(57)【要約】【課題】リソソーム障害を処置するための組成物および方法の提供。【解決手段】本発明は、置換イミダゾール誘導体または化合物のクラスを使用する、リソソーム障害を処置するための組成物および方法を提供する。本発明の本発明のいくつかの態様では、式１または１ａ（たとえば、式１ｂまたは２）の化合物は、リソソーム蓄積症を患う対象に投与される。リソソーム蓄積症は、スフィンゴ糖脂質合成における欠陥を特徴とする。いくつかの実施形態では、欠陥は、中性スフィンゴ糖脂質合成において存在する。他の実施形態では、疾患は、セラミド合成における欠陥を特徴とする。該疾患は、ゴーシェ病またはファブリ病であってよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００７年１１月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／９９１，１３６号および２００８年９月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／０９５，８２５号の利益を主張し、これらの開示はその全体を本明細書中で援用される。
【０００２】
（政府の支援による研究についての陳述）
本発明は、ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈによる助成金番号ＭＴ１３０７３の下でのカナダ国政府の援助によりなされた。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルは、種々の細胞機能、たとえば、増殖、分化、細胞間または細胞とマトリックスタンパク質との間の接着、微生物およびウィルスの細胞への結合ならびに腫瘍細胞の転移に影響を及ぼす。スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）は、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）、およびＧｌｃＣｅｒ前駆体、セラミドから誘導される。ＧＳＬおよびこれらの前駆体は、細胞増殖の分化または阻害において役割を有し（非特許文献１）、ビタミンＤ３、腫瘍壊死因子α、インターロイキンおよびアポトーシス（プログラムされた細胞死）の機能化に関与しうる。また、スフィンゴール（スフィンゴイド塩基）、セラミドの前駆体およびセラミド異化の産生物は、おそらくタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）を阻害することによって、多くに細胞系に影響を及ぼすことが示されている。
【０００４】
グルコシルセラミドは、ＧｌｃＣｅｒ合成酵素の作用によって、ゴルジ体の外葉に作られる。次いでＧｌｃＣｅｒは、糖転移酵素がＧｌｃＣｅｒに接近することができるように、ゴルジ体の内腔に移動し、より複雑なＧＳＬが産生されると考えられる。ＡＢＣ輸送体、多剤耐性タンパク質１（ＭＤＲ１、Ｐ−糖タンパク質）は、ＧＳＬ合成を促進すると考えられる。ＭＤＲ１は、グルコシルセラミドを、細胞質から内腔ゴルジ体表面に移行させることが示されている。
【０００５】
ＧＳＬ代謝作用の重要性は、ＧＳＬ代謝酵素における欠陥に起因する障害の重篤性によって強調される。たとえば、患者のＧＳＬ分解経路における酵素欠陥およびＧＳＬの蓄積に起因する、テイ・サックス病、ゴーシェ病およびファブリ病は、全て、重篤な臨床症状を有する。ＧＳＬ機能の重要性の別の例は、表面にセレクチンを含む血液細胞が、ある条件下で、血管壁中のＧＳＬに結合し、生命を脅かす急性の炎症を起こしうるというメカニズム（非特許文献２）に見られる。
【０００６】
ＧＳＬは数種の生化学的プロセスに重要な影響を及ぼすため、該プロセスがうまくいかず、疾患および障害となる場合、ＧＳＬ合成および代謝を調節する化合物の必要性が依然として存在する。したがって、変更されたＧＳＬレベルおよび／またはＧＳＬ前駆体レベルに関連する状態および疾患を処置する化合物および治療方法を提供することが望まれている。本発明は、これらの必要性を満足する組成物および方法を提供し、また、関連する利点も提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｉｅｌａｗｓｋａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ３０７：２１１−２１４（１９９２）
【非特許文献２】Ａｌｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５４：５３５６−５３６６（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
本発明は、癌以外の疾患を患う対象における糖脂質合成を減らす方法および組成物であって、該対象に、有効量の式１：
【０００９】
【化１】
2014224139.tif 000002
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の（ａ）および（ｂ）に記載するように定義される：
（ａ）Ｒ１が、以下からなる群から選択される場合：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；または
（ｉｉ）モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリール−Ｃ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーでモノ−またはジ置換されている）、
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、またはフェニルＣ１−１１アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、以下から独立して選択され；
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリール（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で定義した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、置換基は、Ａ（ａ−ｃ）から選択される）；あるいは、
（ｂ）Ｒ１が、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択される場合（ここで、アリールは、フェニル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される）：
（ａ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、先に定義した通りである）からなる群から選択される）、
（ｂ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、先に定義した通りである）、
（ｃ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルであり（ここで、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｄ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［２（ｄ）］で定義する通りである）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［２（ｄ）］で定義する通りである）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル（ここで、Ｒ７およびは、前記［Ｂ（ｄ）］で規定する通りである）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、
（２）モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、Ｃ３−６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）から選択される）
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基は、前記（ｉｉ）〜（ｖ）から選択され、またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、フェニル、ピリジルのようなアリール基（ここで、該アリールは、場合によっては、置換されてもよく、該置換基は先の（ｉ）〜（ｉｖ）に定義した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して：
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、および４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｃ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、該アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択される））
の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で投与することを含む方法または組成物を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の方法における使用のための、式１ａ：
【００１１】
【化２】
2014224139.tif 000003
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ＡまたはＢで定義する通りである：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；および
（ｉｉ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アリール−Ｃ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、該置換基は：
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、または２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、モノ−またはジ置換され、該置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される）；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、または置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、フェニルＣ１−１１アルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ；
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノから選択され、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）に関する置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリールを形成し（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｉｖ）で定義される通りである）；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、およびチエニルから選択され、置換基は：
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され（ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、またはトランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は：
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
（ｉｉ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、およびトランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は：
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｉｖ）Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｖ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で定義した通りである）；
（ｖｉ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で定義した通りである）；および
（ｖｉｉ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル（ここで、Ｒ７およびＲ６は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で定義した通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（ｖｉｉｉ）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または置換Ｃ３−６アルケニルアミノ；および
（ｉｘ）モノ−、ジ−、またはトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）ハロ、トリフルオロメチル、または置換Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択され、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に関する置換基は、
（１）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはトリフルオロメチル；
（２）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルチオ；
（３）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはＣ３−６アルケニルチオ；および
（４）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
ただし、ａ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、［Ｂ（ｉｘ）］から選択され、ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ｂ）〜（ｄ）］から選択され、またはｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、場合によっては置換されたアリール基（ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ａ）〜（ｄ）］で定義した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルコキシカルボニル；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルから選択される））
の化合物を、遊離の化合物、あるいは医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で提供する。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態では、式１ａの化合物は、化合物（式中、Ｒ１は、モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルからなる群から選択される）である。
【００１３】
他の実施形態では、１ａの化合物は、化合物（式中、Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルからなる群から選択される）である。
【００１４】
本発明の種々の実施形態では、式１ａの化合物は、化合物（式中、Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルである）である。
【００１５】
他の実施形態では、Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリール−Ｃ０−６アルキルはフェニル−Ｃ０−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリール−Ｃ０−６アルキルがアリール−Ｃ０アルキルである、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択され、これは、アリールに直接結合するアルキル基を持たないアリールである。
【００１６】
種々の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、および
（ｉｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物は、式１ｂ：
【００１９】
【化３】
2014224139.tif 000004
（式中、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノであり；および
Ｒｂは、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルである）の化合物である。
【００２０】
好ましい実施形態では、化合物は、式２：
【００２１】
【化４】
2014224139.tif 000005
を含み、遊離の化合物、またはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物もしくは塩の形態である。
【００２２】
本発明のいくつかの態様では、式１または１ａ（たとえば、式１ｂまたは２）の化合物は、リソソーム蓄積症を患う対象に投与される。リソソーム蓄積症は、スフィンゴ糖脂質合成における欠陥を特徴とする。いくつかの実施形態では、欠陥は、中性スフィンゴ糖脂質合成において存在する。他の実施形態では、疾患は、セラミド合成における欠陥を特徴とする。該疾患は、ゴーシェ病またはファブリ病であってよい。いくつかの実施形態では、リソソーム蓄積症は、対象のガングリオシド合成における欠陥を特徴とし、ガングリオシドは、ＧＭ１またはＧＭ２ガングリオシドである。該疾患は、テイ・サックス病、サンドホフ病、または嚢胞性線維症であってよい。
【００２３】
本発明の別の態様では、対象の脂質蓄積症を処置する方法であって、該対象に、有効量の第１の式１または１ａ（たとえば、式１ｂまたは２）の化合物と、脂質蓄積症を処置するのに効果的な第２化合物とを投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、該第２化合物は、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤である。好ましい実施形態では、該グルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、ミグルスタットである。他の実施形態では、第２化合物は、酵素補充療法で投与される酵素、または、酵素に結合し、該酵素の小胞体からリソソームへの輸送を促進する薬理学的シャペロンである。
【００２４】
さらに別の態様で、本発明は、ベロ毒素、コレラ毒素、または尿路病原性大腸菌（ｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｅ．  ｃｏｌｉ）に関連する状態を有する対象を処置する方法であって、有効量の式１または１ａ（たとえば、式１ｂまたは２）の化合物の組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
さらに本発明は、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤と、式１または１ａ（たとえば式１ｂまたは２）の化合物とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、ミグルスタットである。
【００２６】
（参照による組み込み）
本明細書に記載されている全ての刊行物および特許出願は、あたかも、それぞれ個々の刊行物または特許出願が、参照により組み入れられることが具体的におよび個別に示されるのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
癌以外の疾患を患う対象における糖脂質合成を減らす方法であって、該対象に、有効量の式１：
【化９】
2014224139.tif 000006
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の（ａ）および（ｂ）に記載するように定義される：
（ａ）Ｒ１が、以下からなる群から選択される場合：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；または
（ｉｉ）モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーでモノ−またはジ置換されている）、
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、またはフェニルＣ１−１１アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、以下から独立して選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリール（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、置換基は、Ａ（ａ〜ｃ）から選択される）；あるいは、
（ｂ）Ｒ１が、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択される場合（ここで、アリールは、フェニル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ａ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、先に規定した通りである）からなる群から選択される）、
（ｂ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、先に規定した通りである）、
（ｃ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルである（ここで、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される））、
（ｄ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル（ここで、Ｒ７およびは、前記［Ｂ（ｄ）］で規定する通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、
（２）モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、Ｃ３−６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）から選択される）
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基は、前記（ｉｉ）〜（ｖ）から選択され、またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、フェニル、ピリジルのようなアリール基（ここで、該アリールは、場合によっては、置換されてもよく、該置換基は先の（ｉ）〜（ｉｖ）に規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、および４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｃ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、該アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択される））の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で投与することを含む方法。
（項目２）
癌以外の疾患を患う対象の糖脂質合成を減らす方法であって、該対象に、有効量の式１ａ：
【化１０】
2014224139.tif 000007
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡまたはＢに記載するように定義される：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；および
（ｉｉ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アリール−Ｃ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、該置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、または２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、モノ−またはジ置換され、該置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される）；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、または置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、フェニルＣ１−１１アルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ；
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノから選択され、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）に関する置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリールを形成し（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定される通りである）；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、およびチエニルから選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）、あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、（ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、またはトランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
（ｉｉ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、およびトランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｉｖ）Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｖ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；
（ｖｉ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；および
（ｖｉｉ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル（ここで、Ｒ７およびＲ６は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（ｖｉｉｉ）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または置換Ｃ３−６アルケニルアミノ；および
（ｉｘ）モノ−、ジ−、またはトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）ハロ、トリフルオロメチル、または置換Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択され、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に関する置換基は、
（１）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはトリフルオロメチル；
（２）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルチオ；
（３）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはＣ３−６アルケニルチオ；および
（４）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
ただし、ａ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、［Ｂ（ｉｘ）］から選択され、ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ｂ）〜（ｄ）］から選択され、またはｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、場合によっては置換されたアリール基（ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ａ）〜（ｄ）］で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルコキシカルボニル；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルから選択される））の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で投与することを含む方法。
（項目３）
対象の脂質蓄積症を処置する方法であって、該対象に、有効量の式１：
【化１１】
2014224139.tif 000008
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡおよびＢに記載するように定義される：
（ａ）Ｒ１が、以下からなる群から選択される場合、
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；または
（ｉｉ）モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される基でモノ−またはジ置換されている）、
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、またはフェニルＣ１−１１アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、以下から独立して選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリール（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、置換基は、Ａ（ａ〜ｃ）から選択される）；あるいは、
（ｂ）Ｒ１が、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択される場合（ここで、アリールは、フェニル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ａ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、先に規定した通りである）からなる群から選択される）、
（ｂ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、先に規定した通りである）、
（ｃ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルである（ここで、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される））、
（ｄ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル（ここで、Ｒ７およびは、前記［Ｂ（ｄ）］で規定する通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、
（２）モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、（ここで、置換基は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、Ｃ３−６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）から選択される）
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基は、前記（ｉｉ）〜（ｖ）から選択され、またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、フェニル、ピリジルのようなアリール基（ここで、該アリールは、場合によっては、置換されてもよく、該置換基は先の（ｉ）〜（ｉｖ）に規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、および４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｃ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、該アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択される））の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で投与することを含む方法。
（項目４）
対象の脂質蓄積症を処置する方法であって、該対象に、有効量の式１ａ：
【化１２】
2014224139.tif 000009
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡおよびＢに記載するように定義される：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；および
（ｉｉ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アリール−Ｃ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、該置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、または２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、モノ−またはジ置換され、該置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される）；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、または置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、フェニルＣ１−１１アルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ；
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノから選択され、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）に関する置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリールを形成し（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定される通りである）；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、およびチエニルから選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）、あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、（ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、またはトランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
（ｉｉ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、およびトランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｉｖ）Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｖ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；
（ｖｉ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；および
（ｖｉｉ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル（ここで、Ｒ７およびＲ６は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（ｖｉｉｉ）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または置換Ｃ３−６アルケニルアミノ；および
（ｉｘ）モノ−、ジ−、またはトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）ハロ、トリフルオロメチル、または置換Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択され、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に関する置換基は、
（１）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはトリフルオロメチル；
（２）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルチオ；
（３）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはＣ３−６アルケニルチオ；および
（４）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
ただし、ａ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、［Ｂ（ｉｘ）］から選択され、ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ｂ）〜（ｄ）］から選択され、またはｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、場合によっては置換されたアリール基（ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ａ）〜（ｄ）］で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルコキシカルボニル；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルから選択される））の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で投与することを含む方法。
（項目５）
前記式１の化合物が、以下の式（式２）：
【化１３】
2014224139.tif 000010
を有し、遊離の化合物、またはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態である項目１、２、３または４の方法。
（項目６）
前記疾患が、スフィンゴ糖脂質合成における欠陥を特徴とする項目３または４の方法。
（項目７）
前記スフィンゴ糖脂質が、中性スフィンゴ糖脂質である項目６の方法。
（項目８）
前記疾患が、セラミド合成における欠陥を特徴とする項目３または４の方法。
（項目９）
前記疾患が、ゴーシェ病である項目３または４の方法。
（項目１０）
前記疾患が、ファブリ病である項目３または４の方法。
（項目１１）
前記疾患が、対象におけるガングリオシド合成の欠陥を特徴とする項目３または４の方法。
（項目１２）
前記ガングリオシドが、ＧＭ１ガングリオシドである項目１１の方法。
（項目１３）
前記ガングリオシドが、ＧＭ２ガングリオシドである項目１１の方法。
（項目１４）
前記疾患が、テイ・サックス病である項目１３の方法。
（項目１５）
前記疾患が、サンドホフ病である項目１３の方法。
（項目１６）
前記疾患が、嚢胞性線維症である項目１１の方法。
（項目１７）
対象の脂質蓄積症を処置する方法であって、該対象に、有効量の式１：
【化１４】
2014224139.tif 000011
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡおよびＢに記載するように定義される：
（ａ）Ｒ１が、以下からなる群から選択される場合：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；または
（ｉｉ）モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される基でモノ−またはジ置換されている）、
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、またはフェニルＣ１−１１アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、以下から独立して選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリール（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、置換基は、Ａ（ａ〜ｃ）から選択される）；あるいは、
（ｂ）Ｒ１が、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択される場合（ここで、アリールは、フェニル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ａ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、先に規定した通りである）からなる群から選択される）、
（ｂ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、先に規定した通りである）、
（ｃ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルである（ここで、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される））、
（ｄ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル（ここで、Ｒ７およびは、前記［Ｂ（ｄ）］で規定する通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、
（２）モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、Ｃ３−６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）から選択される）
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基は、前記（ｉｉ）〜（ｖ）から選択され、またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、フェニル、ピリジルのようなアリール基（ここで、該アリールは、場合によっては、置換されてもよく、該置換基は先の（ｉ）〜（ｉｖ）に規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、および４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｃ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、該アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択される））の第１化合物を、遊離の化合物、あるいは医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で投与し、そして脂質蓄積症を処置するのに効果的な第２化合物を投与することを含む方法。
（項目１８）
対象の脂質蓄積症を処置する方法であって、該対象に、有効量の式１ａ：
【化１５】
2014224139.tif 000012
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡおよびＢに記載するように定義される：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；および
（ｉｉ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アリール−Ｃ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、該置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、または２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、モノ−またはジ置換され、該置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される）；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、または置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、フェニルＣ１−１１アルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ；
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノから選択され、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）に関する置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリールを形成し（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定される通りである）；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、およびチエニルから選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）、あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、（ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、またはトランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
（ｉｉ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、およびトランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｉｖ）Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｖ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；
（ｖｉ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；および
（ｖｉｉ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル（ここで、Ｒ７およびＲ６は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（ｖｉｉｉ）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または置換Ｃ３−６アルケニルアミノ；および
（ｉｘ）モノ−、ジ−、またはトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）ハロ、トリフルオロメチル、または置換Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択され、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に関する置換基は、
（１）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはトリフルオロメチル；
（２）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルチオ；
（３）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはＣ３−６アルケニルチオ；および
（４）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
ただし、ａ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、［Ｂ（ｉｘ）］から選択され、ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ｂ）〜（ｄ）］から選択され、またはｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、場合によっては置換されたアリール基（ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ａ）〜（ｄ）］で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルコキシカルボニル；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルから選択される））の第１化合物を、遊離の化合物、あるいは医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で投与し、そして脂質蓄積症を処置するのに効果的な第２化合物を投与することを含む方法。
（項目１９）
前記第２化合物が、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤である項目１７または１８の方法。
（項目２０）
前記グルコシルセラミド合成酵素阻害剤が、ミグルスタットである項目１９記載の方法。
（項目２１）
前記第２化合物が、酵素補充療法として投与される酵素である項目１７または１８の方法。
（項目２２）
前記第２化合物が、酵素に結合し、小胞体からリソソームへの酵素の輸送を促進する薬理学的シャペロンである項目１７または１８の方法。
（項目２３）
グルコシルセラミド合成酵素阻害剤、および式１：
【化１６】
2014224139.tif 000013
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡおよびＢに記載するように定義される：
（ａ）Ｒ１が、以下からなる群から選択される場合：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；または
（ｉｉ）モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される基でモノ−またはジ置換されている）、
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、またはフェニルＣ１−１１アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、以下から独立して選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリール（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、置換基は、Ａ（ａ〜ｃ）から選択される）；あるいは、
（ｂ）Ｒ１が、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択される場合（ここで、アリールは、フェニル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ａ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、先に規定した通りである）からなる群から選択される）、
（ｂ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、先に規定した通りである）、
（ｃ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルである（ここで、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｄ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル（ここで、Ｒ７およびは、前記［Ｂ（ｄ）］で規定する通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、
（２）モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、Ｃ３−６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）から選択される）
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基は、前記（ｉｉ）〜（ｖ）から選択され、またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、フェニル、ピリジルのようなアリール基（ここで、該アリールは、場合によっては、置換されてもよく、該置換基は先の（ｉ）〜（ｉｖ）に規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、および４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｃ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、該アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択される））の化合物を、遊離の化合物、あるいは医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で含む組成物。
（項目２４）
グルコシルセラミド合成酵素阻害剤、および式１ａ：
【化１７】
2014224139.tif 000014
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡおよびＢに記載するように定義される：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；および
（ｉｉ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アリール−Ｃ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、該置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、または２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、モノ−またはジ置換され、該置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される）；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、または置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、フェニルＣ１−１１アルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ；
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノから選択され、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）に関する置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリールを形成し（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定される通りである）；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、およびチエニルから選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）、あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、（ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、またはトランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
（ｉｉ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、およびトランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｉｖ）Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｖ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；
（ｖｉ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；および
（ｖｉｉ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル（ここで、Ｒ７およびＲ６は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（ｖｉｉｉ）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または置換Ｃ３−６アルケニルアミノ；および
（ｉｘ）モノ−、ジ−、またはトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）ハロ、トリフルオロメチル、または置換Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択され、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に関する置換基は、
（１）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはトリフルオロメチル；
（２）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルチオ；
（３）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはＣ３−６アルケニルチオ；および
（４）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
ただし、ａ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、［Ｂ（ｉｘ）］から選択され、ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ｂ）〜（ｄ）］から選択され、またはｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、場合によっては置換されたアリール基（ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ａ）〜（ｄ）］で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルコキシカルボニル；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルから選択される））の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で含む組成物。
（項目２５）
前記グルコシルセラミド合成酵素阻害剤が、ミグルスタットである項目２３または２４の組成物。
（項目２６）
前記式１または１ａの化合物が、以下の式（式２）：
【化１８】
2014224139.tif 000015
を有する化合物の遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態である項目２３または２４の組成物。
（項目２７）
ベロ毒素、コレラ毒素または尿路病原性大腸菌に関連する状態を持つ対象を処置する方法であって、該対象に、有効量の式１：
【化１９】
2014224139.tif 000016
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡまたはＢに記載するように定義される：
（ａ）Ｒ１が、以下からなる群から選択される場合、
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；または
（ｉｉ）モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択されるメンバーでモノ−またはジ置換されている）、
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、またはフェニルＣ１−１１アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、以下から独立して選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリール（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、置換基は、Ａ（ａ〜ｃ）から選択される）；あるいは、
（ｂ）Ｒ１が、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択される場合（ここで、アリールは、フェニル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ａ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、先に規定した通りである）からなる群から選択される）、
（ｂ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、先に規定した通りである）、
（ｃ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルである（ここで、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される））、
（ｄ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［２（ｄ）］で規定する通りである）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル（ここで、Ｒ７およびは、前記［Ｂ（ｄ）］で規定する通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、
（２）モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、Ｃ３−６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）から選択される）
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基は、前記（ｉｉ）〜（ｖ）から選択され、またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、フェニル、ピリジルのようなアリール基（ここで、該アリールは、場合によっては、置換されてもよく、該置換基は先の（ｉ）〜（ｉｖ）に規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、および４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｃ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、該アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択される））の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で投与することを含む方法。
（項目２８）
ベロ毒素、コレラ毒素または尿路病原性大腸菌に関連する状態を持つ対象を処置する方法であって、該対象に、有効量の式１ａ：
【化２０】
2014224139.tif 000017
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡおよびＢに記載するように定義される：
（Ａ）Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；および
（ｉｉ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アリール−Ｃ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、該置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、または２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、モノ−またはジ置換され、該置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される）；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、または置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、フェニルＣ１−１１アルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ；
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノから選択され、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）に関する置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリールを形成し（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で規定される通りである）；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、およびチエニルから選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）、あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、（ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、またはトランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
（ｉｉ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、およびトランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｉｖ）Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｖ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；
（ｖｉ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである）；および
（ｖｉｉ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル（ここで、Ｒ７およびＲ６は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で規定した通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（ｖｉｉｉ）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または置換Ｃ３−６アルケニルアミノ；および
（ｉｘ）モノ−、ジ−、またはトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）ハロ、トリフルオロメチル、または置換Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択され、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に関する置換基は、
（１）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはトリフルオロメチル；
（２）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルチオ；
（３）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはＣ３−６アルケニルチオ；および
（４）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
ただし、ａ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、［Ｂ（ｉｘ）］から選択され、ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ｂ）〜（ｄ）］から選択され、またはｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、場合によっては置換されたアリール基（ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ａ）〜（ｄ）］で規定した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルコキシカルボニル；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルから選択される）））の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で投与することを含む方法。
（項目２９）
前記式１または１ａの化合物が、化合物（式中、Ｒ１は、モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルからなる群から選択される）である項目１、２、３、４、１７、１８、２７もしくは２８の方法、または項目２３もしくは２４の組成物。
（項目３０）
前記式１または１ａの化合物が、化合物（式中、Ｒ１は、モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルからなる群から選択される）である項目１、２、３、４、１７、１８、２７もしくは２８の方法、または項目２３もしくは２４の組成物。
（項目３１）
前記式１または１ａの化合物が、化合物（式中、Ｒ１は、モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルである）である項目１、２、３、４、１７、１８、２７もしくは２８の方法、または項目２３もしくは２４の組成物。
（項目３２）
Ｒ１は、モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリール−Ｃ０−６アルキルは、フェニル−Ｃ０−６アルキルである項目３１の方法。
（項目３３）
Ｒ１は、モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリール−Ｃ０−６アルキルはアリールである項目３１の方法。
（項目３４）
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジ−、およびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、および
（ｉｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される項目１、２、３、４、１７、１８、２７もしくは２８の方法、または項目２３もしくは２４の組成物。
（項目３５）
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジ−、およびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノからなる群から選択される項目１、２、３、４、１７、１８、２７もしくは２８の方法、または項目２３もしくは２４の組成物。
（項目３６）
前記式１または１ａの化合物が、式１ｂ：
【化２１】
2014224139.tif 000018
（式中、それぞれの場合に、Ｒａは独立して、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノであり；および
Ｒｂは、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルである）の化合物である項目１、２、３、４、１７、１８、２７もしくは２８の方法、または項目２３もしくは２４の組成物。
（項目３７）
Ｒ４が水素である項目１、２、３、４、１７、１８、２７もしくは２８の方法、または項目２３もしくは２４の組成物。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
本開示の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態が記載されている以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
【図１】図１は、グルコシルセラミド経路を示す。
【図２】図２は、本発明の組成物による処置の後の長鎖ＧＳＬ形成の減少を示す。
【図３】図３は、ファブリ病マウスモデル肝臓組織のＧｂ３蓄積における、式２の化合物の効果を示す。
【図４】図４は、ファブリ病マウスモデル心臓組織のＧｂ３蓄積における、式２の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（詳細な説明）
本発明は、置換イミダゾール誘導体または化合物の群を使用して、ＧＳＬレベルを調節する方法を記載する。該化合物は、ＧＳＬ、たとえば、中性ＧＳＬのような複合ＧＳＬの蓄積を調節するのに有用である。他の態様では、該化合物は、ＧＳＬのサブセット、たとえば、中性ＧＳＬ（たとえば、ＧｌｃＣｅｒ、ＬａｃＣｅｒ、Ｇｂ３、Ｇｂ４）、またはガングリオシドのような酸性ＧＳＬの調節に有用である。そのような化合物は、たとえばＧＳＬの蓄積を引き起こす、異常な糖脂質合成または代謝作用が関与する状態を処置するのに有用である。
【００２９】
Ｉ．ＧＳＬレベルを調節するのに有用な化合物
イミダゾール誘導体または化合物のクラスは、式１：
【００３０】
【化５】
2014224139.tif 000019
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の（ａ）および（ｂ）に記載するように定義される：
（ａ）Ｒ１が、以下からなる群から選択される場合：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；または
（ｉｉ）モノ−、ジ−、およびトリ−置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される基でモノ−またはジ置換されている）、
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、またはフェニルＣ１−１１アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシである）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、以下から独立して選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ，
（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリール（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｖ）で定義した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；または
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択され、置換基は、Ａ（ａ−ｃ）から選択される）；あるいは、
（ｂ）Ｒ１が、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択される場合（ここで、アリールは、フェニル、チエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ａ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、先に定義した通りである）からなる群から選択される）、
（ｂ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、先に定義した通りである）、
（ｃ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルである（ここで、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される））、
（ｄ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ２−６アルキル、アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオＣ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリルからなる群から選択される）、
（ｅ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［２（ｄ）］で定義する通りである）、
（ｆ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［２（ｄ）］で定義する通りである）、
（ｇ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカン−１−イル（ここで、Ｒ７およびは、前記［Ｂ（ｄ）］で定義する通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（１）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、
（２）モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）ハロ、トリフルオロメチル、置換Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、または
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、
（ここで、置換基は、
（ａ）水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｃ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、Ｃ３−６アルケニルチオ、または
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）から選択される）
ただし、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、［Ｂ（２）］から選択され、フェニルおよび置換基は、前記（ｉｉ）〜（ｖ）から選択され、またはＲ２およびＲ３は、一緒になって、フェニル、ピリジルのようなアリール基（ここで、該アリールは、場合によっては、置換されてもよく、該置換基は先の（ｉ）〜（ｉｖ）に定義した通りであり；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ａ）水素；
（ｂ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、
（ｉｉｉ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、および４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｄ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、該アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、チエニルから選択される））
に記載される、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で示されるものである。  
【００３１】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の方法における使用のための、式１ａ：
【００３２】
【化６】
2014224139.tif 000020
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下のＡまたはＢに記載するように定義される：
（Ｂ）Ｒ１は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたは置換Ｃ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群から選択される）；および
（ｉｉ）モノ−、ジ−またはトリ−置換アリール−Ｃ０−１１アルキル（ここで、アリールは、フェニル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され、該置換基は、
（ａ）フェニル、トランス−２−フェニルエテニル、２−フェニルエチニル、または２−フェニルエチル（ここで、該フェニル基は、モノ−またはジ置換され、該置換基は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から選択される）；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ２−６アルキルオキシ、置換Ｃ２−６アルキルチオ、または置換Ｃ２−６アルコキシカルボニル（ここで、該置換基は、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルキルチオからなる群から選択される）；および
（ｃ）Ｃ１−１１ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−１１ＣＯＮＨＲ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−１１アルキル、フェニルＣ１−１１アルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジおよびトリ−置換フェニルからなる群から選択され（ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）置換Ｃ１−６アルキル；
（ｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ；
（ｉｖ）Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノから選択され、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に関する置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アリール基または置換アリールを形成し（ここで、置換基は、前記（ｉ）〜（ｉｖ）で定義される通りである）；
およびＲ４は、以下からなる群から選択され：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）置換アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリル、およびチエニルから選択され、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；あるいは
（Ｂ）Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリール−Ｃ０−６アルキルからなる群から選択され（ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）トランス−２−置換ベンゾイミダゾリルエテニル、トランス−２−置換ベンゾオキサゾリルエテニル、またはトランス−２−置換ベンズチアゾリルエテニル（ここで、置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルアミノ、置換Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−４アルキル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）からなる群から選択される）；
（ｉｉ）トランス−２−シアノエテニル、トランス−２−アルキルスルホニルエテニル、トランス−２−アルケニルスルホニルエテニル、トランス−２−置換アルキルスルホニルエテニル、およびトランス−２−置換アルケニルスルホニルエテニル（ここで、置換基は、
（ａ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ；
（ｂ）Ｃ３−６アルケニルオキシ、またはＣ３−６アルケニルアミノ；および
（ｃ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルであり、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｉｖ）Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルメチレンオキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ２−６アルキル、アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ２−６アルキル、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキルチオ−Ｃ２−６アルキルからなる群から選択され、置換基は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ３−６アルケニル）ピペラジノ、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される）；
（ｖ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で定義した通りである）；
（ｖｉ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル（ここで、Ｒ６およびＲ７は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で定義した通りである）；および
（ｖｉｉ）Ｒ７−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルカ−１−イル（ここで、Ｒ７およびＲ６は、前記［Ｂ（ｉｖ）］で定義した通りである））；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、以下からなる群から選択され：
（ｖｉｉｉ）水素、ハロ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、または置換Ｃ３−６アルケニルアミノ；および
（ｉｘ）モノ−、ジ−、またはトリ−置換フェニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）ハロ、トリフルオロメチル、または置換Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択され、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）に関する置換基は、
（１）水素、ヒドロキシ、ハロ、またはトリフルオロメチル；
（２）Ｃ１−６アルキルアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルチオ；
（３）Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはＣ３−６アルケニルチオ；および
（４）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；
ただし、ａ）Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、［Ｂ（ｉｘ）］から選択され、ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ｂ）〜（ｄ）］から選択され、またはｂ）Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、場合によっては置換されるアリール基（ここで、置換基は、前記［Ｂ（ｉｘ）（ａ）〜（ｄ）］で定義した通りである）を形成し；
およびＲ４は、以下からなる群から選択される：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）置換Ｃ１−１１アルキルまたはＣ２−１１アルケニル（ここで、置換基は、独立して、
（ａ）水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−６アルキルアミノ、またはＣ１−６アルコキシカルボニル；
（ｂ）置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｃ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ；および
（ｄ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される）；および
（ｉｉｉ）アリールＣ０−１１アルキル（ここで、アリール基は、フェニル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルから選択される））
の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で提供する。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態では、式１ａの化合物は、化合物（式中、Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルからなる群から選択される）である。
【００３４】
他の実施形態では、式１ａの化合物は、化合物（式中、Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、
（ａ）Ｃ１−６ＣＯ２Ｒ５、トランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−６ＣＯＮＨＲ５、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨＲ５；
（ｂ）Ｃ１−６ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ６Ｒ７；
（ｃ）Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＲ７Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル；および
（ｄ）ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルからなる群から選択される）である。
【００３５】
本発明の種々の実施形態では、式１ａの化合物は、化合物（式中、Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリールは、フェニルおよびチエニルからなる群から選択され、置換基は、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルである）である。
【００３６】
他の実施形態では、Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリール−Ｃ０−６アルキルは、フェニル−Ｃ０−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モノ−、ジ−およびトリ−置換アリールＣ０−６アルキルからなる群から選択され、ここで、アリール−Ｃ０−６アルキルは、アリール−Ｃ０アルキルであり、これは、アリールに直接結合するアルキル基を持たないアリールである。
【００３７】
種々の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、独立して、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルオキシ、置換Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、または置換Ｃ３−６アルケニルオキシ；
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノ、および
（ｉｖ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジノ、４−Ｎ−Ｃ３−６アルケニルピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル）ピペラジノ、４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル）ピペラジノ、または４−Ｎ−（Ｃ１−６アルキルアミノＣ３−６アルケニル）ピペラジノからなる群から選択される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、モノ−、ジ−およびトリ−置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ、およびジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノからなる群から選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、式１ａの化合物は、式１ｂ：
【００４１】
【化７】
2014224139.tif 000021
（式中、Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、置換Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（置換Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６アルケニルアミノ、ジ（Ｃ３−６アルケニル）アミノ、置換Ｃ３−６アルケニルアミノ，またはジ（置換Ｃ３−６アルケニル）アミノであり；および
Ｒｂは、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、Ｒ７Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル、またはＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニルである）の化合物である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）は、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態であり、（２−［４−（３−エトキシ−１−プロペニル）フェニル］−４，５−ビス（４−（２−プロピルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−メトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−ピロリジノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４，５−ビス（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール；２−［４−（３−エトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−（４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−モルホリノフェニル）イミダゾール；および２−［４−（３−エトキシ−トランス−１−プロペン−１−イル）フェニル］−４−４−Ｎ−メチルアミノフェニル）−５−（４−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）イミダゾールからなる群から選択される。
【００４３】
式１または１ａの化合物は、米国特許第５，７００，８２６号および第５，８４０，７２１号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように、特定の式であってもよい。好ましい組成物および方法は、以下の式（式２）：
【００４４】
【化８】
2014224139.tif 000022
の化合物を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で含む。
【００４５】
式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）は、当該分野で公知の任意の適切な方法によって合成される。このクラスの化合物、特に式２の化合物の合成の例は、米国特許第５８４０７２１号に開示され、該特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、ＧＳＬ合成および／または代謝作用を調節する。該化合物は、複合ＧＳＬの蓄積を予防することができる。該化合物は、長鎖ＧＳＬ形成、または複合ＧＳＬ形成を阻害することができる。該化合物は、ＧＳＬ生合成に関与するＡＢＣ輸送体の活性を調節することによって、ＧＳＬ合成および／または代謝作用を調節することができる。ＡＢＣ輸送体としては、ＭＤＲ１遺伝子によってコードされるＰ−糖タンパク質であってよい。ＭＤＲ１は、通常ＡＴＰ−依存性排出ポンプとして作用する１７０ｋＤａの膜アリコタンパク質（ｇｐ−１７０またはＰｇｐ）をコードし、数多くの関連性のない有機化合物を細胞から送り出す（Ｊｕｒａｎｋａら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．３：２５８３−２５９２（１９８９））。ｇｐ−１７０の発現のレベルは、薬剤耐性の程度に相関することが示されている（ＲａｄｅｒｅｒおよびＳｓｃｈｅｉｔｈａｒｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ７２：３５５３−３５６３（１９９３））。ｇｐ−１７０は、あらゆる範囲の抗新生物剤を始めとする、広範囲の構造的に関連性のない化合物を、積極的に追い出すポンプとして作用すると考えられる。また、別のＡＴＰ−依存性膜排出ポンプ、ＭＲＰ遺伝子の産生物も、他のＡＴＰ−依存性メカニズムおよび酵素メカニズムのように、ＭＤＲ現象に関係している（Ｋｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：３６５８−３６６１（１９９３））。
【００４７】
ＭＤＲが観察されている、抗腫瘍化学療法上の価値が証明されている薬剤として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびアクチノマイシンＤが挙げられる（Ｊｏｎｅｓら，Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）７２：３４８４−３４８８（１９９３））。多くの腫瘍は本質的に多剤耐性（たとえば、大腸および腎臓の腺癌）であり、一方、他の腫瘍は、治療の過程においてＭＤＲを獲得する（たとえば、神経芽腫および小児白血病）。最近、薬剤感受性細胞とは対照的に、ＭＤＲ細胞は、グルコシルセラミドのレベルの増加を表示し（Ｌａｖｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７１：１９５３０−１９５３６２７１：１９５３０−１９５３６（１９９６））、さらに、ＭＤＲ調節剤は、癌細胞中でセラミド代謝作用を調整することによって、化学療法剤に対する細胞感受性を高めうる（Ｌａｖｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７２：１６８２−１６８７（１９９７））ことが示されている。セラミドの単一グリコシル化形態であるグルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）の蓄積は、化学治療に対する反応が乏しい患者に由来するいくつかのＭＤＲ癌細胞および腫瘍の特徴である（Ｌａｖｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１９５３０−１９５３６（１９９６）；Ｌｕｃｃら，Ａｎｔｉｃａｒｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：４７５−４８０（１９９８））。グルコシル化経路のブロックによるセラミド代謝作用の改変により、細胞毒性に対する癌細胞の感受性が増すことが示されている（Ｌｕｃｃｉら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃ．１５：５４１−５４６（１９９９）；Ｌａｖｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１６８２−１６８７（１９９７）；Ｌｕｃｃｉら，Ｃａｎｃｅｒ８６：２９９−３１０（１９９９））。さらに、セラミド産生を増強し、グルコシル化を制限する複合製剤は、癌細胞モデルにおいて死を高めることが示されている（Ｌａｖｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１６８２−１６８７（１９９７）；Ｌｕｃｃｉら，Ｃａｎｃｅｒ８６：２９９−３１０（１９９９））。他の研究では、セラミド毒性は、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤を加えることによって、マウスのルイス肺癌細胞およびヒト神経上皮腫細胞の実験的転移において、増強されうることが示されている（Ｉｎｏｋｕｃｈｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０：６７３１−６７３７（１９９０）；Ｓｐｉｎｅｄｉら，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．５：７８５−７９１（１９９８））。
【００４８】
本明細書で記載される化合物は、ＭＤＲ１活性を起こすことによって、ＧＳＬレベルを調節することができる。該化合物は、ＭＤＲの調節に比べて、ＧｌｃＣｅｒレベルを調節する特異性の増加を提供することができる。たとえば、いくつかのＭＤＲ腫瘍細胞に対する正常な薬剤感受性を部分的に、あるいは時には完全に保存することができる種々の構造的に異なる薬剤が同定されている。これらの化学療法増感剤は、ｇｐ−１７０を妨げ、薬剤排出の増加において逆転を引き起こす能力の結果、効果的であるが、それらの中には、カルシウムチャネル遮断剤（たとえば、ベラパミル）、カルモジュリン阻害剤（たとえば、トリフルロペラジン）、抗生物質（たとえば、エリストマイシン）、心血管治療薬（たとえば、キニジン）、アントラサイクリンおよびビンカアルカロイドの非細胞毒性類縁体、シクロスポリンＡおよびその類縁体、ＦＫ−５０６およびその類縁体、およびシクロペプチドの誘導体が存在する（Ｌｕｍら，Ｃａｎｃｅｒ（Ｓｕｐｐｌ）７２：３５０２−３５１４（１９９３））。これらの薬剤の多くは、他の臓器系に対する大きな薬理学的効果のため、癌治療に関する化学療法指数に対する大きな貢献を提供していない。本発明の化合物は、ＭＤＲの逆転というより、ＧＳＬ合成に影響を与えるＭＤＲ１の転移またはフリッパーゼ活性に対して特異的である場合があり、また高い毒性および他の非特異的薬理効果に欠ける場合もある。あるいは、化合物は、両方に影響を与える場合があるが、ＭＤＲより、ＧＳＬレベルにより大きな影響を与える。
【００４９】
たとえば、異常なＧＳＬ代謝作用を示す細胞は、本発明の化合物を、ＧｌｃＣｅｒレベルは調節するが癌細胞のＭＤＲには影響を与えない濃度または用量で用いて、処置することができる。ＧＳＬ代謝作用障害を患う対象に投与された化合物は、ＧＳＬ障害の症状を寛解することができるが、癌を患う対象のＭＤＲを回復することはできない。治療的に有効な用量の本発明の化合物は、ＧＳＬ障害の症状には効果を有することができるが、ＭＤＲには効果を有することができない。いくつかの実施形態では、該化合物は、他のＭＤＲ阻害剤では調節されない、特定のＧＳＬ、たとえば、中性ＧＳＬまたは酸性ＧＳＬ，あるいはこれら両方のレベルを特異的に調節することができる。該化合物は、他のＭＤＲ阻害剤と比べて、ＧＳＬへの影響に関し、より高い特異性あるいは増加された活性を有することができ、したがって、ＧＳＬ代謝作用障害の治療において、より効果的である。また、用量および毒性はまた、ＭＤＲ１阻害剤でのＭＤＲの処置において使用される化合物と比べると、ＧＳＬ障害を処置するために使用される化合物間で変動しうる。
【００５０】
本発明の化合物の組み合わせも提供される。好ましい実施形態では、併用により相乗効果がもたらされる。本発明は、数種の異なる種類の化合物と共に、該化合物を投与することを意図する。これらの化合物として、たとえば、酵素阻害治療用の基質競合物質、酵素補充療法、遺伝子治療用の酵素、および酵素用のシャペロンが挙げられる。たとえば、本発明の組成物は、本明細書に記載した式１または１ａの第一化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）と、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤である第二化合物とを含むことができる。いくつかの実施形態では、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、ミグルスタット、または１−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオールである。使用することができる別の化合物は、Ｄ−トレオ異性体として先に同定されている、ＰＤＭＰ（１Ｒ−フェニル−２Ｒ−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール）であって（Ｉｎｏｋｕｃｈｉら，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２８：５６５−５７１（１９８７））、これは、細胞および動物において、種々の化学的および生理的変化をもたらすことが見出されている（Ｒａｄｉｎら，「Ｕｓｅ  ｏｆ  １−Ｐｈｅｎｙｌ−２−Ｄｅｃａｎｏｙｌａｍｉｎｏ−３−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−１−Ｐｒｏｐａｎｏｌ（ＰＤＭＰ），ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｉｎ  ＮｅｕｒｏＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ａ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓ．Ｋ．Ｆｉｓｈｅｒら，Ｅｄ．，（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）３：１４５−１５５（１９９３）およびＲａｄｉｎら，「Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ＰＤＭＰ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」，Ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｐａｒｔ  Ｂ．，Ｒ．Ｍ．Ｂｅｌｌら，Ｅｄ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）２８：１８３−２１３（１９９３））。Ｐ４化合物（１−フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール）のような、ＰＤＭＰの同族体、類縁体または誘導体も、使用することができる（Ｓｈａｙｍａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：１８４４７−１８４５３（２００２）；Ａｓａｎｏ，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ１３：９３Ｒ−１０４Ｒ（２００３）；Ｊｉｍｂｏら，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）１２７：４８５−４９１（２０００））。Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシンのようなイミノ糖系グルコシルセラミド合成酵素阻害剤も使用してよい。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＧＳＬ障害の処置は、本発明の化合物を、酵素補充療法（ＥＲＴ）、たとえば、イミグルセラーゼ（ヒトβ−グルコセレブロシダーゼの類縁体）またはα−ガラクトシダーゼ（Ｂｒａｄｙ，Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｐｐｌ．９２：１９−２４（２００３）；Ｈｅｕｋａｍｐら，Ｐａｔｈｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｒａｃｔ．１９９：１５９−１６３（２００３）；Ｗｉｌｃｏｘら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７５：（６５−７４）（２００４））とともに含む組成物を投与することを含む。また併用処置は遺伝子療法も含み、たとえば、ファブリ病の患者は、本発明の化合物とともに、ファブリ病患者から得られた皮膚線維芽細胞を形質移入するために使用される、欠陥のあるα−ＧａｌＡをコードするｃＤＮＡを持つ組換えレトロウィルス（Ｍｅｄｉｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：７９１７−７９２２（１９９６））で処置することができる。
【００５２】
別の実施形態では、式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）を、シャペロンと組み合わせて投与する。シャペロンは、タンパク質フォールディングにおいて重要な役割を持つ。誤って折りたたまれたタンパク質は、普通、細胞品質制御機構によって排除されるか、さもなければ蓄積し、タンパク質輸送に影響を与える。本発明の化合物と組み合わせて使用される人工のシャペロンとして、非特異的化学シャペロン、たとえば、高濃度のグリセロール、ジメチルスルホキシド、トリメチルアミンＮ−オキシド、または重水が挙げられ、これらは、数種の疾患において、突然変異タンパク質を安定化し、突然変異タンパク質の細胞内輸送を増加することが示されている（Ｂｒｏｗｎら，Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ１：１１７−１２５（１９９６）；Ｂｕｒｒｏｗｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ；９７：１７９６−１８０１（２０００））。酵素に結合し、酵素の小胞体からリソソームへの輸送を促進する薬理学的シャペロンを使用することができる。好ましい実施形態では、式１の化合物を、活性部位特異的シャペロン（ＡＳＳＣ）とともに投与する。１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）（米国特許第６，２７４，５９７号および第６，７７４，１３５号）のような当該分野で公知のＡＳＳＣを使用することができる。ＡＳＳＣは、誤って折りたたまれたタンパク質を安定化することにより、リソソームへの輸送のための適切なタンパク質構造を可能にし、これによりＡＳＳＣは、ＬＳＤの回復を助けると考えられる（米国特許第６，５８３，１５８号、第６，５８９，９６４号、第６，５９９，９１９号）。他のＡＳＳＣとして、グルコイミダゾール（ＧＩＺ）およびポリヒドロキシシクロヘキセニルアミン（ＰＨＣＡ）誘導体（米国特許出願第２００５０１３７２２３号）が挙げられ、これらは、ゴーシェ病のような突然変異グルコセレブロシダーゼに関連する疾患を処置するために、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。また、ヒドロキシピペリジン（ＨＰ）誘導体（米国特許出願第２００５０１３０９７２号）も、ゴーシェ病をもつ個々の処置において、式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）と組み合わせて使用することができる。
【００５３】
ＩＩ．ＧＳＬ代謝作用における障害を特徴とする状態
ＧＳＬ代謝作用障害を処置する重要性は、スフィンゴ脂質が持つ種々の重要な役割によって強調される。スフィンゴ脂質は、哺乳動物の細胞中の膜脂質に広範に存在する構成成分である。スフィンゴ脂質は、いわゆる脂質ラフトと言われる膜マイクロドメインの形成に必要な因子として、膜輸送および細胞内シグナル伝達に関与する。生体膜の構成単位として存在することに加えて、スフィンゴ糖脂質は、細胞増殖（ＨａｎｎｕｎおよびＢｅｌｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４３：５００−５０７（１９８９））、分化（Ｓｃｈｗａｒｚら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１０９９０−１０９９８（１９９５）；ＨａｒｅｌおよびＦｕｔｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１４４７６−１４４８１（１９９３））、発癌性形質転換（Ｈａｋｏｍｏｒｉ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５０：７３３−７６４（１９８１）；Ｍｏｒｔｏｎら，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０１：２５１−２７５（１９９４））およびアポトーシスの開始の防止（Ｎａｋａｍｕｒａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．．２７１：１２５５−１２５７（１９９６））にも関与すると考えられる。
【００５４】
哺乳動物細胞でのスフィンゴ脂質の生合成プロセスは、図１に示した通りであってよい。第一ステップは、Ｌ−セリンとパルミトイルＣｏＡとの縮合反応を示す。反応は、セリンパルミトイル転移酵素によって触媒され、３−ケトジヒドロスフィンゴシンを産生する。次いで、得られた３−ケトジヒドロスフィンゴシンは、ジヒドロスフィンゴシンに還元される。次いで、得られたジヒドロスフィンゴシンは、Ｎ−アシル化、次いで不飽和化に供されて、セラミド（Ｃｅｒ）を産生しうる。Ｃｅｒを産生するこれらの反応は、典型的には、小胞体（ＥＲ）の細胞質表面で起こる。Ｃｅｒは、次いで、ゴルジ装置の内腔側に運ばれ、ホスホコリンのホスファチジルコリン（ＰＣ）からＣｅｒへの転移を触媒するスフィンゴミエリン（ＳＭ）合成酵素によって、ＳＭに変換されると考えられる。また、Ｃｅｒは、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）にも変換される。グルコシルセラミドは、グルコースをＵＤＰ−グルコースからセラミドに転移するグルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）によって産生される（Ｂａｓｕら，（１９６８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２４３：５８０２−５８０４）。生理的条件下でのＧｌｃＣｅｒ形成の速度は、通常、ＵＤＰ−グルコースの組織レベルに依存し、これは、すなわち、特定の組織におけるグルコースのレベルに依存する（Ｚａｄｏｒら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：７９７−８０３（１９９３））。内在性セラミドに基づくインビトロアッセイでは、典型的には、加えられたセラミドを含む混合物より低い合成速度が得られ、セラミドの組織レベルも通常は律速であることを示唆している（Ｂｒｅｎｋｅｒｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３６：１８３−１９３（１９７２））。
【００５５】
しかし、多くの他のＧＳＬとは違い、ＧｌｃＣｅｒは、通常、ゴルジ体二重層の外葉で作られる（Ｌａｎｎｅｒｔら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７３：２９３９−２９４６（１９９８））。その結果、ＧｌｃＣｅｒがグリコシル転移酵素によって接近するために、さらなる糖伸長のためには、ＧｌｃＣｅｒは、通常、ゴルジ体の内腔に、移動または「裏返しになる」必要がある。ＭＤＲ１は、糖脂質フリッパーゼとして機能することができ、さらなる糖伸長のための内腔への移動に関与していると考えられる。ＭＤＲ１の移動は、中性ＧＳＬ合成に特異的であると考えられる（ＤｅＲｏｓａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：７８６７−７８７６（２００４））。本発明の化合物は、ＭＤＲ１の移動またはフリッパーゼ機能を特異的に阻害することができ、または中性ＧＳＬ合成、酸性ＧＳＬ合成、もしくはこれらの両方の調節に関して特異的でありうる。たとえば、該化合物は、Ｇｂ３蓄積を阻害することはできるが、ガングリオシドを阻害することができないのに対し、他の化合物は、Ｇｂ３およびガングリオシドの両方の蓄積を阻害する。
【００５６】
殆どのスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）は、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）に由来する。ＧＳＬは、アミノアルコールスフィンゴシンを含む糖脂質のサブタイプであり、セレブロシド、ガングリオシド、およびグロボシドを含む。セレブロシドは、動物および筋肉神経細胞の重要な成分で、ミエリンを含む。ガングリオシドは、１種以上のシアル酸を持つＧＳＬであり、一般的なガングリオシドは、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３およびＧＴ１ｂである。ガングリオシドは、血漿膜の成分であり、細胞シグナル変換事象を調節する。これらは脂質ラフトにも存在する。グロボシドは、側鎖としてＮ−アセチルガラクトサミンを持つＧＳＬである。スフィンゴミエリンは、動物の細胞膜に存在し、シグナル変換においてある役割を持つ。ＧＳＬの代謝作用における欠陥は異なる疾患をもたらす可能性があり、たとえば、グルコセレブロシドの分解における欠陥はゴーシェ病を引き起こす可能性があり、ガラクトセレブロシドにおける欠陥はクラッベ病を引き起こす可能性がある。ガングリオシドは免疫に移入され、神経変性疾患に関与しうる。グロボシドの側鎖を切断するβ−ヘキソサミニダーゼにおける欠陥はサンドホフ病をもたらす可能性があり、スフィンゴミエリン蓄積がニーマン−ピック病をもたらす可能性がある。
【００５７】
本明細書で記載される組成物および方法は、ＧＳＬ代謝状態の処置において効果的であり、ＭＤＲ１の移動またはフリッパーゼ機能を特異的に阻害することができ、または中性ＧＳＬ合成の調節に特異的でありうる。いくつかの態様では、任意の欠陥のある酵素に起因する状態、または異常なレベルのＧＳＬ生合成経路の基質／産生物を処置することができる。状態として、ゴーシェ病（ＧｌｃＣｅｒ蓄積）およびファブリ病（グロボトリアオシル、またはＧｂ３の蓄積）、ならびにニーマン−ピック病、テイ・サックス病およびサンドホフ病（これらに限定されない）を含む他のリソソーム蓄積症が挙げられる。嚢胞性線維症のような、損なわれたグリコシル化タンパク質を持つ他の疾患も、本発明の組成物および方法によって処置することができる。
【００５８】
多くの公知のリソソーム蓄積症（ＬＳＤ）は、類似の病因、すなわち、欠陥のあるリソソーム加水分解酵素が関与する。一般的に、ＬＳＤは、複合糖質異化における遺伝的欠損に起因し、これは特定のリソソーム糖加水分解酵素またはその活性化タンパク質のような単一リソソーム加水分解酵素の活性が、減少または完全に欠けていることに起因する場合がある。欠陥のある酵素の基質は、リソソーム中に未消化状態で蓄積し、細胞構築物の大きな支障、および種々の疾患徴候を生み出す。数多くのスフィンゴリピドーシス、スフィンゴ脂質の分解に不可欠であるリソソーム酵素の欠損活性によって引き起こされるＬＳＤの群を表１に示す。これらは本発明の組成物および方法によって処置することができる。たとえば、「スフィンゴリピドーシス」において、蓄積は、典型的には、正常な細胞機能を阻止する、脂質含有物および多層構造物を形成することになる。ＬＳＤは、それらの貯蔵物質の性質によって、たとえば、脂質貯蔵障害（ゴーシェ病およびニーマンピック病を含む）、ガングリオシドーシス（たとえば、テイ・サックス病）、白質ジストロフィ、ムコ多糖体代謝異常（ハンター症候群およびハーラー病を含む）、糖タンパク質貯蔵障害、およびムコリピドーシスに分類することができる。
【００５９】
ゴーシェ病は、最も一般的な公知のリソソーム蓄積症の１つである。１型は、通常、３つの認識されている臨床タイプの中で最も一般的なものであり、通常、神経系に影響しない慢性経過が続く。２型および３型は、両方とも、ＣＮＳ成分を有し、前者は、通常、２歳までの死を伴う急性乳児型であり、後者は亜急性幼若型である。１型ゴーシェ病の発症率は、５０，０００人の生児出生中約１人であり、アシュケナージの間では、４００人の生児出生中約１人である（Ｋｏｌｏｄｎｙら，１９９８，「Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ」，Ｉｎ：Ｎａｔｈａｎ  ａｎｄ  Ｏｓｋｉ’ｓ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｉｎｆａｎｃｙ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ，第５編，第２巻，Ｄａｖｉｄ  Ｇ．ＮａｔｈａｎおよびＳｔｕａｒｔ  Ｈ．Ｏｒｋｉｎ，Ｅｄｓ．，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ社，１４６１−１５０７頁）。グルコシルセラミドリピドーシスとしても公知である、ゴーシェ病は、通常、酵素グルコセレブロシダーゼの非活性化およびグルコセレブロシド（ＧｌｃＣｅｒとしても公知である）の蓄積により引き起こされる。グルコセレブロシダーゼは、普通は、グルコセレブロシドの加水分解を触媒してグルコースおよびセラミドとする。ゴーシェ病では、グルコセレブロシドが組織マクロファージ中に蓄積して充満し始め、通常、肝臓、ひ臓および骨髄中に、時には、肺、腎臓および小腸にも見出される。二次的な血液学的後遺症としては、骨壊死および二次的病的骨折を伴う骨減少症を始めとする、特徴的な進行性肝脾腫および骨合併症に加えて、重症の貧血および血小板減少症が挙げられる。
【００６０】
スフィンゴミエリンリピドーシスとしても公知であるニーマン−ピック病は、細網内皮系組織の泡沫細胞浸潤を特徴とする一群の障害を含む。ニーマン−ピック病では、泡沫細胞は、それほどではないにしても、スフィンゴミエリンとコレステロールを含む他の膜脂質とで充満されるようになる。ニーマン−ピック病は、通常、Ａ型およびＢ型疾患が酵素スフィンゴミエリナーゼの非活性化によって引き起こされ、Ｂ型の残留酵素活性は２７倍大きい。ニーマン−ピック病における主な臓器系の病態生理は、おおまかに以下のようにまとめることができる。ひ臓が、Ａ型およびＢ型患者に最も多く関与する臓器である。肺も種々の程度で関与し、Ｂ型患者の肺病変は、慢性気管支肺炎に起因する死亡の主な原因である。肝臓の関与は多様であるが、重度の影響を受けた患者は、生命をおびやかす肝硬変、門脈圧亢進症および腹水を有する場合がある。リンパ節の関与は、疾患の重症度に応じて多様である。中枢神経系（ＣＮＳ）の関与によって、ニーマン−ピック病の主なタイプを区別する。殆どのＢ型患者は、ＣＮＳの関与を経験しないが、Ａ型患者にはこれが特徴的である。腎臓は、ニーマン−ピック病では、中程度に関与される。
【００６１】
ファブリ病は、セラミドトリヘキソシダーゼとしても知られるα−ガラクトシダーゼＡ（α−Ｇａｌ  Ａ）の欠損を特徴とする、Ｘ連鎖劣性ＬＳＤであり、これは、グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ−３、またはＧｂ３）のような末端α−ガラクトシル残基を持つスフィンゴ糖脂質の蓄積によって、血管疾患および他の疾患の症状の発現を引き起こす（一般的には、Ｄｅｓｎｉｃｋ  Ｒ  Ｊら，１９９５，α−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ  Ａ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：Ｆａｂｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｓｃｒｉｖｅｒら，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，７．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄ．，２７４１−２７８４頁参照）。症状としては、無汗症（汗をかかない）、指の疼痛、左室肥大、腎臓の症状の発現、および虚血性脳卒中が挙げられる。症状の重症度は劇的に変化する（Ｇｒｅｗａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４１：１５３−１５（１９９４））。心臓に限定される症状の発現を伴う変異型が認識されており、その発生率は、かつて考えられていた状態より高頻度である可能性がある（Ｎａｋａｏ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３３：２８８−２９３（１９９５））。
【００６２】
ＧＭ２ガングリオシドーシスまたはヘキソサミニダーゼＡ欠損症としても知られるテイ・サックス病は遺伝的障害であり、最も一般的な変異体である小児型テイ・サックス病は致命的である。該疾患は、通常、ＨＥＸＡ遺伝子上の突然変異によって引き起こされる。ＨＥＸＡ遺伝子は、リソソーム酵素β−ヘキソサミニダーゼＡのα−サブユニットをコードする。ＧＭ２−ガングリオシドの加水分解には、通常、３つのタンパク質、ヘキソサミニダーゼＡの２つのサブユニットと、酵素の基質特異性補助因子として作用する、小さい糖脂質輸送タンパク質、ＧＭ２活性化タンパク質（ＧＭ２Ａ）とが必要である。これらのタンパク質のいずれか１つでの欠損により、ガングリオシドが、主に神経細胞の神経細胞リソソームのリソソームに貯蔵される。ＨＥＸＡ突然変異によって引き起こされたヘキソサミニダーゼＡにおける欠損により、テイ・サックス病をもたらす可能性がある。
【００６３】
サンドホフ病の患者は、テイ・サックス病と類似する症状を有する。サンドホフ病は、神経細胞の進行性破壊をもたらす脂質貯蔵障害である。該疾患は通常遺伝的であり、ＣＮＳが関与し、リソソーム酵素β−ヘキソサミニダーゼＡおよびＢのβ−サブユニットをコードするＨＥＸＢ遺伝子における突然変異が関与する。したがって、ＨＥＸＢ突然変異は、β−ヘキソサミニダーゼＡおよびＢの両方に影響を及ぼし、ＧＭ２ガングリオシドおよびこれらの分子の蓄積をもたらす他の分子の破損を防止する可能性があり、神経細胞破壊および疾患を引き起こす。
【００６４】
ＬＳＤ以外の疾患および状態も、本発明の組成物および方法によって処置する。たとえば、増大したスフィンゴ糖脂質合成に起因する、または該合成を引き起こす他の疾患、たとえば、嚢胞性線維症を処置することができる。嚢胞性線維（ＣＦ）上皮細胞は、それらの頂端表面に、より高い密度のアシアリル化ガングリオシド（ガングリオテトラオシルセラミド，Ｇｇ４）を発現し、獲得細菌感染のＣＦ個体のより高い感受性として表れる（ＨａｒｔおよびＷｉｎｓｔａｎｌｅｙ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ６１：８１−９６（２００２））。
【００６５】
式１または１ａ（たとえば、式１ｂまたは２）の化合物は、ＧＳＬ合成が阻害されることによる他の状態、たとえば、細菌に関連する状態を処置するために使用することができる。たとえば、本発明の化合物の投与により、細胞感受性が減少し、その結果ベロ毒素（またはシガ毒素）、コレラ毒素、または尿路病原性大腸菌に関連する状態が減少する。ベロ毒素は、細胞内のタンパク質合成を阻害すると考えられ、腎臓および脳の内皮細胞を損傷することにより、出血性大腸炎および溶血性尿毒症症候群に関与する場合がある。ベロ毒素の成分は、Ｇｂ３を結合することによりタンパク質合成を阻害し、細胞に侵入すると考えられる。コレラの主な特徴の原因と考えられているコレラ毒素は、ＧＭ１を結合することにより、細胞に侵入すると考えられる。尿路病原性大腸菌は、グロボ系列ＧＳＬを結合しうる。理論に縛られるのではないが、ＧＳＬ合成の減少により、毒素または感染性細菌の細胞に侵入する能力が下がり、こうすることで、それらの悪影響が減らされる。
【００６６】
処置のために、式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）を、本明細書で記載した他の化合物の前、後、前後および／または同時に投与することができる。式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）を、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で、別の薬剤、またはＥＲＴのような治療とは別々に、あるいは組み合わせて投与することができ、欠陥ＧＳＬ代謝作用に関連する状態、たとえば、ＭＤＲ関連ＬＳＤの処置において有用である。これらの化合物は、慣用的な、非毒性の医薬的に許容しうる担体、補助剤およびビヒクルを含む投薬単位形態で、経口的、局所的または非経口的に投与することができる。本明細書で使用される用語非経口的は、皮下注射、噴霧剤、静脈注射、筋肉内注射、クモ膜下注射、頭蓋内注射、胸骨内注射、または点滴法を含む。
【００６７】
また、本発明は、本発明の新規な処置方法における使用のための適切な局所的、経口的および非経口的医薬処方剤を提供することも目的とする。本発明の化合物は、錠剤、水性または油性懸濁液、ロゼンジ剤、トローチ剤、粉末剤、顆粒剤、乳化剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として経口投与してもよい。経口用途用の組成物は、医薬的に洗練され口当たりのよい処方剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤製造に適切な非毒性の医薬的に許容しうる賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、たとえば、（１）不活性希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、またはリン酸ナトリウム；（２）造粒剤および崩壊剤、たとえば、トウモロコシデンプンまたはアルギニン酸；（３）結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および（４）潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってよい。これらの錠剤は、被覆されていなくてもよく、あるいは胃腸管の中で崩壊および吸収を遅らせ、これによりより長い時間にわたって維持される作用を提供するために、公知の方法で被覆されていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用してもよい。また、被覆は、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６０，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載される技術を使用して実施して、制御的放出のための浸透性治療錠剤を形成してもよい。
【００６８】
投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、体腔内、または経皮的に行ってもよい。インビトロ実験では、化合物を適正な生物学的に許容しうる緩衝液に加えまたは溶解し、細胞または組織に加えてもよい。
【００６９】
非経口的投与用の製剤として、無菌水溶液または非水溶液、懸濁液、および乳化液が挙げられる。非水性溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステル類である。水性担体として、生理食塩水および緩衝化媒体を始めとする、水、アルコール性水溶液、乳化液または懸濁液が挙げられる。非経口的ビヒクルとして、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられ、乳酸化リンゲル静脈内ビヒクルは、流体および栄養補給液、電解質補液（たとえば、リンゲルデキストロースに基づくもの）などを含む。防腐剤および他の添加剤が存在してもよく、たとえば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子、および不活性ガスなどがある。
【００７０】
したがって、本発明は、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態の式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）と、細胞の増殖または障害を阻害または寛解するのに十分な量の化学治療剤または医薬剤とを用いて、異常なまたは欠陥のあるＧＳＬ合成に関連する障害（これに限定されない）を含む疾患および状態を寛解する方法も包含する。一般的に、用語「処置する」、「処置」などは、本明細書では、所望の薬理学的および／または生理的効果を得るために、対象、組織または細胞に影響を与えることを意味するために使用される。効果は、疾患あるいはその兆候または症状を完全にまたは部分的に予防するという点から予防的であってもよく、たとえば、異常な細胞増殖に起因する障害および／または副作用を部分的にまたは完全に治癒するという点から、治療的であってもよい。本明細書で使用される「処置する」は、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトにおける疾患または障害のいかなる処置および予防にも、ならびに、（ａ）疾患または障害に罹患しやすくなっているが、まだ罹患しているとは診断されていない対象に、該疾患または障害が発症することを予防すること、（ｂ）疾患または障害を阻害すること、すなわちその進行を止めること、または（ｃ）疾患または障害を軽減または寛解すること、すなわち疾患または障害の退縮を引き起こすことが挙げられる。
【００７１】
本発明は、ＬＳＤなどを含むＧＳＬ代謝作用に関連する疾患および障害を寛解するのに有用な種々の医薬組成物を含む。本発明の一実施形態に従った医薬組成物は、遊離の化合物、あるいはその医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態の式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）、および場合によっては、１種以上の医薬剤、または式１もしくは１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）の混合物を、担体、賦形剤および添加剤または補助剤を使用して、対象への投与に適した形態にすることによって調製される。しばしば使用される担体または補助剤として、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール、および他の糖類、タルク、牛乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン類、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油、ポリエチレングリコール、ならびに無菌水、アルコール類、グリセリンおよび多価アルコール類のような溶剤が挙げられる。静脈内ビヒクルとして、流体および栄養補給液が挙げられる。防腐剤として、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスが挙げられる。他の医薬的に許容しうる担体として、水溶液、非毒性賦形剤が挙げられ、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１５編．Ｅａｓｔｏｎ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，１４０５−１４１２，１４６１−１４８７（１９７５）およびＴｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ．，第１４編．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５）（これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような、塩類、防腐剤、緩衝液などがある。医薬組成物の種々の成分のｐＨおよび正確な濃度は、当該分野の日常のスキルに従って調整される。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第７編）を参照のこと。
【００７２】
医薬組成物は、用量単位で調製され、投与されるのが好ましい。固体用量単位は、錠剤、カプセル剤および座剤である。対象の処置に関しては、化合物の活性、投与の方法、障害の性質および重症度、対象の年齢および体重により、異なる日用量を使用することができる。しかし、ある状況では、より多いあるいはより少ない用量が適正な場合もある。日用量の投与は、個々の１つの用量単位、あるいはより少ない複数の用量単位を１回投与により行うことができ、および小分けした用量を特定の間隔で複数投与により行うこともできる。
【００７３】
本発明による医薬組成物は、治療的に有効な用量で局所的にあるいは全身的に投与してよい。もちろん、この用途に効果的な量は、疾患の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依存する。通常、インビトロで使用される投薬量に関しては、医薬組成物のインサイチュ投与に有用な量に関する有用な指導書が提供され、特定の障害の処置に効果的な投薬量を決定するために、動物モデルを使用してもよい。たとえば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７，（１９９０）；Ｇｉｌｍａｎら（ｅｄｓ．）（１９９０）（これらはどちらも、参照により本明細書に組み込まれる）には、種々の考察が記載されている。活性医薬製剤の非経口投与用の投薬量は、非経口的投薬量に適正な変換係数を掛けることによって、経口投与用の対応する投薬量に変換されうる。一般的な適用に関しては、非経口的投薬量（ｍｇ／ｍ２）×１．８は、対応する経口投薬量（ミリグラム（「ｍｇ」）に等しい。Ｍｉｌｌｅｒ−Ｋｅａｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ＆Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｕｒｓｉｎｇ＆Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ，５．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ社１９９２）．１７０８および１６５１頁を参照のこと。
【００７４】
式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）を経口用途のために投与することができる方法は、たとえば、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤である。また、それらは、活性成分が水または油性媒体、たとえば、ラッカセイ油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。活性成分は、Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＥＧ４００のような助溶剤混合物と混合することができる。また、式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）は、無菌の注射用水溶液もしくは油性溶液または懸濁液の形態で投与することもできる。式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）は、一般的に、静脈内投与、または０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの経口用量として、１２時間ごとに、１日１〜３回投与することができ、あるいは別の医薬剤の投与の前または後に１〜３回投与してもよく、他の薬剤の投与の１〜４時間前に少なくとも１回の用量を、および他の薬剤の投与の後８〜１２時間以内に少なくとも１回の用量を投与してもよい。
【００７５】
水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。そのような賦形剤は、（１）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガムのような懸濁剤；（２）（ａ）レシチンのような天然由来のリン脂質；（ｂ）アルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、たとえば、ステアリン酸ポリオキシエチレン；（ｃ）エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、または（ｅ）エチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物とから誘導された部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい、分散剤または湿潤剤が挙げられる。
【００７６】
医薬組成物は、無菌で注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、先に記載した、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の方法に従って処方されてもよい。無菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤中の、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としての、無菌注射溶液または懸濁液でありうる。使用してもよい許容しうるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発油は、溶剤または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノおよびジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発油を使用してよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射製剤に使用される。
【００７７】
また、式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）は、薬物の経直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体となり、したがって直腸内で薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。そのような物質として、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７８】
また、本発明で使用される式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）は、小さな単一ラメラ小胞体、大きな単一ラメラ小胞体、および多重ラメラ小胞体のような、リポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、たとえば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００７９】
局所用途のために、式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）を含むクリーム、軟膏剤、ジェル、溶液または懸濁液などを使用してもよい。
【００８０】
本発明で使用される、式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）の投薬量のレベルは、大人の平均体重を７０キログラムとして、体重１キログラム当たり約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオーダーでよく、好ましい投薬量の範囲は、１日当たり、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重１キログラム（約０．３ｇ〜約１．２ｇ／患者／日）である。単一投薬量を生成するために、担体材料と混合できる式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）の量は、処置される受容者、および投与の特定のモードにより変化するだろう。たとえば、ヒトへの経口投与が意図される処方剤は、約５ｍｇ〜１ｇの式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）と、適正で都合のよい量の担体材料とを含み、担体は、総組成物の約５〜９５％で変化してもよい。投与単位形態は、一般的に、約５ｍｇ〜５００ｍｇの式１または１ａ（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）の活性成分を含むであろう。
【００８１】
しかし、任意の特定の患者に関する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の回数、投与の経路、排泄の速度、複合薬剤、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存することは理解されるであろう。
【００８２】
さらに、本発明の化合物のあるものは、水または一般的な有機溶剤と溶媒和物を形成するものある。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
【００８３】
さらなる実施形態で、本発明は、式１または１ａの化合物（たとえば、式１ｂまたは２の化合物）を、医薬的に許容しうるプロドラッグ、代謝産物、類縁体、誘導体、溶媒和物または塩の形態で、活性医薬剤または化学療法剤と混合されて、医薬的に許容しうる希釈剤、補助剤または担体とともに含む組成物を提供する。
【００８４】
【表１】
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【実施例】
【００８５】
実施例１：培養細胞ＧＳＬにおける式２の化合物の効果
培養ゴーシェおよび／またはファブリＢ−細胞系を、０、４または８μＭの式２の化合物で３日間処置した。ＧＳＬフラクションを精製し、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって分離した。ＧＳＬフラクションを、オルシノールスプレーによって検出した。（図２）。４μＭで、Ｇｂ３レベルが減少し、ＬａｃＣｅｒおよびＧｌｃＣｅｒレベルが増加した。これは、ＧｌｃＣｅｒのゴルジ体への転移が阻害され、長鎖ＧＳＬの形成および／またはＬｃＣｅｒおよびＧｌｃＣｅｒへのＧＳＬ分解の増加が阻止されたことを示唆している。８μＭで、複合ＧＳＬレベルが有意に減少した。
【００８６】
実施例２：ファブリ病マウスの式２の化合物を用いた処置
８匹の誕生から１週間のコントロール新生児ファブリ病マウス（５匹の雄および３匹の雌）に、１週間に２度、生理食塩水を腹腔内に注射し、および８匹の誕生から１週間の実験ファブリ病マウス（４匹の雄および４匹の雌）に、１０週間にわたって、１週間に２度、生理食塩水中の式２（２０ｍｇ／ｋｇ）を、腹腔内に注射した。この期間の後、マウスに麻酔薬を過剰投与して安楽死させた。マウスから組織を取り出し、後の糖脂質分析のために冷凍した。各組織のサンプルもＯＣＴ封入剤中で冷凍し、全ての動物の肝臓の冷凍切片を処理した。
【００８７】
冷凍肝臓切片中のＧｂ３発現を、Ｇｂ３陽性組織構造体が褐色に染色され、該切片がヘマトキシリン／エオシンで染色されたカウンターとなるように、ベロ毒素染色を使用するＶＴ１切片染色を使用して測定した（Ｍａｔｔｏｃｋｓら，ＦＥＢＳ  Ｊ．２７３：２０６４−２０７５（２００６）に記載されているように）。全てのコントロール切片は類似していた。先に報告されている（Ｍａｔｔｏｃｋｓら，ＦＥＢＳ  Ｊ．２７３：２０６４−２０７５（２００６））、星型クッパー細胞の濃い染色（図３，矢印参照）を、肝門をライニングする内皮細胞（図３，ｐ参照）および中心静脈（図３，＊参照）の強い染色とともに検出した。８匹の実験動物のうちの７匹には、肝臓内にＧｂ３が染色された残渣は本質的に存在しなかった。１匹の動物には、ある拡散Ｇｂ３染色が残っていたが、この動物でさえ、染色はコントロール群より著しく薄かった。
【００８８】
式２を用いた新生児マウスの処置は、シクロスポリンで処置したマウスに比べて、肝臓Ｇｂ３染色の減少においてより効果的であった（図３，ＣｓＡで処置されたファブリ病マウスに比べた式２で処置されたファブリ病マウス）。シクロスポリンで処置されたマウスのクッパー細胞染色の濃さは薄いものの、まだ存在していた。同様に、シクロスポリンで処置した数匹のマウス中に残存する内皮細胞染色（特に、門脈中では頑固であった）は、はっきりと残っていた。
【００８９】
クッパー細胞はスカベンジャーマクロファージ様細胞であるので、クッパー細胞それ自身による内在性合成というより（あるいはこれに加えて）、血清中のＧｂ３のレベルを反映している可能性がある。式２による処置により、肝臓クッパー細胞からＧｂ３が本質的に除去されたので、これらの処置されたマウスにおけるＧｂ３の循環レベルも、正常なバックグラウンドレベルに減らされる可能性がある。
【００９０】
また、式２によるファブリ病マウスの処置は、図４に示すように、心臓Ｇｂ３染色の減少においても効果的であった。図４の一番上の列は、式２の化合物で処置していないファブリ病マウスからのＶＴ１染色心臓組織を示す。図４の真ん中の３つの列は、式２の化合物で処置されたファブリ病マウスからの心臓組織を示す。図４の一番下の列は、正常なマウスからの心臓組織のＶＴ１染色を示す。図４のパネルの一番右の欄は、ヘマトキシリン／エオシン対比着色なしのＶＴ１着色である。
【００９１】
実施例３：ファブリ病マウスのＥＲＴおよび式２の化合物を用いた処置
成人のファブリ病マウスを、α−ガラクトシダーゼのボーラス注入で腹腔内（ｉ．ｐ．）処置する。該マウスの半分をコントロールとして使用し、他の半分に式２の化合物をｉ．ｐ．注入する。血清Ｇｂ３レベルを、ＥＲＴ後、異なる時点で、９週間モニターする（通常、ＥＲＴマウスにおいて、Ｇｂ３レベルが回復する場合、血清Ｇｂ３は、９週間後まで検出されない）。
【００９２】
ＧＳＬレベルを測定するために、臓器（野生型、ファブリ病コントロール、およびファブリ病を処置したもの）を収集する。ＧＳＬを抽出し、レベルをＴＬＣ−オルシノールおよび／またはＧＳＬの代謝標識法により測定する。Ｇｂ３は、ベロ毒素（ＶＴ）受容体であるので、Ｇｂ３の血清レベルも、ＥＬＩＳＡに基づくＶＴ−１により測定することができる。ＶＴ１染色は、通常、野生型マウスに比べて、ファブリ病マウスでは増加し、ＥＲＴマウスにおける化合物１を用いた処置の効果は、ＶＴ１  ＴＬＣオーバーレイおよびＶＴ１染色により測定することができる。該化合物で処置した動物は、コントロールと比べて、Ｇｂ３のような複合ＧＳＬのレベルは減少し、ＧｌｃＣｅｒおよび／またはＬａｃＣｅｒのレベルは増加し、ＶＴ１染色は減少する。
【００９３】
本明細書では、本発明の好ましい実施形態を示し、説明したが、当業者には、該実施形態は例示のためだけに提示したものであることは明らかであろう。本発明から逸脱しない限り、当業者には、数多くの変更、変形および置換が現になされるであろう。本発明を実施する際に、本明細書に記載された本発明の実施形態に対する種々の代替を使用してもよいことは理解されるべきである。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、これらの請求項およびその等価物の範囲内の方法および構造物は、これらによってカバーされるものである。本発明は、上記実施形態に限定されないが、添付の請求項の範囲内で改変されうるものである。当業者であれば、日常の実験を超えるものを使用せず、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態の多くの等価物を使用することを、理解し、あるいは確認することができるであろう。
【図４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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