(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0003712209.tif 000014
［式中、R1およびR2は独立に、水素、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択され、R3およびR4は独立に直鎖状または分岐鎖状低級（炭素原子１〜５個）アルキル基から選択され、ただし、R3がメチルでありR4がtert−ブチルである場合にはR1／R2は水素／水素、水素／2′−トリフルオロメチル、2′−クロロ／3′−クロロではなく、R3がメチルでありR1／R2が水素／3′−ニトロである場合にはR4はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチルではない］の化合物またはそのすべての光学的異性体。
【請求項２】
1）４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸アセトキシメチルメチルエステル、
2）４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸プロピオノキシメチルメチルエステル、
3）４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
4）（4S）−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
5）（4R）−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステルまたは
6）４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸イソブチロキシメチルメチルエステル
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に定義された一般式Ｉの化合物を製造するにあたり、
ａ）一般式II
0003712209.tif 000015
の化合物を一般式
R4COOCH2X
（式中、R1〜R4は請求項１に定義した通りであり、Ｘは離脱基である）の化合物でアルキル化し、ついで得られた化合物を所望により光学異性体に変換する方法。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物を製造することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１または２のいずれかに記載の化合物を活性成分として含有する降圧製剤。
【請求項６】
用量単位形態とした請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
活性成分を医薬的に許容された担体と配合した請求項５または６に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規な、強力な、著しく短時間作用型の、きわめて高い血管選択性を有するジヒドロピリジン型カルシウム拮抗剤に関する。本発明の化合物は血圧を降下させるのにきわめて有効であり、また、それらの著しく短い作用持続により、静脈内投与後に操作容易な血圧のコントロールを得るのにきわめて効果的である。本発明はまたこれらの化合物の製造方法およびそれらの投与に適当な医薬組成物に関する。さらに、本発明はまた、医療処置のための本発明の化合物の使用に関する。
発明の背景
操作容易な血圧のコントロールは多くの急性臨床状態、たとえば心臓手術、脳手術、整形外科手術または顕微手術を受けている大多数の患者できわめて重要である。このような状態では、血圧を迅速かつ安全に予め特定されたレベルに降下させ、予め特定された時間そのレベルに維持し、ついで迅速に血圧を再び正常に戻すことが重要な場合が多い。
数種の薬剤が現在このような目的で臨床的に使用されているが、効率的な血圧のコントロールに実際に適当なものはない。この適用症で最も一般的に使用されている薬剤は、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンおよびニカルジピンである。ニトロプルシドナトリウムは古くから知られた、強力な、著しく短時間作用型の化合物であり、大部分の国で、適当な作用像すなわち主として動脈の拡張を起こすことにより利用されている唯一の薬剤である。しかしながら、いくつかの重篤な副作用のためにその有用性は制限されている。主要な欠点はシアニド中毒の危険である。第二の欠点は冠動脈疾患を有する患者における部分心筋血流に対するその作用である。ニトログリセリンも著しく短時間作用型であるが、効力が低く高用量を用いなければ実際に有効ではなく、高用量では同じく望ましくない心拍出量の低下を生じる。ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗剤であるニカルジピンは高い血管選択性と高い効力を有するが、この種類の化合物が通常そうであるように作用の持続が長すぎる。
したがって今日、静脈注射用の新たな短時間作用型の操作容易な抗高血圧薬剤に明らかな医学的要求が存在する。本発明の化合物はこの目的に有用である。
従来技術
ジヒドロピリジン型の降圧カルシウム拮抗剤は現在では、各種心脈管系疾患の予防および処置用としては十分に確立されている（Opic L.H.Clinical use of Calcium channel antagonist Drugs.Kluwer Academic Publ.1990.ISBN O−7923−0872−7）。それらの主な開発努力は安全で効力が高く、作用が長時間持続する薬剤の同定に向けられてきた。しかしながら、短時間作用型のジヒドロピリジンの開発に向けた努力は全く行われていない。
本発明の化合物と類似の数種の化合物が以前に記載されている（EP 0 474 192 A2;Tetrahedron Letters 32,5805−8,1991;Tetrahedron Letters 33,7157−60,1992）。
以下の化合物が記載されている。
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルピバロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2′−トリフルオロメチルフェニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルピバロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−フェニル−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルピバロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（3′−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルピバロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（3′−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルイソブチロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（3′−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルブチロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（3′−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルプロピオノキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（3′−ニトロフェニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルアセチルオキシメチルエステル。
これらの化合物は、慣用の長時間作用型ジヒドロピリジンの純粋なエナンチオマーの合成の便宜上調製されたものであって、医薬用途は記述されていない。
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体には重篤な心脈管系疾患患者の処置用の短時間作用型カルシウム拮抗剤としての用途が記載されている（EP 0 416 479 A1）。
発明の説明
一般式Ｉ：
0003712209.tif 000002
［式中、R1およびR2は独立に、水素、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択され、R3およびR4は独立に直鎖状または分岐鎖状低級（炭素原子１〜５個）アルキル基から選択され、すべての光学的異性体が包含される。ただし、R3がメチルでありR4がtert−ブチルである場合にはR1／R2は水素／水素、水素／2′−トリフルオロメチル、2′−クロロ／3′−クロロではなく、R3がメチルでありR1／R2が水素／3′−ニトロである場合にはR4はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチルではない］の1,4−ジヒドロピリジンが、著しく短時間作用型の、強力な、血管選択性の抗高血圧剤として有効であり、静脈内投与用として有用であることが発見された。
本発明の好ましい化合物は
1）４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸アセトキシメチルメチルエステル、
2）４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸プロピオノキシメチルメチルエステル、
3）４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
4）（4S）−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
5）（4R）−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
6）４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸イソブチロキシメチルメチルエステルである。
本発明のとくに好ましい化合物は、
1）４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
2）（4S）−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
3）（4S）−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステルである。
製造方法
本発明の化合物は以下に概略を示すようにして製造することができる。しかしながら、本発明はこれらの方法によって限定されるものではなく、これらの化合物は公知技術に記載されているようにしても製造できる。
方法Ａ：
本発明の化合物（Ｉ）は相当する適当に置換された1,4−ジヒドロピリジンモノカルボン酸（II）から、以下に略述するように、塩基の存在下アシルオキシクロロメタンでの標準的アルキル化によって製造できる。
0003712209.tif 000003
（式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有し、塩基はたとえば水素化ナトリウムと、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミンであり、Ｘは標準的な離脱基たとえばハロゲン原子、トシレートまたはメシレートである）。溶媒としては、極性の非プロトン性溶媒たとえばジメチルホルムアミドが使用できる。
方法Ｂ：
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に略述するように，適当なベンジリデン化合物（III）をアミノクロトン酸エステル（IV）と縮合させることにより製造できる。
0003712209.tif 000004
（式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する）。
方法Ｃ：
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に略述するように、適当なベンジリデン化合物（Ｖ）をアミノクロトン酸エステル（VI）と縮合させることにより製造できる。
0003712209.tif 000005
（式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する）。
方法Ｄ：
本発明の化合物（Ｉ）は以下に略述するように適当なベンズアルデヒド（VIII）を適当なアセト酢酸エステル（VII）およびアミノクロトン酸エステル（VI）と反応させることによって製造できる。
0003712209.tif 000006
（式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する）。
方法Ｅ：
本発明の化合物（Ｉ）は以下に略述するように適当なベンズアルデヒド（VIII）を適当なアセト酢酸エステル（IX）およびアミノクロトン酸エステル（IV）と反応させることによって製造できる。
0003712209.tif 000007
（式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する）。
方法Ｆ：
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に略述するように、適当なベンジリデン化合物（III）を適当なアセト酢酸エステル（VII）とアンモニアの存在下に、反応させることによって製造できる。
0003712209.tif 000008
（式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する）。
方法Ｇ：
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に略述するように、適当なベンジリデン化合物（Ｖ）を適当なアセト酢酸エステル（IX）とアンモニアの存在下に反応させることによって製造できる。
0003712209.tif 000009
（式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する）。
方法Ｈ：
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に略述するように、適当なアセト酢酸エステル（VII）および（IX）を適当なベンズアルデヒド（VIII）とアンモニアの存在下に反応させることによって製造できる。
0003712209.tif 000010
（式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する）。
方法Ａ〜Ｈそれぞれで得られた化合物は所望により光学異性体に変換することができる。
医薬製剤
式（Ｉ）の化合物は通常、注射によって投与される。
剤形は次のようにすることができる。
−そのまま使用できるかまたは希釈が意図された液体溶液
−使用前に適当なビヒクルで再構築される凍結乾燥または充填粉末
溶液には物質（Ｉ）の溶解性を増大させるため、共溶媒、界面活性剤および／または錯化剤を含有させることができる。
溶液には、pH、等張性等を調整するための他の構成成分を含有させることも可能で、また各種の用量単位で提供することが便利である。
薬理学的性質
本発明の化合物（Ｉ）は短時間作用型の強力な抗高血圧作用を示す。化合物は自然発症高血圧ラット（SHR）への静脈内注入後に評価された。作用持続の長さは15分間での注入率を、平均動脈血圧が対照レベルの30％に低下するまで、段階的に増大さることによって測定した。注入終了後、血圧が正常（対照レベルの70％〜90％）に復するのに要する時間を測定した。作用持続の目安となるこのようにして得られた「回復時間」を表１に示す。薬剤の効力は高血圧ラットにおいて、動脈血圧を15分間で30％に段階的に低下させるのに必要な量（nmol／kg）により測定した。
0003712209.tif 000011
ヒトにおける治療用量は0.01〜100mg／hの範囲であると考えられる。
結論
本発明の化合物の試験データは、これらの化合物が作用持続の著しく短い抗高血圧作用を有し、その回復時間は、手術中および後の高血圧の処置に現在最も一般的に用いられているニトロプルシドナトリウムの場合に類似することを示している。
本発明はの化合物はカルシウム拮抗剤として分類される薬剤に属し、ニトロプルシドナトリウムの場合のようにその薬剤の使用を制限することになっている長期注入後の毒性代謝物の生成をみることがない。
したがって、本発明の化合物は、現存の薬剤に比べて、手術中および後の血圧のコントロール処置に、より安全でより適切であると考えられる。
実施例
本発明を以下の実施例により詳細に例示するが、これらは本発明をそれに限定するものではない。
例１
４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸アセトキシメチルメチルエステル
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−５−カルボキシメチル−３−ピリジンカルボン酸（0.3g、0.83ミリモル）ならびに炭酸水素ナトリウム（0.14g、1.69ミリモル）のDMF（15ml）中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに酢酸クロロメチルエステル（0.137g、1.26ミリモル）を添加した。反応混合物を80℃に18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加えて後処理した。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−ジクロロメタン／メタノール（9／1）勾配］に付すと、無色の結晶（0.17g、48％）が得られた。融点:144.5〜147.6℃。1H−NMR（CDCl3）:7.30−7.04（Ar,3H）;5.97（s,1H）;5.73（d,J＝5.5Hz,1H）;5.69（d,J＝5.5Hz,1H）;5.46（s,1H）;3.60（s,3H）;2.32（s,3H）;2.30（s,3H）;2.03（s,3H）。13C−NMR（CDCl3）:169.64;167.63;165.81;147.46;146.77;143.85;132.86;131.15;129.83;128.31;126.98;103.97;101.89;78.73;50.93;38.45;20.80;19.86;19.26。
例２
４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸プロピオノキシメチルメチルエステル
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−５−カルボキシメチル−３−ピリジンカルボン酸（５g、14ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（0.6g、14ミリモル）のDMF（25ml）中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これにプロピオン酸クロロメチルエステル（1.71g、14ミリモル）を添加した。反応混合物を80℃に16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加え後処理した。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。得られた黄色の結晶をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン−ジクロロメタン／メタノール（9/1）勾配］に付すと淡黄色の結晶（2.21g、36％）が得られた。融点:123.8〜125.5℃。1H−NMR（CDCl3）:7.30−7.03（Ar,3H）;5.97（s,1H）;5.75（d,J＝5.5Hz,1H）;5.72（d,J＝5.5Hz,1H）;5.46(s,1H);3.60（s,3H）;2.34−2.25（m,8H）;1.09（t,J＝7.5Hz,3H）。13C−NMR（CDCl3）:173.11;167.65;165.83;147.47;146.70;143.87;132.86;131.14;129.83;128.30;126.96;130.95;101.94;78.70;50.92;38.45;27.25;19.86;19.25;8.61。
例３
４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−５−カルボキシメチル−３−ピリジンカルボン酸（2.62g、7.35ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（1.26g、15ミリモル）のDMF（130ml）中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに酪酸クロロメチルエステル（1.53g、11.21ミリモル）を加えた。反応混合物を80℃に24時間加熱した。ろ過し、ついで溶媒を蒸発させて、後処理した。粗製の残留物をシリカゲル上イソオクタン中45％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付した。ジイソプロピルエーテルから再結晶すると無色の結晶（2.20g、66％）が得られた。融点:136.2〜138.5℃。1H−NMR（CDCl3）:7.30−7.03（m,3H）;5.89（s,1H）;5.74（d,J＝5.5Hz,1H）;5.70（d,J＝5.5Hz,1H）;5.46(s,1H);3.60（s,3H）;2.33（m,8H）;1.65−1.5（m,2H）;0.90（t,J＝7.4Hz,3H）。13C−NMR（CDCl3）:172.25;167.61;165.80;147.43;146.59;143.82;132.89;131.11;129.82;128.30;126.95;103.97;101.99;78.63;50.92;38.49;35.79;19.91;19.30;18.01;13.50。
例４
（4S）−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル
（4R）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−５−カルボキシメチル−３−ピリジンカルボン酸（2.93g、8.23ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（1.38g、16.5ミリモル）のDMF（150ml）中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに酪酸クロロメチルエステル（1.72g、12.6ミリモル）を添加した。反応混合物を80℃に17時間加熱した。ろ過し、ついで溶媒を蒸発させ後処理した。粗製の残留物をシリカゲル上ジクロロメタン中５％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付した。ジイソプロピルエーテルから再結晶すると無色の結晶（2.26g、70％）が得られた。融点:128〜129℃。NMRスペクトルデータは例３に示したラセミ体データと同一である。
0003712209.tif 000012
（メタノール中１％）。
例５
（4R）−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル
（4S）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−５−カルボキシメチル−３−ピリジンカルボン酸（2.0g、5.61ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（0.96g、11.4ミリモル）のDMF（100ml）中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに酪酸クロロメチルエステル（1.16g、8.5ミリモル）を添加した。反応混合物を80℃に23時間加熱した。ろ過し、ついで溶媒を蒸発させて後処理した。粗製の残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。最初イソオクタン中45％酢酸エチルの混合物から、ついでジイソプロピルエーテルから再結晶すると無色の結晶（1.08g、42％）が得られた。融点:128〜129℃。NMRスペクトルデータは例３に示したラセミ体のデータと同一である。
0003712209.tif 000013
（メタノール中１％）。
例６
４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸イソブチロキシメチルメチルエステル
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（2′,3′−ジクロロフェニル）−５−カルボキシメチル−３−ピリジンカルボン酸（5.11g、14ミリモル）ならびに炭酸水素ナトリウム（2.39g、28ミリモル）のDMF（250ml）中混合物をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これにイソ酪酸クロロメチルエステル（2.93g、21ミリモル）を添加した。反応混合物を80℃に18時間加熱した。溶媒を蒸発させて後処理した。粗製の残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し勾配溶出した（ジクロロメタンからジクロロメタン中25％酢酸エチル）。ジイソプロピルエーテルから再結晶すると無色の結晶（3.35g、52％）が得られた。融点:145℃。1H−NMR（CDCl3）:7.30−7.04（m,3H）;5.73（d,J＝5.5Hz,1H）;5.71（d,J＝5.5Hz,1H）;5.68（s,1H）;5.47(s,1H);3.60（s,3H）;2.49（m,1H）;2.33（s,3H）;2.31（s,3H）;1.10（m,6H）。13C−NMR（CDCl3）:175.66;167.62;165.77;147.44;146.47;143.78;132.97;131.24;129.81;128.33;126.93;103.99;102.06;78.89;50.86;38.63;33.69;19.83;19.22;18.55。