(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用の放出制御医薬組成物であって、
薬学的に許容されるアルギン酸ナトリウム、上記組成物が水溶液にさらされたときアルギン酸ナトリウムと架橋する薬学的に許容されるカルシウム塩、および８〜１８個の炭素原子を含む高級脂肪族アルコールを含有する放出制御マトリックス、および
上記放出制御マトリックス中に分散または懸濁された有効量の作用薬剤、
を含んでなることを特徴とする、上記の放出制御医薬組成物。
【請求項２】
アルギン酸ナトリウムが前記組成物の１０〜５０重量％であり、カルシウム塩が前記組成物中のアルギン酸ナトリウムの２〜１２重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アルギン酸ナトリウムが前記組成物の１５〜３０重量％の量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物がカプセルに充填される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が造粒され、錠剤に圧縮される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
上記の放出制御医薬マトリックスが、該アルギン酸ナトリウム、該カルシウム塩、および該高級脂肪族アルコールから実質的に成ることを特徴とする、請求項１に記載の放出制御組成物。
【請求項７】
高級脂肪族アルコールの量が、組成物に対する重量比で５％〜４５％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
カルシウム塩の量が、組成物中に存在するアルギン酸塩の量に対して２〜１２重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
経口的に投与される作用薬剤放出用の放出制御マトリックスであって、
１０〜５０重量％の薬学的に許容されるアルギン酸ナトリウム、
上記マトリックスが水溶液または胃液にさらされたときアルギン酸ナトリウムと架橋するのに十分な量の薬学的に許容されるカルシウム塩、および
８〜１８個の炭素原子を含む高級脂肪族アルコール、
を含有することを特徴とする上記放出制御マトリックス。
【請求項１０】
該アルギン酸ナトリウム、該カルシウム塩、および該高級脂肪族アルコールから実質的に成ることを特徴とする、請求項９に記載の放出制御マトリックス。
【請求項１１】
作用薬剤の経口投与される放出制御組成物を与える方法であって、
薬学的に許容されるアルギン酸ナトリウムと、水溶液にさらしたとき該アルギン酸ナトリウムを架橋することができる薬学的に許容されるカルシウム塩と、８〜１８個の炭素原子を含む高級脂肪族アルコールとを混合して放出制御マトリックスを調製し、
上記マトリックスに有効量の作用薬剤を加えて該マトリックス中に作用薬剤を懸濁または分散させる、
ことを特徴とする、上記の調製方法。
【請求項１２】
経口投与用の放出制御医薬組成物であって、
(a)（i）薬学的に許容されるアルギン酸ナトリウム、（ii）上記組成物が水溶液にさらされたときアルギン酸ナトリウムと架橋する薬学的に許容されるカルシウム塩、（iii）８〜１８個の炭素原子を含む高級脂肪族アルコール、および（iv）放出制御マトリックス中に分散または懸濁された有効量の作用薬剤を主として含み、
該アルギン酸ナトリウムが前記組成物の１０〜５０重量％であり、該カルシウム塩が前記組成物中のアルギン酸ナトリウムの２〜１２重量％である放出制御マトリックス、および
(b)１以上の不活性希釈剤、
を含むことを特徴とする、上記の放出制御医薬組成物。
【請求項１３】
上記の不活性希釈剤が、単糖類、二糖類、多価アルコール、およびこれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
経口投与用の放出制御医薬組成物であって、
（i）薬学的に許容されるアルギン酸ナトリウム、（ii）上記組成物が水溶液にさらされたときアルギン酸ナトリウムと架橋する薬学的に許容されるカルシウム塩、（iii）８〜１８個の炭素原子を含む高級脂肪族アルコール、（iv）放出制御マトリックス中に分散または懸濁された有効量の作用薬剤、および（v）１以上の不活性希釈剤
を主として含んでなる放出制御マトリックスを含み、
該アルギン酸ナトリウムが前記組成物の１０〜５０重量％であり、該カルシウム塩が前記組成物中のアルギン酸ナトリウムの２〜１２重量％であることを特徴とする、上記の放出制御医薬組成物。
【請求項１５】
上記の不活性希釈剤が、単糖類、二糖類、多価アルコール、およびこれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
高級脂肪族アルコールの量が、組成物に対する重量比で５％〜４５％（ｗ／ｗ）である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の利用分野】
本発明は治療医薬として有用な作用薬剤の放出制御組成物に関する。
【０００２】
【発明の背景】
近年における治療を改良するための研究は、投与薬剤の放出持続が中心課題である。制御された放出投与形態は血中薬剤の治療濃度が、最大／最小濃度比を小さく保ちながら投与期間を通して維持されることが理想的である。研究の中心は、生体内での放出及びそれに続く胃腸管からの有効成分の吸収に関連する。
【０００３】
従来の放出制御製剤は、特殊な被覆のビーズまたは丸薬、被覆した錠剤及びイオン交換樹脂であり、作用薬剤のゆっくりとした放出は、製剤の皮膜の部分的な崩壊または薬剤の放出に影響する特殊なマトリックス製剤によってもたらされる。いくつかの放出制御製剤は、投与後一定の期間に作用薬剤の単一の薬量が逐次的に放出されるものである。
【０００４】
全ての放出制御製剤に望まれることは、通常経験するよりも投与剤投与後の薬理的作用がより長期間にわたることである。作用期間の延長は、短時間に有効な即時放出製剤では達成できない多くの治療効果をもたらす。従って、治療は患者の睡眠に中断されることなく続けられ、それは、てんかん患者の夜間における発作の防止及び過酷な痛みを伴う患者、連続した睡眠が必要な衰弱した患者に対して特に重要である。
【０００５】
医薬の作用期間を延長するもう一つの役割は、所望の治療効果を達成するために、医薬の血中における最適なピークレベルを定常レベルに維持しなければならない心臓血管病の治療においてである。従来の即時放出投与剤は、頻繁な間隔で注意深く投与をしない限り、化合物の急速な吸収と全身性排泄及び代謝不活性化のために、有効薬剤の血中レベルに山と谷が生じ、患者の治療維持に重大な問題が生じる。作用薬剤が長時間活性であることの更なる一般的な利点は、患者の不注意による服用忘れが避けられることである。
【０００６】
担体から医薬物質つまり作用薬剤を制御して放出することができる組成物の調製と使用について開示する先行技術は、基本的には、消化管から生理的液体中への作用薬剤の放出に関係している。しかしながら、胃腸内液体中に作用薬剤が単に存在していることは、それ自身では生物学的利用能を保証するものではないことが一般的には認められている。生物学的利用能とは、作用薬剤が標的組織部位で有効であるために、全身循環系に吸収される度合いまたは量である。
【０００７】
作用薬剤は、それが吸収されるためには溶液でなければならない。適当な生理的液体の溶液に投与単位に含有される作用薬剤の所期の割合を与えるに必要な時間は溶解時間として知られている。投与単位からの作用薬剤の溶解時間は、標準化された条件下で行われる試験方法によって、一定時間内に単位製剤から放出される作用薬剤の量の割合として決定される。胃腸管の生理的液体は、溶解時間を決定する媒体である。技術の現状は、医薬組成物の溶解時間を測定するための多くの満足できる試験方法を認知しており、それらの試験方法は世界の薬局方に記載されている。
【０００８】
担体から作用薬剤の溶解に影響する多くの多様な因子があるが、特定の組成物から薬理的に活性な薬剤をもたらす溶解時間は、比較的一定で再現可能である。異なる因子の中で、溶解時間に影響するものは、溶媒に存在する作用薬剤の表面積、溶液のｐＨ、特定の溶媒中での物質の溶解性、及び溶媒中に溶解している物質の飽和濃度での駆動力である。従って、作用薬剤物質の溶解濃度は、この定常状態で動的に調整され、成分は組織部位と接触して吸収されることにより溶媒から除去される。生理的条件下においては、溶解した物質の飽和レベルは、溶媒中の比較的均一で一定の溶解濃度を維持するために備えられた投薬製剤から補填され、定常状態の吸収を与える。
【０００９】
胃腸管中の組織吸収部位と接触する輸送は、両側の膜のドナン（Ｄｏｎｎａｎ）浸透平衡力に影響される。何故なら、駆動力の方向は膜の何れかの側で作用薬剤の濃度、即ち、胃腸液体中に溶解している量及び血中に存在する量が相違するからである。血中レベルは希釈、循環系の変化、組織貯蔵、代謝変換及び全身性排泄により一定に変更されるので、作用薬剤の流れは、胃腸管から血流中へと方向付けられる。
【００１０】
種々の因子にも拘らず、作用薬剤物質の溶解と吸収の両方に影響を与える強力な相関関係が、投与形態を決定する試験管内（生体外）での溶解時間と生体内での生物学的利用能の間に確立されている。この相関関係は、この種技術分野においてしっかりと確立されており、溶解時間は一般に特殊な投与単位組成物の作用成分の生物学的利用能には制限されないようになっている。この関係を考慮すると、組成物を決定する溶解時間は、放出制御組成物を評価する際に考慮すべき重要で基本的な特性の一つであることは明らかである。
【００１１】
アルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩の放出マトリックスから成る、或る経口投与用の放出制御医薬組成物が当該技術分野において議論されている。例えば、ゼラチンカプセルに充填したアルギン酸ナトリウム、燐酸カルシウム、重炭酸カルシウム、医薬及び希釈剤から成る浮遊するアルギン酸ゲル系の試験管内での評価がＰｒｏｔａｎ社から報告されている。Ｐｒｏｔａｎ社はまた、半透膜で被覆したアルギン酸カルシウムをランゲルハンス島に封入することにより糖尿病を治療する方法を開発したことを報告している。
【００１２】
しかしながら、経口以外の投与経路による製剤、または作用薬剤が非常に水溶性である製剤の製法については殆ど注目がされなかった。薬剤が経口摂取できないか、身体条件が経口投与を許容しない状況下においては、経口経路と同様の放出制御様式で投与する別の経路が特に望ましい。更に、カルシウム塩／アルギン酸ナトリウムのマトリックスから作用薬剤を放出制御する改良もまた望まれている。
【００１３】
【発明の概要】
本発明の目的は、作用薬剤の放出時間を延長した新規な放出制御マトリックスを提供することにある。本発明の他の目的は、全ての種類の医薬作用成分に有用であり、かつ、そのような成分の放出時間を延長できる放出制御マトリックス組成物を提供することである。上記及び他の目的によれば、本発明は治療作用成分を所定の時間を超えて、例えば、人または動物に投与後、数時間から１昼夜にわたり放出制御できる放出制御組成物に関する。
【００１４】
本発明はアルギン酸ナトリウム、組成物が水溶液に曝された際にアルギン酸ナトリウムと架橋するカルシウム塩、有効量の高級脂肪族アルコール、及び該放出制御マトリックスに分配されまたは分散された有効量の作用薬剤から成る経口投与用の放出制御医薬組成物に関する。含有される高級脂肪族アルコールの量は、作用薬剤の所望の放出速度を得るに充分なものである。高級脂肪族アルコールは好ましくは８〜１８の炭素原子を有するものである。
【００１５】
本発明は更に１０〜５０重量％のアルギン酸ナトリウム、該マトリックスが水溶液または胃液に曝された際にアルギン酸ナトリウムと架橋する、充分な量のカルシウム塩、及び該マトリックスに導入される作用薬剤に所望の放出速度を与える有効量の高級脂肪族アルコールから成ることを特徴とする、経口投与治療作用薬剤の放出制御マトリックスに関する。
【００１６】
本発明は更に、アルギン酸ナトリウムと、水溶液に曝された際にアルギン酸ナトリウムと架橋可能なカルシウム塩、高級脂肪族アルコール及び有効量の作用薬剤を、マトリックス中に懸濁または分散するような量で加えて混合することにより、放出制御マトリックスを調製し、そして、組成物が水溶液に曝された際に、マトリックスから該作用薬剤の放出が所望の速度に制御されるに充分な量のカルシウム塩及び高級脂肪族アルコールを含有せしめることを特徴とする、作用薬剤の経口投与用の放出制御組成物に関する。
【００１７】
本発明の重要な態様の一部は、作用薬剤の広範囲での経口投与用の放出制御マトリックスが、医薬用アルギン酸ナトリウム、医薬用カルシウム塩及び高級脂肪族アルコールの混合物から得ることにある。
【００１８】
経口投与薬剤の場合には、胃腸管の生理的液体が溶解時間を決定する媒体である。
【００１９】
医薬用の如何なるアルギン酸塩も本発明において使用できるが、好ましいものは、１％の水溶液として１０〜５００ｃｐｓの粘度を有するものである。より好ましくは、アルギン酸塩は１％の溶液として４０〜１５０ｃｐｓの粘度を有するアルギン酸ナトリウムである。好ましい実施態様においては、例えば、本発明のマトリックスが殆ど溶解しない薬剤について使用する場合、またはより早い溶解性が望ましい場合には、アルギン酸塩は１％の溶液として４０〜７０ｃｐｓの粘度を有する。他の態様においては、例えば、導入すべき薬剤が比較的水溶性である場合、またはゆっくりとした溶解速度が望ましい場合には、アルギン酸塩は７０〜１５０ｃｐｓの粘度を有する。更に他の好ましい実施態様においては、アルギン酸ナトリウムは１％の溶液として３００〜５００ｃｐｓの粘度を有するものである。粒径については、アルギン酸ナトリウムは４５〜１２５ミクロン、より好ましくは７０ミクロン以下の粒径を有するものである。
【００２０】
医薬用の如何なるアルギン酸塩も本発明に使用可能である。本発明において使用可能なアルギン酸塩の商業的に入手可能な例は、「Ｐｒｏｔａｎａｌ」及び「Ｋｅｌｔｏｎｅ」の商品名でＰｒｏｔａｎ社（ノルウェイ）及びＭｅｒｃｋ社（アメリカ）からそれぞれ市販されている。放出制御マトリックス及び組成物に含有されるアルギン酸塩の量は、作用の望ましい期間及び組成物に導入すべき作用薬剤物質の性質を含む、多くの因子に依存する。一般に、総組成物中のアルギン酸塩の量は約１０〜５０重量％であり、より好ましくは約１５〜３０重量％である。アルギン酸塩の量は、所望の投薬計画（一日１回、一日２回、一日３回等）により異なり高くても低くても良い。
【００２１】
本発明のマトリックス及び組成物に使用する適当なカルシウム塩としては、燐酸カルシウム、燐酸ジカルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムが挙げられる。この分野で知られている他の医薬用カルシウム塩を使用してもよい。本発明の組成物中のカルシウム塩の量は、溶液（例えば、経口製剤の場合には胃液）に曝された時にアルギン酸塩と架橋するに充分でなければならず、その結果、ゲル・マトリックスが形成され、それから薬剤がゆっくりと放出される。一般に、組成物中のカルシウム塩の量は、組成物中に存在するアルギン酸塩の量に対して、約２〜１２％、より好ましくは、約８〜１２重量％である。組成物に換算すると、カルシウムの量は通常約１〜４重量％である。本発明においては、カルシウム塩を使用することが好ましいが、Ａｌ３＋のような他の多価イオンを代わりに使用しても良い。
【００２２】
一般に、放出制御組成物は、人または動物に投与後、所定の時間、例えば、数時間から１昼夜程度薬剤の放出を持続する。経口投与用の放出制御組成物は、アルギン酸塩、カルシウム塩及び、８〜１８の炭素数を有する高級脂肪族アルコールから成り、錠剤、カプセル等の形態で経口投与してもよい。また口腔投与に適用することも考えられる。
【００２３】
適当な高級アルコールの例としては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びセトステアリルアルコール等の脂肪族アルコール及びこれらの混合物が挙げられる。本発明の経口組成物中の高級脂肪族アルコールの度合いは作用薬剤に要求される放出速度により決定される。一般に組成物は、組成物に対する重量比で５％〜４５％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜３０％（ｗ／ｗ）の高級脂肪族アルコールを含有する。マトリックスに含有される高級脂肪族アルコールの量が増えれば増えるほど、作用薬剤の放出速度は遅くなる。
【００２４】
経口摂取及び液体との接触により組成物は膨潤してゲル化し、それから作用薬剤が放出されるマトリックスを形成する。作用医薬は組成物に（及び従ってマトリックスにも）懸濁または分配されているので、作用医薬の一定量が、マトリックスの外側部分の分散または浸食により、生体内で一定時間に放出される。例えば、単糖類、二糖類、多価アルコール、またはそれらの混合物等の可溶性または不溶性の充填剤（希釈剤）をも、使用することができる。充填剤希釈剤の例としては、庶糖、ぶどう糖、乳糖、微晶性セルロース、キシリトール、果糖、ソルビタン、それらの混合物等が挙げられる。しかしながら、乳糖、ぶどう糖、庶糖またはそれらの混合物等の可溶性の医薬用充填剤を使用することが好ましい。
【００２５】
錠剤の場合には、有効量の、カルシウムまたはマグネシウム石鹸を含む医薬用潤滑剤を、作用薬剤を添加する時、または固体投与製剤に圧縮する前の如何なる時にでも、上記した賦形剤の成分に添加しても良い。最も好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを固体投与製剤に対し約０．５  〜３重量％の量で加えることである。
【００２６】
経口投与用の本発明のマトリックスを製造するには、アルギン酸塩、カルシウム塩、作用薬剤及び高級脂肪族アルコールを、湿式造粒技術によって混合し、錠剤化またはカプセル充填に必要な他の任意の賦形剤と共に均一な粒剤を形成する。この場合作用薬剤は粒剤の製造中に混合してもよく、または粒剤を製造した後に混合してもよい。作用薬剤を含有し、または含有しない湿気を帯びた粒状塊は、乾燥され、次いで適当な篩い分け装置を用いて分級される。これらは、流動性粉体を与え、カプセルに充填されるか、マトリックス錠剤またはキャプレットに圧縮される。
【００２７】
本発明の組成物に使用される作用薬剤には、水溶性及び水不溶性薬剤を含む多くの種類の薬剤が含まれる。本発明のマトリックスに導入される、異なる種類の治療作用医薬の例としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン（５０〜１００ｍｇ）、クロロフェニラミン及びデキスクロロフェニラミンマレイン酸塩）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ（１５〜３００ｍｇ）、ジヒドロモルヒネ、オキシコデイン等）、抗炎症剤（例えば、ナプロキシン、ジクロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、スルインダック）、胃腸制吐剤（例えば、モトクロプラミド（２５〜１００ｍｇ））、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、メプロバメート及びニトラゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェディピン、パパベリン、ジルチアゼム及びニカルジリン）、鎮咳去痰剤（例えば、燐酸コデイン）、抗ぜんそく剤（例えば、テオフィリン）、鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミン）、ホルモン（例えば、インシュリン、レパリン）、利尿剤（例えば、エルタクリミン酸、ベンドロフルアジド）、抗高血圧症剤（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、抗炎症ステロイド（例えば、ハイドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗出血剤、催眠剤、向精神性剤、下痢止剤、粘液溶解剤、鎮静剤、うっ血除去剤、緩下剤、制酸剤、ビタミン、興奮剤（フェニルプロパノールアミン等の食欲抑制剤を含む）等が挙げられる。以下は実施例により本発明を更に詳しく説明する。
【００２８】
【実施例の説明】
実施例１〜３
経口放出制御システム
本発明による経口放出制御組成物を、表１に示した組成で調製した。
【００２９】
【表１】
0003624123.tif 000002
【００３０】
ジメンヒドリネート、アルギン酸塩（Ｐｒｏｔａｎａｌ  ）、燐酸カルシウム及び乳糖は完全に混合するまで乾燥混合した。セトステアリルアルコールは、加熱した混合粉末に加え、全体を完全に混合した。混合物は空気中で冷却し、再度粒状化し、１６メッシュの篩いを通して篩い分けた。被覆粒子は、潤滑剤としてタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて、硬質ゼラチンカプセルに充填し（カプセル）、または適当なパンチを用いて圧縮した（錠剤）。
【００３１】
実施例１の溶解効果を、ＵＳＰパドル法を用いて、５０ｒｐｍで、脱イオン水中で測定した。結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
0003624123.tif 000003
【００３３】
実施例２においては、セトステアリルアルコールの量をカプセルまたは錠剤当たり５０ｍｇに増加した他は、実施例１と同様の方法で行った。実施例２の溶解効果を、ＵＳＰパドル法を用いて、５０ｒｐｍで、脱イオン水中で測定した。結果を表３に示す。
【００３４】
【表３】
0003624123.tif 000004
【００３５】
実施例３においては、ジメンヒドリネートの量を５０ｍｇに減らし、乳糖の量を７０ｍｇに増加した他は、実施例１の方法と同様にして行った。実施例３の溶解効果を、ＵＳＰパドル法を用いて、５０ｒｐｍで、脱イオン水中で測定した。結果を表４に示す。
【００３６】
【表４】
0003624123.tif 000005