(57)【要約】      （修正有）【課題】１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害作用を有する化合物、及び該化合物を含有する医薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）2014073979.tif 000067［式中、Ａｒは、フェニル基又はピリジル基、Ｒ1は、メチル基等、Ｒ2は、水素原子、ハロゲン等からなる群を示す。］で表される化合物、及び該化合物を含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2014073979.tif 000061
［式中、Arは、フェニル基又はピリジル基を示し、
R1は、メチル基又はヒドロキシメチル基を示し、
ただし、R1がヒドロキシメチル基を示す場合には、Arはピリジル基を示し、
R2は、独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、置換基群αから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよい複素環基を示し、
nは、1乃至5から選ばれる整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C2-C7カルボキシアルキル基、C1-C6アルコキシ基、カルボキシ基、C2-C7アルキルカルボニル基、C2-C7アルコキシカルボニル基、ジ−C1-C6アルキルアミノカルボニルメチル基、式-C(=O)-NR3R4で表わされる基（R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示すか、R3及びR4が結合する窒素原子と一緒となって4乃至6員複素飽和環を形成し、4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子を含んでもよい）、C1-C6アルキルスルホニル基、式-S(O)2-NR5R6（R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子又はC1-C6アルキル基を示す）で表わされる基、アミノ基、モノ-C2-C7アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ基及びオキソ基からなる群を示す。
］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Arがピリジル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
R1がヒドロキシメチル基である、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩。
【請求項４】
R2がハロゲン原子又は置換基群αから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
ｎが1である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
置換基群αがハロゲン原子又はC1-C6アルキルスルホニル基である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至６に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
式(１Ａ−ｒａｃ)
【化２】
2014073979.tif 000062
［式中、R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で1個置換されていてもよい）を示す］で表される化合物若しくはその光学活性体である式(１Ａ−Ｒ)
【化３】
2014073979.tif 000063
［式中の記号は前記と同義を示す］で表される化合物又はその塩。
【請求項９】
一般式(I)
【化４】
2014073979.tif 000064
（［式中、Arは、フェニル基又はピリジル基を示し、
R1は、メチル基又はヒドロキシメチル基を示し、
ただし、R1がヒドロキシメチル基を示す場合には、Arはピリジル基を示し、
R2は、独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、置換基群αから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよい複素環基を示し、
nは、1乃至5から選ばれる整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C2-C7カルボキシアルキル基、C1-C6アルコキシ基、カルボキシ基、C2-C7アルキルカルボニル基、C2-C7アルコキシカルボニル基、ジ−C1-C6アルキルアミノカルボニルメチル基、式-C(=O)-NR3R4で表わされる基（R3、R4は、同一又は異なって、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示すか、R3及びR4が結合する窒素原子と一緒となって、4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子を含んでもよい。）、C1-C6アルキルスルホニル基、式-S(O)2-NR5R6で表わされる基（R5、R6は、同一又は異なって、水素原子又はC1-C6アルキル基を示す）、アミノ基、モノ-C2-C7アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ基及びオキソ基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩）を製造するための中間体である、  式(1A-rac)
【化５】
2014073979.tif 000065
［式中、R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で1個置換されていてもよい）を示す］で表される化合物若しくはその光学活性体である式(1A -R)
【化６】
2014073979.tif 000066
［式中の記号は前記と同義を示す］で表される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type1、以下、11β-HSD1ともいう）阻害作用を有し、糖尿病等の治療薬として有用な化合物又はその薬理上許容される塩、それらの製法及び製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
11β-HSD1阻害剤は、組織での糖質コルチコイドの作用を抑えることで、高血糖、肥満、高脂血症、及び／又は、高血圧を抑制し、これらの病態を複合的に発症したメタボリックシンドロームに対して多面的な効果を発揮することが期待されている（特許文献１）。
【０００３】
なお、メタボリックシンドロームとは、生体における糖質及び脂質の代謝機能に異常をきたした症状である。その診断基準は、複数の国際組織団体で異なるものの、耐糖能異常（またはインスリン抵抗性）、肥満、高血圧、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症のうち複数の症状を有するという点で一致している。該症状の詳細は、非特許文献１に記載されている。
【０００４】
その他期待される効果として、動脈硬化症（非特許文献２）、認知症（非特許文献３）、骨粗鬆症（非特許文献４）、緑内障（非特許文献５）が挙げられる。
【０００５】
11β-HSD1阻害作用を有する化合物として、特許文献１には、ビアリール基が結合したトリアゾール環とテトラヒドロチアゼピン環が縮合した化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許公開番号WO08/078725号パンフレット（対応する米国特許公開番号  US2010/0004221）
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「ザ・ランセット（The Lancet）」、365巻、1415頁(2005年)
【非特許文献２】「ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（The Journal of Experimental Medicine）」、202巻、517頁(2005年)
【非特許文献３】「プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proceedings of the National Academy of Sciences）」、101巻、6734頁(2004年)
【非特許文献４】「ボーン（Bone）」、27巻、375頁(2000年)
【非特許文献５】「インベスティゲーティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Investigative Ophthalmology & Visual Sciences）」、42巻、2037頁(2001年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明者らは、11β-HSD1阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有するトリアゾロチアゼピン誘導体が、優れた11β-HSD1阻害作用を有することを見出した。また、本発明は、トリアゾロチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬が、有用であることを見出した。トリアゾロチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、前述したような阻害作用を有するので、該医薬は、11β-HSD1阻害剤又は糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、認知症、骨粗しょう症、クッシング症候群、緑内障及び／若しくはメタボリックシンドロームの治療薬及び／又は予防薬として有用である。更に、本発明は、該医薬を投与することによる、生体内の11β-HSD1を阻害する方法又は糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、脂肪肝、動脈硬化症、認知症、骨粗しょう症、クッシング症候群、緑内障及び／若しくはメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防方法（特に2型糖尿病の治療及び／又は予防方法）として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【０００９】
また、本化合物が、安全性の高い点においても優れていることを見出した。
【００１０】
さらに、本化合物の製造にあたり、優れた製法及び製造中間体を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、
（１）  式(I)
【００１２】
【化１】
2014073979.tif 000002
【００１３】
［式中、Arは、フェニル基又はピリジル基を示し、
R1は、メチル基又はヒドロキシメチル基を示し、
ただし、R1がヒドロキシメチル基を示す場合には、Arはピリジル基を示し、
R2は、独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、置換基群αから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよい複素環基を示し、
nは、1乃至5から選ばれる整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C2-C7カルボキシアルキル基、C1-C6アルコキシ基、カルボキシ基、C2-C7アルキルカルボニル基、C2-C7アルコキシカルボニル基、ジ−C1-C6アルキルアミノカルボニルメチル基、式-C(=O)-NR3R4で表わされる基（R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示すか、R3及びR4が結合する窒素原子と一緒となって4乃至6員複素飽和環を形成し、4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子を含んでもよい）、C1-C6アルキルスルホニル基、式-S(O)2-NR5R6（R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子又はC1-C6アルキル基を示す）で表わされる基、アミノ基、モノ-C2-C7アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ基及びオキソ基からなる群を示す。
］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）  Arがピリジル基である、上記（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）  R1がヒドロキシメチル基である、上記（１）又は（２）に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、
（４）  R2がハロゲン原子又は置換基群αから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基である、上記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）  ｎが1である、上記（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（６）  置換基群αがハロゲン原子又はC1-C6アルキルスルホニル基である、上記（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７）  上記（１）乃至（６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（８）  式(１Ａ−ｒａｃ)
【００１４】
【化２】
2014073979.tif 000003
【００１５】
［式中、R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で1個置換されていてもよい）を示す］で表される化合物若しくはその光学活性体である式(１Ａ−Ｒ)
【００１６】
【化３】
2014073979.tif 000004
【００１７】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表される化合物又はその塩、
（９）  一般式(I)
【００１８】
【化４】
2014073979.tif 000005
【００１９】
（［式中、Arは、フェニル基又はピリジル基を示し、
R1は、メチル基又はヒドロキシメチル基を示し、
ただし、R1がヒドロキシメチル基を示す場合には、Arはピリジル基を示し、
R2は、独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、置換基群αから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群αから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよい複素環基を示し、
nは、1乃至5から選ばれる整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基、C2-C7カルボキシアルキル基、C1-C6アルコキシ基、カルボキシ基、C2-C7アルキルカルボニル基、C2-C7アルコキシカルボニル基、ジ−C1-C6アルキルアミノカルボニルメチル基、式-C(=O)-NR3R4で表わされる基（R3、R4は、同一又は異なって、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示すか、R3及びR4が結合する窒素原子と一緒となって、4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子を含んでもよい。）、C1-C6アルキルスルホニル基、式-S(O)2-NR5R6で表わされる基（R5、R6は、同一又は異なって、水素原子又はC1-C6アルキル基を示す）、アミノ基、モノ-C2-C7アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ基及びオキソ基からなる群を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩）を製造するための中間体である、  式(1A-rac)
【００２０】
【化５】
2014073979.tif 000006
【００２１】
［式中、R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で1個置換されていてもよい）を示す］で表される化合物若しくはその光学活性体である式(1A -R)
【００２２】
【化６】
2014073979.tif 000007
【００２３】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表される化合物又はその塩、
（１０）  式(1A-R)
【００２４】
【化７】
2014073979.tif 000008
【００２５】
［式中、R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で1個置換されていてもよい）を示す］で表される化合物、
（１１）  下記式
【００２６】
【化８】
2014073979.tif 000009
【００２７】
で表される(7R)-7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸又はその塩、
（１２）  下記式
【００２８】
【化９】
2014073979.tif 000010
【００２９】
で表される7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸又はその塩、
（１３）  以下の(a)〜(c)の工程を有する7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸の製造方法。
（工程a）ピルビン酸若しくはそのアルカリ金属塩に対して、式（７）
【００３０】
【化１０】
2014073979.tif 000011
【００３１】
［式中、R2Bは、C1-C6アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、R3Bは、C1-C6アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示す］で表される化合物を反応させることにより、式(８) 
【００３２】
【化１１】
2014073979.tif 000012
【００３３】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表される化合物を製造する工程。
（工程b） 上記式(８)で表される化合物に、2-アミノエタンチオールを反応させることにより、式（９）
【００３４】
【化１２】
2014073979.tif 000013
【００３５】
［式中の記号は前記と同義を示す］で表される化合物を製造する工程。
（工程c）上記式（９）で表される化合物を環化反応させることにより、7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸を製造する工程、
（１４）  以下の(a)及び(b)の工程を有する式(１Ａ−Ｒ)
【００３６】
【化１３】
2014073979.tif 000014
【００３７】
［式中、R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で1個置換されていてもよい）を示す］であらわされる化合物の製造方法。
（工程a）ラセミ体化合物である7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸に、(1R)-1-フェニルエチルアミン、(1S,2S)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール及び(R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミンから選択される1つの光学活性アミンを作用させて、(7R)-7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸のアミン塩を製造する工程。
（工程b）式(III)で表される光学活性な化合物又はその塩に、R7-L1
［式中、R7は前記と同義を示し、L1はハロゲン原子、メタンスルホニル基、又はp-トルエンスルホニル基を示す］
で表される化合物を反応させて、上記式（１Ａ−Ｒ）で表される化合物を製造する工程、
（１５）  上記（１４）において、使用する光学活性アミンが、(1R)-1-フェニルエチルアミン又は(1S,2S)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオールである製造方法である。
【００３８】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。
【００３９】
本発明において、「C1-C6アルキル基」は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル又は1,2-ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（C1-C4アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（C1-C2アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
【００４０】
本発明において、「C3-C6シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。
【００４１】
本発明において、「C1-C6ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1-C6アルキル基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル又は2-フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1-C4アルキル基」に結合した基（C1-C4ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C1-C2アルキル基」に結合した基（C1-C2ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。
【００４２】
本発明において、「C1-C6ヒドロキシアルキル基」は、水酸基が前記「C1-C6アルキル基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル基であり、好適には、ヒドロキシメチル基である。
【００４３】
本発明において、「ジ-C1-C6アルキルアミノカルボニルメチル基」は、前記「C1-C6アルキル基」がルボニルメチル基に結合した基であり、ジメチルアミノカルボニル基が好適である。
【００４４】
本発明において、「C1-C6アルコキシ基」は、前記「C1-C6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、2-メチルブトキシ、3-エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は2,3-ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（C1-C4アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（C1-C2アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基である。
【００４５】
本発明において、「C2-C7カルボキシアルキル基」は、1個のカルボキシ基が前記「C1-C6アルキル基」に結合した基である。例えば、カルボキシメチル、2-カルボキシエチル、1-カルボキシエチル又は3-カルボキシプロピル基であり、好適には、1個のカルボキシ基が前記「C1-C2カルボキシアルキル基」に結合した基（C2-C3カルボキシアルキル基）であり、より好適には、カルボキシメチル基である。
【００４６】
本発明において、「C2-C7アルキルカルボニル基」は、1個の前記「C1-C6アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル又はバレリル基であり、好適には、1個の前記「C1-C4アルキル基」がカルボニル基に結合した基（C2-C5アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（C2-C3アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。
【００４７】
本発明において、「C2-C7アルコキシカルボニル基」は、1個の前記「C1-C6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基デアリ、好適には、1個の前記「C1-C4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（C2-C5アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（C2-C3アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。
【００４８】
本発明において、「C1-C6アルキルスルホニル基」は、1個の前記「C1-C6アルキル基」がスルホニル基に結合した基であり、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、s-ブチルスルホニル又はペンチルスルホニル基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基（C1-C4アルキルスルホニル基）であり、より好適には、メチルスルホニル又はエチルスルホニル基（C1-C2アルキルスルホニル基）であり、更により好適には、メチルスルホニル基である。
【００４９】
本発明において、「式-S(=O)2-NR5R6で表わされる基（R5、R6は、同一又は異なって、水素原子又はC1-C6アルキル基を示す）」は、スルホンアミド基、「モノ-C1-C6アルキルアミノスルホニル基（1個の前記「C1-C6アルキル基」が結合したアミノ基が、スルホニル基に結合した基）」又は「ジ-(C1-C6アルキル)アミノスルホニル基（同一又は異なる2個の前記「C1-C6アルキル基」が結合したアミノ基が、スルホニル基に結合した基）」である。好適には、スルホンアミド基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、シクロプロピルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、N-エチル-N-メチルアミノスルホニル基であり、より好適には、スルホンアミド基、メチルアミノスルホニル基又はジメチルアミノスルホニル基である。
【００５０】
本発明において、「式-C(=O)-NR3R4で表わされる基（R3、R4は、同一又は異なって、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示すか、R3及びR4が結合する窒素原子と一緒となって、4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子を含んでもよい。）」は、「式-C(=O)-NR3R4で表わされる基（R3、R4は、同一又は異なって、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示す。）」又は「式-C(=O)-NR3R4で表わされる基（R3及びR4が結合する窒素原子と一緒となって、4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子を含んでもよい。）」である。
「式-C(=O)-NR3R4で表わされる基（R3、R4は、同一又は異なって、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を示す。）」は、カルバモイル基、「モノ-C1-C6アルキルアミノカルボニル基（1個の前記「C1-C6アルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」、「モノ-C3-C6シクロアルキルアミノカルボニル基（1個の前記「C3-C6シクロアルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」、「ジ-(C1-C6アルキル)アミノカルボニル基（同一又は異なる2個の前記「C1-C6アルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」、「ジ-(C3-C6シクロアルキル)アミノカルボニル基（同一又は異なる２個の前記「C3-C6シクロアルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」又は「N-(C1-C6アルキル)-N-（C3-C6シクロアルキル）アミノカルボニル基（前記「C1-C6アルキル基」と前記「C3-C6シクロアルキル基」が結合したアミノ基が、カルボニル基に結合した基）」である。例えば、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-プロピルアミノカルボニル、ジシクロプロピルアミノカルボニル、ジシクロブチルアミノカルボニル、N-シクロブチル-N-シクロプロピルアミノカルボニル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノカルボニル又はN-シクロプロピル-N-エチルアミノカルボニル基である。好適には、カルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、シクロプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル基であり、より好適には、ジメチルアミノカルボニル基である。
「式-C(=O)-NR3R4で表わされる基（R3及びR4が結合する窒素原子と一緒となって、4乃至6員複素飽和環を形成する。4乃至6員複素飽和環は、更に1個の酸素原子を含んでもよい。）」は、例えば、(1-アゼチジニル）カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジル)カルボニル又は（4-モルホリニル)カルボニル基である。好適には、（1-ピロリジニル)カルボニル基、(1-ピペリジル)カルボニル基又は(4-モルホリニル)カルボニル基である。
【００５１】
本発明において、「モノ-C2-C7アルコキシカルボニルアミノ基」は、１個の前記「C1-C6アルコキシ基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ又はブトキシカルボニルアミノ基であり、好適には、メトキシカルボニルアミノ基又はエトキシカルボニルアミノ基（C2-C3アルコキシカルボニルアミノ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルアミノ基である。
【００５２】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式複素環基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、1,3-ベンゾジオキソラニル、1,4-ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基である。好適には、5員又は6員の芳香族複素環基であり、より好適には、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基又はチアゾリル基であり、更により好適には、ピリジル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基又はピラゾリル基であり、特に好適には、2-ピリジル基、ピリダジニル基又は4-ピラゾリル基である。
【００５３】
本発明において、「4乃至6員複素飽和環」は、例えば、1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、（1-ピペリジル）カルボニル又は4-モルホリニルである。好適には、1-ピロリジニル基、1-ピペリジル基又は4-モルホリニルである。
【００５４】
本発明において、好適なArは、ピリジル基である。
本発明において、好適なR1は、ヒドロキシメチル基である。
本発明において、好適なR2は、ハロゲン原子又は置換基群αから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基である。
本発明において、好適なR3は、水素原子又はC1-C6アルキル基である。
本発明において、好適なR4は、水素原子又はC1-C6アルキル基である。
本発明において、好適なR5は、C1-C6アルキル基である。
本発明において、好適なR6は、C1-C6アルキル基である。
本発明において、好適なR7は、水素原子又はベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で1個置換されていてもよい）である。
本発明において、好適なnは、１である。
本発明において、好適な置換基群αは、ハロゲン原子又はC1-C6アルキルスルホニル基である。
【００５５】
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、立体異性体等）を包含する。
【００５６】
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在する場合、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式(I)で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００５７】
上記のような立体異性体は、合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
【００５８】
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)又は炭素−14(14C)などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)又は炭素−14(14C)などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００５９】
「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
【００６０】
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなアルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００６１】
一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００６２】
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００６３】
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
【００６４】
本発明の一般式(I)で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、好適には、本発明の一般式(I)で表される化合物である。
【００６５】
本発明において、「メタボリックシンドローム」とは、インスリン抵抗性を基盤とし、複数の冠血管危険因子の集積により、冠動脈疾患のリスクが著しく増加した病態（生活習慣病である高脂血症、糖尿病、肥満、高血圧等）を意味する（Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258、Journal of the American Medical Association, 285: 2486-2497 (2001)、Diabet. Med., 15: 539-553(1998))。
【発明の効果】
【００６６】
本発明の一般式(I)で表される新規なトリアゾロチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れた11β-HSD1阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高脂血症、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、動脈硬化症、認知症、骨粗鬆症、クッシング症候群及び緑内障からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本発明の一般式(I)で表される化合物は、以下に記載する方法に準じて製造することができる。
【００６８】
以下の各工程において、R1、R2及びnは、前述したものと同意義を示し、R1aは、メチル基、保護されていてもよいヒドロキシメチル基又は保護されていてもよいカルボキシル基を示し、Mは水素原子、リチウム、ナトリウム又はカリウムを示し、R7は水素原子、C1-C6アルキル基又はベンジル基（該ベンジル基のベンゼン環は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基で1個置換されていてもよい）を示す、R2Bは、C1-C6アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、R3Bは、C1-C6アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示す。
【００６９】
【化１４】
2014073979.tif 000015
【００７０】
(第A-1工程)
本工程は、例えば、実施例３１−６、３２−４等の記載に準じて達成することができる。中間体(1)は、例えば、実施例１−１、３１−５、３２−３等の記載に準じて製造することができる。
【００７１】
(第A-2工程)
本工程は、例えば、実施例１−２、３１−７、３２−５等の記載に準じて達成することができる。
【００７２】
(第A-3工程)
本工程は、例えば、実施例１−３、２−５、３−１、２５−４等の記載に準じて達成することができる。中間体(4)は、例えば、実施例２−４、２５−３等の記載に準じて製造することができる。
【００７３】
(第A-4工程)
本工程は、例えば、実施例２５−６、２７−２等の記載に準じて達成することができる。R1がメチル基の場合は、本工程を省略することができる。
【００７４】
R1aが保護されていてもよいカルボキシル基の場合、以下の方法でも上記中間体化合物(1)に相当する化合物(1A-R)を製造することができる。
【００７５】
【化１５】
2014073979.tif 000016
【００７６】
(第B-1工程)
本工程は、溶媒中、塩基存在下、ピルビン酸又はそのアルカリ金属塩である原料化合物(6)に試薬(7)を反応させることにより、化合物(8)を製造する工程である。
出発物質としては、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム等が好適であり、さらに好適には、ピルビン酸ナトリウムである。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエンのような芳香族炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類が挙げられ、好適には、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、ジイソプロピルエチルアミンが好適であり、特に好適には、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ナトリウムtert-ブトキシドである。
アミン系の塩基を用いた場合には、必要に応じて、塩化リチウム、臭化リチウム、よう化リチウム等のハロゲン化リチウムを添加してもよい。好適には、塩化リチウムである。
試薬としては、ホスホノ酢酸エステル類であれば特に限定されないが、例えば、ホスホノ酢酸トリメチル、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリプロピル、ホスホノ酢酸トリブチル、ジメチルホスホノ酢酸エチル、ジメチルホスホノ酢酸プロピル、ジエチルホスホノ酢酸メチル、ジメチルホスホノ酢酸ベンジル、ジエチルホスホノ酢酸ベンジル、ジエチルホスホノ酢酸フェニル、ジフェニルホスホノ酢酸エチルが挙げられ、好適には、ホスホノ酢酸トリメチル、ジエチルホスホノ酢酸メチルである。
反応温度は、0-60℃であり、好適には20-30℃である。
反応時間は、2乃至48時間であり、好適には3乃至7時間である。
【００７７】
(第B-2工程)
本工程は、溶媒中、化合物(8)に2-アミノエタンチオールを反応させることにより、化合物(9)を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、一般的な有機溶媒であれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、tert-ブタノールのようなアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドンのようなアミド類、アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノンのようなケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチルのようなエステル類、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が挙げられ、好適には、メタノール又はN,N-ジメチルアセトアミドである。
反応温度は、0-80℃であり、好適には、30-50℃である。
反応時間は、3乃至48時間であり、好適には12乃至20時間である。
【００７８】
(第B-3工程)
本工程は、化合物(1B-rac)を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、一般的な有機溶媒であれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、tert-ブタノールのようなアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドンのようなアミド類、アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノンのようなケトン類、トルエン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチルのようなエステル類、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり、特に好適には、メタノールである。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジンが好適であり、特に好適には、ナトリウムメトキシド又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンである。
アミン系の塩基を用いた場合には、必要に応じて、塩化リチウム、臭化リチウム、よう化リチウム等のハロゲン化リチウムを添加してもよい。好適には、塩化リチウムである。
本工程には、2-アミノエタンチオールを添加してもよい。
反応温度は、40-80℃であり、好適には、60-70℃である。
反応時間は、5乃至48時間であり、好適には10乃至20時間である。
【００７９】
(第B-4工程)
本工程は、化合物(1B-rac)を光学活性アミンで光学分割し、化合物(1B-R)を製造する工程である。製造される化合物(1B-R)は、光学活性アミンと塩を形成していてもよい。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2−メチル−１−プロパノール、tert-ブタノールのようなアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドンのようなアミド類、アセトン、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチルのようなエステル類、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノンのようなケトン類、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が挙げられ、好適には、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2−メチル−１−プロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドであり、さらに好適には、エタノールである。
使用される光学活性アミンとしては、(1R)-1-フェニルエチルアミン、(1S,2S)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミンが好適であり、さらに好適には、(1R)-1-フェニルエチルアミンである。
本工程には、ジプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロピルアミン、トリプロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ベンジルアミン、tert-ブチルアミン、ピリジン、4-ピコリン、ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルピロリジン、1-メチルピペリジン、4-メチルモルホリン、2-メチルピペリジン、トリエチルアミンを添加してもよく、ジプロピルアミンの添加が好適である。
反応温度は、0-60℃であり、好適には、20-30℃である。
反応時間は、3乃至200時間であり、好適には48乃至200時間である。
【００８０】
(第B-5工程)
本工程は、化合物(1B-R)のカルボキシル基にR1A基に相当する基を導入する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドンのようなアミド類、アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノンのようなケトン類、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチルのようなエステル類、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が挙げられ、好適には、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミドであり、特に好適にはアセトンである。
試薬としては、例えば、よう化メチル、臭化エチル、よう化エチル、臭化プロピル、よう化プロピル、臭化ブチル、よう化ブチル、臭化ペンチル、よう化ペンチル、臭化ヘキシル、よう化ヘキシル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、塩化ベンジル、臭化ベンジル、3-メトキシベンジルクロリド、4-メトキシベンジルクロリド、2-クロロベンジルブロミド、3-クロロベンジルブロミド、4-クロロベンジルブロミド、2-クロロベンジルクロリド、3-クロロベンジルクロリド、4-クロロベンジルクロリド、2-ブロモベンジルブロミド、3-ブロモベンジルブロミド、4-ブロモベンジルブロミド、2-メチルベンジルクロリド、3-メチルベンジルクロリド、4-メチルベンジルクロリドp-トルエンスルホン酸メチル、p-トルエンスルホン酸エチル、p-トルエンスルホン酸ベンジル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ベンジル、が挙げられ、好適には、塩化ベンジル、臭化ベンジル、よう化メチル、よう化エチル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸であり、さらに好適には塩化ベンジルである。
本工程においては、必要に応じて、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージドを添加してもよい。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドが好適であり、さらに好適には、炭酸カリウムである。
反応温度は、20-60℃であり、好適には、45-55℃である。
反応時間は、3乃至24時間であり、好適には4乃至6時間である。
上記において、R1aの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【００８１】
上記において、R1aの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
【００８２】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩の11β-HSD1阻害作用、血糖低下作用、インスリン抵抗性改善作用、血中脂質低下作用等については、既知の方法（たとえば、実施例に記載の方法）を用いて確認することができる。
【００８３】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【００８４】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第4級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００８５】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【００８６】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【００８７】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【００８８】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【００８９】
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中0.5乃至70重量％、好ましくは1乃至30重量％含む。
【００９０】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として2000mg(好ましくは100mg)であり、下限として0.1mg(好ましくは1mg、さらに好ましくは10mg）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【００９１】
以下に、実施例等を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
【００９２】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230〜400メッシュ)、シリカゲルSK-34(70〜230メッシュ)もしくは富士シリシア化学  Chromatorex NH (200-350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)、山善社の自動クロマトグラフィー装置（Parallel Frac FR-260）、テレダインイスコ社の自動クロマトグラフィー装置（CombiFlash Rf）を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg：ミリグラム，g：グラム，mL：ミリリットル，MHz：メガヘルツ。
【００９３】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をmで示した。
【００９４】
質量分析（以下、MS)は、FAB(Fast Atom Bombardment) 法、EI(Electron Ionization)法、もしくはESI（Electron Spray Ionization)法で行った。
【００９５】
(実施例１)  5-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
【００９６】
【化１６】
2014073979.tif 000017
【００９７】
(実施例１−１)  7,7-ジメチル-1,4-チアゼパン-5-オン
3,3−ジメチルアクリル酸メチル(50.0 g, 438 mmol)、2−アミノエタンチオール（68.0 g, 876 mmol）のピペリジン（150 mL）溶液を120℃で９時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル（300 mL）を加え、１規定塩酸、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標記化合物(36.6 g, 53%)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.40 (6H, s), 2.75 (2H, td, J = 4.1, 0.9 Hz), 2.91 (2H, d, J = 0.9 Hz), 3.57-3.61 (2H, m), 6.28 (1H, br s).
【００９８】
（実施例１−２)  7,7-ジメチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン
（実施例１−１）で合成した7,7-ジメチル-1,4-チアゼパン-5-オン(36.6 g, 230 mmol)、2,4-ビス（4-メトキシフェニル）-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド（ローソン試薬：46.5 g, 115 mmol）のトルエン（366 mL）溶液を110℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテル（200 mL）、酢酸エチル（300 mL）で順次洗浄し、濾取した沈殿を減圧乾燥して、粗生成物（45.0g, >100%）を白色固体として得た。得られた粗生成物の一部（30.0 g, 171 mmol）、水酸化カリウム（24.0 g, 428 mmol）、ヨウ化メチル（53.3 mL, 856 mmol）のテトラヒドロフラン（600 mL）、水（150 mL）混合溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を分液し、水層に水（350 mL）を加え酢酸エチル抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機溶媒を留去して化合物３(12.9 g, 40％)を褐色油状物として得た。 
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.34 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.63-2.65 (2H, m), 2.91 (2H, s), 4.03-4.06 (2H, m).
【００９９】
(実施例１−３)  3-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボヒドラジド(2.11g,10mmol)、（実施例１−２）で合成した7,7-ジメチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(1.89g,10mmol)のn-ブタノール(60mL)溶液を140℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Isco Combiflash,40g,メタノール：酢酸エチル＝0:100〜40:60）により精製し、標記化物(2.85g,85％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 7.8 Hz), 1.38-1.42 (2H, m), 1.55-1.60 (2H, m), 2.43-2.48 (2H, m), 3.35 (2H, s), 4.18-4.22 (2H, m), 6.99-7.02 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m).
【０１００】
（実施例１−４）  5-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
（実施例１−３）で製造した3-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(233mg,0.7mmol)、[6-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピリジル]ボロン酸(94mg,0.77mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(32mg,0.04mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(24mg,0.08mmol)、リン酸三カリウム(260mg,1.19mmol)のジオキサン(2mL)、水(1mL)溶液をマイクロ波加熱により140℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Isco Combiflash,12g,メタノール：酢酸エチル＝0:100〜40:60）により精製し、標記化合物(148mg,47％）を無色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, s), 1.51-1.54 (2H, m), 1.65-1.69 (2H, m),2.54-2.58 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.43 (2H, s), 4.29-4.33 (2H, m),7.21-7.24 (2H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 7.74-7.76 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.79-8.81 (1H, m).
MS(ESI)m/z:448[M+H]+
【０１０１】
(実施例２)  8,8-ジメチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
【０１０２】
【化１７】
2014073979.tif 000018
【０１０３】
（実施例２−１）  1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸
4-ブロモフェニルアセトニトリル(50.0g,255mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(26.5mL,319mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(1.16g,5.10mol)、水酸化カリウム(100g,1.79mol)の水(100mL)溶液を50℃で３時間攪拌した。反応溶液にエタノール(400mL)を加え、100℃で3日間攪拌した。氷冷下にて５規定塩酸(360mL)中へ注いで中和した。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて沈殿を濾取し、減圧乾燥して標記化合物(50.4g,82％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.23(2H,q,J=3.7Hz),1.67(2H,q,J=3.7Hz),7.22(2H,dt,J=8.6,2.2Hz),7.43(2H,dt,J=8.6,2.2Hz)。
【０１０４】
（実施例２−２）  tert-ブチル 2-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシレート
（実施例２−１）で得た化合物(25.8g,107mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(15.9g,118mmol)、トリエチルアミン(37.4mL,268mol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(22.6g,118mmol)、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド(17.0g,129mmol)、のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)溶液を室温で15時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。減圧乾燥して標記化合物(36.2g,95％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.10(2H,q,J=3.7Hz),1.45(9H,s),1.67(2H,q,J=3.7Hz),6.31(1H,brs),6.82(1H,brs),7.33-7.37(2H,brm),7.52(2H,dt,J=8.7,2.2Hz)。
【０１０５】
（実施例２−３）  tert-ブチル 2-({1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート
（実施例２−２）で製造したtert-ブチル 2-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシレート(66.16 g, 186 mmol)、1−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(40.7 g, 196 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(10.8 g, 9.31 mmol)、炭酸カリウム(51.5 g, 372 mmol)の1,2−ジメトキシエタン(200 mL)、水(100 mL)溶液とtert-ブチル2-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシレート (61.17 g, 172 mmol)、1−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(37.6 g, 181 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(9.95 g, 8.61 mmol)、炭酸カリウム(47.6 g, 344 mmol)の1,2−ジメトキシエタン(200 mL)、水(100 mL)溶液を一晩加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、それぞれ水(100 mL)を加えて二つの溶液を合わせた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物にジイソプロピルエーテルを加え固体をろ取することにより、標記化合物(86.2 g, 67%)を黄白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.13 (2H, dd, J = 6.3, 3.9 Hz), 1.45 (9H, s), 1.66 (2H, dd, J = 6.3, 3.9 Hz), 3.96 (3H, s), 6.32 (1H, br s), 6.94 (1H, br s), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (1H, s), 7.76 (1H, s).
【０１０６】
（実施例２−４）  1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロパンカルボヒドラジド
（実施例２−３）で製造したtert-ブチル 2-({1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート(86.2 g, 242 mmol)、4 M塩酸1,4-ジオキサン溶液(200 mL)のメタノール(400 mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、5M水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をを減圧留去し、得られた粗生成物にジイソプロピルエーテルを加え固体をろ取することにより、標記化合物(65.7 g, quant.)を黄白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.09 (2H, q, J = 3.4 Hz), 1.62 (2H, q, J = 3.4 Hz), 1.67 (1H, br s), 3.80 (1H, br s), 3.96 (3H, s), 6.53 (1H, br s), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.75 (1H, s).
【０１０７】
（実施例２−５）  8,8-ジメチル-3-{1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例１−２）で合成した7,7-ジメチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(100mg, 0.528mmol)、（実施例２−４）で合成した1-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロパンカルボヒドラジド（123mg, 480mmol）のtert−ブタノール（1.00 mL）溶液を140℃で7時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／１）で精製して標記化合物（172mg, 86%）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 380 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.26(6H, s), 1.56-1.47(4H, m), 2.58-2.55(2H, m), 3.35(2H, s), 3.90(3H, s), 4.40-4.37(2H, m), 7.10(2H, dt, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.50(2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.78(1H, d, J = 0.8 Hz), 7.92(1H, s).
【０１０８】
(実施例３)   8,8-ジメチル-3-{1-[4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
【０１０９】
【化１８】
2014073979.tif 000019
【０１１０】
(実施例３−１)  3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例１−２）で合成した7,7-ジメチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(10.0 g, 52.8 mmol)、1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボヒドラジド（12.1 g, 47.5 mmol）の1−ブタノール（200 mL）溶液を140℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝9／1）で精製して標記化合物（14.2 g, 79%）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3）:δ ppm: 1.30 (6H, s), 1.41 (2H, dd, J = 7.0, 4.7 Hz), 1.59 (2H, dd, J = 6.8, 4.5 Hz), 2.47-2.50 (2H, m), 3.39 (2H, s), 4.21-4.24 (2H, m), 6.95-6.98 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m).
【０１１１】
（実施例３−２）  8,8-ジメチル-3-{1-[4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例３−１）で製造した 3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(250 mg, 0.66 mmol)、1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(141 mg, 0.73 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(76 mg, 0.07 mmol)、炭酸カリウム(183 mg, 1.32 mmol)の1,2−ジメトキシエタン(3 mL)、水(1.5 mL)溶液をマイクロ波加熱により120℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、水(3 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール, 30:70)により精製し、標記化合物(223 mg, 92%)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 366 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.30 (6H, s), 1.41 (2H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 1.44 (2H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 2.48-2.50 (2H, m), 3.38 (2H, s), 4.21-4.28 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, s).
【０１１２】
（実施例４）  6-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}ニコチノニトリル
【０１１３】
【化１９】
2014073979.tif 000020
【０１１４】
（実施例４−１）  tert-ブチル 2-({1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート
（実施例２−２）で合成したtert-ブチル 2-{[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシレート(206 g, 580 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン(221 g, 870 mmol) [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(23.7 g, 29.0 mmol)、酢酸カリウム(171 g, 1.74 mol)のジオキサン(2 L)溶液を110℃にて4.5時間加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。水(2 L)、酢酸エチル(2 L)で洗い、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。残渣にヘキサン(3 L)を加え、超音波で処理し、沈殿をろ取した。固体を風乾し、減圧乾燥することで、標記化合物(216 g, 93%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.13 (2H, q, J = 3.7 Hz), 1.35 (12H, s), 1.44 (9H, s), 1.66 (2H, q, J = 3.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.82 (2H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz).
【０１１５】
（実施例４−２)  tert-ブチル 2-({1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート
（実施例４−１）で合成したtert-ブチル 2-({1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート(100 g, 249 mmol)、2-クロロ-5-シアノピリジン（44.8 g, 323 mmol）、炭酸カリウム（68.7 g, 497 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（14.4 g, 12.4 mmol）の1,2−ジメトキシエタン（800 mL）、水（200 mL）混合溶液を100℃で８時間、80℃で14時間、さらに100℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して不溶物を濾別し、ろ液にジクロロメタンを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン、ヘキサンで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝1／1）で精製し、標記化合物（24.1 g, 26％）を白色固体として得た。 
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.17(2H, q, J = 3.7 Hz), 1.44(9H, s), 1.71(2H, q, J = 3.7 Hz), 6.32(1H, br s), 6.87(1H, br s), 7.61(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84(1H, dd, J = 8.4, 0.9 Hz), 8.01-8.07(3H, m), 8.94(1H, dd, J = 2.0, 0.9 Hz).
【０１１６】
（実施例４−３)  1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェニル]シクロプロパンカルボヒドラジド
（実施例４−２）で合成したtert-ブチル 2-({1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート(72.7 g, 192 mmol)、の2規定塩酸-ジオキサン溶液（728 mL）室温で30分間、さらに50℃で30分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（100 mL）、ヘキサン（500 mL）混合溶液で洗浄し、沈殿を濾取、減圧乾燥して標記化合物（51.7 g, 97％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.13(2H, q, J = 3.5 Hz), 1.67(2H, dd, J = 6.3, 3.9 Hz), 6.60(1H, br s), 7.53(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.00-8.04(3H, m), 8.94(1H, d, J = 1.6 Hz).
【０１１７】
（実施例４−４)  6-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}ニコチノニトリル
（実施例１−２）にて合成した7,7-ジメチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(4.16 g, 22.0 mmol)、（実施例４−３）で合成した1-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェニル]シクロプロパンカルボヒドラジド（5.50 g, 19.8 mmol）の1−ブタノール（100 mL）溶液を140℃で8時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝9／1）で精製して標記化合物（4.23 g, 53％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 402 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CDCl3）:δ ppm:1.29(6H, s), 1.50(2H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 1.64(2H, dd, J = 6.8, 4.9 Hz), 2.46-2.49 (2H, m), 3.40(2H, s), 4.22-4.25(2H, m), 7.16-7.19(2H, m), 7.78-7.80(1H, m), 7.94-7.99(3H, m), 8.89(1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
【０１１８】
（実施例５）  8,8-ジメチル-3-(1-{4-[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]フェニル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
【０１１９】
【化２０】
2014073979.tif 000021
【０１２０】
(実施例５−１)  8,8-ジメチル-3-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例３−１）で合成した3-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(7.05 g, 18.6 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン（9.46 g, 37.3 mmol）、酢酸カリウム（5.49 g, 55.9 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（1.52 g, 1.86 mmol）の1,4−ジオキサン（70.5 mL）溶液を110℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、酢酸エチルおよびジクロロメタン／2-プロパノール（4／1）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝9／1）で精製して標記化合物（2.32 g, 28%）を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3）:δ ppm: 1.29(6H, s), 1.33(12H, s), 1.46(2H, br s), 1.60(2H, br s), 2.42(2H, br s), 3.40(2H, br s), 4.20(2H, br s), 7.06(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.72(2H, d, J = 8.0 Hz).
【０１２１】
（実施例５−２）  8,8-ジメチル-3-(1-{4-[5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル]フェニル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例５−１）で合成した8,8-ジメチル-3-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(250 mg, 0.588 mmol)、2−クロロ-5-メチルスルホニルピリジン（169 mg, 0.882 mmol）、炭酸カリウム（162 mg, 1.18 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（136 mg, 0.118 mmol）の1,2−ジメトキシエタン（2.00 mL）、水（0.50 mL）混合溶液を100℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して不溶物を濾別し、ろ液にジクロロメタンを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝4／1）で精製し、標記化合物（229 mg, 86％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 455 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CD3OD):δ ppm: 1.25(6H, s), 1.59(4H, dd, J = 18.2, 10.0 Hz), 2.57-2.60(2H, m), 3.19 (3H, s), 3.34(2H, s), 4.34-4.38(2H, m), 7.22(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06-8.10(3H, m), 8.31(1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 9.07(1H, d, J = 2.3 Hz).
【０１２２】
(実施例６)  6-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}ニコチンアミド
【０１２３】
【化２１】
2014073979.tif 000022
【０１２４】
（実施例４）で合成した6-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}ニコチノニトリル(170 mg, 0.423 mmol)、水酸化カリウム（190 mg, 3.39 mmol）のtert-ブタノール（20.0 mL）溶液を90℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して希塩酸中へ注ぎ、ジクロロメタン／2−プロパノール（4／1）混合溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を減圧乾燥して標記化合物（177 mg, 99%）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 420 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CD3OD) :δ ppm:1.28 (6H, s), 1.56-1.63 (4H, m), 2.59-2.62 (2H, m), 3.37 (2H, s), 4.37-4.40 (2H, m), 7.24 (2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 8.02 (2H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
【０１２５】
（実施例７）  6-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}-N,N-ジメチルニコチンアミド
【０１２６】
【化２２】
2014073979.tif 000023
【０１２７】
（実施例７−１）  6-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}ニコチン酸
（実施例４）で合成した6-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}ニコチノニトリル(4.03 g, 10.0 mmol)、水酸化カリウム（2.82 g, 50.2 mmol）のエタノール（100 mL）、水（30.0 mL）混合溶液を100℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して0.5規定塩酸中へ注ぎ、ジクロロメタン／2−プロパノール（4／1）混合溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、沈殿を濾取、減圧乾燥して標記化合物（4.21 g, 99％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 421 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ ppm:1.29 (6H, s), 1.58-1.65 (4H, m), 2.60-2.64 (1H, m), 3.38 (2H, s), 4.39-4.42 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.0 Hz), 8.05 (2H, dt, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
【０１２８】
（実施例７−２）  6-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}-N,N-ジメチルニコチンアミド
（実施例７−１）で合成した6-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}ニコチン酸(250 mg, 0.594 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩（242 mg, 2.97 mmol）、N,N-ジメチルアミノピリジン（7.0 mg, 59 μmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(342 mg, 1.78 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（5.00 mL）溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝2／1）で精製して標記化合物（212 mg, 80％）を白色固体として得た。 
MS (FAB) m/z: 448 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CD3OD) :δ ppm:1.28 (6H, s), 1.56-1.63 (4H, m), 2.58-2.61 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.36 (2H, s), 4.37-4.40 (1H, m), 7.23 (2H, dt, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.99-8.03 (2H, m), 8.67 (1H, t, J = 1.6 Hz).
【０１２９】
（実施例８）  3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
【０１３０】
【化２３】
2014073979.tif 000024
【０１３１】
（実施例８−１）  (6-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル
2−クロロ−5-(クロロメチル)ピリジン（50.0g, 308mmol）、シアン化ナトリウム(16.6g, 339mmol)のエタノール（120ml）、水(30ml)混合溶液を100℃で4.5時間攪拌した。反応溶液からエタノールを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝100:0〜0:100）で精製して標記化合物(49.9g)を粗生成物として得た。 
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.77 (2H, s), 7.39(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.37(1H, s).
【０１３２】
（実施例８−２）  1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプパンカルボヒドラジド
（実施例８−１）で合成した(6-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル(49.9g)に、1-ブロモ-2-クロロエタン（155g, 1.79mol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.990ｇ, 21.6mmol）および５規定水酸化ナトリウム水溶液（130ml）を加え、50℃で８時間攪拌した。さらに100℃で９時間反応混合液を攪拌した。５規定塩酸で酸性にして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体（55.0ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド(800mL)に溶解させ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(46.9g, 306mmol)、トリエチルアミン(116ｍL, 835mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(58.7g, 306 mmol)、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド(44.1g, 334mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。再び得られた残渣をメタノール（200ml）に溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液（200ml）を加え室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して粗生成物として褐色固体の1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプパンカルボヒドラジド（32.3g）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.09(2H, dd, J = 6.9, 4.2 Hz), 1.70(2H, dd, J = 6.9, 4.2 Hz), 3.83(2H, br s), 6.34(1H, br s), 7.35(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68(1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 8.43(1H, d, J = 2.5 Hz).
【０１３３】
（実施例８−３）  3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例８−２）で得られた粗生成物の1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプパンカルボヒドラジド（3.78 g）を1-ブタノール（100 mL）に懸濁させ、（実施例１−２）で合成した7,7-ジメチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(3.76 g, 19.9 mmol)を加え、140℃で8時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝9／1）にて精製して、標記化合物（4.30 g, 72％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 335 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CD3OD):δ ppm: 1.28 (6H, s), 1.45 (2H, dd, J = 7.0, 4.9 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 7.0, 4.9 Hz), 2.52-2.56 (2H, m), 3.37 (2H, s), 4.22-4.25 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz). 
【０１３４】
（実施例９）  8,8-ジメチル-3-(1-ピリジン-3-イルシクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
【０１３５】
【化２４】
2014073979.tif 000025
【０１３６】
（実施例８）で合成した3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(200 mg, 0.597 mmol)、のメタノール（10.0 mL）溶液にパラジウムカーボン（10％ wet, 200 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で10時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝1／1）で精製し、標記化合物（171 mg, 96％）を白色固体として得た。 
MS (FAB) m/z: 301 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CD3OD):δ ppm: 1.27 (6H, s), 1.56-1.65 (4H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 3.36 (2H, s), 4.37-4.40 (2H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 1.4 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz). 
【０１３７】
（実施例１０）  3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
【０１３８】
【化２５】
2014073979.tif 000026
【０１３９】
(実施例１０−１)  tert-ブチル  [[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(22.5 g,100 mmol)、エタノール（90ml）、水（30ml）の混合物に水酸化カリウム（39.6 g,706 mmol）を加えて加熱還流した。8時間後室温に冷却し、5規定塩酸水溶液（140 ml）を加えた後減圧留去した。残渣をジクロロメタン−メタノール溶液（10:1,500 ml）を用いて溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-シクロプロパンカルボン酸の粗生成物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(17 g, 111 mmol)、トリエチルアミン(42 mL, 302 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(21.2 g, 111 mmol)、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド(16 g,121 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(400 mL)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過しろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/0〜0/1）で精製して標記化合物（27.8 g, 78％）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.28 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.79-1.84 (2H, m),6.57 (1H, br s), 7.04-7.09 (1H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 8.58-8.62 (1H, m), 9.80 (1H, br s).
【０１４０】
（実施例１０−２）  1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド
（実施例１０−１）で得られたtert-ブチル  [[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート（10ｇ, 28 mmol）のメタノール（60ml）溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（60ml）を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液から溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過しろ液を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテル、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物（6.56 g, 91％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.21 (2H, q, J = 3.9 Hz), 1.78 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, s).
【０１４１】
（実施例１０−３）  3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例１−２）にて合成した7,7-ジメチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(1.63 g, 8.59 mmol)、（実施例１０−２）で合成した1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド（2.00 g, 7.81 mmol）の1-ブタノール（60.0 mL）溶液を140℃で３時間45分攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝9／1）にて精製して、標記化合物（2.71 g, 92％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500 MHz, CD3OD): 1.36(6H, s), 1.64(2H, q, J=3.9 Hz), 1.78(2H, dd, J=7.1, 4.6 Hz), 2.82-2.85(2H, m), 3.43(2H, s), 4.37-4.40(2H, m), 6.91(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89(1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.56(1H, s).
【０１４２】
（実施例１０−４）  4-{6-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]ピリジン-3-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド
（実施例１０−３）で合成した3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(200 mg, 0.527 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸（153 mg, 0.791 mmol）、炭酸カリウム（146 mg, 1.05 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（122 mg, 0.105 mmol）の1,2−ジメトキシエタン（1.60 mL）、水（0.40 mL）混合溶液を100℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、ジクロロメタン／2-プロパノール（4／1）混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝9／1）で精製し、標記化合物（112 mg, 70％）を白色固体として得た。 
MS (FAB) m/z: 448 [M + H]+；1H-NMR(500MHz, CD3OD): 1.38(6H, s), 1.67(2H, dd, J=7.1, 4.1 Hz), 1.85(2H, q, J=3.7 Hz), 2.84-2.87(2H, m), 3.07(3H, s), 3.15(3H, s), 3.45(2H, s), 4.41-4.45(2H, m), 7.06(1H, d, J=8.3 Hz), 7.57(2H, d, J=8.3 Hz), 7.77(2H, d, J=8.3 Hz), 8.03(1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 8.78(1H, d,J=2.4 Hz).
【０１４３】
（実施例１１）  6'-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]-5-(メチルスルホニル)-2,3'-ビピリジン
【０１４４】
【化２６】
2014073979.tif 000027
【０１４５】
（実施例１１−１）  8,8-ジメチル-3-{1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例１０−３）で合成した3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(1.19 g, 3.14 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン）（1.59 g, 6.27 mmol）、酢酸カリウム（924 mg, 9.41 mmol）、ジクロロ1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム(II) ジクロロメタン付加物（256 mg, 0.314 mmol）の1,4-ジオキサン（11.9 mL）溶液を110℃で9時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、酢酸エチルおよびジクロロメタン／2-プロパノール（4／1）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝9／1）で精製して標記化合物（478 mg, 36％）を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD): 1.33 (21H, s), 1.62 (2H, q, J = 3.8 Hz), 1.78 (2H, dd, J = 7.2, 4.5 Hz), 1.83 (21H, s), 2.75-2.79 (2H, m), 4.30-4.34 (2H, m), 4.60 (2H, br s), 6.92 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 1.8, 1.0 Hz).
【０１４６】
（実施例１１−２）  6'-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]-5-(メチルスルホニル)-2,3'-ビピリジン
（実施例９）にて合成した8,8-ジメチル-3-{1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（200 mg, 0.469 mmol)、2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン（135 mg, 0.704 mmol）、炭酸カリウム（130 mg, 0.938 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（108 mg, 93 μmol）の1,2−ジメトキシエタン（1.60 mL）、水（0.400 mL）混合溶液を100℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、ジクロロメタン／2-プロパノール（4／1）混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝4／1）で精製し、標記化合物（33 mg, 15％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 456 [M + H]+；1H-NMR(500MHz, CD3OD): 1.38 (6H, s), 1.71 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.89 (2H, dd, J = 7.1, 4.6 Hz), 2.85-2.88 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.41-4.44 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 9.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.23 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１４７】
（実施例１２）  4-{5-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}ベンゼンスルホンアミド
【０１４８】
【化２７】
2014073979.tif 000028
【０１４９】
（実施例８）で合成した3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(200 mg, 0.597 mmol)、4-スルホニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（254 mg, 0.896 mmol）、炭酸カリウム（165 mg, 1.19 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（138 mg, 0.119 mmol）の1,2−ジメトキシエタン（1.60 mL）、水（0.40 mL）混合溶液を100℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、ジクロロメタン／2-プロパノール（4／1）混合溶液で抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝9／1）で精製し、標記化合物（147 mg, 54％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 456 [M + H]+；1H-NMR(500MHz, CD3OD):δ ppm: 1.34 (6H, s), 1.71 (4H, q, J = 9.6 Hz), 2.73-2.76 (2H, m), 3.43 (2H, s), 4.46-4.48 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１５０】
（実施例１３）  4-{5-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【０１５１】
【化２８】
2014073979.tif 000029
【０１５２】
（実施例８）で合成した3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(200 mg, 0.597 mmol)、N-メチル-4-ベンゼンスルホンアミドボロン酸ピナコールエステル（266 mg, 0.896 mmol）、炭酸カリウム（165 mg, 1.19 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（138 mg, 0.119 mmol）の1,2−ジメトキシエタン（1.60 mL）、水（0.40 mL）混合溶液を100℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、ジクロロメタン／2-プロパノール（4／1）混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝9／1）で精製し、標記化合物（201 mg, 72％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 470 [M + H]+；1H-NMR(500MHz, CD3OD):δ ppm: 1.33 (6H, s), 1.68-1.73 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.72-2.75 (2H, m), 3.42 (2H, s), 4.45-4.48 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94-7.98 (3H, m), 8.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.43 (1H, s).
【０１５３】
（実施例１４）  4-{5-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０１５４】
【化２９】
2014073979.tif 000030
【０１５５】
（実施例１４−１)N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド (1.00 g, 3.79 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン（1.92 g, 7.57 mmol）、酢酸カリウム（1.11g, 11.4mmol）、ジクロロ1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム(II) ジクロロメタン付加物（309mg, 0.379 mmol）の1,4−ジオキサン（10.0 mL）溶液を110℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／1）で精製して標記化合物（1.18g, 100％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 1.36(12H, s), 2.69(6H, s), 7.76(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97(2H, d, J = 8.3 Hz).
【０１５６】
（実施例１４−２）  4-{5-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]ピリジン-2-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
（実施例８）で合成した3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(200 mg, 0.597mmol)、（実施例１１）にて合成したN,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（279 mg, 896 mmol）、炭酸カリウム（165mg, 1.19mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（138 mg, 0.119 mmol）の1,2−ジメトキシエタン（1.60mL）、水（0.400 mL）混合溶液を100℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、酢酸エチルおよび、ジクロロメタン／2-プロパノール（4／1）混合溶液で抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール=4／1）、およびシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール=4／1）で生成し、表記化合物（133mg, 46％）を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 484 [M + H]+；1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ: 1.30(6H, s), 1.70-1.64(4H, m), 2.71(6H, s), 2.69(2H, s), 3.39(2H, s), 4.44-4.42(2H, m), 7.68(1H, dt, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.88(2H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.95(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.23(2H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.41(1H, s).
【０１５７】
（実施例１５）  8,8-ジメチル-3-[1-(4-ピリダジン-3-イルフェニル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
【０１５８】
【化３０】
2014073979.tif 000031
【０１５９】
（実施例５−１）で合成した8,8-ジメチル-3-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（200mg, 0.470 mmol)、3-クロロピリダジン（81mg, 0.705 mmol）、炭酸カリウム（130mg, 0.940mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（109mg, 94 mmol）の1,2−ジメトキシエタン（1.60mL）、水（0.400 mL）混合溶液を100℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、ジクロロメタン／2-プロパノール（4／1）混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝9／1）、で精製し、標記化合物（109mg, 61％）を褐色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 378 [M + H]+；1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ: 1.29(6H, s), 1.65-1.59(4H, m), 2.64-2.61(2H, m) ,3.38 (2H, s), 4.42-4.39(2H, m), 7.29(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78(1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 8.07(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8 Hz), 9.13(1H, d, J = 4.9 Hz).
【０１６０】
（実施例１６）  5-{4-[1-(8,8-ジメチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-3-イル)シクロプロピル]フェニル}-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
【０１６１】
【化３１】
2014073979.tif 000032
【０１６２】
（実施例５−１）で合成した8,8-ジメチル-3-{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（160mg, 0.376 mmol)、5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン（106mg, 0.564 mmol）、炭酸カリウム（104mg, 0.752mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（87mg, 75μmol）の1,2-ジメトキシエタン（1.28mL）、水（0.320 mL）混合溶液を100℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、ジクロロメタン／2-プロパノール（4／1）混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝7／3）、で精製し、標記化合物（59mg, 39％）を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 407 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.28(6H, s), 1.60-1.51(4H, m), 2.60-2.57(2H, m), 3.36(2H, s), 3.63(3H, s), 4.41-4.38(2H, m), 6.63(1H, d, J = 9.4 Hz), 7.18(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.87(1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 7.99(1H, d, J = 2.3 Hz).
【０１６３】
（実施例１７）  [(8R)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０１６４】
【化３２】
2014073979.tif 000033
【０１６５】
(実施例１７−１)  1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボニトリル
3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン(9.98 g, 50.00 mmol)、シクロプロピルシアニド(3.73 mL, 50.00 mmol)のトルエン(200 mL)溶液に0℃にて0.5 M カリウム(ビストリメチルシリル)アミド、トルエン溶液(100 mL, 50 mmol)をゆっくり加え、室温に昇温し、23時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、酢酸エチル)により精製し、標記化合物(4.45 g, 36％)を黒色油状として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 1.72(2H, q, J=4.4 Hz), 1.83(2H, q, J=4.4 Hz), 8.00(1H, s), 8.68(1H, s).
【０１６６】
（実施例１７−２）  1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸
（実施例１７−１）で合成した1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボニトリル(4.45 g, 18.04 mmol)、水酸化カリウム(7.09 g, 126.31 mmol)のエタノール(36 mL)、水(9 mL)溶液を9時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、5 M 塩酸(30 mL)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル, 50:50)により精製し、標記化合物(4.03 g, 84％)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.52(2H, q, J = 4.2 Hz), 1.86(2H, q, J = 4.2 Hz), 7.94(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１６７】
（実施例１７−３）  tert-ブチル 2-({1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート
（実施例１７−２）で合成した1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸(4.03 g, 15.17 mmol)、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド(2.21 g, 16.69 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.49 g, 18.21 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.46 g, 18.21 mmol)、トリエチルアミン(5.29 mL, 37.93 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液に水(50 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル, 40／60)により精製し、標記化合物(5.23 g, 91％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.37(2H, dd, J = 7.2, 4.5 Hz), 1.44(9H, s), 1.83(2H, dd, J = 7.2, 4.5 Hz), 6.37(1H, br s), 6.85(1H, br s), 7.99(1H, s), 8.76(1H, s).
【０１６８】
（実施例１７−４）1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボヒドラジド
（実施例１７−３）で合成したtert-ブチル 2-({1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}カルボニル)ヒドラジンカルボキシレート(5.23 g, 13.77 mmol)、4 M塩酸酢酸エチル溶液(15 mL)のメタノール（30 mL）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、5規定 水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて黄色沈殿を濾取した。固体を減圧乾燥し、標記化合物(3.94 g, quant.)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.32 (2H, q, J = 4.0 Hz), 1.80 (2H, q, J = 4.0 Hz), 3.86 (2H, br s), 6.38 (1H, br s), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０１６９】
（実施例１７−５）(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例１７−４）で合成した1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボヒドラジド(800 mg, 2.86 mmol)、(実施例３２−５)で合成した（7R)-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチルl)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(960 mg, 3.00 mmol)のn-ブタノール(20 mL)溶液を140℃で8時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール,50／50〜30／70)により精製し、標記化合物(1435 mg, 94％)を黄色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.16 (3H, s), 1.65-1.84 (4H, m), 2.49 (1H, ddd, J = 15.6, 8.1, 2.1 Hz), 2.64 (1H, ddd, J = 15.6, 8.1, 1.8 Hz), 3.33 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.38 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.48 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.52 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.17 (1H, ddd, J = 14.6, 8.1, 1.8 Hz), 4.47 (1H, ddd, J = 14.6, 8.1, 2.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１７０】
（実施例１７−６）  [(8R)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例１７−５）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(1435 mg, 2.69 mmol)、4 M塩酸1,4-ジオキサン溶液(10 mL)のメタノール(20 mL)溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、5 M  水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール, 40:60)により精製し、標記化合物(907 mg, 80％)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 419 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.32 (3H, s), 1.65-1.79 (4H, m), 2.45 (1H, ddd, J = 15.5, 6.5, 1.6 Hz), 2.56 (1H, ddd, J = 15.5, 9.6, 1.6 Hz), 2.63 (1H, br s), 3.26 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.35 (2H, s), 3.58 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.13 (1H, ddd, J = 14.8, 9.6, 1.6 Hz), 4.70 (1H, ddd, J = 14.8, 6.5, 1.6 Hz), 7.92 (1H, t, J = 1.1 Hz), 8.70 (1H, t, J = 1.1 Hz).
【０１７１】
（実施例１８）  [(8R)-8-メチル-3-{1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０１７２】
【化３３】
2014073979.tif 000034
【０１７３】
（実施例１７）で合成した[(8R)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピル}-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール(270 mg, 0.64 mmol)、酢酸パラジウム(58 mg, 0.26 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(49 mg, 1.29 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7 mL）溶液を80℃で2時間攪拌した。室温に冷却し、反応溶液に水(10 mL)を加えてセライトろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、40／60)により精製し、標記化合物(192 mg, 78％)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 385 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.37(3H, s), 1.61-1.66(2H, m), 1.84-1.86(2H, m), 2.44 (1H, br s), 2.58(1H, ddd, J=15.6, 6.4, 1.7 Hz), 2.88(1H, ddd, J=15.6, 9.8, 1.7 Hz), 3.36(1H, d, J=15.3 Hz), 3.47(2H, s), 3.66(1H, d, J=15.3 Hz), 4.14 (1H, ddd, J=14.7, 9.8, 1.7 Hz), 4.41(1H, ddd, J=14.7, 6.4, 1.7 Hz), 6.99(1H, d, J=8.2 Hz), 7.79(1H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 8.73(1H, dd, J=1.6, 0.8 Hz).
【０１７４】
（実施例１９）  {(8R)-3-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール
【０１７５】
【化３４】
2014073979.tif 000035
【０１７６】
(実施例１９Ａ−１)  1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
2,4−ジフルオロベンジルシアニド(5.00 g, 32.65 mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(6.09 g, 42.45 mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(0.74 g, 3.27 mmol)、水酸化カリウム(12.82 g, 228.56 mmol)の水(13 mL)溶液を50℃で16時間攪拌した。その後、エタノール(52 mL)を加えて、8時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、5M塩酸（20 mL）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル, 60／40)により精製し、標記化合物(5.60 g, 87％)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.24 (2H, q, J = 3.9 Hz), 1.72 (2H, q, J = 3.9 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 7.21-7.24 (1H, m).
【０１７７】
（実施例１９Ａ−２）  tert-ブチル 2-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシレート
（実施例１９Ａ−１）で合成した1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(5.60 g, 28.26 mmol)、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド(4.11 g, 31.08 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.50 g , 33.91 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.58 g, 33.91 mmol)、トリエチルアミン(9.85 mL, 70.65 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(80 mL)溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液に水(50 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル, 50／50)により精製し、標記化合物(8.04 g, 91％)を褐色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.11 (2H, q, J = 3.8 Hz), 1.44 (9H, s), 1.72 (2H, q, J = 3.8 Hz), 6.39 (1H, br s), 6.84-6.94 (3H, m), 7.33-7.43 (1H, m).
【０１７８】
（実施例１９Ａ−３）  1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボヒドラジド
(実施例１９Ａ−２）で合成したtert-ブチル 2-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシレート(8.04 g, 25.74 mmol)、4 M塩酸酢酸エチル溶液(15 mL)のメタノール（30 mL）溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、5 規定 水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて薄い赤色沈殿を濾取した。固体を減圧乾燥し、標記化合物(4.48 g, 82％)を薄い赤色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.06 (2H, q, J = 3.8 Hz), 1.68 (2H, q, J = 3.8 Hz), 3.81 (1H, br s), 3.82 (1H, br s), 6.50 (1H, br s), 6.82-6.92 (2H, m), 7.30-7.36 (1H, m).
【０１７９】
（実施例１９Ａ−４）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
(実施例１９Ａ−３）で合成した1-(2，4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボヒドラジド(200 mg, 0.94 mmol)、（実施例３２−５）(7R)-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチルl)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(316 mg, 0.99 mmol)のtert-ブタノール(2 mL)溶液を140℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、50／50)により精製し、標記化合物(394 mg, 90％)を黄色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.01 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.13 (3H, s), 1.41-1.49 (2H, m), 1.54-1.70 (2H, m), 2.54 (1H, ddd, J = 15.6, 8.0, 2.2 Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 15.6, 8.1, 1.8 Hz), 3.32 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.50 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.21 (1H, ddd, J = 14.5, 8.1, 1.8 Hz), 4.50 (1H, ddd, J = 14.5, 8.0, 2.2 Hz), 6.74-6.91 (2H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.7, 6.4 Hz).
【０１８０】
（実施例１９Ａ−５）{(8R)-3-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール
（実施例１９Ａ−４）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(394 mg, 0.85 mmol)、4 M塩酸1,4-ジオキサン溶液(5 mL)のメタノール(10 mL)溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、5 M  水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール, 40／60)により精製し、標記化合物(255 mg, 85％)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 352 [M + H]+；1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 1.24 (3H, s), 1.39-1.63 (4H, m), 2.53 (1H, ddd, J = 15.5, 7.5, 1.5 Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 15.5, 9.0, 1.5 Hz), 3.32 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.46 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.35 (1H, ddd, J = 14.5, 9.0, 1.5 Hz), 4.48 (1H, ddd 14.5, 7.5, 1.5 Hz), 4.59 (1H, br s), 6.77 (1H, ddd, J = 11.0, 8.5, 2.5 Hz), 6.84-6.87 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m).
【０１８１】
（実施例１９Ｂ−１）(8R)-3-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-6,9-ジヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-カルボン酸ベンジル
（実施例３１）で合成した(7R)-7-メチル-5-メチルスルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-チアゼピン-7-カルボン酸ベンジル(1.00 g, 3.23 mmol)と1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボヒドラジド(0.57 g, 2.69 mmol)のtert-ブタノール(5 mL)溶液を140℃で17時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、95／5)により精製し、標記化合物(0.72 g, 59％)を無色油状として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 1.37-1.54 (4H, m), 1.53 (3H, s), 2.58 (1H, ddd, J = 15.5, 6.0, 3.0 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 15.5, 9.5, 3.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.78 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.21 (1H, ddd, J = 14.5, 9.5, 2.5 Hz), 4.47 (1H, ddd, J = 14.5, 6.0, 2.5 Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.11 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.70-6.75 (1H, m), 6.79-6.82 (1H, m), 7.27-7.42 (6H, m).
【０１８２】
（実施例１９Ｂ−２）{(8R)-3-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール
水素化アルミニウムリチウム(66.6 mg, 1.76 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を0℃に冷却し、（実施例実施例１９Ｂ−１）で合成した(8R)-3-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-8-メチル-6,9-ジヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-カルボン酸ベンジル(400 mg, 0.88 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を滴下した。氷冷下で3時間攪拌後、反応溶液に水(10 mL)と25%水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、30分間攪拌した。酢酸エチルを加えてセライト濾過後、抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール, 80／20)により精製し、標記化合物(246 mg,80 ％)を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 1.24 (3H, s), 1.39-1.63 (4H, m), 2.53 (1H, ddd, J = 15.5, 7.5, 1.5 Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 15.5, 9.0, 1.5 Hz), 3.32 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.46 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.35 (1H, ddd, J = 14.5, 9.0, 1.5 Hz), 4.48 (1H, ddd 14.5, 7.5, 1.5 Hz), 4.59 (1H, br s), 6.77 (1H, ddd, J = 11.0, 8.5, 2.5 Hz), 6.84-6.87 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m).
【０１８３】
（実施例２０）  {(8R)-8-メチル-3-[1-(5-メチルピリジン-3-イル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール
【０１８４】
【化３５】
2014073979.tif 000036
【０１８５】
（実施例２０−１）  3-ブロモ-5-(クロロメチル)ピリジン
5-ブロモ-3-ピリジンメタノール(5.00 g, 26.59 mmol) のクロロホルム(100 mL)溶液に室温にて塩化チオニル(3.88 mL, 53.19 mmol)を加え、室温で23時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(5.41 g, 99％)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 4.55 (2H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.5 Hz).
【０１８６】
（実施例２０−２）(5-ブロモピリジン-3-イル)アセトニトリル
（実施例２０−１）で合成した3-ブロモ-5-(クロロメチル)ピリジン(5.41 g, 26.20 mmol)、シアン化ナトリウム(1.41 g, 28.82 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL）、水(25 mL)溶液を1時間加熱還流した。室温に冷却し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル、１００／０〜０／１００)により精製し、標記化合物(4.46 g, 86％)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 3.75 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１８７】
（実施例２０−３）  (5-メチルピリジン-3-イル)アセトニトリル
（実施例２０−２）で合成した(5-ブロモピリジン-3-イル)アセトニトリル(2.00 g, 10.15 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (0.83 g, 1.02 mmol)、トリメチルボロキシン(1.86 mL, 13.20 mmol)、炭酸カリウム(4.21 g, 30.45 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)、水(5 mL)溶液をマイクロ波加熱により120℃で90分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン、酢酸エチル)により精製し、標記化合物(570 mg, 42％)を茶色油状として得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ ppm: 2.57 (3H, s), 3.73 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 8.45 (1H, s).
【０１８８】
（実施例２０−４）  1-(5-メチルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド
（実施例２０−３）で合成した(5-メチルピリジン-3-イル)アセトニトリル(570 mg, 4.31 mmol)、1-ブロモ-2-クロロエタン(773 mg, 5.39 mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(20 mg, 0.086 mmol)、水酸化カリウム(1.69 g, 0.030 mmol)の水(4.5 mL)溶液50℃で4時間攪拌した。室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣に水酸化カリウム(1.69 g, 30.17 mmol)のエタノール(8 mL)、水(2 mL)溶液を9時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、5M塩酸(6 mL)を加え、減圧濃縮した。残渣、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド(0.74 g, 5.60 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.91 g, 4.74 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.73 g, 4.74 mmol)、トリエチルアミン(1.8 mL, 12.93 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)溶液を室温で5日間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣、4 M塩酸酢酸エチル溶液(10 mL)のメタノール（10 mL）溶液を室温で4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物(620 mg，75％)を褐色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.07 (2H, q, J = 3.6 Hz), 1.66 (2H, q, J = 3.6 Hz), 2.57 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０１８９】
（実施例２０−５）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-[1-(5-メチルピリジン-3-イル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２０−４）で合成した1-(5-メチルピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド(170 mg, 0.89 mmol)、（実施例３２−５）(7R)-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチルl)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(298 mg, 0.93 mmol)のtert-ブタノール(2 mL)溶液を140℃で6時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、50／50〜20／80)により精製し、標記化合物(215 mg, 54％)を黄色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.04 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.17 (3H, s), 1.39-1.48 (2H, m), 1.54-1.68 (2H, m), 2.50-2.59 (4H, m), 2.73 (1H, ddd, J = 15.7, 7.9, 2.2 Hz), 3.37 (2H, s), 3.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.07 (1H, ddd, J = 14.4, 7.9, 2.2 Hz), 4.31 (1H, ddd, J = 14.4, 7.8, 2.3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０１９０】
（実施例２０−６）  {(8R)-8-メチル-3-[1-(5-メチルピリジン-3-イル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール
（実施例２０−５）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-[1-(5-メチルピリジン-3-イル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(215 mg, 0.48 mmol)、4 M塩酸1,4-ジオキサン溶液(5 mL)のメタノール(10 mL)溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、5 M  水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール、30／70) により精製し、標記化合物(110 mg, 69％)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 331 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.32 (3H, s), 1.41-1.51 (2H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 2.25 (1H, br s), 2.45 (1H, ddd, J = 15.3, 6.4, 1.5 Hz), 2.52 (3H, s), 2.60 (1H, ddd, J = 15.3, 9.9, 1.8 Hz), 3.29 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.60 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.11 (1H, ddd, J = 14.5, 9.9, 1.5 Hz), 4.42 (1H, ddd, J = 14.5, 6.4, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.5 Hz).
【０１９１】
（実施例２１）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{6-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０１９２】
【化３６】
2014073979.tif 000037
【０１９３】
（実施例２１−１）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例３２−５）(7R)-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン（3.32g, 10.4mmol）、（実施例８−２）で得られた粗生成物の1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプパンカルボヒドラジド (2.00g, 9.45mmol)のtert-ブタノール（20.0 mL）溶液を140℃で6時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝20／１）で精製して標記化合物（3.64g, 83％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.18 (3H, s), 1.42-1.52 (2H, m), 1.56-1.68 (4H, m), 2.60 (1H, ddd, J = 15.7, 7.8, 2.7 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 15.7, 8.2, 2.3 Hz), 3.53 (2H, dd, J = 13.7, 10.2 Hz), 4.07 (1H, ddd, J = 14.3, 7.6, 2.3 Hz), 4.28 (1H, ddd, J = 14.4, 7.9, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０１９４】
（実施例２１−２）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{6-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２１−１）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（250mg, 0.537mmol）、2-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（161mg, 0.806mmol）、炭酸カリウム（149mg, 1.07mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（124mg, 0.107mmol）の1,2-ジメトキシエタン（2.00ml）、水（500μl）混合溶液を100℃で1時間、マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝20／1）で精製し、標記化合物（152mg, 48％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.19 (3H, s), 1.54-1.57 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.61 (1H, ddd, J = 15.8, 8.0, 2.5 Hz), 2.78 (1H, ddd, J = 15.6, 7.8, 2.3 Hz), 3.34 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.55 (2H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 4.09 (1H, ddd, J = 14.1, 7.8, 2.7 Hz), 4.33 (1H, ddd, J = 14.5, 7.8, 2.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.62 (1H, td, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.70 (1H, td, J = 7.4, 1.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０１９５】
（実施例２１−３）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{6-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例２１−２）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{6-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(152mg, 0.260mmol)のテトラヒドロフラン（7.60ml）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 390μl, 0.390mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝9／1）および、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーで順次精製し、標記化合物（78mg, 64％）を得た。
MS (FAB) m/z: 471 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.19(3H, s), 1.65-1.68(4H, m), 2.63(1H, ddd, J=15.8, 7.8, 2.9 Hz), 2.85(1H, ddd, J=15.8, 7.8, 2.9 Hz), 3.32(3H, s), 3.40(2H, dd, J=28.4, 15.1 Hz), 3.47(2H, dd, J=14.5, 11.3 Hz), 4.32-4.46(2H, m), 7.50(2H, ddd, J=14.0, 7.9, 1.1 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.79(1H, td, J=7.5, 1.4 Hz), 8.15(1H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 8.35(1H, dd, J=2.7, 0.8 Hz).
【０１９６】
（実施例２２）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０１９７】
【化３７】
2014073979.tif 000038
【０１９８】
（実施例２２−１)   (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２１−１）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（250mg, 0.537mmol）、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（161mg, 0.806mmol）、炭酸カリウム（149mg, 1.07mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（124mg, 0.107mmol）の1,2-ジメトキシエタン（2.00ml）、水（500μl）混合溶液を100℃で1時間、マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝7／3）で精製して標記化合物（262mg, 83％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.20 (3H, s), 1.50-1.59 (2H, m), 1.65-1.70 (1H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 2.63 (1H, ddd, J = 15.6, 7.8, 2.3 Hz), 2.81 (1H, ddd, J = 15.6, 8.2, 2.3 Hz), 3.09 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.55 (2H, dd, J = 15.2, 10.2 Hz), 4.08-4.15 (1H, m), 4.34 (1H, ddd, J = 14.4, 7.9, 2.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (2H, dt, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.17 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０１９９】
（実施例２２−２）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例２２−１）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(262mg, 0.448mmol)のテトラヒドロフラン（13.1ml）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 672μl, 0.672mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテル、ヘキサンで順次洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝9／1）で精製して標記化合物（69mg, 33％）を得た。
MS (FAB) m/z: 471 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.21 (3H, s), 1.63-1.71 (4H, m), 2.70 (1H, ddd, J = 15.6, 7.5, 3.0 Hz), 2.92 (1H, ddd, J = 15.6, 8.0, 2.9 Hz), 3.16 (3H, s), 3.41 (2H, q, J = 14.9 Hz), 3.48 (2H, dd, J = 16.0, 11.3 Hz), 4.32-4.45 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04-8.05 (2H, m), 8.23-8.25 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０２００】
（実施例２３）  {(8R)-8-メチル-3-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール
【０２０１】
【化３８】
2014073979.tif 000039
【０２０２】
（実施例２３−１)  2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン
6-メチル-2-ピリジンメタノール(12.32 g, 100.00 mmol) のクロロホルム(400 mL)溶液に0℃にて塩化チオニル(14.59 mL, 200.00 mmol)を加え、室温で23時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標記化合物(13.4 g, 95％)を黄色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.56 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz).
【０２０３】
（実施例２３−２)  (6-メチルピリジン-2-イル)アセトニトリル
(実施例２３−１)で製造した2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン(13.40 g, 94.63 mmol)、シアン化ナトリウム(5.10 g, 104.10 mmol)のエタノール(200 mL）、水(100 mL)溶液を3時間加熱還流した。室温に冷却し、減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル、100／0〜0／100)により精製し、標記化合物(11.10 g, 83％)を黄色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 2.55 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz).
【０２０４】
（実施例２３−３)  1-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
(実施例２３−２)で製造した(6-メチルピリジン-2-イル)アセトニトリル(3.30 g, 25.00 mmol)に0℃にて1.0 M リチウムビス(トリメチルシリル)アミドテトラヒドロフラン溶液(100 mL, 100.0 mmol)を加え、50分間攪拌した。混合液に0℃にてtert-ブタノール(7.17 mL, 75.0 mmol)を加え、20分間攪拌した。続いて、1,2-ジブロモエタン(6.46 mL, 75 mmol）を加え、60℃で3時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル、100／0〜0／100)により精製し、標記化合物(2.12 g, 54％)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.66 (2H, q, J = 4.0 Hz), 1.81 (2H, q, J = 4.0 Hz), 2.45 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz).
【０２０５】
（実施例２３−４)  1-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド
(実施例２３−３)で製造した1-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(2.12 g, 13.40 mmol)、水酸化カリウム(5.26 g, 93.81 mmol)の水(6 mL)、エタノール(24 mL)溶液を4時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、5M塩酸（18 mL）を加えて中和した。減圧濃縮後、メタノールを加えてろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド(2.13 g, 16.08 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.83 g, 14.74 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.26 g, 14.74 mmol)、トリエチルアミン(5.6 mL, 40.20 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液を室温で50時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣、4 M塩酸酢酸エチル溶液(20 mL)のメタノール（20 mL）溶液を室温で4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物(2.20 g，86％)を褐色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.20 (2H, q, J = 3.8 Hz), 1.75 (2H, q, J = 3.8 Hz), 2.58 (3H, s), 3.91 (1H, br s), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz).
【０２０６】
（実施例２３−５)  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
(実施例２３−４)で製造した1-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド(170 mg, 0.89 mmol)、（実施例３２−５）(7R)-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチルl)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン(298 mg, 0.93 mmol)のtert-ブタノール(2 mL)溶液を140℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,30:70)により精製し、標記化合物(320 mg, 81％)を黄色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.05 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.22 (3H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.69 (1H, ddd, J = 15.7, 7.7, 2.4 Hz), 2.76 (1H, ddd, J = 15.7, 7.3, 2.6 Hz), 3.40 (2H, d, J = 15.3 Hz), 3.45 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.11 (1H, ddd, J = 14.5, 7.7, 2.4 Hz), 4.38 (1H, ddd, J = 14.5, 7.3, 2.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz).
【０２０７】
（実施例２３−６)  {(8R)-8-メチル-3-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル}メタノール
(実施例２３−５)で製造した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)シクロプロピル]-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(320 mg, 0.72 mmol)、4 M塩酸1,4-ジオキサン溶液(5 mL)のメタノール(10 mL)溶液を室温で二日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、5 M  水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,40:60) により精製し、標記化合物(210 mg, 88％)を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 331 [M + H]+；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.36 (3H, s), 1.45-1.50 (1H, m), 1.54-1.58 (1H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.93 (1H, br s), 2.46 (3H, s), 2.51 (1H, ddd, J = 15.4, 6.6, 1.4 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 15.4, 9.8, 1.4 Hz), 3.36 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.47 (2H, s), 3.65 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.14 (1H, ddd, J = 14.5, 9.8, 1.4 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 14.5, 6.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz).
【０２０８】
（実施例２４）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０２０９】
【化３９】
2014073979.tif 000040
【０２１０】
（実施例２４−１）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{6-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２１−１）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)シクロプロピル]-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（250mg, 0.537mmol）、3-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（161mg, 0.806mmol）、炭酸カリウム（149mg, 1.07mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（124mg, 0.107mmol）の1,2-ジメトキシエタン（2.00ml）、水（500μl）混合溶液を100℃で1時間、マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝7／3）で精製して標記化合物（111mg, 35％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05(3H, s), 0.07(3H, s), 0.91(9H, s), 1.20 (3H, s), 1.51-1.58(2H, m), 1.66-1.76(2H, m), 2.62(1H, ddd, J=15.6, 8.0, 2.5 Hz), 2.80(1H, ddd, J=15.6, 8.0, 2.2 Hz), 3.11(3H, s), 3.40(2H, s), 3.55(2H, dd, J=14.5, 10.2 Hz), 4.11(1H, ddd, J=14.3, 7.4, 2.3 Hz), 4.34(1H, ddd, J=14.5, 8.0, 2.7 Hz), 7.53(1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.68(1H, t, J=7.8 Hz), 7.73(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99(1H, dq, J=7.7, 1.0 Hz), 8.28(1H, dt, J=8.1, 1.3 Hz), 8.45(1H, d, J=1.6 Hz), 8.55(1H, t, J=1.8 Hz).
【０２１１】
（実施例２４−２）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例２４−１）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{6-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-3-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン(111mg, 0.190mmol)のテトラヒドロフラン（5.55ml）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 285μl, 0.285mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝9／1）、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーで順次精製して標記化合物（43mg, 48％）を得た。
MS (FAB) m/z: 471 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.21 (3H, s), 1.62-1.72 (4H, m), 2.70 (1H, ddd, J = 15.7, 7.8, 2.7 Hz), 2.92 (1H, ddd, J = 15.7, 7.8, 2.7 Hz), 3.17 (3H, s), 3.41 (2H, dd, J = 29.0, 15.3 Hz), 3.48 (2H, dd, J = 16.0, 11.3 Hz), 4.33-4.45 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 8.01 (1H, dq, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.32 (1H, dq, J = 7.9, 1.0 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 2.5, 1.0 Hz), 8.57 (1H, t, J = 1.8 Hz).
【０２１２】
（実施例２５）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{5-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０２１３】
【化４０】
2014073979.tif 000041
【０２１４】
（実施例２５−１） 1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
5-ブロモ-2-フルオロピリジン(25.0g, 142mmol)、シクロプロパンカルボニトリル（10.6ml, 142mmol）のトルエン（500 mL）溶液に、0℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド0.5Mトルエン溶液（284ml,142mmol）を滴下し、室温で3.5時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物(14.4 g, 46％)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.76 (2H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.49 (1H, s).
【０２１５】
（実施例２５−２）  1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
（実施例２５−１）で合成した1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル（14.4g, 64.6mmol）、水酸化カリウム（18.1g, 323mmol）のエタノール（500ml）、水（150ml）混合溶液を100℃で9.5時間攪拌した。反応混合液から溶媒を留去し、氷冷下５規定塩酸（50.0ml）を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物（13.8g, 89％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ: 1.40-1.43 (2H, m), 1.65-1.68 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55-8.55 (1H, m).
【０２１６】
（実施例２５−３）  1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド
（実施例２５−２）で合成した1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸（13.8ｇ, 57.0ｍｍｏｌ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.47g, 62.7mmol)、トリエチルアミン(18.8ｍL, 143mmol)、1−エチル-3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(12.0g, 62.7 mmol)、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド(9.04g,  68.4mmol)、のN,N-ジメチルホルムアミド(276mL)溶液を室温で５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。減圧乾燥してtert-ブチル 2-{[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシレートを含む粗生成物(19.5g)を得た。
得られたtert-ブチル 2-{[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルボニル}ヒドラジンカルボキシレート粗生成物（10.0ｇ）の1,4-ジオキサン（50.0ml）溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（50ml）を加え、50℃で45分間攪拌した。反応溶液から溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し減圧乾燥して標記化合物（5.06g, ２工程68％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ: 1.30 (2H, q, J = 3.4 Hz), 1.52 (2H, q, J = 3.4 Hz), 2.66-2.74 (1H, m), 2.79-2.86 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.36 (1H, s).
【０２１７】
（実施例２５−４）  (8R)-3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例３２−５）にて合成した(7R)-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン（2.61g, 8.16mmol）、（実施例２５−３）にて合成した1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボヒドラジド (1.90g, 2.61 mmol)のtert−ブタノール（20.0 mL）溶液を140℃で6時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝9／1）で精製して標記化合物（2.09g, 55％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.52-1.63 (4H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.70 (1H, ddd, J = 15.6, 7.9, 2.6 Hz), 2.83 (1H, ddd, J = 15.6, 7.7, 2.2 Hz), 3.57 (2H, dd, J = 16.2, 10.0 Hz), 4.10 (1H, ddd, J = 14.5, 7.8, 2.3 Hz), 4.33 (1H, ddd, J = 14.5, 7.8, 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０２１８】
（実施例２５−５）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{5-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２５−４）で合成した(8R)-3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（250mg, 0.491mmol）、2-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（147mg, 0.736mmol）、炭酸カリウム（136mg, 0.981mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（113mg, 98.1μmol）の1,2-ジメトキシエタン（2.00ml）、水（500μl）混合溶液を100℃で1時間、マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝10／1）で精製し、標記化合物12（84mg, 29％）を得た。 
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.23 (3H, s), 1.65 (2H, q, J = 3.5 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 6.8, 3.7 Hz), 2.80-2.87 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.98 (1H, ddd, J = 15.5, 7.9, 2.2 Hz), 3.44 (2H, q, J = 14.7 Hz), 3.61 (2H, dd, J = 18.4, 10.2 Hz), 4.31 (1H, ddd, J = 14.7, 7.4, 2.5 Hz), 4.42 (1H, ddd, J = 14.6, 7.9, 2.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０２１９】
（実施例２５−６）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{5-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例２５−５）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{5-[2-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（84mg, 0.144mmol）のメタノール（840μl）溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（1.68ml）を加え、室温で3時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、2−プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝20／1）で精製して標記化合物（42mg, 62％）を得た。
MS (FAB) m/z: 471 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.24 (3H, s), 1.63-1.67 (2H, m), 1.83 (2H, dd, J = 4.9, 3.3 Hz), 2.76-2.82 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.97 (1H, ddd, J = 15.7, 7.9, 2.6 Hz), 3.44 (2H, dd, J = 25.4, 14.9 Hz), 3.51 (2H, dd, J = 15.6, 11.3 Hz), 4.31-4.44 (2H, m), 7.03 (1H, d, 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.69 (1H, td, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.3, 1.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０２２０】
（実施例２６）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０２２１】
【化４１】
2014073979.tif 000042
【０２２２】
（実施例２６−１）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２５−４）で合成した(8R)-3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（250mg, 0.491mmol）、3-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（147mg, 0.736mmol）、炭酸カリウム（136mg, 0.981mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（113mg, 98.1μmol）の1,2-ジメトキシエタン（2.00ml）、水（500μl）混合溶液を100℃で1時間、マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝10／1）で精製し、標記化合物（287mg, 100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.09(3H, s), 0.10(3H, s), 0.94(9H, s), 1.25(3H, s), 1.63-1.66(2H, m), 1.81-1.85(2H, m), 2.83-2.91(1H, m), 2.98-3.05(1H, m), 3.18(3H, s), 3.45(2H, q, J=14.7 Hz), 3.63(2H, q, J=9.8 Hz), 4.30(1H, ddd, J=14.7, 7.6, 2.5 Hz), 4.41(1H, ddd, J=14.8, 7.9, 2.8 Hz), 7.05(1H, dd, J=8.2, 0.8 Hz), 7.75(1H, t, J=8.0 Hz), 7.97-8.01(2H, m), 8.03(1H, dd, J=8.4, 2.5 Hz), 8.20(1H, t, J=1.8 Hz), 8.79-8.80(1H, m).
【０２２３】
（実施例２６−２）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例２６−１）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（284mg, 0.491mmol）のメタノール（2.84ml）溶液に４N塩酸ジオキサン溶液（5.68ml）を加え、室温で3時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝20／1）で精製して標記化合物（158mg, 69％）を得た。
MS (FAB) m/z: 471 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.26 (3H, s), 1.65 (2H, tdd, J = 12.9, 7.0, 3.5 Hz), 1.83 (2H, tdd, J = 12.9, 7.0, 3.5 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 15.7, 7.8, 2.7 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 15.7, 7.8, 2.7 Hz), 3.18 (3H, s), 3.45 (2H, dd, J = 25.4, 15.3 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 15.3, 11.3 Hz), 4.31-4.43 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98-8.01 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 8.20 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.80 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
【０２２４】
（実施例２７）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０２２５】
【化４２】
2014073979.tif 000043
【０２２６】
（実施例２７−１）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２５−４）で合成した(8R)-3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（250mg, 0.491mmol）、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（147mg, 0.736mmol）、炭酸カリウム（136mg, 0.981mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（113mg, 98.1μmol）の1,2-ジメトキシエタン（2.00ml）、水（500μl）混合溶液を100℃で1時間、マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝10／1）で精製し、標記化合物（270mg, 94％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.08 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.26 (3H, s), 1.65 (2H, tdd, J = 12.9, 7.0, 3.5 Hz), 1.83 (2H, tdd, J = 12.9, 7.0, 3.5 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 15.7, 7.8, 2.7 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 15.7, 7.8, 2.7 Hz), 3.18 (3H, s), 3.45 (2H, dd, J = 25.4, 15.3 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 15.3, 11.3 Hz), 4.31-4.43 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98-8.01 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 8.20 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.80 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
【０２２７】
（実施例２７−２）  [(8R)-8-メチル-3-(1-{5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例２７−１）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-3-(1-{5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（267mg, 0.457mmol）のメタノール（2.67ml）溶液に４N塩酸ジオキサン溶液（5.34ml）を加え、室温で3時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝20／1）で精製して標記化合物（185mg, 86％）を得た。
MS (FAB) m/z: 471 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.26 (3H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.82 (1H, ddd, J = 15.9, 7.4, 2.8 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 15.9, 7.7, 2.8 Hz), 3.15 (3H, s), 3.45 (2H, dd, J = 25.8, 15.2 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 15.6, 11.3 Hz), 4.30-4.43 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.89-7.93 (2H, m), 8.02-8.07 (3H, m), 8.80 (1H, d, J = 2.8 Hz).
【０２２８】
（実施例２８）  [(8R)-3-(1-{5-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０２２９】
【化４３】
2014073979.tif 000044
【０２３０】
（実施例２８−１）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(1-{5-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２５−４）で合成した(8R)-3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（250mg, 0.491mmol）、2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（160mg, 0.736mmol）、炭酸カリウム（136mg, 0.981mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（113mg, 98.1μmol）の1,2-ジメトキシエタン（2.00ml）、水（500μl）混合溶液を100℃で1時間、マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝10／1）で精製し、標記化合物（245mg, 83％）を得た。 
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.08 (3H, s), 0.10(3H, s), 0.94(9H, s), 1.24(3H, s), 1.65(2H, dd, J=4.1, 2.5 Hz), 1.85(2H, dd, J=5.9, 3.5 Hz), 2.87(1H, ddd, J=15.6, 7.4, 2.7 Hz), 3.02(1H, ddd, J=15.6, 7.8, 2.3 Hz), 3.19(3H, s), 3.45(2H, q, J=15.0 Hz), 3.63(2H, q, J=9.8 Hz), 4.31(1H, ddd, J=14.6, 7.5, 2.4 Hz), 4.41(1H, ddd, J=14.6, 7.9, 2.8 Hz), 7.06(1H, d, J=8.2 Hz), 7.78-7.97(4H, m), 8.70(1H, d, J= 1.6 Hz).
【０２３１】
（実施例２８−２）  [(8R)-3-(1-{5-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例２８−１）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(1-{5-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（242mg, 0.401mmol）のメタノール（2.93ml）溶液に４N塩酸ジオキサン溶液（5.86ml）を加え、室温で４時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝2／1〜1／2）で精製して標記化合物（103mg, 53％）を得た。
MS (FAB) m/z: 489 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.25(3H, s), 1.62-1.69(2H, m), 1.81-1.89(2H, m), 2.83(1H, ddd, J=15.5, 7.7, 2.8 Hz), 3.01(1H, ddd, J=15.5, 7.7, 2.8 Hz), 3.19(3H, s), 3.45(2H, dd, J=26.2, 15.2 Hz), 3.52(2H, dd, J=15.6, 11.3 Hz), 4.31-4.43(2H, m), 7.07(1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.78-7.90(3H, m), 7.94-7.97(1H, m), 8.70-8.71(1H, m).
【０２３２】
（実施例２９）  [(8R)-3-(1-{5-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０２３３】
【化４４】
2014073979.tif 000045
【０２３４】
（実施例２９−１）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(1-{5-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２５−４）で合成した(8R)-3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（200mg, 0.392mmol）、3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（128mg, 0.589mmol）、炭酸カリウム（108mg, 0.785mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（91mg, 78.5μmol）の1,2-ジメトキシエタン（1.60ml）、水（400μl）混合溶液を100℃で1時間、マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝2／1）で精製し、標記化合物（203mg, 86％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.09 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.24 (3H, s), 1.65 (2H, dd, J = 7.2, 4.5 Hz), 1.84 (2H, dd, J = 7.2, 4.5 Hz), 2.87 (1H, ddd, J = 15.6, 7.4, 2.7 Hz), 3.01 (1H, ddd, J = 15.8, 7.8, 2.5 Hz), 3.28 (3H, s), 3.45 (2H, q, J = 15.2 Hz), 3.63 (2H, dd, J = 18.6, 10.0 Hz), 4.29 (1H, ddd, J = 14.7, 7.4, 2.5 Hz), 4.40 (1H, ddd, J = 14.5, 7.8, 2.7 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.70-7.75 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 3.1, 1.6 Hz).
【０２３５】
（実施例２９−２）  [(8R)-3-(1-{5-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例１８）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(1-{5-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（203mg, 0.337mmol）のメタノール（2.03ml）溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（4.06ml）を加え、室温で９時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝1／2）で精製して標記化合物（148mg, 98％）を得た。
MS (FAB) m/z: 489 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.26 (3H, s), 1.63-1.69 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.82 (1H, ddd, J = 15.7, 7.7, 2.8 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 15.7, 7.7, 2.8 Hz), 3.28 (3H, s), 3.40-3.55 (4H, m), 4.30-4.41 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.71-7.75 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.4, 7.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz).
【０２３６】
（実施例３０）  [(8R)-3-(1-{5-[4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
【０２３７】
【化４５】
2014073979.tif 000046
【０２３８】
（実施例 ３０−１）  2-[4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンゼン (500mg, 1.98mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン（1.00g, 3.95mmol）、酢酸カリウム（582mg, 5.93mmol）、ジクロロ1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム(II) ジクロロメタン付加物（161g, 1.98mmol）の1,4−ジオキサン（10.0 mL）溶液を110℃で1時間マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝3／7）で精製して標記化合物（455mg, 77％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.36 (12H, s), 3.24 (3H, s), 7.39 (1H, dd, J = 10.4, 8.4 Hz), 8.08 (1H, ddd, J = 8.2, 5.5, 2.0 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz).
【０２３９】
（実施例３０−２）  (8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(1-{5-[4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン
（実施例２５−４）で合成した(8R)-3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（200mg, 0.392mmol）、（実施例３０−１）で合成した2-[4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（117mg, 0.589mmol）、炭酸カリウム（108mg, 0.785mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（91mg, 78.5μmol）の1,2-ジメトキシエタン（1.60ml）、水（400μl）混合溶液を100℃で1時間、マイクロ波攪拌した。反応溶液を室温に冷却して水を加え、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝7／3）で精製し、標記化合物（226mg, 96％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ: 0.09(3H, s), 0.10(3H, s), 0.94(9H, s), 1.24(3H, s), 1.61-1.66(2H, m), 1.81-1.85(2H, m), 2.86(1H, ddd, J=15.8, 7.4, 2.7 Hz), 3.01 (1H, ddd, J=15.8, 7.4, 2.7 Hz), 3.30(3H, s), 3.45(2H, dd, J=28.9, 15.2 Hz), 3.63 (2H, q, J=9.6 Hz), 4.30(1H, ddd, J=14.8, 7.3, 2.4 Hz), 4.40(1H, ddd, J=14.8, 7.3, 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=8.2, 0.8 Hz), 7.51(1H, dd, J=9.8, 8.6 Hz), 7.98(1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 8.03 (1H, ddd, J=8.6, 4.3, 2.5 Hz), 8.13(1H, dd, J=6.6, 2.3 Hz), 8.74(1H, d, J=2.0 Hz).
【０２４０】
（実施例３０−３）  [(8R)-3-(1-{5-[4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン-8-イル]メタノール
（実施例３０−２）で合成した(8R)-8-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(1-{5-[4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-イル}シクロプロピル)-8-メチル-5,6,8,9-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]チアゼピン（226mg, 0.375mmol）のメタノール（2.26ml）溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（4.52ml）を加え、室温で2.5時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、2-プロパノール／ジクロロメタン（1／4）混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝4／1）で精製して標記化合物（168mg, 92％）を得た。
MS (FAB) m/z: 489 [M + H]+；1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.25 (3H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.81 (1H, ddd, J = 15.7, 7.6, 2.9 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 15.6, 7.6, 2.9 Hz), 3.30 (3H, s), 3.45 (2H, dd, J = 25.4, 15.2 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 15.2, 11.3 Hz), 4.30-4.42 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.8, 8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 8.03 (1H, ddd, J = 8.6, 4.3, 2.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 6.5, 2.5 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
【０２４１】
（実施例３１）  (7R)-7-メチル-5-メチルスルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-チアゼピン-7-カルボン酸ベンジル
【０２４２】
【化４６】
2014073979.tif 000047
【０２４３】
（実施例３１−１）  4-メトキシ-2-メチル-4-オキソ-ブト-2-エン酸
【０２４４】
【化４７】
2014073979.tif 000048
【０２４５】
アセトニトリル(50mL)にホスホノ酢酸トリメチル(19.9g)を加え、約５℃に冷却した。塩化リチウム(4.6g)、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-7-ウンデセン(16.6g)を加え、約25℃で完溶するまで攪拌した。完溶後内温が30℃以下になるようにピルビン酸ナトリウム(10g)を添加し、約30℃で４時間攪拌した。10℃以下に冷却し、水(40mL)を加えた。酢酸エチル(50mL)を注加後、内温10℃以下を維持したまま濃塩酸(16mL)を加え、分液操作を行った。15％食塩水で２回洗浄し、各水層を酢酸エチルで再抽出した。２つの有機層を合わせて、減圧下30mLまで濃縮した。メタノール(100mL)を加え、同条件下にて30mLまで濃縮した。本溶液を特に精製することなく次の工程に使用した。
【０２４６】
（実施例３１−２）  2-(2-アミノエチルスルファニル)-4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタン酸
【０２４７】
【化４８】
2014073979.tif 000049
【０２４８】
4-メトキシ-2-メチル-4-オキソ-ブト-2-エン酸のメタノール溶液(30mL)にメタノール(20mL)と2-アミノエタンチオール(10.5g)を加えた。反応液を脱気及び窒素置換をした後、約45℃で20時間攪拌し、約25℃まで冷却した。結晶の析出した反応液にアセトニトリル(100mL)を1時間以上かけて滴下し、12時間程度攪拌を行った。その後反応液を濾過し、メタノールとアセトニトリルの混合溶液（混合比：1/2）(30mL)にて結晶を洗浄した。得られた結晶を約40℃で減圧乾燥し、標記化合物（収量：12.2g、収率：60.6％（２工程）)を取得した。
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz)： 1.46(s,3H), 2.66(d,1H,J=15.0Hz), 2.79-2.84(m,3H), 2.96-2.99(m,2H), 3.57(s,3H)
【０２４９】
（実施例３１−３）  7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸
【０２５０】
【化４９】
2014073979.tif 000050
【０２５１】
2-(2-アミノエチルスルファニル)-4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタン酸(500g)に塩化リチウム(95.8g)、2-アミノエタンチオール(87.2g)とメタノール(1500mL)を加え、脱気及び窒素置換をした。その後1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-7-ウンデセン(688g)を加え、外温約80℃で加熱還流した。還流下で12時間程度攪拌し、約-10℃まで冷却した。反応液に水(1000mL)を加え、完溶させた後、内温が０℃以下になるように注意しながら４規定塩酸でpH3.5になるように中和した。中和後結晶が晶出し、30分間攪拌した後反応液を濾過し、40％メタノール水溶液(1500mL)にて結晶を洗浄した。さらにエタノール(1500mL)で洗浄した。得られた結晶を約40℃で減圧乾燥し、標記化合物(収量：306g、収率80.4％）を取得した。
1H NMR (MeOH-d4, 500MHz)： 1.53 (s, 3H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.91 (d, 1H, J=14.0Hz), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.21 (d, 1H, J=14.0Hz), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H)
【０２５２】
（実施例３１−４）  (7R)-7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸・(1R)-1-フェニルエチルアミン塩
【０２５３】
【化５０】
2014073979.tif 000051
【０２５４】
エタノール(1500mL)に(1R)-1-フェニルエチルアミン(57.6g)とジプロピルアミン(26.7g)を加えて約25℃とした。そこに7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸(100g)を添加し、約30分間攪拌後、(7R)-7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸・(1R)-1-フェニルエチルアミン塩の種晶(500mg)を接種した。析出が開始してから約90時間攪拌を行い、反応液を濾過後、エタノール(200mL)にて結晶を洗浄した。得られた結晶を約40℃で減圧乾燥し、標記化合物（収量：57.7g、収率：35.2％、光学純度91.2％）を取得した。
1H NMR (MeOH-d4, 500MHz)：1.54 (s, 3H), 1.61 (d, 3H, J=7.0Hz), 2.73-2.85 (m, 2H), 2.87 (d, 1H, J=14.0Hz), 3.44 (d, 1H, J=14.0Hz), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 4.43 (q, 1H, J=7.0Hz), 7.37-7.46 (m, 5H)
光学純度測定条件：ＨＰＬＣ
カラム：CHIRALPAK IC(Daicel、4.6mm×150mm)
検出：210nm、カラム温度：40℃、流速：1.0mL／min
移動相：イソプロパノール／ヘキサン／トリフルオロ酢酸＝200／800／１
保持時間：(R)-体＝25.6min、(S)-体＝14.3min
【０２５５】
（実施例３１−５）  (7R)-7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸ベンジル
【０２５６】
【化５１】
2014073979.tif 000052
【０２５７】
アセトン(200mL)に炭酸カリウム(8.9g)、(7R)-7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸・(1R)-1-フェニルエチルアミン塩(20g)、塩化ベンジル(12.2g)、テトラブチルアンモニウムブロミド(4.2g)を加えて約５０℃に加熱した。5時間程度攪拌した後、約25℃まで冷却し、濾過を行った。濾過物を酢酸エチル(160mL)で洗浄し、濾液を減圧下160mLになるまで濃縮した。さらに酢酸エチル(160mL)を加え、再度160mLになるまで濃縮した。濃縮液に酢酸エチル(40mL)を加え、1.2規定塩酸水(160mL)を加えて分液を行った。有機層を炭酸水素ナトリウム(6.0g)と塩化ナトリウム(6.0g)を水(120mL)に溶かした水溶液で洗浄、分液した。各水層を酢酸エチルで再抽出した。２つの有機層を合致した後、減圧下80mLになるまで濃縮した。濃縮液にイソプロパノール(120mL)を加え、80mLになるまで濃縮し、再度イソプロパノール(120mL)を加え、100mLになるまで濃縮した。濃縮中に結晶が析出した反応液を約20℃で30分間以上攪拌し、約０℃でさらに１時間以上攪拌した。その後、反応液を濾過し、結晶を氷冷したイソプロパノール(40mL)で洗浄した。得られた結晶を約40℃で減圧乾燥し、標記化合物（収量：15.5g、収率：87.5％、光学純度99.8％）を取得した。
1H NMR (CDCl3, 500MHz)： 1.61 (s, 3H), 2.62-2.66 (m, 1H), 2.95 (d, 1H, J=7.0Hz), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.25 (d, 1H, J=14.5Hz), 3.57-3.61 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.99 (br s, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H)
光学純度測定条件：HPLC
カラム：CHIRALPAK AS-RH(Daicel、4.6mm×150mm)
検出：210nm、カラム温度：40℃、流速：0.8mL/min
移動相：アセトニトリル／0.1％ギ酸水溶液＝40／60
保持時間：(R)-体=7.1min、(S)-体=8.6min
【０２５８】
（実施例３１−６）  (7R)-7-メチル-5-チオキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸ベンジル
【０２５９】
【化５２】
2014073979.tif 000053
【０２６０】
テトラヒドロフラン(3.2mL)に、(7R)-7-メチル-5-オキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸ベンジル(400mg)、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド（ローソン試薬）(320mg)を加えて約25℃で64時間程度攪拌した。５％炭酸水素ナトリウム水溶液(3.2mL)を加え、酢酸エチル(4mL)で２回抽出した。抽出した有機層を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Rf＝0.53）にて精製し、標記化合物を取得した（収量：366mg、収率：87％）。
1H NMR (CDCl3, 500MHz)： 1.66 (s, 3H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.39 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 8.57 (br s, 1H)
【０２６１】
（実施例３１−７）  (7R)-7-メチル-5-メチルスルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-チアゼピン-7-カルボン酸ベンジル
【０２６２】
【化５３】
2014073979.tif 000054
【０２６３】
テトラヒドロフラン(48mL)に(7R)-7-メチル-5-チオキソ-1,4-チアゼパン-7-カルボン酸ベンジル(3.7g)を溶解させ、炭酸カリウム(2.6g)、ヨウ化メチル(2.7g)を加えて、約25℃下16時間程度攪拌した。この反応液にヨウ化メチル(1.4g)を加え、２時間攪拌し、さらにヨウ化メチル(1.4g)を加え１６時間程度攪拌した。反応液に酢酸エチル(20mL)と水(20mL)を加え、分液を行い、酢酸エチル(20mL)で水層を再抽出した。有機層を合致し、20％食塩水(20mL)で洗浄し、濃縮乾固させ標記化合物を取得した（収量：3.8g、収率：95.7％）。
1H NMR (CDCl3, 500MHz)： 1.60 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 2H), 3.31 (d, 1H, J=15.0Hz), 4.00-4.12 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 5H)
【０２６４】
（実施例３２）  (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン
【０２６５】
【化５４】
2014073979.tif 000055
【０２６６】
（実施例３２−１）  (5R)-4-メチル-5-{[(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル]オキシ}フラン-2(5H)-オン
ジアステレオ混合物（１：１）の(5R,5S)-4-メチル-5-{[(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル]オキシ}フラン-2(5H)-オン(20 g, 79.25 mmol)のヘキサン（40 mL）懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸(0.20 mL)を室温下加えた。24時間攪拌後、反応懸濁液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた粗生成物にヘキサン(100 mL)を加え、60℃に昇温し溶解させた。溶液を室温に戻し、14時間放置し結晶が析出した。析出物をろ過し、氷冷したヘキサンで洗浄した。減圧乾燥後、1H-NMR的に単一の標記化合物(11.0 g，55％)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.77-1.08 (12H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.34-1.48 (1H, m), 1.62-1.73 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.06-2.17 (2H, m), 3.59-3.67 (1H, m), 5.78 (1H, s), 5.82-5.86 (1H, m).
【０２６７】
（実施例３２−２）  (7R)-7-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-1,4-チアゼパン-5-オン
（実施例３２−１）で製造した(5R)-4-メチル-5-{[(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル]オキシ}フラン-2(5H)-オン(150 mg, 0.594 mmol) のエタノール(2.3 mL)溶液を0℃に冷却し2-アミノエタンチオール（82.5 mg, 1.06 mmol）を加えた。0℃にて4時間攪拌後、-78℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを（98.8 mg, 2.61 mmol）を加えた。徐々に室温へと昇温しながら終夜攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム溶液（1 mL）を加えた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル、メタノール)により精製し、標記化合物(97.6 mg, 93％, 91％ ee)を無色固体として得た。
さらに酢酸エチル溶媒中、再結晶を行うことでエナンチオ過剰率が98％ eeまで向上した（63％回収率）。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 1.36 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J = 16, 8 Hz ), 2.89 (1H, d, J = 12 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 3.14 (1H, d, J = 12 Hz), 3.51 (1H, d, J = 12 Hz), 3.54-3.63 (1H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 12 Hz), 6.73 (1H, brs).
HPLC （カラム；CHIRALPAK  IA、 溶媒；ヘキサン/エタノール= 95/5 〜50/50、 流速; 2mL/min、23℃、 検出 UV; 210 nm、保持時間; minor  isomer 5.89 min, major isomer 6.85 min)
【０２６８】
（実施例３２−３）  (7R)-7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-7-メチル-1,4-チアゼパン-5-オン
（実施例３２−２）で合成した(7R)-7-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-1,4-チアゼパン-5-オン(43.9mg, 0.250 mmol)とジクロロメタン（2.5 ml）混合物に、-78℃の窒素雰囲気下、2,6-ルチジン(102 μl, 0.875 mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸  tert-ブチルジメチルシリルエステル(143 μl, 0.625 mmol)を攪拌しながら加えた。4時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 ml)を反応混合液に加え、ジクロロメタンとイソプロパノール（10:1）混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、標記化合物(64.7 mg, 89％)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ ppm: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.92 (9H, s),1.36 (3H, s), 2.74-2.85 (3H, m), 3.03 (1H, d, J = 12 Hz), 3.54-3.63 (4H, m), 6.35 (1H, brs).
【０２６９】
（実施例３２−４）  (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-1,4-チアゼパン-5-チオン
【０２７０】
【化５５】
2014073979.tif 000056
【０２７１】
（実施例３２−３）で合成した(7R)-7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-7-メチル-1,4-チアゼパン-5-オンを特許（WO2008/078725）記載と同様な操作をすることで、表記化合物7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-1,4-チアゼパン-5-チオンを得ることができる。
キラルカラム条件
Retention time: 4.4 min [カラム：CHRALPAK AS-H (0.46 cmI.D. × 25 mm)、移動相：ヘキサン/エタノール = 70/30 (v/v)、流速：1.0 ml/min、温度：40℃、波長：236 nm]。
【０２７２】
（実施例３２−５）  (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン
【０２７３】
【化５６】
2014073979.tif 000057
【０２７４】
（実施例３２−４）で合成した(7R)-7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-7-メチル-1,4-チアゼパン-5-オン(2.00g,6.54mmol)をテトラヒドロフラン(11mL)に溶解し、室温で水酸化カリウム(2.16g,39.72mmol)、水(7mL)、ヨウ化メチル(2.44mL,39.27mmol)を加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色油状の標記化合物(2.09g,quant.)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.92(9H,s),1.30(3H,s),2.26(3H,s),2.64-2.77(2H,m),2.87(1H,d,J=14.6Hz),3.06(1H,d,J=14.6Hz),3.46(1H,d,J=9.8Hz),3.59(1H,d,J=9.8Hz),3.99(1H,ddd,J=13.3,7.9,1.8Hz),4.13(1H,ddd,J=13.2,7.8,1.5Hz)。
【０２７５】
（実施例３３）  (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン
【０２７６】
【化５７】
2014073979.tif 000058
【０２７７】
（実施例３３−１）  (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-1,4-チアゼパン-5-チオン
【０２７８】
【化５８】
2014073979.tif 000059
【０２７９】
7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-1,4-チアゼパン-5-チオン（WO2008/078725）をキラルカラムで最初に溶出するピークを分取、濃縮することで、表記化合物を無色固体として得た。
キラルカラム条件
Retention time: 4.4 min [カラム：CHRALPAK AS-H (0.46 cmI.D. × 25 mm)、移動相：ヘキサン/エタノール = 70/30 (v/v)、流速：1.0 ml/min、温度：40℃、波長：236 nm]。
【０２８０】
（実施例３３−２）  (7R)-7-({[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-メチル-5-(メチルチオ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1,4-チアゼピン
【０２８１】
【化５９】
2014073979.tif 000060
【０２８２】
（実施例３３−１）で得た化合物(2.00g,6.54mmol)をテトラヒドロフラン(11mL)に溶解し、室温で水酸化カリウム(2.16g,39.72mmol)、水(7mL)、ヨウ化メチル(2.44mL,39.27mmol)を加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色油状の標記化合物(2.09g,quant.)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.92(9H,s),1.30(3H,s),2.26(3H,s),2.64-2.77(2H,m),2.87(1H,d,J=14.6Hz),3.06(1H,d,J=14.6Hz),3.46(1H,d,J=9.8Hz),3.59(1H,d,J=9.8Hz),3.99(1H,ddd,J=13.3,7.9,1.8Hz),4.13(1H,ddd,J=13.2,7.8,1.5Hz)。
【０２８３】
（試験例１）11β-HSD1酵素阻害実験
（１）酵素源
ヒト11β-HSD1の全長をコードするcDNAを哺乳類細胞発現ベクターpCIneo(Promega社)に組み込んだプラスミドをLipofectamineプラス試薬（Invitrogen社）を用いて添付文書に従ってHEK293細胞に導入し、48時間後の細胞を回収して-80℃で凍結した。コントロールとしてpCIneoベクターを導入した細胞を同様に準備した。細胞を融解し、終濃度20 mMのヘペス、1 mMのエチレンジアミン四酢酸、2mMの塩化マグネシウム、およびプロテアーゼインヒビターカクテル（ロシュ社）を含む緩衝液で懸濁し、ポリトロン（KINEMATICA AG）を用いて細胞を破砕した。細胞破砕液を4℃で10分間、1,000×gにて遠心分離し、その上清を回収した。得られた上清を更に4℃で30分間、10,5000×g超遠心し、得られた沈殿をミクロソーム画分としてアッセイバッファー（50 mM トリス緩衝液、10 ％ グリセロール）に懸濁し、酵素源とした。
（２）酵素阻害実験
反応は384ウェルプレート（グライナー社）上、反応容量24 μLで行ない、いずれの試料もアッセイバッファー（50 mM トリス緩衝液，pH 7.4，10％ グリセロール）に希釈して用いた。終濃度0.8 mMとなるNADPH、6 mMとなるグルコース6リン酸、0.35ユニット/mLとなるグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ（シグマ社）、3 mMとなる塩化マグネシウムおよび酵素源としてミクロソーム画分をプレートに添加し、ジメチルスルフォキシド／メタノール溶液に溶解した被検化合物を含む溶液を終濃度0.1％となるよう加えた。被検化合物添加後、終濃度160 nMとなるコルチゾンを添加して反応を開始し、室温で3時間反応を行った。25μLの100 mMカルベノキソロン（シグマ社）を添加して反応を止め、生成したコルチゾール量をコルチゾールプロトタイプキット（CISバイオインターナショナル社）を用い、添付文書に従ってRUBYstar(BMG Labtecｈ社)にて測定した。実施例化合物のIC50値を以下に示す。
−−−−−−−−−−−−−−−
実施例No.      IC50(nM)
−−−−−−−−−−−−−−−
３          ４．２
８          ３．２
１６          ５．５
１９          ２．４
２２          ５．８
２６          ２．０
２９          ４．１
−−−−−−−−−−−−−−−
【０２８４】
（製剤例１）カプセル剤
実施例１又は２の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン      ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ２ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０２８５】
（製剤例２）錠剤
実施例１又は２の化合物    ５０ｍｇ
乳糖                    １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０２８６】
本発明の一般式（I）で表される新規なトリアゾロチアゼピン誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れた11β-HSD1阻害作用を有し、医薬として有用である。