(57)【要約】【課題】ヘテロ環酸誘導体またはその製薬上許容される塩を含有する、アレルギー性疾患の治療および／または予防用医薬組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：2014224104.tif 000251（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｐ、ｑ、環Ａ、および環Ｂは明細書に記載されている定義と同意義）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物、特に、アレルギー性疾患の治療および／または予防用医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2014224104.tif 000245
（式中、環Ａは含窒素非芳香族複素環または含窒素芳香族複素環；
環Ｂは芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環；
−Ｘ１＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１）＝；
−Ｘ２＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ２）＝；
−Ｘ３＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ３）＝；
−Ｘ４＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝；
−Ｘ５＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１２）＝；
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４における環上の「−Ｎ＝」の数は、０、１または、２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または隣接する環構成炭素原子に結合するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択される２つの基が一緒になって、ヘテロ原子が１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し；
Ｒ１２は水素原子又は置換若しくは非置換のアルキル；
Ｒ５は式：−Ｌ−Ｒ９（式中、Ｒ９はカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、またはカルボキシ等価体；−Ｌ−は置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、または置換若しくは非置換のアルキニレン）；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基を形成するか、または
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、ヘテロ原子が１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し；
Ｒ７は、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル；
ｎは０、１、２、または３； 
ｑは０、１、２、または３；および
ｐは０または１；
ただし、環Ａが式：
【化２】
2014224104.tif 000246
で示される環である場合、ｎは１、２、または３である）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
環Ａが、式：
【化３】
2014224104.tif 000247
（式中、Ｒ６およびｎは、請求項１と同意義）であり；
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−であり；
Ｘ５が−Ｎ＝であり；
Ｒ５が、式：−Ｌ−Ｒ９（式中、Ｒ９はカルボキシ；−Ｌ−は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレン）で示される基であり；
式：
【化４】
2014224104.tif 000248
で示される基が、式：
【化５】
2014224104.tif 000249
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびｑは、請求項１と同意義であり；
−Ｚ＝は−Ｃ（Ｒ１０）＝または−Ｎ＝であり；
Ｒ１０は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル）である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−であり、−Ｘ５＝が−Ｎ＝である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ６が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素原子、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基を形成する化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項６】
環Ａが、式：
【化６】
2014224104.tif 000250
（式中、Ｒ６は、請求項１と同意義であり；ｎは１または２である）である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｐが１であり、Ｒ７がハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項８】
ｑが０または１であり、Ｒ８がハロゲンまたはシアノである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項９】
アレルギー性疾患の治療用および／または予防用の、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト活性を有するへテロ環誘導体を含有する、アレルギー性疾患の治療および／または予防用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸からＰＧＧ２、ＰＧＨ２を経て産生される代謝産物であり、種々の強力な生理作用を有していることが知られている。例えば、中枢神経系においては睡眠、ホルモン分泌などに関与し、末梢においては血小板凝集阻害作用、気管支平滑筋の収縮、血管の拡張または収縮などに関与していることが非特許文献１に記載されている。さらに、ＰＧＤ２は肥満細胞から産生される主要なアラキドン酸代謝産物であり、強力な気管支収縮作用、血管透過性の亢進や好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起する事から、気管支喘息などのアレルギー性疾患の病態形成に深く関与していると考えられている。
ＰＧＤ２の受容体としては、ＤＰ受容体（またはＤＰ１受容体と呼ぶ）およびＣＲＴＨ２受容体（またはＤＰ２受容体と呼ぶ）が知られているが、これらは全く異なる受容体である。ＷＯ２００７／０２９６２９（特許文献１）にはＤＰ受容体アンタゴニスト活性を有するインダゾール化合物等が開示されているが、該化合物がＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト活性を有するとの記載はない。同様に、ＷＯ２００７／０１０９６４（特許文献２）にはインドール誘導体、ＷＯ２００７／０１０９６５（特許文献３）にはアザインドール誘導体が、ＤＰ受容体アンタゴニスト活性を有するとして記載されているが、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト活性を有するとの記載はない。
一方、ＷＯ２００３／０９７５９８（特許文献４）には、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト活性を有するインダゾール化合物等が開示されているが、ＤＰ受容体アンタゴニスト活性を有するとの記載はない。同様に、ＷＯ２００５／１２３７３１（特許文献５）にはアザインドール誘導体、ＷＯ２００６／０３４４１９（特許文献６）にはインドール誘導体が、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト活性を有するとして記載されているが、ＤＰ受容体アンタゴニスト活性を有するとの記載はない。
また、ＷＯ２００５／０１９２０８（特許文献７）にはノルアドレナリン再取込み阻害活性を有するインドール誘導体、非特許文献２には血小板抗凝集作用を有するインドール誘導体が開示されている。非特許文献３には、インドール誘導体が開示されているが、該誘導体は医薬に有用であるとの記載は無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２９６２９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０１０９６４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０１０９６５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／０９７５９８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／１２３７３１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０３４４１９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０１９２０８号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ファーマコロジカル  レビュー（Pharmacol. Rev.）１９９４年、第４６巻、p. ２０５−２２９
【非特許文献２】ファルマコ（Farmaco）２０００年、第５５巻、第１号、p. ５６−６４
【非特許文献３】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（European Journal of Organic Chemistry）第２０１２巻、第１号、ｐ．６７−７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＤＰ受容体アンタゴニスト活性、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト活性、ならびに／または、ＤＰ受容体およびＣＲＴＨ２受容体の両受容体に対するアンタゴニスト活性を有するヘテロ環誘導体を含有する、アレルギー性疾患の治療および／または予防用医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、以下に示すヘテロ環誘導体がＤＰ受容体アンタゴニスト活性、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト活性、ならびに／または、ＤＰ受容体およびＣＲＴＨ２受容体の両受容体に対するアンタゴニスト活性を有し、それらを含有する該医薬組成物が、アレルギー性疾患の治療および／または予防に有効であることを見出した。
すなわち、本発明は、以下の１）〜１３）に関する。
１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2014224104.tif 000002
（式中、環Ａは含窒素非芳香族複素環または含窒素芳香族複素環；
環Ｂは芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環または非芳香族複素環；
−Ｘ１＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１）＝；
−Ｘ２＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ２）＝；
−Ｘ３＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ３）＝；
−Ｘ４＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝；
−Ｘ５＝は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１２）＝；
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４における環上の「−Ｎ＝」の数は、０、１または、２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または隣接する環構成炭素原子に結合するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択される２つの基が一緒になって、ヘテロ原子が１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し；
Ｒ１２は水素原子または置換若しくは非置換のアルキル；
Ｒ５は式：−Ｌ−Ｒ９（式中、Ｒ９はカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、またはカルボキシ等価体；−Ｌ−は置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、または置換若しくは非置換のアルキニレン）；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、または
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基を形成するか、若しくは
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、ヘテロ原子が１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し；
Ｒ７は、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル；
ｎは０、１、２、または３； 
ｑは０、１、２、または３；および
ｐは０または１；
ただし、環Ａが式：
【化２】
2014224104.tif 000003
で示される環である場合、ｎは１、２、または３である）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
２）環Ａが、式：
【化３】
2014224104.tif 000004
（式中、Ｒ６およびｎは、上記１）と同意義）であり；
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−であり；
Ｒ５が、式：−Ｌ−Ｒ９（式中、Ｒ９はカルボキシ；−Ｌ−は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレン）で示される基であり；
式：
【化４】
2014224104.tif 000005
で示される基が、式：
【化５】
2014224104.tif 000006
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびｑは、上記１）と同意義であり；
−Ｚ＝は−Ｃ（Ｒ１０）＝または−Ｎ＝であり；
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル）である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）記載の医薬組成物。
３）−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）または２）記載の医薬組成物。
４）−Ｘ５＝が−Ｎ＝である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）〜３）のいずれかに記載の医薬組成物。
５）−Ｘ５＝が−Ｃ（Ｒ１２）＝である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）〜３）のいずれかに記載の医薬組成物。
６）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）〜５）のいずれかに記載の医薬組成物。
７）Ｒ６が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素原子、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基を形成するか、若しくは
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、ヘテロ原子が１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成してもよい化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）〜６）のいずれかに記載の医薬組成物。
８）環Ａが、式：
【化６】
2014224104.tif 000007
（式中、Ｒ６は、上記１）と同意義であり；ｎは１または２である）である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）〜７）のいずれかに記載の医薬組成物。
９）ｐが１であり、Ｒ７がハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、１）〜８）のいずれかに記載の医薬組成物。
１０）ｑが０である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）〜９）のいずれかに記載の医薬組成物。
１１）ｑが１であり、Ｒ８がハロゲンまたはシアノである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）〜９）のいずれかに記載の医薬組成物。
１２）−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｒ１およびＲ４が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲンまたはメチル
である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１）〜１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
１３）アレルギー性疾患の治療用および／または予防用の、上記１）〜１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
【０００７】
また、本発明は以下の１’）〜１３’）に関する。
１’）一般式（Ｉａ）：
【化７】
2014224104.tif 000008
（式中、環Ａは含窒素非芳香族複素環または含窒素芳香族複素環；
環Ｂは芳香族炭素環または芳香族複素環；
Ｘ１は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１）＝；
Ｘ２は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ２）＝；
Ｘ３は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ３）＝；
Ｘ４は−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ４）＝；
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４における環上の「−Ｎ＝」の数は、０、１または、２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または隣接する異なる環構成炭素原子に結合するＲ１〜Ｒ４から選択される２つの基が一緒になって、ヘテロ原子が１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成し；
Ｒ５は式：−Ｌ−Ｒ９（式中、Ｒ９はカルボキシ、またはカルボキシ等価体；−Ｌ−は置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレン、または置換若しくは非置換のアルキニレン）；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基を形成するか、または
異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、置換若しくは非置換のアルキレンを形成し；
Ｒ７は、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル；
ｎは０、１、２、または３；および
ｑは０、１、２、または３；
ただし、環Ａが式：
【化８】
2014224104.tif 000009
で示される環である場合、ｎは１、２、または３である）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
２’）  環Ａが、式：
【化９】
2014224104.tif 000010
（式中、Ｒ６およびｎは、上記１’）と同意義）であり；
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−であり；
Ｒ５が、式：−Ｌ−Ｒ９（式中、Ｒ９はカルボキシ；−Ｌ−は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレン）で示される基であり；
式：
【化１０】
2014224104.tif 000011
で示される基が、式：
【化１１】
2014224104.tif 000012
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびｑは、上記１’）と同意義であり；
−Ｚ＝は−ＣＲ１０＝または−Ｎ＝であり；
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換のイミノ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル）である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）記載の医薬組成物。
３’）−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）または２’）記載の医薬組成物。
４’）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）〜３’）のいずれかに記載の医薬組成物。
５’）Ｒ６が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または
同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素原子、ハロゲン、シアノまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基を形成する化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）〜４’）のいずれかに記載の医薬組成物。
６’）環Ａが、式：
【化１２】
2014224104.tif 000013
（式中、Ｒ６は、上記１’）と同意義であり；ｎは１または２である）である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）〜４’）のいずれかに記載の医薬組成物。
７’）Ｒ７がハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）〜６’）のいずれかに記載の医薬組成物。
８’）ｑが０である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）〜７’）のいずれかに記載の医薬組成物。
９’）ｑが０であり、−Ｚ＝が−Ｎ＝である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）〜８’）のいずれかに記載の医薬組成物。
１０’）ｑが１であり、Ｒ８がハロゲンまたはシアノである化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）〜７’）のいずれかに記載の医薬組成物。
１１’）−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ独立して水素原子であり；
環Ａが、式：
【化１３】
2014224104.tif 000014
（式中、Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；ｎは１または２である）
である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）〜１０’）のいずれかに記載の医薬組成物。
１２’）−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−が、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｒ１およびＲ４が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲンまたはメチル
である化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、上記１’）、２’）および５’）〜１１’）のいずれかに記載の医薬組成物。
１３’）アレルギー性疾患の治療用および／または予防用の、上記１’）〜１２’）のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を包含する。フッ素原子、および塩素原子が好ましい。
【００１０】
「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を包含する。
【００１１】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の一つの態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに異なる態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１２】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の一つの態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１３】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「アルキニル」の一つの態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００１４】
「アルキレン」とは、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等が挙げられる。
【００１５】
「アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜８、好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の直鎖の２価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等が挙げられる。
【００１６】
「アルキニレン」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜８、好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の直鎖の２価の炭化水素基を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００１７】
「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の一つの態様として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。別の態様として、フェニルが挙げられる。
【００１８】
「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素または環状非芳香族不飽和炭化水素を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
【化１４】
2014224104.tif 000015
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
【００１９】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している環式基、またはスピロ環を形成する環式基も包含する。
【化１５】
2014224104.tif 000016
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２０】
「芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を包含する。
２環以上の「芳香族複素環」は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
２環の芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
【００２１】
「芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を包含する。
２環以上の「芳香族複素環式基」は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００２２】
「非芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を包含する。
２環以上の「非芳香族複素環」は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
【化１６】
2014224104.tif 000017
単環の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾリン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
【００２３】
「非芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を包含する。
２環以上の「非芳香族複素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化１７】
2014224104.tif 000018
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００２４】
「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の一つの態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００２５】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の一つの態様として、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００２６】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を包含する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００２７】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を包含する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００２８】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の一つの態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
【００２９】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルオキシ、モノフルオロエチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリクロロエチルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の一つの態様として、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。
【００３０】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシメチル等が挙げられる。
【００３１】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシメチルオキシ、メチルオキシエチルオキシ、エチルオキシメチルオキ、エチルオキシエチルオキシ等が挙げられる。
【００３２】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の一つの態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００３３】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル等が挙げられる。
【００３４】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル等が挙げられる。
【００３５】
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を包含する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の一つの態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を包含する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の一つの態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
【００３７】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の一つの態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【００３８】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル等が挙げられる。
【００３９】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル等が挙げられる。
【００４０】
「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を包含する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルアミノ」の一つの態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００４１】
「アルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」の一つの態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４２】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【００４３】
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
【００４４】
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
【００４５】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００４６】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００４７】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００４８】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【００４９】
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５０】
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５１】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の一つの態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００５２】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５３】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５４】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の一つの態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００５５】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５６】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５７】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル等が挙げられる。
【００５８】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル、ブテニルスルファニル等が挙げられる。
【００５９】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル等が挙げられる。
【００６０】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を包含する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００６１】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を包含する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６２】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を包含する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６３】
「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を包含する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル等が挙げられる。
【００６４】
「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を包含する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル等が挙げられる。
【００６５】
「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイルモイル、ｎ−プロピルスルファモイルモイル、イソプロピルスルファモイルモイル等が挙げられる。
【００６６】
「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を包含する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル等が挙げられる。
【００６７】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を包含する。３個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００６８】
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【００６９】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを包含する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化１８】
2014224104.tif 000019
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の一つの態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【００７０】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化１９】
2014224104.tif 000020
等が挙げられる。
【００７１】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを包含する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化２０】
2014224104.tif 000021
等が挙げられる。
【００７２】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを包含する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化２１】
2014224104.tif 000022
等が挙げられる。
【００７３】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
【化２２】
2014224104.tif 000023
等が挙げられる。
【００７４】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【化２３】
2014224104.tif 000024
等が挙げられる。
【００７５】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
【化２４】
2014224104.tif 000025
等が挙げられる。
【００７６】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化２５】
2014224104.tif 000026
等が挙げられる。
【００７７】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化２６】
2014224104.tif 000027
等が挙げられる。
【００７８】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化２７】
2014224104.tif 000028
等が挙げられる。
【００７９】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化２８】
2014224104.tif 000029
等が挙げられる。
【００８０】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、ピペラジニルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化２９】
2014224104.tif 000030
等が挙げられる。
【００８１】
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化３０】
2014224104.tif 000031
等が挙げられる。
【００８２】
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化３１】
2014224104.tif 000032
等が挙げられる。
【００８３】
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化３２】
2014224104.tif 000033
等が挙げられる。
【００８４】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化３３】
2014224104.tif 000034
等が挙げられる。
【００８５】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を包含する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【００８６】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
【００８７】
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【００８８】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
【００８９】
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００９０】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【００９１】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【００９２】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【００９３】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、および「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、置換基群Ａで置換されてもよいアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルカルボニル、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルケニルカルボニル、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Ｂで置換されてもよいモノアルキルアミノ、置換基群Ｂで置換されてもよいジアルキルアミノ、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルカルボニルアミノ、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルスルホニルアミノ、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、置換基群Ｃで置換されてもよいアルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、置換基群Ｄで置換されてもよいモノアルキルカルバモイル、置換基群Ｄで置換されてもよいジアルキルカルバモイル、置換基群Ｄで置換されてもよいモノアルキルスルファモイル、置換基群Ｄで置換されてもよいジアルキルスルファモイル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
置換基群Ａは、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、芳香族炭素環オキシ、および芳香族複素環オキシ。
置換基群Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、スルファニル、シアノ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環オキシ、および非芳香族複素環オキシ。
置換基群Ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルカルバモイル、およびジアルキルカルバモイル。
置換基群Ｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、非芳香族炭素環式基、および非芳香族複素環式基。
置換基群Ｅは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびハロアルキルスルホニル。
置換基群Ｆは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
「置換基群Ａで置換されてもよいＲ」とは、Ｒが置換基群Ａから選択される同一または異なる置換基で１以上置換されていてもよいことを包含する。一つの態様として、置換基群Ａから選択される同一または異なる置換基で１〜６箇所置換されていてもよいＲを包含する。別の態様として、置換基群Ａから選択される同一または異なる置換基で１〜３箇所置換されていてもよいＲを包含する。
「置換基群Ｂで置換されてもよいＲ」、「置換基群Ｃで置換されてもよいＲ」、「置換基群Ｄで置換されてもよいＲ」、「置換基群Ｅで置換されてもよいＲ」、および「置換基群Ｆで置換されてもよいＲ」についても、上記と同意義である。
【００９４】
「置換若しくは非置換のアミノ」とは、以下の置換基群Ｇで１または２個所置換されていてもよいアミノを包含する。
置換基群Ｇは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族炭素環カルバモイル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環カルバモイル、および置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族複素環カルバモイル。
「置換若しくは非置換のアミノ」の一つの態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、モルホリニルアミノ、ピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ等が挙げられる。異なる態様として、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、モルホリノアミノ、ピペリジニルアミノ等が挙げられる。
【００９５】
「置換若しくは非置換のイミノ」とは、以下の置換基群Ｈで１箇所置換されていてもよいイミノを包含する。
置換基群Ｈは、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルケニルカルボニル、ハロアルキニルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環式基、および置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族複素環式基。
「置換若しくは非置換のイミノ」の一つの態様として、イミノ、メチルイミノ、エチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロヘキシルイミノ、アセチルイミノ、テトラヒドロピラニルイミノ、テトラヒドロフラニルイミノ、モルホリノイミノ、モルホリニルイミノ、ピペリジニルイミノ、ピペラジニルイミノ等が挙げられる。
【００９６】
「置換若しくは非置換のカルバモイル」とは、以下の置換基群Ｉで１または２個所置換されていてもよいカルバモイルを包含する。
置換基群Ｉは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群Ｅで置換されてもよい芳香族複素環アルキル、および置換基群Ｅで置換されてもよい非芳香族複素環アルキル。
「置換若しくは非置換のカルバモイル」の一つの態様として、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−モルホリノカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバモイル等が挙げられる。異なる態様として、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−モルホリノカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルカルバモイル、Ｎ−ピペリジルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバモイル等が挙げられる。
【００９７】
「置換若しくは非置換のスルファモイル」とは、上記置換基群Ｉで１または２箇所置換されていてもよいアミノスルホニルを包含する。
「置換若しくは非置換のスルファモイル」の一つの態様として、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−モルホリノスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ−ピペリジルスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ−ベンジルスルファモイル、Ｎ−アセチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。異なる態様として、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−モルホリノスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ−ピペリジルスルファモイル、Ｎ−テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ−メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。
【００９８】
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、ならびに
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルオキシアルキル、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルオキシアルキルオキシ、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルカルボニル、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルケニルカルボニル、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Ｂで置換されてもよいモノアルキルアミノ、置換基群Ｂで置換されてもよいジアルキルアミノ、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルカルボニルアミノ、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルスルホニルアミノ、ハロゲンで１〜３箇所置換されてもよいアルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、置換基群Ｃで置換されてもよいアルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、置換基群Ｄで置換されてもよいモノアルキルカルバモイル、置換基群Ｄで置換されてもよいジアルキルカルバモイル、置換基群Ｄで置換されてもよいモノアルキルスルファモイル、および置換基群Ｄで置換されてもよいジアルキルスルファモイル。
「置換若しくは非置換のアルキレン」、「置換若しくは非置換のアルケニレン」、および「置換若しくは非置換のアルキニレン」の置換基も、上記環上の置換基と同様である。
【００９９】
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を包含する。
【化３４】
2014224104.tif 000035
【０１００】
上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【０１０１】
「ヘテロ原子が１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレン」における「ヘテロ原子が１〜２個介在してもよいアルキレン」とは、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子が１または２個介在してもよい、炭素数１〜６の直鎖状のアルキレンを包含する。例えば、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。
「ヘテロ原子が１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレン」における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ等が挙げられる。さらに、アルキレンに介在するヘテロ原子が上記置換基によって置換されていてもよい。
【０１０２】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」とは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキレンを包含し、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。
「置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレン」における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、非芳香族炭素環等が挙げられる。
【０１０３】
「含窒素非芳香族複素環」とは、窒素原子を環内に１以上有する、３〜８員の非芳香族複素環を包含する。例えば式：
【化３５】
2014224104.tif 000036
で表わされる環等が挙げられる。
【０１０４】
「含窒素芳香族複素環」とは、窒素原子を環内に１以上、またはさらに酸素原子および／若しくは硫黄原子を有する、５〜８員の芳香族複素環を包含する。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）等が挙げられる。
【０１０５】
「炭素環」とは、上記「芳香族炭素環」および「非芳香族炭素環」を包含する。
「炭素環」の一つの態様として、３〜６員の非芳香族炭素環が挙げられる。別の態様として、シクロプロパン、シクロブタン等が挙げられる。
【０１０６】
「複素環」とは、上記「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」を包含する。
「複素環」の一つの態様として、３〜６員の非芳香族複素環が挙げられる。別の態様として、オキシラン、オキセタン等が挙げられる。
【０１０７】
「カルボキシ等価体」とは、生物学的等価体を意味し、カルボキシと同様の極性効果を持つ置換基を包含する。例えば、−ＣＯＮＨＣＮ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＭｅ、−ＣＯＮＨＯｔ−Ｂｕ、−ＣＯＮＨＯＣＨ２Ｐｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＰｈ、式：
【化３６】
2014224104.tif 000037
等が挙げられる。
「カルボキシ等価体」一つの態様として、−ＣＯＮＨＣＮ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、式：
【化３７】
2014224104.tif 000038
等が挙げられる。
別の態様として、−ＣＯＮＨＣＮ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＯＨ、または式：
【化３８】
2014224104.tif 000039
が挙げられる。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物における、−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−、−Ｘ５＝、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、−Ｌ−、ｎ、ｐ、ｑ、環Ａ、および環Ｂの態様を以下に示す。
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−の一つの態様は、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｎ−である。
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−の別の態様は、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ−である。
−Ｘ１＝Ｘ２−Ｘ３＝Ｘ４−の異なる態様は、−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−である。
【０１０９】
−Ｘ５＝の一つの態様は、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１２）＝である。
−Ｘ５＝の別の態様は、−Ｎ＝である。
−Ｘ５＝の異なる態様は、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（Ｍｅ）＝である。
【０１１０】
Ｒ１の一つの態様は、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
Ｒ１の別の態様は、水素原子またはハロゲンである。
Ｒ１の異なる態様は、水素原子である。
Ｒ１の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
【０１１１】
Ｒ２の一つの態様は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である。
Ｒ２の別の態様は、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ２の異なる態様は、水素原子、ハロゲンまたはメチルである。
Ｒ２の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
Ｒ２の「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」または「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」が置換基を有する場合、置換基としては、アルキルが挙げられる。
【０１１２】
Ｒ３の一つの態様は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
Ｒ３の別の態様は、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ３の異なる態様は、水素原子またはハロゲンである。
Ｒ３の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
【０１１３】
Ｒ４の一つの態様は、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
Ｒ４の別の態様は、水素原子またはハロゲンである。
Ｒ４の異なる態様は、水素原子である。
Ｒ４の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
【０１１４】
Ｒ６の一つの態様は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基を形成するか、若しくは異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、ヘテロ原子を１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成してもよい。
Ｒ６の別の態様は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、若しくは該環構成炭素原子を含む複素環、若しくは異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、ヘテロ原子を１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成してもよい。
Ｒ６の異なる態様は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシである。
Ｒ６の異なる態様は、ハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ６の「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、または「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲンにより置換されてもよいアルキルイミノ、置換基群Ｃで置換されてもよいアルキルオキシイミノ、または芳香族複素環が挙げられる。
上記の置換基の別の態様としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルケニル、置換基群Ｃで置換されてもよいアルキルオキシイミノ、または芳香族複素環が挙げられる。
上記の置換基の異なる態様としては、ハロゲン、またはシアノが挙げられる。
Ｒ６の異なる態様としては、フッ素原子、またはメチルである。
Ｒ６の異なる態様としては、メチルである。
【０１１５】
Ｒ７の一つの態様は、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシである。
Ｒ７の別の態様は、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である。
Ｒ７の異なる態様は、置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
Ｒ７の「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、または「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
Ｒ７の異なる態様は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、またはシクロプロピルである。
Ｒ７の異なる態様は、エトキシ、イソプロポキシ、またはジフルオロメトキシである。
【０１１６】
Ｒ８の一つの態様は、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
Ｒ８の別の態様は、ハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ８の異なる態様は、ハロゲン、またはシアノである。
Ｒ８の「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
【０１１７】
Ｒ９の一つの態様は、カルボキシである。
【０１１８】
Ｒ１０の一つの態様は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである。
Ｒ１０の別の態様は、水素原子、ハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである。
Ｒ１０の異なる態様は、水素原子、ハロゲン、またはシアノである。
Ｒ１０の異なる態様は、水素原子である。
Ｒ１０の「置換若しくは非置換のアルキル」または「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲンが挙げられる。
【０１１９】
ｎの一つの態様は、１または２である。
ｎの別の態様は、１である。
【０１２０】
ｐの一つの態様は、１である。
【０１２１】
ｑの一つの態様は、０または１である。
【０１２２】
−Ｌ−の一つの態様は、置換若しくは非置換のメチレン、または置換若しくは非置換のエチレンである。
−Ｌ−の別の態様は、メチレンである。
−Ｌ−の「置換若しくは非置換のメチレン」または「置換若しくは非置換のエチレン」が置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたは非芳香族炭素環が挙げられる。
【０１２３】
環Ａの一つの態様は、式：
【化３９】
2014224104.tif 000040
（式中、Ｒ６およびｎは、上記１）と同意義）で示される基である。
環Ａの別の態様は、式：
【化４０】
2014224104.tif 000041
（式中、Ｒ６およびｎは、上記１）と同意義）で示される基である。
環Ａの異なる態様は、式：
【化４１】
2014224104.tif 000042
（式中、Ｒ６およびｎは、上記１）と同意義）で示される基である。
環Ａの異なる態様は、式：
【化４２】
2014224104.tif 000043
（式中、Ｒ６は、上記と同意義；ｒおよびｍはそれぞれ独立して０、１、または２であり、ｒ＋ｍ≦３である）で示される基である。
【０１２４】
式：
【化４３】
2014224104.tif 000044
（式中、Ｒ７、Ｒ８、ｐおよびｑは、上記１）と同意義）
で表される環Ｂの一つの態様は、式：
【化４４】
2014224104.tif 000045
【化４５】
2014224104.tif 000046
【化４６】
2014224104.tif 000047
（式中、Ｒ７およびＲ８は、上記１）と同意義）で示される基である。
環Ｂの異なる態様は、上記（ｂ−１）〜（ｂ−２０）で示される基である。
環Ｂの異なる態様は、上記（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−８）、（ｂ−１０）、または（ｂ−１４）で示される基である。
環Ｂの異なる態様は、上記（ｂ−１）、（ｂ−２）、または（ｂ−８）で示される基である。
【０１２５】
式（Ｉ）で示される化合物の一つの態様として、以下の置換基の組合せで示される化合物が挙げられる。
（１）
【化４７】
2014224104.tif 000048
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキル；Ｒ４は水素原子；−Ｌ−は置換若しくは非置換のメチレン；Ｒ９はカルボキシ；Ｒ１２は水素原子またはメチル）であるとする時、
（ｉ）が（ｉ−１）である化合物（以下、Ｉ−１とする）、
（ｉ）が（ｉ−２）である化合物（以下、Ｉ−２とする）、
（ｉ）が（ｉ−３）である化合物（以下、Ｉ−３とする）、
（ｉ）が（ｉ−４）である化合物（以下、Ｉ−４とする）、
（２）  環Ａが
【化４８】
2014224104.tif 000049
（式中、Ｒ６は上記１）と同意義；ｍおよびｒは、それぞれ独立して１または２、ただしｍ＋ｒは、１、２、または３）であるとする時、
環Ａが（ａ−１）、（ａ−２）、または（ａ−３）である化合物（以下、Ａ−１とする）、
環Ａが（ａ−１）、または（ａ−２）である化合物（以下、Ａ−２とする）、
（３）  Ｒ６が、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素原子、シアノ、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基を形成するか、若しくは異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、ヘテロ原子を１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成する化合物（以下、Ｒ６−１）、
Ｒ６が、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素原子、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基を形成するか、若しくは異なる環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、ヘテロ原子を１〜２個介在してもよい置換若しくは非置換のアルキレンを形成する化合物（以下、Ｒ６−２）、
Ｒ６が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物（以下、Ｒ６−３）、
Ｒ６が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、またはメチルである化合物（以下、Ｒ６−４）、
（４）  環Ｂが、（ｂ−１）、（ｂ−２）、または（ｂ−８）である化合物（以下、Ｂ−１）、
環Ｂが、（ｂ−１）、または（ｂ−８）である化合物（以下、Ｂ−２）、
（５）  Ｒ７が、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物（以下、Ｒ７−１）、
Ｒ７が、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である化合物（以下、Ｒ７−２）、
Ｒ７が、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、またはシクロプロピルである化合物（以下、Ｒ７−３）
Ｒ７が、ハロゲン、またはアルキルオキシである化合物（以下、Ｒ７−４）
（６）  Ｒ８が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物（以下、Ｒ８−１）
Ｒ８が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物（以下、Ｒ８−２）、
Ｒ８が、それぞれ独立してハロゲン、またはシアノである化合物（以下、Ｒ８−３）、
【０１２６】
上記ｉ、環Ａ、Ｒ６、環Ｂ、Ｒ７およびＲ８の組み合わせ（Ｉ、Ａ、Ｒ６、Ｂ、Ｒ７、Ｒ８）が、それぞれ以下の組合せである化合物。
(I, A, R6, B, R7, R8) = (I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-2, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-3)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-1)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-2)、(I-1, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-3)、(I-1, 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)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-2, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-2, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-2, A-2, 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B-2, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-3)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-1)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-2)、(I-3, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B
-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-2, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-2, B-2, R7-1, 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A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-1, R6-4, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-1, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-2, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-3, B-2, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-1, R7-4, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-1, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-2, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-3, R8-3)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-1)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-2)、(I-4, A-2, R6-4, B-2, R7-4, R8-3)。
【０１２７】
式（Ｉa）で示される化合物の一つの態様として、以下の置換基の組合せで示される化合物が挙げられる。
（１）
【化４９】
2014224104.tif 000050
（式中、Ｒ１は水素原子またはハロゲン；Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキル；Ｒ４は水素原子；−Ｌ−は置換若しくは非置換のメチレン；Ｒ９はカルボキシ）であるとする時、
（ｉ）が（ｉ−１）である化合物（以下、Ｉ−１とする）、
（２）環Ａが
【化５０】
2014224104.tif 000051
（式中、Ｒ６は上記１）と同意義；ｍおよびｒは、１または２、ただしｍ＋ｒは、１、２、または３）であるとする時、
環Ａが（ａ−１）、（ａ−２）、または（ａ−３）である化合物（以下、Ａ−１とする）、
環Ａが（ａ−１）、または（ａ−２）である化合物（以下、Ａ−２とする）、
（３）Ｒ６が、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、オキソ、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素原子、シアノ、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基である化合物（以下、Ｒ６−１）、
Ｒ６が、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、若しくは置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、または同一の環構成炭素原子に結合する２つのＲ６が一緒になって、該環構成炭素原子を含む炭素環、該環構成炭素原子を含む複素環、若しくは式：＝ＣＲ６ａＲ６ｂ（式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素原子、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキル）で示される基である化合物（以下、Ｒ６−２）、
Ｒ６が、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、または置換若しくは非置換のアルキルである化合物（以下、Ｒ６−３）、
（４）環Ｂが、（ｂ−１）、（ｂ−２）、または（ｂ−８）である化合物（以下、Ｂ−１）、
環Ｂが、（ｂ−１）、または（ｂ−８）である化合物（以下、Ｂ−２）、
（５）ｑが０である化合物（以下、Ｒ８−１）
ｑが１であり、Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物（以下、Ｒ８−２）、
ｑが１であり、Ｒ８が、ハロゲン、またはシアノである化合物（以下、Ｒ８−３）、
【０１２８】
ｉ、環Ａ、Ｒ６、環ＢおよびＲ８の組み合わせ（Ｉ、Ａ、Ｒ６、Ｂ、Ｒ８）がそれぞれ以下のものである化合物。
(I, A, R6, B, R8) = (I-1, A-1, R6-1, B-1, R8-1),(I-1, A-1, R6-1, B-1, R8-2),(I-1, A-1, R6-1, B-1, R8-3),(I-1, A-1, R6-1, B-2, R8-1),(I-1, A-1, R6-1, B-2, R8-2),(I-1, A-1, R6-1, B-2, R8-3),(I-1, A-1, R6-2, B-1, R8-1),(I-1, A-1, R6-2, B-1, R8-2),(I-1, A-1, R6-2, B-1, R8-3),(I-1, A-1, R6-2, B-2, R8-1),(I-1, A-1, R6-2, B-2, R8-2),(I-1, A-1, R6-2, B-2, R8-3),(I-1, A-1, R6-3, B-1, R8-1),(I-1, A-1, R6-3, B-1, R8-2),(I-1, A-1, R6-3, B-1, R8-3),(I-1, A-1, R6-3, B-2, R8-1),(I-1, A-1, R6-3, B-2, R8-2),(I-1, A-1, R6-3, B-2, R8-3),(I-1, A-2, R6-1, B-1, R8-1),(I-1, A-2, R6-1, B-1, R8-2),(I-1, A-2, R6-1, B-1, R8-3),(I-1, A-2, R6-1, B-2, R8-1),(I-1, A-2, R6-1, B-2, R8-2),(I-1, A-2, R6-1, B-2, R8-3),(I-1, A-2, R6-2, B-1, R8-1),(I-1, A-2, R6-2, B-1, R8-2),(I-1, A-2, R6-2, B-1, R8-3),(I-1, A-2, R6-2, B-2, R8-1),(I-1, A-2, R6-2, B-2, R8-2),(I-1, A-2, R6-2, B-2, R8-3),(I-1, A-2, R6-3, B-1, R8-1),(I-1, A-2, R6-3, B-1, R8-2),(I-1, A-2, R6-3, B-1, R8-3),(I-1, A-2, R6-3, B-2, R8-1),(I-1, A-2, R6-3, B-2, R8-2),(I-1, A-2, R6-3, B-2, R8-3)。
【０１２９】
本発明に係る医薬組成物の特徴は、ＤＰ受容体アンタゴニスト活性、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト活性、ならびに／または、ＤＰ受容体およびＣＲＴＨ２受容体の両受容体に対するアンタゴニスト活性を有し、アレルギー性疾患の治療および／または予防に有用である点である。
【０１３０】
本発明に係る化合物の別の態様は、式（Ｉ）の環Ａにおいて、Ｒ６を1個以上導入することにより、高いＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト作用を有する点である。
【０１３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０１３２】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１３３】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１３４】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１３５】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０１３６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１３７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロリド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０１３８】
（本発明の化合物の製造方法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【０１３９】
本発明に係る化合物は、以下に示すＡ法、Ｂ法、またはＣ法によって製造することができる。なお、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｅ）およびおよび（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の構造式は、ラセミ体または光学活性体を包含している。
Ａ法について以下に説明する。
【化５１】
2014224104.tif 000052
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｌ、ｎ、ｐおよびｑは前記１）と同意義；Ｒ１１はエステル；Ｌａはハロゲン等の脱離基またはヒドロキシ；Ｌｂは、ハロゲン；Ｐａはアミンの保護基）
工程１
式（ＩＶ）で表される化合物のＬａがヒドロキシである場合は、スルホニル化合物へと変換した後に、式（ＩＩＩ）で表される化合物と縮合させることにより、式（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。
スルホニル化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物に、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、スルホニル化剤を反応させることにより、得ることができる。
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、式（ＩＶ）で表される化合物に対して１〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間が挙げられる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン等が用いることができる。
式（ＩＶ）で表される化合物またはスルホニル化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いて反応することができ、１〜５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム等が挙げられる。
反応温度としては、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃が挙げられる。必要に応じマイクロウェーブ照射下、適切な温度で行うことができる。
反応時間としては、５分〜４８時間、好ましくは３時間〜１２時間が挙げられる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１４０】
工程２
式（Ｖ）で表される化合物を、酸性条件下または水素添加条件下、脱保護することにより、式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。
酸性条件
酸としては、塩酸−酢酸エチル、塩酸−メタノール、塩酸−ジオキサン、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。ルイス酸としては、ヨウ化トリメチルシリル、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・（Ｅｔ２Ｏ）等が挙げられ、化合物（Ｖ）に対して１〜２０モル当量用いることができる。
反応温度としては、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５時間〜４８時間が挙げられる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
水素添加条件
化合物（Ｖ）に、Ｐｄ−炭素を加え、水素ガスを反応させることにより、化合物（ＶＩ）を得ることができる。
水素気圧は、１〜５０気圧が挙げられる。なお、水素源として、シクロへキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等も用いることができる。
反応温度としては、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間が挙げられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１４１】
工程３
式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物とを縮合させることにより、式（ＶＩＩＩ）または式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
式（ＶＩ）で表される化合物に対して式（ＶＩＩ）で表される化合物を０．８〜２当量用いて反応することができ、さらに式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して１〜５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
反応温度としては、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては、５分〜４８時間、好ましくは５分〜１時間が挙げられる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１４２】
工程４
必要であれば式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、塩基性条件下で加水分解することにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対して塩基を１〜５当量用いて反応することができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
反応温度としては、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜２５℃が挙げられる。
反応時間としては、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２時間が挙げられる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
各工程での目的の化合物（Ｖ）、（ＶＩ）または（Ｉ）は、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等の通常の方法で精製することができる。
【０１４３】
Ｂ法について以下に説明する。
【化５２】
2014224104.tif 000053
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｌ、ｎ、ｐ、ｑおよびＬｂは、前記と同意義；Ｌａは、ヒドロキシ、またはハロゲン、若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基；Ｌｃはハロゲン、またはＯＰｂ（Ｐｂはヒドロキシの保護基））
工程１
式（ＩＸ）で表される化合物と式（ＶＩＩ）で表される化合物とを縮合させることにより、式（Ｘ）で表される化合物を得ることができる。
式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して式（ＩＸ）で表される化合物を０．８〜２当量用いて反応することができ、式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して１当量から５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
反応温度としては、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては、５分〜４８時間、好ましくは５分〜１時間が挙げられる。
反応溶媒としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程２
工程２は、必要に応じて行う。
式（Ｘ）で表される化合物を塩基性条件下、または水素添加条件下、脱保護することにより、式（ＸＩ）で表される化合物を得ることができる。
塩基性条件
式（Ｘ）で表される化合物に対して塩基を１〜５当量用いて反応することができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
反応温度としては、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２時間が挙げられる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、メタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
水素添加条件
化合物（Ｘ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２を加え、水素ガスを反応させることにより、化合物（ＸＩ）を得ることができる。
水素気圧としては、１〜５０気圧が挙げられる。なお、水素源として、シクロへキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等も用いることができる。
反応温度としては、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間が挙げられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程３
式（ＸＩ）で表される化合物のＬａがヒドロキシ基である場合は、スルホニル化合物へと変換した後に、式（ＩＩＩ）で表される化合物と縮合させることにより、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
スルホニル化合物は、Ｌａがヒドロキシ基である式（ＸＩ）で表される化合物に、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、スルホニル化剤を反応させることにより、得ることができる。
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられ、式（ＸＩ）で表される化合物に対して１〜５モル当量用いることができる。
反応温度としては、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃が挙げられる。
反応時間としては、０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間が挙げられる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン等が用いることができる。
式（ＸＩ）で表される化合物またはスルホニル化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いて反応することができ、１当量から５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム等が挙げられる。
反応温度としては、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃が挙げられる。必要に応じ、マイクロウェーブ照射下、適切な温度で行うこともできる。
反応時間としては、５分〜４８時間、好ましくは３時間〜１２時間が挙げられる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程４
Ａ法の工程４と同様の反応である。
各工程での目的の化合物（Ｘ）、（ＸＩ）または（Ｉ）は、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等の通常の方法で精製することができる。
【０１４４】
Ｃ法について以下に説明する。
【化５３】
2014224104.tif 000054
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｌ、ｎ、ｐ、ｑおよびＬａは、前記と同意義；Ｈａｌは、ハロゲン；Ｙは、トリブチルスズ、トリメチルスズ、Ｚｎ−Ｈａｌ、ボロン酸またはボロン酸エステル）
工程１
Ｂ法の工程３と同様に、式（ＸＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩ）で表される化合物と縮合させることにより、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
工程２
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）で表される化合物を金属触媒および塩基存在下、カップリング反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどが挙げられ、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、０．００１〜０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
式（ＸＩＶ）で表される化合物は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度としては、２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。必要に応じ、マイクロウェーブ照射下、適切な温度で行うこともできる。
反応時間としては、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間が挙げられる。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
工程３
Ａ法およびＢ法の工程４と同様の反応である。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、市販品、あるいは合成した化合物を用いることができる。以下に式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成法の一例を挙げるが、これら合成法に限定されるものではない。なお、式（ＩＩＩ）の構造式は、ラセミ体または光学活性体を包含している。
【化５４】
2014224104.tif 000055
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１１、Ｌ、ＨａｌおよびＹは、前記と同意義）
Ｃ法の工程２と同様の反応により、式（ＸＩＩ）で表わされる化合物から式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を得ることができる。
【０１４６】
式（ＸＶＩＩ）で表わされる化合物は、市販品、あるいは合成した化合物を用いることができる。以下に式（ＸＶＩＩ）で表わされる化合物の合成法の一例を挙げるが、これら合成法に限定されるものではない。
【化５５】
2014224104.tif 000056
（式中、環Ｂ、Ｒ７、Ｒ８およびｑは前記１）と同意義；Ｗはハロゲン）
ａ）式（ＸＶ）で表わされる化合物を、１）亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、続いて、２）亜硫酸ナトリウムと塩化銅を作用させることにより、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物を得ることができる。
ｂ）式（ＸＶＩ）で表わされる化合物を、１）ＣｌＳＯ３Ｈでスルホン酸化し、続いて、２）ＰＯＣｌ３又はＰＣｌ５でヒドロキシを塩素化し、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物を得ることができる。
ｃ）式（ＸＶＩＩ）で表わされる化合物を、１）ｎ−ＢｕＬｉでリチオ化し、続いて、２）ＳＯ２でスルホニルリチオ化し、最後に３）ＳＯ２Ｃｌ２で反応させることにより式（ＶＩＩ）で表わされる化合物を得ることができる。Ｗは臭素原子またはヨウ素原子が好ましい。
【０１４７】
さらに、式（Ｉ）で表わされる化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２の各基は、当該技術分野で周知の方法で官能基変換を行うことができる。例えば、以下の方法を用いて官能基変換を行うことができる。
【化５６】
2014224104.tif 000057
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｌ、ｐ、およびｑは、前記と同意義；Ｒ１３は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基等；Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または式：ＯＲ１３）
ｄ）式（ＶＩＩＩａ）で表わされる化合物を、公知の方法によりアルキル化した後に、加水分解をすることで、式（Ｉｂ）で表わされる化合物を得ることができる。
ｅ）式（ＶＩＩＩａ）で表わされる化合物のヒドロキシを、必要に応じ脱離基へと変換した後に、種々の求核剤と反応させ、加水分解をすることで、式（Ｉｃ）で表わされる化合物を得ることができる。
【化５７】
2014224104.tif 000058
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｌ、ｐ、およびｑは、前記と同意義；Ｒ１５は、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基）
ｆ）式（ＶＩＩＩｂ）で表わされる化合物のカルボキシを、公知の方法により変換した後に、加水分解することで、式（Ｉｄ）で表わされる化合物を得ることができる。
【化５８】
2014224104.tif 000059
（式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｌ、ｐおよびＨａｌは、前記と同意義；Ｒ１６は、シアノ、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基等）
ｇ）式（ＶＩＩＩｃ）で表わされる化合物を、金属触媒を用いたカップリング反応を行った後に、加水分解することで、式（Ｉｅ）で表わされる化合物を得ることができる。
【化５９】
2014224104.tif 000060
（式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｌおよびｑは、前記と同意義；Ｒ１７は、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ）
ｈ）式（ＶＩＩＩｄ）および式（ＶＩＩＩｅ）で表わされる化合物を、塩基性条件下でＲ１７Ｈと反応させた後に、加水分解することで、式（Ｉｆ）で表わされる化合物を得ることができる。
【０１４８】
本発明に係る医薬組成物は、ＰＧＤ２受容体（ＤＰ受容体および／またはＣＲＴＨ２受容体）アンタゴニスト作用を有する。したがって、本発明に係る医薬組成物は、アレルギー性疾患（例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、肺気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、痒みを伴う疾患（例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹等）、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患（白内障、網膜剥離等）、脳障害（例えば脳血管障害、退行性脳障害、脱髄疾患など）、睡眠覚醒障害、チャーグ・ストラウス症候群、丘疹性皮膚炎（糸状虫症など）、脈管炎、多発性動脈炎、皮膚好酸性肉芽腫、自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、移植片拒絶など）、好酸球性肺症、組織球増殖症（Histiocytosis）、肺炎、肺払子菌（アスペルギルス）症、胸膜炎、サルコイドーシス、肺線維症、好酸球増多症、皮膚潮紅（例えばニコチン酸による顔面紅潮など）、フィラリア症、住血吸虫症、旋毛虫症、コクシジオイデス症、結核、気管支癌、リンパ腫、ホジキン病等の疾患の治療および／または予防に対して有効である。
【０１４９】
本発明に係る医薬組成物は、ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いＰＧＤ２受容体（ＤＰ受容体および／またはＣＲＴＨ２受容体）選択性を有している。
【０１５０】
本発明に係る医薬組成物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
本発明に係る医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【０１５１】
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【０１５２】
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは１〜２０mg／kg／日である。
本発明に係る医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０１５３】
本発明に係る医薬組成物は、該医薬組成物の作用の増強または該医薬組成物の投与量の低減等を目的として、他の薬剤等（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。例えば、アレルギー疾患を含む炎症疾患においては、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト水和物、ロイコトリエンＢ４受容体拮抗薬）、ロイコトリエン合成阻害薬（例えばジリュートン）、ＰＤＥ ＩＶ抑制剤（例えば、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、フルチカゾン、ブデソニド、シクレソニド）、β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール、フォルメテロール）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（例えば、クロルフェニラミン、ロラタジン、セチリジン）、免疫抑制薬（例えば、プロトピック、シクロスポリン等）、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（例えば、ラマトロバン）、ケモカイン受容体（特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３）拮抗薬、他のプロスタノイド受容体拮抗薬（例えば、ＤＰ１拮抗薬、ＣＲＴＨ２拮抗薬）、接着分子拮抗薬（例えば、ＶLＡ−４拮抗薬）、サイトカイン拮抗薬（例えば、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−３抗体）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、プロピオン酸誘導体；イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等、酢酸誘導体；インドメタシン、ジクロフェナク等、サリチル酸；アセチルサリチル酸等、シクロオキシゲナーゼ２阻害薬；セレコキシブ、エトリコキシブ等）と組み合わせて使用されうる。さらに、鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコデイン等）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン等）、抗コリン薬（例えば、チオトロピウム、イプラトロピウム、フルトロピウム、オキシトロピウム等）と組み合わせて使用されうる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、全ての活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１５４】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１５５】
以下に本発明の参考例および実施例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１５６】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
ＤＡＳＴ：３−フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｍｅ：メチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ｉ−Ｐｒ：ｉ−プロピル
Ｐｄ（ＯＨ）２：水酸化パラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｒ：トリチル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
なお、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、構造式に「Ａｂｓ」が記載されている化合物は、絶対立体配置が特定された化合物であり、「Ａｂｓ」の表記がない化合物は、相対立体配置が特定された化合物である。また、「Ｒａｃ」が記載されている化合物は、ラセミ体の化合物である。
【０１５７】
参考例および実施例で得られたＮＭＲ分析は、３００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
表中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
測定条件：Ａ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件：Ｂ
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件：Ｃ
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  （５μｍ、ｉ．ｄ．４．６ｘ５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
流速：３  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件：Ｐ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（R）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１５８】
参考例１
【化６０】
2014224104.tif 000061
工程１
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９２，  Ｖｏｌ．３５，  Ｎｏ．１２，  ｐ．２１５５−２１６２に記載の方法と同様の方法で、化合物ｉｉｉ−１から同様の反応を行い、化合物ｉｉｉ−２を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.97 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 9.60 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.59, 5.05 Hz), 12.70 (2H, brs).
工程２
同文献に記載の方法と同様の方法で、化合物ｉｉｉ−２とイソプロピルアルコールを反応させ、化合物ＩＩＩ−１を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 6.32 Hz), 3.97 (2H, s), 5.06 (1H, qq, J = 6.32, 6.32 Hz), 6.94 (1H, td, J = 9.00, 2.11 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.06, 2.11 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.52, 5.22 Hz), 9.92 (1H, s).
【０１５９】
同様に以下に示すインダゾール酢酸イソプロピル誘導体を合成した。
【化６１】
2014224104.tif 000062
化合物ＩＩＩ−２
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46-7.35 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.10-5.01 (1H, m), 4.00 (2H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.3 Hz).
化合物ＩＩＩ−３
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.10-5.02 (1H, m), 4.03 (2H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.2 Hz).
化合物ＩＩＩ−４
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.47 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.85 Hz), 5.03 (1H, t, J = 6.33 Hz), 3.96 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.41 Hz).
化合物ＩＩＩ−５
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.09-5.00 (1H, m), 3.96 (2H, s), 2.48 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.3 Hz).
化合物ＩＩＩ−６
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.78 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.14 (2H, m), 7.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.12-4.99 (1H, m), 3.99 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.23 (7H, d, J = 6.2 Hz).
【０１６０】
参考例２
【化６２】
2014224104.tif 000063
ＵＳ４００８０７０に記載の方法と同様の方法で、化合物ｉｉｉ−３から化合物ｉｉｉ−４を合成し、精製することなく次の反応に用いた。得られた化合物を、参考例１の工程−２と同様の方法で、イソプロピルアルコールと反応させ、ＩＩＩ−７を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.04 (1H, brs), 7.41-7.34 (2H, m), 7.16 (1H, td, J = 8.9, 2.4 Hz), 5.11-5.02 (1H, m), 3.97 (2H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.3 Hz).
【０１６１】
同様に、以下に示すインダゾール酢酸エステル誘導体を合成した。
【化６３】
2014224104.tif 000064
化合物ＩＩＩ−８
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.70 (1H, br s), 7.59 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.84-6.80 (2H, m), 5.10-5.02 (1H, m), 3.94 (2H, s), 3.87 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.3 Hz).
化合物ＩＩＩ−９
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.92 (1H, brs), 7.30-7.22 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.14 (2H, s), 2.65 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.11 Hz).
【０１６２】
参考例３
【化６４】
2014224104.tif 000065
工程１
Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、１９９８、５２、１２１４に記載の方法と同様の方法で合成した化合物ｉｖ−１（１７０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、６０％水素化ナトリウム（３５．９ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。室温で３０分攪拌後、ベンジルブロミド（１０７μＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、２４時間攪拌した。氷冷下、反応混合液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物（２１０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させた。反応溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（４２５ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を室温で加えた。さらに１０％四酸化オスミウム（１６８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌後、２日間静置した。反応液を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した後、不溶物をセライトろ過で除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉｖ−２（１１７ｍｇ、２工程収率４９％）を得た。
LC/MS (測定条件B) RT = 2.72, [M+H]+ =320.
工程２
窒素雰囲気下、化合物ｉｖ−２（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でＤＡＳＴ（４６μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。その後、室温まで徐々に昇温させながら６時間攪拌し、一晩静置した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉｖ−３（３６ｍｇ、収率６８％）を得た。
工程３
化合物ｉｖ−３（３５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）を加えた。混合物を、常圧にて水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過で不溶物を除き、ろ液を減圧濃縮し、化合物ＩＶ−１（２６ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.94 (1H, tt, J = 56.3, 4.4 Hz), 4.13-3.99 (1H, m), 3.81-3.59 (2H, m), 3.26-3.00 (2H, m), 2.36-2.19 (1H, m), 1.93-1.73 (2H, m), 1.46 (9H, s).
【０１６３】
参考例４
【化６５】
2014224104.tif 000066
工程１
窒素雰囲気下、化合物ｉｖ−２（６３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で水素化ホウ素ナトリウム（８．９５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉｖ−４（６３ｍｇ、収率９９％）を得た。
工程２
窒素雰囲気下、化合物ｉｖ−４（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でＤＡＳＴ（３７μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。その後、室温まで徐々に昇温させながら６時間攪拌し、一晩静置した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｉｖ−５（２５ｍｇ、収率４１％）を得た。
工程３
化合物ｉｖ−５（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）を加えた。混合物を、常圧にて水素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過で不溶物を除き、ろ液を減圧濃縮し、化合物ＩＶ−２（１８ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.70-4.55 (1H, m), 4.55-4.40 (1H, m), 4.13-4.02 (1H, m), 3.78-3.55 (2H, m), 3.31-2.99 (2H, m), 2.26-2.11 (1H, m), 2.01-1.78 (2H, m), 1.46 (9H, s).
【０１６４】
参考例５
【化６６】
2014224104.tif 000067
工程１
ピラゾール（３７ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応液に、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１、ｖｏｌ．２、ｎｏ．２  ｐ．１４２−１４７に記載の方法と同様の方法で合成した化合物ｉｖ−６（１４６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）を滴下し、６０℃にて１時間半加熱攪拌した。反応液を室温冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｉｖ−７（１３６ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48 (1H, s), 7.29 (1H, s), 6.25 (1H, s), 4.64-4.33 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 14.27, 2.69 Hz), 4.23-4.12 (1H, br m), 3.73-3.59 (1H, br m), 3.36-3.00 (2H, m), 2.16-1.96 (1H, m), 1.95-1.80 (1H, m), 1.54-1.47 (9H, m), 0.82 (9H, s), 0.00-(-0.03) (6H, m).
工程２
化合物ｉｖ−７（１３６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下１．０ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（０．５３５ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ＩＶ−３（９２ｍｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.85 Hz), 7.35 (1H, br s), 6.30 (1H, dd, J = 2.18, 1.85 Hz), 4.72-4.35 (2H, m), 4.32-4.22 (1H, m), 4.06 (1H, br s), 3.61-3.30 (1H, br m), 3.11 (1H, dd, J = 11.75, 4.36 Hz), 2.34-2.10 (1H, br m), 2.07-1.96 (1H, m), 1.56 (9H, s).
【０１６５】
参考例６
【化６７】
2014224104.tif 000068
工程１
化合物ｉｖ−６（３．２７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶解し、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌのリチウムトリエチルボロヒドリド−ＴＨＦ溶液（２３．９５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物ｉｖ−８（３ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.34 (1H, t, J = 4.88 Hz), 3.97-3.93 (1H, m), 3.43-3.39 (1H, m), 3.34-3.30 (1H, m), 2.01-1.98 (1H, m), 1.68-1.65 (1H, m), 1.46 (9H, d, J = 1.37 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.25 Hz), 0.87 (9H, d, J = 1.53 Hz), 0.06 (6H, s).
工程２
化合物ｉｖ−８（２．５２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(１３ｍＬ)に溶解し、氷冷下で１ｍｏｌ／ＬのテトラブチルアンモニウムフロリドＴＨＦ溶液（１５．９７ｍＬ、１５．９７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物ＩＶ−４（１．６ｇ、収率９９．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.42-4.39 (1H, m), 4.02-3.99 (1H, m), 3.49-3.46 (2H, m), 2.11-2.08 (1H, m), 1.76-1.73 (1H, br m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 5.26 Hz).
【０１６６】
参考例７
【化６８】
2014224104.tif 000069
工程１
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２０００、ｖｏｌ．５３、Ｎｏ．１、ｐ．１７３‐１８２に記載された化合物ｉｖ−９（８１５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、１．０ｍｏｌ／Ｌトリイソプロポキシ（メチル）チタニウム−ＴＨＦ溶液（３．２１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）、３．０ｍｏｌ／Ｌエチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（１．７８ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル（１．５５ｍＬ）、水（０．０５２ｍＬ）加え、室温にて４時間半攪拌した。析出した固体をハイフロスーパーセルでろ過し、ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｉｖ−１０（２１８ｍｇ、収率２６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.24 (5H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 12.93 Hz), 3.42 (1H, d, J = 12.93 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 10.83, 7.05 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 10.83, 4.11 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 13.01, 7.05 Hz), 1.90 (1H, dd, J = 13.01, 4.11 Hz), 0.95-0.83 (10H, m), 0.75-0.65 (1H, m), 0.53-0.44 (1H, m), 0.40-0.31 (1H, m), 0.03-0.00 (6H, m).
工程２
化合物ｉｖ−１０（２１８ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１．０ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌し、一晩静置した。反応溶液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ＩＶ−５（１０５ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.24 (5H, m), 4.48-4.40 (1H, m), 3.50 (1H, d, J = 13.09 Hz), 3.27 (1H, d, J = 13.09 Hz), 2.87-2.75 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J = 13.76, 7.13 Hz), 1.97 (1H, dd, J = 13.76, 2.27 Hz), 0.95-0.83 (2H, m), 0.59 (1H, dd, J = 8.56, 5.71 Hz), 0.37 (1H, dd, J = 8.39, 5.71 Hz).
【０１６７】
参考例８
【化６９】
2014224104.tif 000070
工程１
ＵＳ２００８／９４９７に記載の方法と同様の方法で合成した化合物ｉｖ−１１（１８１ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．９７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間半攪拌した。一晩静置後、水、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物ｉｖ−１２（１０１ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.40-4.26 (1H, m), 3.90-3.58 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 11.92, 3.86 Hz), 2.83-2.39 (1H, m), 2.15-1.90 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 19.81 Hz), 1.51-1.43 (9H, m).
工程２
化合物ｉｖ−１２（９９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．０７２ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２６時間半攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ＩＶ−６（９３ｍｇ、収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.33 (5H, m), 5.31-5.12 (2H, m), 4.28-4.16 (1H, br m), 3.88-3.39 (3H, m), 2.33-2.20 (1H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.63-1.53 (3H, m), 1.46-1.35 (9H, m).
【０１６８】
参考例９
【化７０】
2014224104.tif 000071
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、ｖｏｌ．６１、２００５、３７２５‐３７３１に記載の化合物ｉｖ−１３（２．８３ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−炭素（２．８ｇ）を加え、常圧にて水素雰囲気下で４７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ＩＶ−７（１４５．１ｍｇ、収率５．８％）と化合物ＩＶ−８（１６３．２ｍｇ、収率６．５％）を得た。
化合物ＩＶ−７
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90-3.19 (5H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 1.50-1.43 (18H, m), 1.13-1.08 (3H, m).
化合物ＩＶ−８
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.23-4.17 (1H, br m), 4.03-3.49 (4H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 1.50-1.46 (18H, m), 1.21-1.17 (3H, m).
上記の方法と同様の方法で、化合物ＩＶ−９、および化合物ＩＶ−１０を合成した。
【化７１】
2014224104.tif 000072
化合物ＩＶ−９
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90-3.20 (5H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 1.50-1.44 (18H, m), 1.14-1.08 (3H, m).
化合物ＩＶ−１０
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (1H, br s), 3.84-3.76 (1H, m), 3.67-3.49 (2H, m), 2.29-2.20 (1H, br m), 1.51-1.46 (18H, m), 1.22-1.17 (3H, m).
【０１６９】
参考例１０
【化７２】
2014224104.tif 000073
化合物ｉｖ−１４（１．０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−炭素（ｗｅｔ  ５０％）（０．２２ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３２ｍＬ）を加え、水素雰囲気下で撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）により精製して、化合物ｉｖ−１５（０．４２ｇ、収率４０％）を得た。
化合物ｉｖ−１５（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）とＴＨＦ（６ｍＬ）の混合溶液に、ピリジン（０．２３９ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．１２１ｍL、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。続けて反応溶液にトリエチルアミン（０．４０９ｍL、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。反応混合液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、重曹水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ｉｖ−１６（１４８ｍｇ、収率３０％）を得た。
化合物ｉｖ−１６（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍL）溶液に、氷冷下、ＤＡＳＴ（０．１２７ｍＬ）を加え、室温にて撹拌した。氷冷下、反応混合液に重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水と食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−クロロホルム）により精製して、化合物ＩＶ−１１の粗生成物（４７ｍｇ）を得た。
【０１７０】
参考例１１
【化７３】
2014224104.tif 000074
工程１
化合物ｖｉｉ−１（１．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させ、溶液に室温で濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応液を０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム（６０８ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合液を、０℃で１．５時間攪拌した。反応液に、酢酸（１２ｍＬ）を加え、０℃で１０分攪拌した。さらに亜硫酸水素ナトリウム（７．６４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した後、塩化銅（ＩＩ）（９８８ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）（７２．７ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）を同時に加えた。得られた溶液を０℃から室温に徐々に昇温しながら３．５時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＶＩＩ−１（９６５ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, dd, J = 9.0, 4.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.5, 2.6 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 9.4, 6.8, 2.2 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.80, [M+H]+ = 220.
上記の方法と同様の方法で、以下のスルホニルクロリド誘導体を合成した。
【化７４】
2014224104.tif 000075
化合物ＶＩＩ−２
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.77-6.71 (2H, m), 4.68-4.59 (1H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.1 Hz). 
化合物ＶＩＩ−３
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.59-6.53 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz).
【０１７１】
参考例１２
【化７５】
2014224104.tif 000076
工程１
化合物ｖｉｉ−２（２．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（０．６４４ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した後に、ヨードエタン（１．８５８ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、さらに室温にて３．５時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｖｉｉ−３（２．３２ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, d, J = 2.75 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.62, 2.97 Hz), 4.05 (2H, q, J = 6.91 Hz), 1.43 (3H, t, J = 6.94 Hz).
工程２
化合物ｖｉｉ−３（１．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、α−トルエンチオール（０．９６６ｍｌ、８．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８５ｍＬ、１６．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２７２ｇ、0.297ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．３４４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で６．５時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、酢酸エチルにて希釈し、不溶物をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｖｉｉ−４（１．８２ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, s), 7.36-7.02 (7H, m), 4.36 (2H, s), 4.04 (2H, q, J = 6.91 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.02 Hz).
工程３
化合物ｖｉｉ−４（１．８２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）-精製水（４ｍＬ）混合溶液に、窒素雰囲気下、室温にてＮ―クロロスクシンイミド（３．７３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合液の溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＶＩＩ−４（１．３４ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (１H, t, J = 5.7 Hz), 4.21 (2H, ddd, J = 14.0, 6.9, 1.1 Hz), 1.51 (3H, td, J = 7.0, 1.2 Hz).
【０１７２】
同様に、以下に示す化合物を合成した。
【化７６】
2014224104.tif 000077
化合物ＶＩＩ−５
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.10, [M+H]+ =236.
【０１７３】
参考例１３
【化７７】
2014224104.tif 000078
２−エトキシチアゾール（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１．０２ｍｏｌ／Ｌ  ｓｅｃ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１６．７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合液に二酸化硫黄（９．９２ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した後に、Ｎ‐クロロスクシンイミド（２．０７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＶＩＩ−６（２．２７ｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.50 (t, J = 6.8Hz, 3H), 4.63 (q, J = 6.8Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
【０１７４】
参考例１４
【化７８】
2014224104.tif 000079
工程１
４−ヒドロキシシクロヘキサノン（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液にオルトギ酸トリエチル（８．７８ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｖｉｉ−７（２．９３ｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.15-1.21 (m, 6H), 1.49-1.60 (m, 4H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 4H), 3.77 (brs, 1H).
工程２
化合物ｖｉｉ−７（２．９３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（６．４８ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５７１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。続いてＴｓＣｌ（４．４６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１９時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｖｉｉ−８（４．６７ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.11-1.18 (m, 6H), 1.58-1.89 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 4H), 4.60-4.65 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 2H).
工程３
化合物ｖｉｉ−８（１．０４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．５８ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５．４８μｌ、０．０３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した。さらに反応液を室温で３時間撹拌し、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｖｉｉ−９（０．８８ｇ、収率９８％）をジアステレオマーの混合物（６０：４０）として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.14-1.92 (m, 11H), 2.45 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.50-4.54 (m, 1H, minor isomer), 4.60-4.63 (m, 1H, major isomer), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, major isomer), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H, minor isomer), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程４
化合物ｖｉｉ−９（０．８８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、チオ酢酸カリウム（０．８５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｖｉｉ−１０（８５．４ｍｇ、収率１４％）、化合物ｖｉｉ−１１（１３６ｍｇ、収率２３％）を得た。
化合物ｖｉｉ−１０
1H-NMR（CDCl3）δ：1.19 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.34-1.46 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.50 (q, J = 6.8Hz, 2H).
化合物ｖｉｉ−１１
1H-NMR（CDCl3）δ：1.19 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.66-1.88 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.47 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.59-3.63 (m, 1H).
工程５
化合物ｖｉｉ−１０（８５．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２５ｍｌ）溶液に、氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．０５ｍｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＶＩＩ−７（８７．１ｍｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.21 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H).
同様に、化合物ＶＩＩ−８を合成した。
【０１７５】
参考例１５
【化７９】
2014224104.tif 000080
工程１
４−ブロモフェノール（７．００ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（１．９４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に（クロロメチル）メチルスルフィド（４．０１ｍｌ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｖｉｉ−１３（８．８４ｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.24 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H).
工程２
化合物ｖｉｉ−１３（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、塩化スルフリル（０．３５ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、１．０ｍｏｌ／Ｌ フッ化テトラブチルアンモニウム−ＴＨＦ溶液（８．５８ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｖｉｉ−１４（０．６３ｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：5.68 (d, JHF = 54.5Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8Hz, 2H).
工程３
本明細書に一般合成法として記載されたｃ）の方法によって、化合物ＶＩＩ−９を合成した。
1H-NMR（CDCl3）δ：5.81 (d, JHF = 53.2Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 8.03-8.06 (m, 2H).
【０１７６】
参考例１６
【化８０】
2014224104.tif 000081
工程１−２
ＥＰ０４４３４９８に記載の方法と同様の方法で合成した化合物ｘｉ−１（７５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下でトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４６μＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた化合物ｘｉ−２は、精製することなく次の工程に用いた。
得られた化合物ｘｉ−２のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、酢酸セシウム（２２６ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃に加熱し、７．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−３（５０ｍｇ、収率５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32-7.20 (5H, m), 4.74-4.70 (1H, m), 3.59 (2H, dd, J = 35.0, 12.9 Hz), 3.04 (1H, t, J = 8.2 Hz), 2.76 (2H, dd, J = 10.7, 2.1 Hz), 2.65 (2H, dd, J = 11.1, 6.3 Hz), 2.33-2.20 (1H, m), 2.04 (3H, s), 1.95 (1H, t, J = 8.5 Hz), 1.11 (3H, d, J = 7.2 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.83, [M+H]+ = 300.
工程３
化合物ｘｉ−３（５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）を加え、常圧にて水素雰囲気下で７時間攪拌した。反応終了後、不溶物をセライトろ過で除き、ろ液を減圧濃縮し、化合物ｘｉ−４を得た。
工程４−５
得られた化合物ｘｉ−４（４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下でトリエチルアミン（７．７μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）および、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（７．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメターノール（１ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で３０分攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＸＩ−１（８．４ｍｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.83, [M+H]+ = 300.
上記の方法と同様の方法で、化合物ＸＩ−１のエナンチオマーである化合物ＸＩ−２、およびラセミ体である化合物ＸＩ−３を合成した。
【化８１】
2014224104.tif 000082
化合物ＸＩ−２
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.83, [M+H]+ = 300.
化合物ＸＩ−３
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.83, [M+H]+ = 300.
【０１７７】
参考例１７
【化８２】
2014224104.tif 000083
工程１
化合物ＸＩ−２（４１５ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）を、参考例８の工程１−２に記載された方法と同様の方法で反応させ、化合物ｘｉ−６（４３５ｍｇ、収率９２％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.21, [M+H]+ = 342.
工程２
化合物ｘｉ−６（４３０ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２５９ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、３．５時間攪拌した。反応後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．２５９ｍＬ）及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＸＩ−４（４０３ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.66-4.58 (1H, m), 4.12 (1H, t, J = 3.4 Hz), 3.50-3.44 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.93 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.21-2.03 (1H, m), 1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.86, [M+H]+ = 300.
上記の方法と同様の方法で、化合物ＸＩ−４のエナンチオマーである化合物ＸＩ−５、およびラセミ体である化合物ＸＩ−６を合成した。
【化８３】
2014224104.tif 000084
化合物ＸＩ−５
LC/MS (測定条件B) RT = 1.86, [M+H]+ = 300.
化合物ＸＩ−６
LC/MS (測定条件B) RT = 1.86, [M+H]+ = 300.
【０１７８】
参考例１８
【化８４】
2014224104.tif 000085
工程１
Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３、ｖｏｌ．１、ｎｏ．１９  ｐ．３２７７−３２９２に記載された化合物ｘｉ−７（１．０３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（９．９１ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１．９８ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。混合液に４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（１．０２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を一晩静置後、水および２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１．２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−８（１．２５ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.90 Hz), 4.73-4.59 (1H, m), 4.53-4.41 (2H, m), 4.30-4.19 (2H, m), 3.63 (1H, dd, J = 11.41, 4.03 Hz), 3.46-3.39 (1H, m), 2.33-2.22 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.41 (6H, d, J = 6.04 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.16 Hz).
工程２
化合物ｘｉ−８（５００ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６７ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応液にベンジルブロミド（０．２４９ｍＬ、２．０９８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、８時間攪拌した。一晩静置後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−９（２１１ｍｇ、収率３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 8.39 Hz), 7.30-7.23 (3H, m), 7.11-7.04 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.39 Hz), 4.59-4.50 (1H, m), 4.31-4.17 (5H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J = 11.29, 4.27 Hz), 3.50 (1H, d, J = 11.29 Hz), 2.35-2.23 (1H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.36-1.23 (9H, m).
工程３
化合物ｘｉ−９（２００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム（２４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８時間半攪拌した。反応液に水素化ホウ素リチウム（２４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、更に１時間半攪拌した。一晩静置後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−１０（１８０ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.34-7.29 (3H, m), 7.10-7.08 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.90 Hz), 4.63-4.49 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.08-4.01 (1H, br m), 3.97-3.88 (1H, m), 3.80-3.54 (4H, m), 3.04-2.97 (1H, m), 2.07-1.90 (2H, m), 1.40-1.35 (6H, m).
工程４
化合物ｘｉ−１０（１２１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、デス−マーチンペルヨージナン（１９０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて９時間攪拌した。一晩静置後、６％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−１１（１０３ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.68 (1H, d, J = 3.66 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.29-7.23 (3H, m), 7.02-6.96 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.69 Hz), 4.60-4.51 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 2.29 Hz), 4.10-4.04 (1H, br m), 4.00-3.92 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 11.59, 4.27 Hz), 3.48-3.41 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 2.09-1.98 (1H, m), 1.37-1.32 (6H, m).
工程５
化合物ｘｉ−１１（１０２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃でＤＡＳＴ（０．０７４ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら１時間半攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−１２（８６ｍｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.32-7.24 (3H, m), 7.12-7.07 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.85 Hz), 6.24 (1H, ddd, J = 58.56, 56.58, 1.53 Hz), 4.58-4.49 (1H, m), 4.25 (2H, s), 4.16-4.08 (1H, m), 4.00-3.84 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J = 11.29, 4.42 Hz), 3.41-3.33 (1H, m), 2.34-2.24 (1H, m), 1.98-1.86 (1H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.25 Hz).
工程６
化合物ｘｉ−１２（８６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）、酢酸エチル（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間半攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、ハイフロスーパーセルでろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物ＸＩ−７（６８ｍｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.23 (1H, ddd, J = 58.50, 54.81, 1.59 Hz), 4.73-4.63 (1H, m), 4.53-4.44 (1H, m), 4.21-3.99 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J = 11.50, 4.28 Hz), 3.35-3.26 (1H, m), 2.39-2.28 (1H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.42 (6H, d, J = 6.04 Hz).
【０１７９】
参考例１９
【化８５】
2014224104.tif 000086
工程１
化合物ｘｉ−１３（１．０２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム（８８８ｍｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。ベンジルブロミド（２．８８ｍＬ、２４．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、３０分間攪拌した。一晩静置後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−１４（１．７９ｇ、収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.24 (10H, m), 4.57-4.45 (4H, m), 4.29-4.22 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 10.74, 6.38 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 10.74, 3.36 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 17.29, 6.38 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.29, 3.36 Hz).
工程２
化合物ｘｉ−１４（１６４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７５ｍＬ）に溶解し、１．０ｍｏｌ／Ｌトリイソプロポキシ（メチル）チタニウム−ＴＨＦ溶液（０．７０ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）、０．９０ｍｏｌ／Ｌエチルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（１．５６ｍＬ、１．４０１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。３日間静置後、ジエチルエーテル（１．７５ｍＬ）、水（０．０５８ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。析出した固体をハイフロスーパーセルでろ過し、ろ液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−１５（４９ｍｇ、収率２９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.24 (10H, m), 4.46 (2H, s), 4.28-4.19 (1H, m), 3.50 (1H, d, J = 12.96 Hz), 3.39 (1H, d, J = 12.96 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 11.29, 6.71 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.29, 3.58 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 13.27, 6.71 Hz), 2.06 (1H, dd, J = 13.27, 3.58 Hz), 0.96-0.86 (1H, m), 0.82-0.72 (1H, m), 0.58-0.49 (1H, m), 0.42-0.33 (1H, m).
工程３
化合物ｘｉ−１５（４８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて２１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、ハイフロスーパーセルでろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた化合物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（４２．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて５０分間攪拌した。一晩静置後、反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−１６（３１ｍｇ、収率４７％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.75, [M+H]+ = 404.
工程４
化合物ｘｉ−１６（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（９．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１５時間攪拌した。更にＰｄ（ＯＨ）２（９．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて４時間半攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、ハイフロスーパーセルでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ＸＩ−８（１７ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.85 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.85 Hz), 4.68-4.58 (1H, m), 4.15-4.04 (1H, m), 3.60-3.50 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 11.74, 5.19 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 11.74, 5.19 Hz), 2.11-1.89 (2H, m), 1.78-1.62 (3H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.10 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.47 Hz).
【０１８０】
参考例２０
【化８６】
2014224104.tif 000087
工程１
化合物ｘｉ−８（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（３８１ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて９時間攪拌した。一晩静置後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−１７（１．２２ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 8.73 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.73 Hz), 4.66-4.53 (1H, m), 4.42-4.35 (1H, br m), 4.30-4.18 (3H, m), 3.65 (1H, dd, J = 10.58, 4.70 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 10.58, 2.35 Hz), 2.10-2.05 (2H, m), 1.39-1.23 (9H, m), 0.74 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.06 (3H, s).
工程２
化合物ｘｉ−１７（１．２０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間半攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（５．１ｍＬ）および水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物ｘｉ−１８（１．０２ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.90 Hz), 4.66-4.56 (1H, m), 4.40-4.33 (1H, br m), 4.28-4.19 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J = 10.58, 4.45 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 10.58, 2.85 Hz), 2.30-1.99 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.04 Hz), 0.74 (9H, s), -0.06 (6H, s).
工程３
化合物ｘｉ−１８（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（６８．５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５２．５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水（０．４７０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２３時間半攪拌した。更に２８％アンモニア水（０．４７０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。一晩静置後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−１９（７５．６ｍｇ、収率５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.77 (1H, br s), 5.40 (1H, br s), 4.70-4.57 (1H, m), 4.34-4.25 (1H, m), 4.13-4.05 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.71, 4.67 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 10.71, 4.53 Hz), 2.27-2.16 (1H, m), 1.95-1.84 (1H, m), 1.40-1.35 (6H, m), 0.75 (9H, s), -0.05 (3H, s), -0.08 (3H, s).
工程４
化合物ｘｉ−１９（７５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（０．７５ｍＬ）に溶解し、１００℃にて２時間加熱した。室温冷却した後、トルエン共沸した。残渣を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下ヒドラジン一水和物（０．０１７ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて1時間加熱攪拌した。室温冷却後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−２０（７０ｍｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 9.06 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.06 Hz), 4.90-4.83 (1H, m), 4.67-4.57 (1H, m), 4.43-4.35 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 10.58, 4.53 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.58, 4.36 Hz), 2.62-2.51 (1H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 1.40-1.36 (6H, m), 0.78 (9H, s), -0.02 (3H, s), -0.05 (3H, s).
工程５
化合物ｘｉ−２０（６９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）、トリチルクロリド（８２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間４５分間攪拌した。一晩静置後、更に１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−２１（４２ｍｇ、収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.38-7.31 (10H, m), 7.21-7.16 (5H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.85 Hz), 4.76-4.70 (1H, m), 4.58-4.50 (1H, m), 4.46-4.43 (1H, br m), 3.87 (1H, dd, J = 10.83, 4.88 Hz), 3.30-3.24 (1H, m), 2.41-2.30 (1H, m), 2.11-1.99 (1H, m), 1.37-1.32 (6H, m), 0.73 (9H, s), -0.06 (3H, s), -0.06 (3H, s).
工程６
化合物ｘｉ−２１（４２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、１．０ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（０．０８８ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ＸＩ−９（３５ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.37-7.31 (9H, m), 7.20-7.11 (6H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.85 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 4.59-4.50 (2H, m), 3.84 (1H, dd, J = 11.59, 4.27 Hz), 3.49-3.42 (1H, m), 2.47-2.37 (1H, m), 2.25-2.16 (1H, m), 1.34 (6H, d, J = 5.95 Hz).
【０１８１】
参考例２１
【化８７】
2014224104.tif 000088
工程１
化合物ｘｉ−２２（２５０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌのジオキサン塩酸溶液(２ｍＬ)に溶解し、室温で１０時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、化合物ｘｉ−２３（１９０ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.14 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 4.12 Hz), 4.18 (1H, d, J = 7.69 Hz), 3.44-3.41 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 8.79 Hz), 2.22 (1H, t, J = 14.83 Hz), 1.89 (1H, d, J = 14.01 Hz), 1.63-1.49 (2H, m).
工程２
化合物ｘｉ−２３（１９０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン(２ｍＬ)に溶解し、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（２７４ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０４ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−２４（３６４ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.79 Hz), 4.70 (1H, d, J = 6.59 Hz), 4.66-4.58 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 7.14 Hz), 3.58 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J = 12.22, 7.28 Hz), 2.39 (1H, d, J = 14.01 Hz), 1.98 (1H, dd, J = 12.91, 5.49 Hz), 1.73-1.70 (2H, m), 1.65-1.62 (1H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.04 Hz).
工程３
化合物ｘｉ−２４（２７４ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）をピリジン(２ｍＬ)に溶解し、ｐ−トシルクロリド（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−２５（１４８ｍｇ、収率３７．８％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.45, [M+H]+ = 512.
工程４
化合物ｘｉ−２５（１８７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、リチウムボロヒドリド（２０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物ＸＩ−１０（２．７ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.73 (5H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.08 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.00 Hz), 4.76 (1H, s), 4.60 (1H, dd, J = 12.12, 6.02 Hz), 3.98 (1H, s), 3.84 (1H, t, J = 12.20 Hz), 3.67-3.59 (2H, m), 3.31 (1H, t, J = 11.51 Hz), 2.45 (3H, d, J = 4.58 Hz), 2.07 (1H, d, J = 7.93 Hz), 1.94 (1H, d, J = 16.93 Hz), 1.69 (2H, dd, J = 25.16, 9.61 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.10 Hz) .
【０１８２】
参考例２２
【化８８】
2014224104.tif 000089
工程１
ＵＳ２００８／９４９７に記載の方法と同様の方法で合成した化合物ｘｉ−２６（１０３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２５分間攪拌した。一晩静置後、反応液を減圧濃縮し、得られた化合物ｘｉ−２７は精製することなく次反応に使用した。
工程２
化合物ｘｉ−２７をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）、ｐ−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（７１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間半攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ｘｉ−２８（６６ｍｇ、２工程収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.79 (2H, m), 6.99-6.93 (2H, m), 4.71-4.61 (1H, m), 4.61-4.52 (1H, m), 3.85-3.78 (4H, m), 3.39 (1H, ddd, J = 10.03, 3.23, 1.18 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 13.60, 5.88 Hz), 2.03 (1H, ddd, J = 13.60, 4.36, 1.18 Hz), 1.82 (3H, s), 1.76 (1H, d, J = 4.36 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.04 Hz).
工程３
化合物ｘｉ−２８（６４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３５５ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間半攪拌した。一晩静置後、水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．７１ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物ｘｉ−２９（５８ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.90 Hz), 4.72-4.55 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 10.41, 5.71 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 10.41, 3.36 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 13.60, 5.88 Hz), 2.10-2.01 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.04 Hz).
工程４
化合物ｘｉ−２９（１９３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．１００ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間半攪拌した。終夜静置後、反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物ＸＩ−１１（２０４ｍｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79-7.73 (2H, m), 7.42-7.31 (5H, m), 6.91-6.85 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 12.42 Hz), 5.11 (1H, d, J = 12.42 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.52-4.43 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J = 10.07, 5.54 Hz), 3.33 (1H, ddd, J = 10.07, 3.69, 1.18 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 13.43, 5.54 Hz), 1.97 (1H, ddd, J = 13.43, 4.03, 1.18 Hz), 1.81 (3H, s), 1.36 (6H, d, J = 6.04 Hz).
【０１８３】
参考例２３
【化８９】
2014224104.tif 000090
工程１
化合物ｘｉ−３０（４．９８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）（０．９７４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（２．６５ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−３１（６．８１ｇ、収率７８％）を得た。
工程２
ＤＩＰＥＡ（６．８７ｍｌ、４８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、１．６５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２８．７ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液を再び−７８℃に冷却し、化合物ｘｉ−３１（５．２９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。混合液を−４０℃にまで昇温した後に、再び−７８℃まで冷却してクロロギ酸メチル（３．６４ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、３．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−３２（６．２１ｇ、収率９６％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.15, [M+H]+ = 294．
工程３
水素化アルミニウムリチウム（２．１９ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、化合物ｘｉ−３２（５．６８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を４０分かけて滴下した。反応溶液を室温で１．５時間撹拌した後、氷冷下、水（８．８ｍｌ）で希釈した後に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍｌ）を加え、室温で3時間撹拌した。反応懸濁液に無水硫酸マグネシウムを加え、溶液をろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−３３（０．８７ｇ、収率１８％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.77, [M+H]+ = 338.
工程４
化合物ｘｉ−３３（０．８７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を氷冷し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸‐１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え、反応液を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。混合液に氷冷下、トリエチルアミン（１．０８ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）、４−エトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．６９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−３４（０．６２ｇ、収率５７％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.93, [M+H]+ = 422.
工程５
化合物ｘｉ−３４（０．５９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、１．６５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．８４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を加え、０℃で、１．５時間撹拌した。反応溶液にさらに１．６５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．８４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃、３０分間撹拌した後、６０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−３５（２５３ｍｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.43 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.26 (dd, J = 13.6, 4.3Hz, 1H), 2.75 (d, J = 13.3Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.7, 4.1Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.22 (d, J = 6.3Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.0Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.17 (d, J = 6.5Hz, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.79 (d, J= 8.8Hz, 2H). 
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.16, [M+H]+ = 404.
工程６
化合物ｘｉ−３５（２５３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０ｗｔ％  Ｐｄ（ＯＨ）２（４４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、８．５時間撹拌した。溶液をろ過した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。混合液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）混合溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＸＩ−１２（１９７ｍｇ、収率８０％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.11, [M+H]+ = 468.
【０１８４】
参考例２４
【化９０】
2014224104.tif 000091
工程１
化合物ｘｉ−３６（１０．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＭｓＣｌ（１２．５ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．８ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）混合溶液を加え、０℃、１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物のアセトニトリル（１７０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ベンジルアミン（１２．１ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．３ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−３７（１１．２ｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.39 (dd, J = 17.4, 4.6Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 17.4, 4.6), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 8.8, 6.0Hz, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H).
工程２
化合物ｘｉ−３７（２．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＤＩＰＥＡ（７．９０ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（４．１８ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−３８（２．３４ｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.61 (dd, J = 17.5, 7.5Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 17.4, 7.9Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.77 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.8Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 9.2, 6.6Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.2, 8.2Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.60, [M+H]+ = 264.
工程３
化合物ｘｉ−３８（１０．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）のトルエン（１１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１．０ｍｏｌ／Ｌ  カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド−ＴＨＦ溶液（４９．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。反応溶液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）に加え、中和した。混合液に飽和重曹水を加え、溶液を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−３９（６．０６ｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.98 (d, J = 16.6Hz, 1H), 3.09 (d, J = 16.8Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.3Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.3Hz, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 4.11 (d, J = 13.3Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.8, 3.3Hz, 1H), 4.41 (d, J = 10.0Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.48, [M+H]+ = 232.
工程４
化合物ｘｉ−３９（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（８．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、５．５時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．１１ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−４０（３１ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.55 (dd, J = 10.3, 4.5Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.11 (d, J = 10.3Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 7.0, 7.0Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.8Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.1Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.8Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.4, 5.4Hz, 1H), 4.57-4.58 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H).
工程５
化合物ｘｉ−４０（０．６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、１０ｗｔ％  Ｐｄ（ＯＨ）２/Ｃ（６５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で、２１．５時間撹拌した。溶液をろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。混合液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、４−エトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．７４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−４１（０．８０ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.36 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.99 (dd, J = 9.9, 2.6Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 9,9, 6.1Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 8.8, 5.3Hz, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 8.3, 8.3Hz, 1H), 5.83 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.3Hz, 2H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.37, [M+H]+ = 328.
工程６
化合物ｘｉ−４１（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、−２０℃でヘキサメチルジシロキサン（０．２６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０６２ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．０８３ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で２時間撹拌した後、トリエチルシラン（０．１５ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した（−２０℃〜室温）。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−４２（１０１ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.46 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.14 (dd, J = 10.8, 3.8Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.8, 6.3Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.3Hz, 2H), 4.23 (brm, 1H), 4.39-4.47 (m, 2H), 4.56-4.62 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.5Hz, 2H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.09, [M+H]+ = 418.
工程７
化合物ｘｉ−４２（６６５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（１２１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。飽和ロッシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−４３（６３７ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.45 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 2H), 3.73 (d, J = 11.8Hz, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 4H), 4.02 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.7Hz, 2H), 4.35 (d, J = 11.8Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.5Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 2H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.83, [M+H]+ = 422.
工程８
化合物ｘｉ−４３（５６２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（６８６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−４４（５２１ｍｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.46 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 9.7, 9.7Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.7, 9.7Hz, 1H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.71 (ddd, J = 7.5, 7.5, 7.5Hz, 1H), 4.04-4.11 (m, 3H), 4.24 (dd, J - 9.4, 3.9Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 5.9, 5.9Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.44 (d, J = 12.0Hz, 1H), 6.94 (d, 8.3Hz, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.71 (d, J = 8.3Hz, 2H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.20, [M+H]+ = 404.
工程９
化合物ｘｉ−４４（５３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）−メタノール（５ｍｌ）溶液に、１０ｗｔ％  Ｐｄ（ＯＨ）２（５２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４．５時間撹拌した。溶液をろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した。混合液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（３５５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）混合溶液を加え、０℃、１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＸＩ−１３（５２９ｍｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：1.37 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.94-2.97 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 11.8. 5.3Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.7, 4.6Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.0Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.8Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.14 (q, J = 6.9, 2H), 4.49 (dd, J = 11.7, 5.4Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 2H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.16, [M+H]+ = 468.
【０１８５】
参考例２５
【化９１】
2014224104.tif 000092
工程１
化合物ｘｉ−４５（１．５８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（１０９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１０１７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−４６（２．０５ｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.09 (3H, s), -0.07 (3H, s), 0.73 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.76-1.85 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.00 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.7, 4.0 Hz), 3.79 (1H, s), 4.02-4.10 (3H, m), 4.26-4.28 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz).
工程２
窒素雰囲気下、マロン酸ジメチル（１．８９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６５８ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に化合物ｘｉ−４６（１．８７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、１００℃にて５時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−４７（１．４０ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.08 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.26 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.49-1.56 (1H, m), 1.64-1.72 (1H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 11.0, 5.2 Hz), 3.70 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.03-4.10 (2H, m), 4.31-4.34 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz).
工程３
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（４０１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、化合物ｘｉ−４７（１．４０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、２０分かけて徐々に滴下した。滴下終了後、室温にて２時間撹拌した。反応液に、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−４８（７３９ｍｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.07 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.75 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.66-1.85 (2H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.33 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.41 (1H, t, J = 5.3 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.9, 5.0 Hz), 3.68-3.86 (5H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.27-4.34 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.8 Hz).
工程４
窒素雰囲気下、化合物ｘｉ−４８（７３９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、氷冷下にて、１．６５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．９５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加え、室温に昇温して１時間撹拌した。反応液に氷冷下、さらに１．６５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．９５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−４９（６３７ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.07 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.75 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.58-1.61 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J = 10.8, 3.8 Hz), 3.12-3.19 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.04-4.16 (3H, m), 4.24-4.30 (1H, m), 4.44-4.53 (2H, m), 4.76-4.83 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71-7.79 (2H, m).
工程５
化合物ｘｉ−４９（３４２ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ  フッ化テトラブチルアンモニウム−ＴＨＦ溶液（１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。
得られた化合物をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて冷却した。反応液にトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３７２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＸＩ−１４（２６３ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.61-1.70 (1H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.01-3.12 (1H, m), 3.47-3.56 (3H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.39-4.48 (2H, m), 4.71-4.81 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz).
【０１８６】
参考例２６
【化９２】
2014224104.tif 000093
工程１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、ｖｏｌ．１３、ｐ．１１０３−１１１３に記載の方法と同様の方法で合成した化合物ｘｉ−５０（３．４３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６９９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、化合物ｘｉ−５１（２．５３ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.48 (1H, dd, J = 10.4, 4.6 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.4, 5.1 Hz), 3.68-3.63 (1H, m), 3.17-3.09 (2H, m), 3.06-3.01 (2H, m), 2.88-2.82 (1H, m), 2.04-1.96 (1H, m), 1.86-1.72 (3H, m), 1.07-1.04 (18H, m), 0.89 (9H, s), 0.05 (6H, d, J = 1.8 Hz).
工程２
化合物ｘｉ−５１（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（５３６μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（７２６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により粗精製して、粗生成物（１．６１ｇ）を得た。
得られた粗生成物（１．６１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（４．１２ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｘｉ−５２（１．０３ｇ、２工程収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 4.10-4.04 (1H, m), 3.96-3.89 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.57-3.51 (1H, m), 3.22-3.15 (1H, m), 2.87-2.83 (1H, m), 1.97-1.82 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.00 (21H, s).
工程３
化合物ｘｉ−５２（８２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（３６１μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１６３μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を精製することなく次の工程に使用した。
得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水素化トリエチルホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（８．６９ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ｘｉ−５３（７１９ｍｇ、２工程収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.65-4.59 (1H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.74-3.67 (1H, m), 3.48-3.42 (1H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 1.89-1.78 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 (21H, s).
工程４
化合物ｘｉ−５３（７１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／ＬテトラブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物ＸＩ−１５（４５８ｍｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.67-4.58 (1H, m), 4.07-4.01 (1H, m), 3.63-3.50 (2H, m), 3.31-3.24 (1H, m), 1.85-1.67 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０１８７】
参考例２７
【化９３】
2014224104.tif 000094
工程１
ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯｔＢｕ（２４．７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。反応液に化合物ｘｉ−５４（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、−７８℃でゆっくり滴下し、２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ｘｉ−５５（８３．１ｍｇ、ジアステレオマー比  ３：１、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.30 (5H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 15.9, 7.4 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 4.34 (1H, s), 4.26 (1H, dd, J = 14.7, 7.2 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.9, 4.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.3 Hz), 1.93 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.38 (6H, d, J = 5.8 Hz), 0.80 (9H, s), 0.01 (6H, d, J = 8.3 Hz).
工程２
化合物ｘｉ−５５（６７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧留去し、化合物ＸＩ−１６（５１．７ｍｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.14, [M+H]+ = 388.
【０１８８】
参考例２８
【化９４】
2014224104.tif 000095
工程１
２−ブロモピリジン（０．６４７ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０．０ｍＬ）溶液に、１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（４．２２ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり滴下し、３０分撹拌した。反応液に化合物ｘｉ−５６（２．１３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を、−７８℃でゆっくり滴下し、２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物ｘｉ−５７の粗生成物（２．５１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.38 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 9.9, 6.1 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 12.0, 7.3 Hz), 1.41 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.09 (6H, s).
工程２
化合物ｘｉ−５７（２．５１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８９ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物ｘｉ−５８の粗生成物（２．４６ｇ）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.01, 2.06 [M+H]+ = 397.
工程３
化合物ｘｉ−５８（２．４６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５８ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５８ｍＬ、１８．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、粗生成物（２．７０ｇ）を得た。
得られた化合物（２．７０ｇ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．２５ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、化合物ｘｉ−５９の粗生成物（２．３６ｇ）を得た。
LC/MSMS (測定条件Ｂ) RT = 2.30, 2.54 [M+H]+ = 379.
工程４
化合物ｘｉ−５９（２．１５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸  ジオキサン溶液（２２．５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧留去した。
得られた化合物（１．１４ｇ）のジクロロメタン（１１．０ｍＬ）溶液に、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（１．４６７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１７．０４ｍｍｏｌ）加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物ｘｉ−６０の粗生成物（２．０６ｇ）を得た。
LC/MSMS (測定条件Ｂ) RT = 1.25, 1.34 [M+H]+ = 363.
工程５
化合物ｘｉ−６０（２．０６ｇ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５３ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。
得られた化合物（２．３８ｇ）をＤＭＡ（２０．０ｍＬ）に溶解し、酢酸セシウム（２．０７ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。
得られた化合物（１．９５ｇ）をメタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物ＸＩ−１７の粗生成物（１．３９ｇ）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.25, 1.35 [M+H]+ = 363.
上記と同様の方法により、以下に示す化合物を合成した。
【化９５】
2014224104.tif 000096
【０１８９】
参考例２９
【化９６】
2014224104.tif 000097
工程１
化合物ｘｉｉ−１（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）をゆっくり加え、１５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、析出した固体をろ取することにより、化合物ｘｉｉ−２（１．９８ｇ、収率４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.40 (1H, br s), 7.32-7.28 (1H, m), 7.18-7.12 (2H, m)
工程２
化合物ｘｉｉ−２（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（７２１ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．６３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物ＸＩＩ−１（８５２ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.20 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 3.51 Hz), 7.54-7.50 (1H, m), 7.10-7.08 (2H, m).
上記と同様の方法により、以下のインダゾール誘導体を合成した。
【化９７】
2014224104.tif 000098
化合物ＸＩＩ−２
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.53 (1H, br s), 7.44 (2H, ddd, J = 7.70, 6.25, 0.76 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.08, 7.47 Hz).
【０１９０】
実施例１
【化９８】
2014224104.tif 000099
工程１
窒素雰囲気下、化合物１（１５０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（１８３μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（７７μＬ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で８０分撹拌した。反応液に、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣は精製することなく、工程２に使用した。
工程２
窒素雰囲下、化合物ＩＩＩ−１（１７１ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２９．０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した。反応液に工程１で得られた化合物２のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、８５℃に加熱し、６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３（８８ｍｇ、収率３０％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.85, [M+H]+ = 446.
工程３
窒素雰囲気下、化合物４（８５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（０．２４ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、化合物４（７３ｍｇ）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.43, [M+H]+ = 346.
工程４
窒素雰囲気下、化合物４（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でトリエチルアミン（３０μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（１８．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を溶媒が半量になるまで濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５（４０ｍｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.91, [M+H]+ = 544.
工程５
化合物５（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７４μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した。反応終了後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７４μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び蒸留水（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、析出した固体をろ取し、加熱乾燥させ、化合物Ｉ−４１（３３．２ｍｇ、収率８９％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.35, [M+H]+ = 502.
【０１９１】
実施例２
【化９９】
2014224104.tif 000100
工程１
化合物ＸＩ−４（６４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、３５分間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた化合物６は精製することなく、次反応に使用した。
工程２
化合物６（０．１９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、化合物９（５４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物を一般合成法に記載の条件に従い、加水分解を行い、化合物Ｉ−２２（１８ｍｇ、２工程収率１８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.73, 5.04 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.90 Hz), 6.97-6.88 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 9.23, 1.68 Hz), 6.17 (1H, ddd, J = 57.75, 56.07, 2.52 Hz), 4.75-4.62 (1H, m), 4.41-4.16 (2H, m), 4.01-3.86 (3H, m), 3.70-3.59 (1H, m), 2.87-2.73 (1H, m), 2.51-2.38 (1H, m), 1.41 (6H, dd, J = 5.96, 1.43 Hz).
【０１９２】
実施例３
【化１００】
2014224104.tif 000101
工程１
化合物ＸＩＩ−１（３００ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(３ｍＬ)に溶解し、６０％水素化ナトリウム（５５ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。化合物ＸＩ−３をスルホニル化した化合物７（６２３ｍｇ、１.３７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８（４６６．３ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.06 Hz), 7.20 (1H, t, J = 4.45 Hz), 7.04 (2H, t, J = 9.06 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.73 Hz), 5.38 (1H, t, J = 5.71 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 7.22 Hz), 3.96-3.86 (2H, m), 3.70 (1H, t, J = 8.14 Hz), 3.24 (1H, t, J = 9.90 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 10.58, 7.05 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.04 Hz), 0.52 (3H, d, J = 6.71 Hz).
工程２
化合物８（４６６ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）をジオキサン(３ｍＬ)と水(０．３ｍＬ)に溶解し、フッ化セシウム（３９１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（０．３２１ｍＬ、１．０２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物９（１９５．８ｍｇ、収率５０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, dt, J = 9.46, 2.52 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 9.51, 2.52 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 8.44, 4.74, 3.15 Hz), 7.01-6.92 (3H, m), 5.89-5.82 (1H, m), 5.36-5.31 (1H, m), 5.10-5.06 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 1.59 Hz), 4.63 (1H, td, J = 12.30, 6.15 Hz), 4.06-4.03 (1H, m), 3.95 (1H, s), 3.90 (1H, dd, J = 11.08, 2.52 Hz), 3.70-3.64 (1H, m), 3.38 (2H, dt, J = 6.38, 1.51 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 10.74, 8.73 Hz), 2.68-2.58 (0H, m), 1.39 (6H, d, J = 6.04 Hz), 0.48 (3H, d, J = 6.88 Hz).
工程３
化合物９（１９０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル(１．５ｍＬ)と水（０．７５ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２６６ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）と１０％四酸化オスミニウム（１０６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.60 (1H, s), 7.83 (2H, t, J = 4.39 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.06 Hz), 7.05-6.94 (4H, m), 5.37 (1H, d, J = 4.67 Hz), 4.69-4.62 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J = 16.48, 12.64 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 8.10, 5.63 Hz), 3.69 (2H, dt, J = 15.20, 6.52 Hz), 3.23 (1H, t, J = 10.03 Hz), 2.66 (1H, d, J = 18.95 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.04 Hz), 0.50 (3H, d, J = 6.87 Hz).
工程４
化合物１０（１９０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍL）と水(１ｍＬ)に溶解し、燐酸二水素ナトリウム（５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、２−メチルブテン（０．２８６ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．４５５ｍｍoｌ）を加え、室温で一時間撹拌した。反応液に、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−５９（８７．６ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (2H, d, J = 8.24 Hz), 7.37 (1H, s), 6.98 (4H, d, J = 8.54 Hz), 5.35 (1H, s), 4.65 (1H, t, J = 5.72 Hz), 4.13-4.01 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 11.13 Hz), 3.71 (2H, s), 3.65 (1H, t, J = 8.08 Hz), 3.22 (1H, t, J = 9.30 Hz), 2.63 (1H, s), 1.38 (6H, d, J = 5.64 Hz), 0.48 (3H, d, J = 6.25 Hz).
【０１９３】
実施例４
【化１０１】
2014224104.tif 000102
工程１
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（２７．９ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、化合物ＩＩＩ−1（１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温で１０分撹拌した。反応液に、化合物１１（１２９ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１２（４１ｍｇ、収率１５％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.36, [M+H]+ = 422.
工程２以降
実施例１の工程３−５と同様の方法で、化合物Ｉ−２５を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.1, 2.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 12.8, 4.6 Hz), 5.69-5.58 (1H, m), 5.01-4.91 (1H, m), 4.80-4.67 (1H, m), 4.38-4.25 (1H, m), 3.84-3.69 (1H, m), 3.76 (2H, s), 3.55 (1H, dd, J = 10.3, 6.0 Hz), 3.49-3.40 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J = 10.2, 5.0 Hz), 1.31 (6H, d, J = 6.1 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.92, [M+H]+ = 478.
【０１９４】
実施例５
【化１０２】
2014224104.tif 000103
窒素雰囲気下、化合物１３（９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に０℃でＤＡＳＴ（３５μｌ、０．２６７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温までゆっくりと昇温しながら３．５時間撹拌した。氷冷下、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。得られた化合物（２２ｍｇ）を本明細書に一般合成法として記載された方法によって、加水分解を行い、化合物Ｉ−２６（１１ｍｇ、２工程収率１４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 7.02-6.89 (2H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 52.4, 2.5 Hz), 5.09-4.95 (1H, m), 4.70-4.58 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 10.7, 7.7 Hz), 3.86 (2H, s), 3.82 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.75-3.62 (2H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.16, [M+H]+ = 480.
【０１９５】
実施例６
【化１０３】
2014224104.tif 000104
窒素雰囲気下、化合物Ｉ−２５（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に室温でデス−マーチンペルヨージナン（３０．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物Ｉ−２７（１８ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.9, 5.0Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.97 (1H, t, J = 9.7Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.1Hz), 5.13 (1H, t, J = 9.2Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.38 (1H, t, J = 9.5Hz), 4.10 (2H, d, J = 17.6Hz), 3.94 (2H, d, J = 1.2Hz), 3.73 (1H, t, J = 10.2Hz), 3.56 (1H, d, J = 18.0Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.07, [M+H]+ = 476.
【０１９６】
実施例７
【化１０４】
2014224104.tif 000105
工程１
実施例４において化合物Ｉ−２５を合成した際に経由した中間体１４（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（１３μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（５．６μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を順に加え、３０分間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。精製を行わず、このまま次の工程２に利用した。
工程２
得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド（０．４８１ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、溶解させた後、６０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−２８（８．７ｍｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.94-7.61 (4H, m), 7.26-7.04 (3H, m), 6.10-5.99 (1H, m), 4.78-4.51 (3H, m), 4.36-4.21 (2H, m), 4.03-3.88 (2H, m), 1.31-1.20 (6H, m).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.19, [M+H]+ = 460.
【０１９７】
実施例８
【化１０５】
2014224104.tif 000106
工程１
化合物Ｉ−３８を合成した際に経由した中間体１６（２９０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させた。化合物溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（３５１ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を室温で加えた。さらに１０％四酸化オスミウム（１３９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌後、１日間静置した。反応液を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した後、不溶物をセライトろ過で除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた化合物１７（２８０ｍｇ）を精製することなく次の工程に使用した。
工程２
得られた化合物１７（２００ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１４．２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、一晩静置した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１８（７４ｍｇ）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.44, [M+H]+ = 534.
工程３
得られた化合物１８を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−６４を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.93, [M+H]+ = 492.
【０１９８】
実施例９
【化１０６】
2014224104.tif 000107
工程１
窒素雰囲気下、化合物１７（８０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、メタノールアミン塩酸塩（１５．１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及び、酢酸ナトリウム（１４．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１０時間攪拌した後、一晩静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１９（３４ｍｇ）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.70, [M+H]+ = 561.
工程２
化合物１９を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−６５を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.20, [M+H]+ = 519.
【０１９９】
実施例１０
【化１０７】
2014224104.tif 000108
工程１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、ｖｏｌ．５２、ｎｏ．４７、ｐ．１５０１７−１５０３０に記載の方法と同様の方法で合成した化合物２０を、本明細書の一般合成法として記載された方法と同様の方法で、化合物ＩＩＩ−１と反応させ、化合物２１を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (2H, d, J = 7.58 Hz), 7.61-7.54 (1H, m), 7.45-7.33 (5H, m), 6.93-6.79 (4H, m), 5.28 (1H, d, J = 12.13 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.13 Hz), 5.13-4.96 (2H, m), 4.66-4.54 (2H, m), 4.00-3.92 (1H, m), 3.78-3.66 (3H, m), 2.95-2.84 (1H, m), 2.44-2.35 (1H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.06 Hz), 1.22 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程２
化合物２１（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−炭素（１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物２２（１０２．７ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (2H, d, J = 8.08 Hz), 7.56-7.49 (1H, m), 7.11-7.04 (1H, m), 6.88-6.76 (3H, m), 5.27-5.18 (1H, m), 5.06-4.95 (1H, m), 4.64-4.52 (2H, m), 4.17-4.02 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.67-3.60 (1H, m), 2.92-2.79 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.06 Hz), 1.20 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程３
化合物２２（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２３（２９ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.62-7.56 (1H, m), 7.01 (1H, br s), 6.95-6.87 (4H, m), 5.68-5.62 (1H, m), 5.08-4.96 (2H, m), 4.69-4.59 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 6.06 Hz), 4.01-3.92 (1H, m), 3.80-3.73 (3H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.57-2.46 (1H, m), 1.43-1.36 (6H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程４
化合物２３を、本明細書の一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−２を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.68-7.52 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 10.61 Hz), 7.26-7.21 (1H, br m), 7.02-6.93 (1H, br m), 6.89 (2H, d, J = 8.08 Hz), 5.30-5.22 (1H, m), 4.73-4.61 (1H, m), 4.37-4.29 (1H, m), 3.98-3.89 (1H, m), 3.72-3.15 (3H, m), 2.69-2.14 (2H, m), 1.33-1.19 (6H, m).
【０２００】
実施例１１
【化１０８】
2014224104.tif 000109
工程１
化合物２３（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン(０．０２１ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ)、無水トリフルオロ酢酸（０．０１１ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、１時間半攪拌した。さらに、氷冷下トリエチルアミン(０．０２１ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ)、無水トリフルオロ酢酸（０．０１１ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２４（１９ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.65-7.58 (1H, m), 6.99-6.90 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.59 Hz), 5.16-4.99 (2H, m), 4.94-4.88 (1H, m), 4.65-4.56 (1H, m), 3.88-3.71 (4H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 2.74-2.65 (1H, m), 1.38 (6H, d, J = 4.55 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程２
化合物２４（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．３４８ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．１７４ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．３８４ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、６時間攪拌し、終夜静置した。水、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−７（１２ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89-7.54 (4H, m), 7.20-6.92 (3H, m), 5.49-5.41 (1H, m), 5.06-4.99 (1H, m), 4.76-4.64 (1H, m), 3.96-3.61 (4H, m), 2.89-2.72 (2H, m), 1.31 (6H, d, J = 5.56 Hz).
【０２０１】
実施例１２
【化１０９】
2014224104.tif 000110
化合物２２（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．４μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（４．０μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、３５分間攪拌した。さらにテトラブチルアンモニウムブロミド（１．２ｍｇ、３．８μｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、−５℃にて３５分間激しく攪拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．０７０ｍＬ）、水、酢酸エチルを加え、−５℃にて３０分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物を、本明細書の一般合成法として記載した方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−９（１４ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61-7.51 (3H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.59 Hz), 5.06-4.97 (1H, m), 4.63-4.54 (1H, m), 4.07-3.91 (3H, m), 3.82-3.66 (4H, m), 3.52-3.44 (1H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 2.40-2.28 (1H, m), 1.40-1.34 (6H, m).
【０２０２】
実施例１３
【化１１０】
2014224104.tif 000111
化合物Ｉ−９を合成した際に経由した中間体２５（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下ＤＡＳＴ（６．２μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。ＤＡＳＴ（６．２μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、更に２０分間攪拌した。ゆっくりと室温まで昇温し、一晩静置した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物を一般合成法に記載の条件に従い、加水分解を行い、化合物Ｉ−１２（１６ｍｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.57 (3H, m), 7.06-6.89 (4H, m), 5.14-4.91 (1H, m), 4.82-4.70 (1H, m), 4.69-4.57 (1H, m), 4.26-4.15 (1H, m), 4.02-3.92 (3H, m), 2.91-2.61 (2H, m), 2.50-2.22 (2H, m), 1.38 (6H, d, J = 5.56 Hz).
【０２０３】
実施例１４
【化１１１】
2014224104.tif 000112
工程１
化合物２３（４４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（７．６μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた化合物２６は精製することなく、次反応に使用した。
工程２
化合物２６をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（１２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間加熱攪拌した。室温冷却後、一晩静置した。酢酸エチルで希釈して、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、得られた化合物を一般合成法に記載の条件に従い、加水分解を行い、化合物Ｉ−１４（９．４ｍｇ、収率２３％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.04, [M+H]+ = 501.
【０２０４】
実施例１５
【化１１２】
2014224104.tif 000113
化合物２６（０．０５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１．０２ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．２８５ｍＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。室温冷却後、１．０２ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．５７１ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加え、更に２時間半加熱還流した。室温冷却後、水、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物Ｉ−１６（１４ｍｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (2H, d, J = 8.08 Hz), 7.61-7.52 (1H, m), 6.96-6.81 (4H, m), 5.18-5.07 (1H, m), 4.66-4.55 (1H, m), 4.16-3.99 (1H, m), 3.92-3.83 (3H, m), 3.73-3.56 (3H, m), 3.44 (3H, s), 2.58-2.46 (1H, m), 2.39-2.29 (1H, m), 1.38-1.34 (6H, m).
【０２０５】
実施例１６
【化１１３】
2014224104.tif 000114
工程１
化合物Ｉ−１１を合成する際に経由した中間体２７（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、デス‐マーチンペルヨージナン（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。デス‐マーチンペルヨージナン（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、更に室温にて５時間攪拌し、一晩静置した。６％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物２８（１６ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.83 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.08 Hz), 7.70-7.61 (1H, m), 7.06-6.81 (4H, m), 5.09-4.98 (1H, m), 4.84-4.75 (1H, m), 4.73-4.60 (1H, m), 4.09-4.01 (1H, m), 3.90-3.84 (3H, br m), 3.69-3.61 (1H, m), 2.81-2.70 (1H, m), 2.50-2.39 (1H, m), 1.40 (6H, d, J = 5.56 Hz), 1.24 (6H, d, J = 6.06 Hz).
工程２
化合物２８（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、メタノールアミン塩酸塩（３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌し、一晩静置した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物を、本明細書の一般合成法として記載した方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−１９（１３ｍｇ、収率８７％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.24, [M+H]+ = 519.
【０２０６】
実施例１７
【化１１４】
2014224104.tif 000115
工程１
化合物２７（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、1時間攪拌した。トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して更に５５分間攪拌した。ＤＭＡＰ（０．７ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を加え、更に９時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物２９（２０ｍｇ、収率４８％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.86, [M+H]+ = 688.
工程２
イミダゾール（２．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。化合物２９（１９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を滴下し、６０℃にて４時間加熱攪拌した。室温冷却後、水、飽和アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物を一般合成法に記載の条件に従い、加水分解を行い、化合物Ｉ−２０（５．５ｍｇ、収率２５％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.51, [M+H]+ = 542.
【０２０７】
実施例１８
【化１１５】
2014224104.tif 000116
工程１
アリルアミン（３．３５ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、化合物３０（５．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下撹拌した後、反応液を希塩酸、水、食塩水で洗浄した。その後、芒硝で乾燥して、減圧下で溶媒を留去して油状物（６．２２ｇ）を得た。得られた油状物（２．４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４．５９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、３−臭化−２−メチル−１−プロペン（１．１４ｍＬ，１１．２８ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出して、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物３１を無色油状物（２．８１ｇ，収率２０％）として得た。
工程２
得られた化合物３１（３．８ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（３１３ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、室温下１時間撹拌した後、反応溶液をシリカパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物３２を白色固体（３．０１ｇ，収率８７％）として得た。
工程３
化合物３２（０．８５ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．４９ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥して、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、化合物３３を単黄色固体（６０８ｍｇ，収率６８％）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (6H, d, J = 6.03 Hz), 1.45 (3H, s), 3.25 (1H, d, J = 11.75 Hz), 3.35-3.40 (2H, m), 3.55 (2H, d, J = 11.75 Hz), 3.65 (2H, d, J = 11.75 Hz), 4.62 (1H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m).
工程４
化合物３３（２３０ｍｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）、化合物ＩＩＩ−１（２１９ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０５ｍｇ，１．８５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）懸濁液を、窒素気流下、１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルと希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物３４を淡茶色アモルファスとして（１８３ｍｇ，収率４４％）得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, dd, J = 6.32, 3.85 Hz), 1.40 (6H, dd, J = 6.04, 1.65 Hz), 1.54 (3H, s), 2.34 (1H, br s), 3.51 (2H, dd, J = 22.25, 10.44 Hz), 3.65 (2H, dd, J = 23.00, 16.00 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 11.12, 3.71 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.99, 7.97 Hz), 4.63-4.78 (2H, m), 4.97-5.05 (1H, m), 6.90 (1H, td, J = 8.93, 2.11 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.06 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.20, 1.79 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.93, 5.08 Hz), 7.82-7.87 (2H, m).
工程５
化合物３４（５０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＤＡＳＴ（３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌後、氷冷下、反応混合物に重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル）で精製し、化合物３５を無色油状物（３７ｍｇ，収率７３％）として得た。
LC/MS (測定条件Ｃ) RT = 2.63, [M+H]+ = 536.
工程６
化合物３５（３７ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール混合（１：１，２ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（６９μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で撹拌後、希塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を減圧下溶媒留去して、化合物Ｉ−８５を淡茶アモルファス（３２．８ｍｇ，収率９６％）として得た。
LC/MS (測定条件Ｃ) RT = 2.15, [M+H]+ = 494.
【０２０８】
実施例１９
【化１１６】
2014224104.tif 000117
化合物３４を、本明細書の一般合成法として記載した方法によって加水分解することで、化合物Ｉ−８４を得た。
【０２０９】
実施例２０
【化１１７】
2014224104.tif 000118
化合物ＩＩＩ−１を出発原料とし、本明細書の一般合成法として記載された方法と同様の方法で合成された化合物３６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、還流条件下で５時間撹拌した。反応液に水と２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた後、ろ過、濃縮し化合物Ｉ−５６（３１ｍｇ、収率６６．４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.45 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 2.01 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.73, 1.34 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.64, 5.29 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.57 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 5.31 (1H, t, J = 6.63 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.05 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.58, 7.05 Hz), 3.48-3.65 (4H, m), 3.13 (1H, t, J = 9.90 Hz), 2.54-2.62 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.97 Hz), 0.32 (3H, d, J = 6.55 Hz).
LC/MS (測定条件Ａ) RT = 1.99, [M+H]+ = 463.
【０２１０】
実施例２１
【化１１８】
2014224104.tif 000119
工程１
ＷＯ２００４／１１２７９３に記載の方法と同様の方法で合成した化合物３８(４０５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)を、ピリジン（４ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４６０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ ８０／２０）にて精製し、無色油状化合物としてスルホニル誘導体を得た。
市販の化合物３７(１６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、得られたスルホニル誘導体（３４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ ８０／２０）にて精製し、無色油状化合物として化合物３９(２９２ｍｇ、収率８６％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86-7.82 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 4.94 (1H, td, J = 6.9, 2.7 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.13-4.04 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 3.71 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.26 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.74-2.64 (1H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz), 0.50 (3H, d, J = 6.9 Hz).
工程２
（Ｅ）−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（１８２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍＬ）およびエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、化合物３９（２９２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ ７５／２５）にて精製し、無色油状化合物として化合物４０(２４６ｍｇ、収率８９％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87-7.79 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.05-6.97 (4H, m), 6.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.03-4.92 (1H, m), 4.98 (1H, td, J = 7.1, 3.0 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 11.3, 7.5 Hz), 3.83-3.72 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.78-2.66 (1H, m), 1.43-1.34 (9H, m), 0.51 (3H, d, J = 6.9 Hz).
工程３
化合物４０を、本明細書の一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−１００を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (1H, dd, J = 8.9, 5.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.７ Hz), 7.68 (1H, dd, J = 9.8, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.15-7.09 (3H, m), 6.57 (1H, d, J = 16.3 Hz), 5.47-5.40 (1H, m), 4.80-4.70 (1H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.65-3.59 (2H, m), 3.28-3.19 (1H, m), 2.63-2.51 (1H, m), 1.30 (6H, dd, J = 7.6, 6.2 Hz), 0.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２１１】
実施例２２
【化１１９】
2014224104.tif 000120
工程１
化合物４０(７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ（１．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−炭素（１４ｍｇ）を加え、常圧にて、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応終了後、セライトろ過で不溶物を除き、ろ液を減圧濃縮し、化合物４１を得た。化合物４１はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
工程２
化合物４１を、本明細書の一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−１０１を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.78-7.71 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 10.2, 2.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, td, J = 9.0, 1.8 Hz), 5.30-5.25 (1H, m), 4.79-4.71 (1H, m), 3.89-3.83 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 3.05-2.95 (1H, m), 2.88-2.78 (1H, m), 2.54-2.40 (1H, m), 1.32 (6H, dd, J = 6.0, 3.4 Hz), 0.29 (3H, d, J = 6.6 Hz).
【０２１２】
実施例２３
【化１２０】
2014224104.tif 000121
化合物ＩＩＩ−１と化合物ＸＩ−１１を出発原料とし、本明細書の一般合成法として記載された方法と同様の方法で合成した化合物４２（１５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、実施例１０の工程２および３、ならびに実施例１１と同様の反応を順次行うことにより、化合物Ｉ−１０４（２．８ｍｇ、６工程収率２６％）を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.85 Hz), 7.62-7.51 (1H, m), 6.92 (5H, d, J = 8.85 Hz), 5.11-4.99 (1H, m), 4.67-4.57 (1H, m), 4.06-3.96 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.69-3.57 (1H, m), 3.28-3.15 (1H, m), 2.64-2.52 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.36 (6H, dd, J = 6.10, 1.53 Hz).
【０２１３】
実施例２４
【化１２１】
2014224104.tif 000122
化合物ＩＩＩ−１と化合物ＩＶ−６を出発原料とし、本明細書の一般合成法として記載された方法と同様の方法で合成した化合物４３を、上記実施例２３と同様の方法により反応させ、化合物Ｉ−１０５（７．５ｍｇ、７工程収率８．１％）を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J = 9.06 Hz), 7.66-7.59 (1H, m), 7.03-6.89 (4H, m), 5.12-5.04 (1H, m), 4.69-4.60 (1H, m), 3.96 (2H, br s), 3.88-3.82 (2H, m), 2.92-2.84 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.38 (6H, d, J = 6.04 Hz).
【０２１４】
実施例２５
【化１２２】
2014224104.tif 000123
工程１
化合物Ｉ−３７（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下塩化アンモニウム（２０．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体をよく水で洗浄し、化合物４４（１２０ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.81 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 7.02-6.90 (4H, m), 6.34 (1H, brs), 5.44 (1H, brs), 4.95-4.89 (1H, m), 4.72-4.63 (1H, m), 4.01-3.96 (1H, m), 3.90-3.85 (1H, m), 3.74-3.64 (3H, m), 3.27 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.68-2.62 (1H, m), 1.42-1.38 (6H, m), 0.51 (3H, d, J = 6.8 Hz).
工程２
化合物４４（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびピリジン（０．２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（６６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で８時間攪拌した。反応液に氷冷下で塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−１５７（４２ｍｇ、収率４２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.77 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.58-7.49 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.97 (1H, td, J = 9.1, 2.1 Hz), 5.33-5.29 (1H, m), 4.74-4.65 (1H, m), 4.40 (2H, s), 3.84 (1H, dd, J = 11.2, 7.3 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.3, 2.5 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 9.3, 7.4 Hz), 3.17 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.45-2.33 (1H, m), 1.27 (6H, d, J = 5.3 Hz), 0.32 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２１５】
実施例２６
【化１２３】
2014224104.tif 000124
工程１
実施例２５と同様の方法を用いて、化合物Ｉ−９７から化合物４５を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.83-7.77 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20-7.16 (3H, m), 5.43-5.38 (1H, m), 4.20-4.04 (4H, m), 3.90-3.85 (1H, m), 3.65-3.57 (2H, m), 3.16 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.51-2.43 (1H, m), 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.28 (3H, d, J = 6.8 Hz).
工程２
化合物４５（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４３．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に、２８％ナトリウムメトキシド  メタノール溶液（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロウンデセン（３２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で２時間攪拌した。さらに反応液にクロロギ酸フェニル（２７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し化合物Ｉ−２９６（２２ｍｇ、２工程収率１８％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.09, [M+H]+ = 484.
【０２１６】
実施例２７
【化１２４】
2014224104.tif 000125
工程１
化合物Ｉ−９７（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液に、氷冷下で触媒量のＤＭＦ、塩化オキサリル（４７μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた。反応液に氷冷下でメルドラム酸（７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７３μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノール（４ｍＬ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４６（４３ｍｇ、収率１９％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.37, [M+H]+ = 514.
工程２
化合物４６（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン一水和物（５．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、３時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物Ｉ−２９７（２７ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.44 (1H, brs), 9.35 (0.4H, brs), 7.81 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.37-5.32 (1H, m), 5.04 (1H, brs), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92-3.81 (3H, m), 3.72-3.67 (1H, m), 3.61-3.56 (1H, m), 3.19 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.51-2.42 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.28 (3H, d, J = 6.8 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.82, [M+H]+ = 482.
【０２１７】
実施例２８
【化１２５】
2014224104.tif 000126
化合物Ｉ−９７（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で触媒量のＤＭＦ、塩化オキサリル（１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．５ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に前記反応で得られた残渣のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物Ｉ−３１１（３６ｍｇ、収率４３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.77 (1H, brs), 8.93 (1H, brs), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 5.35-5.30 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.87-3.82 (1H, m), 3.70-3.46 (4H, m), 3.20 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.43-2.32 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.28 (3H, d, J = 6.5 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.78, [M+H]+ = 459.
【０２１８】
実施例２９
【化１２６】
2014224104.tif 000127
化合物Ｉ−３７（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、メタンスルホニルアミド（４０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４７．７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。得られた懸濁液へ希塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム）により精製し、化合物Ｉ−１３８（１０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.32 (6H, br s), 2.35 (1H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.59 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.76 (1H, m), 5.39 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 7.01 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.49-7.57 (1H, m), 7.66-7.75 (2H, m), 7.75-7.84 (2H, m).
【０２１９】
実施例３０
【化１２７】
2014224104.tif 000128
化合物４８（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−７８℃にて１．０ｍｏｌ／Ｌ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド−ＴＨＦ溶液（０．４１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ‐フルオロベンゼンスルホンイミド（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から室温へ１．５時間かけて徐々に昇温した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．１９ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して化合物Ｉ−２９０（４９．７ｍｇ、収率５０％）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.37 (t, J = 6.8Hz, 3H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.15-3.88 (m, 4H), 4.15 (q, J = 6.8Hz, 2H), 5.50-5.53 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 2H).
【０２２０】
実施例３１
【化１２８】
2014224104.tif 000129
化合物４８（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液の、−７８℃にて２．０ｍｏｌ／Ｌ  リチウムジイソプロピルアミド−ＴＨＦ溶液（０．２１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。反応液に、四塩化炭素（０．１０ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８２ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（０．８２ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製して化合物Ｉ−３０６（３８．５ｍｇ、収率２０％）、化合物Ｉ−３０７（１２．３ｍｇ、収率７％）を得た。なお、これら２つの化合物の絶対立体配置は決定していない。
化合物Ｉ−３０６
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.37 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 9.9, 9.9Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.0, 7.5Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.3, 2.5Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.2, 7.4Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.9Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 7.4Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 2H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.74, [M+H]+ = 460.
化合物Ｉ−３０７
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.24 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.33-2.44 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 9.9, 9.9Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.4, 8.4Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 2.5Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.2, 7.4Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.35-5.38 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.5, 7.5Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.7, 7.7Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8Hz, 2H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.75, [M+H]+ = 460.
【０２２１】
実施例３２
【化１２９】
2014224104.tif 000130
化合物４８（１２９．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、２．０ｍｏｌ／Ｌ  リチウムジイソプロピルアミド−ＴＨＦ溶液（０．２６ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。１，２−ジブロモエタン（０．１３８ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して化合物４９（４４．７ｍｇ、収率３３％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.69, [M+H]+ = 512.
工程２
化合物４９を本書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−３３６合成した。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.22 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 9.2, 4.1Hz, 1H), 1.06-1.11 (m, 1H), 1.38 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.42-1.44 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 3.06 (t, J = 9.9Hz, 1H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.9, 7.7Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.9Hz, 2H), 5.36-5.40 (m, 1H), 7.09 (dd, 7.7, 7.7Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.7, 7.7Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0Hz, 2H), 12.37 (brs, 1H).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.13, [M+H]+ = 470.
【０２２２】
実施例３３
【化１３０】
2014224104.tif 000131
工程１
化合物５０（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（８ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）混合溶液に、４，４，５，５-テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２１５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．４０ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物５１（２８０ｍｇ、収率６２％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.51 [M+H]+ = 484.
工程２
化合物５１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）混合溶液に、７％四酸化オスミウム（７５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流した。反応液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物５２（３５ｍｇ、収率３５％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.45 [M+H]+ = 486.
工程３
化合物５２（１００ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）混合溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）に溶解し、反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１９２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物Ｉ−１８１（１８ｍｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.88 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (2H, t, J = 9.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.43-5.38 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.96-3.89 (4H, m), 3.70 (2H, d, J = 2.8 Hz), 3.63-3.58 (2H, m), 3.16 (1H, t, J = 9.7 Hz), 2.72-2.63 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.33 (3H, d, J = 6.5 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.27 [M+H]+ = 501.
【０２２３】
実施例３４
【化１３１】
2014224104.tif 000132
実施例３３と同様に合成した化合物５３（１６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下で０．５ｍｏｌ／Ｌ９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンのＴＨＦ（０．９９ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌジメチススルフィドボランのトルエン溶液（０．２５ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。さらに水（０．５ｍＬ）、３０％過酸化水素水（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４９ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物（４８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分攪拌した。反応液を０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。水層に塩酸を加え酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物Ｉ−３１４（２３．１ｍｇ、２工程収率１６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71-7.63 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.47-5.42 (1H, m), 4.16-4.09 (2H, m), 3.99-3.93 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.71-3.58 (4H, m), 3.25-3.11 (3H, m), 2.74-2.64 (1H, m), 1.36 (3H, t, J = 6.5 Hz), 0.36 (3H, d, J = 6.3 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.87, [M+H]+ = 488.
【０２２４】
実施例３５
【化１３２】
2014224104.tif 000133
工程１
化合物５２（１７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）混合溶液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１３．５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物５４の粗生成物（１５１ｍｇ）を得た。
工程２
化合物５４（４８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１４０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物Ｉ−２５８（１５．６ｍｇ、２工程収率３４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, s), 7.14-7.08 (2H, m), 5.91 (1H, s), 5.79 (1H, s), 5.42 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.96-3.91 (1H, m), 3.76-3.58 (4H, m), 3.13 (1H, t, J = 9.7 Hz), 2.72-2.64 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.34 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.19 [M+H]+ = 476
【０２２５】
実施例３６
【化１３３】
2014224104.tif 000134
工程１
化合物５４（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（４３μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ジアザビシクロウンデセン（３０μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物５５（６３ｍｇ）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.59 [M+H]+ = 513.
工程２
化合物５５（６３ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）混合溶液に、Ｐｄ−炭素（１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（１２．４μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物Ｉ−２５９（１８．５ｍｇ、４工程収率４４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71-7.64 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.98-6.96 (1H, m), 5.48-5.42 (1H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.7, 7.2 Hz), 3.82 (2H, s), 3.70 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.62 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.20 (1H, t, J = 9.5 Hz), 2.74-2.65 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.36 (3H, d, J = 6.5 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.81 [M+H]+ = 515.
【０２２６】
実施例３７
【化１３４】
2014224104.tif 000135
化合物５６（９５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）、重水素化メタノール（１．５ｍＬ）混合溶液に、乾燥１０％Ｐｄ−炭素（６２ｍｇ）を加え、重水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過した後、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸含有アセトニトリル−０．１％ギ酸含有水溶液）により精製した。
得られた化合物（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５２μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して、化合物Ｉ−２６４（７．８ｍｇ、収率１０％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.04 [M+H]+ = 445.
【０２２７】
実施例３８
【化１３５】
2014224104.tif 000136
化合物５７（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、室温でＺｎ（ＣＮ）２（１０．９４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１．２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．７６ｍｇ、９．３２μｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブにて１３０℃で３０分間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−１７２（３３ｍｇ、２工程収率８０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.37 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.4, 7.4 Hz), 3.75-3.55 (4H, m), 3.10 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.5 (1H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.27 (3H, d, J = 6.7 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.98, [M+H]+ = 469.
【０２２８】
実施例３９
【化１３６】
2014224104.tif 000137
化合物５７（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、室温でモルホリン（０．０１２ｍｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５．６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．９４ｍｇ、３．１２μｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２．０９ｍｇ、９．３２μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で７．５時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−２１９（１４．３ｍｇ、６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.00 (1H, dt, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.13 (2H, ddd, J = 14.1, 7.1, 2.6 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 11.1, 7.6 Hz), 3.89 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.82-3.76 (3H, m), 3.69 (1H, dd, J = 9.0, 7.4 Hz), 3.24-3.18 (5H, m), 2.66 (1H, ddd, J = 15.4, 8.7, 5.4 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.50 (3H, d, J = 6.8 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.95, [M+H]+ = 529.
【０２２９】
実施例４０
【化１３７】
2014224104.tif 000138
化合物５７（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）−精製水（０．１ｍＬ）混合溶液に、室温で２−シクロヘキシル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキシボロラン（１２．６１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４．６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２２ｍｇ、４．６６μｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．５２３ ｍｇ、２．３３０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で７．５時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−２２０（２０．９ｍｇ、９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.19 (1H, s), 5.07 (1H, td, J = 7.0, 2.8 Hz), 4.15-4.03 (3H, m), 3.82-3.68 (4H, m), 3.22 (1H, t, J = 9.7 Hz), 2.68 (1H, dt, J = 17.2, 6.9 Hz), 2.49-2.42 (2H, m), 2.27-2.21 (2H, m), 1.84-1.78 (2H, m), 1.71-1.65 (2H, q, J = 6.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.47 (3H, d, J = 6.9 Hz).
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.60, [M+H]+ = 523.
【０２３０】
実施例４１
【化１３８】
2014224104.tif 000139
化合物１８（６０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ピリジン−２−オール（２６．７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）と２．２ｍｏｌ／ＬのＤＥＡＤ  トルエン溶液（０．０５１ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２９．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−３３９を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 2.27, [M+H]+ = 569.
【０２３１】
実施例４２
【化１３９】
2014224104.tif 000140
化合物５８（１８１ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、８．８ｍｏｌ／Ｌグリオキサール水溶液（０．４１ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）および２８％アンモニア水（０．２８ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。
得られた化合物を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって加水分解を行い、化合物Ｉ−３６３を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.75-7.73 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.94 (1H, s), 4.81-4.77 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.80 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.72 (2H, dt, J = 22.8, 8.8 Hz), 1.33 (6H, d, J = 5.8 Hz).
【０２３２】
実施例４３
【化１４０】
2014224104.tif 000141
工程１
化合物５９（９９６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２３ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３４７ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、化合物６０（２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６１（１．０５ｇ、収率５３％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.54, [M+H]+ = 345.
工程２
化合物６１（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、(１−プロピニル)トリブチルスタンナン（０．８８１ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて１４０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和フッ化カリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６２（７４２ｍｇ、収率８４％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.58, [M+H]+ = 305.
工程３
化合物６２（６１６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて１６０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６３（３２２ｍｇ、収率５２％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.60, [M+H]+ = 305.
工程４
化合物６３（３２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（１１６ｍｌ、１.３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、エタノール（１．２ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６４（３３５ｍｇ、収率７８％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.71, [M+H]+ = 405.
工程５
化合物６４（１３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（１６５ｍｌ、１.０３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５２９ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６５（１１８ｍｇ、収率８８％）を得た。
LC/MS (測定条件Ｂ) RT = 1.69, [M+H]+ = 391.
工程６
化合物６５（１１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｐｄ−炭素（３２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下常圧にて５時間攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、化合物６６（９０ｍｇ、収率９９％）を得た。
LC/MS (測定条件Ａ) RT = 1.36, [M+H]+ = 301.
工程７
化合物６６を、本明細書に一般合成法として記載された方法によって反応を行い、化合物Ｉ−３２９を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.44-2.46 (m, 1H), 2.99 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.65 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.16-4.20 (m, 2H), 5.16-5.19 (m, 1H), 6.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.11 (s, 1H).
【０２３３】
上記実施例と同様の方法または一般合成法として記載された方法に従い、市販化合物または参考例に示した中間体化合物を用いて、実施例化合物を合成した。これら実施例化合物の構造式および物理恒数を、表１〜８１に示した。
【表１】
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【０２３４】
【表２】
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【０２３５】
【表３】
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【０２３６】
【表４】
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【０２３７】
【表５】
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【０２３８】
【表６】
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【０２３９】
【表７】
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【０２４０】
【表８】
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【０２４１】
【表９】
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【０２４２】
【表１０】
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【０２４３】
【表１１】
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【０２４４】
【表１２】
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【０２４５】
【表１３】
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【０２４６】
【表１４】
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【０２４７】
【表１５】
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【０２４８】
【表１６】
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【０２４９】
【表１７】
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【０２５０】
【表１８】
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【０２５１】
【表１９】
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【０２５２】
【表２０】
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【０２５３】
【表２１】
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【０２５４】
【表２２】
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【０２５５】
【表２３】
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【０２５６】
【表２４】
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【０２５７】
【表２５】
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【０２５８】
【表２６】
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【０２５９】
【表２７】
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【０２６０】
【表２８】
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【０２６１】
【表２９】
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【０２６２】
【表３０】
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【０２６３】
【表３１】
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【０２６４】
【表３２】
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【０２６５】
【表３３】
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【０２６６】
【表３４】
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【０２６７】
【表３５】
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【０２６８】
【表３６】
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【０２６９】
【表３７】
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【０２７０】
【表３８】
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【０２７１】
【表３９】
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【０２７２】
【表４０】
2014224104.tif 000181
【０２７３】
【表４１】
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【０２７４】
【表４２】
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【０２７５】
【表４３】
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【０２７６】
【表４４】
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【０２７７】
【表４５】
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【０２７８】
【表４６】
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【０２７９】
【表４７】
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【０２８０】
【表４８】
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【０２８１】
【表４９】
2014224104.tif 000190
【０２８２】
【表５０】
2014224104.tif 000191
【０２８３】
【表５１】
2014224104.tif 000192
【０２８４】
【表５２】
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【０２８５】
【表５３】
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【０２８６】
【表５４】
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【０２８７】
【表５５】
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【０２８８】
【表５６】
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【０２８９】
【表５７】
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【０２９０】
【表５８】
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【０２９１】
【表５９】
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【０２９２】
【表６０】
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【０２９３】
【表６１】
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【０２９４】
【表６２】
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【０２９５】
【表６３】
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【０２９６】
【表６４】
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【０２９７】
【表６５】
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【０２９８】
【表６６】
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【０２９９】
【表６７】
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【０３００】
【表６８】
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【０３０１】
【表６９】
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【０３０２】
【表７０】
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【０３０３】
【表７１】
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【０３０４】
【表７２】
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【０３０５】
【表７３】
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【０３０６】
【表７４】
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【０３０７】
【表７５】
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【０３０８】
【表７６】
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【０３０９】
【表７７】
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【０３１０】
【表７８】
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【０３１１】
【表７９】
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【０３１２】
【表８０】
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【０３１３】
【表８１】
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【０３１４】
また、上記実施例と同様の方法または一般合成法として記載された方法に従い、市販化合物または文献記載の方法で合成した中間体化合物を用いて、表８２〜９７で表される化合物を合成することが出来る。
【表８２】
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【０３１５】
【表８３】
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【０３１６】
【表８４】
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【０３１７】
【表８５】
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【０３１８】
【表８６】
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【０３１９】
【表８７】
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【０３２０】
【表８８】
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【０３２１】
【表８９】
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【０３２２】
【表９０】
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【０３２３】
【表９１】
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【０３２４】
【表９２】
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【０３２５】
【表９３】
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【０３２６】
【表９４】
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【０３２７】
【表９５】
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【０３２８】
【表９６】
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【０３２９】
【表９７】
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【０３３０】
試験例１  インビトロＤＰ阻害活性
１）血小板の調製およびｃＡＭＰアッセイ方法
予め１／９量の診断用３．８％クエン酸ナトリウムを添加したシリンジで健常者から末梢血を３０  ｍＬ採取し、１８０  ｇで１０分間室温で遠心した後、上清を採取しＰｌａｔｅｌｅｔ  Ｒｉｃｈ  Ｐｌａｓｍａ（ＰＲＰ）とした。ＰＲＰをプレートに添加し、３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎ（ＩＢＭＸ；０．５  ｍＭ）で５分間処置した。本発明化合物を添加した１０分後に３００  ｎＭのＰＧＤ２を添加して反応を惹起した。２分後に１ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止し、１２％トリトンＸ−１００で細胞を破壊した。上清中のｃＡＭＰはＨｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）で測定した。各化合物の拮抗活性は、化合物非存在下でのｃＡＭＰ量上昇に対する各化合物存在下での抑制率を求めて反応阻害曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ５０値）算出した。
結果は、下記表９８にＰＲＰ（ｎＭ）として示す。
２）強制発現細胞を用いたｃＡＭＰアッセイ方法
ヒトＤＰ１受容体を発現したＪｕｒｋｕｔ細胞を１．２ｘ１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した細胞懸濁液（ＨＢＳＳ，  ２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｂｕｆｆｅｒ  ｐＨ  ７．４，  ０．１  ｍＭ  ＩＢＭＸ，  ０．２  ｍＭ  （４−（３−ｂｕｔｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌ）  ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｏｎｅ  （ＲＯ  ２０−１７２４））に本発明化合物を添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。終濃度６０  ｎＭになるようＰＧＤ２を添加し３７℃で６０分インキュベートの後、ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ  ２  ｋｉｔ  （Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ社、フランス）のマニュアルに従い、細胞溶解液中のｃＡＭＰ濃度を測定した。各化合物の拮抗活性は、化合物非存在下でのｃＡＭＰ量上昇に対する各化合物存在下での抑制率を求めて反応阻害曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（IＣ50値）算出した。
結果は、下記表９８にｃＡＭＰ（ｎＭ）として示す。また、ｃＡＭＰ値が１００ｎＭ未満の化合物をＡＡ、１００ｎＭ以上５０００ｎＭ未満の化合物をＡとし、分類した（表９９および１００）。
３）受容体結合アッセイ
ヒトＤＰ１受容体発現細胞をホモジネートし、高速遠心にて膜画分を採取した。本発明化合物をプレートに添加し、［３Ｈ］−ＰＧＤ２を加えた。なお、［３Ｈ］−ＰＧＤ２添加濃度は、あらかじめ実施したスキャッチャード解析より求めたＫｄ値と等しくなるよう設定した。その後、タンパク濃度５０  μｇ／Ｗｅｌｌの細胞膜をプレートに添加して混和し、氷上で２時間静置した。反応液をガラス繊維濾紙に移した後、セルハーベスターを用いて、洗浄液で８回洗浄した。最終洗浄後、水分を十分に取り除き、マイクロシンチを加えてマイクロベータで［３Ｈ］を測定した。特異的結合は全結合量から非特異的結合量（１０  μＭ  ＰＧＤ２存在下で同様にして求めた放射活性量）を差し引いて算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での特異的結合量を１００％とし、各化合物存在下での特異的結合量（％）を求めて置換曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（Ｋｉ値）を算出した。
【表９８】
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【表９９】
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【表１００】
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【０３３１】
試験例２  インビトロＣＲＴＨ２阻害活性
１）ＣＲＴＨ２受容体結合試験
ヒトＣＲＴＨ２受容体を発現したＫ５６２細胞から細胞膜画分を調製し、結合実験に供した。結合反応液（５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，  ｐＨ  ７．４，１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  ０．１％  ＢＳＡ）に膜画分（２０  μｇ／Ｗｅｌｌ）および［３Ｈ］−ＰＧＤ２を加えて０．２  ｍｌとし、室温で６０分間反応させた。なお、［３Ｈ］−ＰＧＤ２添加量は、あらかじめ実施したスキャッチャード解析より求めたＫｄ値と等しくなるよう設定した。反応終了後速やかにガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。特異的結合は全結合量から非特異的結合量（１０  μＭ  ＰＧＤ２存在下で同様にして求めた放射活性量）を差し引いて算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での特異的結合量を１００％とし、各化合物存在下での特異的結合量（％）を求めて置換曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（Ｋｉ値）を算出した。
結果は、下記表１０１にＫｉ（ｎＭ）として示す。また、Ｋｉ値が１００ｎＭ未満の化合物をＡＡＡＡ、１００ｎＭ以上５０００ｎＭ未満の化合物をＡＡＡとし、分類した（表１０２および１０３）。
【表１０１】
2014224104.tif 000242
【表１０２】
2014224104.tif 000243
【表１０３】
2014224104.tif 000244
２）強制発現細胞を用いたＣＲＴＨ２受容体に対する拮抗活性試験
ＣＲＴＨ２受容体に対する拮抗活性を、化合物のＰＧＤ２刺激によるＣＲＴＨ２受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に対する抑制作用を検討することによって行った。
測定前日に５ｍＭ  ブチレート処理をしたヒトＣＲＴＨ２受容体を発現したＫ５６２細胞を２  ｘ  １０６  ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製し、細胞懸濁液（１０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｂｕｆｆｅｒ，  ｐＨ  ７．４，  ０．１％  Ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）にＦｕｒａ−３  ＡＭ（４  μＭ）を加えて室温で３０分間インキュベートした。洗浄後、再度細胞懸濁液に懸濁させ、種々の濃度に希釈した本発明化合物を添加し、その２分後にＰＧＤ２（２００  ｎＭ）を添加して反応を惹起させ、細胞内カルシウム濃度の上昇を細胞内イオン測定装置（ＦＤＳＳ３０００）を用いて測定した。各化合物の拮抗活性は、化合物非存在下での細胞内カルシウム濃度上昇量に対する各化合物存在下での抑制率を求めて反応阻害曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（IＣ50値）算出した。
（結果）
化合物番号Ｉ−７：３３ｎＭ
化合物番号Ｉ−３７：５０ｎＭ
化合物番号Ｉ−４９：８６ｎＭ
化合物番号Ｉ−５２：１４０ｎＭ
化合物番号Ｉ−５７：２１０ｎＭ
化合物番号Ｉ−８５：１４０ｎＭ
化合物番号Ｉ−９６：２３０ｎＭ
化合物番号Ｉ−９７：９２ｎＭ
化合物番号Ｉ−１２３：９１ｎＭ
化合物番号Ｉ−１３０：７３ｎＭ
化合物番号Ｉ−１３１：２１０ｎＭ
３）ヒト好酸球を用いたＣＲＴＨ２受容体に対する拮抗活性試験
ＣＲＴＨ２受容体に対する拮抗活性を、化合物のＰＧＤ２刺激によるＣＲＴＨ２受容体を介したヒト好酸球におけるｓｈａｐｅ  ｃｈａｎｇｅに対する抑制作用を検討することによって行った。
ヒト末梢血を３７度に加温後、種々の濃度に希釈した化合物を添加し、その５分後にＰＧＤ２（４０  ｎＭ）を添加して反応を惹起させ、１０分後に固定した。溶血後にＰＢＳに懸濁し、ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ（ＦＡＣＳＡｒｉａ）を用いてＦＳ（ｆｏｒｗａｒｄ  ｓｃａｔｔｅｒ）を測定した。各化合物の阻害活性は、化合物非存在下でのＦＳ変化量に対する各化合物存在下での抑制率を求めて反応阻害曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
（結果）
化合物番号Ｉ−７：３４ｎＭ
化合物番号Ｉ−３１：１３ｎＭ
化合物番号Ｉ−３７：１５ｎＭ
化合物番号Ｉ−８５：３３ｎＭ
化合物番号Ｉ−９６：２７０ｎＭ
化合物番号Ｉ−９７：６８ｎＭ
化合物番号Ｉ−１２３：６０ｎＭ
化合物番号Ｉ−１３０：４６ｎＭ
【０３３２】
試験例３：マウスＯＶＡ喘息モデルによる試験
雄性５−６週齢のＢＡＬＢ／ｃ系マウスに初日、１、１４、１５、２１および２２日目（ｄａｙ０、１、１４、１５、２１および２２）のタイミングで５μｇのダニ抽出抗原（Ｓａｌｉｎｅ投与対照群に対してはＳａｌｉｎｅ）を経気道的に投与した。なお発明化合物は、１３日目（ｄａｙ１３）より２３日目（ｄａｙ２３）まで１日２回０．５％  メチルセルロース溶液を媒体に用いて経口投与した。最終抗原投与後２日目（ｄａｙ２４）に動物を５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール腹腔内投与により麻酔し、放血後に肺胞洗浄液を回収した。肺胞洗浄液中の好酸球数は細胞計数装置（Sysmex XT-1800i）を用いて計数した。なお、薬物非投与群に対する抑制率は、下記式：
抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／（Ａ−Ｃ）×  １００  
Ａ：薬物非投与群の好酸球数
Ｂ：被験物質を投与した群の好酸球数
Ｃ：Ｓａｌｉｎｅ点鼻群の好酸球数
を用いて算出した。
本発明化合物を３０ｍｇ／ｋｇ投与した抑制率を以下に示す。
（結果）
化合物番号Ｉ−３７：４４％
【０３３３】
試験例４：モルモット鼻閉モデルによる試験
５―６週齢の雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモツ卜に以下の方法により鼻炎症を惹起して、モルモツ卜鼻炎モデルを作製した。具体的には、初日（ｄａｙ０）に、モルモツ卜に生理的食塩水で、希釈したシク口フォスフアミドを３０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与した。２日目（ｄａｙ２）、水酸化アルミニウムゲル（１０ｍｇ）と卵白アルブミン（ＯＶＡ）（１ｍｇ）と生理的食塩水の混合液を腹腔内投与して能動感作を成立させた。その後、９日目（ｄａｙ９）に生理的食塩水に溶解した１％ＯＶＡ溶液を２０μｌずつ両鼻腔内に点鼻した。さらに、１６日目（ｄａｙ１６）に生理的食塩水に溶解した２％ＯＶＡ溶液を１０μｌずつ両鼻腔内に点鼻することにより、鼻炎症が惹起されたモルモツ卜鼻炎モデルを作製した。なお、対照となるＳａｌｉｎｅ点鼻群は、ＯＶＡ溶液を点鼻する代わりに生理的食塩水を点鼻して作製した。２３日目（ｄａｙ２３）に、発明化合物を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液を媒体に用いて経口投与し、１時間後に生理的食塩水に溶解した２％  ＯＶＡ溶液を１０μｌずつ両鼻腔内に点鼻（Ｓａｌｉｎｅ点鼻対照群はＯＶＡ溶液を点鼻する代わりに生理的食塩水を点鼻）し、鼻腔抵抗を評価して解析を行なった。鼻腔抵抗の評価は、ＯＶＡ溶液点鼻前及び点鼻後２０分に、ダブルチャンバープレシスモグラフ（Double-chamber plethysmograph）法により、呼吸機能測定装置（Pulmos-I、M. I. P. S. 社製）を用いて，非侵襲的に覚醒下で動物の鼻部と胸部の各々のフローシグナルの変化量から鼻腔抵抗値を算出して行なった。
なお、鼻腔抵抗値（ｎＲａｗ  ｎａｓａｌ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ）  は２００回以上の呼吸における測定値（ｓＲａｗ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、気道抵抗値）を平均化したものであり、薬効比較に用いた解析値は、点鼻前に測定した鼻腔抵抗値（１００％）に対するパーセント変化として表した（ＩＡＲ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ  ａｉｒｗａｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）。また、群間比較は片側ｔ検定により行い、薬物非投与群に対する抑制率は、下記式：
抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／（Ａ−Ｃ）×  １００
Ａ：薬物非投与群の点鼻前の鼻腔抵抗値に対する点鼻後２０分の鼻腔抵抗値の割合（％）
Ｂ：被験物質を投与した群の点鼻前の鼻腔抵抗値に対する点鼻後２０分の鼻腔抵抗値の割合（％）
Ｃ：Ｓａｌｉｎｅ点鼻群の点鼻前鼻腔抵抗値に対する点鼻後２０分の鼻腔抵抗値の割合（％）
を用いて算出した。
本発明化合物を３０ｍｇ／ｋｇ投与した抑制率を以下に示す。
（結果）
化合物番号Ｉ−２４５：４０％
【０３３４】
試験例５：マウス鼻閉モデルによる試験
本検討には、６週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用した。アレルギー性鼻炎症状は、ＰＢＳに溶解したスギ花粉租抽出物（３ｍｇ／ｍＬ）を１０μＬずつマウスの両鼻腔内に点鼻することで薬効評価モデルを作製した。薬効評価モデルは抗原点鼻感作（Ｄａｙ０、７、１４）後、２１日目（Ｄａｙ２１）から２９日目（Ｄａｙ２９）まで連日抗原点鼻チャレンジを行い作製した。３０日目（Ｄａｙ３０）に０．５％メチルセルロースで懸濁した発明化合物を経口投与し、１時間後にスギ花粉を点鼻投与により誘発される鼻炎症状（くしゃみ回数、鼻汁または鼻閉等）を指標として薬効評価した。なお、対照となるコントロール群には、スギ花粉の代わりにＰＢＳを点鼻して作製した。
なお、薬物非投与群に対する抑制率は、下記式：
抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／（Ａ−Ｃ）×  １００  
Ａ：薬物非投与群の数値
Ｂ：被験物質を投与した群の数値
Ｃ：ＰＢＳ点鼻群の数値
を用いて算出した。
【０３３５】
以下に、本発明に係る化合物のその他の試験例を記載する。
【０３３６】
試験例６：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
【０３３７】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０３３８】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
【０３３９】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
化合物番号Ｉ−７：５種  ＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−９：５種  ＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−３７：５種  ＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−４９：５種  ＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−５２：５種  ＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−５７：５種  ＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−７４：５種  ＞２０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−９６：５種  ＞２０μｍｏｌ／Ｌ
【０３４０】
試験例７：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のそれぞれの投与量及びＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
（結果）
化合物番号Ｉ−３７：７１％
化合物番号Ｉ−９６：８２％
【０３４１】
試験例５：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
【０３４２】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＵＤＰ−グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
（結果）化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌでの残存率を示す。
化合物番号Ｉ−９：９８．７％
化合物番号Ｉ−４７：９１．８％
化合物番号Ｉ−４９：９４．７％
化合物番号Ｉ−５２：９７．２％
化合物番号Ｉ−５７：８６．９％
化合物番号Ｉ−７５：９９．２％
化合物番号Ｉ−９６：９９．３％
【０３４３】
試験例９：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
【０３４４】
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
【０３４５】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
【０３４６】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とした。
（結果）
化合物番号Ｉ−７：（−）
化合物番号Ｉ−９：（−）
化合物番号Ｉ−３７：（−）
化合物番号Ｉ−５２：（−）
化合物番号Ｉ−５７：（−）
化合物番号Ｉ−７５：（−）
化合物番号Ｉ−９６：（−）
化合物番号Ｉ−２５６：（−）
化合物番号Ｉ−２８７：（−）
化合物番号Ｉ−３２９：（−）
【０３４７】
試験例１０：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。９ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
（結果）
化合物番号Ｉ−３７：（−）
【０３４８】
試験例１１：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ  ｖｅｒ．２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
（結果）化合物濃度１μｍｏｌ／Ｌでの阻害率を示す。
化合物番号Ｉ−３７：７．１％
【０３４９】
試験例１２：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６  μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。
（結果）
化合物番号Ｉ−７：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−９：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−３７：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−４９：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−５２：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−５７：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−７４：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−８５：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
化合物番号Ｉ−９６：＞５０μｍｏｌ／Ｌ
【０３５０】
試験例１３：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
【０３５１】
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明に係る化合物またはその製薬上許容される塩を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０        
合計                                ４６０ｍｇ
製剤例２
錠剤は次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５        
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
エアロゾル溶液は次の成分を用いて製造する：
重量      
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００  
合計                                          １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                          ６０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ    
合計                                            １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                          ８０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ    
合計                                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                        ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          ２０００ｍｇ    
合計                                          ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                          ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース              ５０ｍｇ
シロップ                                            １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                        ０．１０ｍｌ
香料                                                ｑ．ｖ．
色素                                                ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                                    ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０３５２】
本発明に係る医薬組成物は、アレルギー性疾患の治療および／または予防に対し有用である。