(57)【要約】【課題】美白用香粧品としての使用目的に適したメラニン生成抑制剤を提供する。【解決手段】下記一般式（１）2014114231.tif 000011で表される化合物を含有するメラニン生成抑制剤及び美白用香粧品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2014114231.tif 000009
で表される化合物を含有するメラニン生成抑制剤。
【請求項２】
下記一般式（１）
【化２】
2014114231.tif 000010
で表される化合物を０．１〜２０質量％含有する美白用香粧品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン生成抑制剤及び香粧品に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、メラニンの生成を抑制するものとしては、細胞毒性によるメラニン生成抑制作用を示すもの、メラノサイト内でのチロシナーゼの活性を抑制するもの、チロシナーゼの発現を抑制するもの、チロシナーゼ活性により生成したドーパキノンから自動酸化によりメラニンに至る経路を抑制するものが知られている。
【０００３】
例えば、システイン、グルタチオン、ビタミンＣ、コウジ酸や、トリコデルマ属に属する微生物の産生物（特許文献１）、絹蛋白質のアルカリ分解物（特許文献２）、乳蛋白質の加水分解物（特許文献３）、コウジ酸のアミノ酸誘導体とペプチド誘導体（特許文献４）、メラニン生成抑制機能を有する香料化合物群（特許文献５）、チロシナーゼ活性阻害機能を有する香料化合物群（特許文献６、特許文献７）、各種植物抽出物等のメラニン生成抑制作用が知られている。
【０００４】
一方、（４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル−１−イル）−３−ブテン−２−オール；別名β−イオノール）は、僅かにフローラル・フルーティ・ウッディ・アンバー様香気を持つ化合物で、香料として少量利用されている。また、天然物中にはキンモクセイ、ギンモクセイ、バンコウカ、パッションフルーツ、アンズ、桑等の精油中などにも微量存在することが知られている（非特許文献１、２）。また、β−イオノールについては、その合成法、光学異性体の合成法も報告されている（非特許文献３〜５）。
しかし、β−イオノールのメラニン生成に対する作用は報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平２−１４５１８９号公報
【特許文献２】特公昭５８−０１７７６３号公報
【特許文献３】特開平５−３２００６８号公報
【特許文献４】特開平４−１８７６１８号公報
【特許文献５】特開２０００−３０２６４２号公報
【特許文献６】特開２００１−１６３７１９号公報
【特許文献７】特開２００１−２４０５２８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Wang L.-M., Li M.-t., Jin W.-w., Li S., Zhang S.-q., Yu L.-j., Food Chem., 114, 233-236 (2009)
【非特許文献２】Hu C.-D., Y.-Z. Liang, Guo F.-Q., Li X.-R., Wang W.-P., Molecules, 15, 3683-3693
【非特許文献３】Van Wageningen, Synthetic Communications,(1975), 5(3), 217-220
【非特許文献４】Azzari, Elisabetta, Tetrahedron Letter,(1989), 30(44), 6067-70
【非特許文献５】Arase Akira,、Journal of the Chemical Society, Chemical Communications,(1994), (7), 855-856
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、前記従来のメラニン生成抑制剤は、ハイドロキノンの様に安全性に問題のあるものや、効果が実用上において満足できないものであったり、自然界に存在しないものであったり、さらには自然界に見つかったとしても、副作用が強く化粧品のイメージにそぐわないものであったり、真に満足できるものとはいえなかった。
【０００８】
従って本発明は、安全で、かつ香粧品中にその品質を損なうことなく、任意の量を配合することができ、香粧品としての使用目的に適したメラニン生成抑制剤、及びそれが配合された美白用香粧品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで本発明者は、上記事情に鑑み鋭意研究した結果、香料として少量利用されているにすぎないβ−イオノール、すなわち下記一般式（１）で表される化合物が優れたメラニン生成抑制効果を有し、香粧品に配合したときに優れた美白効果に加えて良好な香りも賦与できることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【００１１】
【化１】
2014114231.tif 000002
【００１２】
で表される化合物を含有するメラニン生成抑制剤を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表される化合物を０．１〜２０質量％含有する美白用香粧品を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のメラニン生成抑制剤は、フローラル・アンバー・フルーティ・ウッディ様の香気を有すると共に、メラニン生成抑制効果が高く、安全性に優れ、他の香料素材や原料と調和しやすい。また、日焼け後の色素沈着、しみ、そばかす、肝斑等の予防及び改善に有効な美白用香粧品として有用である。これら香粧品中にその品質を損なうことなく任意の量を配合することができ、香粧品のイメージを高めることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のメラニン生成抑制剤及び美白用香粧品は、前記一般式（１）で表される化合物（β−イオノール）を含有するものである。
β−イオノールは、前述のように、僅かにフローラル、フルーティ・ウッディ・アンバー様香気を有する化合物であり、キンモクセイ等の天然物の精油中にも存在するが、化学合成によっても得ることができる（前記非特許文献３〜５）が、後述の製造法によっても合成することができる。
【００１５】
β−イオノール、すなわち、４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル−１−イル）−３−ブテン−２−オールの２位に水酸基がついた炭素は、不斉中心炭素であることから、二つの光学的に対掌な化合物、即ち（２Ｒ）−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル−１−イル）−３−ブテン−２−オール（一般式（２）；以下、（２Ｓ）−β−イオノールと記載する）及び（２Ｓ）−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル−１−イル）−３−ブテン−２−オール（一般式（３）；以下、（２Ｒ）−β−イオノールと記載する）が存在する。
【００１６】
【化２】
2014114231.tif 000003
【００１７】
【化３】
2014114231.tif 000004
【００１８】
ラセミ体である４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル−1−イル）−3−ブテン−２−オールは、香気的にフローラル・ウッディ・アンバー・フルーティ調の香りであり、単調であるのに対し、（２Ｒ）−β−イオノールはフローラル−フルーティ・ウッディ調の香気を有し、（２Ｓ）−β−イオノールは、フローラル・アンバー・ウッディ調の共に香気的に高級感を表現する優れた香気を持つ。アンバー・ウッディ調の香気のジヒドロ−β−イオノールと比べ、フローラル調の香気を有するため、フローラル調美白用香粧品用のメラニン生成抑制剤として好適に利用できる。
【００１９】
これらのうち、メラニン生成抑制効果の点から、（２Ｒ）−β−イオノールを用いることが好ましい。
【００２０】
本発明のメラニン生成抑制剤中のβ−イオノールの含有量は、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６５質量％以上、さらに好ましくは７５質量％以上であり、その上限は１００質量％が好ましい。具体的な含有量の範囲としては、好ましくは５０〜１００質量％、より好ましくは６５〜１００質量％、さらに好ましくは７５〜１００質量％である。当該範囲内であれば、優れたメラニン生成抑制効果が得られ、好ましい。
【００２１】
本発明のメラニン生成抑制剤には、β−イオノールは単独で使用してもよく、またアルブチン、コウジ酸、アスコルビン酸等、公知のメラニン生成抑制剤と組み合わせて使用することもできる。また、ビタミン、抗酸化剤、抗炎症剤、紫外線吸収剤、冷感剤など、その他の有効成分と組み合わせて使用することもできる。その他、エタノール、イソプロパノール、ブチルアルコール、ベンジルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール等のアルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、イソプレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール類、アボガド油、オリーブ油、ゴマ油、小麦胚芽油等のトリグリセライド、エステル油、炭化水素、界面活性剤等、香粧品として一般的に利用される成分と組み合わせて使用することができる。
【００２２】
本発明のメラニン生成抑制剤は、水性組成物、油性組成物、乳化組成物、液状組成物、固形組成物、粉体組成物、ペースト状組成物など様々な形態とすることができる。
【００２３】
本発明のメラニン生成抑制剤は、美白を目的とするファンデーション、化粧水（ローション）、乳液、クリーム、ゲル剤、パック料、シャンプー、リンス、ボディーソープ、洗顔料等の化粧品や石鹸、洗剤その他皮膚外用剤、香料、フレグランスなどの香粧品に添加し、好適に用いることができる。また、香粧品以外であっても、医薬品や飲食品への応用も期待できる。
【００２４】
本発明の美白用香粧品中のβ−イオノールの含有量は、０．１質量％以上が好ましく、より好ましくは０．２質量％以上、さらに好ましくは０．５質量％以上である。また、β−イオノールの含有量は２０質量％以下が好ましく、より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下である。具体的な範囲としては、好ましくは０．１〜２０質量％、より好ましくは０．２〜１０質量％、最も好ましくは０．５〜５質量％である。当該範囲内であれば、優れたメラニン生成抑制効果が得られ、皮膚刺激性も低く、好ましい。
【００２５】
β−イオノールは前記の香調を有するため、フローラル系香料組成物として用いるのが好ましく、フローラル系香料組成物としては、β−イオノール５〜２０質量部、リナロール５〜１５質量部、リナリルアセテート５〜１０質量部、メチルヒドロジャスモネート５〜２５質量部、シクロペンタデカノリッド１０〜２０質量部含有するものが挙げられる。これらのフローラル系香料組成物は、化粧料、皮膚外用剤等にβ−イオノール含有量が前記含有量の範囲内であれば、添加して好適に用いることができる。
【００２６】
上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下の実施態様を開示する。
【００２７】
＜１＞下記一般式（１）
【００２８】
【化４】
2014114231.tif 000005
【００２９】
で表される化合物を含有するメラニン生成抑制剤。
【００３０】
＜２＞一般式（１）の化合物が、β−イオノールラセミ体、（２Ｓ）−β−イオノール又は（２Ｒ）−β−イオノールであり、好ましくは（２Ｒ）−β−イオノールである＜１＞に記載のメラニン生成抑制剤。
＜３＞メラニン生成抑制剤中のβ−イオノールの含有量が、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６５質量％以上、さらに好ましくは７５質量％以上であり、その上限は好ましくは１００質量％である＜１＞又は＜２＞に記載のメラニン生成抑制剤。
＜４＞メラニン生成抑制剤中のβ−イオノールの含有量が、好ましくは５０〜１００質量％、より好ましくは６５〜１００質量％、さらに好ましくは７５〜１００質量％である＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のメラニン生成抑制剤。
＜５＞前記一般式（１）で表される化合物を０．１〜２０質量％含有する美白用香粧品。
＜６＞美白用香粧品中のβ−イオノールの含有量が、０．１質量％以上、好ましくは０．２質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上であり、また２０質量％以下、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下である＜５＞に記載の美白用香粧品。
＜７＞美白用香粧品中のβ−イオノールの含有量が、好ましくは０．２〜１０質量％、より好ましくは０．５〜５質量％である＜５＞又は＜６＞に記載の美白用香粧品。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明を試験例及び実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、配合量は質量％である。
【００３２】
＜試験化合物＞
下記の試験例及び実施例で用いた試料は下記のものを用いた。
（試料１）：（２Ｓ）−β−イオノール
（２Ｓ）−β−イオノールは以下のように調製した。文献（Akai, S. et al. Organic Letters 2010年，12巻，4900-4903頁）の方法に従い、市販のβ−イオノンをＮａＢＨ4を用いて還元し（±）−β−イオノールを得た。（±）−β−イオノール（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Candida antarctica lipase B（ロシュ・ダイアグノスティックス製、６．０ｇ）および酢酸ビニル（２．０ｍＬ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）懸濁液を室温で６．５時間攪拌した。セライトを通して反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。本品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、（２Ｓ）−β−イオノール（０．９０ｇ，４５％，９９％ｅｅ）と（２Ｒ）−Ｏ−アセチル−β−イオノール（１．１ｇ，４６％，９９％ｅｅ）を得た。（２Ｓ）−β−イオノールの光学純度は、ダイセルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ＝９９．９：０．１）カラムを用いるＨＰＬＣ分析によって決定した。
【００３３】
（２Ｓ）−β−イオノール. 無色液体. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.98 (3 H, s), 0.99 (3 H, s), 1.31 (3 H, d, J = 6.5 Hz), 1.43-1.45 (2 H, m), 1.57-1.62 (2 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.97 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 4.34-4.39 (1 H, m), 5.49 (1 H, dd, J = 6.5, 16.0 Hz), 6.05 (1 H, d, J = 16.0 Hz).
(２Ｒ）−Ｏ−アセチル−β−イオノール。無色液体。本品の1Ｈ  ＮＭＲ並びに13Ｃ  ＮＭＲデータは文献値（Akai, S. et al. Organic Letters 2010年，12巻，4900-4903頁）とよく一致した。
【００３４】
（試料２）：（２Ｒ）−β−イオノール
（２Ｒ）−β−イオノールは以下のように調製した。上記（２Ｒ）−Ｏ−アセチル−β−イオノール（９９％ｅｅ，０．５６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）ならびにメタノール（８ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製し、（２Ｒ）−β−イオノール（０．４５ｇ，９４％，９９％ｅｅ）を得た。無色液体。
【００３５】
（２Ｒ）−β−イオノールの光学純度は、ダイセルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ＝９９．９：０．１）カラムを用いるＨＰＬＣ分析によって決定した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.98 (6 H, s), 1.31 (3 H, d, J = 6.5 Hz), 1.43-1.45 (2 H, m), 1.57-1.61 (2 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.97 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 4.34-4.39 (1 H, m), 5.48 (1 H, dd, J = 7.0, 16.0 Hz), 6.04 (1 H, d, J = 16.0 Hz).
【００３６】
（試料３）：市販のアルブチン（Sigma-Aldrich社製）を用いた。
（試料４）：市販のＮ−フェニルチオウレア（Sigma-Aldrich社製）を用いた。
【００３７】
〔メラニン生成抑制試験〕
１．細胞培養条件
Ｂ１６メラノーマ細胞を１０4細胞／ｗｅｌｌで１２穴培養プレートに播種し、２４時間、３７℃、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ2雰囲気下で前培養した。培地を、各種濃度で各試料を含有させたテオフィリン添加（２ｍｍｏｌ／Ｌ）培地に交換し、引き続き７２時間メラニン誘導培養を行った。
【００３８】
２．メラニン定量
培養後、細胞を１０％トリクロロ酢酸で処理し、続いてエタノール／ジエチルエーテル（１：１、ｖ／ｖ）で処理した後、１０％ジメチルスルホキシドを含有する１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液に溶解させた。４７５ｎｍにおける吸光度を測定し、これをメラニン合成量の指標とした。
【００３９】
３．メラニン生成抑制効果
試料無添加時の吸光度の値を基準として、各種濃度で試料を添加したときの吸光度の相対値を算出した。試料の濃度と吸光度の相対値をもとに阻害曲線を作成し、これからメラニン生成を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を算出してメラニン生成抑制効果の指標とした。
【００４０】
【表１】
2014114231.tif 000006
【００４１】
表１の結果から明らかなように、本発明のメラニン生成抑制剤は、メラニン生成抑制効果の知られるアルブチン以上の高いメラニン生成抑制作用を示した。
【００４２】
以下に本発明の化合物を用いたメラニン生成抑制剤、香粧品の処方例を示す。
【００４３】
【表２】
2014114231.tif 000007
【００４４】
上記のベルガモットオイルは、リナロール２５〜３０質量％、リナリルアセテート４０〜４５質量％を含有するものである。
【００４５】
処方例４  スキンローション
成  分                                                  含有量（％）
エタノール                                                    ８
モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）    ０．４
メチルパラベン                                                ０．１
１，３−ブチレングリコール                                    ５
Ｎ−メチル−Ｌ−セリン                                        ０．１
火棘抽出物                                                    ０．１
試料１                                                        ０．１
香料                                                          ０．０１
精製水                                                        残  量
【００４６】
なお、処方例４で用いた香料は表２記載の香料組成物を用いた。
【００４７】
【表３】
2014114231.tif 000008
【００４８】
処方例５  スキンクリーム
成  分
グリセリンモノステアレート                              ２
ミツロウ                                                １
ソルビタンモノステアレート                              １
ワセリン                                                ４
流動パラフィン                                        １２
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム            １
キサンタンガム                                          ０．２
カムカムエキス                                          ０．１
メチルパラベン                                          ０．１
試料２                                                  １
精製水                                                  残  量
【００４９】
処方例６  デイエッセンス
成  分
ステアリン酸                                            ０．３
親油性モノステアリン酸グリセリン                        ２
トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン                    ５
パラソルＭＣＸ                                          ５
パラソル１７８９                                        ５
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム            ０．５
グリセリン                                              ５
ユキノシタエキス                                        ０．１
キサンタンガム                                          ０．１５
二酸化チタン                                            ５
試料１及び試料２混合物（含有比１：１）                  １
精製水                                                  残  量
【００５０】
得られたメラニン生成抑制剤、香粧品は、香りのバランスが良く、従来のフローラル系調合香料を用いた香粧品と同様に優れた匂い特性を有していた。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
β−イオノールは、メラニン生成抑制剤、美白用香粧品として有用である。また、安全性に優れ、かつ香粧品の品質を損なうことなく、香粧品に任意の量を配合することができる。日焼け後の色素沈着、しみ、そばかす、肝斑等の予防及び改善に有効な美白用香粧品として有用である。香粧品以外であっても、医薬品や飲食品への応用も期待される。