(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式が（ＸＷ12Ｏ40）(8-n)-，（ＸＷ11Ｏ39）(12-n)-，（ＹＷ9Ｏ34）(14-n)-または（ＺＷ9Ｏ33）(12-n)-、ただしＷはタングステン原子、Ｏは酸素原子、ｎは元素Ｘ、ＹまたはＺのイオン価であり、Ｘは１乃至５価の陽イオンとなるＣｕ，Ｚｎ，Ｎｉ，Ｃｏ，Ａ１，Ｂ，Ｂｉ，Ｓｂ，Ｇｅ，Ｓｉ，ＰおよびＶからなる群より選ばれた一種類の原子、ＹはＳｉ，Ｇｅ，ＰおよびＡｓからなる群より選ばれた一種類の原子、ＺはＢｉ，Ｂ，Ｓｂからなる群より選ばれた一種類の原子、
で表示される、いわゆるKeggin型または欠損Keggin型のヘテロポリタングステン酸イオンを主要有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ薬剤。
【請求項２】
一般式が（ＸＭaＷ12-aＯ40）(8-m)-，（ＸＭaＷ11-aＯ39）(12-m)-，（ＹＭaＷ9-aＯ34）(14-m)-または（ＺＭaＷ9Ｏ33）(12-m)-、ただしＷはタングステン原子、Ｏは酸素原子、ｍは元素Ｘ（ＹまたはＺ）とＭおよびＷのイオン価によって決まる定数、ａは１乃至６のいずれかで表される混合原子比、ＭはＶ，Ｍｏ，Ｔｉ，Ｃｏ，ＮｂおよびＦｅからなる群より選ばれた少なくとも一種類の原子、ＸおよびＹおよびＺは請求項１記載の原子、
で表示される、いわゆる混合タイプのKeggin型または欠損Keggin型のヘテロポリタングステン酸イオンを主要有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ薬剤。
【請求項３】
一般式が（ＨbＸＷ12Ｏ40）(8-n-b)-，（ＨbＸＷ11Ｏ39）(12-n-b)-，（ＨbＹＷ9Ｏ34）(14-n-b)-または（ＨbＺＷ9Ｏ33）(12-n-b)-、ただしＨは水素原子、ｂは１または２、
で表示される請求項１記載の抗ＭＲＳＡ薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の増殖を抑制する抗ＭＲＳＡ薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
黄色ブドウ球菌はグラム陽性球菌に属し、化膿性疾患の主要な原因菌である。ペニシリンとこれに続くペニシリンＧの実用化によって感染証は一時克服されたが、ペニシリン分散酵素ペニシリナーゼを産生する耐性ブドウ球菌が出現した。１９５０年代にテトラサイクリンやクロラムフェニコール等の新抗性物質が登場したが、数年のうちに多剤耐性菌が現れた。その後、１９６０年代に入り、ペニシリナーゼに安定なメチシリン、オキサシリン等の挟域半合成ペニシリンを経て１９７０年代に第一世代セフェム系剤が開発され、優れた抗菌力が示された。しかし、数年のうちに新型のブドウ球菌であるＭＲＳＡが出現した。１９８０年代には、ブドウ球菌に対して抗菌力の弱い第三世代セフェム剤が細菌治療に広く応用されるに及び、ＭＲＳＡの耐性力は一段と向上して出現頻度が増大してきた。ＭＲＳＡは弱毒性菌であるが、身体の抵抗力が著しく低下した患者や未熟児、免疫不全患者体内で増殖して重篤な感染症を引き起こすのである。菌は多くの場合、病院で産生するため院内感染が急激に発現する例が多く、その対策が急務になっている。患者の隔離や消毒、予防措置は次第に講じられつつあるが、ＭＲＳＡ感染症に対しては中々有効な治療法が確率できないのが現状である。
【０００３】
即ち、保菌者には消毒のみを行い、感染者には薬剤感受性検査結果に従って必要十分量の特定抗生剤を短期間（長くて５日間）投与するというものである。クロキサシリン感染株に対して適当とされる抗生剤には、軽〜中程度耐性株にミノサイクリン、ホスホマイシンとセフェム系薬剤の併用、ネチルマイシン等があり、高度耐性株にはこの他にアルベカシンやバンコマイシン等が投与されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ＭＲＳＡ感染症は難治性であり、また前期したように院内で病原菌に対する抵抗力の低下した患者に発症するため、感染者は短期間に重篤に陥ることも多い。ＭＲＳＡは多剤耐性菌であるため、前記抗生剤を投与しても特に深部感染では治癒が困難な場合が多い。また、患者の体力を考慮して投与量を抑制すると、いずれの菌株においても耐性が生じて、結果的に治癒の機会を逸するといわれている。そこで、ＭＲＳＡ感染症に対して有効な抗生剤の作用を増幅し、耐性菌により強力なダメージを与えるか、あるいは少量の抗生剤投与でも十分な治療効果を挙げ得る併用薬剤の開発が望まれている。
本発明は、抗生剤の抗菌作用を高揚することができる新しい抗ＭＲＳＡ薬剤の提供を目的としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明では、一般式が（ＸＷ12Ｏ40）(8-n)-，（ＸＷ11Ｏ39）(12-n)-，（ＹＷ9Ｏ34）(14-n)-または（ＺＷ9Ｏ33）(12-n)-、ただしＷはタングステン原子、Ｏは酸素原子、ｎは元素Ｘ、ＹまたはＺのイオン価であり、Ｘは１乃至５価の陽イオンとなるＣｕ，Ｎｉ，Ｃｏ，Ａ１，Ｂ，Ｂｉ，Ｓｂ，Ｇｅ，Ｓｉ，ＰおよびＶからなる群より選ばれた一種類の原子、
で表示される、いわゆるKeggin型または欠損Keggin型のヘテロポリタングステン酸イオンを主要有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ薬剤を開示する。
【０００６】
前記ヘテロポリタングステン酸イオンにおいては、１２個のタングステン原子の一部、１乃至６個をＶ，Ｍｏ，Ｔｉ，Ｃｏ，Ｎｂ及びＦｅからなる群より選ばれた少なくとも一種類の原子で置換することができる。
また、ヘテロポリタングステン酸イオンを構成する酸素原子に１乃至２個の水素原子を結合させた構造とすることもできる。
【０００７】
【作用】
抗ＭＲＳＡ薬剤の有効性の判定は、オキサシリンを基準として行われることが多い。すなわち、ＭＲＳＡの菌株に対してオキサシリンを単独投与した場合と併用投与した場合の菌株の増殖抑制率を判断するのである。
【０００８】
前記したKeggin構造のヘテロポリタングステン酸イオンは、優れた抗菌作用及び抗生剤助勢効果を発揮する。すなわち、その毒性のみでＭＲＳＡの増殖を完全に抑制できる「毒性濃度」よりはるかに低い投与濃度でオキサシリン卓独投与の場合と比較して２5倍のＭＲＳＡ増殖抑制率を示す。
【０００９】
Keggin構造のヘテロポリタングステン酸イオンは、優れた抗ウィルス作用を示すことがすでに知られている（例えば、特公平６−２９１９１号公報、Y・Take etal.;Antiviral Res・１５巻１１３−１１４頁、１９９１年刊）。ＭＲＳＡに対しても有効であるのは、ヘテロ原子イオンＸ（ＹまたはＺ）がタングステン酸クラスター球の中心を占める特殊な分子カプセル構造に由来すると考えられる。電子伝達系を含むヘテロポリタングステン酸の触媒作用が薬理効果に関与していると考えられる。
【００１０】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいてより詳しく述べる。
（１）、数種類のKeggin型、欠損Keggin型ヘテロポリタングステン酸アルカリ塩を合成して、ＭＲＳＡ菌株の一種であるＡＴＣＣ４３３００(Inducible MRSA)に対する抗菌性テストを行った。
【００１１】
テストは、ＷＨＯの勧告によるKirby-Bauer（ＫＢ）法に基づいたオキサシリンディスクの感受性試験法によった。すなわち、オキサシリン１μｇ／ｍｌを含有するディスクにＭＲＳＡと薬剤の混合液を塗沫し、３４゜Ｃで１８時間培養後に発育阻止円の直径を測定する方法である。オキサシリン単独の場合を基準として、２5倍の抑制率を示す共存ポリ酸濃度をＥ（μＭ；マイクロモル）とする。一方、ポリ酸の毒性を調べるために、ＭＲＳＡがポリ酸だけで増殖阻止されるポリ酸濃度Ｔ（μＭ）を求めた。Ｔは細胞毒性に関する因子であり、Ｅはオキサシリンの治癒効果を助勢する因子である。したがって、Ｔ／Ｅが大きいほど抗ＭＲＳＡ薬剤として優れているといえる。
【００１２】
【表１】
0003664500.tif 000002
【００１３】
表１は、得られたデータの一部を示す。ヘテロポリタングステン酸イオンを含む薬剤は含水アルカリ塩の形で抽出され、その水溶液を用いてテストを行ったが、比較のためにタングステン酸ソーダおよび非Keggin型ヘテロポリタングステン酸塩を用いた場合のデータも表１に併せて示した。
【００１４】
表１はタングステン酸ソーダのＴ／ＥがＮ．Ｄ．，すなわち不良であって、まったく抗ＭＲＳＡ活性を示さないこと、および非Keggin型ヘテロポリタングステン酸イオンの抗ＭＲＳＡ活性が低いことを示している。これに対して、Keggin型、欠損Keggin型のヘテロポリタングステン酸イオンは、優れた抗ＭＲＳＡ作用を示すことがわかる。特に、（ＳｉＷ12Ｏ40）4-，αタイプの（ＰＷ11Ｏ39）7-，Ａ−βタイプの（ＨＳｉＷ9Ｏ34）9-は３桁のＴ／Ｅ値を示し、注目される。
【００１５】
（２）前実施例と同じ手法で、別のＭＲＳＡの菌株であるＳＲ３６０５(Consti-tutive MRSA)に対するヘテロポリタングステン酸イオン抗菌性テストを行った。この場合も比較のためにタングステン酸ソーダおよび非Keggin型ヘテロポリタングステン酸塩を用いて同様にテストを行った。得られた結果の一部を前実施例同様Ｔ，Ｅ，Ｔ／Ｅの各項目につき表２に示した。
【００１６】
【表２】
0003664500.tif 000003
【００１７】
表２はKeggin型ヘテロポリタングステン酸イオンの明瞭な優位性を示すが、前実施例ほどではない。表１の結果と対比すると、Keggin型ヘテロポリタングステン酸イオンの中には、ある菌株に対して特別強い効果を発揮するタイプと、比較的緩やかに多くの菌株に効果を発揮するタイプがあることがわかる。後者の代表は、混合タイプのヘテロポリ酸イオンの（ＰＴｉ2Ｗ10Ｏ40）7-である。このアルカリ塩（ＰＭ−１９）は、前実施例の菌株ＡＴＣＣ４３３００と本実施例の菌株ＳＲ３６０５以外にも多くのＭＲＳＡに対して優れた抗菌作用を示す。これを示したのが、図１である。
【００１８】
図１は、ＰＭ−１９の投与量とＭＲＳＡ各菌株に対するオキサシリン抗菌力の増強程度（ＭＩＣ）を示す。図の縦軸のＭＩＣは、ＭＲＳＡに対する最小発育阻止濃度の意味である。どの菌株に対しても、ＰＭ−１９の投与量が増加するにつれて急激に阻止濃度が低下している。つまり、オキサシリンのＭＲＳＡに対する増殖阻止力が高まっていることがわかる。ＰＭ−１９は、図示されていない多くのＭＲＳＡ菌株に対しても優れた抗菌作用を示すことが確かめられた。
【００１９】
（３）、本発明のKeggin型ヘテロタングステン酸イオンは、前実施例で用いた抗性剤のオキサシリン以外にも多くの抗性剤の抗ＭＲＳＡ作用を高めることが確認された。代表例として、前実施例でも用いたＰＭ−１９，すなわち（ＰＴｉ2Ｗ10Ｏ40）・６Ｈ2Ｏの抗性剤助勢作用を調べた。その結果の一部を示したのが、表３である。表３は、ＰＭ−１９を１００μＭ投与した時の抗性剤の抗ＭＲＳＡ活性強調効果を２の階乗の指数とし示している。
【００２０】
【表３】
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【００２１】
表３は、ペニシリン系およびセフェム系の抗性剤で強調効果が顕著であることを示している。
【００２２】
これらKeggin型ヘテロポリタングステン酸塩の急性毒性値ＬＤ50は、以下のようにして調べた。
８週齢のＳＤ系雄性ラットを３匹１群とし、３群につき２４時間絶食後薬剤を投与し、その６時間後より給餌する。経口投与は蒸留水に溶解したもの（１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ），静脈注射は生理的食塩水に溶解したものを投与した。その結果、ＬＤ50値は（ＰＴｉ2Ｗ10Ｏ40）7-が経口投与で１．２８ｇ／ｋｇ，静脈内投与で３９０ｍｇ／ｋｇであった。また、（ＳｉＷ12Ｏ40）4-が経口投与で１．５１ｇ／ｋｇ，静脈内投与で４３５ｍｇ／ｋｇ，（ＢＶＷ11Ｏ40）7-が経口投与で１．２１ｇ／ｋｇ，静脈内投与で３６５ｍｇ／ｋｇ，（ＰＷ11Ｏ39）7-が経口投与で２．２ｇ／ｋｇ，静脈内投与で５１５ｍｇ／ｋｇ，β−（ＨＳｉＷ9Ｏ34）9-が経口投与で２．４ｇ／ｋｇ，静脈内投与で５２０ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【００２３】
以上述べた実施例以外にもKeggin型ヘテロポリタングステン酸イオンの一般式を（ＸＷ12Ｏ40）(8-n)-，（ＸＷ11Ｏ39）(12-n)-，（ＹＷ9Ｏ34）(14-n)-，（ＺＷ9Ｏ33）(12-n)-と表した場合、Ｘが１乃至５価の陽イオンとなるＣｕ，Ｚｎ，Ｎｉ，Ｃｏ，Ａｌ，Ｂｉ，Ｇｅ及びＶからなる群より選ばれた一種類の原子、ＹがＧｅ，Ｐ及びＡｓからなる群より選ばれた一種類の原子、ＺがＢｉ，Ｂ及びＳｂより選ばれた一種類の原子で表示されるヘテロポリ酸で抗ＭＲＳＡ効果が見られる。また混合型ヘテロポリ酸においても、Ｗに混合する原子として前記実施例で述べたＴｉ以外にもＶ，Ｍｏ，Ｃｏ，Ｎｂ及びＦｅからなる群より選ばれた少なくとも一種類の原子を用いた場合に抗ＭＲＳＡ効果が見られた。更に水素結合型ヘテロポリ酸では、水素原子１個だけでなく２個結合したタイプにおいても抗ＭＲＳＡ効果が見られた。これらヘテロポリタングステン酸の急性毒性値ＬＤ50は、上記実施例とほぼ同じ水準であった。
【００２４】
前記実施例ではヘテロポリタングステン酸塩がアルカリ金属塩である場合についてのみ述べた。しかし、本発明はこれにとどまるものではない。この他に、アルカリ土類金属塩、高分子塩が可能である。一般に、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は水溶性であって主として内服用、注入用、吸入用に適している。一方、高分子アンモニウム塩は水に不溶性であるため、塗布や貼付など経皮投薬用に適している。
【００２５】
【発明の効果】
以上述べたように本発明によれば、ＭＲＳＡ菌株及び抗生剤の種類によって、Keggin型または欠損Keggin型ヘテロポリタングステン酸イオンを適宜選択して抗生剤と同時に投与することにより、抗生剤に優れた抗菌力を与えることができる。この結果、ＭＲＳＡ感染症の治療に威力を発揮するものと考えられる。また、表１、２で一部データを示したように、抗生剤を用いずヘテロポリタングステン酸イオンのみを投与しても抗ＭＲＳＡ作用が得られることから、本発明の薬剤を新しい無機抗生剤として単独あるいは他の薬剤と併用投与することも可能と考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例による抗生剤オキサシリンの抗菌力増強のヘテロポリ酸濃度依存性を示す図である。
【図１】
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