【手続補正書】
【提出日】令和3年1月28日(2021.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の予防、処置、または管理に用いるための医薬の製造における、Ａｘｌインヒビタおよび１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータの使用であって、
前記Ａｘｌインヒビタは、式（Ｉ）の化合物：
2020105211.tif 000001
（式中：
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、および−Ｃ（＝ＮＲ６）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、−Ｒ９−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ１０−Ｃ（ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ８（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）Ｒ７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；
またはＲ２は、先に記載される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつＲ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されており；
またはＲ３は、先に記載される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつＲ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１３−ＯＲ１２、−Ｒ１３−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｏ−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１４−ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１３−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１２（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および−Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１２）２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されており；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ７は何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および−ＯＲ８からなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ１０−ＯＲ８、−Ｒ１０−ＣＮ、−Ｒ１０−ＮＯ２、−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、および−Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、または２つのＲ１２は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ−ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ−ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１３は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ１４は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択される）、
その単離された立体異性体もしくは混合物、またはその互変異性体もしくは混合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはＮ−オキシドであり、
前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、複数の抗ＣＴＬＡ−４抗体および複数の抗ＰＤ−１抗体からなる群から選択される
ことを特徴とする使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用において、式（Ｉ）の前記化合物は：
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｒ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（アセトアミド）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（カルボキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−メチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（プロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（１−シクロペンチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−プロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３，３−ジメチルブタ−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−カルボキシフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３−ブロモフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−ペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−メチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−エチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブタ−２−エニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブチル（ブタ−２−エニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（メチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−ブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
またはそれらの医薬的に許容可能な塩
からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の使用において、前記Ａｘｌインヒビタは、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、またはその医薬的に許容可能な塩であることを特徴とする使用。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか一項に記載の使用において、前記免疫活性モジュレータの１つまたは複数は、免疫チェックポイントインヒビタであることを特徴とする使用。
【請求項５】
請求項１乃至３の何れか一項に記載の使用において、前記免疫活性モジュレータの１つまたは複数は、Ｔ細胞共刺激アゴニストであることを特徴とする使用。
【請求項６】
請求項１に記載の使用において、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、複数の抗ＣＴＬＡ−４抗体および複数の抗ＰＤ−１抗体からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項７】
請求項１に記載の使用において、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、イピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、およびニボルマブからなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項８】
請求項１に記載の使用において、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、複数の抗ＣＴＬＡ−４抗体および複数の抗ＰＤ−１抗体からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項９】
請求項８に記載の使用において、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、ペムブロリズマブであることを特徴とする使用。
【請求項１０】
請求項１乃至９の何れか一項に記載の使用において、少なくとも２つの免疫チェックポイント（活性）モジュレータが用いられることを特徴とする使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用において、前記免疫チェックポイント（活性）モジュレータの一方は、免疫チェックポイントインヒビタであり、他方の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、Ｔ細胞共刺激受容体アゴニストまたは樹状細胞共刺激受容体アゴニストであることを特徴とする使用。
【請求項１２】
請求項１０に記載の使用において、前記少なくとも２つの免疫チェックポイント（活性）モジュレータの一方は、抗ＣＴＬＡ−４抗体または抗ＰＤ−１抗体であることを特徴とする使用。
【請求項１３】
請求項１０又は１２に記載の使用において、前記少なくとも２つの免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＣＴＬＡ−４抗体および抗ＰＤ−１抗体を含むことを特徴とする使用。
【請求項１４】
請求項１乃至１３の何れか一項に記載の使用において、前記癌は、乳癌であることを特徴とする使用。
【請求項１５】
請求項１乃至１４の何れか一項で定義されたＡｘｌインヒビタ、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、複数の抗ＣＴＬＡ−４抗体および複数の抗ＰＤ−１抗体からなる群から選択される
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物は、癌の予防、処置、または管理に用いるためのものであることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
癌の予防、処置、または管理に用いるためのキットであって、
前記キットは、請求項１乃至１４の何れか一項で定義されたＡｘｌインヒビタ、および１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータを含み、
前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、複数の抗ＣＴＬＡ−４抗体および複数の抗ＰＤ−１抗体からなる群から選択され、
前記キットは、前記Ａｘｌインヒビタおよび前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータが、同時的に、別個に、または順番に投与されるように用いるためのものである
ことを特徴とするキット。
【請求項１８】
請求項１７に記載のキットにおいて、前記キットは、前記Ａｘｌインヒビタおよび前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータが、同時的に投与されるように用いるためのものであることを特徴とするキット。
【請求項１９】
請求項１７に記載のキットにおいて、前記キットは、前記Ａｘｌインヒビタおよび前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータが、別個にかつ／または順番に投与されるように用いるためのものであることを特徴とするキット。