(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化炭素と水を使った水性ガスシフト反応条件下で、ロジウム触媒の存在下に、置換又は非置換のベンジルアルコールのベンゼン環のオルト位に直接結合する炭素−炭素三重結合を有する２−エチニルベンジルアルコール誘導体を原料として、アセチレン結合のβ位が関与した６員環の３−イソクロマノン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
塩基の存在下に行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、有機塩基である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
２−エチニルベンジルアルコール誘導体が次式の一般式（１）、
【化１】
0003703622.tif 000038
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、又は、置換若しくは非置換の複素環式基を示し、Ｒ２はフェニル環上の置換基を示す。）
で表される化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
アルキル基、アリール基、アラルキル基若しくは複素環式基の置換基又はフェニル環上の置換基が、アルキル基、アルコキシ基、又は、ハロゲンである請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬などの合成中間体として有用な環状エステルである３−イソクロマノン誘導体の、選択的で簡便な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一酸化炭素と水を使った水性ガスシフト反応条件下で、遷移金属錯体を用いた触媒反応はよく知られており、アセチレンやオレフィンを基質とする反応が数多く開発されている。本発明者らもこの反応条件を利用してロジウム触媒存在のもとでアセチレン化合物の反応を行うことにより、２−（５Ｈ）フラノンが選択的に生成することを見出している（高橋ら、オルガノメタリックス、第１０巻、第２４９３頁、１９９１年（S. Takahashi, et al., Organometalics, 10, 2493, 1991））。
また、本発明者らは、三重結合の近傍にヒドロキシ基を有する２−フェニルエチニルフェノールの反応ではベンゾフラノン誘導体とクマリン誘導体が生成することを知見している。この場合、ベンゾフラノン誘導体とクマリン誘導体の生成物の選択性はほぼ２：１程度であった。
【０００３】
一方、イソクロマノン誘導体は、ベンゼン環を有する環状エステルであり、医薬や農薬をはじめとする各種化学製品の合成中間体として重要な物質であり、クロマノン誘導体の簡便で効率的な製造方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、２−エチニルフェノール誘導体からのクマリン誘導体の生成に着目し、この反応機構を検討し、フェノール誘導体に比べて６員環を形成しやすいと期待できるベンジルアルコール誘導体を基質として環化カルボニル化反応を検討したところ、驚くべきことにイソクロマノン誘導体を高選択率でかつ高収率で製造することができることを見いだした。
即ち、本発明は、イソクロマノン誘導体の簡便で効率的な製造方法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、２−エチニルベンジルアルコール誘導体を原料として、３−イソクロマノン誘導体を製造する方法に関する。詳細には、一酸化炭素と水を使った水性ガスシフト反応条件下で、ロジウム触媒の存在下に、２−エチニルベンジルアルコール誘導体を原料として、３−イソクロマノン誘導体を製造する方法に関する。より詳細には、一酸化炭素と水を使った水性ガスシフト反応条件下で、ロジウム触媒及び塩基の存在下に、２−エチニルベンジルアルコール誘導体を原料として、３−イソクロマノン誘導体を製造する方法に関する。
【０００６】
本発明の原料化合物として使用される２−エチニルベンジルアルコール誘導体は、置換又は非置換のベンジルアルコールのベンゼン環のオルト位に直接結合する炭素−炭素三重結合を有するものであり、本発明の反応条件下において当該反応を阻害する官能基を有さない化合物であれば、特に制限はない。
本発明の２−エチニルベンジルアルコール誘導体の好ましいものとしては、例えば、次式の一般式（１）、
【０００７】
【化２】
0003703622.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換のアラルキル基、又は、置換若しくは非置換の複素環式基を示し、Ｒ2はフェニル環上の置換基を示す。）
で表される化合物を挙げることができる。一般式（１）中のアルキル基、アリール基、アラルキル基若しくは複素環式基の置換基又はフェニル環上の置換基の好ましい例としては、アルキル基、アルコキシ基、又は、ハロゲンなどを挙げることができる。
【０００９】
前記一般式（１）におけるアルキル基としては、炭素数１〜３０、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が好ましく、より好ましくは低級アルキル基であり、シクロアルキル基としては、炭素数５〜３０、好ましくは５〜２０、より好ましくは６〜１０の単環、多環又は縮合環式のシクロアルキル基が好ましく、アリール基としては、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１０の単環、多環又は縮合環式のアリール基が好ましく、複素環式基としては、環中に少なくとも１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有し、１個の環の大きさが５〜２０員、好ましく５〜１０員、より好ましく５〜７員であって、前記したシクロアルキル基、シクロアルケニル基又はアリール基を縮合していてもよい飽和又は不飽和の単環、多環又は縮合環式の複素環式基が好ましく、アラルキル基としては前記したアルキル基に前記のアリール基又は複素環式基が置換しているものが挙げられる。
【００１０】
一般式（１）中の前記したアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、又は、アラルキル基は、反応を阻害しない置換基で置換されていてもよい。また、置換基が反応を阻害する可能性がある場合には、必要に応じてこれらの置換基を保護基で保護することもできる。したがって、本発明の置換基としては、反応中に保護基で保護することができる反応性の置換基も包含している。
一般式（１）中の前記したアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、又は、アラルキル基の置換基としては、これらの基が相互に置換することができる場合には、これらの基が相互に置換したものであってもよい。例えば、アルキル置換シクロアルキル基、アルキル置換アリール基、アルキル置換複素環式基、アルキル置換アラルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアリール基などが挙げられる。
【００１１】
その他の置換基としては、前記したアルキル基からなるアルコキシ基、アルキルチオ基、ジアルキルアミノ基などの他に、塩素、臭素、フッ素などのハロゲン原子、メチレンジオキシ、２，２−ジメチルメチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基、ニトロ基などが挙げられる。
好ましい置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの低級アルキル基、フェニル基、ナフチル基などのアリール基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などの低級アルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基などのジ低級アルキルアミノ基、塩素、フッ素などのハロゲン原子、メチレンジオキシ、２，２−ジメチルメチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００１２】
一般式（Ｉ）のＲ1の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基などの低級アルキル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などのシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基などのアリール基、チエニル基、フラニル基などの複素環基、ベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基等が挙げられる。また、置換基を有するものとしては、例えば、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−クロロブチル基、４−クロロブチル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、３−メトキシブチル基、４−メトキシブチル基、４−メトキシペンチル基、５−メトキシペンチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基、２−エトキシプロピル基、３−エトキシプロピル基、３−エトキシブチル基、４−エトキシブチル基、４−エトキシペンチル基、５−エトキシペンチル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−ｔ−ブチルフェニル基、３−ｔ−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，４−ジエチルフェニル基、２，４−ジｔ−ブチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリエチルフェニル基、２，４，６−トリｔ−ブチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−エチルベンジル基、３−エチルベンジル基、４−エチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、３−エトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、３−メチルチオフェン−２−イル基、４−メチルチオフェン−２−イル基、５−メチルチオフェン−２−イル基、２−メチルチオフェン−３−イル基、４−メチルチオフェン−３−イル基、５−メチルチオフェン−３−イル基、３−エチルチオフェン−２−イル基、４−エチルチオフェン−２−イル基、５−エチルチオフェン−２−イル基、２−エチルチオフェン−３−イル基、４−エチルチオフェン−３−イル基、５−エチルチオフェン−３−イル基、３−メトキシチオフェン−２−イル基、４−メトキシチオフェン−２−イル基、５−メトキシチオフェン−２−イル基、２−メトキシチオフェン−３−イル基、４−メトキシチオフェン−３−イル基、５−メトキシチオフェン−３−イル基、３−エトキシチオフェン−２−イル基、４−エトキシチオフェン−２−イル基、５−エトキシチオフェン−２−イル基、２−エトキシチオフェン−３−イル基、４−エトキシチオフェン−３−イル基、５−エトキシチオフェン−３−イル基、３−クロロチオフェン−２−イル基、４��クロロチオフェン−２−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、２−クロロチオフェン−３−イル基、４−クロロチオフェン−３−イル基、５−クロロチオフェン−３−イル基などが挙げられる。
【００１３】
前記一般式（１）のＲ2のベンゼン環の置換基としては、本発明の反応の進行に悪影響を与えない置換基であるならば、特に制限はない。また、本発明の反応に悪影響を与える置換基の場合には、これを合成化学で使用される保護基で保護することにより本発明の反応に悪影響を与えない置換基に変換できるのであれば、このような置換基も本発明に包含されるものとなる。
好ましい置換基としては、前記したアルキル基、このようなアルキル基からなるアルコキシ基、前記したアリール基、塩素原子、臭素原子などのハロゲン、前記したアルキル基から誘導されるアルキレンジオキシ基などがある。より詳細には、置換基Ｒ2としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの低級アルキル基、フェニル基、ナフチル基などのアリール基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などの低級アルコキシ基、塩素、フッ素などのハロゲン原子、メチレンジオキシ、２，２−ジメチルメチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基などが挙げられる。
【００１４】
水性ガスシフト条件下、ロジウム触媒を用い、トリエチルアミンを添加して、１７５℃で２−（１−ヘキシニル）ベンジルアルコールの反応を行った。その結果、高収率、高選択的に４位に置換基を持つ３−イソクロマノン誘導体を得ることができた。本発明の方法を反応式で示すと次の反応式で表されるように、２−エチニルベンジルアルコール誘導体（１）からイソクロマノン誘導体（２）を製造することができる。
【００１５】
【化３】
0003703622.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。）
この反応では、副生成物としてヒドロキシ基が関与せず、Ｃ−Ｈ活性化を伴ったインダノン誘導体を生成する。
一方、三重結合の近傍にヒドロキシ基を有する２−フェニルエチニルフェノールの反応ではベンゾフラノン誘導体とクマリン誘導体が生成した。しかし、この場合、生成物の全収率は９０％以上であるが、生成物の選択性はほぼ２：１から１：１程度であった。このとき、アセチレン結合のα位が反応に関与して環化したのが５員環のフラノン誘導体、逆にβ位が関与したのが６員環のクマリン誘導体であった。
【００１７】
これに対して、本発明の方法では、三重結合のβ位が反応に関与する場合には、隣接する水酸基と反応して生成物として７員環のラクトンを与えるのではなく、ベンジルアルコールのベンゼン環の３位（反対側のオルト位）のＣ−Ｈ結合と反応して４−ヒドロキシメチル−インダノン誘導体を生成することがわかった。
例えば、このインダノン誘導体を副製する反応を、より具体的な化合物について化学反応式を用いて示せば、次の反応式のようになる。
【００１８】
【化４】
0003703622.tif 000004
【００１９】
前記の反応式は一般式（１）におけるＲ1がｎ−ブチル基で、Ｒ2が水素原子の２−エチニルベンジルアルコール誘導体（１ａ）を原料として使用した場合の反応式を示したものである。
この反応で得られる４−ヒドロキシメチル−インダノン誘導体（３ａ）は副生成物であり、本発明者らはさらに主生成物であるイソクロマノン誘導体（２ａ）の選択率を上げるために研究を行った。
【００２０】
本発明者らは、反応系中に存在させる塩基に着目し、反応温度を１７５℃に固定し、塩基としてトリアルキルアミンの添加量を検討するために、トリエチルアミンを用いて、種々の添加量での実験を行ったところ、次の表１に示されるように、驚くべくことにトリアルキルアミンの添加量を上げるとイソクロマノン誘導体の選択率が急激に上昇することがわかった。
【００２１】
【表１】
0003703622.tif 000005
【００２２】
この実験の反応条件は、反応温度１７５℃、基質（１ａ）が１．０ｍｍｏｌ、ジオキサン１５ｍｌ、水０．１ｍｌ、ロジウム触媒Ｒｈ6（ＣＯ）16 ０．００１ｍｍｏｌで、一酸化炭素（ＣＯ）１００気圧で５時間反応させた。転化率及び収率は、原料の２−（１−ヘキシニル）ベンジルアルコール（１ａ）に基づいてＨＰＬＣで決定した。
【００２３】
基質１．０ｍｍｏｌに対して、１．０ｍｌ以上のトリエチルアミンが存在すると、生成物（２ａ）を収率９０％程度で与え、副生成物（３ａ）の収率が６〜８％程度と減少することがわかる。逆にトリエチルアミンが少なくなると、（２ａ）の収率が激減し、（３ａ）の収率が４０％以上まで増加した。塩基の添加効果はフェノールの場合と同様で、塩基が重要な役割を果たしているのがわかった。
【００２４】
また、この反応の応用範囲を調べるために１ａ以外の基質を用い検討を行った。まず、一般式（１）のＲ1がｎ−ブチル基である化合物（１ａ）に変えて、Ｒ1がｔ−ブチル基である２−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）ベンジルアルコール（１ｂ）、Ｒ1がメチル基である２−（１−プロピニル）ベンジルアルコール（１ｃ）、Ｒ1がフェニル基である２−（２−フェニルエチニル）ベンジルアルコール（１ｄ）、また、Ｒ1はｎ−ブチル基であるがベンジルアルコールの芳香環上に置換基を含んだＲ2が４−クロロ基である２−（１−ヘキシニル）−４−クロロベンジルアルコール（１ｅ）や、Ｒ2が５−メチル基である２−（１−ヘキシニル）−５−メチルベンジルアルコール（１ｆ）などを基質として用いてイソクロマノン誘導体（２）の製造を検討した。
基質の使用量は１ｍｍｏｌ、触媒としてＲｈ6（ＣＯ）16 ０．００１ｍｍｏｌ、水０．１ｍｌを添加して、トリエチルアミン１．５ｍｌを添加して、１，４−ジオキサン１５ｍｌ、ＣＯ１００気圧に加圧して、反応温度１７５℃で５時間反応させた。その反応式を次式で示し、その結果を下の表２に示す。
【００２５】
【化５】
0003703622.tif 000006
【００２６】
（式中、Ｒは一般式（１）の基Ｒ1と同じものであり、Ｘは一般式（１）の基Ｒ2と同じものである。）
【００２７】
【表２】
0003703622.tif 000007
【００２８】
この結果より、ｎ−ブチル基を持つ（１ａ）と同様に、（１ｂ）や（１ｃ）のアルキル基置換の基質の場合には、ヒドロキシ基の関与を伴った環化カルボニル化では生成物のイソクロマノン誘導体（２）が高収率で得られた。
しかし、フェニル基置換の（１ｄ）では環化カルボニル化合物の３−ベンジル−３−イソクロマノン（２ｄ）の収率は５２％と低い。これは先ほど記した副生生物であるインダノン誘導体が相当量生成したためと考えられる。また、芳香環に置換基を持つ基質でも（１ｅ）、（１ｆ）も反応は良好に進行する
【００２９】
次にイソクロマノン誘導体への選択性の向上を期待して、（１ｄ）のフェニル基のオルト位にメチル基を持った２−（２，４，６−メシチルエチニル）ベンジルアルコール（１ｇ）を基質として同様の条件で反応を行った。反応終了後、反応液のＴＬＣ分析より生成物が１種類であることを確認し、常法により生成物の単離、精製を行った。ＭＡＳＳ測定はｍ／ｚ２７８を示し、生成物は原料（１ｇ）の分子量より２８増加、即ち、一酸化炭素が一分子加わった分子量に相当することがわかった。また、ＮＭＲ分析から生成物はオレフィン結合を持つ次式で表されるイソクロマノン誘導体（４ｇ）であると推定した。
【００３０】
【化６】
0003703622.tif 000008
【００３１】
メシチル基の場合、（２ｇ）の中間体と考えられるオレフィン結合を持つイソクロマノン誘導体（４ｇ）を単離収率６２％で生成した。この生成物（４ｇ）の構造を確認するため、Ｘ線構造解析を行った。ＯＲＴＥＰ図を図１に示す。
【００３２】
Ｘ線構造解析の結果、（４ｇ）の構造がわかり、メシチル基がカルボニル側でなく、フェニル側に存在していることを確認した。また、（４ｇ）は（２ｇ）の生成過程での中間体と考えられ、カルボニル化の後、オレフィンの水素化反応していると思われる。ここでメシチル基を持つ（４ｇ）の場合、水素化反応が生じない理由はかさ高いメシチル基のためにオレフィンがロジウム触媒に配位できないためであると思われる。
【００３３】
以上の結果より反応機構を考察した。まず、メシチル基を含む（１ｇ）の反応の場合、中間体と考えられるオレフィン結合を持つイソクロマノン（４ｇ）が得られた。また、この生成物のオレフィン部位の構造がＸ線構造解析により確認された。これは隣接基がアミノ基の場合でも、同様の中間体が得られ、その反応経路が似ていることが示唆される。おそらく、前記したようにカルボニル化の後、水添反応が進行していると考えられる。
【００３４】
【化７】
0003703622.tif 000009
【００３５】
次に、アミンの役割について考えてみる。トリエチルアミンの添加量の検討より、トリエチルアミンがイソクロマノンの生成に深く関わっていることがわかった。これはヒドロキシ基が関与して生成するイソクロマノン誘導体と、ベンゼン環のＣ−Ｈ活性化を伴ったインダノン誘導体の生成が競争的であることを示唆している。おそらく、アミンがヒドロキシ基を活性化させ、Ｃ−Ｈ活性化よりもアルコールのヒドロキシ基を反応しやすくするのではないかと考えられる。
一方、フェノール誘導体を基質とした場合、インダノン誘導体が全く得られていない。これは、フェノールのヒドロキシ基の方がベンジルアルコールのヒドロキシ基より活性が高いため、フェノール誘導体はトリエチルアミンの量に影響なくヒドロキシ基が反応すると考えられる。また、ベンジルアルコール誘導体ではヒドロキシ基とロジウム触媒の相互作用が弱いためＣ−Ｈ活性化と競争的に起こると考えられる。
【００３６】
本発明の方法は、溶媒の存在下に行うのが好ましく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒が好ましい。水の存在下に一酸化炭素を圧入してもよいが、含水一酸化炭素を圧入してもよい。一酸化炭素は純粋なものでもよいが、不活性気体、例えば、窒素ガス、アルゴンガスなどで希釈して使用することもできる。
【００３７】
本発明の方法で使用する塩基としては、塩基性の物質で本反応に影響を与えないものであれば制限はない。好ましい塩基としては有機塩基、特に第三級アミンが挙げられる。第三級アミンとしては、脂肪族アミン、脂環式アミン、芳香族アミン、芳香脂肪族アミン、環状アミンなどの各種の第三級アミンを使用することができる。特に好ましい第三級アミンとしてはトリアルキルアミンが挙げられる。トリアルキルアミンとしては、前記したアルキル基を有するアミンであり、アミン中の３個のアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
また、これらのアルキル基が互いに連結して窒素原子を含む複素環を形成してもよい。本発明のトリアルキルアミンとしては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（イソプロピル）アミンなどが挙げられる。
トリアルキルアミンの使用量は、基質となる２−エチニルベンジルアルコール誘導体（１）１．０ｍｍｏｌに対して、０．１ｍｌ以上、好ましくは０．５ｍｌ以上、より好ましくは１．０ｍｌ、さらに好ましくは１．５ｍｌである。トリアルキルアミンの使用量の上限は特にないが、経済的な問題から余り多量に使用することは好ましくない。
【００３８】
反応温度は、１００〜３００℃、好ましくは１５０〜３００℃、より好ましくは１５０〜２００℃であり、圧力は常圧でもよいが加圧下で行うのが好ましい。好ましくは５０〜２００気圧、より好ましくは８０〜１５０気圧である。
【００３９】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４０】
以下の実施例は、特に断らない限りすべてマグネチックスターラーと還流冷却器を備えたフラスコ内で行った。試薬は特に断らない限り市販品をそのまま使用した。溶媒はすべて蒸留したものを用いた。また、高圧反応はステンレス製のオートクレーブを用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は紫外線（ＵＶ）照射を用いた。測定に使用した機器は以下の通りである。
NMR         JNM-LA 400 (400 MHz)
IR          Perkin-Elmer System 2000 FT-IR
質量分析    島津GCMS-QP2000, 島津GCMS-QP5000
融点        Yamamoto MELTING POINT APPARATUS MODEL MP-21
元素分析    Perkin-Elmer 240C
ＨＰＬＣ    島津LC-6AD (UV検出器)
融点はすべて未補正である。1Ｈ−ＮＭＲ, 13Ｃ-ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準物質に用いて測定し、ケミカルシフトδをｐｐｍで示した。
【００４１】
参考例１  （２−ｎ−ヘキシ−１−ニル)ベンジルアルコール（１ａ）の合成）
【００４２】
【化８】
0003703622.tif 000010
【００４３】
２−ヨードベンジルアルコール  ２．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、１−ヘキシン１．６４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2 ７０ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を、ＮＥｔ3 ３０ｍｌにとかし、窒素下で、しばらく攪拌させた後、ＣｕＩ３８ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、２４時間、攪拌した後、析出した塩を濾過して除き、濾液を留去した。その残査を展開溶液をベンゼンを用いたシリカゲルカラムにより低極性物質を取り除いた後、展開溶液を酢酸エチルに替え、その酢酸エチル溶出液を留去後、蒸留し、目的物を得た。
収量  １．５０ｇ（８０％），  淡黄色液体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   0.96 (3H, t, J=7.3, CH3), 1.44-1.53 (2H, m, CH2),    1.54-1.64 (2H, m, CH2), 2.17 (1H, s, OH), 2.46 (2H, t, J=7.0, CH2),      4.79(2H, s, CH2OH), 7.19-7.30 (2H, m, Ph),
7.39 (2H, t, J=8.2, Pｈ);
IR(KBr) 3350 cm-1 (ν OH), 2227 cm-1 (ν C≡C), 1041 cm-1 (ν C-O);
MS(EI) m/z 188 (M+)
【００４４】
参考例２  （２−（３,３−ジメチルブチ−１−ニル）ベンジルアルコール（１ｂ）の合成）
【００４５】
【化９】
0003703622.tif 000011
【００４６】
２−ヨードベンジルアルコールを５．８５ｇ（２５ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチル−１−ブチンを４．１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）用いて、参考例１と同様にして標記化合物を合成した。
収量  ４．１５ｇ（８８％），  淡黄色液体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   1.33 (9H, s, 3×CH3), 2.33 (1H, s, OH),
4.77 (2H, s, CH2), 7.20-7.29 (2H, m, Ph), 7.36-7.39 (2H, m, Ph）;
IR(KBr) 3340 cm-1 (ν OH), 2234 cm-1 (ν C≡C), 1040 cm-1 (ν C-O);
MS(EI) m/z 188 (M+)
【００４７】
参考例３  （２−フェニルエチニルベンジルアルコール（１ｄ）の合成）
【００４８】
【化１０】
0003703622.tif 000012
【００４９】
２−ブロモベンジルアルコール１．８７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン３．０６ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2 ０．０７ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3 ０．０９ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を、ＮＥｔ3 ５０ｍｌにとかし、窒素下で、しばらく攪拌させた後、ＣｕＩ０．０４ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、２４時間、加熱還流した後、析出した塩を濾過して除き、濾液を留去した。その残査を展開溶液をベンゼンを用いたシリカゲルカラムにより低極性物質を取り除いた後、展開溶液を酢酸エチルに替え、その酢酸エチル溶出液を留去後、蒸留し、目的物を得た。
収量  １．３１ｇ（６３％），  白色針状晶結晶；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   2.08 (1H, s, OH), 4.92 (2H, s, CH2),
7.25-7.39 (5H, m, Ph), 7.47-7.55 (4H, m, Ph);
IR(KBr) 3333 cm-1 (ν OH), 1029 cm-1 (ν C-O);
0003703622.tif 000013
【００５０】
参考例４  （２−(プロピ−１−ニル)ベンジルアルコール（１ｃ）の合成）
【００５１】
【化１１】
0003703622.tif 000014
【００５２】
２−ヨードベンジルアルコール２を５．８５ｇ（２５ｍｍｏｌ）とプロピンを用いて、参考例３と同様にして標記化合物を合成した。
収量  ２．６３ｇ（７２％），  無色針状晶結晶；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   2.10 (3H, s, CH3), 2.13 (1H, s, OH),
4.79 (2H, s, CH2), 7.20-7.30 (2H, m, Ph), 7.41 (2H, t, J=7.5, Ph);
IR(KBr) 3233 cm-1 (ν OH), 2211 cm-1 (ν C≡C), 1042 cm-1 (ν C-O);
0003703622.tif 000015
【００５３】
参考例５  （２−（２,４,６−トリメチルフェニルエチニル)ベンジルアルコール（１ｇ）の合成）
【００５４】
【化１２】
0003703622.tif 000016
【００５５】
２−ヨードベンジルアルコールを３．５１ｇ（１５ｍｍｏｌ）とメシチルアセチレンを４．３３ｇ（３０ｍｍｏｌ）用いて、参考例３と同様にして、標記化合物を合成した。
収量  ３．００ｇ（８０％），  無色結晶；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   2.07 (1H, t, J=6.3, OH), 2.30 (3H, s, CH3),
2.48 (6H, s, 2×CH3), 4.93 (2H, d, J=6.3, CH2), 6.90 (2H, s, Ph),
7.29 (1H, t, J=7.5, Ph), 7.34 (1H, t, J=7.5, Ph),
7.48 (1H, d, J=7.5, Ph), 7.54 (1H, d, J=7.5, Ph);
IR(KBr) 3306 cm-1 (ν OH), 2204 cm-1 (ν C≡C), 1036 cm-1 (ν C-O);
0003703622.tif 000017
【００５６】
参考例６  （４−クロロ−２−ヨード安息香酸の合成）
【００５７】
【化１３】
0003703622.tif 000018
【００５８】
３００ｍｌのナスフラスコに４−クロロ−２−アミノ安息香酸を１．８２ｇ  （１０．８ｍｍｏｌ）を入れ、濃硫酸３５ｍｌを加え、攪拌して完全に溶かした。氷浴に浸し、亜硝酸ナトリウム０．９６ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えていった。次にリン酸３５ｍｌを加えて、１時間攪拌した。氷浴を取り除き、更に１時間攪拌した。１ｌのマイヤーに氷水を入れ、その上から反応液を注ぎ、更に水を加えた。尿素１．２３ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えていったところ、窒素の泡が発生した。これに、ヨウ化カリウム２．４４ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶かした溶液を少量ずつ加えていくと、すぐに溶液の色が黄色から赤褐色に変化し、表面に固体が析出し、泡が発生した。湯浴につけ、温度を３０℃に保ち、一晩反応させた。ヨウ素を分解するために亜硫酸水素ナトリウム１ｇを加えた。グラスフィルターで吸引濾過し、濾取した固体を塩化メチレンに溶かし、分液漏斗を用いて数回洗浄した。硫酸マグネシウムを加え乾燥後、濾過した。これを減圧留去して目的物を得た。
収量  ２．３４ｇ（７７％），  黄色固体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   7.43 (1H, d, J=8.1, Ph),
7.97 (1H, d, J=8.3, Ph), 8.08 (1H, s, Ph);
MS(EI) m/z  282 (M+)
【００５９】
参考例７  （４−クロロ−２−ヨードベンジルアルコールの合成）
【００６０】
【化１４】
0003703622.tif 000019
【００６１】
前記の参考例６で得られた化合物２．８２ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌにとかし、滴下漏斗を備えた５０ｍｌ二口フラスコに加え、攪拌した。シリンジを用いてボラン−ＴＨＦ錯体溶液５．８ｍｌを滴下漏斗に、氷浴中で攪拌しながら滴下した。滴下後１時間で氷浴を外し、その後２４時間攪拌した。反応終了後、ＴＨＦ／水＝１／１溶液を１０ｍｌ加え、ボラン錯体をつぶした。ついで反応液をエーテルで抽出し、エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣を展開溶媒にベンゼンを用いたシリカゲルカラムにより精製し、そのベンゼン溶出液を減圧留去して、目的物を得た。
収量  ０．９６ｇ（３６％），  無色固体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   1.95 (1H, t, J=6.1, OH),
4.65 (2H, d, J=6.3, CH2), 7.34-7.41 (2H, m, Ph), 7.81 (1H, s, Ph);
IR(KBr) 3161 cm-1 (ν OH);
MS(EI) m/z  268 (M+)
【００６２】
参考例８  （４−クロロ−２−（ｎ−ヘキシ−１−ニル)ベンジルアルコール（１ｅ）の合成）
【００６３】
【化１５】
0003703622.tif 000020
【００６４】
参考例７で得られた化合物を０．９１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）と１−ヘキシンを０．５４ｇ（６．６ｍｍｏｌ）用いて、参考例３と同様にして標記化合物を合成した。
収量  ０．５１ｇ（７０％），  淡黄色液体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   0.95 (3H, t, J=7.3, CH3),
1.43-1.52 (2H, m, CH2), 1.56-1.63 (2H, m, CH2), 2.10 (1H, s, OH),
2.44 (2H, t, CH2), 4.75 (2H, d, J=6.1, CH2O),
7.24 (1H, d, J=8.3, Ph), 7.33 (1H, d, J=8.1, Ph),
7.37 (1H, s, Ph);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)   0.2, 13.6, 19.2, 22.0, 30.6, 30.9, 63.4,
96.8, 123.7, 128.0, 131.8, 132.8, 140.8;
IR(KBr) 3327 cm-1 (ν OH), 2224 cm-1 (ν C≡C);
MS(EI) m/z  222 (M+);
0003703622.tif 000021
【００６５】
参考例９  （５−メチル−２−ヨード安息香酸の合成）
【００６６】
【化１６】
0003703622.tif 000022
【００６７】
５−メチル−２−アミノ安息香酸１．６０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）用いて、参考例６と同様にして標記化合物を合成した。
収量  ２．０４ｇ（７８％），  黄色固体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   2.35 (3H, s, CH3), 7.02 (1H, d,J=8.1, Ph),
7.83 (1H, s, Ph), 7.91 (1H, d, J=8.1, Ph);
MS(EI) m/z  262 (M+)
【００６８】
参考例１０  （５−メチル−２−ヨードベンジルアルコールの合成）
【００６９】
【化１７】
0003703622.tif 000023
【００７０】
参考例９で得られた化合物２．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）用いて、参考例７と同様にして標記化合物を合成した。
収量  １．７９ｇ（７２％），  白色固体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   1.96 (1H, t, J=6.3, OH), 2.32 (3H, s, CH3),
4.65 (2H, d, J=6.1, Ph), 6.82 (1H, d, J=7.8, Ph), 7.27 (1H, s, Ph),
7.68 (1H, d, J=8.1, Ph)
【００７１】
参考例１１  （５−メチル−２−（ｎ−ヘキシ−１−ニル)ベンジルアルコール（１ｆ）の合成）
【００７２】
【化１８】
0003703622.tif 000024
【００７３】
参考例１０で得られた化合物５．４３ｇ（２２ｍｍｏｌ）と１−ヘキシンを３．６１ｇ（４４ｍｍｏｌ）用いて、参考例１と同様にして標記化合物を合成した。
収量  １．７７ｇ（４７％），  淡黄色液体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   0.94 (3H, t, J=7.1, CH3),
1.45-1.53 (2H, m, CH2), 1.55-1.63 (2H, m, CH2), 2.17 (1H, s, OH),
2.34 (3H, s, CH3), 4.75 (2H, s, CH2O), 7.02 (1H, d, J=6.6, Ph),
7.19 (1H, s, Ph), 7.37 (1H, d, J=7.5, Ph);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)   13.6, 19.2, 21.4, 22.0, 30.9, 64.3, 78.1,
94.6, 119.1, 128.1, 128.3, 132.1, 138.0, 142.2;
IR(KBr) 3350 cm-1 (ν OH), 2227 cm-1 (ν C≡C);
MS(EI) m/z  202 (M+)
【００７４】
実施例１
【００７５】
【化１９】
0003703622.tif 000025
【００７６】
容量１００ｍｌのオートクレーブ中に、２−（ｎ−ヘキシ−１−ニル）ベンジルアルコール（１ａ）１８８．２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、Ｒｈ6（ＣＯ）16 １．１ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｌのジオキサンに溶かして、これにＮＥｔ3 １．５ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ ０．１ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、ＣＯを１００気圧で圧入し、１７５℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧留去し、溶出液をベンゼン／酢酸エチル＝１／１にしたシリカゲルショートカラムにより、触媒等を除き、ＨＰＬＣで収率を決定した。その後、これを溶出液をベンゼンにしたシリカゲルカラムにより分離し、目的の生成物４−ペンチルイソクマリン（２ａ）を単離し、減圧蒸留して精製した。
淡黄色液体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   0.88 (3H, t, J=7.0, CH3),
1.29-1.36 (2H, m, CH2), 1.41-1.48 (2H, m, CH2),
1.76-1.86 (2H, m, CH2), 1.93-1.99 (2H, m, CH2),
3.61 (1H, d, J=7.0, CH), 5.25 (1H, d, J=14.1, CH2O),
5.46 (1H, d, J=14.1, CH2O), 7.18-7.22 (2H, m, Ph),
7.29-7.37 (2H, m, Ph);
IR(KBr) 1747 cm-1 (ν C=O), 1248 cm-1 (ν C-O), 1185 cm-1 (ν C-O);
0003703622.tif 000026
【００７７】
この反応で副成生した２−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）インダ−１−オンの物性を次に示す。
無色結晶;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)   0.91 (3H, t, J=7.0, CH3),
1.30-1.49 (6H, m, 3×CH2), 1.95 (1H, s, OH), 2.62-2.68 (1H, m, CH),
2.78 (1H, dd, J=3.6, 17.3, Hb), 3.33 (1H, dd, J=7.8, 17.3, Hb),
4.80 (2H, s, CH2OH),  7.38 (1H, t, J=7.5, Ph),
7.64 (1H, d, J=7.5, Ph), 7.68 (1H, d, J=7.5, Ph);
IR(KBr) 3423 cm-1 (ν OH), 1709 cm-1 (ν C=O), 1379 cm-1 (ν C-O),
1051 cm-1 (ν C-O);
0003703622.tif 000027
【００７８】
実施例２
【００７９】
【化２０】
0003703622.tif 000028
【００８０】
原料として前記参考例で製造した（１ｂ）を１４６．２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）用いて、実施例１と同様の条件で反応を行い、４−（２，２−ジメチルプロピル）イソクマリン（２ｂ）を単離した。
淡黄色液体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   1.64 (1H, dd, J=4.8 14.1, CH2),
2.04 (1H, dd, J=7.3 14.3, CH2), 3.71 (1H, dd, J=5.1 7.3, CH),
5.23 (1H, d, J=14.1, CH2), 5.49 (1H, d, J=14.1, CH2),
7.20-7.42 (4H, m, Ph);
IR(KBr) 1744 cm-1 (ν C=O), 1240 cm-1 (ν C-O), 1147 cm-1 (ν C-O);
0003703622.tif 000029
【００８１】
実施例３
【００８２】
【化２１】
0003703622.tif 000030
【００８３】
原料として前記参考例で製造した（１Ｃ）を１４６．２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）用いて、実施例１と同様の条件で反応を行い、４−エチルイソクマリン（２ｃ）を製造した。
無色液体;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   1.07 (3H, t, J=7.3, CH3),
1.85-1.96 (1H, m, CH2), 1.99-2.09 (1H, m, CH2),
3.54 (1H, t, J=7.1, CH), 5.26 (1H, d, J=14.1, CH2),
5.44 (1H, d, J=14.1, CH2), 7.14-7.46 (4H, m, Ph);
IR(KBr) 1744 cm-1 (ν C=O), 1236 cm-1 (ν C-O), 1196 cm-1 (ν C-O)
【００８４】
実施例４
【００８５】
【化２２】
0003703622.tif 000031
【００８６】
原料として前記参考例で製造した（１ｄ）を２０８．２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）用いて、実施例１と同様の条件で反応を行い、４−ベンジルイソクマリン（２ｄ）を製造した。
無色結晶;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   3.28 (2H, d, J=6.3, CH2),
3.99 (1H, d, J=6.3, CH), 4.73 (1H, d, J=14.1, CH2),
5.08 (1H, d, J=14.1, CH2), 6.94-7.85 (9H, m, Ph);
IR(KBr) 1744 cm-1 (ν C=O), 1244 cm-1 (ν C-O), 1156 cm-1 (ν C-O);
0003703622.tif 000032
【００８７】
実施例５
【００８８】
【化２３】
0003703622.tif 000033
【００８９】
原料として前記参考例で製造した（１ｅ）を２２２．７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）用いて、実施例１と同様の条件で反応を行い、６−クロロ−４−ペンチル−３−イソクロマノン（２ｅ）を製造した。
無色液体;
1H-NMR (400MHz, CDCl3)   0.89 (3H, t, J=7.1, CH3),
1.31-1.35 (4H, m, CH2CH2), 1.42-1.48 (2H, m, CH2),
1.76-1.85 (1H, m, CH2), 1.91-2.01 (1H, m, CH2),
3.57 (1H, t, J=7.1, CH), 5.22 (1H, d, J=14.1, CH2),
5.40 (1H, d, J=14.3, CH2), 7.15 (1H, d, J=8.1, Ph),
7.19 (1H, s, Ph), 7.27 (1H, d, J=8.3, Ph);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)   13.9, 22.3, 26.7, 30.3, 31.4, 45.7, 68.8,
126.1, 126.7, 127.3, 129.5, 134.5, 136.9, 171.9;
IR(KBr) 1749 cm-1 (n C=O);
0003703622.tif 000034
【００９０】
実施例６
【００９１】
【化２４】
0003703622.tif 000035
【００９２】
原料として前記参考例で製造した（１ｆ）を２０２．９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）用いて、実施例１と同様の条件で反応を行い、７−メチル−４−ペンチル−３−イソクロマノン（２ｆ）を製造した。
淡黄色液体;
1H-NMR (400MHz, CDCl3）   0.86 (3H, t, J=7.1, CH3),
1.30-1.35 (4H, m, CH2CH2), 1.38-1.45 (2H, m, CH2),
1.74-1.83 (1H, m, CH2), 1.90-1.99 (1H, m, CH2),
2.36 (3H, s, CH3), 3.57 (1H, t, J=7.3, CH),
5.20 (1H, d, J=14.1, CH2), 5.41 (1H, d, J=14.1, CH2),
7.02 (1H, d, J=7.8, Ph), 7.07 (1H, d, J=7.6, Ph),
7.15 (1H, d, Ph);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)   14.0, 21.0, 22.3, 26.8, 30.7, 31.5, 45.7,
69.6, 125.3, 126.7, 128.3, 130.9, 131.9, 137.0, 173.1;
IR(KBr) 1745 cm-1 (ν C=O);
MS(EI) m/z  232 (M+)
【００９３】
実施例７
【００９４】
【化２５】
0003703622.tif 000036
【００９５】
原料として前記参考例で製造した（１ｇ）を２５０．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）用いて、実施例１と同様の条件で反応を行い、４−［（２，４，６−トリメチル）フェニルメチレン］イソクマリン（２ｇ）を製造した。
無色粒状晶結晶;
1H-NMR (400MHz, CDCl3）   2.06 (6H, s, 2×CH3), 2.30 (3H, s, CH3),
5.31 (2H, s, CH2), 6.79 (1H, d, J=7.8, Ph), 6.86 (2H, s, Ph),
7.00-7.04 (1H, t, J=6.3, Ph), 7.19-7.24 (2H, m, Ph);
IR(KBr) 1732 cm-1 (ν C=O), 1626 cm-1 (ν C=C), 1230 cm-1 (ν C-O);
0003703622.tif 000037
【００９６】
【発明の効果】
本発明の方法で得られたイソクロマノン誘導体は環状エステルであり、生理活性な農業や医薬の中間体として有用なものであり、本発明の方法によれば、入手容易な原料を使用して一段階反応で高選択的に高収率でイソクロマノン誘導体を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、Ｒ1がメシチル基の本発明の化合物の中間体のＸ線解析による立体配置を示すものである。
【図１】
0003703622.tif 000039