【手続補正書】
【提出日】令和3年3月31日(2021.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐＨ感受性ミオスタチン阻害剤を含む医薬組成物を製造する方法であって、
前記方法は、
（ｉ）成熟ミオスタチンおよび／またはトランスホーミング増殖因子ベータファミリーの別のメンバーと比較してプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合し、かつ、７．０から７．４の範囲にある中性または生理学的ｐＨと比較して５．５から６．５の範囲にある酸性ｐＨにおいて減少した親和性でプロ／潜在型ミオスタチンに結合するする抗体またはその抗原結合断片を選択するステップ、ここで、前記抗体またはその抗原結合断片は、成熟ミオスタチンの活性化を阻害する；
（ｉｉ）前記抗体またはその抗原結合断片を、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む医薬組成物に製剤化するステップ
を含む
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記選択するステップは、
（Ｉ）成熟ミオスタチンおよび／またはトランスホーミング増殖因子ベータファミリーの別のメンバーと比較したプロ／潜在型ミオスタチンへの特異的な結合について抗体またはその抗原結合断片をスクリーニングするステップ；
（ＩＩ）中性または生理学的ｐＨと比較した酸性ｐＨにおける減少した親和性でのプロ／潜在型ミオスタチンへの結合について抗体またはその抗原結合断片をスクリーニングするステップ；および
（ＩＩＩ）ミオスタチンシグナル伝達の阻害についてプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片をスクリーニングするステップ
を含み、
ここで、前記方法は、前記抗体またはその抗原結合断片を少なくとも１つのアミノ酸欠失、付加または置換によって改変するステップをさらに含んでもよい、
方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
前記選択するステップは、
（Ｉ）成熟ミオスタチンおよび／またはトランスホーミング増殖因子ベータファミリーの別のメンバーと比較してプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を準備するステップ；
（ＩＩ）中性または生理学的ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてプロ／潜在型ミオスタチンに対して減少した親和性を有するように前記抗体またはその抗原結合断片を操作するステップ；および
（ＩＩＩ）ミオスタチンシグナル伝達の阻害について抗体またはその抗原結合断片をスクリーニングするステップ
を含む、
方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片を少なくとも１つのアミノ酸欠失、付加または置換によって改変するステップを含む、
方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、完全ヒト抗体またはヒト化抗体である、
方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片またはＦｖ断片である、
方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、ヒト生殖系列配列を有する１つまたは複数のフレームワーク領域を含む、
方法。
【請求項８】
請求項１または請求項４から７のいずれか１項に記載の方法であって、
抗体またはその抗原結合断片を改変するステップは、抗体またはその抗原結合断片をヒト化することを含む、
方法。
【請求項９】
請求項１または請求項４から８のいずれか１項に記載の方法であって、
抗体またはその抗原結合断片を改変するステップは、抗体またはその抗原結合断片のＦｃ部分を改変するステップを含み、
ここで、前記Ｆｃ部分は中性または生理学的ｐＨにおいて新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する、
方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、
前記改変されたＦｃ部分は、同一の改変を有しない対応するＦｃ部分と比較して、高い親和性でＦｃＲｎに結合する、
方法。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の方法であって、
前記改変されたＦｃ部分は、同一の改変を有しない対応するＦｃ部分と比較して、中性または生理学的ｐＨにおいて高い親和性でＦｃＲｎに結合する、
方法。
【請求項１２】
請求項９から１１のいずれか１項に記載の方法であって、
前記改変されたＦｃ部分を含む抗体またはその抗原結合断片は、同一の改変を有しないＦｃ部分を含む対応する抗体またはその抗原結合断片と比較して、増加した半減期を有する、
方法。
【請求項１３】
請求項１または請求項４から１２のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片はステップ（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれかの後に改変される、
方法。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＭおよびＩｇＥから選択される重鎖定常ドメインを含む、
方法。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、成熟ミオスタチンおよび／またはトランスホーミング増殖因子ベータファミリーの別のメンバーよりも、少なくとも２倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、または１０００倍高い親和性でプロ／潜在型ミオスタチンに結合する、
方法。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、スイーピング抗体（ｓｗｅｅｐｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）またはその抗原結合断片である、
方法。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法であって、
前記中性または生理学的ｐＨは約７．４である、
方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、５．５から６．５の範囲にあるｐＨで、約７．４のｐＨにおけるよりも少なくとも２倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５０００倍、または１００００倍大きい平衡解離定数（Ｋｄ）で、プロ／潜在型ミオスタチンに結合する、
方法。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、
ミオスタチンプロドメインの切断を阻害すること；
プロ／潜在型ミオスタチンからの成熟ミオスタチン増殖因子の放出を阻害すること；および／または
プロ／潜在型ミオスタチンから成熟ミオスタチンへの活性化を阻害すること
によって、ミオスタチンシグナル伝達を阻害する、
方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、
前記切断、放出、および／または活性化は、ミオスタチンプロドメインの残基Ａｒｇ７５とＡｓｐ７６との間のＢＭＰ／トロイドプロテアーゼを介した切断を含む、
方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、ＢＭＰ／トロイドプロテアーゼによるプロ／潜在型ミオスタチンから成熟ミオスタチンへのタンパク質分解を介した活性化を阻害する、
方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、１μＭ未満のＩＣ５０でタンパク質分解を介した活性化を阻害する、
方法。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法であって、
ミオスタチンシグナル伝達の阻害について抗体またはその抗原結合断片をスクリーニングするステップは、前記抗体またはその抗体結合断片と、プロ／潜在型ミオスタチンおよびＢＭＰ／トロイドプロテアーゼとを接触させること、および前記抗体またはその抗体結合断片がＢＭＰ／トロイドプロテアーゼによるプロ／潜在型ミオスタチンの切断を遮断することを確認することを含む、
方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、
ＢＭＰ／トロイドプロテアーゼはフューリン、骨形成タンパク質−１（ＢＭＰ−１）、哺乳類トロイドタンパク質（ｍＴＬＤ）、哺乳類トロイド様１（ｍＴＬＬ１）、または哺乳類トロイド様２（ｍＴＬＬ２）である、
方法。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片を、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む医薬組成物に製剤化するステップをさらに含む、
方法。
【請求項２６】
プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合し、結合後にミオスタチンシグナル伝達を阻害する抗体またはその抗原結合断片をスクリーニングする方法であって、前記方法は、
（ｉ）抗体またはその抗原結合断片のパネルを準備するステップ；
（ｉｉ）成熟ミオスタチンおよび／またはトランスホーミング増殖因子ベータファミリーの別のメンバーと比較してプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片をスクリーニングするステップ；および
（ｉｉｉ）ミオスタチンシグナル伝達の阻害についてプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片をスクリーニングするステップ
を含み、ここで、前記方法は、前記抗体またはその抗原結合断片を少なくとも１つのアミノ酸欠失、付加または置換によって改変するステップをさらに含み、
前記改変は、前記抗体またはその抗原結合断片のＦｃ部分の改変を含んでよく、前記Ｆｃ部分は中性または生理学的ｐＨにおいて新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する、
方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、
前記改変されたＦｃ部分は、同一の改変を有しない対応するＦｃ部分と比較して、高い親和性でＦｃＲｎに結合する、
方法。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の方法であって、
前記改変されたＦｃ部分は、同一の改変を有しない対応するＦｃ部分と比較して、中性または生理学的ｐＨにおいて高い親和性でＦｃＲｎに結合する、
方法。
【請求項２９】
請求項２６から２８のいずれか１項に記載の方法であって、
前記改変されたＦｃ部分を含む抗体またはその抗原結合断片は、同一の改変を有しないＦｃ部分を含む対応する抗体またはその抗原結合断片と比較して、増加した半減期を有する、
方法。
【請求項３０】
請求項２６から２９のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片はステップ（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の後に改変される、
方法。
【請求項３１】
請求項２６から３０のいずれか１項に記載の方法であって、
前記抗体またはその抗原結合断片を、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む医薬組成物に製剤化するステップをさらに含む、
方法。
【請求項３２】
中性または生理学的ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて減少した親和性でプロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合し、結合後にミオスタチンシグナル伝達を阻害する抗体またはその抗原結合断片であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法によって同定される、
抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３３】
プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合し、結合後にミオスタチンシグナル伝達を阻害する抗体またはその抗原結合断片であって、
前記抗体またはその抗原結合断片は、請求項２６から３１のいずれか１項に記載の方法によって同定される、
抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３４】
請求項３２または３３に記載の抗体またはその抗原結合断片、および少なくとも１つの賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
筋ジストロフィー、ミオパチーまたは代謝障害の治療又は予防に使用するための、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
医薬組成物の製造における、請求項３２または３３に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。