(57)【要約】      （修正有）【課題】配管閉塞、および着色の原因となる重合物様不純物を安価、かつ簡便に除去することで経済的に１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドを製造する方法の提供。【解決手段】モノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルと１，４−ジハロゲノ−２−ブテンを溶媒中、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として反応させることで調製されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含有した溶液に飽和炭化水素系有機溶媒を添加する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法であって、
【化１】
2014114254.tif 000018
(式中、＊１、＊２は不斉炭素を表す。) 
［i］；一般式（２）で示される１，４−ジハロゲノ−２−ブテンと
【化２】
2014114254.tif 000019
（式中、Ｘ１はクロロ基、ブロモ基又はヨード基を表す。）
一般式（３）で示されるモノ−又はジ−置換メチレンアミノアセトニトリルとを
【化３】
2014114254.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、又は置換基を有しても良い炭素数６〜１０のアリール基を示す。Ｒ１とＲ２は同一、又は異なっていても良い。Ｒ１とＲ２が共に水素原子である場合を除く。）
一般式（４）で示されるアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド共存下、溶媒中で反応させることで
【化４】
2014114254.tif 000021
（式中、Ｘ２はＬｉ、Ｎａ又はＫのいずれかを表す。）
一般式（５）で示されるモノ−又はジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む混合物を取得する工程と、
【化５】
2014114254.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、又は置換基を有しても良い炭素数６〜１０のアリール基を示す。Ｒ１とＲ２は同一、又は異なっていても良い。Ｒ１とＲ２が共に水素原子である場合を除く。＊１、＊２は不斉炭素を表す。）
［ii］；工程［i］で得られる混合物に対して分岐鎖を有しても良い炭素数５〜１０の飽和炭化水素を接触させることで得られる析出物を分離して溶液を得る工程と、
［iii］；工程［ii］で得られた溶液に酸を添加することで一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを得る工程と、
【化６】
2014114254.tif 000023
（＊１、＊２は不斉炭素を表す。）
［iv］；工程［iii］で得られた一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを加水分解して一般式（１）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドを得る工程とを含むことを特徴とする１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法。
【請求項２】
分岐鎖を有しても良い炭素数５〜１０の飽和炭化水素がｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン又はｎ−デカンのいずれかである請求項１記載の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法。
【請求項３】
工程［ｉ］で取得される混合物を分岐鎖を有しても良い炭素数５〜１０の飽和炭化水素に対して滴下することを特徴とする請求項１又は２記載の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法。
【請求項４】
工程［ｉｉ］で使用する分岐鎖を有しても良い炭素数５〜１０の飽和炭化水素の重量が工程［i］で取得される混合物中の溶媒に対して１〜１００重量倍である請求項１〜３いずれか記載の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法。
【請求項５】
工程［i］で使用する溶媒がベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンのいずれかである請求項１〜４いずれか記載の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法。
【請求項６】
Ｒ１がフェニル基であり、Ｒ２が水素原子である請求項１〜５いずれか記載の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法。
【請求項７】
工程［ｉｉ］の析出物の分離方法がろ過である請求項１〜６いずれか記載の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法。
【請求項８】
工程［ｉｉ］で析出物の除去を行った後にカラムクロマトグラフィーを行う工程を含む１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法。
【請求項９】
カラムクロマトグラフィーがシリカゲルクロマトグラフィーである請求項８記載の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬品、特にＣ型肝炎薬中間体である光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造中間体として大変有用である１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドは、医薬品、特にＣ型肝炎薬中間体である光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造中間体として利用することができ、特に、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成中間体として重要である。
【０００３】
モノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルは、モノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルのシッフ塩基構造を酸性条件で分解することができ、引き続き、得られる１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルのニトリルを加水分解することで容易に１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドを取得できることから合成前駆体として非常に有用である。
モノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの製造方法としては、ジベンジリデンアミノアセトニトリルと１，４−ジクロロ−２−ブテンをＰｄ触媒と水素化ナトリウムの存在下で反応させる方法（非特許文献１、非特許文献２）、（Ｅ）−２−ベンジリデンアミノアセトニトリルと１，４−ジブロモ−２−ブテンを第四級アンモニウム塩存在下、ＮａＯＨを塩基として作用させ環化反応を行う方法（非特許文献３）、ジベンジリデンアミノアセトニトリルと３，４−エポキシ−１−ブテンを有機Ｐｄ触媒存在下で縮合させることで得られる合成中間体の水酸基をメシル化後、水素化ナトリウムにより環化させる方法（非特許文献４）が知られている。
これらの手法は立体選択的な反応を指向したものであるが、反応成績は十分なものとは言えず、高価な不斉補助基や触媒を使用する必要があることから経済性の面において問題がある。
【０００４】
また、類似の反応として（Ｅ）−エチル−２−ベンジリデンアミノアセテートと１，４−ジブロモ−２−ブテンをリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基としてトルエン中で反応させることで（Ｅ）−１−ベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルをジアステレオ選択的に合成する方法（特許文献１、非特許文献５）が知られているが、モノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルを原料として使用した反応についての報告例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４４８５６８５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，８４９５−８５０３
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４（１３），４７１２−４７２４
【非特許文献３】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１０，１４，６９２−７００
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００７，４８，９４５−９４８
【非特許文献５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，５８６９−５８７９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記実情に鑑み、種々の検討を行った結果、芳香族炭化水素中、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基としてモノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルと１，４−ジハロゲノ−２−ブテンを反応させることで、容易に１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの前駆体として有用なモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルが得られることを見いだした。
【０００８】
しかしながら、上記の方法により調製されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを未精製のまま、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドに誘導するための工程に使用した場合には、酸性条件下では多量のろ過困難な析出物の生成が起こり、アルカリ性条件では水、および有機溶媒不溶の重合物様物質の攪拌翼、反応器への固着が起こることが判明した。製造プロセス中の固体の析出は、反応混合物の移送時の配管、バルブ等の閉塞、反応装置への不純物の固着による装置洗浄不良等の問題を引き起こすため好ましくない。また、目的の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドに褐色着色成分が混入し製品純度が低下することも課題となった。
【０００９】
当該析出物の原因物質の除去に、モノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリル合成後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を実施する方法は有効である。しかし、この場合は、カラム入口閉塞によるカラム流量の低下や分離困難な褐色着色成分の混入が課題として残る。また、着色成分の吸着や閉塞を起こしたカラムの再生は困難であること、多量の溶媒を使用することによる廃棄物の問題も課題であり、他の精製操と比較して操作時間が長くなるといった観点からもカラム操作を必要としない製造方法の確立が望まれていた。
【００１０】
本発明は医薬品や農薬品、特にＣ型肝炎薬中間体である光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造中間体として大変有用である１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造にあたり、モノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルと１，４−ジハロゲノ−２−ブテンを芳香族炭化水素中、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として合成する際に副生する配管閉塞、および着色の原因となる重合物様不純物を安価、かつ簡便に除去することで経済的な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法を提供することを主目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行った結果、モノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルと１，４−ジハロゲノ−２−ブテンを溶媒中、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として反応させることで調製されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含有した溶液に飽和炭化水素系有機溶媒を接触させた場合に１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド製造に係る工程において閉塞性重合物様物質の生成原因となる固体析出物が凝集沈降することを見出した。
【００１２】
さらに、飽和炭化水素系有機溶媒に対してある濃度範囲のモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルと反応副生物を含有した溶液を滴下することで、重合物様不純物を飽和炭化水素系有機溶媒中にスラリー状に分散可能であり、析出物を容易に除去することが可能であることを見出した。
【００１３】
また、上記手法により析出物をろ過分離した場合には、後工程の操作条件下で重合物様物質の析出を起こすことなく目的の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドが取得可能であることを見出し、本発明に到達した。
【００１４】
即ち、本発明は、一般式（１）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法であって、
【化１】
2014114254.tif 000002
(式中、＊１、＊２は不斉炭素を表す。)
［i］；一般式（２）で示される１，４−ジハロゲノ−２−ブテンと
【化２】
2014114254.tif 000003
（式中、Ｘ１はクロロ基、ブロモ基、ヨード基を表す。）
一般式（３）で示されるモノ−又はジ−置換メチレンアミノアセトニトリルを、
【化３】
2014114254.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、又は置換基を有しても良い炭素数６〜１０のアリール基を示す。Ｒ１とＲ２は同一、又は異なっていても良い。Ｒ１とＲ２が共に水素原子である場合を除く。）
一般式（４）
【化４】
2014114254.tif 000005
（式中、Ｘ２はＬｉ、Ｎａ、Ｋを表す。）で示されるアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド共存下、溶媒中で反応させることで
一般式（５）
【化５】
2014114254.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２は上記と同じ。＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で示されるモノ−、又はジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む混合物を取得する工程、
［ｉｉ］；工程［ｉ］で得られる混合物に対して分岐鎖を有しても良い炭素数５〜１０の飽和炭化水素を接触させることで得られる析出物を分離して溶液を得る工程、
［ｉｉｉ］；工程［ｉｉ］で得られる均一な溶液に酸を添加することで一般式（６）
【化６】
2014114254.tif 000007
（＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを得る工程、
［ｉｖ］；工程［ｉｉｉ］で得られる一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを加水分解反応して一般式（１）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドを得る工程とを含むことを特徴とする１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明にかかる方法により、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドを製造する上で問題となる重合物様不純物の生成を抑制し、簡便な操作で高純度の１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドを取得することができる。また、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの合成前駆体として有用なモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルをシリカゲルカラムで容易に精製することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、一般式（１）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法であって、
【化７】
2014114254.tif 000008
(式中、＊１、＊２は不斉炭素を表す。) 
［i］；一般式（２）で示される１，４−ジハロゲノ−２−ブテンと、
【化８】
2014114254.tif 000009
（式中、Ｘ１はクロロ基、ブロモ基又はヨード基のいずれかを表す。）
一般式（３）で示されるモノ−又はジ−置換メチレンアミノアセトニトリルとを
【化９】
2014114254.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子又は置換基を有しても良い炭素数６〜１０のアリール基を示す。Ｒ１とＲ２は同一、又は異なっていても良い。Ｒ１とＲ２が共に水素原子である場合を除く。）
一般式（４）で示されるアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド共存下、溶媒中で反応させることで
【化１０】
2014114254.tif 000011
（式中、Ｘ２はＬｉ、Ｎａ又はＫのいずれかを表す。）
一般式（５）で示されるモノ−又はジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む混合物を取得する工程と、
【化１１】
2014114254.tif 000012
（式中、＊１、＊２は不斉炭素を表す。Ｒ１、Ｒ２は水素原子又は置換基を有しても良い炭素数６〜１０のアリール基を示す。Ｒ１とＲ２は同一、又は異なっていても良い。Ｒ１とＲ２が共に水素原子である場合を除く。）
［ii］；工程［i］で得られる混合物に対して飽和炭化水素系有機溶媒を接触させることで得られる析出物を分離して均一な溶液を得る工程と、
［iii］；工程［ii］で得られる溶液に酸を添加することで一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを得る工程と、
【化１２】
2014114254.tif 000013
（＊１、＊２は不斉炭素を表す。）
［iv］；工程［iii］で得られる一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを加水分解して一般式（１）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドを得る工程とを含む１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドの製造方法である。
【００１７】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルにおいて、
【化１３】
2014114254.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子又は置換基を有しても良い炭素数６〜１０のアリール基を示す。Ｒ１とＲ２は同一、又は異なっていても良い。Ｒ１とＲ２が共に水素原子である場合を除く。＊１、＊２は不斉炭素を表す。）
置換基を有しても良い炭素数６〜１０のアリール基としては、一般式（５）で示される構造を有するものであればどのような置換基でも可能であり、例えば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、メシチル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−フルオロフェニル基、ｍ−フルオロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、ｍ−ブロモフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｏ−ヨードフェニル基、ｍ−ヨードフェニル基、ｐ−ヨードフェニル基、２−ナフチル基、３−ナフチル基などが挙げられる。特にフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、メシチル基、２，３−キシリル基、２，４キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、２−ナフチル基、３−ナフチル基が環化反応時の反応性の観点からより好ましい。
また、Ｒ１、Ｒ２はいずれか一方が水素原子、あるいはＲ１、Ｒ２が同一であることが原料の入手容易性の観点から好ましく、Ｒ２が水素原子の場合には対応するアルデヒド類から容易に一般式（３）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルを調製できることからより好適である。
【００１８】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液は、
一般式（２）で示される１，４−ジハロゲノ−２−ブテンと
【化１４】
2014114254.tif 000015
（式中、Ｘ１はクロロ基、ブロモ基又はヨード基のいずれかを表す。）
一般式（３）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルを
【化１５】
2014114254.tif 000016
(式中、Ｒ１、Ｒ２は上記と同じ。＊１、＊２は不斉炭素を表す。）
一般式（４）で示されるアルカリ金属ｔｅｒｔブトキシドの共存下、
【化１６】
2014114254.tif 000017
（式中、Ｘ２はＬｉ、Ｎａ又はＫのいずれかを表す。）
溶媒中で反応させることで調製することができる。
【００１９】
１，４−ジハロゲノ−２−ブテンは一般式（２）で示される構造を有するものであればよいが、特に１，４−ジブロモ−２−ブテンが入手容易な原料であることから好ましい。
【００２０】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成に使用する溶媒としては、反応原料、および生成するモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリル、並びに副生する不純物を溶解させることが可能であり、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、置換基を有しても良い炭素数６〜１０の芳香族炭化水素系有機溶媒が上記条件を満たすことから好ましい。例えば、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレンが挙げられる。
【００２１】
アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドは一般式（４）で示される構造を有するものであればよいが、原料仕込み時の安全性や環化反応時の立体選択性の点から特にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが特に好ましい。
【００２２】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成する際の原料の添加順には特に制限はないが、例えば、一般式（２）で示される１，４−ジハロゲノ−２−ブテン、一般式（３）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリル、一般式（４）で示されるアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドから選ばれる群の内、１種に対して他の２種を同時に添加する方法、１種に対して他の２種を順に添加する方法、２種の混合物に対して残りの１種を添加する方法が挙げられる。
特にアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの溶解性が低いことから、一般式（４）で示されるアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドに対して一般式（２）で示される１，４−ジハロゲノ−２−ブテンと一般式（３）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルを同時に添加する方法、一般式（４）で示されるアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドと一般式（２）で示される１，４−ジハロゲノ−２−ブテンの混合物に対して一般式（３）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルを添加する方法、一般式（４）で示されるアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドと一般式（３）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルの混合物に対して一般式（２）で示される１，４−ジハロゲノ−２−ブテンを添加する方法が好ましい。
【００２３】
試薬の添加時には、各試薬を無希釈、又は反応に用いる有機溶媒で希釈して添加することができるが、操作性、混合物の性状が良好になることから反応に用いる有機溶媒で希釈して添加することが好ましい。さらに、モノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを合成する反応は発熱反応であることから、試薬は一度に添加するよりは滴下により徐々に添加した方が安全性の観点から望ましい。
【００２４】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成時の試薬の添加を行う際の温度として特に制限はないが、例えば、−７８℃から１６５℃の範囲で行うことができる。
【００２５】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを合成するために必要な試薬を全て添加した時点で反応の進行が不十分であった場合には、さらに攪拌を継続させて反応を完結させることも可能である。その際の温度は反応を十分に完結させることが可能な温度であれば特に制限はないが、試薬添加時と同じ温度、または試薬添加時よりも高い温度で攪拌を継続させることができる。
【００２６】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成反応が完結した後の反応混合物は未処理のまま、又は適当な後処理を行った後に次工程の原料として使用することができるが、未処理のまま次工程の原料とした場合には反応で使用したアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの分解物が操作性を悪化するため、適当な後処理を行うことが望ましい。後処理操作として特に制限はないが、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの分解物が水溶性を示すことから水、又は塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩化アンモニウム、クエン酸等の水溶液による洗浄操作を後処理として行うと効率よくアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの分解物を除くことができるため好ましい。
【００２７】
上記の方法により調製される一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリル溶液に飽和炭化水素系有機溶媒を接触させることにより１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドへと誘導する際の重合物様物質の析出原因となる物質を析出させ、分離することができる。
該飽和炭化水素系有機溶媒としては、当該物質を効果的に除去できる性質を有するものであれば制限はなく、アルコール系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒等の飽和炭化水素系の有機溶媒を使用することができる。
特に分岐鎖を有しても良い炭素数５〜１０の飽和炭化水素を使用した場合には、一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルから１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドへと誘導する際の重合物様物質の析出原因となる物質を効率的に析出させ、ろ過等の分離操作により容易に分離することが可能であるのみならず、シリカゲルクロマトグラフィー等の精製操作でも分離困難な着色成分も同時に除去可能であることから好んで使用される。
【００２８】
分岐鎖を有しても良い炭素数５〜１０の飽和炭化水素としては、例えば、ｎ−ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、３−メチルペンタン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、３−メチルヘキサン、２，３−ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペンタン、３−エチルペンタン、２，２−ジメチルペンタン、３，３−ジメチルペンタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、３−メチルヘプタン、４−メチルヘプタン、２，３−ジメチルヘキサン、２，４−ジメチルヘキサン、２，５−ジメチルヘキサン、３，４−ジメチルヘキサン、３−エチルヘキサン、２，２−ジメチルヘキサン、ｎ−ノナン、イソノナン、３−メチルオクタン、４−メチルオクタン、２，３−ジメチルヘプタン、２，４−ジメチルヘプタン、２，５−ジメチルヘプタン、２，６−ジメチルヘプタン、２，３−ジメチルヘプタン、３，４−ジメチルヘプタン、３，５−ジメチルヘプタン、２，２−ジメチルヘプタン、３，３−ジメチルヘプタン、４，４−ジメチルヘプタン、３−エチルヘプタン、４−エチルヘプタン、２，３−４−トリメチルヘキサン、２，３−５−トリメチルヘキサン、２，２−ジメチル−３−メチルヘキサン、２，２−ジメチル−４−メチルヘキサン、２，２−ジメチル−５−メチルヘキサン、ｎ−デカン、イソデカン、３−メチルノナン、４−メチルノナン、５−メチルノナン、３−エチルオクタン、４−エチルオクタン、２，３−ジメチルオクタン、２，４−ジメチルオクタン、２，５−ジメチルオクタン、２，６−ジメチルオクタン、２，７−ジメチルオクタン、３，４−ジメチルオクタン、３，５−ジメチルオクタン、３，６−ジメチルオクタン、４，５−ジメチルオクタン、２，２−ジメチルオクタン、３，３−ジメチルオクタン、４，４−ジメチルオクタン、４−プロピルヘプタン、３−エチル−２−メチルヘプタン、３−エチル−４−メチルヘプタン、３−エチル−５−メチルヘプタン、３−エチル−６−メチルヘプタン、４−エチル−２−メチルヘプタン、４−エチル−３−メチルヘプタン、２，３，４−トリメチルヘプタン、２，４，５−トリメチルヘプタン、２，３，６−トリメチルヘプタン、２，４，６−トリメチルヘプタン、２，２，３−トリメチルヘプタン、２，２，４−トリメチルヘプタン、２，２，５−トリメチルヘプタン、２，２，６−トリメチルヘプタン、２，３，３−トリメチルヘプタン、２，５，５−トリメチルヘプタン、３，３，４−トリメチルヘプタン、３，３，５−トリメチルヘプタン、２，４，４−トリメチルヘプタン、３，４，４−トリメチルヘプタン、３，４−ジエチルヘキサン、３−エチル−２，４−ジメチルヘキサン、２，３−ジメチル−４−エチルヘキサン、２，５−ジメチル−３−エチルヘキサン、２，２，３，３−テトラメチルヘキサン、２，２，４，４−テトラメチルヘキサン、２，２，５，５−テトラメチルヘキサン、２，２，６，６−テトラメチルヘキサン、２，２，３，６−テトラメチルヘキサン、２，２，３，４−テトラメチルヘキサン、２，２，４，５−テトラメチルヘキサン、３，３，４，４−テトラメチルヘキサン、２，３，３，４−テトラメチルヘキサン、２，３，３，５−テトラメチルヘキサン、２，３，４，４−テトラメチルヘキサン、２，３，４，５−テトラメチルヘキサン、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、１，１−ジメチルシクロペンタン、cis-１，２−ジメチルシクロペンタン、ｔｒａｎｓ−１，２−ジメチルシクロペンタン、cis-１，３−ジメチルシクロペンタン、ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルシクロペンタン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンタン、イソプロピルシクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン、１，１−ジメチルシクロヘキサン、cis-１，２−ジメチルシクロヘキサン、ｔｒａｎｓ−１，２−ジメチルシクロヘキサン、cis-１，３−ジメチルシクロヘキサン、ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチルシクロヘキサン、cis-１，４−ジメチルシクロヘキサン、ｔｒａｎｓ−１，４−ジメチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、イソプロピルシクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘプタン、エチルシクロヘプタン、イソプロピルシクロヘプタン、シクロオクタン、メチルシクロオクタン、エチルシクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。特にｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカンが、析出物の結晶性が良好なこと入手が容易であることから好適である。また、これらの飽和炭化水素は単独、あるいは複数の混合物として使用してもよい。
【００２９】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液に飽和炭化水素系有機溶媒を接触させる方法には特に制限はないが、例えば、モノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液に飽和炭化水素系有機溶媒を一度に加える方法、飽和炭化水素系有機溶媒にモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液を一度に加える方法、モノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液に飽和炭化水素系有機溶媒を滴下により加える方法、飽和炭化水素にモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液を滴下により加える方法が挙げられる。特に飽和炭化水素系有機溶媒にモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液を滴下により加える方法が不純物を固体としてスラリー状に分散させ易いため好ましい。また、飽和炭化水素系有機溶媒とモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液を十分に接触させるため、攪拌を行いながら、添加を行うことがより好ましい。
【００３０】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルから１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドへと誘導する際の重合物様物質の析出原因となる物質を析出させる工程に用いるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液の濃度は、飽和炭化水素系有機溶媒を接触させた際に、当該物質を固体、あるいはタール状に析出させることが可能である濃度範囲であればよく、例えば、一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成に使用する溶媒中、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基としてモノ−またはジ−置換メチレンアミノアセトニトリルと１，４−ジハロゲノ−２−ブテンを反応させることで調製されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリル溶液から揮発成分を除いた蒸発残留物に対して一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成に使用する溶媒を０〜１０重量倍となるように調製することができる。溶媒の量をこの範囲内とすることにより、除去する不純物が適切な溶解度となり、過量の飽和炭化水素系有機溶媒が不要で、容積効率の低下が起こることなく、好ましい。また、溶媒を含ませることによってスラリーを形成する前の沈降凝集を防ぐことが出来、不純物の分離を行う場合には一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成に使用する有機溶媒を少量でも含む方事が好ましい。
反応後に得られる溶液から揮発成分を除いた蒸発残留物に対して一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成に使用する溶媒を1〜５重量倍にとなるように調製することがより好適である。
不純物の除去に使用するモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液の濃度を調製する際には、反応で得られた溶液を濃縮して適当な濃度に調整しても良いし、一旦溶媒を留去した後に、適当な濃度となるように一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成に使用する溶媒を加えることもできる。
【００３１】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルから１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドへと誘導する際の重合物様物質の析出原因となる物質を析出させるために使用する飽和炭化水素系有機溶媒の量は、モノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液と飽和炭化水素系有機溶媒を接触させた場合に、当該物質が固体、あるいはタール状の析出物を形成させることができる濃度範囲であればよく、例えば、一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成に使用する溶媒に対して０．５〜５００重量倍を使用することができる。飽和炭化水素系有機溶媒の使用量をこの範囲とすることで、除去したい物質が溶解することなく良好に除去することができ、また、過量の飽和炭化水素系有機溶媒を使用することなく適切な容積効率となり好ましい。一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルの合成に使用する溶媒に対して１〜１００重量倍で使用することがより好適である。
【００３２】
一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルから１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドへと誘導する際の重合物様物質の析出原因となる物質を析出させる工程においてモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液に飽和炭化水素系有機溶媒を接触させる際の温度としては、使用する飽和炭化水素系有機溶媒が液体の状態を示す温度であればよいが、例えば、−１０℃から１２０℃の範囲で実施することができる。
【００３３】
飽和炭化水素系有機溶媒を接触させることで固体状、またはタール状の析出物を分離する方法としては特に制限はないが、例えば、ろ過、遠心分離、デカントが挙げられる。
【００３４】
飽和炭化水素系有機溶媒を接触させることで析出する物質を分離した粗精製のモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルは引き続き精製操作を行うこともできる。
【００３５】
飽和炭化水素系有機溶媒を接触させることで析出する物質を分離した粗精製の一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルをカラムクロマトグラフィーによって精製する場合、使用する分離用担体に特に制限はないが、例えば、セルロース、シリカゲル、アルミナ、化学修飾シリカゲル、デキストリンゲル、アガロースゲル、陰イオン交換樹脂、陽イオン交換樹脂、合成吸着材が挙げられる。一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルが低極性であることから、順相分配クロマトグラフィーによる精製が容易であり、シリカゲル、アルミナを担体とした場合により好適である。
【００３６】
飽和炭化水素系有機溶媒を接触させることで析出する物質を除去した粗精製の一般式（５）で示されるモノ−またはジ−置換メチレンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルは未精製のまま、引き続き、シッフ塩基の酸加水分解反応を行うことができる。
【００３７】
シッフ塩基の酸加水分解に使用される酸に特に制限はないが、例えば、塩酸、硫酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、酢酸、ギ酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の水溶液を使用することで実施することができる。とりわけ、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の水溶液により酸加水分解する場合が、操作性、経済性の点からも好ましい。
【００３８】
シッフ塩基の酸加水分解を行う際の温度はシッフ塩基の加水分解によって生じる一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルが分解しない温度であれば特に制限はないが、０℃〜１００℃で実施することができる。
【００３９】
シッフ塩基の酸加水分解には飽和炭化水素系有機溶媒を接触させることで析出する物質を分離した一般式（５）を含む溶液を特別な操作を行うことなく使用することができる。また、酸加水分解に酸の水溶液を用いた場合には、二相系のまま反応を進行させることが可能であり、尚且つシッフ塩基の加水分解後には必要な一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルが水層に分配されることから、分離した水層をそのまま次工程に使用することができるため好ましい。
【００４０】
シッフ塩基の加水分解により取得される水溶液に含有される一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルは塩基を用いたアルカリ加水分解により一般式（１）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドへと誘導することができる。
【００４１】
一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルのアルカリ加水分解に使用される塩基には特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基が挙げられる。
【００４２】
一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルのアルカリ加水分解反応を行う際の温度としては、ニトリルのアルカリ加水分解の結果生成する一般式（１）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドが分解しない温度であれば特に制限はないが、０℃〜１００℃で実施することができる。
【００４３】
一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルのアルカリ加水分解反応を行う際には加水分解を促進する添加剤を加えて反応を実施することもできる。該添加剤としては加水分解反応を促進する効果があるものであれば特に制限なく使用することができるが、例えば、アセトンを添加した場合には短時間で加水分解反応を完結させることができる。
【００４４】
また、一般式（６）で示される１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルのアルカリ加水分解反応を行う際には有機溶媒の共存下で反応を行うこともできる。該有機溶媒としては、例えばアルコール類として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール等、エーテル類としてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル、ジイソプロピルエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等、エステル類として、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル等、ハロゲン系炭化水素として、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジクロロエタン等が挙げられる
【００４５】
本発明により得られる１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド、およびその塩は、誘導体化して医薬、農薬原料として使用することもできる。
【実施例】
【００４６】
実施例および比較例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
【００４７】
参考例１
アミノアセトニトリルヘミ硫酸塩  ３５．７ｇ（０．３４ｍｏｌ）を水  ２１．３ｇで溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ  ７に調整した。ベンズアルデヒド  ３０．０ｇ（０．２８ｍｏｌ）を加え、再び水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ  ７に調整後、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル  ９６．４ｇを加えて抽出後、有機層を水  ６５．２ｇで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、（Ｅ）−２−ベンジリデンアミノアセトニトリル  ３８．５ｇを赤橙色油状物質として得た（収率  ９５．５％）。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
【００４８】
実施例１
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド  １０ｇ（１０４ｍｍｏｌ）をトルエン  ３７ｍＬに懸濁させた溶液に参考例1で得られた（Ｅ）−２−ベンジリデンアミノアセトニトリル  ７．４ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモ−２−ブテン  １０．１ｇ（４７ｍｍｏｌ）をトルエン  １１．５ｍＬに溶解して調製した溶液を５℃で滴下した。２３℃まで昇温し２時間攪拌後、１０％  塩化アンモニウム水溶液  ５０．４ｍＬを加え、分液した。得られた有機層を２６．５ｇとなるまで減圧濃縮し、ベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含むトルエン溶液を得た。次いで、得られたベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含むトルエン溶液を室温でｎ−ヘキサン  １４４．２ｇに滴下した。２８℃で３０分間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ物をｎ−ヘキサン  ７．２６ｇで洗浄し、ベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含むトルエン／ｎ−ヘキサン溶液  １４８．５ｇを得た。この時、ろ別された析出物は３．６０ｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。
得られたろ液に２１℃で６Ｎ塩酸  ４９．２ｇ（０．２７ｍｏｌ）を滴下した。２１℃で１時間攪拌後、水  ２２．５ｇを加え希釈し分液した。得られた水層にアセトン０．２６ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）を添加後、１５℃で４０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ  １３に調整した。３０℃で３時間攪拌した後、酢酸エチル  １３０ｇを加えて抽出した。さらに水層を酢酸エチル  １００ｇで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮することで淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  ３．７１ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６３．０％）。
【００４９】
比較例１
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド  １０ｇ（１０４ｍｍｏｌ）をトルエン  ３７ｍＬに懸濁させた溶液に参考例1で得られた（Ｅ）−２−ベンジリデンアミノアセトニトリル  ７．４ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモ−２−ブテン  １０．１ｇ（４７ｍｍｏｌ）をトルエン  １１．５ｍＬに溶解して調製した溶液を３℃で滴下した。２５℃まで昇温し２時間攪拌後、１０％  塩化アンモニウム水溶液  ５０．４ｍＬを加え、分液しベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む茶褐色のトルエン溶液  １５１．１ｇを得た。
得られたベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含むトルエン溶液に１５℃で６Ｎ塩酸  ４９．２ｇ（０．２７ｍｏｌ）を滴下した。２１℃で１時間攪拌後には溶液中に多量の析出物が生成し、静置後も析出物により有機層と水層の界面を確認することはできなかった。次いで得られた混合物に水  ２２．５ｇを加え希釈し、メンブレンフィルター（０．４５μｍ，ＰＶＤＦ，Ｗｈａｔｍａｎ）でろ過した後に、分液した。得られた水層にアセトン０．２６ｇ（４．７４ｍｍｏｌ）を添加後、１５℃で４０％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ  １３に調整した。ｐＨ上昇に伴い徐々に褐色の重合物様物が析出し始め、３０℃で３時間攪拌後、には不溶性の褐色フィルム状物が攪拌翼に固着した。反応器に酢酸エチル  １３０ｇを加えて抽出し。さらに水層を酢酸エチル  １００ｇで３回抽出後、有機層を合わせた。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮することで１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  ２．１６ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を含む褐色タール状物  ５．１６ｇを得た（収率  ３６．８％）。
【００５０】
実施例２
実施例１と同様の方法で取得されるｎ−ヘキサン処理後のベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含むろ液  １４８．５  ｇを減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリル  ６．５１  ｇ（３３．２  ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として得た。該淡黄色結晶を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  ４．０７ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６８．６％）。
【００５１】
比較例２
実施例１と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む茶褐色のトルエン溶液  １５１．１  ｇを減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリル  ５．５７  ｇ（２８．４  ｍｍｏｌ）を含む褐色固形物  ６．６３ｇを得た。該固形物は、後の加水分解の工程で粘性、または不溶性の褐色物質を生成し、操作性が著しく低下させてしまう原因となる褐色固形物であった。
【００５２】
実施例３
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド  ５０．０  ｇ（５２０  ｍｍｏｌ）をトルエン  １８５  ｍＬに懸濁させた溶液に参考例1で得られた（Ｅ）−２−ベンジリデンアミノアセトニトリル  ３７ｇ（２５７  ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモ−２−ブテン  ５０．５  ｇ（２３５  ｍｍｏｌ）をトルエン  ５７．５  ｍＬに溶解して調製した溶液を、氷浴下で滴下した。２５℃で３時間攪拌後、１０％  塩化アンモニウム水溶液  ２５２  ｍＬを加え、分液した。得られた有機層を減圧濃縮し、ベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  ９４．５  ｇを得た。得られた残渣をトルエン  １９４  ｇに溶解し、５℃でｎ−ヘキサン  ４３３  ｇに滴下した。３０℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別された固体は１２．３  ｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １８．４  ｇ（１４６  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６２．３％）。
【００５３】
実施例４
実施例３と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  ５５５  ｍｇをトルエン  １．１４  ｇに溶解し、ｎ−ヘキサン  １１４  ｇに４０℃で滴下した。３０℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別された固体は  ８３．５  ｍｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １０９  ｍｇ（０．８６  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６２．５％）。
【００５４】
実施例５
実施例３と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  ６７１  ｍｇをトルエン  ３．３５  ｇに溶解し、ｎ−ヘキサン  ５．１０  ｇに３６℃で滴下した。２７℃で３０分攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別された固体は  ９３．９  ｍｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １３１  ｍｇ（１．０４  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６２．２％）。
【００５５】
比較例３
実施例３と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  １．１１  ｇをｎ−ヘキサン  ４．３７  ｇに２４℃で滴下した。滴下開始直後から滴下物は凝集し褐色タール状物として凝集した。
【００５６】
実施例６
実施例３と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  ３９１  ｍｇをトルエン  ０．８１  ｇに溶解し、ｎ−ペンタン  １．８０  ｇに２３℃で滴下した。２３℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別された固体は  ５３  ｍｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  ７４  ｍｇ（０．５９  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６０．９％）。
【００５７】
実施例７
実施例３と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  ７１２  ｍｇをトルエン  １．４７  ｇに溶解し、ｎ−ヘプタン  ２．１８  ｇに２３℃で滴下した。２３℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別された固体は  １０１  ｍｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １３９  ｍｇ（１．１０  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６２．３％）。
【００５８】
実施例８
実施例３と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  ６６０  ｍｇをトルエン  １．３６  ｇに溶解し、ｎ−オクタン  ２．０２  ｇに２３℃で滴下した。２３℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別された固体は  ９９  ｍｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １２９  ｍｇ（１．０２  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６２．２％）。
【００５９】
実施例９
実施例３と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  ６０８  ｍｇをトルエン  １．２５  ｇに溶解し、ｎ−ノナン  １．９８  ｇに２３℃で滴下した。２３℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別された固体は  ８３  ｍｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １１９  ｍｇ（０．９４  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６２．４％）。
【００６０】
実施例１０
実施例３と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  ８９３  ｍｇをトルエン  １．８４  ｇに溶解し、ｎ−デカン  ２．１１  ｇに２３℃で滴下した。２３℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別された固体は  １１６ｍｇ  であった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １７３  ｍｇ（１．３７  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６１．９％）。
【００６１】
実施例１１
実施例３と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む残渣  ７８２  ｍｇをトルエン  １．６２  ｇに溶解し、イソヘキサン  ３．６０  ｇに２１℃で滴下した。２１℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ別された固体は  １１１  ｍｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １５２  ｍｇ（１．２０  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ６２．１％）。
【００６２】
実施例１２
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド  ５．８５  ｇ（５２  ｍｍｏｌ）をトルエン  １３．９  ｍＬに懸濁させた溶液に参考例1で得られた（Ｅ）−２−ベンジリデンアミノアセトニトリル  ３．７  ｇ（２５．７  ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモ−２−ブテン  ５．０５  ｇ（２３．５  ｍｍｏｌ）をトルエン  ５．７５  ｍＬに溶解して調製した溶液を、１５℃で滴下した。３１℃まで昇温し３時間攪拌後、１０％  塩化アンモニウム水溶液  ２５．２ｍＬを加え、分液した。得られた有機層を１２．３  ｇとなるまで減圧濃縮し、ベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含むトルエン溶液を得た。得られたベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含むトルエン溶液  １２．３  ｇを室温でｎ−ヘキサン  ７９．６  ｇに滴下した。２８℃で1時間攪拌後、析出した固体をろ過した。ろ物をｎ−ヘキサン  ３．６３  ｇで洗浄し、ベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液  ８１．８  ｇを得た。この時、ろ別された固体は１．９８  ｇであった。また、ろ液は黄色を呈した。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １．３９  ｇ（１１．０  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ４７．０％）。
【００６３】
実施例１３
実施例１２と同様の方法で取得されるベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリルを含む溶液  ８１．８  ｇを減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ベンジリデンアミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニトリル  ２．１２  ｇ（１０．８  ｍｍｏｌ）を淡黄色固形物として得た。得られたろ液を実施例１と同様の工程を行い、淡黄色の固体として１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミド  １．３３ｇ（１０．５  ｍｍｏｌ）を得た（収率  ４４．６％）。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明は、医薬品や農薬品、特にＣ型肝炎薬中間体である光学活性１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造中間体として大変有用である１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドを簡便な操作で製造することが可能である。