(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御放出ビーズであって、
（ｉ）水溶性または水膨潤性の不活性物質のコア単位と、
（ｉｉ）該コア単位の上にある水不溶性ポリマーの第１層と、
（ｉｉｉ）該第１層を覆い有効成分を含有する第２層と、
（ｉｖ）第２層の上にあり該有効成分の制御放出に有効な水不溶性のポリマーの第３層とを含み、ただしコア単位が酸性物質を含む場合には、水不溶性のポリマーは低ｐＨ溶解性ポリマーではなく、
該第１層の材料の量が、該コア内部に浸透する水を制御可能となる層厚さが得られるように選択されており、前記有効成分が、一般式：
【化１】
0003616011.tif 000004
を有する化合物（式中Ｒ１は水素またはメチルを表し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイル、またはハロゲンを表し；Ｘは３級アミノ基−ＮＲ５Ｒ６を表し、式中のＲ５およびＲ６は、同種でも異種でもよい非芳香族ヒドロカルビル基を表し、これらを合わせたものが少なくとも３個の炭素原子を含有し、それぞれはヒドロキシ置換基を有することができ、Ｒ５およびＲ６がアミン窒素とともに環を形成することができる）、それらの生理学的に許容できる酸との塩、ならびに化合物が光学異性体の形態である場合にはラセミ混合物および個々の鏡像異性体、から選択される前記ビーズ。
【請求項２】
前記非芳香族ヒドロカルビル基がＣ１〜６アルキルまたはアダマンチルである、請求項１に記載のビーズ。
【請求項３】
前記非芳香族ヒドロカルビル基が少なくとも４個の炭素原子を含有する、請求項１または２に記載のビーズ。
【請求項４】
前記環が、アミン窒素以外にヘテロ原子を含まない非芳香族環である、請求項１から３のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項５】
前記第３層の水不溶性ポリマーがエチルセルロースおよび水不溶性ポリメタクリレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項６】
前記第１層のポリマーの量が、前記コア内への水の浸透を遅延させるために十分な量である請求項１から５のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項７】
前記第１層の厚さが、前記ビーズの薬物放出速度に影響を与えるために十分な厚さである請求項１から６のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項８】
前記第１層の量が最終ビーズ組成物の２％（ｗ／ｗ）を超える、請求項１から７のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項９】
前記第１層の量が最終ビーズ組成物の３％（ｗ／ｗ）を超える、請求項１から８に記載のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項１０】
前記第２層の量が、通常は最終ビーズ組成物の０．０５〜６０％（ｗ／ｗ）を構成する請求項１から８のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項１１】
前記第２層の量が、通常は最終ビーズ組成物の０．１％〜３０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１から１０のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項１２】
前記第３層の量が、通常は最終ビーズ組成物の１〜５０％（ｗ／ｗ）を構成する請求項１から９のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項１３】
前記第３層の量が、通常は最終ビーズ組成物の２〜２５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１から１２のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項１４】
前記第３ポリマー層が、水溶性ポリマーまたはさらなる機能のコーティング層の第４層でコーティングされる請求項１から１３のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項１５】
前記有効成分が、トルテロジン、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体、トルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体の５−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンのラセミ体、ならびにそれらのプロドラッグ形態および医薬上許容できる塩から選択される請求項１から１４のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項１６】
前記有効成分が、トルテロジン、またはその医薬上許容できる塩である請求項１５に記載のビーズ。
【請求項１７】
インビトロで放出される有効成分の比率が、１時間後で３０％以下、３時間後で４０〜８５％、７時間後で８０％以上である請求項１６に記載のビーズ。
【請求項１８】
前記第１層のポリマー材料がエチルセルロースを含む請求項１から１７のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項１９】
前記第２層が結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項１から１８のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項２０】
前記第３層のポリマー材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースの組み合わせを含む請求項１から１９のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項２１】
前記コア単位の寸法が０．０５〜２ｍｍである請求項１から２０のいずれか１項に記載のビーズ。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか１項に記載の制御放出ビーズを含む多重ユニット製剤。
【請求項２３】
カプセル剤である請求項２２に記載の多重ユニット製剤。
【請求項２４】
制御放出ビーズの製造方法であって、
ａ）水溶性または水膨潤性の材料のコア単位を提供する工程と、
ｂ）水不溶性のポリマーの第１層を該コアに適用する工程と、
ｃ）有効成分と任意にポリマー結合剤とを含む第２層を該第１層上に適用する工程と、
ｄ）該有効成分の制御放出に有効な水不溶性のポリマーからなる第３ポリマー層を該第２層上に適用する工程とを含み、ただしコア単位が酸性物質を含む場合には、水不溶性のポリマーは低ｐＨ溶解性ポリマーではなく、
該第１層の材料の量が、該コア内部に浸透する水を制御可能となる層厚さが得られるように選択される方法であって、
前記有効成分が、一般式：
【化２】
0003616011.tif 000005
を有する化合物（式中Ｒ１は水素またはメチルを表し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイル、またはハロゲンを表し；Ｘは３級アミノ基−ＮＲ５Ｒ６を表し、式中のＲ５およびＲ６は、同種でも異種でもよい非芳香族ヒドロカルビル基を表し、これらを合わせたものが少なくとも３個の炭素原子を含有し、それぞれはヒドロキシ置換基を有することができ、Ｒ５およびＲ６がアミン窒素とともに環を形成することができる）、それらの生理学的に許容できる酸との塩、ならびに化合物が光学異性体の形態である場合にはラセミ混合物および個々の鏡像異性体、から選択されることを特徴とする前記製造方法。
【請求項２５】
前記非芳香族ヒドロカルビル基がＣ１〜６アルキルまたはアダマンチルである、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
前記非芳香族ヒドロカルビル基が少なくとも４個の炭素原子を含有する、請求項２４または２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
前記環が、アミン窒素以外にヘテロ原子を含まない非芳香族環である、請求項２４から２６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２８】
請求項１から２１のいずれか１項に記載のビーズの治療的有効量を投与することを含む非ヒト動物の過活動膀胱の治療方法。
【請求項２９】
前記有効成分がトルテロジンまたはその医薬上許容できる塩である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１から２１のいずれか１項に記載のビーズの治療的有効量を投与することを含む非ヒト動物の夜間頻尿症の治療方法。
【請求項３１】
前記有効成分がトルテロジンまたはその医薬上許容できる塩である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から２１のいずれか１項に記載のビーズの治療的有効量を投与することを含む非ヒト動物の胃腸疾患の治療方法。
【請求項３３】
請求項１から２１のいずれか１項に記載のビーズを含む、過活動膀胱の治療のための医薬組成物。
【請求項３４】
前記有効成分がトルテロジンまたはその医薬上許容できる塩である請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１から２１のいずれか１項に記載のビーズを含む、夜間頻尿症の治療のための医薬組成物。
【請求項３６】
前記有効成分がトルテロジンまたはその医薬上許容できる塩である請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１から２１のいずれか１項に記載のビーズを含む、胃腸疾患の治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬物を含む医薬用制御放出ビーズ、該制御放出ビーズを含有する製剤、および該ビーズの製造方法に関する。
【０００２】
一般的な種類の制御放出ビーズは、内部薬物含有層と内部層からの薬物の放出を制御する外部膜層でコーティングされている、例えば球状糖などの不活性コアを含む。
【０００３】
このような制御放出ビーズの例が米国特許第５，７８３，２１５号に記載されており、ここでは各ビーズは、（ｉ）溶解性または不溶性の不活性物質のコア単位、（ｉｉ）親水性ポリマー中に分散させた有効成分を含む、上記コア単位の上の第１層、（ｉｉｉ）第１層を覆う親水性ポリマーからなる任意選択の第２層、および（ｉｖ）有効成分の制御放出に有効な最外部膜層を含む。
【０００４】
上記の例および同様の制御放出ビーズでは、不活性コアと有効成分含有層との間に少量（例えば、１〜３％）の水溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））の形態の「シールコート（ｓｅａｌｃｏａｔ）」が適用されることは珍しいことではない。一般的なシールコートの目的は、薬物とコアの化学的相互作用がありうる場合にコア層から薬物を分離するため、および／または薬物層および制御放出膜層が適用される場合のコーティング品質を向上させるためにロット間の表面積の一貫性をより向上させる目的で不活性コアの表面を平滑にするためである。
【０００５】
本発明によると、不活性コアにシールコートとして水不溶性ポリマーの比較的厚い層を適用することによって、上述のものに加えて更なる利点を得ることができるという驚くべきことが分かった。
【０００６】
第１に、例えば糖の一種などの溶解性コアの場合、ビーズ内の溶液が薬物で飽和されるためにかかる時間を最大化することができる。例えば、溶解性コアが薬物溶解のための貯蔵所となることを防止することによって、放出時間中に飽和溶液がビーズ内部に残留する相対時間をかなり増大させることができる。実質的により長い０次の薬物放出段階（薬物放出速度が実質的に一定である場合の段階）が得られる（そして不要な放出速度が低下する段階は減少する）ことを意味する。言い換えると、一般に、厚いシールコート層を使用することによって、薬物放出特性を予測可能なように変更することができ、特に中〜高水溶性の薬物の場合にこのことが可能となる。また、シールコート内に薬物が移行せず、すべての薬物が放出される。
【０００７】
第２に、薬物放出に関するコア材料の潜在的な影響、特に内圧およびフィルムの破裂を引き起こす可能性のあるコア材料の浸透圧または膨潤を最小限にすることができる。
【０００８】
第３に、従来技術の制御放出ビーズ、特に水の流入がより遅い放出のより遅い製剤の場合に一般に見られる実質的な初期遅延段階（初期の薬物放出がないまたは量が非常に少ない）を、平衡状態における放出速度とは比較的独立に、実質的に減少させるかまたは消失させることができる。
【０００９】
従って第１の態様では、本発明は、
（ｉ）  実質的に水溶性または水膨潤性の不活性物質のコア単位、
（ｉｉ）コア単位の上にあり実質的に水不溶性ポリマーである第１層、
（ｉｉｉ）第１層を覆い有効成分を含有する第２層、および
（ｉｖ）第２層の上にあり有効成分の制御放出に有効なポリマーの第３層、を含み、
コア内部への水の浸透の制御のために該第１層を適合させた制御放出ビーズを提供する。
【００１０】
前述のように使用される「コア内部への水の浸透の制御」と言う用語は、薬物放出特性を予測可能なように変化させる程度に制御された方法でコアへの水の流入を遅延させることを意味する。従って、コアへの水の浸透を実質的にまたは完全になくすことが好ましい場合が多いが、コアへの水の流入をある程度制御することが許容できる場合もある。
【００１１】
水不溶性物質である上述の第１層は、コアに機械的強度を付与する役割を果たす場合もある。
【００１２】
任意に、上述の第３層または制御放出層は、硬化およびカプセルへの充填などの後の加工のためにビーズの粘着性を減少させる目的で水溶性または水不溶性ポリマー（例えば非熱可塑性溶解性ポリマー）の１つ以上のさらなる層によるコーティングが行われたり、あるいは薬物放出の開始を遅らせる腸溶性コーティングなどの第２の機能のコーティングが行われる。任意に、このようなさらなる層は即時放出のための薬物を含むことができる。
【００１３】
通常、前述の第１層（ｉｉ）は、最終ビーズ組成物の約２％（ｗ／ｗ）を超え、好ましくは約３％（ｗ／ｗ）を超え、例えば約３％〜約８０％（ｗ／ｗ）を占める。
【００１４】
前述の第２層（ｉｉ）の量は、通常最終ビーズ組成物の約０．０５〜約６０％（ｗ／ｗ）を占め、好ましくは約０．１〜約３０％（ｗ／ｗ）を占める。
【００１５】
前述の第３層（ｉｖ）の量は、通常最終ビーズ組成物約１〜約５０％（ｗ／ｗ）を占め、好ましくは約２〜約２５％（ｗ／ｗ）を占める。
【００１６】
一般にコア単位は寸法が約０．０５〜約２ｍｍの範囲である。
【００１７】
第２の態様では、本発明は、カプセル剤または錠剤などの前述の制御放出ビーズを含む多重ユニット製剤を提供する。
【００１８】
コアは水溶性または膨潤性物質が好ましく、従来使用される任意のこのような物質、またはビーズまたはペレットが製造される任意の他の医薬上許容できる水溶性または水膨潤性物質であってよい。特にビーズはショ糖／デンプンの球状粒子（Ｓｕｇａｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ＮＦ）、ショ糖結晶、微結晶性セルロースおよび乳糖などの賦形剤で通常構成される押出成形し乾燥した球状粒子である。
【００１９】
第１層またはシールコート層の実質的に水不溶性の物質は一般に、「ＧＩ不溶性」または「ＧＩ部分不溶性」フィルム形成性ポリマー（溶媒中のラテックスまたは溶解させたもの）である。例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ−３０−Ｄ）ならびにアンモニオメタクリレートコポリマータイプＡおよびＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０ＤおよびＲＳ３０Ｄ）などのポリメタクリレート、およびシリコーンエラストマーを挙げることができる。通常、ポリマーとともに可塑剤が使用される。可塑剤の例としては、ジブチルセバケート、プロピレングリコール、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、アセチルトリエチルシトレート、アセチルブチルシトレート、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、精留ヤシ油（中鎖トリグリセリド）が挙げられる。
【００２０】
有効成分を含有する第２層は、有効成分（薬物）と結合剤を含み、さらに結合剤としてのポリマーを含む場合と含まない場合がある。使用される場合、結合剤は通常親水性であるが、水溶性でも水不溶性でもよい。有効薬物を含有する第２層に使用されるポリマーの例は、親水性ポリマーであり、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デンプンおよびその誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレート、または他の任意の医薬上許容できるポリマーが挙げられる。
【００２１】
種々の治療的に有効な薬物を本発明と併せて使用することができる。通常の治療薬は低または中用量薬物であるが、高用量も本発明での使用を考慮することができる。治療薬は、溶解性または中程度の水溶性の薬物が好ましい（例えば、１５℃〜２５℃の温度で溶質１ｇ当りで水１ｍｌ未満〜約３０ｍｌに対応する溶解性を有する）。
【００２２】
第２層の薬物と親水性ポリマーの比は、通常１：１００〜１００：１（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【００２３】
薬物放出の制御のための第３層または膜に使用するために好適なポリマーは、水不溶性ポリマー、またはｐＨに依存する溶解性を有するポリマーから選択することができ、例えば、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、ポリメタクリレート、またはそれらの混合物が挙げられ、任意に前述のものなどの可塑剤と組み合わせられる。制御放出層の透過性、さらにそれによって放出速度を調節するために、制御放出層は、上述のポリマー以外に、異なる溶解特性を有する別の物質を任意に含む。エチルセルロースなどと組み合わせて調節剤として使用することができるポリマーの例としては、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、酢酸フタル酸セルロースまたはアンモニオメタクリレートコポリマーなどのｐＨ依存溶解性ポリマー、およびメタクリル酸コポリマー、またはそれらの混合物が挙げられる。ショ糖、乳糖、および医薬用界面活性剤などの添加剤も、希望するのであれば制御放出層に混入することができる。
【００２４】
第３の態様では、本発明は制御放出ビーズおよび医薬製剤のそれぞれの製造方法をする。この方法は、
ａ）実質的に水溶性または水膨潤性の材料のコア単位を提供する工程と、
ｂ）実質的に水不溶性のポリマーの第１層を該コアに適用する工程と、
ｃ）有効成分と任意にポリマー結合剤とを含む第２層を該第１層上に適用する工程と、
ｄ）有効成分の制御放出に有効な第３ポリマー層を該第２層上に適用する工程とを含み、
該第１層の材料の量は、コア内部への水の浸透を制御可能な層の厚さが得られるように選択される。
【００２５】
任意に、この方法は上述のコアに１層以上のさらなるポリマー層を適用する工程を更に含む。
【００２６】
多重ユニット製剤の調製は、所定量のビーズのカプセルへの充填、またはビーズを圧縮することによる錠剤の作製など、製造したビーズを製剤に変換するさらなる工程を含む。
【００２７】
層状化またはコーティング操作は、各層材料の溶液または分散液をコア上にスプレーすることによって行うことが好ましく、好ましくは流動床コーティング装置で行われる。
【００２８】
最終コーティング段階の後で、通常は流動床システムまたは箱型乾燥システムを使用し、例えば約３０〜８０℃の温度で３０〜１８０分間加熱してビーズを任意に「硬化」させる。次に、工程終了前に約３５℃より低温に冷却すると好適である。
【００２９】
本発明の医薬製剤は経口投与することができる。
【００３０】
本発明の有効成分として使用することができる化合物の代表的な種類としては、米国特許第５，３８２，６００号、米国特許第５，５５９，２６９号、および米国特許第５，６８６，４６４号（これらの開示内容全体を本明細書に引用する）に開示され一般式：
【００３１】
【化２】
0003616011.tif 000002
を有する３，３−ジフェニルプロピルアミン類（式中Ｒ１は水素またはメチルを表し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイル、またはハロゲンを表し；Ｘは３級アミノ基−ＮＲ５Ｒ６を表し、式中のＲ５およびＲ６は、同種でも異種でもよい非芳香族ヒドロカルビル基、特にＣ１〜６アルキルまたはアダマンチルを表し、これらを合わせたものが少なくとも３個、好ましくは少なくとも４個の炭素原子を含有し、それぞれはヒドロキシ置換基を有することができ、Ｒ５およびＲ６とアミン窒素を合わせたものが環を形成することができ、その環はアミン窒素以外にヘテロ原子を含まない非芳香族環が好ましい）、それらの生理学的に許容できる酸との塩、ならびに化合物が光学異性体の形態である場合にはラセミ混合物および個々の鏡像異性体鏡像異性体が挙げられる。化合物の具体例は、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、すなわち（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパナミン、ならびにその対応する（Ｓ）−鏡像異性体、ラセミ体および活性５−ヒドロキシメチル代謝物、プロドラッグ形態、および医薬上許容できる塩である。
【００３２】
上記化合物の有用な類似体は、ＷＯ９８／４３９４２号（この開示内容全体を本明細書に引用する）に開示されている。
【００３３】
いま挙げた化合物を含めた上述の化合物は、抗コリン作用活性を有し、特に過活動膀胱などの泌尿器疾患の治療に使用することができる。過活動膀胱症状では、尿意頻数、尿意切迫および／または切迫尿失禁が増大する。過活動膀胱疾患は、夜間頻尿症、すなわち排尿のために夜間に目を覚ます症状も含む。過活動膀胱は排尿筋に関連する場合が多いが、膀胱機能の疾患は、多発性硬化症や卒中などの脊髄および脳の障害を含む中枢神経系の神経障害（排尿筋反射亢進）が原因である場合もある。過活動膀胱症状は、例えば男性膀胱出口閉塞（通常は前立腺肥大が原因）、間質性膀胱炎、限局性膀胱癌が原因である局部性水腫および炎症、骨盤への放射線治療が原因である放射線膀胱炎、および膀胱炎が原因である場合もある。前述の化合物は鎮痙作用も有し、胃腸活動過剰などの胃腸疾患の治療にも有用となりうる。
【００３４】
特に、本発明によるビーズおよび多重ユニット製剤のそれぞれは、前述の薬物のトルテロジン、化学名（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパナミンの投与に非常に好適であることが見いだされ、その関連化合物、すなわちトルテロジンの主要活性代謝物、すなわち（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパナミン；トルテロジンの対応する（Ｓ）−鏡像異性体、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパナミン；（Ｓ）−鏡像異性体の５−ヒドロキシメチル代謝物、すなわち（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパナミン；ならびにトルテロジンの対応するラセミ体、すなわち（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパナミン；ならびにそれらのプロドラッグ形態および医薬上許容できる塩の場合にも同様に好適であった。
【００３５】
トルテロジンは、切迫尿失禁、尿意切迫、および尿意頻数を含む症状を伴う不安定または過活動膀胱の治療を目的として販売されている。上述のトルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物は、トルテロジンの治療有効性に大きく貢献する。トルテロジンの顕著な特徴は、従来使用された薬物のオキシブチニンよりも顕著に副作用が少ないことであり、特に口内乾燥を引き起こす傾向についてこのことが言える。
【００３６】
トルテロジンが制御放出ビーズ中の有効成分である場合、インビトロで放出される有効成分の比率は、１時間後に約３０％以下、３時間後に約４０〜約８５％、７時間後に約８０％以上であることが好ましい。
【００３７】
本発明による制御放出製剤の投与によって、トルテロジンをうまく制御放出することができ、それによって患者の実質的に一定の有効部分血清濃度を少なくとも２４時間維持することができる。
【００３８】
トルテロジンおよびその関連物質の場合「有効部分」という用語は、（ｉ）トルテロジン（またはプロドラッグ形態）が投与される場合はトルテロジンおよびその活性代謝物、あるいは（ｉｉ）トルテロジン（またはプロドラッグ形態）が投与される場合はトルテロジンおよびその活性代謝物活性代謝物および／またはトルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体およびその活性代謝物、あるいは（ｉｉｉ）トルテロジンの（Ｒ）−５−ヒドロキシメチルヒドロキシメチル代謝物（またはプロドラッグ形態）が投与される場合は活性代謝物；あるいは（ｉｖ）Ｓ）−鏡像異性体（またはプロドラッグ）が投与される場合はトルテロジンの（Ｓ）−鏡像異性体およびその活性代謝物、あるいは（ｖ）（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル代謝物が投与される場合は活性（Ｓ）−代謝物、の遊離または未結合（すなわちタンパク質が結合していない）濃度の合計を意味する。
【００３９】
有効部分の血清濃度に関して「実質的に一定」という用語は、制御放出製剤投与後の血清特性が実質的にあらゆるピーク値を示さないことを意味する。これは、（未結合）有効部分（または妥当な場合は有効部分の和）の血清濃度の「揺動指数」（ＦＩ）によって数学的に表現することもでき、ここで揺動指数ＦＩは
ＦＩ＝（Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ）／ＡＵＣτ／τ
によって計算され、式中ＣｍａｘおよびＣｍｉｎはそれぞれ有効部分の最大濃度および最小濃度であり、ＡＵＣτは血清濃度特性（濃度対時間曲線）の下の面積であり、τは時間Ｔの間の投与間隔の長さである。本発明による制御放出製剤は、平均揺動指数（ｎが少なくとも３０の場合）に関して約２．０以下、より好ましくは約１．５以下、特に約１．０以下、例えば約０．８以下を容易に実現できる。
【００４０】
トルテロジンおよびその５−ヒドロキシメチル代謝物の場合、ＡＵＣ未結合有効部分（トルテロジン＋代謝物）として表される２４時間曝露は、通常約５〜約１５０ｎＭ＊時、好ましくは約１０〜約１２０ｎＭ＊時の範囲であり、特定の患者に必要な投与量に依存する。記載された限界は、未結合の比率がトルテロジンの場合が３．７％であり、５−ヒドロキシメチル代謝物が３６％であると仮定して有効部分の未結合濃度を計算したことに基づいている（ニルベブラント（Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ），Ｌ．ら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６０，Ｎｏｓ．１３／１４（１９９７）１１２９−１１３６）。
【００４１】
これに対応して、トルテロジンとその５−ヒドロキシメチル代謝物の場合、有効部分（トルテロジン＋代謝物）の平均未結合（血液）血清または結晶濃度は、通常約０．２〜約６．３ｎＭの範囲であり、好ましくは約０．４〜約５．０ｎＭの範囲である。
【００４２】
トルテロジン、その対応する（Ｓ）−鏡像異性体およびラセミ体、ならびにそれらの調製については、例えば前述の米国特許第５，３８２，６００号に記載されている。トルテロジンの活性（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル代謝物（ならびに（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル代謝物）の記述に関しては、前述の米国特許第５，５５９，２６９号を参照することができる。（Ｓ）−鏡像異性体、その非コリン作用性鎮痙活性、ならびに泌尿器および胃腸疾患の治療への使用はＷＯ９８／０３０６７号に記載されている。
【００４３】
以下の非限定的な実施例によってより詳細に本発明を説明する。添付の図面が参照され：
図１は、以下の実施例１による異なるシールコート厚さのトルテロジンビーズに関する放出薬物比率対時間を示す図であり、
図２は、以下の実施例１によるシールコートがそれぞれ１４％（ｗ／ｗ）および０％（ｗ／ｗ）の場合のトルテロジンビーズに関する放出薬物比率対時間を示す図である。シールコート０％のビーズの第３層のポリマー組成は、シールコート１４％のビーズとほぼ同様の初期薬物放出が行われるように調節した。
【００４４】
実施例１
トルテロジンＬ−酒石酸塩を有効成分として含有する代表的なビーズは以下の構造を有する：
コア：直径約０．８ｍｍのデンプン含有球状糖（市販品）；最終ビーズの７３％ｗ／ｗを構成；目的：コーティング基材；
第１層：シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）「シールコート」（シュアリース（登録商標）は水性フィルム形成性コーティング分散液であり、固形分は約２５％、主成分は精留ヤシ油で可塑化したエチルセルロース、コロルコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）（米国）製）；最終ビーズの約１２％ｗ／ｗを構成；目的：コア表面をより均一にする；薬物放出段階でビーズ内で薬物が飽和する時間を最大化し、浸透圧効果を最小化する；第３層とともに薬物放出速度を制御する；
第２層：トルテロジンＬ−酒石酸塩／ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；最終ビーズの約３％ｗ／ｗを構成；トルテロジン：ＨＰＭＣの比は５：１；目的：薬物の供給；
第３層：シュアリース（登録商標）／ＨＰＭＣ；最終ビーズの約１２％ｗ／ｗを構成；シュアリース（登録商標）：ＨＰＭＣの比は６：１；目的：薬物放出速度の制御。
上記特性を有する３層コーティングされたビーズを以下のようにして作製した：
１２００ｇの球状糖（２０〜２５メッシュ）をウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）流動床に装入し、公称生成物温度３６〜４０℃で以下の３つのコーティング液を連続してコーティングした：
−（１）７８８ｇのシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）と５６３ｇの精製水を混合することによって調製したシュアリース（登録商標）シールコーティング液；
−（２）まず３５．０ｇのトルテロジンＬ−酒石酸塩を２１９０ｇの精製水に溶解し、次にこの溶液を６．６ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）５ｃＰと混合することによって調製した薬物含有溶液；および
−（３）２９ｇのＨＰＭＣ  ５ｃＰと３７５ｇの精製水を混合し、次に６９５ｇのシュアリース（登録商標）と混合することによって調製した持続放出コーティング液。
【００４５】
７０℃の箱型乾燥器で３時間で乾燥した後、コーティングした球状粒子をサイズ番号４またはサイズ番号＃３の硬質ゼラチンカプセルに充填し、それぞれ以下の組成を有する２ｍｇおよび４ｍｇのトルテロジンＬ−酒石酸塩カプセルを得た：
0003616011.tif 000003
任意に、ウルスターコーティングによって乾燥する前のビーズに第４層を適用することができる。
【００４６】
第４層：ＨＰＭＣ；最終ビーズの約１％ｗ／ｗを構成；目的：後の加工（硬化およびカプセル充填）のためのビーズの粘着性の低下。
【００４７】
上述のビーズの場合、このような第４層は、１６．４ｇのＨＰＭＣを２３４ｇの水に溶解することによって調製したコーティング溶液を使用して適用することができる。
【００４８】
シールコート厚さの影響の検討
シールコート厚さの薬物放出に対する影響を以下のようにして調べた。
【００４９】
ｉ）シュアリース（登録商標）シールコート層が０、２、１０、または１４％、（ｉｉ）ＨＰＭＣ／薬物（トルテロジンＬ−酒石酸塩）層が４％（薬物：ＨＰＭＣ＝５：４）、（ｉｉｉ）シュアリース（登録商標）／ＨＰＭＣ層が１０％（シュアリース（登録商標）：ＨＰＭＣ比＝６：１）、および（ｉｖ）最終ＨＰＭＣ層が１％、を含む４ロットの２０〜２５メッシュビーズを作製した。これらは実質的に前述のようにして作製し、７０℃で１時間硬化させた。
【００５０】
ここで、層（ｉ）のコーティング量はコアとシールコートの和を基準にして表しているが、層（ｉｉ）〜（ｉｖ）のコーティング量は最終コーティングビーズ重量を基準にして表していることに注意されたい。
【００５１】
初期薬物放出速度が上記のシールコート１４％調合物と同様になるように第３コーティング層を変更（シュアリース（登録商標）：ＨＰＭＣ層を６：１から１１：１に増加）したことを除けば、上述のシールコート０％のロットと同様にしてビーズの第５のロットも作製した。
【００５２】
０．２２Ｍ塩化カリウムを添加したリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中３７℃におけるインビトロでの薬物放出について測定した。米国薬局方（ＵＳＰ）溶解試験装置１を使用した。結果を図１および２に示す。図１に示されるように、シールコート層が厚くなるにつれて、薬物放出は減少し、さらにより０次に近づいていく。
【００５３】
図２は、シールコート０％調合物（シュアリース（登録商標）：ＨＰＭＣ＝１１：１）とシールコート１４％調合物（シュアリース（登録商標）：ＨＰＭＣ＝６：１）の比較を示している。シールコート０％のビーズのわずかな遅延期間の後では、初期薬物放出速度は同様であることが分かる。しかし約１５〜２０％の薬物が放出された後では、シールコート０％のビーズからの放出速度は低下するが、シールコート１４％のビーズからの放出速度は極めて０次に近い状態を維持する。実際、シールコート０％のビーズの場合、４５〜６０％の間の放出速度は初期（最初の２０％）放出速度の約半分しかない。比較してみると、シールコート１４％の場合では、４５〜６０％の範囲の放出速度は最初の２０％までの放出速度と同じである。
【００５４】
前述の実施例１に記載の手順と同様の方法で、トルテロジンＬ−酒石酸塩を有効成分として含有する他の代表的ビーズ調合物を以下の実施例２および３に記載のようにして作製した。
【００５５】
実施例２
４００ｇの球状糖（２０〜２５メッシュ、エドワード・メンデル（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ）、米国）をトップスプレー流動床コーター（Ｎｉｃａ、スウェーデン）に装入し、シュアリース（登録商標）をコーティングした後、７０℃の乾燥室で５時間硬化させた。
【００５６】
トルテロジンＬ−酒石酸塩とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む水溶液をコーティングしたコアに吹き付けた。
【００５７】
次に、得られた球状粒子にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクエン酸トリエチル（可塑剤）の混合物をコーティングした。このコーティング材料はジクロロメタンとエタノールの混合物に溶解した。
【００５８】
得られたビーズは、％（ｗ／ｗ）を単位とする以下の組成を有するものであった：
球状糖                              ７５．７
シュアリース（登録商標）            １３
トルテロジンＬ−酒石酸塩            ４．９
ＨＰＣ                              １．５
エチルセルロース                    ４．３
クエン酸トリエチル                  ０．６
得られた球状粒子は、トルテロジンＬ−酒石酸塩は少なくとも１０時間に放出が延長された。放出速度は実質的に一定であった。
【００５９】
実施例３
４８００ｇの球状糖（１８〜２０メッシュ、メンデル（Ｍｅｎｄｅｌｌ）、米国）に、ウルスター流動床を使用してシュアリース（登録商標）を理論重量増加１０％でコーティングし次に６０℃の乾燥室で６時間硬化させた。
【００６０】
トルテロジンＬ−酒石酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを含有する水溶液を、１２００ｇの硬化球状コアに吹き付けた。
【００６１】
続いて、得られた球状粒子１０００ｇに水酸基末端ブロックポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ、ダウ・コーニング（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国）およびコロイダルシリカ（ダウ・コーニング、米国）の架橋ラテックス水性分散液を理論重量増加１５％で吹き付けた。
【００６２】
得られたビーズは、％（ｗ／ｗ）を単位とする以下の組成を有するものであった：
球状糖                              ７６
シュアリース（登録商標）            ７．８
トルテロジンＬ−酒石酸塩            ２．８
ＨＰＭＣ                            ０．４
ＰＤＭＳ                            ８．７
コロイダルシリカ                    ４．３
得られた球状粒子は、トルテロジンＬ−酒石酸塩は少なくとも１１時間に放出が延長された。放出速度はほぼ一定であった。
【００６３】
以上、本発明の特定の実施態様を参照しながら本発明を説明してきたが、本発明になんんらかの制限を加えるものでは決してない。逆に、当業者であれば理解できるように、特許請求の範囲で規定される本発明の基本的概念から逸脱することなしに種々の変更、修正、置き換え、および省略を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例１による異なるシールコート厚さのトルテロジンビーズに関する放出薬物比率対時間を示す図である。
【図２】図２は、実施例１によるシールコートがそれぞれ１４％（ｗ／ｗ）および０％（ｗ／ｗ）の場合のトルテロジンビーズに関する放出薬物比率対時間を示す図である。
【図１】
0003616011.tif 000006
【図２】
0003616011.tif 000007