(57)【要約】      （修正有）【課題】神経内分泌疾患及び状態の治療のための治療薬及び対応する療法を提供する。【解決手段】非細胞傷害性プロテアーゼを使用し、好ましくはソマトスタチン受容体若しくはコルチスタチン受容体、ＧＨＲＨ受容体、グレリン受容体、ボンベシン受容体、ウロテンシン受容体、メラニン凝集ホルモン受容体１、ＫｉＳＳ−１受容体、又はプロラクチン放出ペプチド受容体を介して、神経内分泌腫瘍細胞を標的とする。そのように送達された場合、プロテアーゼは内部移行し、上述の腫瘍細胞からの分泌を阻害する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経内分泌腫瘍細胞からの分泌を抑制するのに使用されるポリペプチドであって、
ａ．神経内分泌腫瘍細胞におけるエキソサイトーシス融合装置のタンパク質を切断することができる非細胞傷害性プロテアーゼ、
ｂ．エンドサイトーシスを受けて、神経内分泌腫瘍細胞内のエンドソームに組み込まれ得る、神経内分泌腫瘍細胞上の結合部位に結合するターゲティング部分（ＴＭ）、及び
ｃ．エンドソームの内部からエンドソーム膜を通過して前記神経内分泌腫瘍細胞の細胞質ゾル中にプロテアーゼを移行させる移行ドメイン
を含むポリペプチド。
【請求項２】
神経内分泌腫瘍細胞が、下垂体腫瘍；非カルチノイド胃腸膵管系神経内分泌腫瘍；カルチノイド腫瘍；及び褐色細胞腫に由来する、又はそれの原因となる細胞からなる群から選択される、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】
神経内分泌腫瘍細胞が、ソマトトロピノーマ、インスリノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、グルカゴノーマ、プロラクチノーマ、コルチコトロピノーマ、サイロトロピノーマ、及び褐色細胞腫に由来する、又はそれの原因となる細胞からなる群から選択される、請求項１又は２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
ＴＭが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体；ソマトスタチン（ＳＳＴ）受容体、コルチスタチン（ＣＳＴ）受容体；グレリン受容体；ボンベシン受容体；ウロテンシン受容体；メラニン凝集ホルモン受容体１；ＫｉＳＳ−１受容体；ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体；及び／又は、プロラクチン放出ペプチド受容体を含む群から選択される受容体に結合する、請求項１〜３のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項５】
ＴＭが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）ペプチド、ソマトスタチンペプチド、コルチスタチンペプチド、グレリンペプチド、ボンベシンペプチド、ウロテンシンペプチド、メラニン凝集ホルモンペプチド、ＫＩＳＳ−１ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）ペプチド、又はプロラクチン放出ペプチドを含む、請求項１〜４のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項６】
非細胞傷害性プロテアーゼが、クロストリジウムの神経毒Ｌ鎖又はＩｇＡプロテアーゼを含む、請求項１〜５のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項７】
移行ドメインが、クロストリジウムの神経毒移行ドメインを含む、請求項１〜６のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項８】
ａ．神経内分泌腫瘍細胞におけるエキソサイトーシス融合装置のタンパク質を切断することができる非細胞傷害性プロテアーゼ、
ｂ．エンドサイトーシスを受けて、神経内分泌腫瘍細胞内のエンドソームに組み込まれ得る、神経内分泌腫瘍細胞上の結合部位に結合するターゲティング部分（ＴＭ）、及び
ｃ．エンドソームの内部からエンドソーム膜を通過して前記神経内分泌腫瘍細胞の細胞質ゾル中にプロテアーゼを移行させる移行ドメイン
を含むポリペプチド。
【請求項９】
神経内分泌腫瘍細胞が、下垂体腫瘍、非カルチノイド胃腸膵管系神経内分泌腫瘍；カルチノイド腫瘍；褐色細胞腫、インスリノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、グルカゴノーマ、プロラクチノーマ、ソマトトロピノーマ、コルチコトロピノーマ、サイロトロピノーマ、及び褐色細胞腫に由来する、又はそれの原因となる細胞からなる群から選択される、請求項８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
ＴＭが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体；ソマトスタチン（ＳＳＴ）受容体、コルチスタチン（ＣＳＴ）受容体；グレリン受容体；ボンベシン受容体（例えばＢＲＳ−１、ＢＲＳ−２、若しくはＢＲＳ−３）；ウロテンシン受容体（例えばウロテンシンＩＩ受容体）；メラニン凝集ホルモン受容体１；ＫｉＳＳ−１受容体；ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体；及び／又はプロラクチン放出ペプチド受容体を含む群から選択される受容体に結合する、請求項８又は９に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
ＴＭが、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）ペプチド、ソマトスタチンペプチド、コルチスタチンペプチド、グレリンペプチド、ボンベシンペプチド、ウロテンシンペプチド、メラニン凝集ホルモンペプチド、ＫＩＳＳ−１ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）ペプチド、又はプロラクチン放出ペプチドを含む、請求項８〜１０のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１２】
移行ドメインが、クロストリジウムの神経毒移行ドメインを含み、及び／又は非細胞傷害性プロテアーゼが、クロストリジウムの神経毒プロテアーゼ若しくはＩｇＡプロテアーゼを含む、請求項８〜１１のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１３】
配列番号７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、．７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、又は９４のいずれか１つに対して、少なくとも９０〜９２％、又は少なくとも９５〜９７％、又は少なくとも９８〜９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８〜１２のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項１４】
請求項８〜１３のいずれかに記載のポリペプチドをコードする核酸。
【請求項１５】
配列番号１７又は２５のいずれか１つに対して、少なくとも９０〜９４％、又は少なくとも９５〜９７％又は少なくとも９８〜９９％の配列同一性を有する核酸配列を含む、請求項８に記載のポリペプチドをコードする核酸。
【請求項１６】
患者において神経内分泌腫瘍細胞からの分泌を抑制する方法であって、前記患者に、有効量の請求項８〜１３のいずれかに記載のポリペプチド又は請求項１４若しくは１５に記載の核酸を投与することを含む方法。
【請求項１７】
下垂体腫瘍、非カルチノイド胃腸膵管系神経内分泌腫瘍；カルチノイド腫瘍；インスリノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、グルカゴノーマ、プロラクチノーマ、ソマトトロピノーマ、コルチコトロピノーマ、サイロトロピノーマ、及び褐色細胞腫に由来する、又はそれの原因となる細胞からなる群から選択される神経内分泌腫瘍細胞からの分泌を抑制するための、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
クッシング病、先端巨大症、カルチノイド症候群、低血糖症候群、壊死融解性移動性紅斑、ゾリンジャー−エリソン症候群及びバーナー−モリソン症候群、肝癌、ビポーマ、膵島細胞症、インスリン過剰症、ガストリノーマ、分泌過剰の下痢、過敏性腸症候群、上部胃腸出血、特に硬変症患者における、食後門脈高血圧症（postprandial portal venous hypertension）、門脈圧亢進症の合併症、小腸閉塞、糖尿病性神経障害、並びに癌性悪液質；外科的に、非外科的に、又は組織潰瘍によって引き起こされる組織外傷に起因する固形の原発性又は転移性の腫瘍の加速的成長；並びに前立腺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍、及び黒色腫などの上皮腫瘍（上皮組織の腫瘍）を治療するための、請求項１〜７のいずれかに記載のポリペプチド又は請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経内分泌疾患及び状態の治療のための治療薬及び対応する療法に関する。
【０００２】
神経内分泌系は、胚神経堤、神経外胚葉、及び内胚葉に由来する細胞から形成される。それは、腺を形成する細胞型及び広汎に分布する他のもの、つまり散在性又は広汎性の神経内分泌系に分類することができる。第１のグループは、下垂体、副甲状腺、及び副腎髄質を形成する細胞を含む。第２のグループは、皮膚、肺、胸腺、甲状腺、膵臓、並びにＧＩ管、胆管、及び尿生殖路における細胞を含む。神経内分泌腫瘍は、これらすべての場所において生じ得、周囲の器官に対して局所的な圧迫若しくは狭窄を引き起こすそれらの物理的なサイズによる又は様々なホルモン及び他の生理活性分子の異常分泌による病態生理を引き起こし得る。これらの分子は、通常、生理的に適切な量で、かつ厳重な生理的な制御下で非腫瘍細胞によって分泌される。しかしながら、これらの細胞が腫瘍を形成する場合、分泌は、過剰となり、疾患に至り得る。
【背景技術】
【０００３】
これらの過分泌疾患のための現在の療法は、（１又は複数の）腫瘍の外科的な摘出、一般的な抗腫瘍化学療法、インターフェロン療法、放射線療法、及び例えばソマトスタチンアナログを用いるより特異的な治療を含むことができる。最初の治療モードの選択は、顧問医によって変わり、これらのアプローチのそれぞれは、成功し得るが、それらは、必ずしも適切だとは限らない。腫瘍のサイズ及び場所に依存して、外科的介入は、危険すぎると考えられるかもしれず、腫瘍は、完全に摘出されないかもしれない。抗腫瘍化学療法、インターフェロン療法、及び放射線療法は、時に、患者の耐性が不十分である又は他の理由で禁忌となるかもしれない。
【０００４】
さらに、腫瘍細胞死をもたらす療法はまた、腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ，tumour lysis syndrome）が生じる可能性をも招く。ＴＬＳは、腫瘍療法の、非常に深刻な、時に生命を脅かす合併症である。それは、特発性若しくは治療関連性の腫瘍壊死又は激症性のアポトーシスに起因する一群の代謝異常として定義することができる。ＴＬＳを有する患者において観察される代謝異常は、二次的な低カルシウム血症を伴う高カリウム血症、高尿酸血症、及び高リン酸塩血症を含む。ＴＬＳはまた、急性腎不全（ＡＲＦ，acute renal failure）にも至り得る。
【０００５】
転移性カルチノイド及び膵臓内分泌腫瘍を有する大多数の患者において、オクトレオチドなどの現在の医薬品を用いる治療は、下痢、脱水症、紅潮発作、低カリウム血症、消化性潰瘍、低血糖発作、及び壊死性皮膚病変などの臨床症状における急速な改善を誘発するかもしれない（Kvols et al. 1986, 1987、Ruszniewski et al.1996、Caplin et al. 1998、Kulke & Mayer 1999、Wymenga et al. 1999）。しかしながら、大多数の患者は、数週間〜数か月以内にオクトレオチド及びランレオチドによるホルモン分泌の阻害について感度低下を示す。現在の療法についてのこれらの限界は、主な問題を示す。
【０００６】
胃腸膵管系内分泌腫瘍及び下垂体腺腫を含む神経内分泌腫瘍は、珍しく、異質性の疾患である（表１）。その結果として、それらの予後及び長期生存は、よく知られていない。生存可能性にかかわらず、そのような腫瘍からの過剰な分泌は、罹患者についての生活の質に著しく影響し得、そのため、この異常機能の非常に有効な治療は、病人における生活の質を維持するために必要なものである。
【０００７】
【表１】
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【０００８】
一般に、これらの腫瘍の症状は、それらが、それぞれ、異なるホルモンを分泌し、異なる症状を引き起こすので、腫瘍型に依存して変わる（表２）。
【０００９】
【表２】
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【００１０】
それぞれの患者が経験する症状が、異なることが多く、時間とともに変化するかもしれないので、現在の療法は、高度に個別化されている。患者を治療する３つの可能性のある目的は、（１）腫瘍を摘出すること、（２）腫瘍の成長を遅らせる若しくは停止させること、又は（３）腫瘍からの過分泌によって引き起こされる症状を回復させることであり、３つすべてが、組み合わせて求められてもよい。最も一般的な現在の療法が、下記に記載される。
【００１１】
カルチノイド腫瘍／カルチノイド症候群
２方向のアプローチが、カルチノイド症候群の治療において使用されることが多く、腫瘍を摘出する又はそのサイズを縮小するための外科手術から始めて、その後に、化学療法又はインターフェロンを用いる治療が続く。肝塞栓術として知られている手技は、カルチノイド腫瘍から肝臓に広がった癌を制御するために使用されてもよい；それは、肝臓への血液供給を減少させ、腫瘍細胞を餓死させることによって、症状を低下させるのを助ける。
【００１２】
第２のアプローチは、異なる薬剤：心疾患用の利尿薬、喘鳴音用の気管支拡張薬、喘鳴音、下痢、及び紅潮用のソマトスタチンアナログを用いて症状を治療することを含む。
【００１３】
インスリノーマ
インスリノーマに由来する症状は、時に、食物の調節を通して治療することができる（例えば高頻度で緩効性の複合糖質摂取によって；グアーガム）。悪性インスリノーマで、転移が、周囲のリンパ節及び肝臓において見つけられるかもしれない。腫瘍を、外科手術の前又はその間に（手術中に）局部にとどめることができない場合、それは、膵体尾部切除術を通して摘出されてもよい。
【００１４】
ガストリノーマ
ガストリノーマを有する患者において、プロトンポンプ阻害薬などの抗分泌性薬剤は、胃酸過分泌を制御するために使用される。患者が、この薬剤を服用することができない場合、胃全摘術が推奨される。外科手術は、３０％の５年間の治癒率をもたらすことが示され、平均余命を制限するかもしれない肝転移、ＭＥＮ １、又は複雑な病状を有していない患者において推奨される。（ガストリノーマを有する患者の９５パーセントは、腫瘍を有する）。転移性疾患を有する患者は、化学療法又は化学療法が失敗する場合、オクトレオチドから利益を得るかもしれない。
【００１５】
ビポーマ
ビポーマ用の第１の療法は、体液及び電解質を補充することによって重度の低カリウム血症、脱水症、及び代謝性アシドーシスを直すことを目的とする。患者は、典型的に、５Ｌまでの体液及び３５０ｍＥｑまでのカリウムが毎日与えられる。ビポーマについての最適な治療は、原発性腫瘍の外科手術による摘出である。
【００１６】
グルカゴノーマ
外科手術は、グルカゴノーマの影響を軽減するために又は腫瘍のサイズを縮小するために使用されるが、患者の約３分の２は、腫瘍局在化及び転移性疾患の評価が好結果であった後でさえ、外科手術によって直らない。現在、グルカゴノーマを治療するために使用される活性薬は、存在しない。
【００１７】
プロラクチノーマ
内科的治療は、普通、ドーパミンアゴニスト、ブロモクリプチン、又はカベルゴリンを用いる。これらの薬品は、腫瘍を縮め、患者の約８０パーセントにおいてプロラクチンレベルを正常に戻す。しかしながら、これらのアゴニストの使用は、悪心及びめまいなどの副作用と関連する。外科手術は、内科的療法に耐性がない場合又はそれがプロラクチンレベルを低下させるのに失敗し、正常な生殖機能及び下垂体機能を修復するのに失敗し、かつ腫瘍サイズを縮小するのに失敗する場合の１つの選択肢である。しかしながら、外科手術の結果は、神経外科医の技術及び経験だけでなく、腫瘍サイズ及びプロラクチンレベルに大いに依存する。腫瘍のサイズ及びそれがどれだけ摘出されるかに依存して、研究により、２０〜５０パーセントが、普通、５年以内に再発するであろうということが示されている。
【００１８】
ソマトトロピノーマ（例えば先端巨大症を引き起こす）
先端巨大症を有する患者のための現在の治療は、外科的療法、放射線治療、及び内科的療法を含む。治療は、腫瘍のサイズ及び程度並びに深刻な臨床的続発症をもたらすホルモン機能の急速な休止の必要性に依存する。標準的な治療は、術後の放射線治療、ブロモクリプチン治療、オクトレオチド治療、及びより最近ではペグビソマント治療を伴う又は伴わない外科手術（普通、経蝶形骨アプローチ）を含む。上記療法は、多様な好結果を有する。
【００１９】
コルチコトロピノーマ
副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫を有する患者にとって、経蝶形骨マイクロサージェリーは、最適な治療である。しかしながら、ほとんどのシリーズにおいて報告される寛解率は、約７０％〜９０％である。薬物療法は、残存する腫瘍を有する症例における及び放射線治療の効果を待っている症例における、経蝶形骨マイクロサージェリーに対する補助であると考えられる。ミトタン、メチラポン、ケトコナゾール、及びアミノグルテチミドを含むステロイド合成阻害薬が、使用される。ケトコナゾールは、患者の約７０％においてのみであるが、これらの作用物質のうちで最も耐性がある。放射線治療は、外科手術の候補とならないと見なされる患者において使用されてきた、また、残存する又は再発性の活性のある腫瘍を有する患者において補助療法としても使用されてきた。
【００２０】
褐色細胞腫
腹腔鏡下腫瘍摘出は、好ましい手技である。しかしながら、外科手術の間の合併症は、外科手術の間に、高血圧緊急症、不整脈、肺水腫、及び心虚血を含む、カテコールアミン誘発性の、深刻な、可能性として生命を脅かす合併症を予防するために、適切な術前内科的治療によって最小限に保たれることが必要である。伝統的な治療方式は、α−アドレナリン受容体遮断薬、混合α／β−アドレナリン受容体遮断薬、及びカルシウムチャネル遮断薬を含み、これらのすべては、外科手術の前にその後に望まれない影響を有し得る。
【００２１】
サイロトロピノーマ
経蝶形骨手術は、甲状腺刺激性の腺腫を有する患者にとって最適な治療である。再発が不可避であり、放射線治療の十分な効果が、数か月又は数年を必要とするので、患者がなお甲状腺機能が正常であっても外科手術は治効がないことが分かっている場合、補助放射線治療が、使用されてもよい。内科的療法は、外科手術及び外部放射線にもかかわらず、なお甲状腺機能亢進性の症状を有する患者に必要とされてもよい。
【００２２】
珍しいが、生命に影響するヒトの状態を示すだけでなく、神経内分泌腫瘍は、世界的な規模で、動物の健康管理についての主な問題を提起し続けている。したがって、上記の問題の１又は複数を検討する代替の及び／又は改善された治療薬及び療法についての、当技術分野における必要性がある。
【００２３】
すべての症例において、外科手術は、好結果が限られ、患者に固有の危険性を伴い得る。さらに、現在の薬物治療もまた、すべての患者において症状の緩和における好結果を保証するとは限らない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Kvols et al. 1986, 1987
【非特許文献２】Ruszniewski et al.1996
【非特許文献３】Caplin et al. 1998
【非特許文献４】Kulke & Mayer 1999
【非特許文献５】Wymenga et al. 1999
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、望ましくない（例えば、異常に上昇した）腫瘍分泌を抑制するように設計された、新しい種類の非細胞傷害性作用物質を提供し、したがって、結果として生じた疾患を最小限にし、又は回復させることによって、外科手術又は既存の内科的療法と関連する上記の問題又は危険性の１又は複数を解決する。
【００２６】
より詳細には、本発明の第１の態様は、神経内分泌腫瘍からの（１又は複数の）分泌を抑制するのに使用されるポリペプチドであって、
ａ 神経内分泌腫瘍細胞におけるエキソサイトーシス融合装置（exocytic fusion apparatus）のタンパク質を切断することができる非細胞傷害性プロテアーゼ、
ｂ．エンドサイトーシスを受けて、神経内分泌腫瘍細胞内のエンドソームに組み込まれ得る、神経内分泌腫瘍細胞上の結合部位に結合することができるターゲティング部分（ＴＭ，Targeting Moiety）、及び
ｃ．エンドソームの内部からエンドソーム膜を通過して神経内分泌腫瘍細胞の細胞質ゾル中にプロテアーゼを移行させることができる移行ドメイン
を含むポリペプチドを提供する。
【００２７】
使用する際に、本発明のポリペプチドは、神経内分泌腫瘍細胞に結合する。その後、移行成分が、腫瘍細胞の細胞質ゾル中へのプロテアーゼ成分の輸送を達成する。最後に、プロテアーゼは、内部に入ると、神経内分泌腫瘍細胞のエキソサイトーシス融合プロセス（exocytic fusion process）を阻害する。したがって、本発明のポリペプチドは、神経内分泌腫瘍細胞のエキソサイトーシス融合装置を不活性化することによって、神経内分泌腫瘍細胞からの分泌を阻害する。したがって、本発明のポリペプチドは、上記の表２において列挙される様々な病態生理学的状態又は症状の１又は複数を抑制／治療する。
【００２８】
本発明の主要な標的細胞は、１又は複数のホルモン（又は他の生理活性分子）を分泌し、病態生理学的状態の発生をもたらす、神経内分泌系起源の腫瘍細胞である。
【００２９】
本発明は、神経内分泌腫瘍からのホルモン及び／又は他の生理活性分子の分泌を抑制することができる（また、抑制するのに使用される）ポリペプチドを提供する。
【００３０】
本発明の関連する態様において、患者における神経内分泌腫瘍を治療するための方法であって、治療有効量の本発明のポリペプチドを患者に投与することを含む方法が提供される。
【００３１】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、神経内分泌腫瘍からの生理的活性分子の望ましくない（例えば普通でないレベルの）分泌が、患者における病理学的状態を引き起こし、維持すると考える。したがって、上述の分泌を阻害することによって、疾患状態の進行を食い止めることができ、症状を回復させることができる。
【００３２】
本発明のポリペプチドは、ホルモン分泌性の転移、前癌状態、及びその症状を含む、一連の神経内分泌腫瘍を治療するのに使用するのに特に適している。この点に関して、「治療すること」は、そのような細胞からの過剰な分泌を低下させる又は排除することを含む。
【００３３】
例として、本発明の重要な神経内分泌腫瘍標的細胞は、下垂体腺腫及び／又は胃腸膵管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ，gastroenteropancreatic neuroendocrine tumour）を含む。ＧＥＰ−ＮＥＴは、主として、胃、腸管、又は膵臓にあり、通常、生理的調節下でより低いレベルで分泌される、過剰な量のホルモン及び他の生理活性分子を分泌する。これらの分泌は、患者が経験する症状の一因となる。ＧＥＰ−ＮＥＴは、カルチノイド及び非カルチノイドのサブタイプに分類することができる。
【００３４】
カルチノイドＧＥＰ−ＮＥＴ（すべてのＧＥＰ−ＮＥＴの５５％）は、それらの組織の場所に従って分類される傾向があり、有病率の順序で、虫垂（３８％）、回腸（２３％）、直腸（１３％）、及び気管支（１１．５％）における細胞から生じるものを含む。
【００３５】
非カルチノイドＧＥＰ−ＮＥＴは、過度のインスリンを分泌する膵島のインスリノーマ（１７％）、未知の種類の腫瘍（１５％）、過度のガストリンを分泌する膵臓又は十二指腸のガストリノーマ（９％）、過度の血管作動性腸管ポリペプチドを分泌する膵臓、肺、又は神経節細胞腫のビポーマ、及び過度のグルカゴンを分泌する膵島の腫瘍であるグルカゴノーマを含む。
【００３６】
下垂体腫瘍は、それらの分泌型又は細胞の正体に従って分類される傾向があり、プロラクチンを分泌するプロラクチノーマ（最も一般的）、ソマトトロピノーマ（成長ホルモン、コルチコトロピノーマ（副腎皮質刺激ホルモン）、サイロトロピノーマ（甲状腺刺激ホルモン）、ゴナドトロピノーマ（gonadotrophinoma）、（ＦＳＨ、ＬＨ）、及び非機能性下垂体腺腫を含む。
【００３７】
他の分泌性腫瘍は、甲状腺髄様腫瘍、小細胞及び非小細胞肺腫瘍、メルケル細胞腫、並びに褐色細胞腫を含む。過剰な分泌アドレナリンが重篤な高血圧症に至る場合、後者は、致命的となり得る。そのような過分泌は、個人を、腫瘤を摘出するための外科手術に適さなくし得る、そのため、強化性の有害サイクルが、出現し得、分泌を最小限にするための腫瘍の治療が、望ましい。
【００３８】
本発明によって検討される神経内分泌腫瘍細胞の特に好ましいサブセットは、インスリノーマ、ガストリノーマ、ビポーマ、グルカゴノーマ、プロラクチノーマ、ソマトトロピノーマ、コルチコトロピノーマ、サイロトロピノーマ、及び褐色細胞腫である。
【００３９】
神経内分泌腫瘍細胞（腫瘍細胞の上記のサブセットなど）の分泌機能を抑制することによって、本発明は、とりわけ、クッシング病、先端巨大症、カルチノイド症候群、低血糖症候群、壊死融解性移動性紅斑、ゾリンジャー−エリソン症候群、及びバーナー−モリソン症候群などの状態の治療のための療法を提供する。望ましくない神経内分泌腫瘍分泌から結果として起こる症状の治療のための療法もまた提供される（表２を参照されたい）。
【００４０】
本発明のポリペプチドの「生理活性」成分は、非細胞傷害性プロテアーゼによって提供される。この特異なグループのプロテアーゼは、ＳＮＡＲＥタンパク質（例えばＳＮＡＰ−２５ ＶＡＭＰ、又はＳｙｎｔａｘｉｎ）として知られている細胞内輸送タンパク質をタンパク分解性で切断することによって作用する。Gerald K (2002) "Cell and Molecular Biology" (4th edition) John Wiley & Sons, Inc.を参照されたい。頭文字ＳＮＡＲＥは、可溶性ＮＳＦ付着受容体（Soluble NSF Attachment Receptor）という用語に由来し、ＮＳＦは、Ｎ−エチルマレイミド感受性因子（N-ethylmaleimide-Sensitive Factor）を意味する。ＳＮＡＲＥタンパク質は、細胞内小胞形成、したがって、細胞からの小胞輸送を介しての分子の分泌に不可欠である。したがって、一度、望まれる標的細胞に送達されたら、非細胞傷害性プロテアーゼは、標的細胞からの細胞分泌を阻害することができる。
【００４１】
非細胞傷害性プロテアーゼは、細胞を死滅させない、孤立性のクラスの分子であり、その代わりに、それらは、タンパク質合成以外の細胞プロセスを阻害することによって作用する。非細胞傷害性プロテアーゼは、様々な植物によって並びにクロストリジウム種及びナイセリア種などの様々な微生物によって、より大きな毒分子の一部として産生される。
【００４２】
クロストリジウムの神経毒は、非細胞傷害性毒分子の主なグループに相当し、ジスルフィド結合によってともに結合する２つのポリペプチド鎖を含む。２つの鎖は、約１００ｋＤａの分子量を有する重鎖（Ｈ鎖）及び約５０ｋＤａの分子量を有する軽鎖（Ｌ鎖）と称される。プロテアーゼ機能を有し、エキソサイトーシスプロセスに関与する小胞及び／又は形質膜に結合する（ＳＮＡＲＥ）タンパク質（例えばシナプトブレビン、シンタキシン、又はＳＮＡＰ−２５）に対して高度な基質特異性を示すのはＬ鎖である。これらの基質は、神経分泌機構の重要な成分である。
【００４３】
ナイセリア種は、最も有力に種Ｎ．ゴノレア（N. gonorrhoeae）から、ストレプトコッカス種は、最も有力に種Ｓ．ニューモニエ（S. pneumoniae）から、機能的に類似した非細胞傷害性毒分子を産生する。そのような非細胞傷害性プロテアーゼの例は、ＩｇＡプロテアーゼである（参照によってその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第９９／５８５７１号パンフレットを参照されたい。）。したがって、本発明の非細胞傷害性プロテアーゼは、好ましくは、クロストリジウムの神経毒プロテアーゼ又はＩｇＡプロテアーゼである。
【００４４】
次に、本発明のターゲティング部分（ＴＭ）成分について述べると、本発明のポリペプチドを神経内分泌腫瘍細胞に結合させるのはこの成分である。
【００４５】
したがって、本発明のＴＭは、神経内分泌腫瘍細胞上の受容体に結合する。例として、本発明のＴＭは、そのスプライスバリアント（例えばｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４、及びｓｓｔ５）を含むソマトスタチン（ｓｓｔ，somatostatin）受容体；ＧＲＦ受容体とも知られている成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ，growth hormone-releasing hormone）受容体；グレリン受容体；ボンベシン受容体（例えばＢＲＳ−１、ＢＲＳ−２、若しくはＢＲＳ−３）；ウロテンシン受容体（例えばウロテンシンII受容体）；メラニン凝集ホルモン受容体１；プロラクチン放出ホルモン受容体；１型ＧｎＲＨＲ及び／若しくは２型ＧｎＲＨＲ受容体などのゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨＲ，gonadotropin-releasing hormone receptor);並びに/又はKiSS-1受容体を含む群から選択される受容体に結合してもよい。
【００４６】
一実施形態において、本発明のＴＭは、ソマトスタチン（ＳＳＴ）受容体に結合する。適切なＳＳＴペプチドＴＭの例は、SANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC（ＳＳＴ−２８）；
AGCKNFFWKTFTSC（ＳＳＴ−１４）；
QEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−２９）；
QERPPLQQPPHRDKKPCKNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−２９）；
QERPPPQQPPHLDKKPCKNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−２９）；
DRMPCRNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−１７）；PCRNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−１４）；及びPCKNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−１４）；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２（ＢＩＭ ２３０５２）、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎａｌ−ＮＨ２（ＢＩＭ ２３０５６）又はｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（ＢＩＭ２３２６８）；オクトレオチドペプチド、ランレオチドペプチド、ＢＩＭ２３０２７、ＣＹＮ１５４８０６、ＢＩＭ２３０２７、バプレオチドペプチド、セグリチドペプチド、及びＳＯＭ２３０などの完全長ＳＳＴ及びコルチスタチン（ＣＳＴ，cortistatin）並びにその切断型及びペプチドアナログを含む。これらのＴＭは、本発明に関連する神経内分泌腫瘍細胞上に存在する、ｓｓｔ１受容体、ｓｓｔ２受容体、ｓｓｔ３受容体、ｓｓｔ４受容体、及びｓｓｔ５受容体などのｓｓｔ受容体に結合する−表３を参照されたい。ＳＳＴ及びＣＳＴは、高度な構造の相同性を有し、すべての知られているｓｓｔ受容体に結合する。
【００４７】
【表３】
2014195454.tif 000004
【００４８】
他の実施形態において、本発明のＴＭは、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体に結合する。ＧＨＲＨはまた、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ若しくはＧＨＲＦ，growth-hormone-releasing factor）又はソマトクリニンとしても知られている。適切なＧＨＲＨペプチドは、完全長ＧＨＲＨ（１〜４４）ペプチド並びにＧＨＲＨ（１〜２７、１〜２８、１〜２９）、ＧＨＲＨ（１〜３７）、及びＧＨＲＨ（１〜４０、１〜４３）−ＯＨなどのその切断型並びにＢＩＭ ２８０１１又はＮＣ−９−９６；［ＭｅＴｙｒ１，Ａｌａ１５，２２，Ｎｌｅ２７］−ｈＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；ＭｅＴｙｒ１，Ａｌａ８，９，１５，２２，２８，Ｎｌｅ２７］−ｈＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；シクロ（２５−２９）［ＭｅＴｙｒ１，Ａｌａ１５，ＤＡｓｐ２５，Ｎｌｅ２７，Ｏｒｎ２９＋ ＋＋］−ｈＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ｔｙｒ１）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ａｌａ２）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ａｓｐ３）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ａｌａ４）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ｔｈｒ７）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ａｓｎ８）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ｓｅｒ９）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ｔｙｒ１０）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｐｈｅ４）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（ｐＣｌ−Ｐｈｅ６）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ１）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｎ−Ａｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｌａ２）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｌａ２）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｌａ ２，Ｄ−Ａｓｐ３）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ａｌａ２，ＮＬｅｕ２７）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｈｉｓ１，Ｄ−Ａｌａ２，ＮＬｅｕ２７）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｎ−Ａｃ−Ｈｉｓ１，Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−Ｌｅｕ２７）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｈｉｓ１，Ｄ−Ａｌａ ２，Ｄ−Ａｌａ ４，Ｎｌｅｕ２７）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ａｌａ２，Ｄ−Ａｓｐ３，Ｄ−Ａｓｎ８，ＮＬｅｕ２７）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；（Ｄ−Ａｓｐ３，Ｄ−Ａｓｎ８，ＮＬｅｕ２７）−ＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；［Ｈｉｓ１，ＮＬｅｕ２７］−ｈＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；［ＮＬｅｕ２７］−ｈＧＨＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２；Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２；Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ；Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ａｌａなどのペプチドアナログを含む。
【００４９】
他の実施形態において、本発明のＴＭは、グレリン受容体に結合する。適切なＴＭの例は、この点に関して、完全長グレリンなどのグレリンペプチド（例えばグレリン１１７）及びグレリン２４〜１１７、グレリン５２〜１１７、［Ｔｒｐ３，Ａｒｇ５］−グレリン（１〜５）、ｄｅｓ−Ｇｌｎ−グレリン、コルチスタチン−８、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、成長ホルモン放出ペプチド（例えばＧＨＲＰ−６）、又はヘキサレリンなどのその切断型及びペプチドアナログを含む。
【００５０】
さらなる実施形態において、ＴＭは、ボンベシン受容体（例えばＢＲＳ−１、ＢＲＳ−２、又はＢＲＳ−３）に結合する。適切なボンベシンペプチドの例は、カエルの皮膚からもともと単離された完全長ボンベシン−１４アミノ酸ペプチド（ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）；並びに哺乳動物における２つの知られている相同体、すなわちニューロメジンＢ及びブタＧＲＰ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２，及びヒトＧＲＰ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２などのガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ，gastrin releasing peptide）を含む。ボンベシンペプチドへの言及は、ニューロメジンＢ及びＧＲＰなどのその相同体を包含し、その切断型及びペプチドアナログを含む。
【００５１】
他の実施形態において、本発明のＴＭは、ウロテンシン受容体に結合する。適切なＴＭは、この点に関して、環状神経ペプチドである、ウロテンシンII（Ｕ−II，Ｕｒｏｔｅｎｓｉｎ−II）などのウロテンシンペプチドを含む。Ｕ−ＩＩのＣ末端環状領域は、異なる種にわたって強く保存されており、６つのアミノ酸残基（−Ｃｙｓ Ｐｌｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−）を含み、これは、ソマトスタチン−１４の中心領域（−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−）に構造上類似している。本発明のウロテンシンペプチドは、プレプロウロテンシンIIなどのＵ−II前駆体ペプチド（その２つのヒト１２４アイソフォーム及び１３９アイソフォームを含む）並びにその１１残基成熟ペプチド形態及びペプチドアナログなどの他の切断型を含む。
【００５２】
さらなる実施形態において、本発明のＴＭは、メラニン凝集ホルモン受容体１に結合する。適切なＴＭの例は、この点に関して、完全長ＭＣＨなどのメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ，melanin-concentrating hormone）ペプチド、その切断型、及びアナログを含む。
【００５３】
他の実施形態において、本発明のＴＭは、プロラクチン放出ホルモン受容体に結合する。適切なＴＭの例は、この点に関して、プロラクチン放出ペプチド、その切断型、及びアナログを含む。
【００５４】
他の実施形態において、本発明のＴＭは、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ，gonadotropin-releasing hormone）受容体に結合する。ＧｎＲＨはまた、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ，Luteinizing-Hormone Releasing Hormone）としても知られている。適切なＧｎＲＨ受容体ＴＭの例は、ＧｎＲＨＩペプチド、ＧｎＲＨIIペプチド、及びＧｎＲＨIIIペプチド、例えば、完全長９２アミノ酸ＧｎＲＨ前駆体ポリペプチド及びデカペプチド：ピロＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ ＣＯＮＨ２などのその切断型を含む。
【００５５】
さらなる実施形態において、本発明のＴＭは、ＫｉＳＳ−１受容体に結合する。適切なＴＭの例は、この点に関して、Ｋｉｓｓペプチン−１０ペプチド、Ｋｉｓｓペプチン−５４ペプチド、その切断型、及びアナログを含む。
【００５６】
本発明の第２の態様によれば、組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ of ｍａｔｔｅｒ）、すなわち、
ａ 神経内分泌腫瘍細胞におけるエキソサイトーシス融合装置のタンパク質を切断することができる非細胞傷害性プロテアーゼ、
ｂ．エンドサイトーシスを受けて、神経内分泌腫瘍細胞内のエンドソームに組み込まれ得る、神経内分泌腫瘍細胞上の結合部位に結合することができるターゲティング部分（ＴＭ）、及び
ｄ．エンドソームの内部からエンドソーム膜を通過して神経内分泌腫瘍細胞の細胞質ゾル中にプロテアーゼを移行させることができる移行ドメイン
を含むポリペプチドが提供される。
【００５７】
本発明の第１の態様の特徴はすべて、上記の第２の態様に等しく適用される。
【００５８】
本発明の第１及び／又は第２の態様の好ましい実施形態において、ＴＭは、ヒトペプチドアミノ酸配列を有する。したがって、高度に好ましいＴＭは、ヒトＳＳＴペプチド、ヒトＣＳＴペプチド、又はヒトＧＨＲＨペプチドである。
【００５９】
ポリペプチド調製物
本発明のポリペプチドは、３つの主要な成分：「生理活性」（つまり非細胞傷害性プロテアーゼ）；ＴＭ；及び移行ドメインを含む。そのような融合タンパク質の調製と関連する一般的な技術は、リターゲットトキシン（re-targeted toxin）技術と呼ばれることが多い。例示として、発明者らは、国際公開第９４／２１３００号パンフレット、国際公開第９６／３３２７３号パンフレット、国際公開第９８／０７８６４号パンフレット、国際公開第００／１０５９８号パンフレット、国際公開第０１／２１２１３号パンフレット、国際公開第０６／０５９０９３号パンフレット、国際公開第００／６２８１４号パンフレット、国際公開第００／０４９２６号パンフレット、国際公開第９３／１５７６６号パンフレット、国際公開第００／６１１９２号パンフレット、及び国際公開第９９／５８５７１号パンフレットを参照する。これらの刊行物はすべて、それに対する参照によって本明細書において組み込まれる。
【００６０】
より詳細に、本発明のＴＭ成分は、本発明のプロテアーゼ成分又は移行成分のいずれかに融合されてもよい。上述の融合体は、好ましくは、共有結合、例えば直接的な共有結合を介して又はスペーサー／リンカー分子を介してのものである。プロテアーゼ成分及び移行成分は、好ましくは、共有結合、例えば直接的な共有結合を介して又はスペーサー／リンカー分子を介して、ともに連結される。適切なスペーサー／リンカー分子は、当技術分野においてよく知られており、典型的に、長さが５〜４０、好ましくは１０〜３０のアミノ酸残基のアミノ酸ベースの配列を含む。
【００６１】
使用において、ポリペプチドは、二重鎖高次構造を有し、プロテアーゼ成分及び移行成分は、好ましくはジスルフィド結合を介してともに連結されている。
【００６２】
本発明のポリペプチドは、当業者によく知られている、従来の化学的コンジュゲーション技術によって調製されてもよい。例として、Hermanson, G.T. (1996), Bioconjugate techniques, Academic Press及びWong, S.S. (1991), Chemistry of protein conjugation and cross-linking, CRC Press、Nagy et al., PNAS 95 p1794-99 (1998)が参照される。本発明のポリペプチドに合成ＴＭを付着させるためのさらなる詳細な方法論は、例えば欧州特許第０２５７７４２号明細書において提供される。前述のコンジュゲーションについての刊行物は、それに対する参照によって本明細書において組み込まれる。
【００６３】
その代わりに、ポリペプチドは、単一ポリペプチド融合タンパク質の組換え調製によって調製されてもよい（例えば国際公開第９８／０７８６４号パンフレットを参照されたい）。この技術は、天然クロストリジウム神経毒（つまりホロトキシン）が調製され、以下の「単純化された」構造の配置を有する融合タンパク質をもたらすインビボ細菌メカニズムに基づく。
【００６４】
ＮＨ２−［プロテアーゼ成分］−［移行成分］−［ＴＭ］−ＣＯＯＨ
【００６５】
国際公開第９８／０７８６４号パンフレットによれば、ＴＭは、融合タンパク質のＣ末端の端の方に配置される。次いで、融合タンパク質は、プロテアーゼを用いる処理によって活性化され、これは、プロテアーゼ成分と移行成分の間の部位で切断される。したがって、移行成分及びＴＭを含有する他の単一ポリペプチド鎖に共有結合で（ジスルフィドブリッジを介して）付着された単一ポリペプチド鎖としてのプロテアーゼ成分を含む二重鎖タンパク質が、産生される。
【００６６】
或いは、国際公開第０６／０５９０９３号パンフレットによれば、融合タンパク質のＴＭ成分は、プロテアーゼ切断部位と移行成分の間の、直鎖状融合タンパク質配列の中央の方に位置する。これは、ＴＭが、移行ドメインに付着していることを確実にする（つまり天然クロストリジウムホロトキシンで生じるように）が、この場合、２つの成分が、天然ホロトキシンと比較して順序が逆転している。プロテアーゼ切断部位の続いて起こる切断により、ＴＭのＮ末端部分が露出され、二重鎖ポリペプチド融合タンパク質が提供される。
【００６７】
前述の（１又は複数の）プロテアーゼ切断配列は、部位特異的突然変異誘発によってなどのように従来の手段によってＤＮＡレベルで導入されてもよい（及び／又は任意の本来の切断配列は除去されてもよい）。切断配列の存在を確認するためのスクリーニングは、手動で又はコンピューターソフトウェア（例えばＤＮＡＳＴＡＲ， Ｉｎｃ．によるＭａｐＤｒａｗプログラム）の支援によって実行されてもよい。任意のプロテアーゼ切断部位が使用されてもよいが（つまり、クロストリジウム又は非クロストリジウム）、以下が、好ましい。
エンテロキナーゼ（ＤＤＤＤＫ↓）
第Ｘａ因子（ＩＥＧＲ↓／ＩＤＧＲ↓）
ＴＥＶ（タバコＥｔｃｈウイルス）（ＥＮＬＹＦＱ↓Ｇ）
トロンビン（ＬＶＰＲ↓ＧＳ）
ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ（ＬＥＶＬＦＱ↓ＧＰ）。
【００６８】
さらなるプロテアーゼ切断部位は、非細胞傷害性プロテアーゼによって、例えばクロストリジウムの神経毒によって切断される認識配列を含む。これらは、クロストリジウムの神経毒などの非細胞傷害性プロテアーゼによって切断されるＳＮＡＲＥ（例えばＳＮＡＰ−２５、シンタキシン、ＶＡＭＰ）タンパク質認識配列を含む。特定の例は、米国特許出願公開第２００７／０１６６３３２において提供され、これは、それに対する参照によってその全体がこれによって組み込まれる。
【００６９】
自己切断配列であるインテインもまた、プロテアーゼ切断部位という用語によって包含される。自己スプライシング反応は、例えば、存在する還元剤の濃度を変化させることによって制御可能である。前述の「活性化」切断部位はまた、本発明のポリペプチドに組み込まれる場合、「破壊性」切断部位として使用されてもよい（下記に議論される）。
【００７０】
好ましい実施形態において、本発明の融合タンパク質は、１又は複数のＮ末端及び／又はＣ末端に位置する精製タグを含んでいてもよい。任意の精製タグが使用されていてもよいが、以下が好ましい。
【００７１】
好ましくはＣ末端及び／又はＮ末端タグとしてのＨｉｓタグ（例えば６×ヒスチジン）
好ましくはＮ末端タグとしてのＭＢＰタグ（マルトース結合タンパク質，maltose binding protein）
好ましくはＮ末端タグとしてのＧＳＴタグ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ，glutathione-S-transferase）
好ましくはＮ末端タグとしてのＨｉｓ−ＭＢＰタグ
好ましくはＮ末端タグとしてのＧＳＴ−ＭＢＰタグ
好ましくはＮ末端タグとしてのチオレドキシンタグ
好ましくはＮ末端タグとしてのＣＢＤタグ（キチン結合ドメイン，Chitin Binding Domain）。
【００７２】
１又は複数のペプチドスペーサー／リンカー分子が、融合タンパク質において含まれていてもよい。例えば、ペプチドスペーサーは、精製タグと残りの融合タンパク質分子の間に使用されてもよい。
【００７３】
したがって、本発明の第３の態様は、上記に記載される（つまり本発明の第２の態様）ポリペプチドをコードする核酸（例えばＤＮＡ）配列を提供する。
【００７４】
上述の核酸は、プラスミドなどのベクターの形態で含まれていてもよく、これは、複製開始点、核酸統合部位、プロモーター、ターミネーター、及びリボソーム結合部位の１又は複数を含んでいてもよい。
【００７５】
本発明はまた、宿主細胞において、特に大腸菌（E. coli）において又はバキュロウイルス発現系を介して上記核酸配列（つまり本発明の第３の態様）を発現するための方法を含む。
【００７６】
本発明はまた、本発明のポリペプチドを活性化するための方法であって、非細胞傷害性プロテアーゼ成分と移行成分の間に位置する認識部位（切断部位）でポリペプチドを切断するプロテアーゼとポリペプチドを接触させ、それによってポリペプチドを二重鎖ポリペプチドに変換することを含み、非細胞傷害性プロテアーゼ及び移行成分は、ジスルフィド結合によってともに結合される方法も含む。好ましい実施形態において、認識部位は、自然発生のクロストリジウムの神経毒及び／又は自然発生のｉｇＡプロテアーゼに対して天然ではない。
【００７７】
本発明のポリペプチドは、非標的エリアへの分散と関連する不要な副作用を低下させる又は予防するためにさらに修飾されてもよい。本実施形態によれば、ポリペプチドは、破壊性切断部位を含む。破壊性切断部位は、「活性化」部位（つまり二重鎖形成）とは異なり、非細胞傷害性プロテアーゼによってではなく第２のプロテアーゼによって切断可能である。さらに、そのように、第２のプロテアーゼによって破壊性切断部位で切断される場合、ポリペプチドは、低下した効力を有する。（例えば意図される標的細胞に対する低下した結合能力、低下した移行活性、及び／又は低下した非細胞傷害性プロテアーゼ活性）。完全性のために、本発明の「破壊性」切断部位のいずれも、本発明のポリペプチドにおける「活性化」部位と別々に使用されてもよい。
【００７８】
したがって、本実施形態によれば、本発明は、離れた（off-site）場所で制御可能に不活性化する及び／又は破壊することができるポリペプチドを提供する。
【００７９】
好ましい実施形態において、破壊性切断部位は、循環プロテアーゼ（例えば、血清プロテアーゼ又は血液凝固カスケードのプロテアーゼなどの細胞外プロテアーゼ）、組織関連プロテアーゼ（例えば筋肉のＭＭＰなどのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ，matrix metalloprotease））、及び細胞内プロテアーゼ（好ましくは標的細胞に不在のプロテアーゼ）から選択される第２のプロテアーゼ（つまり破壊性プロテアーゼ）によって認識され、切断される。
【００８０】
したがって、使用において、本発明のポリペプチドが、その意図される標的細胞から離れて分散するようになる及び／又は非標的細胞によって取り込まれる場合、ポリペプチドは、破壊性切断部位の切断によって（第２のプロテアーゼによる）不活性化されるようになるであろう。
【００８１】
一実施形態において、破壊性切断部位は、離れた細胞型内に存在する第２のプロテアーゼによって認識され、切断される。本実施形態において、離れた細胞及び標的細胞は、好ましくは、異なる細胞型である。その代わりに（又はさらに）、破壊性切断部位は、離れた場所（例えば標的細胞に対して遠位）に存在する第２のプロテアーゼによって認識され、切断される。したがって、破壊性切断が細胞外で生じる場合、標的細胞及び離れた細胞は、同じ又は異なる細胞型であってもよい。この点に関して、標的細胞及び離れた細胞は、それぞれ、本発明の同じポリペプチドが結合する受容体を有していてもよい。
【００８２】
ポリペプチドが、離れた場所において又はそこにある場合、本発明の破壊性切断部位は、ポリペプチドの不活性化／破壊を提供する。この点に関して、破壊性切断部位の切断は、ポリペプチドの効力を最小限にする（同じ破壊性切断部位を欠く又は同じ破壊性部位を有するが、非切断形態をしている同一のポリペプチドと比較した場合）。例として、低下した効力は、低下した結合（哺乳動物細胞受容体に対する）及び／又は低下した移行（細胞質ゾルの方向に哺乳動物細胞のエンドソーム膜を通過して）及び／又は低下したＳＮＡＲＥタンパク質切断を含む。
【００８３】
本発明との関連において（１又は複数の）破壊性切断部位を選択する場合、（１又は複数の）破壊性切断部位は、その製造プロセスの一部として、本発明のポリペプチドの翻訳後修飾のために別々に使用されるかもしれないあらゆるプロテアーゼについての基質ではないことが好ましい。この点に関して、本発明の非細胞傷害性プロテアーゼは、典型的に、プロテアーゼ活性化事象を使用する（本発明の破壊性切断部位とは構造上異なる、別々の「活性化」プロテアーゼ切断部位を介して）。活性化切断部位の目的は、本発明のポリペプチドの非細胞傷害性プロテアーゼと移行成分又は結合成分の間のペプチド結合を切断することであり、それによって、「活性化」二重鎖ポリペプチドを提供し、上述の２つの成分は、ジスルフィド結合を介してともに連結される。
【００８４】
したがって、本発明のポリペプチドの（１又は複数の）破壊性切断部位が、「活性化」切断部位及び続いて起こるジスルフィド結合形成に悪影響を及ぼさないことを確実にするのを助けるために、前者は、好ましくは、「活性化」切断部位から少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、より好ましくは少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０（隣接）アミノ酸残基離れた位置で本発明のポリペプチドの中に導入される。
【００８５】
（１又は複数の）破壊性切断部位及び活性化切断部位は、好ましくは、ポリペプチドの天然成分に関して外因性である（つまり操作された／人工）。言いかえれば、上述の切断部位は、好ましくは、ポリペプチドの対応する天然成分に対して固有のものではない。例として、ＢｏＮＴ／Ａ Ｌ鎖又はＨ鎖（それぞれ）に基づくプロテアーゼ成分又は移行成分は、切断部位を含むように本発明に従って操作されてもよい。しかしながら、上述の切断部位は、対応するＢｏＮＴ 天然Ｌ鎖又はＨ鎖に存在するであろう。同様に、ポリペプチドのターゲティング部分成分が、プロテアーゼ切断部位を含むように操作される場合、上述の切断部位は、対応するターゲティング部分の対応する天然の配列において存在しないであろう。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態において、破壊性切断部位及び「活性化」切断部位は、同じプロテアーゼによって切断されない。一実施形態において、２つの切断部位は、少なくとも１、より好ましくは少なくとも２、特に好ましくは少なくとも３、及び最も好ましくは少なくとも４の、それぞれの認識配列内の許容されるアミノ酸が異なるという点において、互いに異なる。
【００８７】
例として、クロストリジウムのＬ鎖とＨＮ成分の間に第Ｘａ因子「活性化」部位を含有するポリペプチドキメラの場合において、Ｌ鎖及び／又はＨＮ成分及び／又はＴＭ成分における他のところに挿入されてもよい、第Ｘａ因子部位以外の部位である破壊性切断部位を使用することが好ましい。このシナリオにおいて、ポリペプチドは、Ｌ鎖とＨＮ成分の間に代替の「活性化」部位を提供するように修飾されてもよく（例えばエンテロキナーゼ切断部位）、この場合において、別々の第Ｘａ因子切断部位が、破壊性切断部位としてポリペプチドの中の他のところに組み込まれてもよい。その代わりに、Ｌ鎖とＨＮ成分の間の既存の第Ｘａ因子「活性化」部位は、保持されてもよく、トロンビン切断部位などの代替の切断部位が、破壊性切断部位として組み込まれてもよい。
【００８８】
（１又は複数の）切断部位の包含のために本発明の成分のいずれかの一次配列内の適切な部位を同定する場合、挿入されることになっている提唱される切断部位と密接にマッチする一次配列を選択することが好ましい。そうすることによって、最小の構造変化がポリペプチドの中に導入される。例として、切断部位は、典型的に、少なくとも３つの隣接アミノ酸残基を含む。したがって、好ましい実施形態において、新しい切断部位を導入するために必要とされる少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つのアミノ酸残基を既に有する（（１又は複数の）正確な位置に）切断部位が、選択される。例として、一実施形態において、カスパーゼ３切断部位（ＤＭＱＤ）が、導入されてもよい。この点に関して、例えばＤｘｘｘ、ｘＭｘｘ、ｘｘＱｘ、ｘｘｘＤ、ＤＭｘｘ、ＤｘＱｘ、ＤｘｘＤ、ｘＭＱｘ、ｘＭｘＤ、ｘｘＱＤ、ＤＭＱｘ、ｘＭＱＤ、ＤｘＱＤ、及びＤＭｘＤから選択される一次配列を既に含む好ましい挿入位置が同定される。
【００８９】
同様に、表面露出領域の中に切断部位を導入することが好ましい。表面露出領域内では、既存のループ領域が好ましい。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態において、（１又は複数の）破壊性切断部位は、ＢｏＮＴ／Ａ一次アミノ酸配列に基づく（１又は複数の）以下の位置の１又は複数に導入される。挿入位置は、ＢｏＮＴ／Ａに対する参照によって同定される（便宜上）が、代替のプロテアーゼ領域及び／又は移行ドメインの一次アミノ酸配列は、上述のＢｏＮＴ／Ａ位置と容易にアライメントされてもよい。
【００９１】
プロテアーゼ成分については、以下の位置の１又は複数が、好ましい：２７〜３１、５６〜６３、７３〜７５、７８〜８１、９９〜１０５、１２０〜１２４、１３７〜１４４、１６１〜１６５、１６９〜１７３、１８７〜１９４、２０２〜２１４、２３７〜２４１、２４３〜２５０、３００〜３０４、３２３〜３３５、３７５〜３８２、３９１〜４００、及び４１３〜４２３。上記のナンバリングは、好ましくは、本発明のプロテアーゼ成分のＮ末端から始まる。
【００９２】
好ましい実施形態において、（１又は複数の）破壊性切断部位は、プロテアーゼ成分のＮ末端から８を超えるアミノ酸残基、好ましくは１０を超えるアミノ酸残基、より好ましくは２５を超えるアミノ酸残基、特に好ましくは５０を超えるアミノ酸残基の位置に位置する。同様に、好ましい実施形態において、（１又は複数の）破壊性切断部位は、プロテアーゼ成分のＣ末端から２０を超えるアミノ酸残基、好ましくは３０を超えるアミノ酸残基、より好ましくは４０を超えるアミノ酸残基、特に好ましくは５０を超えるアミノ酸残基の位置に位置する。
【００９３】
移行成分については、以下の位置の１又は複数が、好ましい：４７４〜４７９、４８３〜４９５、５０７〜５４３、５５７〜５６７、５７６〜５８０、６１８〜６３１、６４３〜６５０、６６９〜６７７、７５１〜７６７、８２３〜８３４、８４５〜８５９。上記のナンバリングは、好ましくは、本発明の移行ドメイン成分のＮ末端について４４９の開始位置及び移行ドメイン成分のＣ末端について８７１の終了位置を認識する。
【００９４】
好ましい実施形態において、（１又は複数の）破壊性切断部位は、移行成分のＮ末端から１０を超えるアミノ酸残基、好ましくは２５を超えるアミノ酸残基、より好ましくは４０を超えるアミノ酸残基、特に好ましくは５０を超えるアミノ酸残基の位置に位置する。同様に、好ましい実施形態において、（１又は複数の）破壊性切断部位は、移行成分のＣ末端から１０を超えるアミノ酸残基、好ましくは２５を超えるアミノ酸残基、より好ましくは４０を超えるアミノ酸残基、特に好ましくは５０を超えるアミノ酸残基の位置に位置する。
【００９５】
好ましい実施形態において、（１又は複数の）破壊性切断部位は、ＴＭ成分のＮ末端から１０を超えるアミノ酸残基、好ましくは２５を超えるアミノ酸残基、より好ましくは４０を超えるアミノ酸残基、特に好ましくは５０を超えるアミノ酸残基の位置に位置する。同様に、好ましい実施形態において、（１又は複数の）破壊性切断部位は、ＴＭ成分のＣ末端から１０を超えるアミノ酸残基、好ましくは２５を超えるアミノ酸残基、より好ましくは４０を超えるアミノ酸残基、特に好ましくは５０を超えるアミノ酸残基の位置に位置する。
【００９６】
本発明のポリペプチドは、１又は複数の（例えば２、３、４、５、又はそれ以上の）破壊性プロテアーゼ切断部位を含んでいてもよい。１つを超える破壊性切断部位が含まれる場合、それぞれの切断部位は、同じであってもよい又は異なっていてもよい。この点に関して、１つを超える破壊性切断部位の使用は、改善された離れた不活性化を提供する。同様に、２つ又はそれ以上の異なる破壊性切断部位の使用は、さらなる設計の融通性を提供する。
【００９７】
（１又は複数の）破壊性切断部位は、ポリペプチドの以下の（１又は複数の）成分のいずれかの中で操作されてもよい：非細胞傷害性プロテアーゼ成分；移行成分；ターゲティング部分；又はスペーサーペプチド（存在する場合）。この点に関して、（１又は複数の）破壊性切断部位は、ポリペプチドの効力に対する最小限の悪影響を確実にするように選ばれる（例えば、ターゲティング領域／結合領域及び／若しくは移行ドメインに対して、並びに／又は非細胞傷害性プロテアーゼドメインに対して最小限の影響を有することによって）が、ポリペプチドが、その標的部位／標的細胞から離れやすいことを確実にする。
【００９８】
好ましい破壊性切断部位（及び対応する第２のプロテアーゼ）が、直下の表において列挙される。列挙される切断部位は単に例示であり、本発明を限定するようには意図されない。
【００９９】
【表４】
2014195454.tif 000005
2014195454.tif 000006
【０１００】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、本発明との関連において破壊性プロテアーゼの好ましいグループである。このグループ内で、ＡＤＡＭ１７（ＴＡＣＥとしても知られているＥＣ３．４．２４．８６）が好ましく、細胞外ドメインを「脱離する」ように様々な膜固定細胞表面タンパク質を切断する。さらなる好ましいＭＭＰは、アダマリシン（adamalysin）、セラリシン、及びアスタシンを含む。
【０１０１】
好ましい破壊性プロテアーゼの他のグループは、トロンビン、凝固第ＶIIａ因子、凝固第ＩＸａ因子、凝固第Ｘａ因子、凝固第ＸＩａ因子、凝固第ＸIIａ因子、カリクレイン、プロテインＣ、及びＭＢＰ関連セリンプロテアーゼなどの哺乳動物の血液プロテアーゼである。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、上述の破壊性切断部位は、少なくとも３又は４、好ましくは５又は６、より好ましくは６又は７、及び特に好ましくは少なくとも８つの隣接アミノ酸残基を有する認識配列を含む。この点に関して、認識配列が長いほど（隣接アミノ酸残基の点から）、破壊性部位の非特異的切断は、意図されない第２のプロテアーゼを介してあまり生じないであろう。
【０１０３】
本発明の破壊性切断部位は、プロテアーゼ成分及び／若しくはターゲティング部分の中に並びに／又は移行成分の中に並びに／又はスペーサーペプチドの中に導入されることが好ましい。これらの４つの成分のうち、プロテアーゼ成分が好ましい。したがって、ポリペプチドは、非細胞傷害性プロテアーゼ及び／若しくは結合成分並びに／又は移行成分の直接的な破壊によって急速に不活性化されてもよい。
【０１０４】
ポリペプチド送達
使用において、本発明は、薬学的に許容される担体、賦形剤、補助剤、噴霧剤、及び／又は塩から選択される少なくとも１つの成分と一緒に、ポリペプチドを含む医薬組成物を使用する。
【０１０５】
本発明のポリペプチドは、経口、非経口、持続注入、移植、吸入、又は局所適用用に製剤されてもよい。注射に適切な組成物は、使用に先立って適切な媒体中に溶解される又は懸濁される溶液、懸濁液若しくは乳濁液、又はドライパウダーの形態をしていてもよい。
【０１０６】
局部送達手段は、エアロゾル又は他のスプレー（例えばネブライザー）を含んでいてもよい。この点に関して、ポリペプチドのエアロゾル製剤は、肺並びに／又は他の鼻及び／若しくは気管支若しくは気道の通路に対する送達を可能にする。
【０１０７】
投与の好ましい経路は、全身注射（例えばｉｖ）、腹腔鏡下注射、及び／又は局所的注射から選択される（例えば、腫瘍の中への直接の経蝶形骨注射）。
【０１０８】
注射用の製剤の場合において、投与の部位での保持を支援するように又は投与の部位からポリペプチドの除去を低下させるように薬学的に活性のある物質を含むことは任意である。そのような薬学的に活性のある物質の１つの例は、アドレナリンなどの血管収縮薬である。そのような製剤は、投与の後にポリペプチドの滞留時間を増加させ、したがって、その効果を増加させる及び／又は増強する利点を付与する。
【０１０９】
本発明のポリペプチドの投与についての投薬量の範囲は、望まれる治療効果をもたらすためのものである。必要とされる投薬量の範囲は、ポリペプチド又は組成物の正確な性質、投与の経路、製剤の性質、患者の年齢、患者の状態の性質、程度、又は重症度、もしあれば禁忌、及び主治医の判断に依存することが十分に理解されるであろう。これらの投薬量レベルにおける変動は、最適化のために、標準的な経験的なルーチンを使用して調節することができる。
【０１１０】
適切な毎日の投薬量（患者の体重１ｋｇ当たり）は、０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．００２〜０．５ｍｇ／ｋｇ、及び特に好ましくは、０．００４〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲である。単位投薬量は、１マイクログラム未満〜３０ｍｇで変化させることができるが、典型的に、用量当たり０．０１〜１ｍｇの範囲にあるであろう、これは、毎日又は好ましくは、毎週又は６か月毎などのように、それほど頻繁にではなく投与されてもよい。
【０１１１】
特に好ましい投薬治療方式は、１×用量としての、ポリペプチドの２．５ｎｇに基づく。この点に関して、好ましい投薬量は、１×〜１００×（つまり２．５〜２５０ｎｇ）の範囲にある。
【０１１２】
体液剤形（fluid dosage）は、ポリペプチド及び発熱物質なしの滅菌媒体を利用して典型的に調製される。ポリペプチドは、使用される媒体及び濃度に依存して、媒体の中に溶解する又は懸濁することができる。溶液を調製する際に、ポリペプチドは、媒体中に溶解することができ、溶液は、塩化ナトリウムの追加によって、必要ならば等張にされ、適切な滅菌バイアル又はアンプルへの充填及び密封の前に、無菌技術を使用して滅菌フィルターを通した濾過によって滅菌することができる。その代わりに、溶液安定性が十分である場合、その密封容器における溶液は、加圧滅菌によって滅菌されてもよい。好都合に、緩衝剤、可溶化剤、安定化剤、防腐剤若しくは殺菌剤、懸濁化剤、又は乳化剤などの添加剤及び又は局部麻酔剤が、媒体中に溶解されてもよい。
【０１１３】
ドライパウダーは、使用に先立って適切な媒体中に溶解される又は懸濁されるが、滅菌エリアにおいて無菌技術を使用して、滅菌容器の中にあらかじめ滅菌された成分を充填することによって調製されてもよい。その代わりに、成分は、滅菌エリアにおいて無菌技術を使用して、適切な容器の中に溶解されてもよい。産物は、次いで、凍結乾燥され、容器は、無菌的に密封される。
【０１１４】
筋肉内注射、皮下注射、又は皮内注射に適切な非経口懸濁液は、滅菌成分が、溶解される代わりに滅菌媒体中に懸濁され、滅菌を濾過によって達成することができないという点を除いて、実質的に同じ方法で調製される。成分は、滅菌状態で単離されてもよい又はその代わりに、それは、例えばガンマ線照射によって単離の後に滅菌されてもよい。
【０１１５】
好都合に、懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドンは、成分の均一分布を促進するために組成物中に含まれる。
【０１１６】
定義の部
ターゲティング部分（ＴＭ）は、本発明のポリペプチドと標的細胞（典型的に哺乳動物細胞、特にヒト細胞）の表面の間で物理的な結合を引き起こすように結合部位と機能的に相互作用する任意の化学構造を意味する。ＴＭという用語は、標的細胞上の結合部位に結合することができる任意の分子（つまり自然発生の分子又は化学的に／物理的に修飾されたそのバリアント）を包含し、この結合部位は、受容体媒介性エンドサイトーシスとも呼ばれる内部移行（例えばエンドソーム形成）ができる。ＴＭは、エンドソーム膜移行機能を有していてもよく、この場合には、別々のＴＭ成分及び移行ドメイン成分は、本発明の作用物質において存在する必要がない。先の記載の全体にわたって、特異的なＴＭが記載された。上述のＴＭに対する参照は、単に例示的なものであり、本発明は、そのすべてのバリアント及び誘導体を包含し、これは、神経内分泌腫瘍細胞上の結合部位に対する基本的な結合（つまりターゲティング）能力を有し、結合部位は、内部移行ができる。
【０１１７】
本発明のＴＭは、当該の標的細胞に結合（好ましくは特異的に結合）する。用語「特異的に結合する」は、好ましくは、所与のＴＭが、１０６Ｍ−１若しくはそれ以上、好ましくは１０７Ｍ−１若しくはそれ以上、又は１０８Ｍ−１若しくはそれ以上、又は１０９Ｍ−１若しくはそれ以上の結合親和性（Ｋａ）で標的細胞に（例えばＳＳＴ受容体に）結合することを意味する。本発明のＴＭは（遊離形態をしている場合、すなわち、任意のプロテアーゼ及び／又は移行成分と別々の場合）、好ましくは、０．０５〜１８ｎＭの範囲の、当該の標的受容体（例えばＳＳＴ受容体）に対する結合親和性（ＩＣ５０）を示す。
【０１１８】
本発明のＴＭは、好ましくは、コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ，wheat germ agglutinin）ではない。
【０１１９】
本明細書におけるＴＭに対する言及は、当該の標的細胞に結合するための能力を保持するその断片及びバリアントを包含する。例として、バリアントは、参照ＴＭと、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、及び最も好ましくは少なくとも９７又は少なくとも９９％のアミノ酸配列相同性を有していてもよく、後者は、本出願において記載される任意のＴＭ配列である。したがって、バリアントは、アミノ酸の１若しくは複数のアナログ（例えば非天然アミノ酸）又は置換連結を含んでいてもよい。さらに、例として、断片という用語は、ＴＭに関して使用される場合、参照ＴＭの少なくとも５、好ましくは少なくとも１０、好ましくは少なくとも２０、及び最も好ましくは少なくとも２５のアミノ酸残基を有するペプチドを意味する。断片という用語はまた、前述のバリアントにも関する。したがって、例として、本発明の断片は、少なくとも７、１０、１４、１７、２０、２５、２８、２９、又は３０のアミノ酸を有するペプチド配列を含んでいてもよく、ペプチド配列は、参照ペプチドの（隣接）アミノ酸の対応するペプチド配列に対して少なくとも８０％の配列相同性を有する。
【０１２０】
例として、ソマトスタチン（ＳＳＴ）及びコルチスタチン（ＣＳＴ）は高度な構造の相同性を有し、すべての知られているＳＳＴ受容体に結合する。完全長ＳＳＴは、アミノ酸配列MLSCRLQCALAALSIVLALGCVTGAPSDPRLRQFLQKSLAAAAGKQELAKYFLAELLSEPNQTENDALEPEDLSQAAEQDEMRLELQRSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSCを有する。
【０１２１】
完全長ＣＳＴは、アミノ酸配列MYRHKNSWRLGLKYPPSSKEETQVPKTLISGLPGRKSSSRVGEKLQSAHKMPLSPGLLLLLLSGATATAALPLEGGPTGRDSEHMQEAAGIRKSSLLTFLAWWFEWTSQASAGPLIGEEAREVARRQEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSSCKを有する。
【０１２２】
これらのＴＭに対する参照は、以下のその断片（及び対応するバリアント）を含む。
2014195454.tif 000007
【０１２３】
上記の配列に関して、（Ｐ又はＧ）の選択肢が与えられ、Ｐは、ＣＳＴ ＴＭの場合に好ましいのに対して、Ｇは、ＳＳＴ ＴＭの場合に好ましい。（Ｒ又はＫ）の選択肢が与えられる場合、Ｒは、ＣＳＴ ＴＭの場合に好ましいのに対して、Ｋは、ＳＳＴ ＴＭの場合に好ましい。（Ｓ又はＴ）の選択肢が与えられる場合、Ｓは、ＣＳＴ ＴＭの場合に好ましいのに対して、Ｔは、ＳＳＴ ＴＭの場合に好ましい。
【０１２４】
好ましい断片は、少なくとも７又は少なくとも１０のアミノ酸残基、好ましくは少なくとも１４又は少なくとも１７のアミノ酸残基、及びより好ましくは少なくとも２８又は２９のアミノ酸残基を含む。例として、好ましい配列はSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC（ＳＳＴ−２８）;
AGCKNFFWKTFTSC（ＳＳＴ−１４）; 
QEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−２９）;
QERPPLQQPPHRDKKPCKNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−２９）;
QERPPPQQPPHLDKKPCKNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−２９）;
DRMPCRNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−１７）; PCRNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−１４）;及びPCKNFFWKTFSSCK（ＣＳＴ−１４）を含む。
【０１２５】
ＴＭが、神経内分泌腫瘍細胞、好ましくは神経内分泌腫瘍細胞上のＳＳＴ受容体又はＣＳＴ受容体に結合することができる限り、ＴＭは、より長いアミノ酸配列、例えば少なくとも３０若しくは３５のアミノ酸残基又は少なくとも４０若しくは４５のアミノ酸残基を含んでいてもよい。この点に関して、ＴＭは、少なくともコア配列「ＮＦＦＷＫＴＦ」又は上記に定義される一次アミノ酸配列の１つを含むが、好ましくは、完全長ＳＳＴ又は完全長ＣＳＴの断片である。
【０１２６】
さらなる例として、本発明のＧＨＲＨペプチドは、YADAIFTASYRKVLGQLSARKLLQDILSR; YADAIFTASYRNVLGQLSARKLLQDILSR; YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIM; YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMS; ADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL; YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGA; YADAIFTNAYRKVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTNSYRKVLGQLSARKALQDIMSR; YADAIFTASYKKVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTASYKRVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTASYNKVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTASYRKVLGQLSAKKLLQDIMSR; YADAIFTASYKKVLGQLSAKKLLQDIMSR; YADAIFTASYRKVLGQLSANKLLQDIMSR; YADAIFTASYRNVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTASYRKVLGQLSARNLLQDIMSR; YADAIFEASYRKVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTASERKVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTASYRKELGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTASYRKVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTESYRKVLGQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTNSYRKVLAQLSARKLLQDIM; YADAIFTNSYRKVLAQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTASYRKVLAQLSARKLLQDIMSR; YADAIFTAAYRKVLAQLSARKALQDIASR; YADAIFTAAYRKVLAQLSARKALQDIMSR; HVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQGA; HVDAIFTQSYRKVLAQLSARKALQDILSRQQG; HVDAIFTSSYRKVLAQLSARKLLQDILSR; HVDAIFTTSYRKVLAQLSARKLLQDILSR; YADAIFTQSYRKVLAQLSARKALQDILNR; YADAIFTQSYRKVLAQLSARKALQDILSRを含む。
【０１２７】
ＴＭが選択される標的細胞に結合することを確認することはルーチンである。例えば、神経内分泌腫瘍細胞を代表する組織又は細胞が、過剰な非標識ＴＭの存在下において、標識（例えばトリチウム化）ＴＭに曝露される、単純な放射性置換実験が使用されてもよい。そのような実験において、非特異的及び特異的な結合の相対的な比率が、評価され、それによって、ＴＭが標的細胞に結合することの確認を可能にしてもよい。アッセイは、１又は複数の結合アンタゴニストを含んでいてもよく、アッセイは、ＴＭ結合の消失を観察することをさらに含んでいてもよい。この種類の実験の例は、Hulme, E.C. (1990), Receptor-binding studies, a brief outline, pp. 303-311, In Receptor biochemistry, A Practical Approach, Ed. E.C. Hulme, Oxford University Pressにおいて見つけることができる。
【０１２８】
本発明との関連において、アナログＴＭが対応する「参照」ＴＭと同じ受容体に結合する限り、ペプチドＴＭ（例えばＳＳＴペプチド、ＣＳＴペプチド、又はＧＨＲＨペプチドなど）に対する参照は、そのペプチドアナログを包含する。上述のアナログは、β−Ｎａｌ＝β−ナフチルアラニン；β−Ｐａｌ＝β−ピリジルアラニン；ｈＡｒｇ（Ｂｕ）＝Ｎ−グアニジノ−（ブチル）−ホモアルギニン；ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２＝Ｎ，Ｎ’−グアニジノ−（ジメチル）−ホモアルギニン；ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２＝Ｎ，Ｎ’−グアニジノ−ビス−（２，２，２，−トリフルオロエチル）−ホモアルギニン；ｈＡｒｇ（ＣＨ３，ヘキシル）＝Ｎ，Ｎ’−グアニジノ−（メチル，ヘキシル）−ホモアルギニン；Ｌｙｓ（Ｍｅ）＝Ｎｅ−メチルリシン；Ｌｙｓ（ｉＰｒ）＝Ｎｅ−イソプロピルリシン；ＡｍＰｈｅ＝アミノメチルフェニルアラニン；ＡＣｈｘＡｌａ＝アミノシクロヘキシルアラニン；Ａｂｕ＝α−アミノ酪酸；Ｔｐｏ＝４−チアプロリン；ＭｅＬｅｕ＝Ｎ−メチルロイシン；Ｏｒｎ＝オルニチン；Ｎｌｅ＝ノルロイシン；Ｎｖａ＝ノルバリン；Ｔｒｐ（Ｂｒ）＝５−ブロモ−トリプトファン；Ｔｒｐ（Ｆ）＝５−フルオロトリプトファン；Ｔｒｐ（Ｎ０２）＝５−ニトロトリプトファン；Ｇａｂａ＝γ−アミノ酪酸；Ｂｍｐ＝Ｊ−メルカプトプロピオニル；Ａｃ＝アセチル；及びＰｅｎ＝ペニシラミンなどの合成残基を含んでいてもよい。
【０１２９】
例として、同じ原則が、本発明のすべてのＴＭに適用されるが、上記のペプチドアナログの態様は、ＳＳＴペプチド、ＧＨＲＨペプチド、ボンベシンペプチド、グレリンペプチド、ＧｎＲＨ（ａｋａ ＬＨＲＨペプチド）、及びウロテンシンペプチドなどの特異的なペプチドＴＭに関して、より詳細に記載される。
【０１３０】
本発明を実施するために使用することができるソマトスタチンアナログは、以下の刊行物において記載されるものを含むが、これらに限定されず、これらは、参照によってこれによって組み込まれる：Van Binst, G. et al. Peptide Research 5: 8 (1992)；Horvath, A. et al. Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22nd European peptide Symposium, September 13-19,1992, Interlaken, Switzerland；米国特許第５，５０６，３３９号明細書；欧州特許第０３６３５８９号明細書；米国特許第４，９０４，６４２号明細書；米国特許第４，８７１，７１７号明細書；米国特許第４，７２５，５７７号明細書；米国特許第４，６８４，６２０号明細書；米国特許第４，６５０，７８７号明細書；米国特許第４，５８５，７５５号明細書；米国特許第４，７２５，５７７号明細書；米国特許第４，５２２，８１３号明細書；米国特許第４，３６９，１７９号明細書；米国特許第４，３６０，５１６号明細書；米国特許第４，３２８，２１４号明細書；米国特許第４，３１６，８９０号明細書；米国特許第４，３１０，５１８号明細書；米国特許第４，２９１，０２２号明細書；米国特許第４，２３８，４８１号明細書；米国特許第４，２３５，８８６号明細書；米国特許第４，２１１，６９３号明細書；米国特許第４，１９０，６４８号明細書；米国特許第４，１４６，６１２号明細書；米国特許第４，１３３，７８２号明細書；米国特許第５，５０６，３３９号明細書；米国特許第４，２６１，８８５号明細書；米国特許第４，２８２，１４３号明細書；米国特許第４，１９０，５７５号明細書；米国特許第５，５５２，５２０号明細書；欧州特許第０３８９１８０号明細書；欧州特許第０５０５６８０号明細書；米国特許第４，６０３，１２０号明細書；欧州特許第００３０９２０号明細書；米国特許第４，８５３，３７１号明細書；国際公開第９０／１２８１１号パンフレット；国際公開第９７／０１５７９号パンフレット；国際公開第９１／１８０１６号パンフレット；国際公開第９８／０８５２９号パンフレット及び国際公開第９８／０８５２８号パンフレット；国際公開第／００７５１８６号パンフレット及び国際公開第００／０６１８５号パンフレット；国際公開第９９／５６７６９号パンフレット；並びに仏国特許第２，５２２，６５５号明細書。
【０１３１】
好ましいアナログは、シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）又はＨ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＴＨｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｐ−ＮＯ２−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２、Ｈ−Ｄ−β−Ｎａｌ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｄ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＯＨ；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＯＨ；Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＯＨ；Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｅｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＯＨ；Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＯＨ；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ｏｌ；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔ���ｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ＊−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｓｐ＊−Ｔｈｒ−ＮＨ２（Ｌｙｓ＊とＡｓｐ＊との間で形成されるアミド架橋）；Ａｃ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｂｕ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｌ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨＥｔ；Ａｃ−Ｌ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２−ＣＦ３）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｍｅ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｍｅ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨＥｔ；Ａｃ−ｈＡｒｇ（ＣＨ３，ヘキシル）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−ｈＡｒｇ（ヘキシル２）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨＥｔ；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；プロピオニル−Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈ��−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；ｃ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｂｍｐ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｂｍｐ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；Ｈ−Ｂｍｐ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；Ｈ−Ｂｍｐ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−ｐ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−ｂｅｔａ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ−ペンタフルオロ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−ペンタフルオロ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−ｉ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−ｐ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−、ＳＮａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ｐ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｆ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（Ｆ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｄ−Ａｌａ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｄ−Ａｌａ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｄ−Ａｌａ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｄ−Ａｂｕ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｄ��Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｙｒ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡｃｈｘＡｌａ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡｃｈｘＡｌａ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡｃｈｘＡｌａ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−４−Ａｍｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−４−Ａｍｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−４−Ａｍｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＯ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−＆ｇｔ；Ａｌａ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｇｌｕ）−ＯＨ；シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ）；シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｆ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（ＮＯ２）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ（Ｂｒ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ（ｌ）−Ｇａｂａ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−Ｇａｂａ）；シクロ（Ｂｍｐ−Ｌｙ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−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｐｏ−Ｃｙｓ）−ＯＨ；シクロ（Ｂｍｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｃｙｓ）−ＯＨ；シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（５Ｆ）−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＯ）；シクロ（Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；シクロ（Ｏｒｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ）；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２；Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ２を含む。
【０１３２】
例えば上記に引用される特許によって例証されるように、アナログを合成するための方法は、十分立証されている。例えば、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２の合成は、欧州特許第０３９５４１７Ａ１号明細書の実施例１において記載されるプロトコールに従って達成することができる。同様に、置換されたＮ末端を有する合成アナログは、例えば、国際公開第８８／０２７５６号パンフレット、欧州特許第０３２９２９５号明細書、及び米国特許第５，２４０，５６１号明細書において記載されるプロトコールに従って達成することができる。
【０１３３】
直鎖状アナログの好ましい例は、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｐ−ＮＯ２−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−＊Ｎａｌ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；及びＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｂｅｔａ−Ｎａｌ−ＮＨ２を含む。
【０１３４】
１又は複数の化学的な部分、例えば、糖誘導体、モノ又はポリヒドロキシ（Ｃ２〜１２）アルキル基、モノ又はポリヒドロキシ（Ｃ２〜１２）アシル基、又はピペラジン誘導体は、ＳＳＴアナログ、例えばＮ末端アミノ酸に付着させることができる。国際公開第８８／０２７５６号パンフレット、欧州特許第０３２９２９５号明細書、及び米国特許第５，２４０，５６１号明細書を参照されたい。
【０１３５】
本発明においてＴＭとして使用することができるＳＳＴアナログのさらなる例は、以下を含む：Ｄ−Ｃｐａ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−ｐ−ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＯＨ；ＥＤ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ］−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｒｐ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｄ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｄ−Ｎａｌ−ＮＨ２；（ＡｃＯ−ＣＨ２）３−Ｃ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−Ｄ−Ｎａｌ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］Ｔｈｒ−ＮＨ２；［３−Ｏ−（２，５，６−トリアセチルアスコルビン酸）アセチル−Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｒｐ−ＮＨ２；Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｒｐ−ＮＨ２；３−Ｏ−（アスコルビン酸）−ブトリルル−Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；３−Ｏ−（アスコルビン酸）Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｂｐａ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｂｐａ−ＮＨ２；Ｔｒｉｓ−Ｓｕｃ−Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｄｐａ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｄｐａ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；シクロ−［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２；ＮｍｅＣｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＮＭｅＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨＭｅ；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−ＮＭｅ３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＮＭｅＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−ＮＭｅＴｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＭｅＣｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−Ｎｍｅ２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＮＭｅＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−Ｄｉｐ−ＮＨＭｅ；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＮＭｅＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｔｆｍ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＤＴｒｐ−ＮＨ２；Ｎａｌ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＤＴｒｐ−ＮＨ２；３−Ｐａｌ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＤＴｒｐ−ＮＨ２；ＮｍｅＣｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＮＭｅＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＤＴｒｐ−ＮＨ２；Ｎａｌ−シクロ（ＤＣｙｓ−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＤＴｒｐ−ＮＨ２；又は３−Ｐａｌ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＤＴｒｐ−ＮＨ２；ＮｍｅＣｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＮＭｅＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；又はＣｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−ＤＴｒｐ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−３−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（ＤＣｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＮＭｅＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）−２−Ｎａｌ−ＮＨ２；メチルプロピオン酸−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；メチルプロピオン酸−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；メチルプロピオン酸−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；メチルプロピオン酸−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；又はＤ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−β−Ｄ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、又はＨ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、又はＨ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−��［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、Ｈ２−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−Ｐ
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ＮＨ２；又は（Ｔ）ａｅｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−ＮＨ２；Ｈｃａ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｎａｌ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｎａｌ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−４−ＮＯ２−Ｐｈｅ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ａｃ−Ｄ−４−ＮＯ２−Ｐｈｅ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−４−ＮＯ２−Ｐｈｅ−Ｐａｌ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ（４−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｄ−４−ＮＯ２−Ｐｈｅ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｄ−４−ＮＯ２−Ｐｈｅ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ２；Ｄ−４−ＮＯ２−Ｐｈｅ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｄ−４−ＮＯ２−Ｐｈｅ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；４−ＮＯ２−Ｐｈｅ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｎａｌ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｐｒｏ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｃｐａ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｃ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ａｉｃ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｃ（ｚ））ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ａ（ｚ））ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ａ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｇ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−４−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−（Ｔ）ａｅｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｐｈｅ（４−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ａ５ｃ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ａｂｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｃｐａ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−（Ｔ）ａｅｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ｐ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；Ａｃ−（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｃｐａ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ａ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｃ）ａｅｇ−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｃ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｃｐａ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｐｅｎ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｈＬｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２、（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｌａｍｐ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｃｈａ（４−ａｍ）−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｒｐ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｐｅｎ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｃ）ａｅｇ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｉｎａ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｍｎｆ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｉｎｐ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；Ｎｕａ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−Ｐａｌ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；（Ｔ）ａｅｇ−Ｐａｌ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｃ）ａｅｇ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ２；又は（Ｔ）ａｅｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｃ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−ＮＨ２；シクロ（Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ（４−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−（Ｔ）ａｅｇ）；シクロ（Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｐａｌ−Ｐｈｅ−（Ｔ）ａｅｇ）；シクロ（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−（Ｔ）ａｅｇ）；又はＨ−β−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２（ランレオチドとしても知られている）
シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）、シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）；Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓβ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−α−アミノ酪酸−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；ペンタフルオロ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｎ−Ａｃ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−β−Ｎａｌ〜Ｃｙｓ−ペンタフルオロ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−／３−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−／３−Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−α−アミノ酪酸−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−α−アミノ酪酸−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；ａｃｅｔｙｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−α−アミノ酪酸−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；シクロ（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）；シクロ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）；Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）；Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２���β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチイ）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−０−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチイ）−１−ピペリジンエタンスイホニル）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニイ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ��アセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチイ）−１−ピペリジンエタンスルホニル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙ��−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｅｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｅｎ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｅｎ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄｉｐ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｄｉｐ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｆ５−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒ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ｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（３−フェニリルプロピオニル）−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；又は（Ｈ）（３−フェニリルプロピオニル）−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙ
ｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニイ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチイ）−１−ピペリジンエタンスイホニイ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニイ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチイ）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニイ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ、３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；（���）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−ｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｉ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（ＣＨ，ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（ＣＨ，ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチイ）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）���チルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｐ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニイアセチル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１ｌ−ピペリジンエタンスイホニル）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｐ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニイ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）Ｐｈｅ−Ｐ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニイ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−β−
Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−２Ｒ−（２−ナフチル）エチルアミド；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；又はＨ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ−２Ｒ，３Ｒ−（２−ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシ）プロピルアミド；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチイ）−１−ピペリジンエタンスイホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチイ）−１−ピペリジンエタンスイホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈ��−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（ＣＨ３ＣＯ）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；（Ｈ）（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスイホニル）−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２−；又はＨ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；又はＨ２−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２。
【０１３６】
ＧＨＲＨペプチドアナログは、１９９０年代にさかのぼり、「標準的なアンタゴニスト」［Ａｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２ｊｈＧＨ−ＲＨ（１−２９） Ｎｈａを含む。米国特許第４，６５９，６９３号明細書（それに対する参照によってその全体がこれによって組み込まれる）は、ＧＨ−ＲＨ（１〜２９）配列の２位において、ある種のＮ，Ｎ’−ジアルキル−オメガ−グアニジノアルファ−アミノアシル残基を含有するＧＨ−ＲＨアンタゴニストアナログを開示する。以下の刊行物は、注目すべきものであり、これらのすべては、それに対する参照によってこれによって組み込まれる。国際公開第９１／１６９２３号パンフレットは、Ｔｙｒ１、Ａｌａ２、Ａｓｐ３、又はＡｓｎ８のそれらのＤ−異性体との交換；Ａｓｎ８の、Ｌ−若しくはＤ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、又はＤ−Ｌｙｓとの交換；領域の両親媒性を増強するためのＳｅｒ９のＡｌａとの交換；及びＧｏｙ’ＳのＡｌａ又はＡｉｂとの交換を含むｈＧＨ−ＲＨ修飾を記載する。米国特許第５，０８４，５５５号明細書は、Ｒ９とＲ１０の残基の間に擬ペプチド結合（つまり［ＣＨ２−ＮＨ］連結に還元されたペプチド結合）を含むアナログ［Ｓｅ−ｐｓｉ［ＣＨ２−ＮＨ］−ＴｙｒＩ°ｌｈＧＨ−ＲＨ （１〜２９）を記載する。米国特許第５，５５０，２１２号明細書、米国特許第５，９４２，４８９号明細書、及び米国特許第６，０５７，４２２号明細書は、ＧＨ−ＲＨ（１〜２９）ＮＨ２のＮ末端での様々なアミノ酸及びアシル化の芳香族酸又は無極性酸との置換によって産生されるｈＧＨ−ＲＨ（１〜２９）ＮＨ２のアナログを開示する。米国特許第５、９４２，４８９号明細書及び米国特許第６，０５７、４２２号明細書において特徴づけられるアンタゴニストの腫瘍阻害特性は、実験用ヒト癌モデルの異種移植片を運ぶヌードマウスの使用によって実証された。特異的な例は、［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ０１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｍｐ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）８ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｉ）６，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１��，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ８，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ｈｉｓ”，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［１−ｎａｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ８，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ８，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ｈｉｓ”，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８Ｈａｒ’］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ８，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ｈｉｓ”，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ８，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）’°，Ｈｉｓ”，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ０１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌｐｅ，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，ｉＨａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）８ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２ｌｈＧＨ−ＲＨ’（１−２９）ＮＨ２； ［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ��０，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［１−Ｎａｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）’°，Ｈｉｓ”，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｃｉｔ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ｈｉｓ１５，Ｈｉｓ２０，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａｓ，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）”，Ｈｉｓ”，Ａｂｕ”，Ｎｉｅ２’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［Ｈｃａ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＭｅ；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａｓ，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，ＰｈｅＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｄｉｐ１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｐｈｅ（ｐＮＯ２）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＨＯＯＣ９ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａｓ，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ”，Ｏｒｎ，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｄｉｐ’°，Ｈｉｓ”，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ’５，Ｈｉｓ，Ｏｒｎ２１，Ｎｉｅ Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｐｈｅ（ｐＮＯ２）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａｓ，Ｈｉｓ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｄｉｐ１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，
Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｐｈｅ（ｐＮＯ２）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ｈｉｓ９，Ｄｉｐ１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｉａ８，Ｈｉｓ９，Ｐｈｅ（ｐＮＯ２）’°，Ｈｉｓ”，Ｏｒｎ’２，Ａｂｕ’５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｄｉｐ１０，Ｈｉｓ”，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｉｅ２７Ｄ−ＡｒｇＨａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｐｈｅ（ｐＮＯ２）１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ’，Ａｍｐ９Ｄｉｐ’°，Ｈｉｓ”，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｐｈｅ（ｐＮＯ２）１０，Ｈｉｓ１１，ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ８，Ａｍｐ９，Ｄｉｐ１０，Ｈｉｓ１１，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，ｈｉｓ２０，Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａｓ，Ａｍｐ９，Ｐｈｅ（ｐＮＯ２）１０，Ｈｉｓ”，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０Ｏｒｎ２１，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）４ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）��ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）８ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２ＰｈｅＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２６，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）０ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｉ２ＣＯ−Ｔｙｒ＼Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＯ−Ｔｙｒ１Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）４ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）ＣＯ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｈａｒ２８，Ｄ−Ａｒｇ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｈａｒ２８，Ｄ−Ａｒｇ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）４ＣＯ−Ｐｈｅ０，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ０，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ａｒｇ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｉ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ’５，ＮＬｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｄ−Ａｒｇ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒｌ，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔｅ，Ａｒｇ９Ａｂｕｔ５Ｎｉｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２���［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔｅ，Ｃｉｔ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ８，Ａｒｇ９，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｈａｒ２８，Ｄ−Ａｒｇ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ８，Ｃｉｔ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｈａｒ２８，Ｄ−Ａｒｇ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｉ２ＣＯ−Ｔｙｒ＼Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ８，Ｃｉｔ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｄ−Ａｌａ８，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）ｒ３，Ａｂｕ３，Ａｒｇ９，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｃｉｔ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｈａｒ２８，Ｄ−Ａｒｇ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｍｐ’°，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ａｍｐ１０Ａｂｕ５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６Ａｒｇ９，Ｈｉｓ’ｏ，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａ）ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ｃｈａ１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｐｉ１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，２−Ｎａｌ１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｄｉｐ１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｐｈｅ（ｐＮＨ２）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２Ｐｈｅ（ｐＣｌ）ｚｕＨａｒ９，Ｔｒｐｔ°，Ａｂｕ１５Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｐｈｅ（ｐＮＯ２）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，３−Ｐａｌ１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒｌ，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｅｔ）’°，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｈｉｓ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｔｙｒ６，Ｈａｒ９，Ｂｐａ１０，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ｈａｒ１２，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［Ｈｃａ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［Ｈｃａ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９［ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２ＰｈｅＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９ＮＨＥｔ；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｉｂ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ｏｒｎ１２，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨＥｔ；［Ｈｃａ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ａｇｍ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）’°，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ａｇｍ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）；［Ｈｃａ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａ
ｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９，Ｈａｒ３０］ｈＧＨ−ＲＨ（１−３０）ＮＨ２；［Ｄａｔ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９，Ｈａｒ３０］ｈＧＨ−ＲＨ（１−３０）ＮＨ２；［Ｉｐａ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９，Ｈａｒ３０］ｈＧＨ−ＲＨ（１−３０）ＮＨ２；［Ｈｃａ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９，Ｈａｒ３０］ｈＧＨ−ＲＨ（１−３０）ＮＨＥｔ；［Ｈｃａ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ１０），Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｄ−Ａｒｇ２９，Ｈａｒ３０］ｈＧＨ−ＲＨ（１−３０）ＮＨ２；［Ｈｃａ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９，Ｄ−Ａｒｇ３０］ｈＧＨ−ＲＨ（１−３０）ＮＨ２；［Ｈｃａ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９，Ａｇｍ３０］ｈＧＨ−ＲＨ（１−３０）；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９，Ａｇｍ３０］ｈＧＨ−ＲＨ（１−３０）；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ｈｉｓ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ｈａｒ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２
［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｍｐ１１，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ｃｉｔ”，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）’°，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｎｌｅ，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ｈｉｓ”，Ａｂｕ１５，Ｈｉｓ２０，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ−Ｔｙｒ１，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ｃｉｔ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＩｎｄＡｃ０，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，ＰｈｅｐＣｌ）ｒ，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ°，Ｈｉｓ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［Ｎａｃ°，Ｈｉｓ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６Ａｒｇ９，Ａｂｕ’５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＩｎｄＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｈａｒ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ｔｙｒ（Ｍｅ）１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ°，Ｈｉｓ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［Ｎａｃ°，Ｈｉｓ’，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｒｇ９，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７，Ｄ−Ａｒｇ２８，Ｈａｒ２９］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ０，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）ｆｉ，Ａｌａ１５，Ｎｌｅ２７，Ａｓｐ２８］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２８）Ａｇｍ；［ｌｂｕ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）８１０，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２８）Ａｇｍ；［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２８）Ａｇｍ；［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｌａ１５，Ｎｌｅ２７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｂｕ８，Ａｌａ１５，Ｎｌｅ２７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ２；［ＰｈＡｃ０，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ａｂｕ８，２８，Ａｌａ１５，Ｎｌｅ２７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；シクロ８，１２［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｇｌｕβ，Ａｌａ１５，Ｎｌｅ２７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；シクロ１７，２１［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｓｅｒ８，Ａｌａ１５，Ｇｌｕ１７，Ｎｌｅ２７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；シクロ８，１２；２１，２５［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）θ，Ｇｌｕ８，２５，Ａｂｕ１５，Ｎｌｅ２７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２８）Ａｇｍ；シクロ８，１２；２１，２５［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｄ−Ａｓｐ３，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）８，Ｇｌｕ８，２５，Ｄ−Ｌｙｓ１２，Ａｌａ１６，Ｎｌｅ２７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）−ＮＨ２；シクロ８，１２；２１，２５［［ＰｈＡｃ°，Ｄ−Ａｒｇ２，Ｐｈｅ（ｐＣｌ）６，Ｇｌｕ８，２５，Ｄ−Ｌｙｓ１２，Ａｌａ１５，Ｎｌｅ２７］ｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）−ＮＨ２を含む。さらなるＧＨＲＨアナログの例は、国際公開第９６／０３２１２６号パンフレット、国際公開第９６／０２２７８２号パンフレット、国際公開第９６／０１６７０７号パンフレット、国際公開第９４／０１１３９７号パンフレット、国際公開第９４／０１１３９６号パンフレットにおいて提供され、これらのそれぞれは、それに対する参照によって本明細書において組み込まれる。
【０１３７】
本発明において使用するのに適切なボンベシンアナログの例は、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（ＢＩＭ−２６２１８と命名されるコード）、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２（ＢＩＭ−２６１８７と命名されるコード）、Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−φ ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｐｈｅ−ＮＨ２（ＢＩＭ−２６１５９と命名されるコード）、及びＤ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−φ ［ＣＨ２ＮＨ］−Ｃｐａ−ＮＨ２（ＢＩＭ−２６１８９と命名されるコード）、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−メチルエステル、並びにＤ−Ｆｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ− メチルエステルを含むＴＭを含む。
【０１３８】
ボンベシンアナログは、自然発生の、構造上関連するペプチド、すなわちボンベシン、ニューロメジンＢ、ニューロメジンＣ、リトリン、及びＧＲＰに由来するペプチドを含む。これらの自然発生のペプチドの関連するアミノ酸配列は、ボンベシン（最後の１０アミノ酸）：Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２；ニューロメジンＢ：Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２；ニューロメジンＣ：Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２；リトリン：ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２；ヒトＧＲＰ（最後の１０アミノ酸）：Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２である。
【０１３９】
本発明において使用するのに適切なアナログは、１９９０年３月３０日に提出された米国特許第５０２，４３８号明細書、１９８９年８月２１日に提出された米国特許第３９７，１６９号明細書、１９８９年７月７日に提出された米国特許第３７６，５５５号明細書、１９８９年８月１６日に提出された米国特許第３９４，７２７号明細書、１９８９年３月２日に提出された米国特許第３１７，９４１号明細書、１９８８年１２月９日に提出された米国特許第２８２，３２８号明細書、１９８８年１０月１４日に提出された米国特許第２５７，９９８号明細書、１９８８年９月２３日に提出された米国特許第２４８，７７１号明細書、１９８８年６月１６日に提出された米国特許第２０７，７５９号明細書、１９８８年６月８日に提出された米国特許第２０４，１７１号明細書、１９８８年３月２５日に提出された米国特許第１７３，３１１号明細書、１９８７年９月２４日に提出された米国特許第１００，５７１号明細書、及び１９９０年５月９日に提出された米国特許第５２０，２２５号明細書、１９８９年１１月２１日に提出された米国特許第４４０，０３９号明細書において記載されるものを含む。これらの出願はすべて、参照によってこれによって組み込まれる。ボンベシンアナログはまた、Zachary et al., Proc. Nat. Aca. Sci. 82:7616 (1985)；Heimbrook et al., "Synthetic Peptides: Approaches to Biological Problems", UCLA Symposium on Mol. and Cell. Biol. New Series, Vol. 86, ed. Tarn and Kaiser；Heinz-Erian et al. , Am. J. Physiol. G439 (1986)；Martinez et al., J. Med. Chem. 28:1874 (1985)；Gargosky et al., Biochem. J. 247:427 (1987)；Dubreuil et al. , Drug Design and Delivery, Vol 2:49, Harwood Academic Publishers, GB (1987)；Heikkila et al., J. Biol. Chem. 262:16456 (1987)；Caranikas et al. , J. Med. Chem. 25:1313 (1982)；Saeed et al., Peptides 10:597 (1989)；Rosell et al., Trends in Pharmacological Sciences 3:211 (1982)；Lundberg et al., Proc. Nat. Aca. Sci. 80:1120, (1983)；Engberg et al., Nature 293:222 (1984)；Mizrahi et al., Euro. J. Pharma. 82:101 (1982)；Leander et al., Nature 294:467 (1981)；Woll et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 155:359 (1988)；Rivier et al., Biochem. 17:1766 (1978)；Cuttitta et al., Cancer Surveys 4:707 (1985)；Aumelas et al., Int. J. Peptide Res. 30:596 (1987)においても記載され、これらのすべてもまた、参照によってこれによって組み込まれる。
【０１４０】
アナログは、国際公開第９２／２０３６３号パンフレット及び欧州特許第０７３７６９１号明細書において記載されるものなどの従来の技術によって調製することができる。
【０１４１】
本発明において使用するのに適切なさらなるボンベシンアナログは、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｊｊｓｉ−Ｔａｃ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−£ｓｉ−Ｔａｃ−ＮＨ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−£ｓｉ−ＤＭＴａｃ−ＮＨ２；Ｈｃａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｊβｓｉ−Ｔａｃ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（ＭｅＮＨ）−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｒｐ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｌｅｕ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｐｈｅ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｐｉ−ＧＩｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｒｐ−ＮＨ２；Ｄ−ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２．；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２；Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２；ＮＨ２ＣＯ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２及びＡＣＹ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２（ＡＣＹは、アセチル、オクタノイル又は３−ヒドロキシ−２−ナフトイルである）；Ｄ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（ＭｅＯ）−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（ＭｅＮＨ）−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２；Ｄ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ（Ｂｚ）−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２；Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｐｉ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ｄｉＥｔ）−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；又はＨ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２、Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２、Ｈ２−Ｄ−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−ＮＨ２；ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ２、Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕｃ［ＣＨ２ＮＨ］Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−プロプリアミド、Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＣＨｘ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、シクロ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、シクロ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−ＮＨ２、シクロ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、シクロ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、シクロ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔを含む。
【０１４２】
さらなるボンベシンアナログは、例えば国際公開第８９／０２８９７号パンフレット、国際公開第９１／１７１８１号パンフレット、国際公開第９０／０３９８０号パンフレット、及び国際公開第９１／０２７４６号パンフレットにおいて記載され、これらのすべては、それに対する参照によって本明細書において組み込まれる。
【０１４３】
本発明のＴＭとして使用するのに適切なグレリンアナログの例は、Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＤＬｙｓ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−ＤＬｙｓ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−ＤＬｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−ＤＡｒｇ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−ＤＬｙｓ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、デスアミノＴｙｒ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、デスアミノＴｙｒ−ＤＴｒｐ−ＤＬｙｓ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、デアミノＴｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、デスアミノＴｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｇｌｙψ［ＣＨ２ＮＨ］−ＤβＮａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ｇｌｙψ［ＣＨ２ＮＨ］−ＤβＮａｌ−ＤＬｙＳ−ＴｒＰ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ＤＡｌａ−ＤβＮａｌ−ＤＬｙｓ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＤβＮａｌ−ＤＬｙｓ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−ＤＬｙｓ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ａｌａφ［ＣＨ２ＮＨ］−ＤβＮａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ＤβＮａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ａｌａ−ＮＨ２、ＤＡｌａ−ＤシクロヘキシルＡｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＤＰｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ２、ＤシクロヘキシルＡｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ＤＡｌａ−ＤβＡｌａ−Ｔｈｒ−ＤＴｈｒ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ＤシクロヘキシルＡｌａ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、ＤＡｌａ−ＤβＮａｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ＤβＮａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ＤＡｌａ−ＤβＮａｌ−ＤＡｌａ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ｐＡｌａ−Ｔｒｐ−ＤＡｌａ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−ＤＡｌａ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−ＬｙｓＮＨ２、ＤＬｙｓ−ＤβＮａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ＤＡｌａ−ＤβＮａｌ−ＤＬｙｓ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−ＤＡｌａ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−ＤＡｌａ−Ｓａｒ−ＮＭｅＰｈｅ−ＮＨ２、αγＡｂｕ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ２、αγＡｂｕ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒρ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、αγＡｂｕ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒρ−Ｏｒｎ−ＮＨ２、αＡｂｕ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｏｒｎ−ＮＨ２、ＤＴｈｒ−ＤαＮａｌ−ＤＴｒｐ−ＤＰｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ＤＡｌａ−Ａｌａ−ＤＡｌａ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ａｌａψ［ＣＨ２ＮＨ］Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ｌｙｓ−ＤＨｉｓ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、γＡｂｕ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｏｒｎ−ＮＨ２、ｉｎｉｐ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ａｃ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ａｃ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ａｃ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ＤＬｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ａｃ−ＤβＮａｌ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ２、ｐＡｌａ−Ｔｒｐ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｏｒｎ−ＮＨ２、ＤＶａｌ−ＤαＮａｌ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ＤＬｅｕ−ＤαＮａｌ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨ２、シクロヘキシルＡｌａ−ＤαＮａｌ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ＤＴｐ−ＤαＮａｌ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ＤＡｌａ−ＤβＮａｌ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ａｃ−ＤαＮａｌ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ＤαＮａｌ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、Ａｃ−ＤｐＮａｌ−ＤＴｒｐ−ＮＨ２、αＡｉｂ−ＤＴｒｐ−ＤシクロヘキシルＡｌａ−ＮＨ２、αＡｉｂ−ＤＴｒｐ−ＤＡｌａ−シクロヘキシルＡｌａ−ＮＨ２、ＤＡｌａ−ＤシクロヘキシルＡｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＤＰｈｅ−ＮＩｅ−ＮＨ２、ＤＰｈｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＤＰａｌ−ＮＨ２、ＤＰｈｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、ＤＬｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ａｃ−ＤＬｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ（環状Ａｒｇ−Ｐｒｏ）、Ａｃ−ＤβＮａｌ−ＰｉｃＬｙｓ−ＩＬｙｓ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、ＤＰａｌ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、ＤＰｈｅ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、ＤＰａｌ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、ｐＡｌａ−Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｏｒｎ−ＮＨ２、αγＡｂｕ−Ｔｒｐ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｏｒｎ−ＮＨ２、βＡｌａ−Ｔｒｐ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−ＮＨ２、γＡｂｕ−Ｔｒｐ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｏｒｎ−ＮＨ２、Ａｖａ−Ｔｒｐ−ＤＴｒｐ−ＤＴｒｐ−Ｏｒｎ−ＮＨ２、ＤＬｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、Ｈｉｓ−ＤＴｒｐ−ＤＡｒｇ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−ＮＨ２、＜Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−ＤＳｅｒ−ＤＡｒｇ−ＮＨ２、ＤＰｈｅ−ＤＰｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｍｅｔ−ＤＬｙｓ−ＮＨ２、０−（２−メチルアリル）ベンゾホノンオキシム、（Ｒ）−２−アミノ−３−（ｌＨ−インドール−３−イル）−ｌ−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（ｌＨ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イルアミノ）−６−アミノ−１−オキソヘキサン−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−６−アセトアミド−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパンアミド）ヘキサンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−（ベンジルオキシ）プロパンアミド）−６−アミノヘキサンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−アミノブタンアミド、（Ｒ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、メチル３−（ｐ−トリルカルバモイル）−２−ナフトエート、エチル３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−ナフトエート、３−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２−ナフトエート、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−１−オキソ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ブタンアミド、ナフタレン−２，３−ジイルビス（（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン）、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド、又は（Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンを含む。
【０１４４】
本発明においてＴＭとして使用するのに適切なＧｎＲＨアナログの例は、例えば欧州特許第１７１４７７号明細書、国際公開第９６／０３３７２９号パンフレット、国際公開第９２／０２２３２２号パンフレット、国際公開第９２／０１３８８３号パンフレット、及び国際公開第９１／０５５６３号パンフレットから知られているものを含み、これらのそれぞれは、それに対する参照によって本明細書において組み込まれる。特異的な例は、（ＮＡｃＤＱａｌ１，ＤＰｔｆ２，ＤＰＡｌ３，ｃｊｓＰｚＡＣＡｌａ５，ＤＰｉｃＬｙｓ６，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２，ＤＰａｌ３，ｃｊｓＰｚＡＣＡｌａ５，ＤＮｉｃＬｙｓ６，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２，ＤＰａｌ３，Ｔｈｒ４，ＰｉｃＬｙｓ５，ＤＰｉｃＬｙｓ６，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２，ＤＰａｌ３，ＰｉｃＬｙｓ５，ＤＰｉｃＬｙｓ６，Ｔｈｒ７，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；（ＮａｐＤＴｈｒ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２， ＤＰａｌ３， ＰｉｃＬｙｓ５，ＤＰｉｃＬｙｓ６，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；
（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２，ＤＰａｌ３，ＮｉｃＬｙｓ５，ＤＮｉｃＬｙｓ６，Ｔｈｒ７，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；
（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２，ＤＰａｌ３，Ｔｈｒ４ＮｉｃＬｙｓ５，ＤＮｉｃＬｙｓ６，Ｔｈｒ７，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；
（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２，ＤＰａｌ３，ＰｉｃＬｙｓ５，Ｄ（ＰｉｃＳａｒ）Ｌｙｓ６，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ’
（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２，ＤＰａｌ３，Ｄ（ＰｉｃＳａｒ）Ｌｙｓ６，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２，ＤＰａｌ３，ＰｉｃＬｙｓ５，Ｄ（６ＡＮｉｃ）Ｌｙｓ６，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤｐＣｌＰｈｅ２，ＤＰａｌ３，ＰｉｃＬｙｓ５，Ｄ（６ＡＮｉｃ）０ｒｎ６，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；（ＮＡｃＤＱａｌ１，ＤＣｐａ２，ＤＰａｌ３，ｃｉｓＰｚＡＣＡｌａ５，ＤＰｉｃＬｙｓ６，ＮＬｅｕ７，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤＣｐａ２，ＤＰａｌ３．ＤＰｉｃＬｙｓ５，ＤＡＰｈｅ（ＰｉｃＳａｒ）β，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａｌ０）ＬＨＲＨ；ＮＡｃＤＱａｌ１，ＤＣｐａ２，ＤＰａｌ３，ＰｉｃＬｙｓ５，ＤＰａｌ６，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；（ＮＡｃＤＮａｌ１，ＤＣｐａ２，ＤＰａｌ３，ＰｉｃＬｙｓ５，ＤＯｒｎ（ＡＣｙｐ）６，ＩＬｙｓ８，ＤＡｌａ１０）ＬＨＲＨ；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（シクロ−ペンチル）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−ｏ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（シクロペンチル）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（シクロペンチル）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−（イソプロピル）Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ベンジル）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−ベンジル）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌγｓ（ヘプチル）−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−（ｔ−ブチルメチル）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−（４−メチル−ベンジル）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−（ベンジル）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ｐ−ＮＨ２−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（イソプロピル）Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（ヘプチル）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−（ヘプチル）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ｎ−アセチル−Ｄ−３−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（１−ブチルペンチル）−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（１−ブチルペンチル）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２を含む。
【０１４５】
本発明のＴＭとして使用するのに適切なウロテンシンアナログの例は、Ｃｐａ−ｃ ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｖａｌ−ＮＨ２及びＡｓｐ−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ］−Ｖａｌ−ＯＨを含む。
【０１４６】
本発明のポリペプチドは、クロストリジウムの神経毒の機能的ＨＣドメインを欠く。したがって、上述のポリペプチドは、Shone et al. (1985) Eur. J. Biochem. 151, 75-82.において記載されるように、結合アッセイにおいてラットシナプトソーム膜に結合することができない（クロストリジウムのＨＣ成分を介して）。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、好ましくは、クロストリジウムの神経毒ホロトキシンの最後の５０のＣ末端アミノ酸を欠く。他の実施形態において、ポリペプチドは、好ましくは、クロストリジウムの神経毒ホロトキシンの最後の１００、好ましくは最後の１５０、より好ましくは最後の２００、特に好ましくは最後の２５０、最も好ましくは最後の３００のＣ末端アミノ酸残基を欠く。その代わりに、Ｈｃ結合活性は、突然変異誘発によって打ち消されてもよい／低下させてもよい。例として、便宜上、ＢｏＮＴ／Ａを参照すると、ガングリオシド結合ポケットにおける１つ又は２つのアミノ酸残基突然変異（ＬへのＷ１２６６及びＦへのＹ１２６７）の修飾は、Ｈｃ領域のその受容体結合機能を失わせる。類似の突然変異は、非血清型Ａクロストリジウムペプチド成分に対してなされてもよい、例えば、突然変異（ＬへのＷ１２６２及びＦへのＹ１２６３）を有するボツリヌスＢ又はボツリヌスＥ（ＬへのＷ１２２４及びＦへのＹ１２２５）に基づく構築物。活性部位に対する他の突然変異は、Ｈｃ受容体結合活性の同様の消失を達成する、例えば、ボツリヌスＡ型毒素におけるＹ１２６７Ｓ及び他のクロストリジウムの神経毒における対応する高度に保存された残基。この及び他の突然変異の詳細は、Rummel et al (2004) (Molecular Microbiol. 51:631-634)において記載され、これは、それに対する参照によってこれによって組み込まれる。
【０１４７】
他の実施形態において、本発明のポリペプチドは、クロストリジウムの神経毒の機能的ＨＣドメインを欠き、また、任意の機能的に等価なＴＭをも欠く。したがって、上述のポリペプチドは、クロストリジウムの神経毒の自然の結合機能を欠き、Shone et al. (1985) Eur. J. Biochem. 151, 75-82.において記載されるように、結合アッセイにおいてラットシナプトソーム膜に結合することができない（クロストリジウムのＨＣ成分を介して又は任意の機能的に等価なＴＭを介して）。
【０１４８】
天然クロストリジウム神経毒のＨＣペプチドは、約４００〜４４０アミノ酸残基を含み、それぞれ、約２５ｋＤａの２つの機能的に特異なドメイン、すなわち、Ｎ末端領域（一般に、ＨＣＮペプチド又はドメインと呼ばれる）及びＣ末端領域（一般に、ＨＣＣペプチド又はドメインと呼ばれる）からなる。この事実は、以下の刊行物によって確認されており、これらのそれぞれは、それに対する参照によってその全体が本明細書において組み込まれる：Umland TC (1997) Nat. Struct. Biol. 4: 788-792；Herreros J (2000) Biochem. J. 347: 199-204；Halpern J (1993) J. Biol. Chem. 268: 15, pp. 11188-11192；Rummel A (2007) PNAS 104: 359-364；Lacey DB (1998) Nat. Struct. Biol. 5: 898-902；Knapp (1998) Am. Cryst. Assoc. Abstract Papers 25: 90；Swaminathan and Eswaramoorthy (2000) Nat. Struct. Biol. 7: 1751-1759；及びRummel A (2004) Mol. Microbiol. 51(3), 631-643。さらに、Ｃ末端１６０〜２００アミノ酸残基を構成するＣ末端領域（ＨＣＣ）は、その自然の細胞受容体に対する、すなわち神経筋接合部の神経終末に対するクロストリジウムの神経毒の結合を担うことが十分に立証され、この事実もまた、上記の刊行物によって確認されている。したがって、本明細書の全体にわたる、天然クロストリジウム神経毒が結合する細胞表面受容体に重鎖が結合することができないように機能的な重鎖Ｈｃペプチド（又はドメイン）を欠くクロストリジウムの重鎖に対する言及は、クロストリジウムの重鎖が単に機能的なＨＣＣペプチドを欠くことを意味する。言いかえれば、ＨＣＣペプチド領域は、神経筋接合部での神経終末に対するその天然の結合能力を不活性化するために、部分的に又は全体的に、欠失している又は他の場合には修飾されている（例えば従来の化学的な又はタンパク分解性の処理を通して）。
【０１４９】
したがって、一実施形態において、本発明のクロストリジウムのＨＮペプチドは、クロストリジウムの神経毒のＣ末端ペプチド部分（ＨＣＣ）の一部を欠き、したがって、天然クロストリジウム神経毒のＨｃ結合機能を欠く。例として、一実施形態において、Ｃ−末端伸長クロストリジウムのＨＮペプチドは、クロストリジウムの神経毒重鎖のＣ末端４０アミノ酸残基又はＣ末端６０アミノ酸残基又はＣ末端８０アミノ酸残基又はＣ末端１００アミノ酸残基又はＣ末端１２０アミノ酸残基又はＣ末端１４０アミノ酸残基又はＣ末端１５０アミノ酸残基又はＣ末端１６０アミノ酸残基を欠く。他の実施形態において、本発明のクロストリジウムのＨＮペプチドは、クロストリジウムの神経毒の全Ｃ末端ペプチド部分（ＨＣＣ）を欠き、したがって、天然クロストリジウム神経毒のＨｃ結合機能を欠く。例として、一実施形態において、クロストリジウムのＨＮペプチドは、クロストリジウムの神経毒重鎖のＣ末端１６５アミノ酸残基又はＣ末端１７０アミノ酸残基又はＣ末端１７５アミノ酸残基又はＣ末端１８０アミノ酸残基又はＣ末端１８５アミノ酸残基又はＣ末端１９０アミノ酸残基又はＣ末端１９５アミノ酸残基を欠く。さらなる例として、本発明のクロストリジウムのＨＮペプチドは、
ボツリヌスＡ型神経毒−アミノ酸残基（Ｙ１１１１〜Ｌ１２９６）
ボツリヌスＢ型神経毒−アミノ酸残基（Ｙ１０９８〜Ｅ１２９１）
ボツリヌスＣ型神経毒−アミノ酸残基（Ｙ１１１２〜Ｅ１２９１）
ボツリヌスＤ型神経毒−アミノ酸残基（Ｙ１０９９〜Ｅ１２７６）
ボツリヌスＥ型神経毒−アミノ酸残基（Ｙ１０８６〜Ｋ１２５２）
ボツリヌスＦ型神経毒−アミノ酸残基（Ｙ１１０６〜Ｅ１２７４）
ボツリヌスＧ型神経毒−アミノ酸残基（Ｙ１１０６〜Ｅ１２９７）
破傷風神経毒−アミノ酸残基（Ｙ１１２８〜Ｄ１３１５）からなる群から選択されるクロストリジウムのＨＣＣ参照配列を欠く。
【０１５０】
わずかな変異が血清亜型（sub-serotype）によって生じるかもしれないので、上記の同定される参照配列は、基準として考えられるべきである。
【０１５１】
本発明のプロテアーゼは、真核細胞におけるエキソサイトーシス融合装置の１又は複数のタンパク質を切断することができる、すべての非細胞傷害性プロテアーゼを包含する。
【０１５２】
本発明のプロテアーゼは、好ましくは、細菌プロテアーゼ（又はその断片）である。より好ましくは、細菌プロテアーゼは、クロストリジウム属又はナイセリア類／ストレプトコッカス属から選択される（例えばクロストリジウムのＬ鎖又は好ましくはＮ．ゴノレア若しくはＳ．ニューモニエに由来するナイセリアＩｇＡプロテアーゼ）。
【０１５３】
本発明はまた、バリアントプロテアーゼがなお必要なプロテアーゼ活性を示す限り、バリアント非細胞傷害性プロテアーゼ（つまり自然発生のプロテアーゼ分子のバリアント）をも包含する。例として、バリアントは、参照プロテアーゼ配列と少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、及び最も好ましくは少なくとも９５又は少なくとも９８％のアミノ酸配列相同性を有していてもよい。したがって、バリアントという用語は、増強された（又は減少した）エンドペプチダーゼ活性を有する非細胞傷害性プロテアーゼを含み、ここでの特定の言及は、ＢｏＮＴ／Ａ突然変異体Ｑ１６１Ａ、Ｅ５４Ａ、及びＫ１６５Ｌの増加したＫｃａｔ／Ｋｍに対してなされる。Ahmed, S.A.(2008) Protein J. DOI 10.1007/s10930-007-9118-8を参照されたい。これはそれに対する参照によって組み込まれる。断片という用語は、プロテアーゼに関して使用される場合、典型的に、参照プロテアーゼの少なくとも１５０、好ましくは少なくとも２００、より好ましくは少なくとも２５０、及び最も好ましくは少なくとも３００のアミノ酸残基を有するペプチドを意味する。ＴＭ「断片」成分（上記に議論した）のように、本発明のプロテアーゼ「断片」は、参照配列に基づくバリアントプロテアーゼの断片を包含する。
【０１５４】
本発明のプロテアーゼは、好ましくは、セリン活性又はメタロプロテアーゼ活性（例えばエンドペプチダーゼ活性）を示す。プロテアーゼは、好ましくは、ＳＮＡＲＥタンパク質（例えばＳＮＡＰ−２５、シナプトブレビン／ＶＡＭＰ、又はシンタキシン）に対して特異的である。
【０１５５】
特定の言及は、神経毒のプロテアーゼドメイン、例えば細菌神経毒のプロテアーゼドメインに対してなされる。したがって、本発明は、自然界で生じる及び上述の自然発生神経毒の組換えで調製されたバージョンである神経毒ドメインの使用を包含する。
【０１５６】
例示的な神経毒は、クロストリジウムによって産生され、クロストリジウムの神経毒という用語は、Ｃ．テタニ（C. tetani）（ＴｅＮＴ）によって及びＣ．ボツリヌス（C. botulinum）（ＢｏＮＴ）血清型Ａ〜Ｇによって産生される神経毒並びにＣ．バラティ（C. baratii）及びＣ．ブチリカム（C. butyricum）によって産生される、密接に関連するＢｏＮＴ様神経毒を包含する。前述の略語は、本明細書の全体にわたって使用される。例えば、命名ＢｏＮＴ／Ａは、ＢｏＮＴ（血清型Ａ）として神経毒の源を示す。対応する命名は、他のＢｏＮＴ血清型に対して適用される。
【０１５７】
ＢｏＮＴは、知られている最も強力な毒素であり、マウスに対する半致死量（ＬＤ５０）値は、血清型に依存して０．５〜５ｎｇ／ｋｇの範囲である。ＢｏＮＴは、胃腸管において吸着され、全身循環に入った後に、コリン作動性神経終末のシナプス前膜に結合し、それらの神経伝達物質アセチルコリンの放出を予防する。ＢｏＮＴ／Ｂ、ＢｏＮＴ／Ｄ、ＢｏＮＴ／Ｆ、及びＢｏＮＴ／Ｇは、シナプトブレビン／小胞結合膜タンパク質（ＶＡＭＰ，vesicle-associated membrane protein）を切断し、ＢｏＮＴ／Ｃ、ＢｏＮＴ／Ａ、及びＢｏＮＴ／Ｅは、２５ｋＤａのシナプトソーム結合タンパク質（ＳＮＡＰ−２５，synaptosomal-associated protein of 25 kDa）を切断し、ＢｏＮＴ／Ｃは、シンタキシンを切断する。
【０１５８】
ＢｏＮＴは、約１５０ｋＤａの二重鎖タンパク質である、約５０ｋＤａの軽鎖（Ｌ鎖）に単一のジスルフィド結合によって共有結合された約１００ｋＤａの重鎖（Ｈ鎖）からなる共通の構造を共有する。Ｈ鎖は、それぞれ約５０ｋＤａの２つのドメインからなる。Ｃ末端ドメイン（Ｈｃ）は、高親和性神経細胞結合に必要とされるのに対して、Ｎ末端ドメイン（ＨＮ）は、膜移行に関与することが提唱されている。Ｌ鎖は、基質ＳＮＡＲＥタンパク質の切断を担う亜鉛依存性メタロプロテアーゼである。
【０１５９】
Ｌ鎖断片という用語は、神経毒のＬ鎖の成分を意味し、この断片は、メタロプロテアーゼ活性を示し、細胞のエキソサイトーシスに関与する小胞及び／又は形質膜結合タンパク質をタンパク分解性で切断することができる。
【０１６０】
適切なプロテアーゼ（参照）配列の例は、
ボツリヌスＡ型神経毒−アミノ酸残基（１〜４４８）
ボツリヌスＢ型神経毒−アミノ酸残基（１〜４４０）
ボツリヌスＣ型神経毒−アミノ酸残基（１〜４４１）
ボツリヌスＤ型神経毒−アミノ酸残基（１〜４４５）
ボツリヌスＥ型神経毒−アミノ酸残基（１〜４２２）
ボツリヌスＦ型神経毒−アミノ酸残基（１〜４３９）
ボツリヌスＧ型神経毒−アミノ酸残基（１〜４４１）
破傷風神経毒−アミノ酸残基（１〜４５７）
ＩｇＡプロテアーゼ−アミノ酸残基（１〜９５９）＊を含む。
＊Pohlner, J. et al. (1987). Nature 325, pp. 458-462、これは、それに対する参照によってこれによって組み込まれる。
【０１６１】
わずかなバリアントが血清亜型によって生じるかもしれないので、上記の同定される参照配列は、基準として考えられるべきである。例として、米国特許出願公開第２００７／０１６６３３２号（それに対する参照によってこれによって組み込まれる）は、わずかに異なるクロストリジウムの配列：
ボツリヌスＡ型神経毒−アミノ酸残基（Ｍ１〜Ｋ４４８）
ボツリヌスＢ型神経毒−アミノ酸残基（Ｍ１〜Ｋ４４１）
ボツリヌスＣ型神経毒−アミノ酸残基（Ｍ１〜Ｋ４４９）
ボツリヌスＤ型神経毒−アミノ酸残基（Ｍ１〜Ｒ４４５）
ボツリヌスＥ型神経毒−アミノ酸残基（Ｍ１〜Ｒ４２２）
ボツリヌスＦ型神経毒−アミノ酸残基（Ｍ１〜Ｋ４３９）
ボツリヌスＧ型神経毒−アミノ酸残基（Ｍ１〜Ｋ４４６）
破傷風神経毒−アミノ酸残基（Ｍ１〜Ａ４５７）を記載する。
【０１６２】
軽鎖を含む様々なクロストリジウム毒素断片は、本発明の態様において有用となり得る、但し、これらの軽鎖断片が、神経伝達物質放出装置のコア成分を特異的に標的とすることができ、したがって、全体的な細胞メカニズムの実行に参加することができ、それによって、クロストリジウム毒素はタンパク分解性で基質を切断するということを条件とする。クロストリジウム毒素の軽鎖は、長さが約４２０〜４６０アミノ酸であり、酵素ドメインを含む。研究により、クロストリジウム毒素軽鎖の全長が酵素ドメインの酵素活性に必要でないことが示された。非限定的な例として、ＢｏＮＴ／Ａ軽鎖の最初の８アミノ酸は、酵素活性に必要とされない。他の非限定的な例として、ＴｅＮＴ軽鎖の最初の８アミノ酸は、酵素活性に必要とされない。同様に、軽鎖のカルボキシル末端は、活性に必要ではない。非限定的な例として、ＢｏＮＴ／Ａ軽鎖の最後の３２アミノ酸（残基４１７〜４４８）は、酵素活性に必要とされない。他の非限定的な例として、ＴｅＮＴ軽鎖の最後の３１アミノ酸（残基４２７〜４５７）は、酵素活性に必要とされない。したがって、本実施形態の態様は、例えば少なくとも３５０のアミノ酸、少なくとも３７５のアミノ酸、少なくとも４００のアミノ酸、少なくとも４２５のアミノ酸、及び少なくとも４５０のアミノ酸の長さを有する酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素軽鎖を含むことができる。本実施形態の他の態様は、例えば多くとも３５０のアミノ酸、多くとも３７５のアミノ酸、多くとも４００のアミノ酸、多くとも４２５のアミノ酸、及び多くとも４５０のアミノ酸の長さを有する酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素軽鎖を含むことができる。
【０１６３】
本発明の非細胞傷害性プロテアーゼ成分は、好ましくは、ＢｏＮＴ／Ａ、ＢｏＮＴ／Ｂ、又はＢｏＮＴ／Ｄ血清型Ｌ鎖（又はその断片若しくはバリアント）を含む。
【０１６４】
本発明のポリペプチド、特にそのプロテアーゼ成分は、ＰＥＧ化されてもよく、これは、プロテアーゼ成分の安定性、例えば作用の持続時間を増加させるのを助けてもよい。プロテアーゼがＢｏＮＴ／Ａ、Ｂ、又はＣ１プロテアーゼを含む場合、ＰＥＧ化は、特に好ましい。ＰＥＧ化は、好ましくは、プロテアーゼ成分のＮ末端に対するＰＥＧの追加を含む。例として、プロテアーゼのＮ末端は、同じ又は異なっていてもよい、１又は複数のアミノ酸（例えばシステイン）残基で伸長されてもよい。上述のアミノ酸残基の１又は複数は、それに付着された（例えば共有結合で）それ自体のＰＥＧ分子を有していてもよい。この技術の例は、国際公開第２００７／１０４５６７号パンフレットにおいて記載されており、これは、それに対する参照によってその全体が組み込まれる。
【０１６５】
移行ドメインは、プロテアーゼ活性の機能的発現が、標的細胞の細胞質ゾル内で生じるように、標的細胞へのプロテアーゼの移行を可能にする分子である。任意の分子（例えばタンパク質又はペプチド）が本発明の必要な移行機能を有するかどうかは、多くの従来のアッセイのいずれか１つによって確認されてもよい。
【０１６６】
例えば、Shone C. (1987)は、試験分子を用いて検証されるリポソームを使用するインビトロアッセイを記載する。必要な移行機能の存在は、Ｋ＋及び／又は標識ＮＡＤのリポソームからの放出によって確認され、これは、容易にモニターされ得る［Shone C. (1987) Eur. J. Biochem; vol. 167(1): pp. 175-180を参照されたい］。
【０１６７】
さらなる例は、Blaustein R. (1987)によって提供され、これは、平らなリン脂質二重層膜を使用する単純なインビトロのアッセイを記載する。膜は、試験分子を用いて検証され、必要な移行機能は、上述の膜を通過する透過性の増加によって確認される［Blaustein (1987) FEBS Letts; vol. 226, no. 1: pp. 115-120を参照されたい］。
【０１６８】
膜融合の評価、したがって本発明において使用するのに適切な移行ドメインの同定を可能にするためのさらなる方法論は、Methods in Enzymology Vol 220 and 221, Membrane Fusion Techniques, Parts A and B, Academic Press 1993によって提供される。
【０１６９】
バリアントドメインがなお必要な移行活性を示す限り、本発明はまた、バリアント移行ドメインをも包含する。例として、バリアントは、参照移行ドメインと少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、及び最も好ましくは少なくとも９５％又は少なくとも９８％のアミノ酸配列相同性を有していてもよい。断片という用語は、移行ドメインに関して使用される場合、参照移行ドメインの少なくとも２０、好ましくは少なくとも４０、より好ましくは少なくとも８０、及び最も好ましくは少なくとも１００のアミノ酸残基を有するペプチドを意味する。クロストリジウムの移行ドメインの場合において、断片は、好ましくは、参照移行ドメイン（例えばＨＮドメイン）の少なくとも１００、好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２００、及び最も好ましくは少なくとも２５０のアミノ酸残基を有する。ＴＭ「断片」成分（上記に議論した）のように、本発明の移動「断片」は、参照配列に基づくバリアント移行ドメインの断片を包含する。
【０１７０】
移行ドメインは、好ましくは、低ｐＨの条件下で、脂質膜においてイオン浸透性の孔を形成することができる。好ましくは、エンドソーム膜内で孔形成することができるタンパク質分子のそれらの部分のみを使用することが分かった。
【０１７１】
移行ドメインは、微生物タンパク質供給源から、特に細菌又はウイルスタンパク質供給源から得られてもよい。したがって、一実施形態において、移行ドメインは、細菌毒素又はウイルスタンパク質などの酵素の移行性ドメインである。
【０１７２】
細菌毒素分子のある種のドメインが、そのような孔を形成することができることが十分に立証されている。ウイルスで発現された膜融合タンパク質のある種の移行ドメインがそのような孔を形成することができることもまた知られている。そのようなドメインは、本発明において使用されてもよい。
【０１７３】
移行ドメインは、ＨＮドメイン（又はその機能的成分）などのクロストリジウムの起源のものであってもよい。ＨＮは、Ｈ鎖のアミノ末端の片方又は完全なＨ鎖におけるその断片に対応するドメインとおよそ等価な、クロストリジウムの神経毒のＨ鎖の部分又は断片を意味する。Ｈ鎖は、Ｈ鎖のＨｃ成分の自然の結合機能を欠く。この点に関して、Ｈｃ機能は、Ｈｃアミノ酸配列の欠失によって除去されてもよい（ヌクレアーゼ処理又はプロテアーゼ処理によるＤＮＡ合成レベル又は合成後レベルで）。その代わりに、Ｈｃ機能は、化学的処理又は生物学的処理によって不活性化されてもよい。したがって、Ｈ鎖は、天然クロストリジウム神経毒（つまりホロトキシン）が結合する標的細胞上の結合部位に結合することができない。
【０１７４】
適切な（参照）移行ドメインの例は、
ボツリヌスＡ型神経毒−アミノ酸残基（４４９〜８７１）
ボツリヌスＢ型神経毒−アミノ酸残基（４４１〜８５８）
ボツリヌスＣ型神経毒−アミノ酸残基（４４２〜８６６）
ボツリヌスＤ型神経毒−アミノ酸残基（４４６〜８６２）
ボツリヌスＥ型神経毒−アミノ酸残基（４２３〜８４５）
ボツリヌスＦ型神経毒−アミノ酸残基（４４０〜８６４）
ボツリヌスＧ型神経毒−アミノ酸残基（４４２〜８６３）
破傷風神経毒−アミノ酸残基（４５８〜８７９）を含む。
【０１７５】
わずかなバリアントが血清亜型によって生じるかもしれないので、上記の同定される参照配列は、基準として考えられるべきである。例として、米国特許出願公開第２００７／０１６６３３２号（それに対する参照によってこれによって組み込まれる）は、わずかに異なるクロストリジウムの配列：
ボツリヌスＡ型神経毒−アミノ酸残基（Ａ４４９〜Ｋ８７１）
ボツリヌスＢ型神経毒−アミノ酸残基（Ａ４４２〜Ｓ８５８）
ボツリヌスＣ型神経毒−アミノ酸残基（Ｔ４５０〜Ｎ８６６）
ボツリヌスＤ型神経毒−アミノ酸残基（Ｄ４４６〜Ｎ８６２）
ボツリヌスＥ型神経毒−アミノ酸残基（Ｋ４２３〜Ｋ８４５）
ボツリヌスＦ型神経毒−アミノ酸残基（Ａ４４０〜Ｋ８６４）
ボツリヌスＧ型神経毒−アミノ酸残基（Ｓ４４７〜Ｓ８６３）
破傷風神経毒−アミノ酸残基（Ｓ４５８〜Ｖ８７９）を記載する。
【０１７６】
本発明との関連において、移行ドメインを含む様々なクロストリジウム毒素ＨＮ領域は、本発明の態様において有用となり得る、但し、これらの活性断片が、細胞内小胞から、標的細胞の細胞質へ、非細胞傷害性プロテアーゼ（例えばクロストリジウムのＬ鎖）の放出を促進することができ、したがって、全体的な細胞メカニズムの実行に参加することができ、それによって、クロストリジウム毒素はタンパク分解性で基質を切断するということを条件とする。クロストリジウム毒素の重鎖に由来するＨＮ領域は、長さが約４１０〜４３０アミノ酸であり、移行ドメインを含む。研究により、クロストリジウム毒素重鎖に由来するＨＮ領域の全長が、移行ドメインの移行活性に必要でないことが示された。したがって、本実施形態の態様は、例えば少なくとも３５０のアミノ酸、少なくとも３７５のアミノ酸、少なくとも４００のアミノ酸、及び少なくとも４２５のアミノ酸の長さを有する移行ドメインを含むクロストリジウム毒素ＨＮ領域を含むことができる。本実施形態の他の態様は、例えば多くとも３５０のアミノ酸、多くとも３７５のアミノ酸、多くとも４００のアミノ酸、及び多くとも４２５のアミノ酸の長さを有する移行ドメインを含むクロストリジウム毒素ＨＮ領域を含むことができる。
【０１７７】
クロストリジウム・ボツリヌス（Clostridium botulinum）及びＣ．テタニにおける毒素産生の遺伝的根拠についてのより詳細については、発明者らは、Henderson et al (1997) in The Clostridia: Molecular Biology and Pathogenesis, Academic pressを参照する。
【０１７８】
ＨＮという用語は、修飾ＨＮ部分がなお前述の移行機能を示す限り、自然発生の神経毒ＨＮ部分並びに自然界で生じないアミノ酸配列及び／又は合成アミノ酸残基を有する修飾ＨＮ部分を包含する。
【０１７９】
或いは、移行ドメインは、非クロストリジウム起源のものであってもよい。非クロストリジウム（参照）移行ドメイン起源の例は、ジフテリア毒素の移行ドメイン［O’Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89, 6202-6206；Silverman et al., J. Biol. Chem. (1993) 269, 22524-22532；及びLondon, E. (1992) Biochem. Biophys. Acta., 1112, pp.25-51］、シュードモナスエキソトキシンＡ型の移行ドメイン［Prior et al. Biochemistry (1992) 31, 3555-3559］、炭疽毒素の移行ドメイン［Blanke et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1996) 93, 8437-8442］、移行機能の様々な融合性ペプチド又は疎水性ペプチド［Plank et al. J. Biol. Chem. (1994) 269, 12918-12924；及びWagner et al (1992) PNAS, 89, pp.7934-7938］、並びに両親媒性ペプチド［Murata et al (1992) Biochem., 31, pp.1986-1992］を含むが、これらに限定されない。移行ドメインは、自然発生タンパク質において存在する移行ドメインを模倣してもよい又はバリアントが、移行ドメインの移行能力を破壊しない限り、アミノ酸バリアントを含んでいてもよい。
【０１８０】
本発明において使用するのに適切なウイルス（参照）移行ドメインの特定の例は、ウイルス発現膜融合タンパク質のある種の移行性ドメインを含む。例えば、Wagner et al. (1992)及びMurata et al. (1992)は、インフルエンザウイルス赤血球凝集素のＮ末端領域に由来する、多くの融合性ペプチド及び両親媒性ペプチドの移行（つまり膜融合及び小胞形成）機能を記載する。望まれる移行活性を有することが知られている他のウイルス発現膜融合タンパク質は、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ，Semliki Forest Virus）の融合性ペプチドの移行性ドメイン、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ，vesicular stomatitis virus）糖タンパク質Ｇの移行性ドメイン、ＳＥＲウイルスＦタンパク質の移行性ドメイン、及び泡沫状ウイルスエンベロープ糖タンパク質の移行性ドメインである、ウイルスコードＡｓｐｉｋｅタンパク質、例えばＳＦＶのＥ１タンパク質及びＶＳＶのＧタンパク質のＧタンパク質は、本発明との関連において特定の適用を有する。
【０１８１】
表（下記）において列挙される（参照）移行ドメインの使用は、その配列バリアントの使用を含む。バリアントは１又は複数の保存的な核酸置換及び／又は核酸欠失若しくは核酸挿入を含んでいてもよい、但し、バリアントが必要な移行機能を有することを条件とする。バリアントはまた、バリアントが必要な移行機能を有する限り、１又は複数のアミノ酸置換及び／又はアミノ酸欠失若しくはアミノ酸挿入を含んでいてもよい。
【０１８２】
【表５】
2014195454.tif 000008
【０１８３】
本発明のポリペプチドは、移行促進ドメインをさらに含んでいてもよい。上述のドメインは、標的細胞の細胞質ゾルへの非細胞傷害性プロテアーゼの送達を促進し、例えば国際公開第０８／００８８０３号パンフレット及び国際公開第０８／００８８０５号パンフレットにおいて記載され、これらのそれぞれは、それに対する参照によって本明細書において組み込まれる。
【０１８４】
例として、適切な移行促進ドメインは、エンベロープウイルス融合性ペプチドドメインを含み、例えば、適切な融合性ペプチドドメインは、インフルエンザウイルス融合性ペプチドドメイン（例えば、２３のアミノ酸のインフルエンザＡウイルス融合性ペプチドドメイン）、アルファウイルス融合性ペプチドドメイン（例えば、２６のアミノ酸のセムリキ森林ウイルス融合性ペプチドドメイン）、ベシクロウイルス融合性ペプチドドメイン（例えば、２１のアミノ酸の水疱性口内炎ウイルス融合性ペプチドドメイン）、レスピロウイルス融合性ペプチドドメイン（例えば、２５のアミノ酸のセンダイウイルス融合性ペプチドドメイン）、モルビリウイルス融合性ペプチドドメイン（例えば、２５のアミノ酸のイヌジステンパーウイルス融合性ペプチドドメイン）、アブラウイルス融合性ペプチドドメイン（例えば、２５のアミノ酸のニューカッスル病ウイルス融合性ペプチドドメイン）、ヘニパウイルス融合性ペプチドドメイン（例えば、２５のアミノ酸のヘンドラウイルス融合性ペプチドドメイン）、メタニューモウイルス融合性ペプチドドメイン（例えば、２５のアミノ酸のヒトメタニューモウイルス融合性ペプチドドメイン）、又はサル泡沫状ウイルス融合性ペプチドドメインなどのスプーマウイルス融合性ペプチドドメイン、又はその断片若しくはバリアントを含む。
【０１８５】
さらなる例として、移行促進ドメインは、クロストリジウム毒素ＨＣＮドメイン又はその断片若しくはバリアントを含んでいてもよい。より詳細に、クロストリジウム毒素ＨＣＮ移行促進ドメインは、少なくとも２００のアミノ酸、少なくとも２２５のアミノ酸、少なくとも２５０のアミノ酸、少なくとも２７５のアミノ酸の長さを有していてもよい。この点に関して、クロストリジウム毒素ＨＣＮ移行促進ドメインは、好ましくは、多くとも２００のアミノ酸、多くとも２２５のアミノ酸、多くとも２５０のアミノ酸、又は多くとも２７５のアミノ酸の長さを有する。特異的な（参照）例は、
ボツリヌスＡ型神経毒−アミノ酸残基（８７２〜１１１０）
ボツリヌスＢ型神経毒−アミノ酸残基（８５９〜１０９７）
ボツリヌスＣ型神経毒−アミノ酸残基（８６７〜１１１１）
ボツリヌスＤ型神経毒−アミノ酸残基（８６３〜１０９８）
ボツリヌスＥ型神経毒−アミノ酸残基（８４６〜１０８５）
ボツリヌスＦ型神経毒−アミノ酸残基（８６５〜１１０５）
ボツリヌスＧ型神経毒−アミノ酸残基（８６４〜１１０５）
破傷風神経毒−アミノ酸残基（８８０〜１１２７）を含む。
【０１８６】
上記の配列位置は、血清型／サブ型によってわずかに変化していてもよく、適切な（参照）クロストリジウム毒素ＨＣＮドメインのさらなる例は、
ボツリヌスＡ型神経毒−アミノ酸残基（８７４〜１１１０）
ボツリヌスＢ型神経毒−アミノ酸残基（８６１〜１０９７）
ボツリヌスＣ型神経毒−アミノ酸残基（８６９〜１１１１）
ボツリヌスＤ型神経毒−アミノ酸残基（８６５〜１０９８）
ボツリヌスＥ型神経毒−アミノ酸残基（８４８〜１０８５）
ボツリヌスＦ型神経毒−アミノ酸残基（８６７〜１１０５）
ボツリヌスＧ型神経毒−アミノ酸残基（８６６〜１１０５）
破傷風神経毒−アミノ酸残基（８８２〜１１２７）を含む。
【０１８７】
上記の促進ドメインのいずれも、本発明において使用するのに適切な先に記載された移行ドメインペプチドのいずれかと組み合わされてもよい。したがって、例として、非クロストリジウム促進ドメインは、非クロストリジウム移行ドメインペプチドと又はクロストリジウム移行ドメインペプチドと組み合わされてもよい。その代わりに、クロストリジウム毒素ＨＣＮ移行促進ドメインは、非クロストリジウム移行ドメインペプチドと組み合わされてもよい。その代わりに、クロストリジウム毒素ＨＣＮ促進ドメインは、クロストリジウム移行ドメインペプチドと組み合わされてもよく、これらの例は、
ボツリヌスＡ型神経毒−アミノ酸残基（４４９〜１１１０）
ボツリヌスＢ型神経毒−アミノ酸残基（４４２〜１０９７）
ボツリヌスＣ型神経毒−アミノ酸残基（４５０〜１１１１）
ボツリヌスＤ型神経毒−アミノ酸残基（４４６〜１０９８）
ボツリヌスＥ型神経毒−アミノ酸残基（４２３〜１０８５）
ボツリヌスＦ型神経毒−アミノ酸残基（４４０〜１１０５）
ボツリヌスＧ型神経毒−アミノ酸残基（４４７〜１１０５）
破傷風神経毒−アミノ酸残基（４５８〜１１２７）を含む。
【０１８８】
配列相同性：
例えばセグメントアプローチ法などのように、限定を伴うことなく、グローバル法、ローカル法、及びハイブリッド法を含むいずれの様々な配列アライメント法も、同一性パーセントを決定するために使用することができる。同一性パーセントを決定するためのプロトコールは、当業者の範囲内のルーチン的な手順である。グローバル法は、分子の始めから終わりまで配列をアライメントし、個々の残基ペアのスコアを加え、かつギャップペナルティーを課すことによって最良のアライメントを決定する。非限定的な方法は、例えばＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ（例えばJulie D. Thompson et al., CLUSTAL W: Improving the Sensitivity of Progressive Multiple Sequence Alignment Through Sequence Weighting, Position- Specific Gap Penalties and Weight Matrix Choice, 22(22) Nucleic Acids Research 4673-4680 (1994)を参照されたい）；及びｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ（例えばOsamu Gotoh, Significant Improvement in Accuracy of Multiple Protein. Sequence Alignments by Iterative Refinement as Assessed by Reference to Structural Alignments, 264(4) J. MoI. Biol. 823-838 (1996)を参照されたい）を含む。ローカル法は、入力配列のすべてによって共有される１又は複数の保存モチーフを同定することによって、配列をアライメントする。非限定的な方法は、例えばＭａｔｃｈ−ｂｏｘ（例えばEric Depiereux and Ernest Feytmans, Match-Box: A Fundamentally New Algorithm for the Simultaneous Alignment of Several Protein Sequences, 8(5) CABIOS 501 -509 (1992)を参照されたい）；Ｇｉｂｂｓ ｓａｍｐｌｉｎｇ（例えばC. E. Lawrence et al., Detecting Subtle Sequence Signals: A Gibbs Sampling Strategy for Multiple Alignment, 262(5131) Science 208-214 (1993)を参照されたい）；Ａｌｉｇｎ−Ｍ（例えばIvo Van Walle et al., Align-M - A New Algorithm for Multiple Alignment of Highly Divergent Sequences, 20(9) Bioinformatics:1428-1435 (2004)を参照されたい）を含む。
【０１８９】
したがって、配列同一性パーセントは、従来の方法によって決定される。例えばAltschul et al., Bull. Math. Bio. 48: 603-16, 1986及びHenikoff and Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-19, 1992を参照されたい。手短かに言えば、２つのアミノ酸配列は、下記に示されるように、１０のギャップオープンペナルティー、１のギャップエクステンションペナルティー、及びHenikoff and Henikoff（同書）の「ｂｌｏｓｕｍ ６２」スコアリングマトリックスを使用して、アライメントスコアを最適化するようにアライメントされる（アミノ酸は、標準的な１文字コードによって示される）。
【０１９０】
配列同一性を決定するためのアライメントスコア
2014195454.tif 000009
【０１９１】
次いで、同一性パーセントは、次のように計算される。
2014195454.tif 000010
【０１９２】
実質的に相同のポリペプチドは、１又は複数のアミノ酸置換、欠失、又は追加を有するとして特徴づけられる。これらの変化は、好ましくは、比較的重要ではない性質についてのもの、すなわち、保存的なアミノ酸置換（下記を参照されたい）及びポリペプチドのフォールディング又は活性に著しく影響しない他の置換；典型的に、約３０のアミノ酸に対して１つの小さな欠失；並びにアミノ末端メチオニン残基、約２０〜２５残基までの小さなリンカーペプチド、又はアフィニティータグなどの少数のアミノ末端伸長又はカルボキシル末端伸長である。
【０１９３】
保存的なアミノ酸置換
塩基性：アルギニン
リシン
ヒスチジン
酸性：グルタミン酸
アスパラギン酸
極性：グルタミン
アスパラギン
疎水性：ロイシン
イソロイシン
バリン
芳香族：フェニルアラニン
トリプトファン
チロシン
小さい：グリシン
アラニン
セリン
トレオニン
メチオニン
【０１９４】
２０の標準的なアミノ酸に加えて、標準的ではないアミノ酸（４−ヒドロキシプロリン、６−Ｎメチルリシン、２−アミノイソ酪酸、イソバリン、及びα−メチルセリンなど）は、本発明のポリペプチドのアミノ酸残基と置換されてもよい。限られた数の非保存的アミノ酸、遺伝子コードによってコードされないアミノ酸、及び非天然アミノ酸は、クロストリジウムのポリペプチドアミノ酸残基と置換されてもよい。本発明のポリペプチドはまた、非自然発生アミノ酸残基を含むことができる。
【０１９５】
非自然発生アミノ酸は、限定を伴うことなく、トランス−３−メチルプロリン、２，４−メタノ−プロリン、シス−４−ヒドロキシプロリン、トランス−４−ヒドロキシ−プロリン、Ｎ−メチルグリシン、アロ−トレオニン、メチル−トレオニン、ヒドロキシ−エチルシステイン、ヒドロキシエチルホモ−システイン、ニトロ−グルタミン、ホモグルタミン、ピペコリン酸、第３級ロイシン、ノルバリン、２−アザフェニルアラニン、３−アザフェニル−アラニン、４−アザフェニル−アラニン、及び４−フルオロフェニルアラニンを含む。タンパク質に非自然発生アミノ酸残基を組み込むためのいくつかの方法が、当技術分野において知られている。例えば、ナンセンス突然変異が、化学的にアミノアシル化されたサプレッサーｔＲＮＡを使用して抑制される、インビトロ系を使用することができる。アミノ酸を合成し、ｔＲＮＡをアミノアシル化するための方法は、当技術分野において知られている。ナンセンス突然変異を含有するプラスミドの転写及び翻訳は、大腸菌Ｓ３０抽出物及び市販で入手可能な酵素及び他の試薬を含む無細胞系において実行される。タンパク質は、クロマトグラフィーによって精製される。例えばRobertson et al., J. Am. Chem. Soc. 113:2722, 1991;Ellman et al., Methods Enzymol. 202:301, 1991；Chung et al., Science 259:806-9, 1993；及びChung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10145-9, 1993)を参照されたい。第２の方法において、翻訳は、突然変異ｍＲＮＡ及び化学的にアミノアシル化されたサプレッサーｔＲＮＡのマイクロインジェクションによってツメガエル卵母細胞において実行される（Turcatti et al., J. Biol. Chem. 271:19991-8, 1996）。第３の方法内で、大腸菌細胞は、交換されることになっている天然アミノ酸（例えばフェニルアラニン）の非存在下においてかつ（１又は複数の）望まれる非自然発生アミノ酸（例えば２−アザフェニルアラニン、３−アザフェニルアラニン、４−アザフェニルアラニン、又は４−フルオロフェニルアラニン）の存在下において培養される。非自然発生アミノ酸は、その天然の相当物の代わりにポリペプチドに組み込まれる。Koide et al., Biochem. 33:7470-6, 1994を参照されたい。自然発生アミノ酸残基は、インビトロ化学的修飾によって非自然発生種に変換することができる。化学的修飾は、置換の範囲をさらに拡張するために、部位特異的突然変異誘発と組み合わせることができる（Wynn and Richards, Protein Sci. 2:395-403, 1993）。
【０１９６】
限られた数の非保存的アミノ酸、遺伝子コードによってコードされないアミノ酸、非自然発生アミノ酸、及び非天然アミノ酸は、本発明のポリペプチドのアミノ酸残基と置換されてもよい。
【０１９７】
本発明のポリペプチドにおける必須アミノ酸は、部位特異的突然変異誘発又はアラニンスキャニング突然変異誘発などの当技術分野において知られている手順によって同定することができる（Cunningham and Wells, Science 244: 1081-5, 1989）。生物学的相互作用の部位はまた、推定上の接触部位アミノ酸の突然変異と共に、核磁気共鳴、結晶学、電子回折、又は光アフィニティー標識法のような技術によって決定されるように構造の物理的分析によって決定することもできる。例えばde Vos et al., Science 255:306-12, 1992；Smith et al., J. Mol. Biol. 224:899-904, 1992；Wlodaver et al., FEBS Lett. 309:59-64, 1992を参照されたい。必須アミノ酸の同一性もまた、本発明のポリペプチドの関連する成分（例えば移行成分又はプロテアーゼ成分）との相同性の分析から推測することができる。
【０１９８】
多数のアミノ酸置換は、Reidhaar-Olson and Sauer (Science 241:53-7, 1988)又はBowie and Sauer (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2152-6, 1989)によって開示されるものなどの突然変異誘発及びスクリーニングの知られている方法を使用して、作製し、試験することができる。手短かに言えば、これらの著者らは、それぞれの位置での許容できる置換の範囲を決定するために、ポリペプチドにおける２つ又はそれ以上の位置を同時に無作為化し、機能的なポリペプチドを選択し、かつ次いで、突然変異誘発されたポリペプチドを配列決定するための方法を開示する。使用することができる他の方法は、ファージディスプレー（例えばLowman et al., Biochem. 30:10832-7, 1991；Ladner et al.、米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Huse、ＷＩＰＯ公開国際公開第９２／０６２０４号パンフレット）及び領域特異的突然変異誘発（Derbyshire et al., Gene 46:145, 1986；Ner et al., DNA 7:127, 1988）を含む。
【０１９９】
多数のアミノ酸置換は、Reidhaar-Olson and Sauer (Science 241:53-7, 1988)又はBowie and Sauer (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2152-6, 1989)によって開示されるものなどの突然変異誘発及びスクリーニングの知られている方法を使用して、作製し、試験することができる。手短かに言えば、これらの著者らは、それぞれの位置での許容できる置換の範囲を決定するために、ポリペプチドにおける２つ又はそれ以上の位置を同時に無作為化し、機能的なポリペプチドを選択し、かつ次いで、突然変異誘発されたポリペプチドを配列決定するための方法を開示する。使用することができる他の方法は、ファージディスプレー（例えばLowman et al., Biochem. 30:10832-7, 1991；Ladner et al.、米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Huse、ＷＩＰＯ公開国際公開第９２／０６２０４号パンフレット）及び領域特異的突然変異誘発（Derbyshire et al., Gene 46:145, 1986；Ner et al., DNA 7:127, 1988）を含む。
【０２００】
ここで、図の簡単な説明が続き、これらは、本発明の態様及び／又は実施形態を例示する。
【図面の簡単な説明】
【０２０１】
【図１】ＬＨＮ／Ｄ−ＣＴ−ＣＳＴ２８融合タンパク質の精製を示す図である。実施例５において概説される方法論を使用して、ＬＨＮ／Ｄ−ＣＴ−ＣＳＴ２８融合タンパク質は、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞から精製された。手短かに言えば、細胞破壊後に得られる可溶性産物が、ニッケル充填親和性捕獲カラムに適用された。結合タンパク質は、２００ｍＭイミダゾールを用いて溶離され、融合タンパク質を活性化するためにエンテロキナーゼを用いて処理され、次いで、第２のニッケル充填親和性捕獲カラムに再度適用された。精製手順に由来するサンプルは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価された。レーン１：第１のニッケルキレート化セファロースカラム溶離液、レーン２：非還元条件下での第２のニッケルキレート化セファロースカラム溶離液、レーン３：還元条件下での第２のニッケルキレート化セファロースカラム溶離液、レーン４：分子量マーカー（ｋＤａ）。
【図２】ＬＨＮ／Ａ−ＣＴ−ＳＳＴ１４融合タンパク質の精製を示す図である。実施例６において概説される方法論を使用して、ＬＨＮ／Ａ−ＣＴ−ＳＳＴ１４融合タンパク質は、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞から精製された。手短かに言えば、細胞破壊後に得られる可溶性産物が、ニッケル充填親和性捕獲カラムに適用された。結合タンパク質は、２００ｍＭイミダゾールを用いて溶離され、融合タンパク質を活性化するために第Ｘａ因子を用いて処理され、次いで、第２のニッケル充填親和性捕獲カラムに再度適用された。精製手順に由来するサンプルは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価された。レーン１：第１のニッケルキレート化セファロースカラム溶離液、レーン２：分子量マーカー（ｋＤａ）、レーン３〜４：非還元条件下での第２のニッケルキレート化セファロースカラム溶離液、レーン５〜６：還元条件下での第２のニッケルキレート化セファロースカラム溶離液。
【図３】培養内分泌細胞（ＡｔＴ２０）におけるＳＳＴ−ＬＨＮ／Ａの活性を示す図である。図３ａは、ＳＳＴ−ＬＨＮ／ＡによるＡＣＴＨの分泌の阻害を示し、図３ｂは、ＳＳＴ−ＬＨＮ／ＡによるＳＮＡＰ−２５の対応する切断を示す。
【図４】培養内分泌細胞（ＧＨ３）におけるＳＳＴ−ＬＨＮ／Ｄの活性を示す図である。図４は、ＧＨ３細胞に由来する成長ホルモン放出の効果を示す。ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ｄのより高度な投与投薬量は、成長ホルモン放出のより大きな阻害をもたらす。
【図５】インビボにおける、ラットＩＧＦ−１レベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤの活性図５は、媒体のみのコントロールと比較した処理の５日後の、ラットＩＧＦ−１レベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ（ＳＸＮ１０１０００）のｉ．ｖ．投与の効果を示す。
【図６】インビボにおける、ラットＩＧＦ−１レベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤの活性図６は、媒体のみのコントロールと比較した処理の１〜８日後の、ラットＩＧＦ−１レベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ（ＳＸＮ１０１０００）のｉ．ｖ．投与の効果を示す。９及び１０日目のカニューレの遮断により、考慮するにはｎ数があまりに少なかった。
【図７】インビボにおける、ラット成長ホルモンレベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤの活性を示す図である。図７ｂは、媒体のみのコントロール（図７ａ）及びオクトレオチド注入（図７ｃ）と比較した処理の５日後の、ラット成長ホルモンレベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ（ＳＸＮ１０１０００）のｉ．ｖ．投与の効果を示す。
【０２０２】
配列番号
１． ＬＨＮ／ＡのＤＮＡ配列
２． ＬＨＮ／ＢのＤＮＡ配列
３． ＬＨＮ／ＣのＤＮＡ配列
４． ＬＨＮ／ＤのＤＮＡ配列
５． ヒトＣＰ−ＥＮ−ＧＳ１５−ＳＳＴ２８リンカーのＤＮＡ配列
６． ヒトＣＴ−ＧＳ２０−ＣＳＴ２８リンカーのＤＮＡ配列
７． ＣＰ−ＣＳＴ１４−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８． ＣＰ−ＣＳＴ１４−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
９． ＣＰ−ＣＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
１０． ＣＰ−ＣＳＴ２８−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
１１． ＣＰ−ＳＳＴ１４−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
１２． ＣＰ−ＳＳＴ１４−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
１３． ＣＰ−ＳＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
１４． ＣＰ−ＳＳＴ２８−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
１５． ＣＴ−ＣＳＴ１４−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
１６． ＣＴ−ＣＳＴ１４−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
１７． ＣＴ−ＣＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のＤＮＡ配列
１８． ＣＴ−ＣＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
１９． ＣＴ−ＣＳＴ２８−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
２０． ＣＴ−ＳＳＴ１４−ＧＳ１５−Ｌ（＃Ｆｘａ）ＨＤ融合体のタンパク質配列
２１． ＣＴ−ＳＳＴ１４−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
２２． ＣＴ−ＳＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
２３． ＣＴ−ＳＳＴ２８−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
２４． ＣＴ−ＳＳＴ１４−ＧＳ３５−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
２５． ＣＰ−ＧＳ１５−ＳＳＴ２８−ＬＨＡ融合体のＤＮＡ配列
２６． ＣＰ−ＧＳ１５−ＳＳＴ２８−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
２７． ＣＴ−ＳＳＴ２８−ＧＳ１５−ＬＨＢ融合体のタンパク質配列
２８． ＣＴ−ＣＳＴ１４−ＧＳ２０−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
２９． ＣＴ−ＣＳＴ１７−ＧＳ２５−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
３０． ＣＴ−ＣＳＴ２９−ＧＳ１５−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
３１． ＣＴ−ＣＳＴ２９−ＧＳ３０−ＬＨＢ融合体のタンパク質配列
３２． ＩｇＡ−ＨＮｔｅｔのＤＮＡ配列
３３． ＣＴ−ＧＨＲＰ−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
３４． ＣＴ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
３５． ＣＴ−ＧＨＲＰ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
３６． ＣＴ−グレリン−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
３７． ＩｇＡ−ＨＮｔｅｔ−ＣＴ−ＳＳＴ１４融合体のタンパク質配列
３８． ＩｇＡ−ＨＮｔｅｔ−ＣＴ−ＧＨＲＰ融合体のタンパク質配列
３９． ＣＴ−グレリンＳ３Ｗ−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
４０． ＣＴ−ＧＲＰ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
４１． ＣＴ−ＧＲＰ−ＬＨＢ融合体のタンパク質配列
４２． ＣＰ−ｑＧＨＲＨ２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
４３． ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
４４． ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
４５． ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
４６． ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＤ Ｎ１０−ＰＬ５融合体のタンパク質配列
４７． ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＤ Ｎ１０−ＨＸ１２融合体のタンパク質配列
４８． ＣＰ−ＵＴＳ−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
４９． ＬＨＮ／Ａのタンパク質配列
５０． ＬＨＮ／Ｂのタンパク質配列
５１． ＬＨＮ／Ｃのタンパク質配列
５２． ＬＨＮ／Ｄのタンパク質配列
５３． ＩｇＡ−ＨＮｔｅｔのタンパク質配列
５４． 合成オクトレオチドペプチド
５５． 合成ＧＨＲＨアゴニストペプチド
５６． 合成ＧＨＲＨアンタゴニストペプチド
５７． ＣＰ−ＭＣＨ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
５８． ＣＴ−ＫＩＳＳ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
５９． ＣＴ−ＰｒＲＰ−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
６０． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜２７−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
６１． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜２８−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
６２． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
６３． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜４４−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
６４． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜４０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
６５． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
６６． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ２２−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
６７． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｌｙｓ１１＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
６８． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｌｙｓ１１＿Ａｒｇ１２＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
６９． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｓｎ１１＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７０． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｌｙｓ２０＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７１． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｌｙｓ１１＿Ｌｙｓ２０＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７２． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｓｎ２０＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７３． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｓｎ１２＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７４． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｓｎ２１＿１−２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７５． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｇｌｕ＿７＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７６． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｇｌｕ＿１０＿１〜２９ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７７． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｇｌｕ＿１３＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７８． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
７９． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ｇｌｕ８＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８０． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ１５＿１〜２７−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８１． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ１５−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８２． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｌａ１５＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８３． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿９＿１５＿２２＿２７−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８４． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿９＿１５＿２２−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８５． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＨＶＱＡＬ＿１〜３２−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８６． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＨＶＳＡＬ＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８７． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＨＶＴＡＬ＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８８． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＱＡＬＮ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
８９． ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＱＡＬ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
９０． ＣＰ−ｈＧＨＲＨ２９ Ｎ８Ａ Ｍ２７Ｌ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
９１． ＣＰ−ｈＧＨＲＨ２９ Ｎ８Ａ Ｋ１２Ｎ Ｍ２７Ｌ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
９２． Ｎ末端−ｈＧＨＲＨ２９ Ｎ８Ａ Ｍ２７Ｌ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
９３． ヒトＧｎＲＨ−Ｃ融合体のタンパク質配列
９４． ヒトＧｎＲＨ−Ｄ ＧＳ ２０融合体のタンパク質配列
【発明を実施するための形態】
【０２０３】
［実施例の要約］
実施例１ ＬＨＡバックボーン構築物の調製
実施例２ ＬＨＡ−ＣＰ−ＳＳＴ２８の構築
実施例３ ＬＨＡ−ＣＰ−ＳＳＴ２８融合タンパク質の発現及び精製
実施例４ ＬＨＤ−ＣＴ−ＣＳＴ２８の構築
実施例５ ＬＨＤ−ＣＴ−ＣＳＴ２８融合タンパク質の発現及び精製
実施例６ ＳＳＴ ＴＭへのＬＨＮ／Ａの化学的コンジュゲーション
実施例７ 培養内分泌細胞（ＡｔＴ２０）におけるＳＳＴ−ＬＨＡの活性
実施例８ 培養神経内分泌細胞（ＧＨ３）におけるＳＳＴ−ＬＨＤの活性
実施例９ 下垂体線腫に起因する上昇したＧＨレベル及びＩＧＦ−１レベルを低下させることによって先端巨大症の症状を緩和するための方法
実施例１０ 下垂体線腫に起因する上昇したＧＨレベル及びＩＧＦ−１レベルを低下させることによって腫大した多毛の指を正常化するための方法
実施例１１ 再出現する成長ホルモン分泌性下垂体腺腫の転帰を回復させるための方法
実施例１２ ソマトスタチンアナログに対して抵抗性の先端巨大症の患者を治療するための方法
実施例１３ ソマトスタチンアナログに不耐性の患者においてクッシング病を治療するための方法
実施例１４ プロラクチノーマを治療することによって女性性交不能症を回復させるための方法
実施例１５ インスリノーマを治療することによって体重減少を引き起こすための方法
実施例１６ グルカゴノーマを治療するための方法
実施例１７ ビポーマによって引き起こされる下痢及び紅潮を治療するための方法
実施例１８ ガストリノーマを治療するための方法
実施例１９ サイロトロピノーマによって引き起こされる甲状腺中毒症を治療するための方法
実施例２０ 先端巨大症によって引き起こされる再発性軟組織腫脹を治療するための方法
実施例２１ クッシング病によって引き起こされる過剰な顔面の多毛を治療するための方法
実施例２２ プロラクチノーマによって引き起こされる男性乳汁漏出症を治療するための方法
実施例２３ インスリノーマによって引き起こされる多数の症状を治療するための方法
実施例２４ ソマトスタチンアナログに対して抵抗性の先端巨大症の患者を治療するための方法
実施例２５ ソマトスタチンアナログに不耐性の患者においてクッシング病を治療するための方法
実施例２６ プロラクチノーマを治療することによって女性性交不能症を回復させるための方法
実施例２７ クッシング病を治療するための方法
実施例２８ ガストリノーマを治療するための方法
実施例２９ 下垂体線腫に起因する上昇したＧＨレベル及びＩＧＦ−１レベルを低下させることによって先端巨大症の症状を緩和するための方法
実施例３０ ソマトスタチンアナログに対して抵抗性の先端巨大症の患者を治療するための方法
実施例３１ 先端巨大症を治療するための方法
実施例３２ インビボにおける、ラットＩＧＦ−１レベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤの活性
実施例３３ インビボにおける、ラットＩＧＦ−１レベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤの活性
実施例３４ インビボにおける、ラット成長ホルモンレベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤの活性
配列番号
１．ＬＨＮ／ＡのＤＮＡ配列
ggatccATGGAGTTCGTTAACAAACAGTTCAACTATAAAGACCCAGTTAACGGTGTTGACATTGCTTACATCAAAATCCCGAACGCTGGCCAGATGCAGCCGGTAAAGGCATTCAAAATCCACAACAAAATCTGGGTTATCCCGGAACGTGATACCTTTACTAACCCGGAAGAAGGTGACCTGAACCCGCCACCGGAAGCGAAACAGGTGCCGGTATCTTACTATGACTCCACCTACCTGTCTACCGATAACGAAAAGGACAACTACCTGAAAGGTGTTACTAAACTGTTCGAGCGTATTTACTCCACCGACCTGGGCCGTATGCTGCTGACTAGCATCGTTCGCGGTATCCCGTTCTGGGGCGGTTCTACCATCGATACCGAACTGAAAGTAATCGACACTAACTGCATCAACGTTATTCAGCCGGACGGTTCCTATCGTTCCGAAGAACTGAACCTGGTGATCATCGGCCCGTCTGCTGATATCATCCAGTTCGAGTGTCTGAGCTTTGGTCACGAAGTTCTGAACCTCACCCGTAACGGCTACGGTTCCACTCAGTACATCCGTTTCTCTCCGGACTTCACCTTCGGTTTTGAAGAATCCCTGGAAGTAGACACGAACCCACTGCTGGGCGCTGGTAAATTCGCAACTGATCCTGCGGTTACCCTGGCTCACGAACTGATTCATGCAGGCCACCGCCTGTACGGTATCGCCATCAATCCGAACCGTGTCTTCAAAGTTAACACCAACGCGTATTACGAGATGTCCGGTCTGGAAGTTAGCTTCGAAGAACTGCGTACTTTTGGCGGTCACGACGCTAAATTCATCGACTCTCTGCAAGAAAACGAGTTCCGTCTGTACTACTATAACAAGTTCAAAGATATCGCATCCACCCTGAACAAAGCGAAATCCATCGTGGGTACCACTGCTTCTCTCCAGTACATGAAGAACGTTTTTAAAGAAAAATACCTGCTCAGCGAAGACACCTCCGGCAAATTCTCTGTAGACAAGTTGAAATTCGATAAACTTTACAAAATGCTGACTGAAATTTACACCGAAGACAACTTCGTTAAGTTCTTTAAAGTTCTGAACCGCAAAACCTATCTGAACTTCGACAAGGCAGTATTCAAAATCAACATCGTGCCGAAAGTTAACTACACTATCTACGATGGTTTCAACCTGCGTAACACCAACCTGGCTGCTAATTTTAACGGCCAGAACACGGAAATCAACAACATGAACTTCACAAAACTGAAAAACTTCACTGGTCTGTTCGAGTTTTACAAGCTGCTGTGCGTCGACGGCATCATTACCTCCAAAACTAAATCTGACGATGACGATAAAAACAAAGCGCTGAACCTGCAGTGTATCAAGGTTAACAACTGGGATTTATTCTTCAGCCCGAGTGAAGACAACTTCACCAACGACCTGAACAAAGGTGAAGAAATCACCTCAGATACTAACATCGAAGCAGCCGAAGAAAACATCTCGCTGGACCTGATCCAGCAGTACTACCTGACCTTTAATTTCGACAACGAGCCGGAAAACATTTCTATCGAAAACCTGAGCTCTGATATCATCGGCCAGCTGGAACTGATGCCGAACATCGAACGTTTCCCAAACGGTAAAAAGTACGAGCTGGACAAATATACCATGTTCCACTACCTGCGCGCGCAGGAATTTGAACACGGCAAATCCCGTATCGCACTGACTAACTCCGTTAACGAAGCTCTGCTCAACCCGTCCCGTGTATACACCTTCTTCTCTAGCGACTACGTGAAAAAGGTCAACAAAGCGACTGAAGCTGCAATGTTCTTGGGTTGGGTTGAACAGCTTGTTTATGATTTTACCGACGAGACGTCCGAAGTATCTACTACCGACAAAATTGCGGATATCACTATCATCATCCCGTACATCGGTCCGGCTCTGAACATTGGCAACATGCTGTACAAAGACGACTTCGTTGGCGCACTGATCTTCTCCGGTGCGGTGATCCTGCTGGAGTTCATCCCGGAAATCGCCATCCCGGTACTGGGCACCTTTGCTCTGGTTTCTTACATTGCAAACAAGGTTCTGACTGTACAAACCATCGACAACGCGCTGAGCAAACGTAACGAAAAATGGGATGAAGTTTACAAATATATCGTGACCAACTGGCTGGCTAAGGTTAATACTCAGATCGACCTCATCCGCAAAAAAATGAAAGAAGCACTGGAAAACCAGGCGGAAGCTACCAAGGCAATCATTAACTACCAGTACAACCAGTACACCGAGGAAGAAAAAAACAACATCAACTTCAACATCGACGATCTGTCCTCTAAACTGAACGAATCCATCAACAAAGCTATGATCAACATCAACAAGTTCCTGAACCAGTGCTCTGTAAGCTATCTGATGAACTCCATGATCCCGTACGGTGTTAAACGTCTGGAGGACTTCGATGCGTCTCTGAAAGACGCCCTGCTGAAATACATTTACGACAACCGTGGCACTCTGATCGGTCAGGTTGATCGTCTGAAGGACAAAGTGAACAATACCTTATCGACCGACATCCCTTTTCAGCTCAGTAAATATGTCGATAACCAACGCCTTTTGTCCACTtaataagctt
２．ＬＨＮ／ＢのＤＮＡ配列
GGATCCATGCCGGTTACCATCAACAACTTCAACTACAACGACCCGATCGACAACAACAACATCATTATGATGGAACCGCCGTTCGCACGTGGTACCGGACGTTACTACAAGGCTTTTAAGATCACCGACCGTATCTGGATCATCCCGGAACGTTACACCTTCGGTTACAAACCTGAGGACTTCAACAAGAGTAGCGGGATTTTCAATCGTGACGTCTGCGAGTACTATGATCCAGATTATCTGAATACCAACGATAAGAAGAACATATTCCTTCAGACTATGATTAAACTCTTCAACCGTATCAAAAGCAAACCGCTCGGTGAAAAACTCCTCGAAATGATTATCAACGGTATCCCGTACCTCGGTGACCGTCGTGTCCCGCTTGAAGAGTTCAACACCAACATCGCAAGCGTCACCGTCAACAAACTCATCAGCAACCCAGGTGAAGTCGAACGTAAAAAAGGTATCTTCGCAAACCTCATCATCTTCGGTCCGGGTCCGGTCCTCAACGAAAACGAAACCATCGACATCGGTATCCAGAACCACTTCGCAAGCCGTGAAGGTTTCGGTGGTATCATGCAGATGAAATTCTGCCCGGAATACGTCAGTGTCTTCAACAACGTCCAGGAAAACAAAGGTGCAAGCATCTTCAACCGTCGTGGTTACTTCAGCGACCCGGCACTCATCCTCATGCATGAACTCATCCACGTCCTCCACGGTCTCTACGGTATCAAAGTTGACGACCTCCCGATCGTCCCGAACGAGAAGAAATTCTTCATGCAGAGCACCGACGCAATCCAGGCTGAGGAACTCTACACCTTCGGTGGCCAAGACCCAAGTATCATAACCCCGTCCACCGACAAAAGCATCTACGACAAAGTCCTCCAGAACTTCAGGGGTATCGTGGACAGACTCAACAAAGTCCTCGTCTGCATCAGCGACCCGAACATCAATATCAACATATACAAGAACAAGTTCAAAGACAAGTACAAATTCGTCGAGGACAGCGAAGGCAAATACAGCATCGACGTAGAAAGTTTCGACAAGCTCTACAAAAGCCTCATGTTCGGTTTCACCGAAACCAACATCGCCGAGAACTACAAGATCAAGACAAGGGCAAGTTACTTCAGCGACAGCCTCCCGCCTGTCAAAATCAAGAACCTCTTAGACAACGAGATTTACACAATTGAAGAGGGCTTCAACATCAGTGACAAAGACATGGAGAAGGAATACAGAGGTCAGAACAAGGCTATCAACAAACAGGCATACGAGGAGATCAGCAAAGAACACCTCGCAGTCTACAAGATCCAGATGTGCGTCGACGGCATCATTACCTCCAAAACTAAATCTGACGATGACGATAAAAACAAAGCGCTGAACCTGCAGTGCATCGACGTTGACAACGAAGACCTGTTCTTCATCGCTGACAAAAACAGCTTCAGTGACGACCTGAGCAAAAACGAACGTATCGAATACAACACCCAGAGCAACTACATCGAAAACGACTTCCCGATCAACGAACTGATCCTGGACACCGACCTGATAAGTAAAATCGAACTGCCGAGCGAAAACACCGAAAGTCTGACCGACTTCAACGTTGACGTTCCGGTTTACGAAAAACAGCCGGCTATCAAGAAAATCTTCACCGACGAAAACACCATCTTCCAGTACCTGTACAGCCAGACCTTCCCGCTGGACATCCGTGACATCAGTCTGACCAGCAGTTTCGACGACGCTCTGCTGTTCAGCAACAAAGTTTACAGTTTCTTCAGCATGGACTACATCAAAACCGCTAACAAAGTTGTTGAAGCAGGGCTGTTCGCTGGTTGGGTTAAACAGATCGTTAACGACTTCGTTATCGAAGCTAACAAAAGCAACACTATGGACAAAATCGCTGACATCAGTCTGATCGTTCCGTACATCGGTCTGGCTCTGAACGTTGGTAACGAAACCGCTAAAGGTAACTTTGAAAACGCTTTCGAGATCGCTGGTGCAAGCATCCTGCTGGAGTTCATCCCGGAACTGCTGATCCCGGTTGTTGGTGCTTTCCTGCTGGAAAGTTACATCGACAACAAAAACAAGATCATCAAAACCATCGACAACGCTCTGACCAAACGTAACGAAAAATGGAGTGATATGTACGGTCTGATCGTTGCTCAGTGGCTGAGCACCGTCAACACCCAGTTCTACACCATCAAAGAAGGTATGTACAAAGCTCTGAACTACCAGGCTCAGGCTCTGGAAGAGATCATCAAATACCGTTACAACATCTACAGTGAGAAGGAAAAGAGTAACATCAACATCGACTTCAACGACATCAACAGCAAACTGAACGAAGGTATCAACCAGGCTATCGACAACATCAACAACTTCATCAACGGTTGCAGTGTTAGCTACCTGATGAAGAAGATGATCCCGCTGGCTGTTGAAAAACTGCTGGACTTCGACAACACCCTGAAAAAGAACCTGCTGAACTACATCGACGAAAACAAGCTGTACCTGATCGGTAGTGCTGAATACGAAAAAAGTAAAGTGAACAAATACCTGAAGACCATCATGCCGTTCGACCTGAGTATCTACACCAACGACACCATCCTGATCGAAATGTTCAACAAATACAACTCTtaataagctt
３．ＬＨＮ／ＣのＤＮＡ配列
ggatccATGCCGATCACCATCAACAACTTCAACTACAGCGATCCGGTGGATAACAAAAACATCCTGTACCTGGATACCCATCTGAATACCCTGGCGAACGAACCGGAAAAAGCGTTTCGTATCACCGGCAACATTTGGGTTATTCCGGATCGTTTTAGCCGTAACAGCAACCCGAATCTGAATAAACCGCCGCGTGTTACCAGCCCGAAAAGCGGTTATTACGATCCGAACTATCTGAGCACCGATAGCGATAAAGATACCTTCCTGAAAGAAATCATCAAACTGTTCAAACGCATCAACAGCCGTGAAATTGGCGAAGAACTGATCTATCGCCTGAGCACCGATATTCCGTTTCCGGGCAACAACAACACCCCGATCAACACCTTTGATTTCGATGTGGATTTCAACAGCGTTGATGTTAAAACCCGCCAGGGTAACAATTGGGTGAAAACCGGCAGCATTAACCCGAGCGTGATTATTACCGGTCCGCGCGAAAACATTATTGATCCGGAAACCAGCACCTTTAAACTGACCAACAACACCTTTGCGGCGCAGGAAGGTTTTGGCGCGCTGAGCATTATTAGCATTAGCCCGCGCTTTATGCTGACCTATAGCAACGCGACCAACGATGTTGGTGAAGGCCGTTTCAGCAAAAGCGAATTTTGCATGGACCCGATCCTGATCCTGATGCATGAACTGAACCATGCGATGCATAACCTGTATGGCATCGCGATTCCGAACGATCAGACCATTAGCAGCGTGACCAGCAACATCTTTTACAGCCAGTACAACGTGAAACTGGAATATGCGGAAATCTATGCGTTTGGCGGTCCGACCATTGATCTGATTCCGAAAAGCGCGCGCAAATACTTCGAAGAAAAAGCGCTGGATTACTATCGCAGCATTGCGAAACGTCTGAACAGCATTACCACCGCGAATCCGAGCAGCTTCAACAAATATATCGGCGAATATAAACAGAAACTGATCCGCAAATATCGCTTTGTGGTGGAAAGCAGCGGCGAAGTTACCGTTAACCGCAATAAATTCGTGGAACTGTACAACGAACTGACCCAGATCTTCACCGAATTTAACTATGCGAAAATCTATAACGTGCAGAACCGTAAAATCTACCTGAGCAACGTGTATACCCCGGTGACCGCGAATATTCTGGATGATAACGTGTACGATATCCAGAACGGCTTTAACATCCCGAAAAGCAACCTGAACGTTCTGTTTATGGGCCAGAACCTGAGCCGTAATCCGGCGCTGCGTAAAGTGAACCCGGAAAACATGCTGTACCTGTTCACCAAATTTTGCGTCGACGCGATTGATGGTCGTAGCCTGTACAACAAAACCCTGCAGTGTCGTGAACTGCTGGTGAAAAACACCGATCTGCCGTTTATTGGCGATATCAGCGATGTGAAAACCGATATCTTCCTGCGCAAAGATATCAACGAAGAAACCGAAGTGATCTACTACCCGGATAACGTGAGCGTTGATCAGGTGATCCTGAGCAAAAACACCAGCGAACATGGTCAGCTGGATCTGCTGTATCCGAGCATTGATAGCGAAAGCGAAATTCTGCCGGGCGAAAACCAGGTGTTTTACGATAACCGTACCCAGAACGTGGATTACCTGAACAGCTATTACTACCTGGAAAGCCAGAAACTGAGCGATAACGTGGAAGATTTTACCTTTACCCGCAGCATTGAAGAAGCGCTGGATAACAGCGCGAAAGTTTACACCTATTTTCCGACCCTGGCGAACAAAGTTAATGCGGGTGTTCAGGGCGGTCTGTTTCTGATGTGGGCGAACGATGTGGTGGAAGATTTCACCACCAACATCCTGCGTAAAGATACCCTGGATAAAATCAGCGATGTTAGCGCGATTATTCCGTATATTGGTCCGGCGCTGAACATTAGCAATAGCGTGCGTCGTGGCAATTTTACCGAAGCGTTTGCGGTTACCGGTGTGACCATTCTGCTGGAAGCGTTTCCGGAATTTACCATTCCGGCGCTGGGTGCGTTTGTGATCTATAGCAAAGTGCAGGAACGCAACGAAATCATCAAAACCATCGATAACTGCCTGGAACAGCGTATTAAACGCTGGAAAGATAGCTATGAATGGATGATGGGCACCTGGCTGAGCCGTATTATCACCCAGTTCAACAACATCAGCTACCAGATGTACGATAGCCTGAACTATCAGGCGGGTGCGATTAAAGCGAAAATCGATCTGGAATACAAAAAATACAGCGGCAGCGATAAAGAAAACATCAAAAGCCAGGTTGAAAACCTGAAAAACAGCCTGGATGTGAAAATTAGCGAAGCGATGAATAACATCAACAAATTCATCCGCGAATGCAGCGTGACCTACCTGTTCAAAAACATGCTGCCGAAAGTGATCGATGAACTGAACGAATTTGATCGCAACACCAAAGCGAAACTGATCAACCTGATCGATAGCCACAACATTATTCTGGTGGGCGAAGTGGATAAACTGAAAGCGAAAGTTAACAACAGCTTCCAGAACACCATCCCGTTTAACATCTTCAGCTATACCAACAACAGCCTGCTGAAAGATATCATCAACGAATACTTCAATtaataagctt
４．ＬＨＮ／ＤのＤＮＡ配列
ggatccATGACGTGGCCAGTTAAGGATTTCAACTACTCAGATCCTGTAAATGACAACGATATTCTGTACCTTCGCATTCCACAAAATAAACTGATCACCACACCAGTCAAAGCATTCATGATTACTCAAAACATTTGGGTCATTCCAGAACGCTTTTCTAGTGACACAAATCCGAGTTTATCTAAACCTCCGCGTCCGACGTCCAAATATCAGAGCTATTACGATCCCTCATATCTCAGTACGGACGAACAAAAAGATACTTTCCTTAAAGGTATCATTAAACTGTTTAAGCGTATTAATGAGCGCGATATCGGGAAAAAGTTGATTAATTATCTTGTTGTGGGTTCCCCGTTCATGGGCGATAGCTCTACCCCCGAAGACACTTTTGATTTTACCCGTCATACGACAAACATCGCGGTAGAGAAGTTTGAGAACGGATCGTGGAAAGTCACAAACATCATTACACCTAGCGTCTTAATTTTTGGTCCGCTGCCAAACATCTTAGATTATACAGCCAGCCTGACTTTGCAGGGGCAACAGTCGAATCCGAGTTTCGAAGGTTTTGGTACCCTGAGCATTCTGAAAGTTGCCCCGGAATTTCTGCTCACTTTTTCAGATGTCACCAGCAACCAGAGCTCAGCAGTATTAGGAAAGTCAATTTTTTGCATGGACCCGGTTATTGCACTGATGCACGAACTGACGCACTCTCTGCATCAACTGTATGGGATCAACATCCCCAGTGACAAACGTATTCGTCCCCAGGTGTCTGAAGGATTTTTCTCACAGGATGGGCCGAACGTCCAGTTCGAAGAGTTGTATACTTTCGGAGGCCTGGACGTAGAGATCATTCCCCAGATTGAGCGCAGTCAGCTGCGTGAGAAGGCATTGGGCCATTATAAGGATATTGCAAAACGCCTGAATAACATTAACAAAACGATTCCATCTTCGTGGATCTCGAATATTGATAAATATAAGAAAATTTTTAGCGAGAAATATAATTTTGATAAAGATAATACAGGTAACTTTGTGGTTAACATTGACAAATTCAACTCCCTTTACAGTGATTTGACGAATGTAATGAGCGAAGTTGTGTATAGTTCCCAATACAACGTTAAGAATCGTACCCATTACTTCTCTCGTCACTACCTGCCGGTTTTCGCGAACATCCTTGACGATAATATTTACACTATTCGTGACGGCTTTAACTTGACCAACAAGGGCTTCAATATTGAAAATTCAGGCCAGAACATTGAACGCAACCCGGCCTTGCAGAAACTGTCGAGTGAATCCGTGGTTGACCTGTTTACCAAAGTCTGCGTCGACAAAAGCGAAGAGAAGCTGTACGATGACGATGACAAAGATCGTTGGGGATCGTCCCTGCAGTGTATTAAAGTGAAAAACAATCGGCTGCCTTATGTAGCAGATAAAGATAGCATTAGTCAGGAGATTTTCGAAAATAAAATTATCACTGACGAAACCAATGTTCAGAATTATTCAGATAAATTTTCACTGGACGAAAGCATCTTAGATGGCCAAGTTCCGATTAACCCGGAAATTGTTGATCCGTTACTGCCGAACGTGAATATGGAACCGTTAAACCTCCCTGGCGAAGAGATCGTATTTTATGATGACATTACGAAATATGTGGACTACCTTAATTCTTATTACTATTTGGAAAGCCAGAAACTGTCCAATAACGTGGAAAACATTACTCTGACCACAAGCGTGGAAGAGGCTTTAGGCTACTCAAATAAGATTTATACCTTCCTCCCGTCGCTGGCGGAAAAAGTAAATAAAGGTGTGCAGGCTGGTCTGTTCCTCAACTGGGCGAATGAAGTTGTCGAAGACTTTACCACGAATATTATGAAAAAGGATACCCTGGATAAAATCTCCGACGTCTCGGTTATTATCCCATATATTGGCCCTGCGTTAAATATCGGTAATAGTGCGCTGCGGGGGAATTTTAACCAGGCCTTTGCTACCGCGGGCGTCGCGTTCCTCCTGGAGGGCTTTCCTGAATTTACTATCCCGGCGCTCGGTGTTTTTACATTTTACTCTTCCATCCAGGAGCGTGAGAAAATTATCAAAACCATCGAAAACTGCCTGGAGCAGCGGGTGAAACGCTGGAAAGATTCTTATCAATGGATGGTGTCAAACTGGTTATCTCGCATCACGACCCAATTCAACCATATTAATTACCAGATGTATGATAGTCTGTCGTACCAAGCTGACGCCATTAAAGCCAAAATTGATCTGGAATATAAAAAGTACTCTGGTAGCGATAAGGAGAACATCAAAAGCCAGGTGGAGAACCTTAAGAATAGTCTGGATGTGAAAATCTCTGAAGCTATGAATAACATTAACAAATTCATTCGTGAATGTTCGGTGACGTACCTGTTCAAGAATATGCTGCCAAAAGTTATTGATGAACTGAATAAATTTGATCTGCGTACCAAAACCGAACTTATCAACCTCATCGACTCCCACAACATTATCCTTGTGGGCGAAGTGGATCGTCTGAAGGCCAAAGTAAACGAGAGCTTTGAAAATACGATGCCGTTTAATATTTTTTCATATACCAATAACTCCTTGCTGAAAGATATCATCAATGAATATTTCAATtaataagctt
５．ヒトＣＰ−ＥＮ−ＧＳ１５−ＳＳＴ２８リンカーのＤＮＡ配列
CATATGGGATCCGGTTTAAACGTCGACGGCATCATTACCTCCAAAACTAAATCTGACGATGACGATAAAAGCGCCAATTCAAATCCTGCAATGGCGCCACGCGAACGCAAAGCTGGTTGCAAAAACTTCTTCTGGAAAACCTTCACCTCTTGCGCGCTAGCGGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGCACTAGTGCTGCAGCTAGAATAATGAAAGCTT
６．ヒトＣＴ−ＧＳ２０−ＣＳＴ２８リンカーのＤＮＡ配列
GGATCCGTCGACCTGCAGGGTCTAGAAGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGCACTAGTGCAGGAAAGACCTCCATTACAACAACCTCCACATCGCGATAAGAAACCATGTAAGAATTTCTTTTGGAAAACATTTAGCAGTTGCAAATGATAAAAGCTT
７．ＣＰ−ＣＳＴ１４−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKPCKNFFWKTFSSCKALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
８．ＣＰ−ＣＳＴ１４−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKPCKNFFWKTFSSCKALAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
９．ＣＰ−ＣＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKQERPPLQQPPHRDKKPCKNFFWKTFSSCKALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
１０．ＣＰ−ＣＳＴ２８−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKQERPPLQQPPHRDKKPCKNFFWKTFSSCKALAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
１１．ＣＰ−ＳＳＴ１４−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKAGCKNFFWKTFTSCALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
１２．ＣＰ−ＳＳＴ１４−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKAGCKNFFWKTFTSCALAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
１３．ＣＰ−ＳＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSCALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
１４．ＣＰ−ＳＳＴ２８−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSCALAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
１５．ＣＴ−ＣＳＴ１４−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVPCKNFFWKTFSSCK
１６．ＣＴ−ＣＳＴ１４−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVPCKNFFWKTFSSCK
１７．ＣＴ−ＣＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のＤＮＡ配列
GGATCCATGACGTGGCCAGTTAAGGATTTCAACTACTCAGATCCTGTAAATGACAACGATATTCTGTACCTTCGCATTCCACAAAATAAACTGATCACCACACCAGTCAAAGCATTCATGATTACTCAAAACATTTGGGTCATTCCAGAACGCTTTTCTAGTGACACAAATCCGAGTTTATCTAAACCTCCGCGTCCGACGTCCAAATATCAGAGCTATTACGATCCCTCATATCTCAGTACGGACGAACAAAAAGATACTTTCCTTAAAGGTATCATTAAACTGTTTAAGCGTATTAATGAGCGCGATATCGGGAAAAAGTTGATTAATTATCTTGTTGTGGGTTCCCCGTTCATGGGCGATAGCTCTACCCCCGAAGACACTTTTGATTTTACCCGTCATACGACAAACATCGCGGTAGAGAAGTTTGAGAACGGATCGTGGAAAGTCACAAACATCATTACACCTAGCGTCTTAATTTTTGGTCCGCTGCCAAACATCTTAGATTATACAGCCAGCCTGACTTTGCAGGGGCAACAGTCGAATCCGAGTTTCGAAGGTTTTGGTACCCTGAGCATTCTGAAAGTTGCCCCGGAATTTCTGCTCACTTTTTCAGATGTCACCAGCAACCAGAGCTCAGCAGTATTAGGAAAGTCAATTTTTTGCATGGACCCGGTTATTGCACTGATGCACGAACTGACGCACTCTCTGCATCAACTGTATGGGATCAACATCCCCAGTGACAAACGTATTCGTCCCCAGGTGTCTGAAGGATTTTTCTCACAGGATGGGCCGAACGTCCAGTTCGAAGAGTTGTATACTTTCGGAGGCCTGGACGTAGAGATCATTCCCCAGATTGAGCGCAGTCAGCTGCGTGAGAAGGCATTGGGCCATTATAAGGATATTGCAAAACGCCTGAATAACATTAACAAAACGATTCCATCTTCGTGGATCTCGAATATTGATAAATATAAGAAAATTTTTAGCGAGAAATATAATTTTGATAAAGATAATACAGGTAACTTTGTGGTTAACATTGACAAATTCAACTCCCTTTACAGTGATTTGACGAATGTAATGAGCGAAGTTGTGTATAGTTCCCAATACAACGTTAAGAATCGTACCCATTACTTCTCTCGTCACTACCTGCCGGTTTTCGCGAACATCCTTGACGATAATATTTACACTATTCGTGACGGCTTTAACTTGACCAACAAGGGCTTCAATATTGAAAATTCAGGCCAGAACATTGAACGCAACCCGGCCTTGCAGAAACTGTCGAGTGAATCCGTGGTTGACCTGTTTACCAAAGTCTGCGTCGACAAAAGCGAAGAGAAGCTGTACGATGACGATGACAAAGATCGTTGGGGATCGTCCCTGCAGTGTATTAAAGTGAAAAACAATCGGCTGCCTTATGTAGCAGATAAAGATAGCATTAGTCAGGAGATTTTCGAAAATAAAATTATCACTGACGAAACCAATGTTCAGAATTATTCAGATAAATTTTCACTGGACGAAAGCATCTTAGATGGCCAAGTTCCGATTAACCCGGAAATTGTTGATCCGTTACTGCCGAACGTGAATATGGAACCGTTAAACCTCCCTGGCGAAGAGATCGTATTTTATGATGACATTACGAAATATGTGGACTACCTTAATTCTTATTACTATTTGGAAAGCCAGAAACTGTCCAATAACGTGGAAAACATTACTCTGACCACAAGCGTGGAAGAGGCTTTAGGCTACTCAAATAAGATTTATACCTTCCTCCCGTCGCTGGCGGAAAAAGTAAATAAAGGTGTGCAGGCTGGTCTGTTCCTCAACTGGGCGAATGAAGTTGTCGAAGACTTTACCACGAATATTATGAAAAAGGATACCCTGGATAAAATCTCCGACGTCTCGGTTATTATCCCATATATTGGCCCTGCGTTAAATATCGGTAATAGTGCGCTGCGGGGGAATTTTAACCAGGCCTTTGCTACCGCGGGCGTCGCGTTCCTCCTGGAGGGCTTTCCTGAATTTACTATCCCGGCGCTCGGTGTTTTTACATTTTACTCTTCCATCCAGGAGCGTGAGAAAATTATCAAAACCATCGAAAACTGCCTGGAGCAGCGGGTGAAACGCTGGAAAGATTCTTATCAATGGATGGTGTCAAACTGGTTATCTCGCATCACGACCCAATTCAACCATATTAATTACCAGATGTATGATAGTCTGTCGTACCAAGCTGACGCCATTAAAGCCAAAATTGATCTGGAATATAAAAAGTACTCTGGTAGCGATAAGGAGAACATCAAAAGCCAGGTGGAGAACCTTAAGAATAGTCTGGATGTGAAAATCTCTGAAGCTATGAATAACATTAACAAATTCATTCGTGAATGTTCGGTGACGTACCTGTTCAAGAATATGCTGCCAAAAGTTATTGATGAACTGAATAAATTTGATCTGCGTACCAAAACCGAACTTATCAACCTCATCGACTCCCACAACATTATCCTTGTGGGCGAAGTGGATCGTCTGAAGGCCAAAGTAAACGAGAGCTTTGAAAATACGATGCCGTTTAATATTTTTTCATATACCAATAACTCCTTGCTGAAAGATATCATCAATGAATATTTCAATCTAGAAGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGCACTAGTGCAGGAAAGACCTCCATTACAACAACCTCCACATCGCGATAAGAAACCATGTAAGAATTTCTTTTGGAAAACATTTAGCAGTTGCAAAtaataagctt
１８．ＣＴ−ＣＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVQERPPLQQPPHRDKKPCKNFFWKTFSSCK
１９．ＣＴ−ＣＳＴ２８−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVQERPPLQQPPHRDKKPCKNFFWKTFSSCK
２０．ＣＴ−ＳＳＴ１４−ＧＳ１５−Ｌ（＃Ｆｘａ）ＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSIDGRNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYIDGRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVAGCKNFFWKTFTSC
２１．ＣＴ−ＳＳＴ１４−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVAGCKNFFWKTFTSC
２２．ＣＴ−ＳＳＴ２８−ＧＳ２０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC
２３．ＣＴ−ＳＳＴ２８−ＧＳ３０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC
２４．ＣＴ−ＳＳＴ１４−ＧＳ３５−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSGYYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVKTRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATNDVGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPTIDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNKFVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNLSRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINEETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQKLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKISDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTIDNCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEVDKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVAGCKNFFWKTFTSC
２５．ＣＰ−ＳＳＴ２８−ＧＳ１５−ＬＨＡ融合体のＤＮＡ配列
ggatccATGGAGTTCGTTAACAAACAGTTCAACTATAAAGACCCAGTTAACGGTGTTGACATTGCTTACATCAAAATCCCGAACGCTGGCCAGATGCAGCCGGTAAAGGCATTCAAAATCCACAACAAAATCTGGGTTATCCCGGAACGTGATACCTTTACTAACCCGGAAGAAGGTGACCTGAACCCGCCACCGGAAGCGAAACAGGTGCCGGTATCTTACTATGACTCCACCTACCTGTCTACCGATAACGAAAAGGACAACTACCTGAAAGGTGTTACTAAACTGTTCGAGCGTATTTACTCCACCGACCTGGGCCGTATGCTGCTGACTAGCATCGTTCGCGGTATCCCGTTCTGGGGCGGTTCTACCATCGATACCGAACTGAAAGTAATCGACACTAACTGCATCAACGTTATTCAGCCGGACGGTTCCTATCGTTCCGAAGAACTGAACCTGGTGATCATCGGCCCGTCTGCTGATATCATCCAGTTCGAGTGTCTGAGCTTTGGTCACGAAGTTCTGAACCTCACCCGTAACGGCTACGGTTCCACTCAGTACATCCGTTTCTCTCCGGACTTCACCTTCGGTTTTGAAGAATCCCTGGAAGTAGACACGAACCCACTGCTGGGCGCTGGTAAATTCGCAACTGATCCTGCGGTTACCCTGGCTCACGAACTGATTCATGCAGGCCACCGCCTGTACGGTATCGCCATCAATCCGAACCGTGTCTTCAAAGTTAACACCAACGCGTATTACGAGATGTCCGGTCTGGAAGTTAGCTTCGAAGAACTGCGTACTTTTGGCGGTCACGACGCTAAATTCATCGACTCTCTGCAAGAAAACGAGTTCCGTCTGTACTACTATAACAAGTTCAAAGATATCGCATCCACCCTGAACAAAGCGAAATCCATCGTGGGTACCACTGCTTCTCTCCAGTACATGAAGAACGTTTTTAAAGAAAAATACCTGCTCAGCGAAGACACCTCCGGCAAATTCTCTGTAGACAAGTTGAAATTCGATAAACTTTACAAAATGCTGACTGAAATTTACACCGAAGACAACTTCGTTAAGTTCTTTAAAGTTCTGAACCGCAAAACCTATCTGAACTTCGACAAGGCAGTATTCAAAATCAACATCGTGCCGAAAGTTAACTACACTATCTACGATGGTTTCAACCTGCGTAACACCAACCTGGCTGCTAATTTTAACGGCCAGAACACGGAAATCAACAACATGAACTTCACAAAACTGAAAAACTTCACTGGTCTGTTCGAGTTTTACAAGCTGCTGTGCGTCGACGGCATCATTACCTCCAAAACTAAATCTGACGATGACGATAAAAGCGCCAATTCAAATCCTGCAATGGCGCCACGCGAACGCAAAGCTGGATGCAAAAACTTCTTTTGGAAGACATTTACTAGTTGTGCGCTAGCGGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGGCGGTGGCGGTAGCGCACTAGTGCTGCAGTGTATCAAGGTTAACAACTGGGATTTATTCTTCAGCCCGAGTGAAGACAACTTCACCAACGACCTGAACAAAGGTGAAGAAATCACCTCAGATACTAACATCGAAGCAGCCGAAGAAAACATCTCGCTGGACCTGATCCAGCAGTACTACCTGACCTTTAATTTCGACAACGAGCCGGAAAACATTTCTATCGAAAACCTGAGCTCTGATATCATCGGCCAGCTGGAACTGATGCCGAACATCGAACGTTTCCCAAACGGTAAAAAGTACGAGCTGGACAAATATACCATGTTCCACTACCTGCGCGCGCAGGAATTTGAACACGGCAAATCCCGTATCGCACTGACTAACTCCGTTAACGAAGCTCTGCTCAACCCGTCCCGTGTATACACCTTCTTCTCTAGCGACTACGTGAAAAAGGTCAACAAAGCGACTGAAGCTGCAATGTTCTTGGGTTGGGTTGAACAGCTTGTTTATGATTTTACCGACGAGACGTCCGAAGTATCTACTACCGACAAAATTGCGGATATCACTATCATCATCCCGTACATCGGTCCGGCTCTGAACATTGGCAACATGCTGTACAAAGACGACTTCGTTGGCGCACTGATCTTCTCCGGTGCGGTGATCCTGCTGGAGTTCATCCCGGAAATCGCCATCCCGGTACTGGGCACCTTTGCTCTGGTTTCTTACATTGCAAACAAGGTTCTGACTGTACAAACCATCGACAACGCGCTGAGCAAACGTAACGAAAAATGGGATGAAGTTTACAAATATATCGTGACCAACTGGCTGGCTAAGGTTAATACTCAGATCGACCTCATCCGCAAAAAAATGAAAGAAGCACTGGAAAACCAGGCGGAAGCTACCAAGGCAATCATTAACTACCAGTACAACCAGTACACCGAGGAAGAAAAAAACAACATCAACTTCAACATCGACGATCTGTCCTCTAAACTGAACGAATCCATCAACAAAGCTATGATCAACATCAACAAGTTCCTGAACCAGTGCTCTGTAAGCTATCTGATGAACTCCATGATCCCGTACGGTGTTAAACGTCTGGAGGACTTCGATGCGTCTCTGAAAGACGCCCTGCTGAAATACATTTACGACAACCGTGGCACTCTGATCGGTCAGGTTGATCGTCTGAAGGACAAAGTGAACAATACCTTATCGACCGACATCCCTTTTCAGCTCAGTAAATATGTCGATAACCAACGCCTTTTGTCCACTtaataagctt
２６．ＣＰ−ＳＳＴ２８−ＧＳ１５−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECLSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSCALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLST
２７．ＣＴ−ＳＳＴ２８−ＧＳ１５−ＬＨＢ融合体のタンパク質配列
PVTINNFNYNDPIDNNNIIMMEPPFARGTGRYYKAFKITDRIWIIPERYTFGYKPEDFNKSSGIFNRDVCEYYDPDYLNTNDKKNIFLQTMIKLFNRIKSKPLGEKLLEMIINGIPYLGDRRVPLEEFNTNIASVTVNKLISNPGEVERKKGIFANLIIFGPGPVLNENETIDIGIQNHFASREGFGGIMQMKFCPEYVSVFNNVQENKGASIFNRRGYFSDPALILMHELIHVLHGLYGIKVDDLPIVPNEKKFFMQSTDAIQAEELYTFGGQDPSIITPSTDKSIYDKVLQNFRGIVDRLNKVLVCISDPNININIYKNKFKDKYKFVEDSEGKYSIDVESFDKLYKSLMFGFTETNIAENYKIKTRASYFSDSLPPVKIKNLLDNEIYTIEEGFNISDKDMEKEYRGQNKAINKQAYEEISKEHLAVYKIQMCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIDVDNEDLFFIADKNSFSDDLSKNERIEYNTQSNYIENDFPINELILDTDLISKIELPSENTESLTDFNVDVPVYEKQPAIKKIFTDENTIFQYLYSQTFPLDIRDISLTSSFDDALLFSNKVYSFFSMDYIKTANKVVEAGLFAGWVKQIVNDFVIEANKSNTMDKIADISLIVPYIGLALNVGNETAKGNFENAFEIAGASILLEFIPELLIPVVGAFLLESYIDNKNKIIKTIDNALTKRNEKWSDMYGLIVAQWLSTVNTQFYTIKEGMYKALNYQAQALEEIIKYRYNIYSEKEKSNINIDFNDINSKLNEGINQAIDNINNFINGCSVSYLMKKMIPLAVEKLLDFDNTLKKNLLNYIDENKLYLIGSAEYEKSKVNKYLKTIMPFDLSIYTNDTILIEMFNKYNSLEGGGGSGGGGSGGGGSALDSANSNPAMAPRERKAGCKNFFWKTFTSC
２８．ＣＴ−ＣＳＴ１４−ＧＳ２０−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSGYYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVKTRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATNDVGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPTIDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNKFVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNLSRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINEETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQKLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKISDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTIDNCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEVDKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVAGCKNFFWKTFTSC
２９．ＣＴ−ＣＳＴ１７−ＧＳ２５−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSGYYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVKTRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATNDVGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPTIDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNKFVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNLSRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINEETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQKLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKISDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTIDNCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEVDKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVDRMPCRNFFWKTFSSCK
３０．ＣＴ−ＣＳＴ２９−ＧＳ１５−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECLSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLSTLEGGGGSGGGGSGGGGSALVQEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSSCK
３１．ＣＴ−ＣＳＴ２９−ＧＳ３０−ＬＨＢ融合体のタンパク質配列
PVTINNFNYNDPIDNNNIIMMEPPFARGTGRYYKAFKITDRIWIIPERYTFGYKPEDFNKSSGIFNRDVCEYYDPDYLNTNDKKNIFLQTMIKLFNRIKSKPLGEKLLEMIINGIPYLGDRRVPLEEFNTNIASVTVNKLISNPGEVERKKGIFANLIIFGPGPVLNENETIDIGIQNHFASREGFGGIMQMKFCPEYVSVFNNVQENKGASIFNRRGYFSDPALILMHELIHVLHGLYGIKVDDLPIVPNEKKFFMQSTDAIQAEELYTFGGQDPSIITPSTDKSIYDKVLQNFRGIVDRLNKVLVCISDPNININIYKNKFKDKYKFVEDSEGKYSIDVESFDKLYKSLMFGFTETNIAENYKIKTRASYFSDSLPPVKIKNLLDNEIYTIEEGFNISDKDMEKEYRGQNKAINKQAYEEISKEHLAVYKIQMCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIDVDNEDLFFIADKNSFSDDLSKNERIEYNTQSNYIENDFPINELILDTDLISKIELPSENTESLTDFNVDVPVYEKQPAIKKIFTDENTIFQYLYSQTFPLDIRDISLTSSFDDALLFSNKVYSFFSMDYIKTANKVVEAGLFAGWVKQIVNDFVIEANKSNTMDKIADISLIVPYIGLALNVGNETAKGNFENAFEIAGASILLEFIPELLIPVVGAFLLESYIDNKNKIIKTIDNALTKRNEKWSDMYGLIVAQWLSTVNTQFYTIKEGMYKALNYQAQALEEIIKYRYNIYSEKEKSNINIDFNDINSKLNEGINQAIDNINNFINGCSVSYLMKKMIPLAVEKLLDFDNTLKKNLLNYIDENKLYLIGSAEYEKSKVNKYLKTIMPFDLSIYTNDTILIEMFNKYNSLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALDQEGAPPQQSARRDRMPCRNFFWKTFSSCK
３２．ＩｇＡ−ＨＮｔｅｔのＤＮＡ配列
ggatccATGGAGTCCAATCAGCCGGAAAAAAATGGAACCGCGACTAAACCCGAGAATTCGGGGAACACTACGTCGGAAAACGGCCAGACGGAACCTGAGAAGAAACTGGAACTACGAAATGTGTCCGATATCGAGCTATACTCTCAAACCAATGGAACCTATAGGCAGCATGTTTCATTGGACGGAATCCCAGAAAATACGGATACATATTTCGTCAAAGTGAAGTCTAGCGCATTCAAGGATGTATATATCCCCGTTGCGAGTATTACAGAAGAGAAGCGGAACGGTCAAAGCGTTTATAAGATTACAGCAAAGGCCGAAAAGTTACAACAGGAGTTAGAAAACAAATACGTTGACAATTTCACTTTTTATCTCGATAAAAAGGCTAAAGAGGAAAACACGAACTTCACGTCATTTAGTAATCTGGTCAAAGCCATAAATCAAAATCCATCTGGTACATACCATCTCGCGGCAAGTCTAAACGCGAATGAAGTAGAACTTGGCCCGGACGAGCGTTCATACATTAAGGATACCTTTACTGGCAGACTCATAGGGGAAAAAGACGGTAAGAACTATGCTATATACAATTTGAAAAAGCCTTTATTTGAGAACCTGTCGGGCGCCACCGTCGAGAAATTGTCCCTTAAAAACGTAGCTATAAGCGGAAAGAATGACATCGGTAGTCTTGCAAACGAGGCTACTAACGGGACAAAGATTAAACAAGTGCACGTAGATGGGtgtgtcgacggcatcattacctccaaaactaaatctgacgatgacgataaaaacaaagcgctgaacctgcagtgcattaaaataaagaatgaggatttgacattcatcgcagaaaaaaatagcttcagcgaagagccgttccaagatgagatagtaagctacaacaccaagaacaagccgcttaattttaattactcgttagataaaatcatagttgactacaaccttcaatcgaagatcacgttaccgaatgacagaacaactcctgtcacaaaaggaattccctatgcacctgagtataagtcaaatgccgcgtcaacaatagagattcataatatagatgacaacaccatctatcaatatctgtacgctcagaaaagtccaacaactcttcagcgtataacaatgaccaatagtgtcgatgacgcattgataaattctaccaagatatactcttatttcccgagcgtcatctccaaagttaatcaaggtgctcaaggcattctatttttgcaatgggtccgagacatcatagatgacttcactaatgagtcgtctcagaaaaccacgattgataaaatatcagatgtttccaccatcgtcccctacatcggacctgcgcttaacattgtgaagcaggggtatgaggggaattttatcggagcgttagaaactacgggggttgtgctattacttgaatacataccagagataacattgcccgttatagcggccctcagtatcgcagaatcaagtacacaaaaagaaaagataatcaaaacaatcgacaacttcctagaaaagaggtacgaaaaatggatagaggtttataaactcgtgaaagcgaaatggttaggcactgttaatacgcagttccaaaagagatcctatcaaatgtatagatcactggagtaccaggtggatgccataaagaaaattatcgactatgaatataaaatatattcaggtccagataaggagcagatagctgatgaaataaacaatttaaaaaacaaacttgaagagaaggcgaataaggccatgatcaatatcaatatttttatgcgagaatcttcacgatcttttttggtaaatcagatgattaacgaagccaaaaagcagctgcttgagttcgacacacagtccaaaaacatactaatgcaatatatcaaagcaaactcaaaattcattggaattactgagctgaagaaactggaatccaaaataaataaagtattctctaccccgatcccgttctcttactctaaaaaccttgactgctgggtagataacgaagaagatattgacgttctagagtaataagctt
３３．ＣＴ−ＧＨＲＰ−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSGYYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVKTRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATNDVGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPTIDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNKFVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNLSRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINEETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQKLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKISDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTIDNCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEVDKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR
３４．ＣＴ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVYADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGA
３５．ＣＴ−ＧＨＲＰ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR
３６．ＣＴ−グレリン−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLSTLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR
３７．ＩｇＡ−ＨＮｔｅｔ−ＣＴ−ＳＳＴ１４融合体のタンパク質配列
ESNQPEKNGTATKPENSGNTTSENGQTEPEKKLELRNVSDIELYSQTNGTYRQHVSLDGIPENTDTYFVKVKSSAFKDVYIPVASITEEKRNGQSVYKITAKAEKLQQELENKYVDNFTFYLDKKAKEENTNFTSFSNLVKAINQNPSGTYHLAASLNANEVELGPDERSYIKDTFTGRLIGEKDGKNYAIYNLKKPLFENLSGATVEKLSLKNVAISGKNDIGSLANEATNGTKIKQVHVDGCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKIKNEDLTFIAEKNSFSEEPFQDEIVSYNTKNKPLNFNYSLDKIIVDYNLQSKITLPNDRTTPVTKGIPYAPEYKSNAASTIEIHNIDDNTIYQYLYAQKSPTTLQRITMTNSVDDALINSTKIYSYFPSVISKVNQGAQGILFLQWVRDIIDDFTNESSQKTTIDKISDVSTIVPYIGPALNIVKQGYEGNFIGALETTGVVLLLEYIPEITLPVIAALSIAESSTQKEKIIKTIDNFLEKRYEKWIEVYKLVKAKWLGTVNTQFQKRSYQMYRSLEYQVDAIKKIIDYEYKIYSGPDKEQIADEINNLKNKLEEKANKAMININIFMRESSRSFLVNQMINEAKKQLLEFDTQSKNILMQYIKANSKFIGITELKKLESKINKVFSTPIPFSYSKNLDCWVDNEEDIDVLEGGGGSGGGGSGGGGSALVAGCKNFFWKTFTSC
３８．ＩｇＡ−ＨＮｔｅｔ−ＣＴ−ＧＨＲＰ融合体のタンパク質配列
ESNQPEKNGTATKPENSGNTTSENGQTEPEKKLELRNVSDIELYSQTNGTYRQHVSLDGIPENTDTYFVKVKSSAFKDVYIPVASITEEKRNGQSVYKITAKAEKLQQELENKYVDNFTFYLDKKAKEENTNFTSFSNLVKAINQNPSGTYHLAASLNANEVELGPDERSYIKDTFTGRLIGEKDGKNYAIYNLKKPLFENLSGATVEKLSLKNVAISGKNDIGSLANEATNGTKIKQVHVDGCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKIKNEDLTFIAEKNSFSEEPFQDEIVSYNTKNKPLNFNYSLDKIIVDYNLQSKITLPNDRTTPVTKGIPYAPEYKSNAASTIEIHNIDDNTIYQYLYAQKSPTTLQRITMTNSVDDALINSTKIYSYFPSVISKVNQGAQGILFLQWVRDIIDDFTNESSQKTTIDKISDVSTIVPYIGPALNIVKQGYEGNFIGALETTGVVLLLEYIPEITLPVIAALSIAESSTQKEKIIKTIDNFLEKRYEKWIEVYKLVKAKWLGTVNTQFQKRSYQMYRSLEYQVDAIKKIIDYEYKIYSGPDKEQIADEINNLKNKLEEKANKAMININIFMRESSRSFLVNQMINEAKKQLLEFDTQSKNILMQYIKANSKFIGITELKKLESKINKVFSTPIPFSYSKNLDCWVDNEEDIDVLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR
３９．ＣＴ−グレリンＳ３Ｗ−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLSTLEIYALVGSWFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR
４０．ＣＴ−ＧＲＰ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGNHWAVGHLM
４１．ＣＴ−ＧＲＰ−ＬＨＢ融合体のタンパク質配列
PVTINNFNYNDPIDNNNIIMMEPPFARGTGRYYKAFKITDRIWIIPERYTFGYKPEDFNKSSGIFNRDVCEYYDPDYLNTNDKKNIFLQTMIKLFNRIKSKPLGEKLLEMIINGIPYLGDRRVPLEEFNTNIASVTVNKLISNPGEVERKKGIFANLIIFGPGPVLNENETIDIGIQNHFASREGFGGIMQMKFCPEYVSVFNNVQENKGASIFNRRGYFSDPALILMHELIHVLHGLYGIKVDDLPIVPNEKKFFMQSTDAIQAEELYTFGGQDPSIITPSTDKSIYDKVLQNFRGIVDRLNKVLVCISDPNININIYKNKFKDKYKFVEDSEGKYSIDVESFDKLYKSLMFGFTETNIAENYKIKTRASYFSDSLPPVKIKNLLDNEIYTIEEGFNISDKDMEKEYRGQNKAINKQAYEEISKEHLAVYKIQMCVDEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIDVDNEDLFFIADKNSFSDDLSKNERIEYNTQSNYIENDFPINELILDTDLISKIELPSENTESLTDFNVDVPVYEKQPAIKKIFTDENTIFQYLYSQTFPLDIRDISLTSSFDDALLFSNKVYSFFSMDYIKTANKVVEAGLFAGWVKQIVNDFVIEANKSNTMDAIADISLIVPYIGLALNVGNETAKGNFENAFEIAGASILLEFIPELLIPVVGAFLLESYIDNKNKIIKTIDNALTKRNEKWSDMYGLIVAQWLSTVNTQFYTIKEGMYKALNYQAQALEEIIKYRYNIYSEKEKSNINIDFNDINSKLNEGINQAIDNINNFINGCSVSYLMKKMIPLAVEKLLDFDNTLKKNLLNYIDENKLYLIGSAEYEKSKVNKYLKTIMPFDLSIYTNDTILIEMFNKYNSLEGGGGSGGGGSGGGGSALVGNHWAVGHLM
４２．ＣＰ−ｑＧＨＲＨ２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDNNNNNNNNNNDDDDKHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRAEAAAKEAAAKALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
４３．ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSLIEGRHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQGALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLST
４４．ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＣ融合体のタンパク質配列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSGYYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVKTRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATNDVGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPTIDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNKFVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNLSRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQGALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINEETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQKLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKISDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTIDNCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEVDKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
４５．ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQGAALAGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
４６．ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＤ Ｎ１０−ＰＬ５融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDNNNNNNNNNNDDDDKHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQGAPAPAPLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
４７．ＣＰ−ｑＧＨＲＨ−ＬＨＤ Ｎ１０−ＨＸ１２融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDNNNNNNNNNNDDDDKHVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRQQGERNQEQGAEAAAKEAAAKALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
４８．ＣＰ−ＵＴＳ−ＬＨＡ融合体のタンパク質配列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYKLLCVDGGGGSADDDDKNDDPPISIDLTFHLLRNMIEMARIENEREQAGLNRKYLDEVALAGGGGSGGGGSGGGGSALVLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLST
４９．ＬＨＮ／Ａのタンパク質配列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLST
５０．ＬＨＮ／Ｂのタンパク質配列
PVTINNFNYNDPIDNNNIIMMEPPFARGTGRYYKAFKITDRIWIIPERYTFGYKPEDFNKSSGIFNRDVCEYYDPDYLNTNDKKNIFLQTMIKLFNRIKSKPLGEKLLEMIINGIPYLGDRRVPLEEFNTNIASVTVNKLISNPGEVERKKGIFANLIIFGPGPVLNENETIDIGIQNHFASREGFGGIMQMKFCPEYVSVFNNVQENKGASIFNRRGYFSDPALILMHELIHVLHGLYGIKVDDLPIVPNEKKFFMQSTDAIQAEELYTFGGQDPSIITPSTDKSIYDKVLQNFRGIVDRLNKVLVCISDPNININIYKNKFKDKYKFVEDSEGKYSIDVESFDKLYKSLMFGFTETNIAENYKIKTRASYFSDSLPPVKIKNLLDNEIYTIEEGFNISDKDMEKEYRGQNKAINKQAYEEISKEHLAVYKIQMCVDEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIDVDNEDLFFIADKNSFSDDLSKNERIEYNTQSNYIENDFPINELILDTDLISKIELPSENTESLTDFNVDVPVYEKQPAIKKIFTDENTIFQYLYSQTFPLDIRDISLTSSFDDALLFSNKVYSFFSMDYIKTANKVVEAGLFAGWVKQIVNDFVIEANKSNTMDAIADISLIVPYIGLALNVGNETAKGNFENAFEIAGASILLEFIPELLIPVVGAFLLESYIDNKNKIIKTIDNALTKRNEKWSDMYGLIVAQWLSTVNTQFYTIKEGMYKALNYQAQALEEIIKYRYNIYSEKEKSNINIDFNDINSKLNEGINQAIDNINNFINGCSVSYLMKKMIPLAVEKLLDFDNTLKKNLLNYIDENKLYLIGSAEYEKSKVNKYLKTIMPFDLSIYTNDTILIEMFNKYNS
５１．ＬＨＮ／Ｃのタンパク質配列
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSGYYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVKTRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATNDVGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPTIDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNKFVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNLSRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINEETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQKLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKISDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTIDNCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEVDKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
５２．ＬＨＮ／Ｄのタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
５３．ＩｇＡ−ＨＮｔｅｔのタンパク質配列
ESNQPEKNGTATKPENSGNTTSENGQTEPEKKLELRNVSDIELYSQTNGTYRQHVSLDGIPENTDTYFVKVKSSAFKDVYIPVASITEEKRNGQSVYKITAKAEKLQQELENKYVDNFTFYLDKKAKEENTNFTSFSNLVKAINQNPSGTYHLAASLNANEVELGPDERSYIKDTFTGRLIGEKDGKNYAIYNLKKPLFENLSGATVEKLSLKNVAISGKNDIGSLANEATNGTKIKQVHVDGCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKIKNEDLTFIAEKNSFSEEPFQDEIVSYNTKNKPLNFNYSLDKIIVDYNLQSKITLPNDRTTPVTKGIPYAPEYKSNAASTIEIHNIDDNTIYQYLYAQKSPTTLQRITMTNSVDDALINSTKIYSYFPSVISKVNQGAQGILFLQWVRDIIDDFTNESSQKTTIDKISDVSTIVPYIGPALNIVKQGYEGNFIGALETTGVVLLLEYIPEITLPVIAALSIAESSTQKEKIIKTIDNFLEKRYEKWIEVYKLVKAKWLGTVNTQFQKRSYQMYRSLEYQVDAIKKIIDYEYKIYSGPDKEQIADEINNLKNKLEEKANKAMININIFMRESSRSFLVNQMINEAKKQLLEFDTQSKNILMQYIKANSKFIGITELKKLESKINKVFSTPIPFSYSKNLDCWVDNEEDIDV
５４．合成オクトレオチドペプチド
Cys-Dphe-Cys-Phe-Dtrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
５５．合成ＧＨＲＨアゴニストペプチド
HIS-ALA-ASP-ALA-ILE-PHE-THR-ASN-SER-TYR-ARG-LYS-VAL-LEU-GLY-GLN-LEU-SER-ALA-ARG-LYS-LEU-LEU-GLN-ASP-ILE-NLE-SER-ARG-CYS
５６．合成ＧＨＲＨ アンタゴニストペプチド
PhAc-Tyr-D-Arg-Asp-Ala-Ile-Phe(4-Cl)-Thr-Ala-Har-Tyr(Me)-His-Lys-Val-Leu-Abu-Gln-Leu-Ser-Ala-His-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-D-Arg-Har-CYS
５７．ＣＰ−ＭＣＨ−ＬＨＤのタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKDFDMLRCMLGRVYRPCWQVALAKRLVLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
５８．ＣＴ−ＫＩＳＳ−ＬＨＤのタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVYNWNSFGLRFG
５９．ＣＴ−ＰｒＲＰ−ＬＨＡのタンパク質配列
EFVNKQFNYKDPVNGVDIAYIKIPNAGQMQPVKAFKIHNKIWVIPERDTFTNPEEGDLNPPPEAKQVPVSYYDSTYLSTDNEKDNYLKGVTKLFERIYSTDLGRMLLTSIVRGIPFWGGSTIDTELKVIDTNCINVIQPDGSYRSEELNLVIIGPSADIIQFECKSFGHEVLNLTRNGYGSTQYIRFSPDFTFGFEESLEVDTNPLLGAGKFATDPAVTLAHELIHAGHRLYGIAINPNRVFKVNTNAYYEMSGLEVSFEELRTFGGHDAKFIDSLQENEFRLYYYNKFKDIASTLNKAKSIVGTTASLQYMKNVFKEKYLLSEDTSGKFSVDKLKFDKLYKMLTEIYTEDNFVKFFKVLNRKTYLNFDKAVFKINIVPKVNYTIYDGFNLRNTNLAANFNGQNTEINNMNFTKLKNFTGLFEFYKLLCVDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQCIKVNNWDLFFSPSEDNFTNDLNKGEEITSDTNIEAAEENISLDLIQQYYLTFNFDNEPENISIENLSSDIIGQLELMPNIERFPNGKKYELDKYTMFHYLRAQEFEHGKSRIALTNSVNEALLNPSRVYTFFSSDYVKKVNKATEAAMFLGWVEQLVYDFTDETSEVSTTDKIADITIIIPYIGPALNIGNMLYKDDFVGALIFSGAVILLEFIPEIAIPVLGTFALVSYIANKVLTVQTIDNALSKRNEKWDEVYKYIVTNWLAKVNTQIDLIRKKMKEALENQAEATKAIINYQYNQYTEEEKNNINFNIDDLSSKLNESINKAMININKFLNQCSVSYLMNSMIPYGVKRLEDFDASLKDALLKYIYDNRGTLIGQVDRLKDKVNNTLSTDIPFQLSKYVDNQRLLSTLEGGGGSGGGGSGGGGSALVTPDINPAWYASRGIRPVGRFG
６０．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜２７−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSDDDDKYADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMALAGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
６１．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜２８−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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６２．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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６３．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜４４−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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６４．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿１〜４０−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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６５．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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６６．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ２２−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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６７．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｌｙｓ１１＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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６８．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｌｙｓ１１＿Ａｒｇ１２＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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６９．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｓｎ１１＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７０．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｌｙｓ２０＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７１．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｌｙｓ１１＿Ｌｙｓ２０＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７２．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｓｎ２０＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７３．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｓｎ１２＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７４．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｓｎ２１＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７５．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｇｌｕ＿７＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７６．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｇｌｕ＿１０＿１〜２９ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７７．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ｇｌｕ＿１３＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７８．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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７９．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ｇｌｕ８＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８０．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ１５＿１〜２７−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８１．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ１５−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８２．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿Ａｌａ１５＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８３．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿９＿１５＿２２＿２７−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８４．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿Ａｌａ８＿９＿１５＿２２−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８５．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＨＶＱＡＬ＿１〜３２−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８６．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＨＶＳＡＬ＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８７．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＨＶＴＡＬ＿１〜２９−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８８．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＱＡＬＮ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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８９．ＣＰ−ＨＳ＿ＧＨＲＨ＿ＱＡＬ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
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９０．ＣＰ−ｈＧＨＲＨ２９ Ｎ８Ａ Ｍ２７Ｌ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSIEGRYADAIFTASYRKVLGQLSARKLLQDILSR ALAGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
９１．ＣＰ−ｈＧＨＲＨ２９ Ｎ８Ａ Ｋ１２Ｎ Ｍ２７Ｌ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDGIITSKTKSIEGR YADAIFTASYRNVLGQLSARKLLQDILSR ALAGGGGSGGGGSGGGGSALALQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
９２．Ｎ末端−ｈＧＨＲＨ２９ Ｎ８Ａ Ｍ２７Ｌ−ＬＨＤ融合体のタンパク質配列
HVDAIFTQSYRKVLAQLSARKLLQDILNRNNNNNNNNNNTWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFN
配列番号９３ ＧｎＲＨ−Ｃ融合タンパク質
PITINNFNYSDPVDNKNILYLDTHLNTLANEPEKAFRITGNIWVIPDRFSRNSNPNLNKPPRVTSPKSGYYDPNYLSTDSDKDTFLKEIIKLFKRINSREIGEELIYRLSTDIPFPGNNNTPINTFDFDVDFNSVDVKTRQGNNWVKTGSINPSVIITGPRENIIDPETSTFKLTNNTFAAQEGFGALSIISISPRFMLTYSNATNDVGEGRFSKSEFCMDPILILMHELNHAMHNLYGIAIPNDQTISSVTSNIFYSQYNVKLEYAEIYAFGGPTIDLIPKSARKYFEEKALDYYRSIAKRLNSITTANPSSFNKYIGEYKQKLIRKYRFVVESSGEVTVNRNKFVELYNELTQIFTEFNYAKIYNVQNRKIYLSNVYTPVTANILDDNVYDIQNGFNIPKSNLNVLFMGQNLSRNPALRKVNPENMLYLFTKFCVDAIDGRSLYNKTLQCRELLVKNTDLPFIGDISDVKTDIFLRKDINEETEVIYYPDNVSVDQVILSKNTSEHGQLDLLYPSIDSESEILPGENQVFYDNRTQNVDYLNSYYYLESQKLSDNVEDFTFTRSIEEALDNSAKVYTYFPTLANKVNAGVQGGLFLMWANDVVEDFTTNILRKDTLDKISDVSAIIPYIGPALNISNSVRRGNFTEAFAVTGVTILLEAFPEFTIPALGAFVIYSKVQERNEIIKTIDNCLEQRIKRWKDSYEWMMGTWLSRIITQFNNISYQMYDSLNYQAGAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNEFDRNTKAKLINLIDSHNIILVGEVDKLKAKVNNSFQNTIPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSALVMKPIQKLLAGLILLTWCVEGCSSQHWSYGLRPGGKRDAENLIDSFQEIVKEVGQLAETQRFECTTHQPRSPLRDLKGALESLIEEETGQKKI
配列番号９４ ＧｎＲＨ−D融合
TWPVKDFNYSDPVNDNDILYLRIPQNKLITTPVKAFMITQNIWVIPERFSSDTNPSLSKPPRPTSKYQSYYDPSYLSTDEQKDTFLKGIIKLFKRINERDIGKKLINYLVVGSPFMGDSSTPEDTFDFTRHTTNIAVEKFENGSWKVTNIITPSVLIFGPLPNILDYTASLTLQGQQSNPSFEGFGTLSILKVAPEFLLTFSDVTSNQSSAVLGKSIFCMDPVIALMHELTHSLHQLYGINIPSDKRIRPQVSEGFFSQDGPNVQFEELYTFGGLDVEIIPQIERSQLREKALGHYKDIAKRLNNINKTIPSSWISNIDKYKKIFSEKYNFDKDNTGNFVVNIDKFNSLYSDLTNVMSEVVYSSQYNVKNRTHYFSRHYLPVFANILDDNIYTIRDGFNLTNKGFNIENSGQNIERNPALQKLSSESVVDLFTKVCVDKSEEKLYDDDDKDRWGSSLQCIKVKNNRLPYVADKDSISQEIFENKIITDETNVQNYSDKFSLDESILDGQVPINPEIVDPLLPNVNMEPLNLPGEEIVFYDDITKYVDYLNSYYYLESQKLSNNVENITLTTSVEEALGYSNKIYTFLPSLAEKVNKGVQAGLFLNWANEVVEDFTTNIMKKDTLDKISDVSVIIPYIGPALNIGNSALRGNFNQAFATAGVAFLLEGFPEFTIPALGVFTFYSSIQEREKIIKTIENCLEQRVKRWKDSYQWMVSNWLSRITTQFNHINYQMYDSLSYQADAIKAKIDLEYKKYSGSDKENIKSQVENLKNSLDVKISEAMNNINKFIRECSVTYLFKNMLPKVIDELNKFDLRTKTELINLIDSHNIILVGEVDRLKAKVNESFENTMPFNIFSYTNNSLLKDIINEYFNLEGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVMKPIQKLLAGLILLTWCVEGCSSQHWSYGLRPGGKRDAENLIDSFQEIVKEVGQLAETQRFECTTHQPRSPLRDLKGALESLIEEETGQKKI
【実施例１】
【０２０４】
ＬＨＮ／Ａバックボーン構築物の調製
以下の手順により、多ドメインタンパク質発現のための発現バックボーンとして使用するためのクローンを作製する。本実施例は、血清型Ａベースのクローン（配列番号１）の調製に基づくが、手順及び方法は、血清型Ｂ（配列番号２）、血清型Ｃ（配列番号３）、及び血清型Ｄ（配列番号４）などのすべてのＬＨＮ血清型並びに合成のために適切な公開配列（配列番号３２）を使用することによってＩｇＡ及び破傷風ＨＮなどの他のプロテアーゼ又は移行ドメインに対して等しく適用可能である。
【０２０５】
クローニングベクター及び発現ベクターの調製
pCR 4（Invitrogen社製）は、容易な構築物確認のためのベクター内の制限配列及び近接する配列決定プライマー部位の欠如により選ばれた、好ましい標準的なクローニングベクターである。発現ベクターは、構築物挿入のための多重クローニング部位NdeI−BamHI−SalI−PstI−XbaI−HindIIIを含有するように修飾されたpET（Novagen社製）発現ベクターに基づき、発現ベクターのある断片は、非可動性プラスミドを作製するために除去し、様々な異なる融合体タグは、精製の選択肢を増加させるために挿入し、ベクターバックボーンにおける既存のXbaI部位は、サブクローニングを単純化するために除去した。
【０２０６】
ＬＣ／Ａの調製
ＤＮＡ配列は、ＬＣ／Ａアミノ酸配列のバック翻訳（back translation）によって設計する（様々な逆翻訳ソフトウェアツールの１つ（例えばＢａｃｋｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎツールｖ２．０（Entelechon社製））を使用してＧｅｎＢａｎｋなどの自由に入手可能なデータベース源から得られる（受託番号Ｐ１０８４５））。BamHI／SalI認識配列は、配列の５’及び３’端にそれぞれ組み込み、正確なリーディングフレームを維持する。ＤＮＡ配列は、バック翻訳の間に組み込まれた制限酵素切断配列についてスクリーニングする（ＳｅｑＢｕｉｌｄｅｒ、DNASTAR Inc.社製などのソフトウェアを使用して）。クローニング系によって必要とされるものに共通であると分かるあらゆる切断配列は、Ｂａｃｋｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎツールによって、提唱されるコード配列から除去し、一般的な大腸菌コドン使用頻度が維持されることを確実にする。大腸菌コドン使用頻度は、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｃｏｄｏｎ Ｕｓａｇｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ（Geneart社製）などのソフトウェアプログラムへの参照によって評価し、％ＧＣ含有率及びコドン使用頻度の比は、公開されたコドン使用頻度表（例えばＧｅｎＢａｎｋリリース１４３、２００４年９月１３日）への参照によって評価する。次いで、ＬＣ／Ａオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ，open reading frame）を含有するこの最適化ＤＮＡ配列は、商業的に合成し（例えばEntelechon社製、Geneart社製、又はSigma-Genosys社製によって）、pCR 4ベクター中に提供する。
【０２０７】
ＨＮ／Ａ挿入物の調製
ＤＮＡ配列は、ＨＮ／Ａアミノ酸配列のバック翻訳によって設計する（様々な逆翻訳ソフトウェアツールの１つ（例えばＢａｃｋ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎツールｖ２．０（Entelechon社製））を使用してＧｅｎＢａｎｋなどの自由に入手可能なデータベース源から得られる（受託番号Ｐ１０８４５））。PstI制限配列は、Ｎ末端に、XbaI−終止コドン−HindIIIはＣ末端に追加し、正確なリーディングフレームが維持されることを確実にする。ＤＮＡ配列は、バック翻訳の間に組み込まれた制限酵素切断配列についてスクリーニングする（ＳｅｑＢｕｉｌｄｅｒ、DNASTAR Inc.社製などのソフトウェアを使用して）。クローニング系によって必要とされるものに共通であると分かるあらゆる配列は、Ｂａｃｋｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎツールによって、提唱されるコード配列から除去し、一般的な大腸菌コドン使用頻度が維持されることを確実にする。大腸菌コドン使用頻度は、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｃｏｄｏｎ Ｕｓａｇｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ（Geneart社製）などのソフトウェアプログラムへの参照によって評価し、％ＧＣ含有率及びコドン使用頻度の比は、公開されたコドン使用頻度表（例えばＧｅｎＢａｎｋリリース１４３、２００４年９月１３日）への参照によって評価する。次いで、この最適化ＤＮＡ配列は、商業的に合成し（例えばEntelechon社製、Geneart社製、又はSigma-Genosys社製によって）、pCR 4ベクター中に提供する。
【０２０８】
ドメイン間（ＬＣ−ＨＮリンカー）の調製
ＬＣ−ＨＮリンカーは、鋳型としてのリンカーについての既存の配列情報を使用して、第１の成分から設計することができる。例えば、血清型Ａリンカー（この場合、ＬＣとＨＮの間のジスルフィドブリッジのシステインの間に存在するドメイン間ポリペプチド領域として定義される）は、配列VRGIIPFKTKSLDEGYNKALNDLを有する。この配列情報は、ＧｅｎＢａｎｋ（受託番号Ｐ１０８４５）などの入手可能なデータベース源から自由に入手可能である。特異的なプロテアーゼ切断部位の生成のために、第Ｘａ因子についての天然の認識配列は、修飾配列VDGIITSKTKSLIEGRにおいて使用することができ、エンテロキナーゼ認識配列は、活性化ループに挿入し、配列VDGIITSKTKSDDDDKNKALNLQを生成する。様々な逆翻訳ソフトウェアツールの１つ（例えばＢａｃｋｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎツールｖ２．０（Entelechon社製））を使用して、リンカー領域をコードするＤＮＡ配列を決定する。BamHI／SalI及びPstI／XbaI／終止コドン／HindIII制限酵素配列は、正確なリーディングフレームでいずれかの端に組み込む。ＤＮＡ配列は、バック翻訳の間に組み込まれた制限酵素切断配列についてスクリーニングする（ＳｅｑＢｕｉｌｄｅｒ、DNASTAR Inc.社製などのソフトウェアを使用して）。クローニング系によって必要とされるものに共通であると分かるあらゆる配列は、Ｂａｃｋｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎツールによって、提唱されるコード配列から除去し、共通の大腸菌コドン使用頻度が維持されることを確実にする。大腸菌コドン使用頻度は、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｃｏｄｏｎ Ｕｓａｇｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ（Geneart社製）などのソフトウェアプログラムへの参照によって評価し、％ＧＣ含有率及びコドン使用頻度の比は、公開されたコドン使用頻度表（例えばＧｅｎＢａｎｋリリース１４３、２００４年９月１３日）への参照によって評価する。次いで、この最適化ＤＮＡ配列は、商業的に合成し（例えばEntelechon社製、Geneart社製、又はSigma-Genosys社製によって）、pCR 4ベクター中に提供する。
【０２０９】
バックボーンクローンの構築及び確認
小さなサイズにより、活性化リンカーは、２ステップのプロセスを使用して移動されなければならない。pCR-4リンカーベクターは、BamHI＋SalI組み合わせ制限酵素を用いて切断し、次いで、切断されたリンカーベクターは、BamHI＋SalI制限酵素切断ＬＣ ＤＮＡのレシピエントとして貢献する。一度、ＬＣコードＤＮＡをリンカーＤＮＡの上流に挿入したら、次いで、全ＬＣリンカーＤＮＡ断片は、単離し、pET発現ベクターＭＣＳに移動することができる。ＬＣリンカーは、BamHI／PstI制限酵素消化を使用して、pCR 4クローニングベクターから切り取る。pET発現ベクターは、同じ酵素を用いて消化するが、再環状化を予防するために南極ホスファターゼ（antarctic phosphatase）を用いて特別の予防措置としてさらに処理する。ＬＣリンカー及びpETベクターバックボーンは、ゲル精製し、精製した挿入物及びベクターバックボーンは、ともに、Ｔ４ＤＮＡリガーゼを使用してライゲーションする。産物は、ＴＯＰ１０細胞を用いて形質転換し、これらは、BamHI／PstI制限消化を使用して、ＬＣリンカーについて次いでスクリーニングする。次いで、プロセスは、pET−ＬＣリンカー構築物のPstI／HindIII制限部位へのＨＮ挿入のために繰り返す。すべての成分が、合成の間に既に配列決定され、確認されているので、制限酵素を用いるスクリーニングは、最終的なバックボーンが正確であることを確実にするのに十分である。しかしながら、類似したサイズの断片が除去され、挿入される、バックボーンへのいくつかの成分のサブクローニングの間に、正確な挿入を確認するための小さな領域の配列決定が、必要とされる。
【実施例２】
【０２１０】
ＬＨＮ／ＡＡ−ＣＰ−ＧＳ１５−ＳＳＴ２８の構築
以下手順は、ターゲティング部分（ＴＭ）がプロテアーゼと移行ドメインの間で中央に存在する多ドメイン融合体発現のための発現構築物として使用するためのクローンを作製する。本実施例は、ＬＨＮ／Ａ−ＣＰ−ＧＳ１５−ＳＳＴ２８融合体（配列番号２５）の調製に基づくが、手順及び方法は、ＴＭが移行ドメインに対してＮ末端にある他のプロテアーゼ、移行、及びＴＭの融合体を作製するのに等しく適用可能である。本実施例において、フランキング１５アミノ酸グリシン−セリンスペーサー（Ｇ４Ｓ）３をドメイン間配列に操作することにより、その受容体へのリガンドの接近を確実にするが、他のスペーサーが適用可能である。
【０２１１】
スペーサー−ヒトＳＳＴ２８挿入物の調製
ＬＣ−ＨＮドメイン間ポリペプチドリンカー領域は、ＬＣとＨＮの間のジスルフィドブリッジのシステインの間に存在する。活性化ループへのプロテアーゼ切断部位、スペーサー、及びターゲティング部分（ＴＭ）領域の挿入のために、様々な逆翻訳ソフトウェアツールの１つ（例えばＢａｃｋｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎツールｖ２．０（Entelechon社製））は、リンカー領域をコードするＤＮＡ配列を決定するために使用する。ＨＮドメインのＮ末端でのＳＳＴ２８配列の中央の提示のために、ＤＮＡ配列は、ＧＳスペーサー及びターゲティング部分（ＴＭ）の領域について設計し、バックボーンクローン（配列番号１）への組み込みを可能にする。ＤＮＡ配列は、BamHI−SalI−スペーサー−プロテアーゼ活性化部位−ＳＳＴ２８−スペーサー−PstI−XbaI−終止コドン−HindIII（配列番号５）として配置することができる。一度、ＴＭ ＤＮＡが設計されたら、好ましいスペーサーをコードするのに必要なさらなるＤＮＡは、インシリコで作製される。正確なリーディングフレームがスペーサー、ＳＳＴ２８、及び制限配列について維持されること及びXbaI配列の前にＤＡＭメチル化をもたらすであろう塩基ＴＣが先行しないことを確実にすることは重要である。ＤＮＡ配列は、組み込まれた制限配列についてスクリーニングし、あらゆるさらなる部位は、残りの配列から手動で除去し、一般的な大腸菌コドン使用頻度が維持されることを確実にする。大腸菌コドン使用頻度は、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｃｏｄｏｎ Ｕｓａｇｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ（Geneart社製）などのソフトウェアプログラムへの参照によって評価し、％ＧＣ含有率及びコドン使用頻度の比は、公開されたコドン使用頻度表（例えばＧｅｎＢａｎｋリリース１４３、２００４年９月１３日）への参照によって評価する。次いで、この最適化ＤＮＡ配列は、商業的に合成し（例えばEntelechon社製、Geneart社製、又はSigma-Genosys社製によって）、pCR 4ベクター中に提供する。
【０２１２】
バックボーンクローンの構築及び確認
バックボーン構築物（配列番号１）を使用してＬＣ−スペーサー−活性化部位−ＳＳＴ２８−スペーサー−ＨＮ構築物（配列番号２５）及びＳＳＴ２８ ＴＭ（配列番号５）をコードする新しく合成されたpCR 4−スペーサー−活性化部位−ＴＭ−スペーサーベクターを作製するために、１又は２ステップの方法を使用することができる；典型的に、２ステップの方法は、ＴＭ ＤＮＡが１００塩基対未満である場合、使用される。１ステップの方法を使用して、SalI制限酵素及びPstI制限酵素を用いてpCR 4−スペーサー−活性化部位−ＴＭ−スペーサーベクターを切り、同様に切られたpETバックボーン構築物にＤＮＡ断片をコードするＴＭを挿入することによって、ＳＳＴ２８リンカー領域は、バックボーン構築物に直接挿入することができる。２ステップの方法を使用して、ＬＣドメインは、制限酵素BamHI及びSalIを使用して、バックボーンクローンから切り取り、同様に消化したpCR 4−スペーサー−活性化部位−ＴＭ−スペーサーベクターの中にライゲーションすることができる。これにより、同様にpET発現構築物への続くライゲーションのために制限酵素BamHI及びPstIを使用してベクターから切り取ることができるpCR 4においてＬＣ−スペーサー−活性化部位−ＳＳＴ２８−スペーサーＯＲＦを作製する。最終的な構築物は、配列番号２６において示される配列を含有する融合タンパク質をもたらすであろう、ＬＣ−スペーサー−活性化部位−ＳＳＴ２８−スペーサー−ＨＮＤＮＡ（配列番号２５）を含有する。
【実施例３】
【０２１３】
ＬＨＮ／Ａ−ＣＰ−ＳＳＴ２８融合タンパク質の発現及び精製
本実施例は、ドメイン間リンカー領域の中にＳＳＴ２８ ＴＭポリペプチドを組み込むＬＨＮ／Ａタンパク質の調製に基づき（配列番号２６）、pET発現ベクターＯＲＦはまた、ヒスチジン精製タグをもコードする。これらの手順及び方法は、配列番号７〜１４、４２〜４８、５７、６０〜９１において示されるものなどの他の融合タンパク質に等しく適用可能であり、適切な場合、活性化酵素は、それぞれの配列内のプロテアーゼ活性化部位と適合性となるように選択されるべきである。
【０２１４】
ＬＨＮ／Ａ−ＣＰ−ＳＳＴ２８の発現
ＬＨＮ／Ａ−ＣＰ−ＳＳＴ２８タンパク質の発現は、以下のプロトコールを使用して達成される。２５０ｍｌフラスコ中０．２％グルコサミン及び３０μｇ／ｍｌカナマイシンを含有する１００ｍｌの修飾ＴＢにＬＨＡ−ＣＰ−ＳＳＴ２８発現株に由来する単一のコロニーを接種する。１６時間、３７℃、２２５ｒｐｍで培養物を成長させる。２Ｌフラスコ中０．２％グルコサミン及び３０μｇ／ｍｌカナマイシンを含有する１Ｌの修飾ＴＢに１０ｍｌの一晩の培養物を接種する。約０．５のＯＤ６００ｎｍに達するまで３７℃で培養物を成長させ、この時点で、１６℃まで温度を低下させる。１時間後に、１ｍＭ ＩＰＴＧを用いて培養物を誘発し、さらに１６時間、１６℃で成長させる。
【０２１５】
ＬＨＮ／Ａ−ＣＰ−ＳＳＴ２８タンパク質の精製
３５ｍｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌ、及び約１０ｇの大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞ペーストを含有するファルコンチューブを解凍する。サンプルが冷たいままであることを確実にしながら、細胞ペースト（２０ｐｓｉ）をホモジナイズする。溶解した細胞を３０分間、１８０００ｒｐｍ、４℃で回転させる。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌを用いて平衡化した０．１Ｍ ＮｉＳＯ４充填キレート化カラム（２０〜３０ｍｌカラムで十分である）に上清を装填する。１０、４０、及び１００ｍＭイミダゾールの段階勾配を使用して、非特異的結合タンパク質を洗い流し、２００ｍＭイミダゾールを用いて融合タンパク質を溶離する。溶離融合タンパク質は、一晩、４℃で、５Ｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌに対して透析し、ＯＤ２８０ｎｍを測定し、タンパク質濃度を確立する。融合タンパク質１ｍｇ当たり３．２μｌエンテロキナーゼ（New England Biolabs社製）を追加し、２５℃で一晩、静的にインキュベートする。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌを用いて平衡化した０．１Ｍ ＮｉＳＯ４充填キレート化カラム（２０〜３０ｍｌカラムで十分である）に装填する。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌを用いてベースラインまでカラムを洗い流す。１０、４０、及び１００ｍＭイミダゾールの段階勾配を使用して、非特異的結合タンパク質を洗い流し、２００ｍＭイミダゾールを用いて融合タンパク質を溶離する。一晩、４℃で、５Ｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１５０ｍＭ ＮａＣｌに対して溶離融合タンパク質を透析し、約２ｍｇ／ｍｌの一定分量のサンプルまで融合体を濃縮し、−２０℃で凍結する。ＯＤ２８０、ＢＣＡ、及び純度分析を使用して、精製タンパク質を試験する。
【実施例４】
【０２１６】
ＬＨＮ／Ｄ−ＣＴ−ＧＳ２０−ＣＳＴ２８の構築
以下手順は、ターゲティング部分（ＴＭ）が移行ドメインに対してＣ末端で存在する多ドメイン融合体発現のための発現構築物として使用するためのクローンを作製する。本実施例は、ＬＨＮ／Ｄ−ＣＴ−ＧＳ２０−ＣＳＴ２８融合体（配列番号１７）の調製に基づくが、手順及び方法は、ＴＭが移行ドメインに対してＣ末端にある他のプロテアーゼ、移行、及びＴＭ融合体を作製するのに等しく適用可能である。本実施例において、フランキング２０アミノ酸グリシン−セリンスペーサーをドメイン間配列に操作することにより、その受容体へのリガンドの接近を確実にするが、他のスペーサーが適用可能である。
【０２１７】
スペーサー−ヒトＣＳＴ２８挿入物の調製
ＨＮドメインのＣ末端でのＣＳＴ２８配列の提示のために、ＤＮＡ配列は、スペーサー及びターゲティング部分（ＴＭ）の領域の側面に位置するように設計し、バックボーンクローン（配列番号４）への組み込みを可能にする。ＤＮＡ配列は、BamHI−SalI−PstI−XbaI−スペーサー−ＣＳＴ２８−終止コドン−HindIII（配列番号６）として配置することができる。ＤＮＡ配列は、様々な逆翻訳ソフトウェアツールの１つ（例えばＥｄｉｔＳｅｑ ｂｅｓｔ大腸菌逆翻訳（DNASTAR Inc.社製）又はＢａｃｋｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎツールｖ２．０（Entelechon社製））を使用して設計することができる。一度、ＴＭ ＤＮＡが設計されたら、好ましいスペーサーをコードするのに必要なさらなるＤＮＡは、インシリコで作製される。正確なリーディングフレームがスペーサー、ＣＳＴ２８、及び制限配列について維持されること及びXbaI配列の前にＤＡＭメチル化をもたらすであろう塩基ＴＣが先行しないことを確実にすることは重要である。ＤＮＡ配列は、組み込まれた制限配列についてスクリーニングし、あらゆるさらなる配列は、残りの配列から手動で除去し、共通の大腸菌コドン使用頻度が維持されることを確実にする。大腸菌コドン使用頻度は、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｃｏｄｏｎ Ｕｓａｇｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ（Geneart社製）などのソフトウェアプログラムへの参照によって評価し、％ＧＣ含有率及びコドン使用頻度の比は、公開されたコドン使用頻度表（例えばＧｅｎＢａｎｋリリース１４３、２００４年９月１３日）への参照によって評価する。次いで、この最適化ＤＮＡ配列は、商業的に合成し（例えばEntelechon社製、Geneart社製、又はSigma-Genosys社製によって）、pCR 4ベクター中に提供する。
【０２１８】
バックボーンクローンの構築及び確認
バックボーン構築物（配列番号４）を使用してＬＨＮ／Ｄ−ＧＳ２０−ＣＳＴ２８構築物（配列番号１７）及びＣＳＴ２８ ＴＭ（配列番号６）をコードする新しく合成されたpCR 4−スペーサー−ＴＭベクターを作製するために、１又は２ステップの方法を使用することができる；典型的に、２ステップの方法は、ＴＭ ＤＮＡが１００塩基対未満である場合、使用される。１ステップの方法を使用して、XbaI制限酵素及びHindIII制限酵素を用いてpCR 4−スペーサーＴＭベクターを切り、同様に切られたpETバックボーン構築物にＴＭコードＤＮＡ断片を挿入することによって、ＣＳＴ２８は、バックボーン構築物に直接挿入することができる。２ステップの方法を使用して、ＬＨＮドメインは、制限酵素BamHI及びXbaIを使用して、バックボーンクローンから切り取り、同様に消化したpCR 4−スペーサー−ＣＳＴ２８ベクターの中にライゲーションすることができる。これにより、同様に切断されたpET発現構築物への続くライゲーションのために制限酵素BamHI及びHindIIIを使用してベクターから切り取ることができるpCR 4においてＬＨＮ−スペーサー−ＣＳＴ２８ ＯＲＦを作製する。最終的な構築物は、配列番号１８に示される配列を含有する融合タンパク質をもたらすであろう、ＬＣ−リンカー−ＨＮ−スペーサー−ＣＳＴ２８ ＤＮＡ（配列番号１７）を含有する。
【実施例５】
【０２１９】
ＬＨＮ／Ｄ−ＣＴ−ＣＳＴ２８融合タンパク質の発現及び精製
本実施例は、ＨＮドメインのカルボキシル末端にＣＳＴ２８ ＴＭポリペプチドを組み込むＬＨＮ／Ｄタンパク質の調製に基づき（配列番号１８）、pET発現ベクターＯＲＦはまた、ヒスチジン精製タグをもコードする。これらの手順及び方法は、配列番号１５、１６、１８〜２４、２７〜３１、３３〜４１、５８〜５９、及び９３〜９４において示されるものなどの融合タンパク質配列に等しく適用可能である。適切な場合、活性化酵素は、それぞれの配列内のプロテアーゼ活性化部位と適合性となるように選択されるべきである。
【０２２０】
ＬＨＮ／Ｄ−ＣＴ−ＣＳＴ２８の発現
ＬＨＮ／Ｄ−ＣＴ−ＣＳＴ２８タンパク質の発現は、以下のプロトコールを使用して達成される。２５０ｍｌフラスコ中０．２％グルコサミン及び３０μｇ／ｍｌカナマイシンを含有する１００ｍｌの修飾ＴＢにＬＨＮ／Ｄ−ＣＴ−ＣＳＴ２８発現株に由来する単一のコロニーを接種する。１６時間、３７℃、２２５ｒｐｍで培養物を成長させる。２Ｌフラスコ中０．２％グルコサミン及び３０μｇ／ｍｌカナマイシンを含有する１Ｌの修飾ＴＢに１０ｍｌの一晩の培養物を接種する。約０．５のＯＤ６００ｎｍに達するまで３７℃で培養物を成長させ、この時点で、１６℃まで温度を低下させる。１時間後に、１ｍＭ ＩＰＴＧを用いて培養物を誘発し、さらに１６時間、１６℃で成長させる。
【０２２１】
ＬＨＮ／Ｄ−ＣＴ−ＣＳＴ２８タンパク質の精製
３５ｍｌ ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌ、及び約１０ｇの大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞ペーストを含有するファルコンチューブを解凍する。サンプルが冷たいままであることを確実にしながら、細胞ペースト（２０ｐｓｉ）をホモジナイズする。溶解した細胞を３０分間、１８０００ｒｐｍ、４℃で回転させる。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌを用いて平衡化した０．１Ｍ ＮｉＳＯ４充填キレート化カラム（２０〜３０ｍｌカラムで十分である）に上清を装填する。１０、４０、及び１００ｍＭイミダゾールの段階勾配を使用して、非特異的結合タンパク質を洗い流し、２００ｍＭイミダゾールを用いて融合タンパク質を溶離する。溶離融合タンパク質は、一晩、４℃で、５Ｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌに対して透析し、ＯＤ２８０ｎｍを測定し、タンパク質濃度を確立する。融合タンパク質１ｍｇ当たり３．２μｌエンテロキナーゼ（New England Biolabs社製）を追加し、２５℃で一晩、静的にインキュベートする。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌを用いて平衡化した０．１Ｍ ＮｉＳＯ４充填キレート化カラム（２０〜３０ｍｌカラムで十分である）に装填する。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、２００ｍＭ ＮａＣｌを用いてベースラインまでカラムを洗い流す。１０、４０、及び１００ｍＭイミダゾールの段階勾配を使用して、非特異的結合タンパク質を洗い流し、２００ｍＭイミダゾールを用いて融合タンパク質を溶離する。一晩、４℃で、５Ｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１５０ｍＭ ＮａＣｌに対して溶離融合タンパク質を透析し、約２ｍｇ／ｍｌの一定分量のサンプルまで融合体を濃縮し、−２０℃で凍結する。ＯＤ２８０、ＢＣＡ、及び純度分析を使用して、精製タンパク質を試験する。図１及び２は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析される融合タンパク質の精製を示す。
【実施例６】
【０２２２】
ＳＳＴ ＴＭへのＬＨＮ／Ａの化学的コンジュゲーション
以下の手順は、実施例３において概説される産生方法を使用して配列番号１から調製されるＬＨＮ／Ａアミノ酸配列（配列番号４９）及び化学的に合成されるＳＳＴオクトレオチドペプチド（配列番号５４）を含有する、化学的にコンジュゲートされた分子を作製する。しかしながら、手順及び方法は、アミノ酸配列配列番号５０、５１、５２、及び５３を含有するものなどの他のプロテアーゼ／移行ドメインタンパク質への配列番号５５及び配列番号５６などの他のペプチドのコンジュゲーションに等しく適用可能である。
【０２２３】
ＬＨＮ／Ａタンパク質は、Ｂｉｏ−ｒａｄ ＰＤ１０カラムを使用して、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ １５０ｍＭ塩からＰＢＳＥ（１Ｍ ＨＣｌと１００ｍＭ １４．２ｇ ＮＡ２ＨＰＯ４、１００ｍＭ ５．８５ｇ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡＮａ２ ｐＨ７．５）に緩衝液を交換した。これは、１カラム容量のＰＢＳＥをＰＤ１０カラムに流し込むことによって行い、次いで、液滴がＰＤ１０カラムの端から出なくなるまで、タンパク質をカラムに追加した。次いで、８ｍｌのＰＢＳＥを追加し、０．５ｍｌ画分を収集した。収集した画分は、Ａ２８０測定値を使用して測定し、タンパク質を含有する画分をプールする。１．５５ｍｇ／ｍｌのＬＨＮ／Ａの濃度が、緩衝液交換ステップから得られ、これは以下の反応を設定するために使用した。
【０２２４】
【表６】
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【０２２５】
サンプルは、ＰＢＳＥに緩衝液を交換するために他のＰＤ１０カラムを通過させる前に、３時間、ＲＴで回転ドラムに掛けるために残し、タンパク質含有画分をプールした。次いで、２５ｍＭ ＤＴＴの最終濃度を、誘導体化タンパク質に追加し、次いで、サンプルは、１０分間、室温のままとした。次いで、Ａ２８０及びＡ３４３の測定値は、ＳＰＤＰ：ＬＨＮ／Ａ相互作用の比を計算するために取り、１〜３の誘導体化の割り当てをもたらした反応液を、ペプチドコンジュゲーションに使用した。ＳＰＤＰ試薬は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ，N-hydroxysuccinimide）エステルを介してＬＨＮ／Ａの第１級アミンに結合し、スルフヒドリル反応性の部分を残して、合成ペプチド上の遊離システイン上の遊離ＳＨ基へのジスルフィド結合を形成する。この場合、ペプチド配列は、Ｎ末端上の遊離システインを用いて合成されたオクトレオチドである（配列番号９１）。ＳＰＤＰ誘導体化ＬＨＮ／Ａを、４倍過度のオクトレオチドリガンドと混合し、次いで、その反応は、回転ドラムに掛けながら、９０分間、ＲＴのままとした。次いで、過度のオクトレオチドは、いずれかのＰＤ１０カラムを使用して除去し、ＬＨＮ／Ａオクトレオチドコンジュゲート分子を残した。
【実施例７】
【０２２６】
培養内分泌細胞（ＡｔＴ２０）におけるＳＳＴ−ＬＨＮ／Ａの活性
ラット下垂体腫瘍細胞株ＡｔＴ２０は、内分泌起源の細胞株の例である。それは、したがって、作用物質の放出阻害効果の調査のためのモデル細胞株に相当する。
【０２２７】
ＡｔＴ２０細胞は、ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ａの結合及び内部移行を可能にする表面受容体を有する。対照的に、ＡｔＴ２０細胞は、クロストリジウムの神経毒に適切な受容体を欠き、そのため、ボツリヌス神経毒（ＢｏＮＴ）に対して感受性でない。
【０２２８】
図３（ａ）は、ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ａとの事前のインキュベーションの後の、ＡｔＴ２０細胞からのＡＣＴＨの放出の阻害を示す。用量依存的阻害が観察されることは明らかであり、ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ａが、内分泌細胞モデルからのＡＣＴＨの放出を阻害することができることを示す。ＡＣＴＨ放出の阻害は、ＳＮＡＲＥタンパク質ＳＮＡＰ２５の切断と関連することが示された（図３（ａ）（ｂ））。したがって、化学的メッセンジャーの放出の阻害は、ＳＮＡＲＥタンパク質切断のクロストリジウムのエンドペプチダーゼ媒介性の効果による。
【０２２９】
材料及び方法
ＡＣＴＨ酵素イムノアッセイキットは、Bachem Research Inc.、ＣＡ、ＵＳＡから得た。ウェスタンブロッティング試薬は、Invitrogen社製及びSigma社製から得た。ＡｔＴ２０細胞は、１２ウェルプレート上に接種し、１０％胎児ウシ血清、４ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘを含有するＤＭＥＭ中で培養した。１日後に、ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ａを、７２時間、適用し、次いで、細胞は非結合ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ａを除去するために洗浄した。ＡＣＴＨの分泌は、３０分間、細胞外カリウム（６０ｍＭ ＫＣＩ）及びカルシウム（５ｍＭ ＣａＣｌ２）の濃度を上昇させることによって刺激した。培地は、細胞から採取し、イムノアッセイキットを使用し、メーカーの指示に従ってＡＣＴＨ含有量についてアッセイするまで−２０℃で保存した。細胞は、１×ＬＤＳ電気泳動還元サンプル緩衝液中で可溶性にし、９０℃で１０分間、加熱し、次いで、ウェスタンブロッティングに使用するまで−２０℃で保存した。刺激された分泌は、刺激条件下での全放出から基本の放出を引くことによって計算した。可溶性にした細胞サンプルは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロース膜に移動させた。神経分泌プロセスの重大な成分であり、ＢｏＮＴ／Ａの亜鉛依存性のエンドペプチダーゼ活性についての基質であるＳＮＡＰ−２５のタンパク質分解は、次いで、ＳＮＡＰ−２５の完全な形態及び切断形態を認識する抗体を用いてプローブすることによって検出した。タンパク質分解の定量化は、Ｓｙｎｏｐｔｉｃｓ Ｓｙｎｇｅｎｅ ＧｅｎｅＧｎｏｍｅ画像システム及びＧｅｎｅＴｏｏｌｓソフトウェアを使用して、画像分析によって達成した。
【実施例８】
【０２３０】
培養神経内分泌細胞（ＧＨ３）におけるＳＳＴ−ＬＨＮ／Ｄの活性
ラット下垂体細胞株ＧＨ３は、神経内分泌系起源の細胞株の例である。それは、したがって、作用物質の放出阻害効果の調査のためのモデル細胞株に相当する。
【０２３１】
ＧＨ３細胞は、ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ｄの結合及び内部移行を可能にする表面受容体を有する。対照的に、ＧＨ３細胞は、クロストリジウムの神経毒に適切な受容体を欠き、そのため、ボツリヌス神経毒（ＢｏＮＴ）に対して感受性でない。
【０２３２】
図４は、ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ｄとの事前のインキュベーションの後の、ＧＨ３細胞からの成長ホルモン（ＧＨ）の放出の阻害を示す。用量依存的阻害が観察されることは明らかであり、ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ｄが、神経内分泌細胞モデルからのＧＨの放出を阻害することができることを示す。
【０２３３】
コンジュゲート及び非標的ＬＨＮ／Ｄを用いて観察される阻害効果の比較は、伝達物質放出の効率的な阻害に対するターゲティング部分（ＴＭ）の寄与を実証する。
【０２３４】
材料及び方法
ＧＨ酵素イムノアッセイキットは、Millipore、ＭＡ、ＵＳＡから得た。ＧＨ３細胞は、１５％ウマ血清、２．５％ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補足したＦ−１０栄養混合物（Ｈａｍ）において２４ウェルプレート上で培養した。細胞は、７２時間、ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ｄ又はＬＨＮ／Ｄを用いて処理し、次いで、細胞は、非結合ＳＳＴ−ＬＨＮ／Ｄを除去するために洗浄した。分泌は、３０分間、１０μＭテトラデカノイルホルボールアセテート（ＴＰＡ、ＰＭＡ）に細胞を曝露することによって刺激した。培地は、細胞から採取し、イムノアッセイキットを使用し、メーカーの指示に従ってＧＨ含有量についてアッセイするまで−２０℃で保存した。刺激された分泌は、刺激条件下での全放出から基本の放出を引くことによって計算した。
【実施例９】
【０２３５】
下垂体線腫に起因する上昇したＧＨレベル及びＩＧＦ−１レベルを低下させることによって先端巨大症の症状を緩和するための方法
地方のバドミントンチームの３５歳の男性のメンバーが、腰痛のために脊椎Ｘ線を受ける。顧問医は、異常な骨成長に気づき、質問に対して、男性は、睡眠時無呼吸の事変が増加していること及びさらにますます脂性肌になっていることを報告する。
【０２３６】
医師は、循環ＩＧＦ−１の測定を推奨し、これらが、上昇していることが分かる。続く試験もまた、上記の正常な循環ＧＨレベルを示し、そのため、頭蓋ＭＲＩスキャンが実行される。これは、９ｍｍの直径の下垂体腫瘍を示す。患者は、ｉ．ｖ．注射によって、コルチスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質又はソマトスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）を用いて治療される。
【０２３７】
１週間の間隔で、循環ＩＧＦ−１レベルは、測定され、第１の測定で、より低く、次の６週間にわたって正常を１５％上回るところまで着実に低下することが分かった。循環ＧＨのレベルは、この時点で正常と分かる。２週間に１回のＩＧＦ−１測定を伴うさらなる用量の薬剤は、このホルモンが正常の上端で安定したことを示す。第２の治療の６週間後に、頭蓋ＭＲＩスキャンは、６ｍｍまでの腫瘍の縮小を明らかにする。療法は、２か月ごとの間隔で低下させた投薬量で継続され、７週目にＩＧＦ−１及びＧＨのレベルが測定される。これらは、両方とも、正常範囲で安定しており、睡眠時無呼吸及び脂性肌は、ここでは不在となる。第１の治療の１年後の脊椎Ｘ線は、もとの観察から増加した骨サイズを示さない。
【実施例１０】
【０２３８】
下垂体線腫に起因する上昇したＧＨレベル及びＩＧＦ−１レベルを低下させることによって腫大した多毛の指を正常化するための方法
５０歳の女性の菓子製造作業員は、結婚指輪を取り外すのがますます困難になり、結局、医師を訪ねる。医師は、さらに、患者の指が予想したよりも毛深いことに気づき、質問に対して、患者は、これらの両方の状態が徐々に生じたことを認める。続く臨床試験は、高グルコースを飲んだ後に変化しない、平均よりも高いレベルの循環ＧＨを明らかにする。先端巨大症の状態が疑われ、頭蓋ＣＴスキャンにより、小さな下垂体腫瘍の存在が確認される。
【０２３９】
外科手術は、不適切であると考えられ、そのため、患者は、ソマトスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質又はコルチスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）のｉ．ｖ．注射を用いて治療される。４週間以内に、グルコース負荷試験は、ＧＨレベルにおける応答を示し、ＩＧＦ−１レベルは、正常に近い。治療は、６週間に１回の間隔で継続され、１８週目の終わりまでに、患者は、指輪を容易に取り外すことができ、多毛は、消滅した。
【実施例１１】
【０２４０】
再出現する成長ホルモン分泌性下垂体腺腫の転帰を回復させるための方法
５２歳の男性のスキューバダイバーは、軟組織腫脹及び体肢の拡張を含む、ますます顕著な先端巨大症の症状を示す。徹底した試験により、１２ｍｍの下垂体線腫の存在が確認される。ソマトスタチンアナログは、患者による耐性が不十分であるので、そのため、腫瘍は、切除され、２年間にわたる定期試験により、循環ＧＨ及び循環ＩＧＦ−１のレベルが、正常範囲の上限にあることが示され、それ以上、薬剤は、与えられない。１８か月後に、多汗症及び中程度の高血圧症を示すに際して、ＧＨ及びＩＧＦ−１のレベルは、正常を上回ることが分かり、ＣＴスキャンにより、下垂体線腫の再成長が明らかにされる。切除の繰り返しは、望ましくないと考えられる。
【０２４１】
男性は、ソマトスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質又はコルチスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）のｉ．ｖ．投与によって治療される。放射線療法のコースもまた、行われ、４週間後に、ＧＨ及びＩＧＦ−１のレベルのように、多汗症及び高血圧症は、正常に近くなる。次の３年間にわたって、症状は、再発せず、治療後の５年間で腫瘍再成長はない。
【実施例１２】
【０２４２】
ソマトスタチンアナログに対して抵抗性の先端巨大症の患者を治療するための方法
ソマトスタチンアナログによる循環ＧＨ及び循環ＩＧＦ−１の６年間の好結果の制御の後に、６０歳の先端巨大症の遊園地のタロットカード占い師は、多汗症の結果として、ますます明らかな脂性肌及びさらに顕著な体臭を報告する。この女性は、グルコース不耐性であり、上昇した循環ＩＧＦ−１レベルを有することが分かり、ＳＳＡ投薬量を増しても、これらを制御しない。
【０２４３】
女性は、ソマトスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質又はコルチスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）の局所的な注射によって治療される。１４日以内に、患者は、発汗の著しい減少を報告する。翌月にわたり、脂性肌は、正常に戻り、この時点で、ＧＨ及びＩＧＦ−１のレベルは、両方とも正常範囲内にある。この状況は、次の５年間にわたって存続する。
【実施例１３】
【０２４４】
ソマトスタチンアナログに不耐性の患者においてクッシング病を治療するための方法
３０歳の女性の成人学生は、不安及びうつ病のための治療を要求するためにＧＰを訪れる。医師は、女性が、首のまわりの増加した脂肪を伴う丸顔並びに正常よりも細い腕及び脚を有することを観察する。質問に際して、女性は、不規則月経周期を確認する。１５０μｇの２４時間尿中遊離コルチゾールレベルが、測定され、クッシング症候群を示唆する。腹部ＭＲＩスキャンにより、副腎腫瘍がないことが示されるが、頭蓋ＭＲＩスキャンにより、小さな下垂体腫瘍が明らかにされる。
【０２４５】
患者は、外科的介入に適さないと考えられ、そのため、ソマトスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質又はコルチスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）を用いて治療される。
【実施例１４】
【０２４６】
プロラクチノーマを治療することによって女性性交不能症を逆転させるための方法
３６歳の女性は、妊娠テストが陰性であったにもかかわらず最近母乳が表出するのを心配して、医者を訪ねる。診察は、さらに膣乾燥を示し、女性は、性欲を失ったことを確認する。臨床試験結果は、大部分は正常であるが、顕著な例外として中程度の高プロラクチン血症がある。頭蓋ＭＲＩスキャンにより、下垂体線腫が示され、これは、上昇したプロラクチンレベルと一致している。女性は、ソマトスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質又はコルチスタチンペプチドＴＭ融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）の調製物を用いて経口投与によって治療される。８日後に、女性は、もはや母乳を表出せず、膣の水分レベルは著しく改善した。７週間後に、乾燥は、戻り始めるが、ほとんど、直ちに、第２の治療によって逆転する。治療は、性に関するヘルスクリニックへの６週間に１回の訪問時に継続し、女性は、正常な性活動に戻ったことが報告される。
【実施例１５】
【０２４７】
インスリノーマを治療することによって体重減少を引き起こすための方法
３９のＢＭＩを有する６４歳の女性は、手術不可能のインスリノーマと診断された。女性がエアロビクスへの積極的な興味を維持することを可能にするために、女性は、食欲及び体重の持続性の低下を達成したいので、ソマトスタチンペプチドＴＭ又はコルチスタチンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）の全身性の注射によって治療される。治療の後の１０〜１４日以内に、体重増加は、安定し、３０日目までに、体重減少が生じた。薬剤が、一連の２４週間に１回の注射として継続されるという条件で、患者は、著しい体重減少を維持する。
【実施例１６】
【０２４８】
グルカゴノーマを治療するための方法
６３歳の女性は、苦しんだ状態で医者を訪ね、殿部、鼡径部のあたり、及び下脚に発疹を発症していた。血液試験は、女性が、貧血性及び糖尿病性であることを示す。女性は、さらに、高頻度の下痢のエピソードを有する。医師は、グルカゴノーマの存在を疑い、ＣＴスキャンにより、膵尾における腫瘍の存在が確認される。
【０２４９】
患者は、ソマトスタチンペプチドＴＭ又はコルチスタチンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）を用いて治療される。４週間後に、下痢のエピソードは軽減し、発疹は著しくきれいになる。女性は、赤血球数も正常の近くまで戻った。治療は、６週間に１回の間隔で繰り返され、症状は、大部分は、制御下で変わらない。
【実施例１７】
【０２５０】
ビポーマによって引き起こされる下痢及び紅潮を治療するための方法
４９歳の男性は、慢性の紅潮と関連する分泌性下痢に罹患している。臨床試験により、代謝性アシドーシスが示され、腹部ＣＴスキャンにより、膵臓の近くで、腫瘍−ほとんど確実にビポーマ−が明らかにされる。
【０２５１】
外科手術は、患者に利用可能ではないので、男性は、ソマトスタチンペプチドＴＭ又はコルチスタチンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）を用いて治療される。３週間以内に、紅潮は停止し、下痢は、それほど高頻度でなくなった。治療の７週間後までに、症状はすべて消滅し、療法が、約８週間の間隔で繰り返されることを条件として、不在のままである。
【実施例１８】
【０２５２】
ガストリノーマを治療するための方法
４７歳の男性は、重篤な消耗性の腹痛を引き起こす消化性潰瘍に罹患している。男性は、さらに、原因不明の下痢のエピソードを経験しており、結局、血液試験及び腹部超音波検査によって膵臓内のガストリノーマと診断される。
【０２５３】
この男性は、ソマトスタチンペプチドＴＭ若しくはコルチスタチンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）又はＧｎＲＨペプチドＴＭを含む融合体（例えば配列番号９３〜９４）からなる薬剤の腫瘍内注射によって治療される。１週間以内に、有痛性の胃症状は、改善し始める。高ガストリン血症は、軽減し、下痢のエピソードは、重症度及び頻度が低下した。このステータスは、７週間の間、関係するが、血中ガストリンレベルは、その後上昇し始める。療法は、７週間の間隔で繰り返され、これは、正常なレベルで血中ガストリンを維持し、他の症状は再発しない。
【実施例１９】
【０２５４】
サイロトロピノーマによって引き起こされる甲状腺中毒症を治療するための方法
３９歳の女性の航空会社客室乗務員の職員は、仕事を実行する能力に影響し始めた、以前に知られていない神経衰弱と結び付けられた発汗過多の症状を訴えて、医師を訪ねる。診察の間、微細振戦が、明白であり、医者は、甲状腺中毒症を疑う。女性は、多くの血液試験を実行する内分泌科医を紹介される。検出された主な異常は、上昇したチロキシンレベルであるだけでなく、上昇したＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）レベルであり、サイロトロピノーマを示す。頭部のＭＲＩスキャンにより、下垂体腫瘍の存在が確認される。
【０２５５】
この女性は、ソマトスタチンペプチドＴＭ又はコルチスタチンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）からなる薬剤を用いて治療される。発汗及び神経衰弱の両方が、次の２週間にわたって減退する。２週間に１回の経過観察血液試験は、チロキシン及び甲状腺刺激ホルモンのレベルの両方の低下を示し、それらは、６週目までに正常なレベルに達する。患者は、完全雇用活動を再開することができる。
【実施例２０】
【０２５６】
先端巨大症によって引き起こされる再発性軟組織腫脹を治療するための方法
巨大下垂体腫瘍を摘出するために既に経蝶形骨手術を受けていた７２歳の女性は、先端巨大症の症状の再発を示す（主として指及び舌の腫脹並びに増加する疲労及び嗜眠）。頭蓋ＭＲＩスキャニングにより、推定上の微小下垂体腫瘍の存在が明らかにされ、続く血液試験により、上昇した循環ＧＨ及び循環ＩＧＦ−１のレベルが確認される。
【０２５７】
外科手術は、先在する病状と不適合性であると見なされ、そのため、女性は、ソマトスタチンペプチドＴＭ又はコルチスタチンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）からなる薬剤を用いて治療される。１週間後に、女性は、全般的に、より活動的に感じることを報告し、指及び舌の腫脹は、顕著に低下した。３週目までに、再発性の症状は、完全に戻り、内分泌学的検査により、ＧＨ及びＩＧＦ−１のレベルの正常化が確認される。女性は、月ベースでモニターされ、１０週間に１回の間隔で繰り返しの治療が行われる。この投与計画により、正常範囲内のホルモンレベルが保たれ、症状の再発が予防される。
【実施例２１】
【０２５８】
クッシング病によって引き起こされる過剰な顔面の多毛を治療するための方法
２７歳の美容顧問医が、顕著な顔面の毛の成長を発症し始める。これは、標準的な毛を除去する方法によって十分に治療されず、雇用及び私生活の両方に関しての重篤な精神的な問題（不安、うつ病）を引き起こしている。この女性の医師は、クッシング症候群を疑い、そのため、女性は、内分泌科医を紹介される。血液及び尿の試験は、コルチゾール及びＡＣＴＨのレベルの上昇したレベルを示し、ＣＲＨ刺激試験は、陽性であると分かり、ＡＣＴＨ分泌下垂体腫瘍の可能性が確認される。副腎及び下垂体のＣＴスキャンにより、副腎の異常はないが、下垂体腫瘍の存在が確認される。
【０２５９】
顧問医との議論の後に、患者は、医学的介入を選び、ソマトスタチンペプチドＴＭ若しくはコルチスタチンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）又はＧｎＲＨペプチドＴＭ（例えば配列番号９３〜９４）を含む融合体からなる薬剤を用いて治療される。１０日以内に、女性は、より積極的に感じ始め、２週間の時点までに、女性は、はるかに低い頻度で、毛髪脱色又は脱毛効果のあるクリーム剤を使用しなければならない。症状は、１０〜１２週間ごろに再現し始めるので、第２の治療が行われる。症状寛解、緩やかな再現、及び治療の類似したパターンが生じる。第３の治療の間に、患者は、下垂体腫瘍の外科手術による除去を選ぶ。次の２年間の間の経過観察モニタリングにより、症状又は腫瘍の再発は示されない。
【実施例２２】
【０２６０】
プロラクチノーマによって引き起こされる男性乳汁漏出症を治療するための方法
４０歳の男性のラグビープレーヤーは、トレーニングから予想されるものを越えて増加する胸部のサイズについて暫くの間心配していた。男性は、乳汁の滴りが左の胸部に現われた時、非常に悩むようになる。この男性の医師は、直ちに下垂体のプロラクチノーマの存在を疑い、男性に放射線科医及び内分泌科医を紹介する。血液試験は、高プロラクチン血症を示すが、正常な甲状腺機能を示す。頭蓋ＭＲＩスキャンにより、下垂体腫瘍が存在することが示される。
【０２６１】
あらゆる腫瘤影響の非存在下において、男性は、ソマトスタチンペプチドＴＭ又はコルチスタチンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）からなる薬剤を用いて治療される。たった４日後に、乳汁表出は、停止し、６週間後に、非筋胸部組織における測定可能な低下があった。この期間の間に、血中プロラクチンレベルは隔週で測定され、４週目の測定で正常に戻った。治療は、１２週間の間隔で繰り返され、この間、症状の再発及び腫瘍成長の徴候はない。これらの状態が関係している間、外科手術又は他の腫瘍縮小治療は、不必要であると考えられる。
【実施例２３】
【０２６２】
インスリノーマによって引き起こされる多数の症状を治療するための方法
５１歳の男性は、霧視、動悸、脱力、記憶喪失を含む様々な最近生じる状態を医者に示した後にインスリノーマと診断され、３か月に２度気絶した。診断は、内分泌学的試験及び放射線試験によって確認される。
【０２６３】
男性は、ソマトスタチンペプチドＴＭ若しくはコルチスタチンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号７〜１６、１８〜２４、２６〜３１）又はＧｎＲＨペプチドＴＭを含む融合体（例えば配列番号９３〜９４）からなる薬剤を用いて治療される。１週間以内に、男性の視覚及びエネルギーレベルは、正常の近くに戻り、次の２週間にわたり改善し続ける。４週間で、男性はもはや低血糖ではなく、その時点で、膵頭部腫瘍の腹腔鏡下摘出術が実行される。続く患者モニタリングにより、症状又は腫瘤の戻りは記録されず、患者は、３年間後、健康なままである。
【実施例２４】
【０２６４】
ソマトスタチンアナログに対して抵抗性の先端巨大症の患者を治療するための方法
ソマトスタチンアナログによる循環ＧＨ及び循環ＩＧＦ−１の３年間の好結果の制御の後に、５４歳の先端巨大症の事務員は、多汗症の結果として、ますます明らかな脂性肌及びさらに顕著な体臭を報告する。この女性は、グルコース不耐性であり、上昇した循環ＩＧＦ−１レベルを有することが分かり、ＳＳＡ投薬量を増しても、これらを制御しない。
【０２６５】
女性は、成長ホルモン放出ホルモンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号３４、４２〜４７、６０〜９２）の静脈内注射によって治療される。１４日以内に、患者は、発汗の著しい減少を報告する。翌月にわたり、脂性肌は、正常に戻り、この時点で、ＧＨ及びＩＧＦ−１のレベルは、両方とも正常範囲内にある。この状況は、次の５年間にわたって存続する。
【実施例２５】
【０２６６】
ソマトスタチンアナログに不耐性の患者においてクッシング病を治療するための方法
３７歳の女性の受付係は、不安及びうつ病のための治療を要求するためにＧＰを訪れる。医師は、女性が、首のまわりの増加した脂肪を伴う丸顔並びに正常よりも細い腕及び脚を有することを観察する。質問に際して、女性は、不規則月経周期を確認する。１５０μｇの２４時間尿中遊離コルチゾールレベルが、測定され、クッシング症候群を示唆する。腹部ＭＲＩスキャンにより、副腎腫瘍がないことが示されるが、頭蓋ＭＲＩスキャンにより、小さな下垂体腫瘍が明らかにされる。
【０２６７】
患者は、外科的介入に適さないと考えられ、そのため、ウロテンシンペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号４８）の静脈内注射を用いて治療される。
【実施例２６】
【０２６８】
プロラクチノーマを治療することによって女性性交不能症を逆転させるための方法
２８歳の女性は、妊娠テストが陰性であったにもかかわらず最近母乳が表出するのを心配して、医者を訪ねる。診察は、さらに膣乾燥を示し、女性は、性欲を失ったことを確認する。臨床試験結果は、大部分は正常であるが、顕著な例外として中程度の高プロラクチン血症がある。頭蓋ＭＲＩスキャンにより、下垂体線腫が示され、これは、上昇したプロラクチンレベルと一致している。
【０２６９】
女性は、グレリンペプチド（ＧＨＲＰ）ＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号３３、３５、３８）又はＧｎＲＨペプチドＴＭを含む融合体（例えば配列番号９３〜９４）の静脈内注射によって治療される。４日後に、女性はもはや母乳を表出せず、膣の水分レベルは著しく改善した。１３週間後に、乾燥は、戻り始めるが、ほとんど、直ちに、第２の治療によって逆転する。治療は、性に関するヘルスクリニックへの１２週間に１回の訪問時に継続し、女性は、正常な性活動に戻ったことを報告する。
【実施例２７】
【０２７０】
クッシング病を治療するための方法
３０歳の女性のタイピストは、不安及びうつ病のための治療を要求するためにＧＰを訪れる。医師は、女性が、首のまわりの増加した脂肪を伴う丸顔並びに正常よりも細い腕及び脚を有することを観察する。質問に際して、女性は、不規則月経周期を確認する。２００μｇの２４時間尿中遊離コルチゾールレベルが、測定され、クッシング症候群が示唆される。腹部ＭＲＩスキャンにより、副腎腫瘍がないことが示されるが、頭蓋ＭＲＩスキャンにより、小さな下垂体腫瘍が明らかにされる。
【０２７１】
患者は、外科的介入に適さないと考えられ、そのため、ボンベシンペプチド（ＧＲＰ）ＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号４０〜４１）又はＧｎＲＨペプチドＴＭを含む融合体（例えば配列番号９３〜９４）を用いて治療される。
【実施例２８】
【０２７２】
ガストリノーマを治療するための方法
６３歳の男性は、重篤な消耗性の腹痛を引き起こす消化性潰瘍に罹患している。男性は、さらに、原因不明の下痢のエピソードを経験しており、結局、血液試験及び腹部超音波検査によって膵臓内のガストリノーマと診断される。
【０２７３】
男性は、プロテアーゼ移行タンパク質（例えば配列番号４９〜５３）に化学的にコンジュゲートされたソマトスタチンペプチドＴＭアナログ又はコルチスタチンペプチドＴＭアナログ（オクトレオチド−配列番号５４）を含む融合タンパク質からなる薬剤の腫瘍内注射によって治療される。１週間以内に、有痛性の胃症状は、改善し始める。高ガストリン血症は、軽減し、下痢のエピソードは、重症度及び頻度が低下した。このステータスは、８週間の間、関係するが、血中ガストリンレベルは、その後上昇し始める。療法は、８週間の間隔で繰り返され、これは、正常なレベルで血中ガストリンを維持し、他の症状は、再発しない。
【実施例２９】
【０２７４】
下垂体線腫に起因する上昇したＧＨレベル及びＩＧＦ−１レベルを低下させることによって先端巨大症の症状を緩和するための方法
５０歳の女性は、ＧＰに、睡眠時無呼吸の事変が増加していること及びさらにますます脂性肌になっていることを報告し、ＧＰは、異常な骨成長を観察する。
【０２７５】
ＧＰは、循環ＩＧＦ−１の測定を推奨し、これらが、上昇していることが分かる。続く試験もまた、上記の正常な循環ＧＨレベルを示し、そのため、頭蓋ＭＲＩスキャンが実行される。これは、５ｍｍの直径の下垂体腫瘍を示す。患者は、ｉ．ｖ．注射によって、ＭＣＨ融合タンパク質（例えば配列番号５７）を用いて治療される。
【０２７６】
１週間の間隔で、循環ＩＧＦ−１レベルは、測定され、第１の測定で、より低く、次の８週間にわたって正常を５％上回るところまで着実に低下することが分かった。循環ＧＨのレベルは、この時に正常と分かる。２週間に１回のＩＧＦ−１測定を伴うさらなる用量の薬剤は、このホルモンが正常の上端で安定したことを示す。第２の治療の６週間後に、頭蓋ＭＲＩスキャンは、３ｍｍまでの腫瘍の縮小を明らかにする。療法は、２か月ごとの間隔で低下させた投薬量で継続され、７週目にＩＧＦ−１及びＧＨのレベルが測定される。これらは、両方とも、正常範囲で安定しており、睡眠時無呼吸及び脂性肌は、ここでは不在となる。
【実施例３０】
【０２７７】
ソマトスタチンアナログに対して抵抗性の先端巨大症の患者を治療するための方法
ソマトスタチンアナログによる循環ＧＨ及び循環ＩＧＦ−１の１年間の好結果の制御の後に、４０歳の先端巨大症の掘削機ドライバーは、多汗症の結果として、ますます明らかな脂性肌及びさらに顕著な体臭を報告する。この男性は、グルコース不耐性であり、上昇した循環ＩＧＦ−１レベルを有することが分かり、ＳＳＡ投薬量を増しても、これらを制御しない。
【０２７８】
男性は、ＫＩＳＳ１Ｒ結合ペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号５８）又はＧｎＲＨペプチドＴＭを含む融合体（例えば配列番号９３〜９４）の静脈内注射によって治療される。１４日以内に、患者は、発汗の著しい減少を報告する。翌月にわたり、脂性肌は、正常に戻り、この時点で、ＧＨ及びＩＧＦ−１のレベルは、両方とも正常範囲内にある。この状況は、次の５年間にわたって存続する。
【実施例３１】
【０２７９】
先端巨大症を治療するための方法
患者は、ＧＰに、過去２５年間着用したサイズであるサイズ８の靴にもはや合わず、結婚指輪がもはや合わないであろうということを報告する。肥満であることを除外した後、ＧＰは、これが、脳下垂体障害の結果であるかもしれないのではないかと疑い、ＧＰは、著しく上昇したＩＧＦ−１及びＧＨのレベルを確認する試験を患者に紹介する。頭蓋のＭＲＩにより、下垂体線腫の存在が確認される。
【０２８０】
女性は、プロラクチン放出ホルモン受容体結合ペプチドＴＭを含む融合タンパク質（例えば配列番号５９）の静脈内注射によって治療される。翌数か月にわたり、ＧＨ及びＩＧＦ−１のレベルは、正常に戻り、これは、融合タンパク質の年４回の注射によって維持される。
【実施例３２】
【０２８１】
インビボにおける、ラットＩＧＦ−１レベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤの活性
目的
媒体のみで治療したコントロールと比較した、治療の５日後の、ラットにおけるＩＧＦ−１レベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ融合体のｉ．ｖ．投与の効果を評価すること。
【０２８２】
材料及び方法
動物：０５．００時に照明をつけ（１４Ｌ：１０Ｄ）、飼料及び水は適宜入手可能である標準的な飼育条件下で維持し、外科手術前に少なくとも１週間、飼育条件に慣れさせたオス成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット。
外科手術：研究の１日目に、ヒポノルム（０．３２ｍｇ／ｋｇクエン酸フェンタニル及び１０ｍｇ／ｋｇフルアニソン、ｉ．ｍ．）並びにジアゼパム（２．６ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）の組み合わせでラット（２００〜２５０ｇ）に麻酔をかける。右側の頚静脈を露出させ、サイラスティックが先端に付いた（ｉ．ｄ．０．５０ｍｍ、ｏ．ｄ．０．９３ｍｍ）ポリテンカニューレ（Portex、ＵＫ）を、それが右心房の入口の近くに位置するまで血管に挿入した。カニューレに、ヘパリン処理（１０ＩＵ／ｍｌ）等張生理食塩水をあらかじめ充填する。カニューレの遊離端は、頭皮切開を通して外面化し、次いで、２つのステンレス鋼スクリュー及び自然加硫歯科用アクリルを使用して頭骨につなぎ留められた保護スプリングを貫通させる。回復の後に、動物は、自動血液サンプリングルームにおける個々のケージにおいて飼育する。保護スプリングの端に、動物の運動を最大限に自由にすることを可能にする機械的なスイベルを付着させる。カニューレは、開通性を維持するためにヘパリン処理生理食塩水を毎日流す。
治療：２日目の０９：００に、研究ラットは、ＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ又は媒体のみのコントロールのｉ．ｖ．注射を受ける。
サンプリング：自動血液サンプリングシステム（ＡＢＳ）は、先に記載されている（Clark et al., 1986; Windle et al., 1997）。外科手術の３〜４日後に、それぞれの動物の頚静脈カニューレを、自動血液サンプリングシステムに接続する。６日目の０７：００に、サンプリングを始める。血液サンプルは、２４時間、自動システムを使用して、１０分間の間隔で収集する。合計１４４の血液サンプルが、それぞれについて収集され、これは、わずか３８μｌの全血を含有する。
【０２８３】
結果
ＩＧＦ−１レベルは、ＩＧＦ−１ ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。図５は、たった５日後に、ｔ検定Ｐ値＝０．０４１６で、媒体のみのコントロールと比較して、融合体治療ラットにおけるＩＧＦ−１レベルにおける統計的に有意な低下を示す。
【実施例３３】
【０２８４】
インビボにおける、ラットＩＧＦ−１レベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤの活性
目的：
本研究は、ＩＧＦ−１レベルにおける、化合物の投与及び初期効果の間の時間遅延を同定する、ＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ融合体についての活性時間的経過を調査するように設計されている。
【０２８５】
材料及び方法：
動物：０５．００時に照明をつけ（１４Ｌ：１０Ｄ）、飼料及び水は適宜入手可能である標準的な飼育条件下で維持し、外科手術前に少なくとも１週間、飼育条件に慣れさせたオス成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット。
外科手術：研究の１日目に、ヒポノルム及びジアゼパムの組み合わせでラット（２６０〜２８０ｇ）に麻酔をかける。次いで、右側の頚静脈を露出させ、サイラスティックが先端に付いた（ｉ．ｄ．０．５０ｍｍ、ｏ．ｄ．０．９３ｍｍ）ポリテンカニューレ（Portex、ＵＫ）を、それが右の入口の近くに位置するまで血管に挿入した。カニューレに、ヘパリン処理（１０ＩＵ／ｍｌ）等張生理食塩水をあらかじめ充填する。カニューレの遊離端は、頭皮切開を通して外面化し、ステンレス鋼スクリュー及び歯科用セメントを使用して頭骨につなぎ留められたスプリングを貫通させる。回復の後に、動物は、ＡＢＳルームにおける個々のケージにおいて飼育する。スプリングは、動物の運動を最大限に自由にすることを可能にするスイベルに付着させる。カニューレは、開通性を維持するためにヘパリン処理生理食塩水を毎日流す。
治療：研究の５日目の１０：００時に、ラットは、ＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ又は媒体（滅菌生理食塩水）のｉ．ｖ．注射を受ける。
血液サンプリング：カニューレを洗い流した後に、１回の手動血液サンプル（１００μｌ）を、０９．３０時にそれぞれのラットから採取する。サンプルは、実験の５日目〜１８日目まで（又はカニューレ遮断まで）採取する。血液サンプルからの血漿は、ＥＬＩＳＡキットによる、ＩＧＦ−１含有量の、後の分析のために−２０Ｃで保存する。
【０２８６】
結果
図６は、治療の４日後からの、媒体のみのコントロールと比較して、融合体治療ラットにおけるＩＧＦ−１レベルにおける統計的に有意な低下を示す。
【実施例３４】
【０２８７】
インビボにおける、ラット成長ホルモンレベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤの活性
目的
媒体のみで治療したコントロール及びオクトレオチド注入コントロールと比較した、治療の５日後の、ラットにおける成長ホルモンレベルに対するＣＰ−ＧＨＲＨ−ＬＨＤ融合体のｉ．ｖ．投与の効果を評価すること。
【０２８８】
材料及び方法
動物：０５．００時に照明をつけ（１４Ｌ：１０Ｄ）、飼料及び水は適宜入手可能である標準的な飼育条件下で維持し、外科手術前に少なくとも１週間、飼育条件に慣れさせたオス成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット。
外科手術：研究の１日目に、ヒポノルム（０．３２ｍｇ／ｋｇクエン酸フェンタニル及び１０ｍｇ／ｋｇフルアニソン、ｉ．ｍ．）並びにジアゼパム（２．６ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）の組み合わせでラット（２００〜２５０ｇ）に麻酔をかける。右側の頚静脈を露出させ、サイラスティックが先端に付いた（ｉ．ｄ．０．５０ｍｍ、ｏ．ｄ．０．９３ｍｍ）ポリテンカニューレ（Portex社製、ＵＫ）を、それが右心房の入口の近くに位置するまで血管に挿入した。カニューレに、ヘパリン処理（１０ＩＵ／ｍｌ）等張生理食塩水をあらかじめ充填する。カニューレの遊離端は、頭皮切開を通して外面化し、次いで、２つのステンレス鋼スクリュー及び自然加硫歯科用アクリルを使用して頭骨につなぎ留められた保護スプリングを貫通させる。回復の後に、動物は、自動血液サンプリングルームにおける個々のケージにおいて飼育する。保護スプリングの端に、動物の運動を最大限に自由にすることを可能にする機械的なスイベルを付着させる。カニューレは、開通性を維持するためにヘパリン処理生理食塩水を毎日流す。
治療：研究の２日目の０９：００に、ラットは、Ｓｙｎｔａｘｉｎ活性化合物又は媒体のｉ．ｖ．注射を受ける。ソマトスタチン（又はアナログ）の１２時間の注入は、サンプリングの開始の６時間後に始め（２重カニューレラインの一方を介して投与）、１２時間だけ継続する。［発明者らが、ベースライン分泌、次いで完全な阻害、次いで急速な回復／リバウンドを見るべきであるので、この注入タイミングは、優れたＧＨアッセイ制御となるべきである］
サンプリング：自動血液サンプリングシステム（ＡＢＳ）は、先に記載されている（Clark et al., 1986; Windle et al., 1997）。外科手術の３〜４日後に、それぞれの動物の頚静脈カニューレを、自動血液サンプリングシステムに接続する。６日目の０７：００に、サンプリングを始める。血液サンプルは、２４時間、自動システムを使用して、１０分間の間隔で収集する。合計１４４の血液サンプルが、それぞれについて収集され、これは、わずか３８μｌの全血を含有する。
【０２８９】
結果
成長ホルモンレベルは、ＲＩＡアッセイを使用して測定した。図７ａは、成長ホルモンの典型的な拍動性の放出を示す媒体治療動物を示し、図７ｂは、ＧＨＲＨ−ＬＨＤキメラを用いる治療の後の、拍動性の成長ホルモン放出の完全な消失を示し、図７ｃは、オクトレオチド注入を停止した場合の、拍動性の成長ホルモン放出の遮断及び続く回復を示す。
【図１】
2014195454.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
2014195454000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年5月19日(2014.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経内分泌腫瘍細胞からの分泌を抑制するのに使用されるポリペプチドであって、
ａ．神経内分泌腫瘍細胞におけるエキソサイトーシス融合装置のタンパク質を切断することができる非細胞傷害性プロテアーゼ、
ｂ．エンドサイトーシスを受けて、神経内分泌腫瘍細胞内のエンドソームに組み込まれ得る、神経内分泌腫瘍細胞上の結合部位に結合するターゲティング部分（ＴＭ）、及び
ｃ．エンドソームの内部からエンドソーム膜を通過して前記神経内分泌腫瘍細胞の細胞質ゾル中にプロテアーゼを移行させる移行ドメイン
を含むポリペプチド。