(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
亜鉛と錯体を形成し得る、ピコリン酸類、Ｌ−アミノ酸類、ジペプチド類又はその誘導体及びトリペプチド類又はその誘導体からなる群から選ばれたオリゴペプチド類、ナイアシン類及びマルトール類からなる群より選ばれた１以上の有機化合物と亜鉛源とを含んでなる食品であって、該有機化合物と該亜鉛源により形成される亜鉛錯体が血糖降下作用を有する亜鉛錯体である該食品（但し、異なる２種の配位子を有する亜鉛錯体が含まれる場合を除く。また、有機化合物が２種以上のオリゴペプチドを含んでなるペプチド混合物である場合及びトリペプチド、ジペプチド、天然のアミノ酸の何れか２種以上を含む蛋白質分解生成物である場合を除く。）。
【請求項２】
亜鉛源が亜鉛の鉱酸塩又は亜鉛有機錯体である請求項１に記載の食品。
【請求項３】
亜鉛有機錯体がピコリン酸類、Ｌ−アミノ酸類、オリゴペプチド類、ナイアシン類、マルトール類から成る群より選ばれた化合物を配位子として有する亜鉛有機錯体である請求項１又は２に記載の食品。
【請求項４】
ピコリン酸類が、ピコリン酸、３−及び６−メチル−ピコリン酸、３−、４−及び６−ハロゲノ−ピコリン酸、及びそれらのアミドからなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物である請求項１〜３の何れかに記載の食品。
【請求項５】
Ｌ−アミノ酸類が、スレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、プロリン、アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、アラニン、リジン、セリン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、システイン、トリプトファン、ヒスチジン及びそれらのアミドからなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物である請求項１〜４の何れかに記載の食品。
【請求項６】
オリゴペプチド類が、アスパルテーム（Ｌ−アスパラギル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル）又はグリシル−Ｎ，Ｎ’−エチレン−Ｌ-アラニル−Ｌ-アラニンエチルエステルである請求項１〜５の何れかに記載の食品。
【請求項７】
ナイアシン類が、ニコチンアミド、ニコチン酸又はそれらの混合物である請求項１〜６の何れかに記載の食品。
【請求項８】
マルトール類が、マルトール、エチルマルトール又はそれらの混合物である請求項１〜７の何れかに記載の食品。
【請求項９】
更に、他の食品類、食品添加物類、ビタミン類又は／及びミネラル類を含んでなる請求項１〜８の何れかに記載の食品。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、亜鉛を有効成分として含有する、血糖降下作用を有する健康食品、健康補助食品、栄養食品、栄養補助食品、及び保健機能食品（特定保健用食品及び栄養機能食品）等の食品に関する。
背景技術
１型（インスリン依存型）糖尿病は、インスリンの皮下注射に頼るしか治療方法がないのが現状であり、インスリンに代わりうる経口投与できる予防薬、治療薬、健康補助食品、及び保健機能食品（特定保健用食品及び栄養機能食品）等の開発が望まれる。また、ストレス、肥満、運動不足、老化などに由来する２型（インスリン非依存型）糖尿病には、幾つかの治療薬が開発され臨床的に用いられているが、万能のものはなく、しばしば副作用の問題も生じている。これに対し、そのような健康補助食品として、硫酸バナジルやビスピコリン酸／バナジル錯体がすでにアメリカで市販されている。
一方、バナジウムより毒性の低いことが知られている亜鉛（II）イオンは、１９８０年頃からインスリン様活性をもつことが知られている［L. Coulston and P. Dandona, ”Insulin-like effects of Zn2+ on adipocytes”, Diabetes, 29, 665-7(1980); J. M. May and C. S. Contoreggi, ”The mechanism of the insulin-like effects of ionic zinc”, J. Biol. Chem., 257, 4362-8(1982) ; A. Shisheva, D. Gefel and Y. Shechter, ”Insulinlike effects of zinc ion in vitro and in vivo”(Zn2+ is the first agent other than vanadate that on oral administration is able to restore tissue ability to metabolism glucose), Diabetes, 41, 982-8(1992)等］。
他方、ビール酵母や海草抽出物に含まれた亜鉛が、健康補助食品として日本でも市販されている。また、亜鉛錯体に関しては、先に、本発明者らが特許出願した特願２０００−１４５８４９号（国際出願ＰＣＴ／ＪＰ００／０７９９１）「亜鉛(II)有機錯体からなる血糖降下剤」及び特願２００１−２４５３２号「血糖降下剤」、並びに３つの論文［Y. Yoshikawa, E. Ueda, K. kawabe, H. Miyake, H. Sakurai, and Y. Kojima, ”New insulin-mimetic zinc(II) complexes; Bis-maltolato zinc(II) and bis-2-hydroxypyridine-N-oxide zinc(II) with Zn(O4) coordination mode”, Chem. Lett., 2000, 874、Y. Yoshikawa, E. Ueda, H. Miyake, H. Sakurai, and Y. Kojima, ”Development of zinc(II) complexes with blood glucose normalizing effect (血糖降下作用を有する亜鉛(II)錯体の開発研究)”、Biomed Res Trace Elemects, 11, 349-350 (2000)、及びY.Yoshikawa、E.Ueda、H.Miyake、H.Sakurai、and Y.Kojima、”Insulinomimetic bis(maltolato)zinc(II)complex: Blood glucose normaliziong effect in KK-Ay mice with type 2 diabetes mellitus”、Biochem.Biophys.Res.Commun.,281,1190-1193(2001)］がある。
発明の開示
本発明は、低毒性で、且つインスリン様活性の高い亜鉛組成物を含んでなる健康（補助）食品、栄養（補助）食品、及び健康機能食品（特定保健用食品及び栄養機能食品）等の食品を提供することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
第１図は、マルトール及びビス（マルトール）／亜鉛錯体を含む飼料を投与したＫＫ−Ａyマウス（▲）及びこれら亜鉛源等を含まない飼料（コントロール）を投与したＫＫ−Ａyマウス（×）の体重変化（上段）及び血糖値の変化（下段）を示す。
第２図は、Ｌ−スレオニン及びビス（Ｌ-スレオニン）／亜鉛錯体を含む飼料を投与したＫＫ−Ａyマウス（●）及びこれら亜鉛源等を含まない飼料（コントロール）を投与したＫＫ−Ａyマウス（×）の体重変化（上段）及び血糖値の変化（下段）を示す。
第３図は、６−メチル−ピコリン酸及びビス（６−メチル−ピコリン酸）／亜鉛錯体を含む飼料を投与したＫＫ−Ａyマウス（■）及びこれら亜鉛源等を含まない飼料（コントロール）を投与したＫＫ−Ａyマウス（×）の体重変化（上段）及び血糖値の変化（下段）を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物と亜鉛源とを含んでなる食品に関する。
本発明で用いられる、亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物としては、例えば、ピコリン酸類、Ｌ−アミノ酸類、オリゴペプチド類、ナイアシン類、マルトール類等が好ましいものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ピコリン酸類の具体例としては、例えば、ピコリン酸、３−及び６−メチル−ピコリン酸、３−、４−及び６−ハロゲノ−ピコリン酸、及びそれらのアミドからなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物が挙げられる。
なお、上記ピコリン酸類は、生体内におけるトリプトファンの代謝生成物であるピコリン酸とその誘導体である。
Ｌ−アミノ酸類の具体例としては、例えば、スレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グリシン、プロリン、アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、アラニン、リジン、セリン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、システイン、トリプトファン、ヒスチジンの基本アミノ酸及びそれらのアミドからなる群より選ばれた１種又は２種以上の化合物が挙げられる。
なお、上記Ｌ−アミノ酸類は、これらの混合物がスポーツ、美容、健康の栄養補助食品として既に市販されている。
オリゴペプチド類としては、例えば、ジペプチド類又はその誘導体及びトリペプチド類又はその誘導体からなる群から選ばれた１種又は２種以上の化合物が挙げられる。
オリゴペプチド類の具体例としては、例えば、アスパルテーム（Ｌ−アスパラギン−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル）、グリシン−Ｎ，Ｎ’−エチレン−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンエチルエステル等が挙げられる。
上記アスパルテームは、糖尿病患者など砂糖の摂取を控える必要のあるヒトの甘味料としてすでに市販されている。
ナイアシン類の具体例としては、例えば、ニコチンアミド、ニコチン酸又はそれらの混合物等が挙げられる。
上記ナイアシン類は、生体内におけるトリプトファンの代謝生成物であるニコチン酸、ニコチンアミド、及びその誘導体である。
マルトール類の具体例としては、例えば、マルトール、エチルマルトール又はそれらの混合物等が挙げられる。
上記マルトール類は、食品添加物であるマルトール及びその誘導体である。
これら本発明に係る、亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物としては、特に天然物由来のものがより好ましい。
本発明で用いられる亜鉛源としては、ヒト及び／又は他の動物への投与に好適な亜鉛源であればどのようなものでもよいが、例えば、亜鉛の鉱酸塩や亜鉛有機錯体等が好ましいものとして挙げられる。
亜鉛の鉱酸塩としては、例えば、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛等が挙げられる。なお、亜鉛源として亜鉛の鉱酸塩を使用した場合には、ｐＨ調整剤として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等の塩基性水溶液や、例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等の緩衝液を併用することが好ましい。
亜鉛有機錯体としては、例えば、ピコリン酸類、Ｌ−アミノ酸類、オリゴペプチド類、ナイアシン類、マルトール類から成る群より選ばれた化合物を配位子として有する亜鉛有機錯体が好ましいものとして挙げられる。
これら配位子となる化合物の具体例としては、上で述べた、亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物における該当する化合物の具体例と同じものが挙げられる。
亜鉛源としては、他に、例えばビール酵母等の亜鉛含有酵母等も使用可能である。
本発明に係る食品は、更に、他の食品類、食品添加物類、ビタミン類又は／及びミネラル類を含んでいてもよい。
これら他の食品類、食品添加物類、ビタミン類、ミネラル類等に関しては、通常、医薬品、食品等の分野において用いられているもの、或いは将来的にその可能性があるものであれば何れのものでもよいが、本発明にかかる食品は、本来的に、血糖降下作用を有する健康食品、健康補助食品、栄養食品、栄養補助食品、及び保健機能食品（特定保健用食品及び栄養機能食品）等の食品であることからして、その作用を阻害するような食品類、食品添加物類、ビタミン類、ミネラル類等の併用は当然のことながら好ましくはない。
本発明にかかる食品の形状は、粉末状、顆粒状、錠剤型、カプセル、液状、ゲル状、その他何れの形状のものでもよい。
また、上記形状の如何に拘わらず既存の食品（飲食物）に、本発明に係る、亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物と亜鉛源とを含有させた飲食物は全て本発明の食品に該当する。
そのような飲食物の例としては、例えば、清涼飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料などの飲料（これらの飲料を調整する為の濃縮原液及び／又は調整粉末を含む）；アイスクリーム、シャーベットなどの冷菓；そば、うどん、パン、餅、餃子の皮など、穀物の加工品；飴、キャンディー、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、クッキー、クラッカー、ゼリー、ジャムなど、菓子類；かまぼこ、はんぺん、ハム、ソーセージなど、水産、畜産加工食品；加工乳、チーズ、バターなど、乳製品；マーガリン、ラード、マヨネーズなど、油脂および油脂加工食品；醤油、ソース、味噌、ポン酢、昆布だし、スープの素など、調味料；各種惣菜類；漬物類；その他の各種形態の栄養および健康補助食品などが挙げられるが、勿論これらに限定されるものではない。
本発明に係る、亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物と亜鉛源とを含んでなる食品は、糖尿病患者等の血糖値を正常化し、耐糖能障害、糖尿病（II型糖尿病など）、インスリン抵抗性症候群（インスリン受容体異常症など）、多嚢胞性卵巣症候群、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患（狭心症、心不全など）、高血糖症、高血圧症、狭心症、肺高血圧、鬱血性心不全、糖尿病合併症（例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症など）、或いは、味覚障害などの予防や治療に効果のある健康（補助）食品、及び保健機能食品（特定保健用食品及び栄養機能食品）として大いに期待されるものである。
また、本発明に係る食品は、インシュリンを活性化し、血糖正常化作用を有する栄養（補助）食品としても大いに期待される。
実施例
以下に実施例、試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これら実施例、試験例により何ら限定されるものではない。
実施例１
亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物としてマルトールを使用し、亜鉛源としてビス（マルトール）／亜鉛錯体を用いて、大量投与（食餌量）に係わる餌を下記の処方により調製した。
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上記処方により調製した飼料１を２型糖尿病モデル動物であるＫＫ−Ａyマウス（生後８週齢）に長期間連続大量投与（５ｇ／ｄａｙ）した。
血糖値及び体重の変化を第１図に示す。
実施例２
飼料Iのマルトール及びビス（マルトール）／亜鉛錯体の代わりに、Ｌ-スレオニン及びビス（Ｌ-スレオニン）／亜鉛錯体を用いて、飼料Iと同様にして飼料IIを調製し、実施例１と同様にしてＫＫ−Ａyマウス（生後８週齢）に長期間連続大量投与（５ｇ／ｄａｙ）した。
血糖値及び体重の変化を第２図に示す。
実施例３
飼料Iのマルトール及びビス（マルトール）／亜鉛錯体の代わりに、６−メチル−ピコリン酸及びビス（６−メチル−ピコリン酸）／亜鉛錯体を用いて、飼料Iと同様にして飼料IIIを調製し、実施例１と同様にしてＫＫ−Ａyマウス（生後８週齢）に長期間連続大量投与（５ｇ／ｄａｙ）した。
血糖値及び体重の変化を第３図に示す。
第１図〜第３図から明らかなように、亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物と亜鉛源とを含んでなる本発明の食品を投与した場合には、投与後４０〜５０日目位になると、コントロール（亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物及び亜鉛源を含まない飼料を与えた場合）と比べて、明らかに血糖値の低下が認められる。
また、本発明の食品を投与した場合には、大量投与にも拘わらず、投与後、４０〜６０日目位になると、体重調整が行われていることが判る。
なお、上記飼料Ｉ、飼料II及び飼料IIIは、何れも日本クレア株式会社で処方され調製されたものを使用した。
実施例４
バター１００ｇ、砂糖３０ｇ、小麦粉２００ｇ、重曹０.５〜５ｇ、Ｌ-アミノ酸混合物２０ｇ（バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン及びアルギニン各４ｇづつ）及びビス（Ｌ-スレオニン）／亜鉛錯体２ｇの混合物に水３０ｇを混合し、加熱・焼成してソフトクッキーを製造した。
実施例５
実施例４におけるＬ-アミノ酸混合物２０ｇ及びビス（Ｌ-スレオニン）／亜鉛錯体２ｇの代わりに、Ｌ-アミノ酸混合物（バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン及びアルギニンの等量混合物）０〜５０ｇ及びビス（Ｌ-スレオニン）／亜鉛錯体０．５〜５ｇ、並びにＤＨＡを含む魚油１〜２０ｇを加えて、実施例４と同様にしてソフトクッキーを各種製造した。
実施例６
Ｌ-アミノ酸混合物（バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン及びアルギニンの等量混合物）１〜５０ｇ及び塩化亜鉛０．２〜５ｇにｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）、甘味料及び粉末ジュースの素を加えてジュース類を各種製造した。
試験例１  急性毒性試験
ＧＬＰ適用外で、急性毒性試験を、マルトール、ピコリン酸、ピコリンアミド、６−メチル−ピコリン酸、Ｌ−スレオニン及びＬ−バリンの亜鉛錯体について行った。
ピコリン酸、６−メチル−ピコリン酸及びＬ−バリンの亜鉛錯体については、ラットの雄及び雌２０００ｍｇ／ｋｇ投与群の２、８及び１５日後において、一般状態及び剖検では、溶媒対照群の雌雄と特記すべき変化は認められなかったことから、これら３つの錯体のＬＤ50値は、雌雄とも２０００ｍｇ／ｋｇ（限度投与量）以上と結論された。
同様に行った試験で、マルトール、Ｌ−スレオニン及びピコリンアミドのＬＤ50は、雄の場合が、それぞれ１６７６．１、１１０８．０及び１２９３．９ｍｇ／ｋｇ、雌の場合が、それぞれ１５８９．２、１３０４．７及び１２１２．５ｍｇ／ｋｇであった。
試験例２  変異原性試験
微生物を用いる変異原性（エームス）試験として、ネズミチフス菌ＴＡ１００、ＴＡ１５３５，ＴＡ９８，ＴＡ１５３７及び大腸菌ＷＰ２uvrAを使用して、マルトール、ピコリン酸、ピコリンアミド、６−メチル−ピコリン酸、Ｌ−スレオニン、及びＬ−バリン亜鉛錯体の突然変異誘発能の有無を検索した。
ピコリンアミド、６−メチル−ピコリン酸、Ｌ−スレオニン、及びＬ−バリンの亜鉛錯体は、いずれの菌株においても溶媒対照と比較して、突然変異誘発能を有さないと判定された。
マルトール及びピコリン酸の亜鉛錯体は、それぞれＴＡ１５３５及びＴＡ９８、ＴＡ１５３７菌株において高い濃度では生育阻害が認められたが、試験条件下では非常に弱い陽性と判断された。但し、マルトール及びピコリン酸自体、高い濃度では生育阻害が認められるが、マルトールは食品添加物として認められており、また、実際に食品添加物として使用されているものであり、他方、ピコリン酸は、生体内におけるトリプトファンの代謝生成物であることから生体内に投与しても問題はないと判断された。
産業上の利用可能性
本発明は、低毒性で、かつインスリン様活性の高い亜鉛組成物を含んでなる健康（補助）食品、栄養（補助）食品、及び保健機能食品（特定保健用食品及び栄養機能食品）等の食品を提供するものであり、本発明に係る食品は、インスリン様活性が高く、且つ血糖降下作用を有することから、耐糖能障害、糖尿病（２型糖尿病など）、インスリン抵抗性症候群（インスリン受容体異常症など）等のインスリンや血糖値が関与する疾病の予防や治療に効果のある健康（補助）食品、栄養（補助）食品、及び保健機能食品（特定保健用食品及び栄養機能食品）として大いに期待されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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