(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の製薬学的に活性な薬剤であって、該薬剤の治療上の活性単位用量がそれの水に対する溶解度を上回るような低溶解度を有する薬剤を含んでなり、そして該薬剤が十二指腸内使用に薬学的に許容される水性担体中に懸濁しており、かつ、該薬剤が20μｍを超えない粒度を有し、そして該担体が約500s−１未満であるが約20s−１より高い適度な剪断速度で測定した場合に少なくとも300mPasの粒度を有し、さらに、活性な薬剤がＬ−ドーパと薬剤カルビドーパ及びベンセラジドのうちの少なくとも１つとを含有することを特徴とする十二指腸内投与用の製薬学的製剤。
【請求項２】
活性な薬剤が0.1〜20μｍの範囲の粒度を有することを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】
活性な薬剤が0.1〜５μｍの範囲の粒度を有することを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項４】
活性な製剤を0.01〜20重量％の量で含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
活性な薬剤を0.1〜５重量％の量で含むことを特徴とする請求項４記載の製剤。
【請求項６】
担体が炭水化物もしくは多糖類タイプの又は合成もしくは半合成起源の水溶解性又は水膨潤性コロイドの水性分散液又は溶液であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
担体が塑性又は擬似塑性であることを特徴とする請求項６記載の製剤。
【請求項８】
担体がメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はカルボキシポリメチレン或いはこれら物質のいずれかの混合物の溶液であることを特徴とする請求項７記載の製剤。
【請求項９】
担体が、300〜5000mPasの範囲の粘度を有することを特徴とする請求項６〜８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
担体が、500〜2000mPasの範囲の粘度を有することを特徴とする請求項９記載の製剤。
【請求項１１】
パーキンソン病の治療に用いられることを特徴とする請求項１〜10のいずれかに記載の製剤
【発明の詳細な説明】
本発明は十二指腸内投与のための製薬学的製剤に関する。より具体的には、本発明は水に対して制限された溶解度を有する少なくとも１種の製薬学的に活性な薬剤を含む製剤に関する。さらにより具体的には、本発明はＬ−ドーパ又は同様の特性を有する製剤を含むパーキンソン病治療のための製剤に関する。本明細書における述語「制限された溶解度」は水に対して低溶解度を有する物質であり且つ治療上の活性単位用量が水に対する溶解度を上回る製薬学的に活性な物質をいう。Ｌ−ドーパの水に対する溶解度は約5mg/mlであり、本発明はＬ−ドーパに比べて低溶解度及び高溶解度の両方を有する製剤も包含する。
Ｌ−ドーパ（Ｌ−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン）にはパーキンソン病患者の治療のための幅広い用途が見出され、そしてそのような治療で通常良好な結果が達成されている。しかしながら、そのような治療においては、患者の血液中において活性薬剤の安定なレベルを維持することが重要であり、そして錠剤やカプセルによる経口投与のようなありきたりの投与方法ではこれを達成することはしばしば困難である。
また化合物Ｌ−ドーパは水に対して非常に低い溶解度を有するので投与のための液体剤形を調製することも困難であり、それ故患者に十分な用量を与えるためには大容量の液体を投与せざるを得ない。数個の報告では、薬剤の水性溶液を十二指腸内投与すると錠剤、懸濁液及び溶液の両方の経口投与に比べて数種の有利な特徴が得られることが示されている（例えばWatariら,J.Pharmacokinet.Biopharm,Oct.1983  11（５）,p.529−545）。十二指腸ルートを用いると、主として胃内容物排出時間の変動による影響が回避されるため、特に薬剤血漿濃度の変動が相当低減された。しかしながら水に対して制限された溶解度を有する薬剤について、懸濁液形態における薬剤も興味深い十二指腸内投与についての可能性がある。さらに化合物Ｌ−ドーパは酸素に対して極めて過敏であるので、大気と接触している溶液中では分解されるであろう。これら問題により実際上Ｌ−ドーパの水性溶液を治療に用いることが不可能となる。
上記の欠点を解消するために、患者の腹壁を通して十二指腸内カテーテルによるか或いは鼻−十二指腸カテーテルによりＬ−ドーパを十二指腸内に投与する。次に投与する製剤を水性担体中のＬ−ドーパの懸濁液からなるものとし、これにより薬剤の低溶解度の問題を回避する。この方法は患者の血液中のＬ−ドーパの安定なレベルを維持する点に関して良好な結果を与える。しかし、有用な製剤を得るためには考慮しなければならないまだ２つのさらなる問題を有している。第一は、貯蔵中及び投与の際の薬剤粒子の沈降の危険（本明細書において物理的安定性という）である。第二は、酸化によるＬ−ドーパの化学的不安定性である。
本発明により、上記の欠点は大部分解消される。本発明に従えば、水性担体に対して制限された溶解度を有する少なくとも１つの製薬学的に活性な薬剤を含む十二指腸内投与のための製薬学的製剤が提供される。本発明は、製薬学的に活性な薬剤が20μｍを超えない粒度を有すること並びに水性担体が適度な剪断速度で測定された場合に少なくとも300mPas（パスカル秒）の粘度を有することを特徴とする。許容し得る物理的安定性を有する懸濁液を製造するためにはこれら２つの特徴を注意深く制御しなければならない。
好適には、活性な薬剤は0.1〜20μｍの範囲、そして特に0.1及び５μｍの間の粒度を有する。
活性薬剤は好適にはＬ−ドーパ並びに薬剤であるカルビドーパ又はベンセラジドのうちの少なくとも１つである。それを製剤中に好適には0.01から20までの重量％、特に１乃至５重量％の量で存在させる。
本発明の好ましい態様においては、製薬学的製剤を酸素の排除下で充填しそして貯蔵する。
本発明により、水に対して非常に低い溶解度を有するＬ−ドーパを十二指腸内に投与することでパーキンソン病に対して非常に有利な治療効果を達成することが可能になった。本発明により水性媒体中におけるＬ−ドーパの化学的安定性も相当予期し得ない程度まで改良されている。
図面において、図１は従来技術のＬ−ドーパ製剤である錠剤を繰り返し投与した後の時間の関数としてのＬ−ドーパの血漿濃度に関するグラフを示す。図２は本発明に従うＬ−ドーパ製剤を十二指腸内注入した後の時間の関数としてのＬ−ドーパの血漿濃度を示す。
本発明における製薬学的薬剤についての非常に微細な粒度の使用を、従来技術の例えばグリセロフルビンのような製薬学的製剤の微粉形態での使用と混同してはならない。この従来技術における使用は単に溶解速度そしてその結果としての活性な薬剤のバイオアベイラビリティを増大させる役割を果たすだけであり、そしてこの場合製剤の高粘度は望まれていない。というのは、これによりバイオアベイラビリティが低減するからである。それ故、本発明の製剤中に非常に微細な粒度を使用する目的は増大されたバイオアベイラビリティを達成するためではなく、製剤の物理的安定性を増大させるためである。本製剤では、粘稠な水性媒体と組み合わせて非常に微細な粒子品質の薬剤を使用することでこれを達成した。Ｌ−ドーパの化学的安定性がこの水性媒体中で許容し得ることも予期し得ないことであった。大気酸素の排除及び高粘度の水性媒体の使用により良好な化学的安定性を達成した。
本発明の研究においては、クールター（Coulter）技術で測定したいわゆる重量に従う容積直径（volume  diameter  by  weight）を使用した。さらに、粒度分布は重量基準で算出できるのみならず、数、長さ及び表面で表すこともできるが、これらの値は本発明の明細書中に示されたものよりも低くなるであろう。
粒子の粉末度を表す別の方法は比表面積であり、通常m2/gで表される．本発明では、そのような測定を気体透過度技術で実施した。これら値は粒子の対応する外面又は外被の表面積と言うことができる。この方法で表すと、上記の最大粒度（20μｍ）は少なくとも0.5m2/gの値に相当するであろう。0.1乃至20μｍの間隔は0.5乃至25m2/gの間隔に相当するであろう。上述したように、適度の剪断速度で測定された場合に少なくとも300mPasの粘度を有しそして好適には塑性又は擬似塑性である水性担体中に、製薬学的に活性な薬剤を懸濁させるべきである。塑性又は擬似塑性はビヒクル又は担体が攪拌中にその粘度が低減することを意味し、いわゆる剪断減粘性である。この粘度の低減により、本発明で使用される種類の短内径を有するチューブを通して液体水性担体をポンプ輸送することがより容易になる。塑性又は擬似塑性の程度は、文献に報告されたよく確立されそして記録された原理に従って、数種の測定法で表すことができる。本発明において粘度値が一般的に言及されている場合には、該値は、液体担体が約500S-1未満であるが約20S-1より大きい剪断速度に対応するように適度に攪拌されている場合の粘度、すなわち担体がほとんど静止している場合の粘度をいう。静止時におけるそのような条件を表す代表的な剪断速度は5S-1である。
そのような担体は通常製薬学的に許容し得るコロイド、例えば炭水化物もしくは多糖類タイプの又は合成もしくは半合成天然物の水溶性又は水膨潤性コロイドの、水性分散液又は溶液である。そのようなコロイドの具体例としては、セルロースエーテル類及び他の誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉類及び澱粉誘導体、並びに植物ガム類及びコロイド類、例えばキサンタンガム、グアールガム、ペクチン、寒天、アルギン酸塩、デキストラン及び他の多糖類並びにそれら誘導体が挙げられる。さらに、十二指腸投与システムのために製薬学的に許容し得るという前提で、合成又は半合成起源の水溶性又は水膨潤性コロイド類、例えばカルボマー（carbomer）［（カルボキシポリメチレン類、商品名カルボポール（Carbopol）（商標）］も使用できる。
水性担体は好適には適度の攪拌（20及び500S-1の間の剪断速度）で300乃至5000mPasの範囲、特に500乃至2000Pasの範囲の粘度を有する。高攪拌強度（500S-1より大きい剪断速度）について、粘度は好適には10乃至1000mPasの範囲、特に50乃至500mPasの範囲である。使用するコロイドの分子量を好適な範囲内に調節して好適な粘度を得ることができる。さらに、当業者に周知のように好適な重合度を選択して分子量を調節することができる。さらに、水性系中の好適なコロイド濃度を選択して粘度を調節することもできる。
水性担体に用いる好適なコロイド類はメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びカルボマー（カルボキシポリメチレン類、商品名カルボポール（商標））である。
本発明の製剤は当業者に周知の方法及び装置を用いて水性担体中で活性な薬剤を微細に分散して調製する。必要な微分散が予期し得ないほど容易に達成されることがわかった。これは本発明のさらなる重要な利点である。
本発明の製剤は当業者に周知の他の添加剤を含んでいてもよい。そのような薬剤の具体例としては安定剤、抗酸化剤、保存剤及びpH調製剤が挙げられる。そのような添加剤は分散プロセスの前に、最中に又は後に添加してもよい。
引き続いて、本発明の調製された製剤を十二指腸内投与のための適当な容器に分配する。そのような容器は約100mlの容量を有することができ、これは実施される評価において重度のパーキンソン病の成人患者を成功裏に治療するための２重量％のＬ−ドーパに対して適当な容量である。所定時間内に投与される用量は患者の年齢、体重、状態の重篤度等のような基準に基づいて医師が決定する。
上述したように、酸素の排除下で製剤を調製しそして保存することは本発明の重要な特徴である。それ故、酸素に対して低透過性のプラスチック性シート材料からなるバッグ様容器中に製剤を分配できる。さらに、最初に全空気を容器から吸い出し、その後に所望量の分散液を容器中にポンプ輸送し次いで容器を密封するような方法で、これら容器の充填を実施できる。容器は排出導管も備えており、該導管は最初に密封されているが十二指腸内投与のために該導管をカテーテルに接続する直前にだけ該導管が開かれる。また、この配置により容器に何らの空気バルブを必要とすることなく容器を完全に空にすることができる。
本発明の製剤を入れた容器を、患者が持ち運ぶのに適する種類のカセット中に通常入れる。そのようなカセットは従来から公知であり、そして所定時間にわたって計量供給される量の製剤を投与するためのポンプ装置を備えている。
試験では、本発明に従って調製され空気の完全な排除下で貯蔵されたＬ−ドーパの懸濁液と、特定量の空気を含む容器中に貯蔵した水性懸濁液との間で安定性とを比較した。10週間貯蔵後、空気を含む容器中の未分解Ｌ−ドーパの量は75％まで減少したのに対して、空気の完全な排除下で貯蔵したＬ−ドーパには分解が認められなかった。
また試験により、懸濁液上の空気中に存在する酸素が分解の最大の原因であることが示されている。水性相に溶解した酸素は分解プロセスにとってわずかな重要性を有するに過ぎないようである。
前記の明細書中では、製薬学的に活性な薬剤として主としてＬ−ドーパについて本発明を記述した。しかしながら、本発明はこの薬剤のみに限定されるものではなく、水に対して制限された溶解度を有するか或いは分散形態でより安定である製薬学的に活性な薬剤が水に基づく懸濁液として投与されるあらゆる場合に適用可能であることに留意すべきである。
以下、本発明を臨床結果についてのグラフを含む２つの実施例によりさらに説明する。しかしながら、本発明の設計と製剤の可能な範囲は示された実施例に限定されるものではない。
実施例１
本実施例では、活性成分であるＬ−ドーパ及びカルビドーパをメチルセルロースの粘稠な水溶液中に懸濁させ、そして次に携帯用ポンプで十二指腸内投与した。活性成分であるＬ−ドーパ及びカルビドーパを高速二重回転ピン円板微粉砕機（Alpine  63C、ドイツ）で乾燥微粉砕した。微粉砕した薬剤の粉末度を透過度測定技術
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で試験し、そして1.3m2/gであることがわかった。
当該分野の専門家に周知の他の微粉砕技術も必要な高粉末度を得るために使用できることもここで留意すべきである。
次に微粉砕した薬剤を室温（22±２℃）でメチルセルロース1500（品質Ｅ）の1.8重量％水溶液に懸濁させた。メチルセルロース溶液の粘度を約20s-1〜1300mPasの剪断速度で測定した。十分な解凝集を達成するために、懸濁液をマグネチック・スターラーで攪拌しそして次に２分間超音波処理した。Ｌ−ドーパ及びカルビドーパの濃度は各々2.0及び0.5重量％であった。
次いでよく分散した懸濁液を100mlのカセット（軟質プラスチック性バッグを有する）に充填した。充填に先立ってバッグから空気を抜くことにより、充填されたカセットに微小なヘッドスペースが生じそして結果として微小な酸素含量となった。次にカセットを48時間以下で冷蔵庫に貯蔵した。しかしながら、この短い貯蔵時間は本発明の使用に必須の要件ではない。逆に、懸濁液が有意に分解せずに或いは暗色化さえも起こさずに化学的安定性（主として活性成分の酸化の回避）を２か月より長く維持できた。物理的安定性（懸濁された薬剤粒子の沈降）は薬剤粒子の粉末度と分散媒体の粘度との組み合わせに関連する。本実施例では有意の沈降は認められなかった。
本発明の臨床的効果をシネメト（Sinemet）（商標）錠剤及びシネメト（商標）デポ錠剤の経口投与を用いた従来の治療と比較した。
シネメト（商標）は、米国Merck  Sharp  and  DohmeのＬ−ドーパ及びカルビドーパの製剤の登録商標である。結果を図面の図１及び２に示す。結果は、錠剤製剤の投与後のＬ−ドーパの血漿濃度が、各錠剤摂取後の高ピーク濃度そしてその後の次回用量の摂取までの急速な濃度下降を伴って相当変動することが示している。個体群間の及びまた個体群内での血液濃度分布の明白な変動はパーキンソン病の治療における複雑なファクターである。これら変動は胃内容物排出時間の変動によってかなり引き起こされる。
本発明の十二指腸内投与の後のＬ−ドーパの血漿濃度は投与期間中安定であった。
シネメト（商標）錠剤を用いる経口治療を最適に受けた患者に比べて、Ｌ−ドーパを日中に十二指腸内注入として与えられた患者の運動性はよりよいものであり、低運動性及び過剰運動性の両方が低い発生率であった。
実施例２
物理的に安定な製剤を得る可能性をさらに具体的に説明するために、疑似塑性水性担体の使用を試験した。
0,3％w/w％のカルビポール（商標）934P及び2w/w％Ｌ−ドーパから調製されたＬ−ドーパ懸濁液の物理的安定性を14日間調べた。懸濁液を実施例１と同様の方法で調製した。懸濁液を入れた４個のカセットを製造し、そして２個のカセットを37℃で貯蔵しそして他の２個を室温で貯蔵した。懸濁液の貯蔵寿命中の沈降をシミュレートするために全実験期間中攪拌を行わなかった。二重反復サンプルを回収しそしてこれらのＬ−ドーパ濃度を測定した。結果を表１に示す。電気化学検出を用いたHPLC法を使用してＬ−ドーパ濃度を分析した。
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表１の結果は、14日間の試験期間中にＬ−ドーパ粒子の沈降が起こらなかったことを明白に示している。同時にカルボポール（商標）934Pに基づく懸濁液は本発明の臨床的用途で用いたものと同じ内径のチューブを通してポンプ輸送することは容易であった。事実、0.3％（W/W）の濃度は明らかに懸濁液中のＬ−ドーパを維持するために十分であるが、これよりかなり高濃度のカルボポール（商標）も何らの問題もなくポンプ輸送できるであろう。カルボポール（商標）934P並びに他の塑性又は疑似塑性担体のこの併合効果はいわゆる剪断減粘性効果のためである。静止時にはこれら担体は高粘性構造を有する一方、ポンプ輸送のような攪拌力をかけると瞬時にこの構造が変化する。
本発明の使用によれば、調合された薬剤に小容量の水性担体（本実施例では100ml）を用いて、制限された溶解度を有する高用量の薬剤を投与することが可能であることを、これら結果は例証する。静止時には高粘度である分散媒体と組み合わせてきわめて微細な粉末品質の薬剤を使用することで、本発明に従う十二指腸内注入後の血漿濃度の予期し得ない小変動を達成した。
従って、本発明は、水に対して制限された溶解度を有する薬剤の長時間注入のための高用量の投与を容易にするのみならず、本明細書に記述された技術で調製されたＬ−ドーパの投与はまた重度のパーキンソン病患者に卓越した臨床的効果ももたらす。
【図１】
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【図２】
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