(57)【要約】      （修正有）【課題】ＭＧＡＴ阻害作用を有する化合物又はその生理的に許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：2014009165.tif 000083［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基等を表し、Ｒ2は低級アルキル基等を表し、Ｒ3は置換されていてもよいアルキル基等を表し、Ｒ4は水素原子等を表し、Ｌは−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−（ここに、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して、水素原子等を表す）等を表し、Ｘは酸素原子等を表し、ｍは１等を表し、ｎは０等を表す］。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
【化１】
2014009165.tif 000063
［式中、
Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ2は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ3は、Ｊ1−Ｒ3aで表される基又はＪ1−Ａｒｍ1−Ｊ2−Ｒ3aで表される基を表し、ここで、
Ｊ1及びＪ2は各々独立して、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレン、置換されていてもよい低級アルキニレン、置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ、オキシ−置換されていてもよい低級アルキレン又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒｍ1は、置換されていてもよい低級シクロアルキル環、置換されていてもよい低級シクロアルケニル環、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフチル環、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環、又は置換されていてもよいヘテロ芳香環を表し、
Ｒ3aは、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ2Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3a1Ｒ3b2、
（ここに、Ｒ3a1及びＲ3a2は、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表すか、又はＲ3a1とＲ3a2はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3a3Ｒ3a4Ｒ3a5
（ここに、Ｒ3a3、Ｒ3a4及びＲ3a5は、各々独立して、
水素原子、Ｃ1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ3a6Ｒ3a7で置換されていてもよく、Ｒ3a6及びＲ3a7は、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表す）、
Ｃ3-10シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ6-10アリール基（該基はハロゲン原子、ニトロ基、又はＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは
Ｒ3a3とＲ3a4はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）
を表し、
Ｒ4は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｌが下記式（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｃ）のいずれかで示される基：
【化２】
2014009165.tif 000064
［式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ＯＨ又はＯＲ5b（式中、Ｒ5bは置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又は置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基を表す）を表す］；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ11）−又は−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−（式中、Ｒ11は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ2とＲ11が一緒になって環状アミノを形成してもよく、Ｒ12及びＲ13は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ12とＲ13が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい）を表し、
ｍは１又は２の整数を表し、
ｎは０又は１の整数を表す］。
【請求項２】
Ｒ1が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）又は（２ｇ）のいずれかで示される基：
【化３】
2014009165.tif 000065
［式中、
Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c、Ｒa2d、Ｒb2、Ｒa2f及びＲa2gは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ2Ｒ1a、ＮＲ1bＲ1c又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ1dＲ1eを表し、かつ、
Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c、Ｒa2d、Ｒa2f及びＲa2gは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒa2nは水素原子、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ2Ｒ1a、ＮＲ1bＲ1c又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ1dＲ1eを表し、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d及びＲ1eは、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ1bとＲ1c、又はＲ1dとＲ1eはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基又はモルホリニル基を形成してもよく、
Ｒd2e及びＲe2eは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒd2eとＲe2eはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲd2eが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ2dは酸素原子又は−Ｎ（Ｒc2）−（式中、Ｒc2は水素原子又はＣ1-10アルキル基を表す）を表し、
Ｘ2gは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ2a、ｎ2b、ｐ2c、ｐ2d、ｎ2f及びｎ2gは０〜４の整数を表し、
ｎ2cは１〜６の整数を表し、
ｍ2dは１〜３の整数を表し、
ｎ2dは０〜３の整数を表し、
ｎ2eは１〜８の整数を表す］
を表し；
Ｒ2が下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかで示される基を表し：
【化４】
2014009165.tif 000066
［式中、
Ｒa3a、Ｒa3b、Ｒa3c、Ｒa3d及びＲb3は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該基はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ2Ｒ2a、ＮＲ2bＲ2c又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ2dＲ2eを表し、かつ、
Ｒa3a、Ｒa3b、Ｒa3c及びＲa3dは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d及びＲ2eは、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ2bとＲ2c、又はＲ2dとＲ2eはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく、
Ｘ3dは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒc3）−（式中、Ｒc3は水素原子又はＣ1-10アルキル基を表す）を表し、
ｎ3aは０〜６の整数を表し、
ｎ3bは０〜６の整数を表し、
ｎ3cは１〜６の整数を表し、
ｍ3dは１〜３の整数を表し、
ｎ3dは０〜３の整数を表し、
ｎ3eは１〜８の整数を表す］；
Ｒ3が下記式（４ａ）又は（４ｂ）のいずれかで示される基を表し：
【化５】
2014009165.tif 000067
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はヘテロ芳香環を表し、
Ｒa4aは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ2Ｒ3aa、ＮＲ3abＲ3ac、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3adＲ3ae又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3af（式中、Ｒ3aa、Ｒ3ab、Ｒ3ac、Ｒ3ad及びＲ3aeは、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ3abとＲ3ac、又はＲ3adとＲ3aeはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく；Ｒ3afはＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ3f1又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ3f2Ｒ3f3を表し、Ｒ3f1、Ｒ3f2及びＲ3f3は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す）を表し、かつ、Ｒa4aは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4a、並びに、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b及びＲg4bは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、フッ素原子、Ｃ1-6アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒd4aとＲe4a、Ｒf4aとＲg4a、Ｒh4aとＲi4a、Ｒj4aとＲk4a、Ｒd4bとＲe4b、及びＲf4bとＲg4bはこれらが結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲd4a、Ｒf4a、Ｒh4a、Ｒj4a、Ｒd4b又はＲf4bが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒb4a及びＲb4bは、各々独立して、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ2Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3b2Ｒ3b3、
（ここに、Ｒ3b2及びＲ3b3は、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表すか、又はＲ3b2とＲ3b3はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよい）、
、又は
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、各々独立して、
水素原子、Ｃ1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ3b8Ｒ3b9で置換されていてもよく、Ｒ3b8及びＲ3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表す）、
Ｃ3-10シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ6-10アリール基（該基はハロゲン原子、ニトロ基、又はＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ3g1とＲ3g2はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）
を表し、
ｍ4a、ｎ4a、ｐ4a及びｑ4a、並びに、ｍ4b及びｎ4bは、各々独立して、０〜５の整数を表し、
ｒ4a、ｓ4a及びｓ4bは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ4aが１の場合、ｍ4aは１〜５の整数を表し；ｓ4bが１の場合、ｍ4bは１〜５の整数を表し；ｓ4aが１かつｎ4aが０の場合、Ｒb4aは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ4bが１かつｎ4bが０の場合、Ｒb4bは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表す）］、
Ｒ4は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基を表す、
請求項１に記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）又は（２ｅ）のいずれかで示される基を表し：
【化６】
2014009165.tif 000068
［式中、
Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c、Ｒa2d及びＲb2は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を表し、
かつ、Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c及びＲa2dは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒd2e及びＲe2eは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒd2eとＲe2eはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲd2eが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ2dは酸素原子又は−Ｎ（Ｒc2）−（式中、Ｒc2は水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す）を表し、
ｎ2a、ｎ2b、ｐ2c及びｐ2dは０〜４の整数を表し、
ｎ2cは１〜６の整数を表し、
ｍ2dは１〜３の整数を表し、
ｎ2dは０〜３の整数を表し、
ｎ2eは１〜６の整数を表す］；
Ｒ2が下記式（３ａ）又は（３ｃ）のいずれかで示される基を表し：
【化７】
2014009165.tif 000069
［式中、
Ｒa3a及びＲa3cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該基はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、かつ、
Ｒa3a及びＲa3cは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
ｎ3aは０〜４の整数を表し、
ｎ3cは１〜６の整数を表す］；
Ｒ3が下記式（４ａ）又は（４ｂ）のいずれかで示される基を表し：
【化８】
2014009165.tif 000070
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環を表し、
Ｒa4aは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基を表し、かつ、
Ｒa4aは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4a、並びに、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b及びＲg4bは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基を表し、
あるいは、Ｒd4aとＲe4a、Ｒf4aとＲg4a、Ｒh4aとＲi4a、Ｒj4aとＲk4a、Ｒd4bとＲe4b、及びＲf4bとＲg4bはこれらがそれぞれ結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒb4a及びＲb4bは、各々独立して、以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ2Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3b2Ｒ3b3、
（ここに、Ｒ3b2及びＲ3b3は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表すか、又はＲ3b2とＲ3b3はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって５員〜７員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、各々独立して、
水素原子又はＣ1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ3b8Ｒ3b9で置換されていてもよく、Ｒ3b8及びＲ3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す）を表す）
を表し、
ｍ4a、ｎ4a、ｐ4a及びｑ4a、並びに、ｍ4b及びｎ4bは、各々独立して、０〜５の整数を表し、かつ、ｍ4b＋ｎ4bは１以上の整数であり、
ｒ4a、ｓ4a及びｓ4bは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ4aが１の場合、ｍ4aは２〜５の整数を表し；ｓ4bが１の場合、ｍ4bは２〜５の整数を表し；ｓ4aが１かつｎ4aが０の場合、Ｒb4aは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ4bが１かつｎ4bが０の場合、Ｒb4bは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表す）］；
Ｒ4は、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基を表し、
Ｘが酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ11）−又は−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−（式中、Ｒ11は水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を表し、Ｒ12及びＲ13は、各々独立して、水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を表す）を表す、
請求項１又は２のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項４】
ｍは１又は２であり、ｎは１である、請求項１〜３のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項５】
ｍ及びｎがともに１である、請求項１〜４のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌが式（１ａ）又は（１ｂ）：
【化９】
2014009165.tif 000071
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は請求項１に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項１〜５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌが式（１ｂ）：
【化１０】
2014009165.tif 000072
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は請求項１に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項１〜６のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ3が式（４ａ）：
【化１１】
2014009165.tif 000073
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環であり、
ｍ4a、ｎ4a、ｐ4a及びｑ4aは、各々独立して、０〜３の整数を表し（但し、ｍ4a＋ｎ4a＋ｐ4a＋ｑ4aは０〜１０の整数であり；ｒ4aが１の場合、ｍ4aは２又は３の整数を表し）、
他の各記号は請求項３に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項１〜７のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒa4aが水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒb4aが
（ｉ）ＣＯ2Ｈ、又は
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、各々独立して、
水素原子、又は、
Ｃ1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ3b8Ｒ3b9で置換されていてもよく、Ｒ3b8及びＲ3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基を表す）
を表す）であり、
Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4aは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基を表し、
ｍ4aは１又は２であり、
ｎ4aは１〜３の整数であり、
ｐ4a、ｑ4a、ｒ4a及びｓ4aは、各々独立して、０又は１である
（ただし、ｒ4aが１の場合、ｍ4aは２である）、
請求項８記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒb4aが
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、請求項９に定義されるとおりである）で表される、請求項８または９のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒb4aが
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、各々独立して、
水素原子、又は、Ｃ1-4アルキル基（該基はＯＨ、又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）
で表される、請求項８または９のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒb4aがＣＯ2ＲA（ここに、ＲAは、水素原子、又は、Ｃ1-4アルキル基を表す）で表される、請求項８または９のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒa4aが水素原子又はハロゲン原子である、請求項８〜１２のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１４】
ｒ4aが０である、請求項８〜１３のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎ4aが１又は２であり、ｐ4a及びｑ4aがともに０である、請求項８〜１４のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１６】
Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がメタ位又はパラ位である、請求項８〜１５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がパラ位である、請求項８〜１６のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ1が下記式（２ａ）又は（２ｂ）：
【化１２】
2014009165.tif 000074
［式中、
Ｒa2a及びＲa2bは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基であり、
ｎ2a及びｎ2bは０である］
で示される基である、請求項２〜１７のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒa2a及びＲa2bが、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子である、請求項１８記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ1が下記式（２ｃ）：
【化１３】
2014009165.tif 000075
［式中、
Ｒa2cは水素原子又はフッ素原子（該基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよい）であり、
ｐ2cは０であり、
ｎ2cは１〜４の整数である］
で示される基である、請求項２〜１７のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ1が下記式（２ｄ）：
【化１４】
2014009165.tif 000076
［式中、
Ｒa2dは水素原子であり、
Ｘ2dは酸素原子であり、
ｐ2dは１であり、
ｍ2dは２又は３であり、
ｎ2dは０又は１である］
で示される、請求項２〜１７のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ2が下記式（３ｃ）：
【化１５】
2014009165.tif 000077
［式中、各記号は請求項２に定義されるとおりである］
で示される基である、請求項２〜２１のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒa3cは水素原子であり、ｎ3cは１〜５の整数である、請求項２２記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２４】
ｎ3cが２〜４である、請求項２３記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２５】
ｎ3cが３又は４である、請求項２４記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ2が下記式（３ａ）：
【化１６】
2014009165.tif 000078
［式中、Ｒa3aは水素原子、又はＣ1-6アルコキシ基であり、ｎ3aは０である］で示され、
Ｘが酸素原子である、請求項２〜２１のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｘが硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ11）−（ここに、Ｒ11は水素原子又はＣ1-4アルキル基を表す）である、請求項１〜２５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項２７記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｘが硫黄原子である、請求項２７記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、各々独立して、水素原子、フッ素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である、請求項１〜２９のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10がいずれも水素原子である、請求項３０記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ4が水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である、請求項１〜３１のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ4が水素原子である、請求項３２記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ1が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）又は（２ｄ）のいずれかで示される基を表し：
【化１７】
2014009165.tif 000079
［式中、
Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c及びＲa2dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を表し、
かつ、Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c及びＲa2dは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｘ2dは酸素原子を表し、
ｎ2a、ｎ2b、ｐ2c及びｐ2dは０または１を表し、
ｎ2cは１〜４の整数を表し、
ｍ2dは２または３であり、
ｎ2dは０または１を表す］；
Ｒ2が下記式（３ａ）又は（３ｃ）のいずれかで示される基を表し：
【化１８】
2014009165.tif 000080
［式中、
Ｒa3a及びＲa3cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を表し、
ｎ3aは０であり、
ｎ3cが３又は４である］；
Ｒ3が下記式（４ａ）又は（４ｂ）のいずれかで示される基を表し：
【化１９】
2014009165.tif 000081
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環を表し、かつ、Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がメタ位又はパラ位であり
Ｒa4aは、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4a、並びに、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b及びＲg4bは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基を表し、
Ｒb4a及びＲb4bは、各々独立して、ＣＯ2ＲA（ここに、ＲAは、水素原子又はＣ1-4アルキル基を表す）を表し
ｍ4aは１又は２であり、
ｎ4aは１又は２であり、
ｍ4b及びｎ4bは、各々独立して、１〜４の整数を表し、かつ、ｍ4b＋ｎ4bは２〜５の整数であり、
ｐ4aおよびｑ4aは０であり、
ｒ4aは０であり、
ｓ4aは０又は１であり、
ｓ4bは０又は１であり
（ただし、ｓ4bが１の場合、ｍ4bは２〜４の整数を表す）；
Ｒ4は水素原子であり、
Ｌは下記式（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｃ）のいずれかで示される基：
【化２０】
2014009165.tif 000082
［式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子を表す］
を表し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を表し、
ｍは１または２であり、
ｎが１である、
請求項１〜３のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【請求項３５】
下記群から選択される、請求項１に記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩： 
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３,５,７,８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛２−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛４−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
４−ニトロベンジル  ｛４−［１−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ６−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）ヘキサノエート、
メチル  ［３−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）プロポキシ］アセテート、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝アセテート、
エチル  ｛４−［２−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−(ピリジン−３−イル)−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［１−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（［３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル］アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート、及び
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロペンチルオキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１〜３５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項３８】
請求項１〜３５のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病又は動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（以下、「ＭＧＡＴ」とも称する）阻害作用を有し、二環性ピリミジン構造を有する化合物又はその生理的に許容される塩及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、糖尿病、高脂血症、高血圧等のいわゆる生活習慣病が著しく増加している。それは過栄養で運動不足という現代社会において、脂肪組織が過剰に蓄積された状態、すなわち肥満が増加していることが大きな基盤となっている。そのため肥満を治療することは重要である。日本では肥満を肥満症という疾患として捉え、積極的に診断・治療するためのガイドラインが発表されている。ＢＭＩ（body mass index）が２５以上で、肥満に起因ないし関連し、減量を要する健康障害として、２型糖尿病・耐糖能障害、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症・痛風、冠動脈疾患、脳梗塞、睡眠時無呼吸症候群、脂肪肝、整形外科的疾患、月経異常、尿蛋白のいずれかを有するものを肥満症としている。またこのような健康障害がない場合でも内臓脂肪型肥満の場合は、肥満症としている。
【０００３】
肥満症の治療には、食事療法及び運動療法が行われるが、それで十分な改善が見られない場合は、薬物療法も行われる。抗肥満薬として、脂肪吸収抑制薬のオルリスタット、中枢性食欲抑制薬のマジンドール、シブトラミン等が知られているが、いずれも薬効・副作用とも充分に満足できる薬剤ではない。そのため、薬効・副作用の両面でより優れた薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
食事により摂取された中性脂肪（トリグリセロール（ＴＧ））は、消化管内において膵リパーゼにより脂肪酸及びモノアシルグリセロール（ＭＧ）に分解され、ミセルを形成し、小腸上皮細胞に吸収される。吸収された脂肪酸は、アシル−ＣｏＡ合成酵素によりアシル−ＣｏＡとなる。また、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＭＧＡＴ）によりＭＧとアシル−ＣｏＡからジアシルグリセロール（ＤＧ）が合成され、さらにジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）によりＤＧとアシル−ＣｏＡからＴＧが再合成される。合成されたＴＧは、ミクロソームトリグリセロール転送蛋白（ＭＴＰ）によりコレステロールエステル、アポ蛋白と会合し、カイロミクロンとなり、リンパ管を経由して血中に分泌され、末梢組織に運搬される。
【０００５】
上記したように、ＭＧＡＴは、ＭＧとアシル−ＣｏＡからＤＧを合成する反応を触媒し、小腸からの脂肪吸収の過程に重要な役割を担っている。しかし、精製が困難であったことから研究は進んでおらず、遺伝子の同定がなされたのは最近のことである。ＭＧＡＴは、今までに３種類の分子種（ＭＧＡＴ１、ＭＧＡＴ２、ＭＧＡＴ３）がクローニングされ、報告されている（Proceedings of the National Academy of Sciences, 99, 8512-8517, 2002; Journal of Biological Chemistry, 278, 18532-18537, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13860-13866, 2003; American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003; Journal of Biological Chemistry, 278, 13611-13614, 2003を参照）。ＭＧＡＴ１は、胃や腎臓で発現しており、小腸では検出されなかった。一方、ＭＧＡＴ２は、小腸における発現が高かった。またＭＧＡＴ３はヒトでのみ、その遺伝子が報告されており、小腸において特異的に発現していた。そのため、ＭＧＡＴ２及びＭＧＡＴ３が小腸における脂肪吸収に関与していると推測されている。
【０００６】
肥満又は高ＴＧ血症を示すＯＬＥＴＦラットにおいては、小腸におけるＭＧＡＴ活性の上昇が報告されており、肥満又は高ＴＧ血症へのＭＧＡＴの関与が示唆されている（Diabetes Research and Clinical Practice, 57, 75-82, 2002を参照）。また、肥満を呈するｄｂ／ｄｂマウス及びＤＩＯ（diet induced obesity）マウスの小腸においてもＭＧＡＴ２蛋白量の増加及びＭＧＡＴ活性の上昇が報告されており、肥満との関与が示唆されている（Journal of Biological Chemistry, 279, 18878-18886, 2004を参照）。更に、ＭＧＡＴ２遺伝子欠損マウスは、高脂肪食による肥満・インスリン抵抗性惹起に対して抵抗性を示すことが報告されている（Nature Medicine, 15, 442-446, 2009を参照）。
【０００７】
一方、ＭＧＡＴ阻害作用を有し、かつ、二環性ピリミジン構造を有する化合物として、特許文献１及び２に記載の化合物が報告されている。また、ＧＰＲ１１９作動性作用を有し、かつ、二環性ピリミジン構造を有する化合物として、特許文献３及び４に記載の化合物が報告されている。しかしながら、本発明の特徴であるβ−アラニン構造（もしくはグリシン構造、γ−アミノ酪酸構造）とエステル基（もしくはアミド基、カルボン酸基）の両方を二環性ピリミジン構造の特定の位置に有する化合物は、これら特許文献には具体的に記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３８７６８号公報
【特許文献２】国際公開第２０１０／０９５７６７号公報
【特許文献３】国際公開第２００８／１３０５８１号公報
【特許文献４】国際公開第２００８／１３０５８４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、医薬品として有用なＭＧＡＴ阻害作用を有する化合物又はその生理的に許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、小腸におけるＭＧＡＴ活性を阻害すれば小腸からの脂肪吸収が抑制され、肥満に対して有効であると考え、鋭意研究を続けた結果、下記式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン構造を有する化合物（以下、「本発明の化合物」とも称する）及びその生理的に許容される塩が先行技術より優れたＭＧＡＴ阻害作用を有し、脂肪吸収阻害作用を有すること、さらに本発明の化合物の好ましい態様はアンテドラッグとして、先行文献で開示される化合物などで懸念される医薬として望ましくない副作用を低減する効果があることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【００１１】
［１］式（Ｉ）で表される二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩：
【化１】
2014009165.tif 000002
［式中、
Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ2は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよい低級アルカノイル基、置換されていてもよいフェニルカルボニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｒ3は、Ｊ1−Ｒ3aで表される基又はＪ1−Ａｒｍ1−Ｊ2−Ｒ3aで表される基を表し、ここで、
Ｊ1及びＪ2は各々独立して、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレン、置換されていてもよい低級アルキニレン、置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ、オキシ−置換されていてもよい低級アルキレン又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒｍ1は、置換されていてもよい低級シクロアルキル環、置換されていてもよい低級シクロアルケニル環、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフチル環、置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環、又は置換されていてもよいヘテロ芳香環を表し、
Ｒ3aは、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ2Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3a1Ｒ3b2、
（ここに、Ｒ3a1及びＲ3a2は、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表すか、又はＲ3a1とＲ3a2はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3a3Ｒ3a4Ｒ3a5
（ここに、Ｒ3a3、Ｒ3a4及びＲ3a5は、各々独立して、
水素原子、Ｃ1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ3a6Ｒ3a7で置換されていてもよく、Ｒ3a6及びＲ3a7は、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表す）、
Ｃ3-10シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ6-10アリール基（該基はハロゲン原子、ニトロ基、又はＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは
Ｒ3a3とＲ3a4はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）
を表し、
Ｒ4は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、
Ｌが下記式（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｃ）のいずれかで示される基：
【化２】
2014009165.tif 000003
［式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ＯＨ又はＯＲ5b（式中、Ｒ5bは置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又は置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基を表す）を表す］；
Ｘは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ11）−又は−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−（式中、Ｒ11は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ2とＲ11が一緒になって環状アミノを形成してもよく、Ｒ12及びＲ13は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ12とＲ13が一緒になってシクロアルキル環を形成してもよい）を表し、
ｍは１又は２の整数を表し、
ｎは０又は１の整数を表す］
を表す。
【００１２】
［２］Ｒ1が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）又は（２ｇ）のいずれかで示される基：
【化３】
2014009165.tif 000004
［式中、
Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c、Ｒa2d、Ｒb2、Ｒa2f及びＲa2gは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ2Ｒ1a、ＮＲ1bＲ1c又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ1dＲ1eを表し、かつ、
Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c、Ｒa2d、Ｒa2f及びＲa2gは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒa2nは水素原子、ＣＦ3、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ2Ｒ1a、ＮＲ1bＲ1c又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ1dＲ1eを表し、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d及びＲ1eは、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ1bとＲ1c、又はＲ1dとＲ1eはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノ基又はモルホリニル基を形成してもよく、
Ｒd2e及びＲe2eは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒd2eとＲe2eはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲd2eが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ2dは酸素原子又は−Ｎ（Ｒc2）−（式中、Ｒc2は水素原子又はＣ1-10アルキル基を表す）を表し、
Ｘ2gは酸素原子又は硫黄原子を表し、
ｎ2a、ｎ2b、ｐ2c、ｐ2d、ｎ2f及びｎ2gは０〜４の整数を表し、
ｎ2cは１〜６の整数を表し、
ｍ2dは１〜３の整数を表し、
ｎ2dは０〜３の整数を表し、
ｎ2eは１〜８の整数を表す］
を表し；
Ｒ2が下記式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）又は（３ｅ）のいずれかで示される基を表し：
【化４】
2014009165.tif 000005
［式中、
Ｒa3a、Ｒa3b、Ｒa3c、Ｒa3d及びＲb3は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該基はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ2Ｒ2a、ＮＲ2bＲ2c又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ2dＲ2eを表し、かつ、
Ｒa3a、Ｒa3b、Ｒa3c及びＲa3dは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d及びＲ2eは、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ2bとＲ2c、又はＲ2dとＲ2eはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく、
Ｘ3dは酸素原子、硫黄原子又は−Ｎ（Ｒc3）−（式中、Ｒc3は水素原子又はＣ1-10アルキル基を表す）を表し、
ｎ3aは０〜６の整数を表し、
ｎ3bは０〜６の整数を表し、
ｎ3cは１〜６の整数を表し、
ｍ3dは１〜３の整数を表し、
ｎ3dは０〜３の整数を表し、
ｎ3eは１〜８の整数を表す］；
Ｒ3が下記式（４ａ）又は（４ｂ）のいずれかで示される基を表し：
【化５】
2014009165.tif 000006
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はヘテロ芳香環を表し、
Ｒa4aは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、ＣＯ2Ｒ3aa、ＮＲ3abＲ3ac、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3adＲ3ae又はＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3af（式中、Ｒ3aa、Ｒ3ab、Ｒ3ac、Ｒ3ad及びＲ3aeは、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表し、あるいは、Ｒ3abとＲ3ac、又はＲ3adとＲ3aeはこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよく；Ｒ3afはＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ3f1又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ3f2Ｒ3f3を表し、Ｒ3f1、Ｒ3f2及びＲ3f3は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す）を表し、かつ、Ｒa4aは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4a、並びに、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b及びＲg4bは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、ＯＨ、フッ素原子、Ｃ1-6アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒd4aとＲe4a、Ｒf4aとＲg4a、Ｒh4aとＲi4a、Ｒj4aとＲk4a、Ｒd4bとＲe4b、及びＲf4bとＲg4bはこれらが結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲd4a、Ｒf4a、Ｒh4a、Ｒj4a、Ｒd4b又はＲf4bが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒb4a及びＲb4bは、各々独立して、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ2Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3b2Ｒ3b3、
（ここに、Ｒ3b2及びＲ3b3は、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表すか、又はＲ3b2とＲ3b3はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって４〜８員の環状アミノを形成してもよい）、
、又は
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、各々独立して、
水素原子、Ｃ1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、又はＮＲ3b8Ｒ3b9で置換されていてもよく、Ｒ3b8及びＲ3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ1-10アルキル基を表す）、
Ｃ3-10シクロアルキル基（該基は、フッ素原子及びＣ1-4アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ6-10アリール基（該基はハロゲン原子、ニトロ基、又はＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい）、
５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基、又は
５員〜１０員のヘテロアリール基（該基はＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒ3g1とＲ3g2はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよい）
を表し、
ｍ4a、ｎ4a、ｐ4a及びｑ4a、並びに、ｍ4b及びｎ4bは、各々独立して、０〜５の整数を表し、
ｒ4a、ｓ4a及びｓ4bは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ4aが１の場合、ｍ4aは１〜５の整数を表し；ｓ4bが１の場合、ｍ4bは１〜５の整数を表し；ｓ4aが１かつｎ4aが０の場合、Ｒb4aは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ4bが１かつｎ4bが０の場合、Ｒb4bは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表す）］、
Ｒ4は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基を表す、
［１］に記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１３】
［３］Ｒ1が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）又は（２ｅ）のいずれかで示される基を表し：
【化６】
2014009165.tif 000007
［式中、
Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c、Ｒa2d及びＲb2は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を表し、
かつ、Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c及びＲa2dは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒd2e及びＲe2eは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、Ｒd2eとＲe2eはこれらが結合する一の炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
あるいは、０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つのＲd2eが、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｘ2dは酸素原子又は−Ｎ（Ｒc2）−（式中、Ｒc2は水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す）を表し、
ｎ2a、ｎ2b、ｐ2c及びｐ2dは０〜４の整数を表し、
ｎ2cは１〜６の整数を表し、
ｍ2dは１〜３の整数を表し、
ｎ2dは０〜３の整数を表し、
ｎ2eは１〜６の整数を表す］；
Ｒ2が下記式（３ａ）又は（３ｃ）のいずれかで示される基を表し：
【化７】
2014009165.tif 000008
［式中、
Ｒa3a及びＲa3cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基（該基はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、かつ、
Ｒa3a及びＲa3cは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
ｎ3aは０〜４の整数を表し、
ｎ3cは１〜６の整数を表す］；
Ｒ3が下記式（４ａ）又は（４ｂ）のいずれかで示される基を表し：
【化８】
2014009165.tif 000009
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環又はピリジン環を表し、
Ｒa4aは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基を表し、かつ、
Ｒa4aは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4a、並びに、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b及びＲg4bは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基を表し、
あるいは、Ｒd4aとＲe4a、Ｒf4aとＲg4a、Ｒh4aとＲi4a、Ｒj4aとＲk4a、Ｒd4bとＲe4b、及びＲf4bとＲg4bはこれらがそれぞれ結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３員〜６員のシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒb4a及びＲb4bは、各々独立して、以下の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基：
（ｉ）ＣＯ2Ｈ、
（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3b2Ｒ3b3、
（ここに、Ｒ3b2及びＲ3b3は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表すか、又はＲ3b2とＲ3b3はこれらがそれぞれ結合するＮと一緒になって５員〜７員の環状アミノを形成してもよい）、
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、各々独立して、
水素原子又はＣ1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ3b8Ｒ3b9で置換されていてもよく、Ｒ3b8及びＲ3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表す）を表す）
を表し、
ｍ4a、ｎ4a、ｐ4a及びｑ4a、並びに、ｍ4b及びｎ4bは、各々独立して、０〜５の整数を表し、かつ、ｍ4b＋ｎ4bは１以上の整数であり、
ｒ4a、ｓ4a及びｓ4bは、各々独立して、０又は１を表す
（ただし、ｒ4aが１の場合、ｍ4aは２〜５の整数を表し；ｓ4bが１の場合、ｍ4bは２〜５の整数を表し；ｓ4aが１かつｎ4aが０の場合、Ｒb4aは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表し；ｓ4bが１かつｎ4bが０の場合、Ｒb4bは上記（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のいずれかで示される基を表す）］；
Ｒ4は、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基を表し、
Ｘが酸素原子、硫黄原子、−Ｎ（Ｒ11）−又は−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−（式中、Ｒ11は水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を表し、Ｒ12及びＲ13は、各々独立して、水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を表す）を表す、
［１］又は［２］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１４】
［４］ｍは１又は２であり、ｎは１である、［１］〜［３］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１５】
［５］ｍ及びｎがともに１である、［１］〜［４］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１６】
［６］Ｌが式（１ａ）又は（１ｂ）：
【化９】
2014009165.tif 000010
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は[１]に定義されるとおりである］
で示される基である、［１］〜［５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１７】
［７］Ｌが式（１ｂ）：
【化１０】
2014009165.tif 000011
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は[１]に定義されるとおりである］
で示される基である、［１］〜［６］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１８】
［８］Ｒ3が式（４ａ）：
【化１１】
2014009165.tif 000012
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環であり、
ｍ4a、ｎ4a、ｐ4a及びｑ4aは、各々独立して、０〜３の整数を表し（但し、ｍ4a＋ｎ4a＋ｐ4a＋ｑ4aは０〜１０の整数であり；ｒ4aが１の場合、ｍ4aは２又は３の整数を表し）、
他の各記号は［３］に定義されるとおりである］
で示される基である、［１］〜［７］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００１９】
［９］Ｒa4aが水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒb4aが
（ｉ）ＣＯ2Ｈ、又は
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、各々独立して、
水素原子、又は、
Ｃ1-4アルキル基（該基はＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ基、５員若しくは６員の飽和ヘテロ環基又はＮＲ3b8Ｒ3b9で置換されていてもよく、Ｒ3b8及びＲ3b9は、各々独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基を表す）
を表す）であり、
Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4aは、
相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基を表し、
ｍ4aは１又は２であり、
ｎ4aは１〜３の整数であり、
ｐ4a、ｑ4a、ｒ4a及びｓ4aは、各々独立して、０又は１である
（ただし、ｒ4aが１の場合、ｍ4aは２である）、
［８］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２０】
［１０］Ｒb4aが
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、［９］に定義されるとおりである）で表される、［８］又は［９］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２１】
［１１］Ｒb4aが
（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3
（ここに、Ｒ3g1、Ｒ3g2及びＲ3g3は、各々独立して、
水素原子、又は、Ｃ1-4アルキル基（該基はＯＨ、又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表す）
で表される、［８］又は［９］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２２】
［１２］Ｒb4aがＣＯ2ＲA（ここに、ＲAは、水素原子、又は、Ｃ1-4アルキル基を表す）で表される、［８］又は［９］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２３】
［１３］Ｒa4aが水素原子又はハロゲン原子である、［８］〜［１２］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２４】
［１４］ｒ4aが０である、［８］〜［１３］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２５】
［１５］ｎ4aが１又は２であり、ｐ4a及びｑ4aがともに０である、［８］〜［１４］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２６】
［１６］Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がメタ位又はパラ位である、［８］〜［１５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２７】
［１７］Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がパラ位である、［８］〜［１６］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２８】
［１８］Ｒ1が下記式（２ａ）又は（２ｂ）：
【化１２】
2014009165.tif 000013
［式中、
Ｒa2a及びＲa2bは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基であり、
ｎ2a及びｎ2bは０である］
で示される基である、［２］〜［１７］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００２９】
［１９］Ｒa2a及びＲa2bが、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子である、［１８］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３０】
［２０］Ｒ1が下記式（２ｃ）：
【化１３】
2014009165.tif 000014
［式中、
Ｒa2cは水素原子又はフッ素原子（該基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよい）であり、
ｐ2cは０であり、
ｎ2cは１〜４の整数である］
で示される基である、［２］〜［１７］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３１】
［２１］Ｒ1が下記式（２ｄ）：
【化１４】
2014009165.tif 000015
［式中、
Ｒa2dは水素原子であり、
Ｘ2dは酸素原子であり、
ｐ2dは１であり、
ｍ2dは２又は３であり、
ｎ2dは０又は１である］
で示される、［２］〜［１７］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３２】
［２２］Ｒ2が下記式（３ｃ）：
【化１５】
2014009165.tif 000016
［式中、各記号は［２］に定義されるとおりである］
で示される基である、［２］〜［２１］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３３】
［２３］Ｒa3cは水素原子であり、ｎ3cは１〜５の整数である、［２２］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３４】
［２４］ｎ3cが２〜４である、［２３］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３５】
［２５］ｎ3cが３又は４である、［２４］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３６】
［２６］Ｒ2が下記式（３ａ）：
【化１６】
2014009165.tif 000017
［式中、Ｒa3aは水素原子、又はＣ1-6アルコキシ基であり、ｎ3aは０である］で示され、
Ｘが酸素原子である、［２］〜［２１］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３７】
［２７］Ｘが硫黄原子又は−Ｎ（Ｒ11）−（ここに、Ｒ11は水素原子又はＣ1-4アルキル基を表す）である、［１］〜［２５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３８】
［２８］Ｘが−ＮＨ−である、［２７］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００３９】
［２９］Ｘが硫黄原子である、［２７］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００４０】
［３０］Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、各々独立して、水素原子、フッ素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である、［１］〜［２９］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００４１】
［３１］Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10がいずれも水素原子である、［３０］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００４２】
［３２］Ｒ4が水素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である、［１］〜［３１］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００４３】
［３３］Ｒ4が水素原子である、［３２］記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００４４】
［３４］Ｒ1が下記式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）又は（２ｄ）のいずれかで示される基を表し：
【化１７】
2014009165.tif 000018
［式中、
Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c及びＲa2dは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を表し、
かつ、Ｒa2a、Ｒa2b、Ｒa2c及びＲa2dは化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個置換してもよく、
Ｘ2dは酸素原子を表し、
ｎ2a、ｎ2b、ｐ2c及びｐ2dは０または１を表し、
ｎ2cは１〜４の整数を表し、
ｍ2dは２または３であり、
ｎ2dは０または１を表す］；
Ｒ2が下記式（３ａ）又は（３ｃ）のいずれかで示される基を表し：
【化１８】
2014009165.tif 000019
［式中、
Ｒa3a及びＲa3cは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基を表し、
ｎ3aは０であり、
ｎ3cが３又は４である］；
Ｒ3が下記式（４ａ）又は（４ｂ）のいずれかで示される基を表し：
【化１９】
2014009165.tif 000020
［式中、
Ａｒｍはベンゼン環を表し、かつ、Ａｒｍ上の二つの側鎖の結合位置がメタ位又はパラ位であり
Ｒa4aは、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4a、並びに、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b及びＲg4bは、相互に独立して、かつ、各基が複数ある場合には各々独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基を表し、
Ｒb4a及びＲb4bは、各々独立して、ＣＯ2ＲA（ここに、ＲAは、水素原子又はＣ1-4アルキル基を表す）を表し
ｍ4aは１又は２であり、
ｎ4aは１又は２であり、
ｍ4b及びｎ4bは、各々独立して、１〜４の整数を表し、かつ、ｍ4b＋ｎ4bは２〜５の整数であり、
ｐ4aおよびｑ4aは０であり、
ｒ4aは０であり、
ｓ4aは０又は１であり、
ｓ4bは０又は１であり
（ただし、ｓ4bが１の場合、ｍ4bは２〜４の整数を表す）；
Ｒ4は水素原子であり、
Ｌは下記式（１ａ）、（１ｂ）又は（１ｃ）のいずれかで示される基：
【化２０】
2014009165.tif 000021
［式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子を表す］
を表し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子または−ＮＨ−を表し、
ｍは１または２であり、
ｎが１である、
［１］〜［３］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩。
【００４５】
［３５］下記群から選択される、［１］に記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩： 
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３,５,７,８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１）、
メチル  ｛４−［（｛２−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２）、
メチル  ｛４−［（｛４−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−４−オキソブチル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例３）、
４−ニトロベンジル  ｛４−［１−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート（実施例４）、
メチル  ６−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）ヘキサノエート（実施例５）、
メチル  ［３−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）プロポキシ］アセテート（実施例６）、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェノキシ｝アセテート（実施例７）、
エチル  ｛４−［２−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート（実施例８）、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例９のフリー体）、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１０）、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１１）、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１２）、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−(ピリジン−３−イル)−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１３）、
メチル  ｛４−［１−（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）エチル］フェニル｝アセテート（実施例１５）、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロヘキシルスルファニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例１６）、
メチル  ｛４−［（［３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル］アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２０）、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（３−ブトキシフェノキシ）−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２１）
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２２）、及び、
メチル  ｛４−［（｛３−［２−（シクロペンチルオキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，５，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（４Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝アミノ）メチル］フェニル｝アセテート（実施例２３）。
【００４６】
［３６］［１］〜［３５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
【００４７】
［３７］［１］〜［３５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤。
【００４８】
［３８］［１］〜［３５］のいずれか記載の二環性ピリミジン化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病又は動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の二環性ピリミジン化合物及びその生理的に許容される塩は、MGAT阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高VLDL血症、高脂肪酸血症、糖尿病及び動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本明細書における用語を以下に説明する。
「アルキル基」及び「アルキル」部分は、例えば炭素数１個から１０個（本明細書において「Ｃ1-10」とも表記する）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4〜Ｒ10内では炭素数１個から６個（本明細書において「Ｃ1-6」とも表記する）、Ｒ3内では炭素数１個から１０個（Ｃ1-10）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数１個から６個（Ｃ1-6）である。好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００５１】
「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は、炭素数１個から８個（本明細書において「Ｃ1-8」とも表記する）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4〜Ｒ10内では炭素数１個から６個（Ｃ1-6）、Ｒ3内では炭素数１個から８個（Ｃ1-8）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数１個から６個（Ｃ1-6）である。さらに好ましくは、Ｒ1〜Ｒ10内で炭素数１個から４個（本明細書において「Ｃ1-4」とも表記する）である。好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００５２】
「低級アルキレン基」及び「低級アルキレン」部分は、炭素数１個から８個（本明細書において「Ｃ1-8」とも表記する）の、両端を結合手とする２価で直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（アルキレン基）を意味し、具体例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−オクチレン等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4〜Ｒ10内では炭素数１個から６個（Ｃ1-6）、Ｒ3内では炭素数１個から８個（Ｃ1-8）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数１個から６個（Ｃ1-6）である。さらに好ましくは、Ｒ1〜Ｒ10内で炭素数１個から４個（本明細書において「Ｃ1-4」とも表記する）である。好ましい具体例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等が挙げられる。
【００５３】
「アルケニル基」及び「アルケニル」部分は、例えば炭素数２個から１０個（本明細書において「Ｃ2-10」とも表記する）の「アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、３−ペンテニル、８−ノネニル、１，４−ヘプタジエニル、２，４，７−デカトリエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4内では炭素数２個から６個（本明細書において「Ｃ2-6」とも表記する）、Ｒ3内では炭素数３個から１０個（本明細書において「Ｃ3-10」とも表記する）である。好ましい具体例としては、ビニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル、８−ノネニル等が挙げられる。
【００５４】
「低級アルケニル基」及び「低級アルケニル」部分は、炭素数２個から８個（本明細書において「Ｃ2-8」とも表記する）の「低級アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4内では炭素数２個から６個（Ｃ2-6）、Ｒ3内は炭素数２個から８個（Ｃ2-8）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数３個から６個（本明細書において「Ｃ3-6」とも表記する）である。好ましい具体例としては、ビニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニル等が挙げられる。
【００５５】
「低級アルケニレン基」及び「低級アルケニレン」部分は、炭素数２個から８個（本明細書において「Ｃ２-8」とも表記する）の、両端を結合手とする２価で直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（アルキレン基）の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニレン、アリレン、３−ブテニレン、１，４−ヘプタジエニレン等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4〜Ｒ10内では炭素数２個から６個（Ｃ２-6）、Ｒ3内では炭素数２個から８個（Ｃ２-8）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数２個から６個（Ｃ２-6）である。さらに好ましくは、Ｒ1〜Ｒ10内で炭素数２個から４個（本明細書において「Ｃ２-4」とも表記する）である。好ましい具体例としては、ビニレン、アリレン、３−ブテニレン等が挙げられる。
【００５６】
「アルキニル基」及び「アルキニル」部分は、炭素数２個から１０個（Ｃ2-10）の「アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニル、３−ヘキシニル、２，４−オクタジイニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4内では炭素数２個から６個（Ｃ2-6）、Ｒ3内では炭素数２個から１０個（Ｃ2-10）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数３個から６個（Ｃ3-6）である。好ましい具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【００５７】
「低級アルキニル基」及び「低級アルキニル」部分は、炭素数２個から８個（Ｃ2-8）の「低級アルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4内では炭素数２個から６個（Ｃ2-6）、Ｒ3内では炭素数２個から８個（Ｃ2-8）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数３個から６個（Ｃ3-6）である。好ましい具体例としては、エチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
【００５８】
「低級アルキニレン基」及び「低級アルキニレン」部分は、炭素数２個から８個（本明細書において「Ｃ２-8」とも表記する）の、両端を結合手とする２価で直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（アルキレン基）の有する炭素−炭素単結合のうち、少なくとも１箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニレン、プロパギレン、３−ブチニレン、４−ヘプチニレン等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4〜Ｒ10内では炭素数２個から６個（Ｃ２-6）、Ｒ3内では炭素数２個から８個（Ｃ２-8）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数２個から６個（Ｃ２-6）である。さらに好ましくは、Ｒ1〜Ｒ10内で炭素数２個から４個（本明細書において「Ｃ２-4」とも表記する）である。好ましい具体例としては、エチニレン、プロパギレン、３−ブチニレン等が挙げられる。
【００５９】
「低級シクロアルキル基」及び「低級シクロアルキル」部分は、炭素数３個から８個（本明細書において「Ｃ3-8」とも表記する）の環状のアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５個から７個（本明細書において「Ｃ5-7」とも表記する）である。好ましくは、Ｒ2内では炭素数３個から６個（Ｃ3-6）であり、より好ましくは、炭素数５個又は６個（本明細書において「Ｃ5-6」とも表記する）である。好ましい具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００６０】
「低級シクロアルケニル基」及び「低級シクロアルケニル」部分は、炭素数３個から８個（Ｃ3-8）の「低級シクロアルキル基」の有する炭素−炭素単結合のうち、１又は２箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５個又は６個（Ｃ5-6）である。好ましい具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００６１】
「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分は、炭素数１個から８個（Ｃ1-8）の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ5〜Ｒ10内では炭素数１個から６個（Ｃ1-6）、Ｒ3内では炭素数１個から８個（Ｃ1-8）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数１個から６個（Ｃ1-6）である。さらに好ましくは、Ｒ1〜Ｒ10内で炭素数１個から４個（Ｃ1-4）である。
【００６２】
「低級アルキルチオ基」は、炭素数１個から８個（Ｃ1-8）の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の結合部位に硫黄原子が１つ結合した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ5〜Ｒ10内では炭素数１個から６個（Ｃ1-6）、Ｒ3内では炭素数１個から８個（Ｃ1-8）である。より好ましくは、Ｒ3内で炭素数１個から６個（Ｃ1-6）である。さらに好ましくは、Ｒ1〜Ｒ10内で炭素数１個から４個（Ｃ1-4）である。
【００６３】
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。Ｒ1〜Ｒ10内の置換基として、好ましくはフッ素原子及び塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００６４】
「環状アミノ基」及び「環状アミノ」部分は、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい４員環から８員環の環状アミノ基、又は窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい、ベンゼン環に縮合した４員環から８員環の環状アミノ基を意味し、具体例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、１，３−ジオキソイソインドリル等が挙げられる。好ましくは、５員環又は６員環のものが挙げられる。好ましい具体例としては、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル等が挙げられる。
【００６５】
「低級アルカノイル基」及び「低級アルカノイル」部分は、炭素数１個から８個（Ｃ1-8）の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を意味し、具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１個から６個（Ｃ1-6）のものが挙げられる。より好ましくは、炭素数１個から４個（Ｃ1-4）である。
【００６６】
「アリール基」及び「アリール」部分は、６員環から１４員環の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素（本明細書において「Ｃ6-14アリール」とも表記する）を意味し、好ましくは６員環から１０員環の単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素（本明細書において「Ｃ6-10アリール」とも表記する）を意味する。具体例としては、例えばフェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、より好ましくは、フェニルである。
【００６７】
式（Ｉ）式内のＡｒｍ1及び式（４ａ）内のＡｒｍの好ましい一態様として表される「ベンゼン環」は、Ａｒｍ1の場合、Ａｒｍ1上の任意の置換基以外に、Ｊ１及びＪ２によって、又、Ａｒｍの場合、Ａｒｍ上の置換基Ｒa4a以外に、式（４ａ）中に記載の如く、酸素を介してもよい二つのアルキレン側鎖によって、それぞれ、置換可能な任意の位置にて置換されたベンゼン（フェニレン）を意味する。式（Ｉ）式内のＡｒｍ1上及び式（４ａ）内のＡｒｍ上の二つの当該側鎖の結合位置はオルト（ｏ）位（１，２位）、メタ（ｍ）位（１，３位）又はパラ（ｐ）位（１，４位）のいずれの配置でもよく、好ましくは、メタ位（１，３位）又はパラ位（１，４位）であり、より好ましくはパラ位（１，４位）である。
【００６８】
式（Ｉ）式内のＡｒｍ1の一態様として表される「低級シクロアルキル環」、「低級シクロアルケニル環」、「ナフチル環」、「飽和若しくは不飽和のヘテロ環」は、Ａｒｍ1上の任意の置換基以外に、Ｊ１及びＪ２によって、それぞれ、置換可能な任意の位置にて置換された「低級シクロアルキル」、「低級シクロアルケニル」、「ナフチル」、「飽和若しくは不飽和のヘテロ環」を意味する。
【００６９】
「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール」部分は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む４員ないし１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリル、フラニル（フリル）、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等が挙げられる。好ましくは、５員環又は６員環の単環式芳香族複素環基である。好ましい具体例としては、ピロリル、フラニル（フリル）、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられる。より好ましい具体例としては、ピリジル、フラニル（フリル）、チエニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1内ではピロリル、フラニル（フリル）、チエニル及びピリジルである。より好ましくは、Ｒ1内ではフラニル（フリル）及びピリジルである。
【００７０】
式（Ｉ）内のＡｒｍ1及び式（４ａ）内のＡｒｍの一態様として表される「ヘテロ芳香環」は、Ａｒｍ1の場合、Ａｒｍ1上の任意の置換基以外に、Ｊ１及びＪ２によって、又、Ａｒｍの場合、Ａｒｍ上の置換基Ｒa4a以外に、式（４ａ）中に記載の如く、酸素を介してもよい二つのアルキレン側鎖によって、それぞれ、置換可能な任意の位置にて置換された不飽和へテロ環であり、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む５員ないし１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。具体例としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、インドール、アザインドール、イミダゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾリン、チアゾロピリジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリミジン、インダゾリン、ベンゾジアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール等の各環が挙げられる。好ましくは、５員又は６員の単環式芳香族複素環である。好ましい具体例としては、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン等の各環が挙げられる。より好ましくは、１又は２個の窒素原子のみをヘテロ原子として含む５員又は６員の単環式芳香族複素環である。より好ましい具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン等の各環が挙げられ、さらに好ましくは、ピラゾール環及びピリジン環が挙げられ、最も好ましくは、ピリジン環である。
当該「ヘテロ芳香環」において、式（Ｉ）式内のＡｒｍ1上及び式（４ａ）内のＡｒｍ上の二つの当該側鎖の結合位置は、化学的に許容される限り、結合可能ないずれの配置でもよい。例えばＡｒｍ1又はＡｒｍが「ピリジン環」の場合、Ａｒｍ1又はＡｒｍは式中に記載の二つの側鎖によって置換可能な炭素原子上の任意の位置にて置換されたピリジン環であり、二つの当該側鎖の結合位置は窒素原子以外であり、ピリジン環の２位から６位から選択される任意の二つの位置であり、好ましくは２，４位、３，５位、４，６位、２，５位又は３，６位であり、より好ましくは２，５位又は３，６位である。
【００７１】
「ヘテロ環基」、「ヘテロ環」及び「飽和若しくは不飽和のヘテロ環」部分は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む３員ないし１２員の単環式、二環式若しくは三環式の飽和若しくは不飽和の複素環基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリル、フラニル（フリル）、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、Ｒ1内ではテトラヒドロフリルである。
【００７２】
「置換されていてもよい低級アルキル基」又は「置換されていてもよいアルキル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基（当該フェニル基は、ハロゲン原子；ＣＦ3；低級アルコキシ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；水酸基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該低級アルコキシ基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基（当該ヘテロ環基は、ハロゲン原子；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級アルキル基」又は「アルキル基」を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、ベンジルジフェニルメチル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−アミノエチル、３−クロロプロピル、３−ニトロプロピル、３−シアノプロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（１−ピロリジル）プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、２−、３−又は４−メチルフェニルメチル、２−、３−又は４−メトキシフェニルメチル、２−、３−又は４−クロロフェニルメチル、２−、３−又は４−フルオロフェニルメチル、３−アミノフェニルメチル、３−ジメチルアミノフェニルメチル、３−アセチルアミノフェニルメチル、３−カルボキシルフェニルメチル、２−、３−又は４−ピリジルメチル（当該２−、３−又は４−ピリジルメチルのピリジン環は、ハロゲン原子；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；及びハロゲン原子、カルボキシル基又は低級ア��コキシカルボニル基のいずれかで置換されていてもよいアルキル基から選ばれる、１個から３個の置換基で置換されていてもよい）、５−ベンゾジオキサリルメチル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、２−又は３−テトラヒドロフリルメチル、４−テトラヒドロピラニルメチル等が挙げられる。Ｒ3が「置換されていてもよいアルキル基」である場合のＲ3内の置換基としては、フェニル基、フェニルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、又はヘテロアリール低級アルコキシ基（当該「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール」は、例えば５〜１０員であり、好ましくは５又は６員であり、より好ましくはピリジル又はピラゾリル等であリ、さらに好ましくはピリジルである）等が挙げられ；これらＲ3内の各置換基は、各々独立して、化学的に許容される限り芳香環（すなわち、フェニル又はヘテロアリール）の任意の位置にて、ハロゲン原子、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシアルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよく；当該低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基及び低級アルコキシアルキル基はさらに化学的に許容される限り任意の位置にて、カルボキシル基、アミノカルボニル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ2-4アルコキシカルボニル基又はヒドロキシ−Ｃ2-4アルコキシカルボニル基等で置換されてもよい。
【００７３】
「置換されていてもよい低級アルキレン基」及び「置換されていてもよい低級アルキレン」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個又は複数個（通常３個まで、フッ素原子やメチル基は８個まで）の置換基で置換されていてもよい「低級アルキレン基」を意味し、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、３，３−ジフルオロブチレン、２−又は３−メチルペンチレン、２，２−又は３，３−ジメチルペンチレン、４，４−ジメチルヘキシレン、２−又は３−メトキシヘキシレン等が挙げられる。「置換されていてもよいアルキレン」がＲ3内の場合には、当該置換基は、好ましくは、水素原子以外の［２］で定義されるＲd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4a、並びに、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b及びＲg4bの各基を表し、当該各基が複数ある場合には各々独立して、ＯＨ、フッ素原子、Ｃ1-6アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はフェニル基（ここに、当該フェニル基はハロゲン原子、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル基、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは、アルキレン内の同一炭素原子に２つの置換基が置換する場合は、これらが結合する一の炭素原子とそれぞれ一緒になって３〜８員のシクロアルキル環又は５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、アルキレン内の０〜３の炭素原子を介して隣接する炭素原子上に結合する２つの置換基が、これらが結合する２つの炭素原子、及び当該炭素原子間の炭素鎖と一緒になって４〜８員のシクロアルキル環を形成してもよい。Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a及びＲk4a、並びに、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b及びＲg4bの各基は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ1-6アルコキシ基、より好ましくは、水素原子、フッ素原子又はＣ1-6アルキル基、さらに好ましくは、水素原子又はＣ1-6アルキル基、最も好ましくは水素原子である。
【００７４】
「置換されていてもよい低級アルケニル基」又は「置換されていてもよいアルケニル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級アルケニル基」又は「アルケニル基」を意味し、例えば、スチリル、２−又は３−フェニルプロペニル、３−フェニルアリル、４−（フルオロ）スチリル、４−（メチル）スチリル、４−（メトキシ）スチリル、４−（トリフルオロメチル）スチリル、３−（４−フルオロ）フェニルプロペニル、３−（４−メチル）フェニルプロペニル、３−（４−メトキシ）フェニルプロペニル、３−（４−トリフルオロメチル）フェニルプロペニル、２−（カルボキシル）ビニル、２−（メトキシカルボニル）ビニル等が挙げられる。
【００７５】
「置換されていてもよい低級アルケニレン」又は「置換されていてもよい低級アルキニレン」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個又は複数個（通常３個まで、フッ素原子やメチル基は８個まで）の置換基で置換されていてもよい「低級アルケニレン基」又は「低級アルキニレン基」を意味する。
【００７６】
「置換されていてもよい低級シクロアルキル基」又は「置換されていてもよい低級シクロアルキル環」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級シクロアルキル基」又は「低級シクロアルキル環」を意味し、例えば、３，３−ジフルオロシクロブチル、２−又は３−メチルシクロペンチル、２−又は３−フルオロシクロへキシル、２−、３−又は４−メチルシクロへキシル、２−、３−又は４−フルオロシクロへキシル、２−、３−又は４−クロロシクロへキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２−又は３−メトキシシクロヘキシル等が挙げられる。
【００７７】
「置換されていてもよい低級シクロアルケニル基」又は「置換されていてもよい低級シクロアルケニル環」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級シクロアルケニル基」又は「低級シクロアルケニル環」を意味し、例えば、２−メチルシクロヘキセン−２−イル、３−メチルシクロヘキセン−２−イル、４−メチルシクロヘキセン−２−イル、４−メチルシクロヘキセン−３−イル、４，４−ジメチルシクロヘキセン−２−イル等が挙げられる。
【００７８】
「置換されていてもよい低級アルキニル基」又は「置換されていてもよいアルキニル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「低級アルキニル基」又は「アルキニル基」を意味し、例えば、フェニルエチニル、フェニルプロピ−１−ニル、４−（フルオロ）フェニルエチニル、４−（メチル）フェニルエチニル等が挙げられる。
【００７９】
「置換されていてもよい低級アルカノイル基」は、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基及び飽和若しくは不飽和のヘテロ環基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい低級アルカノイル基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメトキシアセチル、シクロペンタノイル、シクロペンテノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘキセノイル等が挙げられる。
【００８０】
「置換されていてもよいフェニル基」、「置換されていてもよいフェニル」又は「置換されていてもよいベンゼン環」部分は、ハロゲン原子、アルキル基（当該アルキル基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該アルコキシ基は低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、フェニル又はベンゼン（フェニレン）を意味し、例えば、フェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、２−、３−又は４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−、３−又は４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、２−、３−又は４−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−アミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、２−、３−又は４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−、３−又は４−シアノフェニル、２−、３−又は４−ニトロフェニル、４−ビフェニル、２−、３−又は４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エチルチオフェニル、２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−、３−又は４−カルボシキルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル、４−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル、２−、３−又は４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（ベンゾイルアミノ）フェニル、４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニル、フェニルオキシフェニル等が挙げられる。
【００８１】
「置換されていてもよいナフチル基」又は「置換されていてもよいナフチル環」は、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「ナフチル基」又は「ナフチル環」を意味し、例えば、ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−クロロナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メチルナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メトキシナフチル、６，７−ジブロモ−２−ナフチル、３−アセチルアミノ−１−ナフチル等が挙げられる。
【００８２】
「置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基」及び「置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環」とは、ハロゲン原子、アルキル基（当該アルキル基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該アルコキシ基は低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換されていてもよい「飽和若しくは不飽和のヘテロ環基」及び「飽和若しくは不飽和のヘテロ環」を意味し、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、２−メチル−３−インドリル、４−メチルアミノ−３−ピリジル、６−シアノ−２−イソキノリニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、チアシクロヘキシル、モルホリニル、チオモルホリニル、シクロヘキサノチアゾリル、ジヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。
【００８３】
「置換されていてもよいヘテロ芳香環」とは、ハロゲン原子、アルキル基（当該アルキル基は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、フェニル基、フェニルオキシ基、低級アルコキシ基（当該アルコキシ基は低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基及び環状アミノスルホニル基から選ばれる１個から３個の置換基で置換可能な任意の位置にて置換されていてもよい上記「ヘテロ芳香環」を意味する。
【００８４】
「モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ基」及び「モノ若しくはジ置換低級アルキルアミノ」部分は、アミノ基に低級アルキル基が１個又は２個置換した基を意味し、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【００８５】
本発明の一般式で表される化合物において、各置換基の結合位置が特定されていない場合には（ここに、該置換基は、例えばＲa2a、Ｒa2b、Ｒa2c、Ｒa2d、Ｒa2f、Ｒa2g、Ｒa3a、Ｒa3b、Ｒa3c、Ｒa3d及びＲa4aである）、各置換基は化学的に許容される限り、任意の位置にて複数個結合してもよい。
【００８６】
本発明の一般式で表される化合物の好ましい態様について、例えば、上記［１］において、
Ｒ1は、好ましくは、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、又は置換されていてもよい飽和若しくは不飽和のヘテロ環基を表し、より好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、又は置換されていてもよい不飽和のヘテロ環基を表し；
Ｒ2は、好ましくは、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｒ3は、好ましくは、Ｊ1−Ａｒｍ1−Ｊ2−Ｒ3aで表される基を表し；
Ｊ1は、好ましくは、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ、又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、より好ましくは、置換されていてもよい低級アルキレンを表し；
Ｊ2は、好ましくは、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、オキシ−置換されていてもよい低級アルキレン又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、より好ましくは、置換されていてもよい低級アルキレン、又はオキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し；
Ａｒｍ1は、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよいヘテロ芳香環を表し、より好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環、又は置換されていてもよいピリジン環を表し、最も好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環を表し；
Ｒ3aは、上記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかで示される基であり、好ましくは、前記［２］、［３］、［９］〜［１２］に記載のＲb4aで示される基である。
【００８７】
本発明の化合物の各製造工程において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基等を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【００８８】
本発明の化合物の各製造工程において、保護、脱保護が必要な場合、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc. 発行、１９９９年）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【００８９】
「アミノ基の保護基」とは、有機合成分野で通常用いられる、還元、又は加水分解等により容易に脱離可能な置換基、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、１９９９年）に記載の保護基に加えて、生体内で酵素的又は非酵素的に脱離可能な置換基を意味する。
【００９０】
「アミノ基の保護基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンジル基、４-メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基、アラニル基等が挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ及びＢにより製造することができる。
製造法Ａ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｓ−である式［Ａ］で表される化合物（以下、「化合物Ａ」とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化２１】
2014009165.tif 000022
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｌ、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒは低級アルキル基であり、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｐ1及びＰ2はアミノ基の保護基を意味する）
【００９２】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物a1に、適当な溶媒中、アンモニアを反応させることにより、化合物a2を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール又は水である。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１の工程(i)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【００９３】
［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物a2に、化合物a8を反応させることにより、化合物a3を得る工程である。本工程は、Heterocycles, 55(2001)115-126もしくは後記実施例１の工程(ii)に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。
【００９４】
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−２工程で得られた化合物a3に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ハロゲン化アルキルa9を反応させることにより、化合物a4を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）である。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１の工程(iii)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【００９５】
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−３工程で得られた化合物a4のアミノ基の保護基Ｐ1を、脱保護することにより、化合物a5を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）又は後記実施例１の工程(iv)に記載の方法等に準じて行うことができる。
【００９６】
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物a10を反応させることにより、化合物a6を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、後記（Ａ−７’工程）に例示する種々のものから選択されるが、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１の工程(v)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【００９７】
［Ａ−６工程］
本工程は上記Ａ−５工程で得られた化合物a6のアミノ基の保護基Ｐ2を、脱保護することにより、化合物a7を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）、後記実施例１の工程(vi)に記載の方法等に準じて行うことができる。
【００９８】
［Ａ−７工程］
本工程は、
（ｉ）置換反応：
有機ハロゲン化合物
（すなわち、Ｒ3−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる）又は
有機スルホン酸エステル化合物
（すなわち、Ｒ3−ＯＳＯ2ＲL；ここに、ＲLは、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）
を反応剤（すなわち、Ｒ3−ＸLとも表記される；ＸLは脱離基であり、ハロゲン原子又は上記ＯＳＯ2ＲLを表す）として用いる置換反応、又は
（ｉｉ）還元的アミノ化反応：
ホルミル基又はケトン基を有する化合物
（すなわち、Ｒ3は、上記［１］に定義されるＲ3のうち、Ｒ3p1−Ｃ（Ｒ3p2）Ｈ−で表されるものであり、当該ホルミル基又はケトン基を有する化合物はＲ3p1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3p2である；
ここに、Ｒ3p2は、例えば、水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基等を意味し、Ｒ3p1は上記［１］に定義されるＲ3から「−Ｃ（Ｒ3p2）Ｈ−」部分を除いた部分である。）
とNaBH(OAc)3又はNaBH3CN等の還元剤を用いる還元的アミノ化反応のいずれかにより上記Ａ−６工程で得られた化合物a7から化合物Ａを得る工程である。
【００９９】
上記（ｉ）の置換反応については、必要に応じ種々の塩基存在下、適当な溶媒中で行われ、塩基と溶媒は後記に例示するものから選択され、より具体的には、例えば、後記実施例５の工程(ix)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。ここで、例えばＲ4が水素原子の場合、化合物a7の１級アミノ基を適切な置換基で保護した後、置換反応を行い、続いて脱保護して化合物Ａを得ることもでき、適切な置換基としては例えば２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ基）が挙げられ、より具体的には、例えば、後記実施例５に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１００】
上記（ｉｉ）の還元的アミノ化反応において、ホルミル基又はケトン基を有する化合物、Ｒ3p1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3p2におけるＲ3p1は、より具体的には、例えば、式Ｊ1p−Ａｒｍ1−Ｊ2−Ｒ3aで表される基を表し（式中、Ｊ1pは、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレン、置換されていてもよい低級アルキニレン、置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、Ｊ2、Ａｒｍ1、Ｒ3aは、前記［１］に定義されるとおりである）、
好ましくは、下記式（４ａｐ）又は（４ｂｐ）のいずれかで示される基を表す
【化２２】
2014009165.tif 000023
［式中、ｍ4ap及びｍ4bpは、各々独立して、０〜４の整数を表し（ただし、ｓ4bが１の場合、ｍ4bpは１〜４の整数を表す）、Ａｒｍ、Ｒa4a、Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a、Ｒk4a、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b、Ｒg4b、Ｒb4a、Ｒb4b、ｎ4a、ｐ4a、ｑ4a、ｎ4b、ｒ4a、ｓ4a及びｓ4bは、［２］、［３］、［８］〜［１７］、［３４］のいずれかに定義されるとおりである］。
Ｒ3p1として、より好ましくは、上記式（４ａｐ）で示される基を表し、ここにおいて、ｍ4apは、好ましくは、０〜４の整数を表し（ただし、ｒ4aが１の場合、ｍ4apは１〜４の整数を表す）、より好ましくは、０〜２の整数を表し（但し、この場合、ｍ4ap＋ｎ4a＋ｐ4a＋ｑ4aは０〜９の整数であり；ｒ4aが１の場合、ｍ4apは１又は２の整数を表す）、最も好ましくは、ｍ4apは０又は１である（但し、ｒ4aが１の場合、ｍ4apは１である）。
Ｒ3p2は上記の如く、具体的には、水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基等を表し、好ましくは、水素原子又は低級アルキル基である。
【０１０１】
上記（ｉｉ）の還元的アミノ化反応については、種々のホウ素系還元剤又はギ酸を用い、適当な溶媒中で行われ、溶媒は後記に例示するものから選択され、より具体的には、例えば、後記実施例１の工程(vii)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。還元的アミノ化反応は、（ａ）必要に応じ種々の酸又は塩基触媒の存在下、あるいはディーン・スターク装置又は脱水剤による脱水操作により、あるいはこれらを併用して、カルボニル化合物とアミン化合物からイミン若しくはイミニウムを形成し、（ｂ）これをホウ素系還元剤又はギ酸で還元する、２ステップから成り、（ａ）と（ｂ）を同一系中で行ってもよく、（ａ）を行った後、必要に応じ単離、精製、溶媒置換等を行い、（ｂ）を行ってもよい。ホウ素系還元剤としては、例えば、上記のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの他、水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリン−ボラン等が挙げられる。酸触媒としては酢酸等の有機酸、四塩化チタン(IV)等のルイス酸が挙げられ、塩基触媒としては後記に例示する塩基から選択される。脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブス、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム等が挙げられる。
【０１０２】
［Ａ−７'工程］
【化２３】
2014009165.tif 000024
本工程は化合物Ａの製造方法の上記とは別の態様である。本工程の一つの好ましい態様として、本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物a5に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、化合物a11を反応させることにより、化合物Ａを得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、後記に例示する種々のものから選択されるが、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（塩酸塩を含む）である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。より具体的には、本工程は例えば、上記Ａ−５工程同様に後記実施例１の工程(v)もしくは実施例９の工程(xvii)に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。ここでＲ4が水素原子の場合、化合物a11の２級アミノ基を適切な置換基で保護したものを用いて本工程を行い、続いて脱保護して化合物Ａを得ることもでき、適切な置換基としては例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）が挙げられ、より具体的には、例えば、後記実施例９に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
より詳細には、本工程は、上記縮合剤を用いる方法に限定されず、化合物a11又はその塩を活性化して、必要に応じて塩基の存在下に、化合物a5又はその塩と反応させる縮合反応である。化合物a11又はその塩の活性化方法としては、例えば、そのカルボキシル基を酸ハロゲン化物、混合酸無水物などに変換する方法、または上記の縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０１０３】
酸ハロゲン化物法を用いる場合、まず、化合物a11を、必要に応じて不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、例えばオギサリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物として得る。ここで添加物としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。反応終了後、必要に応じ、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素系溶媒の存在下、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた酸ハロゲン化物を、不活性溶媒中、必要に応じ塩基の存在下、化合物a5又はその塩と反応させ、化合物Ａ又はその塩を得ることができる。ここで、塩基と溶媒としては、例えば、後記に例示するもの等が挙げられる。
【０１０４】
混合酸無水物法を用いる場合、化合物a11又はその塩を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、化合物a5又はその塩と反応させ、化合物Ａ又はその塩に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えば、メトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリドまたはt-ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。ここで、塩基及び溶媒としては、例えば、後記に例示するもの等が挙げられる。
【０１０５】
あるいは各種の縮合剤を用いて、化合物a11又はその塩と化合物a5又はその塩を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、反応させ、化合物Ａ又はその塩を製造することができる。また、場合によっては相間移動触媒やその他の添加物を用いることもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、上記1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類、2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ、N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）などが挙げられる。不活性溶媒と塩基としては、例えば、後記に例示するもの等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、18-クラウン-6-エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられ、塩基が無機塩基の場合に用いられる。その他の添加物としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等が挙げられ、縮合剤が1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等のカルボジイミド類の場合に用いられる。
【０１０６】
［Ａ−８工程］
【化２４】
2014009165.tif 000025
本工程は、上記Ａ−７工程で得られた化合物Ａ（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4のいずれかはエステル基を含む）を、必要に応じて、対応するカルボン酸化合物Ａ1に変換する工程である（上記反応式中のＱは、化合物Ａの中で当該エステル基以外の部分を表し、ＲEは当該エステル基中の化学基を表す）。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等に準じて行うことができる。より具体的には、本工程は例えば、後記実施例１７に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１０７】
製造法Ｂ
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）−又は−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−である式［Ｂ］で表される化合物（以下、「化合物Ｂ」」とも称する）は、上記製造法Ａの化合物Ａと同様にして、例えば下記の製法によって製造することができる。
【化２５】
2014009165.tif 000026
（式中、Ｘは酸素原子、−Ｎ（Ｒ11）−又は−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−を表し、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ11〜Ｒ13、Ｌ、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ1及びＰ2はアミノ基の保護基を意味する）
【０１０８】
［Ｂ−１工程］〜［Ｂ−４工程］
これら一連の工程は化合物b1を、上記製造法ＡのＡ−４工程〜Ａ−７工程と同様の方法で反応させることにより、化合物Ｂを得る工程である。
【０１０９】
［Ｂ−４'工程］
本工程は化合物b2と化合物a11を、上記製造法ＡのＡ−７'工程と同様の方法で反応させることにより、化合物Ｂを得る工程である。
【０１１０】
本発明化合物の中間体製造法について以下に述べる。
製造法Ｃ
上記製造法Ａの中間体である化合物a4及び製造法Ｂの出発物質である化合物b1のうち、Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ11）−である化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【化２６】
2014009165.tif 000027
（式中、Ｘは硫黄原子、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ11）−を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｒは低級アルキル基であり、Ｐ1はアミノ基の保護基を意味する）
【０１１１】
［Ｃ−１工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物a2に、化合物c2を上記Ａ−２工程と同様の方法で反応させることにより、化合物c1を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例２の工程(xiv)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１１２】
［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物c1に、化合物c3、c4又はc5を反応させることにより、化合物a4又は化合物b1のうち、Ｘが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ11）−である化合物を得る工程である。本工程はThe Journal of Organic Chemistry, 72(2007)10194-10210もしくは後記参考例２の工程（xv）に記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。
【０１１３】
製造法Ｄ
上記製造法Ｂの出発物質である化合物b1のうち、Ｘが−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−である化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【化２７】
2014009165.tif 000028
（式中、Ｒi及びＲiiは低級アルキル基、又は、これらが結合するＮと一緒になって環状アミノ基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、Ｒ13、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ1はアミノ基の保護基を意味する）
【０１１４】
［Ｄ−１工程］
本工程は化合物d1に、適当な溶媒中、酸触媒存在下、アミンd7を反応させることにより、化合物d2を得る工程である。本工程において使用される酸触媒は、好ましくはトシル酸である。本工程において使用されるアミンd7は、第二級アミンであり、好ましくはモルホリンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはトルエンである。
【０１１５】
［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物d2を、適当な溶媒中、イソシアナートc2と反応させることにより化合物d3を得る工程である。本工程は文献Tetrahedron, 45, 3189 (1989)記載の方法、またはこれに準じた方法で行われる。
【０１１６】
［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物d3を、適当な溶媒中、酸水溶液で処理することにより、化合物d4を得る工程である。酸水溶液としては、好ましくは塩酸である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはトルエンである。より具体的には、上記Ｄ−１工程〜本工程は例えば、後記参考例４の工程（r4-i）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１１７】
［Ｄ−４工程］
本工程は上記Ｄ−３工程で得られた化合物d4を、上記Ａ−１工程と同様の方法で処理することにより、化合物d5を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例４の工程（r4-ii）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１１８】
［Ｄ−５工程］
本工程は上記Ｄ−４工程で得られた化合物d5を、塩基存在下、種々のカルボン酸d8とオキシ塩化リンで処理することで化合物d6を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはピリジンである。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例４の工程（r4-iii）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１１９】
［Ｄ−６工程］
本工程は上記Ｄ−５工程で得られた化合物d6から、化合物b1のうちＸが−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−である化合物を得る工程である。より具体的には、本工程は例えば、文献Tetrahedron, 61, 4297(2005) もしくは後記参考例４の工程（r4-iv）記載の方法、又はこれらに準じた方法で行われる。
【０１２０】
製造法Ｅ
上記製造法Ｂの出発物質である化合物b1のうち、Ｘが−Ｏ−である化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化２８】
2014009165.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びｎは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ1はアミノ基の保護基を意味する）
【０１２１】
［Ｅ−１工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物c1に、適当な溶媒中、種々の塩基存在下、アルキル化剤を反応させることにより、化合物b1のうち、Ｘが−Ｏ−である化合物を得る工程である。本工程において使用されるアルキル化剤（すなわち、「Ｒ2−ＸL」とも表記される；ＸLは脱離基であり、ハロゲン原子又は下記ＯＳＯ2ＲL；ここに、ＲLは、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）は、有機ハロゲン化合物（すなわち、Ｒ2−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる）又は有機スルホン酸エステル化合物（すなわち、Ｒ2−ＯＳＯ2ＲL；ここに、ＲLは、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）を意味し、好ましくはヨウ化アルキル等である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例５の工程(r5-ii)に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１２２】
製造法Ｆ
上記製造法Ａの化合物a10、並びに製造法Ａ及び製造法Ｂの化合物a11は、例えば下記の製法によって製造することができる。
【化２９】
2014009165.tif 000030
（式中、Ｒは低級アルキル基又はベンジル基であり、ＲJはＰ2又はＲ3であり、Ｒ3、Ｒ4及びＬは上記［１］に定義されるとおりであり、Ｐ2はアミノ基の保護基を意味する）
【０１２３】
［Ｆ−１工程］
ＲJがＰ2の場合、本工程は、アミノ基の保護基を導入する反応により、化合物b1から化合物a10を得る工程であり、反応については、前記Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法等に準じて行うことができる。
ＲJがＲ3の場合、本工程は、ホルミル基又はケトン基を有する化合物とNaBH(OAc)3又はNaBH3CN等の還元剤とを用いる還元的アミノ化反応により、化合物b1から化合物a11を得る工程である。還元的アミノ化反応については、上記Ａ−７工程の（ｉｉ）と同様である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例１の工程（xi）に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
式中、Ｒ3は、上記［１］に定義されるＲ3のうち、Ｒ3p1−Ｃ（Ｒ3p2）Ｈ−で表されるものであり、当該ホルミル基又はケトン基を有する化合物はＲ3p1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3p2である；ここに、Ｒ3p2は、例えば、水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基等を意味し、Ｒ3p1は上記［１］に定義されるＲ3から「−Ｃ（Ｒ3p2）Ｈ−」部分を除いた部分である。
【０１２４】
Ｒ3p1は、より具体的には、Ａ−７工程の（ｉｉ）での記載と同様、より具体的には、例えば、式Ｊ1p−Ａｒｍ1−Ｊ2−Ｒ3aで表される基を表し（式中、Ｊ1pは、単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレン、置換されていてもよい低級アルキニレン、置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ又は置換されていてもよい低級アルキレン−オキシ−置換されていてもよい低級アルキレンを表し、Ｊ2、Ａｒｍ1、Ｒ3aは、前記［１］に定義されるとおりである）、
好ましくは、下記式（４ａｐ）又は（４ｂｐ）のいずれかで示される基を表す
【化３０】
2014009165.tif 000031
［式中、ｍ4ap及びｍ4bpは、各々独立して、０〜４の整数を表し（ただし、ｓ4bが１の場合、ｍ4bpは１〜４の整数を表す）、Ａｒｍ、Ｒa4a、Ｒd4a、Ｒe4a、Ｒf4a、Ｒg4a、Ｒh4a、Ｒi4a、Ｒj4a、Ｒk4a、Ｒd4b、Ｒe4b、Ｒf4b、Ｒg4b、Ｒb4a、Ｒb4b、ｎ4a、ｐ4a、ｑ4a、ｎ4b、ｒ4a、ｓ4a及びｓ4bは、［２］、［３］、［８］〜［１７］、［３４］のいずれかに定義されるとおりである］。
Ｒ3p1として、より好ましくは、上記式（４ａｐ）で示される基を表し、ここにおいて、ｍ4apは、好ましくは、０〜４の整数を表し（ただし、ｒ4aが１の場合、ｍ4apは１〜４の整数を表す）、より好ましくは、０〜２の整数を表し（但し、この場合、ｍ4ap＋ｎ4a＋ｐ4a＋ｑ4aは０〜９の整数であり；ｒ4aが１の場合、ｍ4apは１又は２の整数を表す）、最も好ましくは、ｍ4apは０又は１である（但し、ｒ4aが１の場合、ｍ4apは１である）。
Ｒ3p2は上記の如く、具体的には、水素原子、低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基等を表し、好ましくは、水素原子又は低級アルキル基である。
【０１２５】
［Ｆ−２工程］〜［Ｆ−４工程］
ＲJがＰ2の場合、カルボン酸体である化合物b1を適切な低級アルキルエステル体又はベンジルエステル体である化合物f1へと保護した後（Ｆ−２工程）、化合物f1に上記Ｆ−１工程同様にアミノ基の保護基を導入して化合物f2を得（Ｆ−３工程）、次いで化合物f2のエステル部の脱保護を行い（Ｆ−４工程）、化合物a10を得る一連の工程である。これらの保護、脱保護については、前記Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法等に準じて行うことができる。
ＲJがＲ3の場合、カルボン酸体である化合物b1を適切な低級アルキルエステル体又はベンジルエステル体である化合物f1へと保護した後（Ｆ−２工程）、還元的アミノ化反応を行うか、又は、置換反応により、化合物f1から化合物f2を得（Ｆ−３工程）、次いで化合物f2のエステル部の脱保護を行い（Ｆ−４工程）、化合物a11を得る一連の工程である。Ｆ−３工程における還元的アミノ化反応については、上記Ｆ−１工程（ＲJがＲ3の場合）と同様の方法により行うことができる。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例１に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。Ｆ−３工程における置換反応については、有機ハロゲン化合物（すなわち、Ｒ3−Ｈａｌ；ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる）又は有機スルホン酸エステル化合物（すなわち、Ｒ3−ＯＳＯ2ＲL；ここに、ＲLは、フッ素原子で置換されてもよいＣ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルで置換されてもよいフェニル基を意味し、メチル、トリフルオロメチル、４−メチルフェニル、フェニル等が挙げられる）を反応剤（すなわち、「Ｒ3−ＸL」とも表記される; ＸLは脱離基であり、ハロゲン原子又は上記ＯＳＯ2ＲLを表す）として用いる反応であり、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で行われ、塩基及び溶媒は後記に例示するものから選択され、より具体的には、例えば、後記実施例３に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。カルボン酸の保護、脱保護については、前記Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法等に準じて行うことができる。本製造法全体を通じて、Ｒ4が水素の場合、適宜、前記Protective Groups in Organic Synthesisに記載の方法等に準じて、アミノ基の保護基を導入し、及び脱保護を行ってもよい。また、Ｒ4が水素以外の場合、相当する種々のＲ4の導入も本製造法記載のＲ3の導入方法と同様にして行うことができる。
【０１２６】
製造法Ｇ
製造法Ａの化合物a8は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化３１】
2014009165.tif 000032
（式中、Ｒ1は上記［１］に定義されるとおりである）
［Ｇ−１工程］
本工程は化合物g1に、適当な溶媒中、チオホスゲンを反応させることにより、化合物a8を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレンと水の二層系である。より具体的には、本工程は例えば、後記参考例３に記載の方法、又はこれに準じた方法で行われる。
【０１２７】
上記の、例えば、製造法Ａ（Ａ−７工程）、Ｂ（Ｂ−４工程）及びＦ（Ｆ−３工程）で記載した反応剤Ｒ3−ＸLを用いる化合物a5、b4及びf1等の窒素での置換反応はまた、ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応に代表される、芳香族ハロゲン化合物もしくは芳香族スルホン酸エステル化合物とアミンを、パラジウム触媒、銅触媒等の金属触媒及び適切な塩基等の存在下で結合させる一般的な各種カップリング反応を用いることで、Ｒ3が置換されてもよいアルキル基である本発明化合物のみならず、例えば、Ｒ3が置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基等である本発明化合物を製造することができる。
【０１２８】
上記の各製造法において原料及び中間体である化合物（ここに、該化合物は、例えば化合物a1、a8、a9、a10、a11、c2、c3、c4、c5、d1、d7、d8、f1、f2、Ｒ2−ＸL、Ｒ3−ＸL及びＲ3p1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3p2である）は市販化合物を購入して用いるか、又は市販化合物から公知の方法により製造したものを用いることができる。
【０１２９】
上記の各製造法において使用される化合物は、化学的に安定な塩を形成していてもよく、このような塩としては、上記本発明の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【０１３０】
上記の各製造法において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機塩基類である。
【０１３１】
上記の各製造法において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；アセトン、メチルケトンのようなケトン類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサンのようなエーテル類；トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類であり；これらの溶媒は単独又は2種類以上混合して用いられる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０１３２】
上記の各製造法における反応温度は、反応や原料化合物又は使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常-100℃〜200℃であるが、好ましくは-70℃〜100℃である。
【０１３３】
上記の各製造法における反応時間は、反応や原料化合物又は使用される溶媒の種類等によって適時選択されるべきであり、通常10分〜48時間であるが、好ましくは30分〜24時間である。
【０１３４】
上記の各製造法において得られる、中間体を含む各化合物において、分子内の官能基は、公知の方法、例えばComprehensive Organic Transformations（Richard C. Larock著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等を組み合わせることにより、目的の官能基へと変換することができる。例えば、本発明におけるカルボン酸、アルコール又は第１級若しくは第２級アミンを有する化合物を中間体として用い、MGAT2阻害剤として有用な、種々のエステル、アミド、カーバメート等を有する別の本発明の化合物に変換することが可能である。特にカルボン酸からは、本願発明の好ましい態様の特徴であるアンテドラッグとして有用なエステル又はアミドを容易に誘導することができる。
【０１３５】
上記の各製造法において得られる生成物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等のような常法に従って単離、精製を行うことができる。
【０１３６】
「生理的に許容される塩」とは、生理的に許容される酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。具体的には、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカリ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、有機塩基としての塩としては、例えばアンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンとの塩が挙げられる。
【０１３７】
本発明の化合物は、一つの好ましい態様として、酸付加塩とすることができ、使用される酸は、好ましくは、塩酸、リン酸、フマル酸等が挙げられる。
【０１３８】
「化学的に安定な塩」とは、化学反応の中間体として許容される程度に保存安定性を有する酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。具体的には、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及び酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカリ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、有機塩基としての塩としては、例えばアンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンとの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩は水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【０１４０】
また、式（Ｉ）で表される化合物は１個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体もまた本発明の化合物に包含される。さらに、本発明には、本発明の化合物のあらゆる互変異性体も包含される。
【０１４１】
特に、本発明の化合物には好ましい態様としてアンテドラッグが包含される。本明細書における「アンテドラッグ」なる用語は、所望の作用を発現した後、生体内における生理条件下、酵素等による反応（例えば、酵素的な酸化、還元、加水分解等）によって、生体への負担（医薬として望ましくない副作用等）が相対的に低い化合物に速やかに変換される化合物を意味する。また本明細書で「アンテドラッグ性」とは、前記アンテドラッグとしての性質もしくは同性質を有することを意味し、「非アンテドラッグ性」とは、前記アンテドラッグとしての性質を有さないことを意味する。なお、アンテドラッグの一般的概念については、本発明はこれに限定されるものではないが、例えば、Current Opinion in Drug Discovery & Development 1998, 1(2): 235-244 に記載されている。
【０１４２】
本発明のアンテドラッグとして具体的には、本発明の化合物の内、例えば、生体内の酵素等による反応で容易にカルボン酸へと加水分解しうるアミド又はエステル等の化合物が挙げられる。本発明のアンテドラッグとしてより好ましくはエステル化合物である。本発明のアンテドラッグとして、より具体的には、例えば、上記［１］で定義された本発明の化合物の内、Ｒ3aが、（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3a1Ｒ3b2（アミド）、又は（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3a3Ｒ3a4Ｒ3a5（エステル）で示される基を表す化合物が挙げられ、Ｒ3aが（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3a3Ｒ3a4Ｒ3a5（エステル）で示される基を表す化合物がアンテドラッグとしてより好ましく、また例えば、上記［２］及び［３］で定義された本発明の化合物の内、Ｒb4a及びＲb4bが、（ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3b2Ｒ3b3（アミド）、又は（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3（エステル）で示される基を表す化合物が挙げられ、Ｒb4a及びＲb4bが（ｉｉｉ）ＣＯ2ＣＲ3g1Ｒ3g2Ｒ3g3（エステル）で示される基を表す化合物がアンテドラッグとしてより好ましい。本発明のアンテドラッグとして、さらに好ましくは、上記［１０］〜［１７］、［３４］及び［３５］で定義された化合物であり、最も好ましく、かつ具体的には、例えば、上記［３５］に列挙された化合物である。
【０１４３】
本発明の化合物の標的であるＭＧＡＴ、特にＭＧＡＴ２とＭＧＡＴ３は小腸で特異的に発現している。本発明のアミド又はエステル化合物は、小腸で吸収時に局所的に、その優れたＭＧＡＴ阻害活性を示し、吸収後に生体内で速やかに対応するカルボン酸へと変換されることでアンテドラッグ性を示す。本発明のアミド又はエステル化合物からその対応するカルボン酸への変換速度（アミド又はエステル化合物の半減期）や変換率（アミド又はエステル化合物の残存率）はアンテドラッグ性の指標となり、これらのアンテドラッグ性は、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル等の各種動物を用いたin vivoでの薬物動態試験、あるいは、より簡便には、ヒトもしくは動物の酵素又は血漿成分等を用いたin vitro試験で評価できる。
【０１４４】
本発明の化合物は先行技術文献（前記特許文献１）で開示される化合物と比較して強いＭＧＡＴ阻害活性を有する。さらに、本発明の好ましい態様であるアミド又はエステル化合物においては、これらの化合物のアンテドラッグ性に起因して加水分解により生じる、これらの化合物に対応するカルボン酸が、先行文献で開示されるような非アンテドラッグ性化合物（適切な位置に生体内分解性のアミド基又はエステル基を有さない化合物）と比べて、例えば、ｈＥＲＧ阻害作用を指標とする心毒性、グルタチオン（ＧＳＨ）トラッピング試験を指標とする肝毒性等の副作用の懸念が低い。このことから本発明の化合物は、特に、本発明の化合物の好ましい態様は、効果と安全性の両面においてより優れた医薬を提供することが可能である。
【０１４５】
また、本発明の化合物のいずれか１つまたは２つ以上の1Ｈを2Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も本発明の化合物に包含される。これらは予め重水素化された市販の化合物や試薬からの合成、又は重水素を用いた水素添加反応、若しくは重水素化還元剤（例えば、重水素化ホウ素ナトリウム等）による還元反応等の公知の方法により得ることができる。
【０１４６】
また、本発明の化合物は反応条件により塩、遊離酸又は遊離塩基の形で得られるが、これらの化合物は常法により所望の塩、遊離酸又は遊離塩基の形に変換することができる。
【０１４７】
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は結晶であってもよく、これらは公知の結晶化法等により得ることができる。本発明の化合物又はその生理的に許容される塩が複数の結晶形をとりうる場合、あらゆる態様の結晶形のものも本発明の化合物に含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は非晶質（アモルファス）であってもよく、これは本発明の化合物又はその生理的に許容される塩を合成時に既に非晶質の状態であることもあり、また、例えば、本発明の化合物又はその生理的に許容される塩の結晶を用いて、有機溶媒での溶解と続いての濃縮乾固、加熱溶解と続いての冷却、粉砕、凍結乾燥、等の公知の非晶質化法により得ることができる。本発明の化合物又はその生理的に許容される塩が複数の非晶質形をとりうる場合、あらゆる態様の非晶質のものも本発明の化合物に含まれる。
【０１４９】
本発明の化合物において、光学異性体、立体異性体、回転異性体及び／又は位置異性体が存在しうる場合には、これらも本発明の化合物に含まれる。これらは光学活性な原料化合物からの合成、又は光学分割法、優先晶出法等の分離手法等の公知の方法により得ることができる。
【０１５０】
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩は、ＭＧＡＴ阻害作用を有し、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【０１５１】
「ＭＧＡＴ関連疾患」とは、中性脂肪の過度の摂取、若しくは中性脂肪の代謝異常等による体内の過剰な中性脂肪蓄積に起因する疾患を意味し、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症（ここで、「ＶＬＤＬ」とは、超低密度リポたんぱく質（very low-density lipoprotein）を表す）、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等が挙げられる。
【０１５２】
よって、本発明の化合物及びその生理的に許容される塩は、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【０１５３】
本発明の化合物又はその生理的に許容される塩はＭＧＡＴ阻害薬として使用する場合、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常１０ｎｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは１μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日を１日１回又は２回ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。あるいは、成人１人あたり、１μｇ／日〜１ｇ／日、好ましくは１０μｇ／日〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００μｇ／日〜１０ｍｇ／日を１日１回又は２回ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０１５４】
本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ、本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
【０１５５】
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤及び顆粒剤は、周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤を溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤及び保存剤を添加してもよい。
【０１５６】
これらの製剤は、本発明の化合物又はその生理的に許容される塩を０．０１重量％以上、好ましくは０．０５〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
【０１５７】
本発明の化合物は、その効果の増強を目的として、抗肥満剤、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、利尿剤、抗痛風剤などの薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１５８】
なお、抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬として、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、トピラメート、ブプロピオン、シブトラミン、ロルカセリン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、テソフェンシン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス、ゾニサミド、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＢＭＳ−８３０２１６等）、ニューロペプチドＹ５受容体拮抗薬（例、Ｓ−２３６７等）、ニューロペプチドＹ２受容体作動薬（例、ＡＣ−１６２３５２等）、オピオイドμ受容体拮抗薬（例、ナルトレキソン等）、オピオイドμ受容体逆作動薬（例、ＧＳＫ−１５２１４９８等）、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬（例、ＨＰＰ−４０４等）が挙げられ、その他、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン等）、ＧＬＰ−１アナログ（例、リラグルタイド等）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＴＭ３８８３７等）、アグーチ関連タンパク（ＡｇＲＰ）阻害薬（例、ＴＴＰ−４３５等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、ＡＺＤ−５６５８等）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク（ＭＴＰ）阻害薬（例、ＪＮＪ−１６２６９１１０等）、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬（例、ＡＺＤ−５６５８等）、ナトリウム依存性グルコース供輸送体（ＳＧＬＴ）２阻害薬（例、カナグリフロジン等）、β３作動薬（例、ＬＹ−３７７６０４等）、メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ）２阻害薬（例、ＺＧＮ−４３３等）、１１β位水酸化ステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）阻害薬（例、ＡＺＤ−８３２９等）等が挙げられる。
【０１５９】
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ・ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌・イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、インスリンのフラグメントまたは誘導体、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、アレグリタザール、ＺＹＨ１、ロベグリタゾン、バラグリタゾン、ＴＨＲ−０９２１、ＧＦＴ−５０５、インデグリタザール、シグリタザール、ＭＢＸ−２０４４、ＭＢＸ−１０２、ＩＮＴ−１３１、ＤＳＰ−８６５８等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン、トレラグリプチン等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（例、エキセナタイド、リラグルタイド、アルビグルタイド、デュラグルタイド、リキシセナタイド等）、ナトリウム依存性グルコース供輸送体（ＳＧＬＴ）２阻害薬（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン等）、ＳＧＬＴ１阻害薬（例、ＬＸ−４２１１、ＤＳＰ−３２３５等）、１１β位水酸化ステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）阻害薬（例、ＢＭＳ−７７０７６７、ＩＮＣＢ０１３７３９、ＬＹ２５２３１９９等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、ＡＲＲＹ−４０３、ＴＴＰ３９９等）、グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害薬（例、ＧＳＫ−１３６２８８５等）、グルカゴン受容体拮抗薬（例、ＬＹ２４０９０２１、ＭＫ−３５７７等）、ＧＰＲ４０作動薬（例、ＴＡＫ−８７５）等が挙げられる。
【０１６０】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、エパルレスタット、ラニレスタット等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＴＡＫ−４２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）、血管新生阻害剤（例、デフィブロタイド、ラニビズマブ等）、Ｎｒｆ２活性化剤（例、ＲＴＡ−４０２等）、エンドセリン拮抗剤（例、アトラセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例、ＰＦ−４８９７９１等）、ＣＣＲ２受容体拮抗薬（例、ＣＣＸ−１４０等）、Ｔ型カルシウムチャネル拮抗剤（例、ＡＢＴ−６３９等）、ＧＡＢＡ受容体モジュレーター（例、ＢＭＳ−９５４５６１等）が挙げられる。
【０１６１】
抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン等）、コレステロール吸収阻害剤（例、エゼチミブ等）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ナイアシン及び除法性製剤等）、イコサペント酸エチル、ＣＥＴＰ阻害剤（例、アナセトラピブ、ダルセトラピブ等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、Ｋ６０４等）、等が挙げられる。
【０１６２】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、オルメサルタン  メドキソミル、カンデサルタン  シレキセチル、アジルサルタン  メドキソミル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、レニン阻害剤（例、アリスキレン等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）、クロニジン等が挙げられる。
【０１６３】
利尿剤としては、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、エプレレノン、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１６４】
抗痛風剤としては、アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、クエン酸塩等が挙げられる。
【０１６５】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０１６６】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
Ｎｓ：２−ニトロベンゼンスルホニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｎ：規定（例として２ＮＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（Ｂｏｃ）2Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｔ／Ｃ：白金炭素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例として２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルア
ミン溶液を示す。）
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
パルミトイル−ＣｏＡ：パルミトイル補酵素Ａ
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
【０１６７】
実施例１：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造
【化３２】
2014009165.tif 000033
工程(i)： 
化合物I（65.88 g) に25％アンモニア水溶液（660 mL）を加え、2時間加熱還流を行った。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:5/3）で精製後、得られた粗精製物を再結晶(ヘキサン/ジエチルエーテル:9/1)し、化合物II（37.67 g）を得た。
MS-APCI: m/z : 271 ([M+H]+).
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) = 7.00 (br.s, 2H), 4.05 (q, J = 7.1, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0, 2H), 2.26 (t, J = 6.0, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H).
【０１６８】
工程(ii)：
化合物II（19.3 g）のピリジン（165 mL）溶液にフェニルイソチオシアネート（17.1 mL）を加えた後、90℃で終夜加熱攪拌を行った。反応混合物を減圧濃縮後、トルエンを加えて再度減圧濃縮を行った。得られた粗結晶をジエチルエーテルで洗浄後、化合物III （26.75 g）を得た。化合物IIIをこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
【０１６９】
工程(iii)：
化合物III（1.00 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、炭酸カリウム（576 mg）、ヨウ化シクロヘキシル（1.46 g）を加えた。反応混合物を80℃下3時間撹拌後、50℃まで冷却し、水（30 mL）を加え、晶析物を濾取した。晶析物を水（5 mL）で2回洗浄し、減圧下終夜乾燥して化合物IV（1.18 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) = 7.50-7.53 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.42 (m, 4H), 1.23-1.28 (m, 1H).
【０１７０】
工程(iv)
化合物IV（3.00 g）のクロロホルム（10 mL）懸濁液に10%塩化水素-メタノール溶液（10 mL）を加え、50℃で4時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮したところ目的物が析出した。酢酸エチル（30 mL）を加えて30分間攪拌し、析出固体を濾取した。酢酸エチル（5 mL）で2回洗浄し、減圧下終夜乾燥して化合物V（2.62 g）を得た。
【０１７１】
工程(v)：
化合物V(189 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(104 mg)、トリエチルアミン(152 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(101 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(144 mg)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物VI(232 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 513 ([M+H]+).
【０１７２】
工程(vi)：  
化合物VI(230 mg)のクロロホルム(2 mL)溶液に4N塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を25℃で13時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(2 mL)で洗浄、減圧乾燥し、化合物VII(184 mg)を塩酸塩として得た。
MS-APCI: m/z: 413 ([M+H]+).
【０１７３】
工程(vii)：
化合物VII(90 mg)のジクロロメタン(2 mL)溶液にトリエチルアミン(20 mg)、4-ホルミルフェニル酢酸メチルエステル(29 mg)を加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した後、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64 mg)を加えた。反応混合物を25℃で3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物１(76 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 575 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.56-7.48 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 6H), 4.51 and 4.36 (s, s, total 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 6H).
【０１７４】
実施例２：メチル {4-[({2-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造
【化３３】
2014009165.tif 000034
実施例１と同様の方法で、工程(v)において3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の代わりにN-tert-ブトキシカルボニルグリシンを用いて、表記化合物２を合成した。
MS-APCI: m/z: 561 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.55-7.49 (m, 3H), 7.35-7.17 (m, 6H), 4.54 and 4.27 (s, s, total 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 6H), 3.65-3.57 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 6H).
【０１７５】
実施例３：メチル {4-[({4-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-4-オキソブチル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造
【化３４】
2014009165.tif 000035
実施例１と同様の方法で、工程(v)において3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の代わりに4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン酸を用いて、表記化合物３を合成した。
MS-APCI: m/z: 589 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.55-7.49 (m, 3H), 7.30-7.18 (m, 6H), 4.52 and 4.39 (s, s, total 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 7H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.77-2.52 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.50-1.15 (m, 6H).
【０１７６】
実施例４：4-ニトロベンジル {4-[1-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)エチル]フェニル}アセテートの製造
【化３５】
2014009165.tif 000036
実施例１と同様の方法で、工程(vii)において4-ホルミルフェニル酢酸メチルエステルの代わりに、2-(4-アセチルフェニル)酢酸に4-ニトロベンジルブロマイドを反応させることで調製した4-ニトロベンジル 2-(4-アセチルフェニル)アセテートを用いて、表記化合物４を合成した。
MS-APCI: m/z: 710 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 8.23-8.19 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.50 and 4.34 (s, s, total 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.82-2.62 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 7H).
【０１７７】
実施例５：メチル 6-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)ヘキサノエートの製造
【化３６】
2014009165.tif 000037
工程(viii)：
化合物VII(690 mg)のクロロホルム(7 mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(597 mg)を加え、氷冷下、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（NsCl）(375 mg)を加えた。反応混合物を25℃で4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物VIII(884 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 598 ([M+H]+).
【０１７８】
工程(ix)：
化合物VIII(150 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に炭酸カリウム(69 mg)、メチル 6−ブロモヘキサノエート(68 mg)を加えた。反応混合物を60℃で4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物IX(201 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 726 ([M+H]+).
【０１７９】
工程(x)：
化合物IX(201 mg)のアセトニトリル(1 mL)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）(153 mg)、チオグリコール酸(46 mg)を加えた。反応混合物を25℃で12時間攪拌した後、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物５(67 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 541 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.55-7.49 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.52 and 4.37 (s, s, total 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.75-1.10 (m, 14H).
【０１８０】
実施例６：メチル [3-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)プロポキシ]アセテートの製造
【化３７】
2014009165.tif 000038
実施例５と同様の方法で、工程(ix)においてメチル 6−ブロモヘキサノエートの代わりにメチル 2-(3-ブロモプロポキシ)アセテートを用いて、表記化合物６を合成した。
MS-APCI: m/z: 543 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.56-7.47 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.50 and 4.37 (s, s, total 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.82-3.58 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.08-2.86 (m, 3H), 2.85-2.62 (m, 5H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.50-1.14 (m, 6H).
【０１８１】
実施例７：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェノキシ}アセテートの製造
【化３８】
2014009165.tif 000039
実施例５と同様の方法で、工程(ix)においてメチル 6−ブロモヘキサノエートの代わりにメチル 2-(4-(クロロメチル)フェノキシ)アセテートを用いて、表記化合物７を合成した。
MS-APCI: m/z: 591 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.56-7.48 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.88-6.80 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 and 4.36 (s, s, total 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 1.50-1.15 (m, 6H).
【０１８２】
実施例８：エチル {4-[2-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)エチル]フェニル}アセテートの製造
【化３９】
2014009165.tif 000040
実施例５と同様の方法で、工程(ix)においてメチル 6−ブロモヘキサノエートの代わりに、エチル 2-(4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アセテートに４-トルエンスルホニルクロライドを反応させて調製したエチル 2-(4-(2-(トシルオキシ)エチル)フェニル)アセテートを用いて、表記化合物８を合成した。
MS-APCI: m/z: 603 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.56-7.48 (m, 3H), 7.26-7.13 (m, 6H), 4.51 and 4.37 (s, s, total 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.83 (m, 4H), 2.83-2.67 (m, 4H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.31-1.08 (m, 5H).
【０１８３】
参考例１：N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]-β-アラニンの製造
【化４０】
2014009165.tif 000041
工程(xi)：
化合物X(3.21 g)のジクロロメタン(60 mL)溶液にtert-ブチル 3-アミノプロパノエート塩酸塩(3.27 g)、トリエチルアミン(1.83 g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.72 g)を加えた。反応混合物を25℃で42時間攪拌した後、炭酸カリウム水溶液を加えて反応液のpHを約8に調整し、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物XI(3.67 g)を得た。
MS-APCI: m/z: 308 ([M+H]+).
【０１８４】
工程(ｘii)：
化合物XI(3.21 g)の1,4-ジオキサン(18 mL)溶液に4N塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(37 mL)を加えた。反応混合物を25℃で4時間攪拌した後、減圧濃縮した。ジエチルエーテルを用いて洗浄し、減圧乾燥することにより化合物XIIを得た。
【０１８５】
工程(xiii)：
化合物XIIのテトラヒドロフラン(37 mL)溶液に炭酸カリウム(3.29 g)の水溶液(18 mL)を加え、氷冷下、Boc2O(2.87 g)を加えた。反応混合物を25℃で22時間攪拌した後、減圧濃縮した。水で希釈した後、氷冷下、1N塩酸(50 mL)を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物XIII(3.58 g)を得た。
MS-APCI: m/z: 352 ([M+H]+).
【０１８６】
参考例２：2-(シクロヘキシルアミノ)-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド［4,3-d］ピリミジン-4(3H)-オン 塩酸塩の製造
【化４１】
2014009165.tif 000042
工程(xiv)：
化合物XIV(20 g) のピリジン(150 mL)溶液にフェニルイソシアネート(16 mL)を加えて、反応混合物を110℃で7時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、濃縮残渣にジエチルエーテル(150 mL)を加えた。40℃で30分撹拌した後、0℃まで冷却し、生じた粗結晶(20 g) を濾取し、減圧乾燥した。乾燥した粗結晶をクロロホルム(50 mL)とテトラヒドロフラン(50 mL)の混合液で懸濁洗浄を行い、濾取し、減圧乾燥して化合物XV(17 g)を得た。
【０１８７】
工程(xv)：
工程(xiv)で得られた化合物XV(200 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL) 溶液に、DBU (0.28 mL) 及びベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試薬）(515 mg)を加え、室温で1時間30分撹拌した後、シクロヘキシルアミン(0.1 mL)加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮後、トルエン及び、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/酢酸エチル系でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行い、化合物XVI(210 mg)を得た。
【０１８８】
工程(xvi)：
工程(xv)で得られた化合物XVI(124 mg)のクロロホルム(1 mL)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液(1 mL)を加えて室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体を懸濁洗浄し、濾取、減圧乾燥して化合物XVII(118 mg)を得た。
【０１８９】
実施例９: メチル{4-[({3-[2-(シクロヘキシルアミノ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート 塩酸塩の製造
【化４２】
2014009165.tif 000043
工程(xvii)：
参考例１で得られた化合物XIII(189 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に参考例２で得られた化合物XVII(58 mg)、トリエチルアミン(45 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(30 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(42 mg)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物XVIII(59 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 658 ([M+H]+).
【０１９０】
工程(xviii)：
化合物XVIII (59 mg)のクロロホルム(0.5 mL)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物９(57 mg)を塩酸塩として得た。
MS-APCI: m/z: 558 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.23-9.05 (br, 2H), 7.63-7.45 (m, 5H), 7.37-7.21 (m, 4H), 4.30-3.80 (m, 6H), 3.75-3.62 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 3H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 3H), 1.32-1.12 (m, 4H).
【０１９１】
参考例３：1,1-ジフルオロ-3-イソチオシアネートシクロブタンの製造
【化４３】
2014009165.tif 000044
化合物XIX(298 mg)のクロロホルム溶液 (4 mL)に炭酸カルシウム (519 mg)の水溶液 (4 mL)を加え、氷浴に浸した。チオホスゲン (0.16 mL)を滴下した後、室温へ昇温し、4時間激しく攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物XX (219 mg)を得た。化合物XXは精製せずに次の反応に使用した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 4.18-4.08 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H).
【０１９２】
実施例１０：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)--3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-4-オキソ-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート 塩酸塩の製造
【化４４】
2014009165.tif 000045
実施例１と同様の方法で、工程(ii)においてフェニルイソチオシアネートの代わりに参考例３で得られた化合物XXを用いて、表記化合物１０を塩酸塩として合成した。
MS-APCI: m/z: 589 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.53 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.84-4.70 (m, 1H), 4.41 and 4.27 (s, s, total 2H), 4.17 (s, 2H), 3.90-3.71 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.69-1.20 (m, 6H).
【０１９３】
実施例１１：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート塩酸塩の製造
【化４５】
2014009165.tif 000046
参考例３と同様の方法で(R)-テトラヒドロ-2-フランメタンアミンから調製した(R)-2-(イソチオシアネートメチル)テトラヒドロフランを用いて、実施例１０と同様の方法で、表記化合物１１を塩酸塩として合成した。
MS-APCI: m/z: 583 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.13-8.83 (br, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 5H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 7H), 3.60 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.05-1.72 (m, 5H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.60-1.20 (m, 6H).
【０１９４】
実施例１２：メチル {4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造
【化４６】
2014009165.tif 000047
工程(xx)：
参考例１で得られた化合物XIII、及び、参考例２の工程(xv)においてシクロヘキシルアミンの代わりに3-ブトキシフェノールを用い参考例２と同様の方法で得られた化合物XXIを共に用い、実施例９の工程(xvii)と同様の方法で化合物XXIIを合成した。
MS-APCI: m/z: 725 ([M+H]+).
【０１９５】
工程(xxi)：
化合物XXII (628 mg)のクロロホルム(6 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(6 mL)を加えた。反応混合物を25℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物１２(445 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 625 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.57-7.45 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 4.50 and 4.36 (s, s, total 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１９６】
実施例１３：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造
【化４７】
2014009165.tif 000048
実施例１の工程(ii)においてフェニルイソチオシアネートの代わりに3-イソチオシアネートピリジンを用い、化合物Vの製造と同様にして得られた2-(シクロヘキシルスルファニル)-3-(ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 塩酸塩を実施例９の化合物XVIIの代わりに用い、実施例９と同様の方法で表記化合物１３を合成した。
MS-APCI: m/z: 576 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 8.78-8.72 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 4H), 4.60-4.31 (m, 2H), 4.00-3.75 (m, 4H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.11-2.95 (m, 3H), 2.94-2.69 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 5H).
【０１９７】
実施例１４：メチル {4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート (2E)-ブタ-2-エンジオエート（化合物１２のフマル酸塩）の製造
【化４８】
2014009165.tif 000049
工程(xxii)
化合物１２(445 mg)の酢酸エチル(3 mL)溶液に50℃でフマル酸(83 mg)を加えた。反応混合物を25℃で1時間攪拌した後、ヘキサン(3 mL)を加え、氷冷した。析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物１４(364 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 625 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 7.57-7.42 (m, 5H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.05-4.96 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【０１９８】
実施例１５：メチル {4-[1-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)エチル]フェニル}アセテートの製造
【化４９】
2014009165.tif 000050
工程(xxiii)：
化合物４(136 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液にBoc2O(50 mg)を加えた。反応混合物を25℃で18時間攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物XXIII(150 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 810 ([M+H]+).
【０１９９】
工程(xxiv)：
化合物XXIII(150 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に1N水酸化リチウム水溶液(1.15 mL)を加えた。反応混合物を25℃で5時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで分液洗浄した後、得られた水層に1N塩酸を加えて水層のpHを約1とし、酢酸エチルを用いて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物XXIV (150 mg)を得た。
【０２００】
工程(xxv)：
化合物XXIV(113 mg)のメタノール(1 mL)溶液に塩化チオニル(37 mg)を加えた。反応混合物を25℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝5/95）で精製し、化合物１５(42 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 589 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.58-7.48 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 6H), 4.50 and 4.34 (s, s, total 2H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.85-2.62 (m, 4H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 8H).
【０２０１】
実施例１６：メチル {4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4,5,6,8,9-ヘキサヒドロ-7H-ピリミド[4,5-d]アゼピン-7-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテート 塩酸塩の製造
【化５０】
2014009165.tif 000051
工程(xxvi)：
化合物XXV(3.03 g)のエタノール(60 mL)溶液に酢酸アンモニウム(4.09 g)を加えた。反応混合物を25℃で22時間攪拌した後、減圧濃縮した。水を加え、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製し、化合物XXVI(1.23 g)を得た。
MS-APCI: m/z: 285 ([M+H]+).
【０２０２】
工程(xxvii)：
化合物XXVI(1.12 g)のピリジン (8 mL)溶液にフェニルイソシアナート(1.06 g)を加えた。反応混合物を130℃で17時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物XXVII (969 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 374 ([M+H]+).
【０２０３】
工程(xxviii)：
化合物XXVII(500 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に炭酸カリウム(278 mg)、ヨウ化シクロヘキシル(703 mg)を加えた。反応混合物を80℃で6時間攪拌した後、室温まで冷却し、水を加えた後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製し、化合物XXVIII (570 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 456 ([M+H]+).
【０２０４】
工程(xxix)：
化合物XXVIII(570 mg)のクロロホルム(2.5 mL)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液(5 mL)を加えた。反応混合物を25℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物XXIX(490 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 356 ([M+H]+).
【０２０５】
工程(xxx)：
実施例９の工程(xvii)と同様の方法で、化合物XXXを合成した。
MS-APCI: m/z: 689 ([M+H]+).
【０２０６】
工程(xxxi)：
実施例９の工程(xviii)と同様の方法で、化合物１６を塩酸塩として合成した。
MS-APCI: m/z: 589 ([M+H]+).
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.15-8.79 (br, 2H), 7.58-7.40 (m, 5H), 7.38-7.20 (m, 4H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.28-3.00 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.70-1.43 (m, 3H), 1.42-1.10 (m, 6H).
【０２０７】
実施例１７：{4-[({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}酢酸の製造
【化５１】
2014009165.tif 000052
工程(xxxii)
化合物１(60 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に1N水酸化リチウム水溶液(0.63 mL)を加えた。反応混合物を25℃で24時間攪拌した後、1N塩酸(0.70 mL)を加え、クロロホルム/エタノール(3:1)溶液を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、化合物１７(38 mg)を得た。
MS-APCI: m/z: 561 ([M+H]+).
【０２０８】
実施例１８：{4-[1-({3-[2-(シクロヘキシルスルファニル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)エチル]フェニル}酢酸の製造
【化５２】
2014009165.tif 000053
化合物１５を用い、実施例１７と同様の方法で表記化合物１８を合成した。
MS-APCI: m/z: 575 ([M+H]+).
【０２０９】
実施例１９：{4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}酢酸の製造
【化５３】
2014009165.tif 000054
化合物１２を用い、実施例１７と同様の方法で表記化合物１９を合成した。
MS-APCI: m/z: 611 ([M+H]+).
【０２１０】
実施例２０：メチル {4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造
【化５４】
2014009165.tif 000055
工程(xxxiii)：
化合物XXXI（化合物XXXIは、参考例２と同様の方法で、但し工程(xiv)においてフェニルイソシアネートの代わりに(R)-2-(イソシアネートメチル)テトラヒドロフランを、工程(xv)においてシクロヘキシルアミンの代わりに3-ブトキシフェノールを各々用いて合成した。）及び参考例１で得られた化合物XIIIを用い、実施例９の工程(xvii)と同様の方法で化合物XXXIIを合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.28 (t, J=8.20 Hz, 1H), 7.21 (br, 4H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 4H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.48 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (br, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.45 (br, 2H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 11H), 0.97 (t, J=7.36 Hz, 3H).
【０２１１】
工程(xxxiv)：
化合物XXXIIを用い実施例１２の工程(xxi)と同様の方法で化合物２０を合成した。
MS-APCI: m/z: 633 ([M+H]+). 
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.29-7.19 (m, 5H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.30 (br, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.93 (t, J=6.48 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.49-1.44 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.36 Hz, 3H).
【０２１２】
実施例２１：メチル {4-[({3-[2-(3-ブトキシフェノキシ)-4-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造法
【化５５】
2014009165.tif 000056
工程(xxxv)〜(xxxvi)：
化合物XXXIII（化合物XXXIIIは、参考例２と同様の方法で、但し工程(xiv)においてフェニルイソシアネートの代わりにピリジン-3-イソシアネートを、工程(xv)においてシクロヘキシルアミンの代わりに3-ブトキシフェノールを各々用いることで合成できる。）及び参考例１で得られた化合物XIIIを用い、実施例２０と同様の方法により化合物２１を合成できる。
【０２１３】
参考例４：2-(4-メチルベンジル)-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
【化５６】
2014009165.tif 000057
工程(r4-i)：
化合物R4-I（4.67 g）のトルエン（50 mL）溶液にモルホリン（2.0 mL）及びトシル酸一水和塩（0.19 g）を加え、14時間加熱還流を行い、化合物R4-IIを含む反応溶液を得た。放冷後、0℃でフェニルイソシアネート（2.9 mL）を加え、室温で21時間撹拌し、化合物R4-IIIを含む反応溶液を得た。反応溶液に2規定塩酸（9 mL）を加え、室温で22時間撹拌した後、酢酸エチルを加え不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R4-IV（5.28 g）を得た。
LC/MS : m/z = 353 (MH+)
【０２１４】
工程(r4-ii)：
化合物R4-IV（0.84 g）のメタノール（8 mL）溶液に8規定アンモニア/メタノール溶液（3 mL）を加えた。反応混合物を加熱還流下4時間撹拌後、減圧濃縮し、化合物R4-V（0.85 g）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.46-7.29 (m, 10H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.53 (brs, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.7, 2H), 2.34 (brs, 2H).
【０２１５】
工程(r4-iii)：
化合物R4-V（423 mg）のピリジン（3.5 mL）溶液に0℃で、2-（p-トルイル）酢酸（126 mg）及びオキシ塩化リン（98 μL）を加えた。反応混合物を0℃下5分撹拌後、室温で一晩撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R4-VI（205 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.46-7.44 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 7H), 7.16-7.09 (m, 5H), 6.50 (brs, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 18.3, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 2.6, 18.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.07 (brs, 1H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS : m/z = 484 (MH+) 
【０２１６】
工程(r4-iv)：
化合物R4-VI（133 mg）のジクロロエタン（5 mL）溶液にトリメチルシリルクロライド（0.52 mL）及びトリエチルアミン（1.7 mL）を加えた。反応混合物を90℃で撹拌した後、水を加えた。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R4-VII（57 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.52-7.31 (m, 8H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.82 (brs, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS : m/z = 466 (MH+)
【０２１７】
工程(r4-v)：
化合物R4-VII（69 mg）のエタノール(3 mL）溶液にギ酸アンモニウム（284 mg）及び10% Pd-C（64 mg）を加え、過熱還流下6時間撹拌した。セライトを用いてろ過した後、反応溶液を濃縮した。アンモニア水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し化合物R4-VIII（45 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=7.60-7.35 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (tt, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS : m/z = 332 (MH+)
【０２１８】
実施例２２：メチル {4-[({3-[2-(4-メチルベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造法
【化５７】
2014009165.tif 000058
参考例４で得られた化合物R4-VIIIを用い、実施例１の工程(v)〜(vii)又は実施例９と同様の方法により表記化合物２２を合成できる。
【０２１９】
参考例５：2-(シクロペンチルオキシ)-3-フェニル-5,6,7,8,-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
【化５８】
2014009165.tif 000059
工程(r5-i)
化合物XV（1.46 g）のクロロホルム（6 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（2.3 mL）を加えた。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した後、減圧濃縮し化合物R5-I（335 mg）を得た。化合物R5-Iのテトラヒドロフラン（6 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン(4.2 mL) 及びクロロギ酸ベンジル(0.45 mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮後、水を加えた。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R5-II（486 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.52 (brs, 1H), 7.52-7.18 (m, 10H), 5.17 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.37 (brs, 2H).
LC/MS : m/z = 332 (MH+)
【０２２０】
工程(r5-ii)：
化合物R5-II（574 mg）のアセトニトリル/ N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL/1 mL）溶液にヨードシクロペンタン(0.23 mL)、炭酸カリウム(420 mg)を加え、110℃で7時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製後、化合物R5-III（109 mg）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)= 7.52-7.31 (m, 8H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.43-5.41 (m, 1H), 5.18(s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.8, 2H), 2.67 (brs, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.66-1.42 (m, 6H).
LC/MS : m/z = 446 (MH+)
【０２２１】
工程(r5-iii)：
化合物R5-III（105 mg）をエタノール（2.5 mL）に溶解し、10% Pd/C (50%含水品) （40 mg）を加えた。反応容器内を水素置換し、常温常圧で8時間撹拌した。Pd/Cを濾別した後、濾液を減圧濃縮して化合物R5-IV(70 mg)を得た。化合物R5-IVは精製を行わず、次の反応に用いた。
LC/MS：m/z = 312 (MH+)
【０２２２】
実施例２３：メチル {4-[({3-[2-(シクロペンチルオキシ)-4-オキソ-3-フェニル-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(4H)-イル]-3-オキソプロピル}アミノ)メチル]フェニル}アセテートの製造法
【化５９】
2014009165.tif 000060
参考例５で得られた化合物R5-IVを用い、実施例１の工程(v)〜(vii)又は実施例９と同様の方法により表記化合物２３を合成できる。
【０２２３】
薬理試験
本発明の代表的化合物についてその薬理作用を調べた。
試験例１：
（１）ヒトMGAT2リコンビナントタンパクの調製
文献（American Journal of Physiology, 285, E927-E937, 2003）記載のヒトMGAT2遺伝子を、定法に従って細胞株に導入し、ヒトMGAT2リコンビナントタンパクを調製した。
（２）ヒトMGAT活性測定
2 μLの所定の濃度の供試化合物を含むDMSO溶液を2.0 mLエッペンドルフチューブに添加した。該チューブに1.1 mg/mL BSA、3.1 mM MgCl2、26 μM 14C-パルミトイル-CoA（パーキンエルマー）、12.8 μg/mLヒトMGAT2リコンビナントタンパクを含む28 mMトリス溶液（pH7.4）を196 μL添加し、37℃、5分間保温した。5分後、チューブに2.5 mMモノオレイン2 μLを添加し、更に37℃、5分間保温した。チューブに0.2 mLのイソプロパノール/ヘプタン（4:1）を添加して反応を停止後、更に、0.4 mLのヘプタンを添加してよく混合した。遠心分離後、上層を回収し、150 μLのエタノール/0.1N NaOH/H2O（50:5:45）を添加して混合した。遠心分離後、上層を回収し、500 μLのエコシンチO（EcoscintTM O、National Diagnostics）を添加して振とうした後、液体シンチレーションカウンター（日立アロカメディカル）にて放射活性をMGAT活性として測定した。
【０２２４】
DMSO溶液を添加したときのMGAT活性をAとし、供試化合物を添加したときのMGAT活性をBとした場合において、該供試化合物のMGAT活性阻害率（%)を{1-(B/A)}×100(%)と算出した。複数濃度で阻害率を算出し、添加濃度をX、阻害率をYとして近似式：Y=100/(1+exp{-s*[log(X)-log(a)]})から50%阻害濃度aを求めた（ここに、sは変曲点の傾きを表す）。こうして求めた50%阻害濃度aをIC50として表１に記載した。
【表１】
2014009165.tif 000061
【０２２５】
（３）比較例
また、先行技術文献（前述特許文献１）記載の化合物（特許文献１の実施例番号：１４７、１５０、１６５及び１６９）について、比較例として、上記試験例１の試験を行った結果を表２に示す。
【表２】
2014009165.tif 000062
比較例１〜４の化合物は、本発明の化合物と比較して相対的に弱いヒトＭＧＡＴ阻害活性を示した。また、これら比較例の化合物は、本発明の化合物の好ましい態様のもの（アンテドラッグ）とは異なり、非アンテドラッグ性化合物であり、例えば、比較例２及び４の化合物は各々、ＩＣ50値で２．６μＭ及び４．６μＭのｈＥＲＧ阻害作用を示す。ｈＥＲＧ は心筋の再分極を司るカリウムイオンチャネルであり、ｈＥＲＧ阻害作用を有する化合物は、全身の血中に曝露する場合、心毒性（ＱＴ 延長による不整脈）を引き起こすリスクを高める。一方、本発明の化合物の好ましい態様（本発明のアミド又はエステル化合物）は、アンテドラッグとして、吸収後に生体内で速やかに対応するカルボン酸へと変換される。本発明のアンテドラッグに対応するカルボン酸のｈＥＲＧ阻害作用は弱い、もしくは、ほとんどない。例えば、アンテドラッグである実施例１、１５及び１２の化合物に各々対応するカルボン酸である、実施例１７、１８及び１９の化合物のｈＥＲＧ阻害作用（ＩＣ50値）は各々、＞１０μＭ、２６．５μＭ、及び＞１００μＭである。
【０２２６】
また、医薬品化合物が生体内に取り込まれた後、代謝を受けることにより化学構造が変化し、反応性の高い中間体、すなわち反応性代謝物が生成し、毒性（肝毒性、アレルギー、組織壊死、変異原性やがん原性等）を発現させることがある。この反応性代謝物による毒性リスクを簡易に評価する試験の一つとして、ダンシル化されたグルタチオン（ｄＧＳＨ）を用いたグルタチオン（ＧＳＨ）トラッピング試験がある。例えば、ｄＧＳＨを用いたＧＳＨトラッピング試験において、非アンテドラッグ性化合物である比較例２及び４の化合物は各々、１．８３μＭ及び１．３１μＭのｄＧＳＨ共有結合量を示す。このｄＧＳＨ共有結合量の値が高い化合物ほど、全身に曝露する場合、上記の毒性リスクを高める。
一方、本発明の化合物の好ましい態様は、アンテドラッグとして、吸収後に生体内で速やかに対応するカルボン酸へと変換され、同カルボン酸には、ｄＧＳＨを用いたＧＳＨトラッピング試験においてｄＧＳＨ共有結合量はほとんど認められない。例えば、アンテドラッグである実施例１、１５及び１２の化合物の各々対応するカルボン酸である、実施例１７、１８及び１９の化合物のｄＧＳＨ共有結合量はどれも検出限界（０．０１μＭ）以下である。
したがって本発明の化合物は、特に、本発明の化合物の好ましい態様は、医薬としての効果と安全性の両面において比較例の化合物より優れている。
【０２２７】
試験例２：ヒト血漿中安定性試験
本発明の化合物のアンテドラッグ性の一つの指標として、本発明の化合物のヒト血漿中安定性（ヒト血漿中半減期）を、以下の工程(1)〜(8)のようにして評価した。
(1)  100 μMの濃度に調製した被験化合物の50%メタノール水溶液（2 μL）を試験チューブに添加した。
(2)  ヒト血漿を10分間、37℃にて静置した。
(3)  (1)の被験化合物溶液に、(2)のヒト血漿（198 μL）を添加し、37℃にて各設定時間（1分, 5分, 30 分）まで静置した。
(4)  各設定時間まで静置した(3)の各サンプル液に、50 ng/mLの濃度に調製した内部標準物質（ベザフィブラート, bezafibrate）のアセトニトリル溶液（600 μL）を添加して反応を停止させた。なお、コントロール(0分)のサンプル液は、(1)の被験化合物溶液に上記内部標準物質のアセトニトリル溶液（600 μL）を添加した後、ヒト血漿（198 μL）を添加した。
(5)  (4)の各サンプル液（0分, 1分, 5分, 30 分の4点）を-80℃で30分間静置した後、4500 rpmで10分間の遠心分離を行った。
(6)  (5)の各上清（前記の4点）を0.45 μmのフィルターを用いて吸引濾過した。
(7)  (6)の各濾液（前記の4点）を重炭酸アンモニウム緩衝液(25 mM, pH 8.5)/メタノール(9:1, v/v)溶液にて20倍に希釈し、各希釈液について、LC/MS/MSを用いて被検化合物とベザフィブラートの定量測定を行った。
(8)  (7)で各希釈液（前記の4点）について得られた、内部標準物質（ベザフィブラート）に対する被験化合物のイオン量の比を用いて、コントロール(0分)に対する各設定時間（1分, 5分, 30 分）での被験化合物の各残存率（%）を求め、各残存率とその各設定時間から被験化合物のヒト血漿中半減期（分）を算出した。
【０２２８】
例えば、好ましいアンテドラッグ性を有する本発明のエステル化合物は、ヒト血漿中のエステラーゼ等で速やかに対応するカルボン酸へと変換されるため、本試験では３０分未満のヒト血漿中半減期を示す（但し本発明のアンテドラッグの機序は、例えば肝代謝酵素などによる寄与もあり、これに限定されることはない）。具体的には、例えば、アンテドラッグである実施例１及び１２の化合物のヒト血漿中半減期は各々、１．６分及び５．０分であった。実施例１及び１２の化合物は薬剤として投与され、吸収された後、血中において非常に短い時間で、各々対応するカルボン酸（実施例１７及び１９の化合物）に変換されることが推定される。また、例えば、非アンテドラッグ性化合物である上記比較例２及び４の化合物は、いずれも本試験において３０分以上のヒト血漿中半減期を示した。
【０２２９】
試験例３：小腸における脂肪吸収阻害作用
本発明の二環性ピリミジン化合物の小腸における脂肪吸収阻害作用は、以下のように確認できる。
マウス（ICR、８−９週齢、オス、日本エスエルシー）を一晩（約24時間）絶食し、被験化合物（例えば30 mg/kg）を5%メチルセルロース(MC)液に懸濁し、投与する（なおMC液は、0.5%等の希釈された濃度のMC液を用いてもよく、5%アラビアゴム液等を代わりに用いてもよい）。10分後、イントラリピッド20%（テルモ）（10 mL/kg）を強制経口投与する（この時点を0分とする）。尾静脈から経時的採血（0, 1, 2, 3, 4 hr）を行い、トリグリセライドE-テストワコー(和光純薬工業)を用いて血漿中トリグリセライド（TG）濃度の推移を測定する。上記の方法により、溶媒投与群での血漿TGの推移と比較することで被験化合物の血漿TGの上昇を抑制する効果が確認できる。
【０２３０】
以上の結果から、本発明の化合物はＭＧＡＴ阻害薬としての作用を有し、ＭＧＡＴ関連疾患の予防剤及び／又は治療剤としての効果が期待される。
【産業上の利用可能性】
【０２３１】
本発明の二環性ピリミジン化合物及びその生理的に許容される塩は、ＭＧＡＴ阻害作用を有し、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病及び動脈硬化症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。