【手続補正書】
【提出日】令和3年5月31日(2021.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリペプチドを含む多価キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、
（ａ）第１のＢＣＭＡ結合部分及び第２のＢＣＭＡ結合部分を含む細胞外抗原結合ドメインであって、前記第１のＢＣＭＡ結合部分が、第１の抗ＢＣＭＡ単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）であり、前記第２のＢＣＭＡ結合部分が、第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂである、細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ）膜貫通ドメインと、
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインと、を含み、
前記第１の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂ及び前記第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、それぞれ独立して、
（１）配列番号１１５のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（２）配列番号１１６のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（３）配列番号１１７のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（４）配列番号１１８のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（５）配列番号１１９のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（６）配列番号１２０のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（７）配列番号１２１のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（８）配列番号１２２のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（９）配列番号１２３のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（１０）配列番号１２４のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定めら
れるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに
（１１）配列番号１２５のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
から成る群から選択されるいずれかを含むｓｄＡｂである、前記多価キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項２】
前記第１の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂ及び前記第２の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、それぞれ独立して、
（１）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（２）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（３）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（４）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（５）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（６）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（７）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（８）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（９）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（１０）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、並びに
（１１）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
から成る群から選択されるいずれかを含むｓｄＡｂである、請求項１に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項３】
前記第１の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂ及び前記第２の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、それぞれＶＨＨドメインであり、並びに
前記第１の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂ及び前記第２の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、任意にそれぞれ独立して、配列番号１１５〜１２５のいずれかのアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項４】
前記第１の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ
ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、並びに
前記第２の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、配列番号１１７のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ
ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む、
請求項１に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項５】
前記第１の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ
ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、並びに
前記第２の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ
ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む、
請求項１に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項６】
（ｉ）前記第１の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、並びに
（ｉｉ）前記第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項５に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項７】
前記第１の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含み、および
前記第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項８】
前記第１の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、配列番号１２４のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ
ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、並びに
前記第２の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ
ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む、
請求項１に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項９】
（ｉ）前記第１の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、並びに
（ｉｉ）前記第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項８に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１０】
前記第１の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１２４のアミノ酸配列を含み、および
前記第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１１】
前記第１の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、配列番号１２１のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ
ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、並びに
前記第２の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂが、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ
ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む、
請求項１に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１２】
（ｉ）前記第１の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、並びに
（ｉｉ）前記第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、請求項１１に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１３】
前記第１の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１２１のアミノ酸配列を含み、および
前記第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１２５のアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１４】
前記第１の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、前記第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂのＮ末端に位置している、または
前記第１の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、前記第２の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂのＣ末端に位置している、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１５】
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８α、ＣＤ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、及びＰＤ１から成る群から選択される分子に由来する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１６】
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８αまたはＣＤ２８に由来する、請求項１５に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１７】
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１８】
前記一次細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζに由来する、請求項１７に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項１９】
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項２０】
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ３、ＬＦＡ−１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する、請求項１９に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項２１】
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８の細胞質ドメイン及び／またはＣＤ１３７の細胞質ドメインを含む、請求項２０に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項２２】
前記細胞外抗原結合ドメインのＣ末端と前記膜貫通ドメインのＮ末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項２３】
前記ヒンジドメインが、ＣＤ８αに由来する、請求項２２に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項２４】
前記ポリペプチドのＮ末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項２５】
前記シグナルペプチドが、ＣＤ８αに由来する、請求項２４に記載の多価ＣＡＲ。
【請求項２６】
配列番号２９８、３０６〜３１５、及び３１７から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、多価キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項２７】
以下：
（１）配列番号１１５のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（２）配列番号１１６のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（３）配列番号１１７のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（４）配列番号１１８のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（５）配列番号１１９のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（６）配列番号１２０のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められ
るＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（７）配列番号１２１のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（８）配列番号１２２のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（９）配列番号１２３のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
（１０）配列番号１２４のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに
（１１）配列番号１２５のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂにおいて定められるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、
のうちのいずれか１つを含む、抗ＢＣＭＡ単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）。
【請求項２８】
以下：
（１）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（２）配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（３）配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（４）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（５）配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（６）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（７）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（８）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（９）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
（１０）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、並びに
（１１）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、
のうちのいずれか１つを含む、請求項２７に記載の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂ。
【請求項２９】
前記抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、配列番号１１５〜１２５のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項２７に記載の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂ。
【請求項３０】
前記抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂが、ＶＨＨドメインである、請求項２７に記載の抗ＢＣＭＡ
ｓｄＡｂ。
【請求項３１】
ポリペプチドを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、
（ａ）請求項２７〜３０のいずれかに記載される少なくとも１つの抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂを含む、細胞外抗原結合ドメインと、
（ｂ）膜貫通ドメインと、
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインと、を含む、前記キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項３２】
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８α、ＣＤ４、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、及びＰＤ１から成る群から選択される分子に由来する、請求項３１に記載のＣＡＲ。
【請求項３３】
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ８αまたはＣＤ２８に由来する、請求項３２に記載のＣＡＲ。
【請求項３４】
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のＣＡＲ。
【請求項３５】
前記一次細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζに由来する、請求項３４に記載のＣＡＲ。
【請求項３６】
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載のＣＡＲ。
【請求項３７】
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ３、ＬＦＡ−１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３のリガンド、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される共刺激分子に由来する、請求項３６に記載のＣＡＲ。
【請求項３８】
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８の細胞質ドメイン及び／またはＣＤ１３７の細胞質ドメインを含む、請求項３７に記載のＣＡＲ。
【請求項３９】
前記細胞外抗原結合ドメインのＣ末端と前記膜貫通ドメインのＮ末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む、請求項３１〜３８のいずれか１項に記載のＣＡＲ。
【請求項４０】
前記ヒンジドメインが、ＣＤ８αに由来する、請求項３９に記載のＣＡＲ。
【請求項４１】
前記ポリペプチドのＮ末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む、請求項３１〜４０のいずれか１項に記載のＣＡＲ。
【請求項４２】
前記シグナルペプチドが、ＣＤ８αに由来する、請求項４１に記載のＣＡＲ。
【請求項４３】
配列番号２１６〜２２９、及び２２９から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項４４】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の多価ＣＡＲ、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の抗ＢＣＭＡ ｓｄＡｂ、または請求項３１〜４３のいずれか１項に記載のＣＡＲをコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
【請求項４５】
請求項４４に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
【請求項４６】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の多価ＣＡＲ、または請求項３１〜４３のいずれか１項に記載のＣＡＲを含む、操作された免疫エフェクター細胞。
【請求項４７】
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞である、請求項４６に記載の操作された免疫エフェクター細胞。
【請求項４８】
請求項４６または４７に記載の操作された免疫エフェクター細胞、及び薬学的に許容さ
れる担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
個体におけるがんを治療するための医薬品の製造における、請求項４６もしくは４７に記載の操作された免疫エフェクター細胞、または請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の抗ＢＣＭＡ  ｓｄＡｂの使用であって、前記がんが、ＢＣＭＡを発現している細胞を含むがんである、使用。
【請求項５０】
前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記がんが、難治性または再発性多発性骨髄腫である、請求項５０に記載の使用。