(57)【要約】      （修正有）【課題】オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）2014073964.tif 000057（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は水素等を表し、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、含酸素環等を形成し、Ｘは酸素等を表し、Ａ、ＢはＣ＝Ｏ等を表す。）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。該モルヒナン誘導体は鎮痛剤として用いられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
2014073964.tif 000056
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）を表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−ＮＲ７−を形成する。
ここで、Ｒ６は水素又はＣ１−３アルキルを表し、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルカノイルを表し、そしてｍは１、２又は３を表す。
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルカノイルオキシを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
ＡはＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、
そして、ＢはＣ＝Ｏ又は結合手を表す。
但し、ＡがＣ＝Ｏの場合は、Ｂは結合手である。
また、Ｒ１のアラルキルのアリール部分、Ｒ２のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ８Ｒ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ８及びＲ９は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ８とＲ９が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
そして、Ｒ２のＣ１−６アルキルはＣ１−６アルコキシ、Ｃ6−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）及びハロゲンから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
ＡがＣ＝Ｏで、Ｂが結合手である請求項１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
ＸがＯである請求項１又は２記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−Ｏ−を形成する請求項１〜３のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ６が水素である請求項４に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
Ｒ５が水素又はヒドロキシである請求項１〜５のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのサブタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
2014073964.tif 000002
【０００４】
で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。
また非特許文献１には、本発明者らによって次式（Ｂ）、
【０００５】
【化２】
2014073964.tif 000003
【０００６】
で表される化合物の合成方法等に関する記載がなされているが、本発明者がこの化合物の各オピオイド受容体に対する親和性を調べたところ、δ受容体に比べ、μ受容体に対する親和性が高いことが確認された。
後記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体と構造類似の化合物として、次の一般式（Ｃ）、
【０００７】
【化３】
2014073964.tif 000004
【０００８】
で表される化合物が特許文献２に記載されている。
しかしながら一般式（Ｃ）の化合物は、１４位と６位間で架橋しているのに対し、後記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体は、１４位と５位間で架橋しており、また式（Ｃ）の化合物は、側鎖アミド基のＮ原子が環形成していない。更に式（Ｃ）の化合物はκ受容体アゴニストである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ  ２００８／００１８５９
【特許文献２】特開  ２００９−１９６９３３
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】第２８回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集１Ｐ−７３，ｐ２１２，２００９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は下記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。
【００１３】
【化４】
2014073964.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）を表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、Ｃ２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−ＮＲ７−を形成する。
ここで、Ｒ６は水素又はＣ１−３アルキルを表し、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルカノイルを表し、そしてｍは１、２又は３を表す。
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルカノイルオキシを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
ＡはＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、
そして、ＢはＣ＝Ｏ又は結合手を表す。
但し、ＡがＣ＝Ｏの場合は、Ｂは結合手である。
また、Ｒ１のアラルキルのアリール部分、Ｒ２のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ８Ｒ９から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ８及びＲ９は各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロルキル、Ｃ１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ８とＲ９が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
そして、Ｒ２のＣ１−６アルキルはＣ１−６アルコキシ、Ｃ6−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）及びハロゲンから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
ＡがＣ＝Ｏで、Ｂが結合手である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２）
ＸがＯである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。
（３）
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−Ｏ−を形成する上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）又は（２）記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。
（４）
Ｒ６が水素である上記（３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（５）
Ｒ５が水素又はヒドロキシである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（４）記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。
【００１６】
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩において、
Ｃ１−６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルとしては、クロロメチル、フルオロメチル、２−フルオロエチル又はトリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｃ２−６アルケニルとしては、２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）としては、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（フラン−２−イル）メチル、（フラン−３−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、（イミダゾール−５−イル）メチル、（チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル又は（チアゾール−５−イル）メチル等が挙げられる。
アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、フェニル又はナフチル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキルで置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
Ｃ４−６シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜３。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。
Ｃ１−３アルキルとしては、メチル又はエチル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１−６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）としては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ6−１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
そして、Ｒ８とＲ９とＮ原子が一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体において、薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
【００１７】
次に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法を次に示す。
（Ｉ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ１＝シクロプロピルメチル、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝ＣＯ、Ｂ＝結合手、Ｒ３とＲ４とが一緒になって−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−Ｏ−、Ｒ５＝水素又はＣ１−６アルコキシの場合：  
【００１８】
【化５】
2014073964.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、Ｒ５０は、水素又はＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ２，Ｒ６及びｍは前記と同じ。）
（１）化合物（ｃ）の合成
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下に化合物（ａ）に化合物（ｂ）で表わされるアミンを反応させることにより、化合物（ｃ）を得ることができる。アミン（ｂ）は試薬兼溶媒としても用いることができる。尚、化合物（ａ）は公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，１２１など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。
（２）化合物（ｅ）の合成
化合物（ｅ）は以下の二通りの方法いずれかによって合成することができる。
方法Ａ：
ｔ−ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、化合物（ｃ）にカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物（ｅ）を得ることができる。反応は室温〜使用する溶媒の還流温度で行われ、８０℃以上の温度が好ましい。また、溶媒としてはシクロペンチルメチルエーテル及びｔ−ブタノールが好ましい。
方法Ｂ：
ＴＨＦ中、還流温度で化合物（ｃ）に水素化ナトリウム等の塩基を作用させて化合物（ｄ）へと誘導し、続いてこの化合物にｔ−ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル等の溶媒中、８０℃以上の温度でカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物（ｅ）を得ることができる。
（３）本発明化合物（ｇ）の合成
ＴＨＦやＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に化合物（ｅ）に化合物（ｆ）で表わされるハロゲン化物を反応させることにより、本発明化合物（ｇ）を得ることができる。反応は高希釈条件下で行うのが好ましい。
（ＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ１＝シクロプロピルメチル、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝ＣＯ、Ｂ＝結合手、Ｒ３とＲ４とが一緒になって−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−Ｏ−、Ｒ５＝ヒドロキシ又はＣ１−６アルカノオキシの場合：  
【００２０】
【化６】
2014073964.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ５１はＣ１−６アルカノオキシを表し、Ｒ２、Ｒ６及びｍは前記と同じ。）
一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体においてＲ５がヒドロキシル基である本発明化合物（ｈ）は、ジクロロメタン等の溶媒中、Ｒ５０がＣ１−６アルコキシである本発明化合物（ｇ）に三臭化ホウ素等を作用させることにより合成することができる。また、一般式（Ｉ）においてＲ５がＣ１−６アルカノオキシである本発明化合物（ｉ）は、本発明化合物（ｈ）にアシル化剤を反応させることにより合成することができる。
（ＩＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ１＝シクロプロピルメチル以外のＲ１、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝ＣＯ、Ｂ＝結合手、Ｒ３とＲ４とが一緒になって−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−Ｏ−、Ｒ５＝水素又はＣ１−６アルコキシの場合：  
上記の化合物は方法Ｃ〜Ｅのいずれかの方法によって合成することができる。
（Ｃ法）
【００２２】
【化７】
2014073964.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ５０は、水素又はＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ２，Ｒ６及びｍは前記と同じ。）
（１）第一工程
化合物（ｅ）から化合物（ｊ）への変換は、公知の脱Ｎ−アルキル化法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２など）を用いて行うことができる。
（２）第二工程
化合物（ｊ）から化合物（ｋ）への変換は、通常のＮ−アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。
（３）第三工程及び第四工程
本発明化合物（ｍ）は、上記製造法（Ｉ）における本発明化合物（ｇ）の合成工程で示した方法により合成することができる。また、本発明化合物（ｎ）は、上記製造法（ＩＩ）における本発明化合物（ｈ）の合成工程で示した方法により合成することができる。
（Ｄ法）
【００２４】
【化８】
2014073964.tif 000009
【００２５】
（式中、Ｒ５０は、水素又はＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ２，Ｒ６及びｍは前記と同じ。）
（１）第一工程
本発明化合物（ｏ）は、上記製造法（ＩＩＩのＣ法）における化合物（ｊ）の合成工程で示した方法（クロロギ酸エステル類との反応、続く脱カルバメート化）により、本発明化合物（ｇ）から合成できる。
（２）第二工程
本発明化合物（ｏ）から本発明化合物（ｍ）への変換は、通常のＮ−アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。
（Ｅ法）
【００２６】
【化９】
2014073964.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒ５０は、水素又はＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ２は前記と同じ。）
（１）第一工程
化合物（ｐ）は、上記製造法（ＩＩＩのＣ法）における化合物（ｊ）及び（ｋ）の合成工程で示した方法により合成できる。
（２）第二工程
化合物（ｋ）は、上記製造法（Ｉ）における化合物（ｄ）からの化合物（ｅ）への合成工程で示した方法により合成できる。第三工程は既に述べた通りである。
（ＩＶ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝ＣＯ、Ｂ＝結合手、Ｒ５＝ＯＨ、Ｒ３とＲ４とが一緒になって−Ｏ−（ＣＨＲ６）ｍ−Ｎ（Ｒ７）−の場合：
【００２８】
【化１０】
2014073964.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｒ５２はＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びｍは前記と同じ）
本発明化合物（ｒ）は、本発明化合物（ｑ）に三臭化ホウ素を作用させた後、得られた生成物をＲ７ＮＨ２で表わされるアミンで処理することにより合成することができる。
（Ｖ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝ＣＨ２、Ｂ＝結合手の場合
【００３０】
【化１１】
2014073964.tif 000012
【００３１】
（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｍは前記と同じ）
発明化合物（ｔ）は、本発明化合物（ｓ）をジボラン等で還元することにより合成することができる。
（ＶＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｘ＝Ｏ、Ａ＝ＣＨ２、Ｂ＝ＣＯの場合
【００３２】
【化１２】
2014073964.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｍは前記と同じ）
本発明化合物（ｖ）は、本発明化合物（ｕ）の脱ベンジル化反応により合成することができる。また、本発明化合物（ｗ）は、本発明化合物（ｖ）に対する通常のアシル化反応により合成することができる。
他の上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体も上記記載の合成方法、後記の実施例記載の方法、その他公知方法を使用して合成することができる。
【００３４】
次に薬理実験結果について述べる。
後記実施例４４に記載の様に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイドδ受容体に対して高い親和性を有すると共に優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療剤として用いることができる。
また、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害（ＰＴＳＤ、急性ストレス障害）等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療剤として用いることができる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩
は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、注射剤においては、０．１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．０１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。  
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３５】
（参考例１）
（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボキサミド（２ａ）の合成
【００３６】
【化１３】
2014073964.tif 000014
【００３７】
アルゴン雰囲気下、ベンジルアミン（４．４ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却後ｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６５ｍｏｌ／Ｌ，２４．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５分撹拌した。その後、（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボン酸エチル［１ａ：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２０，１２１に記載の化合物］（４．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下し、１時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物２ａ（４．９７ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ   ０．０５−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ, Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３７−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【００３８】
（参考例２）
（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボキサミド（２ｂ）の合成
【００３９】
【化１４】
2014073964.tif 000015
【００４０】
アルゴン雰囲気下、ベンジルアミン（４．４ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却後ｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６５ｍｏｌ／Ｌ，２４．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５分撹拌した。その後、５Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボン酸エチル［化合物１ｂ：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２０，１２１に記載の化合物］（４．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下し、１時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、酢酸エチルで再結晶し白色結晶として表題化合物２ｂ（４．０１ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．０６−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ，  １Ｈ），１．４４−１．６２（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ）．  
【００４１】
（参考例３）
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−８−オキサ−６,１４−エタノモルヒナン−７−カルボキサミド（３）の合成
【００４２】
【化１５】
2014073964.tif 000016
【００４３】
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（２．５４ｇ，６４ｍｍｏｌ）を無水ヘキサンで洗浄し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、参考例１で得られた化合物２ａ（２．５４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え還流下３０分間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物３（２．１１ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ０．０５−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７９−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．７３（ｍ，１Ｈ）．
【００４４】
（参考例４）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（４）の合成
【００４５】
【化１６】
2014073964.tif 000017
【００４６】
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（４．３１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を無水ヘキサンで洗浄し、シクロペンチルメチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁し、参考例１で得られた化合物２ａ（４．３２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を加え還流下３時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し白色結晶として表題化合物４（３．５１ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０２−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８７−１．００（ｍ,  ２Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，  ４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ,１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【００４７】
（参考例５）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（４）の合成
アルゴン雰囲気下、参考例２で得られた化合物２ｂ（１０１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）に溶解し、カリウム  ｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。反応液に氷冷下、２Ｍ塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルム、炭酸カリウムを加え水層をｐＨ＝１１とした。蒸留水を加えた後クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物４（８９．４ｍｇ，８９％）を得た。
【００４８】
（実施例１）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−（シクロプロピルメチル）−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（５）の合成
【００４９】
【化１７】
2014073964.tif 000018
【００５０】
アルゴン雰囲気下、参考例４で得られた化合物４（２５．１ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ジブロモメタン（５２０μＬ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、トルエン共沸し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物を分取ＴＬＣにより精製し、無色油状物として表題化合物５（７．６ｍｇ，３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ０．０６−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５１  （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ）．
【００５１】
（実施例２）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（６）の合成
【００５２】
【化１８】
2014073964.tif 000019
【００５３】
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた化合物５（１０３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．００ｍｏｌ／Ｌ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。その後、氷冷下飽和炭酸カリウム水溶液（７ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。さらに、氷冷下１２Ｍアンモニア水（７ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物６（８９．４ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０３−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．８６−１．１６（ｍ,２Ｈ），１．２１−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．８３（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【００５４】
（実施例３）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１４−ジオキサ−７，１１，１２−トリアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（７）の合成
【００５５】
【化１９】
2014073964.tif 000020
【００５６】
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた化合物５（１５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．００ｍｏｌ／Ｌ，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。その後、氷冷下６Ｍアンモニア水（１０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。蒸留水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として化合物６（５８．０ｍｇ，３９％）および表題化合物７（６４．７ｍｇ，４３％）を得た。
化合物７：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０２−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．１９（ｍ，１Ｈ），１，２３−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，  Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【００５７】
（実施例４）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−１２−メチル−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１４−ジオキサ−７，１１，１２−トリアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（８）の合成
【００５８】
【化２０】
2014073964.tif 000021
【００５９】
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた化合物５（８３．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．００ｍｏｌ／Ｌ，０．９ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。その後、氷冷下３３％メチルアミン・エタノール溶液（３ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として化合物６（４１．５ｍｇ，５１％）および表題化合物８（２９．４ｍｇ，３５％）を得た。
化合物８：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９７（ｍ, １Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ,Ｊ＝８．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【００６０】
（参考例６）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（９）の合成
【００６１】
【化２１】
2014073964.tif 000022
【００６２】
アルゴン雰囲気下、参考例４で得られた化合物４（７８７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を１，１，２，２−テトラクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８６５ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（６３０μＬ，４．７ｍｍｏｌ）を加え１５０℃で５時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけクロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて過剰の試薬を除いた。得られた粗成生物を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、亜鉛（３．１ｇ，４７ｍｍｏｌ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮、トルエン共沸した。その後、蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色固体として表題化合物９（５６３ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【００６３】
（参考例７）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロペンチルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１０ｄ）の合成
【００６４】
【化２２】
2014073964.tif 000023
【００６５】
アルゴン雰囲気下、参考例６で得られた化合物９（２２４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、シクロペンタンカルボアルデヒド（２１３μＬ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２４０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下１２Ｍアンモニア水を加え室温で３０分撹拌し、蒸留水を加えクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１０ｄ（２５８ｍｇ，９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ）．
【００６６】
（参考例８−１１）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１４−メチル−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１０ａ）、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−エチル−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１０ｂ）、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３，１４−ジベンジル−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１０ｆ）、および（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１４−（２−フェネチル）−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１０ｇ）の合成
参考例７の方法に従い、シクロペンタンカルボアルデヒドの代わりに、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、および２−フェニルアセトアルデヒドを用い、表題化合物１０ａ（定量的）、１０ｂ（９９％）、１０ｆ（９１％）、および１０ｇ（７４％）を得た。
化合物１０ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ,１Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．６Ｈｚ，  １Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７４（ｍ，２Ｈ），  ７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ),  ７．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１０ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）．
化合物１０ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，４Ｈ）．
化合物１０ｇ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４−１．００（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，８Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ).
【００６７】
（参考例１２）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１４−アリル−３−ベンジル−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１０ｅ）の合成
【００６８】
【化２３】
2014073964.tif 000024
【００６９】
アルゴン雰囲気下、参考例６で得られた化合物９（２２４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（８４．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（６４．９μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１０ｅ（２２５ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３−１．００（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，、Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），  ５．１８（ｄ，Ｊ＝１．５，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−６．００（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）．
【００７０】
（参考例１３）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１４−イソブチル−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１０ｃ）の合成
参考例１２の方法に従い、臭化アリルの代わりに臭化イソブチルを用い、表題化合物１０ｃ（４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，  ２Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，  ２Ｈ）.
【００７１】
（実施例５）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−（シクロペンチルメチル）−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１１ｄ）の合成
【００７２】
【化２４】
2014073964.tif 000025
【００７３】
アルゴン雰囲気下、ブロモクロロメタン（６．６７ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。その後室温で参考例７で得られた化合物１０ｄ（１０６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１２時間ごとに５回に分けて加え（２ｍＬ×５）、さらに１２時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスして表題化合物１１ｄ（１０６ｍｇ，９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．８３（ｍ，１２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓｅｐｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
【００７４】
（実施例６−１１）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−メチル−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１１ａ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−エチル−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１１ｂ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−イソブチル−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１１ｃ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−アリル−１１−ベンジル−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１１ｅ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７，１１−ジベンジル−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１１ｆ）、および（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−１−メトキシ−７−（２−フェネチル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１１ｇ）の合成
実施例５の方法に従い、化合物１０ｄの代わりに参考例８で得られた化合物１０ａ、参考例９で得られた化合物１０ｂ、参考例１３で得られた化合物１０ｃ、参考例１２で得られた化合物１０ｅ、参考例１０で得られた化合物１０ｆ、および参考例１１で得られた化合物１０ｇを用い、表題化合物１１ａ（８４％）、１１ｂ（６９％）、１１ｃ（７９％）、１１ｅ（８７％）、１１ｆ（８６％）、および１１ｇ（９８％）を得た。
化合物１１ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１１ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
化合物１１ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）．
化合物１１ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６−６．０２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ）．
化合物１１ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．４７（ｍ，１０Ｈ）．
化合物１１ｇ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
【００７５】
（実施例１２−１８）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−メチル−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１２ａ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−エチル−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１２ｂ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−イソブチル−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１２ｃ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−（シクロペンチルメチル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１２ｄ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−アリル−１１−ベンジル−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１２ｅ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７，１１−ジベンジル−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１２ｆ）、および（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−１−ヒドロキシ−７−（２−フェネチル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１２ｇ）の合成
【００７６】
【化２５】
2014073964.tif 000026
【００７７】
実施例２の方法に従い、化合物５の代わりに実施例６で得られた化合物１１ａ、実施例７で得られた化合物１１ｂ、実施例８で得られた化合物１１ｃ、実施例５で得られた化合物１１ｄ、実施例９で得られた化合物１１ｅ、実施例１０で得られた化合物１１ｆ、および実施例１１で得られた化合物１１ｇを用い、表題化合物１２ａ（７６％）、１２ｂ（７４％）、１２ｃ（９２％）、１２ｄ（８１％）、１２ｅ（８９％）、１２ｆ（９５％）、および１２ｇ（８９％）を得た。
化合物１２ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０２−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，  Ｊ＝４．８，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１２ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０２−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．７４（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１２ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
化合物１２ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．６７（ｍ，７Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８７  （ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ）．
化合物１２ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−６．００（ｍ，１Ｈ），６．８６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
化合物１２ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９７−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．４４（ｍ，１０Ｈ）．
化合物１２ｇ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．８７（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）．
【００７８】
（参考例１４）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−３−フェニル−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（１４）の合成
【００７９】
【化２６】
2014073964.tif 000027
【００８０】
参考例４の方法に従い、化合物２ａの代わりに化合物１３（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ−フェニル−８−オキサ−６,１４−エタノモルヒナン−７−カルボキサミド：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２０，１２１に記載の化合物）を用い、表題化合物１４（７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．８４−１．０２（ｍ，１．７５Ｈ），１．４２−２．４０（ｍ，７．２５Ｈ），２．５８−２．８６（ｍ，２．２５Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．３Ｈｚ，０．７５Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．７５Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，０．７５Ｈ），３．８４（ｓ，２．２５Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２５Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．７５Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．７２（ｓ，１．５Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，０．２５Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，４．２５Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，０．５Ｈ），８．７３（ｓ，０．２５Ｈ），
【００８１】
（実施例１９）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メトキシ−１１−フェニル−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１５）の合成
【００８２】
【化２７】
2014073964.tif 000028
【００８３】
実施例５の方法に従い、化合物１０ｄの代わりに参考例１４で得られた化合物１４を用い、表題化合物１５（７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．８２−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．０ＨＺ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．９ＨＺ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
【００８４】
（実施例２０）
４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−１１−フェニル−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１６）の合成
【００８５】
【化２８】
2014073964.tif 000029
【００８６】
実施例２の方法に従い、化合物５の代わりに実施例１９で得られた化合物１５を用い、表題化合物１６（８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８７−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
【００８７】
（参考例１５）
（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボキサミド（１７）の合成
【００８８】
【化２９】
2014073964.tif 000030
【００８９】
アルゴン雰囲気下、化合物１ａ（２．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、１２Ｍアンモニア水（２０ｍＬ）を加えて室温で３日撹拌した。その後１２Ｍアンモニア水（２０ｍＬ）を加えて室温で２日撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１７（１．３６ｇ，７３％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０９−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９０】
（参考例１６）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オンと（４Ｒ，４ａＲ，１０Ｒ，１０ａＳ，１２Ｓ）−１３−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソ−１，２，３，４，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，４ａ−（イミノエタノ）−１０ａ，４−（エポキシメタノ）フェナンスレン−１２−カルボキサミドの平衡混合物（１８）の合成
【００９１】
【化３０】
2014073964.tif 000031
【００９２】
参考例５の方法に従い、化合物２ｂの代わりに参考例１５で得られた化合物１７を用い、表題の平衡混合物１８（定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．００−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４７−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，０．１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，０．９Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．９Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．９Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．１Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｓ，１．９Ｈ），６．５６−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，０．２Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，０．９Ｈ）．
【００９３】
（実施例２１）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−（シクロプロピルルメチル）−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（１９）の合成
【００９４】
【化３１】
2014073964.tif 000032
【００９５】
実施例５の方法に従い、化合物１０ｄの代わりに参考例１６で得られた平衡混合物１８を用い、表題化合物１９（９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０４−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８６−１．０２（ｍ,１Ｈ），１．１７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８９（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）．
【００９６】
（実施例２２）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メトキシ−１１−（２−フェネチル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２０ａ）の合成
【００９７】
【化３２】
2014073964.tif 000033
【００９８】
アルゴン雰囲気下、実施例２１で得られた化合物１９（１１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（５５．７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分撹拌し、（２−ブロモエチル）ベンゼン（３８１μＬ，２．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。 反応液を氷冷下蒸留水にあけ、クロロホルム・エタノールの混合溶媒で２回、クロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物２０ａ（１２２ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０４−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８６−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６０−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
【００９９】
（実施例２３−２６）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−（シクロプロピルメチル）−１１−イソブチル−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２０ｂ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−（シクロへキシルメチル）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２０ｃ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−アリル−７−（シクロプロピルメチル）−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２０ｄ）、および（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２０ｅ）の合成
実施例２２の方法に従い、（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに、臭化イソブチル、ブロモメチルシクロヘキサン、臭化アリル、およびヨウ化メチルを用い、表題化合物２０ｂ（７６％）、２０ｃ（７１％）、２０ｄ（８７％）、および２０ｅ（８６％）を得た。
化合物２０ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８２−１．００（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７８−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．５１−２．００（ｍ，９Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０４−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８７−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８６−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１００】
（実施例２７―３１）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−１１−（２−フェネチル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２１ａ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−１１−イソブチル−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２１ｂ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−（シクロへキシルメチル）−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２１ｃ）、（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−アリル−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２１ｄ）、または（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２１ｅ）の合成
【０１０１】
【化３３】
2014073964.tif 000034
【０１０２】
実施例２の方法に従い、化合物５の代わりに、実施例２２で得られた化合物２０ａ、実施例２３で得られた化合物２０ｂ、実施例２４で得られた化合物２０ｃ、実施例２５で得られた化合物２０ｄ、および実施例２６で得られた化合物２０ｅを用い、表題化合物２１ａ（６１％）、２１ｂ（７８％）、２１ｃ（９１％）、２１ｄ（２３％）、および２１ｅ（２７％）を得た。
化合物２１ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０５−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８２−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５８−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
化合物２１ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８０−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２１ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０２−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７３−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．４３−１．９８（ｍ，１０Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２１ｄ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．１８−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．８６−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２１ｅ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０７−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８４−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０３】
（参考例１７）
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−８−オキサ−６,１４−エタノモルヒナン−７−カルボキサミド（２２）の合成
【０１０４】
【化３４】
2014073964.tif 000035
【０１０５】
参考例３の方法に従い、化合物２ａの代わりに参考例１５で得られた化合物１７を用い、表題化合物２２（８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０７−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．８２−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０６】
（参考例１８）
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−４，５−エポキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−８−オキサ−６,１４−エタノノルモルヒナン−７−カルボキサミド（２３）の合成
【０１０７】
【化３５】
2014073964.tif 000036
【０１０８】
参考例６の方法に従い、化合物４の代わりに参考例１７で得られた化合物２２を用い、表題化合物２３（８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．５９−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．８０−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０９】
（実施例３２）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１−メトキシ−７−メチル−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２５）の合成
【０１１０】
【化３６】
2014073964.tif 000037
【０１１１】
【化３７】
2014073964.tif 000038
【０１１２】
参考例１８で得られた化合物２３（３８３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（３２０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）、酢酸（４８９μＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。 反応液に氷冷下１２Ｍアンモニア水を加え室温で３０分撹拌した、その後反応液に蒸留水を加えクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた白色個体の粗生成物をｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）に懸濁し、カリウム  ｔ−ブトキシド（１．２０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、還流下７時間撹拌した。反応液に氷冷下、２Ｍ塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルム 、炭酸カリウムを加え水層をｐＨ＝１１とした。蒸留水を加えた後クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして平衡混合物（２１８ｍｇ，５５％）を得た。この平衡混合物を化合物１０ｄの代わりに用い、実施例４の方法に従い、表題化合物２５（２３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．
【０１１３】
（実施例３３、３４）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１−メトキシ−７−メチル−１１−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２６ａ）および（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１−メトキシ−７−メチル−１１−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２６ｂ）の合成
【０１１４】
【化３８】
2014073964.tif 000039
【０１１５】
実施例２２の方法に従い、化合物１９の代わりに実施例３２で得られた化合物２５を用い、（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに、塩化ｐ−メチルベンジルおよび４−（ブロモメチル）ピリジン・臭化水素酸塩を用い、表題化合物２６ａ（４６％）、および２６ｂ（１３％）を得た。
化合物２６ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５．（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２６ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１６】
（実施例３５、３６）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１−ヒドロキシ−７−メチル−１１−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２７ａ）または（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１−ヒドロキシ−７−メチル−１１−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（２７ｂ）の合成
【０１１７】
【化３９】
2014073964.tif 000040
【０１１８】
実施例２の方法に従い、化合物５の代わりに、実施例３３で得られた化合物２６ａおよび実施例３４で得られた化合物２６ｂを用い、表題化合物２７ａ（８２％）および２７ｂ（４８％）を得た。
化合物２７ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０２−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０５．（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２７ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１９】
（参考例１９，２０）
（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボン酸エチル（２９ａ）および（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボン酸エチル（２９ｂ）の合成
【０１２０】
【化４０】
2014073964.tif 000041
【０１２１】
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ） に懸濁し、−７８℃に冷却後クロロ酢酸エチル（１．０７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）、化合物２８［（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシモルヒナン−６−オン：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９４，３８，８７７に記載の化合物］（６５．１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え室温で１２時間攪拌した。反応液を氷冷下、蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物２９ａ（４７．９ｍｇ，５８％）および２９ｂ（２０．８ｍｇ，２５％）。
化合物２９ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２９ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．１０−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，７．８，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１２２】
（参考例２１）
（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボキサミド（３０）の合成
【０１２３】
【化４１】
2014073964.tif 000042
【０１２４】
参考例１の方法に従い、化合物１ａの代わりに参考例１９で得られた化合物２９ａを用い、表題化合物３０（６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
【０１２５】
（参考例２２）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（３１）の合成
【０１２６】
【化４２】
2014073964.tif 000043
【０１２７】
参考例５の方法に従い、化合物２ｂの代わりに参考例２１で得られた化合物３０を用い、表題化合物３１（４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．００−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．４２（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
【０１２８】
（参考例２３）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（３２）の合成
【０１２９】
【化４３】
2014073964.tif 000044
【０１３０】
参考例６の方法に従い、化合物４の代わりに参考例２２で得られた化合物３１を用い、表題化合物３２（４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
【０１３１】
（参考例２４）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１４−メチル−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（３３）の合成
【０１３２】
【化４４】
2014073964.tif 000045
【０１３３】
参考例７の方法に従い、化合物９の代わりに参考例２３で得られた化合物３２を用い、表題化合物３３（７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６８−０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
【０１３４】
（実施例３７）
（４ｂＲ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１１−ベンジル−７−メチル−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（３４）の合成
【０１３５】
【化４５】
2014073964.tif 000046
【０１３６】
実施例５の方法に従い、化合物１０ｄの代わりに参考例２４で得られた化合物３３を用い、表題化合物３４（定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０２−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）．
【０１３７】
（参考例２５）
（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６、１４−エテノモルヒナン−７−カルボキサミド（３６）の合成
【０１３８】
【化４６】
2014073964.tif 000047
【０１３９】
アルゴン雰囲気下、化合物３５［５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，６−ジメトキシ−６、１４−エテノモルヒナン−７−カルボキサミド：Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，１２，４１３３に記載の化合物］（４０２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（６１．９μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、遮光下室温で２４時間攪拌した。その後ヨウ化メチル（２０．６μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え６時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、酢酸エチルで３回抽出し有機層を合わせ、蒸留水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物３６（３７９ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０６−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ）．
【０１４０】
（参考例２６）
Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−６β−ヒドロキシ−３−メトキシ−６α、１４α−エタノモルヒナン−７α−カルボキサミド（３７）の合成
【０１４１】
【化４７】
2014073964.tif 000048
【０１４２】
参考例２５で得られた化合物３６（９９．７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をボンベンロール中メタノール（１５ｍＬ）溶解し、１０％パラジウム−活性炭素（２１．３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気（０．５ＭＰａ）下、５０℃で２４時間攪拌した。反応液をセライトろ過後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物３７（８９．６ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０５−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
【０１４３】
（参考例２７）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（３８）の合成
【０１４４】
【化４８】
2014073964.tif 000049
【０１４５】
参考例４の方法に従い、化合物２ａの代わりに参考例２６で得られた化合物３７を用い、表題化合物３８（７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７１−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４６】
（実施例３８）
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＳ）−１１−ベンジル−７−（シクロペンチルメチル）−１−メトキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−１２，１４−ジオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（３９）の合成
【０１４７】
【化４９】
2014073964.tif 000050
【０１４８】
実施例４の方法に従い、化合物１０ｄの代わりに参考例２７で得られた化合物３８を用い、表題化合物３９（６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０４−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４９】
（実施例３９）
（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ，９ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＳ）−１１−ベンジル−７−（シクロプロピルメチル）−１−ヒドロキシ−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−１２，１４−ジオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（４０）の合成
【０１５０】
【化５０】
2014073964.tif 000051
【０１５１】
実施例２の方法に従い、化合物５の代わりに実施例３８で得られた化合物３９を用い、表題化合物４０（３４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０３−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１５２】
（実施例４０、４１）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１−メトキシ−７−（シクロプロピルメチル）−１１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（４１ａ）および（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１１−（４−クロロベンジル）−１−メトキシ−７−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（４１ｂ）の合成
【０１５３】
【化５１】
2014073964.tif 000052
【０１５４】
実施例２２の方法に従い、（２−ブロモエチル）ベンゼンの代わりに、臭化ｐ−トリフルオロメトキシベンジルおよび塩化ｐ−クロロベンジルを用い、４１ａ（５２％）および４１ｂ（７１％）を得た。
化合物４１ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０４−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８６−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ）．
化合物４１ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０３−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．８３−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．８３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ）．
【０１５５】
（実施例４２、４３）
（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１−ヒドロキシ−７−（シクロプロピルメチル）−１１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（４２ａ）および（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−１１−（４−クロロベンジル）−１−ヒドロキシ−７−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８，９ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−８ａ，１１ａ−エタノ−４，８−メタノ−９，１２，１４−トリオキサ−７，１１−ジアザベンゾ［ａ］ベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３−ｇｈ］ペンタレン−１０（１１Ｈ）−オン（４２ｂ）の合成
【０１５６】
【化５２】
2014073964.tif 000053
【０１５７】
実施例２の方法に従い、化合物５の代わりに、実施例４０で得られた化合物４１ａおよび実施例４１で得られた化合物４１ｂを用い、表題化合物４２ａ（７３％）および４２ｂ（７８％）を得た。
化合物４２ａ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０３−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８４−１．００（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物４２ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０５−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８３−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０１５８】
（実施例４４）
（１）オピオイド受容体結合試験  
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法：既報（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１  ２７６：１５４０９―１５４１４．）に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射線リガンドとして［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体）、［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体）、［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（κオピオイド受容体）を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ：ＤＡＭＧＯ、δ：ＤＰＤＰＥ、κ：Ｕ６９，５９３をそれぞれ１μＭで用いた。各受容体膜画分と放射線リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、Ｂ／Ｆ分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。Ｋｉ値は、得られたＩＣ５０値から下式を用いて算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
Ｌ：用いた放射性リガンドの濃度
Ｋｄ：放射性リガンドのＫｄ値
また、オピオイド受容体におけるδ−受容体選択性は、μまたはκに対するＫｉ値とδに対するＫｉ値との比（μ／δまたはκ／δ）を算出して求めた。
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−Ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
ＤＰＤＰＥ：
［Ｄ−Ｐｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
【０１５９】
【表１】
2014073964.tif 000054
【０１６０】
１） カンファースルホン酸塩を用いた。
表１に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して特異的な親和性を示した。
（２）オピオイドδ受容体機能試験    
本発明化合物のδオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ｋｉｔ （パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。ヒトδ受容体発現ＣＨＯ細胞と検体を１０μＭ  フォルスコリン存在下、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ  ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％  ＢＳＡ）中で３０分間インキュベーションした。キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）による時間分解蛍光測定を行った。６６５ｎｍの蛍光値より検体の用量反応曲線を求め、ＥＣ５０値およびＥｍａｘ値を算出した。Ｅｍａｘ値は対照薬ＤＰＤＰＥの最大反応を１００％とした時の、検体の最大反応の割合で求めた。
【０１６１】
【表２】
2014073964.tif 000055
【０１６２】
１）カンファースルホン酸塩を用いた。
表２に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。
（３）鎮痛作用（酢酸ライジング法）  
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。被験物質を皮下投与 ２０分後に ０．６% 酢酸水溶液（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を腹腔内投与し、その５分後から２０分間に発現するライジング数を計測した。
本実験において、  実施例１６に記載の化合物（１２ｅ）のカンファースルホン酸塩は、１０ｍｇ／ｋｇの皮下投与で有意なライジング数減少作用を示し、鎮痛活性を有することが確認された。