(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）有効量の下式：
【化１】
0003703647.tif 000281
の立体異性体、又は該化合物の薬学的に許容できる塩、及び
（ｂ）薬学的に許容できる担体
を含む、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）の化合物、又は薬学的に許容できる塩が下式：
【化２】
0003703647.tif 000282
の立体異性体である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ａ）の化合物、又は薬学的に許容できる塩が下式：
【化３】
0003703647.tif 000283
の薬学的に許容できる塩である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（４）：
【化４】
0003703647.tif 000284
の化合物を製造する方法であって、
式（５）
【化５】
0003703647.tif 000285
の化合物を脱保護し、該脱保護化合物を式（３）：
【化６】
0003703647.tif 000286
の化合物と反応させて、式（４）の化合物を得ることを含む該方法。
【請求項５】
脱保護化合物と式（３）の化合物を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で反応させる請求項４記載の方法。
【請求項６】
反応で生成した式（４）の化合物を精製する工程をさらに含む請求項４記載の方法。
【請求項７】
反応で生成した式（４）の化合物をラジアルクロマトグラフィーによって精製することをさらに含む請求項６記載の方法。
【請求項８】
式（４）：
【化７】
0003703647.tif 000287
の化合物を製造する方法であって、式（３）：
【化８】
0003703647.tif 000288
の化合物を、式（６）：
【化９】
0003703647.tif 000289
の化合物と反応させて式（４）の化合物を得ることを含む該方法。
【請求項９】
式（３）の化合物と式（６）の化合物を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で反応させる請求項８記載の方法。
【請求項１０】
反応で生成した式（４）の化合物を精製する工程をさらに含む請求項８記載の方法。
【請求項１１】
反応で生成した式（４）の化合物をラジアルクロマトグラフィーによって精製することをさらに含む請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質として有用な新規な一連の化合物及びかかる化合物の抗ウイルス剤としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
後天性免疫不全症候群（エイズ）は、比較的新しく認知された疾患又は障害である。エイズは、身体の免疫系を徐々に破壊するだけでなく、中枢及び末梢神経系を次第に衰退させる。１９８０年代初めにおけるその最初の認知からエイズは急速に蔓延し、今日では比較的限定された地域内で流行的規模に達している。集中的研究で、その原因因子、つまり今日ではより一般的にヒト免疫不全ウイルス又はＨＩＶと言われているヒトＴ−リンパ球に向性のレトロウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）が発見された。
【０００３】
ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られている部類のウイルスのメンバーである。レトロウイルスのゲノムはＲＮＡから構成され、このＲＮＡが逆転写酵素によりＤＮＡに転換される。次いで、このレトロウイルスＤＮＡが宿主細胞の染色体内に安定に組み込まれ、その宿主細胞の複製過程を利用して新たなレトロウイルス粒子を産生し、そして他の細胞の感染を促進する。ＨＩＶは、身体の免疫系において極めて重要な役割を果たすヒトＴ−４リンパ球に対して格別な親和性を有しているようである。これら白血球のＨＩＶ感染は、この白血球個体群を減少させる。最後には、その免疫系は、とりわけ、気体膀胱性カリニ肺炎、カポジ肉腫、及びリンパ系の癌の如き種々の日和見疾患に対して無効かつ無力になる。
【０００４】
ＨＩＶウイルスの形成及び働きの正確なメカニズムは分かっていないが、このウイルスの同定がこの疾患の抑制に幾ばくかの進展をもたらした。例えば、薬剤アジドチミジン（ＡＺＴ）がＨＩＶウイルスのレトロウイルスゲノムの逆転写を阻害するのに有効であることが見出され、かくして、エイズに悩む患者に、治癒ではないにしても、抑制の方策を与えている。治癒できるか又は少なくともこの致命的ＨＩＶウイルスの抑制の改善策を提供できる薬剤の研究は続いている。
【０００５】
レトロウイルスの複製は、定型的にはポリタンパク質の翻訳後プロセシングを特徴としている。このプロセシングは、ウイルスによりコードされるＨＩＶプロテアーゼ酵素により行われる。これは、後で感染性ウイルスの形成及び働きを助けることになる成熟ポリペプチドを産する。この分子性プロセシングを抑えると、ＨＩＶの正常な産生が停止する。従って、ＨＩＶプロテアーゼの阻害物質は、抗ＨＩＶウイルス剤として機能することができる。
【０００６】
ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパク質ｐｏｌ遺伝子からの翻訳産物の１種である。このレトロウイルスプロテアーゼは、他の構造ポリペプチドを別々の部位で特異的に開裂して、これら新たに活性化された構造タンパク質及び酵素を放出し、それによってそのウイルス粒子に複製能力を持たせる。そうであるなら、強力な化合物によりＨＩＶプロテアーゼを阻害すると、ＨＩＶ−１の生活周期の初期段階の間の感染Ｔ−リンパ球のプロウイルス組み込みを防ぐことができるだけでなく、そのあとの段階の間のウイルスのタンパク質分解性プロセシングも阻害することができるかも知れない。更に、それらプロテアーゼ阻害物質は、現在入手できる薬剤よりも容易に入手でき、ウイルス内に長く居ることができ、そしておそらくレトロウイルスプロテアーゼに対するそれらの特異性のために毒性が少ない、という利点を有するかもしれない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明によれば、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害及び／又は遮断することができて、ＨＩＶウイルスの増殖を停止させる新規な部類の化合物、これら化合物を含有する医薬組成物、並びにＨＩＶプロテアーゼの阻害物質としてのそれら化合物の使用が提供される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）又は２型（ＨＩＶ−２）によりコードされるプロテアーゼを阻害する下式（１）に属する化合物、及びその薬学的に許容できる塩に関する。これら化合物は、ＨＩＶによる感染の治療及び後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に有用である。本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩、及び医薬組成物は、単独で用いても、他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物は、プロドラッグとしても用いることができる。エイズを治療する方法、ＨＩＶ感染を処置する方法及びＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法が開示されている。
【０００９】
本発明の化合物は、下式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【化１８】
0003703647.tif 000002
〔式中、
Ｑ１及びＱ２は、水素並びに置換及び非置換のアルキル及びアリールから独立に選ばれ、そしてＱ１とＱ２は、Ｇと一緒に環を形成してもよく、
Ｑ３は、メルカプト並びに置換及び非置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、及びアリールから選ばれ、
Ｑ４〜Ｑ８は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非置換の加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和及び部分的に飽和の複素環、アリール、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ４〜Ｑ８のいずれか１がスピロ環の環員であってもよく、そしてＱ４〜Ｑ８のいずれか２が一緒にある環の環員であってもよく、
Ｙ及びＧは、酸素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレン、及び２つの水素原子から独立に選ばれ、
Ｄは、炭素又は窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、
Ｅは、炭素又は窒素であり、
Ｑ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、及びアリールから選ばれ、Ｑ９はある環の一部を形成してもよく、
Ａは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環であり、そして
Ｂは、炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環である。〕
【００１０】
より特定的には、本発明は、
Ｑ１及びＱ２の少なくとも一方が置換若しくは非置換のアルキルで、他方が上で定義した通りであり、
Ｑ３がチオエーテル及びアリールから選ばれ、
Ｑ４〜Ｑ８が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非置換の加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ４〜Ｑ８のいずれか１又は２以上が、ある環の一部を形成してもよく、
Ｙ及びＧが各々酸素であり、
Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、
Ｅが炭素又は窒素であり、
Ｑ９が水素であり、
Ａが芳香族であるか又は部分的に飽和の５〜７員単環である炭素環又は複素環であって、場合により更に置換された環であり、そして
Ｂが飽和又は部分的に飽和の８〜１２員多環である複素環であって、場合により更に置換された環である、
式（１）の好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【００１１】
尚もより特定的には、本発明は、
Ｑ１及びＱ２の一方が置換若しくは非置換のアルキル、好ましくはｔ−ブチルで、他方が水素であり、
Ｑ３がチオアリール及びアリール、好ましくはチオフェニル及びフェニルから選ばれ、
Ｑ４がアルキル、好ましくはメチルであり、
Ｑ５がヒドロキシル又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、加水分解性基である）、又は置換若しくは非置換のアルコキシル、又はアミノであり、
Ｑ６〜Ｑ８が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非置換の加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ６〜Ｑ８のいずれか１又は２以上がある環の一部を形成してもよく、
Ｙ及びＧが各々酸素であり、
Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、
Ｅが炭素であり、
Ｑ９が水素であり、
Ａが芳香族の５〜６員単環である炭素環、好ましくはフェニルであって、場合により更に置換された環であり、そして
Ｂが飽和の６〜１４員単環又は多環である複素環であって、場合により更に置換された環、好ましくは式
【化１９】
0003703647.tif 000003
〔式中、Ｍ１及びＭ２は、水素、メルカプト、ヒドロキシル、並びに置換及び非置換のチオエーテル、アルキル、アルコキシル、アリールオキシル、アミノ、５員の複素環及び炭素環、スルフィニル、スルホニル、及びアシルから独立に選ばれ、そしてＭ１及びＭ２は、場合により１０員までを有する環を形成し、この際、好ましくはＭ１及びＭ２は、０〜８の非水素原子を独立に有する。〕の環である、
式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【００１２】
式（１）の好ましい化合物には、
Ｑ１及びＱ２の一方が３級アルキル、好ましくはｔ−ブチルで、他方が水素であり、
Ｑ３がフェニル、ナフチル、チオフェニル又はチオナフチルであり、
Ｑ４がメチルであり、
Ｑ５がヒドロキシル、アミノ、又は−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非置換の加水分解性基である）であり、
Ｑ６〜Ｑ８が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｏ−Ｊ（Ｊは、置換若しくは非置換の加水分解性基である）、並びに置換及び非置換のアルコキシル、アミノ、アルキル、及びＬ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）から独立に選ばれ、そして更に、Ｑ６〜Ｑ８のいずれか１又は２以上がある環の一部を形成してもよく、
Ｙ及びＧが各々酸素であり、
Ｄが窒素であって、隣接する環員原子の各々に単結合で結合しており、
Ｅが炭素であり、
Ｑ９が水素であり、
Ａがフェニルであって、場合により更に置換されており、そして
Ｂが飽和の９〜１０員二環である複素環、好ましくはデカヒドロイソキノリニル又はオクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニルである、
化合物又はその薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００１３】
一定の態様によれば、式（１）の部分：
【化２０】
0003703647.tif 000004
はＺ又はＺ１として示され、及び／又は式（１）の部分：
【化２１】
0003703647.tif 000005
はＸ又はＸ１として示される。
【００１４】
それら態様の一定のものによれば、本化合物は下式１（Ａ）又はその薬学的に許容できる塩を有する。
【化２２】
0003703647.tif 000006
〔式中、
Ｚは、下記構造を有する基であり；
【化２３】
0003703647.tif 000007
｛式中、
ａは、１、２、３、４、又は５であり；
ｂは、１又は２であり；
ｃは、１又は２であり；
ｄは、１、２、３、又は４であり；
各々のＲ２は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノであり；
Ａ１及びＡ２は独立に、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ａ３及びＡ４は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ａ５及びＡ６は独立に、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ９）−であり；
Ａ７及びＡ８は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。｝
Ｒ１は、アリール又は−Ｓ−アリールであり；
Ｘは、下記構造を有する基である。
【化２４】
0003703647.tif 000008
｛式中、
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＨ２−ピリジルであり；
Ｒ３は、下記構造を有する基である。
【化２５】
0003703647.tif 000009
（ｐは、４又は５であり；
各々のＲ４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選ばれる。）｝
但し、
（１）  Ａ１及びＡ２の一方は−Ｎ（Ｒ８）−でなければならず；
（２）  Ａ１及びＡ２の両方が−Ｎ（Ｒ８）−であってはならず；
（３）  Ａ３及びＡ４の両方が−Ｎ−であってはならず；
（４）  Ａ５及びＡ６の一方は−Ｎ（Ｒ９）−でなければならず；
（５）  Ａ５及びＡ６の両方が−Ｎ（Ｒ９）−であってはならず；
（６）  Ａ７及びＡ８の両方が−Ｎ−であってはならない。〕
【００１５】
また、それら態様の一定のものによれば、本化合物は下式１（Ｂ）又はその薬学的に許容できる塩を有する。
【化２６】
0003703647.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は、アリール又は−Ｓ−アリールであり；
Ｘ１は、下式を有する基であり；
【化２７】
0003703647.tif 000011
｛Ｔ２は、水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、下記構造を有する基である。
１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４、
【化２８】
0003703647.tif 000012
（ｐは、４又は５であり；
各々のＲ４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立に選ばれる。）｝
Ｚ１は、下記構造を有する基であり；
【化２９】
0003703647.tif 000013
｛式中、
ａは、１、２、３、４、又は５であり；
ｂは、１又は２であり；
ｃは、１又は２であり；
ｄは、１、２、３、又は４であり；
各々のＲ７は独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノであり；
Ａ１及びＡ２は独立に、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ａ３及びＡ４は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ａ５及びＡ６は独立に、−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒ９）−であり；
Ａ７及びＡ８は独立に、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｒ８は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。｝
Ｔ２は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
但し、
（１）  Ａ１及びＡ２の一方は−Ｎ（Ｒ８）−でなければならず；
（２）  Ａ１及びＡ２の両方が−Ｎ（Ｒ８）−であってはならず；
（３）  Ａ３及びＡ４の両方が−Ｎ−であってはならず；
（４）  Ａ５及びＡ６の一方は−Ｎ（Ｒ９）−でなければならず；
（５）  Ａ５及びＡ６の両方が−Ｎ（Ｒ９）−であってはならず；
（６）  Ａ７及びＡ８の両方が−Ｎ−であってはならない。〕
【００１６】
式（１）の好ましい種は、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド及びその薬学的に許容できる塩、特にメタンスルホン酸塩、及びその３″ヒドロキシが上で定義したように−Ｏ−Ｊに転化されたプロドラッグ類似体、特にその二水素リン酸エステル・塩酸塩；及び［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド及びその薬学的に許容できる塩、特にメタンスルホン酸塩、及びその３″ヒドロキシが上で定義したように−Ｏ−Ｊに転化されたプロドラッグ類似体である。
【００１７】
本発明は、更に、有効量の式（１）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を希釈剤又は賦形剤の如き薬学的に許容できる製剤上の担体と共に含む医薬製剤を提供する。
本発明は、更に、霊長類の如き宿主又は患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含むエイズを治療する方法を提供する。
本発明は、更に、ＨＩＶ感染細胞、ＨＩＶ感染を受け易い細胞又は霊長類の如き宿主又は患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含むＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明は、ＨＩＶ感染及び／又はエイズを治療するのに有用である、上に記載した通りの式（１）に属する新規な化合物を提供する。
式（１）の化合物は、プロドラッグであってもよい。例えば、Ｑ４〜Ｑ８の少なくとも１が上で定義した−Ｏ−Ｊである化合物は、薬物動態学的特性の如きこれら化合物の薬学的特性の向上、例えば、生物学的利用能又は溶解性の向上に役立つプロドラッグとして用いることができる。プロドラッグの調製は、Ｑ４〜Ｑ８の少なくとも１が−ＯＨである式（１）の化合物を、例えば、活性化したアミノアシル、ホスホリル又はヘミスクシニル誘導体と反応させることにより行うことができる。
【００１９】
ここで記述する全ての温度は摂氏（℃）である。ここで用いる測定値の全ての単位は、容量単位である液体を除いては重量単位である。
ここで用いる“アルキル”という用語は、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜４の炭素原子を有する直鎖基又は分枝鎖基のことをいう。“Ｃ１〜Ｃ６アルキル”という用語は、１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表す。適例となるＣ１〜Ｃ６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びそれらに類したものが含まれる。“Ｃ１〜Ｃ６アルキル”という用語は、その定義内に“Ｃ１〜Ｃ４アルキル”という用語を包含する。
【００２０】
“シクロアルキル”という用語は、好ましくは５〜１４の環員炭素原子を有する飽和又は部分的に飽和の単環系又は多環系炭素環を表す。適例となるシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びそれらに類したものの如き、３〜７、好ましくは３〜６の炭素原子を有する単環が含まれる。適例となるシクロアルキルは、５〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素環構造であるＣ５〜Ｃ７シクロアルキルである。
【００２１】
“アルコキシル”という用語は、−Ｏ−アルキルを表す。アルコキシルの例は、酸素原子に結合した１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。適例となるＣ１〜Ｃ６アルコキシル基には、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｓｅｃ−ブトキシル、ｔ−ブトキシル、ペントキシル、ヘキソキシル、及びそれらに類したものが含まれる。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルは、その定義内にＣ１〜Ｃ４アルコキシルを包含する。
【００２２】
ここで用いる“アリール”という用語は、炭素環系又は複素環系の芳香族の５〜１４員単環又は多環のことをいう。適例となるアリールには、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルが含まれる。
【００２３】
“アリールオキシル”という用語は、−Ｏ−アリールを表す。  “加水分解性基”という用語は、酸素に結合した場合に、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシル基に加水分解され得るエステルを形成する基である。場合により置換されていてもよい適例となる加水分解性基には、アシル官能基、スルホン酸エステル官能基、及びリン酸エステル官能基が含まれる。例えば、かかる加水分解性基には、保護又は未保護アミノ酸残基、コハク酸半エステル、及びニコチン酸残基が含まれる。
【００２４】
“ハロゲン”という用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。“ハロ”という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２５】
“炭素環”という用語は、５〜７員単環又は７〜１０員二環の如き、芳香族又は飽和若しくは部分的に飽和の５〜１４員単環又は多環であって、全ての環員が炭素原子である環を表す。
【００２６】
“複素環”という用語は、５〜７員単環又は７〜１０員二環の如き、芳香族又は飽和若しくは部分的に飽和の５〜１４員単環又は多環であって、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３のヘテロ原子を有し、そしていずれかの窒素及び硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてもよく、いずれかの窒素ヘテロ原子が場合により４級化されていてもよい環を表す。この複素環は、いずれかの適当なヘテロ原子で結合していても炭素原子で結合していてもよい。かかる複素環の例には、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イソベンゾフラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアントレニル、チアジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、クロメニル、キサンテニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルが含まれる。
【００２７】
“チオエーテル”という用語には、フェニルチオ及びナフチルチオの如きＳ−アリール；複素環が飽和又は部分的に飽和であるＳ−複素環；Ｓ−（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキル；及びＣ１〜Ｃ６アルキルチオの如きＳ−アルキルが含まれる。このチオエーテルでは、−アリール、−複素環、−シクロアルキル、及び−アルキルは、場合により置換されていてもよい。チオエーテルの一例は、硫黄原子に結合した１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表す“Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ”である。適例となるＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、及びそれらに類したものが含まれる。
“メルカプト”という用語は、−ＳＨを表す。
【００２８】
“アミノ”という用語は、−ＮＬ１Ｌ２（Ｌ１及びＬ２は、好ましくは、酸素、炭素環、複素環、アルキル、スルホニル及び水素から独立に選ばれる）；又はＮＣ（Ｏ）Ｌ３（Ｌ３は、好ましくは、アルキル、アルコキシル、水素又は−ＮＬ１Ｌ２である）を表す。このアリール、アルキル及びアルコキシル基は、場合により置換されていてもよい。アミノの例は、アミノ基に結合した１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すＣ１〜Ｃ４アルキルアミノである。適例となるＣ１〜Ｃ４アルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、及びそれらに類したものが含まれる。アミノの他の例は、共通のアミノ基に結合した各々１〜４の炭素原子を有する２つの直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノである。適例となるジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルエチルアミノ、及びそれらに類したものが含まれる。アミノの例は、スルホニルアミノ部分に結合した１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を有するＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノである。適例となるＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、及びそれらに類したものが含まれる。
【００２９】
“アシル”という用語は、Ｌ６Ｃ（Ｏ）Ｌ４（Ｌ６は、単結合、−Ｏ又は−Ｎであり、更にＬ４は、好ましくは、アルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシル又は水素である）を表す。このアルキル及びアルコキシル基は、場合により置換されていてもよい。適例となるアシルは、カルボニル部分に結合した１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルコキシル鎖であるＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルである。適例となるＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、及びそれらに類したものが含まれる。他の適例となるアシルは、Ｌ６が単結合であり、Ｌ４がアルコキシル、水素、又はヒドロキシルであるカルボキシである。更に適例となるアシルは、カルバモイル部分の窒素原子に結合した１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル（Ｌ６は単結合であり、Ｌ４はアミノである）である。適例となるＮ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基には、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、及びＮ−ｔ−ブチルカルバモイル、及びそれらに類したものが含まれる。尚も他の適例となるアシルは、カルバモイル部分の窒素原子に結合した各々１〜４の炭素原子を有する２つの直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を有するＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイルである。適例となるＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−エチルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−エチルイソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ブチルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ｓｅｃ−ブチルエチルカルバモイル、及びそれらに類したものが含まれる。
【００３０】
“スルフィニル”という用語は、−ＳＯ−Ｌ５（Ｌ５は、好ましくは、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル又は複素環である）を表す。このアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環は、全て場合により置換されていてもよい。
【００３１】
“スルホニル”という用語は、−ＳＯ２−Ｌ５（Ｌ５は、好ましくは、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環又はアミノである）を表す。このアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環は、全て場合により置換されていてもよい。スルホニルの例は、スルホニル部分に結合した１〜４の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルである。適例となるＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、及びそれらに類したものが含まれる。
【００３２】
上に示したように、多くの基が場合により置換される。ここでの全ての式について、全ての化学基は、たとえそれら化学基の定義が、それらの基が置換又は無置換であることを明瞭に述べていなくても、そのような基の原子価がそのような置換を許す限り、置換されていることも無置換であることもできる。例えば、ある基が単にアルキルとだけ定義されていても、それは置換アルキルであることも無置換アルキルであることもできる。アルキル及びアリールについての置換基の例には、メルカプト、チオエーテル、ニトロ（ＮＯ２）、アミノ、アリールオキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、及びアシル、並びにアリール、シクロアルキル及び飽和及び部分的に飽和の複素環が含まれる。複素環及びシクロアルキルについての置換基の例には、アルキル及びアリールについて上に列挙した置換基、並びにアリール及びアルキルが含まれる。
【００３３】
適例となる置換アリールには、ハロ、ヒドロキシ、モルホリノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ又は式−（ＣＨ２）ａ−Ｒ７の基（ａは、１、２、３又は４であり；Ｒ７は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノである）から独立に選ばれる１又は２以上の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されたフェニル又はナフチル環が含まれる。
【００３４】
他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合した１〜３のハロゲン原子と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。適例となるハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基には、クロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２，３−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、及びそれらに類したものが含まれる。
【００３５】
他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合したヒドロキシ基と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を表すヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。適例となるヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル及びそれらに類したものが含まれる。
尚も他の置換アルキルは、直鎖状又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基であってそれに結合したＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基を有するＣ１〜Ｃ４アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。適例となるＣ１〜Ｃ４アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基には、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオプロピル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、及びそれらに類したものが含まれる。
【００３６】
尚も適例となる他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合した複素環と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖である複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。適例となる複素環（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルには、ピロリルメチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチル、３−チエン−２−イルプロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリルブチル及びそれらに類したものが含まれる。
【００３７】
尚も他の置換アルキルは、１〜４の炭素原子をそれに結合したアリール基と共に有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であるアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。適例となるアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基には、フェニルメチル、２−フェニルエチル、３−ナフチルプロピル、１−ナフチルイソプロピル、４−フェニルブチル及びそれらに類したものが含まれる。
【００３８】
この複素環は、例えば、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ又は構造−（ＣＨ２）ａ−Ｒ７（ａは１、２、３又は４であり、Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである）を有する基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
置換複素環の例には、３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリニル、６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドオクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、３−メチルイミダゾリル、３−メトキシピリジル、４−クロロキノリニル、４−アミノチアゾリル、８−メチルキノリニル、６−クロロキノキサリニル、３−エトキシピリジル、６−メトキシベンズイミダゾリル、４−ヒドロキシフリル、４−メチルイソキノリニル、６，８−ジブロモキノリニル、４，８−ジメチルナフチル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、Ｎ−メチルキノリン−２−イル、２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−イソキノリン−７−イル及びそれらに類したものが含まれる。
【００４０】
Ａ及びＢにより表される適例となる複素環系には、（１）チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル及びそれらに類したものの如き５員単環基；（２）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル及びそれらに類したものの如き６員単環基；及び（３）デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、及びそれらの完全飽和又は部分飽和の類似体の如き多環系複素環基が含まれる。
【００４１】
シクロアルキルは、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ又は構造−（ＣＨ２）ａ−Ｒ７（ａは１、２、３又は４であり、Ｒ７はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノである）を有する基から独立に選ばれる１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。適例となる置換シクロアルキル基には、３−メチルシクロペンチル、４−エトキシシクロヘキシル、５−カルボキシシクロヘプチル、６−クロロシクロヘキシル及びそれらに類したものが含まれる。
適例となる置換加水分解性基には、Ｎ−ベンジルグリシル、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−バリル、及びＮ−メチルのニコチン酸エステルが含まれる。
【００４２】
本発明の化合物は、下式（１）において星印により示される少なくとも２の不斉中心を有する。
【化３０】
0003703647.tif 000014
【００４３】
これら不斉中心の結果として、本発明の化合物は何らかの可能な立体異性体で存在するので、光学活性体であってもラセミ体であってもよい立体異性体の混合物で用いることも、本質的に純粋な立体異性体、即ち少なくとも９５％純度の立体異性体として単独で用いることもできる。全ての非対称体、つまり個々の立体異性体及びそれらの組み合わせ体は、本発明の範囲内に属する。
【００４４】
個々の立体異性体は、それらのそれぞれの前駆体から上記の操作により、つまりラセミ混合物を分割することにより又はジアステレオマーを分離することにより、調製することができる。分割は、分割剤の存在下で、当該技術分野で公知のクロマトグラフィーにより又は結晶化の繰り返しにより又はこれら方法の何らかの組み合わせにより行うことができる。分割に関する更なる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９８１に見出すことができる。
【００４５】
好ましくは、本発明の化合物は実質的に純粋である、即ち５０％を上回る純度である。より好ましくは、本化合物は少なくとも７５％純度である。尚もより好ましくは、本化合物は９０％よりも高い純度である。尚もより好ましくは、本化合物は少なくとも９５％純度、より好ましくは、少なくとも９７％純度、最も好ましくは少なくとも９９％純度である。
【００４６】
上に挙げたように、本発明は、式（１）により定義される化合物の薬学的に許容できる塩を包含する。この発明の化合物は、十分に酸性の官能基、又は十分に塩基性の官能基、又は両方の官能基を有することができるので、多くの無機又は有機の塩基、及び無機及び有機の酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【００４７】
ここで用いる“薬学的に許容できる塩”という用語は、生物に実質的に無毒である上式の化合物の塩のことをいう。適例となる薬学的に許容できる塩には、本発明の化合物と鉱酸若しくは有機酸又は無機塩基との反応により調製される塩が含まれる。一般に、これら反応体を、酸付加塩についてはジエチルエーテル又はベンゼン、塩基付加塩については水又はアルコール類の如き共通の溶媒中で混合する。塩は普通約１時間から約１０日間以内に溶液から析出するで、濾過又は他の慣用的方法により単離することができる。かかる塩は酸付加塩及び塩基付加塩として知られている。
【００４８】
酸付加塩を生成させるのに用いることができる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、及びそれらに類したものの如き無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、及びそれらに類したものの如き有機酸である。
【００４９】
薬学的に許容できる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１，４−ブチン二酸塩、１，６−ヘキシン二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩及びそれらに類したものである。
好ましい薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸の如き鉱酸で形成される塩、及びマレイン酸及びメタンスルホン酸の如き有機酸で形成される塩である。
【００５０】
塩基付加塩には、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、及びそれらに類したものの如き無機及び有機の塩基から誘導される塩が含まれる。かくして、この発明の塩を調製するのに有用なかかる塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム及びそれらに類したものが含まれる。カリウム及びナトリウム塩型が特に好ましい。
【００５１】
この発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体として薬学的に許容できる限り、及びその対イオンが全体としてその塩の望ましくない性質の一因とならない限り、臨界的性質のものではないことを認識すべきである。
【００５２】
一定の化合物は、
Ｚが下記構造を有する基であり；
【化３１】
0003703647.tif 000015
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり；
ａが１、２、又は３であり；
ｃが１であり；そして
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４である、
上の式１（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
これら化合物のうち、より好ましいのは、
Ｚが
【化３２】
0003703647.tif 000016
であり；
Ｒ２が水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｘが
【化３３】
0003703647.tif 000017
であり；
Ｒが−ＣＨ２−ピリジルであり；
Ｒ１がフェニル又は−Ｓ−フェニルであり；そして
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ４）である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５３】
これら化合物のうち、特に好ましいのは、
Ｚが
【化３４】
0003703647.tif 000018
であり；
Ｒ２ａがメチル、エチル、又はプロピルであり；
Ｒ２ｂが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ２ｃが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｘが
【化３５】
0003703647.tif 000019
であり；そして
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５４】
他の一定の化合物は、
Ｘ１が
【化３６】
0003703647.tif 000020
であり；
Ｔ２が水素又はメチルであり；
Ｚ１が下記構造を有する基であり；
【化３７】
0003703647.tif 000021
Ｒ７が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシであり；
ａが１、２、又は３であり；
ｃが１である、
上の式１（Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５５】
これら化合物のうち、より好ましいのは、
Ｚ１が
【化３８】
0003703647.tif 000022
であり；
Ｒ７が水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、クロロであり；
Ｒ１が−Ｓ−フェニル又は−Ｓ−ナフト−２−イルであり；そして
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５６】
これら化合物のうち、特に好ましいのは、
Ｚ１が
【化３９】
0003703647.tif 000023
であり；
Ｒ７ａが水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、又はフルオロであり；
Ｒ７ｂが水素、ヒドロキシ、クロロ、又はアミノであり；
Ｒ７ｃが水素、ヒドロキシ、又はアミノであり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチル）である、
化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５７】
好ましい化合物は、
２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド：
【化４０】
0003703647.tif 000024
２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩：
【化４１】
0003703647.tif 000025
２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−二水素リン酸エステル・塩酸塩：
【化４２】
0003703647.tif 000026
２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド：
【化４３】
0003703647.tif 000027
及び
２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩：
【化４４】
0003703647.tif 000028
である。
【００５８】
上の５つの式の各々は、５つの不斉中心を有するので、３２の個々の立体異性体の群から選ばれる化合物及び２又は３以上の立体異性体のあらゆる混合物を規定する。
【００５９】
これら化合物の好ましい立体異性体は、
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド：
【化４５】
0003703647.tif 000029
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩：
【化４６】
0003703647.tif 000030
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−二水素リン酸エステル・塩酸塩：
【化４７】
0003703647.tif 000031
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド：
【化４８】
0003703647.tif 000032
及び
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド・メタンスルホン酸塩：
【化４９】
0003703647.tif 000033
である。
【００６０】
本発明のその他の化合物として、
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−プロピル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；
【化５０】
0003703647.tif 000034
［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３″−ヒドロキシ−２″−メチルフェニル）ペンチル］−４−ピリド−３″−イルメチルピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；
【化５１】
0003703647.tif 000035
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１″，２″，３″，４″−テトラヒドロキノリン−５″−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；
【化５２】
0003703647.tif 000036
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；
【化５３】
0003703647.tif 000037
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−エチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；
【化５４】
0003703647.tif 000038
【００６１】
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１″，２″，３″，４″−テトラヒドロキノリン−５″−イル）ペンチル］ベンズアミド；
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド；
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″，５″−ジアミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド；
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミド；および
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−クロロ−３″−アミノフェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミド；
または以上の最も好ましい化合物のいずれかの医薬上許される塩が挙げられる。
【００６２】
式１の化合物は下記の反応Ｉに従って調製し得る。
反応Ｉ
【化５５】
0003703647.tif 000039
（式中、可変記号は上記式１につき定義されたとおりである）
【００６３】
反応Ｉは、式ＩＡの適当に置換されたアミンを、非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で式ＩＢの適当に置換されたカルボン酸反応体と反応させることにより行われる、アミドまたはペプチドの合成に普通に使用される通常のカップリング反応である。その反応は、典型的には促進剤の存在下または不在下、好ましくは促進剤の存在下で、及びカップリング剤の存在下で行われる。この反応に典型的な非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド、またはこのような溶媒の混合物である。その反応は典型的には約−３０℃〜約２５℃の温度で行われる。アミン反応体は、一般に等モル量〜わずかに過剰のカップリング剤の存在下で、カルボン酸反応体に対し等モル量の割合で使用される。典型的なカップリング試薬として、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、イミダゾール、例えばカルボニルジイミダゾール、並びにビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）またはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の如き試薬が挙げられる。この反応に好ましいカップリング試薬はＤＣＣである。促進剤がこの反応に含まれることが好ましい。好ましい促進剤はヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）である。
【００６４】
反応が一旦完結すると、化合物を、所望により当業界で知られている操作により単離してもよく、例えば、化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してもよい。化合物は、所望により普通の技術、例えば、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
【００６５】
式ＩＡの出発化合物は反応スキームＡに示された操作に従って調製し得る。
反応スキームＡ
【化５６】
0003703647.tif 000040
（式中、
ＶＡはアミノ保護基であり、
Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ９は、それらが式（１）につき先に定義されているのと同様に定義され、かつ
ＺＺはハロである）
【００６６】
上記の反応スキームＡは、連続の順序で反応１〜７を行うことにより行われる。反応が一旦完結すると、所望により、中間体化合物を、当業界で知られている操作により単離してもよく、例えば、化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してもよい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望により、普通の技術、例えば結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
【００６７】
反応Ａ．１は、構造式：
【化５７】
0003703647.tif 000041
を有するアミノ保護カルボン酸反応体を、当業界で知られている条件下で対応する混合酸無水物に変換することにより行われる。例えば、アミノ保護カルボン酸反応体を、好ましくは酸脱除剤の存在下でイソブチルクロロホルメートの如きＣ１−Ｃ６アルキルクロロホルメートと反応させてもよい。好ましい酸脱除剤はトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応は、典型的には酢酸エチルの如き非プロトン性溶媒中で行われる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。得られる混合酸無水物反応体を、更に単離または精製しないで反応Ａ．２に使用することが好ましい。
【００６８】
反応Ａ．２は２工程で行われる。まず、エーテル溶媒、好ましくはジエチルエーテルの層で覆われた水酸化ナトリウムの溶液を、大過剰のＮ−メチル−Ｎ−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンと反応させてジアゾメタン反応体を生成する。水酸化ナトリウムを約４〜６モル／リットルの水酸化ナトリウムを有する水溶液として使用することが好ましい。この反応が一旦実質的に完結すると、有機層を水酸化カリウムの如き乾燥剤で乾燥する。次に、この溶液を上記の反応Ａ．１からの混合酸無水物と反応させて対応するα−ジアゾカルボニル化合物を生成する。そのジアゾメタン反応体は単離または精製しないでこの反応に使用することが好ましい。その反応は典型的には約−５０℃〜約−１０℃、好ましくは約−２０℃の温度で行われる。
【００６９】
反応Ａ．３において、反応Ａ．２で調製されたα−ジアゾカルボニル化合物を、典型的にはジエチルエーテルの如き非プロトン性溶媒中で式Ｈ−ＺＺ（式中、ＺＺはハロである）の酸と反応させてα−ハロカルボニル化合物を生成する。好ましい酸反応体は、対応するα−クロロカルボニル化合物を与える塩酸である。その反応は典型的には約−３０℃〜約０℃の温度で行われる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。酸反応体は、その反応が実質的に完結することが明らかになるまで、典型的には少しずつ増量しながら無水ガスの形態で添加される。その反応は薄層クロマトグラフィーにより監視し得る。
【００７０】
反応Ａ．４において、反応Ａ．３で調製された化合物のカルボニル部分を、当業界で知られている通常の条件を使用して還元し、対応するα−クロロヒドロキシ化合物を生成する。例えば、反応Ａ．３で調製された化合物を溶媒の混合物中で還元剤と合わせる。典型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化亜鉛、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化ナトリウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムが挙げられる。好ましい還元剤はホウ水素化ナトリウムである。典型的な溶媒混合物はプロトン性と非プロトン性の混合物、例えば、テトラヒドロフラン／水を含む。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。その反応は典型的には約−１０℃から行われ、好ましくは約０℃温度である。
【００７１】
反応Ａ．５において、反応Ａ．４で調製されたα−クロロヒドロキシ化合物を、当業界で知られている通常の条件下で強塩基で処理して対応するエポキシドを生成する。例えば、α−クロロヒドロキシ化合物を、エタノールの如きアルコール溶媒中で水酸化カリウム／エタノール混合物と反応させてもよい。その反応は典型的には約０℃から溶媒のほぼ還流温度までの温度で行われる。その反応は室温で行われることが好ましい。
【００７２】
反応Ａ．６において、反応Ａ．５で調製されたエポキシドを、典型的にはアルコール溶媒中で典型的には約２０℃から１００℃までの範囲の温度で、複素環反応体：
【化５８】
0003703647.tif 000042
と反応させる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に典型的な溶媒として、アルコール、好ましくはイソプロパノールまたはエタノールが挙げられる。その反応は約８０℃の温度で行われることが好ましい。
【００７３】
反応Ａ．７は、当業界で知られている操作および方法を使用する通常のアミノ脱保護反応であり、上記の反応Ｉに使用される対応するアミンを与える。このアミンは精製されないで反応させてもよいが、最初に精製される方が好ましい。
【００７４】
式ＩＡ（式中、Ｑ３は−Ｓ−アリールである）の化合物は、典型的には、最初にアミノ保護セリンを非プロトン性溶媒中で約−８０℃から０℃の温度でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）と反応させ、対応するβ−ラクトンを生成することにより調製される。その反応は、典型的には約−８０℃から−５０℃までの温度でテトラヒドロフランの如きエーテル中で行われる。次に、ラクトンを、典型的には−Ｓ−アリールの構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させることにより、ラクトン環が開環されて構造式：
【化５９】
0003703647.tif 000043
を有する化合物が提供される。そのチオアニオン化合物は、対応するチオールを強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと反応させることにより生成させることが好ましい。この反応は、典型的には窒素の如き不活性雰囲気下で約０℃から約４０℃までの温度で非プロトン性溶媒中で行われる。この反応に典型的な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
【００７５】
また、式ＩＡ（式中、Ｑ３は−Ｓ−アリールである）の化合物は、Ｐｈｏｔａｋｉ，ＪＡＣＳ，８５，１１２３（１９６３）、およびＳａｓａｋｉ，Ｎ．Ａ．ら，Ｔｅｔ−ｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，６０６９（１９８７）に詳述された操作を使用して調製し得る。例えば、これらの化合物は、二重に保護されたセリン（カルボキシ保護及びアミノ保護されたもの）をジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および酸脱除剤、例えばピリジンの存在下で、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中でトルエンスルホニルクロリドと反応させて対応するトルエンスルホネートを生成し、次にこれを−Ｓ−アリール構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させることにより調製し得る。そのチオアニオン化合物は、対応するチオールを上記の強塩基と反応させることにより生成させることが好ましい。カルボキシ保護基は、当業界で知られている条件を使用して得られる二重に保護されたアリールチオアラニンから除去し得る。
【００７６】
反応Ａ．６に使用される式
【化６０】
0003703647.tif 000044
の複素環反応体は、当業界で知られている操作および方法を使用して調製し得る。例えば、複素環反応体は、典型的には対応するアミノ保護アミノ酸から酸活性化、続いてアルキルアミンによる処理により調製した。この反応は、典型的には酸脱除剤、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下で行われる。次に通常の化学脱保護技術を使用してアミノ保護基を除去すると所望の複素環反応体が提供される。詳しくは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊）］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを、下記の操作により２Ｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を使用して調製した。
１）アミノ保護（ｔ−Ｂｏｃ）；
２）酸活性化／ｔ−ブチルアミンとの反応；
３）接触水素化；
４）アミノ脱保護
【００７７】
これらのピペラジン反応体は、当業界で知られている操作を使用して、好ましくは接触水素化を使用して、適当に置換されたピラジン化合物を対応するピペラジン化合物に変換することにより調製し得る。例えば、水素化は、ピラジン反応体を水素雰囲気下で非プロトン性溶媒中で約０℃から約６０℃までの温度で触媒と混合することにより行い得る。好適な触媒として、パラジウム／カーボン、白金金属、酸化白金等が挙げられる。好ましい触媒は酸化白金である。この反応に典型的な溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドとの混合物が挙げられる。
【００７８】
得られるピペラジン反応体の窒素原子は、当業界で知られている操作を使用してアルキル化してもよい。例えば、ピペラジン反応体を、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロメチルピリジン、例えば、ヨウ化メチルまたはクロロメチルピリジンと反応させてもよい。好ましいハロ置換基として、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。その反応は、相互に不活性の溶媒中で酸脱除剤の存在下で約０℃から６０℃までの温度で行われる。好ましい酸脱除剤は炭酸カリウムである。典型的な溶媒として、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物、例えば、アセトニトリルおよび水が挙げられる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。
【００７９】
また、アルキル化されたピペラジン反応体は、還元アミン化を使用して調製し得る。例えば、先に調製されたピペラジン反応体は、還元剤および酸の存在下でアルデヒド（例えば、３−ピリジンカルボキシルアルデヒド、エタナール、プロパナール）またはケトンと反応させてもよい。その反応は、典型的にはアルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で行われる。典型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、等が挙げられる。好ましい還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムである。典型的な酸として、あらゆるプロトン酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、または酢酸が挙げられる。好ましい酸は酢酸である。
【００８０】
また、式２：
【化６１】
0003703647.tif 000045
を有する中間反応体、またはその医薬上許される塩
【化６２】
0003703647.tif 000046
を調製し得る。
（式中、
Ｖ０およびＶ１は独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｖ２は水素、アミノ保護基、または式
【化６３】
0003703647.tif 000047
の基であり、
Ｖ３は−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ３’であり、
ｔは０、１、２、３、または４であり、
Ｖ３’はアリール、−Ｏ−アリール、または−Ｓ−アリールであり、Ｖ４は水素またはアミノ保護基であり、ｆ、ｈおよびｊはそれぞれ独立に０、１または２であり、ｇおよびｉはそれぞれ独立に０または１であり、
Ｖ５は−ＣＨ２−、−ＣＨＶ５’−、または−ＣＶ５’Ｖ５’−であり、
Ｖ６は−ＣＨ２−、−ＣＨＶ６’−、−ＣＶ６’Ｖ６’−であり、
Ｖ７は−ＣＨ２−、−ＣＨＶ７’−、または−ＣＶ７’Ｖ７’−であり、
Ｖ５’、Ｖ６’およびＶ７’のそれぞれは独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ、またはシアノから選ばれ、
ＴおよびＷは独立に−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−（Ｖ９）−であり、かつ
Ｖ９はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、またはアシルであり、但し、
ｇおよびｉは両方とも０であり得ず、
ｆ、ｇ、ｈ、ｉおよびｊの合計が２、３、４、または５である必要があり、
Ｖ５が−ＣＶ５’Ｖ５’−である場合は、Ｖ６は−ＣＨ２−または−ＣＨＶ６’−であり、かつＶ７は−ＣＨ２−または−ＣＨＶ７’−である必要があり、
Ｖ６が−ＣＶ６’Ｖ６’−である場合は、Ｖ５は−ＣＨ２−または−ＣＨＶ５’−であり、かつＶ７は−ＣＨ２−または−ＣＨＶ７’−である必要があり、
Ｖ７が−ＣＶ７’Ｖ７’−である場合は、Ｖ５は−ＣＨ２−または−ＣＨＶ５’−であり、かつＶ６は−ＣＨ２−または−ＣＨＶ６’−である必要があることを条件とする）
【００８１】
式３の化合物は下記の反応スキームＩＩに従って調製し得る。
【化６４】
0003703647.tif 000048
【化６５】
0003703647.tif 000049
（式中、Ｖ４、Ｖ３、Ｖ０、Ｖ１、Ｖ５、Ｔ、Ｖ６、Ｗ、Ｖ７、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊは、Ｖ３’、ｔ、Ｖ５’、Ｖ６’、Ｖ７’、およびＶ９’のそれらの定義を含む、式２につき上記されているように定義され、
ＶＡはアミノ保護基であり、かつ
上記の反応１−３中のＵは、例えば、Ｖ５とＶ６、Ｖ５とＶ５、またはＶ７とＶ６との間の二重結合、等の存在を表し、ｇが０である場合は、ｈが０であり、かつそれぞれ、ｆが２であり、またはｉが０である）
【００８２】
上記の反応スキームＩＩは、連続の順序で反応１−３（または１−５）を行うことにより行われる。反応が一旦完結すると、中間体化合物を、所望により、当業界で知られている操作により単離してもよく、例えば、その化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してもよい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望により普通の技術、例えば、結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
【００８３】
反応ＩＩ．１は、典型的には、例えばＤＣＣまたは混合酸無水物、例えばイソブチルを使用してカルボン酸部分を活性化し、続いて式ＮＶ０Ｖ１（式中、Ｖ０およびＶ１は式（２）につき先に定義されたとおりである）を有する一級アミンまたは二級アミンとの反応により行われる。その反応は、典型的には酸脱除剤の存在下または不在下で、約−２０℃から約２５℃の温度で非極性非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で行われて対応するアミドが提供される。この反応に適した溶媒として、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルム、または塩化メチレンが挙げられる。この反応は三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの如き酸脱除剤の存在下で行われることが好ましい。この反応により得られるアミドは単離してもよく、または反応ＩＩ．２に示されるように更に反応させてもよい。
【００８４】
反応ＩＩ．２は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，“ヘテロ原子操作″，Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ編集，６巻，７３６−７４６頁，（１９９１）に詳述された操作を使用して反応ＩＩ．１から得られた化合物を反応させることにより行われる。一般に、適当に置換された単環式の環を、酸の存在下でホルムアルデヒドまたはトリクロロアセトアルデヒドの如きアルデヒドと反応させる。酸は溶媒として使用し得る。典型的な酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、等が挙げられる。補助溶媒を必要により反応混合物に添加してもよい。補助溶媒選択は、使用される補助溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に典型的な溶媒として、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン、トリクロロエタン、四塩化炭素、等が挙げられる。また、アルデヒドは、例えば、ジメトキシメタンおよび適当な酸を使用してｉｎ  ｓｉｔｕ生成されてもよい。
【００８５】
反応ＩＩ．３において、反応ＩＩ．２から単離された化合物を還元して上記のような飽和複素環化合物が提供される。接触水素化が還元の好ましい方法である。典型的な触媒として、パラジウム触媒、ロジウム触媒（例えば、ロジウム／アルミニウム）およびレニウム触媒が挙げられる。好ましい触媒として、パラジウム／カーボンが挙げられる。この反応に適した溶媒として、Ｃ１−Ｃ４アルコール、テトラヒドロフラン、アルコール中の酢酸、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい溶媒はエタノールである。その反応は、典型的には約１０００ｐｓｉから約４０００ｐｓｉまでの水素の雰囲気下で約２５℃から約１５０℃までの温度で行われる。その反応は約２０００ｐｓｉから約３０００ｐｓｉまでの水素の雰囲気下で約５０℃から約１００℃までの温度で行われることが好ましい。触媒は、一般にほぼ等モルの比率から反応体の１２倍過剰（重量基準による）までの量、好ましくは基質に対し約６〜１０倍過剰（重量基準による）で使用される。
【００８６】
反応ＩＩ．４およびＩＩ．５は式（２）（式中、Ｖ２は
【化６６】
0003703647.tif 000050
Ｖ３およびＶ４は、Ｖ３’およびｔのそれらの定義を含み、式（２）につき先に定義されたとおりである）の化合物に対応する式（３）の化合物を調製するのに使用し得る。
【００８７】
反応ＩＩ．４は当業界で知られている操作および方法を使用する通常のアミノ脱保護反応であり、対応するアミンを与え、次にこれが反応ＩＩ．５に使用される。化学的脱保護操作が好ましい。例えば、ＩＩ．３から単離された化合物は、非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で、約１０℃から６０℃までの温度、好ましくは約２０℃から４０℃までの温度でトリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）を使用して脱保護し得る。典型的な溶媒として、塩化メチレン、アセトニトリル、トリクロロエタン、等が挙げられる。
【００８８】
反応ＩＩ．５において、上記の反応Ａ．５で調製されたエポキシド（反応Ａ．５のＱ３はＶ３により置換される）を、アルコール溶媒中で約２０℃から１００℃までの温度で反応ＩＩ．４から単離された化合物と反応させる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。この反応に典型的な溶媒として、アルコール、好ましくはイソプロパノールまたはエタノールが挙げられる。その反応は約８０℃の温度で行われることが好ましい  反応ＩＩ．５から単離された化合物を必要により脱保護して、式（３）（式中、ＶＡは水素である）の化合物を得ることもできる。
【００８９】
反応ＩＩ．５に使用されるエポキシドは上記の反応スキーム（スキームＡのＱ３はＶ３により置換される）を使用して合成し得る。
反応スキームＩに使用される式（ＩＢ）のカルボン酸反応体
【化６７】
0003703647.tif 000051
は、市販されていない限り、既知の操作を使用して調製し得る。更に特別には、この反応体は、市販の炭素環化合物または複素環化合物の更なる置換および／または酸化により調製し得る。例えば、式
【化６８】
0003703647.tif 000052
の炭素環化合物または複素環化合物は、当業界で知られている操作を使用して酸化し得る。詳しくは、式
【化６９】
0003703647.tif 000053
の化合物を、約０℃から２００℃までの温度で、相互に不活性の溶媒、例えば水またはジフェニルエーテル中で、酸化剤、例えば二酸化セレンまたは過マンガン酸カリウムと反応させてもよい。
【００９０】
式（ＩＢ）の化合物の第二の調製方法は、適当に置換されたカルボキシル化炭素環基または複素環基をカルボキシ保護基で保護し、次に当業界で知られている操作を使用して炭素環基または複素環基を更に置換することを含む。次にカルボキシ保護基を当業界で知られている操作を使用して除去し、所望の式（ＩＢ）のカルボン酸反応体を得ることができる。
【００９１】
本明細書に使用される“カルボキシ保護基″という用語は、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するとともに、その化合物のその他の官能基を反応させるのに普通使用されるカルボキシ基の置換基を表す。このようなカルボキシ保護基の例として、メチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、  ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、  ４，４’−ジメトキシ−トリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ｂ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル等の部分が挙げられる。カルボキシ基の好ましい保護方法は、カルボキシ部分をアミド部分に変換し、次にアミドを逆に加水分解して所望のカルボキシ置換基を得ることを含む。これらの基の更に別の例が、Ｅ．Ｈａｓｌａｍ，“有機化学における保護基″，Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク，Ｎ．Ｙ．，１９７３，５章，およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“有機合成における保護基″，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク，Ｎ．Ｙ．，１９８１，５章に見られる。
【００９２】
カルボキシ部分の好ましい保護操作は、カルボキシ部分の酸活性化、続いてアミドの生成を伴う。例えば、カルボキシ部分を、好ましくは酸脱除剤の存在下で、ハロゲン化アシル、アシル酸無水物、アシルイミダゾール等に変換して活性化カルボキシ部分を生成してもよい。市販の酸塩化物を典型的に使用して、更なる酸活性化の必要を省く。好ましい酸脱除剤はトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンである。その反応は、典型的には非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、塩化メチレン等中で行われる。好ましい溶媒は塩化メチレンである。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性であり、かつ反応体が充分に可溶化されて所望の反応を行う限り、重要ではない。次に、活性化カルボキシ部分を、非プロトン性溶媒中でアミン、Ｒ１１−ＮＨ２、例えば、アニリンと反応させてアミド反応体
【化７０】
0003703647.tif 000054
が提供され、これを次に既知の操作に従って更に置換し得る。
【００９３】
アミド反応体
【化７１】
0003703647.tif 000055
を、基
【化７２】
0003703647.tif 000056
のオルト脱プロトン化により対応するアニオンを得、続いて種々の試薬、例えば、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化剤、例えば、臭素との反応により更に置換し得る。アミド反応体は一般に、アミド反応体に対し２当量の強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｓｅｃ−ブチルリチウムを使用して、必要により金属配位剤、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下で２回脱プロトン化される。その反応は、典型的には非プロトン性溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の如きエーテル中で約−７８℃から約２５℃までの温度で行われる。
【００９４】
次に、得られた化合物を当業界で知られている操作を使用して加水分解して、式（ＩＢ）の所望の置換カルボン酸反応体を得てもよい。例えば、好適な加水分解は、アミド反応体を約１００℃から約１６０℃までの温度で強い鉱酸、有機酸、または鉱酸／有機酸混合物に暴露することを必要とする。この反応に使用し得る典型的な酸として、臭化水素酸、酢酸、塩酸等が挙げられる。シールされた管を、必要により反応速度を促進するのに使用してもよい。
【００９５】
式（ＩＢ）の置換カルボン酸反応体を調製するための第三の方法は、アニリンのジアゾ化、続いて得られるジアゾニウム塩の急冷を含む。詳しくは、アニリン反応体のアミノ部分を亜硝酸との反応によりジアゾニウム塩に変換する。亜硝酸は亜硝酸ナトリウムを強酸、例えば、塩酸または硫酸の水溶液で処理することによりｉｎ  ｓｉｔｕ生成してもよい。この反応は典型的には５℃以下で行われる。次に、ジアゾニウム塩は適当な試薬との反応により反応停止されて所望の置換芳香族系が提供される。代表的な反応停止試薬として、水、シアン化物、ハロゲン化物、硫酸水溶液、等が挙げられる。典型的には、その反応は加熱されて所望の反応を促進するであろう。  炭素環または複素環に所望の置換を生じるのに使用し得る種々の反応が当業界で知られている。例えば、種々の芳香族親電子置換反応および求核置換反応がＭａｒｃｈ，Ｊ．，“最新有機化学″，第３編，Ｗｉｌｅｙ，１９８５の１１章および１３章に概説されている。
【００９６】
加えて、式（ＩＢ）の化合物は、適当に置換された炭素環化合物または複素環化合物をカルボキシル化することにより調製し得る。カルボキシル化は幾つかの異なる試薬を使用して行い得る。例えば、炭素環試薬または複素環試薬を、フリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）触媒の存在下でホスゲン、塩化オキサリル、尿素塩酸塩、またはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドと反応させてもよい。この方法の変法には、炭素環試薬または複素環試薬をアルキルチオールクロロホルメート（ＲＳＣＯＣｌ）、またはカルバモイルクロリド（Ｈ２ＮＣＯＣｌ）と反応させてそれぞれアミドおよびチオールエステルを得ることが含まれる。次にアミドおよびチオールエステルを加水分解して所望のカルボキシ基を得ることができる（Ｍａｒｃｈ，４９１）。
【００９７】
フリーデル−クラフツ触媒の例として、ルイス酸、例えば臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３）、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）、三フッ化ホウ素（ＢＦ３）、等が挙げられる。Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，“最新有機化学″，第３編，Ｗｉｌｅｙ，１９８５；０１ａｈ，“フリーデル−クラフツ反応および関連反応″，Ｉｎ−ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク，１９６３−１９６５；および０１ａｈ，“フリーデル−クラフツ化学″，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９７３も参照のこと。
【００９８】
更に、キノリンカルボン酸反応体は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，４３７頁に開示されたスクラウプ反応を使用して適当に置換されたアニリンをグリセロールと反応させることにより調製し得る。例えば、３−アミノ安息香酸を、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸またはｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムの如き酸化剤の存在下で、硫酸の６０−７５％の水溶液中でグリセロールと反応させて所望のカルボキシ置換キノリンが提供される。その反応は、典型的には約３５℃から還流温度までの温度で１〜６時間にわたって、好ましくは約５０℃から還流温度までの温度で２〜４時間にわたって行われる。
【００９９】
次に、得られる反応体を当業界で知られている操作を使用して還元または水素化し得る。例えば、Ｍａｒｃｈ，７００を参照のこと。好ましい操作は、例えば、キノリンカルボン酸反応体を触媒の存在下で水素ガスと混合することによる接触水素化を含む。好ましい触媒はパラジウム／カーボンである。この反応に使用するのに適した典型的な溶媒として、あらゆる有機溶媒、例えば、酢酸エチルが挙げられる。溶媒選択は、使用される溶媒が進行している反応に不活性である限り重要ではない。その反応は、一般に約２５℃から約１００℃までの範囲の温度で行われる場合は、約１時間〜２４時間後に実質的に完結する。
【０１００】
その他の実施態様によれば、式ＩＡ（式中、Ｑ３はＲ１により置換される）の化合物を下記の反応スキームＢに従って調製し得る。
【化７３】
0003703647.tif 000057
【化７４】
0003703647.tif 000058
を有する基であり、
Ｒｂはアミノ保護基であり、かつ
Ｒ１、Ｒ３、およびＴ２は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｐの定義を含み、式１（Ｂ）につき先に定義されたとおりである）
【０１０１】
上記の反応スキームＢは連続の順序で反応１−６を行うことにより行われる。反応が一旦完結すると、所望により、当業界で知られている操作により中間体化合物を単離してもよく、例えば、その化合物を結晶化し、次に濾過により回収してもよく、または反応溶媒を抽出、蒸発またはデカンテーションにより除去してもよい。中間体化合物は、反応スキームの次の工程を行う前に、所望により、普通の技術、例えば結晶化またはシリカゲルもしくはアルミナの如き固体担体によるクロマトグラフィーにより更に精製してもよい。
【０１０２】
反応Ｂ．１において、その反応は、典型的には適当に置換された
【化７５】
0003703647.tif 000059
を、当業界で知られている操作および条件に従って塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五臭化リンまたは五塩化リンとの反応により対応する塩化アシルまたは臭化アシルに活性化、即ち、変換することにより行われる。好適な化合物
【化７６】
0003703647.tif 000060
は市販されており、または当業界で知られている通常の操作により調製される。
【０１０３】
反応Ｂ．２において、反応Ｂ．１で調製された塩化アシルまたは臭化アシルを、典型的には非極性の非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で、酸脱除剤の存在下または不在下で、アンモニアまたは式  Ｈ−ＮＲ４Ｒ４、
【化７７】
0003703647.tif 000061
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは式１（Ｂ）につき先に定義されたとおりである）
を有する一級アミンもしくは二級アミンと反応させて対応するアミドが提供される。その反応は典型的には約−２０℃から約２５℃までの温度で行われる。この反応に典型的な溶媒として、エーテルおよび塩素化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルムまたは塩化メチレンが挙げられる。この反応は、酸脱除剤、例えば、三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行われることが好ましい。
【０１０４】
反応Ｂ．３において、反応Ｂ．２で調製されたアミドを可溶化剤の存在下で強塩基と反応させて対応する陰イオンが得られ、次にこれをワインレブ  アミドとの反応Ｂ．４において反応させてケトンが提供される。反応Ｂ．３は、典型的には非プロトン性溶媒中で約−７８℃から約０℃までの温度で行われる。反応Ｂ．３に使用される典型的な塩基として、リチウムアミド塩基およびアルキルリチウム塩基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルリチウム塩基およびリチウムジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミド塩基が挙げられる。反応３に典型的な可溶化剤はテトラメチル（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジアミン、好ましくはテトラメチルエチレンジアミンである。反応Ｂ．４は、典型的には非プロトン性溶媒中で約−８０℃から約−４０℃までの温度で行われる。反応Ｂ．３およびＢ．４に典型的な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応Ｂ．４において、その陰イオンは、一般にワインレブアミド反応体に対し約等モルの比率から約３倍モル過剰の陰イオンの範囲の量、好ましくは約２倍モル過剰で使用される。
【０１０５】
反応Ｂ．５において、反応Ｂ．３で調製されたケトンを、好適な還元剤を使用して対応するアルコールに還元する。その反応はプロトン性溶媒中で約−２５℃から約２５℃までの温度で行われる。この反応に典型的な還元剤として、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムが挙げられる。好ましい還元剤はホウ水素化ナトリウムである。この反応に典型的なプロトン性溶媒として、アルコール、好ましくはエタノールが挙げられる。
【０１０６】
反応Ｂ．６は当業界で知られている操作および方法を使用する通常のアミノ脱保護反応であり、対応するアミンが提供され、これが上記の反応Ｉに使用される。このアミンは精製しないで反応させてもよいが、最初に精製される方が好ましい。
【０１０７】
反応Ｂ．４において反応体として使用されるワインレブ  アミドは、典型的にはアミノ保護アミノ酸を促進剤、酸脱除剤、およびカップリング剤の存在下でＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミンと反応させることにより調製される。その反応は、典型的には非プロトン性溶媒または溶媒の混合物中で約−２５℃から２５℃までの温度で行われる。この反応に好ましい促進剤はＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏである。好ましい酸脱除剤は三級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチル−モルホリンである。好ましいカップリング剤はエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩である。この反応により得られたワインレブ  アミドは、反応Ｂ．４におけるその使用の前に単離することが好ましい。
【０１０８】
式ＩＡ（式中、Ｒ１がＱ３を置換し、Ｒ１は−Ｓ−アリールである）の化合物は、スキームＢにおいて最初にアミノ保護セリンを非プロトン性溶媒中で、約−８０℃から０℃までの温度でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）と反応させて対応するβ−ラクトンを生成することにより調製される。その反応は、典型的にはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で約−８０℃から−５０℃までの温度で行われる。次に、ラクトンを−Ｓ−アリールの構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させることにより、ラクトン環が開環されて構造式
【化７８】
0003703647.tif 000062
を有する化合物が提供される。チオアニオン化合物は、対応するチオールを強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムと反応させることにより生成させることが好ましい。この反応は、典型的には非プロトン性溶媒中で、約０℃から約４０℃の温度で不活性雰囲気、例えば、窒素のもとに行われる。この反応に典型的な溶媒として、エーテル、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。次に、所望のアミド反応体は、実質的に上記されたようにして得られるカルボン酸反応体を促進剤、酸脱除剤およびカップリング剤の存在下でＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミンと反応させることにより生成される。
【０１０９】
また、式（ＩＡ）（式中、Ｒ１がＱ３を置換し、Ｒ１が−Ｓ−アリールである）の化合物は、Ｐｈｏｔａｋｉ，ＪＡＣＳ，８５，１１２３（１９６３）、およびＳａｓａｋｉ，Ｎ．Ａ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，６０６９（１９８７）に詳述された操作を使用してスキームＢで調製し得る。例えば、これらの化合物は、二重に保護されたセリン（カルボキシ保護及びアミノ保護されたもの）を、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および酸脱除剤、例えばピリジンの存在下で、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン中でトルエンスルホニルクロリドと反応させて対応するトルエンスルホネート化合物を生成することにより調製されてもよく、この化合物を、次に−Ｓ−アリール構造を有する適当に置換されたチオアニオンと反応させてもよい。そのチオアニオン化合物は、対応するチオールを上記の強塩基と反応させることにより生成されることが好ましい。次にカルボキシ保護基を、得られる二重に保護されたアリールチオアラニンから当業界で知られている条件を使用して除去してもよい。
【０１１０】
或る実施態様によれば、本発明の化合物を製造するための中間体は以下のようにして調製される。中間体は式４：
【化７９】
0003703647.tif 000063
（式中、
Ｒ１はアリール、または−Ｓ−アリールであり、
Ｒ１０は水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ０はＣ１−Ｃ４アルキルまたは−ＣＨ２−ピリジルであり、
Ｒ３は構造式：
【化８０】
0003703647.tif 000064
を有する基であり、
ｐは４または５であり、
それぞれに出現するＲ４は独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつ
Ｒ５およびＲ６は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される）
またはその医薬上許容される塩を有する。式４を有する中間体は、典型的には
（ａ）式
【化８１】
0003703647.tif 000065
の化合物を還元してピペラジン化合物を得、
（ｂ）ピペラジン化合物をアルキル化して式
【化８２】
0003703647.tif 000066
の化合物を得、次に
（ｃ）工程（ｂ）のピペラジン化合物をアルコール溶媒中で約２０℃から１００℃までの温度で式
【化８３】
0003703647.tif 000067
（式中、Ｒｂはアミノ保護基である）
のエポキシドと反応させて式４（式中、Ｒ１０はアミノ保護基である）の化合物を生成し、そして
ｄ）必要によりアミノ保護基を除去して式４（式中、Ｒ１０は水素である）の化合物を生成することを含む方法により製造される。
【０１１１】
下記の調製および実施例は本発明の局面を説明する。これらの実施例は説明の目的のためであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。
融点、核磁気共鳴スペクトル、電子衝撃質量スペクトル、フィールド脱着質量スペクトル、高速原子衝撃質量スペクトル、赤外スペクトル、紫外スペクトル、元素分析、高性能液体クロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィーという用語に関する略号は、それぞれｍ．ｐ．、ＮＭＲ、ＥＩＭＳ、ＭＳ（ＦＤ）、ＭＳ（ＦＡＢ）、ＩＲ、ＵＶ、分析、ＨＰＬＣ、およびＴＬＣである。加えて、ＩＲスペクトルにつきリストされた最大吸光度は重要なものであり、観察された全ての最大値ではない。
ＮＭＲスペクトルに関して、下記の略号が使用される。一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）、多重線の二重線（ｄｍ）、ブロード一重線（ｂｒ．ｓ）、ブロード二重線（ｂｒ．ｓ）、ブロード三重線（ｂｒ．ｔ）、およびブロード多重線（ｂｒ．ｍ）。Ｊはカップリング定数（単位、ヘルツ（Ｈｚ））を示す。特にことわらない限り、ＮＭＲデータは主題化合物の遊離塩基に関するものである。
【０１１２】
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐ．２７０ＭＨｚ装置またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００３００ＭＨｚ装置で得られた。化学シフトはδ値（テトラメチルシランから低磁場のｐｐｍ）で表される。ＭＳ（ＦＤ）スペクトルはカーボン  デンドライト  エミッターを使用してＶａｒｉａｎ−ＭＡＴ  ７３１スペクトロメーターで測定された。ＥＩＭＳスペクトルはＣｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＣＥＣ２１−１１０装置で得られた。ＭＳ（ＦＡＢ）スペクトルはＶＧ  ＺＡＢ−３スペクトロメーターで得られた。ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２８１装置で得られた。ＵＶスペクトルはＣａｒｙ  １１８装置で得られた。ＴＬＣはＥ．Ｍｅｒｃｋ  シリカゲルプレートで行われた。融点は修正されていない。
【０１１３】
調製１
Ａ．  ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド無水エタノール中の［１’Ｓ−（１’Ｒ＊，１Ｒ＊）］−１−［１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（フェニル）エチル］オキシランおよび［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊）］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドの溶液を８０℃で一夜加熱した。その反応混合物を減圧で乾燥させて残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０−５０％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用して精製し、オフホワイトのフォーム６．４７ｇを得た。
収率：７５％
【式１】
0003703647.tif 000068
【０１１４】
Ｂ．  ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水エタノール２００ｍＬ中の調製１Ａの副題化合物６．３７ｇ（１１．９１ミリモル）および１０％パラジウム／カーボン１．２ｇの素早く攪拌した懸濁液を水素の雰囲気下に置いた。約４８時間後に、その反応混合物をセライトで濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物５．０９ｇを得た。この化合物を更に精製しないで使用した。
【式２】
0003703647.tif 000069
調製２
Ａ．  ２Ｒ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ナフト−２−イルチオプロパン酸
テトラヒドロフラン３０ｍＬ中のナフタレン−２−チオール１．２８ｇ
（８．００ミリモル）の溶液に、６０％の水素化ナトリウム１．７７ｇ（８．１６ｇ）を窒素雰囲気下で徐々に添加した。約１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中のＮ（ベンジルオキシカルボニル）セリン−β−ラクトンの溶液を徐々に添加した。その反応混合物を約１時間にわたって室温で反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、０．５Ｎの硫酸水素ナトリウムそして飽和食塩液で連続して洗浄した。得られる層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して淡黄色の固体２．０８ｇを得た。
収率：６８％
【式３】
0003703647.tif 000070
Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４Ｓについての分析：
計算値：  Ｃ，６６．１２；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．６７；
実測値：  Ｃ，６６．２２；Ｈ，５．０４；Ｎ，３．８６
【０１１５】
Ｂ．  ３Ｒ−１−ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブタン
酢酸エチル２３０ｍＬ中の調製２Ａの副題化合物１５．３８ｇ（４０．３ミリモル）の冷却（−３０℃）溶液に、窒素雰囲気下でシリンジによりトリエチルアミン５．６２ｍＬ（４０．３ミリモル）を徐々に添加した。次に得られる溶液に、イソブチルクロロホルメート７．８４ｍＬ（６０．５ミリモル）をシリンジにより添加した。別のフラスコ中で、Ｎ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン１０ｇをジエチルエーテル１７０ｍＬおよび５Ｎの水酸化ナトリウム溶液１７０ｍＬの２層混合物に慎重に添加し、ガスを大量に発生させた。この反応が実質的に完結した時、有機層を水層から水酸化カリウムにデカントし、乾燥させた。このジアゾメタン生成および添加を、同じ量のジエチルエーテルおよび水酸化ナトリウム並びにＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン３０ｇを使用して繰り返した。次に得られたジアゾメタン反応体を先に調製した混合酸無水物溶液に添加し、その反応混合物を低温（−３０℃）で約２０分間反応させた。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的に完結した時、火仕上げしたパスツールピペットを使用して窒素をその溶液に吹き込んで過剰のジアゾメタンを除去し、次にその溶液を減圧で濃縮して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの残渣を精製して黄色の油１３．６２ｇを得た。
収率：８３％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．６７（ｍ，１Ｈ），
５．００−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．２５−７．８６（ｍ，１２Ｈ）
【０１１６】
Ｃ．  ３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブタン
無水塩酸（ガス）の短いバースト（約２秒）をジエチルエーテル２３０ｍＬ中の調製２Ｂの副題化合物１３．６２ｇ（３３．５９ミリモル）の冷却（−２０℃）溶液に通してガスを発生させた。過剰の塩酸を添加しないように注意してこの操作を繰り返した。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その溶液を減圧で濃縮して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用して、この残渣を精製して淡黄褐色の固体１２．０５ｇを得た。
収率：８７％
【式４】
0003703647.tif 000071
Ｃ２２Ｈ２０ＮＯ３ＳＣｌについての分析：
計算値：  Ｃ，６３．８４；Ｈ，４．８７；Ｎ，３．３８；
実測値：  Ｃ，６４．１２；Ｈ，４．９５；Ｎ，３．５４
【０１１７】
Ｄ．  ［３Ｒ−（３Ｒ＊，４Ｓ＊）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（ナフト−２−イルチオ）ブタン
テトラヒドロフラン１０ｍＬおよび水１ｍｌ中の調製２Ｃの副題化合物５３０ｍｇ（１．２８ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ホウ水素化ナトリウム７３ｍｇ（１．９２ミリモル）を添加した。ＴＬＣにより示されるように反応が実質的に完結した時、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬおよび５Ｎの塩酸溶液５００μＬを使用して、その溶液をｐＨ３に調節した。得られた溶液を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレンの溶離剤）を使用して、この残渣を精製して黄褐色の固体２１２ｍｇを得た。
収率：４０％
【式５】
0003703647.tif 000072
Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ３ＣｌＳについての分析：
計算値：  Ｃ，６３．５３；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．３７；
実測値：  Ｃ，６３．７２；Ｈ，５．６０；Ｎ，３．６４
【０１１８】
Ｅ．  ［１’Ｒ−（１’Ｒ＊，１Ｓ＊）］−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（ナフト−２−イルチオ）エチル］オキシラン
エタノール１ｍＬ中の水酸化カリウム３１ｍｇ（０．５５ミリモル）の溶液を１：２のエタノール／酢酸エチル溶液６ｍＬ中の調製２Ｄの副題化合物１９０ｍｇ（０．４６ミリモル）の溶液に添加した。反応がＴＬＣにより示されるように実質的に完結した時、その反応混合物を水／塩化メチレン混合物に注いだ。得られた層を分離し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用して、この残渣を精製して淡黄褐色の固体１７２ｍｇを得た。
収率：９９％
【式６】
0003703647.tif 000073
Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ３Ｓについての分析：
計算値：  Ｃ，６９．６３；Ｈ，５．５８；Ｎ，３．６９；
実測値：  Ｃ，６９．４１；Ｈ，５．５３；Ｎ，３．６４
【０１１９】
Ｆ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−１−］［２’−ヒドロキシ−３’−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４’−（ナフト−２−イルチオ）ブチル］ピペリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
イソプロパノール２５ｍＬ中の調製２Ｅの副題化合物０．５１ｇ（１．３４ミリモル）および調製４Ｃの副題化合物０．２６ｇ（１．４１ミリモル）の溶液を約４８時間にわたって５５℃に加熱した。得られた反応混合物を冷却し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。ラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍのプレート；塩化メチレン中１０％のアセトンの溶離剤）を使用して、この物質を精製して白色のフォーム１０４ｍｇを得た。
収率：１４％
【式７】
0003703647.tif 000074
【０１２０】
Ｇ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−アミノ−４’−（ナフト−２−イルチオ）ブチル］ピペリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
酢酸中３０％の臭化水素酸１０ｍＬ中調製２Ｆの副題化合物１．０５ｇ（０．１８ミリモル）を含む溶液を約１時間にわたって反応させた。得られた反応混合物を濃縮し、トルエンで３回共沸させ、ジエチルアミンおよび水酸化アンモニウムをそれぞれ４．５ｍＬを含むメタノールに再度溶解し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍのプレート；１％の酢酸を含む塩化メチレン中３％のメタノールの溶離剤）を使用して、この残渣を精製して白色のフォーム６４ｍｇを得た。
収率：８０％
【式８】
0003703647.tif 000075
【０１２１】
調製３
Ａ．  ２Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシレートペンタフルオロフェニルエステル
テトラヒドロフラン４５０ｍＬ中の２Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ピロリジンカルボン酸３０ｇ（０．１２モル）およびペンタフルオロフェノール２５．８ｇ（０．１４モル）の冷却（０℃）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）２７．７ｇ（０．１４モル）を一度に添加し、続いて塩化メチレン１５０ｍＬを添加した。得られた反応混合物を室温に温め、約４時間にわたって反応させた。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル５００ｍＬに溶解し、水、炭酸カリウム、１Ｎの塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて固体を得た。この固体をヘキサンに再度溶解し、炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物４５．９５ｇを得た。
収率：９２％
【式９】
0003703647.tif 000076
【０１２２】
Ｂ．  ２Ｓ−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−Ｎ（ｔ−ブチル）カルボキサミド
無水塩化メチレン１００ｍＬ中の調製３Ａの副題化合物４５．９０ｇ（０．１１１ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ｔ−ブチルアミン１００ｍＬ（０．９５２ミリモル）を徐々に添加した。その反応混合物を室温に温め、約１時間反応させ、次に塩化メチレン１０００ｍＬで希釈し、次に１Ｎの炭酸カリウム、１Ｎの塩酸、１Ｎの炭酸カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にヘキサン中５０％の酢酸エチルを使用してプラグ濾過して所望の化合物３７．７４ｇを得、これを更に精製しないで使用した。
【式１０】
0003703647.tif 000077
【０１２３】
Ｃ．  ２Ｓ−ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
調製３Ｂの副題化合物（２．７１ｇ、８．９ミリモル）を、エタノール２００ｍＬ中の１０％のパラジウム／カーボン５００ｍｇおよび水素ガス（１気圧）を使用して、調製１Ｂに実質的に詳述されたようにして脱保護した。
収量：１．５３ｇ（１００％）
【式１１】
0003703647.tif 000078
【１２４】
Ｄ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−１−［３’−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニルブチル］ピロリジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
メタノール１０ｍＬ中に調製３Ｃの副題化合物１２２ｍｇ（０．７２ミリモル）および［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’Ｒ＊）］−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−フェニル）エチル］オキシラン２００ｍｇ（０．６８ミリモル）を含む溶液を一夜攪拌した。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮した。所望の化合物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２−４％のメタノールの勾配溶離剤）を使用して精製し、透明な無定形の固体２３２．２ｍｇを得た。
収率：５５％
【式１２】
0003703647.tif 000079
【０１２５】
Ｅ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−１−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニルブチル］ピロリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
調製３Ｄの副題化合物（２２２ｍｇ、０．４７ミリモル）を、エタノール１５ｍＬ中で１０％のパラジウム／カーボン６７ｍｇおよび水素ガス（１気圧）を使用して、調製１Ｂに実質的に詳述されたようにして脱保護した。所望の化合物を、カラムクロマトグラフィー（０．７５％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中１０％のイソプロパノールの溶離剤）を使用して精製し、オフホワイトの固体８０ｍｇを得た。
収率：５１％
［α］Ｄ−５５．２６°（ｃ＝０．２３、ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−３．７０（ｍ，２５Ｈ），６．９０−７．４０（ｍ，６Ｈ）
【式１３】
0003703647.tif 000080
【０１２６】
調製４
Ａ．  ２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸
水１５ｍｌ中の炭酸ナトリウム１．６４ｇの溶液をジオキサン５０ｍＬ中の２Ｓ−ピペリジンカルボン酸２．０ｇ（１５．５モル）の冷却（０℃）溶液に添加した。約１０分後に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．７ｇ（１７．０モル）をその混合物に添加した。得られた反応混合物を約６時間反応させ、最初の容積の１／４に濃縮し、次に１Ｍの硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを使用してｐＨ２まで酸性にした。得られた層を分離し、有機層を飽和食塩液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて白色の結晶性固体２．６７ｇを得た。
収率：７５％
【式１４】
0003703647.tif 000081
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋，１００）
Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４についての分析：
計算値：  Ｃ，５７．６３；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１１；
実測値：  Ｃ，５７．９０；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１９
【０１２７】
Ｂ．  ２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボキシレート、ペンタフルオロフェニルエステル
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の調製４Ａの副題化合物２．５３ｇ（１１．０３モル）およびペンタフルオロ安息香酸２．３４ｇ（１２．７モル）の冷却（０℃）溶液に、ＥＤＣ２．４２ｇ（１２．７モル）を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、約２時間反応させた。次にその混合物を減圧で濃縮して固体を得た。この固体を塩化メチレンに再度溶解し、炭酸カリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて透明な油３．８５ｇを得、これは放置すると固化した。
収率：８８％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０−１．９０（ｍ，１５Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．３５（ｍ，１Ｈ）
【０１２８】
Ｃ．  ２Ｓ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
塩化メチレン２００ｍＬ中の調製４Ｂの副題化合物３．８ｇ（９．６ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、ｔ−ブチルアミン２．５３ｍＬ（２４．０ミリモル）を徐々に添加した。その反応混合物を約４時間反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を塩化メチレンに再度溶解し、次に１Ｍの炭酸カリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次にカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用して精製し、白色の固体２．５２ｇを得た。
収率：９２％
【式１５】
0003703647.tif 000082
Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３についての分析：
計算値：  Ｃ，６３．３５；Ｈ，９．９２；Ｎ，９．８５；
実測値：  Ｃ，６３．１０；Ｈ，９．６６；Ｎ，９．９２
【０１２９】
Ｄ．  ２Ｓ−ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
塩化メチレン２５ｍＬ中の調製４Ｃの副題化合物１．０ｇ（３．５モル）およびトリフルオロ酢酸３．５ｍＬを含む溶液を約２時間にわたって室温で攪拌した。その反応混合物を濃縮し、トルエンで１回共沸させた。次に得られた反応混合物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウムの間で分配した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて副題化合物６４１ｍｇを得た。収率：９９％
【式１６】
0003703647.tif 000083
【０１３０】
Ｅ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−Ｎ−［３’−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチルピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
イソプロパノール１０ｍＬ中に調製４Ｄの副題化合物１９５ｍｇ（１．０６ミリモル）および［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’Ｒ＊）］−１−［（１’−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−フェニル）エチル］オキシラン３００ｍｇ（１．０１ミリモル）を含む溶液を約４８時間にわたって５５℃で攪拌した。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中１−５％のイソプロパノールの勾配溶離剤）を使用して所望の化合物を精製した。
収量：３９５ｍｇ（８１％）
【式１７】
0003703647.tif 000084
【０１３１】
Ｆ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊．３’Ｒ＊）］−Ｎ−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチルピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
調製４Ｅの副題化合物（３７１ｍｇ、０．７７ミリモル）を、エタノール２０ｍＬ中で１０％のパラジウム／カーボン１１０ｍｇおよび水素ガスを使用して、調製１Ｂに実質的に詳述されたようにして脱保護し、白色のフォーム２６０ｍｇを得た。
収率：９７％
【式１８】
0003703647.tif 000085
【０１３２】
調製５
Ａ．  ピラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
テトラヒドロフラン６００ｍＬおよびジメチルホルムアミド１００ｍＬ中のピラジン−２−カルボン酸５０ｇ（０．４０３モル）のスラリーに、カルボニルジイミダゾール６５．９ｇ（０．４０７モル）を添加した。ガス発生が停止するまで、得られた反応混合物を５０℃で反応させた。反応混合物が冷却した後、ｔ−ブチルアミン７３．５ｇ（１．００モル）を徐々に添加した。その反応混合物を約３０分間反応させ、減圧で濃縮し、塩化メチレン５００ｍＬに再度溶解し、次に水、塩酸（ｐＨ２）、飽和重炭酸ナトリウム、水、１Ｍの水酸化カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体６８．５ｇを得た。
収率：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５１（ｓ，９Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）
【０１３３】
Ｂ．  （＋／−）−ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
エタノール１８６ｍＬ中の調製５Ａの副題化合物６８．５ｇ（０．３８２モル）、酸化白金７０ｇ（０．３０８モル）の混合物を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で４０℃で一夜加熱した。得られた粗物質を濾過し、濾液を濃縮して白色の固体６５ｇを得た。
収率：９５％
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１８５（Ｍ＋，１００）
【０１３４】
Ｃ．  （＋／−）−４−（ピリド−３’−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
水とアセトニトリルの１：１混合物１６０ｍＬ中の調製５Ｂの副題化合物５．０ｇ（０．０２７モル）の溶液に、炭酸カリウム１８．６５ｇ（０．１３５モル）を添加した。得られた混合物を３−クロロメチルピリジン塩酸塩４．４３ｇ（０．０２７モル）の添加中に激しく攪拌し、次に一夜反応させた。得られた反応混合物を減圧で濃縮し、クロロホルム中２０％のイソプロパノールの溶液中でスラリーにし、水及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中５％のメタノールの溶離剤）を使用して精製し、透明な黄色の油１．３４ｇを得た。
収率：１８％
【式１９】
0003703647.tif 000086
【０１３５】
Ｄ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４’−フェニルブチル］−４−（ピリド−３″−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
イソプロパノール１２ｍＬ中の［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’Ｒ＊）］−１−［（１’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−フェニル）エチル］オキシラン０．３７７ｇ（１．２７ミリモル）および調製５Ｃの副題化合物０．３５０ｇ（１．２７ミリモル）を含む溶液を４５℃で約４８時間反応させた。その反応混合物を冷却し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。ラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍのプレート；塩化メチレン中５−１０％のイソプロパノールの溶離剤）を使用してこの物質を精製して１２０ｍｇの異性体Ａおよび６８ｍｇの異性体Ｂを得た。
収率：全体で２６％
異性体Ａ：
【式２０】
0003703647.tif 000087
【０１３６】
Ｅ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−１［２’−ヒドロキシ−３’−アミノ−４’−フェニル］ブチル−４−（ピリド−３″−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
調製５Ｄの副題化合物（異性体Ａ）０．０６２ｇ（０．１１ミリモル）を含む溶液を、酢酸中３０％の臭化水素酸の溶液１．５ｍＬ中で約９０分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、トルエンで３回共沸させ、ジエチルアミンおよび水酸化アンモニウムのそれぞれ１ｍＬを含むメタノールに再度溶解し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート；１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中１５−２５％のメタノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、白色の固体１３ｍｇを得た。
収率：２８％
【式２１】
0003703647.tif 000088
【０１３７】
調製６
Ａ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−「３’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニルチオブチル］−４−［ピリド−３″−イルメチル］ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド［異性体Ｂ］
イソプロパノール１５ｍＬ中の［１Ｓ−（１Ｒ＊，１’Ｓ＊）］−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（フェニルチオ）エチル］オキシラン５９６ｍｇ（１．８１ミリモル）および調製５Ｃの副題化合物５００ｍｇ（１．８１ミリモル）の溶液を４３℃で約４８時間加熱した。ＴＬＣ（１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中１０％のイソプロパノール；異性体ＡのＲｆ＝０．７：異性体ＢのＲｆ＝０．６）を使用して反応を監視した。反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍのプレート；１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中５−１５％のイソプロパノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、淡黄褐色のフォームとして異性体Ａ２００ｍｇ、及びオフホワイトのフォーム（異性体Ｂ）１１９ｍｇを得た。
異性体Ａ：
収率：１８％
【式２２】
0003703647.tif 000089
Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ４Ｓについての分析：
計算値：  Ｃ，６５．４２；Ｈ，７．１５；Ｎ，１１．５６；
実測値：  Ｃ，６５．３８；Ｈ，７．２７；Ｎ，１１．３６
異性体Ｂ：
収率：１１％
【式２３】
0003703647.tif 000090
Ｃ３３Ｈ４４Ｎ５Ｏ４ＳについてのＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：
計算値：  ６０６．３１１４
実測値：  ６０６．３１４１
【０１３８】
Ｂ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−アミノ−４’−フェニルチオブチル］−４−［ピリド−３″−イルメチル］ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
酢酸中３０％の臭化水素酸５ｍＬ中の調製６Ａからの異性体Ｂ１１０ｍｇ（０．１８ミリモル）の溶液を室温で約１時間攪拌した。その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水酸化アンモニウム４ｍＬに再度溶解した。得られた溶液をクロロホルム中イソプロパノールの１０％の溶液１０ｍＬずつで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート；１％の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中１０−３０％のメタノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、淡黄色のフォーム６５ｍｇを得た。
収率：７２％
【式２４】
0003703647.tif 000091
【０１３９】
調製７
Ａ．  ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−（ナフト−２−イルチオ）］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
エタノール５ｍＬ中に調製２Ｅの副題中間体１６５ｍｇ（０．４０ミリモル）および３−（１−Ｎ（ｔ−ブチル）アミノ−１−オキソメチル）オクタヒドロー（２Ｈ）−イソキノリン９４ｍｇ（０．４３ミリモル）を含む溶液を調製した。得られた反応混合物を８０℃で約１９時間反応させた。次にその溶液を室温に冷却し、減圧で濃縮して残渣を得た。ラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、オフホワイトのフォーム１０３ｍｇを得た。
収率：４２％
【式２５】
0003703647.tif 000092
Ｃ３５Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｓについての分析
計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８０；
実測値：Ｃ，６９．８６；Ｈ，７．７８；Ｎ，６．５８
【０１４０】
Ｂ．  ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−（ナフト−２−イルチオ）］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−（ｔ−ブチル）カルボキサミド
酢酸中に調製７Ａの副題中間体５０ｍｇ（０．０８１ミリモル）および３８％の臭化水素酸水溶液１ｍＬを含む溶液を調製した。得られた反応混合物を室温で約１時間反応させ、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣をトルエンでスラリーにし、次に減圧で濃縮して所望の副題中間体６１ｍｇを得た。この化合物を精製しないで粗物質として実施例９で使用した。
【式２６】
0003703647.tif 000093
【０１４１】
調製８
Ａ．  ２Ｒ−２−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロパン酸
実質的に操作２Ａに詳述した操作に従って、テトラヒドロフラン４５０ｍＬ中でチオフェノール１３．１ｍＬ（１２７ミリモル）、６０％の水素化ナトリウム溶液４．６ｇ（１１７ミリモル）およびＬ−Ｎ（ベンジルオキシカルボニル）−セリンβ−ラクトン２５．６ｇ（１１６ミリモル）を使用して、所望の副題中間体を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４：１の塩化メチレン／酢酸エチル混合物中、０−２％の酢酸の勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、白色の固体２７．９ｇを得た。
収率：７２％
【式２７】
0003703647.tif 000094
Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ４Ｓについての分析
計算値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，５．１７；Ｎ，４．２３；
実測値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，５．２２；Ｎ，４．４７
【０１４２】
Ｂ．  ３Ｓ−１−ジアゾ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン
実質的に操作２Ｂに詳述した操作に従って、調製８Ａの副題化合物１２．１ｇ（３７ミリモル）、トリエチルアミン５．０９ｍＬ（３７ミリモル）、イソブチルクロロホルメート７．１３ｍＬ（５５ミリモル）、ジアゾメタン溶液１４６ミリモルを使用して所望の副題化合物を調製して残渣を得た。そのジアゾメタン溶液を、調製２Ｂに記載されたようにしてジエチルエーテル１００ｍＬ、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液１５０ｍＬおよびＮ（メチル）−Ｎ（ニトロ）−Ｎ（ニトロソ）−グアニジン２１ｇ（１４６ミリモル）を使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−５％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、黄色の油を得た。
収率：７３％
【式２８】
0003703647.tif 000095
【０１４３】
Ｃ．  ３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン
実質的に操作２Ｃに詳述した操作に従って、ジエチルエーテル４００ｍＬ中で調製８Ｂの副題化合物２２．３ｇ（６３ミリモル）および少量の塩酸（ガス）を使用して所望の副題化合物を調製して白色の固体２１ｇを得た。この固体を更に精製しないで使用した。
【式２９】
0003703647.tif 000096
Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ３ＳＣｌについての分析
計算値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，４．９９；Ｎ，３．８５；
実測値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，５．０９；Ｎ，４．１３
【０１４４】
Ｄ．  ［２Ｓ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン
実質的に操作２Ｄに詳述した操作に従って、テトラヒドロフラン３００ｍＬ中で調製８Ｃの副題化合物２１ｇ（５８ミリモル）、およびホウ水素化ナトリウム２．４ｇ（６３ミリモル）を使用して所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−２％のメタノールの勾配溶離剤）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中０−２％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、次に−７８℃で塩化メチレンで再結晶して副題化合物８．３ｇを得た。
収率：３９％
【式３０】
0003703647.tif 000097
Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ３ＳＣ１についての分析
計算値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．８３；
実測値：Ｃ，５９．０３；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．９６
【０１４５】
Ｅ．  ［１’Ｒ−（１’Ｒ＊，１Ｓ＊）］−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−フェニルチオ）エチルオキシラン
実質的に操作２Ｅに詳述した操作に従って、エタノール４００ｍＬ中で調製８Ｄの副題化合物８．３ｇ（２３ミリモル）、水酸化カリウム１．４ｇ（２５ミリモル）を使用して、所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−２％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製して白色の固体６．４ｇを得た。
収率：８５％
【式３１】
0003703647.tif 000098
Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓについての分析
計算値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５；
実測値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．２９
【０１４６】
Ｆ．  ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−（フェニル）チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
実質的に操作２Ｆに詳述した操作に従って、エタノール３００ｍＬ中で調製８Ｅの副題化合物６．３ｇ（１９ミリモル）、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊）］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド５ｇ（２１ミリモル）を使用して、所望の副題化合物を調製して残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０−２０％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、白色の固体４．３ｇを得た。
収率：４０％
【式３２】
0003703647.tif 000099
Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４Ｓについての分析
計算値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，７．９９；Ｎ，７．４０；
実測値：Ｃ，６７．６４；Ｈ，８．２０；Ｎ，７．４５
【０１４７】
Ｇ．  ［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−（フェニル）チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
粗物質をメタノール３０ｍＬに溶解した以外は、実質的に操作２Ｇに詳述した操作に従って、酢酸溶液中で調製８Ｆの副題化合物１ｇ（１．８ミリモル）および３０％の臭化水素酸４０ｍＬを使用して所望の副題化合物を調製した。得られた溶液に、ジエチルアミン２ｍＬおよび濃水酸化アンモニウム２ｍＬを添加し、次にその混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水および酢酸エチルに再度溶解した。得られた層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（（クロロホルム１０００ｍＬ当たり水酸化アンモニウム３滴を含む）クロロホルム中０−１０％のメタノールの勾配溶離剤）を使用してこの残渣を精製し、白色のフォーム０．５４ｇを得た。収率：７１％、分離
【式３３】
0003703647.tif 000100
【０１４８】
調製９
Ａ．  ３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド
トリエチルアミン３０．７ｍＬ中のアニリン１３．４ｍＬ（１４７ミリモル）の溶液を、塩化メチレン中３−メトキシベンゾイルクロリド２５．１ｇ（１４７ミリモル）を含む溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物を約３０分間反応させ、次に１Ｎの重炭酸ナトリウムで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、１Ｍの水酸化ナトリウム、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させてオフホワイトの固体３１．６ｇを得た。
収率：９５％
【０１４９】
Ｂ．  ３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
無水テトラヒドロフラン７０ｍＬ中の調製９Ａの副題化合物４．５４ｇ（２０ミリモル）およびＴＭＥＤＡ５．１１ｇ（４４ミリモル）の冷却（−７０℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．５６Ｍの溶液２６．９ｍＬを添加した。得られた反応混合物を−１５℃に温め、約４５分間攪拌して黄色のスラリーを得た。次にスラリーを−７０℃に再度冷却し、ヨウ化メチル２．８９ｇ（２０ミリモル）を添加し、白色沈殿を生成させた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム液、水、飽和重炭酸ナトリウム液及び食塩液で連続して洗浄した。次に有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体を得、これを２：１の酢酸エチル／ヘキサン溶液で再結晶により精製して針状体４．００ｇを得た。
収率：９９％
【式３４】
0003703647.tif 000101
Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２についての分析
計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．８０；
実測値：Ｃ，７４．６５；Ｈ，６．２９；Ｎ，５．８２
【０１５０】
Ｃ．  ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸
酢酸中の調製９Ｂの副題化合物１．２１ｇ（５．００ミリモル）、５Ｎの塩酸３５ｍＬおよび臭化水素酸の３０％溶液２０ｍＬの混合物を２４時間にわたって加熱、還流させた。冷却後、その反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水で１回洗浄し、次に０．５Ｎの水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１１の塩基性にした。得られた層を分離し、５Ｎの塩酸を使用して水層をｐＨ１まで再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用してこの水層から抽出した。次に酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して残渣を得、これをヘキサンから２回濃縮した後、白色の固体７５０ｍｇを得た。
収率：９８％
【式３５】
0003703647.tif 000102
Ｃ８Ｈ８Ｏ３についての分析
計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０；
実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．２１
【０１５１】
また、温度を７℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム２２．６ｇ（０．３３モル）を水４００ｍＬ中の３−アミノ−２−メチル安息香酸４５ｇ（０．３０モル）および濃硫酸１０６ｇ（５８ｍＬ；１．０８モル）の冷却（−１０℃）溶液に少しずつ添加することにより所望の副題化合物を調製した。得られた反応混合物を−１０℃で約３０分間攪拌し、水１．２Ｌ中の濃硫酸２４０ｍＬの溶液に注ぎ、次に８０℃に徐々に加熱した（かなりのガス発生が４０−６０℃の温度で起こる）。ガス発生が停止した時、その反応混合物を室温に冷却し、副題化合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液５００ｍＬと合わせた。得られた層を分離し、水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性にした。次いで標題化合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）を使用して抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して粗物質を得た。この物質を、酢酸エチル／クロロホルム混合物による２回の再結晶を使用して精製し、淡オレンジ色の粉末２３．２ｇを得た。
収率：５２％
【０１５２】
調製１０
Ａ．  ２−エチル−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド
実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ中で１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム１３．５ｍＬ（２１ミリモル）、調製９Ａの副題化合物２．２７ｇ（１０．０ミリモル）、ＴＭＥＤＡ２．５６ｇ（２２．０ミリモル）およびヨウ化エチル１．５６ｇ（１０．０ミリモル）を使用して副題化合物を調製した。得られた粗物質を酢酸エチル／ヘキサンの３：１溶液による再結晶により精製し、針状体１．５７ｇを得た。収率：６２％
【式３６】
0003703647.tif 000103
Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２についての分析
計算値：Ｃ，７５．２７；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．４９；
実測値：Ｃ，７５．３９；Ｈ，６．７２；Ｎ，５．４３
【０１５３】
Ｂ．  ２−エチル−３−ヒドロキシ安息香酸
調製１０Ａの副題化合物１８０ｍｇ（０．７１ミリモル）、５Ｎの塩酸３ｍＬおよび臭化水素酸／酢酸の３０％溶液３ｍＬを含む溶液を、シールした管中で１５５℃で２０時間加熱した。冷却後、その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。得られた層を分離し、有機層を水で１回抽出し、次に０．５Ｎの水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１１まで塩基性にした。得られた層を分離し、５Ｎの塩酸を使用して水層をｐＨ１まで再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用してこの水層から抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して淡赤色の固体１０３ｍｇを得た。
収率：８８％
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），
７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１６６（Ｍ＋，１００）
【０１５４】
調製１１
Ａ．  ２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド
実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン５ｍＬ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド３．１５ｇの溶液を、無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム１３．５ｍＬ（２１ミリモル）、調製９Ａの副題化合物２．２７ｇ（１０．０ミリモル）およびＴＭＥＤＡ２．５６ｇ（２２．０ミリモル）を含む溶液に添加することにより、所望の副題化合物を調製した。得られた粗物質を酢酸エチル／ヘキサンの２：１溶液で２回再結晶し、次にラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍ、塩化メチレン中０．５％の酢酸エチル）を使用して更に精製し、オフホワイトの固体５４０ｍｇを得た。
収率：２２％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９４（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．８０（ｍ，８Ｈ），８．３５−８．５０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ２４５（Ｍ＋，１００）
【０１５５】
Ｂ．  ２−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸
実質的に調製９Ｃに詳述された操作に従って、酢酸中の調製１１Ａの副題化合物２５５ｍｇ（１．０２ミリモル）、５Ｎの塩酸３ｍＬおよび臭化水素酸の３０％溶液５ｍＬの溶液を使用して副題化合物を調製し、白色の固体１３４ｍｇを得た。
収率：８６％
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ７．０５−７．５０（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ１５６（Ｍ＋，１００）
【０１５６】
調製１２
Ａ．  ４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン
トリエチルアミン１０４．５ｍＬ（７５０ミリモル）中のアニリン２２．８ｍＬ（２５０ミリモル）の溶液を、クロロホルム５００ｍＬ中の４−クロロホルミルピリジニウム塩酸塩４４．５ｇ（２５０ミリモル）の溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物を一夜攪拌し、次に２時間還流させた。冷却後、その反応混合物を水６００ｍＬで希釈し、これが沈殿の生成を生じた。イソプロパノール２００ｍＬをその混合物に添加した後、得られた層を分離し、有機層を０．１Ｎの水酸化ナトリウム、水、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で７０℃で濃縮して褐色の色合いを有する白色の固体を得た。この固体を酢酸エチル２００ｍＬで洗浄して所望の副題化合物３８．９ｇを得た。
収率：７８％
【０１５７】
Ｂ．  ４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジンＮ−オキサイド
氷酢酸６０ｍＬ中の調製１２Ａの副題化合物１９．８ｇ（１００ミリモル）の加熱（８５−９０℃）溶液に、ブラストシールドの背後で過酸化水素５１ｍＬを徐々に添加した。得られた反応混合物を約４時間にわたって９０℃で反応させ、室温に冷却し、イソプロパノールとクロロホルムとの混合物約６０ｍＬ中で希釈し、次にｐＨ１２まで塩基性にした。得られた層を分離し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体を塩化メチレン２５０ｍＬですり砕き、乾燥させてオフホワイトの固体１５．９５ｇを得た。
収率：７５％
【０１５８】
Ｃ．  ２−クロロ−４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン
オキシ塩化リン２７ｍＬ（２８９ミリモル）中の五塩化リン２０．２ｇ
（９７．０ミリモル）の溶液に、調製１２Ｂの副題化合物１４．４ｇ（６７．２ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を１３０℃に徐々に加熱し、約４０分間反応させた。その反応混合物を室温に冷却し、次に減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水８０ｍＬに再度溶解し、次に炭酸カリウム水溶液８０ｍＬで希釈して黄色の沈殿の生成を生じた。沈殿を濾過により単離し、熱エタノール２５０ｍＬに溶解し、次に熱時濾過して暗黄色の溶液を得た。この溶液を減圧で約１６０ｍＬに濃縮し、次に水約５０−６０ｍＬの添加前に再度熱時濾過した。得られた溶液を冷却し、所望の化合物を再結晶により単離して淡黄色および白色の針状体８．０ｇを得た。
収率：５１％
【０１５９】
Ｄ．  ２−メトキシ−４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン
メタノール３０ｍＬ中の調製１２Ｃの副題化合物４．０９ｇ（１８．０ミリモル）のスラリーに、ナトリウムメトキシド２．９２ｇ（４２．０ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を約１８時間にわたって還流させ、冷却し、減圧で濃縮して固体を得た。この固体を水洗し、冷却ベンゼンですり砕いて固体１．８ｇを得た。この固体の分析は、その反応が完結していないことを示し、そこで追加のナトリウムメトキシド１０．０１ｇ（１４４ミリモル）をメタノール中の固体に添加した。得られた反応混合物をメタノール中で１５時間還流させ、同様に処理して固体３００ｍｇを得た。カラムクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート；ヘキサン中４０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの固体を精製し、続いて熱ヘキサンで再結晶して所望の化合物１４０ｍｇを得た。
収率：３％
【０１６０】
Ｅ．  ２−メトキシ−３−メチル−４−Ｎ−（フェニル）カルバモイルピリジン実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン２ｍＬ中で調製１２Ｄの副題化合物２６０ｍｇ（１．１７ミリモル）、ＴＭＥＤＡ４０４ｍＬ（２．６８ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム１．７８ｍＬ（２．６８ミリモル）、およびヨウ化メチル３２９ｍＬ（５．６１ミリモル）を使用して副題化合物を調製した。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート；ヘキサン中４０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してその粗物質を精製し、続いて熱ヘキサンで再結晶して所望の副題化合物１４０ｍｇを得た。
【０１６１】
Ｆ．  ３−メチル−２−ピリドン−４−カルボン酸
５Ｎの塩酸（水溶液）４ｍＬ中の調製１２Ｅの副題化合物１５０ｍｇ
（０．５９８ミリモル）のスラリーを約５時間にわたって還流させた。冷却後、その反応混合物を減圧で濃縮して黄色の油を得た。この油を水１５ｍＬに溶解し、水酸化カリウムを使用して得られた溶液をｐＨ８に調節し、次にトルエン１０ｍＬで希釈した。得られた層を分離し、５Ｎの塩酸溶液を使用して水層をｐＨ３．５まで酸性にし、次に減圧で濃縮して黄色の固体を得た。この固体を熱エタノール２ｍＬ中でスラリーにし、綿栓で濾過した。次に濾液を減圧で乾燥させて固体１３０ｍｇを得た。この固体を酢酸エチル中１０％の熱酢酸５ｍＬで洗浄して固体１７ｍｇを得、次にこれをエタノール中で結晶化させて所望の副題化合物６．８ｍｇを得た。
収率：６％
【０１６２】
調製１３
２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ安息香酸
塩素ガス（２０ｇ；２８２ミリモル）を窒素雰囲気下でメタノール  １００ｍＬ中の３−ヒドロキシ安息香酸２０ｇ（１４５ミリモル）の冷却（−７０℃）溶液に徐々に吹き込んで約−５℃まで温度を高めた。その反応混合物を再度冷却し、約３０分後に、塩素ガスを窒素でフラッシュして除いた。次に反応混合物を室温まで温め、水１００ｍＬで希釈した。所望の標題化合物を再結晶により単離して白色の固体を得た。この固体を水９０ｍＬによる再結晶、続いてアセトン１０ｍＬを含むベンゼン２５０ｍＬによる再結晶により精製して所望の標題化合物４．８ｇを得た。
収率：１６％
【０１６３】
調製１４
２−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸
温度を−６０℃以下に保ちながら、塩素ガス（１０．３ｇ；１４７ミリモル）を、窒素雰囲気下でメタノール１００ｍＬ中の３−ヒドロキシ安息香酸２０ｇ（１４５ミリモル）の冷却溶液に徐々に吹き込んだ。約３０分後に、塩素ガスを窒素でフラッシュして除き、その反応混合物を室温まで温め、水１００ｍＬで希釈した。所望の標題化合物を再結晶により単離して白色の固体を得た。この固体を水５０ｍＬによる再結晶、続いてアセトン１０ｍＬを含むベンゼン１３０ｍＬによる再結晶により精製して所望の標題化合物を得た。
【０１６４】
調製１５
Ａ．  ２−メチル−３−メトキシ安息香酸メチルエステル
アセトン８ｍＬ中の調製９Ｃの副題化合物３０６ｍｇ（２．００ミリモル）、ヨウ化メチル１．０６ｍＬ（２０．０ミリモル）および炭酸カリウム１．３８ｇ（１０．０ミリモル）のスラリーを約３時間還流させた。反応が完結していなかったので、追加のヨウ化メチル２ｍＬ（３７．７ミリモル）、炭酸カリウム２ｇ（１４．５ミリモル）およびアセトン１０ｍＬをその反応混合物に添加した。その混合物を約１６時間還流させた後、その混合物を濾過した。次に濾液を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し、次に減圧で乾燥させて物質１８８ｍｇを得、これは８８％の所望の生成物であった。
【０１６５】
Ｂ．  ２−メチル−３−メトキシ安息香酸
水１ｍＬ中の水酸化リチウム１１６ｍｇ（４．８６ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１５Ａの副題化合物１７５ｍｇ（０．９７ミリモル）の溶液に添加した。得られた反応混合物を素早く攪拌した。ＴＬＣにより示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣をヘキサン１０ｍＬ、水２５ｍＬおよび１Ｎの水酸化ナトリウム３ｍＬで再度溶解した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチルで希釈し、次に１Ｍの塩酸を使用してｐＨ１まで酸性にした。得られた層を分離し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で乾燥させて所望の副題化合物７３ｍｇを得た。
【０１６６】
調製１６
Ａ．  ２−ブチル−３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド
実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、無水テトラヒドロフラン３０ｍＬ中でヘキサン中の１．５１Ｍのｎ−ブチルリチウム１１．９５ｍＬ（１８．０４ミリモル）、調製９Ａの副題化合物１．９５ｇ（８．９５ミリモル）、ＴＭＥＤＡ２．１９ｇ（１８．８９ミリモル）およびヨウ化ブチル１．６０ｇ（９．４５ミリモル）を使用して所望の副題化合物を調製した。得られた粗物質を、ラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍのプレート；ヘキサン中１５％の酢酸エチルの溶離剤）を使用して精製して透明な無色の油８３ｍｇを得た。収率：３．５％
【式３７】
0003703647.tif 000104
【０１６７】
Ｂ．  ２−ブチル−３−ヒドロキシ安息香酸
実質的に調製１０Ｂに詳述された操作に従って、５Ｎの塩酸２ｍＬ中の調製１６Ａの副題化合物８０ｍｇ（０．２８ミリモル）、および酢酸中の３０％の臭化水素酸２ｍＬを使用して所望の副題化合物を調製して粗物質４４ｍｇを得、これを更に精製しないで使用した。
収率：６０％（１Ｈ  ＮＭＲによる）
【式３８】
0003703647.tif 000105
【０１６８】
調製１７
Ａ．  ３−メトキシ−２−プロピル−Ｎ−フェニルベンズアミド
実質的に調製９Ｂに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中で調製９Ａの副題化合物２．５ｇ（１１．０ミリモル）、ＴＭＥＤＡ２．８１ｇ（２４．２ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム１５．２３ｍＬ（２３．１３ミリモル）および臭化アリル１．３３ｇ（１１．０ミリモル）を使用して所望の副題化合物を調製し、粗物質２．５ｇを得た。この物質を１０％のパラジウム／カーボン０．５ｇの存在下で無水エタノール３０ｍＬに溶解し、得られた混合物を水素雰囲気下で約１２時間反応させた。次にその混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧で濃縮してオレンジ色の油を得た。ラジアルクロマトグラフィー（６ｍｍのプレート；ヘキサン中１０％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの油を精製し、白色のフォーム４３８ｍｇを得た。
収率：１５％
【式３９】
0003703647.tif 000106
【０１６９】
Ｂ．  ３−ヒドロキシ−２−プロピル安息香酸
実質的に調製１０Ｂに詳述された操作に従って、５Ｎの塩酸７ｍＬ中の調製１７Ａの副題化合物４３８ｍｇ（１．６２ミリモル）、および酢酸中の３０％の臭化水素酸７ｍＬを使用して所望の副題化合物を調製し、黄褐色の固体を得た。この固体を熱トルエンによる再結晶により精製して黄褐色の固体８４ｍｇを得た。収率：２９％
【式４０】
0003703647.tif 000107
【０１７０】
調製１８
Ａ．  ２−イソプロピル−３−メトキシベンゾニトリル
ジエチルエーテル７５ｍＬ中のマグネシウム２．７６ｇ（０．１１５モル）の混合物に、ヨウ化イソプロピル２４．３１ｇ（０．１４３モル）を徐々に添加した。マグネシウムの全部を消費するまで、得られた反応混合物を反応させた。次に、ジエチルエーテル７５ｍＬ中の２，３−ジメトキシベンゾニトリル１５．０ｇ（０．９２モル）の溶液を９０分間にわたって添加した。得られた反応混合物を室温で一夜反応させ、次に４時間還流させた。次に得られた反応混合物を０℃に冷却し、上層を飽和塩化アンモニウムおよび氷にデカントした。得られた層を分離し、有機層を希水酸化ナトリウム溶液、水、及び希塩酸溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮してオレンジ色の油を得た。この油を減圧で蒸留（５インチのビグレックス（ｖｉｇｒｅｕｘ）カラム；０．２ｍｍＨｇ）してオレンジ色の油６．２５ｇを得た。
収率：３９％
【式４１】
0003703647.tif 000108
【０１７１】
Ｂ．  ３−ヒドロキシ−２−イソプロピル安息香酸
実質的に調製１０Ｂに詳述された操作に従って、５Ｎの塩酸２ｍＬ中の調製１８Ａの副題化合物３３０ｍｇ（１．８８ミリモル）および酢酸中の３０％の臭化水素酸を使用して所望の副題化合物を調製した。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート；１％の酢酸を含む塩化メチレン中３％のメタノールの溶離剤）を使用して粗生成物を精製し、バラ色に着色した固体１２５ｍｇを得た。
収率：３７％
【式４２】
0003703647.tif 000109
Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３についての分析
計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；
実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，６．８４
【０１７２】
調製１９
３−メチルイソニコチン酸
ジフェニルエーテル１００ｍＬ中の３，４−ルチジン１０．７ｇ（０．１モル）の加熱（１５５℃）溶液に、二酸化セレン１８ｇ（０．１６モル）を少しずつ添加した。約２０分後に、その反応を１８５℃に加熱し、約３０分間反応させた。冷却後、その反応混合物を水で希釈し、濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、次にクロロホルム抽出液を減圧で濃縮して淡褐色の固体６．０ｇを得た。
収率：４４％
【式４３】
0003703647.tif 000110
【０１７３】
調製２０
５−キノリンカルボン酸
ｍ−アミノ安息香酸１５ｇ（０．１モル）、ｍ−ニトロベンゼンスルホネート２７ｇ（０．１３モル）およびグリセロール２５ｇ（０．４モル）を含む溶液に、７０％の硫酸１２５ｇを添加した。得られた反応混合物を約２．５時間還流させ、水１２５ｍＬで希釈し、水酸化アンモニウムを使用してｐＨ９まで塩基性にし、木炭５ｇとともに一夜攪拌し、次に濾過した。次に濾液を木炭５ｇとともに沸騰させ、濾過し、次に５０℃に冷却し、氷酢酸（１５ｍＬ）でｐＨ５まで酸性にし、濾過して褐色の固体を得た。この固体を、酢酸１０ｍＬを含む水３００ｍＬ中で沸騰させ、熱時濾過して粗物質を得た。沸騰している酢酸による再結晶を使用してこの物質を精製し、淡褐色の固体６．１ｇを得た。
収率：３２％
【式４４】
0003703647.tif 000111
【０１７４】
調製２１
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボン酸
エタノール１００ｍＬ中に調製２０の標題化合物１．０３ｇ（５．９５ミリモル）、ギ酸アンモニウム１．８７ｇ（２９．７７ミリモル）を含む溶液を１０分間にわたって窒素で取り除いた。この溶液に、パラジウムブラック０．５ｇを添加し、得られた反応混合物を６５℃に加熱した。約３時間後に、反応混合物を濾過した。得られた濾液を減圧で濃縮して残渣を得た。この残渣を水（ｐＨ４）とクロロホルム中１０％のイソプロパノールとの溶液の間で分配した。得られた層を分離し、有機層を水（ｐＨ＝４）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得た。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート；１％の酢酸を含む塩化メチレン中５−１０％のメタノールの勾配溶離剤）を使用してこの物質を精製し、黄褐色の固体８７ｍｇを得た。
収率：８％
【式４５】
0003703647.tif 000112
Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２についての分析：
計算値：Ｃ，６７．７８；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．９０；
実測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，６．１０；Ｎ，７．８８
【０１７５】
調製２２
Ａ．  ３−アミノ−２−メチル安息香酸メチルエステル
メタノール４００ｍＬ中の３−アミノ−２−メチル安息香酸１０ｇ（６６．２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物２０ｇの溶液を一夜還流させ、次に酢酸エチルと１Ｍの炭酸カリウムとの混合物で希釈した。得られた層を冷却し、次に分離した。次に有機層を１Ｍの炭酸カリウム、及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮してオレンジ色の油９．２３ｇを得た。収率：８５％
【式４６】
0003703647.tif 000113
【０１７６】
Ｂ．  ３−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２−メチル安息香酸メチルエステル
無水塩化メチレン５０ｍＬ中の調製２２Ａの副題化合物１．０７ｇ（６．４８ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、無水メチルスルホン酸１．１８ｇ（６．８０ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で一夜反応させ、次に塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサンに再度溶解し、次に再度濃縮して残渣を得た。次にこの残渣をヘキサン中で３回すり砕き、次に減圧で乾燥させてピンク色の固体１．４６ｇを得た。次にこの固体を、３０％のヘキサン／５０％の酢酸エチル／２０％のメタノール混合物２０ｍＬを使用して再結晶した。収率：５７％
【式４７】
0003703647.tif 000114
Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，４９．３７；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．７６；
実測値：Ｃ，４９．１５；Ｈ，５．５４；Ｎ，５．８０
【０１７７】
Ｃ．  ３−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ−２−メチル安息香酸
実質的に調製１５Ｂに詳述された操作に従って、テトラヒドロフラン２０ｍＬおよび水８ｍＬ中で調製２２Ｂの副題化合物４００ｍｇ（１．６４ミリモル）、および水酸化リチウム１１８ｍｇ（４．９３ミリモル）を使用して、所望の副題化合物を調製して白色の固体２０６ｍｇを得た。
収率：５５％
【式４８】
0003703647.tif 000115
【０１７８】
調製２３
Ａ．  ３−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド
トリエチルアミン３０．７ｍＬ中のアニリン１３．４ｍＬ（１４７ミリモル）の溶液を、塩化メチレン中に３−メトキシベンゾイルクロリド２５．１ｇ（１４７ミリモル）を含む溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物を約３０分間反応させ、次に１Ｎの重炭酸ナトリウムで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、１Ｍの水酸化ナトリウム、次に食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させてオフホワイトの固体３１．６ｇを得た。
収率：９５％
【０１７９】
Ｂ．  ３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
無水テトラヒドロフラン７０ｍＬ中の調製２３Ａの副題化合物４．５４ｇ（２０ミリモル）およびＴＭＥＤＡ５．１１ｇ（４４ミリモル）の冷却（−７０℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．５６Ｍの溶液２６．９ｍＬを添加した。得られた反応混合物を−１５℃に温め、約４５分間攪拌して黄色のスラリーを得た。次にスラリーを−７０℃まで再度冷却し、ヨウ化メチル２．８９ｇ（２０ミリモル）を添加し、白色の沈殿の生成を生じた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた層を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩溶液で連続して洗浄した。次に有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色の固体を得、これを２：１の酢酸エチル／ヘキサン溶液による再結晶により精製して針状体４．００ｇを得た。
収率：９９％
【式４９】
0003703647.tif 000116
Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２についての分析：
計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．８０；
実測値：Ｃ，７４．６５；Ｈ，６．２９；Ｎ，５．８２
【０１８０】
Ｃ．  ２−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸
調製２３Ｂの副題化合物１．２１ｇ（５．００ミリモル）、５Ｎの塩酸３５ｍＬおよび酢酸中の臭化水素酸の３０％溶液２０ｍＬの混合物を２４時間にわたって加熱、還流させた。冷却後、その反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈した。得られた層を分離し、有機層を１回水洗し、次に０．５Ｎの水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１１まで塩基性にした。得られた層を分離し、５Ｎの塩酸を使用して水層をｐＨ１まで再度酸性にした。次に所望の化合物を、酢酸エチルを使用してこの水層から抽出した。次に酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して残渣を得、これをヘキサンで２回濃縮した後、白色の固体７５０ｍｇを得た。
収率：９８％
【式５０】
0003703647.tif 000117
Ｃ８Ｈ８Ｏ３についての分析：
計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．３０
実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．２１
【０１８１】
２−メチル−３−ヒドロキシ安息香酸の別の調製
濃硫酸０．６５ｍＬを含む水５ｍＬ中の２−メチル−３−アミノ安息香酸０．５４ｇ（３．３ミリモル）の冷却（０℃）懸濁液に、固体の亜硝酸ナトリウム０．２５ｇ（３．６ミリモル）を添加した。約１５分後に、その反応混合物を濃硫酸４ｍＬを含む温水２０ｍＬに注いだ。得られた反応混合物を９０℃まで徐々に加熱し、ガス発生を生じた。ガス発生が停止した後、その溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、０．５Ｎの塩酸で洗浄し、乾燥させ、減圧で濃縮した。粗残渣をシリカゲルによる迅速な濾過（塩化メチレン中５％のメタノールの溶離剤）により精製して白色の固体（ｍ．ｐ．１３７−  １３８℃）３５０ｍｇを得た。
収率：６９％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）
Ｃ８Ｈ８Ｏ３についての分析：
計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．２９
実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，５．３６
【０１８２】
調製２４
Ａ．  Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−メチルベンズアミド
塩化メチレン１２００ｍＬ中のｏ−トルオイルクロリド１３９．２ｇ（０．９モル）の冷却（０℃）溶液に、２５℃で、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン１８０．０ｇ（１．８モル）を徐々に添加し、続いて塩化メチレン２００ｍＬ中にｔ−ブチルアミン７３．１４ｇ（１．０モル）を含む溶液を滴下して添加した。得られた反応混合物を室温に温め、２．５時間反応させた。次に反応混合物を水１８００ｍＬで希釈した。得られた有機層および水層を分離し、有機層を２Ｎの水酸化ナトリウム、１．０Ｎの塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて所望の副題化合物１６７．６ｇをオフホワイトの固体（ｍｐ７７−７８℃）として得た。
収率：９７％
【式５１】
0003703647.tif 000118
Ｃ１２Ｈ１７ＮＯについての分析：
計算値：Ｃ，７５．３５；Ｈ，８．７６；Ｎ，７．３２；
実測値：Ｃ，７５．１０；Ｈ，９．１１；Ｎ，７．２０
【０１８３】
Ｂ．  Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ−４−フェニルブチル）ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン２００ｍＬ中の調製２４Ａの副題化合物７．０ｇ（３６．５ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）１２．１ｍＬ（８０．３ミリモル）をシリンジにより添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、次にｓｅｃ−ブチルリチウム５５．９ｍＬをシリンジにより添加し、その間、反応の温度を−６０℃以下に保った。次に得られた反応溶液を−７８℃で約１時間攪拌し、その後、無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ中のＳ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルプロパンアミド５．００ｇ（１４．６ミリモル）を含む溶液をカニューレにより添加し、その間、反応温度を−６５℃以下に保った。得られた反応混合物を−２０℃に温め、飽和塩化アンモニウム２０ｍＬを使用して反応停止し、次にジエチルエーテル２００ｍＬで希釈した。有機層および水層を分離し、有機層を水、０．２Ｎの硫酸水素ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて無色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２５％の酢酸エチルの溶離剤）を使用してこの油を精製し、無色のフォーム６．０８ｇを得た。
収率：８８％
【式５２】
0003703647.tif 000119
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４についての分析：
計算値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，６．８２；Ｎ，５．９３；
実測値：Ｃ，７３．４１；Ｈ，６．９８；Ｎ，５．８３
【０１８４】
Ｃ．  ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ベンズアミド
無水エタノール２００ｍＬ中の調製２４Ｂの副題化合物６．９６ｇ（１４．７ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で、ホウ水素化ナトリウム２．７８ｇ（７３．５ミリモル）を添加した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により示されるように、反応が実質的に完結した時、その反応混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和塩化アンモニウムの滴下添加により反応停止した。次に有機層および水層を分離し、有機層を１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で乾燥させて無色の油６．４ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中２−１０％の塩化メチレンの勾配溶離剤）を使用してこの油を精製し、副題化合物５．１２ｇを得た。
収率：７４％
【式５３】
0003703647.tif 000120
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ４についての分析：
計算値：Ｃ，７３．３９；Ｈ，７．２２；Ｎ，５．９９；
実測値：Ｃ，７３．１２；Ｈ，７．４８；Ｎ，５．６２
【０１８５】
Ｄ．  ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ベンズアミド
無水エタノール１５０ｍＬ中に調製２４Ｃの副題化合物４１．０ｇ（１２０ミリモル）および１０％のパラジウム／カーボン５００ｍｇを含む懸濁液を調製した。この懸濁液をパール（Ｐａｒｒ）シェーカー装置中で６０ｐｓｉの水素のもとに振とうした。次に１０％のパラジウム／カーボン触媒を濾過により除去した。得られた濾液を減圧で乾燥させて淡黄色のフォーム３１．１ｇを得た。この化合物を更に精製しないで使用した。収率：９６％
【式５４】
0003703647.tif 000121
【０１８６】
調製２５
Ａ．  ２Ｒ−２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ナフト−２−イルチオプロパン酸
室温の無水テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の２−ナフタレンチオール２．１４ｇ（１３．４ミリモル）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム０．５４ｇ（１３．５ミリモル）の懸濁液を添加した。約１５分後に、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中のＳ−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）−セリン−ｂ−ラクトン２．５ｇ（１３．４ミリモル）の溶液を滴下して添加した。得られた反応混合物を約１時間反応させ、次に減圧で濃縮してゴム状の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％のメタノールの溶離剤）を使用してこの固体を精製して白色の固体４．３５ｇを得た。
収率：９４％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ）
４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
【０１８７】
Ｂ．  ２Ｒ−Ｎ（メトキシ）−Ｎ（メチル）［２−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ナフト−２−イルチオ］プロパンアミド
塩化メチレン１００ｍＬ中に調製２５Ａの副題中間体４．３ｇ（１２．４ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．５８ｇ（１６．１５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）２．１８ｇ（１６．１５ミリモル）、トリエチルアミン２．２４ｍＬ（１６．１５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン２．７３ｍＬ（２４．８６ミリモル）を含む冷却（０℃）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）２．６２ｇ（１３．６７ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温で一夜反応させた。その反応混合物をヘキサン１００ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍＬ及び食塩水２００ｍＬで連続して洗浄した。得られた層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して透明な黄色の油を得た。
【式５５】
0003703647.tif 000122
【０１８８】
Ｃ．  ３Ｒ−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２’−オキソ−３’−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４’−ナフト−２−イルチオ］ブチルベンズアミド
無水テトラヒドロフラン１００ｍＬ中に調製２４Ａの副題化合物８．６０ｇ（４５ミリモル）、およびＴＭＥＤＡ１４．２ｍＬ（９５ミリモル）を含む冷却（−７８℃）溶液に、不活性雰囲気下で、ヘキサン中のｓｅｃ−ブチルリチウムの０．８５Ｍ溶液１１１ｍＬ（９５ミリモル）をシリンジにより徐々に添加した。反応容器の内部温度をｓｅｃ−ブチルリチウムの添加中に監視して、温度が−５７℃を越えないことを確実にした。得られた反応混合物を−７８℃で約１時間反応させた後、テトラヒドロフラン８０ｍＬ中の調製２Ｂの副題中間体７．９０ｇ（２０ミリモル）の溶液を滴下して添加した。添加が完結した後、その反応を−２０℃に温め、次に飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応停止した。次に得られた混合物をジエチルエーテル６００ｍＬで希釈した。得られた層を分離し、有機層を１Ｍの硫酸水素ナトリウム溶液及び食塩溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％の酢酸エチルの勾配溶離剤）を使用してこの油を精製し、所望の副題中間体８．５ｇを得た。
収率：（８２％）
【式５６】
0003703647.tif 000123
【０１８９】
Ｄ．  ［（２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−（２’−ヒドロキシ−３’−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４’−ナフト−２−イルチオ］ブチルベンズアミド
無水エタノール１５０ｍＬ中の調製２５Ｃの副題中間体３．４９ｇ（６．７ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム０．５１ｇ（１３ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で一夜反応させた。次に反応を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、塩化メチレン５５０ｍＬで希釈した。得られた層を分離し、有機層を１Ｎの塩酸、２Ｎの水酸化ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧で濃縮して無色のフォームを得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０−２５％のヘキサンの勾配溶離剤）を使用してこのフォームを精製し、所望の副題中間体２．７８ｇを得た。
収率：７８％
【式５７】
0003703647.tif 000124
Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓについての分析：
計算値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．３６；
実測値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，７．３４；Ｎ，５．１５
【０１９０】
Ｅ．  ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ（ｔ−ブチル）−２−［２’−ヒドロキシ−３’−アミノ−４’−ナフト−２−イルチオ］ブチルベンズアミド
塩化メチレン１００ｍＬ中の調製２５Ｄの副題中間体２．８９ｇ（５．５３ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸１８ｍＬを添加した。得られた反応混合物を約１時間反応させた。次にその反応混合物を減圧で濃縮してフォームを得た。このフォームをトルエン中でスラリーにし、次に減圧で濃縮してフォームを得、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％のメタノールの溶離剤）を使用してこれを精製し、白色のフォーム１．７１ｇを得た。
収率：７４％
【式５８】
0003703647.tif 000125
【０１９１】
調製２６
Ａ．Ｎ−ｔ−ブチル−２−メチル−１−ナフチルアミド
所望の副題化合物を実質的に調製２４Ａに記載の方法により製造した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル混合物から再結晶により精製し、無色針状晶２０．９９ｇを得た（融点１２４−１２６℃）。
収率：６８％
【式５９】
0003703647.tif 000126
Ｃ１６Ｈ１９ＮＯとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７９．６３；Ｈ，７．９４；Ｎ，５．８０；
実測値：Ｃ，７９．９０；Ｈ，８．１１；Ｎ，５．７６．
【０１９２】
Ｂ．Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニル−２−オキシブチル）−１−ナフチルアミド
所望の副題化合物を実質的に調製２４Ａに記載の方法により製造した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルの勾配溶出）により精製し、無色泡状物質７．４３ｇを得た。
収率：８６％
【式６０】
0003703647.tif 000127
Ｃ３３Ｈ３４Ｎ２Ｏ４としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７５．８４；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．３６；
実測値：Ｃ，７５．５６；Ｈ，６．７４；Ｎ，５．１７．
【０１９３】
Ｃ．  ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルメチル−２−ヒドロキシプロピル）−１−ナフチルアミド
所望の副題化合物を実質的に調製２４Ｃに記載の方法により製造した。得られる物質をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２−１０％酢酸エチルの勾配溶出）により精製し、無色泡状物質５．５０ｇを得た。
収率：７４％
【式６１】
0003703647.tif 000128
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７５．５５；Ｈ，６．９２；Ｎ，５．３４；
実測値：Ｃ，７５．４１；Ｈ，７．１６；Ｎ，５．１４．
【０１９４】
Ｄ．  ［２Ｒ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ナフチルアミド
所望の副題化合物を実質的に調製２４Ｄに記載の方法により製造した。粗製濾液を濃縮して無色泡状物質１．３０ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。
収率：９２％
【０１９５】
調製２７
Ａ．２−ヨード−４−ヒドロキシメチルトルエン
無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の２−ヨード−３−メチル安息香酸５．０ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン溶液２２ｍＬをゆっくり添加した。得られる反応混合物を約９０分間反応させ、次いでエタノールで急冷して水素ガスを発生させた。混合物を酢酸エチルで希釈した。得られる層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してヘキサン／酢酸エチル混合物から再結晶して所望の副題化合物１２０ｍｇを得た。
【０１９６】
Ｂ．２−メチル−５−ヒドロキシメチル安息香酸
テトラヒドロフラン／水の３：１混合物中で、水酸化リチウム１４２ｍｇ（５．９２ｍｍｏｌ）と調製２７Ａの副題化合物２４９ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を約２４時間反応させた。ＴＬＣで示される反応完了後、反応混合物を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を添加して酸性化した。混合物を酸性エチルで希釈し、得られる層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥することにより所望の副題化合物７０ｍｇを得た。
【０１９７】
調製２８
２−メチル−３−メチルアミノ安息香酸
ジメチルホルムアミド５ｍＬ中に２−メチル−３−アミノ安息香酸メチルエステル５００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ヨウ化メチル３８７ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン７００ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を７０℃で約２時間加熱し、次いで１Ｎ水酸化カリウム１０ｍＬ中に注いだ。約１６時間後に、２Ｎ塩酸を添加することにより混合物をｐＨ６に酸性化した。所望の副題化合物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、減圧下に乾燥して白色固体３４３ｍｇを得た（融点１６５−１６７℃）。
収率：８４％
【式６２】
0003703647.tif 000129
Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．７１；Ｎ，８．４８；
実測値：Ｃ，６５．６２；Ｈ，６．８４；Ｎ，８．２６．
【０１９８】
調製２９
Ａ．２−メチル−５−アミノ安息香酸
錫／塩酸混合物を用いて２−メチル−５−ニトロ安息香酸を還元して所望の標題化合物を製造した（融点１４２−１４４℃）。
収率：７５％
【式６３】
0003703647.tif 000130
Ｃ８Ｈ９ＮＯ２としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６３．５７；Ｈ，６．００；Ｎ，９．２７；
実測値：Ｃ，６３．８１；Ｈ，６．２４；Ｎ，９．０６．
【０１９９】
Ｂ．２−メチル−５−ヒドロキシ安息香酸
調製２９Ａの副題化合物を用いて、実質的に代替調製２３Ｃに記載の方法によって所望の副題化合物を製造した。
収率：６５％（融点１３６−１３９℃）
【式６４】
0003703647.tif 000131
Ｃ８Ｈ８Ｏ３としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，５．２９；
実測値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，５．２２．
【０２００】
調製３０
Ａ．５−シアノイソキノリン
１．５Ｎ塩酸２８８ｍＬ中の５−アミノイソキノリン１０．０ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、水中の５．２Ｍ亜硝酸ナトリウム１５ｍＬを添加した。約５分後に、ヨウ化物とデンプン紙試験を用いて試験反応溶液が陰性になるまで炭酸水素ナトリウムの冷却飽和溶液を添加した。得られる溶液をトルエン３００ｍＬおよび、シアン化ナトリウム８．４ｇ（１７７ｍｍｏｌ）とシアン化銅７．６ｇ（８５ｍｍｏｌ）とを含む水溶液１５０ｍＬを含む冷却（０〜５℃）二相混合物中に注いだ。得られる反応混合物を室温まで暖め、約１時間反応させ、次いで酢酸エチルと水との混合物で希釈した。得られる層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で乾燥して、黄色固体５．９ｇを得た。
収率：５６％
【式６５】
0003703647.tif 000132
【０２０１】
Ｂ．５−カルボキシイソキノリン
濃塩酸５５ｍＬ中に調製３０Ａの副題化合物６．５ｇ（４２ｍｍｏｌ）を含む溶液を封入管中、１５５℃で５．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、乾燥して固体を得た。この固体を水３００ｍＬに再溶解し、得られる溶液を希水酸化アンモニウム溶液でｐＨ６に調整すると、褐色固体沈殿が得られた。この固体を濾過で単離し、ベンゼンと共沸し、次いで減圧下、１３０℃で約３時間乾燥して、黒褐色微粉末晶５．７ｇを得た（融点２７０−２７２℃）
収率：７８％
【式６６】
0003703647.tif 000133
【０２０２】
Ｃ．５−カルボキシイソキノリンペンタフルオロフェニルエステル
酢酸エチル６０ｍＬ中に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１．５３ｇ（７．３９ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、酢酸エチル３０ｍＬ中の調製３０Ｂの副題化合物１．２８ｇ（７．３９ｍｍｏｌ）、およびペンタフルオロフェノール４．０８ｇ（２２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を０℃で約６時間反応させ、セライトで濾過した。得られる濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム、水、およびブラインで順次洗浄し、減圧下で濃縮することによって白色固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中３３％酢酸エチルで溶出）で精製して所望の副題化合物１．８０ｇを得た（融点１４２−１４４℃）。
収率：７２％
【式６７】
0003703647.tif 000134
Ｃ１６Ｈ６ＮＯ２Ｆ５・０．３ＣＨ２Ｃｌ２としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，２．１７；Ｎ，４．０３；
実測値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，２．１０；Ｎ，４．３３．
【０２０３】
調製３１
５−カルボキシキノリンペンタフルオロフェニルエステル
酢酸エチル２５ｍＬ中の５−カルボキシキノリン０．２３６ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール０．７４６ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ０．５７１ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を用いて、反応混合物を４８時間反応させる以外は実質的に調製３０Ｃに記載の方法により所望の副題化合物を製造した。得られる粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体０．４０ｇを得た。
収率：８７％
【式６８】
0003703647.tif 000135
【０２０４】
調製３２
１Ｈ−インドリン−４−カルボン酸
酢酸５ｍＬ中にインドール−４−カルボン酸１００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を含む冷却（１０℃）溶液に、固体シアノボロヒドリドナトリウム３９０ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で約１６時間反応させ、次いで水で希釈した。この溶液から塩化メチレンを用いて所望の化合物を抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製して標題化合物１２ｍｇを得た（融点９７−９８℃）。
収率：１２％
【式６９】
0003703647.tif 000136
Ｃ９Ｈ９ＮＯ２としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，５．５６；Ｎ，８．５８
実測値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，５．８２；Ｎ，８．４２．
【０２０５】
調製３３
Ａ．２，３−ジメトキシ−６−クロロトルエン
酢酸２５ｍＬ中に１−メチル−２，３−ジメトキシベンゼン２５ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を含む混合物に、１−クロロメチルメチルエーテル２６．４ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られる反応混合物を３０℃で一晩反応させ、次いで冷水で希釈し、沈殿を生成させた。この沈殿を熱ヘキサンから再結晶して精製し、減圧下で乾燥して白色固体２０．３ｇを得た（融点６９−７０℃）。
収率：６２％
【式７０】
0003703647.tif 000137
Ｃ１０Ｈ１３Ｏ２Ｃｌとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，６．５４；
実測値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，６．４３．
【０２０６】
Ｂ．２−メチル−３，４−ジメトキシ安息香酸
水１５０ｍＬ中に調製３３Ａの副題化合物３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を含む混合物に、固体過マンガン酸カリウム３．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム３．０ｇ（３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応混合物を８０℃に加熱し、約２４時間反応させた。冷却後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈した。得られる層を分離し、水層を２Ｎ塩酸で酸性化して沈殿を生成させた。この沈殿を濾過によって単離し、冷ヘキサンで洗浄して白色固体１．７ｇを得た（融点１７９−１８０℃）。
収率：５８％
【式７１】
0003703647.tif 000138
Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，６．１７；
実測値：Ｃ，６１．３６；Ｈ，６．２４．
【０２０７】
Ｃ．２−メチル−３，４−ジヒドロキシ安息香酸
塩化メチレン５ｍＬ中に調製３３Ｂの副題化合物２５０ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）混合物に、塩化メチレン中の三臭化ホウ素の６．４ｍｍｏｌ／１．０ｍ溶液６．４ｍＬを添加した。得られる反応混合物を約９０分間反応させ、２Ｎ塩酸２５ｍＬで希釈した。所望の化合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって褐色固体１９７ｍｇを得た（融点２００−２０１℃）。
収率：９２％
【式７２】
0003703647.tif 000139
Ｃ８Ｈ８Ｏ４としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．８０；
実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，４．７６．
【０２０８】
実施例１
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−フルオロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中に調製１Ｂの副題化合物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、調製１１Ｂの化合物３１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）を含む冷却（−１０℃）溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌し、減圧濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに再溶解し、セライトで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の２−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物７９ｍｇを得た。
収率：７３％
【式７３】
0003703647.tif 000140
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４Ｆとしたときのｍ／ｅ
計算値：５４０．３２３８；
実測値：５４０．３２２８．
【０２０９】
実施例２
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−クロロ−ピリド−３”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン酸３１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の０−５％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物５８ｍｇを得た。
収率：５４％
【式７４】
0003703647.tif 000141
Ｃ３０Ｈ４１Ｎ４Ｏ３Ｃｌとしたときの元素分析
計算値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，７．６４；Ｎ，１０．３５；Ｃｌ  ６．５５；実測値：Ｃ，６６．６０；Ｈ，７．５８；Ｎ，１０．１７；Ｃｌ  ６．８４．
【０２１０】
実施例３
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−エチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、調製１０Ｂの副題化合物３５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物７１ｍｇを得た。
収率：６５％
【式７５】
0003703647.tif 000142
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３３Ｈ４８Ｎ３Ｏ４としたときのｍ／ｅ
計算値：５５０．３６４５；
実測値：５５０．３６６４．
【０２１１】
実施例４
［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ピロリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製３Ｅの副題化合物５５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、調製９Ｂの副題化合物２５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の４−８％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固体５２ｍｇを得た。
収率：６９％
【式７６】
0003703647.tif 000143
Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析
計算値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，７．９８；Ｎ，８．９９；
実測値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，８．１０；Ｎ，９．１９．
【０２１２】
実施例５
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（ピリド−３”−イル−Ｎ−オキシジル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ニコチン酸Ｎ−オキシド２８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の５−１０％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物８１ｍｇを得た。
収率：７６％
【式７７】
0003703647.tif 000144
【０２１３】
実施例６
［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド無水テトラヒドロフラン５ｍＬ中の調製４Ｆの副題化合物１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、調製９Ｂの副題化合物４４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ５９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の１．５−７％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物５７ｍｇを得た。
収率：４１％
【式７８】
0003703647.tif 000145
Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析
計算値：Ｃ，６９．８３；Ｈ，８．１６；Ｎ，８．７２；
実測値：Ｃ，６９．８４；Ｈ，８．４６；Ｎ，８．５０．
【０２１４】
実施例７
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−フルオロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−メチル安息香酸３１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏ１）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の１．５−３％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物４０ｍｇを得た。
収率：３７％
【式７９】
0003703647.tif 000146
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ３Ｆとしたときのｍ／ｅ
計算値：５３８．３４４５；
実測値：５３８．３４６９．
【０２１５】
実施例８
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−クロロ−３”，５”−ジヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸４７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ５１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の２−１０％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固体４７ｍｇを得た。
収率：３３％
【式８０】
0003703647.tif 000147
Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ５Ｃｌとしたときの元素分析
計算値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，７．４０；Ｎ，７．３４；
実測値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，７．３５；Ｎ，７．４３．
【０２１６】
実施例９
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”，５”−ジアミノフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン２ｍＬおよびジメチルホルムアミド０．５ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジアミノ−２−メチル安息香酸４１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ５１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の１−１０％メタノールで勾配溶出）で精製して明橙色泡状物３０ｍｇを得た。
収率：２２％
【式８１】
0003703647.tif 000148
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ４８Ｎ５Ｏ３としたときのｍ／ｅ
計算値：５５０．３７５７；
実測値：５５０．３７６２．
【０２１７】
実施例１０
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”，５”−ジニトロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジニトロ−２−メチル安息香酸５６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ５１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の０−３％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物６１ｍｇを得た。
収率：４１％
【式８２】
0003703647.tif 000149
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ４４Ｎ５Ｏ７としたときのｍ／ｅ
計算値：６１０．３２４１；
実測値：６１０．３２４０．
【０２１８】
実施例１１
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−クロロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物１１６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、調製１４の標題化合物５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の２．５−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固体８３ｍｇを得た。
収率：５１％
【式８３】
0003703647.tif 000150
Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ４Ｃｌとしたときの元素分析
計算値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．６１；Ｎ，７．５６；
実測値：Ｃ，６６．７６；Ｈ，７．７２；Ｎ，７．６９．
【０２１９】
実施例１２
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン６ｍＬおよび無水ジメチルホルムアミド０．２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物２６１ｍｇ（０．６５ｍｍｏ１）、調製９Ｂの副題化合物１００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１３４ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ８８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の１−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固体３０４ｍｇを得た。
収率：８７％
【式８４】
0003703647.tif 000151
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ４としたときのｍ／ｅ
計算値：５３６．３４８８；
実測値：５３６．３４８８．
【０２２０】
実施例１３
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−メトキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、調製１５Ｂの副題化合物３３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の２．５％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物９３ｍｇを得た。
収率：８４％
【式８５】
0003703647.tif 000152
Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析
計算値：Ｃ，７２．１０；Ｈ，８．６２；Ｎ，７．６４；
実測値：Ｃ，７１．８４；Ｈ，８．４９；Ｎ，７．６７．
【０２２１】
実施例１４
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”，３”−ジクロロフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ安息香酸３８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の２．５−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物９５ｍｇを得た。
収率：８４％
【式８６】
0003703647.tif 000153
【０２２２】
実施例１５
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−トリフルオロメチルフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物８０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル安息香酸３８ｍｇ（０．２０ｍｏｌ）、ＤＣＣ４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の２．５−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物７２ｍｇを得た。収率：６３％
【式８７】
0003703647.tif 000154
Ｃ３２Ｈ４２Ｎ３Ｏ３Ｆ３としたときの元素分析
計算値：Ｃ，６７．００；Ｈ，７．３８；Ｎ，７．３２；
実測値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，７．０９；Ｎ，７．１０．
【０２２３】
実施例１６
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−オキソ−３”−メチル−ピリド−４”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド１．３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物１４．７ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）、調製１２Ｆの副題化合物５．６ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７．６ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ４．９ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出）で精製して白色固体６．５ｍｇを得た。
収率：３４％
【式８８】
0003703647.tif 000155
【０２２４】
実施例１７
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”，６”−ジクロロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物４８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、調製１３の副題化合物２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の２−５％メタノールで勾配溶出）で精製して所望の標題化合物１４ｍｇを得た。
【式８９】
0003703647.tif 000156
【０２２５】
実施例１８
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−アミノフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−メチル安息香酸３８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ５２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、反応をトリエチルアミン７６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の存在下に行う以外は、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の２−５％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物７８ｍｇを得た。
収率：５８％
【式９０】
0003703647.tif 000157
【０２２６】
実施例１９
［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−ヒドロキシ−２”−メチルフェニル）ペンチル］−４−ピリド−３”−イルメチルピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製６Ｂの副題化合物５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合物１６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ１４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ２２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の５−１０％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物３５ｍｇを得た。
収率：５５％
【式９１】
0003703647.tif 000158
【０２２７】
実施例２０
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−イソプロピル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン８ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物５５ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）、調製１８Ｂの副題化合物２４．７ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２８．２５ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ１８．５ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物４６ｍｇを得た。
収率：６０％
【式９２】
0003703647.tif 000159
Ｃ３４Ｈ４９Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析
計算値：Ｃ，７２．４３；Ｈ，８．７６；Ｎ，７．４５；
実測値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，８．８５；Ｎ，７．３０．
【０２２８】
実施例２１
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−ブチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物９１ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）、調製１６Ｂの副題化合物４４ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ４６．７ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３０．６ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の４−７％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物７２ｍｇを得た。
収率：５５％
【式９３】
0003703647.tif 000160
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３５Ｈ５１Ｎ３Ｏ４としたときのｍ／ｅ
計算値：５７８．３９５８；
実測値：５７８．３９６２．
【０２２９】
実施例２２
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−プロピル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物６７ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）、調製１７Ｂの副題化合物３０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３４ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２３ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物７５ｍｇを得た。
収率：８０％
【式９４】
0003703647.tif 000161
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３４Ｈ５０Ｎ３Ｏ４としたときのｍ／ｅ
計算値：５６４．３８０１；
実測値：５６４．３７８９．
【０２３０】
実施例２３
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合物２４．６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物５４ｍｇを得た。
収率：６０％
【式９５】
0003703647.tif 000162
Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ４ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：
計算値：５６８．３２０９；
実測値：５６８．３１８２．
【０２３１】
実施例２４
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−（ナフト−２−イルチオメチル）−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製７Ｂの副題化合物７０ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合物２２ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ２９ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ１９ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の５−１５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固体６５ｍｇを得た。
収率：７３％
【式９６】
0003703647.tif 000163
Ｃ３４Ｈ４９Ｎ３Ｏ４としたときの元素分析
計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，７．６７；Ｎ，６．８０；
実測値：Ｃ，６９．９２；Ｈ，７．７２；Ｎ，６．７５．
【０２３２】
実施例２５
［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（ナフト−２−イルチオメチル）−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ピペリジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製２Ｇの副題化合物２８ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合物１０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１３．５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ９ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の２％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物２３ｍｇを得た。
収率：６３％
【式９７】
0003703647.tif 000164
Ｃ３２Ｈ４２Ｎ３Ｏ４ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：
計算値：５６４．２８９６；
実測値：５６４．２９１６．
【０２３３】
実施例２６
［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−４−（ピリド−３″’−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の調製５Ｅの副題化合物６５ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）、調製９Ｃの副題化合物２２．５ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３０．５ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２０ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３％メタノールで溶出）で精製して白色泡状物６４ｍｇを得た。収率：７５％
【式９８】
0003703647.tif 000165
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３３Ｈ４４Ｎ５Ｏ４としたときのｍ／ｅ
計算値：５７４．３３９３；
実測値：５７４．３３７３．
【０２３４】
実施例２７
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−エチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドモノメシレート塩
無水塩化メチレン２μＬ中に実施例３の標題化合物３５．１ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、塩化メチレン中の０．５Ｍメタンスルホン酸溶液１３４ｍＬ（０．０６７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる反応物を減圧下（０．２−０．１Ｔｏｒｒ）で乾燥して明黄色泡状物３８ｍｇ（粗）を得た。収率：９０％
【式９９】
0003703647.tif 000166
【０２３５】
実施例２８
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドモノメシレート塩
無水塩化メチレン５ｍＬ中の実施例１３の標題化合物１２５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン中の１．０Ｍメタンスルホン酸溶液２４０μＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例２７に記載の方法により標題化合物を製造して、オフホワイト泡状物１３６ｍｇ（粗）を得た。
収率：９５％
【式１００】
0003703647.tif 000167
【０２３６】
実施例２９
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−フェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン２．５ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物１５ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイル酸４．７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７．１３ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ４．７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の１０％アセトンで溶出）で精製して白色泡状物１６ｍｇを得た。
収率：８４％
【式１０１】
0003703647.tif 000168
Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：
計算値：５５２．３２６０；
実測値：５５２．３２７２．
【０２３７】
実施例３０
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［３”−メチル−ピリド−４”−イル）］ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン１．５ｍＬおよびジメチルホルムアミド１ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物１５ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、調製１９の標題化合物６．６９ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７．１３ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ４．７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物１０ｍｇを得た。
収率：５２％
【式１０２】
0003703647.tif 000169
Ｃ３１Ｈ４５Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：
計算値：５５３．３２１２；
実測値：５５３．３２２２．
【０２３８】
実施例３１
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キノリン−５”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物１５ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、調製２０の標題化合物６．０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７．１３ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ４．７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物１５ｍｇを得た。
収率：７４％
【式１０３】
0003703647.tif 000170
Ｃ３４Ｈ４５Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：
計算値：５８９．３２１２；
実測値：５８９．３２３７．
【０２３９】
実施例３２
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物１８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、調製２１の標題化合物７．３８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ８．５６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ５．６１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物１２ｍｇを得た。
収率：５０％
【式１０４】
0003703647.tif 000171
Ｃ３４Ｈ４９Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：
計算値：５９３．３５２５；
実測値：５９３．３５５２．
【０２４０】
実施例３３
［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イル）ペンチル］−４−（ピリド−３″’−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中に調製６Ｂの副題化合物４５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸１８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ１４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を含む冷却（−１０℃）溶液に、ＤＣＣ２２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で約２４時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに再溶解し、セライトで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム（２回）、ブラインで順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に濃縮した。粗精製物をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の２．５−５％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト泡状物３３ｍｇを得た。
収率：６２％
【式１０５】
0003703647.tif 000172
【０２４１】
実施例３４
［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キノリン−５”−イル）ペンチル］−４−（ピリド−３″’−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
標題化合物を実施例３３から単離してオフホワイト泡状物１３ｍｇを得た。
【式１０６】
0003703647.tif 000173
【０２４２】
実施例３５
［２Ｓ−（２Ｒ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−１−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［３”−メチル−ピリド−４”−イル）ペンチル］−４−（ピリド−３″’−イルメチル）ピペラジン−２−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
トリエチルアミン６２ｍＬを含むテトラヒドロフラン中の調製１９の標題化合物２０．３ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）、調製１９の副題化合物７０．０ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３１ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２０ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の２．５−１５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色泡状物４８ｍｇを得た。
収率：５５％
【式１０７】
0003703647.tif 000174
【０２４３】
実施例３６
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［２”−メチル−３”−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、調製２２の標題化合物４０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ３５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中の１−５％メタノールで勾配溶出）で精製してオフホワイト固体７２ｍｇを得た。
収率：６９％
【式１０８】
0003703647.tif 000175
【０２４４】
実施例３７
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製１Ｂの副題化合物１８．５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）、調製２０の標題化合物８．１４ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ９．４８ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ６．２１ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の２−５％メタノールで勾配溶出）で精製して泡状物１１ｍｇを得た。
収率：４３％
【式１０９】
0003703647.tif 000176
【０２４５】
実施例３８
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［６”−メチル−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イル）］ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドテトラヒドロフラン２ｍＬおよびジメチルホルムアミド１ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物１５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリンカルボン酸６．５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ７．１５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ４．７ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られる物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中の３−５％メタノールで勾配溶出）で精製して白色固体１２．５ｍｇを得た。
収率：６０％
Ｃ３５Ｈ４７Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：
計算値：６０３．３３６９；
実測値：６０３．３３８４．
【０２４６】
実施例３９
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［２”，６”−ジメチル−３”−ヒドロキシフェニル］ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン３ｍＬ中の調製８Ｇの副題化合物２０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ、２，６−ジメチル−３−ヒドロキシ安息香酸１１．５３ｍｇ（０．０６９４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ９．５４ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ６．２５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例１に記載の方法により標題化合物を製造した。得られた物質をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製して白色固体１４ｍｇを得た。
収率：５２％
Ｃ３３Ｈ４８Ｎ３Ｏ４ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：
計算値：５８２．３３７５；
実測値：５８２．３３７３．
【０２４７】
実施例４０
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン４ｍＬ中の調製２４Ｄの副題化合物１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、調製２３Ｃの副題化合物４４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ）３９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４０に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中２−５％メタノールで勾配溶出）で精製し、白色粉状物５８ｍｇを得た。
収率：４２％
【式１１０】
0003703647.tif 000177
ＨＲ  ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ２Ｏ４としたときのｍ／ｅ：
計算値：４７５．２５９７；
実測値：４７５．２６１０．
【０２４８】
実施例４１
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−５”−ヒドロキシメチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド０．２ｍＬを含むテトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製２４Ｄの副題化合物９５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、調製２７Ｂの副題化合物６５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ３８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４０に記載の方法により標題化合物を製造した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製し、所望の表題化合物６４．６ｍｇを得た。
収率：４７％
【式１１１】
0003703647.tif 000178
Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ４としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７３．７４；Ｈ，７．４３；Ｎ，５．５２；
実測値：Ｃ，７４．００；Ｈ，７．４９；Ｎ，５．６８．
【０２４９】
実施例４２
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中に調製２５Ｅの副題化合物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、２−メチル−３−アミノ安息香酸２２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８１ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を０℃で約１時間、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られる層を分離し、有機層を乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中３％メタノールで溶出）で精製し、白色固体５２ｍｇを得た（融点１０５−１０６℃）。
収率：８０％
【式１１２】
0003703647.tif 000179
Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．５６；
実測値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．３２．
【０２５０】
実施例４３
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−Ｎ（メチル）アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製２８の表題化合物４２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノールで溶出）で精製して白色固体１０２ｍｇを得た（融点１１１−１１３℃）。
収率：７６％
【式１１３】
0003703647.tif 000180
Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７１．６７；Ｈ，６．８９；Ｎ，７．３７；
実測値：Ｃ，７１．９２；Ｈ，６．７４；Ｎ，７．４２．
【０２５１】
実施例４４
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−クロロ−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−アミノ安息香酸４８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノールで溶出）で精製して白色固体９７ｍｇを得た（融点１０７−１０８℃）。
収率：７２％
【式１１４】
0003703647.tif 000181
Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．２９；
実測値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．４２．
【０２５２】
実施例４５
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−ブロモ−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−アミノ安息香酸６１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％メタノールで溶出）で精製して白色固体１０２ｍｇを得た（融点１１０−１１２℃）。
収率：７１％
【式１１５】
0003703647.tif 000182
Ｃ３２Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，５．５２；Ｎ，６．７７；
実測値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．６３．
【０２５３】
実施例４６
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、調製２３Ｃの副題化合物３２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１％メタノールで溶出）で精製して白色固体５２ｍｇを得た（融点１１９−１２０℃）。
収率：５３％
【式１１６】
0003703647.tif 000183
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７１．１９；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．０３；
実測値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．８７．
【０２５４】
実施例４７
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製２９の表題化合物４４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノールで溶出）で精製して白色固体１０１ｍｇを得た（融点１０６−１０７℃）。
収率：７９％
【式１１７】
0003703647.tif 000184
Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．５６；
実測値：Ｃ，７１．６４；Ｈ，６．９３；Ｎ，７．４５．
【０２５５】
実施例４８
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２６Ｄの副題化合物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、調製２３Ｃの副題化合物３５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１５ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５％メタノールで溶出）で精製して白色固体１０６ｍｇを得た（融点１１５−１１７℃）。
収率：８２％
【式１１８】
0003703647.tif 000185
Ｃ３７Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７３．２４；Ｈ，６．３１；Ｎ，４．６２；
実測値：Ｃ，７３．４６；Ｈ，６．７０；Ｎ，４．３５．
【０２５６】
実施例４９
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−クロロ−３”−アミノフェニル）ペンチル］−１−ナフチルアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２６Ｄの副題化合物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−アミノ安息香酸３９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１５ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５％メタノールで溶出）で精製して白色固体９７ｍｇを得た（融点１１０−１１２℃）。
収率：７４％
【式１１９】
0003703647.tif 000186
Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６９．０５；Ｈ，５．７９；Ｎ，６．７１；
実測値：Ｃ，６９．２１；Ｈ，５．８５；Ｎ，６．５４．
【０２５７】
実施例５０
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、３−アミノ安息香酸３８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％メタノールで溶出）で精製して白色固体９０ｍｇを得た（融点１０１−１０２℃）。
収率：７２％
【式１２０】
0003703647.tif 000187
Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７０．９５；  Ｈ，６．５１；  Ｎ，７．７６；
実測値：Ｃ，７１．２１；  Ｈ，６．７２；  Ｎ，７．７２．
【０２５８】
実施例５１
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８１ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）で精製して白色固体３６ｍｇを得た（融点１２５−１２８℃）。
収率：５７％
【式１２１】
0003703647.tif 000188
Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ：
計算値：ｍ／ｅ  ６７５．１２９４；
実測値：ｍ／ｅ  ６７５．１３１１．
【０２５９】
実施例５２
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル安息香酸１９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８１ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）で精製して白色固体３３ｍｇを得た（融点８５−８７℃）。
収率：５２％
【式１２２】
0003703647.tif 000189
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ：
計算値：ｍ／ｅ  ６７３．１５０１；
実測値：ｍ／ｅ  ６７３．１５０４．
【０２６０】
実施例５３
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”，５”−ジアミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−３，５−ジアミノ安息香酸２３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８１ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％メタノールで溶出）で精製してオフホワイト粉状物２８ｍｇを得た（融点１２５−１２８℃）。
収率：４２％
【式１２３】
0003703647.tif 000190
Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ：
計算値：ｍ／ｅ  ７０３．１７１９；
実測値：ｍ／ｅ  ７０３．１７３３．
【０２６１】
実施例５４
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”，２”−ジクロロフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド１．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ安息香酸４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０％酢酸エチルで勾配溶出）で精製して白色固体７５ｍｇを得た（融点１１６−１１９℃）。
収率：７４％
【式１２４】
0003703647.tif 000191
Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６４．５３；  Ｈ，５．４２；  Ｎ，４．７０；
実測値：Ｃ，６４．５４；  Ｈ，５．５０；  Ｎ，４．７３．
【０２６２】
実施例５５
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−クロロ−５”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド１．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、調製２９の表題化合物３６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出）で精製して白色固体９０ｍｇを得た（融点１０９−１１０℃）。
収率：９０％
【式１２５】
0003703647.tif 000192
Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６６．７１；  Ｈ，５．９５；  Ｎ，７．２９；
実測値：Ｃ，６６．９４；  Ｈ，６．３４；  Ｎ，６．９２．
【０２６３】
実施例５６
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−クロロ−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド１．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、調製１４の表題化合物３６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例４２に記載の方法により標題化合物を製造した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−５０％酢酸エチルで勾配溶出）で精製して白色固体７１ｍｇを得た（融点１０４−１０５℃）。
収率：７１％
【式１２６】
0003703647.tif 000193
Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６６．５９；  Ｈ，５．７６；  Ｎ，４．８５；
実測値：Ｃ，６６．６４；  Ｈ，５．９０；  Ｎ，４．９３．
【０２６４】
実施例５７
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（イソキノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中に調製２５Ｅの副題化合物０．４０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン１３４μＬ（１．２２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、調製３０Ｃの副題化合物０．４５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を約８時間反応させ、酢酸エチルで希釈した。得られた層を分離し、有機層を水、ブラインで順次洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製して白色固体０．５３ｇを得た（融点１０９−１１２℃）。
収率：９７％
【式１２７】
0003703647.tif 000194
Ｃ３５Ｈ３６Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＭＨ＋）：
計算値：  ５７８．２４７７；
実測値：  ５７８．２４６８．
Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ−０．１７ＣＨ２Ｃｌ２としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７１．３３；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．１０；Ｓ，５．４１；
実測値：Ｃ，７１．３５；Ｈ，６．００；Ｎ，７．０９；Ｓ，５．４４．
【０２６５】
実施例５８
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロイソキノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド
酢酸６ｍＬ中に実施例５７の表題化合物０．１５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、シアノボロヒドリドナトリウム０．０８ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を約１時間反応させ、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えてクエンチした。その後所望の化合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、減圧下に濃縮して泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン中４％メタノールで溶出）で精製して白色アモルファス状固体０．１０ｇを得た（融点１９７−１９９℃）。
収率：６６％
【式１２８】
0003703647.tif 000195
Ｃ３５Ｈ４０Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ：
計算値：  ５８２．２７９０；
実測値：  ５８２．２７９２．
Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ−０．１７ＣＨ２Ｃｌ２としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，６．６５；Ｎ，７．０５；Ｓ，５．３８；
実測値：Ｃ，７０．８５；Ｈ，６．７４；Ｎ，７．１６；Ｓ，５．４２．
【０２６６】
実施例５９
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−［２−Ｎ（メチル）−１”，２”，３”，４”−テトラヒドロイソキノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド
テトラヒドロフラン３ｍＬ中に実施例５７の表題化合物０．１１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を含む熱（６０℃）溶液に、炭酸水素ナトリウム５３ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）およびギ酸７５μＬを加えた。約１時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによって反応混合物をクエンチした。所望の化合物をその後酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、濃縮して泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン中５％メタノールで溶出）で精製して白色アモルファス状固体０．０５ｇを得た（融点１１０−１１３℃）。
収率：４４％
【式１２９】
0003703647.tif 000196
Ｃ３６Ｈ４２Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＭＨ＋）：
計算値：  ５９６．２９４７；
実測値：  ５９６．２９３９．
Ｃ３６Ｈ４１Ｎ３Ｏ３Ｓ−０．３２ＣＨ２Ｃｌ２としたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，６．７４；Ｎ，６．７５；Ｓ，５．１５；
実測値：Ｃ，７０．０３；Ｈ，６．７４；Ｎ，６．８１；Ｓ，５．２４．
【０２６７】
実施例６０
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロイソキノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド
実質的に実施例５８に記載の方法により標題化合物を製造した。
【式１３０】
0003703647.tif 000197
Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ３・ＭｅＯＨとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７２．２９；Ｈ，７．７７；Ｎ，７．９０；
実測値：Ｃ，７２．６１；Ｈ，７．５８；Ｎ，７．６１．
【０２６８】
実施例６１
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（ナフト−１”−イル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中に調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、ナフタレン−１−カルボン酸４５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で約１時間、次いで室温で１６時間反応させ、酢酸エチル１０ｍＬで希釈した。得られた混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体８２ｍｇを得た（融点９２−９５℃）。
収率：６３％
【式１３１】
0003703647.tif 000198
Ｃ３６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７４．９７；Ｈ，６．２９；Ｎ，４．８６；
実測値：Ｃ，７５．１３；Ｈ，６．４５；Ｎ，４．４９．
【０２６９】
実施例６２
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（インドール−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製３２の表題化合物４２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体４３ｍｇを得た（融点１０９−１１０℃）。
収率：３５％
【式１３２】
0003703647.tif 000199
Ｃ３４Ｈ３６Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７２．１８；Ｈ，６．２４；Ｎ，７．４３；
実測値：Ｃ，７２．３１；Ｈ，６．３７；Ｎ，７．２２．
【０２７０】
実施例６３
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド
テトラヒドロフラン２ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物０．０６０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン４２μＬ（０．３８ｍｍｏｌ）および調製３１の表題化合物０．０７４ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例５７に記載の方法により表題化合物を製造して、白色固体０．０４５ｇを得た。
収率：５４％
【式１３３】
0003703647.tif 000200
Ｃ３５Ｈ３６Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＭＨ＋）：
計算値：  ５７８．２４７７；
実測値：  ５７８．２４９１．
Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓ−０．６Ｈ２Ｏとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７１．４２；Ｈ，６．２０；Ｎ，７．１４；Ｓ，５．４５；
実測値：Ｃ，７１．４４；Ｈ，６．１６；Ｎ，７．１９；Ｓ，５．４１．
【０２７１】
実施例６４
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロキノリン−５”−イル）ペンチル］ベンズアミド
シアノボロヒドリドナトリウム０．０２３ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、実施例６３の表題化合物０．０４１ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸２ｍＬを用いて、実質的に実施例５８に記載の方法により表題化合物を製造して、白色アモルファス状固体０．０２４ｇを得た。
収率：６０％
【式１３４】
0003703647.tif 000201
Ｃ３５Ｈ４０Ｎ３Ｏ３ＳとしたときのＨＲ  ＭＳ（ＭＨ＋）：
計算値：  ５８２．２７９０；
実測値：  ５８２．２７９２．
【０２７２】
実施例６５
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（インドリン−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製３２の標題化合物４２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５％メタノールで溶出）で精製して白色固体１２ｍｇを得た（融点８３−８４℃）。
収率：９％
【式１３５】
0003703647.tif 000202
Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７１．９２；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．４０；
実測値：Ｃ，７２．２１；Ｈ，６．７２；Ｎ，７．２６．
【０２７３】
実施例６６
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（キノリン−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、キノリン−４−カルボン酸４５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１．５％メタノールで溶出）で精製して白色固体４２ｍｇを得た（融点８９−９２℃）。
収率：３２％
【式１３６】
0003703647.tif 000203
Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７２．７６；Ｈ，６．１１；Ｎ，７．２７；
実測値：Ｃ，７２．９１；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．３６．
【０２７４】
実施例６７
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ニトロフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ニトロ安息香酸４７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１％メタノールで溶出）で精製して白色固体１００ｍｇを得た（融点８０−８１℃）。
収率：７４％
【式１３７】
0003703647.tif 000204
Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．１７；
実測値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．０５．
【０２７５】
実施例６８
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−ニトロ−６”−メチルフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルオールムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ニトロ安息香酸４７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体１０２ｍｇを得た（融点８５−８８℃）。
収率：７５％
【式１３８】
0003703647.tif 000205
Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．１７；
実測値：Ｃ，６７．９２；Ｈ，６．２２；Ｎ，７．０２．
【０２７６】
実施例６９
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（１”−Ｎ（メチル）インドール−４”−イル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、１−Ｎ−メチル−４−カルボン酸インドリン４６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１％メタノールで溶出）で精製して白色固体４２ｍｇを得た（融点８６−８９℃）。
収率：３１％
【式１３９】
0003703647.tif 000206
Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．２５；
実測値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．１５．
【０２７７】
実施例７０
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”，４”−ジヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製３３Ｃの副題化合物４４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２．５％メタノールで溶出）で精製して白色固体７６ｍｇを得た（融点１２１−１２３℃）。
収率：５８％
【式１４０】
0003703647.tif 000207
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６９．２１；Ｈ，６．３４；Ｎ，４．８９；
実測値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，６．７２；Ｎ，４．７２．
【０２７８】
実施例７１
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−アミノ安息香酸４５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により所望の表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノールで溶出）で精製して白色固体９２ｍｇを得た（融点１０２−１０４℃）。
収率：６９％
【式１４１】
0003703647.tif 000208
Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．２９；
実測値：Ｃ，６６．９２；Ｈ，５．９７；Ｎ，７．１６．
【０２７９】
実施例７２
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−５”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、調製２９Ｂの副題化合物４７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により所望の表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中３％メタノールで溶出）で精製して白色固体８６ｍｇを得た（融点１０４−１０６℃）。
収率：６７％
【式１４２】
0003703647.tif 000209
Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．５６；
実測値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．７６；Ｎ，７．５２．
【０２８０】
実施例７３
［２’Ｒ−（２’Ｒ＊，３’Ｓ＊）］−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［２’−ヒドロキシ−３’−ナフト−２−イルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３”−ヒドロキシ−４”−アミノフェニル）ペンチル］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ中の調製２５Ｅの副題化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸４０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１６ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、実質的に実施例６１に記載の方法により所望の表題化合物を製造した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中３％メタノールで溶出）で精製して白色固体４３ｍｇを得た（融点１１９−１２２℃）。
収率：３４％
【式１４３】
0003703647.tif 000210
Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓとしたときの元素分析：
計算値：Ｃ，６８．９２；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．５３；
実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．３２．
反応式ＩＩＩは以下に記載する実施例７４Ａ−Ｌの化合物の構造を示す。
【化８４】
0003703647.tif 000211
【化８５】
0003703647.tif 000212
【０２８１】
実施例７４
例Ａ
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン５００ｍＬフラスコに、Ｈ２Ｏ７５ｍＬ／ジオキサン６０ｍＬ中の３−（２−チエニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン（Ｌ型の光学活性体がＡｌｄｒｉｃｈまたはＳＩＧＭＡから入手可能であり、光学活性生成物を得るために使用できる）３．０ｇ、およびＫ２ＣＯ３５．６ｇを入れ、次いでカルボベンジルオキシクロリド２．８５ｍＬを加えた。混合物を１時間激しく撹拌した。ＴＬＣ（２１／７／７／９、ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）は出発物質が消失したことを示した。新たに高いＲｆ値の生成物が観察された。ジオキサンを濃縮除去し、水層をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と混合し、５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０に酸性化した。所望のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｄ，Ｌ−アラニンをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して所望のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｄ，Ｌ−アラニン５．０５ｇを得た（収率：９８％）。
【式１４４】
0003703647.tif 000213
【０２８２】
例Ｂ
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチルアミド
５００ｍＬフラスコに、ＴＨＦ１３０ｍＬ中の例Ａの副題化合物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン８．０６ｇを入れた。化合物を０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（４．２３ｍＬ）を加え、次いでイソブチルクロロホルメート（４．０４ｍＬ）を２分かけて加えた。混合物を１５〜２０分間撹拌し、ｔ−ブチルアミン３．７４ｍＬを加えた。浴から出し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし込んだ。残渣をＨ２Ｏ、ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮した。オイルを熱ヘキサン１００ｍＬに溶解し、冷蔵庫中で一晩冷却して固体を得た。ヘキサンをデカントし、乾燥してＮ−（カルボベンジルオキシ）−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン−ｔ−ブチルアミド９．２５ｇの固体を得た（収率：９７％）。
【式１４５】
0003703647.tif 000214
【０２８３】
例Ｃ
Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−（４，５，６，７）−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド５０ｍＬフラスコに、１，１，２−トリクロロエタン１２ｍＬ中の例Ｂの副題化合物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン−ｔ−ブチルアミド５００ｍｇを入れた。ＴＦＡ２ｍＬを加え、次いでジメトキシメタン２ｍＬを加えた。混合物を加熱還流し、５分毎にＴＬＣを行った。１５分後に、ＴＬＣが出発物質の消失を示した。ほぼ所望の生成物を得て、加熱を止め、Ｋ２ＣＯ３３．５ｇを含むＨ２Ｏ３０ｍＬとＣＨ２Ｃｌ２４０ｍＬ中に注いだ。所望の生成物を分液ロートに移し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮した。この生成物を３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で（ＳｉＯ２）２５ｇを通してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−（４，５，６，７）−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３５７ｍｇを得た（収率：６９％）。
副反応を避けるためには、還流から１５分後に熱源を除去して直ちに作業することが極めて重要である。
【式１４６】
0003703647.tif 000215
【０２８４】
例Ｄ
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
高圧水素化容器中に、例Ｃの副題化合物、Ｎ−ｔ−ブチル−５−ベンジルオキシカルボニル−（４，５，６，７）−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６Ｓ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（１０．５ｇ）、およびＴＨＦ１１００ｍＬとＥｔＯＨ５２５ｍＬ中の５％パラジウム−炭１０５ｇを入れた。混合物を８０℃で２４時間Ｈ２（３０００ｐｓｉ）下に置いた。反応混合物を冷却し、触媒を濾別し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で洗浄した。有機性濾液を集めて濃縮して粗オイルを得た。オイルをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する（ＳｉＯ２）２５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。所望のシス異性体（主生成物）が少量の別の異性体が混入した状態で溶出した。この混合物をＭｅＯＨ１．５ｍＬに溶解し、Ｅｔ２Ｏ２０ｍＬを加え、次いでヘキサン１２０ｍＬを加えて再結晶させ、この混合物を冷蔵庫で一晩静置した。得られた結晶を濾別し、冷ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥することによりシス異性体［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド２．５４ｇを得た（収率：２４％）。
【式１４７】
0003703647.tif 000216
【０２８５】
例Ｅ
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
１００ｍＬフラスコ中に、１：１ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２１２ｍｌ中の例Ｄの副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド２．４１ｇを入れた。ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）の第１部（１．９ｍＬ）を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳＩの第２部（０．９４ｍＬ）を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳＩの第３部（０．４８ｍＬ）を加えて３０分撹拌した。ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）は出発物質の消失を示した。反応混合物をジエチルエーテル３０ｍＬ、Ｈ２Ｏ４０ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣ１６ｍＬで希釈した。エーテル層を分離し０．１Ｎ  ＨＣｌ  １５ｍＬで洗浄した。集めたエーテル層を捨てて、水層を回収した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて水層のｐＨを８に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬで２回抽出し、有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して所望の［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１．３ｇを得た（収率：８４％）。
【式１４８】
0003703647.tif 000217
【０２８６】
例Ｆ
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
１００ｍＬフラスコ中に、ＥｔＯＨ３０ｍＬ中の［１’Ｒ−（１’Ｒ＊，１  Ｓ＊）］−１−［１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（フェニルチオ）エチル］オキシラン（製造例８Ｅにより得られ、［１’Ｒ−（１’Ｒ＊，１  Ｓ＊）］−１−［１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（フェニルチオ）エチル］オキシランは以下の例Ｍの方法によっても得られる）１．４５ｇおよび実施例７５の副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１．０７ｇを入れ、混合物を６５℃で６０時間加熱した。反応混合物を泡状物に濃縮し、クロマトトロン（４，０００ミクロンプレート）上で１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製した。所望の画分を濃縮して所望の［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１．８ｇを得た。初めの混合画分を集めて混合物３２６ｍｇを得て、これを２０００ミクロンプレート上で同じ条件のクロマトグラフィーを行った。さらに２２８ｍｇの所望の［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドが得られた。［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドの全収率は８０．５％であった。
【式１４９】
0003703647.tif 000218
【０２８７】
例Ｇ
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
１００ｍＬフラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮ各１０ｍＬ中の例Ｆの副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１．８ｇを入れた。ＴＭＳＩの第１部（１．１４ｍＬ）を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳＩの第２部（０．７２ｍＬ）を加えて１０分撹拌した。ＴＭＳＩの第３部（０．２４ｍＬ）を加えて１５分撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ４０ｍＬで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ３０ｍＬおよびＥｔ２Ｏ６０ｍＬ中に注いだ。Ｅｔ２Ｏ層を分離し、有機層を捨てた。水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１．１８ｇを白色固体として得た（収率：８６％）。
【式１５０】
0003703647.tif 000219
【０２８８】
例Ｈ
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
２５ｍＬフラスコ中に、ＴＨＦ２ｍＬ中の例Ｇの副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド４０ｍｇ、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸１４ｍｇおよびＨＯＢＴ１２．６ｍｇを入れ、反応混合物を−１０℃に冷却した。ＤＣＣ（１８．７ｍｇ）を加え、混合物を室温まで暖め、８５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ２ｍＬで希釈し、綿栓で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるクロマトトロン（２，０００ミクロンプレート）上で溶出した。所望の画分を濃縮して［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド４４ｍｇを得た（収率：８５％）。
【０２８９】
例Ｉ
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩
５０ｍＬフラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ／２ｍＬ）中の例Ｈの化合物、［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３３０ｍｇを入れ、ＭｅＳＯ３Ｈ３７．５ｍＬをミクロリッターシリンジで加えた。混合物は濁った。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬで希釈し、Ｅｔ２Ｏとヘキサンを加えて濃縮した。残渣をヘキサンで超音波処理し、２回濃縮して所望の［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩３８５ｍｇを得た（収率：１００％）。
【０２９０】
例Ｊ
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
５０ｍＬフラスコ中に、［１’Ｓ−（１’Ｒ＊，１Ｒ＊）］−１−［（１’−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２’−（フェニル）エチル］オキシラン（以下に記載の反応式Ａ（工程１〜５）により得られる）１４５ｍｇ、および例Ｅの副題化合物、［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１１８ｍｇをＥｔＯＨ中３ｍＬの鏡像体混合物として入れた。混合物を６５℃に加熱し、この温度で２０時間保持した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を２０００ミクロンプレート上でクロマトトロンにより１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出して精製し、［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド９８ｍｇを得（収率：３７％）、また［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドのジアステレオマー１０９ｍｇを得た。
実質的に鏡像体的に純粋な［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを鏡像体混合物としての［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊）］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドに代えて使用すると、より高い収率で［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドが得られるはずである（例えば、上述の例Ｆ参照）。
【０２９１】
例Ｋ
［Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
２５ｍＬフラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２中の例Ｊの副題化合物、［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（ベンゾキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド８５ｍｇを入れた。ＴＭＳＩをそれぞれ５６μＬ、３４μＬおよび１１μＬずつ１０分毎に加え、１．５時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ１５ｍＬとＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離して捨てた。水層を飽和ＮａＨＣＯ３３０ｍＬ溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、オイル状に濃縮して結晶化し、［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド６４ｍｇを得た（収率：１００％）。
【式１５１】
0003703647.tif 000220
【０２９２】
例Ｌ
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
２５ｍＬフラスコ中に、ＴＨＦ２ｍＬ中の例Ｋの副題化合物［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド６４ｍｇ、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（製造例２３Ｃの方法により得られる）２４ｍｇおよびＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ２２ｍｇを入れ、混合物を−１０℃に冷却した。ＤＣＣ（３２ｍｇ）を加え、混合物を室温まで暖め、６０時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ２ｍＬで希釈し、綿栓で濾過し、濾液を濃縮し、残渣を１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配を用いるクロマトトロン（２，０００ミクロンプレート）上で溶出した。所望の画分を濃縮して［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド７２ｍｇを得た（収率：８５％）。
【０２９３】
実施例７５
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩
製造工程８Ａ〜８Ｄを以下の工程（１）に変更し、以下の塩形成工程（２）を加える以外は、実施例２３に記載の方法でこの化合物を製造した。
（１）
２Ｌフラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ中のＰｈ３Ｐ（１０９．６ｇ）を加え、混合物を−７０℃に冷却した。この混合物にＴＨＦ６０ｍＬ中のジエチルアジドジカルボキシレート（６６ｍＬ）溶液を２５分かけて滴下した。２５分後に、ＴＨＦ４００ｍＬ中のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（１００ｇ）を４５分かけて滴下し、水浴中、室温で２時間放置した。混合物にＴＨＦ１５０ｍＬを加えた。別のフラスコで、ＴＨＦ１Ｌ中のチオフェノール（４６ｇ）溶液を氷浴中、０℃に冷却し、ＮａＨ（１０ｇ）を少量ずつ分散させて濃い溶液を得た。１時間後に、粗ラクトン溶液を滴下ロートからチオレート溶液中に３０分かけて加えた。１２時間後に、白色沈殿を濾別し、濾取ケークをＴＨＦで洗浄した。固体を０．４Ｎ  ＮａＨＳＯ４およびＥｔＯＡｃ中に溶解し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、留去することにより２Ｒ−２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニルチオプロピオン酸を粘性オイルとして得た。
元の固体は所望の生成物のナトリウム塩であると考えられる。こうして、ナトリウム塩を直接単離することにより収率と単離の容易さは改良される。
粗クロロケトン３Ｒ−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタン（１６．８７ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ１ＬとＴＨＦ２００ｍＬ中に加え、この溶液をＣＯ２−アセトン浴（−７８゜Ｔｉｎｔ）中で冷却し、無水ＥｔＯＨ２００ｍＬ中のＮａＢＨ４（２．６３ｇ，６９．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた（Ｔｉｎｔ＜−７５℃）。添加後のＴＬＣ分析では反応が完了したことが示された。反応物をエーテル３００ｍＬで希釈し、撹拌しながら０．４Ｎ  ＮａＨＳＯ３をゆっくり加えることによりクエンチし、これによって気体が発生した。この混合物を減圧下で濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去し、水をさらに加えた。混合物をエーテルで抽出し、有機層を集めて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮してオフホワイト固体１５．７ｇを得た。この物質を沸騰ヘキサン（３００ｍＬ）で粉砕し、熱いうちにヘキサンを注意深くデカントした。この操作を１０回（各３００ｍＬ）繰り返してオフホワイト固体（ＴＬＣでは単一の純粋な異性体）１０．３５ｇを得た。ヘキサン濾液を濃縮して白色固体６ｇを得て、これを取っておいた。粉砕した固体をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬおよびヘキサン約６ｍＬとともに熱して、熱いうちに濾過した。透明溶液を２５℃に冷却した後冷蔵庫中に置いた。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して白色固体７．１５７ｇを得た。濾液を、先に得られたヘキサン濾液ならびに２回の小規模の実験（出発物質としてのケトン各５００ｍｇ）から得た粗反応生成物と一緒にし、集めた物質をＳｉＯ２上でクロマトグラフ（２：１ヘキサン−エーテル→１：１ヘキサン−エーテル；ＣＨ２Ｃｌ２で充填）にかけて、生成物をさらに２．６２ｇ得た。合計１０．３１ｇの［２Ｓ−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオブタンの純粋な異性体を得た（酸からの収率：５０％）。
αＤ＝−６３．６゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
【０２９４】
（２）
塩形成
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（３．３４ｇ）をＭｅＯＨ３０ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中のメタンスルホン酸（５９６ｍｇ）溶液を滴下して加えた。１０分後に反応混合物を濃縮して泡状物を得た。粗塩をＴＨＦ５ｍＬ中に溶解し、エチルエーテル１７５ｍＬとヘキサン２５ｍＬの混液中に撹拌しながら細かい懸濁液が得られるまでゆっくりと加えた。これを冷蔵庫で冷却し、冷たいまま濾過し、エチルエーテルで数回洗浄した後、真空で乾燥して［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩３．７５ｇ（９６％）を白色粉末として得た。
【０２９５】
実施例７６
３−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ−２−メチル安息香酸
【化８６】
0003703647.tif 000221
ピリジン３０ｍＬ中に３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸７０６ｍｇ（４．６７ｍｍｏｌ）を含む冷却（０℃）撹拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザンの１．０Ｍ溶液１０．３ｍＬ（１０．２１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。５分撹拌した後、テトラベンジルピロホスフェート３．０ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）を一度に加えて、反応混合物を室温まで３０分かけて暖めた。反応混合物を濃縮し、残渣を２．５Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）と酢酸エチル／ヘキサンの５０／５０混合物（２００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル／ヘキサンの５０／５０溶液で２回抽出した。有機層を集めてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０−７０％の酢酸エチル／ヘキサン／２％酢酸の勾配溶出）で精製することにより、明黄色オイル９１０ｍｇを得た。この物質は３−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ−２−メチル安息香酸である。
収率：４７％
【式１５２】
0003703647.tif 000222
【０２９６】
実施例７７
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【化８７】
0003703647.tif 000223
無水ＴＨＦ５ｍＬ中に実施例７６の副題化合物、３−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシ−２−メチル安息香酸９５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（例えば製造例１Ｂを参照）９２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ３１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を含む冷却（−１０℃）溶液に、ＤＣＣ４８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３日間室温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し綿栓で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリウムで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート；２．５−５％メタノール／塩化メチレンの勾配溶出）で精製して白色泡状物、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド１００ｍｇを得た。
収率：５２％
【式１５３】
0003703647.tif 000224
Ｃ４６Ｈ５８Ｎ３Ｏ７Ｐ１としたときの元素分析
計算値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，７．３４；Ｎ，５．２８；
実測値：Ｃ，６９．５７；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．２０．
【０２９７】
実施例７８
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３”−リン酸二水素塩
【化８８】
0003703647.tif 000225
メタノール１６ｍＬ中の実施例７７の副題化合物、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−（ビスベンゾキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド８６ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭２３ｍｇの混合物を１気圧の水素下に１時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して白色固体、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３”−リン酸二水素塩６１ｍｇを得た。
収率：９６％
【式１５４】
0003703647.tif 000226
【０２９８】
実施例７９
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキサ−５’−（２″−メチル−３″−ビスベンズオキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル〕デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【化８９】
0003703647.tif 000227
４７８ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の実施例７６のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち３−（ビスベンズオキシホスフィニル）オキシ−２−メチル安息香酸、５００ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の（３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−（フェニル）チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（例えば、調製８Ｇ、または調製８Ｇに実施例７５に記載の調製８Ａおよび８Ｄの変法を加えたものを参照）、３５２ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、および８ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した１６６ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔからなる冷却し（０℃）、攪拌した溶液に、２５４ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＣを一度に加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り出し、綿詮で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリウムを用いて２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。放射状クロマトグラフィー（６ｍｍプレート；３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出液）による粗生成物の精製は、６４４ｍｇの白色の発泡体を生じた。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ビスベンズオキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル〕−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである。
収率：６７％
【式１５５】
0003703647.tif 000228
Ｃ４６Ｈ５８Ｎ３Ｏ７Ｓ１Ｐ１の分析：
計算値：  Ｃ，６６．７３；Ｈ，７．０６；Ｎ，５．０７；Ｓ，３．８７
実測値：  Ｃ，６６．５６；Ｈ，７．２９；Ｎ，４．８２；Ｓ，３．６２
【０２９９】
実施例８０
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキサ−５’−２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−ジヒドロゲンホスフェートヒドロクロリド
【化９０】
0003703647.tif 000229
実施例７９のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ビスベンズオキシホスフィニル）オキシフェニル）ペンチル〕−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド５０５ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、および２０ｍｌのメタノールに溶解した１０％のパラジウム−炭５００ｍｇからなる混合物を水素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応混合物をシーライトで濾過し、濃縮して３８０ｍｇの粗生成物を得た。これをＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｃｋ  Ｃ１８  ＲＣＭカラム（４０ｘ１０ｃｍ）；流速４０ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液４５％（１％ＨＣｌ）水、１５％アセトニトリル、４０％メタノール）で精製し、２３０ｍｇの白色の発泡体を得た。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３″−ジヒドロゲンホスフェートである。
収率：５８％
【式１５６】
0003703647.tif 000230
Ｃ３２Ｈ４１Ｎ３Ｏ９Ｓ１Ｃｌ１Ｐ１の分析：
計算値：  Ｃ，５３．３７；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．８３．
実測値：  Ｃ，５３．４４；Ｈ，６．７６；Ｎ，５．８４．
【０３００】
実施例８１
３−（アセチル）ヒドロキシ−２−メチル安息香酸
【化９１】
0003703647.tif 000231
３．０６ｇ（３０ｍｍｏｌ）の無水酢酸および１．５３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸からなる不均一な溶液に、濃硫酸を１滴加えた。混合物をヒートガン（ｈｅａｔ  ｇｕｎ）で２分間加熱し、１４ｍｌの冷水中に注いだ。生じた沈殿を吸引濾過によって回収し、水で２回洗浄し、真空オーブンに入れて一晩乾燥させた。２０％酢酸エチル／ヘキサン（７ｍｌ）からの再結晶化は５９５ｍｇの白色固体を生じた。これは３−（アセチル）ヒドロキシ−２−メチル安息香酸である。
収率：３１％
【式１５７】
0003703647.tif 000232
【０３０１】
実施例８２
［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキサ−５’−（２″−メチル−３″−（アセチル）ヒドロキシフェニル）ペンチル〕デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド
【化９２】
0003703647.tif 000233
３４ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）の実施例８１のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち３−（アセチル）ヒドロキシ−２−メチル安息香酸、７０ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）の［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドおよび３ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した２４ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔからなる冷却し、（−１０℃）、攪拌した溶液に、３６ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＣを一度に加えた。室温で２日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、綿詮で濾過した。得られた濾液を飽和炭酸ナトリウムを用いて１回、ブラインを用いて１回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート；０％−５％メタノール／塩化メチレンの勾配溶出液）による粗生成物の精製は、６５ｍｇの白色の発泡体を生じた。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−（アセチル）ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである。
収率：６５％
【式１５８】
0003703647.tif 000234
【０３０２】
実施例８３
【化９３】
0003703647.tif 000235
２ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した実施例８２のサブタイトルに挙げた化合物、すなわち［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−（アセチル）ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド３５ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）の溶液に、塩化メチレンに溶解した０．５Ｍのメタンスルホン酸溶液１２８μｌ（０．０６４ｍｍｏｌ）を一滴づつ加えた。得られた反応混合物を減圧（０．２−０．１Ｔｏｒｒ）下で乾燥状態まで減少させ、４０．５ｍｇ（粗）の淡黄色の発泡体を得た。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−（アセチル）ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩である。
収率：９８％
【０３０３】
実施例８４
【化９４】
0003703647.tif 000236
Ｎ−Ｂｏｃ−４−チオ−Ｌ−プロリン（Ｓｉｇｍａより入手可能）（１．５ｇ）を３ｍｌのメタノールに溶解し、氷浴中で０℃に冷やした。別のフラスコで、５．８ｇの「ＯＸＯＮＥ」を５ｍｌの水に溶解し、反応混合物に１滴ずつ加えた。３０分後、反応混合物が室温まで温まるままにしておき、一晩攪拌し、次にＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏで希釈し、分離し、ＣＨＣｌ３（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてｖａｃｕｏ中で濃縮し、上記の式の化合物（７００ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
【０３０４】
実施例８５
【化９５】
0003703647.tif 000237
実施例８４に示す式の化合物および（３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル）チオ］ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを、前記の実施例７９に記載の手順と同様の手順により結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）により精製して、上記の式の化合物４０ｍｇ（収率５１％）を得た。
【０３０５】
実施例８６
【化９６】
0003703647.tif 000238
実施例８５に示す式の化合物（２０ｍｇ）を１ｍｌのＣＨ２ＣＬ２に溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理した。室温で３０分放置した後、反応生成物をｖａｃｕｏで濃縮し、上記の式の化合物を得た。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊，４″Ｓ）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（チアゾリノ−４″−イル−１″，１″−ジオキシド）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである。
Ｐａｎｄｅｘ  ＩＣ５０＝２４４ｎｇ／ｍｌ
【０３０６】
実施例８７
【化９７】
0003703647.tif 000239
３−カルボン酸チオフェン（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）と［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル〕ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを前記の実施例７７に記載の手順と同様の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）により精製して、上記の式の化合物７０ｍｇ（収率６３％）を得た。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（チエノ−３″−イル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである。
Ｐａｎｄｅｘ  ＩＣ５０＝１，０００ｎｇ／ｍｌで２５％
【０３０７】
実施例８８
【化９８】
0003703647.tif 000240
３−カルボン酸テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシドと［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’−フェニル〕ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを前記の実施例７７に記載の手順と同様の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）により精製して、上記の式の化合物５０ｍｇ（収率４２％）を得た。これは、ジアステレオ異性体混合物としての、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（テトラヒドロチエノ−３″−イル−１″，１″−ジオキシド）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである。
Ｐａｎｄｅｘ  ＩＣ５０＝２０ｎｇ／ｍｌで２８％
【０３０８】
実施例８９
【化９９】
0003703647.tif 000241
３−カルボン酸テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシドと［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−５−［２−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−３−（ベンズオキシカルボニル）−アミノブチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを前記の実施例７４ＧおよびＨに記載の手順と同様の手順で結合させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）により精製して、ジアステレオ異性体混合物として３０ｍｇ（収率５７％）の［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（テトラヒドロチエノ−３″−イル−１″，１″−ジオキシド）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを得た。
ＣＥＭ  ＩＣ９５＝９８  ｎＭ
Ｐａｎｄｅｘ  ＩＣ５０＝０．５ｎｇ／ｍｌ（０．９）
【０３０９】
実施例９０
【化１００】
0003703647.tif 000242
３−メチル−２−カルボン酸チオフェンと（３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［３’−アミノ−２’−ヒドロキシ−４’（フェニル）チオ〕ブチルデカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを前記の実施例７９に記載の手順と同様の手順で結合させた。そして、上記の式の化合物３９ｍｇ（収率７６％）を得た。これは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（３″−メチル−チエノ−２″−イル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドである。
【０３１０】
実施例９１
【化１０１】
0003703647.tif 000243
［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド（例えば、実施例７４Ｌ参照）（３０．５ｍｇ）を２ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。別のフラスコで、「ＯＸＯＮＥ」（５１ｍｇ）を１ｍｌの水に溶解し、第１のフラスコに加えた。６時間攪拌した後、「ＯＸＯＮＥ」（１７ｍｇ）をさらに加え、反応混合物を４２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２ＣＬ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物を放射状クロマトグラフィー（１０００ミクロンのプレート；３−９％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）で精製し、５ｍｇの［６Ｓ−（６Ｒ＊，３ａＳ＊，７ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−１，１−ジオキシド−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを得た。
【０３１１】
実施例９２
【化１０２】
0003703647.tif 000244
上記の化合物、すなわち［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−（４’’’−フルオロ）フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドを、実施例２３に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。だだし、調製８Ａにおいて、チオフェノールを４−フルオロチオフェノールに換えた。
得られた化合物を、調製８Ａの生成物と類似の様式で、実施例２３の次の調製プロトコールに使用した。
【０３１２】
実施例９３
【化１０３】
0003703647.tif 000245
上記の化合物、すなわち［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｒ＊）］−２−［２’−ヒドロキシ−３’−（４’’’−フルオロ）フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２″−メチル−３″−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩を、前記実施例７５（工程２）に記載の方法と類似の方法を用いて調製した。
【０３１３】
先に記述したように、本発明の化合物は、ウイルス成分の産生と組み立てに関連する酵素であるＨＩＶプロテアーゼを抑制するのに有用である。本発明の態様の１つは、霊長類等の宿主または患者に有効量の式（１）の化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含んでなるＨＩＶ感染の治療法である。本発明の別な態様は、宿主または患者に有効量の式（１）の化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含んでなるＡＩＤＳの治療法である。本発明のさらに別な態様は、ＨＩＶに感染した細胞、または霊長類等の宿主または患者に、有効量の式（１）の化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含んでなるＨＩＶプロテアーゼの抑制法である。
【０３１４】
「有効量」という用語は、ＨＩＶプロテアーゼによって媒介されるウイルス成分の産生および組み立てを抑制するのに有効な、式（１）の化合物または製薬上許容されるその塩の量を意味する。治療的または抑制的効果を得るために本発明にしたがって投与される化合物の具体的な投与量は、もちろん症例を取りまく特定の状況（例えば、投与される化合物、投与経路、治療される病状、および治療を受ける各宿主または患者を含む）によって決定される。模範的な日用量（単一投与または分割投与される）は、体重１ｋｇにつき本発明の化合物を約０．０１ｍｇから約５０ｍｇの用量レベルで含有する。好ましい日用量は一般に約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０３１５】
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻内経路を含む種々の経路で投与することができる。本発明の化合物は、好ましくは投与に先立って製剤される。したがって、本発明のもう１つの態様は、有効量の式（１）の化合物または製薬上許容されるその塩、および製薬上許容されるキャリアー（例えば、希釈剤または賦形剤）を包含する医薬組成物または医薬製剤である。
【０３１６】
有効成分は、好ましくは、重量で上記医薬製剤の０．１％から９９．９％をしめる。「製薬上許容される」とは、希釈剤または賦形剤等のキャリアーが上記製剤の他の成分と適合し、そして宿主または患者に有害でないことを意味する。
【０３１７】
医薬製剤は、公知の容易に入手できる成分を用いて、公知の手順によって、本発明の化合物から調製することができる。本発明の組成物を調製するときは、有効成分は通常キャリアーと混合するか、またはキャリアーで希釈するか、またはカプセル、包み（ｓａｃｈｅｔ）、紙、または他の適切な容器の形をしたキャリアー内に封入する。キャリアーが希釈剤の役目を果たす場合、キャリアーは有効成分のビヒクル、賦形剤または媒体として働く固体、反固体または液体物質でありうる。したがって、上記医薬組成物は錠剤、ピル、粉剤、トローチ、包み、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル（固体として、または液体媒体に溶かして）、軟膏（例えば、有効成分を１０重量％まで含有する）、軟らかいおよび硬いゼラチンカプセル、座剤、無菌注射溶液、無菌充填粉剤、等の形をとりうる。
【０３１８】
以下の製剤の例は、説明のためにのみ提供されるもので、本発明の範囲を制限するものではない。「有効成分」という用語は、式（１）の化合物または製薬上許容されるその塩を表す。
【０３１９】
製剤１
下記の成分を用いて硬いゼラチンカプセルを調製する。
0003703647.tif 000246
【０３２０】
製剤２
下記の成分を用いて錠剤を調製する。
0003703647.tif 000247
上記成分を混合し、圧縮して１個の重量が６６５ｍｇの錠剤を形成する。
【０３２１】
製剤３
下記の成分を含有するエーロゾルを調製する。
0003703647.tif 000248
有効成分をエタノールと混合し、混合物をｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ  ２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次に、必要な量をステンレス製容器に入れ、残りのｐｒｏｐｅｌｌａｎｔで希釈する。つぎに、容器にバルブ部分を取り付ける。
【０３２２】
製剤４
各々６０ｍｇの有効成分を含有する錠剤を以下のように調製する。
0003703647.tif 000249
有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、十分混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次に、その混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして生成した粒子を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次に、あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを粒子に加え、混合後、打錠機で圧縮し、各々の重量が１５０ｍｇの錠剤を作成する。
【０３２３】
製剤５
各々８０ｍｇの有効成分を含有するカプセルを以下のように調製する。
0003703647.tif 000250
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして２００ｍｇずつ硬いゼラチンカプセルに詰める。
【０３２４】
製剤６
各々２２５ｍｇの有効成分を含有する座剤を以下のように調製する。
有効成分                          ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド          ２，０００ｍｇ
合計                          ２，２２５ｍｇ
有効成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、前もって必要最小限の熱を用いて溶解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁した。次に、この混合物を公称２ｇの容積を有する座剤型に流し込み、そのまま冷却させる。
【０３２５】
製剤７
５ｍｌ用量あたり５０ｍｇの有効成分を含有する懸濁液を以下のように調製する。
有効成分                                  ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース      ５０ｍｇ
シロップ                              １．２５ｍｇ
安息香酸溶液                          ０．１０ｍｌ
香料                                      適量
着色料                                    適量
合計を５ｍｌとする精製水
有効成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を攪拌しながら精製水の一部で希釈する。次に、必要な容量を与えるのに十分な精製水を加える。
【０３２６】
製剤８
静脈内投与用製剤を以下のとおり調製する。
有効成分                １００ｍｇ
等張生理食塩水      １，０００ｍｌ
上記の成分を有する溶液は、一般に被験者の静脈内に１分間１ｍｌの速度で投与される。
【０３２７】
活性スクリーニング
ＨＩＶプロテアーゼ抑制化合物の生物活性を試験するため、多数の試験が使用された。例えば、タンパク質分解抑制速度およびＨＩＶ感染細胞系に対する抗ウイルス性効果を分析する試験が用いられた。これらの実験手順を以下に記述する。これらのアッセイの結果は下記の表１に要約されているか、または上記の実施例１に要約されている。
【０３２８】
Ｉ．Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＳＲＩ）における抗ＨＩＶ化合物の一次薬物スクリーニング（表１に記録した結果は、「ＳＲＩ  ＣＥＭ（ｎｇ／ｍｌ）」または「ＳＲＩＭＴ２（ｎｇ／ｍｌ）」と表示してある。）
Ａ．ＭＴＴアッセイの原理
ＳＲＩは、選択された化合物のＨＩＶ誘導細胞死滅抑制能を測定するマイクロタイターアッセイによって、化合物の一次抗ウイルス性分析を行なう確立されたプログラムを有する。このアッセイは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によるテトラゾリウム色素ＭＴＴの着色ホルマザン産物への変換を含む。このアッセイ系はＳＲＩで１年につき３０，０００個以上の化合物をスクリーニングするのに用いられている。簡単に述べると、このアッセイは丸底の９６−ウエルプレート中でＣＥＭまたはＭＴ２細胞を感染させることを含む。興味のある化合物を感染の直前に添加する。６日間３７℃でインキュベートした後、プレートをＭＴＴで染色する。アッセイの結果は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて、分光測光的に定量化される。データは、研究所内ソフトウエアープログラムを利用して直線回帰（ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）によって分析し、抗ウイルス活性（ＩＣ２５，ＩＣ５０，ＩＣ９５）、毒性（ＴＣ２５，ＴＣ５０，ＴＣ９５）およびその他の値を計算する。
一次抗ウイルス性アッセイはＣＥＭまたはＭＴ−２細胞を用いて常習的に行なわれている。ＳＲＩは、ＭＴ−２細胞系を用いて行なった実験は活性化合物の小部分を見落とすが、ＣＥＭ細胞においては全ての活性化合物が同定されることを見いだした。
【０３２９】
Ｂ．ＣＥＭおよびＭＴ−２細胞を用いた標準スクリーニングアッセイ
１．化合物の希釈およびプレートへのデリバリー
薬剤は、必要であれば、蒸留水またはＤＭＳＯ等の適切なビヒクルに溶解する。取り扱い工程のすべての段階において、有害な可能性のある作用物質に暴露されるのを防ぐため、ラテックス製手袋、実験衣およびマスクを着用する。薬剤は適切な濃度に調製し、スクリーニングラボによって使用されるまで−２０℃で保存する。各化合物の最初の希釈物は、最高試験濃度の２倍の濃度をもたらす媒体を含有する希釈試験管で調製する。次に、無菌のタイター試験管を使用して、各化合物の連続的な二分の一対数希釈物を作成する。薬剤の希釈後、希釈化合物を９６−ウエルマイクロタイタープレートの適切なウエルに添加する。細胞対照、ウイルス対照、毒性対照、薬剤色対照、媒体対照およびプラスチック（バックグラウンド）対照を含む全ての適切な対照を用いて、１個のプレートで、３組のサンプルを使用して、１２個の希釈物まで都合良くアッセイを実施できる。試験が６個の希釈物のみを対象とする場合は、２つの薬剤を１つのマイクロタイタープレートで試験することができる。薬剤は最終容量が１００μｌとなるようにプレートに添加する。
【０３３０】
２．細胞およびウイルス
薬剤希釈物を調製しているあいだ、細胞を洗浄し、数を数える。トリパンブルー色素排除試験により生存能力を監視し、そして生存能力が９０％未満の場合はアッセイを実施しない。細胞は指数的成長期にあるように維持され、指数成長速度を確実にするためにアッセイの前日に１：２に分割される。
一次スクリーニングについては、使用する細胞系はＣＥＭおよびＭＴ−２である。別途記載しないかぎり、使用する媒体は熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０％、グルタミンおよび抗生物質を含むＲＰＭＩ  １６４０である。
細胞を３７℃で、５％ＣＯ２雰囲気下で、空気中で増殖させる。この作業に使用するウイルスは、急性感染法によって調製されるＨＩＶ−１分離株のＩＩＩＢおよび／またはＲＦである。
簡単に述べると、ウイルスに感染した細胞を、感染後３日目からウイルスが培養物中の全ての細胞を死滅させるまで、１日１回ペレットにする。最大量のウイルスを含有するプールを同定するため、逆転写酵素活性およびｐ２４  ＥＬＩＳＡを使用した。
【０３３１】
これらの２４時間収穫物をプールし、濾過し、−９０℃で凍結した。アッセイに使用する前に、抗ウイルスアッセイに必要なウイルス量を決定するため、ウイルスの感染性プールを入手可能な全ての細胞系に対して力価測定した。
一般に、急性感染法によって作成したプールは、１ウエルあたり１μｌの感染性ウイルスの添加を必要とし、０．０１の感染多重度で薬剤のスクリーニングをもたらす。この方法で、１，０００個以上のマイクロタイタープレートの試験を完了させるのに十分なウイルスが調製され、凍結される。これは、感染性ウイルスの単一ストックから、２，０００個までの化合物の試験を可能にする。長期間の試験にわたるウイルスの単一ストックの使用は、アッセイ系の反復可能性について非常に有利な効果を有する。
抗ウイルスアッセイのためのＣＥＭおよびＭＴ−２細胞のウイルス感染は、バルク感染法によって実施される。アッセイを完了させるのに必要な適当数の細胞を、全容量が１〜２ｍｌの小さい円錐型遠心管内で感染性ウイルスと混合する。４時間のインキュベーション後、新鮮な組織培養培地を用いて感染細胞を適切な最終濃度である５ｘ１０４個／ｍｌに調整し、そして１００μｌを適切な実験およびウイルス対照ウエルに添加する。同一濃度の非感染細胞を、毒性対照および細胞対照としてプレートに塗布する。アッセイは、ウエル内感染法を用いても実施することができる。この場合、薬剤、細胞、およびウイルスを別々にウエルに加える。どの場合においも、ウイルス対照ウエルで６日目までに完全な細胞死滅をもたらすようにＭＯＩを調整する。
【０３３２】
３．ＣＰＥ−抑制の評価
マイクロタイタープレートへの細胞および薬剤の添加後、プレートを６日間３７℃でインキュベートする。これ以上長期間（７〜８日間）のインキュベーション、またはこれ以上多数（１ｘ１０４個）の細胞を入れると、細胞対照の生存性に有意な減少をもたらし、またＭＴＴで染色した後の細胞およびウイルス対照間の光学密度の差が狭まること、が経験から確認された。
抗ウイルスアッセイの評価法は、プレートの各ウエルに濃度５ｍｇ／ｍｌのテトラゾリウム塩ＭＴＴを２０μｌ、４〜８時間添加することを含む。このインキュベーション期間の後、０．０１Ｎ  ＨＣｌに溶解した２０％ＳＤＳを５０μｌ添加することにより、細胞を破壊する。
培養物中の生存可能細胞の代謝活性は、着色された反応生成物をもたらし、これをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて、５７０ｎｍで分光測光的に測定する。光学濃度（Ｏ．Ｄ．）値は、生存可能細胞の数に比例するホルマザン産物量の関数である。
プレートリーダーは、プレートデータを評価し、計算するスクリーニングラボのマイクロコンピューターとオンラインで繋がっている。プレートレポートは、生のＯ．Ｄ．値、計算された平均Ｏ．Ｄ．値、およびウイルスＣＰＥにおける減少パーセントならびにＴＣ５０、ＩＣ５０および抗ウイルスおよび特異性指数を含む計算を包含する、全ての関連情報の項目別分析を提供する。最後に、この結果は化合物の非感染細胞に対する影響（毒性）および化合物の感染細胞に対する保護的または非保護的効果を視覚的に描いた図を含む。
【０３３３】
ＩＩ．Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙにおける抗ＨＩＶ化合物の全細胞スクリーニング（表１に記録された結果は「全細胞ＩＣ５０ｎＭ」または「全細胞ＩＣ９０ｎＭ」と表示される）
Ａ．目的および材料
目的：化合物のＩＣ５０およびＣＣ５０を決定する。
試薬および材料
媒体Ａ
媒体Ａ［１％  ＤＭＳＯ］（１００μｌ  ＤＭＳＯ＋９．９ｍｌ媒体Ａ）
細胞を感染させるのに使用されるＳＮ  １２３（６プレートに対し１５ｍｌ）（４プレートに対し１０ｍｌ）
ＣＥＭ細胞＠［１ｘ１０４］細胞／ｍｌ（４プレート＝４０ｍｌ）（６プレート＝６０ｍｌ）ＤＳＭＯ  （５ｍｌ必要）
濃度１０ｍＭの３５Ｂ（各７０μｌ必要）
１００％  ＤＭＳＯに溶解した濃度１０ｍＭのＡ−Ｄ
４〜６個のＵ底９６−ウエルプレート
４個の希釈物用平底９６−ウエルプレート
８〜１０箱の無菌コースター（ｃｏｓｔａｒ）チップ
約１０個の試薬トレー
コースター１２−ペット（ｐｅｔｔｅ）
【０３３４】
関連情報：
１０００細胞／ウエル＝１ｘ１０４細胞／ｍｌ＝１０００細胞／１００μｌ
２００μｌ＝１ウエルの全容量
ＤＭＳＯの最終濃度＝０．２５％
Ｓｎ１２３の最終希釈率＝１：６４
連続希釈された化合物３５Ｂ、Ａ−Ｄ、１：３
【０３３５】
Ｂ．手順
１．細胞調製および細胞、媒体Ａ、および媒体Ａ（１％  ＤＭＳＯ）のプレーティング
ａ．各試験化合物に使用する９６−ウエル組織培養プレートに番号を付ける。１個は対照プレートとし、またもう１個は対照化合物用とする。
プレート番号                      説明                    
１                          陰性および陽性対照
２                          ３５Ｂ
３                          Ａ
４                          Ｂ
５                          Ｃ
６                          Ｄ
ｂ．血球計を用いて細胞数を数え、４０ｍｌまたは８０ｍｌの媒体Ａに濃度［１ｘ１０４］細胞／ｍｌで再懸濁する。
【０３３６】
血球計による細胞計測：
２本のＮｕｎｃ  １．８ｍｌ試験管に１および２というラベルをつける。
試験管１に０．５ｍｌの良く混合したＣＥＭ細胞（発育相にある）を入れる。
試験管２に５０μｌのＰＢＳおよび４０μｌのトリパンブルーを入れる。
試験管１内の細胞を混合し、次に１０μｌの細胞を取り出して試験管２に入れる。
試験管２の中で良く混合し、次に１０μｌの染色された細胞を取り出して、血球計にかける。
顕微鏡設定をｘ１０にして、血球計の中央四角の中にある細胞数を数える。
１ｍｌあたりの細胞内におけるストックＣＥＭの濃度は以下の通りである：
計算された細胞数  ｘ１ｘ１０５＝［細胞／ｍｌ］におけるＣＥＭの濃度
ｃ．２００μｌの媒体Ａを以下に加える：
プレート２〜６のＡ１。これらは、ブランクである。
プレート１のＡ４〜Ｈ４。これらは、ブランクである。
ｄ．５μｌの媒体Ａを、Ａ１を除くプレート２〜６の横列Ａ〜Ｄのすべてのウエルに加える（各プレートの上半分）。
ｅ．５０μｌの媒体Ａをプレート１のウエルＡ１〜Ｄ３に加える（プレートの上半分）。
ｆ．５０μｌの媒体Ａ［１％  ＤＭＳＯ］をプレート１の縦列１〜３の全てのウエルに加える。
ｇ．１００μｌの［１ｘ１０４］細胞／ｍｌをプレート１の縦列１〜３の全てのウエル、および他のプレートの全てのウエル（ただし、ブランクであるＡ１を除く）に加える。これは、１ウエルあたり１０００個の細胞を入れることになる。
ｈ．薬剤の希釈を行なう一方で、プレートをインキュベーターに入れる。
【０３３７】
２．対照および試験薬剤の調製
（ａ）１００％  ＤＭＳＯを用いた（３５Ｂ、Ａ〜Ｄの）１：３連続希釈物のプレート内調製
（１）６０μｌのＤＭＳＯを縦列２〜１２、横列Ａ〜Ｅの全てのウエルに加える。
（２）１００％  ＤＭＳＯに溶解した７０μｌの３５Ｂ［１０ｍＭ］をウエルＡ１に加える。
（３）１００％  ＤＭＳＯに溶解した７０μｌのＡ［１０ｍＭ］をウエルＢ１に加える。
（４）１００％  ＤＭＳＯに溶解した７０〜μｌのＢ［１０ｍＭ］をウエルＣ１に加える。
（５）１００％  ＤＭＳＯに溶解した７０μｌのＣ［１０ｍＭ］をウエルＤ１に加える。
（６）１００％  ＤＭＳＯに溶解した７０μｌのＤ［１０ｍＭ］をウエルＥ１に加える。
（７）縦列１から３０μｌを縦列２に移し、次に縦列２から縦列３に移し、．．．このようにして縦列１２まで移すことによって、連続的に（３５Ｂ，Ａ〜Ｄを）１：３に希釈する。各希釈の前にチップを取り替える。
【０３３８】
（ｂ）媒体Ａを用いた１：１０希釈プレートの調製：
（１）別のプレートの横列Ａ〜Ｅに、各化合物の１００％  ＤＭＳＯの横列と対応する、第１の１：１０希釈物の横列を作る。
３５Ｂを横列Ａに加え、第１の１：１０希釈物とする。
Ａを横列Ｂに加え、第１の１：１０希釈物とする。
Ｂを横列Ｃに加え、第１の１：１０希釈物とする。
Ｃを横列Ｄに加え、第１の１：１０希釈物とする。
Ｄを横列Ｅに加え、第１の１：１０希釈物とする。
（２）１８０μｌの媒体Ａを、１００％  ＤＭＳＯの横列に対応する横列Ａ〜Ｅのすべてのウエルに加える。１列あたり２．５ｍｌを要する。
（３）１００％  ＤＭＳＯの横列の各列の全てのウエルから２０μｌを取り出し、対応する１：１０希釈の横列に移す。
ｃ．媒体Ａを用いた１：１００希釈プレートの調製：
（１）試験すべき３個の化合物ごとに１個のプレートを作る。
（２）２２５μｌの媒体Ａを横列Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＨのすべてのウエルに加え、横列ＣおよびＦは空のままにしておく。１プレートあたり２０μｌの媒体Ａを使用する。
（３）各化合物の２５μｌを１：１０希釈の横列から１：１００希釈プレート上の対応する２つの横列へ移す。各移送の前にチップを取り換える。
【０３３９】
0003703647.tif 000251
【０３４０】
３．プレートへのウイルスＳＮ１２３の添加
ａ．Ｓｎ１２３を３７℃の水浴中で約１０分間融解する。
ｂ．１ｍｌのＳｎ１２３を１５ｍｌの媒体Ａに加えて、Ｓｎ１２３を１：１６に希釈する。
ｃ．５０μｌのＳｎ１２３［１：１６］をプレート２〜６のウエルＥ１〜Ｈ１２およびプレート１のウエルＥ１〜Ｈ３に加える。
【０３４１】
４．プレートへの薬剤の添加
ａ．１：１００希釈プレートの横列の対照および試験薬物の５０μｌを、最終プレートの適切な横列に加える。（各移送の前にチップを取り換える。）１：１００希釈プレートの１横列は、最終プレートの４横列を処理する。Ａ１はブランクにしておく。
ｂ．全てのプレートを３７℃で７日間５％ＣＯ２のもとでインキュベートする。ｃ．７日目にＸｔｔプロトコールを以下のように実施する：
ｄ．Ｘｔｔ／ＰＭＳ溶液の調製：（４プレート＝２０ｍｌ）
（６プレート＝３０ｍｌ）
（１）２ｍＭＰＭＳの処方：
１５．３ｍｇＰＭＳ＋０．５ｍｌ  ＰＢＳ＝［１００ｍＭ］の  ＰＭＳ１００μｌ［１００ｍＭ］ＰＭＳ＋４．９ｍｌＰＢＳ＝［２ｍＭ］のＰＭＳ
（２）５００ｍｌのＨ２Ｏを電子レンジを強にして５分間加熱する。
（３）５０ｍｌの遠心菅に２０または３０ｍｌのフェノールレッドＲＰＭＩを入れる。
（４）上記ＲＰＭＩを湯を入れたビーカーに入れる。
（５）温めたＲＰＭＩに２０または３０ｍｇのＸＴＴを加える。
ＸＴＴの最終濃度＝［１ｍｇ／ｍｌ］
（６）ＸＴＴが溶けるのを待ち、次にＸＴＴ溶液１０ｍｌあたり２００μｌの［２ｍＭ］ＰＭＳを加える。
ｅ．Ｘｔｔ／ＰＭＳのプレートへの添加：
（１）５０μｌのＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を全プレートの全ウエルに加える。
（２）プレートにカバーをかけ、４時間３７℃で５％ＣＯ２のもとでインキュベートする。
（３）インキュベーターからプレートを出し、カバーをプラスチックのプレートシーラー（ｓｅａｌｅｒ）に換える。
（４）プレートの内容物を混合する。
（５）試験波長４５０ｎｍおよび参照波長６５０ｎｍでプレートを読む。
【０３４２】
ＩＩＩ．ＨＩＶプロテアーゼの抑制をスクリーニングするための蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤アッセイ（表１に記録した結果は「Ｐａｎｄｅｘ（ｎｇ／ｍｌ）」と表示される）
【０３４３】
ここに用いる略語は、以下のように定義される。
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ−ｔ−ブトキシカルボニル
ＢｒＺ−ブロモベンジルオキシカルボニル
２−ＣｌＺ−２−クロロベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＴＴ−ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸
ＦＩＴＣ−フルオレセインイソチオカルバミル
ＨＥＰＥＳ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸ＭＥＳ−４−モルホリンエタンスルホン酸
ＰＡＭ−フェニルアセチミドメチル
ＴＡＰＳ−３−〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕アミノ−１−スルホン酸ＴＲＩＳ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＴＯＳ−ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
【０３４４】
Ａ．プロテアーゼおよびＧａｇ画分の調製
１．大腸菌Ｋ１２  Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの培養
大腸菌Ｋ１２  Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの凍結乾燥物は、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒ  ａｔｏｒｙ，Ｐｅｏｒｉａ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  ６１６０４より受託番号ＮＲＲＬ  Ｂ−１８５６０（１９８９年１１月１４日寄託）のもとで得た。凍結乾燥物を、１０ｍｌのＬＢ培地（１リットルあたりバクト−トリプトン１０ｇ、バクト−イースト抽出物５ｇおよび水性塩化ナトリウム１０ｇ；ｐＨを７．５に調整し、３２℃で一晩インキュベートした）を含有する試験管に移した。
一晩培養物の小部分を、大腸菌Ｋ１２  Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄの単一コロニー分離株が得られるように、１２．５μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを含有するＬＢ−寒天（１５ｇ／ＬのＢａｃｔｏ−寒天を加えたＬＢ培地）プレート上に置いた。得られた単一コロニーを、１２．５μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを含有する１０ｍｌのＬＢ培地に接種し、活発に振とうしながら３２℃で一晩インキュベートした。この１０ｍｌの一晩培養物を１２．５μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを含有するＬＢ培地に接種し、活発に振とうしながら培養物が中間対数期に達するまで３２℃でインキュベートした。
【０３４５】
２．大腸菌Ｋ１２  Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの培養
大腸菌Ｋ１２  Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの凍結乾燥物は、ＮＲＲＬより受託番号ＮＲＲＬ  Ｂ−１８５６１（１９８９年１１月１４日寄託）のもとで得た。大腸菌  Ｋ１２  Ｌ５０７／ｐＨＧＡＧの精製コロニーを単離し、これを培養物の接種材料として用いて、上記工程Ａにおいて大腸菌Ｋ１２  Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄについて教示したのと実質的に同じ方法で培養物を中間対数期まで増殖させた。
【０３４６】
３．プロテアーゼ画分の調製
大腸菌Ｋ１２  Ｌ５０７／ｐＨＰ１０Ｄを１２．５μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを含有するＬＢ培地で３２℃で中間対数期まで増殖させた。培養温度を急速に４０℃まで上げて遺伝子発現を誘導し、そして氷上で急速に冷却する前に細胞をこの温度で２．５時間増殖させた。細胞を遠心にかけ、細胞ペレットを１ｍｍｏｌ  ＥＤＴＡ，１ｍｍｏｌ  ＤＴＴ，１ｍｍｏｌ  ＰＭＳＦおよび１０％グリセリンを含有する２０ｍｌの５０ｍｍｏｌ  ＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．０）（緩衝液Ａ）に再懸濁した。Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ３００  Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒおよびマイクロチッププローブを用いて超音波処理により細胞を溶解した。２７，０００ｘｇで遠心した後、上清を全容量が６０ｍｌになるように緩衝液Ａを用いて希釈し、前もって緩衝液Ａで平衡化しておいた２．０ｘ１９ｃｍ  ＱＡＥ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムに適用した（１ｍｌ／ｍｉｎ，４℃）。カラムを無勾配的に１８０分間洗浄し、次に、緩衝液Ａ中の０−１．０Ｍ水性塩化ナトリウムの勾配溶出液を用いて１２０分にわたって溶出した。合成ペプチドＳｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌを用いて、Ｍａｒｇｏｌｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６７，５５４−５６０（１９９０）の記述に従ってＨＰＬＣで酵素活性を測定した。ｐｌペプチド（Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ）の産生を測定した。
活性画分を混合し、硫酸アンモニウムを用いてｐＨ１．２Ｍに調整し、１．２Ｍ硫酸アンモニウムを含有する緩衝液Ａで前もって平衡化しておいた２．０ｘ１８ｃｍのヘキシルアガロースカラムに適用した。サンプルを流速１ｍｌ／ｍｉｎで、４℃で負荷し、平衡化緩衝液で２４０分洗浄し（１ｍｌ／ｍｉｎ）、次に緩衝液Ａ中の１．２〜０Ｍ硫酸アンモニウムの逆直線勾配を用いて１２０分にわたって同一の流速で溶出した。次に、緩衝液Ａを用いてカラムを無勾配的に１２０分間洗浄した。
【０３４７】
活性画分を混合し、Ａｍｉｃｏｎ攪拌セル（ｓｔｉｒｒｅｄ  ｃｅｌｌ）およびＹＭ−１０膜を用いて１０ｍｌに濃縮し、次に緩衝液Ａで前もって平衡化しておいたＭｏｎｏＳ陽イオン交換カラム（１．０ｘ１０ｃｍ）に適用した。サンプルを流速１ｍｌ／ｍｉｎで、２５℃で負荷した。カラムを無勾配的に３０分間洗浄した後、緩衝液Ａ中の０〜０．４５Ｍ水性塩化ナトリウムの直線勾配を用いて４０分にわたってプロテアーゼを溶出した。０．４５Ｍ水性塩化ナトリウムを含有する緩衝液Ａを用いて、カラムを無勾配的に３０分間洗浄した。
活性画分を混合し、Ａｍｉｃｏｎ攪拌セルおよびＹＭ−１０膜を用いて２００μｌに濃縮し、次にプロテアーゼを０．１Ｍ水性塩化ナトリウム含有緩衝液Ａで平衡化したＳｕｐｅｒｏｓｅ６サイズ排除カラムに適用した。この緩衝液を用いて流速０．５ｍｌ／ｍｉｎでカラムを無勾配的に洗浄し、その後ＨＩＶプロテアーゼを単一ピークとして溶出した。
ＱＡＥ−ＳｅｐｈａｒｏｓｅおよびヘキシルアガロースはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より購入した。Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６およびＭｏｎｏＳはＰｈａｒｍａｃｉａより購入した。緩衝液および試薬はＳｉｇｍａより入手した。
【０３４８】
４．Ｇａｇ画分の調製
類似の方法で、大腸菌Ｋ１２  ５０７／ｐＨＧＡＧの培養物を３２℃で中間対数期まで増殖させ、次に約４〜５時間４０℃に変更した。培養物を氷上で冷却し、遠心にかけ、次にペレットを５ｍｇ／ｍｌのリゾチームを含有する８ｍｌの溶解緩衝液に再懸濁した。溶解緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１μｇ／ｍｌＥ６４および２μｇ／ｍｌアプロチニンよりなっていた。培養物を約３０〜６０分間４℃でインキュベートし、次にＢｒａｎｓｏｎＴＭ細胞破壊機を用いて６０％の力で、２０秒の破壊を３回、各破壊の間に冷却をはさんで実施して、簡単に超音波処理した。次に培養物を１５，０００ｘｇで遠心した。プロセッシングされていないｇａｇタンパク質を含む上清を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−５０カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィーによって部分的に精製し、５０％のグリセリンと溶解緩衝液の中に−２０℃で保存した。
【０３４９】
Ｂ．基質の調製：Ｎａ−ビオチン−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｎｅ−ＦＩＴＣ）−ＯＨ
（ａ＝アルファ、ｅ＝イプシロン）
１．アミノ末端ビオチニル化ペプチドの調製
保護されたペプチド−樹脂、すなわちＮａ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＢｒＺ）−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（２−ＣＩＺ）−ＯＣＨ２−ＰＡＭ−樹脂を、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ  Ｍｏｄｅｌ  ２００  ペプチド合成機を用いて、１．５ｍｍｏｌの規模で、標準的二重カップリングプロトコールを使用して合成した。アミノ末端のｔ−Ｂｏｃ基を塩化メチレンに溶解した５０％トリフルオロ酢酸を用いて除去し、得られた樹脂を塩化メチレンに溶解した５％ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて中和した。次に、２０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解した１．１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のビオチンをペプチド樹脂に添加し、ついで９ｍｌの塩化メチレンに溶解した４．５ｍｍｏｌのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を加えた。得られた反応混合物を１１  ｍｌの塩化メチレンを用いて希釈して全容量を４０ｍｌとし、次に約５時間反応させた。反応溶液を濃縮し、樹脂をジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及び塩化メチレンで順次洗浄し、次に塩化メチレンに溶解した５％  ＤＩＥＡを用いて中和した。この反応を２回繰り返し、反応時間を１回の反応につき１２時間まで延ばした。樹脂のニンヒドリン分析は、ビオチンとグリシンアミン基との完全な反応を示した。最終的ペプチド樹脂をジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンを用いて十分に洗浄し、乾燥して４．３ｇ（収率９８％）を得た。
【０３５０】
２．脱保護
５０ｍｌのフッ化水素酸／ｍ−クレゾール溶液を０℃で１時間用いて、ペプチドを脱保護し、樹脂から開裂した。減圧蒸留によりフッ化水素酸を除去した後、１００ｍｌのジエチルエーテルを用いて反応混合物からｍ−クレゾールを抽出した。次に、ペプチドを５０％酢酸水溶液に溶解し、冷凍し、凍結乾燥して２．１４ｇを得た。
【０３５１】
３．精製
アミノ末端がビオチニル化された粗製ペプチドを、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する５％アセトニトリル水溶液２００ｍｌに溶解し、次に０．２２ミクロンのフィルターで濾過した。得られた溶液をオクタデシル−シリカを充填した２．２ｘ２５ｃｍの逆相カラム（Ｖｙｄａｃ  Ｃ−１８）に適用した。このカラムは同一の緩衝液で前もって平衡化しておいた。７．５〜２５％アセトニトリルの８５５微小直線勾配を用いて、２ｍｌ／ｍｉｎの速度でペプチドをカラムから溶出し、画分を回収した。これらの画分を、４．６ｘ２５０ｍｍ  Ｖｙｄａｃ  Ｃ−１８カラムを用いて類似の緩衝液条件を採用して実施した分析ＨＰＬＣによって分析した。所望の物質を含有する画分を混合し、冷凍し、凍結乾燥させて１．２０６ｇ（収率６２％）を得た。
単離したビオチニル化ペプチドのアミノ酸分析は、理論値と一致する以下の比を示した：Ａｓｎ１．１；Ｓｅｒ０．９６；Ｇｌｎ１．１；Ｐｒｏ１．１；Ｇｌｙ２．１；Ｖａｌ  ０．８０；Ｉｌｅ０．７８；Ｔｙｒ１．１；Ｌｙｓ１．１。高速原子衝撃質量分析は、理論値と一致する１２８８の分子イオン質量ピークを示した。
【０３５２】
４．標識
次に、Ｐａｎｄｅｘアッセイに使用するため、精製ビオチニル化ペプチドのＣ末端を蛍光マーカーで標識した。まずビオチニル化ペプチド（１．２０６ｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの０．１Ｍホウ酸ナトリウム（ｐＨ９．５）に溶解した。次に、１５ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解した３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のフルオレセインイソチオシアネートの溶液を１０等分して、２時間かけて反応混合物に添加した。得られた混合物を最終添加後１時間反応させた。５Ｎ塩酸を用いて溶液をｐＨ３に調整し、沈殿の形成をもたらした。この沈殿を遠心で除去した。
次に５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてペプチド溶液をｐＨ７．８に調整し、０．１Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．５）を添加して２００ｍｌに希釈した。得られた溶液を０．２２ミクロンのフィルターで濾過し、前もって０．１Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．５）に溶解した５％アセトニトリルを用いて平衡化しておいた２．２ｘ２５ｃｍのＶｙｄａｃ  Ｃ−１８カラムに負荷した。５〜２５％アセトニトリルの８５５微小直線勾配を用いて、２ｍｌ／ｍｉｎの速度でペプチドをカラムから溶出し、画分を回収した。分析ＨＰＬＣを用いて画分を分析した。次に、所望の生成物を含有する画分を混合し、冷凍し、凍結乾燥して１９０．２ｍｇ（１２％）を得た。
精製ペプチドのアミノ酸分析は、理論値と一致する以下の値を示した：Ａｓｎ１．１；Ｓｅｒ  １．０；Ｇｌｎ１．１；Ｐｒｏ１．１；Ｇｌｙ２．１；Ｖａｌ  ０．８；Ｉｌｅ  ０．８；Ｔｙｒ  １．１；Ｌｙｓ  １．０。高速原子衝撃質量分析は、理論値と一致する１６７８の分子イオン質量ピークを示した。
【０３５３】
５．蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤アッセイ
0003703647.tif 000252
アビジン被覆ビーズ溶液：Ｆｌｕｏｒｉｃｏｎ  アビジンアッセイ粒子の０．１％溶液（固体ポリスチレンビーズに結合したアビジン、直径０．６〜０．８ミクロン、ＴＢＳＡ緩衝液に溶解している）
酵素溶液：              ＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液に溶解した２７  ＩＵ／ｍｌの精製  ＨＩＶ−１プロテアーゼ（１  ＩＵは、３７℃で１分間に１マイクロモルの基質を加水分解するのに要する酵素の量に等しい。）
【０３５４】
丸底９６−ウエルプレートの各ウエルに、２０μｌの酵素溶液を加え、次に２０％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した１０μｌの評価すべき化合物を加える。精製ＨＩＶ−１プロテアーゼは上記のように得た。得られた溶液を１時間室温でインキュベートし、次にＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液に溶解した先に調製した基質を含む溶液２０μｌ（１．５μｌ／ｍｌ）を各ウエルに加える。次に溶液を１６時間室温でインキュベートし、各ウエルを１５μｌのＭＥＳ−ＡＬＢ緩衝液で希釈する。
第２の丸底９６−ウエルＰａｎｄｅｘプレートの各ウエルに、２５μｌのアビジン被覆ビーズ溶液を加える。次に、各ウエルに先に調製した希釈インキュベーション溶液２５μｌを加える。溶液を良く混合し、プレートをＰａｎｄｅｘＴＭ機にかけ、洗浄し、プレートの内容物を除いて読む。サンプル検出は、４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍにおける生じた外蛍光（ｅｐｉｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を読むことにより実施する。
【０３５５】
本発明の化合物に関する蛍光アッセイにおいて得られたＩＣ５０の結果を、下記の表１、２および３に示す。全ての数値は、陽性対照である［ＩＳ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）］−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３−アザ−４−フェニルメチル−５−ヒドロキシ−６−（２−（１−ｔ−ブチルアミノ−１−オキソメチル）フェニル）ヘキシル）−２−キノリニルカルボキサミドに対して標準化した。
本発明に包含される典型的化合物の活性データを下記の表１、２および３、ならびに上記の実施例に示す。カッコ内の結果は、公開されたヨーロッパ特許出願第０  ５２６  ００９  Ａ１号の実施例１、すなわち同一アッセイの３５Ｂに関するものである。
【０３５６】
【表１】
0003703647.tif 000253
0003703647.tif 000254
0003703647.tif 000255
0003703647.tif 000256
0003703647.tif 000257
0003703647.tif 000258
0003703647.tif 000259
【０３５７】
【表２】
0003703647.tif 000260
実施例７４  Ｉ
ＩＣ５０＝  ０．３  ｎＭ  （Ｐａｎｄｅｘ）
ＩＣ５０＝  ４．０６  ｎＭ  （全細胞）
ＩＣ９０＝  ９．７４  ｎＭ  （全細胞）
実施例７５
ＩＣ５０＝  １４．５  ｎＭ  （全細胞）
ＩＣ９０＝  ５６．１  ｎＭ  （全細胞）
【０３５８】
【表３】
0003703647.tif 000261
0003703647.tif 000262
0003703647.tif 000263
【０３５９】
本発明に包含される化合物の典型的な構造を以下の表４に示す。
【表４】
0003703647.tif 000264
0003703647.tif 000265
0003703647.tif 000266
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