(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003616332.tif 000010
（式中、R1およびR2は一体化できる保護基である）を有する保護1,2-ジヒドロキシ酪酸アミドを、ホフマン転位反応混合物の溶媒中、塩基の存在下に次亜ハロゲン酸塩と反応させて、式
0003616332.tif 000011
（式中、R1およびR2は一体化できる保護基である）を有する保護3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンアセタールを反応混合物中で生成させ、
さらに、保護3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンアセタールを、酸の存在下にハライド源および亜硝酸塩と反応させて、1-ハロ-2,3-ジヒドロキシプロパンを生成させる方法。
【請求項２】
保護3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドが、保護3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドを生成させるための反応溶媒中に酸および保護基を含む反応混合物中で、3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドから生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドが、3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンから、保護3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドを生成させるための反応溶媒中にアンモニアを含む反応混合物中において生成される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンおよび製造される保護3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンアセタールはキラルである、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
R1および／またはR2が、アルキリデン、アリーリデン、アシリデンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
さらに、1-ハロ-2,3-ジヒドロキシプロパンを塩基と反応させて、キラルな2,3-エポキシ-1-ヒドロキシプロパンを生成させる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
製造された保護3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンアセタールおよび1-ハロ-2,3-ジヒドロキシプロパンはキラルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ハロは、Cl、Br、IおよびFからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
1-ハロ-2,3-ジヒドロキシプロパンを製造する方法において、
（ａ）3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンをアンモニアと反応させて3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドを製造し、
（ｂ）3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドを酸の存在下にアセトンおよびジメトキシプロパンと反応させて、3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドイソプロピリデンアセタールを製造し、ついで
（ｃ）3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドイソプロピリデンアセタールを、塩基の存在下に次亜ハロゲン酸塩と反応させて、3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールを生成させ、
（ｄ）3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールを酸の存在下にハライド源および亜硝酸塩と反応させて1-ハロ-2,3-ジヒドロキシプロパンを生成させることを含む、上記方法。
【請求項１０】
3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンおよび3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールは、キラルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、1-ハロ-2,3-ジヒドロキシプロパンを塩基と反応させて、キラルな2,3-エポキシ-1-ヒドロキシプロパンを生成させる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールおよび1-ハロ-2,3-ジヒドロキシプロパンは、キラルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ハロは、Cl、Br、IおよびFからなる群から選択される、請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、１９９８年６月１日出願の米国特許仮出願一連番号第６０／０８７，４９６号に対する優先権を主張する。
政府助成の研究または開発に関する申告
本発明は一部、米国エネルギー省の助成金ＤＥ−ＦＧ０２−８９ＥＲ１４０２９によって援助された。米国政府は本発明に所定の権利を有する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、キラルである様々な３−炭素化合物の調製における中間体として用いられる保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンアセタール、とくにそのキラル型の調製方法に関する。とくに本発明は、３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールの調製方法に関する。本発明はとくに、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンから出発するグリシドール、１−ブロモ−２，３−ジヒドロキシプロパン、または３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンの調製に有用である。
【０００３】
（背景技術）
キラルな３−炭素シントンは、β−ブロッカー薬物、リン脂質および糖脂質同族体、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、スルフォリピドならびに液体結晶物質からの広範囲の各種医薬および原料科学的応用に用いられることからきわめて重要である。しかしながら、キラルな３−炭素シントンはきわめて高価である。３つの鍵となる３−炭素構築ブロックは、（Ｒ）−グリシドール（２）、（Ｒ）−１−ブロモ−２，３−ジヒドロキシプロパン（３）および（Ｓ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン（４）である。
0003616332.tif 000002
【０００４】
（Ｒ）−グリシドール（２）およびその （Ｓ）−異性体はキラルな化合物の合成における中間体として頻繁に用いられる。この理由から、それらに至る経路の開発には多くの努力が払われてきた。これらには、過酸化物およびキラルな遷移金属錯体による触媒酸化（Ｂｙｕｎ， Ｈ．−Ｓ．ら， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５９： ６６８−６７１， １９９４）、エナンチオマーの一方のメンバーを選択的に脱アシル化するリパーゼを用いるラセミエステルの酵素的分割（Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ， Ｍ．Ｄ．ら， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １０９： １２８３−１２８５， １９８７； Ｆｕｇａｎｔｉ， Ｃ．ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４： ２５７５−２５８２， １９８８； およびＣｈｅｎ， Ｊ． ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３４： ７６６３− ７６６６， １９９３）、および３位に離脱基たとえばハライドまたはトシレートエステルを有するキラルな１，２−プロパンジオールの塩基による処理（Ｂａｌｄｗｉｎ， Ｊ，Ｊ， ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２５： ９３１−９３６， １９８２）が包含される。したがって、３に至る容易な経路が得られるか否かは、事実上２に至る経路にかかっている。アミノジオール４は重要な薬物の大きなクラスのサブ構造、とくにβ−ブロッカーたとえばプロパナロール（５）およびメトプロロール（６）、抗ウイルス剤（７）ならびにトロンボキサンシンターゼ阻害剤（８）に現れる。
0003616332.tif 000003
【０００５】
したがって、安価で、安全で、しかも実施が容易な３−炭素シントンの作成方法の必要性がある。とくに、再生可能な天然資源からのキラルな３−炭素シントンの作成方法をもつことが望ましい。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンアセタールをホフマン転位反応混合物中に製造する方法において、４−炭素保護１，２−ジヒドロキシ酪酸アミドをホフマン転位反応混合物中で、反応混合物の溶媒中塩基の存在下に、次亜ハロゲン酸塩と反応させて、３−炭素保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンアセタールを生成させることを含む、上記方法に関する。この方法では、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンが出発原料として用いられる。保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンは、医薬の製造に重要な３−炭素キラル化合物の合成のための有用な中間体である。
【０００７】
とくに、本発明は、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンがアミドに変換され、ついで保護基として２，２−ジメチルプロパンを用いて保護酪酸アミドに変換する方法に関する。保護酪酸アミドはついで３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールに変換され、これは他の３−炭素化合物、たとえばグリシドール、１−ハロ−２，３−ジヒドロキシプロパンおよび３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンの合成の前駆体である。
【０００８】
すなわち、本発明は、各種医薬化合物の製造に有用な３−炭素化合物の調製方法を提供する。この方法は、再生可能な天然資源であり、デンプン、ラクトース、マルトデキストリンおよび他の容易に入手できる炭水化物原料から得られる３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）を出発原料として使用する。
【０００９】
（目的）
したがって、本発明の目的は保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンアセタールを、とくに所望の３−炭素シントン２、３および４への中間体である３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールを、１から、好ましくはキラル型で、製造する方法を提供することにある。また、簡単で経済的な方法を提供することも本発明の目的である。これらの目的および他の目的は以下の説明および図面を参照すれば漸次明らかになろう。
【００１０】
（好ましい態様の説明）
本発明は、式
0003616332.tif 000004
（式中、R1およびR2は一体化できる保護基である）を有する保護3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンアセタールをホフマン転位反応混合物中に製造する方法において、反応混合物中で式
0003616332.tif 000005
（式中、R1およびR2は上記の通りである）を有する保護1,2-ジヒドロキシ酪酸アミドを、反応混合物の溶媒中、塩基の存在下に次亜ハロゲン酸塩と反応させて保護3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンアセタールを生成させる方法に関する。
【００１１】
この方法では、保護3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドは3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドから製造され、反応溶媒中酸と保護基を含む反応混合物中において保護3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドが生成される。さらに、この方法においては、3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドは3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンから製造され、反応溶媒中アンモニアを含む反応混合物中において保護3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドが生成される。好ましい方法においては、3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンおよび生成した保護3-アミノ-1,2-ジヒドロキシプロパンアセタールはキラルである。この方法では、アルキルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、スルホニルオキシ、スルファート、ホスファート、サッカライドおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される保護基を使用することができる。とくに、保護基は、アルキリデン、アリーリデン、アシリデンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアセタールである。好ましい実施態様においては、保護基はgem-ジメトキシ-アセタールである。
【００１２】
本発明はさらに、医薬化合物の製造に有用な３−炭素中間体の製造に関する。とくに、製造された保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンアセタールをさらに酸と反応させる１−アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパンを生成させる３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンの製造；製造された保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンアセタールをさらに酸の存在下にハライド源および亜硝酸塩と反応させる１−ハロ−２，３−ジヒドロキシプロパンの製造；または１−ハロ−２，３−ジヒドロキシプロパンをさらに塩基と反応させてキラルな２，３−エポキシ−１−ヒドロキシプロパンを形成させる２，３−エポキシの製造である。好ましい方法においては、保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンアセタールはキラルであり、これは上述のように、キラルな３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンに変換され、また１−ハロ−２，３−ジヒドロキシプロパンはキラルである。１−ハロ−２，３−ジヒドロキシプロパンを製造する方法では、ハロはＣｌ， Ｂｒ， ＩおよびＦからなる群から選択される。
【００１３】
好ましい方法においては、本発明は、（ａ）３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンをアンモニアと反応させて３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドを生成させ、（ｂ）３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドを酸の存在下にアセトンおよびジメトキシプロパンと反応させて３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドイソプロピリデンアセタールを生成させ、ついで（ｃ）１，２−ジヒドロキシ酪酸アミドイソプロピリデンアセタールを塩基の存在下に次亜ハロゲン酸塩と反応させて３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタールを生成させること、を含む方法に関する。
【００１４】
この方法では生成物がキラルとなるように、出発原料としてキラルな３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを用いる。５の合成のための出発原料としての（Ｓ）− ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）の使用は、１が再生可能な天然資源から高収率および大規模に合成できるので、従来技術に比べて便利である。１の安価な合成方法は、置換基としてヘキソースを含有し、ヘキソース置換基の４位に結合した他の糖を 含有するヘキソース源を （Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸を中間体として経由して変換することによって、内部環状エステル、たとえばラクトン、の合成方法を開示するＨｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈの 米国特許第５，３１９，１１０号；置換基としてヘキソースを含有し、ヘキソース置換基の４位に結合した他の糖を含有するヘキソース源を（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸を中間体として経由して変換することにより（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸塩の合成方法を開示するＨｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈの米国特許第５，３７４，７７３号；置換Ｄ−ヘキソースから（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸の合成を開示するＨｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈの米国特許第５，２９２，９３９号； およびキラルなラクトンを製造する他の方法を開示するＨｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈの 米国特許第５，８０８，１０７号に記載されている。これらの参考文献は引用により本明細書に導入される。
【００１５】
保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンアセタールの一般的な合成経路をスキーム１に示す。
0003616332.tif 000006
0003616332.tif 000007
スキーム１において、Ｒ１およびＲ２はアセタールである保護基であり、ＸはＣｌ， Ｆ， Ｂｒ， およびＩからなる群から選択されるハライドである。この方法では、３−ヒドロキシ−γ−ラクトン（１）を反応混合物中においてアンモニアと反応させ、これにより１，２−ジヒドロキシ酪酸アミド（９）を生成させる。４−炭素 （Ｓ）− ３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）の３−炭素化合物への変換を行うには、それをまず保護ジヒドロキシ酪酸アミド（１０Ａ）に変換しなければならない。酪酸アミドをついで水酸化イオンの存在下に次亜ハロゲン酸イオンで処理して保護３−炭素アミン（１１Ａ）に変換する。保護されたアミンをついで酸で脱保護して４を得るか、または亜硝酸およびハライドイオンで処理してハロジオールたとえば３に変換する。３をエポキシアルコール２に変換するには幾つかの確立された方法がある。
【００１６】
１１Ａを得る重要な工程は、４−炭素保護ジヒドロキシ酪酸アミド（１０Ａ）を、保護アミド（１０Ａ）に対するホフマン転位反応を経て純粋な３−炭素一級アミン（１１Ａ）に立体特異的かつ定量的に変換する１−炭素低下工程である。ホフマン転位反応においては、一級アミドは強塩基の存在下にＯＣｌ−またはＯＢｒ−と反応してカルボニル炭素原子を失い、アミンを生成する。しかしながら、γ−ヒドロキシアミドに対するこのような反応は、通常、アルコール官能がラクトンの形成に関与するため起こらない。本発明の一つの重要な局面は、干渉するアルコール官能を遮断基または保護基とタイアップすることによりアルコール機能の関与が回避できることである。ジヒドロキシ酪酸アミド（９）の３および４ヒドロキシル基は、それらによって限定されるものではないが、アルキルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、ハロ、スルホニルオキシ、スルファート、ホスファートまたはサッカライドからなる群の成分を包含する保護基の任意の組み合わせによって保護することができる。とくにこの基は、プロピリデン、ベンジリデン、エチリデンおよびメチリデンのようなアセタールを包含するアルキリデン、アリーリデンまたはアシリデン基の任意の組み合わせであってもよい。好ましい実施態様においては、保護基は、たとえばジヒドロキシ酪酸アミド（９）の３および４ヒドロキシル基と環状アセタールを形成するようなｇｅｍ−ジメトキシ−アセタールたとえば２，２−ジメトキシプロパンであり、保護ジヒドロキシ酪酸アミド（１０Ａ）を形成する。
【００１７】
スキーム２は、３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール（１１）および３−炭素キラル中間体の好ましい合成を示す。
0003616332.tif 000008
0003616332.tif 000009
スキーム２においては、Ｘはハロゲンたとえば塩素、ヨウ素、フッ素または臭素である。この方法では、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）が水酸化アンモニウムとの室温での反応により、３，４−ジヒドロキシ酪酸アミド（２）に変換される。工程（ａ）における３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンとアンモニアの反応は好ましくは水溶液中−７０℃〜１００℃の温度で行われる。アンモニアは好ましくは１〜４モル当量、最適には１．２モル当量存在する。水は好ましくは減圧下（１０〜３０ ｍｍ Ｈｇ）３０℃〜５０℃で除去する。水の除去後、９は、溶媒たとえばアセトン中、保護基たとえば２，２−ジメトキシプロパンおよび酸を含有する反応混合物中で保護酪酸アミド（１０）に変換される。とくに、９はアセトンおよびジメトキシプロパンと、強酸（硫酸、塩酸、リン酸、トルエンスルホン酸）の存在下に１５℃〜７０℃で少なくとも３０分間反応させ、ついで２０℃〜２５℃に約６〜１２時間保持する。酸化銀を加えて酸を除去する。任意の適合性のある中和剤が使用できる。混合物をろ過し、ついで濃縮乾固すると、２，３−ジヒドロキシ酪酸アミドイソプロピリデンアセタール（１０）が産生する。この反応は定量的であり、保護酪酸アミド（１０）を生成し、これは、濃縮乾固すると結晶化させることができる。ホフマン転位反応は１０を完全に３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール（１１）に変換する。とくに、１０を塩基（好ましくはアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の存在下に４０℃〜７０℃の温度に加熱して次亜ハロゲン酸塩（Ｃｌ， Ｉ，またはＢｒ）と反応させると、他の化合物、とくに生成物がキラルである場合に鍵となる中間体である３−アミノ−１，２−ジヒドロキシイソプロピリデンアセタール１１が生成する。たとえば１１は酸およびハライドを含有する反応により、１−ハロ−２，３−ジヒドロキシプロパンハライド（３）に変換することが可能であり、これはついで塩基を含む反応によりエポキシアルコール（２）に変換することができる。別法として、１１を酸と反応させることにより、保護アミドは３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン（４）に変換される。
【００１８】
ブロモジオール［（Ｒ）−１−ブロモ−２，３−ジヒドロキシプロパン］は、極性非プロトン性溶媒たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、酸化銀で処理することにより、容易に （Ｒ）−グリシドールに変換することができる。ジヒドロキシアミド９は、ベンジリデン、エチリデン、メチリデンおよびプロピリデンを含む任意のアセタール官能によって保護することができる。さらに、ホスゲン、クロロギ酸エチルまたは相当するアシルイミダゾールのような試薬で処理することにより環状炭酸エステルに変換して保護することもできる。
【００１９】
本発明においては、ラクトン（１）から形成される９の保護型、１０のカルボニル炭素はホフマン転位反応を経て除去される。３−炭素中間体の製造において、本発明は従来技術に比べて幾つかの利点がある。大きな利点は、１が高い光学的および化学的純度で容易に得られ、１−炭素低下に用いられる試薬は安価であり、取り扱いが安全なことである。一部の従来技術における方法に含まれていたような（Ｂｙｕｎ， Ｙ．−Ｓ．ら， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５９： ６６８−６７１， １９９４）、たとえば重金属イオンのような環境的に望ましくない原料が存在しない。生成物の光学的純度は一部の従来技術の方法とは異なり高い（Ｂｙｕｎ， Ｈ．−Ｓ． ら， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５９： ６６８−６７１， １９９４； Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ， Ｍ．Ｄ．ら， Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １０９： １２８３−１２８５， １９８７； Ｆｕｇａｎｔｉ， Ｃ． ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４： ２５７５− ２５８２， １９８８； およびＣｈｅｎ， Ｊ． ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３４： ７６６３−７６６６， １９９３）。さらに従来技術とは異なり、回収は簡単で、溶媒抽出が要求されるのみである。従って、本方法は、キラルな３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン１からのキラルな３−炭素シントンの合成方法を提供し、この方法は実際に定量的であり、従来技術に使用されるような高価な遷移金属触媒または酵素の使用が回避される。さらに、この方法は実施するのに安価で、再生可能な天然資源、たとえばデンプン、ラクトース、マルトデキストリンおよび他の容易に入手できる炭水化物原料を使用する。
以下の例は、本発明の更なる理解を促進することを意図するものである。
【００２０】
例１
この例は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン１からの（Ｓ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール１１の調製を示す。
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（５１ ｇ， ０．５モル）を３０％水酸化アンモニウム１１０ ｍｌ （０．８５モル）で室温において１４時間処理して、アミド（９）に変換した。ついでこの溶液を、減圧下約５０℃で、もはや水が除去できなくなるまでシロップへと濃縮した。アセトン（５００ ｍｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（１０４ ｇ， １モル）を加えた。硫酸（２ ｍｌ）をついで加え、混合物を塩化カルシウム乾燥管で湿気から保護して６０℃に３０分間加熱し、室温で１２時間攪拌した。酸化銀（２０ ｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。ついでメタノール（２００ ｍｌ）を加え、混合物をろ過し、濃縮乾固した。アミド（１０）は濃縮時に結晶化し、そのまま次工程に使用した。変換は実質的に定量的であった。少量をアセトンから再結晶すると白色の結晶が得られ、融点９８〜１００℃を示した。［α］５８９＝−１５．４（ＣＨＣｌ３， ｃ＝１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨＺ）δ６．１０（ｓ， １Ｈ），５．６５（ｓ， １Ｈ），４．４３（ｍ， １Ｈ），４．１４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ），３．６３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ ａｎｄ ６．８ Ｈｚ），２．５５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３ ａｎｄ ７．５ Ｈｚ），２．４６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１５．３ ａｎｄ ４．８ Ｈｚ），１．４２（ｓ， ３Ｈ），１．３５（ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ７５ＭＨＺ）δ１７２．８６，１０９．５０，７２．２１，６９．０５，４０．０７，２６．９０，２５．５０．図１および２はそれぞれ１０の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す。
【００２１】
アミド（１０）（１．５９ ｇ， ０．０１モル）を１０〜１２％の次亜塩素酸ナトリウム（１０ ｍｌ）で処理し、混合物をすべての固体が溶消するまで（約５分）攪拌した。水酸化ナトリウム（１．５９ ｇを水１０ ｍｌに溶解）を混合物に加え、この溶液を５０〜６０℃に加温し、ついでこの温度に２４時間保持すると、この時点までに、アミン１１への変換が完了した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは１０の１１への１００％の変換を指示した。アミン１１はエーテルによる混合物の抽出によって、明黄色の液体として単離され、放置すると無色の結晶を与え、融点５４〜６０℃であった。収量は１．１１ ｇ（８５％）であった。アミン１１は、以前に沸点６２〜６５℃／１５ ｔｏｒｒの液体であることが報告されている（Ｄａｎｋｌｍａｉｅｒ， Ｊ． ＆ Ｈｏｅｎｉｇ， Ｈ．， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ． １１４９−１１５４， １９８８）が、これは多分、本明細書に報告されたように純粋な状態では単離されなかったことによるものであろう。［α］５８９＝＋０．９（ＣＨＣｌ３， ｃ＝１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨＺ）δ４．１３（ｍ， １Ｈ），４．００（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ ａｎｄ ６．６ Ｈｚ），３．６７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ ａｎｄ ６．３ Ｈｚ），２．８５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．２ ａｎｄ ４．２ Ｈｚ），２．７８（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．２ ａｎｄ ６．０ Ｈｚ），１．４０（ｓ， ３Ｈ），１．３４（ｓ， ３Ｈ），１．３１（ｓ， ２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ７５ＭＨＺ）δ１０９．１０，６６．９０，４４．７１，２６．８１，２５．３１．図３および４はそれぞれ１１の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す。
【００２２】
例２
本例は （Ｓ）−３−アミノ−１，２−ヒドロキシプロパン１１の（Ｒ）−１−ブロモ−２，３−ジヒドロキシプロパン３への変換を例証する。
（Ｓ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール（１１）（０．１０ ｇ）を水４．５ ｍｌに溶解した。この溶液に臭化水素（臭化水素酸）溶液（０．５ ｍｌ， ４７％水溶液）および臭化ナトリウム０．５２ ｇを加え、ついで０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．７０ ｇ）を混合物に加え、これを室温で２０時間攪拌した。サンプルをＮＭＲスペクトルで検査すると、アミノジオールのブロモジオールへの完全な変換が指示された。混合物を炭酸水素ナトリウムによって中和して、大部分の水を回転式エバポレーターで除去し、残留物をクロロホルムに抽出した。クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去すると、ブロモジオール３が黄色の液体として得られた。収量は０．０９５ ｇ（８０％）であった。［α］５８９＝−４．００（ＣＨＣｌ３， ｃ＝１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨＺ）δ３．９３（ｍ， １Ｈ），３．７７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．４ ａｎｄ ３．６ Ｈｚ），３．６６（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１１．４ ａｎｄ ６．０ Ｈｚ），３．８５−３．４６（ｍ， ２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ７５ＭＨＺ）δ７１．４４，６４．２７，３４．６２．図５および６はそれぞれ３の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す。
【００２３】
例３
本例は、（Ｓ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール１１の （Ｓ）−１−クロロ−２，３−ジヒドロキシプロパン３への変換を示す。これは、臭化ナトリウムを塩化ナトリウムで置換し、臭化水素酸の変わりに塩酸を用いるほかは相当するブロモ化合物の製造について上述したようにして行われた。
【００２４】
（Ｓ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール（１１）（０．１０ ｇ）を水４．５ ｍｌに溶解した。この溶液に塩酸溶液（０．５ ｍｌ， ３７％水溶液）および塩化ナトリウム０．５２ ｇを加え、ついで０℃に冷却した。この混合物に亜硝酸ナトリウム（０．７０ ｇ）を加え、これを室温で２０時間攪拌した。サンプルをＮＭＲスペクトルで試験すると、アミノジオールのクロロジオールへの完全な変換が指示された。この混合物を炭酸水素ナトリウムで中和して、ついで大部分の水を回転式エバポレーターで除去し、残留物をクロロホルムに抽出した。クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去すると、クロロジオール３が得られた。
【００２５】
例４
本例は、（Ｓ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール１１の（Ｓ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン４への変換を示す。この変換は、アセタール（１１）を水中で１．１当量の鉱酸で処理し、ついで回転式エバポレーターで溶媒を除去することにより容易に行われた。これは相当する塩を生成した。
【００２６】
例５
本例は、（Ｒ）−１−ブロモ−２，３−ジヒドロキシプロパン（３）からの、（Ｒ）−グリシドール（２）の調製を示す。この変換はブロモジオールを水中塩基で処理することにより容易に行われ、これによりエポキシアルコール（２）を産生した。
【００２７】
例６
本例は、（Ｓ）−３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール（１１）からの（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１２）の調製を示す。アミン１１， ２，６２ ｇ（０．０２モル）を水１０ ｍｌに溶解した。塩化ナトリウム８．７８ ｇ（０．１５モル）を、水１０ ｍｌで希釈した濃塩酸（３７％）２０ ｍｌ（０．２モル）とともに加えた。ついで亜硝酸ナトリウム１０．４ ｇ（０．１５モル）を１０分かけて添加した。次に混合物を２４時間攪拌すると、その後のＮＭＲスペクトルによる反応の分析はクロロジオールへの完全な変換を指示した。混合物をついで濃縮乾固して、生成物を３または４回クロロホルムで抽出した。抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去するとクロロジオール１２が１．８１ ｇ （８２％）の明黄色の液体として得られた。［α］５８９＝−７．２（Ｈ２Ｏ， ｃ＝５），１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ， ３００ ＭＨＺ）δｐｐｍ ３．８６（ｍ， １Ｈ），３．６８−３．４６（ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ７５ＭＨＺ）δｐｐｍ ７１．７，６３．６，４５．８．すべての生成物はキラルＧ．Ｃ．により＞９９．５％の光学純度であった。
【００２８】
以上の記述は本発明の例示のみを意図したものであり、本発明は本明細書に記載された特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】保護酪酸アミド種、３，４−ジヒドロキシ酪酸アミドイソプロピリデンアセタール（１０）の１Ｈ−ＮＭＲ プロファイルである。
【図２】保護酪酸アミド種、２，３，−ジヒドロキシ酪酸アミドイソプロピリデンアセタール（１０）の１３Ｃ−ＮＭＲプロファイルである。
【図３】保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン種、３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール（１１）の１Ｈ−ＮＭＲ プロファイルである。
【図４】保護３−アミノ−１，２−ジヒドロキシプロパン種、１−アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパンイソプロピリデンアセタール（１１）の１３Ｃ−ＮＭＲプロファイルである。
【図５】１−ブロモ−２，３−ジヒドロキシプロパン（３）の１Ｈ−ＮＭＲ プロファイルである。
【図６】３−ブロモ−２，３−ジヒドロキシプロパン（３）の１３Ｃ−ＮＭＲプロファイルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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