【手続補正書】
【提出日】令和3年5月10日(2021.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入ったシリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された開口部を有すると共に固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入った状態で密閉される第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備え、前記第１の中空部材の一端部に前記第２容器が配置され、この第２容器に対向させた前記連結部材と前記第１容器とがそれぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を前記収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に前記収容部材の内部に保持され、前記連結部材を介して連通した第１容器と第２容器との内容物が混合されることによって液状薬剤が生成される組み合わせ医薬品、を製造する方法であって、
前記第１容器および第２容器ならびに連結部材のうちの少なくとも第１容器を対象として、同一種類の複数個の対象物が収納されかつこれらの対象物を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージを滅菌処理済みのアイソレータに向けて１つずつ順に搬送しながらその搬送路に設けられた滅菌装置により前記パッケージの外表面に滅菌処理を施し、当該滅菌処理が完了したパッケージを無菌状態のまま前記アイソレータの中に導入する第１の導入工程と、前記組み合わせ医薬品の構成要素であって当該医薬品を製造するために前記アイソレータに導入される物品のうちの前記第１の導入工程の対象とならなかった物品が滅菌処理後に無菌状態のまま複数個保管された収納容器内の各物品を、当該収納容器から前記アイソレータの前記第１の導入工程用の導入口とは異なる場所に設けられた導入装置を介して無菌状態のまま前記アイソレータに導入する第２の導入工程とを実行すると共に、前記第１の導入工程の対象物のうちの少なくとも第1容器については前記パッケージ内に整列状態で収納されるようにし、
前記第１および第２の導入工程によって前記組み合わせ医薬品を構成する全ての物品が導入されたアイソレータにおいて、
薬剤または液体が入った前記第２容器を前記第１の中空部材の一端部に前記開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った前記第１容器および前記連結部材を前記の関係を持たせかつ当該連結部材を前記第２容器に対向させて前記第１の中空部材に配置する工程と、前記の工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程とを含む組立工程を実行し、完成した組み合わせ医薬品を前記アイソレータから送り出す、
ことを特徴とする組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項２】
固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入ったシリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された開口部を有すると共に固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入った状態で密閉される第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備え、前記第１の中空部材の一端部に前記第２容器が配置され、この第２容器に対向させた前記連結部材と前記第１容器とがそれぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を前記収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に前記収容部材の内部に保持され、前記連結部材を介して連通した第１容器と第２容器との内容物が混合されることによって液状薬剤が生成される組み合わせ医薬品、を製造する方法であって、
前記組み合わせ医薬品の構成要素であって当該医薬品を製造するために滅菌処理済みのアイソレータに導入される全ての種類の物品のそれぞれの種類毎に、当該種類にかかる物品が複数個収納されかつこれらの物品を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージを前記アイソレータに向けて１つずつ順に搬送しながらその搬送路に設けられた滅菌装置により前記パッケージの外表面に滅菌処理を施し、当該滅菌処理が完了したパッケージを無菌状態のまま前記アイソレータの中に導入する導入工程を実行すると共に、前記第１容器および第２容器ならびに連結部材のうちの少なくとも第１容器については前記パッケージ内に整列状態で収納されるようにし、
前記導入工程によって前記組み合わせ医薬品を構成する全ての物品が導入されたアイソレータにおいて、
薬剤または液体が入った前記第２容器を前記第１の中空部材の一端部に前記開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った前記第１容器および前記連結部材を前記の関係を持たせかつ当該連結部材を前記第２容器に対向させて前記第１の中空部材に配置する工程と、前記の工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程とを含む組立工程を実行し、完成した組み合わせ医薬品を前記アイソレータから送り出す、
ことを特徴とする組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載された方法において、
前記第１容器および第２容器のうちの少なくとも第１容器は、あらかじめ薬剤または薬剤以外の液体が収容された状態で前記アイソレータに導入される、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載された方法において、
自装置内を搬送される物品に電子線を照射する電子線滅菌装置を前記滅菌装置として使用する、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載された方法において、
前記電子線滅菌装置とアイソレータとの間に前処理室を設け、この前処理室において電子線滅菌装置により滅菌されたパッケージを開封し、開封後のパッケージをアイソレータに導入する、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項６】
請求項４に記載された方法において、
前記アイソレータの内部の一箇所に他の部分から隔離された領域を設け、この領域において前記電子線滅菌装置により滅菌された後にアイソレータに導入されたパッケージを開封し、開封後のパッケージを前記隔離された領域から隔離されていない領域へと移す、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項７】
請求項１または２に記載された方法において、
前記組立工程中の前記第１の中空部材に前記第２の中空部材を連結する工程において、両者を連結すると同時に当該連結部分を密閉し、この密閉によって気密状態となった組み合わせ医薬品をアイソレータから送り出す、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項８】
請求項１または２に記載された方法において、
前記組立工程が終了したアイソレータにおいて、当該組立工程により連結された前記第１の中空部材と第２の中空部材との間の連結部分を密閉する工程または収容部材全体を密閉容器内に封入する工程を実行し、この工程によって気密状態となった組み合わせ医薬品を前記アイソレータから送り出す、組み合わせ医薬品の製造方法。
【請求項９】
固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入ったシリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された開口部を有すると共に固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入った状態で密閉される第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備え、前記第１の中空部材の一端部に前記第２容器が配置され、この第２容器に対向させた前記連結部材と前記第１容器とがそれぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を前記収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に前記収容部材の内部に保持され、前記連結部材を介して連通した第１容器と第２容器との内容物が混合されることによって液状薬剤が生成される組み合わせ医薬品、を製造する装置であって、
前記の各容器および各部材を組み合わせる処理を行うためのアイソレータと、当該アイソレータに向かう搬送路内に配置される滅菌装置と、前記アイソレータの前記搬送路に連なる導入口とは異なる場所で滅菌済みの物品を受け入れて当該物品を無菌状態のままアイソレータに導入する導入装置とを備え、
前記滅菌装置は、前記第１容器および第２容器ならびに連結部材のうちの少なくとも第１容器を対象として、同一種類の複数個の対象物が収納されかつこれらの対象物を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージを受け入れて自装置の中を通過させる間に当該パッケージの外表面に滅菌処理を施した後に、当該滅菌処理が完了したパッケージを前記アイソレータに向けて送り出し、
前記導入装置は、前記組み合わせ医薬品の構成要素であって当該医薬品を製造するために前記アイソレータに導入される物品のうちの前記滅菌装置による滅菌対象にならなかった物品を滅菌された状態で受け入れて、これらを前記アイソレータに導入し、
前記アイソレータには、薬剤または液体が入った前記第２容器を前記第１の中空部材の一端部に前記開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った前記第１容器および前記連結部材を前記の関係を持たせかつ当該連結部材を前記第２容器に対向させて前記第１の中空部材に配置する工程と、前記の工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程と、完成した組み合わせ医薬品をアイソレータから送り出す工程とを実行する組立用機械が設けられている、
組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項１０】
固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入ったシリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された開口部を有すると共に固形状もしくは液状の薬剤または薬剤以外の液体が入った状態で密閉される第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備え、前記第１の中空部材の一端部に前記第２容器が配置され、この第２容器に対向させた前記連結部材と前記第１容器とがそれぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を前記収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に前記収容部材の内部に保持され、前記連結部材を介して連通した第１容器と第２容器との内容物が混合されることによって液状薬剤が生成される組み合わせ医薬品、を製造する装置であって、
前記の各容器および各部材を組み合わせる処理を行うためのアイソレータと、当該アイソレータに向かう搬送路内に配置される滅菌装置とを備え、
前記滅菌装置は、前記組み合わせ医薬品の構成要素であって当該医薬品を製造するために前記アイソレータに導入される全ての種類の物品のそれぞれの種類毎に、当該種類にかかる物品が複数個収納されかつこれらの物品を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージを受け入れて自装置の中を通過させる間に当該パッケージの外表面に滅菌処理を施した後に、当該滅菌処理が完了したパッケージを前記アイソレータに向けて送り出し、
前記アイソレータには、薬剤または液体が入った前記第２容器を前記第１の中空部材の一端部に前記開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った前記第１容器および前記連結部材を前記の関係を持たせかつ当該連結部材を前記第２容器に対向させて前記第１の中空部材に配置する工程と、前記の工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程と、完成した組み合わせ医薬品をアイソレータから送り出す工程とを実行する組立用機械が設けられている、
組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項１１】
前記組立用機械は、１台または複数台の無菌環境対応型多関節ロボットである、
請求項９または１０に記載された組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項１２】
前記滅菌装置は、自装置内を搬送される物品に電子線を照射する電子線滅菌装置である、請求項９または１０に記載された組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項１３】
前記導入装置は、複数の滅菌された物品を受け入れてこれらを前記アイソレータに一括導入する機能を有する装置である、請求項９に記載された組み合わせ医薬品の製造装置。
【請求項１４】
前記アイソレータには、連結された前記第１の中空部材と第２の中空部材との間の連結部分を密閉するための密閉手段または収容部材全体を密閉容器内に封入するための封入手段が設けられる、請求項９または１０に記載された組み合わせ医薬品の製造装置。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明による製造の対象となる組み合わせ医薬品は、シリンジおよび当該シリンジ内を往復動可能なプランジャを備える第１容器と、密閉された第２容器と、第１容器のシリンジと第２容器との間に配備されて各容器を連通させた状態に連結可能な連結部材と、互いに連結される第１および第２の中空部材の連結により形成される収容空間を有する一方向に長い収容部材とを備える。第１の中空部材の一端部に第２容器が配置され、この第２容器に対向させた連結部材と第１容器とが、それぞれの中心軸を合わせかつその軸方向を収容部材の長さ方向に合わせて並ぶ関係をもって前記軸方向に沿って移動可能に収容部材の内部に保持される。なお、収容部材において第１容器および連結部材を上記の状態で保持するための手段は、収容部材に対して挿脱自由な保持部材または収容部材の内部に一体に設けられる保持部として、具現化することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
上記の各容器および各部材を組み合わせるために、本発明の第１の製造方法では、組み合わせ作業を行うために滅菌処理が施されたアイソレータに対し、以下の２通りの導入工程を実行する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
第１の導入工程では、第１容器および第２容器ならびに連結部材のうちの少なくとも第１容器を対象として、同一種類の複数個の対象物が収納されかつこれらの対象物を含む内部全体が滅菌されて密閉されたパッケージ（たとえば前述したネスト入りのタブ）を滅菌処理済みのアイソレータに向けて１つずつ順に搬送しながらその搬送路に設けられた滅菌装置によりパッケージの外表面に滅菌処理を施す。そして、当該滅菌処理が完了したパッケージを無菌状態のままアイソレータの中に導入する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
第２の導入工程では、組み合わせ医薬品の構成要素であって当該医薬品を製造するためにアイソレータに導入される物品のうちの第１の導入工程の対象とならなかった物品（第２容器や連結部材が含まれる場合がある。）を対象として、対象物品が滅菌処理後に無菌状態のまま複数個保管された収納容器内の各物品を、当該収納容器からアイソレータの第１の導入工程用の導入口とは異なる場所に設けられた導入装置を介して無菌状態のままアイソレータに導入する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
第１および第２の導入工程を簡単に整理する。第１の導入工程では、組み合わせ医薬品を構成する物品のうちの少なくとも一種類を対象として、複数の対象物が無菌状態で収納されたパッケージをアイソレータに搬送する途中に当該パッケージの外表面を滅菌処理して無菌化し、その無菌状態を維持したままパッケージごとアイソレータに導入する。特に第１容器は、根幹をなす物品で取り扱いに注意が必要であるため、第１の導入工程の必須対象となり、パッケージ内に整列状態で収納される。次に重要な連結部材や第２容器のパッケージも、第１の導入工程の対象となり得るが、これらは必ずしも整列状態でパッケージ内に収納される必要はない。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
第２の導入工程では、第１の導入工程の対象にされなかったがそれぞれの生産現場等で滅菌され、収容容器に複数個まとめて保管された物品を、収容容器から導入装置に送り込むことによって各物品を無菌状態のままアイソレータに導入する。この導入装置として、複数の無菌状態の物品を受け入れてこれらをアイソレータに一括導入する機能を持つ装置を使用すれば、第２の導入工程による導入時間を大幅に短縮することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
上記の方法によれば、同一種類の物品毎にまとめてパッケージに収容して第１の導入工程によりアイソレータに導入する物品がその必要性がある物品に限定され、その他の物品は無菌状態を維持したまま収納容器から導入装置に移してアイソレータに導入することができるので、各種物品の導入を効率良く行うことができる。第２の導入工程も上記のとおり効率良く行うことができるので、多数の滅菌済み物品またはこれらが入った滅菌済みの収納容器をアイソレータの外で保管する必要がない。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
上記の各導入工程により組み合わせ医薬品を構成する全ての物品がアイソレータに導入されると、アイソレータでは、薬剤または液体が入った第２容器を収容容器を構成する第１の中空部材の一端部に開口部の側を他端部に向けた姿勢で配置すると共に、薬剤または液体が入った第１容器および連結部材を、両者がそれぞれの中心軸が合わせられてその軸方向に沿って並ぶ関係を持たせかつ連結部材を第２容器に対向させて第１の中空部材に配置する工程と、この工程によって第１および第２の容器ならびに連結部材が収納された第１の中空部材に第２の中空部材を連結させる工程とを含む組立工程を実行する。そして当該組立工程によって完成した組み合わせ医薬品をアイソレータから送り出す。なお、組立工程に含まれる二工程のうちの各容器や連結部材を第１の中空部材に配置する工程には、実行される手順に応じた複数の工程が含まれるが、その手順・工程は、第１の中空部材の構成によって異なるものとなる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
なお、第１の導入工程に関して２種類以上の物品が対象となる場合には、各物品は種毎に異なるパッケージに収納され、これらのパッケージが１つずつ順に搬送されてそれぞれに滅菌処理が施される。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明の第２の製造方法では、上記と同じ構成の組み合わせ医薬品の構成要素となる物品の全てを、同一種類毎に複数個ずつ無菌状態で内部全体が滅菌されたパッケージに収納する。そして、これらのパッケージを滅菌処理済みのアイソレータに向けて１つずつ順に搬送しながらその搬送路に設けられた滅菌装置によりパッケージの外表面に滅菌処理を施し、当該滅菌処理が完了したパッケージを無菌状態のままアイソレータの中に導入する導入工程を実行する。この場合、全ての物品をパッケージの内部に整列させる必要はないが、第１容器および第２容器ならびに連結部材のうちの少なくとも第１容器については、パッケージ内に整列状態で収納させる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
第１および第２の製造方法ともに、滅菌装置として、自装置内を搬送される物品に電子線を照射する電子線滅菌装置を使用することができる。また、電子線滅菌処理が施されたパッケージに関しては、開封の際に粉塵が発生する可能性を考慮して、電子線滅菌装置とアイソレータとの間に前処理室を設けるか、またはアイソレータの内部の一箇所に他の部分から隔離された領域を設け、これら前処理室または隔離された領域でパッケージを開封するのが望ましい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明では、組み合わせ医薬品の要素となる各種物品のうち、滅菌処理が施されたパッケージに密閉された状態で運ばれる物品について、アイソレータに搬送される間にパッケージの外表面を滅菌してアイソレータに導入し、それ以外の物品がある場合にもそれらを無菌状態のままアイソレータに導入することによって、各物品がアイソレータに導入されるまでの時間を大幅に短縮することができる。またアイソレータおよびその周辺に各物品に関する大がかりな設備やスペースを設ける必要がなくなって、アイソレータを小型化できる上に、いずれの物品も内部が滅菌された収納容器に収納した状態で非無菌環境で保管することができ、無菌対応の保管庫を設ける必要がない。これらの効果と上記した導入時間の短縮とによって、組み合わせ医薬品の製造に要するコストを大幅に下げることができる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
この実施例のプレフィルドシリンジＰＳは、図４に示す注射器本体１（第１容器）および針部材２（連結部材）と、図５に示すバイアル３（第２容器）と、図６に示す保持部材４と、これら４種類の構成要素が封入されるケース体５とを備える。ケース体５は、保持部材４が内部に組み込まれることによって、注射器本体１，針部材２，バイアル３の三者を収容する収容部材として機能する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
先にも述べたように、注射器本体１，針部材２およびバイアル３は、種類毎に無菌環境下で生産され、複数個ずつまとめられてネストタブ６に収納、あるいは非無菌環境で生産されてタブ６に収納された後にタブ６ごと滅菌され、保管される。一方、ケース体５を構成する筒状ケース５Ａ，５Ｂ、保持部材４，筒状ケース５Ａに装着される環状パッキン５０は、いずれも成型加工によって製作され、その成型の際に高温環境下に置かれることによって、あるいは成型後に滅菌処理が施されることによって無菌状態となって、密閉袋等に保管される。なお、この実施例では、筒状ケース５Ａにあらかじめ環状パッキン５０が装着され（前出の図７参照）、両者が一体の状態で密閉袋等に収納されるものとする。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
アイソレータ１０１では、２台のロボット１０４の一方が前処理室１０６に近い場所に配備され、他方が無菌移送バルブ１０３に近い場所に配備されている。これらのロボット１０４，１０４は、先にあげた非特許文献に記載されているような、特殊コーティング処理等による耐腐食性や発塵発生防止機能等を備えた無菌環境対応型ロボットである。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
たとえば、長短一対の円筒状ケースの長い方のケースの両端面を開口すると共にこのケースの内壁面に上記の保持部を一体に設け、短い方のケースを一方の端面のみを開口した構成にすると、前者のケースの一方の開口部にバイアル３が装着されたキャップ部材を嵌め込み、他方の開口部より針部材２および注射器本体１をこの順に挿入してこれらを保持部に装着した後に、２つのケースを係合させて密着することによって、バイアル３，針部材２，注射器本体１がそれぞれの中心軸を合わせて並ぶ関係を維持してケース体に収容されたプレフィルドシリンジを製造することができる。