(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入又は鼻内治療用吸入器の使用のための噴射剤の無い活性物質濃縮物であって、噴射剤の無いエアゾール製剤を調製するための貯蔵に好適であり、薬理学上許容される懸濁剤に、フォルモテロールをそのフリーベース、一の薬理学上許容されるその塩又は一のその付加生成物の形で活性物質として含み、フォルモテロールの濃度が75mg/ml〜500mg/mlの範囲である活性物質濃縮物。
【請求項２】
フォルモテロールの濃度が、100mg/ml〜400mg/mlの範囲であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の活性物質濃縮物。
【請求項３】
フォルモテロールの濃度が、250mg/ml〜350mg/mlの範囲であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の活性物質濃縮物。
【請求項４】
懸濁剤が、極性の液体であることを特徴とする請求の範囲第1項から第3項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。
【請求項５】
懸濁剤が、水又は塩水溶液であることを特徴とする請求の範囲第1項から第４項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。
【請求項６】
製剤が界面活性剤を含むことを特徴とする請求の範囲第1項から第５項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。
【請求項７】
活性物質濃縮物が薬理学上許容される酸を含むことを特徴とする請求の範囲第1項から第６項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。
【請求項８】
活性物質濃縮物のpHが2.0〜7.0の範囲であることを特徴とする請求の範囲第1項から第７項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。
【請求項９】
活性物質濃縮物が、保存剤、抗酸化剤及び／又は錯化剤を含むことを特徴とする請求の範囲第1項から第８項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。
【請求項１０】
製剤が1以上の追加の吸入活性薬剤を含むことを特徴とする請求の範囲第1項から第９項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。
【請求項１１】
フォルモテロールが250mg/ml〜350mg/mlの範囲の濃度で水の懸濁液として存在し、活性物質濃縮物は4.5〜5.5のpHに調整され、フォルモテロールが0.5％(W/W)未満で溶解するような量で薬理学上許容される塩を含んでもよいことを特徴とする請求の範囲第1項から第１０項のいずれか1項記載の活性物質濃縮物。
【請求項１２】
吸入による投与のための製剤を調製する方法であって、請求の範囲第１項から第１１項のいずれか1項記載のフォルモテロール活性物質濃縮物を投与前に噴射剤の無しに、フォルモテロールの濃度が0.9〜1.5mg/mlの範囲であるように薬理学上許容される希釈剤で希釈することを特徴とする前記方法。
【請求項１３】
希釈液が、水、塩水溶液、エタノール又はその混合液であることを特徴とする請求の範囲第１２項記載の方法。
【請求項１４】
希釈液が、保存剤及びNa-EDTAを含み、かつ、4.5〜5.5の範囲のpHに調整された水／エタノール混合液であることを特徴とする請求の範囲第１２項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、噴射剤の無い、吸入又は鼻内治療用吸入器の使用のためにフォルモテロールを含む貯蔵に好適な活性物質濃縮物に関する。
フォルモテロールはアドレナリンから誘導される構造式Iのアニリドであり、呼吸器疾患の吸入治療におけるβ２-刺激物質として、特に気管支喘息の治療に用いられている。可逆性の閉鎖性呼吸器疾患の患者において、フォルモテロールは気管支拡張効果を有する。吸入後わずか1〜3分間で効果が始まり、気管支拡張効果は12時間後もなお存在する。フォルモテロールはロイコトリエン及びヒスタミンのような炎症を含むその他のメッセンジャー物質の放出を阻害する。加えて、フォルモテロールは高血糖性の活性を引き起こすかもしれない。
【０００２】
【化１】
0003636430.tif 000002
【０００３】
従来、長期間にわたって製剤の医薬品質を保証するためにフォルモテロールを溶液中で充分に安定な方法で貯蔵することができないため、フォルモテロールの液体エアゾール製剤は通院の吸入治療を行う吸入器の使用に適していないことが見出されていた。この理由のため、フォルモテロールは、これまで吸入治療において、粉末状でのみ使用されていた。
本発明はフォルモテロールをそのフリーベースの形で又は一の薬理学上許容されるその塩又はその付加生成物（アダクト）の形で活性物質として含む液体活性物質濃縮物に関する。好ましい塩はフォルモテロールフマル酸塩であり、好ましい付加生成物はフォルモテロールの水和物である。本明細書の全体にわたって、フォルモテロールの用語は構造式Iのフリーベース及び、文脈において特に又は明らかに明示しない場合にはフォルモテロールの塩及びその他の付加生成物の両方をも指す。
本発明の活性物質濃縮物は、随意に医薬補助剤及び添加剤を含んでもよい薬理学上許容される液体で希釈することによって、噴霧器を使って吸入可能なエアゾールに変換した医薬製剤（エアゾール）に変換してもよい。
従って、本発明は吸入治療におけるこの種の活性物質濃縮物の使用にも関する。
本発明の活性物質濃縮物はフォルモテロールが薬理学上好適な液体に高濃度で溶解又は懸濁している、及び活性物質フォルモテロールがどんな医薬品質上の変質もなしに数ヶ月間あるいは最高数年までそこに貯蔵できる溶液又は懸濁液に関する。
【０００４】
用語“活性物質濃縮物”は、活性物質フォルモテロールが薬理学上許容される液体に高濃度で溶液又は懸濁液として存在する活性物質の溶液又は懸濁液を示す。懸濁液は貯蔵において特に安定であることが証明されているので好ましい。
用語“高濃度”は、対応する溶液又は懸濁液を、希釈することなしに吸入治療で用いることを可能にすることが、通常高過ぎてできない活性物質の濃度を意味する。本発明によれば、活性物質濃縮物のフォルモテロール濃度は10mg/ml〜500mg/mlの範囲である。好ましくは、最小濃度は少なくとも75mg/mlである。好ましい濃度は100mg/ml〜400mg/mlの範囲であり、特に250mg/ml〜350mg/mlの範囲である。濃度データは活性物質濃度1ml当たりのフリーベースフォルモテロールのmgに関する。フォルモテロール塩又はその付加化合物の場合には、濃度データはフリーベースに換算すべきである。
【０００５】
本発明の目的のための用語“薬理学上好適な液体”は液化石油ガスでない溶剤又は懸濁剤を意味する。極性の液体が好ましく、特にプロトン性の液体である。  極性溶剤又は懸濁剤としては、例えばジメチルスルホキシド又はヒドロキシル基又はその他の極性基を含む化合物、例えば水又はアルコール、特にエタノール、イソプロピルアルコール、グリコール、とりわけプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げられる。
本発明に関して最も好ましい溶剤又は懸濁剤であるプロトン性の液体としては、水、1以上の薬理学上許容される塩を含む塩水溶液、エタノール又はその混合液が挙げられる。
水性／エタノール混合液の場合には、水又は塩水溶液に対するエタノールの体積比は5:95〜99:1の範囲であり、好ましくは40:60〜96:4の範囲、最も好ましくは75:25〜96:4の範囲である。特に好ましい比は40:60〜60:40の範囲である。
【０００６】
溶剤又は懸濁剤として又はその成分としての塩水溶液について、特に好適な塩は投与後に薬理学的活性の無い又は無視できるほどわずかにのみ薬理学的活性を示すものである。塩水溶液は懸濁濃縮物として用いられるのが好ましい。塩の添加は、懸濁粒子に安定化効果を与えるために、活性物質の水への溶解力を著しく低下させる。所望する場合、飽和塩水溶液を用いてもよい。塩の量は溶剤又は懸濁剤の正味の成分及び活性物質を溶解するその能力に依存する。フォルモテロールは0.5重量％未満の量、好ましくは0.1重量％未満の量で、本発明の活性物質濃縮物の意味で水フォルモテロール懸濁液に溶解したものとして存在し、これらの量はフォルモテロールの全量（重量）を基準とする。しかしながら、溶解した材料の量が特定のレベル以上である場合、塩の添加でこれらのレベル以下に薄めることができる。
大抵、溶解度は塩の添加で半減することができ、ある場合には5分の1に又はいっそう少なくすることができる。50重量％以下、特に20重量％以下の塩含量の塩水溶液が好ましい。
【０００７】
無機塩及び有機塩の両方は塩として用いてもよい。塩化ナトリウム、アルカリ金属又はアンモニウムハロゲン塩のような無機塩が好ましい。塩化ナトリウムは特に好ましい。好適な有機塩は、例えば以下の酸のナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩である。アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及び／又はプロピオン酸。
補助溶剤は溶剤又は懸濁剤に加えてもよい。補助溶剤は添加剤及び随意にフォルモテロールの溶解度を増加するために好適である。
好ましい補助溶剤はヒドロキシル基又はその他の極性基、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含むものであるが、但しこれらは溶剤又は懸濁剤としてすでに用いられていないものである。
その他の補形剤及び添加剤も本発明の活性物質濃縮物に加えてもよい。
本明細書の用語補形剤及び添加剤は任意の薬学上好適な及び治療上有用な物質であり、活性物質ではないが薬理学上好適な溶剤又は懸濁剤中に、活性物質濃縮物又は吸入の用意のできた希釈物によって得られるべき医薬製剤の特性の改良のために、フォルモテロールと一緒に製剤化できるものを示す。これらの物質は薬理学的に活性でない又は、本明細書の望ましい治療において、評価できない又は少なくとも薬理学的に望ましくない活性を有さないことが好ましい。補形剤及び添加剤としては、例えば懸濁液を安定化するための界面活性剤、その他の安定化剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は最終医薬製剤の使用期間を長くする保存剤、香味剤（flavourings）、ビタミン、抗酸化剤及び／又は従来技術において知られているその他の添加剤が挙げられる。
【０００８】
界面活性剤として、活性物質濃縮物は、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタントリオレートのようなソルビタンエステル又は通常の濃度において従来技術から公知のその他の界面活性剤を含んでもよい。
有機酸又は無機酸の添加は（錯化剤と組合せるのが好ましく）、フォルモテロールを含むある溶液又は懸濁液の安定性（貯蔵寿命）を、特に溶剤としてエタノールを含む場合に、改良することを見出した。
この点で好ましい無機酸としては、塩酸、硝酸、硫酸及び／又は燐酸が挙げられる。特に好適な有機酸としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい酸は塩酸及び／又はフマル酸である。
酸の濃度は活性物質濃縮物が2.0〜7.0の範囲、好ましくは4.0〜6.0の範囲、最も好ましくは4.5〜5.5の範囲のpHを有するように選ばれる。
用いてもよい錯化剤としては、EDTA（エチレンジアミンテトラ酢酸、又は二ナトリウム塩のようなその塩）、クエン酸、ニトリロトリ酢酸及びそれらの塩が挙げられる。EDTAが好ましい。
【０００９】
保存剤は病原菌の混入から濃縮物を保護するために使用することができる。従来技術で知られているその保存剤は、特に塩化ベンザルコニウム又は安息香酸、又は安息香酸ナトリウムのようなベンゾエートが好適である。
好適な抗酸化剤は公知の薬学上許容される抗酸化剤、特にビタミン又は人間の体内に存在する、例えばアスコルビン酸又はビタミンＥのようなプロビタミンである。
フォルモテロールが懸濁液として本発明の活性物質濃縮物に存在する場合、粒子は20μm以下、好ましくは10μm以下、特に好ましくは5μm以下の粒子サイズに製剤化するのが好ましい。
懸濁液は活性物質濃縮物として最も好ましい。
本発明の活性物質濃縮物はフォルモテロールをかなりの長期にわたって安定にするための方法で製剤化できる利点を有する。濃縮物は、活性物質の濃度を除いて最終医薬製剤の組成物と一致させる必要はない。例えば、フォルモテロールのより安定な貯蔵を確保する場合には、濃縮物のpHは投与するための医薬製剤のpHと実質的に異なっていてもよい。
本発明の活性物質濃縮物は医薬としての直接使用には、特に吸入においては、通常好適ではない。すでに説明したように、活性物質濃縮物の使用は医薬製剤（エアゾール製剤）への変換を含む。用語“医薬製剤”は医薬物質又は混合物が要求した及び／又は推薦した濃度で投与できる吸入に好適な医薬物質の製剤を意味する。
医薬製剤は好適な噴霧器を用いた吸入により投与できることが好ましい。
【００１０】
活性物質濃縮物を投与に好適な医薬製剤に変換する方法は本発明の活性物質濃縮物を薬理学上好適な溶剤又は懸濁剤で希釈することによる。
投与のための製剤を得るために、フォルモテロール活性物質濃縮物は0.9mg/ml〜1.5mg/mlに、例えば希釈液で希釈される。
希釈のための好ましい溶剤又は懸濁剤は噴射剤のない液体、好ましくは極性の、特にプロトン性の液体である。これらの成分がそこで説明されている限り又は他に断らない限りにおいては、個々の希釈成分（components or ingredients）は活性物質濃縮物に関係して特定されるように定義されることにここで指摘されるべきである。
特に好ましい希釈液は水、1以上の薬理学上許容される塩を含む塩水溶液、エタノール又はその混合液である。水性エタノール混合液の場合、水又は塩水溶液に対するエタノールの体積比は5:95〜99:1の範囲、好ましくは40:60〜96:4の範囲、最も好ましくは75:25〜96:4の範囲である。特に好ましい比は40:60〜60:40の範囲である。
【００１１】
希釈剤が活性物質濃縮物の溶剤又は懸濁剤と同一であることは明白でもなく必要でもない。所望の場合、後者は希釈剤の一又は少しの成分のみを含んでもよい。
本発明の活性物質濃縮物と関連して上述した補助溶剤及び／又は補形剤又は添加剤及び／又は活性物質は、希釈剤にも、又はのみに溶解又は懸濁してもよいことをここで特に指摘されるべきである。
希釈剤の好ましい実施態様は保存剤及び／又は錯化剤を含む。
随意に、希釈剤は緩衝物質、例えば燐酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、Na-EDTA、EDTA、それらの混合物及び従来技術から公知のその他の物質を含んでもよい。好ましい物質はリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、燐酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、燐酸三カリウム及びそれらの混合物である。本発明の貯蔵に好適な活性物質濃縮物が使用のために所望したものから有意に異なるpHを有する場合、例えばこれが貯蔵の間活性物質の安定性を増す場合には、緩衝物質は特に有益である。この場合に、緩衝物質は投与に好適なエアゾール製剤が、活性物質濃縮物と希釈剤を混合した後、所望のpH、好ましくは2.0〜7.0の範囲、特に4.0〜6.0の範囲、最も好ましくは4.5〜5.5の範囲で得られるような濃度で希釈剤に存在する。
好ましい実施態様において、医薬製剤は錯化剤を含み、好ましくは活性物質濃縮物に関連して述べた錯化剤から選ばれる。錯化剤の量は100mg/100ml以下、好ましくは50mg/100ml以下である。好ましい錯化剤はEDTAである。
医薬製剤は活性物質濃縮物と一緒に投与されるべきであり、希釈剤の正味の組成物を決定する。
本発明の貯蔵に好適な活性物質濃縮物も希釈により得られた投与のための医薬製剤も噴射剤を含まない。
【００１２】
好ましくは、周囲温度、常圧下で混合する。本発明の活性物質濃縮物の一つの利点は希釈によって治療に有効な製剤及び／又は噴霧器での使用に好適な製剤にごく短い時間で、例えば数分又は数秒で変換できることである。混合は、一般に医薬知識を持たない患者によっても行うことができる。
吸入治療の使用のために、好ましくは本発明の活性物質濃縮物は最初の適用前に好適な噴霧器によって希釈され、次いで得られた医薬製剤を噴霧器で霧状にする。
この明細書の好適な噴霧器は、噴射剤を含まない液体製剤を噴霧できるものである。好ましい噴霧器は、例えば吸入器又はWO91/14468“噴霧装置及び方法”又はWO97/12687に開示されているような高圧噴霧器、特に図６ａ及び６ｂに記載されているものであり、これらの参考文献はここにそのまま組込まれるものとする。この種の噴霧器に、溶液状で投与するために意図した医薬製剤は一般に懸濁液が好ましい。
好ましくは、本発明の活性物質濃縮物及び希釈剤は、吸入器のために好適であり、容器が噴霧器に挿入されるように又は最初の使用前にすぐに（in situと呼ばれる）二つの成分が一緒に自動的に混合されるように意図した容器で別々に貯蔵される。この目的のために好ましい容器は、例えばPCT/EP95/03183、WO97/39831及び特にその図１、２、２ａ又は３ｂに又はシリアルナンバー198 47968.9であるドイツ特許明細書に及び特にその図１〜１１に、特に図３に例示されたカートリッジとして開示されており、これらの参考文献はここにそのまま組込まれるものとする。これらの容器は上述のタイプの高圧噴霧器での使用のために特に好適である。
【００１３】
二以上に分離したチャンバーは容器のように形成してもよく、本発明の活性物質濃縮物は少なくとも一のチャンバーに貯蔵され、希釈剤は他のチャンバーに貯蔵される。容器は、別々に貯蔵される二つの成分がこの目的のために意図された吸入器の容器に挿入することにより一緒に容易に混合できるように意図される。二つの成分の量は、二つの成分が一緒に混合された後、1以上の活性物質が推薦する治療用投与量が単一の噴霧又は好適な噴霧器のわずか数回の噴霧で投与され得る範囲に濃縮されたエアゾール製剤が得られるような量である。本明細書の範囲内で、使用者が、吸入器を作動し、吸入器によるエアゾール製剤を使用するために前述の通常の処置又はそれを超えるいかなる処置を取ることも要求しない場合には、投与のためエアゾール製剤を生成するためのこの種の方法又は同様な方法は“in situ”法又は“類似したin situ”法と指称されてもよい。
上述のカートリッジ内の貯蔵の目的のために、好ましい実施態様においては、本発明の貯蔵に好適な活性物質濃縮物の量は0.001〜約0.05ml、好ましくは0.001〜0.02mlの体積に対応するように選ばれる。
上述に加え、その他の容器も本発明の製剤を貯蔵するために用いてもよい。
もちろん、希釈も薬理学上許容される希釈剤と別々に、例えば希釈剤を活性物質濃縮物と開放容器で混合することによって又はその他の方法で行ってもよい。
【００１４】
（実施例）
（実施例１）
5mgのフォルモテロール（粒子サイズ：5μm）を貯蔵のため0.015mlの水に懸濁液として製剤化した。フマル酸の添加により5.0のpHを得た。
吸入による投与のための医薬製剤の製剤化：
吸入による投与のために、懸濁液を、0.45mgの塩化ベンザルコニウム及び2.25mgの Na-EDTAを含み、HClを用いて5.0のpHに調製した希釈溶液である4.5ml の1:1（v/v）の水／エタノール溶液で希釈した。
活性物質濃縮物の濃度は投与するための溶液の濃度の約300倍高い。
（実施例２）
5mgのフォルモテロール（粒子サイズ：5μm）を貯蔵のため0.015mlの20重量％のNaCl水溶液に懸濁液として製剤化した。フマル酸の添加によりpHを5.0に調整した。
吸入による投与のための医薬製剤の製剤化：
吸入のために、懸濁液を、0.45mgの塩化ベンザルコニウム及び2.25mgのNa-EDTAを含み、HClで5.0のpHに調製した希釈溶液である4.5ml の1:1（v/v）の水／エタノール溶液で希釈した。
活性物質濃縮物の濃度は投与するための溶液の濃度の約300倍高い。
（実施例３）
5.0のpHの水溶液において、フォルモテロールは40℃で僅か3ヶ月間で10％に分解した。比較する懸濁液においては、40℃で6ヶ月間貯蔵した後でも、どのような種類の分解も観測し得なかった。