(57)【要約】      （修正有）【課題】強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患などの治療薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。2014114212.tif 000026［Ａは、ＣＲ１Ｄ又はＮ、Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５等、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、Ｃ１−６アルキル等、Ｒ２は、Ｈ等、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７は、Ｃ３−１０シクロアルキル等、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、Ｈ等を表し、Ｒ１０〜Ｒ１７は、Ｈ等、ｎは、１又は２を表す］。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2014114212.tif 000025
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ(但し、Ｒ１Ｂが−ＮＲ１０Ｒ１１で置換された該基を除く)；水素原子；水酸基；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；４〜１０員の飽和複素環；ニトロ；−ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０ＣＯＲ１１；−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；又は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１を表し、ここにおいて、（１）Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５のとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり（但し、Ｒ４Ａが、ベンジルであり、Ｒ５が、水素原子であるとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが共に水素原子であって、Ｒ１Ｂがフッ素原子ではなく）、又は、（２）Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であり、Ｒ４Ａが、１−（２−フルオロフェニル）−ピラゾ−３−イルであり、Ｒ５が、水素原子であるとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄのうち、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり、
Ｒ２は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；水素原子；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいアリール；又は４〜１０員の飽和複素環を表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、アリール（該基は、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；又は水素原子を表し、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ５は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、水酸基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ４Ｂは、アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ１０〜Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、一方が（１）１個のフッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、エチル及びトリフルオロメチル；並びに、１〜２個のメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいアリール、であって、もう一方が（２）水素原子でない、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４Ａ及びＲ５が、一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、該環がモルフォリンでない、
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、共に水素原子であり、Ｒ１Ｂがフッ素原子又はメチルであり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、一方が（１）アダマンチルであり、もう一方が（２）水素原子の組み合わせでない、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、共に水素原子であり、Ｒ１Ｂが、フッ素原子又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、（１）シクロヘキシル、及び（２）水素原子の組み合わせでない、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、ＣＲ１Ｄである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、水素原子である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが、１である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、水酸基又はＣ１−６アルコキシである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ(但し、Ｒ１Ｂが−ＮＲ１０Ｒ１１で置換された場合を除く)；水素原子；ハロゲン；４〜１０員の飽和複素環；−ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０ＣＯＲ１１；−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；又は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；１〜５個のハロゲン；水酸基；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；４〜７員の飽和複素環；シアノ；又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、アリール、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；又は水素原子である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル、水酸基又は水素原子である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４Ｂが、アリール、ヘテロアリール、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良く）；１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、
請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療または予防方法。
【請求項２０】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療または予防に使用する、項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なベンズイミダゾール誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死およびタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物および培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらは、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療が想定される。
【０００３】
これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質に関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１及び特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９３２５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１３８５１０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
【０００７】
［項１］下記式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2014114212.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ(但し、Ｒ１Ｂが−ＮＲ１０Ｒ１１で置換された該基を除く)；水素原子；水酸基；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；４〜１０員の飽和複素環；ニトロ；−ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０ＣＯＲ１１；−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；又は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１を表し、ここにおいて、（１）Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５のとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり（但し、Ｒ４Ａが、ベンジルであり、Ｒ５が、水素原子であるとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが共に水素原子であって、Ｒ１Ｂがフッ素原子ではなく）、又は、（２）Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であり、Ｒ４Ａが、１−（２−フルオロフェニル）−ピラゾ−３−イルであり、Ｒ５が、水素原子であるとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄのうち、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり、
Ｒ２は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；水素原子；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいアリール；又は４〜１０員の飽和複素環を表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；又は水素原子を表し、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ５は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、水酸基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ４Ｂは、アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ１０〜Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１０】
［項２］Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、一方が（１）１個のフッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、エチル及びトリフルオロメチル；並びに、１〜２個のメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいアリール、であって、もう一方が（２）水素原子でない、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
［項３］Ｒ４Ａ及びＲ５が、一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、該環がモルフォリンでない、
項１又は項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項４］Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、共に水素原子であり、Ｒ１Ｂがフッ素原子又はメチルであり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、一方が（１）アダマンチルであり、もう一方が（２）水素原子の組み合わせでない、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項５］Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、共に水素原子であり、Ｒ１Ｂが、フッ素原子又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、（１）シクロヘキシル、及び（２）水素原子の組み合わせでない、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項６］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項７］Ａが、ＣＲ１Ｄである、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項８］Ｒ２が、水素原子である、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項９］ｎが、１である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項１０］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、水酸基又はＣ１−６アルコキシである、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項１１］Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ(但し、Ｒ１Ｂが−ＮＲ１０Ｒ１１で置換された場合を除く)；水素原子；ハロゲン；４〜１０員の飽和複素環；−ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０ＣＯＲ１１；−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；又は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１２］Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；１〜５個のハロゲン；水酸基；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；４〜７員の飽和複素環；シアノ；又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１３］Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、アリール、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；又は水素原子である、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項１４］Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル、水酸基又は水素原子である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項１５］Ｒ４Ｂが、アリール、ヘテロアリール、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良く）；１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環である、
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１６］Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、同一又は異なって、アリール（該基は、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；又は水素原子である、
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項１７］Ｒ４Ａ及びＲ５が、一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成し該環を構築する窒素原子以外のヘテロ原子が存在するとき、該へテロ原子が１〜２個の窒素原子及び／又は１個の硫黄原子である、
項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
［項１８］Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、共に水素原子であり、Ｒ１Ｂがフッ素原子又はメチルであり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、同一又は異なって、アリール（該基は、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；又は水素原子である、
項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
［項１９］Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、共に水素原子であり、Ｒ１Ｂが、フッ素原子又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、同一又は異なって、アリール（該基は、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（但し、シクロヘキシルは除き、該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；又は水素原子である、項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項２０］項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２９】
［項２１］項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤。
【００３０】
［項２２］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、項２１に記載の治療剤又は予防剤。
【００３１】
［項２３］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療または予防方法。
【００３２】
［項２４］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤を製造するための項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３３】
［項２５］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療または予防に使用する、項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の効果】
【００３４】
本発明化合物は神経系疾患、精神疾患、および炎症性疾患（例えば老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病、および統合失調症）の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００３７】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００３８】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは１〜６のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３−９シクロアルキル」又は「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜９又は３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３−９シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の場合には、前記に加え、アダマンチルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００３９】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセン等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基、２環の８〜１１員の芳香族複素環基又は３環の１２〜１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１−ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
【００４０】
「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
【００４１】
「ＣＲ６−ＮＲ７−アリール」とは、ＣＲ６−ＮＲ７にアリールが置換した基を意味する。「ＣＲ６−ＮＲ７−アリール」と同様に、「ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール」等も後者に置換した基を意味する。
【００４２】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ、Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５〜Ｒ１７及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００４３】
Ａとして好ましくは、ＣＲ１Ｄが挙げられる。
Ｘ−Ｙ−Ｚとして好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール、ＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５が挙げられ、さらに好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５が挙げられる。
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１が挙げられる。より好ましくは、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１又はシアノが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル、水素原子、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はシアノが挙げられる。
【００４４】
Ｒ２として好ましくは、ハロゲン、水酸基及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ又は４〜１０員の飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子、ハロゲン又は４〜１０員の飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル、水素原子又はハロゲンが挙げられる。
【００４５】
Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環又は水素原子が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル又は水素原子が挙げられる。
Ｒ４Ｂとして好ましくは、アリール、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、アリール、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、水酸基又はＣ１−６アルコキシが挙げられ、より好ましくは、水素原子、ハロゲンが挙げられる。
Ｒ１０〜Ｒ１７としては、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子が挙げられる。
ｎとしては、１又は２が挙げられ、好ましくは、１が挙げられる。
【００４６】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（I)で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩は、式（I)で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００４７】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、ＰＡＭ：ポジティブアロステリックモジュレーター、ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキンエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル、ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル
【００４８】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ〜Ｄにより製造することができる。
【００４９】
製造法Ａ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５である式Ａ１で表される化合物（以下、化合物Ａ１とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００５０】
【化２】
2014114212.tif 000003
【００５１】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ及びＲ５は項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
【００５２】
ＡがＣＲ１Dの化合物a1である２−ハロニトロベンゼンは、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(10), 1725-1728、Tetrahedron 1999, 55(25), 7725-7738, Synth. Commun. 1998, 28(23), 4295-4301などに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
Ａが窒素原子の化合物ａ１である２−ハロニトロピリジンは、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(10), 525-527、J. Heterocyclic Chem. 2000, 37(5), 1253-1256, Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940, J. Heterocyclic Chem. 1996, 33(6), 1815-1821, J. Org. Chem. 1991, 56(9), 3006-3009などに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
【００５３】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物a1に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物a6を反応させることにより、化合物a2を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
【００５４】
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物a2にを触媒存在下又は非存在化で還元し化合物a3を得ることができる。還元剤としては水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジン、亜鉛、鉄、２塩化スズを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルトもしくは白金などの繊維金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はメタノールである。
【００５５】
［Ａ−３工程］
Ｒ２が水素原子である化合物ａ4は、上記Ａ−２工程で得られた化合物a3に、適当な溶媒中、トリメトキシメタン又はトリエトキシエタン又は蟻酸を反応させることにより得ることができる。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2006, 47(30), 5359-5361、国際公開第2010/012121号パンフレット、国際公開第2010/027500号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
Ｒ２がベンズイミダゾール環と炭素−炭素で結合している化合物ａ4は、上記Ａ−２工程で得られた化合物a3に、適当な溶媒中、対応するカルボン酸（Ｒ２ＣＯ２Ｈ）あるいは酸塩化物（Ｒ２ＣＯＣｌ）を反応させることにより得ることができる。類似反応として、例えば、Chemistry and Biodiversity 2008, 714-728、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(23), 6633-6637、国際公開第2008/108958号パンフレット、米国公開特許公報US2008/0249101などに記載されている方法により合成することもできる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。
【００５６】
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物a4のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物a5を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００５７】
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物a7又はa8又はa9を反応させることにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はエタノールある。
【００５８】
【化３】
2014114212.tif 000004
【００５９】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ及びＲ５は項１に定義されるとおりであり、Ｌは脱離基を意味する）
【００６０】
［Ａ−６工程]
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に脱離基Ｌを導入する工程である。
種々の塩基存在下、適当な溶媒中、N,N'−カルボニルジイミダゾール（CDI）又は置換されたあるいは無置換のフェニルクロロホルメートを反応させることにa10を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はジクロロエタンある。類似反応として、例えば、国際公開第2003/103669号パンフレットに記載されている方法により合成することもできる。
【００６１】
［Ａ−７工程］
本工程は上記Ａ−６工程で得られた化合物a10に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、アミンを反応させることにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドである。類似反応として、例えば、国際公開第2003/103669号パンフレットに記載されている方法により合成することもできる。
【００６２】
製造法Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５である式［Ｂ１］で表される化合物（以下、化合物Ｂ１とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００６３】
【化４】
2014114212.tif 000005
【００６４】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ及びＲ５は項１に定義されるとおりであり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル基を意味する）
【００６５】
［Ｂ−１工程］
本工程は化合物a1に、上記Ａ−１工程に準じた条件で、化合物b5を反応させることにより、化合物b1を得る工程である。化合物b5は例えば、国際公開第2007/127382号パンフレットに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
【００６６】
［Ｂ−２工程］
本工程は上記Ｂ−１工程で得られた化合物b1を、上記Ａ−２工程に準じた条件で化合物b2へ変換する工程である。
【００６７】
［Ｂ−３工程］
本工程は上記Ｂ−２工程で得られた化合物b2を、上記Ａ−３工程に準じた条件で化合物b3へ変換する工程である。
【００６８】
［Ｂ−４工程］
本工程は上記Ｂ−３工程で得られたエステル化合物b3を、対応するカルボン酸化合物b4に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００６９】
［Ｂ−５工程］
本工程は上記Ｂ−４工程で得られた化合物b4に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物b6を反応させることにより、化合物Ｂ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。
【００７０】
製造法Ｃ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５である式［Ｃ１］で表される化合物（以下、化合物Ｃ１とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００７１】
【化５】
2014114212.tif 000006
【００７２】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ５〜Ｒ９は項１に定義されるとおりであり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル基を意味する）
【００７３】
［Ｃ−１工程］
本工程は上記Ｂ−３工程で得られたエステル化合物b3をジイソブチルアルミニウムヒドリド又は水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いて、対応するアルデヒド化合物c1に変換する工程である。
【００７４】
［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られたアルデヒド化合物c1に対し、NaBH(OAc)3又はNaBH3CN等の還元剤存在下、化合物c2を還元的アミノ化することにより、対応するアミン化合物Ｃ１に変換する工程である。
【００７５】
製造法Ｄ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂである式［Ｄ１、Ｄ２］又は、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５である式[Ｄ３、Ｄ４］で表される化合物（以下、化合物Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００７６】
【化６】
2014114212.tif 000007
【００７７】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｂ及びＲ５〜Ｒ７は項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
【００７８】
［Ｄ−１工程］
本工程は化合物a1に、上記Ａ−１工程に準じた条件で、化合物d5を反応させることにより、化合物d1を得る工程である。化合物d5は例えば、国際公開第2010/022159号パンフレット又は国際公開第2007/08669号パンフレットに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
【００７９】
［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物d1を、上記Ａ−２工程に準じた条件で化合物d2へ変換する工程である。
【００８０】
［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物d2を、上記Ａ−３工程に準じた条件で化合物d3へ変換する工程である。
【００８１】
［Ｄ−４工程］
本工程は上記Ｄ−３工程で得られた化合物d3のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物d4を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００８２】
［Ｄ−５工程］
本工程は上記Ｄ−４工程で得られた化合物d4に、種々の縮合剤又は塩基存在下、適当な溶媒中、化合物d6又はd7を反応させることにより、化合物Ｄ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。また使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランある。
【００８３】
［Ｄ−６工程］
本工程は上記Ｄ−５工程で得られた化合物d5に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物d8を反応させることにより、化合物Ｄ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はエタノールある。
【００８４】
【化７】
2014114212.tif 000008
【００８５】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ及びＲ５〜Ｒ７は項１に定義されるとおりである。
【００８６】
［Ｄ−７工程］
本工程は上記Ｄ−４工程で得られた化合物d4に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物a7又はa8又はa9を反応させることにより、化合物Ｄ３を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はエタノールある。
【００８７】
［Ｄ−８工程］
本工程は上記Ｄ−７工程で得られた化合物D3に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物d8を反応させることにより、化合物Ｄ４を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はエタノールある。
【００８８】
上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機塩基類が挙げられる。
【００８９】
上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独あるいは2種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【００９０】
式（Ｉ）で表される本発明化合物またはその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）または再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二光スペクトル分析法などの分光学的手法、および質量分析法により容易に行える。
【００９１】
式（Ｉ）で表される本発明化合物またそれらの薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、または途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（I)で表される化合物またはその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、またはこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【００９２】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、またはこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
あるいは式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基を有する場合には、学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミンなど）を用いてアミドを形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【００９３】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【００９４】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
【００９５】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｅで付記する。
測定条件Ａ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer (40 eV)
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μm, 4.6 mm×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035% TFA／MeOH、Ｂ液：0.05% TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝10：90
0.5-5.9分；Ａ／Ｂ＝10：90〜99：1（linear gradient）
5.9-6.4分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：2.8 mL/分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
【００９６】
測定条件Ｂ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer (40 eV)
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μm, 4.6 mm×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035% TFA／CH3CN、Ｂ液：0.05% TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝1：99
0.5-4.8分；Ａ／Ｂ＝1：99〜99：1（linear gradient）
4.8-5.0分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
【００９７】
測定条件Ｃ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA／H2O、Ｂ液：0.05% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝90：10〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：３．５ mL／分
ＵＶ：254、220 nm
【００９８】
測定条件Ｄ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA／H2O、Ｂ液：0.05% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：254 nm
【００９９】
測定条件Ｅ
検出機器：Agilent 6110 single quadrupole mass spectrometer, and Agilent G1315C diode array detector Agilent G1367C injector
ＨＰＬＣ：Agilent G1367C injector, an Agilent G1322A binary pump, an Agilent G1316B column oven
Ｃｏｌｕｍｎ：Agilent TC-C18, 2.1 x 50 mm, 5 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.038% TFA／H2O、Ｂ液：0.019% TFA／CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
0.0-1.35分；Ａ／Ｂ＝90：10〜20：80（linear gradient）
1.35-2.25分；Ａ／Ｂ＝20：80
2.25-2.26分；Ａ／Ｂ＝90：10
2.26-3.00分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：50℃
【実施例】
【０１００】
参考例１
tert-ブチル 4-(2-アミノ-4-フルオロフェニルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１０１】
【化８】
2014114212.tif 000009
【０１０２】
ａ）tert-ブチル 4-(4-フルオロ-2-アミノフェニルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（参考例１）の製造
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（1.59 g）の ＤＭＦ溶液 ( 10  ml)にtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート（2.00 g）を加え、次いで、炭酸カリウム（1.60 g） を加えて  80℃で７時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３:１) で粗製することにより化合物A1(2.1 g) を取得し、そのまま次反応を行った。
【０１０３】
b）化合物A1 （2.1g） のメタノール/酢酸エチル溶液 ( 20/5  ml)にパラジウム−カーボン（20 mg）を加え、室温で 4 時間、水素接触還元した。反応終了後、濾過し、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１:１)で精製することで、参考例１を濃紫色結晶として得た( 1.7 g) 。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30-1.40 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.97 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 12 Hz), 3.26 (1H, m), 3.68 (1H, brs), 4.03 (2H, brs), 6.40-6.50 (2H, m), 6.61-6.68 (1H, m)． 
【０１０４】
参考例２
(1s,4s)-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸  蟻酸塩
【０１０５】
【化９】
2014114212.tif 000010
【０１０６】
ａ）(1s,4s)-tert-ブチル4-(4-メチル-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート（化合物B1）の製造
４−フルオロ−３−ニトロトルエン（1.07g） のＤＭＦ溶液 (10 ml)に(1s,4s)-tert-ブチル 4-アミノシクロヘキサンカルボキシレートを加え、次いで、炭酸カリウム（1.0 g）を加えて８０℃下、５時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム有用液、飽和食塩水を用いて順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３:１) で粗製することによりB1を赤色の油状物質として得た (1.10 g)。
【０１０７】
b）  (1s,4s)-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸  蟻酸塩（参考例２）の製造
上記の実験で得られた化合物B1（1.10 g） のメタノール−酢酸エチル混合溶液 (50 ml/15 ml)に、50%wetパラジウム−カーボン (50 mg)を加え、室温下で４時間、水素接触還元した。反応終了後、セライト濾過し、ろ液を減圧留去した。
得られた残渣に蟻酸(5 ml)を加え、60 ℃で、3時間攪拌した。反応終了後、蟻酸を減圧留去し、更に、トルエン(20 ml)とメタノール(5 ml)で共沸して完全に蟻酸を留去することによって参考例２を蟻酸塩として得た(630 mg) 。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d６)：1.68-1.78 (2H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.68-2.72 (1H, m), 3.31-3.34 (1H, m), 4.33-4.41 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 8.18 (1H, s)．
【０１０８】
参考例３
(1s,4s)-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボアルデヒド（参考例３）
【０１０９】
【化１０】
2014114212.tif 000011
【０１１０】
C1 (8.2 g)のTHF溶液（20 ml）に、氷冷下でLAH(1.5 g)を加えた。得られた懸濁溶液を一晩、室温で撹拌した後に、飽和塩酸アンモニウム水溶液でクエンチした後にセライトろ過を行った。ろ過後の溶液からTHFを除いた後にクロロホルムで二回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた (3.5 g)。得られた残渣(860 mg)ををトルエン/THF溶液(5/20ml)に溶かした。DMSO(0.33 ml)のトルエン溶液(5ml)にオキサリルクロライド(0.31 ml)を-78℃で加えて、10分間撹拌して得られた溶液に、上記で調整した溶液を加えた。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した後に、トリエチルアミン(2.0 ml)を加えて室温まで戻した。減圧下で濃縮した後に、得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和塩酸アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム:メタノール = 10/1）で精製することで参考例３を得た（500 mg）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.48-1.61 (2H, m), 1.70-1.98 (2H, m), 2.10-2.50 (5H, m), 2.48 (3H, s), 4.13-4.27 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21-7.32 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.98 (1H, s), 9.72 (1H, s).
【０１１１】
参考例４
(1s,4s)-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン  ２塩酸塩
【０１１２】
【化１１】
2014114212.tif 000012
【０１１３】
ａ）ベンジル (1s,4s)-4-(4-メチル-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート（化合物D1）の製造
４−フルオロ−３−ニトロトルエン（1.55 g） のジメチルホルムアミド溶液 (10 ml)にベンジル (1s,4s)-4-アミノシクロヘキシルカルバメート（2.48g）を加え、次いで、炭酸カリウム（1.72 g）を加えて８０℃下、５時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム有用液、飽和食塩水を用いて順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３:１) で精製することにより化合物D1を 赤色油状物質 として得た (1.84 g) 。
【０１１４】
b） ベンジル (1s,4s)-4-(2-アミノ-4-メチルフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート（化合物D2）の製造
化合物Ｄ１（1.84 g） のメタノール−酢酸エチル混合溶液 (5 ml/10 ml)に、50%wetパラジウム−カーボン (50 mg)を加え、室温下で４時間、水素接触還元した。反応終了後、セライト濾過し、ろ液を減圧留去した、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０:１) で精製することにより化合物D2を  濃紫色結晶として得た (1.52 g)
【０１１５】
c) (1s,4s)-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンアミン  ２塩酸塩(参考例４)の製造
化合物D2（1.52 g) に蟻酸(5 ml)を加え、60 ℃で、3時間攪拌した。反応終了後、蟻酸を減圧留去し、更に、トルエン(20 ml)とメタノール(5 ml)で４回共沸して完全に蟻酸を留去した。次に残渣のメタノール溶液(5 ml)に、４Ｎ塩酸−メタノール溶液(10 ml)を加えた後、溶媒を留去した。更にトルエン(20 ml)で３回共沸して参考例４を得た。(1.12 g) 。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 1.83-2.08 (6H, m), 2.48 (3H, s), 3.30-3.60 (3H, m), 4.81-4.87 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50-8.60 (3H, brs), 9.96 (1H, s)．
【０１１６】
実施例１
N-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド
【０１１７】
【化１２】
2014114212.tif 000013
【０１１８】
参考例１（300 mg）をギ酸 (10 ml)に溶かし、得られた溶液を60 ℃で、3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、2％メタノール含有クロロホルムで三回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1) で精製することで得られたアモルファス 130 mg をテトラヒドロフラン（2 ml）に溶かし、シクロヘキシルイソシアナート  0.08 ml を加え、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1) で精製することにより実施例１をアモルファスとして得た (220 mg) 。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： 1.07-1.20 (3H, m), 1.30-1.43 (2H, m), 1.59-1.78 (3H, m), 1.90-2.11 (4H, m), 2.17-2.22 (2H, m), 2.98 (2Hm t, J = 13 Hz), 3.66 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 12 Hz), 4.30-4.42 (2H, m), 7.09 (1H, td, J = 9, 2.4 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 12, 2.4 Hz), 8.07 (1H, s)． 
【０１１９】
実施例２
(1s,4s)-N-シクロヘキシル-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１２０】
【化１３】
2014114212.tif 000014
【０１２１】
参考例２(110 mg)、WSC HCl(152 mg)とHOBt (110 mg)のTHF懸濁溶液（3 ml）にトリエチルアミン(150 mg)とシクロヘキシルアミン（150 mg）を加えて、室温で一晩撹拌した。THFを減圧下で除いた後に、酢酸エチルを加えて、飽和塩酸アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム：メタノール = 10:1)で精製することで実施例2を得た ( 102 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.08-1.21 (3H, m), 1.32-1.43 (2H, m), 1.59-1.83 (5H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.32-2.50 (3H, m), 2.47 (3H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 4.19-4.27 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, s), 8.00 (1H, s).
【０１２２】
実施例３
(1s,4R)-N-シクロヘキシル-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１２３】
【化１４】
2014114212.tif 000015
【０１２４】
参考例２と同様の方法で得られた(1s,4R)-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸 蟻酸塩(60 mg)を用いて実施例２と同様にして実施例３を合成した。(42 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.08-1.21 (3H, m), 1.32-1.43 (2H, m), 1.59-2.00 (7H, m), 2.11-2.35 (7H, m), 2.48 (3H, s), 3.77-3.83 (1H, m), 4.19-4.27 (1H, m), 5.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, s), 8.05 (1H, s).
【０１２５】
実施例４
4-クロロ-N-(((1s,4s)-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロ屁キシル)メチル)アニリン
【０１２６】
【化１５】
2014114212.tif 000016
【０１２７】
参考例３のメタノール溶液(0.2 ml 1.0 M)に4-クロロアニリン(30 mg)と酢酸(0.1 ml)を加えて、一時間撹拌した後に、NaBH3CN (15 mg)を加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液を飽和塩酸アンモニウム水溶液でクエンチした後に、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られたクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール = 10 :1)で洗浄し、実施例4を得た (20 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.20-1.34 (2H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.21-2.30 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.13-4.27 (1H, m), 6.53 (2H, d, J = 12 Hz), 7.10-7.15 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, s), 7.94 (1H, s).
【０１２８】
実施例５
N-((1s,4s)-4-(5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【０１２９】
【化１６】
2014114212.tif 000017
【０１３０】
参考例４(20 mg)のDMF溶液（1.0 ml）にトリエチルアミン(37.8 μl)、HOAt (13.5 mg)、WSCI (17.3 mg)とを加えて、室温で一時間撹拌した後に、シクロヘキサンカルボン酸(13 μl)を加えて、室温で一晩撹拌した。THFを減圧下で除いた後に、酢酸エチルを加えて、飽和塩酸アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム：メタノール = 30:1)で精製することで実施例５を得た (18 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.18-1.21 (3H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.72-1.90 (6H, m), 1.90-2.20 (8H, m), 2.47 (3H, s), 4.19-4.31 (2H, m), 6.16 (1H, brs), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, s), 7.96 (1H, s).
【０１３１】
実施例６〜７９（実施例１類似化合物）
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
【０１３２】
【表１】
2014114212.tif 000018
【０１３３】
【表２】
2014114212.tif 000019
【０１３４】
【表３】
2014114212.tif 000020
【０１３５】
実施例８０〜９１（実施例２類似化合物）
対応する原料化合物を用いて実施例２と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【０１３６】
【表４】
2014114212.tif 000021
【０１３７】
実施例９２〜９８（実施例４類似化合物）
対応する原料化合物を用いて実施例４と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【０１３８】
【表５】
2014114212.tif 000022
【０１３９】
実施例９９〜１２２（実施例５類似化合物）
対応する原料化合物を用いて実施例５と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０１４０】
【表６】
2014114212.tif 000023
【０１４１】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明にこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１４２】
試験例１ヒトα7nACh受容体安定発現細胞を用いたPAM活性評価
（１）ヒトα7nAChR安定発現細胞
ヒトα7nAChR安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、pcDNA3.1ベクター(cat.no.V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)にヒトα7nAChR遺伝子を挿入し、ラット下垂体由来GH4C1細胞（cat.no.CCL-82.2, ATCC, USA）に導入した。その後Geneticin (cat.no.10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)による選別を行い、ヒトα7nAChR安定発現細胞を得た。
培地には2.5％ウシ胎児血清（cat.no.2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA）、15％非働化ウマ血清(cat.no.26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)、1μg/mL Geneticin、5μg/mL Puromycin(cat.no.14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)を含むF-10 Nutrient Mixture (Ham)培地(cat.no.11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)を用い、コラーゲンType1コートディッシュ(cat.no.4030-010, iwaki, Tokyo, Japan)にて培養を行った。培養中、2-3日毎に培地交換を行い、7日毎にTrypLE Express  (cat.no.  45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から7日後、約80％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks(cat.no.14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)/20mM Hepes (cat.no.15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA)Buffer(pH7.4), F-10 Nutrient Mixture (Ham)、0.1mg/mL Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384wellプレート(cat.no.781090, Greiner,Germany)に播種した。
播種翌日、Viviren(cat.no.E649X, Promega, Madison，WI，USA)を終濃度4μMとなるように添加し（15μL/well）、遠心後4時間室温、遮光下で静置した。
【０１４３】
（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のDMSO溶液を作製し、この溶液をHanks/20mM HEPES/0.2％BSA(cat.no.A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA)にて最終濃度の6倍濃度に調製した。
【０１４４】
（３）PAM活性評価
α7nAChR刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000(浜松ホトニクス)を用いた。細胞および発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、150秒後に単独処置でEC20を示す濃度のAChを添加した。ACh添加後138秒間発光シグナル（中心波長：465nm）を測定してRLU(Max-Min)を算出し、コントロールwellと試験化合物添加wellとのRLU(Max-Min)の比をPAM活性とした。
代表的化合物のα７ＰＡＭ活性のデータを表５に示す。
【０１４５】
【表７】
2014114212.tif 000024
【０１４６】
表５に示すように、本発明の化合物はPAM活性評価試験においてα７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例２、５、６、９、２０、３６、１０３、１０６、１０８は、より強いＰＡＭ活性を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１４７】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、またはその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。
【配列表】
2014114212000001.app