(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルピルチンの塩基に関して１０〜１０００ｍｇの量のフルピルチン又はその薬学的に認容性の塩、及びモルヒネの塩基に関して５〜５００ｍｇの量のモルヒネ又はその薬学的に認容性の塩からなることを特徴とする、痛みの治療用及びモルヒネ依存回避用のフルピルチン及びモルヒネからなる組合せ製剤。
【請求項２】
１０〜１０００ｍｇの量のフルピルチン又は薬学的に認容性のその塩と５〜５００ｍｇの量のモルヒネ又は薬学的に認容性のその塩とを常用の担体物質及び助剤と共に加工して製剤にすることを特徴とする請求項１記載の組合せ製剤の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、痛みの治療用及びモルヒネ依存回避用のフルピルチン及びモルヒネからなる組合せ製剤、及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
未成熟のケシの実のサク（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）の乾燥乳液であるアヘンから得られたモルヒネはセルテュルナー（Ｓｅｒｔｕｅｒｎｅｒ；１８０６年）により塩酸塩の形で単離されて以来、強い痛みに対する薬剤として使用されている。この鎮痛剤の頻度の高い及び長期間の使用の際に、例えば癌患者においては中毒症及び耐性の形成（モルヒネ中毒）の危険性がある。
【０００３】
しかしながら、規定どおりの使用の際に観察される副作用、例えば陶酔作用、催吐作用、痙性便秘及び平滑筋の緊張の上昇はモルヒネの臨床における適用性を下げる。
【０００４】
こうして、強く作用するが、副作用の少ない鎮痛剤を合成するための努力がなされてきた。部分合成製品、ジアモルヒネ（ヘロイン）はモルヒネより１０倍も強い効果を有するが、著しく容易に中毒を引き起こす。ペチジンは痙攣を引き起こす作用は低いが、モルヒネより作用が約５倍も弱い。
【０００５】
ペンタゾシン（Ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎ）およびブプレノルヒネ（Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎ）は、中毒を引き起こしやすいために麻酔剤法に義務付けられている。
【０００６】
トラマドール（Ｔｒａｍａｄｏｌ）はモルヒネに比べてわずか約１／１０〜１／５の作用効果を有するに過ぎない、しかしこのトラマドールに関しては現在までのところ中毒を引き起こす副作用は知られていない。
【０００７】
従って、強い痛みに良好に作用し、副作用が低く、社会的観点からも中毒の可能性を示すべきでない、信頼のおける鎮痛剤に対する大きな要求が現在も存在する。
【０００８】
鎮痛剤の使用量を下げるために、又は常に十分ではない鎮痛作用を強めるために作用物質の組合せの方法をさがした。その際、選択された鎮痛剤とモルヒネとの組合せによりモルヒネの副作用があまり強く現れないように、かつ鎮痛作用が強化されるように試みる。
【０００９】
モルヒネは炎症抑制作用を有していないので、モルヒネを消炎又は解熱に作用する鎮痛剤と組み合わせることによりモルヒネ作用にこの欠損を補うことが出来る。こうしてフェルゴニ等（Ｖｅｒｇｏｎｉ等；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、５０（１６）第１３５〜１３８頁（１９９２））は、ピナシジル（Ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）がモルヒネの鎮痛効果を高める効果を有していることを記載している。
【００１０】
直腸投与インドメタシンと静脈投与モルヒネとからの組合せはセグストロ（Ｓｅｇｓｔｒｏ）及びモルレイ−フォルスター（Ｍｏｒｌｅｙ−Ｆｏｒｓｔｅｒ）により記載されている（Ｃａｎ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．３８（５）、５７８−５８１（１９９１））。
【００１１】
ラットでのモルヒネ及びクロニジン(Ｃｌｏｎｉｄｉｎ)の鎮痛効果の増強を記載している動物実験は、ヴィルコックス、カールソン、ヨヒム及びジュルナ（Ｗｉｌｃｏｘ、Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｊｏｃｈｉｍ  ａｎｄ  Ｊｕｒｎａ）により示されている（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．４０５（１）、８４−９３（１９８７））。
【００１２】
すべての実験は、鎮痛剤もしくは消炎剤及びモルヒネの投与量を下げるために、相乗作用という意味において鎮痛作用を強める目的を有している。
【００１３】
フルピルチン（ＩＮＮ）は筋肉弛緩作用を有する鎮痛剤である（Ｂ．Ｎｉｃｋｅｌ、Ｖ．Ｊａｋｏｖｌｅｖ、Ｉ．Ｓｚｅｌｅｎｙｉ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．４０（ＩＩ）８、９０９−９１１（１９９０）、西独特許公開第３６０１１９５号公報）。
【００１４】
このフルピルチンは全く依存性の可能性を有していない。（Ｂ．Ｎｉｃｋｅｌ、Ｈ．Ｏ．Ｂａｒｂｅ、Ｉ．Ｓｚｅｌｅｎｙｉ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．４０（ＩＩ）８、９０５−９０８（１９９０））。
【００１５】
フルピルチンの抗有害受容器効果はナロキソン（Ｎａｌｏｘｏｎ）により拮抗されない。更に、フルピルチンはアヘン剤受容器に親和性を示さない（Ｂ．Ｎｉｃｋｅｌ、Ａ．Ｈｅｒｚ、Ｖ．Ｊａｋｏｖｌｅｖ、Ｕ．Ｔｉｂｅｓ、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．３５（ＩＩ）、１４０２（１９８５））。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、中毒の可能性が非常に低いか、又はもはや全く示さない、鎮痛作用を有する、改良された医薬品の提供である。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
フルピルチン単独では耐性形成には導かないことが、見出された。フルピルチンとモルヒネとの組合せにおいても、耐性形成に関する徴候がなかったことは、意外であった。このことはフルピルチンが公知のモルヒネ拮抗性ナロキソン又はメサドン（Ｍｅｔｈａｄｏｎ）とは構造的に全く異なっているために、予期されないことである。
【００１８】
こうして、本発明の課題は特許請求の範囲に記載されたフルピルチン及びモルヒネからなる組合せ製剤、及びその製法により解決した。特許請求の範囲及び明細書中に記載された重量は常に遊離塩基に関する。
【００１９】
何週間にも及ぶフルピルチンの投与は実験動物に全く耐性を形成しない（図１）。鎮痛作用は実験の全期間（４５日間）を通して保持された。
【００２０】
この試験はラットへの電気痛テストで行われた（Ｂｌａｋｅ等による、Ａｒｚ．Ｍｅｄ．ｅｘｐ．、９、１４６（１９６３））。
【００２１】
フルピルチンをモルヒネと組み合わせて投与することにより、相加的な抗有害受容器作用が達せられる（図２）。フルピルチンの単独投与は４５％の抗有害受容器作用を生じ、組合せ投与は１００％の作用を生じる。
【００２２】
生理的依存性に関する試験においては、しばしば記載されているモルヒネ投与による依存症、投与を断った後の動物体重の減少はモルヒネとの組合せでのフルピルチンにより著しく相殺される（図３）。フルピルチンはモルヒネによる生理的依存性を相殺するか、もしくは弱める。
【００２３】
フルピルチンが他の化合物、例えばバルビツール系、アルコール系、アンフェタミン系、コカイン系、カナビス系または幻覚剤系の物質により惹起された依存性症状及び禁断症状を相殺するか、もしくは明らかに弱めるということも認められる。
【００２４】
場合により提示されている生理的依存性に関する試験はホソヤによる方法で行った（Ｈｏｓｏｙａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．Ｔｏｘ、５、５１５（１９７９））。
【００２５】
同一の長期間試験においては、禁断日の動物の挙動を記録した。この試験法においても、モルヒネの禁断後の動物の挙動（興奮、後脚立ち（ｒｅａｒｉｎｇ））は組合せにおいてフルピルチンにより明らかに影響を受けるということを示した（図４、図５）。モルヒネによる動物の明らかな興奮もしくは後脚立ちはフルピルチンとの組合せにより減少し、むしろ処置を行っていない対照動物の挙動に似る。動物においてモルヒネにより惹起された強直はフルピルチンにより相殺される（図６）。
【００２６】
医薬品は、例えば錠剤中にフルピルチンを医薬的に認容性の塩の形で１０ｍｇから１０００ｍｇ、モルヒネを医薬的に認容性の塩の形で５ｍｇから５００ｍｇ含有し、かつ有利にフルピルチン５０ｍｇ〜５００ｍｇ及びモルヒネ１０ｍｇ〜２５０ｍｇを含有する。
【００２７】
塩形成剤としてはフルピルチンの場合、例えば塩酸、グルコン酸、マロン酸及びマレイン酸を挙げることが出来、モルヒネの場合、鉱酸、例えば塩酸及び硫酸を挙げることが出来る。
【００２８】
本発明による医薬品は、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒、静脈内及び筋肉内注射用アンプル及び注入溶液及び座薬の形であってよい。医薬品の製造は公知法により行われ、この際公知の、及び常用の医薬助剤ならびにその他の常用の担体物質及び希釈物質を使用する。
【００２９】
この種の担体物質及び助剤としては、例えば文献中に医薬、香粧品及び隣接分野において助剤として推奨されているか、もしくは記載されている物質を挙げることが出来る（Ｕｌｌｍａｎｎｓ  Ｅｎｃｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ  ｄｅｒ  ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４巻、１９５３年、第１〜３９頁；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第５２巻、１９６３年、第９１８頁以降；Ｈ．ｖ．Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ、Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ；Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．、ノート２、１９６１、第７２巻以降；Ｄｒ  Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ、第２改訂版、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ  ｉｎ  Ｗｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ  １９８１；及びＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、編集、Ｆｕｃｈｓ、Ｓｕｃｋｅｒ、Ｓｐｅｉｓｅｒ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ社、第２改訂版、１９９１年）。
【図面の簡単な説明】
【図１】組合せ物質と単独物質とを、耐性形成に関して４５日間比較したグラフ図。
【図２】組合せ物質の抗有害受容器作用を個々の物質に比較したグラフ図。
【図３】生理学的依存性に関する実験の結果を示すグラフ図。
【図４】組合せ物質と個々の物質の興奮作用を、ラットの後脚立ち頻度に関して示したグラフ図。
【図５】図４と類似の実験を示すグラフ図であるが、動物の興奮作用の尺度として路程を測定した。
【図６】筋弛緩に対する影響（ラット）に関して、本発明による組合せ物質と個々の物質とを比較したグラフ図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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