(57)【要約】【課題】  入手容易な原料、試薬および溶媒を用いて、短段階の反応で式（１）で示される化合物から式（２）で示される３−置換−フルオロ安息香酸誘導体を製造する。【解決手段】  フルオロ安息香酸誘導体（１）とＲ１ 基を導入しうる求電子試薬とを塩基の存在下、２−メチルテトラヒドロフランを溶媒として反応させる。Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ１ は、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、ハロゲン原子、アルデヒド基、カルビノール基等。    【化１】2014224077.tif 000008【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2014224077.tif 000006
（式中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ１は、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、エステル基、アルデヒド基、アシル基、カルビノール基、トリアルキルスタニル基、またはトリアルキルシリル基を示すが、Ｒ１中に炭素原子に結合した水素原子が存在する場合、該水素原子の１個以上はフッ素原子または塩素原子に置換されていてもよい。）
で示される化合物の製造方法であって、式（１）
【化２】
2014224077.tif 000007
（式中、Ｘは、先の定義に等しい。）
で示される化合物とＲ１基を導入しうる求電子試薬とを塩基の存在下に２−メチルテトラヒドロフランを溶媒として反応を実施することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルケニル基、ハロゲン原子、アルデヒド基、α‐ヒドロキシアルキルフェニル基、またはアルキルスルフェニル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル基、アリル基、臭素原子、ヨウ素原子、アルデヒド基、α‐ヒドロキシ‐α‐メチルフェネチル基、またはメチルチオ基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が、炭素数１から６のアルキル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
塩基が、式：
（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＭ
（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、炭素数１〜１０の有機基を示し、Ｒ２およびＲ３は一体化してこれらが結合する窒素原子とともに環状構造を形成していてもよく、Ｍは、アルカリ金属イオンを示す。）
で示される化合物である請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｍが、リチウムである請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドである請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドである請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ１を導入するための求電子試薬が、Ｒ１のハロゲン化物、スルフィド、ジスルフィド、またはイミドである請求項１から９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
求電子試薬が、炭素数１から３のアルキル基のハロゲン化物、炭素数１から３のアルケニル基のハロゲン化物、炭素数１から３のアルキニル基のハロゲン化物、炭素数１から３アルキル基２個を有する硫酸ジアルキル、炭素数１から３のアルキル基を有するアルキルカルボニルニルハロゲン化物、ハロゲノギ酸エステル、炭素数１から３のアルキル基３個を有するハロゲン化トリアルキルスタナンおよび炭素数１から３のアルキル基３個を有するハロゲン化トリアルキルシランからなる群の化合物から選ばれる化合物である請求項１から９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
求電子試薬が、炭素数１から３のアルキル基のハロゲン化物である請求項１から９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
ハロゲン化物が、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
求電子試薬が、メチル化剤である請求項１から９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
メチル化剤が、ヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、メチル メタンスルホネート、メチル トリフルオロメタンスルホネート、またはメチル p-トルエンスルホネートである請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
メチル化剤が、ヨウ化メチルである請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１７】
求電子試薬が、臭化アリル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジメチルジスルフィド、Ｎ−ホルミル‐Ｎ−メチルアニリン、４’−フルオロアセトフェノン、またはヨウ素である請求項１から９のいずれかに記載の製造方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の製造中間体として有用な３−置換−フルオロ安息香酸誘導体を高品質、高収率で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノロン系合成抗菌薬は、優れた抗菌活性と安全性を有することが知られている。このキノロン系合成抗菌薬の中でもキノロン母核の８位にメチル基を有する化合物に抗菌活性に優れ、かつ安全性も高い優れた特性を有するものがあり、優れた抗菌薬として期待されている。
この８−メチルキノロン化合物の製造法として、３−メチル置換−フルオロ安息香酸誘導体を原料とする方法が知られている。この８位がメチル置換となったキノロン化合物の製造は、２，４，５−トリフルオロ‐３−メチル安息香酸を出発原料とする方法が簡便である。出発原料として優れた、３−メチル置換をはじめとする３−置換−フルオロ安息香酸誘導体を取得する方法として以下の方法が提案されている。
【０００３】
（１）２、６−ジクロロトルエンを出発原料として、ニトロ化、フッ素化、還元、臭素化の後に、還元して５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−メチルアニリンを得、さらにこのものをジアゾフッ素化、ニトリル化し、該ニトリル基を加水分解して２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸を得る方法（特許文献１）。
（２）テトラフルオロフタル酸ジメチルを出発原料として、４位をニトロメチル化した後に還元して３，５，６−トリフルオロ−４−メチルフタル酸ジメチルを得、続いて加水分解、脱炭酸することにより２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸を得る方法（特許文献２）。
（３）２，６−ジフルオロトルエンを出発原料として、その３位をアシル化して２，４−ジフルオロ−３−メチル−アセトフェノンを得、続いてブロモホルム反応によって２，４−ジフルオロ−３−メチル安息香酸を得る方法（特許文献３）。
（４）３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸を出発原料として、エステル化後、ヒドロキシ基をトリフルオロメタンスルホニル化して、パラジウム触媒を用いてビニルスタナンとカップリング反応することによって２，４，５−トリフルオロ−３−ビニル安息香酸を得る方法（非特許文献１）。
（５）２，４，５−トリフルオロ安息香酸のカルボキシ基を保護基とした４，４−ジアルキルオキサゾリン化合物を出発原料として、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）で処理したのちに求電子試薬を反応させ、ベンゼン環の３位に選択的に置換基を導入する方法（特許文献４）。
（６）２，４，５−トリフルオロ安息香酸を出発原料として、リチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基で処理したのちに求電子試薬を反応させ、ベンゼン環の３位に選択的に置換基を導入する方法（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６２−２１５５７２号公報
【特許文献２】特開平３−９５１７６
【特許文献３】ドイツ特許第３６１５７６７号
【特許文献４】特開平７−２１５９１３
【特許文献５】特開平９−６７３０３
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，２８１（１９９３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、上記の方法には、種々の欠点がある。
（１）の方法は工程が長く煩雑で、ジアゾフッ素化の収率が低く、さらにニトリル化に際して有毒なシアン化銅を使用する等、工業的に有利な方法ではない。
（２）の方法も工程が長く煩雑である。また、ニトロメチル化に際して高価な１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）を使用する他、続く還元工程でも高価なトリブチルスズヒドリドを使用する方法であるため工業的な製造には不利である。
（３）の方法は、出発原料が高価であり工業的には不利である。
（４）の方法は、出発原料の入手が困難で、また工程が長く煩雑である。
（５）の方法は、安息香酸のカルボキシ基を保護した原料によって反応を実施しているが、（６）の方法から明らかなようにこの保護は不要であり、保護と脱保護の不要な工程を含んでいる。さらに、この保護化合物への求電子試薬の反応収率も特に優れたものではなく、むしろ（６）の方法の方が収率に優れている。
（６）の方法は、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）を用いた場合に、副生物として、３−トリメチルシリル−フルオロ安息香酸が反応の早い段階から生成して目的物への反応の効率を低下させる他、この副生物が反応の後処理で分解して出発物質を生成するために原料と目的物の混合物が得られることとなり、出発物質と目的物の分離が困難であることから、高純度な目的物を得る為には煩雑な精製工程が必要であることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願発明は、入手容易な反応溶媒を用い、煩雑な精製を不要とする高純度な３−置換−フルオロ安息香酸誘導体を高収率で製造する方法である。すなわち、２−メチルテトラヒドロフランを溶媒として反応を実施することで、副生物であるトリメチルシリル化合物の生成が抑制され、煩雑な精製が不要な高純度の生成物を高収率で得られることが特徴である。
【０００８】
すなわち本願発明は、
［１］  式（２）
【０００９】
【化１】
2014224077.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ１は、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、エステル基、アルデヒド基、アシル基、カルビノール基、トリアルキルスタニル基、またはトリアルキルシリル基を示すが、Ｒ１中に炭素原子に結合した水素原子が存在する場合、該水素原子の１個以上はフッ素原子または塩素原子に置換されていてもよい。）
で示される化合物の製造方法であって、式（１）
【００１１】
【化２】
2014224077.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｘは、先の定義に等しい。）
で示される化合物とＲ１基を導入しうる求電子試薬とを塩基の存在下に２−メチルテトラヒドロフランを溶媒として反応を実施することを特徴とする製造方法に関するものである。
さらに本願発明は、以下の各々に関するものでもある。
［２］  Ｒ１が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルケニル基、ハロゲン原子、アルデヒド基、α‐ヒドロキシアルキルフェニル基、またはアルキルスルフェニル基である［１］に記載の製造方法。
［３］  Ｒ１が、メチル基、アリル基、臭素原子、ヨウ素原子、アルデヒド基、α‐ヒドロキシ‐α‐メチルフェネチル基、またはメチルチオ基である［１］に記載の製造方法。
［４］  Ｒ１が、炭素数１から６のアルキル基である［１］に記載の製造方法。
［５］  Ｒ１が、メチル基である［１］に記載の製造方法。
［６］  塩基が、式：
（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＭ
（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ、炭素数１〜１０の有機基を示し、Ｒ２およびＲ３は一体化してこれらが結合する窒素原子とともに環状構造を形成していてもよく、Ｍは、アルカリ金属イオンを示す。）
で示される化合物である［１］から［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］  Ｍが、リチウムである［６］に記載の製造方法。
［８］  塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドである［１］から［７］に記載の製造方法。
［９］  塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドである［１］から［７］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］  Ｒ１を導入するための求電子試薬が、Ｒ１のハロゲン化物、スルフィド、ジスルフィド、またはイミドである［１］から［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］  求電子試薬が、炭素数１から３のアルキル基のハロゲン化物、炭素数１から３のアルケニル基のハロゲン化物、炭素数１から３のアルキニル基のハロゲン化物、炭素数１から３アルキル基２個を有する硫酸ジアルキル、炭素数１から３のアルキル基を有するアルキルカルボニルニルハロゲン化物、ハロゲノギ酸エステル、炭素数１から３のアルキル基３個を有するハロゲン化トリアルキルスタナンおよび炭素数１から３のアルキル基３個を有するハロゲン化トリアルキルシランからなる群の化合物から選ばれる化合物である［１］から［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］  求電子試薬が、炭素数１から３のアルキル基のハロゲン化物である［１］から［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］  ハロゲン化物が、塩化物、臭化物、またはヨウ化物である［１２］に記載の製造方法。
［１４］  求電子試薬が、メチル化剤である［１］から［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］  メチル化剤が、ヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、メチル メタンスルホネート、メチル トリフルオロメタンスルホネート、またはメチル p-トルエンスルホネートである［１４］に記載の製造方法。
［１６］  メチル化剤が、ヨウ化メチルである［１４］に記載の製造方法。
［１７］  求電子試薬が、臭化アリル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジメチルジスルフィド、Ｎ−ホルミル‐Ｎ−メチルアニリン、４’−フルオロアセトフェノン、またはヨウ素である［１］から［９］のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、式 (１) で示されるフルオロ安息香酸誘導体とＲ１基を導入しうる求電子試薬とを塩基の存在下、２−メチルテトラヒドロフランを溶媒として反応を実施することによって、式（２）で示される３−置換-フルオロ安息香酸誘導体を高効率で製造できる方法である。本発明の方法は極めて簡便であり、工業的にも有用な方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、式 (１) 
【００１５】
【化３】
2014224077.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示す。）
【００１７】
で示されるフルオロ安息香酸誘導体と、Ｒ１基を導入しうる求電子試薬とを、塩基の存在下で、２−メチルテトラヒドロフランを溶媒として反応を実施することによって式（２）
【００１８】
【化４】
2014224077.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ１は、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、エステル基、アルデヒド基、アシル基、カルビノール基、トリアルキルスタニル基、またはトリアルキルシリル基を示す。また、Ｒ１中に炭素原子に結合した水素原子が存在する場合、該水素原子の１個以上はフッ素原子または塩素原子に置換されていてもよい。）
で示される３−置換-フルオロ安息香酸誘導体を製造する方法である。
ここで、３−置換-フルオロ安息香酸誘導体とは、式２で示される下記の化合物をいう。すなわち、２，４−ジフルオロ安息香酸または５−ハロゲノ−２，４−ジフルオロ安息香酸を原料として求電子試薬を反応させ、各種の置換基が安息香酸の３位に導入された化合物である。なお、カルボキシ基の置換したフェニル基の炭素原子が位置番号の１であり、そのオルト位のフッ素原子は２位として番号が定められ、以下のベンゼン環の番号はこれに従って定められる。
【００２０】
本願発明の方法においては原料として、上記の式（１）で示される化合物を使用すればよい。すなわち、５位にハロゲン原子が置換していてもよい２，４−ジフルオロ安息香酸であればよい。５位のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子を挙げることができる。式１の化合物としては、２，４−ジフルオロ安息香酸または２，４，６−トリフルオロ安息香酸を好適に使用することができ、より好ましくは２，４，６−トリフルオロ安息香酸である。すなわち、Ｘとしては水素原子またはフッ素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。
【００２１】
式（２）で示される化合物について述べる。
置換基Ｒ１は、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、エステル基、アルデヒド基、アシル基、カルビノール基、トリアルキルスタニル基、またはトリアルキルシリル基を示す。また、Ｒ１中に炭素原子に結合した水素原子が存在する場合、該水素原子の１個以上はフッ素原子または塩素原子に置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ１が、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基であるとき、脂肪族炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基のいずれであってもよい。炭素数１〜１０のアルキル基としては、直鎖、分岐のいずれの構造でもよく、炭素数が３以上の場合には環状であってもよい。アルキル基としては、炭素数１から３のものが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。シクロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。これらの中では、メチル基、シクロプロピル基が好ましい。
【００２３】
炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基としては、二重結合を含んだ炭素数２〜１０のアルケニル基であってもよい。この様なアルケニル基としては、直鎖、分岐のいずれの構造でもよく、炭素数が３以上の場合には環状であってもよい。アルケニル基としては炭素数１から３のものが好ましく、ビニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基を挙げることができる。環状アルケニル基としては１−シクロヘキセニル基を挙げることができる。これらの中では、ビニル基、アリル基が好ましい。
【００２４】
炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基としては、三重結合を含んだ炭素数２〜１０のアルキニル基であってもよい。この様なアルキニル基としては、直鎖または分岐のいずれの構造でもよい。アルキニル基としては、炭素数１から３のものが好ましく、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基を挙げることができるが、これ等の中では１−プロピニル基が好ましい。
【００２５】
Ｒ１が、アルキルスルフェニル基であるときは−Ｓ−（アルキル）で示される構造を有しており、上記のアルキル基と硫黄原子とから構成されたものであればよい。アルキルスルフェニル基のアルキル基は炭素数１から３のものが好ましく、上記で挙げたものであればよい。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。シクロアルキル基の場合はシクロプロピル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。これらの中では、メチル基、シクロプロピル基が好ましい。
【００２６】
Ｒ１がアリールスルフェニル基であるとき、このアリール基は芳香族炭化水素基であればよいが、好ましくはフェニル基である。このアリール基、たとえばフェニル基は、アルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。このフェニル基上のアルキル基も上記の炭素数１から３のものが好ましく、メチル基が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００２７】
Ｒ１がハロゲン原子であるとき、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であればよい。
【００２８】
Ｒ１がエステル基であるとき、このエステル基は上記のアルキル基またはアリール基から構成されるものであればよく、カルボキシアルキルエステルまたはカルボキシアリールエステルのいずれかであればよい。また、カルボキシアラルキルエステルであってもよい。これ等を構成するアルキル基、アリール基は上記に示したアルキル基とアリール基とから構成されるものであればよい。また、アラルキル基も上記の様なアルキル基とアリール基とから構成されるものであればよい。
【００２９】
Ｒ１がアシル基であるとき、このアシル基は上記のアルキル基またはアリール基とカルボニル基とからで構成される、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基であればよい。
【００３０】
Ｒ１がカルビノール基であるときはすなわち‐ＣＨ２−ＯＨの構造であればよく、このメチレン炭素原子上の水素原子は、上記のアルキル基またはアリール基１また２を有するものであってもよい。
トリアルキルスタニル基、トリアルキルシリル基においても、アルキル基は上記で示したものが好ましく、全てが同一であっても異なっていてもいずれでもよい。
【００３１】
以上のＲ１において、炭素原子に結合した水素原子はフッ素原子または塩素原子に置換されていてもよく、その数は１以上、パー置換であってもよい。
【００３２】
式（２）の化合物は、本願発明の方法によって置換基Ｒ１が安息香酸の３位に導入されて生成する。このＲ１としては上記のものを挙げることができるが、このＲ１の中ではアルキル基、ハロゲン原子を好適に導入することができる。この他、アリル基、ホルミル基、α−ヒドロキシベンジル基、チオアルキル基等を導入することもできる。
【００３３】
本発明の目的化合物である３−置換−フルオロ安息香酸誘導体の具体例を以下に例示する。２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸、２，４，５−トリフルオロ−３−エチル安息香酸、２，４，５−トリフルオロ−３−プロピル安息香酸、２，４，５−トリフルオロ−３−シクロプロピル安息香酸、２，４，５−トリフルオロ−３−ビニル安息香酸、２，４，５−トリフルオロ−３−アリル安息香酸、２，４，５−トリフルオロ−３−エチニル安息香酸、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−メチル安息香酸、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−ビニル安息香酸、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−３−エチニル安息香酸、２，４−ジフルオロ−３−メチル安息香酸、２，４−ジフルオロ−３−エチル安息香酸、２，４−ジフルオロ−３−プロピル安息香酸、２，４−ジフルオロ−３−シクロプロピル安息香酸、２，４−ジフルオロ−３−ビニル安息香酸、２，４−ジフルオロ−３−アリル安息香酸、２，４−ジフルオロ−３−エチニル安息香酸等である。
【００３４】
本発明の方法においては、式（１）で示される化合物と求電子試薬とを反応させる際に塩基を存在させる。このような塩基としては窒素原子上に置換基Ｒ２およびＲ３を有する構造である、式：
（Ｒ２）（Ｒ３）ＮＭ
で示されるアルカリアミド化合物が好ましい。ここで、Ｒ２およびＲ３は、窒素原子に結合する基であって、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、炭素数１〜１０の有機基を示し、さらにＲ２およびＲ３は一体化してこれらが結合する窒素原子とともに環状構造を形成してもよい。
Ｒ２およびＲ３は、炭素数１〜１０の有機基であるがこの有機基は、本発明の反応に影響を及ぼさない置換基でさらに置換されていてもよい。この有機基としては、脂肪族炭化水素基であればよいが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基およびアラルキル基を挙げることができる。
Ｒ２およびＲ３としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、アリル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基等のアルキル基、ハロゲン原子等の置換基を有していてもよいフェニル基；メトキシメチル基、メチルチオメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、トリメチルシリルメチル基、または、トリメチルシリル基、およびこれらの基に、メチル基、ハロゲン原子、またはアミド基等の反応に影響を及ぼさない置換基が結合した基を挙げることができる。
Ｒ２およびＲ３で環を形成している場合においては、Ｒ２およびＲ３は一体化して炭素数４から７のポリメチレン鎖を形成し、これ等が結合している窒素原子を含んで環状構造を形成する。（Ｒ２）（Ｒ３）Ｎが環状構造であるとき、例えばピペリジニル基、ピロリジニル基等を挙げることができる。すなわち、Ｒ２およびＲ３とから形成されるポリメチレン鎖は炭素数４または５のものが好ましく、より好ましくは炭素数５のものである。
該基には、メチル基、ハロゲン原子、またはアミド基等の反応に影響を及ぼさない置換基が結合していてもよい。Ｒ２およびＲ３は、立体的に嵩高い置換基が好ましく、特に分岐状や環状のアルキル基、トリメチルシリル基、またはＲ２およびＲ３で環を形成した構造の基が好ましい。
【００３５】
Ｍは、アルカリ金属イオンを示し、リチウムイオンが好ましい。すなわち、本発明の塩基としては、リチウムアミド化合物が好ましい。この様なリチウムアミド化合物としては、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド（ＬＣＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰまたはＬｉＴＭＰ）が好ましく、特にリチウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。これらの塩基は市販されたものを入手してもよいし、用時調製して使用してもよい。塩基の量は、式（１）の化合物に対して、０．５〜１０倍モルを使用すればよいが、特に２〜３倍モルが好ましい。
【００３６】
式（１）で示される化合物と求電子試薬との反応においては、反応溶媒を存在させるのが好ましい。反応溶媒としては、エーテル系溶媒、または、エーテル系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒が好ましい。エーテル系溶媒としては、２−メチルテトラヒドロフランを好適に使用することができる。この他の溶媒として、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテルも好適に使用することができるが、２−メチルテトラヒドロフランが好ましい。
【００３７】
また、炭化水素系溶媒としては、ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ｎ−パラフィン、石油エーテル等の飽和脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、１，２，３−トリメチルベンゼン、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，２，５−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。これらのうち、炭化水素系溶媒としては、飽和脂肪族炭化水素系溶媒が好ましく、特にｎ−ヘキサンが好ましい。炭化水素系溶媒は、市販される塩基溶液に溶媒として含まれるものであってもよく、別に加えたものであってもよい。
【００３８】
エーテル系溶媒と炭化水素系溶媒との混合溶媒を用いる場合の両者の割合は、特に限定されず、エーテル系溶媒１００重量部に対する炭化水素系溶媒量を５０重量部以下とするのが好ましい。
【００３９】
Ｒ１基を導入しうる求電子試薬としては、以下のものを使用すればよい。すなわち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を導入するにはこれ等のものの臭素化またはヨウ素化化合物を好適に使用できる。例えば、炭素数１から３のアルキル基、炭素数１から３のアルケニル基、炭素数１から３のアルキニル基の臭化物あるいはヨウ化物を挙げることができるが、ヨウ化メチル、臭化アリルを挙げることができる。なお、アルキル基の導入に関しては、硫酸アルキルエステルを使用することもでき、炭素数１から３のアルキル基を有する硫酸ジアルキルを例示することができるが、より具体的には硫酸ジメチル、硫酸ジエチルを挙げることができる。
さらに、Ｒ１基がメチル基の場合においてはメチル化剤を反応させてもよいが、この様なメチル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、メチル メタンスルホネート、メチル トリフルオロメタンスルホネートおよびメチル p-トルエンスルホネートを挙げることができる。
【００４０】
また、アシル基の導入については、酸クロライドや酸ブロマイドなどのハロゲン化アシルを使用すればよいが、酸無水物を使用してもよい。これ等によって導入できるアシル基としては、先に述べた好ましいアルキル基、フェニル基を有するアルキルカルボニル基、フェニルカルボニル基を挙げることができる。実際には、アセチルクロライド、アセチルブロマイドを反応させればよく、無水酢酸を反応させてもよい。
エステル基の導入については、ハロゲノギ酸エステル類を使用すればよい。例えばクロロギ酸アルキルを挙げることができ、具体的にはクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルを挙げることができる。さらに、カルボキシ基の導入においては二酸化炭素を使用してもよい。
【００４１】
トリアルキルスタニル基、トリアルキルシリル基の導入についてはハロゲン化トリアルキルスタナン、ハロゲン化トリアルキルシランを使用すればよく、炭素数１からのアルキル基３個を有する、ハロゲン化トリアルキルスタナン、ハロゲン化トリアルキルシランを挙げることができる。
このように、通常は求電子試薬としてはＲ１基の塩化物、臭化物、ヨウ化物等のハロゲン化物を使用することで好適に本発明の方法に係る反応を実施することができる。
【００４２】
この他、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基の導入には、ジアルキルスルフィド、ジアルキルジスルフィド、ジアリールスルフィド、ジアリールジスルフィドを使用すればよい。アルデヒド基の導入には、ジアルキルホルムアミド、アルキルホルムアミド、アリールホルムアミドを使用することができる。カルビノール基の導入には、アルデヒド、ケトン類を反応させればよい。さらにハロゲン原子の導入には、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン分子、あるいはＮ−ハロゲン化コハク酸イミドを使用すればよい。
【００４３】
求電子試薬の量は、上記の求電子試薬のいずれの場合においても、式（１）の化合物に対して０．２〜１０倍モルであればよく、０．５〜３倍モルが好ましい。
また、式（１）で示される化合物と求電子試薬との反応の温度は、−７８℃〜３０℃の範囲であればよく、−３０℃〜２０℃の範囲が好ましく、より好ましくは−１５℃〜５℃の範囲である。
【００４４】
いかなる理論に拘泥するわけではないが、本願発明の製造方法においてリチウム塩基の作用によってアリール基の水素原子が引き抜かれ、このアニオンとリチウムイオンおよび溶媒とから構成される複合体が生成すると予想される。この複合体において、溶媒部分がテトラヒドロフランである場合にはこの複合体の活性が高く、求電子試薬との反応の前に他の反応種との反応が進行してしまい、特に、リチウムヘキサメチルジシラジドが存在する場合にはこれとの反応によって、３−トリメチルシリル体が生成する。この３−トリメチルシリル体は目的物への反応が進行しないだけでなく、分解によって３−水素体に戻り、出発原料として目的物に混入することとなる。出発原料と目的物とにおいて、置換基の構造の違いが少ない場合には両者の物理化学的性状が近似してしまうこととなり、したがって原料化合物との分離は困難となり、精製工程は煩雑になる。
一方で、２−メチルテトラヒドロフランの場合にはこの複合体の反応性がテトラヒドロフランの場合よりも低いために十分に求電子試薬との反応が進行し、３−トリメチルシリル体の生成が抑制され目的物の収率が向上すると考えられる。このリチウム塩基の作用によって生成すると考えられる、アリールアニオン、リチウムイオン、２−メチルテトラヒドロフランからなる複合体はこのような安定した反応性であるので、目的物を副生物の生成なしに獲得するために有効な反応種であり、２−メチルテトラヒドロフランは芳香族化合物に対して塩基存在下に求電子試薬を反応させるための溶媒として優れている。
このような効果は、２−メチルテトラヒドロフランが適度な嵩高さを有する化合物であるためと発明者は考えた。なお、第三級ブチルメチルエーテルを溶媒として使用した場合には目的とする反応が進行しないことが観察された。これは第三級ブチルメチルエーテルが立体的な嵩高さが過剰であることがその一因と考えられた。
【００４５】
さらに、テトラヒドロフランは水と混和するのに対して２−メチルテトラヒドロフランは水と混和することのない特性を有している。したがって、反応混合物を水性の処理液によって処理しても処理後には混合物は２層に分離する。このため、溶媒の変換をすることなく反応後の処理を実施することができ、この点においても２−メチルテトラヒドロフランはテトラヒドロフランよりも優れた特性を有している。
【００４６】
本発明の製造方法により得られた化合物（２）は、十分高純度なものであり、精製することなくそのまま他の反応の原料として用いることができる。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００４８】
実施例：２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸の製造
実験例１
２−メチルテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチルジシラザン（２２．５ｇ，１３９ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃に冷却し、攪拌しながらノルマルブチルリチウムの２．６Ｍヘキサン溶液（５０ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温度でさらに３０分間攪拌した後に、温度を維持しながら２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１０．０ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液を滴下し、さらに１時間攪拌した。ここにヨウ化メチル（９．６７ｇ，６８ｍｍｏｌ）を添加して５〜１０℃に昇温した。同温度で１時間攪拌した後、約３Ｎの塩酸（８０ｍＬ）を加えて室温に昇温した。混合液の上層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、０．７Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて攪拌した。下層を分離して有機層から残存する有機溶媒を減圧留去した。５Ｎ−塩酸を加えてｐＨ５に調整し、室温で３０分間攪拌後さらに５Ｎ−塩酸を３０分かけて滴下してｐＨ１とした。３０分攪拌後、結晶を濾取し減圧下乾燥することで標記化合物１０．１ｇ（収率９３．９％、純度９８．３％）を得た。
【００４９】
実験例２
２−メチルテトラヒドロフラン（２７Ｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチルジシラザン（４．４Ｌ，２０．８ｍｏｌ）の混合物を−１０℃に冷却した。ここに攪拌しながらノルマルブチルリチウムの２．６Ｍヘキサン溶液（７．６Ｌ，１９．８ｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、さらに３０分間攪拌した。その後、温度を維持しながら２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１．５ｋｇ，８．５ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（７．５Ｌ）溶液を滴下し、さらに１時間攪拌した。この時点でのＨＰＬＣ分析結果からは、３−トリメチルシリル体が１．３％生成していた。ヨウ化メチル（６５０ｍＬ，１０．４ｍｏｌ）を添加して５〜１０℃に昇温した。１時間攪拌した後、約３Ｎ−塩酸（１２Ｌ）を加え室温に昇温し、水層を除去した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２２．５Ｌ）、水（１５Ｌ）で洗浄した後、０．７Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１５Ｌ）を加えて攪拌した。下層を分離して有機層から有機溶媒を減圧留去した。残留物に５Ｎ−塩酸を加えてｐＨ５に調整し、室温で３０分間攪拌後、さらに５Ｎ−塩酸を３０分かけて滴下してｐＨ１とした。３０分攪拌後、結晶を濾取し湿体で標記化合物２．９３ｋｇ（ＨＰＬＣによる定量値による収率は９５．０％）を得た。得られた生成物中の目的化合物はＨＰＬＣにて９６．８％であり、原料の２，４，５−トリフルオロ安息香酸は１．５％であった。
【００５０】
比較例１
テトラヒドロフラン（９Ｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチルジシラザン（４．４Ｌ，２０．９ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃に冷却した。ここに攪拌しながらノルマルブチルリチウムの２．６Ｍヘキサン溶液（７．８Ｌ，２０．３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、さらに３０分間攪拌した。その後、同温度を維持しながら２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１．５ｋｇ，８．５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５Ｌ）を１時間かけて滴下し、さらに１時間攪拌した。ここに、ヨウ化メチル（６５０ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加して３０分攪拌した後、約４Ｎ−塩酸（１１．３Ｌ）を加えて室温に昇温し、水層を除去した。有機層を減圧濃縮後、残留物にトルエン（１５Ｌ）を添加し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２２．５Ｌ）、２０％食塩水（１５Ｌ）で洗浄した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１０．５Ｌ）を加えて攪拌した。水層を分離して、有機層から有機溶媒を減圧留去した。一旦、攪拌下に６Ｎ−塩酸を加えてｐＨ５に調整した後さらに５Ｎ−塩酸を３０分かけて滴下してｐＨ１とした。３０分攪拌後、結晶を濾取して湿体で標記化合物の粗体３．２ｋｇを得た。得られた粗体中の目的化合物はＨＰＬＣにて８８．４％、原料の２，４，５−トリフルオロ安息香酸は８．４％であった。
同スケールにて２回反応を行い、粗体がそれぞれ２．２ｋｇ、４．４ｋｇで得られた。得られた粗体中の目的化合物はＨＰＬＣにて各々８７．９％、８９．０％であり、原料の２，４，５−トリフルオロ安息香酸は９．９％、７．８％であった。
得られた粗体計９．７ｋｇに水（３４Ｌ）、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（６．１Ｌ）を添加し、溶解後、６Ｎ−塩酸水溶液にてｐＨ２に調製した。析出した結晶をろ過し、水（４．５Ｌ）で洗浄して標記化合物を６．４ｋｇ（収率８７．５％）を得た。ここに含まれる標記目的化合物は、ＨＰＬＣにて８８．４％であり、原料の２，４，５−トリフルオロ安息香酸は８．４％であった。
この比較例１に記載の方法に準じた反応によって、リチウムヘキサメチルジシラジドを塩基として使用し、２，４，５−トリフルオロ安息香酸に対して；アリルブロマイドを反応させて、３−アリル‐２，４，５−トリフルオロ安息香酸；Ｎ−ブロモスクシンイミドを反応させて、３−ブロモ‐２，４，５−トリフルオロ安息香酸；４’−フルオロアセトフェノンを反応させて、３−［α‐ヒドロキシ−α−メチル−４−フルオロベンジル］‐２，４，５−トリフルオロ安息香酸；ジメチルジスルフィドを反応させて、３−チオメチル‐２，４，５−トリフルオロ安息香酸；ヨウ素を反応させて、３−イオド‐２，４，５−トリフルオロ安息香酸；が各々得られることが知られている（特許文献５）。これ等を得る反応においても本願発明の方法を適用することによって３−トリメチルシリル化合物の生成を抑えることができるので、２，４，５−トリフルオロ安息香酸が目的物に混入することが抑えられ、優れた収率および純度にてこれ等の化合物を得ることができる。
さらに、リチウムジイソプロピルアミドを塩基として使用して、２，４，５−トリフルオロ安息香酸に対してＮ−ホルミル‐Ｎ−メチルアニリンを反応させて、３−ホルミル‐２，４，５−トリフルオロ安息香酸を得ているが（特許文献５）、この反応においても本願発明の方法を適用することによって、他の化合物の場合と同様に、優れた収率および純度にてこれ等の化合物を得ることができる。