【手続補正書】
【提出日】令和2年12月21日(2020.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化１で表されるスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2021008492.tif 000001
前記式中、
Ａは、ＣＲａであり、
Ｂは、ＣＲｂであり、
Ｇは、ＣＲｅであり、
Ｊは、ＣＲｆであり、
Ｍは、ＣＲｇであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒａは、水素、またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒｂは、水素、またはＣ１−Ｃ２０のアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基）であり、
Ｒｄは、ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシであり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基）であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、及び酸素からなる群より選択された１種以上であり、
前記アルキル基は、アミノ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、及びアミノ基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、及びアミノ基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｊ及びＬは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができる。
【請求項２】
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＨである、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒｂは、水素またはＣ１−Ｃ８のアルキル基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニルアルキル基、またはＣ１−Ｃ１０のアルキルケトンである、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒｄは、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；カルボキシ基；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミノ基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；ピペリジニル；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、またはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシ基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒｇは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５はＣ３−Ｃ１０のアルキル基）である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
下記化合物６４〜化合物１５５からなる群より選択される１種であることを特徴とする、スチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【表１１−３】
2021008492.tif 000002
【表１１−４】
2021008492.tif 000003
【表１１−５】
2021008492.tif 000004
【表１１−６】
2021008492.tif 000005
【表１１−７】
2021008492.tif 000006
【請求項９】
下記化４で表されるオレフィン（ｏｌｅｆｉｎ）誘導体と下記化５で表されるオーガニックハライド（ｏｒｇａｎｉｃ  ｈａｌｉｄｅ）誘導体を反応させることを特徴とする下記化１で表されるスチルベン誘導体の製造方法。
【化１−Ａ】
2021008492.tif 000007
【化４】
2021008492.tif 000008
【化５】
2021008492.tif 000009
上記式中、
Ａは、ＣＲａであり、
Ｂは、ＣＲｂであり、
Ｇは、ＣＲｅであり、
Ｊは、ＣＲｆであり、
Ｍは、ＣＲｇであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈであり、
Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒａは、水素、またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒｂは、水素、またはＣ１−Ｃ２０のアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、または、−ＣＯＲ１０（Ｒ１Ｏは、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基）であり、
Ｒｄは、ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシであり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基））であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、及び酸素からなる群より選択される１種以上であり、
前記アルキル基は、アミノ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、及びアミノ基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、及びアミノ基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｊ及びＬは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができる。
【請求項１０】
下記化１で表されるスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、シクロフィリンの機能を阻害する薬学組成物。
【化１】
2021008492.tif 000010
前記式中、
Ａは、ＣＲａであり、
Ｂは、ＣＲｂであり、
Ｇは、ＣＲｅであり、
Ｊは、ＣＲｆであり、
Ｍは、ＣＲｇであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒａは、水素、またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
Ｒｂは、水素、またはＣ１−Ｃ２０のアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基）であり、
Ｒｄは、ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）であり、
Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシであり、
Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基）であり、
Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、
前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、及び酸素からなる群より選択された１種以上であり、
前記アルキル基は、アミノ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記アルコキシ基は、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、及びアミノ基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロ環基は、アルキル基で置換されていてもよく、
前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、及びアミノ基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｊ及びＬは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができる。
【請求項１１】
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＨである、請求項１０記載の薬学組成物。
【請求項１２】
Ｒｂは、水素またはＣ１−Ｃ８のアルキル基である、請求項１０記載の薬学組成物。
【請求項１３】
Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニルアルキル基、またはＣ１−Ｃ１０のアルキルケトンである、請求項１０記載の薬学組成物。
【請求項１４】
Ｒｄは、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；カルボキシ基；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミノ基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；ピペリジニル；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、またはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）である、請求項１０記載の薬学組成物。
【請求項１５】
Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシ基である、請求項１０記載の薬学組成物。
【請求項１６】
Ｒｇは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５はＣ３−Ｃ１０のアルキル基）である、請求項１０記載の薬学組成物。
【請求項１７】
スチルベン誘導体が、下記化合物６４〜化合物１５５からなる群より選択される１種であることを特徴とする、シクロフィリンの機能を阻害する、スチルベン誘導体を含む薬学組成物。
【表１１−３】
2021008492.tif 000011
【表１１−４】
2021008492.tif 000012
【表１１−５】
2021008492.tif 000013
【表１１−６】
2021008492.tif 000014
【表１１−７】
2021008492.tif 000015
【請求項１８】
ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、インフルエンザを含むウイルス感染症疾患、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、歯肉炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）、老化（ａｇｉｎｇ）、脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）、神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、および腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）の予防または疾患の兆候の治療に有用である、請求項１０〜１７のいずれかに記載の薬物組成物。