(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タウリン0.5−３重量％、グルコース0.01−１重量％及び無機塩類を配合し、かつpHが5.5−8.0、浸透圧が250−450mOsmであり、レシチンの含有量0.03〜0.8重量％で構成されるリポソーム点眼液。
【請求項２】
タウリン0.5−３重量％、グルコース0.01−１重量％、無機塩類及びアスパラギン酸塩0.01−0.5重量％を配合し、かつpHが5.5−8.0、浸透圧が250−450mOsmであり、レシチンの含有量が0.03〜0.8重量％で構成されるリポソーム点眼液。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ドライアイの治療およびその症状の緩和に有用なリポソーム点眼液に関する。
背景技術
ドライアイ（乾き目、涙液減少）によって、乾燥感、熱感、疲れ目などの不快感や角膜損傷、角膜障害などが引き起こされる。従来ドライアイの治療においては、ホウ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどからなる人工涙液が用いられていた。また、第四級ベンジルアミンを含有するリポソーム組成物を用いることも提案されている（特表平２−501730号）。
しかし、従来の技術の場合、ドライアイによって生じる症状の緩和や治療に対する効果が充分ではなかった。
本発明の目的は、ドライアイによって生じる症状の緩和や治療効果に優れる点眼液を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、ある特定の組成物からなる点眼液が前記課題を達成できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、タウリン、グルコースおよび無機塩類を配合したリポソーム点眼液である。
本発明において、無機塩類とは、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムならびに必要に応じて塩化カルシウム、硫酸マグネシウムおよび炭酸水素ナトリウムからなる群より選ばれる１種または２種の無機塩を加えた混合物のことをいう。
また、タウリンの配合量は0.5〜３重量％であることが好ましい。タウリンの配合量が0.5重量％を下回るとドライアイの治療効果が弱くなり、３重量％を超えると高張となって眼に刺激となる。グルコースの配合量は0.01〜１重量％であることが好ましく,0.03〜0.2重量％であることがさらに好ましい。グルコースの配合量が0.01重量％を下回るとドライアイの治療効果が弱くなり、１重量％を超えると点眼液の使用感が悪くなる。
なお、本発明の効果を高めるうえで、最終的に調製したリポソーム点眼液のpHが5.5〜8.0でかつ浸透圧が250〜450mOsmとなるように各構成成分の配合量を調整することが好ましく、また、リポソーム点眼液の構成成分として、アスパラギン酸塩（例えばＬ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム）を配合することが好ましい。この際、アスパラギン酸塩の配合量は0.01〜0.5重量％であることが好ましく、0.03〜0.2重量％であることがさらに好ましい。
リポソームを構成させるためのレシチンの含有量は、点眼液を点眼した際に角膜表面で高い滞留性を有し、かつ点眼液保存時に凝集等が発生せず製剤的に安定な範囲である0.03〜0.8重量％であることが好ましく、0.05〜0.5重量％であることがさらに好ましい。
本発明のリポソーム点眼液は、通常用いられるリポソーム水懸濁液の調製法、例えば特開平５−4037号公報記載の調製法、あるいは特開平２−167218号公報記載の水和しやすいレシチンを用い、その他の成分と共に水に分散後整粒させる調製法等を用いて容易に調製することができる。
本発明においては、前記必須成分の他、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン、抗炎症剤（例えばグリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームなど）、抗ヒスタミン剤（例えば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリンなど）、各種ビタミン類［例えば活性型ビタミンB2（フラビンアデニンジヌクレオタイドナトリウム）、ビタミンB6（塩酸ピリドキシン）、ビタミンB12（シアノコバラミン）、ビタミンＡ酢酸エステル（酢酸レチノール）、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど］、アミノ酸（Ｌ−アスパラギン酸マグネシウムカリウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど）、清涼化剤（例えばメントール、ボルネオール、カンフル、ハッカ油など）、高分子添加剤（例えば多価アルコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、安定化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸塩など）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、ソルビン酸など）、サルファ剤などの点眼剤の調製に通常使用する各種成分や他の有効成分などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
産業上の利用可能性
本発明により、角膜表面での滞留性が高く、角膜損傷や角膜障害に対する修復効果が高い点眼液を提供することが可能になった。従って、本発明のリポソーム点眼液はドライアイによって生じる症状の緩和や治療に有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
（実施例１）
タウリン1000mg、グルコース100mg、水和しやすい水素添加大豆レシチン100mg、塩化ナトリウム40mg、塩化カリウム10mg、マンニトール3000mgをホモジナイザーを用いて滅菌精製水95mlに分散・乳化させた後、生成した懸濁液をポリカーボネートフィルター法を用いて整粒し、水酸化ナトリウムでpH7.4に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を100mlとし、リポソーム点眼液を調製した。このリポソーム点眼液の浸透圧は測定の結果、286mOsmであった。
（実施例２）
タウリン1000mgの代わりにタウリン3000mg、水和しやすい水素添加大豆レシチン100gmの代わりに水和しやすい水素添加大豆レシチン125mg、マンニトール3000mgの代わりにマンニトール860mgを用い、水酸化ナトリウムでpH8.0に調整した他は実施例１と同様にしてリポソーム点眼液を調製した。このリポソーム点眼液の浸透圧は測定の結果、330mOsmであった。
（実施例３）
タウリン1000mgの代わりにタウリン500mg、水和しやすい水素添加大豆レシチン100mgの代わりに水和しやすい水素添加大豆レシチン150mgを用い、水酸化ナトリウムでpH6.0に調整した他は実施例１と同様にしてリポソーム点眼液を調製した。このリポソーム点眼液の浸透圧は測定の結果、255mOsmであった。
（実施例４）
塩化ナトリウム40mgの代わりに塩化ナトリウム30mg、マンニトール3000mgの代わりにマンニトール2900mgを用い、さらに炭酸水素ナトリウム50mgを加えた他は実施例１と同様にしてリポソーム点眼液を調製した。このリポソーム点眼液の浸透圧は測定の結果、286mOsmであった。
（実施例５）
塩化ナトリウム40mgの代わりに塩化ナトリウム30mg、マンニトール3000mgの代わりにマンニトール2900mgを用い、さらにアスパラギン酸マグネシウム・カリウム100mgを加えた他は実施例１と同様にしてリポソーム点眼液を調製した。このリポソーム点眼液の浸透圧は測定の結果、286mOsmであった。
（実施例６）
塩化ナトリウム40mgの代わりに塩化ナトリウム30mg、マンニトール3000mgの代わりにマンニトール2950mgを用い、さらにアスパラギン酸マグネシウム・カリウム40mg、炭酸水素ナトリウム10mgおよびホウ砂10mgを加えた他は実施例１と同様にしてリポソーム点眼液を調製した。このリポソーム点眼液の浸透圧は測定の結果、286mOsmであった。
（実施例７）
タウリン1000mg、グルコース100mg、塩化ナトリウム23mg、塩化カリウム8mg、マンニトール3000mg、［3H］イヌリン（0.25mCi）を滅菌精製水90mlに溶解した液に、リポソーム構成用の水和しやすい水素添加大豆レシチン125mgを加え、ホモジナイザーを用いて分散・乳化後、生成した懸濁液をポリカーボネートフィルター法を用いて整粒し、水酸化ナトリウムでpH7.4に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を100mlとし、リポソーム点眼液を調製した。このリポソーム点眼液の浸透圧は測定の結果、286mOsmであった。
（実施例８）
タウリン1000mg、グルコース100mg、塩化ナトリウム23mg、塩化カリウム8mg、マンニトール3000mgを滅菌精製水90mlに溶解した液に、リポソーム構成用の水和しやすい水素添加大豆レシチン125mgを加え、ホモジナイザーを用いて分散・乳化後、生成した懸濁液をポリカーボネートフィルター法を用いて整粒し、水酸化ナトリウムでpH7.4に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を100mlとし、リポソーム点眼液を調製した。このリポソーム点眼液の浸透圧は測定の結果、286mOsmであった。
（比較例１）
塩化ナトリウム750mg、塩化カリウム90mg、［3H］−イヌリン（0.25mCi）を滅菌精製水90mlに溶解後、水酸化ナトリウムでpH7.4に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を100mlとし、人工涙液型点眼液を調製した。この点眼液の浸透圧は測定の結果、286mOsmであった。
（比較例２）
タウリン1000mg、塩化ナトリウム23mg、塩化カリウム8gm、マンニトール3000mgを滅菌精製水90mlに溶解し、水酸化ナトリウムでpH7.4に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を100mlとし、点眼液を調製した。この点眼液の浸透圧は測定の結果、286mOsmであった。
（試験例１）
日本白色ウサギ（雄，体重3.2〜4.2kg,12〜16週齢）を１群４〜６匹として用いた。試験前に、眼に異常のないことを確認した後、右眼に実施例７で調製した点眼液250μｌを、左眼に比較例１で調製した点眼液250μｌを点眼し、点眼５分後、15分後及び30分後に角膜を摘出して角膜上に滞留している放射活性を測定した。その結果、実施例７で調製した点眼液は比較例１で調製した点眼液よりも有意に角膜上に滞留していた（表１）。
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（試験例２）
日本白色ウサギ（雄，体重3.0〜3.2kg,10〜12週齢）を７匹用いた。試験前に、眼に異常のないことを確認した後、両眼をｎ−ヘプタノールを浸透させた直径6.0mmの吸着紙を角膜中央部に１分間貼付し、角膜上皮を剥離した。その直後より、右眼に実施例８で調製した点眼液、左眼に比較例２で調製した点眼液をそれぞれ100μｌずつ１日４回、５日間継続点眼した。評価は、角膜上皮が修復していない部位を１％メチレンブルー溶液で染色し、角膜上皮未修復部の幅（最長）を測定した。
その結果、実施例８で調製した点眼液は比較例２に調製した点眼液よりも早期に角膜の修復効果があった（図１）。
【図面の簡単な説明】
図１
角膜損傷修復の度合を表すグラフで、縦軸は損傷した角膜の幅（mm）を、横軸は日数を示す。
【図１】
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