【手続補正書】
【提出日】令和3年4月19日(2021.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）核因子カッパ−Ｂリガンド（抗ＲＡＮＫＬ）モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む水性医薬製剤であって、前記水性医薬製剤は、（Ａ）さらに、アミノ酸凝集阻害剤を含む、（Ｂ）約５．０から５．２未満の範囲のｐＨを有し、および、７０ｍｇ／ｍＬを超える抗ＲＡＮＫＬモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の濃度を有する、または（Ａ）および（Ｂ）の両方であり、任意に、フェニルアラニンおよびトリプトファンのような芳香族アミノ酸を含むアミノ酸凝集阻害剤をさらに含む、水性医薬製剤。
【請求項２】
前記抗ＲＡＮＫＬ抗体またはその抗原結合部分が、配列番号５に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項１に記載の水性医薬製剤。
【請求項３】
前記抗ＲＡＮＫＬ抗体またはその抗原結合部分が、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、任意に、前記抗ＲＡＮＫＬ抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項２に記載の水性医薬製剤。
【請求項４】
前記抗ＲＡＮＫＬ抗体またはその抗原結合部分が、（ｉ）配列番号７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１配列を含む重鎖可変ドメイン、（ｉｉｉ）配列番号９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２配列を含む重鎖可変ドメイン、または（ｉｖ）これらの任意の組み合わせを含み、任意に、前記抗ＲＡＮＫＬ抗体またはその抗原結合部分が、（Ａ）配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を含む軽鎖可変ドメイン、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン、及び（Ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含む重鎖可変ドメイン、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項２または３に記載の水性医薬製剤。
【請求項５】
前記抗ＲＡＮＫＬ抗体またはその抗原結合部分が、
（Ａ）
ｉ．配列番号１と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｉｉ．配列番号１９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
ｉｉｉ．ストリンジェントな条件下で配列番号１９からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、
からなる群より選択される軽鎖可変ドメイン、または
（Ｂ）
ｉ．配列番号２と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
ｉｉ．配列番号２０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
ｉｉｉ．ストリンジェントな条件下で配列番号２０からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、
からなる群から選択される重鎖可変ドメイン、または
（Ｃ）（Ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（Ｂ）の重鎖可変ドメイン、
を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項６】
前記抗ＲＡＮＫＬ抗体が、（Ａ）完全ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、または（Ｂ）Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または一本鎖Ｆｖである、または（Ｃ）カッパ軽鎖を任意に含む、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４抗体であり、任意に、前記抗ＲＡＮＫＬ抗体が、配列番号１５の配列を含む、または、配列番号１６、配列番号１７、または配列番号１８の配列を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項７】
前記抗ＲＡＮＫＬ抗体またはその抗原結合部分が、
（Ａ）
ｉ．配列番号３または配列番号１３と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｉｉ．配列番号２１または２３と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖、
ｉｉｉ．ストリンジェントな条件下で配列番号２１または２３からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖、
からなる群から選択される軽鎖、または
（Ｂ）
ｉ．配列番号４または配列番号１４と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、
ｉｉ．配列番号２２または２４と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖、
ｉｉｉ．ストリンジェントな条件下で配列番号２２または２４からなるポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖、
からなる群から選択される重鎖、または
（Ｃ）（Ａ）の軽鎖可変ドメイン及び（Ｂ）の重鎖可変ドメイン、
を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合部分の濃度が、（Ａ）７０ｍｇ／ｍＬより大きく、任意に約７０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬの範囲である、または（Ｂ）７０ｍｇ／ｍＬより大きく、約３００ｍｇ／ｍＬまでの範囲であり、任意に約７０ｍｇ／ｍＬより大きく約２００ｍｇ／ｍＬまでの範囲である、または（Ｃ）約１００〜約１４０ｍｇ／ｍＬの範囲である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合部分の濃度が約１２０ｍｇ／ｍＬ±１２ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１０】
さらにアミノ酸凝集阻害剤を含み、任意に、前記アミノ酸凝集阻害剤が、電荷を有する側鎖を含むアミノ酸、芳香族アミノ酸、または疎水性アミノ酸を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１１】
前記芳香族アミノ酸が、フェニルまたはインドールを含み、任意に、前記芳香族アミノ酸が、アルファ炭素とフェニルまたはインドールとの間にＣ１〜Ｃ６アルキル鎖を含む、請求項１０に記載の水性医薬製剤。
【請求項１２】
前記アルキル鎖がＣ１〜Ｃ３アルキル鎖である、請求項１１に記載の水性医薬製剤。
【請求項１３】
前記芳香族アミノ酸がＬ−フェニルアラニンである、請求項１２に記載の水性医薬製剤。
【請求項１４】
前記芳香族アミノ酸がＬ−トリプトファンである、請求項１２に記載の水性医薬製剤。
【請求項１５】
約５ｍＭ〜約３００ｍＭのアミノ酸凝集阻害剤を含み、任意に、約１０ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１０ｍＭ〜約１８０ｍＭ、約２５ｍＭ〜約９０ｍＭのアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１６】
前記アミノ酸凝集阻害剤が、芳香族アミノ酸、任意にＬ−フェニルアラニンである場合、約５ｍＭ〜約１８０ｍＭのアミノ酸凝集阻害剤を含み、任意に、前記アミノ酸凝集阻害剤が芳香族アミノ酸、任意にＬ−フェニルアラニンである場合、約５ｍＭ〜約１００ｍＭのアミノ酸凝集阻害剤、任意に約２０ｍＭ〜約５０ｍＭのアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項１５に記載の水性医薬製剤。
【請求項１７】
ａ．約３０ｍＭ〜約８０ｍＭのＬ−アルギニン塩酸塩、
ｂ．約２０ｍＭ〜約５０ｍＭのＬ−フェニルアラニン、
ｃ．約２０ｍＭ〜約５０ｍＭのＬ−トリプトファン、
ｄ．約３０ｍＭ〜約８０ｍＭのＬ−リシン塩酸塩、
ｅ．約２０ｍＭ〜約５０ｍＭのＬ−ロイシン、
ｆ．約２０ｍＭ〜約５０ｍＭのＬ−イソロイシン、
ｇ．約２０ｍＭ〜約５０ｍＭのＬ−バリン、または
ｈ．これらの任意の組み合わせ
を含む請求項１５または１６に記載の水性医薬製剤。
【請求項１８】
ただ１つのアミノ酸凝集阻害剤を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項１９】
前記アミノ酸凝集阻害剤が芳香族アミノ酸、任意にＬ−フェニルアラニンである場合に、前記アミノ酸凝集阻害剤の前記抗ＲＡＮＫＬ抗体に対するモル比が約１０〜２００であり、任意に、前記モル比が約２０〜約９０である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２０】
さらに、（Ａ）張性調節剤、任意にソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリセロール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される張性調節剤、（Ｂ）界面活性剤、（Ｃ）緩衝剤、任意に、前記緩衝液は２５℃で約ｐＨ４．０〜約ｐＨ５．５の範囲を中心とする、または（Ｄ）これらのいずれかの組み合わせを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２１】
（Ａ）前記張性調節剤がソルビトールを含む、または（Ｂ）前記製剤が、約１．０（ｗ／ｗ）％〜約５．０（ｗ／ｗ）％の張性調節剤、任意に、約２．０（ｗ／ｗ）％〜約５．０（ｗ／ｗ）％のソルビトール、または約３．５（ｗ／ｗ）％〜約５．０（ｗ／ｗ）％のソルビトール、または約４．０％（ｗ／ｗ）〜約５．０（ｗ／ｗ）％のソルビトールを含む、または（Ｃ）（Ａ）および（Ｂ）の両方を含む、請求項２０に記載の水性医薬製剤。
【請求項２２】
ソルビトールを含まず、任意にいかなる張性調節剤も含まない、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２３】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）、または１つ以上のアルキルアリールポリエーテル、例えば、オキシエチル化アルキルフェノール（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００）、または１つ以上のポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の水性医薬製剤。
【請求項２４】
前記界面活性剤がポリソルベート２０である、請求項２３に記載の水性医薬製剤。
【請求項２５】
少なくとも約０．００４（ｗ／ｖ）％の界面活性剤を含み、そして任意に０．１５（ｗ／ｖ）％未満の界面活性剤を含み、任意に、約０．００５（ｗ／ｖ）％〜約０．０１５（ｗ／ｖ）％の界面活性剤を含む、請求項２３または２４に記載の水性医薬製剤。
【請求項２６】
前記緩衝剤が、２５℃で、ｐＨ５．０〜５．２の１ｐＨ単位内にｐＫａを有する、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２７】
約５ｍＭ〜約６０ｍＭの緩衝剤を含み、任意に、約５ｍＭ〜約５０ｍＭの緩衝剤または約９ｍＭ〜約４５ｍＭの緩衝剤を含む、請求項２６に記載の水性医薬製剤。
【請求項２８】
前記緩衝剤が酢酸塩またはグルタミン酸塩である、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項２９】
約５．０〜５．１９の範囲のｐＨを有し、任意に、約５．０〜約５．１５の範囲のｐＨを有し、任意に、約５．０〜約５．１の範囲のｐＨを有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項３０】
約５．０〜約５．４、または約５．０〜約５．２、または約５．０〜５．２未満、または約５．０〜５．１９、または約５．０〜約５．１５、または約５．０〜約５．１の範囲のｐＨを有し、任意に、約５．１のｐＨを有する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項３１】
（Ｉ）（Ａ）５℃で約６ｃＰ以下の粘度を有し、任意に前記粘度が約４．５ｃＰ〜約５．５ｃＰである、または（Ｂ）２５℃で約１３ｃＰ未満の粘度を有する、または（Ｃ）約２．０ｃＰ〜約１０ｃＰ、任意に約２．５ｃＰ〜約４ｃＰの範囲の粘度を有する、
（ＩＩ）約５００μＳ／ｃｍ〜約５５００μＳ／ｃｍの範囲の導電率を有し、任意に、前記製剤が正電荷を有する側鎖を含むアミノ酸を含む場合、前記誘電率は約２５００μＳ／ｃｍ〜約５５００μＳ／ｃｍの範囲であり、または、前記製剤が芳香族アミノ酸を含むか、またはアミノ酸凝集阻害剤を欠いている場合、前記誘電率は約５００μＳ／ｃｍ〜約２０００μＳ／ｃｍの範囲である、または
（ＩＩＩ）約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項３２】
（Ａ）約２℃〜約８℃で、少なくとも１２ヶ月間、２４ヶ月間、または３６ヶ月間保存した後、または（Ｂ）約２０℃〜約３０℃で、約１ヶ月間保存した後、または（Ｃ）約２℃〜約８℃で、少なくとも１２ヶ月間、２４ヶ月間、または３６ヶ月間の第１の保存及び、約２０℃〜約３０℃で約１ヶ月間の第２の保存の後、または（Ｄ）３７℃で約１ヶ月、または３０℃で３ヶ月保存した後、ＳＥ−ＵＨＰＬＣによって測定して、２％未満の高分子量種（ＨＭＷＳ）及び／または９８％超の抗体主ピークを含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の水性医薬製剤。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の水性医薬製剤を含有し、任意に、約１ｍＬ以下の前記製剤、任意に約０．５ｍＬの前記製剤を含有する、容器、任意に、バイアル、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）、またはガラス容器。
【請求項３４】
ｐＨ５．１で、約１０８ｍｇ／ｍＬ〜約１３２ｍｇ／ｍＬの濃度のデノスマブ、約２８．８ｍＭ〜約３５．２ｍＭの酢酸塩、３３．３ｍＭ〜約４０．７ｍＭのフェニルアラニン、３．５１％（ｗ／ｖ）〜約４．２９％（ｗ／ｖ）のソルビトール、及び約０．００９％（ｗ／ｖ）〜約０．０１１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０を含む製剤。
【請求項３５】
治療における使用のための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の水性医薬製剤、請求項３３に記載の容器、または請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
（ａ）固形腫瘍からの骨転移を有する対象におけるＳＲＥの治療または予防、
（ｂ）切除不能であるか、または外科的切除が重度の罹患率を生じる可能性がある、骨の巨細胞腫を有する成人または骨格の成熟した青年である対象におけるＳＲＥの治療または予防、
（ｃ）対象におけるビスホスホネート治療に難治性である悪性腫瘍の高カルシウム血症の治療、
（ｄ）多発性骨髄腫、または固形腫瘍由来の骨転移を有する対象におけるＳＲＥの治療または予防、
（ｅ）骨折の危険性が高い閉経後女性の骨粗鬆症の治療、
（ｆ）乳癌のアジュバントアロマターゼ阻害剤療法を受けている骨折の危険性が高い女性の骨量を増加させる治療、
（ｇ）非転移性前立腺癌のアンドロゲン除去療法を受けている骨折のリスクが高い男性の骨量を増加させる治療、
（ｈ）骨折の危険性が高い骨粗鬆症を有する男性の骨量を増加させるための治療、
（ｉ）カルシウムまたはビタミンＤによる療法、
（ｊ）骨の巨細胞腫の治療を必要とする患者における骨の巨細胞腫の治療
（ｋ）悪性腫瘍の高カルシウム血症の治療を必要とする患者における悪性腫瘍の高カルシウム血症の治療
（ｌ）骨粗鬆症の治療を必要とする患者における骨粗鬆症の治療、および／または
（ｍ）骨量の増加を必要とする患者における骨量の増加
のための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の水性医薬製剤、請求項３３に記載の容器、または請求項３４に記載の製剤の使用。
【請求項３７】
核因子カッパ−Ｂリガンド（抗ＲＡＮＫＬ）モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む安定な水性医薬製剤を作製する方法であって、前記抗ＲＡＮＫＬモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分を７０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で、アミノ酸凝集阻害剤、緩衝剤、界面活性剤及び任意に張性調節剤と組み合わせることを含む前記方法。
【請求項３８】
請求項３７に従い製造された安定な水性医薬製剤。
【請求項３９】
核因子カッパ−Ｂリガンド（抗ＲＡＮＫＬ）モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を７０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で含む水性医薬製剤の安定性を改善する方法であって、
核因子カッパ−Ｂリガンド（抗ＲＡＮＫＬ）モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の前記ヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む前記水性医薬製剤を約５．０から５．２未満の範囲のｐＨで調製することを含み、
前記水性医薬製剤が、約５．０から５．２未満の範囲のｐＨでない同等の水性医薬製剤と比較して、約５．０から５．２未満の範囲のｐＨで改善された安定性を示す、前記方法。
【請求項４０】
核因子カッパ−Ｂリガンド（抗ＲＡＮＫＬ）モノクローナル抗体またはその抗原結合部分のヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む水性医薬製剤の安定性を改善する方法であって、
アミノ酸凝集阻害剤と混合した、核因子カッパ−Ｂリガンド（抗ＲＡＮＫＬ）モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の前記ヒト抗ヒト受容体活性化剤を含む前記水性医薬製剤を調製することを含み、
前記水性医薬製剤が、前記アミノ酸凝集阻害剤を含まない同等の水性医薬製剤と比較して、前記アミノ酸凝集阻害剤による改善された安定性を示す、前記方法。