【手続補正書】
【提出日】令和2年11月30日(2020.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼの細胞外ドメインと特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、
（ａ）膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ＺＮＲＦ３およびＲＮＦ４３からなる群から選択され、
（ｂ）抗体の、膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼの細胞外ドメインとの結合が、真核細胞においてＷｎｔシグナル伝達を増大し、ここで、膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼが、真核細胞の表面上にある、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項２】
増大したＷｎｔシグナル伝達が、インビトロアッセイにおいて検出することができる、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項３】
少なくとも１種の遺伝子改変されたポリペプチドを含む、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項４】
抗体または抗原結合断片のアミノ末端からカルボキシル末端に、３つの領域：
（ａ）配列番号３１；配列番号３７；配列番号４３；配列番号４９；配列番号５５；配列番号６１；配列番号９１；配列番号９７；配列番号１０３；配列番号１０９；配列番号１１５；配列番号１２１；配列番号１２７；配列番号１３３；配列番号１３９；配列番号１４５；配列番号１５１および配列番号１５７からなる群から選択されるペプチド配列を有する第１の領域と、
（ｂ）配列番号３２；配列番号３８；配列番号４４；配列番号５０；配列番号５６；配列番号６２；配列番号９２；配列番号９８；配列番号１０４；配列番号１１０；配列番号１１６；配列番号１２２；配列番号１２８；配列番号１３４；配列番号１４０；配列番号１４６；配列番号１５２；および配列番号１５８からなる群から選択されるペプチド配列を有する第２の領域と、
（ｃ）配列番号３３；配列番号３９；配列番号４５；配列番号５１；配列番号５７；配列番号６３；配列番号９３；配列番号９９；配列番号１０５；配列番号１１１；配列番号１１７；配列番号１２３；配列番号１２９；配列番号１３５；配列番号１４１；配列番号１４７；配列番号１５３；および配列番号１５９からなる群から選択されるペプチド配列を有する第３の領域と
を含む、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項５】
抗体または抗原結合断片のアミノ末端からカルボキシル末端に、３つの領域：
（ａ）配列番号３４；配列番号４０；配列番号４６；配列番号５２；配列番号５８；配列番号６４；配列番号９４；配列番号１００；配列番号１０６；配列番号１１２；配列番号１１８；配列番号１２４；配列番号１３０；配列番号１３６；配列番号１４２；配列番号１４８；配列番号１５４；および配列番号１６０からなる群から選択されるペプチド配列を有する第１の領域と、
（ｂ）配列番号３５；配列番号４１；配列番号４７；配列番号５３；配列番号５９；配列番号６５；配列番号９５；配列番号１０１；配列番号１０７；配列番号１１３；配列番号１１９；配列番号１２５；配列番号１３１；配列番号１３７；配列番号１４３；配列番号１４９；配列番号１５５；および配列番号１６１からなる群から選択されるペプチド配列を有する第２の領域と、
（ｃ）配列番号３６；配列番号４２；配列番号４８；配列番号５４；配列番号６０；配列番号６６；配列番号９６；配列番号１０２；配列番号１０８；配列番号１１４；配列番号１２０；配列番号１２６；配列番号１３２；配列番号１３８；配列番号１４４；配列番号１５０；配列番号１５６；および配列番号１６２からなる群から選択されるペプチド配列を有する第３の領域と
を含む、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項６】
（ａ）１種または複数のポリペプチドを含み、
（ｂ）少なくとも１種のポリペプチドが、抗体または抗原結合断片のアミノ末端からカルボキシル末端に、３つの領域：
（１）配列番号３１；配列番号３７；配列番号４３；配列番号４９；配列番号５５；配列番号６１；配列番号９１；配列番号９７；配列番号１０３；配列番号１０９；配列番号１１５；配列番号１２１；配列番号１２７；配列番号１３３；配列番号１３９；配列番号１４５；配列番号１５１および配列番号１５７からなる群から選択されるペプチド配列を有する第１の領域と、
（２）配列番号３２；配列番号３８；配列番号４４；配列番号５０；配列番号５６；配列番号６２；配列番号９２；配列番号９８；配列番号１０４；配列番号１１０；配列番号１１６；配列番号１２２；配列番号１２８；配列番号１３４；配列番号１４０；配列番号１４６；配列番号１５２；および配列番号１５８からなる群から選択されるペプチド配列を有する第２の領域と、
（３）配列番号３３；配列番号３９；配列番号４５；配列番号５１；配列番号５７；配列番号６３；配列番号９３；配列番号９９；配列番号１０５；配列番号１１１；配列番号１１７；配列番号１２３；配列番号１２９；配列番号１３５；配列番号１４１；配列番号１４７；配列番号１５３；および配列番号１５９からなる群から選択されるペプチド配列を有する第３の領域と
を含み、
（ｂ）少なくとも１種のポリペプチドが、抗体または抗原結合断片のアミノ末端からカルボキシル末端に、３つの領域：
（１）配列番号３４；配列番号４０；配列番号４６；配列番号５２；配列番号５８；配列番号６４；配列番号９４；配列番号１００；配列番号１０６；配列番号１１２；配列番号１１８；配列番号１２４；配列番号１３０；配列番号１３６；配列番号１４２；配列番号１４８；配列番号１５４；および配列番号１６０からなる群から選択されるペプチド配列を有する第１の領域と、
（２）配列番号３５；配列番号４１；配列番号４７；配列番号５３；配列番号５９；配列番号６５；配列番号９５；配列番号１０１；配列番号１０７；配列番号１１３；配列番号１１９；配列番号１２５；配列番号１３１；配列番号１３７；配列番号１４３；配列番号１４９；配列番号１５５；および配列番号１６１からなる群から選択されるペプチド配列を有する第２の領域と、
（３）配列番号３６；配列番号４２；配列番号４８；配列番号５４；配列番号６０；配列番号６６；配列番号９６；配列番号１０２；配列番号１０８；配列番号１１４；配列番号１２０；配列番号１２６；配列番号１３２；配列番号１３８；配列番号１４４；配列番号１５０；配列番号１５６；および配列番号１６２からなる群から選択されるペプチド配列を有する第３の領域と
を含む、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項７】
抗体または抗原結合断片のペプチド配列が、配列番号３；配列番号５；配列番号６７；配列番号６９；配列番号７１；配列番号７３；配列番号７５；配列番号７７；配列番号７９；配列番号８１；配列番号８３；配列番号８５；配列番号８７；および配列番号８９からなる群から選択される配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項８】
抗体または抗原結合断片のペプチド配列が、配列番号４；配列番号６；配列番号６８；配列番号７０；配列番号７２；配列番号７４；配列番号７６；配列番号７８；配列番号８０；配列番号８２；配列番号８４；配列番号８６；配列番号８８；および配列番号９０からなる群から選択される配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項９】
（ａ）１種または複数のポリペプチドを含み、
（ｂ）少なくとも１種のポリペプチドが、配列番号３；配列番号５；配列番号６７；配列番号６９；配列番号７１；配列番号７３；配列番号７５；配列番号７７；配列番号７９；配列番号８１；配列番号８３；配列番号８５；配列番号８７；および配列番号８９からなる群から選択される配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有し、
（ｂ）少なくとも１種のポリペプチドが、配列番号４；配列番号６；配列番号６８；配列番号７０；配列番号７２；配列番号７４；配列番号７６；配列番号７８；配列番号８０；配列番号８２；配列番号８４；配列番号８６；配列番号８８；および配列番号９０からなる群から選択される配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項１０】
Ｗｎｔシグナル伝達の増大から利益を受ける疾患またはその他の適応症の治療において医薬として使用するための、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項１１】
Ｗｎｔシグナル伝達の増大から利益を受ける疾患またはその他の適応症が、粘膜炎短腸症候群、胃腸管粘膜における細菌移行、腸内毒素原性または腸疾患性感染性下痢、セリアック病、非熱帯性スプルー、ラクトース不耐症、食事曝露が粘膜絨毛の鈍麻および吸収不良を引き起こすその他の状態、萎縮性胃炎、骨粗しょう症、骨折、代謝性疾患、糖尿病、神経変性疾患、メラノーマならびに組織再生、組織修復または創傷治癒を必要とする状態からなる群から選択される、請求項１０に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項１２】
真核細胞においてＷｎｔシグナル伝達を増大するよう、別の細胞表面タンパク質とさらに特異的に結合し、その他の細胞表面タンパク質が、ＬＧＲ４、ＬＧＲ５およびＬＧＲ６からなる群から選択される、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体中の、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項１４】
対象においてＷｎｔシグナル伝達の低減から利益を受ける疾患またはその他の適応症の治療において医薬として使用するための、膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼの細胞外ドメインと特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、
（ａ）膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼが、ＺＮＲＦ３およびＲＮＦ４３からなる群から選択され、
（ｂ）抗体または抗原結合断片の、膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼの細胞外ドメインとの結合が、対象においてＲ−スポンジン刺激性Ｗｎｔシグナル伝達を遮断する、単離抗体またはその抗原結合断片。
【請求項１５】
疾患またはその他の適応症が、がん、硬結性骨化症、特発性肺繊維症および心肥大からなる群から選択される、請求項１４に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項１６】
対象においてＷｎｔシグナル伝達の低減から利益を受ける疾患またはその他の適応症の治療において医薬として使用するための、薬学的に許容される担体中の膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼの可溶性細胞外ドメインであって、
（ａ）膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼが、ＺＮＲＦ３およびＲＮＦ４３からなる群から選択され、
（ｂ）対象において、膜貫通Ｅ３ユビキチンリガーゼの可溶性細胞外ドメインが、Ｒ−スポンジンと特異的に結合して、Ｒ−スポンジン刺激性Ｗｎｔシグナル伝達を遮断する、可溶性細胞外ドメイン。
【請求項１７】
疾患またはその他の適応症が、がん、硬結性骨化症、特発性肺繊維症および心肥大からなる群から選択される、請求項１６に記載の可溶性細胞外ドメイン。
【請求項１８】
ＩＩ型糖尿病の治療における医薬として使用するための、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤の対象への投与の前に、または
（ｂ）ＤＰＰ−４阻害剤の対象への投与と一緒に、または
（ｃ）ＤＰＰ−４阻害剤の対象への投与の前、次いで、ＤＰＰ−４阻害剤の対象への投与と一緒に
ＩＩ型糖尿病を有する対象に投与される、請求項１に記載の単離抗体または抗原結合断片。
【請求項１９】
ＤＰＰ−４阻害剤がビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標））である、請求項１８に記載の単離抗体または抗原結合断片。