(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003633640.tif 000058
式中、
0003633640.tif 000059
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチル、α−メルカプトプロピルおよびα−メルカプトブチルから選択されるα−メルカプト（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチル、α−ヒドロキシプロピルおよびα−ヒドロキシブチルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；カルボキシル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノおよびカルボキシルから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；置換（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基［置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、一または二置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシルから選択される］から選択される；
Ｒ1は水素ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される；
ＲがＲ1に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基、置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルから選択される、および前記分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル一置換アミノ基、置換基はシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルおよびビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される、および前記（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；［（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルキル］アルキル一置換アミノ基、置換基は（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチルおよび（シス−２−メチルシクロブチル）メチルから選択される；（Ｃ3−Ｃ10）アルケニル一置換アミノ基、置換基はアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シスまたはトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニルおよび２−シクロヘキセニルから選択される；（Ｃ6−Ｃ10）アリール一置換アミノ基、置換基はフェニルおよびナフチルから選択される；（Ｃ7−Ｃ10）アラルキルアミノ基、置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロピルから選択される；置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール一置換アミノ基［置換基は（Ｃ1−Ｃ5）アシル、（Ｃ1−Ｃ5）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、一または二置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロおよびトリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択される］；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称二置換（Ｃ2−Ｃ14）アルキルアミノ基、置換基はジメチル、ジエチル、ジイソプロピル、ジ−ｎ−プロピル、ジ−ｎ−ブチルおよびジイソブチルから選択される；対称二置換（Ｃ3−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基、置換基はジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジシクロヘキシルおよびジシクロヘプチルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称二置換（Ｃ3−Ｃ14）アルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；非対称二置換（Ｃ4−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基、置換基はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘプト−２−イル、７−アザビシクロ［２．１．１］ヘプト−７−イルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される、および前記（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基のジアステレオマーおよび対掌体；モルホリニルおよび１−アザ−５−オキソシクロヘプタンから選択される１−アザオキサシクロアルキル基；置換１−アザオキサシクロアルキル基、置換基は２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモルホリニル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルイソオキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニルおよび３，４−ジヒドロオキサジニリルから選択される；ピペラジニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルおよび２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および前記［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマーまたはエナンチオマー；チオモルホリニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオモルホリニルおよび３−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキル基および置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択されるＮ−アゾリル基および置換Ｎ−アゾリル基；２−または３−フラニルアミノ、２−または３−チエニルアミノ、２−、３−または４−ピリジルアミノ、２−または５−ピリダジニルアミノ、２−ピラジニルアミノ、２−（イミダゾリル）アミド、（ベンズイミダゾリル）アミノおよび（ベンゾチアゾリル）アミノから選択される（ヘテロサイクル）アミノ基および置換された前述の（ヘテロサイクル）アミノ基、置換基���直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される；２−または３−フリルメチルアミノ、２−または３−チエニルメチルアミノ、２−、３−または４−ピリジルメチルアミノ、２−または５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノおよび（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選択される（ヘテロサイクル）メチルアミノ基および置換された前述の（ヘテロサイクル）メチルアミノ基、置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸およびβ−アミノ酪酸から選択されるカルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基および前記カルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基のエナンチオマー；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ基、置換基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよび２−メチルプロポキシカルボニルから選択される；（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシアミノ基、置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシから選択される；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基、置換基はシクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシから選択される、および前記（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノおよび２−ナフチルオキシアミノから選択される（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシアミノ基；（Ｃ7−Ｃ11）アリールアルコキシアミノ基、置換基はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される；から選択される；
Ｒ2は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【化２】
0003633640.tif 000060
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
あるいは融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【化３】
0003633640.tif 000061
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【化４】
0003633640.tif 000062
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｃ6−アリール；置換Ｃ6−アリール（置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ7−Ｃ9）アラルキルから選択される）
あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環；から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ4、ここでｎは０〜４でありそしてＲ4は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；から選択される；
Ｒ3は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【化５】
0003633640.tif 000063
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
あるいはそれに融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【化６】
0003633640.tif 000064
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【化７】
0003633640.tif 000065
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｃ6−アリール；置換Ｃ6−アリール（置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ7−Ｃ9）アラルキルから選択される）
あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環、から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ4、ここでｎは０〜４でありそしてＲ4は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基である；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、から選択される；ただしＲ2とＲ3は両者共水素であることができない；
あるいはＲ2およびＲ3は一緒になって−（ＣＨ2）2Ｂ（ＣＨ2）2−であり、ここでＢは（ＣＨ2）nかつｎは０〜１であり、そして−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル［直鎖状もしくは分枝鎖状］、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンから選択される置換同族体から選択される；である；
の化合物；薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類。
【請求項２】
式：
【化８】
0003633640.tif 000066
式中、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎＸ（ｎは０〜５であり、そしてＸは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲンである）から選択される；
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチル、α−メルカプトプロピルおよびα−メルカプトブチルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチル、α−ヒドロキシプロピルおよびα−ヒドロキシブチルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびカルボキシルから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；置換（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基［置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、一および二置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシルから選択される］から選択される；
Ｒ１は水素ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる；
の化合物；薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類。
【請求項３】
請求項２の式：
【化９】
0003633640.tif 000067
の９−［（ハロアシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその有機または無機の塩または金属錯体を、式：
【化１０】
ＷＨ
式中Ｗは請求項１において定義した通りである、
の親核物質と、極性非プロトン性溶媒中で不活性雰囲気下に反応させることからなる、請求項１の式：
【化１１】
0003633640.tif 000068
の化合物、またはその有機または無機の塩または金属錯体を製造する方法。
【請求項４】
式：
【化１２】
0003633640.tif 000069
の９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその有機または無機の塩または金属錯体を、式：
【化１３】
0003633640.tif 000070
式中Ｙ、ＲおよびＲ１は請求項２におい定義した通りであり、そしてＱは臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素から選択されるハロゲンである、
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライドと、極性非プロトン性溶媒中の不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させることからなる、請求項２の式：
【化１４】
0003633640.tif 000071
の化合物、またはその有機または無機の塩または金属錯体を製造する方法。
【請求項５】
式：
【化１５】
0003633640.tif 000072
の９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその有機または無機の塩または金属錯体を、式：
【化１６】
0003633640.tif 000073
式中Ｒ、Ｒ１およびＷは請求項１におい定義した通りであり、そしてＸは臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素から選択されるハロゲンである、
の酸塩化物と、極性非プロトン性溶媒中の不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させることからなる、請求項１の式：
【化１７】
0003633640.tif 000074
の化合物、またはその有機または無機の塩または金属錯体を製造する方法。
【請求項６】
ヒト以外の温血動物に薬理学的に有効量の請求項１の化合物を投与することからなる、ヒト以外の温血動物におけるバクテリアの感染の予防、処置または抑制方法。
【請求項７】
請求項１の化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗バクテリア剤。
【請求項８】
請求項１の化合物を有効成分として含有することを特徴とする獣医用抗バクテリア剤。
【請求項９】
ヒト以外の温血動物に薬理学的に有効量の請求項１の化合物を投与することからなる、ＴｅｔＭおよびＴｅｔＫ耐性決定基を有するバクテリアにより引き起こされるヒト以外の温血動物における感染の予防、処置または抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、テトラサイクリン耐性の生物を包含する広いスペクトルの生物に対する活性を示しかつ抗生物質として有用である、以後本明細書では９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンと呼ぶ、新規な［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（置換アミノ）置換］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドに関する。
【０００２】
本発明は、また、本発明の新規な化合物の製造に有用である新規な９−［（ハロアシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンならびに新規な化合物および中間体を製造する新規な方法に関する。
【０００３】
本発明は、式ＩおよびＩＩにより表され、抗バクテリア活性を有する新規な９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、これらの新しい化合物を使用して温血動物における感染症を処置する方法、これらの化合物を含有する製剤、新規な中間体およびこれらの化合物の製造方法に関する。さらに詳しくは、テトラサイクリン耐性菌株に対して増強したｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ抗バクテリア活性、ならびに通常テトラサイクリンに対して感受性である菌株に対して高いレベルの活性を有する、式ＩおよびＩＩの化合物に関する。
【０００４】
【化１８】
0003633640.tif 000002
【０００５】
式中、
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチル、α−メルカプトプロピルおよびα−メルカプトブチルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチル、α−ヒドロキシプロピルおよびα−ヒドロキシブチルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびカルボキシルから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；置換（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基［置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、一および二置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシルから選択される］から選択される；
Ｒ１は水素ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；（Ｃ１−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基、置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルから選択される、および前記分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル一置換アミノ基、置換基はシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルおよびビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される、および前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；［（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル］アルキル一置換アミノ基、置換基は（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチルおよび（シス−２−メチルシクロブチル）メチルから選択される；（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル一置換アミノ基、置換基はアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シスまたはトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニルおよび２−シクロヘキセニルから選択される；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール一置換アミノ基、置換基はフェニルおよびナフチルから選択される；（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルアミノ基、置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロピルから選択される；置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール一置換アミノ基［置換基は（Ｃ１−Ｃ５）アシル、（Ｃ１−Ｃ５）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、一または二置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロおよびトリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される］；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称二置換（Ｃ２−Ｃ１４）アルキルアミノ基、置換基はジメチル、ジエチル、ジイソプロピル、ジ−ｎ−プロピル、ジ−ｎ−ブチルおよびジイソブチルから選択される；対称二置換（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基、置換基はジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジシクロヘキシルおよびジシクロヘプチルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称二置換（Ｃ３−Ｃ１４）アルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；非対称二置換（Ｃ４−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基、置換基はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘプト−２−イル、７−アザビシクロ［２．１．１］ヘプト−７−イルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される、および前記（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；モルホリニルおよび１−アザ−５−オキソシクロヘプタンから選択される１−アザオキサシクロアルキル基；置換１−アザオキサシクロアルキル基、置換基は２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルイソオキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニルおよび３，４−ジヒドロオキサジニリルから選択される；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルおよび２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および前記［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマーまたはエナンチオマー；チオモルホリニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオモルホリニルおよび３−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキル基および置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択されるＮ−アゾリル基および置換Ｎ−アゾリル基；２−または３−フラニルアミノ、２−または３−チエニルアミノ、２−、３−または４−ピリジルアミノ、２−または５−ピリダジニルアミノ、２−ピラジニルアミノ、２−（イミダゾリル）アミド、（ベンズイミダゾリル）アミノおよび（ベンゾチアゾリル）アミノから選択される（ヘテロサイクル）アミノ基および置換された前述の（ヘテロサイクル）アミノ基、置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；２−または３−フリルメチルアミノ、２−または３−チエニルメチルアミノ、２−、３−または４−ピリジルメチルアミノ、２−または５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノおよび（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選択される（ヘテロサイクル）メチルアミノ基および置換された前述の（ヘテロサイクル）メチルアミノ基、置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸およびβ−アミノ酪酸から選択されるカルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基および前記カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ基、置換基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよび２−メチルプロポキシカルボニルから選択される；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアミノ基、置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシから選択される；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基、置換基はシクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシから選択される、および前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノおよび２−ナフチルオキシアミノから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシアミノ基；（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルコキシアミノ基、置換基はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される；から選択される；
Ｒ２は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチルまたはフエニルプロピルのような（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【０００６】
【化１９】
0003633640.tif 000003
【０００７】
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、ピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルまたはセレナゾリル、あるいは融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【０００８】
【化２０】
0003633640.tif 000004
【０００９】
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルまたはピリジルイミダゾリル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【００１０】
【化２１】
0003633640.tif 000005
【００１１】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換Ｃ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキルから選択される）、
例えば、γ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンまたはＮ−アミノイミダゾリジノン、あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ｓｙｍ−トリアジニル、ｕｎｓｙｍ−トリアジニル、ピリミジニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環、例えば、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル；
から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、ここでｎは０〜４でありそしてＲ４は水素；メチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；から選択される；
Ｒ３は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フエニルエチルまたはフエニルプロピルのような（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【００１２】
【化２２】
0003633640.tif 000006
【００１３】
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、ピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルまたはセレナゾリル、あるいは融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【００１４】
【化２３】
0003633640.tif 000007
【００１５】
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルまたはピリジルイミダゾリル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【００１６】
【化２４】
0003633640.tif 000008
【００１７】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換Ｃ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキルから選択される）、
例えば、γ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンまたはＮ−アミノイミダゾリジノン、あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ｓｙｍ−トリアジニル、ｕｎｓｙｍ−トリアジニル、ピリミジニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環、例えば、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル、から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、ここでｎは０〜４でありそしてＲ４は水素；メチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；から選択される；ただしＲ２とＲ３は両者共水素であることができない；
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−であり、ここでＢは（ＣＨ２）ｎかつｎは０〜１であり、そして−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル［直鎖状もしくは分枝鎖状］、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンから選択される置換同族体から選択される；である；
の化合物；薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類。
【００１８】
好ましい化合物は、各記号が次の意味を有する、式ＩおよびＩＩの化合物および薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類である：
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチル、α−メルカプトプロピルおよびα−メルカプトブチルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチル、α−ヒドロキシプロピルおよびα−ヒドロキシブチルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；置換（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基［置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、一および二置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシルから選択される］から選択される；
Ｒ１は水素およびメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；（Ｃ１−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基、置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルから選択される、および前記分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル一置換アミノ基、置換基はシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルおよびビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される、および前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；［（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル］アルキル一置換アミノ基、置換基は（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチルおよび（シス−２−メチルシクロブチル）メチルから選択される；（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル一置換アミノ基、置換基はアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シスまたはトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニルおよび２−シクロヘキセニルから選択される；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール一置換アミノ基、置換基はフェニルおよびナフチルから選択される；置換（Ｃ７−Ｃ１１）アラルキルアミノ基、置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロピルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称二置換（Ｃ２−Ｃ１４）アルキルアミノ基、置換基はジメチル、ジエチル、ジイソプロピル、ジ−ｎ−プロピルおよびジ−ｎ−ブチルから選択される；対称二置換（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基、置換基はジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジシクロヘキシルおよびジシクロヘプチルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称二置換（Ｃ３−Ｃ１４）アルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；非対称二置換（Ｃ４−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘプト−２−イル、７−アザビシクロ［２．１．１］ヘプト−７−イルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基、および前記（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；モルホリニルおよび１−アザ−５−オキサシクロヘプタンから選択される１−アザオキサシクロアルキル基；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルイソオキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニルおよび３，４−ジヒドロオキサジニリルから選択される置換１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルおよび２，５−アザ−５，７−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および前記［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマーまたはエナンチオマー；チオモルホリニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオモルホリニルおよび３−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキル基および置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択されるＮ−アゾリル基および置換Ｎ−アゾリル基；２−または３−フラニルアミノ、２−または３−チエニルアミノ、２−、３−または４−ピリジルアミノ、２−または５−ピリダジニルアミノ、２−ピラジニルアミノ、２−（イミダゾリル）アミド、（ベンズイミダゾリル）アミノおよび（ベンゾチアゾリル）アミノから選択される（ヘテロサイクル）アミノ基および置換された前述の（ヘテロサイクル）アミノ基、置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；２−または３−フリルメチルアミノ、２−または３−チエニルメチルアミノ、２−、３−または４−ピリジルメチルアミノ、２−または５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミド、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノおよび（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選択される（ヘテロサイクル）メチルアミノ基および置換された前述の（ヘテロサイクル）メチルアミノ基、置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸およびβ−アミノ酪酸から選択されるカルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基および前記カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ基、置換基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよび２−メチルプロポキシカルボニルから選択される；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアミノ基、置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシから選択される；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基、置換基はシクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシから選択される、および前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノおよび２−ナフチルオキシアミノから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシアミノ基；（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルコキシアミノ基、置換基はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される；から選択される；
Ｒ２は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチルまたはフエニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【００１９】
【化２５】
0003633640.tif 000009
【００２０】
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、ピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルまたはセレナゾリル、あるいは融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【００２１】
【化２６】
0003633640.tif 000010
【００２２】
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルまたはピリジルイミダゾリル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【００２３】
【化２７】
0003633640.tif 000011
【００２４】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換Ｃ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキルから選択される）、
例えば、γ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンまたはＮ−アミノイミダゾリジノン、あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ｓｙｍ−トリアジニル、ｕｎｓｙｍ−トリアジニル、ピリミジニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環、例えば、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル、から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、ここでｎは０〜４でありそしてＲ４は水素；メチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；から選択される；
Ｒ３は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチルまたはフエニルプロピルのような（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【００２５】
【化２８】
0003633640.tif 000012
【００２６】
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、ピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルまたはセレナゾリル、あるいはそれに融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【００２７】
【化２９】
0003633640.tif 000013
【００２８】
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルまたはピリジルイミダゾリル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【００２９】
【化３０】
0003633640.tif 000014
【００３０】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換Ｃ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキルから選択される）、
例えば、γ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンまたはＮ−アミノイミダゾリジノン、あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ｓｙｍ−トリアジニル、ｕｎｓｙｍ−トリアジニル、ピリミジニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環、例えば、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル；
から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、ここでｎは０〜４でありそしてＲ４は水素；メチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；から選択される；ただしＲ２とＲ３は両者共水素であることができない；
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−であり、ここでＢは（ＣＨ２）ｎかつｎは０〜１であり、そして−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル［直鎖状もしくは分枝鎖状］、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンから選択される置換同族体から選択される；である。
【００３１】
とくに好ましい化合物は、各記号が次の意味を有する、式ＩおよびＩＩの化合物および薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類である：
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチルおよびα−メルカプトプロピルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびα−ヒドロキシプロピルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；から選択される；
Ｒ１は水素およびメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；（Ｃ１−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基、置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ナフチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルから選択される、および前記分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル一置換アミノ基、置換基はシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルおよびビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される、および前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；［（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル］アルキル一置換アミノ基、置換基は（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチルおよび（シス−２−メチルシクロプロピル）メチルから選択される；（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル一置換アミノ基、置換基はアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シスまたはトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニルおよび２−シクロヘキセニルから選択される；（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルアミノ基、置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロピルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称二置換（Ｃ２−Ｃ１４）アルキルアミノ基、置換基はジメチル、ジエチル、ジイソプロピルおよびジ−ｎ−プロピルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称二置換（Ｃ３−Ｃ１４）アルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；非対称二置換（Ｃ４−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニルおよびトランス−３，４−ジメチルピロリジニルから選択される（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基、および前記（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；モルホリニルおよび１−アザ−５−オキソシクロヘプタンから選択される１−アザオキサシクロアルキル基；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルイソオキサゾリジニルおよびテトラヒドロオキサジニルから選択される置換１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルおよび２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および前記［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマーまたはエナンチオマー；チオモルホリニルおよび２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキル基および置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）および４−（１，２，４−トリアゾリル）から選択されるＮ−アゾリル基および置換Ｎ−アゾリル基；２−または３−フリルメチルアミノ、２−または３−チエニルメチルアミノ、２−、３−または４−ピリジルメチルアミノ、２−または５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）アミド、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノおよび（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選択される（ヘテロサイクル）メチルアミノ基および置換された前述の（ヘテロサイクル）メチルアミノ基、置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸およびβ−アミノ酪酸から選択されるカルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基および前記カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ基、置換基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよび２−メチルプロポキシカルボニルから選択される；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアミノ基、置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシから選択される；（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルコキシアミノ基、置換基はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される；から選択される；
Ｒ２は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチルまたはフエニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【００３２】
【化３１】
0003633640.tif 000015
【００３３】
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、ピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルまたはセレナゾリル、あるいはそれに融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【００３４】
【化３２】
0003633640.tif 000016
【００３５】
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルまたはピリジルイミダゾリル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【００３６】
【化３３】
0003633640.tif 000017
【００３７】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換Ｃ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキルから選択される）
例えば、γ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンまたはＮ−アミノイミダゾリジノン、あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ｓｙｍ−トリアジニル、ｕｎｓｙｍ−トリアジニル、ピリミジニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環、例えば、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル；
から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、ここでｎは０〜４でありそしてＲ４は水素；メチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；から選択される；
Ｒ３は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチルまたはフエニルプロピルのような（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【００３８】
【化３４】
0003633640.tif 000018
【００３９】
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、ピロリル、Ｎ−メチルインドリル、インドリル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピロリニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、ベンゾチエニルまたはセレナゾリル、あるいは融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【００４０】
【化３５】
0003633640.tif 000019
【００４１】
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルまたはピリジルイミダゾリル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【００４２】
【化３６】
0003633640.tif 000020
【００４３】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換Ｃ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキルから選択される）、
例えば、γ−ブチロラクタム、γ−ブチロラクトン、イミダゾリジノンまたはＮ−アミノイミダゾリジノン、あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ｓｙｍ−トリアジニル、ｕｎｓｙｍ−トリアジニル、ピリミジニルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオピリダジニル、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環、例えば、２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−シクロプロピル−２−ジオキソ−１−ピペラジニル、２−ジオキソモルホリニル、２−ジオキソチオモルホリニル；
から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、ここでｎは０〜４でありそしてＲ４は水素；メチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；から選択される；ただしＲ２とＲ３は両者共水素であることができない；
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−であり、ここでＢは（ＣＨ２）ｎかつｎは０〜１であり、そして−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル［直鎖状もしくは分枝鎖状］、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンから選択される置換同族体から選択される；である。
【００４４】
特別に重要な化合物は、各記号が次の意味を有する式ＩおよびＩＩの化合物および薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯塩類である：
Ｒは水素；メチルおよびエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基から選択される；
Ｒ１は水素およびメチルおよびエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；（Ｃ１−Ｃ８）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基、置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−オクチルから選択される；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル一置換アミノ基、置換基はシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される；［（Ｃ４−Ｃ５）シクロアルキル］アルキル一置換アミノ基、置換基は（シクロプロピル）メチルおよび（シクロプロピル）エチルから選択される；（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル一置換アミノ基、置換基はアリルおよび３−ブテニルから選択される；（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルアミノ基、置換基はベンジル、２−フェニルエチルおよび１−フェニルエチルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称二置換（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基、置換基はジメチルおよびジエチルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称二置換（Ｃ３）アルキルアミノ基、置換基はメチル（エチル）から選択される；ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される（Ｃ２−Ｃ５）アザシクロアルキル；モルホリニルから選択される１−アザオキサシクロアルキル基；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニルから選択される置換１−アザシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニルおよび２，５−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルから選択される［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および前記［１，ｎ］−ジアザシクロアルキルおよび置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマーまたはエナンチオマー；チオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキル基および置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリルから選択されるＮ−アゾリル基；２−または３−チエニルメチルアミノおよび２−、３−または４−ピリジルメチルアミノから選択される（ヘテロサイクル）メチルアミノ基；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ基、置換基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルエトキシカルボニルから選択される；から選択される；
Ｒ２は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；から選択される；
Ｒ３は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；から選択される；ただしＲ２とＲ３は両者共水素であることができない；
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−であり、ここでＢは（ＣＨ２）ｎかつｎは０〜１であり、そして−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル［直鎖状もしくは分枝鎖状］、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ、酸素、硫黄または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンから選択される置換同族体から選択される；である。
【００４５】
また、式ＩおよびＩＩの上の化合物を製造するための中間体として有用な化合物が本発明に包含される。このような中間体は、次の式ＩＩＩを有する化合物および薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類を包含する：
【００４６】
【化３７】
0003633640.tif 000021
【００４７】
式中、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎＸで、ｎは０〜５であり、そしてＸは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲンである；から選択される；
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチル、α−メルカプトプロピルおよびα−メルカプトブチルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチル、α−ヒドロキシプロピルおよびα−ヒドロキシブチルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびカルボキシルから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；置換（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基［置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、一および二置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシルから選択される］から選択される；
Ｒ１は水素およびメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる。
【００４８】
好ましい化合物は、各記号が次の意味を有する式ＩＩＩの化合物および薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類である；
Ｙは−（ＣＨ２）ｎＸで、ｎは０〜５であり、そしてＸは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲンである；から選択される；
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチル、α−メルカプトプロピルおよびα−メルカプトブチルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチル、α−ヒドロキシプロピルおよびα−ヒドロキシブチルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；置換（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基［置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、一および二置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシルから選択される］から選択される；
Ｒ１は水素およびメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる。
【００４９】
とくに好ましい化合物は、各記号が次の意味を有する式ＩＩＩの化合物および薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類である；
Ｙは−（ＣＨ２）ｎＸで、ｎは０〜５であり、そしてＸは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲンである；から選択される；
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチルおよびα−メルカプトプロピルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびα−ヒドロキシプロピルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；から選択される；
Ｒ１は水素およびメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる。
【００５０】
特別に重要な化合物は、各記号が次の意味を有する式ＩＩＩの化合物および薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯塩類である：
Ｙは（ＣＨ２）ｎＸで、ｎは０〜５であり、そしてＸは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲンである；から選択される；
Ｒは水素；メチルおよびエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基から選択される；
Ｒ１は水素ならびにメチルおよびエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる。
【００５１】
本発明の新規な化合物は、次の反応の概要に従い容易に調製することができる。
【００５２】
【化３８】
0003633640.tif 000022
【００５３】
９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたは鉱酸塩は、反応の概要Ｉに記載する手順によりつくることができる。反応の概要Ｉに従い、９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその鉱酸塩１を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドンとアセトニトリルとの混合物中に溶解する。炭酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌する。式：
【００５４】
【化３９】
0003633640.tif 000023
【００５５】
式中Ｒ、Ｒ１、ＷおよびＸは上に記載した通りである、
の酸塩化物を添加し、そして反応混合物を室温において０．５〜２時間撹拌すると、対応する９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその鉱酸塩３が得られる。
【００５６】
【化４０】
0003633640.tif 000024
【００５７】
９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその鉱酸塩３を製造する好ましい方法を、反応の概要ＩＩに示す。この方法は、式：
【００５８】
【化４１】
0003633640.tif 000025
【００５９】
式中Ｙ、ＲおよびＲ１は上に定義した通りであり、そしてＱは臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素から選択されるハロゲンである、
の商業的に入手可能なハロアシルハライドまたはその鉱酸塩１を反応させて、直鎖状もしくは分枝鎖状の９−［（ハロアシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその鉱酸塩２がほとんど定量的収率で得られる。上の中間体である直鎖状もしくは分枝鎖状の９−［（ハロアシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその鉱酸塩２は、式ＷＨ、式中Ｗは上に定義した通りである、の広範な種類の親核物質、ことにアミンと反応して、本発明の新しい９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン３が得られる。
【００６０】
反応の概要ＩＩに従い、９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはその鉱酸塩１を、
ａ）極性非プロトン性溶媒、例えば、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、本明細書では以後ＤＭＰＵと称する、ヘキサメチルホスホルアミド、以後ＨＭＰＡと称する、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタンまたはそれらの同等の溶媒、
ｂ）不活性溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルまたはそれらの同等の溶媒、
ｃ）塩基、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウム、塩化リチウムまたは重炭酸塩の同等の塩基、および
ｅ）式：
【００６１】
【化４２】
0003633640.tif 000026
【００６２】
式中Ｙ、Ｒ、Ｒ１およびＱは上に定義した通りである、
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライド、例えば、臭化ブロモアセチル、クロロ塩化アセチルまたは臭化２−ブロモプロピオニルまたはそれらの同等のハライド；ハロアシルハライドの中のハロ、Ｙ、およびハライド、Ｑは同一であるか、あるいは異なることができ、そして臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素から選択される；Ｙは（ＣＨ２）ｎＸであり、ｎ＝０〜５、Ｘはハロゲンである、
と、
ｅ）室温〜反応混合物の還流温度において０．５〜５時間撹拌して、対応する９−［（ハロアシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン２またはその鉱酸塩を形成する。
【００６３】
中間体である９−［（ハロアシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン２を、ヘリウム、アルゴンまたは窒素の不活性雰囲気下に、
ａ）親核物質ＷＨ、例えば、アミンまたは置換アミンまたは同等の物質、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、プロピルアミンまたはｎ−ヘキシルアミン、
ｂ）極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは１，２−ジメトキシエタン、
で、
ｃ）室温〜反応混合物の還流温度において０．５〜５時間処理して、所望の９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン３またはその鉱酸塩を生成する。
【００６４】
【化４３】
0003633640.tif 000027
【００６５】
反応の概要ＩＩＩに従い、式３の化合物をホルムアルデヒドおよび第１アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、メチルグリシネート、（ＬまたはＤ）アラニン、（ＬまたはＤ）リジンまたはそれらの置換同族体；または第２アミン、例えば、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはそれらの置換同族体の存在下にＮ−アルキル化して、対応するマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基付加物４を生成する。
【００６６】
９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンは、金属錯塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガンおよび錯体の塩類；無機および有機の塩類および対応するマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基の付加物として、当業者に知られている方法によって得ることができる」リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）、包括的有機形質転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、４１１−４１５、１９８９］。当業者によく知られているように、適当な塩の形態は物理的および化学的安定性、流動性、吸湿性および可溶性に基づいて選択する。好ましくは、９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンは、無機塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩および硫酸塩；または有機塩、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、システイン塩または他のアミノ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩として得られる。使用する酸の化学量論に依存して、塩の形成はＣ（４）−ジメチルアミノ基（１当量の酸）またはＣ（４｝−ジメチルアミノ基およびＷ基の両者（２当量）で起こる。塩類は経口的および非経口的投与のために好ましい。
【００６７】
前述の化合物のいくつかはＷ置換基を有する炭素に非対称中心を有する。したがって、化合物は少なくとも２つの立体異性体の形態で存在する。本発明は、立体異性体のラセミ体混合物ならびに他の立体異性体を含有しないか、あるいは対掌体の任意の比率で立体異性体と混合しているかどうかにかかわらずすべての立体異性体を包含する。任意の化合物の絶対濃度は普通のＸ線結晶学により決定することができる。
【００６８】
テトラサイクリン単位の立体化学の中心（すなわち、Ｃ−４、Ｃ−４ａ、Ｃ−５ａおよびＣ−１２ａ）は、反応順序を通して完全に止まる。
【００６９】
生物学的活性
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗バクテリアの評価の方法（表Ｉ、ＩＩおよびＶ）
最小阻止濃度（ＭＩＣ）、被検生物の成長を阻止する抗生物質の最低濃度を、ムラー−ヒントン（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ＩＩ寒天（バルチモア・バイオロジカル・ラボラトリーズ［Ｂａｌｔｉｍｏｎｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ］）を使用して寒天希釈法により決定する。１〜５×１０５ＣＦＵ／ｍｌの接種密度およびある範囲の抗生物質濃度（３２〜０．００４μｇ／ｍｌ）を使用する。プレートを３５℃において強制空気インキュベーターの中で１８時間インキュベーションする。被検生物はテトラサイクリンに対して感受性の菌株および遺伝学的規定される菌株からなり、ここで遺伝学的規定される菌株はバクテリアのリボソーム（ＴｅｔＭ）の結合することができないために、あるいは細胞からの抗生物質のエネルギー依存性の流出によりテトラサイクリン耐性を付与するＴｅｔＫエンコードされた膜タンパク質により、テトラサイクリンに対して耐性である。
【００７０】
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ翻訳系（表ＩＩＩ）
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）菌株ＭＲＥ６００（テトラサイクリン耐性）およびＴｅｔＭ決定基を含有するＭＲＥ６００の誘導体からの抽出物を使用する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞不含タンパク質翻訳は、文献の方法に基づいて開発した［Ｊ．Ｍ．プラット（Ｐｒａｔｔ）、原核生物の細胞不含系、転写および翻訳におけるカップリングした転写−翻訳、実際のアプローチ（Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｔｒａｎｓｃｌｉｐｔｉｏｎ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｏｃａｒｙｏｔｉｃ  Ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ、ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）、（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ、編）ｐ．１７９−２０９、ＴＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、オックスフォード−ワシントン、１９８４］。
【００７１】
前述の系を使用して、本発明のテトラサイクリン化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏのタンパク質合成を阻止するそれらの能力簡単に述べると、各１０μｌの反応はテトラサイクリン感受性細胞あるいは同質遺伝子のテトラサイクリン耐性（ＴｅｔＭ）菌株、転写および翻訳に必要な低分子量成分（すなわち、ＡＴｐおよびＧＴＰ）、１９アミノ酸（メチオニンなし）、標識したメチオニン、ＤＮＡ鋳型（ｐＢＲ３２２またはｐＵＣ１１９）、およびＤＭＳＯ（対照）またはＤＭＳＯ中に溶解した試験すべき新規なテトラサイクリン化合物（「新規なＴＣ」）の混合物から作られたＳ３０抽出物（全抽出物）を含有する。
【００７２】
反応を３７℃において３０分間インキュベーションする。タイミングをＳ３０抽出物、すなわち、添加すべき最後の化合物、の添加とともに開始する。３０分後、。２．５μｌの反応を取り出し、そして０．５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを混合してＲＮＡおよびｔＲＮＡを破壊する。２ｍｌの２５％のトリクロロ酢酸を添加し、そしてこの混合物を室温において１５分間インキュベーションする。トリクロロ酢酸沈澱した物質をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルターを集め、そして１０％のトリクロロ酢酸の溶液で洗浄する。フィルターを乾燥し、そしてポリペプチドの中への３５Ｓ−メチオニンの組み込みを表す、保持された放射能を標準の液体シンチレーション法を使用して計数する。
【００７３】
タンパク質合成の阻止％（Ｐ．Ｉ．）は、次の通りであると決定される：
Ｐ．Ｉ．＝１００−（新規なＴＣを含有する試料の保持された放射能／ＤＭＳＯ対照反応の保持された放射能）×１００
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗生物質の評価（表ＩＶ）
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）菌株Ｓｍｉｔｈ（テトラサイクリン感受性）を使用する急性致死的感染に対して、テトラサイクリンの治療的効果を決定する。雌のマウス、系統ＣＤ−１［チャールス・リバー  ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）］、２０±２ｇ、を、未処置の対照を２４〜４８時間以内で殺すために十分なバクテリア（豚ムチンの中に懸濁した）の腹腔内注射により対抗する。０．５ｍｌの０．２％の水性寒天の中に含有される抗バクテリア剤を感染後皮下的または経口的に投与する。経口的投与のスケジュールを使用するとき、感染の前５および後２時間の間動物に食物を与えない。５匹のマウスを各投与量のレベルで処置する。３つの別々の試験からの７日の生き残りの比をメジアン有効投与量（ＥＤ５０）の計算のためにプールする。
【００７４】
試験結果
特許請求する化合物は、テトラサイクリン感受性および耐性のグラム陽性およびグラム陰性のバクテリアのスペクトル、ことにｔｅｔＭ耐性決定基を含有する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、およびｔｅｔＡ、ｔｅｔＢ、ｔｅｔＣおよびｔｅｔＤ耐性決定基を含有する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の菌株に対して抗バクテリア活性を示す。表Ｉに示すように、９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、ＣＣ、は顕著であり、これはｔｅｔＭ耐性決定基を含有するテトラサイクリン耐性菌株（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＵＢＭＳ８８−５、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＵＢＭＳ９０−１および９０−２、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＵＢＭＳ８９−１および９０−４）およびｔｅｔＢ耐性決定基を含有するテトラサイクリン耐性菌株（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＵＢＭＳ８８−１および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴＮ１０ＣのｔｅｔＢ）に対してきわめてすぐれたｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を実証する。９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンは、また、ｔｅｔＡ、ｔｅｔＣおよびｔｅｔＤ耐性決定基を含有する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）菌株に対してすぐれた活性を有する。それは感受性菌株に対してミノサイクリンと同程度に有効であり、そしてある数の最近臨床的源から分離されたバクテリアに対してミノサイクリンよりすぐれる。（表ＩＩ）
表ＩＩに示すように、９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの遊離塩基、ジサルファイド、一塩酸塩およびマンニヒ塩基は、匹敵するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗バクテリア活性を示す。
【００７５】
ミノサイクリンおよび９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを、カップリングした転写および翻訳系を使用して、野生型またはｔｅｔＭ修飾リボソーム上で起こるタンパク質合成を阻止するそれらの能力についてアッセイする。両者の化合物は、同等のレベルの活性で、野生型リボソーム上で起こるタンパク質合成を効果的に阻止する。ミノサイクリンはｔｅｔＭ修飾リボソーム上で起こるタンパク質系の阻止において有効ではない。対照的に、９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンはｔｅｔＭ修飾リボソーム上で起こるタンパク質系を阻止するとき有効であるが、野生型リボソームに関して同様なレベルの阻止を達成するために、わずかにより高い濃度を必要とする。（表ＩＩＩ）９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンはそのターゲット（リボソーム）に可逆的に結合する。なぜなら、化合物を生物の洗浄により除去するとき、バクテリアの成長が再開するからである。その後、バクテリアの成長を阻止する９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの能力は、リボソームのレベルでタンパク質合成を阻止するその能力の直接の結果であるように思われる。
【００７６】
表ＩＶに示すように、特許請求する化合物ＡＡ、ＢＢ、ＤＤ、ＣＣ、Ｈ、Ｃ、、Ｄ、ＧおよびＱは、ミノサイクリン感受性生物、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）Ｓｍｉｔｈに対して静脈内で試験したとき、非常にすぐれたｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示す。特許請求する化合物は、静脈内に投与したとき、ミノサイクリンに対して耐性である、すなわち、（ＥＤ５０＞３２ｍｇ／ｋｇ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＵＢＭＳ９０−４（ｔｅｔＭ）に対して効力のある活性（ＥＤ５０１．６ｍｇ／ｋｇ）を示す。
【００７７】
表Ｖに示すように、９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンは、ある数の獣医学的源からのものを包含する、広いスペクトルの最近の臨床的分離株に対して、効力のあるｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗バクテリア活性を示す。それは試験した分離株の大部分に対してミノサイクリンおよびテトラサイクリンより活性であった。特許請求する化合物は、バンコマイシン耐性菌株エンテロコッカス・フェカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）に対して、ことに活性である。９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンは、また、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）ｓｐｐ．赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）ｓｐｐ．、豚コレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｏｒｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈａｅａｅ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）ｓｐｐ．、クラストジウム（Ｃｌａｓｔｒｉｄｉｕｍ）ｓｐｐ．および連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）ｓｐｐ．に対して効力のある活性を示す。９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの活性は、一般に、ミノサイクリンおよびテトラサイクリンより大きい。
【００７８】
表Ｉ〜Ｖから理解できるように、本発明の化合物は、哺乳動物および獣医学的病気、例えば、下痢、尿道の感染、皮膚および皮膚構造の感染、耳、鼻および喉の感染、創傷の感染、乳腺炎などを予防または抑制を使用することができる。
【００７９】
こうして、９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの改良された効能は、耐性決定基、例えば、ｔｅｔＭをその中にクローニングする同質遺伝子菌株に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性（表Ｉ）；ｔｅｔＭ修飾リボソームによるタンパク質合成の阻止（表ＩＩＩ）；および耐性決定基、例えば、ｔｅｔＭの存在のために、テトラサイクリンに対する耐性により引き起こされる実験の感染に対するｉｎ  ｖｉｖｏ活性（表ＩＶ）により実証される。
【００８０】
化合物を抗バクテリア剤として使用するとき、それらは１または２以上の製剤学的に許容されうる担体、例えば、溶媒、希釈物などと組み合わせ、そして、錠剤、カプセル剤、分散性粉末、顆粒、または懸濁液、例えば、約０．０５〜５％の懸濁剤を含有する懸濁液、シロップ、例えば、約１０〜５０％の糖を含有するシロップおよびエリキシル、例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシルなどのような形態で経口的に投与することができるか、あるいは無菌の注射可能な溶液または等張媒質の中に約０．０５〜５％の懸濁剤を含有する懸濁液の形態で非経口的に投与することができる。このような製剤は、例えば、約０．０５〜約９０％、より通常約５〜約６０％のの活性成分と担体との組み合わせを含有することができる。
【００８１】
０．２ｍｇ／ｋｇ体重〜１００．０ｍｇ／ｋｇ体重の有効量の化合物を、普通の無毒の製剤学的に許容されうる担体、アジュバントまたは賦形剤を含有する投与単位の配合物の形態で、任意の投与の局所的ルートを経て、１〜５回／日投与すべきであり、このようなルート次のものを包含するが、これらに限定されない：経口的、非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、鼻内の注射または注入の技術を包含する）、吸入噴霧、または経直腸的。しかしながら、理解されるように、任意の特定の患者のための特定の投与量のレベルおよび投与の頻度は変化させることができ、そして種々の因子、例えば、使用する活性化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用の長さ、年令、体重、全体的健康、性別、治療食、投与のモードおよび時間、分泌速度、薬物の組み合わせ、特定の状態のひどさ、および治療している宿主に依存するであろう。
【００８２】
これらの活性化合物は経口的にならびに静脈内、筋肉内、または皮下のルートにより投与することができる。固体担体は、澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶質セルロース、スクロースおよびカオリンを包含するが、液体の担体は無菌の水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油、例えば、トウモロコシ、落花生およびゴマ油を包含し、これらは活性成分の性質および所望の特定の投与形態に対して適当である。製剤学的組成物の調製において普通に使用されるアジュバントは、有利には、香味剤、着色剤、防腐剤、および酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含むことができる。
【００８３】
調製および投与の容易さの観点から好ましい製剤学的組成物は、固体の組成物、とくに錠剤および硬質または液体の充填カプセル剤である。この化合物の経口的投与は好ましい。
【００８４】
これらの活性化合物は、また、非経口的または腹腔内に投与することができる。遊離塩基または生理学的に許容される塩としてこれらの活性化合物の溶液または懸濁液はグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物の中で調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下に、これらの調製物は微生物の増殖を予防するための防腐剤を含有する。
【００８５】
注射の使用に適当な製剤学的形態は、無菌の水性の溶液または懸濁液および無菌の注射可能な溶液または懸濁液の体外の調製のための無菌の粉末を包含する。すべての場合において、この形態は無菌でありかつ注射可能性が存在する程度に流動性でなくてはならない。それは製造および貯蔵条件下に安定でありかつ微生物、例えば、バクテリアおよび真菌の汚染作用に対して保存しなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、適当なそれらの混合物、および植物油を含有する溶媒または分散液であることができる。
【００８６】
次の特定の実施例によって、本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を限定しない。
【００８７】
表のための化合物凡例
Ａ  ［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メチル−１−ピペリジンアセトアミド二塩酸塩
Ｂ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｃ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［（プロピルアミノ）アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｄ  ［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−１−ピロリジンアセトアミド二塩酸塩
Ｅ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（エチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｆ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［（メチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｇ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ヘキシルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｈ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（ブチルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｉ  ［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−１−ピペリジンアセトアミド二塩酸塩（３３１、４０４）
Ｊ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［（フェニルメトキシ）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｋ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［（ペンチルアミノ）アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩
Ｌ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［（２−チエニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｍ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［［［（２−メチルシクロプロピル）オキシ］アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｎ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｏ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｐ  ［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−メチル−１−ピロリジンアセトアミド
Ｑ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［［（シクロプロピルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｒ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモフェニルアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩
Ｓ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
Ｔ  テトラサイクリン
Ｕ  ミノサイクリン
ＡＡ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドジサルフェート
ＢＢ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
ＣＣ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
ＤＤ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩
ＥＥ  ［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−Ｎ−（１−ピロリジニルメチル）−２−ナフタセンカルボキシアミド
【００８８】
【表１】
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【００８９】
【表２】
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【００９０】
【表３】
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【００９１】
【表４】
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【００９２】
【表５】
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【００９３】
【表６】
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【００９４】
【表７】
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【００９５】
【表８】
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【００９６】
【表９】
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【００９７】
【表１０】
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【００９８】
【表１１】
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【００９９】
【表１２】
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【０１００】
【実施例】
実施例１
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩
および
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（クロロアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩
１．５８ｇの９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン一硫酸塩、２０ｍｌの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、以後ＤＭＰＵ、および４ｍｌのアセトニトリルの室温の溶液に、０．５０ｇの炭酸ナトリウムを添加する。この混合物を５分間撹拌し、次いで０．９４２ｇの塩化ブロモアセチルを添加する。反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、そして濾液を５０ｍｌのイソプロパノールおよび５００ｍｌのジエチルエーテルの混合物に滴々添加する。生ずる固体を集め、まず混合した溶媒（イソプロパノールおよびジエチルエーテル）で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして１．６２ｇの所望の生成物の混合物が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）および５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例２
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一臭化水素酸塩
実施例１の手順により１．２ｇの臭化ブロモアセチルを使用して、標題化合物を調製する。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｂｓ，１Ｈ）、９．８（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，６Ｈ）。
【０１０３】
実施例３
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一硫酸塩
１．０５ｇの９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン一硫酸塩、１０ｍｌのＤＭＰＵおよび２ｍｌのアセトニトリルの室温の溶液に、０．６０５ｇの臭化ブロモアセチルを添加する。この混合物を３０分間撹拌し、次いで０．５ｍｌのメチルアルコール、２ｍｌのイソプロピルアルコールおよび２０ｍｌのジエチルエーテルの混合物の中にゆっくり注ぐ。生ずる黄色固体を集め、ジエチルエーテルで数回洗浄し、そして乾燥すると、１．２７ｇの所望の生成物が得られる。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、９．９（ｂｓ，１Ｈ）、９．８（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，６Ｈ）。
【０１０５】
実施例４
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（クロロアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩
０．０４６５ｇの９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩、１．５ｍｌのＤＭＰＵおよび０．５ｍｌのアセトニトリルの室温の溶液に、０．０２３ｇの塩化クロロアセチルを添加する。この混合物を３０分間撹拌し、次いで０．５ｍｌのメチルアルコール、２ｍｌのイソプロピルアルコールおよび２０ｍｌのジエチルエーテルの混合物の中にゆっくり注ぐ。生ずる固体を集め、ジエチルエーテルで数回洗浄し、そして乾燥すると、０．０４２ｇの所望の生成物が得られる。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｂｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、４．３（ｓ，１Ｈ）、２．８（ｓ，６Ｈ）。
【０１０７】
実施例５
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一臭化水素酸塩；
実施例１の手順により、２．１１ｇの９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン一硫酸塩、０．７ｇの炭酸ナトリウム、２０ｍｌのＤＭＰＵ、８ｍｌのアセトニトリルおよび１．７３ｇの臭化２−ブロモプロピオニルを使用して、標題化合物を調製する。反応混合物を１時間撹拌すると、１．７５ｇの所望の生成物が得られる。この反応は炭酸ナトリウムを使用しないで等しくよく進行する。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例６
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩
０．２３ｇの実施例２の生成物、０．８０ｇのＮ−ヘキシルアミンおよび５ｍｌのＤＭＰＵの混合物を、アルゴン雰囲気下に、室温において２時間撹拌する。この混合物を真空濃縮し、そして残留物を小さい体積のメタノールで希釈する。希釈した反応溶液を１０ｍｌのイソプロピルアルコールおよび１００ｍｌのジエチルエーテルに滴々添加する。ジエチルエーテル中の２Ｍの塩酸を、黄色固体が得られるまで、添加する。生ずる塩を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥すると、０．１４ｇの所望の生成物が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５７１Ｈ）。
【０１０９】
実施例６に上に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例７〜２２に下に記載する化合物を調製する。
【０１１０】
【表１３】
0003633640.tif 000040
【０１１１】
【表１４】
0003633640.tif 000041
【０１１２】
実施例２３
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
サルフェート、二塩酸塩、一塩酸塩または遊離塩基
０．２６４ｇの９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、文献の手順から得られた、５ｍｌの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、２ｍｌのアセトニトリルおよび０．３ｇの炭酸ナトリウムの塩化メチレンを室温において５分間撹拌する。この混合物に、０．０９４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルグリシルクロライド塩酸塩を添加する。反応混合物を室温において室温において３０分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を数滴の濃硫酸または塩酸を含有するほぼ３００ｍｌのジエチルエーテルに滴々添加する。生ずる沈澱を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥すると、０．１２ｇの所望の生成物が得られる。
【０１１３】
塩酸塩を水酸化アンモニウムで処理して遊離塩基に転化する。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
あるいは、実施例３の手順により、０．２ｇの実施例１、２、３または４からの生成物、１．２５ｇのジメチルアミン（水中の４０％）および５ｍｌのＤＭＰＵを使用して０．１４ｇの所望の生成物を生成することによって、標題化合物を調製する。
【０１１５】
実施例２４
マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基の調製の一般手順
０．５ミリモルの実施例２０（遊離塩基）からの生成物、３ｍｌのｔ−ブチルアルコール、０．５５ミリモルの３７％のホルムアルデヒドおよび０．５５ミリモルのピロリジン、モルホリンまたはピペリジンの混合物を室温において３０分間撹拌し、次いで１００℃において１５分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そしてジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕する。固体を集め、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして乾燥すると、所望の生成物が得られる。
【０１１６】
この方法において、次の化合物をつくる：
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−Ｎ−（ピロリジニルメチル）−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例６に記載する方法に実質的に従い、実施例２５〜４８に下に記載する本発明の化合物を実施例３または４からの生成物を使用して調製する。
【０１１７】
実施例２５
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［（メトキシアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例２６
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［（フェニルメトキシ）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例２７
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド
実施例２８
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［［（シクロブチルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例２９
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（２−ブテニルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
実施例３０
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［（ヒドロキシアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例３１
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［メチル（フェニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例３２
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アセトアミド
実施例３３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−メチル−４−モルホリンアセトアミド
実施例３４
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アセトアミド
実施例３５
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−６−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−アセトアミド
実施例３６
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド
実施例３７
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−ヒドロキシ−１−ピペラジニルアセトアミド
実施例３８
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド
実施例３９
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−シクロプロピルテトラヒドロ−４Ｈ−チアジン−４−アセトアミド
実施例４０
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−エチル−１Ｈ−ピロール−１−アセトアミド；
実施例４１
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４２
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］アラニン
実施例４３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル
実施例４４
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［［［（２−メチルシクロプロピル）オキシ］アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４５
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［［（ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシ）アミノ］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４６
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［［（３−メチル−２−ブテニル）アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４７
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［［［４−［（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］フェニル］アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４８
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−エチル−１−ピロリジンアセトアミド
実施例６に記載する方法に実質的に従い、実施例４９〜５５に下に記載する本発明の化合物を実施例５からの生成物を使用して調製する。
【０１１８】
実施例４９
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例５０
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［２−（ジシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例５１
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メチル−α−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド
実施例５２
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−テトラヒドロ−α，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−チアジン−４−アセトアミド
実施例５３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソ−１−メチルエチル］カルバミン酸２−プロペニルエステル
実施例５４
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−（アミノメチル）−α−メチル−１−ピペリジンアセトアミド
実施例５５
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［２−［［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例５に記載する方法に実質的に従い、実施例５６の本発明の化合物を調製する。
【０１１９】
実施例５６
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例５７
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例５６からの生成物およびメチルアミンからの生成物である。
【０１２０】
実施例５８
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例５６からの生成物およびジメチルアミンからの生成物である。
【０１２１】
実施例５に記載する方法に実質的に従い、実施例５９の本発明の化合物を調製する。
【０１２２】
実施例５９
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソブチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例６０
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［２−［［（３−メチルシクロブチル）オキシ］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例５９からの生成物およびメチルシクロブチルオキシアミンからの生成物である。
【０１２３】
実施例６１
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［２−［（１，１−ジメチルエチル）メチルアミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例５９からの生成物およびＮ−メチル−ｔ−ブチルアミンからの生成物である。
【０１２４】
実施例６２
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−エチル−４−メチル−２−イソキサゾリジンアセトアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例５９からの生成物および４−メチル−２−イソオキサゾリジンからの生成物である。
【０１２５】
実施例６３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−エチル−３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アセトアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例５９および３−メチル−１，２，４−トリアゾールからの生成物である。
【０１２６】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例６４の本発明の化合物を調製する。
【０１２７】
実施例６４
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソペンチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例６５
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−３．３−ジメチル−１−オキソブチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例６４からの生成物およびジメチルアミンからの生成物である。
【０１２８】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例６６の本発明の化合物を調製する。
【０１２９】
実施例６６
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソブチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例６７
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（エチルアミノ）−２−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例６６からの生成物およびエチルアミンからの生成物である。
【０１３０】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例６８の本発明の化合物を調製する。
【０１３１】
実施例６８
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例６９
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例６８からの生成物およびジメチルアミンからの生成物である。
【０１３２】
実施例７０
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例６８からの生成物および４−メチルイミダゾールからの生成物である。
【０１３３】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例７１の本発明の化合物を調製する。
【０１３４】
実施例７１
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−３−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例７２
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［２−（ジエチルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例７１からの生成物およびジエチルアミンからの生成物である。
【０１３５】
実施例７３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−（メルカプトメチル）−１−ピペラジンアセトアミド
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例７７の本発明の化合物を調製する。
【０１３６】
実施例７４
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−ブロモ−４−オキソブタン酸臭化水素酸塩
実施例７５
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−（ヘキシルアミノ）−４−オキシブタン酸
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例７４からの生成物およびｎ−ヘキシルアミンからの生成物である。
【０１３７】
実施例７６
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２−イソキサジン−２−プロパン酸
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例７４からの生成物および６−（ヒドロキシメチル）−１，２−イソオキサジンからの生成物である。
【０１３８】
実施例７７
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−４−オキソブタン酸
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例７４からの生成物およびＮ−エチルベンジルアミンからの生成物である。
【０１３９】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例７８の本発明の化合物を調製する。
【０１４０】
実施例７８
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−５−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−４−ブロモ−５−オキソペンタン酸臭化水素酸塩
実施例７９
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−５−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソペンタン酸
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例７８からの生成物およびシクロプロピルアミンからの生成物である。
【０１４１】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例８０の本発明の化合物を調製する。
【０１４２】
実施例８０
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモフェニルアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例８１
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例８０からの生成物およびジメチルアミンからの生成物である。
【０１４３】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例８２の本発明の化合物を調製する。
【０１４４】
実施例８２
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例８３
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（ブチルアミノ）（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例８０からの生成物およびジメチルアミンからの生成物である。
【０１４５】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例８４の本発明の化合物を調製する。
【０１４６】
実施例８４
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例８５
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例８４からの生成物およびジメチルアミンからの生成物である。
【０１４７】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例８６の本発明の化合物を調製する。
【０１４８】
実施例８６
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例８７
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（エチルメチルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例８６からの生成物およびＮ−エチルメチルアミンからの生成物である。
【０１４９】
実施例５に上に詳細に記載する方法に実質的に従い、実施例８８の本発明の化合物を調製する。
【０１５０】
実施例８８
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩
実施例８９
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（２−プロペニルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物は実施例６の手順により調製する。反応成分は実施例８８からの生成物およびＮ−アリルアミンからの生成物である。
【０１５１】
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
【０１５２】
１、式：
【０１５３】
【化４４】
0003633640.tif 000042
【０１５４】
式中、
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチル、α−メルカプトプロピルおよびα−メルカプトブチルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチル、α−ヒドロキシプロピルおよびα−ヒドロキシブチルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびカルボキシルから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；置換（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基［置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、一および二置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシルから選択される］から選択される；
Ｒ１は水素ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；（Ｃ１−Ｃ１２）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基、置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルから選択される、および前記分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル一置換アミノ基、置換基はシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルおよびビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される、および前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル一置換アミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；［（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキル］アルキル一置換アミノ基、置換基は（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチルおよび（シス−２−メチルシクロプロピル）メチルから選択される；（Ｃ３−Ｃ１０）アルケニル一置換アミノ基、置換基はアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シスまたはトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニルおよび２−シクロヘキセニルから選択される；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール一置換アミノ基、置換基はフェニルおよびナフチルから選択される；（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルアミノ基、置換基はベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチルおよびフェニルプロピルから選択される；置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール一置換アミノ基［置換基は（Ｃ１−Ｃ５）アシル、（Ｃ１−Ｃ５）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、一または二置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロおよびトリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される］；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称二置換（Ｃ２−Ｃ１４）アルキルアミノ基、置換基はジメチル、ジエチル、ジイソプロピル、ジ−ｎ−プロピル、ジ−ｎ−ブチルおよびジイソブチルから選択される；対称二置換（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基、置換基はジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジシクロヘキシルおよびジシクロヘプチルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称二置換（Ｃ３−Ｃ１４）アルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；非対称二置換（Ｃ４−Ｃ１４）シクロアルキルアミノ基、ここで置換基の中の合計の炭素数は１４以下である；（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基、置換基はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘプト−２−イル、７−アザビシクロ［２．１．１］ヘプト−７−イルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される、および前記（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキルおよび置換（Ｃ２−Ｃ８）アザシクロアルキル基のジアステレオマーおよび対掌体；モルホリニルおよび１−アザ−５−オキソシクロヘプタンから選択される１−アザオキサシクロアルキル基；置換１−アザオキサシクロアルキル基、置換基は２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルイソオキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニルおよび３，４−ジヒドロオキサジニリルから選択される；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルおよび２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選択される［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および前記［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマーまたはエナンチオマー；チオモルホリニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオモルホリニルおよび３−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキル基および置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択されるＮ−アゾリル基および置換Ｎ−アゾリル基；２−または３−フラニルアミノ、２−または３−チエニルアミノ、２−、３−または４−ピリジルアミノ、２−または５−ピリダジニルアミノ、２−ピラジニルアミノ、２−（イミダゾリル）アミド、（ベンズイミダゾリル）アミノおよび（ベンゾチアゾリル）アミノから選択される（ヘテロサイクル）アミノ基および置換された前述の（ヘテロサイクル）アミノ基、置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；２−または３−フリルメチルアミノ、２−または３−チエニルメチルアミノ、２−、３−または４−ピリジルメチルアミノ、２−または５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノおよび（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選択される（ヘテロサイクル）メチルアミノ基および置換された前述の（ヘテロサイクル）メチルアミノ基、置換基は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸およびβ−アミノ酪酸から選択されるカルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基および前記カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基のエナンチオマー；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ基、置換基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよび２−メチルプロポキシカルボニルから選択される；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアミノ基、置換基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシから選択される；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基、置換基はシクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシおよびビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシから選択される、および前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマーおよびエナンチオマー；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノおよび２−ナフチルオキシアミノから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシアミノ基；（Ｃ７−Ｃ１１）アリールアルコキシアミノ基、置換基はベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシおよびフェニルプロポキシから選択される；から選択される；
Ｒ２は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【０１５５】
【化４５】
0003633640.tif 000043
【０１５６】
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
あるいは融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【０１５７】
【化４６】
0003633640.tif 000044
【０１５８】
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【０１５９】
【化４７】
0003633640.tif 000045
【０１６０】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換Ｃ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキルから選択される）
あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環；
から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、ここでｎは０〜４でありそしてＲ４は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；から選択される；
Ｒ３は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；フェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；融合したベンゾまたはピリド環を有することができる１つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族または飽和の環：
【０１６１】
【化４８】
0003633640.tif 000046
【０１６２】
Ｚ＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
あるいは融合したベンゾまたはピリド環を有することができる２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子をもつ５員の芳香族環：
【０１６３】
【化４９】
0003633640.tif 000047
【０１６４】
ＺまたはＺ１＝Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ
あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ５員の飽和環：
【０１６５】
【化５０】
0003633640.tif 000048
【０１６６】
（Ａは水素；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ６−アリール；置換Ｃ６−アリール（置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノまたはカルボキシから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキルから選択される）
あるいは１〜３つのＮ異種原子をもつ６員の芳香族環、あるいは１または２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅ異種原子および隣接の付随するＯ異種原子をもつ６員の飽和環、から選択されるヘテロサイクル基；あるいは−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、ここでｎは０〜４でありそしてＲ４は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；あるいはフェニル、α−ナフチルまたはβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；から選択される；ただしＲ２とＲ３は両者共水素であることができない；
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−であり、ここでＢは（ＣＨ２）ｎかつｎは０〜１であり、そして−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル［直鎖状もしくは分枝鎖状］、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、酸素、硫黄または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンから選択される置換同族体から選択される；である；
の化合物；薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類。
【０１６７】
２、式中、
Ｒは水素；メチルおよびエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基から選択される；
Ｒ１は水素およびメチルおよびエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；（Ｃ１−Ｃ８）直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル一置換アミノ基、置換基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−オクチルから選択される；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル一置換アミノ基、置換基はシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される；［（Ｃ４−Ｃ５）シクロアルキル］アルキル一置換アミノ基、置換基は（シクロプロピル）メチルおよび（シクロプロピル）エチルから選択される；（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル一置換アミノ基、置換基はアリルおよび３−ブテニルから選択される；（Ｃ７−Ｃ１０）アラルキルアミノ基、置換基はベンジル、２−フェニルエチルおよび１−フェニルエチルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の対称二置換（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノ基、置換基はジメチルおよびジエチルから選択される；直鎖状もしくは分枝鎖状の非対称二置換（Ｃ３）アルキルアミノ基、置換基はメチル（エチル）から選択される；ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される（Ｃ２−Ｃ５）アザシクロアルキル；モルホリニルから選択される１−アザオキサシクロアルキル基；２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルモルホリニルから選択される置換１−アザシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルピペラジニルおよび２，５−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルから選択される［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基および前記［１，ｎ］−ジアザシクロアルキルおよび置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマーまたはエナンチオマー；チオモルホリニルから選択される１−アザチアシクロアルキル基および置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリルから選択されるＮ−アゾリル基；２−または３−チエニルメチルアミノおよび２−、３−または４−ピリジルメチルアミノから選択される（ヘテロサイクル）メチルアミノ基；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ基、置換基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルエトキシカルボニルから選択される；から選択される；
Ｒ２は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；から選択される；
Ｒ３は水素；メチル、エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基；から選択される；ただしＲ２とＲ３は両者共水素であることができない；
あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）２Ｂ（ＣＨ２）２−であり、ここでＢは（ＣＨ２）ｎかつｎは０〜１であり、そして−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル［直鎖状もしくは分枝鎖状］、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ、酸素、硫黄または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンから選択される置換同族体から選択される；である；
上記第１項記載の化合物；薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類。
【０１６８】
３、式：
【０１６９】
【化５１】
0003633640.tif 000049
【０１７０】
式中、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎＸ（ｎは０〜５であり、そしてＸは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲンである）；から選択される；
Ｒは水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；メルカプトメチル、α−メルカプトエチル、α−メルカプト−１−メチルエチル、α−メルカプトプロピルおよびα−メルカプトブチルから選択されるα−メルカプト（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル、α−ヒドロキシ−１−メチルエチル、α−ヒドロキシプロピルおよびα−ヒドロキシブチルから選択されるα−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；カルボキシル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基；フェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルから選択される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基；置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基（置換基はヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノおよびカルボキシルから選択される）；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルから選択される（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基；置換（Ｃ７−Ｃ９）アラルキル基［置換基はハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、一および二置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、シアノおよびカルボキシルから選択される］から選択される；
Ｒ１は水素ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々のエナンチオマー（ＬまたはＤ）であることができる；
の化合物；薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類。
【０１７１】
４、式中、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎＸ、ｎ＝０〜５、Ｘは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲンである；から選択される；
Ｒは水素；メチルおよびエチルから選択される直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基から選択される；
Ｒ１は水素およびメチルおよびエチル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択される（；
ＲがＲ１に等しくないとき、不整炭素（すなわち、Ｗ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ体（ＤＬ）または個々の対掌体（ＬまたはＤ）であることができる；
上記第３項記載の化合物；薬理学的に許容される有機および無機の塩類または金属錯体類。
【０１７２】
５、前記塩類は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩および硫酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、システイン塩または他のアミノ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩からなり、そして前記金属錯塩はアルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガンおよび錯体の塩類からなる、上記第１項記載の化合物。
【０１７３】
６、［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−９−［［（メチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（エチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−１−ピロリジンアセトアミド二塩酸塩；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メチル−１−ピペリジンアセトアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［（プロピルアミノ）アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（ブチルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−プロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［（ペンチルアミノ）アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−１−ピペリジンアセトアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［（フェニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［（２−チエニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［［（２−メチルプロピル）アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−メチル−１−ピロリジンアセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［［（シクロプロピルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドサルフェート；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−Ｎ−（ピロリジニルメチル）−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ヘキシルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド二塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［（メトキシアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［（フェニルメトキシ）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［［（シクロブチルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（２−ブテニルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［（ヒドロキシアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−９−［［［メチル（フェニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−メチル−４−モルホリンアセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−６−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−ヒドロキシ−１−ピペラジニルアセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−シクロプロピルテトラヒドロ−４Ｈ−チアジン−４−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−エチル−１Ｈ−ピロール−１−アセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］アラニン；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［［［（２−メチルシクロプロピル）オキシ］アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［［（ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシ）アミノ］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［［（３−メチル−２−ブテニル）アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［［［４−［（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］フェニル］アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−エチル−１−ピロリジンアセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［２−（ジシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メチル−α−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−テトラヒドロ−α，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−チアジン−４−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソ−１−メチルエチル］カルバミン酸２−プロペニルエステル；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−（アミノメチル）−α−メチル−１−ピペリジンアセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［２−［［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−［［２−［［（３−メチルシクロブチル）オキシ］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［２−［（１，１−ジメチルエチル）メチルアミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−エチル−４−メチル−２−イソキサゾリジンアセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−エチル−３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−３．３−ジメチル−１−オキソブチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（エチルアミノ）−２−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［２−（ジエチルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−（メルカプトメチル）−１−ピペラジンアセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−（ヘキシルアミノ）−４−オキシブタン酸；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２−イソキサジン−２−プロパン酸；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−５−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソペンタン酸；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（ブチルアミノ）（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（エチルメチルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；または
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（２−プロペニルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
である上記第１項記載の化合物。
【０１７４】
７、［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（クロロアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一塩酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一硫酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド一臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソブチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソペンチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソブチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−３−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−ブロモ−４−オキソブタン酸臭化水素酸塩；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−５−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，８，１０ａ，１１−テトラヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−４−ブロモ−５−オキソペンタン酸臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモフェニルアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；または
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド臭化水素酸塩；
である上記第３項記載の化合物。
【０１７５】
８、上記第３項記載の式：
【０１７６】
【化５２】
0003633640.tif 000050
【０１７７】
の９−［（ハロアシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその有機または無機の塩または金属錯塩を、式：
【０１７８】
【化５３】
ＷＨ
式中Ｗは上記第１項において定義した通りである、
の親核物質と、極性非プロトン性溶媒中で不活性雰囲気下に反応させることからなる、上記第１項記載の式：
【０１７９】
【化５４】
0003633640.tif 000051
【０１８０】
の化合物、またはその有機または無機の塩または金属錯塩を製造する方法。
【０１８１】
９、式：
【０１８２】
【化５５】
0003633640.tif 000052
【０１８３】
の９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその有機または無機の塩または金属錯塩を、式：
【０１８４】
【化５６】
0003633640.tif 000053
【０１８５】
式中Ｙ、ＲおよびＲ１は上記第３項におい定義した通りであり、そしてＱは臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素から選択されるハロゲンである、
の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアシルハライドと、極性非プロトン性溶媒中の不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させることからなる、上記第３項記載の式：
【０１８６】
【化５７】
0003633640.tif 000054
【０１８７】
の化合物、またはその有機または無機の塩または金属錯塩を製造する方法。
【０１８８】
１０、式：
【０１８９】
【化５８】
0003633640.tif 000055
【０１９０】
の９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、またはその有機または無機の塩または金属錯塩を、式：
【０１９１】
【化５９】
0003633640.tif 000056
【０１９２】
式中Ｒ、Ｒ１およびＷは上記第１項におい定義した通りであり、そしてＸは臭素、塩素、ヨウ素およびフッ素から選択されるハロゲンである、
の酸塩化物と、極性非プロトン性溶媒中の不活性溶媒中で塩基の存在下に反応させることからなる、上記第１項記載の式：
【０１９３】
【化６０】
0003633640.tif 000057
【０１９４】
の化合物、またはその有機または無機の塩または金属錯塩を製造する方法。
【０１９５】
１１、温血動物に製剤学的に有効量の上記第１項記載の化合物を投与することからなる、前記動物におけるバクテリアの感染を予防、処置または抑制する方法。
【０１９６】
１２、製剤学的に有効量の上記第１項記載の化合物および製剤学的に許容されうる担体からなる医薬組成物。
【０１９７】
１３、製剤学的に有効量の上記第１項記載の化合物および製剤学的に許容されうる担体からなる獣医学的組成物。
【０１９８】
１４、温血動物に製剤学的に有効量の上記第１項記載の化合物を投与することからなる、ＴｅｔＭおよびＴｅｔＫ耐性決定基を有するバクテリアにより引き起こされる前記動物における感染を予防、処置または抑制する方法。