【手続補正書】
【提出日】令和3年8月18日(2021.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
（発明の説明）
本発明に係る化合物は、式(I)で表わされるもの、又はその医薬として許容し得る塩で
ある:
【化２】
2021169519.tif 000001
（式中、該A-B間の点線の結合は、閉環構造を形成するような任意の結合を示し、
Zは、-CH2-CH2-又は>CH(CH3)から選択され、
Aは、-SR、-OR、及びNHRから選択され、かつ、Rは、
【化３】
2021169519.tif 000002
であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、R’は、以下の式(II
)〜(IX)から選択され:
【化４】
2021169519.tif 000003
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ以下の式から選
択され:
【化５】
2021169519.tif 000004
R1及びR3は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プロ
ピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、
Xアシル、CH2Xアルキル、CH2X-アシル、F、CH2COOH、CH2CO2アルキルから選択され、
Xは、O、NH、NR6、Sから選択され、
R2は、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、C(O)CH3、C(O
)CH2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3から選択され、
pは、整数であり、かつ、1又は2であり、
R6は、H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル
、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、又は式(VIII)から選択され、
X5は、-H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、-
C(=O)XR6、又はCONR1R3から選択されるか、又は以下の式であり:
【化６】
2021169519.tif 000005
X7は、R1、-NR1R3から選択され、
R9は、H、Me、Et又はO2CCH2CH2COXR8から選択され、
R10は、Oアシル、NHアルキル、NHアシル、又はO2CCH2CH2COX6R8から選択され、
X6は、O、NR8、又はNR6R8から選択され（式中、R6及びR8は、独立して、異なる又は同
じであり、かつ、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t
-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、又は式(VIII)か
ら選択される）、
R11及びR12は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、i-プ
ロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、-CH2X
アルキル、-CH2Xアシルから選択され（式中、Xは、O、NR6、又はSである)、
Rc及びRdは、独立して、異なる又は同じであり、かつ、CH2Xアルキル、CH2Xアシルから
選択され（式中、X=O、NR6、又はSである）、
R13、R14、及びR15は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル
、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、O-アシル、O-アルキル、N-アシ
ル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキルから選択され;
R13及びR14上、又はR13及びR15上の置換基は、架橋して、環系を形成して、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、ラクトン、又はラクタムを形成していてもよく、
Rf、Rg、及びRhは、独立して、異なる又は同じであり、かつ、Xアシル、-CH2Xアルキル
、-CH2X-アシル、及びR9から選択され、
アルキルは、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチルから選択
され、
アシルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、tert-ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル、サクシニルから選択され、
アシル及び/又はアルキルは、任意に置換されていてもよい）、また
該A-B間の点線の結合が、存在する場合、該式(I)の化合物は、以下のものである:
【化７】
2021169519.tif 000006
（式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
【化８】
2021169519.tif 000007
から選択される）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
以下、式(I)の化合物(及び、その任意の医薬として許容し得る塩)は、「本発明の化合
物」、又は「本発明の化合物類」と称する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
特に、本発明に係る化合物は、式(IA)で表わされるもの、又はその医薬として許容し得
る塩である:
【化１８】
2021169519.tif 000008
（式中、Zは、-CH2-CH2-であり、
Aは、-SR、-OR、及びNHRから選択され、かつ、Rは、
【化１９】
2021169519.tif 000009
であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、以下の式の一
から選択され:
【化２０】
2021169519.tif 000010
R1及びR3は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、O-Me、O
-Et、又はO-プロピルから選択され、
Xは、O、NH、又はSから選択され
pは、整数であり、かつ、1であり、
R6は、H、Me、Etから選択され、
X5は、-H、Me、Et、-COOH、-C(=O)XR6、CONR1R3から選択され、
X7は、R1、-NR1R3から選択され、
R13、R14、及びR15は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル
、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-COOH、O-アシル、O-アルキル、N-アシ
ル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキルから選択される（式中、アルキル及びアシルは
、本明細書において既に定義した通りである））。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
特に興味深い化合物は、式(IA)で表わされるもの、又はその医薬として許容し得る塩で
ある:
【化２１】
2021169519.tif 000011
（式中、Zは、-CH2-CH2-であり、
Aは、-SR、-OR、又はNHRから選択され、かつ、Rは、
【化２２】
2021169519.tif 000012
であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、以下の式の一
から選択され:
【化２３】
2021169519.tif 000013
R1及びR3は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、プロピル、O-Me、O
-Et、O-プロピルから選択され、
Xは、O、NH、Sから選択され
pは、整数であり、かつ、1であり、
R6は、H、Me、Etから選択され、
X5は、-H、Me、Et、-COOH、-C(=O)OR6、CONR1R3から選択され
X7は、R1、-NR1R3から選択され、
R13、R14、及びR15は、独立して、異なる又は同じであり、かつ、H、Me、Et、-COOHか
ら選択される）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
（化学的方法の概略）
当業者であれば、本発明の化合物類が、既知の手法で、種々の方法で製造し得ることが
分かるであろう。以下の経路は、式(I)の化合物類の合成に採用可能ないくつかの方法の
単なる例示である。本発明の化合物類は、コハク酸、1つの基が保護されたコハク酸、1つ
の基が活性化されたコハク酸、1つの基が保護されたメチルマロン酸、又は1つの基が活性
化されたメチルマロン酸から開始することで製造してもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
好都合には、製剤は、単位剤形で提供されてもよく、薬学分野において周知の方法のう
ちの任意のもので製造してもよい。このような方法は、活性原料(本発明の化合物)を、1
以上の副原料を構成する担体と混合させる工程を含む。一般に、これらの製剤は、活性原
料を、液状担体、又は、細かく分割した固体担体、又はその両者と均一にかつ密接に混合
させ、その後、必要に応じて、得られたものを成形することにより製造される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
例えば、本発明の化合物は、即放性、遅延放出性、又は徐放性の用途に、着香料又は着
色剤を含んでいてもよい錠剤、カプセル剤、丸剤、エリキシル剤、液剤、又は懸濁剤の形
態で、経口、頬側、又は舌下投与することも可能である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
経口投与に適した本発明の化合物の液剤又は懸濁剤は、賦形剤、例えば、N,N-ジメチル
アセトアミド、分散剤、例えば、ポリソルベート80、界面活性剤、及び可溶化剤、例えば
、ポリエチレングリコール、フォーサル（Phosal）50PG(ホスファチジルコリン、大豆脂
肪酸、エタノール、モノ/ジグリセリド、プロピレングリコール、及びアスコルビン酸パ
ルミテートからなる)を含んでもよい。本発明に係る製剤は、式(I)の化合物が、水性油乳
剤に存在する、乳剤の形態であってもよい。該オイルは、例えば、大豆油又はベニバナ油
等の任意のオイル様物質、例えば、ヤシ油、パーム油等の中鎖トリグリセリド(MCT-オイ
ル)、又はそれらの組み合わせであってもよい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
（ミトコンドリアの酸化的リン酸化の複合体I関連障害に起因する乳酸アシドーシス又
は薬剤誘発性副作用）
本発明は、また、乳酸アシドーシス及びミトコンドリア関連薬剤誘発性副作用の予防又
は治療に関する。特に、本発明に係る化合物類は、複合体Iまたはその上流におけるミト
コンドリア関連薬剤誘発性副作用の予防又は治療において使用され、換言すれば、本発明
は、複合体Iの薬剤誘発性直接阻害又は複合体IへのNADHの供給を制限する任意の薬剤誘発
性作用(これらに限定されないが、クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、
及び、さらには、グルコース又は他の複合体I関連基質の輸送又はレベルに影響を及ぼす
薬剤に対する作用等)の予防又は治療のための本発明に係る化合物類を提供する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
本発明は、乳酸アシドーシス及びミトコンドリア関連薬剤誘発性副作用の予防又は治療
における使用のための化合物を提供する。特に、サクシネートプロドラッグ類は、複合体
I又はその上流におけるミトコンドリア関連薬剤誘発性副作用の予防又は治療において用
いられ、換言すれば、本発明は、複合体Iの薬剤誘発性直接阻害、又は複合体IへのNADHの
供給を制限する任意の薬剤誘発性作用(これらに限定されないが、クレブス回路、解糖、
ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の複合体I関連基質の
輸送又はレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等)の予防又は治療のためのサクシネー
トプロドラッグを提供する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
以下の薬剤物質が、複合体Iの欠陥、機能不全、又は障害を引き起こすものとして及び/
又は乳酸アシドーシスを副作用として持つものとして知られている:
鎮痛薬：アセトアミノフェン、カプサイシンを含む
抗狭心症薬：アミオダロン、ペルヘキシリンを含む
抗生物質：リネゾリド、トロバフロキサシン、ゲンタマイシンを含む
抗がん剤：マイトマイシンC、アドリアマイシンを含むキノン類を含む
抗けいれん薬：バルプロ酸を含む
抗糖尿病薬：メトホルミン、フェンホルミン、ブチルビグアナイド、トログリタゾン、及
びロシグリタゾン、ピオグリタゾンを含む
抗B型肝炎薬：フィアルリジンを含む
抗ヒスタミン薬
抗パーキンソン病薬：トルカポンを含む
抗精神病薬：リスペリドン
抗統合失調症薬：ゾテピン、クロザピン
消毒薬：四級アンモニウム化合物類(QAC)
抗結核薬：イソニアジドを含む
フィブラート類：クロフィブラート、シプロフィブラート、シンバスタチンを含む
睡眠薬：プロポフォールを含む
免疫抑制性疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)：レフルノミド
局所麻酔薬：ブピバカイン、ジクロフェナク、インドメタシン、及びリドカインを含む
筋弛緩薬：ダントロレンを含む
神経遮断薬：クロルプロマジン、フルフェナジン、及びハロペリドールのような抗精神病
性神経遮断薬を含む
NRTI(ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤)：エファビレンツ、テノホビル、エムトリシタビン
、ジドブジン、ラミブジン、リルピビリン、アバカビル、ジダノシンを含む
NSAID類：ニメスリド、メフェナム酸、スリンダクを含む
バルビツール酸類。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
本発明の化合物の医薬として許容し得る塩には、医薬として許容し得る無機若しくは有
機の酸又は塩基から生成する慣用の塩、及び四級アンモニウム酸付加塩が含まれる。好適
な酸の塩のより具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸
、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、
酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素
酸、リンゴ酸、ステアリン酸、及びタンニン酸塩等が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は
、それら自体は医薬として許容し得るものではないが、本発明の化合物類及びそれらの医
薬として許容し得る塩類を得るための中間体として有用な塩の製造において有用なことが
ある。好適な塩基の塩のより具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マ
グネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ク
ロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン
、及びプロカイン塩が挙げられる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
本明細書で使用される「C3-7ヘテロシクロアルキル」という用語は、独立してその環に
、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む環状炭化水素のよう
な、完全に飽和したヘテロ環の基を示す。ヘテロ環の例としては、ピロリジン(1-ピロリ
ジン、2-ピロリジン、3-ピロリジン、4-ピロリジン、5-ピロリジン)、ピラゾリジン(1-ピ
ラゾリジン、2-ピラゾリジン、3-ピラゾリジン、4-ピラゾリジン、5-ピラゾリジン)、イ
ミダゾリジン(1-イミダゾリジン、2-イミダゾリジン、3-イミダゾリジン、4-イミダゾリ
ジン、5-イミダゾリジン)、チアゾリジン(2-チアゾリジン、3-チアゾリジン、4-チアゾリ
ジン、5-チアゾリジン)、ピペリジン(1-ピペリジン、2-ピペリジン、3-ピペリジン、4-ピ
ペリジン、5-ピペリジン、6-ピペリジン)、ピペラジン(1-ピペラジン、2-ピペラジン、3-
ピペラジン、4-ピペラジン、5-ピペラジン、6-ピペラジン)、モルホリン(2-モルホリン、
3-モルホリン、4-モルホリン、5-モルホリン、6-モルホリン)、チオモルホリン(2-チオモ
ルホリン、3-チオモルホリン、4-チオモルホリン、5-チオモルホリン、6-チオモルホリン
)、1,2-オキサチオラン(3-(1,2-オキサチオラン)、4-(1,2-オキサチオラン)、5-(1,2-オ
キサチオラン))、1,3-ジオキソラン(2-(1,3-ジオキソラン)、3-(1,3-ジオキソラン)、4-(
1,3-ジオキソラン))、テトラヒドロピラン(2-テトラヒドロピラン、3-テトラヒドロピラ
ン、4-テトラヒドロピラン、5-テトラヒドロピラン、6-テトラヒドロピラン)、ヘキサヒ
ドロピリダジン、(1-(ヘキサヒドロピリダジン)、2-(ヘキサヒドロピリダジン)、3-(ヘキ
サヒドロピリダジン)、4-(ヘキサヒドロピリダジン)、5-(ヘキサヒドロピリダジン)、6-(
ヘキサヒドロピリダジン))が挙げられるが、これらに限定されない。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
本明細書で使用される「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、任意に非置
換体又は1、2、若しくは3置換体であり得るアリール、又は任意に非置換体又は1、2、若
しくは3置換体であり得るヘテロアリールを指す。「アリール」及び「ヘテロアリール」
の例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)
、N-ヒドロキシテトラゾリル、N-ヒドロキシトリアゾリル、N-ヒドロキシイミダゾリル、
アントラセニル(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)、フェナント
レニル、フルオレニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル、チオフェニル(1-
チエニル、2-チエニル)、フリル(1-フリル、2-フリル)、フラニル、チオフェニル、イソ
オキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、
ピリダジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジ
ニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,
3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジア
ゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソイン
ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)、インドリル、オキサジ
アゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダ
ニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニ
ル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プ
テリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピロリル(2-ピロリル)、ピラゾリル(3-ピラゾ
リル)、5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-
イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾール-1
-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-
3-イル)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、チアゾリ
ル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4
-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリ
ミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニ
ル)、イソキノリル(1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル
、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、キノリル(2-キノリル、3-キノリ
ル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、ベンゾ[b]フラニ
ル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フ
ラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニ
ル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,
3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒド
ロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニ
ル(2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-
ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3-ジ
ヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒ
ドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒ
ドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒ
ドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリ
ル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾリル(1-イン
ダゾリル、2-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-イン
ダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル、(1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイ
ミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-
ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンズオキサゾリル(1-ベンズオキサゾリ
ル、2-ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリ
ル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリ
ル)、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル
)が挙げられるが、これらに限定されない。部分水素化誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4
-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリ
ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
（実施例４）
【化４１】
2021169519.tif 000014
工程1
トリエチルアミン(0.24mol)を、N-アセチルシステアミン(0.2mol)のDCM溶液に添加する
。4-クロロ-4-オキソブタン酸(0.1mol)を滴加し、反応混合物を、室温で撹拌する。混合
物を、希塩酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、その後、水及び食塩水で洗浄する。有
機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下濃縮する。
工程2
工程1の生成物(0.1mol)、酢酸1-ブロモエチルエステル(0.1mol)、及び炭酸セシウム(0.
12mol)を、DMFに懸濁させ、不活性雰囲気下、60℃で撹拌する。懸濁液を、室温まで放冷
し、酢酸エチルを加え、希塩酸水溶液及び水で順次洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空下濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７０】
好ましい構造において、R1=H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、
t-ブチル、O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2XアルキルCH2X-
アシル、F、CH2COOHである。
X=O、NH、NR6、又はSであり、
R2=Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、-C(O)CH3、-C(O)
CH2C(O)CH3、-C(O)CH2CH(OH)CH3であり、
R3=R1であり、すなわち、R1に関して述べた基と同一又は異なる基であり、
X1=CR’3R’3、NR4であり、
n=1〜4であり、
p=1〜2であり、
X2=OR5、NR1R’2であり、
R’3=H、Me、Et、Fであり、
R4=H、Me、Et、i-Prであり、
R5=アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであり、
R’2=H.HX3、アシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであ
り、
X3=F、Cl、Br、及びIであり、
R6=H、又は、例えば、Me、Et、n-プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチ
ル等のアルキル、又は、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等のアシル、又は
式(IIB)、式(IIBI)、又は式(VIIIB)であり:
X5=-H、-COOH、-C(=O)XR6、
【化６９】
2021169519.tif 000015
であり、
X5は、CONR1R3であってもよい。
R9=H、Me、Et、又はO2CCH2CH2COXR8であり、
R10=Oアシル、NHアルキル、NHアシル、又はO2CCH2CH2COX6R8であり、
X6=O、NR8であり、
R8=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、ア
セチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、式(IIB)であり、
R11及びR12は、独立して、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso
-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、アシル、-CH2Xアル
キル、-CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSである）、
Rc及びRdは、独立して、CH2Xアルキル、CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSで
ある）、
Rf、Rg、及びRhは、独立して、Xアシル、-CH2Xアルキル、-CH2X-アシル、及びR9から選
択され、
（式中、アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、又はデシルであり、
アシルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ベ
ンゾイル等であり、該アシル及びアルキルは、任意に置換されていてもよい）、
該A-B間の点線の結合は、式(I)の環状構造を形成する任意の結合を表し、但し、そのよ
うな環状結合が存在する場合、該式(I)の化合物は、以下から選択される:
【化７０】
2021169519.tif 000016
（式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
【化７１】
2021169519.tif 000017
から選択され、
Rx及びRyは、独立して、R1、R2、R6、又はR’、R’’、又はR’’’から選択されるが
、Rx及びRy双方が、-Hであることはない）。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８０】
好ましくは、R1=H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、
O-アシル、O-アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキル、CH2X-アシル、
F、CH2COOH、CH2CO2アルキルであり、
X=O、NH、NR6、Sであり、
R2=Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、C(O)CH3、C(O)CH
2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3であり、
R3=R1であり、すなわち、R1に関して定義したものと同一又は異なる基であり、
X1=CR’3R’3、NR4であり、
n=1〜4であり、
p=1〜2であり、
X2=OR5、NR1R’2であり、
R’3=H、Me、Et、Fであり、
R4=H、Me、Et、i-Prであり、
R5=アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであり、
R’2=H.HX3、アシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであ
り、
X3=F、Cl、Br、及びIであり、
R6=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、ア
セチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(IIC)、式(IIIC)、又は式(VIIIC)で
あり、
X5=-H、-COOH、-C(=O)XR6、
【化８１】
2021169519.tif 000018
であり、
X5は、CONR1R3であってもよく、
R9=H、Me、Et、又はO2CCH2CH2COXR8であり、
R10=Oアシル、NHアルキル、NHアシル、又はO2CCH2CH2COX6R8であり、
X6=O、NR8であり、
R8=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、ア
セチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(IIC)、式(IIIC)、又は式(VIIIC)で
あり、
R11及びR12は、独立して、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso
-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、アシル、-CH2Xアル
キル、-CH2Xアシルであり（式中X=O、NR6、又はSである）、
Rc及びRdは、独立して、CH2Xアルキル、CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSで
ある）、
Rf、Rg、及びRhは、独立して、Xアシル、-CH2Xアルキル、-CH2X-アシル、及びR9から選
択され、
アルキルは、例えば、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル
であり、アシルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブ
チリル、tert-ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル等であり、該アシル及びアルキルは
、任意に置換されていてもよく、
該A-B間の点線の結合が、存在する場合、該式(I)の化合物は、以下のものである:
【化８２】
2021169519.tif 000019
（式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
【化８３】
2021169519.tif 000020
から選択される）。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８１】
式(IIC)に関して、好ましくは、R1及びR3の少なくとも1つが、-Hであり、式(IIC)は以
下のようになる:
【化８４】
2021169519.tif 000021
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８５】
（具体的な実施態様）
1.式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
【化９１】
2021169519.tif 000022
（式中、該A-B間の点線の結合は、閉環構造を形成するような任意の結合を示し、
Zは、-CH2-CH2-又は>CH(CH3)から選択され、
Aは、-SR、-OR、及びNHRから選択され、かつ、Rは、
【化９２】
2021169519.tif 000023
であり、
Bは、-O-R’、-NHR’’、-SR’’’、又は-OHから選択され;かつ、R’は、以下の式(II
)〜(IX)から選択され:
【化９３】
2021169519.tif 000024
R’、R’’、及びR’’’は、独立して、異なる又は同じであり、かつ以下の式(IV)〜(
VIII)から選択され:
【化９４】
2021169519.tif 000025
R1=H、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、O-アシル、O-
アルキル、N-アシル、N-アルキル、Xアシル、CH2Xアルキル、CH2X-アシル、F、CH2COOH、
CH2CO2アルキル、又は以下の式(a)〜(f)のいずれかであり:
【化９５】
2021169519.tif 000026
X=O、NH、NR6、Sであり、
R2=Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、C(O)CH3、C(O)CH
2C(O)CH3、C(O)CH2CH(OH)CH3であり、
R3=R1であり、すなわち、R1に関して記載した基と異なる又は同じであり、
X1=CR’3R’3、NR4であり、
n=1〜4であり、
p=1〜2であり、
X2=OR5、NR1R’2であり、
R’3=H、Me、Et、Fであり、
R4=H、Me、Et、i-Prであり、
R5=アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであり、
R’2=H.HX3、アシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルであ
り、
X3=F、Cl、Br、及びIであり、
R6=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、ア
セチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、式(III)、又は式(VIII)であ
り、
X5=-H、-COOH、-C(=O)XR6、
【化９６】
2021169519.tif 000027
であり、
R9=H、Me、Et、又はO2CCH2CH2COXR8であり、
R10=Oアシル、NHアルキル、NHアシル、又はO2CCH2CH2COX6R8であり、
X6=O、NR8であり、
R8=H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、ア
セチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、又は式(II)、式(III)、又は式(VIII)であ
り、
R11及びR12は、独立して、H、アルキル、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso
-ブチル、t-ブチル、アセチル、アシル、プロピオニル、ベンゾイル、アシル、-CH2Xアル
キル、-CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSである）、
Rc及びRdは、独立して、CH2Xアルキル、CH2Xアシルであり（式中、X=O、NR6、又はSで
ある）、
Rf、Rg、及びRhは、独立して、Xアシル、-CH2Xアルキル、-CH2X-アシル、及びR9から選
択され、
アルキルは、例えば、Me、Et、プロピル、i-プロピル、ブチル、iso-ブチル、t-ブチル
であり、アシルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブ
チリル、tert-ブチリル、ペンタノイル、ベンゾイル等であり、該アシル又はアルキルは
、任意に置換されていてもよく、
該A-B間の点線の結合が、存在する場合、該式(I)の化合物は、以下のものである:
【化９７】
2021169519.tif 000028
（式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
【化９８】
2021169519.tif 000029
から選択される））、更に、
該化合物は、以下の化合物のいずれでもない:
【化９９】
2021169519.tif 000030
。
2.式(II)において、R1及びR3の少なくとも1つが、-Hであり、式IIが以下のようになる
、実施態様1記載の化合物:
【化１００】
2021169519.tif 000031
。
3.式(III)において、R4が-Hであり、式(III)が、以下のようになり、かつ、X1がNHであ
る、実施態様1記載の化合物:
【化１０１】
2021169519.tif 000032
。
4.式(VII)において、p=2であり、かつX5が-Hであり、式(VII)が、以下のようになる、
実施態様1記載の化合物:
【化１０２】
2021169519.tif 000033
。
5.式(IX)において、Rf、Rg、Rhの少なくとも1つが、-H又はアルキルであり、アルキル
が、本明細書で定義する通りである、実施態様1記載の化合物。
6.式(IX)において、Rf、Rg、Rhの少なくとも1つが、-CH2Xアシルであり、アシルが、本
明細書で定義する通りである、実施態様1又は5記載の化合物。
7.式(I)が、以下のものである、実施態様1〜6のいずれか1態様記載の化合物:
【化１０３】
2021169519.tif 000034
（式中、X4は、-COOH、-C(=O)XR6、
【化１０４】
2021169519.tif 000035
から選択される）。
8.式(I)が、以下のものである、実施態様1〜6のいずれか1態様記載の化合物:
【化１０５】
2021169519.tif 000036
（式中、X5及びR1は、請求項1に定義される通りであり、X5は、好ましくは、-Hである
）。
9.式(I)が、以下のものである、実施態様1〜6のいずれか1態様記載の化合物:
【化１０６】
2021169519.tif 000037
（式中、X5及びR1は、実施態様1に定義される通りであり、X5は、好ましくは、-Hであ
る）。
10.式(I)が、以下のものである、実施態様1〜6のいずれか1態様記載の化合物:
【化１０７】
2021169519.tif 000038
（式中、X5、R1、及びR6は、実施態様1に定義される通りであり、X5は、好ましくは、-
Hである）。
11.医薬における使用のための、実施態様1〜10のいずれか1態様記載の化合物。
12.化粧品における使用のための、実施態様1〜10のいずれか1態様記載の化合物。
13.代謝疾患の治療又は予防における使用、又は、ミトコンドリア障害を治療又は抑制
する、ミトコンドリア機能障害の疾患又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患の治療
における使用、ミトコンドリアエネルギー産生の刺激における使用、がんの治療における
使用、及び低酸素症、虚血、卒中、心筋梗塞、急性狭心症、急性腎障害、冠動脈閉塞、及
び心房細動後の使用、又は再灌流障害の回避又は緩和における使用のための、実施態様1
〜10のいずれか1態様記載の化合物。
14.前記医学的用途が、薬剤誘発性ミトコンドリア副作用の予防又は治療である、実施
態様11記載の使用のための化合物。
15.前記予防又は薬剤誘発性ミトコンドリア副作用が、例えば、メトホルミン-複合体I
相互作用等の、複合体Iとの薬物相互作用に関するものである、実施態様14記載の使用の
ための化合物。
16.ミトコンドリア機能障害の疾患が、例えば、複合体I、II、III、又はIV欠損症等の
ミトコンドリア欠損症、又は、例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症のような酵素
欠損症を伴う、実施態様13記載の化合物。
17.前記ミトコンドリア機能障害の疾患、又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患
が、アルパース病(進行性乳児ポリオジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、自閉症
、バース症候群(致死性乳児心筋症)、ベータ酸化障害、生体エネルギー代謝不全、カルニ
チン-アシル-カルニチン欠損症、カルニチン欠損症、クレアチン欠乏症候群(大脳クレア
チン欠乏症候群(CCDS)には、グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ欠損症(GAMT欠損
症)、L-アルギニン:グリシンアミジノトランスフェラーゼ欠損症(AGAT欠損症)、及びSLC6
A8関連クレアチントランスポーター欠損症(SLC6A8欠損症)が含まれる）、補酵素Q10欠損
症、複合体I欠損症(NADHデヒドロゲナーゼ(NADH-CoQ還元酵素)欠損症))、複合体II欠損症
(コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症)、複合体III欠損症(ユビキノン-シトクロムc酸化還元
酵素欠損症)、複合体IV欠損症/COX欠損症(シトクロムc酸化酵素欠損症は、呼吸鎖の複合
体IVにおける欠陥により引き起こされる)、複合体V欠損症(ATP合成酵素欠損症)、COX欠損
症、CPEO(慢性進行性外眼筋麻痺症候群)、CPT I欠損症、CPT II欠損症、フリードライヒ
運動失調症(FRDA又はFA)、グルタル酸尿症II型、KSS(カーンズ・セイヤー症候群)、乳酸
アシドーシス、LCAD(長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症)、LCHAD、リー病又はリー症
候群(亜急性壊死性脳脊髄障害)、LHON(レーバー遺伝性視神経萎縮症)、ルフト病、MCAD(
中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症)、MELAS(ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドー
シス・脳卒中様発作症候群)、MERRF(赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群)、MI
RAS(ミトコンドリア劣性運動失調症候群)、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯
渇、脳筋症及び脳脊髄障害を含むミトコンドリア脳症、ミトコンドリア筋症、MNGIE(筋神
経胃腸性疾患及び脳症、NARP(ニューロパシー、運動失調、及び網膜色素変性)、パーキン
ソン病、アルツハイマー病、又はハンチントン舞踏病に伴う神経変性障害、ピアソン症候
群、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、POLG変異
、呼吸鎖異常症、SCAD(短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症)、SCHAD、VLCAD(超長鎖
アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症)から選択される、実施態様13〜16のいずれか1態様記
載の使用のための化合物。
18.前記ミトコンドリア機能障害又はミトコンドリア機能障害に関連する疾患が、複合
体I機能障害に起因し、かつ、リー症候群、レーバー遺伝性視神経萎縮症(LHON)、MELAS(
ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群)、及びMERRF(赤色ぼろ
線維を伴うミオクローヌスてんかん)から選択される、実施態様17記載の使用のための化
合物。
19.実施態様1〜10のいずれか1態様に定義される式(I)の化合物、及び医薬又は化粧品と
して許容し得る1種以上の賦形剤、を含む組成物。
20.実施態様16〜18ののいずれか1態様に定義されるミトコンドリア機能障害の疾患又は
ミトコンドリア機能障害に関連する疾患に罹患する対象を治療する方法であって、該対象
に、実施態様19に定義される組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
21.前記組成物が、非経口的に、経口的に、局所(頬側、舌下、又は経皮を含む)的に、
医療機器(例えばステント)により、吸入により、又は注射(皮下又は筋肉内)により投与さ
れる、実施態様20記載の方法。
22.前記組成物が、必要に応じ、単回投与として、又は、例えば、１日１回、１日２回
、又は1日3〜5回等、ある期間にわたる複数回投与として投与される、実施態様20又は21
記載の方法。
23.乳酸アシドーシスの治療又は予防における使用のための、実施態様1〜10のいずれか
1態様記載の化合物。
24.乳酸アシドーシス、及び複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択
される薬剤誘発性副作用の治療又は予防における使用のための、実施態様1〜10のいずれ
か1態様記載の化合物。
25.乳酸アシドーシス、及び複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調
に関連する副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及びグルコース
又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNA
DHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)か
ら選択される薬剤誘発性副作用の治療又は予防における使用のための、実施態様1〜10の
いずれか1態様記載の化合物。
26.i)乳酸アシドーシス、及びii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、
及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(ク
レブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及びグルコース又は他の複合体I関連
基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限する
いかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘
発性副作用の治療及び/又は予防における使用のための、薬剤物質及び実施態様1〜10のい
ずれか1態様記載の化合物の組み合わせであって、
i)該薬剤物質は、該薬剤物質が適応となっている疾患の治療のために用いられ、かつ
ii)該サクシネートプロドラッグは、該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る
副作用の予防又は軽減のために用いられ、該副作用が、乳酸アシドーシス、及び複合体I
の欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から選択される、前記組み合わせ。
27.薬剤物質及び実施態様1〜10のいずれか1態様記載の化合物を含む組成物であって、
前記薬剤物質が、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する
副作用、及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する
副作用(クレブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコー
ス又は他の複合体I関連基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体Iへの
NADHの供給を制限するいかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)
から選択される薬剤誘発性副作用を有し得る、前記組成物。
28.i) i)乳酸アシドーシス、及びii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、
及びiii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(ク
レブス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の
基質のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限する
いかなる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘
発性副作用を有し得る薬剤物質を含む第１の容器、及び
ii)該薬剤物質により誘発された、又は誘発され得る副作用を予防又は軽減する可能性
がある実施態様1〜10のいずれか1態様記載の化合物を含む第２の容器であって、該副作用
が、i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びii
i)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス
回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質の
レベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかな
る薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される、前記第２の
容器、
を含むキット。
29.i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びi
ii)複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブ
ス回路、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質
のレベルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいか
なる薬剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性
副作用を被っている対象を治療する方法であって、該対象に、実施態様1〜10のいずれか1
態様記載の化合物を有効量投与することを含む、前記方法。
30.i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びi
ii)クレブス回路の脱水素酵素、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、及び脂肪酸代謝における
ような複合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用から
選択される副作用を誘発し得る薬剤物質により治療される疾患に罹患する対象において、
i)乳酸アシドーシス、ii)複合体Iの欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用、及びiii)複
合体Iの上流の好気性代謝における欠陥、阻害、又は不調に関連する副作用(クレブス回路
、解糖、ベータ酸化、ピルビン酸代謝、及び、さらには、グルコース又は他の基質のレベ
ルに影響を及ぼす薬剤に対する作用等の、複合体IへのNADHの供給を制限するいかなる薬
剤作用をも包含するであろう、複合体Iの間接的な阻害)から選択される薬剤誘発性副作用
を予防又は軽減する方法であって、該対象に、実施態様1〜10のいずれか1態様記載の化合
物を有効量投与することを含む、前記方法。
31.前記薬剤物質が、抗糖尿病物質である、実施態様29又は30記載の方法。
32.前記抗糖尿病物質が、メトホルミンである、実施態様29〜31記載の方法。
33.絶対的又は相対的細胞エネルギー欠乏症の治療における使用のための、実施態様1〜
10のいずれか1態様記載の化合物。