(57)【要約】【課題】本発明は、ピオグリタゾン及びロジグリタゾンの併用療法についてについて検討し、優れたＰＰＡＲ活性化（アゴニスト）作用を有し、副作用を低減させることを課題とする。【解決手段】本発明のピオグリタゾン及びロジグリタゾン、その薬理上許容される塩の剤を投与する事、或いはそれら単剤及びそれらの薬理上許容される塩を交互に投与する事により、ＰＰＡＲ活性化作用を維持し、優れたインスリン抵抗性改善作用と優れた血糖低下作用を有しながら、単剤として使用した場合の副作用を低減する事が出来る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、ピオグリタゾンと、ロジグリタゾンと、又はこれらの薬理上許容される塩とを含んでなり、
ピオグリタゾン又はその薬理上許容される塩と、ロジグリタゾン又はこの薬理上許容される塩とが交互に投与されてなるものである、糖尿病又は糖尿病合併症の予防用又は治療用の医薬組成物。
【請求項２】
ピオグリタゾン又はその薬理上許容される塩とを含んでなる第１医薬組成物と、ロジグリタゾン又はその薬理上許容される塩とを含んでなる第２医薬組成物とにより構成されてなり、第１医薬組成物と第２医薬組成物とが交互に投与されてなるものである、医薬組成物。
【請求項３】
ピオグリタゾンとロジグリタゾンの比率が１：９９乃至９９：１である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ピオグリタゾンとロジグリタゾンの比率が１０：９０乃至９８：２である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ピオグリタゾンとロジグリタゾンの比率が２０：８０乃至９５：５である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記交互に投与する期間が、１日乃至１年である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記交互に投与する期間が、１日乃至６ヶ月である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記交互に投与する期間が、１日乃至３ヶ月である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記交互に投与する期間が、１日乃至１ヶ月である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記交互に投与する期間が、１日乃至２週間である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記交互に投与する期間が、１日乃至１週間である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は副作用を低減した優れたＰＰＡＲ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor）活性化（アゴニスト）作用及びインスリン抵抗性改善作用を有する、有用なインスリン抵抗性改善医薬組成物、即ち、糖尿病予防及び治療用医薬組成物及びその投用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、チアゾリジン系化合物、オキサゾリジン系化合物等のＰＰＡＲ活性化薬は、糖尿病、高脂血症のような様々な疾病の治療剤等として有用であることが知られている（非特許文献１及び２）。中でも、アクトス（ピオグリタゾン（Pioglitazone：５−［４−〔２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ〕ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン）塩酸塩）、及びアヴァンディア（ロジグリタゾン（Rosiglitazone：５−［４−〔２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エトキシ〕ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン）マレイン酸塩）は糖尿病治療薬として、既に世界中で使用されている。
【０００３】
これらはPPARγ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ）を活性化し、インスリン抵抗性を改善する事により血糖降下をもたらすものである。現在、市場にあるPPARγ活性化剤はこの２種類しかなく、インスリン抵抗性改善薬として極めて重要である。しかしながら、治療においてピオグリタゾンには膀胱癌の発生頻度が高くなる副作用が知られている（非特許文献３）。一方、ロジグリタゾンには心血管系へのリスクが高まるとの副作用が知られている（非特許文献４）。これらの副作用のために、その使用には十分な注意が必要となっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Expert Opin.Investig. Drugs, vol.12(9),page 1489-1500(2003)
【非特許文献２】J.Clinical Investig.,vol.106(4),page 467-472(2000)
【非特許文献３】Diabetes Care、Received December 22, 2010. Accepted March 11, 2011 Assessing the Association of Pioglitazone Use and Bladder Cancer Through Drug Adverse Event ReportingCarlo Piccinni、PHD、 Domenico Motola、 PHD、 Giulio Marchesini、 MD and Elisabetta Poluzzi、 PHDDiabetes、LDiabetesatest News| Videos Study Affirms Actos Bladder Cancer RiskBy Nancy Walsh, Staff Writer、 MedPage Today Published; May 31、 2012 Reviewed by Robert Jasmer、 MD; Associate Clinical Professor of Medicine、 University of California、 San Francisco and Dorothy Caputo、 MA、 BSN、 RN、 Nurse Planner.
【非特許文献４】The New England Journal of Medicine、Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes Steven E. Nissen、 M.D.、 and Kathy Wolski、 M.P.H.N Engl J Med 2007; 356:2457-2471June 14、 2007.
【発明の概要】
【０００５】
本発明者は、ピオグリタゾン及びロジグリタゾンの併用療法について検討してきた結果、優れたＰＰＡＲ活性化（アゴニスト）作用を有しながら、副作用を低減することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明は、有効成分として、ピオグリタゾン及びロジグリタゾン、その薬理上許容される塩の医薬組成物を温血動物（特に、ヒト）に投与すること、或いはピオグリタゾン及びロジグリタゾン、或いはそれらの薬理上許容される塩を交互に投与することからなる、糖尿病又は糖尿病合併症用の医薬組成物、並びにその予防方法又は治療方法（投用方法）に関する。
【０００７】
本発明の好ましい態様によれば、有効成分として、ピオグリタゾンと、ロジグリタゾンと、又はこれらの薬理上許容される塩とを含んでなり、
ピオグリタゾン又はその薬理上許容される塩と、ロジグリタゾン又はこの薬理上許容される塩とが交互に投与されてなるものである、糖尿病又は糖尿病合併症の予防用又は治療用の医薬組成物が提案される。
本発明の好ましい別の態様によれば、ピオグリタゾン又はその薬理上許容される塩とを含んでなる第１医薬組成物と、ロジグリタゾン又はその薬理上許容される塩とを含んでなる第２医薬組成物とにより構成されてなり、第１医薬組成物と第２医薬組成物とが交互に投与されてなるものである、医薬組成物が提案される。
本発明にあっては、ピオグリタゾンと、ロジグリタゾンとの薬理効果を交互に十分発揮できるように、医薬組成物に製剤する際、両者を混合しても両者の薬理効果を損なわないものにするか、又は、両者を分離して両者の薬理効果を損なわないものにすることが可能である。この意味において、本発明における医薬組成物は、ピオグリタゾンと、ロジグリタゾンとの二種成分による複合剤として単一の医薬組成物として製剤されてよい。また、本発明における医薬組成物は、ピオグリタゾンと、ロジグリタゾンとの各々の単剤を組み合わせた医薬組成物として製剤されてよい。
【０００８】
本発明のピオグリタゾン及びロジグリタゾン、その薬理上許容される塩の医薬組成物を投与する事、或いはそれら単剤及びそれらの薬理上許容される塩（単剤）を交互に投与する事により、ＰＰＡＲ活性化作用を維持し、優れたインスリン抵抗性改善作用と優れた血糖低下作用を有しながら、単剤として使用した場合の副作用を低減することが出来る。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ピオグリタゾン又はその薬理上許容される塩（第１の医薬組成物）、ロジグリタゾン又はその薬理上許容される塩（第２の医薬組成物）
本発明によれば、糖尿病又は糖尿病合併症の予防用又は治療用の医薬組成物が提案され、有効成分として、ピオグリタゾンと、ロジグリタゾンと、又はこれらの薬理上許容される塩を用いる。そして、本発明にあっては、ピオグリタゾン又はその薬理上許容される塩（第１の医薬組成物）と、ロジグリタゾン又はその薬理上許容される塩（第２の医薬組成物）とが交互に投与する点に特徴を有する。
つまり、本発明にあっては、有効成分としてのピオグリタゾン又はロジグリタゾンの一方が薬理効果を発揮し、その効果が失われる以前に、ピオグリタゾン又はロジグリタゾンの他方が薬理効果を発揮し、或いはそれぞれの成分が薬理効果を発揮するのに不十分な量を複合する事により薬理効果を発揮するというものである。この結果、ピオグリタゾン又はロジグリタゾンの交互投与により、ピオグリタゾン及びロジグリタゾンの副作用を高い次元において抑制するとともに、糖尿病又は糖尿病合併症の予防又は治療を継続的に行うことができるとの効果を発揮する。
本発明における医薬組成物は、ピオグリタゾン若しくはこの薬理上許容される塩と、ロジグリタゾン若しくはこの薬理上許容される塩とが、それぞれ薬理効果を発揮させる状態で製剤されてなる。従って、一方が先に医薬的効果を発揮した後に、他方が後に医薬的効果を発揮するように製剤されてよい。また、本発明にあっては、第１医薬組成物と第２医薬組成物と分けて製剤されてなってもよい。そして、これらの医薬をカプセル等により、分離してもよいし、下記の通り、添加剤を用いて、溶解速度等を調製した上で、混合して一つの医薬組成物として製剤してもよい。
【００１０】
ピオグリタゾン、ロジグリタゾン或いはこれらの薬理上許容される塩の添加割合は０．０１：９９．９９乃至９９．９９：０．０１であり、好ましくは１：９９乃至９９：１であり、好適には１０：９０乃至９８：２であり、更に好適には２０：８０乃至９５：５であり、最も好ましくは３０：７０乃至９０：１０である。
【００１１】
ピオグリタゾン及びロジグリタゾンを交互に投与する場合には、それぞれの投与期間は１日乃至複数日毎に交替して投与できる。そのような投与日は副作用を極力抑制できる日数であり、好ましくは１日乃至１年、好適には１日乃至１０ヶ月、更に好適には１日乃至６ヶ月、更により好適には１日乃至３ヶ月、最も好適には１日乃至１ヶ月である。
【００１２】
添加剤
本発明にあっては、薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と適宜混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等として、経口的に投与することができ、又は例えば、注射剤、坐剤若しくは経皮吸収剤等として、非経口的に投与することができる。本発明にあっては、医薬組成物は、賦形剤又は／及び希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００１３】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体、結晶セルロースのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、プルランのような有機系賦形剤；又は軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸水素カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系剤が挙げられる。
【００１４】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシンのようなアミノ酸；ペプチド；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；又は上記澱粉誘導体等が挙げられる。
【００１５】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は前記賦形剤と同様の化合物等であり得る。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；又はカルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類が挙げられる。
【００１６】
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸等が挙げられる。また、矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
【００１７】
本発明による医薬組成物の投与量は、症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として、０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ体重）を１日当り１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
【００１８】
本発明にあっては、ＲＸＲ活性化剤、スルホニルウレア剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１関連化合物、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤、レニン阻害剤、カルシウム拮抗薬、アルデステロン受容体拮抗薬、利尿剤、インスリン、セクレターゼ阻害剤、抗腫瘍剤、糖尿病の予防剤及び／又は治療剤、及び糖尿病合併症の予防剤及び／又は治療剤（特に、スタチン系化合物、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、レニン阻害剤、カルシウム拮抗薬、アルデステロン受容体拮抗薬、利尿剤、抗腫瘍剤、糖尿病の予防剤及び／又は治療剤、及び糖尿病合併症の予防剤及び／又は治療剤）の少なくとも１種と組み合わせて、医薬組成物とすることもできる。
【００１９】
その他
本発明による医薬組成物は、大気中に放置したり、溶媒に溶解することにより、水分、アルコール等の有機溶媒を吸収し、吸着水が付いたり、水和物又は有機溶媒和物となる場合があり、そのように形成される、水和物又は有機溶媒和物も本発明に包含される。また、再結晶により種々の結晶形を示す場合、そのような全ての結晶形及び非晶質（アモルファス）も本発明に包含される。医薬組成物に包含されるピオグリタゾン及びロジグリタゾンには、不斉炭素が存在し、これに基づく光学活性体もまた、本発明の医薬組成物構成成分として包含するものである。
【００２０】
用途
本発明によれば、インスリン抵抗性改善作用及び血糖低下作用を有し、さらに、副作用が軽減した二種の有効成分を交互投与に特徴と有する医薬組成物を提案することができる。
本発明にあっては、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、高血圧症、脂肪肝、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患、脳梗塞等）、動脈硬化症、妊娠性糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、心血管性疾患（例えば、虚血性心疾患）、アテローム性動脈硬化症、又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷（例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等）、痛風、炎症性疾患（例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、悪液質、自己免疫疾患、膵炎等）、ガン、骨粗鬆症、白内障、緑内障、ドライアイ、アルツハイマー症、尿酸抑制作用、発毛促進作用、抗非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）作用等の疾病の予防剤及び／又は治療剤として使用することができる。本発明にあっては、特に、糖尿病、糖尿病合併症、ガン、緑内障、ドライアイ、アルツハイマー症、高血圧症、高脂血症の予防剤及び／又は治療剤として有用である。
【実施例】
【００２１】
以下に、製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
【００２２】
実施例１
錠剤
表１に示す種類及び量の成分を用いて、以下の方法で、ピオグリタゾン：ロジグリタゾン＝６：４を含んでなる医薬組成物（錠剤）を得る。
ピオグリタゾン及びロジグリタゾンに、ラクトース（賦形剤）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ：崩壊剤）を添加し、高速撹拌造粒機により混合する。この混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）の水溶液を加え、練合し、造粒物を得る。この造粒物を流動層乾燥機を用いて、乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を加えて、Ｖ型混合機で混合させる。この混合物を直径７ｍｍの杵を用いて、成形し、成形物に、黄色三二酸化鉄（色素）を分散させたオパドライ  ホワイト（ＷＨＩＴＥ）の水溶液（コーティング剤）を、コーティング機を用いスプレーし、所望の錠剤を得る。
【表１】
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