【手続補正書】
【提出日】令和3年3月29日(2021.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、β−遮断薬、抗ＶＥＧＦ剤、および炭酸脱水酵素阻害薬、並びに、これらの塩からなる群から選択される医薬分子を含む芯粒子であって、医薬分子が芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および
芯粒子の外表面上にあるコーティング
を各粒子が含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の医薬的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に投与するための医薬組成物であって、
コーティングが、芯粒子に非共有結合的に吸着されたトリブロックコポリマーを含み、当該トリブロックコポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）を含むトリブロックコポリマーであって、前記ポリ（プロピレンオキシド）のブロックが少なくとも約３ｋＤａの分子量を有し、前記ポリ（エチレンオキシド）のブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約３０重量％を構成し、疎水性ブロックが芯粒子の表面と会合し、親水性ブロックが、被覆された粒子の表面に存在し、被覆された粒子を親水性にするトリブロックコポリマーを含み、
表面改変剤が、医薬組成物中に合計で約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均サイズを有し、
複数の被覆された粒子が、粘液浸透性である、
医薬組成物。
【請求項２】
医薬分子が、抗ＶＥＧＦ剤またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬分子が、コルチコステロイドまたはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、アクロメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン、クロベタゾール、フルプレドニデン、グルココルチコイド、ミネラロコルチコイド、アルドステロン、デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、デソキシメタゾン、フルチカゾン、フルランドレノリド、アルクロメタゾン、ジフルコルトロン、フルニソリド、ベクロメタゾン、ジフルプレドネート、酢酸プレドニゾロン、リメキソロン、フルオロメトロン、および、これらの塩からなる群より選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
コルチコステロイドが、エタボン酸ロテプレドノールである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬分子が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＲＴＫ阻害薬が、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、アキシチニブ、若しくは、その塩、またはこれらの組合せである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬分子が、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬分子が、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬分子が、血管新生阻害薬またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬分子が、プロスタグランジン類似体またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬分子が、ＮＳＡＩＤまたはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬分子が、β−遮断薬またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬分子が、炭酸脱水酵素阻害薬またはその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬分子が、ブロムフェナクカルシウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬分子が、２５℃で、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、または約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶性を有する、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬分子が、エタボン酸ロテプレドノールであり、
医薬組成物が、合計で約０．１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノールを含み、
医薬組成物が、懸濁液であり、当該懸濁液中の前記トリブロックコポリマーの総重量に対するエタボン酸ロテプレドノールの総重量の割合が１：１以上且つ３：１以下である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記トリブロックコポリマーの親水性ブロックが、前記トリブロックコポリマーの少なくとも５０重量％を構成し、および／または、前記トリブロックコポリマーの８０重量％以下を構成する、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記トリブロックコポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）である、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記トリブロックコポリマーが、ポロキサマーである、請求項１から１９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記トリブロックコポリマーが、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー３３５、ポロキサマー４０３、又はポロキサマー３３３である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬分子が、芯粒子の少なくとも約９９重量％を構成する、請求項１から２１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
芯粒子が、医薬分子のナノ粒子である、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
芯粒子が、実質的にポリマー性担体を含まない、請求項１から２３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
コーティングが、前記トリブロックコポリマーからなる、請求項１から２４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
被覆された粒子が、前記トリブロックコポリマーを、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の平均密度で有する、請求項１から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
医薬分子が、エタボン酸ロテプレドノールであり、
前記トリブロックコポリマーが、ポロキサマー４０７であり、
医薬組成物が、懸濁液であり、
医薬組成物が、合計で約０．１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノールを含み、
懸濁液中のポロキサマー４０７の総重量に対するエタボン酸ロテプレドノールの総重量の割合が１：１以上且つ３：１以下である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
１種または複数の医薬的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤が、イオン性等張化剤およびグリセリンを含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
イオン性等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬分子が、芯粒子の少なくとも約９９重量％を構成する、請求項２７から２９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
芯粒子が、エタボン酸ロテプレドノールのナノ粒子である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
芯粒子が、実質的にポリマー性担体を含まない、請求項２７から２９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
コーティングが、ポロキサマー４０７からなる、請求項２７から３２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
被覆された粒子が、前記トリブロックコポリマー、ポロキサマー、またはポロキサマー４０７を、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の平均密度で有する、請求項２７から３３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記平均密度が、少なくとも０．０５分子／ｎｍ２である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
被覆された粒子が、対照懸濁液の対照ナノ粒子よりも速い速度または多い量で粘液を超えて拡散または移動し、当該対照ナノ粒子が、（ｉ）ドデシル硫酸ナトリウムで非共有結合的に被覆されたエタボン酸ロテプレドノールのナノ粒子、または、（ｉｉ）表面改変剤のコーティングを有しないカルボキシル化ポリスチレンのナノ粒子である、請求項２７から３５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
粘液を超えた拡散または移動が生体外のヒト子宮頸膣粘液で測定される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
粘液を超えた移動が、ヒト子宮頸膣粘液を通過する物質移動によりまたは顕微鏡による粒子の移動により測定される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
対照ナノ粒子が、ドデシル硫酸ナトリウムで非共有結合的に被覆されたエタボン酸ロテプレドノールのナノ粒子であり、対照懸濁液中のドデシル硫酸ナトリウムの総重量に対するエタボン酸ロテプレドノールの総重量の割合が、約５０：１である、請求項３６から３８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対照ナノ粒子が、表面改変剤のコーティングを有しないカルボキシル化ポリスチレンのナノ粒子である、請求項３６から３８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
カルボキシル化ポリスチレンのナノ粒子は、約２００ｎｍの平均直径を有する、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
被覆された粒子が、エタボン酸ロテプレドノールを眼の標的に運び、
当該眼の標的でのエタボン酸ロテプレドノールの暴露が、ドデシル硫酸ナトリウムで非共有結合的に被覆されたエタボン酸ロテプレドノールのナノ粒子である対照ナノ粒子の当量により生じる暴露よりも少なくとも１０％多い、
請求項２７から４１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
眼の標的でのエタボン酸ロテプレドノールの暴露が、曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
エタボン酸ロテプレドノールのＡＵＣが、ＡＵＣ０−２時間である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
眼の標的が、角膜または房水である、請求項４２から４４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
対照懸濁液中のドデシル硫酸ナトリウムの総重量に対するエタボン酸ロテプレドノールの総重量の割合が、約５０：１である、請求項４２から４５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
被覆された粒子が、少なくとも約１０ｎｍかつ７００ｎｍ以下の平均サイズを有する、請求項２７から４６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
エタボン酸ロテプレドノールの重量に対して約０．５重量％以下の１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７−カルボン酸クロロメチルエステルを含む、請求項２７から４７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
医薬組成物中に含まれるポロキサマー４０７の総重量に対するエタボン酸ロテプレドノールの総重量の割合は、約２：１である、請求項２７から４８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
点眼薬である、請求項２７から４９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
合計で約１％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノールと約０．５％ｗ／ｖのポロキサマー４０７とを含む、請求項２７から５０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
被覆された粒子の前記平均サイズが、動的光散乱でＺ−平均直径として測定される、請求項１から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
被覆された粒子が、粘液中で０．５を超える相対速度を有する、請求項１から５２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
粘液が、ヒト子宮頸膣粘液である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
医薬組成物の多分散性指数が、０．４以下であり、多分散性指数が、動的光散乱で測定される、請求項１から５４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
医薬組成物が、眼への局所投与に適している、請求項１から５５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
対象における眼の状態の治療、予防、または管理用である、請求項１から５６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
眼の状態が、眼後部の状態である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
眼の状態が、網膜障害である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
眼の状態が、炎症、疼痛、黄斑変性、黄斑浮腫、ぶどう膜炎、緑内障、またはドライアイである、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
対象がヒトである、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
対象におけるドライアイの状態または眼炎症の状態の治療または管理用である、請求項２７から５０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
対象におけるドライアイの状態の治療または管理用である、請求項２７から５０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
対象における眼炎症の状態の治療、予防、または管理用である、請求項２７から５１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
医薬組成物は、対象の眼に２回以上投与され、連続する投与間の期間が、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、または少なくとも約４８時間である、
請求項５６から６４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
医薬組成物は、対象の眼に２回以上投与され、連続する投与間の期間が、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、または少なくとも約８時間である、
請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
医薬組成物は、対象の眼に１日４回投与される、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
医薬組成物は、対象の眼に１日２回投与される、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
医薬分子またはその塩の対象内の粘膜バリアを超えた送達のために使用される、請求項１から５６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
被覆された粒子が粘膜バリアを通過する、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
粘膜バリアは、粘液である、請求項６９または７０に記載の医薬組成物。