【手続補正書】
【提出日】令和3年3月22日(2021.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において健康状態の変化を決定するための情報を提供する方法であって、工程：
（ａ）対象の全血サンプルから得られた赤血球、白血球および血小板から全細胞内ＲＮＡ
を提供すること、
（ｂ）前記全細胞内ＲＮＡにおいて１つ以上第１のｍｉＲＮＡの発現プロフィールを決定することであって、ここで、前記１つ以上の第１のｍｉＲＮＡは配列番号：１〜配列番号：１６および配列番号：２０〜配列番号：２６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、
（ｃ）前記全細胞内ＲＮＡにおいて１つ以上の第２のｍｉＲＮＡの発現プロフィールを決定することであって、ここで、前記１つ以上の第２のｍｉＲＮＡは配列番号：２７、配列番号：２９、配列番号：３５、配列番号：３８、配列番号：３９、配列番号：４３〜配列番号：５０、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５５〜配列番号：５９からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、
（ｄ）前記１つ以上の第２のｍｉＲＮＡの発現プロフィールに対して前記１つ以上の第１のｍｉＲＮＡの発現プロフィールを正規化すること
（ｅ）工程（ｄ）の正規化された発現プロフィールを参照と比較すること、および
（ｆ）該参照との比較が変更されたとき場合、該情報を提供すること
を含む、方法。
【請求項２】
工程（ｄ）において正規化することが、該１つ以上の第１のｍｉＲＮＡのそれぞれに対して相対発現レベルを生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該参照が、得られた正規化された参照発現プロフィールである、請求項２に記載の方法であって、工程：
（ｉ）１つ以上の参照対象の全血サンプルから得られた赤血球、白血球および血小板から
全細胞内ＲＮＡを提供すること
（ｉｉ）該細胞内ＲＮＡにおいて１つ以上の第１のｍｉＲＮＡの参照発現プロフィールを決定すること、ここで、該１つ以上の第１のｍｉＲＮＡは配列番号：１〜配列番号：１６および配列番号：２０〜配列番号：２６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する
（ｉｉｉ）該細胞内ＲＮＡにおいて１つ以上の第２のｍｉＲＮＡの参照発現プロフィールを決定すること、ここで、該１つ以上の第２のｍｉＲＮＡは配列番号：２７、配列番号：２９、配列番号：３５、配列番号：３８、配列番号：３９、配列番号：４３〜配列番号：５０、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５５〜配列番号：５９からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する、および
（ｉｖ）該１つ以上の参照対象からの該１つ以上の第２のｍｉＲＮＡの参照発現プロフィールに対して該１つ以上の第１のｍｉＲＮＡの参照発現プロフィールを正規化すること
を含む、方法。
【請求項４】
工程（ｉｖ）において正規化することが１つ以上の第１のｍｉＲＮＡのそれぞれに対して相対参照発現レベルを生成する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｅ）において比較することが、１つ以上の第１のｍｉＲＮＡのそれぞれに対して、該対象からの相対発現レベルを相対参照発現レベルと比較することによる、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
相対発現レベルが、配列番号：１〜配列番号：１６および配列番号：２０〜配列番号：
２６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する１つ以上の第１のｍｉＲＮＡ、
および、配列番号：２７、配列番号：２９、配列番号：３５、配列番号：３８、配列番号
：３９、配列番号：４３〜配列番号：５０、配列番号：５２、配列番号：５３、および配
列番号：５５〜配列番号：５９からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する１つ
以上の第２のｍｉＲＮＡからの比率を計算することにより得られる、請求項２、４または５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
相対発現レベルが図８に列挙された比率の群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｆ）において、相対参照発現レベルに対する該対象からの相対発現レベルの比較が該セットに含まれる該１つ以上の所定のｍｉＲＮＡに対する閾値を超えるとき、健康状態の変化があると決定する工程（ｇ）をさらに含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
該閾値が３標準偏差に設定され、好ましくは５標準偏差に設定され、さらに好ましくは７標準偏差に設定される、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
対象において健康状態を決定するための情報を提供するための方法であって、工程：
（ａ）対象の全血サンプルから得られた赤血球、白血球および血小板から全細胞内ＲＮＡを提供すること
（ｂ）該全細胞内ＲＮＡにおいて１つ以上の第１のｍｉＲＮＡの発現プロフィールを決定すること
（ｃ）該全細胞内ＲＮＡにおいて１つ以上の第２のｍｉＲＮＡの発現プロフィールを決定すること
（ｄ）該１つ以上の第１のｍｉＲＮＡの参照発現プロフィールに対して該工程（ｂ）の１つ以上の第１のｍｉＲＮＡの発現プロフィールを、および該１つ以上の第２のｍｉＲＮＡの参照発現プロフィールに対して該工程（ｃ）の１つ以上の第２のｍｉＲＮＡの発現プロフィールを比較すること、および
（ｅ）該１つ以上の第１のｍｉＲＮＡの参照発現プロフィールに対する該１つ以上の第１のｍｉＲＮＡの発現プロフィールの比較が変更されるか、または該１つ以上の第２のｍｉＲＮＡの参照発現プロフィールに対する該１つ以上の第２のｍｉＲＮＡの発現プロフィールの比較が変更されなかったとき、その情報を提供すること
を含み、
ここで、
（ｉ．）該１つ以上の第１のｍｉＲＮＡは配列番号：１〜配列番号：１６および配列番号：２０〜配列番号：２６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有し、
（ｉｉ．）該１つ以上の第２のｍｉＲＮＡは配列番号：２７、配列番号：２９、配列番号：３５、配列番号：３８、配列番号：３９、配列番号：４３〜配列番号：５０、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５５〜配列番号：５９からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する、
方法。
【請求項１１】
該参照発現プロフィールが同じ対象の前の時点によって得られる、請求項３から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
健康状態の変化が健康状態の改善または悪化である、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
（ｉ．）１つ以上の対象間の健康状態を比較すること
（ｉｉ．）対象において健康状態をモニターすること
（ｉｉｉ．）対象において免疫系の状態をモニターすること
（ｉｖ．）対象において治療処置、好ましくは薬物処置に対する応答をモニターすること
のための、請求項１から１２のいずれかに記載の方法の使用。
【請求項１４】
対象において健康状態をモニターするための方法であって、工程：
（ａ）請求項１から１２のいずれかに記載の方法を実施することにより、最初の時点で対象において健康状態を決定すること
（ｂ）請求項１から１２のいずれかに記載の方法を実施することにより、１つ以上の後の時点で対象において健康状態を決定すること、および
（ｃ）工程（ａ）において決定された健康状態を工程（ｂ）において決定された健康状態と比較し、それにより対象において健康状態をモニターすること
を含む、方法。
【請求項１５】
対象において健康状態が時間とともに改善または悪化する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
モニターされる対象において健康状態が該対象の免疫系の状態を含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
対象が最初の時点から１つ以上の後の時点の間で治療処置を受けている、請求項１４から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
治療処置が薬物の投与を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療処置が外科処置、化学療法、放射線療法および／または免疫療法を含む、請求項１７または１８に記載の方法。