(57)【要約】【課題】凍結した生物学的製剤を、それらの製剤を損なうことなく効率的に解凍するデバイスおよび方法を提供すること。【解決手段】本明細書に記載したのは、凍結した生物学的製剤を、それらの製剤を損なうことなく効率的に解凍するデバイスおよび方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結した生物学的物質を解凍する装置であって、
前記生物学的物質を受け取るための内部空間を有し、前記内部空間の上部部分の周りに延びる上部部分、前記内部空間の中間部分の周りに延びる中間部分、および前記内部空間の下部部分の周りに延びる下部部分を有する容器と、
前記容器との間で熱を伝達するように前記容器に動作可能に結合された複数の熱伝達デバイスであり、少なくとも、
前記容器の前記上部部分との間で熱を伝達するように前記容器の前記上部部分に動作可能に結合された第1の熱伝達デバイス、
前記容器の前記中間上部部分との間で熱を伝達するように前記容器の前記中間上部部分に動作可能に結合された第2の熱伝達デバイス、
前記容器の前記中間下部部分との間で熱を伝達するように前記容器の前記中間下部部分に動作可能に結合された第3の熱伝達デバイス、および
前記容器の前記下部部分との間で熱を伝達するように前記容器の前記下部部分に動作可能に結合された第4の熱伝達デバイス
を備える複数の熱伝達デバイスと、
前記第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスを互いから独立して制御するように前記第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスに動作可能に結合された少なくとも1つの制御装置であり、
前記第1の熱伝達デバイスを制御して前記第1の熱伝達デバイスと前記容器の前記上部部分との間の熱伝達を制御するように、
前記第2の熱伝達デバイスを制御して前記第2の熱伝達デバイスと前記容器の前記中間上部部分との間の熱伝達を制御するように、
前記第3の熱伝達デバイスを制御して前記第3の熱伝達デバイスと前記容器の前記中間下部部分との間の熱伝達を制御するように、および
前記第4の熱伝達デバイスを制御して前記第4の熱伝達デバイスと前記容器の前記下部部分との間の熱伝達を制御するように
適合された少なくとも1つの制御装置と
を備える装置。
【請求項２】
前記容器の前記内部空間内へ延びる少なくとも1つの攪拌装置および熱電対をさらに備え、
前記熱電対が、上方へ延びるように直列に配置され、
前記熱電対が、前記少なくとも1つの制御装置に動作可能に結合され、
前記少なくとも1つの制御装置が、前記熱電対からの信号に少なくとも部分的に応答して前記第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスを制御するように動作可能である、請求項1に記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも1つの制御装置が、少なくとも1つのプロセッサと、コンピュータプログラムコードを含む少なくとも1つのメモリとを備え、前記少なくとも1つのメモリおよび前記コンピュータプログラムコードが、前記プロセッサとともに、
前記第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスを互いから独立して制御する信号、
前記第1の熱伝達デバイスを制御して前記第1の熱伝達デバイスと前記容器の前記上部部分との間の熱伝達を制御する信号、
前記第2の熱伝達デバイスを制御して前記第2の熱伝達デバイスと前記容器の前記中間上部部分との間の熱伝達を制御する信号、
前記第3の熱伝達デバイスを制御して前記第3の熱伝達デバイスと前記容器の前記中間下部部分との間の熱伝達を制御する信号、ならびに
前記第4の熱伝達デバイスを制御して前記第4の熱伝達デバイスと前記容器の前記下部部分との間の熱伝達を制御する信号
を提供するように構成される、請求項1に記載の装置。
【請求項４】
前記第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスがそれぞれ、ジャケットと前記容器との間に少なくとも伝導性の熱伝達を提供するように前記容器の外部に取り付けられたジャケットを備える、請求項1に記載の装置。
【請求項５】
前記ジャケットが前記容器の周りに延びる、請求項4に記載の装置。
【請求項６】
前記ジャケットが、熱伝達媒体を流すための少なくとも1つの通路を備える、請求項4に記載の装置。
【請求項７】
前記熱伝達媒体が熱伝達液体を含む、請求項6に記載の装置。
【請求項８】
前記少なくとも1つの通路と流動的に連通して前記通路内で前記熱伝達媒体を循環させるシステムを備える、請求項6に記載の装置。
【請求項９】
凍結した生物学的物質を解凍する方法であって、
前記凍結した生物学的物質を容器内へ導入するステップと、
前記容器の上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップであって、前記容器の前記上部部分を加熱する工程を含む、引き起こすステップと、
前記容器の中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップと、
前記容器の中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップと、
前記容器の下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップと、
前記容器内の異なるレベルで前記生物学的物質の温度を監視するステップと、
前記生物学的物質の前記温度の前記監視に少なくとも部分的に応答して、前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整するステップであって、
前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行され、
前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行され、
前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行される、
調整するステップと、
前記生物学的物質の前記温度の前記監視に少なくとも部分的に応答して、前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整するステップであって、
前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行され、
前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行され、
前記容器の前記中間上部部分と、前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行される、
調整するステップと、
前記生物学的物質の前記温度の前記監視に少なくとも部分的に応答して、前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整するステップであって、
前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行され、
前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行され、
前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行される、
調整するステップと、
前記生物学的物質の前記温度の前記監視に少なくとも部分的に応答して、前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整するステップであって、
前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行され、
前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行され、
前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整が、前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達の前記調整とは独立して実行される、
調整するステップと
を含む方法。
【請求項１０】
前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間で前記熱伝達を引き起こす前記ステップが、前記容器の前記上部部分を加熱する工程を含み、
その後、前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップが、前記容器の前記上部部分の前記加熱を少なくとも低減させる工程を含む、
請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間で前記熱伝達を引き起こす前記ステップが、前記容器の前記中間上部部分を加熱する工程を含み、
その後、前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップが、前記容器の前記中間上部部分を冷却する工程を含む、
請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間で前記熱伝達を引き起こす前記ステップが、前記容器の前記中間下部部分を加熱する工程を含み、
その後、前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップが、前記容器の前記中間下部部分を冷却する工程を含む、
請求項9に記載の方法。
【請求項１３】
前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間で前記熱伝達を引き起こす前記ステップが、前記容器の前記下部部分を加熱する工程を含み、
その後、前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップが、前記容器の前記下部部分を冷却する工程を含む、
請求項9に記載の方法。
【請求項１４】
前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップが、前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を自動的に調整する工程を含み、
前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップが、前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を自動的に調整する工程を含み、
前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップが、前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を自動的に調整する工程を含み、
前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップが、前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を自動的に調整する工程を含む、
請求項9に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも前記容器の前記上部部分と前記容器の前記上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップがコンピュータで実施され、
少なくとも前記容器の前記中間上部部分と前記容器の前記中間上部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップがコンピュータで実施され、
少なくとも前記容器の前記中間下部部分と前記容器の前記中間下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップがコンピュータで実施され、
少なくとも前記容器の前記下部部分と前記容器の前記下部部分の外部にある前記媒体との間の前記熱伝達を調整する前記ステップがコンピュータで実施される、
請求項9に記載の方法。
【請求項１６】
凍結した生物学的製剤を解凍する装置であって、
少なくとも1つの容器と、
1つまたは複数の攪拌手段と、
前記容器を取り囲む複数の熱伝達手段と、
少なくとも1つの温度制御手段と
を備える装置。
【請求項１７】
前記複数の熱伝達手段が前記容器の底部から上部へ垂直に位置決めされる、請求項16に記載の装置。
【請求項１８】
前記複数の熱伝達手段の温度が独立して制御される、請求項16に記載の装置。
【請求項１９】
複数の熱電対をさらに備える、請求項1に記載の装置。
【請求項２０】
前記複数の熱電対が前記容器の底部から上部へ垂直に位置決めされる、請求項19に記載の装置。
【請求項２１】
前記容器の内部温度が、前記複数の垂直に配置された熱電対を使用して測定される、請求項19に記載の装置。
【請求項２２】
前記熱伝達手段の温度が、熱電、ペルチェ、または液体の媒体によって調節される、請求項16に記載の装置。
【請求項２３】
前記熱伝達手段の前記温度が、液体の媒体によって調節される、請求項22に記載の装置。
【請求項２４】
前記液体の媒体はエチレングリコールを含む、請求項23に記載の装置。
【請求項２５】
少なくとも4つの熱伝達手段および少なくとも4つの熱電対が位置し、前記熱伝達手段および熱電対が、前記解凍容器内に垂直に位置決めされる、請求項19に記載の装置。
【請求項２６】
前記複数の熱伝達手段の温度が、溶融が完了するまで前記生物学的製剤に対する融点を超えて最高約10℃上げられ、前記温度が、溶融が完了した後は約2℃で維持される、請求項21に記載の装置。
【請求項２７】
前記複数の熱伝達手段の温度が、約2℃より低い温度が測定されたときは最高約8℃に上げられ、前記複数の熱伝達手段の温度が、約10℃より高い温度が測定されたときは約4℃に下げられる、請求項21に記載の装置。
【請求項２８】
凍結した生物学的製剤を解凍する処理であって、
(a)1つまたは複数の攪拌手段、複数の熱伝達手段、複数の熱電対、および温度制御手段を備える容器内へ前記凍結した生物学的製剤を導入するステップと、
(b)前記複数の熱電対を使用して前記容器内の複数のレベルで温度を連続して測定するステップと、
(c)前記容器の内容物を混合すると同時に、前記凍結した生物学的製剤に隣接する前記熱伝達手段を加熱するステップと、
(d)前記容器の前記内容物を混合すると同時に、前記解凍した生物学的製剤に隣接する前記熱伝達手段を冷却するステップと、
(e)さらなる凍結した生物学的製剤の追加および前記生物学的製剤の前記解凍を補償するように前記熱伝達手段を加熱および/または冷却するステップと
を含む処理。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、凍結した生物学的製剤、たとえば場合によっては不安定なタンパク質および細胞を、それらの製剤を損なうことなく効率的に解凍するデバイスおよび方法について記載する。詳細には、複数の独立した熱伝達手段および温度制御手段を有する垂直形の解凍容器について記載する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的製剤は、収集後、成分を保存するために、さらなる処理を実施するまで凍結されることが多い。多くの収集物は、貯留および均質化されてから凍結される。凍結した製剤は、さらなる処理に対する準備が整ったとき、一部の成分が熱の影響を極めて受けやすく、解凍中に劣化しうるため、過熱および変性を防止するように慎重に解凍しなければならない。解凍は、加熱媒体を循環させた外部ジャケットを有する大型で垂直形の混合容器内で実施されることが多い。凍結した製剤は解凍容器に加えられ、温められ、ジャケット付き容器の壁を通じて熱伝達によって解凍される。解凍した製剤は通常、攪拌器または羽根車によって攪拌される。凍結した水を含有する製剤の密度は液体の形より低いことが多く、凍結した物質は容器の上部に浮遊して集まり、溶融している解凍した液体は容器の下部部分へ遷移する。そのような垂直形の解凍容器に伴う1つの問題は、解凍された後も解凍した液体が温められ続けることであり、これは影響を受けやすい成分を変性または劣化させる可能性がある。本明細書に記載の装置および方法は、そのような欠点を克服し、熱の影響を受けやすい成分を過熱および/または変性させることなく、生物学的製剤を解凍する急速かつ効率的な手段を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書では、血液タンパク質および凍結した細胞などの凍結した生物学的製剤を、それらの製剤を損なうことなく効率的に解凍するデバイスおよび方法について記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載の一実施形態は、凍結した生物学的物質を解凍する装置である。この装置は、生物学的物質を受け取るための内部空間を有し、内部空間の上部部分の周りに延びる上部部分および内部空間の下部部分の周りに延びる下部部分を有する容器と、容器との間で熱を伝達するように容器に動作可能に結合された複数の熱伝達デバイスであり、少なくとも、容器の上部部分との間で熱を伝達するように容器の上部部分に動作可能に結合された第1の熱伝達デバイス、および容器の下部部分との間で熱を伝達するように容器の下部部分に動作可能に結合された第2の熱伝達デバイスを備える複数の熱伝達デバイスと、第1および第2の熱伝達デバイスを互いから独立して制御するように第1および第2の熱伝達デバイスに動作可能に結合された少なくとも1つの制御装置であり、第1の熱伝達デバイスを制御して第1の熱伝達デバイスと容器の上部部分との間の熱伝達を制御するように、および第2の熱伝達デバイスを制御して第2の熱伝達デバイスと容器の下部部分との間の熱伝達を制御するように適合された少なくとも1つの制御装置とを備える。
【０００５】
本明細書に記載の一態様では、熱伝達デバイスの数は、2、3、4、5、6、8、10、12、またはそれ以上である。
【０００６】
本明細書に記載の一態様では、凍結した生物学的物質を解凍する装置は、容器の内部空間内へ延びる少なくとも1つの攪拌装置および熱電対をさらに備え、熱電対は、上方へ延びるように直列に配置され、熱電対は、少なくとも1つの制御装置に動作可能に結合され、少なくとも1つの制御装置は、熱電対からの信号に少なくとも部分的に応答して第1および第2の熱伝達デバイスを制御するように動作可能である。
【０００７】
本明細書に記載の一態様では、少なくとも1つの制御装置は、少なくとも1つのプロセッサと、コンピュータプログラムコードを含む少なくとも1つのメモリとを備え、少なくとも1つのメモリおよびコンピュータプログラムコードは、プロセッサとともに、第1および第2の熱伝達デバイスを互いから独立して制御する信号、第1の熱伝達デバイスを制御して第1の熱伝達デバイスと容器の上部部分との間の熱伝達を制御する信号、ならびに第2の熱伝達デバイスを制御して第2の熱伝達デバイスと容器の下部部分との間の熱伝達を制御する信号を提供するように構成される。
【０００８】
本明細書に記載の別の態様では、第1および第2の熱伝達デバイスはそれぞれ、ジャケットと容器との間に少なくとも伝導性の熱伝達を提供するように容器の外部に取り付けられたジャケットを備える。
【０００９】
本明細書に記載の別の態様では、ジャケットは容器の周りに延びる。
【００１０】
本明細書に記載の別の態様では、ジャケットは、熱伝達流体を流すための少なくとも1つの通路を備える。
【００１１】
本明細書に記載の別の態様では、熱伝達媒体は熱伝達液体を含む。
【００１２】
本明細書に記載の別の態様では、装置は、少なくとも1つの通路と流動的に連通して通路内で熱伝達流体を循環させるシステムを備える。
【００１３】
本明細書に記載の別の実施形態は、凍結した生物学的物質を解凍する方法である。この方法は、凍結した生物学的物質を容器内へ導入するステップと、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップであって、容器の上部部分を加熱する工程を含む、引き起こすステップと、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップと、容器内の異なるレベルで生物学的物質の温度を監視するステップと、生物学的物質の温度の監視に少なくとも部分的に応答して、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップと、生物学的物質の温度の監視に少なくとも部分的に応答して、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップであって、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行される、調整するステップとを含む。
【００１４】
本明細書に記載の一態様では、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップは、容器の下部部分を加熱する工程を含み、その後、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の下部部分の加熱を少なくとも低減させる工程を含む。
【００１５】
本明細書に記載の別の態様では、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップは、容器の下部部分を加熱する工程を含み、その後、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の下部部分を冷却する工程を含む。
【００１６】
本明細書に記載の別の態様では、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を自動的に調整する工程を含み、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を自動的に調整する工程を含む。
【００１７】
本明細書に記載の別の態様では、少なくとも容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップはコンピュータで実施され、少なくとも容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップはコンピュータで実施される。
【００１８】
本明細書に記載の別の実施形態は、凍結した生物学的物質を解凍する装置である。この装置は、生物学的物質を受け取るための内部空間を有し、内部空間の上部部分の周りに延びる上部部分、内部空間の中間部分の周りに延びる中間部分、および内部空間の下部部分の周りに延びる下部部分を有する容器と、容器との間で熱を伝達するように容器に動作可能に結合された複数の熱伝達デバイスであり、少なくとも、容器の上部部分との間で熱を伝達するように容器の上部部分に動作可能に結合された第1の熱伝達デバイス、容器の中間上部部分との間で熱を伝達するように容器の中間上部部分に動作可能に結合された第2の熱伝達デバイス、容器の中間下部部分との間で熱を伝達するように容器の中間下部部分に動作可能に結合された第3の熱伝達デバイス、および容器の下部部分との間で熱を伝達するように容器の下部部分に動作可能に結合された第4の熱伝達デバイスを備える複数の熱伝達デバイスと、第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスを互いから独立して制御するように第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスに動作可能に結合された少なくとも1つの制御装置であり、第1の熱伝達デバイスを制御して第1の熱伝達デバイスと容器の上部部分との間の熱伝達を制御するように、第2の熱伝達デバイスを制御して第2の熱伝達デバイスと容器の中間上部部分との間の熱伝達を制御するように、第3の熱伝達デバイスを制御して第3の熱伝達デバイスと容器の中間下部部分との間の熱伝達を制御するように、および第4の熱伝達デバイスを制御して第4の熱伝達デバイスと容器の下部部分との間の熱伝達を制御するように適合された少なくとも1つの制御装置とを備える。
【００１９】
本明細書に記載の一態様では、熱伝達デバイスの数は、2、3、4、5、6、8、10、12、またはそれ以上である。
【００２０】
本明細書に記載の一態様では、凍結した生物学的物質を解凍する装置は、容器の内部空間内へ延びる少なくとも1つの攪拌装置および熱電対をさらに備え、熱電対は、上方へ延びるように直列に配置され、熱電対は、少なくとも1つの制御装置に動作可能に結合され、少なくとも1つの制御装置は、熱電対からの信号に少なくとも部分的に応答して第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスを制御するように動作可能である。
【００２１】
本明細書に記載の別の態様では、少なくとも1つの制御装置は、少なくとも1つのプロセッサと、コンピュータプログラムコードを含む少なくとも1つのメモリとを備え、少なくとも1つのメモリおよびコンピュータプログラムコードは、プロセッサとともに、第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスを互いから独立して制御する信号、第1の熱伝達デバイスを制御して第1の熱伝達デバイスと容器の上部部分との間の熱伝達を制御する信号、第2の熱伝達デバイスを制御して第2の熱伝達デバイスと容器の中間上部部分との間の熱伝達を制御する信号、第3の熱伝達デバイスを制御して第3の熱伝達デバイスと容器の中間下部部分との間の熱伝達を制御する信号、ならびに第4の熱伝達デバイスを制御して第4の熱伝達デバイスと容器の下部部分との間の熱伝達を制御する信号を提供するように構成される。
【００２２】
本明細書に記載の別の態様では、第1、第2、第3、および第4の熱伝達デバイスはそれぞれ、ジャケットと容器との間に少なくとも伝導性の熱伝達を提供するように容器の外部に取り付けられたジャケットを備える。
【００２３】
本明細書に記載の別の態様では、ジャケットは容器の周りに延びる。
【００２４】
本明細書に記載の別の態様では、ジャケットは、熱伝達媒体を流すための少なくとも1つの通路を備える。
【００２５】
本明細書に記載の別の態様では、熱伝達媒体は熱伝達液体を含む。
【００２６】
本明細書に記載の一態様では、凍結した生物学的物質を解凍する装置は、少なくとも1つの通路と流動的に連通して通路内で熱伝達媒体を循環させるシステムをさらに備える。
【００２７】
本明細書に記載の別の実施形態は、凍結した生物学的物質を解凍する方法である。この方法は、凍結した生物学的物質を容器内へ導入するステップと、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップであって、容器の上部部分を加熱するステップを含む、引き起こすステップと、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップと、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップと、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップと、容器内の異なるレベルで生物学的物質の温度を監視するステップと、生物学的物質の温度の監視に少なくとも部分的に応答して、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップであって、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行され、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行され、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行される、調整するステップと、生物学的物質の温度の監視に少なくとも部分的に応答して、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップであって、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行され、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行され、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行される、調整するステップと、生物学的物質の温度の監視に少なくとも部分的に応答して、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップであって、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行され、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行され、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行される、調整するステップと、生物学的物質の温度の監視に少なくとも部分的に応答して、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップであって、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行され、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行され、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整が、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達の調整とは独立して実行される、調整するステップとを含む。
【００２８】
本明細書に記載の一態様では、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップは、容器の上部部分を加熱する工程を含み、その後、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の上部部分の加熱を少なくとも低減させる工程を含む。
【００２９】
本明細書に記載の一態様では、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップは、容器の中間上部部分を加熱する工程を含み、その後、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の中間上部部分を冷却する工程を含む。
【００３０】
本明細書に記載の一態様では、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップは、容器の中間下部部分を加熱する工程を含み、その後、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の中間下部部分を冷却する工程を含む。
【００３１】
本明細書に記載の一態様では、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間で熱伝達を引き起こすステップは、容器の下部部分を加熱する工程を含み、その後、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の下部部分を冷却する工程を含む。
【００３２】
本明細書に記載の一態様では、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を自動的に調整する工程を含み、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を自動的に調整する工程を含み、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を自動的に調整する工程を含み、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップは、容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を自動的に調整する工程を含む。
【００３３】
本明細書に記載の一態様では、少なくとも容器の上部部分と容器の上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップはコンピュータで実施され、少なくとも容器の中間上部部分と容器の中間上部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップはコンピュータで実施され、少なくとも容器の中間下部部分と容器の中間下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップはコンピュータで実施され、少なくとも容器の下部部分と容器の下部部分の外部にある媒体との間の熱伝達を調整するステップはコンピュータで実施される。
【００３４】
本明細書に記載の別の実施形態は、凍結した生物学的製剤を解凍する装置である。この装置は、少なくとも1つの容器と、1つまたは複数の攪拌手段と、容器を取り囲む複数の熱伝達手段と、少なくとも1つの温度制御手段とを備える。
【００３５】
本明細書に記載の一態様では、複数の熱伝達手段は容器の底部から上部へ垂直に位置決めされる。
【００３６】
本明細書に記載の別の態様では、複数の熱伝達手段の温度は独立して制御される。
【００３７】
本明細書に記載の別の態様では、凍結した生物学的物質を解凍する装置は複数の熱電対をさらに備える。
【００３８】
本明細書に記載の一態様では、複数の熱電対は容器の底部から上部へ垂直に位置決めされる。
【００３９】
本明細書に記載の別の態様では、容器の内部温度は、複数の垂直に配置された熱電対を使用して測定される。
【００４０】
本明細書に記載の一態様では、熱伝達手段の温度は、熱電、ペルチェ、または液体の媒体によって調節される。
【００４１】
本明細書に記載の一態様では、熱伝達手段の温度は、液体の媒体によって調節される。
【００４２】
本明細書に記載の一態様では、液体の媒体はエチレングリコールを含む。
【００４３】
本明細書に記載の一態様では、少なくとも4つの熱伝達手段および少なくとも4つの熱電対が位置し、これらの熱伝達手段および熱電対は、解凍容器内に垂直に位置決めされる。
【００４４】
本明細書に記載の一態様では、複数の熱伝達手段の温度は、溶融が完了するまで生物学的製剤に対する融点を超えて最高約10℃上げられ、この温度は、溶融が完了した後は約2℃で維持される。
【００４５】
本明細書に記載の一態様では、複数の熱伝達手段の温度は、約2℃より低い温度が測定されたときは最高約8℃に上げられ、複数の熱伝達手段の温度は、約10℃より高い温度が測定されたときは約4℃に下げられる。
【００４６】
本明細書に記載の別の実施形態は、凍結した生物学的製剤を解凍する処理である。この処理は、(a)1つまたは複数の攪拌手段、複数の熱伝達手段、複数の熱電対、および温度制御手段を備える容器内へ凍結した生物学的製剤を導入するステップと、(b)複数の熱電対を使用して容器内の複数のレベルで温度を連続して測定するステップと、(c)容器の内容物を混合すると同時に、凍結した生物学的製剤に隣接する熱伝達手段を加熱するステップと、(d)容器の内容物を混合すると同時に、解凍した生物学的製剤に隣接する熱伝達手段を冷却するステップと、(e)さらなる凍結した生物学的製剤の追加および生物学的製剤の解凍を補償するように熱伝達手段を加熱および/または冷却するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】凍結した生物学的製剤の追加直後(A)ならびに生物学的製剤の大部分を解凍および液化した後(B)の標準的なジャケット付きの垂直形の解凍容器を示す図である。
【図２】本明細書に記載の多重ジャケット付きの垂直形の解凍容器を示す図である。この例示的な実施形態は、容器の底部から上部へ垂直に隔置された4つの熱伝達手段を有する。各熱伝達手段は、他の熱伝達手段とは独立して加熱または冷却することができる。さらに8つの熱電対が、各熱伝達手段付近で容器内腔内へ延びて内部温度を測定する。バフルを使用して、各レベルで層状に液体を分離することができる。
【図３】それぞれの熱伝達手段の独立した加熱または冷却を示す、本明細書に記載の例示的な解凍処理を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本明細書では、凍結したブロックまたは他の構成で供給できる凍結した生物学的製剤を解凍する装置および方法について記載する。例示的な凍結した生物学的製剤は、血液、血漿もしくは血清などの様々な血液製剤、または凍結した細胞もしくは組織を含む。生物学的製剤はまた、細胞培養の上澄み、細胞の抽出物、ホモジュネート、部分精製高分子、精製高分子、または治療薬を含むことができる。
【００４９】
典型的な解凍容器20を図1に示す。この例では、閉じられた垂直形の解凍容器30の内部にある凍結した内容物5は、容器の周りに垂直に延びるジャケット付きの外部25によって温められる。ジャケット内には、グリコールまたは水などの熱媒体を循環させて温度を上昇させる。図1Aでは、凍結した生物学的製剤5は、開口35を通って解凍容器30の内部へ配置され、熱媒体を循環させて温度を上昇させる(熱媒体および循環手段は当技術分野では周知であり、この例では図示しない)。上部37が容器の開口を覆う。羽根車40が、解凍した生物学的製剤の液体10を循環させ、熱伝達を増大させる。解凍が完了した後、弁45および噴出口50を使用して、解凍した生物学的製剤を容器から取り出すことができる。凍結した生物学的製剤5が解凍し、液体10になるにつれ、凍結した生物学的製剤は、容器内で液体の生物学的製剤15のレベルの上へ浮遊する。図1Bを参照されたい。羽根車40は、液体の製剤10を循環させ、温められた生物学的液体を残りの凍結した製剤5の方へ移動させる働きをする。さらに、生物学的液体は凍結した製剤付近で冷却され、羽根車はこの冷却された液体も同様に循環させる。しかし、循環にかかわらず、容器内部に接触する液体の表面積が大きいため、解凍した生物学的液体内に温度勾配が確立される可能性がある。さらに、存在する凍結した生物学的製剤が少なければ少ないほど、凍結した製剤のうち、容器表面に接触する量も少なくなる。したがって、液体の生物学的製剤が、凍結した生物学的製剤への主な熱伝達媒体になる。これは、解凍を完了するまでの時間を増大させる可能性がある。熱媒体の温度を下げ、または変化させた場合でも、解凍した液体の熱質量が大きいことで、低温への急速な均衡化は困難になる。したがって、生物学的液体は、長期間にわたって高温に不必要に露出される可能性がある。これは、生物学的製剤の様々な成分の変性および/または劣化を引き起こす可能性がある。これは、熱変性の影響を受けやすいタンパク質などの成分にとって最も有害である。したがって、解凍処理は、熱の影響を受けやすい貴重なタンパク質の収率を著しく低減させる可能性がある。
【００５０】
本明細書に記載の多重温度式解凍容器は、使用者が解凍処理全体にわたって様々な垂直レベルおよび時点で解凍容器の温度を微調整できるようにすることによって、既存の解凍技術の欠点を克服する。さらに、場合によっては、本明細書に記載の多重温度式解凍容器は、生物学的製剤を解凍するためのエネルギー要件を低減させることができる。
【００５１】
本明細書に記載の多重温度式解凍容器の例示的な実施形態を図2に示す。多重温度式解凍容器60のこの例示的な実施形態は、容器の底部から容器の上部へ垂直に配置された少なくとも4つの独立した熱伝達手段(70、75、80、85)を特徴とする。熱伝達手段の数は変更することができる。いくつかの態様では、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、8つ、10個、12個、またはそれ以上の熱伝達手段を容器に結合することができる。各熱伝達手段は、他の熱伝達手段とは独立して加熱または冷却することが可能である。さらに、各熱伝達手段レベルに少なくとも2つの熱電対65が位置決めされ、そのレベルで生物学的製剤媒体の温度を測定するように容器の中心の方へ外側に延びる。図2に示す解凍容器は垂直に配置されているが、水平の構成も企図される。水平の実施形態では、容器の底部から容器の上部へ、円筒の軸と平行に複数の熱伝達手段が隔置されるはずである。熱伝達手段は、図2に示すように容器の外壁に取り付けることができ、または容器の内壁に取り付けることができる。いくつかの態様では、熱伝達手段は容器の壁を構成することができる。
【００５２】
少なくとも1つの羽根車40が、液化された生物学的製剤を循環させて混合し、それによって熱伝達を増大させる。羽根車はまた、凍結した生物学的製剤の動きを促進する。複数の羽根車を使用することができる。たとえば、各伝達手段レベルに少なくとも1つの羽根車を使用することができる。いくつかの実施形態では、バフル90を使用して、異なる熱伝達手段レベルの生物学的製剤の混合を低減させ、それによって各熱伝達手段レベルで温度をより良好に制御することができる。いくつかの実施形態では、浮動式のバフルを使用して、凍結した生物学的製剤5から解凍した生物学的製剤15の液体の上部レベルを分離することができる。非限定的な例として、バフルは、中空の中心を有する円形の「ドーナツ状」の板を構成することができる。そのような構成により、解凍した生物学的製剤を各熱伝達手段レベルで層状にすることができ、レベル間の伝達を制限することができるはずである。
【００５３】
弁45および噴出口50により、解凍した生物学的製剤を容器から取り出すことができる。この噴出口は、図2に示すように容器の底部に位置決めすることができ、または上部に位置決めして、ポンプもしくはサイフォン手段(図示せず)によって容易に取り出すことができる。解凍した生物学的製剤は、解凍サイクルの終わりで取り出すことができ、または解凍した生物学的製剤の高温への露出を最小にするために解凍処理中に連続して取り出すことができる。この容器は、生物学的製剤が溶融されるとすぐに解凍容器から取り出されるように構成することができる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の熱伝達手段は、熱伝導性の液体または気体を循環させるためのジャケットを備えることができる。液体は、水、エチレングリコール、石油などを含むことができる。気体は、蒸気、CO2、N2、O2、または冷却用の気体/液体の混合物を含むことができる。熱伝達手段はまた、熱電またはペルチェデバイスを備えることができる。熱伝達デバイスは通常、解凍容器に加熱および/または冷却を供給することが可能である。場合によっては、複数の熱電対を使用して、本明細書に記載の解凍容器の内部温度を監視し、熱伝達手段の温度を調節することができる。本明細書に記載のいくつかの態様では、複数の熱電対を使用して解凍容器の内部温度を測定し、次いで熱伝達手段の温度を調整することによって内部温度を調整する(すなわち、内部温度を上下させる)ことによって、複数の熱伝達手段の温度が独立して調節される。いくつかの態様では、これは、コンピュータによって自律的に制御することができる。他の態様では、温度は手動で監視および調整される。
【００５５】
本明細書に記載の多重温度式解凍容器により、操作者は、様々なレベルおよび/または容量で解凍容器壁の温度を精密に調節することができる。たとえば、図2に示すように、容器の底部にある熱伝達手段(すなわち、70および75)を冷却することができ、熱伝達手段80を中間の温度とすることができ、熱伝達手段85を加熱することができる。これにより、解凍した液体15のレベルで浮遊する生物学的製剤5の凍結した塊の解凍を促進するはずである。容器の底部にある解凍した生物学的製剤の液体10は、加熱する熱伝達手段85または中間の熱伝達手段80の影響を受けず、したがって劣化または変性の可能性が低減される。
【００５６】
さらに、本明細書に記載の多重温度式解凍容器は、生物学的製剤を解凍するのに必要なエネルギーを低減させることができる。温度が各熱伝達手段レベルで熱電対65によって厳しく制御および監視されるため、熱伝達手段を加熱/冷却するエネルギーは、その領域を加熱する/冷却する必要があるときだけ印加される。
【００５７】
本明細書に記載の多重温度式解凍容器は、加熱(または冷却)が加えられるとともに凍結/解凍した生物学的製剤が混合されるとき、最適の熱伝達効率を有する。熱伝達は、表面積と体積の比に応じて最大化される。高さhおよび直径dを有する円筒形の容器の場合、表面積SAはSA=πdhであり、体積VはV=(πd2h)/4である。したがって、表面積と体積の比は、SA/V=4/dである。したがって、直径dが最小になると、比は最大になり、内部の熱伝達は非常に効率的になる(最適の混合による)。したがって、小さい直径を有する解凍容器は、内部の熱伝達手段によって特に効率的にすることができる。たとえば、層状の内部熱伝達手段を有する水平形の解凍容器は、非常に効率的な熱伝達を有することができる。
【００５８】
(実施例)
(実施例1)
生物学的製剤を解凍する例示的な処理を図3に示す。解凍処理の初めには、事実上すべての生物学的製剤が凍結されている。図3Aを参照されたい。したがって、すべての熱伝達手段(70、75、80、85)は、温度を上げて凍結した生物学的製剤5の溶融を促進するように調整することができる。図3では、熱伝達手段(70、75、80、85)内の陰影は、陰影付きのレベルで温度が同一であることを示し、より暗い陰影は、温度が相対的に高いことを示すことに留意されたい。解凍容器内の温度は、熱電対65を使用して様々な熱伝達レベルで監視することができる。凍結した生物学的製剤5が解凍し始めると、液体は容器の底部に集まり始める。図3Bを参照されたい。したがって、次いで下部の熱伝達手段(70、75)の温度を下げ、かつ/または変化させて冷やし、液体の生物学的製剤の過剰な加熱を防止することができる。凍結した生物学的製剤5は、液体の生物学的製剤15の上に浮遊する。したがって、上部の熱伝達手段(80、85)は、凍結した生物学的製剤を引き続き温めて、解凍を促進することができる。凍結した製剤が解凍すると、液体レベルが上昇し、それに応じて温度を調整することができる。各レベルにおける熱電対からの温度測定により、操作者は、内部容器温度をリアルタイムで監視することができる。本明細書に記載のいくつかの態様では、解凍した生物学的製剤は、溶融を行った直後に解凍容器から取り出すことができる。解凍した製剤の最適な溶融および取出し速度は、凍結した生物学的製剤の溶融が最大になるように確立することができ、解凍容器からの取出しもまた、生物学的製剤の熱変性を防止するように最適化される。様々な製剤取出しモードが、たとえあるとしても、特有の生物学的製剤に対して最適化することができる。
【００５９】
後に解凍処理では、生物学的製剤の凍結した形5と液体の形10の比率はほぼ等しくなる。図3Cを参照されたい。この段階で、3つの温度レベルを利用することができる。底部の熱伝達手段(70、75)は、生物学的製剤の液体の過熱を防止するように冷却される。中間の熱伝達手段80は、中間温度(たとえば、温かい温度と冷えた温度との間の中央値)に設定することができる。これにより、液体レベルの上部にある生物学的製剤の液体15が温まりすぎるのを防止する。バフル(図示せず)を使用して、上部レベルから下部レベルへの熱伝達をさらに低減させることができる。上部の熱伝達手段85は、凍結した生物学的製剤を引き続き温めることができる。
【００６０】
解凍処理の最終段階で、凍結した生物学的製剤の大部分は、液体に解凍されており、わずかな留分のみが凍結した形5で存在する。図3Dを参照されたい。したがって、上部の熱伝達手段85の温度を下げることができ、または温かいまま保つことができる。中間の熱伝達手段80は、下げて冷やすことができ、または中間の温度レベルで保つことができる。凍結した生物学的製剤が解凍したとき、熱伝達手段(70、75、80、85)を冷却し、次の下流の処理に適当な温度で液体の生物学的製剤を均衡化することができる。
【００６１】
本明細書に記載のデバイスおよび方法の範囲は、本明細書に記載の実施形態、態様、例、ステップ、および好みのすべての組合せを含む。
【符号の説明】
【００６２】
5  凍結した内容物、凍結した生物学的製剤
10  解凍した生物学的製剤の液体
15  液体の生物学的製剤
20  解凍容器
25  ジャケット付きの外部
30  垂直形の解凍容器
35  開口
37  上部
40  羽根車
45  弁
50  噴出口
60  多重温度式解凍容器
65  熱電対
70  熱伝達手段
75  熱伝達手段
80  熱伝達手段
85  熱伝達手段
90  バフル
【図１】
2014023529.tif 000002
【図２】
2014023529.tif 000003
【図３】
2014023529.tif 000004
【外国語明細書】
2014023529000001.pdf