(57)【要約】【課題】簡単な製造装置を用いて簡単な工程で製造でき、且つ口腔内で速やかな崩壊性を有するとともに、実用に耐える適度な成型性を有する口腔内速崩壊性固形製剤、その製造方法、及びその口腔内速崩壊性錠剤の構成材料となる組成物を提供する。【解決手段】(a)ポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体とを質量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体、及び(b)タンニン酸を含む口腔内速崩壊性固形製剤用組成物。この組成物を含む口腔内速崩壊性固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)ポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体とを質量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体、及び
(b)タンニン酸
を含む口腔内速崩壊性固形製剤用組成物。
【請求項２】
固形製剤が錠剤である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が造粒物の形態をとる請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
重合性ビニル単量体が、不飽和カルボン酸類、不飽和カルボン酸のエステル類、不飽和ニトリル類、不飽和アミド類、芳香族ビニル類、脂肪族ビニル類、及び不飽和複素環類からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３の何れかに記載の組成物。
【請求項５】
(a)成分が、ポリビニルアルコールと２種以上の重合性ビニル単量体を共重合させたものであり、重合性ビニル単量体の少なくとも１つが不飽和カルボン酸類であり、少なくとも１つが不飽和カルボン酸のエステル類である、請求項１〜４の何れかに記載の組成物。
【請求項６】
不飽和カルボン酸類が、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、及びイタコン酸からなる群より選ばれるものであり、不飽和カルボン酸のエステル類が、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、アクリル酸イソブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリエチレングリコール、及びアクリル酸ポリプロピレングリコールからなる群より選ばれるものである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
不飽和カルボン酸類が、アクリル酸であり、不飽和カルボン酸のエステル類が、メタクリル酸メチルである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ポリビニルアルコールが、平均重合度１３００以下のポリビニルアルコールである請求項１〜７の何れかに記載の組成物。
【請求項９】
(a)成分が粒子の形状をとっており、その平均粒子径が２００μｍ以下である請求項１〜８の何れかに記載の組成物。
【請求項１０】
(a)成分の含有量が、組成物の全量に対して、０．００１〜６０質量％である請求項１〜９の何れかに記載の組成物。
【請求項１１】
(b)成分の含有量が、組成物の全量に対して、０．００１〜６０質量％である請求項１〜１０の何れかに記載の組成物。
【請求項１２】
さらに、賦形剤を含む請求項１〜１１の何れかに記載の組成物。
【請求項１３】
賦形剤がマンニトール、及び乳糖水和物からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れかに記載の組成物を含む固形製剤。
【請求項１５】
固形製剤が錠剤である請求項１４に記載の固形製剤。
【請求項１６】
さらに、結合剤、及び／又は崩壊剤を含有する請求項１５に記載の固形製剤。
【請求項１７】
結合剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、及び結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１６に記載の固形製剤。
【請求項１８】
崩壊剤がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１６又は１７に記載の固形製剤。
【請求項１９】
日本薬局方に規定される崩壊試験により測定される崩壊時間が３０秒以内である請求項１５〜１８の何れかに記載の固形製剤。
【請求項２０】
(A)請求項１〜１３の何れかに記載の組成物、又は
(B)請求項１〜１３の何れかに記載の組成物、並びに添加剤、及び／若しくは医薬有効成分の混合物を圧縮成型する口腔内速崩壊性固形製剤の製造方法。
【請求項２１】
固形製剤が錠剤である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
圧縮成型時の打錠圧が１００〜１５００ｋｇｆ/ｃｍ２である請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
添加剤が、結合剤、及び／又は崩壊剤である請求項２０〜２２の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内の唾液又は少量の水の存在下において速やかに、かつ良好に崩壊する口腔内速崩壊性固形製剤用の組成物、この組成物を含む口腔内速崩壊性固形製剤、及び口腔内速崩壊性固形製剤の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口固形製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が一般的に知られている。しかしながら、これらの剤形で取り扱い性が良く、かつ服用し易いものは少ない。例えば、錠剤及びカプセル剤は、その形状が大きくなるに従い飲み込み難くなるという問題があり、また、顆粒剤及び散剤は、服用時にむせるという問題や歯の間に入り込むという問題がある。更に、これらの剤形はいずれも服用時に水を必要とし、緊急時や、重症患者が寝ながらにして服用することは困難であるという問題もある。
【０００３】
水なしで服用できる剤形としては、錠剤を噛み砕いて服用するチュアブル錠が知られているが、現在提供されているものは崩壊性が悪く、咀嚼力の弱い老人や小児が服用することは困難であるという問題がある。
【０００４】
従って、水なしでも容易に服用することができ、また手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内速崩壊性錠剤の開発が要望されている。
【０００５】
このような口腔内速崩壊性錠剤を製造する技術としては、活性成分及び糖類を寒天水溶液に懸濁させたものを鋳型(ＰＴＰ包装用樹脂フィルムシート)に充填した後、ゼリー状に固化させ、更に減圧乾燥又は通風乾燥する方法や（特許文献１）、薬剤、水溶性結合剤、及び水溶性賦形剤を含む乾燥状態の錠剤材料を錠剤の形態として次段の製造工程へ移行させる際にその形態を維持可能な硬度とするために最低限必要な低圧力で加圧成型した後、成型された錠剤を加湿し、更に加湿された錠剤を乾燥する方法（特許文献２）が知られている。
しかし、これらの方法は、特殊な製造設備を必要とし、また、それに伴い製造工程が複雑であるという問題がある。
【０００６】
そのため、特殊な製造設備を用いず、更に製造工程も複雑化させずに、口腔内で優れた崩壊性を示すと共に実用上問題のない成型性を有する固形製剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２８０７３４６号
【特許文献２】特許第２９１９７７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、簡単な製造装置を用いて簡単な工程で製造でき、かつ口腔内で速やかな崩壊性を有するとともに、実用に耐えうる適度な成型性を有する口腔内速崩壊性固形製剤、その製造方法、及びこの口腔内速崩壊性固形製剤の構成材料となる組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体とを質量比６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体と、タンニン酸とを含む組成物を、必要に応じて、結合剤、及び／又は崩壊剤と共に圧縮成型することにより、特殊な製造装置を使用することなく簡単な工程で、従来の口腔内速崩壊性固形製剤と同等又はそれ以上の崩壊性と成型性とを兼ね備えた口腔内速崩壊性固形製剤が製造できることを見出した。
【００１０】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の口腔内速崩壊性固形製剤用組成物、口腔内速崩壊性固形製剤、及び口腔内速崩壊性固形製剤の製造方法を提供する。
項１．
(a)ポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体とを質量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体、及び
(b)タンニン酸
を含む口腔内速崩壊性固形製剤用組成物。
項２．
固形製剤が錠剤である項１に記載の組成物。
項３．
組成物が造粒物の形態をとる項１又は２に記載の組成物。
項４．
重合性ビニル単量体が、不飽和カルボン酸類、不飽和カルボン酸のエステル類、不飽和ニトリル類、不飽和アミド類、芳香族ビニル類、脂肪族ビニル類、及び不飽和複素環類からなる群より選ばれる少なくとも１種である項１〜３の何れかに記載の組成物。
項５．
(a)成分が、ポリビニルアルコールと２種以上の重合性ビニル単量体を共重合させたものであり、重合性ビニル単量体の少なくとも１つが不飽和カルボン酸類であり、少なくとも１つが不飽和カルボン酸のエステル類である、項１〜４の何れかに記載の組成物。
項６．
不飽和カルボン酸類が、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、及びイタコン酸からなる群より選ばれるものであり、不飽和カルボン酸のエステル類が、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、アクリル酸イソブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリエチレングリコール、及びアクリル酸ポリプロピレングリコールからなる群より選ばれるものである項５に記載の組成物。
項７．
不飽和カルボン酸類が、アクリル酸であり、不飽和カルボン酸のエステル類が、メタクリル酸メチルである項６に記載の組成物。
項８．
ポリビニルアルコールが、平均重合度１３００以下のポリビニルアルコールである項１〜７の何れかに記載の組成物。
項９．
(a)成分が粒子の形状をとっており、その平均粒子径が２００μｍ以下である項１〜８の何れかに記載の組成物。
項１０．
(a)成分の含有量が、組成物の全量に対して、０．００１〜６０質量％である項１〜９の何れかに記載の組成物。
項１１．
(b)成分の含有量が、組成物の全量に対して、０．００１〜６０質量％である項１〜１０の何れかに記載の組成物。
項１２．
さらに、賦形剤を含む項１〜１１の何れかに記載の組成物。
項１３．
賦形剤がマンニトール、及び乳糖水和物からなる群より選ばれる少なくとも１種である項１２に記載の組成物。
項１４．
項１〜１３の何れかに記載の組成物を含む固形製剤。
項１５．
固形製剤が錠剤である項１４に記載の固形製剤。
項１６．
さらに、結合剤、及び／又は崩壊剤を含有する項１５に記載の固形製剤。
項１７．
結合剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、及び結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である項１６に記載の固形製剤。
項１８．
崩壊剤がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種である項１６又は１７に記載の固形製剤。
項１９．
日本薬局方に規定される崩壊試験により測定される崩壊時間が３０秒以内である項１５〜１８の何れかに記載の固形製剤。
項２０．
(A)項１〜１３の何れかに記載の組成物、又は
(B)項１〜１３の何れかに記載の組成物、並びに添加剤、及び／若しくは医薬有効成分の混合物を圧縮成型する口腔内速崩壊性固形製剤の製造方法。
項２１．
固形製剤が錠剤である項２０に記載の方法。
項２２．
圧縮成型時の打錠圧が１００〜１５００ｋｇｆ/ｃｍ２である項２０又は２１に記載の方法。
項２３．
添加剤が、結合剤、及び／又は崩壊剤である項２０〜２２の何れかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の口腔内速崩壊性固形製剤は、口腔内で優れた崩壊性を示すと共に適度な成型性を有する製剤であるため、服用性に優れたものである。
また、本発明の口腔内速崩壊性固形製剤は、口腔内で崩壊した後も、固形製剤中の成分が口中に溶出せず又は溶出し難く、酸性環境である胃の中に入った後に実質的に溶出する。従って、成分が口に残って無駄になることが無く、効率よく成分を体内に送り込むことができ、さらに苦味等の不快な味を呈する成分を含む場合でも、その味がマスキングされたものとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験液として水を用いた溶出試験の結果を示す図である。
【図２】試験液として溶出試験第１液（ｐＨ１.２）を用いた溶出試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
（Ｉ）口腔内速崩壊性固形製剤用組成物
本発明の口腔内速崩壊性固形製剤用組成物は、(a)ポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体とを質量比で６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体、及び(b)タンニン酸を含む組成物である。
本発明において、「口腔内速崩壊性固形製剤用」とは、口腔内速崩壊性固形製剤の構成材料ないしは製造材料としての用途を有するという意味である。
【００１４】
(a)成分
(a)成分の共重合体は、ポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体とを公知の方法で共重合することにより製造することができる。(a)成分の共重合体を製造する方法としては、ラジカル重合、例えば溶液重合、懸濁重合、乳化重合、塊状重合等のそれ自体公知の方法を挙げることができる。これらの重合反応は、通常、重合開始剤、並びに水、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、セロソルブ、カルビトール）又はそれらの混合物の存在下で、必要に応じて還元剤（例えば、エリソルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸）、連鎖移動剤（例えば、２−メルカプトエタノール、α−メチルスチレンダイマー、２−エチルヘキシルチオグリコレート、ラウリルメルカプタン）、分散剤（例えば、ソルビタンエステル、ラウリルアルコール）等を添加して行うことができる。
【００１５】
ポリビニルアルコールは、酢酸ビニルをラジカル重合し、得られたポリ酢酸ビニルをけん化することによって、製造することができる。
ポリビニルアルコールの平均重合度としては、約１３００以下、約２００〜１３００、約３００〜１３００、約２００〜９００、約３００〜９００、約２００〜６００、約３００〜６００、約２００〜５００、約３００〜５００等が挙げられる。
【００１６】
ポリビニルアルコールは、完全けん化されたものであってもよく、部分けん化されたものであってもよいが、部分けん化されたものが好ましい。部分けん化されたポリビニルアルコールとしては、例えば、ゴーセノールＥＧ０５（日本合成化学工業社製）、ゴーセノールＥＧ２５（日本合成化学工業社製）、ＰＶＡ２０３（クラレ社製）、ＰＶＡ２０４（クラレ社製）、ＰＶＡ２０５（クラレ社製）、ＪＰ−０４（日本酢ビ・ポバール社製）、ＪＰ−０５（日本酢ビ・ポバール社製）等が挙げられる。
ポリビニルアルコールは、１種を単独で使用してもよく、重合度やけん化度が異なる２種以上を用いてもよい。
【００１７】
重合性ビニル単量体としては、不飽和カルボン酸類、不飽和カルボン酸のエステル類、不飽和ニトリル類、不飽和アミド類、芳香族ビニル類、脂肪族ビニル類、不飽和複素環類等を挙げることができる。
【００１８】
不飽和カルボン酸類としては、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸等が挙げられる。中でも、アクリル酸、メタクリル酸が好ましく、アクリル酸がより好ましい。
不飽和カルボン酸のエステル類としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ポリエチレングリコール、アクリル酸ポリプロピレングリコールのようなアクリル酸エステル類；メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ポリエチレングリコールのようなメタクリル酸エステル類等が挙げられる。中でも、メタクリル酸エステル類が好ましく、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチルが好ましく、メタクリル酸メチルがより好ましい。
【００１９】
不飽和ニトリル類としては、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、エタクリロニトリル、クロトンニトリル等が挙げられる。
不飽和アミド類としては、アクリルアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタクリルアミド等が挙げられる。
芳香族ビニル類としては、スチレン、α−メチルスチレン、β−メチルスチレン、ビニルナフタレン等が挙げられる。
脂肪族ビニル類としては、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、ピバリン酸ビニル、バレリル酸ビニル類が挙げられる。
不飽和複素環類としては、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリロイルモルホリン等が挙げられる。
【００２０】
重合性ビニル単量体は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。中でも、２種以上を組み合わせて使用することが好ましく、少なくとも一つが不飽和カルボン酸類で、少なくとも一つが不飽和カルボン酸のエステル類であることがより好ましく、不飽和カルボン酸類がアクリル酸で、不飽和カルボン酸のエステル類がメタクリル酸メチルであることがさらにより好ましい。
【００２１】
ポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体との質量比（結果的には、共重合の質量比）は、約６：４〜９：１が好ましく、約７：３〜９：１がより好ましく、約８：２がさらにより好ましい。
また、重合性ビニル単量体として、アクリル酸とメタクリル酸メチルを使用する場合、アクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合の質量比は、約３：７〜０．５：９．５が好ましく、約２：８〜1：９がより好ましく、約１．２５：８．７５がさらにより好ましい。
【００２２】
(a)成分の共重合体は粒子の形状をとることができる。その平均粒子径は、２００μｍ以下が好ましく、１５０μｍ以下がより好ましく、１２５μｍ以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、服用の際にざらつきを感じにくく、通常の打錠圧で十分な硬度の錠剤を成型できる。また、平均粒子径の下限値は、通常、１μｍ程度とすることができ、この範囲であれば、取り扱い易いものとなる。
共重合体の平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（ＬＤＳＡ−２４００；東日本コンピュータ社製）を用いて、動的光散乱法で測定した値である。
【００２３】
(a)成分の共重合体の平均重合度は、２００以上が好ましく、３００以上がより好ましく、４００以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、十分な成型性を有する固形製剤が得られる。また、２０００以下が好ましく、１０００以下がより好ましく、６００以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、十分な崩壊性を有する固形製剤が得られる。
【００２４】
(a)成分の共重合体としては、医薬又は食品などの製剤分野で使用され得るものであれば、特に限定されないが、平均重合度１３００以下のポリビニルアルコールに、２種の重合性ビニル単量体、特にアクリル酸とメタクリル酸メチルの混合物を共重合させたものが好ましい。(a)成分の共重合体の好ましい例としては、例えば、POVACOAT type F（表示粘度５．５ｍＰａ・ｓ、平均粒子径１．５ｍｍ）、POVACOAT type MP（表示粘度５．５ｍＰａ・ｓ、平均粒子径１２５μｍ）、POVACOAT type FM（表示粘度５．５ｍＰａ・ｓ、平均粒子径５５μｍ）、POVACOAT type SP（表示粘度５．５、平均粒子径２０μｍ）（いずれも商品名、大同化成工業社製)等が挙げられる。
【００２５】
組成物中の(a)成分の含有量は、組成物の全量に対して、約０．００１質量％以上が好ましく、約０．０１質量％以上がより好ましく、約０．１質量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、この組成物を用いて製造した錠剤などの固形製剤が、十分な成型性を有するものとなる。また、約６０質量％以下が好ましく、約３０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、この組成物を用いて製造した錠剤などの固形製剤が、十分な崩壊性を有するものとなる。
【００２６】
(b)成分
タンニン酸は、各種の植物材料から抽出できる。例えば、柿の実、栗の渋皮、五倍子、没食子、タラ末、マメ科のタマリンドの種子皮、又はミモザ樹皮などから水又はエタノールを用いて抽出できる。好ましくは、第１６改正日本薬局方に収載されている五倍子、又は没食子から抽出したタンニン酸を用いることができる。タンニン酸は未精製品であっても、精製品であってもよいが、精製品がより好ましい。
【００２７】
組成物中の(b)成分であるタンニン酸の含有量は、組成物の全量に対して、約０．００１質量％以上が好ましく、約０．０１質量％以上がより好ましく、約０．１質量％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、この組成物を用いて製造した錠剤などの固形製剤が、十分な崩壊性を有するものとなる。また、６０質量％以下が好ましく、約３０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、この組成物を用いて製造した錠剤などの固形製剤が、十分な成型性を有するものとなる。
【００２８】
(a)成分と(b)成分との比率
組成物中の(a)成分含有量と(b)成分含有量との質量比（(a)成分：(b)成分）は、約１：０．００１〜１０００が好ましく、約１：０．０１〜１００がより好ましく、約１：０．１〜１０がさらにより好ましい。この範囲であれば、十分な成型性と崩壊性を有するものとなる。
【００２９】
その他の成分
本発明の組成物は、上記(a)成分及び(b)成分に加え、添加剤である賦形剤を含むことが望ましく、これにより、本発明の組成物を用いて製造した錠剤などの固形製剤の成型性及び崩壊性をさらに向上させることが可能となる。
賦形剤としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、イソマルト等の糖アルコール類；乳糖水和物、果糖、ショ糖、ブドウ糖、トレハロース等の糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン類；グリシン、アラニンなどのアミノ酸類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等のケイ酸類；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類；タルク；酸化チタン等が挙げられる。賦形剤としては、固形製剤を口腔内で素速く崩壊させるという点で、糖アルコ−ル類、及び糖類が好ましく、中でも、マンニトール、及び乳糖水和物が好ましい。
賦形剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００３０】
また、本発明の組成物は、滑沢剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、防腐剤等の医薬品に一般的に使用される添加剤を適量含むことができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
着色剤としては、食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
甘味剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
香料としては、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油、メントール等が挙げられる。
防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
添加剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００３１】
本発明の組成物は、医薬の有効成分を適量含むことができる。医薬有効成分は、この組成物を含む錠剤などの固形製剤の崩壊性、及び成型性を損なわない種類、及び量であれば良く、特に限定されない。
【００３２】
造粒
上記各成分を含む本発明の組成物は、顆粒のような造粒物の形態であってもよく、造粒されていない粉末の形態であってもよい。
造粒物の造粒処理としては、湿式造粒処理、乾式造粒処理、流動層造粒処理等が挙げられ、簡便性に優れる点で、特に湿式造粒処理が好ましい。
湿式造粒処理は、各成分を溶媒と練合し、次いでこれを造粒する処理であり、必要に応じて、一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。また、この処理で用いられる溶媒として、一般的な製剤の製造に用いられるエタノール、イソプロパノール等のアルコール類や水を溶媒として使用することができる。
【００３３】
乾式造粒処理は、各成分を均一に混合し、次いでこれを造粒する処理であり、必要に応じて、一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。
流動層造粒処理は、各成分を溶媒、又は溶媒と結合剤との混合液等を噴霧しながら造粒する処理であり、必要に応じて、一般的な製剤の製造に用いられる方法や装置を使用することができる。
【００３４】
（ＩＩ）口腔内速崩壊性固形製剤
剤型
固形製剤の剤型は、特に限定されないが、代表的には錠剤が挙げられる。また、固形製剤としては、顆粒剤も挙げられる。
【００３５】
打錠
固形製剤が錠剤である場合、打錠には、造粒された本発明の組成物を打錠する場合と、造粒されていない本発明の組成物を直打により打錠する場合が包含される。何れの場合も、本発明の組成物を、必要に応じて、結合剤、崩壊剤等のその他の成分と混合し、圧縮成型すればよい。
圧縮成型には、ロータリー式打錠機、単発打錠機等の一般に錠剤の成型に使用される方法や装置を使用することができる。また、この圧縮成型における圧縮圧は、約１００ｋｇｆ／ｃｍ２以上が好ましく、約２００ｋｇｆ／ｃｍ２以上がより好ましく、約４００ｋｇｆ／ｃｍ２以上がさらにより好ましい。また、１５００ｋｇｆ／ｃｍ２以下が好ましく、約１２００ｋｇｆ／ｃｍ２以下がより好ましく、約１０００ｋｇｆ／ｃｍ２以下がさらにより好ましい。
【００３６】
造粒物を用いる場合は、上記圧縮成型に先立ち、造粒物を、流動層乾燥機、棚式乾燥装置等を用いた乾燥；スクリーンミル、ジェットミル、ハンマーミル、ピンミル等を用いた整粒；振動ふるいを用いた篩過等の錠剤の製造に必要な操作に付してもよい。
【００３７】
固形製剤は、実質的に、上記説明した本発明の組成物のみで構成することもできるが、結合剤、崩壊剤等のその他の成分を含むこともできる。
固形製剤中の本発明の組成物の含有量は、本発明の組成物が賦形剤を含まない場合、約０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、約２質量％以上がさらにより好ましい。また、約２０質量％以下が好ましく、約１５質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらにより好ましい。
また、固形製剤中の本発明の組成物の含有量は、本発明の組成物が賦形剤を含む場合、約５０質量％以上が好ましく、７０質量％以上がより好ましく、約９０質量％以上がさらにより好ましい。また、約９９質量％以下が好ましく、約９６質量％以下がより好ましく、約９３質量％以下がさらにより好ましい。
上記範囲であれば、実用上十分な成型性及び崩壊性を得ることができる。
【００３８】
なお、造粒物を用いて錠剤を製造する場合、錠剤は圧縮成型により製造されるため、造粒物の形状と錠剤中の造粒物の形状とは、通常、異なる。
【００３９】
結合剤
本発明の固形製剤は、結合剤を含むことができる。結合剤は、直打により固形製剤を製造する場合は、固形製剤中の各成分を互いに結合させる作用を有する。また、造粒物の打錠により固形製剤を製造する場合は、造粒物を相互に結合させる作用を有する。
結合剤としては、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。中でも、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、及び結晶セルロースが好ましい。
結合剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００４０】
結合剤の含有量は、固形製剤の全量に対して、約０．０１質量％以上が好ましく、約０．１質量％以上がより好ましく、約１質量％以上がさらにより好ましく、更に、約３０質量％以下が好ましく、約２０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な成型性及び崩壊性を得ることができる。
【００４１】
崩壊剤
本発明の固形製剤は、崩壊剤を含むことができる。崩壊剤は、水を含んで膨れる成分、又は水を含んで崩れる成分である。
崩壊剤としては、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。中でも、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
崩壊剤は、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００４２】
崩壊剤の含有量は、固形製剤の全量に対して、約０．０１質量％以上が好ましく、約０．１質量％以上がより好ましく、約１質量％以上がさらにより好ましく、更に、約３０質量％以下が好ましく、約２０質量％以下がより好ましく、約１０質量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、実用上十分な成型性及び崩壊性を得ることができる。
【００４３】
その他の成分
本発明の固形製剤は、賦形剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、防腐剤等の医薬品に一般的に使用される添加剤を適量含むことができる。また、医薬有効成分を含むこともできる。
添加剤、及び医薬の有効成分は、それぞれ、１種を単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。
【００４４】
このようにして得られる本発明の錠剤などの固形製剤は、実用上問題ない適度な成型性を有し、更に口腔内での優れた崩壊性を有している。
【００４５】
本発明の固形製剤が錠剤である場合、錠剤は、第１６改正日本薬局方解説書に規定の崩壊試験法による崩壊時間（特に、崩壊試験器（富山産業社製）を用いて測定した崩壊時間）が３０秒以下であることが好ましく、２０秒以下であることがより好ましく、１０秒以下であることがさらにより好ましい。
本発明の固形製剤が錠剤である場合、錠剤は、硬度（特に、錠剤硬度計（富山産業社製）を用いて測定した硬度）が４０Ｎ以上であることが好ましく、５０Ｎ以上であることがより好ましく、６０Ｎ以上であることがさらにより好ましい。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
（１）崩壊性・成型性の評価
（１−１）試験方法
＜崩壊試験＞
試験は、第１６改正日本薬局方解説書に規定の崩壊試験法を参考に、崩壊試験器（富山産業社製）を用いて実施し、試験数は６錠とし、その崩壊時間の平均値で評価した。
＜硬度試験＞
試験は、錠剤硬度計（富山産業社製）を用いて実施し、試験数は１０錠とし、その硬度の平均値で評価した。
【００４７】
（１−２）錠剤の製造
実施例１
後掲の表１に示す組成に基づき、(a)成分とマンニトールを撹拌造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００４８】
比較例１
後掲の表１に示す組成に基づき、(a)成分とマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００４９】
比較例２
後掲の表１に示す組成に基づき、マンニトールを撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５０】
比較例３
後掲の表１に示す組成に基づき、マンニトールを撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５１】
実施例２〜５
後掲の表２に示す組成に基づき、(a)成分とマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５２】
比較例４
後掲の表２に示す組成に基づき、(a)成分とマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５３】
実施例６〜９
後掲の表３に示す組成に基づき、(a)成分とマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５４】
比較例５
後掲の表３に示す組成に基づき、マンニトールを撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５５】
実施例１０〜１３
後掲の表４に示す組成に基づき、マンニトールを撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５６】
比較例６〜９
後掲の表４に示す組成に基づき、マンニトールを撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５７】
実施例１４〜１７
後掲の表５に示す組成に基づき、マンニトールを撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５８】
比較例１０〜１３
後掲の表５に示す組成に基づき、マンニトールを撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００５９】
実施例１８
後掲の表６に示す組成に基づき、(a)成分と乳糖水和物を撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６０】
比較例１４
後掲の表６に示す組成に基づき、(a)成分と乳糖水和物を撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６１】
比較例１５
後掲の表６に示す組成に基づき、乳糖水和物を撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６２】
比較例１６
後掲の表６に示す組成に基づき、乳糖水和物を撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６３】
実施例１９〜２２
後掲の表７に示す組成に基づき、乳糖水和物を撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６４】
比較例１７〜２０
後掲の表７に示す組成に基づき、乳糖水和物を撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６５】
実施例２３〜２６
後掲の表８に示す組成に基づき、乳糖水和物を撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６６】
比較例２１〜２４
後掲の表８に示す組成に基づき、乳糖水和物を撹拌混合造粒機に投入した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６７】
実施例２７
後掲の表９に示す組成に基づき、医薬有効成分(塩酸メクリジン)、(a)成分、及びマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に医薬有効成分(スコポラミン臭化水素酸塩水和物)と(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６８】
実施例２８〜３０
後掲の表９に示す組成に基づき、医薬有効成分、(a)成分、及びマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００６９】
比較例２５
後掲の表９に示す組成に基づき、医薬有効成分(塩酸メクリジン)、(a)成分、及びマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に医薬有効成分(スコポラミン臭化水素酸塩水和物)を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００７０】
比較例２６〜２８
後掲の表９に示す組成に基づき、医薬有効成分、(a)成分、及びマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００７１】
（１−３）結果
実施例１〜３０、比較例１〜２８の錠剤の組成、崩壊試験及び硬度試験の結果を下記の表１〜９に示す。
【表１】
2014224086.tif 000002
【００７２】
表１から明らかなように、実施例１の錠剤は、崩壊時間が１２秒、更に硬度が４９．３Ｎであり、優れた崩壊性と成型性を示した。これに対し、(b)成分のタンニン酸を含まない比較例１の錠剤は、崩壊時間が４０秒であり、実施例１の錠剤に比べて崩壊性が悪かった。また、(a)成分のポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない比較例２の錠剤は、硬度が４１．９Ｎであり、実施例１の錠剤に比べて成型性が悪く、成型不良が認められた。また、(a)成分も(b)成分も含まない比較例３の錠剤は、硬度が１６．５Ｎであり、実施例１の錠剤に比べて成型性が一層悪く、成型不良が認められた。
【００７３】
【表２】
2014224086.tif 000003
【００７４】
表２から明らかなように、実施例２〜５の錠剤は、崩壊時間が９〜１２秒、硬度が３９．７〜５６．９Ｎであり、(b)成分のタンニン酸の配合量の増減に関わらず、優れた崩壊性と成型性を示した。
【００７５】
【表３】
2014224086.tif 000004
【００７６】
表３から明らかなように、実施例６〜９の錠剤は、崩壊時間が１１〜１３秒、硬度が４４．８〜６３．１Ｎであり、(a)成分のポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の配合量の増減に関わらず、優れた崩壊性と成型性を示した。
【００７７】
【表４】
2014224086.tif 000005
【００７８】
表４から明らかなように、実施例１０〜１３の錠剤は、崩壊時間が１０〜１２秒、硬度が４６．１〜５３．３Ｎで、優れた崩壊性と成型性を示した。これに対して、(b)成分のタンニン酸を含まない比較例６〜９の錠剤は、崩壊時間が２６〜４０秒で、実施例１０〜１３の錠剤に比べて崩壊性が悪かった。
【００７９】
【表５】
2014224086.tif 000006
【００８０】
表５から明らかなように、実施例１４〜１７の錠剤は、崩壊時間が１１〜２０秒、硬度が３７．３〜５０．０Ｎで、優れた崩壊性と成型性を示した。これに対して、(b)成分のタンニン酸を含まない比較例１０〜１３の錠剤は、崩壊時間が４０〜１３７秒で、実施例１４〜１７の錠剤に比べて崩壊性が悪かった。
【００８１】
【表６】
2014224086.tif 000007
【００８２】
表６から明らかなように、実施例１８の錠剤は、崩壊時間が１４秒、更に硬度が４０．４Ｎであり、優れた崩壊性と成型性を示した。これに対し、(b)成分のタンニン酸を含まない比較例１４の錠剤は、崩壊時間が４２秒であり、実施例１８の錠剤に比べて崩壊性が悪かった。また、(a)成分のポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない比較例１５の錠剤は、硬度が３５．２Ｎであり、実施例１８の錠剤に比べて成型性が悪く、成型不良が認められた。また、(a)成分も(b)成分も含まない比較例１６の錠剤は、硬度が２５．７Ｎであり、実施例１８の錠剤に比べて成型性が一層悪く、成型不良が認められた。
【００８３】
【表７】
2014224086.tif 000008
【００８４】
表７から明らかなように、実施例１９〜２２の錠剤は、崩壊時間が１４〜１７秒、硬度が４０．４〜７４．９Ｎで、優れた崩壊性と成型性を示した。これに対して、(b)成分のタンニン酸を含まない比較例１７〜２０の錠剤は、崩壊時間が４２〜４７秒で、実施例１９〜２２の錠剤に比べて崩壊性が悪かった。
【００８５】
【表８】
2014224086.tif 000009
【００８６】
表８から明らかなように、実施例２３〜２６の錠剤は、崩壊時間が１３〜１８秒、硬度が４０．４〜５１．９Ｎで、優れた崩壊性と成型性を示した。これに対して、(b)成分のタンニン酸を含まない比較例２１〜２４の錠剤は、崩壊時間が４２〜９４秒で、実施例２３〜２６の錠剤に比べて崩壊性が悪かった。
【００８７】
本発明における、崩壊性及び成型性を兼ね備えた口腔内速崩壊性錠剤とするためには、(a)ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び(b)タンニン酸が極めて重要であることが示された。
【００８８】
【表９】
2014224086.tif 000010
【００８９】
表９から明らかなように、実施例２７〜３０の錠剤は、崩壊時間が１２〜１７秒、硬度が４９．７〜６８．５Ｎであり、医薬有効成分の種類にかかわらず、優れた崩壊性と成型性を示したが、
これに対して、(b)成分のタンニン酸を含まない比較例２５〜２８の錠剤は、崩壊時間が３０〜４９秒であり、実施例２７〜３０の錠剤に比べて崩壊性が悪かった。
【００９０】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤に、種々の医薬有効成分を含有させても、(a)ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及び(b)タンニン酸を含むことにより、優れた崩壊性と成型性が得られることが示された。
【００９１】
（２）溶出性の評価
（２−１）試験方法
試験は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に準じて行い（試験液：水、パドルの回転数：５０ｒｐｍ、経過時間：５分間、１０分間、１５分間、３０分間、及び９０分間）、錠剤からのケトチフェンフマル酸塩の溶出量を求め、その結果から溶出率を算出した。
具体的には、錠剤１個をとり、試験液９００ｍＬを用い、溶出試験法第２法(パドル法)により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始５分、１０分、１５分、３０分、及び９０分後、溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍLを正確に注意して補充した。溶出液は孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。別に定量用ケトチフェンフマル酸塩約１５ｍｇを精密に量り、メタノールに溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、メタノール２０ｍＬを加えた後、さらに水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。また、ケトチフェンフマル酸塩の量は、液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
【００９２】
さらに、試験液を水から溶出試験第１液（ｐＨ１.２）に変え、それ以外は同様に操作して、溶出試験を行った。
【００９３】
＜液体クロマトグラフィーによる定量条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９５ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：ラウリル硫酸ナトリウム２ｇをアセトニトリル／水／リン酸混液（５５０：４５０：１）１０００ｍＬに溶かしたものを移動相として使用した。
流量：ケトチフェンの保持時間が約４分になるように調整した。
【００９４】
（２−２）錠剤の製造
比較例２９〜３０
後掲の表１０に示す組成に基づき、医薬有効成分(ケトチフェンフマル酸塩)、(a)成分、及びマンニトールを撹拌混合造粒機に投入し、混合した後、造粒溶媒である水/エタノール混液(１７：３)の適量に(b)成分を溶解した液を徐々に加えて造粒した。次に、この造粒品を棚式乾燥機で乾燥した後、この乾燥品を整粒した。更に、この整粒品にその他の添加剤を加えて、混合した後、打錠機を用い、約８００ｋｇｆ／ｃｍ２の打錠圧で、１錠の直径が８．５ｍｍで、その質量が２４０ｍｇの錠剤を得た。
【００９５】
【表１０】
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【００９６】
（２−３）結果
試験液として、水を用いた場合の結果を図１に示す。(a)成分として、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を用いた実施例２９では、ポビドンを用いた比較例２９、及びヒドロキシプロピルセルロースを用いた比較例３０に比べて、ケトチフェンフマル酸塩の溶出が抑制されていた。
また、試験液として、溶出試験第１液（ｐＨ１.２）を用いた場合の結果を図２に示す。ケトチフェンフマル酸塩の溶出は、(a)成分の種類の影響を殆ど受けなかった。
【００９７】
試験液が水の場合は、口腔内の状態を想定しており、溶出試験第１液（ｐＨ１.２）の場合は、胃内の状態を想定している。
試験液が水の試験結果から、(a)成分として、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を用いる場合、ポビドン、又はヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合に比べて、口腔内での医薬有効成分に対する苦味マスキング効果が高いと言える。
また、試験液が溶出試験第１液の試験結果から、胃内では、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポビドン、又はヒドロキシプロピルセルロースの何れを用いる場合でも、胃内での医薬有効成分の吸収に差がないと言える。
よって、本発明のポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を用いることにより、他の高分子化合物であるポビドンやヒドロキシプロピルセルロースを用いるのに比べて、口腔内での医薬有効成分に対する苦味マスキング効果が高く、かつ胃内での医薬有効成分の吸収の吸収に差がないことが示された。
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明の口腔内速崩壊性固形製剤は、複雑な製造工程や特殊な製造装置を使用しないで製造できるものであり、かつ、含有する医薬有効成分の種類にかかわらず優れた崩壊性と成型性を兼ね備え、さらに不快な味を有する成分の味マスキング効果にも優れる。従って、工業的な大規模生産に適すると同時に、種々の医薬有効成分を配合することのできる口腔内速崩壊性固形製剤として、広く利用可能なものである。
【図１】
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【図２】
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