【手続補正書】
【提出日】令和3年2月19日(2021.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における線維症の治療的処置のための、インスリン調節性アミノペプチダーゼ（ＩＲＡＰ）のインヒビタを含む薬学的組成物であって、
ＩＲＡＰのインヒビタは、アミノペプチダーゼ活性または基質分解のアッセイによって決定される、100μM未満のＫｉ値を示し、
アミノペプチダーゼ活性のアッセイは、蛍光産物MCAの放出によって監視される合成基質Ｌ−ロイシン７−アミド−４−メチルクマリンヒドロクロリド（Ｌｅｕ−ＭＣＡ）の加水分解を含み、
基質分解のアッセイは、ペプチド基質ＣＹＦＱＮＣＰＲＧまたはＹＧＧＦＬの分解である、
薬学的組成物。
【請求項２】
前記インヒビタが、20μM未満のKi値を示す、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記個体は、線維症を患っていると同定される、請求項１または2に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記処置が、線維症の、少なくとも１つの臨床的にもしくは生化学的に観察可能な特性の進行を遅らせることまたは該特性を逆転することによって、線維症を処置する、請求項１〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
臨床的にまたは生化学的に観察可能な特性は、臓器機能障害、瘢痕化、正常な細胞外マトリックスバランスの変化、コラーゲン沈着の増大、筋線維芽細胞への線維芽細胞の分化、マトリックスメタロプロテイナーゼレベルの下降、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織インヒビタレベルの上昇、Ｉ型プロコラーゲンのＮ末端プロペプチドもしくはＣ末端プロペプチド（ＰＩＮＰまたはＰＩＣＰ）どちらかのレベルの上昇、Ｉ型コラーゲンのＣ末端テロペプチド（ＣＴＰまたはＣＩＴＰ）のレベルの下降、種々の非侵襲性の撮像技術によって測定されるコラーゲン沈着増大または心機能障害、ならびに、タンパク尿およびアルブミン尿の増大によって測定される腎機能障害、糸球体濾過速度の低下、血漿クレアチニンレベルの倍増のうちのいずれか１つを含む、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
コラーゲンは、１型コラーゲンα１の前駆体または成熟形態である、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記線維症は、年齢起因性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記線維症は、ストレス起因性または損傷起因性である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記線維症は、高血圧性心疾患、高血圧心筋症もしくは心不全、または、糖尿病を伴うもしくは伴わない腎症、または、基礎心血管疾患を伴うもしくは伴わない、線維化反応を包含してもよい他のストレス起因性もしくは損傷起因性の心血管後遺症を伴う、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記線維症は、心線維症、肝線維症、腎線維症、血管線維症、肺線維症、および真皮線維症からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記線維症は、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ＩＲＡＰの前記インヒビタは、ＩＲＡＰの酵素活性を直接的に阻害する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
（ｉ）前記インヒビタは、ＩＲＡＰに結合するか、
（ｉｉ）ＩＲＡＰの活性部位に結合するか、または
（ｉｉｉ）ＩＲＡＰへの結合について、ＩＲＡＰの基質と競合する、
請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記インヒビタは、小分子、抗体、およびペプチドからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記インヒビタは、干渉ＲＮＡである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記インヒビタは、式（Ｉ）
2020189845.tif 000001
（式中、
Ａは、
アリール、ヘテロアリールカルボシクリル、もしくはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１がＮＨＣＯＲ８である場合、置換されていてもよく；
または、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジル、フタラジニル、もしくはプテリジニルであり、これらはそれぞれ、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ８、Ｎ（ＣＯＲ８）２、Ｎ（ＣＯＲ７）（ＣＯＲ８）、Ｎ＝ＣＨＯＲ８、もしくはＮ＝ＣＨＲ８である場合、置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ’、またはＳであり、Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールから選択され、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい３〜８員環を形成しており；
Ｒ２は、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、および水素から選択され；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよい３〜８員環を形成しており；
Ｒ３〜Ｒ６は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、アミド、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリルチオ、アシルチオ、およびアジドから選択され、これらはそれぞれ、適切な場合には置換されていてもよく、または、任意の２つの隣接するＲ３〜Ｒ６は、これらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜８員環を形成しており；かつ
Ｙは、水素またはＣ１〜１０アルキルである）
に従う構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記インヒビタは、構造
2020189845.tif 000002
を有する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記インヒビタは、式（ＩＩ）
2020189845.tif 000003
（式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；
ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され；
Ｒ１は、ＣＮまたはＣＯ２ＲＣから選択され；
Ｒ２は、ＣＯ２ＲＣおよびアシルから選択され；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は共に、５〜６員の飽和ケト炭素環
2020189845.tif 000004
を形成しており、
式中、ｎは、１もしくは２であり；
前記環は、Ｃ１〜６アルキルによって１回もしくは複数回置換されていてもよく；または
Ｒ２およびＲ３は共に、５員ラクトン環（ａ）もしくは６員ラクトン環（ｂ）
2020189845.tif 000005
を形成しており、
式中、
2020189845.tif 000006
は、任意選択の二重結合であり、Ｒ’はアルキルであり、
ＲＣは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよい）
に従う構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記インヒビタは、構造
2020189845.tif 000007
を有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記インヒビタは、式（ＩＩＩ）
2020189845.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ２ＣＯＯＨであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮである）
に従う構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記インヒビタは、構造
2020189845.tif 000009
を有する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記インヒビタは、以下の配列：
Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、
ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ］−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、および
ｃ［Ｈｃｙ−Ｔｙｒ−Ｈｃｙ］−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
のいずれか１つに従う構造を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記インヒビタは、以下に従う構造
2020189845.tif 000010
を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。