(57)【要約】【課題】  Ｎａｖ１．７阻害作用を有する化合物を提供する。【解決手段】  式（Ｉ）：【化１】2014080394.tif 000084（式中、  Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基；Ｒ２は、置換若しくは非置換のアルキル；Ｒ３は、置換若しくは非置換のアルキル；Ｒ４は、置換若しくは非置換のアルキル）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014080394.tif 000083
（式中、
Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり；
Ｒ２は、置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換のアルキルである。）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、非置換のアルキルである、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたアルキル、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
Ｎａｖ １．７阻害作用を有する請求項５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルＮａｖ１．７（以下、Ｎａｖ１．７と示す。）が関与する疾患または状態を治療するのに有用な化合物、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネルは、中枢神経、末梢神経、心筋、骨格筋ならびに神経内分泌細胞などの興奮性細胞に存在する。細胞膜電位の脱分極に応答し、活動電位の発生やその伝導に関与する。電位依存性ナトリウムチャネルは、神経および心筋におけるシグナル発生およびシグナル伝導において重要な働きをすることから、神経系、心臓および筋肉の機能維持に必須である。電位依存性ナトリウムチャネルの異常は、てんかん (非特許文献１)、慢性疼痛(非特許文献２)、筋緊張症 (非特許文献３) および不整脈 (非特許文献４) などの疾患に関与することが知られている（非特許文献５)。
電位依存性ナトリウムチャネルは、イオンチャネルポアを形成するαサブユニットおよび補助サブユニットであるβサブユニットから構成される。αサブユニットは、それぞれ６つの膜貫通領域(Ｓ１〜Ｓ６セグメント)、ならびにＳ５およびＳ６セグメントの間に存在するポアループ領域を持つ、4つの相同ドメインより成る分子量が約２６０ｋＤａのタンパクである。その４つの相同ドメインの中心に、ナトリウムイオンを透過するチャネルを形成する。αサブユニットには、Ｎａｖ１．１ 〜 Ｎａｖ１．９の９つのサブタイプが存在し、フグ毒であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）によるイオンチャネル活性阻害の感受性や発現する部位は、それぞれのサブタイプにより異なる事が知られている。例えば、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．６およびＮａｖ１．７は、ＴＴＸによりイオンチャネル活性が阻害される。Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．８およびＮａｖ１．９は、ＴＴＸに対する感受性が低い。Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２およびＮａｖ１．３は神経系、Ｎａｖ１．４は骨格筋、Ｎａｖ１．５は心筋、Ｎａｖ１．６は神経系、ならびにＮａｖ１．７、Ｎａｖ１．８およびＮａｖ１．９は主に末梢神経系において発現している。それぞれの発現部位に関連した生体機能に関わっていることが知られている（非特許文献５）。
【０００３】
特に、Ｎａｖ１．７は交感神経系および感覚神経系などの末梢神経系に分布し、ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルを形成する。近年、痛覚シグナルに特異的に関与する事が明らかとなった。感覚神経におけるＮａｖ１．７遺伝子を欠損させたＫＯマウスでは、機械的および熱性の痛覚閾値が上昇すること、ならびに炎症性疼痛モデルにおいて、痛覚増大が抑制されることが報告されている(非特許文献６)。また、同遺伝子の変異と痛覚との関連は、ヒトにおいても見出されており、四肢末梢の紅潮、痛覚の増大を示す肢端紅痛症の家系解析から、Ｎａｖ１．７をコードするＳＣＮ９Ａにgain of function型の変異が起こっていることが報告されている (非特許文献７)。さらに、他の感覚が正常にもかかわらず痛覚のみが消失している無痛症の家系解析よりＳＣＮ９Ａにloss of function型（ナトリウムチャネル機能の消失）変異が起こっていることが報告されている (非特許文献８)。以上の通り、同ナトリウムチャネルサブタイプと痛覚との特異的な関連が示唆されていることから、Ｎａｖ１．７阻害剤は様々な疼痛疾患の治療薬として有用であると考えられている。
【０００４】
また、サブタイプ非特異的ナトリウムチャネル阻害剤であるリドカインやメキシレチンは、臨床において鎮痛作用を示すことが知られており、疼痛治療薬として利用されている(非特許文献９)。一方で、心筋に発現するＮａｖ１．５に対しても抑制作用を示すことが知られており(非特許文献１０および１１)、生命維持において特に重要である心臓機能に影響を与え得るという安全性の懸念を有する。
以上の事から、Ｎａｖ１．５に対する阻害活性が弱いＮａｖ１．７選択的阻害剤は、強力な鎮痛作用を示し、安全性の懸念を克服した各種疼痛病態の治療薬として非常に有用であると考えられる。
【０００５】
特許文献１および２には、Ｎａｖ１．７阻害作用を有する化合物が記載されているが、本発明化合物と構造が異なる。
特許文献３および非特許文献１２には、本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されているが、Ｎａｖ１．７阻害作用に関する記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０７９４４３号
【特許文献２】国際公開第２０１２／００４７４３号
【特許文献３】国際公開第２００８／５４０６４８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets 2004, 5(7), 589.
【非特許文献２】Wood, JN et al., J. Neurobiol. 2004, 61(1), 55.
【非特許文献３】Cannon, SC, Kidney Int. 2000, 57(3), 772.
【非特許文献４】JACOB TH, J Cardiovasc. Electrophysiol 2010, 21, 107.
【非特許文献５】WILLIAM A. CATTERALL, ALAN L. GOLDIN, AND STEPHEN G. WAXMAN Pharmacol Rev 2005, 57, 397.
【非特許文献６】Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(34), 12706.
【非特許文献７】Waxman, SG Neurology. 2007, 7, 69(6), 505.
【非特許文献８】Cox et al., Nature 2006, 444, 894.
【非特許文献９】Tremont-Lukats IW et al., Anesth Analg. 2005, 101, 1738.
【非特許文献１０】Wang DW et al., Front Pharmacol. 2010, 1, 144.
【非特許文献１１】Ruan Y et al., Circulation 2007, 116, 1137.
【非特許文献１２】Jiang-Ping Wu et al., J. Med. Chem., 2004, 47(22), 5356.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、Ｎａｖ１．７阻害作用を有する新規化合物およびＮａｖ１．７阻害作用を有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の（１）〜（８）に関する。
（１）
式（Ｉ）：
【化１】
2014080394.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり；
Ｒ２は、置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３は、置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換のアルキルである。）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【００１０】
（２）
Ｒ１が、水素原子、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である、上記（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）
Ｒ３が、非置換のアルキルである、上記（１）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）
Ｒ２が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたアルキル、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたアルキルである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００１１】
（５）
上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（６）
Ｎａｖ １．７阻害作用を有する上記（５）記載の医薬組成物。
（７）
Ｎａｖ １．７が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）
上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｎａｖ １．７が関与する疾患の治療および／または予防方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る化合物は、Ｎａｖ１．７に対する阻害作用を有し、Ｎａｖ１．７が関与する疾患または状態の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００１４】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
【００１５】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに別の態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１６】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１７】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「アルキニル」の態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００１８】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の態様として、フェニルが挙げられる。
【００１９】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化２】
2014080394.tif 000003
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２０】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００２１】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜７員非芳香族複素環式基、
それらが独立して２個以上縮合した非芳香族複素環式基、
Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜７員非芳香族複素環が、１以上の上記「芳香族炭素環式基」における環、上記「非芳香族炭素環式基」における環、もしくは上記「芳香族複素環式基」における環、と縮合した非芳香族複素環式基、または、
上記「芳香族複素環式基」における環が、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」における環と縮合した非芳香族複素環式基、
を包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化３】
2014080394.tif 000004
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル、等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン等が挙げられる。
【００２２】
「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００２３】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００２４】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００２５】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００２６】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
【００２７】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
【００２８】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
【００２９】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が挙げられる。
【００３０】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００３１】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００３２】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【００３３】
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」が、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【００３４】
「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」が、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
【００３５】
「ジアルキルアミノアルキル」とは、上記「アルキル」が上記「ジアルキルアミノ」の窒素原子で置換された基を意味する。例えば、ジメチルアミノアルキル、ジエチルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノアルキル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノアルキル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノアルキル等が挙げられる。
「ジアルキルアミノアルキル」の態様として、ジメチルアミノアルキル、ジエチルアミノアルキルが挙げられる。
【００３６】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【００３７】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。
【００３８】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
【００３９】
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００４０】
「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００４１】
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４２】
「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４３】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【００４４】
「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
【００４５】
「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
【００４６】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００４７】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００４８】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００４９】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５０】
「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５１】
「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５２】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００５３】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５４】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５５】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００５６】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５７】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５８】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
【００５９】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。
【００６０】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。
【００６１】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００６２】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６３】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６４】
「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が挙げられる。
【００６５】
「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００６６】
「モノヒドロキシアルキルカルバモイル」とは、上記「ヒドロキシアルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチルカルバモイル、１−ヒドロキシエチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００６７】
「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等が挙げられる。
【００６８】
「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００６９】
「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００７０】
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【００７１】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化４】
2014080394.tif 000005
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【００７２】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化５】
2014080394.tif 000006
等が挙げられる。
【００７３】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化６】
2014080394.tif 000007
等が挙げられる。
【００７４】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化７】
2014080394.tif 000008
等が挙げられる。
【００７５】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピニルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
【化８】
2014080394.tif 000009
等が挙げられる。
【００７６】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
【化９】
2014080394.tif 000010
等が挙げられる。
【００７７】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
【化１０】
2014080394.tif 000011
等が挙げられる。
【００７８】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化１１】
2014080394.tif 000012
等が挙げられる。
【００７９】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピニルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化１２】
2014080394.tif 000013
等が挙げられる。
【００８０】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化１３】
2014080394.tif 000014
等が挙げられる。
【００８１】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
【化１４】
2014080394.tif 000015
等が挙げられる。
【００８２】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
【化１５】
2014080394.tif 000016
等が挙げられる。
【００８３】
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピニルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化１６】
2014080394.tif 000017
等が挙げられる。
【００８４】
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化１７】
2014080394.tif 000018
等が挙げられる。
【００８５】
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化１８】
2014080394.tif 000019
等が挙げられる。
【００８６】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
【化１９】
2014080394.tif 000020
等が挙げられる。
【００８７】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピニルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【００８８】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
【００８９】
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９０】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９１】
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００９２】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【００９３】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【００９４】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【００９５】
「置換若しくは非置換のアルキル」および「置換若しくは非置換のアルケニル」の置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
置換基群Ａにおける「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、「非芳香族複素環」等の環は、環状の任意の位置の原子が置換基群Ｂから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノヒドロキシアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【００９６】
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換のフェニル基」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノヒドロキシアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の好ましい態様を以下に示す。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、置換若しくは非置換のアルケニル、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である。
Ｒ１は、より好ましくは、水素原子、芳香族炭素環アルケニル、または置換若しくは非置換のフェニル基である。
Ｒ２は、好ましくは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたアルキル、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたアルキルである。
Ｒ２は、より好ましくは、ビフェニル基で置換されたアルキルである。
Ｒ３は好ましくは、非置換のアルキルである。
Ｒ４は好ましくは、非置換のアルキル、アルコキシアルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたアルキル、または芳香族炭素環オキシアルキルである。
また、式（Ｉ）で示される化合物としては、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の好ましい態様を組み合わせた化合物が挙げられる。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとしては、Ｒ１が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、Ｒ２が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基で置換されたアルキル、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基で置換されたアルキルである化合物が挙げられる。
【００９９】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０１００】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１０１】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１０３】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【０１０４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１０５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロリド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０１０６】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｎａｖ１．７に対する阻害作用を有し、Ｎａｖ１．７が関与する疾患および／または状態の治療剤および／または予防剤として有用である。Ｎａｖ１．７は、疼痛に関与すると考えられており（非特許文献６〜８等）、Ｎａｖ１．７が関与する疾患および／または状態として、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性痛覚、内臓痛、術後疼痛を含む侵害受容性疼痛、内臓、消化管、頭蓋部、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心血管系および中枢神経系に関連する癌性疼痛、ならびに背部痛および口腔顔面痛を含む複合的な痛みのタイプが挙げられる。
【０１０７】
より好ましい本発明化合物は、選択的なＮａｖ１．７阻害作用を有する医薬組成物である。特に、サブタイプ非特異的ナトリウムチャネル阻害剤であるリドカインやメキシレチンは、心筋に発現するＮａｖ１．５に対しても抑制作用を示すことが知られており(非特許文献１０および１１)、生命維持において特に重要である心臓機能に影響を与え得るという安全性の懸念を有する。このため、特にＮａｖ１．５阻害に対するＮａｖ１．７阻害選択性を確保することが期待される。
【０１０８】
（本発明の化合物の製造法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬＴＭＰ：リチウムテトラメチルピペリジド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
【０１０９】
【化２０】
2014080394.tif 000021
（式中、Ｌｇは脱離基、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記（１）と同意義）
【０１１０】
（第１工程）
化合物（ｉ）を塩基存在下、化合物（ｉｉ）と反応させることにより化合物（ｉｉｉ）を製造することが出来る。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、ＤＢＵ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。
脱離基（Ｌｇ）としては、例えばハロゲン、及び−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３等が挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素、及び臭素が好ましい。
反応温度としては、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃が挙げられる。
反応溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ，ＤＭＩ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１１１】
（第２工程）
化合物（ｉｉｉ）を５〜１０％パラジウム炭素、好ましくは１０％パラジウム炭素の存在下、水素と反応させることにより、化合物（ｉｖ）を製造することが出来る。
水素圧としては、１〜１０気圧、好ましくは２気圧が挙げられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１１２】
（第３工程）
化合物（ｉｖ）を、塩基存在下、化合物（ｖ）と反応させることで、化合物（ｖｉ）を製造することが出来る。
塩基としては、ヨウ化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等、好ましくはＤＢＵが挙げられる。
反応温度としては、−２０℃〜６０℃、好ましくは氷冷下が挙げられる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ，ＤＭＡ，ＮＭＰ、ＤＭＩ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１１３】
（第４工程）
化合物（ｖｉ）をＮＢＳ、ブロミン等、好ましくはＮＢＳと反応させることで、化合物（ｖｉｉ）を製造することが出来る。
反応温度としては、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃が挙げられる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１１４】
（第５工程）
化合物（ｖｉｉ）を、塩基存在下、化合物（ｖｉｉｉ）と反応させることで、化合物（ｉｘ）を製造することが出来る。
塩基としては、ＬＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ，ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ＬＤＡ，ＬＴＭＰ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等、好ましくはＬＨＭＤＳが挙げられる。
脱離基（Ｌｇ）としては、例えばハロゲン、及び−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＦ３等が挙げられる。ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素、及び臭素が好ましい。
反応温度としては、−７８℃〜２５℃、好ましくは氷冷下が挙げられる。
反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＤＭＥ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１１５】
（第６工程）
金属触媒および塩基存在下、化合物（ｉｘ）とボロン酸またはボロン酸エステル（ｘ）を反応させることにより、化合物（ｘｉ）を得ることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物などが挙げられ、化合物（ｉｘ）に対して、０．００１〜０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、ＤＢＵ、フッ化セシウム等が挙げられ、化合物（ｉｘ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
ボロン酸またはボロン酸エステル（ｘ）は、化合物（ｉｘ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度としては、２０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。場合によってはマイクロウェーブ照射下で適切な温度で行う。
反応時間としては、０．１〜４８時間、好ましくは０．５時間〜１２時間が挙げられる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ，ＮＭＰ、ＤＭＩ，エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１，４−ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１１６】
本発明化合物は、Ｎａｖ１．７阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）Ｎａｖ１．７に対する高い選択性を有している。
【０１１７】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【０１１８】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０１２０】
以下に本発明の実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１２１】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は、４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。
下記表に示された化合物のＬＣ／ＭＳ：分析液体クロマトグラフィー／質量分析は、以下の分析条件[1]、[2]または[3]にて測定した。各化合物の分析条件番号を、以下の表に示した。また、ＬＣ／ＭＳの分析結果を保持時間（分）および［Ｍ＋Ｈ］として、以下の別表に示した。
【０１２２】
分析条件[1]
カラム：ウォーターズ  アクイティーＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ  iｄ  １．７μｍ
移動層：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分  ２０％Ｂ、０．２５分  ２０％Ｂ、１．５分  ８０％Ｂ、２．２５分  ８０％Ｂ、２．３分  ２０％Ｂ、２．５分  ２０％Ｂ
温度：４５℃
流速：０．８３４ｍＬ／ｍiｎ
検出器：ＤＡＤ２１０−４００ｎｍ
注入量：０．５μＬ
【０１２３】
分析条件[2]
カラム：ウォーターズ  アクイティーＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ  iｄ  １．７μｍ
移動層：［Ａ］は１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸アンモニウム水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジエント：０分  ２０％Ｂ、０．２５分  ２０％Ｂ、１．５分  ８０％Ｂ、２．２５分  ８０％Ｂ、２．３分  ２０％Ｂ、２．５分  ２０％Ｂ
温度：４５℃
流速：０．８３４ｍＬ／ｍiｎ
検出器：ＤＡＤ２１０−４００ｎｍ
注入量：０．５μＬ
【０１２４】
分析条件[3]
カラム：ウォーターズ  アクイティーＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ  iｄ  １．７μｍ
移動層：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分  ５％Ｂ、０．２５分  ５％Ｂ、１．５分  ６０％Ｂ、２．２５分  ６０％Ｂ、２．３分  ５％Ｂ、２．５分  ５％Ｂ
温度：４５℃
流速：０．８３４ｍＬ／ｍiｎ
検出器：ＤＡＤ２１０−４００ｎｍ
注入量：０．５μＬ
【０１２５】
分析条件[4]
カラム：ウォーターズ  アクイティーＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ  iｄ  １．７μｍ
移動層：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント：０分  ５％Ｂ、０．２５分  ５％Ｂ、１．５分  ９５％Ｂ、２．２５分  ９５％Ｂ、２．３分  ５％Ｂ、２．５分  ５％Ｂ
温度：４５℃
流速：０．８３４ｍＬ／ｍiｎ
検出器：ＤＡＤ２１０−４００ｎｍ
注入量：０．５μＬ
【０１２６】
【表１】
2014080394.tif 000022
【実施例】
【０１２７】
（１）化合物２の合成
【化２１】
2014080394.tif 000023
2−ブロモプロピオン酸メチル（０．９２８ｍｏｌ）を、２−ニトロイミダゾール（０．８８４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に加えた。室温にて３０分攪拌し、炭酸ナトリウム（０．９２８ｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に昇温し、１２時間攪拌した。反応液を氷水（１０ｋｇ）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、化合物２（１４２ｇ、収率８０％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.83 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.76-5.70 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 1.74 (d, J = 7.28 Hz, 3 H); MS (ESI+) for m/z 200 (M+H)+. 
【０１２８】
（２）化合物３の合成
【化２２】
2014080394.tif 000024
１０％パラジウム炭素（５ｇ）を、化合物２（５０ｇ、２５１.２５ｍｍｏｌ）のメタノール(１Ｌ)溶液に加え、３０ｐｓｉの圧力下、室温にて水素添加を行った。６時間後、反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。粗製の化合物３を含むろ液は、そのまま次の反応へ用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ6.63 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 1 Hz, 1 H), 5.34 (br, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.51 (d, J = 7 Hz, 3 H); MS (ESI+) for m/z 169.8 (M+H)+. 
【０１２９】
（３）化合物４ の合成
【化２３】
2014080394.tif 000025
化合物３（２５１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、ＤＢＵ（４５．９ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下、１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた粗製の化合物４は、そのまま次の反応へ用いた。
【０１３０】
（４−１）化合物５ａの合成
【化２４】
2014080394.tif 000026
化合物４（０．２５１ｍｏｌ）のアセトニトリル(６００ｍＬ)溶液に、ヨウ化メチル（３４．８ｇ、０．２５１ｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応液を６０℃に昇温し、１８時間攪拌した後、冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５ａ(１５ｇ、収率３９％)を黄色の液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.84 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 1 Hz, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 1.58 (d, J = 7 Hz, 3 H); MS (ESI+) for m/z 152 (M+H)+.
【０１３１】
（４−２）化合物５ｂの合成
【化２５】
2014080394.tif 000027
化合物４（０．２５１ｍｏｌ）のアセトニトリル(６００ｍＬ)溶液に、ブロモエチルメチルエーテル（３４．８ｇ、０．２５１ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４１．９ｇ、０．２５１ｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応液を６０℃に昇温し、１８時間攪拌した後、冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５ｂ(２０ｇ、収率４０．６５％)を液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.84 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.69 (m, 2 H), 3.31 (d, J = 5 Hz, 3 H), 1.58 (d, J = 7 Hz, 3 H); MS (ESI+) for m/z 196 (M+H)+.
【０１３２】
（５）化合物６の合成
【化２６】
2014080394.tif 000028
（式中、Ｒａは、メチルまたはメトキシエチル；すなわち、Ｒａがメチルの場合は、化合物５が上記化合物５ａであることを意味し、Ｒａがメトキシエチルの場合、化合物５が上記化合物５ｂであることを意味する）
化合物５（１５１．２５ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（１．５Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（３．６４ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）を、０℃にて加える。１０分間攪拌した後、ＮＢＳ(４４．７１ｇ、２５１．２３ｍｍｏｌ)を、ジブロモ化体の生成を最小限に抑えるため、少量ずつ３時間にわたって加える。試薬の添加後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６を得る。
上記の方法に従って、化合物６ａ（３０ｇ、収率８７％）を得た。
【化２７】
2014080394.tif 000029
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.75 (s, 1 H), 4.50-4.45 (q, J = 7, 7 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 1.69 (d, J = 7 Hz, 3 H); 
【０１３３】
（６）化合物７の合成
【化２８】
2014080394.tif 000030
（式中、Ｒａは、メチルまたはメトキシエチル；Ｒｂは、置換若しくは非置換のアルキル）
化合物６（８．６９ｍｍｏｌ）と対応するベンジルブロミド（１０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳ（１０．４３ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌのテトラヒドロフラン溶液）を、０℃にて滴下する。反応液を０℃にて２時間攪拌し、その後ゆっくりと室温へ昇温し、さらに２時間攪拌する。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加える。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物７を得る。
上記の方法に従って、化合物７ａ（収率５５．５％）を得た。
【化２９】
2014080394.tif 000031
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.74 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 18 Hz, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 3.53 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.97 (s, 6 H), 1.81 (s, 3 H); MS (ESI+) for m/z 400.2 (M+H)+.
【０１３４】
Ｒｂが３−ピリジニルメチル基である場合は、以下の方法を用いて化合物を合成することもできる。
（６−２）
【化３０】
2014080394.tif 000032
（式中、Ｒａは、メチルまたはメトキシエチル）
化合物６（１２．７６ｍｍｏｌ）と３−ブロモメチルピリジン塩酸塩（２０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３４．４５ｍｍｏｌ）を、０℃にてゆっくりと加える。反応液を０℃にて２時間攪拌し、その後ゆっくりと室温へ昇温し、さらに２時間攪拌する。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加える。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物７を得る。
上記の方法に従って、化合物７ｂ（収率３７．３％）を得た。
【化３１】
2014080394.tif 000033
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.42 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.64 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.45 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.32 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.29 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H); MS (ESI+) for m/z 367.0 (M+H)+.
【０１３５】
（７）化合物８の合成
【化３２】
2014080394.tif 000034
（式中、Ｒａは、メチルまたはメトキシエチル；Ｒｂは、置換若しくは非置換のアルキル；Ｒｃは、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基）
対応するボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁する。窒素雰囲気下、化合物７（０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液、炭酸セシウム（０．８ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を順に加える。窒素雰囲気下、得られた溶液を１００℃にて６時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、分液する。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を減圧濃縮する。得られた残渣にＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、ろ過を行った。ろ液を逆層ＨＰＬＣにより精製し、化合物８を得る。
上記の方法に従って、化合物Ｉ−１５６（６１．４ｍｇ）を得た。
【化３３】
2014080394.tif 000035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.55 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.23 (t, J = 1.92 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.25 (s, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H); MS (ESI+) for m/z 426.3 (M+H)+.
【０１３６】
（８）化合物５ｃの合成
【化３４】
2014080394.tif 000036
化合物４（０．２５１ｍｏｌ）のＤＭＦ(４００ｍＬ)溶液に、ＤＢＵ（３４．４ｇ、０．２５１ｍｏｌ）及び２−クロロメトキシエチルトリメチルシラン（４１．９３ｇ、０．２５１ｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応液を室温にて、２時間攪拌した後、氷水（３ｋｇ）にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５ｃ(２２ｇ、収率３２．７％)を液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.84 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 1 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.46 (q , J = 7 Hz, 1 H), 3.64 (t, J = 8 Hz, 2 H), 1.59 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.091 (m, 2 H), -0.046 (s, 9 H); MS (ESI+) for m/z 268 (M+H)+.
【０１３７】
（９）化合物９の合成
【化３５】
2014080394.tif 000037
（式中、Ｒｂは置換若しくは非置換のアルキル）
化合物５ｃ（２２．４ｍｍｏｌ）と、対応するベンジルブロミド（２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳ（２４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌのテトラヒドロフラン溶液）を、０℃にて滴下する。反応液を０℃にて１５分間攪拌する。反応溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮を行う。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物９を得る。
上記の方法に従って、化合物９ａ（６．６９ｇ、収率８７％）を得た。
【化３６】
2014080394.tif 000038
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.45 (dd, J = 4.81, 1.66 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 2.25 Hz, 1 H), 7.22 (dt, J = 7.87, 1.95 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 7.85, 4.80 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 1.59 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 1.61 Hz, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.44-3.34 (m, 2 H), 3.25 (d, J = 14.09 Hz, 1 H), 3.14 (d, J = 14.10 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 0.93-0.78 (m, 2 H), -0.03 (s, 9 H); MS (ESI+) for m/z 359 (M+H)+.
【０１３８】
（１０）化合物１０の合成
【化３７】
2014080394.tif 000039
（式中、Ｒｂは置換若しくは非置換のアルキル）
化合物９（３．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を、室温にて加える。反応液を室温下で１時間攪拌する。反応溶媒を減圧留去し、酢酸エチル(１００ｍＬ)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、分液する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた黄色の油状物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（３５％、５ｍＬ）を加える。１．５時間後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え分液する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行い、粗製の化合物１０を得る。
上記の方法に従って、化合物１０ａ（０．６９ｇ、収率７８％）を得た。
【化３８】
2014080394.tif 000040
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.46 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 7.67 Hz, 1 H), 7.23-7.16 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 13.96 Hz, 1 H), 3.15 (d, J = 13.96 Hz, 1 H), 1.62 (s, 3 H); MS (ESI+) for m/z 296 (M+H)+.
【０１３９】
（１１）化合物１１の合成
【化３９】
2014080394.tif 000041
（式中、Ｒｂは、置換若しくは非置換のアルキル；Ｒｄは、置換若しくは非置換のアルキル）
化合物１０（０．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁し、アルキルハライド（０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液及び炭酸セシウム（０．４５ｍｍｏｌ）を順に加える。得られた反応液を、３時間、５０℃にて加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解し、ろ過を行う。ろ液を逆層ＨＰＬＣにより精製し、化合物１１を得る。
上記の方法に従って、化合物Ｉ−０９０（６４．３ｍｇ）を得た。
【化４０】
2014080394.tif 000042
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.38 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.27-7.18 (m, 4 H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 3.41 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.26 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 1.69 (s, 3 H) ; MS (ESI+) for m/z 318.3 (M+H)+.
【０１４０】
Ｒｄが、上記Ｒａと同意義の場合には、以下の方法を用いて化合物を合成することもできる。
（１１−２）化合物１１の合成
【化４１】
2014080394.tif 000043
（式中、Ｒａは、メチルまたはメトキシエチル；すなわち、Ｒａがメチルの場合は、化合物５が上記化合物５ａであることを意味し、Ｒａがメトキシエチルの場合は、化合物５が上記化合物５ｂであることを意味する；Ｒｂは、置換若しくは非置換のアルキル）
化合物５（０．８ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、アルキルハライド（０．８８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加える。続いてＬＨＭＤＳ（０．８８ｍｍｏｌ）を室温にて加える。得られた反応液を室温にて３時間振とうする。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え分液する。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、減圧濃縮する。残渣をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶解し、ろ過を行う。ろ液を逆層ＨＰＬＣにより精製し、化合物１１を得る。
上記の方法に従って、化合物Ｉ−１６３（９７ｍｇ、収率５０％）を得た。
【化４２】
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1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.23 (s, 1 H), 7.16-7.27 (m, 3 H), 6.89-6.93 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 1 Hz, 1 H), 3.33 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.20 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H); MS (ESI+) for m/z 242 (M+H)+.
【０１４１】
上記実施例に従い、以下の化合物を合成した。
【０１４２】
【表２】
2014080394.tif 000045
【表３】
2014080394.tif 000046
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
2014080394.tif 000050
【表８】
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【表９】
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【表１０】
2014080394.tif 000053
【表１１】
2014080394.tif 000054
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
2014080394.tif 000060
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【０１４３】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
【０１４４】
試験例１：Ｎａｖ１．７阻害活性の評価
以下の方法により、本発明化合物がＮａｖ１．７機能を阻害する程度を評価した。
【０１４５】
ヒトＮａｖ１．７を安定発現したHEK293細胞を384 ウェルマイクロタイタープレートに8000個/ウェルで播種し、37℃、5％CO2インキュベーター内で24時間培養後、アッセイプレートとして使用した。アッセイプレートの各ウェル内をアッセイバッファー(10mmol/L HEPES、10mmol/L Glucose, 137mmol/L NaCl, 4 mmol/L KCl, 1 mmol/L MgCl2, 1.8 mmol/L CaCl2, pH7.4)で洗浄した。20μLのアッセイバッファーを残したウェル内に10μLの蛍光指示薬溶液（7.5μmol/L Asante Natrium Green-2（TEFLABS社）、0.08% Pluronic F-127、アッセイバッファーに溶解）を添加し、室温で1時間静置した（Asante Natrium Green-2の最終濃度：2.5μmol/L）。各ウェル内をアッセイバッファーで洗浄後、20μLのアッセイバッファーを残し、室温で5分間静置した。アッセイプレートをカイネティック蛍光測定装置FLIPR TETRA (Molecular devices社)にセットし、励起波長：488nm、測定波長：510-570nmで各ウェルの蛍光指示薬由来の蛍光強度を１秒ないし10秒間隔で測定した。各ウェル内にFLIPR TETRA内蔵のピペッターを用いて、測定開始直後にアッセイバッファーで希釈した10μLの本発明化合物溶液を添加し、さらに測定開始から約5分後にアッセイバッファーで希釈した10μLのナトリウムチャネル開口剤Veratridine溶液を添加し、混合した（Veratridineの最終濃度：40μmol/L）。FLIPR TETRAによる蛍光強度測定はVeratridine添加から約3分後まで継続した。
【０１４６】
本発明化合物のＮａｖ１．７阻害活性（IC50値）の算出方法を以下に示す。各ウェルについてVeratridine溶液の添加直前から3分後までの蛍光強度値の最大値と最小値の差によって表される変化量を算出した。本発明化合物の抑制率は、本発明化合物の溶媒であるDMSOを添加したウェルを陰性対照とし、Mexiletineを添加したウェル(Mexiletineの最終濃度：500μmol/L )を陽性対照として次式より算出した。
抑制率＝(1-(本発明化合物による変化量−陽性対照による変化量)/(陰性対照による変化量−陽性対象による変化量))x100
本発明化合物濃度0.156、0.312、0.625、1.25、2.50、5.00、10.0、20.0μmol/L(8点)について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりIC50値(μmol/L)を算出した。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【表３９】
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【０１４７】
試験例２：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
【０１４８】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０１４９】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
【０１５０】
薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
【０１５１】
試験例３：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
【０１５２】
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
【０１５３】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
【０１５４】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（−）とする。
【０１５５】
試験例４：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口投与および静脈内投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
【０１５６】
試験例５：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
【０１５７】
試験例６：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ  Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
【０１５８】
試験例７：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６  μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
【０１５９】
試験例８：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
【０１６０】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
【０１６１】
試験例９：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
【０１６２】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０１６３】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０１６４】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
をよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１６５】
本発明に係る化合物は、Ｎａｖ１．７に対する阻害作用を有し、Ｎａｖ１．７が関与する疾患または状態の治療剤および／または予防剤として有用であると考えられる。