(57)【要約】【課題】対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にする、結合構造の算出方法などの提供。【解決手段】計算機を用いた、溶媒中における対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の算出方法であって、真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う複合体の立体構造の算出方法である。【選択図】図３
2014215887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
計算機を用いた、溶媒中における対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の算出方法であって、
真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを特徴とする複合体の立体構造の算出方法。
【請求項２】
前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍（ただし、０＜α＜１）して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを１にしてかつ前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う請求項１に記載の複合体の立体構造の算出方法。
【請求項３】
前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う請求項１から２のいずれかに記載の複合体の立体構造の算出方法。
【請求項４】
前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させる請求項１から３のいずれかに記載の複合体の立体構造の算出方法。
【請求項５】
コンピューターに、
真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを実行させることを特徴とするプログラム。
【請求項６】
前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍（ただし、０＜α＜１）して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを１にしてかつ前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う請求項５に記載のプログラム。
【請求項７】
前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う請求項５から６のいずれかに記載のプログラム。
【請求項８】
前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させる請求項５から７のいずれかに記載のプログラム。
【請求項９】
請求項５から８のいずれかに記載のプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータが読み取り可能な記録媒体。
【請求項１０】
請求項９に記載のコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備えることを特徴とする複合体の立体構造の算出装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造（以下、「対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造」と称することがある）の算出方法、及び算出装置、前記算出方法を実行するプログラム、並びに前記プログラムを備えた記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬剤候補化合物を実験的に計算するのに要する膨大な費用と労力を削減するため、各種の計算機によるシミュレーションが行われている。薬剤候補化合物の計算とは、標的疾患（ターゲットとする疾患）に関与するタンパク質に対して強く相互作用する化合物（リガンド）を薬剤候補として計算することである。そこで、計算機によるタンパク質立体構造に基づく化合物のスクリーニングが活発に行われている。
【０００３】
溶媒中で対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合する場合、複数の結合サイト及び結合構造を持つことが知られている。そのため、溶媒中での対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合活性の計算を高精度で行うためには、全ての準安定構造の自由エネルギーを計算する必要がある。しかし、溶媒中で対象タンパク質及び薬剤候補化合物の任意の結合構造を計算しようとすると、対象タンパク質を囲む溶媒が対象タンパク質の電荷分布を静電的に遮蔽するため、非常に多くの時間を要する。そのため、対象タンパク質及び薬剤候補化合物の構造の揺らぎを全て考慮して、それらの準安定構造を計算することは不可能に近い。
【０００４】
そのため、対象タンパク質の構造を固定して、薬剤候補化合物の自由度のみを考慮した構造計算が行われている。
特に利用されている方法として、構造ベース薬剤設計方法（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ＳＢＤＤ）が挙げられる（例えば、非特許文献１参照）。この方法は、対象タンパク質や受容体の立体構造情報に基づいた分子設計法である。
しかし、前記ＳＢＤＤでは、対象タンパク質の構造の揺らぎが考慮されていないため、十分な数の準安定構造を作成することができず、高精度な結合活性計算ができないという問題がある。
【０００５】
したがって、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にする、結合構造の算出方法、及び算出装置、前記算出方法を実行するプログラム、並びに前記プログラムを備えた記録媒体の提供が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａ．Ｃ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  １０，  ７８７  （２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にする、結合構造の算出方法、及び算出装置、前記算出方法を実行するプログラム、並びに前記プログラムを備えた記録媒体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の複合体の立体構造の算出方法は、
計算機を用いた、溶媒中における対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の算出方法であって、
真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う。
【０００９】
開示のプログラムは、
コンピューターに、
真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを実行させる。
【００１０】
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
【００１１】
開示の複合体の立体構造の算出装置は、開示の前記記録媒体を備える。
【発明の効果】
【００１２】
開示の複合体の立体構造の算出方法は、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にする、複合体の立体構造の算出方法を提供できる。
開示のプログラムは、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にするプログラムを提供できる。
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にする記録媒体を提供できる。
開示の複合体の立体構造の算出方法は、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を短時間で算出でき、結合活性の高精度な予測を可能にする、複合体の立体構造の算出装置を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、対象タンパク質と薬剤候補化合物との複合体の立体構造を算出する従来方法を説明するための図である。
【図２Ａ】図２Ａは、開示の複合体の立体構造の算出方法の一例を説明するための図である（その１）。
【図２Ｂ】図２Ｂは、開示の複合体の立体構造の算出方法の一例を説明するための図である（その２）。
【図２Ｃ】図２Ｃは、開示の複合体の立体構造の算出方法の一例を説明するための図である（その３）。
【図３】図３は、開示の複合体の立体構造の算出方法の一例のフローチャートである。
【図４】図４は、開示の複合体の立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートである。
【図５】図５は、開示の複合体の立体構造の算出装置のハードウエア構成例である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（複合体の立体構造の算出方法）
開示の複合体の立体構造の算出方法は、計算機を用いた、溶媒中における対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の算出方法である。
前記複合体の立体構造の算出方法においては、例えば、以下の方法で対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造（複合体の立体構造）の算出が行われる。
真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置する。
次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始する。
次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う。
【００１５】
前記複合体は、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合して得られる。前記結合としては、例えば、水素結合などが挙げられる。
【００１６】
溶媒（特に水）中における対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を従来法により算出するには、以下の理由により、非常に膨大な時間を要する。図１に示すように、対象タンパク質１の表面に溶媒３が存在する場合、対象タンパク質１は溶媒３によって静電的に遮蔽される。例えば、溶媒３が水の場合、水は誘電率が高いため、静電的遮蔽効果は顕著であり、一般的には、水分子が対象タンパク質１の表面に３層あると対象タンパク質１は静電的に遮蔽される。そうすると、対象タンパク質１の電荷は溶媒３により遮蔽されるため、薬剤候補化合物２は対象タンパク質１の電荷の存在を認識できず、溶媒３の存在下で薬剤候補化合物２と対象タンパク質１との結合構造を計算すると、非常に長時間を要する。この方法によると、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造が形成されるのに１０μｓ〜１ｍｓの時間を要することが多い。
【００１７】
一方、開示の複合体の立体構造の算出方法では、図２Ａに示すように、まず、真空条件下で対象タンパク質１の周辺に薬剤候補化合物２を配置する。
次に、対象タンパク質１と薬剤候補化合物２とが結合した複合体の立体構造の計算を開始する。そうすると、対象タンパク質１と薬剤候補化合物２との相互作用によって、薬剤候補化合物２が対象タンパク質１に近づく（図２Ｂ）。
次に、薬剤候補化合物２が対象タンパク質１との所定の距離に近づいた際に対象タンパク質１の表面に溶媒３を配置して対象タンパク質１と薬剤候補化合物２とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う。
そうすることにより、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造の計算の際の溶媒による静電遮蔽を極力少なくすることができ、対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造を形成する時間を飛躍的に短くすることができる。例えば、この算出方法によると、１ｎｓ程度で対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造が形成される。そうすると、開示の複合体の立体構造の算出方法では、従来の算出方法に比べて１０６倍程度の計算時間の短縮が可能になる。そのため、多数存在する対象タンパク質と薬剤候補化合物との結合構造について、可能な限り多くの結合構造を計算することが可能になるため、結合活性を高精度に予測することが可能になる。
【００１８】
真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置する際の、前記薬剤候補化合物の位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記対象タンパク質との距離として、計算に用いるユニットセルの半径の、０．７倍〜１．０倍が好ましく、０．８倍〜０．９５倍がより好ましく、０．８８倍〜０．９２倍が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、薬剤候補化合物の自由度を最大限に活かすことができる。ここで、前記距離とは、例えば、前記対象タンパク質の表面と、前記薬剤候補化合物の表面との最短距離である。
【００１９】
前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置する際の、前記薬剤候補化合物と前記対象タンパク質との所定の距離としては、特に制限はなく、前記対象タンパク質の種類、前記薬剤候補化合物の種類、及び前記溶媒の種類に応じて、適宜選択することができる。例えば、前記溶媒が水の場合には、水分子が対象タンパク質の表面に３層重なると対象タンパク質の電荷が遮蔽されるので、前記所定の距離としては、３層の水分子に相当する７Å〜９Å（０．７ｎｍ〜０．９ｎｍ）が好ましい。
【００２０】
前記複合体の立体構造の算出方法においては、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍（ただし、０＜α＜１）して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを１にしてかつ前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことが好ましい。
真空条件下では、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用が溶媒存在下での相互作用よりも強いため、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との結合構造の計算の際に瞬時に前記結合構造を形成することがある。そうすると、前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置することが困難になり、溶媒存在下での前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との結合構造と異なる結合構造を形成し、結合活性の精度が低下する場合がある。
そこで、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍（ただし、０＜α＜１）して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを１にしてかつ前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことで、結合構造（複合体の立体構造）の精度を高くすることができる。
なお、静電相互作用のみをα倍（ただし、０＜α＜１）する、即ち静電相互作用のみを弱くするのは、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが離れている状態では、非結合性の相互作用である静電相互作用及びファンデルワールス相互作用のうち、ファンデルワールス相互作用についてはほとんど影響を無視でき、静電相互作用のみを考慮すればよいためである。
なお、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う際には、ファンデルワールス相互作用を考慮して複合体の立体構造の計算を行う。
【００２１】
前記複合体の立体構造の算出方法においては、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことが好ましい。
前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用は、静電相互作用に比べて非常に弱いため、前記ファンデルワールス相互作用を無視しても得られる結合構造（複合体の立体構造）の精度にはほとんど影響しない。そして、ファンデルワールス相互作用を無視することにより、計算の負担を軽減し、計算の速度を早くすることができる。
【００２２】
前記複合体の立体構造の算出方法においては、前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させることが好ましい。
前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用による力の方向は、必ずしも前記薬剤候補化合物から前記対象タンパク質の方向を向いているとは限らない。そこで、前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させることにより、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質に近づくのに要する時間を短くすることができる。
【００２３】
ここで、前記対象タンパク質の重心とは、前記対象タンパク質の質量中心であり、前記薬剤候補化合物の重心とは、前記薬剤候補化合物の質量中心である。なお、前記対象タンパク質及び前記薬剤候補化合物は構造が変化するため、前記対象タンパク質及び前記薬剤候補化合物それぞれにおける重心の位置も構造の変化に伴って変化する。
【００２４】
また、前記対象タンパク質の重心（ＣＯＭ１）と前記薬剤候補化合物の重心（ＣＯＭ２）とをバネで拘束することにより、前記薬剤候補化合物の大きな変位を抑制しながら、効率的に前記薬剤候補化合物を前記対象タンパク質に近づけることができる。
なお、前記バネによる拘束の際には、乱数生成の運動分布を基に対象タンパク質及び薬剤候補化合物の各原子の運動を開始することが好ましい。前記バネには、前記ＣＯＭ１と前記ＣＯＭ２のバネの平衡距離から遠ざかると、押し戻すように力が加わり、変位が大きすぎないように抑制する働きをさせることが好ましい。また、前記ＣＯＭ１と前記ＣＯＭ２との距離が縮むと、それに応じて平衡距離、及びバネ定数を変化させることが好ましい。前記ＣＯＭ１と前記ＣＯＭ２との距離が減少するにつれて、バネ定数を減少させることが好ましい。
【００２５】
前記複合体の立体構造の算出方法は、例えば、分子動力学法などを用いて実行することができる。前記分子動力学法に用いるプログラムとしては、例えば、ｇｒｏｍａｃｓ（グローマックス、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｃｈａｒｍｍ、ｔｉｎｋｅｒ、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。
【００２６】
前記複合体の立体構造の算出方法では、例えば、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造を、前記対象タンパク質及び前記薬剤候補化合物の各原子の立体座標データとして得ることができる。
【００２７】
前記複合体の立体構造の算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。
【００２８】
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピューターに、真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを実行させるプログラムである。
【００２９】
前記プログラムにおいては、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍（ただし、０＜α＜１）して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを１にしてかつ前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことが好ましい。好ましい理由は、前記複合体の立体構造の算出方法において記載したとおりである。
【００３０】
前記プログラムにおいては、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことが好ましい。好ましい理由は、前記複合体の立体構造の算出方法において記載したとおりである。
【００３１】
前記プログラムにおいては、前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との間に働く相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させることが好ましい。好ましい理由は、前記複合体の立体構造の算出方法において記載したとおりである。
【００３２】
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【００３３】
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記憶媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｃ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）  ｆｌａｓｈ  ｄｒｉｖｅ〕などの記憶媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記憶媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記憶媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
【００３４】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
【００３５】
（複合体の立体構造の算出装置）
開示の複合体の立体構造の算出装置は、開示の前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体を備える。
【００３６】
図３に開示の複合体の立体構造の算出方法の一例のフローチャートを示す。
まず、真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置する。
次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算（結合構造の計算）を開始する。そうすると、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用によって、前記薬剤候補化合物が対象タンパク質に近づく。
次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置し、更に前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算（結合構造の計算）を行う。
【００３７】
図４に開示の複合体の立体構造の算出方法の他の一例のフローチャートを示す。
まず、真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置する。
次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算（結合構造の計算）を開始する。この際、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍（ただし、０＜α＜１）して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始する。そうすると、前記対象タンパク質と薬剤候補化合物との相互作用によって、前記薬剤候補化合物が対象タンパク質に近づく。
次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置し、更に前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算（結合構造の計算）を行う。この際、前記αを１にして、前記複合体の前記立体構造の計算を行う。
図４に示す算出方法の場合、図３に示す算出方法に比べて、対象タンパク質の表面に溶媒を配置することを確実に行うことができるため、結合構造（複合体の立体構造）の精度が高くなる。
【００３８】
図５に、開示の複合体の立体構造の算出装置のハードウエア構成例を示す。
複合体の立体構造の算出装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
【００３９】
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
【００４０】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【００４１】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
【００４２】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
【００４３】
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）  計算機を用いた、溶媒中における対象タンパク質と薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の算出方法であって、
真空条件下で前記対象タンパク質の周辺に前記薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを特徴とする複合体の立体構造の算出方法。
（付記２）  前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍（ただし、０＜α＜１）して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを１にしてかつ前記対象タンパク質の表面に前記溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う付記１に記載の複合体の立体構造の算出方法。
（付記３）  前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う付記１から２のいずれかに記載の複合体の立体構造の算出方法。
（付記４）  前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との間に働く相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させる付記１から３のいずれかに記載の複合体の立体構造の算出方法。
（付記５）  コンピューターに、
真空条件下で対象タンパク質の周辺に薬剤候補化合物を配置し、次に、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した複合体の立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行うことを実行させることを特徴とするプログラム。
（付記６）  前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との静電相互作用をα倍（ただし、０＜α＜１）して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を開始し、次に、前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づいた際に前記αを１にしてかつ前記対象タンパク質の表面に溶媒を配置して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う付記５に記載のプログラム。
（付記７）  前記薬剤候補化合物が前記対象タンパク質との所定の距離に近づくまでは前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とのファンデルワールス相互作用を無視して前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物とが結合した前記複合体の前記立体構造の計算を行う付記５から６のいずれかに記載のプログラム。
（付記８）  前記対象タンパク質の周辺に配置した前記薬剤候補化合物を、前記対象タンパク質と前記薬剤候補化合物との相互作用における前記薬剤候補化合物の重心から前記対象タンパク質の重心に向かう方向の力に従って変位させる付記５から７のいずれかに記載のプログラム。
（付記９）  付記５から８のいずれかに記載のプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータが読み取り可能な記録媒体。
（付記１０）  付記９に記載のコンピュータが読み取り可能な記録媒体を備えることを特徴とする複合体の立体構造の算出装置。
【符号の説明】
【００４４】
１    対象タンパク質
２    薬剤候補化合物
３    溶媒
１０    複合体の立体構造の算出装置
１１    ＣＰＵ
１２    メモリ
１３    記憶部
１４    表示部
１５    入力部
１６    出力部
１７    Ｉ／Ｏインターフェース部
１８    システムバス
【図５】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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