【手続補正書】
【提出日】令和3年10月11日(2021.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2021105007.tif 000001
（式中:
Lは、細胞又は細胞集団に結合することが可能であるリガンドであり;
aは、1〜10の整数であり;
Z2及びZ1は、それぞれ独立に、存在しないか、又はスペーサーであり;
Dは、生物活性分子であり;
Aは、天然若しくは非天然のアミノ酸残基又は2〜20のアミノ酸を含むペプチド残基であり;
Wは、存在しないか、-O-、-S-、-CR5R6-、又は-NR4-であり;
Xは、存在しないか、-アリーレン-、-ヘテロアリーレン-、-シクロアルキレン-、又は-ヘテロシクリレン-であり、式中、-アリーレン-、-ヘテロアリーレン-、-シクロアルキレン-、及び-ヘテロシクリレン-は、任意に置換されており;
Yは、存在しないか、
【化２】
2021105007.tif 000002
であり、
式中、A1、A3、R1、及びR3は、それぞれ独立に、存在しないか、アミノ酸残基、2〜20のアミノ酸残基を有するペプチド残基、-アルキレン-、-アルキニレン-、-アルケニレン-、-シクロアルキレン-、-アリーレン-、-ヘテロアリーレン-、-ヘテロシクリレン-、-CR5R6-、-O-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-(CHx)p1-、-C(=O)-O-(CHx)p1-、-(CHx)p1-C(=O)-、-(CHx)p1-C(=O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(=S)-、-C(=S)-S-、-S-C(=S)-、-C(=S)-NH-、-S-C(=S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(=O)-N(R8)-、-N(R4)-C(=O)O-、-N(R4)-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-、-C(=O)-N(R4)-C(=O)-、又は-O-C(=O)-NR4-であり、式中、-アルキレン-、-アルキニレン-、-アルケニレン-、-シクロアルキレン-、-アリーレン-、-ヘテロアリーレン-、及び-ヘテロシクリレン-は、任意に置換されており;
A4及びA5は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-NR18-、又は-CR5R6-であり;
R17は、酸素、硫黄、NR18、及びCR5R6からなる群から選択され;
R18は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びアシルからなる群から選択され、式中、アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びアシルは、任意に置換されており;
R4、R5、R6、及びR8は、それぞれ独立に、水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;
p1、p2、及びp3は、それぞれ独立に、0、又は1〜100の整数であり;且つ
xは、0、1、又は2である）。
【請求項２】
式Iの化合物が
【化３】
2021105007.tif 000003
（式中、Abは、抗体又はその抗原結合性断片である）である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
A3が-CH2CH2-である、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
式Iの化合物が
【化４】
2021105007.tif 000004
であり、且つaが1〜4の整数である、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
下記式のペイロードにコンジュゲートされた抗体又はその抗原結合性断片を含む、化合物:
【化５】
2021105007.tif 000005
。
【請求項６】
Lが、ポリペプチド;膜貫通分子又は受容体;成長因子;レニン;ヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモンを含む成長ホルモン;成長ホルモン放出因子;副甲状腺ホルモン;甲状腺刺激ホルモン;リポタンパク質;α1-アンチトリプシン;インスリンA鎖;インスリンB鎖;プロインスリン;卵胞刺激ホルモン;カルシトニン;黄体形成ホルモン;グルカゴン;vmc因子（factor vmc)、IX因子、組織因子(TF)、及びフォン・ウィルブランド因子を含む凝固因子;プロテインCを含む抗凝固因子;心房性ナトリウム利尿因子;肺サーファクタント;ウロキナーゼ若しくはヒトの尿又は組織型のプラスミノゲンアクチベーター(t-PA) を含むプラスミノゲンアクチベーター;ボンベシン;トロンビン;造血成長因子;腫瘍壊死因子-α及び-β;エンケファリナーゼ; RANTES;ヒトマクロファージ炎症性タンパク質(MlP-I-α);ヒト血清アルブミンを含む血清アルブミン;ミュラー管抑制因子;リラキシンA鎖;リラキシンB鎖;プロリラキシン;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;βラクタマーゼを含む微生物タンパク質;DNアーゼ;19E;CTLA-4を含む細胞傷害性T-リンパ球関連抗原(CTLA);インヒビン;アクチビン;血管内皮細胞成長因子(VEGF);ホルモン又は成長因子の受容体;プロテインA又はD;リウマトイド因子;骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン-3、-4、-5、若しくは-6(NT-3、NT4、NT-5、若しくはNT-6) を含む神経栄養因子又はNGF-βを含む神経成長因子;血小板由来成長因子(PDGF);aFGF及び/又はbFGFを含む線維芽細胞増殖因子;線維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2);上皮成長因子(EGF); TGF-α及びTGF-βを含み、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、又はTGF-β5をさらに含むトランスフォーミング成長因子(TGF);インスリン様成長因子-I及び-II(IGF-I及びIGF-II);デス(I-3)-IGF-I(脳IGF-I)、インスリン様成長因子結合タンパク質、EpCAM、GD3、FLT3、PSMA、PSCA、MUCI、MUCI6、STEAP、CEA、TENB2、EphA受容体、EphB受容体、葉酸受容体、FOLRI、メソテリン、クリプト、αvβ6、インテグリン、VEGF、VEGFR、EGFR、トランスフェリン受容体、lRTAI、lRTA2、lRTA3、lRTA4、lRTA5;CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CDII、CDI4、CDI9、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138、CDI52を含むCDタンパク質;エリスロポエチン;骨誘導因子;免疫毒素;骨形成タンパク質(BMP);インターフェロン-α、-β、及び-γを含むインターフェロン; M-CSF、GM-CSF、及び/又はG-CSFを含むコロニー刺激因子(CSF); IL-1からIL-10を含むインターロイキン(IL);スーパーオキシドジスムターゼ;T-細胞受容体;表面膜タンパク質;崩壊促進因子; HIVエンベロープの一部を含むウイルス抗原;輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレッシン;調節タンパク質;CDlla、CDllb、CDllc、CDI8、ICAM、VLA-4、及び/又はVCAMを含むインテグリン; AFP、ALK、B7H4、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9(炭酸脱水酵素IX)、カスパーゼ-8、CD20、CD40、CD123、CDK4、CEA、CLEC12A、c-kit、cMET、CTLA4、サイクリン-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、エンドグリン、Epcam、EphA2、ErbB2/Her2、ErbB3/Her3、ErbB4/Her4、ETV6-AML、Fra-1、FOLR1、GAGE-1及び/又は-2を含むGAGEタンパク質、GD2、GD3、GloboH、グリピカン-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/EBNA1、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGE-1、-2、-3、-4、-6、及び/又は-12を含むMAGEタンパク質、MART-1、メソテリン、ML-IAP、Muc1、Muc16(CA-125)、MUM1、NA17、NGEP、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRAME、PSCA、PSGR、PSMA(FOLH1)、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、STn、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TRP-2、チロシナーゼ、及びウロプラキン-3を含む腫瘍関連抗原;ある種類の腫瘍に特異性のある抗原又は特定の種類の腫瘍に共有され、過剰発現し、若しくは修飾されている抗原を含み、肺癌のα-アクチニン-4をさらに含む腫瘍抗原;メラノーマのARTC1;慢性骨髄性白血病のBCR-ABL融合タンパク質;メラノーマのB-RAF、CLPP、又はCdc27;扁平上皮癌のCASP-8;腎細胞癌のhsp70-2;及び、BAGE-1、GAGE、GnTV、KK-LC-1、MAGE-A2、NA88-A、及びTRP2-INT2を含む共有される腫瘍特異性抗原;並びに、それらの断片からなる群から選択される抗原に結合する、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
LがcMETに結合する、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
Lがα-アクチニン-4に結合する、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
Lが肺サーファクタントに結合する、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
L、Ab、又は前記抗体若しくはその抗原結合性断片が、癌胎児抗原(CEA)、癌抗原125(CA-125)、及びα-フェトプロテイン(AFP)からなる群から選択される抗原に結合する、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
式IIの化合物:
【化６】
2021105007.tif 000006
（式中、
A3aは、アミノ酸残基、2〜20のアミノ酸残基を有するペプチド残基、-アルキレン-、-アルキニレン-、-アルケニレン-、-シクロアルキレン-、-アリーレン-、-ヘテロアリーレン-、-ヘテロシクリレン-、-CR5R6-、-O-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-、-C(=S)-、-C(=S)-S-、-C(=S)-NH-、-S-C(=S)-、-S-C(=S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(=O)-N(R8)-、-N(R4)-C(=O)O-、-N(R4)-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-、-C(=O)-N(R4)-C(=O)-、又は-O-C(=O)-NR4-であり、ここで、-アルキレン-、-アルキニレン-、-アルケニレン-、-シクロアルキレン-、-アリーレン-、-ヘテロアリーレン-、及び-ヘテロシクリレン-は、任意に置換されており;
R4、R5、R6、及びR8は、それぞれ独立に、水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;且つ
R4aは、水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルである）。
【請求項１２】
A3が-CH2CH2-である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R4aが置換又は非置換のアルキルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
A3が、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-であり;且つR4aが置換又は非置換のアルキルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が
【化７】
2021105007.tif 000007
である、請求項11記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
異常な細胞成長を低減し、妨げ、又は停止するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１８】
細胞を殺すための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１９】
個体の医学的障害を治療するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２０】
腫瘍サイズを低減し、腫瘍サイズの増加を停止し、腫瘍増殖を低減し、又は腫瘍増殖を予防するための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２１】
腫瘍の治療、予防、及び/又は改善のための、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２２】
追加の療法とともに使用するための、請求項17又は19記載の組成物。
【請求項２３】
前記追加の療法が、放射線療法、化学療法、又は両者の組み合わせである、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも1種の追加の治療剤とともに使用するための、請求項17又は19記載の組成物。
【請求項２５】
前記細胞が腫瘍細胞である、請求項18記載の組成物。
【請求項２６】
前記医学的障害が、腫瘍、癌、感染症、神経変性疾患、骨疾患、及び心血管疾患からなる群から選択される、請求項19記載の組成物。
【請求項２７】
前記医学的障害が、異常な細胞成長、増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染、疼痛、及び炎症性疾患からなる群から選択される、請求項19記載の組成物。
【請求項２８】
前記医学的障害が異常な細胞成長である、請求項27記載の組成物。
【請求項２９】
前記異常な細胞が腫瘍細胞である、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
前記医学的障害が増殖性疾患である、請求項27記載の組成物。
【請求項３１】
前記増殖性疾患が、癌、肺、乳房、結腸、前立腺、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、皮膚の癌、リンパ腫、メラノーマ、白血病、慢性骨髄性白血病、扁平上皮癌、腎細胞癌、及び膠芽腫からなる群から選択される悪性腫瘍である、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
前記医学的障害が自己免疫疾患である、請求項27記載の組成物。
【請求項３３】
前記自己免疫疾患が、全身性狼瘡、関節リウマチ、及び多発性硬化症からなる群から選択される、請求項32記載の組成物。
【請求項３４】
前記医学的障害がウイルス感染である、請求項27記載の組成物。
【請求項３５】
前記ウイルス感染が、CMV感染、HIV感染、AIDS、肝炎、及びHPV感染からなる群から選択される、請求項34記載の組成物。
【請求項３６】
前記医学的障害が疼痛である、請求項27記載の組成物。
【請求項３７】
前記医学的障害が炎症性疾患である、請求項27記載の組成物。
【請求項３８】
前記個体が哺乳動物である、請求項19記載の組成物。
【請求項３９】
異常な細胞成長を低減し、妨げ、又は停止することであって、該異常な細胞を、該異常な細胞成長を妨げ、低減し、又は停止する量の請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は組成物と接触させることを含み、該異常な細胞成長が妨げられ、低減され、又は停止される、前記異常な細胞成長を低減し、妨げ、又は停止することにおいて使用するための、請求項1〜38のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項４０】
細胞を殺すことであって、該細胞を、該細胞を殺す量の請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物又は組成物と接触させることを含み、該細胞が殺される、前記細胞を殺すことにおいて使用するための、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項４１】
その必要のある個体において腫瘍サイズを低減し、腫瘍サイズの増加を停止し、腫瘍増殖を低減し、又は腫瘍増殖を予防することであって、該個体に、有効量の請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物又は組成物を投与して、腫瘍サイズを低減し、腫瘍サイズの増加を停止し、腫瘍増殖を低減し、又は腫瘍増殖を予防することを含む、前記腫瘍サイズを低減し、腫瘍サイズの増加を停止し、腫瘍増殖を低減し、又は腫瘍増殖を予防することにおいて使用するための、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物又は組成物。
【請求項４２】
式Vの化合物
【化８】
2021105007.tif 000008
（式中:
Z2及びZ1は、それぞれ独立に、存在しないか、又はスペーサーであり;
Dは、生物活性分子であり;
Aは、天然若しくは非天然のアミノ酸残基又は2〜20のアミノ酸残基を含むペプチド残基であり;
Wは、存在しないか、-O-、-S-、-CR5R6-、又は-NR4-であり;
Xは、存在しないか、又は置換若しくは非置換の-アリーレン-、-ヘテロアリーレン-、-シクロアルキレン-、若しくは-ヘテロシクリレン-であり; 
Yは存在しないか、
【化９】
2021105007.tif 000009
であり、
式中、A1、A3、R1、及びR3は、それぞれ独立に、存在しないか、アミノ酸残基、2〜20のアミノ酸残基を有するペプチド残基、-アルキレン-、-アルキニレン-、-アルケニレン-、-シクロアルキレン-、-アリーレン-、-ヘテロアリーレン-、-ヘテロシクリレン-、-CR5R6-、-O-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-O-、-C(=O)-(CHx)p1-、-C(=O)-O-(CHx)p1-、-(CHx)p1-C(=O)-、-(CHx)p1-C(=O)-O-、-(O-(CH2)p2-)p3-、-((CH2)p2-O-)p3-、-C(=S)-、-C(=S)-S-、-C(=S)-NH-、-S-C(=S)-、-S-C(=S)-S-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR4-、-N(R4)-C(=O)-N(R8)-、-N(R4)-C(=O)O-、-N(R4)-C(=O)-、-C(=O)-N(R4)-、-C(=O)-N(R4)-C(=O)-、又は-O-C(=O)-NR4-であり、式中、-アルキレン-、-アルキニレン-、-アルケニレン-、-シクロアルキレン-、-アリーレン-、-ヘテロアリーレン-、及び-ヘテロシクリレン-は、任意に置換されており;
A4及びA5は、それぞれ独立に、-O-、-S-、-NR18-、又は-CR5R6-であり;
R17は、酸素、硫黄、NR18、及びCR5R6からなる群から選択され;
R18は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びアシルからなる群から選択され、式中、アルキル、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びアシルは、任意に置換されており;
R4、R5、R6、及びR8は、それぞれ独立に、水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;
p1、p2、及びp3は、それぞれ独立に、0、又は1〜100の整数であり;且つ
xは、0、1、又は2である）。
【請求項４３】
式Aの化合物
【化１０】
2021105007.tif 000010
を製造するための方法であって、抗体又はその抗原結合性断片を、式Bの化合物
【化１１】
2021105007.tif 000011
で処理することを含み、
式中、
Z2は、以下の構造式:-Z2A-Z2B-Z2C-Z2D-（式中、Z2Aは、
【化１２】
2021105007.tif 000012
又は-N=C=Sであり;Z2Bは、-アルキレン-、-アリーレン-、又は-O-C(=O)-であり;Z2Cは、-C(=O)-、-N(R4)-C(=S)-、又は-アルキレン-であり;且つZ2Dは、存在しないか又は-C(=O)-である）によって表され;
Aは、天然若しくは非天然のアミノ酸残基、又は2〜20のアミノ酸残基を含むペプチド残基であり;
Wは-NR4-であり;
Xは-アリーレン-であり;
A1は-アルキレン-であり;
R1は、酸素又は-NR4-であり;
A3は、メチレン、-CH2CH2-、又は-CH2CH2CH2CH2-であり;
R17は、酸素又は硫黄であり;
R4は水素であり;且つ
R4aはアルキルである、前記方法。
【請求項４４】
式Bが、
【化１３】
2021105007.tif 000013
からなる群から選択される構造を有する、請求項43記載の方法。