(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質受容体−相同分子）アンタゴニスト活性を有する化合物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体若しくはプロドラッグ。該化合物はアレルギー性疾患の処置のための経口投与可能な組成物に有用である。2014159465.tif 000022（式中、Ｗはクロロまたはフルオロ基であり、Ｒ１は１つ以上のハロ置換基で任意に置換されるフェニル基である。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014159465.tif 000020
（式中、
Ｗはクロロまたはフルオロであり、
Ｒ１は、１つ以上のハロ置換基で任意に置換されるフェニルである）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2014159465.tif 000021
（式中、
ＷおよびＲ１は、請求項１で定義したとおりであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルである）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和化合物。
【請求項３】
Ｗがフルオロである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記フェニル基Ｒ１が、非置換であるか、または単一のハロ置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ハロ置換基が、フロオロまたはクロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記フルオロまたはクロロ置換基が、前記フェニル基Ｒ１の４位に存在する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
あるいは上記のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、アリールエステル、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘエステル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２エステルまたはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２エステル
（式中、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
から選択される化合物。
【請求項８】
請求項１または３〜７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、請求項２に記載の一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）を塩基と反応させることを含む、プロセス。
【請求項９】
医薬に使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎）、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｃｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、ＩｇＥ過剰症候群、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、線維性症状（特発性肺繊維症を含む）、鼻ポリープ、蕁麻疹、食道炎、肥満細胞症、またはＣｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群の治療または予防における使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Ｃｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、ＩｇＥ過剰症候群、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、線維性症状、鼻ポリープ、蕁麻疹、食道炎、肥満細胞症、またはＣｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群の治療用または予防用の薬剤の調製における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎、または特発性肺繊維症の治療用または予防用の薬剤の調製における請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
医薬賦形剤または担体と共に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内吸入投与、局所投与、膣内投与または非経口投与用に調製されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
吸入投与、頬側投与、舌下投与、点眼、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与用に調製されている、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患および症状の治療に有用な１つ以上のさらなる活性剤を含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記さらなる活性剤が、
他のＣＲＴＨ２アンタゴニスト；
スプラタストトシレート；
β２アドレナリン受容体アゴニスト、メチルキサンタニン、肥満細胞安定化剤、ムスカリン様受容体アンタゴニスト；
抗ヒスタミン剤；
α１およびα２アドレナリン受容体アゴニスト；
ケモカイン受容体機能のモジュレータ；
ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）など）
ロイコトリエン生合成阻害剤；
ホスホジエステラーゼ阻害剤；
抗ＩｇＥ抗体治療薬；
抗感染剤；
抗真菌剤；
免疫療法剤；
コルチコステロイド、
Ｔｈ１サイトカイン応答を促進する薬剤、
他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；
サイトカイン産生を調節する薬剤；
ＰＰＡＲ−アゴニスト、抗ＲＳＶ抗体、インターフェロンα、インターフェロンβまたは他のインターフェロンから選択される、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記β２アドレナリン受容体アゴニストが、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートまたはピルブテロールであり、
前記メチルキサンタニンが、テオフィリンまたはアミノフィリンであり、
前記肥満細胞安定化剤が、クロモグリク酸ナトリウムであり、
前記ムスカリン様受容体アンタゴニストがチオトロピウムであり、
前記抗ヒスタミン剤が、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンまたはクロルフェニラミンまたはヒスタミンＨ２もしくはＨ４受容体アンタゴニストであり、
前記α１およびα２アドレナリン受容体アゴニストが、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンであり、
前記ケモカイン受容体機能のモジュレータが、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）またはＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて）であり、
前記ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカストとして、Ｌ−６５１、３９２、ＣＧＳ−２５０１９ｃ、オンタゾラスト、ＢＩＩＬ  ２８４／２６０であり、
前記ロイコトリエン生合成阻害剤が、ジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−７９１７５、Ｎ−（５置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、
ＺＤ２１３８、ＳＢ−２１０６６１から選択されるメトキシテトラヒドロピラン、
Ｌ−７３９０１０から選択されるピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、
Ｌ−７４６，５３０から選択される２−シアノキノリン化合物、
ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５から選択されるインドールまたはキノリン化合物であり、
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤がＰＤＥ４阻害剤であり、
前記抗ＩｇＥ抗体治療薬が、オマリツマブであり、
前記抗感染剤がフシジン酸であり、
前記抗真菌剤が、クロトリマゾールであり、
前記免疫療法剤が、グラザックスであり、
前記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾンまたはフランカルボン酸モメタゾンであり、
前記Ｔｈ１サイトカイン応答を促進する薬剤が、インターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦであり、
前記ＰＧＤ２の他のアンタゴニストが、ＤＰアンタゴニストであり、
前記サイトカイン産生を調節する薬剤が、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦアイソフォームの阻害剤、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンから選択される）、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン；ＣＯＸ−２阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブから選択される）、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口若しくは経口投与用の金であり、
ＰＰＡＲ−アゴニストが、ロシグリタゾンであり、
抗ＲＳＶ抗体が、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリヴィツマブ）である、請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と、請求項１７または１８に記載の薬剤のうちの１つ以上とを、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストの作用により媒介される疾患または症状の治療における同時、別個もしくは経時的使用のための複合製剤として含む、製品。
【請求項２０】
前記薬剤が、ＣＲＴＨ２および／またはＤＰ受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストにより媒介される疾患および症状の治療に有用なさらなる活性薬剤も含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項２１】
前記さらなる活性薬剤が、請求項１７または１８に記載される薬剤のうちの１つである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
（ａ）請求項１または請求項２に記載の化合物を含む第１の容器と、
（ｂ）ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患または症状の治療に有用なさらなる薬剤を含む第２の容器と、
を含む、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の作用により媒介される疾患または症状の治療のためのキット。
【請求項２３】
前記さらなる活性薬剤が請求項１７または１８に記載される薬剤から選択される、請求項２２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な化合物、それらの化合物を調製するための方法、それらを含む組成物、ならびに好酸球、好塩基球およびＴｈ２リンパ球を含む細胞上のＣＲＴＨ２受容体で作用するプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または他のアゴニストによって媒介される、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患ならびに他の炎症性疾患の処置および予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ２は、エイコサノイドであり、化学伝達因子の一種であり、局所的な組織の損傷、通常の刺激又はホルモン刺激の応答の際、又は細胞活性化経路を介して、細胞により合成される。エイコサノイドは、生体の全域にわたる多様な組織上に存在する特異的な細胞表面受容体に結合し、これらの組織における様々な反応を媒介する。ＰＧＤ２は、肥満細胞、マクロファージ及びＴｈ２リンパ球によって産生されることが公知であり、抗原により感作された喘息患者の気道において、高濃度で検出されている（非特許文献１）。気道へのＰＧＤ２の点滴注入により、気管支収縮（非特許文献２、非特許文献３）および好酸球蓄積（非特許文献４）を含む、喘息反応の多くの特徴が生じ得る。
【０００３】
ヒトＰＧＤ２シンターゼ過剰発現トランスジェニックマウスを用いた、外因的に投与されたＰＧＤ２の作用による炎症反応誘発試験が行われており、抗原に応答した、誇張されたエオジン好性の肺炎症及びＴｈ２サイトカイン産生が示されている（非特許文献５）。
【０００４】
最初に発見された、ＰＧＤ２に特異的な受容体は、細胞内のｃＡＭＰ濃度の上昇に関与するＤＰ受容体であった。しかしながら、ＰＧＤ２は、ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞で発現する化学誘引物質受容体−相同分子）と称されるＧタンパク質結合受容体との相互作用を通じて、その炎症誘発活性の多くを媒介すると考えられ、またＣＲＴＨ２はＴｈ２リンパ球、好酸球及び塩基好性により発現される（非特許文献６、及び特許文献１、及び特許文献２、及びＢａｕｅｒら、特許文献３）。Ｔｈ２リンパ球及び好酸球の活性化に対するＰＧＤ２の効果が、ＣＲＴＨ２により媒介されることは明らかと考えられる。なぜなら、選択的なＣＲＴＨ２アゴニスト１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）、及び１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２はこの反応を誘発することができ、またＰＧＤ２の効果が抗ＣＲＴＨ２抗体によりブロックされるからである（非特許文献６、非特許文献７）。対照的に、選択的ＤＰアゴニストであるＢＷ２４５Ｃは、Ｔｈ２リンパ球又は好酸球の遊走を促進しない（非特許文献６、非特許文献８）。この証拠に基づくと、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を拮抗することは、Ｔｈ２依存性のアレルギー疾患（例えば喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎）の炎症性要素を治療する魅力的な方法であるといえる。
【０００５】
特許文献３では、そこに記載の方法を用いることにより、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫、再潅流障害及び多くの炎症性症状（いずれもＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２又は他のアゴニストの作用により媒介される）の治療に有用な化合物の同定を行えることを示唆している。
【０００６】
ＣＲＴＨ２に結合する化合物は、特許文献４及び特許文献５において教示されている。これらの化合物は当時既に新規ではなく、類似化合物と共に特許文献６、特許文献７及び特許文献８において既に開示されており、またそれらに関して、抗炎症効果、鎮痛効果及び解熱効果を有することが記載されている。特許文献４及び特許文献５は、それらが開示する化合物がＣＲＴＨ２受容体活性のモジュレータであり、ゆえに例えば閉塞性気道疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに骨及び関節、皮膚及び目、消化管、中枢及び末梢神経系、及び他の様々な組織の症状、並びに同種移植片拒絶などの多くの他の疾患の治療又は予防において有用であることを教示している。これらの化合物は全て、インドール環の３位に酢酸置換基を有するインドール誘導体である。
【０００７】
特許文献９及び特許文献１０はまた、インドメタシンと同様の構造を有するインドール−３酢酸誘導体に関するものであり、それらはインドメタシンと同様、前記抗炎症効果及び解熱効果を有する。すなわち、これらの文献が公開されたときには認められていなかったが、それらに記載された化合物は、ＣＯＸ阻害剤（本発明の化合物のものと全く異なる活性）であった。実際、ＣＯＸ阻害剤はしばしば関節炎関連の症状の治療に使用できるが、多数の疾患及び症状（例えば本発明の化合物が有用である喘息及び炎症性腸疾患）の治療においては禁忌となる。
【０００８】
インドール−１−酢酸化合物に関する更なる先行技術が存在するが、これらはＣＲＴＨ２アンタゴニストとして記載されていない。例えば、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３及び特許文献１４は全て、インドール−１−酢酸誘導体である化合物に関するものだが、これらの化合物は、真性糖尿病（特許文献１１、特許文献１２及び特許文献１４）又は尿酸低下剤（特許文献１３）の治療において有用なアルドース還元酵素阻害剤であると言われている。しかしながら、上記化合物がＰＧＤ２又は他のＣＲＴＨ２受容体アゴニストによって媒介される疾患及び症状の治療に有用であることは、これらのいずれの文献にも示唆されていない。
【０００９】
特許文献１５はインドール−１−アルキルカルボン酸誘導体（インドール−１−酢酸類似体）に関するものであり、それはトロンボキサンシンテターゼの阻害剤であり、また例えば血栓症、虚血性心疾患及び脳卒中などの症状の治療において有用であるといわれている。その化合物は、一般式（Ｉ）のピリジル基と等価位置において非置換３−ピリジルまたは４−ピリジル置換基を有する。本発明の化合物に対して、特許文献１５の請求項内にある最も近い類似体である、（５−フルオロ−２−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−インドール−１−イル）−酢酸の評価により、ＣＲＴＨ２アンタゴニストとして本発明の化合物より著しく低い活性であることが示される。本発明の化合物（これは全てインドール−１−酢酸誘導体である）と対照的に、特許文献１５内の好ましい化合物は、３−（インドール−１−イル）プロピオン酸誘導体である。
【００１０】
特許文献１６は、気管支喘息及びアレルギー性鼻炎の治療において有用なｓＰＬＡ２阻害剤であると言われる化合物に関する。これらの化合物の全ては、本発明の化合物のカルボン酸誘導体の代わりに、アミド又はヒドラジド置換基を有する。
【００１１】
特許文献１７は３−ベンゾチアゾリルメチルインドール酢酸を調製する方法に関し、それはアルドース還元酵素阻害剤であると言われる。
【００１２】
特許文献１８は、喘息、花粉症及びアレルギー性鼻炎、並びに気管支炎、アトピー性及び異所性湿疹などの特定の炎症性症状などの症状の治療にとり有用な、ロイコトリエンアンタゴニストと言われる化合物に関する。この文献の化合物のいくつかはインドール−１−酢酸であるが、同じ著者は、非特許文献９において、インドール窒素上に酢酸基を有する化合物が、顕著なペプチドロイコトリエン活性を有しないことを教示している。
【００１３】
特許文献１９は、例えば糖尿病血栓症、虚血性心疾患、脳卒中、一過性の虚血性発作、片頭痛及び血管合併症などの症状の治療に有用であると言われているインドール−１−酢酸誘導体に関する。この文献には、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２又は他のアゴニストの作用により媒介される症状に関する記載が存在しない。
【００１４】
特許文献２０は、炎症性症状の治療に有用であると言われる、３−置換−１−インドールカルボン酸及びエステルに関する。
【００１５】
特許文献２１は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである化合物に関する。それらは、インドール−３位にアリール置換基を有しない。
【００１６】
非特許文献１０は、対応するエステルからのインドール−１−酢酸誘導体を調製する方法に関する。開示される化合物は、トロンボキサンシンテターゼの阻害剤であると言われる。
【００１７】
特許文献２２は、ロイコトリエンアンタゴニストであるインドール−１−酢酸誘導体に関する。
【００１８】
特許文献２３は、ｓＰＬＡ２阻害剤であるインドール−１−酢酸誘導体に関する。しかしながら、例示された全ての化合物は、インドール系の２位及び５位で大きな置換基を有するため、本発明の化合物とは大きく異なる。
【００１９】
特許文献２４は、ＰＡＩ−１の阻害剤であるインドール−１−酢酸誘導体を開示する。しかしながら、当該化合物がＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を有しうることに関する示唆は存在しない。
【００２０】
特許文献２５は、喘息及びアレルギー性の炎症のモジュレータであると言われる化合物に関する。活性が示されている唯一の化合物は、本発明のインドール−１−酢酸誘導体とは、構造的に全く異なるものである。
【００２１】
ＣＲＴＨ２受容体に結合する化合物が、特許文献２６及び特許文献２７において開示されている。これらの化合物はインドール酢酸であるが、特許文献２６では、インドール系は、２−３位で、５〜７員の炭素環に融合する。特許文献２７においては、ピロリジン基はインドールの３位に存在する。
【００２２】
特許文献２８、特許文献２９及び特許文献３０は全て、ＣＲＴＨ２アンタゴニストといわれるインドール−１−酢酸誘導体に関するものであるが、それらは一般式（Ｉ）の化合物とは構造が異なる。なぜなら、それはスペーサがないか、又は後述するように、本発明の化合物のＣＨ２基の代わりに、インドール３位に結合された−Ｓ−又は−ＳＯ２−基が存在するからである。
【００２３】
また特許文献３１は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストであり、様々な呼吸器疾患の治療に有用と言われる、インドール−１−酢酸誘導体を記載している。これらの化合物は全て、酸素スペーサを介してインドール３位に結合する置換基を有している。
【００２４】
特許文献３２では、再び、インドール−１−酢酸化合物（この時にはインドール環の３位に脂肪族置換基を有する）を記載している。当該化合物はＣＲＴＨ２アンタゴニストであると言われている。
【００２５】
特許文献３３は、インドール環系の３位に直接結合した、複素環又はヘテロアリールの置換基を有する、ＣＲＴＨ２アンタゴニストインドール化合物に関する。
【００２６】
本出願人の先願（特許文献３４）において、本出願人は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２のアンタゴニストである化合物を記載している。これらの化合物は、ＣＲ８Ｒ９基と３位で置換されたインドール−１−酢酸誘導体であり、式中、Ｒ９は水素又はアルキルであり、Ｒ８は１つ以上の置換基で置換されてもよいアリール基である。この文献に記載されている化合物は、ＣＲＴＨ２受容体においてインビトロでの、ＰＧＤ２の強力なアンタゴニストである。しかしながら、本出願人は、インビボで試験した場合に、幾つかの化合物において薬物動態プロファイルが最適でなく、また全血好酸球形状変化試験（ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｓｈａｐｅ  ｃｈａｎｇｅ  ｔｅｓｔ）の結果、それらの効果（化合物のインビボでの活性の指標となる）が、インビトロでの結合試験の結果から予想されるよりも若干弱い場合があることを見出した。
【００２７】
本出願人の別の先願（特許文献３５）において、インドール−１−酢酸誘導体は、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル基と３位で置換され、ここで、ベンゼンスルホニル部分のフェニル基は置換されてもよい。これらの化合物は非常に活性なＣＲＴＨ２アンタゴニストであるが、ヒトミクロソーム調製物とのインキュベーションによって測定される場合、急速に代謝される。
【００２８】
本出願人の特許文献３６もまた、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト化合物に関連しており、この時には、インドール−１−酢酸誘導体は２−フェニルスルホニルベンジル基と３位で置換されている。フェニルスルホニル置換基の位置は、化合物の活性およびそれらの薬物動態プロファイルの両方に対して有意な効果を有することが見出された。
【００２９】
本発明は、特許文献３６の化合物のピリジル類似体に関する。それらの化合物は、特許文献３５の化合物の代謝的安定性の不利益を被らず、驚くべきことに、特有のピリジル位置異性体およびその置換基が、有効性および薬物動態特性の最適バランスを生じることが見出された。具体的には、ピリジン−３−イル位置異性体の２位上へのフェニルスルホニル置換基の導入が、インビボでの良好な薬物動態とともに、機能的なインビトロアッセイにおいて良好な有効性を有する化合物を与える。この組み合わせが非常に有益な組み合わせの特性を生じるということは、自明ではなく、ＣＲＴＨ２アンタゴニストに関する文献および特許出願によって教示されていない。本出願人が、３−ベンゼンスルホニル−ピリジン−２−イル類似体が、著しく低い効果であり、３−ベンゼンスルホニル−ピリジン−４−イル類似体が、その受容体結合活性から予想され得るよりも、機能的インビトロアッセイにおいて低い活性を示すということを見出したため、２−ベンゼンスルホニル−ピリジン−３−イル化合物が、受容体結合アッセイおよび機能的なインビトロアッセイの両方において、ＣＲＴＨ２受容体の強力かつ特有のアンタゴニストであることは特に驚くべきことである。従って、ピリジル窒素の位置が本発明の化合物において特に重要であるようである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】欧州特許出願公告第０８５１０３０号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２１１５１３号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１１７０５９４号
【特許文献４】国際公開第０３０６６０４６号
【特許文献５】国際公開第０３０６６０４７号
【特許文献６】英国特許第１３５６８３４号
【特許文献７】英国特許第１４０７６５８号
【特許文献８】英国特許第１４６０３４８号
【特許文献９】ポーランド特許発明第６５７８１号
【特許文献１０】特開昭４３−０２４４１８号
【特許文献１１】国際公開第９９５０２６８号
【特許文献１２】国際公開第００３２１８０号
【特許文献１３】国際公開第０１５１４８９号
【特許文献１４】国際公開第０１６４２０５号
【特許文献１５】米国特許第４３６３９１２号
【特許文献１６】国際公開第９６０３３７６号
【特許文献１７】特開２００１−２４７５７０号
【特許文献１８】米国特許第４８５９６９２号
【特許文献１９】米国特許第４２７３７８２号
【特許文献２０】米国特許第３５５７１４２号
【特許文献２１】国際公開第０３／０９７５９８号
【特許文献２２】欧州特許出願公開第０５３９１１７号
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００３／０１５３７５１号
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００４／０１１６４８８号
【特許文献２５】国際公開第２００４／０５８１６４号
【特許文献２６】国際公開第０３／０９７０４２号
【特許文献２７】国際公開第０３／０９７５９８号
【特許文献２８】国際公開第０３／１０１９８１号
【特許文献２９】国際公開第０３／１０１９６１号
【特許文献３０】国際公開第２００４／００７４５１号
【特許文献３１】国際公開第２００５／０１９１７１号
【特許文献３２】国際公開第２００５／０９４８１６号
【特許文献３３】国際公開第２００６／０３４４１９号
【特許文献３４】国際公開第２００５／０４４２６０号
【特許文献３５】国際公開第２００６／０９５１８３号
【特許文献３６】国際公開第２００８／０１２５１１号
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｍｕｒｒａｙら、（１９８６），Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５：８００−８０４
【非特許文献２】Ｈａｒｄｙら、（１９８４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１１：２０９−２１３
【非特許文献３】Ｓａｍｐｓｏｎら、（１９９７）Ｔｈｏｒａｘ  ５２：５１３−５１８
【非特許文献４】Ｅｍｅｒｙら、（１９８９）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７：９５９−９６２
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｔａｎｉら、（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３−４４９
【非特許文献６】Ｈｉｒａｉら、（２００１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１
【非特許文献７】Ｍｏｎｎｅｒｅｔら、（２００３）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０４：３４９−３５５
【非特許文献８】Ｇｅｒｖａｉｓら、（２００１）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８：９８２−９８８
【非特許文献９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（３３），１７８１−１７９０（１９９０）
【非特許文献１０】Ｃｒｏｓｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，３４２−３４６（１９８６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
従って、本発明はＣＲＴＨ２受容体に結合する新規の化合物に関し、それにより、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の活性によって媒介される疾患および症状の処置に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014159465.tif 000002
（式中、
Ｗはクロロまたはフルオロであり、
Ｒ１は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、ここで、
各Ｒ２は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ｐおよびｑは、各々独立して、１〜３の整数である）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグが提供される。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体におけるアンタゴニストであり、ＣＲＴＨ２に結合するＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される症状の治療に有用である。それらとしては、アレルギー性疾患、喘息の症状および炎症性疾患が挙げられ、それらの例は、喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、喘息の悪化、およびウイルス感染によって引き起こされる関連するアレルギー性疾患、特にライノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされるそれらの悪化、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性���化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、脳卒中または線維性瘢痕のない治癒の促進後のＣＮＳ線維症である。
【００３５】
一般式（Ｉ）の化合物の好酸球形状変化試験および薬物動態プロファイルにおける改良された効果は、一般式（Ｉ）の化合物に最も近い構造である国際公開第２００５／００４４２６０号の化合物の一部が、これらの有利な特性を有さないため、特に驚くべきである。特に、国際公開第２００５／０４４２６０号の実施例１７の化合物は、本発明の化合物に類似しており、類似の特性を有すると予想され得る。しかしながら、イヌで実施されたインビトロでの実験において、国際公開第２００５／０４４２６０号の実施例１７における４−メチルスルホニルベンジル基の、一般式（Ｉ）の化合物における２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメチル基での置換は、この化合物の薬物動態に対して有意な効果を有する。なぜなら、国際公開第２００５／０４４２６０号の化合物１７が経口投与された場合、そのインビボでの薬物動態プロファイルは、一般式（Ｉ）の化合物のものよりほとんど有益ではないからである。
【００３６】
さらに、国際公開第２００５／０４４２６０号の多くの化合物に関して、本出願人は、それらのインビトロでの好酸球形状変化活性がしばしば、ＣＲＴＨ２受容体に対する放射性リガンド結合実験によって測定される場合、それらのインビトロでの活性から予想され得るよりも低いことを見出した。
【００３７】
さらに、活性の向上は一般式（Ｉ）の化合物の基に非常に特有である。国際公開第２００５／０４４２６０号に具体的に開示される化合物と一層緊密に関連する化合物は、このような有益な特性を有さない。例えば、ＳＯ２Ｒ基が、インドリル骨格の３位に結合される連結メチレン部分に隣接するピリジン環上の位置にない一般式（Ｉ）の類似体は、インビトロでの好酸球形状変化試験においてほとんど活性がない。
【００３８】
本願明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６の炭素原子を有する、直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖のことを指し、１つ以上のハロ置換基によって、及び／又は１つ以上のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基によって任意に置換される。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロブチル及びメチレンシクロペンチルが挙げられる。
【００３９】
用語「Ｃ１−Ｃ１８アルキル」は、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を指すことを除いて、上記と同様の意味を有する。
【００４０】
本願明細書において、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８の環原子を有する飽和炭素環式基を指し、１つ以上のハロ置換基によって任意に置換される。例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび４−フルオロシクロヘキシルが挙げられる。
【００４１】
本願明細書において、「ハロ」とは、フロオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４２】
本願明細書の文脈において、用語「アリール」とは、５〜１４の環炭素原子を有する芳香族性を有する環系を指し、３つまでの環を含む。アリール基が１つより多い環を含む場合、全ての環が完全に芳香族特性でなくてもよい。芳香族部分の例は、ベンゼン、ナフタレン、インダンおよびインデンである。
【００４３】
本願明細書の文脈において、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４の環原子を有する芳香族特性を有する環系を指し、そのうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、３つまでの環を含む。ヘテロアリール基が１つより多い環を含む場合、全ての環が完全に芳香族特性でなくてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾールおよびインドレンが挙げられる。
【００４４】
一般式（Ｉ）の化合物の適切な薬理学的及び獣医学的に許容できる塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム及び他の金属の塩などの塩基付加塩、並びに、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミンならびにＰａｕｌｅｋｕｈｎら，（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６６６５−６６７２に概説される、および／または当業者に公知の他の周知の塩基付加塩などが挙げられる。
【００４５】
薬理学的又は獣医学的に許容できない塩は、中間体として有用であってもよい。
【００４６】
プロドラッグは、インビボにおいて、一般式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の共有結合された化合物である。プロドラッグの例としては、一般式（Ｉ）の化合物のアルキルエステル、例えば以下の一般式（ＩＩ）のエステルが挙げられる。
【００４７】
特に、一般式（Ｉ）の適切な化合物において、Ｗはフルオロ置換基であり、フェニル基Ｒ１は、非置換または単一のハロ置換基、通常、フルオロまたはクロロで置換され、一般にそれはフェニル基Ｒ１の４位に存在する。
【００４８】
本発明の特定の活性化合物は、
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
あるいは上記のいずれかのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、アリールエステル、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘエステル、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２エステルまたはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２エステルであり、ここで、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである。
【００４９】
本発明のさらなる態様において、一般式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2014159465.tif 000003
（式中、
ＷおよびＲ１は、一般式（１）について定義したとおりであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ２ＣＨ２Ｘ、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２またはＣＨ（（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２であり、
ｍは１または２であり、
ｎは１〜４であり、
ＸはＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり、
Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ１８アルキルである）
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグが提供される。
【００５０】
一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、一般式（Ｉ）の化合物のためのプロドラッグとして使用され得る。一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして作用する場合、患者の血中または組織中のエステラーゼの作用によって薬物に後で変換される。
【００５１】
一般式（ＩＩ）の化合物がプロドラッグとして使用される場合、特に適切なＲ４基の例としては、メチル、エチル、プロピル、フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ５２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ５２、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ｔＢｕ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ（ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６）２が挙げられ、式中、Ｒ５およびＲ６は上記の通りである。
【００５２】
プロドラッグとしてのそれらの使用に加えて、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである）は、一般式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに使用されてもよく、そのプロセスは、一般式（ＩＩ）の化合物と、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを反応させることを含む。その反応は、水性溶媒または有機溶媒またはその２つの混合物で行われてもよい。その反応に使用される典型的な溶媒はテトラヒドロフランと水との混合物である。
【００５３】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2014159465.tif 000004
（式中、Ｗは一般式（Ｉ）に定義されたとおりであり、Ｒ４は一般式（ＩＩ）に定義されたとおりである）から、一般式（ＩＶ）のアルデヒド
【化４】
2014159465.tif 000005
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）について定義されたとおりである）
との反応によって調製され得る。この反応は、非極性有機溶媒中で、かつ低い温度、例えば−５〜１０℃、典型的に０℃でトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）の存在下で実施され得る。次いで、中間体生成物は、例えばトリエチルシランなどのトリアルキルシランで還元される。
【００５４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための手順は当業者に公知であり、一般に、α−ブロモ酢酸誘導体または関連するアルキル化剤での１位における５−ハロ−インドール誘導体のアルキル化を伴う。５−ハロ−インドール誘導体は、容易に利用可能であるか、または公知の方法により調製されてもよい。
【００５５】
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物
【化５】
2014159465.tif 000006
（式中、Ｘは、ハロ、特にフルオロまたはクロロなどの離脱基である）
と、一般式（ＶＩ）の化合物
Ｒ１−ＳＯ２Ｎａ            （ＶＩ）
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）に定義されるとおりである）
との反応によって調製され得る。
【００５６】
この反応は、高温、典型的に還流温度で、長時間、例えば４８〜１２０時間、ＤＭＳＯなどの極性有機溶媒中で実施され得る。
【００５７】
一般式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は商業的に利用可能である。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物についてのプロドラッグである。従って、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２または他のアゴニストによって媒介される疾患および症状を治療するための方法に有用であり、その方法は、そのような治療を必要とする患者に、適切な量の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を投与することを含む。
【００５９】
本発明の第３の態様において、医薬の使用、特にＰＧＤ２または他のＣＲＴＨ２受容体アゴニストによって媒介される疾患および症状の治療または予防における使用のための一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６０】
さらに、ＣＲＴＨ２受容体アゴニスト、特にＰＧＤ２によって媒介される疾患および症状の治療または予防のための薬剤の調製における一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用もまた提供される。
【００６１】
上記に関して、このような疾患および症状としては、アレルギー性疾患、喘息の症状および炎症性疾患が挙げられ、それらの例は、喘息（アレルギー性喘息、気管支喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動により誘発された喘息、薬物により誘発された喘息、および塵により誘発された喘息を含む）、咳の治療（気道の炎症性および分泌性症状と関連する慢性の咳、および医原性の咳を含む）、急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、鼻ポリープを含む）、急性ウイルス感染（通常の風邪、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルスおよびアデノウイルスによる感染を含む）、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、湿疹様の皮膚炎、植物皮膚炎、光皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、Ｓｗｅｅｔ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常の障害；眼瞼炎結膜炎（特にアレルギー性結膜炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性障害、眼炎；気管支炎（伝染性およびエオジン好性の気管支炎、気腫、気管支拡張症、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺移植の合併症を含む）、肺脈管の脈管炎および血栓障害、肺高血圧症、食物性アレルギー、歯肉炎、舌炎、歯周炎、食道炎（逆流を含む）、エオジン嗜好性胃腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症、小児脂肪便症、食品関連アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症、および同様の他のＣＲＴＨ２により媒介される疾患（例えば自己免疫疾患（例えばＩｇＥ過剰症候群、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ甲状腺炎、Ｇｒａｖｅｓ疾患、Ａｄｄｉｓｏｎ疾患、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、エオジン好性ｐａｓｃｈｉｉｔｉｓ、抗リン脂質症候群および全身性エリテマトーデス））、エイズ、ハンセン病、セザリー症候群、パラネオプラスチック症候群、混合および未分化結合組織病、炎症性筋障害（皮膚筋炎および多発性筋炎を含む）、リウマチ性多発筋痛症、若年性関節炎、リウマチ熱、脈管炎（巨細胞性動脈炎、Ｔａｋａｙａｓｕ動脈炎、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的な多発性動脈炎、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症）、急性および慢性の疼痛、神経障害性疼痛症候群、中枢および末梢神経系の悪性、伝染性または自己免疫プロセスの合併症、腰痛症、家族性地中海熱、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌｓ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、Ｋｉｋｕｃｈｉ疾患、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、Ｓｔｉｌｌ疾患、強直性脊椎炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節症、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、およびその他の感染性の関節炎および骨疾患および変形性関節症；尿酸塩痛風を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピ���リン酸カルシウム堆積病、カルシウムペプチド関連の腱症候群および滑液炎症、Ｂｅｈｃｅｔ疾患、一次および二次Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症；肝炎、肝硬変、胆嚢炎、膵臓炎、腎炎、腎炎症候群、膀胱炎およびＨｕｎｎｅｒ潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾患、勃起不全、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ疾患および他の痴呆性の障害；心膜炎、心筋炎、心筋の類肉腫を含む炎症性および自己免疫の心筋症、虚血性再かん流障害、心内膜炎、心弁膜炎、大動脈炎、静脈炎、血栓症、通常の癌および特発性間質性肺炎（特発性肺繊維症を含む）などの線維性症状の治療、ケロイド、手術後の過剰な線維性瘢痕化／接着、Ｂ型およびＣ型肝炎に関連するものを含む肝臓線維症、子宮フィブロイド、神経サルコイドーシスを含むサルコイドーシス、強皮症、糖尿病による腎線維症、ＲＡ関連の線維症、脳アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、脈管炎、心筋梗塞による心筋線維症、嚢胞性線維症、再狭窄、全身性硬化症、Ｄｕｐｕｙｔｒｅｎ疾患、線維症を合併した抗癌療法および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌による感染を含む）、ならびに脳卒中後のＣＮＳ線維症がある。化合物はまた、線維性瘢痕のない治癒の促進にも使用される。
【００６２】
この化合物は、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症（接触性皮膚炎を含む）、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびＣｒｏｈｎ’ｓ疾患、肥満細胞症および他のＰＧＤ２により媒介される疾患、例えばＩｇＥ過剰症候群などの自己免疫疾患、および全身性エリテマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、およびＴｈ２免疫反応により引き起こされる／悪化される線維症、例えば特発性肺繊維症および肥厚性瘢痕の治療または予防に使用される場合に特に有効である。
【００６３】
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、治療することを必要とされる疾患または症状に依存する適切な様式で処方されなければならない。
【００６４】
従って、本発明のさらなる態様において、医薬賦形剤または担体とともに一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。治療または予防される疾患または症状について適切または望ましいとみなされ得る場合、他の活性物質もまた存在してもよい。
【００６５】
担体（又は二つ以上ある場合、各々の担体）は、製剤中の他の成分と適合性を有し、受容者にとり無害であるという意味で、許容可能でなければならない。
【００６６】
上記の製剤は、薬学の分野で周知のあらゆる方法により、経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内（吸入）投与、局所投与（点眼、頬側及び舌下投与を含む）、膣内投与、または非経口投与（皮下、筋肉内、経静脈及び皮内投与を含む）などの投与形態に適する形で調製できる。
【００６７】
投与経路は、治療しようとする症状により変化しうるが、好ましくは、組成物は経口投与用、鼻腔内投与用、気管支内投与用又は局所投与用に製剤化される。
【００６８】
上記の組成物は、担体と、上記で定義した活性薬剤とを組み合わせることにより調製できる。一般的に、上記製剤は、一様かつ緊密に、活性薬剤と、液体状担体若しくは微粉末状固体担体又はその両方とを組み合わせ、更に必要に応じて製品を成形することにより調製される。本発明は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と、薬理学的若しくは獣医学的に許容できる担体若しくは賦形剤とを組み合わせるか、または会合させることを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００６９】
経口投与用の本発明の製剤は、別々の投与単位（例えば所定量の活性薬剤を各々含むカプセル、サシェ又はタブレット）、粉末又は顆粒、水性液体又は非水性液体中の、活性薬剤の溶液又は懸濁液、あるいは水中油型の液状エマルジョン又は油中水型の液状エマルジョン、あるいはボーラスなどとして与えられてもよい。
【００７０】
経口投与用の組成物（例えばタブレット及びカプセル）に関して、用語「許容できる担体」とは、一般的な医薬品添加剤などの賦形剤のことを指し、例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン）、充填剤及び担体（例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸）、並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン油、タルク、ワックス、オイル及びコロイド状シリカ）などが例示される。ハッカ、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバーなどの芳香剤を用いてもよい。剤形を容易に識別できるようにするために、着色剤を添加するのも望ましい。当該分野において周知の方法によりタブレットをコーティングしてもよい。
【００７１】
任意に１つ以上の付加的成分を用いて、圧縮又は成形によってタブレットを調製してもよい。流動状態の活性薬剤（粉末又は顆粒状）を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤などと混合した状態で、適切な機器を用いて、圧縮することにより、圧縮タブレットを調製することができる。鋳型成型されたタブレットは、不活性液体希釈液で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機器において成形することによって調製できる。上記のタブレットを、任意にコーティングしたり、あるいは切込みを入れたりしてもよく、それにより活性薬剤遅延放出若しくは制御放出を与えるように製剤化されてもよい。
【００７２】
経口投与に適する他の製剤としては、活性薬剤を風味ベース（通常スクロース及びアカシア又はトラガカント）に含有させたロゼンジ、活性薬剤を不活性ベース（例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）に含有させたパステル、並びに活性薬剤を適切な液体担体に含有させたうがい薬などが挙げられる。
【００７３】
皮膚への局所投与用に、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などの状態に調製してもよい。例えば製剤学の標準的なテキスト（例えばイギリス薬局方）にて説明されるように、製薬用に使用できるクリーム剤又は軟膏剤は従来周知の製剤形態である。
【００７４】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を気道の治療用に使用する場合、例えばエアゾール又はスプレーを鼻腔内、気管支内若しくは口腔内で投与してもよく、当該エアゾール又はスプレーの使用により、粉末状、又は溶液若しくは懸濁液の滴の形で、薬理学的有効成分を分散させることができる。粉末を分散させる特性を有する医薬組成物は通常、有効成分以外に、室温以下の沸点を有する液体推進剤、及び必要に応じて、液体又は固体状の非イオン系又は陰イオン系界面活性剤及び／又は希釈剤などを含んでなる。薬理学的有効成分が溶液中に存在する医薬組成物は、それに加えて、適切な推進剤（プロペラント）、更に必要に応じて更なる溶媒及び／又は安定化剤を含んでなる。推進剤の代わりに圧縮空気を使用してもよく、適切な圧縮及び拡張装置を用いて、必要に応じて調製することができる。
【００７５】
非経口的製剤は通常、滅菌される。
【００７６】
典型的には、化合物の投与量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、それにより、血漿中の薬剤の濃度が、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２を阻害するのに効果的な濃度に維持される。一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の正確な治療的有効量、及びかかる化合物が最適に投与されるルートは、薬剤の血液濃度と、治療効果にとり必要となる濃度とを比較することにより、当業者により容易に決定できる。
【００７７】
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、上記の疾患及び症状の治療に有用な、１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用してもよいが、但しこれらの活性薬剤は、必ずしもＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の阻害剤である必要はない。
【００７８】
したがって、上記の医薬組成物は更に、これらの活性薬剤の１つ以上を含有してもよい。
【００７９】
ＣＲＴＨ２受容体アゴニスト（特にＰＧＤ２）により媒介される疾患及び症状の治療用薬剤の調製への、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用も提供し、当該薬剤はまた、同じ疾患及び症状の治療に有用な更なる活性薬剤も含む。
【００８０】
これらの更なる活性薬剤は、他のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストでもよく、又は全く異なる作用機序で機能するものであってもよい。それらとしては、アレルギー性及び他の炎症性疾患用の以下の治療薬が挙げられる：
スプラタストトシレートおよび類似化合物；
β２アドレナリン受容体アゴニスト（メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロールなど）、またはメチルキサンタニン（テオフィリンおよびアミノフィリンなど）、肥満細胞安定化剤（クロモグリク酸ナトリウムまたはチオトロピウムなどのムスカリン様受容体アンタゴニスト）；
抗ヒスタミン剤（例えばヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンまたはＨ４受容体アンタゴニスト）；
α１およびα２アドレナリン受容体アゴニスト（例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン）；
ケモカイン受容体機能のモジュレータ（例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）、またはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）およびＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて））；
ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）など）
ロイコトリエン生合成阻害剤（５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、例えばジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−７９１７５、Ｎ−（５置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、ＺＤ２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９０１０などのピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物、Ｌ−７４６，５３０などの２−シアノキノリン化合物、インドールおよびキノリン化合物（例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６およびＢＡＹ  ｘ  １００５））；
ホスホジエステラーゼ阻害剤（ロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤を含む）；
抗ＩｇＥ抗体治療薬（オマリツマブなど）；
抗感染剤（例えばフシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
抗真菌剤（例えばクロトリマゾール、特にアトピー性皮膚炎の治療用）；
免疫抑制剤（炎症性皮膚炎の場合、例えばタクロリムスおよび特にピメクロリムス、またはＦＫ−５０６、ラパマイシン、サイクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキセート）；
免疫療法剤（グラザックスなどのアレルギー性免疫療法剤を含む）；
コルチコステロイド（例えば、インターフェロン、ＴＮＦまたはＧＭ−ＣＳＦなどのＴｈ１サイトカイン応答を促進するプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾンおよびフランカルボン酸フルチカゾン薬剤）。
ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、
他の受容体において作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト（例えばＤＰアンタゴニスト）；
サイトカイン産生を調節する薬剤（例えばＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、他のＴＮＦアイソフォームの阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えばナプロキセン）、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、サリチレート（例えばアスピリン））；ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブ、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口若しくは経口投与用の金、Ｔｈ２サイトカインのＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤（例えばブロッキングモノクローナル抗体および可溶性受容体）；
ＰＰＡＲ−アゴニスト（例えばロシグリタゾン）、または、抗ＲＳＶ抗体（例えばＳｙｎａｇｉｓ（パリヴィツマブ）、および将来におけるライノウイルス感染の治療に使用できる薬剤（例えばインターフェロンα、インターフェロンβまたは他のインターフェロン）を含む、炎症性の症状のために開発されている治療剤と併用され得る。
【００８１】
本発明の更なる態様は、ＣＲＴＨ２受容体においてＰＧＤ２の作用により媒介される疾患又は症状の治療において用いられる、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と、上記の薬剤のうちの１つ以上とを含む、同時、別個若しくは経時的使用のための、複合製剤としての製品の提供に関する。
【００８２】
本発明のさらに別の態様において、ＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の作用によって媒介される疾患または症状を治療するためのキットが提供され、そのキットは、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む第１の容器と、上記の活性剤のうちの１つ以上を含む第２の容器とを含む。
【００８３】
本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例を参照して、より詳細に記載される。
【実施例】
【００８４】
実施例１において、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩ分光計を用いて得た。全ての信号を残留プロトン性溶媒に対する基準とした。
【００８５】
実施例２および３において、ＮＭＲスペクトルを、１Ｈ  ＮＭＲデータ収集について４００ＭＨｚおよび１３Ｃ  ＮＭＲデータ収集について１００ＭＨｚで作動するＪｅｏｌ  ＪＮＭ−ＧＳＸ分光計で収集した。
【００８６】
実施例１において、ＨＰＬＣ−ＣＡＤ−ＭＳを、ＥＳＡ  Ｃｏｒｏｎａ  ＣＡＤおよび陽イオンエレクトロスプレーイオン化法で作動するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ質量分析計によって実行された検出を用いてＧｉｌｓｏｎ  ３２１ＨＰＬＣで実施した。ＨＰＬＣカラムは、２．５分にわたって作動する水中の１００％〜０．１％のギ酸およびアセトニトリル中の１００％〜０．１％のギ酸の間の移動相勾配で、６．５分の全作動時間で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  ３μであった。一部の場合において、ＭＳのみを上記の機器を用いて得た。
【００８７】
実施例２および３において、ＨＰＬＣを、２２０ｎＭでＵＶにより実行された検出を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  １０５０  ＨＰＬＣで実施した。ＨＰＬＣカラムは、１６分にわたって作動する、水中の１００％〜０．０１％のトリフルオロ酢酸およびアセトニトリル中の１００％〜０．０１％のトリフルオロ酢酸の間の移動相勾配で、２１分の全作動時間で、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、ＯＤＳ−Ａ  １５０×４．６ｍｍ  ５μであった。
【００８８】
実施例１：（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸（化合物１）の調製
２−（ベンゼンスルホニル）イソニコチンアルデヒド
【化６】
2014159465.tif 000007
ＤＭＳＯ（４５ｍｌ）中のベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（９．３６ｇ、０．０５７ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、２−フルオロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（５．２０ｍｌ、０．０５２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、９４時間、１００℃で攪拌した。室温まで冷した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、０：１００〜６０：４０ｖ／ｖの酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６．５６ｇ（５１％）の標題化合物を得た（ＬＣＭＳ  ＲＴ＝５．６３分、ＭＨ＋２４８）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．６８Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，４．７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，７．９Ｈｚ），８．０８−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９，０．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１．３，７．５Ｈｚ），７．７３−７．６５（２Ｈ，ｍ）．
【００８９】
［３−（２−ベンゼンスルホニル−ピリジン−３−イルメチレン）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【化７】
2014159465.tif 000008
乾燥ジクロロメタン（４５ｍｌ）中の国際公開第２００６／０９２５７９号の実施例１に記載されるように調製される、（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．９５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、および２−（ベンゼンスルホニル）イソニコチンアルデヒド（１．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン（１２．５ｍｌ）中のＴＭＳＯＴｆ（１．４６ｍｌ、８．０８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に５分間にわたってゆっくりと加えた。この混合物を１５分間攪拌し、トリエチルシラン（１．９４ｍｌ、１２．１２ｍｍｏｌ）を１度に加えた。その反応混合物を２時間３０分間攪拌し、室温まで加温し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）をゆっくり加えることによってクエンチした。得られた二相の混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、０：１００〜６０：４０ｖ／ｖの酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２１ｇ（６４％）の標題化合物を得た（ＬＣＭＳ  ＲＴ＝６．６３分、ＭＨ＋４６６．８）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，４．５Ｈｚ），８．１４−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．６７（３Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ１．３，２７．７，７．４Ｈｚ），７．４０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６，７．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．２，８．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．５，９．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．４，９．５Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ）．
【００９０】
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸（化合物１）
【化８】
2014159465.tif 000009
ＴＨＦ（２６ｍｌ）中の［３−（２−ベンゼンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．２０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水（９ｍｌ）中の水酸化カリウム溶液（０．４３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３．５時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残存している水層をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ、２５ｍｌ）で酸性にした。生成物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、１．１２ｇ（１００％）の標題化合物を得た（ＬＣＭＳ  ＲＴ＝４．５８分、Ｍ＋−Ｈ４３７．２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．４１−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．０６−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．３１（３Ｈ，ｍ），６．９３−６．７８（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
【００９１】
実施例２  ［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物２）の調製
２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
【化９】
2014159465.tif 000010
２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．０４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（５．７３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に溶解し、その混合物を、窒素下で７２時間、１００℃で加熱した。室温まで冷却する際に、その混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固し、７．８９ｇの粗生成物を得た。粗化合物をシリカ上に前吸収させ、ＥｔＯＡｃ勾配を用いてヘプタンで溶出する、乾燥パッド吸引カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（プレート）として４．１４ｇ（４１％）の所望の生成物を得た（ＭＰ＝１３１−１３１．３℃；ＩＲ＝１６９１ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝７．２１分＞９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ）７．６０（１Ｈ，ｄｄ）８．０５−８．１０（２Ｈ，ｍ）８．３７（２Ｈ，ｄｄ）８．６７（１Ｈ，ｄｄ）１１．１（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１６．６（ｄ）１１６．８（ｄ）１２７．３（ｄ）１３０．７（ｓ）１３２．６（ｄ）１３４．０（ｓ）１３７．９（ｄ）１５２．５（ｓ）１５９．７（ｓ）１６５．１（ｓ）１６７．７（ｓ）１８８．５（ｄ）．
【００９２】
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【化１０】
2014159465.tif 000011
乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．１３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、５〜１０分にわたって、０℃で乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＴＭＳＯＴｆの攪拌した溶液に加えた。その混合物を１５分間置いておき、その後、ニートのトリエチルシラン（２．０５ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物をさらに１５時間攪拌し、室温まで加温させた。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）の滴下によりクエンチし、二相の混合物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。反応を同一のスケールで繰り返し、２つの粗物質を別々に精製した。粗反応物質を、ヘプタンおよび酢酸エチルの勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、それぞれ、異なる純度（ＨＰＬＣにより９６．０％および９４．５％）の薄紫の固体および褐色の固体として０．９０ｇ（４３％）および１．５０ｇ（７２％）の所望の化合物を得た（ＭＰ＝１５０．５−１５１．５℃、ＩＲ＝１７５１ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝１２．２４分）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ）２．２９（３Ｈ，ｓ）４．２２（２Ｈ，ｑ）４．６２（２Ｈ，ｓ）４．８０（２Ｈ，ｓ）６．７９（１Ｈ，ｄｄ）６．８６（１Ｈ，ｄｄｄ）７．１０（１Ｈ，ｄｄ）７．１９（１Ｈ，ｄｄ）７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）７．３６（１Ｈ，ｄｄ）８．０５−８．１１（２Ｈ，ｍ）８．２９（１Ｈ，ｄｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．４（ｑ）１４．２（ｑ）２５．３（ｔ）４５．２（ｔ）６１．９（ｔ）１０３．４（ｄ）１０３．６（ｄ）１０８．０（ｓ）１０８．１（ｓ）１０９．１（ｄ）１０９．２（ｄ）１０９．５（ｄ）１０９．８（ｄ）１１６．２（ｄ）１１６．４（ｄ）１２７．０（ｄ）１２８．５（ｓ）１２８．６（ｓ）１３２．２（ｄ）１３２．３（ｄ）１３３．３（ｓ）１３５．１（ｓ）１３６．４（ｓ）１３６．６（ｓ）１３９．４（ｄ）１４６．２（ｄ）１５６．２（ｓ）１５７．０（ｓ）１５９．４（ｓ）１６４．７（ｓ）１６７．３（ｓ）１６８．６（ｓ）．
【００９３】
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物２）
【化１１】
2014159465.tif 000012
ＫＯＨ（０．３４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を水（７ｍｌ）に溶解し、室温、窒素下で、ＴＨＦ（２１ｍｌ）中の［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．９６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に加えた。この反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。２時間後、溶媒を真空下で除去し、その後、０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを１．５に調整した。沈殿物を１５分間激しく攪拌し、その後、吸引濾過により単離した。回収した固体を水、次いでＭＴＢＥで洗浄し、空気中で吸引乾燥させ、次いで５０℃で真空中で乾燥させて、ピンク色の固体として８７０ｍｇ（９７％）の生成物を得た（ＭＰ＝１２５−１２６℃；ＩＲ＝１７２９ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝１０．８０分  ９９．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：２．２９（３Ｈ，ｓ）４．５６（２Ｈ，ｓ）４．９７（２Ｈ，ｓ）６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ）７．３７−７．７．４５（２Ｈ，ｍ）７．４７（１Ｈ，ｄｄ）７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ）８．０６−８．１５（２Ｈ，ｍ）８．３６（１Ｈ，ｄｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．５（ｑ）２５．０（ｔ）４５．５（ｔ）１０２．７（ｄ）１０２．９（ｄ）１０７．７（ｓ）
１０７．８（ｓ）１０８．８（ｄ）１０９．１（ｄ）１１０．９（ｄ）１１１．０（ｄ）１１７．１（ｄ）１１７．３（ｄ）１２８．１（ｄ）１２８．２（ｄ）１２８．３（ｄ）１３２．７（ｄ）１３２．８（ｄ）１３３．８（ｄ）１３５．５（ｓ）１３６．８（ｓ）１３８．１（ｓ）１４０．４（ｄ）１４７．０（ｄ）１５５．９（ｓ）１５６．６（ｓ）１５８．９（ｓ）１６４．６（ｓ）１６７．１（ｓ）１７１．１（ｓ）．
【００９４】
実施例３  ［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物３）の調製
２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
【化１２】
2014159465.tif 000013
２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（５．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（７．７５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）に溶解し、その混合物を窒素下で７２時間、１００℃で加熱した。室温まで冷却する際に、その混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して、８．１ｇの粗物質を得た。粗化合物をシリカ上に前吸収させ、ＥｔＯＡｃ勾配を用いてヘプタンで溶出する、乾燥パッド吸引カラムクロマトグラフィーにより精製して、白い粉末状の固体として４．６２ｇ（６１％）の所望の生成物を得た（ＭＰ＝１００．５−１０１℃；ＩＲ＝１６９８ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝８．００分＞９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：７．５６（ＩＨ，ｄｄ）７．６０（１Ｈ，ｄｄ）７．９９（１Ｈ，ｄｄ）８．３８（１Ｈ，ｄｄ）８．６７（１Ｈ，ｄｄ）１１．１（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２７．３（ｄ）１２９．６（ｄ）１３０．８（ｓ）１３１．１（ｄ）１３６．５（ｓ）１３８．０（ｄ）１４１．４（ｓ）１５２．５（ｄ）１５９．５（ｓ）１８８．４（ｄ）．
【００９５】
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル
【化１３】
2014159465.tif 000014
乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．１９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、５〜１０分にわたって、０℃で、乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＴＭＳＯＴｆの攪拌した溶液に加えた。その混合物を１５分間、置いておいて、その後、ニートのトリエチルシラン（２．０５ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物をさらに１５時間攪拌して、室温まで加温させた。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）の滴下によりクエンチし、二相の混合物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。その反応を同一のスケールで繰り返し、２つの粗生成物を合わせた。粗反応物質を、ヘプタンと酢酸エチルの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄い橙色の固体として１．８０ｇ（４２％）の所望の化合物を得た（ＭＰ＝１２４．６−１２４．９℃；ＩＲ＝１７４１ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝１２．７５分  ９７．３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ）２．２９（３Ｈ，ｓ）４．２０（２Ｈ，ｑ）４．６２（２Ｈ，ｓ）４．８０（２Ｈ，ｓ）６．８０（１Ｈ，ｄｄ）６．８７（１Ｈ，ｄｄｄ）７．１０（１Ｈ，ｄｄ）７．１９（１Ｈ，ｄｄ）７．３７（１Ｈ，ｄｄ）７．５４（２Ｈ，ｄｄ）８．００（２Ｈ，ｄｄ）８．２８（１Ｈ，ｄｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．４（ｑ）１４．３（ｑ）２５．３（ｔ）４５．２（ｔ）６１．９（ｔ）１０３．４（ｄ）１０３．６（ｄ）１０８．０（ｓ）１０８．１（ｓ）１０９．２（ｄ）１０９．２（ｄ）１０９．５（ｄ）１０９．８（ｄ）１２７．０（ｄ）１２８．５（ｓ）１２８．６（ｓ）１２９．３（ｄ）１３０．８（ｄ）１３３．３（ｓ）１３６．４（ｓ）１３６．６（ｓ）１３７．６（ｓ）１３９．４（ｄ）１４０．５（ｓ）１４６．２（ｄ）１５６．１（ｓ）１５７．０（ｓ）１５９．４（ｓ）１６８．６（ｓ）．
【００９６】
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸（化合物３）
【化１４】
2014159465.tif 000015
水（１４ｍｌ）に溶解したＫＯＨ（０．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、室温、窒素下で、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．１７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液に加えた。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。２時間後、溶媒を真空中で除去し、その後、０．１Ｍ  ＨＣｌ用液を用いてｐＨを１．５に調整した。沈殿物を、１５分間、激しく攪拌し、その後、吸引濾過により単離した。回収した固体を水、次いでＭＴＢＥで洗浄し、空気中で吸引乾燥し、次いで５０℃で真空中で乾燥させて、ピンク色の固体として１．３１ｇ（７８％）の標題化合物を得た（ＭＰ＝１２５．２−１２６℃；ＩＲ＝１７２９ｃｍ−１；ＨＰＬＣ＝１１．３７分＞９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：２．２９（３Ｈ，ｓ）４．５６（２Ｈ，ｓ）４．９６（２Ｈ，ｓ）６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ）７．３９（１Ｈ，ｄｄ）７．４４（１Ｈ，ｄｄ）７．４９（１Ｈ，ｄｄ）７．７６−７．７９（２Ｈ，ｍ）８．００−８．８．０３（２Ｈ，ｍ）８．３６（１Ｈ，ｄｄ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．５（ｑ）２５．０（ｔ）４５．６（ｔ）１０２．７（ｄ）１０２．９（ｄ）１０７．６（ｓ）１０７．７（ｓ）１０８．８（ｄ）１０９．０（ｄ）１１０．９（ｄ）１１１．０（ｄ）１２８．１（ｄ）１３０．０（ｄ）１３１．４（ｄ）１３３．９（ｄ）１３６．９（ｓ）１３８．１（ｄ）１３９．８（ｓ）１４０．５（ｓ）１４７．１（ｄ）１５５．７（ｓ）１５６．５（ｓ）１５８．９（ｓ）１７１．１（ｓ）．
【００９７】
以下の実施例において、化合物１〜３を以下の比較化合物に対して試験した。
【００９８】
【表１】
2014159465.tif 000016
【００９９】
化合物Ｂ、ＣおよびＥを、化合物１について使用されるものと同様の方法を用いて調製した。化合物Ａは国際公開第２００５／０４４２６０号の化合物１７であり、この化合物の調製についての方法はその文献の実施例１に記載される。化合物Ｄは、国際公開第２００６／０９５１８３号の化合物１であり、その調製はその文献の実施例１に記載される。
【０１００】
実施例４  ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性の測定
物質および方法
物質
モノポリ分離溶液を大日本製薬（大阪、日本）から得た。Ｍａｃｓ抗ＣＤ１６マイクロビーズをＭｉｌｔｅｎｙｉ  ｂｉｏｔｅｃ（Ｂｉｓｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ）から得た。ＣｈｅｍｏＴｘプレートを、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェルプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒ（Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＰＧＤ２を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から得た。［３Ｈ］ＳＱ２９５４８を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）から購入した。全ての他の試薬を、他に記載しない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から得た。
【０１０１】
方法
細胞培養物
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、ＣＲＴＨ２またはＤＰ受容体（ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２およびＣＨＯ／ＤＰ）でトランスフェクトし、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、および１ｍｇ  ｍｌ−１活性Ｇ４１８を補足した最小必須培地（ＭＥＭ）において３７℃（５％ＣＯ２）で加湿雰囲気下で培養物中に維持した。細胞を２〜３日ごとに継代した。放射性リガンド結合アッセイのために、細胞を３層のフラスコまたは１７５ｃｍ２の平方フラスコに調製した（膜調製のため）。
【０１０２】
細胞膜の調製
膜を、ＣＨＯ／ＣＲＴＨ２およびＣＨＯ／ＤＰ細胞、または（ＴＰ受容体の源として）血小板のいずれかから調製した。コンフルエンシーまで増殖させたＣＨＯ細胞を、ＰＢＳで洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ溶液（フラスコあたり１５ｍｌ）を用いて解離した。細胞を１７５ｃｍ２の平方フラスコ中で増殖させて、それらをＰＢＳ中でかき集めることにより回収した。細胞懸濁液を遠心分離し（１．７００ｒｐｍ、１０分、４℃）、１５ｍｌの緩衝液（１×ＨＢＳＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補足した、ｐＨ７．３）に再懸濁した。次いで、細胞懸濁液を、２０秒間、４〜６の設定でＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、１０分間、１，７００ｒｐｍで遠心分離し、上清を回収し、４℃で１時間、２０，０００ｒｐｍで遠心分離した。得られたペレットを緩衝液に再懸濁し、２００〜５００μｌのアリコート中で−８０℃に保存した。タンパク質濃度を、標準物としてウシ血清アルブミンを用いて、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６）の方法によって測定した。血小板を、１０分間、６００×ｇで遠心分離することにより洗浄し、氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭ  インドメタシン）に再懸濁し、４℃で３０分間、２０，０００ｒｐｍで直接遠心分離した。得られたペレットを上記のように処理した。
【０１０３】
放射性リガンド結合アッセイ
［３Ｈ］ＰＧＤ２（１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合実験を、上記のように調製した膜で行った。アッセイを、１００μｌの最終体積の緩衝液（１×ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ｐＨ７．３）で行った。細胞膜（１５μｇ）を、１５分間、競合するリガンドの濃度を変化させながら室温でプレインキュベートした。次いで、［３Ｈ］ＰＧＤ２を加え、室温でさらに１時間、インキュベーションを続けた。反応を、２００μｌの氷冷アッセイ緩衝液の各ウェルへの添加、続いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌ収集機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いるガラス繊維フィルターによる急速濾過および３００μｌの氷冷緩衝液の６回の洗浄によって停止した。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを、少なくとも１時間、室温で乾燥させ、フィルター上に保持された放射線を、４０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｈｉ−Ｓａｆｅ３（Ｗａｌｌａｃ）液体シンチレーションの添加後、Ｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。非特異的結合を、１０μＭの標識していないＰＧＤ２の存在下で定義した。アッセイを２連で実施した。
【０１０４】
ＣＲＴＨ２に対する放射性リガンド結合実験の結果を表１に示す。
【０１０５】
表１−放射性リガンド結合データ（ＣＲＴＨ２受容体でのＫｉ）
【表２】
2014159465.tif 000017
【０１０６】
化合物ＣおよびＥは、ＣＲＴＨ２受容体に対して非常に弱く結合するのみであり、従って、さらに試験しなかった。
【０１０７】
実施例５  ヒト好酸球形状変化アッセイ
化合物１〜３を、ＰＧＤ２により誘導される好酸球形状変化に対するそれらの効果についてアッセイし、比較化合物Ａ、ＢおよびＤと比較した。
【０１０８】
方法
全血中の形状変化アッセイ
化合物（１μｌ、２００×最終濃度）を２００μｌの全血に直接添加し、十分に混合し、１５分間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。この時間の後、細胞形状を、１５分、氷上で、３００μｌ  ＣｙｔｏｆｉｘＴＭ緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の添加により固定した。１０ｍｌのＲＢＣ溶解緩衝液を固定した細胞に添加し、室温で５分、インキュベートし、５分間、３００×ｇで遠心分離した。上清（溶解した赤血球を含む）を除去し、溶解工程を繰り返した。白血球を２５０μｌのＲＰＭＩ／１０％  ＦＣＳに再懸濁し、形状変化をＦＡＣＳにより解析した。好酸球をそれらの自己蛍光に基づいてゲートアウトし、サンプルあたり２０００の好酸球事象をカウントした。データを３連で解析した。
【０１０９】
好酸球形状変化アッセイについての結果を表２に示す。
【０１１０】
表２−ヒト全血における１０ｎＭのＰＧＤ２誘発好酸球形状変化に対する試験化合物の効果についてのＩＣ５０値
【表３】
2014159465.tif 000018
【０１１１】
医薬品としての使用に最も適切な化合物は、好酸球形状変化試験において約１〜１０ｎＭの間のＩＣ５０値を有する。従って、化合物ＢはＣＲＴＨ２受容体に特異的に結合する（表１）が、生理学的条件下で特に有効なＣＲＴＨ２アンタゴニストではない。
【０１１２】
化合物１の構造と最も近い比較化合物が、化合物ＢおよびＣであることは特に注目すべきである。もちろん、化合物ＣはＣＲＴＨ２受容体に特異的に結合せず、化合物Ｂは化合物１よりほとんど有効でない。
【０１１３】
実施例６  ミクロソーム安定性
試験化合物のミクロソーム安定性を以下の方法により測定した。
１マイクロモルの試験化合物を、６０分間、ヒト肝臓ミクロソーム（全タンパク質濃度０．３ｍｇ／ｍｌ）とインキュベートした。１時間後にサンプル中に残っている試験化合物の割合を、試験化合物の代謝の割合を決定するために測定した。結果を表３に示し、それにより、２つの実験の結果および得られた平均値が示される。
【０１１４】
表３−ミクロソーム安定性試験の結果
【表４】
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【０１１５】
表３に示す結果により、１２０分後、９６％の化合物１および９８％の化合物２が、ヒトの肝臓ミクロソームにおいて代謝されていないことが実証される。これは、化合物１の異性体である化合物ＢおよびＣについてそれぞれ６９％および９０％の値に匹敵し、化合物Ｄについてのみ２４％の値である。
【０１１６】
従って、まとめると、これらの実施例に記載される実験により、化合物ＣおよびＥがＣＲＴＨ２受容体に強力に結合せず、化合物Ｂは、全血好酸球形状変化アッセイにおいて化合物１よりかなり低い活性であり、化合物Ｄはヒトミクロソームにおいて低い安定性を有し、これは、医薬品としてのその有用性を限定することが実証される。化合物１〜３は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストとして驚くべきほどの活性であり、それらが構造的に最も近い関連する化合物と比較して驚くべきほどに安定である。
【０１１７】
さらに、本発明の化合物は、化合物Ａと比較してイヌにおいてインビボでの薬物動態プロファイルが著しく向上した。化合物１および２についての血中濃度半減期は、それぞれ３時間および５時間であるが、化合物Ａは１時間のみの半減期を有した。