(57)【要約】      （修正有）【課題】グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ−１）の阻害によって治療可能な統合失調症関連の認知障害及びＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、ＭＣＩ（軽度認識障害）などの治療において有用なＧｌｙＴ−１阻害作用を有する化合物、及び該化合物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】下記式に代表される化合物、及び該化合物を含む医薬組成物。2014224146.tif 000088【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2014224146.tif 000087
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に水素またはアルキルであり；
Ｒ３は独立に水素またはアルキルであり；
Ｒ４はメチルであり；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立にアリールまたはシクロアルキルであり、上記の各環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルである請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がＲｂで置換されたフェニルであり、Ｒｂがアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、５員もしくは６員の複素環または５員もしくは６員のヘテロアリール環である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、
２−（４−（ジフェニルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（２−メチル−４−（フェニル（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸
から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩と、製薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシン輸送体１（以下、ＧｌｙＴ−１と称する）阻害薬であり、従って統合失調症関連の認知障害、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）およびＭＣＩ（軽度認識障害）などのＧｌｙＴ１の阻害によって治療可能な疾患の治療において有用である化合物を提供する。さらに、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物の製造方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
グリシンは、哺乳動物ＣＮＳにおける主要な阻害性神経伝達物質であるが、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を活性化する上でグルタミン酸とともに内因性の必須コアゴニストとしても働く。グリシンのシナプス作用は、ニューロン膜およびグリア膜にある高アフィニティ輸送体の作用によって終了する。グリシン輸送体１型（ＧｌｙＴ１）は、興奮性シナプスのレベルでグリシン再取込プロセスに関与する。ＧｌｙＴ１の遮断によって、興奮性シナプスでのグリシン濃度が上昇することから、ＮＭＤＡ神経伝達が強化される。統合失調症は前頭前皮質および海馬などの脳領域でのＮＭＤＡ受容体の機能低下に関連していたことから、ＧｌｙＴ１の阻害薬は、正常なＮＭＤＡ伝達を回復し、それによって統合失調症の症状を軽減するものと考えられる。統合失調症以外にも、ＧｌｙＴ１阻害薬は、広い認知障害（ＭＣＩなど）およびアルツハイマー病などのＮＭＤＡ伝達障害を特徴とする他の状態で使用することが可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
統合失調症に対する既存の治療薬は、その疾患の陽性症状を治療する点のみにおいて有効である。感情鈍麻、引きこもりならびに認知障害などの陰性症状は、主として中脳辺縁系ドーパミン系を標的とする現在の薬物によっては改善されない。従って、統合失調症に関連する陰性症状および認知障害を具体的に改善するためには、その疾患に対する新規な治療が必要とされている。本発明はこのニーズおよび関連するニーズを満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１態様では、下記式（Ｉ）の化合物：
【０００５】
【化１】
2014224146.tif 000002
［式中、
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
ｎ１は０または１でありおよびｎ２は１または２であり、ただしＸが−Ｎ−である場合、ｎ１およびｎ２は１であり；
（ｉ）Ｘが−ＣＨ−である場合、Ｒ５は−ＣＨＡｒ１Ａｒ２または−ＮＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１およびＡｒ２は独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、上記の各環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良く；
（ｉｉ）Ｘが−Ｎ−または−ＣＨ−である場合、Ｒ５は、
（ａ）下記式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の環：
【０００６】
【化２】
2014224146.tif 000003
（式中、ｎおよびｍは独立に０から２であり；
環Ｂ、ＣまたはＤはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ＹおよびＺは独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉのうちの２個；Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌ；およびＲｍおよびＲｎのうちの１個は独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ；Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌ；およびＲｍおよびＲｎのうちの残りのものは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、ＲｍおよびＲｎにおける芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであるＲｏ、ＲｐおよびＲｑで置換されていても良い。）；または
（ｂ）下記式（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）の環：
【０００７】
【化３】
2014224146.tif 000004
（環（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）において、１個もしくは２個の炭素環原子が、窒素原子によって置き換わっていても良いか、これら環のうちのフェニル環の１個もしくは２個は独立にチエニルまたはチアゾリル環によって置き換わっていても良く；
式（ｉｖ）の環中の−−−点線は存在しても良い結合であり；
ＹおよびＺは独立に−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
環（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）は独立にＲｒ、ＲｓおよびＲｔで置換されており、ＲｒおよびＲｓは独立に水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒｔは水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、Ｒｒ、ＲｓおよびＲｔにおける芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｕ、ＲｖまたはＲｗで置換されていても良い。）である。］または
それの製薬上許容される塩が提供されるが、ただし式（Ｉ）の化合物は、２−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）酢酸；２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸；２−（３−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）酢酸および
【０００８】
【化４】
2014224146.tif 000005
（Ｒ５は下記式の環：
【０００９】
【化５】
2014224146.tif 000006
である。）および
【００１０】
【化６】
2014224146.tif 000007
（Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルであり、またはＲ１およびＲ２がメチルである。）以外である。
【００１１】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、または式（Ｉ）の化合物とそれの製薬上許容される塩の混合物；および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。
【００１２】
第３の態様において、本発明は、患者に対して、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物を投与する段階を有する、患者におけるＧｌｙＴ１受容体の阻害によって治療可能な疾患の治療方法に関するものである。
【００１３】
【化７】
2014224146.tif 000008
［式中、
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
ｎ１は０または１でありおよびｎ２は１または２であり、ただしＸが−Ｎ−である場合、ｎ１およびｎ２は１であり；
（ｉ）Ｘが−ＣＨ−である場合、Ｒ５は−ＣＨＡｒ１Ａｒ２または−ＮＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１およびＡｒ２は独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、上記の各環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良く；
（ｉｉ）Ｘが−Ｎ−または−ＣＨ−である場合、Ｒ５は、
（ａ）下記式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の環：
【００１４】
【化８】
2014224146.tif 000009
（式中、ｎおよびｍは独立に０から２であり；
環Ｂ、ＣまたはＤはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ＹおよびＺは独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉのうちの２個；Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌ；およびＲｍおよびＲｎのうちの１個は独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉ；Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌ；およびＲｍおよびＲｎのうちの残りのものは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、ＲｍおよびＲｎにおける芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであるＲｏ、ＲｐおよびＲｑで置換されていても良い。）；または
（ｂ）下記式（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）の環：
【００１５】
【化９】
2014224146.tif 000010
（環（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）において、１個もしくは２個の炭素環原子が、窒素原子によって置き換わっていても良いか、これら環のうちのフェニル環の１個もしくは２個は独立にチエニルまたはチアゾリル環によって置き換わっていても良く；
式（ｉｖ）の環中の−−−点線は存在しても良い結合であり；
ＹおよびＺは独立に−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
環（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）は独立にＲｒ、ＲｓおよびＲｔで置換されており、ＲｒおよびＲｓは独立に水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒｔは水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、Ｒｒ、ＲｓおよびＲｔにおける芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｕ、ＲｖまたはＲｗで置換されていても良い。）である。］
【００１６】
１実施形態において、前記疾患はＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、ＭＣＩ（軽度認識障害）または統合失調症関連の認知障害である。
【００１７】
第４の態様において、本発明は、医薬として使用される上記化合物を提供する。
【００１８】
第５の態様において、本発明は、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、ＭＣＩ（軽度認識障害）または統合失調症関連の認知障害を治療するための医薬を製造するための上記化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
別段の断りがない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される下記の用語は、本願に関して定義されるものであり、下記の意味を有する。
【００２０】
「アルキル」とは、１から６個の炭素原子の直鎖飽和１価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和１価炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）などである。
【００２１】
「脂環式」は、非芳香環例えばシクロアルキルまたは複素環を意味する。
【００２２】
「アルキレン」は、別段の断りがない限り１から６個の炭素原子の直鎖飽和２価炭化水素基または３から６個の炭素原子の分岐飽和２価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどである。
【００２３】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオなどである。
【００２４】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【００２５】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００２６】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは２−プロピルアミノなどである。
【００２７】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−またはｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００２８】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアルキルである。）を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
【００２９】
「アルコキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基または少なくとも１個の上記で定義のアルコキシ基、好ましくは１個もしくは２個のアルコキシ基で置換された３から６個の炭素の分岐１価炭化水素基を意味し、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどである。
【００３０】
「アルコキシアルキルオキシ」または「アルコキシアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のアルコキシアルキルである。）を意味し、例えばメトキシエトキシ、２−エトキシエトキシなどである。
【００３１】
「アミノアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基または少なくとも１個、好ましくは１個もしくは２個の−ＮＲＲ′（Ｒは水素、アルキルもしくは−ＣＯＲａであり、Ｒａはそれぞれ本明細書で定義のアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはハロアルキルから選択される。）で置換された３から６個の炭素の分岐１価炭化水素基を意味し、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル、１，３−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどである。
【００３２】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは上記で定義のアミノアルキルである。）を意味し、例えば２−アミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシなどである。
【００３３】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ′基（Ｒは独立に、それぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えば−ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノカルボニルなどである。
【００３４】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ′基（Ｒは独立に、それぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルであり、Ｒ′はそれぞれ本明細書で定義の水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えば−ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニル、２−ジメチルアミノスルホニルなどである。
【００３５】
「アシル」は、−ＣＯＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルである。）を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどである。Ｒがアルキルである場合、その基は本明細書において、アルキルカルボニルとも称される。
【００３６】
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣＯＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルである。）を意味し、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノなどである。
【００３７】
「アリール」は、６から１０個の環原子の１価単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニルまたはナフチルである。
【００３８】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは上記で定義のアリールである。）を意味する。
【００３９】
「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子の環状飽和１価炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどである。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記で定義のシクロアルキルである。）を意味し、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルなどである。
【００４１】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４２】
「ジ置換アミノ」は、−ＮＲＲ′基（ＲおよびＲ′は独立に、それぞれ本明細書で定義のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えばジメチルアミノ、フェニルメチルアミノなどである。
【００４３】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００４４】
「ハロアルキル」は、異なるハロゲンで置換されているものを含めて１以上のハロゲン原子、好ましくは１から５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されている上記で定義のアルキル基を意味し、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などがある。アルキルがフッ素のみで置換されている場合、それは本願において、フッ素アルキルとも称される。
【００４５】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のハロアルキルである。）を意味し、例えば−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などがある。Ｒがハロアルキルであり、そのアルキルがフッ素のみで置換されている場合、それは本願において、フルオロアルコキシとも称される。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」は、１から６個の炭素原子の直鎖１価炭化水素基または１個もしくは２個のヒドロキシ基で置換された３から６個の炭素の分岐１価炭化水素基を意味するが、ただし２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方とも同一炭素上にあることはない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（Ｒは、上記で定義のヒドロキシアルキルである。）を意味する。
【００４８】
「複素環」は、１個もしくは２個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子であり、ｎが０から２からの整数であり、残りの環原子がＣである５から８個の環原子の飽和もしくは不飽和１価単環式基を意味する。複素環は、本明細書で定義の（１個の）アリールまたはヘテロアリール環に縮合していても良いが、ただしそのアリールおよびヘテロアリール環は単環式である。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合した複素環は、本願において、「二環式複素」環とも称される。さらに、複素環中の１個もしくは２個の環炭素原子が、−ＣＯ−基によって置き換わっていても良い。より具体的には、複素環という用語には、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどがあるが、これらに限定されるものではない。前記複素環が不飽和である場合、それは１個もしくは２個の環二重結合を含むことができるが、ただしその環は芳香族ではない。複素環基が少なくとも１個の窒素原子を含む場合、それは本明細書においてヘテロシクロアミノとも称され、複素環基の下位集合である。前記複素環基が飽和環であり、上記で言及のアリール環やヘテロアリール環に縮合していない場合、それは本明細書において飽和単環式複素環とも称される。
【００４９】
「複素環アルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記で定義の複素環である。）を意味し、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどである。
【００５０】
「ヘテロアリール」は、５から１０個の環原子の１価単環式または二環式芳香族基を意味し、１以上、好ましくは１個、２個もしくは３個の環原子はＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。代表例には、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは上記で定義のヘテロアリールである。）を意味する。
【００５２】
「モノ置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、スルホニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルキルである。）を意味し、例えばメチルアミノ、２−フェニルアミノ、ヒドロキシエチルアミノなどである。
【００５３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、そのプロドラッグを哺乳動物対象者に投与した時に、式（Ｉ）の有効成分を放出することができる共有結合したキャリアを表すものである。有効成分の放出はイン・ビボで起こる。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって製造することができる。その技術は概して、所定の化合物中の適切な官能基を修飾するものである。しかしながら、その修飾された官能基は、イン・ビボまたは通常の操作によって最初の官能基を再生するものである。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基または同様の基が修飾された化合物などがある。プロドラッグの例には、エステル（例えば酢酸、ギ酸および安息香酸の誘導体）、式（Ｉ）の化合中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカーバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲に包含される。
【００５４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体も含むものである。例えば、式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含有するいずれかの基などの基を含む場合、これらの基は好適な保護基によって保護することができる。好適な保護基の完全なリストが、グリーンらの著作（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）（これの開示内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）にある。式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体は、当業界において公知の方法によって製造することができる。
【００５５】
化合物の「製薬上許容される塩」は、製薬上許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンによって置き換わっているか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩などがある。製薬上許容される塩が無毒性であることは明らかである。好適な製薬上許容される塩についての別のデータが、レミントンの著作（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５；これは、参照によって本明細書に組み込まれる。）にある。
【００５６】
本発明の化合物は、不斉中心を有する可能性がある。不斉置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離することができる。材料の分割などにより、光学活性型を製造する方法は当業界では公知である。具体的な立体化学や異性体型が具体的に示されていない限り、全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型は本発明の範囲に包含される。
【００５７】
式（Ｉ）のある種の化合物は、互変異体および／または幾何異性体として存在することができる。個々の形態およびそれらの混合物としての全ての可能な互変異体ならびにシスおよびトランス異性体は、本発明の範囲に包含される。さらに、本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、例はわずかしか示していないが、前記アルキル基の全ての可能な異性体型を含むものである。さらに、アリール、ヘテロアリール、複素環などの環状基が置換されている場合、例はわずかしか示していないが、それらは全ての位置異性体を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の全ての多形体および水和物が本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
「オキソ」または「カルボニル」は、＝（Ｏ）基を意味する。
【００５９】
「適宜の」または「適宜に」とは、それに続いて記載される事象または状況が生じても良いが、生じる必要があるわけではなく、その記述が、その事象もしくは状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていても良い複素環基」は、そのアルキルが存在しても良いが、存在している必要があるわけではなく、その記述が、複素環基がアルキル基で置換されている状況と複素環基がアルキルで置換されていない状況を含むことを意味する。
【００６０】
「製薬上許容される担体または賦形剤」とは、安全で、無毒性であり、しかも生物学的にも他の形態でも望ましくないものではない医薬組成物を製造する上で有用な担体または賦形剤を意味し、動物への使用ならびにヒト医薬での使用に許容される担体もしくは賦形剤を包含するものである。本明細書および特許請求の範囲で使用される「製薬上許容される担体／賦形剤」とは、１種類および複数種のそのような賦形剤を含むものである。
【００６１】
「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（Ｒは、それぞれ本明細書で定義のアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環または複素環アルキルである。）を意味し、例えばメチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニルなどがある。
【００６２】
本願の特許請求の範囲および明細書での基Ａｒ１およびＡｒ２の定義中の表現「．．．．、前記の環は、・・・から独立に選択されるＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良い」および式（Ｉ）の化合物に関する特許請求の範囲および明細書中の他の基について使用される同様の表現は、別段の断りがない限り、その環がモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていることができることを意味する。
【００６３】
疾患の「治療をすること」または「治療」には、
その疾患を予防すること、すなわちその疾患に曝されるかその疾患の素因を有し得るが、その疾患の症状をまだ経験しておらず示してもいない哺乳動物で、その疾患の臨床症状を生じさせないようにすること；
その疾患を阻害すること、すなわちその疾患またはそれの臨床症状の発生を停止または軽減すること；または
その疾患を軽減すること、すなわちその疾患またはそれの臨床症状の退行を生じさせることが含まれる。
【００６４】
「治療上有効量」は、疾患の治療を目的として哺乳動物に投与した場合に、その疾患のそのような治療を行う上で十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、その化合物、疾患およびそれの重度ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重などに応じて変わるものである。
【００６５】
【表１】
2014224146.tif 000011
2014224146.tif 000012
2014224146.tif 000013
2014224146.tif 000014
2014224146.tif 000015
【００６６】
【表２】
2014224146.tif 000016
2014224146.tif 000017
2014224146.tif 000018
【００６７】
実施形態
（ＩＡ）１実施形態において、式（Ｉ）に関する化合物は、下記式：
【００６８】
【化１０】
2014224146.tif 000019
［式中、
Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ５は、
（ａ）Ｘが−ＣＨ−である場合に、−ＮＡｒ１Ａｒ２または−ＣＨＡｒ１Ａｒ２（Ａｒ１およびＡｒ２は独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、上記の各環はＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良い。）；または
（ｂ）下記式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の環：
【００６９】
【化１１】
2014224146.tif 000020
（式中、ｎおよびｍは独立に０から２であり；
環Ｂ、ＣまたはＤはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール環であり；
ＹおよびＺは独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、ＲｍおよびＲｎのうちの２個は独立に、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、ＲｍおよびＲｎのうちの第３のものは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、ＲｍおよびＲｎにおける芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであるＲｏ、ＲｐおよびＲｑで置換されていても良い。）；または
（ｃ）下記式（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）の環：
【００７０】
【化１２】
2014224146.tif 000021
（ＹおよびＺは独立に−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
環（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）は独立にＲｒ、ＲｓおよびＲｔで置換されており、ＲｒおよびＲｓは独立に水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒｔは水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、Ｒｒ、ＲｓおよびＲｔにおける芳香環または脂環式環は、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｕ、ＲｖまたはＲｗで置換されていても良い。）である。］によって表されるか、
それの製薬上許容される塩であるが、ただし式（Ｉ）の化合物は、２−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）酢酸；２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
【００７１】
【化１３】
2014224146.tif 000022
（Ｒ５は下記式の環：
【００７２】
【化１４】
2014224146.tif 000023
である。）および
【００７３】
【化１５】
2014224146.tif 000024
（Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルであり、またはＲ１およびＲ２がメチルである。）以外である。
【００７４】
（Ｉ）実施形態（ＩＡ）内において、１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記式によって表される。
【００７５】
【化１６】
2014224146.tif 000025
式中、基は上記の（ＩＡ）で定義の通りである。
【００７６】
実施形態（Ｉ）内では、
（ｉ）ある化合物群において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【００７７】
（ｉｉ）別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアルキルである。
【００７８】
（ｉｉｉ）さらに別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである。
【００７９】
（Ａ）実施形態（Ｉ）および群（ｉ）から（ｉｉｉ）内では、ある化合物群において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００８０】
（Ｂ）実施形態（Ｉ）および群（ｉ）から（ｉｉｉ）内では、別の化合物群は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチル、エチルまたはプロピルであって、ピペリジン窒素原子、すなわちピペリジン環中の窒素に対してオルトの炭素原子にあるものである。この群（Ｂ）内では、一つの化合物群は、Ｒ４がメチルであるものである。この群（Ｂ）内では、別の化合物群は、Ｒ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｒ）であるものである。この群内では、さらに別の化合物群は、Ｒ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｓ）であるものである。
【００８１】
（ａ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそこに含まれる群ならびに群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそこに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、一つの化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであり、各フェニルが上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いものである。
【００８２】
群（ａ）内では、一つの化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであるものである。
【００８３】
群（ａ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａで置換されたフェニルであるものである。
【００８４】
群（ａ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａで置換されたフェニルであり、Ｒａがフェニル環の２位、３位または４位、好ましくは３位にあり、−ＮＡｒ１基に結合した炭素原子が１位にあるものである。
【００８５】
群（ａ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａで置換されたフェニルであり、好ましくはＲａがそのフェニル環の３位にあり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲｂで置換されたフェニルであり、好ましくはＲｂがそのフェニル環の２位、３位もしくは４位、好ましくは３位にあるものである。
【００８６】
群（ａ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２がＲｂまたはＲｃで置換されていても良いフェニルであり、ＲｂおよびＲｃが独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の５員もしくは６員の複素環もしくはヘテロアリールであるものであり、ただし、前記フェニル環のうちの少なくとも一方が置換されており、すなわち前記フェニル環のうちの一方がモノ置換もしくはジ置換されており、他方が置換されていないか、または両方の環がモノ置換である化合物を包含するものである。
【００８７】
群（ａ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはフェニル、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａで置換されたフェニルであり、Ｒａが前記フェニル環の２位、３位または４位、好ましくは３位にあり、−ＮＡｒ１基に結合した炭素原子が１位にあるものである。
【００８８】
（ｂ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群ならびに群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内で、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がヘテロアリールであり、それぞれが上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いものである。
【００８９】
群（ｂ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２は上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いものである。好ましくは、Ａｒ１およびＡｒ２は独立にＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリールであるが、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２のうちの少なくとも一方は置換されており、すなわち前記フェニルまたはヘテロアリール環のうちの一方がモノ置換もしくはジ置換であり、他方が置換されていないか、または両方の環がモノ置換である化合物が含まれる。
【００９０】
群（ｂ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａもしくはＲｂで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニルであるものである。
【００９１】
群（ｂ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いフェニルであり、Ａｒ２がピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニル、好ましくはチエニルであるものである。
【００９２】
（ｃ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【００９３】
この実施形態（ｃ）内では、ある化合物群はＡｒ１およびＡｒ２がそれぞれ独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【００９４】
（ｄ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が複素環であり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記の（ＩＡ）でのように置換されていても良いものである。
【００９５】
この実施形態（ｄ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記の（ＩＡ）でのように置換されていても良いものである。
【００９６】
この実施形態（ｄ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が複素環、好ましくは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであるものである。この群内では、別の化合物群は、Ａｒ１が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いフェニルであり、Ａｒ２がテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであるものである。
【００９７】
（ｅ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロアルキルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【００９８】
この実施形態（ｅ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【００９９】
この実施形態（ｅ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロアルキル、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いものである。
【０１００】
この実施形態（ｅ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロプロピルであり、Ａｒ１上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１０１】
この実施形態（ｅ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロプロピルであり、Ａｒ１が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いものである。
【０１０２】
（ｆ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０１０３】
この実施形態（ｆ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０１０４】
（ｇ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がヘテロアリールであり、Ａｒ２がシクロアルキルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１０５】
（ｈ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が複素環であり、Ａｒ２がヘテロアリールであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１０６】
（ｉ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がシクロアルキルであり、Ａｒ２が複素環であり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１０７】
（ｊ）実施形態（Ｉ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がシクロアルキルであり、Ａｒ２がシクロアルキルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１０８】
（ＩＩ）実施形態（ＩＡ）内では、別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式によって表される。
【０１０９】
【化１７】
2014224146.tif 000026
式中、基は上記の（ＩＡ）で定義の通りである。
【０１１０】
この実施形態（ＩＩ）内では、
（ｉ）ある化合物群において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０１１１】
（ｉｉ）別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアルキルである。
【０１１２】
（ｉｉｉ）さらに別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである。
【０１１３】
（Ａ）実施形態（ＩＩ）および群（ｉ）から（ｉｉｉ）内では、ある化合物群において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【０１１４】
（Ｂ）実施形態（ＩＩ）および群（ｉ）から（ｉｉｉ）内では、別の化合物群は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチル、エチルまたはプロピルであって、ピペリジン窒素原子、すなわちピペリジン環中の窒素に対してオルトの炭素原子にあるものである。群（Ｂ）内では、一つの化合物群は、Ｒ４がメチルであるものである。群（Ｂ）内では、別の化合物群は、Ｒ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｒ）であるものである。この群内では、さらに別の化合物群は、Ｒ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｓ）であるものである。
【０１１５】
（ａ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそこに含まれる群ならびに群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそこに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、一つの化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであり、各フェニルが上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いものである。
【０１１６】
群（ａ）内では、一つの化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであるものである。この実施形態内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるＲａで置換されたフェニルであるものである。
【０１１７】
群（ａ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるＲａで置換されたフェニルであり、Ｒａがフェニル環の２位、３位または４位、好ましくは３位にあり、−ＣＨＡｒ２基に結合した炭素原子が１位にあるものである。
【０１１８】
群（ａ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａで置換されたフェニルであり、好ましくはＲａがそのフェニル環の２位、３位もしくは４位、好ましくは３位にあり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、フェニル環のトリフル（ｔｒｉｆｌｕ）２位、３位もしくは４位、好ましくは３位から選択されるＲｂで置換されたフェニルであるものである。
【０１１９】
群（ａ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が、独立にＲｂまたはＲｃで置換されていても良いフェニルであり、ＲｂおよびＲｃが独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の５員もしくは６員の複素環もしくはヘテロアリールであるものであり、ただし、前記フェニルのうちの少なくとも一方が置換されており、すなわち前記フェニル環のうちの一方がモノ置換もしくはジ置換されており、他方が置換されていないか、または両方の環がモノ置換である化合物を包含するものである。
【０１２０】
群（ａ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはフェニル、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａで置換されたフェニルであり、Ｒａが前記フェニル環の２位、３位または４位、好ましくは３位にあり、−ＮＡｒ２基に結合した炭素原子が１位にあるものである。
【０１２１】
（ｂ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群ならびに群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内で、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がヘテロアリールであり、それぞれが上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いものである。
【０１２２】
群（ｂ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２は上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いものである。好ましくは、Ａｒ１およびＡｒ２は独立にＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリールであるが、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２のうちの少なくとも一方は置換されており、すなわち前記フェニルまたはヘテロアリール環のうちの一方がモノ置換もしくはジ置換であり、他方が置換されていないか、または両方の環がモノ置換である化合物が含まれる。
【０１２３】
群（ｂ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａもしくはＲｂで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニルであるものである。
【０１２４】
群（ｂ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いフェニルであり、Ａｒ２がピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニル、好ましくはチエニルであるものである。
【０１２５】
（ｃ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０１２６】
群（ｃ）内では、ある化合物群はＡｒ１およびＡｒ２がそれぞれ独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０１２７】
（ｄ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が複素環であり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いものである。
【０１２８】
この実施形態（ｄ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記の（ＩＡ）で定義のように置換されていても良いものである。
【０１２９】
この実施形態（ｄ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が複素環、好ましくは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであるものである。この群内では、別の化合物群は、Ａｒ１が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いフェニルであり、Ａｒ２がテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであるものである。
【０１３０】
（ｅ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロアルキルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１３１】
この実施形態（ｅ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１３２】
この実施形態（ｅ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロアルキル、好ましくはシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いものである。
【０１３３】
この実施形態（ｅ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロプロピルであり、Ａｒ１上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１３４】
この実施形態（ｅ）内では、ある化合物群はＡｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロプロピルであり、Ａｒ１が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いものである。
【０１３５】
（ｆ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０１３６】
この実施形態（ｆ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０１３７】
（ｇ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がヘテロアリールであり、Ａｒ２がシクロアルキルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１３８】
（ｈ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が複素環であり、Ａｒ２がヘテロアリールであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１３９】
（ｉ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がシクロアルキルであり、Ａｒ２が複素環であり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１４０】
（ｊ）実施形態（ＩＩ）、群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群および群（ｉ）から（ｉｉｉ）、（Ａ）、（Ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がシクロアルキルであり、Ａｒ２がシクロアルキルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０１４１】
（ＩＩＩ）実施形態（ＩＡ）内では、別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式によって表される。
【０１４２】
【化１８】
2014224146.tif 000027
Ｒ５は、式（ｉ）から（ｉｉｉ）の環である。
【０１４３】
実施形態（ＩＩＩ）内では、
（Ａ）１実施形態において、Ｘは−ＣＨ−である。
【０１４４】
（Ｂ）別の実施形態において、Ｘは−Ｎ−である。
【０１４５】
（ｉ）実施形態ＡおよびＢ内では、ある化合物群において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０１４６】
（ｉｉ）実施形態（ＩＩＩ）、ＡおよびＢ内では、別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアルキルである。
【０１４７】
（ｉｉｉ）実施形態（ＩＩＩ）、ＡおよびＢ内では、さらに別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである。
【０１４８】
（ａ）実施形態（ＩＩＩ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）およびＡ、Ｂおよび（ｉ）から（ｉｉｉ）の組み合わせによって形成される群内では、ある化合物群において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【０１４９】
（ｂ）実施形態（ＩＩＩ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）およびＡ、Ｂおよび（ｉ）から（ｉｉｉ）の組み合わせによって形成される群内では、別の化合物群は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチル、エチルまたはプロピルであり、−ＣＲ１Ｒ２ＣＯ２Ｈ基で置換された環窒素原子に対してオルトである炭素原子にあるものである。この実施形態内では、ある化合物群はＲ４がメチルであるものである。この実施形態内では、ある化合物群はＲ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｒ）であるものである。この実施形態内では、ある化合物群はＲ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｓ）であるものである。
【０１５０】
（ｃ）実施形態（ＩＩＩ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群ならびに群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群はＲ５が式（Ｉ）の環であるものである。
【０１５１】
この実施形態（ｃ）内では、ある化合物群はＲ５が下記式の環であるものである。
【０１５２】
【化１９】
2014224146.tif 000028
【０１５３】
この実施形態（ｃ）内では、ある化合物群はＲ５が下記式の環であるものである。
【０１５４】
【化２０】
2014224146.tif 000029
【０１５５】
この実施形態（ｃ）内では、ある化合物群はＡが下記式の環であるものである。
【０１５６】
【化２１】
2014224146.tif 000030
【０１５７】
この実施形態（ｃ）内では、ある化合物群はＡが下記式の環であるものである。
【０１５８】
【化２２】
2014224146.tif 000031
【０１５９】
（ｄ）実施形態（ＩＩＩ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群はＲ５が式（ＩＩ）の環であるものである。
【０１６０】
この実施形態（ｄ）内で、さらに別の化合物群は、Ａが下記式の環であるものである。
【０１６１】
【化２３】
2014224146.tif 000032
【０１６２】
この群内では、ある化合物群はＺが−ＣＨ２−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｚが−ＮＨ−であるものである。この群内では、ある化合物群はＺが−Ｏ−であるものである。
【０１６３】
この実施形態（ｄ）内では、さらに別の化合物群は、Ａが下記式の環であるものである。
【０１６４】
【化２４】
2014224146.tif 000033
【０１６５】
（ｅ）実施形態（ＩＩＩ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が式（ｉｉｉ）の環であるものである。
【０１６６】
この実施形態（ｅ）内では、さらに別の化合物群は、Ａが下記式の環であるものである。
【０１６７】
【化２５】
2014224146.tif 000034
【０１６８】
この実施形態（ｅ）内では、さらに別の化合物群は、Ａが下記式の環であるものである。
【０１６９】
【化２６】
2014224146.tif 000035
Ｄは５員もしくは６員のヘテロアリール環であるものである。
【０１７０】
上記の群（ａ）から（ｅ）内では、ある化合物群はＲｇ、ＲｊおよびＲｍが独立に水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるものである。
【０１７１】
上記の群（ａ）から（ｅ）内では、さらに別の化合物群は、Ｒｇ、ＲｊおよびＲｍがアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒｈ、ＲｋおよびＲｎが独立に水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくは水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ＲｉおよびＲｌが水素であるものである。
【０１７２】
（ＩＶ）実施形態（ＩＡ）内では、別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式によって表される。
【０１７３】
【化２７】
2014224146.tif 000036
Ｒ５は、式（ｉｖ）から（ｉｘ）の環である。
【０１７４】
群（ＩＶ）内では、
（Ａ）１実施形態において、Ｘは−ＣＨ−である。
【０１７５】
（Ｂ）別の実施形態において、Ｘは−Ｎ−である。
【０１７６】
（ｉ）実施形態（ＩＶ）、ＡおよびＢ内では、ある化合物群において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０１７７】
（ｉｉ）実施形態（ＩＶ）、ＡおよびＢ内では、別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアルキルである。
【０１７８】
（ｉｉｉ）実施形態（ＩＶ）、ＡおよびＢ内では、さらに別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである。
【０１７９】
（ａ）実施形態（ＩＶ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）およびＡ、Ｂおよび（ｉ）から（ｉｉｉ）の組み合わせによって形成される群内では、ある化合物群において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【０１８０】
（ｂ）実施形態（ＩＶ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）およびＡ、Ｂおよび（ｉ）から（ｉｉｉ）の組み合わせによって形成される群内では、別の化合物群は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチル、エチルまたはプロピルであり、−ＣＲ１Ｒ２ＣＯ２Ｈ基で置換された環窒素原子に対してオルトである炭素原子にあるものである。この実施形態内では、ある化合物群は、Ｒ４がメチルであるものである。この実施形態内では、ある化合物群は、Ｒ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｒ）であるものである。この実施形態内では、ある化合物群は、Ｒ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｓ）であるものである。
【０１８１】
（ｃ）実施形態（ＩＶ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群はＲ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔで置換された下記式（ｉｖ）の環であるものである。
【０１８２】
【化２８】
2014224146.tif 000037
この群内では、ある化合物群は（ｉｖ）が下記の構造を有するものである。
【０１８３】
【化２９】
2014224146.tif 000038
【０１８４】
（ｄ）実施形態（ＩＶ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が、「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｖ）の環であるものである。
【０１８５】
【化３０】
2014224146.tif 000039
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０１８６】
【化３１】
2014224146.tif 000040
【０１８７】
（ｅ）実施形態（ＩＶ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｖｉ）の環であるものである。
【０１８８】
【化３２】
2014224146.tif 000041
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０１８９】
【化３３】
2014224146.tif 000042
【０１９０】
（ｆ）実施形態（ＩＶ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｖｉｉ）の環であるものである。
【０１９１】
【化３４】
2014224146.tif 000043
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０１９２】
【化３５】
2014224146.tif 000044
【０１９３】
（ｇ）実施形態（ＩＶ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｉｘ）の環であるものである。
【０１９４】
【化３６】
2014224146.tif 000045
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０１９５】
【化３７】
2014224146.tif 000046
【０１９６】
この群内では、ある化合物群は、Ｙが−ＣＨ２−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｙが−ＮＨ−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｙが−Ｏ−であるものである。
【０１９７】
（ｈ）実施形態（ＩＶ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ｉ、ＩＩ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｖｉ）の環であるものである。
【０１９８】
【化３８】
2014224146.tif 000047
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０１９９】
【化３９】
2014224146.tif 000048
【０２００】
この群内では、ある化合物群は、Ｚが−ＣＨ２−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｚが−ＮＨ−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【０２０１】
上記の群（ａ）から（ｈ）内では、ある化合物群は、Ｒｓがアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるものである。
【０２０２】
上記の群（ａ）から（ｈ）内では、ある化合物群は、Ｒｓがアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒｔが水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくは水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるものである。
【０２０３】
（Ｖ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式によって表される。
【０２０４】
【化４０】
2014224146.tif 000049
式中、
Ｘは−ＣＨ−であり；
Ｒ１およびＲ２は独立に水素またはアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
ｎ１は０であり、ｎ２は１または２であり；
Ｒ５は「課題を解決するための手段」で定義の通りである。
【０２０５】
実施形態（Ｖ）では、
（Ａ）１実施形態において、ｎ１は０であり、ｎ２は１である。
【０２０６】
（Ｂ）別の実施形態において、ｎ１は０であり、ｎ２は２である。
【０２０７】
（ｉ）実施形態（Ｖ）、ＡおよびＢ内では、ある化合物群において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０２０８】
（ｉｉ）実施形態（Ｖ）、ＡおよびＢ内では、別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアルキルである。
【０２０９】
（ｉｉｉ）実施形態（Ｖ）、ＡおよびＢ内では、さらに別の化合物群において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである。
【０２１０】
（ａ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）およびＡ、Ｂおよび（ｉ）から（ｉｉｉ）の組み合わせによって形成される群内では、ある化合物群において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【０２１１】
（ｂ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）およびＡ、Ｂおよび（ｉ）から（ｉｉｉ）の組み合わせによって形成される群内では、別の化合物群は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がメチル、エチルまたはプロピルであり、−ＣＲ１Ｒ２ＣＯ２Ｈ基で置換された環窒素原子に対してオルトである炭素原子にあるものである。この実施形態内では、ある化合物群は、Ｒ４がメチルであるものである。この実施形態内では、ある化合物群は、Ｒ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｒ）であるものである。この実施形態内では、ある化合物群は、Ｒ４がメチルであり、Ｒ４基を有する炭素原子での立体化学が（Ｓ）であるものである。
【０２１２】
（ｃ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が−ＣＨＡｒ１Ａｒ２または−ＮＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１およびＡｒ２が独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環であり、上記の各環がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、Ｒａがアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノであり、ＲｂおよびＲｃが独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃにおける芳香族または脂環式環が、独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、スルホニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニルまたはアシルアミノから選択されるＲｄ、ＲｅまたはＲｆで置換されていても良いものである。
【０２１３】
この実施形態（ｃ）内では、ある化合物群において、Ｒ５は−ＣＨＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１およびＡｒ２は上記で定義の通りである。この実施形態（ｃ）内では、別の化合物群において、Ｒ５は−ＮＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１およびＡｒ２は上記で定義の通りである。
【０２１４】
（ｉ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、ある化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであり、各フェニルがそこで定義のように置換されていても良いものである。
【０２１５】
群（ｉ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであるものである。
【０２１６】
この実施形態（ｉ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるＲａで置換されたフェニルであるものである。
【０２１７】
群（ｉ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるＲａで置換されたフェニルであり、Ｒａが前記フェニル環の２位、３位または４位、好ましくは３位にあり、−ＣＨＡｒ１基に結合した炭素原子が１位であるものである。
【０２１８】
群（ｉ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａで置換されたフェニルであり、好ましくはＲａが前記フェニル環の２位、３位または４位、好ましくは３位にあり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシから選択されるＲｂで置換されたフェニルであり、好ましくはＲｂが前記フェニル環の２位、３位または４位、好ましくは３位にあるものである。
【０２１９】
群（ｉ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が、独立にＲｂまたはＲｃで置換されていても良いフェニルであり、ＲｂおよびＲｃが独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリールであるものであり、ただし、前記フェニルのうちの少なくとも一つが置換されており、すなわち前記フェニル環のうちの一方がモノ置換もしくはジ置換であり、他方が置換されていないか、両方の環がモノ置換である化合物を含む。
【０２２０】
群（ｉ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはフェニル、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａで置換されたフェニルであり、Ｒａが前記フェニル環の２位、３位または４位、好ましくは３位にあり、−ＮＡｒ１基に結合した炭素原子が１位であるものである。
【０２２１】
（ｉｉ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がヘテロアリールであり、それぞれ「課題を解決するための手段」で定義のように置換されていても良いものである。
【０２２２】
群（ｉｉ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が「課題を解決するための手段」で定義のように置換されていても良いものである。好ましくは、Ａｒ１およびＡｒ２は独立に、ＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリールであり、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２のうちの少なくとも一つが置換されており、すなわち前記フェニルまたはヘテロアリール環のうちの一方がモノ置換またはジ置換であり、他方が置換されていないか、両方の環がモノ置換である化合物が含まれる。
【０２２３】
群（ｉｉ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニルであるものである。
【０２２４】
群（ｉｉ）内では、別の化合物群は、Ａｒ１が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いフェニルであり、Ａｒ２がピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニル、好ましくはチエニルであるものである。
【０２２５】
（ｉｉｉ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が「課題を解決するための手段」で定義のように置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０２２６】
群（ｉｉｉ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２がそれぞれ独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０２２７】
（ｉｖ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が複素環であり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０２２８】
この実施形態（ｉｖ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０２２９】
この実施形態（ｉｖ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良い複素環、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであるものである。この群内では、別の化合物群は、Ａｒ１が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いフェニルであり、Ａｒ２がテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロフラニルであるものである。
【０２３０】
（ｖ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロアルキルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０２３１】
この実施形態（ｖ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０２３２】
この実施形態（ｖ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロアルキル、好ましくはシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いものである。
【０２３３】
この実施形態（ｖ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロプロピルであり、Ａｒ１が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０２３４】
この実施形態（ｖ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がシクロプロピルであり、Ａｒ１が独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いものである。
【０２３５】
（ｖｉ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０２３６】
この実施形態（ｖｉ）内では、ある化合物群は、Ａｒ１およびＡｒ２がそれぞれ独立にアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシから選択されるＲａまたはＲｂで置換されていても良いヘテロアリールであるものである。
【０２３７】
（ｖｉｉ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がヘテロアリールであり、Ａｒ２がシクロアルキルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０２３８】
（ｖｉｉｉ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１が複素環であり、Ａｒ２がヘテロアリールであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０２３９】
（ｉｘ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がシクロアルキルであり、Ａｒ２が複素環であり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０２４０】
（ｘ）実施形態（ｃ）およびそれに含まれる実施形態内では、さらに別の化合物群は、Ａｒ１がシクロアルキルであり、Ａｒ２がシクロアルキルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２が上記で定義のように置換されていても良いものである。
【０２４１】
（ｄ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が式（ｉ）の環であるものである。
【０２４２】
この実施形態（ｄ）内では、ある化合物群はＲ５が下記式の環であるものである。
【０２４３】
【化４１】
2014224146.tif 000050
【０２４４】
この実施形態（ｄ）内では、ある化合物群はＲ５が下記式の環であるものである。
【０２４５】
【化４２】
2014224146.tif 000051
【０２４６】
この実施形態（ｄ）内では、ある化合物群はＡが下記式の環であるものである。
【０２４７】
【化４３】
2014224146.tif 000052
【０２４８】
この実施形態（ｄ）内では、ある化合物群はＡが下記式の環であるものである。
【０２４９】
【化４４】
2014224146.tif 000053
【０２５０】
（ｅ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群はＲ５が式（ＩＩ）の環であるものである。
【０２５１】
この実施形態（ｅ）内で、さらに別の化合物群は、Ａが下記式の環であるものである。
【０２５２】
【化４５】
2014224146.tif 000054
【０２５３】
この群内では、ある化合物群はＺが−ＣＨ２−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｚが−ＮＨ−であるものである。この群内では、ある化合物群はＺが−Ｏ−であるものである。
【０２５４】
この実施形態（ｅ）内では、さらに別の化合物群は、Ａが下記式の環であるものである。
【０２５５】
【化４６】
2014224146.tif 000055
【０２５６】
（ｆ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が式（ｉｉｉ）の環であるものである。
【０２５７】
この実施形態（ｆ）内では、さらに別の化合物群は、Ａが下記式の環であるものである。
【０２５８】
【化４７】
2014224146.tif 000056
【０２５９】
この実施形態（ｆ）内では、さらに別の化合物群は、Ａが下記式の環であるものである。
【０２６０】
【化４８】
2014224146.tif 000057
Ｄは５員もしくは６員のヘテロアリール環であるものである。
【０２６１】
上記の群（ｄ）から（ｆ）内では、ある化合物群はＲｇ、ＲｊおよびＲｍが独立に水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるものである。
【０２６２】
上記の群（ｄ）から（ｆ）内では、さらに別の化合物群は、Ｒｇ、ＲｊおよびＲｍがアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒｈ、ＲｋおよびＲｎが独立に水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくは水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、ＲｉおよびＲｌが水素であるものである。
【０２６３】
（ｇ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群はＲ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔで置換された下記式（ｉｖ）の環であるものである。
【０２６４】
【化４９】
2014224146.tif 000058
この群内では、ある化合物群は（ｉｖ）が下記の構造を有するものである。
【０２６５】
【化５０】
2014224146.tif 000059
【０２６６】
（ｈ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が、「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｖ）の環であるものである。
【０２６７】
【化５１】
2014224146.tif 000060
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０２６８】
【化５２】
2014224146.tif 000061
【０２６９】
（ｉ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｖｉ）の環であるものである。
【０２７０】
【化５３】
2014224146.tif 000062
【０２７１】
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０２７２】
【化５４】
2014224146.tif 000063
【０２７３】
（ｊ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｖｉｉ）の環であるものである。
【０２７４】
【化５５】
2014224146.tif 000064
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０２７５】
【化５６】
2014224146.tif 000065
【０２７６】
（ｋ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｉｘ）の環であるものである。
【０２７７】
【化５７】
2014224146.tif 000066
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０２７８】
【化５８】
2014224146.tif 000067
【０２７９】
この群内では、ある化合物群は、Ｙが−ＣＨ２−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｙが−ＮＨ−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｙが−Ｏ−であるものである。
【０２８０】
（ｌ）実施形態（Ｖ）、Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）および（ｂ）およびそれに含まれる群および群Ａ、Ｂ、（ｉ）から（ｉｉｉ）、（ａ）、（ｂ）およびそれに含まれる群の組み合わせの結果として形成される群内では、ある化合物群は、Ｒ５が「課題を解決するための手段」で定義のＲｒ、ＲｓおよびＲｔによって置換された下記式（ｖｉ）の環であるものである。
【０２８１】
【化５９】
2014224146.tif 000068
この群内では、ある化合物群はＲ５が下記の構造を有するものである。
【０２８２】
【化６０】
2014224146.tif 000069
【０２８３】
この群内では、ある化合物群は、Ｚが−ＣＨ２−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｚが−ＮＨ−であるものである。この群内では、ある化合物群は、Ｚが−Ｏ−であるものである。
【０２８４】
上記の群（ｇ）から（ｌ）内では、ある化合物群は、Ｒｓがアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるものである。
【０２８５】
上記の群（ｇ）から（ｌ）内では、ある化合物群は、Ｒｓがアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒｔが水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ、好ましくは水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであるものである。
【０２８６】
（ＶＩ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が−ＮＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１およびＡｒ２が「課題を解決するための手段」で定義の通りであるものである。
【０２８７】
（ＶＩＩ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が−ＣＨＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１およびＡｒ２が「課題を解決するための手段」で定義の通りであるものである。
【０２８８】
実施形態（ＶＩ）および（ＶＩＩ）内では、１化合物群において、Ａｒ１はフェニルであり、Ａｒ２はヘテロアリール、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニルまたはチエニルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２は「課題を解決するための手段」で定義の通りであるものである。好ましくは、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、Ｒｂおよび／またはＲｃで置換されており、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリールであり、すなわち前記フェニルおよびヘテロアリール環のうちの一方がジ置換であり、他方が置換されていないか、両方の環がモノ置換であるか、一方の環のみがモノ置換である化合物が含まれる。
【０２８９】
実施形態（ＶＩ）および（ＶＩＩ）内では、別の化合物群において、Ａｒ１およびＡｒ２はフェニルであり、各Ａｒ１およびＡｒ２は「課題を解決するための手段」で定義のように置換されていても良い。好ましくは、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、Ｒｂおよび／またはＲｃで置換されており、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリールであり、すなわち前記フェニル環のうちの一方がジ置換であり、他方が置換されていないか、両方の環がモノ置換であるか、一方の環のみがモノ置換である化合物が含まれる。好ましくは、Ａｒ１はフェニルであり、Ａｒ２はＲａで置換されたフェニルであり、Ｒａはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはフェニル、好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルであり、好ましくはＲａは−ＣＨ−Ａｒ１基または−ＮＡｒ１基に結合した炭素に対してメタの炭素にある。
【０２９０】
実施形態（ＶＩ）および（ＶＩＩ）内では、別の化合物群において、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立に、Ｒｂおよび／またはＲｃで置換されており、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリール、好ましくはメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、チエニル、ピリジニルまたはピロリジン−１−イルであり、すなわち前記フェニルおよびヘテロアリール環のうちの一方がジ置換であり、他方が置換されていないか、両方の環がモノ置換であり、または一方の環のみがモノ置換である化合物が含まれる。好ましくは、Ａｒ１はフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、ピロリル、ピリジル、テトラヒドロフラニルまたはピリミジニルから選択され、Ａｒ２は独立に上記のように置換されたフェニルである。
【０２９１】
実施形態（ＶＩ）および（ＶＩＩ）ならびにそれに含まれる群では、ある化合物群において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０２９２】
実施形態（ＶＩ）および（ＶＩＩ）ならびにそれに含まれる群内では、ある化合物群において、Ｒ３およびＲ４は水素である。好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、ｎ１が０であり、ｎ２が１である場合には水素である。
【０２９３】
実施形態（ＶＩ）および（ＶＩＩ）およびそれに含まれる群内では、別の化合物群において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はアルキルであり、好ましくはＲ４はメチルであり、好ましくはｎ１およびｎ２が１である場合に、−ＣＲ１Ｒ２ＣＯ２Ｈで置換された窒素に対してオルトの炭素原子にある。
【０２９４】
（ＶＩＩＩ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が式（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の環であるものである。
【０２９５】
（ＩＸ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が式（ｉｖ）から（ｉｘ）の環であるものである。
【０２９６】
実施形態（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）内では、ある化合物群において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０２９７】
実施形態（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）ならびにそれに含まれる群内では、ある化合物群において、Ｒ３およびＲ４は水素である。好ましくは、ｎ１が０であり、ｎ２が１である場合、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【０２９８】
実施形態（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）ならびにそれに含まれる群内では、別の化合物群において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はアルキルであり、好ましくはＲ４はメチルであり、好ましくはｎ１およびｎ２が１である場合に−ＣＲ１Ｒ２ＣＯ２Ｈで置換された窒素に対してオルトである炭素原子にある。
【０２９９】
（Ｘ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３およびＲ４が水素であるものである。好ましくは、ｎ１が０であり、ｎ２が１である場合に、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【０３００】
（ＸＩ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルであり、好ましくはＲ４がメチルであり、好ましくはｎ１およびｎ２が１である場合に−ＣＲ１Ｒ２ＣＯ２Ｈで置換された窒素に対してオルトである炭素原子にあるものである。
【０３０１】
（ＸＩＩ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が水素であるものである。この実施形態（ＸＩＩ）内では、ある化合物群において、Ｒ３およびＲ４は水素である。この実施形態（ＸＩＩ）内では、別の化合物群において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はアルキルであり、好ましくはＲ４はメチルであり、好ましくはｎ１およびｎ２が１である場合に−ＣＲ１Ｒ２ＣＯ２Ｈで置換された窒素に対してオルトである炭素原子にあるものである。
【０３０２】
（ＸＩＩＩ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１およびＡｒ２がフェニルであるものである。
【０３０３】
（ＸＩＶ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒ１およびＡｒ２がＲａ、ＲｂまたはＲｃで置換されたフェニルであるものである。好ましくは、Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ独立にＲｂまたはＲｃで置換されていても良く、ＲｂおよびＲｃは独立にアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたは５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリール、好ましくはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノであり、ただし、Ａｒ１およびＡｒ２のうちの少なくとも一方は置換されており、すなわち、Ａｒ１およびＡｒ２のうちの一方がモノ置換もしくはジ置換であり、他方が置換されていないか両方がモノ置換である化合物が含まれる。
【０３０４】
（ＸＶ）さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する。
【０３０５】
【化６１】
2014224146.tif 000070
好ましくは（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）；Ｒ１およびＲ２は独立にＨまたはアルキル、好ましくはＨであり；
Ｒ３は水素またはアルキル、好ましくは水素であり；
Ｒ４は水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくは構造（ａ）および（ｂ）においてＲ４はメチルであり、（ｃ）および（ｂ）においてＲ４は水素であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立に水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールから選択されるＲａおよび／またはＲｂでそれぞれ独立に置換されているフェニルである。好ましくはＡｒ１はフェニルであり、Ａｒ２はアルキル、ハロ、ハロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール、より好ましくはメチル、トリフルオロメチルまたはピリジニルから選択されるＲａで置換されたフェニルであり、さらにより好ましくはＲａは前記フェニル環の３位にあり、−ＣＨＡｒ１または−ＮＡｒ１に結合したフェニル環の炭素原子は１位である。
【０３０６】
上記の実施形態は、個々の群およびそれに含まれる下位群の全ての組み合わせを含むものである。
【０３０７】
一般的合成計画
本発明の化合物は、下記に示す反応図式に描いた方法によって製造することができる。
【０３０８】
これら化合物の製造に用いられる原料および試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、バケム社（Ｂａｃｈｅｍ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ）またはシグマ社（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給者から入手可能であるか、フィーザーらの著作（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１））；ロッドの著作（Ｒｏｄｄ′ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；オーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１））、マーチの著作（Ｍａｒｃｈ′ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ））およびラロックの著作（Ｌａｒｏｃｋ′ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９））などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって製造される。これらの図式は、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を説明するものに過ぎず、これらの図式に対する各種の変更を行うことが可能であり、本開示に関係する当業者に対して提起される。反応の原料および中間体および最終生成物は、所望に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の従来の技術を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することができる。
【０３０９】
異なる内容が具体的に記載されていない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下に約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃、最も好ましくはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃の温度範囲で行われる。
【０３１０】
Ｘが−ＣＨ−であり、ｎ１およびｎ２が１であり、Ｒ５が−ＮＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ａに表示および説明した方法に従って製造することができる。
【０３１１】
【化６２】
2014224146.tif 000071
【０３１２】
還元的アミノ化条件下にて、式１のケト化合物（ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルなどの好適な保護基であり、Ｒ３およびＲ４は「課題を解決するための手段」で定義の通りである。）を式２のアミノ化合物（Ａｒ１は「課題を解決するための手段」で定義の通りである。）で処理することで、式３の化合物が得られる。その反応は代表的には、室温にて、好適な還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）および有機酸（例えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下に行う。その反応に好適な溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えば１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなど）またはＭｅＯＨである。
【０３１３】
式１および２の化合物は、市販されているか、当業界で公知の方法によって容易に製造することができる。例えば、Ｂｏｃ−４−ピペリドンおよびアニリンは市販されている。式２の化合物は、当業界で公知の条件下にニトロ基の還元によって相当するニトロ化合物から製造することもできる。
【０３１４】
次に、化合物３を、ブッフバルト反応条件下で式４の化合物（Ｘはハロであり、Ａｒ２は「課題を解決するための手段」で定義の通りである。）と反応させて、式５の化合物を得る。式４の化合物は市販されているか、当業界で公知の方法によって容易に製造することができる。
【０３１５】
５におけるＰＧ基の脱離によって、式６の化合物が得られる。ＰＧ基脱離のための反応条件は、保護基の性質によって決まる。例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、それは酸性加水分解反応条件下で脱離させる。それがベンジルである場合、それは接触水素化反応条件下で脱離させる。
【０３１６】
化合物６を式７のブロモ酢酸エステル（Ｒはアルキル、好ましくはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。）で処理することで、式８の化合物が得られる。その反応は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどの塩基存在下に、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で行う。次に、８におけるエステル基の酸性または塩基性加水分解によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０３１７】
式８の化合物をさらに修飾してから、それを式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、式８の化合物（Ａｒ１またはＡｒ２はハロ基で置換されている。）を、スズキカップリング反応条件下にアリールまたはヘテロアリールボロン酸と反応させて、相当する式８の化合物（Ａｒ１またはＡｒ２は、それぞれアリールまたはヘテロアリール環で置換されている。）を得ることができる。その反応は通常、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などの一般的なパラジウム触媒およびＮａ２ＣＯ３などの弱塩基の存在下に、水およびアセトニトリル、ｐ−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの好適な有機溶媒の溶媒混合物中にて行う。その反応は通常、７０から１３０℃の温度範囲（油浴またはマイクロ波照射）まで加熱する。次に、８におけるエステル基の酸性加水分解によって、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０３１８】
別法として、上記の変換を、スティルカップリング反応条件下で行うことができる。スティル反応条件下で、Ａｒ１またはＡｒ２がハロ基で置換されている化合物８をアリール、ヘテロアリールトリブチルスズ（またはトリメチルスズ）誘導体で処理することで、Ａｒ１またはＡｒ２がそれぞれアリールまたはヘテロアリール環で置換されている式８の化合物が得られる。その反応は通常、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などの一般的なパラジウム触媒の存在下に、そしてｔＢｕ３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、Ｐｈ３Ａｓなどの追加の配位子を加えたり、それを加えずに、トルエン、アセトニトリル、ｐ−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの好適な有機溶媒中で行う。反応温度は、２０から１５０℃の範囲である（室温、油浴またはマイクロ波照射）。次に、８におけるエステル基の酸性加水分解によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０３１９】
Ａｒ１またはＡｒ２が「課題を解決するための手段」で定義のようにモノ置換もしくはジ置換アミノで置換されている式８の化合物は、Ａｒ１またはＡｒ２がニトロ基によって置換されている式８の相当する化合物から、最初にニトロ基を還元してアミノ基とし、次に当業界で公知の条件下にそのアミノ基をアルキル化、アリール化、スルホニル化またはアシル化することで製造することができる。モノ置換アミノは、所望に応じて、そのモノ置換アミノをアルキル化、アリール化、スルホン化またはアシル化することでジ置換アミノに変換することができる。その反応は代表的には、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基および１８−クラウン−６などの触媒の存在下に行う。次に、８におけるエステル基の酸性加水分解によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０３２０】
Ａｒ１またはＡｒ２がアルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアミノアルコキシで置換されている式８の化合物は、Ａｒ１またはＡｒ２がヒドロキシで置換されている相当する式８の化合物を、塩基の存在下にアルキルハライド、アルコキシハライド、アミノアルキルハライドまたはハロアルキルで処理することで製造することができる。次に、８におけるエステル基の酸性加水分解によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０３２１】
同様に、Ｘが−ＣＨ−であり、ｎ１が０であり、ｎ２が１または２であり、Ｒ５が−ＮＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、市販の原料を用いて製造することができる。
【０３２２】
変換の実行可能性に基づいて、合成方法におけるより早期の段階で、上記の変換を実施することも可能であることは、当業者には明らかであろう。
【０３２３】
Ｘが−ＣＨ−であり、ｎ１が０または１であり、ｎ２が１であり、Ｒ５が−ＣＨＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ｂに表示および説明した方法に従って製造することができる。
【０３２４】
【化６３】
2014224146.tif 000072
【０３２５】
マクマリーカップリング反応条件下に、四塩化チタンおよび亜鉛の存在下にて、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの好適な保護基であり、Ｒ３およびＲ４が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式９のピペリドン化合物を、Ａｒ１およびＡｒ２が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式１０のケト化合物で処理することで、式１１の化合物が得られる。その反応は代表的には、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で行う。
【０３２６】
式９および１０の化合物は、市販されているか、当業界で公知の方法によって容易に製造することができる。例えば、１−Ｂｏｃ−４−オキソピペリジン、１−Ｂｏｃ−３−オキソピペリジンおよび１−Ｂｏｃ−３−オキソピロリジンは市販されている。（２−ブロモフェニル）（フェニル）メタノン、４−ブロモベンゾフェノン、２−フルオロベンゾフェノン、２，４−ジフルオロベンゾフェノン、（４−フルオロフェニル）−（フェニル）メタノン、２−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、３−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、４−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、３，４−ジクロロベンゾフェノン、４−クロロ−ベンゾフェノン、２−ヒドロキシベンゾフェノン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、３−ヒドロキシベンゾフェノン、５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾフェノン、４−ヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾフェノン、３−ベンゾイル−安息香酸、４−ベンゾイル安息香酸、４−ベンゾイルビフェニル、４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾフェノン、３−ニトロ−ベンゾフェノン、２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾフェノン、４−ニトロ−ベンゾフェノン、２−アミノ−５−ニトロ−ベンゾフェノン、２−アミノ−ベンゾフェノン、３，４−ジアミノ−ベンゾフェノン、２−アミノ−５−クロロ−ベンゾフェノン、４−アミノベンゾフェノン、４−（ジメチルアミノ）−ベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン、４−メトキシ−ベンゾフェノン、２−メチルベンゾフェノン、３−メチル−ベンゾフェノン、（２，４−ジメチル−フェニル）（フェニル）メタノン、４−メチルベンゾフェノン、３−クロロ−ベンゾフェノン、３，４−ジフルオロベンゾフェノン、４−シアノベンゾフェノン、（３−アミノフェニル）−（フェニル）メタノン、３，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、４−フルオロベンゾフェノン、２−ベンゾイル安息香酸、２−ベンゾイル−ナフタレン、４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾフェノン、３，４−ジメチルベンゾフェノン、２，５−ジフルオロ−ベンゾフェノン、１，４−ジベンゾイルベンゼン、４−エチルベンゾフェノン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、３−アミノ−ベンゾフェノン、２−メトキシベンゾフェノン、１−ナフチルフェニルケトン、２，３−ジフルオロ−ベンゾフェノン、３，５−ジフルオロベンゾフェノン、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、４−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）ベンゾフェノン、４−ベンゾイル−４′−ブロモビフェニル、６−ベンゾイル−２−ナフトール、２−アミノ−４−メチルベンゾフェノン、５−クロロ−２−（メチルアミノ）−ベンゾフェノン、２，５−ジメチル−ベンゾフェノン、２−ベンゾイル安息香酸メチル、４−ベンジルオキシベンゾフェノン、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾフェノン、４−（ジエチルアミノ）−ベンゾフェノン、３−ブロモベンゾフェノン、２−シアノ−ベンゾフェノン、４−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、２−クロロベンゾフェノンは、ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）；フルカ・ケミー社（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧＭＢＨ）；アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．）；アルファ・エイサー、エー・マシュー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；アクロス・オーガニクス社（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，ＵＳＡ）；メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）；またはＶＷＲインターナショナル（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から市販されている。
【０３２７】
化合物１１における二重結合を、Ｈ２下にＰｄ／Ｃなどの好適な還元条件下で還元して、式１２の化合物を得ることができる。次に、化合物１２を、上記の図式Ａに記載の方法に従って式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０３２８】
別法として、Ｘが−ＣＨ−であり、ｎ１およびｎ２が１であり、Ｒ５が−ＣＨＡｒ１Ａｒ２であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ｃに表示および記載の方法に従って製造することができる。
【０３２９】
【化６４】
2014224146.tif 000073
【０３３０】
式１４の４−ピペリジニルカルボン酸をＢｏｃまたはＣＢｚなどの好適な保護基で保護することで、相当する式１５の化合物を得る。ジクロロメタンなどの好適な有機溶媒中で化合物１５をＮ−メトキシメタンアミンとカップリングさせることで、式１６のワインレブアミドを得る。化合物１６を、式Ａｒ１Ｌｉなどの有機リチウムまたは式Ａｒ１ＭｇＸ（Ｘはハロである。）のグリニャル試薬で処理して式１７のケト化合物を得て、それを上記で記載の式Ａｒ２Ｌｉの第２の有機リチウム化合物または式Ａｒ２ＭｇＸのグリニャル試薬で処理することで、式１８のアルコール化合物を得る。ワンポットでのトリフルオロ酢酸による化合物１８での脱水および保護基脱離によって化合物１１を得て、それを次に、上記の図式Ｂに記載の方法に従って式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０３３１】
Ｘが−Ｎ−であり、ｎ１およびｎ２が１であり、Ｒ５が式（ｉ）から（ｉｘ）の環であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、下記の図式Ｄに表示および記載した方法に従って製造することができる。
【０３３２】
【化６５】
2014224146.tif 000074
【０３３３】
ＬＧがハロ、トシレート、メシレート、トリフレートなどの好適な脱離基であり、Ｒ５が「課題を解決するための手段」で定義の式（ｉ）から（ｉｘ）の環である式１９の化合物を、Ｒ３およびＲ４が「課題を解決するための手段」で定義の通りである式２０のピペラジンで処理することで、式２１の化合物を得る。その反応は、アセトニトリル、トルエンなどの好適な有機溶媒中で位行い（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下または非存在下）、７０から１５０℃の好適な温度での加熱下に行う。
【０３３４】
式１９の化合物は、市販されているか、当業界で公知の方法によって容易に製造することができる。例えば、ＬＧがハロである式１９の化合物は、メタノール、エタノールなどの好適な有機アルコール溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤を用いて、相当するケトン化合物（すなわち、Ｒ５が環中にケト基を有する式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉｉ）の環であるもの）を還元して相当するアルコールを得て、それを塩化チオニル、オキサリルクロライド、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素などのハロゲン化剤で処理することで、ＬＧがハロである式１９の化合物を得ることで製造することができる。
【０３３５】
別法として、そのアルコールを、当業界で公知の条件下にメシルクロライド、トシルクロライド、無水トリフ酸で処理することで、ＬＧがそれぞれメシレート、トシレートまたはトリフレートである式１９の化合物を得ることができる。
【０３３６】
別法として、還元的アミノ化反応条件下に、ケト化合物から式２１の化合物を製造することができる。その反応は代表的には、ＮａＨ（ＯＡｃ）３の存在下に、酢酸の存在下もしくは非存在下にて行う。一部の場合において、その反応をＴｉ（ＯｉＰｒ）４の存在下に２０から８０℃で行い、次にメタノールまたはエタノール中でＮａＢＨ４還元を行うことができる。
【０３３７】
１−インダノン、５−メトキシ−１−インダノン、５−ブロモ−１−インダノン、２−メチル−１−インダノン、６−ブロモ−１−インダノン、α−テトラロン、２−メチル−１−テトラロン、６−メトキシ−１−テトラロン、７−メトキシ−１−テトラロン、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン、６−ブロモ−テトラル−１−オン、９−フルオレノン、２，７−ジブロモ−９−フルオレノン、アントロン、キサントン、３，６−ジメトキシキサントン、チオキサンテン−９−オン、２−（トリフルオロメチル）チオキサンテン−９−オン、ジベンゾスベロン、２−メトキシ−ジベンゾスベロン、ジベンゾスベレノン、ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オン、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−［１０Ｈ］オン、５，１０−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン、８−クロロ−５および１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］−ジアゼピン−１１−オンおよび７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンなどのケトンは市販されているか、それらは当業界で公知の方法によって製造することもできる。
【０３３８】
例えば、環Ｂがピペラジン環に結合した炭素に対してオルトである環（ｉ）を製造するのに用いることができるケトンは、下記の方法に従って製造することができる。
【０３３９】
【化６６】
2014224146.tif 000075
【０３４０】
式２３のエポキシド化合物を、環Ｂが「課題を解決するための手段」で定義の通りであるグリニャル試薬２４で処理することで、式２５の化合物を得る。その反応は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中にて０℃で臭化銅およびジメチルスルフィドの存在下に行う。次に、２５におけるヒドロキシル基を、デス・マーチン試薬などの好適な酸化試薬で、またはスウェルン酸化反応条件下で酸化することで、式（ｉ）の環を得る。式２３のエポキシドは、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７４，３０，４０１３）に記載の方法によって製造することができる。
【０３４１】
次に、上記の図式Ａに記載の方法に従って、化合物２１を式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０３４２】
Ｒ５が式（ｉ）の環であり、環Ｂがピペラジン環に結合している炭素に結合している式（Ｉ）の化合物は、下記に示した方法に従って製造することができる。
【０３４３】
【化６７】
2014224146.tif 000076
【０３４４】
Ｒ３およびＲ４が「課題を解決するための手段」で定義の通りであり、ＰＧがＢｏｃ、ＣＢｚなどの好適な保護基である式２６のピペラジン化合物を、弱酸性条件下にＫＣＮまたはＴＭＳＣＮの存在下に式２７のケト化合物で処理することで、式２８の化合物を得る。次に、化合物２８を、環Ｂが「課題を解決するための手段」で定義の通りである式２４のグリニャル試薬または有機リチウム試薬と反応させて式２９の化合物を得て、それについてアミノ保護基を脱離させて、式３０の化合物を得る。次に、化合物３０を、上記の方法に従って式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０３４５】
式２６および２７の化合物は市販されているか、それらは当業界で公知の方法によって製造することができる。例えば、１−Ｂｏｃ−ピペラジン、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−Ｎ−１−Ｂｏｃ−２−（ベンジルオキシメチル）−ピペラジン、２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シクロヘキサノン、２−メチルシクロヘキサノン、３−メチルシクロヘキサノン、４−フェニルシクロヘキサノン、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノン、３，３−ジメチルシクロヘキサノン、シス−３，５−ジメチルシクロヘキサノン、シクロペンタノン、シクロヘプタノンは市販されている。
【０３４６】
用途
ＮＭＤＡ受容体は、広範囲のＣＮＳプロセスにおいて中心的であり、ヒトその他の動物種での各種疾患状態において役割を果たすものである。ＧｌｙＴ１輸送体の作用は、ＮＭＤＡ受容体周囲のグリシンの局所濃度に影響する。選択的ＧｌｙＴ１阻害薬は、シナプスからのグリシン脱離を送らせて、シナプスグリシンのレベルを上昇させる。それによって次に、ＮＭＤＡ受容体でのグリシン結合部位の占有が増加し、それによってシナプス前終末からのグルタミン酸放出後のＮＭＤＡ受容体活性化が増加する。ＮＭＤＡ受容体の効率的な機能には、一定量のグリシンが必要であることから、その局所濃度の変化は、ＮＭＤＡ介在の神経伝達に影響し得る。ＮＭＤＡ介在神経伝達における変化は、認知症、抑鬱および精神病（例：統合失調症および学習障害）および記憶障害（例：注意力欠如障害および自閉症）などのある種の精神神経疾患で示唆されている。
【０３４７】
従って、本発明の化合物は、統合失調症または統合失調症を含む精神病（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、二人組精神異常、全身の医学的状態による精神異常および物質誘発もしくは薬物誘発（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の覚醒剤およびコカイン）精神異常（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、情動障害関連の精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、分裂病質または統合失調症性人格障害などの「統合失調症スペクトラム」障害、または統合失調症および他の精神病の陽性および陰性の両方の症状を含む精神病関連の病気（大鬱病、躁鬱性（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など）；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、心的外傷、血管の問題もしくは卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身の医学的状態または薬物乱用関連のもの）などの認知障害；譫妄、健忘障害または加齢関連認識衰退；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および全身の医学的状態による不安などの不安障害；物質関連の障害および常習行為（物質誘発譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神異常または不安障害；アルコール、アンフェタミン類、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬などの物質の耐性、依存またはそれらからの離脱症状など）；双極性障害、抑鬱障害などの気分障害；単極性鬱病、季節性情動障害および産後抑鬱などの抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身の医学的状態による気分障害および物質誘発気分障害；学習障害、自閉性障害などの広汎性発達障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）などの注意障害および行動障害；自閉症、抑鬱、良性健忘症、小児期学習障害および閉鎖性頭部外傷などのＮＭＤＡ受容体関連障害；運動不能症および無動硬直症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳症後パーキンソニズム、進行性Ｉ核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症の複合および基底核石灰化など）、薬剤誘発パーキンソニズム（神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニア、神経遮断薬誘発急性静坐不能、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発姿勢振戦など）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣および筋痙直関連の障害または振戦などの衰弱などの運動障害；ジスキネジア［振戦（静止時振戦、姿勢振戦および意図振戦など）など］、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病および片側バリズムなど）、ミオクローヌス（全般性ミオクローヌスおよび焦点性ミオクローヌスなど）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックなど）およびジストニア（特発性ジストニア、薬物誘発ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全般性ジストニアならびに眼瞼痙攣、口部咬筋ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア書痙および片麻痺性ジストニアなどの焦点性ジストニアなど）；尿失禁；眼損傷、網膜症または眼球の黄斑変性、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失および脳浮腫などの神経損傷；嘔吐；ならびに不眠症およびナルコレプシーなどの睡眠障害などの状態または疾患のうちの１以上を含むグルタミン酸作働性神経伝達機能障害関連の各種神経障害および精神障害を治療する上での用途を有する。
【０３４８】
上記の障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性鬱病、季節性情動障害および産後抑鬱などの抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉性障害などの広汎性発達障害、注意欠陥過活動性障害などの注意障害、トゥレット障害などの自閉性障害、恐怖症および心的外傷後ストレス症候群などの不安障害、認知症関連の認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙直、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴および聴覚障害および聴覚損失の治療が特に重要である。
【０３４９】
ある具体的な実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する、認知障害の治療方法を提供する。特定の認知障害は、認知症、譫妄、健忘障害および加齢関連認識衰退である。現在、精神障害の診断および統計マニュアル（ｔｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の第４版の編集版（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）に、認知症、譫妄、健忘障害および加齢関連認識衰退などの認知障害を含む診断手段が提供されている。本明細書で使用される場合、「認知障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の精神障害の治療を含むものである。精神障害に別途の命名法、疾病分類および分類システムがあること、そしてこれらのシステムが医学的進歩および科学的進歩に伴って進化することは、当業者には明らかであろう。従って、「認知障害」という用語は、他の診断情報源に記載されている同様の障害を含むものである。
【０３５０】
別の具体的な実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する、不安障害の治療方法を提供する。特定の不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作である。現在、精神障害の診断および統計マニュアルの第４版の編集版（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）に、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作などの不安障害を含む診断手段が提供されている。本明細書で使用される場合、「不安障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の精神障害の治療を含むものである。精神障害に別途の命名法、疾病分類および分類システムがあること、そしてこれらのシステムが医学的進歩および科学的進歩に伴って進化することは、当業者には明らかであろう。従って、「不安障害」という用語は、他の診断情報源に記載されている同様の障害を含むものである。
【０３５１】
別の具体的な実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する、統合失調症および精神病の治療方法を提供する。特定の統合失調症または精神病は、妄想型、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘発精神異常である。現在、精神障害の診断および統計マニュアルの第４版の編集版（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）に、妄想型、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘発精神異常を含む診断手段が提供されている。本明細書で使用される場合、「統合失調症または精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の精神障害の治療を含むものである。精神障害に別途の命名法、疾病分類および分類システムがあること、そしてこれらのシステムが医学的進歩および科学的進歩に伴って進化することは、当業者には明らかであろう。従って、「統合失調症または精神病」という用語は、他の診断情報源に記載されている同様の障害を含むものである。
【０３５２】
別の具体的な実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する、物質関連障害および常習行為の治療方法を提供する。特定の物質関連障害および常習行為には、物質乱用によって誘発される持続性認知症、持続性健忘障害、精神異常または不安障害ならびに乱用物質の耐性、それへの依存またはそれからの離脱症状がある。現在、精神障害の診断および統計マニュアルの第４版の編集版（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）に、物質乱用によって誘発される持続性認知症、持続性健忘障害、精神異常または不安障害ならびに乱用物質の耐性、それへの依存またはそれからの離脱症状を含む診断手段が提供されている。本明細書で使用される場合、「物質関連障害および常習行為」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の精神障害の治療を含むものである。精神障害に別途の命名法、疾病分類および分類システムがあること、そしてこれらのシステムが医学的進歩および科学的進歩に伴って進化することは、当業者には明らかであろう。従って、「物質関連障害および常習行為」という用語は、他の診断情報源に記載されている同様の障害を含むものである。
【０３５３】
試験
本発明の化合物のＧｌｙＴ１阻害薬活性は、下記の作業実施例１に記載のイン・ビトロおよびイン・ビボのアッセイを用いて調べることができる。
【０３５４】
投与および医薬組成物
概して、本発明の化合物は、同様の用途で用いられる薬剤の許容される投与形態により、治療上有効量で投与される。式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲であることができ、それは単回投与または連続投与することができる。好ましくは、用量レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内で、用量は、約０．０５から約０．５、約０．５から約５または約５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。経口投与の場合、組成物は好ましくは、約１．０から約１０００ｍｇの有効成分、特には約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、治療対象の疾患の重度、対象者の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態ならびに他の要素などの多くの要素によって決まる。
【０３５５】
概して、本発明の化合物は、経口、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤）または非経口（例えば、筋肉、静脈または皮下）投与という経路のいずれかによって医薬組成物として投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調節可能である好都合な１日用法・用量を用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉剤、徐放製剤、液剤、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルまたは他の適切な組成物の形態を取ることができる。
【０３５６】
製剤の選択は、薬剤投与の形態（例えば、経口投与の場合、錠剤、丸薬またはカプセルの形態での製剤が好ましい。）および薬剤物質の生物学的利用能などの各種要素によって決まる。最近、表面積を増やすことで、すなわち粒径を小さくすることで生物学的利用能を高めることができるという原理に基づいて、低い生物学的利用能を示す薬剤について特に、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４１０７２８８号には、１０から１０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬製剤が記載されており、その製剤では、活性材料が高分子の架橋マトリクスに担持されている。米国特許第５１４５６８４号には、薬剤物質が表面改質剤の存在下にナノ粒子まで粉砕され（平均粒径４００ｎｍ）、次に液体媒体中に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を与える医薬製剤の製造について記載されている。
【０３５７】
組成物は、通常、少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物から構成される。許容される賦形剤は、無毒性であり、投与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療上の利点に悪影響を及ぼさないものである。そのような賦形剤は、当業者に入手可能な固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合は気体の賦形剤であることができる。
【０３５８】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体および半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源のものなどの各種油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ごま油などから選択することができる。特に注射液に好ましい液体担体には、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリコール類などがある。
【０３５９】
圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアロゾルの形態で分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０３６０】
他の好適な医薬賦形剤およびそれの製剤は、マーチンの編著（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第１８版、１９９０））に記載されている。
【０３６１】
製剤中の化合物のレベルは、当業者が使用する全範囲内で変動し得るものである。代表的には、その製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、製剤全体に基づいて約０．０１から９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含み、残りは１以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、その化合物は、約１から８０重量％のレベルで存在する。
【０３６２】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有用となり得る疾患または状態の治療において１以上の他薬剤と併用することができ、その場合に、薬剤の組み合わせは、いずれかの薬剤単独の場合より安全かつ有効である。そのような他薬剤は、それに対して通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時または順次で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、そのような他薬剤および本発明の化合物を含む単位製剤での医薬組成物が好ましい。しかしながら、前記併用療法は、本発明の化合物および１以上の他薬剤を、各種の重複計画で投与する治療法を含むこともできる。１以上の他の有効成分との併用で使用される場合、本発明の化合物および前記他の有効成分は、それぞれを単独に使用する場合と比較して、低い用量で用いることが可能であることも想定される。
【０３６３】
従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含むものも包含する。
【０３６４】
上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１種類の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。同様に、本発明の化合物を、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、抑制、改善またはリスク低下に用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに対して通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時または順次で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分をも含むものも包含する。本発明の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。
【０３６５】
１実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー薬、β−セクレターゼ阻害薬、γ−セクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体と併用投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン類、イミダゾピリジン類、ピラゾロピリミジン類、穏和精神安定薬、メラトニン作働薬および拮抗薬、メラトニン作働性薬、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸類、５ＨＴ−２拮抗薬、ＰＤＥ１０拮抗薬などと併用投与することができ、その薬剤にはアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドクサピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｏｐａｍ）、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｏｐａｍ）、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｏｐａｍ）、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、カニルシプロマイン（ｋａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファクシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩ならびにこれらの組み合わせなどがある。
【０３６６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害薬とともにまたはそれを含まずに）、ビペリデンなどの抗コリン薬（適宜に、それの塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害薬、ＭＯＡ−Ｂ阻害薬、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作働薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬およびアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドーパミン受容体作働薬と併用投与することができる。ドーパミン作働薬が、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチン・メシル酸塩、フェノルドパム・メシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリド・メシル酸塩などの製薬上許容される塩の形態であることができることは明らかであろう。リスリドおよびプラミペキソールは、一般的には非塩形態で用いられる。
【０３６７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類の神経遮断薬からの化合物と併用投与することができる。フェノチアジン類の好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンなどがある。チオキサンテン類の好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなどがある。ジベンゾアゼピンの１例は、クロザピンである。ブチロフェノンの１例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの１例はピモジドである。インドロンの１例は、モリンドロン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｏｎｅ）である。他の神経遮断薬には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。本発明の化合物と併用する場合、神経遮断薬は製薬上許容される塩の形態であることが可能であることは明らかであり、それにはクロルプロマジン塩酸塩、メソリダジン・ベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジン・マレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジン・エナント酸塩、フルフェナジン・デカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドール・デカン酸塩、ロキサピン・コハク酸塩およびモリンドン塩酸塩などがある。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは一般的には、非塩形態で用いられる。従って本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用投与することができる。
【０３６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取込み阻害薬（３級アミン三環系および２級アミン三環系など）、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン類、５−ＨＴＡ作働薬または拮抗薬、特には５−ＨＴＡ部分作働薬およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などの抗鬱薬または抗不安薬と併用投与することができる。具体的な薬剤には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドクサピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド、ベンラファクシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｏｐａｍ）、クロラゼプ酸、ジアゼパム（ｄｉａｚｏｐａｍ）、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム（ｏｘａｚｏｐａｍ）およびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロンならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【実施例】
【０３６９】
式（Ｉ）の化合物および中間体（基準）についての下記の製造は、当業者が本発明についての理解をさらに深め、本発明を実践できるようにするために提供されるものである。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、本発明を説明し、本発明を代表するものに過ぎない。
【０３７０】
合成例
（実施例１）
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）−ピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【０３７１】
【化６８】
2014224146.tif 000077
段階１
１−ベンゾスベロン（０．８０３ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（１．５０５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のチタン（４＋）イソプロポキシド（４．３９９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をＭｅＯＨ  ３０ｍＬで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（０．５２９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２０分間撹拌後、溶媒留去して乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬに再度溶かし、この溶液に、ＮａＨＣＯ３  １０ｇおよび水０．５ｍＬを加えて白色スラリーを得た。室温で２時間撹拌後、過剰のＥｔＯＡｃを用いて混合物を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５から１００：１０から１００：１５から１００：２０）によって、（３Ｒ）−３−メチル−１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）ピペラジン（８６０ｍｇ、収率７０％）をオフホワイトガム状物として得た。
【０３７２】
段階２
（３Ｒ）−３−メチル−１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）ピペラジン（６２０ｍｇ、２．５３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中溶液に、２−ブロモ酢酸メチル（４６６ｍｇ、３．０４４ｍｍｏｌ）と次にジイソプロピルエチルアミン（０．８８４ｍＬ、５．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を高真空下に留去し、残留物をカラム（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１０から１００：２０から１００：３０から１００：４０）で処理して、２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチル（８００ｍｇ、収率９９．６％）をガム状物として得た。
【０３７３】
段階３
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：３：１）１４ｍＬ中の２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチル（４２０ｍｇ、１．３２７ｍμｍｏｌ）に、水酸化リチウム・１水和物（１９５ｍｇ、４．６４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、ＨＰＬＣ−ＭＳで完全な変換が示された時点で、高真空下に溶媒留去して乾固させた。残留物を水に再度溶かし、２Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ＝４に調節し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１０から１００：２０から１００：３０）によって、２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（３６０ｍｇ、収率８９．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０３．２（Ｍ＋１）。
【０３７４】
（実施例２）
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）酢酸・２塩酸塩の合成
【０３７５】
【化６９】
2014224146.tif 000078
段階１
２−フェニルシクロヘキサノン（１．７４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびチタン（４＋）イソプロポキシド（５．８５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃でＮ２下に終夜加熱した。冷却して室温とした後、ＭｅＯＨ  １０ｍＬを加え、次にＮａＢＨ４（１．１３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分間撹拌後、溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させた。溶液をＮａＨＣＯ３  １５ｇおよび水１ｍＬで処理してスラリーを得た。これを大過剰のＥｔＯＡｃで濾過した。溶媒を留去し、残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：５から１００：１０から１００：２０）を行って、（３Ｒ）−３−メチル−１−（２−フェニルシクロヘキシル）−ピペラジン（１．８２ｇ、収率７０．５％）を無色油状物として得た。
【０３７６】
段階２
（３Ｒ）−３−メチル−１−（２−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン（９００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）（粗）のＭｅＣＮ中溶液に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）と次にジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した。溶媒を高真空下に留去し、残留物をカラム（ＳｉＯ２、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１０から１００：２０から１００：３０から１００：４０）で処理して、２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ、収率８９．４％）をガム状物として得た。
【０３７７】
段階３
２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳで生成物への完全な変換が示された後、溶液を高真空下に留去して乾固させた。残留物をジエチルエーテルから粉砕し、乾燥させて、２−（（Ｒ）−２−メチル−４−（２−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）酢酸・２塩酸塩（４４０ｍｇ、収率９７．９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．２（Ｍ＋１）。同様の手順を用いて、下記の類似化合物を製造した。
【０３７８】
２−（（Ｒ）−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；
２−（（Ｒ）−４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸；および
２−（（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸。
【０３７９】
（実施例３）
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成
【０３８０】
【化７０】
2014224146.tif 000079
段階１
Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、アニリン（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加えた。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯによって精製して、４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、収率４５％）を得た。
【０３８１】
段階２
４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３０ｇ、８ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１．０Ｍのテトラヒドロフラン中溶液のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン中混合物（２０ｍＬ）を、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、有機層を減圧下に濃縮した。濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を残留物に加え、溶液を減圧下に濃縮した。濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を残留物に加え、溶液を室温で８時間撹拌し、濃縮した。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えることでｐＨを１１に調節し、生成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＩＳＣＯで残留物を精製して、生成物であるＮ−フェニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得た（１．５ｇ、収率５６％）。
【０３８２】
段階３
Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．５０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるＩＳＣＯで生成物を精製して、２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸エチルを得た（１．２ｇ、収率７３％）。
【０３８３】
段階４
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−酢酸エチル（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１Ｎ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を、撹拌しながら加熱して７０℃として２時間撹拌した。冷却して室温としてから、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水に溶かし、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを４に調節した。溶液をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＩＳＣＯで残留物を精製して、２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸を得た（０．８ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋１）。
【０３８４】
同様の手順を用いて、下記の類似化合物を製造した。
【０３８５】
２−（３−（（３−ブロモフェニル）（フェニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）酢酸、２−（３−（フェニル（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）酢酸および２−（３−（ジフェニルアミノ）−ピロリジン−１−イル）酢酸を、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルならびに適切なアニリン類およびアリールブロマイド類から製造した。
【０３８６】
２−（３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）酢酸；
２−（３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（３−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（ジフェニルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（２−メチル−４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸；および
２−（２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）酢酸。
【０３８７】
（実施例４）
２−（３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成
【０３８８】
【化７１】
2014224146.tif 000080
段階１
フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（１．８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、冷却して０℃とした。これに、ＴｉＣｌ４（１．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を最初に室温で１５分間、次に５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。次に、それを冷却して０から５℃とし、２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それを冷却して０から５℃とし、ペンタンを加え、３０分間撹拌し、真空乾燥して、３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）ピペリジンを灰色固体として得た（１．１ｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）。
【０３８９】
段階２
３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）ピペリジン（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃを入れ、ストップコックを用いて水素風船を取り付け、テフロン（登録商標）で覆った。反応混合物を水素雰囲気下に８時間撹拌した。それをセライトで濾過し、そのセライトをメタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをペンタンから砕いて、純粋な３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）ピペリジン（１．０ｇ、収率９８％）を灰色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋１）。
【０３９０】
段階３
３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１５分間撹拌後、それを冷却して０℃とし、ブロモ酢酸エチル（０．６２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％から１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−（３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（０．６ｇ、収率４８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。
【０３９１】
段階４
２−（３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２ｍＬ、７：３：２）中溶液に５℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、希ＨＣｌでｐＨを４に調節し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、低温条件でペンタンから砕いて、純粋な２−（３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸（０．３ｇ、収率６５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋１）。
【０３９２】
同様の手順を用いて、下記の類似化合物を製造した。
【０３９３】
２−（４−ベンズヒドリル−２−メチルピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（２−メチル−４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（２−メチル−４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸；
２−（３−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸；および
２−（３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−１−イル）酢酸。
【０３９４】
（実施例５）
２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成
【０３９５】
【化７２】
2014224146.tif 000081
段階１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１１ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（１１ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を少量ずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、終夜放置した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭで抽出し、ブラインおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、収率６１％）を白色固体として得て、それを次の段階で直接用いた。
【０３９６】
段階２
４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＰｈＭｇＣｌ（８．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、収率５９％）を淡黄色固体として得て、それを次の段階に直接用いた。
【０３９７】
段階３
１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．９２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（３ｍＬ、１．６Ｍのヘキサン中溶液）を滴下し、混合物を同温度で３０分間撹拌した。これに、４−ベンゾイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の最小量の脱水ＴＨＦ中溶液を滴下し、得られた反応混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。塩化アンモニウム溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、４−（ヒドロキシ（フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、収率６６％）を淡黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３９８】
段階４
４−（ヒドロキシ（フェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗化合物を得て、それをペンタンから砕いて、４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチレン）ピペリジン（０．５ｇ、６９％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋１）。
【０３９９】
段階５
４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）ピペリジン（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、混合物を３気圧の水素中にて１２時間撹拌した。それをシリカゲル層で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、粗４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン（０．５ｇ、収率９８％）を灰色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋１）。
【０４００】
段階６
４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン（０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１０分間撹拌後、それを冷却して０℃とし、ブロモ酢酸エチル（０．２７ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（０．２５ｇ、収率５２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。
【０４０１】
段階７
２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、希ＨＣｌでｐＨを３に調節し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、純粋な２−（４−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸（０．０７ｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋１）。同様の手順を用いて、下記の類似化合物を製造した。
【０４０２】
２−（４−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸；および
２−（４−（フェニル（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸。
【０４０３】
（実施例６）
２−（３−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピロリジン−１−イル）酢酸の合成
【０４０４】
【化７３】
2014224146.tif 000082
段階１
２−メチルベンゾフェノン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｂｏｃ−３−ピロリドン（１．８９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に、亜鉛末（３．３ｇ、５９ｍｍｏｌ）を１０から１５℃で加え、１５分間撹拌した。その反応混合物に、ＴｉＣｌ４（４．７６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、内容物を６０℃とし、８時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、希ＨＣｌを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをｎ−ヘキサンで洗浄して、（Ｚ）−３−（フェニル（ｍ−トリル）メチレン）ピロリジン１．８ｇを得た。
【０４０５】
段階２
（Ｚ）−３−（フェニル（ｍ−トリル）メチレン）ピロリジン（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（９．５ｇ）を加え、内容物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気および室温で１２時間水素化した。反応混合物をセライト床で濾過し、その床をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、３−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピロリジン３．０ｇを得た。
【０４０６】
段階３
３−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピロリジン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を０℃で１０分間撹拌し、ブロモ酢酸メチル（１．５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶かし、ジエチルエーテルで沈澱させて、２−（３−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピロリジン−１−イル）酢酸メチル１．６ｇを得た。
【０４０７】
段階４
２−（３−（フェニル（ｍ−トリル）メチル）ピロリジン−１−イル）酢酸メチル（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に０℃で、水酸化リチウム（０．５８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、希ＨＣｌを用いて水層のｐＨを３に調節し、３０％メタノール／クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物０．７２ｇを得た。
【０４０８】
同様に、２−（３−ベンズヒドリルピロリジン−１−イル）酢酸をベンゾフェノンから製造した。
【０４０９】
（実施例７）
（Ｒ）−２−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸の合成
【０４１０】
【化７４】
2014224146.tif 000083
段階１
（Ｒ）−２−メチルピペラジン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液に室温で、Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、臭化ベンジル（１５．３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して６０℃とし、８時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、濾過漏斗で濾過し、濾液を減圧下に濃縮してエタノールを除去した。残留物を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、５％メタノール／クロロホルムで溶離を行うシリカゲル（１００から２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペラジン１２．０ｇを得た。
【０４１１】
段階２
（Ｒ）−１−ベンジル−３−メチルピペラジン（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に室温で、トリエチルアミン（１０．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。その反応混合物に、（ＢＯＣ）２Ｏ（１３．７ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を加え、内容物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物を、１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（１００から２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−４−ベンジル−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．０ｇを得た。
【０４１２】
段階３
（Ｒ）−４−ベンジル−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、反応混合物について、風船圧の水素下に室温で８時間水素化を行った。反応混合物をセライト床で濾過し、その床をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを、５％メタノール／クロロホルムで溶離を行うシリカゲル（１００から２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．８ｇを得た。
【０４１３】
段階４
（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、酢酸（２ｍＬ）およびシクロヘキサノン（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に室温で、ＫＣＮ（１．７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。反応混合物を氷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、１−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル３．０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４１４】
段階５
１−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に室温で、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロマイド（２１ｍｍｏｌ、１Ｍのエーテル中溶液２１ｍＬ）を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それを、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（１００から２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−４−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４ｇを得た。
【０４１５】
段階６
（Ｒ）−４−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に０℃で、飽和ジオキサン−ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。１０％炭酸ナトリウム水溶液を用いて残留物のｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−３−メチルピペラジン０．５ｇを得た。
【０４１６】
段階７
（Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−３−メチルピペラジン（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に室温で、グリオキサル酸メチル（０．２３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．０８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（１００から２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）酢酸メチル０．４９ｇを得た。
【０４１７】
段階８
（Ｒ）−２−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）酢酸メチル（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを減圧下に蒸留し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。水層のｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを５％から７％メタノール／クロロホルムで溶離を行うシリカゲル（１００から２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（Ｒ）−２−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−２−メチルピペラジン−１−イル）酢酸を得た。
【０４１８】
同様の手順を用いて、下記の類似化合物を製造した。
【０４１９】
２−（４−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−（２−メチル−４−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）酢酸；および
（Ｒ）−２−（２−メチル−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）ピペラジン−１−イル）酢酸。
【０４２０】
生物実施例
（実施例１）
グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）取込アッセイ
イン・ビトロ
この細胞に基づくアッセイは、グリシン輸送体１型によるグリシンの取込を試験化合物が阻害する能力を測定するものである。このアッセイでは、ヒトグリシン輸送体１型（Ｇｌｙ−Ｔ１）を内因的に発現するヒト胎盤絨毛癌（ＪＡＲ）細胞を用いた。取込アッセイには、ＪＡＲ細胞を、９６ウェルのサイトスター（ｃｙｔｏｓｔａｒ）Ｔシンチレーティングマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で、ペニシリン（１００μｇ／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）の存在下に１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中にて培養した。細胞を細胞４×１０４個／ウェルの密度で平板培養し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気にて３７℃で２４時間増殖させた。
【０４２１】
培地をサイトスタープレートから除去し、化合物の存在下または非存在下に、ＪＡＲ細胞を、取込緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭアラニン、ｐＨ７．５）３０μＬとともに５分間インキュベートした。次に、取込緩衝液で希釈した［１４Ｃ］グリシン（１０１ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）から入手）３０μＬを各ウェルに加えて、最終濃度５μＭとした。室温で所望の時間、通常は１から２時間にわたってインキュベートした後、密閉した９６ウェルのサイトスタープレートをトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（パッカード）でカウンティングした。［１４Ｃ］グリシンの非特異的取込を、１０μＭ冷ＡＬＸ−５４０７（シグマ（Ｓｉｇｍａ））の存在下に測定した。
【０４２２】
トップカウントから収集した生データからＩＣ５０曲線を得て、社内データ解析ツールであるアクティビティ・ベース（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ）を用いて４パラメータロジスティック方程式に適合させた。
【０４２３】
このアッセイでの代表的な数の式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値近似値を、下記の表に示してある。
【０４２４】
【表３】
2014224146.tif 000084
【０４２５】
イン・ビボアッセイ
雄スプレーグ−ドーリーラット（２５０から３００ｇ）を、経口強制投与によって、１および１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量でのＧｌｙＴ１阻害薬で処理する。急性化合物投与から２時間後、ＣＳＦを収集し、次に蛍光検出器（ＥＳＡ社（ＥＳＡ  Ｉｎｃ．，Ｃｈｅｌｍｓｆｏｒｄ，ＭＡ））に連結されたＨＰＬＣを用いてグリシン含有量について解析した。
【０４２６】
製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的な医薬製剤である。
【０４２７】
錠剤製剤
下記の成分を十分に混和し、圧縮して個別の分割線が入った錠剤とする。
【０４２８】
【表４】
2014224146.tif 000085
【０４２９】
カプセル製剤
下記の成分を十分に混和し、硬シェルゼラチンカプセルに充填する。
【０４３０】
【表５】
2014224146.tif 000086
【０４３１】
注射製剤
２％ＨＰＭＣ中の本発明の化合物（例えば化合物１）、脱イオン水中の１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２で、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまでの適量のＭＳＡ含有。
【０４３２】
上記の発明について、明瞭化および理解を目的として、図示および実施例によって、いくらか詳細に説明した。添付の特許請求の範囲内において、変更および修正を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って理解すべき点として、上記の説明は例示を目的としたものであって、本発明に制限を加えるものではない。従って、本発明の範囲は、上記の説明を基準として決定されるべきものではなく、添付の特許請求の範囲を基準として決定されるべきものであり、そのような特許請求の範囲に該当する均等物の全範囲が含まれる。
【０４３３】
本願で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、参照により、あたかも各個々の特許、特許出願または刊行物が個別に示されているのと同程度に、あらゆる面で全体が本明細書に組み込まれるものとする。