【手続補正書】
【提出日】令和3年5月17日(2021.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
調節可能キメラ抗原受容体（ＲＣＡＲ）であって、
（ａ）細胞内シグナル伝達ドメインおよびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメインを含む細胞内シグナル伝達メンバー；
（ｂ）抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインまたは膜アンカリングドメイン、およびＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第二スイッチドメインを含む抗原結合メンバー
を含み、ここで、
第一スイッチドメインおよび第二スイッチドメインが、細胞内スイッチを形成し、
第一スイッチドメインが、ＦＲＢ結合フラグメントもしくはＦＫＢＰの類似体を含み、かつ第二スイッチドメインが、ＦＫＢＰ結合フラグメントもしくはＦＲＢの類似体を含むか、または第一スイッチドメインが、ＦＫＢＰ結合フラグメントもしくはＦＲＢの類似体を含み、かつ第二スイッチドメインが、ＦＲＢ結合フラグメントもしくはＦＫＢＰの類似体を含み、ならびに、
ＦＫＢＰ結合フラグメントもしくはＦＲＢの類似体が、１個以上の変異を含む、
ＲＣＡＲ。
【請求項２】
細胞内シグナル伝達メンバー上の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＦｃＲガンマ、ＦｃＲベータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤゼータ、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２またはＣＤ３２から選択される分子由来の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１に記載のＲＣＡＲ。
【請求項３】
細胞内シグナル伝達メンバー上の細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１、ＳＬＡＭＦ４、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭ、ＢＬＡＭＥ、ＳＥＬＰＬＧ、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＳＬＰ−７６、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項１または２に記載のＲＣＡＲ。
【請求項４】
抗原結合メンバーが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１、ＳＬＡＭＦ４、ＣＤ８４、ＣＤ９６、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭ、ＢＬＡＭＥ、ＳＥＬＰＬＧ、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＳＬＰ−７６、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６から選択される共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項５】
抗原結合メンバーが、ＣＤ２８および４−１ＢＢの共刺激シグナル伝達ドメインを含む複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含み、一次細胞内シグナル伝達ドメインを含まない、請求項１から４のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項６】
抗原結合メンバーが、ＣＤ２８およびＯＸ４０の共刺激シグナル伝達ドメインを含む複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含み、一次細胞内シグナル伝達ドメインを含まない、請求項１から４のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項７】
細胞内シグナル伝達メンバーが、ＣＤ２８および４−１ＢＢの共刺激シグナル伝達ドメインを含む複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含み、一次細胞内シグナル伝達ドメインを含まない、請求項１から６のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項８】
細胞内シグナル伝達メンバーが、ＣＤ２８およびＯＸ４０の共刺激シグナル伝達ドメインを含む複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含み、一次細胞内シグナル伝達ドメインを含まない、請求項１から６のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項９】
１個以上の変異が、Ｅ２０３２変異を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項１０】
１個以上の変異が、Ｔ２０９８変異を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項１１】
１個以上の変異が、Ｅ２０３２変異およびＴ２０９８変異を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項１２】
ＦＲＢ結合フラグメントもしくはＦＫＢＰの類似体を含む第一スイッチドメインまたは第二スイッチドメインが、配列番号１または１４１のＦＫＢＰ配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項１３】
ＦＫＢＰ結合フラグメントもしくはＦＲＢの類似体を含む第一スイッチドメインまたは第二スイッチドメインが、配列番号２のＦＲＢ配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のＲＣＡＲ。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載のＲＣＡＲをコードする核酸。
【請求項１５】
(ａ) 抗原結合ドメイン、
膜貫通ドメインまたは膜アンカリングドメイン、および
ＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第一スイッチドメイン
を含む抗原結合メンバーをコードする配列；
(ｂ) 細胞内シグナル伝達ドメイン、
ＦＫＢＰ−ＦＲＢベースのスイッチの第二スイッチドメイン
を含む細胞内シグナル伝達メンバーをコードする配列；ならびに、
(ｃ) 開裂可能ペプチドまたは配列内リボソーム進入部位(ＩＲＥＳ)をコードする配列
を含むＲＣＡＲをコードする核酸であって、ここで、
第一スイッチドメインおよび第二スイッチドメインが、細胞内スイッチを形成し、
第一スイッチドメインが、ＦＲＢ結合フラグメントもしくはＦＫＢＰの類似体を含み、かつ第二スイッチドメインが、ＦＫＢＰ結合フラグメントもしくはＦＲＢの類似体を含むか、または第一スイッチドメインが、ＦＫＢＰ結合フラグメントもしくはＦＲＢの類似体を含み、かつ第二スイッチドメインが、ＦＲＢ結合フラグメントもしくはＦＫＢＰの類似体を含み、
ＦＫＢＰ結合フラグメントもしくはＦＲＢの類似体が、１個以上の変異を含み、ならびに
i) (ａ)、(ｂ)および(ｃ)が、単一核酸分子上に存在し、単一転写産物として転写され、次のとおり構築される：
プロモーターが(ａ)、(ｂ)および(ｃ)に操作性に連結され、ここで、(ｃ)が開裂可能ペプチドをコードし、(ｃ)が(ａ)と(ｂ)の間に配置されるか；または
ii) (ａ)、(ｂ)および(ｃ)が、単一核酸分子上に存在し、単一転写産物として転写され、次のとおり構築される：
プロモーターが(ａ)、(ｂ)および(ｃ)に操作性に連結され、ここで、(ｃ)がＩＲＥＳをコードし、(ｃ)が(ａ)と(ｂ)の間に配置される、
ＲＣＡＲをコードする核酸。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の核酸を含む、ベクター系。
【請求項１７】
請求項１から１３のいずれか一項に記載のＲＣＡＲを含む、細胞。
【請求項１８】
請求項１６に記載のベクター系を細胞に導入することを含む、ＲＣＡＲを含む細胞を作製する方法。
【請求項１９】
対象において疾患を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項１７に記載の細胞または請求項１８に記載の方法により産生された細胞の使用。
【請求項２０】
対象において疾患を処置するための、請求項１７に記載の細胞または請求項１８に記載の方法により産生された細胞を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
細胞が二量体化分子と組み合わせて用いられる、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
二量体化分子と組み合わせて用いられる、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
細胞が自己Ｔ細胞、同種Ｔ細胞、自己ＮＫ細胞または同種ＮＫ細胞である、請求項１９または２１に記載の使用。
【請求項２４】
細胞が自己Ｔ細胞、同種Ｔ細胞、自己ＮＫ細胞または同種ＮＫ細胞である、請求項２０または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
対象がヒトであり、疾患が癌、ウイルス性疾患または自己免疫性疾患である、請求項１９、２１または２３に記載の使用。
【請求項２６】
対象がヒトであり、疾患が癌、ウイルス性疾患または自己免疫性疾患である、請求項２０、２２または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
免疫エフェクター細胞をレシピエント・エンティティに提供し；
該エンティティから、該免疫エフェクター細胞またはその娘細胞由来のＲＣＡＲＸ細胞を受け取ること
を含む、ＲＣＡＲＸ細胞を提供する方法であって、ここでＲＣＡＲＸは、請求項１に記載のＲＣＡＲまたはＲＣＡＲをコードする核酸もしくはベクターを含む、方法。