(57)【要約】【課題】セロトニン４受容体に対して強力な親和性を示し、消化管運動促進又は消化管機能改善薬として有用な光学活性Ｎ−モルホリニルメチルベンズアミド誘導体（１）の新規な製造方法を提供する。【解決手段】新規な光学活性Ｎ−モルホリニルメチルベンズアミド中間体を用いる光学活性Ｎ−モルホリニルメチルベンズアミド誘導体（１）の製造方法（式中、Ｒｌは水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルカノイル基を意味し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する。）。2014125458.tif 000061【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物：
【化１】
2014125458.tif 000042
[式中、
Ｒｌは水素原子又はハロゲン原子を意味し、
Ｒ２は水素原子又はアルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルカノイル基を意味し、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する。]
の製造方法であって、下記の工程１〜６を含む製造方法；
（工程１）式（２）で表される化合物：
【化２】
2014125458.tif 000043
[式中、Ａはアミノ基の保護基を表す。]
と式（３）で表される化合物：
【化３】
2014125458.tif 000044
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ基を意味する。]
またはその反応性誘導体を反応させて式（４）で表される化合物：
【化４】
2014125458.tif 000045
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、
（工程２）式（４）で表される化合物の脱保護反応を行って式（５）で表される化合物：
【化５】
2014125458.tif 000046
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、
（工程３）式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物：
【化６】
2014125458.tif 000047
[式中、ＢはＡと同一または異なるアミノ基の保護基を表し、Ｄは脱離基を意味する。]
を反応させて式（７）で表される化合物：
【化７】
2014125458.tif 000048
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＢは上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、
（工程４）式（７）で表される化合物の脱保護反応を行って式（８）で表される化合物：
【化８】
2014125458.tif 000049
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、
（工程５）式（８）で表される化合物と式（９）で表される化合物：
【化９】
2014125458.tif 000050
[式中、Ｅは水酸基の保護基を表す。]
またはその反応性誘導体を反応させて式（１０）で表される化合物：
【化１０】
2014125458.tif 000051
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＥは上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、および
（工程６）式（１０）で表される化合物の脱保護反応を行って式（１）で表される化合物を製造する工程。
【請求項２】
式（２）で表される化合物の製造方法として、
（ｉ）以下の工程７〜９：
（工程７）式（１１）で表される化合物：
【化１１】
2014125458.tif 000052
の脱ベンジル化反応を行って式（１２）で表される化合物：
【化１２】
2014125458.tif 000053
を製造する工程、
（工程８）式（１２）で表される化合物のアミノ基への保護基導入反応を行って式（１３）で表される化合物：
【化１３】
2014125458.tif 000054
[式中、Ａは上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、および
（工程９）式（１３）で表される化合物のフタロイル基の分解反応を行って式（２）で表される化合物を製造する工程；または
（ｉｉ）式（１１）で表される化合物のフタロイル基の分解反応を行って式（２）で表される化合物を製造する工程；
を含む請求項１の製造方法。
【請求項３】
式（４）で表される化合物の製造方法として、工程１に代えて以下の工程１０を行う請求項１の製造方法；
（工程１０）式（１４）で表される化合物：
【化１４】
2014125458.tif 000055
[式中、Ａは上記と同じ基を意味する。]
を３価の有機リン化合物の存在下で式（３）で表される化合物と反応させて式（４）で表される化合物を製造する工程。
【請求項４】
式（１０）で表される化合物の製造方法として、工程３、工程４および工程５に代えて以下の工程１１を行う請求項１の製造方法；
（工程１１）式（５）で表される化合物と式（１５）で表される化合物：
【化１５】
2014125458.tif 000056
[式中、Ｄ、Ｅは上記と同じ基を意味する。]
を反応させて式（１０）で表される化合物を製造する工程。
【請求項５】
式（４）：
【化１６】
2014125458.tif 000057
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記と同じ基を意味する。]
で表される化合物又はその塩。
【請求項６】
式（５）：
【化１７】
2014125458.tif 000058
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ基を意味する。]
で表される化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒｌが塩素原子であり、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、Ａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求項５に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒｌが塩素原子であり、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、Ｒ４がメチル基である請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
式（１２）：
【化１８】
2014125458.tif 000059
で表される化合物又はその塩。
【請求項１０】
式（１５）：
【化１９】
2014125458.tif 000060
[式中、Ｄ、Ｅは上記と同じ基を意味する。]
で表される化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｄがハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、ハロゲノスルホニル基、又はスルホン酸基である請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管運動促進薬等として有用なセロトニン４受容体（以下、５−ＨＴ４受容体と称することもある）作動（アゴニスト）作用を有する光学活性ベンズアミド誘導体の製造方法に関する。詳しくは、新規な光学活性Ｎ−モルホリニルメチルベンズアミド中間体を用いる光学活性ベンズアミド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから、副作用（例えば、心臓への影響）のより少ない優れた消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬の開発が臨床現場では強く望まれている。そして、その候補としてセロトニン４受容体作動薬であるモルホリン環又は１，４−ヘキサヒドロオキサゼピン環の４位窒素原子にメチレンを介して飽和含窒素ヘテロ環が結合したベンズアミド誘導体が開示されている（特許文献１を参照）。
特許文献１には、ベンズアミド誘導体のラセミ体の製法および本発明と異なる製造方法を用いた光学活性体の製法が開示されている。しかし、これらの製造方法は、保護基を多用するため反応工程数が多い、各工程の反応時間が長い、カラムクロマトグラフィー精製を必要とする、毒性の高いクロロホルム等の溶媒やヒドラジン等の原料を用いる等、工業的製法としては満足のいくものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００９／１０４７２９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が解決しようとする課題は、上述のとおり医薬として有用な光学活性ベンズアミド誘導体の新規で工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、光学活性ベンズアミド誘導体の工業的製法について鋭意研究を重ねた結果、新規な光学活性Ｎ−モルホリニルメチルベンズアミド中間体（後述式（４）、（５）で表される化合物）を用いる光学活性ベンズアミド誘導体の製法が、工業的に有利な製法であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
即ち本発明は、
【０００７】
〔１〕式（１）で表される化合物：
【０００８】
【化１】
2014125458.tif 000002
[式中、
Ｒｌは水素原子又はハロゲン原子を意味し、
Ｒ２は水素原子又はアルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルカノイル基を意味し、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する。]
の製造方法であって、下記の工程１〜６を含む製造方法；
（工程１）式（２）で表される化合物：
【０００９】
【化２】
2014125458.tif 000003
[式中、Ａはアミノ基の保護基を表す。]
と式（３）で表される化合物：
【００１０】
【化３】
2014125458.tif 000004
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ基を意味する。]
またはその反応性誘導体を反応させて式（４）で表される化合物：
【００１１】
【化４】
2014125458.tif 000005
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、
（工程２）式（４）で表される化合物の脱保護反応を行って式（５）で表される化合物：
【００１２】
【化５】
2014125458.tif 000006
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、
（工程３）式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物：
【００１３】
【化６】
2014125458.tif 000007
[式中、ＢはＡと同一または異なるアミノ基の保護基を表し、Ｄは脱離基を意味する。]
を反応させて式（７）で表される化合物：
【００１４】
【化７】
2014125458.tif 000008
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＢは上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、
（工程４）式（７）で表される化合物の脱保護反応を行って式（８）で表される化合物：
【００１５】
【化８】
2014125458.tif 000009
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、
（工程５）式（８）で表される化合物と式（９）で表される化合物：
【００１６】
【化９】
2014125458.tif 000010
[式中、Ｅは水酸基の保護基を表す。]
またはその反応性誘導体を反応させて式（１０）で表される化合物：
【００１７】
【化１０】
2014125458.tif 000011
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＥは上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、および
（工程６）式（１０）で表される化合物の脱保護反応を行って式（１）で表される化合物を製造する工程。
【００１８】
〔２〕さらに式（２）で表される化合物の製造方法として、
（ｉ）以下の工程７〜９：
（工程７）式（１１）で表される化合物：
【００１９】
【化１１】
2014125458.tif 000012
の脱ベンジル化反応を行って式（１２）で表される化合物：
【００２０】
【化１２】
2014125458.tif 000013
を製造する工程、
（工程８）式（１２）で表される化合物のアミノ基への保護基導入反応を行って式（１３）で表される化合物：
【００２１】
【化１３】
2014125458.tif 000014
[式中、Ａは上記と同じ基を意味する。]
を製造する工程、および
（工程９）式（１３）で表される化合物のフタロイル基の分解反応を行って式（２）で表される化合物を製造する工程；または
（ｉｉ）式（１１）で表される化合物のフタロイル基の分解反応を行って式（２）で表される化合物を製造する工程；
を含む〔１〕の製造方法。
【００２２】
〔３〕式（４）で表される化合物の製造方法として、工程１に代えて以下の工程１０を行う〔１〕の製造方法；
（工程１０）式（１４）で表される化合物：
【００２３】
【化１４】
2014125458.tif 000015
[式中、Ａは上記と同じ基を意味する。]
を３価の有機リン化合物の存在下で式（３）で表される化合物と反応させて式（４）で表される化合物を製造する工程。
【００２４】
〔４〕式（１０）で表される化合物の製造方法として、工程３、工程４および工程５に代えて以下の工程１１を行う〔１〕の製造方法；
（工程１１）式（５）で表される化合物と式（１５）で表される化合物：
【００２５】
【化１５】
2014125458.tif 000016
[式中、Ｄ、Ｅは上記と同じ基を意味する。]
を反応させて式（１０）で表される化合物を製造する工程。
【００２６】
〔５〕式（４）：
【００２７】
【化１６】
2014125458.tif 000017
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記と同じ基を意味する。]
で表される化合物又はその塩。
【００２８】
〔６〕式（５）：
【００２９】
【化１７】
2014125458.tif 000018
[式中、Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じ基を意味する。]
で表される化合物又はその塩。
【００３０】
〔７〕Ｒｌが塩素原子であり、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、Ａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である〔５〕記載の化合物又はその塩。
【００３１】
〔８〕Ｒｌが塩素原子であり、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、Ｒ４がメチル基である〔６〕記載の化合物又はその塩。
【００３２】
〔９〕式（１２）：
【００３３】
【化１８】
2014125458.tif 000019
で表される化合物又はその塩。
【００３４】
〔１０〕式（１５）：
【００３５】
【化１９】
2014125458.tif 000020
[式中、Ｄ、Ｅは上記と同じ基を意味する。]
で表される化合物又はその塩。
【００３６】
〔１１〕Ｄがハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、ハロゲノスルホニル基、又はスルホン酸基である〔１０〕記載の化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００３７】
本発明により、反応工程数が短く、各工程の反応時間が短く、カラムクロマトグラフィー精製や毒性の高いクロロホルム等の溶媒やヒドラジン等の原料を必要としない、簡便で収率が高く、高純度の目的物を得ることができる工業的に有利なベンズアミド誘導体の新規製造方法を提供することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００３９】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。
【００４０】
「アルキル基」としては、炭素数１−１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１−６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などが挙げられる。
【００４１】
「アルケニル基」としては、炭素数２−１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、好ましくは炭素数２−６の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基が挙げられ、二重結合の数に特に限定は無いが、好ましくは１−２個の二重結合を含むアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−プロピル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−３−メチル−３−ブテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１，３−ブタジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。
【００４２】
「アルキニル基」としては、炭素数２−１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましくは炭素数２−６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基が挙げられ、三重結合の数に特に限定は無いが、好ましくは１−２個の三重結合、より好ましくは１個の三重結合を含むアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００４３】
「アルカノイル基」としては、炭素数２−１０の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基（炭素数１−９の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基とカルボニル基が結合した基）が挙げられ、好ましくは炭素数２−６の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられる。具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、２−メチルブタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００４４】
「アミノ基の保護基」としては、例えば、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、メチル基、エチル基等が挙げられるが、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００４５】
「脱離基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、ハロゲノスルホニル基、又はスルホン酸基が挙げられ、「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」としては、炭素数１−１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的にはメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。「置換されていてもよいアリールスルホニル基」としては、炭素数６−１０のアリールスルホニル基が挙げられ、具体的にはベンゼンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基、３，５−ジメチルベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基等が挙げられる。「置換されていてもよいアラルキルスルホニル基」としては、炭素数７−１０のアラルキルスルホニル基が挙げられ、具体的にはベンジルスルホニル基等が挙げられる。「ハロゲノスルホニル基」としてはフルオロスルホニル基、クロロスルホニル基等が挙げられる。
【００４６】
「水酸基の保護基」としては、加水分解により脱離し得る保護基として、例えば、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられるが、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００４７】
式（３）および式（９）で表されるカルボン酸化合物の反応性誘導体としては、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。
活性エステルとしてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ-ルエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ビバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【００４８】
また、式（９）で表されるカルボン酸化合物を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾ-ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジドまたはプロパンホスホン酸無水物等の縮合剤と作用させることにより式（１０）で表される化合物を得ることもできる。
縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【００４９】
以下に本発明の好ましい態様について、詳細に説明する。
【００５０】
Ｒｌは好ましくはハロゲン原子であり、具体的には塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。更に好ましいＲｌとして、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。特に好ましくは塩素原子が挙げられる。
【００５１】
Ｒ２は好ましくは水素原子又は炭素数１−３のアルキル基であり、更に好ましくは水素原子である。
【００５２】
Ｒ３は好ましくは水素原子又は炭素数１−３のアルキル基であり、更に好ましくは水素原子又はメチル基である。特に好ましいＲ３として水素原子が挙げられる。
【００５３】
Ｒ４は好ましくは炭素数１−４のアルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。特に好ましくはメチル基が挙げられる。
【００５４】
式（１）の化合物で好適なものとしては、Ｒｌがハロゲン原子であり、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、Ｒ４が炭素数１−３のアルキル基である化合物が挙げられる。
さらに好適な式（１）の化合物としては、Ｒｌが塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ４がメチル基、又はエチル基である化合物が挙げられる。
【００５５】
式（２）、（４）、（１３）、（１４）で表される化合物におけるＡ、及び式（６）、（７）で表される化合物におけるＢは、アミノ基の保護基を表し、当該保護基としては、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられるが、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００５６】
各化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、各化合物において不斉炭素原子がモルホリン環２位以外にも存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーの混合物や単離されたものも本発明に含まれる。単離された光学異性体の光学純度は、鏡像体過剰率で８０％ｅｅ以上、好ましくは９０％ｅｅ以上、さらに好ましくは９５％ｅｅ以上、特に好ましくは９８％ｅｅ以上が好ましい。
【００５７】
塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
また、各化合物は水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよく、特に式（４）、（５）、（１２）および（１５）で表される化合物の水和物および/又は溶媒和物は本発明の化合物に包含される。
【００５８】
以下に本発明の製造方法を説明する。なお、以下に記載のない出発原料は、市販されているか、或いは当業者に公知の方法又はそれに準じた方法に従い製造することができる。
【００５９】
（製造方法１）
【００６０】
【化２０】
2014125458.tif 000021
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前掲と同じものを意味する。)
以下に製造方法１における工程１〜工程６について具体的に説明する。
【００６１】
（工程１）縮合反応
市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる式（２）の化合物を、式（３）で表されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と反応させることにより、式（４）の化合物を製造することができる。本反応は必要に応じて塩基等の存在下に行われることがある。
【００６２】
式（３）で表される化合物の反応性誘導体としては、式（３）で表されるカルボン酸化合物のアルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。これら反応性誘導体は市販のものを使用するか、あるいは常法に従って製造することができる。
【００６３】
例えば、アルキルエステルは対応するアルコール溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、式（３）で表される化合物とアルコールを脱水縮合することで得られる。
【００６４】
例えば、活性エステルは式（３）で表される化合物の酸無水物や酸ハライドと対応するアルコール類をテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下縮合反応させることで得られる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ-ルエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。
【００６５】
例えば、酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、特に混合酸無水物は水分や熱に不安定であるため、目的の縮合反応の直前に調整されることが多い。混合酸無水物の製造法としては例えば、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃以下の低温で、式（３）で表される化合物とクロロ炭酸エステル類若しくは他のアルカン酸ハライド類と反応させることで製造できる。混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ビバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【００６６】
例えば、酸ハライドの製造法としては、少量のジメチルホルムアミドを加えたトルエン等の溶媒中、式（３）で表される化合物と塩化チオニルや塩化スルフリルを作用させることで得られる。
【００６７】
また、式（３）のカルボン酸化合物を用いる場合には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾ-ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤を用いて反応させることができる。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【００６８】
式（２）の化合物と式（３）の化合物の反応は、多くの場合適当な溶媒中において行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００６９】
塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（２）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【００７０】
（工程２および工程４）脱保護反応
工程２および工程４はアミノ基の保護基の脱保護反応を行なう工程である。製造方法１において、Ａ及びＢで表される保護基としては、加水分解により脱離し得る保護基として、例えば、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基として、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。さらにＡで表される保護基を脱保護する場合、α-クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ；α-Chloroethyl chloroformate）、β、β、β−トリクロロエチルクロロホルメート、β−トリメチルシリルエチルクロロホルメート等による脱保護法を用いることもでき、この方法により脱保護し得る保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
【００７１】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
【００７２】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
【００７３】
また、例えばＡＣＥ−Ｃｌによる脱保護は、塩化メチレン、ジクロロエタンやテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、ベンジル基等で保護された化合物にＡＣＥ−Ｃｌを加えてα−クロロエトキシカルボニルアミドに変換し、続いてメタノール等の溶媒中でアミドの加溶媒分解を行なうことにより行なわれる。反応温度は通常約−１００℃〜約１００℃である。
【００７４】
Ａで表されるアミノ基の保護基の脱保護基反応の条件としては、好ましくは、加水分解又はＡＣＥ−Ｃｌ等の使用であり、より好ましくは、加水分解である。
Ｂで表されるアミノ基の保護基の脱保護基反応の条件としては、好ましくは加水分解である。
【００７５】
（工程３）Ｎ−アルキル化反応
工程３は、環状２級アミノ基のアルキル化反応であり、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。また本反応はテトラブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒を用い、水および有機溶媒の混合溶媒系でも効率良く進行させることができる。
【００７６】
本反応は必要に応じて塩基の存在下で行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、リン酸水素二カリウムのようなリン酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンを過剰量加えることも可能である。
【００７７】
工程３において式（６）で表される化合物のＤの脱離基の具体例としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基、３，５−ジメチルベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基、ベンジルスルホニル基等のアラルキルスルホニル基、フルオロスルホニル基、クロロスルホニル基等のハロゲノスルホニル基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。Ｄが塩素、臭素、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【００７８】
（工程５）縮合反応
【００７９】
式（８）の化合物と式（９）の化合物との反応は、工程１と同様にして行うことができる。
【００８０】
（工程６）脱保護反応
工程６は水酸基の保護基の脱保護反応である。式（９）、式（１０）および式（１５）で表される化合物中のＥで表される水酸基の保護基の具体例としては、アセチル基、プロパノイル基、イソプロピルカルボニル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基等のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基等のアリールカルボニル基、ベンジルカルボニル基等のアラルキルカルボニル基、メトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキル基、トリメチルシリル基等のシリル基等が挙げられる。
【００８１】
工程６において式（１０）の化合物の脱保護は常法に従って行うことができる。例えば加水分解による脱保護方法としては適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。
【００８２】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。硫酸バリウム等を添加剤として加え還元力を調整することも場合によって行なわれる。
溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
好ましい脱保護条件は、加水分解である。
【００８３】
（製造方法２）
【００８４】
【化２１】
2014125458.tif 000022
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲と同じものを意味する〕
【００８５】
（工程１０）アミド化反応
製造方法１において、式（２）で表される化合物を用いる代わりに、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる式（１４）のアジド化合物を、３価の有機リン化合物等の適当な添加剤の存在下に式（３）で表されるカルボン酸誘導体と反応させることにより、式（４）の化合物を製造することができる。
【００８６】
３価の有機リン化合物等の適当な添加剤としては、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィナイト、フェニルジフェニルホスフィナイト、トリフェニルホスファイトのような３価の有機リン化合物を挙げることができる。
【００８７】
３価の有機リン化合物はアジド化合物と反応するとシュタウディンガー（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）反応が進行し、窒素分子の脱離を伴ってイミノホスホラン（アザイリド）を生成する。イミノホスホランはカルボン酸と反応し、対応するアミドを与える。イミノホスホランは酸素酸化及び加水分解を受けやすいため、通常不活性ガスの雰囲気下で、また脱水溶媒を用いて反応を行なうことが望ましい。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【００８８】
式（１４）の化合物と式（３）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、１，２−ジクロロプロパンのようなハロゲン化炭化水素類、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００８９】
（製造方法３）
【００９０】
【化２２】
2014125458.tif 000023
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＤおよびＥは前掲と同じものを意味する〕
【００９１】
（工程１１）Ｎ−アルキル化反応
製造方法１における工程３〜５の代わりに式（１５）で表される化合物を用いて式（５）で表される化合物のアルキル化反応を行なうことにより、式（１０）で表される化合物が製造できる。本反応は溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒としては、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは２種以上混合して用いられる。また本反応はテトラブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒を用い、水および有機溶媒の混合溶媒系でも効率良く進行させることができる。
【００９２】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、リン酸水素二カリウムのようなリン酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンを過剰量加えることも可能である。
【００９３】
式（１５）で表される化合物のＤの脱離基の具体例としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基、３，５−ジメチルベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基、ベンジルスルホニル基等のアラルキルスルホニル基、フルオロスルホニル基、クロロスルホニル基等のハロゲノスルホニル基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、又はメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。Ｄが塩素、臭素、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【００９４】
（製造方法４）
式（２）で表される化合物は、下記の製造工程により製造することができる。
【００９５】
【化２３】
2014125458.tif 000024
〔式中、Ａは前掲と同じものを意味する〕
【００９６】
（工程７）脱ベンジル化反応
工程７は常法の加水素分解による脱ベンジル化反応に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。硫酸バリウム等を添加剤として加え還元力を調整することも場合によって行なわれる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
【００９７】
また、工程７はＡＣＥ−Ｃｌ、β、β、β−トリクロロエチルクロロホルメート、β−トリメチルシリルエチルクロロホルメート等による常法の脱ベンジル化反応に従って行うことができ、例えばＡＣＥ−Ｃｌによる脱保護は、塩化メチレン、ジクロロエタンやテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、化合物（１１）にＡＣＥ−Ｃｌを加えてα−クロロエトキシカルボニルアミドに変換し、続いてメタノール等の溶媒中でアミドの加溶媒分解を行なうことにより行なわれる。反応温度は通常約−１００℃〜約１００℃である。
好ましい脱ベンジル化の条件としては、加水素分解が挙げられる。
【００９８】
（工程８）保護基導入反応
工程８はアミノ基への保護基導入反応であるが、この保護基はフタロイル基の脱保護反応条件で安定な保護基が望ましい。具体的にはアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基等が挙げられる。
【００９９】
（工程９）フタロイル基の分解反応
工程９はフタロイル基の分解反応であり、常法に従って行うことができる。例えば適当な溶媒中若しくは無溶媒で、ヒドラジン、メチルアミン等のアミン類と反応させたり、水酸化ナトリウム等の塩基性条件下で反応することによりフタロイル基の脱保護を行なうことができる。
【０１００】
以下に原料の製法について説明する。
【０１０１】
製造方法２における式（１４）で表される化合物は例えば以下の方法で製造することができる。
【０１０２】
（製造方法５）
【０１０３】
（工程１２）
【０１０４】
【化２４】
2014125458.tif 000025
〔式中、Ａ、Ｄは前掲と同じものを意味する〕
市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる式（１６）の化合物にナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等のアジド化合物を反応させることにより式（１４）で表されるアジド化合物を製造することができる。脱離基Ｄとしては塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のスルホニル基等が挙げられる。
【０１０５】
製造方法３における式（１５）で表される化合物は例えば以下の製造方法６又は７で製造することができる。
【０１０６】
（製造方法６）
【０１０７】
【化２５】
2014125458.tif 000026
〔式中、Ｄ、Ｅは前掲と同じものを意味する〕
【０１０８】
（製造方法７）
【０１０９】
【化２６】
2014125458.tif 000027
〔式中、Ｄ、Ｅは前掲と同じものを意味する〕
工程１３及び工程１４は縮合反応であり、前述の工程５と同様に行うことができる。
工程１５は水酸基をハロゲン原子やスルホニル基等の脱離基に変換する工程であり、一般的な方法で行なうことができる。例えば、ハロゲン化を行なう場合には、不活性な溶媒中でホスフィン存在下、四臭化炭素を反応させたり、塩化チオニル、塩化スルフリル等と反応させることにより行うことができる。具体的には、スルホニル化を行なう場合には、トリエチルアミン等の塩基存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルハロゲン化物を作用させることで製造することができる。
【０１１０】
各化合物、又はその中間体がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、又はオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、化学の分野、特にペプチド化学の分野において常用されるものが使用できる。例えば「Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991」等に詳細に記載されている。
各化合物およびその中間体は当業者に公知の方法で簡便に精製することができる。例えば、抽出、再結晶、再沈殿、濾過等で単離、精製することができる。
【実施例】
【０１１１】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）、水素核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）等を用いることで行った。
【０１１２】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｍｅ:メチル、Ｅｔ:エチル、Ｐｒ:プロピル、ｉＰｒ:イソプロピル、Ｂｕ:ブチル、ｉＢｕ:イソブチル、ｔＢｕ:ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ:フェニル、Ａｃ:アセチル、Ｂｏｃ:ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル、Ｍｓ：メタンスルホニル、Ｂｓ：ベンゼンスルホニル、ＴＨＦ:テトラヒドロフラン、ＮＭＰ:Ｎ−メチルピロリドン、Ｅ:エタノール、Ｍ:メタノール、ＩＰ:イソプロパノール、Ａ:アセトン、Ｈ:ヘキサン、ＤＥ:ジエチルエーテル、ＥＡ:酢酸エチル、ＤＩＰ:ジイソプロピルエーテル、ＡＮ:アセトニトリル、ＤＭＦ:Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＥＡ:トリエチルアミン、ｓ:単一線、ｄ:二重線、ｔ:三重線、ｑ:四重線、ｑｕｉｎｔ:五重線、ｄｄ:二個の二重線、ｔｄ:三個の二重線、ｄｄｄ:四個の二重線、ｓｅｘ:六垂線、ｍ:多重線、ｂｒ  ｓ:幅広い一重線、ｂｒ  ｄ:幅広い二重線、ｂｒ  ｔ:幅広い三重線、ｂｒ  ｑ:幅広い四重線、ｂｒ  ｄｄ:幅広い二個の二重線、Ｊ:結合定数。
【０１１３】
実施例１
（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミドの製造:
【０１１４】
【化２７】
2014125458.tif 000028
【０１１５】
（１）  ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２．６１ｇ）およびトリエチルアミン（１．６４ｇ）のＴＨＦ（３６．６ｇ）溶液に、クロロ炭酸エチル（１．４０ｇ）を、０℃下３０分かけて滴下した。０℃で３時間撹拌後、反応液に（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノメチルモルホリン（２．５ｇ）のＴＨＦ（９．３ｇ）溶液を０℃で加え、室温で３時間撹拝した。反応液に水（３２ｇ）、水酸化ナトリウム（１．１ｇ）を加え、トルエン（２０ｇ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、溶媒を減圧濃縮して（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［｛４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニル｝メチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（４．０ｇ、収率９２．８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９７．９％。
1H-NMR (CDCl3，δppm); 1.46 (9 H, s), 2.70 (1 H，brdlike)，2.91 (1 H，brdlike)，3.37 (1 H，brdlike)，3.50-3.60 (2 H，m)，3.70 (1 H，m), 3.80-3.90 (3 H, brdlike), 3.89 (3 H, s), 4.41 (2 H, brdlike), 6.29 (1 H, s), 7.99 (1 H, br s), 8.10 (1 H, s).
【０１１６】
（２）  上記生成物（２１．２１ｇ）のエタノール（１６９．７ｍＬ）スラリーに濃塩酸（２２．１ｇ）を加え、加熱還流下で１時間撹拝した。反応液を室温まで冷却し、アセトン（１５０ｍＬ）を加え析出結晶を濾取し、冷アセトンで洗浄後、減圧乾燥して（Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリニルメチル）ベンズアミド塩酸塩（１４．８６ｇ）を薄黄粉状物として得た。ＨＰＬＣ純度：９８．７％。
1H-NMR (DMSO-d6，δppm)；2.74 (1 H，brdlike)，2.96 (1 H，brdlike)，3.31-3.21 (2 H，m)，3.30-3.36 (1 H，m)，3.40-3.46 (1 H, m), 3.69-3.76 (1 H，m), 3.81-3.89 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.98 (1 H, dd, J = 3.2 and 12.4 Hz), 6.00 (2 H, br s), 6.49 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 8.06 (1 H, br t, J = 6 Hz), 9.25 (2 H, br s).
【０１１７】
上記生成物（１．０ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／ＬＮａＯＨ水（５．６ｇ）を加え、析出結晶を濾取し、冷水で洗浄後、減圧乾燥して（Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリニルメチル）ベンズアミド（０．７２ｇ、収率８３．９％）を薄黄粉状物として得た。ＨＰＬＣ純度：９８．２％。
1H-NMR (CDCl3，δppm)；2.64 (1 H，dd, J = 10 and 12 Hz)，2.79-2.91 (2 H，m)，2.94 (1H, dd, J = 2 and 12 Hz), 3.30 (1 H，ddd, J = 4.8, 6.8 and 13.6Hz)，3.56-3.71 (3 H，m)，3.88-3.93 (1 H，m), 3.89 (3 H, s), 4.38 (2 H, br s), 6.29 (1 H, s), 8.00 (1 H, brdlike), 8.10 (1 H, s).
【０１１８】
（３）  上記生成物の塩酸塩（０．１ｇ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．０４ｇ）のＮＭＰ（０．８ｇ）の懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（０．１４ｇ）のＮＭＰ（０．４ｇ）溶液を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を６０℃に冷却しトルエン（１．６ｇ）を加え氷冷後、水（２．４ｇ）を加えて有機層を分取した。水層をトルエンで抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮し、（Ｓ）−４−（（２−（（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）メチル）モルホリノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｍｇ）を得た。
【０１１９】
（４）上記生成物（６．０g）のＥｔＯＨ（３０．０ｇ）溶液に１６％ 塩酸（１１．２７ｇ）を加え、１．５時間加熱還流下、撹拌した。原料の消失を確認後、エタノール水（エタノール９９．７ｇと水９．８ｇを混合したもの）を加熱還流下、滴下し室温まで放冷した。析出した結晶を濾取しエタノール（２１ｇ）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［〔４−（４−ピペリジニルメチル）−２−モルホリニル〕メチル］ベンズアミド塩酸塩（４．９７ｇ、収率８２．３％）を白色結晶として得た。ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０１２０】
（５）  上記化合物（２０．５ｇ）を水／ＴＨＦ溶液（１：１、８０ｇ）に溶かし炭酸カリウム（１６．７ｇ）を加えた。５℃でアセトキシアセチルクロリド（４．４ｇ）のＴＨＦ（６４ｇ）溶液を滴下し、５℃で１時間撹拌した。室温で水（４０ｇ）を加え、有機層を分取した。ＴＨＦを減圧除去し、残渣にエタノール（８０ｇ）を加えて再度濃縮し、残渣にエタノール（２０ｇ）を加えて（Ｓ）−Ｎ−［｛４−［（１−アセトキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドのエタノール溶液（６０．１ｇ）を得た。
【０１２１】
（６）  上記（５）で得られた化合物のエタノール溶液（６０．１ｇ）に４０％メチルアミン水溶液（１８．８ｇ）を加え２５℃で２時間撹拌した。エタノール（１６０ｇ）を加え溶媒を減圧溜去し再度エタノール（２００ｇ）を加えて濃縮操作を繰り返し、表題化合物のエタノール溶液（４０．４ｇ、含量４３．７％、（４）で得られた化合物からの通し収率９６．７％）として得た。ＨＰＬＣ面百値：９９．６％。
【０１２２】
実施例２
（Ｒ）−２−アミノメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン
【０１２３】
【化２８】
2014125458.tif 000029
【０１２４】
（１）  (Ｒ)−Ｎ−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチル］フタルイミド（市販若しくは特表平１１−５１０４７８号広報又はＷＯ２００９／１０４７２９記載の方法で製造）（７７．７ｋｇ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２６２．３ｋｇ）およびエタノール（２０７．３ｋｇ）に懸濁し、１０％パラジウム炭素（７．７８ｋｇ）を加え、５０℃で常圧下、９時間水素添加した。原料の消失を確認後、室温まで冷却し反応液をセライト濾過して触媒を除き、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮溶液を冷却し、析出した結晶を濾取後、冷却エタノールで洗浄した。得られたウェットケーキを減圧下で乾燥して（Ｒ）−Ｎ−（２−モルホリニルメチル）フタルイミド塩酸塩（５５．４ｋｇ、収率８７．８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．８％。
1H-NMR (CDCl，δppm)；2.66 (1 H，dd，J = 9.5，12.1 Hz)，2.77 (1 H，brd，J = 12.33  Hz)，2.86 (1 H，dd，J = 3.3，14.1 Hz)，2.96 (1 H，dd，J = 2.0，12.5 Hz)，3.52 (1 H，td，J = 2.9，13.9 Hz)，3.63 (1 H，dd，J = 3.9，16.8 Hz)，3.73-3.88 (4 H， m)，7.68-7.78 (2  H， m)，7.82-7.92 (2 H， m). LC-MS，m/Z;247(MH+).
【０１２５】
（２）  上記生成物（１００．３７ｇ）の水（３５５．０ｍＬ）／トルエン（３５５．０ｍｌ）の２層溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８５．２３ｇ）と炭酸水素ナトリウム（４４．７３ｇ）を４回に分けて加え、終了後、室温で１時間撹拝した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水溶液（２５０ｇ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して（Ｓ）−Ｎ−［｛４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニル｝メチル］フタルイミド（１１８．８４ｇ、収率９６．７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９８．８％。
1H-NMR (CDCl3，δppm); 1.46 (9 H，s)，2.76 (1 H，brdlike)，2.99（1 H， brdlike)， 3.44 (1 H，td, J = 2.8 and 11.6 Hz)，3.67 (1 H, dd, J = 4.8 and 13.6 Hz), 3.72-3.83 (2 H，m)，3.89 (2 H, dd, J = 7.6 and 13.6 Hz), 3.95 (1 H, br s), 7.70-7.50 (2 H，m)，7.84-7.88 (2 H，m).
【０１２６】
（３）  上記生成物（１１８．８４ｇ）の水（３５６．５２ｍｌ）スラリーに４０％メチルアミン水溶液（８０２ｇ）を加え室温で１．５時間撹拝した。トルエン（５９４ｇ）で３回抽出し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留（１１０．０〜１１３．０℃、０．５４ｋｐａ）し、（Ｒ）−２−アミノメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン（５６．１ｇ、収率７５．６％）を無色油状物〜白色半固体として得た。
1H-NMR (CDCl3，δppm)；1.32 (2 H, br s), 1.47 (9 H，s)，2.64 (1 H，br s)，2.74 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 2.75 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 2.92（1 H，br s)，3.32-3.38 (1 H，m)， 3.53 (1 H, td, J = 2.8 and 11.6 Hz), 3.80-3.90 (3 H，m).
【０１２７】
実施例３
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−［｛４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−モルホリニル｝メチル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造:
【０１２８】
【化２９】
2014125458.tif 000030
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル2−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．００ｇ）をトルエン（７１．５ｇ）に溶解させ、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．６６ｇ）を加えて４０℃に加熱後、トリブチルホスフィン（０．２１ｍL）を加えて１０分攪拌した。反応溶液を加熱還流（１１０℃）下、３時間攪拌した後、反応溶液の重量が２８．６ｇになるまで濃縮した。濃縮液を２５℃から０℃に冷却後、析出した結晶を濾取し、トルエンで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、標記化合物（２．３６ｇ、収率７１．５％）を白色結晶として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．５％。
【０１２９】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−［｛４−［（１−アセトキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造：
【０１３０】
【化３０】
2014125458.tif 000031
窒素雰囲気下、（Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）ベンズアミド（１４．００ｇ）、２−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（１６．４４ｇ）、リン酸水素二カリウム（１６．２７ｇ）およびヨウ化カリウム（９．３０ｇ）をアセトニトリル（１１２．００ｇ）に加えたスラリー状反応液を８２℃に加熱し、２４時間撹拌した。室温まで放冷後、水（１１２．００ｇ）、トルエン（１１２．００ｇ）を加えて分液し、有機層を１０％リン酸水素二カリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥した後、アセトニトリル：トルエン＝７５：２５（１２７．６７ｇ）を加えて８２℃まで加熱した。40℃まで冷却後、種晶（１２ｍｇ）を接種して1時間保温した後、０℃に冷却して析出した結晶をろ取し、アセトニトリル（２３．２ｇ）で洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、標記化合物（１９．１７ｇ、収率８２．６％）を白色結晶として得た。ＨＰＬＣ純度：９８．９％。
【０１３１】
実施例５
２−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキシエチルアセテートの製造：
【０１３２】
【化３１】
2014125458.tif 000032
【０１３３】
（１）炭酸カリウム（９１．１５ｇ）を水（２２６．６ｇ）に溶かし４−ピペリジンメタノール塩酸塩（５３．３２ｇ）を加えた。反応液にＴＨＦ（８０ｇ）を加え、１０℃以下に冷却し、アセトキシアセチルクロリド（２１．６ｇ）を滴下後、２時間撹拌した。水（８６ｇ）を加え有機層を分取した。水層をＴＨＦ（６７ｍＬで２回）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキシエチルアセテート（２１．３ｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.12-1.29 (m, 2 H), 1.70-1.92 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.62 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.05 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.47-3.55 (m, 2 H), 3.66 -3.70 (m, 1 H), 4.57-4.61 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H).
【０１３４】
（２）上記化合物（１．６ｇ）のＴＨＦ（１５ｇ）溶液にトリエチルアミン（２．６３ｇ）を加え２５℃で塩化メタンスルホニル（１．７ｇ）を滴下した。３時間撹拌後、水（９ｇ）を加えトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。トルエン層を水（９ｇ）、食塩水（９ｇ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して、表題化合物（１．７ｇ）を薄黄結晶として得た。融点：110℃−113℃。
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.24-1.37 (m, 2 H), 1.81 (br d, 1 H, J = 12.8 Hz), 1.89 (br d, 1 H, J = 12.8 Hz), 1.94-2.10 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.63 (br t, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.02 (s, 3 H), 3.07 (br t, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.71 (br d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.05-4.11 (m, 2 H), 4.63 (br d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.72 (s, 2 H). LC-MS, m/z: 294.2
【０１３５】
実施例６および７
実施例５と同様にしてメタンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロリド又はベンゼンスルホニルクロリドを用い実施例６および７の化合物を製造した。
【０１３６】
【化３２】
2014125458.tif 000033
【０１３７】
【表１】
2014125458.tif 000034
【０１３８】
実施例８
２−（４−（（トシロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキシエチルアセテートの製造（実施例６の化合物の別法）：
【０１３９】
【化３３】
2014125458.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル４−（トシロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（４４．０ｇ）のトルエン（４４．０ｇ）溶液に水（８８．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２４．９ｇ）を加え７５℃で２時間撹拌した。原料の消失後５℃に冷却し、ＴＨＦ（４４．０ｇ）、炭酸カリウム（４３．０ｇ）を加え、アセトキシアセチルクロリド（１７．９ｇ）を滴下した。水（８８．０ｇ）およびトルエン（８８．０ｇ）を加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を水（８８．０ｇ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣に種晶を接種して結晶化させて表題化合物（４１．３ｇ、収率９４．０％）を得た。
【０１４０】
実施例９
２−（４−ブロモメチルピペリジン−１−イル）−２−オキシエチルアセテートの製造：
【０１４１】
【化３４】
2014125458.tif 000036
実施例５で得られた化合物（１．５ｇ）をＴＨＦ（１５ｇ）に懸濁し、室温（２８℃）下臭化リチウム（０．４９ｇ）を加え、６０℃に加熱し１７時間撹拌した。室温まで冷却後、水（９ｇ）、飽和食塩水（９ｇ）を順次加え洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣を、２℃に冷却し結晶化させて表題化合物（１．２２ｇ、収率８５．９％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.17-1.33 (m, 2 H), 1.84-2.00 (m, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.61 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.05 (br t, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.26-3.35 (m, 2 H), 3.69 (br d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.61 (br d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.72 (s, 2 H). LC-MS, m/z: 278.1.
【０１４２】
実施例１０
２−（４−ブロモメチルピペリジン−１−イル）−２−オキシエチルアセテートの製造（実施例９の化合物の別法）：
【０１４３】
【化３５】
2014125458.tif 000037
４−ブロモメチルモルホリン臭化水素酸塩（１．０ｇ）、炭酸カリウム（１．６ｇ）の水（３．０ｇ）溶液にトルエン（１．０ｇ）を加えた。反応液に５℃下で、アセトキシアセチルクロリド（０．６ｇ）を滴下し撹拌した。有機層を分取し水層をトルエンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた結晶をろ取し表題化合物を得た。
【０１４４】
実施例１１
実施例９と同様の方法で臭化リチウムの代わりに塩化リチウムを用い実施例１１の化合物を製造した。また実施例９における原料化合物の代わりに実施例６、７の化合物を用いることもできる。
【０１４５】
【化３６】
2014125458.tif 000038
【０１４６】
【表２】
2014125458.tif 000039
【０１４７】
参考例１
（Ｒ）−２−（（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１,３−ジオンの製造：
【０１４８】
【化３７】
2014125458.tif 000040
【０１４９】
（１）  （Ｒ）−エピクロロヒドリン（２５．０ｇ）を水（３００ｍＬ）に加えた溶液に、氷冷下（内温10℃以下）ベンジルアミン（２９．５ｇ）を滴下し、同温で3時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。析出した結晶をろ取、水洗後、減圧乾燥して、４９．７ｇの（Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−クロロプロパン−２−オールを無色綿状結晶として得た。融点：88.5-90.5℃。
【０１５０】
（２）  上記化合物（１１２．２２ｋｇ）をトルエン（８４２ｋｇ）／３０％水酸化ナトリウム水溶液（２６２ｋｇ）中に加え、５℃下ブロモアセチルブロミド（１０９ｋｇ）を滴下した。室温で１８時間撹拌し、有機層を分取し、５％重曹水（５８８ｋｇ）、１規定塩酸（５８８ｋｇ）、２０％食塩水（２×５８８ｋｇ）で順次洗浄し、減圧下で約４００Ｌまで濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い（Ｒ）−４−ベンジル−６−（クロロメチル）モルホリン−３−オンのトルエン溶液（４２６ｋｇ、含量２５．０％）を得た。
【０１５１】
（３）  上記化合物のトルエン溶液（４２６ｋｇ）にトルエン（４０８ｋｇ）を加え、１０℃下水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム７０％トルエン溶液（２２１ｋｇ）を滴下した。１時間同温で撹拌後８０℃でさらに１時間撹拌した。冷却後酢酸エチル（７４ｋｇ）を加え、２０％水酸化ナトリウム水溶液（５５４ｋｇ）で洗浄した。水層をトルエン（１８３ｋｇ）で再抽出し、有機層を合わせて２０％水酸化ナトリウム水溶液（２７７ｋｇ）、２０％食塩水（５３３ｋｇ）で順次洗浄し、５００Ｌまで減圧濃縮した。無水硫酸マグネシウム（８ｋｇ）を加え乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、（Ｒ）−４−ベンジル−２−（クロロメチル）モルホリン（９７．５６ｋｇ）を油状物として得た。
【０１５２】
（４）  上記化合物（９７．４３ｋｇ）のＤＭＦ（５５０ｋｇ）溶液にフタルイミドカリウム（８７．９５ｋｇ）を加え、１３０℃下５時間還流した。冷却後、水（２７４７ｋｇ）中に滴下し、析出物をろ取し、水で洗浄し、ＩＰＡ（９７４ｋｇ）より再結晶し、得られた結晶をろ取し、冷ＩＰＡで洗浄、減圧乾燥して標記化合物（７７．７ｋｇ）を白色結晶として得た。
【０１５３】
参考例２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル2−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボキシラートの製造：
【０１５４】
【化３８】
2014125458.tif 000041
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル2−（トシルオキシメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（１８．５７ｇ）をジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（３．５８ｇ）を加えて、７５℃で３．５時間撹拌した。ヘプタン/酢酸エチル（１５８．４ｇ/７９．２ｇ）および水（２５０ｇ）を加えて分液し、水層をヘプタン/酢酸エチル（１５８．４ｇ/７９．２ｇ）で２回抽出した。合わせた有機層を、水（２５０ｇ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。有機層を減圧濃縮後、残渣を減圧乾燥して標記化合物（１１．９０ｇ）を得た。