(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生ローヤルゼリーと安定化剤とを含み、且つガラス製保存容器もしくはガラスをライニングした保存容器に封入された組成物を、経口投与に際し、腸溶性の被覆組成物でコートされたカプセルに充填、封入し、投与することを特徴とする、用時調整型のローヤルゼリー製剤。
【請求項２】
安定化剤が、クエン酸、エデト酸、リンゴ酸、コハク酸及びこれらの塩、アスコルビン酸とその誘導体、トコフェロールとその誘導体から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１に記載のローヤルゼリー製剤。
【請求項３】
生ローヤルゼリーを含む組成物が、４０℃以下で且つ金属との接触しない条件で調整されていることを特徴とする、請求項１又は２に記載のローヤルゼリー製剤。
【請求項４】
被覆組成物が、次に示す腸溶性の被膜形成剤から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載のローヤルゼリー製剤。
（腸溶性の被膜形成剤）ゼラチン、ゼイン、シェラック、「オイドラギット」、ヒドロキシプロピルメチルセロースカプリレート
【請求項５】
被覆組成物の重量が、カプセルの重量に対して、５０〜３００重量％であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載のローヤルゼリー製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ローヤルゼリー製剤に関し、更に詳細には、用時調整により、有効性を向上させたローヤルゼリー製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ローヤルゼリーは古くより、滋養強壮の目的で食品として供されてきている。このものの有効成分は、これまではデセン酸であると言われてきた。しかしながら、デセン酸の量が維持されていても経時的にその薬理効果が失われてゆくことが知られるようになり、デセン酸よりもローヤルゼリーの薬理効果に寄与の大きい有効物質が存在することが推定されてきていた。本発明者らは、本願発明に先立ち、かかるデセン酸以外のローヤルゼリー中の有効物質を探索し、５７キロダルトンの糖タンパク質を発見するに至った。この経緯については、特開２００１−２９０３９号、特開２００１−６１４１８号、特開２０００−１９９７５３号等に記載されている。これらの発明より抽出された課題は、かかる５７キロダルトンの糖タンパクを安定化させることがローヤルゼリーの有効性を保つ手段であり、如何にこの糖タンパクを安定化することである。本発明者らは、この課題について鋭意研究を重ねた結果、かかる糖タンパクがプロテアーゼ、中でも金属プロテアーゼによって容易に分解されうることを見出している。即ち、かかるプロテアーゼ活性を抑制した製剤を作成することが、安定なローヤルゼリー製剤を提供する手段であることを認識するに至っている。
【０００３】
一方、ローヤルゼリーを含有する経口投与用の製剤であって、１）腸溶性の被覆組成物でコートされたカプセルと２）ローヤルゼリーを含む組成物とを構成要素として含み、経口投与に際し、ローヤルゼリーを含む組成物を当該コートされたカプセルに充填、封入し、投与する形態のローヤルゼリー製剤は知られていないし、この様なローヤルゼリー製剤が、有効成分である５７キロダルトンの糖タンパク質を安定化し、ローヤルゼリーの有効性を長期間維持できることも全く知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、有効成分が安定に維持されるローヤルゼリー製剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題の解決手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、有効成分が安定に維持されるローヤルゼリー製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、ローヤルゼリーを含有する経口投与用の製剤であって、１）腸溶性の被覆組成物でコートされたカプセルと２）ローヤルゼリーを含む組成物とを構成要素として含み、経口投与に際し、ローヤルゼリーを含む組成物を当該コートされたカプセルに充填、封入し、投与する形態のローヤルゼリー製剤がその様な特性を備えていることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）ローヤルゼリーを含有する経口投与用の製剤であって、１）腸溶性の被覆組成物でコートされたカプセルと２）ローヤルゼリーを含む組成物とを構成要素として含み、経口投与に際し、ローヤルゼリーを含む組成物を当該コートされたカプセルに充填、封入し、投与することを特徴とする、ローヤルゼリー製剤。
（２）被覆組成物が、次に示す腸溶性の被膜形成剤から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、（１）に記載のローヤルゼリー製剤。
（腸溶性の被膜形成剤）ゼラチン、ゼイン、シェラック、「オイドラギット」、ヒドロキシプロピルメチルセロースカプリレート
（３）被覆組成物がクエン酸トリエチル又は（カプリル酸／カプリン酸）モノグリセライドを含有することを特徴とする、（１）又は（２）に記載のローヤルゼリー製剤。
（４）被覆組成物の重量が、カプセルの重量に対して、５０〜３００重量％であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載のローヤルゼリー製剤。
（５）ローヤルゼリーを含む組成物に、クエン酸、エデト酸、リンゴ酸、コハク酸及びこれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載のローヤルゼリー製剤。
（６）ローヤルゼリーを含む組成物が、４０℃以下で且つ金属と接触しない条件で調製されていることを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載のローヤルゼリー製剤。
以下、本発明について更に詳細に説明を加える。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明のローヤルゼリー製剤は、ローヤルゼリーを含有する経口投与用の製剤であって、１）腸溶性の被覆組成物でコートされたカプセルと２）ローヤルゼリーを含む組成物とを構成要素として含み、経口投与に際し、ローヤルゼリーを含む組成物を当該コートされたカプセルに充填、封入し、投与することを特徴とする。ここで、腸溶性の被覆組成物としては、通常食品或いは医薬品で使用されているものであれば、特段の限定無く使用することが出来、例えば、ゼイン、シェラック、ゼラチン等の天然の腸溶性の高分子、「オイドラギット」（レーム社製）に代表されるアクリル系の腸溶性の被膜形成剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプリレートなどが好ましく例示できる。中でもゼイン及び／又はシェラックが特に好ましい。又、カプセルとしては通常医薬品などの分野で使用されている水溶性のものであれば特段の限定無く使用でき、使用形態としては、２つの部分に分かれた密封されていない形態が好ましく例示できる。本発明のローヤルゼリー製剤では、２つのパーツに分かれたカプセルの外側に向いた面に腸溶性の被覆剤を被覆を施した形態を取ることが好ましい。この時、被覆剤（被膜形成剤のみで、可塑剤を含まず）とカプセルの量比は、重量で１：１〜１０：１であることが好ましく、より好ましくは、３：２〜５：１である。これは被覆剤の量が少なすぎると、胃酸などの消化液の侵入を防げず、ローヤルゼリー中の有効成分の分解が防げない場合があり、多すぎると放出性が阻害され、生体利用率が低くなる場合があるからである。この様な量比を守る限りに於いて、被膜
形成剤は１種のみでも、２種以上を組み合わせても適用することができる。この様な被覆に於いては、可塑剤を含有することが好ましく、可塑剤としてはクエン酸トリエチルや中鎖脂肪酸モノグリセライド、具体的にはカプリン酸モノグリセライドやカプリル酸モノグリセライドが好ましく例示できる。これらの可塑剤の量は、被膜形成剤の総量に対して１〜２０重量％が好ましく、２〜１５重量％が更に好ましい。可塑剤が多すぎると、消化液からの防護ができない場合があり、少なすぎると亀裂などが被膜に生じる場合があるからである。この様に、カプセルに腸溶性の被膜を施す方法としては、例えば、カプセル剤の半面だけが浸漬するように被膜形成剤と可塑剤を含む溶剤溶液にカプセルのパーツを１回から数回浸漬、乾燥する方法が好ましく例示できる。この様な浸漬には含水エタノールを溶剤として用いることが好ましい。含水エタノールのエタノール濃度は７０〜９０重量％が好ましく例示できる。エタノール濃度が低いとカプセルのパーツが部分的に溶解し、その機能を損なう場合があり、濃いと被膜にムラができたり、被膜が厚くなりすぎたりするためである。この様な被膜の形成は筆などの用具を用いた塗布や、噴霧による塗布などでも行うことができる。最も好ましい塗布の形態は、カプセルのパーツの内側に密着する用具を作成し、内側を密着させて用具ごと浸漬させる方法である。
【０００７】
前記カプセルに内包するローヤルゼリー製剤は、生ローヤルゼリー乃至は生ローヤルゼリー製剤に安定化のための成分を加えたものが好ましい。安定化のための成分としては、クエン酸及び／又はその生理的に許容される塩、リンゴ酸及び／又はその生理的に許容される塩、コハク酸及び／又はその生理的に許容される塩、エデト酸及び／又はその生理的に許容される塩、アスコルビン酸とその誘導体、トコフェロールとその誘導体などが好ましく例示できる。塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定無く、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。特に、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、エデト酸及びその塩から選ばれる１種乃至は２種以上が好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、ローヤルゼリーに対して０．０１〜２０重量％が好ましい。又、この様なローヤルゼリーを含む組成物を作成するのに用いるローヤルゼリーとしては、採取後４０℃以上の条件下に置かれていないものであることが好ましく、更には、かかる温度で金属と接触していないことが好ましい。これはローヤルゼリー中の有効性の大きな部分を担う有効成分である５７キロダルトンの糖タンパク質が金属プロテアーゼによって速やかに分解される為である。この為には採取後の保存容器、混合などの製造を行うための混合機などにガラスなどをライニングしたものを用いるのが好ましい。
【０００８】
本発明のローヤルゼリー製剤は、前記ローヤルゼリーを含有する組成物１０〜５００ｍｇを用時に前記被覆されたカプセルに充填した後、密封し服用することを特徴とする。この様に用時に調整することにより、予め、カプセル剤に内包させ、しかる後に腸溶性の被覆を施した場合より、有効成分であるローヤルゼリーを安定に保持させることができる。これにより、投与後の生体利用性を向上させることができる。
【０００９】
【実施例】
以下に、本発明について、実施例を挙げて本発明を挙げて更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１０】
＜実施例１＞
次に示す、処方の浸漬液を作成し、カプセルのパーツに浸漬、乾燥の工程での処理を３回行い、本発明のローヤルゼリー製剤用のカプセルパーツとした。被膜はカプセルに対して３２重量％であった。これに下記に示す処方の予め５７キロダルトンの糖タンパク質量をＨＰＬＣによって定量しておいた、ローヤルゼリー組成物を１００ｍｇ充填し、２つのカプセルパーツをあわせて密封し、本発明のローヤルゼリー製剤とした。このものを局方の人工胃液（３７℃）に１時間浸漬した後、カプセルを開き、ローヤルゼリー組成物中の５７キロダルトンの糖タンパク質の含有量を再度測定した。当初の糖タンパク質の含有量でこの値を除し、１００を乗じて有効成分維持率を算出した。同時に、予めローヤルゼリー製剤を充填し、前記浸漬液で浸漬、乾燥の工程での処理を３回行って作成した比較例１のローヤルゼリー製剤についても同様の人工胃液処理を行い、有効成分維持率を調べた。結果を表１に示す。これより、本発明のローヤルゼリー製剤は有効成分の維持に優れることが判る。従って、生体利用性も高いことが判る。尚、用いた生ローヤルゼリーは採取後７２時間のもので、採取後直ちにー２０℃で保存したものである。ローヤルゼリー製剤の混合はガラスのビーカーで２０℃で行った。（浸漬液）
シェラック                          ２０      重量部
クエン酸トリエチル                    ２      重量部
エタノール                          ７８      重量部
（ローヤルゼリー組成物）
生ローヤルゼリー                    ９８      重量部
クエン酸２ナトリウム                  ２      重量部
【００１１】
【表１】
0003665616.tif 000002
【００１２】
＜実施例２＞
クエン酸２ナトリウムをエデト酸２ナトリウムに置換して同様の検討を行った。ここでも同様の結果が得られた。比較例２は比較例１と同様充填後被覆作業を行ったものである。
（浸漬液）
シェラック                          ２０      重量部
クエン酸トリエチル                    ２      重量部
エタノール                          ７８      重量部
（ローヤルゼリー組成物）
生ローヤルゼリー                    ９８      重量部
エデト酸２ナトリウム                  ２      重量部
【００１３】
【表２】
0003665616.tif 000003
【００１４】
＜実施例３＞
被膜形成剤をゼインに代えて同様に検討を行った。被膜形成剤の重量は２７重量％であった。結果はシェラックと同様であった。
（浸漬液）
ゼイン                              ２０      重量部
クエン酸トリエチル                    ２      重量部
８０％エタノール                    ７８      重量部
（ローヤルゼリー組成物）
生ローヤルゼリー                    ９８      重量部
クエン酸２ナトリウム                  ２      重量部
【００１５】
【表３】
0003665616.tif 000004
【００１６】
＜実施例４＞
実施例１のローヤルゼリー製剤の処方を用いて、クエン酸２ナトリウムの混合過程のみを４５℃で行い本発明のローヤルゼリー製剤４を得た。このものの人工胃液３７℃１時間処理に於ける、５７キロダルトンの糖タンパク質の維持率は９２％であり、全行程を通して４０℃以下の処理で製造することが好ましいことが判った。
【００１７】
＜実施例５＞
実施例１のローヤルゼリー製剤の処方を用いて、クエン酸２ナトリウムの混合過程のみを２０℃で、ステンレスビーカー中で行い本発明のローヤルゼリー製剤５を得た。このものの人工胃液３７℃１時間処理に於ける、５７キロダルトンの糖タンパク質の維持率は８９％であり、全行程を通して金属と非接触条件で製造することが好ましいことが判った。
【００１８】
【発明の効果】
本発明によれば、有効成分が安定に維持されるローヤルゼリー製剤を提供することができる。