(57)【要約】【課題】検体のコンタミネーションを引き起こすことなく、検体と生体分子との特異的な反応を高精度に検出する。【解決手段】検体に含まれる標的と特異的に反応可能な生体分子を保持可能な複数の保持領域を備える平板状の第１部材と、第１部材に着脱可能に設けられ、複数の保持領域に応じて区画され検体が貯溜される複数のウェル部を備える第２部材と、第１部材と第２部材との間に配置され、複数のウェル部を封止する封止部と、を備える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体に含まれる標的と特異的に反応可能な生体分子を保持可能な複数の保持領域を備える平板状の第１部材と、
前記第１部材に着脱可能に設けられ、前記複数の保持領域に応じて区画され前記検体が貯溜される複数のウェル部を備える第２部材と、
前記第１部材と前記第２部材との間に配置され、前記複数のウェル部を封止する封止部と、
を備える検査用パッケージ
【請求項２】
前記封止部の封止状態を検査するための封止検査部を備える請求項１記載の検査用パッケージ。
【請求項３】
前記封止検査部は、前記第１部材と前記第２部材との少なくとも一方を貫通する孔部を備える請求項２記載の検査用パッケージ。
【請求項４】
前記孔部は、前記封止部に所定圧の流体が供給される供給口である、請求項３記載の検査用パッケージ。
【請求項５】
前記保持領域は、光硬化性接着剤の塗布領域を含み、
前記第１部材は、前記光硬化性接着剤を硬化させる光に対して光透過性を有する請求項１から４のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項６】
前記保持領域は、前記生体分子が設けられた生体分子アレイを保持する請求項１から４のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項７】
前記第２部材は、熱可塑性エラストマーで形成される請求項１から６のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項８】
複数の前記封止部の間に間隙が設けられる請求項１から７のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項９】
前記封止部は、前記保持領域の周囲又は前記ウェル部の周囲に設けられる弾性材である請求項１から８のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項１０】
前記封止部は、前記保持領域と対応する位置に貫通孔が設けられたシート状弾性材である請求項１から８のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項１１】
前記封止部と当接する前記第１部材と前記第２部材との少なくとも一方に、前記封止部よりも狭い幅で溝部が設けられる請求項１から１０のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項１２】
前記第１部材と前記第２部材とを互いに接近する方向に付勢する付勢部を備える請求項１から１１のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項１３】
前記第１部材は、前記保持領域の位置に関する情報と所定の相関関係を有する位置合わせ部を備える請求項１から１２のいずれか一項に記載の検査用パッケージ。
【請求項１４】
前記位置合わせ部は、互いに異なる形状を有する少なくとも２つの位置合わせ用孔部を備える請求項１３記載の検査用パッケージ。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の検査用パッケージにおいて、前記第１部材と前記第２部材とを一体化し、前記封止部により前記ウェル部を封止することと、
前記封止部の周囲に密閉空間を形成することと、
前記密閉空間に前記封止検査部を介して流体を流すことによって、前記封止部の封止状態の検査を行うことと、
を含む検査用パッケージの検査方法。
【請求項１６】
生体分子アレイのスクリーニング方法であって、
請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の検査用パッケージにおける前記保持領域に前記生体分子アレイを配置して固定することと、
前記ウェルに前記検体を分注することと、
前記標的と前記生体分子とを前記検体の分注された前記ウェル部内で反応させることと、
前記反応後に、前記第１部材と前記第２部材とを分離することと、
分離した前記第１部材において、前記標的と前記生体分子との親和性を検出することと、
を含む生体分子アレイのスクリーニング方法。
【請求項１７】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の検査用パッケージにおける前記第２部材に前記検体を分注する分注装置と、
前記検体に含まれる前記標的と前記生体分子との親和性を検出する測定装置と、
前記保持領域に配置される生体分子アレイを前記分注装置から前記測定装置へ搬送する搬送装置と、
を備えるスクリーニング装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検査用パッケージ及びその検査方法、スクリーニング方法並びにスクリーニング装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、新薬開発プロセス、医療診断等などの分野において、基体に生体分子（プローブ）が固定されたマイクロアレイを用い、検体（ターゲット物質）が結合したときに生じる特異的な反応を検出して分子診断等を行う技術が進められている。上記の特異的な反応を検出する技術としては、例えば特許文献１に記載されているように、基板のウェルと称される凹部の底部に試料を配置し、ターゲットと結合したプローブを蛍光検出するものが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−０９８２１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上述したような従来技術には、以下のような問題が存在する。
微小の試料を高精度に蛍光検出する場合、検出器と試料とを可能な限り接近させることが好ましいが、試料が凹部の底部に配されることから検出器と試料とを接近させることは限界がある。そこで、例えば、ウェルを浅くすることも考えられるが、この場合には、ターゲットとプローブとの結合反応時において検体のコンタミネーション等を引き起こしかねない。
【０００５】
本発明は、以上のような点を考慮してなされたもので、検体と生体分子との特異的な反応を高精度に検出できる検査用パッケージ及びその検査方法、スクリーニング方法並びにスクリーニング装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様に従えば、検体に含まれる標的と特異的に反応可能な生体分子を保持可能な複数の保持領域を備える平板状の第１部材と、第１部材に着脱可能に設けられ、複数の保持領域に応じて区画され検体が貯溜される複数のウェル部を備える第２部材と、第１部材と第２部材との間に配置され、複数のウェル部を封止する封止部と、を備える検査用パッケージが提供される。
【０００７】
本発明の第２の態様に従えば、本発明の第１の態様の検査用パッケージにおいて、第１部材と第２部材とを一体化し、封止部によりウェル部を封止することと、封止部の周囲に密閉空間を形成することと、密閉空間に封止検査部を介して流体を流すことによって、封止部の封止状態の検査を行うことと、を含む検査用パッケージの検査方法が提供される。
【０００８】
本発明の第３の態様に従えば、生体分子アレイのスクリーニング方法であって、本発明の第１の態様の検査用パッケージにおける保持領域に生体分子アレイを配置して固定することと、ウェルに検体を分注することと、標的と生体分子とを検体の分注されたウェル部内で反応させることと、反応後に、第１部材と第２部材とを分離することと、分離した第１部材において、標的と生体分子との親和性を検出することと、を含む生体分子アレイのスクリーニング方法が提供される。
本発明の第４の態様に従えば、本発明の第１の態様の検査用パッケージにおける第２部材に検体を分注する分注装置と、検体に含まれる標的と生体分子との親和性を検出する測定装置と、保持領域に配置される生体分子アレイを分注装置から測定装置へ搬送する搬送装置と、を備えるスクリーニング装置が提供される。
【発明の効果】
【０００９】
本発明では、検体と生体分子との特異的な反応を高精度に検出することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】第１実施形態に係る検査用パッケージＰＧの分解斜視図。
【図２】図１におけるＡ−Ａ線視断面図。
【図３】第１実施形態に係るスクリーニング方法の工程図。
【図４】第１実施形態に係る分注工程を示す断面図。
【図５】第１実施形態に係る、（ａ）はパッケージ一体化工程を示す断面図、（ｂ）は反応工程を示す断面図。
【図６】第１実施形態に係る測定装置の概略構成図。
【図７】第１実施形態に係るステージ１２６の要部構成を示す拡大斜視図。
【図８】第２実施形態に係る検査用パッケージＰＧの断面図。
【図９】第３実施形態に係る検査用パッケージＰＧの断面図。
【図１０】本実施形態に係るスクリーニング装置ＳＣの模式図。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の検査用パッケージ及びその検査方法、スクリーニング方法並びにスクリーニング装置の実施の形態を、図１ないし図１０を参照して説明する。
【００１２】
［第１実施形態］
まず、検査用パッケージ及び検査方法の第１実施形態について、図１乃至図７を参照して説明する。
【００１３】
図１は、検査用パッケージＰＧの分解斜視図、図２は、図１におけるＡ−Ａ線視断面図である。
検査用パッケージＰＧは、標的を含む検体と生体分子との反応検査（バイオアッセイ）に用いられるものであって、図１に示すように、チッププレート（第１部材）ＣＰと、ウェルプレート（第２部材）ＷＰと、これらチッププレートＣＰ及びウェルプレートＷＰを分離可能に結合するバネ部材（付勢部）１０を備えている。
【００１４】
チッププレートＣＰは、例えば、平面視矩形の平板状の基板であり、表面（第１面）ＣＰａに所定ピッチでマトリクス状に複数（図１では１２列×８列）配置された保持領域（生体分子保持領域）２１を備えている。各保持領域２１には接着材が設けられており、当該接着材により矩形のバイオチップ（生体分子アレイ）ＢＣが保持・固定される。
【００１５】
なお、以下の説明では、図１における鉛直方向をＺ方向とし、水平方向でチッププレートＣＰの長手方向（保持領域２１が１２列に配列される方向）をＹ方向とし、Ｚ方向及びＹ方向と直交する方向をＸ方向として説明する。また、図２においては、理解を容易にするために、保持領域２１、バイオチップＢＣ及び後述するウェル部３０の数を減じた状態で図示している。
【００１６】
本実施形態における接着材は、例えば、バイオチップＢＣにおけるプローブの熱耐性を考慮して、紫外線硬化性接着剤等の光硬化性の接着剤が用いられる。光硬化性の接着剤が用いられる場合、チッププレートＣＰは、接着剤を硬化させる光に対して透明な物質（例えばガラス材や樹脂など）で形成される。更に、チッププレートＣＰの各保持領域２１が接着剤塗布領域を含む。また、当該接着剤塗布領域に光硬化性接着剤が塗布された後、バイオチップＢＣが保持領域２１に載置される。そして、例えば、チッププレートＣＰの裏面側から接着剤を硬化させる光（所定波長の光）を照射して接着剤を硬化させることによってバイオチップＢＣがチッププレートＣＰに固定される。また、接着材は、例えば、バイオチップＢＣの下面側あるいはチッププレートＣＰの保持領域２１に貼付された両面テープ等を用いることもできる。なお、ウェルプレートＷＰは、チッププレートＣＰと同様の材料で構成されてもよいし、チッププレートＣＰと異なる材料で構成されてもよい。
【００１７】
チッププレートＣＰの裏面ＣＰｂにおけるＹ方向の両側端縁には、バネ部材１０における挟持部１１（後述）の長さ、及び挟持部１１の幅よりも大きい範囲で切り欠かれた形状の段部２３がそれぞれ形成されている。
【００１８】
また、チッププレートＣＰのＹ方向の両側には、ステージ上における当該チッププレートＣＰのＸ、Ｙ方向やθ方向を位置合わせするための第１孔部ＡＬ１、第２孔部ＡＬ２が位置合わせ部として形成されている。第１孔部ＡＬ１、第２孔部ＡＬ２は、互いに異なる形状であって、複数の保持領域２１と所定の相対位置関係を有するように形成されている。第１孔部ＡＬ１は、平面視円形の貫通孔で形成されている。第２孔部ＡＬ２は、例えば、第１孔部ＡＬ１とは異なる形状であって、Ｘ方向（又はＹ方向）に延在する平面視長円（例、楕円）の貫通孔で形成されている。第２孔部ＡＬ２の長円の短径側における幅は、第１孔部ＡＬ１の直径と同一に形成されている。
【００１９】
チッププレートＣＰの−Ｙ側の端縁には、後述する封止部２２における封止状態の検査に用いられる封止検査部として、所定の流体を検出するための検出口としての孔部ＣＨ１が貫通して設けられている。孔部ＣＨ１は、チッププレートＣＰの端面より離間した位置かつ保持領域２１以外の領域に配置されている。例えば、孔部ＣＨ１は、チッププレートＣＰにおける複数の保持領域２１の周囲の領域又は封止部２２の周囲の領域に配置されている。
【００２０】
バイオチップＢＣは、例えば、１〜１０ｍｍ四方の基板の上に、複数の生体分子が積層されることで構成されたプローブ（スポット）が多数形成された生体分子アレイを構成している。バイオチップＢＣは、例えば、シリコンウエハ上にスポットを形成した後、シリコンウエハをダイシングして個片化することで形成される。なお、プローブは、例えば、シリコンウエハ上に所定の生体分子形成材料を配置する工程と、マスクを介して生体分子形成材料に所定波長の光を選択的に照射する露光工程と、を複数回繰り返すことにより、複数の生体分子を積層して形成される。このようにして形成された生体分子は、例えば、測定対象の蛍光標識された検体と特異的な反応をすることで検体と結合し、所定の光（励起光）の照明によって所定の蛍光を発生する。
【００２１】
ウェルプレートＷＰは、標的を含む検体を保持するウェル部（保持空間）３０（図２参照）をチッププレートＣＰの保持領域２１毎に区画して形成するものであって、支持部３１と隔壁部３２と周壁部３９とを備えている。支持部３１は平面視矩形の平板形状を備えている。支持部３１の裏面３１ａには、チッププレートＣＰにおける段部２３と同様に、Ｙ方向の両側端縁にバネ部材１０における挟持部１１（後述）の長さ、及び挟持部１１の幅よりも大きい範囲で切り欠かれた形状の段部２４がそれぞれ形成されている。
【００２２】
また、支持部３１の−Ｙ側の端縁には、チッププレートＣＰの孔部ＣＨ１と同様に、後述する封止状態の検査に用いられる封止検査部として、所定の流体（例、所定圧のエアなどの気体、液体など）が供給される供給口としての孔部ＣＨ２が貫通して設けられている。孔部ＣＨ２は、隔壁部３２と周壁部３９との間に配置されている。例えば、孔部ＣＨ２は、隔壁部３２を支持する支持部３１において、隔壁部３２の外周に支持部３１を貫通して配置されている。また、ウェルプレートＷＰのウェル部３０の底面（検体が貯留可能な底部）には、後述する封止状態の検査に用いられる封止検査部としての孔部ＣＨ３が貫通して設けられている。
【００２３】
隔壁部３２は、支持部３１から立設する円筒形状を備えている。隔壁部３２は、表面ＣＰａと対向する先端側の端面３２ａを有している。端面３２ａには全周に亘る溝部３２ｂが形成されている。溝部３２ｂには、Ｏ−リング等で形成される封止部２２が設けられている。表面ＣＰａと隔壁部３２とは、保持領域２１の周囲の表面ＣＰａと端面３２ａとを重ねることによって、密封されたウェル部３０を構成する。
【００２４】
周壁部３９は、図２に示すように、支持部３１の周縁から隔壁部３２が突出する方向（＋Ｚ側）と平行に延びる側壁部３９Ａと、側壁部３９Ａの先端から外側に向けて支持部３１と平行に延びる当接壁部３９Ｂとを備えている。当接壁部３９ＢにおけるチッププレートＣＰ側の当接面３９ｃは、隔壁部３２の端面３２ａよりも＋Ｚ側に突出した位置で、且つ封止部２２の＋Ｚ側先端面よりも−Ｚ側に位置するように設定されている。
【００２５】
例えば、図２に示すように、当接面３９ｃは、封止部２２とチッププレートＣＰの表面ＣＰａとが当接し封止部２２の弾性変形によってウェル部３０が封止された状態で、表面ＣＰａとが当接する高さに設定されている。すなわち、周壁部３９は、当接壁部３９Ｂが当接面３９ｃにて表面ＣＰａと当接したときに、隔壁部３２の周囲に、表面ＣＰａ、側壁部３９Ａ、支持部３０で囲まれ、ウェル部３０とは封止部２２によって気密に遮蔽された密閉空間５５を形成する。
【００２６】
上記チッププレートＣＰに形成された孔部ＣＨ１及びウェルプレートＷＰに形成された孔部ＣＨ２は、気密空間５５に臨んで形成される。
【００２７】
バネ部材１０は、弾性力によって、チッププレートＣＰと、ウェルプレートＷＰとを挟持して保持するものであって、先端が隙間をあけて対向する一対の挟持部１１と、挟持部１１の基端同士を支持する支持部１２とがコ字状に連結された構成を備えている。挟持部１１の先端部間の隙間の大きさは、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとが組み合わされたときの段部２３、２４間の距離よりも小さく設定されている。
【００２８】
例えば、図２に示すように、ウェルプレートＷＰの当接壁部３９ＢがチッププレートＣＰの表面ＣＰａに当接したときの段部２３、２４間の距離は、挟持部１１の先端部間の隙間よりも大きくなるように、ウェルプレートＷＰにおける支持部３１の厚さ及び段部２４の深さ、チッププレートＣＰの厚さ及び段部２３の深さが設定されている。従って、図１に示すように、バネ部材１０の挟持部１１の間で、段部２３、２４を挟持することにより、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとは、封止部２２の弾性力に抗して互いに接近する方向に付勢され、区画された各ウェル部３０は、封止部２２の弾性力により当該封止部２２において液密に封止される。
【００２９】
次に、上記検査用パッケージＰＧを用いてバイオチップＢＣ（生体分子アレイ）をスクリーニングする方法について、図３乃至図７を参照して説明する。
本実施形態におけるスクリーニング方法は、図３の工程図に示されるように、パッケージ一体化工程（ステップＳ１０１）、封止検査工程（ステップＳ１０２）、パッケージ分離工程（ステップＳ１０３）、分注工程（ステップＳ１０４）、パッケージ一体化工程（ステップＳ１０５）、反応工程（ステップＳ１０６）、パッケージ分離工程（ステップＳ１０７）、洗浄・乾燥工程（ステップＳ１０８）、測定（検出）工程（ステップＳ１０９）を含む。
【００３０】
パッケージ一体化工程は、図１及び図２に示すように、対応するウェル部３０にチッププレートＣＰの保持領域２１を臨ませ、ウェルプレートＷＰの封止部２２をチッププレートＣＰの表面ＣＰａに当接させる。表面ＣＰａと封止部２２とが当接した後、バネ部材１０の挟持部１１をチッププレートＣＰの段部２３及びウェルプレートＷＰの段部２４にそれぞれ係合させる。表面ＣＰａと封止部２２とが当接したときの段部２３、２４間の距離は、挟持部１１の先端部間の隙間の大きさよりも大きいため、挟持部１１を弾性変形させつつ段部２３、２４に係合させることにより、バネ部材１０の弾性復元力によりチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとは互いに接近する方向に挟持され検査用パッケージＰＧとして一体化される。このとき、周壁部３９の当接壁部３９Ｂが当接面３９ｃにおいてチッププレートＣＰの表面ＣＰａに当接することにより、密閉空間５５が形成される。例えば、本実施形態におけるバネ部材は、ウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとを重ねて一体化する手段として機能する。
【００３１】
検査用パッケージＰＧが一体化された後、封止検査工程を実施する。例えば、ウェルプレートＷＰの孔部ＣＨ２に配管５１を介してエア供給装置５２を接続する。また、チッププレートＣＰの孔部ＣＨ１に配管５３を介してエア圧検出装置５４を接続する。
【００３２】
そして、エア供給装置５２から配管５１及び供給口としての孔部ＣＨ２を介して所定圧力（大気圧に対して正圧）のエア（流体）を密閉空間５５に供給し、密閉空間５５の気圧を正圧の所定圧とする。密閉空間５５の気圧（エア圧）は、孔部ＣＨ１及び配管５３を介してエア圧検出装置５４によって検出される。
【００３３】
ここで、封止部２２によるウェル部３０の封止状態が維持されている場合（例、密閉空間５５に対してウェル部３０の気密状態が保持されている場合）、エア圧検出装置５４は上記正圧の所定圧を検出する。しかしながら、封止部２２によるウェル部３０の封止状態が維持されていない場合には、保持空間３０に隔壁部３２を介して隣接する密閉空間５５のエアが非封止部（封止状態が維持されていない部分）からウェル部３０に進入して孔部ＣＨ３を介して外部（外気）へ流れるために、密閉空間５５の密封状態が低下し、エア圧検出装置５４は上記正圧の所定圧よりも低い圧力（圧力の変化）を検出する。従って、エア圧検出装置５４の検出結果（例、流体圧の変化）に基づいて、封止部２２の封止状態が検査される。封止検査工程における検査結果で封止不良が検出された場合には、当該検査用パッケージＰＧは不良品として以降の工程（後工程）から外される。
【００３４】
そして、上記の封止検査工程において、検査用パッケージＰＧに封止不良が検出されなかった場合（例、封止部２２により密閉空間５５に対してウェル部３０の気密性が確保されたことを確認できた場合）には、液密性も確保されていると判断して検査用パッケージＰＧから区画部材５０及び配管５１、５３が取り外されるとともに、パッケージ分離工程に移行してウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとを分離する。
【００３５】
例えば、バネ部材１０を検査用パッケージＰＧから外して、チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとに対する挟持を解除してチッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとを分離する。チッププレートＣＰとウェルプレートＷＰとが分離されたら分注工程に移行する。また、図４に示すように、分注工程に移行する前に、ウェルプレートＷＰの孔部ＣＨ３は、脱着可能なシール部材ＣＨ４及びゴム栓のような蓋部材ＣＨ５で覆われて、検体などの流体が漏れないように封止される。
【００３６】
分注工程においては、図４に示すように、ウェル部３０の開口部を上方（例、＋Ｚ方向）に向けた状態でウェルプレートＷＰを分注装置の所定面に載置し、バイオチップＢＣに設けられた生体分子と特異的に反応可能な標的を含む検体Ｋを開口部３３から分注装置の分注ノズルＮを用いて分注（供給）する。分注ノズルＮは、単体で複数のウェル部３０に順次検体を分注する手順や、図４に示すように、複数の分注ノズルＮを検査用パッケージＰＧに対して一体的に相対移動させる手順、複数の分注ノズルＮを検査用パッケージＰＧに対してそれぞれ独立して相対移動させる手順等を採用できる。複数の分注ノズルＮを一体的に相対移動させるように用いる場合には、マトリックス状に配列されたウェル部３０の配列ピッチと同一ピッチで、且つ、ウェル部３０が配列された行あるいは列の数（図１では８個あるいは１２個）の整数分の一とすることが効率的な分注処理のために好ましい。
【００３７】
ウェル部３０に検体Ｋが分注された後、ステップＳ１０５のパッケージ一体化工程に移行し、ステップＳ１０１のパッケージ一体化工程と同様の手順により、図５（ａ）に示すように、バネ部材１０を用いてウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとを検査用パッケージＰＧとして一体化する。
【００３８】
ウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとが一体化されたら反応工程に移行する。反応工程においては、まず、図５（ｂ）に示すように、ウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとの上下関係（例、Ｚ方向の関係）が逆転するように検査用パッケージＰＧが反転される。これにより、ウェル部３０に分注された検体Ｋが自重により下方に移動することにより、バイオチップＢＣは検体Ｋに浸漬される。このとき、検体Ｋは、封止部２２によってウェル部３０に保持されるが、予め封止検査工程で封止部２２の封止状態が確保されていることは検査済みであるため、検体Ｋは封止部２２から漏れることなく生体分子との反応処理が行われる。
【００３９】
反応工程においては、バイオチップＢＣ（生体分子）が当該検体Ｋに浸漬され生体分子と検体Ｋに含まれる標的との反応処理が所定時間行われる。この反応処理においては、反応を促進させるために、例えば、検査用パッケージＰＧに振動や揺動を与えて検体Ｋを攪拌することが好ましい。
【００４０】
所定時間の反応工程が行われた後、パッケージ分離工程でウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとを分離する。パッケージ分離工程でウェルプレートＷＰが分離されたチッププレートＣＰのバイオチップＢＣに対しては、洗浄・乾燥工程において洗浄・乾燥が行われる。洗浄処理では、例えば、チッププレートＣＰに洗浄液が供給されバイオチップＢＣが洗浄される。バイオチップＢＣに対する洗浄処理が完了すると、ブロワ等を用いてバイオチップＢＣに付着する洗浄液の乾燥処理を実施する。
【００４１】
洗浄・乾燥工程が完了した後、測定（検出）工程に移行する、ウェルプレートＷＰが取り外されたチッププレートＣＰは、図６に示す測定装置１２０のステージに載置されて測定処理が実施される。図６に示すように、測定装置１２０は、チッププレートＣＰ（バイオチップＢＣに形成されたスポット）を観察する測定装置本体１２１と、測定装置本体１２１の動作を制御する制御装置１２２と、制御装置１２２に接続された表示装置１２３とを備えている。制御装置１２２は、コンピュータシステムを含む。表示装置１２３は、例えば液晶ディスプレイのようなフラットパネルディスプレイを含む。
【００４２】
測定装置本体１２１は、光源装置１３１と、対物レンズ１３２等を含む光学システム１２５と、チッププレートＣＰを支持しながら移動可能なステージ（測定ステージ）１２６と、接眼部１２７と、物体を介した光を受光可能なセンサ（例、撮像素子など）１２８を含む観察カメラ１２９とを備えている。例えば、センサ１２８は、ＰＭＴ（photomultiplier tube）などの光検出器、や撮像素子を含む。なお、本実施形態において、センサ１２８は一例として撮像素子を用いている。センサ１２８は、物体の像情報を取得可能であり、例えばＣＣＤ（charge coupled device）やＣＭＯＳセンサを含む。測定装置本体１２１は、ボディ１２４を備えており、光源装置１３１、光学システム１２５、ステージ１２６、接眼部１２７、及び観察カメラ１２９のそれぞれは、ボディ１２４に支持される。
【００４３】
光学システム１２５は、光源装置１３１から射出された光を用いてチッププレートＣＰを照明する照明光学系１３６と、照明光学系１３６で照明されたチッププレートＣＰの像を、センサ１２８、及び接眼部１２７の近傍に形成する結像光学系１３３とを備えている。センサ１２８、接眼部１２７は、結像光学系１３３の像面側に配置されている。
【００４４】
対物レンズ１３２は、無限系の対物レンズであり、ステージ１２６に支持されているチッププレートＣＰと対向可能である。本実施形態においては、対物レンズ１３２は、チッププレートＣＰの＋Ｚ側（上方）に配置されている。
光源装置１３１は、チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）から蛍光を発生させる所定波長帯域の励起光と、チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）を観察する所定波長帯域の照明光とを射出可能である。
【００４５】
照明光学系１３６は、光源装置１３１から射出された光を用いて、励起光または照明光でチッププレートＣＰを照明する。照明光学系１３６は、対物レンズ１３２、及び励起光および照明光と蛍光とを分離可能な光学ユニット１３７を含む。対物レンズ１３２は、チッププレートＣＰを照明するための励起光、及び照明光を射出する。照明光学系１３６は、ステージ１２６に支持されているチッププレートＣＰを、所定の上方（Ｚ方向）から励起光、及び照明光で照明する。また、照明光学系１３６は、チッププレートＣＰ（スポット）で生じた蛍光を透過させて結像光学系１３３へと導く。
【００４６】
結像光学系１３３は、対物レンズ１３２からの光を分離する光学素子１４７と、反射ミラー１４５とを含み、チッププレートＣＰの像を、センサ１２８、及び接眼部１２７の近傍に形成する。光学素子１４７は、ハーフミラーを含み、入射した光の一部を透過し、一部を反射する。なお、光学素子１４７は、ダイクロイックミラーであってもよい。また、光学素子１４７は、光路を切り替える機能を有する全反射ミラー（例、クイックリターンミラー）であってもよい。
【００４７】
ステージ１２６は、結像光学系１３３の物体面側で、チッププレートＣＰを支持する。チッププレートＣＰは、保持領域２１に支持されるバイオチップＢＣの表面が対物レンズ１３２と対向するように、ステージ１２６に支持される。
チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）から対物レンズ１３２を介して光学素子１４７に入射した光の一部は、光学素子１４７を透過して、接眼レンズ１４３に導かれ、接眼部１２７より射出される。バイオチップＢＣ（例、スポット）の像は、結像光学系１３３により、接眼部１２７の近傍に形成される。これにより、観察者は、接眼部１２７を介して、スポットの像を確認できる。
【００４８】
また、チッププレートＣＰ（例、バイオチップＢＣに形成されたスポット）から対物レンズ１３２及び対物レンズ１４６を介して光学素子１４７に入射した光の一部は、光学素子１４７及び反射ミラー１４５で順に反射されて、観察カメラ１２９のセンサ１２８に入射する。バイオチップＢＣ（例、スポット）の像は、結像光学系１３３により、センサ１２８に形成される。これにより、観察カメラ１２９のセンサ１２８は、バイオチップＢＣ（例、スポット）の像情報を取得可能である。
【００４９】
図６に示したように、観察カメラ１２９のセンサ１２８と制御装置１２２とは、ケーブル１４８を介して接続されており、センサ１２８で取得したバイオチップＢＣ（スポット）の像情報（例、画像信号）は、ケーブル１４８を介して、制御装置１２２に出力される。制御装置１２２は、センサ１２８からの像情報を、表示装置１２３を用いて表示する。表示装置１２３は、センサ１２８で取得したバイオチップＢＣ（例、スポット）の像情報を拡大して表示することができる。
【００５０】
また、図６に示したように、本実施形態においては、ステージ１２６は、チッププレートＣＰを支持するステージ定盤１５０と、ベース部材１５１上でステージ定盤１５０を移動する駆動装置１５２とを備えている。ステージ定盤１５０は、ベース部材１５１上において、ＸＹ平面内及びＺ方向に移動可能である。ステージ１２６（駆動装置１５２）と制御装置１２２とはケーブル１４９で接続されており、制御装置１２２は、駆動装置１５２を用いて、チッププレートＣＰを支持するステージ定盤１５０をＸＹ平面内で移動可能である。
【００５１】
図７は、ステージ１２６の要部構成を示す拡大斜視図である。
ステージ１２６は、チッププレートＣＰを保持する保持面６０と、保持面６０から突出する２つの位置合わせピン６１とを備えている。保持面６０は、ステージ１２６の表面に被覆された、例えば、ウレタン材等の弾性材で形成されている。保持面６０には、チッププレートＣＰの長さ方向（Ｙ方向に）に延在する平面視矩形状の吸着溝６２がＸ方向に間隔をあけてそれぞれ設けられている。吸着溝６２には、不図示の負圧吸引装置が接続される。２つの位置合わせピン６１は、外周面がチッププレートＣＰの第１孔部ＡＬ１、第２孔部ＡＬ２とそれぞれ嵌合することにより、ステージ（計測ステージ）１２６に対してチッププレートＣＰを位置合わせ（アライメント）するものである。位置合わせピン６１の先端部には、第１孔部ＡＬ１、第２孔部ＡＬ２と嵌合させる際の案内となるテーパ部が形成されている。
【００５２】
上記のステージ１２６に載置されるチッププレートＣＰは、第１孔部ＡＬ１が内周面で位置合わせピン６１の外周面と嵌合するとともに、第２孔部ＡＬ１が幅方向の対向面で位置合わせピン６１の外周面と嵌合することにより、ステージ１２６に対して位置合わせされる。また、チッププレートＣＰは、吸着溝６２を介して供給される負圧により保持面６０に吸着保持される。ここで、保持面６０は、弾性材で形成されているため、チッププレートＣＰの保持面側（裏面）が低平坦度であっても保持面６０が裏面に倣って弾性変形するため、バイオチップＢＣが配された表面の平坦度が裏面側の低平坦度によって悪影響を受けることを抑制できる。同様に、チッププレートＣＰと保持面６０との間に異物が挟まった状態でも異物の形状に応じて保持面６０が弾性変形するため、バイオチップＢＣが配された表面の平坦度が異物によって悪影響を受けることを抑制できる。
【００５３】
このように、バイオチップＢＣが配された表面側が裏面側の平坦度や異物の存在による悪影響を抑制された状態でステージ（計測ステージ）１２６に保持されたチッププレートＣＰに対しては、上記の測定装置１２６によって、バイオチップＢＣに形成されたスポット（例、生体分子）において、バイオチップＢＣの生体分子と検体Ｋに含まれる標的との親和性が検出される。例えば、該標的が蛍光色素で蛍光標識されている場合、測定装置は、励起光によって発生する蛍光色素の蛍光の強度から親和性を検出する。
【００５４】
例えば、測定装置１２０は、所定のバイオチップＢＣの表面をＺ方向の所定位置に位置決めした後、当該バイオチップＢＣにおける所定（所定数）のスポットが測定可能となる第１の撮像領域に、チッププレートＣＰをステージ１２６によってＸＹ平面内で移動させ、観察用の照明光を用いてスポットの像を撮像する。
【００５５】
次に、測定装置１２０は、光源装置１３１から照明光を選択して射出させ、バイオチップＢＣの表面を照明する。光源装置１３１から射出された照明光は、光学ユニット１３７で反射光と透過光とに分離されて、部分反射及び部分透過し、部分反射した照明光が対物レンズ１３２を透過した後に、バイオチップＢＣの表面を照明する。バイオチップＢＣの表面で反射した照明光は、対物レンズ１３２、光学ユニット１３７を透過して光学素子１４７に入射する。
【００５６】
そして、光学素子１４７に入射した照明光の一部は、光学素子１４７を透過して、接眼レンズ１２７に導かれ、接眼部１２７より射出される。これにより、バイオチップＢＣのスポットの像が、接眼部１２７の近傍に形成される。また、光学素子１４７に入射した照明光の一部は、光学素子１４７および反射ミラー１４５で順次反射されて、観察カメラ１２９のセンサ１２８に入射する。
【００５７】
これらにより、センサ１２８の撮像特性及び所定の倍率に応じた大きさの視野内に複数のスポットの像がセンサ１２８に形成される。センサ１２８は、スポットの像情報（スポットの受光情報）及びバイオチップＢＣに設けられた不図示のアライメントマークの像情報（位置情報）を取得する。制御装置１２２は、スポットの像情報を記憶するとともに、アライメントマークの位置情報から視野におけるスポット群の配置（Ｘ、Ｙ、θＺ）を求めて記憶する。
【００５８】
この後、測定装置１２０は、蛍光測定を行うために、光源装置１３１から射出される光を、例えば所定波長帯域の励起光に切り替える。光源装置１３１から射出された励起光は、光学ユニット１３７で反射（全反射）し、対物レンズ１３２を透過した後に、バイオチップＢＣの表面（例、スポット）を照明する。励起光で照明された複数のスポットのうち検体Ｋに含まれるターゲット（標的）と生体分子との特異的な反応により結合したスポットから蛍光が発生する。発生した蛍光は、対物レンズ１３２、および光学ユニット１３７を透過して光学素子１４７に入射する。例えば、特異的な反応によって結合したスポットの親和性は、親和性が高い場合、検出される蛍光強度が高い。
【００５９】
そして、照明光によるスポットの測定と同様に、蛍光を発生したスポットの像は、接眼部１２７の近傍に形成されるとともに、センサ１２８の視野内に形成される。センサ１２８は、蛍光を発生したスポットの像情報（スポットの受光情報）を取得する。
【００６０】
これら照明光によるスポット測定、及び励起光によるスポット測定において、対物レンズ１３２の光軸方向または光軸と平行な方向で、バイオチップＢＣがチッププレートＣＰにおける最も高い（すなわち、対物レンズ１３２に最も近い）位置となる。測定装置１２０は、バイオチップＢＣにおける第１の撮像領域の計測が完了した後、第１の撮像領域と隣り合う第２の撮像領域にバイオチップＢＣが位置するようにチッププレートＣＰを移動させる。第２の撮像領域は、第１の撮像領域で撮像したアライメントマークの一部がセンサ１２８の視野で撮像される位置に設定される。そして、測定装置１２０は、上記第１の撮像領域に対する撮像処理と同様に、照明光を用いたスポット及びアライメントマークの計測及び蛍光を用いたスポットの計測を実施する。
【００６１】
そして、全てのスポットの計測が完了するまで複数の撮像領域の計測処理を実施した後、制御装置１２２は、各撮像領域におけるアライメントマークの計測結果から照明光によるスポットの計測結果を画面合成するとともに、蛍光によるスポットの計測結果を画面合成する。画面合成された計測結果を比較することにより、検体Ｋのターゲットと生体分子７２とが特異的な反応により結合したスポットのバイオチップＢＣにおけるアドレスを計測することができる。
【００６２】
以上説明したように、本実施形態では、バイオチップＢＣ（生体分子）を測定する際には、ウェルプレートＷＰが分離され、バイオチップＢＣが最も高い位置となる状態でチッププレートＣＰを測定できる。そのため、本実施形態では、高倍率の対物レンズ１３２を用いてバイオチップＢＣの生体分子と検体Ｋに含まれる標的との親和性を高精度に測定することが可能になる。また、本実施形態では、封止部２２によってウェル部３０が封止されているため、バイオチップＢＣを検体Ｋに浸漬させるために検査用パッケージＰＧを反転させた場合でも、検体Ｋがウェル部３０から漏出してコンタミネーションを引き起こすことを抑制できる。本実施形態では、複数のウェル部３０をそれぞれ封止する封止部２２の封止状態を予め封止検査部としての孔部ＣＨ１、ＣＨ２を介して検査しているため、封止不良により、コンタミネーション等の不具合が生じることを未然に防止することができ、上記の親和性をさらに高精度に測定することが可能である。また、本実施形態では、隣り合う隔壁部３２の間に空間（間隙）が設けられているため、万一、封止部２２を介して検体Ｋが漏出した場合でも、検体Ｋは当該空間に漏出するだけであり、他のウェル部３０は別途封止部２２で封止されていることから、コンタミネーション等の不具合の発生は一層抑制される。
【００６３】
［第２実施形態］
次に、検査用パッケージの第２実施形態について、図８を参照して説明する。
この図において、図１乃至図７に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
上記第１実施形態では、封止部２２がウェルプレートＷＰに設けられる構成について説明したが、本実施形態では封止部２２がチッププレートＣＰに設けられる構成について説明する。
【００６４】
図８（ａ）に示すように、チッププレートＣＰは、表面ＣＰａに各保持領域２１の周囲を矩形で囲む封止部２２を備えている。封止部２２は、例えばシリコンゴム等の弾性材によって、格子状に土手のように設けられている。封止部２２は、例えば、インクジェット法や印刷法等により一括的に（同一工程で）形成される。封止部２２の高さ（表面ＣＰａからの突出量）は、保持領域２１に固定されたバイオチップＢＣの表面の高さよりも低くなるように形成されている。
【００６５】
ウェルプレートＷＰは、チッププレートＣＰの保持領域２１と対向する位置に、支持部３１に設けられた溝部により形成されたウェル部３０を備えている。ウェル部３０は支持部から離間するのに従って漸次縮径するように形成されている。溝部は、封止部２２と当接する領域から外れた位置に形成される。なお、図８においては、封止検査に用いられる孔部ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の図示、封止検査に用いられる密閉空間５５の図示、分注工程に用いられるシール部材ＣＨ４及び蓋部材ＣＨ５の図示、等を省略している。本実施形態における検査用パッケージは、上記第１実施形態における封止検査工程と同様の構成及び処理を実施することによって封止検査が可能である。
【００６６】
上記構成の検査用パッケージＰＧにおいては、図３に示した第１実施形態のスクリーニング方法と同一工程でスクリーニングが実施されるが、各ウェル部３０に検体Ｋを分注した後に、ウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとが一体化され、図８（ｂ）に示すように、反応工程においてウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとの上下関係が反転される。このとき、封止部２２は、支持部３１の表面ＷＰａと当接することにより、ウェル部３０を封止する。
【００６７】
このように、本実施形態では、上記第１実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、封止部２２がチッププレートＣＰの表面ＣＰａに一括的に形成されることから、個々に設ける場合と比較して生産効率を高めることができる。また、本実施形態では、封止部２２の高さがバイオチップＢＣの表面の高さよりも低く形成されているため、対物レンズ１３２をバイオチップＢＣに最大限で接近させることが可能となり、生体分子の測定精度を高めることが可能となる。
【００６８】
［第３実施形態］
次に、検査用パッケージの第３実施形態について、図９を参照して説明する。
この図において、図１乃至図７に示す第１実施形態の構成要素と同一の要素については同一符号を付し、その説明を省略する。
【００６９】
図９に示すように、本実施形態では、封止部２２がチッププレートＣＰの表面ＣＰａとウェルプレートＷＰの隔壁部３２との間に介装されるシート状弾性材で形成される。封止部２２には、各ウェル部３０（すなわちバイオチップＢＣ）と対向する位置に貫通孔２２ａが形成されている。隔壁部３２には、封止部２２と当接する当接面３２ａに封止部２２よりも狭い幅の凹部（溝部）３２ｂが設けられている。
他の構成は、上記第１実施形態と同様である。
【００７０】
上記構成の検査用パッケージＰＧにおいては、例えば、ウェルプレートＷＰのウェル部３０と開口部２２ａとが対向するように封止部２２を隔壁部３２の当接面３２ａに載置した後に、開口部２２ａを介してウェル部３０に検体Ｋを分注する。あるいは、ウェル部３０に検体Ｋを分注した後に、ウェル部３０と開口部２２ａとが対向するように封止部２２を隔壁部３２の当接面３２ａに載置する。そして、上述したバネ部材１０を用いてウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとを一体化することで、ウェル部３０は封止部２２によって封止される。この後、ウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰとの上下関係が入れ替わるように検査用パッケージＰＧを反転することにより、検体とバイオチップＢＣ（生体分子）との反応処理が行われる。
【００７１】
このように、本実施形態では、上記第１実施形態と同様の作用・効果が得られることに加えて、予め開口部２２ａが形成されたシート状の封止部２２を載置することによりウェル部３０を封止できるため、検査用パッケージＰＧの生産効率を向上させることができる。また、本実施形態では、隔壁部３２における封止部２２と当接する当接面３２ａに溝部（スリット）３２ｂが形成されているため、ウェル部３０に分注された検体Ｋが封止部２２と隔壁部３２との当接面３２ａに浸入した場合でも、当該検体Ｋを溝部３２ｂに導入することができ、コンタミネーションの発生を抑制することが可能となる。
【００７２】
［スクリーニング装置］
次に、上記スクリーニング方法が行われるスクリーニング装置について、図１０を参照して説明する。
図１０は、スクリーニング装置ＳＣの模式図である。スクリーニング装置ＳＣは、分注装置１１１、上述した測定装置１２０、搬送装置１１２を備えている。本実施形態におけるスクリーニング装置ＳＣは、上述した検査用パッケージＰＧにおけるウェルプレートＷＰのウェル部３０に検体Ｋを分注する分注装置１１１と、検体Ｋに含まれる標的と生体分子との親和性を検出する測定装置１２０と、バイオチップ（生体分子アレイ）ＢＣを分注装置１１１から測定装置１２０へ搬送する搬送装置１１２と、を備える。例えば、分注装置１１１は、パッケージ一体化工程で一体化された検査用パッケージＰＧにおけるウェル部３０に、標的を含む検体Ｋを分注する分注処理が行われるものである（図２参照）。また、分注装置１１１においては、上述した封止検査工程、反応工程、洗浄・乾燥工程、パッケージ一体化工程・パッケージ分離工程も行われる。
【００７３】
測定装置１２０は、上述したように、パッケージ分離工程でウェルプレートＷＰが分離されたチッププレートＣＰが搬送装置１１２によって搬入され、バイオチップＢＣの生体分子と検体Ｋに含まれ標識された標的との親和性が、例えば、画像情報の検査データとして検出される。なお、上記のパッケージ分離工程は、検査用パッケージＰＧが搬送装置１１２によって測定装置１２０へ搬送され、測定装置１２０内に設けられる機構によってウェルプレートＷＰを分離するようにしてもよい。
本実施形態におけるスクリーニング装置は、搬送装置１１２がチッププレートＣＰ又はバイオチップＢＣを分注装置１１１から測定装置１２０へ搬送するため、少なくとも分注工程から測定工程までの複数の工程を自動的に処理することができる。
【００７４】
以上、添付図面を参照しながら本発明に係る好適な実施形態について説明したが、本発明は係る例に限定されないことは言うまでもない。上述した例において示した各構成部材の諸形状や組み合わせ等は一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲において設計要求等に基づき種々変更可能である。例えば、本実施形態において、ウェルプレートＷＰとチッププレートＣＰと重ねて一体化する手段は、バネ部材１０等の上述した実施形態における部材が挙げられるが、接着性を有する両面テープやネジなどの係止部材であってもよい。
【００７５】
例えば、封止検査工程において密閉空間５５に正圧のエアを供給する構成として説明したが、これに限定されるものではなく、例えば、負圧のエアを供給することで密閉空間５５を負圧とする構成であってもよい。この場合、封止部２２の封止状態が不良であればウェル部３０から密閉空間５５にエアが浸入して密閉空間５５の気圧が上昇することで封止不良を検出できる。また、ウェル部３０に検体を分注した場合には、封止部２２における封止はウェル部３０側の圧力が密閉空間５５側の圧力よりも大きくなる。つまり、圧力に関して、封止部２２における実際のスクリーニング処理時の圧力関係に即した状態で封止検査を実施することができ、より高精度の封止検査を実施できる。
【００７６】
また、上記実施形態では、ダイシングにより個々に分離したチップＢＣを接着剤によりチッププレートＣＰに固定する構成について説明したが、これ以外にも、１枚のウエハ上に複数（例えば、８×１２の９６個）のスポットを形成し、当該ウエハをダイシングせずにチッププレートＣＰとして用いる構成であってもよい。この場合、バイオチップＢＣのダイシング処理、接着剤の塗布処理、バイオチップのＢＣのマウント処理が不要になり生産性の向上を図ることができる。
【００７７】
また、上記実施形態では、チッププレートＣＰ及びウェルプレートＷＰとは別に封止部を設ける構成を例示したが、これに限られるものではなく、例えば、ウェルプレートＷＰが熱可塑性エラストマーにより形成される構成を採ることが可能である。
熱可塑性エラストマーは弾性材であるため、隔壁部３２を当接方向に圧縮した状態で弾性変形させてチッププレートＣＰの表面ＣＰａと当接させることにより、隔壁部３２の端面３２ａの弾性復元力が表面ＣＰａとの間の封止力として作用する。そのため、ウェルプレートＷＰの隔壁部３２が封止部として作用することになり、別部材の封止部を用いる必要がなくなる。
【符号の説明】
【００７８】
１０…バネ部材（付勢部）、  ２１…保持領域（生体分子保持領域）、  ２２…封止部、  ３０…ウェル部（保持空間）、  ３１…支持部、  ３２…隔壁部、  ３２ｂ…凹部（溝部）、  ＡＬ１…第１孔部（位置合わせ部）、  ＡＬ２…第２孔部（位置合わせ部）、  ＢＣ…バイオチップ（チップ）、  ＣＨ１、ＣＨ２…孔部（封止検査部）、  ＣＰ…チッププレート（第１部材）、  Ｋ…検体、  ＰＧ…検査用パッケージ、  ＷＰ…ウェルプレート（第２部材）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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