはタモキシフェンの使用を報告し、皮膚のしわの局所治療のためのケルセチンが開示されている。０．１〜５％の濃度で、それらはフィブロネクチン、ＴＧＦ−βおよびＩＧＦ−Ｉを阻害することによって、しわを予防する（Ｏｋｉｇａｍｉ,Ｈｅｎｒｙ、Ｏｋｉｇａｍｉ,Ｐａｕｌｏ Ｔａｋａｏ.Ｂｒａｚ.Ｐｅｄｉｄｏ ＰＩ(２００６)、９頁）。
【００１６】
炎症および創傷治癒に関連するマトリックスタンパク質に結合する内皮細胞インテグリンが血管形成の過程に関与することを、益々多くの証拠が示す。αｖサブユニットを含むインテグリンが、特に重要なようである。ヒト血管形成へのこれらの受容体の関与を調査するために、重度の複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスに移植したヒトの皮膚で、創傷関連ヒト血管形成モデルを確立した。このモデルを用いて、彼らはいくつかのαｖインテグリンの発現を研究し、αｖβ３インテグリンの妨害がヒト創傷治癒の間ヒト血管形成を阻害するであろうとの仮説を試験した。これらの試験は、αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６インテグリンが異なる発現パターンで創傷血管形成の間短時間上方制御されること、およびヒト創傷治癒の間、αｖβ３インテグリンの阻害が新しい血管形成をブロックしたことを明らかにした（Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｏｕ−Ｓｏｌｏｍｉｄｏｕ，Ｍｅｌｐｏ、Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ｍａｒｋ、Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｆ．、Ａｌｂｅｌｄａ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ｍ．、Ｄｅｌｉｓｓｅｒ，Ｈｏｒａｃｅ  Ｍ．、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、ＵＳＡ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ(１９９７)、１５１(４)、９７５〜９８３頁）。
【００１７】
皮膚損傷、例えば急性ＵＶＢ誘発皮膚損傷は、急性ＵＶＢ誘発皮膚損傷またはその危険を有する対象に、ＶＥＧＦシグナル伝達を阻害する剤を投与することによって、対象で減少させることができる（国際公開第２００５／０９７１８７号）。
【００１８】
ＶＥＧＦは、体全体の動脈、静脈およびリンパ管を含む微小血管および大血管の内皮細胞の重要な成長因子である（Ｌｅｕｎｇ ＤＷら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８９；２４６：１３０６〜９頁）。ＶＥＧＦは、多種多様の細胞型によって生成される。皮膚では、ケラチノサイトがＶＥＧＦの重要な供給源のようである（Ｂａｌｌａｕｎ Ｃら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９５；１０４：７〜１０頁）。
【００１９】
ヒトの皮膚は特定の老化プロセスを経るが、そのいくつかは内因性過程(経時老化)に起因し、そのいくつかは外因性因子(環境、例えば光老化)に起因する。さらに、にきび、脂肪性もしくは乾燥した皮膚、角化症、酒さ、光感受性、炎症性、紅斑性、アレルギー性または自己免疫反応性の反応、例えば皮膚症および光線皮膚症(photormatosis)などの、皮膚像の一時的またはさらに持続的な変化が出現することがある。
【００２０】
外因性因子には、特に、日光または同等のスペクトルを有する人工放射線源、および放射線によって形成することができる化合物、例えば、フリーラジカルでもイオンでもよい不確定な反応性光合成物が含まれる。これらの因子には、タバコの煙およびその中に存在する反応性化合物、例えばオゾン、フリーラジカル、例えばヒドロキシルフリーラジカル、一重項酸素、および皮膚の天然の生理または形態を妨害する他の反応性酸素または窒素化合物も含まれる。
【００２１】
これらの因子の影響は、とりわけ、皮膚細胞のＤＮＡ、および皮膚の強度をもたらす細胞外マトリックスのコラーゲン、エラスチンまたはグリコサミノグリカン分子に、直接的な損傷をもたらす。さらに、マトリックス分解酵素の活性化によって終了されるシグナル伝達鎖が影響を受けることもある。これらの酵素の重要な代表例は、その活性がさらにＴＩＭＰ(マトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤)によって調節される、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ、例えばコラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびストロメライシン)である。
【００２２】
上記の老化プロセスの結果は、皮膚の浅薄化、表皮および真皮のより弱いインタレース、ならびに細胞数および供給血管の減少である。これらは細かい線およびしわの形成をもたらし、皮膚は革質になり、色素欠損が起こることもある。
【００２３】
同じ因子が髪にも作用し、そこでは損傷が同様に起こることができる。髪はもろくなり、弾性が低下し、鈍くなる。髪の表面構造が損傷を受ける。
【００２４】
記載の過程または同等の過程に対抗するか、その有害な結果を低減もしくは逆転させると主張されている特性を有する化粧用または皮膚科のケア製品は、以下の特定の特性、すなわちフリーラジカルスカベンジング、抗酸化性、炎症抑制または保湿性によってしばしば区別される。それらは、とりわけマトリックス分解酵素の活性を阻止もしくは低減するか、またはコラーゲン、エラスチンもしくはプロテオグリカンの新合成を調節する。
【００２５】
上記の老化プロセスは、皮膚の浅薄化、表皮と真皮との間の距歯の減少、細胞数の減少ならびに供給血管の減少をもたらす。これらの過程にはラインおよびしわの形成が付随し、皮膚は革質になりおよび／または色素異常を示す。
【００２６】
それらの因子は髪の状態にも影響し、髪の損傷、特に脆性ならびに髪の弾性および光沢の低下につながる髪表面の損傷も同様に起こす。
【００２７】
記載のまたは類似の過程に対抗し、および／または損傷結果を逆転する特性を有するケア製品および／または化粧製品は、以下の特性、すなわち、フリーラジカルスカベンジング、抗酸化、抗炎症および／または保湿の１つまたは複数をしばしば確保する。好ましくは、それらは、マトリックス崩壊酵素の活性をブロックもしくは低減するか、またはコラーゲン、エラスチンおよび／またはプロテオグリカンのデノボ合成を制御する。
【００２８】
化粧組成物での抗酸化剤またはフリーラジカルスカベンジャーの使用は、それ自体十分に公知である。したがって、日焼け止め製剤での抗酸化ビタミンＥの使用は普通である。しかし、達成される効果は、ここでも期待される効果に程遠い。
【００２９】
ビタミンＡおよびビタミンＡ誘導体、例えばレチノイン酸、レチノールおよびレチノールエステルは上皮細胞の分化に作用し、したがって、皮膚状態を損なわせる多数の現象の予防および治療のために使用され、例えばにきび、乾癬、老年性角化症、皮膚変色およびしわに対する使用が記載されている(例えば、国際公開第９３／１９７４３号(特許文献１)および国際公開第０２／０２０７４号を参照）。
【００３０】
しかし、レチノールおよび誘導体の皮膚刺激効果も文献に記載されている(例えば国際公開第９４／０７４６２号)。これらの副作用はレチノールの使用を狭い領域に制限し、過量服用を回避することが必要である。したがって、レチノール様作用スペクトルを有するが、記載される副作用を有さず、または少なくとも少ない副作用を有するだけである有効成分の要望がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】国際公開第９３／１９７４３号パンフレット
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Ｊ.Ｗ.Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５、１２〜６７−１〜２７１（１９９０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
老化プロセスおよび有害な環境の影響に対するヒトの皮膚およびヒトの髪の予防的処置のための有効成分に対する継続的に増加する必要性のために、本発明の目的は、当初に指摘済みの効果を示し、十分に酸化および光安定性であり、容易に製剤化することができる新規有効成分を提供することであった。さらに、それらで調製される組成物は、皮膚に対するできるだけ低い刺激性を有し、皮膚における水結合に対するできるだけ正の効果を有し、皮膚弾性を保持または増強し、このようにして皮膚の滑らかさを促進するはずである。さらに、好ましくは、それらは皮膚に適用後、感じのよい皮膚を形成するはずである。好ましくは、新しい有効成分は、老化防止、抗炎症、しわ防止および創傷治癒特性からなる群から選択される、１つまたは複数の特性を好ましくは示す。好ましくは、それらは毛細血管脆弱性の治療および／または予防のための製品、缶(can)の治療および／または予防のための製品、乾癬の治療および／または予防のための製品、セルライトの治療および／または予防のための製品、および／または白髪の治療および／または予防のための製品で使用されてもよい。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明による使用のための環状ペプチドは、上記の用途のための新規有効成分である。好ましくは、本発明による使用のための環状ペプチドは、改善された取扱い特性、改善された安定性および／または有利なインテグリン調節活性などの有利な特性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
天然源の抽出物または合成からの線状ペプチドは、例えばＢｒｅｗｓｔｅｒ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ＆Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ誌１２１(１１) ２０〜２４頁(２００６)、国際公開第０７／１１３３５６号、国際公開第０７／１００８７４号、国際公開第０７／０９３８３９号、国際公開第０７／０６８９９８号、国際公開第０５／０２５５０５号、Ｈｕａｎｇ  ＵＳ２００５２２６８３９、ＵＳ２００５０５０６５６およびＤＥ１０２００６０４６０７６から、化粧品の添加物(additives)／成分／添加剤(incipients)として知られている。
【００３６】
しかし、線状ペプチドの骨格および末端の、ヘテロデティックおよびホモデティックの環化は、分解、ペプチダーゼおよび代謝に対する安定性を向上させることができる(Ｂｏｇｄａｎｏｗｉｃｈ−ＫｎｉｐｐらＪ  Ｐｅｐｔ  Ｒｅｓ．  １９９９  Ｍａｙ；５３(５)：５３０〜４１頁、ＬｉらＣｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２、２、３２５〜３４１頁、Ｈｅｓｓ  Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００７、５０、６２０１〜６２１１頁、ＭａｔｓｏｕｋａｓらＪ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ.２００５  Ｍａｒ  １０；４８(５)：１４７０〜８０頁）。特定の場合では、物理化学的安定性は、環状ペンタペプチドの昇華さえ可能にした（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ.１９８３  Ｎｏｖ；２２(５)：５９０〜６頁）。
【００３７】
さらに、ＲＧＤペプチドの環化は、インテグリンなどの特定の標的への結合親和性を高めるため、および一群の標的、好ましくは一群のインテグリンへの選択性を達成するために考案することができる（ＳａｍａｎｅｎらＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １９９１  Ｏｃｔ；３４(１０)：３１１４〜２５頁、ＤｅｃｈａｎｔｓｒｅｉｔｅｒらＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １９９９  Ａｕｇ  １２；４２(１６)：３０３３〜４０頁、ＨｅｃｋｍａｎｎらＭｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ.２００７；４２６：４６３〜５０３頁）。
【００３８】
インテグリンは、ＥＣＭリガンド、細胞表面リガンドおよび溶解性リガンドに結合する２０個を超えるヘテロダイマー細胞膜貫通細胞接着受容体のスーパーファミリーである(ＴａｋａｄａらＧｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ.２００７；８(５)：２１５頁、ｆｆｒｅｎｃｈ−ＣｏｎｓｔａｎｔらＴｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ.１４(１２)６７８〜６８６頁(２００４)、Ａｋｉｙａｍａ  Ｈｕｍ  Ｃｅｌｌ.１９９６ Ｓｅｐ；９(３)：１８１〜６頁）。
【００３９】
ＲＧＤ−リガンド依存性インテグリンαｖβ３は、腫瘍発達、血管形成、再狭窄、骨粗鬆症および関節炎のような炎症性疾患などのいくつかの病状に関与することが知られている(Ｌｅ  Ｔｏｕｒｎｅａｕ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ(Ｗｉｌｌｉｓｔｏｎ  Ｐａｒｋ)。２００７ Ａｕｇ；２１(９  Ｓｕｐｐｌ３)：２１〜４頁、Ｅｌｌｉｓ  Ａｍ  Ｓｕｒｇ.２００３ Ｊａｎ；６９(１)：３〜１０頁、ＭｏｕｓｓａらＣｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ.２００２ Ａｕｇ；３(８)：１１９１〜５頁、ＨａｒｔｍａｎｎらＥｘｐ．Ｏｐｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.Ｄｒｕｇｓ  ９(６)１２８１〜１２９１頁(２０００)、ＴｗｅｔｉらＣａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ.２００２ Ｏｃｔ；７１(４)：２９３〜９頁、Ｗｉｌｄｅｒ  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ.２００２ Ｎｏｖ；６１  Ｓｕｐｐｌ ２：ｉｉ９６〜９頁）。
【００４０】
臨床試験から知られたインテグリンαｖβ３の阻害剤は、抗体ｖｉｔａｘｉｎ／ＭＥＤＩ−５２２および環状ペンタペプチドシレンジチドである（ＣａｉらＨｕｍ  Ｃｅｌｌ.１９９６ Ｓｅｐ；９(３)：１８１〜６頁、Ｔｕｃｋｅｒ  Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.Ｄｒｕｇｓ  ４(６)７２２〜７３１頁(２００３)、ＮｅｍｅｔｈらＣａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ(２００７)、２５(７)、６３２〜６４６頁）。
【００４１】
インテグリンαｖβ３の構造および機能は、多少詳細に知られている（Ａｒｎａｏｕｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２１：３８１〜４１０頁、２００５、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００５  Ｍａｒ  ２８；１６８(７)：１１０９〜１８頁、ＸｉｏｎｇらＳｃｉｅｎｃｅ、２００２  Ａｐｒ  ５；２９６(５５６５)：１５１〜５頁）。
【００４２】
αｖインテグリンに結合するいくつかの溶解性のおよびマトリックスに結合した天然リガンドがある。フィブリノーゲン、ビトロネクチン、フィブロネクチン、オステオポンチンおよび変性コラーゲンが例である（ＲｕｏｓｌａｈｔｉらＣｅｌｌ４４、５１７〜５１８頁(１９８６)、Ｈｙｎｅｓ  Ｃｅｌｌ６９、１１〜２５頁(１９９２)、ＬｉｎらＪ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ.１９９７  Ｓｅｐ１９；２７２(３８)：２３９１２〜２０頁）。多くの合成体が調製されている（ＣａｃｃｉａｒｙらＣｕｒｒ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１２、５１〜７０頁(２００５)、Ｄｕｇｇａｎ  Ｅｘｐ.Ｏｐｉｎ.Ｔｈｅｒ.Ｐａｔｅｎｔｓ１０(９)１３６７〜１３８３頁(２０００)）。
【００４３】
αｖ−インテグリンの天然に存在するＲＧＤリガンドの１つは、潜在性の形質転換成長因子ＬＡＰ−ＴＧＦβの連結部分であるＬＡＰである。活性ＴＧＦβの活性化および放出におけるその役割が記載されている（Ｓｈｅｐｐａｒｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２４：３９５〜４０２頁、２００５）。つまり、ＴＧＦβがその多栄養活性を有するためには活性化されなければならないと考えられている。活性化はＬＡＰペプチドを分裂させることから生じ、それは、αｖβ３および／またはαｖβ６を含むインテグリンによって局所的に誘発される。さらに、αｖβ３は、成長因子の受容体（例えばＶＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体および／またはＩＧＦ１受容体）などの他の受容体と相互作用する。ＴＧＦβは線維症に関連するので、皮膚の線維症障害および／または線維症障害の徴候はαｖβ３および／またはαｖβ６活性インテグリン調節因子、好ましくはインテグリン阻害剤によって改善することができると考えられている。
【００４４】
十分に高い濃度でのそれらの阻害活性に加えて、低い濃度のＲＧＤリガンドは、インテグリンを活性化させることができることが示されている（ＬｅｇｌｅｒらＪ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ.２００１  Ａｐｒ；１１４（Ｐｔ ８）：１５４５〜５３頁）。したがって、好ましくは本発明による環状ペプチドから選択される環状ＲＧＤリガンド、より好ましくは低い濃度のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含む本発明による環状ペプチド（「環状ＲＧＤペプチド」または「ｃＲＧＤペプチド」とも呼ばれる）による、αｖ−インテグリン依存性の細胞過程の活性化が可能である。例えば、局所施用に製剤化されるｃＲＧＤペプチドは、血管形成またはその前駆体からのＴＧＦβの活性化を調節し、それによって瘢痕、創傷、炎症過程、老化および／またはしわ形成を改善するために、濃度および用量を調節することができる。
【００４５】
ＴＧＦβは、生理過程および病理過程に多様に関与する多面的サイトカインおよび成長因子であり、それらの受容体、ＴＧＦβ受容体チロシンキナーゼおよびそれらの基質Ｓｍａｄを通してシグナル伝達する。（Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ.２００７ Ｎｏｖ；１９(６)：５７９〜８５頁）。それは、自己免疫応答を予防するために、末梢の免疫系の抑制で重大な役割を演ずる。ＴＧＦβファミリーは、発達、腫瘍形成、線維症、創傷治癒および免疫応答のような複数の生物過程に影響を及ぼすために、細胞の増殖、分化、移動および生存に対して多数の影響を及ぼす調節分子である。
【００４６】
ＴＧＦβに対する中和抗体の使用によって、皮膚瘢痕の減少が示されている(ＳｈａｈらＪ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ.１９９４  Ｍａｙ；１０７(Ｐｔ ５)：１１３７〜５７頁、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ.１９９５  Ｍａｒ；１０８(Ｐｔ ３)：９８５〜１００２頁）。
【００４７】
創傷治癒におけるＴＧＦβの役割は公知である（Ｍａｒｔｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７  Ａｐｒ  ４；２７６(５３０９)：７５〜８１頁）。
【００４８】
さらに、ＴＧＦβは上皮細胞の増殖の抑制およびカスパーゼの合成の刺激によるヒト毛周期におけるその機能が知られ、それによって男性型禿頭症における休止期カスケードに含まれている。したがって、ＴＧＦβの調節は、男性の毛がそれらの休止期相へ時期尚早に入ることを遅らせるかもしれない。（ＨｉｂｉｎｏらＪ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ．２００４  Ｊｕｎ；３５（１）：９〜１８頁）。
【００４９】
血管形成、すなわち既存の血管からの血管系の形成は、数十年も前から記載されている（Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ.２００７  Ａｐｒ；６(４）：２７３〜８６頁、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ．２００６；５７：１〜１８頁、Ｃｕｒｒ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．２００３  Ｎｏｖ；３(７)：６４３〜５１頁、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００１  Ｄｅｃ；２８(６)：５３６〜４２頁、Ａｌｇｈｉｓｉ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．２００６  Ｍａｒ〜Ａｐｒ；１３(２)：１１３〜３５頁、ＳｔｕｐａｃｋらＣｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ.２００４；６４：２０７〜３８頁）。
【００５０】
それは、成長因子受容体および接着受容体に依存する、非常に動的で複雑な過程である。インテグリンは、それらの細胞外環境と相互作用する内皮細胞上の主要な接着受容体である。αｖβ３およびαｖβ５−インテグリンの阻害は、血管形成を妨げることが示された（ＥｌｉｃｅｉｒｉらＣｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ.２００１  Ｏｃｔ；１３（５）：５６３〜８頁、ＮｉｓａｔｏらＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ.２００３；６(２)：１０５〜１９頁、ＥｌｉｃｅｉｒｉらＣａｎｃｅｒ  Ｊ.２０００  Ｍａｙ；６  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ２４５〜９頁）。
【００５１】
皮膚でも、αｖ−インテグリンは血管形成で重要な役割を演ずる(ＰｅｒｒｕｚｚｉらＪ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ.２００３  Ｊｕｎ；１２０(６)：１１００〜９頁)。
【００５２】
さらに、ウイルスのようないくつかの病原体は、細胞に住みつくためにインテグリンとの相互作用を用いることができることが示されている。したがって、局所製剤で適用される場合、インテグリン阻害剤は、皮膚病変を通しての病原体による感染を予防することができそうである。Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｐｈｏｅｂｅ  Ｌ．、Ｎｅｍｅｒｏｗ，  Ｇｌｅｎ  Ｒ．  Ｃｅｌｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ：  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｖｉｒａｌ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ(２００７)、１５(１１)、５００〜５０７頁。例えば、ヘルペスウイルス８エンベロープ糖タンパク質Ｂは、そのＲＧＤ配列を通して細胞接着を媒介する（ＷａｎｇらＪ  Ｖｉｒｏｌ.２００３  Ｍａｒ；７７（５）：３１３１〜４７頁）。他の例は、ヒトサイトメガロウイルス（ＷａｎｇらＮａｔ  Ｍｅｄ.２００５  Ｍａｙ；１１（５）：５１５〜２１頁）およびハンタウイルス（ＧａｖｒｉｌｏｖｓｋａｙａらＮａｔ  Ｍｅｄ.２００５  Ｍａｙ；１１（５）：５１５〜２１頁）である。
【００５３】
その開示が参照によりそれらの全体が明示的に本明細書に組み込まれる、刊行物Ｓｉｍｏｎ  Ｌ．  Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｈｏｒｓｔ  Ｋｅｓｓｌｅｒら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００２、４５、１０４５〜１０５１頁、Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｆａｆｆ、Ｈｏｒｓｔ  Ｋｅｓｓｌｅｒら、ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第２６９巻、第３２号、８月１２日号、２０２３３〜２０２３８頁、１９９４、Ｓａｌｌｙ  Ｊ．  ＤｅＮａｒｄｏら、ＣＡＮＣＥＲ  ＢＩＯＴＨＥＲＡＰＹ  ＆  ＲＡＤＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ、第１５巻、第１号、２０００、およびＷｉｐｆｆ，  Ｐ．−Ｊ．、Ｈｉｎｚ，  Ｂ．、Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｔｅｎｔ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β１−Ａｎ  ｉｎｔｉｍａｔｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ.(２００８)を特に参照する。
【００５４】
本発明は、好ましくは以下に関する。
【００５５】
１つまたは複数の環状ペプチドおよび１つまたは複数のビヒクルを含む組成物、好ましくは非治療的使用のための組成物。
【００５６】
１つまたは複数の環状ペプチドおよび１つまたは複数の局所用に許容されるビヒクルを含む組成物、好ましくは局所使用のための組成物。
【００５７】
用語「ペプチド」または「複数のペプチド」の意味は、当技術分野で公知である。本発明によると、好ましくはペプチドは、名目的な水損を伴う１つのカルボニル炭素からもう１つの窒素原子への共有結合の形成により、２つ以上の（同じか異なる）アミノカルボン酸分子（すなわちアミノ酸）から誘導されるアミドと定義される。本用語は通常、α−アミノ酸から形成される構造に適用されるが、好ましくは、任意のアミノカルボン酸またはアミノ酸から誘導されるものも含む。
【００５８】
環状ペプチドおよび環状ペプチドを得る方法は、当技術分野で公知である。本発明によると、環状ペプチドは、好ましくは、ペプチドの一部であるかペプチドを構成する２つのアミノ酸の間で架橋または連結が形成されるペプチドである。架橋は、好ましくはスルフィド基などの反応基（それぞれのアミノ酸に必要不可欠なアミノ基およびカルボキシル基以外のもの）を有するアミノ酸の間で形成することができる。一般に、そのような反応基を有する２つ以上、好ましくは２つのアミノ酸を含むペプチドを環化することができる。例えば、スルフィド基を有する２つのアミノ酸を含むペプチドは、スルフィド基を含む２つのアミノ酸のスルフィド基の間の二亜硫酸塩架橋が形成される条件下で環化することができる。スルフィド基を有し、したがって架橋を、すなわち二亜硫酸塩架橋を形成することができるアミノ酸の例には、ペニシラミンおよびシステインが含まれるが、これらに限定されない。環を形成する結合が単にペプチド結合(またはＩＵＰＡＣによる真正ペプチド結合)だけでないペプチドは、好ましくはヘテロデティック環状ペプチドと呼ばれる。この場合、環を形成する反応基（それぞれのアミノ酸に必要不可欠であるアミノ基およびカルボキシル基以外のもの）の間の結合は、好ましくは「架橋」と呼ばれる。あるいは、環を形成する結合がペプチド結合（またはＩＵＰＡＣによる真正ペプチド結合）だけであるペプチドは、好ましくはホモデティック環状ペプチドと呼ばれる。本発明によると、ヘテロデティック環状ペプチドおよびホモデティック環状ペプチドの両方を用いることができる。一般に、３つ以上、好ましくは４つ以上のアミノ酸を含むペプチドを環化することができる。原則として、環状ペプチド内のアミノ酸の数は制限されない。しかし、３０個以上のアミノ酸を含む環状ペプチドの対標的または特異的調製は複雑である。さらに、多くの場合、４〜３０個または好ましくは４〜２０個のアミノ酸を含む環状ペプチドなどの「より小さな」環状ペプチドに固有である特定の有利な特性は、環サイズの増加、したがって前記環状ペプチドを構成するアミノ酸の数の増加に従い消失する傾向がある。
【００５９】
環状ペプチド、すなわち非天然のアミノ酸を含む環状ペプチドと同様に天然に存在するアミノ酸を排他的に含む環状ペプチドを調製することは、当該分野の技術の範囲に十分収まる。例えば、従来の保護化学および活性化化学を用いることができる。一般的に、第１のアミノ酸のアミノ官能基を除去可能なアミノ保護基で保護し、第２のアミノ酸のカルボキシル官能基を除去可能なカルボキシル保護基で保護する。適するアミン保護基には、それらに限定されないが、ベンゾイルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)および９−フルオレニルメトキシカルボニル(flourenylmethloxycarbonyl)(ＦＭＯＣ)が含まれる。カルボキシル基は、メチル、エチル、ベンジルまたはトリメチルシリルエステルなどの酸または塩基不安定エステルを形成することによって保護することができる。保護の後、第１および第２のアミノ酸を、Ｎ.Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣＩ)、ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＰＣＤＩ)または１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ＥＤＣｌ）などのｉｎ  ｓｉｔｕ活性化剤の存在下で、水またはＤＭＦなどの適する溶媒中で反応させ、ペプチド結合形成を達成する。いずれかのアミノ酸の側鎖上の反応性部分は、ＯＨおよびＳＨのためにはｔｅｆｆ−ブチルまたはベンジル、カルボキシル基のためにはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル、Ａｒｇの−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＨ官能基のためには２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）、Ｈｉｓのイミダゾール基のためにはトリチルなどの保護基で保護される。カップリング反応の後、第１のアミノ酸のアミノ基の選択的脱保護を、第２のアミノ酸のカルボキシル保護基を除去しない条件下での酸加水分解によって達成する。追加のアミノ保護アミノ酸で手順を繰り返す。周知のメリフィールド方法などの固相合成が、本発明のペプチドの合成に特に有用である。一般に、環状ペプチドの合成は、最初に所望の配列の線状ペプチドを、例えば上に述べたように合成し、次に環化段階を設けることによって実行される。線状ペプチドを環状ペプチドに環化するために適する方法および条件は、当技術分野で公知である。
【００６０】
ペプチドへの非天然アミノ酸の組込みは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｏｈｓａｋａ  Ｔ，  Ｓｉｓｉｄｏ  Ｍ「Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎｔｏ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｃｈｅｍ.Ｂｉｏｌ.６：８０９〜８１５頁（２００２）、Ｎｏｒｅｎ  ＣＪら「Ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｎａｔｕｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎｔｏ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１８２〜１８８頁（１９８９）、およびＨｏｄｇｓｏｎ，  Ｄａｖｉｄ  Ｒ.Ｗ.、Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｍ．、「Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎｏｎ−Ｎａｔｕｒａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ」、Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｒｅｖ．、２００４、３３、４２２〜４３０頁に記載されている。
【００６１】
本発明は、好ましくは以下に関する。
【００６２】
当該環状ペプチドがホモデティック環状ペプチドである、上記／下記の組成物。用語「ホモデティック」および「ホモデティック環状ペプチド」の意味は、当技術分野で公知である。本発明によると、ホモデティック環状ペプチドは、好ましくは、環（または環状ペプチドの骨格）がペプチド結合（またはＩＵＰＡＣの命名法による真正ペプチド結合）しているアミノ酸残基だけからなる環状ペプチドである。
【００６３】
当該環状ペプチドが、天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸からなる群から選択される４〜３０個のアミノ酸、好ましくは４〜２０個のアミノ酸、より好ましくは４〜１５個のアミノ酸、さらに好ましくは４〜１２個、特に４〜１０個のアミノ酸を含む、上記／下記の組成物。好ましい環状ペプチド、好ましくはホモデティック環状ペプチドの例は、天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸からなる群から選択される４個のアミノ酸、５個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、８個のアミノ酸、９個のアミノ酸、１０個のアミノ酸または１２個のアミノ酸を含む。天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸の例を、下に示す。
【００６４】
当該環状ペプチドが１つまたは複数の天然に存在しないアミノ酸を含む、上記／下記の組成物。
【００６５】
当該環状ペプチドがＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列（またはアミノ酸の１文字コードではＲＧＤ配列）を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。本発明によると、好ましくはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列は、それぞれのＬアミノ酸、すなわちＬ−Ａｒｇ、Ｌ−ＧｌｙおよびＬ−Ａｓｐを排他的に含む。
【００６６】
本明細書で用いる場合、用語「アミノ酸」は、好ましくは、天然に存在するアミノ酸ならびに天然に存在しないアミノ酸を含むものとし、好ましくは、ペプチド結合を形成することができる少なくとも１つのカルボキシル基および少なくとも１つの第一または第二アミノ基を有する任意の小分子も含む。用語「ペプチド」は、好ましくは、少なくとも１つのペプチド結合を有する任意の分子を含むものとする。用語「ペプチド」は、好ましくは、アミノ酸でない１つまたは複数のリンカー、スペーサー、末端基または側鎖基を有する、上で定義される構造も包含する。
【００６７】
用語「天然に存在するアミノ酸」および「天然に存在しないアミノ酸」は、当技術分野で十分理解されている。
【００６８】
しかし、天然に存在しないアミノ酸ならびに天然に存在するアミノ酸の非包括的リストは、好ましくはＤ.Ｃ.ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ.Ｖｅｌｌａｃｉｏによる「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第５巻（１９８３）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｈａｐｔｅｒ ＶＩで見ることができる。
【００６９】
本発明によると、天然に存在するアミノ酸は、好ましくは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択され、より好ましくはそのＬ形から排他的に選択される。
【００７０】
本発明によると、天然に存在しないアミノ酸は、好ましくは以下からなる群から選択される
ｉ）天然に存在するアミノ酸のＤ形、すなわちＧｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌのＤ形、
ｉｉ）好ましくはそれらのＤおよびＬ形を含む、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌのＮ−アルキル誘導体、ならびに
ｉｉｉ）好ましくはそれらのＤおよびＬ形を含む、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｔｉｃ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ｃｈａ、Ｎａｌ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｙａ、Ａｂｕ、Ａｃｈａ、Ａｃｐａ、Ａｈａ、Ａｈｄｓ、Ａｉｂ、Ａｏｓ、Ｎ−Ａｃ−Ａｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｄｅｇ、ｈＰｒｏ、Ｎｈｄｇ、ホモＰｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓａｒ、Ｔｉａ、ＴｉｃおよびＴｌｅ、
上式で、
Ｒは１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａｃは、１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイルまたは８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイルである。
【００７１】
本明細書で用いるように、用語「皮膚科的に許容される」は、好ましくは、記載の組成物または成分が、毒性、不適合性、不安定性、アレルギー応答などの危険性なしにヒトの皮膚と接触して用いるのに適することを意味する。
【００７２】
「皮膚老化」、「皮膚老化の徴候」、「局所適用」などのすべての用語は、好ましくは、化粧品およびパーソナルケア製品を開発、試験および市販する分野でそれらが一般に、広く用いられる意味で用いられる。
【００７３】
本発明に従う用語「化粧組成物」または好ましくはより簡潔に単に「組成物」は、好ましくは、化粧目的、衛生目的のために、および／または１つまたは複数の医薬成分の送達のための基材として用いることができる製剤に関する。これらの製剤が、これらの目的の２つ以上のために一度に用いられることもある。したがって、本明細書で用いる用語「化粧品」、「化粧組成物」および／または「組成物」には、それらに限定されないが好ましくは、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、乳剤、コロイド、溶液、懸濁液、コンパクト、固体、ペンシル、スプレー式製剤、ブラシ式製剤などの形態の、口紅、マスカラ、ルージュ、ファンデーション、頬紅、アイライナー、リップライナー、リップグロス、顔用または体用パウダー、サンスクリーンおよび日焼け止め、ネイルポリッシュ、ムース、スプレー、スタイリングゲル、ネイルコンディショナーが含まれる。「パーソナルケア用品」には、それらに限定されないが好ましくは、固体、パウダー、液体、クリーム、ゲル、軟膏、ローション、乳剤、コロイド、溶液、懸濁液または他の形態の、浴用およびシャワーゲル、シャンプー、コンディショナー、クリームリンス、染髪料および着色料、リーブオンコンディショナー、サンスクリーンおよび日焼け止め、リップバーム、スキンコンディショナー、コールドクリーム、モイスチャライザー、ヘアスプレー、石鹸、ボディスクラブ、剥離剤、アストリンゼン、脱毛剤およびパーマネント溶液、フケ防止剤、汗防止および制汗組成物、髭剃り、髭剃り前および髭剃り後用品、モイスチャライザー、デオドラント、コールドクリーム、クレンザー、スキンゲル、リンスが含まれる。本発明に従う「医薬製剤」は、それらに限定されないが、好ましくは、医薬有効成分の局所および経皮投与を含む皮膚科目的の担体を含む。これらは、ゲル剤、パッチ剤、クリーム剤、鼻スプレー剤、軟膏剤、ローション剤、乳剤、コロイド剤、溶液剤、懸濁液剤、散剤などの形態であってもよい。本発明に従う組成物には、好ましくは化粧品、パーソナルケア用品および医薬製剤が含まれる。
【００７４】
用語「皮膚老化」または「皮膚老化の徴候」には、好ましくは、それらに限定されないが外見で視覚的にまたは触覚的に認識できるすべての徴候、ならびに皮膚老化による他のあらゆるマクロまたはミクロの影響が含まれる。そのような徴候は、内因性因子または外因性因子、例えば経時的老化および／または環境被害が誘導または引き起こすことができる。徴候は、それらに限定されないが、好ましくは組織構造の不連続部、例えばしわおよび粗く深いしわ、皮膚ライン、割れ目、隆起、大きな孔(例えば付属構造物、例えば汗腺ダクト、脂腺もしくは毛包に関連する)、または皮膚のむらもしくは粗さ、皮膚弾性の喪失(機能的皮膚エラスチンの喪失および／もしくは不活性化)、弛み（眼域および顎の誇張を含む）、皮膚堅牢性の喪失、皮膚締まりの喪失、変形からの皮膚はね返りの喪失、変色((黒い)目の下のくまを含む)、しみ、土色、土色、老年性色素斑およびそばかすなどの色素過剰皮膚領域、角化症、異常な分化、ケラチン形成過剰、弾性線維症、コラーゲン分解、ならびに角質層、真皮、表皮、皮膚血管系(例えば、毛細血管拡張またはクモ状血管)および下層組織、特に皮膚近接組織における他の組織学的変化を含む過程から生じることができる。本発明に従い特に好ましくは、皮膚老化の徴候はしわであり、特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物はしわとの闘い、その治療または予防で有用である。
【００７５】
本明細書で用いるように、皮膚状態を予防的に調節することには、好ましくは、皮膚老化の徴候を含む皮膚の視覚および／または触覚で認識できる不連続部(例えば、視覚的にまたは触感で検出することができる皮膚構造の不規則性)を遅延させ、最小にし、および／または予防することが含まれる。
【００７６】
本明細書で用いるように、皮膚状態を治療的に調節することには、好ましくは、皮膚老化の徴候を含む皮膚不連続部を改善すること、例えば軽減、最小化および／または消去することが含まれる。本発明の組成物を用いた製造品のいくつか、および組成物それ自体は、皮膚状態を予防的または治療的に調節するために用いることができる。
【００７７】
本発明の製造品および組成物のいくつかは、皮膚の外観および／または皮膚老化の徴候を示している皮膚の触感を改善するために有用である。例えば、本発明の好ましい組成物は、皮膚への組成物の投与の直後の皮膚外観の視覚的改善を提供することによって、皮膚状態の外観を調節するために有用である。一般的に言って、粒子状物質をさらに含む本発明の組成物は、速効性の視覚的改善を提供するために最も有用である。
【００７８】
本発明の組成物のいくつかは、安定性、かなりの(消費者に許容されない)皮膚刺激性のないこと、抗炎症活性および良好な美容性を含む、さらなる利点を提供することもできる。
【００７９】
特定の好ましい態様では、本発明はヒトの皮膚の生理的状態および／または物理的外観を改善するために、特に、日光曝露、物理的およびホルモンストレス、擦過、栄養性の影響および他の類似した原因によって発生する皮膚老化の徴候を低減させるのに有用である。組成物は、しばしば、老化の徴候を予防するため、および／またはそれらを用いる消費者により若々しい外観を提供するためにそれらを治療するために用いることができる。
【００８０】
本発明による好ましい環状ペプチドは、式Ｉ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ω）          Ｉ、
の環状ペプチドであって、上式で、
Ωは、
ｈＰｒｏ、Ａｈｄｓ、Ａｏｓ、Ｎｈｄｇ、Ａｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｐａ、Ｔｌｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌ
のＬおよびＤ形、ならびにそれらのＮ−アルキル誘導体からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含むアミノ酸部分配列であり、
上式で、
Ｒは１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａｃは、１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイルまたは８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイルであり、
ならびにそれらの塩および溶媒和物である。
【００８１】
式Ｉの環状ペプチドにおいて、
Ωは、好ましくは上／下で定義される１〜２０個のアミノ酸を含み、より好ましくは上／下で定義される１〜１０個のアミノ酸を含み、さらにより好ましくは上／下で定義される１〜６個のアミノ酸を含み、特に上／下で定義される１、２、３または４個のアミノ酸を含む。
【００８２】
式Ｉの環状ペプチドにおいて、
Ωは、特に好ましくは上／下で定義される２個のアミノ酸を含む。
【００８３】
本発明による好ましい環状ペプチドは、式Ｉａ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ）          Ｉａ、
の環状ペプチドであって、上式で、
Ｘは、Ｃｈａ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ、２−Ｒ１−Ｐｈｅ、３−Ｒ１−Ｐｈｅ、４−Ｒ１−Ｐｈｅ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｔｈｉ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＴｙｒの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸であって、式中、ＯＨ基は１〜１８個の炭素原子を有するアルキル基によってエーテル化されてもよく、
好ましくはそのＤ形およびＬ形の両方を含み、より好ましくはそのＤ形またはＬ形からなり、特にそのＤ形からなるアミノ酸であり、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、Ａｒ、Ａｒ−Ｏまたは３Ｈであり、
Ａｒは、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは３Ｈによって１〜２回任意選択で置換されてもよいフェニルであり、
Ｙは、Ｇｌｙ、αＮ原子がＲ２によって置換されるＧｌｙの誘導体、αＣ原子がＲ３および／またはＲ４によって置換されるＧｌｙの誘導体、ならびにαＮ原子がＲ２によって置換されてαＣ原子がＲ３および／またはＲ４によって置換されるＧｌｙの誘導体からなる群であって、ただし、Ｇｌｙは指示される方法で少なくとも１回置換され、
好ましくはそのＤ形およびＬ形の両方を含み、より好ましくはそのＤ形またはＬ形からなり、特にそのＬ形からなり、
Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、それぞれ互いに独立に１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、さもなければ
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、さもなければそれぞれの場合一緒に３〜１８個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキレン鎖であり、その結果、その中でαＮ原子およびαＣ原子がアルキレン鎖と一緒に、またはαＣ原子単独がアルキレン鎖と一緒に環を形成する群、
ならびに、好ましくは前記アミノ酸のＮ−アルキル誘導体、好ましくは前記アミノ酸のＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル誘導体、アスパラギン酸β−エステルおよびアルギニンのＮ−グアニジン−アシル誘導体からなる群から選択される前記アミノ酸の誘導体から選択されるアミノ酸である環状ペプチド、
ならびに生理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である。
【００８４】
上下で示されるアミノ酸残基の略記号は、以下のアミノ酸残基を表す。
Ａｂｕ  ４−アミノ酪酸
Ａｃｈａ  α−アミノシクロヘキサンカルボン酸
Ａｃｐａ  α−アミノシクロペンタンカルボン酸
Ａｈａ  ６−アミノヘキサン酸
Ａｈｄｓ  １６−アミノヘキサデカン酸
Ａｉｂ  ３−アミノイソ酪酸
Ａｌａ  アラニン
Ａｏｓ  ８−アミノオクタン酸
Ａｓｎ  アスパラギン
Ａｓｐ  アスパラギン酸
Ａｓｐ（ＯＲ）  アスパラギン酸（βエステル）
Ａｒｇ  アルギニン
Ｎ−Ａｃ−Ａｒｇ  Ｎ−グアニジノアシルアルギニン
Ｃｈａ  ３−シクロヘキシルアラニン
Ｄａｂ  ２，４−ジアミノ酪酸
Ｄａｐ  ２，３−ジアミノプロピオン酸
Ｄｅｇ  ジエチルグリシン
Ｇｌｎ  グルタミン
Ｇｌｕ  グルタミン酸
Ｇｌｙ  グリシン
ｈＰｒｏ  ホモプロリン＝ピペコリン酸
Ｈｉｓ  ヒスチジン
Ｉｌｅ  イソロイシン
Ｌｅｕ  ロイシン
Ｌｙｓ  リジン
Ｎａｌ  ３−（２−ナフチル）アラニン
Ｎｈｄｇ  Ｎ−ヘキサデシルグリシン
Ｎｌｅ  ノルロイシン
Ｐｈｅ  フェニルアラニン
ホモＰｈｅ  ホモフェニルアラニン
４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ  ４−ハロフェニルアラニン
Ｐｈｇ  フェニルグリシン
Ｐｒｏ  プロリン
Ｓａｒ  サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）
Ｔｉａ  ３−（２−チエニル）アラニン
Ｔｉｃ  テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｈｒ  スレオニン
Ｔｌｅ  ｔｅｒｔ−ロイシン（Ｃα−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）
Ｔｒｐ  トリプトファン
Ｔｙｒ  チロシン
Ｖａｌ  バリン。
【００８５】
さらに、以下の略記号の意味は、以下の通りである。
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚｌ  ベンジル
ＤＣＣＩ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＥＤＣｌ  Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド×ＨＣｌ
Ｅｔ  エチル
Ｆｍｏｃ  ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ  メチル
Ｍｔｒ  ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル
ＮＭｅ  Ｎメチル化αアミノ基
ＯＢｕｔ  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＯＭｅ  メチルエステル
ＯＥｔ  エチルエステル
ＰＯＡ  フェノキシアセチル
ＴＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸。
【００８６】
上述のアミノ酸がいくつかの鏡像異性体で存在することができる場合、これらの体のすべて、さらにはそれらの混合体(例えばＤＬ体)は、例えば式Ｉの化合物の構成要素として上および下で含まれる。これらのアミノ酸は、例えば式Ｉの化合物の構成要素として、それ自体公知である適当な保護基と一緒に提供することもできる。
【００８７】
上および下で、明示的に特記されていなければ、基ＸおよびＹは式ＩａおよびＩｂの例で与えられる意味を有する。前記基ＸおよびＹのために用いられる文字は、好ましくはアミノ酸の対応する一文字コードと関係はない。
【００８８】
本発明による環状ペプチド、アミノ酸および／またはアミノ酸誘導体、特に前記アミノ酸のＮ−アルキル誘導体に関して、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。しかし、アルキルは、好ましくは、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルおよびｎ−ヘキサデシルからもさらに選択される。
【００８９】
式Ｉａによる環状ペプチドでは、Ｘは好ましくはＰｈｅであり、また好ましくはＤ−Ｐｈｅ、しかしまたＰｈｅ（４−Ｈａｌ）、特にＰｈｅ（４−Ｆ）またはＰｈｅ（４−Ｃｌ）およびホモ−ＰｈｅまたはＰｈｇであり、Ｄ形も等しく好ましい。
【００９０】
式Ｉａ〜Ｉｅによる環状ペプチドでは、Ｙは、好ましくは疎水性のアミノ酸残基、好ましくはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＩｌｅおよびＡｃｈａからなる群から選択される疎水性のアミノ酸残基である。
【００９１】
本発明は、指摘される基の少なくとも１つが上述の好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に特に関する。
【００９２】
本発明による環状ペプチドの好ましい群は、式下位式Ｉｂ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ）          Ｉｂ、
の環状ペプチドであって、上式で、
Ｘは、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−ホモＰｈｅ、ホモＰｈｅ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｐｈｇ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）およびＰｈｅ（４−Ｃｌ）からなる群から選択され、
Ｙは、Ｎｌｅ、ｈＰｒｏ、Ａｈｄｓ、Ａｏｓ、Ｎｈｄｇ、Ａｃｈａ、Ａｉｂ、Ａｃｐａ、Ｔｌｅ、Ａｌａ、ＬｅｕまたはＩｌｅからなる群から選択され、Ｄ形およびＬ形が等しく好ましい環状ペプチド、
ならびにそれらの塩および溶媒和物である。
【００９３】
本発明による環状ペプチドのさらにより好ましい群は、式下位式Ｉｃ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｘ−Ｙ）          Ｉｃ、
の環状ペプチドであって、上式で、
Ｘは、Ｄ−ＰｈｅまたはＰｈｅからなる群から選択され、
Ｙは、Ａｈｄｓ、ｈＰｒｏ、Ａｏｓ、Ｎｈｄｇ、Ａｃｈａ、Ａｉｂ、ＡｃｐａまたはＴｌｅからなる群から選択され、Ｄ形およびＬ形が等しく好ましい環状ペプチド、
ならびにそれらの塩および溶媒和物である。
【００９４】
本発明による環状ペプチドのさらに好ましい群は、式下位式Ｉｄ
シクロ−（ｎＡｒｇ−ｎＧｌｙ−ｎＡｓｐ−ｎＸ−ｎＹ）          Ｉｄ、
の環状ペプチドであって、上式で、
ＸおよびＹは、各場合にお互いに独立に、誘導体化されてもよいアミノ酸残基
Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌであり、
Ｒは１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａｃは、１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイルまたは８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイルであり、
ｎは、無置換基を表すか、または７〜１８個の炭素原子を有するアルキル基Ｒ、ベンジルおよびアラルキル基からなる群から選択される、それぞれのアミノ酸残基のα−アミノ官能基の上の置換基であり、
ただし、少なくとも１つのアミノ酸残基が置換基ｎを有し、さらに、光学活性アミノ酸およびアミノ酸誘導体の残基が含まれる場合、ＤおよびＬの両形が含まれる環状ペプチド、
ならびにそれらの塩および溶媒和物である。
【００９５】
式Ｉｄによる環状ペプチドのより好ましい群は、式Ｉｅ
シクロ−（ｎＡｒｇ−ｎＧｌｙ−ｎＡｓｐ−ｎＸ−ｎＹ）          Ｉｅ、
の環状ペプチドであって、上式で、
ＸおよびＹは、各場合互いに独立に、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＲ）、Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（ＡｃＮＨ２）、Ｌｙｓ（ＡｃＳＨ）、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ、ホモ−Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌであり、
Ｒは１〜１８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ａｃは、１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイルまたは８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイルであり、
ｎは、水素原子を表すか、それぞれのアミノ酸残基のα−アミノ官能基上のＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、
ただし、少なくとも１つのアミノ酸残基の上で、ｎはＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、さらに、光学活性アミノ酸およびアミノ酸誘導体の残基が含まれる場合、ＤおよびＬの両形が含まれる環状ペプチド、
ならびにそれらの塩および溶媒和物である。
【００９６】
好ましくは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅの環状ペプチドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ）ではない。
【００９７】
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含む本発明による環状ペプチドでは、すべてのアミノ酸残基Ａｒｇ、ＧｌｙおよびＡｓｐは、好ましくは天然のＬ配置で存在する。
【００９８】
さらなる好ましい化合物群は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅで、より好ましくは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによって表すことができ、そこにおいて、アミノ酸残基ＸまたはＹの１つだけがＤ形で存在し、他のすべてはＬ配置にある。
【００９９】
さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅの１つまたは複数に入る化合物の、生理的に適合するすべての塩が特に好ましい。
【０１００】
さらなる好ましい化合物群は、下位式ＩａおよびＩｂおよび式Ｉに対応するが、アミノ酸残基ＸまたはＹの１つだけがＤ形で存在し、他のすべてはＬ配置にある下位式Ｉｃによって表すことができる。
【０１０１】
さらに、下位式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅに入る化合物の、生理的に適合するすべての塩が特に好ましい。
【０１０２】
本発明による環状ペプチド、特にＩ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチド、さらにそれらの調製のための出発物質は、好ましくは公知の方法、好ましくは文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準の研究）に記載の方法により、特に前記反応のために公知および適当である反応条件の下で調製される。この関係において、本明細書でそれ以上詳細には指摘されていない既知の変異形態を使用することもできる。
【０１０３】
所望により、出発物質はｉｎ  ｓｉｔｕで形成することもでき、したがってそれらは反応混合液から単離されないが、さらに直ちに反応して、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドを与える。本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、加溶媒分解、特に加水分解、または水素化分解によってそれらをそれらの機能的誘導体から解放することによって得ることができる。
【０１０４】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、１つまたは複数の遊離のアミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに適当な保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは窒素原子に結合する水素原子の代わりにアミノ保護基を含むものであり、その例は、式Ｉに対応するが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ'基(式中Ｒ'はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである)を含むものである。
【０１０５】
他の好ましい出発物質は、ヒドロキシル基の水素原子の代わりにヒドロキシル保護基を含むもの、例えば式Ｉに対応するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（式中Ｒ’’はヒドロキシル保護基である）を含むものである。
【０１０６】
２つ以上の同一であるか異なる保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なるときは、多くの場合それらは選択的に除去することができる。
【０１０７】
表現「アミノ保護基」は一般に公知であり、アミノ基を化学反応から保護する(ブロックする)ために適するが、分子の他の位置で所望の化学反応が実行された後に容易に取り外し可能である基に関する。特に、非置換のまたは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル(arakyl)基がそのような基の典型である。アミノ保護基は所望の反応(または連続反応)の後除去されるので、それらの性質およびサイズは特に重要でないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本過程に関連してその最も広い意味で解釈されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式のカルボン酸もしくはスルホン酸から誘導されるアシル基、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、とりわけアラルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルまたはトルオイルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ−カルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシ−カルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルキルオキシカルボニル；およびＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１０８】
表現「ヒドロキシル保護基」も一般に公知であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するために適するが、分子の他の位置で所望の化学反応が実行された後に容易に取り外し可能である基に関する。上述の非置換のまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにはアルキル基がそのような基の典型である。所望の化学反応または連続反応の後にそれらは除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは重要でない。１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例には、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルが含まれ、特にベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエステル(例えばＡｓｐ(ＯＢｕｔ))の形で保護される。
【０１０９】
出発物質として用いられる、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの機能的誘導体は、例えば指摘した特許出願および標準の研究書に記載されている、例えばＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ(Ｂ.Ｆ.ＧｙｓｉｎおよびＲ.Ｂ.Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.９４、３１０２ ｆｆ.(１９７２）)による固相方法を含む、アミノ酸およびペプチド合成の通常の方法によって調製することができる。
【０１１０】
本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの化合物のそれらの機能的誘導体からの遊離は、好ましくは、用いる保護基によって、例えば強酸、便宜上ＴＦＡまたは過塩素酸で実行されるが、他の強い無機酸、例えば塩酸もしくは硫酸、強い有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸、例えばベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸によっても実行される。追加の不活性溶媒が存在してもよいが、必ずしも必要でない。適する不活性溶媒は好ましくは有機であり、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上述の溶媒の混合物も適する。好ましくはＴＦＡは、さらなる溶媒、すなわち９：１の比の酢酸および７０％過塩素酸の混合形態の過塩素酸を添加せずに、過剰に用いられる。開裂のための反応温度は、便宜上約０〜約５０℃の間である。好ましくは、それは１５〜３０℃(室温)の間で実行される。
【０１１１】
基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒは、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または１５〜３０℃のジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌで除去することができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃のＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％溶液で除去することができる。
【０１１２】
水素化分解によって除去することができる保護基(例えばＣＢＺまたはベンジル)は、例えば触媒(例えば、好ましくは炭などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒)の存在下で、水素による処理によって除去することができる。この関係において適する溶媒は、上で指摘したもの、特に、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、概して約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで実行される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ−Ｃ上で、または２０〜３０℃のメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ−Ｃの上のギ酸アンモニウム(Ｈ２の代わりに)を用いて容易に起こる。
【０１１３】
本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、所望の環状ペプチドと同じアミノ酸配列を有する線状ペプチドの、好ましくはペプチド合成の条件下での環化によって得ることもできる。この場合、反応は便宜上、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、１.ｃ.、第１５巻／ＩＩ、１〜８０６頁(１９７４)に記載のようなペプチド合成の通常の方法に従って実行される。
【０１１４】
好ましくは反応は、不活性の溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、またはこれらの溶媒の混合液中で、約−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で、脱水剤、例えばＤＣＣＩまたはＥＤＣIなどのカルボジイミド、さらにプロパンホスホン酸無水物(Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.９２、１２９頁(１９８０)参照)、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンの存在下で実行される。分子間ペプチド結合よりも分子内環化を促進するために、希釈溶液で作業するのが好都合である(希釈原理)。
【０１１５】
所望の環状ペプチドと同じアミノ酸配列を有する線状ペプチドの代わりに、前記線状ペプチドの適する反応性誘導体、例えば反応性基が保護基によって中間でブロックされるものを反応で用いることもできる。例えば、前記線状ペプチドは、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によってｉｎ  ｓｉｔｕで便宜上形成されるそれらの活性化エステルの形で用いることもできる。
【０１１６】
環状ペプチドの製造のための出発物質は、新規の市販物であるか、または当技術分野で公知である方法によって容易に入手できる。いずれの場合も、それらは好ましくは既知の方法、例えばペプチド合成および保護基の除去の上述の方法によって調製することができる。
【０１１７】
それ自体が式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅの化合物に対応するシクロペプチドの誘導体化は、好ましくは、アミンのアルキル化、カルボン酸のエステル化または脂肪族炭素原子での求核置換について知られ、有機化学の任意の教科書、例えばＪ.Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｎ.Ｙ.(１９８５)に記載されているような、それ自体公知である方法によって同様に達成される。
【０１１８】
本発明による環状ペプチドの塩基、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの日(ｄａｙｓ）は、酸を用いて関連する酸添加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理的に許容される塩を与えるものである。したがって無機の酸を用いることができ、その例は、硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらには有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−モノ−および−ジスルホン酸、ラウリル硫酸である。生理的に許容されない酸の塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために用いることができる。
【０１１９】
あるいは、本発明による環状ペプチドの酸、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの酸は、塩基との反応により、生理的に許容されるその金属またはアンモニウム塩の１つに変換することができる。この関係において特に適する塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム塩、さらには置換されたアンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらには、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはアルギニンまたはリジンとの塩である。
【０１２０】
好ましくは本発明のすべての態様のための好ましい環状ペプチドは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、より好ましくは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄによる環状ペプチドからなるものから選択され、さらにより好ましくは式Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、特に好ましくは式Ｉｃによる環状ペプチドからなる群から選択される。
【０１２１】
本発明のすべての態様のための好ましい環状ペプチドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩または溶媒和物である。
【０１２２】
本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、非常に価値のある特性を有する。特に、それらはインテグリン阻害剤として作用し、その関係で、それらは好ましくはβ３−またはβ５−インテグリン受容体とリガンドとの相互作用を調節し、特に好ましくはそれを阻害する。これらの化合物は、好ましくはインテグリンａｖβ３、ａｖβ５および／またはａＩＩβ３の場合に特に活性であるが、ａｖβ１−、ａｖβ６−および／またはａｖβ８受容体と相対的でもある。これらの作用は、例えば、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５、１２２６７〜１２２７１頁(１９９０)のＪ.Ｗ.Ｓｍｉｔｈらによって記載されている方法に従って証明することができる。さらに抗炎症効果がある。
【０１２３】
血管形成の発達が血管インテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に依存することは、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４、５６９〜７１頁(１９９４)のＰ.Ｃ.Ｂｒｏｏｋｓ、Ｒ.Ａ.ＣｌａｒｋおよびＤ.Ａ.Ｃｈｅｒｅｓｈによって記載されている。この相互作用を阻害する可能性は、Ｃｅｌｌ ７９、１１５７〜６４頁（１９９４）のＰ.Ｃ.Ｂｒｏｏｋｓ、Ａ.Ｍ.Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｍ.Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｒ.Ａ.Ｒｅｉｓｆｅｌｄ、Ｔ.−Ｈｕ、Ｇ.ＫｌｉｅｒおよびＤ.Ａ.Ｃｈｅｒｅｓｈによって記載されている。
【０１２４】
本発明による環状ペプチドの、好ましくはインテグリンによって媒介される血管形成促進活性は、好ましくは皮膚のしわの減少、髪の濃さの増加および／または創傷治癒の加速をもたらす。好ましくは、環状ペプチドは、過角化症、光線老化、火傷、皮膚移植からの供与部位創傷、潰瘍（皮膚、床擦れ、静脈うっ血、および糖尿病）、乾癬、皮膚発疹および日焼け光反応過程などの皮膚科の状態を治療するために用いることもできる。
【０１２５】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および／または血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）を調節することによる発毛の誘導は、ＷａｕｇｈおよびＤａｋｅによる国際公開第２００３／０７２０４９号に記載されている。インテグリンはＶＥＧＦおよび／またはＶＥＧＦＲと相互作用するので、好ましくは、本発明による環状ペプチドはこの点で調節因子として用いることができ、このようにして発毛を誘導する。
【０１２６】
上／下で記載のそれらの価値のある特性のために、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、好ましくは抗微生物物質として用いることもできる。抗微生物活性の有効性は、Ｐ.Ｖａｌｅｎｔｉｎ−ＷｅｉｇｕｎｄらによってＩｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２８５１〜２８５５頁（１９８８）に記載される方法によって証明することができる。
【０１２７】
したがってこれらの化合物は、天然または合成のリガンドの、インテグリン、特にインテグリンαｖβ３、αｖβ５およびαＩＩｂβ３への結合、さらにはαｖβ１、αｖβ６およびαｖβ８の結合を阻害する特性を有する。
【０１２８】
さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる化合物では、１つまたは複数のアミノ酸、好ましくはＹ−アミノ酸の好ましいα−Ｎ−アルキル化またはα−Ｃ−アルキル化は、代謝安定化および脂溶性の増加をもたらす。可能な水素橋の還元を通して、例えばＮ−アルキルはＣ＝ＯのためのＨ供与体であることができないので、膜を透過する能力が改善され、その結果経口被吸収性の増加を獲得することができ、さらに血漿タンパク結合の増加が起こることができる。１つまたは複数のアミノ酸、好ましくはＹ−アミノ酸単位のα−Ｎ−アルキル化またはα−Ｃ−アルキル化は、化合物による阻害効力を増加させ、特異的インテグリンに関して阻害選択性を高める。選択性は、Ｎ−アルキル基が特に影響を及ぼすことができる。
【０１２９】
本発明によるすべての使用のための、本発明による環状ペプチド、特に式にＩ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの有利な特性プロファイルは、前記化合物の上記のインテグリン調節活性に少なくともかなりの部分起因すると考えられている。
【０１３０】
したがって、より好ましくは、本発明は以下に関する。
【０１３１】
上／下で記載の組成物、好ましくは非治療組成物であって、前記環状ペプチドは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、より好ましくは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄによる環状ペプチドからなるものから選択され、さらにより好ましくは式Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、特に好ましくは式Ｉｃによる環状ペプチドからなる群から選択される。
【０１３２】
上／下で記載の組成物、好ましくは非治療組成物であって、前記１つまたは複数の環状ペプチドは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩または溶媒和物を含む。
【０１３３】
組成物、好ましくは局所使用のための組成物であって、
ｉ）上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチド、好ましくは式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、より好ましくは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄによる環状ペプチドからなるものから選択され、さらにより好ましくは式Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、特に好ましくは式Ｉによる環状ペプチドからなる群から選択される１つまたは複数の環状ペプチド、
ｉｉ）１つまたは複数の皮膚忍容性ビヒクル、ならびに任意選択で、
ｉｉｉ）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する、好ましくはスキンケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を含む組成物。
【０１３４】
組成物、好ましくは局所使用のための組成物であって、
ｉ）上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチド、好ましくは式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、より好ましくは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄによる環状ペプチドからなるものから選択され、さらにより好ましくは式Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、特に好ましくは式Ｉｃによる環状ペプチドからなる群から選択される１つまたは複数の環状ペプチド、
ｉｉ）１つまたは複数の皮膚忍容性ビヒクル、ならびに任意選択で、
ｉｉｉ）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する、好ましくはスキンケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を含む組成物。
【０１３５】
組成物、好ましくは局所使用のための組成物であって、
ｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩または溶媒和物、
ｉｉ）１つまたは複数の皮膚忍容性ビヒクル、ならびに任意選択で、
ｉｉｉ）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する、好ましくはスキンケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を含む組成物。
【０１３６】
前記１つまたは複数の環状ペプチドが前記組成物に０．００００１重量パーセント〜１０重量パーセントの量、好ましくは０．００１重量パーセント〜１０重量パーセントの量、より好ましくは０．１重量パーセント〜１０重量パーセントの量、さらにより好ましくは０．００１重量パーセント〜５重量パーセント、特に０．１重量パーセント〜５重量パーセントで含まれる、上／下で記載の組成物。
【０１３７】
上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチド、および少なくとも１つのさらなるスキンケア成分および局所施用に適する少なくとも１つの担体を含む組成物。
【０１３８】
組成物、好ましくは非治療組成物、特に好ましくは化粧組成物または局所組成物の製造のための、上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【０１３９】
分化および細胞増殖に関するケラチン形成欠陥に関連する皮膚疾患の予防および／または治療、特に尋常性座瘡、面皰性座瘡、多形性座瘡、酒さ性座瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、加齢性座瘡、副作用として生じる座瘡、例えば日光性座瘡、医薬関連座瘡または職業性座瘡の治療、ケラチン形成の他の欠陥、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、手掌足底角化症、白斑症、白斑症状態、皮膚および粘膜（頬）湿疹（苔癬）の治療、ケラチン形成欠陥に関連し、炎症および／または免疫アレルギー要素を有する他の皮膚疾患、特に皮膚、粘膜、指および足の爪に関するすべての形態の乾癬、乾癬性リウマチならびに皮膚アトピー、例えば湿疹または呼吸アトピー、またはさらに歯肉の肥大の治療に適する組成物の調製のための上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【０１４０】
皮膚または髪の一般状態のケア、保存または改善のための、上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【０１４１】
皮膚むら、例えばしわ、細かい線、荒れた皮膚または毛穴の大きな皮膚の予防または低減のための、上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【０１４２】
ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間誘発および／または光誘発の老化プロセスの予防、特に乾燥皮膚、しわ形成および／もしくは色素欠陥の予防、ならびに／または皮膚に対する紫外線の有害作用の低減または予防のための、請求項１から７の一項または複数項に記載の１つまたは複数の環状ペプチドの使用。
【０１４３】
好ましくは、本発明による環状ペプチドおよびそれらを含む組成物は、好ましくは組織再生で利点を有するようである。このことは、皮膚細胞で、それらに限定されないがコラーゲンＩ、フィブロネクチン、コラーゲンＩＶおよび／またはヒアルロン酸を含む特定の有利な生体分子の生産を調節、および好ましくは刺激するそれらの能力によると考えられている。
【０１４４】
したがって、本発明による環状ペプチドおよびそれらを含む組成物は、好ましくは、ヒトの皮膚の可視的老化徴候、例えば細かい線、しわ、拡大した孔、荒れ、乾燥および他の皮膚組織欠陥、例えばストレッチマーク(妊娠、外傷または他の影響に起因するもの）、好ましくは皮膚の浅薄化、不十分な循環血液および／または、特に反復局所施用後のたるんだ組織に起因する「腫れた目」および(目の下の)くまとも呼ばれる目の下のたるみを改善するために用いることができる。
【０１４５】
したがって、本発明のさらなる対象は、好ましくは以下を含む。
【０１４６】
動物、好ましくはヒト動物で、可視的老化徴候を減少させるための、好ましくは皮膚および／または髪の可視的老化徴候を減少させるための方法および／または組成物であって、老化の徴候を示している動物に、好ましくは老化の徴候を示している皮膚および／または髪の一部に、１つまたは複数の環状ペプチドを含む組成物、より好ましくは上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチドを含む上／下で記載の組成物を、少なくとも１日に１回、可視的老化徴候、好ましくは皮膚および／または髪の可視的老化徴候の減少を少なくとも提供するのに十分な時間適用することを含む方法および／または組成物。可視的老化徴候の減少を少なくとも提供するのに十分な期間は、一般に１日〜１２カ月、好ましくは３日〜６カ月、より好ましくは２週間〜２カ月の間である。
【０１４７】
皮膚のストレッチマークを減少させるための方法および／または組成物であって、皮膚に、好ましくは少なくともストレッチマークを示している皮膚の一部に、１つまたは複数の環状ペプチドを含む組成物、より好ましくは上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチドを含む上／下で記載の組成物を、少なくとも１日に１回、ストレッチマークの可視的徴候の減少を少なくとも提供するのに十分な期間適用することを含む方法および／または組成物。ストレッチマークの可視的徴候の減少を少なくとも提供するのに十分な期間は、一般に１日〜１２カ月、好ましくは３日〜６カ月、より好ましくは２週間〜２カ月の間である。
【０１４８】
皮膚のストレッチマークを減少させるための方法および／または組成物であって、皮膚に、好ましくは少なくともストレッチマークを示している皮膚の一部に、１つまたは複数の環状ペプチドを含む組成物、より好ましくは上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチドを含む上／下で記載の組成物を、少なくとも１日に１回、ストレッチマークの可視的徴候の減少を少なくとも提供するのに十分な期間適用することを含む方法および／または組成物。ストレッチマークの可視的徴候の減少を少なくとも提供するのに十分な期間は、一般に１日〜１２カ月、好ましくは３日〜６カ月、より好ましくは２週間〜２カ月の間である。
【０１４９】
目の下のくまを減少させるための方法および／または組成物であって、皮膚に、好ましくは少なくともくまを示している皮膚の一部に、１つまたは複数の環状ペプチドを含む組成物、より好ましくは上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチドを含む上／下で記載の組成物を、少なくとも１日に１回、ヒトの皮膚の一部のくまの減少を少なくとも提供するのに十分な期間適用することを含む方法および／または組成物。くまの減少を少なくとも提供するのに十分な期間は、一般に１日〜１２カ月、好ましくは３日〜６カ月、より好ましくは２週間〜２カ月の間である。
【０１５０】
本発明の１つの態様は、ヘアトリートメント剤からの皮膚の保護、特に髪を染めるために通常用いられる色素(pigments)、染料、染色剤および／または着色剤からの頭皮の保護のための、環状ペプチドの使用に関する。化粧組成物による髪の処理の間、下の皮膚との頭部処理組成物の接触は、通常完全に回避することはできない。ヘアラインおよび／または毛根部の周囲の皮膚の部分が着色されるのは一般に非美的とみなされ、したがって望ましくないので、下の皮膚との頭部処理組成物の接触は、染髪組成物の場合特に不利である。
【０１５１】
したがって、ヘアトリートメント組成物のマイナスの効果から皮膚を保護することが望ましい。そのような皮膚保護を達成するために、乳剤などの様々な組成物、またはワセリンなどの他の剤を用いることは当技術分野で公知である。しかし、先行技術の組成物および剤は、限られた効力だけを示し、および／または頭部処理組成物の適用後に除去しなければならない。例えば、ワセリンは水でのその非溶解性のために、皮膚および／または髪から除去することが困難である。その十分な除去のために、強い界面活性剤および／または有機溶媒の使用が必要になることがあり、それによってヘアトリートメント組成物の適用の意図する結果に影響を及ぼし、および／または皮膚および／または髪の状態にマイナスの効果を及ぼす。
【０１５２】
本発明によると、上／下で定義される環状ペプチドは、ヘアトリートメント剤から皮膚を保護するために、特に色素、染料、染色剤および／または着色剤、または染髪組成物一般の有害作用から頭皮を保護するために有利に適用することができる。
【０１５３】
したがって、本発明のさらなる対象は、以下の通りである。
【０１５４】
ヘアトリートメント剤からの皮膚の保護、特に色素、染料、染色剤および／または着色剤、または染髪組成物一般からの頭皮の保護のための、上／下で記載の環状ペプチドの１つまたは複数の使用。
【０１５５】
ヘアトリートメント剤からの皮膚の保護、特に色素、染料、染色剤および／または着色剤、または染髪組成物一般からの頭皮の保護のための組成物における、上／下で記載の環状ペプチドの１つまたは複数の使用。
【０１５６】
ヘアトリートメント組成物、好ましくは髪を染め、着色し、成形し、堅くし、調整し、柔らかくし、修復し、またはスタイルを整えることができる組成物、特に髪を染めるか着色することができる組成物から皮膚を保護するための調製物を生成するための、上／下で記載の環状ペプチドの１つまたは複数の使用。
【０１５７】
ヘアトリートメント組成物からの皮膚の保護および同時のさらなる皮膚のケアのための、上／下で記載の環状ペプチドの１つまたは複数の使用。
【０１５８】
一般に本発明の組成物は、１つまたは複数の環状ペプチド、好ましくは本明細書に記載の１つまたは複数の環状ペプチド、および１つまたは複数のビヒクルまたは担体、好ましくは１つまたは複数の化粧品として許容されるビヒクルまたは担体を含む。１つまたは複数のビヒクルまたは担体は、疎水性および親水性のビヒクルまたは担体の群から独立に選択することができる。適する疎水性のビヒクルまたは担体には、例えばワックス状の非イオン性物質、好ましくは化粧品で通常用いられるワックス状の非イオン性物質、例えば、それらに限定されないが、炭素鎖長がＣ４〜Ｃ２２、好ましくはＣ８〜Ｃ１８、最も好ましくはＣ１２〜Ｃ１８の脂肪族アルコールおよび脂肪酸のエステルおよびエーテルが含まれる。好ましくは、脂肪族疎水性の担体またはビヒクルの例は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、ラノリン酸イソプロピル、アセチル化ラノリンアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１５アルコールの安息香酸、オクタノン酸セテアリル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、乳酸ミリスチル、酢酸セチル、プロピレングリコールジカプリレート／カプレート、オレイン酸デシル、アセチル化ラノリン、ヘプタン酸ステアリル、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、およびイソステアリン酸イソプロピルなどからなる群から選択される。特に溶液のための親水性の担体またはビヒクルの例は、好ましくは、グリコールおよびアルコキシル化グリコール、好ましくは化粧品で通常用いられるグリコールおよびアルコキシル化グリコール、例えばそれらに限定されないが、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールなどからなる群から選択される。
【０１５９】
本発明による組成物、特に本発明による化粧組成物は、クリーム、ローション、漿液、スプレー、スティックおよび当分野の技術者に公知である他の形に製剤化することができる。クリームおよびローションは、現在好ましい製品形態である。
【０１６０】
好ましくは、化粧品として許容されるビヒクル中のペプチドの濃度は、１ｐｐｂ〜１０，０００ｐｐｍ、好ましくは１０ｐｐｂ〜１，０００ｐｐｍ、より好ましくは１００ｐｐｂ〜１００ｐｐｍ、最も好ましくは１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍの範囲であってもよい。
【０１６１】
好ましくは、化粧組成物は、一般的に約０．０１％〜約９０重量％、好ましくは約０．１％〜約５０％、より好ましくは約０．１％〜約２０％、さらにより好ましくは約１％〜約１０重量％の間のレベルで上記の担体溶液を含むことができる。
【０１６２】
好ましくは、適用、好ましくは皮膚および／または髪への適用のための組成物中の環状ペプチドの濃度は、１ｐｐｂ〜１０，０００ｐｐｍ、好ましくは１０ｐｐｂ〜１，０００ｐｐｍ、より好ましくは１００ｐｐｂ〜１００ｐｐｍ、さらにより好ましくは０．５ｐｐｍ〜１５０ｐｐｍ、最も好ましくは１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍの範囲でよく、例えば約０．５ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、約１．５ｐｐｍ、約５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ、約７５ｐｐｍ、約１００ｐｐｍまたは約１２５ｐｐｍでよい。
【０１６３】
適用できる場合、好ましくはｐｐｂおよびｐｐｍはそれぞれの重量、例えばそれぞれの成分（例えば環状ペプチド、ビヒクル）の重量、および／またはそれぞれの成分の重量および組成物の総重量に基づくとみなすべきである。したがって、１ｐｐｍは好ましくは１ｍｇ／ｋｇまたは１０−４重量％とみなされる。
【０１６４】
任意選択で、本発明による組成物は、本発明による環状ペプチド以外の追加の活性および不活性の成分、例えばそれらに限定されないが添加剤(excipient)、充填剤、乳化剤、抗酸化剤、界面活性剤、皮膜形成剤、キレート化剤、ゲル化剤、増粘剤、軟化剤、湿潤剤、保湿剤、ビタミン、ミネラル、粘度および／または流動調整剤、日焼け止め、角質溶解薬、脱色素剤、レチノイド、ホルモン化合物、α−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、抗ミコバクテリア剤、抗かび剤、抗微生物薬、抗ウイルス薬、鎮痛薬、脂質化合物、抗アレルゲン剤、Ｈ１および／またはＨ２抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、抗刺激薬、抗悪性腫瘍薬、免疫系亢進剤、免疫系抑制剤、抗座瘡剤、麻酔薬、防腐剤、昆虫忌避剤、皮膚冷却化合物、皮膚保護剤、皮膚浸透増強増強剤、剥離剤、滑沢剤、芳香剤、着色剤、染色剤、脱色素剤、低色素剤、保存剤、安定化剤、医薬用薬剤、光安定化剤ならびにそれらの混合物を任意選択で含むことができる。前記の他に、本発明のパーソナルケア用品は、皮膚障害の治療のために他の任意の化合物を含むことができる。
【０１６５】
本発明は、ヒトの皮膚の光老化および内因性老化の徴候を改善および／または予防するための方法であって、本発明の化粧組成物を局所施用することを含む方法も提供する。本発明の化粧組成物は、好ましくは侵された皮膚領域に１日１〜２回、所望の老化防止結果を達成するのに必要な期間適用される。
【０１６６】
本発明は、組成物、好ましくは非治療組成物であって、本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数、および少なくとも１つのさらなるスキンケア成分、および局所施用に適する少なくとも１つの担体を含む組成物、ならびに皮膚または髪の一般状態のケア、保存または改善のための上記化合物の使用にさらに関する。
【０１６７】
本発明に従って、
ｉ）本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチド、ならびに／あるいは
ｉｉ）本発明による１つまたは複数の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数を含む組成物、好ましくは非治療組成物、局所組成物および／または化粧組成物の好ましい使用は、
特に、ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間誘発および／または光誘発の老化プロセスの予防、特に乾燥皮膚、しわ形成および／または色素欠陥の予防、および／または皮膚に対する紫外線の有害作用の低減または予防、ならびにしわ、細かい線、荒れた皮膚または毛穴の大きな皮膚などの皮膚むらの予防または低減のための使用である。
【０１６８】
本発明に従って、
ｉ）本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチド、ならびに／あるいは
ｉｉ）本発明による１つまたは複数の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数を含む組成物、好ましくは非治療組成物、局所組成物および／または化粧組成物の好ましい使用は、
さらに、早発皮膚老化の予防および／または阻止、特に皮膚の光誘発または加齢誘発性のしわの予防および／または阻止、色素沈着および光線角化症の低減、ならびに正常な皮膚老化または皮膚の光誘発老化に関連するすべての疾患の予防および／または治療、分化および細胞増殖に関するケラチン形成欠陥に関連する皮膚疾患の予防および／または治療、特に尋常性座瘡、面皰性座瘡、多形性座瘡、酒さ性座瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、加齢性座瘡、副作用として生じる座瘡、例えば日光性座瘡、医薬関連座瘡または職業性座瘡の治療、ケラチン形成の他の欠陥、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、手掌足底角化症、白斑症、白斑症状態、皮膚および粘膜（頬）湿疹（苔癬）の治療、ケラチン形成欠陥に関連し、炎症および／または免疫アレルギー要素を有する他の皮膚疾患、特に皮膚、粘膜、指および足の爪に関するすべての形態の乾癬、乾癬性リウマチならびに皮膚アトピー、例えば湿疹または呼吸アトピー、またはさらに歯肉の肥大の治療、ならびにウイルス起源であってもよい真皮または表皮のすべての良性または悪性の異常な生成物、例えば尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、ゆうぜい状表皮発育異常症、口の乳頭腫症、フロリダ乳頭腫症、およびＵＶ照射が引き起こすことができる異常な生成物、特に基底細胞上皮腫および棘細胞上皮腫の予防および／または治療のための使用である。
【０１６９】
本発明は、上記の使用のために適する組成物の調製のための、本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数の使用に関する。
【０１７０】
好ましくは、本発明による使用のための環状ペプチドは、表面活性または両親媒性の化合物、好ましくは小胞または嚢などの自己集合構造を形成することができる表面活性または両親媒性の化合物の存在下で適用および／または製剤化される。そのような小胞または嚢は両親媒性化合物（疎水性部分および親水性（極性）部分の両方を有する化合物）から一般に生成され、最も一般的には、そのような小胞または嚢は脂質、特にリン脂質から生成される。小胞または嚢が脂質または脂質様物質から生成される場合、それらはほとんどの場合リポソームと呼ばれる。さらに、そのような脂質または脂質様物質は、ナノソームおよび／またはナノエマルジョンを形成することができる。
【０１７１】
有利には、リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、好ましくはリポソームおよび／またはナノソーム、特にリポソームは、例えば物質を、例えば本発明による環状ペプチドの１つまたは複数を前記リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョンの内部に封入するような方法で形成することができる。したがって、例えば、そのようなリポソームは、生物活性物質、例えば治療薬を封入するために用いられている。本発明によると、リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョンは、本明細書で記載される環状ペプチドと相互作用するように有利に適用することができる。例えば、本明細書で記載される環状ペプチドは、リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、好ましくはリポソームおよび／またはナノソーム、特にリポソームに封入するか閉じ込めることができ、さもなければそれらに関連させることができる。
【０１７２】
リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョンは、リン脂質、グリコール脂質を含む多種多様な脂質から調製することができ、代表的な例として、レシチン、スピンゴミエリン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリンなどを指摘することができる。リポソームを生成するために使用される両親媒性脂質は、ホスホリル、カルボキシル、スルホニルまたはアミノ基などの親水性の基、ならびに飽和および不飽和脂肪族炭化水素、および１つまたは複数の芳香族または脂環式の基によって置換される脂肪族炭化水素基などの疎水性の基を一般に有する。しかし、リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョンの生成のための化合物は、一般に当技術分野で公知であり、本発明の完全な理解のためにこれに関するさらなる詳細が必要であると考えられない。リポソームを生成するための壁形成性化合物は、コレステロール、コレスタノールなどのステロイド成分をさらに任意選択で含むことができる。
【０１７３】
精製されたレシチン分画であるホスファチジルコリンは、高度に分散された系の調製のために有利に用いることができる。これらの系は、好ましくはナノエマルジョンおよび／またはリポソームを含み、好ましくは、それらの膜脂質を通して多様な活性物質を吸収または封入することができる。それらの顕著な浸透特性によって、これらの膜は、前記活性物質を皮膚および／または髪に速やかにおよび効果的に移動させることができる。例えば、好ましくはこのことは、前記ナノエマルジョンおよび／またはリポソームの脂質、好ましくは皮膚と同一の脂質と皮膚の膜脂質との融合をもたらす。
【０１７４】
リポソームおよびナノソーム系の構造が異なるので、それらは好ましくはそれぞれに異なる活性物質を充填することを可能にする。それにもかかわらず、両系の輸送特性は好ましくは非常に類似している。場合によっては、微細な分散およびサイズが、それらの機能を高めることができる。
【０１７５】
リポソーム
好ましくは、リポソームは、親水性のコアを封入している両親媒性脂質によって形成される、小さな球体様小胞である。それらは、好ましくは活性物質をそれらの二層膜および／または親水性のコアに埋め込む、一般的な担体ビヒクルである。活性物質の位置決めはその親水特性によって決まる。それらは皮膚に関係するので、好ましくはリポソームは、化粧に関連した領域、例えば表皮の様々な層および／または髪への活性物質の浸透を向上させる。したがって、好ましくは、例えば表皮の上位層での所望の活性物質の固定が維持される。リポソームは、好ましくは皮膚内で有益な分散を示し、角質下に活性物質の貯蔵所を形成する。
【０１７６】
ナノエマルジョン
好ましくはナノエマルジョンは、外部水相から脂質単層、好ましくはレシチン単層によって画定される親油性コアを特徴とする。好ましくはこれらのナノエマルジョンは、親油性成分のためのビヒクルとして適する。リポソームに類似して、それらは好ましくは皮膚への活性物質の浸透を補佐する。この方法で皮膚に浸透することによって、活性物質の例えば生物学的利用率および効力を最適化することができる。好ましくは皮膚の上に粘着性および／または油性の残留物を残さない、安定した低粘度の、したがってスプレー可能なエマルジョンを開発することができる。ナノエマルジョン、特にレシチンに基づくナノエマルジョンは、好ましくは皮膚内部に優れた不同性を示し、および／または角質下に活性物質貯蔵所を形成する。
【０１７７】
リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョンのｐＨ値は、それぞれの脂質および／または他の成分の選択によってほとんど決まる。所望により、ｐＨ値は塩基、酸および／または緩衝液の添加によって適応させることができる。一般に、本発明による使用のために、皮膚および／または髪に許容されるｐＨ値が好ましい。したがって、４．５〜８．５、好ましくは５〜８、特に５．５〜７．５の範囲のｐＨ、例えば約５．５、約６、約７または約７．５、特に約６のｐＨが一般に好ましい。
【０１７８】
したがって、本発明の好ましい対象は、組成物、好ましくはリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン組成物であって、
ｉ）上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチド、好ましくは式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、より好ましくは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄによる環状ペプチドからなるものから選択され、さらにより好ましくは式Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、特に好ましくは式Ｉｃによる環状ペプチドからなる群から選択される１つまたは複数の環状ペプチド、
ｉｉ）１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、ならびに任意選択でスキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を含む組成物に関する。
【０１７９】
したがって、本発明の好ましい対象は、組成物、好ましくはリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン組成物であって、
ｉ）０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜１０重量％、特に０．００１〜１重量％の上／下で記載の１つまたは複数の環状ペプチド、好ましくは式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、より好ましくは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄによる環状ペプチドからなるものから選択され、さらにより好ましくは式Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｅによる環状ペプチドからなる群から選択され、特に好ましくは式Ｉｃによる環状ペプチドからなる群から選択される１つまたは複数の環状ペプチド、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％の１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）５０〜９９．９９９重量％、好ましくは６０〜９９．９９重量％、特に７０〜９９重量％の１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、ならびに任意選択で、
ｉｖ）０．００００１〜３０重量％、好ましくは０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜１０重量％の、
α）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するさらなる活性化合物、
β）さらなる化粧用として許容される添加剤、
からなる群から選択される１つまたは複数のさらなる成分を含む組成物に関する。
【０１８０】
この点に関し、１つまたは複数の環状ペプチド、好ましくは環状ペプチドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩または溶媒和物。
【０１８１】
この点に関し、１つまたは複数の脂質は、好ましくは以下の１つまたは複数を含む。
ａ）リン脂質、
ｂ）グリコスフィンゴリピド、
ｃ）レシチン、
ｄ）スピンゴミエリン、
ｅ）ジパルミトイルレシチン、
ｆ）ジステアロイルホスファチジルコリン、
ｇ）ホスファチジルコリン、
ｈ）飽和ホスファチジルコリン、
ｉ）不飽和ホスファチジルコリン、
ｊ）ポリスチレン、
ｋ）任意選択でシリカと組み合わせたオクチルドデカノール、
ｌ）任意選択でリン脂質、コレステロールおよび／またはグリコスピンゴリピド(glycospingolipid)と組み合わせたオクチルドデカノール、
ならびにその塩、好ましくはそのアルカリ塩および／またはアンモニウム塩。
【０１８２】
この点に関し、１つまたは複数の脂質は、特に好ましくは以下からなる群から選択される。
ｃ）レシチン、
ｄ）スピンゴミエリン、
ｅ）ジパルミトイルレシチン、
ｆ）ジステアロイルホスファチジルコリン、
ｇ）ホスファチジルコリン、
ｈ）飽和ホスファチジルコリン、
ｉ）不飽和ホスファチジルコリン、
ｊ）およびそれらの混合物、
ならびにそれらの塩、好ましくはそれらのアルカリ塩および／またはアンモニウム塩。
【０１８３】
この点に関し、１つまたは複数の生理的に許容される溶媒は、特に好ましくは以下からなる群から選択される。
ａ）水、
ｂ）低炭素数のアルコール、ジオールまたはポリオール、およびそれらのエーテル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルもしくはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルもしくはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、および類似品、
ｃ）炭素原子数２〜６個、特に２個のアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１,２−プロパンジオールまたはグリセロール、好ましくはエタノールまたはイソプロパノール、ならびに／あるいは
ｄ）アルコール(エタノール)、グリセリン、プロピレングリコール(１,２−プロピレングリコール)、ブチレングリコール(１,４−ブタンジオール)、ペンチレングリコール、エタノール、ソルビトール、好ましくはエタノールと組み合わせたペンチレングリコール、グリセリン、１,２−プロピレングリコール、１,４−ブタンジオール、ペンチレングリコール、ソルビトールおよびそれらの混合物、より好ましくはエタノールおよびペンチレングリコールおよびそれらの混合物、特にエタノール。
【０１８４】
この点に関し、１つまたは複数の生理的に許容される溶媒は、好ましくは水を前記組成物の総重量に対して好ましくは１０〜９９．９重量％、より好ましくは２０〜９９重量％、さらにより好ましくは３０〜９５重量％、さらにより好ましくは５０〜９０重量％、特に６０〜８０重量％の範囲、例えば約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％または約８５重量％の量で含む。
【０１８５】
この点に関し、１つまたは複数の生理的に許容される溶媒は、好ましくはアルコール、好ましくは２〜５個の炭素原子を有するアルコール、より好ましくはエタノール、イソプロパノール、グリセリン、１,２−プロピレングリコール、１,４−ブタンジオール、ペンチレングリコール、ソルビトールおよびそれらの混合物、より好ましくはエタノールおよびペンチレングリコールおよびそれらの混合物から選択されるアルコール、特にエタノールを、前記組成物の総重量に対して好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは１〜４０重量％、さらにより好ましくは５〜３０重量％、さらにより好ましくは１０〜２５重量％、特に１５〜２０重量％の範囲、例えば約８重量％、約１２重量％、約１５重量％、約１７重量％または約２０重量％の量で含む。好ましくは前記量での前記アルコールは、好ましくは組成物に対して保存効果を有する。好ましくは所与の量でのそれらの組入れは、本明細書に記載の保存剤を前記組成物に加える必要性を消去または低減するのを助けることができる。
【０１８６】
この点に関し、スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するさらなる活性化合物(α)は、好ましくはエクトイン（Ｅｃｔｏｉｎ）を、前記組成物の総重量に対して好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは１〜２０重量％、さらにより好ましくは３〜１５重量％の範囲、特に約５重量％、約８重量％、約１０重量％または約１２重量％の量で含む。
【０１８７】
この点に関し、さらなる化粧用として許容される添加剤(β)には、保存剤とみなされる化合物が含まれる。本発明による組成物での使用に適するそのような化合物の例は、好ましくは以下からなる群から選択される１つまたは複数の化合物である。
ａ）フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよび／またはブチルパラベン、およびそれらの組合せ、
ｂ）アルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、イソプロピルパラベン、プロピルパラベン、およびそれらの組合せ、
ｃ）クロルフェネシン、
ｄ）安息香酸
ｅ）デヒドロ酢酸、安息香酸および／またはフェノキシエタノール、およびそれらの組合せ。
【０１８８】
さらなる化粧用として許容される添加剤(β)が、保存剤、好ましくは上記の保存剤とみなされる化合物を含む場合、それらは好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０５〜３重量％、さらにより好ましくは０．１〜２重量％、特に０．２〜１．５重量％の範囲のその量を含む。
【０１８９】
したがって、本明細書に記載の組成物、特に本明細書に記載の脂質含有組成物は、任意選択で、好ましくは組成物の総重量に対して、
ｆ）フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよび／またはブチルパラベン、およびそれらの組合せ、
ｇ）アルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、イソプロピルパラベン、プロピルパラベン、およびそれらの組合せ、
ｈ）クロルフェネシン、
ｉ）安息香酸
デヒドロ酢酸、安息香酸および／またはフェノキシエタノール、およびそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の化合物を、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．０５〜３重量％、さらにより好ましくは０．１〜２重量％、特に０．２〜１．５重量％の範囲の総重量で含む。
【０１９０】
したがって、本発明の好ましい対象は、組成物、好ましくはリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン組成物であって、以下を含む組成物に関する。
ｉ）０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜１０重量％、特に０．００１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩または溶媒和物、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％の、レシチン、スピンゴミエリン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンからなる群、特にホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンからなる群、ならびにそれらの混合物および塩から選択される１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）５０〜９９．９９９重量％、好ましくは６０〜９９．９９重量％、特に７０〜９９重量％の、好ましくは水から選択される１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、ならびに任意選択で、
ｉｖ）０．００００１〜３０重量％、好ましくは０．０００１〜２０重量％、特に０．００１〜１０重量％の、
α）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するさらなる活性化合物、
β）さらなる化粧用として許容される添加剤、
からなる群から選択される１つまたは複数のさらなる成分。
【０１９１】
好ましくは、上および／または下に記載の組成物、より好ましくは上および／または下に記載のリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン組成物、特に上および／または下に記載のリポソームおよび／またはナノソーム組成物では、１つまたは複数の環状ペプチドの少なくとも一部は、前記組成物に含まれる１つまたは複数の脂質によって形成されるリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン粒子、より好ましくはリポソームおよび／またはナノソーム、特にリポソームに閉じ込められる。一般的に、前記リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン粒子に閉じ込められる１つまたは複数の環状ペプチドの一部は、前記組成物に含まれる前記１つまたは複数の環状ペプチドの総量に対して、好ましくは１％〜９９．９９％、より好ましくは１０％〜９９．９％、さらにより好ましくは２０％〜９９％、特に５０％〜９５％の範囲にある。
【０１９２】
本明細書に記載のリポソーム組成物では、リポソームの粒径は、好ましくは１〜１０００ナノメートル（ｎｍ）、より好ましくは５〜５００ｎｍ、さらにより好ましくは１０〜４００ｎｍの範囲、特に５０〜２００ｎｍの範囲にある。
【０１９３】
本明細書に記載のリポソーム組成物では、リポソームの平均粒径、好ましくは平均粒径Ｄ５０および／またはＤ９０は、好ましくは１〜１０００ナノメートル（ｎｍ）、より好ましくは５〜５００ｎｍ、さらにより好ましくは１０〜４００ｎｍの範囲、特に５０〜２００ｎｍの範囲にある。
【０１９４】
本明細書に記載のリポソーム組成物では、平均粒径は、好ましくはＰｈｏｔｏｎ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｙ（ＰＣＳ）を好ましくは角度９０°で用いて、また好ましくはヘリウム−ネオンレーザーを用いて、特に好ましくは９０ｎｍ±８０ｎｍ、さらにより好ましくは７０ｎｍ±５０ｎｍである。
【０１９５】
好ましくは、粒径および／または平均粒径は、好ましくは室温(２０℃)で測定される。
【０１９６】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、組成物、好ましくはリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、特にリポソームまたはリポソーム組成物であって、
ｉ）０．００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％、特に０．００５〜１重量％、例えば約０．００５重量％、約０．０１重量％、約０．０５重量％または約０．５重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩または溶媒和物、
ｉｉ）０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％、特に２〜１０重量％、例えば約３重量％、約５重量％、約７重量％または約１０重量％の、レシチン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリン、およびそれらの混合物および塩からなる群、特にホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンおよびそれらの混合物および塩からなる群から選択される１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）５０〜９５重量％、好ましくは６０〜９０重量％、特に７０〜８５重量％の水、
ｉｖ）０〜４０重量％、好ましくは５〜３０重量％、特に１０〜２０重量％の、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルコールから選択され、より好ましくはエタノールおよびイソプロパノールから選択される、水以外の１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、
ｖ）０〜２５重量％、好ましくは１〜１５重量％、特に２〜１０重量％のエクトインおよび／またはその塩、ならびに任意選択で、
ｖｉ）０〜２５重量％、好ましくは０．１〜１５重量％、特に０．５〜１０重量％の、
α）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するエクトイン以外のさらなる活性化合物、および
β）さらなる化粧用として許容される添加剤、
からなる群から選択される、１つまたは複数のさらなる成分を含む組成物に関する。
【０１９７】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、組成物、好ましくはリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、特にリポソームまたはリポソーム組成物であって、
ｉ）０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．００５〜０．０５重量％、特に約０．０１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩または溶媒和物、
ｉｉ）１〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％、特に約５重量％の、レシチン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリン、およびそれらの混合物および塩からなる群、特にホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンおよびそれらの混合物および塩からなる群から選択される１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）５〜２５重量％、好ましくは１０〜２０重量％、特に約１５、約１７または約２０重量％の、エタノールおよびイソプロパノールから選択される水以外の１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、
ｉｖ）０〜１０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、特に０または約５重量％のエクトインおよび／またはその塩、好ましくはエクトイン、ならびに任意選択で、
ｖ）０〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、特に０．５〜５重量％の、
α）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するエクトイン以外のさらなる活性化合物、および
β）さらなる化粧用として許容される添加剤、好ましくは本明細書に記載のさらなる化粧用として許容される添加剤、保存剤、好ましくは本明細書に記載の保存剤、および酸、塩基または緩衝液、好ましくは本明細書に記載の酸、塩基または緩衝液からなる群から選択される１つまたは複数のさらなる成分を含むか事実上それらからなる組成物に関する。
【０１９８】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、組成物、好ましくはリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、特にリポソームまたはリポソーム組成物であって、事実上
ｉ）約０．０１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩または溶媒和物、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、
ｉｉ）約５重量％の、レシチン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンからなる群、特にホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）１５〜２０重量％、特に約１７重量％のエタノールおよび／またはイソプロパノール、
ｉｖ）５〜１０重量％、約５重量％のエクトインおよび／またはその塩、好ましくはエクトイン、
ｖ）任意選択で、０〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、特に０．５〜５重量％の、
α）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するエクトイン以外のさらなる活性化合物、および
β）さらなる化粧用として許容される添加剤、好ましくは本明細書に記載のさらなる化粧用として許容される添加剤、保存剤、好ましくは本明細書に記載の保存剤、および酸、塩基または緩衝液、好ましくは本明細書に記載の酸、塩基または緩衝液、
ｖｉ）ならびに組成物の総重量に対して１００％重の水からなる組成物に関する。
【０１９９】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、組成物、好ましくはリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、特にリポソームまたはリポソーム組成物であって、事実上
ｉ）約０．０１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩または溶媒和物、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、
ｉｉ）約５重量％の、レシチン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンからなる群、特にホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）１５〜２０重量％、特に約１７重量％のエタノールおよび／またはイソプロパノール、好ましくはエタノール、
ｉｖ）任意選択で、０〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、特に０．５〜５重量％の、
α）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するエクトイン以外のさらなる活性化合物、および
β）さらなる化粧用として許容される添加剤、好ましくは本明細書に記載のさらなる化粧用として許容される添加剤、保存剤、好ましくは本明細書に記載の保存剤、および酸、塩基または緩衝液、好ましくは本明細書に記載の酸、塩基または緩衝液からなる群から選択されるエクトイン以外の１つまたは複数のさらなる成分、
ｖ）ならびに組成物の総重量に対して１００重量％の水からなる組成物に関する。
【０２００】
リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョンは、当技術分野で一般に利用可能な手順によって生成することができる。例えば、本発明の組成物は、当分野の技術者に公知であるリポソーム懸濁液の調製のための任意の方法、例えばＲ.Ｃ.Ｎｅｗ(Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９０)によって出版された著書「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ − ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ」に記載の方法に従って生成することができる。アルコールを含む本発明のそれらの組成物は、例えばリン脂質をアルコールに溶解し、次に他の任意のアルコール溶解性の活性物質を加えて、これらが溶解するまで撹拌することによって生成することができる。生じた脂質溶液を、他の任意の活性物質を溶解させた水に徐々に加え、次に混合物を撹拌する。次に、エネルギー供給を適用することによって、例えば所望の粒径に到達するまで高速撹拌、高圧ろ過、超音波、押し出しまたはホモジナイゼーションによって、自発的に発達するリポソームのサイズを縮小させる。酸素感受性リン脂質を用いる場合、保護ガスまたは減圧の下で生成過程を部分的または全体的に実行することができる。
【０２０１】
あるいは、リポソームは逆相蒸発技術によって生成することができ、そこでは、リポソームの生成に用いられる１つまたは複数の化合物を先ず有機相に溶解し、続いて水相を添加し、均一なエマルジョンを形成する。エマルジョンを形成した後に、有機溶媒を蒸発させてゲル状物質を形成し、そのようなゲルは、水、水／アルコール混合液および／または緩衝溶液などの水性培地中で撹拌するか分散させることによってリポソームに変換することができる。
【０２０２】
リポソームを生成するためのさらなる手順は、例えば、米国特許第４,２４１,０４６号、米国特許第４,３４２,８２６号、およびＰＣＴ国際公開第８０−０１５１５号に記載され、それらの開示は参照によりその全体が本出願に含まれる。
【０２０３】
物質をリポソーム内に封入する場合、そのような物質は、リポソームが形成される水溶液に物質を含ませることによって、リポソーム内に封入することができる。あるいは、その開示は参照によりその全体が本出願に含まれる、１９８４年９月１３日に出願の米国特許出願第６５９,２００号に記載される方法によって、事前に形成された空のリポソーム(封入する物質を含まない)に物質を封入することができる。
【０２０４】
リポソームは、その開示は参照によりその全体が本出願に含まれる、米国特許第４,５２２,８０３号に開示される手順によって生成することもできる。
【０２０５】
リポソームの中に閉じ込められるか封入される物質(物質は、リポソームの水性区画の中または膜二重層の中にある)は、本明細書に記載の環状ペプチドおよび／またはエクトインだけでなく、染料、様々な化粧用および／または治療用の剤などを含む、多種多様の物質のいずれか１つであってもよい。その中に閉じ込められる物質を有するリポソームは、一般に当技術分野で公知である。そのようなリポソームのさらなる記載は、本発明の完全な理解のために必要であるとみなされない。
【０２０６】
したがって、好ましくは好ましい組成物およびそれらの使用を含む本発明の特に好ましい対象を下に示す。
【０２０７】
ｉ）０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、特に０．０１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％の１つまたは複数の脂質
を含む組成物。
【０２０８】
ｉ）０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、特に０．０１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％の１つまたは複数の脂質、ならびに
ｉｉｉ）３０〜９９．９９８９重量％、好ましくは４０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９８重量％、さらにより好ましくは６０〜９５重量％、特に７０〜９０重量％の水
を含む組成物。
【０２０９】
ｉ）０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、特に０．０１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％の１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）３０〜９９．９９８９重量％、好ましくは４０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９８重量％、さらにより好ましくは６０〜９５重量％、特に７０〜９０重量％の水、
ｉｖ）０．００１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１５重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％、さらにより好ましくは１〜１０重量％、特に２〜５重量％の、好ましくはエクトイン、ビオチン、タウリン、カフェイン、タウリン、プリンおよび／またはそれらの誘導体から選択される少なくとも１つのさらなる成分
を含む組成物。
【０２１０】
上記および／または下記の組成物では、脂質は、好ましくはレシチン、スピンゴミエリン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンからなる群から選択され、より好ましくはレシチン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンから選択され、特にホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンからなる群から選択される。
【０２１１】
ｉ）０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、特に０．０１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％の、レシチン、スピンゴミエリン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンからなる群、より好ましくはレシチン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリン、特にホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンからなる群、ならびにそれらの混合物および塩から選択される１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）３０〜９９．９９８９重量％、好ましくは４０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９８重量％、さらにより好ましくは６０〜９５重量％、特に７０〜９０重量％の水
を含む組成物。
【０２１２】
上記および／または下記の組成物では、１つまたは複数の脂質は、好ましくはリポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、好ましくはリポソームを形成する。より好ましくは、前記組成物中に存在する１つまたは複数の脂質の総量に対して、１つまたは複数の脂質の少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも５０％、特に少なくとも７０％であるが一般的に１００％以下、９５％以下または８５％以下は、リポソームの形で存在する。
【０２１３】
上記および／または下記の組成物では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩の少なくとも一部は、前記リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、好ましくはリポソームに閉じ込められる。
【０２１４】
好ましくは室温(２０℃)での測定で、前記組成物に含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩の総量に対して、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩の好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、さらにより好ましくは少なくとも２５％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、特に少なくとも７５％は、前記リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、好ましくはリポソームに閉じ込められる。
【０２１５】
好ましくは、好ましくは室温(２０℃)での測定で、前記リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョンに閉じ込められるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩の量は、前記組成物に含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩の総量に対して、好ましくは２５％以上、より好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは７５％以上、特に９５％以上である。
【０２１６】
したがって、好ましくは室温(２０℃)での測定で、前記リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョンに閉じ込められるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩の量は、前記組成物に含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩の総量に対して、好ましくは２５〜１００％、より好ましくは５０〜９９．９％、さらにより好ましくは６０〜９９％、特に７０〜９５％の範囲にある。
【０２１７】
したがって、本発明のさらなる好ましい対象は、リポソーム組成物であって、
ｉ）０．０００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、特に０．０１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％の、レシチン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンからなる群、ならびにそれらの混合物および塩から選択される１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）３０〜９９．９９８９重量％、好ましくは４０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９８重量％、さらにより好ましくは６０〜９５重量％、特に７０〜９０重量％の水を含み、
ｉｖ）好ましくは、
ａ）前記組成物に存在する１つまたは複数の脂質の総量に対して、１つまたは複数の脂質の少なくとも２０％はリポソームの形で存在し、
ｂ）少なくとも、前記組成物に存在するシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）の総量に対して、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）の少なくとも２０％は、前記リポソームに閉じ込められる組成物である。
【０２１８】
好ましくは、リポソーム、ナノソームおよび／またはナノエマルジョン、好ましくはリポソームの中の１つまたは複数の化合物の量または比率は、室温(２０℃)で測定される。
【０２１９】
ｉ）０．０００１〜２０重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％の１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）１０〜９９．９９７９重量％の水、ならびに
ｉｖ）０．００１〜２０重量％の、エクトイン、ビオチン、タウリン、カフェイン、タウリン、プリンおよび／またはその誘導体からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる成分
を含む組成物。
【０２２０】
上記および／または下記の本発明による組成物では、１つまたは複数の脂質は、好ましくはレシチン、スピンゴミエリン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリンおよび不飽和ホスファチジルコリンからなる群、ならびにそれらの混合物および塩から選択される。
【０２２１】
本発明の対象は、
ｉ）本明細書で記載される１つまたは複数の環状ペプチド、
ｉｉ）１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、ならびに任意選択で、
ｉｖ）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を含む組成物である。
【０２２２】
上記の組成物は、局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品などとして、好ましくは局所、化粧または医薬組成物として、特に局所または化粧組成物として有利に適用することができる。
【０２２３】
あるいは、それらは、局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品で、好ましくは局所、化粧または医薬組成物、特に局所または化粧組成物で、好ましくは従来の局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品、好ましくは局所、化粧または医薬組成物、特に局所または化粧組成物で、添加物、有効成分および／または有効成分系として有利に適用することができる。
【０２２４】
したがって、本発明の別の好ましい対象は、本明細書に記載の局所使用のための組成物、局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および医薬品からなる群から選択され、好ましくは局所、化粧または医薬組成物からなる群から選択され、特に好ましくは局所または化粧組成物から選択される１つまたは複数の組成物の製造のための、上記組成物、特に上記リポソーム組成物の使用である。例えば、上記組成物、特に上記リポソーム組成物は、好ましくは局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および医薬品、好ましくは局所、化粧または医薬組成物、特に局所または化粧組成物から選択される既存のまたは他の一般的もしくは従来の組成物に、さらなる添加物または成分として有利に加えることができる。前記使用では、上記および下記の発明による組成物は、好ましくは前記製造において、局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品の総重量に対して０．０００１〜５０重量％、好ましくは０．００１〜４０重量％、より好ましくは０．０１〜３０重量％、さらにより好ましくは０．５〜２０重量％、特に２〜１０重量％の量で適用される。
【０２２５】
したがって、本発明の別の好ましい対象は、前記局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品の総重量に対して、０．０００１〜５０重量％、好ましくは０．００１〜４０重量％、より好ましくは０．０１〜３０重量％、さらにより好ましくは０．５〜２０重量％、特に２〜１０重量％の上記および／下記の本発明による組成物を含む、本明細書に記載の局所使用のための組成物、局所組成物、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品である。
【０２２６】
本明細書に記載の局所使用のための組成物の製造方法であって、
ａ）請求項１８から２１の一項または複数項に記載の組成物を準備することと、
ｂ）１つまたは複数の局所的に許容されるビヒクルを準備することと、任意選択で、
ｃ）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を準備することと、
ｄ）ａ）およびｂ）、および任意選択でｃ）を、任意の順序でブレンド、混合および／またはホモジナイズすることと、を含む方法。
【０２２７】
ａ）およびｂ）、および任意選択でｃ）をブレンド、混合および／またはホモジナイズする方法および装置は当技術分野で公知であり、本明細書に記載されている。例に記載される方法および装置がさらに参照される。
【０２２８】
本発明の対象は、上記方法によって入手可能であるか好ましくは入手される、局所使用のための組成物でもある。
【０２２９】
本発明の対象は、局所使用のための前記組成物の総重量に対して、０．０００１〜５０重量％の上記環状ペプチドおよび脂質含有組成物、より好ましくは、
ｉ）０．０００１〜２０重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％の１つまたは複数の脂質、を含む組成物、
特に、
ｉ）０．０００１〜２０重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）、および／またはその塩、
ｉｉ）０．００１〜５０重量％の１つまたは複数の脂質、ならびに
ｉｉｉ）１０〜９９．９９７９重量％の水、ならびに任意選択で
ｉｖ）０．００１〜２０重量％の、好ましくはエクトイン、ビオチン、タウリン、カフェイン、タウリン、プリンおよび／またはそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる成分を含む組成物を含むことを特徴とする、本明細書に記載の局所使用のための組成物でもある。
【０２３０】
この点に関して、ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間誘発および／または光誘発の老化プロセスの予防、特に乾燥皮膚、しわ形成および／または色素欠陥の予防、ならびに／または皮膚に対する紫外線の有害作用の低減または予防のための、本発明による上記および／または下記の組成物の使用が特に好ましい。
【０２３１】
この点に関して、上記および／または下記の本発明による組成物の、
ａ）ヘアケア、スキンケア、育毛、老化防止および／またはしわ防止組成物、ならびに／あるいは
ｂ）ヘアケア、スキンケア、育毛、老化防止および／またはしわ防止組成物、好ましくは従来のヘアケア、スキンケア、育毛、老化防止および／またはしわ防止組成物での成分または活性剤としての使用が特に好ましい。
【０２３２】
本発明の別の対象は、上記および／または下記の１つまたは複数の環状ペプチド、特に、医薬品および１つまたは複数の担体および／もしくは添加剤の総重量に対して、０．０００１〜５０重量％、好ましくは０．００１〜４０重量％、より好ましくは０．０１〜３０重量％、さらにより好ましくは０．５〜２０重量％、特に２〜１０重量％の上記および／または下記の本発明による組成物を含む医薬品である。
【０２３３】
本明細書の組成物は、好ましくは非治療薬であり、より好ましくは局所的に用いることができる組成物、例えば化粧用もしくは皮膚科の製剤、または食品もしくは補助食品である。この場合、組成物は、化粧用としてまたは皮膚科的にまたは食品に適する担体、および所望の特性プロファイルに従い、任意選択でさらなる適する成分を含む。
【０２３４】
組成物での本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの本発明による使用は、とりわけＵＶ照射によって、または反応性化合物に起因する過程によって直接または間接に引き起こされる傷害、例えば皮膚老化、皮膚水分の喪失、皮膚弾性の喪失、しわもしくはラインの形成、または色素欠損もしくは老年性色素斑の形成からの保護を提供する。
【０２３５】
本発明は、皮膚像の望ましくない変化、例えば座瘡または脂ぎった皮膚、角化症、光感受性、炎症性、紅斑性、アレルギー性または自己免疫反応性の反応の予防のための上記組成物の使用にさらに関する。
【０２３６】
しかし、好ましくは本発明による化合物および組成物は、コラーゲン、ヒアルロン酸およびエラスチン合成の予防的調節のため、特に欠陥があるか不活発な皮膚状態の場合のＤＮＡ合成の刺激のため、特にＭＭＰのマトリックス分解酵素の転写および翻訳の調節のために、感受性のおよび刺激された皮膚を鎮めること、細胞再生および皮膚再生を増加させること、ＤＮＡ、脂質および／またはタンパク質のための皮膚自体の防御および修復機構を増加させることにも役立つ。
【０２３７】
さらに、本発明に従って好ましい化合物は、組成物への組込みによって利点を有する。
【０２３８】
モノおよび／またはオリゴグリコシル基は、本発明に従って使用される化合物の水溶性を改善する
直鎖または分枝状のＣ１〜Ｃ２０アルコキシ基、特にエチルヘキシルオキシ基などの長鎖のアルコキシ官能基は、化合物の油溶性を増加させる
すなわち、本発明による化合物の親水性または親油性は、置換基の適する選択を通して増加させることができる。
【０２３９】
使用することができるグリコシド基は、特に単糖またはオリゴ糖の基である。本明細書では、ヘキソシル基、特にラムノシル基およびグルコシル基が好ましい。しかし、他のヘキソシル基、例えばアロシル、アルトロシル、ガラクトシル、グロシル、イドシル、マンノシルおよびタロシルを有利に用いることもできる。ペントシル基を用いることも有利なことがある。グリコシル基は、αまたはβ−グリコシド結合によって塩基構造に連結することができる。好ましい二糖は、例えば、６−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシドである。
【０２４０】
しかし、本発明の同様に好ましい実施形態では、本発明による組成物は、組成物マトリックスにやや溶けにくいか不溶性である本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドを含むこともできる。この場合、化合物は、好ましくは化粧組成物中に微細に分割された形で分散する。
【０２４１】
本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、一般的に、本発明に従って０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、特に好ましくは１〜８重量％の量で使用される。当分野の技術者にとって、組成物の目的の作用に応じて対応する量を選択することは全然困難ではない。
【０２４２】
したがって、組成物が１つまたは複数のさらなる抗酸化剤を含む場合、酸化的ストレスまたはフリーラジカルの影響に対する保護作用をさらに改善することができ、その場合、当分野の技術者にとって、好適に速い作用か時間遅延型作用を有する抗酸化剤を選択することは全然困難なことではない。
【０２４３】
本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１つのさらなるスキンケア成分は、１つまたは複数の抗酸化剤および／またはビタミンである。
【０２４４】
上記の理由で、本明細書で、組成物がレチノール誘導体を含まないことが特に好ましい。
【０２４５】
抗酸化剤として用いることができる専門文献に記載の公知の多くの実証済み物質があり、例には、アミノ酸(例えばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン)およびそれらの誘導体、イミダゾール(例えばウロカニン酸)およびその誘導体、ペプチド、例えばＤ,Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびそれらの誘導体(例えばアンセリン)、カロチノイド、カロテン(例えばα−カロテン、β−カロテン、リコペン)およびそれらの誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体(例えばジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール(例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびそれらのグリセリルエステル)およびそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸およびその誘導体(エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩)、ならびに非常に低い忍容用量(例えばｐｍｏｌからμｍｏｌ／ｋｇ）のスルホキシイミン化合物(例えばブチオニンスルホキシイミン、ホモシステインスルホキシイミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−およびヘプタチオニンスルホキシイミン）、さらに(金属)キレート化剤(例えばα−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸(例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸)、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびそれらの誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体(例えばアスコルビン酸パルミテート、リン酸マグネシウムアスコルビル、酢酸アスコルビル)、トコフェロールおよび誘導体(例えばビタミンＥアセテート）、ならびにベンゾイン樹脂のコニフェリルベンゾエート、ルチン酸およびそれらの誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、ケルセチン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体(例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ４)、セレニウムおよびその誘導体(例えばセレノメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体(例えば酸化スチルベン、トランス酸化スチルベン）が含まれる。
【０２４６】
適する抗酸化剤は、国際公開第２００６／１１１２３３号および国際公開第２００６／１１１２３４号にさらに記載されている。
【０２４７】
適する抗酸化剤は、一般式Ａおよび／またはＢ
【０２４８】
【化１】
2014159443.tif 000002
【０２４９】
の化合物でもあり、上式で、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり、
Ｒ２は、１〜３０個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルであり、
Ｒ３は、１〜２０個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルであり、
Ｒ４は、各場合、Ｈおよび１〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、１〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルおよび１〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルからなる群から選択され、好ましくは２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジリデン)−マロン酸および／または２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジル)−マロン酸の誘導体から選択され、特に好ましくは２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジリデン)−マロン酸−ビス−(２−エチルヘキシル)エステル(ｚ.Ｂ.Ｏｘｙｎｅｘ(登録商標)ＳＴ  Ｌｉｑｕｉｄ）および／または２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシベンジル）−マロン酸−ビス−(２−エチルヘキシル)エステル(ｚ.Ｂ.ＲｏｎａＣａｒｅ(登録商標)ＡＰ)から選択される。
【０２５０】
抗酸化剤の混合物も、本発明による化粧組成物での使用に同様に適する。既知の市販混合物は、例えば、有効成分としてレシチン、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸パルミテートおよびクエン酸(例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)ＡＰ)、天然のトコフェロール、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸パルミテート、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸およびクエン酸(例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)Ｋ  ＬＩＱＵＩＤ)、天然源からのトコフェロール抽出物、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸パルミテート、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸およびクエン酸（例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)Ｌ  ＬＩＱＵＩＤ）、ＤＬ−α−トコフェロール、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸パルミテート、クエン酸およびレシチン(例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標）ＬＭ）またはブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸パルミテートおよびクエン酸(例えばＯｘｙｎｅｘ(登録商標)２００４)を含む混合物である。この種の抗酸化剤は、通常、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドと一緒に、この種の組成物中で１０００：１〜１：１０００の比で、好ましくは１００：１〜１：１００の量で使用される。
【０２５１】
本発明による組成物は、さらなる成分としてビタミンを含むことができる。本発明による化粧組成物は、好ましくは、ビタミンＢ、塩化チアミン塩酸塩(ビタミンＢ１)、リボフラビン(ビタミンＢ２)、ニコチンアミド、ビタミンＣ(アスコルビン酸)、ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール(ビタミンＤ２)、ビタミンＥ、ＤＬ−α−トコフェロール、トコフェロールＥアセテート、トコフェロールコハク酸水素、ビタミンＫ１、エスクリン(ビタミンＰ有効成分）、チアミン(ビタミンＢ１)、ニコチン酸(ナイアシン)、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン(ビタミンＢ６)、パントテン酸、ビオチン、葉酸およびコバラミン(ビタミンＢ１２)、特に好ましくはビタミンＣおよびその誘導体、ＤＬ−α−トコフェロール、トコフェロールＥアセテート、ニコチン酸、パントテン酸およびビオチンから選択されるビタミンおよびビタミン誘導体を含む。本明細書でビタミンは、通常、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドと一緒に、１０００：１〜１：１０００の比で、好ましくは１００：１〜１：１００の量で使用される。
【０２５２】
抗酸化作用を有するフェノールのうち、そのいくつかは天然に存在するポリフェノールは、医薬、化粧または栄養部門での適用に特に関心がある。例えば、フラボノイドまたはビオフラボノイドは主に植物色素として知られるが、しばしば抗酸化能力を有する。Ｋ.Ｌｅｍａｎｓｋａ、Ｈ.Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ、Ｂ.Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ、Ｒ.Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ、Ｉ.Ｍ.Ｃ.Ｍ.Ｒｉｅｔｊｅｎｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２０００、２４(２)、１０１〜１０８頁は、モノおよびジヒドロキシフラボンの置換パターンの影響に関心を有する。その中で、ケト官能基に隣接するＯＨ基または３',４'−または６,７−または７,８−位置にＯＨ基を含むジヒドロキシフラボンは抗酸化特性を有するが、他のモノおよびジヒドロキシフラボンは、場合によっては抗酸化特性を有しないことが述べられている。
【０２５３】
ケルセチン(シアニダノール、シアニデノロン  １５２２、メレチン、ソフォレチン、エリシン、３,３',４',５,７−ペンタヒドロキシフラボン）は、特に有効な抗酸化剤としてしばしば指摘される(例えばＣ.Ａ.Ｒｉｃｅ−Ｅｖａｎｓ、Ｎ.Ｊ.Ｍｉｌｌｅｒ、Ｇ.Ｐａｇａｎｇａ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｌａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７、２(４)、１５２〜１５９頁）。Ｋ.Ｌｅｍａｎｓｋａ、Ｈ.Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ、Ｂ.Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ、Ｒ.Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ、Ａ.Ｅ.Ｍ.Ｆ.Ｓｏｆｆｅｒｓ、Ｉ.Ｍ.Ｃ.Ｍ.Ｒｉｅｔｊｅｎｓ；Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１、３１(７)、８６９〜８８１頁は、ヒドロキシフラボンの抗酸化作用のｐＨ依存を調査した。ケルセチンは、全ｐＨ範囲で調査した構造の間で最も大きな活性を示す。
【０２５４】
適する抗酸化剤は、さらに式ＩＩ
【０２５５】
【化２】
2014159443.tif 000003
【０２５６】
の化合物であり、上式で、Ｒ１〜Ｒ１０は同一であるか異なってもよく、
Ｈ
ＯＲ１１
直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ２０アルキル基、
直鎖状または分枝状のＣ３〜Ｃ２０アルケニル基、
ヒドロキシル基が鎖の第一または第二の炭素原子に結合することができ、さらにアルキル鎖が酸素によって中断されてもよい、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルキル基、ならびに／あるいは
環がそれぞれ−（ＣＨ２）ｎ−基によって架橋されてもよく、式中ｎ＝１〜３である、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基および／またはＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル基から選択され、
上式で、すべてのＯＲ１１は、互いに独立に、
ＯＨ
直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ２０アルコキシ基、
直鎖状または分枝状のＣ３〜Ｃ２０アルケニルオキシ基、
ヒドロキシル基（複数可）が鎖の第一または第二の炭素原子に結合することができ、さらにアルキル鎖が酸素によって中断されてもよい、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ２０ヒドロキシアルコキシ基、ならびに／あるいは
環がそれぞれ−（ＣＨ２）ｎ−基によって架橋されてもよく、式中ｎ＝１〜３である、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ基および／またはＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ基、ならびに／あるいは
モノおよび／またはオリゴグリコシル基であり、
ただし、Ｒ１〜Ｒ７の少なくとも４つの基はＯＨであり、分子は少なくとも２対の隣接した−ＯＨ基を含み、
あるいは、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はＯＨであり、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７〜１０はＨであり、
先の独国特許出願ＤＥ１０２４４２８２.７に記載されている通りである。
【０２５７】
上で指摘される利点の他に、本明細書の少なくとも１つの抗酸化剤を含む本発明による組成物の利点は、特に、抗酸化作用および良好な皮膚忍容性である。さらに、本明細書で記載される化合物は、好ましくは無色であるか、薄い色だけを有し、したがって組成物のわずかな変色をもたらすだけか全くもたらさない。好ましくは本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの特定の作用プロファイルが特に有利であり、それは好ましくはＤＰＰＨアッセイにおいて、フリーラジカルを取り除く高い能力（ＥＣ５０）、時間遅延型作用（ＴＥＣ５０＞１２０分間）、したがって中等度から高い抗フリーラジカル効率（ＡＥ）で示すことができる。さらに、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、好ましくは抗酸化特性を分子内のＵＶ−Ａおよび／またはＵＶ−Ｂ領域でのＵＶ吸収と組み合わせることができる。したがって、基Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも２つの隣接した基がＯＨであり、基Ｒ５〜Ｒ７の少なくとも２つの隣接した基がＯＨであることを特徴とする、式ＩＩの少なくとも１つの化合物を含む組成物、好ましくは非治療組成物も好ましい。特に好ましい組成物は、基Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも３つの隣接した基がＯＨであり、好ましくは基Ｒ１〜Ｒ３がＯＨであることを特徴とする、式ＩＩの少なくとも１つの化合物を含む。
【０２５８】
本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドが、好ましくは皮膚上でフリーラジカルスカベンジャーとしてのそれらのプラスの作用を特によく展開することができるために、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドをより深い皮膚層に浸透させることが好ましいことがある。この目的のためにいくつかの可能性が利用可能である。先ず、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、皮膚外層を通過して表皮層に浸透できるように十分な親油性を有することができる。さらなる可能性として、皮膚外層を通しての本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの輸送を可能にする対応する輸送因子、例えばリポソームを組成物で提供することもできる。最後に、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの全身輸送も、好ましくは考えられる。次に、例えばそれが経口投与に適するように、組成物を設計する。
【０２５９】
式ＩＩの化合物をゼラチンもしくはワックスマトリックス中で、またはシクロデキストリンで封入して、カプセル形態で、例えばセルロースまたはキチンカプセルとして投与することも有利である。
【０２６０】
本発明による好ましい環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、酵素阻害剤としても作用すると考えられる。それらは、おそらくプロテインキナーゼ、エラスターゼ、アルドースレダクターゼおよびヒアルロニダーゼを阻害し、したがって、血管鞘の塩基性物質の原状が維持されることを可能にする。さらに、それらはおそらく非特異的にカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼを阻害して、利用可能なカテコールアミンの量、したがって血管強度の増加をもたらす。さらに、それらはＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害し、血小板凝集を阻害する能力を物質に与えると考えられる。
【０２６１】
これらの特性のために、本発明による組成物は、一般に、免疫保護のため、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡの保護のために適する。特に、組成物は、酸化攻撃、フリーラジカル、および放射線、特にＵＶ照射による傷害からのＤＮＡおよびＲＮＡの保護に適する。本発明による組成物のさらなる利点は、細胞保護、特に上記の影響による傷害からのランゲルハンス細胞の保護である。対応して使用することができる組成物の調製のための、すべてのこれらの使用および本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの使用も、明示的に本発明の目的物である。特に、本発明による好ましい組成物は、分化および細胞増殖に影響するケラチン形成欠陥に関連する皮膚疾患の治療、特に尋常性座瘡、面皰性座瘡、多形性座瘡、酒さ性座瘡、結節性座瘡、集簇性座瘡、加齢性座瘡、副作用として生じる座瘡、例えば日光性座瘡、医薬誘発座瘡または職業性座瘡の治療、他のケラチン形成欠陥、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、手掌足底角化症、白斑症、白斑症状態、皮膚および粘液膜（頬）（苔癬）のヘルペスの治療、ケラチン形成欠陥に関連し、炎症および／または免疫アレルギー要素を有する他の皮膚疾患、特に皮膚、粘膜、指および足の爪に影響するすべての形態の乾癬、乾癬性リウマチならびに皮膚アトピー、例えば湿疹または呼吸アトピー、または歯肉の肥大の治療にも適し、さらに化合物を、ケラチン形成欠陥に関連しない一部の炎症のため、ウイルス起源であってもよい真皮または表皮のすべての良性または悪性の異常な生成物、例えば尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、ゆうぜい状表皮発育異常症、口の乳頭腫症、フロリダ乳頭腫症、およびＵＶ照射が引き起こすことができる異常な生成物、特に基底細胞上皮腫および棘細胞上皮腫の治療のため、他の皮膚疾患、例えば水泡性皮膚炎およびコラーゲンに影響を及ぼす疾患の治療のため、特定の眼病、特に角膜疾患の治療のため、加齢に関連する光誘発皮膚老化を克服するかそれと闘うため、色素沈着および光線性角化症を軽減するため、ならびに、正常な老化または光誘発老化に関連するすべての疾患の治療のため、局所または全身投与されたコルチコステロイドに起因する表皮および／または真皮の萎縮および他のすべての種類の皮膚萎縮の創傷／瘢痕の予防または治癒のため、創傷治癒の欠陥の予防または治療のため、妊娠に起因するストレッチマークの予防または除去のため、または創傷治癒の促進のため、脂肪生成の欠陥、例えば座瘡もしくは単純脂漏における高脂漏と闘うため、癌様状態または前発癌の状態、特に前骨髄球性白血病と闘うか予防するため、関節炎などの炎症性疾患の治療のため、皮膚または体の他の領域のすべてのウイルス誘発疾患の治療のため、脱毛症の予防または治療のため、免疫学的要素を有する皮膚疾患または体の他の領域の疾患の治療のため、動脈硬化または高血圧症などの心血管疾患の治療のため、およびインスリン非依存性糖尿病の治療のため、ならびにＵＶ照射に起因する皮膚問題の治療のために用いることも可能である。
【０２６２】
本発明に従い特に好ましい組成物は、本発明による１つまたは複数の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる１つまたは複数の環状ペプチドに加えて、ＵＶフィルターも含む。
【０２６３】
本発明による１つまたは複数の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる１つまたは複数の環状ペプチドと組み合わせた、ＵＶ−Ａフィルターとして特に好ましいジベンゾイルメタン誘導体の使用は、さらなる追加の利点を提供する。好ましくはＵＶ感受性ジベンゾイルメタン誘導体は、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの存在によって、さらに安定化される。したがって本発明は、好ましくは組成物中のジベンゾイルメタン誘導体の安定化のための、本発明による１つまたは複数の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる１つまたは複数の環状ペプチドの使用にさらに関する。
【０２６４】
原則的に、すべてのＵＶフィルターが、本発明による１つまたは複数の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる１つまたは複数の環状ペプチドとの組合せに適する。その生理的許容性がすでに証明されているＵＶフィルターが、特に好ましい。ＵＶＡおよびＵＶＢフィルター両方のために、専門文献から公知である多くの証明された物質、例えば下記のものがある。
【０２６５】
ベンジリデンカンファー誘導体、例えば、３−(４'−メチルベンジリデン)−ｄｌ−カンファー(例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)６３００)、３−ベンジリデンカンファー（例えばＭｅｘｏｒｙｌ(登録商標）ＳＤ）、Ｎ−{(２および４)−[(２−オキソボーン−３−イリデン)メチル]−ベンジル}アクリルアミドのポリマー(例えばＭｅｘｏｒｙｌ(登録商標)ＳＷ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−(２−オキソボーン−３−イリデンメチル)アニリニウムメチルサルフェート(例えばＭｅｘｏｒｙｌ(登録商標)ＳＫ)、または（２−オキソボーン−３−イリデン)トルエン−４−スルホン酸(例えばＭｅｘｏｒｙｌ(登録商標）ＳＬ）、
ベンゾイル−またはジベンゾイルメタン、例えば１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−(４−メトキシ−フェニル)プロパン−１,３−ジオン(例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)９０２０）、または４−イソプロピル−ジベンゾイルメタン(例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)８０２０）、
ベンゾフェノン、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン(例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)４３６０）、または２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびそのナトリウム塩(例えばＵｖｉｎｕｌ(登録商標)ＭＳ−４０）、
メトキシケイ皮酸エステル、例えばオクチルメトキシシンナメート（例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)２２９２）、またはイソペンチル４−メトキシシンナメート、例えば異性体の混合物として(例えばＮｅｏ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ(登録商標)Ｅ  １０００)、
サリチレート誘導体、例えば２−エチルヘキシルサリチレート(例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標）ＯＳ）、４−イソプロピルベンジルサリチレート(例えばＭｅｇａｓｏｌ(登録商標））、または３,３,５−トリメチルシクロヘキシルサリチレート(例えばＥｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＨＭＳ）、
４−アミノ安息香酸および誘導体、例えば４−アミノ安息香酸、２−エチルヘキシル４−(ジメチルアミノ)ベンゾエート(例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)６００７)、またはエトキシル化エチル４−アミノ安息香酸(例えばＵｖｉｎｕｌ(登録商標)Ｐ２５)、
フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、例えば２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、ならびにそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩(例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)２３２)、２，２−(１,４−フェニレン)ビスベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸およびその塩(例えばＮｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ(登録商標)ＡＰ)、または２,２−(１,４−フェニレン)−ビスベンズイミダゾール−６−スルホン酸；
ならびに、さらなる物質、例えば、
２−エチルヘキシル２−シアノ−３,３−ジフェニルアクリレート(例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)ＯＣＲ)、
３,３'−(１,４−フェニレンジメチレン)ビス(７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イルメタンスルホン酸およびその塩(例えばＭｅｘｏｒｙｌ(登録商標)ＳＸ)、
２,４,６−トリアニリノ−(ｐ−カルボ−２'−エチルヘキシル−１'−オキシ）−１,３,５−トリアジン(例えばＵｖｉｎｕｌ(登録商標)Ｔ  １５０)および
ヘキシル２−(４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル)ベンゾエート(例えばＵｖｉｎｕｌ(登録商標)ＵＶＡ  Ｐｌｕｓ、ＢＡＳＦ）。
【０２６６】
リストに記載の化合物は、例としてだけ考えられるべきである。他のＵＶフィルターを用いることも、当然可能である。
【０２６７】
これらの有機ＵＶフィルターは、一般に０．５〜１０重量パーセント、好ましくは１〜８％の量で化粧製剤に組み込まれる。
【０２６８】
さらなる適する有機ＵＶフィルターは、例えば以下のものである。
【０２６９】
２−(２Ｈ−ベンゾトリアゾル−２−イル)−４−メチル−６−(２−メチル−３−(１,３,３,３−テトラメチル−１−(トリ−メチルシリルオキシ)ジシロキサニル)プロピル)フェノール(例えばＳｉｌａｔｒｉｚｏｌｅ(登録商標））、
２−エチルヘキシル４,４'−[(６−[４−（（１,１−ジメチルエチル)アミノカルボニル)フェニルアミノ）−１,３,５−トリアジン−２,４−ジイル)ジイミノ］ビス(ベンゾエート) (例えばＵｖａｓｏｒｂ(登録商標）ＨＥＢ）、
α−(トリメチルシリル）−ω−［トリメチルシリル）オキシ］ポリ［オキシ(ジメチル[および約６％のメチル［２−［ｐ−[２,２−ビス(エトキシカルボニル)ビニル]フェノキシ)−１−メチレンエチル]および約１．５％のメチル[３−[ｐ−[２,２−ビス(エトキシカルボニル)ビニル]フェノキシ]−プロペニル]および０．１〜０．４％の(メチル水素］シリルエン］］(ｎ約６０）(ＣＡＳ  Ｎｏ．２０７  ５７４−７４−１）
２,２'−メチレンビス(６−(２Ｈ−ベンゾトリアゾル−２−イル)−４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)−フェノール) (ＣＡＳ  Ｎｏ．１０３  ５９７−４５−１）
２,２'−(１,４−フェニレン)ビス(１Ｈ−ベンズイミダゾール−４,６−ジスルホン酸、一ナトリウム塩）（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８０  ８９８−３７−７）、
２,４−ビス{[４−(２−エチルヘキシルオキシ)−２−ヒドロキシ]フェニル}−６−(４−メトキシフェニル)−１,３,５−トリアジン(ＣＡＳ  Ｎｏ．１０３  ５９７−４５−、１８７  ３９３−００−６）および
２−エチルヘキシル４,４'−［（６−[４−((１,１−ジメチルエチル)アミノカルボニル)フェニルアミノ]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジイル）ジイミノ］ビス(ベンゾエート)(例えばＵｖａｓｏｒｂ(登録商標)ＨＥＢ)。
【０２７０】
さらなる適するＵＶフィルターは、先の独国特許出願ＤＥ １０２３２５９５．２に対応するメトキシフラボンでもある。
【０２７１】
有機ＵＶフィルターは、一般に０．５〜２０重量パーセント、好ましくは１〜１５％の量で化粧製剤に組み込まれる。
【０２７２】
考えられる無機のＵＶフィルターは、二酸化チタン、例えばコーティングされた二酸化チタン(例えばＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−２０００、Ｅｕｓｏｌｅｘ(登録商標)Ｔ−ＡＱＵＡ）、酸化亜鉛(例えばＳａｃｈｔｏｔｅｃ(登録商標))、酸化鉄、さらには酸化セリウムからなる群からのものである。これらの無機ＵＶフィルターは、一般に０．５〜２０重量パーセント、好ましくは２〜１０％の量で化粧製剤に組み込まれる。
【０２７３】
ＵＶフィルター特性を有する好ましい化合物は、３−(４'−メチルベンジリデン)−ｄｌ−カンファー、１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)プロパン−１,３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、オクチルメトキシシンナメート、３,３,５−トリメチルシクロヘキシルサリチレート、２−エチルヘキシル４−(ジメチルアミノ)ベンゾエート、２−エチルヘキシル２−シアノ−３,３−ジフェニルアクリレート、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸およびそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩である。
【０２７４】
さらなるＵＶフィルターとの、本発明による１つまたは複数の環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる１つまたは複数の環状ペプチドの組合せを通して、ＵＶ照射の有害な影響に対する保護作用を最適化することができる。
【０２７５】
最適化された組成物は、例えば、１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)プロパン−１,３−ジオンおよび３−(４'−メチルベンジリデン)−ｄｌ−カンファーとの有機ＵＶフィルター４'−メトキシ−６−ヒドロキシフラボンの組合せを含むことができる。この組合せは、二酸化チタン微小粒子などの無機ＵＶフィルターの追加によって補うことができる、広域保護をもたらす。
【０２７６】
すべての前記ＵＶフィルターは、カプセル型で使用することもできる。特に、カプセル型の有機ＵＶフィルターを使用することが有利である。詳細には、以下の利点がもたらされる。
【０２７７】
カプセル壁の親水性は、ＵＶフィルターの溶解性とは独立に設定することができる。したがって、例えば疎水性のＵＶフィルターを、純粋に水性の組成物に組み込むことも可能である。さらに、しばしば不快と考えられている、疎水性のＵＶフィルターを含む組成物の適用後の油っぽい印象が抑制される。
【０２７８】
特定のＵＶフィルター、特にジベンゾイルメタン誘導体は、化粧組成物中で低減した光安定性だけを示す。これらのフィルターまたはこれらのフィルターの光安定性を損なう化合物、例えばケイ皮酸誘導体のカプセル化は、組成物全体の光安定性の増加を可能にする。
【０２７９】
有機ＵＶフィルターによる皮膚透過およびヒトの皮膚への直接適用による刺激の関連する可能性は、文献で繰り返し述べられている。本明細書で提案される対応する物質のカプセル化は、この影響を抑制する。
【０２８０】
一般に、個々のＵＶフィルターまたは他の成分のカプセル化は、相互作用が抑制されるので、結晶化過程、沈殿および凝集物形成などの個々の組成物構成要素の相互作用に起因する組成物問題点の回避を可能にする。
【０２８１】
したがって本発明に従って、上記のＵＶフィルターの１つまたは複数がカプセル状であることが好ましい。ここでは、カプセルが非常に小さいために、それらを肉眼で見ることができないことが有利である。上記の効果を達成するために、カプセルが十分に安定であり、カプセル化有効成分(ＵＶフィルター)が環境にわずかだけ放出されるか、全く放出されないことがさらに必要である。
【０２８２】
適するカプセルは、無機または有機のポリマーの壁を有することができる。例えば、ＵＳ６,２４２,０９９Ｂ１は、キチン、キチン誘導体またはポリヒドロキシル化ポリアミンの壁を有する、適するカプセルの生成を記載する。本発明に従って特に好ましく使用することができるカプセルは、特許出願国際公開第００／０９６５２号、国際公開第００／７２８０６号および国際公開第００／７１０８４号に記載のゾル−ゲル法によって得ることができる壁を有する。ここでは、その壁がシリカゲル（シリカ；不定の酸化ケイ素水酸化物）で構築されるカプセルも好ましい。対応するカプセルの生成は、例えばその内容も明示的に本出願の目的物に属する引用特許出願から、当分野の技術者に公知である。
【０２８３】
好ましくはカプセルは、本発明による組成物中に、カプセル化ＵＶフィルターが組成物中に上記の量で確実に存在する量で存在する。
【０２８４】
皮膚保護またはスキンケアの有効成分は、原則として当分野の技術者に公知である任意の有効成分であることができる。
【０２８５】
本発明の一実施形態では、特に好ましい有効成分は、ピリミジンカルボン酸および／またはアリールオキシムである。
【０２８６】
ピリミジンカルボン酸は好塩性微生物に存在し、これらの生物体の浸透圧調整の役割を果たす（Ｅ.Ａ.Ｇａｌｉｎｓｋｉら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.、１４９（１９８５）１３５〜１３９頁）。ピリミジンカルボン酸のうち、ここでは特にエクトイン（(Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ,Ｓ）−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびそれらの誘導体を指摘すべきである。これらの化合物は、水溶液および有機溶媒中の酵素および他の生体分子を安定させる。さらに、それらは、特に塩、極端なｐＨ値、界面活性剤、尿素、塩化グアニジニウムおよび他の化合物などの変性条件に対して、酵素を安定させる。
【０２８７】
ヒドロキシエクトインなどのエクトインおよびエクトイン誘導体は、医薬品で有利に用いることができる。特に、ヒドロキシエクトインは、皮膚疾患の治療のための医薬の調製のために使用することができる。ヒドロキシエクトインおよび他のエクトイン誘導体の適用の他の領域は、一般的に、例えばトレハロースが添加物として用いられる領域である。したがって、ヒドロキシエクトインなどのエクトイン誘導体は、乾燥酵母および細菌細胞で保護剤として用いることができる。医薬品(pharmaceutical product)、例えば非グリコシル化薬理活性ペプチドおよびタンパク質、例えばｔ−ＰＡも、エクトインまたはその誘導体で保護することができる。
【０２８８】
化粧用途のうち、老化、乾燥または炎症皮膚のケアのための、エクトインおよびエクトイン誘導体の使用を特に指摘するべきである。したがって、欧州特許出願EP-A-0 671 161は、特に、エクトインおよびヒドロキシエクトインが化粧組成物、例えばパウダー、石鹸、界面活性剤含有クレンジング製品、口紅、ルージュ、メーキャップ、ケアクリームおよび日焼け止め組成物で使用されることを記載する。
【０２８９】
本明細書では、以下の式ＩＩＩ
【０２９０】
【化３】
2014159443.tif 000004
【０２９１】
のピリミジンカルボン酸の使用が好ましく、上式で
Ｒ１は、基ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ２は、基ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々、お互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣ１〜４アルキルからなる群からの基である。Ｒ２はメチルまたはエチル基であり、Ｒ１またはＲ５およびＲ６はＨであるピリミジンカルボン酸の使用が好ましい。
【０２９２】
ピリミジンカルボン酸であるエクトイン((Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸)およびヒドロキシエクトイン((Ｓ,Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）の使用が特に好ましい。本発明による組成物は、この種のピリミジンカルボン酸を好ましくは最高１５重量％の量で含む。ピリミジンカルボン酸は、本明細書で好ましくは、式の化合物、本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数に関して１００：１〜１：１００の比で用いられ、１：１０〜１０：１の範囲の比が特に好ましい。
【０２９３】
アリールオキシムのうち、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムの使用が好ましく、それはＨＭＬＯ、ＬＰＯまたはＦ５としても知られる。化粧組成物に用いる場合のその適合性は、例えばＤＥ−Ａ−４１ １６ １２３に開示されている。したがって、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを含む組成物は、炎症を伴う皮膚疾患の治療に適する。この種の組成物は、例えば、乾癬、様々な型の湿疹、炎症性および毒性皮膚炎、ＵＶ皮膚炎ならびに皮膚および外皮付属器のさらなるアレルギー性および／または炎症性疾患の治療のために用いることができることが知られている。
【０２９４】
本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数に加えてアリールオキシム、好ましくは２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを含む本発明による組成物は、驚異的な抗炎症適性を示す。ここで、組成物は好ましくは０．０１〜１０重量％のアリールオキシムを含み、組成物が０．０５〜５重量％のアリールオキシムを含むことが特に好ましい。
【０２９５】
組成物で用いることができるすべての化合物または成分は、公知であるか市販されているか、または公知の方法によって合成することができる。新規環状ペプチドの調製を下に記載する。
【０２９６】
本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数は、通常の方法によって化粧用または皮膚科用組成物に組み込むことができる。適する組成物は、例えばクリーム、ローションまたはゲルの形の、または皮膚にスプレーすることができる溶液としての外用組成物である。カプセル、コーティング錠、粉末、錠剤溶液または溶液などの投与形が、内用に適する。
【０２９７】
本発明による組成物の指摘することができる使用形態は、例えば溶液、懸濁液、乳剤、ＰＩＴ乳剤、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、石鹸、界面活性剤含有クレンジング調製物、油、エアゾールおよびスプレーである。他の使用形態の例は、スティック、シャンプーおよびシャワー組成物である。任意の所望の通常の担体、助剤および、所望により、さらなる有効成分を組成物に加えることができる。
【０２９８】
好ましい助剤は、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、可溶化剤、ビタミン、着色剤および臭い改善剤からなる群に由来する。
【０２９９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、通常の担体、例えば動物および植物脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【０３００】
粉末およびスプレーは、通常の担体、例えばラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは、さらに通常の噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルを含むことができる。
【０３０１】
溶液および乳剤は、通常の担体、例えば溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチルグリコール、油、特に綿実油、落花生油、小麦麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【０３０２】
懸濁液は、通常の担体、例えば液体賦形剤(diluents）、例えば水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ−水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【０３０３】
石鹸は、通常の担体、例えば脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸モノエステルの塩、脂肪酸タンパク質加水分解物、イセチオネート、ラノリン、脂肪アルコール、植物油、植物抽出物、グリセロール、糖、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【０３０４】
界面活性剤含有クレンジング製品は、通常の担体、例えば脂肪族アルコール硫酸塩、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸タンパク質加水分解物、イセチオネート、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アルキルアミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物油および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化グリセロール脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【０３０５】
顔および体用の油は、通常の担体、例えば合成油、例えば脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、シリコーン油、天然油、例えば植物油および油性植物抽出物、パラフィン油またはラノリン油、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【０３０６】
さらなる一般的な化粧使用形態は、口紅、リップケアスティック、マスカラ、アイライナー、アイシャドー、ルージュ、パウダーメーキャップ、エマルジョンメーキャップおよびワックスメーキャップ、ならびに日焼け止め、日焼け前および日焼け後の調製物でもある。
【０３０７】
本発明による好ましい組成物の形には、特に乳剤が含まれる。
【０３０８】
本発明による乳剤は有利であって、例えば前記脂肪、油、ワックスおよび他の脂肪性物質、ならびにこの種の組成物のために通常用いられるような水および乳化剤を含む。
【０３０９】
脂質相は、有利には以下の物質群から選択することができる。
【０３１０】
鉱油、鉱蝋、
油、例えばカプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリド、さらに天然油、例えばヒマシ油、
脂肪、ワックスおよび他の天然および合成の脂肪性物質、好ましくは脂肪酸と低炭素数のアルコール、例えばイソプロパノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールとのエステル、または脂肪族アルコールと低炭素数のアルカノン酸もしくは脂肪酸とのエステル、
シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンおよびそれらの混合形。
【０３１１】
本発明のために、乳剤の油相、オレオゲルまたは水分散体もしくは脂肪分散体は、有利には３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルカンカルボン酸、ならびに３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルコールのエステルからなる群、あるいは芳香族カルボン酸ならびに３〜３０個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルコールのエステルからなる群から選択される。次に、この種のエステル油は、有利にはミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレート、ｎ−デシルオレアート、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナノン酸イソノニル、２−エチルヘキシルパルミテート、２−エチルヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、ならびにこの種のエステルの合成、半合成および天然の混合物、例えばホホバ油からなる群から選択することができる。
【０３１２】
油相は、さらに有利には、分枝状および非分枝状の炭化水素およびワックス、シリコーン油、ジアルキルエーテルからなる群、または飽和および不飽和の分枝状および非分枝状アルコール、ならびに脂肪酸トリグリセリド、特に８〜２４個、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルカンカルボン酸のトリグリセロールエステルからなる群から選択することができる。脂肪酸トリグリセリドは、有利には、例えば、合成、半合成および天然の油、例えばオリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、落花生油、ナタネ油、アーモンド油、パーム油、ヤシ油、パーム核油などからなる群から選択することができる。
【０３１３】
この種の油およびワックス成分の任意の所望の混合物も、本発明のために有利に使用することができる。油相の唯一の脂質成分として、ワックス、例えばパルミチン酸セチルを使用することも有利なことがある。
【０３１４】
油相は、有利には、２−エチルヘキシルイソステアレート、オクチルドデカノール、イソノナン酸イソトリデシル、イソアイコサン、２−エチルヘキシルココエート、Ｃ１２〜１５アルキルベンゾエート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよびジカプリルエーテルからなる群から選択される。
【０３１５】
特に、Ｃ１２〜１５アルキルベンゾエートおよび２−エチルヘキシルイソステアレートの混合物、Ｃ１２〜１５アルキルベンゾエートおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物、ならびにＣ１２〜１５アルキルベンゾエート、２−エチルヘキシルイソステアレートおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物が有利である。
【０３１６】
本発明のために、炭化水素のうち、パラフィン油、スクアランおよびスクアレンを有利に用いることができる。
【０３１７】
さらに、油相は、有利には環状または線状のシリコーン油を含むか、すべてこの種の油からなることもできるが、１つまたは複数のシリコーン油に加えて他の油相成分の追加の含量を用いるのが好ましい。
【０３１８】
本発明に従って用いられるシリコーン油は、有利にはシクロメチコン(オクタメチルシクロテトラシロキサン)である。しかし、本発明のために、他のシリコーン油、例えばヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサンまたはポリ(メチルフェニルシロキサン)を用いることも有利である。
【０３１９】
また、シクロメチコンおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物、ならびにシクロメチコンおよび２−エチルヘキシルイソステアレートの混合物も特に有利である。
【０３２０】
本発明による組成物の水相は、有利には任意選択で、低炭素数のアルコール、ジオールまたはポリオール、およびそれらのエーテル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルもしくはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルもしくはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、および類似品、低炭素数のさらなるアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１,２−プロパンジオールまたはグリセロール、ならびに、特に、１つまたは複数の増粘剤を含み、それらは有利には、各場合に個々にまたは組合せで、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、多糖類およびそれらの誘導体、例えばヒアルロン酸、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群、特に有利にはポリアクリレート、好ましくはいわゆるＣａｒｂｏｐｏｌからなる群からのポリアクリレート、例えばＣａｒｂｏｐｏｌグレード９８０、９８１、１３８２、２９８４または５９８４からなる群から選択することができる。
【０３２１】
特に、上記の溶媒の混合液が用いられる。アルコール溶媒の場合、水がさらなる構成要素であってもよい。
【０３２２】
本発明による乳剤は有利であって、例えば前記脂肪、油、ワックスおよび他の脂肪性物質、ならびにこの種の製剤のために通常用いられるような水および乳化剤を含む。
【０３２３】
好ましい実施形態では、本発明による組成物は、親水性の界面活性剤を含む。
【０３２４】
親水性の界面活性剤は、好ましくはアルキルグルコシド、アシルラクチレート(lactylate)、ベタインおよびココナツアンホアセテートからなる群から選択される。
【０３２５】
アルキルグルコシドは、それ自体有利には、構造式
【０３２６】
【化４】
2014159443.tif 000005
【０３２７】
によって特徴づけられるアルキルグルコシドからなる群から選択され、上式で、Ｒは４〜２４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基であり、
【０３２８】
【化５】
2014159443.tif 000006
【０３２９】
は最高２の平均グルコシル化度数を表す。
【０３３０】
値
【０３３１】
【化６】
2014159443.tif 000007
【０３３２】
は、本発明に従って用いられるアルキルグルコシドのグルコシル化度数を表し、
【０３３３】
【数１】
2014159443.tif 000008
【０３３４】
で定義され、上式で、ｐ１、ｐ２、ｐ３．．．ｐｉは、重量パーセントで表す一−、二−、三−．．．ｉ倍グルコシル化された生成物の割合を示す。本発明に従って有利である生成物は、１〜２、特に有利には１．１〜１．５、非常に特に有利には１．２〜１．４、特に１．３のグルコシル化度数を有するものである。
【０３３５】
値ＤＰは、アルキルグルコシドが、それらの調製の結果として、一般にモノおよびオリゴグルコシドの混合物の形であるという事実を考慮する。モノグルコシドの、一般的に４０〜７０重量％程度の比較的高い含有量は、本発明に従って有利である。
【０３３６】
本発明のために特に有利に用いられるアルキルグルコシドは、オクチルグルコピラノシド、ノニルグルコピラノシド、デシルグルコピラノシド、ウンデシルグルコピラノシド、ドデシルグルコピラノシド、テトラデシルグルコピラノシドおよびヘキサデシルグルコピラノシドからなる群から選択される。
【０３３７】
同様に、本発明に従って用いられる有効成分の有効含有量によって特徴づけられる、天然または合成の原材料および助剤または混合物、例えばＰｌａｎｔａｒｅｎ(登録商標)１２００(Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ)、Ｏｒａｍｉｘ(登録商標)ＮＳ １０(Ｓｅｐｐｉｃ)を使用することが有利である。
【０３３８】
アシルラクチレートは、それ自体有利には、構造式
【０３３９】
【化７】
2014159443.tif 000009
【０３４０】
によって特徴づけられる物質からなる群から選択され、上式で、Ｒ１は１〜３０個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基であり、Ｍ＋は、アルカリ金属イオンからなる群ならびに１つまたは複数のアルキルおよび／または１つまたは複数のヒドロキシアルキル基によって置換されるアンモニウムイオンからなる群から選択されるか、等価のアルカリ土類金属イオンの半分に対応する。
【０３４１】
例えば、ナトリウムイソステアリルラクチレート、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙの製品Ｐａｔｈｉｏｎｉｃ(登録商標)ＩＳＬが有利である。
【０３４２】
ベタインは、有利には、構造式
【０３４３】
【化８】
2014159443.tif 000010
【０３４４】
によって特徴づけられる物質からなる群から選択され、上式で、Ｒ２は１〜３０個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基である。
【０３４５】
Ｒ２は、特に有利には、６〜１２個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基である。
【０３４６】
例えば、カプラミドプロピルベタイン、例えばＴｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧの製品Ｔｅｇｏ(登録商標)Ｂｅｔａｉｎ  ８１０が有利である。
【０３４７】
本発明のために有利であるココナツアンホアセテートは、例えば、Ｍｉｒａｎｏｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．からＭｉｒａｎｏｌ(登録商標)Ｕｌｔｒａ  Ｃ３２の名称で入手可能である、ナトリウムココナツアンホアセテートである。
【０３４８】
本発明による組成物は、有利には、親水性の界面活性剤(複数可)が、各場合で組成物の総重量に対して０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％の濃度で存在することを特徴とする。
【０３４９】
使用のために、化粧用および皮膚病用の組成物は、化粧品の通常の方法により皮膚および／または髪に十分な量で適用される。
【０３５０】
本発明による化粧用および皮膚病用の組成物は、様々な形で存在することができる。したがって、それらは、例えば溶液、無水組成物、油中水(Ｗ／Ｏ)型または水中油(Ｏ／Ｗ)型の乳剤またはマイクロエマルジョン、例えば水中油中水(Ｗ／Ｏ／Ｗ)型の複合乳剤、ゲル、固体スティック、軟膏またはエアゾールであってもよい。エクトインを、例えばコラーゲンマトリックスおよび他の従来のカプセル化材料中のカプセル化形態で、例えばセルロースカプセル化として、ゼラチン、ワックスマトリックスで、またはリポソームカプセル化で投与することも有利である。特に、ＤＥ−Ａ４３０８２８２に記載のワックスマトリックスが好ましいことがわかった。乳剤が好ましい。Ｏ／Ｗ乳剤が特に好ましい。乳剤、Ｗ／Ｏ乳剤およびＯ／Ｗ乳剤は、従来の方法で入手できる。
【０３５１】
用いることができる乳化剤は、例えば、既知のＷ／ＯおよびＯ／Ｗ乳化剤である。本発明による好ましいＯ／Ｗ乳剤では、さらなる従来の共乳化剤を用いることが有利である。
【０３５２】
本発明に従って有利である共乳化剤は、例えば、そのＯ／Ｗ乳化剤が飽和基ＲおよびＲ'を有する限り、主に１１〜１６のＨＬＢ値を有する、非常に特に有利には１４．５〜１５．５のＨＬＢ値を有する物質からなる群からのＯ／Ｗ乳化剤である。Ｏ／Ｗ乳化剤が不飽和基Ｒおよび／またはＲ’を有する場合、またはイソアルキル誘導体の場合、そのような乳化剤の好ましいＨＬＢ値はより低くてもより高くてもよい。
【０３５３】
エトキシル化ステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール（セテアリルアルコール）からなる群から脂肪族アルコールエトキシレートを選択することが有利である。特に以下のものが好ましい。
【０３５４】
ポリエチレングリコール（１３）ステアリルエーテル（ステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）ステアリルエーテル（ステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）ステアリルエーテル（ステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）ステアリルエーテル（ステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）ステアリルエーテル（ステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）ステアリルエーテル（ステアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）ステアリルエーテル（ステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）ステアリルエーテル（ステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソステアリルエーテル（イソステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）セチルエーテル（セテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルエーテル（セテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルエーテル（セテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルエーテル（セテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルエーテル（セテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルエーテル（セテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルエーテル（セテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルエーテル（セテス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）イソセチルエーテル（イソセテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソセチルエーテル（イソセテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソセチルエーテル（イソセテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソセチルエーテル（イソセテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソセチルエーテル（イソセテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソセチルエーテル（イソセテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソセチルエーテル（イソセテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソセチルエーテル（イソセテス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）オレイルエーテル（オレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）オレイルエーテル（オレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）オレイルエーテル（オレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）オレイルエーテル（オレス−１５）、ポリエチレングリコール（１２）ラウリルエーテル（ラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１２）イソラウリルエーテル（イソラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルステアリルエーテル（セテアレス−２０）。
【０３５５】
以下の群から脂肪酸エトキシレートを選択することが、さらに有利である。
【０３５６】
ポリエチレングリコール（２０）ステアレート、ポリエチレングリコール（２１）ステアレート、ポリエチレングリコール（２２）ステアレート、ポリエチレングリコール（２３）ステアレート、ポリエチレングリコール（２４）ステアレート、ポリエチレングリコール（２５）ステアレート、ポリエチレングリコール（１２）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１３）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１４）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１５）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１６）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１７）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１８）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１９）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２０）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２１）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２２）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２３）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２４）イソステアレート、ポリエチレングリコール（２５）イソステアレート、ポリエチレングリコール（１２）オレアート、ポリエチレングリコール（１３）オレアート、ポリエチレングリコール（１４）オレアート、ポリエチレングリコール（１５）オレアート、ポリエチレングリコール（１６）オレアート、ポリエチレングリコール（１７）オレアート、ポリエチレングリコール（１８）オレアート、ポリエチレングリコール（１９）オレアート、ポリエチレングリコール（２０）オレアート。
【０３５７】
有利に用いることができるエトキシル化アルキルエーテルカルボン酸またはその塩は、ナトリウムラウレス−１１カルボキシレートである。有利に用いることができるアルキルエーテルサルフェートは、ナトリウムラウレス−１４サルフェートである。有利に用いることができるエトキシル化コレステロール誘導体は、ポリエチレングリコール（３０）コレステリルエーテルである。ポリエチレングリコール（２５）ソヤステロールも、好結果であると判明した。有利に用いることができるエトキシル化トリグリセリドは、ポリエチレングリコール（６０）オオマツヨイグサグリセリドである。
【０３５８】
ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルを、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２１）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２２）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（２３）グリセリルラウレート、ポリエチレングリコール（６）グリセリルカプレート／カプリネート、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルオレアート、ポリエチレングリコール（２０）グリセリルイソステアレート、ポリエチレングリコール（１８）グリセリルオレアート／ココエートからなる群から選択することは、さらに有利である。
【０３５９】
ソルビタンエステルを、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノイソステアレート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンモノオレアートからなる群から選択することが同様に好ましい。
【０３６０】
任意選択のＷ／Ｏ乳化剤であるが、本発明のために有利なことがあるものは、以下であってもよい。
８〜３０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルカンカルボン酸のモノグリセロールエステル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルカンカルボン酸のジグリセロールエステル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルコールのモノグリセロールエーテル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルコールのジグリセロールエーテル、８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルカンカルボン酸のプロピレングリコールエステル、ならびに８〜２４個の炭素原子、特に１２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の分枝状および／または非分枝状アルカンカルボン酸のソルビタンエステル。
【０３６１】
特に有利なＷ／Ｏ乳化剤は、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノカプリル酸ソルビタン、モノイソオレイン酸ソルビタン、ジステアリン酸スクロース、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、ポリエチレングリコール（２）ステアリルエーテル（ステアレス−２）、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリルおよびモノカプリル酸グリセリルである。
【０３６２】
本発明による好ましい組成物は、老化過程および酸化的ストレス、すなわち、例えば日光、熱または他の影響によって生成されるようなフリーラジカルによる傷害からヒトの皮膚を保護するために特に適する。これに関連して、それらは、この用途のために通常用いられる様々な投与形態である。例えば、それらは、特にローションまたは乳剤の形、例えばクリームまたはミルク（Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ）の形、油性アルコール、油性水性または水性アルコールゲルまたは溶液の形、固体スティックの形でもよく、エアゾールとして製剤化されてもよい。
【０３６３】
組成物は、この種の組成物で通常用いられる化粧用助剤、例えば増粘剤、軟化剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、保存剤、泡止め剤、香料、ワックス、ラノリン、噴射剤、組成物自体または皮膚を染める染料および／または色素、ならびに化粧品で通常用いられる他の成分を含むことができる。
【０３６４】
用いる分散剤または可溶化剤は、油、ワックスまたは他の脂肪性物質、低級モノアルコールまたは低級ポリオールまたはそれらの混合物でもよい。特に好ましいモノアルコールまたはポリオールには、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールが含まれる。
【０３６５】
本発明の好ましい実施形態は、保護クリームまたはミルクの形の乳剤であり、それは、本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数は別として、例えば、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリド、ラノリン、天然および合成の油またはワックス、および水存在下の乳化剤を含む。
【０３６６】
さらなる好ましい実施形態は、天然または合成の油およびワックス、ラノリン、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリドに基づく油性ローション、あるいは、エタノールなどの低級アルコール、またはプロピレングリコールなどのグリセロール、および／またはグリセロールなどのポリオール、ならびに油、ワックスおよび脂肪酸エステル、例えば脂肪酸のトリグリセリドに基づく油性アルコールローションである。
【０３６７】
本発明による組成物は、１つまたは複数の低級アルコールまたはポリオール、例えばエタノール、プロピレングリコールまたはグリセロール、および珪質土などの増粘剤を含むアルコールゲルの形であってもよい。油性アルコールゲルは、天然または合成の油またはワックスも含む。
【０３６８】
固体スティックは、天然または合成のワックスおよび油、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ラノリンおよび他の脂肪性物質からなる。
【０３６９】
組成物をエアゾールとして製剤化する場合、通常の噴射剤、例えばアルカン、フルオロアルカンおよびクロロフルオロアルカンが一般に用いられる。
【０３７０】
化粧組成物は、色合いの変化、退色または物理的性質の損傷を予防するために、髪を光化学的損傷から保護するために用いることもできる。この場合、適する製剤は、リンスシャンプー、ローション、ゲルまたは乳剤の形であり、当の組成物は、シャンプーの前か後、染色または脱色の前か後、あるいはパーマネントウェーブの前か後に適用される。髪のスタイリングまたはトリートメントのためのローションまたはゲルの形、ブラッシングまたはブローウェーブのためのローションまたはゲルの形、髪のためのヘアラッカー、パーマネントウェーブ組成物、着色剤または漂白剤の形の組成物を選択することも可能である。本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数の他に、光保護特性を有する組成物は、この種の組成物で用いられる様々な補助剤を含むことができ、その例には、界面活性剤、増粘剤、ポリマー、軟化剤、保存剤、フォーム安定化剤、電解質、有機溶媒、シリコーン誘導体、油、ワックス、抗油脂剤、組成物自体または髪を染める染料および／または色素、あるいはヘアケアのために通常用いられる他の成分が含まれる。
【０３７１】
本発明は、本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数が、化粧としてまたは皮膚科的にまたは食品に適する担体と混合されることを特徴とする組成物の調製方法、ならびに組成物の調製のための、本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数の使用にさらに関する。
【０３７２】
本明細書において、本発明による組成物は、当分野の技術者に周知である技術を用いて調製することができる。
【０３７３】
混合は、担体中での、本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数の溶解、乳化または分散をもたらすことができる。
【０３７４】
本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドが、組成物安定効果を有する可能性も指摘されている。対応する製品で用いられる場合、したがって後者はより長く安定でもあり、それらの外観は変化しない。特に、成分、例えばビタミンの有効性は、長期適用または長期保存の場合でさえ保持される。このことは、とりわけ、皮膚を紫外線の影響から保護するための組成物の場合で特に有利であり、その理由は、これらの化粧品がＵＶ照射による特に強いストレスに曝露させられるからである。
【０３７５】
本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドのプラスの効果は、化粧組成物、医薬組成物および／または医薬品、好ましくは化粧または医薬組成物での使用へのそれらの特定の適合性を生じさせる。
【０３７６】
本発明の一態様によると、組成物は、１つまたは複数の局所的に許容されるビヒクル、１つまたは複数の皮膚忍容性および／または髪忍容性のビヒクル、ならびに／あるいはスキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数の化合物を含み、それは、好ましくは、
尿素、リン酸二ナトリウム、ビオチン、クエン酸、ナイアシンアミド、ヒドロキシプロピルグアール、ナトリウムココアンホアセテート、プロピレングリコール、５−ブロモ−５−ニトロ−１,３−ジオキサン、カフェイン、エトキシジグリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、パンテノール、アルコール、酢酸トコフェロール、メントール、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、サリチル酸、イソプロピルアルコール、イソケルセチン、プロピレングリコール、アクリレート／Ｃ１０〜３０アクリル酸アルキル、クロスポリマー、ステアリン酸スクロース、オレイン酸デシル、ジメチコン、水酸化ナトリウム、セテアリルアルコール、セテアレス−２０、二ナトリウムルチニルジサルフェート、エルカ酸オレイル、プロピルパラベン、メチルパラベン、セテアリルアルコール、塩化ベヘントリモニウム(Ｉｎｃｒｏｑｕａｔ  Ｂｅｈｅｎｙｌ  ＴＭＣ)、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、プロピレングリコール、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン／プロピルパラベン（Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ）、エクトイン、ベンゾフェノン−３、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ／ＶＡ／ビニルプロピオネート共重合体、エタノール、アクリレート／Ｃ１０〜３０アクリル酸アルキル、クロスポリマー(Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  ２１)、プロピレングリコール、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化セトリモニウム、水(水)、エチルヘキシル、メトキシシンナメート、シリカ、クロルフェネシン、ＢＨＴ(Ｅｕｓｏｌｅｘ  ＵＶ−Ｐｅａｒｌｓ２２９２)、チオグリコール酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、カリウムココイル加水分解コラーゲン、ノノキシノール−１４、酢酸トコフェロール、
ビオチン、タウリン、プリンおよび／またはそれらの誘導体、メラトニン、アゴメラチンおよび／またはその塩、Ｌ−カルニチンおよび／またはその塩、パントラクトン、タウリンおよび／またはその塩、
ビタミン、特にナイアシンアミド、ビオチン、パントテン酸およびトコフェロールおよび／またはそれらの誘導体、
ユビキノン、エクトイン、アラントイン、
エキナセアまたはモリンガ(moringa)植物の植物抽出物、
キサンチン、特にカフェイン、テオフィリンおよびテオブロミン、
フラボノイド、フラボノール、ビサボロールおよびクレアチン、クマリン、および／または
好ましくは白毛(canitis)の治療における、３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン（Ｉ）、アネトールジチオールチオン(anethole dithiolethione)、スルフォラファン、フェネチルイソチオシアネート、６−（メチルスルフィニル）ヘキシルイソチオシアネートおよびイソチオシアン酸アリル、
からなる群から選択され、より好ましくは、
タウリン、カフェイン、テオフィリンおよびテオブロミンから選択される。
【０３７７】
同様に、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの特性は、食品での使用、または補助食品もしくは機能性食品としての使用にプラスであると考えるべきである。食品についてのさらなる説明は、補助食品および機能性食品にも同様に適用される。
【０３７８】
本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数で強化することができる食品には、動物による消費またはヒトによる消費に適するすべての物質、例えばビタミンおよびそのプロビタミン、脂肪、ミネラルまたはアミノ酸が含まれる。（食品は固体でもよいが、液体、すなわち飲料の形でもよい）。
【０３７９】
したがって本発明は、ヒトまたは動物の栄養のための食品添加物としての、本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数の使用、ならびに食品または補助食品であって対応する担体を含む組成物にさらに関する。
【０３８０】
本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数で強化することができる食品は、例えば単一の天然供給源に由来する食品、例えば単一の植物種の糖、無糖ジュース、スカッシュまたはピューレ、例えば無糖のリンゴ果汁(例えば異なる種類のリンゴ果汁の混合物)、グレープフルーツジュース、オレンジジュース、リンゴコンポート、アプリコットスカッシュ、トマトジュース、トマトソース、トマトピューレなどでもある。本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数で強化することができる食品のさらなる例は、単一の植物種からのコーンまたは穀物、およびこの種の植物種から生成される物質、例えば穀物シロップ、ライ麦粉、小麦粉またはオートブランである。この種の食品の混合物、例えばマルチビタミン製剤、ミネラル混合物または加糖ジュースも、本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数で強化するのに適する。本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数で強化することができる食品のさらなる例として、食品組成物、例えば調製穀物、ビスケット、混合ドリンク、特に子供向けの食品、例えばヨーグルト、ダイエット食品、低カロリー食品または動物用食品を指摘することができる。
【０３８１】
したがって本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数で強化することができる食品には、炭水化物、脂肪、タンパク質、無機元素、微量元素、ビタミン、水または植物および動物の活性代謝産物のすべての食用組合せが含まれる。
【０３８２】
本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数で強化することができる食品は、好ましくは経口で、例えば荒粉、丸剤、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または懸濁液の形態で投与される。
【０３８３】
本発明による環状ペプチドの１つまたは複数、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドの１つまたは複数で強化される本発明の食品は、当分野の技術者に周知である技術を用いて調製することができる。
【０３８４】
それらの作用のために、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、好ましくは医薬成分としても適する。本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、例えば、皮膚の炎症およびアレルギーの予防的処置のために、場合によってはある種の癌を予防するために用いることができる。本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、特に皮膚の炎症、アレルギーおよび刺激の治療のための医薬の調製に特に適する。静脈強壮薬、クープローズ(cuperose)阻害剤、化学的、物理的または化学線紅斑阻害剤、感受性皮膚の処置のための剤、鬱血除去薬、乾燥剤、やせ薬、しわ防止剤、細胞外マトリックスの成分の合成の刺激因子、皮膚弾性を改善するための補強剤、および老化防止剤として作用する医薬品を調製することも、さらに可能である。さらに、これとの関連で好ましい、本発明による環状ペプチド、特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄおよび／またはＩｅによる環状ペプチドは、抗アレルギー、抗炎症および抗刺激作用を示す。したがってそれらは、炎症またはアレルギー反応の治療のための医薬品の調製に適する。
【０３８５】
２つ以上の好ましい、より好ましい、および／または特に好ましい実施形態、態様および／または対象の特性が、１つの実施形態、態様および／または対象に組み合わせられる本明細書に記載の対象が、本発明に従って特に好ましい。
【０３８６】
本明細書に記載の剤、組成物および／または製剤は、前記必要なおよび／または任意選択の構成要素を包含するか含むこと、それらから事実上なるかそれらからなることができる。剤、組成物および／または製剤で用いることができるすべての化合物または成分は、公知であって市販されているか、または公知の方法によって合成することができる。
【０３８７】
本発明を、例によって下でさらに詳しく説明する。本発明は請求される範囲全体で実施することができ、本明細書で与えられる例に限定されない。
【０３８８】
さらに、以下の例は、当業者が例示を通して本発明をよりよく理解するのを助けるために与えられる。例は、請求項によって付与される保護の範囲を限定するものではない。例で規定される化合物、組成物および／または使用について例示される特徴、特性および利点は、例で具体的に記載および／または規定されていないが請求項で規定されているものの範囲に入る他の化合物、組成物および／または使用に割り当てることができる。
【実施例】
【０３８９】
実験
上記および下記のすべての温度は℃である。以下の例において、「慣習的作業」とは、必要であれば水を加え、混合物を中和し、エーテルまたはジクロロメタンを用いる抽出に供し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。ＲＴ＝滞留時間(分)。分析は、Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ(登録商標)ＲＰセレクトＢ(７μｍ)−２５０×４ｍｍカラムでのＨＰＬＣにより、溶離液Ａ：水中の０．３％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：２−プロパノール／水(８：２)中の０．３％ＴＦＡ、１ｍｌ／分の流速での勾配５０分間で１〜９９％のＢ、および２１５ｎｍでの検出であった。Ｍ＋＝「高速原子衝撃」（ＦＡＢ）法により得られた質量スペクトル中の分子ピーク。
【０３９０】
例１
１５ｍｌのＤＭＦ中の１．１ｇのＨ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ｈＰｒｏ−ＯＮａ［例えば、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ｈＰｒｏ−Ｏ−Ｗａｎｇ(−Ｏ−Ｗａｎｇは、改変メリフィールド法で用いた４−オキシメチル−フェノキシメチル−ポリスチレン樹脂の基である)から、ピペリジン／ＤＭＦを用いるＦｍｏｃ基の除去およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(１：１)を用いる樹脂の除去により得ることができる］の溶液を、８５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５０ｍｇのＮａＨＣＯ３を加える。ドライアイス／アセトン混合物中で冷却した後に、４０μｌのジフェニルホスホリルアジドを加える。室温にて１６時間放置した後に、溶液を濃縮する。濃縮物をゲルろ過し（イソプロパノール／水８：２中のＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ１０カラム）、次いで、慣習的な様式でＨＰＬＣにより精製する。ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ(９８：２)での処理により、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｈＰｒｏ）が得られる；ＲＴ＝１８．５；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８７。
【０３９１】
以下は、対応する直鎖状ペプチドの環化および保護基の除去により同様にして得られる：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｎｌｅ）；ＲＴ＝２５．３；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｈｄｓ）；ＲＴ＝３５．１；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７３０；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｈｄｓ）；ＲＴ＝３５．４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７３０；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＡｈｄｓ）；ＲＴ＝３５．７；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７３０；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｏｓ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＤＡｏｓ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＡｏｓ）；。
【０３９２】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｎｈｄｇ）；ＲＴ＝３６．７；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７５８；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｈｄｇ）；ＲＴ＝３６．５；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７５８；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＤＮｈｄｇ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７５８；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＮｈｄｇ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７５８；。
【０３９３】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｇ−Ｎｈｄｇ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｎｈｄｇ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｇ−ＤＮｈｄｇ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−ＤＮｈｄｇ）；。
【０３９４】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）；ＲＴ＝２５．２；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０１；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｃｈａ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０１；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＤＡｃｈａ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０１；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＡｃｈａ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０１；。
【０３９５】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｉｂ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７５；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ）；ＲＴ＝３６．５；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７５；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＤＡｉｂ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７５；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＡｉｂ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５７５；。
【０３９６】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｐａ）；ＲＴ＝１７．１；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｃｐａ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＤＡｃｐａ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＡｃｐａ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８７；。
【０３９７】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｔｌｅ）；ＲＴ＝１９．１；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｔｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＤＴｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＴｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；。
【０３９８】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｔｌｅ）；ＲＴ＝２３．２；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２３；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｔｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２３；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｃｌ）−ＤＴｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２３；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＤＴｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２３；。
【０３９９】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｔｌｅ）；ＲＴ＝２０．２；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｔｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｆ）−ＤＴｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＤＴｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０７。
【０４００】
例２
８．４ｍｌのＴＦＡ、１．７ｍｌのジクロロメタンおよび０．９ｍｌのチオフェノール中の０．２８ｇのシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＤｈＰｒｏ）［例１に従う環化により得ることができる］の溶液を室温にて４時間放置し、次いで濃縮し、残渣を水で希釈して、次いで凍結乾燥させる。Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ１０(酢酸／水１：１)でのゲルろ過、およびその後の記載される条件下での分取ＨＰＬＣによる精製により、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＤｈＰｒｏ）が得られる；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８７。
【０４０１】
以下は、同様にして得られる：
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤｈＰｒｏ）から：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤｈＰｒｏ）；
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８７；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ(ＯＢｕｔ)−ＤＰｈｇ−Ｔｌｅ）から：
シクロ−（Ｄ−Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｇ−Ｔｌｅ）；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ(ＯＥｔ)−ＤＰｈｇ−ｈＰｒｏ）から：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｇ−ｈＰｒｏ）；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−ＤＡｈｄｓ）から：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−ＤＡｈｄｓ）；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｇ−Ａｃｐａ）から：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｇ−Ａｃｐａ）；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｇ−Ａｏｓ）から：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｇ−Ａｏｓ）。
【０４０２】
例３
８０ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ｈＰｒｏ）［例１に従って得ることができる］を、０．０１ｍ  ＨＣｌに５〜６回溶解し、それぞれの溶解操作の後に凍結乾燥する。その後のＨＰＬＣによる精製により、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ｈＰｒｏ）×ＨＣｌが得られる。
【０４０３】
以下は、同様にして得られる：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｎｌｅ）から：
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｎｌｅ）×ＨＣｌ；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｈｄｓ）から：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｈｄｓ）×ＨＣｌ；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｈｄｓ）から：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｈｄｓ）×ＨＣｌ。
【０４０４】
例４
親和性の相を調製するために、０．９ｇのＮ−マレイミド−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３ポリマー［Ｎ−マレイミド−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨとＨ２Ｎ−（ＣＨ２）３ポリマーとの縮合により得ることができる］を、１０ｍｌのｐＨ７の０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファーに懸濁し、１等量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｎ−ＣＯ（ＣＨ２）２ＳＨ）−ｈＰｒｏ）［Ｈ−Ｄｐｈｅ（４−ＮＨ−ＢＯＣ）−ｈＰｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＯＨの環化、保護基の除去および例えばＣｌ−ＣＯ（ＣＨ２）２ＳＨとのアシル化により得ることができる］を４°にて加える。反応混合物を、同時に室温に温めながら４時間撹拌し、固体の残渣をろ取し、それぞれ１０ｍｌのバッファー溶液（ｐＨ７）で２回、次いで各回１０ｍｌの水で３回洗浄する。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｎ−ＣＯ（ＣＨ２）２Ｓ−３−（Ｎ−マレイミド−（ＣＨ２）５−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ポリマー）−ｈＰｒｏ））を得る。
【０４０５】
例５
例４と同様にして、ポリマー−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２［市販］とシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｎ−ＣＯ（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨ）＝ｈＰｒｏ）［アジピン酸とシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−（４−ＮＨ−ＢＯＣ）−ｈＰｒｏ）との、例４で記載した条件下での縮合により得ることができる］との縮合により、以下のポリマー相が得られる：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ２）４−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ポリマー）−ｈＰｒｏ。
【０４０６】
以下の例において、「慣習的作業」とは、必要であれば水を加え、混合物を中和し、エーテルまたはジクロロエタンを用いる抽出に供し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。ＲＴ＝滞留時間（分）。分析は、Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ(登録商標)ＲＰセレクトＢ(７μｍ)−２５０×４ｍｍカラムでのＨＰＬＣにより、溶離液Ａ：水中の０．３％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：２−プロパノール／水(８：２)中の０．３％ＴＦＡ、１ｍｌ／分の流速での勾配５０分間で１〜９９％のＢ、および２１５ｎｍでの検出であった。Ｍ＋＝「高速原子衝撃」（ＦＡＢ）法により得られた質量スペクトル中の分子ピーク。
【０４０７】
例６
１５ｍｌのＤＭＦ中の０．６ｇのＨ−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＮａ［例えば、Ｆｍｏｃ−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｏ−Ｗａｎｇ（−Ｏ−Ｗａｎｇは、改変メリフィールド法で用いた４−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル−ポリスチレン樹脂の基である）から、ピペリジン／ＤＭＦを用いるＦｍｏｃ基の除去およびＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(１：１)を用いる樹脂の除去により得ることができる］の溶液を、８５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５０ｍｇのＮａＨＣＯ３を加える。ドライアイス／アセトン混合物中で冷却した後に、４０μｌのジフェニルホスホリルアジドを加える。室温にて１６時間放置した後に、溶液を濃縮する。濃縮物をゲルろ過し（イソプロパノール／水８：２中のＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ１０カラム）、次いで、慣習的な様式でＨＰＬＣにより精製する。ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ(９８：２)での処理により、シクロ−（ＮＭｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）が得られる；ＲＴ＝１８．１；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９。
【０４０８】
以下は、対応する直鎖状ペプチドの環化および保護基の除去により同様にして得られる：
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＲＴ＝１７．９；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＲＴ＝１８．３；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）×ＴＦＡ；ＲＴ＝１５．４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＲＴ＝１８．９；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）；ＲＴ＝１９．５；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＬｙｓ）；ＲＴ＝１１．１；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１８；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＬｙｓ（ベンジルオキシカルボニル）×ＴＦＡ＝２３．４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７５２；
シクロ−（ＮＥｔＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＥｔＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＥｔＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＥｔＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＥｔＶａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；。
【０４０９】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ（４−Ｉ）−ＮＭｅＶａｌ）；ＲＴ＝２３．５；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７１５；
シクロ−（ＮＰｒＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＰｒＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＰｒＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＰｒＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＰｒＶａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；
シクロ−（ＮＢｚｌＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６６５；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＢｚｌＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６６５；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＢｚｌＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６６５；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＢｚｌＤＰｈｅ−Ｖａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６６５；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＢｚｌＶａｌ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６６５；。
【０４１０】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＮＭｅＶａｌ）×ＴＦＡ；ＲＴ＝１８．２；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＬｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（ＮＥｔＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＥｔＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＥｔＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＥｔＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＥｔＬｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１７；。
【０４１１】
シクロ−（ＮＰｒＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３１；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＰｒＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３１；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＰｒＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３１；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＰｒＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３１；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＰｒＬｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６３１；
シクロ−（ＮＢｚｌＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７９；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＢｚｌＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＢｚｌＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＢｚｌＤＰｈｅ−Ｌｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＢｚｌＬｅｕ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６７９；。
【０４１２】
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＡｌａ）；ＲＴ＝１６．２；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６１；
シクロ−（ＮＥｔＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＥｔＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＥｔＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＥｔＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＥｔＡｌａ）；
シクロ−（ＮＰｒＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＰｒＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＰｒＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＰｒＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＰｒＡｌａ）；。
【０４１３】
シクロ−（ＮＢｚｌＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＢｚｌＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＢｚｌＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＢｚｌＤＰｈｅ−Ａｌａ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＢｚｌＡｌａ）；
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＧｌｙ）；ＲＴ＝１４．３；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４７；
シクロ−（ＤＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＴＦＡ；ＲＴ＝１８．７；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（ＮＥｔＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＥｔＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＥｔＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＥｔＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＥｔＧｌｙ）；。
【０４１４】
シクロ−（ＮＰｒＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＰｒＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＰｒＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＰｒＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＰｒＧｌｙ）；
シクロ−（ＮＢｚｌＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＢｚｌＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＢｚｌＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＢｚｌＤＰｈｅ−Ｇｌｙ）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＢｚｌＧｌｙ）；。
【０４１５】
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号１）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号２）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号３）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＰｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号４）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−ＮＭｅＶａｌ）（配列番号５）；
シクロ−（ＮＥｔＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号６）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＥｔＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号７）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＥｔＡｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号８）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＥｔＰｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号９）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−ＮＥｔＶａｌ）（配列番号１０）；
シクロ−（ＮＰｒＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号１１）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＰｒＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号１２）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＰｒＡｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号１３）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＰｒＰｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号１４）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−ＮＰｒＶａｌ）（配列番号１５）；
シクロ−（ＮＢｚｌＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号１６）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＢｚｌＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号１７）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＢｚｌＡｓｐ−Ｐｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号１８）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＢｚｌＰｈｇ−Ｖａｌ）（配列番号１９）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｇ−ＮＢｚｌＶａｌ）（配列番号２０）；。
【０４１６】
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号２１）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号２２）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号２３）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＴｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号２４）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＭｅＶａｌ）（配列番号２５）；
シクロ−（ＮＥｔＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号２６）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＥｔＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号２７）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＥｔＡｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号２８）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＥｔＴｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号２９）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＥｔＶａｌ）（配列番号３０）；
シクロ−（ＮＰｒＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号３１）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＰｒＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号３２）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＰｒＡｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号３３）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＰｒＴｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号３４）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＰｒＶａｌ）（配列番号３５）；
シクロ−（ＮＢｚｌＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号３６）；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＢｚＧｌｙｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号３７）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＢｚｌＡｓｐ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号３８）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＢｚｌＴｒｐ−Ｖａｌ）（配列番号３９）；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＢｚｌＶａｌ）（配列番号４０）。
【０４１７】
例７
８．４ｍｌのＴＦＡ、１．７ｍｌのジクロロメタンおよび０．９ｍｌのチオフェノール中の０．２８ｇのシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｄｖａｌ）［例１に従う環化により得ることができる］の溶液を室温にて４時間放置し、次いで濃縮し、残渣を水で希釈して、次いで凍結乾燥させる。Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ１０(酢酸／水１：１)でのゲルろ過、およびその後の記載される条件下での分取ＨＰＬＣによる精製により、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＰｈｅ−ＤＶａｌ）が得られる；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９。
【０４１８】
以下は、同様にして得られる：
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｉｌｅ）から：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｉｌｅ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６０３；
シクロ−（Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＤＰｈｅ−Ｎｌｅ）から：シクロ−（Ｄ−Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｎｌｅ）；
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＥｔ）−ＤＰｈｅ−Ｉｌｅ）から：シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−ＤＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｉｌｅ）；
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＩｌｅ）から：シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＩｌｅ）；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＬｅｕ）から：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＬｅｕ）；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＳｅｒ）から：シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＳｅｒ）；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＮａｌ−Ｌｅｕ）から：シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＮａｌ−Ｌｅｕ）；
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ−ＤＩｌｅ）から：シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｎａｌ−ＤＩｌｅ）；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＰｈｇ−ＤＶａｌ）から：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＰｈｇ−ＤＶａｌ）；
シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−Ｔｒｐ−ＤＶａｌ）から：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−Ｔｒｐ−ＤＶａｌ）。
【０４１９】
例８
８０ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を、０．０１ｍ  ＨＣｌに５〜６回溶解し、それぞれの溶解操作の後に凍結乾燥する。その後のＨＰＬＣによる精製により、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＨＣｌが得られる；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９。
【０４２０】
以下は、同様にして得られる：
シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）から：シクロ−（ＮＭｅＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）×ＨＣｌ；
シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）から：シクロ−（Ａｒｇ−ＮＭｅＧｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）×ＨＣｌ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）から：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）×ＨＣｌ；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＤＰｈｅ−Ｖａｌ）から：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅＤＰｈｅ−Ｖａｌ）×ＨＣｌ；
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＮＭｅＶａｌ）から：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＤＮＭｅＶａｌ）×ＨＣｌ；ＲＴ＝１８．２；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９。
【０４２１】
同様にして、酢酸（ＡｃＯＨ）を用いる処理により以下が得られる：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）から：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＡｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）×ＡｃＯＨ；ＲＴ＝１５．４；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９。
【０４２２】
同様にして、メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）を用いる処理により以下が得られる：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）から：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）×ＭｅＳＯ３Ｈ；ＲＴ＝１７，８；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５８９；
例９
親和性の相を調製するために、０．９ｇのＮ−マレイミド−（ＣＨ２）５−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３ポリマー［Ｎ−マレイミド−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨとＨ２Ｎ−（ＣＨ２）３ポリマーとの縮合により得ることができる］を、１０ｍｌのｐＨ７の０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファーに懸濁し、１等量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＬｙｓ（ＣＯ（ＣＨ２）２ＳＨ）を４°にて加える。反応混合物を、同時に室温に温めながら４時間撹拌し、固体の残渣をろ取し、それぞれ１０ｍｌのバッファー溶液(ｐＨ７)で２回、次いで各回１０ｍｌの水で３回洗浄する。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＬｙｓ（ＣＯ（ＣＨ２）２Ｓ−３−（Ｎ−マレイミド−（ＣＨ２）５−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３ポリマー））が得られる。
【０４２３】
例１０
例９と同様にして、ポリマー−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２［市販］とシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ（ＣＯ（ＣＨ２）４ＣＯＯＨ）［アジピン酸とシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ）との、記載される条件下での縮合により得ることができる］との縮合により、以下のポリマー相が得られる：シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＭｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−（ＣＯ−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ポリマー）
以下は、シクロ−（ＮＭｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−（ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＮＨ２））とＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−ポリマーとの縮合により、同様にして得られる：
シクロ−（ＮＭｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−（ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ポリマー））。
【０４２４】
例１１
生物活性
ｉ）単離インテグリン−リガンド結合アッセイ
組換えヒトインテグリンの生成は、文献において知られている。上記の物質の阻害活性を、固定化インテグリンを標的として、そしてαｖβ３についてのビオチン標識ヒト血清ビトロネクチンをリガンドとして用いて、リガンド阻害アッセイにおいて試験する。簡単に述べると、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを、１マイクロｇ／ｍｌのインテグリンの中性水性バッファーからの吸着により被覆する。ＢＳＡを用いてプレート上の残存部位をブロッキングした後に、ビオチン標識リガンド（１マイクロｇ／ｍｌ）を、阻害物質の系列希釈の存在または非存在下で加え、インキュベーションおよび洗浄の後に、結合したビオチンを、ペルオキシダーゼ結合抗ビオチン抗体およびＴＭＢ基質を用いて検出する。阻害物質の非存在下でリガンド結合を５０％阻害するために必要な阻害物質の濃度であるＩＣ５０を、曲線の当てはめにより確立し、表示する値は、通常、３回以上のこのような独立した決定の平均値である。
【０４２５】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−（ＮＭｅ）Ａｌａ）＝シクロ（ＲＧＤｆ（ＮＭｅ）Ａ）：インテグリンαｖβ３に対するＩＣ５０は２４ｎＭである
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−（ＮＭｅ）Ｖａｌ）＝シクロ（ＲＧＤｆ（ＮＭｅ）Ｖ）：インテグリンαｖβ３に対するＩＣ５０は３ｎＭである
ｉｉ）受容体阻害アッセイ
満期胎盤からの精製ヒトインテグリンαｖβ３をマイクロタイタープレートに吸着させ、漸増量の試験化合物の存在下で、ビオチン標識相補的リガンドであるαｖβ３についてのビトロネクチン（ＶＮ）を用いて攻撃する。
【０４２６】
方法：１μｇ  ｍｌ−１ビオチンリガンドを、１μｇ  ｍｌ−１被覆受容体と、系列希釈ペプチドの存在下でインキュベートする。３０℃にて３時間の後に、結合したリガンドを、抗ビオチン−アルカリホスファターゼ検出により測定した
文献：Ｃｈａｒｏ,Ｉ.Ｆ.、Ｎａｎｎｉｚｚｉ,Ｌ.、Ｓｍｉｔｈ,Ｊ.Ｗ.およびＣｈｅｒｅｓｈ，Ｄ.Ａ．、Ｊ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ. １１１、２７９５〜２８００頁(１９９０)。
【０４２７】
ヒト胎盤αｖβ３へのビオチン標識リガンドの結合についてのＩＣ５０値
【０４２８】
【表１】
2014159443.tif 000011
【０４２９】
ｉｉｉ）αｖβ３（固定化された）の阻害物質としてのペンタペプチド
インテグリンαｖβ３の調製および特徴決定：
インテグリンαｖβ３は、ヒト胎盤抽出物から、ＧＲＧＤＳＰＫペプチドに対する親和性クロマトグラフィーにより精製する。抽出およびクロマトグラフィーは、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を２５ｍＭオクチル−Ｐ−Ｄ−グルコピラノシドで置き換えること以外は、以前に発表されたプロトコルに従う。結合したインテグリンを、１０ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて、２５ｐｌの１Ｍ  ＭｇＣｌを含有する１．５ｍｌバイアルに溶出し、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ１００マイクロ濃縮器中で濃縮する。これらを４℃にて、２５ｍＭオクチルグルコシドおよび０．０５％アジ化ナトリウムを含有する中性バッファー中で貯蔵する。タンパク質濃度は、マイクロＢＣＡアッセイ(Ｐｉｅｒｃｅ)により決定した。精製インテグリンは、ＳＤＳゲル電気泳動とその後のタンパク質染色および免疫ブロッティングにより特徴決定し、これは、２つのサブユニットの純度および正体を示す。
【０４３０】
固相阻害アッセイを、ビトロネクチン受容体αｖβ３の、それらの対応するタンパク質リガンドへの結合の環状ペプチドによる阻害について確立する。ビトロネクチン(ＶＮ)の結合についての、環状ＲＧＤ含有ペプチドの阻害活性（ＩＣ５０）。インテグリンを、固定化リガンドとして用いる。
【０４３１】
【表２】
2014159443.tif 000012
【０４３２】
ｉｖ）インテグリン阻害物質特徴決定
以下のＲＧＤペプチド、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−（ＮＭｅ）Ｖａｌ）、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＯＨおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）の生物活性を、他のところで詳細に記載したようにして、単離インテグリン結合アッセイにおいて比較した。簡単に述べると、受容体研究において、組換えヒトανβ３インテグリンを９６ウェルプレートに吸着させ、ビオチン標識ヒト天然リガンド(血漿ビトロネクチン)を、系列希釈ＲＧＤペプチドの存在下で加える。３７℃にて３時間後に、結合したリガンドを、アルカリホスファターゼ標識抗ビオチンＭＡｂ(Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ)を用いて検出する。
Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＯＨ：ＩＣ５０＝１２０ｎＭ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）：ＩＣ５０＝１．５ｎＭ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−（ＮＭｅ）Ｖａｌ）：ＩＣ５０＝５．１ｎＭ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）：ＩＣ５０＝２．１ｎＭ。
【０４３３】
例１２：ｃＤＮＡマイクロアレイ研究
ｃＤＮＡマイクロアレイ研究
以下は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）（＝ＣＰＰＣ１）処置したヒトの皮膚の遺伝子発現プロファイルを決定するための研究である。
【０４３４】
物質ＣＰＰＣ１により誘導される調節解除遺伝子発現の分析のために、ヒト皮膚モデルからの処置試料および対照試料を、以下のようにして分析する：
Ｐｈｅｎｉｏｎ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙから市販されるＰｈｅｎｉｏｎ(登録商標)ＦＴＳＭのような全層皮膚モデル(full thickness skin model）(ヒト初代表皮角化細胞およびヒト線維芽細胞)を用いる。細胞は、プールされたり遺伝子改変されたりしていない。
【０４３５】
遺伝子発現分析を、ＰＩＱＯＲＴＭ−皮膚ｃＤＮＡマイクロアレイを用いて行い、これは、ヒトにおけるストレス、炎症、色素沈着および色素脱失、加湿、抗老化ならびに毛包発達に関連する標的経路に関与する１３１２の遺伝子を含有する。例えば、細胞周期、アポトーシス、ＤＮＡ修復、酸化的代謝、血管新生、細胞接着細胞基質相互作用およびシグナル伝達。遺伝子は、４つの反復した点で表される。
【０４３６】
ＣＰＰＣ１を用いる処置を０．５μＭ濃度で行う（４日間のインキュベーション、条件あたりｎ＝３）。バッファー処置した皮膚等価物は対照となる。
【０４３７】
遺伝子の選択は統計学的方法に基づく(ｐ＜０．０５、少なくとも１．５倍の調節解除)。
【０４３８】
３４５の調節解除遺伝子を、０．５μＭについて選択する。
【０４３９】
遺伝子発現のプロファイリング−インプット遺伝子
ゼロの比率（ｌｏｇ２）の値は関連する遺伝子の調節がないことを示し、正（ｌｏｇ２）の値は上方調節を示し、負（ｌｏｇ２）の値は下方調節を示す。
【０４４０】
０．５μＭ濃度で処置された皮膚試料について調節解除された遺伝子を、さらなる分析に用いる。
【０４４１】
実験は、特定された閾値を有するすべての上方調節遺伝子および下方調節遺伝子を含む。
【０４４２】
データ分析
ＧｅｎｅＧＯのＭｅｔａｃｏｒｅ（パスウェイおよびマップ）ソフトウェア。
ＧｅｎｅＧＯを用いて自動的に計算される実験の分析
実験の分析は、遺伝子ＩＤを、ＭｅｔａＣｏｒｅにおける機能的オントロジー中の遺伝子ＩＤを含むアップロードされたファイルのセットと一致させることからなる。オントロジーは、基準のパスウェイマップ、ＧｅｎｅＧｏ細胞プロセス、ＧＯ細胞プロセスおよび疾患カテゴリーを含む。アップロードされたデータセットについての種々のカテゴリーに対する「関連性」の程度はｐ値により定義されるので、より低いｐ値はより高い重要性を得る。
【０４４３】
ヒト初代表皮角化細胞およびヒト線維芽細胞における遺伝子発現プロファイルに対するＣＰＰＣ１の影響
細胞プロセス
ｃＤＮＡマイクロアレイ分析により、我々の対象とする上位の(top ranked)細胞プロセスおよび分子プロセスが以下のように明らかになる：解剖学的構造の発達（ｐ値：１．１２１７ｅ−２０）、外部刺激に対する応答（ｐ値：７．９４９７ｅ−２０）、細胞増殖の正の調節（ｐ値１．８２８６ｅ−１０）、創傷に対する応答（ｐ値：４．１５３９ｅ−１４）、細胞増殖（ｐ値：１．１８２５ｅ−０８）、細胞増殖の調節（ｐ値：１．４０４１ｅ−１３）、細胞外刺激に対する応答（ｐ値：２．４４３６ｅ−０９）、皮膚発達（ｐ値：１．５８６４ｅ−０６）、細胞外基質の組織化および生合成（ｐ値：１．１１４７ｅ−０６）、細胞外構造の組織化（ｐ値：１．８７４８ｅ−０６）、上皮細胞増殖の調節（ｐ値：５．９３３９ｅ−０６）ならびに細胞基質間接着（ｐ値：１．３４３０ｅ−０５）。
【０４４４】
例１．細胞増殖の正の調節
細胞増殖の正の調節は、細胞増殖の速度または程度を活性化または増加させる任意のプロセスである。
【０４４５】
ＧＯ／生物学的プロセスのカテゴリーは、物質ＣＰＰＣ１での処置の後に上方調節される遺伝子および下方調節される遺伝子の下で過剰出現する(over−representative)。上方調節される遺伝子および下方調節される遺伝子の追跡は、細胞増殖の正の調節における重要な役割を演じる（表１）。
【０４４６】
【表３】
2014159443.tif 000013
【０４４７】
最も関連するネットワークおよびパスウェイマップの結果
ＣＰＰＣ１で処置した皮膚のｃＤＮＡマイクロアレイ分析は、インテグリンによっても媒介される細胞組織化および細胞間コミュニケーションに関連する多くの調節解除遺伝子をもたらす。ネットワーク分析およびパスウェイマップに基づく最も関連するネットワーク対象（上位のネットワークおよびマップ）は、細胞接着細胞基質間相互作用（ｐ値：４．２０４ｅ−１８）、インテグリン媒介細胞接着および遊走（ｐ値：１．６９７ｅ−０７）、細胞接着細胞外基質リモデリングマップ（ｐ値：４．０７６ｅ−１６）である。細胞外基質(ＥＣＭ)への細胞の接着は、空間的および時間的に調節された様式で互いに相互作用する一連の基質関連分子および細胞表面分子により媒介される動的プロセスである。これらの相互作用は、組織形成、細胞遊走および接着媒介経膜シグナルの誘導において重要な役割を演じる。
【０４４８】
細胞外基質(ＥＣＭ)は、種々の重要な機能を行うことに加えて、細胞に対して構造的な支持を通常は提供する組織の細胞外部分である。ＥＣＭの形成は、成長、創傷治癒および線維症のようなプロセスにとって必須である。細胞外基質は、結合組織を定義する特徴である。ＥＣＭと細胞接着および遊走のプロセスとは、実際に、化粧料に関連する少なくとも３つの重要な役割を演じる：
ｉ）機械的：引張強度および圧縮強度ならびに弾性。
ｉｉ）保護：細胞外変化に対する緩衝および水分の保持。
ｉｉｉ）組織化：成長因子の結合および細胞表面受容体との相互作用による細胞挙動の制御。
【０４４９】
ＥＣＭの主成分は、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニンおよびナイドジェンのような種々の糖タンパク質ならびにプロテオグリカンおよびヒアルロン酸のようなその他の分子化合物である。
【０４５０】
化粧料用途についての結果
遺伝子レベルにおけるＣＰＰＣ１の結果により、種々の皮膚／毛髪再生、皮膚／毛髪ケアおよび／または障害におけるインテグリンリガンドとしての化合物ＣＰＰＣ１の作用の可能性への見識が得られる。インテグリンとの相互作用と、それによる細胞外基質タンパク質の促進およびその結果としての基質組織化能力の増加は、しわ防止、抗炎症および毛髪サイクルにおける毛髪成長の促進および毛包発達に関する促進を引き起こすと考えられている。
【０４５１】
よって、ｃＤＮＡデータ分析の結果を表２および３に列挙し、以下のように化粧料用途における２つのカテゴリーに分ける：
１．しわ防止／抗老化および抗炎症、
２．毛髪成長／再成長−毛包発達。
【０４５２】
例、皮膚をＣＰＰＣ１で処置した後に得られる調節解除遺伝子の対の記載
Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ７、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ８およびＳ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９（Ｓ１００Ａ７、Ｓ１００Ａ８およびＳ１００Ａ９）は、ＣＰＰＣ１での皮膚細胞処置の後に下向きに調節された遺伝子である。
【０４５３】
Ｓ１００Ａ７Ａは、表皮分化と炎症に関与すると考えられており、よって、乾癬およびその他の疾患の病因に重要であると考えられている。プソリアシン(psoriasin)としても知られるＳ１００Ａ７タンパク質は、皮膚の分化および疾患(乾癬)、乳癌におけるメディエイターおよび調節因子として、ならびに炎症細胞についての走化性因子として重要な機能を有する(Ｋｕｌｓｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ(２００３)、５６(４)、３９７〜４０６頁）。
【０４５４】
さらに、Ｌｅｎｅｒらは、ヒトの皮膚の自然な老化プロセスに関与する遺伝子を探索している。彼らは、合計で１０５の遺伝子の発現が、ヒトの皮膚における老化プロセスの間に１．７倍を超えて変化することを見出した。
【０４５５】
Ｓ１００Ａ７およびＳ１００Ａ９は、老いた皮膚において上方調節される遺伝子として記載されている（Ｔ. Ｌｅｎｅｒら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ ４１ (２００６)、３８７〜３９７頁）。
【０４５６】
Ｓ１００タンパク質は、ＥＦハンド構造モチーフを有するＣａ２＋結合タンパク質の最大のサブグループである。このタンパク質ファミリーの独特の特徴は、個別のメンバーが特定の細胞区画に局在化していることである。例えば、種々のＳ１００タンパク質は、毛包の非常に限定された領域で発現される（Ｋｉｚａｗａ Ｋら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ.(２００５)。
【０４５７】
細胞外プロテアーゼは、細胞機能の重要な調節因子である。マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)のファミリーは、細胞外基質(ＥＣＭ)リモデリングの関係において従来記載されており、これは、組織形態形成から創傷治癒までにわたる多様なプロセスにおいて生涯を通して生じる。最近、ＭＭＰが、生存、血管新生、炎症およびシグナル伝達を含むその他の機能の調節に関係するという証拠がある。
【０４５８】
ＭＭＰは、角化細胞および線維芽細胞から分泌され、コラーゲンおよび真皮細胞外基質を含むその他のタンパク質を分解する。真皮損傷の不完全な修復は、細胞外基質の機能および構造の完全性を損なう。繰り返しの太陽への曝露は、真皮損傷の蓄積を引き起こし、結局は、光損傷した(photodamaged)皮膚の特徴的なしわをもたらす（Ｇａｒｙ Ｊ. Ｆｉｓｈｅｒら、ＡＲＣＨ ＤＥＲＭＡＴＯＬ、ｖｏｌ.１３８（２００２）。皮膚において、ＭＭＰ酵素の主な役割は、皮膚基質、特に構造タンパク質であるコラーゲンおよびエラスチンを再利用することである。ＭＭＰ活性の低下は、皮膚結合組織を分解し、プロコラーゲン発現の損失を妨げる。
【０４５９】
マトリックスメタロプロテアーゼの発現または活性を低下させることは、老化および乾癬の皮膚治療に向かう生物学的コラーゲン異化プロセスに対する影響を有する。
【０４６０】
皮膚細胞をＣＰＰＣ１で処置した後に下方調節されたＭＭＰ遺伝子は、ＭＭＰ７、１３、１６、２３、２５である。ＭＭＰの下方調節は、コラーゲン原線維の増加をもたらすようである。ラミニン−アルファ３、ラミニン−アルファ４、ラミニン−ベータ１、ラミニン−ガンマ１、コラーゲン−アルファＩ（ＸＶ）、コラーゲン−アルファＩ（ＩＶ）およびコラーゲン−アルファＩＩ（ＩＶ）も、著しく上方調節される。
【０４６１】
ラミニンは、その他の細胞外マトリックス成分と相互作用することにより、胚発生の間に組織への細胞の付着、遊走および組織化を媒介すると考えられている。
【０４６２】
組織メタロプロテイナーゼ阻害物質(ＴＩＭＰ−１)は、ＣＰＰＣ１での皮膚細胞の処置後に強く上方調節される。ＴＩＭＰ１は、細胞生存因子として記載されている。ＴＩＭＰ−１は、４つのメンバーを包含する天然ＭＭＰ阻害物質ファミリーの１つの代表である。その発現は、ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方において線維芽細胞の老化とともに減少し、よって真皮内の異化活性の増加に貢献する。ＴＩＭＰ−１は複数の生物学的機能を示す。これはほとんどのＭＭＰを阻害する。つまり、ＣＰＰＣ１は、真皮の線維芽細胞コラーゲン生成の上方調節およびコラーゲン分解の下方調節を活性化する。
【０４６３】
インテグリンにより媒介される細胞接着およびシグナル伝達の事象は、ほとんどの上皮組織の正しい発達および恒常性のために必須である。
【０４６４】
太陽からの紫外線(ＵＶ)照射は、ヒトの皮膚における主な構造タンパク質であるＩ型プロコラーゲン(ＣＯＬＩ)の生成を低下させる。光線老化は、皮膚損傷の最も一般的な形態であり、皮膚癌と関連する。ＵＶ照射は、培養ヒト皮膚線維芽細胞におけるＴＧＦ−ベータ１により誘導されるＩ型プロコラーゲン遺伝子発現を阻害する(Ｑｕａｎら、ＡＪＰ(２００４)、１６５、第３号、７４１〜７５１頁）。ＴＧＦ−ベータは、多くの型の細胞における増殖、分化およびその他の機能を制御する多機能性タンパク質である。ＴＧＦ−ベータ／Ｓｍａｄ経路は、ヒトの皮膚におけるＩ型プロコラーゲン合成の主な調節因子である。
【０４６５】
今回の遺伝子発現実験において、ＴＧＦ−ベータ１、ＴＧＦ−ベータ３およびＬＴＢＰ１(潜在型ＴＧＦ−ベータ結合タンパク質)の遺伝子が、ＣＰＰＣ１での皮膚細胞の処置後に上方調節される。
【０４６６】
ＬＴＢＰ１は、ａｖ−インテグリンに対する天然に存在するＲＧＤリガンドの１つである。活性ＴＧＦ−ベータの活性化および放出におけるその役割が記載されている（Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２４(２００５)、３９５〜４０２頁）。
【０４６７】
また、ＣＴＧＦ(結合組織成長因子)は、ＴＧＦ−ベータを用いる活性化の後に、皮膚線維芽細胞により生成される。
【０４６８】
さらに、スーパーオキシドを酸素と過酸化水素とに不均化することを触媒するスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ２）は、著しく上方調節される。ＳＯＤは、酸素に曝露されるほとんどすべての細胞（皮膚／毛髪）における、重要な抗酸化防御である。
【０４６９】
インテグリンは、アルファおよびベータサブユニットで構成されるヘテロ二量体接着受容体である。ほとんどのインテグリンは、ラミニン、フィブロネクチンおよびコラーゲン(Ｉ、ＩＩおよびＩＶ型)、エラスチン、フィビュリン、オステオネクチン、ヒアルロン酸およびナイドジェンを含むＥＣＭのいくつかのタンパク質を認識する(Ｌｅｅ ＪＷら、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌｓ(２００４)、１７(２)：１８８〜２０２頁)。ＣＰＰＣ１は、高活性のａｖ−ベータ３／５リガンドおよび低活性のａｖ−ベータ６リガンドである（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究）。
【０４７０】
これは、ｃＤＮＡマイクロアレイデータの結果および発表された参考文献により、細胞増殖、細胞接着および細胞外構造組織化を促進する。
【０４７１】
皮膚および毛包の生物学において、ベータ１インテグリンおよびそれらのリガンドは、特に興味深い（Ｋｌｏｅｐｐｅｒ, Ｊ.Ｅ.Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００８）。インテグリンベータ１（ＩＴＧＢ１）は、我々の研究において著しい上方調節を示す。
【０４７２】
インテグリンアルファ５およびアルファ３(フィブロネクチン受容体アルファ、ＩＴＧＡ５およびＩＴＧＡ３)も、ＣＰＰＣ１により処置された皮膚において上方調節される。インテグリンアルファ５／ベータ１が、フィブロネクチンにより誘導される上皮細胞増殖を、ＥＧＦＲの活性化を通して媒介することが知られている。フィブロネクチンは、細胞を、ＥＣＭ中のコラーゲン線維と結合させて、細胞がＥＣＭを通って移動することを可能にするタンパク質である。
【０４７３】
シグナル伝達分子のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーは、間葉組織と上皮組織との間の相互作用を含む多くの発生プロセスの調節に関与する。Ｓｍａｄ７は、ＴＧＦ−ベータファミリーの多くのメンバー、特にＴＧＦ−ベータおよびアクチビンの潜在的阻害物質である。Ｋｌｏｐｃｉｃ  Ｂらは、ＴＧＦ−ベータスーパーファミリーシグナル伝達が、毛髪、歯およびＴ細胞の発達ならびに成体組織における分化および増殖の制御にとって必須であることを報告している(Ｅｕｒ Ｊ, Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.(２００７)、８６(１１〜１２)：７８１〜９９頁）。
【０４７４】
ＢＭＰシグナル伝達の阻害が、成長期毛包における成長および分化に影響することが知られている。ＢＭＰは、表皮および毛包の角化細胞の分化を刺激し、毛髪成長の開始を阻害し、メラニン細胞増殖を促進し、メラニン生成と皮膚を神経支配する感覚ニューロンにおけるカルシトニン遺伝子関連ペプチド発現の増加とを調整する。ＢＭＰ−２の下方調節は、毛包サイクルにおける休止期への移行を遅らせる。ＢＭＰシグナル伝達の阻害は、新しい腸管幹細胞増殖の発生ももたらす（ノギンは、ＢＭＰシグナル伝達の天然の阻害物質である−Ｌ.Ｍ.  Ｈｏｇａｎら、Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０００））。
【０４７５】
ＢＭＰ−２は、増殖活性を抑制し、分化を支持するが、ＦＧＦ−７(線維芽細胞成長因子７)は、毛包成長の成長期を誘導する(Ｐａｕｓ Ｒ.、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ(２００１)、８１：４４９〜４９４頁)。
【０４７６】
ＣＰＰＣ１で処置された皮膚において、ＢＭＰ−１、−２、−３、−７および−１０が下方調節されるが、ＦＧＦ−７は著しく上方調節される。
【０４７７】
１０ｎｇ／ｍｌ以上の濃度のＦＧＦ−７での処置は、ヒト頭皮毛包器官培養における毛髪線維伸長を著しく刺激する(Ｉｉｎｏ Ｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ(２００７)）。よって、線維芽細胞成長因子７遺伝子発現の刺激は、毛髪成長を刺激すると考えられている。
【０４７８】
フィブリン−１および−２は、細胞外基質タンパク質であり、独特の構造的特徴を有するＲＧＤクラスのタンパク質に属する。上皮間葉相互作用の部位でのフィブリン−１およびフィブリン−２のｍＲＮＡおよびタンパク質の局所的に制限された発現パターンが、発達している歯および毛包の２つの組織で検出された(Ｈａｎｇ ＨＹら、Ｄｅｖ Ｄｙｎ(１９９６)、２０５(３)：３４８〜６４頁)。
【０４７９】
ＣＰＰＣ１は、フィブリンのようにインテグリンＲＧＤ部位にて結合すると考えられ、よって、フィブリンおよびフィブロネクチン、プロコラーゲン、ラミニンなどのその他の細胞外基質ＲＧＤタンパク質の上方調節を促進すると考えられている。
【０４８０】
ＤＮＡトポイソメラーゼ（ＴＯＰ）は、ＤＮＡ複製および代謝に関与する酵素のファミリーである。酵素は、ＤＮＡが効率的に複製できるようにＤＮＡの結び目を結ぶかまたはほどく。これらは、ＤＮＡらせんの一方（Ｉ型トポイソメラーゼ）または両方（ＩＩ型トポイソメラーゼ）の鎖を分解することにより、２本鎖ＤＮＡのらせん構造を調節する（Ｗａｎｇ Ｊ.、Ａｄｖ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.(１９９４)、２９Ａ：１〜１９頁）。ＴＯＰ−２は、ヒト成長期毛包隆起(bulge)において下方調節される遺伝子に属する（Ｍａｎａｂｕ Ｏｈｙａｍａら、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.(２００６)、１１６：２４９〜２６０頁）。毛髪の損失は、トポイソメラーゼ阻害物質の副作用として知られている。
【０４８１】
遺伝子発現分析からおよび文献（Ｌｕｄｂｒｏｏｋ ＳＢら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ(２００３)）により、インテグリンがＴＧＦスーパーファミリーシグナル伝達を調節することが知られており、我々の研究において、ＴＧＦ−ベータ１およびＴＧＦ−ベータ３はともに、上方調節される。ＴＧＦ−ベータ１および−ベータ３は、異なる転写因子（ＳＰ１、ＳＭＡＤ、ＡＰ−１、Ｗｎｔ、ＳＲ１、ＯＡＳＩＳなど）により、骨形成タンパク質（ＢＭＰ：下方調節される）、ナイドジェン（ＮＩＤ：上方調節される）、フィブリン（上方調節される）、抗原Ｋｉ−６７（上方調節される）およびＴＯＰ２Ａ（上方調節される）のような標的の調節に導くと考えられる。さらに、ＴＧＦ−ベータ／ＢＭＰシグナル伝達経路は、毛包発達およびサイクルの調節について知られている（Ｋｏｂｉｅｌａｋ, Ｋ.ら、Ｊ. Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.(２００３)、１６３：６０９〜６２３頁）
別表、表２および３
【０４８２】
【表４−１】
2014159443.tif 000014
【０４８３】
【表４−２】
2014159443.tif 000015
【０４８４】
【表４−３】
2014159443.tif 000016
【０４８５】
【表４−４】
2014159443.tif 000017
【０４８６】
【表５−１】
2014159443.tif 000018
【０４８７】
【表５−２】
2014159443.tif 000019
【０４８８】
【表５−３】
2014159443.tif 000020
【０４８９】
【表５−４】
2014159443.tif 000021
【０４９０】
例１３：組成物
本発明による環状ペプチドから選択される化合物を含む組成物、好ましくは非治療用組成物、化粧組成物および／または局所組成物のための製剤は、以下に例として示す。市販の化合物のＩＮＣＩ名も示す。
【０４９１】
ＵＶ−Ｐｅａｒｌ、ＯＭＣとは、ＩＮＣＩ名：水（ＥＵについて：アクア(Aqua)）、エチルヘキシルメトキシシンナメート、シリカ、ＰＶＰ、クロルフェネシン、ＢＨＴを有する組成物のことである；この組成物は、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ＤａｒｍｓｔａｄｔからＥｕｓｏｌｅｘ(登録商標)ＵＶ  Ｐｅａｒｌ(商標)ＯＭＣの名称で市販されている。
【０４９２】
表中に記載されるその他のＵＶ  Ｐｅａｒｌ製品は、記載されるＵＶフィルターでＯＭＣが置き換えられた類似の各組成物である。
【０４９３】
【表６】
2014159443.tif 000022
【０４９４】
【表７−１】
2014159443.tif 000023
【０４９５】
【表７−２】
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【０４９６】
【表８−１】
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【０４９７】
【表８−２】
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【０４９８】
【表８−３】
2014159443.tif 000027
【０４９９】
【表９−１】
2014159443.tif 000028
【０５００】
【表９−２】
2014159443.tif 000029
【０５０１】
【表１０−１】
2014159443.tif 000030
【０５０２】
【表１０−２】
2014159443.tif 000031
【０５０３】
【表１１】
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【０５０４】
【表１２−１】
2014159443.tif 000033
【０５０５】
【表１２−２】
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【０５０６】
【表１３】
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【０５０７】
【表１４】
2014159443.tif 000036
【０５０８】
例１４：抗セルライト組成物
【０５０９】
【表１５】
2014159443.tif 000037
【０５１０】
方法：
方法：相ＡおよびＢを６５〜７０℃に加熱する。相Ｂを相Ａに撹拌せずに加える。ホモジナイズし、混合物を室温まで冷却させる。
【０５１１】
例１５：ヘアケア製剤
シクロペプチドまたはＣＰＰＣ１は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）である；
ＣＰＰＬ１およびＣＰＰＬ２は、以下の組成のリポソームである：
ＣＰＰＬ１：
ＣＰＰＣ１（０，０１％）
エタノール（１７．００％）
レシチン（５．００％）
水（１００まで）
ＣＰＰＬ２：
ＣＰＰＣ１（０，０１％）
エタノール（１７．００％）
エクトイン（５．００％）
レシチン（５．００％）
水（１００まで）
【０５１２】
【表１６】
2014159443.tif 000038
【０５１３】
【表１７】
2014159443.tif 000039
【０５１４】
【表１８】
2014159443.tif 000040
【０５１５】
【表１９】
2014159443.tif 000041
【０５１６】
【表２０】
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【０５１７】
【表２１】
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【０５１８】
【表２２】
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【０５１９】
【表２３】
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【０５２０】
【表２４】
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【０５２１】
【表２５】
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【０５２２】
例１６：ｉｎ  ｖｉｖｏでの皮膚の平滑性の改善およびしわの深さの低減
研究の目標：
ｉｎ  ｖｉｖｏでの皮膚トポグラフィーに対するシクロペプチドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）（＝ＣＰＰＣ１）の影響の、Ｐｒｉｍｏｓによる決定。試験品の局所施用は、内側前腕および目尻のしわ(目の領域)上の規定された領域に対して行う。
【０５２３】
研究のデザイン：
被験者：個体数：２０（＋１名の予備被験者）
性別：女性
年齢範囲：３７〜６３歳（平均：４４，８歳）
試験領域：前腕の内側
目尻のしわ
試験パラメーター：１．ＰＲＩＭＯＳ(登録商標)５．６(ＧＦＭｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ、Ｔｅｌｔｏｗ、Ｇｅｒｍａｎｙ)による皮膚粗さの決定
２．ＰＲＩＭＯＳ(登録商標)５．６(ＧＦＭｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ、Ｔｅｌｔｏｗ、Ｇｅｒｍａｎｙ)によるしわの深さの決定
研究のデザイン：第０日
試験領域でのパラメーターの決定
最初の試験品施用
：第１４日
最後の日々の試験品施用を行った８〜１２時間後のパラメーターの決定
：第２８日
最後の日々の試験品施用を行った８〜１２時間後のパラメーターの決定
皮膚粗さの測定：
ＰＲＩＭＯＳ(位相変化迅速ｉｎ ｖｉｖｏ皮膚測定)は、非接触測定装置であり、これは、能動画像三角測量(ａｃｔｉｖｅ ｉｍａｇｅ ｔｒｉａｎｇｕｌａｔｉｏｎ）技術に基づくヒトの皮膚のマイクロトポグラフィーのリアルタイム３次元ｉｎ ｖｉｖｏ測定を可能にする。測定頭部は、調整可能なラック上に搭載された、投影ユニットとしてのデジタルマイクロミラーデバイスと、記録ユニットとしてのＣＣＤカメラとからなる。能動画像三角測量のために、強度をエンコードするポイントＭを、調べる表面上に投影する。表面上のその画像を、特定の角度からＣＣＤカメラにより記録する。ポイントＭは、強度、投影システムとカメラの間の三角測量角度、およびカメラと投影面のいくつかのその他のそれぞれ内部外部座標のようなパラメーターの関数である。構造化された表面の高さ情報は、歪み強度パターンとしてコードされ、これは記録される。解像度および精度は、測定表面の光学的およびトポグラフィーの特徴と、測定系のノイズの特徴とに依存する。ヒト皮膚の正確なｉｎ ｖｉｖｏ測定のために、ヒトの体の測定部分(内側前腕、前頭部、目の区域)に応じて、有効波長および増幅係数の異なるパラメーターを用いるとよい。
【０５２４】
ヒトの皮膚の違いを考慮し、かつ動きによる望ましくない歪みを避けるために、迅速な位相変化技術を測定のために用いた(位相幅：１６および６４ピクセル)。それぞれの測定について、最小で３回の記録を行い、動きの歪みまたは人為的な結果がない最も明確な画像を、さらなるプロセシングのために選択した。
【０５２５】
研究の最後に、体毛による歪みをデジタルで除去し、マクロ構造（多項式近似により算出）、すなわち試験領域全体の湾曲を差し引いて、微細構造、すなわち表面粗さの正しい分析を可能にした。
【０５２６】
皮膚粗さは、次いで、パラメーターＲｚ(粗さの平均深さ)により評価した。方向による影響の可能性を緩和するために、評価は、３２の放射方向切片(radial cuts)からのＲｚの相加平均を用いて行った。粗さの平均深さは：
【０５２７】
【数２】
2014159443.tif 000048
【０５２８】
（ここで、ｎは走査長さｌが分割された等しいセグメントの数であり、Ｒｚｉは、それぞれのセグメント内の谷の深さの最大ピークである）として定義される。独国基準Ｄｉｎ  ４７６８／１に従って、Ｒｚは、等しい長さの５つのセグメントを用いて算出した。
【０５２９】
しわの深さの測定
目尻のしわの領域を、３Ｄトポグラフィーとして、上記のように概説したＰＲＩＭＯＳシステムを用いて記録する。より深い構造を正確に検出するために、迅速な変化についての異なる設定を用いた(位相幅：１６、６４および１２８ピクセル)。それぞれの測定について、最小で３回の記録を行い、動きの歪みまたは人為的な結果がない最も明確な画像を、さらなるプロセシングのために選択した。フォローアップビジットの際に、元来の獲得データをボランティアの皮膚上に投影して、試験領域の再配置を補助した。研究の最後に体毛による歪みをデジタルで除去し、マクロ構造(多項式近似により算出）、すなわち試験領域全体の湾曲を差し引いて、微細構造、すなわちしわおよび表面粗さの正しい分析を可能にした。次いで、しわの深さを、等しい長さの５つのセグメントの最高のピークから最低の谷までの最大鉛直距離と定義されるパラメーターＲＭａｘにより評価した。位置的な影響を緩和するために、評価は、５０の平行切片からのＲｍａｘの相加平均を用いて行った。
【０５３０】
試験の性能
本研究の被験者は、３７〜６３歳の間の年齢であった（平均４４，８歳）。被験者は、試験の７日前から始まって試験の最後まで、試験領域にいずれの局所調製物も用いないように指示された。洗浄のために、水または穏やかな合成洗剤のみが許可された（ならし段階を含む研究全体）。
【０５３１】
試験品の最初の施用の前に、前腕の内側の明確に規定された部位(皮膚水和、生体力学的特性、皮膚粗さ)と、目尻のしわの範囲(しわの深さ)において測定を行った。前腕の内側上の１つの領域は、処置しないままにして、対照とした。さらなる測定を、施用の１４および２８日後に、最後の日々の施用の８〜１２時間後に行った(馴化時間：３０分、室温：２１±１℃、相対湿度：５０±５％）。被験者は、試験品(およそ２ｍｇ／ｃｍ２)を１日２回(朝と晩に)、将来の顧客により用いられる様式に可能な限り広く対応する様式で用いた。
【０５３２】
【表２６】
2014159443.tif 000049
【０５３３】
【表２７】
2014159443.tif 000050
【０５３４】
【表２８】
2014159443.tif 000051
【０５３５】
リポソーム組成物の製造：
相ＡおよびＢを別々に８０℃に加熱する；
相Ａを相Ｂに撹拌して入れる（１〜２分（２００Ｕｐｍ））
相Ｃを６０℃にて加える（５００〜６００Ｕｐｍ）
５０℃／２分３０００Ｕｐｍ（Ｕ−Ｔｕｒａｘ  Ｔ−５０）にてホモジナイズ
相Ｄを、次いで、＜４０℃にて加える（撹拌して）
任意に、ｐＨを測定し、必要であればｐＨ６に調節する（１０％クエン酸）
皮膚粗さ（Ｒｚ）
試験品処置領域におけるパラメーターＲｚの変化を、プラセボ（Ａ）で処置した領域における変化および未処置対照領域における変化と比較して評価する。領域および時間点による絶対変化を、以下の図１に示す。Ｒｚの減少は、皮膚平滑性の増加に相当する。
【０５３６】
【表２９】
2014159443.tif 000052
【０５３７】
４％  ＲＭ−０を含む試験品は、未処置対照と比較して、皮膚平滑性を著しく改善する。この増加は、シクロペプチドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）（＝ＣＰＰＣ１）をリポソーム内に組み込むことにより、さらに高められる（図０１、試験品４％  ＲＭ−１００）。
【０５３８】
しわの深さ
パラメーターＲＭａｘを、それぞれの試験領域における最初の状態との比較、および試験品とプラセボ処置領域との間の比較により評価する。領域および時間点による絶対変化を、図２に示す。ＲＭａｘの減少は、しわの深さの減少に相当する。
【０５３９】
【表３０】
2014159443.tif 000053
【０５４０】
しわの深さは、プラセボおよび４％  ＲＭ−１０００（０，００４％のシクロペプチドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）（＝ＣＰＰＣ１）を含む）を含む基本製剤の施用後に低減された。４週間の処置後に、深さは、０，００４％シクロペプチド（＝ＣＰＰＣ１）を含むＲＭ−１０００により、プラセボと比較してかつ開始時に対して著しく、さらに減少する（図０２）。
【０５４１】
しわ容量の低減は、図０３に明示する。
【０５４２】
【表３１】
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【０５４３】
図０３：皮膚表面のトポグラフィー。（Ａ．）ｍｍでのしわの深さのカラー化（Ｂ．）処置前の表面、ｔ＝０（Ｃ．）４％  ＲＭ−１０００（０，００４％  ＣＰＰＣ１含有）での４週間の処置後の表面。
【０５４４】
例１８：製剤／剤形
Ａ：バイアル
３ｌの再蒸留水中の１００ｇの式Ｉのシクロペプチドおよび５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を用いて６．５のｐＨに調整し、滅菌ろ過に供し、注射バイアルに分注し、滅菌条件下で凍結乾燥し、バイアルを滅菌的な様式で密封する。それぞれの注射バイアルは、５ｍｇの有効成分を含有する。
【０５４５】
Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉのシクロペプチドの混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオ脂と融解し、混合物を型に注ぎ入れ、冷却させる。それぞれの坐剤は、２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０５４６】
Ｃ：液剤
液剤を、９４０ｍｌの再蒸留水中で、１ｇの式Ｉのシクロペプチド、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４×２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４×１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８に調整し、液剤を１ｌにし、照射により滅菌する。この液剤は、例えば点眼剤の形態で用いることができる。
【０５４７】
Ｄ：軟膏剤
５００ｍｇの式Ｉのシクロペプチドを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０５４８】
Ｅ：錠剤
１００ｇの式Ｉのシクロペプチド、１ｋｇのラクトース、６００ｇの微結晶セルロース、６００ｇのトウモロコシデンプン、１００ｇのポリビニルピロリドン、８０ｇのタルクおよび１０ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、慣習的な様式で、それぞれの錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように錠剤を得る。
【０５４９】
Ｆ：被覆錠剤
錠剤を例Ｅに述べるようにして圧縮し、次いで、慣習的な様式で、スクロース、トウモロコシデンプン、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングで被覆する。
【０５５０】
Ｇ：カプセル剤
ゼラチンハードカプセルに、慣習的な様式で、式Ｉのシクロペプチドを、それぞれのカプセル剤が５ｍｇの有効成分を含有するように充填する。
【０５５１】
Ｈ：噴霧剤
１４ｇの式Ｉのシクロペプチドを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、溶液を用いて、ポンプ機構を有する市販の噴霧キャニスターに充填する。溶液を、口または鼻に噴霧できる。１回の噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月7日(2014.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）０．００１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩もしくは溶媒和物、
ｉｉ）０．０１〜２０重量％の１つまたは複数の脂質、および
ｉｉｉ）６０〜９９．９９重量％の１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、
を含み、ならびに
ｉｖ）０．０００１〜２０重量％の、
α）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するさらなる活性化合物、および
β）さらなる化粧用として許容される添加剤、
からなる群から選択される１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい、
リポソーム組成物。
【請求項２】
前記脂質が、
ａ）リン脂質、
ｂ）グリコスフィンゴリピド、
ｃ）レシチン、
ｄ）スピンゴミエリン、
ｅ）ジパルミトイルレシチン、
ｆ）ジステアロイルホスファチジルコリン、
ｇ）ホスファチジルコリン、
ｈ）飽和ホスファチジルコリン、
ｉ）不飽和ホスファチジルコリン、
ｊ）ポリスチレン、
ｋ）シリカと組み合わせてもよいオクチルドデカノール、および
ｌ）リン脂質、コレステロールおよび／またはグリコスピンゴリピド(glycospingolipid)と組み合わせてもよいオクチルドデカノール、
およびその塩、からなる群から選択される１または複数である、請求項１に記載のリポソーム組成物。
【請求項３】
前記生理的に許容される溶媒が、
ａ）水、
ｂ）低炭素数のアルコール、ジオールもしくはポリオール、またはそれらのエーテル、および／またはエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルもしくはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルもしくはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、
ｃ）炭素原子数２〜６個、および／またはエタノール、イソプロパノール、１,２−プロパンジオールまたはグリセロール、ならびに／あるいは
ｄ）アルコール(エタノール)、グリセリン、プロピレングリコール(１,２−プロピレングリコール)、ブチレングリコール(１,４−ブタンジオール)、ペンチレングリコール、エタノール、ソルビトールと組み合わせたペンチレングリコール、
ならびにそれらの混合物、からなる群から選択される、請求項１または２に記載のリポソーム組成物。
【請求項４】
ｉ）０．００１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩もしくは溶媒和物、
ｉｉ）０．０１〜２０重量％の１つまたは複数の脂質、および
ｉｉｉ）７７〜９９重量％の１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、
を含み、ならびに
ｉｖ）０．００１〜１０重量％の、
α）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するさらなる活性化合物、および
β）さらなる化粧用として許容される添加剤、
からなる群から選択される１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい、
請求項１から３のいずれかに記載のリポソーム組成物。
【請求項５】
前記スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するさらなる活性化合物が０．１から３０重量％のエクトインを含む、請求項１から４のいずれかに記載のリポソーム組成物。
【請求項６】
ｉ）０．０１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩もしくは溶媒和物、
ｉｉ）０．０１〜１０重量％の１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）５０〜９８重量％の水、および
ｉｖ）０．１〜１０重量％のエクトイン、ビオチン、タウリン、カフェイン、タウリン、およびプリンの群から選択される少なくとも１つの更なる成分、
を含む、１から４のいずれかに記載のリポソーム組成物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載のリポソーム組成物中の少なくとも１０％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩が、該リポソームに閉じ込められることを特徴とするリポソーム組成物。
【請求項８】
前記脂質が、レシチン、スピンゴミエリン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、飽和ホスファチジルコリン、および不飽和ホスファチジルコリン、並びにそれらの混合物から選択される、請求項１から７のいずれかに記載のリポソーム組成物。
【請求項９】
局所組成物および／または化粧組成物を製造するための請求項１から８のいずれかに記載のリポソーム組成物の使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の局所組成物および／または化粧組成物の、スキンケア又はヘアケアのための使用。
【請求項１１】
請求項９に記載の局所組成物および／または化粧組成物の、しわの形成の予防のための使用。
【請求項１２】
ａ）ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間誘発および／または光誘発の老化プロセスの予防、
ｂ）乾燥皮膚、しわ形成および／または色素欠陥の予防、ならびに／または
ｃ）皮膚に対する紫外線の有害作用の低減または予防、
のための、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
１０ｐｐｂ〜１０００ｐｐｍのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩または溶媒和物、および１または複数の担体および／もしくは添加剤を含む、請求項９に記載のリポソーム組成物を含む、局所組成物および／または化粧組成物。
【請求項１４】
ａ）請求項１から８のいずれかに記載のリポソーム組成物を準備することと、
ｂ）１つまたは複数の局所的に許容されるビヒクルを準備することと、
ｃ）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を準備することと、
ｄ）ａ）およびｂ）、ｃ）を、いずれの順序でブレンド、混合および／またはホモジナイズすること、
を含む、リポソーム組成物の調製方法。
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月9日(2014.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
ｉ）０．００１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩もしくは溶媒和物、
ｉｉ）０．０１〜２０重量％の１つまたは複数の脂質、および
ｉｉｉ）７０〜９９重量％の１つまたは複数の生理的に許容される溶媒、
を含み、ならびに
ｉｖ）０．００１〜１０重量％の、
α）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有するさらなる活性化合物、および
β）さらなる化粧用として許容される添加剤、
からなる群から選択される１つまたは複数のさらなる成分を含んでもよい、
請求項１から３のいずれかに記載のリポソーム組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
ｉ）０．０１〜１重量％のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ａｃｈａ）および／またはその塩、
ｉｉ）０．０１〜１０重量％の１つまたは複数の脂質、
ｉｉｉ）５０〜９８重量％の水、および
ｉｖ）０．１〜１０重量％のエクトイン、ビオチン、タウリン、カフェイン、タウリン、およびプリンの群から選択される少なくとも１つの更なる成分、
を含む、１から４のいずれかに記載のリポソーム組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】
ａ）請求項１から８のいずれかに記載のリポソーム組成物を準備することと、
ｂ）１つまたは複数の局所的に許容されるビヒクルを準備することと、を含み、さらに
ｃ）スキンケア、ヘアケアおよび／または炎症抑制作用を有する１つまたは複数のさらなる活性化合物を準備することと、を含んでもよく、次いで、
ｄ）ａ）からｃ）を、いずれの順序でブレンド、混合および／またはホモジナイズすること、
を含む、請求項１３に記載の局所組成物および／または化粧組成物の調製方法。