【手続補正書】
【提出日】令和2年12月15日(2020.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペイロードおよび２種以上の細胞相互作用分子を含み、
前記ペイロードは、前記細胞相互作用分子のうちの少なくとも１種に結合され、
前記２種以上の細胞相互作用分子は、第一の細胞相互作用分子および第二の細胞相互作用分子を含み、
前記第一の細胞相互作用分子は、葉酸塩受容体に特異的に結合することができるリガンドであり、
前記第二の細胞相互作用分子は、葉酸塩受容体またはインテグリンに特異的に結合することができるリガンドではない、
複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記ペイロードは、前記細胞相互作用分子のうちの少なくとも１種にリンカーを介して結合されている、請求項１に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記第二の細胞相互作用分子は、細胞表面受容体に特異的に結合することができるリガンドである、請求項１または２に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
前記第二の細胞相互作用分子は、エンドサイトーシスを仲介することができるエンドサイトーシス分子である、請求項１または２に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
前記ペイロードは前記第二の細胞相互作用分子に結合され、前記第二の細胞相互作用分子は前記第一の細胞相互作用分子に結合されている、請求項３に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
前記第二の細胞相互作用分子は、前記第一の細胞相互作用分子にスペーサーを介して結合されている、請求項５に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
前記スペーサーは、配列番号１〜１４のアミノ酸配列、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ、Ｐｒｏ−Ａｒｇ、およびＰｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
前記ペイロードは、前記第一の細胞相互作用分子および前記第二の細胞相互作用分子のそれぞれと直接結合されている、請求項１に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
前記ペイロードは、第二の細胞相互作用分子に第一のリンカーを介して結合され、前記第一の細胞相互作用分子に第二のリンカーを介して結合されている、請求項１に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
第三の細胞表面受容体に特異的に結合することができる第三のリガンドをさらに含む、請求項１−９のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
前記第一の細胞表面受容体、前記第二の細胞表面受容体、および前記第三の細胞表面受容体は互いに異なる、請求項１０に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
前記第二のリガンドおよび前記第三のリガンドは同じである、請求項１０に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
１種、２種、３種、または４種以上のペイロードを含む、請求項１−１２のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
前記ペイロードは、小分子化合物、ヌクレオチド、ペプチド、およびタンパク質からなる群より選択される、請求項１−１３のいずれか一項に記載に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
前記ペイロードは、小分子化合物である、請求項１４に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
前記小分子化合物は、メイタンシンおよびその任意の誘導体、タキシノールおよびその任意の誘導体、オーリスタチンおよびその任意の誘導体、エポチロンおよびその任意の誘導体、ブレオマイシンおよびその任意の誘導体、ダクチノマイシンおよびその任意の誘導体、プリカマイシンおよびその任意の誘導体、およびマイトマイシンＣからなる群より選択される、請求項１５に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
前記小分子化合物は、オーリスタチンまたはその任意の誘導体である、請求項１６に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
前記エンドサイトーシス分子は、細胞貫通ペプチドである、請求項４−１７のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
前記第一の細胞相互作用分子は、葉酸塩およびその類縁体である、請求項１に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
前記葉酸塩の類縁体は、５−メチルテトラヒドロ葉酸塩、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸塩、メトトレキサート、および５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩からなる群より選択される、請求項１９に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
前記細胞貫通ペプチドは、腫瘍吸収性ペプチド、ミトコンドリア貫通ペプチド、活性化可能な細胞貫通ペプチド、および抗菌性ペプチドからなる群より選択される、請求項１８に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
前記細胞貫通ペプチドは、配列番号１９または配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
前記第二のリガンドはペプチドであり、前記第三のリガンドはペプチド、葉酸塩およびその類縁体からなる群より選択される、請求項１０に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
前記ペプチドは、配列番号１５、および配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも７０％の相同性を有するアミノ酸配列を有する相同体ペプチドからなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記相同体ペプチドは配列番号１５のペプチドの機能的均等物である、請求項２３に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
前記ペプチドは、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１６−１８のアミノ酸配列のいずれかと少なくとも７０％の相同性を有するアミノ酸配列を有する相同体ペプチドからなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記相同体ペプチドは配列番号１６−１８のペプチドのいずれか１種の機能的均等物である、請求項２３に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
前記葉酸塩の類縁体は、５−メチルテトラヒドロ葉酸塩、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸塩、メトトレキサート、および５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩からなる群より選択される、請求項２３に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
前記リンカーは、ペプチドリンカー、ジスルフィドリンカー、またはｐＨ依存リンカーである、請求項２−２６のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
前記ペプチドリンカーは、プロテアーゼによる切断または還元により特定の生理学的環境下で切断可能である、請求項２７に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
前記ペプチドリンカーは、バリン−シトルリン、フェニルアラニン−リシン、およびバリン−リシンからなる群より選択される、請求項２７または２８に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
前記ジスルフィドリンカーは、ＤＭＤＳ、ＭＤＳ、ＤＳＤＭ、およびＮＤＭＤＳからなる群より選択される、請求項２９に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
前記ｐＨ依存リンカーはシス−アコニット酸無水物である、請求項２７に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
前記第二の細胞表面受容体および前記第三の細胞表面受容体は独立して、トランスフェリン受容体（ＴＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、尿酸キナーゼ受容体、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）、ＳＳＴ−１４受容体、ＬＨＲＨ受容体、およびＴＲＰＶ６受容体からなる群より選択される、請求項１０−３１のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
前記複合体化合物はＬＤＣ１０Ｂ、ＬＤＣ１０ＢＲ、ＬＤＣ１０ＢＸ、ＬＤＣ１１Ｂ、ＬＤＣ１２Ｂ、ＬＤＣ１３Ｂ、ＬＤＣ１０１３、ＬＤＣ１０Ｈ、ＬＤＣ１１Ｈ、ＬＤＣ１２Ｈ、またはＬＤＣ１３Ｈではない、請求項１−３２のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
ペイロード、第一のエンドサイトーシス分子、および第二のエンドサイトーシス分子を含み、前記第一のエンドサイトーシス分子は前記第二のエンドサイトーシス分子と同じである、請求項１に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
ペイロード、第一のエンドサイトーシス分子、および第二のエンドサイトーシス分子を含み、前記第一のエンドサイトーシス分子は前記第二のエンドサイトーシス分子と異なる、請求項１に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
前記第一のエンドサイトーシス分子は細胞貫通分子である、請求項３５に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
第三の細胞相互作用分子をさらに含み、前記第三の細胞相互作用分子はエンドサイトーシス分子である、請求項３４−３６のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
請求項１−３７のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬品組成物。
【請求項３９】
静脈内投与、皮下投与、経口投与、筋肉内投与、または心室内投与される、請求項３８に記載の医薬品組成物。
【請求項４０】
ペイロードの治療有効量を対象に投与することを含む、必要とする対象にペイロードを送達のための請求項１−３７のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項３８または３９に記載の医薬品組成物。
【請求項４１】
ペイロードの治療有効量を対象に投与することを含む、対象の病気を治療するための請求項１−３７のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項３８または３９に記載の医薬品組成物。
【請求項４２】
前記病気は、癌、免疫疾患、心臓血管疾患、代謝疾患、および神経疾患からなる群より選択される、請求項４１に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬品組成物
【請求項４３】
前記癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、腎臓癌、白血病、卵巣癌、胃癌、子宮癌、子宮内膜上皮性悪性腫瘍、肝臓癌、大腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、食道癌、皮膚癌、リンパ腫、多発性骨髄腫からなる群より選択される、請求項４２に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬品組成物
【請求項４４】
前記免疫疾患は、自己免疫疾患である、請求項４２に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬品組成物
【請求項４５】
前記自己免疫疾患は、結合組織疾患、全身性硬化、リウマチ性関節炎、および全身性紅斑性狼瘡からなる群より選択される、請求項４４に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬品組成物
【請求項４６】
前記心臓血管疾患は、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、心臓発作、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、心臓不整脈、および先天性心疾患からなる群より選択される、請求項４２に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬品組成物
【請求項４７】
前記代謝疾患は、糖尿病、痛風、肥満、低血糖症、高血糖症、および脂質異常からなる群より選択される、請求項４２に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬品組成物
【請求項４８】
前記神経疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、頭部外傷、多発性硬化症、めまい、昏睡、およびてんかんからなる群より選択される、請求項４２に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬品組成物
【請求項４９】
１種以上の治療薬と組み合わせて投与される、請求項４１−４８のいずれか一項に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬品組成物
【請求項５０】
前記治療薬は、抗癌治療標的を標的とする、癌に対する免疫応答を誘発または促進する、あるいは化学療法薬である、請求項４９に記載の複合体化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは医薬品組成物