【手続補正書】
【提出日】令和3年9月16日(2021.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）それぞれが、
ヒトCD3に結合し、かつ
以下の（a1）〜（a3）のいずれか1つを含む抗体可変領域を含む、
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分：
（a1）配列番号：20の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：34の重鎖CDR 2、配列番号：48の重鎖CDR 3、配列番号：63の軽鎖CDR 1、配列番号：68の軽鎖CDR 2、および配列番号：73の軽鎖CDR 3；
（a2）配列番号：28の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：42の重鎖CDR 2、配列番号：56の重鎖CDR 3、配列番号：63の軽鎖CDR 1、配列番号：68の軽鎖CDR 2、および配列番号：73の軽鎖CDR 3； ならびに
（a3）配列番号：82の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：83の重鎖CDR 2、配列番号：84の重鎖CDR 3、配列番号：65の軽鎖CDR 1、配列番号：70の軽鎖CDR 2、および配列番号：75の軽鎖CDR 3； ならびに
（b）ヒトdelta-like 3（DLL3）に結合し、かつ配列番号：233の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：234の重鎖CDR 2、配列番号：235の重鎖CDR 3、配列番号：237の軽鎖CDR 1、配列番号：238の軽鎖CDR 2、および配列番号：239の軽鎖CDR 3を含む、抗体可変領域を含む、第3の抗原結合部分
を含む、多重特異性抗原結合分子。
【請求項２】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分がそれぞれ、以下の（a1）〜（a3）のいずれか1つを含む抗体可変領域：
（a1）配列番号：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（a2）配列番号：14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；ならびに
（a3）配列番号：81のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分のそれぞれが、Fab分子であり、かつ第1の抗原結合部分のCH1領域と第2の抗原結合部分のCH1領域との間で形成される少なくとも1つのジスルフィド結合を含む、請求項1〜2のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項４】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分のそれぞれが、Fab分子であり、かつ第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分の各々のCH1領域におけるEUナンバリングによる191位にあるアミノ酸残基間で形成される1つのジスルフィド結合を含む、請求項3記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項５】
第1の、第2の、および第3の抗原結合部分のそれぞれがFab分子であり、第3の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端（CH1）で、第1の抗原結合部分または第2の抗原結合部分のいずれか一方のFab重鎖のN末端にペプチドリンカーを介して、融合されている、請求項4記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項６】
前記ペプチドリンカーが、配列番号：248、配列番号：249、または配列番号：259のアミノ酸配列からなる群より選択される、請求項5記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項７】
第3の抗原結合部分が、Fab軽鎖およびFab重鎖の可変領域が交換されているクロスオーバーFab分子であり、かつ第1のおよび第2の抗原結合部分のそれぞれが従来型のFab分子である、請求項6記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項８】
第1のおよび第2の抗原結合部分のそれぞれの軽鎖の定常ドメインCLにおいて、123位および124位にあるアミノ酸がそれぞれ、アルギニン（R）およびリジン（K）であり（Kabatによるナンバリング）、かつ第1のおよび第2の抗原結合部分のそれぞれの重鎖の定常ドメインCH1において、147位および213位にあるアミノ酸が、グルタミン酸（E）である（EUナンバリングによるナンバリング）、請求項7記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項９】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分がそれぞれ、配列番号：20を含む重鎖CDR1、配列番号：34を含む重鎖CDR 2、配列番号：48を含む重鎖CDR 3、配列番号：63を含む軽鎖CDR 1、配列番号：68を含む軽鎖CDR 2、および配列番号：73を含む軽鎖CDR 3を含む抗体可変領域を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１０】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分がそれぞれ、配列番号：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体可変領域を含む、請求項9記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１１】
第3の抗原結合部分が、
配列番号：232のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号：236のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、抗体可変領域
を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１２】
Fcドメインをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１３】
（a）それぞれが、
ヒトCD137に結合し、かつ
以下の（a1）〜（a3）のいずれか1つを含む抗体可変領域を含む、
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分：
（a1）配列番号：20の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：34の重鎖CDR 2、配列番号：48の重鎖CDR 3、配列番号：63の軽鎖CDR 1、配列番号：68の軽鎖CDR 2、および配列番号：73の軽鎖CDR 3；
（a2）配列番号：28の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：42の重鎖CDR 2、配列番号：56の重鎖CDR 3、配列番号：63の軽鎖CDR 1、配列番号：68の軽鎖CDR 2、および配列番号：73の軽鎖CDR 3； ならびに
（a3）配列番号：82の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：83の重鎖CDR 2、配列番号：84の重鎖CDR 3、配列番号：65の軽鎖CDR 1、配列番号：70の軽鎖CDR 2、および配列番号：75の軽鎖CDR 3； ならびに
（b）ヒトdelta-like 3（DLL3）に結合し、かつ配列番号：233の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：234の重鎖CDR 2、配列番号：235の重鎖CDR 3、配列番号：237の軽鎖CDR 1、配列番号：238の軽鎖CDR 2、および配列番号：239の軽鎖CDR 3を含む、抗体可変領域を含む、第3の抗原結合部分
を含む、多重特異性抗原結合分子。
【請求項１４】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分がそれぞれ、以下の（a1）〜（a3）のいずれか1つを含む抗体可変領域：
（a1）配列番号：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（a2）配列番号：14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；ならびに
（a3）配列番号：81のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項13記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１５】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分のそれぞれが、Fab分子であり、かつ第1の抗原結合部分のCH1領域と第2の抗原結合部分のCH1領域との間で形成される少なくとも1つのジスルフィド結合を含む、請求項13〜14のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１６】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分のそれぞれが、Fab分子であり、かつ第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分の各々のCH1領域におけるEUナンバリングによる191位にあるアミノ酸残基間で形成される1つのジスルフィド結合を含む、請求項15記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１７】
第1の、第2の、および第3の抗原結合部分のそれぞれがFab分子であり、第3の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端（CH1）で、第1の抗原結合部分または第2の抗原結合部分のいずれか一方のFab重鎖のN末端に、ペプチドリンカーを介して、融合されている、請求項16記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１８】
前記ペプチドリンカーが、配列番号：248、配列番号：249、または配列番号：259のアミノ酸配列からなる群より選択される、請求項17記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項１９】
第3の抗原結合部分が、Fab軽鎖およびFab重鎖の可変領域が交換されているクロスオーバーFab分子であり、かつ第1のおよび第2の抗原結合部分のそれぞれが従来型のFab分子である、請求項18記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項２０】
第1のおよび第2の抗原結合部分のそれぞれの軽鎖の定常ドメインCLにおいて、123位および124位にあるアミノ酸がそれぞれ、アルギニン（R）およびリジン（K）であり（Kabatによるナンバリング）、かつ第1のおよび第2の抗原結合部分のそれぞれの重鎖の定常ドメインCH1において、147位および213位にあるアミノ酸が、グルタミン酸（E）である（EUナンバリングによるナンバリング）、請求項19記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項２１】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分がそれぞれ、配列番号：20を含む重鎖CDR1、配列番号：34を含む重鎖CDR 2、配列番号：48を含む重鎖CDR 3、配列番号：63を含む軽鎖CDR 1、配列番号：68を含む軽鎖CDR 2、および配列番号：73を含む軽鎖CDR 3を含む抗体可変領域を含む、請求項13〜20のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項２２】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分がそれぞれ、配列番号：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体可変領域を含む、請求項21記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項２３】
第3の抗原結合部分が、
配列番号：232のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号：236のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、抗体可変領域
を含む、請求項13〜22のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項２４】
Fcドメインをさらに含む、請求項13〜23のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項２５】
（a）それぞれが、ヒトCD3およびヒトCD137に結合することができる、第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分であって、第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分のそれぞれがヒトCD3およびヒトCD137のいずれか一方に結合しかつ以下の（a1）〜（a3）のいずれか1つを含む抗体可変領域を含む、第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分：
（a1）配列番号：20の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：34の重鎖CDR 2、配列番号：48の重鎖CDR 3、配列番号：63の軽鎖CDR 1、配列番号：68の軽鎖CDR 2、および配列番号：73の軽鎖CDR 3；
（a2）配列番号：28の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：42の重鎖CDR 2、配列番号：56の重鎖CDR 3、配列番号：63の軽鎖CDR 1、配列番号：68の軽鎖CDR 2、および配列番号：73の軽鎖CDR 3； ならびに
（a3）配列番号：82の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：83の重鎖CDR 2、配列番号：84の重鎖CDR 3、配列番号：65の軽鎖CDR 1、配列番号：70の軽鎖CDR 2、および配列番号：75の軽鎖CDR 3； ならびに
（b）ヒトdelta-like 3（DLL3）に結合し、かつ配列番号：233の重鎖相補性決定領域（CDR）1、配列番号：234の重鎖CDR 2、配列番号：235の重鎖CDR 3、配列番号：237の軽鎖CDR 1、配列番号：238の軽鎖CDR 2、および配列番号：239の軽鎖CDR 3を含む、抗体可変領域を含む、第3の抗原結合部分
を含む、多重特異性抗原結合分子。
【請求項２６】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分がそれぞれ、以下の（a1）〜（a3）のいずれか1つを含む抗体可変領域：
（a1）配列番号：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（a2）配列番号：14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；ならびに
（a3）配列番号：81のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項25記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項２７】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分のそれぞれが、Fab分子であり、かつ第1の抗原結合部分のCH1領域と第2の抗原結合部分のCH1領域との間で形成される少なくとも1つのジスルフィド結合を含む、請求項25〜26のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項２８】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分のそれぞれが、Fab分子であり、かつ第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分の各々のCH1領域におけるEUナンバリングによる191位にあるアミノ酸残基間で形成される1つのジスルフィド結合を含む、請求項27記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項２９】
第1の、第2の、および第3の抗原結合部分のそれぞれがFab分子であり、第3の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端（CH1）で、第1の抗原結合部分または第2の抗原結合部分のいずれか一方のFab重鎖のN末端に、ペプチドリンカーを介して、融合されている、請求項28記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３０】
前記ペプチドリンカーが、配列番号：248、配列番号：249、または配列番号：259のアミノ酸配列からなる群より選択される、請求項29記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３１】
第3の抗原結合部分が、Fab軽鎖およびFab重鎖の可変領域が交換されているクロスオーバーFab分子であり、かつ第1のおよび第2の抗原結合部分のそれぞれが従来型のFab分子である、請求項30記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３２】
第1のおよび第2の抗原結合部分のそれぞれの軽鎖の定常ドメインCLにおいて、123位および124位にあるアミノ酸がそれぞれ、アルギニン（R）およびリジン（K）であり（Kabatによるナンバリング）、かつ第1のおよび第2の抗原結合部分のそれぞれの重鎖の定常ドメインCH1において、147位および213位にあるアミノ酸が、グルタミン酸（E）である（EUナンバリングによるナンバリング）、請求項31記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３３】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分がそれぞれ、配列番号：20を含む重鎖CDR1、配列番号：34を含む重鎖CDR 2、配列番号：48を含む重鎖CDR 3、配列番号：63を含む軽鎖CDR 1、配列番号：68を含む軽鎖CDR 2、および配列番号：73を含む軽鎖CDR 3を含む抗体可変領域を含む、請求項25〜32のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３４】
第1の抗原結合部分および第2の抗原結合部分がそれぞれ、配列番号：6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号：58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体可変領域を含む、請求項33記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３５】
第3の抗原結合部分が、
配列番号：232のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号：236のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、抗体可変領域
を含む、請求項25〜34のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３６】
Fcドメインをさらに含む、請求項25〜35のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子。
【請求項３７】
以下の（a1）〜（a3）：
（a1）配列番号：201のアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖（鎖1）、配列番号：206のアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖（鎖2）、配列番号：208のアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖（鎖3）、および配列番号：214のアミノ酸配列をそれぞれが含む2本のポリペプチド鎖（鎖4および鎖5）；
（a2）配列番号：203のアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖（鎖1）、配列番号：206のアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖（鎖2）、配列番号：209のアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖（鎖3）、および配列番号：214のアミノ酸配列をそれぞれが含む2本のポリペプチド鎖（鎖4および鎖5）；ならびに
（a3）配列番号：204のアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖（鎖1）、配列番号：206のアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖（鎖2）、配列番号：209のアミノ酸配列を含むポリペプチド鎖（鎖3）、および配列番号：214のアミノ酸配列をそれぞれが含む2本のポリペプチド鎖（鎖4および鎖5）
から選択される組み合わせのいずれか1つにおける5本のポリペプチド鎖を含む、多重特異性抗原結合分子。
【請求項３８】
請求項1〜37のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子をコードする、単離されたポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチド。
【請求項３９】
請求項38記載のポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
【請求項４０】
a）抗原結合分子の発現に適した条件下で請求項39記載の宿主細胞を培養する段階、および
b）抗原結合分子を回収する段階
を含む、請求項1〜37のいずれか一項記載の多重特異性抗原結合分子を製造する方法。