(57)【要約】      （修正有）【課題】α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患等の治療薬として有用な化合物からなる医薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）2014073982.tif 000055［式中、ＡおよびＸは、窒素などを表し、Ｒ、ＹおよびＺはそれぞれ置換基を表し、ｎは、１又は２を表す］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014073982.tif 000054
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（但し、Ｒ１Ｂが−ＮＲ１０Ｒ１１で置換された該基を除く）；水素原子；水酸基；ハロゲン；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ；４〜１０員の飽和複素環；ニトロ；−ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０ＣＯＲ１１；−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；又は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１を表し、ここにおいて、（１）Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５のとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり（但し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが共に水素原子であり、Ｒ４Ａがベンジルであり、Ｒ５が水素原子であるとき、Ｒ１Ｂがフッ素原子ではない）、又は、（２）ＡがＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であり、Ｒ４Ａが１−（２−フルオロフェニル）−ピラゾ−３−イルであり、Ｒ５が水素原子であるとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄのうち、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり、
Ｒ２は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；水素原子；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいアリール；又は４〜１０員の飽和複素環を表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、又は、同一又は異なる１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；又は水素原子を表し、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ５は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（但し、該環は、（１）モルフォリンではなく、（２）水酸基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ４Ｂは、アリール、ヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；同一又は異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ１０〜Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
【請求項２】
ＡがＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが共に水素原子であり、Ｒ４Ａ及びＲ５の一方が水素原子であるとき、以下のＲ１Ｂ並びにＲ４Ａ及びＲ５のもう一方の組み合わせの化合物群又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬を除く、
請求項１に記載の医薬：
Ｒ１Ｂが、フッ素であり、Ｒ４Ａ及びＲ５のもう一方が、フェニル、２−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、シクロヘキシル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、２−クロロフェニル、アダマンチル、２−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−エトキシフェニル、３−フルオロフェニル及び４−メチルフェニルからなる群から選択される基である化合物、
Ｒ１Ｂが、ジメチルアミノカルボニルであり、Ｒ４Ａ及びＲ５のもう一方が、４−エトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル及び４−メチルベンジルからなる群から選択される基である化合物、
Ｒ１Ｂが、メチルであり、Ｒ４Ａ及びＲ５のもう一方が、２，６−ジメチルフェニル、アダマンチル及び２−フルオロフェニルからなる群から選択される基である化合物、
Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチルであり、Ｒ４Ａ及びＲ５のもう一方が、２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル及びフェニルからなる群から選択される基である化合物。
【請求項３】
Ａが窒素原子であるとき、Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｃの一方が置換されていてもよいフェニルであり、もう一方が水素原子の組み合わせでない、
請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂである、
項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
Ｒ４Ｂが、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成してもよく）；同一又は異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ４Ｂが、アリール、ヘテロアリール、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良く）；同一又は異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
Ａが、ＣＲ１Ｄである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素原子である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
ｎが、１である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、水酸基又はＣ１−６アルコキシである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ；４〜１０員の飽和複素環；−ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；−ＣＯＯＲ１０；又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；４〜７員の飽和複素環；シアノ；−ＣＯＯＲ１０；又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、アリール、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；又は水素原子である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル、水酸基又は水素原子である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
Ｒ４Ｂが、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良く）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２０】
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、
請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の他の薬剤とを備える医薬。
【請求項２２】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とするアセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なベンズイミダゾール誘導体からなる医薬に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死およびタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物および培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらは、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療が想定される。
【０００３】
これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質に関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１及び特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９３２５０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１３８５１０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物からなる医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）からなる医薬が提供される。
【０００７】
［項１］下記式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2014073982.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５を表し、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（但し、Ｒ１Ｂが−ＮＲ１０Ｒ１１で置換された該基を除く）；水素原子；水酸基；ハロゲン；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ；４〜１０員の飽和複素環；ニトロ；−ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０ＣＯＲ１１；−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；又は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１を表し、ここにおいて、（１）Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５のとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり（但し、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが共に水素原子であり、Ｒ４Ａがベンジルであり、Ｒ５が水素原子であるとき、Ｒ１Ｂがフッ素原子ではない）、又は、（２）ＡがＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であり、Ｒ４Ａが１−（２−フルオロフェニル）−ピラゾ−３−イルであり、Ｒ５が水素原子であるとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄのうち、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり、
Ｒ２は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；水素原子；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいアリール；又は４〜１０員の飽和複素環を表し、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、又は、同一又は異なる１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；又は水素原子を表し、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ５は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（但し、該環は、（１）モルフォリンではなく、（２）水酸基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ４Ｂは、アリール、ヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；同一又は異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ１０〜Ｒ１７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
【００１０】
［項２］Ａが、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子であり、
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５であり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ(但し、Ｒ１Ｂが−ＮＲ１０Ｒ１１で置換された該基を除く)；水素原子；水酸基；ハロゲン；アリール；ヘテロアリール；４〜１０員の飽和複素環；ニトロ；−ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；−ＣＯＯＲ１０；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０ＣＯＲ１１；−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；又は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１であり、ここにおいて、（１）Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５のとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり（但し、Ｒ４Ａが、ベンジルであり、Ｒ５が、水素原子であるとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが共に水素原子であって、Ｒ１Ｂがフッ素原子ではなく）、又は、（２）Ａが、ＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であり、Ｒ４Ａが、１−（２−フルオロフェニル）−ピラゾ−３−イルであり、Ｒ５が、水素原子であるとき、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄのうち、少なくとも１つは、水素原子以外の基であり、
Ｒ２が、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；水素原子；Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいアリール；又は４〜１０員の飽和複素環であり、
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル又は−ＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ５は一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環（該環は、水酸基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ４Ｂが、アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環；水素原子；ハロゲン；水酸基；又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１０〜Ｒ１７が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、
ｎは、１又は２である、
項１に記載の医薬。
【００１１】
［項３］ＡがＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが共に水素原子であり、Ｒ４Ａ及びＲ５の一方が水素原子であるとき、以下のＲ１Ｂ並びにＲ４Ａ及びＲ５のもう一方の組み合わせの化合物群又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬を除く、
項１又は項２に記載の医薬：
Ｒ１Ｂが、フッ素であり、Ｒ４Ａ及びＲ５のもう一方が、フェニル、２−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、シクロヘキシル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、２−クロロフェニル、アダマンチル、２−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−エトキシフェニル、３−フルオロフェニル及び４−メチルフェニルからなる群から選択される基である化合物、
Ｒ１Ｂが、ジメチルアミノカルボニルであり、Ｒ４Ａ及びＲ５のもう一方が、４−エトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル及び４−メチルベンジルからなる群から選択される基である化合物、
Ｒ１Ｂが、メチルであり、Ｒ４Ａ及びＲ５のもう一方が、２，６−ジメチルフェニル、アダマンチル及び２−フルオロフェニルからなる群から選択される基である化合物、
Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチルであり、Ｒ４Ａ及びＲ５のもう一方が、２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル及びフェニルからなる群から選択される基である化合物。
【００１２】
［項４］
Ａが窒素原子であるとき、Ｒ１Ｂ及びＲ１Ｃの一方が置換されていてもよいフェニルであり、もう一方が水素原子の組み合わせでない、
項１又は項２に記載の医薬。
【００１３】
［項５］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５である、
項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【００１４】
［項６］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂである、
項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【００１５】
［項７］Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂである、
項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
【００１６】
［項８］Ｒ４Ｂが、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成してもよく）；同一又は異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、
項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【００１７】
［項９］Ｒ４Ｂが、アリール、ヘテロアリール、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良く）；同一又は異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、
項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【００１８】
［項１０］Ａが、ＣＲ１Ｄである、
項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【００１９】
［項１１］Ｒ２が、水素原子である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【００２０】
［項１２］ｎが、１である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【００２１】
［項１３］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、水酸基又はＣ１−６アルコキシである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【００２２】
［項１４］Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；水酸基；ハロゲン；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ；４〜１０員の飽和複素環；−ＮＲ１０Ｒ１１；シアノ；−ＣＯＯＲ１０；又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
【００２３】
［項１５］Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；４〜７員の飽和複素環；シアノ；−ＣＯＯＲ１０；又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、
項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
【００２４】
［項１６］Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、アリール、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−９シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；又は水素原子である、
項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬。
【００２５】
［項１７］Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル、水酸基又は水素原子である、
項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【００２６】
［項１８］Ｒ４Ｂが、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成しても良く）；同一または異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである、
項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【００２７】
［項１９］ＡがＣＲ１Ｄであり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、同一又は異なって、アリール（該基は、１〜５個のハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；又は水素原子である、
項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。
【００２８】
［項２０］Ｒ４Ａ及びＲ５が、一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成し該環を構築する窒素原子以外のヘテロ原子が存在するとき、該へテロ原子が１〜２個の窒素原子及び／又は１個の硫黄原子である、
項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬。
【００２９】
［項２１］ＡがＣＲ１Ｄであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが共に水素原子であり、Ｒ１Ｂがフッ素原子又はメチルであり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、同一又は異なって、アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−９シクロアルキル（該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよく、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；又は水素原子である、
項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬。
【００３０】
［項２２］ＡがＣＲ１Ｄであり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが共に水素原子であり、Ｒ１Ｂがフッ素原子又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５であるとき、Ｒ４Ａ及びＲ５が、同一又は異なって、アリール（該基は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール（該基は、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、又は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５又は同一又は異なる１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（但し、無置換シクロヘキシルは除き、該基は、アリール又はヘテロアリールと縮環を形成してもよい）；Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該基は、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール；ヘテロアリール；又は水素原子である、項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【００３１】
［項２３］Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂであり、ｎが１であり、形成されるシクロヘキサン環の１位と４位の立体がシスの関係である、
項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬。
【００３２】
［項２４］Ｒ７が、水素原子である、
項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬。
【００３３】
［項２５］Ｘ−Ｙ−ＺがＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５であり、Ｒ４Ａ及びＲ５の一方が（１）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、もう一方が（２）水素原子の組み合わせである、
項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬。
【００３４】
［項２６］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬：
２，２−ジメチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド（実施例１９２）、
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２０２）、
Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝シクロブタンカルボキサミド（実施例１５０）、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド（実施例１６５）、
１−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例２２０）、
２，２−ジメチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド（実施例２３９）、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメトシキ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド（実施例２３８）、
Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝シクロペンタンカルボキサミド（実施例２３６）、
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例２２５）、
２，２−ジメチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメトシキ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド（実施例２２８）、及び、
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２１１）。
【００３５】
［項２７］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬：
２，２−ジメチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド（実施例１９２）、
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロヘキシル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例２０２）、
Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝シクロブタンカルボキサミド（実施例１５０）、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド（実施例１６５）、及び、
１−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例２２０）。
【００３６】
［項２８］項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【００３７】
［項２９］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤又は予防剤である、項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬。
【００３８】
［項３０］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、項２９に記載の医薬。
【００３９】
［項３１］項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の他の薬剤とを備える医薬。
【発明の効果】
【００４０】
本発明化合物は神経系疾患、精神疾患、および炎症性疾患（例えば老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病、および統合失調症）の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用である。また、本発明化合物は、非定型抗精神病薬に分類される薬剤との併用剤として、統合失調症などの神経系疾患、精神疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物またはその製剤学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００４３】
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
【００４４】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜６のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３−６シクロアルキル」又は「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜６又は３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３−６シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の場合には、前記に加え、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介している基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００４５】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセン等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基、２環の８〜１１員の芳香族複素環基又は３環の１２〜１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１−ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
【００４６】
「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
「４〜１０員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン等が挙げられる。
【００４７】
「ＣＲ６−ＮＲ７−アリール」とは、ＣＲ６−ＮＲ７の窒素原子にアリールが置換した基を意味する。「ＣＲ６−ＮＲ７−アリール」と同様に、「ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール」等も後者に置換した基を意味する。
【００４８】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ、Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５〜Ｒ１７及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００４９】
Ａとして好ましくは、ＣＲ１Ｄが挙げられる。
Ｘ−Ｙ−Ｚとして好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール、ＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリール又はＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５が挙げられ、より好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂ、ＣＲ６−ＮＲ７−アリール又はＣＲ６−ＮＲ７−ヘテロアリールが挙げられる。さらに好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５又はＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂが挙げられる。最も好ましくは、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂが挙げられる。
Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及び−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１又は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１が挙げられる。より好ましくは、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−１０シクロアルコキシが挙げられる。
【００５０】
Ｒ２として好ましくは、ハロゲン、水酸基及び−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ又は４〜１０員の飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子又はＣ１−６アルコキシが挙げられる。最も好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン及び−ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、水素原子又はハロゲンが挙げられ、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル、水素原子又はハロゲンが挙げられる。
【００５１】
Ｒ４Ａ、Ｒ５及びＲ７として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；４〜１０員の飽和複素環又は水素原子が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン、水酸基及びＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル又は水素原子が挙げられる。
Ｒ４Ｂとして好ましくは、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成してもよく）；同一又は異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキル（該アルコキシ及びアルキルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールが挙げられる。より好ましくは、アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；アリール、ヘテロアリール、水酸基、フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（該基はアリールと縮環を形成してもよく）；又は同一又は異なる１〜５個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。さらに好ましくは、フッ素、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；フッ素、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；又は４〜１０員の飽和複素環が挙げられる。
Ｒ６、Ｒ８及びＲ９として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが挙げられ、より好ましくは、水素原子、ハロゲンが挙げられる。
Ｒ１０〜Ｒ１７としては、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子が挙げられる。
ｎとしては、１又は２が挙げられ、好ましくは、１が挙げられる。
【００５２】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００５３】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。o−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、ＰＡＭ：ポジティブアロステリックモジュレーター、ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキンエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル、ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル、Ｎｓ：２-ニトロベンゼンスルホニル、ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ燐酸塩、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
【００５４】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ〜Ｄにより製造することができる。
【００５５】
製造法Ａ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５である式Ａ１で表される化合物（以下、化合物Ａ１とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００５６】
【化２】
2014073982.tif 000003
【００５７】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ５及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノ基の保護基、Ｘはハロゲン等の脱離基、Ｒはメチル基又はフェニル基を意味する）
【００５８】
ＡがＣＲ１Ｄの化合物ａ１である２−ハロニトロベンゼンは、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(10), 1725-1728、Tetrahedron 1999, 55(25), 7725-7738、Synth. Commun. 1998, 28(23), 4295-4301などに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
Ａが窒素原子の化合物ａ１である２−ハロニトロピリジンは、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(10), 525-527、J. Heterocyclic Chem. 2000, 37(5), 1253-1256、Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940、J. Heterocyclic Chem. 1996, 33(6), 1815-1821、J. Org. Chem. 1991, 56(9), 3006-3009などに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
【００５９】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ａ６を反応させることにより、化合物ａ２を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 1994, 35(31), 5649-5652、Tetrahedron Lett. 2002, 43(43), 7707-7710などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
【００６０】
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２を触媒存在下又は非存在化で還元し化合物ａ３を得ることができる。還元剤としては水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジン、亜鉛、鉄、２塩化スズを用いることができる。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルトもしくは白金などの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はメタノールである。類似反応として、例えば、Org. Lett. 2005, 7(8), 1549-1552、Tetrahedron Lett. 2006, 47(6), 969-972、Tetrahedron Lett. 2010, 51(10), 1380-1382、Synth. Commun. 2010, 40(5), 661-665などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
【００６１】
［Ａ−３工程］
Ｒ２が水素原子である化合物ａ４は、上記Ａ−２工程で得られた化合物ａ３に、適当な溶媒中、トリメトキシメタン又はトリエトキシエタン又は蟻酸を反応させることにより得ることができる。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2006, 47(30), 5359-5361、国際公開第2010/012121号パンフレット、国際公開第2010/027500号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
Ｒ２がベンズイミダゾール環と炭素−炭素で結合している化合物ａ４は、上記Ａ−２工程で得られた化合物ａ３に、適当な溶媒中、対応するカルボン酸（Ｒ２ＣＯ２Ｈ）あるいは酸塩化物（Ｒ２ＣＯＣｌ）を反応させることにより得ることができる。類似反応として、例えば、Chemistry and Biodiversity 2008, 714-728、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(23), 6633-6637、国際公開第2008/108958号パンフレット、米国公開特許公報US2008/0249101などに記載されている方法により合成することもできる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。
【００６２】
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物ａ４のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ａ５を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００６３】
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物ａ５に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ａ７又はａ８又はａ９を反応させることにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はエタノールある。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett.1998, 39(21), 3609-3612、J. Org. Chem. 1995, 60(25), 8262-8266、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(3), 727-779、Tetrahedron Lett.2001, 42(8), 1445-1447などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
【００６４】
【化３】
2014073982.tif 000004
【００６５】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ５及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｌは脱離基を意味する）
【００６６】
［Ａ−６工程]
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物ａ５に脱離基Ｌを導入する工程である。種々の塩基存在下、適当な溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール又は置換されたあるいは無置換のフェニルクロロホルメートを反応させることにａ１０を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はジクロロエタンある。類似反応として、例えば、国際公開第2003/103669号パンフレットに記載されている方法により合成することもできる。
【００６７】
［Ａ−７工程］
本工程は上記Ａ−６工程で得られた化合物ａ１０に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、アミンを反応させることにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドである。類似反応として、例えば、国際公開第2003/103669号パンフレットに記載されている方法により合成することもできる。
【００６８】
製造法Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ５である式［Ｂ１］で表される化合物（以下、化合物Ｂ１とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００６９】
【化４】
2014073982.tif 000005
【００７０】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ５、Ｒ６及びｎは項１に定義されるとおりであり、ＲｘはＣ１−４アルキル基、Ｘはハロゲン等の脱離基を意味する）
【００７１】
［Ｂ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、上記Ａ−１工程に準じた条件で、化合物ｂ５を反応させることにより、化合物ｂ１を得る工程である。化合物ｂ５は例えば、国際公開第2007/127382号パンフレットに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
【００７２】
［Ｂ−２工程］
本工程は上記Ｂ−１工程で得られた化合物ｂ１を、上記Ａ−２工程に準じた条件で化合物ｂ２へ変換する工程である。
【００７３】
［Ｂ−３工程］
本工程は上記Ｂ−２工程で得られた化合物ｂ２を、上記Ａ−３工程に準じた条件で化合物ｂ３へ変換する工程である。
【００７４】
［Ｂ−４工程］
本工程は上記Ｂ−３工程で得られたエステル化合物ｂ３を、対応するカルボン酸化合物ｂ４に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００７５】
［Ｂ−５工程］
本工程は上記Ｂ−４工程で得られた化合物ｂ４に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物ｂ６を反応させることにより、化合物Ｂ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくはＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。
【００７６】
製造法Ｃ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＣＲ８Ｒ９−ＮＲ４ＡＲ５である式［Ｃ１］で表される化合物（以下、化合物Ｃ１とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００７７】
【化５】
2014073982.tif 000006
【００７８】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒｘは、Ｃ１−４アルキル基を意味する）
【００７９】
［Ｃ−１工程］
本工程は上記Ｂ−３工程で得られたエステル化合物ｂ３をジイソブチルアルミニウムヒドリド又は水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いて、対応するアルデヒド化合物ｃ１に変換する工程である。類似反応として、例えば、Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(5), 882-888、Tetrahedron Lett.1996, 37(14), 2467-2470、Chem. Lett. 2007, 36(7), 886-887、Tetrahedron 2001, 57(14), 2701-2710などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。また、同様の変換は水素化リチウムアルミニムなどの還元剤を用いてアルコール化合物に変換した後、Ｓｗｅｒｎ酸化などによりアルデヒドに変換することでも可能である。類似反応として、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(16), 2177-2180、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8(24), 3615-3620などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
【００８０】
［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られたアルデヒド化合物ｃ１に対し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤存在下、化合物ｃ２を還元的アミノ化することにより、対応するアミン化合物Ｃ１に変換する工程である。類似反応として、例えば、J. Org. Chem. 1996, 61(11), 3849-3862、J. Org. Chem. 1991, 56(17), 5192-5196、Carbohydr. Res. 1999, 315(3-4), 339-344などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
【００８１】
製造法Ｄ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＲ４Ｂである式［Ｄ１、Ｄ２］又は、ＣＲ６−ＮＲ７−ＣＯＮＲ４ＡＲ５である式［Ｄ３、Ｄ４］で表される化合物（以下、化合物Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００８２】
【化６】
2014073982.tif 000007
【００８３】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５〜Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノ基の保護基、Ｘはハロゲン等の脱離基を意味する）
【００８４】
［Ｄ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、上記Ａ−１工程に準じた条件で、化合物ｄ６を反応させることにより、化合物ｄ１を得る工程である。化合物ｄ６は例えば、国際公開第2010/022159号パンフレット又は国際公開第2007/08669号パンフレットに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
【００８５】
［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物ｄ１を、上記Ａ−２工程に準じた条件で化合物ｄ２へ変換する工程である。
【００８６】
［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物ｄ２を、上記Ａ−３工程に準じた条件で化合物ｄ３へ変換する工程である。
【００８７】
［Ｄ−４工程］
本工程は上記Ｄ−３工程で得られた化合物ｄ３のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ｄ４を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００８８】
［Ｄ−５工程］
本工程は上記Ｄ−４工程で得られた化合物ｄ４に、種々の縮合剤又は塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｄ７又はｄ８を反応させることにより、化合物Ｄ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくはＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵである。また使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランある。
【００８９】
［Ｄ−６工程］
本工程は上記Ｄ−４工程で得られた化合物ｄ４を化合物ｄ５へ変換する工程である。Ｒ７がアルキル又はシクロアルキルの場合、化合物ｄ４を対応するＮｓアミド又はトリフルオロアセタミドに誘導し、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｄ８を反応させ、脱保護を行うことにより、化合物ｄ５が合成できる。類似の変換として、例えば、Chem. Commun. 2004, 353-359、J. Comb. Chem. 2006, 8(6), 834-840、J. Org. Chem. 1994, 59(7), 1771-1778、J. Org. Chem. 1995, 60(10), 2989-2999、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(5), 1467-1470などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。また、同様の変換は上記Ｃ−２工程に準じた条件で対応するケトン又はアルデヒドと反応させることでも可能である。Ｒ７がアリール又はヘテロアリールの場合、化合物ｄ４にパラジウム錯体やヨウ化銅などの触媒や塩基の存在又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ｄ８を反応させることにより、化合物ｄ５が合成できる。類似反応として、例えば、J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(30), 7217-7218、J. Org. Chem. 2004, 69(9), 3173-3180、Coordination Chemistry Reviews 2004, 248, 2337-2364、Eur. J. Org. Chem. 2010, 19, 3621-3630、Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44(9), 1371、Synth. Commun. 2004, 34(5), 759-766などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
【００９０】
［Ｄ−７工程］
本工程は上記Ｄ−６工程で得られた化合物ｄ５を、上記Ｄ−５工程に準じた条件で化合物ｄ７又はｄ８を反応させることにより、化合物Ｄ２へ変換する工程である。
【００９１】
【化７】
2014073982.tif 000008
【００９２】
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ５〜Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりであ、Ｘはハロゲン等の脱離基、Ｒはメチル基又はフェニル基を意味する）
【００９３】
［Ｄ−８工程］
本工程は上記Ｄ−４工程で得られた化合物ｄ４を、上記Ａ−５工程に準じた条件で化合物Ｄ３へ変換する工程である。
【００９４】
［Ｄ−９工程］
本工程は上記Ｄ−６工程で得られた化合物ｄ５を、上記Ａ−５工程に準じた条件で化合物Ｄ４へ変換する工程である。
【００９５】
上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
【００９６】
上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独あるいは２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【００９７】
式（Ｉ）で表される本発明化合物またはその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）または再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二光スペクトル分析法などの分光学的手法、および質量分析法により容易に行える。
【００９８】
式（Ｉ）で表される本発明化合物またそれらの薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、または途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物またはその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、またはこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【００９９】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、またはこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
あるいは式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基を有する場合には、学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミンなど）を用いてアミドを形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【０１００】
本発明の化合物は、神経系疾患、精神疾患、および炎症性疾患（例えば老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病、および統合失調症）の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【０１０１】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。本明細書において、「医薬的に許容される担体」とは上記に挙げる種々の剤型において使用されうる製剤化成分を意味する。
【０１０２】
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬に分類される薬剤と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
【０１０３】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０１０４】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
【０１０５】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｇで付記する。
測定条件Ａ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer (40 eV)
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μm, 4.6 mm×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035 % TFA／MeOH、Ｂ液：0.05 % TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝10：90
0.5-5.9分；Ａ／Ｂ＝10：90〜99：1（linear gradient）
5.9-6.4分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：2.8 mL/分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
【０１０６】
測定条件Ｂ
検出機器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX Massspectrometer (40 eV)
ＨＰＬＣ：Shimadzu LC 10ATVP
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5μm, 4.6 mm×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.035 % TFA／CH3CN、Ｂ液：0.05 % TFA／H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-0.5分；Ａ／Ｂ＝1：99
0.5-4.8分；Ａ／Ｂ＝1：99〜99：1（linear gradient）
4.8-5.0分；Ａ／Ｂ＝99：1
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
【０１０７】
測定条件Ｃ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05 % TFA／H2O、Ｂ液：0.05 % TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝90：10〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：３．５ mL／分
ＵＶ：254、220 nm
【０１０８】
測定条件Ｄ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05 % TFA／H2O、Ｂ液：0.05 % TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：254 nm
【０１０９】
測定条件Ｅ
検出機器：Agilent 6110 single quadrupole mass spectrometer, and Agilent G1315C diode array detector Agilent G1367C injector
ＨＰＬＣ：Agilent G1367C injector, an Agilent G1322A binary pump, an Agilent G1316B column oven
Ｃｏｌｕｍｎ：Agilent TC-C18, 2.1 x 50 mm, 5 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.038 % TFA／H2O、Ｂ液：0.019 % TFA／CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0分；Ａ／Ｂ＝90：10
0.0-1.35分；Ａ／Ｂ＝90：10〜20：80（linear gradient）
1.35-2.25分；Ａ／Ｂ＝20：80
2.25-2.26分；Ａ／Ｂ＝90：10
2.26-3.00分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
カラム温度：50℃
【０１１０】
測定条件Ｆ
検出機器：Waters ACQUITY UPLC
ｃｏｌｕｍｎ：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50 mm column
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% HCOOH／H2O、Ｂ液：CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-1.3分；Ａ／Ｂ＝90：10〜1：99（linear gradient）
1.35-1.5分；Ａ／Ｂ＝1:99
1.5-2分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.75 mL／分
ＵＶ：220 nm, 254 nm
カラム温度：50℃
【０１１１】
測定条件Ｇ
検出機器：Shimadzu LCMS-2010EV
Ｃｏｌｕｍｎ：Ximate C18 3.0μm 2.1 mm×30 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.019 %TFA/H2O, Ｂ液:0.038 % TFA/CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 90:10
0-1.35 min: Ａ／Ｂ＝20:80
1.35-2.25 min: Ａ／Ｂ＝20:80
2.25-2.26 min: Ａ／Ｂ＝90:10
2.26-3.00 min: Ａ／Ｂ＝90:10
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.8 ml/min.
UＶ：220 nm
カラム温度：50℃
【実施例】
【０１１２】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０１１３】
【化８】
2014073982.tif 000009
【０１１４】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物Ａ２）の製造
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（1.59 g）のＤＭＦ溶液（10 ml）にｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（2.00 g）を加え、次いで、炭酸カリウム（1.60 g）を加えて、８０℃で７時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３:１）で粗製することにより化合物Ａ２（2.1 g）を取得し、そのまま次反応を行った。
【０１１５】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（参考例１）の製造
化合物Ａ２（2.1 g）のメタノール/酢酸エチル溶液（20/5 ml）にパラジウム−カーボン（20 mg）を加え、室温で４時間、水素接触還元した。反応終了後、濾過し、ろ液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１:１）で精製することで、参考例１を濃紫色結晶として得た（1.7 g）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30-1.40 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.97 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.89 (2H, t, J = 12 Hz), 3.26 (1H, m), 3.68 (1H, brs), 4.03 (2H, brs), 6.40-6.50 (2H, m), 6.61-6.68 (1H, m)．
【０１１６】
参考例２
ｃｉｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキサンカルボン酸 蟻酸塩
【０１１７】
【化９】
2014073982.tif 000010
【０１１８】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−４−［（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］シクロへキサンカルボキシラート（化合物Ｂ２）の製造
４−フルオロ−３−ニトロトルエン（1.07 g）のＤＭＦ溶液 (10 ml)にｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−４−アミノシクロへキサンカルボキシラートを加え、次いで、炭酸カリウム（1.0 g）を加えて８０℃下、５時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を用いて順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３:１）で粗製することによりＢ２を赤色の油状物質として得た（1.10 g）。
【０１１９】
ｂ）ｃｉｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキサンカルボン酸 蟻酸塩（参考例２）の製造
上記の実験で得られた化合物Ｂ２（1.10 g）のメタノール−酢酸エチル混合溶液（50 ml/15 ml）に、５０％ ｗｅｔパラジウム−カーボン（50 mg）を加え、室温下で４時間、水素接触還元した。反応終了後、セライト濾過し、ろ液を減圧留去した。
得られた残渣に蟻酸（5 ml）を加え、６０℃で、3時間攪拌した。反応終了後、蟻酸を減圧留去し、更に、トルエン（20 ml）とメタノール（5 ml）で共沸して完全に蟻酸を留去することによって参考例２を蟻酸塩として得た（630 mg）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d６)：1.68-1.78 (2H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.68-2.72 (1H, m), 3.31-3.34 (1H, m), 4.33-4.41 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 8.18 (1H, s)．
【０１２０】
参考例３
ｃｉｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキサンカルバルデヒド（参考例３）
【０１２１】
【化１０】
2014073982.tif 000011
【０１２２】
参考例２と同様の方法で得られたＣ２（8.2 g）のＴＨＦ溶液（20 ml）に、氷冷下で水素化リチウムアルミニム（1.5 g）を加えた。得られた懸濁溶液を一晩、室温で撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後にセライトろ過を行った。ろ過後の溶液からＴＨＦを除いた後にクロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた（3.5 g）。得られた残渣（860 mg）をトルエン／ＴＨＦ溶液（5/20 ml）に溶かした。ＤＭＳＯ（0.33 ml）のトルエン溶液（5 ml）にオキサリルクロライド（0.31 ml）を−７８℃で加えて、１０分間撹拌して得られた溶液に、上記で調整した溶液を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した後に、トリエチルアミン（2.0 ml）を加えて室温まで戻した。減圧下で濃縮した後に、得られた残渣に酢酸エチルを加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム:メタノール＝10/1）で精製することで参考例３を得た（500 mg）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.48-1.61 (2H, m), 1.70-1.98 (2H, m), 2.10-2.50 (5H, m), 2.48 (3H, s), 4.13-4.27 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21-7.32 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.98 (1H, s), 9.72 (1H, s).
【０１２３】
参考例４
ｃｉｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキサンアミン ２塩酸塩
【０１２４】
【化１１】
2014073982.tif 000012
【０１２５】
ａ）ベンジル ｛ｃｉｓ−４−［（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］シクロへキシル｝カルバマート（化合物Ｄ５）の製造
１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（1.55 g）のジメチルホルムアミド溶液（10 ml）にベンジル （ｃｉｓ−４−アミノシクロへキシル）カルバメート（2.48g）を加え、次いで、炭酸カリウム（1.72 g）を加えて８０℃下、５時間加熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を用いて順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３:１）で精製することにより化合物Ｄ５を 赤色油状物質として得た（1.84 g）。
【０１２６】
ｂ）ベンジル ｛ｃｉｓ−４−［（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミノ］シクロへキシル｝カルバメート（化合物Ｄ６）の製造
化合物Ｄ５（1.84 g）のメタノール−酢酸エチル混合溶液（5 ml/10 ml）に、５０％ ｗｅｔパラジウム−カーボン（50 mg）を加え、室温下で４時間、水素接触還元した。反応終了後、セライト濾過し、ろ液を減圧留去した、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０:１）で精製することにより化合物Ｄ６を濃紫色結晶として得た（1.52 g）。
【０１２７】
ｃ）ｃｉｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキサンアミン ２塩酸塩（参考例４）の製造
化合物Ｄ６（1.52 g）に蟻酸（5 ml）を加え、６０℃で、３時間攪拌した。反応終了後、蟻酸を減圧留去し、更に、トルエン（20 ml）とメタノール（5 ml）で４回共沸して完全に蟻酸を留去した。次に残渣のメタノール溶液（5 ml）に、４Ｎ塩酸−メタノール溶液（10 ml）を加えた後、溶媒を留去した。更にトルエン（20 ml）で３回共沸して参考例４を得た（1.12 g）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 1.83-2.08 (6H, m), 2.48 (3H, s), 3.30-3.60 (3H, m), 4.81-4.87 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50-8.60 (3H, brs), 9.96 (1H, s)．
【０１２８】
参考例５
２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシフェニル トリフルオロスルホナート
【０１２９】
【化１２】
2014073982.tif 000013
【０１３０】
４−トリフルオロメトキシフェノール（1.0 g）の酢酸溶液（6 ml）に、氷冷下濃硝酸（0.51 g）の酢酸溶液（2.5 ml）を滴下した。滴下後、室温まで戻し３時間攪拌した。反応混合物を氷水にゆっくり注ぎ、トルエンで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をピリジン（5 ml）に溶解し、触媒量のＤＭＡＰを加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1 ml）を０℃で滴下した。０℃で１時間、室温で２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、参考例５（1.53g）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：7.54(1H, d, J= 9.2 Hz), 7.59-7.63(1H, m), 8.04(1H, d, J= 2.8 Hz). 
【０１３１】
参考例６
ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロへキサンアミン 塩酸塩
【０１３２】
【化１３】
2014073982.tif 000014
【０１３３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル （ｃｉｓ−４−｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝シクロへキシル）カルバメート（化合物Ｄ７）の製造
参考例５（500 mg）をＤＭＦ（5 ml）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（0.48ml）とｔｅｒｔ−ブチル （ｃｉｓ−４−アミノシクロへキシル）カルバメート（300 mg）を加えた。反応混合物を８０℃で２．５時間攪拌した。室温に冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オレンジ色の固体Ｄ７（390 mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：1.45 (9H, d, J= 2.7 Hz), 1.51-1.65(2H, m), 1.66-1.74(1H, m), 1.74-1.90(5H, m), 3.55-3.78(3H, m), 4.57(1H, brs), 6.87(1H, d, J= 9.3 Hz), 7.32(1H, dd, J= 9.4 Hz, 2.8 Hz), 8.08(1H, d, J= 2.9 Hz), 8.31(1H, d, J= 6.8 Hz).
【０１３４】
ｂ）ｃｉｓ−４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロへキサンアミン 塩酸塩（参考例６）の製造
Ｄ７（390 mg）をＥｔＯＨ（3 ml）に懸濁させ、水（0.3ml）、鉄粉（280 mg）と塩化アンモニウム（58.8 mg）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。不溶物をろ過で除き、ろ液を濃縮後、残渣をオルトギ酸トリメチル（2 ml）に懸濁した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）で精製し、白色の固体（250 mg）を得た。得られた固体をクロロホルム（2 ml）／メタノール（1 ml）に溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン（0.63 ml）を加え、数時間攪拌した。減圧濃縮することで参考例６（250 mg）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.85-1.92(2H, m), 1.98-2.00(4H, m), 2.38-2.46(2H, m), 3.49(1H, brs), 4.72-4.77(1H, m), 7.51(1H, d, J= 8.8 Hz), 7.83(1H, s), 8.13(1H, d, J= 9.2 Hz), 8.37(3H, brs), 9.47(1H, brs).
【０１３５】
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル ［ｃｉｓ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキシル］カルバメート
【０１３６】
【化１４】
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【０１３７】
参考例６と同様の方法で得られたｔｅｒｔ−ブチル ［ｃｉｓ−４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキシル］カルバメート（200 mg）の１，４-ジオキサン−水混合溶液（2.0 ml/0.50 ml）に炭酸セシウム（413 mg）、［１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］パラジウム(II)ジクロリド（37 mg）、シクロプロピルボロン酸（87 mg）を加えて１００℃下、２時間撹拌した。反応終了後そのまま反応溶液を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロロホルム：メタノール = 1:1）で精製することで参考例７を得た (88 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：0.71 (2H, m), 0.95 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.70-2.15 (8H, m), 3.90 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.72 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2Hz), 7.97 (1H, s).
【０１３８】
実施例１
Ｎ−シクロへキシル−４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０１３９】
【化１５】
2014073982.tif 000016
【０１４０】
参考例１（300 mg）を蟻酸（10 ml）に溶かし、得られた溶液を６０℃で、３時間攪拌
した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２％メタノール含有クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製し、得られたアモルファス（130 mg）をテトラヒドロフラン（2 ml）に溶かし、シクロヘキシルイソシアナート（0.08 ml）を加え、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製することにより実施例１をアモルファスとして得た（220 mg）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： 1.07-1.20 (3H, m), 1.30-1.43 (2H, m), 1.59-1.78 (3H, m), 1.90-2.11 (4H, m), 2.17-2.22 (2H, m), 2.98 (2Hm t, J = 13 Hz), 3.66 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 12 Hz), 4.30-4.42 (2H, m), 7.09 (1H, td, J = 9, 2.4 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 12, 2.4 Hz), 8.07 (1H, s)． 
【０１４１】
実施例２
ｃｉｓ−Ｎ−シクロへキシル−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキサンカルボキサミド
【０１４２】
【化１６】
2014073982.tif 000017
【０１４３】
参考例２（110 mg）、ＥＤＣＩ塩酸塩（152 mg）とＨＯＢｔ（110 mg）のＴＨＦ懸濁溶液（3 ml）にトリエチルアミン（150 mg）とシクロヘキシルアミン（150 mg）を加えて、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除いた後に、酢酸エチルを加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロロホルム：メタノール＝10:1）で精製することで実施例２を得た（102 mg）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.08-1.21 (3H, m), 1.32-1.43 (2H, m), 1.59-1.83 (5H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.32-2.50 (3H, m), 2.47 (3H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 4.19-4.27 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, s), 8.00 (1H, s).
【０１４４】
実施例３
ｔｒａｎｓ−Ｎ−シクロへキシル−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキサンカルボキサミド
【０１４５】
【化１７】
2014073982.tif 000018
【０１４６】
参考例２と同様の方法で得られたｔｒａｎｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキサンカルボン酸 蟻酸塩（60 mg）を用いて実施例２と同様にして実施例３を合成した（42 mg）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.08-1.21 (3H, m), 1.32-1.43 (2H, m), 1.59-2.00 (7H, m), 2.11-2.35 (7H, m), 2.48 (3H, s), 3.77-3.83 (1H, m), 4.19-4.27 (1H, m), 5.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, s), 8.05 (1H, s).
【０１４７】
実施例４
４−クロロ−Ｎ−｛［ｃｉｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキシル］メチル｝アニリン
【０１４８】
【化１８】
2014073982.tif 000019
【０１４９】
参考例３のメタノール溶液（0.2 ml，1.0 M）に４−クロロアニリン（30 mg）と酢酸（0.1 ml）を加えて、一時間撹拌した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（15 mg）を加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られたクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム:メタノール＝10 :1）で洗浄し、実施例４を得た（20 mg）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.20-1.34 (2H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.21-2.30 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.13-4.27 (1H, m), 6.53 (2H, d, J = 12 Hz), 7.10-7.15 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, s), 7.94 (1H, s).
【０１５０】
実施例５
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキシル］シクロへキサンカルボキサミド
【０１５１】
【化１９】
2014073982.tif 000020
【０１５２】
参考例４（20 mg）のＤＭＦ溶液（1.0 ml）にトリエチルアミン（37.8μl）、ＨＯＡｔ（13.5 mg）とＥＤＣＩ塩酸塩（17.3 mg）を加えて、室温で一時間撹拌した後に、シクロヘキサンカルボン酸（13 μl）を加えて、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除いた後に、酢酸エチルを加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロロホルム：メタノール＝30:1）で精製することで実施例５を得た（18 mg）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：1.18-1.21 (3H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.72-1.90 (6H, m), 1.90-2.20 (8H, m), 2.47 (3H, s), 4.19-4.31 (2H, m), 6.16 (1H, brs), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, s), 7.96 (1H, s).
【０１５３】
実施例６〜７９（実施例１類似化合物）
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
【０１５４】
【表１−１】
2014073982.tif 000021
【０１５５】
【表１−２】
2014073982.tif 000022
【０１５６】
【表１−３】
2014073982.tif 000023
【０１５７】
【表１−４】
2014073982.tif 000024
【０１５８】
実施例８０〜９１（実施例２類似化合物）
対応する原料化合物を用いて実施例２と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【０１５９】
【表２】
2014073982.tif 000025
【０１６０】
実施例９２〜９８（実施例４類似化合物）
対応する原料化合物を用いて実施例４と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【０１６１】
【表３】
2014073982.tif 000026
【０１６２】
実施例９９〜４１３（実施例５類似化合物）
対応する原料化合物を用いて実施例５と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０１６３】
【表４−１】
2014073982.tif 000027
【０１６４】
【表４−２】
2014073982.tif 000028
【０１６５】
【表４−３】
2014073982.tif 000029
【０１６６】
【表４−４】
2014073982.tif 000030
【０１６７】
【表４−５】
2014073982.tif 000031
【０１６８】
【表４−６】
2014073982.tif 000032
【０１６９】
【表４−７】
2014073982.tif 000033
【０１７０】
【表４−８】
2014073982.tif 000034
【０１７１】
【表４−９】
2014073982.tif 000035
【０１７２】
【表４−１０】
2014073982.tif 000036
【０１７３】
【表４−１１】
2014073982.tif 000037
【０１７４】
【表４−１２】
2014073982.tif 000038
【０１７５】
【表４−１３】
2014073982.tif 000039
【０１７６】
【表４−１４】
2014073982.tif 000040
【０１７７】
【表４−１５】
2014073982.tif 000041
【０１７８】
【表４−１６】
2014073982.tif 000042
【０１７９】
【表４−１７】
2014073982.tif 000043
【０１８０】
【表４−１８】
2014073982.tif 000044
【０１８１】
【表４−１９】
2014073982.tif 000045
【０１８２】
実施例４１４
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキシル）カルバマートを用いて参考例４と同様の方法でｔｒａｎｓ−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）シクロへキサンアミン ２塩酸塩を合成し、これと対応するカルボン酸に実施例５と同様の反応・処理を施して表５に示す化合物を得た。
【０１８３】
【表５】
2014073982.tif 000046
【０１８４】
実施例４１５および４１６
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。
【０１８５】
【表６】
2014073982.tif 000047
【０１８６】
以上の実施例の他に以下に示す化合物が想定される。
【０１８７】
【化２０】
2014073982.tif 000048
【０１８８】
これらは、各種アミン（ｃｉｓ−４−［５−（シクロプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロへキサンアミン、ｃｉｓ−４−［５−（シクロブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロへキサンアミン又はｃｉｓ−４−［５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］シクロへキサンアミン）と対応するカルボン酸を用いて実施例５と同様に反応・処理することで合成できる。また、上記の各種アミンは４−フルオロ−３−ニトロフェノールをアルキル化し、得られる４−アルコキシ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを参考例４と同様に反応・処理することで合成できる。上記のシクロプロピル化の類似反応として、例えば、国際公開第2011/079102号パンフレット、国際公開第2010/105179号パンフレット、国際公開第2008/101939号パンフレットなどに記載されている方法で、同様に合成することができる。また、上記のシクロブチル化の類似反応として、例えば、国際公開第2011/0065691号パンフレット、国際公開第2011/023812号パンフレット、国際公開第2010/030954号パンフレットなどに記載されている方法で、同様に合成することができる。さらに、ジフルオロメチル化の類似反応として、例えば、J. Med. Chem. 2009, 52(23), 7653-7668、Tetrahedron 2009, 65, 5278-5283などに記載されている方法で、同様に合成することができる。
【０１８９】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明にこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１９０】
試験例１．ヒトα７ ｎＡＣｈ受容体安定発現細胞を用いたＰＡＭ活性評価
（１）ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、およびヒトα７ ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリンおよびヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin（cat R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）およびGeneticin（cat 10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
培地には２．５％ウシ胎児血清（cat 2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat 26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、１μｇ／ｍＬ Geneticin、５μｇ／ｍＬ Puromycin（cat 14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat 11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat 4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２−３日毎に培地交換を行い、７日毎にTrypLE Express（cat 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から7日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks（cat 14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍＭ Hepes（cat 15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）Buffer（pH 7.4）、F-10 Nutrient Mixture（Ham）、０．１mg／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、３８４ｗｅｌｌプレート（cat 781090, Greiner,Germany）に播種した。播種翌日、Viviren（cat E649X, Promega, Madison，WI，USA）を終濃度４μＭとなるように添加し（15μL/well）、遠心後４時間室温、遮光下で静置した。
【０１９１】
（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20 mM HEPES／0.2% BSA（cat A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調製した。
【０１９２】
（３）ＰＡＭ活性評価
α７ ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス）を用いた。細胞および発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。
代表的化合物のα７ ＰＡＭ活性のデータを表７に示す。
【０１９３】
【表７−１】
2014073982.tif 000049
【０１９４】
【表７−２】
2014073982.tif 000050
【０１９５】
【表７−３】
2014073982.tif 000051
【０１９６】
【表７−４】
2014073982.tif 000052
【０１９７】
【表７−５】
2014073982.tif 000053
【０１９８】
表７に示すように、本発明の化合物はＰＡＭ活性評価試験においてα７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例２、５、６、９、２０、３６、５４、１０３、１０６、１０８、１３７、１５０、１５７、１５９、１６８、１７２，１７４、１８０、１８１、２０２、２１２、２１７、２２１、２２２、２２４、２４４、２４５、２４７、２８０、２８２、２８３は、より強いＰＡＭ活性を示した。
【０１９９】
試験例２．マウス新奇物体認識試験を用いた認知機能評価(以下、ｍＯＲＴという）
２５−３０ｇのＳｌｃ：ｄｄＹマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いた新奇物体認識試験において、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、２４時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明化合物を第一試行前に投与し、第二試行における記憶増強作用を評価した。その結果、実施例９及び実施例１９２は、ともに１０ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶増強作用が確認された。
【０２００】
試験例３．ラットＹ字型迷路試験を用いた認知障害の改善評価（以下、Ｙ−ｍａzｅ試験とする）
２８０−３００ｇのＳｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラット（雄性、日本エスエルシー）を用いたＹ字型迷路試験において、０．６ｍｇ／ｋｇのＳｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ ＨＢｒ（cat S0929, Sigma Aldrich, Japan）皮下投与により記憶障害が惹起され、自発交替行動率の低下が認められる。そこで本発明化合物を前処置し、記憶障害改善作用を評価する。その結果、実施例９及び実施例１９２は、それぞれ３又は１０ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶障害改善作用が確認された。
【０２０１】
製剤実施例１：錠剤の製造 
実施例１の化合物（２５０ｇ）、コーンスターチ（５４ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（４０ｇ）、結晶セルロース（５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｇ）を、常法により混合、造粒し、１錠あたり４００ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。
【０２０２】
製剤実施例２：散剤の製造
実施例１の化合物（５００ｇ）、乳糖（４７０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を、常法により混合した後、散剤に製する。
【産業上の利用可能性】
【０２０３】
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、またはその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。
【配列表】
2014073982000001.app