(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003636663.tif 000100
（式中、
ＸはＮまたはＣＹ（ＹはＨまたはハロゲン）；
Ｒ1は、アミノまたは保護アミノ；
Ｒ2は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキル；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ4は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルまたは置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基；
Ｒ5は、水素、アミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよい低級アルキルチオ、またはＲ4およびＲ5は一緒になってヘテロ原子が介在していてもよい低級アルキレンを形成してもよい；
波線は、シンもしくはアンチまたはその混合を表す）
で示される化合物、そのエステル、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がアミノである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素または置換されていてもよい低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、またはヒドロキシ低級アルキルアミノ）、または置換されていてもよい４〜６員のＮ原子含有飽和ヘテロ環基である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
波線がシンを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が水素または置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ3が水素；Ｒ4が置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基；Ｒ5が水素；波線がシンを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が水素またはハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ3が水素；Ｒ4が置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、またはヒドロキシ低級アルキルアミノ）、または置換されていてもよい４〜６員のＮ原子含有飽和ヘテロ環基；Ｒ5が水素；波線がシンを表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2Ｆ、-ＣＨ2ＣＨ3、または-ＣＨ2ＣＨ2Ｆ；Ｒ3が水素；Ｒ4が-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-（ＣＨ2）2ＣＨ3、-（ＣＨ2）3ＮＨ2、-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3、-（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジル；Ｒ5が水素；波線がシンを表す、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が水素、-ＣＨ2Ｆ、または-ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ3が水素；Ｒ4が-（ＣＨ2）3ＮＨ2、-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3、または-（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、；Ｒ5が水素；波線がシンを表す、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が-ＣＨ2Ｆ；Ｒ3が水素；Ｒ4が-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3；Ｒ5が水素；波線がシンを表す請求項１４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１６】
硫酸塩またはそれらの水和物である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌作用を示す、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＭＲＳＡに対するMIC50値が５０μｇ/ｍｌ以下である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2がハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ3が水素；Ｒ4がアミノまたは低級アルキルアミノよって置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ5が水素；波線がシンを表す請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２０】
ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が低級アルキル；Ｒ3が水素；Ｒ4がアミノまたは低級アルキルアミノよって置換された低級アルキル；Ｒ5が水素；波線がシンを表す請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２１】
ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が-ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ3が水素；Ｒ4が-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3；Ｒ5が水素；波線がシンを表す請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２２】
ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が-ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ3が水素；Ｒ4が-ＣＨ2-ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3；Ｒ5が水素；波線がシンを表す請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２３】
式（Ｖ）：
【化２】
0003636663.tif 000101
（式中、Ｒ6は脱離基、その他の記号は請求項１と同意義）で表わされる化合物、そのエステル、またはそれらの塩と、式（IV）：
【化３】
0003636663.tif 000102
（式中、各記号は請求項１と同意義）で表わされる化合物とを反応させた後、所望により脱保護する工程を包含する、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の製法。
【請求項２４】
式（ＩＶ）：
【化４】
0003636663.tif 000103
（式中、Ｒ3およびＲ5は水素；Ｒ4は、置換された低級アルキル（置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび低級アルキルアミノから選択される同一または異なる１個以上の基）、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルまたは置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基。但し、Ｒ4がアミノブチルである場合を除く）で表わされる化合物。
【請求項２５】
Ｒ3が水素；Ｒ4が-（ＣＨ2）3ＮＲaＣＨ3（ＲaはＨまたはアミノ保護基）；Ｒ5が水素である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3が水素；Ｒ4が-ＣＨ2-ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3；Ｒ5が水素である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含有する抗菌剤。
【請求項２９】
請求項２１に記載の化合物を含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、種々の病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示す広域セフェム化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。本発明化合物は特に、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対して有効である。
背景技術
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有するいわゆる広域セフェム化合物として、近年、セフェム骨格の７位がアミノチアゾールまたはアミノチアジアゾールでかつ３位が環状タイプの４級アンモニウムメチル基である化合物が注目されている。例えば７位がアミノチアゾールのものとしては、塩酸セフェピム（cefepime，USP 4,406,899）、硫酸セフピロム（USP 4,609,653，特開昭57-192394）、硫酸セフォセリス（sefoselis，特開平7-196665，WO97/41128）等が、また同位がアミノチアジアゾールのものとしてはセフクリジン（cefclidin，USP 4,748,171）、塩酸セフォゾプラン（cefozopran，USP 4,864,022，特開平62-149682，特開平3-47189）等が知られている。
しかしこれらのセフェム化合物は、最近、臨床上問題になっているＭＲＳＡに対してはほとんど抗菌活性を示さないか極めて弱い。
また同タイプのセフェム化合物を開示した文献としては、上記以外にも、例えば特開昭58-4789、特開昭60-155183、特開昭60-97982、特開昭60-97983、特開昭57-24389、特開昭58-57390、特公平3-65350、特公平4-14117、特開昭60-231684、特開昭62-30786、WO92/22556、特開平5-222058、特開平6-157542、特開平7-101958、特開平7-101960等が知られている。
このうち特開昭58-4789には、３位に「置換されていてもよい窒素原子２個以上含有複素環カチオン基」を有するセフェム化合物が、また特開昭60-155183には同位に「窒素原子２個以上を含有する不飽和縮合複素環式カチオン基」を有するセフェム化合物がそれぞれ開示されている。しかしこれらの文献中には、同位にイミダゾピリジニウムメチル基を有するセフェム化合物は、何ら具体的には記載も示唆もされていない。
また特開昭60-105685およびその対応学術文献（J.Med.Chem.1990，33,P2114-2121）には、３位にイミダゾピリジニウムメチル基を有するセフェム化合物が開示されているが、その具体的実施例化合物については、３位がいずれもイミダゾ［4,5-ｃ］ピリジニウムメチル基である。同位にイミダゾ［4,5-ｂ］ピリジニウムメチル基を有する化合物については、単に化合物名が記載されているにすぎず、その物性データ等は何ら記載されていない。また該［4,5-ｂ］タイプの化合物の７位側鎖はいずれもアミノチアゾールである。すなわち同文献中には、３位がイミダゾ［4,5-ｂ］ピリジニウムメチル基で、その中でも特に７位がアミノチアジアゾールであるセフェム化合物は何ら具体的に記載されていない。
よって、臨床上、ＭＲＳＡに対しても充分な抗菌活性が期待される広域セフェム化合物の開発が要望されている。
発明の開示
本発明者らは鋭意検討した結果、セフェム化合物の３位にイミダゾ［4,5-ｂ］ピリジニウムメチル基を導入すれば、広域な抗菌スペクトルを有しかつＭＲＳＡに対しても強い抗菌作用を発現し得る抗菌性化合物が得られることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）  式（Ｉ）：
0003636663.tif 000002
（式中、
ＸはＮまたはＣＹ（ＹはＨまたはハロゲン）；
Ｒ1は、アミノまたは保護アミノ；
Ｒ2は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキル；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルまたは置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基；
Ｒ5は、水素、アミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換されていてもよい低級アルキルチオ、またはＲ4およびＲ6は一緒になってヘテロ原子が介在していてもよい低級アルキレンを形成してもよい；
波線は、シンもしくはアンチまたはその混合を表す）
で示される化合物、そのエステル、その製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグもしくは溶媒和物（以下、これらを総称して化合物（Ｉ）ともいう）。
（２）  ＸがＮである、上記（１）記載の化合物。
（３）  Ｒ1がアミノである、上記（１）記載の化合物。
（４）  Ｒ2が水素または置換されていてもよい低級アルキルである、上記（１）記載の化合物。
（５）  Ｒ2がハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキルである、上記（４）記載の化合物。
（６）  Ｒ3が水素である、上記（１）記載の化合物。
（７）  Ｒ4が水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基である、上記（１）記載の化合物。
（８）  Ｒ4が水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、またはヒドロキシ低級アルキルアミノ）、または置換されていてもよい４〜６員のＮ原子含有飽和ヘテロ環基である、上記（７）記載の化合物。
（９）  Ｒ5が水素である、上記（１）記載の化合物。
（１０）  波線がシンを表す、上記（１）記載の化合物。
（１１）  ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が水素または置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ3が水素；Ｒ4が水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいＮ原子含有ヘテロ環基；Ｒ5が水素；波線がシンを表す、上記（１）記載の化合物。
（１２）  ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が水素またはハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ3が水素；Ｒ4が水素、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ、またはヒドロキシ低級アルキルアミノ）、または置換されていてもよい４〜６員のＮ原子含有飽和ヘテロ環基；Ｒ6が水素；波線がシンを表す、上記（１１）記載の化合物。
（１３）  ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2Ｆ、-ＣＨ2ＣＨ3、または-ＣＨ2ＣＨ2Ｆ；Ｒ3が水素；Ｒ4が水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-（ＣＨ2）2ＣＨ3、-（ＣＨ2）3ＮＨ2、-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3、-（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル；Ｒ5が水素；波線がシンを表す、上記（１２）記載の化合物。
（１４）  ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が水素、-ＣＨ2Ｆ、または-ＣＨ2ＣＨ3；Ｒ3が水素；Ｒ4が水素、-（ＣＨ2）3ＮＨ2、-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3、または-（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、；Ｒ5が水素；波線がシンを表す、上記（１３）記載の化合物。
（１５）  ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が-ＣＨ2Ｆ；Ｒ3が水素；Ｒ4が-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3；Ｒ5が水素；波線がシンを表す、上記（１４）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
（１６）  硫酸塩またはそれらの水和物である、上記（１５）記載の化合物。
（１７）  ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌作用を示す、上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の化合物。
（１８）  ＭＲＳＡに対するMIC50値が５０μｇ／ｍｌ以下である、上記（１７）記載の化合物。
（１９）  式（Ｖ）：
0003636663.tif 000003
（式中、Ｒ6は脱離基、その他の記号は前記と同意義）で表わされる化合物、そのエステル、またはそれらの塩と、式（IV）：
0003636663.tif 000004
（式中、各記号は前記と同意義）で表わされる化合物とを反応させた後、所望により脱保護する工程を包含する、上記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物の製法。
（２０）  式（ＩＶ）：
0003636663.tif 000005
（式中、各記号は前記と同意義）で表わされる化合物。
（２１）  Ｒ3が水素、Ｒ4が-（ＣＨ2）3ＮＲaＣＨ3（ＲaはＨまたはアミノ保護基）；Ｒ5が水素である、上記（２０）記載の化合物。
（２２）  上記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
（２３）  上記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物を含有する抗菌剤。
（２４）  上記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物を投与する、細菌感染症の予防または治療方法。
（２５）  抗菌剤を製造するための上記（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物の使用。
発明を実施するための最良の形態
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は特に断りのない限り、単独または他の用語との併用のいずれの場合も共通の意味を有するものとする。
（Ｘの定義）
Ｘとして好ましくはＮまたはＣＨ、特に好ましくはＮである。Ｙで示されるハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等が例示されるが好ましくはＣｌである。
（Ｒ1の定義）
保護アミノにおける保護基としては、当該分野で公知のアミノ保護基が使用され、例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル（例：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、サクシニル等）、Ｃ3〜Ｃ5アルケノイル（例：アクリロイル、クロトノイル、マレオイル、シンナモイル等）、Ｃ6〜Ｃ10アリールカルボニル（例：ベンゾイル、ナフトイル、p−トルオイル、p−ヒドロキシベンゾイル等）、複素環カルボニル基（該複素環の例：２−ピロリル、３−ピラゾリル、４−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２−フリル、３−チエニル、４−オキサゾリル、３−イソキサゾリル，２−ピロリジニル，３−ピリジル，４−ピリダジニル等）、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル,エタンスルホニル等）、Ｃ6〜Ｃ10アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル、p−トルエンスルホニル等）、置換オキシカルボニル（例：メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、p−メチルフエノキシカルボニル、p−メトキシフエノキシカルボニル、p−クロロフエノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メチルベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２−プロペニルオキシカルボニル等）、置換シリル（例：トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等）、置換されていてもよいアラルキル（例：ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ベンズヒドリル（ＢＨ）等）等が用いられる。該保護基は、アミノ基に対して１個または２個、好ましくは１個結合し得る。Ｒ1としては抗菌活性の点からアミノが好ましい。
（Ｒ2の定義）
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルである。
シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを包含し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が例示される。
上記の低級アルキルまたはシクロアルキルが置換されている場合の置換基としては、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボキシ（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボキシ等）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ、エチルチオ等）等が例示されるが、好ましくはハロゲン、特にＦである。これらの置換基の数は、１個以上である。
Ｒ2として好ましくは、水素または置換されていてもよい低級アルキル（例：ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ等）であり、特に好ましくはハロゲン置換低級アルキル（例：ＣＨ2Ｆ）である。また“−ＯＲ２”部分の波線は、好ましくは、７位アミド結合部分に対してシン（syn）配置を表す。
（Ｒ3の定義）
ハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが例示される。
低級アルキルとしては、Ｒ2における前記低級アルキルが例示されるが、好ましくはメチルである。
低級アルコキシは、該低級アルキルが結合したオキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が例示される。
低級アルキルチオは、該低級アルキルが結合したチオを包含し、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロポキシ、ｉ-プロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が例示される。
該低級アルキル、低級アルコキシ、または低級アルキルチオが置換されている場合の置換基としては、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ、エチルチオ等）等が例示される。
置換されていてもよいアミノの置換基としては、前記低級アルキル（メチル、エチル等）、前記のアミノ保護基等が例示され、これらは１または２個、アミノ基に置換する。
Ｒ3はピリジニウム環の２〜４位のいずれの位置に結合していてもよい。Ｒ3として好ましくは水素である。
（Ｒ4の定義）
低級アルキルおよびシクロアルキルは、前記Ｒ2の定義における低級アルキルおよびシクロアルキルと同様である。またシクロアルキル低級アルキルは、該シクロアルキルが結合した低級アルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチル、１−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、３−シクロヘキシルプロピル等が例示される。
低級アルケニルは、直鎖又は分枝状のＣ２〜Ｃ６アルケニルを包含し、ビニル、アリル、１−プロペニル、ｉ−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プレペニル、１−ペンテニル、２−ヘキセニル等が例示されるが、好ましくはアリルである。
低級アルコキシは、前記のＲ3の場合における低級アルコキシと同様である。
上記の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキルが置換されている場合の置換基としては、ヒドロキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：メチル、エチル、プロピル、−（ＣＨ2）3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＮＨ2等）、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ等）、−ＣＯ（ＣＨ2）ｎＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＮＨ2（ｎ＝１〜３）、置換されていてもよいアミノ（置換基：低級アルキル（メチル、エチル、プロピル等）、低級アルケニル（例：アリル等）、シクロアルキル（例：シクロプロピル等）、低級アルコキシカルボニル（例：ｔ−ブトキシカルボニル等）、ヒドロキシ低級アルキル（例：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル，２−ヒドロキシエチル等）、スルホン酸オキシ低級アルキル（例：２−スルホン酸オキシエチル等）、アミノ低級アルキル（例：２−アミノエチル等）等）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、下記のＮ原子含有ヘテロ環基（好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジル等）等から選択される同一または異なる１個以上の基が例示される。
Ｎ原子含有ヘテロ環基としては、少なくともＮ原子を１個以上含有し、さらにＯまたはＳを含有していてもよい、芳香族または非芳香族のヘテロ環基を意味し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル等が例示されるが、好ましくは非芳香族タイプであり、特に好ましくはアゼチジニル（例：３−アゼチジニル等）、ピロリジニル（例：３−ピロリジニル等）、ピペリジル（例：４−ピペリジル等）の４〜６員のＮ原子含有飽和ヘテロ環基である。
該ヘテロ環基が置換されている場合の置換基としては、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ等）、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル（例：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル等）、置換されていてもよいアミノ（置換基：低級アルキル（メチル、エチル、プロピル等）等）、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：メチル、エチル等）、低級アルキル（例：メチル、エチル等）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、イミノ低級アルキル（例：イミノメチル、１−イミノエチル等）、ハロゲン化低級アルキル（例：トリフルオロメチル等）、エステル化されていてもよいカルボキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ（例：メチルチオ等）、低級アルコキシアルコキシ（例：メトキシメトキシ、エトキシエトキシ等）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ等）等から選択される同一または異なる１以上の基が例示される。また該ヘテロ環基のＮ原子上の置換基としては、これらに加えて前記のアミノ保護基を含む。
Ｒ4として好ましくは、水素、置換されていてもよい低級アルキル（該置換基は好ましくは、置換されていてもよいアミノ（置換基：低級アルキル（例：メチル等）、ヒドロキシ低級アルキル（例：２−ヒドロキシエチル等）、スルホン酸オキシ低級アルキル（例：２−スルホン酸オキシエチル等）等）、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル等）、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ（例：メトキシ等）、前記のアミノ保護基（例：Ｂｏｃ、ＰＭＢ等）等）、またはＮ原子含有ヘテロ環基等から選択される同一または異なる１個または２個以上の基であり、より好ましくは、水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-（ＣＨ2）2ＣＨ3、-（ＣＨ2）3ＮＨ2、-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3、-（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジルであり、特に好ましくは水素、-（ＣＨ2）3ＮＨ2、-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3、または-（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨである。
（Ｒ5の定義）
低級アルキルまたは低級アルキルチオの低級アルキルは、Ｒ2の定義における低級アルキルと同様である。低級アルコキシは、前記のＲ3の場合における低級アルコキシと同様である。
該低級アルキル、低級アルコキシ、または低級アルキルチオにおける置換基としては、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ、エチルチオ等）等が例示される。
Ｒ5として好ましくは、水素、メチル、メチルチオ等であり、特に好ましくは水素である。
またはＲ4およびＲ5は一緒になってヘテロ原子（Ｏ，Ｓ，Ｎ）が介在していてもよい低級アルキレンを形成してもよい。該ヘテロ原子がＮ原子の場合、該Ｎ原子は低級アルキル等で置換されていてもよく、例えばＲ4およびＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）3−Ｎ（Ｍｅ）−等を形成する。
化合物（Ｉ）のエステルは、４位カルボキシにおけるエステルを包含し、具体的には合成中間体としても有用なエステルや代謝性エステルを含む。該エステル残基としては、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいＣ7-12アラルキル、ジＣ6-10アリールメチル、トリＣ6-10アリールメチル、置換シリルなどが用いられる。
該置換されていてもよいＣ1-6アルキルとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられ、それらは例えば、ベンジルオキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル等）、トリメチルシリル、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、アセチル、ニトロベンゾイル、メシルベンゾイル、フタルイミド、サクシンイミド、ベンゼンスルホニル、フェニルチオ、ジＣ1-4アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ等）、ピリジル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル（例：メタンスルフィニル等），シアノ等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、ベンジルオキシメチル、２−メタンスルホニルエチル、２−トリメチルシリルエチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−ヨードエチル、アセチルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−メシルベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、サクシンイミドメチル、ベンゼンスルホニルメチル、フェニルチオメチル、１−ジメチルアミノエチルなどが用いられる。上記のＣ2-6アルケニルとしてはビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１,１−ジメチルアリル,３−メチル−３−ブテニルなどが用いられる。Ｃ3-10シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが用いられる。Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキルとしてはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが用いられる。Ｃ6-10アリールとしては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニリル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ,ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素等）等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、p−ニトロフェニル、p−クロロフェニルなどが用いられる。置換されていてもよいＣ7-12アラルキルとしてはたとえば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ，Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ等）、Ｃ1-4アルキル（例、メチル，エチル等）、ヒドロキシ等で置換されていてもよく、そのような基として例えば、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３,５−ジ−t−ブチル−４−ヒドロキシベンジルなどが用いられる。ジＣ6-10アリール−メチルとしては、ベンズヒドリルなどが、トリＣ6-10アリール−メチルとしてはトリチルなどが、また置換シリルとしてはトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルなどが用いられる。
化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、プロカイン、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。なお化合物（Ｉ）の３位側鎖上の４級アンモニウムカチオンは、４位のＣＯＯ-と対になって分子内塩を形成するが、４位がＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ（Ｒは金属カチオンまたはエステル残基）の場合には、対イオンを有する。なお、化合物（Ｉ）においては、結晶性、保存安定性、製剤化等における取扱い性等の点から、無機酸塩、好ましくは硫酸塩、特に一硫酸塩等が好ましい。
プロドラッグとは、化学的または代謝的に分解できる基を有する化合物（Ｉ）の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な化合物（Ｉ）に変換される。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５等に記載されている。
化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル等が挙げられる。化合物（Ｉ）がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ2Ｈ6、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ15Ｈ31、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3、−ＯＣＯＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2等が挙げられる。化合物（Ｉ）がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）20ＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ3等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の溶媒和物は、好ましくは水和物（例：０.５〜１０水和物、好ましくは４、５、６、７、または８水和物）である。特に好ましくは、結晶性の一硫酸塩・４〜８水和物である。また化合物（Ｉ）は、ｉ-プロパノール、エタノール、トリフルオロ酢酸等の溶媒和物であってもよい。
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、前記の（１１）〜（１８）の化合物等が例示されるが、特に好ましくは、ＸがＮ；Ｒ1がアミノ；Ｒ2が-ＣＨ2Ｆ；Ｒ3が水素；Ｒ4が-（ＣＨ2）3ＮＨＣＨ3；Ｒ5が水素；波線がシンである化合物（Ｉ）またはその塩、特に１硫酸塩が例示される。該硫酸塩の中でも、製剤化における安定性等の点から有利なのは、非結晶よりも結晶であり、特に水和物結晶、とりわけ１硫酸塩の４〜７水和物または８水和物、特に４または５水和物結晶が好ましい。これらの結晶は、粉末Ｘ線回折における特定の主ピークによって特徴づけられる。
化合物（Ｉ）の製法例を以下に説明する。
（製法１）
式（II）：
0003636663.tif 000006
（式中、各記号は前記と同意義）で示される７−アミノ化合物、そのエステルまたはそれらの塩（以下、これらを総称して化合物（II）という）と式（III）：
0003636663.tif 000007
（式中、各記号は前記と同意義）で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体（以下、これらを総称して化合物（III）という）とを反応させることにより化合物（Ｉ）を合成できる。
化合物（II）におけるエステルおよび塩としては、化合物（Ｉ）の場合と同様のものが例示される。
化合物（III）の反応性誘導体としては、無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステルなどが例示される。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、tert−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが,活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル,ジフェノキシリン酸エステルなど)、p−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオールエステル)などが例示される。
上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いる。縮合剤としては例えば、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイドなどが用いられる。
本反応における溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、ＴＨＦ（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ＤＭＦ（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。
化合物（III）の使用量は化合物（II）１モルに対して通常、約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。反応は約−80〜80℃、好ましくは約−40〜50℃の温度範囲で行われる。
化合物（II）は例えば、一般式（II'）：
0003636663.tif 000008
（式中、Ｒ6は脱離基（例：ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、カルバモイルオキシ、置換カルバモイルオキシ、アシルオキシ等））で表わされる化合物もしくはそのエステルまたはその塩（以下、これらを総称して化合物（II'）という）と、式（IV）：
0003636663.tif 000009
（式中、各記号は前記と同意義）で表わされるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物またはその塩（以下、これらを総称して化合物（IV）という）とを反応させることにより合成できる。
化合物（II'）は文献（例：特開昭６０−２３１６８４、特開昭６２−１４９６８２等）記載の方法に準じて合成できる。Ｒ6におけるアシルオキシとしてはアセトキシ、クロロアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、３−オキソブチリルオキシ等が例示される。置換カルバモイルオキシとしてはメチルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシなどが例示される。化合物（IV）の塩としては例えば、無機酸付加塩（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）または有機酸付加塩（ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等）が例示される。
（製法２）
式（Ｖ）：
0003636663.tif 000010
（式中、各記号は前記と同意義）で表わされる化合物、そのエステル、またはそれらの塩（以下、これらを総称して化合物（Ｖ）という）と、前記化合物（IV）とを反応させることにより、化合物（Ｉ）が得られる。
化合物（Ｖ）の塩、エステルとしては化合物（Ｉ）の場合と同様のものが例示される。
本反応に用いられる溶媒としては、前記製法(１)の場合と同様の溶媒が例示される。また化合物（IV）を溶媒として使用してもよい。
化合物（IV）の使用量は化合物（Ｖ）に対して通常、約１〜５倍モル、好ましくは約１〜３倍モルである。反応は通常、約０〜100℃、好ましくは約１０〜80℃の温度範囲で行なわれ、反応時間は、数十分〜数十時間の範囲内である。本反応には所望により、反応促進剤としてヨウ化物（例：ＮａＩ、ＫＩ）またはチオシアン酸塩（例：チオシアン酸Ｎａ、チオシアン酸Ｋ）等を添加し得る。
またＲ6がヒドロキシの場合には、たとえば特開昭58−43979などに記載の通り、各種有機リン化合物の存在下に行う。
（製法３）
式（VI）：
0003636663.tif 000011
（式中、各記号は前記と同意義）で表わされる化合物、そのエステル、またはそれらの塩（以下、これらを総称して化合物（VI）という）と、式：Ｒ2ＯＨ（Ｒ2は前記と同意義、但し水素ではない）で示される化合物またはその反応性誘導体を反応させることにより化合物（Ｉ）（但しＲ2は水素でない）が得られる。
Ｒ2ＯＨの反応性誘導体としては、Ｒ2Ｚ（Ｚは、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等の脱離基）で表される化合物等が用いられる。
（３−１）Ｒ2ＯＨを使用する場合
適当な脱水剤を用いて化合物（VI）とＲ2ＯＨとを反応させる。脱水剤として、オキシ塩化リン、塩化チオニル、アゾジカルボン酸ジアルキル／ホスフィン、Ｎ，Ｎ′−ジシクロロヘキシルカルボジイミドなどが例示される。反応溶媒としては、前記エーテル類、炭化水素類などが使用される。化合物Ｒ2ＯＨは、化合物（VI）１モルに対して、通常、約１〜１．５モル用いられる。反応温度は通常、約０〜５０℃である。
（３−２）Ｒ2Ｚを使用する場合
Ｒ2Ｚと化合物（VI）とを、所望により塩基存在下、反応させる。溶媒としては前記エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ケトン類、ニトリル類、アルコール類、水などが例示される。塩基としては、アルカリ金属塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）などが例示される。Ｒ2Ｚは、化合物（VI）１モルに対して通常、約１〜５モル使用する。反応温度は約−３０〜１００℃、好ましくは約０〜８０℃の範囲である。
前記原料化合物（IV）は、公知又は新規である。新規化合物の場合でも、当業者周知の反応を利用して容易に合成可能である。代表的製法（製法Ａ）を以下に示す。
0003636663.tif 000012
化合物（VII）に塩基（例：ＮａＨ、炭酸セシウム等）存在下、Ｒ4Ｘ'（Ｒ4は前記と同意義、但し水素を除く。Ｘ'は脱離基（例：Ｉ、メタンスルホニルオキシ等））を反応させればよい。またＲ4ＯＨ／アゾジカルボン酸ジアルキル／ホスフィン（Mitsunobu反応）等の条件でも反応は進行する。
溶媒としては、前記エーテル系溶媒、アミド系溶媒等が使用される。反応温度は、約−２０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃である。
なお得られた化合物（IV）を更に化学修飾して別の化合物（IV）を合成してもよい。またその他の製法Ｂ〜Ｆを以下に示す。
0003636663.tif 000013
（製法４）
0003636663.tif 000014
（式中、各記号は前記と同意義）
化合物（Ｖ）と、ピリジン誘導体（VIII）とを反応させて化合物（ＩＸ）を得た後（第１工程）、３位側鎖部分を閉環させて（第２工程）、化合物（Ｉ）を合成する（参照：参考例３１〜３３、実施例２９〜３２等）。
第１工程の反応は、前記製法２に準じて行えばよい。なお化合物（ＩＸ）の４位カルボキシは保護されていてもよく、その場合、３位のＮ+は対イオンを有する。第２工程の閉環反応は、好ましくは、酸存在下によって行われる。酸としては、無機酸（例：塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）または有機酸（例：ギ酸、酢酸等）が例示されるが、収率、操作性等の点から好ましくは硫酸である。また酸処理時の反応温度は、約−２０〜約１００℃、好ましくは約０〜約３０℃であり、反応時間は約数分から数時間である。反応溶媒としては、酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等が使用できる。化合物（ＩＸ）におけるアミノ保護基（例：ＰＭＢ、Ｂｏｃ）や４位のカルボキシ保護基（例：ＰＭＢ）等は、好ましい態様においては、第２工程の閉環反応中に脱保護される。
上記各製法の反応を行うに際しては、所望により、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシ等の官能基に対して、当業者周知の方法で保護反応を行い、また反応後は脱保護反応を行ってもよい。
化合物（Ｉ）はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染、尿路感染の予防又は治療のため使用され得る。化合物（Ｉ）の特徴は次の通りである。
（1）多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示す。
（2）グラム陽性菌に対して高い活性を有している。
（3）メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して高い活性を有している。
（4）緑膿菌に対して顕著な効果を示す。
（5）体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、組織移行性が顕著である。また代謝されにくく未変化体のまま高い尿中回収率を示す。
（6）水溶性、安全性の点でも優れている。
化合物（Ｉ）は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１kgあたり、約０．１〜１００mg／日、好ましくは約０．５〜５０mg／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
以下に実施例等を示す。
（略号）
ＨＰ−２０=ＨＰ−２０ＳＳ（ダイヤイオン交換樹脂，三菱化学）；Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル  MeOH＝メタノール；EtOH＝エタノール；i−PrOH＝イソプロパノール；AcOH＝酢酸；AcOEt＝酢酸エチル；Et2O＝ジエチルエーテル；MeCN＝アセトニトリル；MeNO2＝ニトロメタン；DMF＝ジメチルホルムアミド；THF＝テトラヒドロフラン；Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル；PMB＝ｐ−メトキシベンジル；BH＝ベンズヒドリル；Ms＝メタンスルホニル；
参考例１
0003636663.tif 000015
化合物１(Aldrich，1 775mg，6.5mmol)のDMF８ml溶液に氷冷下、ジt-ブチルジ炭酸エステル(Di-tert-buthyl dicarbonate，以下、Boc2O)（1.65ml,1.1eq）を加えて室温で一晩放置した。反応液を減圧留去して得られたオイル状残さをシリカゲルクロマトにて精製し、化合物２（1.16g，81%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71 (9H, s), 7.32 (1H, dd, J=4.8, 8.1Hz), 8.28 (1H, dd, J=1.8, 8.1Hz), 8.62 (1H, dd, J=1.8, 4.8Hz), 8.66 (1H, s).
IR (Nujole) cm-1: 3136, 2979, 2853, 1761, 1744, 1606, 1577, 1531, 1506, 1403, 1370, 1156, 781.
元素分析C11H13N3O2・0.1H2O・として
計算値: C,59.77; H,6.02; N,19.01
実験値: C,59.55; H,6.03; N,19.35 (%)
参考例２
0003636663.tif 000016
化合物１(Aldrich，920mg，7.72mmol)のTHF45ml溶液に氷冷下、60%NaH(340mg,1.1eq)を加えて室温で４５℃で１時間攪拌し、これに氷冷下MeI(0.53ml,1.1eq)を加えて室温で一晩放置した。反応液を減圧留去後水−AcOEt加えて水層を分取しHP-20クロマトにて精製し、初めに化合物６（728mg，70.8%）、次いで化合物７(125mg，12%)を得た。
（化合物６）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J=5.1, 8.1Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.5,8.1Hz),8.11 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J=1.5, 5.1Hz).
元素分析C7H7N3・0.25H3O・として
計算値: C,61.08; H,5.49; N,30.53
実験値: C,61.25; H,5.38; N,30.53 (%)
（化合物７）
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 7.25 (1H, dd, J=4.8, 8.1Hz), 8.04 (1H,s), 8.08 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.43 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz).
元素分析C7H7N3・0.15H2O・として
計算値: C,61.89; H,5.42; N,30.93
実験値: C,61.72; H,5.54; N,30.79 (%)
参考例３
0003636663.tif 000017
化合物１(Aldrich，2.38g，20mmol)のTHF100ml溶液に氷冷下60%NaH(880mg，1.1eq)を加えて室温で1.5時間攪拌し、これに氷冷下EtI(1.8ml，1.05eq)を加えて４℃で三晩攪拌した。反応液の不溶物をろ別後減圧濃縮し、これに水−AcOEtを加えて水層を分取しHP-20クロマトにかけ、初めに化合物１０（2.14g，72.7%）、次いで化合物１１を得た。
（化合物１０）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (3H, t, J=7.5Hz), 4.27 (2H, q, J=7.5Hz), 7.25 (1H, dd, J=5.1, 8.1Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.16 (1H, s), 8.58 (1H, dd, J=1.5, 5.1Hz).
IR (film) cm-1: 3399, 3084, 3052, 2981, 1650, 1610, 1494, 1415, 1379, 1293, 1222, 783.
元素分析C8H9N3・1.9H2O・として
計算値: C,52.97; H,7.11; N,23.16
実験値: C,53.12; H,7.16; N,23.18 (%)
（化合物１１）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (3H, t, J=7.5Hz), 4.38 (2H, q, J=7.5Hz), 7.25 (1H, dd, J=5.1, 8.1Hz), 8.06-8.09 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J=1.5, 5.1Hz).
参考例４
0003636663.tif 000018
化合物１(Aldrich，3.3g，27.7mmol)のDMF 28mlの溶液に化合物１５（9g，1eq）および炭酸セシウム(13.5g，1.5eq)を加えて80℃で２時間攪拌した。次いで、不溶物をろ別後、食塩水／AcOEtで抽出し、この有機層を水洗、次いで硫酸マグネシュウムで乾燥後減圧留去した。この残さをシリカゲルクロマトにかけ、CHCl3/MeOH 9:1〜4:1にて展開し、非極性留出物から化合物１７(2.47g，30%)、極性留出物から化合物１６(1.1g，13.7%)を得た。
（化合物１６）
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.39-1.43 (9H, m), 2.43-2.47 (2H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.83-3.89 (1H, m), 5.20 (1H, brs), 7.30 (1H, dd, J=4.8, 8.1Hz), 8.14 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.44 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.55 (1H, brs).
IR (Nujol) cm-1: 3101, 1696, 1672, 1604, 1294, 1249, 1167, 1132, 788, 775.
元素分析C13H20N4O2として
計算値: C,62.48; H,6.99; N,19.43
実験値: C,62.18; H,6.90; N,19.32 (%)
（化合物１７）
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.41-1.44 (9H, m), 2.5 (2H, brs), 3.31-3.88 (4H, m), 5.26 (1H, brs), 7.33 (1H, dd, J=4.8, 8.1Hz), 8.12 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 8.40 (1H, dd, J=1.5, 3.6Hz), 8.52 (1H, brs).
IR (Nujole) cm-1: 3110, 1670, 1596, 1577, 1243, 1168, 1114, 773
参考例５
0003636663.tif 000019
化合物１（５.１１ｇ，４２.８９ｍｍｏｌ）をTHF２２０ｍｌに溶かし、窒素中、氷冷下攪拌しながら６０％NaH（１.８９ｇ，１.１当量）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応液を−２０℃に冷却し、ヨード酢酸エチル（５.３３ｍｌ，１.０５当量）を加え、氷冷下、１時間攪拌した。反応液からTHFを減圧留去した残渣にAcOEtを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を分取し硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製した。AcOEt溶出で化合物２２（２.３１ｇ．収率：２６％）を、次いで７％MeOH／AcOEt溶出で化合物２１（４.６７ｇ，５３％）を得た。
（化合物２１）
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H, t, J=7.2Hz), 4.27(2H, q, J=7.Hz), 5.10(2H, s), 7.28(1H, dd, J=8.0, 4.8Hz),7.76(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz),8.49(1H, dd, J=4.8, 1.4Hz),8.51(1H s)
IR(CHCl3)cm-1:1755,1499,1420,1365,1295
（化合物２２）
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H, t, J=7.0Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 5.08(2H, s), 7.27(1H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 8.1(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz),8.14(1H, s), 8.40(1H, dd, J=4.8, 1.4Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1749,1500,1415
参考例６
0003636663.tif 000020
化合物２１（１．０３ｇ，５ｍｍｏｌ）をMeOH５ｍｌに溶かし、室温下、３０％メチルアミン−MeOH溶液５ｍｌを加え、同温度で１０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、化合物２３（０．９５ｇ，１００％，黄色結晶）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.79(3H, d J=4.5Hz), 4.88(2H, s), 7.25(1H, dd, J=8.4, 4.9Hz), 7.75(1H, brs), 7.82(1H, dd, J=8.4, 1.4Hz)
IR(Nujol)cm-1:1670,1585
参考例７
0003636663.tif 000021
化合物１（１．８５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）をDMF（１５ｍｌ）に溶かし、窒素中氷冷下、攪拌しながら６０％NaH（０．６８ｇ，１．１当量）を加えた後、室温で１０分間攪拌した。反応液にメシラート体（４．３４ｇ，１．１当量）のDMF（９ｍｌ）溶液を加え３５℃で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製し、AcOEt溶出で化合物２５（２．５４ｇ，５９％）を、次いで７％MeOH／AcOEt溶出で化合物２４（１．１４ｇ，２７％）を得た。
（化合物２４）
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H, s), 2.11(2H, m), 3.20(2H, m), 4.27(2H, t, J=10.5Hz), 4.79(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=11.7, 7.2Hz), 7.75(1H, dd, J=11.7, 1.5Hz), 8.21(1H, s), 8.59(1H, dd, J=7.2, 1.5Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1700,1490,1160
（化合物２５）
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(9H, s), 2.10(2H, m), 3.12(2H, m), 4.40(2H, t, J=10.2Hz), 5.50(1H, brs), 7.27(1H, dd, J=9.9, 7.2Hz), 8.10(1H dd, J=9.9Hz, 1.8Hz), 8.12(1H, s),8.42(1H, dd, J=7.2, 1.8Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1700,1495,1160
参考例８
0003636663.tif 000022
化合物１（４．１５ｇ，３４．８４ｍｍｏｌ）をDMF（３５ｍｌ）に溶かし、窒素中氷冷下、攪拌しながら６０％NaH（１．５３ｇ，１．１当量）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応液にメシラート体（１０．２６ｇ，１．１当量）のDMF２０ｍｌ溶液を加え５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製すればAcOEt溶出で化合物２７（５．９４ｇ，５９％）を、次いで６％MeOH／AcOEt溶出で化合物２６（２．９０ｇ，２９％）を得た。
（化合物２６）
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H, s), 2.12(2H, m), 2.85(3H, s), 3.32(2H, t, J=6.8Hz), 4.22(2H, t, J=7.0Hz), 7.25(1H, dd, J=8.2, 4.8Hz), 7.74(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 8.20(1H, s), 8.60(1H, dd, J=4.8, 1.4Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1670,1480,1465,1400,1380,1350
（化合物２７）
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H, s), 2.18(2H, m), 2.85(3H, s), 3.30(2H, t, J=6.8Hz), 4.32(2H, t, J=7.2Hz), 7.25(1H, dd, J=8.1, 4.8Hz), 8.08(1H dd, J=8.1, 1.4Hz), 8.15(1H, s), 8.40(1H, dd, J=4.8, 1.4Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1681,1500,1410,1395,1369
参考例９
0003636663.tif 000023
化合物２８（５．７６ｇ，４２ｍｍｏｌ）、化合物２９（８．２２ｇ，１当量）を塩化メチレン４０ｍｌに懸濁し、−１０℃で攪拌しながら氷冷した塩化メチレン２０ｍｌ−AcOH６０ｍｌ溶液を加え、次いでボラン−ピリジンコンプレックス（４．４４ｍｌ，１当量）を直ちに加えた後、室温で１時間攪拌した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製（１０％MeOHAcOEt）して、化合物２６（１１．２５ｇ，９２％）を得た。物性データは参考例８と一致した。
参考例１０
0003636663.tif 000024
化合物２８（８．８ｇ，６４．１６ｍｍｏｌ）、化合物３１（１２．５ｇ，１．１当量）をCH2Cl2１２０ｍｌに懸濁し、氷冷下攪拌しながらAcOH９１ｍｌ、次いでボラン−ピリジンコンプレックス（６．６ｍｌ，１当量）を直ちに加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷した２８％アンモニア水９１ｍｌ／AcOEt溶液に加え攪拌した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製（１０％MeOH／AcOEt）して、化合物２４（１４．２８ｇ，８０．５％）を得た。物性データは参考例７と一致した。
参考例１１
0003636663.tif 000025
化合物２４（１．１４ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）をDMF（６ｍｌ）に溶かし、窒素中攪拌しながら６０％NaH（０．２５ｇ，１．５当量）を加え、室温下１０分攪拌した。反応液にブロム体（１．４８ｇ，１．５当量）のDMF（２ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した後、さらに６０％NaH（０．１７ｇ，１当量）、同ブロム体（０．９９ｇ，１当量）を加え室温下２時間攪拌した。反応液を氷水／AcOEt中に注ぎ攪拌した。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製（５％MeOH／AcOEt）して、化合物３２（１．２６ｇ，７０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.57(9H, q, J=7.8Hz), 0.93(6H, t, J=7.8Hz), 1.46(9H, s), 2.15(2H, m), 3.25(2H, brs), 3.38(2H, brs), 3.68(2H m), 4.21(2H, t, J=7.2Hz), 7.25(1H, dd, J=7.8, 4.5Hz), 7.75(1H, dd, J=7.8, 1.2Hz), 8.30(1H, s), 8.59(1H, dd, J=4.5, 1.2Hz)
参考例１２
0003636663.tif 000026
化合物３２（１．２６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）にTHF６ｍｌ、AcOH３ｍｌ、水６ｍｌを加え室温下３０分攪拌した。反応液を氷水／AcOEt中に注ぎ攪拌した。水層を分取し、Na2CO3でｐＨ８とした後、塩析してAcOEt抽出した。有機層を分取し、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して、化合物３３（０．９３ｇ，１００％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42(9H, s), 2.18(2H, m), 3.38(4H, m), 3.78(2H, t, J=5.1Hz), 4.23(2H, t, J=7.5Hz),7.21(1H, dd, J=8.1, 3.9Hz),7.74(1H dd, J=8.1, 1.2Hz),8.17(1H, s),8.55(1H, dd, J=3.9Hz, 1.2Hz)
IR(Nujol)cm-1:3160,1690,1420,1050
参考例１３
0003636663.tif 000027
参考例５の化合物２１（３．４７ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）をEtOH２０ｍｌに溶かし、室温攪拌下２８％アンモニア水２０ｍｌを加え３０分攪拌する。反応液を減圧濃縮した残渣をＨＰ−２０ＳＳで精製すれば化合物４３（１．４１ｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :4.96(2H, S), 7.27(1H, dd,J=8.2Hz, 4.8Hz), 7.37(1H, S), 7.76(1H, S), 7.92(1H, dd, J=8.2Hz, 1.6Hz), 8.40(1H, dd, J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.41(1H S)
IR(Nujol)cm-1:3340,1665,1420,1395,1299
参考例１４
0003636663.tif 000028
参考例１３の化合物２１（１．０３ｇ，５ｍｍｏｌ）をMeOH５ｍｌに溶かし、室温攪拌下、５０％ジメチルアミン水溶液５ｍｌを加え３０分攪拌する。反応液を減圧濃縮した結晶残渣をi-PrOHで洗浄すれば化合物４４（０．７５ｇ，７３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :2.87(3H, S), 3.12(3H, S), 5.32(2H, S), 7.25(1H, dd, J=8.0Hz, 4.8Hz), 7.95(1H, dd, J=8.0Hz, 1.0Hz), 8.34(1H, S), 8.40(1H, dd, J=4.8Hz, 1.0Hz)
IR(Nujol)cm-1:1639,1480,1403,1280
参考例１５
0003636663.tif 000029
参考例１３の化合物２１（１．０１ｇ）をMeOH５ｍｌに溶かし、室温攪拌下、アミノ体１．１４ｇ（１当量）のMeOH５ｍｌ溶液を加え、４時間攪拌する。反応液を減圧濃縮した残渣をＨＰ−２０で精製すれば化合物４５（１．４０ｇ，収率７３％）を得た。
1H-NMR(CD3OD) δ :1.44(9H, S), 1.6〜2.0(4H, m), 3.3(2H, m), 4.0(1H,m), 5.06(2H, S), 7.38(1H,dd,J=8.2Hz,5.0Hz), 8.0(1H,dd,J=8.2Hz,1.4Hz), 8.42(1H, S), 8.46(1H,dd,J=5.0Hz, 1.4Hz)
IR(Nujol)cm-1:3300,1670,1460,1365
参考例１６
0003636663.tif 000030
化合物１（２．３８ｇ，２０ｍｍｏｌ）をDMF１５ｍｌに溶かし、窒素中、氷冷下攪拌しながらNaH（鉱油中６０％懸濁，０．８８ｇ，１．１当量）を加えた後、室温で１０分攪拌する。塩化２−ピコリル塩酸塩（３．６１ｇ，１．１当量）をDMF１５ｍｌに溶かし、窒素中、氷冷下攪拌しながらNaH（鉱油中６０％懸濁，０．８８ｇ，１．１当量）を加え、同温度で１５分攪拌する。上記両反応液を氷冷下混合し室温にて１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製すればAcOEt溶出で化合物４７（２．０５ｇ，収率４９％）を、次いで７％MeOH／AcOEt溶出で化合物４６（１．２４ｇ，収率３０％）を得た。
（化合物４６）
1H-NMR(CDCl3)δ:5.50(2H,S), 7.0(1H,d,J=8.1Hz), 7.24(2H,m), 7.66(2H,m), 8.29(1H,S), 8.59(2H,m)
IR(CHCl3)cm-1:1610,1590,1490,1415,1290
（化合物４７）
1H-NMR(CDCl3) δ :5.61(2H, S), 7.24(2H,m), 7.63(1H,m), 8.09(1H,m), 8.25(1H,S), 8.42(1H,m), 8.59(1H,m)
IR(CHCl3)cm-1:1599,1500,1410,1281
参考例１７
0003636663.tif 000031
参考例１６の化合物１（１．１９ｇ，１０ｍｍｏｌ）をTHF５０ｍｌに溶かし、窒素中、氷冷下攪拌しながらNaH（鉱油中６０％懸濁，０．４４ｇ，１．１当量）を加えた後、室温にて１５分攪拌する。反応液にメシラート体（２．５２ｇ，１．１当量）のTHF１０ｍｌ溶液を加え３日間室温で攪拌する。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製すれば５％MeOH／AcOEt溶出で化合物４８（０．９５ｇ，収率３６％）を、次いで８％MeOH／AcOEt溶出で化合物４９（０．４８ｇ，収率１８％）を得た。
（化合物４８）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.45(9H,S), 3.57(2H,q,J=6.0Hz), 4.36(2H,t,J=6.0Hz), 5.51(1H,S), 7.17(1H,dd,J=8.2Hz,4.8Hz), 7.75(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 8.01(1H,S), 8.47(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3450,1703,1499,1409,1370
（化合物４９）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.40(9H, S), 3.60(2H,q,J=5.8Hz), 4.46(2H,t,J=5.8Hz), 5.00(1H,S), 7.25(1H,dd,J=8.0Hz,4.8Hz), 8.03(1H,S), 8.07(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz), 8.39(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3450,1705,1500,1410,1365
参考例１８
0003636663.tif 000032
参考例１６の化合物１（１．８７ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）をDMF１５ｍｌに溶かし窒素中氷冷下攪拌しながらNaH（鉱油中６０％懸濁，０．６９ｇ，１．１当量）を加えた後、室温で１０分攪拌する。反応液にメシラート体（４．６２ｇ，１．１当量）のDMF８ｍｌ溶液を加え室温にて１６時間攪拌する。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製すればAcOEt溶出で化合物５１（２．７７ｇ，収率６１％）を、次いで７％MeOH／AcOEt溶出で化合物５０（０．９８ｇ，収率２２％）を得た。
（化合物５０）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.44(9H,S), 1.52(2H,m), 1.93(2H,m), 3.18(2H,m), 4.25(2H,t,J=6.9Hz), 4.65(1H,S), 7.23(1H,dd,J=8.1Hz,4.8Hz), 7.77(1H,dd,J=8.1Hz,1.2Hz), 8.12(1H,S), 8.58(1H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3460,1705,1505,1495
（化合物５１）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.44(9H, S), 1.55(2H,m), 1.98(2H,m), 3.18(2H,m), 4.34(2H,t,J=7.2Hz), 4.70(1H,S), 7.25(1H,m), 8.07(1H,S), 8.07(1H,m), 8.40(1H,d,J=4.8Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3460,1705,1500
参考例１９
0003636663.tif 000033
化合物５２（０．９７ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、アルデヒド体（１．４３ｇ，１当量）をCH2Cl2６ｍｌに懸濁し、氷冷下攪拌しながら、氷冷したCH2Cl2４ｍｌ-AcOEt１０ｍｌ溶液を加え、次いでボラン−ピリジンコンプレックス（０．７２ｍｌ，１当量）を直ちに加えた後、室温で１時間攪拌する。反応液を氷冷した２８％アンモニア水１０ｍｌ／AcOEt溶液に加え攪拌する。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製すれば１０％MeOH／AcOEt溶出で化合物５３（１．７５ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=6.9Hz), 1.44(9H,S), 2.12(2H, m), 3.25(4H, m), 4.22(2H,t,J=7.5Hz), 7.20(1H,dd,J=8.4Hz,4.5Hz), 7.74(1H,dd,J=8.4Hz,1.5Hz), 8.20(1H,S), 8.59(1H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1680,1479,1415,1285
参考例２０
0003636663.tif 000034
参考例１０の化合物２４（０．６３ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）をDMF３ｍｌに溶かし、窒素中、室温下攪拌しながら、NaOH（０．１１ｇ，１．２当量）を加えた後、室温で１０分間攪拌する。反応液を氷冷下攪拌しながらアリルブロミド（２３７μｌ，１．２当量）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を氷冷／AcOEt中に注ぎ分取した有機層を飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製すれば１０％MeOH／AcOEt溶出で化合物５４（０．４１ｇ，収率５７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ :1.44(9H,S), 2.11(2H,m), 3.28(2H,m), 3.78(2H,m), 4.21(2H,t,J=7.2Hz), 5.09(2H,m), 5.74(1H,m), 7.20(1H,dd,J=8.1Hz,4.5Hz), 7.73(1H,dd,J=8.1Hz,1.5Hz), 8.18(1H,S), 8.59(1H,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1675,1480,1410,1350
参考例２１
0003636663.tif 000035
参考例１２の化合物３３（０．９７ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）をTHF１５ｍｌに溶かし、氷冷攪拌しながらトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．１３ｍｌ，１．５当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（０．９９５ｇ，１．５当量）、１，１'−アゾジカルボニルジピペソジン（１．１５ｇ，１．５当量）を加え１５分攪拌後室温に戻し３時間攪拌する。３種試薬各０．５当量を追加し更に室温下２時間攪拌する。反応液から不溶物を濾取した濾液をAcOEtに溶解し、水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製すれば２％MeOH／CHCl3溶出で化合物５５（１．１４ｇ，収率７２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ :1.48(27H,S), 2.13(2H,m), 3.37(4H,m), 3.73(2H,d,J=6.2Hz), 4.21(2H,d,J=7.4Hz), 7.21(1H,dd,J=7.8Hz,4.8Hz), 7.75(1H,dd,J=7.8Hz,1.2Hz), 8.24(1H,S), 8.58(1H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1680,1478,1420,1290
参考例２２
0003636663.tif 000036
参考例１６の化合物１（１．０３ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）をDMF８ｍｌに溶かし、１．１当量のNaH、メシラート体を使用して参考例１８と同様の処理で化合物５６（０．８９ｇ，収率２５％）、化合物５７（１．４３ｇ，収率３９％）を得た。
（化合物５６）
1H-NMR(CDCl3) δ :0.07(3H,S), 0.08(3H,S), 0.92(9H,S), 1.45(9H,S), 2.04(2H,m), 3.21(2H,m), 3.86(1H,m), 4.31(2H,m), 4.78(1H,m), 7.23(1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz), 7.78(1H,dd,J=8.4Hz,1.5Hz), 8.14(1H,S), 8.58(1H,dd,J=4.8Hz,1.5Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3460,1704,1500,1365
（化合物５７）
1H-NMR(CDCl3) δ :0.05(3H,S), 0.06(3H,S), 0.91(9H,S), 1.44(9H,S), 2.12(2H,m), 3.24(2H,m), 3.89(1H,m), 4.38(2H,t,J=7.2Hz), 4.94(1H,m), 7.20(1H,dd,J=8.1Hz,4.8Hz), 8.07(1H,dd,J=8.1Hz,1.2Hz), 8.08(1H,S), 8.40(1H,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3460,1702,1510,1360
参考例２３
0003636663.tif 000037
化合物５６（０．８９ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をMeCN６ｍｌに溶かし、１２ＮHCl（０．３５ｍｌ，２当量）を加え、室温３０分攪拌する。反応液に水／AcOEtを加え、攪拌後水層を分取する。Na2CO3でアルカリ性とし３ｍｌ迄減圧濃縮後（Ｂｏｃ）2Ｏ４９０μｍｌのジオキサン４ｍｌ溶液を加えて５０℃、１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製すれば化合物５８（０．３６ｇ，収率５６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ :1.40(9H,S), 2.00(2H,m), 3.21(2H,m), 3.50(1H,m), 4.48(2H,m), 6.0(1H,m), 7.22(1H,dd,J=8.0Hz,5.0Hz), 7.82(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz), 8.23(1H,S)、8.53(1H,dd,J=5.0Hz,1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3450,1695,1500,1495
参考例２４
0003636663.tif 000038
参考例１６の化合物１（１．９３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をDMF１５ｍｌに溶かし、１．１当量のNaH、メシラート体を使用して参考例１８と同様の処理で化合物５９（０．５７ｇ，収率９％）、化合物６０（３．８５ｇ，収率５８％）を得た。
（化合物５９）
1H-NMR(CDCl3) δ :0.10(6H,S), 0.96(9H,S), 1.45(9H,S), 3.53(2H,m), 4.05(1H,m), 4.37(2H,d,J=6.6Hz), 4.88(1H,d,J=8.2Hz), 7.24(1H,dd,J=8.2Hz,4.6Hz), 7.96(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 8.08(1H,S), 8.57(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3440,1705,1498,1410,1365
（化合物６０）
1H-NMR(CDCl3) δ :0.07(6H,S), 0.93(9H,S), 1.37(9H,S), 3.51(1H,m), 3.69(1H,m), 4.14(1H,m), 4.48(2H,d,J=5.4Hz), 5.51(1H,m), 7.24(1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz), 8.06(1H,S), 8.08(1H,dd,J=8.4Hz,1.5Hz), 8.40(1H,dd,J=4.8Hz,1.5Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3450,1708,1495,1410,1363
参考例２５
0003636663.tif 000039
参考例２４の化合物５９（０．５７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をMeCN４ｍｌに溶かし、１２Ｎ  HCl０．２３ｍｌを加え、参考例２３と同様の処理で化合物６１（０．４０ｇ，９７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ :1.43(9H,S), 3.70(2H,m), 4.06(1H,m), 4.50(2H,m), 6.07(1H,d,J=7.2Hz), 7.25(1H,dd,J=8.4Hz,5.1Hz), 8.07(1H,dd,J=8.4Hz,2.1Hz), 8.02(1H,S), 8.50(1H,dd,J=5.1Hz,2.1Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3430,1695,1490,1413,1361,1285
参考例２６
0003636663.tif 000040
参考例１６の化合物１（１．０６ｇ，８．９ｍｍｏｌ）をDMF８ｍｌに溶かし、１．１当量のNaH、メシラート体を使用して参考例１８と同様の処理で化合物６２（０．３６ｇ，収率１９％）、化合物６３（１．４３ｇ，５２％）を得た。
（化合物６２）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.45(9H,S), 3.28(2H,m), 3.37(3H,S), 4.11(1H,m), 4.37(2H,d,J=6.6Hz), 5.10(1H,m), 7.29(1H,dd,J=7.8Hz,4.2Hz), 7.95(1H,dd,J=7.8Hz,1.6Hz), 8.13(1H,S), 8.60(1H,dd,J=4.2Hz,1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3440,1705,1500,1410,1365
（化合物６３）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.36(9H,S), 3.34(3H,S), 3.38(2H,m), 4.22(1H,m), 4.49(2H,d,J=5.6Hz), 5.55(1H,m), 7.25(1H,dd,J=8.0Hz,5.0Hz), 8.05(1H,S), 8.08(1H,dd,J=8.0Hz,1.4Hz), 8.40(1H,dd,J=5.0Hz,1.4Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3440,1708,1500,1408,1370
参考例２７
0003636663.tif 000041
参考例１６の化合物１（２．１４ｇ，１７．９６ｍｍｏｌ）をDMF１５ｍｌに溶かし、１．１当量のNaH、メシラート体を使用して参考例１８と同様の処理で化合物６４（１．１１ｇ，収率２０％）、化合物６５（１．８６ｇ，収率３４％）を得た。
（化合物６４）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.51(9H,S), 2.14(4H,m), 2.94(1H,m), 4.37(4H,m), 7.25(1H,dd,J=8.2Hz,4.6Hz), 7.79(1H,dd,J=8.2Hz,1.4Hz), 8.21(1H,S), 8.60(1H,dd,J=4.6Hz,1.4Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1681,1480,1450,1415,1362
（化合物６５）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.50(9H,S), 2.10(4H,m), 2.94(1H,m), 4.35(4H,m), 7.26(1H,dd,J=8.0Hz,4.6Hz), 8.09(1H,dd,J=8.0Hz,1.2Hz), 8.12(1H,S), 8.40(1H,dd,J=4.6Hz,1.2Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1681,1488,1421,1405,1363
参考例２８
0003636663.tif 000042
参考例１６の化合物１（０．７８ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）をDMF６ｍｌに溶かし、１．１当量のNaH、メシラート体を使用して参考例１８と同様の処理で化合物６６（０．４２ｇ，収率２２％）、化合物６７（１．０９ｇ，収率５７％）を得た。
（化合物６６）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.44(9H,S), 3.08(1H,m), 3.70(2H,m), 4.06(2H,m), 4.43(2H,d,J=7.8Hz), 7.27(1H,dd,J=7.8Hz,4.6Hz), 7.76(1H,dd,J=7.8Hz,1.6Hz), 8.14(1H,S),8.61(1H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1685,1503,1415,1370
（化合物６７）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.44(9H,S), 3.20(1H,m), 3.77(2H,m), 4.04(2H,m), 4.52(2H,d,J=7.8Hz), 7.27(1H,dd,J=8.2Hz,4.8Hz), 8.07(1H,S), 8.09(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 8.41(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1688,1500,1416,1370
参考例２９
0003636663.tif 000043
化合物６８（１６１．５ｇ，１．４８ｍｏｌ）をCH2Cl2１．６ｍｌとAcOH１．６ｍｌの混液に加え、室温攪拌下溶解させた後、−１５℃に冷却する。ここへボラン−ピリジン錯体（１５０ｍｌ，１当量）、次いでアルデヒド体（３６０．２ｇ，１．３当量）のCH2Cl2３００ｍｌ溶液を加え、−１５℃、１時間攪拌する。反応液をNaOH水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去すれば化合物６９（２８９ｇ，収率６９．６％）を得た。ｍｐ．１０１〜４℃（AcOH／Et2O）
1H-NMR(CDCl3) δ :1.44(9H,S), 1.82(2H,m), 2.84(3H,S), 3.09(2H,t,J=6.6Hz), 3.56(2H,t,J=6.6Hz), 6.66(1H,m), 6.75(1H,m), 7.55(1H,d,J=4.3Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1680,1485,1460,1405
参考例３０
0003636663.tif 000044
参考例２９の化合物６９（２００ｇ，０．７１３ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドメチルアセタール（１４２ｍｌ，１．５当量）加え、７０℃で４時間攪拌する。反応液をAcOEt／水の混合液に注ぎ抽出する。AcOEt層を分液し水洗、次いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、減圧留去すれば化合物７０（２３９ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ :1.45(9H,S), 1.87(2H,m), 2.87(3H,S), 3.09(6H,S), 3.13(2H,t,J=6.4Hz), 3.34(2H,t,J=6.9Hz), 6.74(2H,m)、7.56(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)、8.44(1H,S)
IR(CHCl3)cm-1:1685,1635,1590,1580,1485,1395
参考例３１
0003636663.tif 000045
参考例３０の化合物７０（５０．８ｇ，０．１５１ｍｏｌ）をDMF２５０ｍｌに溶かし、攪拌下NaHCO3３８．１７ｇ、次いで、パラメトキシベンジルプロミド（ＰＭＢ−Ｂｒ，３３．５ｇ，１．１当量）を加え、２５℃、３．５時間攪拌する。反応液をAcOEtに溶かし、水洗、次いで飽和水溶液で洗浄後、乾燥（硫酸ナトリウム）、減圧留去すれば化合物７１（５９．４６ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ :1.39(9H,S), 1.65(2H,m), 2.70(3H,S), 3.03(3H,S), 3.07(3H,S), 3.10(4H,m), 3.78(3H,S), 4.37(2H,S), 6.80(3H,m), 7.03(1H,dd,J=7.9Hz,1.7Hz), 7.23(2H,d,J=8.7Hz), 7.87(1H,dd,J=4.7Hz,1.6Hz), 8.33(1H,S)
IR(CHCl3)cm-1:1685,1635,1580,1520,1405
参考例３２
0003636663.tif 000046
参考例３０の化合物７０（３１２ｇ，０．９２９１ｍｏｌ）をジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２４３ｇ，１．２当量）をTHF６２４ｍｌに溶かし、３．５時間、攪拌還流する。反応液からTHFを減圧留去した残渣にAcOEtを加え、１０％蓚酸水溶液で抽出する。分液した水層を４ＮNaOH水溶液でアルカリ性とした後、AcOEtで抽出、水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）、留去すれば化合物７２（３５６．９ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :1.21(9H,S), 1.35(9H,S), 1.59(2H,m), 2.70(3H,S), 2.96(3H,S), 3.08(3H,S), 3.15(2H,t,J=7.1Hz), 6.89(1H,dd,J=7.6Hz,4.8Hz), 7.42(1H,dd,J=7.6Hz,1.6Hz),8.08(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz), 8.44(1H,S)
IR(CHCl3)cm-1:1690,1638,1585,1465,1405
参考例３３
0003636663.tif 000047
参考例３０の化合物７０（３．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をDMF２０ｍｌに溶かし、攪拌下NaHＣＯ3（２．５２ｇ）、次いで、ジフェニルメチルブロミド（ＢＨ−Ｂｒ，２．７２ｇ，１．１当量）を加え、５℃、１６時間、更に室温で８時間攪拌する。反応液をAcOEtに溶かし、水洗、次いで飽和食塩水で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）、減圧留去後シリカゲルクロマトすれば化合物７３（２．５５ｇ，収率５１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ :1.35(9H,S), 1.60(2H,m), 2.67(3H,S), 2.80(3H,S), 2.88(2H,t,J=7.5Hz), 3.04(3H,S), 3.13(2H,m), 6.15(1H,S), 6.70(1H,dd,J=7.8Hz,4.8Hz), 6.91(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 7.21(10,m), 7.88(1H,dd,J=4.8Hz,1.8Hz), 8.33(1H,S)
IR(CHCl3)cm-1:1685,1625,1572,1400
実施例１
0003636663.tif 000048
（１）化合物２(776mg,3.53mmol)の乾燥MeCN5ml溶液に氷冷下、化合物３(3.21g,1.2eq)を加えて一晩放置し、さらに室温で３時間攪拌後反応液を減圧留去して、泡状の化合物４ｂを得た。
（２）化合物４ｂをCH2Cl235ml，MeNO215ml，アニソール10mlの混液に溶解し、これに窒素気流、氷冷下にAlCl3-MeNO2溶液（1.5M，20ml）を加えて1.5時間攪拌した。次いで、氷と1N HClおよびEt2Oを加えて水層を分取し、これを減圧濃縮後HP-20クロマトに付して集めた分画を凍結乾燥し、化合物５ｂ（無色粉末，583mg）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 3.10 and 3.50(2H, ABq, J=18Hz), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 5.12(1H, d, J=5.1Hz), 5.62(2H, Abq, J=14.4Hz), 5.79(1H, dd, J=5.0, 8.5Hz), 7.54(1H, dd, J=6.4, 8.0Hz), 8.10(2H, brs), 8.55(1H, d, J=5.1Hz), 8.56(1H,s), 8.72(1H, d, J=6Hz), 9.53(1H, d, J=9Hz).
IR(KBr)cm-1: 3440, 2983, 1773,1665,1609,1527, 1388, 1037.
元素分析C20H19N9O5S2・2.5H2Oとして
計算値: C,41.81; H,4.21; N,21.94(%)
実験値: C,41.54; H,4.32; N,22.10(%)
実施例２-１〜実施例２-４の反応スキームを以下に示す。
0003636663.tif 000049
実施例２-１
（１）化合物６(510mg, 3.83mmol)の乾燥MeCN５ml溶液に氷冷下、化合物３ｂ(3.34g, 1.15eq)を加えて一晩放置し、さらに室温で１時間攪拌後反応液を減圧留去して、結晶性の化合物８ｂを得た。
IR(Nujol)cm-1: 3431, 3211, 1773, 1715, 1681, 1636, 1613, 1548, 1246, 1155, 1035
（２）化合物８ｂをCH2Cl240ml, MeNO230ml,アニソール10mlに溶解し、これに窒素気流、氷冷下にAlCl3-MeNO2溶液（1.5mol, 15ml）を加えて1.5時間攪拌した。次いで、氷と1N HClおよびEt2Oを加えて水層を分取し、これを減圧濃縮後HP-20のクロマトに付して集めた分画を凍結乾燥し、化合物９ｂ（無色粉末，1.35g）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 2.95 and 3.52(2H, ABq, J=17.4Hz), 4.06(3H, s), 4.04-4.19(2H, m), 5.02(1H, d, J=5.1Hz), 5.64-5.69(3H, m), 7.95(1H, dd, J=6.3, 8.1Hz), 8.13(2H, brs), 8.88(1H, dd, J=0.9, 8.1Hz), 9.04(1H,s), 9.44(1H, d, J=8.7Hz), 9.71(1H, d, J=5.7Hz).
IR(KBr)cm-1: 3386, 2984, 1773, 1665, 1636, 1614, 1528, 1389, 1357, 1038.
元素分析C21H21N9O5S2・3.6H2Oとして
計算値: C,41.46; H,4.67; N,20.72; S,10.54
実験値: C,41.59; H,4.79; N,20.95; S,10.70(%)
実施例２-２
（１）化合物６(153mg, 1.1mmol)の乾燥MeCN2ml溶液に氷冷下、化合物３ｃ(947mg, 1.3eq)を加えて一晩放置し、さらに室温で１時間攪拌後反応液を減圧留去して、結晶性の化合物８ｃを得た。
IR(Nujol)cm-1: 3429, 3211, 1772, 1734, 1714, 1688, 1636, 1549, 1248, 1156, 1121
（２）化合物８ｃをCH2Cl230ml, MeNO230ml,アニソール２mlの溶解し、これに窒素気流、氷冷下にTiCl20.73mlを加えて1.5時間攪拌した。次いで、実施例１（２）同様に処理して、化合物９ｃ（無色粉末，254mg）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 2.95 and 3.54(2H, ABq, J=17.4Hz), 4.06(3H, s), 5.03(1H, d, J=5.1Hz), 5.62-5.69(3H, m), 5.71(1H, d, J=55.2Hz), 7.95(1H, dd, J=6.3, 8.1Hz), 8.18(2H, brs), 8.87(1H, d, J=8.4Hz), 9.03(1H, s), 9.66(1H, d, J=8.4Hz), 9.72(1H, d, J=6.3Hz).
IR(KBr)cm-1: 3398, 2984, 1774, 1671, 1614, 1528, 1394, 1359, 1064, 991.
元素分析：
C20H18N9O5S2F・3.8H2O．として
計算値: C,39.00; H,4.19; N,20.46; S,10.43; F,3.09
実験値: C,39.28; H,4.19; N,20.48; S,10.43; F,2.80(%)
実施例２-３
（１）化合物６(90mg,0.67mmol)の乾燥MeCN３ml溶液に氷冷下、化合物３ｅ(716mg, 1.4eq)を加えて一晩放置し、さらに室温で１時間攪拌後反応液を減圧留去して、化合物８ｅを得た。
IR(Nujol)cm-1: 3203, 1784, 1716, 1680, 1549, 1244, 1154, 1030
（２）化合物８ｅから、８ｂと同様に脱保護、次いで精製して化合物９ｅ（無色粉末,220mg）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 1.16(3H, t, J=6.9Hz), 2.98 and 3.54(2H, ABq, J=18Hz), 4.05(2H, q, J=7Hz), 4.07(3H, s), 5.03(1H, d, J=4.8Hz), 5.64-5.68(3H, m), 6.67(1H, s), 7.19(2H, brs), 7.96(1H, dd, J=6, 8.4Hz), 8.88(1H, dd, J=0.3, 8.1Hz), 9.04(1H, s), 9.46(1H, d, J=8.1Hz), 9.73(1H, dd, J=0.9, 6.6Hz).
IR(KBr)cm-1: 3398, 2979, 1774, 1662, 1636, 1616, 1535, 1384, 1357, 1038
元素分析C22H22N3O5S2・3.8H2Oとして
計算値: C,43.24; H,4.88; N,18.34; S,10.50
実験値: C,43.23; H,4.94; N,18.50; S,10.43(%)
実施例２-４
（１）化合物６(146mg, 1.1mmol)の乾燥MeCN７mlおよびDMF2.5ml溶液に氷冷下、化合物３ｆ（1.06g, 1.25eq）を加えて一晩放置し、さらに室温で１時間攪拌後反応液を減圧留去して、化合物８ｆを得た。
（２）化合物８ｆから、８ｂと同様に脱保護、次いで精製して化合物９ｆ（無色粉末，350mg）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 1.46-1.74(8H, m), 3.49(1H, d, J=19.5Hz), 4.08(3H, s), 4.64(1H, m), 4.86(1H, d, J=4.8Hz), 5.70(2H, m), 5.80(1H, dd, J=4.5, 8.1Hz), 6.77(1H, s), 7.18(2H, brs), 7.92(1H, dd, J=6.3, 8.1Hz), 8.45(1H, d,J=8.4Hz), 8.89(1H, d, J=8.1Hz), 9.02(1H, s), 9.45(1H, d, J=6.3Hz).
IR(KBr)cm-1: 3399, 2957, 2870, 1786, 1617, 1534, 1498, 1348, 1061, 1033, 989.
元素分析C26H26N8O5S2・4.7H2Oとして
計算値: C,45.0; H,5.35; N,16.79; S,9.61(%)
実験値: C,45.01; H,5.10; N,16.95; S,9.76(%)
実施例３-１〜実施例３-４の反応スキームを以下に示す。
0003636663.tif 000050
実施例３−１
（１）化合物１０(368mg, 2.5mmol)の乾燥MeCN５ml溶液に氷冷下、化合物３ａ(2.33g, 1.25eq)を加えて室温で３時間懸濁攪拌後、反応液を減圧留去して結晶性の化合物１２ａを得た。
IR(Nujol)cm-1:3448, 3211, 1733, 1714, 1683, 1635, 1613, 1551, 1248, 1156, 1038
（２）化合物１２ａをCH2Cl235ml, MeNO235ml,アニソール３mlの溶解し、これに窒素気流、氷冷下にAlCl3-MeNO2溶液（1.5M, 10ml）を加えて２．５時間攪拌した。次いで、氷と1N HClおよびEt2Oを加えて水層を分取し、これを減圧濃縮後HP-20クロマトに付して集めた分画を凍結乾燥し、化合物１３ａ(無色粉末,641mg)を得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 1.52(3H, t, J=7.2Hz), 3.00 and 3.53(2H, ABq, J=17.4Hz), 3.83(3H, s), 4.51(2H, q, J=7.5Hz), 5.01(1H, d, J=4.5Hz), 5.63-5.68(3H, m), 7.95(1H, dd, J=6.0, 8.4Hz), 8.11(2H, brs), 8.94(1H, dd, J=0.9, 8.1Hz), 9.13(1H, s), 9.46(1H, d, J=8.4Hz), 9.71(1H, d, J=6.0Hz).
IR(KBr)cm-1: 3372, 3286, 2984, 2939, 1775, 1668, 1610, 1528, 1387, 1293, 1227, 1040.
元素分析C21H21N9O5S2・2.4H2Oとして
計算値: C,42.98; H,4.43; N,21.48; S,10.93
実験値: C,42.99; H,4.63; N,21.58; S,10.65(%)
実施例３-２
（１）化合物１０(240mg, 1.63mmol)の乾燥MeCN１ml溶液に氷冷下、化合物３ｂ(1.50g, 1.2eq)を加えて室温で２時間懸濁攪拌後、減圧留去して結晶性の化合物１２ｂを得た。
IR(Nujol)cm-1; 3429, 3203, 1773, 1714, 1681, 1634, 1612, 1548, 1245, 1154, 1034
（２）化合物１２ｂを前述の１２ａ同様に反応を行ない、化合物１３ｂの凍結乾燥粉末を630mg得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 1.18(3H, t, J=7.0Hz), 1.51(3H, t, J=7.2Hz), 2.99 and 3.53(2H, ABq, J=17.4Hz), 4.10(2H, q, J=6.9Hz), 4.51(2H, q, J=7.2Hz), 5.01(1H, d, J=4.5Hz), 5.66-5.69(3H, m), 7.94(1H, t, J=6.6Hz), 8.12(2H, brs), 8.94(1H, d, J=8.1Hz), 9.12(1H, s), 9.44(1H, d, J=8.7Hz), 9.67(1H, d, J=6.3Hz).
IR(KBr)cm-1: 3399, 2938, 1775, 1669, 1634, 1613, 1526, 1385, 1293, 1227, 1038.
元素分析C22H23N9O5S2・3.4H2Oとして
計算値: C,42.70; H,4.85; N,20.37; S,10.24
実験値: C,42.91; H,5.03; N,20.57; S,9.88(%)
実施例３-３
（１）化合物１０(396mg, 2.5mmol)の乾燥MeCN７ml溶液に氷冷下、化合物３ｃ(1.9g, 1.15eq)を加えて室温で３時間懸濁攪拌後４℃で一晩放置し、反応液を減圧留去して化合物１２ｃを得た。
IR(Nujol)cm-1: 3430, 3209, 1771, 1734, 1713, 1689, 1635, 1613, 1550, 1248, 1156, 1121
（２）化合物１２ｃを実施例２−２（２）と同様に反応を行ない（TiCl4-アニソール法）、化合物１３ｃの凍結乾燥粉末を350mg得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 1.52(3H, t, J=7.0Hz), 2.99 and 3.54(2H, ABq, J=17.4Hz), 4.51(2H, q, J=7.2Hz), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.65-5.7(3H, m), 5.71(1H, d, J=55.5Hz), 7.95(1H, dd, J=6.0, 8.1Hz), 8.19(2H, brs), 8.94(1H, dd, J=0.9, 8.1Hz), 9.12(1H,s), 9.65-9.71(2H, m).
IR(KBr)cm-1: 3399, 2983, 1775, 1671, 1613, 1528, 1388, 1080, 991.
元素分析C21H20N9O5S2F・3.6H2Oとして
計算値: C,40.27; H,4.38; N,20.12; S,10.24; F,3.03
実験値: C,40.43; H,4.45; N,20.23; S,9.96; F,2.66(%)
実施例３-４
（１）化合物１０(368mg, 2.5mmol)の乾燥MeCN６ml溶液に氷冷下、化合物３ｄ(2.5g, 1.3eq)を加えて同温度で１時間攪拌後一晩放置し、反応液を減圧留去して化合物１２ｄを得た。
IR(Nujol)cm-1: 3190, 1783, 1714, 1634, 1612, 1546, 1245, 1153
（２）化合物１２ｄを前述の１２ｃ同様に反応を行ない、化合物１３ｄの凍結乾燥粉末を550mg得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 1.51(3H, t, J=7.0Hz), 2.98 and 3.53(2H, ABq, J=17.4Hz), 4.25(1H, m), 4.35(1H, m), 4.46-4.54(3H, m), 4.66(1H, m), 5.02(1H, d, J=5.1Hz), 5.66-5.70(3H, m), 7.94(1H, dd, J=6.0, 8.1Hz), 8.13(2H, brs), 8.94(1H, d, 8.4Hz), 9.12(1H, s), 9.52(1H, d, 8.4Hz), 9.67(1H, d, 6.3Hz).
IR(KBr)cm-1: 3399, 2984, 1775, 1670, 1612, 1528, 1386, 1292, 1228, 1066.
元素分析C22H23N9O5S2F・3H2Oとして
計算値: C,41.97; H,4.48; N,20.02; S,10.18; F,3.02
実験値: C,42.22; H,4.58; N,20.15; S,9.99; F,2.73(%)
実施例４-１〜実施例４-２の反応スキームを以下に示す。
0003636663.tif 000051
実施例４-１
（１）化合物１６(590mg, 2mmol)の乾燥MeCN６ml溶液に氷冷下、化合物３ｂ(1.86g, 1.2eq)を加えて室温で1.5時間懸濁攪拌後、反応液をEt2O／EtOHで希釈して、結晶性の化合物１８ｂ(２g)を得た。
IR(Nujol)cm-1: 3424, 3204, 1785, 1714, 1681, 1634, 1612, 1545, 1246, 1155, 1063
（２）化合物１８ｂをCH2Cl230ml, MeNO235ml，アニソール３mlに溶解し、これに窒素気流、氷冷下にAlCl3-MeNO2溶液（２mol, 12ml）を加えて２時間攪拌した。次いで、氷と1N HClおよびEt2Oを加えて水層を分取し、これを減圧濃縮後HP-20クロマトに付して、0.003N HClを含む2%MeCN水で留出した分画を凍結乾燥し、化合物１９ｂの塩酸塩（粉末,360mg）を得た。
1H-NMR(D6-DMSO) δ: 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 2.52-2.74(2H, m), 3.12(1H, d, 18Hz), 3.67-3.8(2H, m), 4.11(2H, q, J=7.2Hz), 5.06(1H, d, J=4.8Hz), 5.61-5.07(2H, m), 5.75(1H, dd, J=4.8, 8.7Hz), 5.84(1H, d, J=14Hz), 8.00(1H, brt, J=7.0Hz), 8.14(2H, brs), 9.09(1H, brd, J=8.1Hz), 9.37(1H, s), 9.42(1H, d, J=5.7Hz), 9.49(1H, d, J=8.7Hz).
1H-NMR(D2O) δ: 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 2.68-2.80(1H, m), 2.85-2.97(1H, m), 3.31 and 3.63(2H, ABq, J=18Hz), 3.63-3.88(3H, m), 4.08-4.19(1H, m), 4.33(2H, q, J=6.9Hz), 5.22(1H, d, J=4.5Hz), 5.62 and 5.94(2H, ABq, J=14.4Hz), 5.62-5.72(1H, m), 5.85(1H, d, J=4.5Hz), 7.92(1H, dd, J=6.3, 8.4Hz), 8.85(1H, d, J=8.4Hz), 8.89(1H, d, J=5.7Hz), 9.03(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 3398, 2982, 1771, 1668, 1611, 1461, 1391, 1037,.
元素分析C24H24N10O5S2・1.25HCl・4.8H2Oとして
計算値: C,39.45; H,5.08; N,19.16; S,8.78; Cl,6.07
実験値: C,39.45; H,4.95; N,19.16; S,8.52; Cl,6.08(%)
実施例４−２
（１）化合物１６(355mg,1.2mmol)から、実施例４−１と同様の反応を行なって、化合物１８ｃを得た。
IR(CHCl3)cm-1: 3221, 1773, 1717, 1692, 1612, 1153
（２）化合物１８ｃを実施例２−２と同様に処理して、化合物１９ｃ（無色粉末，31mg）を得た。
1H-NMR(D2O) δ: 2.67-2.77(1H, m), 2.82-2.94(1H, m), 3.30 and 3.63(2H, ABq, J=18Hz), 3.58-3.84(3H, m), 4.03-4.10(1H, m), 5.23(1H, d, J=4.8Hz), 5.61 and 5.96(2H, ABq, J=14.4Hz), 5.61-5.72(1H, m), 5.82(1H, d, J=54Hz), 5.87(1H, d, J=4.5Hz), 7.90(1H, dd, J=6.3, 8.4Hz), 8.84(1H, d, J=8.4Hz), 8.88(1H, d, J=6.3Hz), 9.00(1H, s).
IR(KBr)cm-1: 3427, 1771, 1671, 1613, 1525, 1462, 1396, 1079, 1064.
元素分析C23H23N10O5S2F・1.15HCl・4.4H2Oとして
計算値: C,38.16; H,4.59; N,19.35; S,8.86; Cl,5.63; F,2.63
実験値: C,38.13; H,4.62; N,19.66; S,8.83; Cl,5.84; F,2.56(%)
実施例５−１〜実施例５−４の反応スキームを以下に示す。
0003636663.tif 000052
実施例５−１
（１）化合物２４（０．２４ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をMeCN１０ｍｌに溶かし、室温攪拌下、化合物３ａ（０．７１ｇ，１．１当量）を加え、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣にEt2O５０ｍｌを加え、不溶物粉末を濾取して、化合物３４ａ（０．６９ｇ，７８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.38(9H, s), 1.50(9H, s), 2.00(2H, m), 2.99(2H, m), 3.40(2H, m), 3.93(3H, s), 4.50(2H, m), 5.09(1H, d, J=4.8Hz), 5.28(2H, s), 6.09,5.58(2H, ABq, J=14.8Hz), 5.93(1H, dd, J=8.6Hz, 4.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.38(2H, d, J=7.8Hz), 7.96(1H, dd, J=7.8Hz, 6.2Hz), 8.85(1H, d, J=6.2Hz), 9.01(1H, d, J=7.8Hz), 9.07(1H, s), 12.6(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1770, 1679, 1550, 1460
（２）化合物３４ａ（０．６８ｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）をCH2Cl2１２ｍｌ、MeNO2３ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却した。これにアニソール（０．８７ｍｌ，１０当量）およびAlCl3-MeNO2溶液（１Ｍ，６．７ｍｌ，１０当量）を加え−５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸１５ｍｌ、Et2O３０ｍｌの混液へ注ぎ攪拌した。水層を分取し、Et2O１２０ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより、化合物３５ａ（０．１６ｇ，３７％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 2.39(2H, m), 3.13(2H, t, J=8.7Hz), 3.30,3.64(2H, ABq, J=12.1Hz), 4.05(3H, s), 4.64(2H, t, J=7.2Hz), 5.22(1H, d, J=4.8Hz), 5.62,5.89(2H, ABq, J=9.9Hz), 5.85(1H, d, 4.8Hz), 7.88(1H, dd, J=8.1Hz, 6.3Hz), 8.80(1H, d, J=8.1Hz), 8.84(1H, d, J=6.3Hz), 8.88(1H, s)
IR(KBr)cm-1: 1771, 1609, 1525, 1392
実施例５−２
（１）化合物２４（０．４１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をDMF７ｍｌに溶かし氷冷、攪拌下、化合物３ｂ（１．３５ｇ，１．２当量）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。Et2O３００ｍｌを攪拌しながらここへ反応液をゆっくり加えた。析出した沈殿を濾取して、化合物３４ｂ（１．４６ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.38(9H, s), 1.50(9H, s), 2.01(2H, m), 3.30(2H, m), 3.50(2H, m), 3.77(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 4.50(2H, t, J=7.8Hz), 5.10(1H, d, J=4.8Hz), 5.29(2H, s), 6.10,5.58(2H, ABq, J=14.7Hz), 5.94(1H, dd, J=8.6Hz, 5.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 7,38(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H, dd, J=8.2Hz, 5.8Hz), 8.86(1H, d, J=5.8Hz), 9.01(1H, d, J=8.2Hz), 9.07(1H, s), 9.67(1H, d, J=8.6Hz), 12.59(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1785,1550,1515,1510,1375
（２）化合物３４ｂ（１．４５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２８ｍｌ、MeNO2９ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却した。これにアニソール（１．８３ｍｌ，１２当量）およびAlCl3-MeNO2溶液（１Ｍ，１４ｍｌ，１０当量）を加え−５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸６０ｍｌ、Et2O１２０ｍｌの混液へ注ぎ攪拌した。水層を分取し、Et2O１２０ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより、化合物３５ｂ（０．３２ｇ，３１％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.36(2H, m), 3.11(2H, t, J=8.6Hz), 3.28,3.61(2H, ABq, J=18.0Hz), 4.615(2H, t, J=7.0Hz), 4.30(2H, q, J=7.0Hz), 5.21(1H, d, J=4.6Hz), 5.60, 5.87(2H, ABq, J=14.7Hz), 7.86(1H, dd, J=8.2Hz, 6.2Hz), 8.78(1H, d, J=8.2Hz), 8.81(1H, d, J=6.2Hz), 8.85(1H, s)
IR(KBr)cm-1: 1772, 1615, 1524, 1387
元素分析C23H26N10O5S2・1.3HCl・4.1H2Oとして
計算値: C,39.02; H,5.05; N,19.79; S,9.06; Cl,6.51
実験値: C,39.04; H,5.10; N,19.46; S,9.08; Cl,6.53
実施例５−３
（１）化合物２４（０．７１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をDMF１０ｍｌに溶かし氷冷、攪拌下化合物３ｃ（２．３５ｇ，１．２当量）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。Et2O５００ｍｌを攪拌しながらここへ反応液をゆっくり加えた。析出した沈殿を濾取して、化合物３４ｃ（２．７９ｇ）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.0(2H, m), 2.98(2H, m), 3.48(2H, m), 3.77(3H, s), 4.50(2H, t, J=7.8Hz), 5.12(1H, d, J=5Hz), 5.28(2H, s), 6.09,5.59(2H, ABq, J=14.6Hz), 5.82(2H, d, J=55.6Hz), 5.95(1H, m), 6.93(2H, d, J=9Hz), 7.38(2H, d, J=9Hz), 7.95(1H, dd, J=7.8Hz, 5.8Hz), 8.85(1H, d, J=5.8Hz), 9.01(1H, d, J=7.8Hz), 9.08(1H, s),12.7(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1785,1545,1515,1459,1375
（２）化合物３４ｃ（２．７８ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をCH2Cl2５０ｍｌ、MeNO2２５ｍｌに溶かし氷冷した。これにアニソール（３．４９ｍｌ，１２当量）およびTiCl4（２．９４ｍｌ，１０当量）を加え５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸１５０ｍｌ、Et2O３００ｍｌ中に注ぎ攪拌した。水層を分取しEt2O３００ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物３５ｃ（０．６２ｇ，３３％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 2.38(2H, m), 3.13(2H, t, J=8.4Hz), 3.28, 3.64(2H, ABq, J=17.9Hz), 4.63(2H, t, J=7.0Hz), 5.23(1H, d, J=4.8Hz), 5.60,5.87(2H, ABq, J=14.7Hz), 5.82(2H, d, J=54.6Hz), 7.86(1H, dd, J=8.2Hz, 6.2Hz), 8.78(1H, d, J=8.2Hz), 8.82(1H, d, J=6.2Hz), 8.87(1H, s)
IR(KBr)cm-1: 1773, 1614, 1525, 1390
元素分析C22H23N10O5S2F・1.2HCl・3.6H2Oとして
計算値: C,37.79; H,4.53; N,20.03; S,9.17; F,2.72; Cl,6.08
実験値: C,37.76; H,4.61; N,20.22; S,8.89; F,2.56; Cl,6.00
実施例５−４
（１）化合物２４（０．２８ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をMeCN１０ｍｌに溶かし室温、攪拌下化合物３ｄ（１．０２ｇ，１．３当量）を加えた２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣にEt2O５０ｍｌを加え、不溶物粉末を濾取して化合物３４ｄ（１．１９ｇ）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.00(2H, m), 2.97(2H, m), 3.50(2H, m), 3.77(3H, s), 4.30(2H, m), 4.50(4H, m), 4.85(2H, m), 5.12(1H, d, J=4.6Hz), 6.11,5.58(2H, ABq, J=14.2Hz), 5.94(1H, m), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 7.38(2H, d, J=8.6Hz), 7.95(1H, dd, J=7.8Hz, 6.2Hz), 8.86(1H, d, J=6.2Hz), 9.01(1H, d, J=7.8Hz), 9.07(1H, s),9.74(1H, d, J=8.6Hz), 12.6(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1785,1610,1540,1510,1375
（２）化合物３４ｄ（１．１ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をCH2Cl2１８ｍｌ、MeNO2１０ｍｌに溶かし氷冷した。これに（アニソール１．３６ｍｌ，１２当量）およびTiCl4（１．１５ｍｌ，１０当量）を加え５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸２５ｍｌ、Et2O５０ｍｌ中に注ぎ攪拌した。水層を分取しEt2O３００ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物３５ｄ（０．１７ｇ，２３％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 2.38(2H, m), 3.13(2H, t, J=8.2Hz), 3.30,3.63(2H, ABq, J=18.0Hz), 4.70(6H, m), 5.23(1H, d, J=5.0Hz), 5.62,5.90(2H, ABq, J=14.3Hz), 5.85(1H, d, J=5.0Hz), 7.88(1H, dd, J=8.2Hz, 6.6Hz), 8.80(1H, d, J=8.2Hz), 8.84(1H, d, J=6.6Hz), 8.88(1H, s)
元素分析C23H25N10O5S2F・1.1HCl・4.5H2Oとして
計算値: C,38.06; H,4.87; N,19.30; S,8.84; F,2.62; Cl,5.37
実験値: C,38.02; H,4.86; N,19.16; S,8.65; F,2.41; Cl,5.46
実施例６−１〜実施例６−４の反応スキームを以下に示す。
0003636663.tif 000053
実施例６−１
（１）化合物２６（０．５９ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をMeCN１５ｍｌに溶かし、室温、攪拌下化合物３ａ（１．６６ｇ，１．１当量）を加えた後、１．５時間攪拌した。反応液にEt2O８０ｍｌを加え、不溶物沈殿を濾取して化合物３６ａ（１．６７ｇ，収率：７９％）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.36(9H, s), 1.50(9H, s), 2.10(2H, m), 2.80(2H, m), 3.23(2H, m),3.45(2H, m),3.77(3H, s),3.93(3H, s),4.45(2H, m),5.09(1H, d, J=5.2Hz),5.29(2H, s), 5.59,6.09(2H, ABq, J=14.6Hz), 5.93(1H, dd, J=8.6Hz,5.2Hz), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.38(2H, d, J=8.6Hz), 7.95(1H, dd, J=7.8Hz,6.2Hz), 8.86(1H, d, J=6.2Hz), 9.04(1H, d, J=7.8Hz),9.10(1H, s),9.74(1H, d, J=8.6Hz),12.6(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1770,1710,1680,1550,1460,1375
（２）化合物３６ａ（１．６５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）をCH2Cl2３０ｍｌ、MeNO2８ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却した。これにアニソール（２．０８ｍｌ，１２当量）およびAlCl3-MeNO2溶液（１Ｍ，１５．９ｍｌ，１０当量）を加え−５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸３５ｍｌ、Et2O７０ｍｌの混液へ注ぎ攪拌した。水層を分取し、Et2O１２０ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物３７ａ（０．４３ｇ，３９％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 2.40(2H, m), 2.73(3H, s), 317(2H, t, J=8.2Hz), 3.30, 3.64(2H, ABq, J=17.9Hz), 4.05(3H, s), 4.64(2H, t, J=7.0Hz), 5.22(1H, d, J=4.8Hz), 5.62,5.89(2H, ABq, J=14.6Hz),5.85(1H, d, J=4.8Hz),7.88(1H, dd, J=8.6Hz, 6.6Hz),8.80(1H, d, J=8.6Hz),8.84(1H, d, J=6.6Hz),8.88(1H, s)
IR(KBr)cm-1: 1773,1669,1611,1525,1389
元素分析C23H26N10O5S2・1.1HCl・3.9H2Oとして
計算値: C,39.63; H,5.05; N,20.10; S,9.20; Cl,5.59
実験値: C,39.68; H,5.07; N,20.31; S,9.27; Cl,5.40
実施例６−２
（１）化合物２６（０．５４ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をDMF８ｍｌに溶かし氷冷、攪拌下、化合物３ｂ（１．６９ｇ，１．２当量）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。Et2O３００ｍｌを攪拌しながらここへ反応液をゆっくり加えた。析出した沈殿を濾取して化合物３６ｂ（１．９０ｇ，９６％）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.36(9H, s), 1.51(9H, s), 2.18(2H, m), 2.80(3H, s),3.45(2H, m),3.77(3H, s),4.20(2H, q, J=7.0Hz),4.47(2H, m),5.10(1H, d, J=5.2Hz),5.29(2H, s),6.10,5.59(2H, ABq, J=14.3Hz),5.95(1H, dd, J=8.4Hz, 5.2Hz),6.93(2H, d, J=8.8Hz),7,39(2H, d, J=8.8Hz),7.95(1H, dd, J=7.6Hz, 6.4Hz),8.86(1H, d, J=6.4Hz),9.04(1H, d, J=7.6Hz),9.10(1H, s),9.67(1H, s),12.59(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1790,1715,1545,1460,1380
（２）化合物３６ｂ（１．８９ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をCH2Cl2３６ｍｌ、MeNO2１２ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却した。これにアニソール（２．３５ｍｌ，１２当量）およびAlCl3-MeNO2溶液（１Ｍ，１８ｍｌ，１０当量）を加え−５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸８０ｍｌ、Et2O１６０ｍｌの混液へ注ぎ攪拌した。水層を分取し、Et2O１２０ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物３７ｂ（０．４０ｇ，３１％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 1.31(3H, t, J=7.2Hz), 2.41(2H, m), 2.73(3H, s), 3.17(2H, t, J=8.4Hz),3.31,3.64(2H, ABq, J=18.2Hz),4.32(2H, q, J=7.2Hz),4.64(2H, t, J=7.5Hz),5.24(1H, d, J=5.1Hz),5.64,5.90(2H, ABq, J=14.7Hz),5.85(1H, d, J=5.1Hz),7.89(1H, dd, J=8.4Hz, 6.3Hz),8.80(1H, d, J=8.4Hz),8.85(1H, d, J=6.3Hz),8.88(1H, s)
IR(KBr)cm-1: 1774, 1616, 1525, 1387
元素分析C24H28N10O5S2・1.3HCl・4.1H2Oとして
計算値: C,39.93; H,5.24; N,19.40; S,8.88; Cl,6.38
実験値: C,39.90; H,5.15; N,19.37; S,8.84; Cl,6.59
実施例６−３
（１）化合物２６（０．６３ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をDMF８ｍｌに溶かし氷冷、攪拌下、化合物３ｃ（１．９９ｇ，１．２当量）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。Et2O５００ｍｌを攪拌しながらここへ反応液をゆっくり加えた。析出した沈殿を濾取して化合物３６ｃ（２．４２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.36(9H, s), 1.51(9H, s), 2.18(2H, m), 2.80(3H, s), 3.30(2H, m), 3.50(2H, m), 3.77(3H, s), 4.48(2H, t, J=7.8Hz), 5.13(1H, d, J=4.9Hz), 5.29(2H, s), 6.11, 5.60(2H, ABq, J=14.3Hz), 5.81(2H, d, J=55.3Hz), 5.95(1H, m), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.38(2H, d, J=8.8Hz), 7.96(1H, dd, J=8.0Hz, 6.0Hz), 8.87(1H, d, J=6.0Hz), 9.05(1H, d, J=8.0Hz), 9.11(1H, s), 9.87(1H, s),12.7(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1785,1710,1545,1460,1245
（２）化合物３６ｃ（２．３７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をCH2Cl2４０ｍｌ、MeNO2２０ｍｌに溶かし氷冷した。これにアニソール（２．９４ｍｌ，１２当量）およびTiCl4（２．４７ｍｌ，１０当量）を加え５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５ＮHCl１２０ｍｌ、Et2O２４０ｍｌ中に注ぎ攪拌した。水層を分取しEt2O３００ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより塩酸塩である化合物３７ｃ（０．５０ｇ，収率：３１％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 2.40(2H, m), 2.73(3H,s), 317(2H, t, J=8.2Hz), 3.29, 3.64(2H, ABq, J=18.0Hz), 4.63(2H, t, J=7.2Hz), 5.24(1H, d, J=4.6Hz), 5.63,5.90(2H, ABq, J=14.2Hz), 5.82(2H, d, J=54.2Hz), 5.86(1H, d, J=4.6Hz), 7.87(1H, dd, J=8.2Hz, 6.2Hz), 8.79(1H, d, J=8.2Hz), 8.85(1H, d, J=6.2Hz), 8.87(1H, s)
IR(KBr)cm-1: 1774,1671,1617,1525,1393
元素分析C23H25N10O5S2F・1.4HCl・4.1H2Oとして
計算値: C,37.87; H,4.78; N,19.20; S,8.79; F,2.60; Cl,6.80
実験値: C,37.82; H,4.76; N,19.35; S,8.60; F,2.80; Cl,6.66
実施例６−４
（１）化合物２６（０．６６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をMeCN５ｍｌに溶かし、室温攪拌下、化合物３ｄ（２．２９ｇ，１．３当量）のMeCN１０ｍｌ溶液を加えた後、１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣にEt2O７０ｍｌを加え、不溶物粉末を濾取して化合物３６ｄ（２．６５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.36(9H, s), 1.50(9H, s), 2.15(2H, m), 2.80(3H, s), 3.23(2H, m), 3.45(2H, m), 3.77(3H, s), 4.35(2H, m), 4.50(4H, m), 5.09(1H, d, J=5.2Hz), 5.29(2H, s), 6.11,5.59(2H, ABq, J=13.9Hz), 5.95(1H, dd, J=8.6Hz, 5.2Hz), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 7.38(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H, dd, J=8.2Hz, 5.8Hz), 8.86(1H, d, J=5.8Hz), 9.04(1H, d, J=8.2Hz), 9.10(1H, s),9.74(1H, d, J=8.6Hz), 12.62(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1782,1710,1680,1545,1515,1460
（２）化合物３６ｄ（２．６５ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）をCH2Cl2４５ｍｌ、MeNO2２０ｍｌに溶かし氷冷した。これにアニソール（３．２４ｍｌ，１２当量）およびTiCl4（２．７３ｍｌ，１０当量）を加え５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸６０ｍｌ、Et2O１２０ｍｌ中に注ぎ攪拌した。水層を分取しEt2O３００ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物３７ｄ（０．４８ｇ，２６％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 2.43(2H, m), 2.75(3H, s), 319(2H, t, J=8.4Hz), 3.32, 3.65(2H, ABq, J=18.0Hz), 4.66(6H, m), 5.26(1H, d, J=5.1Hz), 5.65, 5.92(2H, ABq, J=14.6Hz), 5.87(1H, d, J=5.1Hz), 7.90(1H, dd, J=8.4Hz, 6.3Hz), 8.81(1H, d, J=8.4Hz), 8.87(1H, d, J=6.3Hz), 8.89(1H, s)
元素分析C24H27N10O5S2F・1.1HCl・4.0H2Oとして
計算値: C,39.44; H,4.99; N,19.17; S,8.77; F,2.60; Cl,5.34
実験値: C,39.46; H,5.02; N,19.48; S,8.71; F,2.56; Cl,5.36
実施例７
0003636663.tif 000054
（１）化合物３２（０．７８ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をMeCN１７ｍｌに溶かし室温攪拌下、化合物３ｂ（１．５０ｇ，１．１当量）を加えた後、１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣にEt2O８０ｍｌを加え、不溶物粉末を濾取して化合物３８ｂ（１．７７ｇ，８３％）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 0.54(6H, q, J=8.1Hz), 0.89(9H, t, J=8.1Hz), 1.24(3H, t, J=6.9Hz), 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.10(2H, m), 3.25(8H, m), 3.60(2H, m), 3.76(3H, s), 4.20(2H, q, J=6.9Hz), 4.45(2H, m), 5.10(1H, d, J=4.8Hz), 5.29(2H, s), 5.59, 6.10(2H, ABq, J=14.4Hz), 5.94(1H, dd, J=8.4Hz, 4.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, J=8.7Hz), 7.96(1H, dd, J=9.0Hz, 5.4Hz), 8.86(1H, d, J=5.4Hz),9.04(1H, d, J=9.0Hz), 9.10(1H, s), 9.67(1H, d, J=8.4Hz), 12.59(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1770,1710,1680,1540,1455,1370
（２）化合物３８ｂ（１．７５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２８ｍｌ、MeNO2７ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却した。これにアニソール（１．９１ｍｌ，１２当量）およびAlCl3-MeNO2溶液（１Ｍ，１４．７ｍｌ，１０当量）を加え−５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸３５ｍｌ、Et2O７０ｍｌの混液へ注ぎ攪拌した。水層を分取し、Et2O１２０ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物３９ｂ（０．１３ｇ，１２％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 2.42(2H, m), 3.22(4H, m), 3.31, 3.64(2H, ABq, J=18.2Hz), 3.83(2H, t, J=5.4Hz), 4.33(2H, q, J=6.9Hz), 4.65(2H, t, J=6.6Hz), 5.23(1H, d, J=4.8Hz), 5.62, 5.90(2H, ABq, J=14.6Hz), 5.86(1H, d, J=4.8Hz), 7.89(1H, dd, J=8.1Hz, 6.6Hz), 8.80(1H, d, J=8.1Hz), 8.84(1H, d, J=6.6Hz), 8.88(1H, s)
IR(KBr)cm-1: 1773,1669,1611,1527,1388
元素分析C25H30N10O6S2・1.1HCl・5.2H2Oとして
計算値: C,39.27; H,5.48; N,18.32; S,8.29; Cl,5.10
実験値: C,39.24; H,5.59; N,18.13; S,8.39; Cl,5.32
実施例８−１〜実施例８−２の反応スキームを以下に示す。
0003636663.tif 000055
実施例８−１
（１）化合物３３（１．９ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）をMeCN５７ｍｌに溶かし、室温攪拌下、化合物３ｂ（４．９５ｇ，１．１当量）のMeCN２０ｍｌ溶液を加えた後、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を(i-Pr)2O５００ｍｌ中に攪拌下加え、析出した沈殿を濾取して化合物４０ｂ（６．０７ｇ，９５％）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.24(3H, t, J=6.8Hz), 1.36(9H, s), 1.51(9H, s), 2.12(2H, m), 3.35(8H, m), 3.77(3H, s), 4.20(2H, q, J=6.8Hz), 4.45(2H, m), 5.10(1H, d, J=4.9Hz), 5.29(2H, s), 5.59, 6.11(2H, ABq, J=14.5Hz), 5.94(1H, dd, J=8.4Hz, 4.9Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.38(2H, d, J=8.8Hz), 7.95(1H, dd, J=7.7Hz, 6.2Hz), 8.86(1H, d, J=6.2Hz), 9.03(1H, d, J=7.7Hz), 9.10(1H, s), 9.66(1H, d, J=8.4Hz), 12.58(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1790,1715,1545,1460,1380
（２）化合物４０ｂ（６．０５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）をCH2Cl2１２０ｍｌ、MeNO2８６ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却した。これにアニソール（７．３０ｍｌ，１２当量）およびAlCl3-MeNO2溶液（１Ｍ，５６ｍｌ，１０当量）を加え−５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸１２０ｍｌ、Et2O２４０ｍｌの混液へ注ぎ攪拌した。水層を分取し、Et2O１２０ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物３９ｂ（１．８１ｇ，４２％）を得た。物性データは実施例７と一致した。
実施例８−２
（１）化合物３３（０．７０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をMeCN３０ｍｌに溶かし、室温攪拌下化合物３ｃ（１．８５ｇ，１．１当量）のMeCN７ｍｌ溶液を加えた後、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をi-Pr2O２００ｍｌ中に攪拌下加え、析出した沈殿を濾取して化合物４０ｃ（２．０１ｇ，８４％）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.36(9H, s), 1.51(9H, s), 2.12(2H, m), 3.35(8H, m), 3.77(3H, s), 4.47(2H, m), 5.12(1H, d, J=4.9Hz), 5.29(2H, s), 5.60, 6.11(2H, ABq, J=14.3Hz), 5.81(2H, d, J=55.0Hz), 5.96(1H, m), 6.94(2H, d, J=8.6Hz), 7.38(2H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, dd, J=8.2Hz, 6.3Hz), 8.86(1H, d, J=6.3Hz), 9.03(1H, d, J=8.2Hz), 9.10(1H, s), 9.87(1H, d, J=8.2Hz), 12.65(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1785,1710,1545,1460,1245
（２）化合物４０ｃ（２．０１ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をCH2Cl2３４ｍｌ、MeNO2１７ｍｌに溶かし氷冷した。これにアニソール（２．４ｍｌ，１２当量）およびTiCl4（２．０ｍｌ，１０当量）を加え５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸４０ｍｌ、Et2O９０ｍｌ中に注ぎ攪拌した。水層を分取しEt2O３００ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物３９ｃ（０．４９ｇ，３５％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 2.44(2H, m), 3.22(4H, m), 3.30, 3.65(2H, ABq, J=16.0Hz), 3.84(2H, t, J=7.1Hz), 4.65(2H, t, J=5.7Hz), 5.25(1H, d, J=4.7Hz), 5.63, 5.89(2H, ABq, J=15.3Hz), 5.84(2H, d, J=54.2Hz), 5.87(1H, d, J=4.7Hz), 7.89(1H, dd, J=8.2Hz, 6.4Hz), 8.80(1H, d, J=8.2Hz), 8.86(1H, d, J=6.4Hz). 8.88(1H, s)
IR(KBr)cm-1: 1778,1675,1616,1525,1386
元素分析C24H27N10O6S2F・1.1HCl・4.0H2Oとして
計算値: C,38.60; H,4.87; N,18.75; S,8.59; F,2.54; Cl,5.22
実験値: C,38.67; H,4.84; N,18.57; S,8.24; F,2.37; Cl,5.13
実施例９−１〜実施例９−２の反応スキームを以下に示す。
0003636663.tif 000056
実施例９−１
（１）化合物２３（２４７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をDMF７ｍｌに溶かし氷冷、攪拌下、化合物３ｂ（１．２８ｇ，１．３当量）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。Et2O４００ｍｌを攪拌しながら、ここへ反応液をゆっくり加えた。析出した沈殿を濾取して化合物４１ｂ（１．３２ｇ）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.51(9H, s), 2.68(3H, d, J=4.6Hz), 3.54(2H, m), 3.77(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 5.15(1H, d, J=5.0Hz), 5.27(2H, s), 5.59, 6.14(2H, ABq, J=14.8Hz), 5.93(1H, dd, J=8.2Hz, 5.0Hz), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 7,37(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H, dd, J=9.0Hz, 5.6Hz), 8.38(1H, d, J=9.0Hz), 8.87(1H, d, J=5.6Hz), 9.00(1H, s), 9.68(1H, d, J=8.2Hz), 12.59(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1785,1715,1680,1550,1460
（２）化合物４１ｂ（１．３１ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２８ｍｌ、MeNO2９ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却した。これに（アニソール１．８ｍｌ，１２当量）およびAlCl3-MeNO2溶液（１Ｍ，１３．８ｍｌ，１０当量）を加え−５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸７０ｍｌ、Et2O１４０ｍｌの混液へ注ぎ攪拌した。水層を分取し、Et2O１２０ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物４２ｂ（０．４５ｇ，４９％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 2.81(3H, s), 3.28, 3.61(2H, ABq, J=18.1Hz), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 5.22(1H, d, J=5.0Hz), 5.34(2H, s), 5.67, 5.91(2H, ABq, J=14.8Hz), 5.86(1H, d, J=5.0Hz), 7.88(1H, dd, J=8.0Hz, 6.2Hz), 8.66(1H, d, J=8.0Hz), 8.83(1H, s),8.90(1H, d, J=6.2Hz)
IR(KBr)cm-1: 1773, 1673, 1613, 1385
元素分析C23H24N10O6S2・3.7H2Oとして
計算値: C,41.40; H,4.74; N,20.99; S,9.61
実験値: C,41.37; H,4.69; N,21.34; S,9.56
実施例９−２
（１）化合物２３（４７６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をDMF１０ｍｌに溶かし氷冷攪拌下、化合物３ｃ（２．２９ｇ，１．２当量）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。Et2O５００ｍｌを攪拌しながらここへ反応液をゆっくり加えた。析出した沈殿を濾取して化合物４１ｃ（２．８１ｇ）を得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.51(9H, s), 2.68(3H, d, J=4.2Hz), 3.5(2H, m), 3.77(3H, s), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.27(2H, s), 5.59, 6.14(2H, ABq, J=15.0Hz), 5.82(2H, d, J=56.0Hz), 5.96(1H, m), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, dd, J=9.0Hz, 5.6Hz), 8.37(1H, d, J=5.6Hz), 8.87(1H, d, J=9.0Hz), 8.90(1H, d, J=8.2Hz), 9.01(1H, s),12.67(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1780,1705,1660,1455,1370
（２）化合物４１ｃ（２．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をCH2Cl2５０ｍｌ、MeNO2２５ｍｌに溶かし氷冷した。これにアニソール（３．２６ｍｌ，１２当量）およびTiCl4（２．７５ｍｌ，１０当量）を加え５℃で１時間攪拌した。反応液を０．２５Ｎ塩酸２００ｍｌ、Et2O３００ｍｌ中に注ぎ攪拌した。水層を分取しEt2O３００ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０ＳＳ樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出部を凍結乾燥することにより化合物４２ｃ（０．６０ｇ，３６％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ: 2.81(3H, s), 3.26, 3.61(2H, ABq, J=18.1Hz), 5.23(1H, d, J=4.8Hz), 5.33(2H, s), 5.67,5.91(2H, ABq, J=14.8Hz), 5.82(2H, d, J=53.4Hz), 5.85(1H, d, J=4.8Hz), 7.87(1H, dd, J=8.2Hz, 5.8Hz), 8.65(1H, d, J=8.2Hz), 8.82(1H, s), 8.90(1H, d, J=5.8Hz)
IR(KBr)cm-1: 1774,1675,1613,1527,1387
元素分析C22H21N10O6S2F・3.2H2Oとして
計算値: C,39.90; H,4.17; N,21.15; S,9.68; F,2.87
実験値: C,39.91; H,4.25; N,21.32; S,9.84; F,2.68
参考例１３〜３３で得られた原料を用いて以下の実施例１０〜３３の化合物を合成した。
実施例１０
0003636663.tif 000057
（１）参考例１３の化合物４３（０．２６４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をDMF７ｍｌに溶かし、氷冷、攪拌下、化合物３ｂ（１．４８ｇ，１．３当量）のMeCN４ｍｌ溶液を加えた後、室温にて１．５時間攪拌する。反応液からMeCNを減圧留去した残渣をEt2O４００ｍｌに攪拌下ゆっくり加える。析出した沈殿を濾取すれば化合物７５ｂ（１．４１ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :1.24(3H,t,J=7.2Hz), 1.51(9H,S), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 5.13(1H,d,J=5Hz), 5.28(2H,m), 5.58,6.14(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.93(1H,dd,J=8.6Hz,5Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.34(2H,d,J=8.8Hz), 7.57(1H,S), 7.88(1H,S), 7.96(2H,m), 8.88(1H,m), 9.01(1H,S), 9.68(1H,d,J=8.6Hz), 12.59(1H,S)
IR(CHCl2)cm-1:3250,1780,1710,1680,1550,1390
（２）化合物７５ｂ（１．４０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をCH2Cl2３０ｍｌ、MeNO2１０ｍｌに溶かし−２０℃に冷却、攪拌する。ここへアニソール（１．９５ｍｌ，１２当量）および１モルAlCl3のMeNO2溶液（１５ｍｌ，１０当量）を加え、−５℃で３０分攪拌する。反応液を０．２５Ｎ塩酸７０ｍｌ、Et2O１４０ｍｌの混液へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１４０ｍｌで洗浄後ＨＰ−２０で精製精製、次いで凍結乾燥することにより化合物７６ｂ（０．４２ｇ，収率４３％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :1.29(3H,t,J=7Hz), 3.28,3.61(2H,ABq,J=18Hz), 4.31(2H,q,J=7Hz), 5.22(1H,d,J=4.6Hz), 5.40(2H,S), 5.66,5.91(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.86(1H,d,J=4.6Hz), 7.89(1H,dd,J=6.2Hz,8.4Hz), 8.69(1H,d,J=8.4Hz), 8.83(1H,S), 8.90(1H,d,J=6.2Hz)
IR(KBr)cm-1:1770,1684,1613,1525
元素分析:C22H22N10O6S2・3.5H2O
計算値 C,40.67; H,4.50; N,21.56; S,9.87
実験値 C,40.66; H,4.18; N,21.39; S,9.92
実施例１１
0003636663.tif 000058
（１）参考例１３の化合物４３（０．５２９ｇ，３ｍｍｏｌ）をDMF１４ｍｌに溶かし、氷冷、攪拌下、化合物３ｃ（２．３８ｇ，１．２当量）のMeCN３ｍｌを加えた後、室温にて２時間攪拌する。反応液からMeCNを減圧留去した残渣をEt2O６００ｍｌ中に攪拌下ゆっくり加える。析出した沈殿を濾取すれば化合物７５ｃ（２．６４ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51(9H,S), 3.77(3H,S), 5.15(1H,d,J=5Hz), 5.26(2H,m), 5.59,6.12(2H,ABq,J=14.5Hz), 5.82(2H,d,J=56.4Hz), 6.93(2H,d,J=8.6Hz), 7.57(1H,S), 7.93(3H,m), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 8.88(1H,m), 9.01(1H,S), 9.89(1H,d,J=8.6Hz), 12.66(1H,S)
IR(CHCl3)cm-1:1775,1715,1670,1545,1385
（２）化合物７５ｃ（２．６３ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）をCH2Cl2６０ｍｌ、MeNO2３０ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（４．０９ｍｌ，１２当量）、TiCl4（３．４５ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ塩酸２００ｍｌ、Et2O２８０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O２８０ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物７６ｃ（０．５０ｇ，収率２５％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ :3.26,3.61(2H,ABq,J=18.0Hz), 5.23(2H,d,J=5Hz), 5.39(2H,S), 5.65,5.90(2H,ABq,J=14.0Hz), 5.81(2H,d,J=53.6Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 7.87(1H,dd,J=8.4Hz,6.2Hz), 8.68(1H,d,J=8.4Hz), 8.82(1H,S), 8.90(1H,d,J=6.2Hz)
IR(KBr)cm-1:1770,1684,1614,1525,1487,1463
元素分析:C21H19N10O6S2F・3.6H2O
計算値 C,38.48; H,4.03; N,21.37; S,9.78; F,2.90
実験値 C,38.46; H,3.73; N,21.16; S,9.55; F,2.74
実施例１２
0003636663.tif 000059
（１）参考例１４の化合物４４（０．２４５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１．１８ｇ，１．３当量）をDMF８ｍｌに溶かし、室温にて１．５時間攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中にゆっくり加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物７７ｂ（１．２６ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7Hz), 1.51(9H,S), 2.91(3H,S), 3.14(3H,S), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7Hz), 5.14(1H,d,J=5Hz), 5.25,5.31(2H,ABq,J=12.2Hz), 5.59(4H,m), 5.93(1H,dd,J=5Hz), 5.93(2H,d,J=8.4Hz), 7.37(2H,d,J=8.4Hz), 7.95(2H,m), 8.89(1H,m), 8.93(1H,S), 9.68(1H,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1785,1715,1660,1545,1460,1379
（２）化合物７７ｂ（１．２４ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２６ｍｌ，CH3NO2８ｍｌに溶かし−２０℃に冷却、攪拌する。ここへアニソール（１．６８ｍｌ，１２当量），１モルAlCl3／MeNO2溶液（１２．９ｍｌ，１０当量）を加え、−５℃で３０分攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl７０ｍｌ／Et2O１４０ｍｌの混液へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１４０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製精製、次いで凍結乾燥することにより化合物７８ｂ（０．３７ｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :1.29(3H,t,J=7Hz), 2.30(3H,S), 3.21(3H,S), 3.27,3.61(2H,ABq,J=19.6Hz), 4.31(2H,q,J=7Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.58(2H,S), 5.66,5.90(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 7.87(1H,dd,J=8.2Hz,6Hz), 8.61(1H,d,J=8.2Hz), 8.76(1H,S), 8.89(1H,d,J=6Hz)
IR(KBr)cm-1:1774,1654,1524,1463,1384
元素分析:C24H24N10O6S2・4.2H2O
計算値 C,41.76; H,5.02; N,20.29; S,9.29
実験値 C,41.83; H,4.94; N,20.47; S,9.47
実施例１３
0003636663.tif 000060
（１）参考例１４の化合物４４（０．４０８ｇ，２ｍｍｏｌ）、化合物３ｃ（１．８３ｇ，１．２当量）をDMF１３ｍｌに溶かし、室温にて１．５時間攪拌する。反応液をEt2O５００ｍｌ中にゆっくり加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物７７ｃ（２．０５ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52(9H,S), 2.91(3H,S), 3.15(3H,S), 3.77(3H,S), 5.16(1H,d,J=4.8Hz), 5.30(2H,m), 6.00(2H,m), 5.8(2H,d,J=55Hz), 6.93(2H,d,J=8.6Hz), 7.37(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,m), 8.87(1H,m), 8.93(1H,S), 12.67(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1785,1710,1660,1460,1379
（２）化合物７７ｃ（２．０３ｇ，２ｍｍｏｌ）をCH2Cl2４０ｍｌ，MeNO2２０ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（２．６１ｍｌ，１２当量），TiCl4（２．２０ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl２００ｍｌ／Et2O３００ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O２００ｍｌで洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物７８ｃ（０．２７ｇ，収率２０％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :3.0(3H,S), 3.21(3H,S), 3.26,3.61(2H,ABq,J=18.1Hz), 5.23(1H,d,J=4.8Hz), 5.58(2H,S), 5.81(2H,d,J=54.2Hz), 5.66,5.90(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.86(1H,d,J=4.8Hz), 7.86(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz), 8.60(1H,d,J=8.2Hz), 8.76(1H,S), 8.89(1H,d,J=6.2Hz)
IR(KBr)cm-1:1773,1651,1527,1461,1463,1394
元素分析:C32H23N10O6S2F・4.1H2O
計算値 C,39.89; H,4.54; N,20.23; S,9.26; F,2.74
実験値 C,39.93; H,4.58; N,20.40; S,9.34; F,2.68
実施例１４
0003636663.tif 000061
（１）参考例１５の化合物４５（０．５０７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１．２８ｇ，１．３当量）をDMF８ｍｌに溶かした後、３℃、１６時間攪拌する。反応液を３００ｍｌのEt2O中に攪拌下、加え析出する沈殿を濾取すれば化合物７９ｂ（１．１６ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(3H,t,J=7Hz), 1.40(9H,S), 1.51(9H,S), 3.78(3H,S), 4.22(2H,q,t=7Hz), 5.15(1H,q,J=5Hz), 5.60,6.15(2H,ABq,J=14.2Hz), 5.95(1H,dd,J=9Hz,5Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(1H,m), 8.88(1H,m), 9.02(1H,S), 9.68(1H,d,J=9Hz), 12.6(1H,S)
IR(CHCl3)cm-1:1780,1715,1680,1545,1515
（２）化合物７９ｂ（１．１６ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２０ｍｌ、MeNO2７ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（１．３２ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌ AlCl3／MeNO2（１０．１ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl５０ｍｌ／Et2O１００ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１００ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物８０ｂ（０．１２ｇ，収率１５％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ:1.27(3H,t,J=7Hz), 4.30(2H,d,J=7Hz), 5.20(1H,d,J=4.6Hz), 5.33(2H,S), 5.63,5.89(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.84(1H,d,J=4.6Hz), 7.86(1H,dd,J=8.2Hz,6.6Hz), 8.64(1H,d,J=8.2Hz), 8.80(1H,S), 8.88(1H,d,J=6.6Hz)
IR(KBr)cm-1:1772,1671,1612,1526,1462,1385
元素分析:C27H32N12O7S2・4.6H2O
計算値 C,41.92; H,4.07; N,21.73; S,8.29
実験値 C,41.41; H,5.09; N,21.26; S,8.47
実施例１５
0003636663.tif 000062
（１）参考例１６の化合物４６（０．３１８ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１．３８ｇ，１．２当量）をDMF７ｍｌに溶かし、室温で４５分攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物８１ｂ（１．４８ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :1.24(3H,t,J=7.2Hz), 1.51(9H,S), 3.76(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 5.11(1H,d,J=5Hz), 5.29(2H,m), 5.60,6.14(2H,ABq,J=18.6Hz), 6.0(3H,m), 6.93(2H,d,J=8.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.60(1H,d,J=7.2Hz), 7.89(4H,m), 8.50(1H,m), 8.9(2H,m), 9.19(1H,S), 9.67(1H,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1790,1715,1675,1550,1461,1380
（２）化合物８１ｂ（１．４６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）／CH2Cl2３０ｍｌ，MeNO2１０ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール１．９７ｍｌ（１２当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（１５ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl７０ｍｌ／Et2O１４０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１４０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物８２ｂ（０．４０ｇ，収率３８％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :1.30(3H,t,J=7.4Hz), 3.32,3.64(2H,ABq,J=18.2Hz), 4.32(2H,q,J=7.4Hz), 5.24(1H,d,J=5Hz), 5.69,5.94(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 5.95(2H,S), 7.59(2H,m), 7.82(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz), 8.06(1H,m), 8.52(1H,m), 8.55(1H,d,J=8.2Hz), 8.89(1H,d,J=6.2Hz), 8.98(1H,S)、
IR(KBr)cm-1:1776,1672,1617,1525,1483,1461,1438
元素分析:C26H24N10O6S2・0.3HCl,3.6H2O
計算値 C,44.84; H,4.56; N,20.11; S,9.21; Cl,1.53
実験値 C,44.80; H,4.58; N,20.13; S,9.05; Cl,1.69
実施例１６
0003636663.tif 000063
（１）参考例１６の化合物４６（０．４２ｇ，２ｍｍｏｌ）、化合物３ｃ（１．８３ｇ，１．２当量）をDMF８ｍｌに溶かし、室温１時間攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物８１ｃ（２．１２ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51(9H,S), 3.76(3H,S), 5.13(1H,d,J=5.2Hz), 5.28(2H,m), 5.66(2H,m), 5.92(3H,m), 6.92(2H,d,J=8.4Hz), 7.37(2H,d,J=8.4Hz), 7.60(1H,d,J=7.8Hz), 7.93(2H,m), 8.49(1H,m), 8.84(1H,d,J=6.8Hz), 8.94(1H,d,J=8.2Hz), 9.20(1H,S), 12.7(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1785,1710,1655,1540,1459,1375
（２）化合物８１ｃ（２．１１ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をCH2Cl2４０ｍｌ，MeNO2２０ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（２．８３ｍｌ，１２当量），TiCl4（２．３８ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl１２０ｍｌ／Et2O２５０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O２５０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物８２ｃ（０．３４ｇ，収率２２％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :3.31,3.64(2H,ABq,J=17.4Hz), 5.24(1H,q,J=5Hz), 5.69,5.94(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.88(1H,d,J=5Hz), 5.83(2H,d,J=58Hz), 5.97(1H,S), 7.62(2H,m), 7.80(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz), 8.11(1H,m), 8.54(2H,m), 8.88(1H,d,J=6.2Hz), 8.97(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1775,1676,1616,1525,1484,1462,1438
元素分析:C25H21N10O5S2F・0.6HCl,3.6H2O
計算値 C,42.21; H,4.08; N,19.69; S,9.01; F,2.67; Cl,2.99
実験値 C,42.29; H,4.13; N,19.63; S,8.79; F,2.62; Cl,2.95
実施例１７
0003636663.tif 000064
（１）参考例１７の化合物４８（０．４５ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、実施例１０の化合物３ｂ（１．６９ｇ，１．３当量）をDMF７ｍｌに溶かし、室温１時間攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物８３ｂ（２．０３ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(9H,S), 1.23(3H,t,J=7Hz), 1.50(9H,S), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=7Hz), 4.52(2H,m), 5.09(1H,d,J=5.2Hz), 5.29(2H,m), 5.62,6.09(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.94(1H,dd,J=8.2Hz,5.2Hz), 6.95(2H,d,J=9Hz), 7.39(2H,d,J=9Hz), 7.98(1H,m), 8.88(1H,d,J=6.2Hz), 8.96(1H,d,J=8.2Hz), 9.01(1H,S), 9.65(1H,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S)
IR(CHCl3)cm-1:1780,1720,1695,1545,1518,1390
（２）化合物８３ｂ（１．８３ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をCH2Cl2３６ｍｌ，MeNO2１２ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（２．３４ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（１７．９ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl８０ｍｌ／Et2O１６０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１６０ｍｌ洗浄洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物８４ｂ（０．４４ｇ，収率３５％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :1.31(3H,t,J=7.2Hz), 3.32,3.63(2H,ABq,J=17.7Hz), 3.67(3H,m), 4.33(2H,q,J=7.2Hz), 4.91(2H,t,J=6Hz), 5.22(1H,d,J=5Hz), 5.64,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.85(1H,d,J=5Hz), 7.92(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.86(1H,d,J=8.2Hz), 8.87(1H,d,J=6.4Hz), 8.92(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1772,1669,1634,1524,1488,1464
元素分析:C22H34N10O5S2・1.4HCl,3.9H2O
計算値 C,38.08; H,4.82; N,20.18; S,9.24; Cl,7.15
実験値 C,38.04; H,4.96; N,19.80; S,9.09; Cl,7.11
実施例１８
0003636663.tif 000065
（１）参考例１９の化合物５３（０．５９ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）のMeCN５ｍｌ溶液中に氷冷下攪拌しながら化合物３ｂ（１．６２ｇ，１．１当量）のMeCN１０ｍｌ溶液を加え、室温で１．５時間攪拌する。反応液から減圧でMeCNを留去した残渣にEt2O７０ｍｌを加えて攪拌した後、沈殿を濾取すれば化合物８５ｂ（１．６９ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(3H,m), 1.23(3H,t,J=6.6Hz), 1.35(9H,S), 1.51(9H,S), 2.1(2H,m), 3.19(4H,m), 3.76(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.45(2H,m), 5.1(1H,d,J=4.8Hz), 5.27,5.31(2H,ABq,J=12.3Hz), 5.96(1H,dd,J=8.7Hz,4.8Hz), 5.59,6.11(2H,ABq,J=14.7Hz), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.38(2H,d,J=8.7Hz), 7.96(1H,m), 8.86(1H,d,J=6.3Hz), 9.03(1H,d,J=8.1Hz), 9.11(1H,S), 9.68(1H,d,J=8.7Hz), 12.59(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1780,1715,1680,1545,1460,1380
（２）化合物８５ｂ（１．６７ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をCH2Cl2３０ｍｌ，MeNO2８ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（２．０５ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（１５．７ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl４０ｍｌ／Et2O８０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O８０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物８６ｂ（０．４０ｇ，収率３３％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :1.29(6H,m), 2.40(2H,m), 312(4H,m), 3.34,3.65(2H,ABq,J=18.4Hz), 4.33(2H,q,J=7.2Hz), 4.64(2H,t,J=7Hz), 5.25(1H,d,J=4.6Hz), 5.70,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.88(1H,d,J=4.6Hz), 7.89(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.81(1H,d,J=8.2Hz), 8.85(1H,d,J=6.4Hz), 8.89(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1779,1671,1633,1526,1488,1463
元素分析:C25H30N10O5S2・1.8HCl,4.7H2O
計算値 C,39.24; H,5.44; N,18.31; S,8.38; Cl,8.34
実験値 C,39.25; H,5.20; N,18.30; S,8.43; Cl,8.53
実施例１９
0003636663.tif 000066
（１）参考例１８の化合物５０（０．４４ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１．３８ｇ，１．２当量）をDMF７ｍｌに溶かし、室温１時間攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中に攪拌下、加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物８７ｂ（１．５１ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(3H,t,J=7.5Hz), 1.36(9H,S), 1.51(9H,S), 1.85(2H,m), 2.95(2H,m), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.5Hz), 4.50(2H,m), 5.10(1H,d,J=4.5Hz), 5.27,5.30(2H,ABq,J=12.0Hz), 5.57,6.10(2H,d,J=14.6Hz), 5.95(1H,dd,J=8.4Hz,4.5Hz), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.38(2H,d,J=8.7Hz), 7.95(1H,m), 8.85(1H,d,J=6Hz), 9.03(1H,d,J=8.4Hz), 9.07(1H,S), 9.66(1H,d,J=8.4Hz), 12.6(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1790,1710,1690,1545,1460,1380
（２）化合物８７ｂ（１．４９ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をCH2Cl2３０ｍｌ，MeNO2１０ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（１．８５ｍｌ，１０当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（１４．２ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl６０ｍｌ／Et2O１２０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１２０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物８８ｂ（０．２８ｇ，収率２７％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :1.30(3H,t,J=7Hz), 1.75(2H,m), 2.05(2H,m), 3.04(2H,t,J=6.8Hz), 3.31,3.64(2H,ABq,J=18.1Hz), 4.33(2H,q,J=7Hz), 4.57(2H,t,J=7Hz), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.64,5.89(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.85(1H,d,J=5Hz), 7.86(1H,dd,J=8.2Hz,6.6Hz), 8.78(1H,d,J=8.2Hz), 8.81(1H,d,J=6.6Hz), 8.85(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1774,1671,1617,1523,1489,1462
元素分析:C24H28N10O5S2・1.6HCl,4.3H2O
計算値 C,39.14; H,5.23; N,19.02; S,8.71; Cl,7.70
実験値 C,39.23; H,5.17; N,19.13; S,8.57; Cl,7.68
実施例２０
0003636663.tif 000067
（１）参考例２０の化合物５４（０．４１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のMeCN４ｍｌ溶液を氷冷下攪拌しながら、化合物３ｂ（１．０８ｇ，１．１当量）をMeCN８ｍｌ溶液を加え、室温１．５時間攪拌する。反応液からMeCNを減圧留去した残渣をEt2O６０ｍｌで洗浄すれば化合物８９ｂ（１．３３ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(3H,t,J=7.2Hz), .35(9H,S), 1.51(9H,S), 2.10(2H,m), 3.20(2H,m), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=7.2Hz), 4.45(2H,m), 5.11(3H,m), 5.29(1H,d,J=4.2Hz), 5.59,6.10(2H,ABq,J=14.7Hz), 5.79(2H,m), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.38(2H,d,J=8.7Hz), 7.96(1H,m), 8.86(1H,d,J=6.6Hz), 9.02(1H,d,J=8.4Hz), 9.10(1H,S), 9.67(1H,d,J=8.7Hz), 12.59(1H,S), 5.94(1H,dd,J=4.8Hz,8.7Hz)
IR(Nujol)cm-1:1760,1700,1665,1530,1500
（２）化合物８９ｂ（１．３１ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２３ｍｌ，MeNO2６ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（１．５９ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（１２．２ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl３０ｍｌ／Et2O１６０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O６０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物９０ｂ（０．２３ｇ，収率２５％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :1.30(3H,t,J=7.2Hz), 2.40(2H,m), 3.17(2H,m), 3.31,3.64(2H,ABq,J=18.0Hz), 3.667(2H,S), 4.32(2H,q,J=7.2Hz), 4.64(2H,t,J=7.5Hz), 5.23(1H,d,J=5.1Hz), 5.53(4H,m), 5.88(3H,m), 7.89(1H,dd,J=8.1Hz,6.3Hz), 8.79(1H,d,J=8.1Hz), 8.85(1H,d,J=6.3Hz), 8.87(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1774,1670,1613,1526,1488,1462
元素分析:C26H30N10O5S2・1.0HCl,5.0H2O
計算値 C,41.46; H,5.49; N,18.60; S,8.51; Cl,4.71
実験値 C,41.47; H,5.31; N,18.76; S,8.29; Cl,4.48
実施例２１
0003636663.tif 000068
（１）参考例２１の化合物５５（１．１４ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（２．０ｇ，１．２当量）をMeCN２０ｍｌに溶かし、室温３時間攪拌する。反応液からMeCNを減圧留去した残渣をEt2O５０ｍｌで洗浄すれば化合物９１ｂ（２．６４ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz), 1.38(9H,S), 1.43(18H,S), 1.51(9H,S), 2.06(2H,m), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.45(2H,m), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.29(2H,m), 5.60,6.11(2H,ABq,J=14.4Hz), 5.95(1H,dd,J=8.2Hz,5Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.97(1H,m), 8.87(1H,d,J=5.4Hz), 9.05(1H,d,J=8.2Hz), 9.10(1H,S), 9.69(1H,d,J=8.2Hz), 12.61(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1781,1715,1690,1545,1518
（２）化合物９１ｂ（２．６２ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をCH2Cl2４０ｍｌ，MeNO2１０ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（２．６７ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（２０．５ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl５０ｍｌ／Et2O１００ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１００ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物９２ｂ（０．２３ｇ，収率１４％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ:1.31(3H,t,J=7Hz), 2.45(2H,m), 3.42(6H,m), 4.33(2H,q,J=7Hz), 4.66(2H,d,J=7.4Hz), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.61,5.91(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.85(1H,d,J=5Hz), 7.89(1H,dd,J=8Hz,6.4Hz), 8.80(1H,d,J=8Hz), 8.84(1H,d,J=6.4Hz), 8.88(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1772,1668,1610,1524,1488,1462
元素分析:C25H31N11O5S2・2.2HCl,5.0H2O
計算値 C,37.53; H,5.44; N,19.26; S,8.02; Cl,9.75
実験値 C,37.53; H,5.41; N,19.47; S,7.96; Cl,9.77
実施例２２
0003636663.tif 000069
（１）参考例２３の化合物５８（０．３６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１．０７ｇ，１．２当量）をDMF６ｍｌに溶かし、室温１．５時間攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物９３ｂ（１．１４ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz), 1.36(9H,S), 1.51(9H,S), 2.95(2H,m), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.55(2H,m), 4.95(1H,d,J=5.4Hz), 5.10(1H,d,J=5.2Hz), 5.29(2H,S), 5.58,6.11(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.95(1H,dd,J=8.6Hz,5.2Hz), 6.94(2H,d,J=8.2Hz), 7.38(2H,d,J=8.2Hz), 7.95(1H,m), 8.85(1H,d,J=6.6Hz), 8.99(1H,d,J=8Hz), 9.68(1H,d,J=8.6Hz), 12.6(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1785,1710,1695,1680,1550,1515
（２）化合物９３ｂ（１．１４ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２０ｍｌ，MeNO2７ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（１．４０ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（１０．７ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl４０ｍｌ／Et2O８０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O８０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物９４ｂ（０．３５ｇ，収率４１％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :1.30(3H,t,J=7Hz), 2.20(2H,m), 3.20(2H,m), 3.31,3.63(2H,ABq,J=18.3Hz), 3.88(1H,m), 4.33(2H,q,J=7Hz), 4.69(2H,t,J=6.2Hz), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.64,5.90(2H,ABq,J=14.1Hz), 5.86(1H,d,J=5Hz), 7.87(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz), 8.79(1H,d,J=8.2Hz), 8.82(1H,d,J=6.2Hz), 8.87(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1772,1673,1632,1523,1489,1462
元素分析:C24H28N10O6S2・1.5HCl,4.5H2O
計算値 C,38.30; H,5.17; N,18.61; S,8.52; Cl,7.07
実験値 C,38.30; H,5.00; N,18.57; S,8.29; Cl,6.92
実施例２３
0003636663.tif 000070
（１）参考例２５の化合物６１（０．３９２ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１．２２ｇ，１．２当量）をDMF７ｍｌに溶かし、室温１時間攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中に攪拌下、加え析出する沈殿を濾取すれば化合物９５ｂ（１．３３ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :1.23(3H,t,J=6.9Hz), 1.51(18H,S), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=6.9Hz), 5.61,6.09(2H,ABq,J=15.0Hz), 5.95(1H,dd,J=8.1Hz,5.0Hz), 6.95(2H,d,J=8.7Hz), 7.39(2H,d,J=8.7Hz), 8.01(1H,m), 8.88(1H,d,J=6.6Hz), 8.98(1H,d,J=10.8Hz), 9.67(1H,d,J=8.1Hz), 12.59(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1785,1708,1680,1540,1515
（２）化合物９５ｂ（１．３１ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２５ｍｌ，MeNO2８ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（１．６３ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（１２．５ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl５０ｍｌ／Et2O１００ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１００ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物９６ｂ（０．２９ｇ，収率３１％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ:1.31(3H,t,J=7Hz), 3.33,3.64(2H,ABq,J=17.9Hz), 3.80(5H,m), 4.33(2H,q,J=7Hz), 4.88(2H,m), 5.23(1H,d,J=4.8Hz), 5.86(1H,d,J=4.8Hz), 5.65,5.96(2H,ABq,J=14.5Hz), 7.92(1H,dd,J=8.2Hz,6.6Hz), 8.86(1H,d,J=8.2Hz), 8.89(1H,d,J=6.6Hz), 8.92(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1772,1633,1523,1488,1463
元素分析:C23H26N10O6S2・1.5HCl,4.6H2O
計算値 C,37.31; H,5.01; N,18.92; S,8.66; Cl,7.19
実験値 C,37.33; H,4.93; N,18.93; S,8.58; Cl,7.32
実施例２４
0003636663.tif 000071
（１）参考例２６の化合物６２（０．３６ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１．０７ｇ，１．２当量）をDMF８ｍｌに溶かし、室温１．５時間攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物９７ｂ（１．２６ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ :1.23(3H,t,J=6.8Hz), 1.51(18H,S), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=6.8Hz), 6.94(2H,d,J=7Hz), 7.39(2H,d,J=7Hz), 8.0(1H,m), 8.73(1H,m), 8.90(1H,S), 8.98(1H,d,J=8.6Hz), 9.68(1H,d,J=8.4Hz), 12.61(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1785,1710,1690,1550,1515
（２）化合物９７ｂ（１．６５ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をCH2Cl2３０ｍｌ，MeNO2１０ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（２．２０ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（１６．９ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl６０ｍｌ／Et2O１２０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１２０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物９８ｂ（０．２６ｇ，収率２１％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7Hz), 3.33,3.64(2H,ABq,J=18.8Hz), 3.41(3H,S), 3.65(2H,m), 3.14(1H,m), 4.33(2H,q,J=7Hz), 4.89(2H,d,J=7Hz), 5.23(1H,d,J=4.6Hz), 5.67,5.96(2H,ABq,J=14.9Hz), 5.86(1H,d,J=4.6Hz), 7.93(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.83(1H,d,J=8.2Hz), 8.89(1H,d,J=6.4Hz),8.91(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1774,1671,1633,1524,1488,1463
元素分析:C24H28N10O6S3・1.6HCl,4.0H2O
計算値 C,38.58; H,5.08; N,18.75; S,8.58; Cl,7.59
実験値 C,38.61; H,5.00; N,18.57; S,8.34; Cl,7.56
実施例２５
0003636663.tif 000072
（１）参考例２７の化合物６４（０．９６ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（２．８９ｇ，１．２当量）をDMF１３ｍｌに溶かし、室温１時間攪拌する。反応液をEt2O５００ｍｌ中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物９９ｂ（３．３６ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,t,J=7Hz), 1.45(9H,S), 1.50(9H,S), 3.76(3H,S), 4.20(2H,q,J=7Hz), 5.11(1H,d,J=4.2Hz), 5.29(2H,S), 5.56,6.11(1H,ABq,J=14.6Hz), 5.94(1H,dd,J=8.2Hz,4.2Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(1H,m), 8.76(1H,d,J=6.4Hz), 9.10(1H,d,J=8.2Hz), 9.18(1H,S), 9.67(1H,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1785,1710,1665,1545
（２）化合物９９ｂ（３．３６ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）をCH2Cl2７５ｍｌ，MeNO2３５ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（４．１３ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌAlCl3／MeNO2（３１．７ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl１３０ｍｌ／Et2O２６０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O２６０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物１００ｂ（０．６２ｇ，収率２５％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ:1.30(3H,t,J=7.5Hz), 2.50(4H,m), 3.33(3H,m), 3.70(3H,m), 4.33(2H,q,J=7.5Hz), 5.07(1H,m), 5.23(1H,d,J=4.8Hz), 5.64,5.91(2H,ABq,J=14.7Hz), 5.85(1H,d,J=4.8Hz), 7.89(1H,m)8.85(2H,m), 8.98(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1773,1670,1616,1524,1460
元素分析:C25H28N10O5S2・1.4HCl,4.3H2O
計算値 C,40.51; H,5.17; N,18.90; S,8.65; Cl,6.70
実験値 C,40.52; H,5.20; N,18.91; S,8.48; Cl,6.48
実施例２６
0003636663.tif 000073
（１）参考例２７の化合物６４（０．４５４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、化合物３ｃ（１．３７ｇ，１．２当量）をDMF６ｍｌに溶かし、室温１時間攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物１０１ｃ（１．６４ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.44(9H,S), 1.51(9H,S), 2.10(4H,m), 3.77(3H,S), 4.19(1H,m), 5.12(1H,d,J=4.6Hz), 5.29(2H,S), 5.57,6.10(2H,ABq,J=13.6Hz), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.38(2H,d,J=9Hz), 7.95(1H,m), 8.86(1H,d,J=5.8Hz), 9.10(1H,d,J=7.8Hz), 12.68(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1790,1715,1690,1665,1550
（２）化合物１０１ｃ（１．６２ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２７ｍｌ，MeNO2１４ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（１．９８ｍｌ），TiCl4（１．６７ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl８０ｍｌ／Et2O１６０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１６０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物１０２ｃ（０．３５ｇ，収率３０％）を得た。
1H-NMR(D2O) δ :2.50(4H,m), 3.34(3H,m), 3.70(3H,m), 5.05(1H,m), 5.23(1H,d,J=5Hz), 5.65,5.90(2H,ABq,J=16.6Hz), 5.82(2H,d,J=54.4Hz), 5.84(1H,d,J=5Hz), 7.87(1H,dd,J=8.2Hz,6.2Hz), 8.81(1H,d,J=8.2Hz), 8.87(1H,d,J=6.2Hz),8.99(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1774,1674,1616,1525,1460
元素分析:C24H25N10O5S2F・1.5HCl,2.6H2O
計算値 C,40.13; H,4.46; N,19.50; S,8.93; F,2.65; Cl,7.41
実験値 C,40.16; H,4.48; N,19.46; S,7.69; F,2.15; Cl,7.18
実施例２７
0003636663.tif 000074
（１）参考例２７の化合物６４（０．４５４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、化合物３ｄ（１．５１ｇ，１．３当量）をDMF８ｍｌに溶かし、室温１．５時間攪拌する。反応液をEt2O３００ｍｌ中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物１０３ｄ（１．６８ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.44(9H,S), 1.50(9H,S), 3.77(2H,S), 5.10(1H,d,J=5z), 5.29(2H,S), 5.57,6.12(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.95(1H,dd,J=8.6Hz,5Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(1H,m), 8.87(1H,d,J=5.8Hz), 9.10(1H,d,J=8.6Hz), 9.18(1H,S), 9.74(1H,d,J=8.6Hz), 12.62(1H,S)
IR(Nujol)cm-1:1790,1719,1695,1680,1665,1555,1540,1519
（２）化合物１０３ｂ（１．６６ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をCH2Cl2２７ｍｌ，MeNO2１４ｍｌに溶かし冷却攪拌する。ここへアニソール（２．０１ｍｌ，１２当量），TiCl4（１．６９ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ HCl８０ｍｌ／Et2O１６０ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１６０ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物１０４ｂ（０．３５ｇ，収率２９％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ:2.50(4H,m), 3.35(3H,m), 3.69(3H,m), 5.25(1H,d,J=4.6Hz), 5.71,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.87(1H,d,J=4.6Hz), 7.89(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.84(1H,d,J=8.2Hz), 8.88(1H,d,J=6.4Hz), 9.00(1H,S)
IR(KBr)cm-1:1774,1671,1615,1524,1460
元素分析: C26H27N10O5S2F・1.6HC1,4.8H2O
計算値 C,38.71; H,4.97; N,18.06; S,8.27; F,2.45; C1,7.32
実験値 C,38.73; H,4.93; N,17.82; S,8.10; F,2.29; C1,7.23
実施例２８
0003636663.tif 000075
（１）参考例２８の化合物６６（０．４１ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、化合物３ｂ（１．２９ｇ，１．２当量）をDMF１０ｍｌに溶かし、室温１．５時間攪拌する。反応液をEt2Ｏ３００ｍｌ中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物１０５ｂ（１．３８ｇ，収率９３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ :1.23(3H,t,J=7Hz), 1.38(9H,S), 1.50(1H,S), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=7Hz), 5.09(1H,d,J=5.2Hz), 5.57,6.10(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.94(1H,dd,J=8.2Hz,4.6Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(1H,m), 8,86(1H,d,J=6.2Hz), 9.08(1H,d,J=8.2Hz), 9.68(1H,d,J=8.2Hz), 12.6(1H,S)
IR(Nujol)cm-1: 1790, 1715, 1680, 1550, 1520
（２）化合物１０５ｂ（１．３６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をCH2CL2２４ｍｌ，MeNO2８ｍｌに溶かし冷却撹拌する。ここヘアニソール（１．６９ｍｌ，１２当量），１ｍｏｌ  AlCl3／MeNO2（１３ｍｌ，１０当量）を加え、５℃で１．５時間攪拌する。反応液を０．２５Ｎ  HCl  ５０ｍｌ／Et2O ０１００ｍｌの混液中へ注ぎ攪拌する。水層を分取しEt2O１００ｍｌ洗浄後、ＨＰ−２０で精製、次いで凍結乾燥することにより化合物１０６ｂ（０．３０ｇ，収率３１％）を得た。
1H-NMR(D2O)δ :1.30(3H,t,J=7Hz), 3.31,3.64(2H,ABq,J=17.6Hz), 5.23(1H,d,J=4.6Hz), 5.64,5.91(2H,ABq,J=15.4Hz), 5.86(1H,d,J=4.6Hz), 7.90(1H,dd,J=7.8Hz,6.4Hz), 8,80(1H,d,J=7.8Hz), 8.86(1H,d,J=6.4Hz), 8.89(1H, S)
IR(KBr)cm-1: 1773, 1670, 1616, 1524, 1487, 1463, 1450
元素分析： C24H26N10O3S2・1.6HCl,4.6H2O
計算値 C,38.95; H,5.02; N,18.93; S,8.67; C1,7.67
実験値 C,38.92; H,5.08; N,18.65; S,8.33; C1,7.55
実施例２９
0003636663.tif 000076
（１）化合物３ｃ（１９．１ｇ，２５ｍｍｏｌ）、参考例３１の化合物７１（１４．４ｇ，１．２当量）をDMF４０ｍｌに溶かし、室温で２．５時間攪拌する。反応液を５％食塩水中に注ぎ析出する沈殿を濾取、乾燥後AcOEt洗浄することにより化合物１０７ｃ（２７．４ｇ，収率９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ :1.32(9H,s), 1.51(9H,S), 2.71(3H,S), 2.89(3H,S), 3.10(3H,S), 3.72(3H,S), 3.76(3H,S), 4.02(2H,m), 5.10(1H,d,J=4.8Hz), 5.20(4H,m), 5.82(2H,d,J=54.6Hz), 5.96(1H,dd,J=8.1Hz, 4.8Hz), 6,87(2H,q,J=8.4Hz), 6.95(2H,d,J=8.7Hz), 7.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.38(2H,d,J=8.7Hz), 7.22(1H,m), 7.78(1H,m), 8.16(1H,m), 8.43(1H,m)
IR(CHCl3)cm-1: 1775, 1720, 1695, 1640, 1555, 1520
（２）化合物１０７ｃ（９．９９ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のAcOH１８ｍｌ溶液を６２％硫酸４２ｍｌ中に温度５℃に保ちながら加える。５℃で１時間攪拌した後反応液をi-PrOH中へ注ぎ析出する沈殿を濾取、次いで減圧乾燥する。次に沈殿をＨＰ−２０で精製精製した後、希硫酸の中から結晶化させると化合物１０８ｃ（１．９０ｇ，収率２７％）を、１硫酸塩の８水和物結晶として得た。
1NMR(D2O)δ ：2.42(2H,m), 2.73(3H,S), 3.17(2H,t,J=7.6Hz), 3.30,3.64(2H,ABq,J=18.3Hz), 4.62(2H,t,J=7.4HZ), 5.25（1H,d,J=4.8HZ), 5.70,5.91(2H,ABq,J=13.0Hz), 5.82(2H,d,J=54.6Hz), 5.86(4.8Hz), 7.87(1H,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.80(1H,d,J=8.2Hz), 8.83(1H,d,J=6.4Hz), 8.88(1H,S)
IR（Nujol)δ: 1774, 1720, 1679, 1631, 1577, 1529, 1495, 1463, 1417
元素分析: S23H25N10O5S2F・1.OH2SO48.2H2O（含水率の理論値:１７．０２％）
計算値 C,34.48; H,5.14; N,16.47; S,11.31; F,2.23
実験値 C,32.57; H,5.00; N,16.49; S,11.31; F,2.22
（３）上記（２）で得られた８水和物結晶（３１．７ｇ）の水溶液45mlをHP-20でクロマトに付し、0.001N HCl水で展開して得られた流出液をpoly(4-vinylpyridine)樹脂と混ぜてpH４に調整後濾過した。次いで減圧にて100ｇまで濃縮後氷冷攪拌し、これに２N硫酸を加えてpH１．５に調整することにより、結晶を析出させた。一晩放置後、この結晶を濾取し、冷H2O，次いで冷H2O-EtOHで順次洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物１０８ｃの１硫酸塩７水和物結晶（ＫＦ含水率：１５．４３％，論理値：１５．２１％）１４ｇを得た。該７水和物結晶の粉末Ｘ線回折による回折パターンを以下の表Ａに示す。
0003636663.tif 000077
0003636663.tif 000078
（測定条件）管球：Ｃｕ；管電圧：４０KV；管電流：４０mA；スキャンスピード：３．０°/min；ステップ：０．０２°；開始角度：５°；終了角度４０°
なお上記の１硫酸塩７水和物結晶（化合物１０８ｃ-2）を乾燥すれば、４〜５水和物（含水率理論値：９．３０〜１１．３６％）で安定化する傾向にあるが、少なくとも含水範囲が約４〜約７分子である結晶は、いずれも上記の回析角度（２θ）に主ピークを示すと考えられる。但し、その強度（Ｉ）は含水率によって変化し得る。また各結晶を含むバイアル製剤の経時安定性を試験した所、安定性は、４〜５水和物＞７水和物＞８水和物の順に高かった。
実施例３０
0003636663.tif 000079
（１）化合物３ｃ（１９．１ｇ，２５ｍｍｏｌ）、参考例３２の化合物７２（１３．２ｇ，１当量）をDMF４０ｍｌに溶かし、室温で１７時間攪拌する。反応液をジイソプロピルエーテル中に注ぎ析出する油状物を分離、減圧乾燥すれば化合物１０９ｃ（３４．４ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ :1.38(18H,s), 1.51(9H,S), 2.78(3H,S), 2.95(3H,S), 3.08(3H,S), 3.76(3H,S), 5.21(5H,m), 5.82(2H,d,J=55.6Hz), 5.95(1H,m), 6.95(2H,d,J=8Hz), 7.38(2H,d,J=8Hz), 7.73(1H,m), 8.24(1H,m), 8.49(1H,m),
IR(CHCl3)cm-1:1775, 1720, 1770, 1640, 1550, 1520, 1400
（２）化合物１０９ｃ（９．７ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、AcOH  １８ｍｌ、６２％硫酸４２ｍｌを使用して実施例２９（２）と同じ処理を行うと、前記化合物１０８ｃ（１．９３ｇ，収率２８％）を得た。
実施例３１
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（１）化合物３ｃ'（２５．６ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）、参考例３１の化合物７１（２２．３ｇ，１．２当量）をジメチルアセトアミド５０ｍｌに溶かし、室温で３．５時間攪拌する。反応液を酢酸ｔ−ブチルエステル中に注ぎ析出する沈殿を濾取すれば化合物１１０ｃ（５１．１ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ :1.32(9H,s), 1.56(2H,m), 2.70(3H,S), 2.79(3H,S), 3.10(3H,S), 3.72(3H,S), 3.76(3H,S), 4.00(2H,m), 5.08(1H,d,J=4.7Hz), 5.21(5H,m), 5.60(3H,m), 5.91(3H,m), 6.96(5H,m), 7.20(1H,m), 7.37(4H,d,J=8.7Hz), 7.78(1H,m), 8.18(2H,m), 9.76(1H,d,J=8.3Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1785, 1720, 1685, 1640, 1620, 1520, 1400
（２）化合物１１０ｃ（４．５８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、AcOH  ９ｍｌ、６２％硫酸２１ｍｌを使用して実施例２９（２）と同じ処理を行うと前記化合物１０８ｃ（１．７０ｇ，収率４９％）を得た。
実施例３２
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（１）化合物３ｃ'（１８．１５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、参考例３２の化合物７２（１３．１ｇ，１．１当量）をジメチルアセトアミド４０ｍｌに溶かし、室温にて１７時間攪拌する。反応液を５％食塩水中に注ぎ析出する沈殿を濾取すれば化合物１１１ｃ（３０．８ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ :1.39(18H,S), 1.69(2H,m), 2.79(3H,S), 9.25(3H,S), 3.08(3H,S), 3.76(3H,S), 5.24(5H,m), 5.77(2H,d,J=55.5Hz), 5.91(2H,m), 6.95(2H,d,J=8.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.74(1H,S), 8.22(2H,m), 8.50(1H,m)
IR(CHC3)cm-1:1790, 1695, 1645, 1520, 1400
（２）化合物１１１ｃ（９．００ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、AcOH  １８ｍｌ、６２％硫酸４２ｍｌを使用して実施例２９（２）と同じ処理を行うと前記化合物１０８ｃ（３．７０ｇ，収率５３％）を得た。
実施例３３
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（１）参考例３３の化合物７３（５０２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド１．２ｍｌ溶液に、化合物３ｃ'（６６２ｍｇ，１当量）のジメチルアセトアミド１．２ｍｌ溶液を加え、室温８時間攪拌する。反応液を５％食塩水中に注ぎ析出する沈殿を濾取、乾燥すれば化合物１１２ｃ（１．１１ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ :1.28(9H,s), 2.70(3H,S), 2.90(3H,S), 3.05(3H,S), 3.76(3H,S), 5.15(1H,d,J=4.8Hz), 5.20(3H,m), 5.57(3H,m), 5.78(2H,d,J=55.2Hz), 5.92(1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.20〜7.39(13H,m), 7.70(1H,m), 8.23(1H,m), 8.43(1H,S)
IR(CHCl3)cm-1:1780, 1675, 1635, 1650, 1510
（２）化合物１１２ｃ（２．６３ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、AcOH  ５．２ｍｌ、６２％硫酸１６ｇを使用して実施例２９（２）と同じ処理を行うと前記化合物１０８ｃ（０．９６ｇ，収率５０％）を得た。
実施例３４
化合物（Ｉ）を前記の一般的製法（２）に準じてさらに合成した。化合物（Ｉ）の構造と３位鎖側原料である化合物（IV）の合成法（前記Ａ〜Ｆ）を表１に、ＮＭＲ、ＩＲ、および元素分析の結果を表２〜４に示す。
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試験例
本化合物（Ｉ）の各種細菌に対するＭＩＣ値（最小発育阻止濃度）を、常法に従い寒天希釈法（agar dilution method）により求めた。結果を表５に示す。なお対照化合物としては、特開平３−４７１８９に記載の塩酸セフォゾプラン（ＣＺＯＰ）、特開平７−１９６６６５、ＷＯ９７／４１１２８等に記載の硫酸セフォセリス（ＣＦＳＬ）、３位側鎖がイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジニウムメチル型である化合物Ａやバンコマイシン等を用いた。また表中例えば、“Ex5-3”は、実施例５-3で得られた最終化合物を意味し、他の同様である。
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上記結果は、本化合物（Ｉ）がＭＲＳＡ（S.aureus SR3626,S.aureus SR3627）を含む各種細菌に対して強い抗菌作用を有することを示す。
製剤例１
実施例６−３（２）で得られた化合物３７ｃを凍結乾燥することによって、注射剤を得る。
製剤例２
実施例２９（２）で得られた化合物１０８ｃを粉末充填することによって、注射剤を得る。
産業上の利用可能性
本化合物は、抗菌剤として有用である。また本発明は、抗菌剤を製造するための中間体も提供する。