(57)【要約】【課題】副作用や効果、投与のし易さ等が改善された、大腸に起こる炎症性疾患を有効に予防及び／又は治療するための経口投与用組成物を提供すること。【解決手段】有効成分としてアルギン酸塩を含有する、大腸の炎症性疾患、特に潰瘍性大腸炎又はクローン病を予防及び／又は治療するための経口投与用組成物、好ましくは１日あたり０．２〜２．５ｇ／ｋｇ体重のアルギン酸塩が、経口投与されるように用いられることを特徴とする組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてアルギン酸塩を含有する、大腸の炎症性疾患を予防及び／又は治療するための経口投与用組成物。
【請求項２】
前記大腸の炎症性疾患は、潰瘍性大腸炎である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記大腸の炎症性疾患は、クローン病である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記アルギン酸塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、又は、カルシウム塩である請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
有効成分であるアルギン酸塩を、潰瘍性大腸炎を予防及び／又は治療するために有効な量含有する、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
有効成分であるアルギン酸塩を、クローン病を予防及び／又は治療するために有効な量含有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
１日あたり０．２〜２．５ｇ／ｋｇ体重のアルギン酸塩が、経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大腸の炎症性疾患を予防及び／又は治療するための経口投与用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症または潰瘍をひきおこす原因不明の疾患の総称を炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）という。ＩＢＤは、主に潰瘍性大腸炎とクローン病に分類され、いずれも特定疾患（難病）に指定されている。特徴的な症状としては、血便、粘液便、下痢や腹痛などが挙げられ、症状が良くなったり（寛解）、悪くなったり（増悪）を繰り返すことが特徴である。日本国内における潰瘍性大腸炎の患者数は、２００８年時点で１１万人超、クローン病の患者数は２００９年時点で３万人超（特定疾患医療受給者証交付件数より）と報告されており、毎年増加の一途をたどっている。また欧米における単位人口あたりの患者数は日本のそれの数倍〜１０倍程度とも言われており、大きな社会問題となっている。
【０００３】
潰瘍性大腸炎、クローン病共に完治させることは難しく、現行の治療における主な目的は、寛解に導き、長期間寛解を維持することで外科的治療までの期間を延長させる点にある。基本は薬物療法や血球成分除去療法を行い、必要に応じて外科治療を行う。治療法としては、それぞれの疾患について殆ど同様の治療法が適用される。
【０００４】
しかしながら、従来の治療にはいくつかの問題点があった。例えば、薬物療法においてしばしば用いられるステロイドは、その抗炎症効果は強力ではあるものの、副作用が多いため、長期間の服用は避けることが望ましく、寛解を維持する目的には適さない。またステロイドの長期に渡る投与の結果、ステロイド抵抗性、ステロイド依存性などの難治性大腸炎へと進行する場合もある。また重症例および難治例では、治療当初から大量のステロイドが投与されるため、副作用が多く出現するという問題がある。ステロイドの使用量を減らす目的で、免疫調節薬であるアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）が代替として用いられるが（例えば特許文献１）、これらの薬剤は、その効果が発現するまでに約２〜３ヶ月かかる。
【０００５】
また薬物療法においては、抗ＴＮＦ−α抗体製剤（インフリキシマブ、アダリムマブ等）が用いられることもある。通常は、抗ＴＮＦ−α抗体製剤の効果を持続させるために、免疫調節薬（アザチオプリンおよび６−ＭＰ）と併用される。しかしこの場合、発癌リスクが上がるという問題がある。
【０００６】
薬物療法の代わりに栄養療法を適用する場合もある。この際に用いられる経腸栄養剤は、独特の臭いがあり、経口摂取には適さない。また、必要なカロリーを経口もしくは経鼻チューブにより摂取するのは、非常に患者への負担が大きい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０００−１４３５３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述のように、従来のＩＢＤの治療法には、副作用や効果、投与のし易さ等の点で改善の余地があった。
【０００９】
本発明は、副作用や効果、投与のし易さ等が改善された、大腸に起こる炎症性疾患を有効に予防及び／又は治療するための経口投与用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、有効成分としてアルギン酸塩を含有する、大腸の炎症性疾患を予防及び／又は治療するための経口投与用組成物に関する。上記大腸の炎症性疾患は、特に潰瘍性大腸炎又はクローン病である。
【００１１】
上記アルギン酸塩は、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、又は、カルシウム塩である。
【００１２】
本発明の好ましい態様は、有効成分である上記アルギン酸塩を、潰瘍性大腸炎又はクローン病を予防及び／又は治療するために有効な量含有する、上記組成物に関する。
【００１３】
本発明の別の好ましい態様は、１日あたり０．２〜２．５ｇ／ｋｇ体重のアルギン酸塩が、経口投与されるように用いられることを特徴とする、上記組成物に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、飲みやすさを改善した、大腸の炎症性疾患を予防及び／又は治療するのに有効な経口投与用組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】潰瘍性大腸炎モデル（急性モデル）における、対照群とアルギン酸ナトリウム（ＡＧ）投与群の大腸長を比較したグラフである。
【図２】潰瘍性大腸炎モデル（急性モデル）における、対照群とアルギン酸ナトリウム投与群の炎症のスコアを比較したグラフである。
【図３】潰瘍性大腸炎モデル（急性モデル）における、対照群とアルギン酸ナトリウム投与群の陰窩のスコアを比較したグラフである。
【図４】潰瘍性大腸炎モデル（慢性モデル）における、対照群とアルギン酸ナトリウム投与群の大腸長を比較したグラフである。
【図５】クローン病モデルにおける、対照群とアルギン酸ナトリウム投与群の大腸長を比較したグラフである。
【図６】クローン病モデルにおける、対照群とアルギン酸ナトリウム投与群の大腸重量を比較したグラフである。
【図７】クローン病モデルにおける、対照群とアルギン酸ナトリウム投与群のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を比較したグラフである。
【図８】クローン病モデルにおける、対照群とアルギン酸ナトリウム投与群の血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）量を比較したグラフである。
【図９】クローン病モデルにおける、対照群とアルギン酸ナトリウム投与群の炎症のスコアを比較したグラフである。
【図１０】クローン病モデルにおける、対照群とアルギン酸ナトリウム投与群の陰窩のスコアを比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の組成物について説明する。
【００１７】
本発明の組成物は、有効成分としてアルギン酸塩を含有する。
【００１８】
アルギン酸とは、β−Ｄ−マンヌロン酸と、そのＣ−５エピマーであるα−Ｌ−グルロン酸の２種の単糖を構成単位とする物質である。本発明の組成物に含まれるアルギン酸塩とは、アルギン酸の塩である。
【００１９】
アルギン酸塩の種類は特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びアンモニウム塩等が挙げられる。これらのアルギン酸塩は、１種のみが含有されていてもよいし、２種以上が含有されていてもよい。
【００２０】
アルギン酸塩の中では、ナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩が好ましく、ナトリウム塩又はカリウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。アルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カリウムは、水溶性であり、また、市販されており入手が容易であるためである。アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カリウムは、例えば、株式会社フードケミファ、株式会社キミカ、富士化学工業株式会社、Ｋｅｌｃｏ社（ＵＫ）、Ｓｉｇｍａ社（ＵＳ）、ＰＲＯＮＯＶＡ  ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社（ノルウェー）等より市販されている。
【００２１】
本発明の組成物に含有されるアルギン酸塩は、低分子量のものから高分子量のものまで適宜使用することができる。
【００２２】
本発明の組成物の予防及び／又は治療の対象は、大腸の炎症性疾患である。
【００２３】
本明細書において、「予防」には、疾患の発症を抑えること及び遅延させることが含まれ、疾患になる前の予防だけでなく、治療後の疾患の再発に対する予防も含まれる。一方、「治療」には、症状を治癒すること、症状を改善すること、及び症状の進行を抑えることが含まれる。
【００２４】
本発明の組成物は、大腸の炎症性疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【００２５】
また本発明の組成物は、特に、潰瘍性大腸炎又はクローン病の予防及び／又は治療に有用である。
【００２６】
腸における炎症性疾患とは、腸が炎症を起こし、腹部の激しい痛みと下痢を繰り返し起こす状態をいう。炎症性腸疾患の代表的な例としては潰瘍性大腸炎とクローン病とが挙げられる。
【００２７】
潰瘍性大腸炎は、大腸に炎症が起こり、潰瘍を形成する慢性疾患である。潰瘍性大腸炎に罹患した場合、出血性の下痢や腹部の激しい痛み、発熱を伴う発作を起こすのが特徴である。潰瘍性大腸炎では、通常は大腸壁がさほど肥厚化せず、小腸に及ぶことはない。潰瘍性大腸炎は、直腸やＳ状結腸から始まるのが通常で、最終的には大腸の一部または大腸全体に広がる。潰瘍性大腸炎の原因は今のところ不明である。また一旦寛解しても再発を繰り返し、慢性的な経過をたどる。
【００２８】
クローン病は限局性腸炎あるいは肉芽腫性回腸炎や回結腸炎ともいわれる疾患である。腸壁に起こる慢性炎症で消化管のどの部位にも起こりうるが、回腸や大腸が好発部位である。クローン病に罹患した腸の部分は肥厚化するのが特徴である。また一旦寛解しても再燃、再発を繰り返し、慢性の経過をとる。
【００２９】
潰瘍性大腸炎とクローン病はいずれも原因不明の腸疾患であり、多くの共通点があるものの、いくつかの相違点を有することから判別は可能である。
【００３０】
潰瘍性大腸炎か否かを診断するためには、大腸のＸ線検査、内視鏡検査、病理組識学的検査などで確定診断をすることが必要となる。検査の所見としては白血球増加、ＣＲＰ陽性、赤沈値の亢進などが観察される。病状が進行すると、貧血、低蛋白血症、電解質異常なども起こる。
【００３１】
クローン病か否かを診断するためには、大腸のＸ線検査、内視鏡検査、病理組識学的検査などを行い、確定診断をすることが必要となる。検査所見としては、貧血、白血球増加、血小板増加、赤沈中等度亢進、ＣＲＰ陽性などが観察される。便潜血反応は陽性となる。下痢や栄養障害による低蛋白血症、低ナトリウム血症、低カリウム血症なども見られる。Ｘ線検査では病変が非連続性病変、腸管の狭窄、腸壁の肥厚などが確認される。
【００３２】
本発明の組成物は、種々の動物に投与することができ、哺乳類に投与することが好ましく、ヒトに投与することがより好ましい。本発明の組成物は、ヒト以外の動物、例えば、牛、馬、豚、羊等の家畜用哺乳類、鶏、ウズラ、ダチョウ等の家禽類、爬虫類、鳥類あるいは小型哺乳類等のペット類、養殖魚類等にも用いることができる。
【００３３】
ヒトに投与する場合、大腸の炎症性疾患、特に潰瘍性大腸炎又はクローン病に実際に罹患した患者のみならず、大腸の炎症性疾患に罹患するリスクを有する者や、あるいは健常者に対し、大腸の炎症性疾患の予防のために、投与されてもよい。
【００３４】
上記経口投与用組成物の好ましい態様においては、有効成分であるアルギン酸塩を、潰瘍性大腸炎又はクローン病を予防及び／又は治療するために有効な量含有する。潰瘍性大腸炎又はクローン病を予防及び／又は治療するために有効な量は、疾患の重症度や投与対象の種類、投与対象の年齢等によっても左右され、一概に決定するのは難しいが、医学上又は獣医学上の通常の処置を行うことによって適宜決定することができる。特に限定されないが、ヒトに投与する場合、「潰瘍性大腸炎又はクローン病を予防及び／又は治療するために有効な量」として、上記組成物は０．１質量％〜５０質量％のアルギン酸塩を含むのが好ましく、５質量％〜１０質量％のアルギン酸塩を含むのがより好ましい。
【００３５】
上記経口投与用組成物の好ましい態様においては、１日あたり０．０５〜１０ｇ／ｋｇ体重のアルギン酸塩が、ヒトに対して経口投与されるように用いられることを特徴とする。
但しアルギン酸塩は、植物起源であり、かつ、毒性の低い物質であるため、本発明の組成物の投与量をさらに増加させることも可能である。本発明の組成物の投与量は、効果等を考慮しながら適宜増減することが望ましい。特に限定されないが、上記投与量は、アルギン酸塩の有効量として、１日当たり０．１〜５ｇ／ｋｇ体重投与されることがより好ましく、１日当たり０．２〜２．５ｇ／ｋｇ体重投与されることがさらに好ましい。１日当たりの投与量は、１回に投与又は摂取することもできるし、１日数回に分けて投与することもできる。また、本発明の組成物の投与時期及び期間についても、特に制限はない。
【００３６】
本発明の組成物は、溶液、懸濁物、粉末、固体成型物等のいずれでもよい。剤型としては、液剤、錠剤、カプセル剤、トローチ、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤等の医薬品；栄養補助食品（サプリメント）；食品、保健用食品、食品素材、食品添加物、飲料、飲料水、清涼飲料、嗜好飲料、アルコール類等の飲食品；及び、飼料や餌料等、生体機能の改善効果を必要とするものすべてに使用することができる。
【００３７】
本発明の組成物が医薬品である場合には、アルギン酸塩と薬学的に許容される担体とを含む製剤として調製することが好ましい。薬学的に許容される担体とは、一般的に、本発明のアルギン酸塩とは反応しない、不活性の、無毒の、固体又は液体の、増量剤、希釈剤又はカプセル化材料等をいい、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、適切なそれらの混合物、植物性油等の溶媒、又は、分散媒体等が挙げられる。
【００３８】
本発明の組成物が医薬品である場合には、薬学的に許容される他の添加剤（甘味剤、矯味剤、香料、乳化剤、安定化剤、充填剤、防腐剤又は着色剤等）を、本発明の組成物の効果を損なわない範囲で配合することができる。特に限定されないが、上記添加剤の例としては、ステビオシド、ソーマチン等の甘味剤、クエン酸、ココア末等の矯味剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラアセテート）、エリソルビン酸、ＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）等の安定化剤、軽質無水ケイ酸等の充填剤、又は、銅クロロフィリンナトリウム等の着色剤等が挙げられる。これらの成分は単独で配合してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。
【００３９】
本発明の組成物が医薬品である場合、剤形としては、経口投与に適した剤形として公知のもの、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等）、丸剤、顆粒剤、粉剤、細粒剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤及び散剤等の固体剤型、ゲル剤及びペースト剤等の半固体剤型、シロップ剤、ドリンク剤、液剤、懸濁液剤、流動食及び乳化液剤等の液体剤型、並びに、ハードカプセル剤及びソフトカプセル剤等のカプセル剤等により行うことができる。
【００４０】
また本発明の組成物が飲食品である場合には、食品上許容される他の添加剤、例えば糖質、炭水化物、色素類、酸化防止剤、香料、甘味料、乳化剤、保存料又は調味料等を配合することもできる。また、ビタミン類やミネラル等の他の栄養補助成分を含んでもよい。食品は液状又は固形の任意の形態で食することができる。
【００４１】
本発明の組成物は、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント又は健康食品類としても用いることができる。栄養補助食品又は機能性食品の例としては、特に限定されず、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、香料等が配合された流動食、半消化態栄養食、成分栄養食、ドリンク剤、カプセル剤、経腸栄養剤等の加工形態を挙げることができる。上記各種食品には、栄養バランス、風味を良くするために、更にアミノ酸、ビタミン類、ミネラル類等の栄養的添加物や組成物、香辛料、香料、色素等を配合することもできる。
【００４２】
本発明の組成物は、家畜、家禽、ペット類の飼料用に応用することができる。例えば、ドライドッグフード、ドライキャットフード、ウェットドッグフード、ウェットキャットフード、セミモイストドックフード、養鶏用飼料、牛、豚等の家畜用飼料に配合することができる。飼料自体は、常法に従って調製することができる。
【００４３】
本発明の組成物においては、効果を促進するために、大腸の炎症性疾患に効果のある成分として使用されている食品素材又は医薬を配合、あるいは、併用することもできる。
【００４４】
本発明の組成物の製法は、一般的な食品又は医薬品の製法を適用することができる。
【実施例】
【００４５】
実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されないことはいうまでもない。
【００４６】
＜試験内容＞
下記表１に示す要領で、２種類の潰瘍性大腸炎モデル動物、及びクローン病モデル動物を作成し、それぞれのモデル動物に対して、アルギン酸ナトリウム（以下、ＡＧ）水溶液を経口ゾンデを用いて強制的に連日経口投与した。ＡＧ水溶液の投与量は表２に示す。潰瘍性大腸炎モデル（急性モデル）およびクローン病モデルでは、採取した大腸の直腸側３ｃｍを切り取り、病理組織標本を作製した。
【００４７】
【表１】
2014009179.tif 000002
【００４８】
【表２】
2014009179.tif 000003
【００４９】
この試験において取得したデータは以下のとおりである。
＜取得データ＞
・潰瘍性大腸炎モデル（急性モデル）
（１）大腸長
（２）病理組織学的データ
（ｉ）炎症のスコア、（ｉｉ）陰窩構造のスコア
・潰瘍性大腸炎モデル（慢性モデル）
（１）大腸長
・クローン病モデル
（１）大腸長および大腸の重量
（２）炎症パラメーター
（ｉ）ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、（ｉｉ）血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）
（３）病理組織学的データ
（ｉ）炎症のスコア、（ｉｉ）陰窩構造のスコア
【００５０】
（潰瘍性大腸炎モデル（急性モデル）の作成方法）
８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに、４％の濃度に調製したデキストラン硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｄｅｘｔｒａｎｓｕｌｆａｔｅ＝ＤＳＳ）を自由飲水で７日間摂取させることで、潰瘍性大腸炎モデル（急性モデル）を作成した。
【００５１】
（潰瘍性大腸炎モデル（慢性モデル）の作成方法）
７週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに、３％の濃度に調製したＤＳＳを自由飲水で５日間摂取させ、次いで飲料水を、ＤＳＳを含まない滅菌水に切り換えて９日間自由摂取させることで、潰瘍性大腸炎モデル（慢性モデル）を作成した。
【００５２】
（クローン病モデルの作成方法）
８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１％の濃度に調製した ２，４，６−ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（＝ＴＮＢＳ）溶液を１００μＬ注腸投与することで、クローン病モデルを作成した。
【００５３】
（大腸長及び大腸の重量の測定方法）
剖検時に採取した大腸の長さおよび重量を、それぞれ定規および電子天秤を用いて測定した。
【００５４】
（ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の評価方法）
大腸組織を、０．５％臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム含有リン酸緩衝液でホモジナイズした後に凍結融解を３回繰り返し、遠心分離（１４，０００×ｇ、１５分、４℃）した。上清１００μＬを、測定直前に作成した基質溶液２．９ｍＬ（リン酸緩衝溶液に０．１６７ｍｇ／ｍＬ  ｏ−ｄｉａｎｉｓｉｄｉｎｅ、および０．００５％過酸化水素を含む溶液）を混合した後、４６０ｎｍで３分間の吸光度変化を測定し、３分間の吸光度変化をＭＰＯ活性（ｕｎｉｔ）として表示した。
【００５５】
（血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）の評価方法）
採取した血液をより血清を分取し、血清アミロイドＡ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔマウス用（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、血清中に含まれる血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）量を測定した。
【００５６】
（炎症性変化のスコア、陰窩構造の構造変化のスコアの評価方法とその基準）
大腸組織切片を作成し、ヘマトキシリンエオジン染色およびＰｅｒｉｏｄｉｃ  ａｃｉｄ−Ｓｃｈｉｆｆ  ｓｔａｉｎ（ＰＡＳ）染色することで、炎症性変化及び陰窩構造の構造変化のスコアを評価した。評価方法は、病理組織学的に観察される変化について、０（著変なし）、１（軽微）、２（軽度）、３（中等度）、４（高度）の５段階に分けてスコア化した。スコアの基準は下記の通り。
【００５７】
（炎症性変化のスコア基準）
スコア（数値）とその基準は以下の通りである。
０  なし
１  炎症性細胞が粘膜固有層／粘膜下組織の一部に浸潤
２  炎症性細胞が粘膜固有層の概ね全体に浸潤
３  炎症性細胞が粘膜固有層、粘膜下組織及び一部筋層に浸潤
４  炎症性細胞が腸壁の全体に浸潤
【００５８】
（陰窩の構造変化のスコア基準）
スコア（数値）とその基準は以下の通りである。
０  正常な陰窩構造
１  陰窩の基底側１／３が消失
２  陰窩の基底側２／３が消失
３  粘膜表層の上皮細胞は残存しているが、全ての陰窩が消失
４  粘膜表層の上皮細胞及び全ての陰窩が消失（びらん／潰瘍）
【００５９】
＜試験結果＞
・潰瘍性大腸炎モデル（急性モデル）
対照群に比べてＡＧ投与群で、短縮した大腸長の有意な改善が見られた（図１参照）。また、病理組織像では、対照群に比べてＡＧ投与群で、炎症のスコアおよび陰窩のスコアの低減が見られた（図２及び図３参照）。
【００６０】
・潰瘍性大腸炎モデル（慢性モデル）
対照群に比べて５％ＡＧ投与群では、短縮した大腸長の改善傾向が見られ、１０％ＡＧ投与群では、有意な改善が見られた（図４参照）。
【００６１】
・クローン病モデル
対照群に比べてＡＧ投与群で、短縮した大腸長および増加した大腸重量の有意な改善が見られた（図５及び図６）。炎症パラメーターでは、対照群に比べてＡＧ投与群で、増加したＭＰＯ活性およびＳＡＡ量の有意な減少が見られた（図７及び図８参照）。また、病理組織像では、対照群に比べてＡＧ投与群で、炎症のスコアおよび陰窩のスコアの低減が見られた（図９及び図１０）。
【図１】
2014009179.tif 000004
【図２】
2014009179.tif 000005
【図３】
2014009179.tif 000006
【図４】
2014009179.tif 000007
【図５】
2014009179.tif 000008
【図６】
2014009179.tif 000009
【図７】
2014009179.tif 000010
【図８】
2014009179.tif 000011
【図９】
2014009179.tif 000012
【図１０】
2014009179.tif 000013