(57)【要約】【課題】  （Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸エステルをアルカリ金属の水酸化物を用いて加水分解する方法において、難溶性不純物の精製を抑制し、効率よく、高純度のミチグリニドカルシウム水和物を製造する方法を提供する。【解決手段】  アルカリ金属の水酸化物と（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸エステルとを反応させて得られる反応溶液の液性を弱酸性〜弱アルカリ性の範囲に調整してから、カルシウム塩化反応をさせて、ミチグリニドカルシウム水和物を製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ金属の水酸化物の水溶液と、下記式（１）
【化１】
2014009213.tif 000013
（式中Ｒはカルボキシル基の保護基を示す。）
で示される（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸エステルと、を混合して反応させることにより（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸のアルカリ金属塩を含み且つｐＨが９を越える１次反応溶液を得る工程、
酸を用いて当該１次反応溶液を中和してｐＨ５〜９の２次反応溶液を得る工程、
当該２次反応溶液と塩化カルシウムとを混合して（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムを含む３次反応溶液を調製する工程、及び
当該３次反応溶液から（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウムを結晶化させる工程
を含んでなることを特徴とする（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物の製造方法。
【請求項２】
前記酸として、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物のｐＫａより大きいｐＫａを有する酸を使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病治療薬として有用なミチグリニドカルシウム水和物〔化学名称：（（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物〕の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）
【０００３】
【化１】
2014009213.tif 000002
【０００４】
で示されるミチグリニドカルシウム水和物〔化学名称：（（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物〕は、膵β細胞のスルホニルウレア受容体への結合を介して、ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネル電流を阻害することによりインスリンの分泌を促進し、２型糖尿病における食後の過血糖を改善する作用を有する。
【０００５】
このような治療薬として有用なミチグリニドカルシウム水和物の製造方法に関しては、すでに以下の方法が提案されている。例えば、特許文献１および２には、下記式（２）
【０００６】
【化２】
2014009213.tif 000003
【０００７】
で示される（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル（以下、プロピオン酸ベンジル体とも言う。）をパラジウム等の金属触媒を用いた接触還元によって脱ベンジル化して、下記式（３）
【０００８】
【化３】
2014009213.tif 000004
【０００９】
で示される（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸（以下、プロピオン酸体とも言う。）を単離し、さらに塩化カルシウム等を用いてカルシウム塩化することによりミチグリニドカルシウム水和物を製造する方法が示されている。しかしながら、この方法では、パラジウムなどの金属触媒を用いる必要があり、工業的に実施するには問題があった。また、特許文献２には別法として、上記プロピオン酸ベンジル体を水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物によって加水分解して、上記プロピオン酸体を単離する方法が示されているが、いずれの方法においても、プロピオン酸体を単離するには、反応の後処理として煩雑な操作が必要とされることが問題であった。
【００１０】
一方、特許文献３および４には、プロピオン酸体を単離しない製造方法が示されている。すなわち、下記式（４）
【００１１】
【化４】
2014009213.tif 000005
【００１２】
で示される（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メチル（以下、プロピオン酸メチル体とも言う。）を水酸化ナトリウムなどの苛性アルカリ水溶液を用いて加水分解した後、その反応溶液に直接塩化カルシウムを加えカルシウム塩化して得られた結晶（以下、第一粗体とも言う。）を再結晶してミチグリニドカルシウム水和物を製造する方法が示されている。しかしながら、上記方法について、本発明者らが検討したところ、上記第一粗体と有機溶媒あるいは有機溶媒と水の混合物とを混合して溶解させようとすると、濁りもしくは沈殿が発生した。さらに、この濁りの原因は、上記第一粗体に含まれる難溶性の不純物であり、この不純物がミチグリニドカルシウム水和物中に残存して、純度が低下するという問題が明らかとなった。そこで、この難溶性不純物を除去することを試みて、再結晶の前処理として濾過操作を検討したところ、この難溶性不純物によってフィルターが目詰まりしやすく、濾過助剤等を用いても目詰まりが改善されず、この難溶性不純物を効率的に除去することは困難であった。このように、一旦生成した難溶性不純物を除去するには煩雑な操作が必要であり、そのために操作中に収率および純度が低下する傾向があって、工業的に実施するには不向きであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特許２６８６８６３号公報
【特許文献２】国際公開第９８／３２７３６号
【特許文献３】特許４０００１１３号公報
【特許文献４】特開２００１−２６１６４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸エステル（以下、プロピオン酸エステル体とも言う。）をアルカリ金属の水酸化物を用いて加水分解する方法において、難溶性不純物の精製を抑制し、効率よく、高純度のミチグリニドカルシウム水和物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。具体的には、難溶性不純物が生成しないような製造方法を開発すべく鋭意検討した。その結果、加水分解後の反応溶液の液性を弱酸性から弱アルカリ性の範囲に調整することによって、難溶性不純物の発生が抑制されることを見出した。すなわち、加水分解後の反応溶液にはアルカリ金属の水酸化物が残存しており、この反応溶液に塩化カルシウムを加えると、下記式（５）
【００１６】
【化５】
2014009213.tif 000006
【００１７】
のようにアルカリ金属水酸化物と塩化カルシウムが反応することによって、水や親水性溶媒に難溶である水酸化カルシウムが生成し、これが濁り等の要因になっていると考えられた。そのため、加水分解後、カルシウム塩化の前に、反応溶液の液性を弱酸性から弱アルカリ性の範囲に調整することによって、下記式（６）
【００１８】
【化６】
2014009213.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒはカルボキシル基の保護基を示し、ＭＯＨはアルカリ金属の水酸化物を示し、ＨＸは酸を示す。）
のように、反応溶液中に残存するアルカリ金属の水酸化物が中和され、反応溶液に直接塩化カルシウムを加えても、水酸化カルシウムの生成を抑制することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２０】
即ち、第一の本発明は、アルカリ金属の水酸化物の水溶液と、下記式（７）
【００２１】
【化７】
2014009213.tif 000008
【００２２】
（式中Ｒはカルボキシル基の保護基を示す。）
で示される（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸エステル（プロピオン酸エステル体）と、を混合して反応させることにより（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸のアルカリ金属塩（以下、プロピオン酸アルカリ金属塩体とも言う。）を含み且つｐＨが９を越える１次反応溶液を得る工程、
酸を用いて当該１次反応溶液を中和してｐＨ５〜９の２次反応溶液を得る工程、
当該２次反応溶液と塩化カルシウムとを混合して（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム（以下、プロピオン酸カルシウム体とも言う。）を含む３次反応溶液を調製する工程、及び
当該３次反応溶液から（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム（以下、プロピオン酸カルシウム第一粗体とも言う。）を結晶化させる工程
を含んでなることを特徴とする（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物（ミチグリニドカルシウム水和物）の製造方法である。
【００２３】
また、本発明において、中和に用いる酸として、（Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム・２水和物（ミチグリニドカルシウム水和物）のｐＫａより大きいｐＫａを有する酸を使用することが好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、容易に調製可能な上記式（７）で示されるプロピオン酸エステル体から、高純度のミチグリニドカルシウム水和物を、煩雑な操作を必要とせず、短工程かつ簡便な方法で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、アルカリ金属の水酸化物の水溶液とプロピオン酸エステル体とを混合して反応させることにより、プロピオン酸アルカリ金属塩体を含み且つｐＨが９を越える１次反応溶液を得る工程、酸を用いて当該１次反応溶液を中和してｐＨ５〜９の２次反応溶液を得る工程、当該２次反応溶液と塩化カルシウムとを混合してプロピオン酸カルシウム体を含む３次反応溶液を調製する工程、及び当該３次反応溶液からプロピオン酸カルシウム第一粗体を結晶化させる工程を含んでなることを特徴とするミチグリニドカルシウム水和物の製造方法である。
【００２６】
なお、本発明において、プロピオン酸カルシウム第一粗体とは、前記３次反応溶液から結晶化させ、当該反応液から分離した、プロピオン酸カルシウム結晶を意味し、例えば濾過などの固液分離法に分離することによって得られる、湿状態の固体又は当該固体から余剰の水を除去したものを意味する。当該プロピオン酸カルシウム第一粗体中に含まれるプロピオン酸カルシウム結晶は、プロピオン酸カルシウム体の２水和物などの水和物であってもよい。
【００２７】
１．本発明の方法では、まず、アルカリ金属の水酸化物の水溶液とプロピオン酸エステル体とを混合して反応させることにより、プロピオン酸アルカリ金属塩体を含み且つｐＨが９を越える１次反応溶液を得る。以下、当該工程（以下、反応工程とも言う。）について説明する。
【００２８】
１−１．（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸エステル（プロピオン酸エステル体）
本発明で使用されるプロピオン酸エステル体は上記式（７）で示される。基Ｒはカルボキシル基の保護基である。当該カルボキシル基の保護基は、反応工程でアルカリ金属の水酸化物により加水分解され、ＲＯＨとして脱離するものであれば特に制限されるものではないが、入手や製造の容易さから、炭素数１〜１０の直鎖または分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリルアルキル基が好ましい。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。
【００２９】
該プロピオン酸エステル体の製造方法は、特に制限されるものではなく、既知の方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。例えば、前記式（４）で示される（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メチル（プロピオン酸メチル体）は、特許文献３もしくは４に記載の方法により製造することができる。具体的には、特許文献４に記載の方法、すなわち、下記式（８）
【００３０】
【化８】
2014009213.tif 000009
【００３１】
で示される（Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸クロリドと、下記式（９）
【００３２】
【化９】
2014009213.tif 000010
【００３３】
で示されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩を塩基性物質存在下、反応させる方法が挙げられる。
【００３４】
また、前記式（２）で示される（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル（プロピオン酸ベンジル体）は、特許文献１もしくは２に記載の方法により製造することができる。具体的には、特許文献２に記載の方法、すなわち、プロピオン酸体とベンジルブロミドを、炭酸カリウムを塩基として酢酸エチル中で反応させる方法が挙げられる。
【００３５】
１−２．アルカリ金属の水酸化物
本発明で使用されるアルカリ金属の水酸化物は、プロピオン酸エステル体をプロピオン酸体へと加水分解できる物であれば特に制限されるものではなく、公知のものが使用できる。具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。
本発明において、該アルカリ金属の水酸化物の使用量は特に制限されるものではないが、反応速度（反応時間）および反応収率を考慮すると、上記プロピオン酸エステル体１モルに対して、アルカリ金属の水酸化物を１モル以上１０モル以下とすることが好ましく、さらには１．１モル以上５モル以下とすることが好ましく、特に１．２モル以上３モル以下とすることが好ましい。
【００３６】
１−３．反応工程
本発明の反応工程で使用される反応溶媒は、水または水と有機溶媒の混合物が用いられるが、操作性を考慮すると、水と有機溶媒の混合物を用いることが好ましい。上記有機溶媒は反応に影響を及ぼすものでなければよく、特に制限されるものではないが、好適に使用される溶媒を例示すれば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。これら溶媒は、一種類だけを用いてもよく、複数種類を適宜混合して用いてもよい。
【００３７】
また、該反応溶媒において、水と有機溶媒の混合物の割合は特に制限されるものではないが、操作性および反応速度（反応時間）を考慮すると、水：有機溶媒の比が、１：１００〜１００：１とすることが好ましく、さらには１：５０〜５０：１とすることが好ましく、特に１：１０〜１０：１とすることが好ましい。
本発明において、該反応溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、操作性および反応速度（反応時間）を考慮すると、上記プロピオン酸エステル体１ｇに対して、反応溶媒を０．１ｍＬ以上２００ｍＬ以下とすることが好ましく、さらには０．５ｍＬ以上１００ｍＬ以下とすることが好ましく、特に１．０ｍＬ以上５０ｍＬ以下とすることが好ましい。
【００３８】
本発明の反応工程においては、上記プロピオン酸エステル体、上記アルカリ金属の水酸化物および反応溶媒の混合順序は、特に制限されるものではない。例えば、プロピオン酸エステル体および反応溶媒を予め混合して得られる混合液に、アルカリ金属の水酸化物を固体のままあるいは水溶液として加えても良いし、アルカリ金属の水酸化物および反応溶媒を予め混合して得られる溶液に、プロピオン酸エステル体を、固体のままあるいは適宜溶液として加えても良い。
反応温度は、０〜８０℃がより好ましく、１０〜５０℃が特に好ましい。反応温度が８０℃を超えると、プロピオン酸体のラセミ化が起こって光学純度が下がるおそれがある。また、反応時間は、反応温度に依存するものの、通常、１時間以上７２時間以下である。
このようにして得られた１次反応溶液の液性は、アルカリ金属の水酸化物の使用量や消費量に依存するが、通常、ｐＨ９を超える。
【００３９】
２．次に、酸を用いて１次反応溶液を中和してｐＨ５〜９の２次反応溶液を得る工程（以下、中和工程とも言う。）について説明する。
【００４０】
２−１．中和に用いられる酸
本反応で使用される酸は、前記反応工程で残存したアルカリ金属の水酸化物を中和するものである。本発明で使用される酸は、特に制限されるものではなく、公知の有機酸もしくは無機酸が使用できる。入手の容易さを考慮すると、酢酸、塩酸、硫酸などが好ましい。
【００４１】
また、本発明において、中和に用いられる酸の使用量は、残存するアルカリ金属の水酸化物を中和できる量であればよく、具体的には、上記２次反応溶液のｐＨが５〜９となる量を使用し、好ましくはｐＨが７〜９となる量を使用する。
【００４２】
すなわち、加水分解されたプロピオン酸エステル体は、反応溶液が塩基性のとき、プロピオン酸アルカリ金属塩体として存在しているが、酸の量が過剰になると、酸により中和されてプロピオン酸となってカルシウム塩化されず、最終的に得られるミチグリニドカルシウム水和物の純度および収率が低下する。そのため、上記２次反応溶液のｐＨを５以上とすることによって、過剰な酸によってプロピオン酸ナトリウム体が中和されることを防ぎ、ミチグリニドカルシウム水和物の純度および収率の低下を防ぐことができる。さらに、ｐＨを７以上とすることにより、中和によって精製されるプロピオン酸の量がより減少するため、好ましい。また、上記２次反応溶液のｐＨを９以下とすることによって、アルカリ金属の水酸化物が十分に中和されて難溶性不純物の生成を防ぎ、ミチグリニドカルシウム水和物の純度の低下を防ぐことができる。
【００４３】
また、本発明で使用される酸は、ミチグリニドカルシウム水和物のｐＫａより大きいｐＫａを有する酸であることが好ましい。ミチグリニドカルシウム水和物および代表的な酸のｐＫａを表１に示す。表１に示すとおり、ミチグリニドカルシウム水和物のｐＫａは４．４３であることから、酢酸（ｐＫａ４．７６）などを使用することが好ましい。ミチグリニドカルシウム水和物のｐＫａより大きいｐＫａを有する酸を使用することによって、反応溶液に酸を添加する際に酸のｐＫａ付近で緩衝作用を示すことから、ｐＨがミチグリニドカルシウム水和物のｐＫａ以下になり難くなり、酸添加時にｐＨが大きく変化することを防ぎ、酸添加時に一時的にｐＨが５未満となってプロピオン酸が形成されることを防ぐことができる。さらに、酸の量や反応溶液のｐＨを厳密に行なう必要がない点で好ましい。
【００４４】
【表１】
2014009213.tif 000011
【００４５】
２−２．中和工程
本発明の中和工程において、上記酸と前記１次反応溶液とを混合する方法は限定されない。また、上記酸と上記１次反応溶液とを混合する際の温度は特に制限されるものではないが、−１０〜８０℃がより好ましく、０〜５０℃が特に好ましい。反応温度が８０℃を超えると、プロピオン酸ナトリウム体のラセミ化が起こって光学純度が下がるおそれがある。また、中和に要する時間は、温度に依存するものの、通常、１〜６０分くらいである。
【００４６】
３．次に、プロピオン酸アルカリ金属塩体を含む２次反応溶液と塩化カルシウムとを混合してプロピオン酸カルシウム体を含む３次反応溶液を調製する工程（以下、塩化工程とも言う。）、及び当該３次反応溶液からプロピオン酸カルシウム第一粗体を結晶化させる工程（以下、結晶化工程とも言う。）について説明する。
【００４７】
３−１．塩化カルシウム
本発明で使用される塩化カルシウムは特に制限されず、市販のものを使用することができる。また、該塩化カルシウムの使用量は特に制限されるものではないが、前記プロピオン酸エステル体１モルに対して、塩化カルシウムを０．５モル以上１０モル以下とすることが好ましく、さらには０．５モル以上５モル以下とすることが好ましく、特に０．６モル以上２モル以下とすることが好ましい。
【００４８】
３−２．塩化工程および結晶化工程
本発明の塩化工程において、上記塩化カルシウムと前記２次反応溶液とを混合して３次反応液とする方法は限定されない。また、塩化カルシウムと２次反応溶液とを混合する際の温度は特に制限されるものではないが、−１０〜８０℃であることが好ましく、０〜６０℃であることがより好ましい。一方、反応温度が８０℃を超えると、ミチグリニドカルシウム水和物のラセミ化が起こって光学純度が下がるおそれがあり、好ましくない。該塩化工程におけるプロピオン酸アルカリ金属塩体のカルシウム塩化反応は、通常、上記塩化カルシウムと上記２次反応溶液を混合して直ちに完了する。
【００４９】
本発明の結晶化工程では、上記塩化工程にて上記塩化カルシウムと上記２次反応溶液とを混合している最中もしくは混合後に、攪拌もしくは静置の状態にて、プロピオン酸カルシウム第一粗体の結晶が３次反応溶液から析出して得られる。該プロピオン酸カルシウム第一粗体が反応溶液から析出する際の温度は特に制限されるものではないが、プロピオン酸カルシウム第一粗体の純度や回収率を考慮すると、−１０〜６０℃がより好ましく、０〜４０℃が特に好ましい。
【００５０】
本発明において、塩化工程および結晶化工程に要する時間は、反応および晶析温度に依存するが、通常、１時間以上７２時間以下である。また、これら工程において、操作性や回収率を改善するために、適宜水や有機溶媒を加えてもよい。
【００５１】
上記結晶化工程で得られたプロピオン酸ナトリウム第一粗体の結晶は、濾過や遠心分離などにより固液分離し、湿体のまま次の工程へ使用することもできるし、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥して余剰の水を除去することにより、２水和物でないプロピオン酸ナトリウム第一粗体またはミチグリニドカルシウム水和物として単離することもできる。このようにして得られたプロピオン酸カルシウム第一粗体またはミチグリニドカルシウム水和物は、前記難溶性不純物を実質的に含まないため、該不純物を除去するために濾過などの操作を実施することなく、高純度のミチグリニドカルシウム水和物を得ることができる。また、当該プロピオン酸カルシウム第一粗体は、十分に高純度であるが、既知の方法、例えば特許文献１〜４に記載の方法で精製することによって、さらに高純度のミチグリニドカルシウム水和物とすることができる。
【００５２】
本発明の方法によれば、プロピオン酸エステル体からプロピオン酸アルカリ金属塩体を単離せずに直接ミチグリニドカルシウム水和物を製造する方法において、有機溶媒および水に難溶の不純物の生成を抑え、該難溶性不純物を含まないプロピオン酸カルシウム第一粗体を製造することができる。そのため、該不純物を除去するために濾過などの操作を実施する必要がなく、簡便に高純度のミチグリニドカルシウム水和物を製造することができる。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
なお、実施例、比較例のｐＨの測定および溶状の確認は、下記のとおり実施した。
【００５４】
＜ｐＨの測定＞
ｐＨメーター（株式会社堀場製作所製、型式Ｂ−２１２）を用いて、反応溶液のｐＨを測定した。
【００５５】
＜溶状の確認＞
試料１ｇにエタノール１５ｍｌを加え、６０℃で３０分攪拌して得られた検液について、濁りや沈殿の有無を目視で確認した。
【００５６】
実施例１
（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル２．００ｇとメタノール１８ｍｌとの混合液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。得られた１次反応溶液のｐＨは１３．４であった。この１次反応溶液に、酢酸０．１ｍｌを加えてｐＨを８．３の２次反応溶液とし、メタノール２ｍｌおよび水１０ｍｌを加えた後、塩化カルシウム（含量７３％）１．５ｇの水４ｍｌ溶液を５０℃で攪拌させながら滴下して３次反応溶液を得た。この３次反応溶液を５０℃で１．５時間攪拌後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール４ｍｌおよび水４ｍｌの混合物で洗浄後、減圧乾燥してプロピオン酸カルシウム第一粗体１．５８ｇ（収率９１％）を得た。得られた第一粗体の溶状は表２に示すとおりであり、検液は澄明であった。
【００５７】
実施例２
（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル３．００ｇとメタノール２７ｍｌとの混合液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９ｍｌを加え、室温で４８時間攪拌した。得られた１次反応溶液のｐＨは１２．１であった。この１次反応溶液に、酢酸０．２ｍｌを加えてｐＨを６．８の２次反応溶液とし、塩化カルシウム（含量７３％）２．３ｇの水１８ｍｌ溶液を激しく攪拌させながら滴下した後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール６ｍｌおよび水６ｍｌの混合物で洗浄後、減圧乾燥してプロピオン酸カルシウム第一粗体２．２０ｇ（収率８４％、純度９９．３％）を得た。得られた第一粗体の溶状は表２に示すとおりであり、検液は澄明であった。
【００５８】
実施例３
（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル３．００ｇとメタノール２７ｍｌとの混合液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９ｍｌを加え、室温で２４時間攪拌した。得られた１次反応溶液のｐＨは１２．５であった。この１次反応溶液に、１Ｎ塩酸１．４ｍｌを加えてｐＨを８．２の２次反応溶液とし、塩化カルシウム（含量７３％）２．３ｇの水１８ｍｌ溶液を激しく攪拌させながら滴下した後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール６ｍｌおよび水６ｍｌの混合物で洗浄後、減圧乾燥してプロピオン酸カルシウム第一粗体２．３０ｇ（収率９０％）を得た。得られた第一粗体の溶状は表２に示すとおりであり、検液は澄明であった。
【００５９】
実施例４
（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル２．００ｇの代わりに（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メチル１．６３ｇを用いた以外は、実施例１と同様の反応を行い（２次反応溶液のｐＨ８．８）、プロピオン酸カルシウム第一粗体１．５６ｇ（収率９０％）を得た。得られた第一粗体の溶状は表２に示すとおりであり、検液は澄明であった。
【００６０】
実施例５
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌの代わりに１Ｎ水酸化カリウム水溶液６ｍｌを用いた以外は、実施例１と同様の反応を行い（２次反応溶液のｐＨ７．８）、プロピオン酸カルシウム第一粗体１．６６ｇ（収率９５％）を得た。得られた第一粗体の溶状は表２に示すとおりであり、検液は澄明であった。
【００６１】
比較例１
（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル２．００ｇとメタノール１８ｍｌとの混合液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。得られた１次反応溶液のｐＨは１２．７であった。この１次反応溶液に塩化カルシウム（含量７３％）１．５ｇの水１２ｍｌ溶液を激しく攪拌させながら滴下した後、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール４ｍｌおよび水４ｍｌの混合物で洗浄後、減圧乾燥してプロピオン酸カルシウム第一粗体１．６０ｇ（収率９２％、純度９９．０％）を得た。得られた第一粗体の溶状は表２に示すとおりであり、検液に濁りが確認された。
【００６２】
比較例２
（Ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル３．００ｇとメタノール２７ｍｌとの混合液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。得られた１次反応溶液のｐＨは１２．３であった。この溶液に、酢酸０．１ｍｌを加え、ｐＨを９．５とした。この溶液に、塩化カルシウム（含量７３％）２．３ｇの水１８ｍｌ溶液を激しく攪拌させながら滴下した後、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール６ｍｌおよび水６ｍｌの混合物で洗浄後、減圧乾燥してプロピオン酸カルシウム第一粗体２．２６ｇ（収率８９％）を得た。得られた第一粗体の溶状は表２に示すとおりであり、検液に濁りが確認された。
【００６３】
製造例１
実施例２で得られたプロピオン酸カルシウム第一粗体２．００ｇとエタノール２９ｍｌとの混合液を７０℃で攪拌し溶解させた。この溶液に同温度で水１．５ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、９５％エタノール水溶液で洗浄後、減圧乾燥してミチグリニドカルシウム水和物１．５９ｇ（収率８０％、純度９９．９％）を得た。
【００６４】
製造例２
比較例１で得られたプロピオン酸カルシウム第一粗体１．００ｇとエタノール１４ｍｌとの混合液を７０℃で３０分間攪拌したところ、反応液に濁りが確認されたため、この反応液をラヂオライトを用いて濾過した。得られた濾液を再び７０℃で攪拌して溶解させ、同温度で水１．５ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、９５％エタノール水溶液で洗浄後、減圧乾燥してミチグリニドカルシウム水和物０．７５ｇ（収率７５％、純度９９．８％）を得た。
【００６５】
【表２】
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