【手続補正書】
【提出日】令和3年8月17日(2021.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルカチオンに基づく）の、下記の構造：
【化１】
2021147392.tif 000001
を有するリポ酸コリンエステル塩、
約２％ｗ／ｖ〜約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
最大１５０ｍＭの等張化剤または最大３００ｍＭの等張化剤、
０．０１％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、及び
０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの緩衝剤
を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、防腐剤を含まず、
前記医薬組成物は、生化学的エネルギー源を含まない、
医薬組成物。
【請求項２】
前記リポ酸コリンエステル塩が、実質的に全て（Ｒ）−リポ酸コリンエステル塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約１．１％ｗ／ｖ、約１．２％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約１．４％ｗ／ｖ、約１．５％ｗ／ｖ、約２．０％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、約３．５％ｗ／ｖ、約４．０％ｗ／ｖ、約４．５％ｗ／ｖ、または約５％ｗ／ｖのリポ酸コリンエステルカチオンを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約１．４％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３．０％ｗ／ｖ、または約４．０％ｗ／ｖのリポ酸コリンエステルカチオンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約２．５％ｗ／ｖ、約３．２％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．２％ｗ／ｖ、約１１．５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、請求項請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍＭ〜約１５０ｍＭのイオン性等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍＭ〜約３００ｍＭの非イオン性等張化剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記イオン性等張化剤または非イオン性等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記イオン性等張化剤が、塩化ナトリウムを含むか、実質的に全て塩化ナトリウムである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約０．１％ｗ／ｖ、約０．２％ｗ／ｖ、約０．３％ｗ／ｖ、約０．４％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約１％ｗ／ｖ、約２％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、約４％ｗ／ｖ、約５％ｗ／ｖ、約８％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ、約１２％ｗ／ｖ、約１４％ｗ／ｖ、約１６％ｗ／ｖ、約１８％ｗ／ｖ、若しくは約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記粘度調整剤が、ポリエチレングリコール、セルロース剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記粘度調整剤が、セルロース剤からなる群から選択され、約０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記粘度調整剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むか、又は実質的に全てヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記緩衝剤が、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、及びハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記緩衝剤が、酢酸緩衝剤を含むか、実質的に全て酢酸緩衝剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約４〜約５のｐＨを有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、無菌水溶液である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満たす、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルカチオンに基づく）の、下記の構造：
【化１】
2021147392.tif 000002
を有するリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
約０．１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
約０．１％ｗ／ｖ〜約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤、
を含む、医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、約４．３〜約４．７のｐＨを有し、
前記医薬組成物が、約２５０ｍＯｓｍ〜約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有し、
前記医薬組成物が、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
前記医薬組成物が、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満たす、
医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、無菌水溶液である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記リポ酸コリンエステル塩が、実質的に全て（Ｒ）−リポ酸コリンエステル塩である、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルカチオンに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
約０．１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
約０．１％ｗ／ｖ〜約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤、
約４．３〜約４．７のｐＨに調整するのに適量の水酸化ナトリウム、
約４．３〜約４．７のｐＨに調整するのに適量の塩酸、および
適量の水
を含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
構造：
【化１】
2021147392.tif 000003
を有する、リポ酸コリンエステルトシレート。
【請求項２４】
構造：
【化２】
2021147392.tif 000004
を有し、少なくとも９０％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、請求項２３に記載のリポ酸コリンエステルトシレート。
【請求項２５】
２１．９、２４．９、２５．９、２６．７、２７．１、３０．４、及び３２．１±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、構造：
【化２】
2021147392.tif 000005
を有し、少なくとも９０％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートの結晶形Ａ。
【請求項２６】
１１．４、１５．２、１８．４、１９．０、１９．４、１９．８、２１．９、２２．９、２４．９、２５．９、２６．７、２７．１、２９．６、３０．４、３２．１±０．２°２θから選択される２θ値に４つ、５つ、６つ、又は７つのピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項２５に記載のＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａ。
【請求項２７】
約０．５％ｗ／ｖのリポ酸コリンエステルカチオンを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
約１．３％ｗ／ｖのリポ酸コリンエステルカチオンを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
約２．３％ｗ／ｖのリポ酸コリンエステルカチオンを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
約３．０％ｗ／ｖのリポ酸コリンエステルカチオンを含む、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３６】
本明細書で引用される全ての出版物及び特許文献は、そのような各出版物又は文書が参照により本明細書に組み込まれることが具体的且つ個別に示されているごとく、参照により本明細書に組み込まれる。本発明及びその実施形態は、詳細に説明されてきた。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載されている任意のプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／又はステップの特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。本発明の精神及び／又は本質的な特徴から逸脱することなく、開示された材料に対して様々な改変、置換、及び変形を行うことができる。したがって、当業者は、本発明から、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を示す、又は実質的に同じ結果を達成する、後の改変、置換、及び／又は変形は、本発明のそのような関連する実施形態に従って利用され得ることを容易に理解するであろう。したがって、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／又はステップに対する改変、置換、及び変形をその範囲内に包含することを意図している。特許請求の範囲は、その趣旨で述べられていない限り、記載された順序又は要素に限定されるものとして読まれるべきではない。添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更を行うことができることを理解されたい。
本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
構造：
【化１】
2021147392.tif 000006
を有する、リポ酸コリンエステルトシレート。
＜２＞
構造：
【化２】
2021147392.tif 000007
を有し、少なくとも９０％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエステルトシレート。
＜３＞
構造：
【化３】
2021147392.tif 000008
を有する、リポ酸コリンエステルベシレート。
＜４＞
構造：
【化４】
2021147392.tif 000009
を有し、少なくとも９０％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエステルベシレート。
＜５＞
構造：
【化５】
2021147392.tif 000010
を有する、リポ酸コリンエステル３，４−ジヒドロキシベンゾエート。
＜６＞
構造：
【化６】
2021147392.tif 000011
を有し、少なくとも９０％の鏡像体過剰率のＲ異性体を有する、（Ｒ）リポ酸コリンエステル３，４−ジヒドロキシベンゾエート。
＜７＞
２１．９、２４．９、２５．９、２６．７、２７．１、３０．４、及び３２．１±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートの結晶形Ａ。
＜８＞
１１．４、１５．２、１８．４、１９．０、１９．４、１９．８、２１．９、２２．９、２４．９、２５．９、２６．７、２７．１、２９．６、３０．４、３２．１±０．２°２θから選択される２θ値に４つ、５つ、６つ、又は７つのピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、＜７＞に記載のＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａ。
＜９＞
図４に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａ。
＜１０＞
７．７、２０．７、２１．４、２４．３、及び２５．３７±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートの結晶形Ｂ。
＜１１＞
７．７、２０．７、２１．４、２４．３、及び２５．３７±０．２°２θから選択される２θ値に４つ又は５つのピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、＜１０＞に記載のＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂ。
＜１２＞
図８に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを有する、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂ。
＜１３＞
組成物の重量に基づいて、少なくとも９０重量％の、＜１０＞〜＜１２＞のいずれかに記載の結晶形Ｂを含む、リポ酸コリントシレート組成物。
＜１４＞
ＬＡＣＥトシレートの溶液に貧溶媒を添加して、ＬＡＣＥトシレートを結晶形Ａとして結晶化することを含む、＜７＞〜＜９＞のいずれかに記載のＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａを調製する方法。
＜１５＞
前記ＬＡＣＥトシレートの溶液が約２５℃である、＜１４＞に記載の方法。
＜１６＞
ＬＡＣＥトシレートの溶液に貧溶媒を添加して、ＬＡＣＥトシレートを結晶形Ａとして結晶化することによって作製され、任意選択により、前記ＬＡＣＥトシレートの溶液が約２５℃である、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ａ。
＜１７＞
ＬＡＣＥトシレートの溶液又は懸濁液を１０℃未満に冷却して、ＬＡＣＥトシレートを結晶形Ｂとして結晶化することを含む、＜１０＞〜＜１２＞のいずれかに記載のＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂを調製する方法。
＜１８＞
ＬＡＣＥトシレートの溶液又は懸濁液を４℃未満に冷却して、ＬＡＣＥトシレートを結晶形Ｂとして結晶化することを含む、＜１７＞に記載の方法。
＜１９＞
ＬＡＣＥトシレートの溶液又は懸濁液を４℃未満に冷却することによって作製される、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂ。
＜２０＞
４．３、１２．７、１８．４、１９．０、１９．９、２０．６、２０．８、２１．３、２３．３、２４．２、２５．５、２７．６、３１．４、３３．２、３５．０、３５．４±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、リポ酸コリンエステルベシレートの結晶形。
＜２１＞
６．２、１０．８、１２．５、１４．５、１５．５、１６．７、１７．４、１８．０、１８．６、１９．６、１９．９、２１．９、２４．２、２５．１、２５．８、２６．８、２７．４、３１．７±０．２°２θから選択される２θ値に３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、リポ酸コリンエステル３，４−ジヒドロキシベンゾエートの結晶形。
＜２２＞
塩化ＬＡＣＥを酸のアルカリ金属塩と反応させることを含む、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）塩を調製する方法。
＜２３＞
前記アルカリ金属塩が、ナトリウム塩又はカリウム塩である、＜２２＞に記載の方法。
＜２４＞
前記酸が、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及び３，４−ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される有機酸である、＜２２＞に記載の方法。
＜２５＞
前記反応が、適切な溶媒中で実施される、＜２２＞〜＜２４＞のいずれかに記載の方法。
＜２６＞
前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、エタノール、及びメタノールからなる群から選択される、＜２５＞に記載の方法。
＜２７＞
前記反応が、約０℃〜約３０℃、又は略室温、又は約２３℃〜約２５℃の温度で実施される、＜２２＞〜＜２６＞のいずれかに記載の方法。
＜２８＞
無水アセトン、無水メタノール、及び無水アセトニトリルからなる群から選択される無水溶媒中で塩化ＬＡＣＥをトシレートナトリウムと反応させることを含む、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートを調製する方法。
＜２９＞
前記無水溶媒が、無水アセトンであり、前記反応が、２５℃で少なくとも２４時間、又は少なくとも２、３、４、又は５日間維持される、＜２８＞に記載の方法。
＜３０＞
リポ酸を、任意選択により溶媒中で、任意選択により塩基の存在下で、活性化剤と反応させて活性化リポ酸中間体を生成すること、及び
前記活性化リポ酸中間体を、任意選択により溶媒中で、任意選択により塩基の存在下で、コリントシレートと反応させてＬＡＣＥトシレートを生成すること
を含む、リポ酸コリンエステル（ＬＡＣＥ）トシレートを調製する方法。
＜３１＞
以下の１つ以上を伴う：
前記活性化剤が、カルボニルジイミダゾールである；
リポ酸の前記活性化剤との反応が、溶媒中及び塩基の存在下で実施される；
リポ酸の活性化剤との反応が、２５℃未満の温度で実施される；
活性化リポ酸中間体の前記コリントシレートとの反応が、溶媒中及び塩基の存在下で実施される；並びに
活性化リポ酸中間体のコリントシレートとの反応が、２５℃未満、又は３０℃未満の温度で実施される、＜３０＞に記載の方法。
＜３２＞
リポ酸イミダゾール中間体が、貧溶媒の添加によって反応物から沈殿され、前記コリントシレートとの反応の前にさらに単離される、＜３０＞又は＜３１＞に記載の方法。
＜３３＞
以下の１つ以上を伴う：
リポ酸の前記活性化剤との反応が、２−メチルテトラヒドロフラン中、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される；並びに
活性化リポ酸中間体の前記コリントシレートとの反応が、アセトン、アセトニトリル、又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される、＜３０＞〜＜３２＞のいずれかに記載の方法。
＜３４＞
前記ＬＡＣＥトシレートを活性炭で処理することをさらに含み、任意選択により、前記ＬＡＣＥトシレートが前記溶媒に溶解される、＜３０＞〜＜３３＞のいずれかに記載の方法。
＜３５＞
ＬＡＣＥトシレートを第１の溶媒に溶解すること、
前記第１の溶媒中のＬＡＣＥトシレートの溶液に第２の溶媒を添加すること、
ＬＡＣＥトシレート、第１の溶媒、及び第２の溶媒の混合物を１０℃未満の温度に冷却すること、
ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂを結晶化すること
を含む、ＬＡＣＥトシレートの結晶形Ｂを調製する方法。
＜３６＞
前記第１の溶媒が、アセトニトリル、エタノール、水、又はそれらの混合物であり、前記第２の溶媒が、アセトン、２−ブタノン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である、＜３５＞に記載の方法。
＜３７＞
＜２２＞〜＜２７＞のいずれかに記載の方法によって調製される、ＬＡＣＥ塩。
＜３８＞
＜２２＞〜＜３６＞のいずれかに記載の方法によって調製される、ＬＡＣＥトシレート。
＜３９＞
無水アセトン、無水メタノール、及び無水アセトニトリルからなる群から選択される溶媒中で塩化ＬＡＣＥをベシレートナトリウムと反応させることを含む、ＬＡＣＥベシレートを調製する方法。
＜４０＞
無水アセトン、無水メタノール、又は無水アセトニトリルからなる群から選択される溶媒中で塩化ＬＡＣＥを３，４−ジヒドロキシベンゾエートナトリウムと反応させることを含む、ＬＡＣＥ３，４−ジヒドロキシベンゾエートを調製する方法。
＜４１＞
前記反応が、２５℃で少なくとも２４時間、又は少なくとも２、３、４、若しくは５日間実施される、＜３９＞又は＜４０＞に記載の方法。
＜４２＞
有効量の、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載のリポ酸コリンエステルトシレート又はリポ酸コリンエステルベシレート、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
＜４３＞
実質的に純粋な形態の前記リポ酸コリンエステルトシレートを含む、＜４２＞に記載の医薬組成物。
＜４４＞
前記リポ酸コリンエステルトシレートが、前記組成物中の全ＬＡＣＥ塩の少なくとも９０％、少なくとも９２％、又は少なくとも９５％の量で存在する、＜４３＞に記載の医薬組成物。
＜４５＞
実質的に純粋な形態の前記リポ酸コリンエステルベシレートを含む、＜４２＞に記載の医薬組成物。
＜４６＞
前記リポ酸コリンエステルベシレートが、前記組成物中の全ＬＡＣＥ塩の少なくとも９０％、少なくとも９２％、又は少なくとも９５％の量で存在する、＜４５＞に記載の医薬組成物。
＜４７＞
眼用に製剤化された、＜４２＞〜＜４５＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜４８＞
リポ酸コリンエステルが溶液中にある、＜４２＞〜＜４７＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜４９＞
老眼の処置における使用のための、＜４２＞〜＜４８＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５０＞
リポ酸コリンエステル塩、
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
任意選択により、等張化剤、
任意選択により、粘度調整剤、
任意選択により、緩衝剤、及び
任意選択により、防腐剤
を含む、医薬組成物。
＜５１＞
約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルカチオンに基づく）のリポ酸コリンエステル塩、
約１．５％ｗ／ｖ〜約２５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
最大３００ｍＭの等張化剤、
０％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤、
０％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの緩衝剤、及び
０％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの防腐剤
を含む、＜５０＞に記載の医薬組成物。
＜５２＞
前記リポ酸コリンエステル塩が、リポ酸コリンエステルトシレート、ヨウ化リポ酸コリンエステル、リポ酸コリンエステルベシレート又は塩化リポ酸コリンエステルである、＜５０＞又は＜５１＞に記載の医薬組成物。
＜５３＞
前記リポ酸コリンエステル塩が、リポ酸コリンエステルトシレートである、＜５０＞〜＜５２＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５４＞
約０．０１％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの粘度調整剤を含む、＜５０＞〜＜５３＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５５＞
前記粘度調整剤が、ポリエチレングリコール、セルロース剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、＜５４＞に記載の医薬組成物。
＜５６＞
前記粘度調整剤が、セルロース剤からなる群から選択され、約０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの量で存在する、＜５５＞に記載の医薬組成物。
＜５７＞
前記粘度調整剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むか、又は実質的に全てヒドロキシプロピルメチルセルロースである、＜５６＞に記載の医薬組成物。
＜５８＞
イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍＭ〜約３００ｍＭの等張化剤を含む、＜５０＞〜＜５７＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５９＞
塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍＭ〜約１５０ｍＭの等張化剤、又はマンニトール、デキストロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される、約１ｍＭ〜約３００ｍＭの等張化剤を含む、＜５８＞に記載の医薬組成物。
＜６０＞
前記等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、＜５８＞に記載の医薬組成物。
＜６１＞
前記等張化剤が、塩化ナトリウムを含むか、実質的に全て塩化ナトリウムである、＜６０＞に記載の医薬組成物。
＜６２＞
約０．０１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの緩衝剤を含む、＜５０＞〜＜６１＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６３＞
前記緩衝剤が、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性無水物）、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、及びＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液）からなる群から選択される、＜６１＞に記載の医薬組成物。
＜６４＞
前記緩衝剤が、酢酸緩衝剤を含むか、実質的に全て酢酸緩衝剤である、＜６３＞に記載の医薬組成物。
＜６５＞
塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、ホウ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される、０％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの防腐剤を含む、＜５０＞〜＜６４＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６６＞
約４．３〜約４．７のｐＨを有する、＜５０＞〜＜６５＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６７＞
前記医薬組成物が、生化学的エネルギー源を含まない、＜５０＞〜＜６５＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６８＞
前記医薬組成物が、塩化ベンザルコニウムを含まない、＜５０＞〜＜６７＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６９＞
前記医薬組成物が、防腐剤を含まず、前記医薬組成物が、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満たす、＜５０＞〜＜６８＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜７０＞
前記リポ酸コリンエステル塩と略等モル量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、又は約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．２％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．２％ｗ／ｖ、約１１．５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、若しくは約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、＜５０＞〜＜６９＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜７１＞
約２５０ｍＯｓｍ〜約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有する、＜５０＞〜＜７０＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜７２＞
約０．５％ｗ／ｖ、約１．３％ｗ／ｖ、約２．３％ｗ／ｖ、約３％ｗ／ｖ、又は約４％ｗ／ｖ（リポ酸コリンエステルカチオンに基づく）のリポ酸コリンエステルトシレート、
前記リポ酸コリンエステルと略等モル量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
約０．１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム、
約０．１％ｗ／ｖ〜約０．７５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
約０．０１％ｗ／ｖ〜約０．５％ｗ／ｖの酢酸緩衝剤、
を含む、医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、約４．３〜約４．７のｐＨを有し、
前記医薬組成物が、約２５０ｍＯｓｍ〜約４２５ｍＯｓｍの浸透圧を有し、
前記医薬組成物が、防腐剤を含まず、アラニンを含まず、
前記医薬組成物が、無菌非経口複数回投与組成物に関する米国薬局方の保存基準を満たす、
医薬組成物。
＜７３＞
約１．５％ｗ／ｖ、約２．５％ｗ／ｖ、約３．２％ｗ／ｖ、約３．３％ｗ／ｖ、約６．３％ｗ／ｖ、約６．７％ｗ／ｖ、約１１．２％ｗ／ｖ、約１１．５％ｗ／ｖ、約１５．０％ｗ／ｖ、又は約１９．６％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、＜７２＞に記載の医薬組成物。
＜７４＞
前記医薬組成物が、無菌水溶液である、＜５０＞〜＜７３＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜７５＞
前記リポ酸コリンエステル塩が、実質的に全て（Ｒ）−リポ酸コリンエステル塩である、＜５０＞〜＜７４＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜７６＞
ある量のリポ酸コリンエステル塩及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンを水に添加して、リポ酸コリンエステル及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンの溶液を調製するプロセス、
任意選択により、等張化剤、粘度調整剤、緩衝剤、及び防腐剤を、リポ酸コリンエステル及びヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンの前記溶液に添加するプロセス、
酸又は塩基でｐＨを調整するプロセス、
任意選択により、水を添加してＬＡＣＥ塩の濃度を最終濃度に調整するプロセス、並びに
任意選択により、前記溶液を滅菌して医薬組成物を提供するプロセス
を含む、＜５０＞〜＜７５＞のいずれかに記載の医薬組成物を調製する方法。
＜７７＞
＜７６＞に記載のプロセスによって調製された、医薬組成物。
＜７８＞
＜５０＞〜＜７５＞のいずれかに記載の医薬組成物を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷に関連する、疾患又は障害を処置又は予防するための方法。
＜７９＞
約０．１ｍｇ〜約５ｍｇのリポ酸コリンエステル、約０．２ｍｇ〜約３ｍｇのリポ酸コリンエステル、約０．４ｍｇ〜約２．５ｍｇのリポ酸コリンエステル、又は約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．８ｍｇ、若しくは約３．２ｍｇのリポ酸コリンエステルの１日総用量で、リポ酸コリンエステル塩を患者に眼投与することを含む、酸化的損傷に関連する疾患又は障害を処置又は予防するための方法であって、
前記リポ酸コリンエステルが、リポ酸コリンエステルトシレート、リポ酸コリンエステルベシレート、塩化リポ酸コリンエステル又はヨウ化リポ酸コリンエステルからなる群から選択される塩形態である、方法。
＜８０＞
前記リポ酸コリンエステルが、＜５０＞〜＜７５＞のいずれかに記載の医薬組成物の形態で前記患者に投与される、＜７９＞に記載の方法。
＜８１＞
約０．２ｍｇ〜約７ｍｇ、又は約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、又は約０．７ｍｇ〜約３．５ｍｇ、又は約０．３ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．９ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約６．０ｍｇ、又は約６．７ｍｇのリポ酸コリンエステルトシレートの１日総用量を前記患者に眼投与することを含む、＜７８＞に記載の方法。
＜８２＞
有効量の、＜５０＞〜＜７５＞のいずれかに記載の医薬組成物を、対象に眼投与することを含む、それを必要とする前記対象における距離補正近見視力（ＤＣＮＶＡ）を改善する方法。
＜８３＞
前記ＤＣＮＶＡが、少なくとも１文字、少なくとも２文字、少なくとも３文字、少なくとも４文字、又は少なくとも５文字で改善される、＜８２＞に記載の方法。
＜８４＞
有効量の、＜５０＞〜＜７５＞のいずれかに記載の医薬組成物を、対象に眼投与することを含む、それを必要とする前記対象における水晶体の調節幅を少なくとも０．１ジオプトリー（Ｄ）増加させる方法。
＜８５＞
前記水晶体の前記調節幅が、少なくとも０．２、０．５、１、１．２、１．５、１．８、２、２．５、３、又は５ジオプトリー増加する、＜８４＞に記載の方法。
＜８６＞
前記対象が、酸化的損傷に関連する疾患又は障害に罹患している、＜８２＞〜＜８５＞のいずれかに記載の方法。
＜８７＞
酸化的損傷に関連する前記疾患又は障害が、老眼又は白内障である、＜７８＞〜＜８１＞又は＜８６＞のいずれかに記載の方法。
＜８８＞
以下の条件の１つ以上を満たす：
前記医薬組成物は、２５℃で１０週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、若しくは少なくとも９８％を含む；前記医薬組成物は、２５℃で１３週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、若しくは少なくとも９８％を含む；又は
前記医薬組成物は、４０℃で１３週間の保存後、リポ酸コリンエステルの初期量の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、若しくは少なくとも８８％を含む、＜５０＞〜＜７５＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜８９＞
ウサギに投与した場合、粘度調整剤を含まない医薬組成物の房水リポ酸濃度の少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は少なくとも１０倍である、最大房水リポ酸濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、＜５３＞〜＜５４＞、＜５８＞〜＜７１＞、＜７４＞、及び＜７５＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜９０＞
ウサギに投与した場合、粘度調整剤を含む医薬組成物の房水リポ酸濃度の少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は少なくとも１０倍である、最大角膜リポ酸濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、＜５０＞〜＜７５＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜９１＞
ＬＡＣＥに関するＨＰＬＣピーク面積で測定した場合、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、又は約０．１％未満のＬＡＣＥの結合種を含む、＜５０＞〜＜７５＞のいずれかに記載の医薬組成物。