(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
0003662929.tif 000027
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルチオ若しくは低級アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいフェニルスルホニル、フェニルスルフィニル若しくはフェニルチオ基を示し；
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキル基；又は置換基を有していてもよいピリジル、フラニル若しくはフェニル基を示し、またＲ3及びＲ4は隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって低級アルキル基が置換していてもよい４〜６員の複素環を形成していてもよい）
で表される４−キノリノン誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルチオ若しくは炭素数１〜６のアルコキシ基；フェニルスルホニル基；フェニルスルフィニル基；又はフェニルチオ基を示し；
Ｒ3及びＲ4が同一又は異なっていてもよく、水素原子；１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい炭素数１〜６のアルキル若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ニトロオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、環状アミノ基、アリール基、アミノスルホニル基及び炭素数１〜６のアルキル基から選ばれる置換基が置換していてもよいピリジル、フラニル若しくはフェニル基を示すか、又はＲ3及びＲ4が隣接する炭素原子及び窒素原と一緒になって、炭素数１〜６のアルキル基が置換していてもよい２−オキソアゼチジニル、２−オキソピロリジニル若しくは２−オキソピペリジニル基を形成してもよい、ものである請求項１記載の４−キノリノン誘導体又はその塩。
【請求項３】
次の一般式（２）；
0003662929.tif 000028
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルチオ若しくは低級アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいフェニルスルホニル、フェニルスルフィニル若しくはフェニルチオ基を示す）
で表されるＮ−アミノ−４−キノリノン誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルチオ若しくは炭素数１〜６のアルコキシ基；フェニルスルホニル基；フェニルスルフィニル基；又はフェニルチオ基を示すものである請求項３記載のＮ−アミノ−４−キノリノン誘導体又はその塩。
【請求項５】
請求項１又は２記載の４−キノリノン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される医薬用担体を含有する虚血性心疾患、高血圧症又は気管支喘息の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬として、特に循環器系疾患及び気管支系疾患の予防及び治療薬として有用な４−キノリノン誘導体又はその塩及びその製造中間体であるＮ−アミノ−４−キノリノン誘導体又はその塩、並びに当該４−キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物に関する。
背景技術
従来、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、高血圧症等の循環器系疾患、気管支喘息等の予防及び治療剤としては、平滑筋弛緩作用を有する薬物、例えば、直接平滑筋弛緩剤、カルシウムアンタゴニスト、β−ブロッカー、α−ブロッカー等が広く使用されている。しかし、これらの薬物はいずれも薬理効果が十分ではない、副作用が多い等の問題があり、より有効で安全な治療剤の開発が望まれている。
そこで、近年、平滑筋細胞におけるカリウムチャネル活性化作用という新しいメカニズムを持った平滑筋弛緩薬が開発され、循環器系疾患や気管支疾患の治療薬として注目を浴びている。このような治療薬の有効成分であるカリウムチャネル活性化作用を有する化合物としては、クロマカリム［（±）−トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール］等が知られている。
しかし、従来のカリウムチャネル活性化作用を有する化合物は、有効性及び安全性の両面を考慮した時、十分に満足できる医薬とはいえない。よって、本発明は、有効性及び安全性の両面で優れているカリウムチャネル活性化作用を有する化合物を提供することを目的とする。
発明の開示
そこで本発明者らは、カリウムチャネル活性化作用を指標として数多くの化合物を合成し、スクリーニングしたところ、特定構造の４−キノリノン誘導体又はその塩が強いカリウムチャネル活性化作用を有し、循環器系疾患や気管支疾患の治療用の医薬としても有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）：
0003662929.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルチオ若しくは低級アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいフェニルスルホニル、フェニルスルフィニル若しくはフェニルチオ基を示し；
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキル基；又は置換基を有していてもよいピリジル、フラニル若しくはフェニル基を示し、またＲ3及びＲ4は隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって低級アルキル基が置換していてもよい４〜６員の複素環を形成していてもよい）
で表される４−キノリノン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、当該４−キノリノン誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される医薬用担体を含有する虚血性心疾患、高血圧症又は気管支喘息の治療用医薬組成物を提供するものである。
さらにまた、本発明は、前記一般式（１）で表される４−キノリノン誘導体又はその塩の製造中間体である、次の一般式（２）；
0003662929.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なっていてもよく、水素原子；ハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルチオ若しくは低級アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいフェニルスルホニル、フェニルスルフィニル若しくはフェニルチオ基を示す）
で表されるＮ−アミノ−４−キノリノン誘導体又はその塩を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（１）及び（２）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の意味は上記のとおりであるが、より詳細には以下のとおりである。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等を挙げることができる。
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等を挙げることができる。
シクロアルキル基としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
低級アルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等を挙げることができる。
低級アルキルスルフィニル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルフィニル基、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等を挙げることができる。
低級アルキルチオ基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルチオ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等を挙げることができる。
また、これらの低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基には１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよく、具体的には上に列挙した基に１〜３個のハロゲン原子が置換したものが挙げられる。
フェニルスルホニル基、フェニルスルフィニル基又はフェニルチオ基が置換基を有する場合及びピリジル基、フラニル基又はフェニル基が置換基を有する場合における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アリールオキシ基（例えばフェニルオキシ基）、アラルキルオキシ基（例えばフェニルアルキルオキシ基）、ニトロオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、環状アミノ基（例えばピロリジニル基、ピペリジニル基）、アリール基（例えばフェニル基）、アミノスルホニル基、炭素数１〜６のアルキル基等を挙げることができる。
また、Ｒ3及びＲ4が隣接する炭素原子及び窒素原子と一緒になって形成する４〜６員の複素環としては、２−オキソアゼチジニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソピペリジニル基等を挙げることができる。また、これらの複素環には炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が１〜３個置換していてもよい。
前記４−キノリノン誘導体の塩としては薬学的に許容できる塩、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；乳酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
また、本発明の４−キノリノン誘導体（１）及びＮ−アミノ−４−キノリノン誘導体（２）には、水和物、溶媒和物が包含され、さらに光学異性体が存在する場合にはその光学活性体が包含される。
本発明の４−キノリノン誘導体（１）又はその塩は、例えば次に示す反応式に従って製造することができる。
0003662929.tif 000004
0003662929.tif 000005
（式中、Ｒ1′はハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキルスルホニル基又は低級アルキルスルフィニル基を示し、Ｒ4aは低級アルキル基を示し、Ｒ3′は分岐していてもよい炭素数２〜６のアルキレン基を示し、Ｘ1及びＸ2はハロゲン原子を示し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同じ意味を示す）
すなわち各種アニリン類（３）に、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニルクロライド（４）を反応させることにより化合物（５）が製造され、この化合物（５）を閉環することにより化合物（７）が製造される。これに酸を作用させることにより化合物（９）が製造され、これに酸及び亜硝酸ナトリウムを作用させ、ニトロソ体とした後、還元剤を作用させることによりＮ−アミノ−４−キノリノン誘導体（２）が製造される。
次に、Ｎ−アミノ−４−キノリノン類（２）にカルボン酸又はその反応性誘導体（１２）を反応させることにより、化合物（１−ａ）が製造される。また、化合物（１−ａ）に適当な酸化剤（１３）を作用させることにより、化合物（１−ａ′）が製造される。さらに、化合物（１−ａ）に置換基を有していてもよい低級アルキルハライド（１４）を反応させることにより化合物（１−ｂ）が製造される。また化合物（１−ｃ）に適当な塩基（６）を作用させて閉環せしめれば、化合物（１−ｄ）が得られる。
以下、上記反応の反応工程ごとに詳細に説明する。
まず、アニリン類（３）と３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニルクロリド（４）との反応は、例えば、溶媒中、０℃〜室温で０．１〜数時間攪拌しながら行われる。
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を挙げることができる。また、反応は塩基の存在下で行うことが好ましく、この塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。
得られた化合物（５）の閉環反応は、化合物（５）に塩基（６）を作用させることにより行われる。この反応は、例えば、溶媒中、０℃〜室温で０．１〜２４時間攪拌しながら行われる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。また、塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラート、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。
得られた化合物（７）に酸（８）を作用させて化合物（９）を得る反応は、室温〜１００℃で０．５〜２４時間攪拌しながら行うのが好ましい。
酸としては、硫酸、ポリリン酸、トルフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を挙げることができる。
化合物（９）からニトロソ体を得る反応は、例えば、溶媒中、酸の存在下、亜硝酸ナトリウムと０℃〜室温で１〜１００時間攪拌しながら行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の水と任意の割合で混合できる低級アルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、酢酸等の有機酸を挙げることができる。
得られたニトロソ体の還元反応は、溶媒中、酸及び亜鉛、錫等の還元性金属の存在下、０℃〜室温で０．１〜数時間攪拌しながら行われる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の１種以上を挙げることができる。
得られたＮ−アミノ−４−キノリノン誘導体（２）とカルボン酸又はその反応性誘導体（１２）との反応は、０℃〜還流下で、１〜２４時間行うのが好ましい。
Ｎ−アミノ−４−キノリノン（２）におけるＲ1及びＲ2の意味は上記のとおりであり、より詳細には４−キノリノン誘導体（１）と同様のものを挙げることができる。また、カルボン酸（１２）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル等のエステル類、酸クロリド等の酸ハライド類、酸無水物、炭酸エステル等との混合酸無水物等を挙げることができる。
カルボン酸（１２）を遊離のまま反応させる場合には、直接反応させることもできるが、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下で反応させる。反応溶媒は必要ないが、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることもできる。また、反応は塩基の存在下で行うことが好ましく、この塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。
化合物（１−ａ）から化合物（１−ａ′）を得る反応は、例えば、溶媒中、０℃〜還流下で０．１〜数時間攪拌しながら行われる。
酸化剤（１３）としては、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等の過酸類、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロペルオキシド、オゾン、二酸化セレン、クロム酸、四酸化二窒素、硝酸アシル、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ヨードシルベンゼン、塩化スルフリルと含水シリカゲル、次亜塩素酸−ｔ−ブチル等を挙げることができる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸、水、アルコール等を挙げることができる。
化合物（１−ａ）と置換基を有していてもよい低級アルキルハライド（１４）との反応は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、０℃〜室温で０．１〜２４時間攪拌しながら行われる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。また、塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラート、ナトリウムアミド等を挙げることができる。
また、化合物（１−ｃ）から化合物（１−ｄ）を得る反応は、例えば、溶媒中、０℃〜室温で０．１〜２４時間攪拌しながら行われる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。また、塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラート、ナトリウムアミド等を挙げることができる。
上記の反応において、反応混合物から目的化合物を単離する方法としては、公知の洗浄、抽出、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法を単独で又は組み合わせて適用することができる。
本発明の４−キノリノン誘導体（１）又はその塩は、後記試験例に示すようにカリウムチャネル活性化作用に基づく平滑筋収縮抑制作用を有するので、平滑筋収縮によって生じる種々の循環器系疾患及び気管支系疾患の予防及び治療剤として有用である。ここで、循環器系疾患としては、狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患及び高血圧症が挙げられ、気管支疾患としては気管支喘息が挙げられる。
このような医薬として使用する場合には、４−キノリノン誘導体（１）又はその塩は、単独で或いは他の薬学的に許容される医薬担体とともに医薬組成物とすることができる。
この組成物は、ヒトに対して、経口又は非経口的に投与することができ、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性乃至水性の懸濁液、注射剤、坐剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション等の所望の剤型にすることができる。
固形製剤にする場合には、デンプン、ラクトース、カルボキシメチルセルロース、ソルビット、沈降炭酸カルシウム等の賦形剤、シロップ、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、メチルセルロース等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、着色剤、メントール等の矯味矯臭剤、サッカロース等の糖衣剤等を用いて製剤することができる。注射剤にする場合は、製剤中に、安定剤、防腐剤、乳化剤等を配合することができ、注射用の粉末にして、用時調製の注射剤とすることもできる。以下に、製剤例を挙げる。
この医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、投与方法、体調、病状等により異なるが、４−キノリノン誘導体（１）又はその塩として、成人男子に対しては、経口投与の場合は一日０．０５〜５mg／kgが適当であり、非経口投与の場合は一日０．０１〜１mg／kgが適当である。この医薬は、一日１〜数回投与することができる。
実施例
以下、実施例等により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
参考例１
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−クロロメチル−２−メチル−プロピオンアミド：
３−（トリフルオロメチル）アニリン１６．１ｇの塩化メチレン溶液にトリエチルアミン１６．７mlを加え、氷冷下、３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイルクロリド１４．２mlを滴下した。室温で１時間攪拌後、水及び飽和食塩水で各１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。塩化メチレンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２８ｇ（収率１００％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：７．３０−７．９２（５Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）
参考例２
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン：
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−クロロメチル−２−メチル−プロピオンアミド１．４ｇをジメチルホルムアミドに溶解し、５℃で攪拌しながら水素化ナトリウム０．２４ｇを加えた。室温で１５時間攪拌後、氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジエチルエーテルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１．００ｇ（収率８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：７．２２−７．７０（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）
参考例３
２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−４（１Ｈ）キノリノン（化合物番号１）：
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン２０．１６ｇにポリリン酸３２０ｇを加え、８０〜９０℃で４時間攪拌した。反応終了後、氷水に注入し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物７．５４ｇ（収率３７％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１２１〜１２２℃．
ＩＲ（ＫＢｒ法．cm-1）：３３７０，１６６８．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８６−７．００（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｂｒ．），３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｓ）
参考例４
参考例１〜３と同様にして、表１〜表３に示す各化合物（化合物番号２〜１０）を得た。
0003662929.tif 000006
0003662929.tif 000007
0003662929.tif 000008
実施例１
１−アミノ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−４（１Ｈ）−キノリノン（化合物番号１９）：
２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−４（１Ｈ）−キノリノン７．６ｇのエタノール溶液に酢酸２０．８mlを加え、室温で攪拌しながら亜硝酸ナトリウム２５．１ｇの水溶液を加えた。室温で３６時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。エタノールに溶解し、酢酸８．３mlを加え、０℃で攪拌しながら、亜鉛末９．３ｇを徐々に加えた。室温で４時間攪拌後、亜鉛を濾過して除き、濾液を濃縮したのち水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物４．４８ｇ（収率５６％）を無色無晶形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ法，cm-1）：３３６５，１６７７，１３０６，１１５３，１１１０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：７．９８（４Ｈ，ｍ），７．５６（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３４（２Ｈ，ｓ），１．１６（６Ｈ，ｓ）
実施例２
実施例１と同様にして、表４〜表６に示す各化合物（化合物番号１１〜２０）を得た。
0003662929.tif 000009
0003662929.tif 000010
0003662929.tif 000011
実施例３
１−アセトアミノ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−４（１Ｈ）−キノリノン（化合物番号５３）：
１−アミノ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−４（１Ｈ）−キノリノン３３０mgのピリジン溶液に、氷冷下攪拌しながら無水酢酸１８８μｌを加えた。室温で終夜攪拌したのち、塩酸酸性下クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２８７mg（収率７７％）を黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１６２〜１６４℃（ヘキサン−ジエチルエーテル）
ＩＲ（ＫＢｒ法，cm-1）：３２２２，１６８７，１６０３，１１５７．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．００−８．１０（８Ｈ，ｍ），３．１０−３．７０（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．１７，１．２２，１．２８（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｓ）
実施例４
２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−１−（３−ピリジンカルバモイル）−４（１Ｈ）−キノリノン（化合物番号５５）：
１−アミノ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−４（１Ｈ）−キノリノン３３０mgのピリジン溶液に、氷冷下攪拌しながらニコチン酸クロリド塩酸塩３５６mgを加えた。室温で終夜攪拌したのち、水酸化ナトリウム塩基性下クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物３５４mg（収率８１％）を無色無晶形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ法，cm-1）：１６８６，１６０３，１３０６，１２８５，１１５５．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：９．７１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｍ），７．４９（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ）
実施例５
２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−１−（２−オキソピロリジン−１−イル）−４（１Ｈ）−キノリノン（化合物番号６３）：
１−アミノ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−４（１Ｈ）−キノリノン５５０mgのピリジン溶液に、氷冷下攪拌しながら４−クロロブチリルクロリド２２０μｌを加えた。室温で終夜攪拌したのち、塩酸酸性下クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去し、残渣をジメチルホルムアルデヒドに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム９１mgを加え室温で３０分間撹拌した。反応終了後、氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、ジエチルエーテルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２４９mg（収率４１％）を黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１９７〜１９９℃（ヘキサン−ジエチルエーテル）
ＩＲ（ＫＢｒ法，cm-1）：１７１４，１６８２，１１５８．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：７．９０（３Ｈ，ｍ），７．５８（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．００−２．７０（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ）
実施例６
２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−１−（Ｎ−プロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−４（１Ｈ）−キノリノン（化合物番号６２）：
２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−フェニルスルホニル−１−プロパノイルアミノ−４（１Ｈ）−キノリノン１２０mgのジメチルホルムアミド溶液に、氷冷下攪拌しながら水素化ナトリウム１３mgを加え、室温で１５分間攪拌した。再び氷冷し、ヨウ化メチル２０μｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、ジエチルエーテルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物１０６mg（収率８５％）を黄色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１５３〜１５５℃（ヘキサン−ジエチルエーテル）．
ＩＲ（ＫＢｒ法，cm-1）：１６７６，１３１０，１１５４．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：７．８０−８．２０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，１／２ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，１／２ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例７
２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−メチルスルフィニル−１−（３−ピリジンカルバモイル）−４（１Ｈ）−キノリノン（化合物番号４１）：
２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−メチルチオ−１−（３−ピリジンカルバモイル）−４（１Ｈ）−キノリノン１２６mgのメタノール溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム９５mgの水溶液を加え、２４時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物９７mg（収率７３％）を無色無晶形物として得た。
ＩＲ（ＫＢｒ法，cm-1）：１６８４，１５９９，１２８４，１０２７．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：１０．５８（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４−７．５０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ）
実施例８
１−アセトアミノ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）スルホニル−４（１Ｈ）−キノリノン（化合物番号４４）：
１−アセトアミノ−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）スルフィニル−４（１Ｈ）−キノリノン１６０mgの塩化メチレン溶液に、メタクロロ過安息香酸２０８mgを加え、室温で３０分間攪拌したのち８時間還流した。さらに、メタクロロ過安息香酸１０４mgを加え、４時間還流後、反応液を塩化メチレンで稀釈した。その後、飽和亜硫酸ナトリウム水、飽和重炭酸ナトリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチレンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２９mg（収率１７％）を無色結晶として得た。
ｍ．ｐ．：１６６〜１６７℃（ヘキサン−ジエチルエーテル）．
ＩＲ（ＫＢｒ法，cm-1）：１７００，１３６６，１２１９，１１３３．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δｐｐｍ）：７．０９−８．３０（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．９０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．１７（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．４０（６Ｈ，ｍ）
実施例９
実施例１〜８と同様にして、表７〜表２０に示す各化合物（化合物番号２１〜７２）を得た。
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試験例１
（ラット大動脈内皮剥離標本の３０mM  Ｋ収縮抑制作用）
ラット（体重１２９〜４９２ｇ）胸部大動脈を摘出し、幅約３mmに切断した。リング標本の内腔にこより状の綿を入れ、数回擦ることにより、内皮を剥離した。この標本を３７℃に保温し、混合ガスを通気した１０mlのKrebs-Henseleit液中で、２ｇの負荷をかけ懸垂した。張力は、ＦＤトランスデューサ、動ひずみ測定機を介して、記録器に等尺性に記録した。懸垂後６０分以上経過し、標本が安定してから、ノルアドレナリン１０-7Ｍを数回適用した。ノルアドレナリン１０-7Ｍ収縮下に、アセチルコリン１０-7Ｍを適用し、弛緩作用が発現しない標本を内皮剥離標本として実験に使用した。Ｋ+３０mMを適用し、その収縮が一定した時点から検体（表２０に示す化合物番号の化合物及びクロマカリム）を１０分間隔で累積的に適用し、５０％抑制濃度（ＩＣ50）を算出した。なお、パパベリン１０-4Ｍを適用し、１００％弛緩作用を確認した。各検体は、ジメチルスルホキシドに溶解（５×１０-2Ｍ）し、純水で希釈して使用した。
その結果、表２０に示すように本発明化合物は、優れたカリウムチャネル活性化作用に基づく平滑筋収縮抑制作用を示した。
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製剤例１（錠剤）
４−キノリノン誘導体（１）又はその塩２ｇ、マンニット１３０ｇ、バレイショデンプン４０ｇ及びステアリン酸マグネシウム８ｇを用い、常法により混合、打錠して、一錠当たり１８０mgの計１０００錠分の錠剤を得る。
製剤例２（注射剤）
まず、滅菌した４−キノリノン誘導体（１）又はその塩１ｇを注射用蒸留水に溶解し、全量を１リットルとした。次に、この溶液を１アンプルに５mlの割合になるように無菌的に封入して、注射剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明の４−キノリノン誘導体（１）又はその塩は、優れたカリウムチャネル活性化作用を有しており、例えば、循環器系疾患及び気管支系疾患の予防及び治療薬として有用である。