(57)【要約】      （修正有）【課題】コントラスト強調媒体注入の時間強調曲線を一連のデータセットから計算することにより対象領域を手操作で描画又は作成を行なう必要のない手法を提供する。【解決手段】少なくとも１つの時間値曲線を抽出し、イメージングシステムを使用してイメージング法のプロトコルを求める方法であって、イメージングシステムを使用して第１の時間で患者の身体部分のピクセル値の第１のＮ次元データセットを求め、第２の時間で身体部分のピクセル値の少なくとも第２のＮ次元データセットを求め、時系列ピクセル値の類似性メトリックを計算することによって、患者の所定数の対象領域に対応する画像化される部分の幾つかの相関セグメントを計算し、対象領域の少なくとも１つに関して少なくとも１つの時間値曲線を計算し、少なくとも一部分は時間値曲線からのデータに基づいて、イメージングシステムを使用して診断スキャン用のプロトコルを求めることを含んでいる。【選択図】図９
2014176747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に実施される診断イメージング方法のプロトコルを決定するのに使用される複数の時間値曲線を抽出する方法において、
（ａ）イメージングシステムを使用して得られた患者の心臓血管系の一連の画像から、ピクセル値の０からＴまでの一連のＭ次元のデータセットを求めるステップであって、
Ｍ及びＴは整数、０データセットは時間ｔ＝０でのデータセットに対応し、Ｔデータセットは時間ｔ＝Ｔでのデータセットに対応しており、
変数ｘで表される位置でのピクセルは、ｙｘ＝［ｙｘ（０）  ｙｘ（１）．．．ｙｘ（Ｔ−１）  ｙｘ（Ｔ）］として定義される強調プロフィルベクトルを有しており、
位置ｘでのピクセルの強調レベルｙは経時的に、ｙｘ（ｔ）＝ｙｘ（０）＋ｓｘ（ｔ）＋ηｘ（ｔ）として定義され、ｙｘ（０）はピクセルの強調基準レベル、ｓは患者内の流体流れによる信号の変化、ηはノイズ項である、ステップと、
（ｂ）一連の画像における時系列ピクセル値の類似性メトリックを計算することで、心臓血管系の２つの対象領域に対応する心臓血管系の所定数の相関セグメントを計算するステップと、
（ｃ）２つの対象領域の各々について、複数の時間値曲線の１つを計算するステップと、
（ｄ）患者の心臓血管系における２つの対象領域について計算された複数の時間値曲線から抽出されたデータに少なくとも部分的に基づいて、診断イメージング法のプロトコルを求めるステップと、
を含んでいる方法。
【請求項２】
Ｍ次元データセットは、Ｍ＝２のとき、二次元データセットである、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｍ次元のデータセットは、Ｍ＝３のとき、三次元データセットである、請求項１の方法。
【請求項４】
所定数の相関セグメントは、Ｋ平均クラスタリングを用いて計算される、請求項１の方法。
【請求項５】
Ｋクラスタは、各データ点とそれらに対応するＫクラスタ重心との間の距離の平方和を最小にすることによって算出され、Ｋは所定数の相関セグメントに対応する整数である、請求項４の方法。
【請求項６】
ピクセル値はＫクラスタに無作為に割り当てられ、各Ｋクラスタ重心は、センタリングしてゼロ平均および単位標準偏差に正規化した後における、ピクセル値のそれらに対応するＫクラスタでの要素別平均であり、次の式で表され、
【数３１】
2014176747.tif 000033
ここで、
【数３２】
2014176747.tif 000034
である、請求項５の方法。
【請求項７】
各Ｋクラスタ重心は、次の式（式中、Ｎは、ピクセルのそれらに対応するＫクラスタでの数である）を用いて求められる、
【数３３】
2014176747.tif 000035
請求項６の方法。
【請求項８】
センタリング及び正規化されたピクセル値からＫクラスタ重心Ｙｃの各々までの距離は、次の式を用いて求められる、
【数３４】
2014176747.tif 000036
請求項７の方法。
【請求項９】
センタリング及び正規化されたピクセル値の各々は、そのＫクラスタ重心までの計算距離が最小のＫクラスタに割り当てられる、請求項８の方法。
【請求項１０】
請求項７乃至請求項９の操作は収束まで繰り返され、得られるセグメント化画像は、求められたＫクラスタに対応するＫセグメントを有する、請求項９の方法。
【請求項１１】
隣接するピクセルに十分に相関しないピクセルを除去するために、セグメント化画像をフィルタリングすることをさらに含んでいる、請求項１０の方法。
【請求項１２】
フィルタリングにおいて、セグメント化画像の各ピクセルは、隣接する８つの全てのピクセルと比較される、請求項１１の方法。
【請求項１３】
セグメント化画像を形態学的にオープニングすることをさらに含んでいる、請求項１１の方法。
【請求項１４】
セグメント化画像を、コントラストが強調されたボーラスデータセットに重ねて、Ｋセグメントそれぞれの強調プロフィルを計算することをさらに含んでいる、請求項１３の方法。
【請求項１５】
計算された少なくとも１つの他の強調プロフィルと比較し、ラベル化された強調プロフィルの特徴のうちの少なくとも１つに基づいて、強調プロフィルの少なくとも１つを、患者の２つの対象領域のうちの適切な一方に対応する意味ラベルによって意味的にラベル化するステップをさらに含んでいる、請求項１４の方法。
【請求項１６】
セグメント化画像を、コントラストが強調されたボーラスデータセットに重ねて、Ｋセグメントそれぞれの強調プロフィルを計算することをさらに含んでいる、請求項１０の方法。
【請求項１７】
計算された少なくとも１つの他の強調プロフィルと比較し、ラベル化された強調プロフィルの特徴のうちの少なくとも１つに基づいて、強調プロフィルの少なくとも１つを、患者の２つの対象領域のうちの適切な一方に対応する意味ラベルによって意味的にラベル化するステップをさらに含んでいる、請求項１６の方法。
【請求項１８】
２つの対象領域のうちの第１の対象領域は、患者の肺動脈の一部であり、２つの対象領域のうちの第２の対象領域は、患者の大動脈の一部である、請求項１の方法。
【請求項１９】
２つの対象領域のうちの第１の対象領域は、患者の心臓の右側における血管及び構造の少なくとも一方であり、患者の心臓の左側における血管及び構造の少なくとも一方である、請求項１の方法。
【請求項２０】
流体は、造影剤を含んでいる、請求項１の方法。
【請求項２１】
（i）イメージングシステム、（ii）インジェクタシステム、（iii）イメージングシステム及びインジェクタシステムとは別個のスタンドアロンシステムの少なくとも１つで実施されるソフトウェアで実施される、請求項１の方法。
【請求項２２】
患者に実施される診断イメージング法のプロトコルを決定するのに使用される複数の時間値曲線を抽出するシステムであって、
（ａ）なくとも１つのイメージングシステムから出力されたデータを入力する入力システムであって、前記データは、少なくとも１つのイメージングシステムを使用して得られた患者の心臓血管系の一連の画像から得られた、ピクセル値の０からＴまでの一連のＭ次元データセットを含み、
Ｍ及びＴは整数、０データセットは時間ｔ＝０でのデータセットに対応し、Ｔデータセットは時間ｔ＝Ｔでのデータセットに対応しており、
変数ｘで表される位置でのピクセルは、ｙｘ＝［ｙｘ（０）  ｙｘ（１）．．．ｙｘ（Ｔ−１）  ｙｘ（Ｔ）］として定義される強調プロフィルベクトルを有しており、
位置ｘでのピクセルの強調レベルｙは経時的に、ｙｘ（ｔ）＝ｙｘ（０）＋ｓｘ（ｔ）＋ηｘ（ｔ）として定義され、ｙｘ（０）はピクセルの強調基準レベル、ｓは患者内の流体流れによる信号の変化、ηはノイズ項である、入力システムと、
（ｂ）入力システムと通信接続されたプロセッサであって、（ｉ）一連の画像における時系列ピクセル値の類似性メトリックを計算することにより、心臓血管系の２つの対象領域に対応する心臓血管系の所定数の相関セグメントを計算し、（ｉｉ）２つの対象領域の各々について複数の時間値曲線の少なくとも１つを計算するように構成される少なくとも１つのプロセッサと、
（ｃ）患者の心臓血管系における２つの対象領域について計算された複数の時間値曲線から抽出されたデータに少なくとも部分的に基づいて、診断イメージング法のプロトコルを求める少なくとも１つのパラメータ生成システムと、
を具えている、システム。
【請求項２３】
少なくとも１つのプロセッサと通信接続されるメモリシステムをさらに具えており、メモリシステムは、患者の２つの対象領域に対応する心臓血管系の所定数の相関セグメントを計算する少なくとも１つのプロセッサで実行可能なアルゴリズムを格納している、請求項２２のシステム。
【請求項２４】
(ｉ）少なくとも１つのイメージングシステム及び（ｉｉ）少なくとも１つのインジェクタシステムの少なくとも１つと、通信接続されている、請求項２２のシステム。
【請求項２５】
２つの対象領域のうちの第１の対象領域は、患者の肺動脈の一部であり、２つの対象領域のうちの第２の対象領域は、患者の大動脈の一部である、請求項２２のシステム。
【請求項２６】
２つの対象領域のうちの第１の対象領域は、患者の心臓の右側における血管及び構造の少なくとも一方であり、患者の心臓の左側における血管及び構造の少なくとも一方である、請求項２２のシステム。
【請求項２７】
流体は、造影剤を含んでいる、請求項２２のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イメージング法において１または複数の対象領域の識別に関し、特に、手操作による介入が極力少ないか、全く無い１または複数の対象領域の識別を行なうこと、その後、１または複数の対象領域の時間値曲線を抽出することに関する。
【０００２】
以下の情報は、以下に開示する発明および一般的に使用される環境を理解することを支援するために提供される。本願明細書に使用される用語は、本願明細書でほかに明確に示さないかぎり、あらゆる特定の狭義に限定されることを意図するものではない。本願明細書で引用した文献は、本発明の理解または本発明の背景を容易に理解するためのものである。ここに記載した全ての文献の開示内容は、引用を以て本願に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００３】
医学分野および画像分野では、イメージング法（たとえばコンピュータ断層撮影法つまりＣＴ、磁気共鳴撮像法つまりＭＲＩ、超音波撮像法など）において、画質向上のために、コントラスト強調媒体(contrast enhancement media)つまり造影剤(contrast media)を注入することは広く知られている。一般に、静脈内に造影剤のボーラス(bolus)が注入され、血液の流れにより、１または複数の対象領域（たとえば器官または血管）へ運ばれる。
【０００４】
通過(transit)ボーラススキャン、タイミングボーラススキャンまたはテストボーラススキャンでは、一連の単一レベルまたは単一平面の画像が所定の時間間隔で獲得され、具体的構造を通じて造影剤がいかに伝播するかが決定される。現在のプラクティスでは、１または複数の対象領域(regions of interest)つまりＲＯＩは、単一スライス上の形状を手動操作で描画することによって選択される。手動描画された各対象領域は、次に、時系列におけるスライス毎に前記領域内の平均強調が計算され、１−Ｄ曲線が生成される。図１Ａは、肺動脈幹（Ｐ）および大動脈幹（Ａ）に対応する２つの対象領域が手動描画されたスキャン例を示す。図１Ｂは、２つの対象領域に対して心臓のコンピュータ断層撮影血管造影法つまりＣＴＡ法の一部として実施された通過ボーラススキャン、タイミングボーラススキャンまたはテストボーラススキャンから算出された時間強調曲線の代表例を示す。
【０００５】
肺動脈及び大動脈の対象領域（および／または他の対象領域）を常に正確に位置を定めることは、望ましい結果を得るのに重要である。対象領域を常に正確に位置を定めることは、特に、時間強調曲線が画像スキャンに使用される診断プロトコルの最適化に使用される場合に重要となる。対象領域の大きさ、形状および位置を測定することは、厄介であり、操作者は貴重な時間を（たとえば、別々の評価用画像情報を調べたり、画像を読み込んだり、対象領域を描画したり、得られたデータを使用して造影剤／スキャンプロトコルを生成したり、および／または、調整したりすることに）割かなくてはならない。
【０００６】
幾つかの方法では、追跡試験ボーラス法とも呼ばれ、操作者には、造影剤を注入する前に１または複数の対象領域にマークを付けることが必要とされる。造影剤が注入される前に対象領域を画像に描画すことはとりわけ難しいことがある。そのうえ、患者の動きなどの要因が、かなりの誤差をもたらすこともある。
【０００７】
対象領域を特定したり、測定したり、画定したり、特にイメージング法での時間強調曲線を抽出する装置、システムおよび／または方法を改善するように開発するのは望ましいことである。
【発明の概要】
【０００８】
＜発明の要旨＞
一態様において、本発明は、少なくとも１つの時間値曲線を抽出し、イメージングシステムを使用してイメージング法のプロトコルを求める方法を提供するもので、イメージングシステムを使用して、第１の時間で患者の身体の部分のピクセル値の第１のＭ次元データセット（Ｍは整数）を求め、イメージングシステムを使用して、第２の時間で患者の身体の部分のピクセル値の少なくとも第２のＭ次元データセットを求め、時系列ピクセル値の類似性メトリックを計算することにより、患者の所定数の対象領域に対応する画像化部分の所定数の相関セグメントを計算し、対象領域の少なくとも１つに対して少なくとも１つの時間値曲線を計算し、イメージングシステムを使用して、少なくとも一部分は時間値曲線からのデータに基づいて診断スキャン用のプロトコルを求めることを含んでいる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、０からＴまでの一連のＭ次元のデータセットが求められ（Ｔは整数）、０データセットは時間ｔ＝０のデータセットに対応し、Ｔデータセットは時間ｔ＝Ｔのデータセットに対応する。たとえば、ベクトルｙｘ＝［ｙｘ（０） ｙｘ（１）．．．ｙｘ（Ｔ−１） ｙｘ（Ｔ）］を求めることができ、式中、ｙは位置ｘのピクセル値である。
【００１０】
たとえば、Ｋ平均クラスタリングなどのクラスタリング手法を使用してセグメントを計算することができる。たとえば、データ点とＫクラスタ重心との間の距離の平方和を最小にすることによってＫクラスタを計算でき、Ｋは所定数の相関セグメントに対応する整数である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ピクセル値がＫクラスタの１つに無作為に割り当てられ、各クラスタ重心は、センタリングしてゼロ平均および単位標準偏差に正規化後のクラスタのピクセル値の要素別平均(component-wise mean)であり、このピクセル値は以下の式で表される。
【数１】
2014176747.tif 000003
【数２】
2014176747.tif 000004
【数３】
2014176747.tif 000005
【００１２】
各クラスタ重心は、たとえば、以下の式を用いて求めることができる。
【数４】
2014176747.tif 000006
式中、Ｎはクラスタのピクセル数である。
【００１３】
たとえば、センタリングされ、正規化されたピクセル値からＫクラスタ重心ｙｃまでのそれぞれとの距離は、以下の式を用いて求めることができる。
【数５】
2014176747.tif 000007
【００１４】
計算した重心との距離が最小のクラスタには、センタリングされ、正規化されたピクセル値をそれぞれ割り当てられることができる。
【００１５】
各クラスタ重心を求め、センタリングされ、正規化されたピクセル値からＫクラスタ重心それぞれまでの距離を求め、計算した重心との距離が最小のクラスタに、センタリングされ、正規化されたピクセル値をそれぞれ再度割り当てることは、収束するまで繰り返すことができ、求めたＫクラスタに対応するＫセグメントを有するセグメント化画像が得られる。
【００１６】
方法は、セグメント化画像をフィルタリングして隣接するピクセルに十分に相関しないピクセルを除去することをさらに含めることができる。たとえば、セグメント化画像の各ピクセルをフィルタリングで隣接する全８つのピクセルと比較することができる。
【００１７】
この方法は、セグメント化画像を形態学的にオープニング(morphologically opening)することをさらに含むことができる。
【００１８】
また、この方法は、コントラストが強調されたボーラスデータセットにセグメント化画像を重ね、Ｋセグメントそれぞれの強調プロフィルを計算することを含めることができる。
【００１９】
また、この方法は、患者の対象領域に対応する意味ラベル(semantic label)によって強調プロフィルの少なくとも１つを意味的にラベル化し、ラベル化された強調プロフィルの特徴のうち少なくとも１つに基づいて、少なくとも１つの計算された他の強調プロフィルと比較することをさらに含めることができる。
【００２０】
別の態様において、本発明は少なくとも１つの時間値曲線を抽出してイメージング法でプロトコルを求めるシステムを提供するもので、少なくとも１つのイメージングシステムから出力されたデータを入力する入力システムを含んでいる。データは、第１の時間における患者の身体部分のピクセル値（Ｍは整数）の第１のＭ次元データセットと、第２の時間における患者の身体部分のピクセル値の少なくとも第２のＭ次元データセットとを含んでいる。また、このシステムは、入力システムと通信接続される少なくとも１つのプロセッサを含み、時系列ピクセル値の類似性メトリックを計算し、対象領域の少なくとも１つに関して少なくとも１つの時間値曲線を計算することにより、患者の所定数の対象領域に対応する画像化部分の所定数の相関セグメントを計算するように構成される。また、このシステムは、イメージングシステムを使用し、少なくとも一部分は時間値曲線からのデータに基づいて診断スキャン用のプロトコルを求める少なくとも１つのパラメータ生成システムを含んでいる。
【００２１】
このシステムは、少なくとも１つのプロセッサと通信接続するメモリシステムをさらに含むことができる。メモリシステムは、患者の所定数の対象領域に対応する画像化部分の所定数の相関セグメントを計算する少なくとも１つのプロセッサで実行可能なアルゴリズムを格納する。
【００２２】
このシステムは、例えば、少なくとも１つのイメージングシステムと通信接続することができる。このシステムは、たとえば、少なくとも１つの注入システムと通信接続することができる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、システムの少なくとも一部が少なくとも１つのイメージングシステムに一体化される。同様に、システムの少なくとも一部が少なくとも１つの注入システムに一体化される。
【００２４】
本発明の特性及びそれに伴う利点については、添付の図面を参照した以下の詳細な説明により認識され、理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】ＣＴ画像で肺動脈及び大動脈に対応する対象領域を操作者が描画した図である。
【００２６】
【図１Ｂ】図１Ａの操作者が測定した対象領域に関して算出された時間強調曲線を示す図である。
【００２７】
【図２】本発明のセグメント化法を実施後のセグメント化画像またはラベル化画像を示す図である（クラスタ１は灰色、クラスタ２は白色）。
【００２８】
【図３】隣接しているピクセル値との類似性に基づいて、本発明のフィルタリング法の実施後のセグメント化画像またはラベル化画像を示す図である。
【００２９】
【図４】本発明の形態学的オープニング法を実施後のセグメント化画像またはラベル化画像を示す図である。
【００３０】
【図５Ａ】特定されたセグメントまたは対象領域（肺動脈Ｐと大動脈Ａに対応）を示す最初の軸データに重ねられた最終のセグメント化画像またはラベル化画像を示す図である。
【００３１】
【図５Ｂ】自動的に又はシステムにより求められた図５Ａの対象セグメントまたは対象領域に関して算出された時間強調曲線を示す図である。
【００３２】
【図６】本発明のシステムの一実施形態を示す図である。
【００３３】
【図７】肺動脈幹及び上行大動脈の中へ通過ボーラス、タイミングボーラスまたはテストボーラス注入した造影剤の濃度／強調対時間曲線を示す図である。
【００３４】
【図８】左心に診断注入した造影剤の濃度／強調対時間曲線を示す図である。
【００３５】
【図９】左心（ＬＨ）及び右心（ＲＨ）について、相対タイミングプロトコルフェーズ及び診断注入プロトコルフェーズ、スキャン並びに強調曲線の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
＜発明の詳細な説明＞
本発明のいくつかの実施形態において、操作者は対象領域を手操作で描画又は作成を行なう必要はなく、（時系列のデータセットで）患者の身体の部分の複数のデータセットの値（たとえばピクセル値）を分析することにより、装置、システムおよび／または方法によって、患者の身体部分の１または複数の対象領域が求められる。データセットの値（たとえば、ピクセル強度値などのポイント値）は、１または複数の対象領域を求める間に表示画像として操作者に表示する必要はない。幾つかの実施形態では、１または複数の対象領域が求められた後、対象領域の時間値曲線（たとえば、コントラスト強調媒体が注入された場合の時間強調曲線）が、一連のデータセット（たとえばコントラストが強調された一連の通過ボーラス画像）から計算される。
【００３７】
本願明細書に使用する「ピクセル(pixel)」という用語は、本発明のＭ次元データセットのデータの特定された部分またはピース（通常最も小さい部分またはピース）のことを言うものとする。いくつかの実施形態では、本発明のＭ次元データセットは、二次元デジタル画像に対応する二次元データセットに相当し、各ピクセルにはピクセル値または強度がある。また、三次元画像が使用することもできるので、本願明細書に使用するピクセルという用語は、「ボクセル(voxel)」という用語をも含むものである。たとえば、複数種類のイメージングシステムからのデータ（たとえばＣＴおよび磁気共鳴映像法システムから組み合わせたデータ）を使用して多次元データセットを生成することができる。
【００３８】
本発明の一実施形態を説明するために、図１に示すものと同じ一連のＣＴ通過ボーラスを代表例として使用する。肺動脈と大動脈の時間強調曲線が計算される。当業者であれば、本発明の装置、システムおよび方法は、一般的なあらゆる対象領域に対して用いられることができ、また、患者にエネルギーを印加してデータセットまたは画像を生成する一般的なあらゆるイメージング方法（たとえばＣＴ、ＭＲＩなど）に対して用いられることができることは認識し得るであろう。
【００３９】
単一レベルで一連の各画像が取得されるため、患者の動きがほとんど無いか、全く無いとしたとき、計算されたデジタル画像の各ピクセル強度値は単一の空間位置に対応する。変数ｘによって表される位置のピクセルには、以下に定義する強調プロフィルベクトルがある。
【数６】
2014176747.tif 000008
【００４０】
位置ｘにおけるピクセルの強調レベルｙは、次のとおり、経時的に求められる。
【数７】
2014176747.tif 000009
式中、ｙｘ（０）は注入前のピクセルの強調であり、ｓは血流量による信号の変化であり、ηはノイズ項（本発明のいくつかの実施形態では、時間空間的に独立していると思われる）である。コントラスト強調画像では、ｓは血中の造影剤の量に相関し、この値は時空間位置に応じて変化する。血液が流れていないｓｘ（ｔ）＝０の領域に対応するピクセルでは、強調の差のみが非相関ノイズとなる。血液が流れる領域に対応するピクセルでは、ｓｘ（ｔ）は、生体構造の特定の領域を囲む対象領域によく相関する（たとえば、肺動脈幹のピクセルは全て、同じような強調パターンとなるであろう）。
【００４１】
本願明細書に示す代表例は、テストボーラススキャンのコントラスト強調コンピュータ断層撮影法を示している。しかし、フェーズコントラスト磁気共鳴撮像法および飛行時間型磁気共鳴撮像法では、外因性コントラストは、血中の信号変化を得るのに必要とされない。ただし、強調／信号変化は、磁化を調整することによって達成され、移動している血液スピンから磁化を増大し、静止した組織スピンから信号が減少する。たとえば、１９９９年７月２５日〜２９日に開催した米国医学物理学者会議の第４１回年次総会でのＦｒａｎｋ  Ｒ．  Ｋｏｒｏｓｅｃによる「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ−ｃｏｎｔｒａｓｔ，  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ，  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ＭＲ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ」を参照のこと。強調画像を得るのに用いられる方法であるが、本願明細書に記載する処理は変わらない。
【００４２】
本発明の一実施形態では、データは、最初に、明らかな非コントラスト強調領域を除外する最初の閾値である（たとえば、図１Ａおよび２の画像を比較のこと）。本発明の代表的な実施形態のＣＴ画像では、たとえば、データセットには、少なくとも１つの非ゼロ強調値を有する時系列ポイントをいずれも含めることができる。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｋ平均クラスタリングなどの無向グラフのクラスタリング法または非介在的クラスタリング法を用い、時系列画像をセグメント化した。Ｋ平均クラスタリングは、属性に基づいて対象物をＫ群に分類したり、グループ化したり、セグメント化したりするのに使用されるアルゴリズムであり、Ｋは正整数である。一般に、各データ点と対応するクラスタ重心の間との距離の平方和を最小にすることによってグループ化される。
【００４４】
図２〜図５Ｂの代表例では、２つの領域の対象／時間強調曲線を求める目的で、Ｋ平均クラスタリング［１，２］をＫ＝２で実行した。Ｋ平均クラスタリング法で使用される距離メトリックは、１から（一連の値として扱われる）ポイントの間の標本相関を引いたものであった。各クラスタ重心は、たとえば、センタリングしてゼロ平均および単位標準偏差に正規化後のクラスタのポイントの要素別平均であった。
【００４５】
各ピクセルの平均および標準偏差は、以下のように計算した。
【数８】
2014176747.tif 000010
【数９】
2014176747.tif 000011
【００４６】
クラスタリング処理を開始する前に、時系列ピクセルはそれぞれ、以下のように、ゼロ平均および単位標準偏差に正規化した。
【数１０】
2014176747.tif 000012
【００４７】
次に、ピクセルは、Ｋクラスタに無作為に割り当てられた。各クラスタに関して、クラスタ重心は以下のように計算した。
【数１１】
2014176747.tif 000013
式中、Ｎはクラスタのピクセル数である。重心は、Ｔ次元の正規化された強調プロフィルである。
【００４８】
全てのピクセルからＫクラスタ重心ｙｃの各々までの距離は、以下のように計算された。
【数１２】
2014176747.tif 000014
計算した距離が短いと、相関性が高くなるが、計算した距離が長いと相関性が低くなる。ほかに可能性のある距離メトリックとして、ユークリッド距離、絶対差の合計（都市ブロック距離）および２つの特徴ベクトルのコサインを挙げることができる。一般的に、類似性メトリックは距離メトリックに反比例すると考えることができる。選択された特徴空間内に２つの要素が近くにあるほど、その距離は短くなり、類似性は増大する。
【００４９】
次に、各ピクセルは、計算した重心との距離が最小であるクラスタに割り当てられた。
【００５０】
クラスタ重心と割り当てが安定した状態として（いくつかの実施形態で）定義したようにクラスタへの割り当てが収束するまで、上で定義したステップを繰り返した。たとえば、ポイントが、もはやクラスタを切り換えないか、安定状態、振動状態または定常状態でクラスタを切り換えないか、重心が変化しない場合に、収束となりうる。図２に示すように、このようなＫ平均収束後に、第１のクラスタ言わばクラスタ１が灰色で表され、第２のクラスタ言わばクラスタ２が白色で表されるラベル化画像またはセグメント化画像を生成した。
【００５１】
次に、本発明のいくつかの試験では、ラベル化画像またはセグメント化画像をフィルタリングした。たとえば、各ピクセル値と１または複数の隣接するピクセル値を比較することができる。一実施形態では、各ピクセルに関して、その隣接する８つのピクセル全部が、それ自体のラベルまたはセグメントに一致する場合、ピクセルはそのラベルまたはセグメントを保持した。そうでない場合は、ピクセルはゼロに設定した。このフィルタリング処理または方法によって、構造の縁部のピクセルおよび近接するピクセルと相関しないピクセルを除外した。このように、図２のデータをフィルタリングして図３の画像を得た。図２〜図５Ｂの試験では、フィルタリング後に、たとえば、小さい対象物や島を除去する円形構造化要素で（コンピュータ映像と画像処理技術で知られているように）形態学的にオープニングした（図４を参照）。一般に、形態学的にオープニングすることによって、構造化要素を使用して小さい対象物／ノイズを除去する。形態学的なオープニングは、同じ構造化要素を使用し、画像収縮後の収縮画像を膨張することと定義することができる。２値画像を収縮すると、構造化要素はそれぞれの前景ピクセル(foreground pixels)に重ねられる。構造化要素は、全体が前景に含まれない場合、その座標のピクセルを除去する。収縮によって前景領域が縮小し、構造化要素より小さい隔離領域を除去する。膨張では、構造化要素は背景ピクセルのそれぞれに重ねられる。少なくとも１つのピクセルが前景に含まれる場合、その座標のピクセルは追加される。（同じ構造化要素を有する）収縮画像が膨張すると、収縮時に除去されなかった領域が最初の大きさに戻る。前景境界をいくぶん滑らかにし、小さい島を除去する。
【００５２】
次に、図５Ａに示すように、ラベル化画像またはセグメント化画像が、最初の通過ボーラスのデータセットに重ねられる。各セグメントクラスタマスクまたはラベル化クラスタマスク（言わば対象領域）の平均強調プロフィルは求められる。時間強調曲線は、手動描画される対象領域と同じ方法で計算した。対応する時間強調曲線の１または複数の特性（たとえばこのプロフィルのそれぞれがピークとなる時間）に応じて、図５Ａに示すように、各クラスタには意味ラベルを付与することができる。たとえば、代表例では、肺動脈が最初に最大となるのが知られており、これにより、早くピークとなるクラスタは肺動脈であると判断される。
【００５３】
本発明の幾つかの実施形態において、本発明の計算された対象領域を使用して求めた時間値曲線（たとえば、時間強調曲線）を使用して、イメージング法のプロトコルが容易に求められる。イメージング法に関して本願明細書で使用される「プロトコル(protocol)」という用語は、診断造影スキャンなどの方法に使用する注入パラメータ（造影剤注入の場合）および／またはスキャナ／イメージングシステムパラメータを示す。たとえば、注入パラメータには、注入法の実施時に、患者に送達される流体のタイミング、量および／または性質を定義する流速、注入体積、注入持続時間、造影剤濃度などが含まれる。このようなパラメータは注入法の実施時にわたって変化しうる。本願明細書に使用する「フェーズ(phase)」という用語は、一般的に、たとえば、注入法の実施の総時間未満の一定期間（言わばフェーズ持続時間）に患者に送出される流体のタイミング、量および／または性質を定義するパラメータ群のことを言う。このため、フェーズのパラメータは、フェーズ持続時間に相当する時間インスタンス(time instance)にわたって実施される注入を示す。たとえば、特定の注入法の注入プロトコルには、一相性（単相）、二相性（二相）または多相性注入（２以上のフェーズ、ただし通常は２より多くのフェーズ）を挙げることができる。また、多相性注入には、パラメータが注入法の少なくとも一部に連続切り替えできる注入が挙げられる。
【００５４】
求めることができるスキャナシステムパラメータまたはイメージングシステムパラメータには、患者に伝播する放射線量、電力入力（たとえば電圧または電流）、タイミング（たとえばスキャン開始時間、スキャン停止時間、遅延時間および／または持続時間）が挙げられるが、これに限定されない。
【００５５】
たとえば、撮像法によるプロトコルを求めるために時間強調曲線を使用することは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／６７９８２号明細書、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２６１９４号明細書、国際公開第２００６／０５８２８０号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５５８１３号パンフレットに記載され、その開示内容は引用を以て本願に組み込まれるものとする。
【００５６】
本発明のいくつかの実施形態では、（図６に示し、たとえば、米国特許第６，６４３，５３７号明細書、米国特許出願公開第２００４−００６４０４１号および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２６１９４号に開示されるデュアルシリンジ注入システム１００などの）本発明によって使用される注入システムには、２つの流体送達源（スポイトなど送達源「Ａ」および送達源「Ｂ」と呼ばれることもある）を含み、この２つの流体送達源は、第１の流体および／または第２の流体（たとえば、造影剤流体、生理食塩水など）を患者に独立して（たとえば、同時に、互いに異なる体積流量比で同時に、あるいは、互いに連続してまたは続いて（換言すればＡの次にＢまたはＢの次にＡ））導入することができる。図６の実施形態では、送達源Ａは、駆動部１１０Ａなどの昇圧機構と操作可能に接続され、送達源Ｂは、駆動部１１０Ｂなどの昇圧機構と操作可能に接続される。注入システムは、注入システム１００との操作可能に接続する制御システム２００を含み、制御システム２００は、駆動部１１０Ａおよび１１０Ｂの操作を制御でき、送達源Ａからの流体Ａ（たとえば造影剤）の注入と、送達源Ｂからの流体Ｂ（たとえば生理食塩水）の注入をそれぞれ制御する。たとえば、制御システム２００は、ディスプレイ２１０を具えるユーザインターフェースを含むことができるし、または、該ユーザインターフェースと通信接続することもできる。図に示す実施形態では、ディスプレイ２１０は、たとえば、注入流体Ａおよび／または注入流体Ｂの３つの注入フェーズの注入流速、注入体積および注入持続時間のパラメータ領域を示す。１または複数のパラメータ生成システムとパラメータ生成方法を用いることによって、本願明細書に記載するように求めた対象領域の時間強調曲線から得られるデータに少なくとも基づいて、１または複数のこのようなフェーズのパラメータを投入することができる。（たとえば、コンピュータ技術分野で知られているキーパッド、キーボード、マウスなどを含む手動入力システム２０５を介して）生成されたパラメータを調整し、および／または、オーバーライドする選択肢をユーザーに提供することができる。制御システム２００は、メモリまたはメモリシステム２３０と操作可能に接続されるプロセッサ２２０（たとえば当該技術分野で知られているデジタルマイクロプロセッサ）を含むことができる。
【００５７】
また、当業者には明らかであるように、流体送達システムには、たとえば、米国特許第７，３２６，１８６号、米国特許第７，０９４，２１６号、米国特許第６，８６６，６５４号、米国特許第６，９７２，００１号、米国特許第６，６９９，２１９号、米国特許第６，４７１，６７４号、米国特許第６，３０６，１１７号、米国特許第６，１４９，６２７号、米国特許第６，０６３，０５２号、米国特許第５，９２０，０５４号、米国特許第５，８４３，０３７号、米国特許第５，８２７，２１９号、米国特許第５，７３９，５０８号および米国特許第５，５６９，１８１号に開示される複数患者の流体送達システムが挙げられ、本発明に使用するのに適している。
【００５８】
たとえば、イメージングシステム３００は、上記したＣＴシステム、磁気共鳴断層撮影装置（ＭＲＩ）システム、超音波撮像システム、またはポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）システムまたは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）システムでありうる。注入システムはイメージングシステム３００に通信接続することができる。たとえば、イメージングシステム３００および注入システム１００は、当該技術分野で知られているように、（図６の矢印先端で表す）通信接続用の入出力ポートを介して通信接続することができる。図６では、イメージングシステム３００および注入システム１００は、よくみられる通信ハブ４００を介して通信接続することを示す。また、直接通信リンクを確立することができる。コンピュータ技術分野で知られている１または複数の手動入力システム（たとえば、キーパッド、キーボード、マウスなど）を使用して、イメージングシステム３００および注入システム１００のうち１つからさらにデータを手動入力することができる。また、たとえば開示内容が引用によって本願明細書の一部をなす国際公開第２００８／０１１４０１号明細書に記載されるように、イメージングシステム３００および注入システムまたは注入器１００は、部分的に一体化したり、全体的に一体化したりすることができる。更に、もしくは代替的に、注入システムおよびイメージングシステム３００の図に示す１、複数またはあらゆる構成要素を他のシステムの構成要素と通信接続するように配置されるほかの別個の構成要素に一体化したり、組み込んだりすることができる。
【００５９】
たとえば、本発明のシステムおよび方法を実施するソフトウェアを（パラメータ生成システムや方法と同じように）システム５００によって表される１または複数の別個のシステムやスタンドアロンシステムで実施することができ、たとえば、少なくとも１つのプロセッサ（たとえばデジタルマイクロプロセッサ）、メモリシステム５２０、ディスプレイ５１０および手動入力システム５０５を具えることができる。図６に示す実施形態では、システム５００は、通信ハブ４００と通信接続することを示している。また、上に記載するように、直接通信リンクを確立することができる。コンピュータ技術分野で知られている１または複数の手動入力システム（たとえば、キーパッド、キーボード、マウスなど）を使用して、１または複数のシステムから１または複数の他のシステムにさらにデータを入力することができる。たとえば、本発明のシステムおよび方法を（パラメータ生成システムおよび方法と同じように）実施するソフトウェアをメモリ５３０に格納して、プロセッサ５２０によって実行することができる。また、当業者にとって明らかなように、（たとえば少なくとも１つのプロセッサ３２０、メモリシステム３３０、ディスプレイ３１０および手動入力システム３０５を含むことができる）イメージングシステム３００および／または注入システム１００には、本発明の方法および／またはシステムの機能全体または一部を具えることができる。
【００６０】
たとえば、イメージング法プロトコル求めるために、本願明細書に明記する対象領域を用いる通過ボーラスから得られるデータを使用することができる。本発明のいくつかの代表的な実施形態では、たとえば国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／６７９８２号明細書に記載されているように、（コントラスト強調剤を含むコントラスト強調流体またはコントラスト強調媒体の注入を含む）イメージング法の少なくとも１つのパラメータが、パラメータ生成システム／方法によって求められる。この点に関して、本願明細書に記載するように求められる１または複数の対象領域の１または複数のコントラスト強調曲線からの離散データ点をモデルに代入し、たとえば、このモデルで生理的変数の値を求める。たとえば、変数は心肺機能に関連付けることができる。
【００６１】
この点に関しては、少なくとも１つの対象領域の調合薬の少なくとも１つの濃度プロフィル（言わば経過時間に応じた濃度）からのデータを使用して、患者の領域または対象領域の濃度の経時変化を予測するモデルの変数を求めたり、評価したりする。モデルにある変数の数に応じて、（たとえば、イメージングシステムを使用して生成した時間強調曲線によって得られる）１または複数の造影剤濃度プロフィルから多くの離散データ点が抽出され、このような変数値の評価が得られる。多くのモデルでは、このような変数は心肺機能（言わば心肺機能／動態および血管機能／動態）に相関する。たとえば、本発明に用いるモデルの代表的な実施形態では、２つの変数、心拍出量（Ｑｃｏ）および血液量（ＶＢ）が未知である。２つの離散データ点（言わば２回求めた２つの濃度）を使用してこのような変数の評価を求める。
【００６２】
いくつかの実施形態では、第１の対象領域の強調がピークとなる時間Ｔ１と、第２の対象領域の強調がピークとなる時間Ｔ２が、パラメータ生成システム（たとえば、１または複数のメモリシステム２３０、３３０および５３０に格納されるソフトウェアに実装されるアルゴリズム）に入力される。いくつかの実施形態では、第１の対象領域は肺動脈であり、第２の対象領域は上行大動脈である（たとえば図７参照）。また、第１の対象領域の強調がピークとなる濃度Ｃ１（Ｔ１）と、第２の対象領域の強調がピークとなる濃度Ｃ２（Ｔ２）が入力される。
【００６３】
たとえば、周囲注入部位からの各対象領域に注入された造影剤の分布は、生理学的モデルの以下の解析解によって表すことができる。
【数１３】
2014176747.tif 000015
式中、始点（ｔ＝０）は造影剤が対象領域に到達した時間に対応し、Ｑｉｎｊ［ｍｌ／ｓ］は注入流速であり、Ｔｉｎｊ［ｓ］は注入持続時間であり、Ｑｃｏは心拍出量［ｍｌ／ｓ］であり、ＶＢは注入部位と測定点との間の血液量［ｍｌ］であり、Ｃｉは患者に造影剤が注入される造影剤源の造影剤濃度であり、Ｃ０（ｔ）は、時間ｔの対象領域の造影剤の血中濃度である。
【００６４】
たとえば、濃度は、以下の式によって強調レベルに関連付けることができる。
【数１４】
2014176747.tif 000016
式中、ｓ（ｔ）［ハウンスフィールド単位すなわちＨＵ］は、時間ｔの強調レベルであり、Ｋ［ｍｇＩ／ｍｌ］は変換係数である。
【００６５】
たとえば、Ｔｉｎｊは、コントラスト強調剤の到達と強調がピークとなる間の時間量である。
【００６６】
Ｔｉｎｊでの血中濃度は、次の式によって求めることができる。
【数１５】
2014176747.tif 000017
式中、ｍａｘ  ｓ２（Ｔ２）［Ｈｕ］は、第２の対象領域の最大強調レベルであり、Ｃ２（Ｔ２）は第２の対象領域の強調がピークとなる濃度である。
【００６７】
時間Ｔ２での第１のコントラスト強調曲線上のコントラスト強調剤濃度は、以下の式を用いて、時間Ｔ２での第２のコントラスト強調曲線上のコントラスト強調剤濃度に関連付けることができる。
【数１６】
2014176747.tif 000018
【００６８】
血液量ＶＢは、以下の式のうち１つを用いて求めることができる。
【数１７】
2014176747.tif 000019
【００６９】
心拍出量Ｑｃｏは、以下の式を用いて求めることができる。
【数１８】
2014176747.tif 000020
Ｑｃｏは、少なくとも１つのパラメータを求める変数であるモデルで使用することができる。
【００７０】
造影剤を注入する第２の対象領域で強調がピークとなる時間ＴＰｅａｋでの造影剤濃度Ｃ（ＴＰｅａｋ）は、以下の式を用いて、造影剤の注入流速Ｑｉｎｊと造影剤の注入持続時間Ｔｉｎｊに関連付けることができる。
【数１９】
2014176747.tif 000021
【００７１】
スキャン開始時間での第２の対象領域の造影剤濃度Ｃ（Ｔｓｔａｒｔ）は、以下の式から求めることができる。
【数２０】
2014176747.tif 000022
式中、ΔＴはスキャン持続時間であり、Ｃ（Ｔｓｔａｒｔ）は本実施形態のＣ（Ｔｓｔａｒｔ＋ΔＴ）に等しい。
【００７２】
たとえば、ＴｉｎｊとＱｉｎｊの許容入力値に対して、Ｃ（ＴＰｅａｋ）およびＣ（Ｔｓｔａｒｔ）の強調を求めることができ、Ｑｉｎｊの最大値、Ｑｉｎｊの最小値、Ｔｉｎｊの最大値およびＴｉｎｊの最小値を設定することができる。たとえば、スキャン持続時間と定数の機能に応じてＴｉｎｊの最大値を設定することができ、たとえば、スキャン持続時間としてＴｉｎｊの最小値を設定することができる。
【００７３】
例えば、診断プロトコル流速Ｑ＊ｉｎｊと注入持続時間Ｔ＊ｉｎｊの値を求めることができるが、これらは、費用関数を最小にする独立変数(arguments)である。（「目標」値は、たとえば操作者によってもたらされたり、入力されたりする。）
【数２１】
2014176747.tif 000023
【００７４】
式Ｖｏｌｔｏｔ＝Ｑｉｎｊ・Ｔｉｎｊにより、診断フェーズの造影剤の総体積を求めることができる。
【００７５】
たとえば、以下の式を用いて、ボーラス到達時間を評価することにより、スキャン遅延時間を計算することができる。
【数２２】
2014176747.tif 000024
ＴｉｎｊＴＢは、タイミングボーラスの注入持続時間であり、ａｒｒＯｆｆｓｅｔは到達時間のオフセット値であり、スキャン遅延時間をスキャン持続時間に加算することによって、スキャン終了時間を求めることができる。
【００７６】
たとえば、以下の式を用いることによって、右心の造影剤の到達時間を計算することができる。
【数２３】
2014176747.tif 000025
式中、Ｔ１Ｐｅａｋは、第１の対象領域の強調がピークとなる時間である。
【００７７】
（Ｔｉｎｊ＋ＴａｒｒＲＨ）＞ｓｃａｎＥｎｄであれば注入を短縮することができる。たとえば、注入は、スキャン終了前の少なくともＴａｒｒＲＨ秒前に完了するように短縮することができる。
【数２４】
2014176747.tif 000026
【００７８】
また、造影剤および希釈剤が注入されるデュアルフローフェーズの持続時間を求めることができる。デュアルフローフェーズの造影剤と希釈剤の比を設定することができる。たとえば、デュアルフローフェーズの終了時間は、Ｔｉｎｊと等しくなるように設定することができる。
【００７９】
たとえば、上に記載したプロトコル生成方法を用い、その被検者の心力学、薬物特性およびスキャン特性を考慮することによって、被検者が投与される造影剤の用量を最小にすることができる。たとえば、図８に示すように、スキャンはＴｓｔａｒｔ、左心濃度曲線の上りの傾線上の未知点で開始する。スキャンは、この曲線の下りの傾線上のΔＴ秒後に終了する（ΔＴは特定のスキャン持続時間）。比較的強調が大きく、一定となるようにスキャンウィンドウを計測するために、この２つの値（上りの傾線をＣＬＨ−Ｓｔａｒｔと呼び、下りの傾線をＣＬＨ−Ｅｎｄと呼ぶ）が、できるだけＣＬＨ−Ｔａｒｇｅｔに近づけるようにする必要がある。右心曲線には、同じような関連パラメータがある。しかし、ＣＲＨ−Ｐｅａｋがスキャンウィンドウ時に発生することがない（右心の強調が大きすぎると、ストリーキングアーチファクトまたはビームハードニングアーチファクトが発生する）ため、式（９）で記載する費用関数の項として含めていなかった。
【００８０】
プロトコル生成法の別の実施形態では、パラメータが希釈フェーズに相関する最適化法で追加される。たとえば、希釈比（Ｒ２）と希釈フェーズの持続時間（ΔＴｉｎｊ２）を最適化法に追加することができる。これにより、希釈比は変更される（たとえば４０／６０の固定比または設定比を用いていない）。さらに、最適化後に計算されたプロトコルを調整する必要性がない。また、本実施形態の第２の対象領域（本願明細書の代表例の右心言わばＲＨ）に、最適化法（たとえば費用関数）に強調ターゲットが追加される。スキャンウィンドウの最良の配置は、本願明細書に記載する本実施形態の代表例の左心またはＬＨ強調にのみ左右されないため、Ｔｓｔａｒｔの解析式がない。このようにして、Ｔｓｔａｒｔも最適化法にパラメータとして含められる。図９は、右心／肺動脈と左心／大動脈の相対タイミングおよび診断注入プロトコルフェーズ、スキャンおよび強調曲線の一例を示す。
【００８１】
別の項が、注入された造影剤の全体積のペナルティとして費用関数に追加される（式（１３））の費用関数の最後の項を参照）。方程式（１３）のα、βおよびγなどの重み付け係数を含め、費用関数の項の相対的重要度を調節できるようにする。たとえば、αに小さい値を使用することによって、右心の強調誤差が左心の強調誤差より少ないペナルティを加える。スキャンウィンドウは、右心がピークとなる時点でセンタリングされないため、通常、Ｃ（ＴＲＨ−Ｓｔａｒｔ）またはＣＲＨ−Ｓｔａｒｔが大きくなりすぎ、Ｃ（ＴＲＨ−Ｅｎｄ）またはＣＲＨ−Ｅｎｄは小さくなりすぎる。このため、このような右心の強調誤差によって最適化が支配されないようにするために、いくつかの実施例では、αは０．５に設定した。いくつかの実施形態では、βは１に設定され、テストボーラス流速との一貫性が整合性を失うことと、ターゲット強調レベルに達しないこととの間で合理的なトレードオフがあることが示された。いくつかの実施形態では、γは１０００に設定され、注入された造影剤の体積を超えた場合に極めて大きいペナルティを追加した。この点に関して、（Ｑｉｎｊ（Ｒ１ΔＴｉｎｊ１＋Ｒ２ΔＴｉｎｊ２）＞ＶＬｏａｄ）が真である場合、γは１０００に設定される。そうでない場合は、γは０に設定される。
【数２５】
2014176747.tif 000027
希釈比に応じて、ＬＨのピーク値は、上り傾線（フェーズ１）または希釈フェーズ（フェーズ２）の間に発生することから、以下の２つの式より大きくなる。
【数２６】
2014176747.tif 000028
または
【数２７】
2014176747.tif 000029
他の濃度値に関しては、絶対時間Ｔ（スキャンの開始時または終了時）では、ＲＨ曲線およびＬＨ曲線はそれぞれ上り傾線（フェーズ１）、希釈（フェーズ２）または崩壊（フェーズ３）の３つ領域の１つにありうる。Ｔ＜（Ｔａｒｒ＋ΔＴｉｎｊ１）である場合、式は以下の通りとなる。
【数２８】
2014176747.tif 000030
Ｔａｒｒは、どの曲線が使用されているかに応じてＴＲＨ−ａｒｒまたはＴＬＨ−ａｒｒであることに留意する。希釈フェーズ（フェーズ２）に関しては、（Ｔａｒｒ＋ΔＴｉｎｊ１）＜Ｔ＜（Ｔａｒｒ＋ΔＴｉｎｊ＋ΔＴｉｎｊ２）である場合、式は以下の通りとなる。
【数２９】
2014176747.tif 000031
最後に、崩壊フェーズ（フェーズ３）に関しては、Ｔ＞（Ｔａｒｒ＋ΔＴｉｎｊＡ＋ΔＴｉｎｊＡＢ）である場合、式は以下の通りとなる。
【数３０】
2014176747.tif 000032
【００８２】
このため、特定の時間に所定の曲線上で特定の濃度を求めるためには、曲線（ＲＨまたはＬＨ）に対応する到達時間について特定し、どのフェーズが時間Ｔで発生するかを判断し、上に記載するように、適切な方程式を用いる。
【００８３】
探索空間は、方程式（９）の二次元探索空間から方程式（１３）の６次元探索空間に増大するものの、強力探索戦略が依然として実施することができる。比較的粗いサンプリンググリッド（たとえば、流速０．１ｍｌ／ｓ、希釈比１０％、１秒あたりの回数）の場合、パラメータ範囲は明確に定義され、解多様体(solution manifold)も扱いやすい性質を有しており、最小値を探索するのに要する演算上の負荷も大したものではない。さらに、パラメータ入力とプロトコル生成との間隔の数秒の計算時間では、イメージング法に影響を及ぼさない。
【００８４】
上記の記載と添付図面は、本発明の好ましい実施形態を説明している。当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、上記の開示に照らしてさまざまな改変、追加および他の設計が明らかとなることは言うまでもない。本発明の範囲は、上記の記載よりむしろ本願特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の等価物の意味および範囲にある変更および変形はいずれもその範囲に包含される。
【図１Ａ】
2014176747.tif 000037
【図１Ｂ】
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【図２】
2014176747.tif 000039
【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2014176747.tif 000043
【図６】
2014176747.tif 000044
【図７】
2014176747.tif 000045
【図８】
2014176747.tif 000046
【図９】
2014176747.tif 000047
【外国語明細書】
2014176747000001.pdf