(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003712158.tif 000048
［式中、Ｒ1はメチル基を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって水素原子又は炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基を示し、Ｗは水素原子又はエステル残基を示す。但し、Ｒ1がメチル基であり、かつ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＷが水素原子である場合を除く。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項２】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ2が、水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項３】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ2が、水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項４】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ2が、水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項５】
請求項１乃至４のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｒ3が、水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項６】
請求項１乃至４のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｒ3が、水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項７】
請求項１乃至４のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｒ3が、水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項８】
請求項１乃至７のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｒ4が、水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項９】
請求項１乃至７のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｒ4が、水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１０】
請求項１乃至７のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｒ4が、水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１１】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ2が、炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１２】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ2が、炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１３】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ2が、炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１４】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ2が、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｗが、水素原子又は炭素数１乃至１８個のアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１４のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｗが、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１７】
請求項１乃至１４のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｗが、エステル残基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１８】
請求項１乃至１４のうちいづれか１項に記載された化合物において、Ｗが、炭素数６乃至１８個のアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項１９】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗがエステル残基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項２０】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗが炭素数６乃至１８個のアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項２１】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗが水素原子又はエステル残基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項２２】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗが水素原子又は炭素数１乃至１８個のアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項２３】
請求項１に記載された化合物において、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3、Ｒ4及びＷが水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
【請求項２４】
請求項１に記載された化合物において、下記の化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤または治療剤。
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ステアロイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸セチル
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ステアリル
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ノイラミン酸化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するシアリダーゼ阻害剤、ウイルス（特にインフルエンザウイルス）複製阻害剤、医薬、ウイルス感染症（特にインフルエンザ）の予防剤及び治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インフルエンザのようなウイルス感染症は、ウィルスの感染により引き起こされる疾病である。このウィルスが増殖する過程の一つに、細胞表面に出芽した子ウィルスが細胞から離脱する過程がある。該子ウィルスは、子ウィルス表面のヘマグルチニンを介して、細胞表面のシアル酸と結合している。該シアル酸を子ウィルス表面のシアリダーゼが分解することで、子ウィルスは細胞から離脱し、周辺の細胞に二次感染することとなる。従って、シアリダーゼを阻害することにより、子ウィルスの細胞表面からの離脱が阻止でき、二次感染を防止することができる。よって、シアリダーゼの阻害作用を有する物質は、インフルエンザのようなウイルス感染症の治療又は予防（好適には治療）に有効であると考えられる。シアリダーゼ阻害活性を有しシアル酸（ノイラミン酸）骨格を有する化合物としては、ＷＯ９１／１６３２０（特表平５−５０７０６８号）に記載されたものが知られている。そのうち、次式で示される化合物Ａ（ＧＧ−１６７）は、インフルエンザの治療薬として開発が進められている。
【０００３】
【化２】
0003712158.tif 000002
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、ＷＯ９１／１６３２０（特表平５−５０７０６８号）に記載された化合物Ａ（ＧＧ−１６７）に比べて優れたウイルス（特にインフルエンザウイルス）感染治療効果を有する誘導体の合成とその薬理活性について鋭意研究を行なった。その結果、化合物Ａの７、８及び／又は９位の水酸基のアシル誘導体及び１位のカルボキシル基のエステル誘導体が、生体内で化合物Ａと同様に優れたウイルス複製阻害活性及びシアリダーゼ阻害活性を示し、更に、インフルエンザウイルスを感染させたマウスに投与すると化合物Ａに比べて優れた感染治療効果を示し、従って、抗インフルエンザ薬として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の有効成分であるノイラミン酸化合物は、一般式
【０００６】
【化３】
0003712158.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって水素原子又は炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基を示し、Ｗは水素原子又はエステル残基を示す。但し、Ｒ1がメチル基であり、かつ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＷが水素原子である場合を除く。］
を有する。
【０００８】
上記一般式（１）において：
Ｒ1の「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基」の「炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert-ブチル基があげられ、好適にはメチル基である。
【０００９】
Ｒ1の「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基」の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素原子があげられ、好適にはフッ素原子である。
【００１０】
Ｒ1の「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基」の「ハロゲン原子で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、モノブロモメチル、１−ブロモエチル、２−ブロモエチル、１−ブロモプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、４−ブロモブチル、フロロクロロメチル基等があげられ、好適にはフッ素原子で置換されたメチル基であり、更に好適にはモノフルオロメチル又はジフルオロメチル基である。
【００１１】
従って、Ｒ1の「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４個のアルキル基」全体として、好適にはフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、更に好適には、メチル、モノフルオロメチルまたはジフルオロメチル基であり、最も好適にはメチル基である。
【００１２】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の「炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基」としては、例えば、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノニルカルボニル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボニル、８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチルカルボニル、３，７−ジメチルオクチルカルボニル、ウンデシルカルボニル、ドデシルカルボニル、トリデシルカルボニル、テトラデシルカルボニル、ペンタデシルカルボニル、ヘキサデシルカルボニル、１−メチルペンタデシルカルボニル、１４−メチルペンタデシルカルボニル、１３，１３−ジメチルテトラデシルカルボニル、ヘプタデシルカルボニル、１５−メチルヘキサデシルカルボニル、オクタデシルカルボニル、１−メチルヘプタデシルカルボニル、ノナデシルカルボニル、アイコシルカルボニル、トリコシルカルボニル、テトラコシルカルボニルのようなアルキルカルボニル基があげられ、これらのうち好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である。
【００１３】
Ｒ2、Ｒ3又はＲ4全体としては、それぞれ、好適には水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適には水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である。
【００１４】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の組み合わせとしては、
（ａ）Ｒ2が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ3およびＲ4が水素原子である組み合わせ、
（ｂ）Ｒ3が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ2およびＲ4が水素原子である組み合わせ、
（ｃ）Ｒ4が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ2およびＲ3が水素原子である組み合わせ、
（ｄ）Ｒ2およびＲ3が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ4が水素原子である組み合わせ、
（ｅ）Ｒ2およびＲ4が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ3が水素原子である組み合わせ、
（ｆ）Ｒ3およびＲ4が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）であり、Ｒ2が水素原子である組み合わせ、
（ｇ）Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が炭素数３乃至２５の脂肪族アシル基（好適には炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、更に好適には炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、特に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基）である組み合わせ、
（ｈ）Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素原子である組み合わせ、
をあげることができる。
【００１５】
これらの組み合わせうち、好適なものとして、（ａ）または（ｈ）の組み合わせを挙げることができる。
【００１６】
Ｗの「エステル残基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル、ヘナイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシル基のような「アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「アルケニル基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−��チル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「アルキニル基」；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのような「ヒドロキシ低級アルキル基」；アセチルメチルのような「脂肪族アシル低級アルキル基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、６−フェニルヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような「１乃至３個のアリ−ルで置換された低級アルキル基」；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニル、４−メトキシカルボニルベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルでアリ−ル環が置換されたアラルキル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジtert−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような「トリ（アルキル及び／又はフェニル）シリル基」；「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」、すなわち、人体内で加水分解されて、フリーの酸又はその塩を生成するエステル、例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、tert−ブトキシメチルのような「低級アルコキシ低級アルキル基」；２−メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基」；フェノキシメチルのような「アリールオキシ低級アルキル基」；２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような「ハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基」；メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」；シアノメチル、２−シアノエチルのような「シアノ低級アルキル基」；メチルチオメ��ル、エチルチオメチルのような「低級アルキルチオメチル基」；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「アリールチオメチル基」；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのような「ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルスルホニル低級アルキル基」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「アリールスルホニル低級アルキル基」；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような「脂肪族アシルオキシ低級アルキル基」；シクロペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノイルオキシメチル、１−シクロペンタノイルオキシエチル、１−シクロヘキサノイルオキシエチル、１−シクロペンタノイルオキシプロピル、１−シクロヘキサノイルオキシプロピル、１−シクロペンタノイルオキシブチル、１−シクロヘキサノイルオキシブチルのような「シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基」；ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシルオキシ低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシ���チル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルオキシカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、２−メトキシカルボニルオキシエチル、２−エトキシカルボニルオキシエチル、２−プロポキシカルボニルオキシエチル、２−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、２−ブトキシカルボニルオキシエチル、２−イソブトキシカルボニルオキシエチル、２−ペンチルオキシカルボニルオキシエチル、２−ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−メトキシカルボニルオキシプロピル、１−エトキシカルボニルオキシプロピル、１−プロポキシカルボニルオキシプロピル、１−イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、１−ブトキシカルボニルオキシプロピル、１−イソブトキシカルボニルオキシプロピル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−メトキシカルボニルオキシブチル、１−エトキシカルボニルオキシブチル、１−プロポキシカルボニルオキシブチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシブチル、１−ブトキシカルボニルオキシブチル、１−イソブトキシカルボニルオキシブチル、１−メトキシカルボニルオキシペンチル、１−エトキシカルボニルオキシペンチル、１−メトキシカルボニルオキシヘキシル、１−エトキシカルボニルオキシヘキシルのような「（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基」；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような「オキソジオキソレニルメチル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」；フェニル、インダニルのような「アリール基」；及びカルボキシメチルのような「カルボキシアルキル基」をあげることができ、これらのうち好適には「アルキル基」であり、更に好適には炭素数１乃至１８個のアルキル基である。
【００１７】
Ｒ2、Ｒ3またはＲ4のひとつ以上が、炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基である場合、Ｗの「エステル残基」は、好適には炭素数１乃至１８個のアルキル基である。この場合、Ｗ全体としては、好適には水素原子又は炭素数１乃至１８個のアルキル基であり、更に好適には水素原子である。
【００１８】
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が全て水素原子である場合、Ｗの「エステル残基」は、好適には炭素数１乃至１８個のアルキル基であり、更に好適には炭素数６乃至１８個のアルキル基である。この場合、Ｗ全体としては、好適にはエステル残基であり、更に好適には炭素数６乃至１８個のアルキル基である。
【００１９】
「その薬理上許容される塩」としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸塩、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩があげられ、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩並びに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩のような有機酸塩及び塩酸塩、硫酸塩のような無機酸塩である。
【００２０】
本発明の有効成分である化合物のうち、好適なものとしては、以下の化合物をあげることができる。
【００２１】
（１）  Ｒ1が、フッ素原子で置換されていてもよいメチル基である化合物、
（２）  Ｒ1が、メチル、モノフルオロメチルまたはジフルオロメチル基である化合物、
（３）  Ｒ1が、メチル基である化合物、
（４）  Ｒ2が、水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基である化合物、
（５）  Ｒ2が、水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基である化合物、
（６）  Ｒ2が、水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である化合物、
（７）  Ｒ3が、水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基である化合物、
（８）  Ｒ3が、水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基である化合物、
（９）  Ｒ3が、水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である化合物、
（１０）  Ｒ4が、水素原子又は炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基である化合物、
（１１）  Ｒ4が、水素原子又は炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基である化合物、
（１２）  Ｒ4が、水素原子、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基である化合物、
（１３）  Ｒ2が、炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子である化合物、
（１４）  Ｒ2が、炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子である化合物、
（１５）  Ｒ2が、炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子である化合物、
（１６）  Ｒ2が、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ミリストイル、パルミトイル又はステアロイル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子である化合物、
（１７）  Ｗが、水素原子又は炭素数１乃至１８個のアルキル基である化合物、
（１８）  Ｗが、水素原子である化合物、
（１９）  Ｗが、エステル残基である化合物、
（２０）  Ｗが、炭素数６乃至１８個のアルキル基である化合物。
【００２２】
また、上記（１）乃至（２０）の化合物において選択された置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＷを組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば、以下の化合物をあげることができる。
【００２３】
（２１）  Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗがエステル残基である化合物、
（２２）  Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗが炭素数６乃至１８個のアルキル基である化合物、
（２３）  Ｒ1がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、Ｒ2が炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗが水素原子又はエステル残基である化合物、
（２４）  Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が炭素数６乃至２５個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗが水素原子又は炭素数１乃至１８個のアルキル基である化合物、
（２５）  Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が炭素数６乃至２０個の脂肪族アシル基であり、Ｒ3、Ｒ4及びＷが水素原子である化合物、
（２６）  Ｒ1がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗがエステル残基である化合物、
（２７）  Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、Ｗが炭素数６乃至１８個のアルキル基である化合物。
【００２４】
以下に本発明の有効成分である化合物を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【化４】
0003712158.tif 000004
【００２７】
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上記例示化合物のうち、好適なものとしては、３６，３７，３８，３８ａ，３９，３９ａ，４０，４０ａ，４１，４１ａ，４２，４２ａ，４３，４３ａ，４４，４４ａ，４５，４５ａ，４５ｂ，４５ｃ，８７，８７ａ，８７ｂ，８７ｃ，８７ｄ，８７ｅ，８７ｆ，８７ｇ，８８，８８ａ，８９，９０，９１，９２，９２ａ，９３，９４，９４ａ，９４ｂ，２１４，２１５，２１６，２１７，２１８，２１９，２２０，２２１，２２２，２２３，２６５，２６６，２６７，２６８，２６９，２７０，２７１，２７２，３９３，３９４，３９５，３９６，３９７，３９８，３９９，４００，４０１，４０２，４４４，４４５，４４６，４４７，４４８，４４９，４５０及び４５１の化合物を挙げることができる。
【００２８】
さらに好適には、３６，３７，３８，３８ａ，３９，３９ａ，４０，４０ａ，４１，４１ａ，４２，４２ａ，４３，４３ａ，４４，４４ａ，４５，４５ａ，４５ｂ，４５ｃ，８７，８７ａ，８７ｂ，８７ｃ，８７ｄ，８７ｅ，８７ｆ，８７ｇ，８８，８８ａ，８９，９０，９１，９２，９２ａ，９３，９４，９４ａ，９４ｂ，２１９，２２０，２２１，２２２，２６９，２７０，２７１，２７２，３９８，３９９，４００，４０１，４４８，４４９，４５０及び４５１の化合物を挙げることができる。
【００２９】
最も好適には、以下の化合物を挙げることができる。
【００３０】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物３６）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物３８）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物３９）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物４０）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物４１）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物４２）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ステアロイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（例示化合物４３）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル（例示化合物８７）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル（例示化合物８８）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸セチル（例示化合物８９）
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ステアリル（例示化合物９１）
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の有効成分である化合物（１）の製造方法を記載する。
【００３２】
本発明の有効成分である化合物（１）は、以下に示すＡ、ＢまたはＣ法に記載された方法により、製造することができる。また、化合物（１）は後述のＪ法によっても製造することができる。
【００３３】
Ａ及びＢ法で用いる原料化合物（２）は、以下に示すＤ法、Ｅ法、Ｆ法又はＧ法に記載された方法により製造することができる。また、Ｃ法で用いる原料化合物（５）は、以下に示すＨ法に記載された方法により製造することができる。
【００３４】
Ａ乃至Ｊ法の工程表で用いるＲ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｗ、Ｗa、Ｍｅ、Ａｃ及びＢｏｃの意義は以下の通りである。
【００３５】
すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＷは前述のものと同意義を示し、
Ｒ2aは前述のＲ2と同意義を示すか又は水酸基の保護基（好適には、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はＲ3aの水酸基の保護基と一緒になってイソプロピリデン基）を示し、
Ｒ2bは水酸基の保護基（好適には、ｔ−ブチルジメチルシリル基）を示し、
Ｒ3aは前述のＲ3と同意義を示すか又は水酸基の保護基（好適には、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はＲ2aの水酸基の保護基と一緒になってイソプロピリデン基）を示し、
Ｒ4aは前述のＲ4と同意義を示すか又は保護された水酸基（好適には、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）を示し、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって炭素数３乃至２５個の脂肪族アシル基を示し、
Ｗaは前述のＷと同意義を示すか又はカルボキシル基の保護基（好適には、メチル、エチル、ベンジル、アリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ又はジフェニルメチル基であり、さらに好適にはメチル、ベンジル又はジフェニルメチル基である）を示し、
Ａｃはアセチル基を示し、
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、
Ｍｅはメチル基を示す。
【００３６】
以下、各方法について、その詳細を述べる。
【００３７】
（Ａ法）
【００３８】
【化５】
0003712158.tif 000025
【００３９】
Ａ法は、後述する方法により容易に入手し得る原料化合物（２）に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレアを反応させて得られる化合物（３）の保護基を除去することにより、本発明の有効成分である化合物（１）を製造する方法である。
【００４０】
（Ａ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基及び塩化第二水銀の存在下、化合物（２）に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレアを反応させて、化合物（３）を製造する工程である。
【００４１】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドのようなアミド類があげられ、好適にはアミド類（特にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）である。
【００４２】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が好適である。
【００４３】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１時間乃至２４時間であり、好適には５乃至１０時間である。
【００４４】
反応終了後、例えば、反応液を減圧下ろ過して、不溶物を除き、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【００４５】
（Ａ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３）に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去のための試薬を反応させて、本発明の化合物（１）を製造する工程である。
【００４６】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、好適には、メタノール、エタノールのようなアルコール類、水又はこれらの混合溶剤である。
【００４７】
除去に用いる試薬としては、酸が好適であり、その酸としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂をあげることができ、好適には有機酸（特に酢酸、トリフルオロ酢酸）である。
【００４８】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【００４９】
反応終了後、例えば、反応液を中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【００５０】
なお、Ｒ2a、Ｒ3a又はＲ4aが水酸基の保護基であるか、あるいは、Ｗaがカルボキシル基の保護基の場合には、さらにそれらの除去を行うことにより本発明の有効成分である化合物（１）が得られる。
【００５１】
保護基の除去方法は、保護基の種類により異なるが、通常用いる方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991年、Green 等）に記載された方法で行うことができる。
【００５２】
水酸基の保護基がtert-ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシリル基の場合には、好適には、水及びテトラヒドロフランの混液中酢酸を用いるか、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる。
【００５３】
水酸基の保護基がイソプロピリデン基の場合には、後述するＥ−２又はＥ−４工程の方法を用いる。
【００５４】
カルボキシル基の保護基がジフェニルメチル基の場合には、接触還元を行うか、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸を用いるか、トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体を用いる。
【００５５】
カルボキシル基の保護基がベンジル基の場合には、接触還元を行ない、保護基がメチル基の場合には加水分解を行なう。
【００５６】
（Ｂ法）
【００５７】
【化６】
0003712158.tif 000026
【００５８】
Ｂ法は、後述する方法により容易に入手し得る原料化合物（２）に、シアノ化剤を反応した後、アンモニアを反応し、さらに所望により、保護基を除去することにより、本発明の有効成分である化合物（１）を製造する方法である。
【００５９】
（Ｂ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２）に、シアノ化剤を反応して、化合物（４）を製造する工程である。
【００６０】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばメタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適には、アルコール類（特にメタノール）である。
【００６１】
使用されるシアノ化剤としては、臭化シアンが好適であり、塩基として酢酸ナトリウムを同時に用いる。
【００６２】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至４０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【００６３】
反応終了後、例えば、溶剤を留去して得られる残渣を、再結晶、シリカゲルクロマト等により精製することにより、目的物を得ることができる。
【００６４】
（Ｂ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（４）に、アンモニアを反応して、本発明の化合物（１）を製造する工程である。
【００６５】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えなければ特に限定はないが、アルコール類（特にメタノール）が好適である。
【００６６】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至４０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【００６７】
反応終了後、例えば、溶剤を留去して得られる残渣を再結晶、シリカゲルクロマト等により精製することにより、目的物を得ることができる。
【００６８】
なお、Ｒ2a、Ｒ3a又はＲ4aが水酸基の保護基であるか、あるいは、Ｗaがカルボキシル基の保護基の場合には、Ａ法と同様に、さらにそれらの除去を行うことにより本発明の有効成分である化合物（１）が得られる。
【００６９】
（Ｃ法）
【００７０】
【化７】
0003712158.tif 000027
【００７１】
Ｃ法は、後述する方法により容易に入手し得る原料化合物（５）の水酸基の一部又は全部をアシル化し、次いで得られる化合物の保護基を除去することにより本発明の有効成分である化合物（１）を製造する方法である。
【００７２】
（Ｃ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（５）に、所望のアシル基を導入して、化合物（６）を製造する工程である。
【００７３】
アシル化の方法には、以下のような方法１乃至３がある。
【００７４】
＜方法１＞
一般式  ＲＣＯ−Hal を有する化合物、又は、一般式  ＲＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ を有する化合物
［上記式中、
Ｒは、アルキル基を示し、Hal は、脱離基を示すが、斯かる脱離基とは、通常、求核残基として脱離する基であれば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシ基；クロロアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシのようなハロゲン化アルキルカルボニルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基を挙げることができ、更に好適には、ハロゲン原子，ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基、及び、アリ−ルスルホニルオキシ基である。］と、化合物（５）とを、溶剤中、塩基の存在又は非存在下に、反応させる方法である。
【００７５】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。
【００７６】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（tert−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることができる。
【００７７】
尚、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル類等を添加することもできる。
【００７８】
反応温度は、通常、−２０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行なわれるが、好適には、０℃乃至使用する溶媒の還流温度である。
【００７９】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される塩基又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間であり、好適には、１時間乃至６時間である。
【００８０】
＜方法２＞
一般式  ＲＣＯＯＨ  を有する化合物［上記式中、Ｒは、前記と同意義を示す。］と、化合物（５）とを、溶剤中、「エステル化剤」及び触媒量の塩基の存在又は非存在下に、反応させる方法である。
【００８１】
使用される「エステル化剤」としては、縮合剤；クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチルのようなハロゲン化蟻酸エステル；シアノ燐酸ジエチルのようなシアノ燐酸ジエステルを挙げることができ、斯かる「縮合剤」としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ誘導体；２，２’−ジピリジルジサルファイドのようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカ−ボネートのようなコハク酸化合物類；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジフタールイミドオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ）、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）、１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）のようなオキザレート誘導体；トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリアリールホスフィン類等のトリアリールホスフィン類；Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類；Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなＮ’，Ｎ’−ジシクロアルキルカルボジイミド類、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＰＣ）等のカルボジイミド誘導体；ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；２−クロル−１−メチルピリジニウム  ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム  ハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール誘導体を挙げることができるが、好適には、ジアリールホスホリルアジド類である。
【００８２】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。
【００８３】
使用される塩基としては、上記＜方法１＞において記載したのと同様の塩基を使用することができる。
【００８４】
反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわれるが、好適には、０℃乃至室温である。
【００８５】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
【００８６】
＜方法３＞
一般式  ＲＣＯＯＨ  を有する化合物［上記式中、Ｒは、前記と同意義を示す。］と、化合物（５）とを、溶剤中で、塩化燐酸ジエチルのようなハロゲン化燐酸ジアルキルエステル類及び塩基の存在下に、反応させる方法である。
【００８７】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。
【００８８】
使用される塩基としては、上記＜方法１＞において記載したのと同様の塩基を使用することができる。
【００８９】
反応温度は、０℃乃至使用される溶媒の還流温度で行なわれるが、好適には、室温乃至５０℃である。
【００９０】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。
【００９１】
上記の＜方法１＞、＜方法２＞及び＜方法３＞において、使用するアシル化剤の化合物（５）に対する当量を適宜調整することにより、化合物（５）にアシル基が１乃至３個導入された化合物（６）を得ることができる。
【００９２】
反応終了後、本反応の目的化合物（６）は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００９３】
例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００９４】
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００９５】
（Ｃ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（６）におけるｔ−ブトキシカルボニル基を除去して、本発明の有効成分である化合物（１）を製造する工程である。
【００９６】
なお、本工程は、Ａ−２工程と同様にして行うことができる。
【００９７】
また、Ｗaがカルボキシル基の保護基の場合には、Ａ−２工程と同様にして、さらにそれらの除去を行うことにより本発明の有効成分である化合物（１）が得られる。
【００９８】
（Ｄ法）
【００９９】
【化８】
0003712158.tif 000028
【０１００】
Ｄ法は、後述する方法により容易に入手し得る原料化合物（７）を用いて、Ａ法及びＢ法の原料化合物の１つである化合物（２ａ）を製造する方法である。
【０１０１】
（Ｄ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（７）に、塩基を反応させて、化合物（８）を製造する工程である。
【０１０２】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ルがあげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類又はメタノールである。
【０１０３】
使用される塩基としては、他の官能基（例えば、メチルエステル）に影響を与えないものであれば、特に限定はないが、好適には、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドのようなアルカリ金属メトキシド類である。
【０１０４】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１０５】
反応終了後、例えば、反応液を塩酸／ジオキサン溶液で中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１０６】
（Ｄ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（８）に、イソプロピリデン基を導入する試薬を反応させて、化合物（９）を製造する工程である。
【０１０７】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類があげられ、好適にはケトン類（特にアセトン）が好適である。
【０１０８】
使用される試薬としては、２，２−ジメトキシプロパンが好適であり、通常ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を触媒として用いる。
【０１０９】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１１０】
反応終了後、例えば、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１１１】
（Ｄ−３工程）
本工程は、所望により、１）カルボン酸メチル部分のメチル基を他のエステル残基で置換するか、２）カルボン酸メチル部分を加水分解するか、又は、３）２）の加水分解工程の後に、カルボキシル基の保護基又はエステル残基を導入する工程である。
【０１１２】
（エステル交換）
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（９）に、所望のエステル基を得ることができるアルコールを反応させて、化合物（１０）を製造する工程である。
【０１１３】
使用される溶剤としては、反応を阻害しないものであれば、特に限定はないが、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類があげられ、好適には、所望のエステル基を形成するアルコールを溶媒として用いるのがよい。
【０１１４】
使用される塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が好適である。
【０１１５】
反応終了後、例えば、反応液を酸で中和し、酢酸エチルのような水と混合しない溶剤を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、洗浄後、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１１６】
（ジフェニルメチル化）
本工程は、不活性溶剤中、ルイス酸の存在下、化合物（９）に、ジフェニルジアゾメタンを反応させて、化合物（１０）を製造する工程である。
【０１１７】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類があげられ、さらに好適には、アルコール類（特にメタノール）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン）及びこれらの混合溶剤が挙げられる。
【０１１８】
使用されるルイス酸としては、好適にはトリフルオロボラン−エーテル錯体である。
【０１１９】
反応温度は、通常、０乃至５０℃であり、好適には、室温である。
【０１２０】
反応時間は、出発物質、ルイス酸、反応時間により異なるが、通常、１０分乃至５時間であり、好適には、１乃至３時間である。
【０１２１】
反応終了後、例えば、溶剤を留去し、再結晶又はクロマトグラフィにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１２２】
（加水分解）
本工程は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（９）を加水分解して、Ｗaが水素原子である化合物（１０）を製造する工程である。
【０１２３】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；水又はこれら有機溶剤と水との混合溶剤等があげられる。使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩等があげられる。
【０１２４】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１２５】
反応終了後、例えば、反応液を冷却し、希塩酸等を用いて弱酸性にした後、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１２６】
（カルボキシル基の保護基又はエステル残基の導入）
本工程は、Ｗaが水素原子である化合物（９）の１位カルボキシル基に保護基又はエステル残基を導入し化合物（１０）を製造する工程である。
【０１２７】
保護基又はエステル残基の導入は、エステル残基又は保護基の種類によって異なるが、有機合成化学の分野において一般に用いられている方法、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991年、Green 等）に記載された方法によって達成することができる。
【０１２８】
（Ｄ−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１０）から化合物（２ａ）を製造する工程である。
【０１２９】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；酢酸のような脂肪酸及びこれらと水との混合溶媒があげられ、好適にはアルコール類（特にメタノール）、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。
【０１３０】
使用される還元剤としては、水素ガス存在下に、パラジウム炭素、白金、ラネ−ニッケルのような触媒を用いるのがよく、特にリンドラー触媒（Ｐｄ−ＢａＳＯ4又はＰｄ−ＣａＣＯ3とキノリン又は酢酸第１鉛を組み合わせて用いる）が好適である。
【０１３１】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１３２】
反応終了後、例えば、反応液を減圧下ろ過して、触媒を除き、溶剤を減圧下留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１３３】
（Ｅ法）
【０１３４】
【化９】
0003712158.tif 000029
【０１３５】
Ｅ法は、前述した方法により容易に入手し得る原料化合物（１０）を用いて、Ａ法及びＢ法の原料化合物の１つである化合物（２ｂ）又は（２ｃ）を製造する方法である。
【０１３６】
（Ｅ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１０）に、所望のアシル基を導入して、化合物（１２）を製造する工程である。
【０１３７】
なお、本工程は、前述のＣ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１３８】
（Ｅ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１２）を、イソプロピリデン基を除去して、化合物（１３）を製造する工程である。
【０１３９】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類である。
【０１４０】
除去に用いる試薬としては、酸が好適であり、その酸としては、通常の反応において、酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂をあげることができ、好適には有機酸（特にトリフルオロ酢酸）である。
【０１４１】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１４２】
反応終了後、例えば、反応液を中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１４３】
なお、本工程において、７位のアシル基（Ｒ6）は９位に転移する。
【０１４４】
（Ｅ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１３）から目的の原料化合物（２ｂ）を製造する工程である。
【０１４５】
なお、本工程は、前述のＤ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１４６】
（Ｅ−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、酸触媒の存在下、化合物（１２）を、イソプロピリデン基を除去する試薬で処理して、本発明の化合物（１４）を製造する工程である。
【０１４７】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、酢酸（同時に酸触媒としても利用される）及び水の混合溶剤が好適である。
【０１４８】
反応温度は、通常１０乃至７０℃であり、好適には３０乃至６０℃である。
【０１４９】
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至２４時間であり、好適には１０乃至２０時間である。
【０１５０】
反応終了後、例えば、溶剤を減圧下留去し、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１５１】
（Ｅ−５）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１４）から目的の原料化合物（２ｃ）を製造する工程である。
【０１５２】
なお、本工程は、前述のＤ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１５３】
（Ｆ法）
【０１５４】
【化１０】
0003712158.tif 000030
【０１５５】
Ｆ法は、前述した方法により容易に入手し得る原料化合物（１４）を用いて、Ａ法及びＢ法の原料化合物の１つである化合物（２ｄ）又は（２ｅ）を製造する方法である。
【０１５６】
（Ｆ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１４）に、水酸基を保護する試薬を反応させて、化合物（１５）を製造する工程である。
【０１５７】
保護基としては、特に限定はないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基が好適である。
【０１５８】
シリル化は通常の方法により行うことができる。例えば、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンや４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような塩基の存在下に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルハライド（特にクロリド）を反応させることにより行うことができる。
【０１５９】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至４０℃である。反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至２４時間であり、好適には１０乃至２０時間である。
【０１６０】
反応終了後、例えば、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１６１】
（Ｆ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１５）に、所望のアシル基を導入して、化合物（１６）を製造する工程である。
【０１６２】
なお、本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１６３】
（Ｆ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１６）に、水酸基の保護基（好適にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）を除去する試薬を反応して、化合物（１７）を製造する工程である。
【０１６４】
使用される溶剤としては、好適には、メタノール、エタノールのようなアルコール類、水又はこれらの混合溶剤である。
【０１６５】
除去に用いる試薬としては、酸が好適であり、その酸としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂をあげることができ、好適には有機酸（特に酢酸、トリフルオロ酢酸である。
【０１６６】
所望により、テトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ素イオンを生じる試薬を使用することもできる。
【０１６７】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１６８】
反応終了後、例えば、反応液を中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１６９】
なお、本工程において、８位のアシル基（Ｒ7）は９位に転移する。
【０１７０】
（Ｆ−４工程）
本工程は、所望により、化合物（１７）の８位の水酸基を、１）保護するか、又は、２）所望のアシル基を導入して、化合物（１８）を製造する工程である。
（アシル基の導入）
本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１７１】
（保護基の導入）
保護基としては、tert- ブチルジメチルシリル基が好適であり、その保護基はメチレンクロリド中、tert- ブチルジメチルシリルトリフレート及びルチジンを用いて行う。
【０１７２】
（Ｆ−５工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１８）から目的の原料化合物（２ｄ）を製造する工程である。
【０１７３】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１７４】
（Ｆ−６工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１６）から目的の原料化合物（２ｅ）を製造する工程である。
【０１７５】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１７６】
（Ｇ法）
【０１７７】
【化１１】
0003712158.tif 000031
【０１７８】
Ｇ法は、前述の化合物（１３）又は（１４）を用いて、Ａ法又はＢ法の原料化合物の１つである化合物（２ｆ）又は（２ｇ）を製造する方法である。
【０１７９】
（Ｇ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１３）に、所望のアシル基を導入して、化合物（１９）を製造する工程である。
【０１８０】
なお、本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１８１】
（Ｇ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（１９）から目的の原料化合物（２ｆ）を製造する工程である。
【０１８２】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１８３】
（Ｇ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（１４）に、所望のアシル基を導入して、化合物（２０）を製造する工程である。
【０１８４】
なお、本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０１８５】
（Ｇ−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（２０）から目的の原料化合物（２ｇ）を製造する工程である。
【０１８６】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０１８７】
（Ｈ法）
【０１８８】
【化１２】
0003712158.tif 000032
【０１８９】
Ｈ法は、Carbohydrate Research, 83,163-169(1980) 又はＷＯ９５／３２９５５に記載された公知の化合物（２６）を用いて、Ｃ法の原料化合物である化合物（５）を製造する方法である。
【０１９０】
（Ｈ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、公知の化合物（２６）に、アジド化剤を反応させて、化合物（２７）を製造する工程である。
【０１９１】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テル類又はアセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができる。
【０１９２】
使用される試薬としては、通常、アジド化に使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、ジフェニル燐酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体；トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジドのようなトリアルキルシリルアジド類又はアジ化ナトリウム、アジ化カリウムのようなアジ化アルカリ金属塩類を挙げることができ、好適にはアジ化ナトリウムである。
【０１９３】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至１０時間であり、好適には１乃至５時間である。
【０１９４】
反応終了後、例えば、反応液を塩酸／ジオキサン溶液で中和し、溶剤を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、目的物を得ることができる。
【０１９５】
（Ｈ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２７）に、ｔ−ブトキシカルボニル化剤を反応させて、化合物（２８）を製造する工程である。
【０１９６】
ｔ−ブトキシカルボニル化は、不活性溶剤中（例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類）、塩基（例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート又は、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリルを反応させることにより行うことができる。
【０１９７】
反応終了後、反応液を中和し、溶剤等を減圧下留去し、酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０１９８】
（Ｈ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２８）に、塩基を反応して、化合物（２９）を製造する工程である。
【０１９９】
なお、本工程は、Ｄ−１工程と同様にして行うことができる。
【０２００】
（Ｈ−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（２９）をアセチル化する工程である。
【０２０１】
アセチル化は、水酸基を保護するために行う通常の方法により行われる。例えば、１）ピリジン中、無水酢酸を反応させる、又は、２）メチレンクロリド中、塩基触媒（例えば、トリエチルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）の存在下、アセチルハライド（特にクロリド）を反応させることにより行うことができる。
【０２０２】
反応終了後、溶剤等を減圧下留去し、酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
（Ｈ−５工程）
本工程は、不活性溶剤中、第Ｈ−４工程で得られる化合物を、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去する試薬で処理して、化合物（３０）を製造する工程である。
ｔ−ブトキシカルボニル基の除去は通常の方法により行われる。
【０２０３】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）である。
【０２０４】
使用される試薬としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、好適には塩酸である。
【０２０５】
反応温度は、通常−１０乃至５０℃であり、好適には１０乃至３０℃である。
反応時間は、使用される原料、塩基、反応温度等により異なるが、通常１５分乃至２４時間であり、好適には１乃至１０時間である。
【０２０６】
反応終了後、例えば、溶剤等を減圧下留去し、反応液に酢酸エチルのような水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、目的物を酢酸エチル等で抽出し、溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。必要なら、さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、目的物を精製することができる。
【０２０７】
（Ｈ−６工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３０）に、所望のアシル基を導入し、化合物（７）を製造する工程である。
【０２０８】
なお、本工程は、Ｃ−１工程と同様にして行うことができる。
【０２０９】
（Ｈ−７工程）
本工程は、不活性溶剤中、還元剤を用いて、化合物（７）から化合物（３２）を製造する工程である。
【０２１０】
なお、本工程は、Ｄ−４工程と同様にして行うことができる。
【０２１１】
（Ｈ−８工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基及び塩化第二水銀の存在下、化合物（３２）に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレアを反応させて、化合物（３３）を製造する工程である。
【０２１２】
なお、本工程は、Ａ−１工程と同様にして行うことができる。
【０２１３】
（Ｈ−９工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３３）に、塩基を反応させて、化合物（３４）を製造する工程である。
【０２１４】
なお、本工程は、Ｄ−１工程と同様にして行うことができる。
【０２１５】
（Ｈ−１０工程）エステル交換、加水分解、保護又はエステル化
本工程は、所望により、１）カルボン酸メチル部分のメチル基を他のエステル残基で置換するか、２）カルボン酸メチル部分を加水分解するか、又は、３）２）の加水分解工程の後に、カルボキシル基の保護基又はエステル残基を導入する工程である。
【０２１６】
なお、本工程は、Ｄ−３工程と同様にして行うことができる。
【０２１７】
本発明の有効成分である化合物（１）は、上記にあげた以外の方法によっても、製造することができる。特に、場合により上記のＡ乃至Ｈ法の工程の順序を入れ換えることにより、化合物（１）を製造することも可能である。例えば、化合物（１）は、Ｄ法で中間体として得られる化合物（１０）を用いて、以下に示すＪ法によっても製造することができる。
【０２１８】
（Ｊ法）
【０２１９】
【化１３】
0003712158.tif 000033
【０２２０】
（Ｊ−１工程）
本工程は、必要に応じて行なう工程であって、不活性溶剤中、化合物（１０）に所望のアシル基を導入して、化合物（３５）を製造する工程である。
【０２２１】
本工程は、前述のＣ−１工程と同様にして行なうことができる。
【０２２２】
（Ｊ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３５）に還元剤を作用させて、化合物（３６）を製造する工程である。
【０２２３】
本工程は、前述のＤ−４工程と同様にして行なうことができる。
【０２２４】
（Ｊ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基及び塩化第二水銀の存在下、化合物（３６）に、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレアを反応させて、化合物（３７）を製造する工程である。
【０２２５】
本工程は、前述のＡ−１工程と同様にして行なうことができる。
【０２２６】
（Ｊ−４工程）
本工程は、必要に応じて行なう工程であって、化合物（３７）のカルボキシル基の保護基を除去し、化合物（３８）を製造する工程である。
【０２２７】
保護基の除去方法は、保護基の種類により異なるが、通常用いる方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991年、Green 等）に記載された方法で行うことができる。
【０２２８】
保護基がジフェニルメチル基の場合には、接触還元を行うか、酢酸、トリフルオロ酢酸のような酸を用いるか、トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体を用いる。
【０２２９】
カルボン酸の保護基がベンジル基の場合には、接触還元を行ない、保護基がメチル、エチルのようなアルキル基の場合には加水分解を行なう。
【０２３０】
（Ｊ−５工程）
本工程は、不活性溶剤中、化合物（３８）に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びイソプロピリデン基の除去のための試薬を反応して、本発明の化合物（１ｊ）を製造する工程である。
【０２３１】
本工程は、Ｅ−２工程と同様にして行なうことができる。
【０２３２】
このようにして得られるノイラミン酸化合物（１）又はその塩は、必要に応じてその他の薬理上許容される塩に変換することができる。
【０２３３】
本発明の有効成分であるノイラミン酸化合物（１）は、生体内に存在する加水分解酵素により加水分解を受け、優れたシアリダーゼ阻害活性及びウイルス複製阻害活性を示す。また、インフルエンザウイルスに感染したマウスに投与すると、ＷＯ９１／１６３２０（特表平５−５０７０６８号）に記載された化合物Ａ（ＧＧ−１６７）と比較して、優れた感染治療効果を示す。従って、本発明のノイラミン酸化合物（１）を含有する組成物は、シアリダーゼ阻害剤、ウイルス複製阻害剤または医薬（特にウイルス感染症（好ましくはインフルエンザ）の治療剤又は予防剤（好ましくは治療剤））として有用である。
【０２３４】
本発明のノイラミン酸化合物（１）を含有する組成物を医薬として使用する場合、その投与形態としては、例えば、水剤、水性共溶媒溶剤等の液剤、エアロゾール剤、散剤等による経口投与又は鼻内投与を挙げることができ、これらの製剤のうち、水剤および水性共溶媒溶剤等の液剤は精製水、薬理上許容される有機溶剤（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００等）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸等）を用いて周知の方法により製造され、エアロゾール剤は、各種フロンガスおよび窒素ガス等の噴射剤、レシチン等の界面活性剤を用いて周知の方法により製造され、散剤は賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソルビットのような糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉類；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース類；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等用いて周知の方法で製造される。
【０２３５】
その主薬の使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、水剤の場合には、主薬として、１日当り、下限として０．１mg（好ましくは、１mg）、上限として、１０００mg（好ましくは、５００mg）を、乾燥粉末の場合には、主薬として、１日当り、下限として０．１mg（好ましくは、１mg）、上限として、１０００mg（好ましくは、５００mg）を、エアロゾール剤の場合には、主薬として、１回当り、下限として０．１mg（好ましくは、１mg）、上限として、１０００mg（好ましくは、５００mg）を、１日当り１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
【０２３６】
以下に実施例、製剤例及び試験例をあげて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
【０２３７】
【実施例】
【０２３８】
【実施例１】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ８）（例示化合物番号８８）
【０２３９】
【化１４】
0003712158.tif 000034
【０２４０】
i)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３）
５−アセトアミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１)（Mark von Itzstein et al., Carbohydr. Res., 244, 181-185(1993) 及び Carbohydr. Res., 259, 293-299(1993)記載の方法で合成）1.3g(2.8 mmol)を室温下、メタノール26ml(20 倍量)に溶解し、同条件下、触媒量のナトリウムメトキシドを系内に加え、そのまま１時間撹袢した。反応終了確認後、系内にダウエックス-50x8(H+)を加え、中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールで洗浄した。濾液及び洗液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル60, 100g, 塩化メチレン：メタノール＝５：１）で精製し、化合物（Ｅ２）を620mg（収率：66%）の淡黄色固体として得た。
【０２４１】
Rf値 : 0.3（塩化メチレン：メタノール＝５：１）。
【０２４２】
得られた化合物（Ｅ２）580mg(1.8 mmol) を室温下、アセトン29ml(50 倍量)に溶解し、続いて、氷冷下、2,2-ジメトキシプロパン0.7ml(5.2mmol)及びDL-10-カンファースルホン酸 42mg(0.18mmol) を系内に加え、室温下、１時間撹袢した。反応終了確認後、系内にトリエチルアミンを注加し、中和した後、反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 60g,ベンゼン：アセトニトリル = 1 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３）を540mg(収率： 84% )の白色固体として得た。
【０２４３】
Rf 値 : 0.76(ベンゼン：アセトニトリル = 1 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 5.97(1H, d, J=2.4Hz), 5.63(1H, d, J=7.1Hz), 4.36(1H, ddd, J=7.9, 6.4, 4.8Hz), 4.30-4.00(6H, m), 3.81(3H, s), 3.57(1H, dd, J=7.9, 5.3Hz), 2.12(3H, s), 1.40(3H, s), 1.36(3H, s);
［α］D24=+122.4°(c=1.0, CHCl3)。
【０２４４】
ii)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ４）
化合物（Ｅ３）460mg(1.2 mmol) を室温下、メタノール24ml(30 倍量) に溶解し、続いて、室温にて1M−水酸化ナトリウム水溶液2.9ml(1.4mmol)を系内に加え、室温下、１時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を加え、中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールで洗浄した。濾液及び洗液を合わせて、減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 60g,酢酸エチル：2-プロパノール：水 = 2 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４） 0.44g( 収率 : 100%)の白色固体として得た。
【０２４５】
Rf 値 : 0.25 ( 酢酸エチル：2- プロパノール :  水 = 5 : 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD, TMS): δ(ppm) 5.72(1H, d, J=2.1Hz), 4.37(1H, dt, J=8.8, 5.5Hz), 4.27(1H, dd, J=6.9, 1.4Hz), 4.20-4.04(3H, m), 4.00(1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 3.54(1H, d, J=8.8Hz), 2.03(3H, s), 1.37(3H, s), 1.32(3H, s);
［α］D24= +43.4°(c=0.53, MeOH)。
【０２４６】
iii)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル（Ｅ５）
化合物（Ｅ４）460mg (1.2 mmol)、ミリスチルアルコール530mg(2.5mmol)及び2-ブロモ-1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート510mg(1.9mmol)をホルムアミド22ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内にトリノルマルブチルアミン0.9ml(3.8mmol)を注加し、50℃の油浴にて6 時間撹袢した。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水で分液後、水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル60, 100g, ベンゼン：酢酸エチル = 1 : 1) で精製し、標記化合物（Ｅ５）を0.19g(収率 : 28%) の白色固体として得た。
【０２４７】
Rf 値 : 0.4( ベンゼン :  酢酸エチル = 1 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.4Hz), 5.60(1H, d, J=7.0Hz), 4.36(1H, dt, J=7.7, 5.7Hz), 4.30-4.00(8H, m), 3.58(1H, d, J=7.7Hz), 2.12(3H, s), 1.69(2H, quintet, J=6.3Hz), 1.40(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(22H, bs), 0.88(3H, t, J=6.3Hz);
［α］D24= +83.3°(c=0.54, CHCl3)。
【０２４８】
iv)  ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル（Ｅ６）
化合物（Ｅ５）134mg(0.24 mmol)を室温下、エタノール6.7ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温下、リンドラー触媒47mg(0.35 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で２時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル60, 60g,  酢酸エチル：2-プロパノール : 水 = 5 : 2 : 1)にて精製し、標記化合物（Ｅ６）を0.11g(収率 : 88%) の白色固体として得た。
【０２４９】
Rf 値 : 0.28 ( 酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 8 : 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD, TMS): δ(ppm) 5.93(1H, d, J=2.6Hz), 4.31(1H, quintet, J=6.9Hz), 4.23-3.93(5H, m), 3.88(1H, t, J=9.0Hz), 3.67-3.50(2H, m), 2.05(3H, s), 1.68(2H, quintet, J=8.1Hz), 1.37(3H, s), 1.33(3H, s), 1.27(22H, bs), 0.88(3H, t, J=8.1Hz)。
【０２５０】
v)５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル（Ｅ７）
化合物（Ｅ６）110mg(0.21 mmol)、N,N'-ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素72mg(0.26mmol)及びトリエチルアミン80ml(0.57mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド22ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内に塩化水銀70.5mg (0.26mmol)を氷冷下加え、室温で２時間撹袢した。反応液を酢酸エチルで希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 100g, ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 2) にて精製し、標記化合物（Ｅ７）を120mg(収率 : 71%) の白色固体として得た。
【０２５１】
Rf 値 : 0.65(ヘキサン :  酢酸エチル = 3 : 2);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.63 (1H, d, J=7.8Hz), 7.99(1H, d, J=4.8Hz), 5.78(1H, d, J=2.4Hz), 5.32(1H, d, J=4.4Hz), 5.14(1H, tt, J=7.8, 1.6Hz), 4.40(1H, dt, J=10.6, 4.8Hz), 4.33-3.90(6H, m), 3.52(1H, dd, J=8.7, 3.9Hz), 2.02(3H, s), 1.64(2H, m), 1.52(9H, s), 1.49(9H, s), 1.43(3H, s), 1.36(3H, s), 1.26(22H, bs), 0.88(3H, t, J=6.7Hz);
［α］D24= -20.9°(c:0.58, CHCl3)。
【０２５２】
vi)  ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ミリスチル  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ８）
化合物（Ｅ７）84mg(0.11 mmol) を室温下、塩化メチレン4.7ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸0.85ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 8 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ８）を82mg( 収率 : 88%) の白色固体として得た。
【０２５３】
Rf 値 : 0.6( 酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 8 : 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD): d(ppm) 5.83(1H, d, J=2.7Hz), 4.44(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 4.38(1H, dd, J=9.0, <1Hz), 4.18(2H, t, J=6.2Hz), 4.17(1H, t, J=9.0Hz), 3.90-3.74(2H, m), 3.68(1H, dd, J=12.0, 4.5Hz), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 1.99(3H, s), 1.67(2H, quintet, J=6.2Hz), 1.26(24H, bs), 0.87(3H, t, J=6.2Hz);
FAB-MS(positive): 529(M+H)+;
HR-MS: Calcd. for C26H49N4O7, 529.3597, Found 529.3605 (M+H)+。
【０２５４】
【実施例２】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１２）（例示化合物番号８７）
【０２５５】
【化１５】
0003712158.tif 000035
【０２５６】
i)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル（Ｅ９）
化合物（Ｅ４）940mg (2.6mmol) 、1-ヘキサノール0.66ml(5.3mmol) 及び2-ブロモ-1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート1.1g(4.0mml)を室温下、ジメチルホルムアミド47ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内にトリノルマルブチルアミン1.9ml(8.0mmol)を注加し、50℃の油浴にて6 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 150g、ベンゼン: アセトニトリル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ９）を560mg(収率 : 44%) の淡茶色固体として得た。
【０２５７】
Rf 値 : 0.43(ベンゼン :アセトニトリル = 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 6.53(1H, d, J=6.9Hz), 5.92(1H, d, J=2.5Hz), 4.48(1H, bs), 4.41-4.29(2H, m), 4.24-4.00(7H, m), 3.63(1H, bd, J=7.3Hz), 1.70(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.40(3H, s), 1.35(9H, bs), 1.30(3H, s), 0.89(3H, t, J=6.5Hz);
［α］D24=+8°(c=0.4, CHCl3)。
【０２５８】
ii)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル（Ｅ１１）
化合物（Ｅ９）533mg(1.1 mmol) を室温下、エタノール25ml(50 倍量) に溶解し、続いて、室温にてリンドラー触媒190mg(0.35倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で2.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 50g,  酢酸エチル : 2- プロパノール : = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１０）を303mg(収率 : 60%) の淡茶色フォーム状固体として得た。
【０２５９】
Rf 値 : 0.44(酢酸エチル : 2- プロパノール : 水 = 5 : 2 : 1) 。
【０２６０】
得られた化合物（Ｅ１０）290mg(0.63 mmol)、N,N'-ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素210mg(0.75mmol) 及びトリエチルアミン0.22ml(1.6mmol) を室温下、ジメチルホルムアミド15ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内に塩化水銀220mg(0.8mmol)を氷冷下添加し、室温で２時間撹袢した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルにて洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥濾過後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 75g, ヘキサン :酢酸エチル = 1 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ１１）を273mg(収率 : 66%) の白色固体として得た。
【０２６１】
Rf 値 : 0.38(ベンゼン :  酢酸エチル = 5 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.64(1H, d, J=7.7Hz), 7.99(1H, d, J=4.7Hz), 5.78(1H, d, J=2.4Hz), 5.33(1H, d, J=4.4Hz), 5.14(1H, tt, J=7.9, <1Hz), 4.40(1H, dt, J=7.8, 5.7Hz), 4.23-3.90(7H, m), 3.51(1H, dd, J=8.2, 4.5Hz), 2.01(3H, s), 1.68(2H, quintet, J=6.4Hz), 1.51(9H, s), 1.49(9H, s), 1.43(3H, s), 1.36(3H, s), 1.35-1.20(6H, m), 0.89(3H, t, J=6.4Hz);
［α］D24= -22.0°(c:0.5, CHCl3)。
【０２６２】
iii)  ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ヘキシル  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１２）
化合物（Ｅ１１）158mg(0.24 mmol)を室温下、塩化メチレン8.0ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸1.6ml(10倍量) を系内に加え、室温にて18時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１２）を155mg ( 収率 : 100%)の白色固体として得た。
【０２６３】
Rf 値 : 0.8( 酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 5 : 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD):δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 4.46(1H, dd, J=9.3, 2.4Hz), 4.38(1H, dd, J=10.4, 1.3Hz), 4.20(1H, t, J=9.3Hz), 4.20(2H, t, J=6.2Hz), 3.91-3.76(2H, m), 3.66(1H, bd, J=9.3Hz), 3.61(1H, dd, J=12.5, 6.3Hz), 1.97(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=6.3Hz), 1.40-1.10(6H, m), 0.80(3H, t, J=6.3Hz);
［α］D24= +18.1°(c=0.48, CHCl3) 。
【０２６４】
【実施例３】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１７）（例示化合物番号４１）
【０２６５】
【化１６】
0003712158.tif 000036
【０２６６】
i)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１３）
化合物（Ｅ３）61mg(0.16mmol)を室温下、塩化メチレン3.0ml(50倍量) に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化ミリストイル54ml(0.2mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン24.1mg(0.2mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン27ml(0.2mmol) を室温にて注加し、そのまま6 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g 、ベンゼン: 酢酸エチル = 1 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ１３）を70mg( 収率 : 74%) の無色透明シロップとして得た。
【０２６７】
Rf 値 : 0.42 ( ベンゼン :  酢酸エチル = 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(20H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０２６８】
ii)  ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１４）
化合物（Ｅ１３）70mg(0.12 mmol) を室温でエタノール3.5ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒25mg(0.35 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で1.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  酢酸エチル : 2- プロパノール :水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１４）を57mg( 収率 : 84%) の白色固体として得た。
【０２６９】
Rf 値 : 0.49 ( 塩化メチレン :  メタノール = 10 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(20H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０２７０】
iii)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１５）
化合物（Ｅ１４）57mg(0.1mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素34mg(0.12mmol)及びトリエチルアミン35ml(0.25mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド28ml(50 倍量) に溶解した。続いて、系内に塩化水銀35mg (0.13mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１５）を75mg( 収率 : 100%)の無色透明シロップとして得た。
【０２７１】
Rf 値 : 0.33(ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(20H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０２７２】
iv)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ１６）
化合物（Ｅ１５）51mg(0.07 mmol )を、メタノール2ml(40倍量) 及び水0.5ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物3.3mg (0.078mmol)を系内に加え、室温下で８時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 60g, 酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 10 : 2 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ１６）を33mg( 収率 : 66%) の白色固体として得た。
【０２７３】
Rf 値 : 0.45 ( 塩化メチレン :  メタノール = 10 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(18H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(20H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０２７４】
v)  ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１７）
化合物（Ｅ１６）33mg(0.046 mmol)を室温下、塩化メチレン1.6ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸60ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 2-プロパノール :  水 = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１７）を30mg( 収率 : 84%) の淡黄色固体として得た。
【０２７５】
Rf 値 : 0.4(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD): δ(ppm) 5.63(1H, d, J=2.3Hz), 4.49(1H, dd, J=9.3, 2.3Hz), 4.39(1H, d, J=10.6Hz), 4.25-4.00(4H, m), 3.77(1H, d, J=9.3Hz), 2.36(2H, t, J=7.4Hz), 1.92(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(20H, bs), 0.90(3H, t, J=7.4Hz);
FAB-MS(positive): 543(M+H)+;
HR-MS Calcd. for C26H47O8N4, 543.3378, Found 543.3412 (M+H)+;
［α］D24= +25°(c=0.12, MeOH)。
【０２７６】
【実施例４】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２２）（例示化合物番号３６）
【０２７７】
【化１７】
0003712158.tif 000037
【０２７８】
i)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ１８）
化合物（Ｅ３）270mg(0.73mmol) を室温下、塩化メチレン13.5ml(50 倍量) に溶解し、続いて、氷冷下塩化ヘキサノイル0.14ml(1.0mmol) 及び4-ジメチルアミノピリジン110mg(0.9mmol)を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン0.13ml(0.9mmol) を室温下注加し、そのまま19時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 75g 、ベンゼン: 酢酸エチル = 1 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ１８）を220mg(収率 : 74%) の無色透明シロップとして得た。
【０２７９】
Rf  : 0.45(ベンゼン :  酢酸エチル = 1 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 6.11(1H, d, J=8.0Hz), 5.95(1H, d, J=2.6Hz), 5.38(1H, d, J=5.3, 2.0Hz), 4.69(1H, dd, J=9.2, 2.6Hz), 4.65(1H, dd, J=10.6, 2.0Hz), 4.38(1H, q, J=5.5Hz), 4.14(1H, dd, J=9.5, 5.5Hz), 3.95(1H, dd, J=9.5, 5.4Hz), 3.81(3H, s), 3.59(1H, ddd, J=10.6, 9.2, 8.0Hz), 2.44(1H, dt, J=15.9, 7.4Hz), 2.36(1H, dt, J=15.9, 7.4Hz), 2.01(3H, s), 1.64(2H, quintet, J=7.4Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.35-1.30(4H, m). 0.90(3H, t, J=7.4Hz);
［α］D24= +94.3°(c:0.35, CHCl3) 。
【０２８０】
ii)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２０）
化合物（Ｅ１８）190mg(0.41 mmol)を室温下、エタノール9.3ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒70mg(0.38 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で2.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 60g,  酢酸エチル : 2-プロパノール :  水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、化合物（Ｅ１９）を140mg (収率 : 80%) の淡黄色フォーム状固体として得た。
【０２８１】
Rf 値 : 0.4( 酢酸エチル : 2-プロパノール :  = 5 : 2 : 1);
得られた化合物（Ｅ１９）140mg(0.3mmol)、N,N'−ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素120mg(0.43mmol) 及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド7ml(50倍量) に溶解した。続いて、系内に塩化水銀110mg(0.41mmol) を氷冷下添加し、室温で1.5 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 50g,  ベンゼン :  酢酸エチル = 3 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２０）を220mg(収率 : 100%)の白色フォーム状固体として得た。
【０２８２】
Rf 値 : 0.5( ベンゼン :  酢酸エチル = 3 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 5.97(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.3Hz), 5.37(1H, dd, J=6.3, 1.6Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.3Hz), 4.37(1H, q, J=6.4Hz), 4.29(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.24(1H, t, J=8.7Hz), 4.11(1H, dd, J=8.8, 6.4Hz), 3.96(1H, dd, J=8.8, 6.4Hz), 3.81(3H, s), 2.46(1H, dt, J=15.9, 7.4Hz), 2.33(1H, dt, J=15.9, 7.4Hz), 1.88(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.37(3H, s), 1.40-1.25(4H, m), 0.89(3H, t, J=7.4Hz);
［α］D24= -28.3°(c=0.4, CHCl3)。
【０２８３】
iii)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ２１）
化合物（Ｅ２０）180mg(0.26 mmol)をメタノール10.8ml(60 倍量) 及び水1.8ml(10倍量) の混液に溶解し、室温で水酸化リチウム１水和物12mg (0.29mmol)を系内に加え、室温下で17時間攪拌した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールで洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル 60, 50g, 塩化メチレン :  メタノール = 10 : 1)にて精製し、標記化合物（Ｅ２１）を0.13g(収率 : 75%) の白色フォーム状固体として得た。
【０２８４】
Rf 値 : 0.24 ( 塩化メチレン :  メタノール = 10 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS):δ(ppm) 11.4(1H, bs), 8.52(1H, bs), 5.95(2H, bs), 5.32(1H, bs), 5.15(1H, bs), 4.60-4.10(3H, m), 3.95(1H, bs), 2.70-2.20(2H, m), 1.89(3H, s), 1.75-1.00(28H, m), 0.85(3H, m) 。
【０２８５】
iv) ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ヘキサノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２２）
化合物（Ｅ２１）95mg(0.15 mmol) を室温下、塩化メチレン4.8ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温にてトリフルオロ酢酸0.95ml(10 倍量) を系内に加え、室温で4.5 間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 20g,  酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 4 : 2 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ２２）を54mg (収率 : 57%) の白色固体として得た。
【０２８６】
Rf 値 : 0.3( 酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 4 : 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD):δ(ppm) 5.53(1H, d, J=2.2Hz), 4.50-4.00(6H, m), 3.59(1H, d, J=9.2Hz), 2.35(2H, t, J=7.5Hz), 2.01(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.40-1.20(4H, m), 0.91(3H, t, J=7.5Hz);
IR(KBr) (cm-1) 3333, 1665, 1617, 1401, 1385, 1176;
FAB-MS(positive) 431(M+H)+;
HR-MS Calcd. for C18H31N4O8 431.2165, Found 431.2125(M+H)+;
［α］D24=+29°(c=0.2, MeOH) 。
【０２８７】
【実施例５】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２７）（例示化合物番号３８）
【０２８８】
【化１８】
0003712158.tif 000038
【０２８９】
i)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ミリストイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２３）
化合物（Ｅ３）185mg(0.5 mmol)を室温下、塩化メチレ5.0ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化オクタノイル132μl(0.75mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン91mg(0.75mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン104μl(0.75mmol) を室温にて注加し、そのまま6 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 塩化メチレン: メタノール = 50 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ２３）を150mg( 収率 : 64%) の無色透明シロップとして得た。
【０２９０】
Rf 値 : 0.50 ( 塩化メチレン :  メタノール = 20 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(８H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０２９１】
ii)  ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２４）
化合物（Ｅ２３）130mg(0.28 mmol) を室温でエタノール6.0mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒46mg(0.35 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で1.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  酢酸エチル : 2- プロパノール :水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２４）を95mg( 収率 : 77%) の白色固体として得た。
【０２９２】
Rf 値 : 0.35 ( ｎーヘキサン :  酢酸エチル = ２ : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(８H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０２９３】
iii)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２５）
化合物（Ｅ２４）90mg(0.2mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素83mg(0.30mmol)及びトリエチルアミン84μl(0.25mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド5mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀82mg (0.30mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２５）を120mg( 収率 : 88%)の無色透明シロップとして得た。
【０２９４】
Rf 値 : 0.30(ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(8H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０２９５】
iv)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ２６）
化合物（Ｅ２５）100mg(0.15 mmol )を、メタノール４ml(40倍量) 及び水１ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物7.0mg (0.165mmol)を系内に加え、室温下で８時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 10 : 2 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ２６）を56mg( 収率 : 56%) の白色固体として得た。
【０２９６】
Rf 値 : 0.35 ( 塩化メチレン :  メタノール = 10 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(18H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(８H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０２９７】
v)  ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２７）
化合物（Ｅ２６）50mg(0.075 mmol)を室温下、塩化メチレン3ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 2-プロパノール :  水 = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２７）を38mg( 収率 : 88%) の淡黄色固体として得た。
【０２９８】
Rf 値 : 0.3(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(8H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 459(M+H)+;
［α］D24= +19.2°(c=0.26, MeOH)。
【０２９９】
【実施例６】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３２）（例示化合物番号３９）
【０３００】
【化１９】
0003712158.tif 000039
【０３０１】
i)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２８）
化合物（Ｅ３）214mg(0.58 mmol)を室温下、塩化メチレ6.0ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化デカノイル152μl(0.87mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン106mg(0.87mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン106μl(0.87mmol) を室温にて注加し、そのまま6 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 塩化メチレン: メタノール = 50 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ２８）を180mg( 収率 : 63%) の無色透明シロップとして得た。
【０３０２】
Rf 値 : 0.56 ( 塩化メチレン :  メタノール = 20: 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(12H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０３０３】
ii)  ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ２９）
化合物（Ｅ２８）170mg(0.32 mmol) を室温でエタノール10mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒60mg(0.35 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で1.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  酢酸エチル : 2- プロパノール :水 = 5 : 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ２９）を120mg( 収率 : 80%) の白色固体として得た。
【０３０４】
Rf 値 : 0.40 ( ｎーヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(12H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０３０５】
iii)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３０）
化合物（Ｅ２９）100mg(0.21mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素87mg(0.31mmol)及びトリエチルアミン87μl(0.63mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド５mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀84mg (0.31mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３０）を120mg( 収率 : 87%)の無色透明シロップとして得た。
【０３０６】
Rf 値 : 0.30(ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(12H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０３０７】
iv)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ３１）
化合物（Ｅ３０）100mg(0.14 mmol )を、メタノール４ml(40倍量) 及び水１ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物6.5mg (0.154mmol)を系内に加え、室温下で８時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 10 : 2 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ３１）を53mg( 収率 : 55%) の白色固体として得た。
【０３０８】
Rf 値 : 0.38 ( 塩化メチレン :  メタノール = 10 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(18H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(12H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０３０９】
v)  ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−デカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３２）
化合物（Ｅ３１）40mg(0.057 mmol)を室温下、塩化メチレン３ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 2-プロパノール :  水 = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３２）を30mg( 収率 : 87%) の淡黄色固体として得た。
【０３１０】
Rf 値 : 0.3(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(12H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 487(M+H)+;
［α］D24= +17.2°(c=0.15, MeOH)。
【０３１１】
【実施例７】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３７）（例示化合物番号４２）
【０３１２】
【化２０】
0003712158.tif 000040
【０３１３】
i)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３３）
化合物（Ｅ３）1.35g(3.66 mmol)を室温下、塩化メチレ10ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化パルミトイル1.88ml(6.22mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン759mg(4.33mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン104μl(6.21mmol) を室温にて注加し、そのまま15 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, n-ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ３３）を1.42g( 収率 : 64%) の無色泡状物質として得た。
【０３１４】
Rf 値 : 0.53 (n-ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(24H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０３１５】
ii)  ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３４）
化合物（Ｅ３３）1.42g(2.34 mmol) を室温でエタノール15mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒477mg(0.34 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で2 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  酢酸エチル : メタノール = 10 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３４）を1.16g( 収率 : 85%) の無色泡状物質として得た。
【０３１６】
Rf 値 : 0.18 (酢酸エチル :メタノール = 5: 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(24H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０３１７】
iii)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３５）
化合物（Ｅ３４）1.16g(2.0mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素828mg(2.99mmol)及びトリエチルアミン0.42ml(3.03mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド12mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀813mg (2.99mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３５）を1.0g( 収率 : 61%)の無色泡状物質として得た。
【０３１８】
Rf 値 : 0.52(ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(24H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０３１９】
iv)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ３６）
化合物（Ｅ３５）61mg(0.07 mmol )を、メタノール1.2ml(40倍量) 及び水0.15ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物3.4mg (0.08mmol)を系内に加え、室温下で3時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : メタノール = 10 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ３６）を33mg( 収率 : 55%) の無色泡状物質として得た。
【０３２０】
Rf 値 : 0.61 ( 酢酸エチル :  メタノール = 5 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(24H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(８H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０３２１】
v)  ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−パルミトイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ３７）
化合物（Ｅ３６）289mg(0.36 mmol)を室温下、塩化メチレン３ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 酢酸エチル：2-プロパノール :  水 = 5 :2： 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３７）を206mg( 収率 : 84%) の無色泡状物質として得た。
【０３２２】
Rf 値 : 0.44(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(24H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 571(M+H)+;
［α］D24= +18.5°(c=0.12, MeOH)。
【０３２３】
【実施例８】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４２）（例示化合物番号４０）
【０３２４】
【化２１】
0003712158.tif 000041
【０３２５】
i)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３８）
化合物（Ｅ３）1.07g(2.89 mmol)を室温下、塩化メチレ11ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化ドデカノイル1.03ml(4.33mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン529mg(4.33mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン0.6ml(4.33mmol) を室温にて注加し、そのまま2.5 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, n-ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ３８）を1.07mg( 収率 : 67%) の無色泡状物質として得た。
【０３２６】
Rf 値 : 0.44 (n-ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(16H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０３２７】
ii)  ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ３９）
化合物（Ｅ３８）1.06g(1.92 mmol) を室温でエタノール10mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒353mg(0.33 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で1.5 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  酢酸エチル : メタノール = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ３９）を871mg( 収率 : 86%) の無色泡状物質として得た。
【０３２８】
Rf 値 : 0.36 (酢酸エチル :メタノール = 5: 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(16H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０３２９】
iii)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ４０）
化合物（Ｅ３９）868mg(1.65mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素940mg(3.4mmol)及びトリエチルアミン0.95ml(6.90mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド10mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀926mg (3.4mmol)を氷冷下添加し、室温で2 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４０）を1.3g( 収率 : 100%)の無色泡状物質として得た。
【０３３０】
Rf 値 : 0.47(ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(16H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０３３１】
iv)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ４１）
化合物（Ｅ４０）100mg(0.15 mmol )を、メタノール４ml(40倍量) 及び水１ml (10倍量) の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物７．０mg (0.165mmol)を系内に加え、室温下で８時間撹袢した。反応終了確認後、系内にDowex-50W を添加し中和した後、反応液を濾過し、濾物をメタノールにて洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : 2- プロパノール :  水 = 10 : 2 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ４１）を56mg( 収率 : 56%) の白色固体として得た。
【０３３２】
Rf 値 : 0.35 ( 塩化メチレン :  メタノール = 10 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(18H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(８H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０３３３】
v)  ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−ドデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４２）
化合物（Ｅ４１）５０mg(0.075 mmol)を室温下、塩化メチレン３ml(50倍量) に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml(10 倍量) を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 2-プロパノール :  水 = 5 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４２）を38mg( 収率 : ８８%) の淡黄色固体として得た。
【０３３４】
Rf 値 : 0.３(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(8H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 515(M+H)+;
［α］D24= +20.5°(c=0.08, MeOH)。
【０３３５】
【実施例９】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４７）（例示化合物番号４３）
【０３３６】
【化２２】
0003712158.tif 000042
【０３３７】
i)  ５−アセトアミド−４−アジド−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン-2−エノピラノソン酸メチル（Ｅ４３）
化合物（Ｅ３）1.10g(2.98 mmol)を室温下、塩化メチレ11ml に溶解し、続いて、氷冷下にて塩化ステアロイル1.70ml(5.03mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン620mg(5.07mmol) を系内に加え、室温で30分撹袢した。次にトリエチルアミン0.70ml(5.05mmol) を室温にて注加し、そのまま15 時間撹袢した。反応終了確認後、系内にメタノールを注加し30分間撹袢した。次に反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, n-ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、目的化合物（Ｅ４３）を1.21g( 収率 : 64%) の無色泡状物質として得た。
【０３３８】
Rf 値 : 0.51 (n-ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz), 5.88(1H, d, J=7.9Hz), 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz), 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 4.71(1H, dd, J=10.5, 1.8Hz), 4.39(1H, q, J=6.0Hz), 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.945(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz), 3.81(3H, s), 3.45(1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz), 2.41(1H, t, J=7.5Hz), 2.39(1H, t, J=7.5Hz), 2.02(3H, s), 1.63(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.37(3H, s), 1.35(3H, s), 1.26(28H, s), 0.88(3H, t, J=7.5Hz)。
【０３３９】
ii)  ５−アセトアミド−４−アミノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ４４）
化合物（Ｅ４３）1.20g(1.88 mmol) を室温でエタノール12mlに溶解し、続いて、室温でリンドラー触媒399mg(0.33 倍量) を系内に加え、１気圧水素雰囲気下、室温で3 時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を濾過し、濾物をエタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  酢酸エチル : メタノール = 10 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４４）を924mg( 収率 : 80%) の無色泡状物質として得た。
【０３４０】
Rf 値 : 0.37 (酢酸エチル :メタノール = 4: 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD, TMS): δ(ppm) 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 5.42(1H, dd, J=4.7, 1.8Hz), 4.39(1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz), 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.93(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz), 3.87(1H, t, J=9.5Hz), 3.78(3H, s), 3.44(1H, dd, J=9.5, 2.4Hz), 2.35(2H, q, J=7.3Hz), 1.94(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz), 1.32(3H, s), 1.31(3H, s), 1.27(28H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)。
【０３４１】
iii)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸メチル（Ｅ４５）
化合物（Ｅ４４）916mg(1.50mmol) 、N,N'- ビス-tert-ブトキシカルボニルチオ尿素539mg(1.95mmol)及びトリエチルアミン0.27ml(1.95mmol)を室温下、ジメチルホルムアミド12mlに溶解した。続いて、系内に塩化水銀529mg (1.95mmol)を氷冷下添加し、室温で4 時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈後、セライトを用いて濾過し、濾物を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キーゼルゲル60, 15g,  ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４５）を750mg( 収率 : 59%)の無色泡状物質として得た。
【０３４２】
Rf 値 : 0.29(ヘキサン :  酢酸エチル = 2 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS): δ(ppm) 11.4(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.7Hz), 6.06(1H, d, J=8.7Hz), 5.88(1H, d, J=2.4Hz), 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz), 5.15(1H, dt, J=8.7, 2.4Hz), 4.38(1H, q, J=6.4Hz), 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 4.23(1H, t, J=8.7Hz), 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz), 3.80(3H, s), 2.453(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 2.33(1H, dt, J=16.0, 7.5Hz), 1.87(3H, s), 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz), 1.49(9H, s), 1.48(9H, s), 1.38(3H, s), 1.35(3H, s), 1.25(28H, bs), 0.88(3H, t, J=7.5Hz) 。
【０３４３】
iv)  ５−アセトアミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−２，３，４，５−テトラデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（Ｅ４６）
化合物（Ｅ４５）741mg(0.87 mmol )を、メタノール15ml 及び水1.5ml の混液に溶解し、室温にて水酸化リチウム１水和物38mg (0.91mmol)を系内に加え、室温下で6時間撹袢した。反応終了確認後、系内に4N-Hclのジオキサン溶液 を添加し中和した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 酢酸エチル : メタノール = 10 : 1)にて精製し、目的化合物（Ｅ１６）を430mg( 収率 : 59%) の無色泡状物質として得た。
【０３４４】
Rf 値 : 0.40 ( 酢酸エチル :  メタノール = 5 : 1);
1H-NMR (270MHz, CDCl3, TMS):δ(ppm) 11.4 (1H, s), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 6.31(1H, dull s), 5.90(1H, bs), 5.30(1H, bs), 5.10(1H, bs), 4.60-3.30(7H, m), 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 2.32(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz), 1.88(3H, s), 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz), 1.48(24H, s), 1.39(3H, s), 1.37(3H, s), 1.25(28H, bs), 0.88(3H, t, J=6.5Hz)。
【０３４５】
v)  ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタデカノイル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４７）
化合物（Ｅ４６）422mg(0.50 mmol)を室温下、塩化メチレン3ml に溶解し、続いて、室温でトリフルオロ酢酸１ml を系内に加え、室温で22時間撹袢した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60, 5g, 酢酸エチル：2-プロパノール :  水 = 5 :2： 1) にて精製し、標記化合物（Ｅ４７）をmg( 収率 : 84%) の無色泡状物質として得た。
【０３４６】
Rf 値 : 0.44(2-プロパノール : 水 = 5 : 1);
1H-NMR (270MHz, CD3OD): δ(ppm) 5.55(1H, bs), 4.40-4.10(7H, m), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.00(3H, s), 1.70-1.50(2H, m), 1.30(28H, bs), 0.90(3H, t, J=7.0Hz);
FAB-MS(positive): 599(M+H)+;
［α］D24= +19.8°(c=0.15, MeOH)。
【０３４７】
【実施例１０】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸セチル  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４８）（例示化合物番号８９）
【０３４８】
【化２３】
0003712158.tif 000043
【０３４９】
ミリスチルアルコールに換えてセチルアルコールを用いて、実施例１と同様にして、標記化合物を得た。
【０３５０】
1H-NMR (270MHz, CD3OD): δ(ppm) 5.83(1H, d, J=2.7Hz), 4.44(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 4.38(1H, dd, J=9.0, <1Hz), 4.18(2H, t, J=6.2Hz), 4.17(1H, t, J=9.0Hz), 3.90-3.74(2H, m), 3.68(1H, dd, J=12.0, 4.5Hz), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 1.99(3H, s), 1.67(2H, quintet, J=6.2Hz), 1.26(28H, bs), 0.87(3H, t, J=6.2Hz)。
【０３５１】
【実施例１１】
５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ステアリル  トリフルオロ酢酸塩（Ｅ４９）（例示化合物番号９１）
【０３５２】
【化２４】
0003712158.tif 000044
【０３５３】
ミリスチルアルコールに換えてステアリルアルコールを用いて、実施例１と同様にして、標記化合物を得た。
【０３５４】
1H-NMR (270MHz, CD3OD): d(ppm) 5.83(1H, d, J=2.7Hz), 4.44(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 4.38(1H, dd, J=9.0, <1Hz), 4.18(2H, t, J=6.2Hz), 4.17(1H, t, J=9.0Hz), 3.90-3.74(2H, m), 3.68(1H, dd, J=12.0, 4.5Hz), 3.65(1H, d, J=9.0Hz), 1.99(3H, s), 1.67(2H, quintet, J=6.2Hz), 1.26(32H, bs), 0.87(3H, t, J=6.2Hz)。
【０３５５】
（製剤例１）
実施例４の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェニルエチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように水溶液を調製する。
【０３５６】
（製剤例２）
実施例４の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングルコール４００が１０．０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングルコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように水性共溶媒溶液を調製する。
【０３５７】
（製剤例３）
実施例４の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように乾燥粉末を調製する。
【０３５８】
（製剤例４）
実施例４の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％、フロン１２が５５％となるようにエアロゾール剤を調製する。
【０３５９】
（試験例１）
インフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害活性
マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ、メス、５乃至６週齢、体重２０ｇ）を麻酔下、気道にカニューレを挿入し、０．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水を注入し、次いで、吸引によりその液を回収する操作を３回行なうことにより、肺洗浄液を得た。１μＭの試験化合物（試料）、蛋白質量として１０μｇの肺洗浄液及びリン酸緩衝生理食塩水を混合し、終体積１００μｌとし、３７℃で１乃至３日加温した。本反応液１０μｌを採取し、シアリダーゼ酵素としてインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（５ｘ１０5プラーク形成ユニット相当）を、基質として０．１ｍＭ４−メチルウンベリフェリル−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ノイラミン酸アンモニウムを用い、４０ｍＭ塩化カルシウムを含む３２．５ｍＭ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中で、シアリダーゼ反応を行なう。この溶液中に生じる４−メチルウンベリフェロンの蛍光強度を励起波長３６０ｎｍ、測定波長４６０ｎｍで測定した。一方、種々の濃度の化合物Ａ（ＧＧ−１６７）を試料として上記と同様の反応に付し、濃度阻害曲線を書かせ、その阻害曲線を用いて、試験化合物から肺洗浄液中で生成したシアリダーゼ阻害活性物質の量を、化合物Ａの量として、定量した。
【０３６０】
本発明の有効成分である化合物は、そのままではインフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害活性を示さないが、加水分解酵素を含む生体画分（例えば、マウス肺洗浄液）で処理することにより、化合物Ａと同様にインフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害活性を示した。
【０３６１】
（試験例２）
マウス感染治療実験−１
０．４２％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液５０μｌ中にマウス馴化インフルエンザウィルスＡ／ＰＲ／８／３４株を５００ｐｆｕ（プラーク形成ユニット）含む溶液を調製し、マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ、メス、５〜６週令、２０ｇ）に経鼻的に滴下感染した。本発明の化合物を生理食塩水に懸濁し、０．６μｍｏｌ／ｋｇ／５０μｌの投与量になるよう調製し、ウィルス感染の４時間前、４時間後、１７時間後の計３回経鼻的に滴下投与した。試験は各群７又は８匹で行ない、結果は、感染後６日、８日、１０日の生存マウス数／試験マウス数で示した。なお、比較化合物として化合物Ａ（ＧＧ−１６７）を用いた。
【０３６２】
【表２】
0003712158.tif 000045
感染後１０日目において、化合物Ａを投与した群は全例が死亡したが、本発明の実施例１又は２の化合物を投与した群は３又は１例が生存した。この結果は、本発明の実施例１又は２の化合物が、化合物Ａと比較して、優れたインフルエンザ感染治療効果を有することを示す。
【０３６３】
（試験例３）
マウス感染治療実験−２
０．４２％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液５０μｌ中にマウス馴化インフルエンザウィルスＡ／ＰＲ／８／３４株を１５００ｐｆｕ（プラーク形成ユニット）含む溶液を調製し、マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ、メス、５〜６週令、２０ｇ）に経鼻的に滴下感染した。本発明の化合物を生理食塩水に懸濁し、０．９μｍｏｌ／ｋｇ／５０μｌの投与量になるよう調製し、ウィルス感染の４時間前、４時間後、１７時間後の計３回経鼻的に滴下投与した。試験は各群７又は８匹で行ない、結果は、感染後８日、１０日の生存マウス数／試験マウス数で示した。なお、比較化合物として化合物Ａ（ＧＧ−１６７）を用いた。
【０３６４】
【表３】
0003712158.tif 000046
感染後１０日目において、化合物Ａを投与した群は全例が死亡したが、本発明の実施例１、１０又は１１の化合物を投与した群は２乃至５例が生存した。この結果は、本発明の実施例１、１０又は１１の化合物が、化合物Ａと比較して、優れたインフルエンザ感染治療効果を有することを示す。
【０３６５】
（試験例４）
マウス感染治療実験−３
０．４２％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝液５０μｌ中にマウス馴化インフルエンザウィルスＡ／ＰＲ／８／３４株を１５００ｐｆｕ（プラーク形成ユニット）含む溶液を調製し、マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ、メス、５〜６週令、２０ｇ）に経鼻的に滴下感染した。本発明の化合物を生理食塩水に懸濁し、０．３μｍｏｌ／ｋｇ／５０μｌの投与量になるよう調製し、ウィルス感染の４時間前、４時間後、１７時間後の計３回経鼻的に滴下投与した。試験は各群１０又は１１匹で行ない、結果は、感染後６日、８日の生存マウス数／試験マウス数で示した。なお、比較化合物として化合物Ａ（ＧＧ−１６７）を用いた。
【０３６６】
【表４】
0003712158.tif 000047
感染後８日目において、化合物Ａを投与した群は１例が生存するのみであるが、本発明の実施例３乃至９の化合物を投与した群は２乃至１０例が生存した。この結果は、本発明の実施例３乃至９の化合物が、化合物Ａと比較して、優れたインフルエンザウイルス感染治療効果を有することを示す。
【０３６７】
【発明の効果】
本発明の有効成分であるノイラミン酸化合物（１）は、生体内に存在する加水分解酵素により加水分解を受け、優れたウイルス複製阻害活性及びシアリダーゼ阻害活性を示す。従って、本発明のノイラミン酸化合物（１）を含有する組成物は、シアリダーゼ阻害剤またはウイルス（特にインフルエンザウイルス）複製阻害剤として有用である。
【０３６８】
また、ノイラミン酸化合物（１）をインフルエンザウイルスに感染したマウスに投与すると、ＷＯ９１／１６３２０（特表平５−５０７０６８号）に記載された化合物Ａ（ＧＧ−１６７）と比較して、優れた感染治療効果を示す。従って、本発明のノイラミン酸化合物（１）を含有する組成物は、医薬として有用であり、特にウイルス感染症（好ましくはインフルエンザ）の治療剤又は予防剤（好ましくは治療剤）として有用である。