(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の水溶液を噴霧乾燥することを特徴とする、化粧料配合用を除く溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
【請求項２】
アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の水溶液の濃度が、０．１〜１５質量％である請求項１記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
【請求項３】
アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の水溶液を予め０．４５μｍ以下のフィルターで濾過してから乾燥することを特徴とする請求項１または２に記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
【請求項４】
噴霧乾燥が、噴霧法、熱風吹き込み法である請求項１ないし３のいずれかに記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
【請求項５】
入り口エアー温度を９０〜２５０℃、出口エアー温度を６０〜１５０℃に調整する高温条件下において乾燥する請求項１ないし４のいずれかに記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
【請求項６】
乾燥機内に０．１〜６００秒滞留させて乾燥する請求項１ないし５のいずれかに記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかの製造方法により得られる、化粧料配合用を除く溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩。
【請求項８】
粉末状または顆粒状である請求項７に記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩。
【請求項９】
２００ｍｌ三角フラスコに、試料２ｇ、クエン酸ナトリウム２水和物（純度９９％） ０．４ｇ、クエン酸（純度９９. ５％） ０．０５ｇを入れ、グリセリン：１，３−ブチレングリコール：エタノール（３：５：８）混液１６ｇを加え、マグネチックスターラーを用い一定回転速度で３０分間撹拌した後、純水８２ｇを加え、さらに２時間撹拌した液を
０．２０μｍのフィルターでろ過し、一部（約５０ｇ）を室温で１カ月間、残りの一部（約５０ｇ）を５０℃で１０日間放置したとき、沈澱、析出が生じないことを特徴とする粉末状または顆粒状の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩。
【請求項１０】
２００ｍｌ三角フラスコに、試料３ｇを入れ、グリセリン：１，３−ブチレングリコール：エタノール（３：５：８）混液１８ｇを加え、マグネチックスターラーを用い一定回転速度で３０分間撹拌した後、純水７９ｇを加え、さらに２時間撹拌した液を
０．２０μｍのフィルターでろ過し、一部（約５０ｇ）を室温で１カ月間、残りの一部（約５０ｇ）を５０℃で１０日間放置したとき、沈澱、析出が生じないことを特徴とする請求項９に記載の粉末状または顆粒状の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、食品添加物用、飼料用に用いられ、特に水或いはアルコールを含む水でも沈澱、析出しにくい溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩（以下、場合によっては「溶状安定化ＡＰＭ」という。）及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は多様な生理作用、薬理作用を持つことが知られていたが、なかでもメラニン色素沈着防止への効果があることから美白化粧料に用いられてきた。酸素、熱に対して不安定なＬ−アスコルビン酸をリン酸エステル化により安定化することが出来るのは公知の事実であり、水に溶け易いビタミンＣ誘導体として広く使われている。しかしながら、メタノール等の貧溶媒を用いた晶析及び真空乾燥機を使用する真空乾燥によって得られたＡＰＭは水に溶解していても化粧料中のエタノール等のアルコールにより保存期間中に沈澱、析出を起こし易い。
【０００３】
アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩（以下「ＡＰＭ」ともいう。）は水溶液中でコロイドとして存在すると考えられている。晶析法は貧溶媒の添加によるコロイドの凝集、沈澱、析出を利用しているため、また、真空乾燥では乾燥に時間を要し、乾燥中に凝集が起こるため、それぞれ得られるＡＰＭは粒径が大きく、化粧料中での沈澱、析出も起こり易いと考えられている。従来はクエン酸塩、シュウ酸塩、グルコン酸塩、アラニン等を高濃度配合（例えば特開平０１−２１３２１２号公報、特開平０４- ２８３５９３号公報）する方法や、凍結乾燥法（特開平０２−２３１４９６号公報）により沈澱、析出を防止する方法が取られてきた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ＡＰＭはエタノール等のアルコールにより沈澱、析出を起こし易いという前記欠点のため、その有効性にも係わらず、化粧料その他に利用する際に制限があった。ＡＰＭにクエン酸塩、シュウ酸塩、グルコン酸塩、アラニン等を添加する方法は沈澱、析出を僅かに遅らせる程度であり、凍結乾燥法は沈澱、析出を幾分改善するものの経済的には不利である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記欠点の改善について鋭意検討した結果、ＡＰＭの水溶液を噴霧乾燥することにより、上記欠点を解消した水或いはアルコールを含む水でも沈澱、析出しにくい溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩が得られることを見いだし、本発明を完成させるにいたった。
【０００６】
すなわち本発明は以下の事項に関する。
［１］アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の水溶液を噴霧乾燥することを特徴とする、化粧料配合用を除く溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
［２］アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の水溶液の濃度が、０．１〜１５質量％である上記［１］記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
［３］アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の水溶液を予め０．４５μｍ以下のフィルターで濾過してから乾燥することを特徴とする上記［１］または［２］に記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
【０００７】
［４］噴霧乾燥が、噴霧法、熱風吹き込み法である上記［１］ないし［３］のいずれかに記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
［５］入り口エアー温度を９０〜２５０℃、出口エアー温度を６０〜１５０℃に調整する高温条件下において乾燥する上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
［６］乾燥機内に０．１〜６００秒滞留させて乾燥する上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法。
【０００８】
［７］上記［１］ないし［６］のいずれかの製造方法により得られる、化粧料配合用を除く溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩。
［８］粉末状または顆粒状である上記［７］に記載の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩。
【０００９】
［９］２００ｍｌ三角フラスコに、試料２ｇ、クエン酸ナトリウム２水和物（純度９９％） ０．４ｇ、クエン酸（純度９９. ５％） ０．０５ｇを入れ、グリセリン：１，３−ブチレングリコール：エタノール（３：５：８）混液１６ｇを加え、マグネチックスターラーを用い一定回転速度で３０分間撹拌した後、純水８２ｇを加え、さらに２時間撹拌した液を０．２０μｍのフィルターでろ過し、一部（約５０ｇ）を室温で１カ月間、残りの一部（約５０ｇ）を５０℃で１０日間放置したとき、沈澱、析出が生じないことを特徴とする粉末状または顆粒状の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩。
【００１０】［１０］２００ｍｌ三角フラスコに、試料３ｇを入れ、グリセリン：１，３−ブチレングリコール：エタノール（３：５：８）混液１８ｇを加え、マグネチックスターラーを用い一定回転速度で３０分間撹拌した後、純水７９ｇを加え、さらに２時間撹拌した液を０．２０μｍのフィルターでろ過し、一部（約５０ｇ）を室温で１カ月間、残りの一部（約５０ｇ）を５０℃で１０日間放置したとき、沈澱、析出が生じないことを特徴とする上記［９］に記載の粉末状または顆粒状の溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明はＡＰＭを含有する水溶液を噴霧乾燥することを特徴とする水或いはアルコールを含む水でも沈澱、析出しにくい溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の製造方法及びその製造方法により得られる溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩に関する。
【００１２】
驚くべきことにこの製造方法により得られる溶状安定化ＡＰＭは、クエン酸塩等を添加したＡＰＭ、或いは凍結乾燥法により得られるＡＰＭよりも、水或いはアルコールを含む水中で極めて安定であり、沈澱、析出しにくい性質を有し、この製造方法は極めて経済性の高い単離法である。
【００１３】
ＡＰＭは水溶液中でコロイドとして存在すると考えられており、長期保存や、アルコール等の添加により、凝集し、沈澱、析出を起こし易い。噴霧乾燥は乾燥時間が短く、ＡＰＭの凝集が進行しないうちに固形化されるため、水或いはアルコールを含む水中でも沈澱、析出が起こりにくいと考えられている。
【００１４】
噴霧乾燥は溶液、微粒子スラリーを熱風中に噴霧して一挙に乾燥製品を得る乾燥法であり、噴霧法としては、回転円盤、加圧ノズル及び２流体ノズルの３種類に大別され、熱風吹き込み法についても横型並流、円筒またはサイクロン型並流、円筒型向流、サイクロン型複合流等多種あるが、本発明の噴霧乾燥はいずれも適用可能であり特に限定されるものではない。
【００１５】
本発明の製造方法において、ＡＰＭを含有する水溶液の噴霧乾燥は、例えば次のように行う。ＡＰＭの ０．１〜１５質量％水溶液を噴霧乾燥せしめて、ＡＰＭの噴霧乾燥品（溶状安定化ＡＰＭ）を得る。噴霧乾燥させるＡＰＭの水溶液は予め ０．４５μｍ以下のフィルターでろ過した後、噴霧乾燥機に入れて乾燥することが適当である。
【００１６】
噴霧乾燥機入り口のエアー温度は９０〜２５０℃、出口のエアー温度は６０〜１５０℃が好ましい。乾燥機温度が低いと乾燥機内壁に液滴が付着し、壁面で乾燥するため着色したＡＰＭが混入する。温度が高すぎてもＡＰＭは分解、着色する。従って、乾燥機入り口エアー温度は１４０〜２００℃、出口エアー温度は８０〜１２０℃が特に好ましい。
【００１７】
乾燥機内の滞留時間は０.１〜６００秒が好ましいが、滞留し過ぎると分解、着色し、短過ぎると乾燥が不十分となるため、 ０．５〜３００秒が特に好ましい。
【００１８】
ＡＰＭの溶解度は１５質量％程度であり、従って１５質量％がＡＰＭ水溶液濃度上限となる。水溶液のｐＨを酸性側にもっていくとＡＰＭの溶解度は上がるが、不安定になるため好ましくない。経済的観点からするとＡＰＭ濃度の高い水溶液から噴霧乾燥するのが有利であるが、噴霧乾燥させる水溶液のＡＰＭ濃度が高いと含アルコール水溶液中で沈澱、析出し易いＡＰＭとなる。逆にＡＰＭ濃度が低いと水或いはアルコールを含む水中で安定性に優れた溶状安定化ＡＰＭが得られるものの、大量の水を処理しなければならず、経済的には不利である。従って、好ましいＡＰＭの濃度範囲は５〜１０質量％である。
【００１９】
本発明の製造方法で得られた水或いはアルコールを含む水でも沈澱、析出しにくい溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩の形状は粉末状、若しくは顆粒状である。溶状安定化アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩もちろんこのままでも使用できるが、必要であれば粉砕機を用いて微粉末状にすることもできる。粉砕機にかけて微粉末状にしても溶液中で沈澱、析出しにくいという溶状安定化という性質は変わらない。
【００２０】
本発明の製造方法により得られた溶状安定化ＡＰＭは水或いはアルコールを含む水でも沈澱、析出しにくいため、水または各種アルコール類と併用使用することができる。例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、１，３−ブチレングリコール、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ステアリン酸、セタノール、１，３−ブチレングリコール、パラオキシ安息香酸エステル、ジペンタエリトリット脂肪酸エステル、ステアリン酸、セタノール、エルカ酸オクチルドデシル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン、ジプロピレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、エデト酸４ナトリウム、香料等が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００２１】
【実施例】
次に、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によりなんら限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
ＡＰＭ２５０ｇを純水４７５０ｍｌに溶解させた。この溶液を ０．２０μｍのフィルターでろ過した後、入り口エアー温度１８０℃、出口エアー温度１００℃の噴霧乾燥機を用いて滞留時間３０秒で噴霧乾燥し、乾燥品２０８ｇを得た。この乾燥品を用い、後に示す溶状安定性試験を実施した。いずれも沈澱、析出はみられず良好であった。
【００２３】
実施例２
入り口エアー温度１００℃、出口エアー温度６０℃の噴霧乾燥機を用いた以外、実施例１と全く同様に噴霧乾燥し、乾燥品２１９ｇを得た。この乾燥品の溶状安定性も良好であった。
【００２４】
実施例３
噴霧乾燥機を用いて滞留時間６０秒で噴霧乾燥した以外、実施例１と全く同様に噴霧乾燥し、乾燥品１９４ｇを得た。得られた乾燥品は着色、分解ともに認められず、溶状安定性も良好であった。
【００２５】
実施例４
入り口エアー温度２５０℃、出口エアー温度１５０℃の噴霧乾燥機を用いた以外、実施例１と全く同様に噴霧乾燥し、乾燥品１９７ｇを得た。この乾燥品は若干着色したが、溶状安定性は良好であった。
【００２６】
実施例５
ＡＰＭ４００ｇを純水４６００ｍｌに溶解させた。この溶液を ０．２０μｍのフィルターでろ過した後、実施例１と同様の噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥し、乾燥品３３３ｇを得た。いずれも沈澱、析出はみられず良好であった。
【００２７】
実施例６
ＡＰＭ６００ｇを純水４４００ｍｌに溶解させた。この溶液を ０．２０μｍのフィルターでろ過した後、実施例１と同様の噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥し、乾燥品４４３ｇを得た。いずれも沈澱、析出はみられず良好であった。
【００２８】
実施例７
噴霧乾燥機を用いて滞留時間１８０秒で噴霧乾燥した以外、実施例１と全く同様に噴霧乾燥し、乾燥品１８９. ８ｇを得た。得られた乾燥品は若干の着色が認められたが、溶状安定性は良好であった。
【００２９】
比較例１
比較例１として市販（和光純薬工業株式会社：以下同じ）のＡＰＭを用いて溶状安定性試験を行った。溶状安定性試験１の室温以外では沈澱物の生成が認められ、５０℃では顕著であった。
【００３０】
比較例２
比較例２として比較例１と同様のＡＰＭにクエン酸ナトリウム２水和物（純度９９％）４. ８％、クエン酸（純度９９. ５％） ０．２％を加えた試料を用いて溶状安定性試験を行った。比較例１に比べてやや改善されたものの、満足できる結果とはいい難かった。
【００３１】
比較例３
比較例３として以下の真空乾燥品試料を調製した。市販のＡＰＭ２０ｇを純水２３０ｍｌに溶解させ、５００ｍｌの９０％メタノールを加えた。８時間静置した後、遠心分離機でＡＰＭ湿結晶を分離し、３０℃、５Ｔｏｒｒの真空乾燥機を用いて１２時間真空乾燥を行った。真空乾燥品１６. ２ｇを得て、溶状安定性試験を行った。いずれの試験でも沈澱物の生成が著しかった。
【００３２】
［溶状安定性試験１］２００ｍｌ三角フラスコに、試料２ｇ、クエン酸ナトリウム２水和物（純度９９％） ０．４ｇ、クエン酸（純度９９. ５％） ０．０５ｇを入れ、グリセリン：１，３−ブチレングリコール：エタノール（３：５：８）混液１６ｇを加える。マグネチックスターラーを用い一定回転速度で３０分間撹拌した後、純水８２ｇを加え、さらに２時間撹拌する。この液を ０．２０μｍのフィルターでろ過し、一部（約５０ｇ）を室温で１カ月間、残りの一部（約５０ｇ）を５０℃で１０日間放置し、沈澱、析出物等を観察した。
【００３３】
［溶状安定性試験２］２００ｍｌ三角フラスコに、試料３ｇ、クエン酸ナトリウム２水和物（純度９９％） ０．４ｇ、クエン酸（純度９９. ５％） ０．０５ｇを入れ、グリセリン：１，３−ブチレングリコール：エタノール（３：５：８）混液１５ｇを加える。マグネチックスターラーを用い一定回転速度で３０分間撹拌した後、純水８２ｇを加え、さらに２時間撹拌する。この液を ０．２０μｍのフィルターでろ過し、一部（約５０ｇ）を室温で１カ月間、残りの一部（約５０ｇ）を５０℃で１０日間放置し、沈澱、析出物等を観察した。
【００３４】
［溶状安定性試験３］２００ｍｌ三角フラスコに、試料３ｇを入れ、グリセリン：１，３−ブチレングリコール：エタノール（３：５：８）混液１８ｇを加える。マグネチックスターラーを用い一定回転速度で３０分間撹拌した後、純水７９ｇを加え、さらに２時間撹拌する。この液を ０．２０μｍのフィルターでろ過し、一部（約５０ｇ）を室温で１カ月間、残りの一部（約５０ｇ）を５０℃で１０日間放置し、沈澱、析出物等を観察した。
【００３５】
以上実施例１〜７、比較例１〜３までの溶状安定性試験結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0003690343.tif 000002
【００３７】
【発明の効果】
本発明の溶状安定化ＡＰＭの製造方法により得られるＡＰＭは水或いはアルコールを含む水中において沈澱、析出しにくいため、幅広く利用することができ、医薬、食品添加物用、飼料用として特に有用である。