(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003633639.tif 000044
〔式中、
Ｒ1はヒドロキシ基であり、
Ｒ2はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5または−ＣＨ＝ＣＨ2であり、
Ｒ3は−(ＣＨ2)3−または−(ＣＨ2)4−であり、
２個のＲ4は同じであってイソプロピル基またはシクロプロピル基を表わし、
そして
ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子もしくはメチル基であるか、または
ＡおよびＢは一緒になってメチレン基を形成する〕
のビタミンＤ化合物。
【請求項２】
一般式
【化２】
0003633639.tif 000045
〔式中、
Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＢは請求項１に記載の意味を有し、
Ｒ5は保護されたヒドロキシ基であり、そして
Ｒ6は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である〕
のエステル化合物を一般式
【化３】
0003633639.tif 000046
〔式中、
Ｒ4は請求項１に記載の意味を有し、
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＭはＬｉおよびＭｇから選択される金属であり、そして
ｐは、Ｍの価数により、０または１である〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に保護基を除去することを特徴とする、
請求項１に記載のビタミンＤ化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式
【化４】
0003633639.tif 000047
〔式中、
Ｒ2およびＲ3は請求項１に記載の意味を有し、
Ｒ5′は場合により保護されていてもよいヒドロキシ基であり、そして
Ｒ6は請求項２に記載の意味を有する〕
のエステル化合物を一般式
【化５】
0003633639.tif 000048
〔式中、
記号は請求項２に記載の意味を有する〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に得られる一般式
【化６】
0003633639.tif 000049
を有するヒドリンダン化合物を、Ｒ5′が保護されたヒドロキシ基である場合には、保護基を除去し、そして次に酸化して一般式
【化７】
0003633639.tif 000050
の対応するヒドリンダン−４−オン化合物とし、次いで式Ｖの化合物を、所望により、ヒドロキシ基の保護後に、
（ａ）一般式
【化８】
0003633639.tif 000051
〔式中、
Ｒ5は請求項２に記載の意味を有し、
Ｒ1′は保護されたヒドロキシ基であり、そして
ＡおよびＢは請求項１に記載の意味を有する〕
のウイッティヒ（wittig）試薬を用いて、または
（ｂ）エノール性ヒドロキシ基のエノール化および誘導体化後に、一般式
【化９】
0003633639.tif 000052
〔式中、
Ｒ1′およびＲ5は上記の意味を有する〕
のエニン化合物を用いて
転化させ、その後に水素化しそして異性体化して、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、その後に保護基を除去する
ことを特徴とする、請求項１に記載のビタミンＤ化合物の製造方法。
【請求項４】
化粧品的に許容可能な無毒な担体および／または少なくとも１種の助剤物質と共に、活性成分として、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を有効量で含有することを特徴とする化粧品組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なビタミンＤ化合物類、これらの化合物類の製造方法並びに薬品および化粧品中でのそれらの使用に関する。
【０００２】
ビタミン−Ｄ化合物類またはビタミン−Ｄ関連化合物類（「ビタミン−Ｄ化合物類」）が強い生物学的活性を有しておりそしてカルシウム代謝問題が関与する全ての場合に使用できることは一般的に知られている。２、３年前に、種々の活性ビタミン−Ｄ化合物類が他の薬治療学的活性も有しておりそして例えばある種の皮膚および骨疾病の治療用に、化粧品用途用に、並びに真性糖尿病、高血圧症並びに例えばリューマチ様関節炎および喘息の如き炎症性疾病を含む細胞分化、細胞増殖または免疫系の不均衡と関連する疾病の治療用に成功裡に使用できることが見いだされている。さらに、これらの化合物類は種々の動物用途においてそして診断目的用に使用することもできる。
【０００３】
上記の用途用に興味のあるビタミンＤ化合物類は、ヒドロキシル化されたビタミンＤ化合物類、特に１α−、２４−および／または２５−位置でヒドロキシル化されたビタミンＤ化合物類、である。活性ビタミンＤ化合物類の分野における最近の開発は、好適にはこれらも１α−位置でそして任意にＣ１７−側鎖中でヒドロキシル化されている１９−ノル−ビタミンＤ化合物類（ＥＰ−Ａ−０３８７０７７）およびＣ１８−改変ビタミンＤ化合物類（ＥＰ−Ａ−０５２１５５０）である。Ｃ１７−側鎖の他の改変も同様に意図する活性を改良するためおよび有害な副作用を抑制するために提唱されている。Ｃ１７−側鎖の改変の例は、鎖延長（ホモ化合物類）、２２−オキサ改変、フルオル置換、エポキシ基（例えばＷＯ９２／２１６９５）などである。さらにある種の２４−シクロプロピル−改変ビタミンＤ化合物類は、例えばＷＯ８７／００８３４（異常な細胞分化および増殖を治療するため）およびファラチ−カルソン（Ｆａｒａｃｈ−Ｃａｒｓｏｎ）他による論文、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１９９１、１２９、１８７６−８４の如き文献中に開示されている。しかしながら、一般的には上記のＣ１７−側鎖改変ビタミンＤ化合物類はそれらの選択的活性、すなわち有害な副作用なしの意図する活性、に関しては依然として完全に満足のいくものではない。
【０００４】
さらにＣ１７−側鎖改変ビタミンＤ化合物類の入手性はしばしば不充分であるかまたは興味を引かないものである。例えば、ファラチ−カルソン他により開示されている上記のビタミンＤ化合物の製造は非常に労力を要するようであり、上記のＷＯ８７／００８３４中に記されているＣ１７−側鎖生成はシントンとして容易に入手できないケトンを使用する種々の労力を要する合成段階を必要としている。これに関すると、より良好な入手性のＣ１７−側鎖改変されたビタミンＤ化合物類に対する要望がある。実際に、そのようなビタミン−Ｄ化合物類の製造用の出発化合物は容易に利用可能であるかまたは入手可能でなければならず、しかも多段階製造方法が充分な選択性および効果を伴う意図する目的を達さねばならない。
【０００５】
従って、本発明の目的は容易に利用可能であるかまたは入手可能な出発物質から良好に得られる新規な種類のビタミンＤ化合物類を提供することである。
【０００６】
本発明に従うと、この目的は一般式
【０００７】
【化１６】
0003633639.tif 000002
【０００８】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ２    ）アルコキシメチル基または（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルもしくはアルキニル基であり、
Ｒ３は主鎖中に少なくとも３個の原子を有しておりそして場合によりエポキシ、フルオロおよびヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和の脂肪族３−〜５−員の炭化水素またはオキサ炭化水素二価基であり、
Ｒ４はｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基または
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であり、そして
ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子もしくはメチル基であるか、または
ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する〕
の新規なビタミンＤ化合物で達成することができる。
【０００９】
一般式Ｉにより表される本発明の上記の新規なビタミンＤ化合物類は価値ある物質である。実施例中に例示されている如き生物学的成果は、これらの化合物が生物学的活性物質として見込みがありそして全ての上記の薬治療学的指示において、より特に骨粗そう症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）、腎性骨形成異常、骨軟化症、皮膚病、例えば乾癬（および他の過剰増殖性皮膚病）、湿疹および皮膚炎、筋障害、白血病、胸部および結腸癌、骨肉腫、鱗状細胞癌、黒色腫、ある種の免疫学的疾病、並びに移植拒絶の治療用に使用できることを示している。
【００１０】
さらに、本発明の新規なビタミンＤ化合物類は傷治癒用に使用することもでき、そして皮膚を予防し、調整しおよび／または保護するため並びに例えばしわ、乾燥皮膚、皮膚のたるみおよび不充分な皮脂分泌の如き種々の皮膚状態を改良するために例えばクリーム、ローション、軟膏などの如き化粧品組成物の中に加えることができる。新規なビタミンＤ化合物類は診断目的用に使用することもできる。
【００１１】
上記の置換基Ｒ４の適当な例は、イソプロピル、シクロプロピル、ターシャリー−ブチル、テキシル（１，１，２−トリメチルプロピル）、３−ペンチルおよびシクロペンチルである。
【００１２】
Ｒ１がヒドロキシ基であり、
Ｒ２が上記の意味を有し、
Ｒ３が式
−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
の二価基であり、
ここでｎが１または２であり、
Ｒ４がイソプロピル基、シクロプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、そして
ＡおよびＢが水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成する、
上記の一般式Ｉを有するビタミンＤ化合物が好適である。
【００１３】
それらの非常に好適な生物学的性質のために本発明に従う非常に適しているビタミンＤ化合物類の例は、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢが上記で定義されている意味を有しており、そしてＲ４がイソプロピル基である上記の一般式Ｉのビタミン化合物類である。
【００１４】
本発明の特別な利点は、本発明の上記の新規なビタミンＤ化合物類を容易に入手可能な出発物質から容易に製造できることである。特に、希望するＣ２５−構造、すなわちＣ２５に対する適当な置換基の結合、が容易に入手可能なエステル化合物から出発することにより容易に得られるということが見いだされた。
【００１５】
従って、本発明はＲ１がヒドロキシ基である以上で定義されている如き一般式ＩのビタミンＤ化合物の製造方法にも関するものであり、該方法は本発明に従うと一般式
【００１６】
【化１７】
0003633639.tif 000003
【００１７】
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢは以上で定義されている意味を有し、
Ｒ５は保護されたヒドロキシ基であり、そして
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である〕
のエステル化合物を一般式
【００１８】
【化１８】
Ｒ４Ｍ（Ｘ）ｐ                    （ＩＩＩ）
〔式中、
Ｒ４は上記の意味を有し、
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＭはＬｉおよびＭｇから選択される金属であり、そして
ｐは、Ｍの価数により、０または１である〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に保護基を除去することにより特徴づけられている。
【００１９】
同等に興味のある方法では、Ｃ１７−側鎖を最初に仕上げることができる。従って、本発明は一般式
【００２０】
【化１９】
0003633639.tif 000004
【００２１】
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は上記の意味を有し、そして
Ｒ５′は場合により保護されていてもよいヒドロキシ基である〕
のエステル化合物を一般式
【００２２】
【化２０】
Ｒ４Ｍ（Ｘ）ｐ                    （ＩＩＩ）
〔式中、
記号は上記の意味を有する〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に、得られる一般式
【００２３】
【化２１】
0003633639.tif 000005
【００２４】
を有するヒドリンダン化合物を、Ｒ５′が保護されたヒドロキシ基である場合には、保護基を除去し、そして次に酸化して一般式
【００２５】
【化２２】
0003633639.tif 000006
【００２６】
の対応するヒドリンダン−４−オン化合物とし、次いでその式Ｖの化合物を、所望により、ヒドロキシ基の保護後に、
（ａ）一般式
【００２７】
【化２３】
0003633639.tif 000007
【００２８】
〔式中、
Ｒ１′は水素原子または保護されたヒドロキシ基であり、そして
他の記号は上記の意味を有する〕
のウイッティヒ（ｗｉｔｔｉｇ）試薬を用いて、または
（ｂ）エノール性ヒドロキシ基のエノール化および誘導体化後に、一般式
【００２９】
【化２４】
0003633639.tif 000008
【００３０】
〔式中、
記号は上記の意味を有する〕
のエニン化合物を用いて
転化させ、その後に水素化しそして異性体化して、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、その後に保護基を除去する
ことにより特徴づけられている、以上で定義されている如きビタミンＤ化合物の製造方法にも関するものである。
【００３１】
上記の中間生成物類または反応物類中のヒドロキシ基は、適当なエステル化またはエーテル化剤との反応により保護することができる。適当なエステル化剤は炭素数が２−５のクロロ炭酸アルキル、または例えば安息香酸の如き炭素数が１−４の芳香族カルボン酸もしくは飽和脂肪族カルボン酸である。ヒドロキシ基をエーテルの形で保護するためには、原則的にはこの目的用に知られているエーテル化剤、例えば、アルキル基の炭素数が１−６であるトリアルキルシリルイミダゾール、トリアルキルシリルハライド、トリアルキルシリルトリフレート（−トリフルオロメタンスルホネート）、ジフェニルアルキルシリルハライド、もしくはジフェニルアルキルシリルトリフレート、またはそれらの誘導体、が適している。
【００３２】
この目的用に特に適しているものはトリメチルシリルクロライド、ターシャリー−ブチルジメチルシリルクロライド、ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）−シリルクロライド、ターシャリー−ブチルジメチルシリルトリフレート、またはトリメチルシリル−イミダゾールであり、その理由はこれらのエーテル化剤は保護しようとするヒドロキシ基と容易に反応してエーテル官能基を形成し、それが一方では反応または複数反応の条件下で充分安定でありながら他方では容易に除去できて〔保護基除去〕元のヒドロキシ基に回復できるからであり、ここでターシャリー−ブチルジメチルシリルクロライドまたはトリフレートが好適であり、その理由はターシャリー−ブチルジメチルシリル基は保護基として非常に適していることが見いだされているからである。
【００３３】
エノール系ヒドロキシ基は好適にはＮ−フェニルトリフルイミドとの反応により誘導化されてトリフレートを生成する。
【００３４】
式ＩＩの出発化合物類は容易に入手可能な物質から簡単に製造することができ、例えば上記で定義されている好適なＣ１７−側鎖を有するビタミンＤ化合物類の合成は下記の如くである：
【００３５】
【化２５】
0003633639.tif 000009
【００３６】
本発明のビタミンＤ化合物中へのＣ１８改変（Ｒ２）の導入は上記のＥＰ−Ａ−０５２１５５０中に記されている如くして簡単に行うことができる。
【００３７】
上記の一般式ＩＩＩの有機金属化合物の適当な例は、リチウム化合物類、例えばイソプロピルリチウム、シクロプロピルリチウムおよびターシャリー−ブチルリチウム、並びにグリニヤール試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライドおよびターシャリー−ブチルマグネシウムクロライド、並びに対応するブロマイド類である。
【００３８】
以上で表されている一般式ＩＸの中間生成エステル化合物は新規である。従って、本発明はこの中間生成物およびこの化合物の製造方法にも関するものである。
一般式
【００３９】
【化２６】
0003633639.tif 000010
【００４０】
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は上記の意味を有し、そして
Ｒ７は誘導体化されたヒドロキシ基である〕
のエステル化合物を一般式
【００４１】
【化２７】
0003633639.tif 000011
【００４２】
〔式中、
記号は上記の意味を有する〕
のエニン化合物と反応させ、その後に水素化しそして異性体化する
ことにより、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式ＩＸのエステル化合物を簡単に製造することができる。
【００４３】
この反応は好適には二反応段階で、すなわち最初に成分類を例えばトリエチルアミンの如き有機塩基の影響下で且つ例えば（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２の如きパラジウム触媒の存在下で反応させそして次に水素化しようとする得られた生成物を例えばリンドラー触媒（鉛で被毒されているＣａＣＯ３上のＰｄ）の如き適当な触媒の影響下での水素を用いる水素化にかけ、その後に得られたプレビタミン構造を異性化して一般式（ＩＸ）のビタミン構造にする。
【００４４】
一方、下記の如く一般式ＸまたはＸＩの改変されたウィンダウス・グルンドマン・ケトンをウティヒ試薬と反応させることにより、一般式ＩＸの該エステル化合物を容易に合成することもできる：
【００４５】
【化２８】
0003633639.tif 000012
【００４６】
上記の式中の記号は以上で定義されている如くである。
【００４７】
以上で表されている一般式Ｖの中間生成ヒドリンダン−４−オン化合物は新規である。従って、本発明はこの中間生成物並びに以上で定義されている如き一般式ＩＶのヒドリンダン化合物を好適にはクロム−含有酸化剤、例えばクロロ蟻酸ピリジニウムまたは二クロム酸ピリジニウムおよび四酸化ルテニウムから選択される酸化剤を用いて酸化することによるこの化合物の製造方法にも関するものである。
【００４８】
以上で表されている一般式ＩＶの中間生成ヒドリンダン化合物も新規である。従って、本発明はこの中間生成物並びに以上で定義されている一般式ＩＩの化合物をこれも以上で定義されている一般式ＩＩＩの金属−有機化合物と不活性有機溶媒中で反応させることによるこの化合物の製造方法にも関するものである。
【００４９】
上記の薬治療学的指示用の本発明の新規なビタミンＤ化合物類の適用性を改良するためには、該化合物類を一般的には活性成分としての有効量の該ビタミンＤ化合物を薬学的に許容可能な担体および／または少なくとも１種の薬学的に許容可能な助剤物質の他に含んでいる薬学的組成物にする。そのような組成物は、投与量単位当たり約０．１μｇ−約０．１ｍｇの活性成分を含んでいる経口的、局部的（皮膚）または非経口的投与用の投与量単位に分割することができる。
【００５０】
診断目的用の組成物は、本発明のビタミンＤ化合物の他に、相容性の無毒の担体および／または少なくとも１種の助剤物質を含むことができる。
【００５１】
化粧品組成物は、有効量（投与量単位形の投与量単位当たり約０．１μｇ−約０．１ｍｇの範囲）の本発明のビタミンＤの他に、化粧品的に許容可能な無毒の担体および／または少なくとも１種の助剤物質を含むことができる。
【００５２】
最後に、本発明は温血動物生存体（ｗａｒｍ−ｂｌｏｏｄｅｄ  ｌｉｖｉｎｇ  ｂｅｉｎｇ）に意図する目的用に有効な量の以上で定義されている如き薬学的組成物を投与するかまたは該生存体を該組成物で処置することを含んでなる、温血動物生存体における自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、アクネ（ａｃｎｅ）、脱毛症、皮膚老化（光−老化を含む）、免疫系の不均衡、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、並びに異常細胞分化および／または増殖と関連する疾病を含む多数の疾病症状の処置および予防方法にも関するものである。そのような疾病の例は、乾癬および他の過剰増殖性皮膚病である。
【００５３】
本発明はまた、温血動物生存体における固形、皮膚または血液の癌、特に胸部癌、黒色腫、鱗状細胞癌もしくは白血病、の処置用の上記の薬学的組成物の使用にも関するものである。
【００５４】
特にクリーム、ローション、軟膏、リポソームおよびゲルからなる群から選択される以上で定義されている化粧品組成物は、多数の皮膚症状、例えば不適切な皮膚の堅さもしくはきめ、不充分な皮膚水分、しわおよび／または不充分な皮脂分泌の処置および予防用に使用することができる。
【００５５】
本発明を下記の個々の実施例を参照しながらさらに詳しく記載する。
【００５６】
【実施例】
実施例Ｉ
ビタミンエステルの製造
反応式：
【００５７】
【化２９】
0003633639.tif 000013
【００５８】
【化３０】
0003633639.tif 000014
【００５９】
（ａ）．  Ｐｈ３Ｐ（６．５ｇ）およびイミダゾール（４．８ｇ）をジオール（１）（５．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に加えた。懸濁液を−２０℃に冷却し、そしてＩ２（６．２８ｇ）を一部分ずつ加えた。１５分間にわたり撹拌した後に、反応混合物を室温に暖め、さらに１５分間撹拌し、０℃に冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）の中に注いだ。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、そして抽出物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、そして濾過した。濃縮して残渣を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７．３２ｇのアイオダイド（２）を与えた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化後に、生成物は５１℃の融点を有していた。ＮＭＲおよび元素分析による同定。
【００６０】
（ｂ）．  二クロム酸ピリジニウム（８．６６ｇ）を化合物（２）（３．９９ｇ）の５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に加えた。混合物を室温において６時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（６０ｍｌ）を加え、そして生じた懸濁液を１５分間にわたり撹拌しそして濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して希望するアイオドケトン（３）を３．５７ｇの収率で与えた。Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンからの結晶化：融点６５℃。ＮＭＲおよび元素分析による同定。
【００６１】
（ｃ）．  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中（３．５ミリモル、１．４３ｍｌ中）の冷却（−７８℃）溶液に対するｉ−Ｐｒ２ＮＨ（３．９ミリモル）の添加により、リチウムジイソプロピルアミンを製造した。１０分間にわたり撹拌した後に、混合物をＴＨＦ（４ｍｌ）で希釈し、０℃で３０分間撹拌し、そして−７８℃に冷却した。ケトン（３）（１．０ｇ）の１４ｍｌのＴＨＦ中溶液を、その後にＮ−フェニルトリフリミド（１．２２５ｇ）の４ｍｌのＴＨＦ中溶液を、ゆっくり加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。０℃に暖めた後に、２、３滴のＭｅＯＨおよび水の添加により反応を停止させた。濃縮して粗製生成物を与え、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０ｍｌ）で希釈し、食塩水で洗浄し、濾過し、そして濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．２９ｇのアイオドトリフレート（４）を無色の油状で与えた。ＮＭＲおよび元素分析による同定。
【００６２】
（ｄ）．  ＣｕＩ（２０１ｍｇ）およびＺｎ（１６１ｍｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍｌ  ７：３、脱酸素化されていた）を５分間にわたり超音波処理した。アクリル酸メチル（６３７μｌ、蒸留したて）およびアイオダイド（４）（１６０ｍｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ  ７：３）中溶液を連続的に加え、そして生じた混合物を４０分間にわたり超音波処理した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）で希釈しそして濾過して溶液を与え、それを食塩水で洗浄した。水相をＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が９６ｍｇのメチルエステル（５）（無色の油）を与えた。ＮＭＲおよび元素分析による同定。
【００６３】
（ｅ）．  ビニルトリフレート（５）およびエニン（６）との間のパラジウムで触媒作用を受ける結合は下記の如くして行われた：
エニン（６）（５０７ｍｇ）、トリフレート（５）（５００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（４．８５ミリモル）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１６ｍｇ）の２１ｍｌのＤＭＦ中混合物を１時間にわたり７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０ｍｌ  １：３）で希釈し、そして食塩水で洗浄した。乾燥、濾過および濃縮で残渣を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（２−４％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して６７５ｍｇのジエニン（７）（粘着性液体）を与えた。ＮＭＲによる同定。
【００６４】
（ｆ）生成物（７）を下記の如くしてリンドラー触媒により水素化した：
５０μｌのキノリンの１０ｍｌのヘキサン中溶液（０．２ｍｌ）をジエニン（７）（３０５ｍｇ）の１２ｍｌのヘキサン中溶液に加えた。あらかじめ乾燥されたリンドラー触媒（５０ｍｇ）を加え、そして生じた溶液を大気圧において水素気体に呈した。８時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を濾過しそして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１−３％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して２９５ｍｇの保護されたプレビタミンＤ化合物を与えた。
【００６５】
プレビタミンＤ化合物からビタミンＤ化合物（８）への異性体化：
得られたプレビタミンＤ化合物（２９５ｍｇ）を１５ｍｌのイソオクタンの中に溶解させ、そして暗所で５時間にわたり再還流させた。濃縮して残渣を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（２−４％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して２９０ｍｇの化合物（８）を与えた。生成物は１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：６．２４および６．０２（ｄ，２Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，１８Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）、０．０７（ｓ，１２Ｈ）。
【００６７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１７３．１、１４８．４、１４１．０、１３５．０、１３２．２、１１８．０、１１１．２、７２．１、６７．５、５６．３、５１．３、４６．０、４５．７、４４．８、４０．６、３５．８、３５．３、３４．４、３１．５、２８．８、２７．６、２５．８、２５．７、２３．４、２２．６、２２．１、２１．５、１８．７、１８．１、１８．０、１４．０、１１．９、−４．８、−４．８、−４．９、−５．２。
【００６８】
元素分析：Ｃ３８Ｈ６６Ｏ４Ｓｉ２に関する計算値：Ｃ、７０．７５；Ｈ、１０．６２。
実測値：Ｃ、７０．４２；Ｈ、１０．４３。
【００６９】
対応する方法で下記のエステル化合物類が製造された：
一般式
【００７０】
【化３１】
0003633639.tif 000015
【００７１】
0003633639.tif 000016
化合物（９）：この２４−ホモ化合物は、上記の段階（ａ）において出発物質として１−メチル−３−ヒドロキシプロピル側鎖を有する化合物（１）の同族体を使用し段階（ｄ）においてアクリル酸エチルをオレフィンとして使用することにより、製造された。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．０８（ｓ，１２Ｈ）、０．５２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，１８Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）。
【００７３】
化合物（１０）：この１８−ホモ化合物は、上記の段階（ａ）において出発物質として公告ヨーロッパ特許出願５２１５５０中に記載されている化合物（１）の同族体〔化合物番号（６４）〕を使用することにより、製造された。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８７（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、１．９８（ｔ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｄｄ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）。
【００７５】
実施例ＩＩ
ビタミンエステルからビタミンＤ化合物の製造
反応式：
【００７６】
【化３２】
0003633639.tif 000017
【００７７】
化合物（１１）は下記の如くして製造された：
臭化シクロプロピル（０．５１ミリモル）をｔ−ＢｕＬｉのＥｔ２Ｏ中（０．５１ミリモル、０．６０２ｍｌ中）溶液に加えてシクロプロピルリチウムを生成した。生じた混合物を室温に暖め、そして２．４ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈した。１ｍｌのこの溶液を化合物（８）（５０ｍｇ）の３ｍｌのＥｔ２Ｏ中の冷却（−７８℃）溶液にゆっくり加えた。反応混合物を自然に−４０℃とし、そして２、３滴の水を用いて停止させた。生じた溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（２％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）を通して濾過して生成物（４６ｍｇ）を与え、それを７ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、そして暗所で室温においてＴＨＦ中の弗化テトラブチルアンモニウム（０．３６ｍｌ中の０．３６ミリモル）と共に２４時間にわたり撹拌した。濃縮して残渣を与え、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、２３ｍｇの希望する化合物（１１）を白色の固体状で与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ２Ｃｌ２）：６．４４および５．９９（ｄ，２Ｈ）、５．２７（ｂｒ−ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ−ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）、０．３４（ｍ，８Ｈ）。
【００７８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ２Ｃｌ２）：１４８．６、１４３．５、１３３．９、１２５．１、１１７．６、１１１．８、７１．２、７１．０、６７．２、５７．２、５６．８、４５．８、４３．５、４３．４、４１．０、３７．１、３６．６、２９．４、２８．０、２４．０、２２．６、２０．８、１９．０、１２．１、０．８、−０．５。
【００７９】
対応する方法で下記のビタミンＤ化合物類が製造された：
一般式
【００８０】
【化３３】
0003633639.tif 000018
【００８１】
0003633639.tif 000019
化合物（１２）はシクロプロピルリチウムの代わりにｔ−ブチルリチウムを使用することにより製造された。
【００８２】
化合物（１３）、（１４）および（１７）はシクロプロピルリチウムの代わりにイソプロピルリチウムを使用することにより製造された。
【００８３】
化合物（１２）：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：６．３８および６．０１（ｄ，２Ｈ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，１８Ｈ）、０．９３（ｄ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１４８．７、１４３．４、１３４．０、１２５．０、１１７．６、１１１．８、８０．０、７１．１、６７．１、６０．６、５６．９、５６．８、４６．３、４５．８、４３．４、４２．８、４０．９、３７．０、３６．５、３４．２、２９．４、２８．８、２８．０、２４．０、２３．３、２２．７、１９．２、１２．１。
【００８５】
化合物（１３）：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ３ＯＤ）：０．５５（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，１５Ｈ）、２．２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、４．８６（ｂ？，１Ｈ）、５．２５（ｂ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ）。
【００８６】
化合物（１４）：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８４（ｔ，３Ｈ）、０．９５（ｍ，１２Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）、２．３２（ｄｄ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｂ，１Ｈ）、５．３３（ｂ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）。
【００８７】
化合物（１５）：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ３ＯＤ）：０．７０−０．４０（ｍ，８Ｈ）、０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．２９（ｂ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、４．８５（ｂ，１Ｈ）、５．２５（ｂ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ）。
【００８８】
化合物（１６）：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ３ＯＤ）：０．２０−０．４０（ｍ，８Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）、２．２５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、４．８９（ｂ，１Ｈ）、５．２８（ｂ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）。
【００８９】
化合物（１７）：１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ３ＯＤ）：０．５３（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，１２Ｈ）、２．２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、４．８６（ｂ，１Ｈ）、５．２５（ｂ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ）。
【００９０】
実施例ＩＩＩ
１−（１−メチル−５−ヒドロキシ−５，５−ジイソプロピル−ペンチル）−ヒドリンダノール−４（１９）の製造
反応式：
【００９１】
【化３４】
0003633639.tif 000020
【００９２】
（ａ）．  出発化合物（１）を実施例Ｉ（ａ）中に記されている如くして対応するアイオダイド（２）に転化させた。
【００９３】
（ｂ）．  得られた化合物（２）を実施例Ｉ（ｄ）中に記されている如き対応する方法でオレフィンとしてアクリル酸エチルを使用して転化させて、エステル化合物（１８）を生成した。
【００９４】
（ｃ）．  エステル化合物（１８）を実施例ＩＩ中に記されている如き対応する方法で過剰のイソプロピルリチウムとの反応により化合物（１９）に転化させた。生成物は１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【００９５】
対応する方法で下記の化合物類が製造された：
一般式
【００９６】
【化３５】
0003633639.tif 000021
【００９７】
0003633639.tif 000022
生成物は１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【００９８】
実施例ＩＶ
１−（１−メチル−５−ヒドロキシ−５，５−ジイソプロピル−ペンチル）−ヒドリンダノン−４（２４）の製造
反応式：
【００９９】
【化３６】
0003633639.tif 000023
【０１００】
実施例Ｉ（ｂ）中に記されている如き対応する方法で酸化剤として二クロム酸ピリジニウムを使用することにより化合物（１９）を酸化して、希望するケトン（２４）を８４％の収率で与えた。生成物は１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【０１０１】
対応する方法で下記の化合物類が製造された：
一般式
【０１０２】
【化３７】
0003633639.tif 000024
【０１０３】
0003633639.tif 000025
生成物は１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【０１０４】
実施例Ｖ
ケトン（２４）からのビタミンＤ化合物（１３）の製造
反応式：
【０１０５】
【化３８】
0003633639.tif 000026
【０１０６】
（ａ）．  遊離ヒドロキシ基を、トリエチルアミンの存在下での溶媒としての塩化メチレン中での−７８℃−−０℃の温度におけるトリメチルシリルトリフレート（ＴＢＳ−トリフレート）との反応により、保護した。化合物（２９）の収率は８０％であった。
【０１０７】
（ｂ）．  エノール化を実施例Ｉ（ｃ）中に記されている如き対応する方法で行って、化合物（３０）を７１％の収率で生成した。実施例Ｉ（ｅ）中に記されている如き対応する方法で、エニン（６）との結合反応を行って、化合物（３１）を９４％の収率で与えた。
【０１０８】
（ｄ）．  最終的反応段階を実施例Ｉ（ｆ）中に記されている如き対応する方法で行い、その後に実施例ＩＩ中に記されている如くして弗化テトラブチルアンモニウムを用いて保護基を除去した（脱シリル化した）。最終的なビタミンＤ化合物（１３）が６５％の収率で得られた。生成物は実施例ＩＩに従い得られた生成物と同一であった。
【０１０９】
対応する方法で下記のビタミンＤ化合物類が製造された：
一般式
【０１１０】
【化３９】
0003633639.tif 000027
【０１１１】
0003633639.tif 000028
生成物は１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。最後の２種のビタミンＤ化合物類は実施例ＩＩに従い製造された対応するビタミンＤ化合物類と同一であった。
【０１１２】
実施例ＶＩ
ケトン（２９）から１９−ノル−ビタミンＤ化合物（３５）の製造
反応式：
【０１１３】
【化４０】
0003633639.tif 000029
【０１１４】
１．１４ｇ（２ミリモル）の酸化ホスフィン（３４）の１５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍ溶液状のｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を赤色が持続するまで滴々添加した。次に０．８ｍｌのＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を加えた。撹拌を１５分間にわたり続け、その後に５ｍｌのＴＨＦ中の０．７３ｇ（１．８ミリモル）を滴々添加した。さらに１時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を自然に０℃にし、そして次に５０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液の添加により停止させた。抽出処理およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により、保護されたジエン化合物が得られた。４８時間にわたるＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０当量の弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、３当量）との反応による脱シリル化で化合物（３５）を与え、それを溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その後にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させた。全体的収率は５３％であった。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲによる同定。
【０１１６】
対応する方法で下記のビタミンＤ化合物類が製造された：
一般式
【０１１７】
【化４１】
0003633639.tif 000030
【０１１８】
0003633639.tif 000031
生成物は１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【０１１９】
実施例ＶＩＩ
細胞内ビタミンＤ受容体に対する親和力
本発明に従うビタミンＤ化合物をエタノール中に１０−１３〜１０−７Ｍの範囲の濃度で溶解させた。子牛胸腺細胞内ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に対する親和力を生物学的検定で測定した。この検定では、ＶＤＲに特異的に結合されている３Ｈ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（３Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ）が試験化合物により置換された。特に試験化合物１１、１３および１４は高いＶＤＲ−親和力を有していた。高いＶＤＲ−親和力は生物学的活性物質を示している。
【０１２０】
実施例ＶＩＩＩ
ビタミンＤ結合性蛋白質に対する親和力
ビタミンＤ結合性蛋白質（ＤＢＰ）は、血液中でのビタミンＤおよびそれの代謝物用の特異的担体である。ビタミンＤ化合物の生物学的活性はそれらのＤＢＰに対する結合性に依存しており、その理由はＤＢＰに対する強い結合がＶＤＲへの細胞内到達性を減少させるからである。弱い結合剤は急速に代謝され、それは局部的適用における好ましいことである。
【０１２１】
この検定では、ＤＢＰを３Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣおよび１α，２５−ＤＨＣＣと共にまたは本発明に従う数種のビタミンＤ化合物類と共に培養した。この目的のために、ビタミン化合物類をエタノール中に１０−１１〜２．５×１０−６Ｍの範囲の濃度で溶解させた。結合された／結合されていない３Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣの百分率を次に計算した。ＤＢＰは全人間血清から精製された。結果は添付されている図１および２に示されている。図１および２は人間ビタミンＤ結合性蛋白質に対するビタミンＤ化合物類の結合を示している。
【０１２２】
〔３Ｈ〕１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３＝３Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ；両方の図面において、●＝１α，２５−ＤＨＣＣ（既知化合物）；図１において、▲＝化合物１３および▽＝化合物１４；図２において、△＝化合物１１。
【０１２３】
化合物１４および１１は、既知の１α，２５−ＤＨＣＣと比べて、ＤＢＰに対してむしろ弱く結合している。化合物１３は非常に弱い結合剤である。
【０１２４】
実施例ＩＸ
細胞分化
本発明に従うビタミンＤ化合物類をエタノール中に１０−１２〜１０−６Ｍの範囲の濃度で溶解させ、そしてそれらがＨＬ−６０検定において細胞分化を誘発させる能力に関して試験した。この検定では、細胞分化が起きているかどうかを判定するために人間白血球線ＨＬ−６０の形態学的および生化学的試験を行った。
【０１２５】
分化は成熟因子ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）減数性非−特異性エステラーゼとして表示され、そしてメイ−グルンワルド・ギエムサを用いる染色後に可視性となる骨髄球段階を越える成熟細胞の百分率として表示される。既知の１α，２５−ＤＨＣＣを用いてまたは本発明に従うビタミンＤ化合物類を用いて培養した後に、黒色ホルマザン沈着物を含有している細胞の百分率を測定した。ＮＢＴ減数細胞の百分率における増加は細胞分化における増加を示している。
【０１２６】
細胞数を計数することによりそしてトリパンブルー除外方法により、細胞培養物の増殖および生存率が制定される。ＨＬ−６０培養物中の細胞の生存率および増殖は試験した全ての条件において良好であった。１α，２５−ＤＨＣＣ（既知）、化合物１２、化合物１１、化合物１３および化合物１４は全てＨＬ−６０細胞の分化および成熟を誘発させた。細胞学的試験（非−特異的エステラーゼおよびメイ−グルンワルド・ギエムサ）では、特に化合物１３および１１が良好な分化剤であった。最適効果は１０−８〜１０−７Ｍの範囲の濃度において見られた。
【０１２７】
化合物１３および１４のＮＢＴ−減数誘発能力は既知の１α，２５−ＤＨＣＣのものより約１０倍強かった。化合物１１および１２はＮＢＴ−減数誘発において１α，２５−ＤＨＣＣより約５倍有効であった（図３および４）。
【０１２８】
上記のことは、試験した本発明の新規なビタミンＤ化合物類が既知の１α，２５−ＤＨＣＣより高い細胞分化活性を示すことを意味する。
【０１２９】
（添付されている）図３および４は、ＨＬ−６０線の人間白血球に対する試験したビタミンＤ化合物類の分化効果を示している。両方の図面において、
●＝１α，２５−ＤＨＣＣ；図３において、○＝化合物１３および▽＝化合物１４；図４において、△＝化合物１１および▽＝化合物１２。
【０１３０】
実施例Ｘ
カルシウム趨性効果
１α，２５−ＤＨＣＣの最も良く知られている効果はカルシウム代謝に対するそれの作用すなわちカルシウム趨性効果である。カルシウム趨性目標器官は、腸、骨および腎臓である。
【０１３１】
本発明に従うビタミンＤ化合物をエタノール中に溶解させ、そして腸のカルシウム（Ｃａ）輸送に関するいわゆるＣａｃｏ−２検定において試験した。この検定では、４５Ｃａ２＋のビタミンＤ−誘発流入を腸癌細胞線Ｃａｃｏ−２の単層中で測定した。この流入を濃度−誘導Ｃａ２＋流入に関して補正し、そしてそれが腸壁を越えるＣａ輸送に関する測定値である。Ｃａｃｏ−２細胞がビタミンＤ受容体を有していることが知られている。
【０１３２】
腸カルシウム輸送の増加は血液カルシウム水準の上昇（および実際には高カルシウム血症）をもたらす第一段階であり得る。
【０１３３】
下表Ａには、腸のＣａｃｏ−２細胞培養物中でのＣａ２＋  に対する本発明のビタミンＤ化合物の効果が既知の１α，２５−ＤＨＣＣと比較して表示されている。表中の値は、Ｃａ２＋流入における相対的な増加を表している（１α，２５−ＤＨＣＣに関する値は１００に定められている）。
【０１３４】
表Ａ中の結果は、化合物１１、化合物１３および化合物１４が１α，２５−ＤＨＣＣより弱い腸カルシウム吸収の刺激剤であることを示している。
【０１３５】
【表１】
表Ａ
実験１：
化合物                   １０−９Ｍ  
１α，２５−ＤＨＣＣ      １００
化合物１１                  ７９
化合物１２                  ９９
実験２：
化合物                   １０−９Ｍ  
１α，２５−ＤＨＣＣ      １００
化合物１３                  ６５
化合物１４                  ７８
実施例ＸＩ
カルシウム趨性効果
腸および骨と一緒に、腎臓も１α，２５−ＤＨＣＣの主要目標器官である。腎臓はカルシウム恒常性において非常に重要な役割を演じており、その理由はカルシウム損失および高カルシウム血症を防止するためにはカルシウムの約９８％が腎臓中に再吸収されなければならないからである。
【０１３６】
本発明に従うビタミンＤ化合物類をエタノール中に溶解させそして兎腎臓細胞検定で試験した。この検定では、４５Ｃａ２＋の再吸収は兎腎臓細胞の単層中で測定された。細胞をモノクローン性抗体を用いる連結管の免疫切開により単離した。下表Ｂには、兎腎臓細胞培養物中でのＣａ２＋−再吸収に対する本発明のビタミンＤ化合物類の効果が既知の１α，２５−ＤＨＣＣと比べて表されている。表中の値はＣａ２＋−再吸収における増加をｎモル／ｃｍ２／時間で表している。
【０１３７】
表Ｂにおける結果は、化合物１３および化合物１１が化合物１２および１α，２５−ＤＨＣＣ自身より弱い腎臓Ｃａ−再吸収の刺激剤であることを示している。
【０１３８】
【表２】
表Ｂ
化合物                   １０−９Ｍ  
１α，２５−ＤＨＣＣ      １３．４
化合物１１                  ２．４
化合物１２                １２．８
化合物１３                −３．７
実施例ＸＩＩ
細胞分化対カルシウム趨性効果
例えば既知の１α，２５−ＤＨＣＣの如き高活性ビタミンＤ化合物の欠点の一つはそれのカルシウム趨性効果であり、それは有害な高カルシウム尿症、高カルシウム血症および尿石症をもたらすことがある。従って、生物学的活性の高い選択性を有する化合物を開発することが非常に有利であるはずである。換言すると、細胞分化の誘発および例えば腸Ｃａ輸送の刺激の如きカルシウム趨性効果の間の比が１α，２５−ＤＨＣＣと比べて変えられている化合物である。
【０１３９】
分化−誘発能力および腸Ｃａ輸送の刺激の間の比とは、ＨＬ−６０中の５０％ＮＢＴ減数が得られる濃度および腸のＣａ２＋輸送において最大値の半分の増加に達した時の濃度の間の分数として定義されている。比が小さくなればなるほど、相対的細胞分化能力が高くなる。
【０１４０】
結果は表Ｃに表されている。
【０１４１】
【表３】
表Ｃ
化合物                  分数          ＤＨＣＣに関する比
１α，２５−ＤＨＣＣ      １０７        １．００
化合物１２                ２９．７      ０．２８
化合物１１                １４．４      ０．１３
化合物１４                  ２．６      ０．０２
化合物１３                  ２．５      ０．０２
表Ｃは、試験された本発明の新規なビタミンＤ化合物類が既知の１α，２５−ＤＨＣＣより良好な相対的細胞分化性質を有することを示している。化合物１４および化合物１３は１α，２５−ＤＨＣＣより５０倍以上大きい選択的活性を有している。化合物１１は８倍良好な比を有している。化合物１２は４倍良好な比を有している。これにより、本発明の新規なビタミンＤ化合物類は（例えば過増殖状態における如き）細胞分化が希望されるような用途用に非常に適している。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０１４２】
１．一般式
【０１４３】
【化４２】
0003633639.tif 000032
【０１４４】
〔式中、
Ｒ１は水素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ２    ）アルコキシメチル基または（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルもしくはアルキニル基であり、
Ｒ３は主鎖中に少なくとも３個の原子を有しておりそして場合によりエポキシ、フルオロおよびヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和の脂肪族３−〜５−員の炭化水素またはオキサ炭化水素二価基であり、
Ｒ４はｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基または
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であり、そして
ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子もしくはメチル基であるか、またはＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する〕
のビタミンＤ化合物。
【０１４５】
２．Ｒ１がヒドロキシ基であり、
Ｒ２が上記１の意味を有し、
Ｒ３が式
−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−
の二価基であり、
ここでｎが１または２であり、
Ｒ４がイソプロピル基、シクロプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、そして
ＡおよびＢが水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成する、
上記１に示されている一般式Ｉを有する上記１のビタミンＤ化合物。
【０１４６】
３．Ｒ１、Ｒ３、ＡおよびＢが上記２の意味を有し、
Ｒ２が上記１の意味を有し、そして
Ｒ４がイソプロピル基である、
上記１に示されている一般式Ｉを有する上記１のビタミンＤ化合物。
【０１４７】
４．一般式
【０１４８】
【化４３】
0003633639.tif 000033
【０１４９】
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢは上記１の意味を有し、
Ｒ５は保護されたヒドロキシ基であり、そして
Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である〕
のエステル化合物を一般式
【０１５０】
【化４４】
Ｒ４Ｍ（Ｘ）ｐ                    （ＩＩＩ）
〔式中、
Ｒ４は上記１の意味を有し、
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＭはＬｉおよびＭｇから選択される金属であり、そして
ｐは、Ｍの価数により、０または１である〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に保護基を除去することを特徴とする、
Ｒ１がヒドロキシ基である上記１のビタミンＤ化合物の製造方法。
【０１５１】
５．一般式
【０１５２】
【化４５】
0003633639.tif 000034
【０１５３】
〔式中、
Ｒ２およびＲ３は上記１の意味を有し、
Ｒ５′は場合により保護されていてもよいヒドロキシ基であり、そして
Ｒ６は上記４の意味を有する〕
のエステル化合物を一般式
【０１５４】
【化４６】
Ｒ４Ｍ（Ｘ）ｐ                    （ＩＩＩ）
〔式中、
記号は上記４の意味を有する〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に、得られる一般式
【０１５５】
【化４７】
0003633639.tif 000035
【０１５６】
を有するヒドリンダン化合物を、Ｒ５′が保護されたヒドロキシ基である場合には、保護基を除去し、そして次に酸化して一般式
【０１５７】
【化４８】
0003633639.tif 000036
【０１５８】
の対応するヒドリンダン−４−オン化合物とし、次いでその式Ｖの化合物を、所望により、ヒドロキシ基の保護後に、
（ａ）一般式
【０１５９】
【化４９】
0003633639.tif 000037
【０１６０】
〔式中、
Ｒ５は上記４の意味を有し、
Ｒ１′は水素原子または保護されたヒドロキシ基であり、そして
ＡおよびＢは上記１の意味を有する〕
のウイッティヒ試薬を用いて、または
（ｂ）エノール性ヒドロキシ基のエノール化および誘導体化後に、一般式
【０１６１】
【化５０】
0003633639.tif 000038
【０１６２】
〔式中、
Ｒ１′およびＲ５は上記の意味を有する〕
のエニン化合物を用いて
転化させ、その後に水素化しそして異性体化して、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、その後に保護基を除去する
ことを特徴とする、上記１のビタミンＤ化合物の製造方法。
【０１６３】
６．Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢが上記１の意味を有しており、そして
Ｒ５およびＲ６が上記４の意味を有している、
上記４に表されている一般式ＩＸのエステル化合物。
【０１６４】
７．一般式
【０１６５】
【化５１】
0003633639.tif 000039
【０１６６】
〔式中、
Ｒ２およびＲ３は上記１の意味を有し、
Ｒ６は上記４の意味を有し、そして
Ｒ７は誘導体化されたヒドロキシ基である〕
のエステル化合物を一般式
【０１６７】
【化５２】
0003633639.tif 000040
【０１６８】
〔式中、
Ｒ５は上記の意味を有する〕
のエニン化合物と反応させ、その後に水素化しそして異性体化する
ことを特徴とする、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する上記６で定義されている如き一般式ＩＸの化合物の製造方法。
【０１６９】
８．一般式
【０１７０】
【化５３】
0003633639.tif 000041
【０１７１】
〔式中、
Ｒ２およびＲ３は上記１の意味を有し、そして
Ｒ６は上記４の意味を有する〕
のケトンを一般式
【０１７２】
【化５４】
0003633639.tif 000042
【０１７３】
〔式中、
Ｒ５は上記４の意味を有し、そして
ＡおよびＢは上記１の意味を有する〕
のウイッティヒ試薬と反応させる
ことを特徴とする、上記６で定義されている如き一般式ＩＸの化合物の製造方法。９．一般式
【０１７４】
【化５５】
0003633639.tif 000043
【０１７５】
〔式中、
Ｒ２、ＡおよびＢは上記１の意味を有し、
Ｒ５は上記４の意味を有し、そして、
ｎは上記２の意味を有する〕
のアイオダイドを一般式
【０１７６】
【化５６】
ＣＨ２＝ＣＨＣＯＯＲ６
〔式中、
Ｒ６は上記４の意味を有する〕
のアクリレートと反応させることを特徴とする、Ｒ３が（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４である上記６で定義されている如き一般式ＩＸの化合物の製造方法。
【０１７７】
１０．記号が上記１の意味を有する、上記５に表されている一般式Ｖのヒドリンダン−４−オン化合物。
【０１７８】
１１．Ｒ５′がヒドロキシ基である上記５で定義されている如き一般式ＩＶのヒドリンダン化合物を好適にはクロム−含有酸化剤および四酸化ルテニウムから選択される酸化剤を用いて酸化することを特徴とする、上記１０で定義されている如き一般式Ｖのヒドリンダン−４−オン化合物の製造方法。
【０１７９】
１２．Ｒ５′が上記５の意味を有しそして他の記号が上記１の意味を有する上記５に表されている一般式ＩＶのヒドリンダン化合物。
【０１８０】
１３．上記５で定義されている如き一般式ＩＩの化合物を不活性有機溶媒中で上記５で定義されている如き一般式ＩＩＩの金属−有機化合物と反応させることを特徴とする、上記１２で定義されている如き一般式ＩＶのヒドリンダン化合物の製造方法。
【０１８１】
１４．薬学的に許容可能な担体および／または少なくとも１種の薬学的に許容可能な助剤物質と共に、活性成分として少なくとも１種の上記１、２または３で定義されている如き化合物を有効量で含有する薬学的組成物。
【０１８２】
１５．１投与単位当たり約０．１μｇ−約０．１ｍｇの活性成分を含有する、経口的、局部的（皮膚）または非経口的投与用の投与単位形の上記１４の組成物。
【０１８３】
１６．相容性の無毒な担体および／または少なくとも１種の助剤物質と共に、活性成分として少なくとも１種の上記１、２または３で定義されている如き化合物を有効量で含有する診断目的用の組成物。
【０１８４】
１７．化粧品的に許容可能な無毒な担体および／または少なくとも１種の助剤物質と共に、活性成分として少なくとも１種の上記１、２または３で定義されている如き化合物を有効量で含有する、好適にはクリーム、脂質クリーム、ローション、軟膏、リポゾームおよびゲルよりなる群から選択される化粧品組成物。
【０１８５】
１８．温血動物生存体に意図する目的用に有効な量の上記１４または１５の組成物を投与するかまたは該生存体を該組成物で処置することを含んでなる、温血動物生存体における自己免疫疾患、アクネ、脱毛症、皮膚老化、免疫系の不均衡、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、並びに異常細胞分化および／または増殖と関連する疾病を含む多数の疾病症状の処置および予防方法。
【０１８６】
１９．乾癬および他の高増殖性皮膚病の治療用の上記１８の方法。
【０１８７】
２０．温血動物生存体に上記１４または１５の組成物をこの目的用に有効な量で投与することを含んでなる、温血動物生存体における固形、皮膚または血液の癌、特に胸部癌、黒色腫、鱗状細胞癌もしくは白血病の処置方法。
【０１８８】
２１．温血動物生存体を上記１７の化粧品組成物を有効な量で投与することを含んでなる、温血動物生存体における多くの皮膚状態の処置および予防方法。
【０１８９】
２２．不適切な皮膚の堅さもしくはきめ、不充分な皮膚水和性、しわおよび／または不充分な皮脂分泌の治療および予防用の上記２１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、人間ビタミンＤ結合性蛋白質に対するビタミンＤ化合物類の結合を示すグラフである。
【図２】図２は、人間ビタミンＤ結合性蛋白質に対するビタミンＤ化合物類の結合を示すグラフである。
【図３】図３は、ＨＬ−６０線の人間白血球に対する試験したビタミンＤ化合物類の判別効果を示すグラフである。
【図４】図４は、ＨＬ−６０線の人間白血球に対する試験したビタミンＤ化合物類の判別効果を示すグラフである。
【図１】
0003633639.tif 000053
【図２】
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【図３】
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【図４】
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