(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003669724.tif 000008
（式中、Ｒ１はアルコキシ基、Ｍはアルカリ金属を表す）
で示される化合物に、式：
【化２】
0003669724.tif 000009
（式中、Ｒ３は置換されていてもよい炭素数３以上の分枝状アルキル基またはハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基およびニトロ基からなる群から選択される２以上の基で置換されたフェニル基、Ｘはハロゲンを表す）
で示される化合物の存在下、式：
【化３】
0003669724.tif 000010
（式中、Ｒ２はアルキル基、環状アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す）
で示される化合物を作用させることを特徴とする、式（II）：
【化４】
0003669724.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義である）
で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ３ＣＯＸがピバロイルクロライドである請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、式（II）：
【化５】
0003669724.tif 000002
（式中、Ｒ1はアルコキシ基、Ｒ2はアルキル基、環状アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表す）
で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステルの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来技術】
式（II）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体は、血管拡張作用や心筋保護作用を有し、式（III）：
【化６】
0003669724.tif 000003
［式中、Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基、またはアリールオキシ基；ｎは１〜６；Ｒ4は、-ＮＲ4aＲ4bで示されるアミノ基（式中、Ｒ4aおよびＲ4bはそれぞれ独立に水素、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいアリール基；Ｒ4aとＲ4bが一体となってそれらが結合する窒素と共に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしくは置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし該環状アミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択した少なくとも１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]
で示される（＋)−シス型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造における有用な中間体である。上記の式（III）から明らかなように、該ベンゾチアゼピン化合物は、分子内に２つの不斉炭素原子を有することから、理論上、４種類の光学異性体が存在する。しかし、その内、該（＋)−cis体のみが、強力な薬効を有することが明らかにされた。
【０００３】
式(III)で示される化合物の内、代表的な化合物の例として、式：
【化７】
0003669724.tif 000004
で示される（２Ｓ−シス)−３−アセトキシ−５−[３−(４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル）プロピル]−２，３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフェニル)−８−クロロ−１，５−ペンゾチアゼピン−４（５Ｈ)−オンを挙げることができ、該化合物は抗虚血性抗高血圧薬として有用である。
【０００４】
このような特定の光学異性体の製造方法として、通常、最終生成物を光学分割するか、出発原料あるいは中間体として、適当な光学活性体を用いる２つの方法がある。しかるに、前者の方法では、一方の鏡像異性体が不要である場合、ラセミ化等で回収ができないときは、少なくとも１／２の量が無駄になり、生産効率が極めて低下することになる。これに対して後者の場合、適当な原料を用いれば、生成物を無駄にすることがないばかりか、光学分割の操作も不要であり、生産効率が高くなるという利点がある。しかしながら、この方法は、全合成工程の適切な段階で、適切な光学活性体を使用することにより、初めて成功するのであり、それを確立することが重要な課題である。
【０００５】
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（III）の一般的な製造方法として、下記の反応式：
【化８】
0003669724.tif 000005
（式中、Ｙ、ｎ、Ｒ2およびＲ4は上記の定義と同意義である）
に従い、ｏ−(アミノアルキルアミノ)チオフェノール誘導体（VII）とトランス−置換グリシッド酸エステル（ＩI')とを、２価または３価の鉄イオンの存在下、付加反応に付し、得られたスレオ型中間体を脱エステル化、ヒドロキシル基のアセチル化および閉環反応に付す方法がある（特願平第６−７９２４号)。
この反応式に従う一連の反応ではラセミ化が起こらないことから、出発物質（II'）として、上記の光学活性体（化合物II）を用いれば、所望の（＋)−cis型の１，５−ベンゾチアゼピン（III）を効率良く製造することができることが指摘されている（前掲)。
【０００６】
従って、光学活性化合物（II)の効率良い製造方法の開発が期待されていた。既に、該化合物（II)の製造方法として、光学分割を経る方法と不斉合成法の２つが報告されている。
光学分割を経る方法としては、３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸の金属塩のラセミ体を光学活性アミン類で光学分割した後、ジアルキル硫酸でエステル化する（収率５９％）か、または１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩とアルコールを用いてエステル化する方法（収率８３％）が既知である（特公平第４−６１８６７号公報および特公平第４−２８２６８号公報)。また、上記の光学活性なアルカリ金属塩に硝酸銀などの強酸金属塩を作用して対応する金属塩を得、該塩をヨウ化メチルなどのアルキルハライドにより処理することにより、光学活性エステルを得る方法も既知である（特開平第６０−１３７７５および第６０−１３７７６号公報)。
【０００７】
しかしながら、この光学分割を経る方法には以下の問題点があった。即ち、第１の方法では、試薬として用いるジアルキル硫酸に、ジメチル硫酸のように高度に毒性で発癌性が疑われている化合物が含まれており、１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩は刺激性があるなど、試薬の取り扱いが困難であった。さらに、試薬の原料である２−クロロピリジンは高度に毒性であり、試薬そのものの調製にも困難があった。一方、１−メチル−２−クロロピリジニウム硫酸塩を用いる方法は収率において優れているが、反応生成物（エステル）と副生成物である１−メチル−２−ピリドンとの分離が困難であり、後者は蒸留によって除去する必要があり、生成物の分離操作にも問題があった。
また、第２の方法では、不安定なアルキルハライドや、高価な試薬（硝酸銀）を用いる必要があり、この方法も工業化に不適当であった。
【０００８】
他方、不斉合成法を経る方法では、光学活性リチウムアミド化合物とアルキルリチウムの存在下でのハロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップリング反応を経る方法（特開平第１−２２６８８１号公報）および２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸誘導体の不斉還元を経る方法（特開平第３−１９０８６５）が既知である。しかし、この不斉合成を経る方法は、収率および光学収率から、不斉源が無駄になりコスト的に問題があり、工業化に不適当であった。
このように、従来法は、いずれも光学活性化合物（II）の工業生産には不適当であり、最終目的の化合物（III）の効率的な製造に寄与し得なかった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、式（II）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の効率的で安全な製造方法を確立することを目的として鋭意研究を重ねた結果、該化合物の金属塩のラセミ体を光学活性アミンで分割した後、得られる生成物を一定条件下でエステル化することにより、該目的が達成されることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、式（Ｉ）：
【化９】
0003669724.tif 000006
（式中、Ｒ1は上記定義に従い、Ｍはアルカリ金属を表す）
で示される化合物に、式：
【化１０】
Ｒ3ＣＯＸ
（Ｒ3は置換されていてもよいバルキーなアルキル基または置換されたバルキーなフェニル基、Ｘはハロゲンを表す）
で示される化合物の存在下、式：
【化１１】
Ｒ2ＯＨ
（式中、Ｒ2は上記定義と同意義である）
で示される化合物を作用させることを特徴とする、上記の式（II）で示される光学活性３−(ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法を提供するものである。
【００１１】
本明細書中、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
アルキル基とは、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルを意味する。Ｃ1〜Ｃ4アルキル基が好ましい。
環状アルキル基とは、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味する。
置換されていてもよいフェニル基における置換基としては、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基等が例示され、１またはそれ以上の置換基を有していても良い。
置換されたフェニルの例として、トルエン、キシレン等を挙げることができる。
置換されたバルキーなフェニル基とは、２以上の置換基を有するフェニル基であって、置換基としては、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基等が例示される。
アルコキシ基とは、アルキル部分が直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、ｔ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００１２】
アルカリ金属とは、ナトリウム、カリウム、リチウムを意味する。
置換されていても良いバルキーなアルキル基とは、置換基を有していても良い炭素数３以上の分枝状アルキル基であって、置換基としては、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基等が例示され、１またはそれ以上の置換基を有していても良い。バルキーなアルキル基の例として、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、２−(１−クロロ−２−メチル)−プロピル、２−メチルペンチルを挙げることができる。
本発明方法に用いる式：Ｒ3ＣＯＸで示される化合物の例として、３−クロロピバロイルクロライド、２，２−ジメチルバレロイルクロライド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド、２，３，６−トリメチル−４，５−ジニトロベンゾイルクロライド、２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリブロモベンゾイルクロライド、２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾイルクロライド、２，６−ジクロロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロ−３−ニトロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロ−３，５−ジニトロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリブロモ−３−ニトロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリブロモ−３，５−ジニトロベンゾイルクロライド、２，６−ジニトロベンゾイルクロライド、２，４，６−トリメチル−３，５−ジニトロベンゾイルクロライド、２，３，６−トリメチルベンゾイルクロライド、２，６−ジメトキシベンゾイルクロライド等が挙げられるがこれらに限定されない。しかし、本発明方法にはピバロイル、３−クロロピバロイル、２，２−ジメチルバレロイル、イソブチリルクロライドが好ましく、特にピバロイルクロライドが好ましい。
【００１３】
本発明方法の出発物質である光学活性な化合物（Ｉ）の金属塩は既知であり、例えば、特開昭６０−１３７７５号または特開昭６０−１３７７６号公報に記載の方法で製造することができる。該光学活性化合物（Ｉ）のエステル化は、該金属塩１当量を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、あるいはトルエン、酢酸エチルなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基（約２当量）と、Ｒ3ＣＯＸで示される化合物（約１.５当量）を約−２０〜７０℃、好ましくは室温において、数時間、好ましくは３時間反応させ、次いで、Ｒ2ＯＨで示されるアルコール（１当量以上）を加え、−２０〜５０℃、好ましくは室温でさらに１５分〜２時間、好ましくは１時間反応させることにより行う。次いで、例えば、反応混合物から溶媒を減圧蒸留して除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を例えばヘキサン等の溶媒で結晶化することにより、高純度の光学活性な化合物（II）を得ることができる。
【００１４】
このように、本発明方法によれば、光学活性な出発物質（Ｉ）を用い、その光学純度を維持して、効率良く目的化合物（II）を結晶として得ることができる。上記から明らかなように、本発明方法によれば、エステル化反応の副生成物（Ｒ3ＣＯＯＨ）は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液による分液操作で容易に除去することができるという顕著な利点を有する。
次いで、本発明方法で得られた光学活性な化合物（II）を、例えば、特願平第６−７９２４号に記載の方法に従い、上記反応式において式（VII)で示されるｏ−アミノチオフェノール誘導体（VII）と反応させ、最終的に閉環することにより、医薬として有用な（＋)−cis型の１，５−ベンゾチアゼピン誘導体（III）を得ることができる。
【００１５】
以下の実施例により本発明方法を具体的に例示する。
【実施例】
実施例１
光学活性３−(ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸カリウム塩１.１６ｇ（５.０mmol）をジオキサン１２mlに懸濁させ、トリエチルアミン１.３９ml（１０.０mmol）を窒素気流下、０℃にて加え、よく撹拌する。これにピバロイルクロライド９２４μl（７.５mmol）のジオキサン溶液２.５mlを６分間で徐々に滴下する。滴下終了後、反応液を室温で３時間撹拌する。再び、０℃でメタノール１.０１ml（２５.０mmol）を加え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ml）を加えて、酢酸エチル（２０ml）で２回抽出し、あわせた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をヘキサンで結晶化し、２番晶も併せ、光学活性３−(ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル９３７mg（４.５０mmol）を得る（収率９０.０％)。ｍｐ＝８８−９１℃；［α］D＝−２０３.２±４.９°；(-)／(+)（ＨＰＬＣ）＝１００：０。
【００１６】
実施例２−９
実施例１と同様の出発物質および試薬を用い、溶媒、反応温度および反応時間を種々変化させてエステル化を行い、下記の表１の結果を得た。
【表１】
0003669724.tif 000007
注：ｒｔ＝室温、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
表から明らかに、本発明方法によれば、高収率で光学活性３−(ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体を得ることができる。
【００１７】
【発明の効果】
効率良く高純度の光学活性な化合物（II)を製造することができ、有用な医薬の製造、開発に貢献しうる。