(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003703004.tif 000081
（式中、Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ6Ｒ7基（基中、Ｒ6およびＲ7は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
Ｒ2は、オキソ、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ8基（基中、Ｒ8は、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表わす。）を表わし、
Ｒ3は、水素またはヒドロキシを表わし、
Ｒ4aおよびＲ4bは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表わし、Ｒ5は、以下の基で置換されているフェニル基を表わす：
ｉ）１〜３個の
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または
フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
ii）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
iii）ハロアルキル、またはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【化２】
0003703004.tif 000082
は、単結合または二重結合を表わす。
ただし、
１）Ｒ2がＯ−ＣＯＲ8基である場合、８−９位は二重結合を表わし、
２）下記の(1)〜(7)の化合物を除く：
(1)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、
(2)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、
(3)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・エチルエステル、
(4)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｎ−プロピルエステル
(5)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｉ−プロピルエステル、
(6)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｎ−ブチルエステル、
(7)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｔ−ブチルエステル。）
で示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、その非毒性塩、またはシクロデキストリン包接化合物。
【請求項２】
Ｒ1が水酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣ１〜６のアルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＮＲ6Ｒ7基（基中、全ての記号は請求項１記載と同じ意味を表わす。）である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がオキソである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がハロゲンである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がＯ−ＣＯＲ8基（基中、Ｒ8は請求項１記載と同じ意味を表わす。）である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、ｉ）１〜３個の
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または
フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル
で置換されているフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、ii）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン
で置換されているフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が、iii）ハロアルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルで置換されているフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が、iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシで置換されているフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
(2)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、
(3)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、
(4)（１１α，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタン酸、
(5)（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、または
(6)（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
である請求項１、２、５または８記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
(6)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、
(7)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、
(9)（１１α，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタン酸・メチルエステル
(10)（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、または
(11)（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
である請求項１、３、５または８記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
（９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−クロロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、または
（９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−フルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
である請求項１、２、６または８記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
（９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−クロロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、または
（９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−フルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
である請求項１、３、６または８記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、または
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
である請求項１、２、５または１１記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、または
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メチル４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
である請求項１、３、５または１１記載の化合物。
【請求項１８】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する薬剤。
【請求項１９】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する、ＥＰ4に選択的に結合する薬剤。
【請求項２０】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショックの疾患の予防および／または治療剤。
【請求項２１】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する、睡眠異常治療剤。
【請求項２２】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する、血小板凝集に関わる疾患の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
0003703004.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）
で示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体に関する。
【０００３】
【従来の技術】
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4と呼ばれている（ Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995) ）。
【０００４】
本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ特異的に結合する化合物を見出すべく、研究を行なった結果、本発明化合物がＥＰ4に選択的に結合することを見出し、本発明を完成した。
ＥＰ4受容体は、ＴＮＦ−α産生抑制、ＩＬ−１０産生増強に関与していると考えられているため、ＥＰ4受容体に強く結合する本発明化合物は、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。また、睡眠異常、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
【０００５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、その他のサブタイプに対し結合が弱く、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
一方、ＰＧの５位を硫黄原子に換え、ω鎖を化学修飾された化合物は公知であるが、ω鎖に置換もしくは非置換フェニルを有する化合物を具体的に開示しているものはない。
【０００６】
例えば、特開昭58-198466号は、血小板凝集抑制作用を有している、以下の５−チア−プロスタグランジン誘導体を開示している。
すなわち、一般式（Ａ）
【化５】
0003703004.tif 000003
（式中、Ｒ1Aは、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基を表わし、
Ｒ2Aは、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル基または置換もしくは非置換の炭素数５〜６のシクロアルキル基を表わし、
Ｒ3A、Ｒ4Aは同じもしくは異なり、水素原子または保護基を表わす。）
で示される５−チアプロスタグランジン類またはＲ1Aが水素原子を表わすときその酸の非毒性塩が、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を有し、血栓症の治療・予防および降圧剤として有用であることを開示している。
【０００７】
この明細書の中で、具体的な化合物としては、以下のω−シクロペンチル化合物が実施例３に開示されている。
【化６】
0003703004.tif 000004
【０００８】
本発明者らは、ＥＰ4受容体に特異的に結合し、かつ他のＥＰ受容体のみならず、他のプロスタノイド受容体に結合しない、安定な化合物を見出すべく、鋭意研究した。
その結果、５−チアプロスタグランジンのω鎖に置換フェニル基を導入することにより、この目的が達成できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
後述するように、α鎖の５位に硫黄原子を導入し、ω鎖にある特定の官能基を置換したフェニル基を導入した化合物は、ＥＰ4に対する結合活性は強く、かつ他のサブタイプを含む他のプロスタノイド受容体との結合活性は低いという性質を有しており、また十分な安定性も合わせ持っていることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
【発明の開示】
本発明は、
（１）一般式
【００１１】
【化７】
0003703004.tif 000005
（式中、Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ6Ｒ7基（基中、Ｒ6およびＲ7は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
Ｒ2は、オキソ、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ8基（基中、Ｒ8は、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表わす。）を表わし、
Ｒ3は、水素またはヒドロキシを表わし、
Ｒ4aおよびＲ4bは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表わし、Ｒ5は、以下の基で置換されているフェニル基を表わす：
【００１２】
i ）１〜３個の
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または
フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
【００１３】
ii）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
【００１４】
iii）ハロアルキル、またはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または、
iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【化８】
0003703004.tif 000006
は、単結合または二重結合を表わす。
ただし、
１）Ｒ2がＯ−ＣＯＲ8基である場合、８−９位は二重結合を表わし、
２）下記の(1)〜(7)の化合物を除く：
(1)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、
(2)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル、
(3)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・エチルエステル、
(4)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｎ−プロピルエステル
(5)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｉ−プロピルエステル、
(6)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｎ−ブチルエステル、
(7)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｔ−ブチルエステル。）
で示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、その非毒性塩、またはシクロデキストリン包接化合物および
（２）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００１５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ5中、Ｒ8中のＣ１〜４のアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1が表わすＣ１〜６のアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体を意味する。
【００１６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のＣ２〜４アルケニルとは、ビニル、プロペニル、ブテニルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のＣ２〜４アルキニルとは、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のＣ３〜７シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ2およびＲ5中のハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１７】
本明細書においては、当業者にとって明らかなように記号
【化１０】
0003703004.tif 000007
は単結合または二重結合であることを表わし、特に断わらない限り、
【化１１】
0003703004.tif 000008
は紙面の手前に結合していることを表わし、
【化１２】
0003703004.tif 000009
は紙面の向こう側に結合していることを表わし、
【化１３】
0003703004.tif 000010
または
【化１４】
0003703004.tif 000011
はこれらの混合物またはどちらでもよいことを表わす。
【００１８】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル基、アルキレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００１９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のフェニル基の置換基は、３位、３位と４位の組み合わせおよび３位と５位の組み合わせが好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のフェニル基の置換基において、
i）は、１、２または３個のアルキルオキシアルキル基等が置換していることを表わし、
ii）は、少なくとも１個のアルキルオキシアルキル基等と、少なくとも１個のアルキル基、アルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子の組み合わせで置換していることを表わし、
iii）は、１個もしくは２個のハロゲン原子または水酸基が置換しているアルキル基を表わし、
iv）は、少なくとも１個のアルキル基と少なくとも１個の水酸基の組み合わせが置換していることを表わす。
【００２０】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物および以下に示す化合物と相当するエステルおよびアミドが挙げられる。
【００２１】
【表１】
0003703004.tif 000012
【００２２】
【表２】
0003703004.tif 000013
【００２３】
【表３】
0003703004.tif 000014
【００２４】
【塩】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００２５】
【シクロデキストリン包接化合物】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００２６】
【本発明化合物の製造方法】
（ａ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1がＣ１〜６アルキルオキシである化合物、すなわち、一般式（Ia）
【００２７】
【化１５】
0003703004.tif 000015
（式中、Ｒ1-1はＣ１〜６アルキルオキシを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（II）
【００２８】
【化１６】
0003703004.tif 000016
（式中、Ｒ3-1は水素原子、または酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基を表わし、Ｒ10は酸性条件下で脱離する水酸基の保護基を表わし、
Ｒ5-1はＲ5と同じ意味を表わすが、Ｒ5-1によって表わされる基中の水酸基は、酸性条件下で脱離する保護基で保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【００２９】
酸性条件で脱離する水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラン−２−イル等が挙げられる。
酸性条件下での加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン等）、または有機酸（例えば、酢酸、トシル酸、トリクロロ酢酸等）を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００３０】
（ｂ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1が水酸基である化合物、すなわち一般式（Ib）
【００３１】
【化１７】
0003703004.tif 000017
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ia）
【００３２】
【化１８】
0003703004.tif 000018
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すか、またはアルカリ性条件下での加水分解反応に付すことにより製造することができる。
【００３３】
酵素を用いた加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、エタノール、ジメチルスルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下または非存在下、加水分解酵素（エステラーゼ、リパーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
【００３４】
アルカリ性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、−１０〜９０℃で行なわれる。
【００３５】
（ｃ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ1がＮＲ6Ｒ7である化合物、すなわち、一般式（Ic）
【００３６】
【化１９】
0003703004.tif 000019
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ib）
【００３７】
【化２０】
0003703004.tif 000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（III）
【００３８】
【化２１】
0003703004.tif 000021
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
【００３９】
アミド化反応は公知であり、例えば不活性有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、ベンゼン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、三級アミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
【００４０】
一般式（III）で示される化合物は公知化合物であるか、または公知の方法により容易に製造することができる。
【００４１】
一般式（II）で示される化合物は以下の反応工程式１〜反応工程式５に従って製造することができる。
各反応工程式中の記号は以下の意味を表わすか、または前記と同じ意味を表わす。
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、
Ｅｔ：エチル基、
Ｍｓ：メタンスルホニル基、
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、
ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基、
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、
Ｒ2-1：ハロゲン原子、
Ａｃ：アセチル基、
ＴＭＳ：トリメチルシリル基。
【００４２】
【化２２】
0003703004.tif 000022
【００４３】
【化２３】
0003703004.tif 000023
【００４４】
【化２４】
0003703004.tif 000024
【００４５】
【化２５】
0003703004.tif 000025
【００４６】
【化２６】
0003703004.tif 000026
【００４７】
【化２７】
0003703004.tif 000027
【００４８】
【出発物質および試薬】
前記反応工程式の各反応は公知の方法により行なわれる。前記反応工程式において、出発物質として用いる一般式（IV）、（Ｖ）、（VI）、（XIV）、（XVI）および（XXIII）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、式（XIV）で示される化合物中、Ｒ3-1がＴＨＰである化合物は、J. Am. Chem. Soc., 98, 1490（1971）に記載されている。
また、本発明における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか公知の方法により製造することができる。
【００４９】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００５０】
【本発明化合物の薬理活性】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプであるＥＰ4受容体に強く結合し、作用する。
【００５１】
例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを確認した。
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法（ J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992) ）に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3α、ＥＰ4およびヒトＩＰ）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
【００５２】
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
【００５３】
Ｋｄ値とＢmax値は、スキャッチャード・プロット（Scatchard plots）から求めた ［ Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949) ］。非特異的結合は過剰量（2.5 μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2（2.5ｎＭ）および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：リン酸カリウム（10 mM, pH 6.0），ＥＤＴＡ（1 mM），ＭｇＣｌ2（10 mM），ＮａＣｌ（0.1 M）。
【００５４】
各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
【数１】
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋（［Ｃ］／Ｋｄ））
結果を、表４に示す。
【００５５】
【表４】
0003703004.tif 000028
上記の結果に示されるように、本発明化合物は、サブタイプＥＰ4受容体に対して、強く結合し、かつ他のＰＧＥ2受容体には結合しない。
【００５６】
【毒性】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。例えば、実施例１の化合物は、ラットi.v.投与において、最大耐用量が、３０ｍｇ／ｋｇ体重以上であった。
【００５７】
【医薬品への適用】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体に結合し、作用を示すため有用である。
とりわけ、サブタイプＥＰ4に対する結合が強いため、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。また、睡眠異常、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
【００５８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＥＰ4以外のサブタイプに対する結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩、またはそのシクロデキストリン包接化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口（関節内投与、皮下投与等が含まれる。）の形で投与される。
【００５９】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００６０】
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００６１】
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。
【００６２】
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００６３】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
【００６４】
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
【００６５】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。
【００６６】
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【００６７】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００６８】
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【００６９】
参考例１
１−ブロモ−３−メトキシメチルベンゼン
【化２８】
0003703004.tif 000029
【００７０】
３−ブロモベンジルブロマイド（15.0ｇ、６０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（３０ｍｌ＋１０ｍｌ）に氷冷下でナトリウムメチラート（4.9ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、下記物性値を有する標題化合物（12.1ｇ）を得た。
【００７１】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.74（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.50 (s, 1H), 7.42 (dt, J=8, 2Hz, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.40 (s, 3H)。
【００７２】
参考例２
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−１−トリフェニルメトキシプロパン−２−オール
【化２９】
0003703004.tif 000030
【００７３】
マグネシウム片（1.41ｇ、５８ｍｍｏｌ）を真空下加熱乾燥し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）とジブロモエタン（数滴）を加えた。参考例１で製造した化合物（9.65ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を４５分間かけて滴下し、得られた溶液をヨウ化銅（0.76ｇ、４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁溶液（３０ｍｌ）に氷冷下で加え、３０分間撹拌した。これにＳ−（−）−グリシディル  トリチル  エーテル（12.7ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物（19.5ｇ）を得た。
【００７４】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（酢酸エチル：ヘキサン=1：4）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.5-7.1 (m, 19H), 4.40 (s, 2H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.23 (br, 1H)。
【００７５】
参考例３
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）プロパン−１，２−ジオール
【化３０】
0003703004.tif 000031
【００７６】
参考例２で製造した化合物（19.5ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に酢酸（８０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え、６０℃で６時間加熱した。水（４０ｍｌ）を加えて室温に冷却し、析出物をろ過して除いた。ろ液を濃縮し、再度析出物を除去し、濃縮して得られた油状物をトルエン共沸により溶媒を完全に留去して、下記物性値を有する標題化合物（8.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.64（酢酸エチル：ヘキサン=2：1）。
【００７７】
参考例４
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−１−アセチルオキシプロパン−２−オール
【化３１】
0003703004.tif 000032
【００７８】
参考例３で製造した化合物（8.9ｇ）と２，４，６−コリジン（10.6ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１２０ｍｌ）を−７０℃に冷却し、塩化アセチル（4.0ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間撹拌してからメタノールを加えて０℃に昇温した。１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物（10.8ｇ）を得た。
【００７９】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.64（酢酸エチル：ヘキサン=2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.4-7.1 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.25-3.95 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)。
【００８０】
参考例５
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−１−アセチルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン
【化３２】
0003703004.tif 000033
【００８１】
参考例４で製造した化合物（10.8ｇ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）にジヒドロピラン（5.5ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）とピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート（0.50ｇ）を加えて、4時間撹拌した。溶液を濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記物性値を有する標題化合物（14.0ｇ）を得た。
【００８２】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（酢酸エチル：ヘキサン：塩化メチレン＝1：2：2）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.1 (m, 4H), 4.85-4.8 and 4.45-4.0 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25-3.85 and 3.5-3.2 (m, 5H), 3.39 (s, 3H), 3.05-2.8 (m, 2H), 2.10 and 2.08 (s, 3H), 1.9-1.4 (m, 6H)。
【００８３】
参考例６
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン−１−オール
【化３３】
0003703004.tif 000034
【００８４】
参考例５で製造した化合物（14.0ｇ）のメタノール溶液（４０ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エーテルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（11.0ｇ）を得た。
【００８５】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51, 0.41（THP部分のジアステレオマー混合物、酢酸エチル：ヘキサン＝2：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.1 (m, 4H), 4.85-4.8 and 4.25-4.2 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.05-3.4 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 3.06 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.85 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.8-2.7 and 2.15-2.05 (m, 1H), 1.9-1.4 (m, 6H)。
【００８６】
参考例７
（２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン−１−アール
【化３４】
0003703004.tif 000035
【００８７】
塩化オキサリル（6.8ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（11.1ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）を１５分かけて滴下した。１５分間撹拌した後、参考例６で製造した化合物（11.0ｇ、３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）を３５分かけて滴下し、さらに１０分間撹拌してからトリエチルアミン（３２ｍｌ）を加えた。−４０℃に昇温し４５分間撹拌した後、反応液を１Ｎ塩酸に注ぎ、エーテル−ヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物（11.1ｇ）を得た。
【００８８】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（酢酸エチル：ヘキサン=1：2）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  9.75-9.0 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 4H), 4.8-4.75 and 4.35-4.3 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.45-4.3 and 4.1-4.0 (m, 1H), 3.95-3.9 and 3.5-3.4 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.3-2.8 (m, 3H), 1.9-1.3 (m, 6H)。
【００８９】
参考例８
（３Ｓ）−１，１−ジブロモ−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブテン
【化３５】
0003703004.tif 000036
【００９０】
四臭化炭素（39.8ｇ、0.12mol）の塩化メチレン溶液（１５０ｍｌ）を−２０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（６３ｇ、0.24ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）を２０分かけて滴下した。得られた赤褐色の溶液を−４０℃に冷却し、参考例７で製造した化合物（11.1ｇ）とトリエチルアミン（5.6ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）を滴下して加えた。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（11.7ｍｌ）とメタノール（9.8ｍｌ）を加え、生成した茶褐色の溶液を激しく撹拌しながら、エーテル−ヘキサンの混合溶媒に注いだ。固形物をろ過により除き、ろ液を濃縮した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記物性値を有する標題化合物（13.6ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル：ヘキサン=1：9）。
【００９１】
参考例９
（３Ｓ）−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチン
【化３６】
0003703004.tif 000037
【００９２】
参考例８で製造した化合物（13.5ｇ、31.1ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（９０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.61M、42.5ｍｌ、68.4ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。１０分間撹拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記物性値を有する標題化合物（8.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50, 0.44（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）。
【００９３】
参考例１０
（３Ｓ）−４−（３−メトキシメチルフェニル）−１−ブチン−３−オール
【化３７】
0003703004.tif 000038
【００９４】
参考例９で製造した化合物（8.9ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（5.6ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）。
【００９５】
参考例１１
（３Ｓ）−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ブチン
【化３８】
0003703004.tif 000039
【００９６】
参考例１０で製造した化合物（5.64ｇ、２９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（3.0ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（３０ｍｌ）にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（5.3ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（7.82ｇ）を得た。
【００９７】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.73（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.1 (m, 4H), 4.5-4.45 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.0-2.95 (m, 2H), 2.41 (d, J=2Hz, 1H), 0.83 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.08 (s, 3H)。
【００９８】
参考例１２
（３Ｓ）−１−ヨード−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−ブテン
【化３９】
0003703004.tif 000040
【００９９】
ジルコノセンクロリドヒドリド（7.81ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁溶液（１５ｍｌ）に参考例１１で製造した化合物（7.7ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を室温で滴下して加えた。４５分間撹拌した後０℃に冷却し、ヨウ素（6.43ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加えた。室温で１５分間撹拌してからヘキサンを加え、生成した沈殿物をシリカゲルでろ過して除き、ろ液を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（9.77ｇ）を得た。
【０１００】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（酢酸エチル：ヘキサン=1：9）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.05 (m, 4H), 6.56 (dd, J=15, 5Hz, 1H), 6.19 (dd, J=15, 1Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.3-4.15 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.7 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), -0.08 (s, 3H), -0.11 (s, 3H)。
【０１０１】
参考例１３
（１１α，１３Ｅ，１５α）−７−ヒドロキシ−９−オキソ−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４０】
0003703004.tif 000041
【０１０２】
アルゴンガス雰囲気下、参考例１２で製造した化合物（４３２ｍｇ）の無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）に−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（1.2ｍｌ、1.64M）を滴下し、1時間撹拌した。反応混合溶液にリチウム  ２−チエニルシアノキュープレートのＴＨＦ溶液（4.8ｍｌ、0.25M）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合溶液に（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテノン（１５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）をゆっくりと滴下し、３０分間撹拌した。−７８℃冷却下、反応混合溶液に２−（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）エタナール（１５０ｍｇ、Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1815-1825 (1985) 記載の方法により製造した。）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下し、２０分間撹拌した。−７８℃で、反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、０℃まで昇温した。反応混合溶液をヘキサンで抽出した。抽出液を混合溶液（飽和塩化アンモニウム水溶液：２８％アンモニア水溶液＝４：１）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→６：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４１５ｍｇ）を得た。
【０１０３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.05 (m, 4H), 5.68 (dd, J=16, 5Hz, 1H), 5.50 (dd, J=16, 5Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.35-4.2 (m, 1H), 4.15-4.0 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.9-2.7 (m, 5H), 2.65-2.5 (m, 3H), 2.43 (t, J=7Hz, 2H), 2.35-2.2 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), -0.10 (s, 3H), -0.22 (s, 3H)。
【０１０４】
参考例１４
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−７，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化４１】
0003703004.tif 000042
【０１０５】
参考例１３で製造した化合物（４１５ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４４０ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（１８６μｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合溶液に、０℃で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和硫酸水素カリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３４６ｍｇ）を得た。
【０１０６】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.0 (m, 4H), 6.8-6.65 (m, 1H), 5.6-5.45 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.3-4.2 (m, 1H), 4.15-4.1 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.45-3.4 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.2-3.05 (m, 2H), 2.8-2.7 (m, 2H), 2.6-2.2 (m, 6H), 2.0-1.8 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), -0.12 (s, 3H), -0.22 (s, 3H)。
【０１０７】
参考例１５
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４２】
0003703004.tif 000043
【０１０８】
参考例１４で製造した化合物（３４６ｍｇ）の水素化トリブチルすず溶液（３ｍｌ）にｔ−ブチルペルオキシド（９０ｍｇ）を加え、１００℃で３５分間撹拌した。反応混合溶液を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
【０１０９】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（ベンゼン：酢酸エチル＝19：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.0 (m, 4H), 5.67 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.55 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.29 (q, J=6Hz, 1H), 4.05 (q, J=8Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.7 (m, 2H), 2.7-2.5 (m, 5H), 2.5-2.4 (m, 3H), 2.23 (dd, J=18, 8Hz, 1H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), -0.10 (s, 3H), -0.28 (s, 3H)。
【０１１０】
実施例１
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４３】
0003703004.tif 000044
【０１１１】
参考例１５で製造した化合物（３３ｍｇ）のアセトニトリル（1.5ｍｌ）溶液に、０℃でピリジン（0.1ｍｌ）、フッ化水素−ピリジン錯体（0.2ｍｌ）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合溶液を冷混合溶液（酢酸エチル：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→１：４→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１６ｍｇ）を得た。
【０１１２】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.14（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.35-7.1 (m, 4H), 5.75 (dd, J=16, 6Hz, 1H), 5.52 (dd, J=16, 8Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.4-4.35 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.0-2.1 (m, 13H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０１１３】
実施例１（１）、１（６）、１（７）、１（９）〜１（１１）
参考例１３、参考例１４、参考例１５および実施例１と同様の操作を行なうことにより、以下の本発明化合物を得た。
【０１１４】
実施例１（１）
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４４】
0003703004.tif 000045
【０１１５】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.50 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.4-4.2 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.35-3.3 (br, 1H), 2.8-2.6 (m, 3H), 2.6-2.4 (m, 7H), 2.4-2.1 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.7-1.5 (m, 1H)。
【０１１６】
実施例１（６）
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４５】
0003703004.tif 000046
【０１１７】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  7.32-7.12 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.76-2.14 (m, 13H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１１８】
実施例１（７）
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４６】
0003703004.tif 000047
【０１１９】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  7.32-7.13 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.76-2.14 (m, 13H), 1.92-1.50 (m, 5H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１２０】
実施例１（９）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４７】
0003703004.tif 000048
【０１２１】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  7.36-7.11 (m, 4H), 5.76-5.60 (m, 1H), 5.56-5.42 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.96-2.05 (m, 11H), 1.97-1.60 (m, 6H), 1.37 (d, J = 8.0 Hz, 1.5H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H)。
【０１２２】
実施例１（１０）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４８】
0003703004.tif 000049
【０１２３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（300MHz, CDCl3）：δ  7.3-7.1 (m, 4H), 5.7-5.6 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.4-4.3 (br, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.9-2.75 (m, 2H), 2.7-2.3 (m, 8H), 2.3-2.0 (m, 3H), 2.0-1.5 (m, 6H)。
【０１２４】
実施例１（１１）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メチル４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４９】
0003703004.tif 000050
【０１２５】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  6.99-6.82 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 5.73-5.54 and 5.44-5.31 (m, 3H), 4.14-3.90 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.82-2.06 (m, 14H), 1.99-1.53 (m, 6H), 1.31 and 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１２６】
参考例１６
（９α，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化５０】
0003703004.tif 000051
【０１２７】
アルゴンガス雰囲気下、参考例１５で製造した化合物（１８６ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、−７８℃で水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（３２０μｌ、1.0Ｍ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合溶液に１Ｎ塩酸を加えて０℃まで昇温した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
【０１２８】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.0 (m, 4H), 5.51 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.35 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (q, J=6Hz, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-3.95 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.7 (m, 3H), 2.7-2.4 (m, 6H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 5H), 1.7-1.5 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), -0.10 (s, 3H), -0.22 (s, 3H)。
【０１２９】
実施例２
（９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−クロロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化５１】
0003703004.tif 000052
【０１３０】
１）アルゴンガス雰囲気下、参考例１６で製造した化合物（９５ｍｇ）の無水ピリジン（1.5ｍｌ）溶液に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（５３０ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した反応混合溶液に氷水を加え、５分間撹拌した後、酢酸エチルを加えた。反応混合溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られたトシル体は精製せずに次の反応に用いた。
【０１３１】
２）アルゴンガス雰囲気下、トシル体の無水トルエン（６ｍｌ）溶液に塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３９０ｍｇ）をすばやく加え、５５℃で１時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
【０１３２】
３）粗生成物のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に０℃でピリジン（0.2ｍｌ）およびフッ化水素−ピリジン錯体（0.4ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合溶液を冷混合溶液（酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をショートカラムを通してからシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：ｉ−プロパノール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（３８ｍｇ）を得た。
【０１３３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.1 (m, 4H), 5.63 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.7 (m, 3H), 2.6-2.4 (m, 6H), 2.35-2.1 (m,  3H), 2.1-1.8 (m, 4H), 1.8-1.6 (m, 2H)。
【０１３４】
実施例２（１）
（９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−フルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化５２】
0003703004.tif 000053
参考例１６および実施例２と同様の操作を行なうことにより、標題化合物を得た。
【０１３５】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.1 (m, 4H), 5.66 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.85-4.8 and 4.7-4.65 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.95-2.8 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 7H), 2.4-2.2 (m, 1H), 2.1-1.5 (m, 8H)。
【０１３６】
実施例３
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５３】
0003703004.tif 000054
【０１３７】
実施例１で製造した化合物（１６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液に、リン酸バッファー（１ｍｌ、pH 7.4）を加えた後、ブタ肝エステラーゼ（１００μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合溶液に飽和硫酸アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加え、酸性に戻した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、１％酢酸→１：４、１％酢酸→酢酸エチル：酢酸＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１３ｍｇ）を得た。
【０１３８】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（酢酸エチル：酢酸＝19：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.35-7.1 (m, 4H), 5.76 (dd, J=15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 5.2-4.4 (br, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.5-4.4 (m, 1H), 3.94 (q, J=8Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.15 (m, 13H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０１３９】
実施例３（１）〜実施例３（８）
実施例１（６）、１（７）、実施例２、２（１）で製造した化合物を実施例３と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
【０１４０】
実施例３（１）
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５４】
0003703004.tif 000055
【０１４１】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（クロロホルム：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ  6.89 (s, 1H), 6.82 (d, J=8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7 Hz, 1H), 3.99 (q, J=8 Hz, 1H), 2.9-2.1 (m, 13H), 2.15 (s, 3H ）, 1.9-1.6 (m, 3H)。
【０１４２】
実施例３（２）
（９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−クロロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５５】
0003703004.tif 000056
【０１４３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（クロロホルム：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.25-7.05 (m, 4H), 5.62 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5.45 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.85 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2.6-2.3 (m, 6H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.7-1.6 (m, 2H)。
【０１４４】
実施例３（３）
（９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−フルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５６】
0003703004.tif 000057
【０１４５】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール＝9：1）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ  7.3-7.1 (m, 4H), 5.68 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=15, 9 Hz, 1H), 4.9-4.6 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.42 (q, J=6 Hz, 1H), 3.96 (q, J=9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.8-2.6 (br, 3H), 2.90 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2.65-2.2 (m, 7H), 2.1-1.5 (m, 7H)。
【０１４６】
実施例３（４）
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５７】
0003703004.tif 000058
【０１４７】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.06（クロロホルム：メタノール=9：1）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  7.29-7.11 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 3H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.76-2.16 (m, 10H), 1.94-1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１４８】
実施例３（５）
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５８】
0003703004.tif 000059
【０１４９】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.12（クロロホルム：メタノール=9：1）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  7.31-7.11 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95-2.16 (m, 12H), 1.94-1.59 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１５０】
実施例３（６）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５９】
0003703004.tif 000060
【０１５１】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（クロロホルム：メタノール=9：1）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  7.36-7.11 (m, 4H), 5.76 and 5.70 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 5.53 and 5.48 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.98-3.75 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.02-1.60 (m, 17H), 1.37 and 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１５２】
実施例３（７）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化６０】
0003703004.tif 000061
【０１５３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（クロロホルム：メタノール=9：1）；
ＮＭＲ（300MHz, CDCl3）：δ  7.3-7.1 (m, 4H), 5.75-5.6 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.45-4.4 (m, 1H), 4.0-2.8 (br), 3.42 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 14, 5Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 14, 8Hz, 1H), 2.7-2.3 (m, 8H), 2.3-2.0 (m, 3H), 2.0-1.5 (m, 5H)。
【０１５４】
実施例３（８）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化６１】
0003703004.tif 000062
【０１５５】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（クロロホルム：メタノール=9：1）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3-CD3OD）：δ  7.00-6.67 (m, 3H), 5.75-5.32 (m, 2H), 4.15-3.86 (m, 2H), 3.3 (bs, 3H),2.80-1.50 (m, 18H), 1.33 and 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１５６】
参考例１７
４−イオドブタン酸メチルエステル
【化６２】
0003703004.tif 000063
【０１５７】
メチル  ４−クロロブチレート（145.5ｇ）のアセトン（1100ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（３２０ｇ）を加え、１１時間撹拌還流した。反応後、室温まで冷却し、反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル−水の混合物（５００ｍｌ＋５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標題化合物（236.5ｇ）を得た。
【０１５８】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ヘキサン：酢酸エチル=9：1）；
ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ  3.69 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (tt, J = 7.0, 6.8 Hz, 2H)。
【０１５９】
参考例１８
３−ブロモメチルフェニル酢酸
【化６３】
0003703004.tif 000064
【０１６０】
３−メチルフェニル酢酸（１２５ｇ）の四塩化炭素（1660ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１４８ｇ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ；1.37ｇ）を加え、加熱還流した。反応終了後、溶液を氷浴で冷却し、析出した白色固体をグラスフィルターでろ過し、四塩化炭素で洗浄した。洗浄液を合わせたろ液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。これにヘキサンを加え、結晶化させ、標題化合物（５９ｇ）を得た。
【０１６１】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（ヘキサン：酢酸エチル=1：1 + 1%酢酸）；
ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ  7.36-7.18 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
【０１６２】
参考例１９
３−メトキシメチルフェニル酢酸
【化６４】
0003703004.tif 000065
【０１６３】
アルゴン雰囲気下、撹拌しているナトリウムメトキサイド（１６０ｇ）にメタノール（８００ｍｌ）を加えた。ここに３−ブロモメチルフェニル酢酸（２２６ｇ；参考例１８で製造した。）のメタノール（3200ｍｌ）溶液を加え、２０分間還流した。室温に戻してから、メタノールを留去し、残留物を２Ｎ塩酸を注いだ。この溶液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物（176.3ｇ）を得た。
【０１６４】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（ヘキサン：酢酸エチル=1：1 ＋ 1%酢酸）；
ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ  7.38-7.18 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。
【０１６５】
参考例２０
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−メトキシメチルフェニル）酢酸アミド
【化６５】
0003703004.tif 000066
【０１６６】
アルゴン雰囲気下、３−メトキシメチルフェニル酢酸（176.1ｇ；参考例
１９で製造した。）の塩化メチレン（2500ｍｌ）溶液にメチルメトキシアミン塩酸塩（２８９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（１６６ｇ）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド一塩酸塩（ＥＤＣ；２８４ｍｇ）を順次加えた。ここに、Ｎ−メチルモルフォリン（３２５ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。
１１時間後、ＥＤＣ一塩酸塩（94.7ｇ）およびＮ−メチルモルフォリン（54.0ｍｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応混合物をろ過してから溶媒を減圧留去した。これに水（６００ｍｌ）および酢酸エチル（６００ｍｌ）を加えて、完全に溶解させてから２Ｎ塩酸（2000ｍｌ）に注ぎ入れた。この混合液をろ過し、塩酸塩を除去した。ろ液を分液し、有機層を２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮することにより標題化合物（粗生成物；２００ｇ）を得た。
【０１６７】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.58（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ  7.36-7.18 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)。
【０１６８】
参考例２１
３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルフォスフォン酸ジメチル
【化６６】
0003703004.tif 000067
【０１６９】
アルゴン雰囲気下、メチルフォスフォン酸ジメチル（ＤＭＭＰ；147ｇ）の無水トルエン（1500ｍｌ）溶液を−７４℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム（７１４ｍｌ；1.52Ｍヘキサン溶液）を１時間かけて加え、１時間撹拌した。ここにＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−メトキシメチルフェニル）酢酸アミド（２００ｇ；参考例２０で製造した）の無水トルエン（４００ｍｌ）溶液を３０分間かけて加え、さらに２時間撹拌した。反応液に酢酸（73.5ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。反応液を水に注ぎ入れ、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（206.5ｇ）を得た。
【０１７０】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ  7.38-7.11 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.11 (d, J = 23 Hz, 2H)。
【０１７１】
参考例２２
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３−オキソ−６−ホルミル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
【化６７】
0003703004.tif 000068
【０１７２】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−ヒドロキシメチル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（140.5ｇ； J. Am. Chem. Soc., 98, 1490（1971）に記載されている。）の酢酸エチル（4100ｍｌ）溶液に、水（４１０ｍｌ）、酢酸ナトリウム（134.9ｇ）、臭化カリウム（6.53ｇ）および２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ；2.14ｇ）を加え、食塩−水浴で冷却した。反応液を激しく撹拌し、これに炭酸水素ナトリウムで飽和した１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３０２ｍｌ）を４０分間かけて滴下した。反応後、有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物（113.6ｇ）を得た。
【０１７３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（酢酸エチル：酢酸=100：1）；
ＮＭＲ（300MHz, CDCl3）：δ  9.73 (m, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.81-4.51 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.59-3.35 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.90 and 2.87 (each dd, J = 18, 6.2 Hz and J = 18, 6.3 Hz, 1H), 2.57 and 2.44 (each dd, J = 18, 3.2 Hz and J = 18, 3.2 Hz, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.97-1.42 (m, 7H)。
【０１７４】
参考例２３
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−オキソ−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
【化６８】
0003703004.tif 000069
【０１７５】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（5.08ｇ；62.5％）の無水ＴＨＦ（2000ｍｌ）懸濁液を水浴で冷却し、ここに、３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルフォスフォン酸ジメチル（42.7ｇ；参考例２１で製造した。）の無水ＴＨＦ（1000ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下し、１時間撹拌した。ここに（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３−オキソ−６−ホルミル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（113.6ｇ；参考例２３で製造した。）の無水ＴＨＦ（８００ｍｌ）を滴下し、１２時間撹拌した。
反応液に酢酸（５１ｍｌ）を加えた後、水に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標題化合物（143.0ｇ）を得た。
【０１７６】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）；
ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ  7.38-7.07 (m, 4H), 6.71 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 1H),4.44 (s, 2H), 4.22-3.92 (m, 1H), 3.88-3.34 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.88-2.03 (m, 6H), 1.98-1.32 (m, 6H)。
【０１７７】
参考例２４
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
【化６９】
0003703004.tif 000070
【０１７８】
アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドライド（13.0ｇ）の無水ＴＨＦ（７６０ｍｌ）懸濁液に無水エタノール（15.0ｇ）の無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液を１２分かけて滴下し、２０分間撹拌した。ここに（Ｓ）−ビナフトール（93.3ｇ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、１時間撹拌した。
反応液を−７２℃まで冷却し、ここに、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−オキソ−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（30.0ｇ；参考例２３で製造した。）の無水ＴＨＦ（２１０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、１時間撹拌した。
【０１７９】
反応液にメタノール（７５ｍｌ）を１０分かけて滴下した後、浴をはずした。−３０℃で、酒石酸水素ナトリウム水溶液（1500ｍｌ;0.5Ｍ）を加え、室温まで昇温した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル−ヘキサン（１００ｍｌ−２３０ｍｌ）を加え、一晩放置した。反応液中に析出した結晶をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）で精製し、標題化合物（23.1ｇ；目的物対１５エピマーの比は93.9：6.1）を得た。
【０１８０】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ  7.35-7.07 (m, 4H), 5.61 (dd, J = 16, 5.5 Hz, 1H), 5.50 and 5.48 (each dd, J = 16, 6.5 Hz and J = 16, 6.6 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.65 (m, 1H),4.44 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.12-3.38 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.87-2.03 (m, 8H), 1.89-1.40 (m, 6H)。
【０１８１】
参考例２５
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
【化７０】
0003703004.tif 000071
【０１８２】
アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（114.7ｇ；参考例２４で製造した。）の塩化メチレン（1000ｍｌ）溶液に、ジヒドロピラン（37.7ｍｌ）およびトシル酸一水和物（５２４ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に０℃でトリエチルアミンを加え、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜１：２）で精製し、標題化合物（126.9ｇ）を得た。
【０１８３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.51, 0.45（ヘキサン：酢酸エチル=1：2）；
ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ  7.32-7.02 (m, 4H), 5.63-5.23 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.70-4.46 (m, 1H),4.42 (s, 2H), 4.35-3.18 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.07-1.94 (m, 8H), 1.88-1.20 (m, 12H)。
【０１８４】
参考例２６
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−６，９−ジヒドロキシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノルプロスト−１３−エン
【化７１】
0003703004.tif 000072
【０１８５】
アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニウムハイドライド（7.68ｇ）を氷浴で冷却し、無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）を加えた。ここに、２Ｃで、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（126.7ｇ；参考例２５で製造した。）の無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を１時間半かけて滴下し、１０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（７５０ｍｌ）および飽和硫酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（133.8ｇ）を得た。
【０１８６】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル：酢酸=50：1）；
ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）:δ  7.30-7.06 (m, 4H), 5.64-5.24 (m, 2H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.46-3.28 (m, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.09-2.68 (m, 2H), 2.50-1.94 (m, 4H), 1.91-1.17 (m, 12H)。
【０１８７】
参考例２７
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−６−アセチルチオ−９−トリメチルシリルオキシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノルプロスト−１３−エン
【化７２】
0003703004.tif 000073
【０１８８】
アルゴン雰囲気下、（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−６，９−ジヒドロキシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノルプロスト−１３−エン（51.4ｇ；参考例２６で製造した。）の無水ＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液を−２５℃に冷却し、ここにジイソプロピルエチルアミン（35.5ｍｌ）を加えた。−２０℃でメシルクロライド（11.8ｍｌ）を２分かけて加え、−１０℃で３０分撹拌した。
原料の消失を確認し、−１０℃でさらにジイソプロピルエチルアミン（35.5ｍｌ）を加え、さらにトリメチルシリルクロライド（15.5ｍｌ）を８分かけて滴下し、同温度で１時間撹拌した。
【０１８９】
反応終了後、同温度で炭酸カリウム（84.6ｇ）を加え、ついで、チオ酢酸カリウム（34.9ｇ）の無水ＤＭＦ（1200ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、室温で１８時間撹拌した。水（2000ｍｌ）を加えた後、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（63.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57, 0.53（ヘキサン：酢酸エチル=2：1）。
【０１９０】
参考例２８
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化７３】
0003703004.tif 000074
【０１９１】
アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）にカリウムｔ−ブトキサイド（27.5ｇ）を加え、これに無水メタノール（２００ｍｌ）を６分かけて加え、１０分撹拌した。この反応溶液に、（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−６−アセチルチオ−９−トリメチルシリルオキシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノルプロスト−１３−エン（63.5ｇ；参考例２７で製造した。）と４−イオドブタン酸メチルエステル（55.8ｇ；参考例１７で製造した。）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を２５分かけて滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（1000ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（51.3ｇ）を得た
【０１９２】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.39（ヘキサン：酢酸エチル=1：2）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  7.31-7.07 (m, 4H), 5.65-5.29 (m, 2H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.31-3.19 (m, 7H), 3.67 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.65-2.03 (m, 10H), 2.01-1.28 (m, 16H)。
【０１９３】
参考例２９
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化７４】
0003703004.tif 000075
【０１９４】
アルゴン雰囲気下、（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル（120.0ｇ；参考例２８で製造した。）の無水ＤＭＳＯ溶液（５００ｍｌ）に、トリエチルアミン（１６１ｍｌ）を加えた。水浴下、三酸化硫黄−ピリジン錯体（92.0ｇ）の無水ＤＭＳＯ
（３００ｍｌ）溶液を１０分かけて加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、さらにトリエチルアミン（１６１ｍｌ）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（92.0ｇ）を加え撹拌した。
【０１９５】
反応混合物を、冷やしたヘキサン−酢酸エチル−水（５００ｍｌ−５００ｍｌ−2000ｍｌ）の混合物に注ぎ入れた後、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をトルエンと共沸することにより、標題化合物（121.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.47（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）。
【０１９６】
参考例３０
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
【化７５】
0003703004.tif 000076
【０１９７】
アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（１００ｍｇ；参考例２５で製造した。）のメタノール（2.0ｍｌ）溶液にパラジウム−カーボン（１０ｍｇ；１０％）を加え、系内を水素置換し、室温で2.5時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２／１−１／１）で精製し、標題化合物（７４ｍｇ）を得た。
【０１９８】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）；
ＮＭＲ（CDCl3, 300MHz）：δ  7.35-7.08 (m, 4H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.70-4.59 and 4.39-4.15 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.09-3.75 (m, 3H), 3.60-3.29 (m, 6H), 3.02-2.12 (m, 6H), 2.09-1.40 (m, 18H)。
【０１９９】
実施例５
（１１α，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタン酸・メチルエステル
【化７６】
0003703004.tif 000077
【０２００】
参考例３０で製造した化合物を用いて、参考例２６から２９と同様の操作により、標題化合物を得た。
【０２０１】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  7.36-7.16 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.76-2.51 (m, 6H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 12H)。
【０２０２】
実施例６
（１１α，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタン酸
【化７７】
0003703004.tif 000078
【０２０３】
実施例５で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作により、標題化合物を得た。
【０２０４】
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（クロロホルム：メタノール=9：1）；
ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ  7.35-7.12 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.78-2.20 (m, 10H), 2.15-1.60 (m, 12H)。
【０２０５】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に0.5ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
0003703004.tif 000079
【０２０６】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍｌづつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中0.2ｍｇの活性成分を含有するバイアル１００本を得た。
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