(57)【要約】【課題】本発明の課題は、活性成分との反応性が少なく化学的安定性に優れ、吸湿性が小さく保存安定性に優れ、臭いがなく適度な甘みと清涼感を有し嗜好性に優れ、高い強度を有しながら活性成分を高濃度に含有した錠剤が得られ、崩壊剤に用いた場合には、崩壊性に優れた錠剤を得ることのできるマンニトールからなる賦形剤、及びかかる賦形剤を含有する錠剤を提供することにある。【解決手段】平均粒子径が１０〜３０μｍであり、粒度分布度が３５以下であり、比表面積が０．３〜１．１ｍ２／ｇであるマンニトール粒子からなる、圧縮成形に用いるための賦形剤、及び上記賦形剤を１０〜５５質量％、及び活性成分を４０〜９０質量％含有し、引張強度が０．７ＭＰａ以上であることを特徴とする錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が１０〜３０μｍであり、粒度分布度が３５以下であり、比表面積が０．３〜１．１ｍ２／ｇであるマンニトール粒子からなる、圧縮成形に用いるための賦形剤。
【請求項２】
請求項１に記載の賦形剤を１０〜５５質量％、及び活性成分を４０〜９０質量％含有し、引張強度が０．７ＭＰａ以上であることを特徴とする錠剤。
【請求項３】
マンニトール粒子の平均粒子径が１０〜２５μｍであることを特徴とする請求項２記載の錠剤。
【請求項４】
マンニトール粒子の比表面積が０．７〜１．０ｍ２／ｇであることを特徴とする請求項２又は３記載の錠剤。
【請求項５】
マンニトール粒子と活性成分とを、造粒バインダーを用いて造粒した後、圧縮成形してなることを特徴とする請求項２〜４のいずれか記載の錠剤。
【請求項６】
造粒バインダーが、糖アルコールであることを特徴とする請求項５記載の錠剤。
【請求項７】
糖アルコールが、マルチトール又は還元イソマルツロースであることを特徴とする請求項６記載の錠剤。
【請求項８】
口腔内崩壊錠剤であることを特徴とする請求項２〜７のいずれか記載の錠剤。
【請求項９】
崩壊剤を１〜５質量％を含むことを特徴とする請求項８記載の錠剤。
【請求項１０】
口腔内崩壊錠剤の崩壊時間が３０秒以内であることを特徴とする請求項８又は９記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や食品分野で用いられるマンニトール粒子からなる賦形剤及びこれを含む錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬や食品分野では、取り扱いやすさや飲みやすさから、活性成分を含有し、一定の形状や大きさに成形された錠剤が使われている。錠剤は、通常、薬効成分等の活性成分の他に、賦形剤、結合剤、滑沢剤等が混合されて成形されている。賦形剤は、錠剤中の活性成分の含量を調整し、一定の形状や大きさの錠剤を成形する目的で使用されるため、活性成分との反応性が少ないこと、成形性がよいこと、適度な硬度を有することが求められる。また、近年、高齢者の急激な増加や製薬企業のプロダクトライフサイクルマネージメントの重視などの状況から、医薬品の剤形として口腔内崩壊錠が重要視されており、この剤形の場合は、上記のような通常の錠剤の構成に加え、さらに崩壊剤を含み、口腔内での良好な崩壊性が求められている。
【０００３】
マンニトールは、薬効成分等の活性成分との反応性が少ないため、様々な薬物に使用でき、さらに吸湿性が小さく加湿条件下での安定性が良いため、保存安定性にも優れる。また、臭いがなく適度な甘みと清涼感を有するため、嗜好性に優れており、賦形剤として用いることが提案されている。しかし、マンニトールは、粒子間の結合性が低く、また、圧縮成形時に杵や臼への付着が激しいため、製造工程や流通過程で必要な錠剤の硬度を得ることが難しい。そこで、硬度を向上させるために結合剤の配合量を増やすことが考えられるが、その場合、結合剤の種類によっては、吸湿性が増し保存安定性が低下する問題が生ずるばかりでなく、口腔内崩壊錠剤では崩壊性が低下してしまうという問題があり、マンニトールを賦形剤として用いた錠剤で、硬度と保存安定性、さらには崩壊性を両立させることは難しかった。
【０００４】
従来、口腔内崩壊錠における硬度と崩壊性の両立のための方策として、薬効成分、主賦形剤としてのマンニトール、助賦形剤及び結合性崩壊剤を含有する混合物を圧縮成形した口腔内崩壊錠剤が提案されている。この口腔内崩壊錠剤では、結合性崩壊剤としてコーンスターチ、カルボキシメチル澱粉ナトリウム等の澱粉誘導体やクロスカルメロースナトリウム等のセルロース誘導体を用いることにより、粒子間の結合効果を持たせ、錠剤の速崩壊性は保ったまま、機械的強度を向上させている。さらに助賦形剤として結晶性セルロースを用いることにより崩壊性を調整している（特許文献１）。
【０００５】
また、マンニトール、崩壊剤、セルロース類及び滑沢剤に加えて、マンニトールに対して所定量のデンプン類又は乳糖を含有する口腔内崩壊錠剤が提案されている。この口腔内崩壊錠剤では、デンプン類又は乳糖を加えて、圧縮成形時の杵、臼への付着やきしみ等の障害を低減させ、圧縮成形を良好に行うことにより、錠剤の口腔内における崩壊性を維持しながら、錠剤の硬度を得ようとしている（特許文献２）。
【０００６】
しかし、結合性崩壊剤として澱粉誘導体やセルロース誘導体を用い、助賦形剤として結晶性セルロースを用いた錠剤では、セルロース系化合物は非水溶性のために口中に含んだ際に舌触りが悪い、粉っぽいといった不快感を与え、澱粉は口腔内で錠剤が溶解した際に、ぬるぬるとした不快な食感を生じやすい。また、マンニトールに対して所定量のデンプン類又は乳糖を加えた錠剤では、乳糖はアミノ基を有する活性成分と反応してしまうため、適用できる活性成分が限られる。したがって、上記方法では、活性成分等との反応性が少なく化学的安定性に優れ、嗜好性にも優れるというマンニトールの特性を活かすことができなかった。さらに、前者の場合、錠剤中には賦形剤としてのマンニトールを６５〜９６．４重量％含有させることが必要であり、助賦形剤等の他の必要性成分を考慮すると錠剤中に含まれる活性成分は、１０質量％以下であった。また、後者においても、マンニトールに加えてデンプン類又は乳糖を用いるため、錠剤中に含まれる活性成分は、１０質量％以下であり、活性成分の含有量を高めることはできなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平１０−２９８０６２号公報
【特許文献２】特開２０００−２７３０３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
最近、自動分包器の使用により、医薬や食品分野では、錠剤に対して強度の向上が求められており、一方で、人による摂取後の崩壊性、特に口腔内崩壊錠剤の場合は、口腔内での良好な崩壊性が求められている。さらには、服用し易さの観点から錠剤の小型化が要望され、これにより活性成分の含有量を増加させることも求められてきており、結合力の弱い活性成分を以前より多量に含みながら強度を維持することも求められている。本発明の課題は、活性成分との反応性が少なく化学的安定性に優れ、吸湿性が小さく保存安定性に優れ、臭いがなく適度な甘みと清涼感を有し嗜好性に優れ、高い強度を有しながら活性成分を高濃度に含有した錠剤を得ることができ、さらに崩壊剤に用いた場合には、崩壊性に優れた錠剤を得ることのできるマンニトールからなる賦形剤、及びかかる賦形剤を含有する錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するため、医薬や食品分野で使用される錠剤を構成する成分である賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等について検討を行った。しかし、錠剤の強度を向上させるために結合剤の含有量を増加させると、保存安定性が低下し、さらには口腔内崩壊錠剤においては崩壊性が低下する。この崩壊性の低下を抑えるためには、崩壊剤の含有量を増加させることが必要となるが、崩壊剤は、水分を吸収し膨張する性質を利用して錠剤を崩壊させるものであり、崩壊剤の増加は結果的に錠剤の吸湿性を大きくしてしまい保存安定性を損なう。このように、各種剤の調整により上記課題を解決することは難しかった。そこで、本発明者らは、賦形剤であるマンニトール自体の物性に着目し、検討を開始したところ、マンニトール粒子の粒子径と粒度分布度と比表面積が錠剤の強度と崩壊性に大きな影響を与えることがわかり、所定の粒子径と粒度分布度と比表面積を有するマンニトールを用いると化学的安定性、保存安定性や良好な嗜好性等のマンニトールの優れた特性を損なうことなく、強度が高く、口腔内崩壊錠剤に適用した場合には崩壊性に優れ、活性成分を高濃度に含有した錠剤を得ることができることを見いだした。以上の知見に基づき、本発明は完成するに至ったものである。
【００１０】
すなわち、本発明は、（１）平均粒子径が１０〜３０μｍであり、粒度分布度が３５以下であり、比表面積が０．３〜１．１ｍ２／ｇであるマンニトール粒子からなる、圧縮成形に用いるための賦形剤や、（２）上記（１）に記載の賦形剤を１０〜５５質量％、及び活性成分を４０〜９０質量％含有し、引張強度が０．７ＭＰａ以上であることを特徴とする錠剤や、（３）  マンニトール粒子の平均粒子径が１０〜２５μｍであることを特徴とする上記（２）記載の錠剤や、（４）マンニトール粒子の比表面積が０．７〜１．０ｍ２／ｇであることを特徴とする上記（２）又は（３）記載の錠剤や、（５）マンニトール粒子と活性成分とを、造粒バインダーを用いて造粒した後、圧縮成形してなることを特徴とする上記（２）〜（４）のいずれか記載の錠剤や、（６）造粒バインダーが、糖アルコールであることを特徴とする上記（５）記載の錠剤や、（７）糖アルコールが、マルチトール又は還元イソマルツロースであることを特徴とする上記（６）記載の錠剤や、（８）口腔内崩壊錠剤であることを特徴とする上記（２）〜（７）のいずれか記載の錠剤や、（９）崩壊剤を１〜５質量％を含むことを特徴とする上記（８）記載の錠剤や、（１０）口腔内崩壊錠剤の崩壊時間が３０秒以内であることを特徴とする上記（８）又は（９）記載の錠剤に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によると、薬効成分等との反応性が少なく化学的安定性に優れ、吸湿性が小さく保存安定性に優れ、臭いがなく適度な甘みと清涼感を有し嗜好性に優れ、高い強度を有しながら崩壊性に優れ、活性成分を高濃度に含有する錠剤を提供することができる賦形剤とこれを含有する化学的安定性、吸湿性及び嗜好性に優れ、高い強度を有しながら崩壊性にも優れ、活性成分を高濃度に含有する錠剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の賦形剤は、平均粒子径が１０〜３０μｍであり、粒度分布度が３５以下であり、比表面積が０．３〜１．１ｍ２／ｇであるマンニトール粒子からなる圧縮成形に用いるための賦形剤である。本発明のマンニトール粒子からなる賦形剤では、マンニトール粒子の平均粒子径が１０〜３０μｍであり、粒度分布度が３５以下であるため、成形時に活性成分と均一に混合することができ、成形後の錠剤中に賦形剤と活性成分が均一に存在できる。さらに、比表面積を０．３〜１．１ｍ２／ｇとすることにより、マンニトール粒子間の接触面積が大きくなり、錠剤中でのマンニトール粒子間の付着力が高まる。このため、本発明のマンニトール粒子からなる賦形剤を用いると、強度の高い錠剤を得ることができる。一方、マンニトール粒子の平均粒子径を１０〜３０μｍとし、粒度分布度を３５以下とし、比表面積を０．３〜１．１ｍ２／ｇとすることにより、成形後の錠剤を構成するマンニトール粒子間に微細な空隙が適度に存在し、口腔内崩壊錠剤に用いた場合には、口腔内で唾液等の水分に接触すると、マンニトール粒子間の空隙に水分が均一に浸透しやすく、崩壊剤の含有量が少なくても崩壊性を向上させることができる。マンニトール粒子の平均粒子径が１０μｍ未満では、粒子が細かくなりすぎて成形時の造粒粒子の流動性が低下し、成形時空気が抜けにくく、錠剤に亀裂が入り易くなる。平均粒子径が３０μｍを超えると、造粒粒子が大きくなり型枠への充填性が低下し、また活性成分の含有状態の均一性が保てなくなる。さらに、粒度分布度が３５より大きい範囲でも、粒子のばらつきにより活性成分の含有状態の均一性が保てなくなる。マンニトール粒子の比表面積が０．３ｍ２／ｇ未満では、マンニトール粒子間の接触面積が小さくなり、十分な付着力を得ることができず、比表面積が１．１ｍ２／ｇを超えると、粒子間の凝集力が強まり造粒時や成形時にマンニトール粒子が凝集し均一な充填が行えず強度が低下する。また、強く凝集した部分は、粒子間の付着力が強くなりすぎ崩壊性が低下する。また、マンニトール粒子の平均粒子径は１０〜２５μｍが好ましく、１０〜２０μｍがより好ましい。粒度分布度は、２５以下が好ましく、２０以下がより好ましい。また、粒度分布度を２より小さい範囲とするためには、篩い分けなどが必要となり、製造効率が悪いため２以上が好ましい。比表面積は０．４〜１．０ｍ２／ｇが好ましく、０．７〜１．０ｍ２／ｇがより好ましい。
【００１３】
本発明の賦形剤のマンニトール粒子の平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布測定機を用いて測定した体積積算粒度分布において、積算値が５０％となる粒子径である。また、粒度分布度は、同様に測定した体積積算粒度分布において、積算値が１６％となる粒子径（Ｄ１６）および積算値が８４％となる粒子径（Ｄ８４）から、（Ｄ８４−Ｄ１６）／２で求めた値であり、粒子の粒度分布の分布幅の目安となるもので、値が小さいほど分布がシャープで均一な粒子であることをあらわす。さらに、マンニトール粒子の粒度分布は、体積積算粒度分布において、積算値が９０％となる粒子径（Ｄ９０）が１００μｍ以下であることが好ましく、８０μｍ以下がより好ましく、６０μｍ以下がさらに好ましい。上記平均粒子径と粒度分布度を有し、さらにＤ９０が１００μｍ以下であると、１００μｍを超える粒子が少なく、さらに平均粒子径を超える比較的大きな粒子と平均粒子径以下の小さな粒子との割合が充填性を高めるのに好適な範囲となり、錠剤の引張強度と硬度が向上する。比表面積は、窒素ガス吸着によるＢＥＴ法で測定した値である。本発明の賦形剤のマンニトール粒子は、例えば、原料のマンニトールを粉砕し、必要に応じて分級して粒度と比表面積を調整することにより得ることができる。マンニトール粒子の結晶形には、α型、β型、δ型があり、結晶形は特に限定されるものではないが、安定性の良いβ型が好ましい。マンニトール粒子の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、角状、板状、針状、球状等を挙げることができるが、針状結晶を粉砕した際にできやすい角状や板状の形状が、本発明の平均粒子径と粒度分布度と比表面積を得やすいため好ましい。
【００１４】
本発明の錠剤は、本発明の賦形剤を１０〜５５質量％、及び活性成分を４０〜９０質量％含有し、引張強度が０．７ＭＰａ以上であることを特徴とする錠剤である。本発明の錠剤は、平均粒子径が１０〜３０μｍであり、粒度分布度が３５以下であり、比表面積が０．３〜１．１ｍ２／ｇであるマンニトール粒子を含有することにより、錠剤中のマンニトール粒子の充填性と緻密性及び均一性を高めることができる。そして、マンニトール粒子の比表面積が０．３〜１．１ｍ２／ｇであるため、マンニトール粒子間の接触面積が大きくなり、マンニトール粒子間の付着力が高まる。このため、かかるマンニトール粒子を含有した本発明の錠剤は、引張強度の高い錠剤となる。一方、マンニトール粒子の平均粒子径を１０〜３０μｍとし、粒度分布度を３５以下とし、比表面積を０．３〜１．１ｍ２／ｇとすることにより、錠剤を構成するマンニトール粒子間に微細な空隙が適度に存在し、口腔内崩壊錠剤とする場合、口腔内で唾液等の水分に接触すると、マンニトール粒子間の空隙に水分が均一に浸透しやすく、崩壊剤の含有量が少なくても優れた崩壊性を有する。マンニトール粒子の平均粒子径が１０μｍ未満では、造粒粒子が細かくなりすぎて成形時の粒子の流動性が低下し、平均粒子径が３０μｍを超えると、造粒粒子が大きくなり錠剤中での活性成分と型枠への充填性が低下するため錠剤の引張強度が低下し、また錠剤中のマンニトールの均一性が低下する。マンニトール粒子の比表面積が０．３ｍ２／ｇ未満では、マンニトール粒子間の接触面積が小さくなり、十分な付着力を得ることができず、比表面積が１．１ｍ２／ｇを超えると、粒子間の凝集力が強まり造粒時や成形時にマンニトール粒子が凝集するため充填性が低下し、さらに錠剤成形後の粒子間の付着力が強くなりすぎ崩壊性が低下する。本発明の錠剤は、引張強度が０．７ＭＰａ以上であることにより、製造工程や流通過程で必要な錠剤の強度が得られ、０．８ＭＰａ以上であることがより好ましい。錠剤においては、従来、引張強度は着目されていなかったが、従来の錠剤硬度では、錠剤の厚みや直径が異なるもの同士では比較できなくなってしまうが、引張強度では各種錠剤を標準化して比較できることから、採用される。
【００１５】
本発明の錠剤は、かかるマンニトール粒子を賦形剤として含有するので、マンニトール粒子自体の付着力や崩壊性が高く、賦形剤としてのマンニトール粒子の含有量を少なくすることができる。このため、錠剤中にマンニトール粒子を１０〜５５質量％含有することにより、引張強度が０．７ＭＰａ以上という実用上十分な錠剤強度を有する。マンニトール粒子の含有量が１０質量％未満では十分な引張強度を得ることができず、５５質量％を超えると、含有できる活性成分の量が少なくなる。
【００１６】
また、本発明の錠剤は、活性成分を４０〜９０質量％含有することを特徴とする。本発明の錠剤では、マンニトール粒子自体の付着力や崩壊性が高いため、賦形剤であるマンニトール粒子の含有量を上記のとおり１０〜５５質量％と少なくでき、また結合剤や崩壊剤といった他の成分の含有量も少なくできるため、錠剤中の活性成分の含有量を４０〜９０質量％と高濃度にすることができる。さらに、本発明の錠剤は、かかる含有量の活性成分を含有しても、引張強度が０．７ＭＰａ以上という実用上十分な錠剤強度と良好な崩壊性を有する。そして、マンニトールの優れた特性を損なうことなく、化学的安定性、保存安定性に優れ良好な嗜好性を有する錠剤となる。活性成分の含有量は、さらに高濃度が必要な場合には、５０〜９０質量％や６０〜９０質量％とすることもできる。本発明での活性成分とは、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、色素、香料等をいう。医薬品薬効成分といては、特に限定されるものではないが、例えば、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬を挙げることができ、これらの活性成分は単独で用いても、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００１７】
本発明の錠剤は、口腔内崩壊錠剤として用いる場合、さらに崩壊剤を１〜５質量％含むことが好ましい。崩壊剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプンなどのデンプン類、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができ、これらの崩壊剤は単独で用いても、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。崩壊剤は、クロスポビドンや低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、良好な崩壊性を有するため好ましい。本発明の錠剤では、崩壊剤を１〜５質量％という少ない含有量としても、良好な崩壊性を有する。崩壊剤は、水分を吸収し膨張する性質を利用して錠剤を崩壊させるものであり、崩壊剤の増加は錠剤の吸湿性を大きくしてしまうが、崩壊剤の含有量を１〜５質量％とすることにより、保存安定性に優れた錠剤を得ることができる。本発明の錠剤は、口腔内崩壊錠剤として用いると、引張強度が０．７ＭＰａ以上という錠剤強度を有しながらも崩壊時間が３０秒以内であり、優れた崩壊性を有する。
【００１８】
本発明の錠剤は、本発明の賦形剤と活性成分とを、造粒バインダーを用いて造粒した後、圧縮成形してなることが好ましい。造粒バインダーとしては、特に限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、加工デンプン、糖アルコール等を挙げることができ、これらの造粒バインダーは単独で用いても、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明の賦形剤のマンニトール粒子と活性成分とを造粒バインダーを用いて造粒することにより、マンニトール粒子と活性成分とが均一に混合された造粒粒子が得られ、得られた造粒粒子を圧縮成形することで、マンニトール粒子と活性成分とが均一に分散した錠剤が得られる。また、上記マンニトール粒子間の適度な付着力により、圧縮成形時に型枠に充填される過程での造粒粒子の崩壊を防ぐことができ、作業性と充填性に優れる。また、本発明の賦形剤は、造粒時に顆粒化し難く、錠剤としたときに引張強度が出にくい難水溶性の活性成分に対しても引張強度の高い錠剤を得ることができ、マンニトールと付着しやすく粗粒ができて錠剤中の活性成分の均一性が得にくい水溶性の活性成分に対しても、粗粒になり難く各成分を均一に含有した錠剤を得ることができる。さらに、造粒バインダーとしては、保存安定性の観点から物質として安定性にすぐれる糖アルコールを用いることが好ましい。糖アルコール類を用いると、引張強度を維持しつつ崩壊性を良好とすることができ、さらに多糖類や澱粉等を用いた場合の口中での不快感がなくし、口当たりを良くすることができる。糖アルコールとしては、特に限定されるものではないが、例えば、マルチトール、エリトリトール、還元イソマルツロース、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール挙げることができ、これらの結合剤は単独で用いても、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの中でも、マルチトール又は還元イソマルツロースを好適に例示することができ、特に好適にはマルチトール、さらには、高純度マルチトールが好適である。造粒バインダーの添加量は、マンニトール粒子と活性成分との合計質量に対して０．３〜５質量％が好ましく、０．５〜２質量％がより好ましい。造粒は、機械式撹拌造粒機、噴霧乾燥造粒機、流動層造粒機等の通常用いられる造粒機を使用して行うことができる。
【００１９】
本発明の錠剤の製造方法としては、例えば以下の方法を挙げることができる。平均粒子径が１０〜３０μｍであり、粒度分布度が３５以下であり、比表面積が０．３〜１．１ｍ２／ｇであるマンニトール粒子からなる本発明の賦形剤と活性成分とを、錠剤中において、賦形剤が１０〜５５質量％、活性成分が４０〜９０質量％となるように機械式撹拌混合造粒機に投入し、分散バインダーを水やアルコール等の溶媒に分散または溶解させて所定量添加しながら混合と造粒を行う。得られた造粒粒子を、ロータリー式打錠機や単発式打錠機等の通常用いられる圧縮成形機を用いて圧縮成形する。上記で得られた造粒粒子は、型枠内に充填され圧縮されると適度の崩壊性を有し、型枠内にかかる圧力が均一となるため、打錠機のような圧縮時間の短い成形機でも引張強度の均一な錠剤を得ることができ、また低い打錠圧でも引張強度の高い錠剤を得ることができる。低い打錠圧で成形できることにより、高い打錠圧によって錠剤に熱がかかり、活性成分が熱により劣化することを防ぐことができる。成形時に造粒粒子にかける打錠圧力は、４００〜８００ｋｇｆが好ましい。かかる圧力とすることにより引張強度０．７ＭＰａ以上の錠剤を得ることができる。また、滑沢剤等の他の成分を必要に応じて適宜各工程において添加してもよい。滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等を挙げることができ、これらの滑沢剤は単独で用いても、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００２０】
本発明において、さらに必要があれば別の賦形剤を本発明の賦形剤と併用することも可能である。そのような場合、特に限定されるものではないが、有機系の賦形剤としては、例えば、糖類としてはキシロース、マンノース、グルコース、マルトース、イソマルトース、マルトトリオース、デキストリン、澱粉糖化物などを、糖アルコール類ではキシリトール、ソルビトール、マルチトール、イソマルチトール、マルトトリイトール、還元デキストリン、還元澱粉糖化物等を挙げることができ、無機系の賦形剤としては、例えば、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を挙げることができ、これらの賦形剤は単独で用いても、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、本発明においては、分散バインダー以外に、上記バインダーを錠剤中に含有させてもよく、必要に応じてその他の成分を含有させてもよい。
【実施例１】
【００２１】
平均粒子径が３０μｍ、粒度分布度が３０．８、比表面積が０．５５ｍ２／ｇ、Ｄ９０が９０μｍのマンニトール粒子と水溶性ビタミンＣを用意した。また、エタノール：水：マルチトール（レシス、三菱商事フードテック社製）を７０：２４：６の質量比で配合したバインダー溶液を用意した。マンニトール粒子と水溶性ビタミンＣを合計で５００ｇ、配合割合が質量比で５２．６：４７．４となるように撹拌造粒機（メカノミルMM20N、岡田精工社製）に投入した。次に、バインダー溶液を、５．０ｇ／ｍｉｎで撹拌造粒機に投入しながら、造粒を行った。バインダー溶液の投入量は、マルチトールの添加量が、マンニトール粒子と水溶性ビタミンＣの合計投入量に対して０．６質量％となるようにした。得られた造粒粒子に、ステアリン酸マグネシウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学工業社製）を添加して打錠機（NS-T100、ナノシーズ社製）により、設定圧力８ｋＮ、本圧変位設定を２．０ｍｍで、錠剤質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの円盤状の錠剤を成形した。マンニトール粒子、水溶性ビタミンＣ及びマルチトールの合計量に対し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、質量比で９５：５となるように配合し、ステアリン酸マグネシウムは、マンニトール粒子、水溶性ビタミンＣ、マルチトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの合計量に対して、０．５質量％となるように配合した。
【実施例２】
【００２２】
平均粒子径が３０μｍ、粒度分布度が３０．８、比表面積が０．５５ｍ２／ｇ、Ｄ９０が９０μｍのマンニトール粒子にかえて、平均粒子径が１９μｍ、粒度分布度が１６．５、比表面積が０．８４ｍ２／ｇ、Ｄ９０が４８μｍのマンニトール粒子を用いた以外は、実施例１と同様に錠剤を成形した。
【００２３】
［比較例１］
平均粒子径が３０μｍ、粒度分布度が３０．８、比表面積が０．５５ｍ２／ｇ、Ｄ９０が９０μｍのマンニトール粒子にかえて、平均粒子径が４８μｍ、粒度分布度が４１．８、比表面積が０．２８ｍ２／ｇ、Ｄ９０が１２６μｍのマンニトール粒子を用いた以外は、実施例１と同様に錠剤を成形した。
【実施例３】
【００２４】
平均粒子径が３０μｍ、粒度分布度が３０．８、比表面積が０．５５ｍ２／ｇ、Ｄ９０が９０μｍのマンニトール粒子と難水溶性アセトアミノフェンを用意した。また、エタノール：水：マルチトール（レシス、三菱商事フードテック社製）を７０：２４：６の質量比で配合したバインダー溶液を用意した。マンニトール粒子と難水溶性アセトアミノフェンを合計で５００ｇ、配合割合が質量比で５２．６：４７．４となるように撹拌造粒機（メカノミルMM20N、岡田精工社製）に投入した。次に、バインダー溶液を、５．０ｇ／ｍｉｎで撹拌造粒機に投入しながら、造粒を行った。バインダー溶液の投入量は、マルチトールの添加量が、マンニトールと難水溶性アセトアミノフェンの合計投入量に対して０．６質量％となるようにした。得られた造粒粒子に、ステアリン酸マグネシウムとクロスポビドン（コリト゛ンCL-F、ＢＡＳＦジャパン社製）を添加して打錠機（NS-T100、ナノシーズ社製）により、設定圧力６ｋＮ、本圧変位設定を２．２５ｍｍで、錠剤質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの円盤状の錠剤を成形した。マンニトール粒子、難水溶性アセトアミノフェン及びマルチトールの合計量に対し、クロスポビドンは、質量比で９９：１となるように配合し、ステアリン酸マグネシウムは、マンニトール粒子、難水溶性アセトアミノフェン、マルチトール及びクロスポビドンの合計量に対して、０．５質量％となるように配合した。
【実施例４】
【００２５】
平均粒子径が３０μｍ、粒度分布度が３０．８、比表面積が０．５５ｍ２／ｇ、Ｄ９０が９０μｍのマンニトール粒子にかえて、平均粒子径が１９μｍ、粒度分布度が１６．５、比表面積が０．８４ｍ２／ｇ、Ｄ９０が４８μｍのマンニトール粒子を用いた以外は、実施例３と同様に錠剤を成形した。
【００２６】
［比較例２］
平均粒子径が３０μｍ、粒度分布度が３０．８、比表面積が０．５５ｍ２／ｇ、Ｄ９０が９０μｍのマンニトール粒子にかえて、平均粒子径が４８μｍ、粒度分布度が４１．８、比表面積が０．２８ｍ２／ｇ、Ｄ９０が１２６μｍのマンニトール粒子を用いた以外は、実施例３と同様に錠剤を成形した。
【実施例５】
【００２７】
平均粒子径が１９μｍ、粒度分布度が１６．５、比表面積が０．８４ｍ２／ｇ、Ｄ９０が４８μｍのマンニトール粒子と水溶性ビタミンＣを用意した。また、エタノール：水：マルチトール（レシス、三菱商事フードテック社製）を７０：２４：６の質量比で配合したバインダー溶液を用意した。マンニトール粒子と水溶性ビタミンＣを合計で５００ｇ、配合割合が質量比で３１．６：６８．４となるように撹拌造粒機（メカノミルMM20N、岡田精工社製）に投入した。次に、バインダー溶液を、５．０ｇ／ｍｉｎで撹拌造粒機に投入しながら、造粒を行った。バインダー溶液の投入量は、マルチトールの添加量が、マンニトール粒子と水溶性ビタミンＣの合計投入量に対して０．６質量％となるようにした。得られた造粒粒子に、ステアリン酸マグネシウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC LH-11、信越化学工業社製）を添加して打錠機（NS-T100、ナノシーズ社製）により、設定圧力を８ｋＮ、本圧変位設定を２．０ｍｍで、錠剤質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの円盤状の錠剤を成形した。マンニトール粒子、水溶性ビタミンＣ及びマルチトールの合計量に対し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、質量比で９５：５となるように配合し、ステアリン酸マグネシウムは、マンニトール粒子、水溶性ビタミンＣ、マルチトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの合計量に対して、０．５質量％となるように配合した。
【実施例６】
【００２８】
圧縮成形時の設定圧力を１０ｋＮ、本圧変位設定を１．８ｍｍとした以外は、実施例５と同様に錠剤を成形した。
【実施例７】
【００２９】
マンニトール粒子と水溶性ビタミンＣの配合割合を質量比で１０．５：８９．５とした以外は、実施例６と同様に錠剤を成形した。
【００３０】
実施例１〜７及び比較例１〜２で用いたマンニトール粒子の平均粒子径、粒度分布度及び比表面積と、得られた錠剤についての引張強度、崩壊時間、硬度は、以下の方法で測定した。また、打錠圧は、錠剤の厚みを制御する打錠機の本圧変位設定を優先的に設定したうえで打錠圧の設定を行い、成型した錠剤がおおよそ目標の厚みとなるようにターゲットとなる打錠圧をかけて圧縮成型したときの実測値を測定した。実施例１〜７及び比較例１〜２で得られた錠剤の測定結果を［表１］に示す。
（平均粒子径）
レーザー回折式粒度分布測定機（MICRO  TRAC  MT3000、日機装社製）を用いて粒度分布を測定し、体積積算粒度分布において、積算値が５０％となる粒子径を平均粒子径とした。また、積算値が１６％となる粒子径をＤ１６、８４％となる粒子径をＤ８４、積算値が９０％となる粒子径をＤ９０とした。
（粒度分布度）
上記で求めたＤ１６、Ｄ８４から、粒度分布度＝（Ｄ８４−Ｄ１６）／２として求めた。
（比表面積）
比表面積測定器（ASP-2010、島津製作所社製）を用いてN２ガス吸着、ＢＥＴ多点法により測定した。
（引張強度）
錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３）を用いて直径方向に圧縮破断し、その破断に要した荷重についてサンプル数を５として平均を求め、錠剤硬度（Ｎ）とした。求めた錠剤硬度と錠剤の厚み(ｍｍ)、直径(ｍｍ)を用いて以下の式により錠剤の引張強度を算出した。
錠剤の引張強度（ＭＰａ）＝２×錠剤硬度（Ｎ）／（π×厚み（ｍｍ）×直径（ｍｍ））
（崩壊時間）
引張強度が０．７ＭＰａ以上となった錠剤について、トリコプテスター（岡田精工社製）を使用し、約３７℃の人工唾液を高さ８ｃｍから流量６ｍｌ／ｍｉｎで滴下して測定し、サンプル数を３として平均を求めた。
【００３１】
【表１】
2014080382.tif 000002
【００３２】
実施例１及び２と比較例１、実施例３及び４と比較例２に示すように、本発明の賦形剤を圧縮成形に用いると、引張強度の高い錠剤を得ることができた。得られた錠剤は、活性成分を４５質量％含みながらも引張強度０．７ＭＰａ以上の錠剤強度を有していた。さらに、崩壊時間は３０秒以内であり、良好な崩壊性を示した。また、実施例５〜７が示すように活性成分の含有量を６５質量％、８５質量％と高濃度にしても、本発明の賦形剤を圧縮成形に用いて成形した錠剤は、引張強度０．７ＭＰａ以上の錠剤強度を有し、崩壊時間が３０秒以内との良好な崩壊性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明の圧縮成形に用いるための賦形剤によれば、化学的安定性、保存安定性、嗜好性に優れるというマンニトールの特性を損なうことなく、機械的強度が高く活性成分の含有量の多い錠剤を得ることができる。また、口腔内崩壊錠剤に用いると、優れた崩壊性も有することができる。このため、医薬や食品分野で、様々な活性成分を高濃度に含有した錠剤に適用できる。