【手続補正書】
【提出日】令和3年8月26日(2021.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2021152063.tif 000001
(I)
並びにその塩及び溶媒和物であって、
式中、
点線は、Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、及びＣ３とＣ４の１つ又は２つ以上の間に二重結合が存在していてもよいことを示し；
Ｒ１は、Ｒ７、＝ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ７、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｒ７、Ｏ−ＳＯ２Ｒ７、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及び（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、ＣＨ２、＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ９、Ｏ−ＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＲ９、及び（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、及びＣＨ２Ｐｈから選択され；
Ｒ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２４、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びＣ５−９ヘテロアリール基から選択され；ただし、置換されていてもよい前記Ｃ５−９ヘテロアリールは、インドリルではないことを条件とし；
Ｒ１９は、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方は、ＣＨであり；
ｐは、０又は１であり；
ｊ、ｍ、ｒ、及びｔは独立して、０〜６の整数から選択され；
ｋ、ｎ、及びｓは独立して、１〜６の整数から選択され；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１４、ＣＲ１３Ｒ１４Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｌは、アミノ酸、２〜６個のアミノ酸を有するペプチド鎖、１つ又は２つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含有し得る１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖、パラホルムアルデヒド鎖−（ＯＣＨ２）１−１２−、及びポリエチレングリコール鎖−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−６−から選択され、これらの鎖は、Ｏ、Ｓ、及び／若しくはＮＨ基、並びに／又はＣ５−９ヘテロアリーレン、並びに／又はフェニレンの１つ又は２つ以上により中断されていてもよく；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１５、ＣＲ１５Ｒ１６、ＣＲ１５Ｒ１６Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）−Ｏから選択されるか、又は存在せず；
ｑは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
Ａは：
【化２】
2021152063.tif 000002
から選択され、
各Ａ１基について、Ｙ３及びＹ４の一方は独立して、Ｎ−Ｒ１７、Ｓ、及びＯから選択され；Ｙ３及びＹ４の他方は、ＣＨであり；Ｙ５は独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、及びＣＯＨから選択され；
各Ａ２基について、Ｙ６及びＹ７の一方は独立して、Ｎ及びＣＨから選択され；Ｙ６及びＹ７の他方は、ＣＨであり；
Ｒ７及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ６−１５ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びＣ７−１２アラルキル基から選択され；前記ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニル、及びアラルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、及びＯＣ１−６アルキルから選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２１は独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ５及びＲ６は一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ５はＨであり、かつＲ６はＯＣ１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、ｐが０であり、かつＡがＡ１である場合：
（ａ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ３及びＹ４の１つは、Ｓ及びＯから選択されるか；若しくは
（ｂ）少なくとも１つのＡ１基について、Ｙ５は、Ｓであるか；又は
（ｃ）Ｒ４は、ピロリル、イミダゾリル、置換されていてもよいピロリル、若しくは置換されていてもよいイミダゾリルではないこと
を条件とする、前記式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２４が、−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８であり、Ｒ１８が、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ７、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、及びＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が、メチル及びエチルから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４が、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊ−ＣＯ２Ｒ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１Ｒ１２から選択される最大３個の任意の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が：
【化３】
2021152063.tif 000003
から選択され、
式中、Ｚ１は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、及びＯから選択され；
Ｚ２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ３は、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ４は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２２は、（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｒ１１、（ＣＨ２）ｊＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８から選択され；
Ｒ１８が、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
ｊが、０〜６の整数から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２３は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５及びＲ６が、一緒になって二重結合を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項９】
以下の構造：
【化４】
2021152063.tif 000004
(XV)
を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
化合物が、以下の構造：
【化５】
2021152063.tif 000005
(XVI);
2021152063.tif 000006
(XVII);
2021152063.tif 000007
(XVIII); 及び
2021152063.tif 000008
(XIX)
を有し、
式中、ｑが、０、１、２、３、４、５、及び６から選択され；
ｐが、０又は１であり；
Ｌが、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキレン鎖であり；
Ｙ１が、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ２が、Ｎ又はＣＨであり；Ｙ１及びＹ２の少なくとも一方が、ＣＨであり；
Ｙ５が、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ１が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ−ＣＨ３から選択され；
Ｚ２が、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｚ３が、Ｓ及びＯから選択され；
Ｚ４が、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ２２が、（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｊＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｊＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ１８から選択され；
Ｒ１８が、ＣＯ２Ｒ１１及びＮＲ１１Ｒ１２から選択され；
Ｒ１９が、Ｈ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
ｊ及びｔが独立して、０〜６の整数から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ２３が独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
（ｉ）Ｒ５及びＲ６が一緒になって二重結合を形成するか；
（ii）Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＯＨであるか；又は
（iii）Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＯＣ１−６アルキルであるか
のいずれかであり；
ただし、前記化合物が（XVI）であり、かつｐが０である場合、Ｚ１が、Ｏ及びＳから選択されることを条件とする、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
（ａ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）ベンゾ−［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１３）
【化６】
2021152063.tif 000009
(13)
（ｂ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７）
【化７】
2021152063.tif 000010
(17)
（ｃ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０）
【化８】
2021152063.tif 000011
(20)
（ｄ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２４）
【化９】
2021152063.tif 000012
(24)
（ｅ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２８）
【化１０】
2021152063.tif 000013
(28)
（ｆ）メチル（Ｓ）−５−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３０）
【化１１】
2021152063.tif 000014
(30)
（ｇ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３４）
【化１２】
2021152063.tif 000015
(34)
（ｈ）メチル（Ｓ）−４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド−［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−ベンゾエート（３８）
【化１３】
2021152063.tif 000016
(38)
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４１）
【化１４】
2021152063.tif 000017
(41)
（ｊ）（Ｓ）−Ｎ−（２−（（４−アミノフェニル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）−ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４７）
【化１５】
2021152063.tif 000018
(47)
（ｋ）メチル５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（６２）
【化１６】
2021152063.tif 000019
(62)
（ｌ）（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（６−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ヘキサン−アミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６６）
【化１７】
2021152063.tif 000020
(66)
及び
（ｍ）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（４−（４−（４−（（２−メトキシ−１２−オキソ−６ａ，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）オキシ）ブタンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６８）
【化１８】
2021152063.tif 000021
(68)
から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１３】
増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１４】
膀胱がん、骨がん、腸がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、食道がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん、網膜芽細胞腫、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、及び子宮がんから選択される増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物、並びに薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の使用。
【請求項１７】
増殖性疾患に罹患している患者の治療方法であって、前記患者に治療的有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は請求項１５に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項１８】
標的化コンジュゲートを提供するために、標的化剤に直接的又は間接的に結合した、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物。