【手続補正書】
【提出日】令和3年9月16日(2021.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上昇したレベルの少なくとも２種のａＨＵＳ関連バイオマーカーを有すると決定された、非典型的溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有する患者を処置する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、補体Ｃ５阻害剤を含み、前記方法は、前記補体Ｃ５阻害剤を用いた処置の前に前記患者から得た同じ種類の生体液の試料中で測定したレベルと比較して、前記少なくとも２種のａＨＵＳ関連バイオマーカーのレベルを低下させるのに十分な前記補体Ｃ５阻害剤の量および頻度で前記組成物を前記患者に投与することを含み、ここで、前記少なくとも２種のａＨＵＳ関連バイオマーカーが、
（１）補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片および可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）；
（２）ＴＮＦＲ１および補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片；または
（３）ＴＮＦＲ１および可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）
である、組成物。
【請求項２】
尿が上昇したレベルの補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片および可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）を含むと決定された、非典型的溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有する患者を処置する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、補体Ｃ５阻害剤を含み、前記方法は、前記補体Ｃ５阻害剤を用いた処置の前に前記患者の尿中で測定した濃度と比較して、補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片および可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）の濃度を低下させるのに十分な前記補体Ｃ５阻害剤の量および頻度で前記組成物を前記患者に投与することを含む、組成物。
【請求項３】
血液が上昇したレベルのＴＮＦＲ１を含むと決定され、かつ、尿が上昇したレベルの補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片または可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）を含むと決定された、非典型的溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有する患者を処置する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、補体Ｃ５阻害剤を含み、前記方法は、前記補体Ｃ５阻害剤を用いた処置の前の前記患者において測定した濃度と比較して、ＴＮＦＲ１と、補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片または可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）の濃度を低下させるのに十分な前記補体Ｃ５阻害剤の量および頻度で前記組成物を前記患者に投与することを含む、組成物。
【請求項４】
補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片および可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）の濃度を、請求項２に記載の方法に従う補体Ｃ５阻害剤を用いた処置に対する前記患者の応答性をモニターするための指標とする方法であって、前記方法は、処置前後の前記患者の尿中で、補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片および可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）の濃度を決定することを含み、処置前に測定した濃度と比較した、処置後に測定した補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片および可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）の濃度の低下は、前記患者が前記処置に応答性であることを示す、組成物。
【請求項５】
（１）ＴＮＦＲ１および（２）補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片または可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）の濃度を、請求項３に記載の方法に従う補体Ｃ５阻害剤を用いた処置に対する患者の応答性をモニターするための指標とする方法であって、前記方法は、（１）処置前後の前記患者の血液中のＴＮＦＲ１の濃度と、（２）処置前後の前記患者の尿中の補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片または可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）の濃度を決定することを含み、処置前に測定した濃度と比較した、処置後に測定したＴＮＦＲ１と補体成分Ｂ因子のタンパク質分解断片または可溶性Ｃ５ｂ９（ｓＣ５ｂ９）の濃度の低下は、前記患者が前記処置に応答性であることを示す、組成物。
【請求項６】
前記生体液が尿である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記生体液が血液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記補体成分Ｂ因子がＢａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記方法がさらに、ＭＣＰ−１、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、プロトロンビン断片Ｆ１＋２、ｄ−ダイマー、トロンボモジュリン、ＶＣＡＭ−１、フォン・ヴィルブランド因子（ｖＷＦ）、補体成分Ｃ５ａ、β２ミクログロブリン（β２Ｍ）、クラスタリン、シスタチンＣ、ＮＡＧ、ＴＩＭＰ−１、ＮＧＡＬ、脂肪酸結合タンパク質１（ＦＡＢＰ−１）、アルブミン、ＣＸＣＬ９、ＫＩＭ−１およびＣＣＬ５、可溶性ＣＤ４０リガンド（ｓＣＤ４０Ｌ）、ＩＣＡＭ−１、ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−１２  ｐ７０、ＩＬ−８および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）からなる群より選択される１種または複数種の追加のａＨＵＳ関連バイオマーカータンパク質の濃度を決定することを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記患者が、
（ａ）前記補体Ｃ５阻害剤での処置の直前の３ヶ月以内に透析を少なくとも１回受けているか；または
（ｂ）最初の急性ａＨＵＳ発現を経験している、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記濃度の低下は、前記補体Ｃ５阻害剤の最初の投与後２週間または２ヶ月以内に起こる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記患者が補体Ｃ５阻害剤で長期的に処置される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記補体Ｃ５阻害剤が、小分子、ポリペプチド、ポリペプチド類似体、ペプチド模倣体およびアプタマーからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記補体Ｃ５阻害剤が、ＭＢ１２／２２、ＭＢ１２／２２−ＲＧＤ、ＡＲＣ１８７、ＡＲＣ１９０５、ＳＳＬ７およびＯｍＣＩからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記補体Ｃ５阻害剤が、補体Ｃ５に結合する抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ヒト化抗体、組換え抗体、ダイアボディ、キメラ化またはキメラ抗体、モノクローナル抗体、脱免疫化抗体、完全ヒト抗体、単鎖抗体、Ｆｖ断片、Ｆｄ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、およびＦ（ａｂ’）２断片からなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、補体成分Ｃ５に結合して、Ｃ５が切断されて断片Ｃ５ａおよびＣ５ｂになるのを阻害する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗体がエクリズマブまたはエクリズマブのバリアントである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記抗体がパキセリズマブ（pexelizumab）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
前記濃度が酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）またはラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を用いて測定される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
ｓＣ５ｂ−９の前記正常な濃度が尿中クレアチニンｍｇあたり０ｎｇから０．６ｎｇの間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
ｓＣ５ｂ−９の前記正常な濃度よりも少なくとも１０倍高いときに、ｓＣ５ｂ−９の前記患者の濃度が上昇しているとみなされる、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
尿中クレアチニンｍｇあたり少なくとも２０ｎｇであるときに、ｓＣ５ｂ−９の前記患者の濃度が上昇しているとみなされる、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｂａの前記正常な濃度が１０００ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項８に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｂａの前記正常な濃度よりも少なくとも２倍高いときに、Ｂａの前記患者の濃度が上昇しているとみなされる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ＴＮＦＲ１の前記正常な濃度が２０００ｐｇ／ｍＬ未満である、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項２７】
（ｉ）ＴＮＦＲ１の前記正常な濃度よりも少なくとも２倍高い；または
（ｉｉ）少なくとも１０００ｐｇ／ｍＬである
ときに、ＴＮＦＲ１の前記患者の濃度が上昇しているとみなされる、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ａＨＵＳ関連バイオマーカーが、バイオマーカー／クレアチニン［Ｃｒ］比［ＵＰＣＲ］により測定される、請求項１に記載の組成物。