(57)【要約】【課題】５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−Ｎ−オキシド及びその製造法【解決手段】発明者らは酸化剤として超原子価ヨウ素試薬である[ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨード]ベンゼン(HTIB)を用い，β−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトオキシムの酸化的N−Oカップリング反応を行うことで，５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドを得ることに成功した。また得られた化合物の脱酸素化反応を行うことで，５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリンを得ることに成功した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシド。
【化１】
2014009209.tif 000018
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，アラルキル基，アリール基を示す。）
【請求項２】
下記一般式（２）で表されるβ−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトンとヒドロキシアミンから合成した下記一般式（３）で表されるβ−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトオキシムに，溶媒中，酸化剤を作用させることで  前記の一般式（１）で表される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドを製造する方法。
【化２】
2014009209.tif 000019
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は式（１）に記載の通りである。）
【化３】
2014009209.tif 000020
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は式（１）に記載の通りである。）
【請求項３】
請求項２に記載の製造方法において，前記一般式（２）で表されるβ−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトンが光学活性なβ−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトンであることを特徴とする、光学活性な前記一般式（１）で表される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドを製造する方法。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドの脱酸素化反応を行うことにより下記一般式（４）で表される光学活性な５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリンを製造する方法。
【化４】
2014009209.tif 000021
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は式（１）に記載の通りである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−Ｎ−オキシド及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トリフルオロメチル基を有する複素環化合物は医薬・農薬分子の骨格として多く見られ，このため簡便かつ広範囲な合成法の開発が望まれている。近年，トリフルオロメチル置換ジヒドロアゾール化合物は有害生物防除剤として注目を集めている。中でも５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン化合物は実用的な農薬候補化合物群として期待されており，また医薬品や電子材料等の機能性材料の製造中間体としても有用な化合物である。その有用性から非常に多くの５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン誘導体が合成されているが（特許文献１，２，３，４，５および非特許文献１，２），潜在的な農薬候補化合物群として魅力的な５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−Ｎ−オキシドの合成報告例はない。イソキサゾリン−Ｎ−オキシドやその誘導体は生理活性物質や医薬品合成に応用される構造的にユニークなヘテロ環化合物である。イソキサゾリン−Ｎ−オキシドは主にニトロアルケンを用いた[３＋２]環化付加反応によって合成される。しかし，これらの合成法では，殺虫活性を示すことが知られている３，５−ジアリール−５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−Ｎ−オキシドを合成することは困難である。実用的な農薬開発の観点から，５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−Ｎ−オキシドの合成手法の開発が望まれていた。本化合物群は以前までに合成報告例がなく，新しい基本骨格として有害生物防除剤への展開が期待できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】Mita, T.; Kikuchi, T.; Mizukoshi, T.; Yaosaka, M.; Komoda, M. 2005, WO2005085216.
【特許文献２】Mihara, J.; Murata, T.; Yamazaki, D.; Yoneta, Y.; Shibuya, K.; Shimojo, E. 2008, WO2008019760.
【特許文献３】Long, J. K.; Selby, T. P.; Xu, M. 2009, WO2009045999.
【特許文献４】Yaosaka, M.; Utsunomiya, T.; Moriyama, Y.; Matsumoto, T.; Matoba, K. 2009, WO2009001942.
【特許文献５】Annis, G. D. 2009, WO2009126668.
【非特許文献１】Matoba, K.; Kawai, H.; Furukawa, T.; Kusuda, A.; Tokunaga, E.; Nakamura, S.; Shiro, M.; Shibata, N. Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 5762.
【非特許文献２】Kawai, H.; Tachi, K.; Tokunaga, E.; Shiro, M.; Shibata, N, Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 7803.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記点に鑑みて，β−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトオキシムの酸化的N−Oカップリング反応による，新規化合物群である５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−Ｎ−オキシドの合成法の開発を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため、発明者らは酸化剤として超原子価ヨウ素試薬である[ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨード]ベンゼン(HTIB)を用い，β−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトオキシムの酸化的N−Oカップリング反応を行うことで，５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドを得ることに成功した。
【０００６】
また得られた化合物の脱酸素化反応を行うことで，５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリンを得ることに成功した。すなわち請求項１に記載の発明は，下記一般式（１）で表される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−Ｎ−オキシドにある。
【０００７】
【化１】
2014009209.tif 000002
【０００８】
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は置換もしくは未置換のアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，アラルキル基，アリール基を示す。）
【０００９】
請求項２に記載の発明は，下記一般式（２）で表されるβ−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトンとヒドロキシアミンから合成した下記一般式（３）で表されるβ−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトオキシムに，溶媒中，酸化剤を作用させることで  前記の一般式（１）で表される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドを製造する方法にある。
【００１０】
【化２】
2014009209.tif 000003
【００１１】
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は式（１）に記載の通りである。）
【００１２】
【化３】
2014009209.tif 000004
【００１３】
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は式（１）に記載の通りである。）
【００１４】
請求項３に記載の発明は，請求項２に記載の製造方法において，前記一般式（２）で表されるβ−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトンが光学活性なβ−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトンであることを特徴とする、光学活性な前記一般式（１）で表される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドを製造する方法にある。
【００１５】
請求項４に記載の発明は，前記一般式（１）で表される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドの脱酸素化反応を行うことにより下記一般式（４）で表される光学活性な５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリンを製造する方法にある。
【００１６】
【化４】
2014009209.tif 000005
【００１７】
（式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は式（１）に記載の通りである。）
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書において，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のアルキル基としては，例えば，炭素数１乃至２０程度のアルキル基を用いることができる。具体的には，メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル基，ウンデシル基，ドデシル基，トリデシル基，テトラデシル基，ペンタデシル基，ヘキサデシル基，ヘプタデシル基，オクタデシル基，ノナデシル基，イコシル基，又はこれらの環状アルキル基，分鎖アルキル基などを用いることができる。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のアルケニル基又はアルキニル基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが，好ましくは１乃至２個程度である。該アルケニル基又はアルキニル基は，直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が示すアリール基としては，ヘテロアリール基も含有し，具体例としては，例えば炭素数2〜30のアリール基，具体的にはフェニル基，ナフチル基，アンスラニル基，ピレニル基，ビフェニル基，インデニル基，テトラヒドロナフチル基，ピリジル基，ピリミジニル基，ピラジニル基，ピリダニジル基，ピペラジニル基，ピラゾリル基，イミダゾリル基，キニリル基，ピロリル基，インドリル基，フリル基などが挙げることができる。
アルキル基はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく，２個以上の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
アルケニル基はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく，２個以上の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
アルキニル基はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく，２個以上の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
アラルキル基は，例としてベンジル基，ペンタフルオロベンジル基，ｏ−メチルベンジル基，ｍ−メチルベンジル基，ｐ−メチルベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ナフチルメチル基，フルフリル基，α−フェネチル基等が挙げられる。
アリール基はアルキル基，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，シアノ基，ニトロ基，アリール基，アシル基，アルコキシ基，アリールオキシ基，アシルオキシ基などの置換基で置換されていてもよく，２個以上の置換基を有する場合には，それらは同一でも異なっていてもよい。
【００１９】
溶媒の種類は特に限定されないが，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ｎ−ブチルメチルエーテル，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘプタン，ヘキサン，シクロペンタン，シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム，四塩化炭素，塩化メチレン，ジクロロエタン，トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン，トルエン，キシレン，クメン，シメン，メシチレン，ジイソプロピルベンゼン，ピリジン,ピリミジン,ピラジン,ピリダジン等の芳香族系溶媒；ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の溶媒；メタノール,エタノール,プロパノール，i-プロピルアルコール，アミノエタノール，N,N-ジメチルアミノエタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。これらは単独で使用し得るのみならず，２種類以上を混合して用いることも可能である。β−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトオキシムの酸化的N−Oカップリング反応にはメタノールが好ましい。
【００２０】
酸化剤は例えば，[ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨード]ベンゼン，過ヨウ素酸，デス−マーチンペリオジナン，ヨードベンゼンジアセタート，ヨードソベンゼンなどの超原子価ヨウ素酸化剤；ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(CAN)，四酢酸鉛，過マンガン酸カリウム，過ホウ酸ナトリウム，ペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone)，次亜塩素酸ナトリウムなどの金属系酸化剤；過酸化水素，t−ブチルヒドロペルオキシド，ｍ−クロロ安息香酸，過酢酸，2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル(TEMPO)などの有機過酸化物などが挙げられるが[ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨード]ベンゼンが最も好ましい。使用量は一般的に式（１）に対して，１〜１０当量で，好ましくは１．１当量である。
【００２１】
上記一般式（１）で表される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドの脱酸素化反応を行うための還元剤としては例えば，リチウムアルミニウムヒドリド，水素化ジイソブチルアルミニウムなどのアルミニウムヒドリド；水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのボロヒドリド；亜鉛/酢酸、鉄/酢酸などの系；Hantzschエステル，トリフェニルホスフィン，亜リン酸トリメチル，亜リン酸トリエチルなどが挙げられるが亜リン酸トリメチルが最も好ましい。
本発明の化合物の絶対配置は（S，S），（S，R），（R，S）及び(R，R)配置のいずれであってもよく，光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。光学的に純粋な形態の異性体は本発明の好ましい態様である。また，立体異性体の任意の混合物，ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。
反応温度は特に限定されるものではないが、通常−８０℃〜１２０℃であり，より好ましくは室温付近である。反応器は大気開放型の反応器，またはオートクレーブ等の密閉型の反応器のいずれも可能である。反応圧力は大気圧下，または加圧下のいずれも可能である。反応時間は特に限定されるものではないが，通常１時間で反応は完結する。
反応後，前記一般式（１）で示される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシドは一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，シリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
【００２２】
反応後，前記一般式（４）で示される５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリンの合成は一般的な手法によって反応液から単離および精製することができ，例えば反応液を濃縮した後，シリカゲル，アルミナ等の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフ法での精製，塩析，再結晶等が挙げられる。
以下，実施形態により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は下記の実施形態に限定されることはない。
【００２３】
（第１実施形態）  前記一般式（１）の一般的な製造方法：
β−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルケトン２a（146 mg, 0.50 mmol），ヒドロキシアミン塩酸塩（70 mg, 1.0 mmol）をピリジン１．７ｍＬに溶かし，５０ ℃に加熱した。6時間加熱撹拌した後，室温に冷却し，減圧下でピリジンを留去し，水を加えた。酢酸エチルを用いて抽出し，集めた有機相を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し，残渣３aをメタノール５．０ｍＬに溶かし，[ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨード]ベンゼン(216 mg, 0.55 mmol)を加え，室温において３０分撹拌した。水を加えて，酢酸エチルを用いて抽出し，集めた有機相を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシド１a(108 mg, 70%)を得た。
【００２４】
【化５】
2014009209.tif 000006
【００２５】
Compound 1a: 3,5-ジフェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.93, 4.23 (AB quartet, J = 17.0 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 6H), 7.61-7.62 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 40.6, 79.2 (q, J = 31.2 Hz), 112.3, 123.7 (q, J = 285.2 Hz), 125.5, 126.1, 126.2, 128.86, 128.93, 129.8, 130.1, 134.6; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -81.2 (s, 3F); IR (KBr) 3060, 1959, 1633, 1502, 1451, 1396, 1290, 1245, 1167, 1074, 1026, 987, 875, 822, 767, 701, 659, 499 cm-1; mp = 152.0-154.0 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 330 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C16H12F3NNaO2 [(M+Na)+]: 330.0718 Found: 330.0723, 70%収率.
【００２６】
【化６】
2014009209.tif 000007
【００２７】
Compound 1b: 3-フェニル-5-ｐ-トリル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 3.91, 4.20 (AB quartet, J = 17.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42-7.51 (m, 5H), 7.86-7.89 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 21.1, 40.5, 79.2 (q, J = 31.2 Hz), 112.4, 123.8 (q, J = 285.2 Hz), 125.5, 126.0, 126.1, 128.9, 129.5, 130.1, 131.6, 139.9; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -81.3 (s, 3F); IR (KBr) 3041, 1632, 1517, 1448, 1396, 1291, 1244, 1180, 1063, 1028, 987, 879, 810, 784, 759, 689, 659, 641, 505 cm-1; mp = 173.0-175.0 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 344 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C17H14F3NNaO2 [(M+Na)+]: 344.0874 Found: 344.0875, 60%収率.
【００２８】
【化７】
2014009209.tif 000008
【００２９】
Compound 1c: 5-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.84 (s, 3H), 3.90, 4.19 (AB quartet, J = 17.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.54 (m, 5H), 7.87-7.90 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 40.5, 55.4, 79.2 (q, J = 31.7 Hz), 112.5, 114.2, 123.8 (q, J = 284.7 Hz), 125.6, 126.2, 126.4, 127.5, 128.9, 130.1, 160.6; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -81.4 (s, 3F); IR (KBr) 2972, 1632, 1518, 1450, 1389, 1305, 1254, 1172, 1102, 986, 812, 783, 760, 734, 687, 657, 639, 531 cm-1; mp = 139.0-140.0 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 360 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C17H14F3NNaO3[(M+Na)+]: 360.0823 Found: 360.0828, 60%収率.
【００３０】
【化８】
2014009209.tif 000009
【００３１】
Compound 1d: 5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.88, 4.22 (AB quartet, J = 17.1 Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 5H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85-7.88 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 40.5, 78.8 (q, J = 31.2 Hz), 112.1, 123.5 (q, J = 285.2 Hz), 125.3, 126.2, 127.6, 129.0, 129.2, 130.3, 133.1, 136.1; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -81.2 (s, 3F); IR (KBr) 3062, 1636, 1495, 1448, 1395, 1291, 1247, 1162, 1098, 1035, 988, 878, 812, 761, 714, 687, 657, 514 cm-1; mp = 126.0-127.0 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 364 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C16H11ClF3NNaO2[(M+Na)+]: 364.0328 Found: 364.0326, 63%収率.
【００３２】
【化９】
2014009209.tif 000010
【００３３】
Compound 1e: 5-(ナフタレン-2-イル)-3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.04, 4.31 (AB quartet, J = 17.1 Hz, 2H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86-7.96 (m, 5H), 8.17 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 40.6, 79.4 (q, J = 31.2 Hz), 112.4, 122.8, 123.9 (q, J = 285.2 Hz), 125.5, 126.14, 126.17, 127.0, 127.4, 127.6, 128.5, 128.92, 128.95, 130.1, 131.7, 132.7, 133.5; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -80.8 (s, 3F); IR (KBr) 2996, 1634, 1502, 1449, 1396, 1294, 1245, 1165, 1033, 1004, 942, 866, 830, 758, 690, 659, 629, 476 cm-1; mp = 164.0-165.0 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 380 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C20H14F3NNaO2 [(M+Na)+]: 380.0874 Found: 380.0863， 50%収率.
【００３４】
【化１０】
2014009209.tif 000011
【００３５】
Compound 1f: 5-フェニル-3-ｐ-トリル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.39 (s, 3H), 3.91, 4.20 (AB quartet, J = 17.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.45-7.47 (m, 3H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 21.5, 40.7, 79.1 (q, J = 31.2 Hz), 112.4, 122.7, 123.8 (q, J = 284.7 Hz), 126.2, 128.9, 129.7, 129.8, 134.8, 140.6; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -81.2 (s, 3F); IR (KBr) 2968, 2371, 1631, 1514, 1452, 1390, 1290, 1239, 1173, 1038, 987, 880, 809, 770, 699, 651, 602, 499, 435 cm-1; mp = 152.0-153.0 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 344 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C17H14F3NNaO2[(M+Na)+]: 344.0874 Found: 344.0879, 63%収率.
【００３６】
【化１１】
2014009209.tif 000012
【００３７】
Compound 1g: 3-(4-クロロフェニル)-5-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.92, 4.20 (AB quartet, J = 16.7 Hz, 2H), 7.42-7.49 (m, 5H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 40.3, 79.3 (q, J = 31.2 Hz), 111.8, 123.7 (q, J = 285.2 Hz), 124.0, 126.1, 127.3, 128.9, 129.2, 129.9, 134.4, 135.9; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -81.2 (s, 3F); IR (KBr) 3064, 2372, 1626, 1497, 1453, 1392, 1284, 1239, 1284, 1239, 1173, 1093, 1027, 989, 880, 820, 701, 650, 565, 507 cm-1; mp = 110.0-111.0 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 364 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C16H11ClF3NNaO2 [(M+Na)+]: 364.0328 Found: 364.0320, 64%収率.
【００３８】
【化１２】
2014009209.tif 000013
【００３９】
Compound 1h: 3-(4-ブロモフェニル)-5-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.92, 4.20 (AB quartet, J = 16.8 Hz, 2H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 40.3, 79.3 (q, J = 31.2 Hz), 111.8, 123.7 (q, J = 284.7 Hz), 124.2, 124.4, 126.0, 127.5, 128.9, 129.9, 132.2, 134.4; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -81.2 (s, 3F); IR (KBr) 2964, 1631, 1497, 1453, 1389, 1307, 1284, 1240, 1178, 1073, 1026, 994, 836, 818, 789, 701, 651, 502 cm-1; mp = 130.0-131.5 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 408 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C16H11BrF3NNaO2 [(M+Na)+]: 407.9823 Found: 407.9810, 61%収率.
【００４０】
【化１３】
2014009209.tif 000014
【００４１】
Compound 1i: 3-(4-ニトロフェニル)-5-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.00, 4.28 (AB quartet, J = 16.7 Hz, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.60-7.61 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 9.3 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 40.1, 79.7 (q, J = 31.7 Hz), 111.6, 123.5 (q, J= 284.7 Hz), 124.1, 126.0, 126.7, 129.0, 130.1, 131.6, 133.9, 147.7; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -81.3 (s, 3F); IR (KBr) 3063, 1634, 1587, 1511, 1450, 1396, 1336, 1309, 1246, 1175, 1111, 1028, 1001, 831, 788, 763, 750, 696, 651, 487 cm-1; mp = 186.0-187.0 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 375 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C16H11F3N2NaO4[(M+Na)+]: 375.0569 Found: 375.0571, 51%収率.
【００４２】
【化１４】
2014009209.tif 000015
【００４３】
Compound 1j: 3-(ナフタレン-2-イル)-5-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.05, 4.35 (AB quartet, J = 17.1 Hz, 2H), 7.47-7.56 (m, 5H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 3H), 8.42 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 40.8, 79.3 (q, J = 31.2 Hz), 112.6, 122.6, 122.8, 123.8 (q, J = 284.7 Hz), 126.2, 126.6, 127.0, 127.6, 127.7, 128.67, 128.73, 128.9, 129.8, 132.9, 133.6, 134.7; 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -81.1 (s, 3F); IR (KBr) 3061, 1636, 1503, 1451, 1398, 1363, 1349, 1307, 1253, 1173, 1026, 901, 866, 817, 755, 703, 647, 502, 472 cm-1; mp = 208.5-210.0 oC (CHCl3); MS (ESI, m/z) 380 [(M+Na)+], HRMS (ESI) calcd. for C20H14F3NNaO2[(M+Na)+]: 380.0874 Found: 380.0874, 57%収率.
【００４４】
【化１５】
2014009209.tif 000016
【００４５】
Compound 1a: (R)-3,5-ジフェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール 2-オキシド
The ee of the product was determined by HPLC using an OD-3 column (n-hexane/i-PrOH = 95/5, flow rate 0.5 mL/min, λ = 254 nm, τmaj = 19.3 min, τmin= 22.4 min); [a]D25= +17.1 (c = 0.82, CHCl3) , 68%収率，78% ee.
【００４６】
（第２実施形態））  前記一般式（４）の一般的な製造方法：
５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン−N−オキシド１a（21.5 mg, 0.07 mmol, 78% ee）を亜リン酸トリメチル１．１ｍＬに溶かし，２時間加熱還流した。室温に冷却し，ジエチルエーテルで希釈し，混合物を１Mの塩酸で３回，飽和食塩水で１回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、５−トリフルオロメチル−２−イソキサゾリン４a(16.3 mg, 80%, 78% ee)を得た。
【００４７】
【化１６】
2014009209.tif 000017
【００４８】
Compound 4a: (R)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-3,5-ジフェニルイソキサゾール
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 3.76, 4.08 (AB quartet, J = 17.0 Hz, 2H), 7.35-7.48 (m, 6H), 7.58-7.68 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 150.9 MHz) δ 44.0, 87.8 (q, J = 29.7 Hz), 124.3 (q, J = 284.7 Hz), 126.6, 126.8, 128.1, 128.6, 128.8, 129.3, 130.8, 135.9, 156.0; 19F NMR (CDCl3, 188 MHz) δ -79.7 (s, 3F) ; IR (KBr) 3067, 1497, 1450, 1362, 1307, 1284, 1240, 1173, 1071, 1014, 979, 891, 873, 761, 699, 649 cm-1; MS (EI, m/z) 291 (M+), HRMS calcd. for C16H12F3NO : 291.0871 Found: 291.0879. The ee of the product was determined by HPLC using an AD-3 column (n-hexane/i-PrOH= 90/10, flow rate 1.0 mL/min, λ = 254 nm, τmaj= 21.7 min, τmin = 28.4 min), 80%収率，78% ee.