(57)【要約】【課題】位相シフト法を用いた光センシングによって、非侵襲的測定でありながら測定誤差が小さく高精度な血糖値測定を可能とする。【解決手段】血糖値測定装置１０は、光センサ１１と、光センサ１１を駆動させるセンサ回路１２と、センサ回路１２に接続される演算部１３と、演算部１３に接続されるコンピュータ１４とを備える。演算部１３の血糖値算出部３２は、血糖値と周波数の変化とを相関付けた関係データに基づいて、演算部１３の位相シフト回路３０により変換され周波数カウンタ３１により計測された周波数から生体の血糖値を算出する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体の血管に特定波長の光を照射する発光素子と、
前記発光素子用の駆動回路と、
前記生体で反射した前記光又は前記生体を透過した前記光を受光する受光素子と、
前記受光素子用の検出回路と、
前記駆動回路の電気信号である入力信号の波形と、前記検出回路の電気信号である出力信号の波形との間に位相差があるときに、前記電気信号の周波数を変化させて前記位相差をゼロに補償することで前記位相差を前記周波数の変化に変換する位相シフト回路と、
変化した前記周波数を検出する周波数変化検出手段と、
侵襲的測定法による血糖値と、前記周波数の変化とを予め相関付けた関係データを記憶する記憶手段と、
前記関係データに基づいて、前記周波数変化検出手段により検出される変化した前記周波数から前記生体の血糖値を算出する血糖値算出手段と、
を備えることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項２】
請求項１に記載の血糖値測定装置において、
前記特定波長は、ピーク波長が９００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲内にあることを特徴とする血糖値測定装置。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の血糖値測定装置において、
前記侵襲的測定法は、グルコースオキシダーゼ法であることを特徴とする血糖値測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖値測定装置に関し、より詳しくは、非侵襲的測定が可能な血糖値測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
血糖値の侵襲的測定法として、グルコースオキシダーゼ法（以下、「ＧＯＤ法」という）が知られている。ＧＯＤ法では、採血した血液を用いて、グルコースオキシダーゼの酵素反応過程で消費される酸素を測定して血糖成分であるグルコースを定量する。ＧＯＤ法は、測定精度が高く、自己血糖測定（ＳＭＢＧ）装置の多くに適用されている。しかし、ＧＯＤ法は、穿刺による採血を必要とするため、血糖値を頻繁に測定しなければならない患者にとっては負担である。
【０００３】
このような状況に鑑みて、血管に照射した赤外光の透過光又は反射光のスペクトル変化から血糖値を測定する非侵襲的測定法が幾つか提案されている。例えば、特許文献１には、侵襲的に基準血糖値を測定する基準血糖値測定手段と、非侵襲的に血糖値を推定する血糖値推定手段と、基準血糖値を用いて、血糖値推定手段により推定された推定血糖値の校正を自動的に行う校正手段とを備えた血糖値モニタリング装置が開示されている。この装置では、波長が１３００ｎｍ以上２５００ｎｍ以下の近赤外光により皮膚組織の拡散反射スペクトルが測定されるが、これには高価な分光器を用いる必要がある。
【０００４】
分光器の代わりに、ＬＥＤを用いた測定も試みられているが、上記波長範囲に適合するＬＥＤは現在のところ入手困難である。より短波長である９００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲にもグルコースの吸収が存在し、この範囲であれば市販のＬＥＤを使用可能であるが、この範囲におけるグルコースの吸光特性のシグナルは極めて小さく、高いＳ／Ｎ比が得られないという問題がある（特許文献１参照）。
【０００５】
なお、Ｓ／Ｎ比を高める方法として、２つの状態の位相差を周波数偏差に変換して小さなシグナル差を識別可能とする位相シフト法が知られている。例えば、特許文献２には、この位相シフト法を利用して生体組織における血流量を測定する装置が開示されている。また、非特許文献１では、発光ピーク波長が９４０ｎｍである市販のＬＥＤを使用した位相シフト法により、生体モデル液におけるグルコース濃度の定量について述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１１−６２３３５号公報
【特許文献２】特開２００８−１４２２５２号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】伊藤、尾股，「位相シフト法を用いた光センサによる非侵襲血糖値計測システムの試作開発」，バイオエンジニアリング講演会講演論文集，一般社団法人日本機械学会，２０１１‐０１‐０７，２０１０（２３），２９７‐２９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ところで、非特許文献１では、グルコース濃度が０％である生体モデル液を作成し、これについて測定した周波数偏差を基準として生体モデル液のグルコース濃度を定量している。しかし、生体の血中グルコース濃度が０％ということはなく、また生体の血液中にはヘモグロビン等の吸光成分も存在するので、単なる生体モデル液中のグルコース濃度の定量手法では生体の血糖値を測定することはできない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、侵襲的測定法により取得される血糖値と、位相シフト法により検出される周波数偏差との相関を見出したことに基づく。以下の手段は、この知見を具体化したものである。
【００１０】
本発明に係る血糖値測定装置は、生体の血管に特定波長の光を照射する発光素子と、前記発光素子用の駆動回路と、前記生体で反射した前記光又は前記生体を透過した前記光を受光する受光素子と、前記受光素子用の検出回路と、前記駆動回路の電気信号である入力信号の波形と、前記検出回路の電気信号である出力信号の波形との間に位相差があるときに、前記電気信号の周波数を変化させて前記位相差をゼロに補償することで前記位相差を前記周波数の変化に変換する位相シフト回路と、変化した前記周波数を検出する周波数変化検出手段と、侵襲的測定法による血糖値と、変化した前記周波数の変化とを予め相関付けた関係データを記憶する記憶手段と、前記関係データに基づいて、前記周波数変化検出手段により検出される変化した前記周波数から前記生体の血糖値を算出する血糖値算出手段とを備えることを特徴とする。
【００１１】
本発明に係る血糖値測定装置において、前記特定波長は、ピーク波長が９００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲内にあることが好適である。
【００１２】
本発明に係る血糖値測定装置において、前記侵襲的測定法は、グルコースオキシダーゼ法であることが好適である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係る血糖値測定装置によれば、位相シフト法を用いた光センシングによって、非侵襲的測定でありながら高感度で高精度な血糖値測定が可能となる。特に、ピーク波長が９００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲内にある発光素子を用いることにより、装置の小型化を図ることができる。当該波長範囲では、血糖成分であるグルコースの吸光特性のシグナルは小さいが、位相シフト法を用いることによりＳ／Ｎ比を高めて高精度な測定を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明に係る実施形態の一例である血糖値測定装置の構成を示す図である。
【図２】グルコース水溶液の吸光特性を示す図である。
【図３】本発明に係る実施形態の一例である血糖値測定装置において、光センサの入出力波形を示す図である。
【図４】本発明に係る実施形態の一例である血糖値測定装置を用いてラットの血糖値を測定する様子を示す図である。
【図５】本発明に係る実施形態の一例である血糖値測定装置により計測されたラットについての周波数、及びＧＯＤ法によるラットの血糖値測定結果を示す図である。
【図６】図５の各測定結果の相関を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
図面を参照しながら、本発明の実施形態である血糖値測定装置１０について以下詳細に説明するが、血糖値測定装置１０は実施形態の一例であって、本発明の適用はこれに限定されない。
【００１６】
図１は、血糖値測定装置１０の構成図である。図１では、血糖値測定装置１０を構成しないが測定対象である生体の血管５０を図示している。血糖値測定装置１０は、光センサ１１と、光センサ１１を駆動させるためのセンサ回路１２と、センサ回路１２に接続される演算部１３と、演算部１３に接続されるコンピュータ１４とを備え、演算部１３の位相シフト回路３０を利用して生体の血管５０を流れる血液の血糖値を測定する。血糖値測定装置１０では、光センサ１１がテーブル１５（後述の図４参照）の直上に配置される。血糖値測定装置１０には、例えば、図示しないＸＹＺ移動機構を設けることができ、ＸＹＺ移動機構は、光センサ１１及びテーブル１５の少なくとも一方を３方向に移動させる。
【００１７】
光センサ１１は、発光ダイオード２０（以下、「ＬＥＤ２０」とする）と、フォトトランジスタ２１とを含む。光センサ１１は、生体の血管５０に対して向かい合わせで配置される。また、光センサ１１には、例えば、ＬＥＤ２０及びフォトトランジスタ２１を１つずつ設けられるが、少なくともいずれか一方を複数設けるものとしてもよい。
【００１８】
ＬＥＤ２０は、生体の血管５０に特定波長の光を照射する発光素子である。ＬＥＤ２０は、発光ピーク波長が９００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲内にある光（以下、「特定光」という場合がある）を出射可能な素子であることが好ましい。発光ピーク波長は、Ｓ／Ｎ比向上等の観点から、９２０ｎｍ〜１０７０ｎｍがより好ましく、９３０ｎｍ〜９９０ｎｍが特に好ましい。ＬＥＤ２０には、従来公知のＬＥＤを適用でき、例えば、発光ピーク波長９４０ｎｍのＬＥＤが好適なものとして例示できる。
【００１９】
フォトトランジスタ２１は、ＬＥＤ２０から出た光を検出可能な受光素子である。具体的には、ＬＥＤ２０から出た光が生体の血管５０に当たって反射した反射光を受光して検出する。フォトトランジスタ２１には、従来公知のフォトトランジスタ、例えば、ピーク感度波長７２０ｎｍのフォトトランジスタが適用できる。なお、受光素子は、フォトトランジスタ２１に限定されず、例えば、フォトダイオードであってもよい。
【００２０】
図２にグルコース水溶液の吸光特性を示す。図２では、グルコース濃度が０％である純水の吸光度を基準（ゼロ）として各グルコース濃度に調整されたグルコース水溶液の吸光度を示している。図２に示すように、グルコースは、純水に対して波長９００ｎｍ〜１１００ｎｍで特異的な吸光スペクトルを有する。当該スペクトルには、約９６０ｎｍ及び約１０６０ｎｍにそれぞれ吸光ピークがあり、特に前者のピークが大きい。かかるグルコースの吸光特性に基づいて、血糖値測定装置１０による血糖値の測定では、発光ピーク波長が９００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲内にある特定光を用いる。
【００２１】
なお、グルコース濃度０％を基準とすることで、位相シフト法を用いて低濃度のグルコースを定量できることが分かっているが（非特許文献１参照）、生体の血液中におけるグルコース濃度が０％ということはなく、またグルコース以外の成分（例えば、ヘモグロビン等）によっても吸光特性が変化し得るため、上記のように、このままでは血糖値を測定することができない。そこで、詳しくは後述するが、血糖値測定装置１０では、侵襲的測定法により取得される血糖値と、位相シフト法により検出される周波数偏差とを相関付けた関係データに基づいて血糖値を算出する。
【００２２】
センサ回路１２は、光センサ１１の動作を制御するための電子回路であって、ＬＥＤ２０を駆動させる駆動回路と、フォトトランジスタ２１をオンさせて特定光を検出可能な状態とする検出回路とを含む。なお、光センサ１１は、センサ回路１２に組み込まれている。センサ回路１２には、スイッチングトランジスタ２２が設けられ、スイッチングトランジスタ２２を入力信号によってオンさせることでＬＥＤ２０が発光する。ＬＥＤ２０は、当該入力信号の大きさで発光量が決まり、入力信号が大きいほど発光量が多くなる。
【００２３】
センサ回路１２には、抵抗２３が設けられる。フォトトランジスタ２１は、受光量に応じたオン電流が流れる素子であるが、オン電流は抵抗２３によって電圧に変換されて出力信号となる。出力信号の大きさは、受光量に依存し、受光量が多くなるほど大きくなる。上記のように、フォトトランジスタ２１が受光する光は、生体の血管５０に照射されて反射した特定光であって、受光量には生体の血管５０を流れる血液の特性が反映される。詳しくは後述するが、特定光の一部が生体の血管５０に照射され、血管内の血液からの反射光がフォトトランジスタ２１により受光される。生体の血液中には、グルコースが存在し、また特定光の一部はグルコースに吸収されるため、フォトトランジスタ２１の出力信号は血液中グルコース濃度、即ち血糖値に依存して増減する。
【００２４】
演算部１３は、位相シフト回路３０と、周波数カウンタ３１とを有する。さらに、演算部１３は、血糖値算出部３２と、記憶部３３と、増幅器３４とを有する。また、演算部１３には、センサ回路１２からの信号を受け取るための端子３５と、センサ回路１２に信号を出力するための端子３６と、算出した血糖値のデータをコンピュータ１４に出力するための端子３７とが設けられている。コンピュータ１４は、算出された血糖値を表示する表示部や装置の動作をコントロールするための操作部（例えば、キーボード等）を有する。なお、演算部１３は、コンピュータ１４の一部として構成されていてもよい。
【００２５】
演算部１３では、端子３５が適当なＤＣカットコンデンサを介して増幅器３４に接続される。増幅器３４は、センサ回路１２の出力信号を増幅する電子回路であり、従来公知の増幅回路を用いることができる。増幅器３４の出力は、位相シフト回路３０に入力され、位相シフト回路３０の出力は、端子３６を介してセンサ回路１２に入力される。そして、センサ回路１２及び位相シフト回路３０は、生体の血管５０が測定対象とされる状態において、ＬＥＤ２０−（生体の血管５０）−フォトトランジスタ２１−増幅器３４−位相シフト回路３０−ＬＥＤ２０の閉ループを構成する。当該閉ループの中を生体の血糖値に依存して振動する電気信号が流れる。したがって、位相シフト回路３０の回路定数を適当に設定することで、この閉ループにおける振動の電気信号について自励発振を生じさせることができる。
【００２６】
図３に光センサ１１の入出力信号の波形を示す。図３に示すように、光センサ１１では、受光量に伴い立ち上がり時間が変化し、入力信号の波形と出力信号の波形の間に位相差が生じる。位相シフト回路３０は、ＬＥＤ２０の駆動回路の電気信号である入力信号の波形と、フォトトランジスタ２１の検出回路の電気信号である出力信号の波形との間に位相差があるときに、電気信号の周波数を変化させて位相差をゼロに補償することで、位相差を周波数の変化に変換する機能を有する。即ち、位相シフト回路３０は、上記閉ループにおいて、位相シフト回路３０に入力される入力信号の波形と、位相シフト回路３０から出力される出力信号の波形との間に位相差があるとき、閉ループを流れる電気信号の周波数を変更して位相差をゼロに補償する。なお、図３では、入力信号及び出力信号の波形としてステップ状の波形を図示しているが、波形はこれに限定されず、例えば、正弦波状の波形であってもよい。
【００２７】
位相シフト回路３０は、フォトトランジスタ２１からの出力信号とＬＥＤ２０への入力信号との間に位相差が生じるときは閉ループを流れる電気信号の周波数を変更して位相差をゼロに補償する。したがって、位相差をゼロに補償する際の周波数変化が大きい方が血糖値の相違を高感度に検出できる。そこで、位相シフト回路３０の回路定数は、対象となる閉ループについて、位相差をゼロに補償する際の周波数変化が安定して大きく取れるように設定される。かかる位相シフト回路３０の内容は、例えば、特許文献２等に詳細に述べられている。
【００２８】
周波数カウンタ３１は、周波数変化検出手段であって、上記閉ループにおいて位相シフト回路３０の作用により位相差をゼロに補償したときの周波数変化を計測する機能を有する。つまり、生体の血糖値に応じて変化する位相差は、位相シフト回路３０によって周波数の変化として計測できる。
【００２９】
血糖値算出部３２は、周波数カウンタ３１により計測された周波数の変化から生体の血糖値を算出する機能を有する。周波数の変化から生体の血糖値を算出するためには、周波数の変化と血糖値との関係を予め求めておく必要がある。即ち、血糖値算出部３２は、血糖値と周波数の変化とを相関付けた関係データに基づいて、位相シフト回路３０により変換され周波数カウンタ３１により計測された周波数の変化から生体の血糖値を算出する。
【００３０】
記憶部３３は、上記関係データを予め記憶する機能を有する。記憶部３３は、例えば、計算式やルックアップテーブル等の形式で上記関係データを記憶することができる。そして、血糖値算出部３２は、周波数カウンタ３１から取得した周波数の変化を当該計算式等に当てはめて生体の血糖値を算出する。
【００３１】
記憶部３３により予め記憶されている上記関係データは、侵襲的測定法により取得した血糖値と、血糖値測定装置１０の周波数カウンタ３１の計測値である変化した周波数とを相関付けたデータである（後述の図６参照）。侵襲的測定法は、ＧＯＤ法とすることが好適である。上記関係データは、測定対象の生体毎に予め準備される。例えば、人とラットでは血液成分が異なるので、それぞれ予め関係データが準備される。
【００３２】
以下、図４〜図６を参照して、血糖値測定装置１０により糖尿病のラット６０の血糖値を測定した結果について説明する。図４は、テーブル１５上に載せたラット６０に特性光を照射して血糖値を測定する様子を示す。図５は、血糖値測定装置１０の周波数カウンタ３１により計測された周波数を●で、ＧＯＤ法により測定された血糖値を○でそれぞれ示す。図６は、図５の各測定結果の相関を示す。
【００３３】
図４に示すように、ラット６０の血糖値を測定する場合は、例えば、シッポ６１の血管にＬＥＤ２０から出る特定光を照射して、血中グルコース濃度である血糖値の情報を含む反射光をフォトトランジスタ２１で検出する。このとき、位相シフト回路３０に入力される入力信号の波形と、位相シフト回路３０から出力される出力信号の波形との間に血糖値に応じた位相差が生じ、この位相差をゼロに補償することで位相差を周波数の変化に変換する。そして、変化した周波数を計測し、計測した周波数を上記関係データに当てはめてラット６０の血糖値を算出する。算出した血糖値等は、例えば、コンピュータ１４の表示部に表示することができる。
【００３４】
図５に示す実験結果は、糖尿病のラット６０について、餌投与前、及び餌投与後２４０分間（６０分毎に）、血糖値測定装置１０による周波数変化の計測と、ＧＯＤ法による血糖値の測定とを行ったものである。なお、餌の投与開始時を０分、投与終了時を１２０分とし、図５では餌投与期間を「Ｆｅｅｄ」として示している。ＬＥＤ２０には、発光ピーク波長が９４０ｎｍのＬＥＤを使用し、周波数は、各時間において、暗室で３０秒間計測した。ＧＯＤ法による血糖値の測定は、各時間において採取した血液を用いて行った。
【００３５】
図５に示すように、各時間について、ＧＯＤ法による血糖値が高い場合には周波数も高い値を示し、血糖値が低い場合には周波数も低い値を示した。つまり、ＧＯＤ法による血糖値と、血糖値測定装置１０による周波数とが相関付けられることが明らかとなった。なお、各時間における周波数の差は上記位相差に対応するものであり、当該差が大きいほどフォトトランジスタ２１により検出される受光量の差が大きいことを示している。
【００３６】
図６は、周波数カウンタ３１により計測された周波数を縦軸に、ＧＯＤ法による血糖値を横軸にプロットした図であって、両者の良好な相関を示している。両者の相関係数（Ｒ2）を求めたところ、Ｒ2＝０．８５と高い値を示した。なお、この相関付けられた関係が、上記関係データとなる。例えば、図６に示された直線の式を関係データとして記憶部３３に記憶しておくことができる。これにより、ラット６０について周波数を計測することで、ラット６０の血糖値を算出することができる。上記関係データを一度記憶しておけば、その後、ＧＯＤ法による測定は通常不要であり、採血を必要としない非侵襲的測定により血糖値を測定することができる。
【００３７】
以上のように、血糖値測定装置１０によれば、位相シフト法を用いた光センシングによって、非侵襲的測定でありながら高感度で高精度な血糖値測定が可能となる。特に、ピーク波長が９００ｎｍ〜１１００ｎｍの範囲内にあるＬＥＤ２０を用いることにより、例えば、測定精度を損なうことなく装置の小型化を図ることができる。
【００３８】
なお、ＧＯＤ法による血糖値が０となる周波数を外挿により求め、この周波数を基準（ゼロ）としてもよいが、周波数カウンタ３１により計測された周波数をそのまま用いる場合も当該基準を用いる場合も血糖値算出部３２により算出される血糖値は変わらない。
【００３９】
また、上記実施形態では、受光素子によって、生体で反射した光を受光するものとして説明したが、生体を透過した光を受光する構成としてもよい。この場合、生体を挟み込むように発光素子と受光素子を配置する。例えば、生体の測定対象となる部分を載せる台の上方に発光素子を配置し、その台の下方に受光素子を配置する。かかる台は、発光素子から出た光を透過可能な構造とされる。
【符号の説明】
【００４０】
１０  血糖値測定装置、１１  光センサ、１２  センサ回路、１３  演算部、１４  コンピュータ、１５  テーブル、２０  ＬＥＤ、２１  フォトトランジスタ、２２  スイッチングトランジスタ、２３  抵抗、３０  位相シフト回路、３１  周波数カウンタ、３２  血糖値算出部、３３  記憶部、３４  増幅器、３５，３６，３７  端子、５０  生体の血管、６０  ラット、６１  シッポ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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