(57)【要約】【課題】析出物の発生が抑制され、光安定性が改善された水性眼科組成物を提供することである。【解決手段】(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物においては、析出物の発生が抑制され、光安定性が改善される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物。
【請求項２】
更に(A)成分以外の非イオン性界面活性剤を含有する、請求項１に記載の水性眼科組成物。
【請求項３】
(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物に、（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における析出物の発生を抑制する方法。
【請求項４】
(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は水性眼科組成物に関する。更に詳しくは、析出物の発生が抑制され、光安定性が改善された水性眼科組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼科分野において、溶解補助剤は、多くの処方に配合されている。特に水性眼科組成物においては、水溶性の比較的低い生理活性成分、添加物等の溶解補助を目的に、様々な溶解補助剤の配合が工夫されている。眼科分野において用いられる溶解補助剤の一つとして、界面活性剤が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油は非イオン界面活性剤の一種であり、他の配合成分の溶解補助等を目的として、水性眼科組成物に配合されることが知られている（特許文献１）。
【０００３】
また、コンドロイチン硫酸及びその塩は、エネルギー代謝を促進させることや、新陳代謝や細胞呼吸を促進して目の疲れを解消させること、あるいは涙液成分を補給すること等を目的として従来から眼科組成物に使用されている（特許文献２）。
【０００４】
一方で、水性眼科組成物の物性を改良するため、種々の成分の配合が試みられている。例えば、特許文献３には、組成物の粘度を安定化する方法として、ゴマ油を含有する粘膜適用組成物が開示されている。さらに、ビタミンAは、眼細胞の新陳代謝や細胞呼吸等を促進して目の疲れを解消させたり、消炎作用を発揮させること等を目的として、これまでにも眼科用組成物に使用されている（特許文献４）。
【０００５】
しかしながら、ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、上記した成分が含まれる場合に、析出物の発生や光安定性に及ぼす影響については、これまで明らかにされていない。特に、水性眼科組成物にこれらの成分と特定の界面活性剤とを含有させた場合に、該水性眼科組成物に対して如何なる影響が及ぼされるかについては、容易には推認できないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００５−２９８４４８号公報
【特許文献２】特開２０１１−１４８７９１号公報
【特許文献３】特開２００６−１１７６５６号公報
【特許文献４】特開２００９−１７３６３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者等は、ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物について種々の検討を行った結果、ポリオキシエチレンヒマシ油を含み、更に、コンドロイチン硫酸及び／又はその塩を含む水性眼科組成物では、析出物が生じ易いことを確認した。水性眼科組成物における析出物の発生は、安全性を含む品質の低下や商品価値の低下を招来するため、これを抑制することは極めて重要な課題である。
【０００８】
従って、本発明の目的は、ポリオキシエチレンヒマシ油と、コンドロイチン硫酸及び／又はその塩を含有する水性眼科組成物において、析出物の発生が抑制された水性眼科組成物を提供すること、及び該水性眼科組成物における析出物の発生を抑制する方法を提供することである。
【０００９】
また、本発明者等の研究によれば、ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物では、光に晒された場合にポリオキシエチレンヒマシ油の分解が生じ易いことが確認された。水性眼科組成物における含有成分の光分解は、安全性を含む品質の低下や商品価値の低下を招来し、更に、含有成分が本来有する性能を発揮することを妨げることから、光分解を抑制することは極めて重要な課題である。
【００１０】
従って、本発明のその他の目的は、ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物において、光安定性が改善された水性眼科組成物を提供すること、及び該水性眼科組成物の光安定性を向上させる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、ポリオキシエチレンヒマシ油（以下「（A）成分」ということがある）を含有する水性眼科組成物に、コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種（以下「（B）成分」ということがある）と、ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種（以下「（C）成分」ということがある）を配合することによって、(A)成分と(B)成分が含まれる場合に生じる析出物の発生を抑制でき、更に、（A）成分の光分解が抑制されて、該水性眼科組成物における光安定性を向上できることを見出した。
【００１２】
本発明は、これらの知見に基づいて更に研究を重ねた結果完成されたものである。
【００１３】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の水性眼科組成物を提供するものである。
項1-1．(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物。
項1-2. (A)成分が、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜７０であるポリオキシエチレンヒマシ油である、項1-1に記載の水性眼科組成物。
項1-3. (A)成分が、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３５であるポリオキシエチレンヒマシ油である、項1-1又は1-2に記載の水性眼科組成物。
項1-4．水性眼科組成物の総量を基準として、(A) 成分の総含有量が０．０００５〜５w/v％である、項1-1乃至1-3のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-5．水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量が０．００１〜５w/v％である、項1-1乃至1-4のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-6．水性眼科組成物の総量を基準として、(C)成分の総含有量が０．０００１〜５w/v％である、項1-1乃至1-5のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-7．水性眼科組成物の総量を基準として、ビタミンAの総含有量が２００〜５００００００ＩＵ／１００ｍＬである、項1-1乃至1-6のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-8.  (A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量が０．０００２〜１００００重量部である、項1-1乃至1-7のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-9.  (A)成分の総含有量１重量部に対して、(C)成分の総含有量が０．００００２〜１００００重量部である、項1-1乃至1-8のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-10.  更に、緩衝剤を含有する、項1-1乃至1-9のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-11．緩衝剤がホウ酸緩衝剤である、項1-10に記載の水性眼科組成物。
項1-12．水性眼科組成物の総量を基準として、緩衝剤の総含有量が０．０１〜１５w/v％である、項1-10又は1-11に記載の水性眼科組成物。
項1-13． 更に(A)成分以外の非イオン性界面活性剤を含有する、項1-1乃至1-12のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-14．(A)成分以外の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも１種である、項1-13に記載の水性眼科組成物。
項1-15．水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分以外の非イオン性界面活性剤の総含有量が０．００１〜３w/v％である、項1-13又は1-14に記載の水性眼科組成物。
項1-16．ポリエチレンテレフタレート製容器に充填されてなる、項1-1乃至1-15のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-17．ポリエチレン製ノズルが装着された容器に充填されてなる、項1-1乃至1-16のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-18．点眼剤である項1-1乃至1-17のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-19．洗眼剤である項1-1乃至1-17のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-20．コンタクトレンズ装着液である項1-1乃至1-17のいずれかに記載の水性眼科組成物。
項1-21．コンタクトレンズケア用剤である項1-1乃至1-17のいずれかに記載の水性眼科組成物。
【００１４】
また、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における析出物の発生を抑制する方法を提供するものである。
項２．  (A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物に、（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における析出物の発生を抑制する方法。
項３．  (A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における析出物の発生を抑制する方法。
【００１５】
更に、本発明は、下記に掲げる態様の、水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法を提供するものである。
項４．(A)ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法。
項５．(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法。
【００１６】
更に、本発明は、下記の掲げる態様の使用も提供する。
項６.  水性眼科組成物の製造のための、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種の使用。
項７． 水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-21のいずれかに記載の組成物である、項６に記載の使用。
【００１７】
更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用も提供する。
項８.  水性眼科組成物としての、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物の使用。
項９.  組成物が、上記項1-1乃至1-21のいずれかに記載の組成物である、項８に記載の使用。
【００１８】
更に、本発明は、下記に掲げる態様の組成物も提供する。
項１０.  水性眼科組成物としての使用のための、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物。
項１１.  上記項1-1乃至1-21のいずれかに記載されたものである、項１０に記載の組成物。
【００１９】
更に、本発明は、下記に掲げる態様の水性眼科組成物の製造方法も提供する。
項１２. 水を含む担体に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を添加することを含む、水性眼科組成物の製造方法。
項１３.   水性眼科組成物が、上記項1-1乃至1-21のいずれかに記載の組成物である、項１２に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、以下に示す各種の効果が奏される。
（１）本発明によれば、水性眼科組成物にポリオキシエチレンヒマシ油と、コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種が含まれる場合に生じ易い析出物の発生を抑制できる。
（２）本発明によれば、水性眼科組成物に含まれるポリオキシエチレンヒマシ油の光分解を抑制できる。
【００２１】
よって、本発明の水性眼科組成物は、安全性や品質を低下させることなく、(A)成分、(B)成分及び(C)成分の有する優れた性能を長期間安定して発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】試験例１で用いた各水性眼科組成物について、保存７日後の状態を示す写真。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書において含有量の単位「％」は「w/v％」を意味し、「g/１００mL」と同義である。
【００２４】
本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味する。
【００２５】
本明細書中、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。
【００２６】
本明細書中、特に記載の無い限り、コンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、ソフト（シリコーンハイドロゲルレンズを含む）、カラー等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味とする。
【００２７】
［１．水性眼科組成物］
本発明の水性眼科組成物は、ポリオキシエチレンヒマシ油((A)成分）を含有するものである。これを後述するコンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種((B)成分)、並びにゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種((C)成分)と併用することによって、上記した本発明の優れた効果が発揮される。
【００２８】
ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。本発明では、(A)成分として用いられるポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数は特に定めないが、例えば、２〜７０モル程度である。具体的には、酸化エチレンの平均付加モル数が３であるポリオキシエチレンヒマシ油３、酸化エチレンの平均付加モル数が４であるポリオキシエチレンヒマシ油４、酸化エチレンの平均付加モル数が６であるポリオキシエチレンヒマシ油６、酸化エチレンの平均付加モル数が７であるポリオキシエチレンヒマシ油７、酸化エチレンの平均付加モル数が１０であるポリオキシエチレンヒマシ油１０、酸化エチレンの平均付加モル数が１３．５であるポリオキシエチレンヒマシ油１３．５、酸化エチレンの平均付加モル数が１７であるポリオキシエチレンヒマシ油１７、酸化エチレンの平均付加モル数が２０であるポリオキシエチレンヒマシ油２０、酸化エチレンの平均付加モル数が２５であるポリオキシエチレンヒマシ油２５、酸化エチレンの平均付加モル数が３０であるポリオキシエチレンヒマシ油３０、酸化エチレンの平均付加モル数が３５であるポリオキシエチレンヒマシ油３５、酸化エチレンの平均付加モル数が４０であるポリオキシエチレンヒマシ油４０、酸化エチレンの平均付加モル数が５０であるポリオキシエチレンヒマシ油５０、酸化エチレンの平均付加モル数が６０であるポリオキシエチレンヒマシ油６０、酸化エチレンの平均付加モル数が７０であるポリオキシエチレンヒマシ油７０などが挙げられる。
【００２９】
これらのポリオキシエチレンヒマシ油の内で、本発明の効果を良好に発揮できる成分の一例として、酸化エチレンの平均付加モル数が２〜３５モル、好ましくは２〜３０、更に好ましくは２〜２０、特に好ましくは２〜１２のポリオキシエチレンヒマシ油を挙げることができる。
【００３０】
本発明において、これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。尚、本発明で用いるポリオキシエチレンヒマシ油は、硬化ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することにより得られるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは異なる化合物であり、これとは区別される。
【００３１】
本発明の水性眼科組成物における、(A)成分の含有量は特に限定はなく、(A)成分の種類、併用する(B)成分及び(C）成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分の総含有量として０．０００５〜５w/v％、好ましくは０．００１〜４w/v％、より好ましくは０．００２〜３w/v％、更に好ましくは０．００５〜２w/v％、特に好ましくは０．０１〜１w/v％である。
【００３２】
上記(A)成分の含有量は、水性眼科組成物において析出物を抑制する作用、光安定性を向上させる作用を一層高めるという観点から好適である。
【００３３】
本発明の水性眼科組成物は、上記した（A）成分に加えて、コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種（(B)成分）を含有することが必要である。コンドロイチン硫酸及びその塩は、公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよく市販品として入手することもできる。
【００３４】
本発明で用いられるコンドロイチン硫酸は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り、その由来については、特に制限されず、例えば、哺乳動物や魚類の軟骨（サケ軟骨等）などに由来するものなどが挙げられる。本発明で用いられるコンドロイチン硫酸の分子量は、特に制限されないが、例えば、粘度平均分子量で０．０１万〜１０万、好ましくは０．０５万〜７万、更に好ましくは０．１万〜５万である。ここで粘度平均分子量は、第十六改正日本薬局方の一般試験法 粘度測定法 第１法：毛細管粘度計法に準じて極限粘度ηを求め（測定条件：溶解液０．２mol／Ｌ NaCl、温度２５．０±０℃、ウベローデ粘度計）、得られた極限粘度ηを用いて下記式Ｉより算出されるものである。
【００３５】
[η]＝５．８×１０−４Ｍ０．７４        (式Ｉ)
（Ｍは粘度平均分子量である。）
本発明で用いられるコンドロイチン硫酸の塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されない。コンドロイチン硫酸の塩としては、具体的には、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは、コンドロイチン硫酸の無機塩基との塩、より好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはコンドロイチン硫酸ナトリウムである。これらのコンドロイチン硫酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
本発明の水性眼科組成物における(B)成分の含有量は特に限定はなく、(B)成分の種類、併用する(A)成分及び(C)成分の種類、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(B)成分の総含有量として０．００１〜５w/v％、好ましくは０．００２〜２w/v％、更に好ましくは０．００５〜１w/v％、特に好ましくは０．０１〜０．５w/v％である。
【００３７】
上記(B)成分の含有量は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。
【００３８】
また、本発明の水性眼科組成物における、(A)成分に対する(B)成分の含有比率は特に限定はなく、(A)成分及び(B)成分の種類、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物に含まれる(A)成分の総含有量１重量部に対して、(B)成分の総含有量として、０．０００２〜１００００重量部、好ましくは０．００１〜１０００重量部、更に好ましくは０．００５〜２００重量部、特に好ましくは０．０１〜５０重量部である。
【００３９】
上記 (A)成分に対する(B)成分の含有比率は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。
【００４０】
本発明の水性眼科組成物は、上記した（A）成分及び(B)成分に加えて、ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種((C)成分）を含有することが必要である。
【００４１】
ゴマ油は、ゴマ科ゴマ属の植物（Ｓｅｓａｍｕｍｉｎｄｉｃｕｍ  Ｌｉｎｎｅ（Ｐｅｄａｌｉａｃｅａｅ）等）の種子から得た植物油をいう。
【００４２】
本発明に用いられるゴマ油としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、公知の搾取方法や公知の精製方法を用いて種子から得たものや、市販のものを使用することができる。
【００４３】
ビタミンＡは、脂溶性ビタミンの１種であり、人体に必須の栄養素である。ビタミンＡとしては、ビタミンＡ活性を有する物質であり、天然品、合成品のいずれも使用することができる。
【００４４】
本発明で用いられるビタミンAとしては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に限定されないが、具体的には、レチノール、レチナール、レチノイン酸、これらの誘導体、塩等が挙げられる。
【００４５】
誘導体の形態のビタミンAとしては、例えばパルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、δ-トコフェリルレチノエート、α-トコフェリルレチノエート、β−トコフェリルレチノエート等が挙げられる。
【００４６】
塩の形態のビタミンAとしては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。
【００４７】
ビタミンＡは、動物材料などの天然物から単離したもの、化学合成したものの何れであってもよい。また、ビタミンＡは、ビタミンＡを油に溶解した形態のビタミンＡ油として用いることもできる。ビタミンＡ油は、動物から抽出、精製した天然油でもよく、また、ビタミンＡを植物油などに溶解させたものでもよい。
【００４８】
これらのビタミンAは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。これらのビタミンAの中でも、析出物の発生を抑制し、光安定性を向上させる作用を一層高めるという観点から、好ましくは、レチノール、その誘導体、及びそれらの塩等、更に好ましくは酢酸レチノール及びパルミチン酸レチノール、特に好ましくはパルミチン酸レチノールが挙げられる。
【００４９】
本発明の水性眼科組成物における(C)成分の含有量は特に限定はなく、(C)成分の種類、併用する(A)成分及び(B)成分の種類、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(C)成分の総含有量として、０．０００１〜５w/v％、好ましくは０．０００５〜１w/v％、更に好ましくは０．００１〜０．５w/v％、特に好ましくは０．００２〜０． ２w/v％である。
【００５０】
当業者に通常理解され得る通り、ビタミンＡの量に関する国際単位としてＩＵが知られている。例えば、レチノールの場合、１ ＩＵ＝約０．３０μｇのレチノールに対応し、酢酸レチノールの場合、１ ＩＵ＝約０．３４μｇの酢酸レチノールに対応し、パルミチン酸レチノールの場合、１ ＩＵ＝約０．５５μｇのパルミチン酸レチノールに対応することが周知である。
【００５１】
ビタミンＡの含有量がＩＵで表される場合、例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、ビタミンＡの総含有量として、２００〜５００００００ＩＵ／１００ｍＬ、好ましくは５００〜１００００００ＩＵ／１００ｍＬ、更に好ましくは１０００〜５０００００ＩＵ／１００ｍＬ、特に好ましくは２０００〜１０００００ＩＵ／１００ｍＬである。
【００５２】
上記(C)成分の含有量は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。
【００５３】
また、本発明の水性眼科組成物における、(A)成分に対する(C)成分の含有比率は特に限定はなく、(A)成分及び(C)成分の種類、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物に含まれる(A)成分の総含有量１００重量部に対して、(C)成分の総含有量として、０．００００２〜１００００重量部、好ましくは０．０００１〜２０００重量部、より好ましくは０．０００５〜５００重量部、更に好ましくは０．００１〜１００重量部、特に好ましくは０．００２〜２０重量部である。
【００５４】
上記 (A)成分に対する(C)成分の含有比率は、本発明の効果をより一層高めるという観点から好適である。
【００５５】
本発明の水性眼科組成物には、後述する通り、その使用目的に応じて、種々の薬理活性成分、生理活性成分等を配合することができ、更に、各種の添加剤も配合することができる。この場合、生理活性成分、添加物等の溶解性を向上させるために、溶解補助剤として、(A)成分以外に、更に、その他の界面活性剤を配合することができる。
【００５６】
本発明の水性眼科組成物に配合することができる、(A)成分以外の界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００５７】
本発明の水性眼科組成物に配合可能な(A)成分以外の非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のPOEソルビタン脂肪酸エステル；POE(40)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40）、POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル；POE（196）POP（67）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、POE（200）POP（70）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００５８】
また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン又はその塩（例えば、塩酸塩等）等が例示される。
【００５９】
また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。
【００６０】
また、本発明の水性眼科組成物に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、α−オレフィンスルホン酸等が例示される。
【００６１】
本発明の水性眼科組成物に配合可能な(A)成分以外の界面活性剤として、好ましくは、非イオン性界面活性剤であり、更に好ましくは、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油、POE・POPブロックコポリマーであり、特に好ましくは、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー４０７である。
【００６２】
本発明の水性眼科組成物において、上記(A)成分以外の界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００６３】
本発明の水性眼科組成物に上記(A)成分以外の界面活性剤を配合する場合、その含有量は、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、(A)成分以外の界面活性剤の総含有量として、０．００１〜３w/v％、好ましくは０．００５〜２w/v％、更に好ましくは０．０１〜１w/v％、特に好ましくは０．０５〜１w/v％である。
【００６４】
本発明の水性眼科組成物は、更に緩衝剤を含有することができる。これにより、本発明の水性眼科組成物のｐＨを調整できる。本発明の水性眼科組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン-アミノカプロン酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤（特に、ホウ酸とホウ砂の組合せ）、リン酸緩衝剤（特に、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組合せ）が好ましい。
【００６５】
本発明の水性眼科組成物に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、該緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、該緩衝剤の総含有量として、０．０１〜１５w/v％、好ましくは０．０５〜１０w/v％、更に好ましくは０．１〜７．５w/v％、特に好ましくは０．５〜５w/v％である。
【００６６】
また、本発明の水性眼科組成物は、更に等張化剤を含有していてもよい。本発明の水性眼科組成物に配合できる等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、マン二トール、ソルビトール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムが挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００６７】
本発明の水性眼科組成物に等張化剤を配合する場合、その含有量は、該等張化剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該水性眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。例えば、本発明の水性眼科組成物の総量を基準として、該等張化剤の総含有量として、０．００５〜１０w/v％、好ましくは０．０１〜５w/v％、更に好ましくは０．０５〜３w/v％である。
【００６８】
本発明の水性眼科組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の水性眼科組成物のｐＨの一例として、４．０〜９．５、好ましくは５．０〜９．０となる範囲が挙げられ、更に好ましくは５．５〜８．５である。
【００６９】
また、本発明の水性眼科組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。本発明の水性眼科組成物の浸透圧比の一例として、０．５〜５．０、好ましくは０．６〜３．０、更に好ましくは０．７〜２．０、特に好ましくは０．９〜１．５５である。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍOsm（０．９ w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ w/v％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いればよい。
【００７０】
本発明の水性眼科組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：1°34‘ｘ24）で測定した２５℃における粘度が、０．０１〜１０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは０．０５〜１００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは０．１〜１０ｍＰａ・ｓである。
【００７１】
本発明の水性眼科組成物は、本発明の効果が奏される限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分及び／又は生理活性成分を単独又は適宜組み合わせて適当量含有してもよい。このような成分は特に制限されず、具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
【００７２】
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、クロモグリク酸ナトリウム等。
【００７３】
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
【００７４】
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
【００７５】
ビタミン：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
【００７６】
アミノ酸：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロン-アミノカプロン酸等。
【００７７】
消炎剤：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、ブロムフェナクナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、プラノプロフェン、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グアイアズレン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、甘草等。
【００７８】
その他：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム等。
【００７９】
また、本発明の水性眼科組成物には、発明の効果が奏される範囲であれば、その用途、製剤形態等に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
【００８０】
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
【００８１】
糖：例えば、シクロデキストリン等。
【００８２】
糖アルコール：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００８３】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサニド、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（商品名、ローディア社）等。
【００８４】
粘稠化剤又は増粘剤：アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ソルビトール、デキストラン７０、トラガント末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール４０００等。
【００８５】
油類：ヒマシ油等。
【００８６】
本発明の水性眼科組成物は、所望量の上記(A)成分、(B)成分及び（C）成分、並びに必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように担体に添加することにより調製される。例えば、点眼剤、コンタクトレンズ装着液、洗眼剤又はコンタクトレンズケア用剤の場合、精製水で前記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。上記(A)成分、(B)成分、及び（C）成分の溶解及びその他疎水性の高い成分の溶解に関しては、予め界面活性剤などの溶解補助作用のある成分とあわせて攪拌を行なってから、さらに精製水を加えて溶解又は懸濁させてもよい。
【００８７】
従って、本発明は、別の観点から、水を含む担体に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を添加することを含む、水性眼科組成物の製造方法を提供するものである。
【００８８】
本発明において水性眼科組成物とは、水の含有量が、該水性眼科組成物の総量を基準として、８５w/v％以上の眼科組成物を意味する。該水性眼科組成物における水の含有量は、好ましくは９０w/v％以上、より好ましくは９２w/v％以上、更に好ましくは９４w/v％以上、特に好ましくは９６w/v％以上である。本発明の水性眼科組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。また本発明における水性眼科組成物の剤型については、眼科分野で使用可能である限り特に制限されないが、液状が好ましい。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。
【００８９】
本発明の水性眼科組成物は、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用でき、点眼剤［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む］、人工涙液、洗眼剤［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む］、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］等が含まれる。本発明の水性眼科組成物の好適な一例として、点眼剤、人工涙液、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液が挙げられ、特に好適な例として点眼剤、人工涙液が挙げられる。なお、コンタクトレンズ用組成物として用いる場合には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能である。
【００９０】
本発明の水性眼科組成物を収容する容器としては、水性眼科組成物を収容する容器として通常用いられる容器を用いることができ、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。本発明の水性眼科組成物を収容する容器として、プラスチック製を使用する場合、該プラスチック容器の構成材質については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミドのいずれか１種、これらの共重合体、または２種以上の混合体が挙げられる。また、上記共重合体としては、エチレン−２，６−ナフタレート単位、アリレート単位、エチレンテレフタレート単位、プロピレン単位、エチレン単位、イミド単位のいずれか１種を主体として、他のポリエステル単位、イミド単位を含む共重合体が挙げられる。尚、本発明において例えばポリエチレンテレフタレート製容器と記載する場合は、容器の構成材質全体の重量に対し、ポリエチレンテレフタレートが５０w/w％以上であるものを意味する。
【００９１】
また、本発明の水性眼科組成物を収容する容器に備えられているノズルなどの容器注口周辺部についても、その構造、構成素材等については特に制限されるものではない。ノズルなどの容器注口周辺部の構造については、眼科組成物用容器(例えば点眼剤容器)の注出口(例えばノズル)として一般的に採用されている構造であればよく、容器本体と一体に成形されていてもよく、容器本体とは別に成形されていても良い。注口周辺部また注出口(例えばノズル)の構成素材については、例えば、上記プラスチック容器の構成素材と同様のものが例示される。
【００９２】
また、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物の製造のための、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種の使用も提供する。
【００９３】
更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物の使用も提供する。
【００９４】
更に、本発明は、別の観点から、水性眼科組成物としての使用のための、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を含む組成物を提供する。
【００９５】
［２．析出物の発生を抑制する方法］
前述した通り、水性眼科組成物中に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することによって、(A)成分と(B)成分を含有する水性眼科組成物において生じ易い析出物の発生を抑制することができる。
【００９６】
従って、本発明は、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、並びに（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する水性眼科組成物に、（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における析出物の発生を抑制する方法を提供するものである。
【００９７】
また、本発明は、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を、水性眼科組成物に配合することを含む、該水性眼科組成物における析出物の発生を抑制する方法を提供するものである。
【００９８】
上記した方法において、水性眼科組成物中に(A)成分、(B)成分及び(C)成分が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されない。また、(A)成分、(B)成分及び（C）成分については、各成分の種類や含有量、その他に配合される成分の種類や含有量、該組成物の製剤形態などは、本発明の「１．水性眼科組成物」と同様である。
【００９９】
なお、本明細書において、水性眼科組成物における析出物の発生が抑制されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。
【０１００】
［３．光安定化方法］
前述した通り、水性眼科組成物中に、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油と共に、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することによって、水性眼科組成物に含まれるポリオキシエチレンヒマシ油の光分解を抑制することができる。
【０１０１】
従って、本発明は、(A)ポリオキシエチレンヒマシ油を含有する水性眼科組成物に、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法を提供するものである。
【０１０２】
また、本発明は、水性眼科組成物中に(A)ポリオキシエチレンヒマシ油、（B）コンドロイチン硫酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、並びに（C）ゴマ油及びビタミンAからなる群より選択される少なくとも一種を配合することを含む、該水性眼科組成物における光安定性を向上させる方法を提供するものである。
【０１０３】
上記した方法において、水性眼科組成物中に(A)成分、(B)成分及び(C)成分が共存するのであれば、それらの添加順序は特に限定されない。また、(A)成分、(B)成分及び（C）成分については、各成分の種類や含有量、その他に配合される成分の種類や含有量、該組成物の製剤形態などは、本発明の「１．水性眼科組成物」と同様である。
【０１０４】
なお、本明細書において、水性眼科組成物における光安定性が改善されているか否かは、後述の実施例に記載の方法によって判定することが可能である。
【実施例】
【０１０５】
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。
【０１０６】
［試験例１  析出抑制に関する試験（１）］
下記表１及び表２に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、析出物の発生を評価した。ポリエチレンヒマシ油１０としては、医薬品添加物規格２００３のポリオキシエチレンヒマシ油の規格に適合する酸化エチレンの平均付加モル数が１０のものを用いた。コンドロイチン硫酸ナトリウムとしては、医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものを用いた。ゴマ油としては、ＳＩＧＭＡ製のものを用い、ビタミンA油としては、ビタミンAであるパルミチン酸レチノールを５５重量％とヒマワリ油を４５重量％含有するものであり、ビタミンＡの量に関する国際単位であるＩＵに換算すると、１００万I U／ｇのものを用いた。
【０１０７】
次いで、調製した各水性眼科組成物を１０ｍL容量のガラスヘッドスペースバイアルに１０ｍLずつ充填し、７０℃の恒温器内に遮光下にて保存した。７日間保存した後に、各水性眼科組成物中の析出物の有無を確認し、析出物がある場合には濁度測定による白濁度を評価した。なお、濁度は、濁度計であるMICROPLATE  READER  SH−９０００Lab(CORONA)を用いて測定し、精製水をブランクとして用いた。
【０１０８】
上記方法で測定した、各参考例、比較例及び実施例の水性眼科組成物の白濁度に基づいて、析出の抑制率を下記式に基づき算出した。算出の結果を表１及び表２に併せて示す。また、  保存７日後の比較例及び実施例の各水性眼科組成物の状態を示す写真を図１に示す。
【０１０９】
析出抑制率（％）＝（比較例１の濁度−各実施例の濁度）/（比較例１の濁度）×１００
【０１１０】
【表１】
2014009162.tif 000002
【０１１１】
【表２】
2014009162.tif 000003
【０１１２】
表１、表２及び図１に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する水性眼科組成物において析出物が認められた（比較例１）。これに対して、ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びコンドロイチン硫酸ナトリウムと共に、ゴマ油又はビタミンA油を含有する水性眼科組成物では、濁度が顕著に減少し、析出の発生が抑制された（実施例１、２）。
【０１１３】
［試験例２  析出抑制に関する試験（２）］
下記表３に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、析出物の有無及び析出抑制率を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びコンドロイチン硫酸ナトリウムとしては、試験例１と同じものを用いた。なお、ビタミンＥとしては、第十六改正日本薬局方の規格に適合する酢酸DL−α−トコフェロールを用いた。
【０１１４】
これらの水性眼科組成物を用い、試験例1と同様の方法で析出の抑制率を下記式に基づき算出した。算出の結果を表３に併せて示す。
【０１１５】
析出抑制率（％）＝（比較例1の濁度−比較例２の濁度）/（比較例１の濁度）×１００
【０１１６】
【表３】
2014009162.tif 000004
【０１１７】
表３に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する水性眼科組成物において析出物が認められた（比較例１）。一方、ポリオキシエチレンヒマシ油１０及びコンドロイチン硫酸ナトリウムと共に、ビタミンＥを含有する水性眼科組成物では、析出物の増加により、濁度が若干増加した（比較例２）。
【０１１８】
［試験例３  光安定性に関する試験］
下記表４に示す組成の水性眼科組成物を常法により調製し、光安定性を評価した。ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ゴマ油、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムとしては試験例１と同じものを用いた。
【０１１９】
次いで、調製した水性眼科組成物を１０ｍL容量ガラススクリューバイアルに５ｍＬずつ充填した。光安定性試験装置(「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製)を用いて、Ｄ６５ランプを光原として、室温の下、５０００ｌｘの光を１２０時間連続照射し、水性眼科組成物に対して積算照射量６０万ｌｘ・ｈｒの光を曝光した。曝光後、ＨＰＬＣを用いて水性眼科組成物におけるポリオキシエチレンヒマシ油１０の含有量を定量し、下記式に従い、残存率を算出した。
【０１２０】
残存率（％）＝（光照射後のポリオキシエチレンヒマシ油１０含有量）/（光照射前のポリオキシエチレンヒマシ油１０含有量）×１００
更には、次式を用いて、光安定性改善率（％）を算出した。算出の結果を表４に併せて示す。
【０１２１】
光安定性改善率(％)＝{(実施例３の残存率／比較例３の残存率)−1}×１００
【０１２２】
【表４】
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【０１２３】
表４に示す通り、ポリオキシエチレンヒマシ油１０を含有する水性眼科組成物（比較例３）に対して、ポリオキシエチレンヒマシ油１０と共に、ゴマ油及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する水性眼科組成物では、ポリオキシエチレンヒマシ油１０の残存率が顕著に向上し、ポリオキシエチレンヒマシ油１０の光安定性改善率が上昇することが確認された（実施例３）。
【０１２４】
また、表には示していないが、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を含有する水性眼科組成物と比較した場合にも、ポリオキシエチレンヒマシ油３５と共に、ゴマ油及びコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する水性眼科組成物では、ポリオキシエチレンヒマシ油３５の残存率が顕著に向上し、ポリオキシエチレンヒマシ油３５の光安定性改善率が上昇することが確認された。
【０１２５】
製剤例
表５〜表８に記載の処方で、点眼剤(製剤例1−８、１２−１９)、洗眼剤（製剤例９、１０，２０，２１）、並びにソフトコンタクトレンズ用点眼剤(製剤例１１、２２)が調製される。尚、パルミチン酸レチノールは、和光純薬工業(株)製  ビタミンAパルミタート(９０万〜１０５万ＩＵ/g)である。
【０１２６】
【表５−１】
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【０１２７】
【表５−２】
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【０１２８】
【表６−１】
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【０１２９】
【表６−２】
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【０１３０】
【表７−１】
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【０１３１】
【表７−２】
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【０１３２】
【表８−１】
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【０１３３】
【表８−２】
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【図１】
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