(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003637974.tif 000059
［式中Ｙは、式−ＣＨ２−で示される基を意味する。Ｒ１及びＲ２は、同一または相異なる水素原子、水酸基、式−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（式中Ｒ３、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を意味する。）で示される基または式−ＮＲ５Ｒ６（式中Ｒ５、Ｒ６は同一または相異なる水素原子またはアルキルスルホニル基を意味する。ただし、Ｒ５、Ｒ６ともに水素原子である場合は除くものとする。）で示される基を意味する。ただし、Ｒ１、Ｒ２がともに水素原子または水酸基である場合、及びＲ１とＲ２のいずれか一方が水素原子、残りの他方が水酸基の時は除くものとする。］で表されるピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１記載のピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするドーパミン１作用が有効な疾患の治療・予防剤。
【請求項３】
請求項１記載のピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするドーパミン１アゴニスト。
【請求項４】
請求項１記載のピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧症治療・予防剤。
【請求項５】
請求項１記載のピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心不全治療・予防剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬として有用なピロリジン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関する。更に詳しくは、降圧作用を有するピロリジン誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】
高血圧症は、日本人の約２０％が罹患しているといわれているほど、患者数の多い疾患であるが、その病態・原因は実に多種多様である。とりわけ、原因においては、はっきりしないというものが多く、高血圧症と診断された患者のうち、原因をはっきり限定し得ないいわゆる本態性高血圧の患者は、７割にものぼると言われている。高血圧症から脳内出血などの各種脳疾患、心不全などの心疾患等、重篤な疾患に移行するケースや、重篤な合併症を持つケースが多く、その早期の適切な治療が今重要な問題となっている。
【０００３】
現在、高血圧症の薬物治療としては、降圧利尿剤、β遮断剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤など様々な作用機序の薬剤が実際に臨床上用いられているが、上述の通り高血圧症の病態・原因は究めて多種多様であるため、あらゆるタイプの高血圧を優位にコントロールすることは現段階では困難である。また、安全性の面から言えば、例えば、β遮断剤には心抑制や、気管支れん縮、利尿薬には、高尿酸血症、電解質異常、糖質代謝異常等が、カルシウム拮抗剤には房室ブロックや一過性心停止などが見られることもあり、更に、ＡＣＥ阻害剤には空咳等が見られる。よって、特に、合併症を持つ患者に対する薬剤の選択は、かなり困難であり、細心の注意を払う必要がある。
【０００４】
このような状況から、更に違ったタイプの異なった作用機序を持つ薬剤が今尚渇望されている。
【０００５】
そこで本発明者等は、新しいタイプの降圧剤、特に腎血流増加作用を有する降圧剤を開発するため、特にドパミン作用物質について、長期にわたって鋭意研究を重ねてきたが、以下に示すピロリジン誘導体が優れた作用を有することを見いだした。
【０００６】
米国特許第２８５２５２６号は、ピロリジン誘導体が開示されているが、本発明化合物とは構造を異にしている上、気管支拡張作用、抗ヒスタミン作用、抗コリン作用を有しているという記載があるのみで本発明化合物の薬効とは著しく異なる。
【０００７】
また、腎血管拡張作用を有する化合物としてフェノールドパムが提案されているが、この化合物はベンズアゼピン系化合物であり、本発明化合物とはその構造を異にする。
【０００８】
また更に、特開平２−２８８８５５号および特開平３−１１８３６１号にも腎血流増加作用を有する降圧剤として、ピロリジン誘導体が開示されているが、本発明化合物は、これら化合物と構造を異にする。
【０００９】
【発明の構成】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）に示すピロリジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩である。
【００１０】
【化３】
0003637974.tif 000002
【００１１】
［式中Ｙは、式−ＮＨ−で示される基、−（ＣＨ2 ）n −（式中ｎは０、１、２の整数を意味する。）で示される基、式
【００１２】
【化４】
0003637974.tif 000003
【００１３】
（式中ｐは０、１、２の整数を意味する。）で示される基を意味する。
Ｒ1 、Ｒ2 は、同一または相異なる水素原子、水酸基、式−ＳＯ2 ＮＲ3 Ｒ4 （式中Ｒ3 、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基またはアシル基を意味する。更にＲ3 及びＲ4 は、結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）で示される基または式−ＮＲ5 Ｒ6 （式中Ｒ5 、Ｒ6 は同一または相異なる水素原子、アルキルスルホニル基またはアシル基を意味する。ただし、Ｒ5 、Ｒ6 ともに水素原子である場合は除くものとする。また、Ｒ5 、Ｒ6 は結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。）で示される基を意味する。
ただし、Ｒ1 、Ｒ2 がともに水素原子または水酸基である場合、及びＲ1 とＲ2 のいずれか一方が水素原子、残りの他方が水酸基の時は除くものとする。］
【００１４】
Ｒ3 、Ｒ4 の定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味するが、最も好ましい例としては、メチル基、エチル基を挙げることができる。
【００１５】
更に、上記低級アルキル基は、トリフルオロメチルなどのようにハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ3 、Ｒ4 の定義に見られる「Ｒ3 とＲ4 が結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。」とは、ピロリジニル基やピペリジニル基などを一例としてあげることができる。
【００１７】
Ｒ5 、Ｒ6 の定義に見られるアルキルスルホニル基において、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
また、「Ｒ5 とＲ6 が結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい」とは、ピロリジニル基やピペリジニル基などを一例としてあげることができる。
【００１８】
本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
化合物によっては、水和物を形成する場合もあるが、それらが本発明の範囲に属することは言うまでもない。
【００１９】
また、本発明化合物は、その化学構造式から明らかなように、各種異性体が存在し得る。すなわち、シス・トランスの立体異性体のほかに、ｄ体、ｌ体などの光学異性体が存在する。これらの異性体が本発明の範囲に属することは言うまでもない。
【００２０】
次に本発明化合物の主な製造方法を示す。
【００２１】
製造方法１
本発明化合物は、上述のようにシス体とトランス体が存在する。トランス体の製造方法を述べれば以下のとおりである。
（第１工程）
【００２２】
【化５】
0003637974.tif 000004
【００２３】
（一連の式において、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は前記と同様の意味を有する。）
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表されるβ−ニトロアリールエテン誘導体とを反応せしめて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
本反応は常法によるが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリムなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどに炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ´−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの溶媒を用い、塩基の存在下で反応を行う。具体的に好ましい一例を挙げれば、テトラヒドロフラン中低温下にｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンによりリチウムジイソプロピルアミドを調整させ、これに一般式（ＩＩ）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液を加え、次いで、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液を作用させて反応を行う。一般式（ＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｒ７及びＲ１１は、水酸基の保護基を意味する。水酸基を保護し得る基であれば、いかなる基でもよいが、代表的なものとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級アルキル基、ベンジル、フェネチルなどのアラルキル基、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ピバロイルなどのアシル基、テトラヒドロピラニル基、更に２つのＲ７が一緒になってメチレン基などのアルキレン基を形成しても良い。これらのうち最も好ましいものは、メチル基、エチル基などの低級アルキル基、あるいは、２つのＲ７が一緒になってメチレン基を形成する、すなわち、２つのＲ７が一緒になって、メチレンジオキシを形成する場合を挙げることができる。また、一般式（ＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｒ８は、カルボキシル基の保護基を意味する。カルボキシル基を保護し得る基であれば、いかなる基でもよいが、代表的なものとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級アルキル基、ベンジル、フェネチルなどのアラルキル基などを挙げることができる。
（第２工程）
【００２４】
【化６】
0003637974.tif 000005
【００２５】
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１は前記の意味を有する。）
一般式（ＩＶ）で表されるニトロ化合物を金属・金属塩を用いた還元あるいは接触還元により、一般式（Ｖ）で示されるアミノ化合物を得る工程である。用いる金属・金属塩としては、亜鉛、鉄、塩化第１スズなどが、接触還元に用いる触媒としては、パラジウム・炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどが用いられる。
（第三工程）
【００２６】
【化７】
0003637974.tif 000006
【００２７】
（一連の式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１は前記の意味を有する。）
一般式（Ｖ）で表される化合物を無溶媒あるいは、通常の有機溶媒中、加熱若しくは加温することにより閉環し一般式（ＶＩ）で示される５員環ラクタムを得る工程である。本反応は、通常、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジブロモエタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジグリムなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの溶媒中で行われる。なお、高温下、あるいはオートクレーブ中高温下に第２工程のニトロ基の還元反応を行えば、化合物（Ｖ）を単離することなく閉環体（ＶＩ）を得ることができる。
（第４工程）
【００２８】
【化８】
0003637974.tif 000007
【００２９】
（一連の式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ１１は前記の意味を有する。）
一般式（ＶＩ）で示されるシス、トランスの５員ラクタムの混合物を塩基の存在下あるいは非存在下に有機溶媒中に加温することにより含まれるシス体を異性化し、一般式（ＶＩＩ）で示されるトランス体のみを得る工程である。
具体的に好ましい例を挙げると、カリウム  ｔ−ブトキシドの存在下エタノールあるいは、エタノール−キシレンの混合溶媒中、あるいは、カリウムトリメチルシラノエイトの存在下キシレン中で加熱して反応を行う。
【００３０】
【化９】
0003637974.tif 000008
【００３１】
（一連の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１１及びＹは前記の意味を有する。）
一般式（ＶＩＩ）で示されるトランス５員環ラクタムをジボラン、金属水素錯化合物により還元し、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるピロリジン誘導体を製造する工程である。金属水素錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましく、エーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中で行われる。
（第６工程）
【００３２】
【化１０】
0003637974.tif 000009
【００３３】
（一連の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１及びＹは前記の意味を有する。）
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸または他のエーテル開裂剤で処理して保護基を除去し、一般式（ＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
【００３４】
製造方法２
【００３５】
一般式（Ｉ）の化合物は、シス、トランスの位置異性体の他にｄ体、ｌ体の光学異性体を含む。光学異性体分割は、通常の方法によるが、例えばキラルカラムなどの光学異性体分離用カラムに付す方法、（＋）−酒石酸、（＋）−しょうのう酸、（＋）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−１０−しょうのうスルホン酸、（＋）−マンデル酸などの光学活性酸との塩を適当な溶媒から分別結晶する方法などが挙げられる。また、一般式（VIII）で表される化合物の段階またはその誘導体で、上記と同様な方法で光学分割し、第６工程に付して一般式（Ｉ）で表される化合物の光学活性体を得ることができる。
【００３６】
製造方法３
一般式（Ｉ）において、Ｙが式−ＣＨ2 −で示される基、すなわちｎ＝１の時、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
（第１工程）
【００３７】
【化１１】
0003637974.tif 000010
【００３８】
（一連の式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ7 は、前記と同様の意味を有し、Ｇは、アミドの窒素原子の保護基である。）
一般式（Ｘ) で示される化合物のアミドの窒素原子を保護する工程である。アミドの窒素原子の保護基としては、例えば、置換基を有してもよいベンジル基、アシル基、アルコキシアルキル基などを挙げることができる。これらのうち好ましい基としては、ベンジル基、３、４−ジメトキシベンジル基、３−メトキシメチル基を挙げることができる。
本工程は、通常の方法によるが、好ましくは、例えば、上記の置換基を有してもよいベンジル基、アシル基などのハロゲン化物を化合物（Ｘ) と反応せしめることにより、化合物を得ることができる。本反応は、塩基の存在化に行うことが好ましい。塩基としては、例えば水酸化テトラブチルアンモニウムなどの水酸化アルキルアンモニウム、３級アミン、水素化ナトリウムなどの水素化金属などが用いられる。この際溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが好ましく用いられる。
（第２工程）
【００３９】
【化１２】
0003637974.tif 000011
【００４０】
（一連の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１１及びＧは前記の意味を有する。）
一般式（ＸＩ）で示される化合物のカルボニル基のα位に置換基を導入する工程である。具体的に好ましい例を挙げると、テトラヒドラフラン中リチウムジイソプロピルアミドや水素化ナトリウムの存在下、一般式（ＸＩ）で示される化合物に一般式
0003637974.tif 000012
（式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ１１は前記の意味を有する。Ｚはハロゲン、トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味する。）で表される化合物を加えて反応を行う。
（第３工程）
【００４１】
【化１３】
0003637974.tif 000013
【００４２】
（一連の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１１及びＧは前記の意味を有する。）
製造方法１で詳述した第４工程の方法に準じて反応を行う。すなわち、一般式（ＸＩＩ）で示されるシス、トランスの５員環ラクタムの混合物を、塩基の存在下あるいは非存在下に有機溶媒中に加温することにより含まれるシス体を異性化し、一般式（ＸＩＩＩ）で示されるトランス体のみを得る工程である。具体的に好ましい例を挙げると、カリウム  ｔ−ブトキシドの存在下エタノールあるいはエタノールキシレンの混合溶媒中、あるいは、カリウムトリメチルシラノレイトの存在下キシレン中で加熱して反応を行う。
（第４工程）
【００４３】
【化１４】
0003637974.tif 000014
【００４４】
（一連の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１１及びＧは前記の意味を有する。）
製造方法１で詳述した第５工程の方法に準じて反応を行う。すなわち、一般式（ＸＩＩＩ）で示される、トランス５員環ラクタムをジボラン、金属水素錯化合物により還元し、一般式（ＸＩＶ）で示されるピロリジン誘導体を製造する工程である。金属錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましく、エーテル、テトラヒドロフラン、ジグリムなどのエーテル系溶媒、あるいはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒中で行われる。
（第５工程）
【００４５】
【化１５】
0003637974.tif 000015
【００４６】
（一連の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ１１及びＧは前記の意味を有する。）
第一工程で導入した保護基を除去する工程である。第一工程で用いた反応試剤により、内容は異なるが、例えば第1工程でハロゲン化ベンジルを用いた場合は、パラジウム・炭素、
ラネーニッケル等の金属触媒下水素添加を行う。また、この工程は場合によっては、次の第6工程と共に同時に行うことができる。
（第6工程）
【００４７】
【化１６】
0003637974.tif 000016
【００４８】
（一連の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ１１は前記の意味を有する。）
製造方法１で詳述した第６工程の方法に準じて反応を行う。すなわち、一般式（ＸＶ）で示される化合物を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸または他のエーテル開裂剤で処理して保護基を除去し、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
【００４９】
製造方法４
一般式（Ｉ）の化合物の光学活性体を得る方法として、製造方法２に示す如く目的化合物のラセミ体を最後の工程で光学分割する方法も用いられるが、以下に示すように中間体の時点で光学分割し、所望の光学活性体を得ることのできる中間体を用いて目的化合物を得る方法も有効である。
（第一工程）
【００５０】
【化１７】
0003637974.tif 000017
【００５１】
（式中Ｒ9 は、カルボン酸の保護基を意味する。）
すなわち、一般式(XVIII) で表される化合物を一般式（XX）で示されるマロン酸エステル誘導体とを反応せしめて、一般式(XIX) で示される化合物を製造する工程である。
本反応は常法によるが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの溶媒を用い、塩基の存在下で反応を行う。
具体的に好ましい一例を挙げれば、テトラヒドロフラン中低温下に水素化ナトリウムに一般式（XXI)で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液を作用させ、次いで、一般式（XXII）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液を作用させて反応を行う。
【００５２】
一般式（XXII）で示される化合物において、Ｒ9 は、カルボン酸の保護基を意味する。水酸基を保護し得る基であれば、いかなる基でもよいが、代表的なものとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級アルキル基、ベンジル、フェネチルなどのアラルキル基、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ピバロイルなどのアシル基、テトラヒドロピラニル基、更に２つのＲ9 が一緒になってメチレン基などのアルキレン基を形成しても良い。  これらのうち最も好ましものは、メチル基、エチル基などの低級アルキル基、あるいは、２つのＲ9 が一緒になってメチレン基を形成する、すなわち、２つのＲ9 が一緒になって、メチレンジオキシを形成する場合を挙げることができる。
【００５３】
（第二工程）
【００５４】
【化１８】
0003637974.tif 000018
【００５５】
（一連の式中、Ｒ9 は前記の意味を有する。）
一般式(XIX) で表されるニトロエステルを還元環化させることによって、３位置換ピロリドンを合成する反応である。
反応は、常法によって行われる。例えば、一般式(XIX) で表されるニトロエステルを高温下、あるいは、オートクレーブ中高温下に、金属若しくは金属塩を用いた還元または接触還元を行うことにより、３位置換−ピロリドンを得る方法である。
用いる金属若しくは金属塩としては、亜鉛、鉄、塩化第一スズなどが好ましく、接触還元に用いる触媒としては、パラジウム・炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどが用いられる。
【００５６】
反応は、無溶媒でも進行するが、反応溶媒を用いる場合はメタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジブロモエタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどを用いることができる。
（第三工程）
【００５７】
【化１９】
0003637974.tif 000019
【００５８】
（一連の式中、Ｒ9 は、前記の意味を有する。）
すなわち、第二工程で得られた化合物(XXI) のカルボン酸を脱保護する反応である。
カルボン酸の保護基Ｒ9 によって、反応は異なるが、通常用いられる方法、例えば、加水分解や水素添加などを行うことによって目的を達成することができる。
加水分解は、水酸化ナトリウム等の塩基水溶液の他、塩酸などの酸を用いることができる。
置換ベンジル型の保護基であった場合は特に、種々の溶媒中、パラジウム・炭素、酸化白金などの触媒の存在下での水素添加が有用である。
また、保護基の変換を行った後、除去する等の手法も有効である。
（第四工程）
【００５９】
【化２０】
0003637974.tif 000020
【００６０】
すなわち、第三工程で得られた化合物(XXII)を光学活性な塩基を用いて光学分割する工程である。
分割剤としては、光学活性なα−フェネチルアミン、ブルシン、シンコニン、シンコニジン、エフェドリンなど、特に限定はされないが、好ましくは、（−）または（＋）のアミノジフェニルエタノールを含水エタノール中で作用させることを挙げることができる。
（第五工程）
【００６１】
【化２１】
0003637974.tif 000021
【００６２】
第四工程で分割した光学活性な化合物(XXIII) をエステル化することによって、３−アルコキシカルボニルピロリドンを合成する工程である。
Ｒ10は、カルボン酸の保護基を意味するが、メチル、エチル、プロピルなどの低級炭化水素の他、置換ベンジルなどの基が好ましく、これらに対応するアルコールと、化合物(XXIII) をＤＣＣ法やＤＰＣ法などの一般的方法により脱水縮合して、エステルを合成するものである。
（第六工程）
【００６３】
【化２２】
0003637974.tif 000022
【００６４】
第五工程で得られた化合物(XXIII) に式
【００６５】
【化２３】
0003637974.tif 000023
【００６６】
（式中Ｑは、脱離基を意味する。Ｒ１、Ｒ２及びＲ１１は前記の意味を有する。）で示されるアラルキル基を導入する工程である。反応は、塩基存在下に行うことができるが、好ましい塩基としては、反応に関与しないあらゆる有機塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメチラー、カリウム  ｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート、三級アミン、リチウムジイソプロピルアミドなどの他、反応に関与しないあらゆる無機塩基、例えば、炭酸カリウムなどを用いることができる。
反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒が用いられるが、例を挙げれば、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びエチルエーテルなどを挙げることができる。
（第７工程）
【００６７】
【化２４】
0003637974.tif 000024
【００６８】
（一連の式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ10、Ｒ11は、前記の意味を有する。）
第六工程で得られたピロリドン誘導体のアルコキシカルボニル基を、通常の方法により除去する工程である。
水酸化ナトリウム水溶液で加水分解した後酸処理し、脱炭酸することによる方法や、酢酸−硫酸中で加熱する方法あるいはＲ10が置換ベンジル基の場合に限れば、水素添加した後酸処理する方法などを挙げることができる。
（第八工程）
【００６９】
【化２５】
0003637974.tif 000025
【００７０】
（一連の式中、Ｒ11は、前記の意味を有する。）
製造方法１で詳述した第四工程の方法に準じて反応を行う。
すなわち、一般式(XVII)で示される五員環ラクタムの混合物を塩基の存在下あるいは非存在下に有機溶媒中に加温することにより含まれるシス体を異性化し、一般式(XXIX)で示されるトランス体のみを得る工程である。具体的に好ましい例を挙げると、カリウム  ｔ−ブトキシドの存在下エタノールあるいはエタノール−キシレンの混合溶媒中加熱して反応を行うか、カリウムトリメチルシラノエイトの存在下キシレン中で加熱して反応を行うか、あるいはメタノール中水酸化ナトリウムの存在下加熱して行う。
（第九工程）
【００７１】
【化２６】
0003637974.tif 000026
【００７２】
（一連の式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ11は、前記の意味を有する。）
製造方法１で詳述した第五工程の方法に準じて反応を行うことができる。
すなわち、一般式(XXIX)で示されるトランス五員環ラクタ厶をジボラン、金属水素錯化合物により還元し、一般式(XXX) で示されるピロリジン誘導体を製造する工程である。金属水素錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが好ましく、エーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中で行われる。
（第十工程）
【００７３】
【化２７】
0003637974.tif 000027
【００７４】
（一連の式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ11は、前記の意味を有する。）
製造方法１で詳述した第六工程の方法に準じて反応を行うことができる。
すなわち、一般式(XXX) で示される化合物を三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸またはその他のエーテル開裂剤で処理して、保護基を除去し、一般式(XXXI)で示される目的化合物を製造する工程である。
【００７５】
次に、本発明の効果を示すために、薬理実験例を掲げる。
薬理実験例
実験例１  ラット脳線状体におけるＤ１、Ｄ２受容体結合試験
【００７６】
１．実験方法
ラット脳線状体を摘出し０．０５Ｍ  トリス  バッファー（Ｔｒｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ）でホモジナイズした後、２００００×ｇで遠心分離してシナプトゾーム画分を分取した。この沈渣を０．２５Ｍトリス  バッファー（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＣａＣｌ2 ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ2 を含む）に溶解し、分注して−８０℃で凍結保存した。Ｄ１では 3Ｈ−Ｓｃｈ２３３９０（最終濃度  ０．２ｎＭ）を検体と共に加えて３７℃１５分インキュベーションし、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターでろ過し、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異結合の測定には、ＳＫＦ−８２５２６とＳｐｉｐｅｒｏｎｅをそれぞれ使用した。
ＩＣ50は特異的な量、すなわち放射性同位元素により標識されたＳｃｈ２３３９０、Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅとそれぞれ５０％置き換えられる試験物質の濃度として決定した。
【００７７】
なお、試験物質は、以下のものを用いた。
化合物Ａ：（−）−トランス−３−（３−アミノスルホニル−２，６−ジヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン  塩酸塩
化合物Ｂ：（−）−トランス−３−（５−アミノスルホニル−２−ヒドロキシフェニル）−メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−ピロリジン  塩酸塩
化合物Ｃ：トランス−３−（５−アミノスルホニル−２−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−ピロリジン  臭化水素酸塩
化合物Ｄ：トランス−３−（３−アミノスルホニル−２，６−ジヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−ピロリジン  臭化水素酸塩
化合物Ｅ：トランス−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル−５−メタンスルホニルアミノ）メチル−ピロリジン  臭化水素酸塩
化合物Ｆ：トランス−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル−５−メチルアミノスルホニル）メチル  ピロリジン  臭化水素酸塩
【００７８】
【表１】
0003637974.tif 000028
【００７９】
実験例２  麻酔犬における循環動態に対する作用
１．実験方法
体重１０kg前後の雑種をチオペンタールナトリウム２０mg／kg（ｉ．ｖ．）により麻酔導入後、期間内チューブを挿入し、酸素−笑気−エンフルランで人工呼吸及び麻酔の維持を行った。（Ａｃｏｍａ人工呼吸器  ＡＲＦ−８５０Ｅ、Ａｃｏｍａ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＥＭ−Ａ）。
大動脈圧及び左心室内圧は、大体動脈から挿入したカテ先型圧トランスデューサー（ＭＰＣ−５００、Ｍｉｌｌｅｒ）により測定した。腎血流は、側腹切開により、腎動脈を露出し、電磁血流計（ＭＦＶ−２１００、日本光電）のプローブを装着し測定した。以上の測定値はいずれもポリグラフシステム（ＲＭ−６００００，日本光電）を用いて記録した。
検体は、０．９％生理食塩水に溶解し、肘動脈に挿入したカテーテルから投与した。また十二指腸内投与の実験においては、腹部正中切開により十二指腸を露出し、微小な切開を加え、挿入したカテーテルから検体を投与した。
【００８０】
２．実験結果
以下の表２に、本発明化合物からなる試験化合物の投与前対照に対する腎血流の増加、または平均血圧の減少を変化率にて示す。また、表中の化合物は、上記実験例１で用いたものと同様の意味を有する。
【００８１】
【表２】
0003637974.tif 000029
【００８２】
上記の薬理実験例の結果より、本発明化合物は、ドーパミンＩ受容体への高い親和性を有し、ドーパミンＩ受容体を刺激し、明確な降圧作用、腎血流増加作用心不全改善作用を示すことが明らかとなった。
本発明化合物は、抗高血圧剤として望ましく、血管拡張作用に基づく降圧作用、腎血流増加作用、利尿作用を有し、更に毒性も低く安全性が高いので、降圧剤または心不全治療剤として好ましい化合物であるといえる。
従って本発明化合物は、本態性高血圧症、腎性高血圧症などの各種高血圧症の予防・治療剤、更には、心不全の予防・治療剤として有用である。
【００８３】
本発明をこれらの医薬として使用する場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与することができる。投与量は、患者の症状およびその程度、患者の年齢、性別、体重、薬剤に対する感受性差、投与方法、投与の時期、投与の間隔、医薬製剤の種類および性質、同時に投与する他剤の種類などにより特に限定されない。一例として挙げると、経口投与の場合、通常成人１日当たり約１〜１０００mgを一日１〜数回に分けて投与する。注射の場合は、通常約０．３μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇである。
【００８４】
製剤化の際は、通常の製剤単体を用い、常法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００８５】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、ケイヒ末等が用いられる、これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。注射剤を調整する場合には、主薬に必要によりpH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 可溶化剤などを添加し、常法により皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤とする。
【００８６】
【実施例】
以下に本発明の理解を容易にするため、実施例を掲げるが、本発明は、これらに限定されないことは言うまでもない。また実施例に先んじて、本発明化合物の原料化合物の製造例を示す。
【００８７】
製造例１
２−メトキシフェニルプロペン酸エチル
【００８８】
【化２８】
0003637974.tif 000030
【００８９】
６０％水素化ナトリウム１８．５３ｇをテトラヒドロフラン２００mlに懸濁し、０〜１０℃でカルボキシメチルホスホン酸トリエチルエステルをテトラヒドロフラン４００mlを用いてゆっくり加えた。室温で３０分攪拌し、２−メトキシベンズアルデヒド１００g をテトラヒドロフラン４００mlに溶かして加えた。そのまま室温で１時間攪拌し、反応液を濃縮した。水、ジクロロメタンを加え、ジクロロメタン層に目的化合物を抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を減圧蒸留することによって、標題化合物１４４．１g を得た。
【００９０】
・収率      ９５％
・ｂ．ｐ．  １７２〜１７４℃
【００９１】
・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ；
1.33(3H,t,J=1.8Hz)   3.86(3H,s)   4.25(2H,q,J=7.1,14.3Hz)
6.52(1H,d,J=16.1Hz)   6.89(1H,dd,J=0.7,8.4Hz)
6.94(1H,ddd,J=1.1,7.6,7.6Hz)  7.32(1H,ddd,J=1.8,8.4,8.4Hz)
7.49(1H,dd,J=1.8,7.6Hz)
【００９２】
製造例２
２−メトキシフェニルプロペン酸エチル
【００９３】
【化２９】
0003637974.tif 000031
【００９４】
製造例１で得られた２−メトキシフェニルプロペン酸エチル１４４．１g をメタノール１リットルに溶解し、パラジウム−炭素（含水）１０g を加えて、常温常圧下水添した。４時間後、触媒を除き、反応液を濃縮後、減圧蒸留により、２−メトキシフェニルプロピオン酸エチル１４３．６g を得た。
【００９５】
・収率      ９９％
・ｂ．ｐ．  １４９〜１５１℃
【００９６】
・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
1.23(3H,t,J=7.1Hz)   2.60(2H,t,J=7.8Hz)   2.94(2H,t,J=7.8Hz)
3.82(3H,s)  4.12(2H,dd,J=7.1,14.3Hz)  6.84(1Hz,dd,J=1.1,8.1Hz)
6.87(1H,ddd,J=1.1,7.3,7.3Hz)   7.14(1Hz,dd,J=1.7,7.3Hz)
7.19(1H,ddd,J=1.7,8.1,8.1Hz)
【００９７】
製造例３
５−クロロスルホニル−２−メトキシフェニルプロピオン酸エチル
【００９８】
【化３０】
0003637974.tif 000032
【００９９】
製造例２で得られた２−メトキシフェニルプロピオン酸エチル１０２．２g をクロロホルム５００mlに溶かし、０〜５℃でクロロスルホン酸１２７．７５mlを加えた。室温で３時間攪拌後、氷水中にあけ、クロロホルム層を分離した。水層は、エチルエーテルで抽出し、クロロホルム層は、濃縮後、水、エチルエーテルを加え、エチルエーテル層を分取した。エーテル層を水、炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物１３９．０g を得た。
【０１００】
・収率      ９９％
【０１０１】
・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
1.25(3H,t,J=7.1Hz)   2.64(2H,t,J=7.7Hz)   3.01(2H,t,J=7.7Hz)
3.96(3H,s)   4.13(2H,q,J=7.1,14.3Hz)   6.98(1H,d,J=8.8Hz)
7.83(1H,d,J=2.6Hz)   7.91(1H,dd,J=2.6,8.8Hz)
【０１０２】
製造例４
５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニルプロピオン酸エチル
【０１０３】
【化３１】
0003637974.tif 000033
【０１０４】
製造例３で得られた５−クロロスルホニル−２−メトキシフェニルプロピオン酸エチル１３９g をジオキサン１００mlに溶かし、アンモニア水５００mlに加えた。外温６０℃で３０分攪拌後、反応液を濃縮した。水、ジクロロメタンを加え、ジクロロメタンに目的化合物を抽出した。ジクロロメタン層を分取し、水、塩化ナトリウムで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタン層は、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１１３．７g を得た。
【０１０５】
・収率      ８２％
【０１０６】
・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
1.23(3H,t,J=7.1Hz)   2.59(2H,t,J=7.5Hz)   2.94(2H,t,J=7.5Hz)
3.89(3H,s)   4.11(2H,q,J=7.1,14.3Hz)   5.25(2H,s)
6.90(1H,d,J=8.8Hz)  7.72(1Hz,d,J=2.4Hz)  7.78(1H,dd,J=2.4,8.8Hz)
【０１０７】
製造例５
３−（５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニルメチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロブチレイト
【０１０８】
【化３２】
0003637974.tif 000034
【０１０９】
ジイソプロピルアミン８５．４mlをテトラヒドロフラン３００mlに加え、２．５モルｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２２４．４mlを窒素ガス通気下、−７０℃で加えた。同温で３０分攪拌後、ＨＭＰＡ１８１mlを加え、同温で２０分攪拌した。−７０℃で製造例４で得られた５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニルプロピオン酸エチル４６g をテトラヒドロフラン３００mlに溶かして加え、同温で１時間攪拌した後、２−（３，４−ジメトキシフェニル）ニトロエテン３３．５g をテトラヒドロフラン５００mlを用いて−７０〜−５０℃で加え、その後室温で１時間攪拌した。濃塩酸を用いて酸性として、反応を停止した後、濃縮した。酢酸エチル、水を加え、酢酸エチル層に目的化合物を抽出した後３回水洗後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物５１．６g を得た。
【０１１０】
・収率      ６５％
【０１１１】
製造例６
３−（５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピロリドン
【０１１２】
【化３３】
0003637974.tif 000035
【０１１３】
製造例５で得られた３−（５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニルメチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−にトロブチレイト７５g をエタノール６００mlに溶解し、濃塩酸２５０mlを加えた後、亜鉛８５．２g を水素の発生と発熱に注意しながら加えた。２時間半加熱還流し、室温に放冷後、亜鉛を濾過した。反応液を濃縮し、希水酸化ナトリウムでアルカリ性とすると、大量の水酸化亜鉛が析出してくるので、これをセライト濾過し、濾液をｐＨ９〜１０に調節した。反応液が白濁した時点で、酢酸エチル抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。これにキシレン１リットルを加え、更に外温１４０〜１６０℃で６時間加温した後、室温に放冷、濃塩酸で酸性とした。反応液を濃縮し、酢酸エチル、水を加えて、酢酸エチル層を分取後、水、飽和食塩水洗浄後、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。標題化合物３０．０g を得た。
【０１１４】
・収率      ４９％
【０１１５】
・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
2.68(1H,dd,J=8.6Hz,16.1Hz)   3.07 〜3.33(4H,m)   3.50 〜3.57(1H,m)
3.70(3H,s)   3,80(3H,s)   3.81(3H,s)   5.19(2H,s)   6.19(1H,s)
6.52(1H,dd,J=2.5Hz)  6.59(1H,dd,J=2.5,8.6Hz)  6.64(1H,d,J=9.2Hz)
6.67(1H,d,J=8.6Hz)   7.62(1H,dd,J=2.7,9.2Hz)  7.65(1H,d,J=2.7Hz)
【０１１６】
製造例７
３−（５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン
【０１１７】
【化３４】
0003637974.tif 000036
【０１１８】
製造例６で得られた３−（５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピロリドン１．１g をテトラヒドロフラン５８．７mlに溶解し、１規定水素化ホウ素／テトラヒドロフラン溶液５８．７mlを加えて窒素ガス通気下４時間加熱還流した。水素の発生に注意しながら６規定塩酸水１２０mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、希水酸化ナトリウム水を加えていくとｐＨ１で白くくもったので、ジクロロメタンで抽出した。更に水酸化ナトリウム水を加えていくと、ｐＨ９〜１０で白濁するので、ジクロロメタンで抽出し、この抽出液のみを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると、標題化合物２．６g を得た。
【０１１９】
・収率      ６７％
【０１２０】
・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
2.60〜2.90(4H,m)    3.25(1H,m)   3.14(1H,m)   3.56〜3.70(2H,m)
3.77(3H,s)   3.83(3H,s)   3.84(3H,s)   6.68(1H,d,J=1.7Hz)
6.72〜6.77(3H,m)   7.62(1H,d,J=2.6Hz)   7.67(1H,dd,J=2.6,8.6Hz)
【０１２１】
実施例１
（±）−トランス−３−（５−アミノスルホニル−２−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩
【０１２２】
【化３５】
0003637974.tif 000037
【０１２３】
製造例７で得られた３−（５−アミノスルホニル−２−メトキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン２．５５g を少量のジクロロメタンに溶解し、１規定三臭化ホウ素／ジクロロメタン２００mlを加えた。窒素ガス通気下室温で終夜攪拌後、メタノール中にゆっくりあけ、反応を停止した。反応液を濃縮後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィーにて精製した。標題化合物１．２g が得られた。
【０１２４】
・収率      ４１％
・ＭＡＳＳ      ＭＨ+ （３６５）
【０１２５】
・ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）  δ（ｐｐｍ）：
2.46〜2.55(1H,m)   2.74 〜3.06(5H,m)   3.48 〜3.62(2H,m)
6.40(1H,dd,J=2.5,8.1Hz)  6.44(1H,d,J=2.5Hz)  6.50(1H,d,J=8.1Hz)
6.55(1H,d,J=8.6Hz)  7.28(1H,dd,J=2.5,8.6Hz)  7.32(1H,d,J=2.5Hz)
【０１２６】
実施例２
（±）−トランス−３−（５−アミノスルホニル−２−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン  塩酸塩
【０１２７】
【化３６】
0003637974.tif 000038
【０１２８】
塩素イオン交換体（ＴＳＫゲル；ＴＯＹＯＰＥＡＬ）７５０mlを水懸濁状態でカラム管につめ、実施例１で得られた、精製した（±）−トランス−３−（５−アミノスルホニル−２−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩１３．４g の水溶液３０mlをチャージした。１０mlの水で３回洗浄し、更に水で溶出した。溶出液は分画ごと高速液体クロマトグラフィーで確認し、最初に出る不純物を除き溶出物の水溶液を集め、減圧下水を４０℃以下で濃縮し、更に水を加え減圧下水を濃縮し総量約５０mlになったところで濃縮をやめ凍結乾燥する。収量８．３７３g 。
【０１２９】
・収率      ６９％
・ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）  ３６５（Ｍ＋１）
・元素分析
Ｃ17Ｈ20Ｎ2 Ｏ5 Ｓ・ＨＣｌ・0.7 Ｈ2 Ｏとして
【０１３０】
【表３】
0003637974.tif 000039
【０１３１】
・ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）  δ（ｐｐｍ）
2.83(1H,dd,J=0.3,5.1Hz)    3.11(1H)   3.13(1H)   3.20 〜3.35(3H)
3.84(1H,dd,J=7.3,11.2Hz)  3.88(1H,dd,J=7.3,11.7Hz)
6.73(1H,dd,J=2.0,8.3Hz)  6.76(1H,d,J=2Hz)  6.82(1H,d,J=8Hz)
6.87(1H,d,J=8.3Hz)  7.60(1H,dd,J=2.4,8.3Hz)  7.63(1H,d,J=2.4Hz)
【０１３２】
実施例３
（−）−トランス−３−（３−アミノスルホニル−２，６−ジヒドロキシフェニルメチル）−４−（３，４−ジヒドロキシフェニルメチル）−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩
【０１３３】
【化３７】
0003637974.tif 000040
【０１３４】
（１）  ３−クロロスルホニル−２，６−ジメトキシトルエンの製造
【０１３５】
【化３８】
0003637974.tif 000041
【０１３６】
２，６−メトキシトルエン１００g のクロロホルム（１．７１ｌ）溶液に６〜１１℃でクロロスルホン酸２６２mlを３０分かけて加えた。滴下終了後冷浴を除き、ゆっくりと昇温させる。約４０分後、反応液を２ｌの氷中に加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムを加え乾燥後、セライト濾過、濃縮して粗結晶を得た。ジクロロメタン−ヘキサンで再結晶して、標題化合物１７１g を得た。
【０１３７】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
2.21(3H,s)   3.94(3H,s)   3.97(3H,s)   6.73(1H,d,J=9Hz)
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
【０１３８】
（２）  １−ブロモメチル−３−クロロスルホニル−２，６−ジメトキシベンゼンの製造
【０１３９】
【化３９】
0003637974.tif 000042
【０１４０】
（１）で得られた化合物１７１g にＮ−ブロコハクサンイミド１２１．４g と過酸化ベンゾイル４．４g を四塩化炭素１．５８ｌ及びクロロホルム０．４７ｌ中で混ぜ、３時間加熱還流した。冷後、不要物をグラスフィルターＧ４で除き濃縮した。残渣に四塩化炭素を５００mlを加え、不要物を再度除き濃縮して、標題化合物の粗結晶２４２．７g を得た。
【０１４１】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
4.05(3H,s)   4.20(3H,s)   4.59(2H)   6.81(1H,d,J=9Hz)
7.96(1H,d,J=9Hz)
【０１４２】
（３）  ３−アミノスルホニル−２，６−ジメトキシ−ベンジルブロマイドの製造
【０１４３】
【化４０】
0003637974.tif 000043
【０１４４】
（２）で得られた臭化物のテトラヒドロフラン（６７０ml）溶液に５〜１０℃で濃アンモニア水（１４１ml）、水（１４１ml）の溶液を１．５時間かけて滴下した。濃アンモニア水（４０ml）、水（４０ml）の溶液を更に加え１０分攪拌した。反応終了後、２規定塩酸４００mlを加え、ｐＨ１とした後ジクロロメタン抽出し、brine １ｌで洗い、濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール５００mlを加え、析出する結晶を濾取し、標題化合物１３８g を得た。
【０１４５】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
3.98(3H,s)   4.15(3H,s)   4.58(2H,s)   5.04(2H,br-s)
6.76(1H,d,J=9Hz)   7.87(1H,d,J=9Hz)
【０１４６】
（４）１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ニトロエチルマロン酸ジエチルエステルの製造
【０１４７】
【化４１】
0003637974.tif 000044
【０１４８】
２１％のナトリウムメトキシドのエタノール溶液１３１０mlをエタノール２５００mlに溶解し、０〜５℃でジエチルマロン酸５６１．７g を加え、そのまま同温で３０分攪拌した。２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ニトロエテン６４５．２g を結晶のまま、反応液が０〜５℃を保つように素早く加え、室温で１時間攪拌した。少量の不要物を濾過後、濾液に６規定塩酸水８００mlをゆっくり加え、析出した結晶を濾取して、白色結晶９７３ｇの付加物が得られた。
【０１４９】
（５）  ３−エトキシカルボニル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ピロリドンの製造
【０１５０】
【化４２】
0003637974.tif 000045
【０１５１】
（４）で得られた付加物３９０．７g 、濃塩酸６７５ml、エタノール３９１０mlを混合懸濁し、攪拌しながら冷時亜鉛３６２g を少しずつ加えていった。反応温度を４０〜６０℃に１時間保った後、室温で１５時間攪拌した。亜鉛等の不要物を濾過した後、濾液を濃縮した。濃縮したものを、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を飽和炭酸カリウム溶液７５０ml０．３規定水酸化ナトリウム水９５０ml、水９５０ml、飽和食塩水９５０mlで順次洗浄し、芒硝上乾燥後濃縮した。濃縮物は、イソプロピルエーテル１ｌで洗い、白色結晶として標題化合物を２３５g 得た。
【０１５２】
（６）  ３−ベンジルオキシカルボニル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ピロリドンの製造
【０１５３】
【化４３】
0003637974.tif 000046
【０１５４】
ベンジルアルコール２．１８ｌに（５）でえられたエチルエステル４３７．７g （１．５８モル）及びテトラエトキシチタン５４．６ml（０．２６６モル）を加え、１００〜１１０℃で３時間加熱した。反応中８０〜１５０ｍｍＨｇに減圧し、生成するエタノールを留去した。反応液を冷却し、５％含水ジエチルエーテル約５．０ｌを加え、良く攪拌し、析出した白色結晶を濾取した。ジクロロメタン約１０ｌに溶解し、不要の無機塩をセライトで濾別後、濾液を濃縮した。析出した結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取して、標題化合物４０４．９g が得られた。
【０１５５】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；
3.19(1H,t,J=9Hz)   3.46(1H,d,J=9Hz)   3.54(1H,t,J=9Hz)
3.79(1H,q,J=9Hz)   5.98(2H,s)   6.77(1H,dd,J=2,8Hz)
6.85(1H,d,J=8Hz)   7.00(1H,d,J=2Hz)   8.04(1H,s)
【０１５６】
（７）  ３−カルボキシル−４−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ピロリドンの光学分割
【０１５７】
【化４４】
0003637974.tif 000047
【０１５８】
（６）でえら得たdl体７０g （２８０mmol）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール６０．５g （２８４mmol）を熱エタノール（２２４０ml）−水（１４００ml）に溶解し、種付けして、室温で４時間放置した。析出する結晶を濾取し、少量の５０％エタノールで洗浄した後、５０℃で一夜乾燥し、標題化合物の塩５４．０４g を得た。
この塩３９９．６３g と水約３．５ｌ、６規定塩酸約０．３ｌを室温で２時間激しく攪拌する。結晶を濾取し、十分水洗した後、５０℃で２日間乾燥して、目的の光学活性体２２４．７５g を得た。
・光学純度      ９７．５％ｅｅ
【０１５９】
（８）３−ベンジルオキシカルボニル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ピロリドンの製造
【０１６０】
【化４５】
0003637974.tif 000048
【０１６１】
（７）で得られた化合物１５０．０g （６０２．４mmol）のジクロロメタン３．０ｌ懸濁液にベンジルアルコール７４．４ml（７２２．９mmol）、４−ピロリジノピリジン４４．６４g （３０１．２mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド１３６．５g （６６２．６mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を２規定塩酸（５００ml×２）、水（５００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ml）、brine （５００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。総体積約５００mlまで濃縮した後、酢酸エチル１．０ｌを加えると、白色結晶（尿素）が析出した。これを再び濾別し、濾液を総体積約５００mlまで濃縮した。これにエチルエーテル１００ml及びイソプロピルエーテル１．０リットルを加え、よく攪拌し、析出結晶を濾取し、標題化合物３０１．０g を得た。
【０１６２】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
3.38(1H,t,J=8Hz)
3.54(1H,d,J=8Hz)   3.75(1H,t,J=8Hz)   4.01(1H,q,J=8Hz)
5.21(2H,s)   5.95(2H,s)   6.50(1H,br-s)   6.66(1H,dd,2,8Hz)
6.70(1H,d,J=2Hz)   6.73(1H,d,J=8Hz)   7.38〜7.27(5H,m)
【０１６３】
（９）
【０１６４】
【化４６】
0003637974.tif 000049
【０１６５】
６０％水素化ナトリウム１１．７０g （２９２．０３mmol）のジメチルホルムアミド６５０ml懸濁液に（８）で得られたベンジルエステル９０．０g （２６５．４９mmol）のジメチルホルムアミド４００ml溶液を０〜１０℃で滴下した。混合物を１５℃で３０分攪拌した後（３）で得られたブロモ体８２．３g （２６５．４９mmol）のジメチルホルムアミド溶液を−５〜０℃で滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した後濃縮した。残渣に酢酸エチル５００mlを加えて、析出した白色結晶を濾取した。
【０１６６】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
3.28(1H,t,J=8Hz)
3.37(1H,t,J=8Hz)   3.51(1H,d,J=12Hz)  3.56(1H,t,J=8Hz)
3.88(1H,d,J=12Hz)   3.89(3H,s)    4.94(2H,AB,J=12Hz)   5.30(2H,s)
５．８７（２Ｈｚ，ｄｄ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ）      ６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）      ６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
6.41(1H,s)   6.55(1H,d,J=8Hz)   6.73(1H,d,J=8Hz)
7.13〜7.20(2H,m)   7.27 〜7.34(3H,m)   7.84(1H,d,J=8Hz)
【０１６７】
（１０）３−（３−アミノスルホニル−２，６−ジメトキシフェニルメチル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ピロリドンの製造
【０１６８】
【化４７】
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【０１６９】
（９）で得られたベンジルエステル１９５．８g （３４４．４mmol）のジメチルホルムアミド（６００ml）溶液にパラジウム−炭素１９．５０g を加え、1H−雰囲気下（４．５〜３．８気圧）に激しく浸透した。５０分後触媒を濾別した後濾液を濃縮した。この濃縮液に１規定塩酸水溶液４００ml及びジオキサン９００mlを加え、１０時間攪拌した。ジクロロメタン３．０ｌ、水６００mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。水５００ml、brine ５００mlで洗浄後、濾液を濃縮して、標題化合物の粗結晶を得た。この結晶は、精製せず、次の反応に用いた。
【０１７０】
（１１）  ３−（３−アミノスルホニル−２，６−ジメトキシフェニルメチル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ピロリドンの製造
【０１７１】
【化４８】
0003637974.tif 000051
【０１７２】
（１０）で得られた３−（３−アミノスルホニル−２，６−ジメトキシフェニルメチル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ピロリドンの粗結晶（cis/trans の混合物）に１規定水酸化ナトリウム−メタノール溶液を加え、１０時間加熱還流した。混合物に４規定塩酸水溶液を滴下し、ｐＨ５とし、濃縮すると、白色結晶が析出した。約３分の１の体積まで濃縮し、水を加え、結晶をほぼ析出させ、室温放置後、濾取した。温風乾燥した後、ジクロロメタン−メタノール（１：１溶液）１ｌより再結晶し、標題化合物１２０．０g を得た。
【０１７３】
・1H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ；
2.64(1H,m)   2.92 〜3.08 (4H,m)
3.38(1H,m)   3.62(3H,s)   3.78(3H,s)    5.87(2H,dt,J=1,8Hz)
6.25(1H,dd,J=2,8Hz)   6.47(1H,d,J=8Hz)   6.57(1H,d,J=8Hz)
6.65(1H,d,J=2Hz)  7.01(2H,s)   7.40(1H,d,J=8Hz)  7.74(1H,s)
【０１７４】
（１２）  ３−（３−アミノスルホニル−２，６−ジメトキシフェニルメチル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ピロリジンの製造
【０１７５】
【化４９】
0003637974.tif 000052
【０１７６】
（１１）で得られたトランスラクタム４３．４g （１００．０mmol）のジオキサン１．０ｌ懸濁液にジボラン−テトラヒドロフラン１モル溶液１．０ｌを滴下し、１０時間加熱還流した。反応液を冷却し、メタノール５００mlを０℃で滴下し、室温で２０分攪拌し発泡の収容を確認した後濃縮した。残渣固体にメタノール４００ml、続いて、濃塩酸２００mlを冷時加え、混合物を２時間３０分加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣固体にジクロロメタン２．０ｌを加え、激しく攪拌しながら、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５００mlを加えた。ジクロロメタン層を分取し、炭酸水素ナトリウムをジクロロメタン約５００mlで洗浄した。ジクロロメタン溶液を合わせて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物５９．２g を得た。
【０１７７】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
2.60〜2.88(3H,m)
2.93〜3.03(3H,m)  3.27(1H,m)   3.45(1H,m)   3.79(6H,m)
5.90(2H,d,J=8Hz)  6.66〜6.78(4H,m)  7.62(1H,d,J=8Hz)
【０１７８】
（１３）３−（３−アミノスルホニル−２，６−ジヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩の製造
【０１７９】
【化５０】
0003637974.tif 000053
【０１８０】
（１２）で得られたピロリジン誘導体４．６０g を１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液１０９mlに室温で滴下した。２日間攪拌の後反応液を冷却し、メタノールの塩化メチレン溶液（１：１）５０mlを滴下して反応を停止する。反応液を乾固し、水を加え、不容物を濾別した後濾液を濃縮し、凍結乾燥し、標題化合物を得た。
【０１８１】
・1H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；
2.66〜 2.86 (3H,m)   3.03 〜3.18(2H,m)   3.22(1H,t,J=11Hz)
3.41(1H,dd,J=7,11Hz)  3.64(1H,dd,J=7,10Hz)
６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）   6.67(1H,dd,J=2,8Hz)  6.73(1H,d,J=8Hz)
6.78(1H,d,J=2Hz)   7.40(1H,d,J=8Hz)   8.69(1H,br)
【０１８２】
実施例４
（−）−トランス−３−（５−アミノスルホニル−２，６−ジヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・塩酸塩
【０１８３】
【化５１】
0003637974.tif 000054
【０１８４】
（１）（−）−トランス−３−（５−アミノスルホニル−２，６−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン
【０１８５】
【化５２】
0003637974.tif 000055
【０１８６】
実施例３で得られた（−）−トランス−３−（３−アミノスルホニル−２，６−ジヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩３２．９ｇのジオキサン（２００ｍｌ）−水（２００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン３０．６０ｍｌのジオキサン溶液を１０℃で滴下した。約１／２体積滴下後（約１．５モル等量）、無水ｔ−ブトキシカルボン酸１７．１０ｇのジオキサン（１００ｍｌ）溶液をほぼ同じ速度で滴下し始めた。
【０１８７】
滴下後、混合物を１０℃で攪拌し始め、室温まで、１．５時間攪拌した。酢酸エチル５００ml、水５００mlを加え、酢酸エチル層に目的化合物を抽出し、酢酸エチル層を０．５規定塩酸水溶液５００ml２回及び      ５００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に酢酸エチル約５０ml及びジクロロメタン４００mlを加え、温振すると標題化合物の白色結晶が析出した。濾取後、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１０）溶液で洗浄した。収量２７．３２g 。
【０１８８】
（２）  （−）−トランス−３−（５−アミノスルホニル−２，６−ジヒドロキシフェニル）メチル−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン・塩酸塩
【０１８９】
【化５３】
0003637974.tif 000056
【０１９０】
（１）で得られた（−）−トランス−３−（５−アミノスルホニル−２，６−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−トリフェニルメチル−ピロリジン２２．５７g を４規定塩酸−エタノール溶液に加え、室温で３時間攪拌した。混合物を完全に濃縮し、残渣に水２００mlを加え共沸した。水による共沸を更に２回繰り返した後、水２５０mlを加え、凍結乾燥した。収量２０．３０g 。
【０１９１】
・ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）  δ（ｐｐｍ）
2.83(1H,dd,J=0.3,5.1Hz)   3.11(1H)   3.13(1H)   3.20〜3.35(3H)
3.84(1H,dd,J=7.3,11.2Hz)   3.88(1H,dd,J=7.3,11.7Hz)
6.73(1H,dd,J=2.0,8.3Hz)  6.76(1H,d,J=2Hz)  6.82(1H,d,J=8.3Hz)
6.87(1H,d,J=8.3Hz)  7.60(1H,d,J=8.3Hz)
実施例５〜６
実施例１及び３の方法に準じて、以下の化合物を得た。
実施例５
【０１９２】
【化５４】
0003637974.tif 000057
【０１９３】
・ＭＡＳＳ      ＭＨ+ （３７９）
・1H−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ；
2.31(3H,d,J=2.4Hz)   2.50 〜2.60(1H,m)   2.76 〜2.86(2H,m)
2.92〜3.08(3H,m)   3.48 〜3.58(1H,m)   3.58 〜3.62(1H,m)
6.42(1H,dt,J=2.4,8.2Hz)   6.48(1H,m)   6.51(1H,dd,J=1.8,8.2Hz)
6.63(1H,dd,J=3.0,8.2Hz)   7.24(1H,dt,J=2.4,8.2Hz)   7.28(1H,m)
【０１９４】
実施例６
【０１９５】
【化５５】
0003637974.tif 000058
【０１９６】
・ＭＡＳＳ      ＭＨ+ （３７９）
・1H−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）δ；
2.28(1H,m)   2.48(1H,m)   2.62(1H,m)   2.78(3H,s)
２．９０〜3.02(2H,m)   3.45 〜3.55(3H,m)   6.42 〜6.57(4H,m)
6.67〜6.73(2H,m)