【手続補正書】
【提出日】令和3年4月16日(2021.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１：
【化６５】
2019206587.tif 000001
ならびに３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸または／および以下の式：
【化６６】
2019206587.tif 000002
の化合物を含む混合物。
【請求項２】
前記混合物が、３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸を含む、請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
前記３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸が、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸である、請求項２に記載の混合物。
【請求項４】
前記混合物が、以下の式：
【化６７】
2019206587.tif 000003
の化合物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の混合物。
【請求項５】
化合物１：
【化６８】
2019206587.tif 000004
またはその薬学上許容される塩を調製するための方法であって、該方法が、以下の式：
【化６９】
2019206587.tif 000005
の化合物を、３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸と反応させる工程を含む、方法。
【請求項６】
前記３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸が、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉ：
【化７０】
2019206587.tif 000006
の化合物を調製するための方法であって、化合物５を３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸と結合させて、式Ｉの化合物を得る工程：
【化７１】
2019206587.tif 000007
を含む、方法。
【請求項８】
化合物５が、化合物４を脱保護して化合物５を得る工程：
【化７２】
2019206587.tif 000008
を含む方法によって得られる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
化合物４が、化合物３をｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートと結合させて、化合物４を得る工程：
【化７３】
2019206587.tif 000009
を含む方法によって得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、化合物１：
【化７４】
2019206587.tif 000010
である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
化合物５を（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸と結合させて化合物１を得る工程：
【化７５】
2019206587.tif 000011
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
【化７６】
2019206587.tif 000012
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化７７】
2019206587.tif 000013
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化７８】
2019206587.tif 000014
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
２−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール；
３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸；および
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）
を含む反応混合物組成物。
【請求項１６】
前記２−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールおよび１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）が、１．０：２．０のモル比で組み合わされる、請求項１５に記載の反応混合物組成物。
【請求項１７】
前記２−［２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）が、１．０：１．２：２．０のモル比で組み合わされる、請求項１５に記載の反応混合物組成物。
【請求項１８】
（Ｓ）−１−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オン（化合物１）をさらに含む、請求項１５に記載の反応混合物組成物。
【請求項１９】
７−（（３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸；および
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）
を含む、反応混合物組成物。
【請求項２０】
（Ｓ）−１−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オン（化合物１）をさらに含む、請求項１９に記載の反応混合物組成物。
【請求項２１】
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で、化合物５
【化７９】
2019206587.tif 000015
とトロパ酸とをアミドカップリングさせて、（Ｓ）−１−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オン（化合物１）を含む組成物を生成する工程を含む、方法。
【請求項２２】
（Ｓ）−１−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オン（化合物１）を含む組成物を調製する方法であって、該方法が、化合物５
【化８０】
2019206587.tif 000016
とトロパ酸とを、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で、約２０℃の温度でアミドカップリングさせて、（Ｓ）−１−（５−（（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）スルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン−１−オン（化合物１）を含む組成物を生成する工程を含む、方法。
【請求項２３】
ａ．７−ブロモ−２Ｈ，３Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジンを、ｎ−ブチルリチウムおよびジブチルマグネシウムで処理し、続いて塩化スルフリルで処理して、塩化スルホニル３：
【化８１】
2019206587.tif 000017
を得る工程；
ｂ．トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、塩化スルホニル３をｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレートで処理して、Ｂｏｃ保護モノスルホンアミド（化合物４）：
【化８２】
2019206587.tif 000018
を得る工程；
ｃ．化合物４をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理して化合物５
【化８３】
2019206587.tif 000019
を得る工程
をさらに包含する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
反応混合物中において、化合物５
【化８４】
2019206587.tif 000020
を（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）と組み合わせて、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８７（ｍ，８Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：４５７．１３；および４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋によって特徴づけられるＰＫＲ活性化化合物を含む組成物を得る工程を含む、方法。
【請求項２５】
前記反応混合物が約２０℃で維持され、ＰＫＲ活性化化合物を含む組成物が得られる、請求項２４に記載の方法。