(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
0003615550.tif 000012
［式中、Ｒ、R1およびR2の各々は、同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、CF3、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、ホルミル、C2〜C6アルカノイル、カルボキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、ニトロ、−Ｎ（R4R5）（ここで、R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C6アルキル、ホルミルまたはC2〜C6アルカノイルである。）または（R6R7）Ｎ−SO2基（ここで、R6およびR7の各々は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。）であり；
R3は式：
ａ）
0003615550.tif 000013
または
ｂ）
0003615550.tif 000014
［式中、ｎは１または２の整数であり、R8は水素、C1〜C6アルキル、フェニル置換C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ホルミルまたはC2〜C6アルカノイルである。］の基である。］の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ、R1およびR2の各々は、同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、シアノ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルコキシまたは−Ｎ（R4R5）（ここで、R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C4アルキル、ホルミルまたはC2〜C4アルカノイルである。）であり;R3が
0003615550.tif 000015
または
0003615550.tif 000016
［式中、ｎは１または２であり、R8はC1〜C4アルキルである。］であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
【請求項３】
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−８−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−６−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−６−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−８−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−6,8−ジメチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン
から成る群から選択される化合物または薬学的に許容されうるその塩、特に塩酸塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩を製造する方法であって、式（II）：
0003615550.tif 000017
［式中、Ｒ、R1、R2およびR3は請求項１で定義した通りである。］の化合物をカルボニル含有環化剤と反応させ、所望により、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離することを含む方法。
【請求項５】
適切な担体および／または希釈剤、ならびに活性成分として請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩を含む中枢神経系の障害を治療するための薬剤組成物。
【請求項６】
5HT3受容体拮抗薬として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
【請求項７】
中枢神経系の障害の治療に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
【請求項８】
抗不安薬、抗精神病薬または制吐剤として、もしくは認識活性剤として、もしくは抗麻薬常用薬として、あるいは腸の運動障害および片頭痛の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
【請求項９】
式（II）：
0003615550.tif 000018
［式中、Ｒ、R1およびR2の各々は、同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、CF3、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、ホルミル、C2〜C6アルカノイル、カルボキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、ニトロ、−Ｎ（R4R5）（ここで、R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C6アルキル、ホルミルまたはC2〜C6アルカノイルである。）または（R6R7）Ｎ−SO2基（ここで、R6およびR7の各々は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。）であり；
R3は式：
0003615550.tif 000019
または
0003615550.tif 000020
［式中、ｎは１または２の整数であり、R8は水素、C1〜C6アルキル、フェニル置換C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ホルミルまたはC2〜C6アルカノイルである。］の基である。］の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、２−アザビシクロアルキル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オンの新規誘導体、それらの製造法、それらを含む薬剤組成物およびそれらの治療剤としての用途に関する。
本発明は、下記式（Ｉ）：
0003615550.tif 000002
［式中、Ｒ、R1およびR2の各々は、同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、CF3、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、ホルミル、C2〜C6アルカノイル、カルボキシ、C1〜C6アルコキシ−カルボニル、ニトロ、−Ｎ（R4R5）（ここで、R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C6アルキル、ホルミルまたはC2〜C6アルカノイルである。）または（R6R7）Ｎ−SO2基（ここで、R6およびR7の各々は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。）であり；
R3は式：
ａ）
0003615550.tif 000003
または
ｂ）
0003615550.tif 000004
［式中、ｎは１または２の整数であり、R8は水素、C1〜C6アルキル、フェニル置換C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、ホルミルまたはC2〜C6アルカノイルである。］の基である。］を有する新規化合物および薬学的に許容されうるそれらの塩を提供する。
本発明に係る化合物に対する上記の式は、考えられる全ての異性体、特に立体異性体、およびそれらの混合物を含む、置換基R3が上記で定義したａ）の基である本発明の化合物では、その基は、Ｒ−またはＳ−立体配置、もしくはそれらの混合物であってもよい。同様に、置換基R3が上記で定義したｂ）の基である場合は、その基がエンドまたはエキソ立体配置、もしくはそれらの混合物であってもよく、エンドが好ましい。
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の代謝物および代謝前駆体またはバイオ前駆体（すなわち、プロドラッグとして知られている）を含む。すなわち、本発明は、式（Ｉ）とは異なる式を有するが、ヒトに投与すると、in  vivoで直接または間接的に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を含む。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり、好ましくは塩素または臭素である。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、分岐状または直鎖状の基である。
C1〜C6アルキル基は、好ましくはC1〜C4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはｔ−ブチル、特にメチルまたはエチルである。
C1〜C6アルコキシ基は、好ましくはC1〜C4アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシであり、好ましくはメトキシおよびエトキシである。
C1〜C6アルキルチオ基は、好ましくはC1〜C4アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオ、特にメチルチオである。
C2〜C4アルケニル基は、好ましくはアリルである。
C2〜C4アルキニル基は、好ましくはプロパルギルである。
C2〜C6アルカノイル基は、例えばC2〜C4アルカノイル基、特にアセチルおよびプロピオニルである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩としては、無機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸およびリン酸との酸付加塩、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチル酸との酸付加塩が挙げられる。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ、R1およびR2の各々が、同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、シアノ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルコキシまたは−Ｎ（ここで、R4R5）（R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C4アルキル、ホルミルまたはC2〜C4アルカノイルである。）であり;R3が
0003615550.tif 000005
または
0003615550.tif 000006
［式中、ｎは１または２であり、R8はC1〜C4アルキルである。］である化合物ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
本発明に係る好ましい化合物の例は次の通りである。
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−８−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−６−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−６−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−８−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−6,8−ジメチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；および
（エンド）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩、特に塩酸塩。
本発明の化合物およびその塩は、ａ）式（II）：
0003615550.tif 000007
［式中、Ｒ、R1、R2およびR3は上記で定義した通りである。］の化合物を、カルボニル含有環化剤と反応させ、所望により、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換し、および／または、所望により、塩を遊離化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離することを含む方法により得ることができる。
本発明に係るカルボニル含有環化剤は、例えば、アルキル−ハロホルミエート（haloformiate）、典型的にはC1〜C4アルキル−ハロホルミエート、特にメチルクロロホルミエート、N,N−カルボニルジイミダゾールであり、後者が好ましい。
環化反応は、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンから選択される非プロトン性有機溶媒中、約50℃〜環流温度の温度で、必要であれば不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、所望により、別の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、Ｒ、R1およびR2の１個以上がアミノである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ、R1およびR2の１個以上がC2〜C6アルカノイルアミノまたはホルミルアミノである式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がC1〜C6アルコキシカルボニルである別の化合物に変換することができ、その逆の変換も可能である。所望によるこれらの変換は、それ自体公知の方法により行うことができる。
所望により行なわれる、式（Ｉ）の化合物の塩化、塩の遊離化合物への変換および異性体混合物の単一異性体への分離は、常法により行うことができる。
例えば、幾何異性体（例えば、エンドおよびエキソ異性体）混合物の分離は、適切な溶媒からの分別結晶またはクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー）により行うことができる。
所望により、異性体混合物の単一異性体への分離は、上記方法および周知の方法に従って、中間体物質に対して行うこともできる。
式（II）の化合物は新規であって、本発明の別の目的であり、式（III）：
0003615550.tif 000008
［式中、Ｒ、R1およびR2は上記で定義した通りである。］の化合物を式（IV）または（Ｖ）：
0003615550.tif 000009
［式中、R8およびｎは上記で定義した通りである。］の化合物もしくはその塩（特に、塩酸塩）と反応させて、式（II）の化合物（R3は上記で定義した通りである。）を得ることにより得ることができる。
式（III）の化合物と式（IV）または（Ｖ）の化合物との反応は、公知方法に従って行うことができる。本発明の好ましい実施態様によれば、反応により式（II）の化合物の異性体混合物が得られた場合は、それを上記の環化反応にかける前に、周知の方法、例えばシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、該異性体混合物を単一の異性体、例えばエンドおよびエキソ異性体に分離することができる。
式（III）の化合物は公知であるか、あるいは、J.Med.Chem.,11,1164（1968）に記載の公知方法に従って得ることができる。
式（IV）および（Ｖ）の化合物は周知の化合物であるか、あるいは、公知化合物から公知方法に従って得ることができる。
上記化合物において、上記反応中に保護を必要とする基が存在する場合は、その基を、反応が生じる前に常法によって保護した後、脱保護することができる。保護基の例としては、ペプチド化学で通常使用される基が挙げられる。
本発明化合物は、セロトニン系に対して活性を有し、特に、5HT3受容体拮抗薬としての活性を有する。これは、例えば、Fozard J.R.,Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.326,36−44（1984）に記載の方法により、麻酔したラットにおいて５−HTにより引き出されるvon Bezold−Jarisch化学反射の拮抗に対して活性であることが見出されていることから明らかである。
下記表Ｉに本発明の代表的な二つの化合物に対してこのテストで得られたin  vivo5HT3拮抗薬活性データを示す。
0003615550.tif 000010
セロトニン5HT3受容体に対する親和性は、例えば、NelsonおよびThomas（1989）により記載されているように、選択的放射リガンド3H−BRL43694を使用して、ラットのentorhinal皮質において評価した（Nelson D.R.およびThomas D.R.,［3H］−BRL 43694（Granisetron）,a specific ligand for 5HT3binding sites in rat brain cortical membranes（ラットの脳皮質膜における5HT3結合部位に特異的なリガンドである3H−BRL43694（Granisetron））,Biochem.Pharmac.38,1693−1695,1989）。
下記表IIに、これに関して本発明の二つの代表的化合物に対するin  vitroテストで得られたデータをまとめる。
0003615550.tif 000011
該活性に関して、本発明化合物は、例えば、CNS障害（例えば、不安症および精神病など）の治療および／または腸の運動障害の治療および／または嘔吐に有用である。
上記活性に関して、本発明化合物はまた、例えば抗片頭痛薬または抗麻薬常用薬として、もしくは認識活性剤としても有用である。
本発明化合物を予防または治療用として成人に投与する場合の適する用量は約0.010〜約20mg/kg体重であり、選択した投与法、選択した特定化合物、治療を受ける特定の患者ならびに病気の種類および程度に依存する。
例えば、本発明化合物である２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オンは、この範囲の用量で経口投与するのが適当である。
好ましくは、該化合物を、例えば一日の総用量が約0.020〜約10mg/kgとなるように、１回または何回かに分けて投与する。
もちろん、これらの用量は、最適な治療反応が得られるように調整することができる。
本発明の化合物は、種々の投与形態で投与することができ、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液または懸濁液の形態で経口投与することができる。
本発明は、本発明化合物を薬学的に許容されうる賦形剤（担体または希釈剤であってもよい）とともに含む薬剤組成物を含む。
本発明化合物を薬学的に許容されうる担体または希釈剤とともに含む薬剤組成物の種類は、もちろん、所望の投与法に依存する。
組成物は、通常の成分を使用して常法により作ることができる。例えば、本発明化合物は、水性または油性の溶液、もしくは懸濁液、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップあるいは座薬の形態で投与することができる。
経口投与の場合、本発明化合物を含む薬剤組成物は、好ましくは、錠剤、ピルまたはゼラチンカプセルであり、それらは、活性物質をラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースなどの希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤および／またはポリエチレングリコールとともに含み、あるいは、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウム澱粉グリコラートなどの分解剤；起泡混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルビン酸塩、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤および製剤で一般に使用される薬学的に不活性な非毒性物質を含むこともできる。そのような薬剤は、公知方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、またはフィルムコーティング法により作ることができる。経口投与用の分散液は、例えば、シロップ、エマルジョンおよび懸濁液であってもよい。
シロップは、担体として、例えばサッカロースあるいはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールとを含むことができる。
懸濁液およびエマルジョンは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物とともに、薬学的に許容されうる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル；グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望により、適量のリドカイン塩酸塩を含むことができる。
静脈内注射または輸液用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含むことができ、好ましくは、等張性滅菌食塩水の形態である。
座薬は、活性化合物とともに薬学的に許容されうる担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
下記実施例により本発明を説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
２−〔（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−インドール
２−アミノメチル−1H−インドール（5g,0.034モル）の無水メタノール（75ml）溶液を攪拌し、これに、窒素雰囲気下で３−キヌクリジノン塩酸塩（5.53g,0.0342モル）を添加する。氷酢酸を添加することにより、pHを６に調整する。
シアノホウ水素化素ナトリウム（4.3g,0.0684モル）を３回に分けて添加する。反応混合物を10時間還流し、冷却した後、濾過する。蒸発乾固した後、残渣を水に排出し、20％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過後、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、170:30:3の酢酸エチル−メタノール−30％水酸化アンモニウム）により精製すると、標記物質がクリーム色の固体として得られる（4.5g）。融点:169〜172℃（分解）。元素分析：計算値（C16H21N3として）:C,75.25;H,8.29;N,16.46;実測値:C,74.88;H,8.40;N,16.23。
同様に反応を行って、下記化合物を、遊離塩基または二塩酸塩として合成することができる。
２−〔（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−４−クロロ−インドール；
２−〔（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−６−クロロ−インドール；
２−〔（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−４−メチル−インドール；
２−〔（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−６−メチル−インドール；
２−〔（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−4,6−ジクロロ−インドール；および
２−〔（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−4,6−ジメチル−インドール
実施例２
２−〔（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−インドールおよび２−〔（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−インドール
２−アミノメチル−1H−インドール（4.35g,0.0298モル）の無水メタノール（60ml）溶液を攪拌し、これに、窒素雰囲気下で、トロピノン（4.14g,0.0298モル）を添加する。氷酢酸を添加することにより、pHを６に調整する。
シアノホウ水素化ナトリウム（3.74g,0.0595モル）を３回に分けて添加する。反応混合物を８時間還流し、冷却して濾過する。蒸発後、残渣を水に排出し、20％水酸化ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をプラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過後、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、180:20:2の塩化メチレン−メタノール−30％水酸化アンモニウム）により精製すると、標記のエンドおよびエキソ物質の混合物が油状物として得られる（4.8g）。元素分析：計算値（C17H23N3として）:C,75.80;H,8.61;N,15.60;実測値:C,75.49;H,8.83;N,15.31
同様に反応を行って、下記のエンドおよびエキソ混合物を合成することができる。
２−〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−４−クロロ−インドール；
２−〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−６−クロロ−インドール；
２−〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−４−メチル−インドール；
２−〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−６−メチル−インドール；
２−〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−4,6−ジクロロ−インドール；および
２−〔（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−4,6−ジメチル−インドール
実施例３
２−アミノメチル−1H−インドールおよび９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン−３−オン塩酸塩を出発物質とし、実施例２に記載の方法と同様に行って、２−〔（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）アミノメチル〕−1H−インドールをエンドおよびエキソ物質の混合物として得ることができる（油状物）。元素分析：計算値（C18H25N3として）:C,76.28;H,8.89;N,14.83;実測値:C,75.89;H,9.11;N,14.51
同様にして、下記化合物をエンドおよびエキソ物質の混合物として合成することができる。
２−〔（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）アミノメチル〕−1H−４−クロロ−インドール；
２−〔（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）アミノメチル〕−1H−６−クロロ−インドール；
２−〔（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）アミノメチル〕−1H−４−メチル−インドール；
２−〔（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）アミノメチル〕−1H−６−メチル−インドール；
２−〔（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）アミノメチル〕−1H−4,6−ジクロロ−インドール；および
２−〔（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）アミノメチル〕−1H−4,6−インドール
実施例４
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩水和物
２−〔（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−インドール（3.18g,0.0124モル）の無水テトラヒドロフラン（20ml）溶液を攪拌し、これに、N,N−カルボニルジイミダゾール（2.63g,0.0162モル）を添加する。
反応混合物を窒素雰囲気下で４時間還流する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに排出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。濾過し、蒸発乾固後、生成物を無水エタノールに溶解し、塩酸のエタノール溶液を過剰に添加する。ジエチルエーテルを添加し、粗製の塩を濾取して無水エタノールから再結晶すると、2.1gの標記物質が白色固体として得られる。融点:275.5〜280.5℃。元素分析：計算値（C17H19N3O・H2Oとして）:C,60.80;H,6.60;N,12.51;Cl,10.56;実測値:C,60.44;H,6.58;N,12.53;Cl,10.32。
同様に反応を行って、下記化合物を塩酸塩として得ることができる。
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−８−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−６−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−６−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−８−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；および
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−6,8−ジメチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン
実施例５
（エンド）−２−（８−メチル−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オンおよび（エキソ）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン
２−〔（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−インドールおよび２−〔（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）アミノメチル〕−1H−インドールの混合物（4.7g,0.0174モル）の無水テトラヒドロフラン（30ml）溶液を攪拌し、これに、N,N−カルボニルジイミダゾール（3.76g,0.0232モル）を添加する。
反応混合物を窒素雰囲気下で８時間還流する。蒸発後、残渣を酢酸エチルに排出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水する。濾過し、蒸発乾固後、混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液は、80:10:3の酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン）により精製すると、標記のエンドおよびエキソ物質が得られる。エンド物質を脱水ジエチルエーテルで磨砕すると、1.4gの白色固体が得られる。融点:193〜195.5℃。元素分析：計算値（C18H21N3Oとして）:C,73.19;H,7.17;N,14.23;実測値:C,73.26;H,7.25;N,14.24。
同様にして、エキソ物質が白色固体として得られる（0.92g）。融点:188.5〜192℃。元素分析：計算値（C18H21N3Oとして）:C,73.19;H,7.17;N,14.23;実測値:C,73.12;H,7.24;N,14.22。
同様に反応を行って、下記化合物を遊離塩基または塩酸塩として合成することができる。
（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−８−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−８−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−６−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−６−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−８−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−６−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−6,8−ジメチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−6,8−ジメチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン，融点:199.5〜201.5℃；
（エキソ）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン，融点:183〜186.5℃；
（エンド）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−８−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−８−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−６−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−６−クロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−８−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−８−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−６−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−６−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−6,8−ジクロロ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エンド）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−6,8−ジメチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−イル）−6,8−ジメチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；
（エキソ）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−８−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン；および
（エンド）−２−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−３−イル）−６−メチル−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン。
実施例６
各々の重量が150mgで、60mgの活性物質を含む錠剤は、下記成分を混合し、圧縮することにより製造することができる。
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩                                60  mg
澱粉                                        50  mg
微結晶セルロース                            30  mg
ポリビニルピロリドン                         5  mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉               4.5mg
ステリン酸マグネシウム                       0.5mg
実施例７
各々の用量が200mgで、80mgの活性物質を含むカプセルは、次のように製造することができる。
２−（１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト−３−イル）−1,2−ジヒドロ−イミダゾ〔1,5−ａ〕インドール−３−オン塩酸塩                                  80mg
コーンスターチ                                60mg
微結晶セルロース                              59mg
ステアリン酸マグネシウム                       1mg
この組成物は、２ピース硬質ゼラチンカプセルに封入し、各カプセルの用量を200mgとすることができる。