【手続補正書】
【提出日】令和3年11月11日(2021.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶を含み、１００nmから１０００nmの平均粒子径及び０．００１重量％から１重量％のプロピオン酸フルチカゾン濃度を有する、無菌局所眼用水性ナノ懸濁液の調製方法であって：
ａ）下記：
０．５重量％のメチルセルロース４０００ｃＰ、
１．０重量％のホウ酸、
０．１重量％のエデト酸二ナトリウム二水和物、
０．０５５重量％の塩化ナトリウム、
０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、
０．２重量％のポリソルベート８０、
pHを７．３〜７．５に調整するための１Ｎ塩酸及び／又は１Ｎ水酸化ナトリウム、並びに
全体を１００重量％とする量の水
を含む水性ビヒクル１を調製する工程；
ｂ）１００nmから１０００nmの平均粒子径を有するプロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶のある量を、水性ビヒクル１のある量と混合して、２重量％の濃度のプロピオン酸フルチカゾンを含むスラリーを得る工程；
ｃ）工程ｂ）のスラリーに、高剪断、高速の混合を少なくとも１０分間適用する工程；
ｄ）下記：
１．８重量％のグリセリン、
０．５重量％のメチルセルロース４０００ｃＰ、
１．０重量％のホウ酸、
０．１重量％のエデト酸二ナトリウム二水和物、
０．０５５重量％の塩化ナトリウム、
０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、
０．２重量％のポリソルベート８０、
pHを７．３〜７．５に調整するための１Ｎ塩酸及び／又は１Ｎ水酸化ナトリウム、並びに
全体を１００重量％とするのに十分な量の水
を含む水性ビヒクル２を調製する工程；
ｅ）工程ｃ）のスラリーに、水性ビヒクル２のアリコートを加えて、約１重量％のプロピオン酸フルチカゾンの濃度を得る工程；
ｆ）工程ｅ）のスラリーに、高剪断、高速の混合を、目標とする平均粒子径を得るまで適用する工程；
ｇ）工程ｆ）のナノ懸濁液を、オートクレーブ処理により滅菌する工程；
ｈ）下記：
０．９重量％のグリセリン、
０．５重量％のメチルセルロース４０００ｃＰ、
１．０重量％のホウ酸、
０．１％重量％のエデト酸二ナトリウム二水和物、
０．０５５重量％の塩化ナトリウム、
０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、
０．２重量％のポリソルベート８０、
pHを７．３〜７．５に調整するための１Ｎ塩酸及び／又は水酸化ナトリウム（１Ｎ）、並びに
全体を１００重量％とする量の水
を含む水性ビヒクル３を調製し、該水性ビヒクル３を濾過により滅菌する工程；
ｉ）工程ｇ）の滅菌したナノ懸濁液に、無菌の水性ビヒクル３のアリコートを無菌的に加えて、目標濃度のプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶Ａ型を含む無菌局所眼用水性ナノ懸濁液を調製する工程
を含み、
プロピオン酸フルチカゾンＡ型のナノ結晶は、約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、及び３２．５°に２θのピークを含み、さらに約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、及び３４．３°に２θのピークを含む、該ナノ結晶のＸ線粉末回折パターンを有し、該ナノ結晶は、ナノプレートであって、該ナノプレートの厚さを規定する表面に対して実質的に垂直な［００１］結晶軸を有する、方法
【請求項２】
最終の無菌局所眼用水性ナノ懸濁液中のプロピオン酸フルチカゾンの濃度が０．００１％から０．５重量％である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
最終の無菌局所眼用水性ナノ懸濁液中のプロピオン酸フルチカゾンの濃度が、０．５重量％、０．２５重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０３重量％、０．０１重量％又は０．００５重量％である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）及びｆ）の高剪断、高速の混合が６０００RPMで実施される、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
工程ｆ）において、高剪断、高速の混合が少なくとも１０分間適用される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該水性ビヒクル１及び２が、その使用前に０．２μmフィルターを通して濾過される、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
工程ｇ）の滅菌が、工程ｆ）のナノ懸濁液を約１２２℃で約４０分間オートクレーブ処理することによって実施される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
プロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶を含み、１００nmから１０００nmの平均粒子径及び０．００１重量％から１重量％のプロピオン酸フルチカゾン濃度を有する、無菌局所眼用水性ナノ懸濁液の調製方法であって：
ａ−１）１００nmから１０００nmの平均粒子径を有するプロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶を滅菌する工程；
ｂ−１）下記：
０．５重量％のメチルセルロース４０００ｃＰ、
１．０重量％のホウ酸、
０．１重量％のエデト酸二ナトリウム二水和物、
０．０５５重量％の塩化ナトリウム、
０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、
０．２重量％のポリソルベート８０、
pHを７．３〜７．５に調整するための１Ｎ塩酸及び／又は１Ｎ水酸化ナトリウム、並びに
全体を１００重量％とするのに十分な量の水
を含む水性ビヒクル１を調製し、該ビヒクル１を濾過により滅菌する工程；
ｃ−１）滅菌したプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶Ａ型のある量を、滅菌した水性ビヒクル１のある量と無菌的に混合して、２重量％の濃度のプロピオン酸フルチカゾンを含むスラリーを得る工程；
ｄ−１）工程ｃ−１）のスラリーに、高剪断、高速の混合を少なくとも１０分間適用する工程；
ｅ−１）下記：
１．８重量％のグリセリン、
０．５重量％のメチルセルロース４０００ｃＰ、
１．０重量％のホウ酸、
０．１重量％のエデト酸二ナトリウム二水和物、
０．０５５重量％の塩化ナトリウム、
０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、
０．２重量％のポリソルベート８０、
pHを７．３〜７．５に調整するための１Ｎ塩酸／１Ｎ水酸化ナトリウム、並びに
全体を１００重量％とするのに十分な量の水
を含む水性ビヒクル２を調製し、該水性ビヒクル２を濾過により滅菌する工程；
ｆ−１）工程ｄ−１）のスラリーに、滅菌した水性ビヒクル２のアリコートを無菌的に加えて、約１重量％のプロピオン酸フルチカゾンの濃度を得る工程；
ｇ−１）工程ｆ−１）のスラリーに、高剪断、高速の混合を、目標とする平均粒子径を得るまで適用する工程；
ｈ−１）下記：
０．９重量％のグリセリン、
０．５重量％のメチルセルロース４０００ｃＰ、
１．０重量％のホウ酸、
０．１重量％のエデト酸二ナトリウム二水和物、
０．０５５重量％の塩化ナトリウム、
０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、
０．２重量％のポリソルベート８０、
pHを７．３〜７．５に調整するための１Ｎ塩酸及び／又は１Ｎ水酸化ナトリウム、並びに
全体を１００重量％とする量の水
を含む水性ビヒクル３を調製し、前記水性ビヒクル３を濾過により滅菌する工程；
ｉ−１）工程ｇ−１）のナノ懸濁液に、滅菌した水性ビヒクル３のアリコートを無菌的に加えて、最終濃度のプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶Ａ型を含む無菌局所眼用水性ナノ懸濁液を調製する工程
を含み、
プロピオン酸フルチカゾンＡ型のナノ結晶は、約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、及び３２．５°に２θのピークを含み、さらに約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、及び３４．３°に２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、該ナノ結晶は、ナノプレートであって、該ナノプレートの厚さを規定する表面に実質的に垂直な［００１］結晶軸を有する、方法。
【請求項９】
最終の無菌局所眼用水性ナノ懸濁液中のプロピオン酸フルチカゾンの濃度が０．００１重量％から０．５重量％である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
最終の無菌局所眼用水性ナノ懸濁液中のプロピオン酸フルチカゾンの濃度が、０．５重量％、０．２５重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０３重量％、０．０１重量％又は０．００５重量％である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ−１）において、プロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶が、２重量％から２０重量％のプロピオン酸フルチカゾンの濃度を有する、注射用水中のプロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶の懸濁液を、オートクレーブ処理することにより滅菌される、請求項８〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
水中のプロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶の懸濁液を、約１２２℃で約３０分間オートクレーブ処理する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
工程ｄ−１）及び工程ｇ−１）において、前記高剪断、高速の混合が、６０００RPMで実施される、請求項８〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
工程ｇ−１）において、前記高剪断、高速の混合が少なくとも１０分間適用される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
プロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶を、以下の工程：
１）下記：
０．４５重量％のプロピオン酸フルチカゾン多形１、
２３．２重量％のポリエチレングリコール４００（PEG 400）、
６８．８重量％のポリプロピレングリコール４００（PPG 400）、
７．６重量％のポリソルベート８０（Tween 80）
を含む第Ｉ相溶液を調製し；該第Ｉ相溶液を、０．８／０．２μm  ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルターを通して濾過する工程；
２）下記：
０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム、
０．４０重量％のメチルセルロース１５ｃＰ、
０．１重量％のポリエチレングリコール４０ステアラート（ＰＥＧ−４０ステアラート）、
pHを３．４〜３．８にするクエン酸塩緩衝液、及び
全体を１００重量％とするのに十分な量の水
を含む第ＩＩ相溶液を調製し、該第ＩＩ相溶液を、０．８／０．２μm  ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルターを通して濾過する工程；
３）該濾過された第Ｉ相及び第ＩＩ相溶液を、０〜４℃の温度に冷却する工程；
４）超音波トランスデューサー（QSonica Q2000超音波トランスデューサー）を備えた反応器内で、該第Ｉ相溶液と第ＩＩ相溶液を混合して、ナノ結晶の第ＩＩＩ相懸濁液を得る工程であって：
−  該第Ｉ相溶液及び第ＩＩ相溶液が、それぞれ６００mL／分（第Ｉ相溶液）及び２４００mL／分（第ＩＩ相溶液）の流速で、該反応器に連続的にポンプで送り込まれ；
−  第Ｉ相と第ＩＩ相の容積比は１：４であり；
−  該超音波処理は、出力６０％で混合中に適用され；
−  第ＩＩＩ相懸濁液の平均温度は約１１℃である工程
５）工程４）の第ＩＩＩ相懸濁液を、超音波処理を行わずに、渦流を発生させるのに十分な速度で、室温で最低３０分間、低剪断で混合する工程；
６）該第ＩＩＩ相懸濁液を、４０℃で１６時間以上かけてアニールする工程；
７）下記：
０．２重量％のポリエチレングリコール４０ステアラート（ＰＥＧ−４０ステアラート）、
０．２重量％のポリソルベート８０（Tween 80）、
０．００１重量％の塩化ベンザルコニウム、
０．０５重量％のリン酸二水素ナトリウム一水和物、
０．０２重量％のリン酸一水素ナトリウム二水和物、及び
全体を１００重量％とするのに十分な量の水
を含み、６．３±０．２のpHを有する緩衝溶液を調製し、該緩衝溶液を０．８／０．２μm  ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルターを通して濾過する工程；
８）工程６）の該第ＩＩＩ相懸濁液を、該濾過された緩衝溶液で希釈する工程であって、緩衝溶液と第ＩＩＩ相の体積比が１：１である工程；
９）該希釈した第ＩＩＩ相懸濁液を遠心分離して、プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶Ａ型を回収し、回収したナノ結晶を洗浄する工程；
１０）採取したナノ結晶を注射用水で洗浄する工程
に従って調製する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
眼瞼、睫毛又は眼瞼縁に局所投与可能な眼用水性ナノ懸濁液であって、
（ａ）０．００１重量％から１重量％のプロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶；
（ｂ）０．５０重量％のメチルセルロース４０００ｃＰ；
（ｃ）０．２重量％のポリソルベート８０；
（ｄ）０．１０重量％のエデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｅ）１．０重量％のホウ酸；
（ｆ）０．９重量％のグリセリン；
（ｇ）０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム；
（ｈ）０．０５５重量％の塩化ナトリウム；
（ｉ）pHを７．３〜７．５とするのに十分な量の、調整剤としての１Ｎ塩酸及び／又は１Ｎ水酸化ナトリウム；及び
（ｊ）全体を１００重量％とするのに十分な量の水、
からなり、
プロピオン酸フルチカゾンＡ型の該ナノ結晶は、１００nmから１０００nmの平均粒子径を有し、かつ、約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、及び３２．５°に２θのピークを含み、さらに約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、及び３４．３°に２θのピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有し、該ナノ結晶は、ナノプレートであって、該ナノプレートの厚さを規定する表面に対して実質的に垂直な［００１］結晶軸を有する、眼用水性ナノ懸濁液。
【請求項１７】
プロピオン酸フルチカゾンの濃度が０．００１％から０．５重量％である、請求項１６記載の眼用水性ナノ懸濁液。
【請求項１８】
プロピオン酸フルチカゾンの濃度が、０．５重量％、０．２５重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０３重量％、０．０１重量％又は０．００５重量％である、請求項１６記載の眼用水性ナノ懸濁液。
【請求項１９】
プロピオン酸フルチカゾンの濃度が０．２重量％又は０．１重量％又は０．０５重量％である、請求項１６に記載の眼用水性ナノ懸濁液。
【請求項２０】
眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の眼用水性ナノ懸濁液を含み、眼瞼、睫毛又は眼瞼縁に、局所適用される医薬組成物。
【請求項２１】
眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患に関連する症状及び／又は臨床徴候を軽減するための医薬組成物であって、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の眼用水性ナノ懸濁液を含み、眼瞼、睫毛又は眼瞼縁に局所適用される、医薬組成物。
【請求項２２】
前記眼用水性ナノ懸濁液が、
（ａ）０．１重量％のプロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶；
（ｂ）０．５０重量％のメチルセルロース４０００ｃＰ；
（ｃ）０．２重量％のポリソルベート８０；
（ｄ）０．１０重量％のエデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｅ）１．０重量％のホウ酸；
（ｆ）０．９重量％のグリセリン；
（ｇ）０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム；
（ｈ）０．０５５重量％の塩化ナトリウム；
（ｉ）pHを７．３〜７．５とするのに十分な量の、調整剤としての１Ｎ塩酸及び／又は１Ｎ水酸化ナトリウム；及び
（ｊ）全体を１００重量％とするのに十分な量の水
からなり、
プロピオン酸フルチカゾンＡ型のナノ結晶は、１００nmから１０００nmの平均粒子径及び約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、及び３２．５°に２θのピークを含み、さらに約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、及び３４．３°に２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、該ナノ結晶は、ナノプレートであって、ナノプレートの厚さを規定する表面に対して実質的に垂直な［００１］結晶軸を有する、
請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２０〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物であって、少なくとも２週間の間、少なくとも１日１回、眼瞼、睫毛又は眼瞼縁に局所適用される医薬組成物。
【請求項２４】
眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の眼用水性ナノ懸濁液の使用であって、前記医薬が、眼瞼、睫毛又は眼瞼縁に、局所適用される、使用。
【請求項２５】
眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全又はドライアイ疾患に関連する症状及び／又は臨床徴候を軽減するための医薬の製造における、請求項１６〜１９のいずれか１項記載の眼用水性ナノ懸濁液の使用であって、前記医薬が、眼瞼、睫毛又は眼瞼縁に局所適用される、使用。
【請求項２６】
前記眼用水性ナノ懸濁液が、
（ａ）０．１重量％のプロピオン酸フルチカゾンＡ型ナノ結晶；
（ｂ）０．５０重量％のメチルセルロース４０００ｃＰ；
（ｃ）０．２重量％のポリソルベート８０；
（ｄ）０．１０重量％のエデト酸二ナトリウム二水和物；
（ｅ）１．０重量％のホウ酸；
（ｆ）０．９重量％のグリセリン；
（ｇ）０．０１重量％の塩化ベンザルコニウム；
（ｈ）０．０５５重量％の塩化ナトリウム；
（ｉ）pHを７．３〜７．５とするのに十分な量の、調整剤としての１Ｎ塩酸及び／又は１Ｎ水酸化ナトリウム；及び
（ｊ）全体を１００重量％とするのに十分な量の水
からなり、
プロピオン酸フルチカゾンＡ型のナノ結晶は、１００nmから１０００nmの平均粒子径及び約７．８、１５．７、２０．８、２３．７、２４．５、及び３２．５°に２θのピークを含み、さらに約９．９、１３．０、１４．６、１６．０、１６．９、１８．１、及び３４．３°に２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有し、該ナノ結晶は、ナノプレートであって、ナノプレートの厚さを規定する表面に対して実質的に垂直な［００１］結晶軸を有する、
請求項２４又は２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬が、少なくとも２週間の間、少なくとも１日１回、眼瞼、睫毛又は眼瞼縁に局所適用される、請求項２４〜２６のいずれか１項記載の使用。