(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロリルフェニルアラニン、一般式（II）
【化１】
0003636714.tif 000014
（式中、Ｒ2 は水素原子または低級アルキルを示す）で表されるＮ−アシルプロリルフェニルアラニンおよびそれらの塩から選ばれる化合物を１つ以上配合してなる化粧料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アラニルグルタミン、Ｎ−アシルアラニルグルタミン、プロリルフェニルアラニン、Ｎ−アシルプロリルフェニルアラニンおよびそれらの塩から選ばれる化合物を１つ以上配合してなる化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚に含まれるコラーゲンなどの天然保湿因子の量は、紫外線または乾燥などの外的要因もしくは老化などの身体的要因などにより低下する。天然保湿因子の量が低下すると肌は乾燥し、これが悪化するとあれ肌の状態になる。
肌の乾燥を防止する目的で、化粧料には肌の潤いを保つ保湿成分が配合される場合がある。保湿成分としては、天然保湿因子の主成分でありかつ皮膚に対して刺激の少ないアミノ酸またはその誘導体などが用いられる。
【０００３】
しかし、アミノ酸またはその誘導体を保湿成分として用いた場合、使用感としては重く、肌へのおさまりが悪いなどの問題がある。
アラニルグルタミンが輸液用原末（特許文献１参照）または育毛促進剤（特許文献２参照）として、プロリルフェニルアラニンが血圧降下剤（特許文献３参照）として、およびＮ−アセチルアラニルグルタミンが栄養組成物（特許文献４参照）として用いられることはそれぞれ知られているが、化粧料としての利用は知られていない。
【０００４】
ジペプチドの化粧料としての利用については、グリシルグリシンが化粧品に緩衝能を付与することが知られている（特許文献５参照）。
【特許文献１】特開平６−２３４７１５号公報
【特許文献２】特開平６−３２７２６号公報
【特許文献３】特開平３−１３３３９１号公報
【特許文献４】特開平４−３０５５９６号公報
【特許文献５】特公昭５５−１６１２５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、保湿性に優れ、肌へのなじみが良く、使用感に優れた化粧料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、アラニルグルタミン、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
0003636714.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキルを示す）で表されるＮ−アシルアラニルグルタミン〔以下、化合物（Ｉ）という〕、プロリルフェニルアラニン、一般式（II）
【０００９】
【化３】
0003636714.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ2 は水素原子または低級アルキルを示す）で表されるＮ−アシルプロリルフェニルアラニン〔以下、化合物（II）という〕およびそれらの塩から選ばれる化合物を１つ以上配合してなる化粧料を提供することができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、保湿性に優れ、肌へのなじみが良く、使用感に優れた化粧料を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に、本発明を詳細に説明する。
化合物（Ｉ）および化合物（II）の定義において、低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
【００１３】
アラニルグルタミン、化合物（Ｉ）、プロリルフェニルアラニンおよび化合物（II）から選ばれる化合物の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびモノエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアミン類との塩などがあげられ、これらのアルカリ性成分は単独または混合物の形で使用される。
【００１４】
アラニルグルタミンおよびプロリルフェニルアラニンから選ばれるジペプチドあるいは化合物（Ｉ）および化合物（II）から選ばれるＮ−アシルジペプチドは、合成法、酵素法または発酵法など、いずれの製造方法でつくられたものでもよい。
アラニルグルタミンの製造方法としては、たとえばブレティン・ザ・ケミカル・ソシエティー・オブ・ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）, 34, 739(1961)、35, 1966(1962)、37, 200(1964)、欧州特許第３１１０５７号、ドイツ特許第３２０６７８４号、特開平６−２３４７１５号に記載された方法が、プロリルフェニルアラニンの製造方法としては、たとえばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Organ. Chem.）, 32, 3415(1967) 、バイオテクノロジー・レターズ（Biotech. Lett.）, 8, 873(1986)、特開平３−１３３３９１号に記載された方法があげられる。
【００１５】
化合物（Ｉ）および化合物（II）から選ばれるＮ−アシルジペプチドの製造法としては、たとえばＮ−アシルアラニンとカルボキシル保護グルタミン、Ｎ−アシルプロリンとカルボキシル保護フェニルアラニンとをそれぞれジシクロカルボジイミド、カルボキシジイミダゾールなどの縮合剤を用いて縮合した後、カルボキシル保護基を選択的に除去する方法、またはアラニルグルタミンおよびプロリルフェニルアラニンのアミノ基をそれぞれカルボン酸、酸無水物、酸ハロゲン化物などの試薬を用いてアシル化する方法などを用いることができる。たとえば、Ｎ−アセチルアラニルグルタミンの製造法としては特開平４−３０５５９６号に記載された方法などが、Ｎ−アセチルプロリルフェニルアラニンの製造法としてはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）, 31, 2092(1988) に記載された方法などがあげられる。
【００１６】
本発明のジペプチドおよびＮ−アシルジペプチドの構成アミノ酸部分としては、Ｌ体、Ｄ体またはＤＬ体のいずれのものであってもよい。
本発明のジペプチドおよびＮ−アシルジペプチドは、化粧料全量中にそれぞれ０．０１〜１０．０重量％および０．０５〜２．０重量％の割合で配合される。
本発明の化粧料は、化粧料一般に用いられる各種成分、すなわち、油脂類、炭化水素類、ロウ類、脂肪酸類、合成エステル類、アルコール類、界面活性剤、増粘剤、保湿剤、防腐剤、香料、顔料、薬剤、水などの基剤を配合することができる。
【００１７】
油脂類としては、ホホバ油、ヒマシ油、オリーブ油、大豆油、ヤシ油、パーム油、カカオ油、ミンク油、タートル油、ヤシ油、脂肪酸ジエタノールアミドなどがあげられる。
炭化水素類としては、流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、スクワランなどがあげられる。
ロウ類としては、ミツロウ、ラノリン、カルナバロウ、キャンデリラロウなどがあげられる。
【００１８】
脂肪酸類としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸などがあげられる。
合成エステル類としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルデシル、モノステアリン酸プロピレングリコール、乳酸ミリスチル、リンゴ酸イソステアリル、モノステアリン酸グリセリン、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムなどがあげられる。
【００１９】
油脂類、炭化水素類、ロウ類、脂肪酸類、合成エステル類は、あわせて０．０１〜３０重量％の割合になるよう通常配合される。
アルコール類としては、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ラウリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどがあげられる。
【００２０】
アルコール類は０．０１〜２５重量％の割合で配合される。
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ピログルタミン酸イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ジアルキルスルホコハク酸、セチルピリジニウムブロマイド、ｎ−オクタデシルトリメチルアンモニウムクロライド、モノアルキルリン酸、Ｎ−アシルグルタミン酸、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン還元ラノリンなどがあげられる。
【００２１】
界面活性剤は、好ましくは０．０１〜５重量％の割合で配合される。ただし、シャンプー、リンスなどの場合は、０．０１〜４０重量％の割合で配合される。
増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、メチルポリシロキサン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ヒドロキシメチルセルロースなどがあげられる。
【００２２】
増粘剤は、通常０．０１〜５重量％の割合で配合される。
保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸、乳酸、ヒアルロン酸などがあげられる。
保湿剤は、０．０１〜３０重量％の割合で配合される。
防腐剤としては、安息香酸、サリチル酸、デヒドロ酢酸あるいはそれらの塩類、パラオキシ安息香酸エステルなどのフェノール類、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３−トリフルオロメチル−４，４’−ジクロロカルバニリドなどがあげられる。
【００２３】
防腐剤は、０．０１〜０．５重量％の割合で配合される。
香料は、通常化粧料に使うものならどのような香料を用いてもよい。
顔料としては、酸化鉄、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化セシウム、タルク、セリサイト、マイカ、雲母チタン、モンモリロナイト、カオリン、アルミナ、シリカ、カオリン、白雲母、硫酸バリウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウムマグネシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、ナイロン６、ナイロン６．６、ナイロンパウダー、セルロース、結晶セルロース、シルクパウダー、軽石粉末などがあげられる。
【００２４】
顔料は、０．０１〜９０重量％の割合で配合される。
薬剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ2 、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびそれらの誘導体、Ｄ−パントテールアルコール、甘草エキス、グリチルリチン酸ジカリウム、プラセンタリキッド、小麦胚芽油、グルタチオンなどがあげられる。
薬剤は、０．０１〜５重量％の割合で配合される。
【００２５】
本発明の化粧料の剤型は任意である。たとえば、可溶化系、乳化系、分散系あるいは粉体系などの剤型をとることができる。
本発明の化粧料製品としては、化粧水、乳液、クリーム、石鹸、パック、美容液などの基礎化粧料、口紅、ファンデーション、アイシャドウ、アイライナー、マニキュアなどのメーキャップ化粧料、シャンプー、リンス、ヘアトニック、オーデコロンなどのヘアー化粧料などがあげられる。アラニルグルタミンおよびプロリルフェニルアラニンについては、化粧水、乳液、クリーム、石鹸、パック、シャンプーなどの親水性の化粧料に好適に用いられるが、化合物（Ｉ）および化合物（II）については、上記化粧料の他にヘアトニック、オーデコロン、マニキュアなどの親油性の化粧料にも好適に用いられる。
【００２６】
以下に本発明の実施例を示す。
【実施例１】
【００２７】
化粧水（１）
以下の処方からなる化粧水（１）を製造した。
【００２８】
【表１】
0003636714.tif 000004
【００２９】
（調製法）
第１表に示される成分のうち1 〜3 および7 を均一に混合した液に、4 〜6 を均一に混合した液を添加して撹拌混合し、製品とした。
【実施例２】
【００３０】
化粧水（２）
第１表に示される成分のうち2 のかわりにアラニルグルタミンを用いる以外は実施例１と同様の処方からなる化粧水（２）を製造した。
【実施例３】
【００３１】
乳液（１）
以下の処方からなる乳液を製造した。
【００３２】
【表２】
0003636714.tif 000005
【００３３】
（調製法）
第２表に示される成分のうち1 〜5 を８０℃で加熱溶解した液に、6 〜8 と半量の11を８０℃で加熱溶解した液を添加して撹拌混合し、さらに均一にした9 、10および残量の11を添加して撹拌混合した後、室温まで冷却して製品とした。
【実施例４】
【００３４】
乳液（２）
第２表に示される成分のうち6 のかわりにプロリルフェニルアラニンを用いる以外は実施例３と同様の処方からなる乳液（２）を製造した。
【実施例５】
【００３５】
クリーム
以下の処方からなるクリームを製造した。
【００３６】
【表３】
0003636714.tif 000006
【００３７】
（調製法）
第３表に示される成分のうち1 〜7 を８０℃で加熱溶解した液に、8 〜11および13を８０℃で加熱溶解した液を添加して撹拌混合し、さらに12を添加して撹拌混合した後、室温まで冷却して製品とした。
【実施例６】
【００３８】
ヘアトニック（１）
以下の処方からなるヘアトニック（１）を製造した。
【００３９】
【表４】
0003636714.tif 000007
【００４０】
（調製法）
第４表に示される成分のうち1 〜5 および10を混合した液に、6 〜9 を８０℃で加熱溶解した液を添加して撹拌混合し、製品とした。
【実施例７】
【００４１】
オーデコロン（１）
以下の処方からなるオーデコロン（１）を製造した。
【００４２】
【表５】
0003636714.tif 000008
【００４３】
（調製法）
第５表に示される成分のうち2 および3 を均一に混合した液に、4 に1 を溶解した液を添加して撹拌混合し、製品とした。
比較例１
【００４４】
化粧水（３）
第１表に示される成分のうち2 のかわりにグリシルグリシンを用いる以外は実施例１と同様の処方からなる化粧水（３）を製造した。
比較例２
【００４５】
乳液（３）
第２表に示される成分のうち6 のかわりにグリシルグリシンを用いる以外は実施例３と同様の処方からなる乳液（３）を製造した。
比較例３
【００４６】
ヘアトニック（２）
第４表に示される成分のうち5 のかわりにグリシルグリシンを用いる以外は実施例６と同様の処方からなるヘアトニックを製造したところ、グリシルグリシンが析出した。このため、第４表に示される成分のうち5 を除いた以外は実施例６と同様の処方からなるヘアトニック（２）を製造した。
比較例４
【００４７】
オーデコロン（２）
第５表に示される成分のうち1 のかわりにグリシルグリシンを用いる以外は実施例７と同様の処方からなるオーデコロンを製造したところ、グリシルグリシンが析出した。このため、第５表に示される成分のうち1 を除いた以外は実施例７と同様の処方からなるオーデコロン（２）を製造した。
試験例１
【００４８】
溶解度測定試験
第６表に示す溶媒１９．９ｇのいずれか１つに、アラニルグルタミン、Ｎ−アセチルアラニルグルタミン、プロリルフェニルアラニン、Ｎ−アセチルプロリルフェニルアラニンおよびグリシルグリシンをそれぞれ０．１ｇずつ加え、ホットスターラー上で徐々に加熱撹拌して溶解させ、溶解性を評価した。
【００４９】
結果を第６表に示す。
【００５０】
【表６】
0003636714.tif 000009
【００５１】
第６表から明かなように、Ｎ−アセチルアラニルグルタミンおよびＮ−アセチルプロリルフェニルアラニンは有機溶媒に対して高い溶解性を示した。
試験例２
【００５２】
化粧水の官能試験
実施例１、２および比較例１で得られた化粧水（１）、（２）および（３）をそれぞれ専門のパネラー２５人を用いて（イ）保湿性、（ロ）肌へのなじみ、（ハ）肌への浸透感の３項目を下記の採点表に従って評価した。
試験化粧水を１日につき朝夕の２回、１ヵ月間連続して顔面に塗布した結果を第７表に示す。 
【００５３】
【表７】
0003636714.tif 000010
試験例３
【００５４】
乳液の官能試験
実施例３、４および比較例２で得られた乳液（１）、（２）および（３）をそれぞれ専門のパネラー２５人を用いて（イ）保湿性、（ロ）肌へのなじみ、（ハ）のびのよさの３項目を下記の採点表に従って評価した。
【００５５】
試験乳液を１日につき朝夕の２回、１ヵ月間連続して顔面に塗布した結果を第８表に示す。 
【００５６】
【表８】
0003636714.tif 000011
試験例４
【００５７】
ヘアトニックの官能試験
実施例６および比較例３で得られたヘアトニック（１）および（２）をそれぞれ専門のパネラー２５人を用いて（イ）地肌の保湿性、（ロ）地肌へのなじみ、（ハ）地肌への広がりの３項目を下記の採点表に従って評価した。試験ヘアトニックを１日につき朝夕の２回、１ヵ月間連続して頭皮に塗布した結果を第９表に示す。
【００５８】
【表９】
0003636714.tif 000012
試験例５
【００５９】
オーデコロンの官能試験
実施例７および比較例４で得られたオーデコロン（１）および（２）をそれぞれ専門のパネラー２５人を用いて（イ）肌のしなやかさ、（ロ）肌のさらさら感の２項目を下記の採点表に従って評価した。
【００６０】
試験オーデコロンを１日につき朝１回、１ヵ月間連続して上腕に塗布した結果を第１０表に示す。
【００６１】
【表１０】
0003636714.tif 000013
参考例１
【００６２】
Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンの合成
Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン（協和発酵工業社製、以下、アラニルグルタミンと略記する）３１．９ｇ（１４６．７ｍｍｏｌ）を水４０ｍｌに懸濁し、１０℃以下で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８．０〜８．５に保ちながら無水酢酸１６．４ｇ（１６１．４ｍｍｏｌ）を滴下して反応させた。反応終了後、反応液に濃塩酸を加えてｐＨ２．０に調整し、これを濃縮した。濃縮液にトルエン２００ｍｌを加えて、共沸蒸留によって残りの水分を除去した。水分を除いた後、トルエンを留去して残査を得て、これにエタノールを２００ｍｌ加え、加温して溶解した。溶解液を加温した状態でろ過して、ろ液と溶解しなかった残渣とを分離した後、残渣をエタノールで十分に洗浄した。ろ液と洗液とを合わせて、約８０ｍｌまで濃縮した。濃縮液を冷却して析出した結晶をろ取し、これを減圧乾燥することにより、Ｎ−アセチルアラニルグルタミンが結晶として１９．７ｇ得られた。
【００６３】
Ｎ−アセチルアラニルグルタミンの理化学的性質は以下のとおりである。
性状：白色粉末
融点：182 〜184 ℃
比旋光度：［α］D 25＝−38.0゜(c=1.02,CH3OH)
紫外線吸収スペクトル（CH3OH 溶液）：λmax nm（ε）
205.0 (2680)
赤外線吸収スペクトル（KBr,錠剤）：νmax cm-1
3485,3363,3325,3292,1720,1668,1612,1550,1232
1H-NMRスペクトル(400MHz ,CD3OD溶液) ：δppm(多重度，結合定数)
1.35(d,J=7.3),1.88〜1.96(m),1.98(s),2.18〜2.37(m),4.33(q,J=7.3),4.40(m) 
13C-NMR スペクトル(400MHZ ,CD3OD溶液) ：δppm(多重度) 
17.79(q),22.39(q),28.59(t),32.57(t),50.54(d),53.04(d),173.24(s),174.71(s),175.33(s),177.76(s)
FAB-MSスペクトル（マトリックス：グリセロール）：m/z 260(M+H) +
HR-FAB-MS ：C10H18N3O5
実測値：260.1243
計算値：260.1247
元素分析
実測値：(100℃１晩減圧乾燥) C:44.92,H:6.58,N:15.87
計算値：C10H17N3O5・1/2H2O C:44.76,H:6.77,N:15.67
参考例２
【００６４】
Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンの合成
Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン（協和発酵工業社製、以下、プロリルフェニルアラニンと略記する）３１４．８ｇ（１．２ｍｏｌ）を水３１４０ｍｌに懸濁し、１５℃以下で４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを８．０〜８．５に保ちながら無水酢酸１３４．６ｇ（１．３ｍｏｌ）を滴下して反応させた。
【００６５】
反応終了後、反応液をろ過し、得られたろ液に濃塩酸を加えてｐＨ２．０に調整した。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を３Ｌの水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、Ｎ−アセチルプロリルフェニルアラニンが結晶として６５０ｇ得られた。
Ｎ−アセチルプロリルフェニルアラニンの理化学的性質は以下のとおりである。
性状：白色粉末
融点：208 〜210 ℃
比旋光度：［α］D 25＝−27.8゜(c=1.01,CH3OH)
紫外線吸収スペクトル(CH3OH溶液) ：λmax nm（ε）
263.0(143),257.5(188),252.0(161),246.5(135),212.5(6490) 
赤外線吸収スペクトル(KBr, 錠剤) ：νmax cm-1
3325,2987,2956,1736,1657,1595,1550,1263,1223,702
1H-NMRスペクトル（ 400NHZ ,CD3OD溶液) ：δppm(多重度)
1.67(s),1.67〜1.83(m),1.86〜2.06(m),2.06(s),2.06〜2.27(m),2.92〜3.06(m),3.19(m),3.33〜3.60(m),4.28(m),4.45(m),4.67(m),4.78(m),7.17〜7.30(m)
13C-NMR スペクトル(400MHZ ,CD3OD溶液) ：δppm(多重度)
22.05(q),22.18(q),23.62(t),25.49(t),30.41(t),32.90(t),38.05(t),38.26(t),47.91(t),49.32(t),54.58(d),54.93(d),61.02(d),62.58(d),127.78(d),127.82(d),129.39(d),129.51(d),130.16(d),130.44(d),138.21(s),138.71(s),172.60(s),172.80(s),174.14(s),174.22(s),174.37(s)
FAB-MSスペクトル（マトリックス：グリセロール）：m/z 305(M+H)+
HR-FAB-MS ：C16H21N2O4
実測値：305.1494
計算値：305.1502
元素分析
実測値：           C:62.92,H:6.71,N:9.09
計算値：C16H20N2O4   C:63.14,H:6.62,N:9.20