(57)【要約】      （修正有）【課題】モノアミン再取り込み阻害活性等を有する化合物、及びうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁等の予防または治療薬の提供。【解決手段】下記式で表される化合物。2014159375.tif 000049〔式中、環Ａは、置換基を有するベンゼン環、または置換基を有していてもよい５〜６員芳香族複素環を示し、環Ｂは、2014159375.tif 000050などを示し（式中、環Ｂ1は、さらに置換基を有していてもよい；Ｒ1は、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されたＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基を示す；ただし、環Ｂ1の環構成原子である窒素原子に結合した水素原子は置換されない。）を示す〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014159375.tif 000041
〔式中、環Ａは、置換基を有するベンゼン環、または置換基を有していてもよい５〜６員芳香族複素環を示し、
【化２】
2014159375.tif 000042
で表される基は、
【化３】
2014159375.tif 000043
または
【化４】
2014159375.tif 000044
（式中、環Ｂ1および環Ｂ2は、さらに置換基を有していてもよい；
【化５】
2014159375.tif 000045
は、単結合または二重結合を示す；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3のいずれか１つは−ＮＨ−、他の２つは−ＣＲ2Ｒ3−（Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を示す；
Ｒ1は、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されたＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基を示す；
ただし、環Ｂ1および環Ｂ2の環構成原子である窒素原子に結合した水素原子は置換されない。）を示す；
また、環Ａ上の置換基同士が結合して、環Ａと共に、置換基を有していてもよい８〜１０員芳香族縮合環を形成してもよい。〕で表される化合物
（ただし、（１）式：
【化６】
2014159375.tif 000046
（式中、Ｒx1は水素原子またはメチル基を示し、Ｒx2は−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)-ＣＨＲa1-Ｒa2（Ｒa１は水素原子またはメチル基を、Ｒa2はハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択される２個の置換基で３，５−置換されたフェニル基を示す。）で表される基を示し、Ｒx3は水素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物、
（２）式（Ｉ）中、
【化７】
2014159375.tif 000047
で表される基が、
【化８】
2014159375.tif 000048
（Ｒ1は上記と同義を表す。）で表される基である化合物、
（３）[4-(4-フルオロフェニル)アゼパン-4-イル]酢酸、
（４）3-アミノ-N-{[4-(3-フルオロフェニル)アゼパン-4-イル]メチル}ピラジン-2-カルボキサミド、
（５）N-{[4-(3-フルオロフェニル)アゼパン-4-イル]メチル}-2-メトキシベンズアミド、
（６）4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)アゼパン-4-オール、
（７）4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アゼパン-4-オール、
（８）4-(4-クロロフェニル)アゼパン-4-オール、
（９）2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-イル]エタノール、
（１０）4-(3-フルオロフェニル)-7-オキソアゼパン-4-カルボニトリル、および
（１１）4-(3-メトキシフェニル)-7-オキソアゼパン-4-カルボニトリルを除く。）またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項３】
モノアミン再取り込み阻害薬である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛または腹圧性尿失禁の予防または治療薬である請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、優れたモノアミン再取り込み阻害活性を有し、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛及び腹圧性尿失禁等の予防又は治療薬等として有用な複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン神経伝達物質であるセロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）及びドーパミン（DA）は、脳内に広範囲に存在し、それらの受容体を介する神経伝達など、様々な機能を有している。これらのモノアミンが神経終末から放出された後に、それぞれのトランスポーター（セロトニントランスポーター：SERT、ノルエピネフリントランスポーター：NETおよびドーパミントランスポーター：DAT）により、神経間隙から速やかに再取り込みされると、神経伝達が終結する。モノアミンの再取り込みの阻害活性を示す化合物は、うつ病などの精神神経疾患を始めとする様々な疾患で有効性が知られており、治療薬として広く用いられている。セロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの３種類の再取り込みを阻害する化合物は、Triple Reuptake Inhibitorと呼ばれ、精神神経疾患等の治療薬としての用途が期待されている。
【０００３】
うつ病治療薬としては、イミプラミンに代表される三環性抗うつ薬（TCA）、フルオキセチンに代表される選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、ベンラファキシンに代表される選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）やブプロピオンなどのノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬あるいはモノアミンオキシダーゼ阻害薬などが用いられているが、いずれも効果発現に数週間を要する点、有効性や改善率あるいは副作用の点などから、必ずしも充足度が高いとは言えない（非特許文献1、2参照）。
【０００４】
また、TCA、SSRIおよびSNRIは、うつ病のみならず不安症や注意欠陥・多動性障害などの精神神経疾患や、アルツハイマー病などの神経変性疾患における症状改善、糖尿病性疼痛や筋線維症などの疼痛治療、あるいは過敏性腸症候群などの消化器疾患の治療薬としても有用であるとの報告もある。
【０００５】
また、モノアミン再取り込み阻害薬は、過活動膀胱や腹圧性尿失禁などの下部尿路疾患、とりわけ腹圧性尿失禁の治療薬としても有効であるとの報告がある。腹圧性尿失禁とは、咳やくしゃみ、軽い運動などによっておこる一過的な腹圧の上昇に伴った膀胱内圧の上昇により、尿が漏れる症状を特徴とする疾患である。この疾患は、女性に多く、出産や加齢などにより骨盤底筋群が弱体し、尿道抵抗が低下するためにおこるとされている（非特許文献3参照）。一方、腹圧の一過的な上昇に伴い膀胱内圧が上昇する際に、一連の神経反射を介して骨盤底筋および尿道括約筋が能動的に収縮し、尿禁性が維持される尿禁性反射機構が存在することが明らかとなっている（非特許文献4-7参照）。近年、この尿禁性反射にモノアミン神経伝達物質であるセロトニンとノルエピネフリンが関与することが示された（非特許文献6-8参照）。さらに、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるデュロキセチン（Duloxetine）やノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるエスレボキセチン（Esreboxetine）などを用いて、それぞれ、或いは両トランスポーターを阻害し神経伝達を増強することによって、腹圧性尿失禁の予防・治療効果があることが明らかとされた（非特許文献9-11参照）。
【０００６】
これまで、抗うつ薬として有用なモノアミン再取り込み阻害作用を有するアザビシクロ［3.2.1］オクタン誘導体（特許文献1）が、肥満、パーキンソン病の治療薬として有用なモノアミン再取り込み阻害作用を有するトロパン誘導体（特許文献2）が、抗うつ、抗不安、鎮痛薬として有用なベンゾアゼピン誘導体（特許文献3）が、NK1および5-HT関連疾患に有用なピペリジン及びアゼパン誘導体（特許文献4）が、鎮痛薬として有用なアゼパン誘導体（特許文献5）が、モノアミン再取り込み阻害作用を有するホモピペラジン化合物（特許文献6）が、また、モノアミン再取り込み阻害剤としてピペリジン化合物（特許文献7）が開示されている。
さらに、アゼパン化合物として、以下の化合物が公知である。
【０００７】
【化１】
2014159375.tif 000002
【０００８】
【化２】
2014159375.tif 000003
【０００９】
【化３】
2014159375.tif 000004
【００１０】
しかし、なお、モノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有し、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁等の予防または治療薬等として有用であり、かつ、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第2009/056520号パンフレット
【特許文献２】国際公開第1997/030997号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2007/137953号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004/005256号パンフレット
【特許文献５】英国特許出願公開第2056439号明細書
【特許文献６】国際公開第2009/119528号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2010/016554号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Annual  Reports in Medicinal Chemistry,2007年，第42巻，p.13-26
【非特許文献２】The Annals of Pharmacotherapy,2002年，第36巻，第10号，p.1577-1589
【非特許文献３】The Journal of Family Practice,1982年，第14巻，p.935-936
【非特許文献４】American Journal of Physiology-Regulatory,Integrative and Comparative Physiology,2003年，第285巻，p.R356-R365
【非特許文献５】American Journal of Physiology-Renal Physiology,2004年，第287巻，p.F434-F441
【非特許文献６】American Journal of Physiology-Renal Physiology,2007年，第293巻，p.F920-F926
【非特許文献７】International Journal of Gynecology and Obsterics,2004年，第86巻，p.S38-S52
【非特許文献８】American Journal of Physiology-Renal Physiology,2007年，第292巻，p.F639-F646
【非特許文献９】BJU International,2004年，第93巻，p.311-318
【非特許文献１０】BJU International,2008年，第102巻，p.214-218
【非特許文献１１】Annual Meeting of American UrologicalAssociation,2008年，演題番号1667
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本願発明は、モノアミン再取り込み阻害活性等を有する化合物、及びうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁等の予防または治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本願発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式(I)で表される化合物が、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有することを見出し、本願発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本願発明は、
［１］式（Ｉ）
【００１６】
【化４】
2014159375.tif 000005
【００１７】
〔式中、環Ａは、置換基を有するベンゼン環、または置換基を有していてもよい５〜６員芳香族複素環を示し、
【００１８】
【化５】
2014159375.tif 000006
【００１９】
で表される基は、
【００２０】
【化６】
2014159375.tif 000007
【００２１】
または
【００２２】
【化７】
2014159375.tif 000008
【００２３】
（式中、環Ｂ1および環Ｂ2は、さらに置換基を有していてもよい；
【００２４】
【化８】
2014159375.tif 000009
【００２５】
は、単結合または二重結合を示す；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3のいずれか１つは−ＮＨ−、他の２つは−ＣＲ2Ｒ3−（Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を示す；
Ｒ1は、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されたＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基を示す；
ただし、環Ｂ1および環Ｂ2の環構成原子である窒素原子に結合した水素原子は置換されない。）を示す；
また、環Ａ上の置換基同士が結合して、環Ａと共に、置換基を有していてもよい８〜１０員芳香族縮合環を形成してもよい。〕で表される化合物
（ただし、（１）式：
【００２６】
【化９】
2014159375.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒx1は水素原子またはメチル基を示し、Ｒx2は−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)-ＣＨＲa1-Ｒa2（Ｒa１は水素原子またはメチル基を、Ｒa2はハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択される２個の置換基で３，５−置換されたフェニル基を示す。）で表される基を示し、Ｒx3は水素原子またはフッ素原子を示す。）で表される化合物、
（２）式（Ｉ）中、
【００２８】
【化１０】
2014159375.tif 000011
【００２９】
で表される基が、
【００３０】
【化１１】
2014159375.tif 000012
【００３１】
（Ｒ1は上記と同義を表す。）で表される基である化合物、
（３）[4-(4-フルオロフェニル)アゼパン-4-イル]酢酸、
（４）3-アミノ-N-{[4-(3-フルオロフェニル)アゼパン-4-イル]メチル}ピラジン-2-カルボキサミド、
（５）N-{[4-(3-フルオロフェニル)アゼパン-4-イル]メチル}-2-メトキシベンズアミド、
（６）4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)アゼパン-4-オール、
（７）4-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アゼパン-4-オール、
（８）4-(4-クロロフェニル)アゼパン-4-オール、
（９）2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-イル]エタノール、
（１０）4-(3-フルオロフェニル)-7-オキソアゼパン-4-カルボニトリル、および
（１１）4-(3-メトキシフェニル)-7-オキソアゼパン-4-カルボニトリルを除く。）またはその塩、
［２］［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬、
［３］モノアミン再取り込み阻害薬である［２］記載の医薬、
［４］うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛または腹圧性尿失禁の予防または治療薬である［２］記載の医薬、
を提供するものである。
【発明の効果】
【００３２】
本願発明の化合物は、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有するため、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁等の予防または治療薬を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本願発明について以下詳細に説明する。
【００３４】
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「Ｃ1-6アルキル基」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1-6アルキル基が挙げられ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、1,2-ジメチルブチル、1,2,2-トリメチルプロピルが挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ1-6アルコキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、1-メチルプロポキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、2-メチルペンチルオキシ、3-メチルペンチルオキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシが挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「置換されていてもよい環状アミノ」の「環状アミノ」としては、例えば、1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、1-ピペラジニル、1-ピロリル、1-イミダゾリル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の環状アミノが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ6-10アリール」としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「Ｃ7-12アラルキル」としては、ベンジル、2-フェニルエチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3-6シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００３９】
環Ａで表される「置換基を有していてもよい５〜６員芳香族複素環」の「５〜６員芳香族複素環」としては、1ないし3個の窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含有する５〜６員芳香族複素環（例、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール）などが挙げられる。
【００４０】
環Ａで表される５〜６員芳香族複素環が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ、
（３）ヒドロキシ、
（４）1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、および
（５）1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基
から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個である。
環Ａで表される「置換基を有するベンゼン環」としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基から選択される1ないし3個（好ましくは2個）の置換基で置換されたベンゼン環が好ましく、特に、2個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環が好ましい。
【００４１】
環Ａ上の置換基同士が結合して、環Ａと共に形成する「置換基を有していてもよい８〜１０員芳香族縮合環」の「８〜１０員芳香族縮合環」としては、ナフタレン、ベンゾフラン、インダゾール等が挙げられる。当該「８〜１０員芳香族縮合環」が有していてもよい置換基としては、環Ａで表される５〜６員芳香族複素環が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個である。
【００４２】
環Ａとしては、
【００４３】
【化１２】
2014159375.tif 000013
【００４４】
等の、２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環が挙げられる。特に好ましくは、
【００４５】
【化１３】
2014159375.tif 000014
【００４６】
である。
【００４７】
環Ｂ1及びＢ2はさらに置換基を有していてもよい。ただし、環Ｂ1及びＢ2を構成する窒素原子に結合した水素原子は置換されないことが好ましい。環Ｂ1及びＢ2がさらに有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（５）1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、および
（６）オキソ基
から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個である。
【００４８】
環Ｂ1及びＢ2は、環ＡおよびＲ1以外の置換基を有していない態様が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）ニトロ基、
（５）ホルミル基、
（６）アミノ基、
（７）モノ-またはジ-Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ）、
（８）Ｃ1-6アルキル-カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
（９）Ｃ1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
（１０）1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、トリフルオロメトキシ）、
（１１）Ｃ7-12アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（１２）Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（１３）Ｃ1-6アルキル-カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
（１４）カルボキシ基、
（１５）Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
（１６）Ｃ7-12アラルキルオキシ-カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、
（１７）Ｃ6-10アリールオキシ-カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、
（１８）Ｃ1-6アルキル-カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、2,2-ジメチルプロピルカルボニル）、
（１９）Ｃ3-6シクロアルキル-カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
（２０）Ｃ7-12アラルキル-カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、
（２１）Ｃ6-10アリール-カルボニル基（例、ベンゾイル）、
（２２）カルバモイル基、
（２３）チオカルバモイル基、
（２４）モノ-またはジ-（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル）、
（２５）モノ-またはジ-（Ｃ7-12アラルキル）カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル）、
（２６）チオール基、
（２７）Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルオ）、
（２８）Ｃ7-12アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）、
（２９）Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
（３０）Ｃ3-6シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル）、
（３１）Ｃ6-10アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニル）、
（３２）Ｃ7-12アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）、
（３３）ウレイド基、
（３４）モノ-またはジ-（Ｃ1-6アルキル）ウレイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド）、
（３５）モノ-またはジ-（Ｃ6-10アリール）ウレイド基（例、フェニルウレイド、1-ナフチルウレイド、2-ナフチルウレイド）、
（３６）スルファモイル基、
（３７）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（３８）スルファモイルアミノ基、および
（３９）モノ-またはジ-（Ｃ1-6アルキル）スルファモイルアミノ基（例、メチルスルファモイルアミノ、エチルスルファモイルアミノ、ジメチルスルファモイルアミノ）
から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1個である。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」の「Ｃ1-6アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1個である。
本明細書中、「置換されていてもよいカルボキシ基」としては、
（１）カルボキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
（３）Ｃ6-10アリールオキシ-カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル）、
（４）Ｃ7-12アラルキルオキシ-カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、2-フェニルエチルオキシカルボニル）
が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、
（１）アミノ基、
（２）モノ-またはジ-Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ）、
（３）Ｃ3-6シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、
（４）Ｃ6-10アリールアミノ基（例、フェニルアミノ、1-ナフチルアミノ、2-ナフチルアミノ）、
（５）Ｃ7-12アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、1-フェニルエチルアミノ）
（６）ヒドラジノ基、
（７）モノ-またはジ-（Ｃ1-6アルキルスルホニル）アミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
（８）モノ-またはジ-（Ｃ1-6アルキル-カルボニル）アミノ基（例、アセチルアミノ）、
（９）モノ-またはジ-（Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル）アミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
（１０）置換されていてもよい環状アミノ基
が挙げられる。
「置換されていてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」が有していてもよい置換基としては、
（１）オキソ基、
（２）前記の「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、1,2-ジメチルブチル、1,2,2-トリメチルプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル）、
（４）Ｃ7-12アラルキル基（例、ベンジル、2-フェニルエチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル）、
（５）Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、および
（６）ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいＣ6-10アリール基（例、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-クロロフェニル）
から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個である。
【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、
（１）カルバモイル基、
（２）モノ-またはジ-（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル）、
（３）モノ-またはジ-（Ｃ6-10アリール）カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ジナフチルカルバモイル）、
（４）モノ-またはジ-（Ｃ7-12アラルキル）カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル）
が挙げられる。
【００５０】
Ｒ１で表される「置換されたＣ1-6アルキル基」の好ましい例としては、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ基、
（ｄ）-Ｓ-Ｒ1a、
（ｅ）-ＳＯ2-Ｒ1a、
（ｆ）-Ｎ（Ｒ1b）（Ｒ1c）、
（ｇ）-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ1a、
（ｈ）-ＮＨ-ＣＯ-Ｎ（Ｒ1b）（Ｒ1c）、
（ｉ）-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ1a、および
（ｊ）-ＮＨ-ＳＯ2-Ｎ（Ｒ1b）（Ｒ1c）
（式中、Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル基を、Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれ独立して水素原子またはＣ1-6アルキル基を表す。）
から選択される1ないし4個（好ましくは1ないし3個、より好ましくは1個）の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基が挙げられる。
【００５１】
Ｒ1で表される「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」の好ましい例としては、置換基を有していないＣ1-6アルコキシ基が挙げられる。
【００５２】
Ｒ1で表される「置換されていてもよいカルボキシ基」の好ましい例としては、
（１）カルボキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）
が挙げられる。
【００５３】
Ｒ1の好ましい例としては、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル基、
（３）Ｃ1-6アルコキシ基、または
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ基、
（ｄ）-Ｓ-Ｒ1a、
（ｅ）-ＳＯ2-Ｒ1a、
（ｆ）-Ｎ（Ｒ1b）（Ｒ1c）、
（ｇ）-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ1a、
（ｈ）-ＮＨ-ＣＯ-Ｎ（Ｒ1b）（Ｒ1c）、
（ｉ）-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ1a、および
（ｊ）-ＮＨ-ＳＯ2-Ｎ（Ｒ1b）（Ｒ1c）
（式中、Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル基を、Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれ独立して水素原子またはＣ1-6アルキル基を表す。）から選択される1個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基
が挙げられる。
Ｒ2とＲ3の好ましい例としては、ともに水素原子である。
【００５４】
式(I)で表される化合物またはその塩（以下、化合物(I)又は本願発明化合物と称する）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物(I)］
環Ａが、2個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環であり、
Ｒ1が、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル基、
（３）Ｃ1-6アルコキシ基、または
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ基、
（ｄ）-Ｓ-Ｒ1a、
（ｅ）-ＳＯ2-Ｒ1a、
（ｆ）-Ｎ（Ｒ1b）（Ｒ1c）、
（ｇ）-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ1a、
（ｈ）-ＮＨ-ＣＯ-Ｎ（Ｒ1b）（Ｒ1c）、
（ｉ）-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ1a、および
（ｊ）-ＮＨ-ＳＯ2-Ｎ（Ｒ1b）（Ｒ1c）
（式中、Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル基を、Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれ独立して水素原子またはＣ1-6アルキル基を表す。）から選択される1個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基であり、
環Ｂ1及びＢ2が、環ＡおよびＲ1以外の置換基を有していない、化合物(I)。
化合物(I)が塩を形成する場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００５５】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
【００５６】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【００５７】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【００５８】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【００５９】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【００６０】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００６１】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
化合物(I)は、水和物又は/及び溶媒和物を形成する場合があるが、いずれの場合も本願発明に含まれ、水和物又は/及び溶媒和物とは、水和物又は溶媒和物及びそれらの混合の何れであってもよい。。
次に化合物(I)の製造法について述べる。
【００６２】
なお、反応式中の各化合物は、記載を省略しているが、それぞれ記載された構造式の化合物のエナンチオマーも包含する。反応式中の各化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００６３】
また、反応式中の各化合物は水和物又は/及び溶媒和物の何れであってもよい。該水和物等としては、0.23水和物、0.5水和物、1水和物、1水和物1溶媒和物、2溶媒和物等が挙げられる。
【００６４】
各工程で得られた化合物は、その反応液を粗製物として直接次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、たとえば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、反応式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
【００６５】
化合物(I)は、環Ａと置換基Ｒ１の位置および二重結合の有無により、以下の化合物(Ia)−(Ig)を含んでいる。以下、化合物(Ia)−(Ig)の製造法について説明する。
なお、環Ａが置換されていてもよい５〜６員芳香族複素環である場合も、以下に示された製造法に準じて、相当する化合物を用い、対応する化合物を合成することができる。
【００６６】
【化１４】
2014159375.tif 000015
【００６７】
[式中、
【００６８】
【化１５】
2014159375.tif 000016
【００６９】
は化合物（I）の環Ａがベンゼン環であることを示し、各記号は前記と同意義を示す。]
[化合物(Ia)の製造法]
【００７０】
【化１６】
2014159375.tif 000017
【００７１】
[式中、PRG1は保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(Ia)は、例えば工程1において、化合物(IIa)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4thedition (Wiley-International Publication)に記載のものが用いられるが、好ましくはtert-ブトキシカルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基等のカルバメート系保護基、アセチル(Ac)基、トリフルオロアセチル基等のアミド系保護基、またはベンジル(Bzl)基、メチル基等のアルキル系保護基が挙げられる。工程1における脱保護の方法は、例えば上記Greene's protective groups in organic synthesis 4theditionに記載の方法が用いられるが、例えばtert-ブトキシカルボニル基であれば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸処理等による方法、ベンジル基であれば、パラジウムなどの金属触媒を用いた接触還元やクロロギ酸アルキル等による方法が好ましい。保護基がtert-ブトキシカルボニル基の場合、酸処理に用いる「酸」は、塩化水素の有機溶媒溶液、塩酸あるいはトリフルオロ酢酸が好ましく用いられる。該「有機溶媒」は、例えばエタノールやメタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒が好ましい。用いる「酸」の当量は、通常、化合物(IIa)に対して1当量から溶媒量、好ましくは1当量から100当量である。反応溶媒は、例えばエタノールやメタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒が好ましく用いられる。反応温度は、通常、-78℃から200℃、好ましくは0℃から50℃である。反応時間は、通常、1分間から48時間、好ましくは5分間から24時間である。
なお、化合物(I)の製造に関する全ての中間体の保護基による保護及び脱保護は適宜前記したGreene's protective groups in organic synthesis 4thedition (Wiley-International Publication)等に記載の方法に準じて行うことができる。
【００７２】
化合物(IIa)に含まれる化合物(IIa1) (Ｒ１は、-ＯＨを示す。)および化合物(IIa2) (Ｒ1は、-Ｏ-Alkyl1を示す。)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００７３】
【化１７】
2014159375.tif 000018
【００７４】
[式中、Ｍ1は金属またはその塩を、Alkyl1は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl1が示す「Ｃ1-6アルキル基」、及び「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基は前記と同意義を示す。]
化合物(IIa1) (Ｒ1は、-ＯＨを示す。)は、例えば工程2において、化合物(III)と国際公開第2009/012125号パンフレットに記載の化合物(IV) (PRG1は、-Bocを示す。)の付加反応によって製造することができる。化合物(III)の「Ｍ1」は、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはその塩が好ましく、中でもリチウムやハロゲン化マグネシウムが好ましい。
【００７５】
このようにして得られた化合物(IIa1)は、さらに工程3においてアルキル基を導入し、化合物(IIa2) (Ｒ1は、-Ｏ-Alkyl1を示す。)とすることができる。「Ｏ-アルキル化」は、例えばTetrahedron Lett., 30, 641 (1989)に記載の方法に準じて行うことができる。
[化合物(Ib)の製造法]
【００７６】
【化１８】
2014159375.tif 000019
【００７７】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(Ib)は、例えば工程4において、化合物(IIb)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基等が好ましい。工程4は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【００７８】
化合物(IIb)に含まれる化合物(IIb1) (Ｒ1は、-ＣＯ2Alkyl2を示す。)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００７９】
【化１９】
2014159375.tif 000020
【００８０】
[式中、Alkyl2はＣ1-6アルキル基を、Ｘ1はハロゲン原子を、Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を、Ｍ2は金属またはその誘導体を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl2が示す「Ｃ1-6アルキル基」とは前記と同意義を示す。]
化合物(VI)、(VII)は、工程5において、化合物(V)の環拡大化によって製造することができる。化合物(VI)と(VII)は、互いに位置異性体の関係にあり、双方の混合物、あるいはどちらかに偏った形で存在する。該「環拡大化」は、例えばBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 18, 2103 -2108(2008)に記載の方法に準じて行うことができる。これらはシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の精製法によって分離することができる。
【００８１】
化合物(VIII)は、工程6において、化合物(VI)のトリフラート化あるいはハロゲン化によって製造することができる。該「トリフラート化」は、例えばComprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier Pergamon), vol.2, 633-634に記載の方法に準じて行うことができる。また、該「ハロゲン化」は、例えばJournal of the American Chemical Society, 65, 2208 (1943)に記載の方法に準じて行うことができる。該「ハロゲン化」の「ハロゲン」は、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である。
【００８２】
化合物(IIe1)は、工程7において、化合物(VIII)あるいは(IX)と化合物(X)とのクロスカップリングによって製造することができる。本工程は、例えばTetrahedron, 58, 9633-9695 (2002)に記載の鈴木−宮浦カップリング反応、あるいは例えばOrganic Reactions, 50, 1-652 (1997)に記載のStilleカップリング反応等に準じて行うことができる。化合物(X)は、鈴木−宮浦カップリング反応であれば有機ボロン酸化合物(Ｍ2はボロン酸あるいはボロン酸エステルを示す。)、Stilleカップリング反応であれば有機スズ化合物(Ｍ2はトリアルキルスズを示す。)である。本工程は、好ましくは鈴木−宮浦カップリング反応を用いる。
【００８３】
化合物(XI)は、工程8において、化合物(IIe1)の還元によって製造することができる。該「還元」は、当業者に公知の方法を用いることができ、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体(ボラン−THF錯体等）、カテコールボランの金属水素化物を用いた方法、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニッケルなどの遷移金属触媒を用いた接触還元反応による方法、あるいはマグネシウム、サマリウムなど金属を用いる方法によって行うことができる。中でも、白金による接触還元反応、例えば国際公開第2004/005255号パンフレット 記載による方法が好ましい。本工程で得られる化合物は、立体異性に基づくジアステレオマー混合物を与えることがあるが、これらは必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法で分離精製することができる。
【００８４】
化合物(IIb1)は、工程9において、化合物(XI)の異性化によって製造することができる。該「異性化」は「塩基」の存在下で行い、「塩基」としては、例えば、
1)アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物(例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類(例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド)などの強塩基；
2)アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム)などの無機塩基；および
3)トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどのアミン類；例えばDBU(1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ-5-エン)のアミジン類；例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、2,6-ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられるが、中でも、例えばナトリウムエトキシドのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシドを用いることが好ましい。本工程は、例えばWO2008/141462に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIb)に含まれる化合物(IIb2) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＯＨを示す。), (IIb3) (Ｒ1は、-ＣＨ2Ｌ1を示す。), (IIb4) (Ｒ1は、-ＣＨ2Ｓ-Alkyl3を示す。), (IIb5) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＳＯ2-Alkyl3を示す。), (IIb6) (Ｒ1は、-ＣＨ2Ｓ-ＣＯ-Alkyl4を示す。), (IIb7) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＳＯ2-Ｃｌを示す。)および(IIb8) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＳＯ2-Ｎ-(Alkyl5)(Alkyl6)を示す。)は、例えば以下の方法により化合物(IIb1)から誘導することができる。
【００８５】
【化２０】
2014159375.tif 000021
【００８６】
[式中、Ｌ1は脱離基を、Alkyl3及びAlkyl4は各々置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、Alkyl5およびAlkyl6はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl3、Alkyl4 Alkyl5及びAlkyl6が示す「Ｃ1-6アルキル基」、及び「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基は前記と同意義を示す。]
化合物(IIb2)は、工程10において、化合物(IIb1)の還元によって製造することができる。該「還元」は、工程8における「還元」に準じた方法で実施できるが、中でも水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物を用いた方法が好ましい。
【００８７】
化合物(IIb3)は、工程11において、化合物(IIb2)の水酸基を脱離基Ｌ1に変換することによって製造することができる。脱離基L1としては、例えばハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ(例えばベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ)が用いられる。中でもハロゲン原子、メタンスルホニルオキシが好ましい。脱離基Ｌ1がハロゲン原子の場合は、例えばJournal of the American Chemical Society, 107, 3950 (1985)に記載の方法、脱離基L1がメタンスルホニルオキシの場合は、例えばSynthesis, 6, 627-629 (1995)に記載の方法に準じて実施することができる。
【００８８】
化合物(IIb4)は、工程12において、化合物(IIb3)の脱離基L1を対応するチオールで置換することによって製造することができる。本工程では、適宜塩基を用いてもよい。該「塩基」は、例えば工程9で用いた「塩基」が用いられるが、中でも水素化ナトリウムのアルカリ金属水素化物が好ましい。また、チオールの代わりに、チオールのアルカリ金属塩を用いてもよい。本工程は、例えばJournal of Medicinal Chemistry, (48), 4679-4689 (2005)に記載の方法に準じて実施することができる。
【００８９】
化合物(IIb5)は、工程13において、化合物(IIb4)の酸化によって製造することができる。該「酸化」は、3-クロロフェニル過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸、Oxone(登録商標)などの酸化剤が用いられるが、中でも3-クロロフェニル過安息香酸等が好ましい。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 68, 5075-5083 (2003)に記載の方法に準じて行うことができる。
【００９０】
化合物(IIb6)は、工程14において、化合物(IIb3)の脱離基L1を対応するアルキルチオカルボン酸で置換することによって製造することができる。本工程では、適宜塩基を用いてもよい。該「塩基」は、例えば工程9で用いた「塩基」が用いられるが、中でも有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、あるいは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。また、アルキルチオカルボン酸の代わりに、アルキルチオカルボン酸のアルカリ金属塩を用いてもよい。本工程は、例えば国際公開第2005/013975号パンフレットに記載の方法に準じて実施することができる。
【００９１】
化合物(IIb7)は、工程15において、化合物(IIb6)のクロロスルホニル化によって製造することができる。該「クロロスルホニル化」は、例えば、水中あるいは水−酢酸エチル、アセトニトリル等のエステルとの混合溶媒、あるいはエタノールやメタノール等のアルコール系溶媒中、塩素ガス、塩素酸カリウム、あるいはN-クロロスクシンイミドなど のクロル化剤を用いる方法が用いられるが、中でもN-クロロスクシンイミドが好ましい。本工程は、例えばSynthesis, 24, 4131-4134 (2006) に記載の方法に準じて行うことができる。
【００９２】
化合物(IIb8)は、工程16において、化合物(IIb7)のスルホンアミド化によって製造することができる。該「スルホンアミド化」は、自体公知の方法、例えば塩基の存在下、スルホニルクロリドとの反応によって行うことができる。該「塩基」は、例えば工程9における塩基を利用できるが、中でも、トリエチルアミンなどの三級アミンが好ましい。
【００９３】
[化合物(Ic)の製造法]
【００９４】
【化２１】
2014159375.tif 000022
【００９５】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(Ic)は、例えば工程17において、化合物(IIc)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基が好ましい。工程17は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【００９６】
化合物(IIc)に含まれる化合物(IIc1) (Ｒ1は、-ＣＯ2Alkyl7を示す。)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【００９７】
【化２２】
2014159375.tif 000023
【００９８】
[式中、Alkyl7は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl7が示す「Ｃ1-6アルキル基」、及び「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基は前記と同意義を示す。] 
化合物(XIII)は、工程18において、化合物(XII)の環拡大化により製造することができる。本工程は、工程5と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【００９９】
化合物(IIc1)は、例えば工程19, 20, 21および22を順次行うことにより、化合物(XIII)から化合物(XIV)あるいは(XV), (IIf1)および(XVII)を経て製造することができる。該「工程19, 20, 21および22」は、それぞれ前記工程6, 7, 8および9に準じて行うことができる。
[化合物(Id)の製造法]
【０１００】
【化２３】
2014159375.tif 000024
【０１０１】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(Id)は、例えば工程23において、化合物(IId)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基が好ましい。工程23は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【０１０２】
化合物(IId)に含まれる化合物(IId1) (Ｒ1は、-ＣＯ2Alkyl2を示す。)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０１０３】
【化２４】
2014159375.tif 000025
【０１０４】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(VII)は、前記工程5において化合物(VI)と共に生じた位置異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより得ることができる。また、ここに示した工程24, 25, 26および27は、それぞれ前記工程6, 7, 8および9に準じて行うことができる。
【０１０５】
化合物(IId)に含まれる化合物(IId2) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＯＨを示す。), (IId3) (Ｒ１は、-ＣＨ2ＳＯ2-Alkyl8を示す。), (IId4) (Ｒ1は、-ＣＨ2Ｌ2を示す。), (IId5) (Ｒ1は、-ＣＨ2Ｎ3を示す。), (IId6) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＮＨ2を示す。), (IId7) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＮＨＣＯＮ(Alkyl9)(Alkyl10)を示す。), (IId8) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＮＨＳＯ2Alkyl11を示す。)および(IId9) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｎ(Alkyl12)(Alkyl13)を示す。)は、例えば以下の方法により化合物(IId1)から誘導することができる。
【０１０６】
【化２５】
2014159375.tif 000026
【０１０７】
[式中、Ｌ2は脱離基を、Alkyl8およびAlkyl11は各々置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、Alkyl9、Alkyl10、Alkyl12およびAlkyl13はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl8、Alkyl9、Alkyl10、Alkyl11、Alkyl12およびAlkyl13が示す「Ｃ1-6アルキル基」、及び「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基とは前記と同意義を示す。]
化合物(IId2)は、工程28において、化合物(IId1)の還元によって製造することができる。該「還元」は、例えば前記工程10の方法に準じて実施することができる。
【０１０８】
化合物(IId3)は、工程29において、化合物(IId2)の側鎖水酸基をスルホン基に変換することによって製造することができる。該「スルホン基への変換」は、例えば前記工程11-13の方法に準じて実施することができる。
【０１０９】
化合物(IId5)は、工程30において化合物(IId2)の側鎖水酸基を脱離基Ｌ2とした後、工程31においてアジド化することによって製造することができる。脱離基L2は、前記Ｌ1と同様のものが用いられるが、例えばメタンスルホニルオキシ基、塩素原子等が好ましい。該「アジド化」においては、自体公知の方法を用いることができ、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等のアジド化剤が用いられる。
【０１１０】
化合物(IId6)は、工程32において、アジド誘導体(IId5)のアジド基を還元することによって製造することができる。該「アジド基の還元」は、工程8で用いた還元条件のほか、例えばTetrahedron, 48, 1353-1406 (1992)に記載のStaudinger反応によっても実施することができる。
【０１１１】
化合物(IId7)は、工程33において、化合物(IId6)のウレア化によって製造することができる。該「ウレア化」は、自体公知の方法に準じて実施することができ、例えばアルキルイソシアネート類との反応、Journal of Medicinal Chemistry, 36, 2984-2997 (1993)に記載のフェニルカルバメートを経る方法で製造することができる。中でも末端無置換のウレアの製造には、イソシアン酸トリメチルシリルの使用が好ましい。
【０１１２】
化合物(IId8)は、工程34において、化合物(IId6)のスルホンアミド化によって製造することができる。該「スルホンアミド化」は、自体公知の方法に準じて実施することができ、例えば塩基の存在下、スルホニルクロリドとの反応によって行うことができる。該「塩基」は、例えば工程9における塩基を利用できるが、トリエチルアミンなどの三級アミンが好ましい。
【０１１３】
化合物(IId9)は、工程35において、化合物(IId6)のスルファミド化によって製造することができる。該「スルファミド化」は、例えば国際公開第2007/049041号パンフレットに記載のスルファモイルクロリドとの縮合による方法、Organic Letters, 3 (14), 2241-2243 (2001)に記載のN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニドを用いる方法によって行うことができる。
【０１１４】
[化合物(Ie)の製造法]
【０１１５】
【化２６】
2014159375.tif 000027
【０１１６】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(Ie)は、例えば工程36において、化合物(IIe)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基が好ましい。工程36は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【０１１７】
化合物(IIe)に含まれる化合物(IIe1) (Ｒ1は、-ＣＯ2Alkyl2を示す。)は前記工程7から得られ、化合物(IIe2) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＯＨを示す。)及び化合物(IIe3) (Ｒ1は、-ＣＨ2Ｏ-Alkyl14を示す。)は、例えば以下の方法により化合物(IIe1)から誘導することができる。
【０１１８】
【化２７】
2014159375.tif 000028
【０１１９】
[式中、Alkyl14は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl14が示す「Ｃ1-6アルキル基」、及び「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基は前記と同意義を示す。]
化合物(IIe2)は、工程37において、化合物(IIe1)の還元によって製造することができる。該「還元」は、例えば前記工程10の方法に準じて実施することができる。
【０１２０】
化合物(IIe3)は、工程38において、化合物(IIe2)の「Ｏ-アルキル化」によって製造することができる。該「Ｏ-アルキル化」は、例えば前記工程3の方法に準じて実施することができる。
[化合物(If)の製造法]
【０１２１】
【化２８】
2014159375.tif 000029
【０１２２】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(If)は、例えば工程39において、化合物(IIf)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基が好ましい。工程39は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【０１２３】
化合物(IIf)に含まれる化合物(IIf1) (Ｒ1は、-ＣＯ2Alkyl7を示す。)は、前記工程20より得られるものである。
[化合物(Ig)の製造法]
【０１２４】
【化２９】
2014159375.tif 000030
【０１２５】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(Ig)は、例えば工程40において、化合物(IIg)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基等が好ましい。工程40は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【０１２６】
化合物(IIg)に含まれる化合物(IIg1) (Ｒ1は、-ＣＯ2Alkyl2を示す。)は前記工程25から得られ、化合物(IIg2) (Ｒ1は、-ＣＨ2ＯＨを示す。)は、例えば以下の方法により化合物(IIe1)から誘導することができる。
【０１２７】
【化３０】
2014159375.tif 000031
【０１２８】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIg2)は、工程41において、化合物(IIg1)の還元によって製造することができる。該「還元」は、例えば前記工程10の方法に準じて実施することができる。
【０１２９】
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０１３０】
このような方法により生成した化合物(I)は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
【０１３１】
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含有されるとともに、それらの混合物も化合物(I)に含まれ、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【０１３２】
光学分割法としては、自体公知の方法である、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法が用いられる。
【０１３３】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（(+)-マンデル酸、(-)-マンデル酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-フェネチルアミン、(-)-1-フェネチルアミン、シンコニン、(-)-シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０１３４】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO-OVM（東ソー社製）あるいは、CHIRALシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（リン酸緩衝液等）、有機溶媒（エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、CP-Chirasil-DeX CB（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
【０１３５】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（MTPA〔α-メトキシ-α-（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、(-)-メントキシ酢酸等）とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１３６】
化合物(I)は、結晶であってもよい。化合物(I)は単一の結晶形を有していてもよく、また複数の結晶形の混合物であってもよい。
【０１３７】
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
【０１３８】
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
【０１３９】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、ケトン類（アセトン等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（N,N-ジメチルホルムアミド等）、エステル類（酢酸エチル等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、1:1ないし1:100（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
【０１４０】
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法が挙げられる。
【０１４１】
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（VLS法、液相エピタキシー法）が挙げられる。
【０１４２】
結晶化法の好適な例としては、化合物(I)を20〜120℃の温度下に、適当な溶媒（メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば0〜50℃、好ましくは0〜20℃）に冷却する方法等が挙げられる。
【０１４３】
このようにして得られる化合物(I)の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
【０１４４】
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
【０１４５】
上記の製造法で得られる化合物(I)の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
同位元素（例、3Ｈ，14Ｃ，35Ｓ，125Ｉなど）などで標識された化合物(I)および化合物(I)の重水素変換体も、本願発明に含まれる。
【０１４６】
化合物(I)はプロドラッグであってもよく、化合物(I)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物(I)に変化する化合物を示し、これらも本願発明に含まれる。化合物(I) のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物［例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物］；化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物(I)のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物］などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
【０１４７】
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
【０１４８】
「化合物(I)またはそのプロドラッグ」（以下化合物(I’)と略記する）は優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する。
【０１４９】
また、化合物(I’)は、毒性が低く、安全である。特に、光毒性を示さない点で有用である。
【０１５０】
化合物(I’)は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、脳内モノアミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する物質として、脳内モノアミン類が再取り込みされるのを阻害し、うつ病・不安症等の精神神経疾患の症状を改善する。
【０１５１】
また、化合物(I’)は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、モノアミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する物質として、モノアミン類が再取り込みされるのを阻害し、腹圧性尿失禁等の下部尿路症状を改善する。
本願発明の態様としては、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、化合物(I’)を有効量投与することを特徴とする、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛および腹圧性尿失禁の予防または治療方法が挙げられる。
また、本願発明の態様としては、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛および腹圧性尿失禁の予防または治療薬を製造するための、化合物(I’)の使用が挙げられる。
【０１５２】
化合物(I’)は毒性が低く、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、例えば、以下の疾患の予防・治療のために有用である。
（１）中枢神経疾患
（ａ）精神神経疾患〔例、うつ病（例、大うつ病、脳血管障害性うつ、季節性うつ、薬剤起因うつ、HIV性うつ）、不安症（例、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害）、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、双極性障害、躁病、反復性うつ病、持続性気分感情障害（例、気分循環症、気分変調症）、抑うつ神経症、睡眠障害、日周リズム障害、摂食障害、薬剤依存症、月経前緊張症、自閉症、更年期による気分障害、老人性認知症、軽度認知機能障害、過眠症、心身症、躁うつ病、心的外傷後ストレス障害（Posttraumatic stress disorder: PTSD）、統合失調症、不安神経症、強迫性神経症、脳卒中や脳血管障害に伴う気分障害や運動障害〕
（ｂ）神経変性疾患（例、筋線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性疾患に伴う気分障害）
（２）各種疼痛（例、神経因性疼痛、炎症性疼痛、繊維筋痛症）
（３）下部尿路症状（例、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、骨盤内臓痛、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿異常、男性下部尿路症状）
（４）骨盤臓器脱（例、膣前壁脱、膣後壁脱、子宮脱、膣尖端の脱、直腸脱（直腸瘤）、小腸瘤、膀胱瘤、尿道瘤）
（５）その他の疾患〔例、糖尿病、肥満、過敏性腸症候群（IBS）、ムズムズ脚症候群（RLS）、慢性疲労症候群、月経前症候群（PMS）、機能性胃腸症（FD）、過敏性腸症候群、便失禁、消化器系疾患、禁煙、各種依存症、加齢性筋肉減弱症（サルコペニア）〕
化合物(I’)は、モノアミン再取り込み阻害薬として有用であり、特に、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の予防・治療薬として有用である。また、化合物(I’)は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込み阻害活性を有することから、Triple Reuptake Inhibitorとして有用である。中でも、化合物(I’)は、ノルエピネフリンの再取り込み阻害活性を有することから、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬として有用である。
化合物（I’）は、ポジトロン断層法(Positron emission tomography； PET)において、炭素１１(11C)、フッ素１８(18F)、酸素１５(15O)、窒素１３(13N)等の陽電子放出核種で標識することにより、トレーサーとしても使用が可能である。
【０１５３】
本願発明において、「モノアミン再取り込み阻害薬」とは、神経伝達物質であるセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンから選ばれる少なくとも１つのモノアミンの再取り込み阻害薬を意味する。「モノアミン再取り込み阻害薬」としては、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬が挙げられる。
【０１５４】
化合物(I’)を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物(I’)を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。徐放性製剤の調製は、特開平9-263545号公報に記載の方法に準ずることができる。
【０１５５】
本願発明の製剤において、化合物(I’)の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物(I)の量として0.01〜100重量％、好ましくは0.1〜50重量％、さらに好ましくは0.5〜20重量％程度である。
【０１５６】
投与量は化合物(I’)の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛または腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物(I)として約0.005〜50mg、好ましくは約0.05〜10mg、さらに好ましくは約0.2〜4mgを1〜3回程度に分割投与できる。
【０１５７】
本願発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I’)の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約0.1〜約100mgの化合物(I’)が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【０１５８】
前記の薬理学的に許容され得る担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水）、添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤）が挙げられる。
【０１５９】
例えば、注射剤とするには、化合物(I’)を分散剤（例、Tween 80、HCO-60等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム）、pH調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール812）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
【０１６０】
本願発明の予防・治療薬においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
【０１６１】
化合物(I’)と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の中枢神経疾患の予防・治療薬
うつ病治療薬、不安症治療薬（例、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等のベンゾジアゼパン）、気分安定薬（例、炭酸リチウム）、5-HT2拮抗薬（例、ネファゾドン）、5-HT1A作動薬（例、タンドスピロン、ブスピロン、Gepiron）、CRF拮抗薬（例、Pexacerfont）、β3作動薬（例、Amibegron）、メラトニン作動薬（例、ラメルテオン、agomelatine）、α2拮抗薬（例、ミルタザピン、セチプチリン）、NK2拮抗薬（例、Saredutant）、GR拮抗薬（例、Mifepristone）、NK-1拮抗薬（例、Casopitant、Orvepitant）、統合失調症治療薬（例、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、NMDA拮抗薬（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、PTI-00703、ALZHEMED（NC-531）、 (3α,5β,7α,12α)-トリヒドロキシコラン-24-オイル-L-ロイシル-L-バリル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-L-アラニン（特表平11−514333）、PPI-558（特表2001−500852）、2-(4-メトキシフェニル）-3-［4-［3-（ジエチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル］-5-クロロベンゾフラン（Biochem.J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等]、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、パーキンソン病治療薬[例、ドーパミン受容体作動薬（例、L-ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン）、COMT阻害剤（例、エンタカポン）]、注意欠陥・多動性障害治療薬（例、モダフィニル）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール、神経栄養因子）、不眠症治療薬（例、エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、インディプロン）、過眠症治療薬（例、モダフィニル）、抗サイトカイン薬（TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン）等が挙げられる。
（２）他の腹圧性尿失禁の予防・治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン）、アドレナリンβ2受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Clenbuterol））、ノルエピネフリン取り込み阻害物質、ノルエピネフリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール）等が挙げられる。
（３）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、D-カイロイノシトール）〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、レグリタザル、イサグリタゾン2,2'-[2(Z)-ブテン-1,4-ジイル]ジオキシビス(1,4-フェニレン)ビス(メチレン)ビス[1,2,4-オキサジアゾール-3,5(2H,4H)-ジオン]、ファルグリタザル、5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド、1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-メチル-N-(ペンチルスルホニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、リボグリタゾン 塩酸塩）、α-グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、インスリノトロピン、ナテグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、1-[2-[2-(5-シアノピリジン-2-イルアミノ)エチルアミノ]アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル、タラボスタット、2(S)-アミノ-3(S)-メチル-1-(3-チアゾリジニル)ペンタン-1-オン フマラート）、β3アゴニスト（例、 (R,R)-5-[2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル]-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸 二ナトリウム塩、アミベグロン 塩酸塩、4-（2-（（2-ヒドロキシ-2-（2-（トリフルオロメチル）-4-チアゾリル）エチル）-アミノ）プロピル）フェノキシ酢酸、ラファベグロン、AZ40140）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、SGLT（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、3-(5-ベンゾフラニル)-1-[2-ヒドロキシ-6-[6-O-(メトキシカルボニル)-beta-D-グルコピラノシルオキシ]-4-メチルフェニル]-1-プロパノン）等が挙げられる。      
（４）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（SNK-860）、ミナルレスタット（ARI-509）、リサレスタット）、神経栄養因子（例、NGF、NT-3）、AGE阻害剤（例、ALT-945、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウムブロミド（N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド）、EXO-226）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド）等が挙げられる。
（５）抗高脂血症剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等））、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）等が挙げられる。
（６）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、クロニジン等が挙げられる。
（７）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット）、β3アゴニスト（例、 (R,R)-5-[2-[2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]プロピル]-1,3-ベンゾジオキソール-2,2-ジカルボン酸 二ナトリウム塩、アミベグロン 塩酸塩、UL-TG-307、ラファベグロン、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、5-HT2C受容体アゴニスト（例、ロルカセリン）等が挙げられる。
（８）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
（９）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、5-フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも5-フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンが挙げられる。
（１０）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（IL））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等、なかでもIL-1、IL-2、IL-12が挙げられる。
（１１）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第12巻、213~225頁、1994年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（いずれも上記文献を参照）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF-1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF-α、LIF、IL-6、オンコスタチンMに対する抗体等が挙げられる。
（１２）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ）等が挙げられる。
（１３）その他
糖化阻害剤（例、塩化アラゲブリウム）、神経再生促進薬（例、Y-128、チムコダル ジメシラート、prosaptide）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、エバニクリン）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、GABA取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼパン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、ノルアドレナリンおよびドパミン再取り込み阻害剤（例、ブプロピオン）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、L-ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ-1ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、NK-2受容体アンタゴニスト、HIV感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等が挙げられる。
【０１６２】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン）が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）なども使用することができる。
【０１６３】
NK-2受容体アンタゴニストとしては、例えば、 (S)-5-フルオロ-3-[2-[4-メトキシ-4-(フェニルスルフィニルメチル)ピペリジン-1-イル]エチル]-1H-インドール、GR149861、SR48968（saredutant）、 (+)-(R)-N-[1-[2-[4-ベンゾイル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル]-4-フェニルピペリジン-4-イル]-N',N'-ジメチル尿素、N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]ブチル]-N-メチルベンズアミド、N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[スピロ[ベンゾ[b]チオフェン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]ブチル]-N-メチルベンズアミド S-オキシド、3(R)-[1(S)-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[4-[[S(S)]-2-(メチルスルフィニル)フェニル]ピペリジン-1-イル]プロピル]-2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、N-[2(S)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(スピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-1'-イル)ブチル]-N-メチル-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、1-[2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ピロリジン-3(R)-イル]エチル]-4-フェニルピペリジン-4-カルボキサミド 塩酸塩、3-シアノ-N-[2(S)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[4-[2-[(S)-メチルスルフィニル]フェニル]ピペリジン-1-イル]ブチル]-N-メチルナフタレン-1-カルボキサミド フマラート、 (R)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)-4-フェニルピペリジン-1-イル]エチル]-1-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)ピロリジン 塩酸塩、N-[3(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2(Z)-(メトキシイミノ)ペンチル]-N-メチル-3,5-ジクロロベンズアミド、1-ベンジル-N-[2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,5-ジメチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]ピペリジン-4-アミン、1'-[2-[2(R)-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)モルホリン-2-イル]エチル]スピロ[ベンゾ[c]チオフェン-1(3H)-4'-ピペリジン] 2(S)-酸化物 塩酸塩などのピペリジン誘導体、 (3R,4R,5R,7R)-2-[2-(インドール-3-イル)アセチル]-4-(2-メトキシフェニル)-7,7-ジフェニルペルヒドロイソインドール-4,5-ジオールなどのペルヒドロイソインドール誘導体、2-フェニル-3-[4-(1-ピペリジニル)ピペリジン-1-イルメチル]-N-[1(S),2,2-トリメチルプロピル]キノリン-4-カルボキサミドなどのキノリン誘導体、4-(4-クロロフェニルアミノ)-2-[4-[2-(ヒドロキシイミノ)プロパノイル]ピペラジン-1-イル]-6-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-7-オンなどのピロロピリミジン誘導体、MEN11420（nepadutant）、 (6R,12S,15S,27S,30S,35aS)-6-ベンジル-27-(2-カルバモイルエチル)-12-(2-カルボキシエチル)-15,30-ジイソプロピル-13,28,31-トリメチル-9,24-ビス(1-メチルプロピル)ペルヒドロピリド[1,2-v]ピロロ[1,2-g]-10-オキサ-4,7,13,16,22,25,28,31,34-ノナアザシクロトリアコンチン-5,8,11,14,17,23,26,29,32,35-デカノン、シクロ(グルタミニル-トリプトフィル-フェニルアラニル-グリシル-ロイシル-メチオニル)、PD-147714（CAM-2291）、MEN10376、2-[(3S,9aS)-6,9-エタノ-1,4-ジオキソペルヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-3-イル]アセチル-D-(1-ヒドロキシスクシニル)トリプトフィル-L-フェニルアラニン N-ベンジル-N-メチルアミド ナトリウム塩などのプソイドペプチド誘導体、シクロヘキシルカルボニル-グリシル-アラニル-D-トリプトフィル-フェニルアラニン ジメチルアミド、5-(3,4-ジクロロフェニル)-4(R)-[N-メチル-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド]-N-[2-オキソペ��ヒドロアゼパン-3(R)-イル]-2(E)-ペンテンアミド、ベンゾイル-アラニル-アラニル-D-トリプトフィル-フェニルアラニル-D-プロリル-プロリル-ノルロイシルアミド、4-[1-[2-[1-(シクロプロピルメチル)-3(S)-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソピペリジン-3-イル]エチル]アゼチジン-3-イル]ピペラジン-1-スルホンアミド、ＭＥＮ１０３７６、シクロ[L-メチオニル-L-アスパルチル-L-トリプトフィル-L-フェニルアラニル-[2(S),3-ジアミノプロピオニル]-ロイシン] C-4.2-N-3.5-ラクタム、又はそれらの塩が挙げられる。
【０１６４】
併用に際しては、化合物(I’)と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物(I’)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１６５】
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物(I’)と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）化合物(I’)またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）化合物(I’)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）化合物(I’)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）化合物(I’)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）化合物(I’)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物(I’)またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
更に具体的には、本願発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物(I’)を投与してもよいし、化合物(I’)を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に化合物(I’)を投与する方法が挙げられる。化合物(I’)を先に投与する場合、化合物(I’)を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０１６６】
本願発明の併用剤における化合物(I’)と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【０１６７】
例えば、本願発明の併用剤における化合物(I’)の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量％、好ましくは約0.1ないし50重量％、さらに好ましくは約0.5ないし20重量％程度である。
【０１６８】
本願発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量％、好ましくは約0.1ないし50重量％、さらに好ましくは約0.5ないし20重量％程度である。
【０１６９】
本願発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし99.99重量％、好ましくは約10ないし90重量％程度である。
【０１７０】
また、化合物(I’)および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１７１】
投与量は化合物(I’)の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害または腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物(I)として約0.005〜50mg、好ましくは約0.05〜10mg、さらに好ましくは約0.2〜4mgを1〜3回程度に分割投与できる。
【０１７２】
本願発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物(I’)の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1〜約100mgの化合物(I’)が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【０１７３】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
【０１７４】
本願発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れており、経口用製剤のために有利に使用できる。また光毒性を示さない点においても優れている。
【実施例】
【０１７５】
本願発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本願発明を限定するものではなく、また本願発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０１７６】
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。「%」は、特に断らない限り重量%を示す。
【０１７７】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
【０１７８】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
【０１７９】
THF:テトラヒドロフラン、DMF:ジメチルホルムアミド、CDCl3:重クロロホルム、DMSO:ジメチルスルホキシド
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
【０１８０】
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(Found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
【０１８１】
融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、MP-500D型）またはDSC（示差走査熱量分析）装置（SEIKO，EXSTAR6000）等を用いて測定される融点を意味する。
なお、合成した各化合物は下記表１−１から表１−５に記載した。
実施例1
4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-オール 塩酸塩
A) tert-ブチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシラート
WO2003-103669記載の方法に準じて調製したtert-ブチル 4-オキソアゼパン-1-カルボキシラート(5.0 g)のジエチルエーテル(10 mL)溶液に、別途調製した3,4-ジクロロフェニルマグネシウムブロミド-ジエチルエーテル溶液(約25.7 mmol)を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で30分撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5% クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.60-2.25 (7H, m), 3.20-3.85 (4H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz).
B) 4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-オール 塩酸塩
tert-ブチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシラート(330 mg)のエタノール(5 mL)溶液に12 mol/kg, w/w 塩化水素-エタノール溶液(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール−酢酸エチルから結晶化することにより、標題化合物(247 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.04 (1H, br. s.), 2.20-2.60 (3H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 5.53 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.80-9.35 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 260.2.
実施例2
4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メトキシアゼパン 塩酸塩
A) tert-ブチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メトキシアゼパン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシラート (850 mg)のDMF(10 mL)溶液に室温中60 %水素化ナトリウム(142 mg)、ヨウ化メチル (0.22 mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(806 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.60-2.25 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.15-3.40 (2H, m), 3.45-3.85 (2H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
B) 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-メトキシアゼパン 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (1H, m), 1.85-2.20 (4H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.30 (4H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.20-9.45 (2H, br). 
MS (ESI+): [M+H]+ 274.1. 
実施例3
4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-エトキシアゼパン 塩酸塩
A) tert-ブチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-エトキシアゼパン-1-カルボキシラート
実施例2の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシラート(510 mg)およびヨウ化エチル(0.17 mL)から標題化合物(480 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.60-2.25 (6H, m), 2.95-3.85 (6H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
B) 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-エトキシアゼパン 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.70-1.80 (1H, m), 1.85-2.20 (4H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.00-3.30 (6H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.00-9.40 (2H, br).
MS (ESI+): [M+1]+ 288.1.
実施例4
4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-メトキシエトキシ)アゼパン 塩酸塩
A) tert-ブチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-メトキシエトキシ)アゼパン-1-カルボキシラート
実施例2の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシラート(700 mg)およびメタンスルホン酸2-メトキシエチル (378 mg)から標題化合物(725 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.60-2.25 (6H, m), 3.10-3.40 (4H, m), 3.37 (3H, s),  3.45-3.90 (4H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m).
B) 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-メトキシエトキシ)アゼパン 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (1H, m), 1.90-2.20 (4H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.00-3.30 (6H, m), 3.34 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.90-9.40 (2H, br).
MS (ESI+): [M+1]+ 318.1.
実施例5
4-(2-メチルフェニル)アゼパン-4-オール  塩酸塩
A) tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(2-メチルフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート
実施例1の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル 4-オキソアゼパン-1-カルボキシラート(1.0 g)および1.0M 2-メチルフェニルマグネシウムブロミド/THF(6.6 mL)溶液から標題化合物(661 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.64 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.70-1.98 (3H, m), 2.10-2.34 (3H, m), 2.52 (3H, s), 3.28-3.36 (2H, m), 3.55-3.82 (2H, m), 7.15 (3H, br s), 7.52 (1H, br s).
B) 4-(2-メチルフェニル)アゼパン-4-オール  塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 206.3.
実施例6
4-メトキシ-4-(2-メチルフェニル)アゼパン  塩酸塩
A) tert-ブチル 4-メトキシ-4-(2-メチルフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート
実施例2の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(2-メチルフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート(230 mg)、60%水素化ナトリウム(45 mg)およびヨウ化メチル(0.07 mL)から標題化合物(232 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.46 (9H, m), 1.70-2.36 (6H, m), 2.53 (3H, d, J = 3.3 Hz), 2.97 (3H, s), 3.26-3.39 (2H, m). 3.51-3.88 (2H, m), 7.13-7.15 (3H, m), 7.22-7.25 (1H, m).
B) 4-メトキシ-4-(2-メチルフェニル)アゼパン  塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 220.3.
実施例7
4-エトキシ-4-(2-メチルフェニル)アゼパン 塩酸塩
A) tert-ブチル 4-エトキシ-4-(2-メチルフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート
実施例2の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(2-メチルフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート(190 mg)、60%水素化ナトリウム(136 mg)およびヨウ化エチル(0.28 mL)から標題化合物(178 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.82 (3H, m), 1.43-1.46 (9H, m), 1.68-2.15 (6H, m), 2.55 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.94-3.13 (2H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.50-3.86 (2H, m), 7.13-7.14 (3H, m), 7.22-7.25 (1H, m).
B)4-エトキシ-4-(2-メチルフェニル)アゼパン 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 234.4.
実施例8
エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシラート フマル酸塩
A) 1-tert-ブチル 4-エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,4-ジカルボキシラート
60%水素化ナトリウム(350 mg)と脱水ジエチルエーテル(15 mL)の混合液に、US2006-460294記載の方法に準じて調製した1-tert-ブチル 4-エチル 3-オキソアゼパン-1,4-ジカルボキシラート(1.0 g)のジエチルエーテル(10 mL)溶液を氷冷下加えて90分間撹拌後、更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.9 mL)のジエチルエーテル(10 mL)溶液を滴下した。室温で40分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで2度抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
【０１８２】
上記生成物およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(202 mg)のトルエン (20 mL)-エタノール(4.0 mL)の混合液に2.5Mニ炭酸ナトリウム水溶液(2.1 mL)を加え、反応系内をアルゴンで置換した。反応混合液に3,4-ジクロロフェニルボロン酸(803 mg)を加え、80度で2時間加熱した。反応混合液を室温に冷却、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85-0.94 (3H, m), 1.44-1.49 (9H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 3.55-3.68 (2H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 4.17 (2H, d, J = 8 Hz), 7.20-7.38 (3H, m).
B) エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシラート フマル酸塩
実施例8の工程Aで得た1-tert-ブチル 4-エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,4-ジカルボキシラート(98 mg)と2N 塩酸/エタノール溶液(1.4 mL)の混合液を室温で4時間撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルーエタノール混液で希釈し、飽和重曹水で中和した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル(2.0 mL)に溶解し、無水フマル酸(27.5 mg)/エタノール(0.5 mL)溶液を加え、室温で30分撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒を留去し、表題化合物(78 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.0.
実施例9
6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシメチル)-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン 塩酸塩
A) tert-ブチル 6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
水素化ホウ素ナトリウム(54 mg)のTHF(1.2 mL)-エタノール(0.8 mL)溶液に塩化カルシウム(80 mg)を加え、室温で20分間撹拌した。この反応混合液に実施例8の工程Aで得られた1-tert-ブチル 4-エチル 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,4-ジカルボキシラート(100 mg)のTHF(0.8 mL)溶液を加え、室温で16時間撹拌した。水に反応混合液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(72 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (1H, br s), 1.41-1.49 (9H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2,46-2.55 (2H, m), 3.56-3.66 (2H, m), 3.90 (2H, br s), 4.10 (2H, br s), 7.02-7.41 (3H, m). 
B) tert-ブチル 6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシメチル)-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート(69 mg)のTHF(2.0 mL)溶液に室温中60 %水素化ナトリウム(11 mg)を加え、10分撹拌した。反応混合液にヨウ化メチル(0.02 mL)を加え、16時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(65 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.48 (9H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 3.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.55-3.65 (4H, m), 4.09 (2H, s), 7.02-7.05 (0.5H, m), 7.28-7.31 (0.5H, m), 7.37-7.42 (2H, m).
C) 6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシメチル)-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.3.
実施例10
エチル (3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-カルボキシラート フマル酸塩
A) 1-tert-ブチル 4-エチル (3RS,4SR)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1,4-ジカルボキシラート
実施例8の工程Aで得た1-tert-ブチル 4-エチル3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,4-ジカルボキシラート(1.34 g)のメタノール(30 mL)溶液に3% プラチナ-サルファイデッドカーボン(300 mg)を加え、水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応混合液をセライト濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05 (3H, dt, J = 7.2, 2.7 Hz), 1.46-1.48 (9H, m), 1.65-1.92 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.85-3.12 (2H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 3.80-4.03 (4H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m).
B) 1-tert-ブチル 4-エチル(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1,4-ジカルボキシラート
1-tert-ブチル 4-エチル (3RS,4SR)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1,4-ジカルボキシラート(530 mg)のエタノール(11 mL)溶液にナトリウムエトキシド(96 mg)を加え、室温で96時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (399 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (9H, s), 1.80-2.15 (4H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 2.88 (1H, dt, J = 10.8, 3.3 Hz), 3.20-3.70 (4H, m), 3.83 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.31-7.33 (1H, m).
C) エチル(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-カルボキシラート フマル酸塩
実施例8の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.3.
実施例11
[(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-イル]メタノール 塩酸塩
A) tert-ブチル(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)アゼパン-1-カルボキシラート
水素化ホウ素ナトリウム (214 mg)のTHF(4.8 mL)-エタノール(3.2 mL)溶液に塩化カルシウム (314 mg)を加え、室温で20分間撹拌した。この反応混合液に実施例10の工程Bで得られた1-tert-ブチル 4-エチル (3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1,4-ジカルボキシラート(392 mg)のTHF(4.8 mL)溶液を加え、室温で16時間撹拌した。10%クエン酸水溶液に反応混合液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(325 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (1H, br s), 1.47 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.63-3.23 (4H, m), 3.39-3.90 (4H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.25-7.39 (2H, m). 
B) [(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-イル]メタノール 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 274.1.
実施例12
(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[(メチルスルホニル)メチル]アゼパン 塩酸塩
A) tert-ブチル(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[(メチルスルファニル)メチル]アゼパン-1-カルボキシラート
実施例11の工程Aで得られたtert-ブチル (3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)アゼパン-1-カルボキシラート(252 mg)のTHF(5.0 mL)溶液に氷冷下トリエチルアミン(0.14 mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.06 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をDMF(2.7 mL)溶液に溶解し、この混合液にナトリウムチオメトキシド(75 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(229 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.42 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.59-1.86 (2H, m), 1.93 (3H, s), 2.04-2.40 (4H, m), 2.64-2.74 (1H, m), 2.84-3.15 (2H, m), 3.59-3.89 (2H, m), 6.99-7.08 (1H, m), 7.25-7.40 (2H, m).
B) tert-ブチル(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[(メチルスルホニル)メチル]アゼパン-1-カルボキシラート
実施例12の工程Aで得られたtert-ブチル (3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[(メチルスルファニル)メチル]アゼパン-1-カルボキシラート(62 mg)のトルエン(1.5 mL)溶液に、氷冷下m-クロロ過安息香酸(81 mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(65 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.70-1.85 (1H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.38-3.16 (8H, m), 2.72 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.65-3.86 (2H, m), 7.05-7.13 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m).
C) (3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[(メチルスルホニル)メチル]アゼパン 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 336.1.
実施例13
1-[(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド 塩酸塩
A) tert-ブチル (3RS,4RS)-4-[(アセチルスルファニル)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート
実施例11の工程Aで得られたtert-ブチル (3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)アゼパン-1-カルボキシラート(1.0 g)のTHF(20 mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(1.12 mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.41 mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をアセトニトリル(20 mL)溶液に溶解し、炭酸セシウム(870 mg)、チオ酢酸(0.19 mL)を加え、60度に加温して2時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(948 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26-1.39 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.62-1.76 (1H, m), 1.81-2.16 (3H, m), 2.29 (3H, s), 2.38-2.76 (2H, m), 2.76-3.03 (2H, m), 3.04-3.20 (1H, m), 3.56-3.89 (2H, m), 6.97-7.15 (1H, m), 7.27-7.48 (2H, m).
B) tert-ブチル (3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[(メチルスルファモイル)メチル]アゼパン-1-カルボキシラート
実施例13の工程Aで得られたtert-ブチル (3RS,4RS)-4-[(アセチルスルファニル)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート(868 mg)のアセトニトリル(8 mL)溶液に、氷冷下1N塩酸(1.0 mL)およびN-クロロスクシンイミド(1.07 g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水(5.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣1.0g中120 mgをTHF(3.5 mL)溶液に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(0.07 mL)およびジメチルアミン(31 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(42 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.45 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.65-1.89 (1H, m), 2.06-2.35 (2H, m), 2.42-2.58 (4H, m), 2.58-3.22 (5H, m), 3.61-4.03 (3H, m), 7.01-7.20 (1H, m), 7.28-7.53 (2H, m).
C) 1-[(3RS,4RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 351.2.
実施例14
エチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-カルボキシラート 塩酸塩
A)1-tert-ブチル 3-エチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,3-ジカルボキシラート
実施例8の工程Aと同様の方法により、1-tert-ブチル 3-エチル 4-オキソアゼパン-1,3-ジカルボキシラート(143 mg)から標題化合物(44 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.50 (9H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.18-4.38 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz).
B) エチル 4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-カルボキシラート 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.3.
実施例15
[4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]メタノール 塩酸塩
A) tert-ブチル 5-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボキシラート
実施例9の工程Aと同様の方法により、1-tert-ブチル 3-エチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,3-ジカルボキシラート(2.50 g)から標題化合物(1.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.68-1.74 (2H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.00 (2H, s), 4.63 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz).
B) [4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-3-イル]メタノール 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 272.3.
実施例16
エチル (3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-カルボキシラート 塩酸塩
A) 1-tert-ブチル 3-エチル (3RS,4RS)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1,3-ジカルボキシラート
実施例14の工程Aで得られた1-tert-ブチル 3-エチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,3-ジカルボキシラート(350 mg)のメタノール(8.0 mL)溶液に酸化白金(39 mg)を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合液をセライト濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(95 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.54 (9H, m), 1.66-1.78 (1H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.38-2.56 (1H, m), 2.80-3.30 (3H, m), 3.36-3.56 (1H, m), 3.70-4.14 (4H, m), 6.90-7.04 (1H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.28-7.37 (1H, m).
B) 1-tert-ブチル 3-エチル (3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1,3-ジカルボキシラート
実施例10の工程Bと同様の方法により、1-tert-ブチル 3-エチル(3RS,4RS)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1,3-ジカルボキシラート(13 g)から標題化合物(5.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.92-1.08 (3H, m), 1.44-1.55 (9H, m), 1.62-1.90 (3H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.67-2.96 (2H, m), 3.08-3.30 (2H, m), 3.62-4.10 (4H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m).
C) エチル(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-カルボキシラート 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.1.
実施例17
(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(メチルスルホニル)メチル]アゼパン 塩酸塩
A) tert-ブチル (3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)アゼパン-1-カルボキシラート
実施例9の工程Aと同様の方法により、1-tert-ブチル 3-エチル(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1,3-ジカルボキシラート(1.6 g)から標題化合物 (1.3 g) を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.44-1.53 (9H, m), 1.58-1.96 (4H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 3.10-4.04 (6H, m), 6.95-7.08 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m). 1H was not observed.
B)tert-ブチル(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(メチルスルホニル)メチル]アゼパン-1-カルボキシラート
tert-ブチル(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)アゼパン-1-カルボキシラートから、実施例12の工程A、Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45-1.56 (9H, m), 1.63-1.78 (2H, m), 1.80-2.14 (2H, m), 2.38-2.68 (2H, m), 2.62-2.94 (4H, m), 2.96-3.20 (1H, m), 3.32-3.60 (3H, m), 3.78-4.12 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26 (1H, s), 7.35-7.48 (1H, m).
C) (3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(メチルスルホニル)メチル]アゼパン 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 336.1.
実施例18
1-{[(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-イル]メチル}-3-エチル尿素 塩酸塩
A)tert-ブチル(3RS,4SR)-3-(アジドメチル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート
実施例17の工程Aで得られたtert-ブチル (3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(メチルスルホニル)メチル]アゼパン-1-カルボキシラート(1.28 g)のジクロロメタン (25 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.05 g)、メタンスルホニルクロリド(0.7 g)のジクロロメタン(2.0 mL)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈後分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物(1.54 g)を得た。生成物はこれ以上精製することなく、次の反応し使用した。
上記で得られた油状物(1.54 g)のDMF(15 mL)溶液にアジ化ナトリウム(0.68 g)を加え、60度で一晩撹拌した。反応混合液を室温に冷却後、酢酸エチルおよび水で希釈し、分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(1.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45-1.54 (9H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.78-2.10 (3H, m), 2.28-2.54 (1H, m), 2.96-3.08 (2H, m), 3.10-3.32 (2H, m), 3.52-3.94 (2H, m), 6.94-7.04 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.32-7.44 (1H, m).
B) tert-ブチル(3RS,4RS)-3-(アミノメチル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート
tert-ブチル(3RS,4SR)-3-(アジドメチル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート(1.35 g)のTHF(30 mL)溶液にトリフェニルホスフィン (1.00 g)と水(3.0 mL)を加え、50度で24時間撹拌した。室温に冷却後反応混合液を濃縮後、残留溶媒を凍結乾燥により留去し、標題化合物(2.45 g)をトリフェニルフォスフィンオキサイドとの混合物として得た。
MS (ESI+), found:372.8.
C) tert-ブチル(3RS,4RS)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-{[(エチルカルバモイル)アミノ]メチル}アゼパン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (3RS,4RS)-3-(アミノメチル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート(546 mg)のジクロロメタン(6.0 mL)溶液に、エチルイソシアネート(68 mg)のジクロロメタン(6.0 mL)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLC (0.1% TFA添加)で精製して標題化合物(270 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.12 (3H, m), 1.42-1.54 (9H, m), 1.68-1.98 (5H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.72-3.24 (5H, m), 3.25-3.84 (3H, m), 4.15-4.38 (1H, m), 5.25 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.32-7.40 (1H, m).
D) 1-{[(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-イル]メチル}-3-エチル尿素 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.2.
実施例19
N-{[(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-イル]メチル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド 塩酸塩
A) tert-ブチル(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}メチル)アゼパン-1-カルボキシラート
実施例18の工程Bで得られたtert-ブチル (3RS,4RS)-3-(アミノメチル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート(546 mg)のジクロロメタン(6.0 mL)溶液にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(574 mg)およびトリエチルアミン(178 mg)を加え、18時間加熱還流した。反応混合液を冷却後酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLC (0.1% TFA添加)で精製して標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.82-1.98 (3H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.12-4.18 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, brs). 
B) N-{[(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-イル]メチル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 405.1.
実施例20
N-{[(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-イル]メチル}-N'-メチル硫酸 ジアミド 塩酸塩
A) tert-ブチル(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-{[(メチルスルファモイル)アミノ]メチル}アゼパン-1-カルボキシラート
実施例18の工程Bで得られたtert-ブチル (3RS,4RS)-3-(アミノメチル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1-カルボキシラート(546 mg)のジクロロメタン(6.0 mL)溶液に、トリエチルアミン(163 mg)およびメチルスルファモイルクロリド (124 mg)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣を分取HPLC (0.1% TFA添加)で精製して標題化合物(220 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.40-1.58 (9H, m), 1.60-1.76 (1H, m), 1.78-1.96 (3H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.22-2.50 (1H, m), 2.57-2.74 (4H, m), 2.78-3.16 (2H, m), 3.32-3.46 (1H, m), 3.70-3.98 (2H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 5.81 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.95-7.08 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.32-7.42 (1H, m).
B) N-{[(3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-3-イル]メチル}-N'-メチル硫酸 ジアミド 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 366.1.
実施例21
エチル 5-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシラート 塩酸塩
A)1-tert-ブチル 4-エチル5-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,4-ジカルボキシラート
実施例8の工程Aと同様の方法により、Synthetic Communications, 1992, 22, 1249-1258記載の方法で調整した1-tert-ブチル 4-エチル 5-オキソアゼパン-1,4-ジカルボキシラート(465 mg)から標題化合物(482 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H(-Boc)]+ 314.3.
B) エチル 5-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-カルボキシラート 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.3.
実施例22
エチル (4RS,5RS)-5-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-カルボキシラート 塩酸塩
A) 1-tert-ブチル 4-エチル (4RS,5RS)-5-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-1,4-ジカルボキシラート
実施例10の工程A及およびBと同様の工程により、実施例21の工程Aで得られた1-tert-ブチル 4-エチル5-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1,4-ジカルボキシラート(470 mg)から標題化合物(65 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (9H, s), 1.80-2.15 (4H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 2.88 (1H, dt, J = 10.8, 3.3 Hz), 3.20-3.70 (4H, m), 3.83 (2H, q. J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.31-7.33 (1H, m).
B) エチル(4RS,5RS)-5-(3,4-ジクロロフェニル)アゼパン-4-カルボキシラート 塩酸塩
実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.1.
【０１８３】
【表１−１】
2014159375.tif 000032
【０１８４】
【表１−２】
2014159375.tif 000033
【０１８５】
【表１−３】
2014159375.tif 000034
【０１８６】
【表１−４】
2014159375.tif 000035
【０１８７】
【表１−５】
2014159375.tif 000036
【０１８８】
試験例１
（１）ヒトドーパミントランスポーター発現プラスミドの構築
特開平5-076385記載のpTB1411に含まれるSRαプロモーターは、制限酵素HindIII(タカラバイオ社製)で切断し、平滑末端化後、さらに制限酵素EcoRI(タカラバイオ社製)で切断し、断片化した。一方、pCIベクターは、制限酵素BglII(タカラバイオ社製)で切断し、T4DNAポリメラーゼで平滑末端化後、さらに制限酵素EcoRI(タカラバイオ社製)で切断した。このサイトにSRαプロモーター断片を挿入して、pCI-SRaを作製した。次いで、pCI-SRaを制限酵素ClaI(タカラバイオ社製)で切断後、平滑末端化したサイトに、pGFP-C1(東洋紡社製)を制限酵素Bsu36I(第一化学薬品社製)で切断後、平滑末端化した1.63Kbの断片を挿入し、pMSRα neoを作製した。ヒトドーパミントランスポーターcDNAは、ヒト黒質cDNAライブラリーよりPCRにより増幅し、pCRIIベクター（Invitrogen社製）に挿入した。塩基配列を確認・修正後、pMSRα neoにサブクローニングし、ヒトドーパミントランスポーター発現プラスミドを構築した。
（２）ヒトモノアミン発現細胞の作製
ヒトセロトニントランスポーターcDNAは、ヒト脳cDNAライブラリーよりPCRにより増幅し、pCRII-TOPOベクター（Invitrogen社製）に挿入した。塩基配列を確認・修正後、pcDNA３．１ベクター（Invitrogen社製）にサブクローニングし、ヒトセロトニントランスポーター発現プラスミドを構築した。ヒトノルエピネフリントランスポーターcDNAは、Invitrogen社より購入し、塩基配列を確認・修正後、pcDNA３．１ベクターにサブクローニングし、ヒトノルエピネフリントランスポーター発現プラスミドを構築した。
【０１８９】
これら作製したモノアミントランスポーター発現プラスミドを、FuGENE6（Roche Diagnostics社製）を用い、添付のプロトコールに従いCHO-K1細胞に導入し、それぞれの発現細胞を樹立した。
（３）ヒトセロトニントランスポーターに対する阻害作用
ヒトセロトニントランスポーター阻害活性の測定にはヒトセロトニントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は、10%牛胎児血清(MOREGATE)を含むHam/F12培地(Invitrogen)を用いて培養した。
【０１９０】
ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS (Invitrogen)を用いてリンスした後、Trypsin/EDTA (Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1 mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well white plate (Corning)に1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。
【０１９１】
次に、アッセイバッファー（126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM Glucose, 0.5% BSA）を調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80 μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96 well plateに分注した。その希釈した試験化合物を10 μLずつ細胞プレートに分注した。[3H]-5-ヒドロキシトリプタミン（GE Healthcare）をアッセイバッファーにて200 nMとなるように希釈し、それを細胞プレートに10 μLずつ分注した。[3H]-5-ヒドロキシトリプタミンを添加してから20分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBS (Invitrogen)で1穴あたり150 μL、2回洗浄した。Microscinti20（PerkinElmer）を1穴あたり100 μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCount（PerkinElmer）で測定した。
【０１９２】
各化合物の10 μMの阻害活性を、10 μMのParoxetine（セロトニントランスポーター阻害剤）の阻害活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を以下の表２に示す。
【０１９３】
【表２】
2014159375.tif 000037
【０１９４】
試験例２  ヒトノルエピネフリントランスポーターに対する阻害作用
ヒトノルエピネフリントランスポーター阻害活性の測定にはヒトノルエピネフリントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は10%牛胎児血清(MOREGATE)を含むHam/F12培地(Invitrogen)を用いて培養した。
【０１９５】
ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS (Invitrogen)を用いてリンスした後、Trypsin/EDTA (Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1 mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well white plate (Corning)に1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。
【０１９６】
次にアッセイバッファー（126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM Glucose, 0.5% BSA）を調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80 μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96 well plateに分注した。その希釈した試験化合物を10 μLずつ細胞プレートに分注した。[3H]-ノルエピネフリン（GE Healthcare）をアッセイバッファーにて200 nMとなるように希釈し、それを細胞プレートに10 μLずつ分注した。[3H]-ノルエピネフリンを添加してから45分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBS (Invitrogen)で1穴あたり150 μL、2回洗浄した。Microscinti20（PerkinElmer）を1穴あたり100 μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCount（PerkinElmer）で測定した。
【０１９７】
各化合物の10 μMの阻害活性を、10 μMのDMI（ノルエピネフリントランスポーター阻害剤）の阻害活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を以下の表３に示す。
【０１９８】
【表３】
2014159375.tif 000038
【０１９９】
試験例３  ヒトドーパミントランスポーターに対する阻害作用
ヒトドーパミントランスポーター阻害活性の測定にはヒトドーパミントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は10%牛胎児血清(MOREGATE)を含むHam/F12培地(Invitrogen)を用いて培養した。
【０２００】
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS (Invitrogen)を用いてリンスした後、Trypsin/EDTA (Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1 mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96 well white plate (Corning)に1穴あたり100 μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。
【０２０１】
試験当日にアッセイバッファー（126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM Glucose, 0.5% BSA）を調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80 μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96 well plateに分注した。その希釈した試験化合物を10 μLずつ細胞プレートに分注した。アッセイバッファーで[3H]-ドーパミン（GE Healthcare）を200 nMとなるように希釈し、またコールドのドーパミンを10 μMとなるように希釈した。それを細胞プレートに10 μLずつ分注した。[3H]-ドーパミンを添加してから60分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBS (Invitrogen)で1穴あたり150 μL、2回洗浄した。Microscinti20（PerkinElmer）を1穴あたり100 μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCount（PerkinElmer）で測定した。
【０２０２】
各化合物の10 μMの阻害活性を、100 μMのNomifensine（ドーパミントランスポーター阻害剤）の阻害活性を100%とする相対活性値として算出した。その結果を以下の表４に示す。
【０２０３】
【表４】
2014159375.tif 000039
【０２０４】
試験例４  尿道抵抗上昇作用の測定
ラットを用いた尿道抵抗上昇作用の測定は、松本ら（ＰＣＴ／ＪＰ２００８／７０８０９）の方法に習い、修正して、次のようにして行った。すなわち、ＳＤ雌性ラット（日本クレア）へ、イソフルラン（１．０％；Ａｂｂｏｔｔ）を用いて麻酔をし、排尿反射を消失させるために脊髄をＴｈ８−９で切断した。開腹後、膀胱内圧測定用および生理食塩水注入用のカテーテル（ＰＥ−１００；Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱に挿入した。その後、ラットの開腹部は、アロンアルファＡ「三共」（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）を用いて閉じた。カテーテルを挿入したラットを、ボールマンケージ（ＫＮ−３２６  ボールマンケージ  ＩＩＩ型；Ｎａｔｓｕｍｅ）へ固定した。膀胱内圧測定用カテーテルは、圧トランスデユーサー（ＲＥＦ６８５６４０；Ｎｉｈｏｎ  Ｋｏｄｅｎ）、アンプ（ＲＰＭ-６００８Ｍ；Ｎｉｈｏｎ  Ｋｏｄｅｎ）、多チャンネルデーター解析装置（ＭＰ１５０；Ｂｉｏｐａｃｋ）を介してコンピューターに接続し、膀胱内圧の変化を１００  ｓａｍｐｌｅｓ／秒の頻度でハードディスクに記録した。生理食塩水注入用のカテーテルは、Ｅｖａｎｓ  Ｂｌｕｅ（Ｗａｋｏ）を用いて着色した生理食塩水を満たした５０ ｍＬ  シリンジ（Ｔｅｒｕｍｏ）へ接続した。そして、生理食塩水を接続した５０ ｍＬシリンジより、インフュージョンポンプ（Ｋｄｓ１００；ＫＤＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、０．１  ｍＬ／秒の速度で膀胱内へ注入し、尿道口から生理食塩水の漏出が観察されたときに注入を停止し、膀胱内の生理食塩水を排出させた。生理食塩水を膀胱内へ注入し漏出するまでの最大圧をＬＰＰ（Ｌｅａｋ  ｐｏｉｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）値とした。ＬＰＰ値が安定するまで測定を繰り返し、連続して安定した３回のＬＰＰ値の平均を結果とした。また、薬物の作用は、動物をボールマンケージへ固定した１時間後から測定を始め、ＬＰＰ値（Ｐｒｅ値）を測定した後に、薬物を静脈内投与し、１０分後に、再びＬＰＰ値（Ｐｏｓｔ値）を測定し、薬物による尿道抵抗上昇作用は、ＬＰＰ値（Ｐｏｓｔ値）とＬＰＰ値（Ｐｒｅ値）の差で表した。薬物は、生理食塩水を溶媒として用いて、１．０  ｍＬ／ｋｇの割合で静脈内投与した。溶媒に比較した薬物による尿道抵抗上昇作用の有意差検定は、Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ検定を用いた。
【０２０５】
実施例１２の化合物０．３  ｍｇ／ｋｇ、実施例１２の化合物１．０  ｍｇ／ｋｇおよび溶媒をラットへ投与し、上述した方法において、尿道抵抗上昇作用を測定した。以下の表５に示すように、実施例１２の化合物を投与したラットにおいて、溶媒投与に比べて、用量依存的かつ有意な尿道抵抗上昇作用を示した。
【０２０６】
【表５】
2014159375.tif 000040
【０２０７】
製剤例１
化合物（Ｉ’）を含有する医薬は、例えば、以下の処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                 ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース             ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム     １ｍｇ
１カプセル                     １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                 ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ             １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース         ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠                           １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０２０８】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【産業上の利用可能性】
【０２０９】
本願発明の化合物またはそのプロドラッグは、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有するため、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁等の安全な予防または治療薬として有用である。