(57)【要約】      （修正有）【課題】病巣細胞またはウィルスを破壊して、人体の正常組織器官に副作用がなく、前記の病気を有効に治療することができる応用を開示する。【解決手段】光敏剤が血管斑状病巣、白血病細胞、腫瘍、ウィルスに対する親和性が正常組織より数倍も高いことを利用して、レーザー、Ｘ放射線、超音波と薬物の作用の下に感光素を活性化し、内源及び／又は外源オキシドール注射剤を底物とし、感光素触媒によって十分な一重項酸素を生成して、病巣細胞またはウィルスを破壊して、人体の正常組織器官に副作用がなく、病気を有効に治療する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
光敏剤は病気を治療するウィルス不活薬物を調製する過程における応用であって、感光素が血管斑状病巣、白血病細胞、腫瘍、エイズ、肝炎ウィルス神経システム病気に対する親和力が正常組織より数倍も高いことによって、レーザー、X放射線、超音波、加熱と薬物方法の作用の下に、感光素を活性化し、内源及び／又は外源オキシドール注射剤を底物とし、感光素触媒によって十分な一重項酸素即ち1O2を生成して、病巣細胞またはウィルスを破壊して、人体の正常組織器官に副作用がなく、前記の病気を有効に治療することができることを特徴とする応用。
【請求項２】
前記の光敏剤はポルフィリン酸化、血ポルフィリン及びその誘導体、5-ALAなどの光敏剤であることを特徴とする請求項１に記載の応用。
【請求項３】
請求項１に記載の応用であって、前記の応用ステップは以下の通りである：
第一ステップ、病体に対して全身のCTスキャを行いまたは影響方法によって、病巣治療標的区を確定し、または全身を照射してその病変を漂う。
第二ステップ：治療計画システムに病巣治療標的区を概説して、または全身に標的区を照射して治療計画を制定して、一次照射する；
第三ステップ：照射する前の2-6時間に、5-ALAを20-80mg/kg内服して、照射する前後即ち静脈に過酸化炭素アミドを80mg/kgゆっくりと点滴して、過酸化炭素アミドを点滴してからすぐ病巣に一次照射を4-6Gy行い、全身を0.5-1.0 Gy一次照射する。
第四ステップ、異なる病気種類に応じて、治療コース毎は4-6回行う。
第五ステップ、一の治療コースを行ってから、5-7日にCTを再検査して、またはその他の映像再検査によって、衰える状況を記録する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物領域に関し、具体的に光敏剤が病気を治療するウィルス不活における応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
全世界において、心の脳血管病気は死亡を導く主な原因の一つであり、毎年一千五百万以上の人が死亡する。西洋国家において、動脈硬化症は心の脳血管を罹患する主な原因である。
【０００３】
心の脳血管病気は世界的に主な発症と死亡の原因である。心の脳血管の発症の原因は、時間につれて動脈内部に形成された斑状が、大脳と心筋とを含む特定器官へ流れる血流を低減させる。ある状況において、血流の低減によって一過性脳虚血の発作(transient ischemic attack)、すねの痛みまたは狭心症の症状を引き起こすことができる。もし動脈閉塞が著しくなると、大脳、脚または心筋自身を損害し、かつ致命的な損害である。
【０００４】
心の脳血管病気を治療する方法とさらに組織損傷を避ける方法とは斑状を取り消すことによって実現される。これは通常に侵入性手術によって完成されたものである。もう一つの選択可能な方法としては、球嚢血管成形術(balloon angioplasty)によって完成され、カテーテルで血管に挿入することを含む。この過程において動脈ブラケットを置くことができる。斑状の類型は血管成形術によって治療することができないことを決定する場合に、血管または心臓手術の過程に斑状領域をめぐって一本の新しい血管を繋ぐことによって斑状を遠回ることができる。ある患者にとっては、血管成形手術であってもバイバス手術であっても不可能で、たとえば、患者の年齢が高すぎる(advanced age)場合または健康状況が不良であるためこのような治療を受けられない場合または斑状が前記のいずれかの治療に適しない場合である。前記の状況の場合に、患者は医療管理によって病気を制御し、たとえば、薬物を利用して治療を行わなければならない。動脈斑状の外科手術治療は侵入性で、合併症を発生するリスクがあるため、全ての患者に適応できず、したがって動脈中の斑状の形成を低減しまたは削除するための低侵襲方法が必要となる。組織と血管（特に心血管）中の余分な物質を治療するための非侵入性方法は特許文献１、特許文献２と特許文献３のアメリカ特許に記載されているが、前記の方法は斑状を低減することに適応せず、血管システムに使用することは言うまでもない。
【０００５】
放射化学療法は白血病の治療に一定の治療効果があるが、大部分は伝統的な化学療法の治療方法を利用し、M3白血病以外の多数の白血病に対する治療効果は理想的ではない。通常の化学療法の治療方法に比べて、光動力学療法（Photodynamic therapy，PDT）は生物光敏化作用によって悪性細胞を損傷するという最近発展した新型療法である。その原理としては、蛍光量子産額の高い感光素を体に注射し、白血病細胞とそれとの親和性は正常細胞より高く、白血病細胞の中に滞留される。強い光に照射されてから、感光素は光子を吸収して励起状態までに遷移し、励起状態における感光素は更にエネルギーを周辺の酸素分子に伝送して一重項酸素を生成する。一重項酸素は細胞の強毒性剤であって、役割ルートが直接損傷を含み、即ち、細胞膜、ミトコンドリアまたはリソゾームなどのPDT敏感細胞亜構造によって、その構造を破壊して細胞が損害される。
【０００６】
伝統的な化学療法と比べると、光動力学療法は相対な選択特異性で、毒副作用が小さく、非侵入性で、累加毒性がないという特徴を有する。近年来、アメリカ、日本、オランダとカナダなどの国の衛生部門はその腫瘍新療法の合法性を次々と確認している。同時にPDT療法は非腫瘍の治療においても重視され、有害の細胞または組織を取り除くことに用いる。光化学反応及びそれによって誘発されたシリーズの生理免疫反応を利用して悪性腫瘍を治療する目的に達し、多くの重要なメリットを有し：（１）選択性がよい：光動力学療法は光照射によって光化学反応を励起することによって治療を行い、光照射範囲内だけに有効であるため、光照射範囲以外の正常組織と細胞に対してほとんど損傷しない。（２）毒副作用が小さい：組織に入った光動力学薬物は、一定な濃度に達しかつ十分に光輻射を受けてからこそ光毒反応を誘発して腫瘍細胞を破壊することができる。光輻射を受けてない人体の部分は、光毒反応を生成しなくて、体内の造血機能、免疫機能、各臓器の機能がいずれも影響を受けない。言い換えれば、光動力学療法は放射線治療、化学療法のような厳重な毒性反応がない。（３）低侵襲性：光ファイバー、内視鏡、カラー超音波スキャンとその他の介入技術を介して、レーザーを病変組織にリードして治療を行い、これによって胸切開、腹壁切開の手術によるトラウマと苦痛を避けることができる。（４）その他の治療方法と協力して同期治療してもいい。（５）重複治療してもいい；感光素自身に毒性がなく、腫瘍細胞が感光素に対して耐性がないので、光動力学療法は重複使用されることができる。
【０００７】
光動力学療法の基本原理としては、感光素（Photosensitizer）がまず選択性的に腫瘍組織の周囲に集められ、特定波長の光に励起され、感光素が励起状態までに励起される。励起状態の感光素は組織中の溶解酸素を、高酸化性を有する一重項酸素及びその他の形式の活性酸素（reactive oxygen species, ROS）になるように励起し：このような活性酸素は生物毒性を有し、蛋白質、核酸などの生物高分子を破壊することができ、これによって腫瘍細胞の壊死を導く。現在、全世界には数万例の患者は前記の療法の治療を受け、それによって治療された癌が数十種類あり、食道癌、肺癌、脳腫瘍、頭頚部癌、目の腫瘍、咽頭癌、胸の壁腫瘍、乳癌、胸膜中皮腫、腹腔肉腫、膀胱癌、婦人科の腫瘍、直腸癌、皮膚癌などを含む。
【０００８】
光動力療法の展開において、感光素の選択と使用とはそのコア問題である。光動力学治療に用いる感光素は以下の条件を有すべきである：（１）最大の吸収波長は600-800nmの間で、かつ600-800nmの間に吸収ができるだけ小さい；（２）高い一重項酸素生産率がある；（３）光毒性が強いが、暗い毒性が弱い；（４）悪性腫瘍組織に保留が高い；（５）組分けが単一である；（６）水溶性を有する；（７）蛍光がある。
【０００９】
光動力療法は感光素(photosensitizer，PS)を利用してレーザーに励起されてから光化学反応を生成して、反応産物はたとえば一重項酸素、ラジカルは細胞破壊作用を有する。光動力療法は伝統的な手術、放射線治療と化学療法の三つの腫瘍治療方法と違って、主なメリットとしては以下の通りである：選択性、不可逆的に病気組織を破壊するとともに、周辺の正常細胞を損害しない。光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)を応用して悪性腫瘍、特に表在性腫瘍（例えば、食道癌、膀胱癌、口腔扁平上皮癌、悪性メラノーマ）を治療することは、近年来ますます臨床研究のホットスポットになる。しかしながら、従来のＰＤＴ療法に利用される感光素はたくさんの欠点があり、例えば、皮膚に滞留時間が長い、排出が遅い、副反応を生成しやすい、光を避ける時間が長い、選択性が弱いなどである。
【００１０】
光酸素動力で腫瘍を治療する方法は応用され、即ちレーザーで感光素を照射することによって腫瘍病巣区に酸素ラジカルを生成してさらに腫瘍細胞を破壊するという方法は、安全性が高い、副反応が小さい、何回も重複治療することができ、適応性が良い、かつ腫瘍抵抗が広い、全身性な治療に適応するというメリットを有し、多種類の悪性腫瘍、特に病巣表在型の悪性腫瘍に対して極めていい治療効果を有する。
【００１１】
しかしながら、このような光酸素動力によって腫瘍を治療する方法は応用される場合に、その第一代の感光素が血ポルフィリン類物質であり、その光応答が鋭敏しなく、標的性が高くないし光毒性が大きいため、患者が服用してから光を避ける治療を行う必要があるので、生活に大変不便で、かつ介入投与が必要で、患者に一定なダメージを与える。第二代の感光素が大体ポールフィンまたはその誘導物であり、その主な特徴は以下の通りである：応答波長が長い、光毒性が小さい、患者が服用して光を避ける必要がない、静脈注射によって患者体内に入って、患者に対するダメージが小さい、欠点としては、光応答が敏感でなく、腫瘍細胞に対する破壊効果が理想ではなく、光分解を発生しやすく、保存しにくく、現配当用が必要であるということである。
【００１２】
例えば、公開番号が特許文献４である中国特許により光動力診断治療に用いる粘膜投与システムが開示され、前記の粘膜投与システムは熱凝剤、促進浸透剤及び繊維素類化合物の割接着剤材料によって構成され、低温状態に液体とし、投与されてから体温がケル状態に転換する。ケル剤は、薬物がケルを形成するができるアクセサリトにより溶液、懸濁または乳濁液型の濃い液体または半固体剤に調製され、皮膚及び体腔に局部的に用いるのに適し、鼻腔、腟と直腸に入る。ケル剤マトリックスは基本的に水性と油性とに分けられ、水性ゲルマトリックスは一般的に水、グリセリンまたはプロピレンゲリコールと繊維素誘導体、カードカルボマーとアルギン酸塩、トラガントガム、ゼラチン、デンプンなどより構成される。
【００１３】
特許文献５により二種類の異なる多糖類材料、例えばHAの誘導体と繊維類化合物とを含み、快速溶解することができる親水原位置のゲル剤前体が開示された。しかしながら、前記の二種類の多糖類材料はそれぞれ独立に保存されなければならず、使用するときに混合させ、水中に快速架橋させゲルに形成させる。
【００１４】
感光素は前記のメカニズムによって腫瘍細胞を損傷させるが、正常組織に対する損害が極めて小さい。光動力療法は伝統的な三大の腫瘍治療方法、外科手術、化学療法と放射線治療と比べると、光動力療法にダブル選択性、即ち光ファイバーの配向照射作用と薬物の腫瘍組織における滞留作用があるので、腫瘍治療において良好な応用前提がある。
【００１５】
光動力治療に対する研究が絶えず深まるにつれて、人々は光動力治療が感光素薬物、光、組織内の酸素分子と結合して光動力反応を発生し、活性酸素分子(reactive oxygenspecies，ROS)を生成して目標組織に対する選択性損傷を実現することを見出す。PDT過程において、感光素は光エネルギーを吸収して、基底状態から短い単重励起状態を経て存在期間が比較的長い三重励起状態に転換する。励起状態における感光素は二種類型の光動力反応を発生できる：１）三重励起状態の感光素は細胞膜またはある生物大分子などの底物と直接に反応を起こし、一つの水素原子（電子）を転移することによってラジカルを形成する。ラジカルは組織酸素と互いに作用することによって目標細胞を損傷させることができるROS（I型反応）を生成する。２）三重励起状態の感光素もエネルギーを酸素分子に直接移転し、高効率のROS―一重項酸素を形成することによって目標細胞（II型反応）を損傷させることができる。I型反応とII型反応とは同時に発生し、両者の比率が利用する感光素類型、底物と組織酸素の濃度及び感光素と底物と結合する緊密性によって決定される。全過程において、感光素は基底状態から励起状態になりさらに基底状態に戻って、触媒という役割を果たしている。十分な濃度である組織酸素にPDTが必要であり、感光作用は組織に酸素を欠ける領域に発生できない。光動力効果強度は組織内酸素含有量の影響を受け、例えば腫瘍組織内の酸素不足によってその光動力の効果を低下させる。光動力の過程で感光素が光を受けてから、組織中の酸素圧が早く著しく低下させる。組織酸素の低減によって感光性反応を制限してPDTのダメージ効果に影響する。光動力の三大要素の一つである組織内酸素の含有量は光動力治療の実際応用に無視することができないと見なされる。光動力の作用が酸素に対する需要を満たすために、研究者は何度の光を分別するかというPDT案を利用して、組織の再酸素化を許容してその問題を克服する。ある研究者はHBOを利用して組織酸素合を増加することを光動力療法の補助治療として、腫瘍細胞の致死効果を直接的及び間接的に高める。特許文献６により高圧酸素環境に光動力治療を行うことによって組織内の酸素含有量を増強して光動力の治療効果を高めるものが開示される。特許文献７により皮負圧投与治療器によって標的部位組織酸素濃度を増加して光動力治療効果を高めるものが開示されている。標的組織内の酸素含有量をさらに増加し光動力治療効果を高めるために、人々はずっと安全、高効率の新型感光素と標的組織内の酸素含有量を増加する新しい方法を探している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】US5657760
【特許文献２】US5590657
【特許文献３】US5524620
【特許文献４】CN1435261A
【特許文献５】US20080069857
【特許文献６】CN85103131
【特許文献７】CN1438048A
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
伝統的な光動力治療（PDT）は感光素が腫瘍、白血病細胞、血管斑状、皮膚病と各ウィルスに対する親和作用が正常組織より数倍も高いということを利用して、感光素に吸収される特定波長の可視光線を利用して病巣、細胞またはウィルスを照射して、病巣内に感光素が光エネルギーを吸収してから、O2を1O2に転換して、1O2はさらに病変細胞をアボトーシスさせ及び／又は壊死させ、治療に機能する。しかしながら、可視光の組織は透過性が弱く、治療定量が難しく、及び腫瘍がO2がないため、臨床PDTの実際効果はあまり理想的ではない；同時かつ多状況において、臨床は各種類のトラウマ性または無創傷性の介入方法によって光源を病変部位に導く必要があるため、医者と患者はいずれもPDTを受けることができない。
【００１８】
前記の課題を解決するために、本発明は下記発明をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
光敏剤は病気を治療するウィルス不活薬物を調製する過程における応用であって、感光素が血管斑状病巣、白血病細胞、腫瘍、エイズ、肝炎ウィルス神経システム病気に対する親和力が正常組織より数倍も高いことによって、レーザー、X放射線、超音波、加熱と薬物方法の作用の下に、感光素を活性化し、内源及び又は外源オキシドール注射剤を底物とし、感光素触媒によって十分な一重項酸素即ち1O2を生成して、病巣細胞またはウィルスを破壊して、人体の正常組織器官に副作用がなく、前記の病気を有効に治療することができる。
【００２０】
前記の光敏剤はポルフィリン酸化、血ポルフィリン及びその誘導体、5-ALAなどの光敏剤である。
【００２１】
前記の応用ステップは下記の通りである：
第一ステップ、病体に対して全身のCTスキャを行い、または影響方法によって、病巣治療標的区を確定し、または全身を照射してその病変を漂う。
第二ステップ：治療計画システムに病巣治療標的区を概説して、または全身的に標的区を照射して治療計画を制定して、一次照射する；
第三ステップ：照射する前の2-6時間に、5-ALAを20-80mg/kg内服して、照射する前後即ち静脈に過酸化炭素アミドを80mg/kgゆっくりと点滴して、過酸化炭素アミドを点滴してからすぐ病巣に4-6Gyの一次照射を行い、全身を0.5-1.0 Gy一次照射する。
第四ステップ、異なる病気種類に応じて、それぞれの治療コースは4-6回行う。
第五ステップ、一の治療コースを行ってから、5-7日にCTを再検査して、またはその他が映像再検査によって、衰える状況を記録する。
【００２２】
治療原理：治療のメカニズムは、血管斑状内の大バブル細胞、白血病細胞、ウィルスが光敏剤に対する親和力が正常組織より数倍も高く、光敏剤は高エネルギー照射線に励起されることによって一重項酸素を生成して、大バブル細胞、白血病細胞、ウィルスを破壊して、これによって前記の病気を治療する目的に達する。
【発明の効果】
【００２３】
１）治療効果は良い：特に異常増殖細胞を破壊するミトコンドリアは不可逆に悪性細胞を殺す。
２）副作用は低い：病巣は感光素を濃く集めることと病巣標的区は感光素を活性化することによって、反応が病巣領域、白血病細胞、ウィルスの表面に集中させるが、正常細胞、部位には少ない。
【００２４】
本発明は光敏剤が血管斑状病巣、腫瘍、白血瘍細胞とウィルスに対する親和性が正常組織より数倍も高いことを利用して、X放射線、レーザー、超音波または薬物に励起され、一重項酸素（1O2）を生成することによって病巣細胞またはウィルスを破壊する。人体の正常組織器官に厳重な副作用がない。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図面１は光敏剤が人体に入って、血管斑状所に集められることを示す。１は斑状であり；２は光敏剤である。
【図２】図面２は利用するX放射線の波長を示す。
【図３】図面3はCT検査によって兎の血管内に斑状が出ることを確認してから、光敏剤を内服させ、それから高エネルギーX放射線に照射され、5日間以後にCT再検査を行うと、プレートが無くすことを発見して、治療目的に有効に達する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
実施例１：血管斑状を治療する
光敏剤は病気を治療するウィルス不活の応用としては、感光素が血管斑状病巣、白血病細胞、腫瘍、エイズまたは肝炎ウィルスに対する高い親和力が正常組織より数倍も高いことによって、レーザー、X放射線、超音波または薬物方法の作用の下に生成した一重項酸素は病巣細胞とウィルスとを破壊する。
【００２７】
その内、前記の光敏剤はポルフィリン酸化、血ポルフィリン及びその誘導体または5-ALAである。
１、実験方法：
（１）オスのニュージーランド実験兎を取って、その兎は体重が3-4kgで、１％のコレステロールとラードとを含む食物を餌とし、両側の眼底血管と主動脈に硬化斑状が出るまで１１週間餌をやる。
（２）ケタミンと硫噴妥▲のう▼とは実験兎を麻酔する。
（３）全身にCTスキャンとCTA増強を行い、主動脈斑状の治療標的区を確定する。
（４）治療計画システムに主動脈斑状治療標的区を概説して、治療計画を制定して、一次照射する。その期間に正常な餌を恢復する。
（５）照射する前の２時間、腹腔に5-ALA（生理食塩水5ml中80mg/kg）を注射して、照射する前にすぐ耳静脈に生理食塩水5ml中の過酸化炭素アミド（H2O2Hを含むアンプルを80mg/kg注射する）をゆっくりと注射して、過酸化炭素アミドを注射してからすぐ治療計画を実施する。
（６）注射してから5-7日間にCTA再検査して、血管斑状の衰える状況を記録する。
【００２８】
ニュージーランド兎の血管斑状モデルは通用の動物実験モデルである。高脂肪、高コレステロールでニュージーランド兎に三ヶ月餌をやると、CTA造影とMRとは胸主動脈血管斑状が形成されることを表示する。血管斑状を標的区として、ティーチングして、放射線治療計画を行う。腹腔に5-ALA（80mg/kg体重）を注射して1.5時間以後、静脈に底物を点滴し、血管斑状に5Gy一次照射する。ニュージーランド兎に引き続き一週間餌をやる。治療後の第7日、さらにCTA造影とMR検査を行い、結果は胸動脈血管斑状が完全に無くすことを表示する（図面3をご参照）。
【００２９】
最後に説明しなければならないことは、前記の実施例が実施方式に対する限定ではなく、当願の例をはっきりと説明するだけである。当業者にとっては、前記の説明の基礎の元に更にその他の異なる形式の変化または変動を行うことができる。ここでは全ての実施方式に全て例を挙げる必要がないが、それによって派生した明らかな変化または変動も本願の保護範囲にある。白血病とウィルス性病気を治療する応用も本願の保護範囲にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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