(57)【要約】【課題】常法により容易に製造できるテルミサルタン含有固形製剤であって、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間色調が変化しない製品を医療に供すること【解決手段】テルミサルタン、ポリエチレングリコール、塩基性化合物、さらに少なくとも一つの添加剤を含有する固形製剤を提供する。ポリエチレングリコールの分子量は４０００〜２００００が好ましく、具体的にはポリエチレングリコール６０００が特に好ましく、塩基性化合物としてはメグルミンが特に好ましい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルミサルタン、ポリエチレングリコール、塩基性化合物、さらに少なくとも一つの添加剤を含有する固形製剤。
【請求項２】
ポリエチレングリコールの平均分子量が４０００から２００００である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
テルミサルタンの重量とポリエチレングリコールの重量との比が１：０．０５〜１：１である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
塩基性化合物がメグルミンである請求項１に記載の固形製剤。
【請求項５】
テルミサルタンの重量と塩基性化合物の重量との比が１：０．１〜１：１である請求項１に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬として４′−〔〔２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル〕−メチル〕−ビフェニル−２−カルボン酸、すなわちテルミサルタン（日本医薬品一般名称）を含有し、その光安定性が向上した固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
テルミサルタンは、ＥＰ０５０２３１４（Ａ１）において開示されているように、高血圧症および他の適応症の治療のために開発されたアンギオテンシンII受容体拮抗剤である。
発明者らは、テルミサルタンの高品質錠剤を開発するため、汎用の添加剤（賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等）を用い、常法により錠剤を製造して、その錠剤に光を照射したところ、経時的に黄変することが判明した。
医薬含有製剤の光による着色を防止する方法として、一般的に酸化チタン等の遮光剤を含有する高分子基材によって錠剤等の固形製剤を被覆する方法が存在するが、テルミサルタンと被覆用高分子基材との相互作用等を考慮すると、素錠等、被覆されていない状態で光による着色を抑制する方法の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＥＰ０５０２３１４（Ａ１）公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、テルミサルタン含有の被覆されていない固形製剤を簡便な方法で製造し、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間色調が変化しない固形製剤を医療に供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その過程において、種々の添加剤との組合せについて錠剤への光照射後の色調を調べたが、添加剤の種類によっては顕著な効果は得られなかった。しかし、その後の検討により、驚くべきことに、ポリエチレングリコール６０００を添加して製した錠剤では、光照射後の色調変化が顕著に抑制されることを見出した。
そこで本発明者らは、その知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成することができた。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記（１）〜（５）の発明に関するものである。
（１）テルミサルタン、ポリエチレングリコール、塩基性化合物、さらに少なくとも一つの添加剤を含有する固形製剤。
（２）ポリエチレングリコールの平均分子量が４０００から２００００である前記（１）に記載の固形製剤。
（３）テルミサルタンの重量とポリエチレングリコールの重量との比が１：０．０５〜１：１である前記（１）に記載の固形製剤。
（４）塩基性化合物がメグルミンである前記（１）に記載の固形製剤。
（５）テルミサルタンの重量と塩基性化合物の重量との比が１：０．１〜１：１である前記（１）に記載の固形製剤。
【発明の効果】
【０００７】
テルミサルタンを含有する本発明の固形製剤において、添加剤としてポリエチレングリコールを含有させることにより、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間色調変化を抑制することができる。そして、本発明に係る固形製剤は、製剤上何らの特別操作を必要とせず、簡便な方法で製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例１〜実施例５と比較例１及び比較例２の各錠剤について、光照射前後の色調（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）を測定し、その値から光照射前後の色差(ΔＥ＊ａｂ)を算出してその結果をグラフ表示したものである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明において固形製剤とは、噴霧乾燥法、流動層造粒法等により得られた造粒物を使用した製剤をいい、例えば顆粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。
本発明において使用されるテルミサルタンの平均粒子径（光散乱法による測定値）は１０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは０．１〜５μｍである。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。
【００１０】
本発明において使用される好ましいポリエチレングリコールは、市販のポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール２００００及びポリエチレングリコール３５０００の何れも好適に使用できる。好ましくはポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００及びポリエチレングリコール２００００であり、最も好ましくはポリエチレングリコール６０００である。
また、テルミサルタンとポリエチレングリコールを使用する好ましい重量比は、前者１に対し後者を０．０５〜１、より好ましくは０．１〜０．５、さらに好ましくは０．１５〜０．３である。
【００１１】
本発明において使用される塩基性化合物は、薬理学的に許容され且つ水に溶解し得るものであれば特に限定はないが、好ましい塩基としては水酸化ナトリウム、Ｌ−アルギニン、メグルミン、水酸化カリウムを挙げることができ、より好ましくはメグルミンである。
【００１２】
製剤上の添加物としては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑択剤、遮光剤等が使用できる。
例えば賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、D-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等が挙げられる。
界面活性剤としては、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
滑択剤としては、形質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等が挙げられる。
遮光剤としては、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等が好ましい。
【００１３】
本発明に係る固形製剤の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の固形製剤を製造することができる。
なお、本発明を実施する際に使用する攪拌混合機としては、一般的なパドル式攪拌混合機または、ホモジナイザー（ＴＯＫＵＳＹＵ  ＫＩＫＡ社製：ＲＯＢＯＭＩＣＳ）等を用いることができる。
【実施例１】
【００１４】
Ｄ−マンニトール１６０．８ｇ及び軽質無水ケイ酸０．２ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン８０．０ｇ、メグルミン８０．０ｇ及びポリエチレングリコール６０００  １６．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品１６８．５ｇにステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
テルミサルタン                                  ４０．０
Ｄ−マンニトール                                ８０．４
メグルミン                                      ４０．０
ポリエチレングリコール６０００                    ８．０
軽質無水ケイ酸                                    ０．１
ステアリン酸マグネシウム                          １．５
【実施例２】
【００１５】
Ｄ−マンニトール１６０．８ｇ及び軽質無水ケイ酸０．２ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン８０．０ｇ、メグルミン８０．０ｇ及びポリエチレングリコール４０００  １６．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品１６８．５ｇにステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
テルミサルタン                                  ４０．０
Ｄ−マンニトール                                ８０．４
メグルミン                                      ４０．０
ポリエチレングリコール４０００                    ８．０
軽質無水ケイ酸                                    ０．１
ステアリン酸マグネシウム                          １．５
【実施例３】
【００１６】
Ｄ−マンニトール１６０．８ｇ及び軽質無水ケイ酸０．２ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン８０．０ｇ、メグルミン８０．０ｇ及びポリエチレングリコール２００００  １６．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品１６８．５ｇにステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
テルミサルタン                                  ４０．０
Ｄ−マンニトール                                ８０．４
メグルミン                                      ４０．０
ポリエチレングリコール２００００                  ８．０
軽質無水ケイ酸                                    ０．１
ステアリン酸マグネシウム                          １．５
【実施例４】
【００１７】
Ｄ−マンニトール３０３．６ｇ及び軽質無水ケイ酸２．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン１６０．０ｇ、メグルミン１６０．０ｇ、ポリソルベート０．４ｇ及びポリエチレングリコール６０００  ３２．０ｇを精製水３６０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品４９３．５ｇにショ糖脂肪酸エステル１２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム４．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
テルミサルタン                                  ４０．０
Ｄ−マンニトール                                ７５．９
メグルミン                                      ４０．０
ポリエチレングリコール６０００                    ８．０
ポリソルベート                                    ０．１
軽質無水ケイ酸                                    ０．５
ショ糖脂肪酸エステル                              ４．０
ステアリン酸マグネシウム                          １．５
【実施例５】
【００１８】
Ｄ−マンニトール２７０．０ｇ及び軽質無水ケイ酸１６．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：MP−０１型）に投入し、テルミサルタン１６０．０ｇ、メグルミン１６０．０ｇ、ポリソルベート１６．０ｇ及びポリエチレングリコール６０００  ３２．０ｇを精製水３６０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品４９０．５ｇにショ糖脂肪酸エステル６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。さらに、ステアリン酸マグネシウム６．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：VELA5型）を用いて直径１０ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
テルミサルタン                                  ８０．０
Ｄ−マンニトール                              １３５．０
メグルミン                                      ８０．０
ポリエチレングリコール６０００                  １６．０
ポリソルベート                                    ８．０
軽質無水ケイ酸                                    ８．０
ショ糖脂肪酸エステル                              ４．０
ステアリン酸マグネシウム                          ４．０
【００１９】
〔比較例１〕
Ｄ−マンニトール１７６．８ｇ及び軽質無水ケイ酸０．２ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン８０．０ｇ及びメグルミン８０．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品１６８．５ｇにステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
テルミサルタン                                  ４０．０
Ｄ−マンニトール                                ８８．４
メグルミン                                      ４０．０
軽質無水ケイ酸                                    ０．１
ステアリン酸マグネシウム                          １．５
【００２０】
〔比較例２〕
Ｄ−マンニトール１６８．８ｇ及び軽質無水ケイ酸０．２ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、テルミサルタン８０．０ｇ、メグルミン８０．０ｇ、ポリソルベート２．０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース６．０ｇを精製水１８０ｇに溶解した液を噴霧、造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した。得られた整粒品１６８．５ｇにステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて直径８ｍｍに圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成      分］                ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
テルミサルタン                                  ４０．０
Ｄ−マンニトール                                ８４．４
メグルミン                                      ４０．０
ヒドロキシプロピルセルロース                      ３．０
ポリソルベート                                    １．０
軽質無水ケイ酸                                    ０．１
ステアリン酸マグネシウム                          １．５
【００２１】
〔試験例１〕
実施例１〜５及び比較例１〜２で得た各錠剤について、３０００ルクスの白熱光を４００時間照射した後の試料と照射前の試料につき、分光色差計（日本電色工業社製：SE６０００型）を用いて色調（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）を測定した。その測定結果と次式（日本電飾工業株式会社、Spectrophotometer
ＳＥ６０００型、取扱説明書、第５４頁）から、各錠剤について光照射前後の色差(ΔＥ＊ａｂ)を算出し、その結果を表１及び図１に示した。
ΔＥ＊ab＝{(ΔＬ＊)の２乗＋（Δａ＊）の２乗＋（Δｂ＊）の２乗}の２分の１乗
但し、式中のΔＬ＊、Δａ＊及びΔｂ＊は、それぞれ光照射前後における錠剤の明度指数Ｌ＊、色座標ａ＊及び色座標ｂ＊の差を示す。
【表１】
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表１及び図１から、本発明に係る実施例１〜実施例５の錠剤では、比較例１及び比較例２の錠剤と比べて、光照射前後の色調変化が顕著に抑制されていることが判る。
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明によれば、常法により容易に製造できるテルミサルタン含有固形製剤であって、流通過程や無包装状態で保管した場合にも長期間色調が変化しない製品を医療に供することができる。
【図１】
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