(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、もしくは
ｌ-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、誘導型一酸化窒素合成酵素由来一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用および／またはＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカインの産生抑制作用を有し、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防治療薬として有用な新規シクロアルケン誘導体、その製造法および用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一酸化窒素（ＮＯ）は、哺乳動物の生体内で生理的な活性、例えば、脈管系では血管拡張因子として［ファーマコロジカル レビュー（Pharmacol. Rev.）第43巻、109-142頁（1991）］、白血球系では殺腫瘍細胞殺菌作用を示す因子として［カレント オピニオン イン イムノロジー（Curr.Opin. Immunol.）第3巻、65-70頁（1991）］、神経系では神経伝達因子として［ニューロン（Neuron）第8巻、3-11頁（1992）］など、種々の役割を担っていることが報告されている。基本的には、ＮＯはＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によりＬ-アルギニンから生成され、現在のところ、遺伝子的に神経型ＮＯＳ、血管内皮型ＮＯＳ、誘導型（inducible）ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）の３種のアイソフォームの存在が明らかにされており［セル（Cell）第70巻、705-707頁（1992）］、その存在様式から後者のｉＮＯＳに対比して前２者は構成型（constitutive）ＮＯＳ（ｃＮＯＳ）とも呼称される。
【０００３】
ｃＮＯＳは血管内皮細胞内、神経細胞内に存在し、カルシウム・カルモジュリン依存性で、各種レセプター刺激により活性化されて、少量のＮＯを産生し、上述の生理的調節作用を担っているといわれている。一方、ｉＮＯＳは各種サイトカインや細菌性リポ多糖類（LPS）などにより、マクロファージ、好中球などで誘導され、大量のＮＯを持続的に産生するため、上述の生理的な活性のみならず、産生局所で細胞および組織に傷害的に作用することが指摘されている［イムノロジカル トディ（Immunol. Today）第13巻、157-160頁（1992）］。ｉＮＯＳを発現する細胞・組織としては、前記細胞のほか、肝細胞、クッパー細胞、グリア細胞、血管平滑筋細胞、血管内皮細胞、心筋内膜、心筋細胞、メサンギウム細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、膵臓β細胞、破骨細胞などが知られており［フェデレーション オブ アメリカン ソサイアティー フォー エクスペリメンタル バイオロジー ジャーナル（FASEB J.）第6巻、 3051-3064頁（1992）、アーカイブス オブサージェリー（Arch Surg.）第128巻、 396-401頁（1993）、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー （J. Biol. Chem.）第44巻、27580-27588頁（1994）、ジャーナル オブ セルラー バイオケミストリー（J. Cell. Biochem.）第57巻、399-408頁（1995）］、これら細胞・組織で産生されたＮＯが多くの疾患や病態に関与することが報告されている。したがって、ｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生を抑制する物質は、例えば、動脈硬化症、心筋炎、心筋症、脳虚血性障害、アルツハイマー病、多発性硬化症、セプティックショック、慢性関節リウマチ、変形性関節症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、移植片拒絶反応または疼痛など、種々の疾患の予防薬・治療薬として有効であるとが考えられている。このような観点から、 これまでにｉＮＯＳを阻害する化合物としてL-アルギニンアナログ［ファーマコロジカル レビュー (Pharmacol. Rev.) 第43巻、 109-142頁(1991)］、アミノグアニジン［ブリティシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Br. J. Pharmacol.）第110巻、 963-968頁（1993）］、S-エチルイソチオウレア［ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J. Biol. Chem.）第43巻、26669-26676頁（1994）］などが報告されている。しかしながら、これらの化合物は、活性の面で十分満足されているとは言い難く、さらにはｉＮＯＳのみならず生理活性を担うｃＮＯＳをも阻害するなどの問題もあった。
【０００４】
一方、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などのサイトカインは、単球・マクロファージ、リンパ球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞などの種々の細胞から分泌され、炎症を基本にした生体防御・免疫機構に広くかかわる［ザ サイトカイン ハンドブック 第２版 アカデミック プレス リミティド（The Cytokine Handbook, 2nd ed Academic Press Limited）(1994)、アドバンセス イムノロジー（Advances Immunol.）第62巻、257-304頁（1996）］ことから、炎症性サイトカインと呼称される。これらサイトカインの標的とする細胞は、炎症系、脈管系、中枢神経系、造血系、内分泌系など多様であることから、その生物活性も多様であると考えられており、代表的な生物活性の例として、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、▲１▼発熱、▲２▼マクロファージや好中球など炎症性細胞の活性化および走化性高進、▲３▼ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ、ＣＳＦなどの炎症性サイトカインや急性期タンパクの誘導、▲４▼ＮＯ、Ｏ2-，ＰＡＦ、プロスタグランディン、ロイコトリエン、プロテアーゼなどの種々のケミカルメディエーターの産生増強などの活性を示し、ＩＬ−６は、▲１▼急性期タンパクの誘導、▲２▼血小板増多、▲３▼リンパ球・ＮＫ細胞の分化・活性化、▲４▼破骨細胞の増殖などの活性を示すことが明らかにされている。しかしながら、これらサイトカインも過剰産生や不適切な場・時での産生は、生体にとって不都合をもたらし、例えば、原虫・細菌・真菌・ウイルス・癌などによる悪液質、アレルギー疾患、慢性関節リウマチ、膿瘍、移植片拒絶反応、貧血、動脈硬化、自己免疫疾患、糖尿病、中枢神経系疾患、炎症性腸疾患、心疾患、肝炎、肝硬変、腎炎、骨粗鬆症、乾癬、セプティックショックなどの種々の疾患に、これらのサイトカインの関与していることが明らかにされている。これらの観点より、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの産生を抑制する物質や拮抗する物質など［ヨーロピアン ジャーナル オブ イムノロジー（Eur. J. Immunol.）第18巻、951-956（1991）、イムノロジー（Immunol.）第83巻、262-267頁（1994）、プロシデュアー オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Proc.Natl. Acad. Sci.）第93巻、 3967-3971頁（1997）、ジャーナル オブ イムノロジー（J. Immunol.）第147巻、 1530-1536頁 (1991)、イムノロジカル トディ（Immunol. Today）第12巻、404-410頁（1991）］が、これら疾患の治療薬となり得ることが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
これまで心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、セプティックショックなどを治療するためのいくつかの薬剤が知られているが、その効果や安全性の面で十分とはいえず、これらの点につき、さらに改良された心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、セプティックショックなどの疾患の予防・治療薬を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な現状に鑑み、ｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生および／または、炎症性サイトカインの産生を抑制する作用を有する前記疾患の予防、治療剤の探索研究を進め、鋭意検討した結果、カルボン酸エステル基またはカルボニル基、およびスルホンアミド基を有するシクロアルケン構造に特徴を有する、式
【化４９】
0003665712.tif 000002
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式  ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【化５０】
0003665712.tif 000003
（式中、Ｒ1bは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、環Ａは（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式  ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個で置換されたシクロアルケンを、Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ0は一緒になって結合手を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【化５１】
0003665712.tif 000004
で表される基は、式
【化５２】
0003665712.tif 000005
または
【化５３】
0003665712.tif 000006
で表される基を、ｎは１乃至４の整数を示す。］で表される新規化合物またはその塩、および式
【化５４】
0003665712.tif 000007
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式  ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【化５５】
0003665712.tif 000008
（式中、Ｒ1bは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ0は一緒になって結合手を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【化５６】
0003665712.tif 000009
で表される基は、式
【化５７】
0003665712.tif 000010
または
【化５８】
0003665712.tif 000011
で表される基を、ｎは１乃至４の整数を示す。
但し、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子またはエチル基、Ｒ0がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式
【化５９】
0003665712.tif 000012
で表される基は
【化６０】
0003665712.tif 000013
である。］で表される新規化合物またはその塩（その中には好ましいものとして、カルボン酸エステル基およびスルホンアミド基を有するシクロヘキセン構造に特徴を有する、式
【化６１】
0003665712.tif 000014
［式中、Ｒ2は水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ1、Ａrは前記と同意義を、式
【化６２】
0003665712.tif 000015
で表される基は、式
【化６３】
0003665712.tif 000016
または
【化６４】
0003665712.tif 000017
で表される基を示す。
但し、Ａr がフェニル基、Ｒ1がエチル基、かつＲ2がメチル基であるとき、式
【化６５】
0003665712.tif 000018
で表される基は
【化６６】
0003665712.tif 000019
である。］で表される新規化合物またはその塩などを含む）の合成に初めて成功した。
【０００７】
さらに、（i）式（Iaa）で表される新規化合物またはその塩、および（ii）式（Ia）で表される新規化合物を含む、式
【化６７】
0003665712.tif 000020
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式  ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【化６８】
0003665712.tif 000021
（式中、Ｒ1aは前記と同意義を、Ｒ1bはＲ1aと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を、Ａraは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式
【化６９】
0003665712.tif 000022
で表される基は、式
【化７０】
0003665712.tif 000023
または
【化７１】
0003665712.tif 000024
で表される基を、ｎは１乃至４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩（その中には、より好ましいものとして、新規化合物（Id）またはその塩を含む式
【化７２】
0003665712.tif 000025
［式中、Ｒ2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ1aおよびＡｒaは前記と同意義を、式
【化７３】
0003665712.tif 000026
で表される基は式
【化７４】
0003665712.tif 000027
または
【化７５】
0003665712.tif 000028
で表される基を示す。］で表される化合物またはその塩などを含む）が、予想外にも、優れたＮＯおよび／またはサイトカイン産生抑制作用などを有し、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、セプティックショックなどの疾患に対する予防・治療作用を有する医薬として優れた性質を持っていることを見出した。
前記の疾患には、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカインやＮＯがそれぞれ単独に関与するのではなく、複雑に絡み合って疾患をより増悪させていると考えられ、ｉＮＯＳ誘導細胞からのＮＯ産生のみならず、炎症性サイトカインの産生をも抑制するなどの優れた作用を有するこれらの化合物は、従来の薬剤に比べ、より効果的な予防、治療剤になり、臨床上有用である。
【０００８】
すなわち、本発明は、
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、もしくは
ｌ-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、またはその塩、を提供するものである。
【００１１】
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【化１２４】
0003665712.tif 000029
（式中、Ｒ1bは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ0と一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式  ＯＲ1［Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
また、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式  ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式
【化１２５】
0003665712.tif 000030
（式中、Ｒ1aは前記と同意義を、Ｒ1bはＲ1aと同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ0aと一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式  ＯＲ1a［Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
【００１２】
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Iaa）で表される化合物は、式
【化１２６】
0003665712.tif 000031
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【化１２７】
0003665712.tif 000032
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【化１２８】
0003665712.tif 000033
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【００１３】
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ia）で表される化合物は、式
【化１２９】
0003665712.tif 000034
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【化１３０】
0003665712.tif 000035
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【化１３１】
0003665712.tif 000036
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【００１４】
ＲaとＲ0aが一緒になって結合手を示しているとき、式（Ie）で表される化合物は、式
【化１３２】
0003665712.tif 000037
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【化１３３】
0003665712.tif 000038
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【化１３４】
0003665712.tif 000039
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【００１５】
Ｒが、式  ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Iaa）で表される化合物は、式
【化１３５】
0003665712.tif 000040
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【化１３６】
0003665712.tif 000041
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【化１３７】
0003665712.tif 000042
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【００１６】
Ｒが、式  ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ia）で表される化合物は、式
【化１３８】
0003665712.tif 000043
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【化１３９】
0003665712.tif 000044
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【化１４０】
0003665712.tif 000045
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【００１７】
Ｒaが、式  ＯＲ1a［式中、Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ie）で表される化合物は、式
【化１４１】
0003665712.tif 000046
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式
【化１４２】
0003665712.tif 000047
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【化１４３】
0003665712.tif 000048
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【００１８】
式（Iaa）で表される化合物としては式（Icc）または式（Inn）で表される化合物が好ましく、式（Ia）で表される化合物としては式（Ic）または式（In）で表される化合物が好ましく、式（Ie）で表される化合物としては式（Ik）または式（Ip）で表される化合物が好ましい。
【００１９】
同様に、式（Id）で表される化合物は式
【化１４４】
0003665712.tif 000049
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式
【化１４５】
0003665712.tif 000050
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができ、式(Ig)で表される化合物は式
【化１４６】
0003665712.tif 000051
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式
【化１４７】
0003665712.tif 000052
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができる。
式（Id）で表される化合物としては式（Ir）で表される化合物が、式（Ig）で表される化合物としては式（It）で表される化合物が好ましい。
【００２０】
式（Ia）で表される化合物において、ｎが１または２であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子またはエチル基、Ｒ0がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式
【化１４８】
0003665712.tif 000053
で表される基は、式
【化１４９】
0003665712.tif 000054
で表される基である。さらに、ｎが１乃至４であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
【化１５０】
0003665712.tif 000055
で表される基は、式
【化１５１】
0003665712.tif 000056
で表される基であってもよい。
【００２１】
式（Ib）で表される化合物において、ｎが１または２であり、Ｒ1が水素原子またはエチル基、Ｒ0がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、式
【化１５２】
0003665712.tif 000057
で表される基は、式
【化１５３】
0003665712.tif 000058
で表される基である。さらに、ｎが１乃至４であり、Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式
【化１５４】
0003665712.tif 000059
で表される基は、式
【化１５５】
0003665712.tif 000060
で表される基であってもよい。
【００２２】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ0、Ｒ0aＲ2、Ｒ2aで表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３乃至１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４乃至１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４乃至８（なかでも４乃至７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３乃至６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
該アルキニル基としては例えば、炭素数３乃至６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
【００２３】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４個）あってもよい。
【００２４】
「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基、フェニルアセチル基などが、「Ｃ1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニルアセトキシ基などが、「Ｃ2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロ��ノイルオキシ基などが用いられる。
【００２５】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ1-7アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ1-4アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
【００２６】
「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
【００２７】
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１乃至３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
【００２８】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【００２９】
「置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該Ｃ6-10アリール基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４個）あってもよい。
【００３０】
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２乃至４個）あってもよい。
【００３１】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましいく、なかでもエチル基などが好ましい。
Ｒ2、Ｒ2aとしては、例えば、水素原子、炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子などが好ましく用いられる。
【００３２】
Ａr 、Ａra で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ａr 、Ａra で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００３３】
Ａr 、Ａra として、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルフェニル基、カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基などが用いられる。
Ａr 、Ａra としては、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
Ａｒ、Ａｒa としては、式
【化１５６】
0003665712.tif 000061
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０乃至２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
Ｒ4およびＲ5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００３４】
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンと５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）−アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【００３５】
さらに具体的に、Ａr 、Ａｒaとしては、とりわけフェニル基、１乃至３個（なかでも１乃至２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１乃至３個（なかでも１乃至２個）のハロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【００３６】
本明細書において環Ａは（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式  ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個で置換されたシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個で置換されたシクロアルケンが好ましい。
これらの置換基は、環Ａ上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａが複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
【００３７】
環Ａの置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａの置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａの置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。
【００３８】
環Ａの置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
【００３９】
式
【化１５７】
0003665712.tif 000062
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式
【化１５８】
0003665712.tif 000063
または
【化１５９】
0003665712.tif 000064
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式
【化１６０】
0003665712.tif 000065
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【００４０】
式
【化１６１】
0003665712.tif 000066
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式
【化１６２】
0003665712.tif 000067
または
【化１６３】
0003665712.tif 000068
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式
【化１６４】
0003665712.tif 000069
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【００４１】
また、式
【化１６５】
0003665712.tif 000070
で表される基は、式
【化１６６】
0003665712.tif 000071
または
【化１６７】
0003665712.tif 000072
で表される基であることを示すが、式
【化１６８】
0003665712.tif 000073
で表される基であることが好ましい。
ｎで表される１乃至４の整数としては、１乃至３が好ましく、とりわけ２が好ましい。
【００４２】
式（Iaa）で表される化合物としては、式（Ibb）で表されるものが好ましく、式（Ia）で表される化合物としては、式（Ib）で表されるものが好ましい。
式（Ibb）で表される化合物としては、式（Inn）で表されるものが好ましく、式（Ib）で表される化合物としては、式（In）で表されるものが好ましい。
式（Ibb）、（Ib）で表される化合物としては、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３であるものが好ましく、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２であるものがさらに好ましい。
式（Icc）、（Ic）で表される化合物としては、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２であるものが好ましい。
【００４３】
Ｘ1で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく、とりわけ塩素原子が好ましい。
【００４４】
式（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（Iaa）で表される化合物が式（Icc）または（Inn）で表される化合物である場合、式（Ia）で表される化合物が式（Ic）または（In）で表される化合物である場合、式（Ie）で表される化合物が式（Ik）または（Ip）で表される化合物である場合、式（Id）で表される化合物が式（Ir）で表される化合物である場合、および式（Ig）で表される化合物が式（It）で表される化合物である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【００４５】
式（Ia）で表される化合物としては、d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはその塩などが好ましい。
【００４６】
前記化合物中、式
【化１６９】
0003665712.tif 000074
［式中、ｎは１または２を示す。］で表される化合物および、式
【化１７０】
0003665712.tif 000075
［式中、ｎは１または２を示す。］で表される化合物については、その製造方法がジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（J. Am. Chem. Soc.）第101巻、6981-6991頁（1979）に報告されている。
また、式
【化１７１】
0003665712.tif 000076
［式中、Ａｒbはフェニル基、２−メチル基フェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または２,６−ジメチルフェニル基を示す。］で表される化合物については、その製造方法がテトラヘドロン（Tetrahedron）第52巻、783-790頁（1996）に報告されている。
【００４７】
次に、本発明化合物（Ia）、（Ib）、（Ic）またはその塩の製造法について述べる。
以下の製法説明は、本発明化合物（Ia）、（Ib）、（Ic）のみならず、その塩にも適用されるが、以下の説明では単に化合物（Ia）、（Ib）、（Ic）と略称することもある。また、本発明化合物（Iaa）、（Ibb）、（Icc）またはその塩についても、同様にして製造することができる。
【００４８】
以下に、化合物（Ia）においてＲが式ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］である場合の製造法をのべるが、Ｒが置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式
【化１７２】
0003665712.tif 000077
［式中、各記号は前述と同意義を示す。］で表される基である場合も同様にして製造することができる。
【００４９】
本発明化合物（Ia）においてＲが式ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］であり、Ｒ0が水素原子または脂肪族炭化水素基である化合物、すなわち化合物（Ib）、具体的には化合物（In）および（Io）は、例えば式
【化１７３】
0003665712.tif 000078
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表される化合物またはその塩と、式
【化１７４】
0003665712.tif 000079
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表される化合物またはその塩を反応させること、または化合物（IIa）またはその塩と化合物（IIIa）またはその塩との反応により得られた生成物を自体公知の手段で加水分解することにより製造することができる。
【００５０】
化合物（IIa）と化合物（IIIa）の反応が進行する過程で化合物（IIa）の式
【化１７５】
0003665712.tif 000080
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基が、式
【化１７６】
0003665712.tif 000081
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基に異性化することにより、化合物（Ib）において式
【化１７７】
0003665712.tif 000082
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基が、式
【化１７８】
0003665712.tif 000083
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］である化合物、すなわち、式（In）で表される化合物が製造されてもよい。
【００５１】
化合物（IIa）またはその塩と化合物（IIIa）またはその塩との反応は、塩基の存在下または非存在下に、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行なうことができる。本反応において化合物（IIa）またはその塩に対して化合物（IIIa）またはその塩を約１乃至約５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、約１乃至約２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該塩基としては、無機塩基（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を用いることができ、とりわけトリエチルアミンなどの有機塩基が好ましく用いられる。塩基を存在させる場合の使用量は、化合物（IIa）に対して、約０.５乃至約５倍量（モル比）が好ましく、約０.９乃至約２倍量（モル比）がより好ましい。
【００５２】
化合物（IIa）と化合物（IIIa）との反応において用いられる、反応を阻害しない溶媒としては、例えば、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドンなど）などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。
化合物（IIa）と化合物（IIIa）との反応において、反応温度は約−１０乃至約１００℃が好ましく、約０乃至約６０℃がより好ましい。反応時間は約０.５乃至約５０時間が好ましく、約０.５乃至約３０時間がより好ましい。
【００５３】
本反応における生成物である化合物（In）および化合物（Io）はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。さらに化合物（Io）においてＲ2が水素原子である場合、反応条件および／または単離条件により閉環反応が進行し、式（Ii）で表される化合物が製造されることもある。
【００５４】
本発明化合物（Ib）において、Ｒ2が「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」である化合物は、例えば、式、
【化１７９】
0003665712.tif 000084
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表される化合物またはその塩と、式
【化１８０】
0003665712.tif 000085
［式中、Ｘ2は脱離基（例、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）または式  −Ｏ3ＳＲ3（式中、Ｒ3は炭素数１乃至４の低級アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）で表される基など）を、Ｒ2bは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物を反応させること、または化合物（Ix）またはその塩と化合物（IIIb）またはその塩との反応により得られた生成物を自体公知の手段で加水分解することによって製造することができる。
【００５５】
化合物（Ix）またはその塩と化合物（IIIb）との反応は塩基の存在下または非存在下に、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行なうことができる。本反応において化合物（Ix）に対して化合物（IIIb）を約１乃至約５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、約１乃至約２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該塩基としては、無機塩基（例、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を用いることができる。塩基を存在させる場合の塩基の使用量は、化合物（Ix）に対して、約０.５乃至約５倍量（モル比）が好ましく、約０.９乃至約２倍量（モル比）がより好ましい。
【００５６】
化合物（Ix）と化合物（IIIb）との反応において用いられる、反応を阻害しない溶媒としては、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドンなど）などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。
化合物（Ix）と化合物（IIIb）との反応において、反応温度は約−１０乃至約１００℃が好ましく、約０乃至約６０℃がより好ましい。反応時間は約０.１乃至約５０時間が好ましく、約０.５乃至約１０時間がより好ましい。
【００５７】
本発明化合物（Ib）においてＲ1が置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基である化合物は、は例えば、式、
【化１８１】
0003665712.tif 000086
［式中、Ｍは水素原子またはアルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）を示し、他の各記号は前記と同意義を有する］で表される化合物またはその塩と式、
【化１８２】
0003665712.tif 000087
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表される化合物またはその塩を反応させることによって製造することができる。
【００５８】
化合物（Iy）と化合物（IIIc）との反応は塩基の存在下または非存在下に、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行なうことができる。本反応において化合物（Iy）に対して化合物（IIIc）を約１乃至約１０倍量（モル比）反応させるのが好ましく、約１乃至約５倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該塩基としては、無機塩基（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を用いることができる。塩基を存在させる場合の塩基の使用量は、化合物（Iy）に対して、約０.５乃至約５倍量（モル比）が好ましく、約０.９乃至約２倍量（モル比）がより好ましい。
化合物（Iy）と化合物（IIIc）との反応において用いられる、反応を阻害しない溶媒としては、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリドンなど）などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。
化合物（Iy）と化合物（IIIc）との反応において、反応温度は約−１０乃至約１５０℃が好ましく、約０乃至約１２０℃がより好ましい。反応時間は約０.５乃至約５０時間が好ましく、約０.５乃至約３０時間がより好ましい。
【００５９】
本発明化合物（Ib）においてＲ1が低級（Ｃ1-6）アルキル基である化合物は、式
【化１８３】
0003665712.tif 000088
［式中、Ｒ1bは水素原子または低級（Ｃ1-6）アルキル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩と、式
【化１８４】
0003665712.tif 000089
［式中、Ｒ1cは低級（Ｃ1-6）アルキル基を示す。］で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
化合物（Iz）と化合物（IIId）との反応は、酸の存在下に、反応を阻害しない溶媒中、もしくは無溶媒中で行うことができる。本反応において化合物（Iz）に対して化合物（IIId）を過剰量用いるのが好ましく、通常約１０乃至約３００倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該酸としては無機酸（例、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸など）または有機酸（例、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸など）を用いることができ、その使用量は、化合物（Iz）に対して、約０．００１乃至約５０倍量（モル比）が好ましく、約０．１乃至約５倍量（モル比）がより好ましい。
化合物（Iz）と化合物（IIId）との反応において用いられる、反応を阻害しない溶媒としては、例えば、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリン、１−メチル−２−ピロリドンなど）などが用いられる。これらの溶媒は１種のみを用いてもよく、２種以上を適当な割合で混合し用いてもよい。
化合物（Iz）と化合物（IIId）との反応において、反応温度は約０乃至約１５０℃が好ましく、約１０乃至約１２０℃がより好ましい。反応時間は約１乃至約３００時間が好ましく、約１０乃至約２００時間がより好ましい。
【００６０】
本発明化合物（Ia）においてＲとＲ0が一緒になって結合手を示し、かつ式
【化１８５】
0003665712.tif 000090
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基が、式
【化１８６】
0003665712.tif 000091
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される化合物、すなわち化合物（Ic）は、例えば、式
【化１８７】
0003665712.tif 000092
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことによって製造することができる。該閉環反応は、通常カルボキシル基とアミノ基を脱水縮合させアミド結合を形成させる際に用いられる手段によって行うことができ、このような手段は、例えば、「泉谷信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典“ペプチド合成の基礎と実験”丸善株式会社（1985）」に記載されている。
【００６１】
さらに具体的には化合物（IIb）に、反応を阻害しない溶媒中で、塩基の存在下もしくは非存在下、添加剤の存在下もしくは非存在下に縮合剤を作用させることにより該閉環反応を行うことができる。
本反応において反応を阻害しない溶媒としては、例えば、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１,３−ジメチル−２−イミダゾリン、１−メチル−２−ピロリドンなど）などが用いられる。これらの溶媒は１種のみを用いてもよく、２種以上を適当な割合で混合し用いてもよい。
該塩基としては、例えば、有機塩基（例、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミンなど）などを用いることができる。塩基を存在させるときの使用量は、化合物（IIb）に対して、約０．０１乃至約１００倍量（モル比）が好ましく、約０．１乃至約１０倍量（モル比）がより好ましい。
該添加剤としては、例えば、活性エステル化剤（例、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスキシンイミドなど）を用いることができる。添加剤を存在させるときの使用量は、化合物（IIb）に対して、約０．０１乃至約１００倍量（モル比）が好ましく、約０．１乃至約１０倍量（モル比）がより好ましい。
該縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾールが好ましく、とりわけＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチルが好ましい。縮合剤の使用量は化合物（IIb）に対して、約０．０１乃至約１００倍量（モル比）が好ましく、約０．１乃至約１０倍量（モル比）がより好ましい。反応温度は約−１０乃至約１００℃が好ましく、約０乃至約５０℃がより好ましい。反応時間は約０．５乃至約５０時間が好ましく、約０．５乃至約３０時間がより好ましい。
【００６２】
このようにして得られる本発明化合物（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）は反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどの手段を用いることによってそれぞれ単離、精製することができる。
得られる本発明化合物（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）が、式
【化１８８】
0003665712.tif 000093
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基が、式
【化１８９】
0003665712.tif 000094
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基である化合物と、式
【化１９０】
0003665712.tif 000095
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基である化合物との混合物として得られる場合は、公知の異性体分離手段を用いて分離してもよく、例えば、溶媒として酢酸エチル／水を用いたシリカゲルクロマトグラフィー、溶媒としてメタノール／水／酢酸を用いたオクタデシルカラムクロマトグラフィーに付すことになどよって、これらの異性体化合物を分離することができる。
また、式
【化１９１】
0003665712.tif 000096
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基が、式
【化１９２】
0003665712.tif 000097
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基である化合物と、式
【化１９３】
0003665712.tif 000098
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基である化合物との混合物として得られる場合も、同様に異性体化合物を分離することができる。
【００６３】
本発明化合物（Iaa）、（Ia）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Iaa）、（Ia）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Iaa）、（Ia）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Iaa）、（Ia）に変化する化合物をいう。化合物（Iaa）、（Ia）のプロドラッグとしては、化合物（Iaa）、（Ia）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Iaa）、（Ia）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Iaa）、（Ia）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Iaa）、（Ia）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Iaa）、（Ia）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Iaa）、（Ia）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Iaa）、（Ia）から製造することができる。
また、化合物（Iaa）、（Ia）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Iaa）、（Ia）に変化するものであってもよい。
【００６４】
また、本発明化合物（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、化合物（Ie）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
さらに、本発明化合物（Iaa）、（Ia）のプロドラッグも同様の塩にすることができる。
【００６５】
本発明化合物（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、化合物（Ie）は水和物であっても無水和物であってもよく、本発明化合物（Iaa）、（Ia）のプロドラッグも水和物であっても無水和物であってもよい。
また、本発明化合物（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、化合物（Ie）は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよく、本発明化合物（Iaa）、（Ia）のプロドラッグも同様に標識されていてもよい。
【００６６】
本発明化合物（Iaa）、（Ibb）、（Ia）または（Ib）において、シクロアルケン環内に不斉炭素が存在する場合、例えば、化合物（Inn）、（Icc）、（In）または（Ic）には前述のように、少なくとも２個の立体異性体（光学異性体）が存在し得るが、所望によりこれらの異性体を個別に製造することもできる。
例えば、原料化合物（Ix）、（Iy）、（Iz）において、式
【化１９４】
0003665712.tif 000099
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基が、式
【化１９５】
0003665712.tif 000100
［式中、ｎは前記と同意義を示し、＊は該炭素原子の立体配置が単一であることを示す。］で表される基である、式
【化１９６】
0003665712.tif 000101
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］、式
【化１９７】
0003665712.tif 000102
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または、式
【化１９８】
0003665712.tif 000103
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される単一の異性体、あるいは、式（IIb）で表される化合物の単一の異性体、すなわち式
【化１９９】
0003665712.tif 000104
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物を用いて前記の反応を行うことにより、本発明の化合物（In）または（Ic）の単一の異性体を得ることができる。
また、化合物（Inn）、（Icc）、（In）または（Ic）が２種以上の異性体の混合物の場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸など）または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）とのまたはその塩を生成させる方法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再結晶などの分離手段によって、それぞれの異性体に分離することもできる。
【００６７】
また、式（IIa）、（IIIa）、（Ix）、（IIIb）、（Iy）、（IIIc）、（Iz）、（IIb）、（I'x）、（I'y）、（I'z）、（II'b）で表される化合物は、塩としても使用することもでき、これらの化合物の塩としては、反応の障害とならないような塩であればいずれでもよいが、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
【００６８】
本発明における原料化合物（IIa）において、Ｒ1がエチルであり、Ｘ1が塩素原子である化合物（IIe）は、例えば次の反応式で示される方法によって製造することができる。
【化２００】
0003665712.tif 000105
本反応式における出発化合物（IIc）の製造法は公知であり、例えばテトラヘドロン、28巻、5923頁（1972）30巻、および3753頁（1974）に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。
【００６９】
本発明における原料化合物（IIa）において、Ｒ1がエチル、Ｘ1が塩素原子、ｎが１である化合物
【化２０１】
0003665712.tif 000106
および、ｎが２である化合物
【化２０２】
0003665712.tif 000107
の製造法は公知であり、例えば、ジャーナル オブ ディ アメリカン ケミカル ソサエティー、101巻、6981頁（1979）に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。
【００７０】
さらに、本発明における原料化合物（IIa）において、Ｒ1がメチルで、Ｘ1が塩素原子、ｎが２である化合物、
【化２０３】
0003665712.tif 000108
の製造法は公知であり、例えばバイオオーガニック アンド メデッシナル ケミストリー レターズ、５巻、325頁（1995）に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。
本発明における原料化合物（IIa）に含まれる、その他の化合物は前記の方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
【００７１】
また本発明における原料化合物（IIb）、（Iy）は、それぞれ例えば、次の反応で示される方法によって製造することができる。
【化２０４】
0003665712.tif 000109
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
【化２０５】
0003665712.tif 000110
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
【００７２】
化合物（Iy）においてＭが水素原子、Ｒ2がメチル基、Ａｒがフェニル基、ｎが２であり、式
【化２０６】
0003665712.tif 000111
で表される基が、式
【化２０７】
0003665712.tif 000112
で表される基である化合物
【化２０８】
0003665712.tif 000113
の製造法は公知であり、例えば、ジャーナル オブ ディ アメリカン ケミカル ソサエティー、101巻、6981頁（1979）に記載された方法、もしくはそれに準じた方法で製造することができる。
【００７３】
前記した方法で得られる原料化合物または合成中間体は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによって、それぞれ単離、精製することができる。また、単離することなく反応混合物をそのまま次の工程の原料として用いてもよい。
得られる原料化合物または合成中間体が、式
【化２０９】
0003665712.tif 000114
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基が、式
【化２１０】
0003665712.tif 000115
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基である化合物と、式
【化２１１】
0003665712.tif 000116
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基である化合物との混合物として得られる場合は、公知の異性体分離手段を用いて分離してもよく、例えば、溶媒として酢酸エチル／水を用いたシリカゲルクロマトグラフィー、溶媒としてメタノール／水／酢酸を用いたオクタデシルカラムクロマトグラフィーに付すことになどよって、これらの異性体化合物を分離することができる。
また、式
【化２１２】
0003665712.tif 000117
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基が、式
【化２１３】
0003665712.tif 000118
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基である化合物と、式
【化２１４】
0003665712.tif 000119
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基である化合物との混合物として得られる場合も、同様に異性体化合物を分離することができる。
【００７４】
本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）は、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシショック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫などの治療薬および／または予防薬として有用である。
【００７５】
本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）をヒトに投与する場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）、非経口投与剤（例、注射剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮投与製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法を適用することにより製造することができる。製剤中の本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）の配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与剤においては約１０乃至約９５重量％が好ましく、例えば前記した非経口投与剤では約０.００１乃至約９５重量％が好ましい。
【００７６】
例えば注射剤は、本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）を可溶化剤（例、β−シクロデキストリン類など）、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例，メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などとともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形することもできる。
経口投与製剤は、本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など）などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施すことにより製造することもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜用いられる。
【００７７】
本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）は、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
例えば、固状の外用剤は、本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造されることもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造されることもできる。
また、固状、半固状または液状の外用剤に、pＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリンなどを基剤として、１ｇあたり本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）を通常約０.１乃至約１００mg含有する軟膏剤として、用いることもできる。
本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）は、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイナマイトノーベル社製）など）、中級脂肪酸（例、ミグリオール酸（ダイナマイトノーベル社製）など）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。
【００７８】
本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）の投与量は、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）として１日約０.０１乃至約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１乃至約１００mg／kg、より好ましくは約０．１乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１乃至約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５乃至約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【００７９】
【発明の実施の形態】
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
1ＨＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
【００８０】
【実施例】
参考例１
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(22.3g)を酢酸(120ml)に加えて50-55℃に加熱し、これに エチル 2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(9.0g)の酢酸(15ml)溶液を2時間で滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(200ml)を加えて室温で3時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(50ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(150ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(300ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(18.8g)として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H,t,J=7Hz), 1.53(4H,br), 2.08-2.09(2H,m), 2.22-2.24(2H,m), 3.99(2H,q,J=7Hz).
【００８１】
参考例２
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(74.3 g)を酢酸(400 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル 2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(30.0 g)の酢酸(50 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(660 ml)を加えて室温で1時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(50 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(500 ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(1000 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(55 g)として得られた。本品に塩化チオニル (150 ml)を0℃で1時間で滴下後、80-85℃で20時間撹拌した。反応液を減圧乾固させた残留物に酢酸エチル(300 ml)、希食塩水(400 ml)を加えて分液し、水層を酢酸エチル(200 ml)で抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和食塩水(200 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 8→酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 5)に付して精製すると、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(21.5 g)が黄色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38(3H,t,J=7.0Hz), 1.70-1.89(4H,m), 2.52-2.67(4H,m), 4.30(2H,q,J=7.0Hz).
元素分析値 : C9H13ClO4Sとして
計算値(%) : C, 42.77;  H, 5.18
実測値(%) : C, 42.73;  H, 5.15.
融点 31.5 - 32.5℃
【００８２】
参考例３
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(10.6 g)を酢酸(57 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル 2-メルカプト-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(3.9 g, テトラヘドロン、30巻、3753頁(1974)に記載の方法で合成)の酢酸(7 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(100 ml)を加えて室温で12時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(10 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(70 ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(20 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル 2-スルホ-1-シクロペンテン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(7.8 g)として得られた。本品(1.0 g)を塩化チオニル(3 ml)に溶解し、80-90℃で15時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(50 ml)に溶解した。得られた溶液を水(50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 5)に付して精製すると、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(153.7 mg)が黄色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35(3H,t,J=7.0Hz), 2.18(2H,quintet,J=8.0Hz), 2.92-3.08(4H,m), 4.33(2H,q,J=7.0Hz).
【００８３】
参考例４
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(6.8 g)を酢酸(37 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル 2-メルカプト-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(3.0 g, テトラヘドロン、30巻、3753頁(1974)に記載の方法で合成)の酢酸(15 ml)溶液を1時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(100 ml)を加えて室温で3時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(10 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(70 ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(100 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル 2-スルホ-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(3.4 g)として得られた。本品(1.5 g)を塩化チオニル(4 ml)に溶解し、80-90℃で15時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(30 ml)に溶解した。得られた溶液を飽和食塩水(30 ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 8)に付して精製すると、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(590 mg)が茶色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34(3H,t,J=7.4Hz), 1.60-2.00(6H,m), 2.40-2.90(4H,m), 4.29(2H,q,J=7.4Hz).
【００８４】
参考例５
実施例1で得た エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物1, 210mg)のアセトニトリル(29ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(29ml)を加え、55℃で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をCHP-20Pカラムクロマトグラフィー(溶出液：水→メタノール/水=1/1)に付して精製した。溶出液を減圧濃縮した後、残留物を水(5ml)に溶解し、凍結乾燥すると、6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(43mg)が白色粉末として得られた。
1H-NMR(D2O)δ： 1.65-2.40(6H,m), 4.55(1H,d,J=3.0Hz), 6.86(1H,t,J=3.4Hz), 7.19-7.33(2H,m), 7.50(1H,t,J=9.0Hz).元素分析値：C13H12ClFNO4SNa・H2Oとして
計算値(%): C, 41.78; H, 3.78; N, 3.75
実測値(%): C, 41.52; H, 3.55; N, 3.84.
SIMS: 356(MH+).
【００８５】
参考例６
2,4-ジフルオロニトロベンゼン (8.0 g) を N,N-ジメチルホルムアミド (110 ml) に溶解し、これに 1H-1,2,4-トリアゾール (3.47 g) および炭酸カリウム (6.95 g) を加え、窒素雰囲気下 70℃ で 20 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせて水で 5 回、続いて飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル  / ヘキサン = 1 : 1.3) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると 1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール (5.29 g) が黄色粉末晶として得られた。
1H - NMR (CDCl3)δ: 7.32-7.42(2H,m), 8.13(1H,dd,J=9.8Hz,5.0Hz), 8.15(1H,s), 8.43(1H,s).
元素分析値: C8H5FN4O2 として
計算値 (%): C, 46.16; H, 2.42; N, 26.92.
実測値 (%): C, 45.98; H, 2.43; N, 26.85.
融点 : 90-91 ℃
【００８６】
参考例７
1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール (3.06 g) をエタノール (100 ml) に溶解し、これに 10 % パラジウム-炭素 (50 % 含水、612 mg) を加えて水素雰囲気下、室温で 1 時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル  / ヘキサン = 1 : 2) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると 1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール (1.68 g) が黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.41(2H,br), 6.78-6.85(1H,m), 6.96-7.05(2H,m), 8.16(1H,s), 8.37(1H,s).
元素分析値: C8H7FN4 として
計算値 (%): C, 53.93; H, 3.96; N, 31.45.
実測値 (%): C, 54.07; H, 3.82; N, 31.55.
融点 : 103-104 ℃
【００８７】
参考例８
4-アミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル (5.65 g : Synthesis, 1985, 669. 記載の方法で合成) をテトラヒドロフラン (112 ml) に溶解し、これに炭酸水素ナトリウム (7.67 g) の水 (84.8 ml) 溶液およびクロロぎ酸ベンジル (39.1 ml) を加えて窒素雰囲気下、室温で 22.5 時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で３回、飽和食塩水で２回順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル / ヘキサン = 1 : 7) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル (7.51 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.91(3H,s), 5.25(2H,s), 7.38-7.44(6H,m), 7.95(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 8.06(1H,d,J=2.0Hz), 8.33(1H,d,J=8.8Hz).元素分析値: C16H14ClNO4 として
計算値 (%): C, 60.10; H, 4.41; N, 4.38.
実測値 (%): C, 60.21; H, 4.42; N, 4.22.
融点 : 107.5-108.5 ℃
【００８８】
参考例９
カリウム tert-ブトキシド (24.7 g) をジメチルスルホキシド (221 ml) に溶解し、これに 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 メチルエステル (4.52 g) を加え、室温で 25 分間攪拌した。反応液を水 (200 ml) に注ぎ、これに 1規定塩酸 (225 ml) を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル  / ヘキサン = 2 : 5) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮すると、4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 (2.47 g) が白色粉末として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 3.34(1H,br), 5.20(2H,s), 7.34-7.47(5H,m), 7.86(1H,s), 7.87(1H,s), 7.93(1H,s), 9.40(1H,s).元素分析値: C15H12ClNO4 として
計算値 (%): C, 58.93; H, 3.96; N, 4.58.
実測値 (%): C, 58.85; H, 3.93; N, 4.55.
融点 : 181.5-182.5 ℃
【００８９】
参考例１０
4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロ安息香酸 (0.80 g) を N,N-ジメチルホルムアミド (24.0 ml) に溶解し、室温下これにグリシン tert-ブチルエステル (0.44 g) およびトリエチルアミン (0.77 ml) を加えた。氷冷下、シアノりん酸ジエチル (0.43 ml) を滴下し、窒素雰囲気下 室温で 30 分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて洗浄した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水で 3 回、飽和食塩水で 2 回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化すると tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート (0.93
g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.51(9H,s), 4.12(2H,d,J=5.0Hz), 5.24(2H,s), 6.58(1H,t,J=5.0Hz), 7.37-7.45(6H,m), 7.68(1H,dd,J=8.6Hz,2.0Hz), 7.89(1H,d,J=2.0Hz), 8.32(1H,d,J=8.6Hz).
元素分析値: C21H23ClN2O5 として
計算値 (%): C, 60.22; H, 5.53; N, 6.69.
実測値 (%): C, 60.27; H, 5.50; N, 6.69.
融点 : 163-164 ℃
【００９０】
参考例１１
tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート(0.80 g) をテトラヒドロフラン (30 ml) に溶解し、これに 10 % パラジウム-炭素 (50 % 含水、160 mg) を加えて水素雰囲気下、室温で 1.5 時間撹拌した。触媒をろ別後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で 3 回、飽和食塩水で 2 回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル  / ヘキサン = 1 : 1) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混液から結晶化すると tert-ブチル N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート (0.49 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(9H,s), 4.11(2H,d,J=5.0Hz), 4.38(2H,s), 6.47(1H,m), 6.75(1H,d,J=8.4Hz), 7.54(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz), 7.77(1H,d,J=2.0Hz).元素分析値: C13H17ClN2O3 として
計算値 (%): C, 54.84; H, 6.02; N, 9.84.
実測値 (%): C, 54.56; H, 5.85; N, 9.54.
融点 : 116-117 ℃
【００９１】
参考例１２
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(3, 2.5g)のアセトニトリル(288ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(288ml)を加え、55℃で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をCHP-20Pカラムクロマトグラフィー(溶出液：水→メタノール/水=1/1)に付して精製した。溶出液を減圧濃縮した後、残留物を水(10ml)に溶解し、凍結乾燥すると、6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(0.50g)が白色粉末として得られた。1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.50-1.65(2H,m), 1.78-2.41(4H,m), 4.13(1H,d,J=4Hz), 6.88-6.98(2H,m), 7.09-7.20(1H,m), 7.42(1H,dt,J=9.0Hz,6.2Hz).元素分析値: C13H12F2NO4SNa・H2Oとして
計算値(%): C, 43.70; H, 3.95; N, 3.92
実測値(%): C, 44.17; H, 3.86; N, 3.57.
SIMS: 340(MH+).
6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(0.48g)を水(100ml)に溶解し、1N HClでpH1-2に調整した後、酢酸エチル(100ml)で抽出した。酢酸エチル層を水洗(100mlx2)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると、6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸(0.44g)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.56-1.78(2H,m), 2.00-2.41(4H,m), 4.31(1H,d,J=4.2Hz), 7.08(2H,br), 7.26-7.37(1H,m), 7.44-7.56(1H,m), 9.80(1H,br), 12.38(1H,br).
元素分析値: C13H13F2NO4Sとして
計算値(%): C, 49.21; H, 4.13; N, 4.41
実測値(%): C, 49.47; H, 4.16; N, 4.62.
SIMS: 317(M+).
【００９２】
参考例１３
エチル  2-オキソ-5-フェニルシクロヘキサンカルボキシラート(57.5 g)[ケミカル  アンド  ファーマスーティカル  ブラティン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、20巻、277頁(1972)に記載の方法で合成]をテトラヘドロン、30巻、3753頁(1974)に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル  2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(29.3 g)が淡黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.76-2.05 (2H, m), 2.28-2.91 (5H, m), 4.10 (1H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.19-7.38 (5H, m).元素分析値 : C15H18O2Sとして
計算値(%) : C, 68.67; H, 6.92
実測値(%) : C, 68.86; H, 6.82.
【００９３】
参考例１４
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(35.2 g)を酢酸(200 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これに参考例１３で合成したエチル  2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(20 g)の酢酸(200 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(500 ml)を加えて室温で1時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(20 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(500 ml)とメタノール(500 ml)の混合溶液に溶解し、室温で2時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(500 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル  5-フェニル-2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する白色粉末(40.4 g)として得られた。
本品(10 g)に塩化チオニル (30 ml)を0℃で1時間で滴下後、85-90℃で7時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(50 ml)に溶解した。得られた溶液を水(50 ml)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 8)に付して精製すると、エチル  2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(4.8 g)が淡黄色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.85-2.02 (1H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.56-3.02 (5H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.4Hz), 7.19-7.40 (5H, m).
【００９４】
参考例１５
エチル  5-tert-ブチル-2-オキソシクロヘキセンカルボキシラート(50.7 g)  [Collect.Czech.Chem.Commun., 1976, 41, 2928.に記載の方法で合成]をTetrahedron., 1974, 30, 3753.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル  5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(39.6 g)が黄色油状物として得られた。
1H - NMR (CDCl3)δ：0.90 (9H, s), 1.22-1.34 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-2.03 (3H, m), 2.40-2.67 (3H, m), 3,91 (1H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz).
元素分析値：C13H22O2Sとして
計算値(%)：C,64.42; H,9.15.
実測値(%)：C,64.47; H,9.29.
【００９５】
参考例１６
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(38.2 g)を酢酸(270 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これに参考例１５で合成したエチル  5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(20.1 g)の酢酸(31 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で7.5時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(445 ml)を加えて室温で3.5時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(110 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(320 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(250 ml)を加え、析出した粉末を濾取し、減圧能縮すると、エチル  5-tert-ブチル-2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する黄色油状物(17.6 g)として得られた。本品(16.4 g)に塩化チオニル(49.2 ml)を0℃で0.5時間で滴下後、80-90℃で7時間撹拌した。反応液を減圧乾固させた残留物に酢酸エチル(200 ml)、希食塩水(240 ml)を加えて分液し、水層を酢酸エチル(100 ml)で抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和食塩水(120 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/10)に付して精製し、目的分画を減圧能縮した。残留物をヘキサンから結晶化すると、エチル  5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(7.4 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92 (9H, s),1.22-1.46 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04-2.35 (2H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 4.31 (2H, q,
J = 7.2 Hz).
元素分析値：C13H21ClO4Sとして
計算値(%)：C,50.56; H,6.85.
実測値(%)：C,50.47; H,6.74.
【００９６】
参考例１７
エチル  5,5-ジメチル-2-オキソシクロヘキセンカルボキシラート(31.2 g)[J. Org. Chem., 1953, 18, 661.に記載の方法で合成]をTetrahedron., 1974, 30, 3753.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル  5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(29.9 g)が黄色油状物として得られた。
1H - NMR (CDCl3)δ：0.95 (6H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.14 (2H, t, J = 2.0 Hz), 2.45-2.55 (2H, m), 3.88 (1H, s),
4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz).
元素分析値：C11H18O2Sとして
計算値(%)：C,61.64; H,8.47.
実測値(%)：C,61.40; H,8.68.
【００９７】
参考例１８
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(46.3 g)を酢酸(270 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これに参考例１７で合成したエチル  5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(20.2 g)の酢酸(30 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間、80-85℃で8時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(450 ml)を加えて室温で4時間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(120 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(330 ml)に溶解し、室温で15時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(300 ml)を加え、析出した粉末を濾取すると、エチル  5,5-ジメチル-2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが無機物を含有する橙色油状物(26.5 g)として得られた。本品(26.3 g)を塩化チオニル(79 ml)に溶解し、80-90℃で7.5時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(150 ml)に溶解した。得られた溶液を希食塩水(200 ml)を加えて分液し、酢酸エチル層を飽和食塩水(100 ml )で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/8)に付して精製すると、エチル  2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(12.4 g)が褐色油状物として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02 (6H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.31 (2H, t, J = 2.4 Hz), 2.64-2.72 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2Hz).
元素分析値：C11H17ClO4Sとして
計算値(%)：C,47.06; H,6.10.
実測値(%)：C,47.46; H,6.10.
【００９８】
実施例１
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(7.11g)を塩化チオニル(21.0ml)に溶解し、14時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。残留物にヘキサン(30ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(20ml)を加え、得られた混液を4-クロロ-2-フルオロアニリン(3.64g)、トリエチルアミン(3.41ml)、酢酸エチル(54ml)から成る混液に加え、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(50ml)および水(200ml)を加えて分液した。酢酸エチル層を希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル(8ml)を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル(8ml)で洗浄すると、エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物1；1.60g)が無色針状晶として得られた。母液と洗液を合わせてシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/5→1/4)に付し、溶出液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、さらに化合物1(1.41g)が得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(3H,t,J=7.2Hz), 1.57-1.82(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 4.02(2H,q,J=7.2Hz), 4.32(1H,d,J=4.4Hz), 7.12(1H,t,J=3.4Hz), 7.23-7.31(1H,m), 7.45-7.54(2H,m), 10.04(1H,s).
元素分析値: C15H17ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87
実測値(%): C, 49.93; H, 4.72; N, 4.09.
【００９９】
実施例２
実施例1で得た エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物1；250mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5ml)溶液によう化メチル(118mg)、炭酸カリウム(191mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml×2)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)に付して精製すると、エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物2；250mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H,t,J=7.2Hz), 1.56-2.44(6H,m), 3.19(3H,s), 4.12(2H,q,J=7.2Hz), 4.64(1H,d,J=4.4Hz), 7.16(1H,t,J=3.6Hz), 7.33-7.39(1H,m),
7.54-7.62(2H,m).
元素分析値: C16H19ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 51.13; H, 5.10; N, 3.73
実測値(%): C, 50.91; H, 5.10; N, 3.64.
【０１００】
実施例３
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(2.0g)を塩化チオニル(5.9ml)に溶解し、14時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。残留物にヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(15ml)を加え、得られた混液を2,4-ジフルオロアニリン(1.29g)、トリエチルアミン(2.0ml)、酢酸エチル(10ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で20時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、希食塩水(150ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテル(6ml)を加え、析出した結晶を濾取すると、エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物3；0.61g)が無色針状晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.07(3H,t,J=7.2Hz), 1.46-1.82(2H,m), 1.97-2.50(4H,m), 4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.28(1H,d,J=4.8Hz), 7.04-7.15(2H,m), 7.29-7.54(2H,m), 9.86(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.27; H, 4.84; N, 3.98.
【０１０１】
実施例４
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.67g)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(8ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(5ml)を加え、得られた混液を2,6-ジイソプロピルアニリン(0.89g)、トリエチルアミン(0.70ml)、酢酸エチル(8ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で20時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(40ml)、希食塩水(40ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/20→1/9）に付して精製すると、エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物4；0.12g)が無色油状物として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.99(3H,t,J=7.2Hz), 1.15(12H,d,J=6.6Hz), 1.58-2.60(6H,m), 3.39-3.52(2H,m), 3.97(2H,q,J=7.2Hz), 4.38(1H,d,J=5.4Hz), 7.05(1H,br), 7.15-7.31(3H,m), 8.96(1H,s).
【０１０２】
実施例５
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(10ml)を加え、得られた混液を4-ニトロアニリン(0.69g)、トリエチルアミン(0.70ml)、酢酸エチル(8ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で14時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(60ml)で希釈し、希食塩水(50ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物5；90mg)が淡黄色粉末晶して得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13(3H,t,J=7Hz), 1.60-1.85(2H,m), 1.96-2.46(4H,m), 3.90-4.16(2H,m), 4.46(1H,d,J=5Hz), 7.21(1H,t,J=3Hz), 7.38(2H,d,J=9Hz), 8.22(2H,d,J=9Hz), 10.92(1H,s).
元素分析値: C15H18N2O6Sとして
計算値(%): C, 50.84; H, 5.12; N, 7.90
実測値(%): C, 50.80; H, 4.99; N, 7.93.
【０１０３】
実施例６
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.67g)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(12ml)を加え、得られた混液をアニリン(0.28g)、トリエチルアミン(0.42ml)、酢酸エチル(4ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で13時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(50ml)、0.2N塩酸(50ml)、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）に付し、第1溶出分を減圧濃縮し、残留物をオクタデシル(ODS)カラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール/水＝7/3)に付して精製した。溶出液を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取すると、エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物7；37mg)が無色粉末晶として得られた。さらに第2溶出分を減圧濃縮し、残留物をODSカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール/水＝7/3)に付して精製した。溶出液を減圧濃縮し、残留物をメタノール-水から結晶化すると、エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物6；56mg)が無色針状晶として得られた。
化合物6：1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14(3H,t,J=7.2Hz), 1.55-1.74(2H,m), 1.98-2.42(4H,m), 3.97-4.12(2H,m), 4.32(1H,d,J=4.8Hz), 7.02-7.35(6H,m), 10.03(1H,brs).
元素分析値: C15H19NO4Sとして
計算値(%): C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53
実測値(%): C, 58.28; H, 6.19; N, 4.55.
化合物7：1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.23(3H,t,J=7Hz), 1.54(4H,br), 2.25(4H,br), 4.14(2H,q,J=7Hz), 7.02-7.32(5H,m), 10.13(1H,brs).元素分析値: C15H19NO4Sとして
計算値(%): C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53
実測値(%): C, 57.94; H, 6.10; N, 4.52.
【０１０４】
実施例７
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(2.0g)を塩化チオニル(5.0ml)に溶解し、14時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品を酢酸エチル(30ml)に溶解し、希食塩水(30ml×2)、飽和食塩水(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物と4-クロロ-2-フルオロアニリン(0.55g)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温で18時間撹拌した。反応液に氷水(100ml)および酢酸エチル(100ml)を加え、分液した。酢酸エチル層を水洗(80ml×2)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物9；44mg)が無色粉末晶して得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.06(3H,t,J=7.2Hz), 1.62(4H,br), 2.25(2H,br), 2.39(2H,br), 3.95 (2H,q,J=7.2Hz), 7.23-7.37(2H,m), 7.47-7.52(1H,m), 10.11(1H,s).
元素分析値: C15H17ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87
実測値(%): C, 49.84; H, 4.76; N, 3.92.
【０１０５】
実施例８
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.67g)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(8ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(10ml)を加え、得られた混液を4-メトキシアニリン(0.37g)、トリエチルアミン(0.42ml)、酢酸エチル(4ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で13時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(60ml)で希釈し、希食塩水(80ml)、10%リン酸水溶液(50ml)、希食塩水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/2）に付し、溶出液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、2-（4-メトキシフェニル）−4,5,6,7テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物67；40mg）が無色針状晶として得られた。母液を濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール/水=7/3）に付して精製し、溶出液を減圧濃縮すると、エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物8；15mg)が無色粉末として得られた。
化合物8: 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(3H,t,J=7.0Hz), 1.54,1.56(4H,br), 2.25(4H,br), 3.72(3H,s), 4.08(2H,q,J=7.0Hz), 6.86(2H,d,J=8Hz), 7.07(2H,d,J=8Hz), 9.79(1H,brs).
化合物67: 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.70-1.88(4H,m), 2.41-2.60(4H,m), 3.82(3H,s), 7.11(2H,d,J=9.0Hz), 7.31(2H,d,J=9.0Hz).元素分析値: C14H15NO4Sとして
計算値(%): C, 57.32; H, 5.15; N, 4.77
実測値(%): C, 57.41; H, 5.01; N, 4.78.
【０１０６】
実施例９
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.83g)を塩化チオニル(2.4ml)に溶解し、8時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(10ml)を加え、得られた混液を2-フルオロアニリン(0.40g)、トリエチルアミン(0.50ml)、酢酸エチル(5ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で14時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を0.5N塩酸(30ml)、水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物10；303mg)が無色針状晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.07(3H,t,J=7.2Hz), 1.58-1.82(2H,m), 2.05-2.46(4H,m), 4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.32(1H,d,J=4.6Hz), 7.09-7.32(4H,m), 7.44-7.54(1H,m), 9.91(1H,brs).
元素分析値: C15H18FNO4Sとして
計算値(%): C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値(%): C, 55.08; H, 5.28; N, 4.32.
【０１０７】
実施例１０
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、14時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(12ml)を加え、得られた混液を3-フルオロアニリン(0.48g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で25時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水洗(50ml)した。酢酸エチル層を0.5N塩酸(50ml)、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物11；250mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 1.60-1.80(2H,m), 2.00-2.33(4H,m), 3.98-4.15(2H,m), 4.37(1H,d,J=4.8Hz), 6.87(1H,dt,J=8.4Hz,2.2Hz), 7.00-7.17(3H,m), 7.34(1H,dt,J=8.4Hz,7.0Hz), 10.33(1H,brs).元素分析値: C15H18FNO4Sとして
計算値(%): C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値(%): C, 55.09; H, 5.44; N, 4.33.
【０１０８】
実施例１1
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.72g)を塩化チオニル(2.1ml)に溶解し、5時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(10ml)を加え、得られた混液を4-フルオロアニリン(0.34g)、トリエチルアミン(0.43ml)、酢酸エチル(4ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で40時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30ml)で希釈し、水(30ml)、0.5N塩酸(30ml)、水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）に付し、第１溶出分を減圧留去後、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると、2−（4−フルオロフェニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物68；33mg）が白色粉末晶として得られた。第2溶出分を減圧留去後、残留物を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化すると白色粉末晶が得られた。本品をODSカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール/水＝7/3)に付して精製し、溶出液を減圧濃縮し析出した結晶を濾取すると、エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物12；36mg)が無色針状晶として得られた。さらに、第１溶出分を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化した際の母液を減圧濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール/水＝7/3)に付して精製すると、エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物18；25mg)が無色粉末晶として得られた。
化合物12：1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14(3H,t,J=7.2Hz), 1.55-1.77(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 3.97-4.13(2H,m), 4.28(1H,d,J=4.2Hz), 7.10-7.28(5H,m), 10.03(1H,brs).
元素分析値: C15H18NO4Sとして
計算値(%): C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値(%): C, 54.69; H, 5.43; N, 4.38.
化合物18：1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.20(3H,t,J=7.2Hz), 1.54(4H,br), 2.25(4H,br), 4.11(2H,q,J=7.2Hz), 7.12(2H,s), 7.16(2H,s), 10.11(1H,brs).元素分析値: C15H18NO4Sとして
計算値(%): C, 55.03; H, 5.54; N, 4.28
実測値(%): C, 55.07; H, 5.35; N, 4.33.
化合物68：1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.75-1.88(4H,m), 2.42-2.64(4H,m), 7.40-7.49(4H,m).
元素分析値: C13H12FNO3Sとして
計算値(%): C, 55.51; H, 4.30; N, 4.98
実測値(%): C, 55.44; H, 4.24; N, 4.94.
【０１０９】
実施例１２
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、12時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を2,6-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で64時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を0.5N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物13；135mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00(3H,t,J=7.0Hz), 1.59-1.88(2H,m), 2.08-2.56(4H,m), 3.97(2H,dq,J=7.0Hz,1.4Hz), 4.39(1H,d,J=5.0Hz), 7.07-7.25(3H,m), 7.34-7.50(1H,m), 9.70(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 51.76; H, 4.88; N, 4.04.
【０１１０】
実施例１３
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、9時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を2,3-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を1N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物14；310mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.83(2H,m), 1.98-2.43(4H,m), 4.02(2H,q,J=7.0Hz), 4.38(1H,d,J=4.4Hz), 7.13-7.36(4H,m), 10.22(1H,s).元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.18; H, 4.88; N, 4.11.
【０１１１】
実施例１４
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、24時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を2,5-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で22時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を1N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物15；200mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.82(2H,m), 2.05-2.43(4H,m), 4.04(2H,q,J=7.0Hz), 4.38(1H,d,J=3.6Hz), 6.95-7.07(1H,m), 7.13-7.18(1H,m), 7.25-7.39(2H,m), 10.24(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.23; H, 4.86; N, 4.11.
【０１１２】
実施例１５
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、23時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を3,4-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で21時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を1N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物16；170mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.80(2H,m), 1.98-2.42(4H,m), 3.99-4.15(2H,m), 4.34(1H,d,J=3.6Hz), 6.96-7.04(1H,m), 7.13-7.29(2H,m), 7.41(1H,dt,J=10.6Hz,9.0Hz), 10.29(1H,brs).元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.29; H, 4.78; N, 4.04.
【０１１３】
実施例１６
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0g)を塩化チオニル(3.0ml)に溶解し、17時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。ヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(14ml)を加え、得られた混液を3,5-ジフルオロアニリン(0.56g)、トリエチルアミン(0.60ml)、酢酸エチル(6ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で21時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(100ml)した。酢酸エチル層を1N塩酸(100ml×2)、希食塩水(100ml×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/3）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物17；250mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.18(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.82(2H,m), 1.96-2.44(4H,m), 3.99-4.16(2H,m), 4.42(1H,d,J=4.8Hz), 6.83-6.95(3H,m), 7.18(1H,t,J=4Hz),
10.59(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.22; H, 5.01; N, 4.12.
【０１１４】
実施例１７
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 200mg)を高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD；溶出液：ヘキサン/エタノール＝9/1)によって2種の光学異性体に分割すると、 l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19, 62mg)とd-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20, 51mg)がそれぞれ白色粉末として得られた。
上記化合物19(40mg)をジイソプロピルエーテル(2ml)から結晶化し、化合物19の白色粉末晶(26mg)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 1.07(3H,t,J=7.2Hz), 1.58-1.82(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.28(1H,d,J=4.6Hz), 7.04-7.15(2H,m), 7.28-7.54(2H,m), 9.85(1H,s).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N,4.06
実測値(%): C, 52.20; H, 4.85; N,4.20.
[α]D20 -105.7゜(c=0.5, メタノール中).
上記化合物20(35mg)をジイソプロピルエーテル(2ml)から結晶化し、化合物20の白色粉末晶(18mg)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 1.07(3H,t,J=7.2Hz), 1.58-1.82(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 4.01(2H,q,J=7.2Hz), 4.28(1H,d,J=4.6Hz), 7.05-7.15(2H,m), 7.28-7.55(2H,m), 9.86(1H,brs).
元素分析値: C15H17F2NO4Sとして
計算値(%): C, 52.17; H, 4.96; N, 4.06
実測値(%): C, 52.10; H, 4.83; N, 4.21.
[α]D20 +105.9゜(c=0.5, メタノール中).
【０１１５】
実施例１８
参考例1で得た エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(2.0g)を塩化チオニル(6ml)に溶解し、15時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固した。残留物にヘキサン(10ml)を加えて減圧乾固する操作を３回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(20ml)を加え、得られた混液を エチル アントラニラート(1.42g)、トリエチルアミン(1.20ml)、酢酸エチル(12ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で70時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水(100ml)、1N塩酸(100mlx2)、希食塩水(100mlx3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21, 0.44g)が無色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.12(3H,t,J=7.2Hz), 1.35(3H,t,J=7.2Hz), 1.62-1.84(2H,m), 1.92-2.35(4H,m), 3.85-4.10(2H,m), 4.35(2H,q,J=7.2Hz), 4.50(1H,d,J=4.2Hz), 7.15-7.23(2H,m), 7.60-7.72(2H,m), 8.01(1H,d,J=8.0Hz), 10.42(1H,s).元素分析値: C18H23NO6Sとして
計算値(%): C, 56.68; H, 6.08; N, 3.67
実測値(%): C, 56.56; H, 6.05; N, 3.68.
【０１１６】
実施例１９
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 300mg)のメタノール(6ml)溶液に濃硫酸(0.4ml)を加え、8日間還流下撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/5→酢酸エチル/ヘキサン＝1/2)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22, 95mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 1.58-1.82(2H,m), 1.98-2.42(4H,m), 3.56(3H,s), 4.30(1H,d,J=4.6Hz), 7.05-7.15(2H,m), 7.28-7.55(2H,m), 9.85(1H,s).元素分析値: C14H15F2NO4Sとして
計算値(%): C, 50.75; H, 4.56; N, 4.23
実測値(%): C, 50.79; H, 4.49; N, 4.07.
【０１１７】
実施例２０
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 300mg)の1-プロパノール(6ml)溶液に濃硫酸(0.3ml)を加え、50時間還流下撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/5)に付して目的画分を減圧濃縮した。残留物をオクタデシルシリカ(ODS)カラムクロマトグラフィー(溶出液：メタノール/水＝4/1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23, 60mg)が無色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 0.79(3H,t,J=7.4Hz), 1.38-1.82(4H,m), 2.02-2.45(4H,m), 3.91(2H,t,J=6.4Hz), 4.27(1H,d,J=4.8Hz), 7.05-7.12(2H,m), 7.28-7.53(2H,m), 9.86(1H,s).
元素分析値: C16H19F2NO4Sとして
計算値(%): C, 53.47; H, 5.33; N, 3.90
実測値(%): C, 53.01; H, 5.34; N, 3.63.
【０１１８】
実施例２１
実施例1で得た エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物1, 250mg)のメタノール(5ml)溶液に濃硫酸(0.2ml)を加え、8日間還流下撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)に付して、目的画分を減圧濃縮した。残留物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液：メタノール/水＝4/1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物24, 58mg)が無色プリズム晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 1.58-1.82(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 3.56(3H,s), 4.34(1H,br), 7.14(1H,br), 7.25-7.50(3H,m), 10.04(1H,brs).元素分析値: C14H15ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 48.35; H, 4.35; N, 4.03
実測値(%): C, 48.27; H, 4.43; N, 4.08.
【０１１９】
実施例２２
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 200mg)の2-プロパノール(4ml)溶液に濃硫酸(0.2ml)を加え、10日間還流下撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、水洗(30ml)した。酢酸エチル層を希食塩水(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25, 20mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.04(3H,d,J=6.4Hz), 1.09(3H,d,J=6.4Hz), 1.58-1.82(2H,m), 2.02-2.45(4H,m), 4.25(1H,d,J=4.8Hz), 4.83(1H,quintet,J=6.4Hz), 7.05-7.15(2H,m), 7.30-7.54(2H,m), 9.86(1H,s).元素分析値: C16H19F2NO4Sとして
計算値(%): C, 53.47; H, 5.33; N, 3.90
実測値(%): C, 53.67; H, 5.09; N, 3.77.
【０１２０】
実施例２３
参考例1で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0 g)を塩化チオニル (3 ml)に溶解し、9時間加熱、還流した後、反応液を減圧乾固させた。ヘキサン(10 ml)を加えて減圧乾固させる操作を3回繰り返すと、エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートが得られた。本品に酢酸エチル(12 ml)を加え、得られた混液をアントラニル酸 メチル(0.65 g)、トリエチルアミン(0.60 ml)、酢酸エチル(6 ml)から成る混液に氷冷下で加え、氷冷下で30分、室温で24時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50 ml)で希釈し、水洗(50 ml)した。酢酸エチル層を0.1規定塩酸(50 ml×2)、飽和食塩水(50 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 5)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物 26, 190 mg) が淡黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.21(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-2.36(6H,m), 3.90(3H,s), 3.93-4.07(2H,m), 4.50(1H,d,J=4.4Hz), 7.15-7.23(2H,m), 7.61-7.69(2H,m), 8.0(1H,d,J=8.8Hz), 10.39(1H,s).
元素分析値: C17H21NO6Sとして
計算値(%): C, 55.57; H, 5.76; N, 3.81
実測値(%): C, 55.62; H, 5.76; N, 3.78.
【０１２１】
実施例２４
実施例23と同様な操作法によって、参考例1で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1.0 g)をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き、2-フルオロ-4-メチルアニリン(0.54 g)と反応させると、エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物 27, 223 mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.08(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.80(2H,m), 2.00-2.43(4H,m), 2.29(3H,s), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 4.27(1H,d,J=5.0Hz), 6.97-7.11 (3H,m), 7.33(1H,t,J=8.4Hz), 9.71(1H,s).
元素分析値: C16H20FNO4Sとして
計算値(%): C, 56.29; H, 5.90; N, 4.10
実測値(%): C, 56.26; H, 5.80; N, 4.03.
【０１２２】
実施例２５
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き o- クロロアニリン (0.55 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 28; 0.28 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.05(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.84(2H,m), 1.99-2.58(4H,m), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.30(1H,d,J=5.2Hz), 7.11(1H,br), 7.19-7.39(2H,m), 7.48-7.56(2H,m), 9.66(1H,s).
元素分析値: C15H18ClNO4S として
計算値 (%): C, 52.40; H, 5.28; N, 4.07.
実測値 (%): C, 52.39; H, 5.28; N, 4.19.
【０１２３】
実施例２６
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き、 2-クロロ-4-フルオロアニリン (0.62 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 29; 0.35 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.05(3H,t,J=7.0Hz), 1.52-1.83(2H,m), 1.98-2.46(4H,m), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.29(1H,d,J=4.8 Hz), 7.10(1H,br), 7.20-7.30(1H,m), 7.49-7.58(2H,m), 9.80(1H,s).
元素分析値: C15H17ClFNO4S として
計算値 (%): C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87.
実測値 (%): C, 49.74; H, 4.76; N, 3.98.
【０１２４】
実施例２７
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き、 p-クロロアニリン (0.54 g) と反応させるとエチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30; 0.24 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=7.0Hz), 1.51-1.78(2H,m), 1.95-2.20(4H,m), 3.96-4.13(2H,m), 4.32(1H,d,J=4.0Hz), 7.13(1H,t,J=4.0Hz), 7.20-7.24(2H,m), 7.34-7.39(2H,m), 10.17(1H,s).
元素分析値: C15H18ClNO4S として
計算値 (%): C, 52.40; H, 5.28; N, 4.07.
実測値 (%): C, 52.33; H, 5.11; N, 3.87.
【０１２５】
実施例２８
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き、 2,3,4-トリフルオロアニリン (0.63 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 31; 0.36 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.11(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.86(2H,m), 1.95-2.48(4H,m), 4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.34(1H,d,J=4.4Hz), 7.13(1H,br), 7.29-7.35(2H,m), 10.15(1H,s).
元素分析値: C15H16F3NO4S として
計算値 (%): C, 49.58; H, 4.44; N, 3.85.
実測値 (%): C, 49.51; H, 4.35; N, 3.76.
【０１２６】
実施例２９
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 200mg)のイソブチルアルコール(4ml)溶液に濃硫酸(0.2ml)を加え、80-85℃で7日間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチル(80ml)で希釈し、水洗(50ml)した。酢酸エチル層を5%重曹水(50ml)、水(50ml×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32, 35mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 0.80(6H,d,J=6.8Hz), 1.58-1.84(2H,m), 2.00-2.47(4H,m), 3.35-3.45(1H,m), 3.75(2H,d,J=6.8Hz), 4.27(1H,d,J=4.8Hz), 7.03-7.13(2H,m), 7.27-7.53(2H,m), 9.85(1H,s).
元素分析値: C17H21F2NO4Sとして
計算値(%): C, 54.68; H, 5.67; N, 3.75
実測値(%): C, 54.64; H, 5.49; N,3.78.
【０１２７】
実施例３０
実施例3で得た エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物3, 180mg)の1-ブタノール(5ml)溶液に濃硫酸(0.12ml)を加え、80-85℃で7日間撹拌した。冷後、反応液を酢酸エチル(60ml)で希釈し、水洗(60ml)した。酢酸エチル層を水(60ml×5)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33, 52mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 0.83(3H,t,J=7Hz), 1.18-1.82(6H,m), 2.00-2.42(4H,m), 3.95(2H,br), 4.24(1H,d,J=4.4Hz), 7.09(2H,br), 7.30-7.49(2H,m), 9.86(1H,brs).
元素分析値: C17H21F2NO4Sとして
計算値(%): C, 54.68; H, 5.67; N, 3.75
実測値(%): C, 54.64; H, 5.48; N, 4.05.
【０１２８】
実施例３１
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き 4-ブロモ-2-フルオロアニリン (0.81 g)と反応させるとエチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 34; 0.23 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.83(2H,m), 1.92-2.46(4H,m), 4.02(2H,q,J=7.0Hz), 4.32(1H,d,J=4.4Hz), 7.12(1H,t,J=4.2Hz), 7.35-7.48(2H,m), 7.56-7.63(1H,m), 10.04(1H,s).
元素分析値: C15H17BrFNO4S として
計算値 (%): C, 44.35; H, 4.22; N, 3.45.
実測値 (%): C, 44.40; H, 4.25; N, 3.76.
【０１２９】
実施例３２
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き 2,4-ジクロロアニリン (0.69 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 35; 0.24 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.07(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.82(2H,m), 1.95-2.45(4H,m), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 4.32(1H,d,J=4.8Hz), 7.12(1H,br), 7.40-7.67(3H,m), 9.81(1H,s).
元素分析値: C15H17Cl2NO4S として
計算値 (%): C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (%): C, 47.67; H, 4.59; N, 3.89.
【０１３０】
実施例３３
2-アミノアセトフェノン (0.29 g) を酢酸エチル (2.4 ml) に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン (0.46 ml) を加え、さらに参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.42 g) の酢酸エチル (4.8 ml) 溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、 0 ℃ で 30 分、さらに室温で 20 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水 (40 ml)、0.5 塩酸 (40 ml)、水 (40 ml x 2)、飽和食塩水 (40 ml) で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液 : 酢酸エチル / ヘキサン = 1 : 4) に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルとヘキサンの混液から結晶化するとエチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 36; 0.25 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.12(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.83(2H,m), 1.90-2.40(4H,m), 2.68(3H,s), 3.88-4.06(2H,m), 4.48(1H,d,J=4.4Hz), 7.17-7.26(2H,m), 7.65-7.71(2H,m), 8.09-8.13(1H,m), 11.31(1H,s).元素分析値: C17H21NO5S として
計算値 (%): C, 58.10; H, 6.02; N, 3.99.
実測値 (%): C, 58.12; H, 5.93; N, 4.10.
【０１３１】
実施例３４
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル2-スルホ-1-シクロヘキセンカルボキシラート (1.0 g) をエチル2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き m-クロロアニリン (0.54 g) と反応させるとエチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 37; 0.15 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.81(2H,m), 1.94-2.38(4H,m), 4.00-4.15(2H,m), 4.36(1H,d,J=4.4Hz), 7.07(1H,br), 7.11-7.37(4H,m), 10.29(1H,s).
元素分析値: C15H18ClNO4S として
計算値 (%): C, 52.40; H, 5.28; N, 4.07.
実測値 (%): C, 52.44; H, 5.21; N, 4.32.
【０１３２】
実施例３５
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.42 g) を 2,3-ジクロロアニリン (0.35 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 38; 0.23 g) が白色結晶として得られた。
1H - NMR (d6-DMSO)δ: 1.08(3H, t, J=7.0Hz), 1.55-1.86(2H, m), 1.97-2.46(4H, m), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 4.36(1H, d, J=4.8Hz), 7.13(1H, br), 7.32-7.56(3H, m), 9.87(1H, s).
元素分析値: C15H17Cl2NO4S として
計算値 (%): C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (%): C, 47.43; H, 4.33; N, 4.02.
【０１３３】
実施例３６
実施例 23 と同様な操作法によって、参考例 1 で得たエチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (1.0 g) をエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートに導き o-エチルアニリン (0.52 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 39; 0.20 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.06(3H,t,J=7.0Hz), 1.16(3H,t,J=7.6Hz), 1.52-1.86(2H,m), 1.99-2.50(4H,m), 2.72(2H,q,J=7.6Hz), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 4.39(1H,d,J=4.8Hz), 7.10(1H,br), 7.16-7.38(4H,m), 9.18(1H,s).元素分析値: C17H23NO4S として
計算値 (%): C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15.
実測値 (%): C, 60.15; H, 6.70; N, 4.10.
【０１３４】
実施例３７
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.42 g) を 4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン (0.35 g) と反応させるとエチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 40; 0.48 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.80(2H,m), 2.02-2.44(4H,m), 4.00-4.15(2H,m), 4.38(1H,d,J=4.4Hz), 7.15(1H,br), 7.39(2H,d,J=9.2Hz), 7.96(2H,d,J=9.2Hz), 8.08(2H,s), 10.29(1H,s).元素分析値: C17H20N4O4S として
計算値 (%): C, 54.24; H, 5.36; N, 14.88.
実測値 (%): C, 54.38; H, 5.10; N, 15.01.
【０１３５】
実施例３８
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 2,5-ジクロロアニリン (0.34 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 41; 0.21 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.85(2H,m), 1.96-2.45(4H,m), 4.04(2H,q,J=7.0Hz), 4.36(1H,d,J=4.4Hz), 7.15(1H,br), 7.25-7.31(1H,m), 7.51-7.59(2H,m), 9.90(1H,s).
元素分析値: C15H17Cl2NO4S として
計算値 (%): C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (%): C, 47.75; H, 4.66; N, 3.80.
【０１３６】
実施例３９
実施例３３と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.40 g)と2-トリフルオロメトキシアニリン(0.37 g)を反応させると、エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物 42, 316 mg) が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.80(2H,m), 2.00-2.51(4H,m), 4.04(2H,q,J=7.0Hz), 4.38(1H,d,J=5.2Hz), 7.13-7.40(4H,m), 7.59-7.64 (1H,m), 10.02(1H,s).
元素分析値 : C16H18 F3NO5Sとして
計算値(%) : C, 48.85; H, 4.61; N, 3.56
実測値(%) : C, 48.92; H, 4.62; N, 3.81.
【０１３７】
実施例４０
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.40 g) を 2,4,5-トリフルオロアニリン (0.31 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 43; 0.30 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.13(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.85(2H,m), 1.96-2.48(4H,m), 4.05(2H,q,J=7.0Hz), 4.35(1H,d,J=4.4Hz), 7.14(1H,br), 7.47-7.71(2H,m), 10.17(1H,s).
元素分析値: C15H16F3NO4S として
計算値 (%): C, 49.58; H, 4.44; N, 3.85.
実測値 (%): C, 49.83; H, 4.32; N, 4.01.
【０１３８】
実施例４１
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 4-(2H-テトラゾール-2-イル)アニリン (0.34 g) と反応させるとエチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 44; 0.45 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.85(2H,m), 1.97-2.45(4H,m), 3.98-4.14(2H,m), 4.42(1H,d,J=4.4Hz), 7.17(1H,br), 7.46(2H,d,J=9.2Hz), 8.04(2H,d,J=9.2Hz), 9.20(1H,s), 10.50(1H,s).元素分析値: C16H19N5O4S として
計算値 (%): C, 50.92; H, 5.07; N, 18.56.
実測値 (%): C, 51.05; H, 5.24; N, 18.50.
【０１３９】
実施例４２
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.42 g) を 2-クロロ-4-メチルアニリン (0.31 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 45; 0.27 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.06(3H,t,J=7.0Hz), 1.51-1.83(2H,m), 1.99-2.46(4H,m), 2.29(3H,s), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.29(1H,d,J=5.4Hz), 7.08(1H,br), 7.12-7.16(1H,m), 7.33-7.41(2H,m), 9.53(1H,s).元素分析値: C16H20ClNO4S として
計算値 (%): C, 53.70; H, 5.63; N, 3.91.
実測値 (%): C, 53.67; H, 5.61; N, 3.97.
【０１４０】
実施例４３
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 4-フルオロ-2-メチルアニリン (0.26 g) と反応させるとエチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 46; 0.36 g)
が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.06(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.84(2H,m), 2.00-2.46(4H,m), 2.31(3H,s), 4.01(2H,q,J=7.0Hz), 4.30(1H,d,J=5.0Hz), 6.96-7.13(3H,m), 7.32-7.39(1H,m), 9.24(1H,s).
元素分析値: C16H20FNO4S として
計算値 (%): C, 56.29; H, 5.90; N, 4.10.
実測値 (%): C, 56.33; H, 5.90; N, 3.93.
【０１４１】
実施例４４
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 2,6-ジクロロアニリン (0.34 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 47; 0.05 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.03(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.90(2H,m), 2.03-2.64(4H,m), 3.94-4.04(2H,m), 4.65(1H,d,J=5.6Hz), 7.06(1H,br), 7.32-7.40(1H,m), 7.54-7.58(2H,m), 9.77(1H,s).
元素分析値: C15H17Cl2NO4S として
計算値 (%): C, 47.63; H, 4.53; N, 3.70.
実測値 (%): C, 47.76; H, 4.49; N, 3.54.
【０１４２】
実施例４５
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.40 g) を 4-(1H-テトラゾール-1-イル)アニリン (0.33 g) と反応させるとエチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 48; 0.45 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.83(2H,m), 1.98-2.46(4H,m), 3.99-4.16(2H,m), 4.41(1H,d,J=4.2Hz), 7.17(1H,br), 7.42(2H,d,J=9.0Hz), 7.85(2H,d,J=9.0Hz), 10.01(1H,s), 10.45(1H,s).元素分析値: C16H19N5O4S として
計算値 (%): C, 50.92; H, 5.07; N, 18.56.
実測値 (%): C, 50.86; H, 5.12; N, 18.47.
【０１４３】
実施例４６
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.39 g) を 4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン (0.36 g) と反応させるとエチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 49; 0.41 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.17(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.82(2H,m), 1.98-2.41(4H,m), 4.02-4.12(2H,m), 4.40(1H,d,J=4.6Hz), 7.16(1H,br), 7.40(2H,d,J=8.8Hz), 7.84(2H,d,J=8.8Hz), 7.93(1H,s), 8.73(1H,s), 10.34(1H,s).元素分析値: C17H20N4O4S として
計算値 (%): C, 54.24; H, 5.36; N, 14.88.
実測値 (%): C, 54.35; H, 5.37; N, 14.96.
【０１４４】
実施例４７
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.37 g) を 2-トリフルオロメチルアニリン (0.31 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 50; 0.17 g) が無色油状物として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.08(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.87(2H,m), 1.99-2.42(4H,m), 4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.49(1H,d,J=5.0Hz), 7.15(1H,br), 7.44-7.52(1H,m), 7.64-7.70(3H,m), 9.53(1H,s).
MS(m/z);  378 (MH+).
【０１４５】
実施例４８
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) をメチル p-アミノベンゾアート (0.32 g) と反応させるとエチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 51; 0.46 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.14(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.85(2H,m), 1.99-2.40(4H,m), 3.83(3H,s), 3.96-4.13(2H,m), 4.42(1H,d,J=2.2Hz), 7.17(1H,br), 7.31(2H,d,J=8.8Hz), 7.90(2H,d,J=8.8Hz), 10.54(1H,s).元素分析値: C17H21NO6S として
計算値 (%): C, 55.57; H, 5.76; N, 3.81.
実測値 (%): C, 55.69; H, 5.61; N, 3.97.
【０１４６】
実施例４９
参考例12で得た6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(80mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に氷冷下でベンジルブロミド(50mg)を加え、0℃で4時間、さらに室温で17時間撹拌した。反応液を水(20ml)にあけ、酢酸エチル(20ml)で抽出した。酢酸エチル層を水洗(20mlx2)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52, 14mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1.55-1.83(2H,m), 1.98-2.44(4H,m), 4.30(1H,d,J=4.2Hz), 5.00(1H,d,J=13Hz), 5.11(1H,d,J=13Hz), 6.93-7.04(1H,m), 7.17(1H,t,J=4Hz), 7.24-7.51(7H,m), 9.88(1H,s).
元素分析値: C20H19F2NO4Sとして
計算値(%): C, 58.96; H, 4.70; N, 3.44
実測値(%): C, 58.67; H, 4.70; N, 3.49.
【０１４７】
実施例５０
実施例33と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.4 g)と4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]アニリン(0.71 g)を反応させると、エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物 53, 492 mg) が白色粉末として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=6.8Hz), 1.40(9H,s), 1.48(9H,m), 1.50-1.64(2H,m), 2.13-2.32(4H,m), 3.97-4.19(2H,m), 4.32(1H,d,J=4.0Hz), 4.46(2H,d,J=5.4Hz), 7.11(1H,t,J=4.0Hz), 7.21(2H,d,J=9.2Hz), 7.26(2H,d,J=9.2Hz), 8.60(1H,t,J=5.4Hz), 10.01(1H,s), 11.52(1H,s).元素分析値 : C27H40N4O8Sとして
計算値(%) : C, 55.84; H, 6.94; N, 9.65
実測値(%) : C, 55.52; H, 6.95; N, 9.42.
【０１４８】
実施例５１
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.40 g) を 3-クロロ-4-アミノ安息香酸 メチルエステル (0.39 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 54; 0.20 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.85(2H,m), 1.99-2.43(4H,m), 3.86(3H,s), 4.02(2H,q,J=7.0Hz), 4.44(1H,d,J=4.0Hz), 7.18(1H,br), 7.71(1H,d,J=8.4Hz), 7.88(1H,dd,J=8.4Hz,1.8Hz), 7.97(1H,J,J=1.8Hz), 9.96(1H,s).元素分析値: C17H20ClNO6S として
計算値 (%): C, 50.81; H, 5.02; N, 3.49.
実測値 (%): C, 50.79; H, 4.98; N, 3.45.
【０１４９】
実施例５２
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル (0.32 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 55; 0.16 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.12(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.84(2H,m), 1.95-2.42(4H,m), 4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.46(1H,d,J=4.8Hz), 7.20(1H,br), 7.70-7.84(2H,m), 8.07(1H,br), 10.09(1H,s).
元素分析値: C16H17ClN2O4S として
計算値 (%): C, 52.10; H, 4.65; N, 7.60.
実測値 (%): C, 52.15; H, 4.62; N, 7.46.
【０１５０】
実施例５３
参考例12で得た6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(100mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に氷冷下で2-ブロモエタノール(81mg)を加え、室温で72時間撹拌した。反応液を水(30ml)にあけ、酢酸エチル(30ml)で抽出した。酢酸エチル層を5%重曹水(30ml)、飽和食塩水(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)に付して精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56, 35mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 1.58-1.81(2H,m), 2.00-2.42(4H,m), 3.51(2H,br), 4.00(2H,t,J=5.0Hz), 4.34(1H,d,J=4.4Hz), 4.77(1H,br), 7.02-7.20(2H,m), 7.26-7.37(1H,m), 7.44-7.56(1H,m), 9.82(1H,br).元素分析値: C15H17F2NO5Sとして
計算値(%): C, 49.86; H, 4.74; N, 3.88
実測値(%): C, 49.65; H, 4.79; N, 3.94.
【０１５１】
実施例５４
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.40 g) を 2-クロロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリン (0.37 g) と反応させるとエチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 57; 0.33 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.08(3H,t,J=7.0Hz), 1.50-1.69(2H,m), 1.86-2.44(4H,m), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.32(1H,d,J=4.4Hz), 7.10(1H,br), 7.38-7.47(1H,m), 7.60(1H,dd,J=9.2Hz,3.0Hz), 7.70(1H,dd,J=9.2Hz,5.4Hz), 8.30(1H,s), 8.99(1H,s), 9.64(1H,s).
元素分析値: C17H19FN4O4S として
計算値 (%): C, 51.77; H, 4.86; N, 14.20.
実測値 (%): C, 51.51; H, 5.01; N, 14.06.
【０１５２】
実施例５５
参考例3で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(0.14 g)の酢酸エチル(2 ml)溶液を2,4-ジフルオロアニリン(0.1 g)、トリエチルアミン(0.17 ml)、酢酸エチル(2 ml)から成る混液に氷冷下で加え、室温で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、水洗(30 ml)した。酢酸エチル層を0.5規定塩酸(30ml×2)、飽和食塩水(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 5)に付して、第1溶出分の溶媒を留去するとエチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66, 16.2 mg)が茶色油状物として得られた。第2溶出分の溶媒を留去した後、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると、エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58, 22.8 mg) が無色粉末晶として得られた。
化合物58: 1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.14(3H,t,J=7.0Hz), 2.26-2.74(4H,m), 4.06(2H,q,J=7.0Hz), 4.50(1H,d,J=8.0Hz), 7.02-7.13(2H,m), 7.24-7.52(2H,m), 9.79(1H,s).
元素分析値 : C14H15F2NO4Sとして
計算値(%) : C, 50.75; H, 4.56; N, 4.23
実測値(%) : C, 50.64; H, 4.51; N, 4.15.
化合物66: 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(3H,t,J=7.0Hz), 1.93(2H,quintet,J=7.6Hz), 2.69-2.88(4H,m), 4.32(2H,q,J=7.0Hz), 6.79-6.93(2H,m), 7.50-7.62(1H,m), 7.96(1H,s).
【０１５３】
実施例５６
参考例12で得た6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩(112mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に氷冷下で tert-ブチル ブロモアセタート(98mg)を加え、室温で43時間撹拌した。反応液を水(30ml)にあけ、酢酸エチル(30ml)で抽出した。酢酸エチル層を水(30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)に付して精製すると、tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59, 118mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 1.40(9H,s), 1.59-1.85(2H,m), 2.01-2.46(4H,m), 4.30(1H,d,J=5.0Hz), 4.50(2H,s), 7.04-7.14(1H,m), 7.21-7.54(3H,m), 9.84(1H,s).
【０１５４】
実施例５７
実施例56で得たtert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59, 80mg)の酢酸エチル(4ml)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル(5ml)溶液を氷冷下で加え、室温で70時間撹拌した。反応液を減圧乾固した後、残留物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液：メタノール/水＝3/2)に付して精製すると、[6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60, 25mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 1.60-1.82(2H,m), 1.98-2.42(4H,m), 4.32(1H,d,J=4.4Hz), 4.52(2H,s), 7.03-7.13(1H,m), 7.21-7.54(3H,m), 10.02(1H,br), 13.0(1H,br).
SIMS：375(M+).
【０１５５】
実施例５８
参考例4で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(0.56 g)の酢酸エチル(3.5 ml)溶液を2,4-ジフルオロアニリン(0.35 g)、トリエチルアミン(0.42 ml)、酢酸エチル(2 ml)から成る混液に氷冷下で加え、室温で7時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、水洗(30 ml)した。酢酸エチル層を0.5規定塩酸(30ml×2)、飽和食塩水(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 8)およびODSカラムクロマトグラフィー(溶出液: アセトノトリル / 水 = 6 / 4)に付して精製し、ヘキサンから結晶化すると、エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61, 25.7 mg) が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.12(3H,t,J=7.0Hz), 1.60-1.90(3H,m), 2.02-2.73(5H,m), 4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.74(1H,t,J=4.0Hz), 7.07(1H,t,J=9.0Hz), 7.26-7.35(1H,m), 7.42-7.54(2H,m), 9.84(1H,s).
元素分析値 : C16H19F2NO4Sとして
計算値(%) : C, 53.47; H, 5.33; N, 3.90
実測値(%) : C, 53.52; H, 5.09; N, 3.93.
【０１５６】
実施例５９
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.30 g) を tert-ブチル  N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート (0.41 g) と反応させるとエチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 62; 0.18 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.42(9H,s), 1.55-1.86(2H,m), 1.98-2.46(4H,m), 3.90(2H,d,J=5.8Hz), 4.03(2H,q,J=7.0Hz), 4.41(1H,d,J=4.2Hz), 7.16(1H,br), 7.65(1H,d,J=8.4Hz), 7.83(1H,dd,J=8.4Hz, 1.8Hz), 7.98(1H,d,J=1.8Hz), 8.95(1H,br), 9.89(1H,s).
元素分析値: C22H29ClN2O7S として
計算値 (%): C, 49.58; H, 4.44; N, 3.85.
実測値 (%): C, 49.51; H, 4.35; N, 3.76.
【０１５７】
実施例６０
エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (23 mg) を酢酸エチル (0.5 ml) に溶解し、これに 4 N 塩化水素 / 酢酸エチル溶液 (1.8 ml) を加え、室温で 51 時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で 2 回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液 : 酢酸エチル / ヘキサン = 11 : 14) に付して精製すると、エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 63 ; 18 mg) が無色油状物として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.10(3H,t,J=7.0Hz), 1.21(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.84(2H,m), 1.91-2.38(4H,m), 3.98-4.08(4H,m), 4.12(2H,q,J=7.0Hz), 4.41(1H,d,J=4.4Hz), 7.16(1H,br), 7.66(1H,d,J=8.5Hz), 7.83(1H,dd,J=8.5Hz, 1.8Hz), 7.99(1H,d,J=1.8Hz), 9.04(1H,br), 9.89(1H,s).
【０１５８】
実施例６１
実施例55と同様な操作法によって、参考例3で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(0.39 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.31 g)を反応させると、エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物64, 134 mg)が淡黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.15(3H,t,J=7.0Hz), 2.22-2.74(4H,m), 4.07(2H,q,J=7.0Hz), 4.50(1H,d,J=8.0Hz), 7.10(1H,s), 7.18-7.28(1H,m), 7.47-7.56(2H,m), 9.70(1H,s).
元素分析値 : C14H15ClFNO4Sとして
計算値(%) : C, 48.35; H, 4.35; N, 4.03
実測値(%) : C, 48.42; H, 4.07; N, 4.04.
【０１５９】
実施例６２
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (0.41 g) を 4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)アニリン (0.87 g) と反応させると2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン  1,1-ジオキシド (化合物 69; 0.09 g) が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.69-1.91(4H,m), 2.38-2.54(4H,m), 4.92(2H,t,J =7.4 Hz), 7.26(2H,d,J=7.2Hz), 7.38(2H,d,J=7.2Hz).元素分析値: C16H14F5NO4S として
計算値 (%): C, 46.72; H, 3.43; N, 3.41.
実測値 (%): C, 46.79; H, 3.38; N, 3.29.
【０１６０】
実施例６３
実施例58と同様な操作法によって、参考例4で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(0.38 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.27 g)を反応させると、エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65, 19 mg)が淡黄色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.23(3H,t,J=7.0Hz), 1.19-1.38(1H,m), 1.67-1.81(3H,m), 2.02-2.15(1H,m), 2.15-2.76(3H,m), 4.05(2H,q,J=7.0Hz), 4.80(1H,t,J=4.6Hz), 7.17-7.27(1H,m), 7.44-7.59(3H,m), 9.59(1H,s).元素分析値 : C16H19ClFNO4Sとして
計算値(%) : C, 51.13; H, 5.10; N, 3.73
実測値(%) : C, 51.16; H, 5.19; N, 3.89.
【０１６１】
実施例６４
N-メチルモルホリン(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)の溶液に参考例12で得た 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸(64mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を氷冷下で加えた。本混液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(41mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液およびジシクロヘキシルカルボジイミド(52mg)を加え、氷冷下で1時間、さらに室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(20ml)を加え、不溶物を濾別した。濾液を10%りん酸水溶液(20ml)、水(20ml)、5%重曹水(20ml)、水(20ml)、飽和食塩水(20ml)の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル(3ml)を加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に付して精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(化合物70, 25mg)が白色粉末晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.59-1.82(2H,m), 1.98-2.06(1H,m), 2.37-2.46(3H,m), 4.84-4.91(1H,m), 7.17-7.37(2H,m), 7.49-7.65(2H,m).SIMS：300(MH+).
【０１６２】
実施例６５
実施例 33 と同様な操作法によって、参考例 2 で得たエチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (11.8 g) と 2-クロロ-4-フルオロアニリン (8.84 g) と反応させるとエチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 29; 11.3 g)が白色結晶として得られた。本品は実施例 26 で得た化合物 29 と物理化学的性質が一致した。
【０１６３】
実施例６６
実施例65で得た エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物29, 2.01 g)を高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD；溶出液：ヘキサン/エタノール＝9/1)によって2種の光学異性体に分割すると、 l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物71, 979mg)とd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72, 959mg)がそれぞれ油状物として得られた。
上記化合物71(833mg)をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混液から結晶化し、化合物71の無色プリズム晶(681mg)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 1.05(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.84(2H,m), 1.96-2.43(4H,m), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.29(1H,d,J=5.0Hz), 7.10(1H,br), 7.20-7.30(1H,m), 7.50-7.58(2H,m), 9.73(1H,s).
元素分析値: C15H17ClFNO4Sとして
計算値(%): C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87
実測値(%): C, 49.55; H, 4.46; N, 4.08.
[α]D20 -111.0゜(c=1.0, メタノール中).
上記化合物72(817mg)をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混液から結晶化し、化合物72の無色プリズム晶(634mg)を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ： 1.05(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.83(2H,m), 2.01-2.43(4H,m), 4.00(2H,q,J=7.0Hz), 4.30(1H,d,J=5.0Hz), 7.10(1H,br), 7.20-7.30(1H,m), 7.50-7.58(2H,m), 9.74(1H,s).
元素分析値：C15H17ClFNO4Sとして
計算値(%)：C,49.79;H,4.74;N,3.87
実測値(%)：C,49.67;H,4.72;N,3.85.
[α]D20 +111.0゜(c=1.0, メタノール中).
【０１６４】
実施例６７
実施例33と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル  2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.43 g)と2-ブロモ-4-フルオロアニリン(0.42 g)と反応させるとエチル  6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73;0.36 g)が白色結晶として得られた。
1H - NMR (d6-DMSO)δ：1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55-1.86 (2H, m), 1.99-2.45 (4H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.09 (1H, br), 7.24-7.34 (1H, m), 7.50-7.68 (2H, m), 9.64 (1H, s).元素分析値：C15H17BrFNO4Sとして
計算値(%)：C,44.35; H,4.22; N,3.45.
実測値(%)：C,44.27; H,4.16; N,3.73.
【０１６５】
実施例６８
実施例33と同様な操作法によって、参考例2で得たエチル  2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.43 g)と4-ブロモ-2-クロロアニリン(0.45 g)と反応させるとエチル  6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74;0.23 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR (d6-DMSO)δ：1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.83 (2H, m), 1.96-2.42 (4H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.12 (1H, br), 7.45-7.57 (2H, m), 7.76-7.78 (1H, m), 9.80 (1H, s).元素分析値：C15H17BrClNO4Sとして
計算値(%)：C,42.62; H,4.05; N,3.31.
実測値(%)：C,42.49; H,3.99; N,3.60.
【０１６６】
実施例６９
参考例１４で得たエチル  2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.5 g)を2,4-ジフルオロアニリン(0.26 g)、トリエチルアミン(0.42 ml)、酢酸エチル(3 ml)から成る混液に氷冷下で加え、室温で7時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(30 ml)で希釈し、水洗(30 ml)した。酢酸エチル層を0.5規定塩酸(30ml)、飽和食塩水(30 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 10)およびODSフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: メタノール/ 水 / 酢酸 = 7 / 3 / 0.02)に付すとエチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75, 56 mg, 無色粉末晶)および低極性ジアステレオマー(化合物76, 84 mg, 無色粉末晶)が得られた。
高極性ジアステレオマー(化合物75): 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 1.08 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.90-2.57 (4H, m), 3.54-3.70 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.36 (1H, brs), 6.96-7.59 (9H, m), 9.98 (1H, s).元素分析値 : C21H21F2NO4Sとして
計算値(%) : C, 59.85; H, 5.02; N, 3.32
実測値(%) : C, 59.86; H, 5.03; N, 3.21.
低極性ジアステレオマー(化合物76): 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.09 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.55-161 (1H, m), 1.81-1.99 (1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.49-2.59 (1H, m), 3.72-3.84 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.4Hz), 4.43 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.03-7.57 (9H, m), 9.94 (1H, s).
元素分析値 : C21H21F2NO4Sとして
計算値(%) : C, 59.85; H, 5.02; N, 3.32
実測値(%) : C, 59.96; H, 5.17; N, 3.17.
【０１６７】
実施例７０
実施例６９と同様な操作法によって、参考例１４で得たエチル  2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.5 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.29 g)を反応させると、エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物77, 89 mg, 無色粉末晶)および低極性ジアステレオマー(化合物78, 51 mg, 無色粉末晶)が得られた。
高極性ジアステレオマー(化合物77): 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 1.06 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.88-2.26 (3H, m), 2.49-2.63 (1H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.40 (1H, d, J= 3.6Hz), 6.97 (1H, d, J= 2.6Hz), 7.22-7.41 (6H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 9.85 (1H, s).元素分析値 : C21H21ClFNO4Sとして
計算値(%) : C, 57.60; H, 4.83; N, 3.20
実測値(%) : C, 57.60; H, 4.87; N, 3.06.
低極性ジアステレオマー(化合物78): 1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.54-1.63 (1H, m), 1.81-1.98 (1H, m), 2.30-2.65 (2H, m), 3.77-3.79 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.44 (1H, d, J= 4.8Hz), 7.05-7.61 (9H, m), 9.83 (1H, s).
元素分析値 : C21H21ClFNO4Sとして
計算値(%) : C, 57.60; H, 4.83; N, 3.20
実測値(%) : C, 57.57; H, 4.86; N, 3.07.
【０１６８】
実施例７１
2,4-ジフルオロアニリン(0.39 g)を酢酸エチル(5 ml)に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン(0.65 ml)を加え、さらに参考例１６で得たエチル  5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.72 g)の酢酸エチル(9 ml)溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、0 ℃で30分、さらに室温で46時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(80 ml)、0.5N塩酸(80 ml)、水(80 ml x 2)、飽和食塩水(80 ml)で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/7→1/6)に付し、目的分画を減圧濃縮した。残留物を中圧ODSクロマトグラフィー(溶出液：メタノール/水=6/4)に付した後、さらに高速液体クロマトグラフィー(YMC-Pack, ODS、溶出液：アセトニトリル/水=55/45→60/40)で高極性化合物と低極性化合物をそれぞれ分取した。目的分画をそれぞれ減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、残留物を酢酸エチルとヘキサンの混液から結晶化するとエチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79;0.08 g)および低極性ジアステレオマー (化合物80; 0.03 g)がそれぞれ白色結晶として得られた。
高極性ジアステレオマー(化合物79): 1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.91 (9H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.2Hz),1.35-1.51 (1H, m), 1.90-2.30 (4H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.02-7.14 (1H, m), 7.13 (1H, br), 7.41-7.53 (2H, m), 9.85 (1H, s).
元素分析値：C19H25F2NO4Sとして
計算値(%)：C,56.84; H,6.28; N,3.49.
実測値(%)：C,56.77; H,6.04; N,3.64.
低極性ジアステレオマー (化合物80): 1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.93 (9H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.58-2.43 (5H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03-7.12 (1H, m), 7.11 (1H, br), 7.27-7.55 (2H, m),
9.86 (1H, s).
元素分析値：C17H21F2NO4Sとして
計算値(%)：C,56.84; H,6.28; N,3.49.
実測値(%)：C,56.75; H,6.15; N,3.66.
【０１６９】
実施例７２
実施例71と同様な操作法によって、参考例１６で得たエチル  5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.74 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.45 g)と反応させるとエチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物81;0.04 g)および低極性ジアステレオマー (化合物82;0.02 g)がそれぞれ白色結晶として得られた。
高極性ジアステレオマー(化合物81): 1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.91 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.0 Hz),1.38-1.53 (1H, m), 1.92-2.31 (4H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.14 (1H, br), 7.19-7.27 (1H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 9.73 (1H, s).
元素分析値：C19H25ClFNO4Sとして
計算値(%)：C,54.60; H,6.03; N,3.35.
実測値(%)：C,54.35; H,5.89; N,3.51.
低極性ジアステレオマー (化合物82): 1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.92 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.0 Hz),1.59-2.55 (5H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.10 (1H, br), 7.20-7.30 (1H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 9.73 (1H, s).
元素分析値：C19H25ClFNO4Sとして
計算値(%)：C,54.60; H,6.03; N,3.35.
実測値(%)：C,54.42; H,5.99; N,3.38.
【０１７０】
実施例７３
2,4-ジフルオロアニリン(1.51 g)を酢酸エチル(33 ml)に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン(2.51 ml)を加え、さらに参考例１８で得たエチル  2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(2.53 g)の酢酸エチル(17 ml)溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、0℃で30分、さらに室温で64.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(120 ml)、0.5N塩酸(120 ml)、水(120 ml x 2)、飽和食塩水(120 ml)で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/9→1/7)に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化するとエチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物83;0.83
g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.99 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, s), 1.39-1.45 (1H, m), 1.88-2.12 (2H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.79 (1H, s), 7.04-7.08 (1H ,m), 7.12-7.36 (1H, m), 7.42-7.54 (1H, m), 9.88(1H, s).元素分析値：C17H21F2NO4Sとして
計算値(%)：C,54.68; H,5.67; N,3.75.
実測値(%)：C,54.59; H,5.72; N,3.72.
【０１７１】
実施例７４
実施例73と同様な操作法によって、参考例１８で得たエチル  2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(0.62 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.42 g)と反応させるとエチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84; 0.13 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：0.99 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, s), 1.40-1.45 (1H, m), 1.90-2.11 (2H, m), 2.36-2.43 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.79 (1H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 9.77 (1H,s).
元素分析値：C17H21ClFNO4Sとして
計算値(%)：C,52.37; H,5.43; N,3.59.
実測値(%)：C,52.30; H,5.28; N,3.62.
【０１７２】
実施例７５
実施例3で得たエチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(100 mg)のクロロベンゼン(2 ml)溶液にN-ブロモスクシンイミド(56.7 mg)および2, 2’-アゾビスイソブチロニトリル(0.5 mg)を加え、90℃で7時間撹拌した。反応液に氷水(20 ml)を加え、酢酸エチル(20 ml)で抽出後、飽和食塩水(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 20→酢酸エチル / ヘキサン = 1 / 10)に付して精製した後、ヘキサンから結晶化すると、エチル  3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物85, 27 mg)が無色粉末晶として得られた。
1H-NMR (d6-DMSO)δ:1.04 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.03-2.20 (2H, m), 2.42-2.77 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J= 5.4Hz), 5.32 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.07 (1H, d, J= 4.8Hz), 7.06-7.16 (1H, m), 7.31-7.55 (2H, m), 10.07 (1H, s).
元素分析値 : C15H16BrF2NO4Sとして
計算値(%) : C, 42.46; H, 3.80; N, 3.30
実測値(%) : C, 42.4
【０１７３】
本発明化合物の具体例を表１乃至表５に示すが、本発明は表１乃至表５に例示された化合物に限定されるものではない。
【０１７４】
【表１】
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0003665712.tif 000121
0003665712.tif 000122
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【０１７５】
【表２】
0003665712.tif 000128
【０１７６】
【表３】
0003665712.tif 000129
【０１７７】
【表４】
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0003665712.tif 000131
【０１７８】
【表５】
0003665712.tif 000132
【０１７９】
試験例１    ＮＯ産生に対する抑制効果
ｉＮＯＳ誘導細胞としてマウスマクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７を用い、ＮＯ産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭとなるようにＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さらに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭになるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前日、細胞が５ｘ１０5個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０倍地で調製し、９６穴プレートへ１穴あたりに細胞が１ｘ１０5個／０．２ｍｌになるよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ2／９５％ａｉｒ下で一晩培養した後、調製した被検化合物を加え、ＬＰＳとインターフェロンガンマを，それぞれ終濃度で５ｎｇ／ｍｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン（ＮＯの安定代謝物）濃度を測定し、ＮＯ産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度は、培養上清５０μｌに２０μｇ／ｍｌ２、３−ジアミノナフタレン（ＤＡＮ）を２５μｌ添加し、室温で１０分間インキュベーションした後、０．５Ｎ ＮａＯＨを２５μｌ添加し、４５０ｎｍ（励起波長３６５ｎｍ）の蛍光を測定することにより定量した。その結果を表６に示す。ＩＣ50は５０％のＮＯ産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
【０１８０】
【表６】
0003665712.tif 000133
0003665712.tif 000134
表６中、化合物１については７回、化合物３については９回測定を行ない、ＩＣ50の最低値および最高値を示した。
被検化合物はＲＡＷ２６４．７細胞からのＮＯ産生を強く阻害し、本発明のオキサゾール誘導体が、優れたＮＯ産生阻害作用を有することが分かった。
【０１８１】
試験例２    サイトカイン産生に対する抑制効果
マウスマクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７を用い、サイトカイン産生に対する被検化合物の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるようにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭとなるように ＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さらに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭになるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前日、細胞が５ｘ１０5個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０倍地で調製し、９６穴プレートへ１穴あたりに細胞が１ｘ１０5個／０．２ｍｌになるよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ2／  ９５％ａｉｒ下で一晩培養した後、調製した被検化合物を加え、ＬＰＳとインターフェロンガンマを，それぞれ終濃度で ５ｎｇ／ｍｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養後、培養上清中のＴＮＦ−α、ＩＬ−６濃度を測定した。また、ＩＬ−１α測定の場合はＬＰＳを１．０μｇ／ｍｌとし、インターフェロンガンマ無添加で同様の試験を行った。なお、各サイトカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。結果を表７に示す。ＩＣ50は５０％のサイトカイン産生抑制を示す被検化合物濃度を示す。
【０１８２】
【表７】
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表７中、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６については２回測定を行い、それぞれのＩＣ50値を示した。
【０１８３】
試験例３    血中窒素酸化物濃度上昇に対する効果
感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内でＮＯが産生されると、すみやかに亜硝酸、硝酸へと代謝され、血中の窒素酸化物濃度（ＮＯｘ）が上昇する。そこで実験動物を用いて血中ＮＯｘ濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週齢）を購入し、１週間の予備飼育の後、１群６−８匹に群分けした。被検群には被検化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その１時間後、ＬＰＳ（1０ｍｇ／ｋｇ）を被検群および対照群に腹腔内投与し、ＬＰＳ投与後６時間後に採血し、血清中の硝酸イオン＋亜硝酸イオン濃度を測定した。硝酸イオンはｎｉｔｒａｔｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅで亜硝酸イオンに変換し、総亜硝酸イオン濃度として前記のＤＡＮを用いた蛍光法により定量した。対照群に対する被検群の抑制率を表８に示した。
【０１８４】
【表８】
0003665712.tif 000136
【０１８５】
試験例４    血中サイトカイン濃度上昇に対する効果
感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生体内では種々のサイトカインが産生される。そこで実験動物を用いて血中サイトカイン濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週齢）を購入し、１週間の予備飼育の後、１群６−８匹に群分けした。被検群には被検化合物を０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その１時間後、ＬＰＳ（1０ｍｇ／ｋｇ）を被検群および対照群に腹腔内投与し、ＬＰＳ投与後１時間後に採血し、血清中のＴＮＦ−α濃度を測定した。また、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６濃度は、ＬＰＳ投与後６時間後に採血した血清を測定した。対照群に対する被検群の抑制率を表９に示した。なお、各サイトカインの定量はアマシャム社製の定量キットを用いた。
【０１８６】
【表９】
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【０１８７】
前記の表６から表９より、前記化合物（Ie）は優れたＮＯ産生抑制効果、サイトカイン産生抑制効果、血中窒素酸化物濃度上昇抑制効果および血中サイトカイン濃度上昇抑制効果を有することがわかる。
なお、前記表６から表９中の化合物番号は表１乃至表５記載の化合物番号を示す。
【０１８８】
【発明の効果】
本発明化合物（Iaa）、化合物（Ie）は一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびサイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防薬および／または治療剤として有用である。