(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、分子の種類に依存せず、酸解離定数予測を高速かつ高精度に予測することを目的とする。【解決手段】  上記課題は、計算対象分子の各原子間結合について、電子密度の値に基づいて決定する該各原子間結合の指標数値を含む指標数値含有データと、該各原子間結合について、結合に関与する２種類の元素に特有の係数数値を含む元素ペア含有データと、該計算対象分子の全域に及び且つ該指標数値含有データと該元素ペア含有データとに基づく指標数値グループ含有データとを記憶した記憶部と、前記指標数値グループ含有データと前記元素ペア含有データとを用いて酸解離定数を予測する酸解離定数予測手段とを有することを特徴とする酸解離定数予測装置により達成される。【選択図】  図６
2014157020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
計算対象分子の各原子間結合について、電子密度の値に基づいて決定する該各原子間結合の指標数値を含む指標数値含有データと、該各原子間結合について、結合に関与する２種類の元素に特有の係数数値を含む元素ペア含有データと、該計算対象分子の全域に及び且つ該指標数値含有データと該元素ペア含有データとに基づく指標数値グループ含有データとを記憶した記憶部と、
前記指標数値グループ含有データと前記元素ペア含有データとを用いて酸解離定数を予測する酸解離定数予測手段と
を有することを特徴とする酸解離定数予測装置。
【請求項２】
前記指標数値含有データは、前記指標数値に加えて、更に、
前記計算対象分子の各原子間結合を識別するための原子ペア識別データと、
原子間結合に関与する、２種類の元素の組み合わせを識別するための元素ペア識別データと、
原子ペアの種類を同定する係数フラグデータとを構成要素として保持し、
前記原子ペア識別データから前記指標数値及び前記元素ペア識別データへのアクセス可能なデータ構造を有することを特徴とする請求項１記載の酸解離定数予測装置。
【請求項３】
前記元素ペア含有データは、原子ペアの種類毎に前記係数数値を保持し、更に、
対応する元素ペアを指定する元素ペア識別データと、
各原子ペアに対応する元素ペアを保持する前記指標数値含有データに記憶された原子ペア識別データと、を構成要素として保持し、
前記元素ペア識別データから前記係数数値と前記原子ペア識別データへとアクセス可能なデータ構造を有することを特徴とする請求項２記載の酸解離定数予測装置。
【請求項４】
前記指標数値含有データは、
前記計算対象分子中の解離するプロトンに相当する水素原子と、該プロトンに直接接続する第１の原子と、該第１の原子以外の第２の原子とで構成可能な原子間結合のうち、前記元素ペア識別データを用いて、該プロトンとの第１の原子ペアと、該第１の原子との第２の原子ペアと、該プロトンと該第１の原子との第３の原子ペアとにグループ化したグループを識別するグループ識別データと、
前記原子ペア識別データと、を構成要素として保持し、
前記原子ペア識別データによって、同一のグループに含まれる原子ペアを指定することを特徴とする請求項３記載の酸解離定数予測装置。
【請求項５】
前記酸解離定数予測手段は、
前記指標数値グループ含有データの元素ペア識別データからアクセス可能な前記係数数値を用いて、該元素ペア識別データからアクセス可能な、原子ペア識別データから更にアクセス可能な指標数値を用い、グループ毎に、該係数数値と該指標数値とを組み合せた関数によって、酸解離定数を予測することを特徴とする請求項４記載の酸解離定数予測装置。
【請求項６】
コンピュータによって実行される酸解離定数予測方法であって、
記憶部に記憶された分子構造において、ターゲットプロトン又は該ターゲットプロトンと直接接続する原子とのいずれか一方との結合に係る原子ペアの結合強度を示す指標数値と、該原子ペアの元素ペアに与えられた係数数値とを積和することによって、該ターゲットと前記原子間の酸解離定数を予測することを特徴とする酸解離定数予測方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸解離定数を予測することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐＫａは酸解離の平衡状態（酸性度）を表す定数であり、生体分子内の化学反応で重要な、プロトン（Ｈ＋）の存在を決める指標などの用途に用いられる。そのためｐＫａについて、様々な予測手法が検討されてきた。その手法は大きく分けて２種類あり、１つは熱力学の理論に基づく手法、物性値を変数とした関数で近似する手法等がある。
【０００３】
前者の手法では、理論に則って計算することが可能になり、後者の手法では、基本的に高速な予測が可能となった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Junming Ho, Michelle L. Coote, "A universal approach for continuum solvent pKa calculations: are we there yet?", Theor Chem Acc, 2010, pp.3-21
【非特許文献２】Jahanbakhsh Ghasemi, Saadi Saaidpour, Steven D. Brown, "QSPR study for estimation of acidity constants of some aromatic acids derivatives using multiple linear regression (MLR) analysis", Journal of Molecular Structure, THEOCHEM, 2007, pp. 27-32
【非特許文献３】Mario J. Citra, "ESTIMATING THE pKa OF PHENOLS, CARBOXYLIC ACIDS AND ALCOHOLS FROM SEMI-EMPIRICAL QUANTUM CHEMICAL METHODS", Chemosphere, 1999, Vol. 38, No. 1, pp. 191-206
【非特許文献４】I. Mayer, "Bond Order and Valence Indices: A Personal Account", Wiley InterScience, Wiley Periodicals, Inc., 2007, pp. 204-221
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、熱力学の理論に基づく手法では、対象分子の周囲に配置する水分子の数や位置により大きく影響を受けるだけでなく、良い結果を得るためには、高精度な計算が必要である（非特許文献１）。その結果として、高速に予測することは未だ不可能である。そのため巨大分子や、大量データのスクリーニングへの適用は困難である。
【０００６】
熱力学の理論に基づく手法では、物性値を用いた変数は、高精度な予測を可能にするために、様々な物性値が検討されている。例えば、プロトンとして解離する水素原子（Ｈ）と、Ｈと直接結合する酸素原子（Ｏ）について、電荷やＯＨ間の距離などを変数に用いる手法などがある（非特許文献２）。しかしこれらの変数では、対象分子の酸の種類等によって別の関数式が必要であり、しかも全ての関数式で高精度な結果を得ることはできていない（非特許文献３）。そのため新規に構築した分子などへの適用は困難である。
【０００７】
１つの側面において、本発明の目的は、ｐＫａの予測値に関し、巨大分子への適用、大量データのスクリーニング、新規に構築した分子などへの適用を可能とすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本実施例の一態様によれば、酸解離定数予測装置は、計算対象分子の各原子間結合について、電子密度の値に基づいて決定する該各原子間結合の指標数値を含む指標数値含有データと、該各原子間結合について、結合に関与する２種類の元素に特有の係数数値を含む元素ペア含有データと、該計算対象分子の全域に及び且つ該指標数値含有データと該元素ペア含有データとに基づく指標数値グループ含有データとを記憶した記憶部と、前記指標数値グループ含有データと前記元素ペア含有データとを用いて酸解離定数を予測する酸解離定数予測手段とを有する。
【０００９】
また、本実施例の他の態様によれば、コンピュータによって実行される酸解離定数予測方法であって、記憶部に記憶された分子構造において、ターゲットプロトン又は該ターゲットプロトンと直接接続する原子とのいずれか一方との結合に係る原子ペアの結合強度を示す指標数値と、該原子ペアの元素ペアに与えられた係数数値とを積和することによって、該ターゲットと前記原子間の酸解離定数を予測する。
【発明の効果】
【００１０】
本実施例の一態様によれば、分子の種類に依存せずに、対象分子の酸解離定数ｐＫａについて、原子間の結合強さを示す指標数値を用いることで、高速かつ高精度に予測することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】酸解離定数ｐＫａを説明するための図である。
【図２】ｐＫａの予測方法の一例を説明するための図である。
【図３】ｐＫａの予測方法の他の例を説明するための図である。
【図４】本実施例に係る分子設計支援システムの構成例を示す図である。
【図５】コンピュータ装置のハードウェア構成を示す図である。
【図６】分子設計支援システムの機能構成例を示す図である。
【図７】ペア種別を説明するための図である。
【図８】酸解離定数予測処理の一例を示す図である。
【図９】蟻酸の分子構造を示す図である。
【図１０】本実施例の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。先ず、関連技術としての、酸解離定数ｐＫａの予測方法について説明する。
【００１３】
図１は、酸解離定数ｐＫａを説明するための図である。図１に示すように、ｐＫａは、酸解離の平衡状態を表す定数であり下記数１式で表される。
【００１４】
【数１】
2014157020.tif 000003
ｐＫａは、生体分子内の化学反応で重要なプロトン（Ｈ＋）の存在を決める指標となる。
【００１５】
このｐＫａを定義式によって求める予測方法が知られている。図２は、ｐＫａの予測方法の一例を説明するための図である。定義式による予測方法では、ｐＫａは、下記数２で表されるように、自由エネルギー変化量ΔＧに比例する値として求められる。
【００１６】
【数２】
2014157020.tif 000004
【００１７】
この予測方法では、図２に示すような酸ＡＨの周辺の水分子の個数及び配置に予測結果が依存し、高精度計算が要求される。従って、巨大分子への適用及び大量データによるスクリーニングが困難である。
【００１８】
図３は、ｐＫａの予測方法の他の例を説明するための図である。図３に示す予測方法では、水素Ｈと分子Ａ内の原子Ｘ間（以下、Ｈ−Ｘ原子間と言う）の物性値のみを利用する。即ち、ｐＫａは、Ｈ−Ｘ原子間の物性値（ｄ１、ｄ２、・・・、ｄＮ）を変数とした推定式（数３）によって予測される。
【００１９】
【数３】
2014157020.tif 000005
しかしながら、この予測方法では、分子の種類で推定式が大きく異なるため、新規分子への適用、及び、多段階酸化反応におけるｐＫａの予測が困難である。
【００２０】
本実施例では、分子の酸解離定数ｐＫａについて、原子間結合の電子密度に基づく指標を用いることで、分子の種類に関わらず、高速かつ高精度にｐＫａを予測可能とする予測装置及び方法を提供する。
【００２１】
図４は、本実施例に係る分子設計支援システムの構成例を示す図である。図４において、分子設計システム１０００は、分子構造設計部２と、酸解離定数予測部３と、予測結果表示部４とを有する。
【００２２】
分子構造設計部２、酸解離定数予測部３、予測結果表示部４の全体、即ち、分子設計システム１０００が１つのコンピュータ装置で実現されても良い。或いは、分子構造設計部２、酸解離定数予測部３、予測結果表示部４の各々が、個別のコンピュータ装置で実現されても良い。また、酸解離定数予測部３と予測結果表示部４とが１つのコンピュータ装置で実現されても良く、酸解離定数予測装置に相当する。
【００２３】
分子設計システム１０００を実現するコンピュータ装置は、例えば、図５に示すハードウェア構成を有する。図５は、コンピュータ装置のハードウェア構成を示す図である。図５において、コンピュータ装置１００は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）１１と、主記憶装置１２と、補助記憶装置１３と、入力装置１４と、表示装置１５と、出力装置１６と、通信Ｉ／Ｆ（インターフェース）１７と、ドライブ１８とを有し、バスＢに接続される。
【００２４】
ＣＰＵ１１は、主記憶装置１２に格納されたプログラムに従ってコンピュータ装置１００を制御する。主記憶装置１２には、ＲＡＭ（Random Access Memory）等が用いられ、ＣＰＵ１１にて実行されるプログラム、ＣＰＵ１１での処理に必要なデータ、ＣＰＵ１１での処理にて得られたデータ等を格納する。また、主記憶装置１２の一部の領域が、ＣＰＵ１１での処理に利用されるワークエリアとして割り付けられている。
【００２５】
補助記憶装置１３には、ハードディスクドライブが用いられ、各種処理を実行するためのプログラム等のデータを格納する。補助記憶装置１３に格納されているプログラムの一部が主記憶装置１２にロードされ、ＣＰＵ１１に実行されることによって、各種処理が実現される。記憶部１３０は、主記憶装置１２及び／又は補助記憶装置１３を有する。
【００２６】
入力装置１４は、マウス、キーボード等を有し、ユーザがコンピュータ装置１００による処理に必要な各種情報を入力するために用いられる。表示装置１５は、ＣＰＵ１１の制御のもとに必要な各種情報を表示する。出力装置１６は、プリンタ等を有し、ユーザからの指示に応じて各種情報を出力するために用いられる。通信Ｉ／Ｆ１７は、例えばインターネット、ＬＡＮ（Local Area Network）等に接続し、外部装置との間の通信制御をするための装置である。通信Ｉ／Ｆ１７による通信は無線又は有線に限定されるものではない。
【００２７】
コンピュータ装置１００によって行われる処理を実現するプログラムは、例えば、ＣＤ−ＲＯＭ（Compact Disc Read-Only Memory）等の記憶媒体１９によってコンピュータ装置１００に提供される。即ち、プログラムが保存された記憶媒体１９がドライブ１８にセットされると、ドライブ１８が記憶媒体１９からプログラムを読み出し、その読み出されたプログラムがバスＢを介して補助記憶装置１３にインストールされる。そして、プログラムが起動されると、補助記憶装置１３にインストールされたプログラムに従ってＣＰＵ１１がその処理を開始する。尚、プログラムを格納する媒体としてＣＤ−ＲＯＭに限定するものではなく、コンピュータが読み取り可能な媒体であればよい。コンピュータ読取可能な記憶媒体として、ＣＤ−ＲＯＭの他に、ＤＶＤディスク、ＵＳＢメモリ等の可搬型記録媒体、フラッシュメモリ等の半導体メモリであっても良い
図６は、分子設計支援システムの機能構成例を示す図である。図６において、分子設計支援システム１０００は、分子構造設計部２と、酸解離定数予測部３と、予測結果表示部４とを有する。記憶部１３０には、分子構造データ７１と、電子密度データ（Ｄ）７２と、指標数値含有データ（ＢＤ）７３と、元素ペア含有データ（ＡＤ）７４と、指標数値グループ含有データ（ＧＤ）７５と、ｐＫａ予測結果７６とが格納される。
【００２８】
分子構造設計部２は、ユーザによる分子構造の設計を支援する。ユーザによって設計された分子構造のデータ（以下、分子構造データ７１）は、記憶部１３０に格納される。分子構造データ７１には、分子を構成する原子の座標、解離プロトン情報等が含まれる。
【００２９】
酸解離定数予測部３は、酸解離定数ｐＫａを高精度に予測し、更に、データ設定部３１と、電子密度計算部３２と、指標計算部３３と、ｐＫａ予測部３４とを有する。
【００３０】
データ設定部３１は、分子構造データ７１を参照して、ユーザが設計した分子構造における原子ペアを記憶部１３０の元素ペア含有データ（ＡＤ）７４に格納する。
【００３１】
電子密度計算部３２は、分子軌道を計算し、分子全体の電子密度を計算する。計算された電子密度を示す電子密度データ（Ｄ）が、記憶部１３０に格納される。
【００３２】
図７の簡易的な分子構造例において、ターゲットプロトンＨと分子Ａとが例示され、分子Ａに関して、ターゲットプロトンＨと直接結合している原子を原子Ｘで表し、ターゲットプロトンＨと結合していない原子を原子Ｙで表している。原子Ｙは複数存在して良い。電子密度の計算の際に組み合わされる原子ペアは、
・ペア種別ＰＴ１：Ｈ−Ｘ間、即ち、ターゲットプロトンＨと、Ｈと直接結合する原子Ｘとの原子ペア
・ペア種別ＰＴ２：Ｈ−Ｙ（Ｘ以外のＡに含まれる全ての原子）間、即ち、ターゲットプロトンＨは含まないが、Ｈと直接結合する原子Ｘ以外の原子Ｙとの原子ペア
・ペア種別ＰＴ３：Ｘ−Ｙ間、即ち、ターゲットプロトンＨを含まないが、Ｈと直接結合する原子Ｘを含む原子ペア
・ペア種別ＰＴ４：上記ペア種別ＰＴ１〜３以外の原子ペア
このようなペア種別に分類される。
【００３３】
指標計算部３３は、電子密度計算部３２によって求めた電子密度から結合の強さを示す指標数値を計算する。
【００３４】
電子密度計算部３２及び指標計算部３３での処理において、非特許文献４等を参照することにより、原子ａｂ間の電子密度（Ｄａｂ）（数５）から指標数値（数４）が決定される。
【００３５】
【数４】
2014157020.tif 000006
ここで、
【００３６】
【数５】
2014157020.tif 000007
数４では、原子ペアを原子ａｂで表している。
【００３７】
ｐＫａ予測部３４は、ターゲットプロトンＨと、ターゲットプロトンＨと直接結合する原子Ｘとに係る各原子ペアの指標数値を元素ペアの違いで重み付けする。ｐＫａ予測部３４は、指標数値グループ含有データ（ＧＤ）７５からｐＫａ推定式（数６）を決定する。
【００３８】
【数６】
2014157020.tif 000008
指標数値グループ含有データ（ＧＤ）７５に基づく各グループの構成要素である元素ペア識別データ（Ａ）が属する原子ペア識別データ（Ｎ）の集合に対し、重み付けする指標数値（Ｂ）を導出して、ｐＫａ推定式（数６）が決定される。
【００３９】
予測結果表示部４は、ｐＫａ予測部３４によるｐＫａ予測結果を表示装置１５に表示する。
【００４０】
指標数値含有データ（ＢＤ）７３は、電子密度に基づいて決定された各原子間結合の指標数値を記憶するデータ構造を有し、指標数値（Ｂ）、原子ペア識別データ（Ｎ）、元素ペア識別データ（Ａ）、係数フラグ（Ｆ）等の項目を有する。
【００４１】
元素ペア含有データ（ＡＤ）７４は、各原子間結合について、結合に関与する２種類の元素に特有の係数数値を記憶するデータ構造を有し、係数数値（Ｃ［Ｆ］）、元素ペア識別データ（Ａ）、原子ペア識別データ（Ｎ）等の項目を有する。係数数値（Ｃ［Ｆ］）は、元素ペア毎に予め設定される。
【００４２】
指標数値グループ含有データ（ＧＤ）７５は、ターゲットプロトンＨと、ターゲットプロトンＨと直接結合する原子Ｘとに関して組み合わされる原子ペアのグループを記憶するデータ構造を有し、グループ識別データ（Ｇ）、原子ペア識別データ（Ｎ）等の項目を有する。
【００４３】
これらデータ構造を用いた指標数値の重み付けに係る項目の値を指定する記述について以下に示す。
・グループ番号Ｇに属する数値指標グループ含有データＧＤ
ＧＤ［Ｇ］
・ＧＤ［Ｇ］の原子ペア識別データＮ
ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ
・グループ番号ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎに属する指標数値含有データＢＤ
ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］
・ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］の指標数値データＢ
ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ｂ
・ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］の係数フラグＦ
ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ｆ
・ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］が属する元素ペア識別データ
ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ａ
・ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ａの属する元素ペア含有データＡＤ
ＡＤ［ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ａ］
・ＡＤ［ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ａ］の係数数値データＣ
ＡＤ［ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ａ］−＞Ｃ［ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ｆ］
・ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］の指標数値データＢ
ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ｂ
従って、係数数値による指標数値の重み付けは、
ＡＤ［ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ａ］−＞Ｃ［ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ｆ］
×  ＢＤ［ＧＤ［Ｇ］−＞Ｎ］−＞Ｂ
によって得られる。
【００４４】
次に、本実施例に係る酸解離定数予測処理の一例を図８で説明する。図８は、酸解離定数予測処理の一例を示す図である。図８において、酸解離定数予測部３は、ｐＫａ計算用にフラグをセットして、酸解離定数予測処理を開始する（ステップＳ５１）。酸解離定数予測部３において、データ設定部３１は、全ての原子ペアに対して、元素ペア含有データ（ＡＤ）の原子ペア識別データ（Ｎ）を設定する（ステップＳ５２）。電子密度計算部３２は、分子軌道を計算して電子密度（Ｄ）を取得する（ステップＳ５３）。
【００４５】
そして、指標計算部３３は、電子密度（Ｄ）を用いて指標数値を計算して、指標数値含有データ（ＢＤ）の指標数値データ（Ｂ）に設定する（ステップＳ５４）。指標計算部３３は、原子ペアを対応する元素ペアに分類して、指標数値含有データ（ＢＤ）の元素ペア識別データ（Ａ）に値を設定する（ステップＳ５５）。
【００４６】
指標計算部３３は、電子密度（Ｄ）に基づいて、最大電荷を有する水素を、ｐＫａを求めるターゲットプロトンＨとして決定する（ステップＳ５６）。指標計算部３３は、原子ペア毎に対応するペア種別を指定数値含有データ（ＢＤ）の係数フラグ（Ｆ）に設定する（ステップＳ５７）。
【００４７】
ｐＫａ予測部３４は、ターゲットプロトンＨ又はＨと直接結合する原子Ｘとの原子ペアに対して重み付けに基づいてグループ化する（ステップＳ５８）。同じ重み付けの原子ペアが同じグループに分類される。
【００４８】
ｐＫａ予測部３４は、指標数値グループ毎にグループ番号を設定する（ステップＳ５９）。グループ番号が、数値指標グループ含有データ（ＧＤ）の指標数値グループ識別データ（Ｇ）に設定される。
【００４９】
ｐＫａ予測部３４は、全ての指標数値グループ含有データ（ＧＤ）に対して、原子ペアの指標数値（Ｂ）と元素ペアの係数数値（Ｃ）の積和（数６）によりｐＫａを予測する（ステップＳ６０）。
【００５０】
ｐＫａ予測結果が、予測結果表示部４によって表示装置１５に表示される（ステップＳ６１）。ｐＫａ予測結果を表示装置１５に表示する際に、ターゲットプロトンＨを含む分子構造を描画して表示装置１５に表示するようにしても良い。
【００５１】
蟻酸を例として上述した酸解離定数予測処理の具体例について説明する。図９は、蟻酸の分子構造を示す図である。各円形が原子の粒を表し、円形内に分子構造内にて一意に各原子を識別するために、原子識別名Ｃ、Ｏ１、Ｏ２、Ｈ１、及びＨ２を示している。
【００５２】
原子「Ｈ２」はターゲットプロトンであり、ターゲットプロトンに直接接続される原子Ｏ２」は原子Ｘに相当し、ターゲットプロトンＨと結合していない原子「Ｃ」、「Ｏ１」、及び「Ｈ１」は原子Ｙに相当する。
【００５３】
蟻酸の分子構造を示す分子構造データ７１が記憶部１３０に格納される。
【００５４】
データ設定部３１は、分子構造データ７１に基づいて、蟻酸の分子構造から原子ペアを作成する。蟻酸の分子構造から識別された各原子ペアに対して原子ペア識別データＮ（Ｎは正数）を付す。各原子ペアは、指標数値含有データＢＤ［Ｎ］で識別可能となる。図９の蟻酸の分子構造において識別された原子ペアと原子ペア識別データＮとの対応付けは、例えば、
・Ｃ−Ｏ１：１
・Ｃ−Ｏ２：２
・Ｃ−Ｈ１：３
・Ｃ−Ｈ２：４
・Ｏ１−Ｏ２：５
・Ｏ１−Ｈ１：６
・Ｏ１−Ｈ２：７
・Ｏ２−Ｈ１：８
・Ｏ２−Ｈ２：９
・Ｈ１−Ｈ２：１０
となる。
【００５５】
識別した原子ペアにおいて、データ設定部３１は、重複を除いた元素ペアを抽出する。この抽出によって識別された各元素ペアに対して元素ペア識別データＡ（Ａは正数）を付す。各元素ペアは、元素ペア含有データＡＤ［Ａ］で識別可能となる。図９の蟻酸の分子構造の原子ペアにおいて識別された元素ペアと元素ペア識別データＡとの対応付けは、例えば、
・Ｃ−Ｏ：１
・Ｃ−Ｈ：２
・Ｏ−Ｏ：３
・Ｏ−Ｈ：４
・Ｈ−Ｈ：５
となる。
【００５６】
また、上述によって識別された元素ペアと原子ペアに対して、元素ペアに対応する原子ペアがＡＤ［Ａ］−＞Ｎで管理され、図９の蟻酸の分子構造では、
・ＡＤ［１］−＞Ｎ［１］＝１、ＡＤ［１］−＞Ｎ［２］＝２
・ＡＤ［２］−＞Ｎ［１］＝３、ＡＤ［２］−＞Ｎ［２］＝４
・ＡＤ［３］−＞Ｎ［１］＝５
・ＡＤ［４］−＞Ｎ［１］＝６、ＡＤ［４］−＞Ｎ［２］＝７、
ＡＤ［４］−＞Ｎ［３］＝８、ＡＤ［４］−＞Ｎ［４］＝９
・ＡＤ［５］−＞Ｎ［１］＝１０
となる。
【００５７】
次に、電子密度計算部３２は、分子軌道を計算し、各原子ペアについて、数５を用いて電子密度を計算する。指標計算部３３は、その結果を用いて、数４によって各原子ペアの指標数値Ｂを求める。
【００５８】
・ＢＤ［１］−＞Ｂ＝ＢＣ−Ｏ１
・ＢＤ［２］−＞Ｂ＝ＢＣ−Ｏ２
・ＢＤ［３］−＞Ｂ＝ＢＣ−Ｈ１
・ＢＤ［４］−＞Ｂ＝ＢＣ−Ｈ２
・ＢＤ［５］−＞Ｂ＝ＢＯ１−Ｏ２
・ＢＤ［６］−＞Ｂ＝ＢＯ１−Ｈ１
・ＢＤ［７］−＞Ｂ＝ＢＯ１−Ｈ２
・ＢＤ［８］−＞Ｂ＝ＢＯ２−Ｈ１
・ＢＤ［９］−＞Ｂ＝ＢＯ２−Ｈ２
・ＢＤ［１０］−＞Ｂ＝ＢＨ１−Ｈ２
このように、指標数値含有データ（ＢＤ）７３に設定される。
【００５９】
電子密度計算部３２は、各原子ペアについて元素ペア識別データ（Ａ）を指標数値含有データ（ＢＤ）７３に設定する。
【００６０】
・ＢＤ［１，２］―＞Ａ＝１
・ＢＤ［３，４］―＞Ａ＝２
・ＢＤ［５］―＞Ａ＝３
・ＢＤ［６、７、８、９］―＞Ａ＝４
・ＢＤ［１０］―＞Ａ＝５
このように、指標数値含有データ（ＢＤ）７３に設定される。
【００６１】
電子密度計算部３２は、各原子ペアに対してペア種別を設定する。
【００６２】
・ＢＤ［１］―＞Ｆ＝４
・ＢＤ［２］―＞Ｆ＝３
・ＢＤ［３］―＞Ｆ＝４
・ＢＤ［４］―＞Ｆ＝２
・ＢＤ［５］―＞Ｆ＝３
・ＢＤ［６］―＞Ｆ＝４
・ＢＤ［７］―＞Ｆ＝２
・ＢＤ［８］―＞Ｆ＝３
・ＢＤ［９］―＞Ｆ＝１
・ＢＤ［１０］―＞Ｆ＝２
このように、指標数値含有データ（ＢＤ）７３の係数フラグ（Ｆ）に設定される。
【００６３】
ｐＫａ予測部３４は、ターゲットプロトンに係る原子「Ｈ２」（ターゲットプロトン自身）及び原子「Ｏ２」（ターゲットプロトンに直接接続する原子）について、分子全体の電子密度を考慮するために、重み付けを同じにする原子ペアでグループ化する。ペア種別を示す係数フラグ（Ｆ）を参照して、重み付けが同じであるか否が判断される。同じペア種別は、同じ重み付けであることを示す。この際、係数フラグ（Ｆ）が「４」を示す原子ペアは除く。
【００６４】
・重み付け１：Ｏ２−Ｏ１、Ｏ２−Ｈ１、Ｏ２−Ｃ
・重み付け２：Ｈ２−Ｏ１、Ｈ２−Ｈ１、Ｈ２−Ｃ
・重み付け３：Ｏ２−Ｈ２
同じ重み付けの原子ペア毎に分類される。
【００６５】
ｐＫａ予測部３４は、上記重み付けで分類された原子ペアに対して、指標数値グループを作成する。指標数値グループでは、ターゲットプロトン又はターゲットプロトンに直接接続される原子Ｘと、組み合わされるペア相手の元素とによってペア（以下、指標数値ペアと言う）を表現することによって、上記重み付け対象となった原子ペアがグループ化される。重み付け対象となった原子ペアとは、係数フラグ（Ｆ）が「１」、「２」、又は「３」を示す原子ペアである。
【００６６】
指標数値グループ毎に識別データが付与され、例えば、
・Ｏ２−Ｏ：１
・Ｏ２−Ｈ：２
・Ｏ２−Ｃ：３
・Ｈ２−Ｏ：４
・Ｈ２−Ｈ：５
・Ｈ２−Ｃ：６
のように対応付けられ、指標数値グループ含有データ（ＧＤ）７５のグループ識別データ（Ｇ）に値が設定される。
【００６７】
そして、ｐＫａ予測部３４は、各指標数値グループＧＤ［Ｇ］毎に、原子ペア（Ｏ２−Ｘ、Ｈ２−Ｘ、Ｏ２−Ｈ２）の指標数値（Ｂ）に元素ペアの係数数値（Ｃ［Ｆ］）を掛ける。元素ペアの係数（Ｃ［Ｆ］）は、係数フラグ（Ｆ）が示す値「１」、「２」、又は「３」で特定される。
【００６８】
指標数値グループが「１」の場合、１つの原子ペアが存在する。原子ペア「Ｏ１−Ｏ２」の原子ペア識別データは「５」であり、その元素ペア「Ｏ−Ｏ」の元素ペア識別データは「３」である。また、原子ペア「Ｏ１−Ｏ２」の重み付けを指定する係数フラグは「３」である。
【００６９】
・ＧＤ［１］−＞Ｎ［１］＝５、ＢＤ［５］−＞Ａ＝３、ＢＤ［５］−＞Ｆ＝３
よって、
ＡＤ［３］−＞Ｃ［３］×ＢＤ［５］−＞Ｂ
従って、
ＣＯ−Ｏ（３）×ＢＯ１−Ｏ２
を得る。
【００７０】
同様に、指標数値グループが「２」の場合、２つの原子ペアが存在し、
・ＧＤ［２］−＞Ｎ［１］＝８、ＢＤ［８］−＞Ａ＝４、ＢＤ［８］−＞Ｆ＝３
よって、
ＡＤ［４］−＞Ｃ［３］×ＢＤ［８］−＞Ｂ
従って、
ＣＯ−Ｈ（３）×ＢＯ２−Ｈ１
また、
・ＧＤ［２］−＞Ｎ［２］＝９、ＢＤ［９］−＞Ａ＝４、ＢＤ［９］−＞Ｆ＝１
よって、
ＡＤ［４］−＞Ｃ［１］×ＢＤ［９］−＞Ｂ
従って、
ＣＯ−Ｈ（１）×ＢＯ２−Ｈ２
を得る。
【００７１】
指標数値グループが「３」の場合、１つの原子ペアが存在し、
・ＧＤ［３］−＞Ｎ［１］＝２、ＢＤ［２］−＞Ａ＝１、ＢＤ［２］−＞Ｆ＝３
よって、
ＡＤ［１］−＞Ｃ［３］×ＢＤ［２］−＞Ｂ
従って、
ＣＣ−Ｏ（１）×ＢＣ−Ｏ２
を得る。
【００７２】
指標数値グループが「４」の場合、２つの原子ペアが存在し、
・ＧＤ［４］−＞Ｎ［１］＝７、ＢＤ［７］−＞Ａ＝４、ＢＤ［７］−＞Ｆ＝２
よって、
ＡＤ［４］−＞Ｃ［２］×ＢＤ［７］−＞Ｂ
従って、
ＣＣ−Ｈ（２）×ＢＯ１−Ｈ２
また、
・ＧＤ［４］−＞Ｎ［２］＝９、ＢＤ［９］−＞Ａ＝４、ＢＤ［９］−＞Ｆ＝１
よって、
ＡＤ［４］−＞Ｃ［１］×ＢＤ［９］−＞Ｂ
従って、
ＣＯ−Ｈ（１）×ＢＯ２−Ｈ２
を得る。
【００７３】
指標数値グループが「５」の場合、１つの原子ペアが存在し、
・ＧＤ［５］−＞Ｎ［１］＝１０、ＢＤ［１０］−＞Ａ＝５、ＢＤ［１０］−＞Ｆ＝２
よって、
ＡＤ［５］−＞Ｃ［２］×ＢＤ［１０］−＞Ｂ
従って、
ＣＨ−Ｈ（２）×ＢＨ１−Ｈ２
を得る。
【００７４】
指標数値グループが「６」の場合、１つの原子ペアが存在し、
・ＧＤ［６］−＞Ｎ［１］＝４、ＢＤ［４］−＞Ａ＝２、ＢＤ［４］−＞Ｆ＝２
よって、
ＡＤ［２］−＞Ｃ［２］×ＢＤ［４］−＞Ｂ
従って、
ＣＣ−Ｈ（２）×ＢＣ−Ｈ２
を得る。
【００７５】
上述より得た乗算結果を合計する。
【００７６】
ｐＫａ  ＝  定数  ＋  ＣＯ−Ｈ（１）×ＢＯ２−Ｈ２
＋  ＣＯ−Ｏ（３）×ＢＯ１−Ｏ２
＋  ＣＯ−Ｈ（３）×ＢＯ２−Ｈ１
＋  ＣＣ−Ｏ（３）×ＢＣ−Ｏ２
＋  ＣＯ−Ｈ（２）×ＢＯ１−Ｈ２
＋  ＣＨ−Ｈ（２）×ＢＨ１−Ｈ２
＋  ＣＣ−Ｈ（２）×ＢＣ−Ｈ２
よって、蟻酸のＯ２−Ｈ２間の酸解離定数ｐＫａを推定することができる。
【００７７】
図９に示す蟻酸の分子構造の例で、本実施例に係る酸解離定数予測処理を説明したが、発明者は、１０３種類の計算対象分子に対し、実測値と予測値との相関を求めた。図１０は、本実施例の効果を示す図である。図１０（Ａ）は、非特許文献２に記載の手法に基づく結果を示す。但し、x = 121.4191 - 240.451 pchgH - 43.4984 bl(O-H) + 24.30716 pchgOとした。
【００７８】
図１０（Ｂ）は、本実施例による結果を示す。図１０（Ｂ）では、非特許文献２に記載のAustin model 1  （ＡＭ１）法による電子密度を使用し、指標数値の計算には、非特許文献４に記載されるＷｉｂｅｒｇのＩｎｄｅｘ（上述した数４）を使用した。
【００７９】
図１０（Ａ）に示す通り、関連技術では、相関係数Ｒ２が約０．８９だったのに対し、図１０（Ｂ）に示す通り、本実施例では約０．９９となり、非特許文献２に記載の手法と同等の高速計算であっても、非常に高精度な結果が得られる。
【００８０】
上述したように、対象分子の酸解離定数ｐＫａについて、原子間結合の電子密度に基づく指標（結合次数など）を用いることで、分子の種類に関わらず、高速かつ高精度に予測することを可能とする。
【００８１】
本発明は、具体的に開示された実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲から逸脱することなく、種々の変形や変更が可能である。
【００８２】
以上の実施例を含む実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
計算対象分子の各原子間結合について、電子密度の値に基づいて決定する該各原子間結合の指標数値を含む指標数値含有データと、該各原子間結合について、結合に関与する２種類の元素に特有の係数数値を含む元素ペア含有データと、該計算対象分子の全域に及び且つ該指標数値含有データと該元素ペア含有データとに基づく指標数値グループ含有データとを記憶した記憶部と、
前記指標数値グループ含有データと前記元素ペア含有データとを用いて酸解離定数を予測する酸解離定数予測手段と
を有することを特徴とする酸解離定数予測装置。
（付記２）
前記指標数値含有データは、前記指標数値に加えて、更に、
前記計算対象分子の各原子間結合を識別するための原子ペア識別データと、
原子間結合に関与する、２種類の元素の組み合わせを識別するための元素ペア識別データと、
原子ペアの種類を同定する係数フラグデータとを構成要素として保持し、
前記原子ペア識別データから前記指標数値及び前記元素ペア識別データへのアクセス可能なデータ構造を有することを特徴とする付記１記載の酸解離定数予測装置。
（付記３）
前記元素ペア含有データは、原子ペアの種類毎に前記係数数値を保持し、更に、
対応する元素ペアを指定する元素ペア識別データと、
各原子ペアに対応する元素ペアを保持する前記指標数値含有データに記憶された原子ペア識別データと、を構成要素として保持し、
前記元素ペア識別データから前記係数数値と前記原子ペア識別データへとアクセス可能なデータ構造を有することを特徴とする付記２記載の酸解離定数予測装置。
（付記４）
前記指標数値含有データは、
前記計算対象分子中の解離するプロトンに相当する水素原子と、該プロトンに直接接続する第１の原子と、該第１の原子以外の第２の原子とで構成可能な原子間結合のうち、前記元素ペア識別データを用いて、該プロトンとの第１の原子ペアと、該第１の原子との第２の原子ペアと、該プロトンと該第１の原子との第３の原子ペアとにグループ化したグループを識別するグループ識別データと、
前記原子ペア識別データと、を構成要素として保持し、
前記原子ペア識別データによって、同一のグループに含まれる原子ペアを指定することを特徴とする付記３記載の酸解離定数予測装置。
（付記５）
前記酸解離定数予測手段は、
前記指標数値グループ含有データの元素ペア識別データからアクセス可能な前記係数数値を用いて、該元素ペア識別データからアクセス可能な、原子ペア識別データから更にアクセス可能な指標数値を用い、グループ毎に、該係数数値と該指標数値とを組み合せた関数によって、酸解離定数を予測することを特徴とする付記４記載の酸解離定数予測装置。
（付記６）
コンピュータによって実行される酸解離定数予測方法であって、
記憶部に記憶された分子構造において、ターゲットプロトン又は該ターゲットプロトンと直接接続する原子とのいずれか一方との結合に係る原子ペアの結合強度を示す指標数値と、該原子ペアの元素ペアに与えられた係数数値とを積和することによって、該ターゲットと前記原子間の酸解離定数を予測する
ことを特徴とする酸解離定数予測方法。
（付記７）
記憶部に記憶された分子構造において、ターゲットプロトン又は該ターゲットプロトンと直接接続する原子とのいずれか一方との結合に係る原子ペアの結合強度を示す指標数値と、該原子ペアの元素ペアに与えられた係数数値とを積和することによって、該ターゲットと前記原子間の酸解離定数を予測する
処理をコンピュータに実行させるプログラム。
（付記８）
記憶部に記憶された分子構造において、ターゲットプロトン又は該ターゲットプロトンと直接接続する原子とのいずれか一方との結合に係る原子ペアの結合強度を示す指標数値と、該原子ペアの元素ペアに与えられた係数数値とを積和することによって、該ターゲットと前記原子間の酸解離定数を予測する
処理をコンピュータに実行させるプログラムを記憶したコンピュータ読取可能な記憶媒体。
【符号の説明】
【００８３】
２            分子構造設計部
３            酸解離定数予測部
４            予測結果表示部
１１          ＣＰＵ
１２          主記憶装置
１３          補助記憶装置
１４          入力装置
１５          表示装置
１６          出力装置
１７          通信Ｉ／Ｆ
１８          ドライブ
１９          記憶媒体
３１          データ設定部
３２          電子密度計算部
３３          指標計算部
３４          ｐＫａ予測部
７１          分子構造データ
７２          電子密度データ
７３          指標数値含有データ
７４          元素ペア含有データ
７５          指標数値グループ含有データ
７６          ｐＫａ予測結果
【図１】
2014157020.tif 000009
【図２】
2014157020.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2014157020.tif 000014
【図７】
2014157020.tif 000015
【図８】
2014157020.tif 000016
【図９】
2014157020.tif 000017
【図１０】
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