(57)【要約】【課題】低コヒーレンスの高められた後方散乱分光法の装置を提供する。【解決手段】光源から得られた部分的にコヒーレントな入射光を対象物上に放射し、後方散乱された相互作用光を受光するプローブを含み、プローブは、光源に結合可能な遠位端部、及び対象物上に投射される入射光を配給するように適合された近位端部を有する少なくとも１つの配給光ファイバを有する配給チャネルと、対象物上への部分的にコヒーレントな光の照射から後方散乱される光を受光する近位端部、及び受光端に結合されるようになされた遠位端部を有する、少なくとも１つの集光光ファイバを有する集光チャネルと、少なくとも１つの配給光ファイバ及び少なくとも１つの集光光ファイバの１つ又は複数の近位端部に光学的に結合された光学的構成要素であって、入射光の空間コヒーレンス長を選択するように動作可能である光学的構成要素とを含む。【選択図】図７Ａ
2014023958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光源および対象物に結合可能な装置であって、
前記光源から得られた部分的にコヒーレントな光である入射光を前記対象物上に放射し、前記対象物上への前記入射光の照射からの後方散乱された光である相互作用を受けた光を受光するプローブを含み、
前記プローブは、
前記光源に結合可能な遠位端部、および前記対象物上に投射される前記入射光を配給するように適合された近位端部を有する少なくとも１つの配給光ファイバを有する配給チャネルと、
前記対象物上への前記部分的にコヒーレントな光の照射から後方散乱される前記光を受光する近位端部、および受光端に結合されるようになされた遠位端部を有する、少なくとも１つの集光光ファイバを有する集光チャネルと、
前記少なくとも１つの配給光ファイバおよび前記少なくとも１つの集光光ファイバの１つまたは複数の前記近位端部に光学的に結合された光学的構成要素であって、前記入射光の空間コヒーレンス長を選択するように動作可能である光学的構成要素と、
を含む装置。
【請求項２】
前記少なくとも１つの配給光ファイバの直径が、前記入射光の前記空間コヒーレンスを決定するように動作可能である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記集光チャネルは、前記後方散乱光の後方散乱角度の１つまたは複数の角度成分を収集するように動作可能に構成された少なくとも２つの集光光ファイバを含み、
前記後方散乱角度は、前記入射光の伝搬方向と前記後方散乱光の伝搬方向の間の角度である、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも２つの集光光ファイバの１つが、前記後方散乱光のベースライン信号を収集するように動作可能に構成される、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記光学的構成要素は、レンズおよび絞りの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記レンズは、フーリエ・レンズ、球状レンズ、勾配屈折率レンズ、非球面レンズ、円柱レンズ、凸−凸レンズ、および平凸レンズの少なくとも１つである、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記受光端は、分光写真器および光検出器の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記配給チャネルおよび前記集光チャネルは、切り離される、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記配給チャネルは、実質的に前記プローブの中心部の近くに配置される、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記配給チャネルは、前記集光チャネルの前記少なくとも１つの光ファイバによって囲繞される、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記光源は、アーク灯、レーザ源、および発光ダイオードの１つまたは複数である、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記レーザ源は、１つまたは複数の放射波長を有する１つまたは複数のレーザを含む、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記発光ダイオードは、１つまたは複数のスペクトル放射範囲を有する１つまたは複数の発光ダイオードをさらに含む、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記受光端は、１つまたは複数の単一チャネル線形アレイ分光計をさらに含む、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記受光端は、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分の１つまたは複数の強度を記録するために、フィルタをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記フィルタは、同調可能なフィルタ、フィルタ・ホイールおよびダイクロイック・フィルタの１つまたは複数である、請求項１５に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、「Low-Coherence  Enhanced  Backscattering  Spectroscopy  and  Applications  of  Same（低コヒーレンスの高められた後方散乱分光法およびその応用）」と題する、２００６年５月１２日出願の米国仮特許出願第６０／７９９，９７０号に基づき優先権を主張するものであり、その内容は、参照によって本明細書に明示的に組み込むものとする。
【０００２】
関連特許出願の相互参照
本出願は、「MULTI-DIMENSIONAL  ELASTIC  LIGHT  SCATTERING（多次元弾性光散乱）」と題する、本開示と同じ承継人による２００５年１０月２７日に出願された同時継続中の米国特許出願第１１／２６１，４５２号に関連する。その出願の出願人は、本出願の出願人でもある。上記に特定した同時継続中の出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０００３】
本出願は、「METHOD  OF  RECOGNIZING  ABNORMAL  TISSUE  USINGTHE  DETECTION  OF  EARLY  INCREASE  IN  MICROVASCULAR  BLOOD  CONTENT（微小血管中の血液濃度の早期増加の検出を使用する異常組織の認識方法）」と題する、本開示と同じ承継人による２００５年１１月２７日に出願された同時継続中の米国特許出願第１１／６０４，６５３号に関連し、本開示は、「GUIDE-TO-COLONOSCOPY  BY  OPTICAL  DETECTION  OF  COLONICMICRO-CIRCULATION  AND  APPLICATIONS  OF  THE  SAME（結腸の微小循環の光学的探知による大腸内視鏡検査への指針およびその応用）」と題する、２００６年５月１９日に出願された米国出願第６０／８０１，９４７号に基づき優先権を主張している。上記の出願の出願人は、本出願の出願人でもある。上記に特定した同時継続中の出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０００４】
本出願は、「APPARATUS  FOR  RECOGNIZING  ABNORMAL  TISSUEUSING  THE  DETECTION  OF  EARLY  INCREASE  IN  MICROVASCULAR  BLOOD  CONTENT（微小血管中の血液濃度の早期増加の検出を使用する異常組織を認識するための装置）」と題する、本開示と同じ承継人による２００５年１１月２７日に出願された同時継続中の米国特許出願第１１／６０４，６５９号にさらに関連し、本開示は、「GUIDE-TO-COLONOSCOPY  BY  OPTICAL  DETECTION  OF  COLONICMICRO-CIRCULATION  AND  APPLICATIONS  OF  THE  SAME（結腸の微小循環の光学的検出による大腸内視鏡検査への指針およびその応用）」と題する、２００６年５月１９日に出願された米国特許出願第６０／８０１，９４７号に基づき優先権を主張している。上記の出願の出願人は、本出願の出願人でもある。上記に特定した同時継続中の出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０００５】
いくつかの参考文献は、特許、特許出願および様々な出版物を含むことができ、本開示の説明において引用され論じられる。そのような参考文献の引用および／または議論は、本開示の説明を明確にするためだけに提示され、その参考文献のいずれかが本明細書で説明するこの開示に対する「先行技術」であるということを認めるものではない。この明細書で引用され論じられるすべての参考文献は、その全体が参照によって、あたかもそれぞれの参考文献が参照によって個々に組み込まれるのと同じ程度に本明細書に組み込まれるものとする。表記に関して、以降、上付き文字「ｎ」は、参考文献リスト中に列挙された第ｎ番目の参考文献であることを表す。たとえば、「２４」は、参考文献リスト中に列挙された第２４番目の参考文献、すなわちBackman,  V.他による「Detection  of  preinvasivecancer  cells（侵入前の癌細胞の検出）」Nature  406、35-36  (2000)であることを表す。
【０００６】
本開示は、一般に光散乱に関し、特に、低コヒーレンスの高められた後方散乱分光法、および／または医学診断および治療の目的を含む光散乱の応用に関する。
【背景技術】
【０００７】
結腸直腸癌は、米国において癌死亡率の主要原因の１つのままである。２００６年では、結腸直腸癌（colorectal  cancer:  ＣＲＣ）に関連した死亡は、約５５，１７０人と推測される。早期に発見された場合、早期の段階の結腸直腸癌は、治癒することができる。しかし、結腸の腫瘍発生が潜行的な性質であることを考えると、多くの患者は、癌がもっと進行した段階に進んだときに、それと診断され、したがって早期発見のため、危険な集団（たとえば、５０歳を超える人々）の有効なスクリーニングの必要性が強調される。
【０００８】
たとえば、現在の結腸直腸癌のスクリーニング方法は、便潜血検査（fecal  blood  tests:ＦＯＢＴ）、結腸を直接見る内視鏡検査（たとえば、フレキシブルＳ状結腸鏡検査または大腸内視鏡検査）、および／または気体注入バリウム注腸造影法を含む。しかしながら、現在の方法は、結腸直腸癌の死亡率および罹病率の低減にいくぶん有効であることが実証されているが、集団の大部分は、おそらく患者および／または医師の気が進まないことによって、なんらの内視鏡によるスクリーニングも受けていない。
【０００９】
しかし、資源の制約および合併症発症の可能性によって、すべての危険のおそれがある集団（たとえば、５０歳を超える人々）に大腸内視鏡検査を実施することは、現実性がない。さらに、一般の集団では、ＣＲＣを発現する生涯リスクは、約６％である。したがって、結腸腫瘍を発現するおそれがある、リスクがある集団の比較的小さなサブグループに到達するために、大きな集団に大腸内視鏡検査を実施することは、コストおよび時間の面で効果的でない。
【００１０】
多くの技術が結腸直腸癌のスクリーニングのために導入されているが、けれども、集団のスクリーニングにとって必要なロバスト性を実証する必要がある。たとえば、便ＤＮＡ分析の実証された性能のレポートは、多施設治験において統計的には有効ではない。さらに、便ＤＮＡ分析の著しいコストは、広範囲に広がる使用には障壁になるおそれがある。
【００１１】
放射線学の観点から、単一施設の研究では、ＣＴコロノグラフィ（仮想大腸内視鏡検査）は期待できることを示しているが、残念ながら、多施設治験で実証された感度は、信頼性がない。さらに、腸洗浄および結腸空気注入が必要であることを考えると、ＣＴコロノグラフィと大腸内視鏡検査の間の患者の選択においては、明確な利点がない。ＣＴコロノグラフィの高コストを考えると、資源に制約のある社会では高品質のＣＲＣスクリーニングを実施することは、困難になるおそれがある。
【００１２】
したがって、結腸腫瘍を患っているとかなり思われる人々を同定して、大腸内視鏡検査は、これらの個人を対象として実施することが必要である。そのような努力によって、おそらく腫瘍を発症していると考えられる患者がうまく確定された集合に大腸内視鏡検査を実施することができ、それによって、大腸内視鏡検査のコスト、不便さ、および起こり得る合併症によって恩恵を受けそうにない、それらの患者は除外することができる。
【００１３】
膵臓癌は、米国における癌死亡の他の主要原因であり、大部分の癌が末期の治療できない段階で診断されている。現在のアプローチは、高解像度の画像化（ＭＲＩ、ＣＴなど）、分子学的診断、および／または内視鏡的逆行的胆道膵管撮影（ＥＲＣＰ）を含み、有効な治療が実施可能なように十分早期に膵臓腫瘍を発見する能力のロバスト性が、実証されていない。
【００１４】
現在の画像診断法ならびにＥＲＣＰは、腫瘤状疾患の存在の検出を利用し、したがって、たとえこれらの検査の分解能が向上されたとしても、検出された腫瘍は、おそらく治療するには生物学的にあまりにも進んでいる可能性がある。多年の研究にもかかわらず、臨床的に適切な分子マーカーは、まだ開発されていない。前浸潤癌を診断するための可能性を現在有する唯一の道は、膵管によるものであり、膵臓の腺癌の９０％がそこで始まる。膵臓炎（３〜５％の症例）を含む合併症の可能性によって、現在実施されているようなＥＲＣＰは、連続的な時点において定められたスクリーニングするには適していないおそれがある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
低コヒーレンスの高められた後方散乱分光法のシステム、方法および装置をここに説明する。本開示のいくつかの実施形態をこの章で簡単に述べる。
【００１６】
一態様では、本開示の実施形態は、低コヒーレンスを有する少なくとも１つのスペクトル成分を含む、体内の対象物上に照射されることになる入射光を供給するステップと、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分および後方散乱角度の少なくとも１つの角度成分の１つまたは複数についての強度を記録するステップであって、後方散乱光は、対象物上への入射光の照射から後方に散乱されることになり、後方散乱角度は、入射光の伝搬方向と後方散乱光の伝搬方向の間の角度である、ステップと、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分および少なくとも１つの後方散乱角度の強度を分析して、前述の性質の評価に向けた、後方散乱光の１つまたは複数の光学的マーカーを得るステップと、を含む。
【００１７】
他の態様では、本開示の実施形態は、少なくとも１つのスペクトル成分を有する入射光を供給する光源と、複数の光学的構成要素の１つまたは複数が、入射光の空間コヒーレンス長を決定するように動作可能に構成される、複数の光学的構成要素と、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分および後方散乱角度の少なくとも１つの角度成分の１つまたは複数についての強度を記録する受光端であって、後方散乱光は、対象物上への入射光の照射から後方に散乱されることになり、後方散乱角度は、入射光の伝搬方向と後方散乱光の伝搬方向の間の角度である。
【００１８】
また他の態様では、本開示の実施形態は、光源および対象物に結合可能で、光源から対象物上への間での光伝送を容易にする装置を含み、この装置は、光源から得られた部分的にコヒーレントな光である入射光を対象物上へ放射し、かつ相互作用を受けた光を受光するプローブを含み、相互作用を受けた光は、対象物上への入射光の照射からの後方散乱光になることになり、このプローブは、遠位端部が光源に結合可能であり、かつ近位端部が対象物上へ投射される入射光を配給するように適合された少なくとも１つの配給光ファイバを有する配給チャネルと、光を集光するように適合された少なくとも１つの集光光ファイバを有する集光チャネルであって、その少なくとも１つの光ファイバは、対象物上への部分的にコヒーレントな光の照射から後方に散乱される光を受光する近位端部および受光端に結合するようになされた遠位端部を含む、集光チャネルと、少なくとも１つの配給光ファイバおよび少なくとも１つの集光光ファイバの１つまたは複数の近位端部に光学的に結合された複数の光学的構成要素であって、複数の光学的構成要素の１つまたは複数は、入射光の空間コヒーレンス長を選択するように動作可能に構成可能である、複数の光学的構成要素と、を含む。
【００１９】
他の態様では、本開示の実施形態は、低コヒーレンスを有する少なくとも１つのスペクトル成分を含み、対象物上に照射されることになる入射光を供給するステップと、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分および後方散乱角度の少なくとも１つの角度成分の強度を記録するステップであって、後方散乱光は、対象物上への入射光の照射から後方に散乱されることになり、後方散乱角度は、入射光の伝搬方向と後方散乱光の伝搬方向の間の角度である、ステップと、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分および後方散乱角度の少なくとも１つの角度成分の強度を記録するステップであって、後方散乱光は、対象物上への入射光の照射から後方に散乱されることになり、後方散乱角度は、入射光の伝搬方向と後方散乱光の伝搬方向の間の角度である、ステップと、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分と少なくとも１つの後方散乱角度の強度を分析して、前述の性質の評価に向けた、後方散乱光の１つまたは複数の光学的マーカーを得るステップと、を含む。
【００２０】
本開示は、これらの方法を実施する方法および装置を含み、これらの方法を実施する処理システム、および処理システム上で実行されたとき、システムがこれらの方法を実施するようにさせるコンピュータ可読媒体を含む。
【００２１】
本開示の他の特徴は、添付図面および以下の詳細な説明から明らかになる。
【００２２】
本開示は、添付図面の図中に例として示してあり、限定するものでなく、図面では同様の参照記号は、類似の要素を示している。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、一実施形態による、高められた後方散乱をもたらす材料中の時間反転の光子散乱の強め合う干渉の物理現象を図式的に示す図（１Ａ）、および一実施形態による、低コヒーレンスの高められた後方散乱分光法（low-coherence  enhanced  backscattering  spectroscopy:ＬＥＢＳ）の後方散乱強度の角度分布を示す図（１Ｂ）である。
【図２Ａ】図２Ａは、一実施形態による、波長および散乱角度の関数として示した、ラットの結腸組織から記録されたＬＥＢＳ後方散乱強度のプロット図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、一実施形態による、従来のＥＢＳにおける散乱角度の関数として示した後方散乱強度のプロット図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、一実施形態による、斑点がないＬＥＢＳにおける散乱角度の関数として示した後方散乱強度のプロット図である。
【図３Ａ】図３Ａは、一実施形態による、入射光の後方散乱角度の関数として示したＬＥＢＳの入射光の透過度のプロット図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、一実施形態による、半径方向距離の関数として示したＬＥＢＳの入射光の透過度のプロット図である。
【図４】図４は、一実施形態による、後方散乱角度の関数として示したＬＥＢＳ強度のプロット図（４Ａ）、および、一実施形態による、ＬＥＢＳ強度プロットのフーリエ変換した角度分布のプロット図（４Ｂ）である。
【図５Ａ】図５Ａは、一実施形態による、表層および基層を含む２層組織サンプルの概略図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、一実施形態による、表層の厚さの様々な値について、２層組織のサンプルから記録したＬＥＢＳ強度スペクトルを表すプロット図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、一実施形態による、クリプト、すなわち大腸粘膜の主要部を表すプロット図である。
【図６】図６は、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のために複数の光学的構成要素を有するＬＥＢＳ計測器の概略図である。
【図７Ａ】図７Ａは、一実施形態による、内視鏡のＬＥＢＳプローブの一式の断面図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、一実施形態による、ＬＥＢＳプローブのグラフィック図である。
【図７Ｃ】図７Ｃは、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のためのファイバ光学部品を有するプローブの設計を示す図である。
【図７Ｄ】図７Ｄは、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のためのファイバ光学部品を有するプローブの設計を示す図である。
【図７Ｅ】図７Ｅは、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のための平行ビーム・プローブの設計を示す図である。
【図７Ｆ】図７Ｆは、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のための回折格子ビーム・スプリッタ・プローブの設計を示す図である。
【図７Ｇ】図７Ｇは、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のためのレンズがないプローブの設計を示す図である。
【図７Ｈ】図７Ｈは、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のためのｎファイバ・プローブの設計を示す図である。
【図８】図８は、一実施形態による、アゾキシメタン処置（azoxymethane-treated:ＡＯＭ処置）を受けたラット内の結腸が発癌した異常なクリプト疾患（aberrant  crypt  foci:ＡＣＦ）の第１のマーカーの１つの進行を示す図である。
【図９】図９は、一実施形態による、ＡＯＭ処置を受けたラット・モデル中の結腸発癌の進行および人のそれの経時過程を表す図である。
【図１０】図１０は、一実施形態による、ＡＯＭ処置を受けたラット・モデル中の組織学的に正常な組織から記録されたＬＥＢＳ（後方散乱）信号のスペクトル分布の強度のプロット図である。
【図１１】図１１は、一実施形態による、アゾキシメタン（ＡＯＭ）投与後約２週間のラットの結腸組織から得られたＬＥＢＳ信号のスペクトル傾斜と、結腸の様々な位置において得られた組織で生理食塩水処置を受けたラットのそれとの比較を示す一式の棒グラフである。
【図１２Ａ】図１２Ａは、一実施形態による、アゾキシメタン（ＡＯＭ）投与後、約２、４および６週間のラットの結腸組織から得られたＬＥＢＳスペクトル傾斜の変化を、生理食塩水処置を受けたラットと比較して示す棒グラフである。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、一実施形態による、アゾキシメタン（ＡＯＭ）投与後、約２、４および６週間のラットの結腸組織から得られたＬＥＢＳ主要成分マーカー（ＰＣＭ）の変化を、生理食塩水処置を受けたラットのそれと比較して示す棒グラフである。
【図１３Ａ】図１３Ａは、一実施形態による、６週齢のＭＩＮマウス中の腫瘍の湿潤のないＭＩＮマウスの粘膜（遠位小腸）から記録されたＬＥＢＳスペクトル傾斜の変化を、ＡＰＣ遺伝子座について野生型である同年齢のマウスのそれと比較して示す棒グラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、一実施形態による、６週齢のＭＩＮマウス中で変化している、腫瘍の湿潤のないＭＩＮマウスの粘膜（遠位小腸）から記録されたＬＥＢＳ主要成分マーカー（ＰＣＭ）の変化を、ＡＰＣ遺伝子座について野生型である同年齢のマウスのそれと比較したときに示された棒グラフである。
【図１４Ａ】図１４Ａは、一実施形態による、大腸内視鏡検査を受けた被験者の盲腸、中間横行結腸および直腸内の大腸内視鏡検査で正常な粘膜からＬＥＢＳスペクトル傾斜を算定した人体研究から得られたデータを示す一式の棒グラフである。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、一実施形態による、直腸の内視鏡検査で組織学的に正常な粘膜からのＬＥＢＳ後方散乱光の強度から得られた減衰長を示す一式の棒グラフである。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、一実施形態による、直腸の内視鏡検査で組織学的に正常な粘膜から得られたＬＥＢＳ強度のプロットの角度幅の半値全幅（ＦＷＨＭ）を示す棒グラフである。
【図１５】図１５は、一実施形態による、腺腫、近位腺腫または遠位腺腫がない患者からの直腸から得られた複数のＬＥＢＳマーカーを示す一式の棒グラフである。
【図１６】図１６は、一実施形態による、ラット、マウスおよび人間のデータから得られた、腫瘍発生のリスクを予測するためのＬＥＢＳマーカーの感度および特異度を計算した表の図である。
【図１７】図１７は、一実施形態による、患者の年齢とＬＥＢＳマーカーの間の相関分析の結果を示す表の図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下の説明および図面は、例示するものであり、限定するものと解釈すべきでない。多くの具体的な細部が、本開示の完全な理解を得るために説明される。しかし、いくつかの例では、よく知られた、または従来の細部が、この説明を分かりにくくすることを避けるために、説明されない。本開示の１つまたはある実施形態を参照することがあるが、必ずしも同じ実施形態を参照していないし、そのような参照は、実施形態の少なくとも１つを意味する。
【００２５】
この明細書における「１つの実施形態」または「ある実施形態」の参照は、その実施形態に関して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。本明細書中の様々な場所における「一実施形態では」の語句の出現は、すべてが必ずしも同じ実施形態を参照していないし、互いに他の実施形態を除いた、別のまたは代替えの実施形態でもない。さらに、いくつかの実施形態で示されるが他では示されないことがある、様々な特徴が説明される。同様に、いくつかの実施形態には要件になるが、他の実施形態にはそうではないことがある、様々な要件が説明される。
【００２６】
本明細書で使用される用語は、一般に、本開示の文脈内で、各用語が使用される具体的な文脈において、技術分野のその通常の意味を有する。本開示を説明するために使用される一定の用語は、以下に、または本明細書のどこかで論じられて、本開示の説明に関する実施者に追加の助言を与える。便宜上、一定の用語は、たとえばイタリックおよび／またはクォーテイション・マークを使用して、強調することがある。強調が使用されても、用語の範囲および意味に影響を与えず、用語の範囲および意味は、同じ文脈で強調されていてもいなくても、同じであり、同じことを複数の方法で述べることがあることを理解されたい。
【００２７】
その結果として、代替えの言葉および同義語が、ここで論じられる用語のいずれの１つまたは複数に使用されることがあり、用語がここで詳しく述べられる、または論じられるかのいかんにかかわらず、どのような特別の意味も、置くべきではない。一定の用語の同義語が提示される。１つまたは複数の同義語の引用は、他の同義語の使用を排除するものではない。ここで論じられるすべての用語の例を含む本明細書のどこかでの例の使用は、例示するだけであり、開示またはすべての例示された用語の範囲および意味を全く限定しない。同様に、この開示は、本明細書で与えられる様々な実施形態に限定するものではない。
【００２８】
本開示の範囲を限定する意図はなく、本開示の実施形態による例示の器具、装置、方法およびそれらの関連した結果が以下に与えられる。タイトルまたはサブタイトルが、読者の便宜のため、実施例に使用されることがあるが、それによって本発明の範囲を少しでも限定すべきでないことに留意されたい。さらに、一定の理論がここで提案され論じられるが、いずれの特定の理論または動作の方式には関係なく、本開示が、本開示によって実施される限り、その理論が正しいか、そうでないかにかかわらず、それによって本開示の範囲を少しも限定すべきでない。
【００２９】
他に規定のない限り、ここで使用される技術的および科学的用語は、本開示が関連する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、本文書が、定義を含め、規制する。
【００３０】
ここに使用する際、「約（around）」、「約（about）」または「おおよそ（approximately）」は、一般に所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味するものとする。ここで与えられる数値は、明確に述べられていない場合、おおよそ（approximate）であり、用語「約（around）」、「約（about）」または「おおよそ（approximately）」が暗示されていることがあることを意味する。
【００３１】
本開示の実施形態は、低コヒーレンスの高められた後方散乱分光法のシステム、方法および装置を含む。一態様では、本開示は、フィールド効果に基づき、または解剖学的領域（たとえば、結腸）の１つの領域中で腫瘍疾患の発生につながる遺伝的／周囲の環境が、その解剖学的領域（たとえば、結腸）の至るところで腫瘍の湿潤がない（たとえば、大腸内視鏡検査で正常に見える）粘膜中で検出可能であるはずという概念に基づき、腫瘍発生前の変化を早期に検出するために、光学的に対象物を検査することに関する。
【００３２】
一態様では、プローブは、対象物上に光ビームを投射するように構成され配置された光源と、その対象物から散乱された光の少なくとも１つのスペクトル成分および対象物から散乱された光の少なくとも１つの角度成分を測定する手段と、を含む。プローブ装置は、後方散乱光のスペクトル・データを得る検出器をさらに含むことができる。次いで、スペクトル・データを分析して、検査される組織を有する対象物が正常であるかどうかを決定することができる。
【００３３】
腫瘍性の疾病は、腫瘍または疾患につながる過程の少なくとも一部分であり、腫瘍または疾患は、膵臓癌、結腸癌、結腸の腺腫性ポリープ、肝臓癌、肺癌、乳癌、および／または他の癌などの異常な生体組織（たとえば、前癌状態または癌の）であることがある。
【００３４】
異常な組織が疾患または腫瘍であることがあるが、その異常な組織は、それら自体がまだ異形成の表現型を示していない異形成疾患の発現に先立つ組織、およびこれらの疾患または異形成前の組織の近傍の組織であることもある。
【００３５】
ここに説明する具体的な応用は、結腸直腸癌の早期検出において、結腸内のそのような腫瘍発生前の変化の検出に関するものであり、他の応用も説明する。他の生物学関連の応用は、バイオ工学的な組織成長のモニタリングを含む。また、他の応用は、健康管理に関する本発明の使用を越えて、ポリマーの機械的および分子量のデータ、および固体ポリマー材料の形態構造の特性解析などが考えられる。
【００３６】
コヒーレント後方散乱（Coherent  Backscattering:ＣＢＳ）／高められた後方散乱（Enhanced  Backscattering:ＥＢＳ）
光のコヒーレント後方散乱（たとえば、高められた後方散乱、ＣＢＳまたはＥＢＳ）は、逆方向で高められた散乱強度を生じさせる、弾性光散乱中の強め合う干渉が起源である。半無限のランダム媒質を照射する平面波について、逆方向で媒質から散乱された光子が、反対方向の同じ経路（たとえば、散乱中心で正確に反対のシーケンスによって形成された経路）に沿って進む時間反転の光子を有する。これらの光子は、同じ位相を有し、したがって強め合うように互いに干渉し、高められた後方散乱のピークを生じることになる。
【００３７】
図１Ａに、一実施形態による、高められた後方散乱をもたらす材料中の時間反転の光子散乱の強め合う干渉の物理現象を図式的に示す。
【００３８】
時間反転の順で同一の経路に従うこれら２つの波の間の位相差がこの図に示してある。位相差が十分小さい場合、強め合う干渉が発生することができる。後方散乱光の場合、位相差が極めて小さくなり、したがって時間反転の経路に従う２つの波は、強め合うように互いに干渉する。
【００３９】
この図に示すように、ＥＢＳは、光子が、後方散乱に接近した方向（θ→０°）で媒質を出射した場合、散乱光経路（実線の矢印）および時間反転経路（たとえば、点線の矢印）に沿って伝搬する複数の光子の間の強め合う干渉が起源である。したがって、両方の波は、媒質から出現するときに同一の位相を有し、したがって強め合うように互いに干渉し、図１Ｂの強度対後方散乱角度のプロット図に示すように、逆方向で高められた散乱強度を生じることになる。
【００４０】
強め合う干渉は、後方散乱方向に起き、一方、後方散乱方向から十分離れた方向では、強め合う干渉は、消えてなくなる。いくつかの状況では、ピークのＥＢＳ強度は、ＥＢＳピークの外側で散乱されたインコヒーレント強度（またはバックグラウンド強度）の２倍にもなることができる。
【００４１】
高められた後方散乱現象は、強力な散乱物質、レーザ冷却原子、液晶、フォトニック結晶、増幅物質、および／またはソーラー・システム・ボディなど、様々な異なるシステムで調査することができる。ＥＢＳ現象が著しく注目を集め、様々な非生物学的な媒質中で観察することができるが、生物学的問題でＥＢＳに関するレポートは、わずかである。
【００４２】
生体サンプルへの応用が欠けているのは、ＥＢＳの特性よるものと思われ、その特性には、１）組織中の従来のＥＢＳピークは、角度幅がｗ＝λ／（３πＩs*）、ほぼ０．００１°と狭い、ただしλは、光の波長であり、Ｉs*は、輸送平均自由行程（組織内では、Ｉs*は、ほぼ５００〜２０００μｍ）である、２）そのような狭いピークの実験観察は、困難になることがある、３）ＥＢＳは、斑点によって覆い隠されることがある、４）ＥＢＳ測定値が示されていないので分光法の情報が得られず、それが組織の診断に不可欠である、および５）従来のＥＢＳは、深さによる分解を可能にしていないことが含まれる。しかし、大部分の組織が多層構造を有するので、深さによる分解は組織の診断に不可欠となることがある。
【００４３】
高められた後方散乱ピークのプロフィールは、後方散乱光子の経路長の分布によって、さらに特性解析することができる。たとえば、経路長の分布への高められた後方散乱ピークのプロフィールの従属関係は、フェムト秒の分解能の測定値を使用して研究することができる。ＥＢＳピークの角度幅が、生物学的組織中の媒質中における光の輸送平均自由行程に対する光の波長の比に比例するので、組織内のＥＢＳピークの幅は、狭く、通常ｗがほぼ０．００１°である（ｗは、ＥＢＳピークについて角度の半値全幅である）。
【００４４】
定量的には、ＥＢＳピークの角度プロフィールＩＥＢＳ（θ）は、ＥＢＳの半径方向強度分布の２次元フーリエ変換として次のように表すことができる。
【００４５】
【数１】
2014023958.tif 000003
【００４６】
したがって、ＩＥＢＳ（θ）は、後方散乱光子の半径方向強度確率分布ｒＰ（ｒ）のフーリエ変換である。その結果、ＥＢＳピークでは、より長い光経路が小さい散乱角度に対応し、一方、より短い光経路がより大きい散乱角度に対応する。
【００４７】
低コヒーレンスの高められた後方散乱（Low-Coherence  Enhanced  Backscattering:ＬＥＢＳ）
原理上、ＥＢＳでは、共役の時間反転波は、それらが空間的にコヒーレントであるとき、すなわち、散乱経路上の最初の点と最後の点が、コヒーレンス領域内にあるとき、互いに干渉することができる。いくつかのＥＢＳ測定は、空間コヒーレンス長がＬＳＣ≫Ｉs*である、コヒーレントなレーザ光源を使用して行われてきた。そのような空間的にコヒーレントな照射の下で、サンプルの表面から出現する共役の時間反転波は、互いに干渉することができる。
【００４８】
しかし、サンプル上に入射された光が有限の空間コヒーレンス長を有する場合、共役の時間反転波は、それらが空間的にコヒーレントであるとき、強め合うように互いに干渉することができる。したがって、ＥＢＳの角度プロフィール強度ＩＥＢＳ（θ）は、次のように表すことができる。
【００４９】
【数２】
2014023958.tif 000004
【００５０】
有限空間コヒーレンス領域は、長い距離を進む波が互いに干渉しないように防止することによって、長い経路を排除する空間ウインドウとして作用する。言い換えると、空間コヒーレンス長が、ＥＢＳ信号に寄与するｒを制限する。インコヒーレントな波が、位相の相関関係を有さず、インコヒーレントなバックグラウンド強度を生成する。したがって、ＬＳＣが十分短い（たとえば、ＬＳＣ≪ＬＳ）場合、低空間コヒーレンス照射によって、低次の散乱がＥＢＳピークに寄与することが可能になり、ＥＢＳピークを十分広げることができる（たとえば、数桁大きくなる）。
【００５１】
低コヒーレンスの高められた後方散乱分光法（ＬＥＢＳ）の特性
分光法測定
ＬＥＢＳ分光法を使用すると、強度プロフィールは、波長の関数として観察することができる。後方散乱光のスペクトルおよび散乱角度分布の同時測定によって、散乱光のスペクトル（たとえば、４００〜７００ｎｍ）および散乱角度（たとえば、後方散乱方向から−７°〜７°）分布の同時記録を可能にすることができる。
【００５２】
図２Ａに、一実施形態による、波長および散乱角度の関数として示した、ラットの結腸組織から記録されたＬＥＢＳ後方散乱強度のプロットを示す。
【００５３】
いくつかの光学的な分光法技術は、組織の診断、および反射率、光散乱、蛍光性、および他のタイプの分光法を含む特性解析に有効であることが実証されてきた。その結果として、ＬＥＢＳスペクトルの分析は、組織アーキテクチャ、その組織の特性および診断についての追加の情報を得るために使用することができる。
【００５４】
斑点減少
ＬＥＢＳの実験観察は、集合または構成の平均化を含むことができる、というのは、ランダム干渉効果から生じる斑点のためである。たとえば、機械的にサンプルを回転する、または独立した測定値を平均することは、従来のＥＢＳ測定において使われている。斑点は、ブラウン運動がないところではより深刻になり、生物学組織のＥＢＳ研究が阻害されている。しかし、ＬＥＢＳは、この問題を克服する。
【００５５】
比較のために、図２Ｂに、一実施形態による、従来のＥＢＳにおける散乱角度の関数として示した後方散乱強度のプロットを示す。
【００５６】
コヒーレントなＨｅ−Ｎｅレーザを使用したときに同じ組織部位から得られた後方散乱光の角度分布が示してある。この図から分かるように、コヒーレントな照射の場合、斑点がＥＢＳピークのプロフィールを覆い隠している。低空間で経時的の両方であるコヒーレンスが、斑点減少に寄与することができることが示されている。たとえば、ＬＳＣがほぼ１５０μｍの場合、独立のコヒーレンス量（Ｄ／ＬＳＣ）２×（Ｉ／ＬＳＣ）の数は、ほぼ１０００であり、ただし、Ｄは、サンプル上の照射領域の直径であり、Ｉは、平均経路長である。したがって、ＬＥＢＳ測定は、ブラウン運動がないところでさえ、集合または構成の平均化の必要もなく、ランダム媒質中で容易に達成することができる。
【００５７】
図２Ｃに、一実施形態による、斑点がないＬＥＢＳにおける散乱角度の関数として示した後方散乱強度のプロットを示す。
【００５８】
図から分かるように、同じ組織部位から記録されたＬＥＢＳ信号の場合、斑点は、無視でき、高められた後方散乱ピークは、同定することができる。低空間コヒーレンス照射および低経時的コヒーレンス検出の両方が、斑点減少に寄与する。
【００５９】
高められた後方散乱ピークの拡大
低コヒーレンス照射の下のＥＢＳの拡大によって、ＬＥＢＳ実験観察が容易になる。一般に、従来のＥＢＳピークの幅は、Ｉs*に反比例するので、組織中、および長いＩs*を有する他のランダム媒質中のＥＢＳピークの幅は、狭く、通常ｗは、ほぼ０．００１°である。他方、ＬＥＢＳピークは、ｗがほぼ０．５°とより広く、それは、空間的にコヒーレントな照射下で予想される従来のＥＢＳピークの幅より約１００倍を超えて大きい。ＬＥＢＳの幅が増加される、というのは、それは、短い経路を進む格子によって大部分が生成され、短い空間コヒーレンス長によって制限されるからである。
【００６０】
深さ選択性の低コヒーレンスの高められた後方散乱測定
低空間コヒーレンス照射によって、長い進行経路が排除され、低次の散乱がＥＢＳに寄与することが可能になり、したがって選択的に表面組織を調べることができる。２０〜４０μｍほどの薄さになることがある表面組織層（たとえば、上皮）が、通常、癌化において最初に影響されるところであるからである。たとえば、クリプトの基部中の結腸幹細胞など、ＣＲＣの重要な細胞を選択的に調べることが、ＬＥＢＳ検査によって達成することができる。
【００６１】
さらに、上皮内ではないが、上皮の下に位置する血管中のヘモグロビン（Ｈｂ）吸収によって、上皮細胞の内因性のスペクトル・シグネチャが分かりにくくされることがある。この問題は、ＬＥＢＳの深さ選択性を使用して解決することができる。
【００６２】
組織の深さ選択性のＬＥＢＳ分光法は、３つの手段によって達成することができる。１．コヒーレンス長ＬＳＣを変化させる、２．異なる散乱角度においてＬＥＢＳスペクトルＩＥＢＳ（θ）を分析する、３．ＩＥＢＳ（θ）のフーリエ変換によって得ることができるＬＥＢＳ光子Ｐ（ｒ）の半径方向強度確率分布を分析することである。手短に言うと、ＬＳＣによって最大透過度が決まる。次いで、きめ細かい深さ分解能が、手段２または３のいずれかによって得ることができる。
【００６３】
コヒーレンス長によるＬＥＢＳで調べる組織深さの制御
組織中への入射点からの距離ｒ＜ほぼＬＳＣで組織表面から出現する光子が、より効率的にＬＥＢＳに寄与することができる。したがって、ＬＥＢＳ光子の透過度は、約ＬＳＣである。
【００６４】
異なるθにおけるＩＥＢＳ（θ）の分析によるＬＥＢＳで調べる組織深さの制御
図３Ａに、一実施形態による、入射光の後方散乱角度の関数として示した入射光の透過度のプロットを示す。
【００６５】
ＩＥＢＳ（θ）は、Ｐ（ｒ）のフーリエ変換であるので、短い光経路（たとえば、小さいｒ）によって、ＬＥＢＳピークの周辺部（たとえば、大きいθ）が主に生じ、一方、長い光経路（たとえば、ｒがほぼＬＳＣ）によって、ＬＥＢＳピークの上部（または中心部）が生じる（θ→０°）。このＬＥＢＳの性質を使用して、異なるθにおけるＩＥＢＳ（θ）の分析による単一のＬＥＢＳ測定を用いて様々な深さをサンプルすることができる。
【００６６】
小さなθは、より深い透過度に対応し、一方、大きいθは、より浅い深さに対応する。したがって、対応する散乱角度を調べることによって異なる深さを選択的に評価することができる。たとえば、大腸粘膜の場合、ＩＥＢＳ（θ＝０．２５°）によって、上皮細胞層（ほぼ４０μｍ）の評価が可能になり、一方ＩＥＢＳ（θ＝０°）によって、全粘膜（ほぼ７０μｍ）を調べることが可能になる。
【００６７】
異なるｒにおけるＰ（ｒ）の分析によるＬＥＢＳで調べる組織深さの制御
図３Ｂに、一実施形態による、半径方向距離の関数として示したＬＥＢＳの入射光の透過度のプロットを示す。
【００６８】
たとえば、図３Ｂに示すように、ほぼ４０μｍ（たとえば、単細胞層）からほぼ１００μｍ（たとえば、大腸粘膜の厚さ）までの組織深さが、適切なパラメータｒを選択したＰ（ｒ、λ）の分析によって、選択的に評価することができる。したがって、ＬＥＢＳ分光法によって、ＬＳＣによって決まる最大透過度内で任意の所与の深さにおける分光法測定を実施する可能性を与えることができる。
【００６９】
図４Ａに、一実施形態による、後方散乱角度の関数として示したＬＥＢＳ強度のプロットを示す。
【００７０】
図４Ｂに、一実施形態による、ＬＥＢＳ強度プロットのフーリエ変換した角度分布のプロットを示す。
【００７１】
ＬＥＢＳによって調べる組織深さのより正確な制御は、Ｐ（ｒ）の分析によって達成することができ、それは、ＩＥＢＳ（θ）のフーリエ変換から得ることができる。したがって、光子の透過度は、ｒとともに増加する。
【００７２】
ＬＥＢＳによる深さの選択性を調べるために、２層組織ファントムがソリッド・ファントムとして準備され、それは、組織中の光吸収を模擬するための赤血球のアガロース・ゲル含有懸濁液、および組織散乱を模擬するための０．４３μｍのポリスチレンのマイクロスフェアを含む。
【００７３】
図５Ａに、一実施形態による、表層５０４および基層５０２を含む２層組織のサンプル５００Ａの概略を示す。
【００７４】
一実施形態では、基層５０２の厚さは、おおよそＴＢ＝６ｍｍであり、表層５０４は、少しも赤血球を含まず、したがって厚い血球基質の上部に位置する血管がない上皮に相似である。表層ＴＳ５０４の物理的厚さは、０〜３５μｍの範囲で変わり得る。一実施形態では、表層の厚さＩＬＥＢＳ（θ）の様々な値に対するＬＥＢＳ強度スペクトルＩＬＥＢＳ（θ）が、任意の所与の波長においてＬＥＢＳピーク内の散乱角度にわたって積分される。
【００７５】
表層および基層の両方中の光子伝搬がＬＥＢＳ信号に寄与する場合（すなわち、光子経路が、基層まで延在するように十分長い）、ＬＥＢＳスペクトルは、約５５０ｎｍで特有のヘモグロビン（Ｈｂ）吸収帯域を示すはずである。表層内の経路による光子が主にＬＥＢＳ信号に寄与するように、表層が十分厚い場合、ＬＥＢＳスペクトルは、おそらくＨｂ吸収を示さない。
【００７６】
図５Ｂに、一実施形態による、表層の厚さの様々な値について２層組織のサンプルから記録したＬＥＢＳ強度スペクトルのプロットを示す。
【００７７】
この図に示すように、基層５０６（ＴＳ＝０μｍ）だけから記録されたＬＥＢＳ強度は、約５５０ｎｍにおいて特有のＨｂ吸収帯域を示す。しかし、表層の厚さが増加すると、Ｈｂ吸収帯域は、徐々に消えてなくなる。ＴＳ＝１０μｍから記録された強度５０８では、Ｈｂ吸収の影響が著しく減少し、したがってＬＥＢＳへの主な寄与が１０μｍ厚さの表層に由来することを示している。
【００７８】
表層の厚さがデータセット５１０のＴＳ＝３５μｍまでさらに増加したとき、ＬＥＢＳスペクトルは、観察できるＨｂ吸収帯域を示さず、したがって表層内を進む光子がＬＥＢＳ信号に寄与していることを示す。この結果から、ＬＣのオーダーである極めて短い経路長が、低コヒーレンスのＬＥＢＳに寄与するという証拠が得られる。
【００７９】
組織の特性解析および診断のための深さ選択性の分光法測定の重要性は、次の理由によって強調される。
１．大部分の表面組織層（すなわち、上皮）は、人の癌のほとんど９０％の始点であり、上皮細胞は、癌化において最初に影響される。したがって、大部分の表面組織から診断情報を得ることは、上皮の前癌病変の早期診断に不可欠である。
２．上皮の下に位置する血管中のヘモグロビン吸収は、特に悪評の高い問題である、というのはそれが、上皮細胞の内因性のスペクトル・シグネチャを分かりにくくするからである。
３．上皮の深さに依存する生体異質性から、異なる深さにおいて上皮細胞を選択的に評価する必要性が強調される。たとえば、結腸（粘膜の組織の大部分が、クリプトである）では、クリプトの基部（組織表面のほぼ８０μｍ下）における上皮細胞は、増殖が可能であり、一方、クリプトの上部（ほぼ４０μｍ）における上皮細胞は、図５Ｃに示すように、アポトーシスを被る。
【００８０】
図５Ｃは、一実施形態による、クリプト５００Ｃ、すなわち大腸粘膜５０２Ｃの主要部を表すプロットを示す。
【００８１】
上皮細胞は、様々な深さではっきりと区別できる細胞活性を有する。大腸のクリプトの通常の深さは、７０〜９０μｍになることがある。腺腫性の大腸粘膜では、アポトーシス活性が、クリプトンの基部で減少することがあり、一方、増殖活性が、結腸の管腔表面中で増加する。悪性形質転換に当初含まれる細胞が、クリプトの特定の領域中に位置し、クリプトの基部は、結腸癌化の開始の位置として知られている。同様の事項が、重層扁平上皮を含む大部分の他のタイプの上皮（たとえば、子宮頸部、口腔などの上皮）に当てはまる。
【００８２】
生体組織中の光散乱は、組織の特性解析および診断のために非常に関心を持たれてきた。多くの研究によって得られた結果から、光散乱が、組織の構造および構成についての診断上有益な情報をもたらすことができると判明している。大部分の表面組織層（すなわち、上皮）は、人の癌のほとんど９０％の始点であり、上皮細胞は、癌化の影響を最初に受ける。したがって、大部分の表面組織から診断情報を得ることは、上皮の前癌病変の早期診断に不可欠である。
【００８３】
その経路が表面組織層に限定され、組織中に深く延在するより長い経路を進む光子の間の区別には、専門の技術が必要である、というのは、組織から戻って来た光の主要な部分が、いくつかのＩs*までの深さから複数回、散乱されるからである。時間によるゲート制御技術では、早期に到着した光子を使用して、長い距離を進んだ光子を排除する。複数の散乱の減偏極効果に基づき、単一の散乱と複数の散乱を区別するために、偏光ゲート制御が成功裏に使用されてきた。
【００８４】
表面上皮細胞の形態についての定量的な情報を得るために、かつ表面組織の画像化を達成するために、偏光成分のスペクトル分析をさらに使用することができる。
【００８５】
ＬＥＢＳによって、従来の顕微鏡または画像化の技術ではアクセスできないような、違ったスケールで、数十ナノメートル（組織構造の組織学分析に使用される光学的顕微鏡の分解能より小さい）からミクロンの範囲で、組織の分析が可能になる。したがって、ＬＥＢＳによって、あるがままの状態でナノ／マイクロスケールの組織アーキテクチャについての以前は達成不可能な定量的な情報を収集することが可能になった。
【００８６】
たとえば、ＬＥＢＳ分光法が、深さ選択性の組織診断の新技術として明らかになり、癌化の初期段階で組織学的な、分子の、または遺伝学の手段いずれを用いても現在可能であるよりはるかに早期に、前癌症状の変化を同定するために使用することができることが動物実験で実証されている。したがって、ＬＥＢＳは、他の利用できる技術を用いて実現可能であるより早期に、前癌病変を早期に検出するために使用することができる。さらに、ＬＥＢＳによって、大腸内視鏡検査なしで結腸癌のスクリーニングを可能にすることができることを示すデータが、構築されている。
【００８７】
フィールド効果
いくつかの癌リスク層別化の技術では「フィールド効果」、すなわち結腸中の一領域中のバイオマーカーの評価が、結腸の至るところの現在／将来の腫瘍性疾患の尤度を決めることができるはずであるという概念が活用される。たとえば、結腸の一領域中で腫瘍性疾患をもたらすことになる遺伝的／周囲の環境は、結腸の全面にわたる腫瘍の湿潤のない（すなわち、大腸内視鏡検査で正常に見える）粘膜中で検出可能になるはずである。
【００８８】
組織学的に正常な「フィールド」中に注目されるマイクロアーキテクチャ上の変化の分子的な根拠を裏付ける証拠が存在する。例として、シクロオキシゲナーゼ２およびオステオポンチンを含む一団の癌原遺伝子が、結腸直腸癌を患う患者の組織学的に正常な粘膜中に著しく全面に発現したとChen他が最近報告している。これは、腫瘍発現前のＭＩＮマウスにも注目されており、重要なことは、癌原遺伝子の過度な発現の大きさが、対照腸管上皮（ＡＰＣにおいて野生型のＣ５７ＢＬ／６マウス）と腺腫性／癌性の組織の中間にあり、これらの変化が癌発現につながるという妥当性を主張している。さらに、Cui他の仕事では、別のエピジェネティックな事象（たとえば、インスリン増殖因子ＩＩのインプリンティングの欠損）が、腺腫がある患者の腫瘍の湿潤のない粘膜中で増加したことに注目している。
【００８９】
通常使用される臨床例は、近位結腸内の異常増殖の発生を予測するフレキシブルＳ状結腸鏡検査の遠位部または近位部の腺腫または癌腫の同定である。他の試みは、染色内視鏡を使用する、直腸迷入クリプト病巣（ＡＣＦ）を大腸腺腫または癌腫、および癌腫と相互に関連付けることを含む。残念ながら、現在のマーカーの性能特性は、準最適に留まる（たとえば、フレキシブルＳ状結腸鏡検査の能力が進行した近位病変を検出する感度および陽性結果予測値は、それぞれ４０％および６％である）。
【００９０】
したがって、フィールド効果について現在利用できる形態マーカーは、リスク層別化には不適切である。数件の証拠によると、フィールド効果は、結腸の異常増殖がある患者の同定の際に感受性がある可能性を有することが示唆されている。研究によると、結腸の異常増殖がある被験者の組織学上正常な粘膜中には、興味深い遺伝子のエピジェネティックな変化がフィールド効果中に存在するということが報告されている。しかし、臨床の現場で実行可能であるはずの方法論によって、これらの分子事象を検出することは、困難であるが意欲をかき立てるものであった。
【００９１】
ＬＥＢＳ技術は、フィールド効果の検出によって、結腸の至るところの結腸発癌のリスクを同定することを実証している。結腸発癌のアゾキシメタン処置を受けたラット・モデルから得たデータは、ＡＣＦ、腺腫、または癌腫の形成に先立つ時点でＬＥＢＳマーカーの変化を示す。さらに、これらのマーカーは、癌化の進行と一致して時間とともに進行する。これらの結果は、腸の癌化の遺伝モデル中で再現された（ＭＩＮマウス）。
【００９２】
人体研究では、内視鏡検査で正常な粘膜のＬＥＢＳ分析は、異常増殖がない人と比べたときに、腺腫または癌腫を持つ患者内の差を検出することが可能であることが、観察されている。悪性転換を被る組織を含む生体サンプルは、そのままの状態で得られる、または生体内で検査することができる。したがって、ＬＥＢＳの技術的進歩が、結腸癌のスクリーニングのための実用的な手段に変わる可能性がある。論じたように、フィールド効果の利用は、結腸直腸癌のスクリーニング（たとえば、遠位部の腺腫または癌腫、またはＡＣＦ）における戦略になる。感度を向上させるため、他は、細胞の（アポトーシスおよび増殖）変数および生化学的変数（たとえば、タンパク質キナーゼＣ）を調べることを提案しているが、その性能特性は、現在、臨床診療への適合性に欠けている。
【００９３】
一実施形態では、ＬＥＢＳによる粘膜のナノアーキテクチャおよびマイクロアーキテクチャのマーカーの分析が、標準的な形態学および／または生化学的なマーカーを超えていた。たとえば、異常増殖のリスクは、形態的な病変ポリープを検出することでなく、目視で正常な結腸粘膜中で評価された。悪性転換が、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胃癌、頸部癌、口腔癌、卵巣癌、乳癌、膀胱癌、胚内胆管癌、前立腺癌、および／または頭頸部癌など、様々なタイプの癌につながるおそれがあり、それらは、ＬＥＢＳスクリーニングによって検出することができる。
【００９４】
スペクトル傾斜
ＩＥＢＳ（ｋ）のスペクトル挙動は、光散乱構造のサイズ分布によって決まる。一般に、ＩＥＢＳ（ｋ）は、波長の減少関数であり、減少の峻度は、様々なサイズの構造の相対的な部分に関連付けることができる。ミクロンおよびミクロンを超えるサイズに近づくより大きい構造（たとえば、細胞小器官など）は、波長にわたってＩＥＢＳ（ｋ）の変化の峻度が減少する傾向があり、一方、より小さい散乱体（サイズがほぼ２０ｎｍと小さい）は、波長にわたってＩＥＢＳ（ｋ）の峻度が増加する傾向がある。
【００９５】
単一変数によってＩＥＢＳ（ｋ）の特性を解析するために、５３０ｎｍから６４０ｎｍへの線形回帰を使用して、ＩＥＢＳ（ｋ）への線形フィットを得ることができる。このフィットの線形係数の絶対値は、「ＬＥＢＳスペクトル傾斜」と言われ、波長へのＬＥＢＳスペクトルの依存性を定量化する。
【００９６】
スペクトル指数
同様に、ＩＥＢＳ（ｋ）は、波長の指数の累乗に基づき変化することがある。たとえば、
【数３】
2014023958.tif 000005
であり、ただし、αは、スペクトル指数と言われる。
【００９７】
自己相関減数率
ＬＥＢＳスペクトルの自己相関は、
【数４】
2014023958.tif 000006
であり、ただし、ｋは、波数である。ＬＥＢＳスペクトルの自己相関は、光学的に検査されるサンプルの組織のマイクロアーキテクチャ中の屈折率変動の程度を明らかにすることができる。
【数５】
2014023958.tif 000007
が、ランダム・メゾスコピック・システムの特性である、ただし、Ｄは、減衰率であると決定される。
【数６】
2014023958.tif 000008
、ただし、δｎ２は、屈折率変動の分散であり、ＬＣは、屈折率相関長であり、Ｌｔは、照射の経時的コヒーレンス長である。減衰率Ｄが、腺腫または癌腫を持つ患者中で減少することが見出された（ｐ＜０．０１６）。
【００９８】
なお、後方散乱光強度の自己相関減衰率は、後方散乱角度ＩＬＥＢＳ（θ）の関数として、上記で概説したものと同様の形で決めることもでき、ＬＥＢＳ光学的マーカーとして利用することができる。
【００９９】
ピーク幅および増強係数
角度分布の中心部での低コヒーレンスの高められた後方散乱ピーク（すなわち、ＬＥＢＳピーク）は、角度およびスペクトルの両方の次元で決定することができる。ＬＥＢＳピークＩＬＥＢＳ（θ）の角度プロフィールは、ＬＥＢＳ強度の半値全幅および増強係数を計算するために使用することができる。幅および増強係数は、散乱係数および光密度など、組織アーキテクチャの光学的性質に感受性を有することが実証されている。ＬＥＢＳのピーク幅は、所定の波長範囲（たとえば、６２０〜６７０ｎｍ）内で平均化されたＬＥＢＳピークＩＬＥＢＳ（θ）の半値全幅（たとえば、ＦＷＨＭ）として特性化することができる。増強係数は、ＬＥＢＳピークの外側のインコヒーレントなベースライン強度ＩＢＡＳＥ（θ）に対するＬＥＢＳピーク強度ＩＬＥＢＳ（θ＝０°）の比として定義され、ベースライン強度ＩＢＡＳＥ（θ）は、実質的に同様の波長範囲に対して後方散乱のより大きい角度（たとえば、θ＞３°）について測定することができる。
【０１００】
ＬＥＢＳ信号のスペクトル挙動は、主に、組織構造によって弱く一部に局限された光子の二次散乱によって決まり、その組織構造は、他の現在の技術では容易に調べられないコントラスト機構である。スペクトルで分離されるＬＥＢＳ信号は、次のように正規化することができる。
【数７】
2014023958.tif 000009
、ただし、ＩＢＡＳＥは、ベースライン（インコヒーレント）強度であり、ＩＲＥＦは、反射率標準から収集された基準強度である（この正規化は、入射光照射の不均一スペクトルおよび検出のスペクトル応答を明らかにする）。
【０１０１】
ＩＬＥＢＳ（θ）のフーリエ変換
ＬＥＢＳピークＩＬＥＢＳ（θ）の角度プロフィールのフーリエ変換は、独立フーリエ変数に関する変換の減衰率を計算するために使用することができる。たとえば、減衰率は、
【数８】
2014023958.tif 000010
となる。
【０１０２】
減衰率は、散乱係数および光密度など、組織アーキテクチャの光学的性質に感受性を有することができる。
【０１０３】
主要構成要素指数
なお、ＬＥＢＳスペクトルの主要構成要素分析（principal  component  analysis:ＰＣＡ）を実施することができる。第１の２つの主要構成要素（ＰＣ１およびＰＣ２）は、データ分散のほぼ９９％を占めるように決定された。ＰＣＡに基づくＬＥＢＳマーカーの研究では、ＰＣ指数（ＰＣＩ）が、ＰＣ１とＰＣ２の線形結合として定義され、ＰＣＩ＝ＰＣ１＋５ＰＣ２が、もっとも重要なものとして判明した。ＰＣＩ指数は、２週間の時点で著しく減少し（ｐ−値＜０．０２）、実験の過程にわたって徐々に減少し続けることが発見された（ｐ−値＜０．０００００１）。ＰＣＩの時間的に進行する変化が、ＡＯＭの急性の副作用によるものでないことを示している。
【０１０４】
一実施形態では、低コヒーレンスを有する少なくとも１つのスペクトル成分を含む入射光が供給される。たとえば、入射光は、対象物上に照射されることになり、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分および後方散乱角度の少なくとも１つの角度成分の強度、後方散乱光は、対象物上への入射光の照射から後方に散乱されることになり、後方散乱角度は、入射光の伝搬方向と後方散乱光の伝搬方向の間の角度である。さらに、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分および少なくとも１つの後方散乱角度の強度を分析して、後方散乱光の１つまたは複数の光学的マーカーを得ることができる。
【０１０５】
一実施形態では、入射光の空間コヒーレンス長は、入射光による対象物への透過度を選択するように調節することができる。たとえば、透過度は、実質的に入射光の空間コヒーレンス長である。入射光の透過度は、後方散乱光の後方散乱角度の少なくとも１つの角度成分に基づき、決定することができる。
【０１０６】
入射光は、ゼロ度より大きい入射角度（たとえば、ほぼ１５°）を有して対象物上に投射して、対象物からの正反射を軽減することができ、入射角度は、入射光の伝搬と対象物への法線方向の間の角度である。一実施形態では、後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分は、集光されて低経時的コヒーレンス長を有する後方散乱光を検出する。その強度を記録するステップは、波長および後方散乱角度の関数として、後方散乱光の強度マトリックスを記録するステップを含む。
【０１０７】
一実施形態では、入射光による対象物への透過度は、同定され、後方散乱光の光学的マーカーが、対象物の生物学的な変化に対して感受性がある。光学的マーカーは、腺腫または癌腫を持っている可能性がある解剖学的領域の組織に近接した解剖学的領域の組織から得ることができる。結腸中のどこかから得られた組織から少なくとも１つの光学的マーカーを介して光学的変化を検出することによって、結腸の少なくとも一部分中で腺腫または癌腫の存在を検出することができる。
【０１０８】
図６に、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のために複数の光学的構成要素を有するＬＥＢＳ計測器の概略を示す。
【０１０９】
低コヒーレンスの高められた後方散乱（ＬＥＢＳ）分光法を達成するために、ＥＢＳは、低空間コヒーレンスおよび広帯域照射と組み合わせて、スペクトルで分離された検出ができる。一実施形態では、光源６０２（たとえば、５００Ｗのキセノン・ランプ）が、入射光、またはマルチバンド光のビーム（たとえば、広帯域光）を供給することになる。マルチバンド光のビームは、複数の光学的構成要素によって平行にすることができる。たとえば、広帯域光のビームは、レンズ−絞り−レンズの組合せ（たとえば、レンズ６０６Ａ、絞り６０８Ａおよびレンズ６０６Ｂ）、およびコンデンサ６０４を含む４−ｆレンズ系によって平行にされる。一実施形態では、光のビームは、レンズと絞りによって平行にされる。
【０１１０】
一実施形態では、入射光は、さらに、偏光子６１０Ａによって偏光され、サンプル・ステージ６１４上に投射される。サンプル・ステージ上への入射光の入射角度は、ゼロ度より大きくして対象物からの正反射を軽減することができる。入射角度は、入射光とサンプル・ステージへの法線方向の間の角度である。
【０１１１】
一実施形態では、照射ビームの空間コヒーレンス長ＬＳＣは、計測器の光配給アーム中のレンズ系６０６Ａ／Ｂのフーリエ面上に配置された絞り６０８Ａによって、変化させることができる（たとえば、１００〜２００μｍの範囲で）。
【０１１２】
なお、空間コヒーレンス長は、二重スリット実験によって確認することができる。たとえば、研究中のテストおよび校正の目的のために、点線の円６２０内に示すレーザ、二重スリット・アームおよびレンズを備えることができる。したがって、６２０中に示す構成要素は、ＬＥＢＳシステムの全部の機能性を利用するには、必ずしも必要でなく、したがって、ＬＥＢＳシステムまたはプローブ中に含めてもよく、含めなくてもよい。
【０１１３】
一実施形態では、サンプル・ステージへの対象物による後方散乱光は、レンズ（たとえば、フーリエ・レンズ６０６Ｃ）、偏光子６１０Ｂ（たとえば、入射光の偏光に沿って配向される）、およびレンズ６０６Ｃの焦点面上に実質的に配置され、画像装置（たとえば、ＣＣＤカメラ６１８）と結合された画像分光写真器６１６を使用して、集光される。レンズは、光の角度分布に基づき、分光写真器のスリット上に後方散乱光を投射することができる。したがって、実質的に同様の散乱角度を有する散乱光線は、分光計の入口スリット上の点に焦点を合わせることができる。上記に述べたレンズは、フーリエ・レンズ、球状レンズ、勾配屈折率レンズ、非球面レンズ、円柱レンズ、凸−凸レンズ、および平凸レンズのいずれとすることもできる。
【０１１４】
一実施形態では、画像分光写真器は、スリットに実質的に垂直な方向で後方散乱光の周波数成分（たとえば、スペクトル成分）に従って、光を分散させることになる。したがって、画像装置（たとえば、ＣＣＤや光検出器）は、波長ｋおよび後方散乱角度θの関数として、後方散乱光の強度マトリックスを記録することができる。
【０１１５】
たとえば、ＣＣＤピクセルでは、集光された光は、一実施形態によれば、一定の帯域幅（たとえば、ｋの周りでΔｋ）内で積分することができる。光の経時的コヒーレンスＬｃｔは、光のスペクトル成分と関連付けられ、有限帯域のスペクトル検出が、低経時的コヒーレンス検出になることができる。それゆえ、経時的コヒーレンス長Ｌｃｔは、分光写真器のスペクトル分解能を調節することによって、決定することができる。たとえば、Δλがほぼ９ｎｍのとき、
【数９】
2014023958.tif 000011
が、検出通過帯域の半値全幅（ＦＷＨＭ）になる。
【０１１６】
一実施形態では、システムは、対象物上に光を照射することになる。対象物は、生存被験者に関連したサンプルとすることができる。サンプルは、生存被験者の一部とすることができる。一実施形態では、サンプルは、生体サンプルであり、生体サンプルは、癌性疾病を発現している、または悪性腫瘍形質変換を受けた組織を有することができる。癌性疾病は、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌および乳癌の１つである腫瘍であってもよい。
【０１１７】
一実施形態では、システムは、少なくとも１つのスペクトル成分を有する入射光を供給する光源、入射光を平行にする複数の光学的構成要素、および／または後方散乱光の少なくとも１つのスペクトル成分および後方散乱角度の少なくとも１つの角度成分の強度を記録する受光端を含み、後方散乱光は、対象物上への入射光の照射から後方散乱されることになり、後方散乱角度は、入射光の伝搬方向と後方散乱光の伝搬方向の間の角度である。光源は、複数の狭帯域光源からの光の少なくとも１つのスペクトル成分を得てもよい。
【０１１８】
一実施形態では、複数の光学的構成要素は、レンズおよび絞りを含む。レンズは、集束レンズであってもよい。レンズは、フーリエ・レンズ、球状レンズ、勾配屈折率レンズ、非球面レンズ、円柱レンズ、凸−凸レンズ、および平凸レンズの少なくとも１つとすることもできる。
【０１１９】
一実施形態では、複数の光学的構成要素は、２つのレンズの４−ｆシステムおよび絞りを含む。絞りは、実質的に２つのレンズの共通の焦点面上に配置することができる。受光端は、分光写真器上の後方散乱光のスペクトル成分によって、後方散乱光を分散させる分光計をさらに含む。
【０１２０】
一実施形態では、複数の光学的構成要素は、分光計上に後方散乱光の角度分布を投射するレンズをさらに含む。受光端は、光検出器をさらに含むことができる。たとえば、光検出器は、ＣＣＤカメラまたは複数の光検出器である。一実施形態では、複数の光学的構成要素は、入射光の空間コヒーレンス長を変化させるように調節可能である。入射光の空間コヒーレンス長は、入射光による対象物への透過度を選択するように変化させることができる。一実施形態では、入射光の空間コヒーレンス長は、光源の空間コヒーレンス長に基づき、調節される。たとえば、より長い空間コヒーレンス長の光を有する光源は、入射光の空間コヒーレンス長を増加する。
【０１２１】
一実施形態では、入射光の空間コヒーレンス長は、入射光のダイバージェンスの角度に基づく。たとえば、ダイバージェンスの角度が増加すると、入射光の空間コヒーレンス長が減少する。
【０１２２】
サンプルの光学的測定値は、生体外で、ならびに生体内で取得することができる。ファイバ光学的ＬＥＢＳプローブの開発によって、臨床診療へのＬＥＢＳの転換を容易にすることができる、というのは、ファイバ光学的ＬＥＢＳプローブは、大腸内視鏡検査を実施する、または切除生体を得る必要がなくて、生体内の直腸粘膜からＬＥＢＳスペクトルを記録し、ＬＥＢＳマーカーを評価するために使用することができるからである。このプローブは、ＬＥＢＳ計測器のＸｅランプから部分的にコヒーレントな入力光を受光し、組織表面上に配給することができる。プローブは、散乱角度θの関数として対象物から後方散乱光を集光し、それを画像分光計および画像装置（たとえば、ＣＣＤ）に配給することもできる。
【０１２３】
プローブ構成の実施例
図７Ａは、一実施形態による、内視鏡のＬＥＢＳプローブ７００Ａの一式の断面図であり、（ａ）：プローブ先端の断面を示し、（ｂ）：プローブの出力端を示し、（ｄ）：プローブの縦断面を示す。
【０１２４】
一実施形態では、プローブは、照射チャネル７０２Ａ中の少なくとも１つの照射ファイバ、および集光チャネル７０４Ａの少なくとも１つの集光ファイバを含む。照射チャネル７０２Ａは、プローブ７００Ａの縁部の近くに、またはプローブ７００Ａの中心部に配置することができる。一実施形態では、照射チャネル７０２Ａは、集光チャネル７０４Ａによって囲繞される。さらに、入射ビームと後方散乱光を分離するために、一式のマイクロプリズムおよびミラーを使用することができる。
【０１２５】
一実施形態では、レンズ７０６Ａは、光ファイバの先端から約１焦点距離だけ離れて配置される。図６のＬＥＢＳ計測器中のフーリエ・レンズと同じように、レンズ７０６Ａは、後方散乱光の後方散乱角度θに基づき、異なるファイバ上に後方散乱光の焦点を合わせることができる。プローブの出力端において、ファイバは、それぞれの後方散乱角度θに基づいた位置でプローブ内に配置することができる。一実施形態では、ファイバのアレイは、いくつかの分析構成要素（たとえば、偏光アナライザ、画像分光写真器、および／または画像装置（ＣＣＤ））を有する光集光アーム（たとえば、受光端）に結合することができる。上記に述べたレンズは、フーリエ・レンズ、球状レンズ、勾配屈折率レンズ、非球面レンズ、円柱レンズ、凸−凸レンズ、および平凸レンズのいずれかとすることができる。上記に述べたレンズ以外のレンズを使用することもできる。
【０１２６】
画像装置（たとえば、ＣＣＤ）は、光の波長に対応する軸および散乱角度（たとえば、後方散乱角度θ）を有する他の軸を用いてマトリックスを記録することができる。したがって、一実施形態では、プローブは、大腸内視鏡（たとえば、外径２＜ｍｍ）、内視鏡または腹腔鏡のアクセサリ・チャネル中に組み込むことができる。一実施形態では、照射ストップのサイズ（ほぼ１ｍｍ）は、斑点を減少するために、十分な数の上皮細胞および斑点スポット（たとえば、＞２００の独立した斑点スポット）をサンプルすることが理想的である。一実施形態では、組織−空気および他の界面からの正反射が、収集される信号に影響を与えない。
【０１２７】
図７Ｂは、一実施形態による、ＬＥＢＳプローブのグラフィック図である。
【０１２８】
図７Ｃに、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のためのファイバ光学部品を有するプローブ７００Ｃの設計を示す。
【０１２９】
プローブ７００Ｃは、関心がある対象物上に部分的にコヒーレントな光を配給する少なくとも１つの照射ファイバ７０２Ｃ、および後方散乱光を集光する少なくとも１つの集光ファイバ７０４Ｃを含む。一実施形態では、プローブ７００Ｃは、入射光を平行にする光学的構成要素の組合せも含む。たとえば、光学的構成要素の組合せは、レンズと絞りの組合せ、すなわち、絞りの位置が２つのレンズの共通焦点面上にある２つのレンズの４ｆ−システムなどとすることができる。
【０１３０】
一実施形態では、プローブ７００Ｃは、視準レンズ７０６Ａ、直角プリズム７１０Ｃ、およびビーム・スプリッタ７１２Ｃも含む。さらに、プローブは、ビーム・スプリッタとサンプル・ステージの間にスペーサ７１４Ｃを含むこともできる。スペーサ厚さは、調べる組織の深さなど所望の測定特性によって、レンズとサンプル／組織表面の間の距離を調節するために変化させることができる。
【０１３１】
一実施形態では、プローブ先端上のレンズ（たとえば、集束レンズ）は、いくつかの光集光ファイバに光の焦点を合わせて、画像装置（たとえば、ＣＣＤ）または一式の光検出器に結合された分光計の格子に、この光を伝送することができる。一実施形態では、空間コヒーレンス長が、配給ファイバに結合された光のコヒーレンスの程度と、ファイバおよびファイバ先端上の出力（たとえば、視準）光学部品の性質との少なくとも１つによって制御される。たとえば、少なくとも１つの配給光ファイバの直径は、入射光の空間コヒーレンスを決定するために調節することができる。より大きいファイバ直径では、より多い光学的モードがサポートされるので、出力光の空間コヒーレンス長が減少する。
【０１３２】
なお、少なくとも１つの配給光ファイバの開口数は、入射光の空間コヒーレンス長を決定するために調節することができる。たとえば、より大きい開口数によって、光ファイバから出力される光の空間コヒーレンス長が減少する。
【０１３３】
一実施形態では、プローブの光配給および集光のアームは、切り離される。切り離された光配給および集光のアームによって、より大きい後方散乱角度で散乱された光に加えて、入射光の方向とは反対の方向で散乱された光（たとえば、０°後方散乱）の取得が可能になる。一実施形態では、上記に述べたレンズは、フーリエ・レンズ、球状レンズ、勾配屈折率レンズ、非球面レンズ、円柱レンズ、凸−凸レンズ、および平凸レンズのいずれかとすることができる。上記に述べたレンズ以外のレンズを使用することもできる。
【０１３４】
図７Ｄに、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のためのファイバ光学部品７００Ｄを有するプローブの設計を示す。
【０１３５】
一実施形態では、プローブ７００Ｄは、結合された光の配給７０８Ｄおよび集光アーム７０４Ｄを含む。したがって、集光された光は、大部分がより大きい後方散乱角度で散乱された光からであり、入射光の方向と反対に散乱された（たとえば、０°後方散乱）光からの寄与は、小さい。一実施形態では、プローブは、レンズ７０６Ｄおよび絞り７１６Ｄをさらに含む。
【０１３６】
一般に、集光アーム中の集光光ファイバの数は、適切である角度情報の包括性に依存して、変えることができる。一実施形態では、２つの集光光ファイバが存在し、１つはＬＥＢＳピークの頂点（たとえば、プローブ７００Ｂに示す設計の０°）に対応し、他は、インコヒーレントなベースラインに対応する（たとえば、後方散乱角度がＬＥＢＳピークの幅より極めて大きい後方散乱光を集光する）。したがって、ＬＥＢＳスペクトルは、適切に校正されたベースライン信号をＬＥＢＳのピークにおける信号から減算することによって決定することができる。
【０１３７】
一実施形態では、プローブ７００ＣおよびＤによって、スペクトル傾斜、相関減衰率、スペクトル主要成分および増強係数の少なくとも１つを含む、ＬＥＢＳ信号の透過度からスペクトルが導き出されたＬＥＢＳマーカーの収集が可能になる。透過度を変更するために、入射光のコヒーレンスの空間度を変えることができる。一実施形態では、３つの集光ファイバを利用してＬＥＢＳピークの幅を測定する。
【０１３８】
一実施形態では、集光光ファイバの数は、配給光ファイバの両側で増加して、ベースライン減算および校正を容易にすることによって測定値の精度を高めることができる、というのは、後方散乱光の角度分解能が増加されるからである。さらに、ＬＥＢＳプロフィールの角度分解能を向上すると、ａ）深さで分離される測定が可能になり（プローブが調べる、異なった深さの数が、ＬＥＢＳピーク内の集光ファイバの数に比例する）、ｂ）ＳＮ比を向上することができ、およびｃ）ベースライン減算を容易にすることができる。
【０１３９】
一実施形態では、プローブは、２以上の配給ファイバ（たとえば、照射ファイバ）を含むことができる。２以上の配給ファイバによって、様々な領域から同時に光学的マーカーを得ることが容易にできる。各配給ファイバは、同じ式の光学的構成要素または異なった式の光学的構成要素（たとえば、レンズ、絞り、偏光子など）に結合することができる。
【０１４０】
図７Ｅに、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のための平行ビーム・プローブの設計を示す。
【０１４１】
一実施形態では、平行ビーム設計では、２つの平行照射ビームを生成するビーム・スプリッタが用いられる。平行ビーム・プローブでは、照射は、光ファイバを介して配給され、レンズによって平行にされる。次いで、平行にされたビームは、部分的に反射する斜辺にほぼ平行な立方体のビーム・スプリッタ中に送ることができる。ビームは、約４５°でビーム・スプリッタの面上に入射し、斜辺に向けて屈折して、そこで、２つのビームに分割することができる。さらに、各ビームは、ビーム・スプリッタを出るときに屈折して、斜辺の両側に位置する２つの平行ビームに形成することができる。
【０１４２】
これらのビームは、両方を組織中に方向付けることができる。さらに、後方散乱光が、ビーム・スプリッタを通って戻り、各ビームの一部分は、ビーム・スプリッタの斜辺の反対側で照射ビームに平行な立方体から出射するように方向付けされる。次いで、後方散乱光は、収光レンズを介して撮像される。
【０１４３】
図７Ｆに、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のための回折格子ビーム・スプリッタ・プローブの設計を示す。
【０１４４】
回折格子ベースのプローブでは、ビーム・スプリッタ構成要素は、一実施形態では、回折格子に置き換えられる。照射は、光ファイバを介して配給されレンズで平行にされる。平行にされたビームは、回折格子を通過し、２つ以上の回折次数に分割される。ゼロ次の光が、組織上に投射することができる。後方散乱光が、光子を介して戻り、再び分割される。２回通過したゼロ次光は、照射ファイバに戻り、一次回折が、異なる角度で格子を出る。
【０１４５】
一実施形態では、後方散乱光は、同じレンズによって集光し、照射ファイバに隣接するポイントに焦点を合わすことができる。形成される画像は、検出器または画像ガイドのいずれかで収集される。しかし、この場合、画像は、スペクトルおよび回折格子の式によって１方向に分散させることができる。画像の１つの軸に沿って、座標が、後方散乱光の角度に対応することができるが、他の画像の軸に沿って、ＬＥＢＳピークは、スペクトル内容によって分散させることができる。一実施形態では、分散された画像は、別の分光計を利用することなく、角度およびスペクトルの両方の情報を直接生成することができることになる。照射のためにゼロ次回折、および集光のために一次回折を用いることは、回折格子ビーム・スプリッタを使用するときの可能な多くの配置の一例である。
【０１４６】
図７Ｇに、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のためのレンズがないプローブの設計を示す。
【０１４７】
レンズなしＬＥＢＳプローブは、一実施形態では、光ファイバによって直接組織を照射し、後方散乱光を集光する。たとえば、照射は、対象物上に投射される前には、最初平行にされていない（たとえば、レンズによって）。
【０１４８】
一実施形態では、空間コヒーレンス長は、照射ファイバのコア径およびファイバから組織までの距離によって決定することができる。平行にされた照射の場合、入射角度は、照射されるスポット全体において、おおよそ一定である。ＬＥＢＳピークは、入射光線の周りの小さな角度で戻る逆反射の光線と関連付けることができる。レンズのない配置では、照射の入射角度は、照射スポット上では、通常一定でないが、逆反射された光線は、それぞれの局所領域では、その領域への入射光線に対しておおよそ小さな角度で戻る。
【０１４９】
したがって、ＬＥＢＳピークは、組織からの距離が照射距離におおよそ等しい空間中に局所化することができる。一実施形態では、ＬＥＢＳ画像は、集光レンズなしで検出器または画像ガイド上に位置決めされる。照射ファイバは、ビーム・スプリッタを使用してＬＥＢＳ画像から分離することができる。
【０１５０】
図７Ｈに、一実施形態による、ＬＥＢＳ分光法のためのｎファイバ・プローブの設計を示す。
【０１５１】
一実施形態では、少ない数の検出ファイバが、照射ファイバに隣接して配置され、ＬＥＢＳピークのサイド・ローブだけが収集される。照射は、光ファイバを介して配給され、レンズによって平行にされる。平行にされたビームは、組織を照射することができ、後方散乱光は、照射ファイバ上に再び焦点を合わすことになる。約０°の後方散乱光は、照射ファイバ上に向かって行くことができる。一実施形態では、配給ファイバは、照射にだけ使用され、このファイバ上に向かって行く約０°の後方散乱光は、検出されないが、照射ファイバを囲繞する隣接するファイバが、ＬＥＢＳピークのサイド・ローブ（複数）を検出する。一実施形態では、光源から出現する照射光が、ビーム・スプリッタ（プローブの一部分であってもよいし、そうでなくてもよい）を介して配給ファイバ中に結合される。
【０１５２】
一実施形態では、ビーム・スプリッタは、配給ファイバによって集光されたゼロ度の後方散乱光をシステムの検出アーム中に方向転換するために使用することができる。したがって、ＬＥＢＳピークの頂点は、収集することができる。一実施形態では、いくつかの離れたポイントにおいて、ＬＥＢＳピークおよびインコヒーレントなバックグラウンドを所定の角度位置でサンプルし、収集して１つまたは複数の光学的マーカーを決定する。
【０１５３】
システム構成要素
一実施形態では、光源および対象物に結合可能な、光源から対象物への間の光伝送を容易にする装置は、光源から得られる部分的にコヒーレントな光である入射光を対象物上に放射し、相互作用を受けた光を受光するプローブを含む。
【０１５４】
光源は、滑らかな広いスペクトルを有する単一の広帯域光源（たとえば、白色光を放射するアーク灯）とすることができる。同様に、光源は、広帯域照射を提供する白色光発光ダイオード（ＷＬＥＤ）とすることもできる。一実施形態では、光源は、様々な波長を有するコヒーレントな光源の組合せである。たとえば、光源は、入射光の有効な結合と高強度をもたらすために、様々な波長で放射するレーザの組合せとすることができる。同様に、光源は、様々な波長で放射するＬＥＤの組合せとしてもよい。
【０１５５】
半導体の照明装置（たとえば、ＬＥＤ、レーザなど）を使用することによって、連続的な光パルスを画像化する対象物上に加えることができる。様々な応用では、具体的な解剖学的特性によって異なる適切な照射スペクトルを用いることがあるので、所望の照射スペクトルに基づき、ＬＥＤおよび／またはレーザの異なるサブセットを切り替えることができる。たとえば、異なる解剖学的領域から得られる組織は、異なる組織の深さにおいて、より高い感受性を有することがある。半導体の照明装置（たとえば、ＬＥＤ、レーザなど）の様々なサブセットからパルスを出力させる能力によって、様々な応用のために、様々なタイプの組織を１つのプローブによって画像化することを可能にすることができる。
【０１５６】
相互作用を受けた光は、対象物上への入射光の照射から後方に散乱された光である。プローブは、遠位端部が光源に結合可能であり、近位端部が、対象物上に投射される入射光を配給するように適合された、少なくとも１つの配給光ファイバを有する配給チャネルを含むことができる。
【０１５７】
プローブは、集光するように適合され、対象物上への部分的にコヒーレントな光の照射から後方散乱された光を受光する近位端部、および受光端に結合するようになされた遠位端部を有する少なくとも１つの集光光ファイバを有する集光チャネルと、少なくとも１つの配給光ファイバおよび少なくとも１つの集光光ファイバの１つまたは複数の近位端部に光学的に結合された複数の光学的構成要素と、をさらに含むことができる。集光チャネルは、角度データの実質的な部分をサンプルするファイバ束によって実現することができる。これは、角度マーカーが分析のために重要であるとき、理想的な実装になることができる。一実施形態では、集光チャネルは、少ない数の集光光ファイバによって実現され、スペクトル・マーカーがより卓越するときに有効である。
【０１５８】
一実施形態では、複数の光学的構成要素の１つまたは複数が、入射光を平行にするために、少なくとも１つの配給ファイバの近位端部に光学的に結合される。複数の光学的構成要素の１つまたは複数は、入射光の空間コヒーレンス長を変化させるために、少なくとも１つの配給光ファイバの遠位端部に調節可能に配置される。一実施形態では、複数の光学的構成要素は、レンズおよび絞りの少なくとも１つを含む。たとえば、レンズおよび絞りの位置の少なくとも１つが、対象物上に投射される部分的にコヒーレントな光の空間コヒーレンス長を変化させるために、調節可能である。
【０１５９】
一実施形態では、複数の光学的構成要素は、２つのレンズの４−ｆシステムおよび２つのレンズの共通焦点面上に実質的に配置される絞りを含む。レンズは、配給チャネルおよび集光チャネルの少なくとも１つの光ファイバの第２の端部からおおよそ１焦点距離の長さだけ離れて配置することができる。実質的に１焦点距離の長さは、１焦点距離の長さに、１焦点距離の長さより長い、または１焦点距離の長さより短くすることができる。
【０１６０】
複数の光学的構成要素は、少なくとも１つの集光光ファイバに結合されることになる入射光および相互作用を受ける光の１つまたは複数に偏光を施すために、少なくとも１つの配給光ファイバおよび少なくとも１つの集光光ファイバの１つまたは複数に光学的に結合された第１の偏光子を含んでもよい。第１および第２の偏光子は、互いに直交してもよい。一実施形態では、第１および第２の偏光子は、互いに対して、９０°および４５°と異なる角度にある。これらの偏光子によって、入射光および相互作用を受ける光の少なくとも１つの偏光の調節をもたらすことができる。
【０１６１】
一実施形態では、レンズは、後方散乱光の後方散乱角度の少なくとも１つの角度成分に基づき、少なくとも１つの集光光ファイバ上に後方散乱光の焦点を合わすことになる。後方散乱光の後方散乱角度の少なくとも１つの角度成分に基づき、少なくとも１つの集光光ファイバ上に後方散乱光の焦点を合わすために、第２のレンズを、少なくとも１つの集光光ファイバの近位端部に光学的に結合してもよい。一実施形態では、少なくとも１つの集光光ファイバの近位端部は、後方散乱光の角度分布を分光写真器上に投射するために、レンズ、第２のレンズ、および偏光子の１つまたは複数に光学的に結合される。
【０１６２】
一実施形態では、受光端は、分光写真器および光検出器の少なくとも１つを含む。分光写真器は、光の異なるスペクトル成分が光検出器によって記録され、したがって収集された光データの高スペクトル分解能が得られるように、光検出器（たとえば、ＣＣＤ、光検出器）に結合することができる。
【０１６３】
一実施形態では、スペクトル情報は、分光計でなく光源から連続的にパルスを加えることによって、取得される。たとえば、半導体の照明装置（たとえば、ＬＥＤ、レーザ）は、特定の波長で調子を合わせて連続的にパルスを加えることができる。したがって、検出器は、特定の時間のパルスである光の波長に対応するスナップショットを撮るために、時間に合わせてゲート制御することができる。
【０１６４】
一実施形態では、受光端は、離れた角度成分においてＬＥＢＳスペクトルをサンプルする複数の単一チャネル分光計を含む。各単一チャネル分光計は、特定の角度で、または特定の角度範囲で後方散乱された後方散乱光を集光することができる。得られた角度データは、チャネル分光計の数および／またはチャネル分光計の位置に基づく。達成することができる角度分解能は、チャネル分光計の数に基づく。
【０１６５】
一実施形態では、受光端は、異なる波長でＬＥＢＳデータをサンプルするために、フィルタを含む。フィルタは、同調可能なフィルタ（たとえば、音響光学要素）、フィルタ・ホイールおよびダイクロイック・フィルタの１つまたは複数とすることができる。フィルタは、ＣＣＤ（すべての角度が測定される場合）、および／または角度成分の離れたサンプルが測定される場合、少数の検出器（たとえば、光検出器、単一チャネル分光計）とともに使用することができる。
【０１６６】
プローブは、人体中に挿入するように適合された端部を含むことができる。たとえば、プローブは、大腸内視鏡、内視鏡または腹腔鏡のチャネル中に組み込むようになされてもよい。
【０１６７】
実施例のシステム
ＬＥＢＳ実験では、ＬＥＢＳピークは、角度および波長の両方の関数として測定することができる。二次元データは、その数値が組織の特性解析および診断のために使用することができる、ＬＥＢＳマーカーまたはシグネチャを計算するために使用することができる。いくつかの応用では、角度および波長の両方の関数としてのＬＥＢＳ信号の測定は、必要でないことがあり、信号の一部分だけを記録する必要がある場合がある。したがって、光学的マーカーのサブセットは、同定することができ、それは、特定の応用に適している。
【０１６８】
光学的マーカーは、スペクトル・ベースおよび角度分布ベースのものを含む。他のマーカーもまた、開発することができる。論じたように、ＬＥＢＳの利点の１つは、それによって、表面から様々な深さにおいて組織の光学的分析が可能になることである。特定の応用では、１つのもっとも診断に適した深さは、選択することができる、またはいくつかの深さで評価する必要があることがある。透過度は、照射のコヒーレンス長によって決定することができる。なお、特定の透過度は、角度情報から得ることができる。
【０１６９】
したがって、スペクトル・ベースのマーカー（たとえば、スペクトル傾斜、自己相関減衰率、主要成分係数）は、特定の散乱角度について評価することができ、したがって透過度と関連付けることができる。さらに、角度分布ベースのマーカーは、特定の最大透過度と関連付けてもよく、次いでそれは、照射によって決定することができる。照射の構成、検出およびプローブの設計に依存して、ＬＥＢＳマーカーの様々な組合せは、得ることができる。
【０１７０】
スペクトルの光学的マーカーの測定値が重要であるときの好ましい実施形態では、システムは、白色光ＬＥＤおよびｎファイバ・プローブを含む。ｎファイバ・プローブは、平行ビーム設計を用いてもよく、そうでなくてもよい。受光端上において、集光光ファイバは、線形アレイ分光計に結合される。
【０１７１】
一例の実施形態では、システムは、白色光発光ダイオードおよびｎファイバ・プローブを含む。受光端は、一連の同調可能なフィルタおよび異なる波長で信号を時系列で取得する強度検出器を含むことができる。取得する波長数は、システムの複雑さで決めることができる。一実施形態では、いくつかのスペクトル・マーカーが、このシステムによって得ることができる。
【０１７２】
他の例の実施形態では、システムは、照射のためのカラーおよび／または白色光のＬＥＤ、ｎファイバ・プローブおよびいくつかの強度検出器を含む。強度検出器の数は、集光ファイバ数に一致してもよい。増強係数およびピーク幅を含む光学的マーカーが、収集することができる。
【０１７３】
発癌物質処置動物モデル
動物モデルは、病態生理学的機序を理解する際、役立つことができ、診断のバイオマーカーおよび治療戦略を開発するために使用することができる。特に、動物モデルは、癌化の早期段階の研究に有効である。したがって、結腸内の早期の前癌症状の変化を診断するためのＬＥＢＳ分光法の可能性をテストするために、動物試験が、発癌物質の処置を受けたラットを用いて行われる。
【０１７４】
たとえば、ＡＯＭ処置を受けたラット・モデルは、結腸の癌化を研究し、診断のバイオマーカーおよび化学的予防剤の開発のために使用されてきた。ＡＯＭ処置のラット・モデルは、結腸の癌化の適切な動物モデルである、というのは、形態学的、遺伝的、および後成的な変化が人の結腸の癌化のそれと類似点があるからである。
【０１７５】
図８に、一実施形態による、アゾキシメタン処置（azoxymethane-treated:ＡＯＭ処置）を受けたラット中の結腸が発癌した異常なクリプト疾患（aberrant  crypt  foci:ＡＣＦ）の第１のマーカーの１つの進行を示す。
【０１７６】
この図から分かるように、ＬＥＢＳシグネチャは、著しく変化し、ＡＯＭ注入後２週間の早期に、結腸の前癌発症の正確なバイオマーカーとして使用することができる。
【０１７７】
図９に、一実施形態による、ＡＯＭ処置を受けたラット・モデル９００Ａの結腸発癌の進行および人９００Ｂのそれの経時過程を表す。
【０１７８】
アゾキシメタン（ＡＯＭ）処置を受けたラットでは、結腸の発癌は、人と同様な段階を経て進行する。たとえば、結腸発癌、すなわち異常なクリプト疾患をもっとも早く検出可能なマーカーは、ＡＯＭ処置を受けたラット・モデルおよび人の両方の中の結腸粘膜表面上に観察される前癌病変である。ＡＯＭ処置を受けたラットでは、異常なクリプト疾患は、ＡＯＭ注入後ほぼ８〜１２週間内に発現し、腺腫または癌腫が２０〜３０週内に観察することができ、癌腫が４０週後に発現する。
【０１７９】
人の結腸発癌におけるように、末期の病変（たとえば、ＡＯＭ注入後４０週の腫瘍、）が、兆候を示すことがある。より早期の病変（たとえば、腺腫または癌腫、＞ＡＯＭ処置後２０週）は、兆候につながらないことがあるが、顕微鏡による生体検査によって組織学的に検出することができる。したがって、分子生物学の科学によって、癌検出の最先端をより早期に推し進める可能性がある。異常なクリプト疾患は、ＡＯＭ処置から約８週間後の早期に検出することができる。しかし、発癌開始後４〜１２週より早期に診断を可能にする組織学的、分子的または遺伝的なマーカーは、今までのところ見出されていない。
【０１８０】
ラット（たとえば、フィッシャー・ラット）が、ＡＯＭ（たとえば、１５ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水の２週間の腹腔内注入のいずれかを受けたグループに、等しく無作為に選ばれた。ラットは、標準の食事が与えられ、２回目の注入後の様々な時点で犠牲にされた。ラットの結腸が取り出され、リン酸塩緩衝剤食塩水で勢いよく洗い流され、そして光学的測定が新鮮な組織について行われるように保証するために、直ちにＬＥＢＳ分析に曝された。
【０１８１】
図１０は、一実施形態による、ＡＯＭ処置を受けたラット・モデル中の組織学的に正常な組織から記録されたＬＥＢＳ（後方散乱）信号のスペクトル分布の強度のプロット図である。
【０１８２】
スペクトルは、発癌１００２（たとえば、アゾキシメタン処置後２週）の早期の前ＡＣＦ段階でアゾキシメタン処置を受けたラットの結腸から、および同年齢の対照動物１００４（生理食塩水処置）から記録された。差し込み図１００６は、Ｈｂ吸収の影響を受けて上皮の内因性スペクトル・シグネチャが覆い隠された同じ組織部位（ＡＯＭ処置ラット）から記録された拡散反射率スペクトルを示す。比較すると、ＬＥＢＳスペクトルは、Ｈｂ吸収の影響を受けていない。
【０１８３】
ＬＥＢＳスペクトルＩＥＢＳ（ｋ）は、後方散乱角度θについて積分することによってＩＥＢＳ（θ、ｋ）から得ることができる。図に示すように、腫瘍発現前で対照結腸組織から得られたＬＥＢＳスペクトルは、著しく異なっている。したがって、そのＬＥＢＳスペクトルの定量的な分析によって、結腸癌化のもっとも早いフィールド変化の診断に用いられた、いくつかの非常に重要なスペクトル・マーカーを明らかにすることができる。
【０１８４】
図１１は、一実施形態による、アゾキシメタン（ＡＯＭ）投与後約２週間のラットの結腸組織から得られたＬＥＢＳ信号のスペクトル傾斜と、結腸の様々な位置において得られた組織で生理食塩水処置を受けたラットのそれとの比較を示す一式の棒グラフである。
【０１８５】
下側の区画（ほぼ７５μｍ）中で得られた組織の結果をプロット１１００Ａに示す。区画の中心近傍（ほぼ５０μｍ）で得られた結果をプロット１１００Ｂに示す。結腸粘膜の上側の区画（ほぼ３０μｍ）中で得られた結果をプロット１１００Ｃに示す。
【０１８６】
ＬＥＢＳマーカーがもっとよく診断に用いられるのに最適な透過度は、決定することができる。何故なら、散乱角度によって、透過度が決まり、３０、５０および７５μｍの深さに対応する一連の角度（たとえば、それぞれ、ほぼ０．４°、ほぼ０．２°、ほぼ０°）が評価されて、深さで選択される測定値が得られた。
【０１８７】
アゾキシメタン処置を受けたラット・モデル（たとえば、アゾキシメタン投与後２週間）中の１つの前ＡＣＦの時点が選択された。ＬＥＢＳ信号ＩＥＢＳ（θ、ｋ）が、結腸表面全体で等しく分布させた、動物当たり少なくとも２０の組織部位から記録された。ＬＥＢＳスペクトルＩＥＢＳ（ｋ）が、すでに上記で論じたように、各組織深さについて、これらの信号から計算された。図に示すように、７５μｍの深さから記録された信号は、対照ラットとアゾキシメタン処置を受けたラットの間で、３０および５０μｍの深さのそれより大きな差異を生じた。信号は、より深い組織から記録された信号がヘモグロビン吸収によって潜在的に影響されることを考えると、より深い深さからは記録されなかった。次の動物実験では、ＬＥＢＳスペクトルは、このクリティカルな深さの周りから得られた組織から分析された。
【０１８８】
図１２Ａは、一実施形態による、アゾキシメタン（ＡＯＭ）投与後、約２、４および６週間のラットの結腸組織から得られたＬＥＢＳスペクトル傾斜の変化を、生理食塩水処置を受けたラットと比較して示す棒グラフである。
【０１８９】
アゾキシメタンの発癌への影響は、中間バイオマーカーとして働くＬＥＢＳ信号に対して時間経過によって進行するので、ＬＥＢＳマーカーの変化の大きさは、時間とともに増加すると予想される。ＬＥＢＳスペクトル傾斜は、これらの早い段階（発癌性物質注入後の２、４または６週間）で徐々に減少した。アゾキシメタン処置を受けたラットでは、ＬＥＢＳスペクトル傾斜は、発癌性物質処置後の２週間の早期に減少し（Ｐ＜０．００００１）、実験の過程中減少し続けることが観察された（Ｐ＜０．０００１）。
【０１９０】
図１２Ｂは、一実施形態による、アゾキシメタン（ＡＯＭ）投与後、約２、４および６週間のラットの結腸組織から得られたＬＥＢＳ主要成分マーカー（ＰＣＭ）の変化を、生理食塩水処置を受けたラットのそれと比較して示す棒グラフである。
【０１９１】
ＬＥＢＳスペクトル傾斜の統計的に重要な変化は、このＬＥＢＳマーカーの腫瘍関連性についての強い論拠として働く。しかし、スペクトル傾斜は、ＬＥＢＳ情報の割合を利用する。ＬＥＢＳスペクトル中に含まれる情報の複雑さをさらに完全に理解するために、主要成分分析が、ＬＥＢＳデータにも実施された。
【０１９２】
まず、関心がある主要成分を決定し、その結果から、第１の２つの主要成分（ＰＣ１およびＰＣ２）が、組織データ中で、データ分散の９９％を占めることを示した。ＰＣ１とＰＣ２の線形結合であり、同定された主要成分マーカー＝ＰＣ１＋５ＰＣ２としての診断の主要成分が、重要な結合であると判明した。
【０１９３】
したがって、ＬＥＢＳ主要成分マーカーは、光散乱データを特性解析する都合のよい手段として使用することができる。癌化の経時的進行に従って、ＬＥＢＳ主要成分マーカーが、２週間の時点で著しく減少し（Ｐ＜０．０２）、実験の過程中、徐々に減少し続けることが示された（Ｐ＜０．０００００１）。
【０１９４】
ＭＩＮマウス中のＬＥＢＳマーカー
アゾキシメタン処置を受けたラット・モデルが、よくその正当性を立証されようとも、ＬＥＢＳシグネチャの変化がモデルに固有でないことを保証するために、同様の実験が、腸内の癌化の代わりのモデル、すなわちＭＩＮマウスで実施された。
【０１９５】
ＭＩＮマウスは、大部分の孤発例結腸癌化への変異を誘導したＡＰＣ中の生殖細胞系が変異した遺伝子モデルである。ＭＩＮマウスは、腸管の腺腫または癌腫が、９〜１０週齢で開始する、自然発生的に発現することが観察されている。ＭＩＮマウスから得られたＬＥＢＳシグネチャは、同年齢の陰性対照マウスＣ５７ＢＩと比較された。対照マウスＣ５７ＢＩは、ＭＩＮマウスと、それらが野生型のＡＰＣ遺伝子を持っている点で異なっている。
【０１９６】
実験動物（たとえば、ＭＩＮマウスおよび対照マウス）に関して、ＬＥＢＳデータが、小腸の表面全体にわたって等しく隔置された、いくつかの組織部位について記録された。アゾキシメタン処置を受けたラット中の早期の結腸の発癌に意味のあるＬＥＢＳマーカーを、約６週齢のＭＩＮマウス中の早期の前腺腫、または腸癌の癌腫の段階の診断にも用いられることが判明した。特に、腸粘膜が、約６週目に調べられ、そのときは、粘膜は組織学的に正常であった。
【０１９７】
図１３Ａは、一実施形態による、６週齢のＭＩＮマウス中の腫瘍の湿潤のないＭＩＮマウスの粘膜（遠位小腸）から記録されたＬＥＢＳスペクトル傾斜の変化を、ＡＰＣ遺伝子座について野生型である同年齢のマウスのそれと比較して示す棒グラフである。
【０１９８】
図１３Ｂは、一実施形態による、６週齢のＭＩＮマウス中で変化している、腫瘍の湿潤のないＭＩＮマウスの粘膜（遠位小腸）から記録されたＬＥＢＳ主要成分マーカー（ＰＣＭ）の変化を、ＡＰＣ遺伝子座について野生型である同年齢のマウスと比較したときに示された棒グラフである。
【０１９９】
図１３ＡおよびＢに示すように、この前癌の時点で、ＬＥＢＳスペクトル傾斜（たとえば、Ｐ＜０．０１）とＬＥＢＳ主要成分マーカー（たとえば、Ｐ＜０．０１）の両方の劇的な変化があった。
【０２００】
試験的人データ
大腸内視鏡検査を受けた人被験者から得られた組織を生体外で使用して、ＬＥＢＳスペクトル傾斜を評価することによる人体研究が実施された。この実験では、低リスクのグループは、腫瘍症の個人病歴がなく（たとえば、現在および以前の両方の大腸内視鏡検査から）、かつ腺腫／癌腫の家族病歴がない人として定義する。２０人の患者が、現在の大腸内視鏡検査で腺腫または癌腫を持つと記録され、これらの病変が、左右の結腸の間に比較的均等に分布していた。検出された腺腫または癌腫は、組織学的に確認された。
【０２０１】
ＬＥＢＳデータが、内視鏡検査で正常な直腸組織、中間横行結腸、およびすべての腫瘍性疾患から所定の距離（たとえば、少なくとも５ｃｍ）だけ離れた盲腸から得た。なお、ＬＥＢＳデータは、結腸中の腺腫または癌腫を検出するために、上行結腸、肝彎曲部、横行結腸、牌彎曲部、下行結腸、および／またはＳ字結腸の組織から得ることもできる。
【０２０２】
図１４Ａは、一実施形態による、ＬＥＢＳスペクトル傾斜が、大腸内視鏡検査を受けた被験者の盲腸１４００Ａ、中間横行結腸１４００Ｂおよび直腸１４００Ｃ内の大腸内視鏡検査で正常な粘膜から評価された、人体研究から得られたデータを示す一式の棒グラフである。
【０２０３】
図から分かるように、癌患者のスペクトル傾斜は、腺腫または癌腫を患う患者よりさらにもっと著しく減少した。ＬＥＢＳを実施することによって、結腸のどこかに腺腫または癌腫を持つ患者内の３つの断片から得られたスペクトル傾斜の著しい減少は、腫瘍がない人（Ｐ＜０．０１）に比べたとき、観察することができる。スペクトル傾斜の減少の大きさは、ＬＥＢＳ分析の際、病変が同じ領域中に位置する場合、より大きくなることがある。しかし、結腸のどこかに腺腫または癌腫を患う患者中の３つの結腸断片のそれぞれにおいて取られたＬＥＢＳ測定値からの著しい差が、腫瘍がない患者と比較して記録された（たとえば、直腸のＬＥＢＳスペクトル傾斜が、横行結腸中の腺腫または癌腫の存在と関連がある）。
【０２０４】
スペクトル傾斜の減少は、アゾキシメタン処置を受けたラットとＭＩＮマウスのモデルでの、このマーカーの同様の変化と一致した。したがって、光散乱の変化、すなわち人体中の腫瘍のない粘膜中のナノアーキテクチャ／マイクロアーキテクチャのシグネチャ（すなわち、フィールド効果）は、ＬＥＢＳによって検出可能である。これらの結果から、ＬＥＢＳ分光法は、ＣＲＣについて患者を正確にリスク層別化する可能性を有し、結腸癌のスクリーニングの実際の診療方法に転換される可能性がある。
【０２０５】
図１４Ｂは、一実施形態による、直腸の内視鏡検査で組織学的に正常な粘膜からのＬＥＢＳ後方散乱光の強度から得られた減衰長を示す一式の棒グラフである。
【０２０６】
ＬＥＢＳスペクトルの自己相関
【数４】
2014023958.tif 000012
は、組織のマイクロアーキテクチャ中の屈折率変動の程度を示し、ただし、ｋは、波数である。ＣＡは、高精度で（たとえば、Ｒ２＝０．９８）、Δｋ２、
【数５】
2014023958.tif 000013
に指数関数的な依存性で従うと決定される。ＣＡの指数関数的な挙動は、Ｄが減衰率として言及される場合、多くのランダムなメゾスコピックのシステムの特性である。
【数６】
2014023958.tif 000014
、ただし、δｎ２は、結腸粘膜組織内の屈折率変動の分散であり、ＬＣは、屈折率相関長であり、Ｌｔは、照射の経時的コヒーレンス長である。
【０２０７】
なお、Ｄは、屈折率変動の任意の短い長さスケール、したがって組織の固体の濃度に感受性がある（我々の数値ＦＤＴＤ実験で確認されたように、１ｎｍまで）。Ｄは、癌化の進行に従って、４週の時点で著しく増加し（Ｐ値＜１０−５）、徐々に増加し続けることができること（Ｐ値＜０．０１）が判明する。これは、癌化中の組織の不均一性の漸進的な増加を示す。
【０２０８】
図１４Ｃは、一実施形態による、直腸の内視鏡検査で組織学的に正常な粘膜から得られたＬＥＢＳ強度のプロットの角度幅の半値全幅（ＦＷＨＭ）を示す棒グラフである。
【０２０９】
ＬＥＢＳピークの角度幅が腺腫または癌腫を有する患者内で減少できることを観察することができる。
【０２１０】
図１５は、一実施形態による、腺腫または癌腫、近位の腺腫または癌腫、または遠位の腺腫または癌腫がない患者からの直腸から得られた複数のＬＥＢＳマーカーを示す一式の棒グラフである。
【０２１１】
図に示すように、遠位の腺腫または癌腫（たとえば、直腸およびＳ字結腸）についてだけでなく、近位の病変（たとえば、横行および上行の結腸断片）についても、直腸中のＬＥＢＳマーカーの変化（たとえば、スペクトル傾斜、ＬＥＢＳ増強、相関減衰率、ＬＥＢＳ後方散乱ピーク幅、および主要成分分析など）が観察された。図１４Ｂに示すデータでは、腺腫または癌腫がない患者数は、ｎ＝１０５であり、遠位結腸内に腺腫または癌腫がある患者は、ｎ＝２１であり、近位結腸内に腺腫または癌腫がある患者は、ｎ＝２３であった。
【０２１２】
光学的マーカーの変化の大きさは、近位の腺腫または癌腫について、それほど明確でなく、おそらくこれらの腺腫または癌腫と直腸の間の距離が増加したことによる。たとえば、６つのマーカーが、遠位の腺腫または癌腫について意味を持ち、２つのマーカーが近位の腺腫または癌腫について意味を持ち、２つのマーカーがそれほど意味を持たなかった（Ｐ＜０．１）。近位の腺腫または癌腫についてより高いＰ値は、部分的にサンプル数が少ないことによるおそれがある（たとえば、より少ないｎ）。
【０２１３】
したがって、一実施形態では、結腸のどこかの部分中の腺腫または癌腫の存在は、結腸全体にわたり組織中で光学的に検出可能な変化につながることができる。さらに、腺腫または癌腫からの距離によるＬＥＢＳマーカーの変化の減少は、ＬＥＢＳが、腺腫または癌腫の発現によるフィールド効果の変化を検出することができることと相関がある。
【０２１４】
ＬＥＢＳマーカーの性能特性
図１６は、一実施形態による、ラット、マウスおよび人のデータから得られた、腫瘍発生のリスクを予測するためのＬＥＢＳマーカーの感度および特異度を計算した表である。
【０２１５】
性能特性は、前ＡＣＦ（たとえば、２週間）で、および前腺腫または癌腫（たとえば、６週間）の時点で、ＡＯＭ処置を受けたラットについて計算された（同年齢の、生理食塩水処置を受けた対照と比較して）。ＭＩＮマウス・データは、前腺腫または癌腫の時点（たとえば、６週間）で、得られた。人のデータは、すべての腫瘍性疾患から少なくとも所定の長さの距離（たとえば、５ｃｍ）だけ離れた、内視鏡検査で正常な粘膜から得、結腸内の他のどこかで進行した腺腫または癌腫の発生と関連付けられた。
【０２１６】
この表に示すように、アゾキシメタン処置を受けたラット中でのＬＥＢＳマーカーの性能特性は、前ＡＣＦフェーズ（２週目）で高く、もっと遅い段階（６週目）では約１００％であり、そのときは、ＡＣＦが発症している可能性があるが、腺腫または癌腫は発現前である。前腫瘍発生のＭＩＮマウスの粘膜中で同様な結果が記録された。最後に、臨床データによると、直腸ＬＥＢＳが、進行した腺腫または癌腫の結腸での存在に対する高い感度と特異度を持っていることを示唆している（≧１ｃｍ、絨毛形状または高度異形成）。
【０２１７】
ＬＥＢＳマーカーの変化の大きさ（たとえば、ＬＥＢＳスペクトル傾斜）が、単純な腺腫または癌腫を持った患者に比べて、さらに進んだ病変を持った患者でより大きいことも判明した（データは示さず）。
【０２１８】
ＬＥＢＳマーカーは、交絡因子によって欠陥が生じない。
患者の年齢
図１７は、一実施形態による、患者の年齢とＬＥＢＳマーカーの間の相関分析の結果を示す表である。
【０２１９】
年齢がＣＲＣに対する主なリスク要因であると考えると、ＬＥＢＳの変化が、腺腫または癌腫がある患者と対照被験者の間の年齢差に対抗的に癌化を検出することを保証するために、年齢に関するＬＥＢＳマーカーの分散が実験を介して決定される。
【０２２０】
年齢の効果をさらに扱うために、２つのタイプの分析が実施された。１）２つのファクタのＡＮＯＶＡ、これは、年齢がマーカーに影響するかどうかを決定する、従来の方法であり、２）相関分析、ここでは、各個々の光学的マーカーが、年齢と関連付けられた。２つのファクタのＡＮＯＶＡでは、患者は、年齢に基づき、６０歳より若い、または年取っているとして二分された。この表に示すように、両タイプの分析から、６つのマーカーのいずれもが年齢によっては著しく変化しないことが示された。したがって、光学的シグネチャの変化が患者集団中の年齢差によることは、ほとんどありそうにない。
【０２２１】
ＬＥＢＳのさらなる応用
（１）結腸、食道、胃、膀胱、口腔、頸部、卵巣など、内視鏡で、または腹腔鏡でアクセスすることができる臓器中の前癌病変について、早期の、以前は検出できなかった段階での検出。これは、ＬＥＢＳ誘導大腸内視鏡検査によって達成することができる。
（２）直腸癌（ＣＲＣ）スクリーニングについて、患者のスクリーニングまたはリスク層別化。我々のデータが示すように、ＥＢＳは、結腸の発癌の他の現在の知られたマーカーよりももっと早く、結腸組織内の前癌変化を同定する可能性を有する。ＥＢＳによって結腸組織にアクセスした場合、４つの測定値だけで９９％の確率で、発癌の以前は検出できなかった段階においてさえ、正確に異常なシグネチャを検出するはずである。したがって、ＥＢＳは、ＣＲＣのリスクが増加し、大腸内視鏡検査または化学的予防などの処置が必要な患者を同定するために使用してもよい。ＬＥＢＳは、早期の段階でＣＲＣ検出を可能にするだけでなく、病変から所定の距離にある内視鏡で組織学上正常に見える組織の評価によって、前癌病変（たとえば、腺腫または癌腫）の存在の診断も可能にする。特に、直腸組織のＬＥＢＳ評価だけで（それは、大腸内視鏡検査の必要がなく容易に評価することができる）、結腸内の他のどこかにある腺腫または癌腫の存在を確実に予測することが実証されている。
（３）膵臓癌のスクリーニング。膵臓癌は、米国において癌死の５番目の主要な原因であり、大部分の癌が、手遅れで治療不能の段階で診断されている。高分解能の画像化（ＭＲＩ、ＣＴなど）、分子的診断、および内視鏡的逆行性胆道膵管撮影法（ＥＲＣＰ）を含む、現在の手法の大部分では、有効な治療を可能にするのに十分早期に膵臓腫瘍を検出する性能は、示されていなかった。現在の画像診断法ならびにＥＲＣＰは、瘤状病巣の存在に依存し、したがって、たとえこれらのテストの分解能が向上されたとしても、それでもやはり、治療には生物学的にあまりにも進んだ腫瘍を扱うことになる。何年もの研究にかかわらず、治療に適切な分子的マーカーは、開発されていない。侵入前の癌を診断する可能性を現在有する唯一の道は、膵管を通るものであり、そこでは膵臓の腺癌の９０％が源を発する。膵臓炎（３〜５％の症状）を含む合併症の可能性によって、現在実施されているようなＥＲＣＰは、連続的な時点における定期的なスクリーニングには適切でない。
ファーター膨大部の周りの領域が、膵管と同じ周囲の遺伝的な環境に曝されていると考えると、フィールド効果が、小腸のこの領域まで伸びるはずであることは、生物学的にもっともらしい。これは、膵管近傍の十二指腸および膨大組織の検査によって、膵臓の腫瘍形成を診断する可能性を切り開き、その検査は、膵臓炎または他の重大な合併症のリスクがなく、現在の上部内視鏡技術によって容易に達成することができる。
膵管に隣接した十二指腸およびファーター膨大部の一部分の分光法評価によって、膵管それ自体を尋問する必要性がなく、膵臓腫瘍の検出の実現可能性を調査するための研究が開始されている。５１人の被験者を含むデータから、十二指腸ＬＥＢＳ測定値によって膵臓の早期癌性病巣（たとえば、ステージ１）の検出が９６％の感度と９１％の特異性をもって可能になることが実証されている。
（４）人の化学的予防および他の抗癌戦略の有効性のモニタリング。化学的予防剤の作用に関する変化を検出する能力は、有効な抗癌戦略の開発に欠かせない。無数の薬が、実験系で化学的予防の有効性を実証してきた。しかし、臨床研究は、困難で高価なままである、というのは、現在の中間バイオマーカーが、早期の癌化および化学的予防に対して不十分であり、したがって薬の予防的作用を実証するために、長い追跡調査が必要であるからである。したがって、結腸癌化に対して、容易に検出でき、感度が高くて正確な中間バイオマーカーを発見することは、化学的予防戦略を設計する上で、有益なはずである。理想的には、そのようなバイオマーカーは、治療の過程で早期に化学的予防戦略の有効性を定量的に評価するはずであり、それは、治療を受ける患者、薬を開発する、または評価する薬剤開発者、および癌化および化学的予防のメカニズムを研究する生物医学研究者にとって、大いに有益である。今までに例のない感度および非侵襲性を有して、ＥＢＳは、化学的予防のモニタリングの理想的なツールになる可能性がある。
（５）ＣＲＣ実験モデルにおける化学的予防および他の抗癌戦略の有効性のモニタリング。大部分の癌予防または治療薬は、上記で論じたＡＯＭ処置を受けたラット・モデルなどの動物モデルでまず調査される。しかし、この、および類似のモデルでは、癌発現は、長い過程である。たとえば、もっとも頻繁に使用されるＣＲＣモデルの１つである、ＡＯＭ処置を受けたラット・モデルでは、結腸腫瘍が発現するのに４０週より長くかかる。これによって、製薬会社または研究所でどれぐらい早く治療薬または癌予防薬の有効性をテストすることができるかが制限される。我々の結果によって示すように、ＬＥＢＳは、薬によって引き起こされた極めて早期の変化（数か月の代わりに数週間内）を検知することによって、動物モデルで実験薬をテストするのに必要な時間を著しく減少する可能性がある。これによって、おそらく抗癌剤の開発およびテストに必要な時間が減少されることになる。
（６）発現、成長、および／または他の組織との相互作用中での遺伝子組換え組織のモニタリング
（７）エラストマー骨格の構造のモニタリング、およびエラストマー骨格の性質の非侵襲性の測定。たとえば、生存能力および宿主組織との相互作用を評価すること。通常のクエン酸ベースのエラストマーは、ポリ（１，８オクタンジオール・コ・クエン酸（1,8  octanediol-co-citric  acid））（ＰＯＣ）である。やはり研究されている他のエラストマーは、ポリ（グリセロールセバシン酸塩）（ＰＧＳ）である。ＬＥＢＳは、ＰＯＣおよびＰＧＳのエラストマー両方、ならびに様々な分子量のポリスチレンを特性解析するために使用することができる。機械的性質は、超微細構造、および材料の化学的な構成に依存するので、架橋結合の程度に関して得られる情報（すなわち、架橋間の分子量）は、材料の機械的性質（ヤング係数、引っ張り強さ）への洞察を与えるはずである。
（８）ポリマーの構造のモニタリング、およびポリマーの性質の非侵襲的測定および非侵襲的測定。たとえば、スペクトル波の強度傾斜対波長は、機械的および分子的な重さデータへの相関を得られるように決定することができる。散乱構造のサイズ分布は、機械的および分子的な重さデータと関連付けることができる。反応進行度および機械的性質に関連付けることができる、ポリマー固有の構造特性が存在する。ＬＥＢＳは、反応進行度および機械的性質を評価するために使用することができる、固体重合体材料中の形態学的構造を検出することができる。スペクトル傾斜と架橋間の分子量の２の対数の間の相関、ヤング係数および引っ張り強さ、および分子量の２の対数を決定することができる。
（９）金型など力の材料の様々な性質（たとえば、サイズおよび顆粒）の評価
（１０）人の大動脈平滑筋細胞の成長および発育のモニタリング。たとえば、サイズ分布が、ラミニンおよびフィボルネクチン（fibornectin）で成長したＳＭＣ（平滑筋細胞）から得ることができる。
（１１）固体重合体材料の光学的特性解析は、構造の情報を決定する。ＬＥＢＳは、線形重合体の機械的性質および分子量の特性解析に適したものになることができる。
【０２２２】
実施形態が具体的な例示の実施形態を参照して説明されたが、様々な修正および変更がこれらの実施形態に実施できることは、明らかになる。したがって、明細書および図面は、限定するという意味ではなく、説明に役立てるという意味に見なすべきである。前述の明細書では、具体的な例示の実施形態を参照して説明を提示する。以下のクレームに述べられたようなより広い精神および範囲から逸脱することなく、様々な修正がそれに実施することができることが明らかになる。したがって、明細書および図面は、限定するという意味ではなく、説明に役立てるという意味に見なすべきである。
【０２２３】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図７Ｈ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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