【誤訳訂正書】
【提出日】令和3年7月6日(2021.7.6)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５６】
【図１】リポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）法により測定した、抗Ｃ５抗体クロバリマブおよび溶血活性と、健常な対象およびＣ５関連疾患発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を有する対象との関係  曝露−反応関係の評価により、完全な終末補体阻害を達成するために、約１００ｇ／ｍＬのクロバリマブが必要であることが実証される。完全な終末補体阻害（補体系の終末経路の完全阻害）は、溶血活性＜１０Ｕ／ｍＬと定義される。縦の点線は、クロバリマブ１００ｇ／ｍｌの薬力学（ＰＤ）閾値を示す。
【図２】抗Ｃ５抗体クロバリマブの利用可能な遊離結合部位  灰色の線は、ＣＯＭＰＯＳＥＲ（ＢＰ３９１４４）データから推定したパラメータに基づく１５個体のシミュレーションに対応する。シミュレーションには、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のデータを用いた。ｙ軸は、抗Ｃ５抗体クロバリマブ（ＲＯ７１１２６８９；ＳＫＹ５９）の濃度を示す。ｘ軸は時間（日）を示す。濃い灰色の線は、これら１５名の患者の中央値に対応する。Ｓ０：ＣＯＭＰＯＳＥＲパート３レジメンＳ５：ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４および第III相の提案されたレジメン
【図３】Ｄｒｕｇ−Ｔａｒｇｅｔ−Ｄｒｕｇ−Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＤＴＤＣ）の時間プロファイル  灰色の線は、ＣＯＭＰＯＳＥＲ（ＢＰ３９１４４）データから推定したパラメータに基づく１５個体のシミュレーションに対応する。シミュレーションには、ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のデータを用いた。濃い灰色の線は、これら１５名の患者の中央値に対応する。Ｓ０：ＣＯＭＰＯＳＥＲパート３レジメン；Ｓ５：ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４および第III相（ＲＯ７１１２６８９）の提案されたレジメン：クロバリマブ（ＳＫＹ５９）．
【図４】治療歴のない患者（上図）およびエクリズマブからクロバリマブに治療を切り替えたＰＮＨ患者（下図）におけるクロバリマブの濃度−時間プロファイルのシミュレーション  灰色の区間は９０％予測区間に対応し、灰色の線は予測中央値に対応する。黒点線は抗Ｃ５抗体クロバリマブの標的濃度レベル１００μｇ／ｍＬに対応する。
【図５】クロバリマブ、ヒトＣ５および抗体エクリズマブ間のＤｒｕｇ−Ｔａｒｇｅｔ−Ｄｒｕｇ−Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ（ＤＴＤＣ）が、より小さなＤＴＤＣからどのようにクリアされ、リサイクルされ、連続的に構築されるかを説明するモデル  患者が抗Ｃ５抗体エクリズマブからクロバリマブに切り替えると、両方の抗Ｃ５抗体はヒトＣ５の異なるエピトープに結合するために血液循環血行中に存在することとなり、ＤＴＤＣを形成する。これらのＤＴＤＣは、分子のエクリズマブ−Ｃ５−クロバリマブ−Ｃ５鎖の反復から構築され、二つのＤＴＤＣが集合してより大きなＤＴＤＣを形成する際に時間をかけて増殖する。このモデル（図５）は、抗Ｃ５抗体クロバリマブのＦｃＲｎ受容体によってＤＴＤＣがどのようにクリアおよびリサイクルされるかを報告する。（１）ＤＴＤＣは、抗体によるＣ５の異なるエピトープ認識により、１剤から他方へのスイッチ期間中に患者がクロバリマブおよびエクリズマブに同時に曝露された場合に発生する。ＤＴＤＣは食作用を介してエンドソームに取り込まれる。（２）ヒトＣ５にｐＨ依存的に結合するクロバリマブ抗体は、エンドソーム内の酸性条件下（ｐＨ６．０）で、可溶性ヒトＣ５（抗Ｃ５抗体クロバリマブに結合している）から解離し、ここで抗Ｃ５抗体エクリズマブは、エンドソーム内の酸性条件下で依然として可溶性ヒトＣ５に結合する。（３）抗Ｃ５抗体（抗Ｃ５抗体クロバリマブおよびＣ５−エクリズマブ複合体）は、細胞膜上に発現しているＦｃＲｎに結合することによって細胞に取り込まれる。Ｃ５−エクリズマブ複合体はリソソームに移動し、抗体に依然として結合しているＣ５−タンパク質と共に分解またはリサイクルされる。対照的に、抗Ｃ５抗体クロバリマブは、酸性条件下でエンドソーム内のＦｃＲｎから解離して、Ｃ５タンパク質なしで血漿中に再び放出されるため、機能性／有効性が改善されている。（４），（５）放出された抗Ｃ５抗体クロバリマブは、再びヒトＣ５に結合し、さらにより小さなＤＴＤＣを構築するために利用可能である。これは、抗Ｃ５抗体クロバリマブを「リサイクル」する効果を有する。ＤＴＤＣおよび特にＣ５−エクリズマブ複合体は、その後、エンドソームによって再度分解され、一方、抗Ｃ５抗体クロバリマブは、再びリサイクルされてより小さなＤＴＤＣを構築する。
【図６】ＣＯＭＰＯＳＥＲのパート４はＰＮＨ患者を含んだ  ＣＯＭＰＯＳＥＲパート４では、抗Ｃ５療法、好ましくはクロバリマブ療法の治療歴がないＰＮＨ患者、またはエクリズマブから切り替えたＰＮＨ患者における、最適化されたクロバリマブレジメンの安全性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）効果を評価し、２０週後に主要評価を行った。登録された１５名の患者のうち、８名（５３％）は以前にＣ５阻害剤による治療を受けておらず、７名（４７％）はエクリズマブからクロバリマブに切り替えられた。
【図７】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４に登録された患者におけるクロバリマブ曝露  すべての患者において、クロバリマブのレベルは、終末補体活性阻害と関連付けられる約１００μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ値を上回る超える値に維持された。線は平均値を、陰影領域は９５％信頼区間を示す。
【図８】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４に登録された患者における補体活性の中央値を示すリポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）の経時変化  終末補体阻害は、初回用量の直後に達成され、試験期間を通じて概ね維持された。線は中央値を表し、ウィスカーは９５％信頼区間を示す。ＬＩＡアッセイの定量の下限は１０Ｕ／ｍＬである。ＬＩＡ、リポソームイムノアッセイ。
【図９】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４に登録された患者における総Ｃ５レベルおよび遊離Ｃ５レベルの測定  （Ａ）未治療の患者では限定された総Ｃ５蓄積が観察され、切り替え患者では減少が見られた。（Ｂ）遊離Ｃ５レベルは初回用量後急速に低下し、追跡期間を通じて低いままであった。
【図１０】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート４に登録された患者における正規化した乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の測定  未治療患者では、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベルの中央値は１５日目までに≦１．５×基準値上限（ＵＬＮ）まで低下し、観察期間を通じてそのレベルを下回ったままであった。エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者では、ベースラインのＬＤＨの中央値が≦１．５×ＵＬＮであり、観察期間を通じてそのままであった。ＬＤＨ：乳酸脱水素酵素、ＵＬＮ：正常値上限。
【図１１】クロバリマブ治療関連有害事象（ＡＥ）のまとめ  クロバリマブの忍容性は良好であり、重篤な治療関連有害事象（ＡＥ）は観察されなかった。
【図１２】ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート３およびパート４のクロバリマブレジメンで観察された経時的ＤＴＤＣプロファイル  実線は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）画分１〜４（左パネル）および画分５〜６（右パネル）に溶出したクロバリマブの割合の中央値の合計である。ＣＯＭＰＯＳＥＲ試験のパート３の投薬レジメンは淡灰色で、パート４の投薬レジメンは暗灰色で示す。
【図１３】クロバリマブで処理したＣ５  Ａｒｇ８８５Ｈｉｓ変異を担持するＰＮＨ患者の正規化ＬＤＨレベル  クロバリマブは、Ａｒｇ８８５多型を有するＰＮＨ患者において持続的な終末補体阻害を達成した。すべての患者は、リポソームイムノアッセイ（ＬＩＡ）で測定された完全な終末補体阻害を達成した。ＬＩＡのレベルは、試験登録時に３２〜４２Ｕ／ｍＬにわたり、２日目までに≦１０Ｕ／ｍＬに低下し、その後維持された。ＬＩＡアッセイの定量の下限は１０Ｕ／ｍＬである。ＬＩＡ、リポソームイムノアッセイ。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を治療するための、クロバリマブを含む医薬であって、以下の連続する工程：
（ａ）対象に負荷用量１０００ｍｇのクロバリマブが一回静脈内投与され、続いて対象に負荷用量３４０ｍｇのクロバリマブが少なくとも一回皮下投与される工程；および
（ｂ）対象に維持用量６８０ｍｇのクロバリマブが少なくとも一回皮下投与される工程、
によって投与される、医薬。
【請求項２】
皮下投与される負荷用量３４０ｍｇのクロバリマブが、クロバリマブの静脈内投与の開始の１日から３週間後に、少なくとも一回対象に投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
皮下投与される負荷用量３４０ｍｇのクロバリマブが、クロバリマブの静脈内投与の開始の１日後に一回対象に投与される、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
少なくとも一回の追加負荷用量３４０ｍｇのクロバリマブが、クロバリマブの静脈内投与開始の１週間または２週間後に、対象に皮下投与される、請求項２または請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
追加負荷用量３４０ｍｇのクロバリマブが、クロバリマブの静脈内投与開始の１週間後および２週間後に、週一回対象に皮下投与される、請求項２から４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
少なくとも一回の維持用量６８０ｍｇのクロバリマブが、クロバリマブの静脈内投与開始の４週間後に、対象に皮下投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
維持用量６８０ｍｇのクロバリマブが、クロバリマブの静脈内投与の開始から４週間後に、対象に一回皮下投与される、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
対象に対する維持用量６８０ｍｇのクロバリマブの皮下投与が、少なくとも４週間の時間間隔で複数回繰り返される、請求項６または請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
１日目に負荷用量１０００ｍｇのクロバリマブが対象に静脈内投与され、２日目、８日目、１５日目、及び２２日目に負荷用量３４０ｍｇのクロバリマブが対象に皮下投与され、かつ２９日目から４週間に一回維持用量６８０ｍｇのクロバリマブが対象に皮下投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか一項記載の医薬であって、以下の投与工程：
（ｉ）対象に負荷用量１０００ｍｇのクロバリマブが一回静脈内投与される工程；
（ｉｉ）クロバリマブの静脈内投与開始の１日後に、対象に対し、負荷用量３４０ｍｇのクロバリマブが皮下投与される工程；
（ｉｉｉ）クロバリマブの静脈内投与開始から１週間、２週間および３週間後に、対象に対し、負荷用量３４０ｍｇのクロバリマブが週一回皮下投与される工程；
（ｉｖ）クロバリマブの静脈内投与開始の４週間後に、対象に対し、維持用量６８０ｍｇのクロバリマブが皮下投与される工程；および
（ｖ）４週間の時間間隔で工程（ｉｖ）が複数回繰り返される工程、
によって投与される、医薬。
【請求項１１】
対象が、Ｃ５関連疾患の治療または予防に有用な少なくとも一つの薬理学的製品による前治療を受け、静脈内投与される負荷用量１０００ｍｇのクロバリマブが、薬理学的製品の最終用量の後で対象に投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
静脈内投与される負荷用量１０００ｍｇのクロバリマブが、薬理学的製品の最終用量の投与から３日目または同投与の３日後に、対象に投与される、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
薬理学的製品が、Ｃ５ｍＲＮＡを標的とするｓｉＲＮＡ、または皮下または静脈内注射用のクロバリマブとは異なる抗Ｃ５抗体を含む、請求項１１または請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
薬理学的製品がエクリズマブ、ラブリズマブまたはそれらの変異体を含む、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
対象が４０ｋｇから１００ｋｇの間の体重を有する、請求項１から１４のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１６】
対象の生物学的試料中において決定されるクロバリマブの濃度が１００μｇ／ｍｌ以上である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
対象の生物学的試料中において決定される溶血活性が１０Ｕ／ｍＬ未満である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
生物学的試料が血液試料、好ましくは赤血球試料である、請求項１６または請求項１７に記載の医薬。