(57)【要約】【課題】ホルモン受容体状態に基づいてタキサンを含むナノ粒子用いる乳癌治療法の提供。【解決手段】本発明は、プロゲステロン受容体およびエストロゲン受容体の、ホルモン受容体状態に基づいて乳癌を治療するための方法およびキットに関し、該方法およびキットは、タキサン単独、他の、少なくとも一つの、および複数の治療剤との組み合わせ、ならびに、乳癌の治療に有用な、他の治療方式との組み合わせを含む。特に、本発明は、パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の単独使用、または、他の化学療法剤または放射線照射と組み合わせた使用に関し、これらは、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しない、乳癌治療に使用が可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本願は、２００６年１２月１４日に出願された仮特許出願第６０／８７５，００４号に対する優先権の利益を主張する。仮特許出願第６０／８７５，００４号の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、プロゲステロン受容体およびエストロゲン受容体の、ホルモン受容体状態に基づいて乳癌を治療するための方法およびキットに関し、該方法およびキットは、タキサン単独、他の、少なくとも一つの、および複数の治療剤との組み合わせ、および、乳癌の治療に有用な、他の治療方式との組み合わせを含む。特に、本発明は、パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の単独使用、または、他の化学療法剤または放射線照射と組み合わせた使用に関し、これらは、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しない、乳癌治療に使用が可能である。
【背景技術】
【０００３】
背景
薬剤および／または放射線治療に対しかなりの数の腫瘍が反応しないことは、癌の治療において重大な問題である。事実、これが、化学療法の分野でいくつかの進歩が見られたにも拘わらず、もっとも優勢な、ヒト癌形態が、効果的な化学療法介入に対して依然として抵抗を示す主要な理由の一つとなっている。
【０００４】
現在、癌は、主に、三種類の治療法：手術、放射線照射、および化学療法の、いずれか単独、または併用によって治療される。手術は、腫瘍の全てまたは一部を生体から除去する、伝統的対処法である。手術は一般に、比較的初期ステージの癌を治療するときにのみ有効である。手術は、いくつかの部位、例えば、乳房、結腸、および皮膚に局在する腫瘍の除去には有効な場合もあるが、外科医が到達することのできない、他の領域に局在する腫瘍の治療には使用することができないし、白血病などの、分散的な、新生物病態の治療にも使用することができない。５０％を超える癌患者においては、診断される時点で、彼らはもはや有効な外科的治療の候補ではなくなっている。外科処置は、手術中の血液循環による腫瘍転移を増す可能性がある。癌患者のほとんどは、診断または手術時に癌で死ぬことはなく、むしろ、その癌の転移および再発で死ぬ。
【０００５】
他の治療法も多くの場合無効である。放射線治療は、初期または中期ステージの癌で臨床的に局在した病態を示す個人に対してのみ有効であり、転移を持つ後期ステージの癌に対しては無効である。放射線照射は、一般に、異常組織によって吸収される用量を最大とし、付近の正常組織によって吸収される用量を最小とするために、異常増殖組織を含む、被験者の体の定められた領域に当てられる。しかしながら、異常組織に対し治療照射を選択的に投与することは（不可能でないにしても）困難である。したがって、異常組織に近接する正常組織も、治療コースを通じて、傷害性のある照射用量に対して暴露される。「全身被爆」または“ＴＢＩ”と呼ばれる処置では、放射線照射に対し全身の暴露を要求する治療がいくつかある。したがって、異常な増殖細胞の破壊における放射線治療技術の効力は、近接正常細胞に対する、関連する細胞傷害作用によってバランスされる。このため、放射線治療技術は、大抵の腫瘍について不十分な治療しかもたらさない、内在的に狭隘な治療指数を有する。最善の放射線治療技術をもってしても、不完全な腫瘍縮小、腫瘍再発、腫瘍負荷の増大、および放射線耐性腫瘍の誘発しか得られない可能性がある。
【０００６】
化学療法は、細胞複製または細胞代謝の破壊を含む。化学療法は有効なこともあるが、重大な副作用、例えば、嘔吐、低白血球数（ＷＢＣ）、脱毛、体重減少、およびその他の有毒作用がある。極端に有毒な副作用のために、癌患者の多くが、化学療法の完全処方を十分に完了することができない。化学療法誘発副作用は、患者個人のクォリティ・オブ・ライフを著明に損ない、場合によっては、患者の、治療規則の遵守態度に劇的な影響を及ぼす可能性がある。さらに、化学療法剤に関連する有害副作用は、一般に、これらの薬剤の投与における主要用量制限毒性（ＤＬＴ）となる。例えば、口腔粘膜炎は、いくつかの抗癌剤、例えば、抗代謝性細胞傷害剤５−ＦＵ、メトトレキセートなど、および抗腫瘍抗生物質、例えば、ドキソルビシンにおける、主要用量制限毒性の一つである。これらの化学療法誘発副作用の多くは、重大であると、入院を要する場合があるか、または、疼痛治療のために鎮痛剤による治療を必要とする。化学療法に対する耐性が劣るために、化学療法で死ぬ癌患者もある。抗癌剤の極端な副作用は、それらの薬剤の標的特異性の貧弱さに起因する。薬剤は、意図される標的腫瘍だけでなく、個人の大抵の正常器官の中も循環する。副作用を招く、貧弱な標的特異性は、化学療法の効力も低下させる。なぜなら、薬剤のほんの一部しか適正に標的されないからである。化学療法の効力は、標的腫瘍における抗癌剤の貧弱な保持性によってさらに低下する。
【０００７】
新生物、腫瘍、および癌の重度および広範囲のために、手術、化学療法、および放射線治療の欠点を克服する、これらの疾患または障害に対する効果的治療が大いに求められている。
化学療法剤の問題点
薬剤耐性問題が、併用化学療法に対し重要性が新たに加えられる一つの理由となっている。なぜなら、二つの治療は、耐性細胞の出現を回避する筈であり、かつ、既に薬剤耐性を持つ、既存細胞を殺す筈だからである。
【０００８】
薬剤耐性とは、病気が、一つの治療剤、または複数の治療剤に対して反応しない状況に対して与えられる名称である。薬剤耐性は、その病気は、これまで薬剤（単数または複数）に対して反応性であったことがないことを意味する、内在性である場合もあるし、または、その病気は、以前は反応していた薬剤（単数または複数）に対し反応しなくなったことを意味する、後天性である場合もある。多剤耐性（ＭＤＲ）は、一つを超える機能的および／または構造的に無関係な薬剤に対する、ある疾患の交差性耐性によって特徴づけられる、特異なタイプの薬剤耐性である。癌の分野における多剤耐性は、さらに詳細に、非特許文献１；および、非特許文献２に論じられる。
【０００９】
一つの形の多剤耐性（ＭＤＲ）は、Ｐ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）と名づけられる、膜結合、１７０−１８０ｋＤの、エネルギー依存性流出ポンプによって仲介される。Ｐ−糖タンパクは、疎水性天然産薬剤に対する、いくつかのヒト腫瘍の、内在性および後天性耐性において主要な役割を果たすことが示されている。Ｐ−ｇｐの基質として作用し、したがってＰ−ｇｐによって無毒化される薬剤としては、ビンカアルカロイド（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、アントラサイクリン（アドリアマイシン）、およびエピポドフィロトキシン（エトポシド）が挙げられる。Ｐ−ｇｐ関連ＭＤＲは、化学療法剤に対する腫瘍細胞体性における、主要決定因子であるが、ＭＤＲという現象は、多因子性であり、いくつかの異なる機序を含むことは明らかである。
【００１０】
癌の化学療法および抗ウィルス化学療法の主要合併症は、骨髄細胞に対する損傷、または、該細胞の機能の抑制である。具体的には、化学療法は、造血前駆細胞、特に、骨髄および脾臓に見られるものを損傷または破壊し、新規血液細胞（顆粒細胞、リンパ球、赤血球、単球、血小板など）の生産を阻害する。癌患者に対する、例えば、５−フルオロウラシルによる治療は、白血球（リンパ球および／または顆粒球）の数を下げ、該患者らの、感染に対する感受性を増大させる可能性がある。多くの癌患者らが、感染か、または、化学療法による、他の造血性不全の結果のために死んでいる。化学療法剤はさらに、血小板の、正常以下の未熟形成をもたらすことがあり、これは、出血傾向を生む。赤血球生産の抑制は、貧血を生ずる場合がある。ある癌患者の場合、造血系、または、他の重要組織に対する損傷のリスクのために、優れた抗腫瘍または抗ウィルス効力を発揮するのに十分な高レベルに、化学療法剤の化学治療用量を上昇させる機会が制限されることがしばしばある。反復的、または高用量の化学治療サイクルは、重篤な幹細胞欠乏を引き起こし、これが、重大な長期的造血系後遺症および骨髄消耗を招く場合がある。
【００１１】
化学療法の副作用を阻止すること、または予防することが可能となったならば、それは、癌患者にとって大きな利益となろう。生命を脅かす副作用については、該副作用を軽減するために、化学療法剤の用量および投与スケジュールを変えることに努力が傾注されている。他の選択肢も利用可能になってきている。例えば、化学療法開始前に各種組織における正常細胞数を増加させるために、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インターロイキン１１、エリスロポエチン、トロンボポエチン、巨核球発達および増殖因子、ピクシカイン、幹細胞因子、ＦＬＴ−リガンド、および、インターロイキン１、３、６、および７の服用など（非特許文献３を参照されたい）。これらの因子による保護の機序は、十分には理解されていないが、細胞傷害剤による治療の前の、重要な正常標的細胞数の増加と関連する可能性がもっとも高く、恐らく、化学療法後の細胞生存の延長によるものではない。
腫瘍治療のための化学療法標的活動
固体腫瘍の増殖および転移は共に、血管形成依存性である（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。例えば、直径が２ｍｍよりも大きく拡大した腫瘍は、それ自身の血液補給を獲得しなければならず、それを、新規毛細血管の増殖を誘発することによって実行することが示されている。これらの新規血管が腫瘍の中に取り込まれると、それらは、腫瘍増殖にとって必須な栄養素および増殖因子だけでなく、腫瘍細胞が、循環に進入して、遠隔部位、例えば、肝臓、肺、または骨に転移するための手段をも提供する（非特許文献７）。腫瘍担持動物に対し薬剤として使用した場合、天然の血管形成阻害剤は、小さい腫瘍の増殖を阻止することが可能である（非特許文献８）。実際、いくつかのプロトコールでは、このような阻害剤の投与によって、腫瘍の後退、さらに、治療の停止後でも、停滞がもたらされる（非特許文献９）。さらに、ある種の腫瘍に対し血管形成阻害剤を供給することは、該腫瘍の、他の治療方策（例えば、化学療法）に対する反応を強化する可能性がある（例えば、非特許文献１０を参照されたい）。
【００１２】
タンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖および分化の調節に与る、様々のタンパク中の特異的チロシル残基のリン酸化を触媒する（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）。タンパク質チロシンキナーゼは、大きく、受容体型（例えば、ＥＧＦｒ、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）、または非受容体型（例えば、ｃ−ｓｒｃ、Ｉｃｋ、Ｚａｐ７０）キナーゼに分類することが可能である。例えば、過剰発現または突然変異による、多くの、これらのキナーゼの不適切な、または無統制な活性化、すなわち、異常な、タンパク質チロシンキナーゼ活性は、無統制な細胞増殖をもたらすことが明らかにされている。例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）活性の上昇は、非小細胞型肺癌、膀胱および頭部・頸部癌との関与、および、乳癌、卵巣癌、胃癌、およびすい臓癌におけるｃ−ｅｒｂＢ−２活性の増大との関与が示されている。したがって、タンパク質チロシンキナーゼの抑制は、前述の腫瘍の治療には有用である筈である。
【００１３】
増殖因子とは、通常、細胞表面の特異的受容体に結合することによって細胞増殖を誘発する物質である。上皮増殖因子（ＥＧＦ）は、インビボにおいて種々の細胞の増殖を誘発し、大抵の培養細胞の増殖に必要とされる。ＥＧＦ受容体は、１７０−１８０ｋＤの、膜貫通糖タンパクであり、広く多様な細胞型において検出可能である。該受容体の、細胞外Ｎ−末端は、高度にグリコシル化しており、ＥＧＦＲに選択的に結合するＥＧＦ抗体に結合する。従来から、いくつかのタイプの癌を治療するために、ＥＧＦＲに競合的に結合する薬剤が使用されている。これは、中胚葉および外胚葉起源の、多くの腫瘍がＥＧＦ受容体を過剰に発現するからである。例えば、ＥＧＦ受容体は、多くのグリオーマ、扁平上皮細胞癌、乳癌、メラノーマ、侵襲性膀胱癌、および食道癌において過剰発現することが示されている。抗腫瘍治療のためにＥＧＦＲシステムを利用しようという試みは、これまで一般に、ＥＧＦＲに対するモノクロナール抗体の使用を含んでいた。さらに、ヒトの、一次乳房腫瘍に関する実験から、ＥＧＦＲの高度発現と、転移の存在、高率の増殖、および、個体の短い生存期間との間には相関が示されている。
【００１４】
Ｈｅｒｌｙｎらは、米国特許第５，４７０，５７１号において、ＥＧＦＲを発現するグリオーマの治療のために、放射線標識Ｍａｂ４２５の使用を開示する。Ｈｅｒｌｙｎらは、抗ＥＧＦＲ抗体は、癌細胞成長および増殖を刺激するか、抑制するかどちらかを実行する可能性のあることを報告する。ＥＧＦＲに対し特異性を有する、他のモノクロナール抗体は、単独、または、細胞傷害性化合物と接合させて用いると、ある種の癌の治療に有効であることが報告されている。Ｂｅｎｄｉｎｇらは、米国特許第５，５５８，８６４号において、ＥＧＦＲに競合的に結合するための、治療的抗ＥＧＦＲ抗体を開示する。Ｈｅｉｍｂｒｏｏｋらは、米国特許第５，６９０，９２８号において、膀胱癌治療として、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種由来エンドトキシンに融合させたＥＧＦの使用を開示する。Ｂｒｏｗｎらは、米国特許第５，８５９，０１８号において、特に、ＥＧＦによって仲介される細胞の過剰増殖によって特徴づけられる疾患の治療法を開示する。
化学療法剤の投与方式
癌を有すると診断された人々は、多くの場合、一次腫瘍部位において、または、癌が転移した遠隔部位において癌細胞を殺すために、単一か、または複数の化学療法剤によって治療される。化学療法処置は、通常、数週から数ヶ月の種々の期間において、単一か、またはいくつかの大用量として与えられる。しかしながら、反復的、または高用量サイクルの化学治療は、毒性の増大および重大な副作用を招く可能性がある。
【００１５】
新しい実験から、メトロノーム化学療法、すなわち、長い休薬間隔を無くし、細胞傷害剤を、低用量で、高頻度に投与することは、腫瘍血管における活性化内皮細胞を標的とすることが示唆されている。いくつかの前臨床実験から、最大許容用量（ＭＴＤ）実験と比べた場合、メトロノーム方式の方が、抗腫瘍効力が優れること、抗血管形成効果が強力であること、および毒性および副作用（例えば、骨髄機能抑制）が軽減されることが実証された（非特許文献１６；非特許文献１７；および非特許文献１８）。全ての化学療法剤が同様の作用を及ぼすのか、または、ある薬剤の方が、別の薬剤よりもこの方式にとってより好適なのか、は依然として不明のままである。にも拘わらず、メトロノーム化学療法は、化学療法に関連する大きな欠点のいくつかを克服するのに有効であるようである。
化学療法剤
パクリタキセルは、薬剤難治性卵巣癌において、著明な抗新生物および抗癌作用を有することが示されており、広汎な腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示し、さらに、きわめて低用量で使用されて血管形成を抑制する（非特許文献１９）。しかしながら、パクリタキセルは、水溶性に乏しく、これが、ヒト投与において問題点となる。実際、水性媒体に対し、内在的に不溶であるか、可溶性に乏しい薬剤の送達は、経口的送達が無効である場合、大きく損なわれる可能性がある。したがって、現今使用されるパクリタキセル処方（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、該薬剤を可溶化するためにＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）を必要とする。この処方におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の存在は、動物（非特許文献２０）、およびヒト（非特許文献２１）では、重篤な過敏症とリンクし、したがって、患者それぞれに対し、コルチコステロイド（デキサメタゾン）および抗ヒスタミン剤による事前投薬を必要とする。さらに、Ｔａｘｏｌ（登録商標）における、臨床関連性濃度の、処方ベヒクルＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬは、パクリタキセルの抗血管形成活性を無効とすることが報告された。これは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの中に処方される、本薬剤、または他の抗癌剤は、効果的なメトロノーム化学療法を実現するためには、予想よりもはるかに高い用量で使用する必要があることを示唆する（非特許文献２２）。したがって、低用量パクリタキセルと関連する有害副作用の消失という利点・対・従来のＭＴＤ化学療法は、妥協を図られてもよい。さらに、特許文献１；特許文献２を参照されたい。
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ非含有、アルブミン結合パクリタキセル・ナノ粒子である。
【００１６】
前臨床モデルから、Ｔａｘｏｌ（登録商標）に比べ、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で、安全性および効力において（非特許文献２３）、かつ、転移性乳癌を抱える患者において（非特許文献２４）著明な改善が示された。これは、恐らく、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）では、界面活性剤（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）においてそれぞれ使用される、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）またはＴｗｅｅｎ（登録商標））が不在であること、および／または、微小血管内皮細胞上のｇｐ６０／小胞体を利用するアルブミン依存輸送機構の優先的利用（非特許文献２３）によるものと考えられる。さらに、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）も、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０も、パクリタキセルの、アルブミンに対する結合を強力に抑制することが明らかにされており、これが恐らくアルブミン依存性輸送に影響を及ぼすのであろう（非特許文献２３）。
【００１７】
ＩＤＮ５１０９（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）は、多剤耐性表現型（ＭＤＲ／Ｐｇｐ）を発現する腫瘍細胞系統において交差性耐性を示さないこと、および、Ｐ−糖タンパク（Ｐｇｐ）を抑制することで選ばれ、現在ＩＩ相にある新規タキサンである（非特許文献２５）。疎水性であるため、ＩＤＮ５１０９は、現在、界面活性剤Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）と同じベヒクル）に溶解させて処方される。例えば、アルブミン結合パクリタキセル・ナノ粒子の場合のように、タキサン処方からの界面活性剤の除去は、その界面活性剤含有比較対照に対し、安全性および効力において改善を示した（非特許文献２４）。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０も、タキサン、パクリタキセルの、アルブミンに対する結合を強力に抑制した。これは、恐らく、微小血管内皮細胞上のｇｐ６０受容体を介する、アルブミン依存性薬剤輸送を失墜させると考えられる（非特許文献２３）。
【００１８】
イヌサフランＣａｌｃｈｉｃｕｍ  ａｕｔｕｍｎａｌｅ、およびアフリカ産キツネユリＧｌｏｒｉａ  ｓｕｐｅｒｂａの主要アルカロイドであるコルヒチンの抗腫瘍活性は、先ず、２０世紀初頭に報告された。その構造の解明は、最終的に、Ｘ線実験、いくつかの完全合成体によって完成された（非特許文献２６）。コルヒチンは、特に、甲状腺、小腸、および造血細胞における細胞分裂毒で、紡錘体毒素として作用し、運動を阻止する毒と考えられている。細胞分裂紡錘体に対するその作用は、構造および運動に関与する、様々の、組織された、脆弱な、線維性システムに対する、その作用の特殊ケースを表すと考えられている。
【００１９】
チオコルヒチン二量体ＩＤＮ５４０４は、シスプラチンおよびトポテカンＡ２７８０−ＣＩＳおよびＡ２７８０−ＴＯＰに対して耐性を有する、ヒトの卵巣亜細胞系統におけるその活性のために選ばれた。この作用は、二重の作用機序、すなわち、ビンカアルカロイドの場合と同様の微小管活性、および、カンプトテシンとは異なる、トポイソメラーゼＩ抑制作用と関連していた。（非特許文献２７）。
【００２０】
タキサンのナノ粒子組成物（例えば、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）などの他のタキサンよりも有意に低い毒性を持ち、安全性においても、効力においても有意に優れた結果を示した。
【００２１】
併用化学療法、例えば、一つ以上の化学療法剤の組み合わせ、または、他の治療方式との組み合わせ、例えば、化学療法と放射線照射との組み合わせ、または、手術と化学療法の組み合わせの方が、単一薬剤による化学療法、または、個別治療方式それぞれよりも好成績を挙げることが示されている。
【００２２】
他の参考文献としては、特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６；特許文献７が挙げられる。
【００２３】
増殖性疾患、特に癌に対する、より有効な治療が求められている。
【００２４】
本明細書において参照される、全ての公刊物、特許、特許出願、および公開特許出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０１４３００４号明細書
【特許文献２】国際公開第００／６４４３７号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／００１３８１９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０００３９３１号明細書
【特許文献５】国際公開第０５／１１７９８６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０５／１１７９７８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０５／０００９００号パンフレット
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】“Ｄｅｔｏｘｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，”ｂｙ  Ｋｕｚｍｉｃｈ  ａｎｄ  Ｔｅｗの、特に、第ＶＩＩ節、“Ｔｈｅ  Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  （ＭＤＲ），”Ｍｅｄ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖ．１１（２）：１８５−２１７（第ＶＩＩ節は、２０８−２１３ページにある）（１９９１）
【非特許文献２】“Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ：  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，”ｂｙ  Ｇｅｏｒｇｅｓ，Ｓｈａｒｏｍ  ａｎｄ  Ｌｉｎｇ，Ａｄｖ．ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１：１８５−２２０（１９９０）
【非特許文献３】Ｊｉｍｅｎｅｚ  ａｎｄ  Ｙｕｎｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：４１３−４１５（１９９２）
【非特許文献４】Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４６：４６７−７３（１９８６）
【非特許文献５】Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８２：４−６（１９８９）
【非特許文献６】Ｆｏｌｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，ｐｐ．２０６−３２，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，(Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，１９９５)
【非特許文献７】Ｗｅｉｄｅｒ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２４（１）：１−８（１９９１）
【非特許文献８】Ｏ‘Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ７９：３１５−２８（１９９４）
【非特許文献９】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８８：２７７−８５（１９９７）
【非特許文献１０】Ｔｅｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ５７：９２０−２５（１９９４）
【非特許文献１１】Ａ．Ｆ．Ｗｉｌｋｓ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０）２：９７−１１１
【非特許文献１２】Ｓ．Ａ．Ｃｏｕｒｎｅｉｄｇｅ，Ｄｅｖ．Ｓｕｐｐｌ．（１９９３）５７−６４
【非特許文献１３】Ｊ．Ａ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９９４）５（６）：３７７−３８７
【非特許文献１４】Ｒ．Ｆ．Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｓｅｍｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５）７（４）：２６７−２７７
【非特許文献１５】Ａ．Ｃ．Ｃｈａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６）８（３）：３９４−４０１
【非特許文献１６】Ｂｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６２：６９３８−６９４３（２００２）
【非特許文献１７】Ｂｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １００（２２）:１２９１７−１２９２２（２００３）
【非特許文献１８】Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６３（１５）：４３４２−４３４６（２００３）
【非特許文献１９】Ｇｒａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３
【非特許文献２０】Ｌｏｒｅｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ７：６３−６７（１９８７）
【非特許文献２１】Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８：１２６３−６８（１９９０）
【非特許文献２２】Ｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：８２１−８２４（２００４）
【非特許文献２３】Ｄｅｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ，２００４
【非特許文献２４】Ｏ‘Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃１１２２，Ｄｅｃ．２００３
【非特許文献２５】Ｍｉｎｄｅｒｍａｎ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；５３：３６３−９
【非特許文献２６】Ｓｈｉａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７８）６７（３）：３９４−３９７
【非特許文献２７】Ｒａｓｐａｇｌｉｏ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６９：１１３−１２１（２００５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、ホルモン受容体状態（例えば、個別の細胞（例えば、乳癌細胞）が、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現するか否か）に基づいて、乳癌を、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子によって治療する方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
個体において乳癌を治療する方法であって、該方法は：
（ａ）エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を判断すること；および、
（ｂ）前記個体に対し、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与すること、を含む方法。
（項目２）
個体において乳癌を治療する方法であって、該方法は、前記個体に対し、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与することを含み、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態が、治療を受ける個体を選別するための基礎として使用される、方法。
（項目３）
乳癌治療に適切な個体を特定するための方法であって、該方法は、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を判断することを含み、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体についても、プロゲステロン受容体についても陰性である場合、前記個体は、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子による乳癌治療に対し適切と特定される、方法。
（項目４）
個体の、乳癌治療法に対する反応性を評価する方法であって、該方法は、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を判断することを含み、前記乳癌治療法は、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含み、
（ａ）前記ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体についても、プロゲステロン受容体についても陰性である場合、前記個体は、前記治療法に対してより反応性である可能性が高く、
（ｂ）前記ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体について陽性である場合、前記個体は、前記治療法に対して反応性がより低い見込みがある、方法。
（項目５）
前記個体の前記ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体およびプロテステロン受容体の両方について陰性である、項目１〜２のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記タキサンがパクリタキセルである、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記組成物における前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記キャリヤータンパクがアルブミンである、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記アルブミンが、ヒトの血清アルブミンである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ナノ粒子組成物におけるアルブミンとパクリタキセルの重量比が、約９：１未満である、項目８〜９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記ナノ粒子組成物がＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない、項目１〜１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記個体に対し、少なくとも一つの他の有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む、項目１〜１１のいずれかの方法。
（項目１３）
前記少なくとも一つの他の化学療法剤が、５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロスフォスファミドを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記乳癌が局所的進行性乳癌である、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記乳癌が、ＨＥＲ２を発現する（ＨＥＲ２＋）、項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記乳癌が、ＨＥＲ２を発現しない（ＨＥＲ２−）、項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記個体がヒトである、項目１〜１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
（ａ）乳癌患者のエストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を検出するための薬剤；および、
（ｂ）タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物
を含む、キット。
（項目１９）
（ａ）乳癌患者のエストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を検出するための薬剤；および、
（ｂ）エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態に基づく乳癌治療のための治療法に対する予想される反応性を評価するための案内
を含むキットであって、前記治療法は、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む、キット。
（項目２０）
前記案内が、前記組成物を有効量、前記患者に投与するための案内をさらに提供する、項目１９に記載のキット。
（項目２１）
前記タキサンがパクリタキセルである、項目１８〜２０のいずれかに記載のキット。
（項目２２）
前記ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体およびプロテステロン受容体の両方について陰性である、項目１８〜２１のいずれかに記載のキット。
（項目２３）
前記組成物における前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、項目１８〜２２のいずれかに記載のキット。
（項目２４）
前記キャリヤータンパクがアルブミンである、項目１８〜２３のいずれかに記載のキット。
（項目２５）
前記アルブミンが、ヒトの血清アルブミンである、項目２４に記載のキット。
（項目２６）
前記ナノ粒子組成物におけるアルブミンとパクリタキセルの重量比が、約９：１未満である、項目２４〜２５のいずれかに記載のキット。
（項目２７）
前記ナノ粒子組成物がＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない、項目１８〜２５のいずれかに記載のキット。
（項目２８）
少なくとも一つの他の化学療法剤をさらに含む、項目１８〜２７のいずれかのキット。
（項目２９）
前記少なくとも一つの、他の化学療法剤が、５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロスフォスファミドを含む、項目２８に記載のキット。
（項目３０）
前記乳癌が局所的進行性乳癌である、項目１８〜２９のいずれかに記載のキット。
（項目３１）
前記乳癌が、ＨＥＲ２を発現する（ＨＥＲ２＋）、項目１８〜３０のいずれかに記載のキット。
（項目３２）
前記乳癌が、ＨＥＲ２を発現しない（ＨＥＲ２−）、項目１８〜３０のいずれかに記載のキット。
【００２８】
本発明は、個体において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は：（ａ）エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を定量すること；および、（ｂ）個体に対し、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与すること、を含む。
【００２９】
本発明はさらに、個体において乳癌を治療する方法を提供し、該方法は、個体に対し、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与することを含み、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態が、治療を受ける個体を選別するための基礎として使用される。
【００３０】
本発明は、乳癌治療に適切な個体を特定するための方法を提供し、該方法は、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を定量することを含み、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体についても、プロゲステロン受容体についても陰性である場合、個体は、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子による乳癌治療に対し適切と特定される。
【００３１】
本発明はさらに、個体の、乳癌治療法に対する反応性を評価する方法を提供し、該方法は、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を定量することを含み、該乳癌治療法は、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含み、（ａ）ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体についても、プロゲステロン受容体についても陰性である場合、個体は、該治療法に対してより反応的である可能性が高く、（ｂ）ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体についても、プロゲステロン受容体についても陽性である場合、個体は、治療法に対して反応性がより低い可能性が高い。
【００３２】
前述の方法のいずれの実施態様においても、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態は、乳癌組織および／または細胞を用いて定量される。ある実施態様では、個体のホルモン受容体状態は、エストロゲンおよびプロテステロンの両受容体について陰性である。ある実施態様では、乳癌は、局所的に進行した乳癌である。ある実施態様では、乳癌は、ＨＥＲ２を発現する（ＨＥＲ２＋）。ある実施態様では、乳癌は、ＨＥＲ２を発現しない（ＨＥＲ２−）。ある実施態様では、個体はヒトである。
【００３３】
前述の方法のいずれの実施態様においても、方法はさらに、個体に対し、少なくとも一つの、他の化学療法剤の有効量を投与することを含む。ある実施態様では、該少なくとも一つの、他の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロフォスファミドを含む。ある実施態様では、ナノ粒子を含む組成物（別に「ナノ粒子組成物」とも言う）、および化学療法剤は、同じ組成物においてか、または、別々の組成物において同時に投与される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤は、逐次的に投与される、すなわち、ナノ粒子組成物は、化学療法剤の投与の前か、または後に投与される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与は、同時的である、すなわち、ナノ粒子組成物の投与期間と、化学療法剤の投与期間は互いに重複する。ある実施態様では、ナノ粒子組成物と、化学療法剤の投与は、非同時的である。例えば、ある実施態様では、ナノ粒子組成物の投与は、化学療法剤が投与される前に終了する。ある実施態様では、化学療法剤の投与は、ナノ粒子組成物が投与される前に終了する。
【００３４】
前述の方法のいずれの実施態様においても、方法はさらに、放射線治療、手術、またはそれらの組み合わせを含む第２治療法を含む。ある実施態様では、第２治療は、放射線治療である。ある実施態様では、第２治療法は手術である。ある実施態様では、第１治療法は、第２治療法の前に実行される。ある実施態様では、第１治療法は、第２治療法の後で実行される。
【００３５】
前述の方法のいずれの実施態様においても、方法はさらに、メトロノーム治療方式を含む。ある実施態様では、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、ナノ粒子組成物が、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週間以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、従来の投与方式による最大許容用量の約０．２５％から約２５％である。ある実施態様では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む組成物を投与する方法が提供され、ナノ粒子組成物が、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週間未満であり、各投与におけるパクリタキセルの用量は、従来の投与方式による最大許容用量の約０．２５％から約２５％である。ある実施態様では、１回の投与当たりのタキサンの用量（例えば、パクリタキセル、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、最大許容用量の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１８％、約２０％、約２２％、約２４％、または約２５％の内のいずれか未満である。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は、１週当たり、１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ（すなわち、毎日）の内の、少なくともいずれかの回数投与される。ある実施態様では、各投与間の間隔は、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、および約１日の内のいずれか未満である。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８、約２４、約３０、および約３６ヶ月の内の、少なくともいずれかの期間に亘って投与される。
【００３６】
本発明の方法は、一般に、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む。ある実施態様では、このナノ粒子組成物は、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、該組成物における、アルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。ある実施態様では、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、このパクリタキセル／アルブミン組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。上記特徴の他の組み合わせも考慮の対象とされる。ある実施態様では、ナノ粒子組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。他のタキサン（例えば、ドセタキセルおよびオルタタキセル）を含むナノ粒子組成物も、前述の特徴の一つ以上を含んでもよい。ある実施態様では、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子は、例えば、米国特許第６，５６６，４０５号に記載され、商品名Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の下に市販される、ナノ粒子、アルブミン結合パクリタキセルである。さらに、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０００４００２Ａ１号に記載される、ナノ粒子、アルブミン結合ドセタキセルであると見なされる。
【００３７】
ある実施態様では、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、該方法では、タキサンが、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は約１週間以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。ある実施態様では、パクリタキセルおよびアルブミン（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含むナノ粒子、およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含む組成物を投与する方法が提供され、パクリタキセルが、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は約１週間以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。ある実施態様では、各投与におけるタキサン（例えば、パクリタキセル、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１８、約２０、約２２、および約２５ｍｇ／ｍ２の内のいずれか未満である。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は、週当たり少なくとも約１ｘ、約２ｘ、約３ｘ、約４ｘ、約５ｘ、約６ｘ、約７ｘ（すなわち、毎日）の内のいずれかで投与される。ある実施態様では、各投与間の間隔は、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、および約１日の内のいずれか未満である。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８、約２４、約３０、および約３６ヶ月の内の、少なくともいずれかの期間に亘って投与される。
【００３８】
本発明はさらに：（ａ）乳癌患者のエストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を検出するための薬剤；および、（ｂ）タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物を含むキットを提供する。
【００３９】
本発明はさらに：（ａ）乳癌患者のエストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を検出するための薬剤；および、（ｂ）エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態に基づく乳癌治療のための治療法に対する予想される反応性を評価するための案内を含み、該治療法は、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む。ある実施態様では、案内はさらに、有効量の組成物を患者に投与するための案内を提供する。
【００４０】
いずれのキットの実施態様でも、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態は、乳癌細胞組織および／または細胞を用いて定量される。ある実施態様では、個体のホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方について陰性である。ある実施態様では、乳癌は、局所的に進行した乳癌である。ある実施態様では、乳癌は、ＨＥＲ２を発現する（ＨＥＲ２＋）。ある実施態様では、乳癌は、ＨＥＲ２を発現しない（ＨＥＲ２−）。ある実施態様では、キットはさらに、少なくとも一つの他の化学療法剤を含む。ある実施態様では、少なくとも一つの、他の化学療法剤は、５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロフォスファミドを含む。
【００４１】
ある実施態様では、キットは、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物を含む。ある実施態様では、このナノ粒子組成物は、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、該組成物における、アルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。ある実施態様では、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、このパクリタキセル／アルブミン組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。上記特徴の他の組み合わせも考慮の対象とされる。ある実施態様では、ナノ粒子組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。他のタキサン（例えば、ドセタキセルおよびオルタタキセル）を含むナノ粒子組成物も、前述の特徴の一つ以上を含んでもよい。ある実施態様では、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子は、例えば、米国特許第６，５６６，４０５号に記載され、商品名Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の下に市販される、ナノ粒子、アルブミン結合パクリタキセルである。さらに、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０００４００２Ａ１号に記載される、ナノ粒子、アルブミン結合ドセタキセルであると見なされる。
【００４２】
上記、および本発明の他の局面および利点も、続く詳細な説明および付属の特許請求項から明らかとなろう。本明細書に記載される各種実施態様の一つ、いくつか、または全ては、互いに組み合わせて、本発明の、別の実施態様を形成することが可能であることを理解しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１Ａは、ラットの大動脈リング血管形成に及ぼすＡＢＩ−００７の作用を示す。図１Ｂは、ヒトの内皮細胞増殖に及ぼすＡＢＩ−００７の作用を示す。図１Ｃは、内皮細胞の管形成に及ぼすＡＢＩ−００７の作用を示す。
【図２】メトロノーム投与用の、ＡＢＩ−００７の最適生物学的用量の決定を示す。図示は、Ｂａｌｂ／ｃＪマウスの抹消血において、ＡＢＩ−００７の漸増投与に対する、循環内皮前駆細胞（ＣＥＰ）の生細胞レベルである。Ｕｎｔｒ′ｄ、非治療コントロール；Ｓ／Ａ、生理的食塩水／アルブミン  ベヒクルコントロール。バーは、平均±ＳＥ。＊非治療コントロールに対し有意な（ｐ＜０．０５）差がある。
【図３】図３Ａは、腫瘍担持ＳＣＩＤマウスにおける、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍増殖に対する、メトロノームまたはＭＴＤ処方に使用される、ＡＢＩ−００７およびＴａｘｏｌ（登録商標）の作用を示す。図３Ｂは、腫瘍担持ＳＣＩＤマウスにおける、ＰＣ３腫瘍増殖に対する、メトロノームまたはＭＴＤ処方に使用される、ＡＢＩ−００７およびＴａｘｏｌ（登録商標）の作用を示す。図３Ｃは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍担持ＳＣＩＤマウスの体重に対する、メトロノームまたはＭＴＤ処方に使用される、ＡＢＩ−００７およびＴａｘｏｌ（登録商標）の作用を示す。図３Ｄは、ＰＣ３腫瘍担持ＳＣＩＤマウスの体重に対する、メトロノームまたはＭＴＤ処方に使用される、ＡＢＩ−００７およびＴａｘｏｌ（登録商標）の作用を示す。
【図４】図４Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍担持ＳＣＩＤマウスの抹消血における循環内皮前駆細胞（ＣＥＰ）の、治療後の生細胞レベルの変化を示す。治療は：Ａ、生理的食塩水／アルブミン；Ｂ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬコントロール；Ｃ、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）１．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ、Ｅ、およびＦ、それぞれ、メトロノームＡＢＩ−００７  ３、６、および１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ、ＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）；Ｈ、ＭＴＤ  ＡＢＩ−００７。バーは、平均±ＳＥ。ａ生理的食塩水／アルブミンベヒクルコントロールに対し有意な（ｐ＜０．０５）差がある。ｂＣｒｅｍｐｈｏｒＥＬベヒクルコントロールに対し有意な（ｐ＜０．０５）差がある。図４Ｂは、ＰＣ３腫瘍担持ＳＣＩＤマウスの抹消血における循環内皮前駆細胞（ＣＥＰ）の、治療後の生細胞レベルの変化を示す。治療は：Ａ、生理的食塩水／アルブミン；Ｂ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬコントロール；Ｃ、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）１．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ、Ｅ、およびＦ、それぞれ、メトロノームＡＢＩ−００７  ３、６、および１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ、ＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）；Ｈ、ＭＴＤ  ＡＢＩ−００７。バーは、平均±ＳＥ。ａ生理的食塩水／アルブミンベヒクルコントロールに対し有意な（ｐ＜０．０５）差がある。ｂＣｒｅｍｐｈｏｒＥＬベヒクルコントロールに対し有意な（ｐ＜０．０５）差がある。
【図５】図５Ａは、治療されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１（■）およびＰＣ３（□）異種移植片の、腫瘍内微小血管密度を示す。治療は：Ａ、生理的食塩水／アルブミン；Ｂ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬコントロール；Ｃ、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）１．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ、Ｅ、およびＦ、それぞれ、メトロノームＡＢＩ−００７  ３、６、および１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ、ＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ；Ｈ、ＭＴＤ  ＡＢＩ−００７。バーは、平均±ＳＥ。図５Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍担持ＳＣＩＤマウスにおける、腫瘍内微小血管密度と、抹消血におけるＣＥＰ生細胞数の間の相関を示す。図５Ｃは、ＰＣ３腫瘍担持ＳＣＩＤマウスにおける、腫瘍内微小血管密度と、抹消血におけるＣＥＰ生細胞数の間の相関を示す。
【図６】Ｂａｌｂ／ｃＪマウスの横腹の皮下に注入したマトリゲルプラグにおける、線維芽細胞基本増殖因子（ｂＦＧＦ）誘発血管形成に対する、メトロノームまたはＭＴＤ処方使用ＡＢＩ−００７またはＴａｘｏｌの作用を示す。治療−Ａ，生理的食塩水／アルブミン；Ｂ，Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬコントロール；Ｃ，メトロノームＴａｘｏｌ  １．３ｍｇ／ｋｇ；Ｄ，Ｅ，Ｆ，メトロノームＡＢＩ−００７、それぞれ、３、６、および１０ｍｇ／ｋｇ；Ｇ，ＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ；Ｈ，ＭＴＤ  ＡＢＩ−００７。ｂＦＧＦ無し（−ｂＦＧＦ）で植えつけたマトリゲルを陰性コントロールとした。バーは、平均±ＳＥ。
【図７】図７Ａは、生理的食塩水コントロール投与後の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞における壊死を示す。矢印は、壊死部位を示す。図７Ｂは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）投与後の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞における壊死を示す。矢印は、壊死部位を示す。図７Ｃは、生理的食塩水コントロール投与後の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞における低酸素症を示す。矢印は、低酸素部位を示す。図７Ｄは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）投与後の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞における低酸素症を示す。矢印は、低酸素部位を示す。
【図８】図８Ａは、細胞傷害性およびクローン発生アッセイにおける、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処理細胞に対する、ＶＥＧＦ−ＡおよびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の作用を示す。結果は、生細胞が、未処理細胞のパーセントとして示される。黒丸は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみによって処理される細胞；白丸は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＶＥＧＦ−Ａによって処理される細胞；黒三角は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｔｉｎ（登録商標）によって処理される細胞を示す。図８Ｂは、細胞傷害性およびクローン発生アッセイにおける、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処理細胞に対する、ＶＥＧＦ−ＡおよびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の作用を示す。結果は、プレート当たりの、細胞コロニーの平均数として示される。
【図９】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌異種移植片の増殖に及ぼす、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）投与の作用を示す。黒四角は、生理的食塩水投与マウスの平均腫瘍体積；黒丸は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）投与マウスの平均腫瘍体積；黒ダイヤは、Ａｖａｓｔｉｎ投与マウスにおける平均腫瘍体積；白ダイヤは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（２ｍｇ／ｋｇ）投与マウスの平均腫瘍体積；白丸は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（４ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積；三角は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（８ｍｇ／ｋｇ）の平均腫瘍体積、を示す。ＡＢＸと表示される２本のバーは、二つのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）投与サイクルを示す。
【図１０】図１０Ａは、腫瘍担持マウスにおいて、ルシフェラーゼ発現ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の、リンパ節への転移に対する、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）投与の作用を示す。結果は、リンパ節抽出物におけるルシフェラーゼ活性レベルとして示す。図１０Ｂは、腫瘍担持マウスにおいて、ルシフェラーゼ発現ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の、肺への転移に対する、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）投与の作用を示す。結果は、肺細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性レベルとして示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明は、ホルモン受容体状態（例えば、個別の細胞（例えば、乳癌細胞）が、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現するか否か）に基づいて、乳癌を、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子によって治療する方法を提供する。治療はさらに、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子の投与を含む第１治療を、放射線照射、手術、少なくとも一つの他の化学療法剤などの第２治療と組み合わせて含む併用治療、または、ホルモン状態に基づく乳癌治療のための、それらの組み合わせを含んでもよい。治療はさらに、ホルモン受容体状態に基づく乳癌治療のためのメトロノーム治療を含んでもよい。
【００４５】
本発明は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、その優れた抗腫瘍活性、および低度の毒性および副作用によって、単独で、または、他の治療剤および／または治療方式と組み合わせて投与することが可能であり、さらに、ホルモン受容体状態に基づく乳癌治療のためのメトロノーム化学療法にも使用が可能であるという発見を含む。薬剤／キャリヤータンパクを含む組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））における著明に改善された安全プロフィールのために、我々は、このナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））による単独治療および併用治療は、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療において、非ナノ粒子処方による単独治療、または他の薬剤との併用化学療法よりも有効であると信ずる。さらに、放射線照射と組み合わせたナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の使用は、ホルモン受容体状態に基づく乳癌治療において、他の薬剤同士の組み合わせよりも有効であると考えられる。したがって、このナノ粒子組成物（特に、パクリタキセル／アルブミン・ナノ粒子組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、単独で用いても、他の化学療法剤と組み合わせても、または、他の治療方式と組み合わせても、きわめて効果的で、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療において、手術、放射線治療、および化学療法の欠点を克服する。
【００４６】
その実施態様の一つにおける本発明は、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療のための、タキサン、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む組成物の使用である。ある実施態様では、本発明は、ホルモン受容体状態に基づく乳癌治療のために、タキサン、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む第１治療法を、第２治療法、例えば、別の化学療法剤（単数または複数）、放射線照射などと組み合わせて使用することである。タキサンを含む第１治療法、および第２治療法は、増殖性異常を抱える哺乳動物に対し逐次的に投与することが可能であるし、または並行して投与することも可能であるし、場合によっては、同じ製薬組成物において同時に投与することも可能である。
【００４７】
さらに、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を用いるメトロノーム投与処方は、同じ薬剤組成物の、従来型のＭＴＤ投与スケジュールよりも有効であることが見出されている。さらに、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の、このメトロノーム投与処方は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）のメトロノーム投与法よりも有効であることが見出されている。
【００４８】
本明細書に記載される方法は、一般に、病気の治療において、特に、増殖性疾患の治療において有用である。本明細書で用いる「治療」とは、有益であるか、または所望の臨床結果を獲得するための対処法である。本発明の目的のためには、有益または所望の臨床結果は、例えば、ただしこれらに限定されないが、下記：一つ以上の症状の緩和、病気の程度の軽減、病気の安定（すなわち、悪化しないこと）状態、病気の拡散（例えば、転移）の阻止または遅延、病気の発生または再発の阻止または遅延、病気の進行の遅延または緩徐化、病状の軽快、および（部分的であれ、全体的であれ）寛解、の内のいずれか一つ以上を含む。さらに、「治療」に包含されるものとして、増殖性疾患の病理的結果の緩和がある。本発明の方法は、これらの治療局面のいずれか一つ以上を考慮の対象とする。
【００４９】
本明細書で用いる「増殖性疾患」は、腫瘍疾患（良性、または癌性を含む）および／または転移、該腫瘍または転移の局在する場所がどこであるかによらない、と定義され、さらに特異的には乳癌腫瘍と定義される。ある実施態様では、増殖性疾患は癌である。ある実施態様では、増殖性疾患は、良性または悪性腫瘍である。上記においても下記においても、腫瘍、腫瘍病、上皮癌、または癌について言及した場合、腫瘍および／または転移の場所がどこであれ、元の器官または組織における転移、および／または、任意の他の場所における転移も、それとは別に、またはそれに加えて含まれる。
【００５０】
本明細書で用いる「有効量」という用語は、ある指定の障害、病態、または疾患を治療する、例えば、その一つ以上の症状を寛解、緩和、軽減、および／または遅延させるのに十分な、化合物または組成物の量を指す。癌、または、他の、望まれない細胞増殖に関して言うと、有効量は、腫瘍を縮小させる、および／または、腫瘍の成長速度を下げる（例えば、腫瘍の増殖を抑える）、または、他の、望まれない細胞増殖を阻止、または遅延させるのに十分な量を含む。ある実施態様では、有効量は、発達を遅らせるのに十分な量である。ある実施態様では、有効量は、発生および／または再発を阻止または遅らせるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与において投与できる。癌の場合、薬剤または組成物の有効量は：（ｉ）癌細胞の数を下げる；（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小する；（ｉｉｉ）抹消器官に対する癌細胞の浸潤を、ある程度抑制、遅延、緩徐化するか、好ましくは阻止する；（ｉｖ）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度緩徐化する、好ましくは阻止する）；（ｖ）腫瘍増殖を抑制する；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を阻止または遅延する；および／または（ｖｉｉ）癌に関連する症状の一つ以上をある程度解除する、可能性がある。
【００５１】
ある実施態様では、一次腫瘍の治療法が提供される。ある実施態様では、転移癌（すなわち、一次腫瘍から転移した癌）の治療法が提供される。ある実施態様では、進行ステージ（単数または複数）の癌の治療法が提供される。ある実施態様では、乳癌（ＨＥＲ２陽性、またはＨＥＲ２陰性であってもよい）であって、例えば、進行性乳癌、ステージＩＶ乳癌、局所的進行癌、および転移乳癌などの治療法が提供される。ある実施態様では、固体腫瘍（例えば、進行固体腫瘍）の治療法が提供される。ある実施態様では、細胞増殖および／または細胞移動を抑える方法が提供される。本発明はさらに、本明細書に記載される増殖性疾患のいずれかについて、その発達を遅らせる方法を提供する。
【００５２】
「個体」という用語は、ヒトを含む哺乳動物である。個体は、例えば、ただしこれらに限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類を含む。ある実施態様では、個体はヒトである。個体（例えば、ヒト）は、進行疾患、または低度の疾患、例えば、低い腫瘍負荷を有していてもよい。ある実施態様では、個体は、増殖性疾患（例えば、癌）の初期ステージにある。ある実施態様では、個体は、増殖性疾患の進行ステージ（例えば、進行癌）にある。ある実施態様では、個体は、ＨＥＲ２陽性である。ある実施態様では、個体は、ＨＥＲ２陰性である。
【００５３】
本方法は、アジュバント療法において実行してもよい。「アジュバント療法」とは、増殖性疾患、特に癌の既往歴を持ち、全般的に（しかし、必ずしもそうでなくともよい）、治療、例えば、ただしこれらに限定されないが、手術（例えば、外科切除）、放射線治療、および化学療法などに反応的である、ある個体が置かれる臨床背景である。しかしながら、その増殖性疾患の既往歴のため、このような個体は、該疾患を発症するリスクを持つと考えられる。「アジュバント療法」における治療または投与とは、事後の治療方式を指す。リスクの程度（すなわち、アジュバント療法にある個体が、「高リスク」または「低リスク」と考えられる時点）は、いくつかの要因に依存するが、もっとも多くの場合、最初に治療されたときの病気の程度に依存する。本明細書において提供される方法はさらに、新しいアジュバント療法において実行してもよい、すなわち、本方法は、一次的／決定的治療の前に実行してもよい。ある実施態様では、個体は以前に一度も治療されたことがない。ある実施態様では、治療は第１次治療である。
【００５４】
本明細書に記載される、本発明の局面および実施態様は、複数の局面および複数の実施態様「から成る」および／または「から事実上成る」ことを含むことを理解しなければならない。
【００５５】
当業者であれば理解されるように、本明細書において「約」ある値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体を指向する実施態様を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」と述べる記述は、“Ｘ”に関する記述を含む。
【００５６】
ホルモン受容体状態が、本明細書に記載される治療法の適用のため、または、本明細書に記載される治療法選択のための「基礎として使用される」場合、ホルモン受容体状態は、治療の前および／または最中に測定され、得られた値は、臨床家によって、下記：（ａ）初回治療（単数または複数）受容における、個体の、十分な、または予想される適性；（ｂ）初回治療（単数または複数）受容における、個体の、十分な、または予想される不適性；（ｃ）治療に対する反応性；（ｄ）継続治療（単数または複数）受容における、個体の、十分な、または予想される適性；（ｅ）継続治療（単数または複数）受容における、個体の、十分な、または予想される不適性；（ｆ）用量の調整；または（ｇ）得られると思われる臨床利益の予想、のいずれかを評価する際に使用される。
治療法
本発明は、乳癌を、乳癌組織のホルモン受容体状態に基づいて、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子によって治療する方法を提供する。ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、ホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）、またはプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）の発現に基づいて決められる。ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、乳癌組織および／または細胞のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体、およびプロゲステロン受容体の発現に基づいて決められる。
【００５７】
ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体については低い。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の両方について低い場合、治療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）、またはプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）を発現しない（すなわち、陰性である）。ある実施態様では、乳癌組織のホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）とプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）の両方を発現しない（すなわち、陰性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の両方について陰性である場合、治療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体か、またはプロゲステロン受容体のいずれかを発現する（すなわち、陽性である）。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体と、プロゲステロン受容体の両方を発現する（すなわち、陽性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体について陽性である場合、治療法に対してより反応性が低い可能性が高い。
【００５８】
ある実施態様では、乳癌はさらに、ＨＥＲ２を発現する（ＨＥＲ２＋）。ある実施態様では、乳癌は、ＨＥＲ２を発現しない（ＨＥＲ２−）。
【００５９】
ある実施態様では、このナノ粒子組成物は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。ある実施態様では、このナノ粒子組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、タキサンはパクリタキセルである。ある実施態様では、キャリヤータンパクはアルブミンである。ある実施態様では、アルブミンはヒト血清アルブミンである。ある実施態様では、組成物におけるアルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。ある実施態様では、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、このパクリタキセル／アルブミン組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、ナノ粒子組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。
【００６０】
エストロゲンは、エストロゲン受容体（ＥＲ）の仲介の下に、正常な乳房上皮の成長および分化の調節に大きな役割を果たす（Ｐｉｋｅ  ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９３）１５（１）：１７−５３；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ＢＥ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９８８）４８：２４６−２５３）。エストロゲンは、細胞増殖を刺激し、かつ、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）を含む、他の遺伝子の発現を調節する。次に、ＰｇＲは、プロゲステロンの分裂促進作用を仲介し、さらに増殖を刺激する（Ｐｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ
ａｌ．，１９８８）。エストロゲン受容体（“ＥＲ”）陰性腫瘍と、ＥＲ陽性腫瘍の間の分子的違いは、ＥＲ陽性腫瘍とＥＲ陰性腫瘍の性質および生物学的行動は、ホルモン治療を行わない場合でもはっきり異なることを示す臨床観察に照らして重要である。例えば、ＥＲ陰性癌は、ＥＲ陽性腫瘍に比べて、より速やかに再発する傾向があり、遠隔器官部位において異なる再発率を示す。臨床的観察および分子プロフィールデータから、ＥＲおよびＰｇＲを両方とも発現しない腫瘍は、化学療法反応性の観点から見ると異なる臨床実体を代表することが示唆される（Ｃｏｌｌｅｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １１（８）：１０５７（２０００））。したがって、ＥＲ陰性乳癌およびＥＲ陽性乳癌は、同じ病気の表現型変動ではなく、二つの、異なる、病気実体である。
【００６１】
ある実施態様では、本方法は、ＥＲとＰｇＲの両方を発現しない腫瘍組織を有する患者のホルモン受容体状態に基づいて乳癌患者を特定することを含む。適切な患者には、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはオルタタキセル）、およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物の有効量が投与される。ある実施態様では、方法はさらに、該患者に対し、少なくとももう一つの、他の化学療法剤の有効量を投与することを含む。この少なくとももう一つの、他の化学療法剤は、該タキサンナノ粒子と並行して、または逐次的に投与されてもよい。ある実施態様では、この少なくとももう一つの、他の化学療法剤は、並行して、または逐次的に投与される、５−フルオロウラシル、エピルブシン、およびシクロフォスファミド（ＦＥＣ）を含む。これらの方法は、ＨＥＲ−２陽性であれ、ＨＥＲ−２陰性であれ、全患者集団の内の、ＥＲ（−）／ＰｇＲ（−）集団においてより高い効力を発揮する。
【００６２】
サンプル（例えば、乳癌組織）中のホルモン受容体状態を定量し、ホルモン受容体レベル（例えば、エストロゲン受容体レベルおよび／またはプロゲステロン受容体レベル）を測定するには、種々の方法を使用することが可能である。ＲＮＡレベルを測定する方法としては、例えば、ただし限定されないが、ハイブリダイゼーション（例えば、分離ＲＮＡのノーザンブロッティング、マイクロアレイ、および、ドットまたはスロットブロットまたは全体ＲＮＡ）、およびＰＣＲ利用法（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、および定量的リアルタイムＰＣＲ）などが挙げられる。例えば、ハイブリダイゼーションは、プローブにハイブリダイズするＲＮＡ配列を特定するノーザン分析によって実行することが可能である。このプローブは、３２Ｐなどの放射性同位元素、酵素、ジゴキシゲニンによって、またはビオチニル化によって標識化することが可能である。分析されるＲＮＡは、アガロースまたはポリアクリルアミドゲルにおいて電気泳動的に分離し、ニトロセルロース、ナイロン、または他の適切な膜に移し、当該技術分野で周知の標準的技術、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．の７．３９−７．５２節に記載される技術を用いてプローブにハイブリダイズさせることが可能である。
【００６３】
哺乳動物からのサンプルにおける特定ＲＮＡレベルを確かめるために、標準的ノーザンブロットが使用可能であるように、ＰＣＲ利用法、例えば、定量的リアルタイムＰＣＲの使用が可能である。一実施態様では、癌サンプルから単離された全体ｍＲＮＡに対し、ランダムヘキサマー・オリゴヌクレオチドプライマーを用いる逆転写を実行することが可能である。次に、得られたｃＤＮＡを、鋳型として、定量的リアルタイムＰＣＲ実験：特異的プローブ（例えば、一端に５′蛍光リポーター染料を、他端に３′消光染料を有するプローブ）の存在下に、順行および逆行オリゴヌクレオチドプライマーを用いるＰＣＲ実験において用いる。反応は、ある一定数のサイクル後に蓄積されるＰＣＲ産物の量ではなく、サイクル過程の間、ＰＣＲ産物の増幅が最初に検出される時点を用いて監視される。得られた定量化ＰＣＲ産物レベルは、元の癌サンプルにおけるｍＲＮＡレベルに相関させることが可能であり、次に、このｍＲＮＡレベルは、その癌の侵襲性と相関させることが可能である。
【００６４】
ポリペプチドホルモン受容体レベル（例えば、エストロゲン受容体タンパクレベルおよび／またはプロゲステロン受容体タンパクレベル）を測定する方法としては、例えば、ただし限定されないが、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、および免疫蛍光に基づく技術が挙げられる。これらの方法は、通常、特定のポリペプチドに対し、特異的結合親和性を有する抗体を用いる。「特異的結合親和性」とは、ある抗体が、同じ環境における、他の異なるポリペプチドに対し著明な交差反応を持つことなく、ある特定のポリペプチドと特異的に相互作用を持つ、その能力を指す。エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体に対し特異的結合親和性を持つ抗体は、エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体ポリペプチドと相互作用を持つことが可能である。
【００６５】
乳癌サンプルにおけるエストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体ポリペプチドのレベルは、例えば、定量的サンドイッチＥＬＩＳＡ技術を用いて測定することが可能である。乳癌組織サンプルはホモジェナイズし、抽出し、該抽出物の分液を、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体に対して特異的な抗体であらかじめコートした、マイクロタイタープレートの別々のウェルに加えてもよい。タンパク結合および続く洗浄後に、エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体に対して特異的な酵素結合抗体を、ウェルに加えてもよい。抗体結合および続く洗浄後に、標識接合ＩｇＧ（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−接合ＩｇＧ）を含む基質液をウェルに加えてもよい。次に、この標識を、分光光度計測によって定量し、その定量化レベルを、コントロールレベル、または基礎値と比較してもよい。得られた定量化ポリペプチドレベルは、その癌の侵襲性と相関させてもよい。
【００６６】
ポリペプチドレベルはさらに、免疫組織化学によって測定することも可能である。例えば、乳癌組織サンプルの切片は、抗−エストロゲン受容体、または抗−プロゲステロン受容体抗体によって処理してもよい。陰性コントロール切片は、一次抗体の代わりに、あらかじめ免疫させたウサギまたはマウス血清と共にインキュベートしてもよい。抗体結合および続く洗浄後、一次抗体は、適切な標識接合二次抗体（例えば、金接合、または酵素接合抗体）によって検出してもよい。次に、この標識は、現像され、画像分析システムを用いて定量化される。得られた定量化ポリペプチドレベルは、その癌の侵襲性と相関させてもよい。サンプルは、個別に処理されてもよいが、異なる組織のサンプル、または異なる患者から成る集団からのサンプルは、同時に処理されてもよい。このような処理法としては、例えば、ただし限定されないが、Ｋｏｎｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．４：８４４−８４７に記載されるような組織マイクロアレイが挙げられる。
【００６７】
ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、および免疫蛍光法のために適切な抗体は、標準的技術を用いて獲得することが可能である。さらに、癌の侵襲性に関連するポリペプチドに対する、市販の抗体を使用してもよい。
【００６８】
前述の、当該技術分野で公知の、種々の測定法に基づいて、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体などの、ホルモン受容体状態を定量してよい。例えば、免疫組織化学を用い、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体の核反応性を測定し、少なくとも２，０００個の腫瘍細胞における免疫反応性細胞のパーセントとして記録される、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現する、免疫反応性細胞のパーセントが定量されてもよい。乳癌組織は、該乳癌組織細胞の約１％以上から約１０％がエストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現する場合、低度のホルモン受容体状態を持つものとして特徴づけられる。乳癌組織は、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体などのホルモン受容体について、該乳癌組織細胞の約１％未満が該ホルモン受容体を発現する場合、該ホルモン受容体について発現しないまたは陰性として特徴づけられる。ある実施態様では、乳癌組織細胞の、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、または約０．９％の内のいずれかよりも低い数量が、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体などのホルモン受容体を発現する。ある実施態様では、乳癌組織細胞の、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、または約０．９％の内のいずれかよりも低い数量が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体を発現する。ある実施態様では、乳癌組織細胞の０％が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体を発現する。
化学療法剤との併用治療法
本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）少なくとも一つの他の有効量の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびオルタタキセルの内（および、ある実施態様では、事実上それらから成る）のいずれかである。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む。ある実施態様では、化学療法剤は、抗代謝剤（ヌクレオシド類縁体を含む）、白金系薬剤、アルキル化剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アントラサイクリン抗生物質、ビンカアルカロイド、プロテオソーム阻害剤、マクロライド、およびトポイソメラーゼ阻害剤の内（および、ある実施態様では、から成る群から選ばれる）のいずれかである。
【００６９】
ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体については低い。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の両方について低い場合、治療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）、またはプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）を発現しない（すなわち、陰性である）。ある実施態様では、乳癌組織のホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）とプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）の両方を発現しない（すなわち、陰性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の両方について陰性である場合、治療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体か、またはプロゲステロン受容体のいずれかを発現する（すなわち、陽性である）。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体と、プロゲステロン受容体の両方を発現する（すなわち、陽性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体について陽性である場合、治療法に対してより反応性が低い可能性が高い。
【００７０】
ある実施態様では、乳癌組織はさらに、ＨＥＲ２を発現する（ＨＥＲ２＋）。ある実施態様では、乳癌組織はさらに、ＨＥＲ２を発現しない（ＨＥＲ２−）。
【００７１】
ある実施態様では、方法は、個体に対し、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；および、ｂ）少なくとも一つの他の有効量の化学療法剤を投与することを含む。ある実施態様では、このパクリタキセル／アルブミン・ナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。ある実施態様では、このパクリタキセル／アルブミン・ナノ粒子組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、組成物におけるアルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。ある実施態様では、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、このパクリタキセル／アルブミン組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、ナノ粒子組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。
【００７２】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）有効量のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；およびｂ）有効量の、少なくとも一つの他の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、逐次的、並行して、または同時的に投与するのに好ましい併用薬剤は、単一成分単独と比較した場合、抗増殖活性が強化されるもの、特に、増殖組織の縮退、および／または増殖性疾患の治癒をもたらす併用である。
【００７３】
本明細書に記載される化学療法剤は、薬剤それ自体であってもよいし、薬学的に受容可能な、その塩、および、薬学的に受容可能な、そのエステルの外、立体異性体、エナンチオマー、ラセミ混合物などであってもよい。本明細書に記載される化学療法剤（単数または複数）は、該薬剤（単数または複数）を含み、薬学的に受容可能な輸送ベヒクルなどを含む製薬組成物と同様に投与が可能である。
【００７４】
化学療法剤は、ナノ粒子組成物として存在してもよい。例えば、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）少なくとも一つの他の化学療法剤、およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、方法は、個体に対し、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物；およびｂ）少なくとも一つの他の化学療法剤、およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、を投与することを含む。ある実施態様では、化学療法剤は、チオコルヒチン、またはその誘導体（例えば、チオコルヒチン二量体、例えば、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００、およびｎａｂ−５８０１など）、ラパマイシンまたはその誘導体、および、ゲルダナマイシンまたはその誘導体（例えば、１７−アリルアミノゲルダマイシン（１７−ＡＡＧ））の内（および、ある実施態様では、から成る群から選ばれる）のいずれかである。ある実施態様では、化学療法剤はラパマイシンである。ある実施態様では、化学療法剤は１７−ＡＡＧである。
【００７５】
考慮の対象とされる化学療法剤の、例示の、非限定的リストが、本明細書に示される。適切な化学療法剤としては、例えば、ビンカアルカロイド、微小管形成を破壊する薬剤（例えば、コルヒチンおよびその誘導体）、抗血管形成剤、治療用抗体、ＥＧＦＲ標的剤、チロシンキナーゼ標的剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、一過性金属複合体、プロテアソーム阻害剤、抗代謝剤（例えば、ヌクレオシド類縁体）、アルキル化剤、白金系薬剤、アントラサイクリン抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、マクロライド、治療用抗体、レチノイド（例えば、全体トランス型レチノイン酸、またはその誘導体）；ゲルダナマイシン、またはその誘導体（例えば、１７−ＡＡＧ）、および、当該技術分野で周知の、他の標準的化学療法剤が挙げられる。
【００７６】
ある実施態様では、化学療法剤は、アドリアマイシン、コルヒチン、シクロフォスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキセート、ミトキサントロン、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキサンおよびその誘導体（例えば、パクリタキセルおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体など）、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ピポスルファン、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００、ｎａｂ−５８０１、イリノテカン、ＨＫＰ、オルタタキセル、ゲムシタビン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ビノレルビン、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、カペシタビン、Ａｌｉｍａ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）、ラパチニブ、ソラフェニブ、その誘導体、当該技術分野で公知の化学療法剤などの内（および、ある実施態様では、から成る群から選ばれる）のいずれかである。ある実施態様では、化学療法剤は、チオコルヒチン誘導体およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物である。
【００７７】
ある実施態様では、化学療法剤は、抗新生物剤であって、例えば、ただし限定されないが、カルボプラチン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロフォスファミド、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）などが挙げられる。
【００７８】
ある実施態様では、化学療法剤は、腫瘍増殖に関与する他の因子、例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒｂとも呼ばれる）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、またはＴＮＦの拮抗剤である。場合によっては、個体に、さらに一つ以上のサイトカインを投与すると有益なことがある。ある実施態様では、治療剤は、増殖阻害剤である。増殖阻害剤の適切な用量は、現在使用されるものであるが、増殖阻害剤およびタキサンの併合（協働）活動のために下げてもよい。
【００７９】
ある実施態様では、化学療法剤は、抗ＶＥＧＦ抗体、ＨＥＲ２抗体、インターフェロン、およびＨＧＦβ拮抗剤以外の化学療法剤である。
【００８０】
本明細書における化学療法剤への言及は、化学療法剤またはその誘導体にも適用される、したがって、本発明は、これらの実施態様（薬剤；薬剤、または誘導体（単数または複数））のいずれも含む。化学療法剤または他の化学成分の「誘導体」または「類縁体」としては、例えば、ただし限定されないが、該化学療法剤または成分に対し構造的に近似の化合物、または、該化学療法剤または成分と、同じ一般的化学クラスにある化合物が挙げられる。ある実施態様では、化学療法剤または成分の誘導体または類縁体は、該化学療法剤または成分に対し、近似の化学的および／または物理的特性（例えば、機能性など）を保持する。
【００８１】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の、チロシンキナーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の、チロシンキナーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。適切なチロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、タルセバ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブマレイン酸塩）、および、ラパチニブが挙げられる。ある実施態様では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ラパチニブである。ある実施態様では、チロシンキナーゼ阻害剤は、タルセバである。タルセバは、小型分子の、ヒトの、１型上皮増殖因子／上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ）阻害剤であって、ＩＩＩ相臨床治験において、進行性の、非小細胞型肺癌（ＮＳＣＬＣ）において生存率の増大を示した。ある実施態様では、本方法は、乳癌治療、例えば、転移乳癌の治療およびネオアジュバント療法における乳癌治療のためのものである。ある実施態様では、本方法は、進行した固体腫瘍の治療のためのものである。ある実施態様では、哺乳動物において腫瘍を発現するＥＧＦＲの増殖を抑制する方法であって、そのような腫瘍に感染する哺乳動物に対し、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびゲフィチニブを投与することを含み、ゲフィチニブがパルス投与される方法が提供される。
【００８２】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の抗代謝剤（例えば、ヌクレオシド類縁体、例えば、プリン類縁体およびピリミジン類縁体など）を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の抗代謝剤を投与することを含む、方法を提供する。「抗代謝剤」とは、代謝産物に構造的に近縁であるが、生体によって生産的には使用されない薬剤である。多くの抗代謝剤は、核酸、ＲＮＡ、およびＤＮＡの生産を妨げる。例えば、抗代謝剤は、ヌクレオシド類縁体であってもよく、例えば、ただし限定されないが、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、シタラビン、クラドリビン、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ、シトサール）、ドキソフルリジン、フルオロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル）、ＵＦＴ、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、チオグアニン（例えば、６−チオグアニン）を含む。他の抗代謝剤としては、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ（エルスパ）、デカルバジン（ＤＴＩＣ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、およびプロカルバジン（マツラン）が挙げられる。ある実施態様では、ヌクレオシド類縁体は、ゲムシタビン、フルオロウラシル、およびカペシタビンの内（および、ある実施態様では、事実上それらから成る）のいずれかである。ある実施態様では、本発明は、転移性乳癌、または局所的進行癌の治療用である。ある実施態様では、本発明は、転移性乳癌の第１次治療用である。ある実施態様では、本発明は、ネオアジュバント療法における乳癌治療用である。
【００８３】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のアルキル化剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のアルキル化剤を投与することを含む、方法を提供する。適切なアルキル化剤としては、例えば、ただし限定されないが、シクロフォスファミド（シトキサン）、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、チオテパ、ブスルファン、アルキルスルフォン酸塩、エチレンイミン、ナイトロジェンマスタード類縁体、エストラムスチン硫酸ナトリウム、イフォスファミド、ニトロソウレア、ロムスチン、およびストレプトゾシンが挙げられる。ある実施態様では、アルキル化剤はシクロフォスファミドである。ある実施態様では、シクロフォスファミドは、ナノ粒子組成物の投与前に投与される。ある実施態様では、本方法は、早期乳癌治療用である。ある実施態様では、本方法は、アジュバント療法およびネオアジュバント療法における乳癌治療用である。
【００８４】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の白金系薬剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の白金系薬剤を投与することを含む、方法を提供する。適切な白金系薬剤としては、例えば、ただし限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンが挙げられる。ある実施態様では、白金系薬剤は、カルボプラチンである。ある実施態様では、本方法は、乳癌（ＨＥＲ２陽性か、またはＨＥＲ２陰性で、転移乳癌および進行性乳癌を含む）の治療のためである。
【００８５】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のアントラサイクリン抗生物質を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））ならびにキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のアントラサイクリン抗生物質を投与することを含む、方法を提供する。適切なアントラサイクリン抗生物質としては、例えば、ただし限定されないが、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリダマイシン）、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシンが挙げられる。ある実施態様では、アントラサイクリンは、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、エピルビシン、およびドキソルビシンの内の（および、ある実施態様では、それらから成る群から選ばれる）いずれかである。ある実施態様では、本方法は、早期乳癌治療用である。ある実施態様では、本方法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法における乳癌治療用である。
【００８６】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のビンカアルカロイドを投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））ならびにキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のビンカアルカロイドを投与することを含む、方法を提供する。適切なビンカアルカロイドとしては、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデスチン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、およびＶＰ−１６が挙げられる。ある実施態様では、ビンカアルカロイドはビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））である。ある実施態様では、本方法は、ステージＩＶの乳癌治療用である。
【００８７】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のマクロライドを投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））ならびにキャリヤータンンパク（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のマクロライドを投与することを含む、方法を提供する。適切なマクロライドとしては、例えば、ラパマイシン、カルボマイシン、およびエリスロマイシンが挙げられる。ある実施態様では、マクロライドは、ラパマイシン、またはその誘導体である。ある実施態様では、本方法は、固体腫瘍の治療用である。
【００８８】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のトポイソメラーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））ならびにキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のトポイソメラーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、化学療法剤は、トポイソメラーゼ阻害剤であって、例えば、トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩの阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩの例示の阻害剤としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、カンプトテシン、例えば、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。トポイソメラーゼＩＩの例示の阻害剤としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、およびテノポシドが挙げられる。
【００８９】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の抗血管形成剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））ならびにキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の抗血管形成剤を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本方法は、転移乳癌治療用、およびアジュバント療法またはネオアジュバント療法における乳癌治療用である。
【００９０】
これまで、Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  ａｎｄ  Ｊａｉｎ  （２０００）によって掲載されるものを含め、たくさんの抗血管形成剤が特定され、当該技術分野において公知である。この抗血管形成剤は、天然のものであってもよいし、非天然のものであってもよい。ある実施態様では、化学療法剤は、合成の抗血管形成ペプチドである。例えば、小型の、ａｐｏｐｔｉｃ促進合成ペプチドの抗血管形成活性は、二つの機能ドメインを含むことが以前に報告されている。一つは、腫瘍の微小血管上のＣＤ１３受容体（アミノペプチダーゼＮ）を標的とし、他方は、細胞な取り込みの後ミトコンドリア膜を破壊する。Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９９）５（９）：１０３２−８．第２世代ペプチド二量体、ＨＫＰ（Ｈｕｎｔｅｒ  Ｋｉｌｌｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）と名づけられたＣＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２は、その抗腫瘍活性がさらに増強されることが認められた。したがって、ある実施態様では、抗血管形成剤はＨＫＰである。ある実施態様では、抗血管形成剤は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））以外のものである。
【００９１】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））ならびにキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））を投与することを含む、方法を提供する。
【００９２】
ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の治療用抗体を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））ならびにキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の治療用抗体を投与することを含む、方法を提供する。適切な治療用抗体としては、例えば、ただし限定されないが、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ））、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ））、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｍｙｅｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブｔｉｕｅｘｔａｎ、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、およびＢｅｘｘａｒ（トシツモマブ）が挙げられる。ある実施態様では、化学療法剤は、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）である。ある実施態様では、化学療法剤は、ＶＥＧＦまたはＨＥＲ２に対する抗体以外の、治療用抗体である。ある実施態様では、本方法は、ＨＥＲ２陽性乳癌の治療、例えば、進行性乳癌の治療、転移癌の治療、アジュバント療法における乳癌の治療、およびネオアジュバント療法における乳癌の治療などのための方法である。ある実施態様では、本方法は、転移乳癌、アジュバント療法における乳癌、およびネオアジュバント療法における乳癌の内のいずれかの治療用である。例えば、ある実施態様では、個体において、ＨＥＲ２陽性転移乳癌を治療する方法であって、個体に対し、１２５ｍｇ／ｍ２パクリタキセル、アルブミン・ナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）投与と並行して毎週、３週間、４週目を休薬期間として投与することを含む方法が提供される。
【００９３】
ある実施態様では、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、有効量のタキサンナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体は、細胞増殖（例えば、腫瘍細胞増殖）を相乗的に抑制する。ある実施態様では、少なくとも約１０％（例えば、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％の内の少なくともいずれかを含む）の細胞増殖が抑制される。ある実施態様では、タキサンはパクリタキセルである。ある実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。ある実施態様では、タキサンはパクリタキセルであり、ある実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。ある実施態様では、組成物のナノ粒子に含められているタキサンは、静注投与によって投与される。ある実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静注投与によって投与される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物に含められているタキサンも、抗ＶＥＧＦ抗体も、静注投与によって投与される。
【００９４】
ある実施態様では、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌腫瘍転移を抑制する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量の抗ＶＥＧＦ抗体を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、有効量のタキサンナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体は、腫瘍転移を相乗的に抑制する。ある実施態様では、少なくとも約１０％（例えば、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％の内の少なくともいずれかを含む）の転移が抑制される。ある実施態様では、リンパ節への転移を抑制する方法が提供される。ある実施態様では、肺に対する転移を抑制する方法が提供される。ある実施態様では、タキサンはパクリタキセルである。ある実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）である。ある実施態様では、タキサンはパクリタキセルであり、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）である。ある実施態様では、組成物のナノ粒子に含められているタキサンは、静注投与によって投与される。ある実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、静注投与によって投与される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物に含められているタキサンも、抗ＶＥＧＦ抗体も、静注投与によって投与される。
【００９５】
抗ＶＥＧＦ抗体の適切な用量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、約４、約６、約８、約１０、または約１２ｍｇ／ｋｇの内のいずれか）を含む。ある実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体の用量は、約４０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００、約２００、または約３００ｍｇ／ｍ２の内のいずれか）を含む。ある実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）である。
【００９６】
ナノ粒子組成物におけるタキサンの量および抗ＶＥＧＦ抗体の量の適切な組み合わせとしては、例えば、ナノ粒子組成物におけるタキサンは、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、約５、約１０、または約１５ｍｇ／ｋｇのいずれか）、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、または約１８ｍｇ／ｋｇの内のいずれか）；ナノ粒子組成物におけるタキサンは、約３ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２（例えば、約６、約１０、約１５、約３０、約４５、約６０、約１００、約１５０、約２００、または約３００ｍｇ／ｍ２のいずれか）、抗ＶＥＧＦ抗体は、約４０ｍｇ／ｍ２から約６００ｍｇ／ｍ２、例えば、約１００ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００、約２００、または約３００ｍｇ／ｍ２の内のいずれか）；ナノ粒子組成物におけるタキサンは、約３ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約６、約１０、約１５、約３０、約４５、約６０、約１００、約１５０、約２００、または約３００ｍｇ／ｍ２のいずれか）、抗ＶＥＧＦ抗体は、約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２、約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、または約１８ｍｇ／ｋｇの内のいずれか）が挙げられる。ある実施態様では、方法は、個体に対し、ナノ粒子組成物に含められているタキサンを少なくとも約２００ｍｇ／ｍ２、抗ＶＥＧＦ抗体を約２、約４、約８、または約１０ｍｇ／ｋｇの内の少なくともいずれか投与することを含む。
【００９７】
本方法のある実施態様では、タキサンナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体は、個体に対し同時に投与される。本方法のある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与は、並行する。タキサンナノ粒子組成物の併用療法のための一つの例示的投与処方としては、ナノ粒子組成物に含められているタキサンの１００ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２（例えば、２００ｍｇ／ｍ２）、少なくとも毎週（例えば、１、２、３、４、５、または６日毎）投与し、それと並行して、抗ＶＥＧＦの２ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、４、６、８、１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇの内のいずれか）、２週毎またはそれ以上の頻度（例えば、毎週、週２回、週３回）投与することが挙げられる。
【００９８】
ある実施態様では、タキサンナノ粒子組成物および抗ＶＥＧＦ抗体は、個体に対し逐次的に投与される。例えば、ある実施態様では、タキサンナノ粒子組成物は、抗ＶＥＧＦ抗体の投与の前に、少なくとも１（例えば、２、３、４、５、または６の内の少なくともいずれか）サイクル投与される。次に、抗ＶＥＧＦ抗体の投与が、週に少なくとも１回（例えば、２回）、少なくとも約３（例えば、４、５、または６）週行われる。タキサンナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、および抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ、例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））の併用療法のための、一つの例示的投与処方としては、ナノ粒子組成物に含められているタキサンを１０ｍｇ／ｋｇ、５日間毎日を、１週間を間にはさんで２サイクル、その後、抗ＶＥＧＦ抗体を２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、または８ｍｇ／ｋｇ用量で、週２回、６週間投与することが挙げられる。
【００９９】
ある実施態様では、ナノ粒子組成物に含められているタキサンに加えて、二つ以上の化学療法剤が投与される。これら二つ以上の化学療法剤は、異なるクラスの化学療法剤に属していてもよい（が、必ずしもそうでなくともよい）。これらの組み合わせの例は、本明細書において提供される。他の組み合わせも考慮の対象とされる。
【０１００】
ある実施態様では、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗代謝剤（例えば、ヌクレオシド類縁体、例えば、ゲムシタビン）、およびｃ）アントラサイクリン抗生物質（例えば、エピルビシン）を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の抗代謝剤（例えば、ヌクレオシド類縁体、例えば、ゲムシタビン）、およびｃ）有効量のアントラサイクリン抗生物質（例えば、エピルビシン）を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、本方法は、ネオアジュバント療法における乳癌治療用である。例えば、ある実施態様では、個体において、局所的に進行した／炎症性の癌を治療する方法であって、個体に対し：２２０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を２週間毎；２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを２週間毎；および５０ｍｇ／ｍ２のエピルビシンを２週間毎に投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、アジュバント療法において個体の乳癌を治療する方法であって、個体に対し：１７５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を２週間毎；２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを２週間毎、５０ｍｇ／ｍ２のエピルビシンを２週間毎に投与することを含む、方法が提供される。
【０１０１】
ある実施態様では、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）、およびｃ）治療用抗体（例えば、ａｎｔ−ＨＥＲ２抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））および抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）、および、ｃ）治療用抗体（例えば、ａｎｔ−ＨＥＲ２抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））および抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、本方法は、進行性乳癌、転移乳癌、および、アジュバント療法における乳癌の内のいずれかの治療用である。ある実施態様では、個体において転移乳癌を治療する方法であって、個体に対し：７５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、およびカルボプラチンＡＵＣ＝２を投与することを含み、該投与は、３週間は毎週、４週目を休薬期間として実施される、方法が提供される。ある実施態様では、本方法はさらに、約２〜４ｍｇ／ｋｇのＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）の毎週投与を含む。
【０１０２】
ある実施態様では、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）、およびｃ）ビンカアルカロイド（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）、およびｃ）ビンカアルカロイド（例えば、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））を投与することを含む、方法が提供される。
【０１０３】
ある実施態様では、個体において、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のアルキル化剤（例えば、シクロフォスファミド）、およびｃ）アントラサイクリン抗生物質（例えば、アドリアマイシン）を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、本発明は、個体において、増殖性疾患（例えば、癌）を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のアルキル化剤（例えば、シクロフォスファミド）、およびｃ）アントラサイクリン抗生物質（例えば、アドリアマイシン）を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、本方法は、初期ステージの乳癌治療用である。ある実施態様では、本方法は、アジュバント療法またはネオアジュバント療法における乳癌治療用である。例えば、ある実施態様では、個体において、初期ステージの乳癌を治療する方法であって、２６０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、６０ｍｇ／ｍ２のアドリアマイシン、および６００ｍｇ／ｍ２のシクロフォスファミドを投与することを含み、投与は２週間毎に１回行われる、方法が提供される。
【０１０４】
他の実施態様は表１に提示される。例えば、ある実施態様では、個体において、進行性乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のカルボプラチンを投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、本方法はさらに、個体に対し、有効量のＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）を投与することを含む。ある実施態様では、個体において、転移乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、個体において、進行した非小細胞肺癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のカルボプラチンを投与することを含む、方法が提供される。
【０１０５】
ある実施態様では、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはオルタタキセル）、およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子、および少なくとも一つの他の化学療法剤を含む組成物が提供される。本明細書に記載される組成物は、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療するために、有効量のタキサンおよび化学療法剤を含んでもよい。ある実施態様では、化学療法剤およびタキサンは、所定の比率、例えば、本明細書に記載される重量比で、組成物中に存在する。ある実施態様では、本発明は、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはオルタタキセル）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、有効量の少なくとも一つの他の化学療法剤と相乗的な組成物を提供する。ある実施態様では、他の化学療法剤は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ、例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。
【０１０６】
ある実施態様では、本発明は、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療において使用される、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む製薬組成物であって、使用が、少なくとも一つの他の化学療法剤との、同時および／または逐次投与を含む、製薬組成物を提供する。ある実施態様では、本発明は、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療において使用される、化学療法剤を含む製薬組成物であって、使用が、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物の同時および／または逐次投与を含む、製薬組成物を提供する。ある実施態様では、本発明は、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療において、同時的および／または逐次的に使用される、タキサン含有ナノ粒子組成物と、他の一つの化学療法剤とを含む組成物とを提供する。
投与方式
ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する前述の方法において、タキサン含有ナノ粒子を含む組成物（「ナノ粒子組成物」とも呼ばれる）、および化学療法剤は、同時的（すなわち、同時投与）および／または逐次的（すなわち、逐次投与）に投与することが可能である。
【０１０７】
ある実施態様では、ナノ粒子組成物、および化学療法剤（本明細書に記載される特異的化学療法剤を含む）が同時投与される。本明細書で用いる「同時投与」という用語は、ナノ粒子組成物および化学療法剤が、約１５分以下、例えば、約１０分以下、約５分以下、または約１分以下の内のいずれかの時間をおいて投与されることを意味する。これらの薬剤を同時に投与する場合、ナノ粒子における薬剤、および化学療法剤は、同じ組成物の中に含まれてもよいし（例えば、該ナノ粒子および該化学療法剤の両方を含む組成物）、あるいは、別々の組成物の中に含まれてもよい（例えば、該ナノ粒子は一組成物の中に含まれ、該化学療法剤は、もう一つの組成物の中に含まれる）。例えば、タキサンおよび化学療法剤は、少なくとも二つの異なるナノ粒子を含む単一組成物の中に存在してもよく、その場合、該組成物のナノ粒子の一部が、タキサンおよびキャリヤータンパクを含み、該組成物の残りのナノ粒子の一部が、化学療法剤とキャリヤータンパクを含む。本発明は、このような組成物を考慮の対象とし、これらを包含する。ある実施態様では、タキサンのみがナノ粒子に含まれる。ある実施態様では、ナノ粒子組成物中の薬剤、および化学療法剤の同時投与を、タキサンおよび／または化学療法剤の追加用量と組み合わせることも可能である。
【０１０８】
ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤は、逐次的に投与される。本明細書で用いる「逐次投与」という用語は、ナノ粒子組成物中の薬剤および化学療法剤が、約１５分を超える、例えば、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分またはそれ以上の分の内のいずれかを超える時間をおいて投与されることを意味する。ナノ粒子組成物、化学療法剤のどちらを先に投与してもよい。ナノ粒子組成物および化学療法剤は、別々の組成物に含まれ、これらは、同じパッケージに納められても、異なるパッケージに納められてもよい。
【０１０９】
ある実施態様では、ナノ粒子組成物と化学療法剤の投与は、並行する、すなわち、ナノ粒子組成物の投与期間と、化学療法剤の投与期間とは互いに重複する。ある実施態様では、ナノ粒子組成物と化学療法剤の投与は、並行しない。例えば、ある実施態様では、ナノ粒子組成物の投与は、化学療法剤が投与される前に終了する。ある実施態様では、化学療法剤の投与は、ナノ粒子組成物が投与される前に終了する。これら二つの非並行投与の間の時間間隔は、約２から８週間の範囲、例えば、約４週間にあってもよい。
【０１１０】
薬剤含有ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与頻度は、投与医師の判断に基づいて治療進行中に調整してもよい。別々に投与される場合、薬剤含有ナノ粒子組成物および化学療法剤は、異なる投与頻度または間隔で投与してもよい。例えば、薬剤含有ナノ粒子組成物は、毎週投与し、一方、化学療法剤は、それよりも高または低頻度で投与してもよい。ある実施態様では、薬剤含有ナノ粒子および／または化学療法剤の、連続的な放徐処方を使用してもよい。徐放を実現するための、種々の処方およびデバイスが当該技術分野で公知である。
【０１１１】
ナノ粒子組成物および化学療法剤は、同じ投与ルートを用いて投与してもよいし、異なる投与ルートを用いて投与してもよい。ある実施態様では（同時的および逐次的投与の両方について）、ナノ粒子組成物におけるタキサン、および化学療法剤は、所定の比率で投与される。例えば、ある実施態様では、ナノ粒子組成物におけるタキサンと、化学療法剤との重量比は、約１対１である。ある実施態様では、該重量比は、約０．００１対約１から約１０００対約１の間、または約０．０１対約１から約１００対約１の間にあってもよい。ある実施態様では、ナノ粒子組成物におけるタキサンと、化学療法剤との重量比は、約１００：１、約５０：１、約３０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、および約１：１の内のいずれか未満である。ある実施態様では、ナノ粒子組成物におけるタキサンと、化学療法剤との重量比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約３０：１、約５０：１、約１００：１の内のいずれかを超える。その他の比も考慮の対象とされる。
【０１１２】
タキサンおよび／または化学療法剤に対して要求される用量は、各薬剤が単独で投与される場合に通常要求される用量よりも低くてよい（しかし、必ずしもそうでなくてもよい）。したがって、ある実施態様では、ナノ粒子組成物における薬剤および／または化学療法剤の、治療的有効未満量が投与される。「治療的有効未満量」または「治療的有効未満レベル」とは、治療量よりも低い量、すなわち、ナノ粒子組成物における薬剤および／または化学療法剤が単独で投与される場合に通常使用される量よりも低い量を指す。この低下は、ある任意の投与において投与される量に反映されてもよいし、および／または、ある任意の期間に投与される量に反映されてもよい（頻度低下）。
【０１１３】
ある実施態様では、ナノ粒子組成物における薬剤の通常用量に対し、同程度の治療を実現するのに必要な用量として、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以上の内のいずれか低下させるのに十分なだけの化学療法剤が投与される。ある実施態様では、化学療法剤の通常用量に対し、同程度の治療を実現するのに必要な用量として、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以上の内のいずれか低下させるのに十分なだけのナノ粒子組成物における薬剤が投与される。
【０１１４】
ある実施態様では、ナノ粒子組成物におけるタキサンの用量および化学療法剤の用量は、それぞれが単独で投与される場合の、対応通常用量に比べると低下する。ある実施態様では、ナノ粒子組成物におけるタキサンおよび化学療法剤は、治療的有効未満量、すなわち、低下量において投与される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および／または化学療法剤の用量は、確立された最大毒性用量（ＭＴＤ）よりも事実上低い。例えば、ナノ粒子組成物および／または化学療法剤の用量は、ＭＴＤの約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、または約１０％未満である。
【０１１５】
本明細書に記載される投与形態の組み合わせを使用してもよい。本明細書に記載される併用治療法は、単独で実行してもよいし、別の治療法、例えば、手術、放射線照射、化学療法、免疫療法、遺伝子治療などと組み合わせて実行してもよい。さらに、増殖性疾患を発症する危険性の比較的高いヒトは、該疾患の発症を抑制および／または遅延させるために治療を受けてもよい。
【０１１６】
当業者であれば理解されるように、化学療法剤の適切な用量は、該化学療法剤が、単独か、または他の化学療法剤と組み合わせて投与されている臨床治療において既に採用されるものと近似する。用量の変動は、治療される病態に応じて起こる場合が多い。既述のように、ある実施態様では、化学療法剤は、レベルを低下させて投与してもよい。
【０１１７】
本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、個体（例えば、ヒト）に対し、各種のルートから、例えば、非経口的に、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸引、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、硬膜下腔内、または経皮などのルートを通じて投与することが可能である。例えば、ナノ粒子組成物は、気道の病態を治療するために吸引によって投与することが可能である。本組成物は、呼吸器病態、例えば、肺線維症、閉塞性細気管支炎、肺癌、気管支肺胞癌などを治療するのに使用することが可能である。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は静注投与される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は経口的に投与される。
【０１１８】
ナノ粒子組成物投与の投与頻度は、併用療法の性質、および治療される特定の疾患に依存する。例示の投与頻度としては、例えば、ただし限定されないが、休薬なしに毎週；毎週で、４週の内３週；３週毎に１週；２週毎に１週；毎週、３週の内２週が挙げられる。さらに表１を参照されたい。
【０１１９】
ナノ粒子組成物におけるタキサンの用量は、併用治療の性質、および治療される特定の疾患に応じて変動する。用量は、所望の反応、例えば、特定の疾患に対する治療的、または予防的反応をもたらすのに十分でなければならない。ナノ粒子組成物におけるタキサン（ある実施態様では、パクリタキセル）の例示の用量として、例えば、ただし限定されないが、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、および約３００ｍｇ／ｍ２の内のいずれかが挙げられる。例えば、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの用量は、３週スケジュールで投与する場合、１００〜４００ｍｇ／ｍ２、または、毎週スケジュールで投与する場合、５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。さらに表１を参照されたい。
【０１２０】
ナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の、他の例示の投与スケジュールとしては、例えば、ただし限定されないが、１００ｍｇ／ｍ２、毎週、休薬期間無し；７５ｍｇ／ｍ２、毎週、４週の内３週；１００ｍｇ／ｍ２、毎週、４週の内３週；１２５ｍｇ／ｍ２、毎週、４週の内３週；１２５ｍｇ／ｍ２、毎週、３週の内２週；１３０ｍｇ／ｍ２、毎週、休薬期間無し；１７５ｍｇ／ｍ２、２週毎に１週；２６０ｍｇ／ｍ２、２週毎に１週；２６０ｍｇ／ｍ２、３週毎に１週；１８０〜３００ｍｇ／ｍ２、３週毎；６０〜１７５ｍｇ／ｍ２、毎週、休薬期間無し、が挙げられる。さらに、タキサン（単独、または併用治療において）は、本明細書に記載されるメトロノーム投与処方にしたがって投与することが可能である。
【０１２１】
ナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、他剤との例示の併用投与スケジュールとしては、例えば、ただし限定されないが、１２５ｍｇ／ｍ２、毎週、３週の内２週、プラス、８２５ｍｇ／ｍ２Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、毎日が挙げられる。ナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、およびＸｅｌｏｄａ（登録商標）の用量は、特定の疾患、または治療される患者に応じて変動してよい。用量は、所望の反応、例えば、特定の疾患に対する治療的、または予防的反応をもたらすのに十分でなければならない。併用療法における、ナノ粒子組成物（ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の例示の用量として、例えば、ただし限定されないが、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、および約２６０ｍｇ／ｍ２の内のいずれかが挙げられる。例えば、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの用量は、毎週スケジュールで投与する場合休薬期間の有無に拘わらず、５０〜３００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。併用治療におけるＸｅｌｏｄａ（登録商標）の例示用量として、例えば、ただし限定されないが、約５５０ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２、約８２５ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、および約１２５０ｍｇ／ｍ２の内のいずれかが挙げられる。例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）の用量は、毎日スケジュールで投与する場合、休薬期間の有無に拘わらず、５００〜２５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。
【０１２２】
ナノ粒子組成物（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、他剤との例示の併用投与スケジュールとしては、例えば、ただし限定されないが、２６０ｍｇ／ｍ２、２週毎に１週、プラス、６０ｍｇ／ｍ２のアドリアマイシン、および６００ｍｇ／ｍ２のシクロフォスファミド、２週毎に１週；２２０〜３４０ｍｇ／ｍ２、３週毎に１週、プラス、カルボプラチン、ＡＵＣ＝６、３週毎に１週；１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、毎週、プラス、カルボプラチン、ＡＵＣ＝６、３週毎に１週；１７５ｍｇ／ｍ２、２週毎に１週、プラス、２０００ｍｇ／ｍ２、ゲムシタビン、および５０ｍｇ／ｍ２のエピルビシン、２週毎に１週；および、７５ｍｇ／ｍ２、毎週、４週の内３週、プラス、カルボプラチン、ＡＵＣ＝２、４週の内３週、が挙げられる。
【０１２３】
ある実施態様では、タキサンのナノ粒子組成物、および化学療法剤は、表１に記載の投与処方の内のいずれかにしたがって投与される。
【０１２４】
ある実施態様では、表１の列１から３５に提示されるように、個体において乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）少なくとも一つの、他の、有効量の化学療法剤を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与は、表１の列１から３５に表示される投与処方のいずれであってもよい。ある実施態様では、個体において転移乳癌を治療する方法であって、表１の列２、４〜８、および１０〜１５に提示されるように、個体に対し：ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、および、ｂ）少なくとも一つの、他の、有効量の化学療法剤を投与することを含む方法が提供される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与は、表１の列２、４〜８、および１０〜１５に示す投与処方のいずれかであってよい。
【０１２５】
ある実施態様では、表１の列１および１６に提示されるように、個体において進行性乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、およびｂ）少なくとも一つの、他の、有効量の化学療法剤を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与は、表１の列１および１６に表示される投与処方のいずれであってもよい。ある実施態様では、表１の列３に提示されるように、個体においてステージＩＶ乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）少なくとも一つの、他の、有効量の化学療法剤を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与は、表１の列３に表示される投与処方であってもよい。
【０１２６】
ある実施態様では、表１の列１８から２４に提示されるように、個体に対しアジュバント療法において乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）少なくとも一つの、他の、有効量の化学療法剤を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与は、表１の列１８から２４に表示される投与処方のいずれであってもよい。
【０１２７】
ある実施態様では、表１の列２５から３５に提示されるように、個体に対しネオアジュバント療法において乳癌を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）少なくとも一つの、他の、有効量の化学療法剤を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与は、表１の列２５から３５に表示される投与処方であってもよい。
【０１２８】
ある実施態様では、表１の列３６から３９に提示されるように、個体において固体腫瘍（進行固体腫瘍を含む）を治療する方法であって、個体に対し：ａ）タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）少なくとも一つの、他の、有効量の化学療法剤を投与することを含む、方法が提供される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物および化学療法剤の投与は、表１の列３６から３９に表示される投与処方のいずれであってもよい。
【０１２９】
【表１−１】
2014080443.tif 000002
【０１３０】
【表１−２】
2014080443.tif 000003
【０１３１】
【表１−３】
2014080443.tif 000004
【０１３２】
【表１−４】
2014080443.tif 000005
【０１３３】
【表１−５】
2014080443.tif 000006
【０１３４】
【表１−６】
2014080443.tif 000007
本明細書で用いる（例えば、表１において）ＡＢＸは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；ＧＷ５７２０１６は、ラパチニブ；Ｘｅｌは、カペシタビン、またはＸｅｌｏｄａ（登録商標）を指し；ベバシズマブは、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）とも呼ばれ；トラスツズマブは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）とも呼ばれ；ペムトレキセドは、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）とも呼ばれ；セツキシマブは、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）とも呼ばれ；ゲフィチニブは、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）とも呼ばれ；ＦＥＣは、５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロフォスファミドの組み合わせを指し；ＡＣは、アドリアマイシン・プラス・シクロフォスファミドの組み合わせを指し；ＴＡＣは、ＦＤＡ承認の、アジュバント乳癌処方を指し；ＲＡＤ００１は、ラパマイシンの誘導体を指す。
【０１３５】
本明細書で用いる（例えば、表１において）ＡＵＣは、曲線下面積を指し；ｑ４ｗｋは、４週毎投与を指し；ｑ３ｗｋは、３週毎投与を指し、ｑ２ｗｋは、２週毎投与を指し；ｑｗｋは、毎週投与を指し；ｑｗｋ×３／４は、３週間毎週投与で、４週目休薬を指し；ｑｗｋ×２／３は、２週間毎週投与で、３週目休薬を指す。
放射線治療および手術との併用治療
別の局面で、本発明は、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、タキサン（特に、タキサンを含むナノ粒子）およびキャリヤータンパクの投与を含む第１治療、および、放射線照射および／または手術を含む第２治療を含む方法を提供する。
【０１３６】
ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体について低い。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方について低い場合、本療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）、またはプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）を発現しない（すなわち、それに対して陰性である）。ある実施態様では、乳癌組織のホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）の両方を発現しない（すなわち、それに対して陰性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方について陰性である場合、本療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体か、プロゲステロン受容体のどちらかを発現する（すなわち、それに対して陽性である）。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方を発現する（すなわち、それに対して陽性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体について陽性である場合、本療法に対してより反応性が低い可能性が高い。
【０１３７】
ある実施態様では、乳癌組織はさらに、ＨＥＲ２を発現する（ＨＥＲ２＋）。ある実施態様では、乳癌組織はさらに、ＨＥＲ２を発現しない（ＨＥＲ２−）。
【０１３８】
ある実施態様では、本方法は：ａ）個体に対し、有効量のタキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含む組成物を投与することを含む、第１治療、およびｂ）放射線治療、手術、またはそれらの組み合わせを含む、第２治療を含む。ある実施態様では、タキサンは、キャリヤータンパク（例えば、アルブミン）によってコートされる。ある実施態様では、第２治療は放射線治療である。ある実施態様では、第２治療は手術である。
【０１３９】
ある実施態様では、本方法は：ａ）個体に対し、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む、第１治療、およびｂ）放射線治療、手術、またはそれらの組み合わせを含む、第２治療を含む。ある実施態様では、第２治療は放射線治療である。ある実施態様では、第２治療は手術である。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、該組成物における、アルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。ある実施態様では、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、このパクリタキセル／アルブミン組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、ナノ粒子組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。
【０１４０】
ナノ粒子組成物の投与は、放射線照射および／または手術の前でも、放射線照射および／または手術の後でも、または放射線照射および／または手術と並行してもよい。例えば、ナノ粒子組成物の投与は、数分から数週の範囲の間隔で、放射線照射および／または手術に先行または追随してもよい。ある実施態様では、第１治療と第２治療の間の期間は、タキサンおよび放射線照射／手術が、細胞に対し依然として有利な併用効果を及ぼすことが可能であるように選ばれる。例えば、ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）は、放射線照射および／または手術よりも、約１、約３、約６、約９、約１２、約１８、約２４、約４８、約６０、約７２、約８４、約９６、約１０８、約１２０時間の内のいずれか未満だけ、前に投与されてもよい。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は、放射線照射および／または手術よりも、約９時間未満前に投与される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は、放射線照射および／または手術よりも、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０日の内のいずれか日未満前に投与される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）は、放射線照射および／または手術よりも、約１、約３、約６、約９、約１２、約１８、約２４、約４８、約６０、約７２、約８４、約９６、約１０８、または約１２０時間の内のいずれか未満だけ、後に投与される。ある実施態様では、治療のための期間を著明に延長すること、二つの治療の間に数日から数週が経過するように延長することが望ましい場合がある。
【０１４１】
本発明において考慮の対象とされる放射線照射としては、例えば、ガンマ線、Ｘ線（外部ビーム）、および腫瘍細胞に対して向けられる放射性同位元素の指向性送達が挙げられる。他の形のＤＮＡ損傷因子、例えば、マイクロウェーブ、およびＵＶ被爆も考慮の対象とされる。放射線照射は、単一用量として与えてもよいし、用量分割スケジュールにしたがって、一連の、小用量として与えてもよい。本発明において考慮の対象とされる照射量は、約１から約１００Ｇｙの範囲を有し、例えば、約５から約８０、約１０から約５０Ｇｙ、または約１０Ｇｙなどである。全用量を、分割処方として与えてもよい。例えば、処方は、２Ｇｙの、分割された個別用量を含んでもよい。放射性同位元素の用量範囲は大きく変動するが、同位元素の半減期、および照射される放射線の強度およびタイプに依存する。
【０１４２】
放射線照射が、放射性同位元素の使用を含む場合、該同位元素は、放射性核種を標的組織に運ぶ、標的剤、例えば、治療用抗体に接合されてもよい。適切な放射性同位元素としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、アスタチン２１１、炭素１４、クロム５１、塩素３６、鉄５７、コバルト５８、銅６７、Ｅｕ１５２、ガリウム６７、水素３、ヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、鉄５９、燐３２、レニウム１８６、セレン７５、硫黄３５、テクネチウム９９ｍ、および／またはイットリウム９０が挙げられる。
【０１４３】
ある実施態様では、同程度の治療を実現するのに必要な、ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の通常用量を、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以上の内のいずれか低下させるのに十分な放射線照射が投与される。ある実施態様では、同程度の治療を実現するのに必要な、放射線照射の通常用量を、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以上の内のいずれか低下させるのに十分な、ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）が投与される。ある実施態様では、ナノ粒子組成物におけるタキサンの用量および放射線照射の用量は、それぞれが単独で投与される場合の、対応通常用量に比べると低下する。
【０１４４】
ある実施態様では、ナノ粒子組成物の投与、および放射線照射の併用は、超加算効果を産み出す。ある実施態様では、ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）は、９０ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与され、放射線照射は、毎日８０Ｇｙで５回投与される。
【０１４５】
本明細書に記載される手術は、癌組織の全てまたは一部が物理的に除去、摘出、および／または破壊される切除を含む。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍切除の外、手術による治療は、レーザー手術、低温手術、電気外科、顕微鏡手術（Ｍｏｈｓ手術）を含む。表層手術、前癌状態、または正常組織の除去も考慮の対象とされる。
【０１４６】
放射線照射および／または手術は、化学療法剤の投与に加えて実行してもよい。例えば、個体に先ず、タキサン含有ナノ粒子組成物、および少なくとも一つの、他の化学療法剤を投与し、次いで、放射線治療および／または手術を施してもよい。それとは別に、個体を先ず、放射線治療および／または手術で治療し、次いで、ナノ粒子組成物、および少なくとも一つの、他の化学療法剤を投与してもよい。他の組み合わせも考慮の対象とされる。
【０１４７】
化学療法剤の投与と組み合わせて上に開示される、ナノ粒子組成物の投与は、放射線治療および／または手術と組み合わされるものに対しても同様に適用が可能である。
【０１４８】
ある実施態様では、本発明は、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療法において使用される、タキサン（例えば、パクリタキセル）およびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む製薬組成物を提供し、ここに、使用は、放射線治療、手術、またはそれらの組み合わせを含む第２治療を含む。
メトロノーム治療
本発明は、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療法のための、メトロノーム治療処方を提供する。メトロノーム投与処方に基づいて、個体に対し、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはオルタタキセル）およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供される。本方法は、治療法、発症遅延、および、本明細書に記載される、その他の背景および構成にも適用が可能である。
【０１４９】
ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体またはプロゲステロン受容体について低い。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方について低い場合、本療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）、またはプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）を発現しない（すなわち、それに対して陰性である）。ある実施態様では、乳癌組織のホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）の両方を発現しない（すなわち、それに対して陰性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方について陰性である場合、本療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体か、プロゲステロン受容体のどちらかを発現する（すなわち、それに対して陽性である）。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体の両方を発現する（すなわち、それに対して陽性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体について陽性である場合、本療法に対してより反応性が低い可能性が高い。
【０１５０】
ある実施態様では、乳癌組織はさらに、ＨＥＲ２を発現する（ＨＥＲ２＋）。ある実施態様では、乳癌組織はさらに、ＨＥＲ２を発現しない（ＨＥＲ２−）。
【０１５１】
本明細書で用いる「メトロノーム投与処方」とは、休薬期間を設ける従来型スケジュール（以後、「標準的ＭＴＤスケジュール」または「標準的ＭＴＤ処方」と呼ぶ）による既定の最大許容用量よりも低い用量における、長い休薬期間無しの、タキサンの高頻度投与を指す。メトロノーム投与でも、ある期間において、標準的ＭＴＤスケジュールを通じて投与されるものと同じか、より低いか、またはより高い、蓄積用量が、最終的に投与される場合がある。ある場合、これは、時間枠および／または投与処方が実行される頻度を延長し、一方で、各投与において投与される量を下げることによって実現される。一般に、本発明のメトロノーム投与処方を通じて投与されるタキサンは、個体によってよりよく耐容される。メトロノーム投与はさらに、維持投与または慢性投与とも呼ばれる。
【０１５２】
ある実施態様では、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、この方法では、該ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、伝統的投与処方による、その最大許容用量の約０．２５％から約２５％である。ある実施態様では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、この方法では、該ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、伝統的投与処方による、その最大許容用量の約０．２５％から約２５％である。
【０１５３】
ある実施態様では、投与当たりの、ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の投与量は、任意の伝統的投与スケジュールによる同じ処方における同じタキサン（例えば、パクリタキセル）の、約１％、約２％、約３＆、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１８％、約２０％、約２２％、約２４％、または約２５％の内のいずれか未満である。伝統的投与スケジュールとは、一般に臨床背景において定められる投与スケジュールを指す。例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の伝統的投与スケジュールは、３週スケジュール、すなわち、該組成物の毎３週（３週置き）の投与である。
【０１５４】
ある実施態様では、投与当たりの、タキサン（例えば、パクリタキセル）の投与量は、対応するＭＴＤ値の約０．２５％から約２５％、例えば、対応するＭＴＤ値の約０．２５％から約２０％、約０．２５％から約１５％、約０．２５％から約１０％、約０．２５％から約２０％、および約０．２５％から約２５％の内のいずれかを含む。伝統的投与スケジュールによるタキサンのＭＴＤ値は、当業者であれば簡単に決定することが可能である。例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を伝統的３週投与スケジュールにしたがって投与する場合、ＭＴＤ値は、約３００ｍｇ／ｍ２である。
【０１５５】
ある実施態様では、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、この方法では、該ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。ある実施態様では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、この方法では、該ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。
【０１５６】
ある実施態様では、各投与におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１８、約２０、約２２、約２５、および約３０ｍｇ／ｍ２の内のいずれか未満である。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル）の用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約１５ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約１０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約５ｍｇ／ｍ２である。
【０１５７】
ナノ粒子組成物におけるタキサン（例えば、パクリタキセル）の投与頻度は、例えば、ただしこれらに限定されないが、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、または毎日の内の、少なくともいずれかである。通常、各投与間の間隔は、１週未満、例えば、約６、約５、約４、約３、約２、または１日のいずれか未満である。ある実施態様では、各投与間の間隔は一定である。例えば、投与は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、または毎週実行してもよい。ある実施態様では、投与は、１日２回、１日３回、またはさらに高頻度に実行することが可能である。
【０１５８】
本明細書に記載されるメトロノーム投与処方は、長期に亘って延長すること、例えば、約１ヶ月から約３年に延長することが可能である。例えば、投与処方は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８、約２４、約３０、および約３６ヶ月の内のいずれかの期間に延長することが可能である。一般に、投与スケジュールに休薬期間は無い。
【０１５９】
メトロノーム処方によって投与される、タキサン（例えば、パクリタキセル）の累積用量は、同じ期間に、標準的ＭＴＤ投与スケジュールにしたがって投与されるタキサンの累積用量よりも高い場合がある。ある実施態様では、メトロノーム処方によって投与される、タキサン（例えば、パクリタキセル）の累積用量は、同じ期間に、標準的ＭＴＤ投与スケジュールにしたがって投与されるタキサンの累積用量以下である。
【０１６０】
本明細書に提示される教示は、単に例示のためだけであり、メトロノーム投与処方は、本明細書に提示される教示、および、個別の標準的ＭＴＤスケジュールにしたがって通例にならって設計が可能であり、これらの実験において使用されるメトロノーム投与処方は、最適メトロノーム投与処方に到達するために、標準的ＭＴＤスケジュールに対して行う、投与間隔および持続時間における可能な変化の一例として単に役立てるだけのものであることを理解しなければならない。
【０１６１】
本明細書に記載されるメトロノーム投与処方は、単独で、増殖性疾患の治療として用いてもよいし、あるいは、併用治療背景において、例えば、本明細書に記載される併用治療として実行してもよい。ある実施態様では、メトロノーム治療投与処方は、標準的ＭＴＤ処方にしたがって投与される、他の既定の治療と組み合わせて、または関連させて使用してもよい。「組み合わせ、または関連させて」とは、本発明のメトロノーム投与処方は、既定の治療の標準的ＭＴＤ処方と同時に実行してもよいし、または、誘起治療によって個体に付与される利益を維持するための誘起治療コース、すなわち、腫瘍増殖を抑制しながら、他方では、個体の健康、または、個体の、次の誘起治療コースに対する耐久力を不当に脅かすことのないように行われる治療コースの合間に実行してもよい。例えば、メトロノーム投与処方は、ＭＴＤ化学療法の最初の、短いコースの後に採用されてもよい。
【０１６２】
本明細書に記載されるメトロノーム投与処方にしたがって投与されるナノ粒子組成物は、個体（例えば、ヒト）に対し、各種のルートから、例えば、非経口的に、例えば、静脈内、動脈内、肺内、経口、吸引、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、硬膜下腔内、または経皮などのルートを通じて投与することが可能である。例えば、ナノ粒子組成物は、気道の病態を治療するために吸引によって投与することが可能である。本組成物は、呼吸器病態、例えば、肺線維症、閉塞性気管支炎、肺癌、気管支肺胞癌などを治療するのに使用することが可能である。ある実施態様では、ナノ粒子組成物は経口的に投与される。
【０１６３】
いくつかの例示の実施態様が下記に提示される。
【０１６４】
ある実施態様では、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、この方法では、該ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、伝統的投与処方による、その最大許容用量の約０．２５％から約２５％である。ある実施態様では、タキサンは、キャリヤータンパク（例えば、アルブミン）によってコートされる。ある実施態様では、投与当たりの、タキサンの用量は、最大許容用量の、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１８％、約２０％、約２２％、約２４％、または約２５％の内のいずれか未満である。ある実施態様では、タキサンは、週に、１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ（すなわち、毎日）投与される。ある実施態様では、各投与間の間隔は、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、および約１日のいずれか未満である。ある実施態様では、タキサンは、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８、約２４、約３０、および約３６ヶ月の内の、少なくともいずれかの期間投与される。
【０１６５】
ある実施態様では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、この方法では、該ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、伝統的投与処方による、その最大許容用量の約０．２５％から約２５％である。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、該組成物における、アルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。ある実施態様では、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、このパクリタキセル／アルブミン組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、ナノ粒子組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。
【０１６６】
ある実施態様では、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、この方法では、該ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。ある実施態様では、タキサンは、キャリヤータンパク（例えば、アルブミン）によってコートされる。ある実施態様では、各投与におけるタキサンの用量は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１８、約２０、約２２、および約２５ｍｇ／ｍ２の内のいずれか未満である。ある実施態様では、タキサンは、週に、約１ｘ、約２ｘ、約３ｘ、約４ｘ、約５ｘ、約６ｘ、約７ｘ（すなわち、毎日）の内の少なくともいずれかにおいて投与される。ある実施態様では、各投与間の間隔は、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、および約１日のいずれか未満である。ある実施態様では、タキサンは、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８、約２４、約３０、および約３６ヶ月の内の、少なくともいずれかの期間投与される。
【０１６７】
ある実施態様では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与する方法が提供され、この方法では、該ナノ粒子組成物は、少なくとも１ヶ月の期間に亘って投与され、各投与間の間隔は、約１週以下であり、各投与におけるタキサンの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２である。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、該組成物における、アルブミンのパクリタキセルに対する重量比は、約１８：１以下、例えば、約９：１以下である。ある実施態様では、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、このパクリタキセル／アルブミン組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、パクリタキセルは、アルブミンによってコートされる。ある実施態様では、ナノ粒子組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。
【０１６８】
ある実施態様では、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（または、他のパクリタキセル／アルブミンナノ粒子組成物）は、毎日、約３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある実施態様では、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、毎日、約６ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある実施態様では、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、毎日、約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、毎日、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１６９】
本発明はさらに、本明細書に記載されるメトロノーム処方（単数または複数）に使用される組成物を提供する。ある実施態様では、タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物が提供され、組成物は、メトロノーム投与処方、例えば、本明細書に記載される投与処方にしたがって個体に対して投与される。
本発明の他の局面
別の局面では、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはオルタタキセルなど）およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。ある実施態様では、ホルモン受容体状態（例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づいて乳癌を治療する方法であって、オルタタキセルおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１７０】
ある実施態様では、乳癌を治療する方法であって、パクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む方法であって、この方法では、該ナノ粒子組成物は、表２に記載される投与処方のいずれかにしたがって投与される。ある実施態様では、この癌は、タキサン難治性の転移乳癌である。
【０１７１】
【表２】
2014080443.tif 000008
ナノ粒子組成物
本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル）、およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）（種々の実施態様では、から事実上成る）を含む。水溶性に乏しい薬剤（例えば、タキサン）のナノ粒子は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６；６，５０６，４０５；および６，５３７，５７９号に開示され、さらに、米国特許出願公開第２００５／０００４００２Ａ１に開示される。下記に提示される記述は、タキサンに対して特異的であるが、同じことが、他の薬剤、例えば、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、およびチオコルヒチン二量体にも適用されることを理解しなければならない。
【０１７２】
ある実施態様では、本組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば、約９００、約８００、約７００、約６００、約５００、約４００、約３００、約２００、および約１００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。ある実施態様では、ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。ある実施態様では、ナノ粒子の平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。ある実施態様では、ナノ粒子の平均直径は、約１００ｎｍ以下である。ある実施態様では、ナノ粒子の平均直径は、約２０から約２００ｎｍである。ある実施態様では、ナノ粒子の平均直径は、約４０から約４００ｎｍである。ある実施態様では、ナノ粒子は、滅菌的−ろ過可能である。
【０１７３】
本発明に記載されるナノ粒子は、乾燥処方として存在してもよいし（例えば、凍結乾燥組成物）、または、生物適合性媒体に縣濁させてもよい。適切な生物適合性媒体としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、水、緩衝化水性媒体、生理的食塩水、緩衝化生理的食塩水、必要に応じて緩衝化されるアミノ酸液、必要に応じて緩衝化されるタンパク液、必要に応じて緩衝化される糖液、必要に応じて緩衝化されるビタミン液、必要に応じて緩衝化される合成ポリマー液、脂質含有乳液などが挙げられる。
【０１７４】
「タンパク」という用語は、任意の長さ（完全長または断片を含む）の、ポリペプチド、またはアミノ酸のポリマーを指し、該ポリペプチドは、直鎖でも、分枝鎖であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、および／または、非アミノ酸によって中断されてもよい。本用語はさらに、自然に、または人手によって修飾される：例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作または修飾によって変えられる、アミノ酸ポリマーを包含する。さらに本用語に含まれるものとして、例えば、一つ以上のアミノ酸類縁体（例えば、非天然アミノ酸など）、および当該技術分野で公知の、その他の修飾体を含むポリペプチドが挙げられる。本明細書に記載されるタンパクは、天然産、すなわち、天然供給源（例えば、血液）から得られるか、または誘導されるものであってもよいが、合成（例えば、化学的合成、または組み換えＤＮＡ技術による合成）されてもよい。
【０１７５】
適切な担体タンパクの例としては、通常、血液または血漿の中に見出されるタンパクであって、例えば、ただしこれらに限定されないが、アルブミン、免疫グロブリン、例えば、ＩｇＡ、脂質タンパク、アポリポタンパクＢ、アルファ酸糖タンパク、ベータ−２−マクログロブリン、チログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、因子ＶＩＩ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸ、因子Ｘなどが挙げられる。ある実施態様では、キャリヤータンパクは、非血液タンパク、例えば、カゼイン、α−ラクトアルブミン、およびβ−ラクトアルブミンである。キャリヤータンパクは、天然起源のものであってもよいし、合成的に調製されてもよい。ある実施態様では、薬学的に受容可能な担体は、アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、きわめて可溶な、Ｍｒ６５Ｋの、顆粒状タンパクであり、５８５個のアミノ酸から成る。ＨＳＡは、血漿においてもっとも豊富なタンパクであり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０−８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および１個のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含む。ＨＳＡ溶液の静注投与は、循環血液量減少性ショックの予防と治療において（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ，ＪＡＭＡ  ２３７:３５５−３６０，４６０−４６３（１９７７））および、Ｈｏｕｓｅｒ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ，１５０：８１１−８１６（１９８０）を参照）、かつ、新生児高ビリルビン血症の治療における交換輸血関連において（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，６：８５−１２０（１９８０）を参照）適応することが示されている。他のアルブミン、例えば、ウシ血清アルブミンも考慮の対象とされる。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、非ヒト哺乳類、例えば、獣医学（例えば、家庭内ペット、および農業関係）におけるこれらの組成物の使用背景において適切であると考えられる。
【０１７６】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸に対し、合計８個）を持ち、様々の組のタキサンに、特に、中性、および陰性荷電の疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６））。二つの高親和性結合部位が、ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡに仮定されている。これらのサブドメインは、リガンドの極性特徴のための付着点として機能する表面近くに、荷電性のリシンおよびアルギニンを有する、高度に延長した疎水性ポケットである（例えば、Ｆｅｈｓｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０：６８７−９２（１９８ａ），Ｖｏｒｕｍ，  Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．４６：３７９−９９（１９９９），Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．１４４１：１３１−４０（１９９０），Ｃｕｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：８２７−３５（１９９８），Ｓｕｇｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１２：４３９−４６（１９９９），Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５８：２０９−１５（１９９ｂ），および、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．４５：１５３−２０３（１９９４）を参照されたい）。パクリタキセルおよびプロポフォルは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８（７）：２１８７−９１（２００ａ），Ｐｕｒｃｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １４７８（ａ）：６１−８（２０００），Ａｌｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ４５：１０５３−６（１９９５）、および、Ｇａｒｒｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｅｓｐ．Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．Ｒｅａｎｉｍ．４１：３０８−１２（１９９４）を参照されたい）。さらに、ドセタキセルは、ヒトの血漿タンパクに結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １４（ｂ）：１４７−５１（１９９６）を参照されたい）。
【０１７７】
本組成物におけるキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）の役割は、一般に、タキサンのキャリヤーとなること、すなわち、本組成物におけるキャリヤータンパクは、キャリヤータンパクを含まない組成物と比べて、水性媒体においてタキサンをより容易に縣濁可能とし、または、その縣濁液の維持を助ける。これは、タキサンの可溶化のために有毒な溶媒（または、界面活性剤）を使用することを回避させ、そうすることによって、個体（例えば、ヒト）の中にタキサンが投与されたことによって起こる、一つ以上の副作用を抑えることが可能となる。したがって、ある実施態様では、本明細書に記載される組成物は、界面活性剤、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＲ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）を事実上含まない（例えば、非含有）。ある実施態様では、本明細書に記載される組成物は、界面活性剤を事実上含まない（例えば、非含有）。組成物は、該組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、該組成物が個体に対し投与された場合、個体において一つ以上の副作用（単数または複数）を引き起こすのに十分でない時、「事実上Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない」か、または、「事実上界面活性物質を含まない」。
【０１７８】
本明細書に記載される組成物中のキャリヤータンパクの量は、該組成物中の他の成分に応じて変動する。ある実施態様では、本組成物は、タキサンを、水性縣濁液において、例えば、安定なコロイド縣濁液（例えば、安定な、ナノ粒子縣濁液）として安定化させるのに十分な量としてキャリヤータンパクを含む。ある実施態様では、キャリヤータンパクは、水性媒体におけるタキサンの沈降速度を下げる量として存在する。粒子含有組成物では、キャリヤータンパクの量はさらに、タキサンナノ粒子のサイズおよび密度に依存する。
【０１７９】
タキサンは、それが、水性媒体の中に、長期間、例えば、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約２４、約３６、約４８、約６０、または約７２時間、縣濁を（例えば、目に見える沈降または沈殿無く）維持する時、水性縣濁液として「安定化」される。この縣濁液は、一般に、しかし必ずしもそうであるとは限らないが、個体（例えば、ヒト）に対する投与に適切である。縣濁液の安定性は、一般に（しかし必ずしもそうとは限らないが）、保存温度（例えば、室温（例えば、２０−２５℃）または冷蔵条件（例えば、４℃））で評価される。例えば、縣濁液は、該縣濁液調製の約１５分後、肉眼で見て、または１０００倍の光学顕微鏡で覗いて見て、綿状化または粒子凝集を示さないのであれば、保存温度において安定である。安定性はさらに、加速試験条件下に、例えば、約４０℃よりも高い温度で評価することも可能である。
【０１８０】
ある実施態様では、キャリヤータンパクは、タキサンを、ある濃度において、水性縣濁液において安定化させるのに十分な量として存在する。例えば、組成物におけるタキサンの濃度は、約０．１から約１００ｍｇ／ｍｌであり、例えば、約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１から約２０ｍｇ／ｍｌ、約１から約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌ、約４から約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかである。ある実施態様では、組成物におけるタキサンの濃度は、約１．３ｍｇ／ｍｌ、約１．５ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、および約５０ｍｇ／ｍｌの内の、少なくともいずれかである。ある実施態様では、キャリヤータンパクは、界面活性剤の使用を回避させる量として存在し、そのため、本組成物は、界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を含まないか、事実上含まない。
【０１８１】
ある実施態様では、液状の組成物は、約０．１％から約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または５０％（ｗ／ｖ））のキャリヤータンパクを含む。ある実施態様では、液状の組成物は、約０．５％から約５％（ｗ／ｖ）のキャリヤータンパクを含む。
【０１８２】
ある実施態様では、ナノ粒子組成物における、キャリヤータンパク、例えば、アルブミンの、タキサンに対する重量比は、十分量のタキサンが、細胞に結合するか、または、細胞によって運ばれるように選ばれる。キャリヤータンパクのタキサンに対する重量比は、種々のキャリヤータンパクとタキサンの組み合わせに対して最適化されなければならないが、一般に、キャリヤータンパク、例えば、アルブミンの、タキサンに対する重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１から約１００：１、約０．０２：１から約５０：１、約０．０５：１から約２０：１、約０．１：１から約２０：１、約１：１から約１８：１、約２：１から約１５：１、約３：１から約１２：１、約４：１から約１０：１、約５：１から約９：１、または約９：１である。ある実施態様では、キャリヤータンパクの、タキサンに対する重量比は、約１８：１以下、約１５：１以下、約１４：１以下、約１３：１以下、約１２：１以下、約１１：１以下、約１０：１以下、約９：１以下、約８：１以下、約７：１以下、約６：１以下、約５：１以下、約４：１以下、および約３：１以下のいずれかである。
【０１８３】
ある実施態様では、キャリヤータンパクは、組成物を、個体（例えば、ヒト）に対し、著明な副作用無しに投与することを可能とする。ある実施態様では、キャリヤータンパク（例えば、アルブミン）は、ヒトに対するタキサン投与の、一つ以上の副作用を抑えるのに有効な量として存在する。「タキサン投与の、一つ以上の副作用を抑える」という用語は、タキサンによって引き起こされる一つ以上の有害作用、および送達ベヒクル（例えば、タキサンを注入に相応しいものとする溶媒）によって引き起こされる副作用の軽減、緩和、除去、または回避を指す。このような副作用としては、例えば、骨髄機能抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈過敏、静脈炎、疼痛、皮膚過敏、抹消ニューロパチー、好中球減少発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、血管外溢出、およびそれらの組み合わせが挙げられる。しかしながら、これらの副作用は、単に例示的なものであって、タキサンに関連する他の副作用、または副作用の組み合わせも軽減することが可能である。
【０１８４】
ある実施態様では、本組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含む。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、ヒトアルブミンＵＳＰによって安定化されるパクリタキセル処方であり、これは、直接注入が可能な生理的溶液の中に分散させることが可能である。適切な水性媒体、例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液、または５％デキストロース注射液の中に分散されると、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、安定な、パクリタキセルの、コロイド縣濁液を形成する。このコロイド縣濁液におけるナノ粒子の平均粒径は、約１３０ナノメートルである。ＨＳＡは、水に簡単に可溶であるから、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、希釈液（０．１ｍｇ／ｍｌパクリタキセル）から濃縮液（２０ｍｇ／ｍｌパクリタキセル）に亘る、広範囲の濃度、例えば、約２ｍｇ／ｍｌから約８ｍｇ／ｍｌまで、約５ｍｇ／ｍｌに再構成することが可能である。
【０１８５】
ナノ粒子組成物の製法は、当該技術分野で公知である。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル）およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子は、高せん断力条件下（例えば、超音波処理、高圧ホモジェニゼーションなど）に調製することが可能である。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６；６，５０６，４０５；および６，５３７，５７９号、さらに、米国特許出願公開第２００５／０００４００２Ａ１号に開示される。
【０１８６】
簡単に言うと、タキサン（例えば、ドセタキセル）は、有機溶媒に溶解され、この溶液は、ヒトの血清アルブミン溶液に加えられる。この混合物に対し、高圧ホモジェニゼーションを実施する。次に、有機溶媒を蒸発によって除去する。得られた分散液はさらに凍結することが可能である。適切な有機溶媒としては、例えば、ケトン類、エステル類、塩素化溶媒、および、当該技術分野で公知のその他の溶媒が挙げられる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレン、およびクロロフォルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：ａの比を持つ）であってもよい。
ナノ粒子組成物における他の成分
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤、または安定剤を含む組成物の中に存在することも可能である。例えば、ナノ粒子の陰性ゼータ電位を増すことによって安定性を増すために、いくつかの陰性荷電成分を加えてもよい。このような陰性荷電成分としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、グリコール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸、およびその他から成る胆汁酸の胆汁塩；リン脂質、例えば、レシチン（卵黄）主成分リン脂質で、下記のフォスファチジルコリン類:パルミトイルオレオイルフォスファチジルコリン、パルミトイルリ
ノオレオイルフォスファチジルコリン、ステアロイルリノオレオイルフォスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルフォスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルフォスファチジルコリン、およびジパルミトイルフォスファチジルコリンが挙げられる。他のリン脂質、例えば、Ｌ−α−ジミリストイルフォスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルフォスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルフォスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆フォスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物。さらに、陰性荷電界面活性剤または乳化剤、例えば、コレステリル硫酸ナトリウムも、添加剤として好適である。
【０１８７】
ある実施態様では、本組成物は、ヒトへの投与に好適である。ある実施態様では、本組成物は、哺乳動物、例えば、獣医学的背景におけるもの、家庭内ペット、および農業動物への投与に好適である。ナノ粒子組成物については、広く多様な好適な処方がある（例えば、米国特許第５，９１６，５９６および６，０９６，３３１号を参照）。下記の処方および方法は、単に例示的のものであり、いかなる意味でも限定的ではない。経口投与に好適な処方は、（ａ）液体溶液、例えば、希釈液、例えば、水、生理的食塩水、またはオレンジジュースに溶解させた、有効量の化合物、（ｂ）それぞれが、固体または顆粒として所定量の活性成分を含む、カプセル、散剤、または錠剤、（ｃ）適切な液体における縣濁液、および（ｄ）適切な乳液から成っていてもよい。錠剤形は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモでん粉、微細結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤、芳香剤、薬理学的に受容可能な賦形剤の内の一つ以上を含んでもよい。ローゼンジ形は、活性成分を香料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントの中に含み、香剤は、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアの中に活性成分を含み、乳液、ゲルなどは、活性成分の外に、当該技術分野で公知の賦形剤を含む。
【０１８８】
適切な担体、賦形剤、および希釈剤の例としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でん粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶セルロース、ポリビニールピロリドン、セルロース、水、生理的食塩水、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が挙げられる。この処方はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および縣濁剤、防腐剤、甘味剤、または芳香剤を含んでもよい。
【０１８９】
非経口投与に好適な処方としては、例えば、水性および非水性の、等張の、滅菌注射液で、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および、該処方を、意図されるレシピエントの血液と適合させる溶質を含む溶液、および、縣濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含む、水性および非水性の、滅菌縣濁液が挙げられる。処方は、単位用量、または複数用量密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルとして提示してもよいし、注射のために、使用の直前に、滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみを必要とする、凍結条件において保存してもよい。前述の種類の、滅菌散剤、顆粒、および錠剤からは、即席注射液および縣濁液を調製することが可能である。注射処方は好ましい。
【０１９０】
ある実施態様では、本組成物は、約４．５から約９．０のｐＨ範囲、例えば、約５．０から約８．０、約６．５から約７．５、および約６．５から約７．０のいずれかの範囲を持つように処方される。ある実施態様では、組成物のｐＨは、約６以上、例えば、６．５、７、または８（例えば、約８）の内のいずれか以上に処方される。本組成物はさらに、適切な等張性修飾因子、例えば、グリセロールの添加によって血液と等張となるように製造されてもよい。
キット
本発明はさらに、即席法で使用されるキットを提供する。本発明のキットは、乳癌患者のホルモン受容体状態（例えば、腫瘍組織は、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）の両方を発現しない）を特定するための検出手段を含む。ある実施態様では、キットは：（ａ）乳癌患者のエストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を検出するための薬剤；および、（ｂ）タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物を含む。ある実施態様では、キットは：（ａ）乳癌患者のエストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態を検出するための薬剤；および、（ｂ）エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体のホルモン受容体状態に基づく乳癌治療のための治療法に対する予想される反応性を評価するための案内を含み、該治療法は、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む。ある実施態様では、案内はさらに、有効量の組成物を患者に投与するための案内を提供する。
【０１９１】
ある実施態様では、本発明のキットはさらに、タキサン含有ナノ粒子組成物（または、単位剤形、および／または製造品）を含む、一つ以上の容器を含む。ある実施態様では、本発明のキットは、タキサン含有ナノ粒子組成物（または、単位剤形、および／または製造品）、および／または化学療法剤を含み、および、ある実施態様ではさらに、本明細書に記載される方法のいずれかにしたがって使用するための案内を含む。本キットはさらに、治療に好適な個体を選択するための説明を含んでもよい。本発明のキットにおいて支給される案内は、通常、ラベル、または包装挿入体（例えば、キットの中に含まれる紙のシート）であるが、機械の読み取りが可能な案内（例えば、磁気または光学的保存ディスクの上に担持される指令）も受容可能である。ある実施態様では、案内は、ホルモン受容体状態（例えば、腫瘍組織は、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）の両方を発現しない）に基づいて乳癌を治療する方法であって、個体に対し、タキサンおよびキャリヤータンパクを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を投与することを含む方法の案内を含む。
【０１９２】
ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体については低い。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の両方について低い場合、治療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、ホルモン受容体状態は、一つ以上のホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ）、またはプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）を発現しない（すなわち、陰性である）。ある実施態様では、乳癌組織のホルモン受容体状態は、エストロゲン受容体（ＥＲ）とプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）の両方を発現しない（すなわち、陰性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体とプロゲステロン受容体の両方について陰性である場合、治療法に対してより反応的である可能性が高い。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体か、またはプロゲステロン受容体のいずれかを発現する（すなわち、陽性である）。ある実施態様では、個体は、エストロゲン受容体と、プロゲステロン受容体の両方を発現する（すなわち、陽性である）。ある実施態様では、個体は、ホルモン受容体状態が、エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体について陽性である場合、治療法に対してより反応性が低い可能性が高い。
【０１９３】
ある実施態様では、乳癌組織はさらに、ＨＥＲ２を発現する（ＨＥＲ２＋）。ある実施態様では、乳癌組織はさらに、ＨＥＲ２を発現しない（ＨＥＲ２−）。
【０１９４】
ある実施態様では、キットは：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）少なくとも一つの、他の、有効量の化学療法剤、および、ｃ）ホルモン受容体状態（エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療において、該ナノ粒子と該化学療法剤を同時的および／または逐次的に投与するための案内、を含む。ある実施態様では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびオルタタキセルのいずれかである。ある実施態様では、キットは：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む組成物、ｂ）少なくとも一つの、他の、有効量の化学療法剤、および、ｃ）ホルモン受容体状態（エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療において、該ナノ粒子と該化学療法剤を同時的および／または逐次的に投与するための案内、を含む。
【０１９５】
ある実施態様では、キットは：ａ）タキサンおよびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）少なくとも一つの他の化学療法剤およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物、および、ｃ）ホルモン受容体状態（エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療において、該ナノ粒子組成物同士を同時的および／または逐次的に投与するための案内、を含む。ある実施態様では、キットは：ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む組成物、ｂ）少なくとも一つの他の化学療法剤およびキャリヤータンパク（例えば、アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物、を含むナノ粒子、および、ｃ）ホルモン受容体状態（エストロゲン受容体および／またはプロゲステロン受容体を発現しないこと）に基づく乳癌治療において、該ナノ粒子組成物同士を同時的および／または逐次的に投与するための案内、を含む。
【０１９６】
ナノ粒子および化学療法剤は、別々の容器に納めてもよいし、単一容器に納めてもよい。キットは、一つの、明瞭な組成物を含んでもよいし、二つ以上の組成物であって、一組成物はナノ粒子を含み、一組成物は化学療法剤を含む、複数組成物を含んでもよいことを理解しなければならない。
【０１９７】
本発明のキットは、包装に好適である。適切な包装法としては、例えば、ただしこれらに限定されないが、バイアル、瓶、ジャー、屈曲性包装（例えば、密封マイラー、またはプラスチックバッグ）などが挙げられる。キットは、必要に応じて、追加成分、例えば、バッファー、および説明情報を提供してもよい。
【０１９８】
ナノ粒子組成物の使用に関する案内は、一般に、意図する治療のための、用量、投与スケジュール、および投与ルートに関する情報を含む。容器は、単位用量、バルク包装（例えば、多用量パッケージ）、または、サブユニット用量であってもよい。例えば、個体について、長期間、例えば、１週、２週、３週、４週、６週、８週、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、またはそれ以上に亘って有効治療を実行するのに十分なものとして、本明細書に開示される用量のタキサン（例えば、タキサン）を含むキットが提供されてもよい。キットは、複数の単位用量のタキサンおよび製薬組成物、および、使用案内を含み、薬局、例えば、病院の薬局および調合薬局において、保存、使用するのに十分な量として包装されてもよい。
【０１９９】
当業者であれば、本発明の範囲および精神の範囲内でいくつかの変動が可能であることを認識するであろう。ここで、本発明は、下記の非限定的実施例を参照しながらさらに詳細に説明される。下記の実施例は、本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例を、いかなる意味でも、本発明の範囲を限定するものと思量してはならない。
【実施例】
【０２００】
（実施例１）
局所的進行性乳癌に対する、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、次いで、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロフォスファミド（ＦＥＣ）による、ネオアジュバント化学療法のＩＩ相治験
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、３週毎スケジュールにおいて、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ系パクリタキセルと比較すると、効力はより大きく、毒性はより好ましい（Ｇｒａｄｉｓｈａｒ  ＷＪ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２３：７７９４−７８０３）。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の毎週投与は、タキサン難治性転移乳癌において、３週毎スケジュールよりも低い毒性を示した（Ｂｌｕｍ  ＪＬ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２２：１４Ｓ，抄録５４３）。この治験は、局所的に進行した乳癌（ＬＡＢＣ）を持つ女性に対し、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、次いで、５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロフォスファミド（ＦＥＣ）による治療の活性および安全性プロフィールを確定するために設定されたものである。
【０２０１】
６６名のＬＡＢＣ女性に対し、術前に、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を毎週１００ｍｇ／ｍ２で連続１２週投与し、次いでＦＥＣを３週毎に４サイクル投与した。彼らの乳癌がＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２−）である場合、ＦＥＣは、５−フルオロウラシル：５００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン：１００ｍｇ／ｍ２、シクロフォスファミド：５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、これをＦＥＣ−１００と名づけた。彼らの癌がＨＥＲ陽性（ＨＥＲ２＋）である場合、ＦＥＣは、５−フルオロウラシル：５００ｍｇ／ｍ２、エピルビシン：７５ｍｇ／ｍ２、シクロフォスファミド：５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与した（ＦＥＣ−７５）。彼らは、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））を服用した。トラスツズマブは、ＨＥＲ２＋疾患の患者に対し、実験者の指示にしたがって、標準的毎週スケジュールにそってＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＦＥＣ−７５と共時投与された。
【０２０２】
治験の一次終末点は、ＦＥＣ治療の完了後における病理的に完全な反応率であった。二次終末点は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の完了時点で評価される、完全な臨床反応率、毒性／安全性、進行無しの生存、および完全な生存を含む。
【０２０３】
患者の年齢中央値は４７歳（２８−７０の範囲）。ステージＩＩＢの疾患が、患者の３３％に見られ、ステージＩＩＩＡは４２％、ステージＩＩＩＢは２４％であった。腫瘍は、エストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）を含む、ホルモン受容体状態について評価した。患者の５８％は、ＥＲまたはＰｇＲ陽性であり、４２％は、両受容体について陰性であった。ＨＥＲ２状態を患者について評価した、２９％は、ＨＥＲ２＋であり、７１％は、ＨＥＲ２陰性であった。５８名の患者（８９．２％）においてプロトコールが完了したが、残りの患者では治療は完了しなかった。全１２回のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）投与は、６１名の患者に行われた：４８名は、１２回投与を１２週に受け、１３名は、１２回投与を１３−１４週に受けた。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）に関する毒性データから、もっとも高頻度の毒性は、下痢、発疹、疲労、悪心、および感覚性ニューロパシーであることが示された。等級４または５の毒性は報告されず、等級３の、好中球欠乏血症が１名だけに報告された。
【０２０４】
１００ｍｇ／ｍ２で毎週、１２週間のＡｂｒａｘａｎｅでは、毒性は極小であるが、活性は確実で、局所進行性乳癌（ＬＡＢＣ）患者の３２％（２１／６５）において、臨床的に完全な反応率が達成された。Ａｂｒａｘａｎｅに続くＦＥＣの逐次処方は、全ての患者が切除を受け、３３％が乳房保存手術を受けたことを考慮すると、よく耐容された。
【０２０５】
表３に示すように、ＨＥＲ２陽性ＬＡＢＣにおける病理的完全反応（ｐＣＲ）乳癌率は、トラスツズマブとの共時治療では５６％であった。表４に示すように、ＨＥＲ２陰性、ホルモン受容体陰性のＬＡＢＣにおける、病理的完全反応（ｐＣＲ）乳癌率は２９％（５／１７）であった；ＨＥＲ２陰性、ＨＲ陽性ＬＡＢＣは１０％（３／２９）であった。
【０２０６】
【表３−１】
2014080443.tif 000009
【０２０７】
【表３−２】
2014080443.tif 000010
【０２０８】
【表４】
2014080443.tif 000011
Ａｂｒａｘａｎｅ続いてＦＥＣによる治療は、ＨＥＲ２陰性患者、および、トラスツズマブによって共時治療されたＨＥＲ２陽性患者の両方において高い効力を示した。この治療処方は、ＨＥＲ２陰性患者においても、ＨＥＲ２陽性患者集団においても、ＥＲおよび／またはＰｇＲ陽性の患者においてよりも、ＥＲおよびＰｇＲ陰性の患者において、有意により有効であった。
【０２０９】
（実施例２）
３週毎投与Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のＩＩＩ相試験で見た、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較した場合の、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）における反応の向上、および毒性の軽減
好中球減少血症および過敏症発生頻度の有意の低下、ステロイドの事前投与の不要、ニュロパシー持続時間の短縮、輸液時間の短縮、および高用量。
【０２１０】
転移肺癌（ＭＢＣ）個体において、ＡＢＩ−００７（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、すなわち、最初の、生物学的相互作用を持つで、ナノ粒子状アルブミン結合パクリタキセルで、溶媒をまったく含まないものを、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）系パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））と比較した。このＩＩＩ相試験は、前臨床試験において、Ｔａｘｏｌ（登録商標）に比べて、ＡＢＩ−００７の方が効力が優れ、毒性が低いことが示されたことを確認するために行った。個体は、ＡＢＩ−００７  ２６０ｍｇ／ｍ２（ｉｖ）、３０分、３週サイクル、準備投薬無し（ｎ＝２２９）、または、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、１７５ｍｇ／ｍ２ＩＶ、３時間、準備投薬有り（ｎ＝２２５）のいずれかにランダムに割り当てた。ＡＢＩ−００７は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）に比べ、有意に高い反応率（３３％対１９％；ｐ＝０．００１）を示し、および腫瘍進行までの時間が有意に長かった（２３．０対１６．９週；ＨＲ＝０．７５；ｐ＝０．００６）。ＡＢＩ−００７を服用した個体に、総合生存期間が長くなる傾向があった（６５．０対５５．７週；ｐ＝０．３７４）。非計画的分析において、ＡＢＩ−００７は、第２次、またはそれ以上の治療として服用した個体において生存を改善した（５６．４対４６．７週；ＨＲ＝０．７３；ｐ＝０．０２４）。等級４の好中球減少血症の発生頻度は、パクリタキセル用量の方が４９％高いにも拘わらず、ＡＢＩ−００７群の方が有意に低かった（９％対２２％；ｐ＜０．００１）。等級３の感覚ニュロパシーは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）群よりも、ＡＢＩ−００７群の方により一般的に見られた（１０％対２％；ｐ＜０．００１）が、管理は容易であり、Ｔａｘｏｌ（登録商標）の場合（中央値７３日）よりも速やかに改善した（中央値２２日）。重大な（等級３または４）治療関連性過敏反応は、準備投薬が無く、投薬時間もより短かったにも拘わらず、ＡＢＩ−００７群のいずれの個体にも見られなかった。一方、等級３の過敏反応が、標準的準備投薬をしたにも拘わらず、Ｔａｘｏｌ（登録商標）群に見られた（胸部痛：２名；アレルギー反応：３名）。プロトコールにしたがって、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン剤は、通例として、ＡＢＩ−００７群の個体には投与されなかったが、準備投薬が、ＡＢＩ−００７群の１８名の患者に対し、治療サイクルの２％において、嘔吐、筋肉痛／関節痛のために投与された。一方、Ｔａｘｏｌ（登録商標）群では、２２４名の個体（＞９９％）が、サイクルの９５％において準備投薬を服用した。この二つの治療アームの間で明らかに異なっていた、唯一の臨床化学的数値は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）服用個体の血清ブドウ糖レベルがより高いことで、これらの個体は、副作用（ＡＥ）としての高血糖症の頻度がより高いことが報告されていた（１５［７％］対３［１％］；ｐ＝０．００３）。以上まとめると、この個体集団において、ＡＢＩ−００７は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）に比べ、効力が高く、安全性プロフィールがより好適であることを示した。このように治療指数が改善されること、溶媒依存タキサンには必要とされる準備投薬が不要となることによって、このアルブミン結合パクリタキセルナノ粒子は、ＭＢ���治療において重大な進歩を表す。
【０２１１】
（実施例３）
タキサン難治性転移乳癌個体に対するＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）毎週投与
最近のＩＩ相臨床試験から、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）による治療時、その病気が進行した転移乳癌個体（すなわち、タキサン難治性個体）に対する、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子）の、１２５ｍｇ／ｍ２用量における毎週投与は、長期の疾患コントロールが示された。
【０２１２】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、最初の生物学的相互作用性組成物を代表すると考えられているが、この組成物は、一体的であることが判明した受容体介在（ｇｐ６０）経路を利用して、腫瘍細胞内において、活性成分パクリタキセルの高濃度を実現する。このＩＩ相試験は、タキサン難治性転移乳癌を持つ、７５名の個体を含んでいた。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、ステロイド／抗ヒスタミンの準備投薬またはＧ−ＣＳＦ予防無しで、毎週、１２５ｍｇ／ｍ２で３０分輸液して投与した。個体は、３週の投与後、１週間の休薬、これを２８日毎に繰り返した。腫瘍の取り込みを抑制する可能性のある界面活性剤を含むＴａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｒｅ（登録商標）と違って、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子の作用機序が、この難治性個体集団で、改善された結果をもたらすと考えられる。
【０２１３】
具体的には、データから、このようにあらかじめ高度の治療を受け、タキサンに暴露された個体集団において、毎週１２５ｍｇ／ｍ２という高用量にも拘わらず、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を中断したものは、７５名の個体の内僅かに３名（４％）、抹消性ニューロパシーのため、であることが示された。さらに、等級３の抹消性ニューロパシーを経験した人々についても、８０％は、通常、僅かに１または２週間の遅れの後、再び治療を再開することができ、平均してさらに４ヶ月、用量を下げてＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の服用を続行した。この速やかな改善は、我々の、ＩＩＩ相治験における観察と一致した。すなわち、パクリタキセル単独（すなわち、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）非含有）によって誘発された抹消性ニューロパシーは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）によって誘発されたものに比べ、急速に改善する。このＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）臨床治験における経験は、溶媒の作用から切り離して、化学療法剤そのもの、すなわち、パクリタキセルの作用を評価する最初の臨床的機会を提供する。ＩＩ相およびＩＩＩ相の経験に基づくデータから、今度は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）による抹消性ニューロパシーは、持続時間および個体に対する影響に関して、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）による抹消性ニューロパシーとは同じではないことが示唆される。
【０２１４】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）による抹消性ニューロパシーの臨床経験に関して、Ａｂｒａｘｉｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙは最近、２００名の癌研究者の調査を完了した。研究者に、Ｔａｘｏｌ（登録商標）によって誘発された抹消性ニューロパシーは、改善および／または寛解するのにどのぐらいかかりますかと尋ねたところ：２５％は、「７−１２ヶ月」と報告し、別の２３％は、「寛解せず」と報告した。Ｔａｘｏｒｅ（登録商標）に関して、パーセントは、それぞれ、２９％と７％であった。これらのデータは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）およびＴａｘｏｌ（登録商標）の包装挿入体の通知と一致する。
【０２１５】
タキサン難治性の、転移乳癌個体から成る、この予後不良の個体集団（８７％は内臓（肺および肝）病、６９％＞３転移部位、８８％はタキサン治療中に腫瘍成長）において、ＩＩ相試験データの分析から、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）が活性を持つことが示された。観察は、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）難治性個体における４４％疾病コントロール、および、Ｔａｘｏｌ（登録商標）難治性個体における３９％疾病コントロールを含む。転移背景においてＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）単独治療中に病気が進行したこれらの個体において（ｎ＝２７）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）毎週服用後、１９％の反応率が認められた。転移背景においてＴａｘｏｌ（登録商標）単独治療中に病気が進行したこれらの個体において（ｎ＝２３）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）毎週服用後、１３％の反応率が認められた。
【０２１６】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、ステロイドまたはＧ−ＣＳＦ予防無しで毎週３０分投与した場合、よく耐容されることが判明した：４等級好中球減少血症＝３％（Ｇ−ＣＳＦ無し）；４等級貧血＝１％；重大な過敏反応無し（準備投薬無しにも拘わらず）。この、事前に高度の治療を受けた個体集団において、７５％の個体は、Ａｂｒａｘａｎｅ毎週１２５ｍｇ／ｍ２という高用量を完全服用し、毒性／副作用による用量低下は無かった。３等級感覚ニューロパシーを発症した個体については、７７％が、用量を低下させ（７５〜１００ｍｇ／ｍ２）、さらに平均１２．２（範囲、１〜２８）のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）用量を服用した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を再開した、これらの個体の内、８０％（１０名の内８名）が、ニューロパシーが等級１または２に改善した後、薬剤の服用を再開することができたことは注目に値する。これらの結果は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、２６０ｍｇ／ｍ２、３週毎投与のＩＩＩ相治験において注目された観察、ニューロパシーは、急速に改善（中央値、２２日）するという所見を支持する。以上まとめると、これら二つの臨床治験から、パクリタキセルは単独投与した場合、発生するニューロパシーは、短期のようで、かつ容易に管理されることが示唆される。
【０２１７】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、アルブミン・パクリタキセル複合体を、血管から腫瘍間質へ輸送するのに、微小血管内皮細胞上のｇｐ６０受容体介在経路を利用するが、Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、この機構によって輸送されないことが示されている。さらに、アルブミン結合タンパクＳＰＡＲＣが、乳房腫瘍において過剰発現されるが、これが、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の腫瘍内蓄積の増加に関与している可能性がある。提案された機構は、一旦腫瘍間質に入ると、アルブミン・パクリタキセル複合体は、腫瘍細胞表面に存在するＳＰＡＲＣに結合し、非リソソーム機構によって腫瘍細胞の中に急速に取り込まれることを示唆する。
【０２１８】
さらに、現今のタキサン処方に一般に使用される界面活性剤／溶媒、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、およびＴＰＧＳは、パクリタキセルのアルブミンに対する結合を強力に抑制し、そうすることによって経内皮輸送を制限する。さらに別のデータからも、ＭＸ−１乳腺乳癌異種移植片において、等用量で、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）よりも、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の方が、統計的に優れた効力を持つことが示された。
【０２１９】
結論として、７５％の個体が、用量を低下させることなく、完全高用量で治療された。データから、溶媒Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）無しで、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子を単独で投与した場合、抹消性ニューロパシーの速やかな改善が示された。さらに別のデータから、個別結果の強化には作用機序が重要な役割を果たすという証拠が強調された。
（実施例４）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）は、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト腫瘍異種移植片において、標的性、抗血管形成性、アポトーシス促進ペプチド（ＨＫＰ）と相乗的に作動する。
【０２２０】
二つの機能ドメイン：一方は、腫瘍微小血管のＣＤ１３受容体（アミノペプチダーゼＮ）を標的とし、他方は、細胞内取り込み後、ミトコンドリア膜を破壊する、から構成される、アポトーシス促進性、小型合成ペプチドの抗血管形成活性が、従来報告されている。Ｎａｔ  Ｍｅｄ．１９９９  Ｓｅｐ；５（９）：１０３２−８を参照されたい。第２世代ペプチド二量体、ＣＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２は、ＨＫＰ（Ｈｕｎｔｅｒ
Ｋｉｌｌｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）と名づけられるが、より優れた抗腫瘍活性を持つことが見出された。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）などの抗血管形成剤は、５−フルオロウラシルなどの細胞傷害剤と組み合わされると協働作用を示すので、我々は、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト乳癌異種移植片において、抗血管形成剤ＨＫＰと、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）、すなわち、血管内皮のｇｐ６０受容体によって輸送される（Ｄｅｓａｉ，ＳＡＢＣＳ２００３）アルブミンナノ粒子パクリタキセルとの組み合わせを評価した。
【０２２１】
方法：確立されたＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト腫瘍異種移植片は、１００ｍｍ３の平均腫瘍体積を持っていた。マウスは、１２−１３匹の群にランダムに割り当て、ＨＫＰ、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、または、ＨＫＰおよびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で治療した。ＨＫＰは、ｉ．ｖ．（２５０ｕｇ）、週１回、１６週間投与した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、ｉ．ｖ．毎日５日間、１０ｍｇ／ｋｇ／日、治療の最初の１週のみ投与した。使用したＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の用量は、腫瘍の完全寛解を阻止し、ＨＫＰの作用が目に見えるように、そのＭＴＤ（３０ｍｇ／ｋｇ／日、ｑｄ×５）よりも事実上低いものとした。
【０２２２】
結果：治療１９週で、腫瘍体積は、コントロール群（１０，２９８ｍｍ３±２，５７０）、およびＨＫＰ（４，３７２ｍｍ３±２，４７０；ｐ＜０．０５対コントロール）の間、またはＡＢＩ−００７（３，９０９ｍｍ３±５０６；ｐ＜０．０１対コントロール）の間で有意に減少した。ＡＢＩ−００７とＨＫＰの併用は、いずれの単独治療よりも優って腫瘍体積を有意に減少させた（４１１ｍｍ３±３８６；ｐ＜０．０１対Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独治療、またはＨＫＰ単独治療）。治療はよく耐容された。
【０２２３】
結論：ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ヒト腫瘍異種移植片に対する、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子と、血管標的性、抗血管形成ペプチド二量体ＨＫＰ（ＣＮＧＲＣ−ＧＧ−ｄ（ＫＬＡＫＬＡＫ）２）との併用は、いずれかの薬剤の単独治療に比べ、腫瘍体積の有意の低下を示した。我々の結果から、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の、抗血管形成剤、例えば、ＨＫＰ、または恐らくＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）との併用は有益である可能性があることが示唆される。
【０２２４】
（実施例５）
ＡＢＩ−００７メトロノーム治療：アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子の抗血管形成および抗腫瘍活性
実施例５ａ
方法：ＡＢＩ−００７の抗血管形成活性を、ラットの大動脈リング、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖および管形成アッセイによって評価した。メトロノーム治療用のＡＢＩ−００７の最適用量は、Ｂａｌｂ／ｃ非腫瘍担持マウス（ｎ＝５／群；投与：１−３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ，ｑｄ×７）の抹消血における循環内皮前駆細胞（ＣＥＰ）を、フローサイトメトリーによって測定することによって決定した（Ｓｈａｋｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，７：１０１−１１１（２００５））。次いで、メトロノーム（ｑｄ；ｉ．ｐ．）およびＭＴＤ（ｑｄ×５、１サイクル；ｉ．ｖ．）ＡＢＩ−００７およびＴａｘｏｌ（登録商標）の抗腫瘍作用を評価し、ヒトのＭＤＡ−ＭＤ−２３１乳癌およびＰＣ３前立腺癌異種移植片を担持するＳＣＩＤマウスと比較した。
【０２２５】
結果：５ｎＭのＡＢＩ−００７は、ラット大動脈微小血管の成長、ヒト内皮細胞の増殖および管形成を、それぞれ、５３％、２４％、および７５％と有意に（ｐ＜０．０５）抑制した。メトロノーム治療に対するＡＢＩ−００７の最適用量は、ＣＥＰ測定値に基づき６−１０ｍｇ／ｋｇであることが観察された。メトロノームのＡＢＩ−００７（６ｍｇ／ｋｇ）は、両異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を有意（ｐ＜０．０５）に抑制したが、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ）では同様の結果は得られなかった。メトロノームで投与されたＡＢＩ−００７、Ｔａｘｏｌ（登録商標）のいずれもまったく減量を起こさなかった。ＭＴＤ  ＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ）よりも効果的に腫瘍増殖を抑制したが、前者には、有意な減量が観察された。興味あることに、メトロノームによるＡＢＩ−００７の抗腫瘍作用は、ＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）のそれに近似していた。
【０２２６】
結論：ＡＢＩ−００７は、メトロノーム処方において服用されると、強力な抗血管形成および抗腫瘍活性を示す。
実施例５ｂ
ラット大動脈リングアッセイ。１２ウェル組織培養プレートに、マトリゲル（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）をコートし、３７℃・５％ＣＯ２、３０分でゲル化させた。胸部大動脈を、８から１０週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから摘出し、１ｍｍ長断面リングに切り、マトリゲル被覆ウェルに載せ、さらに別のマトリゲルで覆った。第２のマトリゲル層が固定した後、リングをＥＧＭ−ＩＩで覆い、３７℃・５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。ＥＧＭ−ＩＩは、内皮細胞の基本培地（ＥＢＭ−ＩＩ；Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、プラス、ＥＧＭ−ＩＩ  Ｂｕｌｌｅｔｋｉｔ（Ｃａｍｂｒｅｘ）として販売される内皮細胞増殖因子から成る。続いて、この培養培地を、２％ＦＢＳ、０．２５μｇ／ｍｌアンフォテリシンＢ、および１０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを添加したＥＢＭ−ＩＩに変えた。大動脈リングを、ベヒクル（０．９％生理的食塩水／アルブミン）、カルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ；１２μｇ／ｍｌ）、またはＡＢＩ−００７（０．０５−１０ｎＭパクリタキセル）を含むＥＢＭ−ＩＩによって４日間処理し、５日目に写真撮影した。陽性コントロールとして、公知の抗血管形成剤であるＣＡＩを、臨床的実現可能濃度よりも高濃度で用いた。実験は、４匹の異なるラットから得た大動脈を用いて４回繰り返した。平方ピクセルで表される、血管形成発芽面積を、Ａｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ  ６．０によって定量化した。
【０２２７】
図１Ａに示すように、ＡＢＩ−００７は、ベヒクルコントロールに比べ、ラット大動脈微小血管の増殖を、濃度依存的に有意に抑制し、５ｎＭ（５３％抑制）および１０ｎＭ（６８％抑制）において統計的有意（ｐ＜０．０５）に達した。各濃度のＡＢＩ−００７において存在するアルブミンの量単独は血管形成を抑制しなかった。
【０２２８】
内皮細胞増殖アッセイ。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ；Ｃａｍｂｒｅｘ）を３７℃・５％ＣＯ２においてＥＧＭ−ＩＩにおいて維持した。ＨＵＶＥＣを、１２ウェルプレートに、３０，０００細胞／ウェルの密度で撒き、一晩放置して付着させた。次に、この培養媒体を吸引し、ベヒクル（０．９％生理的食塩水／アルブミン）、またはＡＢＩ−００７（０．０５−１０ｎＭパクリタキセル）を含む、新鮮な培養媒体を各ウェルに加えた。４８時間後、細胞をトリプシン処理し、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｚ１カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ）を用いてカウントした。実験は全て３回繰り返した。
【０２２９】
図１Ｂに示すように、ヒト内皮細胞の増殖は、ＡＢＩ−００７によって有意に抑制され、５ｎＭおよび１０ｎＭでは、抑制は、それぞれ、３６％および４１％であった。
【０２３０】
内皮細胞管形成アッセイ。８ウェルスライドチェンバーをマトリゲルでコートし、３７℃・５％ＣＯ２で３０分放置しゲル化させた。次に、ＨＵＶＥＣを、ベヒクル（０．９％生理的食塩水／アルブミン）、またはＡＢＩ−００７（０．０５−１０ｎＭパクリタキセル）を含むＥＧＭ−ＩＩにおいて、３０，０００細胞／ウェルの密度で撒き、３７℃・５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。インキュベーション後、スライドをＰＢＳで洗浄し、１００％メタノールで１０秒固定し、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋ液ＩＩ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）で２分染色した。管形成を分析するために、各ウェルを、２．５ｘ対物レンズを用いてディジタル撮影した。染色管をマスクするために閾値レベルを設定した。対応面積は、ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウェア（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｄｏｗｎｉｎｇｔｏｗｎ，ＰＡ）を用い、ピクセル数として測定した。実験は３回繰り返した。
【０２３１】
図１Ｃに示すように、ＡＢＩ−００７は、５ｎＭおよび１０ｎＭにおいて管形成を７５％阻止した。
【０２３２】
循環内皮細胞（ＣＥＣ）および循環内皮前駆細胞（ＣＥＰ）測定による、ＡＢＩ−００７の、生物学的インビボ最適用量の決定。６から８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃＪマウスを、下記の８群（それぞれ、ｎ＝５）ランダムに割り当てた：非治療、薬剤ベヒクル（０．９％生理的食塩水／アルブミン）のｉ．ｐ．ボーラス注入、または、ＡＢＩ−００７のｉ．ｐ．ボーラス注入で、１、３、６、１０、１５、または３０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル、毎日７日間。治療期間の終わりに、心臓穿刺によって血液サンプルを抽出し、ＥＤＴＡ含有吸引チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に採取した。ＣＥＣおよびＣＥＰは、４色フローサイトメトリーによって数えた。ＣＤ４５＋造血細胞を排除するために、ＣＤ４５に対して特異的なモノクロナール抗体を用いた。ＣＥＣおよび、そのＣＥＰサブセットは、マウス内皮マーカー、胎児肝キナーゼ１／ＶＥＧＦ受容体２（ｆｌｋ−１／ＶＥＧＦＲ２）、ＣＤ１３、およびＣＤ１１７（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて描き出した。ＣＥＣおよびＣＥＰ計数を妨げる血小板または細胞破砕物の可能性を排除するために、核染色（Ｐｒｏｃｏｕｎｔ；Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を実行した。赤血球細胞分解後、細胞縣濁液を、死亡細胞、血小板、および破砕物を排除するように設計された分析ゲート使用のＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって評価した。ＣＥＣおよびＣＥＰのパーセントを分析するために、サンプル当たり、少なくとも１００，０００事象を集めた。次に、ＣＥＣおよびＣＥＰの絶対数は、ＣＥＣおよびＣＥＰ計数ゲートで集めた事象のパーセントに白血球合計数を掛けることによって計算した。染色細胞のパーセントを決定し、適切な陰性コントロールと比較した。陽性染色は、非特異的背景染色よりも大きいと定義した。生細胞・対・アポトーシスおよび死亡細胞を数えるために、７−アミノアクチノマイシンＤ（７ＡＡＤ）を用いた。
【０２３３】
図２は、ｉ．ｐ．毎日７日間、１０−３０ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００７が、非腫瘍担持Ｂａｌｂ／ｃＪマウスにおいてＣＥＰレベルを有意に下げることを示す。しかしながら、１０−３０ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００７は、白血球カウントの有意の低下と関連し、これは毒性を示す。６ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００７によるＣＥＰレベルの低下は、統計的有意性に達していないけれども、白血球数の低下も明らかではなかった。したがって、メトロノームＡＢＩ−００７用インビボ最適生物学的用量は、３−１０ｍｇ／ｋｇにあることが結論された。一試験では、１．３、３、６、または１３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、毎日７日間のメトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）は、ＣＥＰ生細胞レベルを有意に下げなかったが、一方、３０ｍｇ／ｋｇ以上のメトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）は、重大な毒性をもたらし、最終的にはラットの死を招いた。臨床的に一般的に使用される用量におけるＴａｘｏｌ（登録商標）のｉ．ｐ．投与では、腹腔においてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）のＥＬミセルにパクリタキセルが捕捉され、その結果、パクリタキセルの血漿濃度はほとんど目立たなくなる（Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．８：１２３７−４１（２００２））。これが、死を招かない、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）の用量（１．３、３、６、および１３ｍｇ／ｋｇ）では、なぜＣＥＰ生細胞レベルが変化しなかったのかの理由を説明すると考えられる。この場合、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）を１．３ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与することは、１３ｍｇ／ｋｇで投与するのとまったく変わらないと考えられる。したがって、その後の実験では、パクリタキセル投与当たりの、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの量を最小とするために、比較的低い用量１．３ｍｇ／ｋｇを選んだ。
【０２３４】
メトロノームおよびＭＴＤ  ＡＢＩ−００７の抗腫瘍作用を、メトロノームおよびＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）のそれと比較した。ヒトの前立腺癌細胞系統ＰＣ３、およびヒトの乳癌細胞系統ＭＤＡ−ＭＤ−２３１を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。ＰＣ細胞（５×１０６）は、６から８週齢の雄性ＳＣＩＤマウスにｓ．ｃ．注入し、一方、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（２×１０６）は、雌性ＳＣＩＤマウスの乳房脂肪パッドに直交的に植えつけた。一次腫瘍体積が約１５０−２００ｍｍ３に達したところで、動物を８群（ｎ＝５−１０／群）にランダムに割り当てた。各群は、０．９％生理的食塩水／アルブミンベヒクルコントロール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ｌベヒクルコントロール、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ｑｄ）、メトロノームＡＢＩ−００７（３、６、または１０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル、ｉ．ｐ．、ｑｄ）、ＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ｑｄｘ５、１サイクル）、またはＭＴＤ  ＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル、ｉ．ｖ．、ｑｄｘ５、１サイクル）のいずれかである。直交腫瘍直径を、週に１度キャリパーで測定し、その体積を計算した。治療期間の終わりに、心臓穿刺によって血液サンプルを全群のマウスから抽出した。ＣＥＣおよびＣＥＰは、本明細書に記載する通りに計数した。
【０２３５】
メトロノームのＡＢＩ−００７（３、６、および１０ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｐ．毎日、４週間は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＰＣ３の両腫瘍の増殖を有意（ｐ＜０．０５）に抑制したが、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ）では同様の結果は得られなかった（図３Ａおよび３Ｂ）。メトロノームで投与されたＡＢＩ−００７、およびＴａｘｏｌ（登録商標）のいずれもまったく減量を起こさなかった（図３Ｃおよび３Ｄ）。ＭＴＤ  ＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ）よりも効果的に腫瘍増殖を抑制したが、前者には、有意な減量が観察され、これは毒性を示す。さらに、ＭＴＤ  ＡＢＩ−００７で治療された５匹のマウスの内２匹が、最終薬剤投与の６日後、一肢に麻痺の兆候を示した。麻痺は一過性であり、２４〜４８時間以内に解消した。興味あることに、メトロノームによる６ｍｇ／ｋｇのＡＢＩ−００７の抗腫瘍作用は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植片モデルにおけるＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）のそれに近似していた（図３Ａ）。メトロノームＡＢＩ−００７の用量を１０ｍｇ／ｋｇに増しても、より著明な腫瘍増殖抑制を与えるようには見えなかった。一方、メトロノームＡＢＩ−００７は、ＰＣ３異種移植片において、３および６ｍｇ／ｋｇよりも、１０ｍｇ／ｋｇにおいてより大きな抗腫瘍反応を引き起こした（図３Ｂ）。
【０２３６】
メトロノームＡＢＩ−００７は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍担持マウスにおいて、ＣＥＰ生細胞のレベルを、用量依存的に有意に下げた（図４Ａ）。ＣＥＰ生細胞レベルはさらに、ＰＣ３腫瘍担持マウスにおいて、メトロノームＡＢＩ−００７に反応して用量依存性の低下を示したが、１０ｍｇ／ｋｇでやっと統計的有意に達した（図４Ｂ）。両異種移植モデルにおいて、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）では、ＣＥＰレベルは変わらなかった（図４Ａおよび４Ｂ）。
【０２３７】
腫瘍内微小血管密度に対する、メトロノームおよびＭＴＤ  ＡＢＩ−００７、およびメトロノームおよびＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）の作用を調べた。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＰＣ３凍結腫瘍から得た５ミクロン厚切片をＨ＆Ｅで染色し、当業者には公知の標準法によって組織学的に調べた。微小血管検出のために、切片を、ラット抗マウスＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１抗体（１：１０００、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で染色し、次いで、テキサスレッド接合ヤギ抗ラット二次抗体（１：２００、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）で染色した。単一微小血管は、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１ｄに対して陽性に染まる不連続クラスターまたは単一細胞と定義し、微小血管の計数の中に腔の存在を要求しなかった。各腫瘍のＭＶＤは、Ｚｅｉｓｓ  ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎ  ３．０蛍光顕微鏡画像システムにおいて２０×対物レンズによって特定される、３ヶ所の、もっとも高密度に染色される視野の平均カウントで表した。各ベヒクルコントロールまたは治療群について、４から５個の異なる腫瘍を分析した。
【０２３８】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍では、６および１０ｍｇ／ｋｇのメトロノームＡＢＩ−００７は、ＭＴＤ  ＡＢＩ−００７同様、やや微小血管密度（ＭＶＤ）を下げるようであるが、統計的有意には達しなかった（図５Ａ）。ＰＣ３腫瘍では、メトロノームＡＢＩ−００７は３および１０ｍｇ／ｋｇにおいて、ＭＶＤを下げるように見えるが、統計的有意には達しなかった（図５Ａ）。興味あることに、ＭＶＤと、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１のＣＥＰ生細胞数のレベルの間には有意の相関が存在するが（図５Ｂ；ｒ＝０．７６，Ｐ−０．０４）、ＰＣ３では対応する相関は見られなかった（図５Ｃ；ｒ＝−０．０７１，Ｐ−０．８８）。
【０２３９】
インビボの血管形成評価を行った。マトリゲルプラグ還流アッセイを、当業者に公知の方法に若干の修正を加えて行った。簡単に言うと、５００ｎｇ／ｍｌの、線維芽細胞基本増殖因子（ｂＦＧＦ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を添加した０．５ｍｌのマトリゲルを、０日目、１０週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃＪマウスの横腹にｓ．ｃ．注入した。３日目、動物を８群（それぞれｎ＝５）にランダムに割り当てた。各群は、下記のいずれかによって治療した：０．９％生理的食塩水／アルブミンベヒクルコントロール、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬベヒクルコントロール、メトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）（１．３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ｑｄ）、メトロノームＡＢＩ−００７（３、６、または１０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル、ｉ．ｐ．、ｑｄ）、ＭＴＤ  Ｔａｘｏｌ（登録商標）（１３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ｑｄｘ５）、またはＭＴＤ  ＡＢＩ−００７（３０ｍｇ／ｋｇパクリタキセル、ｉ．ｖ．、ｑｄｘ５）。陰性コントロールとして、同年齢の、さらに５匹の雌性Ｂａｌｂ／ｃＪマウスにマトリゲルだけを注入した。１０日目、全ての動物に、２５ｍｇ／ｍｌ  ＦＩＴＣ−デキストラン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）０．２ｍｌをｉ．ｖ．注入した。次いで、血漿サンプルを採取した。マトリゲルプラグを取り出し、Ｄｉｓｐａｓｅ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）と３７℃で一晩インキュベートし、次いでホモジェナイズした。蛍光読み取り値は、ＦＬ６００蛍光プレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を用いて得た。血管形成反応は、マトリゲルプラグ蛍光の、血漿蛍光に対する比として表した。
【０２４０】
６および１０ｍｇ／ｋｇにおけるメトロノームＡＢＩ−００７は血管形成を下げるようであるが、その抑制は、統計的有意には達しなかった（図６）。血管形成は、ＡＢＩ−００７  ３ｍｇ／ｋｇ、ＭＴＤ  ＡＢＩ−００７、ＭＴＤおよびメトロノームＴａｘｏｌ（登録商標）によって、それぞれのベヒクルコントロールと比べ、変化されないようである（図６）。これらの所見は、本明細書に記載される、腫瘍内ＭＶＤ結果と同様であった。
【０２４１】
（実施例６）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）対Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）：毒性および効力の前臨床比較
方法：Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の毒性を、これらの薬剤をｑ４ｄ×３スケジュールで投与したヌードマウスにおける用量変動試験において比較した。用量レベルは、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）７、１５、２２、３３、および５０ｍｇ／ｋｇ、ＡＢＸ  １５、３０、６０、１２０、および２４０ｍｇ／ｋｇであった。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の抗腫瘍活性を、ヒトＭＸ−１乳腺異種移植片を植えたヌードマウスにおいて、１５ｍｇ／ｋｇ、毎週、３週間の用量で比較した。
【０２４２】
結果：マウスにおける用量漸増試験において、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の最大許容用量（ＭＴＤ）は、１５ｍｇ／ｋｇであり、致死量（ＬＤ１００）は、５００ｍｇ／ｋｇであった。一方、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のＭＴＤは、１２０と２４０ｍｇ／ｋｇの間であり、致死量（ＬＤ１００）は、２４０ｍｇ／ｋｇであった。腫瘍試験では、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、腫瘍増殖抑制において、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）の等用量に比べより有効であった（７９．８％対２９．１％、ｐ＜０．０００１、ＡＮＯＶＡ）。
【０２４３】
結論：ＭＸ−１腫瘍モデルにおいて等用量で試験してみると、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の方が、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）よりも優れていた。さらに、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の毒性の方が、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）よりも有意に低かった。これは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の、実質的により高レベルの投与を可能とする。これらの結果は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比べた、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）に見られた治療指数の向上と近似するが、これは、界面活性剤の存在が、タキサンの輸送、抗腫瘍活性を損ない、その毒性を増すことを示唆する。別の腫瘍モデルにおいてＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を比較する試験が現在進行中である。
【０２４４】
（実施例７）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と他の薬剤との併用試験
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＸ、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子）には前述の有利な特性のあるため、これを、種々の投与方式およびスケジュール、および、他の抗癌剤および放射線治療との併用に関して、いくつかの試験で用いており、現在でも用いている。これらを下記に掲げる。
【０２４５】
転移乳癌において、これらの試験は下記を含む：
【表Ａ−１】
2014080443.tif 000012
【０２４６】
【表Ａ−２】
2014080443.tif 000013
【０２４７】
乳癌において、ネオアジュバント療法試験は下記を含む：
【表Ｂ−１】
2014080443.tif 000014
【０２４８】
【表Ｂ−２】
2014080443.tif 000015
【０２４９】
化学放射線治療における試験は下記を含む：
【表Ｃ】
2014080443.tif 000016
【０２５０】
その他の試験は下記を含む：
【表Ｄ】
2014080443.tif 000017
【０２５１】
（実施例８）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の、カルボプラチンおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）との併用
Ｔａｘｏｌ（登録商標）とカルボプラチンの併用は、転移乳癌に対し著明な効力を示した。この組み合わせでは、毎週スケジュールにおいて、Ｔａｘｏｌ（登録商標）の用量は、せいぜい８０ｍｇ／ｍ２までしか上げることができない。それより高い用量は、毒性のために許容できない。さらに、ＨＥＲ２陽性個体は、その治療処方にＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）が含まれると、より大きな利益を得る。このラベル開示ＩＩ相試験は、これらの薬剤と組み合わせた場合の、ＡＢＩ−００７（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の、協働的治療作用を決定するために行った。この試験では、先ず、ＨＥＲ−２陽性疾患を持つ個体に対する、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）を組み合わせたＡＢＩ−００７／カルボプラチンの安全性および抗腫瘍活性を評価した。ＡＢＩ−００７は、カルボプラチンおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）と共に、ＨＥＲ−２陽性、進行性乳癌を持つ個体に対し、毎週静注投与した。３名の集団には、ＡＢＩ−００７を７５ｍｇ／ｍ２ＩＶの用量で、次いで、カルボプラチンをＡＵＣ＝２を標的として毎週、およびＨｅｃｅｐｔｉｎ（登録商標）輸液注入（１週目は４ｍｇ／ｋｇ、その後の週は全て２ｍｇ／ｋｇ）１サイクルを投与した。これらの個体は、薬剤をきわめてよく耐容したので、その後のサイクルおよび個体については、ＡＢＩ−００７の用量は、７５ｍｇ／ｍ２に上げた。６名の患者は本日まで治療した。反応を評価した４名の内、４名全て（１００％）が治療に反応した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の比較的低い毒性のため、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比べて、全体としてより高い用量のパクリタキセルを投与することが可能であり、これは、個体に対し利益をもたらすと考えられる。
【０２５２】
（実施例９）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とチロシンキナーゼ阻害剤との併用
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の使用と組み合わせたゲフィチニブのパルス投与は、ＥＧＦＲ発現腫瘍の増殖の抑制に有用である。１２０匹のヌードマウスにＢＴ４７４腫瘍細胞を接種し、ＢＴ４７４異種移植腫瘍を担持する、少なくとも９０匹のマウスを得、これを、１８個のアームに分けた（それぞれ５匹）。アーム１には、コントロールｉ．ｖ．注入を行った。他のマウスには全て、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、５０ｍｇ／ｋｇ、毎週ｉ．ｖ．注入を３週間行った。アーム２には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独を与えた。アーム３、４、５、６、７、８には、毎週Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を与えたが、ただし、それに２日先立って、漸増用量のゲフィチニブパルスを与えた。アーム９、１０、１１、１２、１３、には、毎週Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を与えたが、ただし、それに１日先立って、漸増用量のゲフィチニブパルスを与えた。アーム１４、１５、１６、１７、１８には、毎週Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を、漸増用量のゲフィニチブ毎日投与と共に与えた。毎週Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）に対して１または２日の先行投与、またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との連続投与で与えることのできる、ゲフィチニブの最大許容用量は、確立されている。さらに、抗腫瘍反応の測定によって、用量−反応関係が存在するのかどうか、および、２日パルス投与と１日パルス投与のどちらが優るのかが決定される。これらのデータを用いて、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と共に投与される、パルスゲフィチニブおよび毎日連続ゲフィチニブの最適用量が選ばれる。
【０２５３】
１２０匹のヌードマウスにＢＴ４７４腫瘍細胞を接種し、９０匹の腫瘍担持マウスを得た。これらのマウスを、６群に分割した（それぞれ１５匹）。アーム１には、コントロールｉ．ｖ．注入を行った。アーム２には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、５０ｍｇ／ｋｇ、毎週ｉ．ｖ．を３週間投与した。アーム３には、ゲフィチニブを１５０ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した。アーム４には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、５０ｍｇ／ｋｇを、以前に定められた用量の毎日ゲフィチニブと共に投与した。アーム５には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、５０ｍｇ／ｋｇに、以前に定められた用量と持続時間の、ゲフィチニブパルスが先行した。アーム６には、以前に定められた用量の毎週ゲフィニチブパルスのみが投与された。３週間の治療の後、コントロールの腫瘍が最大許容サイズに達するまで、マウス達の経過を追った。
【０２５４】
（実施例１０）
進行ＨＥＲ２陽性乳癌の第１次治療としての、ドーズデンスｎａｂ（商標）−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、カルボプラチン、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（登録商標）毎週のＩＩ相試験
本試験は、進行／転移（ステージＩＶ腺癌）ＨＥＲ−２過剰発現乳癌を持つ患者に対する、第１次治療としての、ドーズデンストラスツズマブ／Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）／カルボプラチン毎週の、（１）安全性および耐容性、および（２）客観的反応率を評価することを目的とする。トラスツズマブとは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）とも呼ばれるモノクロナール抗体で、ｅｒｂＢ２受容体の細胞外セグメントに結合する。
【０２５５】
簡単に言うと、最近細胞傷害性または放射線治療を受けていない患者を含めた。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、７５ｍｇ／ｍ２から、３０分ｉ．ｖ．輸液で、１、８、１５日で１００ｍｇ／ｍ２まで、以後のサイクルでは標準的３＋３規則にしたがって上昇させた。カルボプラチンＡＵＣ＝２は、３０−６０分のｉ．ｖ．輸液で、１、８、１５日、および、最初の２９日サイクルで投与した。トラスツズマブは、１週目は４ｍｇ／ｋｇの用量で、３０−９０分ｉ．ｖ．輸液で、１、８、１５、２２日、その後の週は２ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０２５６】
反応について評価が可能な９名の患者の内８名であって、反応率（確認プラス未確認）は６３％で、３８％は病状安定であった。もっとも一般的な毒性は、好中球減少血症（等級３：４４％；等級４：１１％）、および白血病（３３％）であった。
【０２５７】
これらの結果から、トラスツズマブ・プラス・Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）・プラス・カルボプラチンは、ＭＢＣに対する第１次治療として、高度の抗腫瘍活性を示し、許容性も受容可能なものであった。
【０２５８】
（実施例１１）
転移乳癌の第１次治療における、カペシタビン、プラス、ｎａｂ（商標）−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））のＩＩ相治験
本試験の目的は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と組み合わせてカペシタビンの投与を受けた患者について、治療の安全性、効力（進行までの時間、および、全体生存率）、および、患者のクォリティオブライフを評価することである。カペシタビンは、フルオロピリミジンカルバミン酸塩で、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）とも呼ばれる。これは、ＭＢＣの治療において、単独でも、タキサンとの併用でも実質的効力を有することが示された。
【０２５９】
このラベル開放、シングルアーム試験では、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）１２５ｍｇ／ｍ２を、３週毎に、１日、８日にｉ．ｖ．輸液、プラス、カペシタビン８２５ｍｇ／ｍ２を、３週毎に、１から１４日まで１日２回経口投与した。患者は、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ陰性で、余命が３ヶ月を超える。患者は、転移癌について以前に化学療法を受けたことがなく、以前にカペシタビン治療を受けたことがなく、かつ、以前に、アジュバント療法においてもフルオロピリミジンおよびパクリタキセル化学治療を受けたことがない。治験進行中、３名の患者において、カペシタビンの用量を６５０ｍｇ／ｍ２に下げねばならず、２名の患者において、カペシタビンの用量を５５０ｍｇ／ｍ２に下げねばならず、３名の患者において、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の用量を１００ｍｇ／ｍ２に下げねばならなかった。
【０２６０】
主要終末点は、客観的反応率と安全性／毒性であり、評価は、各２サイクル後に行った。二次終末点は、進行までの時間であった。１２名の患者を登録し、安全性分析は、最初の６名について完了し、反応は、最初の８名について２サイクル後に評価可能であった。特異な、または予想外の毒性は無く、等級４の毒性、または等級１を超えるニューロパシーは無かった。反応データは、６名の患者では、最初の２サイクルの治療（最初の評価時点）だけで確認された。２名の患者が６サイクルを完了し、１名は部分的反応、１名では病状安定であった。２サイクル後の最初の８名では、２名が部分的反応で、４名では病状安定であった。
【０２６１】
次いで、合計５０名の患者が登録し、３８名が分析の対象とされた。患者の平均年齢は５８．３歳（範囲は２４〜８４）で、患者の５０％は、以前に化学療法を受けたことが無かった（転移疾患の前）。３４％の患者で、転移部位１箇所、３７％で転移部位２箇所、２１％で転移部位３箇所、８％で、３箇所を超えた。転移のもっとも一般的部位は、肝臓、骨、肺組織、および、他のリンパ節であった。
【０２６２】
これらの結果から、カペシタビンと、有効用量のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）毎週の併用は、これまでのところ新規の毒性はなく、実行可能であることが示された。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）関連の毒性は、主に、好中球減少血症であるが、臨床的結果をもたらすことなく、手足症候群が、カペシタビンの主な毒性であった。
【０２６３】
臨床反応は、３４名の患者において評価された。３名（９％）が、完全反応を示した。１５名（４４％）が部分反応を示した。１１名（３２％）が、病状安定を示した。５名（１５％）が、病気の進行を示した。カペシタビンとＡｂｒａｘａｎｅの併用は、転移乳癌の第１次治療においてきわめて有効な併用処方であった。この結果から、この併用処方によって、進行への時間が延長されることが明らかになった。
【０２６４】
（実施例１２）
初期ステージ乳癌を持つ患者に対する、ドーズデンスドキソルビシン・プラス・シクロフォスファミド、次いでｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の試行試験
本発明の目的は、初期ステージ乳癌に対する、ドキソルビシン（アドリアマイシン）・プラス・シクロフォスファミド、次いでＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の毒性を評価することである。
【０２６５】
患者は、手術可能で、組織学的に確認可能な、初期ステージの乳房腺癌を有していた。患者には、ドキソルビシン（アドリアマイシン）６０ｍｇ／ｍ２・プラス・フォスファミド６００ｍｇ／ｍ２（ＡＣ）を２週毎、４サイクル、次いでＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）２６０ｍｇ／ｍ２を２週毎、４サイクル投与した。
【０２６６】
３０名の患者に、４サイクルのＡＣを投与し、２９名の患者の内２７名に４サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を投与した。３３％の患者に、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）治療中ＡＮＣ（好中球絶対数）が回復しないためにペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））を投与した。９名（３１％）において、非血清学的毒性のために、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）用量の低下を行った。合計９名の患者において、等級２の、４名の患者に、等級３の抹消性ニューロパシー（ＰＮ）が見られた。ＰＮは、中央値２８日以内に等級≧１改善した。
【０２６７】
結果から、ドキソルビシン（６０ｍｇ／ｍ２）プラス・フォスファミド（６００ｍｇ／ｍ２）を２週毎、４サイクル、次いでドーズデンスＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（２６０ｍｇ／ｍ２）２週毎、４サイクルは、初期ステージ乳癌患者においてよく耐容された。
【０２６８】
（実施例１３）
転移乳癌に対する第１次治療として、毎週ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ陽性患者に対するトラスツズマブ追加
本試験の目的は、第１次背景に毎週Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を動かし、かつ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ陽性患者に対しトラスツズマブを加えることである。
【０２６９】
このラベル開放ＩＩ相試験には、局所的進行または転移乳癌を持つ、２０名のＨＥＲ２陽性、および５０名のＨＥＲ２陰性患者が含められた。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、１２５ｍｇ／ｍ２、３０分ｉ．ｖ．輸液、１、８、および１５日、次いで、１週間の休薬として投与した。トラスツズマブは、ＨＥＲ２陽性患者に対し、試験治療と並行して投与した。一次終末点は、反応率で、二次終末点は、進行までの時間（ＴＴＰ）、全体生存率（ＯＳ），および毒性であった。
【０２７０】
安全性集団では、２３名の患者に、これまで、３サイクル中央値のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を投与した。もっとも一般的な治療関連副作用は、等級３好中球減少血症（８．７％）で、等級４の副作用は無かった。４名の評価可能患者の内１名が治療に反応した。
【０２７１】
（実施例１４）
ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））およびカルボプラチンのＩ相治験
本試験の目的は、カルボプラチンＡＵＣ＝６と併用されるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（共に毎週、３週毎）の最大許容量を決定すること、投与順序の、薬理動態学（ＰＫ）に及ぼす作用を比較することである。
【０２７２】
「標準治療」後に進行した、組織学的または細胞学的に裏づけられた悪性を持つ患者を含めた。アーム１には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を、３週毎に、サイクル１毒性に基づく用量漸増方式（２２０、２６０、３００、３４０ｍｇ／ｍ２）で３週毎、次いで、カルボプラチンＡＵＣ＝６を投与した。アーム２には、毎週（１、８、１５日、次いで、１週間の休薬）、次いで、カルボプラチンＡＵＣ＝６を投与した。試験のＰＫ部分では、サイクル１では、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、次にカルボプラチン、サイクル２では、投与順序を逆転させ、ＰＫレベルを、最初の６、２４、４８、および７２時間で決定した。
【０２７３】
３週毎スケジュールでは、好中球減少血症、血小板減少症、およびニューロパシーが、もっとも一般的な等級３／４毒性であった（それぞれ３／１７）。毎週スケジュールでは、好中球減少血症が、もっとも一般的な等級３／４毒性であった。最高用量１２５ｍｇ／ｍ２（ｎ＝６）毎週投与に対する最高反応は、２名の部分的反応（すい臓癌、メラノーマ）、および２名の病状安定（ＮＳＣＬＣ）であった。最高用量３４０ｍｇ／ｍ２（ｎ＝５）３週毎投与に対する最高反応は、１名の病状安定（ＮＳＣＬＣ）、および２名の部分的反応（ＳＣＬＣ、食道）であった。
【０２７４】
これらのデータは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびカルボプラチン併用の活性を示す。毎週投与のＭＴＤは、３４０ｍｇ／ｍ２であり、３週毎１回の投与では、１００ｍｇ／ｍ２であった。
【０２７５】
（実施例１５）
局所進行／炎症性乳癌に対する、用量高密度ゲムシタビン、エピルビシン、およびｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））のＩＩ相治験
ゲムシタビン、アントラサイクリン、およびタキサンは、乳癌治療においてもっとも活性の高い薬剤に属し、転移乳癌（ＭＢＣ）の治験も、これら３剤併用の高活性を確認する。ネオアジュバント治療において、種々のスケジュールで、２５％の病理的完全反応（ｐＣＲ）が明らかであった。ゲムシタビン、エピルビシン、および毎週ドセタキセルの、以前のネオアジュバント治療治験は、１２週の治療後に２４％のｐＣＲを明らかにした。ただし、禁止的血清学的毒性が見られた。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、標準的パクリタキセルに比べ、優れた反応、進行までの時間（ＴＴＰ）、骨髄機能抑制の低下を示す新規タキサンである。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）については、独特の腫瘍内濃度の上昇があるが、これは、ｇｐ６０およびＳＰＡＲＣ糖タンパクによることが示された。本治験は、局所的進行性乳癌および／または炎症性乳癌に対する、ゲムシタビン、エピルビシン、およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の、ドーズデンスネオアジュバント併用治療の実行性、毒性、および効力を調べた。主要目的は、ネオアジュバントＧＥＡの実行性および毒性を評価すること、および、臨床的、病理学的反応を評価することであった。二次目的は、乳房保存手術の進行、全体生存状態および率を評価することであった。
【０２７６】
ラベル開放ＩＩ相試験において、局所治療の前に、誘導／ネオアジュバント治療処方が実行された。治療処方は、ゲムシタビン２０００ｍｇ／ｍ２ｉ．ｖ．、２週毎、６サイクル、エピルビシン５０ｍｇ／ｍ２、２週毎、６サイクル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）１７５ｍｇ／ｍ２、２週毎、６サイクルで、さらに、ペグフィルグラスチム６ｍｇ  ｓ．ｃ．、２日目、２週毎を加えた。局所治療後の、術後／アジュバント治療処方は、ゲムシタビン２０００ｍｇ／ｍ２、２週毎、４サイクル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）２２０ｍｇ／ｍ２、２週毎、４サイクル、およびペグフィルグラスチム６ｍｇ  ｓ．ｃ．、２日目、２週毎であった。患者は、組織学的に確認された、乳房の、局所進行／炎症性腺癌を持つ女性を含む。
【０２７７】
年齢中央値４８歳（２９−７３の範囲）の４８名の患者が登録された。腫瘍特徴としては：７９％が腺管組織学、８％が腺葉組織学、および１３％が、炎症組織学を呈した。ホルモン受容体状態は：ｉ）エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性で、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ）陰性腫瘍−患者の５４％；ｉｉ）ＥＲ＋ＰｇＲ＋腫瘍−患者の３３％；ｉｉｉ）ＥＲ＋ＰＲ−腫瘍−患者の１０％；ｉｖ）ＥＲ−ＰＲ＋腫瘍−患者の２％、である。ＨＥＲ２状態は：ＨＥＲ＋腫瘍−患者の８１％、およびＨＥＲ−腫瘍−患者の１９％、であることが示された。１１３サイクルを投与した。１８名の患者が術後治療を完了した。血清学的毒性は、主に、Ｇ３／４好中球減少血症、４名（８％）；Ｇ３血小板減少症、３名（６％）；およびＧ３貧血症、１名（２％）から成っていた。発熱性好中球減少血症の発作は無かった。非血清学的毒性はきわめて稀であり、１名のＧ４事象（疲労）だけであった。Ｇ３事象は、主に、関節痛／疼痛、５名（１０％）から成り、ニューロパシーおよび感染は、それぞれ、２名に観察された。
【０２７８】
３５名の患者が病理所見、および併用治療効力の評価の対象とされた。病理学的完全反応（ｐＣＲ；一次乳房病巣およびリンパ節組織病巣の両方における病理学的完全反応と定義される）は２０％（７／３５）；病理学的部分反応は７４％（２６．３５）；病状安定は６％（２／３５）であった。
【０２７９】
結果から、ゲムシタビン、エピルビシン、およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のネオアジュバント用量による高密度併用治療は、実行可能であり、よく耐容された。２週毎スケジュールにおける毒性は、ごく僅かであり、容易に管理が可能であった。ＧＥＡ併用治療は、高レベルの完全または部分反応率を示した。
【０２８０】
（実施例１６）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト腫瘍異種移植片における腫瘍増殖を抑え、壊死、低酸素症、およびＶＥＧＦ−Ａ発現を誘発する
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌異種移植片を、雌性ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの乳房脂肪パッドに直交的に植えつけた。平均腫瘍体積が２３０ｍｍ３になったところで、動物を５匹の動物から成る群にランダムに割り当て、生理的食塩水、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、またはトキソルビシンを投与した。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与し、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、１５ｍｇ／ｋｇ／日で投与し、ドキソルビシンは、１０ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。全ての薬剤およびコントロールは、１００μｌ容量として、毎日、５日間、ｉ．ｖ．投与した。マウスを屠殺し、腫瘍を採取し、腫瘍細胞抽出物を調製した。腫瘍抽出物におけるＶＥＧＦ−ＡタンパクレベルはＥＬＩＳＡで定量した。ある場合、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で治療したマウスの腫瘍は、組織学によって分析した。
【０２８１】
【表５】
2014080443.tif 000018
表５に示すように、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびドキソルビシンは全て、生理的食塩水投与コントロール動物と比べると、腫瘍体積の減少によって表されるように、腫瘍増殖を抑制した。腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）は、コントロール群の最終測定におけるコントロール群の平均腫瘍体積に対する、試験群の平均腫瘍体積を比べることによって計算した。腫瘍増殖抑制は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を投与したマウスにおいて最大であった（６４％抑制）。Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびドキソルビシンは、それぞれ、５６％および４５％の腫瘍増殖抑制を示した。
【０２８２】
腫瘍細胞抽出物におけるＶＥＧＦ−ＡタンパクのレベルをＥＬＩＳＡによって測定したところ、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、およびドキソルビシンを投与したマウスの腫瘍で増加することが示された。ＶＥＧＦ−Ａタンパクレベルは、Ａｂｒａｘａｎｅ治療マウスの腫瘍で最高であり（１６４％増加）、次いで、ドキソルビシン（１２４％）、およびＴａｘｏｌ（登録商標）（９７％）であった。
【０２８３】
生理的食塩水投与コントロールマウス、およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）投与マウスから、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の最終注入後、腫瘍を採取した。壊死部位および低酸素症細胞の有無について、腫瘍を評価した。低酸素症細胞は、ピモニダゾール−タンパク接合体の免疫組織化学的検出によって特定した。図７に示すように、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）投与マウスにおける腫瘍増殖抑制は、腫瘍組織において壊死（図７Ｂ）および低酸素症（図７Ｄ）を伴っていた。壊死および低酸素症は、生理的食塩水投与コントロールマウスの腫瘍組織には観察されなかった（図７Ａおよび図７Ｃ）。
【０２８４】
（実施例１７）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）誘発インビトロ細胞傷害性に対するＶＥＧＦ−ＡおよびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の作用
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）誘発細胞傷害性に対する、ＶＥＧＦ−Ａ、または抗ＶＥＧＦ抗体（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））の作用を、細胞のインビトロ細胞傷害アッセイにおいて評価した。細胞は、ある範囲の濃度（１から２４ｎＭ）のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で処理した。細胞はさらに、ＶＥＧＦ−ＡまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）で処理し、細胞傷害性を、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）だけで処理した細胞と比べた。図８Ａに示すように、ＶＥＧＦ−Ａの添加は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のインビトロ細胞傷害性を抑えた。一方、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）の添加は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のインビトロ細胞傷害性を増した（図８Ａ）。
【０２８５】
同様の結果が、インビトロのクローン発生アッセイにおいても観察された。細胞は、生理的食塩水コントロール、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）のみ、ＶＥＧＦ−Ａのみ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）のみ、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋ＶＥＧＦ−Ａ、またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）によって処理した。図８Ｂに示すように、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、生理的食塩水コントロールと比べ、形成されるコロニーの平均数を下げた。ＶＥＧＦ−２単独による処理は、形成されるコロニーの数を増したが、一方、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）単独による処理は、形成コロニー数に僅かな低下をもたらした。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処理細胞に対しＶＥＧＦ−Ａを加えると、細胞傷害性を抑え、このため、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独に比べると、より大きい数の形成コロニーが得られた。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処理細胞にＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）を加えると、協働作用をもたらすようであり、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）単独で観察されるレベルを超える、細胞傷害性の増加（形成コロニー数の急激な低下によって示される）を示した。
【０２８６】
（実施例１８）
Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）と組み合わせたＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−７００）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍異種移植片における腫瘍増殖を抑える
ルシフェラーゼ発現、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌異種移植片を、雌性ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの乳房脂肪パッドに直交的に植えつけた。平均腫瘍体積が２３０ｍｍ３に達したところで、動物を５匹の動物から成る群にランダムに割り当て、生理的食塩水、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、または、Ａｂｒａｘａｎｅｎ（登録商標）プラスＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用を投与した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、単独または併用として、１０ｍｇ／ｋｇ／日、毎日５日間、２サイクル、１週間隔で投与した。いくつかの群には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）１０ｍｇ／ｋｇ／日、毎日５日間、１サイクルのみを投与した。２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）後、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）が、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、または８ｍｇ／ｋｇの用量で、週２回、６週間投与された。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）単独が、併用治療のマウスと同時に、４ｍｇ／ｋｇの用量で投与された。生理的食塩水コントロール群の平均腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達した時点でマウスを屠殺した。
【０２８７】
【表６】
2014080443.tif 000019
どの治療群にも毒性は観察されなかった。腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）は、コントロール群の最終測定時において、試験群の平均腫瘍体積を、コントロール群のそれと比較することによって計算した。表６および図９に示すように、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、４ｍｇ／ｋｇの用量では、一次腫瘍の増殖を有意には抑制しなかった（１２．５６％抑制）。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用治療、特に、２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）による併用は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）単独よりも有意に優れた結果をもたらし、腫瘍抑制は、９４．２３％から９８．４９％の範囲であった。二つの最高用量におけるＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）との併用は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独よりも優れた結果をもたらした（９７．４９または９８．４９％、対、９５．１１％抑制）。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用は、治療マウスの腫瘍の後退をもたらすが、その場合、完全寛解とは、６５日目に、測定可能な腫瘍を持たないマウスを指す。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用によって治療した１５匹のマウスの内５匹（３０％）は、腫瘍の完全寛解を示した：残りのマウスの腫瘍は、コントロールと比べ、９０％減少した。
【０２８８】
上記用量において、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）単独は、一次腫瘍を有意には抑制しなかった。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効力は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）よりもはるかに高く、第２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を加えることによって確実に向上した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用だけが、マウスの３０％において一次腫瘍を根絶した。
【０２８９】
（実施例１９）
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）の、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）との併用は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍異種移植片における腫瘍転移を抑える。
【０２９０】
実施例２５で記載したように、ルシフェラーゼ発現ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌異種移植片を、雌性ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの乳房脂肪パッドに直交的に植えつけた。平均腫瘍体積が２３０ｍｍ３に達したところで、マウスを複数群にランダムに割り当て：生理的食塩水（ｎ＝１０）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ｎ＝５）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ｎ＝５）、または、Ａｂｒａｘａｎｅｎ（登録商標）プラスＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用（ｎ＝５）を投与した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、単独または併用として、１０ｍｇ／ｋｇ／日、毎日５日間、２サイクル、１週間隔で投与した。いくつかの群には、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）１０ｍｇ／ｋｇ／日、毎日５日間、１サイクルのみを投与した。２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）後、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）が、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、または８ｍｇ／ｋｇの用量で、週２回、６週間投与された。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）単独が、併用治療のマウスと同時に、４ｍｇ／ｋｇの用量で投与された。生理的食塩水投与コントロール群の平均腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達した時点でマウスを屠殺した。付属のリンパ節、および肺の両葉を各マウスから摘出し、細胞抽出物を調製した。これらの組織におけるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の存在は、ルシフェラーゼ活性の分析によって評価し、一次腫瘍からの転移のインディケーターとした。ルシフェラーゼ活性は、屠殺当日（腫瘍の接種後６５日目）、抽出物において、１０個のリンパ節および両肺葉について測定した。２０μｌの分解物当たり５００光単位よりも大きい値を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の存在、および転移の発生について陽性と判定した。
【０２９１】
【表７−１】
2014080443.tif 000020
【０２９２】
【表７−２】
2014080443.tif 000021
表７に示すように、細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性によって分析すると、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）単独は、腫瘍のリンパ節転移の発生頻度には作用を及ぼさないようであった。本明細書で用いる発生とは、各マウスの組織におけるルシフェラーゼ活性の存在を指す。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）との併用は、特に、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）２サイクルにおいて、腫瘍転移に対し有意な作用を示した。転移の発生頻度は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）を、４ｍｇ／ｋｇおよび８ｍｇ／ｋｇという、二つの最高用量で投与した群では４０％に低下した（Ｐ値＝０．０２２；Ｐ値は、Ｆｉｓｃｈｅｒの厳密試験による、試験群とコントロール群の間の差の分析から得られた；ＮＳは、非有意を指す）。表６に示すように、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）単独は、腫瘍の肺転移発生頻度に対しほとんど作用を及ぼさないようである。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）との併用は、肺転移の発生頻度に作用を示した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の、用量２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、および８ｍｇ／ｋｇにおける併用によって、転移の発生頻度それぞれ、２０％、４０％、および０％に低下した。
【０２９３】
組織抽出物におけるルシフェラーゼ活性によって評価される、腫瘍のリンパ節および肺への転移を図１０に示す。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞の、リンパ節転移（図１０Ａ）および肺転移（図１０Ｂ）の低下に対し協働作用を及ぼした。この用量では、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）単独は、転移を有意には抑制しなかった。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の効力は、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）よりもはるかに高く、第２サイクルのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を加えることによって確実に向上した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用のみが、ある割合の処置マウスにおいて、局所器官および遠隔器官転移を根絶した。
【０２９４】
（実施例２０）
転移乳癌治療のための、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）の、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）との併用
ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））およびパクリタキセルの併用は、転移乳癌に対し著明な活性を有する。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の方が、パクリタキセルよりも毒性が低く、より優れた腫瘍送達を示す。そこで、転移乳癌を持つ女性に対し、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用が用いられた。
【０２９５】
転移乳癌を持つ２７名の女性を、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の併用によって治療した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、８０−１２５ｍｇ／ｍ２、１、８、および１５日（週１回、３週間）、または、１７０−２００ｍｇ／ｍ２、１４日毎（２週毎に１回）、２８日サイクルで投与した。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、１０ｍｇ／ｍ２、１４日毎（２週毎に１回）に投与した。各患者に対し、最低２サイクル（２ヶ月）投与した。これらの女性は全て、アントラサイクリン（２６／２７）およびタキサン（２４／２７）を含む、最低三つの化学療法処方を以前に受けたことがある。患者は、治療に対する反応について、身体検査、腫瘍マーカー、およびＰＥＴ／ＣＴ融合スキャニングによって監視した。患者は全て、試験期間中、毒性または副作用について、それがいかなるものであれ、監視した。
【０２９６】
３名の患者が完全反応を（１１％）、１３名が部分反応を（４８％）を示し、全体の反応率は５９％であった。７名の患者では病状が安定し、４名の患者で進行した。全体毒性は、受容可能であったが、しかしながら、６名の患者が副作用を呈し、１名は、治療から降ろされた。
【０２９７】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）は、以前に強力な治療を受けた転移乳癌の女性集団に対してきわめて活発な活性を示した。結果から、５９％（３名の完全反応、１３名の部分反応）の客観的臨床反応率が明らかにされた。
【０２９８】
本発明は、において、理解の明瞭のために、図示と実施例に基づいてやや詳細に説明されてきたが、当業者には、いくつかの些少の変更および修飾の実施が可能であることが明白であろう。したがって、この説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと思量してはならない。
【０２９９】
本明細書で引用される、公刊物、特許出願、および特許を含む参考文献は全て、個々の参考文献が、個別に、特異的に、引用によって含められると表示されて、その全体が本明細書に記載されるのと同程度に、引用によって本明細書に含められる。
【０３００】
本発明の好ましい実施態様が、本発明を実行するために、本発明人にとって最善と思われる方式を含めて、本明細書には記載される。これらの好ましい実施態様の変異形が、前述の説明を読むことによって当業者に明らかとなる場合もあろう。本発明人らは、熟練した当業者であれば、そのような変異形を適宜採用することを予期しているが、本発明人らは、本発明は、ここに具体的に記載した以外のやり方でも実施されると予想する。したがって、本発明は、適用される法律の許す限りにおいて、ここに付属する特許請求項に言及される主題の全ての修飾物および等価物を含む。さらに、その、全ての可能な変異形における前述の要素同士の任意の組み合わせも、本明細書において別様に表示されない限り、文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【図１】
2014080443.tif 000022
【図２】
2014080443.tif 000023
【図３】
2014080443.tif 000024
【図４】
2014080443.tif 000025
【図５】
2014080443.tif 000026
【図６】
2014080443.tif 000027
【図７】
2014080443.tif 000028
【図８】
2014080443.tif 000029
【図９】
2014080443.tif 000030
【図１０】
2014080443.tif 000031
【外国語明細書】
2014080443000001.pdf