(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003665567.tif 000016
〔式中、
nは0〜6であり;
Xは、CH2であり;
Zは、CHR2であり;
R1とR2は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立的に選ばれ、このとき前記アリールはフェニルとナフチルから選ばれ、前記ヘテロアリールは、窒素、酸素、およびイオウから独立的に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5員および6員の芳香族複素環から選ばれ、前記アリール部分と前記ヘテロアリール部分は、ハロ、-S(C1〜C6)アルキル、-S(O) (C1〜C6)アルキル、-S(O)2(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、-CO2(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1〜C6)アルキル]アミノフェノキシ、アニリノ、およびフェニルチオから独立的に選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよく;
但し、前記ヘテロアリール部分はいずれも、2個以上の環酸素原子または2個以上の環イオウ原子を含有しない〕
で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２】
ZがCH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素、非置換フェニル、および1個または2個の置換基で置換されたフェニルからなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
nがゼロ、1または2である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸;
(＋)-2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸;
(−)-2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸;
2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸; および
2-(エンド)-フェニルエチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸;
からなる群から選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項６】
式
【化２】
0003665567.tif 000017
〔式中、
nは0〜6であり;
Xは、CH2、CH2CH2、または酸素であり;
Zは、CHR2またはNR2であり;
R1とR2は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立的に選ばれ、このとき前記アリールはフェニルとナフチルから選ばれ、前記ヘテロアリールは、窒素、酸素、およびイオウから独立的に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5員および6員の芳香族複素環から選ばれ、前記アリール部分と前記ヘテロアリール部分は、ハロ、-S(C1〜C6)アルキル、-S(O) (C1〜C6)アルキル、-S(O)2(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、-CO2(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1〜C6)アルキル]アミノ、フェノキシ、アニリノ、およびフェニルチオから独立的に選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、またはベンジルであり;
但し、前記ヘテロアリール部分はいずれも、2個以上の環酸素原子または2個以上の環イオウ原子を含有しない〕で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、下記の式Iの化合物、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、これらの物質を含有する医薬用組成物、およびこれらの物質を神経学的障害および精神医学的障害の治療において使用することに関する。
【０００２】
興奮性アミノ酸(例えば、グルタミン酸やアスパラギン酸)の、中枢神経系における興奮性シナプス伝達の主要なメディエイタとしての役割は、充分に解明されている。Watkins とEvansによる"Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981)"; Monaghan, Bridges, およびCotmanによる"Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989)"; Watkins, Krogsgaard-Larsen, およびHonoreによる"Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990)。これらのアミノ酸は、シナプス伝達において主として興奮性アミノ酸受容体を介して作用する。これらのアミノ酸はさらに、他の種々の生理学的プロセス(例えば、運動制御、呼吸、心臓血管の調整、知覚、および認識など)にも関与する。
【０００３】
興奮性アミノ酸受容体は2つの一般的なタイプに分類されている。ニューロンの細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口に直接結合する受容体は"イオンチャンネル共役型"と呼ばれている。このタイプの受容体は少なくとも3つのサブタイプに細別されており、これらは、選択的な作用薬であるN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルイソオキサゾール-4-プロピオン酸(AMPA)、およびカイニン酸(KA)の消極作用によって明確に区別されている。もう一つの一般的タイプは、G蛋白質または第二メッセンジャーが結合した"代謝共役型"受容体である。この第2のタイプは、作用薬であるキスカル酸塩、イボテン酸塩、トランス-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸、または2-アミノ-4-ホスホノ酪酸によって活性化されると、第二メッセンジャー系を活性化する。これら第二メッセンジャーが結合した受容体のサブセットは、アデニル酸シクラーゼに対して弱く結合している(negatively coupled)。どちらのタイプの受容体も、興奮性経路に沿った通常のシナプス伝達を仲介するだけでなく、発生時におけるシナプス接続の変更や、全寿命にわたってのシナプス伝達の効率の変化に関与するようである。Schoepp, Bockaert, およびSladeczekによる"Trend in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990)"; McDonaldとJohnsonによる"Brain Research Reviews 15, 41 (1990)。
【０００４】
興奮性アミノ酸受容体の刺激が過剰または不適切であると、興奮毒性として知られているメカニズムによって神経細胞の損傷または消失が起こる。このプロセスは、種々の条件において神経細胞の退化を仲介することが示されている。このように神経細胞の退化という医学的結果がもたらされることから、これらの退化性神経学的プロセスを軽減することが治療上の重要な目標となる。
【０００５】
興奮性アミノ酸の興奮毒性は、多くの神経学的障害の病態生理学に関係していることが示されている。この興奮毒性は、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、眼の損傷と網膜症、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、ならびに心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損を含む急性および慢性の神経変性疾患に関与していることが示されている。グルタミン酸塩機能障害によって引き起こされる他の神経学的疾患に対しては神経変調を必要とする。こうした他の神経学的疾患としては、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、耽溺禁断(例えば、アルコール中毒症、ならびにアヘン耽溺、コカイン耽溺、およびニコチン耽溺を含む薬物耽溺)、アヘン耐性、不安、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、痙攣、網膜ニューロパシー、耳鳴り、錐体外路性終末欠陥症候群などがある。これらの障害を治療するのに、および/またはこれらの障害に関連した神経学的損傷の程度を減少させるのに、神経保護薬(例えばAMPA受容体拮抗薬)の使用が有用であると考えられている。興奮性アミノ酸受容体(EAA)拮抗薬も鎮痛薬として有用であると考えられている。
【０００６】
代謝共役型のグルタミン酸塩受容体は、複数の第二メッセンジャー経路に結合される極めて異質な系統のグルタミン酸塩受容体である。これらの受容体は一般に、グルタミン酸塩のシナプス前放出、およびグルタミン酸塩による興奮に応じたニューロン細胞のシナプス後感受性を調節するように機能する。代謝共役型グルタミン酸塩受容体(mGluR)は薬理学的に3つのサブタイプに分類されている。1つのグループの受容体("クラスI受容体")は、ホスホリパーゼC〔細胞ホスホイノシチド(PI)の加水分解を引き起こす〕に確実に結合している。この第1グループはPI-結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体と呼ばれている。第2のグループの受容体("クラスII受容体とクラスIII受容体")は、アデニル酸シクラーゼ〔フォルスコリン刺激による環状アデノシン1リン酸(cAMP)の蓄積を防止する〕に弱く結合している。SchoeppとConnによる"Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)"。クラスIIとIIIの受容体は、それぞれトランス-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸と2-アミノ-4-ホスホノ酪酸に対する選択的活性化によって区別される。この第2グループ内の受容体はcAMP結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体と呼ばれている。cAMP結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体の作用薬は、急性および慢性の神経学的疾患と精神医学的疾患の治療に有用のはずである。
【０００７】
代謝共役型グルタミン酸塩受容体に作用する化合物が最近発見されているが、これらの化合物はイオンチャンネル共役型グルタミン酸塩受容体に対しては影響を及ぼさない。(1S,3R)-1-アミノシクロペンタン-1,3-ジカルボン酸(1S,3R-ACPD)は、PI結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体とcAMP結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体の作用薬である。Schoepp, Johnson, True, およびMonnによる"Eur. J. Pharmacol., 207, 351 (1991); Schoepp, Johnson, およびMonnによる"J. Neurochem., 58, 1184 (1992)"。最近、(2S,3S,4S)-2-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(L-CCG-1)が、cAMP結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体に対する選択的な作用薬であるとして報告されている。しかしながらこの化合物は、より高い濃度においてPI結合代謝共役型受容体に対し活性を有する。Nakagawaらによる"Eur J. Pharmacol., 184, 205 (1990); Hayashiらによる"Br. J. Pharmacol., 197, 539 (1992); Schoeppらによる"J. Neurochem., 63, 769-772(1994)"。
【０００８】
1996年2月14日付けで公開のヨーロッパ特許出願EP696577AIは、弱く結合したcAMP結合代謝共役型グルタミン酸塩受容体に対して選択的であるとしている特定の合成アミノ酸について述べている。
【０００９】
式Iの化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩は、クラスIIの代謝共役型グルタミン酸塩受容体に対して選択的な代謝共役型グルタミン酸塩受容体リガンドである。
【００１０】
発明の総括
本発明は、式
【００１１】
【化３】
0003665567.tif 000002
【００１２】
〔式中、
nは0〜6であり;
Xは、CH2、CH2CH2、または酸素であり;
Zは、CHR2またはNR2であり;
R1とR2は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立的に選ばれ、このとき前記アリールはフェニルとナフチルから選ばれ、前記ヘテロアリールは、窒素、酸素、およびイオウから独立的に選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5員および6員の芳香族複素環から選ばれ、前記アリール部分と前記ヘテロアリール部分は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、-S(C1〜C6)アルキル、-S(O) (C1〜C6)アルキル、-S(O)2(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、1〜7個のフッ素原子で置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、-CO2(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1〜C6)アルキル]アミノフェノキシ、アニリノ、およびフェニルチオから独立的に選ばれる1個以上の置換基(好ましくは1個または2個の置換基)で置換されていてもよく;
但し、前記ヘテロアリール部分はいずれも、2個以上の環酸素原子または2個以上の環イオウ原子を含有しない〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩に関する。
【００１３】
前記ヘテロアリール-(C0〜C6)アルキルのヘテロアリール部分の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルなどがある。
【００１４】
本発明はさらに、式
【００１５】
【化４】
0003665567.tif 000003
【００１６】
〔式中、XとZは上記の式Iに関して定義した通りであり、R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、またはベンジルである〕で示される化合物に関する。
式II、III、およびIVの化合物は、式Iの化合物の合成における中間体である。
【００１７】
式Iの好ましい化合物としては、R1がピリド-3-イル基またはピリド-4-イル基である場合の化合物がある。
式Iの他の好ましい化合物としては、R1が水素、非置換フェニル、または1個もしくは2個の置換基で置換されたフェニルである場合の化合物がある。R1が置換フェニルであるとき、前記フェニル上の好ましい置換基は、(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、CF3、CF3で置換された(C1〜C5)アルキル、CF3で置換された(C1〜C5)アルコキシ、および-O-CF3から独立的に選ばれる。
【００１８】
式Iの他の好ましい化合物としてはnが1〜6である場合の化合物がある。nが1または2である場合のIの化合物がより好ましい。
式Iの他の好ましい化合物としては、ZがCH2である場合の化合物がある。
【００１９】
式Iの他の好ましい化合物としては、XがCH2である場合の化合物がある。
式Iの他の好ましい化合物としては、XとZがCH2であり、R1が水素であり、そしてnがゼロである場合の化合物がある。
【００２０】
本発明の他の実施態様としては、
(a)  ZがNHである;
(b)  ZがNR2であって、R2が(C1〜C6)アルキルである;
(c)  ZがNR2であって、R2がフェニルである;
(d)  ZがNR2であり、nがゼロであり、R1がフェニルまたは置換フェニルである;
(e)  R1とR2の一方がアリールまたはヘテロアリールである; あるいは
(f)  R1とR2の両方が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる;
という場合のIの化合物がある。
【００２１】
式Iの好ましい化合物としては、
2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸;
(＋)-2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸;
(−)-2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸;
2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸; および
2-(エンド)-フェニルエチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボキシレート;
などがあるが、これらに限定されない。
【００２２】
式II、III、およびIVの好ましい化合物としては、R7が水素、(C1〜C6)アルキル、またはベンジルである場合の化合物がある。1つの実施態様においては、式II、III、またはIVの化合物は、R7が(C1〜C6)t-アルキル(例えばt-ブチル)である場合の化合物を含む。
【００２３】
式Iの化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩は代謝共役型グルタミン酸塩受容体リガンドであり、種々の神経学的障害および精神医学的障害の治療に対して有用である。式Iの化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩を使用して治療することのできる神経学的障害の例としては、心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損、脳虚血(例えば、発作や心不全)、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、痙攣、周産期の低酸素症、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(例えば、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン、またはエタノールに対する依存または耽溺)、薬物もしくはアルコール禁断症候群、眼の損傷と網膜症、認識障害、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、睡眠障害、トゥーレット症候群、注意欠陥障害、および錐体外路性終末欠陥症候群などがある。式Iの化合物およびそれらの医薬用として許容しうる塩を使用して治療することのできる精神医学的障害の例としては、精神分裂症、不安とそれに関連した障害(例えば、一般的な不安障害、不安発作、および外傷後ストレス症候群等のストレス関連障害)、鬱病、双極性障害、精神病、および強迫性障害などがある。
【００２４】
本発明はさらに、式Iの化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩に関する。本発明の前記塩基化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩を製造するのに使用される酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩〔例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモエート(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)等の塩〕を形成するような酸である。
【００２５】
本発明はさらに、式Iの化合物の医薬用として許容しうる塩基付加塩に関する。これらの塩は、従来の方法によって製造することができる。本発明の医薬用として許容しうる塩基塩を製造するための試剤として使用される化学的塩基(chemical base)は、式Iの酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成するような塩基である。このような無毒性の塩基塩としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、およびマグネシウムイオン等の薬理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩がある。
【００２６】
本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節する(例えば、増大または減少させる)ことによって治療もしくは予防を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための医薬用組成物であって、このような障害または病気を治療するのに有効な量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として有効な塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む前記医薬用組成物に関する。
【００２７】
本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節することによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための方法であって、このような障害または病気を治療するのに有効な量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として有効な塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む前記治療法に関する。
【００２８】
本発明はさらに、グルタミン酸塩の神経伝達を調節するのに効果的な量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、不安(例えば、外傷後ストレス症候群、パニック障害、一般的な不安障害、単純な恐怖症、および対人恐怖症)、精神分裂病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損から選ばれる病気を治療するための医薬用組成物に関する。
【００２９】
本発明はさらに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、不安(例えば、パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純な恐怖症、および対人恐怖症)、精神分裂病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損から選ばれる病気を治療するための方法であって、グルタミン酸塩の神経伝達を調節するのに効果的な量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む前記治療法に関する。
【００３０】
本発明はさらに、グルタミン酸塩の神経伝達を調節するのに効果的な量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節することによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための医薬用組成物に関する。
【００３１】
本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節することによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための方法であって、グルタミン酸塩の神経伝達を調節するのに効果的な量の式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む前記治療法に関する。本発明はさらに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、不安(例えば、パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純な恐怖症、および対人恐怖症)、精神分裂病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損から選ばれる病気を治療するための方法であって、このような病気を治療するのに効果的な量の式Iの化合物をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む前記治療法に関する。
【００３２】
本発明はさらに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、不安(例えば、パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純な恐怖症、および対人恐怖症)、精神分裂病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損から選ばれる病気を治療するための医薬用組成物であって、このような病気を治療するのに効果的な量の式Iの化合物と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む前記医薬用組成物に関する。
【００３３】
本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節することによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための方法であって、
(a)  式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩; および
(b)  セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンやフレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩;
をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含み、このときこうした治療法において使用される式Iの化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分の組合わせがこのような障害または病気を治療するのに効果的であるような量である前記治療法に関する。
【００３４】
本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節することによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための医薬用組成物であって、
(a)  式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩;
(b)  セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンやフレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩; および
(c)  医薬用として許容しうるキャリヤー;
を含み、このときこうした組成物中に含有されている式Iの化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分の組合わせがこのような障害または病気を治療するのに効果的であるような量である前記医薬用組成物に関する。
【００３５】
本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節することによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための方法であって、
(a)  グルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩; および
(b)  セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、およびフェンフルラミンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンやフレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩;
をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含み、このときこうした治療法において使用される、グルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分の組合わせがこのような障害または病気を治療するのに効果的であるような量である前記治療法に関する。
【００３６】
本発明はさらに、哺乳動物におけるグルタミン酸塩の神経伝達を調節することによって治療を達成できるか又は容易にすることのできる障害または病気を治療するための医薬用組成物であって、
(a)  グルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩;
(b)  セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンやフレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩; および
(c)  医薬用として許容しうるキャリヤー;
を含み、このときこうした組成物中に含有されている、グルタミン酸塩の神経伝達を調節する化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分の組合わせがこのような障害または病気を治療するのに効果的であるような量である前記医薬用組成物に関する。
【００３７】
本発明はさらに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、不安(例えば、パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純な恐怖症、および対人恐怖症)、精神分裂病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損から選ばれる障害または病気を治療するための方法であって、
(a)  式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩; および
(b)  セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、フェンフルラミン、およびフェモキセチンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンやフレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩;
をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含み、このときこのような治療法において使用される式Iの化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分の組合わせがこのような障害または病気を治療するのに効果的であるような量である前記治療法に関する。
【００３８】
本発明はさらに、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、不安(例えば、パニック障害、外傷後ストレス症候群、一般的な不安障害、単純な恐怖症、および対人恐怖症)、精神分裂病、鬱病、双極性障害、強迫性障害、トゥーレット症候群、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末欠陥症候群、および哺乳動物における心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損から選ばれる障害または病気を治療するための医薬用組成物であって、
(a)  式Iの化合物もしくは前記化合物の医薬用として許容しうる塩;
(b)  セロトニン再摂取阻害剤(例えば、セトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、パロキセチン、フェンフルラミン、およびフェモキセチンなど)もしくはセロトニン-1A(5HT1A)受容体リガンド(例えば、ブスピロンやフレシノキサンなど)、またはこのような阻害剤もしくはリガンドの医薬用として許容しうる塩; および
(c)  医薬用として許容しうるキャリヤー;
を含み、このときこのような組成物中に含有される式Iの化合物およびセロトニン再摂取阻害剤もしくは5HT1A受容体リガンドの量が、これら２種の活性成分の組合わせがこのような障害または病気を治療するのに効果的であるような量である前記医薬用組成物に関する。
【００３９】
特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキル基および本明細書に記載の他の基(例えばアルコキシ)のアルキル部分は、直鎖状であっても枝分かれ鎖状(例えばt-ブチル)であってもよく、また環状(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)であってもよく、あるいは直鎖状または枝分かれ鎖状であって環状部分を含んでいてもよい。
【００４０】
本明細書で使用している"治療すること(treating)"という用語は、こうした用語が適用される障害または病気の進行を逆転、軽減、もしくは抑制することを、あるいはこうした用語が適用される障害または病気を、またはこのような障害もしくは病気の1つ以上の兆候を予防することを表わしている。本明細書で使用している"治療(treatment)"という用語は、"治療すること"が上記にて定義されているように、治療する行為を表わしている。
【００４１】
特に明記しない限り、本明細書で使用している"ハロ"及び"ハロゲン"は、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素を表わしている。
式Iの化合物はキラル中心を有していてもよく、従って異なったエナンチオマー形およびジアステレオマー形にて存在してよい。本発明は、式Iの化合物の全ての光学異性体および他の全ての立体異性体、これら化合物の全てのラセミ混合物および他の混合物、このような異性体または混合物を含有する全ての医薬用組成物、ならびにこのような異性体または混合物を使用する上記治療法に関する。
【００４２】
本発明はさらに、同位体で標識した化合物(式Iの化合物と同じであるが、1個以上の原子が、通常天然に見られる原子量または質量数とは異なった原子量または質量数を有する原子で置き換えられている)も含む。本発明の化合物中に導入することのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体(例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl)がある。上記同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物と前記化合物の医薬用として許容しうる塩も本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物(例えば、3Hや14C等の放射性同位体が導入された化合物)は、薬物アッセイおよび/または基質組織分配アッセイ(substrate tissue distribution assay)に対して有用である。三重水素(すなわち3H)と炭素-14(すなわち14C)が、調製と検出のしやすさから特に好ましい。さらに、重水素(すなわち2H)等のより重い同位体で置き換えると、代謝安定性が高まることから特定の治療上の利点が得られることがあり(例えば、インビボでの半減期の増大、または用量要件の軽減)、従って場合によっては好ましいことがある。本発明の式Iの同位体標識化合物は、一般には、入手の容易な同位体標識試剤を同位体標識されていない試剤の代わりに使用して、下記の反応経路および/または実施例と製造例に記載の手順を行うことによって製造することができる。
【００４３】
発明の詳細な記述
式Iの化合物は反応経路1に記載の方法に従って製造することができる。以下の反応経路および説明においては、特に明記しない限り、n、X、Z、R1、R2、およびR7、ならびに構造式I、II、およびIIIは前記にて定義した通りである。
反応経路1
【００４４】
【化５】
0003665567.tif 000004
【００４５】
反応経路1(続き)
【００４６】
【化６】
0003665567.tif 000005
【００４７】
反応経路2
【００４８】
【化７】
0003665567.tif 000006
【００４９】
反応経路1は、式I(式中、nがゼロであり、R1が水素である)の全化合物の製造を示している。反応経路1において、そしてこれ以後において、このような化合物を式IAの化合物として表わしている。反応経路1に示すように、よく知られているディールス-アルダー反応を使用して、式VIのジエンを式VIIのジエノフィルと反応させる("Organic Reactions, 1948, Vol, p.1-173"を参照)。この反応は、溶媒を使用せずに行ってもよいし、あるいは水、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、およびジクロロエタンを含めた種々の溶媒のいずれかを使用して行ってもよい。この反応は、大気圧下で行ってもよいし、あるいは密閉容器中にて1〜10気圧で行ってもよい。反応時間は、ディールス-アルダー反応の種類に応じて異なる。この反応は、試剤を混合するとすぐに進行する場合もあるし、あるいは完了するまで数日間を要する場合もある。ZがNR2の場合においては、式VIIの出発物質は、対応するアルデヒド(このときZが酸素である)と式NH2R2のアミンからその場で形成することができ、反応を水中で行うことができる(Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2603; J. Amer. Chem. Soc., 1985, 107, 1786-1769; Bull. Soc. Japan, 1992, 65, 61)。
【００５０】
式VIII(式中、R7はH以外の基である)のディールス-アルダー反応生成物は、水性酸〔例えば、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、または硫酸(H2SO4)〕を使用して、あるいは水性水酸化物を使用して、遊離の酸に加水分解することができる。テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール等の希釈剤を加えてもよい。加水分解は約0℃〜約150℃の温度で行うことができ、約室温〜約65℃の温度で行うのが好ましい。
【００５１】
こうして得られる式IXの化合物をさらに、ヨードラクトン化反応にてヨウ素および塩基と反応させて(J. Org. Chem., 1976, 41, 1229)対応する式Xの化合物を形成する。この反応は通常、水、メタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、およびこれら溶媒の２種以上の混合物等の溶媒中で行われ、塩基は一般にアルカリ金属重炭酸塩である。この反応は、一般には約0℃〜約50℃の温度で行われ、約周囲温度で約30分〜約48時間(通常は約8〜24時間)行うのが好ましい。
【００５２】
次いで、式Xのヨードラクトン中間体を、Bastiaansenの方法(J. Org. Chem., 1995, 60, 4240)に従って塩基(一般には、アルカリ金属水酸化物の水溶液、メタノール溶液、エタノール溶液、またはこれら溶媒の２種以上の混合溶媒中溶液)で処理して式XIの対応する中間体を製造する。
【００５３】
次いで、式XIの化合物を当業界によく知られている標準的な条件に従ってエステル化する〔例えば、ジアゾメタンもしくはトリメチルシリルジアゾメタンとの反応、塩化トリメチルシリルおよびアルコールとの反応、酸(塩酸や硫酸など)およびアルコールとの反応、クロロギ酸エステル(クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、またはクロロギ酸ベンジルなど)との反応〕。
【００５４】
こうして得られる式XIIのケトエステルのケトンは、脱水条件下(例えば、モレキュラーシーブまたは共沸による水の除去)にてエチレングリコールまたはオルトギ酸エステル(オルトギ酸トリメチルなど)で処理して式XIIIの保護中間体を生成させることによってケタールとして保護することができる。塩化トリメチルシリル、酸(例えばp-トルエンスルホン酸、硫酸、またはベンゼンスルホン酸)、あるいはピリジニウムトシレート等の触媒を使用して、この反応を容易に進行させることができる。反応温度は、周囲温度付近〜ほぼ溶媒の還流温度の範囲でよい。適切な溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、塩化メチレン、およびジクロロエタン等の非プロトン性溶媒がある。ケトエステル(XII)またはケタールエステル(XIII)を、アルコール性溶媒中にて、周囲温度付近〜ほぼ溶媒の還流温度の範囲で約6時間〜約5日にわたって塩基(例えば、ナトリウムメトキシドやナトリウムエトキシドなど)で処理すると、エステルが主としてエキソ位置になるよう平衡化される。酸(例えば、塩酸、硫酸、または酢酸の水溶液; 単独で使用しても、あるいはメタノール、テトラヒドロフラン、もしくはエーテルと混合して使用してもよい)で脱ケタール化を行うと、式XVの中間体が得られる。
【００５５】
さらに式XVの化合物を、ブヒャラーのヒダントイン形成条件下("J. Org. Chem., 1982, 47, 4081"および引用文献; ならびにVogel, "Textbook of Practical Organic Chemistry, 第4版, 1978, p.876"を参照)で反応させて、式XIのヒダントイン中間体を得る。このような条件としては、例えば、周囲温度付近〜約150℃の温度および周囲圧力付近〜約150psiの圧力にて約30分〜約48時間にわたって、アルカリ金属シアン化物および炭酸アンモニウムの水溶液、メタノール溶液、またはエタノール溶液と反応させるというものがある。こうして得られるヒダントインを、無機酸水溶液、アルカリ金属水酸化物の水溶液、または水酸化バリウム水溶液を使用して一般には約50℃〜約150℃の温度で加水分解すると、所望する式IAの最終生成物が得られる。
【００５６】
これとは別に、式XVの化合物をストレッカー合成条件下(Jerry March, "Advanced Organic Chemistry, 第4版, 1992, p.965"; Vogel, "Textbook of Practical Organic Chemistry, 第4版, 1978, p.546)にて反応させて、式IIIのα-アミノニトリル中間体を得ることもできる。このような条件としては、例えば、(a) アンモニアとシアン化水素、(b) シアン化アンモニウム、(c) アルカリ金属シアン化物と塩化アンモニウム、あるいは (d) シアン化トリメチルシリルを使用して、アルコール性溶媒(例えばメタノールやエタノール、所望により酢酸等の酸を加える)中にて約20℃〜約100℃の温度で約0.5時間〜約24時間(通常は、約40〜80℃の温度で約1〜８時間)反応させるといものがある。この中間体を、ヒダントインの加水分解に関して記載のように加水分解することにより、所望する式IAの最終生成物が得られる。
【００５７】
反応経路2に示すように、上記の標準的な条件を使用して、式IAの化合物をエステル化して式IVAの対応するジエステルを形成することができる。こうして得られる遊離アミノ基を含有するジエステルをさらに、標準的な還元アミノ化法によってアミノ基に対して作用を加えて、式IVB(nがゼロでない)、式IVC(nがゼロであって、R1がアリールである)、および式IVD(nがゼロであって、R1がヘテロアリールである)の対応する化合物を形成することができる。式Iのアミノ窒素に対してR1のアルキル結合が存在する場合(すなわちnがゼロでない)は、式IVAの化合物を式R1(CH2)mCHO(式中、mはn-1に等しい; すなわち、mはnより1小さい)の適切なアルデヒドと反応させて式IVBの化合物を形成する。上記の還元アミノ化反応は、当業者によく知られている標準的な方法を使用して行うことができる。この反応は一般に、還元剤〔例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、水素(あるいはギ酸やギ酸アンモニウム等の化学的水素源)〕と、金属触媒(白金、パラジウム、ロジウム、または亜鉛)と、塩酸、ボランジメチルスルフィド、もしくはギ酸との存在下にて約-60℃〜約50℃の温度で行う。この反応に対する適切な反応不活性溶媒としては、低級アルコール(例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノール)、ジオキサン、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸、およびテトラヒドロフラン(THF)などがある。溶媒は塩化メチレンまたはジクロロエタンであるのが好ましく、温度は約25℃であるのが好ましく、そして還元剤はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムであるのが好ましい。
【００５８】
式IVCとIVDの化合物は、nがゼロであって、R1がそれぞれアリールまたはヘテロアリールであること以外は、式IVBの化合物と同一の化合物である。このような化合物は、式IVAの対応する化合物から形成することもできる。これは、式IVAの対応する化合物と式R1X(式中、Xは、ハロ、トリフラート、メシラート、またはトシラート等の離脱基である)の化合物とを反応させることによって達成される。この反応は、一般には、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ニトロメタン、ジオキサン、またはジクロロエタン等の溶媒(好ましくはDMF)中にて約0℃〜約160℃(好ましくは約80℃〜約150℃)の温度で行う。
【００５９】
類似の方法にて、式IVAの対応する化合物と式AX〔式中、Aは窒素を含有する複素環であり、Xは環の窒素に対してオルト位にある離脱基(上記にて定義)である〕のヘテロ芳香族化合物とを反応させることによって、式IVDの化合物を製造することができる。式AXの化合物の例としては次のようなものがある。
【００６０】
【化８】
0003665567.tif 000007
【００６１】
上記のヘテロアリール基上に電子吸引基(例えば、エステル基、ニトリル基、スルホン基、およびニトロ基)が存在すると、ヘテロアリール基がさらに活性化される。
【００６２】
上記の反応において形成される式IVB、IVC、およびIVDの化合物は、当業者によく知られている方法を使用して、これらの化合物を酸加水分解または塩基加水分解にて処理することによって、式IB、IC、およびIDの対応する所望化合物に転化することができる。式IVBの化合物の酸加水分解において使用するための適切な酸としては、フッ化水素酸、硫酸、塩酸、および臭化水素酸等の無機酸がある。式IVBの化合物の塩基加水分解において使用するための適切な塩基としては、アルカリ金属水酸化物と水酸化バリウムがある。酸加水分解反応と塩基加水分解反応に対する反応温度は約0℃〜約100℃の範囲であってよい。これらの反応は、反応混合物の還流温度付近で行うのが好ましい。
【００６３】
R1がそれぞれ置換アリール基または置換ヘテロアリール基である場合の式ICまたはIDのさらなる化合物は、R1がそれぞれニトロアリール基またはニトロヘテロアリール基である場合の式ICまたはIDの化合物から、よく知られている合成化学的方法を使用することによって得ることができる。例えば、Jerry Marchによる"Advanced Organic Chemistry, 第4版, pp.721-725および1246-1217"に記載の手順に従って、ニトロ基をアミンに還元することができる。新たに形成されるアミンを、上記文献にまとめてあるように、ジアゾ化とさらなる反応によって他の置換基に置き換えることができる。例えば、R1が、アミノ、メルカプト、ハロ、シアノ、もしくはフェニルで置換されたアリール基またはヘテロアリール基である場合の式Iの化合物は、この方法で製造することができる。
【００６４】
式VIとVIIの出発物質および式R1XとAXの出発物質は、文献にて知られていて市販されているか、あるいは当業界に公知の方法を使用して、市販もしくは公知の化合物から容易に得ることができる。
【００６５】
特に明記しない限り、上記それぞれの反応の圧力は重要なことではない。反応は通常、約1気圧〜約3気圧の圧力〔好ましくは周囲圧力(約1気圧)〕にて行う。
これまでの実験セクションにおいて具体的に説明されていない式Iの他の化合物の製造は、当業者に公知の上記反応の組合わせを使用して達成することができる。
【００６６】
性質が塩基性である式Iの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩を形成することができる。本発明の塩基化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、無毒性の酸付加塩〔すなわち、医薬用として許容しうるアニオンを含有する塩であって、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩、もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモエート(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)などがある〕を形成するような酸である。このような塩は、動物に投与することから医薬用として許容しうるものでなければならないが、実際には、先ず反応混合物から式Iの化合物を医薬用として許容できない塩として単離し、次いでこれを単にアルカリ試剤で処理することによって遊離塩基化合物に転化し、そして引き続きこの遊離塩基を医薬用として許容しうる酸付加塩に転化するのが望ましいという場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒中にて、あるいは適切な有機溶媒(例えば、メタノールやエタノール)中にて、当該塩基化合物を実質的に当量の選定された無機酸もしくは有機酸で処理することによって容易に製造することができる。溶媒を慎重に蒸発除去すると、所望の固体塩が得られる。
【００６７】
性質が酸性である式Iの化合物は、薬理学的に許容しうる種々のカチオンと塩基塩を形成することができる。これらの塩はいずれも従来法によって製造することができる。本発明の薬理学的に許容しうる塩基塩を製造するのに試剤として使用できる化学的塩基は、式Iの酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成するような塩基である。このような無毒性の塩基塩としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、およびマグネシウムイオン等の薬理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩基塩がある。これらの塩は、当該酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いでこうして得られる溶液から溶媒を好ましくは減圧下で蒸発除去することによって容易に製造することができる。これとは別に、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、次いで上記と同様に、得られる溶液から溶媒を蒸発除去することによっても製造することができる。いずれの場合においても、反応を確実に完了させるために、また所望の最終生成物の最大収率を確実に得るために、化学量論量の試剤を使用するのが好ましい。
【００６８】
式Iの化合物および前記化合物の医薬用として許容しうる塩(以後、総称的に"本発明の活性化合物"とも呼ぶ)は、神経変性障害、向精神障害、および薬物もしくはアルコールによる障害の治療に対して有用であり、また代謝共役型グルタミン酸塩受容体リガンドの強力な拮抗薬である。したがって本発明の活性化合物は、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、エイズによる痴呆、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期の低酸素症、低酸素症(例えば、絞扼、外科手術、喫煙、仮死、溺れ、窒息、感電、または薬物もしくはアルコールの過量などによって引き起こされる病気)、心不全、低血糖性ニューロン損傷、薬物依存と薬物耽溺(例えば、アルコール、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン、またはコカインに対する依存または耽溺)、眼の損傷、網膜症、網膜ニューロパシー、耳鳴り、特発性パーキンソン病と薬物誘起性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性の痛みと急性の痛み、錐体外路性終末欠陥症候群、および心臓バイパス手術と接合の後に起こる脳欠損の治療と予防に対して使用することができる。
【００６９】
下記のような手順を使用して、本発明の治療用薬剤の、代謝共役型グルタミン酸塩受容体に対する作用薬としての活性および拮抗薬としての活性を決定することができる。
【００７０】
チャイニーズ・ハムスターの卵巣(CHO)の細胞に、リン酸カルシウム法を使用してcDNA(mGluR2とpcDNA3)を移入した。geneticin(G418, Gibco, 500-700μg/ml)を使用するためにポジティブ・クローン(positive clone)を選択し、RT-PCRを使用してmGluR2 mRNA(mGluR2に対するプライマー: 5'-AAG TGC CCG GAG AAC TTC AAC GAA-3'および5'-AAA GCG ACG ACG TTG TTG AGT CCA-3') の存在に関して分析した。ポジティブ・クローンを集密状態にまで成長させ、10μMのフォルスコリンの存在下でcAMPのレスポンスを測定した。集密状態のクローンを凍結し、液体窒素中に保存した。
【００７１】
ラットの代謝共役型グルタミン酸塩受容体(mGluR2)を安定的に移入したチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞を、10%の透析したウシ胎仔血清、1%のプロリン、0.11mg/mlのピルビン酸ナトリウム、0.5mg/mlのGeneticin、2mMの I-グルタミン、およびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)(Gibco社カタログ #11960-044)中にて集密状態にまで成長させた。5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)溶液を使用して細胞を取り入れ、4℃に冷却した遠心分離機中にて800rpmでスピンダウンした。残留しているペレットを、リン酸塩緩衝剤を含んだ塩水溶液〔30mMのHEPES(Gibco, catino.15630-080)、5mMの塩化マグネシウム(MgCl2)、300μMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)、および0.1%のデキストロースを含有〕中に再懸濁した。この細胞懸濁液を200μlのアリコートにて平底のポリプロピレンチューブに加え、これを37℃に加熱した水浴中に22分静置した。化合物を拮抗薬活性に関して試験する場合は、該化合物を、最初の11分間にわたって細胞と一緒に浴中で予備インキュベートした。11分経過時点にて5μMのフォルスコリンと既知濃度の試験化合物を加え、インキュベーションをさらに11分続けた。化合物を作用薬活性に関して試験する場合は、細胞を浴中にて最初11分間にわたって振とうし、次いで5μMのフォルスコリンと既知濃度の作用薬を加えて残りの11分間にわたってインキュベーションを行った。いずれの場合も、6Nの過塩素酸(PCA)を25μl加えて反応を停止させ、各チューブを直ちに氷水浴に移した。各サンプルのpHを水酸化カリウム(KOH)を加えて約8.0に調節し、そしてTrisを加えて安定化させた(pH7.4)。アリコート(25μl)を市販の競争結合キット(competitive binding kit)(Amersham TRK.432)にて効力検定した。96ウェルのスカトロン・ハーベスター(Skatron harvester)を使用して、0.5%PEI中に被覆されたGF/Bフィルター上にサンプルを取り入れた。1205ベータプレート(Betaplate)液体シンチレーションカウンタを使用してサンプルを定量した。
【００７２】
ベータプレート・リーダーからのCPSを、エクセル表計算ソフトを使用して、フォルスコリンと一緒のインキュベーション1分当たり蛋白質1mg当たりのpmole cAMPに変換した。EC50とIC50は、濃度応答データの線形回帰から算出することができる。
【００７３】
下記のような手順を使用して、本発明の治療用薬剤の、代謝共役型グルタミン酸塩受容体に対する作用薬としての活性を決定することができる。
ラットの代謝共役型グルタミン酸塩受容体(mGluR2)を安定的に移入したチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞を、10%の透析したウシ胎仔血清、1%のプロリン、0.11mg/mlのピルビン酸ナトリウム、0.5mg/mlのGeneticin、2mMの I-グルタミン、およびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM(DMEM)(Gibco社カタログ #11960-044)中にて集密状態にまで成長させる。5mMのEDTA溶液を使用して細胞を取り入れ、ガラス-テフロン製のハンドヘルド形ホモジナイザーを使用して10ストロークにて均質化し、次いで50容のリン酸塩緩衝剤入り塩水(PBS)を加えて、本溶液を、18,000RPMにて4℃で10分回転させる。ペレットを再び均質化し、約0.009mg蛋白質/ウェルとなるような濃度にてアッセイ緩衝液(100mM HEPES, 1mM EGTA, pH7.5)中に再懸濁する。6mMのMgCl2、0.5mMのアデノシン三リン酸、0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)、0.1mMのグアノシン三リン酸(GTP)、10mMのホスホクレアチン、および0.31mg/mlのクレアチンホスホキナーゼ(アッセイにおける最終濃度)を含有する反応混合物を、実験の開始直前に調製する。20μlの試験化合物、20μlのフォルスコリン(最終5μM)、20μlの反応混合物、および40μlの組織を、96ウェルのポリプロパリンプレート(polypropaline plate)に逐次的な順序にて加える。プレートを、加熱した水浴中にて37℃で15分インキュベートした。50μlの40mM EDTAを加えて反応を停止させた。次いでプレートを氷中に移し、10〜15分振とうしてから、市販の競争結合キット(Amersham TRK.432)での分析用に25μlのアリコートを取り出した。冷蔵庫中で2〜18時間インキュベーションした後、96ウェルのスカトロン・ハーベスターを使用して、0.5%ポリエチレンイミン(PEI)中に被覆されたGF/Bフィルター上にサンプルを取り入れる。1205ベータプレート液体シンチレーションカウンタを使用してサンプルを定量する。
【００７４】
ベータプレート・リーダーからのCPMを、エクセル表計算ソフトを使用してpmole cAMP/ウェルに変換する。作用薬化合物を、これもエクセルにてフォルスコリンシグナルの減少率によって識別する。EC50は濃度応答データの線形回帰から算出する。
【００７５】
本発明の組成物は、１種以上の医薬用として許容しうるキャリヤーを使用して従来法にしたがって調剤することができる。従って本発明の活性化合物は、経口投与、口腔内投与、経皮投与(例えばパッチ)、鼻腔内投与、非経口投与(例えば、静脈内投与、筋内投与、もしくは皮下投与)、または直腸投与用として、あるいは吸入もしくは通気による投与に適した形態にて調剤することができる。
【００７６】
経口投与の場合、医薬用組成物は、例えば、医薬用として許容しうる賦形剤〔例えば結合剤(例えば、予備ゼラチン化したトウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤(例えば、ラクトース、微晶質セルロース、もしくはリン酸カルシウム); 滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ); 崩壊剤(例えば、ジャガイモスターチやスターチグリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)〕を使用して従来の方法によって調製される錠剤またはカプセルの形態をとってよい。錠剤は、当業界によく知られている方法によって被覆することができる。経口投与用の液状製剤は、例えば溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態をとってもよいし、あるいは水もしくは他の適切なビヒクルで使用前に形成できるよう乾燥品として提供されてもよい。このような液状製剤は、医薬用として許容しうる添加剤〔例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、もしくは水素化食用脂); 乳化剤(例えば、レシチンやアラビアゴム); 非水性ビヒクル(例えば、扁桃油、油状エステル、もしくはエチルアルコール); および防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、もしくはソルビン酸)〕を使用して従来の方法によって調剤することができる。
【００７７】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法にしたがって調剤される錠剤もしくは甘味入り錠剤の形態をとってよい。
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル法や輸液を使用することも含めて、注射による非経口投与用に調剤することができる。注射用製剤は、ユニット剤形にて(例えば、防腐剤を加えたアンプルもしくは複数回投与用容器にて)提供されてよい。本発明の組成物は、油状ビヒクルもしくは水性ビヒクル中への懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態をとってよく、また懸濁剤、安定剤、および/または分散剤等の調剤用薬剤を含有してよい。これとは別に、活性成分は、使用前に適切なビヒクル(例えば、発熱物質を含有していない無菌水)で再形成できるような粉末形態であってもよい。
【００７８】
本発明の活性化合物は、直腸投与用組成物〔例えば、坐剤や滞留浣腸剤(例えば、ココアバターや他のグリセリド等の従来の坐剤ベースを含有)〕にて調剤することもできる。
【００７９】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプ送りされるポンプスプレー容器から与えられる溶液またはは懸濁液という形態にて、あるいは加圧容器もしくはネブライザーからの、適切な推進剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素、または他の適切なガス)の使用によるエーロゾル噴霧供給物という形態にて便宜的に提供することができる。加圧エーロゾルの場合、単位用量は、計量された量を供給するための弁を設けることによって決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有してよい。吸入器もしくは吹き入れ器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチンから製造)は、本発明の化合物と適切な粉末ベース(例えば、ラクトースやスターチ)との粉末混合物を含有する形で調剤することができる。
【００８０】
前記病気(例えば発作など)を治療すべく平均的な成人に対して経口投与、非経口投与、または口腔内投与される本発明の活性化合物の提唱用量は、例えば一日当たり1〜4回に分けて投与する単位用量に対して活性成分が0.01〜50mg/kgである。
【００８１】
平均的な成人において前記病気(例えば発作)を治療するためのエーロゾル製剤は、計量される各用量もしくは"一吹き(puff)"のエーロゾルが本発明の化合物を20mg〜1000mg含有するように調製されているのが好ましい。エーロゾルに対する全体としての日用量は100mg〜10mgの範囲である。投与は一日当たり数回(例えば2、3、4、または8回)であってもよく、また例えば各投与ごとに1、2、または3用量を供給してもよい。
【００８２】
下記の実施例は本発明の化合物の製造について示している。市販の試剤は、さらに精製を施すことなく使用した。融点は補正されていない。特に明記しない限り、NMRデータは全てジューテロクロロホルム中において250、300、または400MHzにて記録し、パーツ・パー・ミリオン(δ)にて記載してあり、サンプル溶媒からのジューテリウム・ロック・シグナルを基準としている。便宜上の点から、また収率をできるだけ高くするために、非水反応は全て、不活性雰囲気下にて乾燥溶媒を使用して乾燥したガラス容器中で行った。特に明記しない限り、反応はいずれも磁気撹拌棒を使用して行った。特に明記しない限り、質量スペクトルはいずれも化学的衝撃条件(chemical impact conditions)を使用して得た。周囲温度または室温は20〜25℃を表わしている。融点は補正されていない。
【００８３】
下記の実施例1〜4は式Iの化合物の例である。これらの実施例は、単に本発明の態様を例示するために与えられているものであり、特許請求に記載の本発明、ならびに本明細書に詳細に記載されている本発明がこれらの実施例によって限定を受けることはない。
【００８４】
実施例1
2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ),6-(エキソ)-ジカルボン酸
A.  メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボキシレート  ヒダントイン(エンド:エキソ ヒダントイン窒素の85-15混合物)
メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-エキソ-カルボキシレート(0.557g, 3.31ミリモル, J. Org. Chem., 1995, 60, 4240-4245)と炭酸アンモニウム(1.6g, 16.65ミリモル)を水(9ml)およびメタノール(9ml)中に混合して得た混合物に、シアン化カリウム(0.456g, 7ミリモル)を加えた。本混合物を41.5℃に加温し、一晩撹拌した。本混合物を水で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して白色固体を得た。この固体をシリカゲル(40×80mm)によりフラッシュクロマトグラフィー処理した。溶離の進行状況は以下の通りであった:  50%酢酸エチル/ヘキサン, 112ml, 無し; 42ml, 未確認不純物; 322ml, 無し; 322ml, 0.299gの白色固体としての表記生成物。1H-NMR(CDCl3)(エンドヒダントイン窒素を有する主要なジアステレオマー)
【００８５】
【化９】
0003665567.tif 000008
【００８６】
B.  2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,6-ジ(エキソ)カルボン酸
メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-エキソ-カルボキシレートヒダントイン(0.10g, 0.41ミリモル)を6Nの塩酸(10ml)中に混合して得た混合物を24時間還流し、冷却し、そして周囲温度にて72時間静置した。減圧にて反応混合物を濃縮して白色固体を得た。この固体を6N塩酸を２滴加えて水中に溶解し、Dowex 50 ×8 100 イオン交換カラムに施した(溶離液のpHが4になるまで水で溶離することによって調製した樹脂7ml)。pHが4.5に達するまで、カラムを水で溶離した。1Nの水酸化アンモニウムで溶離を続けた。ニンヒドリン陽性フラクションを合わせ、凍結乾燥して0.032gの白色固体生成物を得た。
【００８７】
【化１０】
0003665567.tif 000009
【００８８】
実施例2
(+)-2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ), 6-(エキソ)-ジカルボン酸塩酸塩、および(−)-2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ), 6-(エキソ)-ジカルボン酸塩酸塩
A.  ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントイン
メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-エキソ-カルボキシレートヒダントイン(1.02g, 4.28ミリモル)を6Nの塩酸(20ml)中に溶解して得た溶液を1時間還流した。周囲温度に冷却すると、白色固体生成物が沈殿した。この固体を採取し、風乾して0.776gの表記生成物を得た。
【００８９】
【化１１】
0003665567.tif 000010
【００９０】
B.  ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-エキソ-カルボン酸ヒダントインの分割
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントイン(0.776g)とメタノール(20ml)とを混合し、(s)-(−)-α-メチルベンジルアミン(0.470ml)を加えた。本混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この時間中に溶液が均質となり、白色沈殿物が形成された。この沈殿物を採取し(0.50g)、メタノールから2回再結晶した。再結晶した塩を1Nの塩酸で処理し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントインの(−)エナンチオマーを0.120g得た。本物質は、ラセミ物質のNMRスペクトルと同じNMRスペクトルおよび[α]D=−36.11°(c=0.925メタノール)を有した。キラルHPLC分析(キラルセルOGカラム、 95/5ヘキサン/エタノール、0.1%トリフルオロ酢酸溶媒を使用、流量=1ml/分、214nmでのUV検出)によれば、化合物はエナンチオマー的に100%の純度であり、保持時間は14.50分であることがわかった。
【００９１】
上記の塩分割からの母液を合わせ、1Nの塩酸で処理した。酢酸エチルで繰り返し抽出することにより、(+)エナンチオマー高含量のビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントインを回収することができた。本物質を上記のように(R)-(+)-α-メチルベンジルアミンで処理して、0.066gの(+)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントインを白色固体として得た〔[α]D=+32.77°(c=0.900メタノール)〕。上記のキラルHPLCによれば、サンプルのエナンチオマー過剰率は98.1%で、保持時間は17.56分であった。
C.  (+)-2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ), 6-(エキソ)-ジカルボン酸塩酸塩
(+)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントイン(0.098g, 0.4ミリモル)と6Nの塩酸(20ml)とを混合し、48時間還流した。本混合物を減圧にて濃縮して0.095gの表記化合物を得た〔[α]D=+20.31°(c=1.07メタノール)〕。
D.  (−)-2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ), 6-(エキソ)-ジカルボン酸塩酸塩
上記と同じ加水分解手順を使用して、(−)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン-6-カルボン酸ヒダントインを表記化合物に転化した〔[α]D=−24.06°(c=0.575メタノール)〕。
【００９２】
実施例3
2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸
A.  ジメチル2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボキシレート
ジメチル2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボキシレート(0.25g, 1.1ミリモル)(下記の製造例1を参照)、塩化メチレン(10ml)、ベンズアルデヒド(0.134ml)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.2g, 5.5ミリモル)の混合物を16時間撹拌した。0.5Nの塩酸(20ml)を加えて反応をクエンチし、30分撹拌した。相分離を起こさせ、有機層を重炭酸塩飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して0.225gの無色油状物を得た。この油状物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理した(米国バージニア州シャーロットビルのBiotage社から市販のFlash40カートリッジを使用; Flash40カートリッジはKP sil を含有)。溶離の進行状況は以下の通りであった。10%酢酸エチル/ヘキサン, 100ml, 無し; 100ml, 0.043gのジメチル-2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボキシレート(無色油状物として)。
【００９３】
【化１２】
0003665567.tif 000011
【００９４】
B.  エステル基の加水分解
ジメチル-2-(エンド)-ベンジルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボキシレート(0.04g, 0.126ミリモル)(上記のパラグラフ(A)において得たもの)と6Nの塩酸(5ml)との混合物を一晩80℃に加温した。6Nの塩酸(5ml)をさらに加え、反応混合物を103℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物のNMRによりモノ加水分解が起きていることがわかった。残留物を水(5ml)と混合し、エタノール(5ml)とLiOH(0.15g, 6.2ミリモル)を加えた。本混合物を65℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留固体の殆どをエタノール中に溶解した。不溶の残留固体を、セライトを通しての濾過によってエタノール溶液から除去した。エタノール濾液を濃縮して0.242gのオフホワイト色固体を得た。この固体を1Nの塩酸(1ml)中に溶解し、AG50w-x8イオン交換樹脂(0.15g、pHが4.5に増大するまであらかじめ水で洗浄しておいたもの)に施した。本混合物を週末中にわたって撹拌した。溶離液のpHが4.5になるまで水でフラッシングすることによって、SCXカラム(0.5g、強力なカチオン交換樹脂、米国ミシガン州マスキーゴンのBurdick and Jacksonから市販、カタログ番号9094)を調製した。イオン交換樹脂とそれに関連した溶液をSCXカラムに施し、以下のように溶離した: 水, 3ml, 未確認物質; 水, 30ml, 無し; 1Nの水酸化アンモニウム, 28ml, 0.02gの本実施例の表記生成物(白色固体として)。
【００９５】
【化１３】
0003665567.tif 000012
【００９６】
実施例4
2-(エンド)-フェニルエチルアミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸
上記の実施例3に記載の手順と実質的に同じ手順に従って、しかしながらLiOHによる直接加水分解(酸による部分加水分解工程を含まない)を使用して、ジメチル2-(エンド)-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボキシレート(0.015g, 0.066ミリモル)、塩化メチレン(2ml)、フェニルアセトアルデヒド(0.01ml, 0.08ミリモル)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.07g, 0.33ミリモル)から本実施例の表記化合物を製造した。
【００９７】
【化１４】
0003665567.tif 000013
【００９８】
製造例1
ジメチル2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボキシレート塩酸塩
2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸(0.010g, 0.05ミリモル)をメタノール(5ml)中に溶解し、本溶液をHClガスで飽和した。本混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して本製造例の表記化合物を白色固体として得た。
【００９９】
【化１５】
0003665567.tif 000014
【０１００】
製造例2
ジエチル2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-ジカルボキシレート
本製造例の化合物はIの化合物を製造するのにも有用である。2-(エンド)-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(エキソ)-6-(エキソ)-ジカルボン酸(0.392g, 1.96ミリモル)をメタノール(15ml)中に溶解し、本溶液をHClガスで飽和した。本混合物を一晩加熱還流した。本溶液を濃縮して、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。この水性混合物をさらに炭酸ナトリウムで処理してpHを10にした。水性層を酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して本製造例の表記化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１０１】
【化１６】
0003665567.tif 000015