【手続補正書】
【提出日】令和3年3月4日(2021.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ．第一の結合ドメインを介して標的細胞表面抗原に、第二の結合ドメインを介してＴ細胞表面抗原ＣＤ３に結合する二重特異性抗体構築物であって、前記抗体構築物が、０．５μｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．５μｇ／ｍｌ〜１０または５ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で存在し、かつ好ましくは一本鎖抗体構築物である、前記二重特異性抗体構築物；
ｉｉ．微生物の増殖を阻害するのに有効な濃度の、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メタ−クレゾール、メチルパラベン、フェノキシエタノール、プロピルパラベン及びチオメロサールから選択され、０．１１〜０．９％、または０．５〜０．７５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する、少なくとも１つの保存剤；
ｉｉｉ．リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩からなる群から選択される塩を含む緩衝液であり、及び／または前記緩衝液が、ヒスチジン、グリシン、ＴＲＩＳグリシン、トリス、またはそれらの混合物を含む、希釈剤であって、前記二重特異性抗体構築物が安定である、前記希釈剤
を含む、医薬組成物であって、
前記組成物が、溶液として、凍結状態の溶液として、または凍結乾燥物として、使用まで保存され、その後、任意で希釈または再構成ののちに、投与され、保存剤、安定化剤、または界面活性剤から選択される更なる賦形剤の添加を要しない、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記二重特異性抗体構築物が、以下：
（ａ）ｐＨ６．５〜７．５で０．５〜２００μｇ／ｍｌ、または
（ｂ）ｐＨ４．０〜６．０で０．５〜１０００μｇ／ｍｌ、または
（ｃ）ＣＤ３結合ドメイン安定化剤、好ましくはクエン酸の存在下、ｐＨ４．０〜７．５で０．５μｇ〜２ｍｇ、または
（ｄ）ｐＨ４．０〜７．５、好ましくは４．０〜６．０で、０．５μｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．０５μｇ／ｍｌ〜１０または５ｍｇ／ｍｌ、
からなる群から選択される範囲の濃度で存在し、
各々がヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含み、ペプチドリンカーを介して互いに融合された２つのポリペプチド単量体を含む第三の結合ドメインを前記二重特異性抗体が含み、前記第三の結合ドメインがアミノからカルボキシルに向けて順に：
ヒンジ − ＣＨ２ − ＣＨ３ − リンカー − ヒンジ − ＣＨ２ − ＣＨ３
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記希釈剤が、リン酸カリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウム、コハク酸／コハク酸ナトリウム、酒石酸／酒石酸ナトリウム、及びヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌまたはそれらの混合物からなる群から選択される緩衝液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記希釈剤が、０．１〜１５０ｍＭの範囲の、好ましくは０．２５〜５０ｍＭの範囲の濃度で存在する緩衝液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記希釈剤が、好ましくは０．２５〜５０ｍＭの範囲の濃度のクエン酸塩を含む緩衝液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物のｐＨが４．０〜８．０の範囲であり、好ましくはｐＨ４．０〜５．０、または６．０〜７．５の範囲であり、好ましくはｐＨ７．０である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
スクロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、アルギニン、リジン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、プルロニック及びその組合せからなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０及び／もしくはリジンＨＣＬをさらに含む、または
二重特異性抗体構築物の濃度が少なくとも１０、１５もしくは２０μｇ／ｍｌ、好ましくは１５μｇ／ｍｌである場合、前記組成物がポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０及び／もしくはリジンＨＣＬを含まない、
請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記二重特異性抗体構築物の前記第一の結合ドメインが、ＣＤ１９、ＣＤ３３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＭＳＬＮ、ＣＤＨ１９、ＦＬＴ３、ＤＬＬ３、ＣＤＨ３、ＢＣＭＡ及びＰＳＭＡからなる群から選択される少なくとも１つの標的細胞表面抗原に結合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第一の結合ドメインが：
（ａ）配列番号１に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号３に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号４に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５に記載するＣＤＲ−Ｌ２、及び配列番号６に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｂ）配列番号２９に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号３０に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号３１に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号３４に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号３５に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号３６に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｃ）配列番号４２に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号４３に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号４４に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号４５に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号４６に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号４７に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｄ）配列番号５３に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号５４に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号５５に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号５６に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５７に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号５８に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｅ）配列番号６５に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号６６に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号６７に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号６８に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号６９に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号７０に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｆ）配列番号８３に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号８４に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号８５に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号８６に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号８７に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号８８に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｇ）配列番号９４に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号９５に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号９６に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号９７に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号９８に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号９９に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｈ）配列番号１０５に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号１０６に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号１０７に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号１０９に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号１１０に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号１１１に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｉ）配列番号１１５に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号１１６に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号１１７に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号１１８に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号１１９に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号１２０に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｊ）配列番号１２６に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号１２７に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号１２８に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号１２９に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号１３０に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号１３１に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｋ）配列番号１３７に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号１３８に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号１３９に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号１４０に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号１４１に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号１４２に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
（ｌ）配列番号１５２に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号１５３に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号１５４に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号１５５に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号１５６に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号１５７に記載するＣＤＲ−Ｌ３、ならびに
（ｍ）配列番号１６７に記載するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号１６８に記載するＣＤＲ−Ｈ２、配列番号１６９に記載するＣＤＲ−Ｈ３、配列番号１７０に記載するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号１７１に記載するＣＤＲ−Ｌ２及び配列番号１７２に記載するＣＤＲ−Ｌ３、
からなる群から選択される、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３を含むＶＨ領域ならびにＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３を含むＶＬ領域を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
液体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、＜５％、好ましくは＜１％の前記二重特異性抗体構築物の多量体を含み、前記多量体が好ましくは二量体であり、かつ好ましくは、室温で、少なくとも４日間、好ましくは少なくとも１０日間、より好ましくは少なくとも１４日間の期間、＜５％、好ましくは＜１％の前記二重特異性抗体構築物の多量体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
好ましくはＥＶＡ、ポリオレフィン、及び／またはＰＶＣ製のプラスチック投与容器に充填される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記二重特異性一本鎖抗体構築物が、請求項１または３〜７に記載の緩衝液及び／または賦形剤の少なくとも１つ、好ましくはポリソルベート８０を含む前記プラスチック投与容器由来の希釈物から、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５、９６、９７、９８、または更には少なくとも９９％まで回収される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ｐＨ６．５〜７．５で、少なくとも０．２５ｍＭのクエン酸、少なくとも０．０１２５ｍＭのリジン及び／または少なくとも０．００１％のポリソルベート８０を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、−５０℃で、好ましくは−４０℃、−３０℃、または−２０℃で保存された貯蔵溶液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
各々がヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含み、ペプチドリンカーを介して互いに融合された２つのポリペプチド単量体を含む第三の結合ドメインを含む前記二重特異性抗体を前記組成物が含み、前記第三の結合ドメインがアミノからカルボキシルに向けて順に：
ヒンジ − ＣＨ２ − ＣＨ３ − リンカー − ヒンジ − ＣＨ２ − ＣＨ３
を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、貯蔵のために凍結乾燥物として提供される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記二重特異性抗体構築物を凍結乾燥物として提供し、前記凍結乾燥物が、好ましくは、凍結保護剤、緩衝液及び／または界面活性剤を含み、
保存剤を含み且つ好ましくは請求項１または３〜７のいずれか一項に記載の緩衝液及び／または賦形剤を含む希釈剤によって、前記凍結乾燥物を再構成する、
請求項１に記載の医薬組成物の、調製方法。
【請求項２０】
悪性疾患の治療に使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１〜２４時間、好ましくは１〜１０時間、もしくは２〜５時間、静脈内に連続的に投与される、または
２〜１４日間、好ましくは２〜１０日間、最も好ましくは４〜７日間、静脈内に連続的に投与される、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
好ましくは凍結保護剤、緩衝液及び／または界面活性剤を含む凍結乾燥物としての、前記二重特異性抗体構築物；ならびに
保存剤を含み且つ好ましくは請求項１または３〜７のいずれか一項に記載の緩衝液及び／または賦形剤を含む、希釈剤
を含む、キット。