【手続補正書】
【提出日】令和3年8月24日(2021.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または状態の処置を必要とする対象における疾患または状態を、対象の細胞におけるＳＣＮ１Ａ遺伝子によってコードされるＮａｖ１．１タンパク質の発現を増加させることよって処置する方法において使用するための治療剤であって、治療剤が、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ＮＭＤエクソン）を含有しＮＡＶ１．１をコードする細胞中のｍＲＮＡ前駆体からのＮＭＤエクソンの排除、および対象の細胞におけるＮａｖ．１．１の発現の増加を促進し、
疾患または状態が対象におけるＳＣＮ１Ａ遺伝子によりコードされるＮａｖ．１．１タンパク質の発現減少または機能減少に関連し、
治療剤が、ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体の標的化部分に結合するアンチセンスオリゴマーであり、
標的化部分が
（ｉ）ＮＭＤエクソンに隣り合うイントロン配列内である、
（ｉｉ）ＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む、または
（ｉｉｉ）ＮＭＤエクソン内である、治療剤。
【請求項２】
ＮＭＤエクソンが配列番号６に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
標的化部分がＮＭＤエクソンに隣り合うイントロン配列内である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項４】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項５】
標的化部分がＮＭＤエクソン内である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６】
疾患または状態がＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能喪失型変異に関連する、請求項１に記載の治療剤。
【請求項７】
疾患または状態がＳＣＮ１Ａ遺伝子のハプロ不全に関連し、対象が、機能性Ｎａｖ１．１をコードする第１のアレル、およびＮａｖ１．１が産生されないか、もしくは低減したレベルで産生される第２のアレル、または非機能性Ｎａｖ１．１もしくは部分機能性Ｎａｖ１．１をコードする第２のアレルを有する、請求項１に記載の治療剤。
【請求項８】
疾患または状態が、ドラベ症候群（ＤＳ）；乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）境界型（ＳＭＥＢ、または境界型ＳＭＥＩ）；熱性痙攣（ＦＳ）；全般てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）；潜因性全般てんかん；潜因性焦点てんかん；ミオクロニー失立てんかん；レノックス・ガストー症候群；ウエスト症候群；特発性スパズム；てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）；自閉症；乳児悪性焦点移動性部分発作；またはアルツハイマー病である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項９】
ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号２または７〜１０のいずれか１つに対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１０】
ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号１または３〜６のいずれか１つに対して少なくとも９５％の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１１】
標的化部分が、配列番号２または７〜１０のいずれか１つの少なくとも８個の連続する核酸を含む配列を含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１２】
アンチセンスオリゴマーが、配列番号２１〜６１、６４〜６７、２１０〜２５０、２５３〜２５６、または３０４〜３７９のいずれか１つの配列を含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１３】
アンチセンスオリゴマーが、２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１４】
アンチセンスオリゴマーの各ヌクレオチドが２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１５】
アンチセンスオリゴマーが８〜５０の核酸塩基からなる、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１６】
方法が、髄腔内投与または脳室内投与による対象へ治療剤を投与することを含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１７】
対象がヒトの対象である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項１８】
細胞におけるＮａｖ１．１タンパク質の発現を増加させる方法において使用するための医薬組成物であって、組成物が治療剤および医薬として許容な賦形剤を含み、方法が、細胞に治療剤を導入することを含み、それにより治療剤が、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ＮＭＤエクソン）を含有しＮＡＶ１．１をコードする細胞中のｍＲＮＡ前駆体からのＮＭＤエクソンの排除を促進し、それによりＮａｖ１．１タンパク質をコードするプロセッシングされたｍＲＮＡのレベルの増加、および細胞におけるＮａｖ．１．１の発現の増加を促進し、
治療剤が、ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体の標的化部分に結合するアンチセンスオリゴマーであり、
標的化部分が
（ｉ）ＮＭＤエクソンに隣り合うイントロン配列内である、
（ｉｉ）ＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む、または
（ｉｉｉ）ＮＭＤエクソン内である、組成物。
【請求項１９】
ＮＭＤエクソンが配列番号６に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号２または７〜１０のいずれか１つに対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号１または３〜６のいずれか１つに対して少なくとも９５％の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
標的化部分がＮＭＤエクソンに隣り合うイントロン配列内である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも２つのヌクレオチドを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも８つのヌクレオチドを含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２６】
標的化部分がＮＭＤエクソン内である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２７】
標的化部分が、配列番号２または７〜１０のいずれか１つの少なくとも８個の連続する核酸を含む配列を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２８】
アンチセンスオリゴマーが、配列番号２１〜６１、６４〜６７、２１０〜２５０、２５３〜２５６、または３０４〜３７９のいずれか１つの配列を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２９】
アンチセンスオリゴマーが、２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
アンチセンスオリゴマーの各ヌクレオチドが２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
アンチセンスオリゴマーが８〜５０の核酸塩基からなる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項３２】
細胞におけるＮａｖ１．１タンパク質の発現を増加させる方法において使用するための医薬組成物であって、組成物が治療剤および医薬として許容な賦形剤を含み、方法が治療剤を細胞に導入することを含み、それにより治療剤が、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ＮＭＤエクソン）を含有しＮＡＶ１．１をコードする細胞中のｍＲＮＡ前駆体からのＮＭＤエクソンの排除を促進し、それによりＮａｖ１．１タンパク質をコードするプロセッシングされたｍＲＮＡのレベルの増加、および細胞におけるＮａｖ．１．１の発現の増加を促進し、
治療剤が、ポリヌクレオチド、または該ポリヌクレオチドをコードするウイルスベクターであり、
標的化部分が
（ｉ）ＮＭＤエクソンに隣り合うイントロン配列内である、
（ｉｉ）ＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む、または
（ｉｉｉ）ＮＭＤエクソン内である、組成物。
【請求項３３】
ＮＭＤエクソンが配列番号６に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号２または７〜１０のいずれか１つに対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号１または３〜６のいずれか１つに対して少なくとも９５％の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
標的化部分がＮＭＤエクソンに隣り合うイントロン配列内である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３７】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３８】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも２つのヌクレオチドを含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３９】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも８つのヌクレオチドを含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４０】
標的化部分がＮＭＤエクソン内である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４１】
標的化部分が、配列番号２または７〜１０のいずれか１つの少なくとも８個の連続する核酸を含む配列を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４２】
治療剤が、標的化部分に結合する配列を含むポリヌクレオチドである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４３】
治療剤が、標的化部分に結合する配列を含むポリヌクレオチドをコードするウイルスベクターである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４４】
疾患または状態の処置を必要とする対象における疾患または状態を、対象の細胞におけるＳＣＮ１Ａ遺伝子によってコードされるＮａｖ１．１タンパク質の発現を増加させることよって処置する方法において使用するための治療剤であって、治療剤が、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ＮＭＤエクソン）を含有しＮＡＶ１．１をコードする細胞中のｍＲＮＡ前駆体からのＮＭＤエクソンの排除を促進し、それによりＮａｖ１．１タンパク質をコードするプロセッシングされたｍＲＮＡのレベルの増加、および対象の細胞におけるＮａｖ．１．１の発現の増加を促進し、
疾患または状態が対象におけるＳＣＮ１Ａ遺伝子によりコードされるＮａｖ．１．１タンパク質の発現減少または機能減少に関連し、
治療剤が、ポリヌクレオチド、または該ポリヌクレオチドをコードするウイルスベクターであり、
ポリヌクレオチドが、ＮＭＤエクソンを含みＮａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体の標的化部分に結合する配列を含み、
標的化部分が
（ｉ）ＮＭＤエクソンに隣り合うイントロン配列内である、
（ｉｉ）ＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む、または
（ｉｉｉ）ＮＭＤエクソン内である、治療剤。
【請求項４５】
ＮＭＤエクソンが配列番号６に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項４６】
ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号２または７〜１０のいずれか１つに対して少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項４７】
ＮＭＤエクソンを含有し、Ｎａｖ１．１タンパク質をコードするｍＲＮＡ前駆体が、配列番号１または３〜６のいずれか１つに対して少なくとも９５％の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項４８】
疾患または状態がＳＣＮ１Ａ遺伝子における機能喪失型変異に関連する、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項４９】
疾患または状態がＳＣＮ１Ａ遺伝子のハプロ不全に関連し、対象が、機能性Ｎａｖ１．１をコードする第１のアレル、およびＮａｖ１．１が産生されないか、もしくは低減したレベルで産生される第２のアレル、または非機能性Ｎａｖ１．１もしくは部分機能性Ｎａｖ１．１をコードする第２のアレルを有する、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５０】
疾患または状態が、ドラベ症候群（ＤＳ）；乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）境界型（ＳＭＥＢ、または境界型ＳＭＥＩ）；熱性痙攣（ＦＳ）；全般てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）；潜因性全般てんかん；潜因性焦点てんかん；ミオクロニー失立てんかん；レノックス・ガストー症候群；ウエスト症候群；特発性スパズム；てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）；自閉症；乳児悪性焦点移動性部分発作；またはアルツハイマー病である、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５１】
標的化部分がＮＭＤエクソンに隣り合うイントロン配列内である、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５２】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも１つのヌクレオチドを含む、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５３】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも２つのヌクレオチドを含む、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５４】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも８つのヌクレオチドを含む、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５５】
標的化部分がＮＭＤエクソン内である、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５６】
標的化部分が、配列番号２または７〜１０のいずれか１つの少なくとも８個の連続する核酸を含む配列を含む、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５７】
治療剤が、標的化部分に結合する配列を含むポリヌクレオチドである、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５８】
治療剤が、標的化部分に結合する配列を含むポリヌクレオチドをコードするウイルスベクターである、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項５９】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも２つのヌクレオチドを含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６０】
標的化部分がＮＭＤエクソンの少なくとも８つのヌクレオチドを含む、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６１】
アンチセンスオリゴマーが、配列番号４２または２３１である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６２】
アンチセンスオリゴマーが、配列番号５４または２４３である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６３】
アンチセンスオリゴマーが、配列番号３０６または３４４である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６４】
アンチセンスオリゴマーが、配列番号３０７または３４５である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６５】
アンチセンスオリゴマーが、配列番号３０８または３４６である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６６】
アンチセンスオリゴマーが、配列番号３３０または３６８である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項６７】
疾患または状態が、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）境界型（ＳＭＥＢ、または境界型ＳＭＥＩ）である、請求項１または４４に記載の治療剤。
【請求項６８】
疾患または状態が、全般てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）である、請求項１または４４に記載の治療剤。
【請求項６９】
疾患または状態が、レノックス・ガストー症候群である、請求項１または４４に記載の治療剤。
【請求項７０】
疾患または状態が、ウエスト症候群である、請求項１または４４に記載の治療剤。
【請求項７１】
疾患または状態が、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）である、請求項１または４４に記載の治療剤。
【請求項７２】
疾患または状態が、自閉症である、請求項１または４４に記載の治療剤。
【請求項７３】
疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項１または４４に記載の治療剤。
【請求項７４】
疾患または状態が、ドラベ症候群である、請求項１〜１７および４４〜６６のいずれか１項に記載の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
[0006]本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において詳細に記載される。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例証的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって得られるだろう。本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］ナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソンを含有するｍＲＮＡ（ＮＭＤエクソンｍＲＮＡ）であって、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡを有する細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を調節する方法であって、治療剤を細胞に接触させるステップを含み、それによって治療剤がＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンのスプライシングを調節し、それによりＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを調節し、細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を調節する、方法。
［２］疾患または状態の処置を必要とする対象における疾患または状態を、対象の細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を調節することによって処置する方法であって、対象の細胞を、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構誘導エクソン（ＮＭＤエクソン）を含有しＳＣＮ１Ａをコードする細胞中のｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンのスプライシングを調節する治療剤と接触させるステップを含み、それによりＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを調節し、対象の細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を調節する、方法。
［３］治療剤が、
（ａ）ＳＣＮ１ＡをコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡの標的化部分に結合する、
（ｂ）ＮＭＤエクソンｍＲＮＡのスプライシングに関与する因子の結合を調節する、または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合せ
である、［１］または［２］に記載の方法。
［４］治療剤が、標的化部分の領域からのＮＭＤエクソンのスプライシングに関与する因子の結合に干渉する、［３］に記載の方法。
［５］標的化部分がＮＭＤエクソンの近位にある、［３］に記載の方法。
［６］標的化部分が、ＮＭＤエクソンの５’末端の、最大で約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド上流にある、［５］に記載の方法。
［７］標的化部分が、ＮＭＤエクソンの５’末端の、少なくとも約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド上流にある、［５］に記載の方法。
［８］標的化部分が、ＮＭＤエクソンの３’末端の、最大で約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド下流にある、［５］に記載の方法。
［９］標的化部分が、ＮＭＤエクソンの３’末端の、少なくとも約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド下流にある、［５］に記載の方法。
［１０］標的化部分が、ＳＣＮ１ＡをコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡの２つのカノニカルなエクソン領域の間のイントロン領域に位置し、イントロン領域がＮＭＤエクソンを含有する、［３］に記載の方法。
［１１］標的化部分が、ＮＭＤエクソンと少なくとも部分的に重複する、［３］に記載の方法。
［１２］標的化部分が、ＮＭＤエクソンの上流のイントロンと少なくとも部分的に重複する、［３］に記載の方法。
［１３］標的化部分が、５’ＮＭＤエクソン−イントロン接合部または３’ＮＭＤエクソン−イントロン接合部を含む、［３］に記載の方法。
［１４］標的化部分がＮＭＤエクソン内にある、［３］に記載の方法。
［１５］標的化部分が、ＮＭＤエクソンの約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個、またはそれ以上の連続するヌクレオチドを含む、［３］に記載の方法。
［１６］ＳＣＮ１ＡをコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡが、配列番号２または７〜１０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、［１］または［２］に記載の方法。
［１７］ＳＣＮ１ＡをコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡが、配列番号１または３〜６に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［１］または［２］に記載の方法。
［１８］標的化部分が、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３の、最大で約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌク
レオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド上流にある、［５］に記載の方法。
［１９］標的化部分が、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，８０３の、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド上流にある、［５］に記載の方法。
［２０］標的化部分が、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０の、最大で約１５００ヌクレオチド、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド下流にある、［５］に記載の方法。
［２１］標的化部分が、ゲノム部位ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９：ｃｈｒ２：１６６，８６３，７４０の、約１０００ヌクレオチド、約８００ヌクレオチド、約７００ヌクレオチド、約６００ヌクレオチド、約５００ヌクレオチド、約４００ヌクレオチド、約３００ヌクレオチド、約２００ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド、約５ヌクレオチド、約４ヌクレオチド、約２ヌクレオチド、約１ヌクレオチド下流にある、［５］に記載の方法。
［２２］ＳＣＮ１ＡをコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡの標的化部分が、配列番号２または７〜１０の少なくとも８個の連続的な核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、［３］に記載の方法。
［２３］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、ＡＳＯが、配列番号２１〜６７、２１０〜２５６、または３０４〜３７９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％同一である配列を含む、［１］または［２］に記載の方法。
［２４］ＳＣＮ１ＡをコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡの標的化部分が、ＳＣＮ１Ａのナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソン２０ｘ内にある、［３］に記載の方法。
［２５］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、ＡＳＯが、配列番号４２〜５０、または２３１〜２３９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％同一である配列を含む、［２４］に記載の方法。
［２６］ＳＣＮ１ＡをコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡの標的化部分が、ＳＣＮ１Ａのナンセンス変異依存ＲＮＡ分解機構誘導エクソン２０ｘの上流または下流にある、［３］に記載の方法。
［２７］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、ＡＳＯが、配列番号２１〜３８、５３〜６７、２１０〜２２７、または２４２〜２５６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％同一である配列を含む、［２６］に記載の方法。
［２８］ＮＭＤエクソンｍＲＮＡの標的化部分が、ＳＣＮ１Ａのエクソン２０ｘのエクソン−イントロン接合部を含む、［３］に記載の方法。
［２９］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、ＡＳＯが、配列番号３９〜４１、５１、５２、２２８〜２３０、２４０、または２４１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％同一である配列を
含む、［２８］に記載の方法。
［３０］治療剤が、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を促進する、［１］または［２］に記載の方法。
［３１］治療剤と接触させた細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除が、対照細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除と比較して、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、約２から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、［３０］に記載の方法。
［３２］治療剤が、細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを増加させる、［３０］に記載の方法。
［３３］治療剤と接触させた細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの量が、対照細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、約２から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、［３０］に記載の方法。
［３４］治療剤が、細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる、［３０］に記載の方法。
［３５］治療剤と接触させた細胞において産生されるＳＣＮ１Ａの量が、対照細胞において産生されるＳＣＮ１Ａの総量と比較して、約１．１から約１０倍、約１．５から約１０倍、約２から約１０倍、約３から約１０倍、約４から約１０倍、約１．１から約５倍、約１．１から約６倍、約１．１から約７倍、約１．１から約８倍、約１．１から約９倍、約２から約５倍、約２から約６倍、約２から約７倍、約２から約８倍、約２から約９倍、約３から約６倍、約３から約７倍、約３から約８倍、約３から約９倍、約４から約７倍、約４から約８倍、約４から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、［３０］に記載の方法。
［３６］疾患または状態が、Ｎａｖ１．１における機能喪失型変異によって誘発される、［２］に記載の方法。
［３７］疾患または状態が、ＳＣＮ１Ａ遺伝子のハプロ不全に関連し、対象が、機能性ＳＣＮ１Ａをコードする第１のアレル、およびＳＣＮ１Ａが産生されないか、もしくは低減したレベルで産生される第２のアレル、または非機能性ＳＣＮ１Ａもしくは部分機能性ＳＣＮ１Ａをコードする第２のアレルを有する、［３６］に記載の方法。
［３８］疾患または状態が脳症である、［３６］に記載の方法。
［３９］脳症がてんかん性脳症である、［３８］に記載の方法。
［４０］疾患または状態が、ドラベ症候群（ＤＳ）；乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）境界型（ＳＭＥＢ）；熱性痙攣（ＦＳ）；全般てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）；早期乳児てんかん性脳症１３；潜因性全般てんかん；潜因性焦点てんかん；ミ
オクロニー失立てんかん；レノックス・ガストー症候群；ウエスト症候群；特発性スパズム；早期ミオクロニー脳症；進行性ミオクロニーてんかん；小児交互性片麻痺；未分類てんかん性脳症；てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）；洞不全症候群１；自閉症；または乳児悪性焦点移動性部分発作である、［３６］に記載の方法。
［４１］ＧＥＦＳ＋が全般てんかん熱性痙攣プラス２型である、［４０］に記載の方法。
［４２］熱性痙攣が家族性熱性痙攣３Ａである、［４０］に記載の方法。
［４３］ＳＭＥＢが、全般性棘波を伴わないＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ−ＳＷ）、ミオクロニー発作を伴わないＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ−Ｍ）、ＳＭＥＩの特徴を２つ以上欠くＳＭＥＢ（ＳＭＥＢ−Ｏ）、または全般性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん（ＩＣＥＧＴＣ）である、［４０］に記載の方法。
［４４］治療剤が、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を促進し、細胞におけるＳＣＮ１Ａの発現を増加させる、［３６］に記載の方法。
［４５］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、ＡＳＯが、配列番号２２〜２４、２６、２７、２９〜３５、３７〜６２、６４〜６７、または３０４〜３７９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的である配列を含む、［３６］に記載の方法。
［４６］治療剤が、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を阻害する、［１］または［２］に記載の方法。
［４７］治療剤と接触させた細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除が、対照細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除と比較して、約１．１分の１から約１０分の１、約１．５分の１から約１０分の１、約２分の１から約１０分の１、約３分の１から約１０分の１、約４分の１から約１０分の１、約１．１分の１から約５分の１、約１．１分の１から約６分の１、約１．１分の１から約７分の１、約１．１分の１から約８分の１、約１．１分の１から約９分の１、約２分の１から約５分の１、約２分の１から約６分の１、約２分の１から約７分の１、約２分の１から約８分の１、約２分の１から約９分の１、約３分の１から約６分の１、約３分の１から約７分の１、約３分の１から約８分の１、約３分の１から約９分の１、約４分の１から約７分の１、約４分の１から約８分の１、約４分の１から約９分の１、少なくとも約１．１分の１、少なくとも約１．５分の１、少なくとも約２分の１、少なくとも約２．５分の１、少なくとも約３分の１、少なくとも約３．５分の１、少なくとも約４分の１、少なくとも約５分の１、または少なくとも約１０分の１に減少する、［４６］に記載の方法。
［４８］治療剤が、細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡのレベルを減少させる、［４６］に記載の方法。
［４９］治療剤と接触させた細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの量が、対照細胞における、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１分の１から約１０分の１、約１．５分の１から約１０分の１、約２分の１から約１０分の１、約３分の１から約１０分の１、約４分の１から約１０分の１、約１．１分の１から約５分の１、約１．１分の１から約６分の１、約１．１分の１から約７分の１、約１．１分の１から約８分の１、約１．１分の１から約９分の１、約２分の１から約５分の１、約２分の１から約６分の１、約２分の１から約７分の１、約２分の１から約８分の１、約２分の１から約９分の１、約３分の１から約６分の１、約３分の１から約７分の１、約３分の１から約８分の１、約３分の１から約９分の１、約４分の１から約７分の１、約４分の１から約８分の１、約４分の１から約９分の１、少なくとも約１．１分の１、少なくとも約１．５分の１、少なくとも約２分の１、少なくとも約２．５分の１、少なくとも約３分の１、少なくとも約３．５分の１、少なくとも約４分の１、少なくとも約５分の１、または少なくとも約１０分の１に減少する、［４６］に記載の方法。
［５０］治療剤が、細胞におけるＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を減少させる、［４６］に記載の方法。
［５１］治療剤と接触させた細胞において産生されるＳＣＮ１Ａの量が、対照細胞において産生されるＳＣＮ１Ａの総量と比較して、約１．１分の１から約１０分の１、約１．５分の１から約１０分の１、約２分の１から約１０分の１、約３分の１から約１０分の１、約４分の１から約１０分の１、約１．１分の１から約５分の１、約１．１分の１から約６分の１、約１．１分の１から約７分の１、約１．１分の１から約８分の１、約１．１分の１から約９分の１、約２分の１から約５分の１、約２分の１から約６分の１、約２分の１から約７分の１、約２分の１から約８分の１、約２分の１から約９分の１、約３分の１から約６分の１、約３分の１から約７分の１、約３分の１から約８分の１、約３分の１から約９分の１、約４分の１から約７分の１、約４分の１から約８分の１、約４分の１から約９分の１、少なくとも約１．１分の１、少なくとも約１．５分の１、少なくとも約２分の１、少なくとも約２．５分の１、少なくとも約３分の１、少なくとも約３．５分の１、少なくとも約４分の１、少なくとも約５分の１、または少なくとも約１０分の１に減少する、［４６］に記載の方法。
［５２］疾患または状態が、Ｎａｖ１．１における機能獲得型変異によって誘発される、［２］に記載の方法。
［５３］対象が、ＳＣＮ１Ａが増加したレベルで産生されるアレル、または細胞におけるＮａｖ１．１の増加した活性を誘導する変異ＳＣＮ１Ａをコードするアレルを有する、［５２］に記載の方法。
［５４］疾患または状態が片頭痛である、［５２］に記載の方法。
［５５］片頭痛が家族性片麻痺性片頭痛３である、［５４］に記載の方法。
［５６］疾患または状態がＮａｖ１．１素因性てんかんである、［２］に記載の方法。
［５７］治療剤が、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするプロセシングされたｍＲＮＡからのＮＭＤエクソンの排除を阻害し、細胞におけるＳＣＮ１Ａの発現を減少させる、［５２］に記載の方法。
［５８］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、ＡＳＯが、配列番号２１、２５、２８、３６、または６３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的である配列を含む、［５２］に記載の方法。
［５９］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、アンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエート連結またはホスホロジアミデート連結を含む骨格修飾を含む、［１］または［２］に記載の方法。
［６０］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１］または［２］に記載の方法。
［６１］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、アンチセンスオリゴマーが少なくとも１つの修飾糖部分を含む、［１］または［２］に記載の方法。
［６２］各糖部分が修飾糖部分である、［６１］に記載の方法。
［６３］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、アンチセンスオリゴマーが、８から５０核酸塩基、８から４０核酸塩基、８から３５核酸塩基、８から３０核酸塩基、８から２５核酸塩基、８から２０核酸塩基、８から１５核酸塩基、９から５０核酸塩基、９から４０核酸塩基、９から３５核酸塩基、９から３０核酸塩基、９から２５核酸塩基、９から２０核酸塩基、９から１５核酸塩基、１０から５０核酸塩基、１０から４０核酸塩基、１０から３５核酸塩基、１０から３０核酸塩基、１０から２５核酸塩基、１０から２０核酸塩基、１０から１５核酸塩基、１１から５０核酸塩基、１１から４０核酸塩基、１１から３５核酸塩基、１１から３０核酸塩基、１１から２５核酸塩基、１１から２０核酸塩基、１１から１５核酸塩基、１２から５０核酸塩基、１２から４０核酸塩基、１２から３５核酸塩基、１２から３０核酸塩基、１２から２５核酸塩基、１２から２０核酸塩
基、または１２から１５核酸塩基までからなる、［１］または［２］に記載の方法。
［６４］治療剤がアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）であり、アンチセンスオリゴマーが、タンパク質をコードするＮＭＤエクソンｍＲＮＡの標的化部分に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［３］に記載の方法。
［６５］ＳＣＮ１Ａ  ｍＲＮＡまたはタンパク質発現をアセスメントするステップをさらに含む、［１］に記載の方法。
［６６］対象がヒトである、［２］に記載の方法。
［６７］対象が非ヒト動物である、［２］に記載の方法。
［６８］対象が胎児、胚、または小児である、［２］に記載の方法。
［６９］細胞がエクスビボである、［１］または［２］に記載の方法。
［７０］治療剤が、対象の髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内、または静脈内注射によって投与される、［２］に記載の方法。
［７１］第２の治療剤を対象に投与するステップをさらに含む、［２］に記載の方法。
［７２］第２の治療剤が低分子である、［７１］に記載の方法。
［７３］第２の治療剤がＡＳＯである、［７１］に記載の方法。
［７４］ＡＳＯが、配列番号１１５〜１６１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的である配列を含む、［７３］に記載の方法。
［７５］第２の治療剤がイントロン保持を是正する、［７１］に記載の方法。
［７６］疾患または状態が、アルツハイマー病、ＳＣＮ２Ａ脳症、ＳＣＮ８Ａ脳症、またはＳＣＮ５Ａ不整脈である、［２］に記載の方法。
［７７］疾患または状態が、アルツハイマー病、ＳＣＮ２Ａ脳症、ＳＣＮ８Ａ脳症、またはＳＣＮ５Ａ不整脈である、［３０］、［３２］、または［３４］に記載の方法。