(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）カリウムのクエン酸塩、乳酸塩および／またはマレイン酸塩、ｉｉ）ビタミンＤ、およびｉｉｉ）カルシウム塩を含有する骨形成の疾患と一緒になった状態の予防および／または治療のための剤。
【請求項２】
ビタミンＫをさらに含有することを特徴とする、請求項１による剤。
【請求項３】
カルシウム塩がカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物であることを特徴とする、請求項１または２による剤。
【請求項４】
カリウムに関して、１０〜１００ミリモルのカリウムのクエン酸塩もしくは乳酸塩を含有することを特徴とする、請求項１〜３の少なくとも１による剤。
【請求項５】
１５〜６０ミリモルのカリウムに相当する、５〜２０ミリモルのクエン酸トリカリウム塩を含有する、請求項４による剤。
【請求項６】
外科的骨折の予防および／または治療のための、請求項１〜５の少なくとも１つによる剤。
【請求項７】
骨形成の疾患と一緒になった状態の予防および／または治療のための剤を調製するための、および外科的骨折の予防および／または治療のための剤を調製するための、請求項１〜５に規定される組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
説明
本発明は骨形成の疾患と一緒になった状態の予防および／または治療のための剤に関する。
骨代謝の疾患は、特に骨粗鬆症の発生という形で西洋の工業国に蔓延している。
骨粗鬆症は骨形成の疾患および深刻な外科的骨折によって特徴づけられる病気である。骨形成の疾患の場合、骨蛋白質、例えばコラーゲン、エラスチン、オステオカルシンなどの合成の減少が発生する。カルシウムおよびリン酸塩の減少した取り込みも存在する。そのような合成および／または取り込みの減少は骨粗鬆症または、場合によっては、より深刻な骨粗鬆症を生じる。ビタミンＤおよびＫは、例えば蛋白質の合成のために、およびカルシウムとリン酸塩の取り込みのために重要である。外科的骨折の場合、カルシウムの他に、リン酸塩も増加した量で分泌され、加えて骨蛋白質が減少する。その結果骨粗鬆症は、骨質量の異化作用および前面における骨密度の減少を伴なう、多要素の現象を構成する。この関連で、異化作用の年比率は総計１％から２％までになる。しかし、その年比率がこの値の複数倍まで上昇する可能性があり、且つそれが３％から４％を越える場合には骨粗鬆症に関して劇的となる。外科的骨折の場合、とりわけカルシウムが骨から排除され、その結果骨が簡単にもろくなってしまう。
骨形成の疾患を包含する他の病気には、普通にまたは過剰に形成されるアルブミン基礎骨格へのミネラルの不十分な取り込みに特徴づけられる骨軟化症が挙げられる。これは、広範囲に亘る石灰化されていない骨の継ぎ目および弾性骨物質の総体的な増加を伴って、骨のより顕著な軟性およびそれらがゆがめられる傾向を生じる。
骨粗鬆症は通常６０代に発病する。男性の場合、より大きな骨質量、骨密度およびテストステロンの連続的な生成のため、女性よりも後期に且つずっと軽症な状態で発病する。
閉経後の女性の場合、頻繁に服用されているフッ化物と同様にエストロゲンの投薬に加えて、骨代謝に関する疾患および外科的骨折の予防および治療に関連して、とりわけカルシウムとビタミンＤがしばしば組み合せて使用される。
例えば、食事からの一日のカルシウムの摂取量を約６００から８００ｍｇの間から約１０００から１５００ｍｇへと増加することが推奨されており、これらの供給量は牛乳や乳製品の消費量の増加を通して達成されることができる。牛乳はビタミンＤも含んでいるので、この方法によってビタミンＤの供給量も増加する。
しかしながら、多くの人々は充分な量の牛乳や乳製品を採らないので、カルシウム塩やビタミンＤは慣用的に補助食によって、または薬として、独立した形で摂取される。この方法によって外科的骨折の割合が下げられる。それにもかかわらず、より少ない程度とはいえ、異化作用は進行する。それゆえに、カルシウムとビタミンＤの投与の他に、できるだけ簡単に消化でき、また骨からのカルシウムの損失によって特徴づけられる外科的骨折をさらに減少させるさらなる物質を投与することが望ましい。
それゆえに、本発明の根底にある目的とは、骨形成の疾患と一緒になった状態の予防および／または治療、特に外科的骨折に作用するための剤を提供することにある。さらに、該剤は副作用を全く持っておらず、長期に亘る投与にも適しており、さらに患者が便利に且つ簡単に摂取できるものであるべきである。加えて、該剤は患者が摂取しているかも知れない他の薬物と適合性があるべきである。さらにまた、本発明による剤は補助食または特別食としての使用にも適しているべきである。
驚くべきことに、クエン酸カリウム塩および／または乳酸カリウム塩および／またはマレイン酸カリウム塩、特にクエン酸カリウム塩および／または乳酸カリウム塩を摂取した結果として、体内からのカルシウムの損失、ゆえに外科的骨折を減少させることができることが分かった。さらにまた、驚くべきことには、低投与量のビタミンＫ（フィロキノン）の投与は、この方法によって、外科的骨折を減少させ且つ骨の復元を促進させるというカルシウムの代謝作用に影響があることが発見された。
それゆえに、本発明の主題はｉ）カリウムのクエン酸塩、乳酸塩および／またはマレイン酸塩、ｉｉ）ビタミンＤ、およびｉｉｉ）カルシウム塩を含有する骨形成の疾患と一緒になった状態の予防および／または治療のための剤である。本発明はさらに、骨形成の疾患と一緒になった病気の予防および／または治療のための、カルシウム塩およびビタミンＤと併用される、クエン酸カリウム塩および／または乳酸カリウム塩および／またはマレイン酸カリウム塩の使用に関する。
本発明は好ましくは、または骨粗鬆症の予防および／または治療のための剤に関する。
上記のクエン酸カリウム塩は容易に消化可能である。これは外科的骨折が骨粗鬆症のようにゆっくりと長期間に亘って進行し、且つ適切な物質の長期間に亘る使用によってのみ効果が認められる工程であるという理由のため、重要である。
カリウム塩に副作用はない。カリウム塩は食品添加物として認められており、よって予防的に特別食の中に、あるいは補助食として使用されてもよい。加えてカリウム塩は味に関しても容易に加工できる。これは、特に必要上延長された投与に関して重要である。
カリウムのクエン酸塩または乳酸塩またはマレイン酸塩は尿へのカルシウムの分泌を減らし、この手段によってカルシウムのバランスを改善し、また骨から放出されるカルシウムが減少するため骨の異化作用の速度を減少させる。加えてこれらの塩は、骨の形成を促進させ、ゆえに骨粗鬆症の発生および進行を妨げる蛋白質であるオステオカルシンを増加させる。
多くの場合（例えば、同時高血圧を伴なう場合）比較的多量のナトリウムの供給は望ましくないためクエン酸カリウム塩および乳酸カリウム塩が好ましい。
カリウムのクエン酸塩および／または乳酸塩および／またはマレイン酸塩の投与量はミリモルのカリウムとして計算して、通常１日当たり１０ミリモルから１００ミリモルとなる。１日当たり２０から５０ミリモルが好ましい。
クエン酸カリウムとして、カリウムのモノクエン酸塩、ジクエン酸塩およびトリクエン酸塩、例えばクエン酸トリカリウム塩の如きトリクエン酸塩が好ましい。
カリウム塩は、カルシウム塩および／またはビタミンＤのような外科的骨折を減少させる他の物質との混合物として摂取されるべきである。
ビタミンＫが、蛋白質であるオステオカルシンの形成を介して骨の石化の制御においてある種の役割を演じていることは公知である。しかしながら、今日までビタミンＫの不足が実際には決して起こらず、ゆえにビタミンＫの付加的な投与は骨代謝に全く影響が無いと思わされていた。
驚くべきことに、本発明によると少量のビタミンＫ、つまり１日当たり５０から３００μｇの投与が外科的骨折を減少させることが発見された。これに関連して、すべての形態のビタミンＫが使用される。ビタミンＫは容易に消化できるビタミンＫ1（フィロキノン）の形態で使用されるのが最良である。これに関連して、最大の効果を上げるためにカリウム塩、カルシウム塩およびビタミンＤと一緒にビタミンＫ1を投与することが特に好ましい。この点に関して、すべての形態のビタミンＫが使用されてもよい。しかしながら、ビタミンＤ3（コレカルシフェロール）が好ましい。
本発明による剤は経口手段によって投与され、この投与手段に適切ないかなる方法、例えば溶解される錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、粉剤の形態に調製されてもよい。この目的のために、各成分は場合によってはラクトース、スクロース、マグネシウムステアレート、タルクのような補助的な物質の使用法によって、公知の方法でタブレットへと圧縮成形される。そのような製剤はそれ自身が公知であるガレヌスの教示に準じて、およびそれ自身が公知である結合剤の混入によって調製される。本発明による剤は好ましくは水に溶解されるのに適する形態に調製される。
カリウム塩は水に溶解される粉末の形態で使用されてもよいし、また泡起性の錠剤の形態で使用されてもよい。これに関連して、クエン酸塩または乳酸塩は、その場で生成され、起泡性錠剤は例えば炭酸水素カリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸および／または乳酸を含有する。水中での泡起性の錠剤の溶解の後に、クエン酸カリウム塩または乳酸カリウム塩が、それぞれクエン酸または乳酸と炭酸水素との反応によって形成される。味を改善するためには、場合によっては着色料、安定剤、甘味料などの付加的な物質と一緒に慣用のフレーバーおよび芳香族物質が使用されてもよい。
以下の実施例が本発明をさらに詳しく説明する。
実施例
実施例１
本発明による剤は、互いに緊密に混合された以下の物質によって製造された。
３．２５ｇのクエン酸トリカリウム塩（＝３０ミリモルのカリウム）
４．５０ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物（６００ｍｇのカルシウム）
１０μｇのビタミンＤ３（コレカルシフェロール）
芳香族物質
サッカリン
該剤は水（およそ１００ｍｌから２００ｍｌ）に溶かされて摂取された。
本発明による剤は１０日間に亘って閉経後の女性１０人のグループに毎日投与され、次いで４．５０ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物（６００ｍｇのカルシウム）と１０μｇのビタミンＤ3が比較の目的のために１０日間に亘って女性１０人によって毎日摂取された。両方の試験期間中とも尿へのカルシウムの分泌量が測定され、ゆえにカルシウムのバランスが作成された。
結果
本発明による混和物：１日分の尿の中の平均のカルシウム分泌量：２０３ｍｇのカルシウム
比較混合物（クエン酸カリウム塩は含まれていない）：１日分の尿の中の平均のカルシウム分泌量：２６５ｍｇのカルシウム
１日当たり約６０ｍｇによるカルシウムバランスの改善。これは１年当たり約２０ｇのカルシウムに相当する。人間の骨格組織は約１０００ｇのカルシウムを含有するため、よって異化作用の割合は約２％分減少する。加えて、本発明による剤が摂取されていた間に、（血清中の）オステオカルシンは４．８ｎｇ／ｍｌから５．９ｎｇ／ｍｌまで増加され、比較調剤の摂取がなされた後、オステオカルシンは５．１ｎｇ／ｍｌまで下がった。
実施例２
実施例１の実験が繰り返された。それぞれ１０人の閉経後の女性からなる２つのグループが、本発明による実施例１からなる混合物か、或いは乳酸カルシウム塩とビタミンＤ3（クエン酸カリウム塩は含まれていない）のどちらかを用いて、それぞれ１年間ずつ処置された。１年後に％換算での骨の減少率が測定された。
0003712732.tif 000002
慣用の処置法を用いても骨の減少は発生したが、本発明の剤を用いると、骨質量を増加させることさえも可能であった。
実施例３
本発明による剤は、互いに緊密に混合された以下の物質によって生成された。
３．２５ｇのクエン酸トリカリウム塩（＝３０ミリモルのカリウム）
４．５０ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物（６００ｍｇのカルシウム）
１０μｇのビタミンＤ3（コレカルシフェロール）
１２０μｇのビタミンＫ1（フェロキノン）および
芳香族物質
サッカリン
該剤は水（およそ１００ｍｌから２００ｍｌ）に溶かされて摂取された。
１０人の閉経後の女性のグループが、それぞれの場合において１４日間づつ、以下の
Ｉ）４．５０ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物と１０μｇのビタミンＤ3（比較グループ）
ＩＩ）実施例１で特定された本発明による剤
ＩＩＩ）実施例３で特定された本発明による剤
を用いて処置された。
以下が測定された；カルシウムの尿への分泌量、血清中のオステオカルシンの量、ヒドロキシプロリンの尿への分泌量。（より高いオステオカルシンは骨形成の増加を示すのに対し、より高いヒドロキシプロリンの分泌量は外科的骨折の強化を示す。）
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この結果は、実施例１で特定された本発明による混合物（グループＩＩ）は外科的骨折を抑制することおよびビタミンＫ（グループＩＩＩ）の付加的な投与は外科的骨折の減少に関して付加的な好ましい効果を上げるということを示している。
実施例４
ロゼンジ錠剤が、タルク、マグネシウムステアレート、フレーバーおよびサッカリンのような補助的な物質の使用によって慣用の方法で加圧成形された。
１錠は、
１．５０ｇのクエン酸トリカリウム塩
２．００ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物
３μｇのビタミンＤ3（コレカルシフェロール）
６０μｇのビタミンＫ1（フィロキノン）
を含有した。
６０歳以上の男性１０人が、それぞれの場合において２週間に亘って、毎日３錠のロゼンジ錠剤を摂取した（グループＩ）。２週間の中断の後、彼らは４．５ｇのカルシウム−Ｌ−ラクテート水和物と９μｇのビタミンＤ3を補助食として２週間に亘って摂取した（グループＩＩ）。本発明による混合物（グループＩ）を用いた場合、１日当たりの平均的なカルシウムバランスは＋４４ｍｇカルシウム／日であった。これに反して、比較混合物を用いた場合は、たった＋５ｍｇカルシウム／日であった。