(57)【要約】      （修正有）【課題】色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤の提供。【解決手段】１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症作用を有する成分を含有することを特徴とする皮膚外用剤。2014114234.tif 000045（１）[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症作用を有する成分を含有する、皮膚外用剤。
【化１】
2014114234.tif 000027
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化２】
2014114234.tif 000028
（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【請求項３】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化３】
2014114234.tif 000029
（３）
[式中、Ｒ６は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【請求項４】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化４】
2014114234.tif 000030
（４）
[式中、Ｒ８は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【請求項５】
前記一般式（１）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化５】
2014114234.tif 000031
N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）
【化６】
2014114234.tif 000032
N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）
【化７】
2014114234.tif 000033
N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）
【化８】
2014114234.tif 000034
N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）
【化９】
2014114234.tif 000035
N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）
【化１０】
2014114234.tif 000036
N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）
【化１１】
2014114234.tif 000037
N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）
【化１２】
2014114234.tif 000038
N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）
【化１３】
2014114234.tif 000039
N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）
【化１４】
2014114234.tif 000040
N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）
【化１５】
2014114234.tif 000041
N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）
【化１６】
2014114234.tif 000042
N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）
【化１７】
2014114234.tif 000043
N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）
【化１８】
2014114234.tif 000044
N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）
【請求項６】
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し０．００１質量％〜１０質量％含有する、請求項１〜５の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記抗炎症作用を有する成分が、キク科カミツレ属に属する植物より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属に属する植物より得られる植物抽出物、クルミ科に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科カンゾウ属に属する植物より得られる植物抽出物、グリチルレチン酸誘導体及び／又はその塩、グラブリジン誘導体及び／又はその塩から選択される１種又は２種以上である、請求項１〜６の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
前記キク科カミツレ属に属する植物、キク科ゴボウ属に属する植物、マメ科クララ属に属する植物、カバノキ科カバノキ属に属する植物、クルミ科に属する植物、マメ科カンゾウ属に属する植物が、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）、キク科ゴボウ属ゴボウ、マメ科クララ属クジン、カバノキ科カバノキ属シラカバ、クルミ科コウキ、マメ科カンゾウ属カンゾウである、請求項７に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
前記グリチルレチン酸誘導体が、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、グリチルリチン酸及びその塩から選択される１種又は２種以上である、請求項１〜８の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記抗炎症作用を有する成分を、皮膚外用剤全量に対し０．００００１質量％〜１５質量％含有する、請求項１〜９の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）である、請求項１〜１０の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
色素沈着予防又は改善用である、請求項１〜１１の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症作用を有する成分とを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【化１】
2014114234.tif 000002
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【背景技術】
【０００３】
紫外線暴露などの長年に渡る皮膚刺激は、しみ、くすみ、肌の黒ずみ等の色素沈着に関連する皮膚症状のほか、しわやたるみの形成、毛穴の広がり、乾燥、肌荒れ等の皮膚症状の悪化を引き起こし、皮膚老化現象と深く関連することが知られている。この様な皮膚症状の悪化及び皮膚老化現象の顕在化は、他人による認識が容易であり、見た目の印象にも大きな影響を与える。このため、肌の美観を美しく維持することに関心を寄せる人々には、この様な皮膚症状の悪化及び皮膚老化現象の顕在化は、大きな悩み事となり得る。
【０００４】
日焼け、しみ、くすみなどの色素沈着が関連する皮膚症状に対しては、色素沈着予防又は改善作用を有する成分の開発が進められ、現在、数多くの美白剤、色素沈着予防又は改善剤が使用されている（例えば、非特許文献１を参照）。前記の色素沈着予防又は改善作用を有する成分を配合する化粧料には、色素沈着が関与する皮膚症状に対し一定の効果が認められる。しかしながら、その効果は、使用者が期待し満足するものとは言い難いものである。このため、新規な化学構造、新たな美白作用機序を有する色素沈着予防又は改善作用を有する成分を求め、植物、動物等を起源とする天然素材、天然素材に含有される天然物、合成化合物等の広範囲に渡る資源に関し素材探索が実施されている。また、新規素材の探索が難しくなりつつある現状においては、複数の有効成分を併用することによる美白効果の向上、製剤を改良し皮膚貯留性及び薬物動態の改善により美白効果の増強を目指すなどの多様な試みが盛んに行われている。
【０００５】
抗炎症剤は、生体の炎症反応を抑制し、かゆみ、痛みなどの皮膚症状を緩和するために広く使用されている。抗炎症剤には、抗炎症作用を有する植物抽出物などのほか、植物抽出物より単離精製された成分などが見出され、医薬部外品、化粧料などに利用されている。この様な抗炎症作用を有する成分としては、マメ科の多年草植物である「カンゾウ（甘草）」、更には、その有効成分であるグリチルレチン酸誘導体、グリチルリチン酸誘導体がよく知られている。抗炎症作用を有する成分には、消炎鎮痛剤としてアレルギ−性鼻炎や鼻炎、胃潰瘍（例えば、特許文献１を参照）の治療に用いられているものもある。また、前記グリチルレチン酸誘導体には、抗炎症関連の作用以外にも抗ウイルス作用（例えば、特許文献２を参照）、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献３を参照）などが報告され、化粧品、医薬部外品などに配合されている。しかしながら、グリチルレチン酸誘導体をはじめとする抗炎症作用を有する成分を配合した皮膚外用剤の効果は、充分満足のいくものであるとは言えない。さらに、抗炎症作用を有する成分には、安定性及び安全性に課題を有しているものも少なくない。このため、グリチルレチン酸誘導体をはじめとする抗炎症作用を有する成分の生物活性を安全且つ有効に活用することにより、炎症症状が関与する皮膚症状を予防又は改善する技術が求められていた。
【０００６】
一方、天然には、必須アミノ酸と呼ばれる生体機能分子の蛋白質を構成する約２０種類のα−アミノ酸が存在する。必須アミノ酸は、生体の構成成分であるのみならず、様々な生物活性を有することが報告されている。一般に、必須アミノ酸を基本骨格とするアミノ酸誘導体には、高い生物活性及び安全性が期待され研究開発が盛んに行われている。必須アミノ酸の内、特にセリンには、肌荒れ改善作用（例えば、特許文献４を参照）、美白作用（例えば、特許文献５を参照）等の生物活性が報告されている。さらに、セリンを基本骨格とし構造変換したセリン誘導体には、例えば、N−メチル−L−セリンに、真皮ヒアルロン酸産生促進作用（例えば、特許文献６を参照）、美白作用（例えば、特許文献７を参照）、O−アシルセリンに消臭作用などの生物活性が報告されている。また、前記のセリン誘導体の内、前記一般式（１）に表されるN−（ベンゾイル）セリン誘導体に関しては、色素沈着予防又は改善作用（例えば、特許文献８を参照）、肌荒れ予防又は改善作用（例えば、特許文献９を参照）、シワ改善作用（例えば、特許文献１０を参照）等の薬理作用が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭６３−１３５３５１号公報
【特許文献２】特表２００９−５１１５１１号公報
【特許文献３】特開２００４−３０００４８号公報
【特許文献４】特開平０６−２７９２２７号公報
【特許文献５】特開平０５−０３２５３３号公報
【特許文献６】特開２００４−０７５６４６号公報
【特許文献７】特開２０００−２９７０２５号公報
【特許文献８】WO２０１１０７４６４３号公報
【特許文献９】特開２００６−３２７９７２号公報
【特許文献１０】WO２００７０３４７５０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】化粧品の有用性  評価技術の進歩と将来展望、薬事日報社、武田克之ほか、第１章  スキンケア化粧料の有用性
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、この様な状況下に為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を求め鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症作用を有する成分とを共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（１）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用が効果的に増強されることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。
＜１＞  下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症作用を有する成分を含有する、皮膚外用剤。
【００１１】
【化１】
2014114234.tif 000003
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１２】
＜２＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１３】
【化２】
2014114234.tif 000004
（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【００１４】
＜３＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１５】
【化３】
2014114234.tif 000005
（３）
[式中、Ｒ６は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１６】
＜４＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１７】
【化４】
2014114234.tif 000006
（４）
[式中、Ｒ８は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【００１８】
＜５＞  前記一般式（１）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１９】
【化５】
2014114234.tif 000007
N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）
【００２０】
【化６】
2014114234.tif 000008
N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）
【００２１】
【化７】
2014114234.tif 000009
N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）
【００２２】
【化８】
2014114234.tif 000010
N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）
【００２３】
【化９】
2014114234.tif 000011
N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）
【００２４】
【化１０】
2014114234.tif 000012
N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）
【００２５】
【化１１】
2014114234.tif 000013
N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）
【００２６】
【化１２】
2014114234.tif 000014
N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）
【００２７】
【化１３】
2014114234.tif 000015
N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）
【００２８】
【化１４】
2014114234.tif 000016
N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）
【００２９】
【化１５】
2014114234.tif 000017
N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）
【００３０】
【化１６】
2014114234.tif 000018
N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）
【００３１】
【化１７】
2014114234.tif 000019
N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）
【００３２】
【化１８】
2014114234.tif 000020
N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）
【００３３】
＜６＞  前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し０．００１質量％〜１０質量％含有する、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜７＞  前記抗炎症作用を有する成分が、キク科カミツレ属に属する植物より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属に属する植物より得られる植物抽出物、クルミ科に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科カンゾウ属に属する植物より得られる植物抽出物、グリチルレチン酸誘導体及び／又はその塩、グラブリジン誘導体及び／又はその塩から選択される１種又は２種以上である、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜８＞  前記キク科カミツレ属に属する植物、キク科ゴボウ属に属する植物、マメ科クララ属に属する植物、カバノキ科カバノキ属に属する植物、クルミ科に属する植物、マメ科カンゾウ属に属する植物が、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）、キク科ゴボウ属ゴボウ、マメ科クララ属クジン、カバノキ科カバノキ属シラカバ、クルミ科コウキ、マメ科カンゾウ属カンゾウである、＜７＞に記載の皮膚外用剤。
＜９＞  前記グリチルレチン酸誘導体が、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、グリチルリチン酸及びその塩から選択される１種又は２種以上である、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞  前記抗炎症作用を有する成分を、皮膚外用剤全量に対し０．００００１質量％〜１５質量％含有する、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）である、＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１２＞  色素沈着予防又は改善用である、＜１＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００３４】
本発明によれば、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症作用を有する成分とを含有することを特徴とする。また、本発明の皮膚外用剤は、色素沈着の予防又は改善用に好適な皮膚外用剤である。本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着の予防又は改善効果としては、皮膚における色素沈着症状の予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、具体的には、紫外線暴露などにより生じる通常の日焼けにより生じる色素沈着の予防又は改善効果のほか、治り難いしみ、くすみ、更には、軽い炎症又は肌荒れ症状を伴う色素沈着症状に対する予防又は改善効果などが包含される。紫外線暴露などにより生じる日焼けは、色素細胞（メラノサイト）のメラニン産生亢進により起こる一過性又は可逆的な色素沈着症状である。一方、紫外線暴露などによる皮膚刺激が過度であった場合、更には、長期間に渡り皮膚刺激が加わった場合などには、色素細胞のメラニン産生が、過剰及び／又は慢性的に亢進された状態となり、最終的に、治り難いしみ、くすみ、炎症や肌荒れ症状を伴う色素沈着症状を呈することとなる。前述の色素細胞の過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進状態は、産生されたメラニンの角化細胞（ケラチノサイト）への過剰輸送、蓄積又は排出遅延などの現象を誘引し、角化細胞の細胞機能低下、タ−ンオ−バ−遅延に起因する色素沈着異常を引き起こす原因となる。この様な色素沈着異常が発生する過程においては、サイトカインに代表される多様な情報伝達因子が関与し、炎症、及び／又は、重層剥離などの肌荒れ症状を伴うことが多く見受けられる。本発明の皮膚外用剤は、前述の通常の色素沈着症状のほか、炎症、肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対しても優れた予防又は改善効果が期待出来る。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、抗炎症作用を有する成分が有する生物活性により、色素沈着予防又は改善効果のほか、優れた保湿効果、シワ形成に対する予防又は改善効果、にきびなどの肌荒れ予防又は改善効果などの薬理効果が期待出来る。
【００３６】
以下に、本発明の皮膚外用剤の必須成分である、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、２）抗炎症作用を有する成分に関し説明する。
【００３７】
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症作用を有する成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（１）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用が効果的に増強され、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、必須アミノ酸であるセリンを基本骨格に含むセリン誘導体であり、色素沈着予防又は改善作用に加え、高い安全性を有する。特に、皮膚感作性、皮膚刺激性などの皮膚安全性に優れる。さらに、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、セリン及びその誘導体より安価に製造することが出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物は、化粧品など皮膚外用剤を製造する際に使用される汎用基剤に対し高い溶解性、取り分け、水又は低級アルコ−ル、多価アルコ−ル等の極性基剤に対し高い溶解性を有するため、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能である。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、抗炎症作用を有する成分を共に皮膚外用剤に含有させることにより、好ましい薬理学的、薬物動態学的挙動を可能とし、各成分を単独に含有させる場合に比較し相加又は相乗的な効果の増強が認められる。
【００３８】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、かかる成分の内、１種又は２種以上を選択し皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に挙げれば、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、Ｎ−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、特に、化合物１〜１４、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する抗炎症作用を有する成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、その化学構造中に不斉炭素を有する光学活性化合物である。このため、前記一般式（１）に表される化合物には、L体又はD体の光学活性体、L体及びD体の１：１混合物のラセミ体、L体及びD体が任意の比率で混在する混合物など様々な形態で存在することが可能である。本発明の前記一般式（１）に表される化合物としては、前記の光学活性体、ラセミ体、光学活性体の任意の比率の混合物などの存在可能な形態を全て包含する。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物の存在形態としては、特段の限定はないが、薬理作用の発現、安全性、溶解性、安定性などの面より、光学活性体、更には、L体を選択し使用することが好ましい。
【００３９】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べる。式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記Ｒ１における芳香族環上の置換基の内、好ましいものとしては、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するモノ又はジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、カルボキシル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するエステル基、無置換又は置換基を有するフェニル基等が好適に例示出来る。また、前記Ｒ１における芳香族環上の置換基の数には、特段の限定はないが、置換基の数としては、０〜３個が、より好ましくは、０又は１個が好ましい。また、芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、芳香族環上のセリン構造が結合したアミド結合に対しパラ位に存在することが特に好ましい。また、前記置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。前記Ｒ１における芳香族環としては、芳香族炭化水素基又は複素芳香族炭化水素基であれば特段の限定なく適用することが出来、特に、フェニル基、ナフチル基、イミダゾール基、ピリジル基、キノリル基などが好適に例示出来る。前記Ｒ１に関し好ましいものを具体的に挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−（メチルアミノ）フェニル基、N−（エチルアミノ）フェニル基、N−（プロピルアミノ）フェニル基、N−（ブチルアミノ）フェニル基、N，N−（ジメチルアミノ）フェニル基、N，N−（ジエチルアミノ）フェニル基、N，N−（ジプロピルアミノ）フェニル基、N，N−（ジブチルアミノ）フェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、N−（メチルアミノ）ピリジル基、N−（エチルアミノ）ピリジル基、N−（プロピルアミノ）ピリジル基、N−（ブチルアミノ）ピリジル基、N，N−（ジメチルアミノ）ピリジル基、N，N−（ジエチルアミノ）ピリジル基、N，N−（ジプロピルアミノ）ピリジル基、N，N−（ジブチルアミノ）ピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、N−（メチルアミノ）ナフチル基、N−（エチルアミノ）ナフチル基、N−（プロピルアミノ）ナフチル基、N−（ブチルアミノ）ナフチル基、N，N−（ジメチルアミノ）ナフチル基、N，N−（ジエチルアミノ）ナフチル基、N，N−（ジプロピルアミノ）ナフチル基、N，N−（ジブチルアミノ）ナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、（トルイル）フェニル基、（エチルフェニル）フェニル基、（プロピルフェニル）フェニル基、（ブチルフェニル）フェニル基、（メトキシフェニル）フェニル基、（エトキシフェニル）フェニル基、（プロピルオキシフェニル）フェニル基、（ブチルオキシフェニル）フェニル基、（ヒドロキシフェニル）フェニル基、（アミノフェニル）フェニル基、[N−（メチルアミノ）フェニル]フェニル基、[N−（エチルアミノ）フェニル]フェニル基、[N−（プロピルアミノ）フェニル]フェニル基、[N−（ブチルアミノ）フェニル]フェニル基、[N，N−（ジメチルアミノ）フェニル]フェニル基、[N，N−（ジエチルアミノ）フェニル]フェニル基、[N，N−（ジプロピルアミノ）フェニル]フェニル基、[N，N−（ジブチルアミノ）フェニル]フェニル基、（アセチルフェニル）フェニル基、（プロピオニルフェニル）フェニル基、（ブチリルフェニル）フェニル基、（メトキシカルボニルフェニル）フェニル基、（エトキシカルボニルフェニル）フェニル基、（プロピルオキシカルボニルフェニル）フェニル基、（ブチルオキシカルボニルフェニル）フェニル基、（フルオロフェニル）フェニル基、（クロロフェニル）フェニル基、（ブロモフェニル）フェニル基、（トリフルオロメチルフェニル）フェニル基等が好適に例示出来、より好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基���プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。
【００４０】
前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べる。式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。前記Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物おけるＲ１と同様の置換基が好適に例示出来る。また、かかる置換基の内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、前記一般式（４）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−O−エチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−��チルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（ナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−ベンゾイル−O−アセチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−ベンゾイル−O−プロピオニルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（ナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する抗炎症作用を有する成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。
【００４１】
前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べる。式中、Ｒ６は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ６は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物におけるＲ１と同様の置換基が好適に例示出来る。かかる置換基の内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（４）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（ナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、このましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物が、後述する抗炎症作用を有する成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。
【００４２】
前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べる。式中、Ｒ８は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ８は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物におけるＲ１と同様の置換基が好適に例示出来る。かかる置換基の内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（プロピルベンゾイル）セリン、N−（ブチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（エトキシベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン、N−（ブチルオキシベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン、N−（アミノベンゾイル）セリン、N−（N’−メチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’−エチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）セリン、N−（クロロベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ピリジンカルボニル）セリン、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルピリジンカルボニル）セリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルオキシピリジンカルボニル）セリン、N−（ヒドロキシピリジンカルボニル）セリン、N−（アミノピリジンカルボニル）セリン、N−（クロロピリジンカルボニル）セリン、N−（フルオロピリジンカルボニル）セリン、N−（トリフルオロメチルピリジンカルボニル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（メチルナフトイル）セリン、N−（エチルナフトイル）セリン、N−（プロピルナフトイル）セリン、N−（メトキシナフトイル）セリン、N−（エトキシナフトイル）セリン、N−（プロピルオキシナフトイル）セリン、N−（ヒドロキシナフトイル）セリン、N−（アミノナフトイル）セリン、N−（クロロナフトイル）セリン、N−（フルオロナフトイル）セリン、N−（トリフルオロメチルナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルフェニルベンゾイル）セリン、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（アミノフェニルベンゾイル）セリン、N−（クロロフェニルベンゾイル）セリン、N−（フルオロフェニルベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルフェニルベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物が、後述する抗炎症作用を有する成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。
【００４３】
前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されるセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、例えば、WO２０１１０７４６４３号に記載の合成方法、更には、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の合成方法等に従い製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。前記一般式（１）〜（４）に表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００４４】
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、色素沈着予防又は改善作用を奏するためには、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００５〜５質量％含有することが好ましい。これは、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の皮膚外用剤全量に対する含有量が０．０００１質量％より少ないと前記薬理作用の発現が低下する傾向にあるためであり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向があり、処方の自由度が低下する恐れがあるため、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
【００４５】
＜本発明の抗炎症作用を有する成分＞
本発明の皮膚外用剤に含有される抗炎症作用を有する成分としては、抗炎症作用を有する物質であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明の抗炎症作用を有する成分としては、キク科カミツレ属に属する植物より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属に属する植物より得られる植物抽出物、クルミ科に属する植物より得られる植物抽出物、マメ科カンゾウ属に属する植物より得られる植物抽出物などの抗炎症作用を有する植物抽出物のほか、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸誘導体及びその塩などが好適に例示出来る。かかる抗炎症作用を有する成分の内、好ましいものとしては、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）より得られる植物抽出物、キク科ゴボウ属ゴボウより得られる植物抽出物、マメ科クララ属クジンより得られる植物抽出物、カバノキ科カバノキ属シラカバより得られる植物抽出物、クルミ科コウキより得られる植物抽出物、マメ科カンゾウ属カンゾウより得られる植物抽出物、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸誘導体及びその塩が好適に例示出来る。
【００４６】
本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物は、水やエタノ−ルなどの低級アルコ−ルを溶媒として、植物体乃至はその加工物に１〜２０倍量加え、所望により攪拌を適宜加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、不溶物を濾過などで除去した後、所望により、減圧溜去等で溶媒を除去し、場合によっては「ダイアイオンHP２０」等を担体としてカラムクロマトグラフィ−等で分画精製し、使用することが出来る。本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物を作製するのに好ましい部位としては、キク科カミツレ属カミツレ（カモミ−ル）であれば、花蕾、キク科ゴボウ属ゴボウであれば根部、マメ科クララ属クジンであれば、地下茎部、カバノキ科カバノキ属シラカバであれば樹皮、クルミ科コウキであれば葉部、マメ科カンゾウ属カンゾウであれば、地下茎が好適に例示出来る。また、かかる植物抽出物に付いては、市販されているものも存在し、例えば、丸善製薬株式会社より購入し、使用することも出来る。また、本発明の抗炎症作用を有する成分のクラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩などのグリチルレチン酸誘導体の内、好ましいものとしては、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルレチン酸ステアリル及びその塩が好適に例示出来、かかる抗炎症作用を有する成分は、和光純薬工業株式会社等より購入することが出来る。また、本発明の抗炎症作用を有する成分は、抗炎症作用のほか、美白作用、保湿作用等の薬理作用を有する成分も含まれる。かかる抗炎症作用を有する成分は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。さらに、本発明の抗炎症成分は、前記抗炎症作用を有する成分の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【００４７】
一般に、美白剤を含有する皮膚外用剤を適用する皮膚においては、紫外線暴露等の刺激により程度の差こそあれ炎症が惹起されている可能性が高く、炎症反応及びそれに付随する種々の皮膚反応により、メラニン産生が亢進され色素沈着が促進している。従って、抗炎症作用を有する成分を含有させることにより、メラニン産生亢進を抑制し色素沈着症状を予防又は改善することに加え、炎症が沈静化する又は更なる炎症を抑えることが可能となる。このため、日焼け直後に認められる皮膚炎症に対し本発明の皮膚外用剤を投与した場合、メラニン産生抑制作用により色素沈着症状を改善すると共に、より速やかに炎症を抑えることにより皮膚バリア機能を回復させ、肌状態悪化を防止する。即ち、日焼け等の皮膚刺激による色素沈着症状を改善し、炎症による皮膚バリア機能の低下、肌荒れの症状の発生を抑制し、色素沈着及びそれの伴う皮膚症状の悪化を防ぐことが出来る。また、本発明の皮膚外用剤は、色素沈着症状に起因するしみ、くすみなどの皮膚老化症状に加え、皮膚バリア機能を改善することにより肌の潤い、弾力性を向上させ、しわ、たるみなどの皮膚老化現象を予防又は改善することが出来る。
【００４８】
本発明の皮膚外用剤に含有される抗炎症作用を有する成分の内、抗炎症作用を有する植物抽出物が、色素沈着予防又は改善効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し植物抽出物を、総量で０．００００１質量％〜１５質量％、より好ましくは、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、抗炎症作用を有する植物抽出物の含有量が少なすぎると前記作用が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められ、系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００４９】
本発明の抗炎症作用を有する成分の内、グリチルレチン酸誘導体及びその塩は、医薬部外品の有効成分として使用される成分である。本発明の抗炎症成分の内、グリチルレチン酸及びその塩としては、グリチルレチン酸アルキル及びその塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ラウリル等が好適に例示出来、グリチルリチン酸及びその塩としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等が好適に例示出来る。前記グリチルレチン酸誘導体及びその塩、グリチルリチン酸及びその塩の内、特に好ましいものとしては、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウムが好適に例示出来る。かかる成分は、医薬部外品などへの使用実績が豊富であり、高い効果及び安全性が確認されている。グリチルレチン酸誘導体及びその塩、グリチルリチン酸及びその塩などは、和光純薬株式会社等より購入し、使用することも出来る。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対し総量で０．０１質量％〜３質量％、より好ましくは、０．０３質量％〜１質量、さらに好ましくは、０．０５〜０．５質量％である。これは少なすぎると色素沈着予防又は改善効果が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められ、この系の自由度を損なう場合が存するためである。かかる成分には、皮膚外用剤に単独で含有させることによりメラニン産生抑制作用を発現する成分も存在する。本発明の皮膚外用剤においては、抗炎症作用を有する成分を、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に含有することにより、単独使用の場合と比較し、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。
【００５０】
本発明の抗炎症作用を有する成分の内、植物抽出物は、以下に示した植物抽出物の製造方法に準じ製造することも出来るし、丸善製薬株式会社等の植物抽出物を取り扱っている会社より購入し、使用することも出来る。
【００５１】
＜製造例１：  本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法１＞
マメ科クララ属クジンの根茎の乾燥物１（ｋg）を細切し、これに１０（L）のエタノ−ルを加え、３時間、攪拌下、加熱還流し、室温まで冷却後、減圧濃縮した。このものに２（L）の水と２（L）の酢酸エチルとを加え、可溶化し、液液抽出を行った。酢酸エチル相を取り、濃縮し、１０５（g）のアモルファスを得た。さらに、かかるアモルファス  １．２(g)を８（L）の６０％１，３−ブタンジオール水溶液に溶解させ、本発明のマメ科クジンより得られる抽出物とした。また、本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物は、同様の方法に従い製造することが出来る。尚、かかる植物抽出物（固形物）は、無水又は含水エタノ−ル、無水又は含水１，３−ブタンジオール等に溶解させ、本発明の植物抽出物として使用することも出来る。
【００５２】
＜製造例２：  本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法２＞
マメ科カンゾウの地上部の乾燥物５００（ｇ）に５（L）の５０％エタノ−ルを加え、３時間加熱還流し、濾過して減圧濃縮し、凍結乾燥してマメ科カンゾウ属カンゾウより得られる植物抽出物１２４（ｇ）得た。
【００５３】
＜製造例３：  本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法３＞
シラカバの樹皮の乾燥物１（Kg）を細切し、これに水１０（L）を加え、９０℃で４時間加熱した。不溶物を濾過によって除き、凍結乾燥して、カバノキ科カバノキ属シラカバより得られる植物抽出物、１．１（ｇ）のアモルファスを得た。
【００５４】
＜製造例４：  本発明の抗炎症作用を有する植物抽出物の製造方法４＞
キク科カミツレ属カミツレの花蕾部の乾燥物５００（ｇ）を細切し、５（L）の５０％エタノ−ル水溶液を加え、３時間加熱還流して放冷した後、濾過にて不溶分を除去し、減圧濃縮し、凍結乾燥して、キク科カミツレ属カミツレより得られる植物抽出物を得た。
【００５５】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症作用を有する成分含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、前記の必須成分を含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。本発明の皮膚外用剤が対象とする色素沈着予防又は改善作用としては、皮膚における色素沈着症状であれば特段の限定なく適用することが出来、かかる色素沈着症状としては、紫外線暴露等により生じる通常の日焼けなどに加え、治り難いしみ、くすみ、更には、軽い炎症又は肌荒れ症状を伴う色素沈着症状に対する予防又は改善作用も包含される。また、本発明の皮膚外用剤は、炎症、肌荒れなどが関与する皮膚症状を呈する色素沈着異常に対しても優れた予防又は改善効果が期待出来る。さらに、本発明の皮膚外用剤による色素沈着予防又は改善作用は、前述の必須成分の薬理学的な相加又は相乗効果のほか、両成分の皮膚透過性又は貯留性の向上などの作用による標的部位への前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩及び／又は抗炎症成分の送達効率向上作用等によるものと考えられる。また、本発明の皮膚外用剤の製造方法は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症成分を含有するものであれば、両成分の含有量（配合量）やその他の構成については特に限定されず、調製方法も特に限定されない。
【００５６】
本発明の皮膚外用剤の製剤化にあたっては、前記の必須成分のほか、通常の医薬品、医薬部外品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有させることが出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩と、抗炎症作用を有する成分を共に連続的に投与する場合、その効果及び安全性を考慮し、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することが出来、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示出来、化粧料として適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのローション、乳液、エッセンス、クリーム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。更にその剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ローション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等に好ましく例示出来る。
【００５７】
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示出来る。
【００５８】
本発明の皮膚外用剤は、化粧料の領域において使用される剤形であれば特段の限定はなく、ローション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示出来る。また、乳化剤形としては、油中水乳化剤形でも、水中油乳化剤形でも構わないが、油中水乳化剤形が特に好ましい。ここで、油中水乳化剤形とは外相に油相を有する乳化剤形を総合して称する言葉であり、内相に水相を含有していても良いし、水中油エマルションなどの乳化物を有していても良い。
【００５９】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）抗炎症作用を有する成分とを含有することにより、優れた「色素沈着予防又は改善作用（美白作用）」を発揮する。また、皮膚に対するシワ形成に対する予防又は改善作用、肌荒れ予防又は改善作用、保湿作用、にきびなどの予防又は改善作用などの作用を期待し、皮膚外用剤に本発明の必須成分を含有させる場合にも、前記の色素沈着に対する予防又は改善効果が発揮されている場合には本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。
【００６０】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【００６１】
以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。
【実施例１】
【００６２】
＜製造例５：  本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
以下の表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（化粧料：ロ−ション１〜４）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却した後、化粧料（ロ−ション１〜４）を得た。同様に、表１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換した比較例１、「本発明の抗炎症作用を有する成分」を「水」に置換した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の抗炎症作用を有する成分」を共に「水」に置換した比較例３を作製した。また、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の抗炎症作用を有する成分」の皮膚外用剤（化粧料）における含有量変化は、「水」の含有量を調整することにより全体として１００質量％となる様に調整した。
【００６３】
【表１】
2014114234.tif 000021
【００６４】
【表２】
2014114234.tif 000022
【実施例２】
【００６５】
＜試験例１：  本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制作用評価１＞ 
実施例１に記載の方法に従い製造された本発明の皮膚外用剤（化粧料：ローション１〜４）及び比較例１〜３に関し、以下の手順に従い色素沈着抑制作用を評価した。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（ローション１〜４又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、式１に従い、試験初日のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。結果を表３に示す。Ｌ＊値は色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ＊値が小さい程（△L＊値の絶対値が）、色素沈着が抑制されたと判断することができる。これにより、本発明の皮膚外用剤（ロ−ション１〜４）は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は、化粧料１〜４に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。
【００６６】
【数１】
2014114234.tif 000023
【００６７】
【表３】
2014114234.tif 000024
【実施例３】
【００６８】
＜製造例６：  本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の化粧料（ローション１）の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の抗炎症作用を有する成分」を表４に記載の処方成分に変更した化粧料（ローション５及び６）を作製した。
【００６９】
【表４】
2014114234.tif 000025
【実施例４】
【００７０】
＜試験例２：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価２＞
実施例３に記載の方法に従い作製された本発明の化粧料（ローション５及び６）及び比較例３を用い、実施例２に記載の試験方法に従い色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。本発明の化粧料（ローション５及び６）は、比較例３に比較し、△Ｌ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
【００７１】
【表５】
2014114234.tif 000026
【００７２】
本発明の皮膚外用剤、即ち、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、抗炎症作用を有する成分を含有する皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に応用することが出来る。