(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
溝を通じて、直径が約０．２５ミクロンから６．０ミクロンの範囲の孔を有する可とう性の使い捨て多孔性膜の表面の上方に空気を引き込むことと、膜を、製剤から離れ溝を通じて引き込まれた空気の方へ、凸状構成で外側に突出させるのに十分な力で、インシュリン及び担体を含む製剤を膜の孔を通過させることとを含む、インシュリン製剤をエアロゾル化する方法。
【請求項２】
可とう性膜が、溝内に形成された空気流の境界層を越えて外側へ突出し、空気が、実質的に直線状の流路を介して、突き出た膜の上方から溝末端へ引き込まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溝を通過する空気流を測定し、吸気流量及び吸気体積を求めることと、
吸気流量及び吸気体積のリアルタイム値に基づいて、製剤を膜の孔から押し出す開始点を判定することとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
押し出しが実質的に同じ吸気流量及び吸気体積のときに反復的に開始するように、獲得段階、引き込み段階、測定段階、判定段階、及び押し出し段階を繰り返すことをさらに含み、該押し出しが、吸気流量が約０．１０リットル／秒から約２．０リットル／秒の範囲であり、吸気体積が約０．１５リットルから約１．５リットルの範囲のときに行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
獲得段階、引き込み段階、及び押し出し段階が、グルコール濃度を所望の範囲に維持するように繰り返される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
粒子に接触する空気を能動的に加熱することによってエアロゾル化粒子にエネルギーを加えることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は全般的には、真性糖尿病に罹患しているヒトを治療するために有用なインシュリンをエアロゾル化噴射する容器、装置、及び方法に関する。詳細には、本発明は、インシュリン単独の制御された肺内輸送、又は注射によるインシュリン投与の必要を有意に低減させるか、もしくは排除するために併用される他の治療方法と組合せられたインシュリンの制御された肺内輸送において有用な構成要素及び方法に関する。
発明の背景
真性糖尿病は、米国において約７５０万人の人に影響を与えている病気である。この病気の根元的な原因は、膵臓内のランゲルハンス島によるインシュリンの産生が低減するか、又は消失することである。米国において糖尿病と診断された７５０万人のうちの約３分の１は、インシュリン交換療法を使用して治療されている。インシュリンを受けている患者は通常、皮下注射によって１日に１回又は複数回にわたって薬物を自己投与する。
インシュリンは、公称分子量が６，０００ダルトンのポリペプチドである。インシュリンは従来、天然物を単離できるようにブタ及びウシの膵臓を処理することによって生成されていた。最近では、組換え技術によってヒトインシュリンをインビトロで産生することが可能になった。現在、米国では一般に、インシュリン療法を開始したすべての患者で組換えヒトインシュリンが使用されている。
ほとんどのタンパク質は、ＧＩ管の酸性環境下で急激に劣化することが分かっている。インシュリンは、ＧＩ管内で容易に劣化するタンパク質であるため、インシュリンを投与する必要のある人は、皮下注射（ＳＣ）によって薬物を投与している。インシュリンを経口投与する有効な方法は開発されていない。注射による薬物の投与は心理的にも肉体的にも痛みを伴うので、インシュリンのそのような経口輸送製剤が存在しないことは問題である。
インシュリンを投与する非侵襲性手段を提供し、それによって皮下注射を不要にするために、エアロゾル化インシュリン製剤が理論化されている。エアロゾル化インシュリン製剤は、人間では鼻粘膜又は肺膜上に導入されたときにインシュリン血中濃度を生成することが分かっている。モーセス（Moses）ら［Diabetes、第32巻、1983年11月］により、０．５単位／ｋｇを鼻腔内投与した後に血糖減少反応をもたらすことができることが実証された。被検者間における有意な差が指摘されており、鼻腔内インシュリン製剤には、薬物の鼻粘膜貫通を助長するために非複合型胆汁酸塩が含まれていた。サルツマン（Salzman）ら［New England Journal of Medicine、第312巻、第17号］は、非イオン性界面活性膜貫通エンハンサを含む鼻腔内エアロゾル化インシュリン製剤が、糖尿病の有志患者において血糖減少反応をもたらすうえで有効であるこを実証した。サルツマン（Salzman）らの研究では、調査した患者の間に様々な程度の鼻腔の炎症が存在することが示された。糖尿病が慢性の病気であり、インシュリンを投与することによって連続的に治療しなければならず、膜貫通エンハンサに反復的に曝すことにより粘膜の炎症が悪化する傾向があるので鼻腔内投与を介してインシュリンを投与する非侵襲性手段の開発は商業化されていない。
1971年に、ウィグレー（Wigley）「Diabetes、第20巻、第8号］により、水性インシュリン製剤を肺に吸入した患者で血糖減少反応が観察されることが実証された。放射免疫検定の技術によって、吸入されたインシュリンの約１０％が被検者の血液中で回復されることが分かった。インシュリンを吸収する膜の表面積は鼻よりも肺の方がはるかに大きいため、膜貫通エンハンサを必要とせずに、吸入によってインシュリンを肺に輸送することができる。ウィグレー（Wigley）によって認められた輸送の非効率は、1979年にヨシダ（Yoshida）ら［Journal of Pharmaceutical Science、第68巻、第5号］によって大幅に改善された。ヨシダ（Yoshida）らは、ウサギの気管に直接輸送されたインシュリンのほぼ４０％が気道を介して血流に吸収されることを示した。ウィグレー（Wigley）及びヨシダ（Yoshida）は共に、吸入によって輸送されたインシュリンが、吸入後2時間以上にわたって血流中に存在することを示した。
したがって、エアロゾル化インシュリンは、エアロゾルが肺内に適切に輸送される場合は有効に与えることができる。ディーター・コーラー（Dieter Kohler）［Lung、補遺677ページから684ページ］は1990年にレビュー・アーティクルで、１５分から２５分の予想半減期でエアロゾル化インシュリンを肺内に輸送することができることが複数の調査によって示されている、と述べた。しかし、ディーター・コーラー（Dieter Kohler）は、「このような実験が中止になる理由は常に、（インシュリン）吸入量の再現性が乏しいためである」と述べている。インシュリンの投与に関する厳密な再現性がないことは危険であるため、これは重要な点である。過剰のインシュリン投与により患者が死亡することもあるため、インシュリンの投与が不十分であることに関する問題を、過剰量の薬物を投与することによって補うことはできない。
適当な噴霧器を有効に使用することによって、インシュリンをヒト被検者に輸送する効率を高めることができる。ローベ（Laube）ら［Journal of Aerosol Medicine、第4巻、第3号、1991年］は、質量中間空気動力学的直径が１．１２ミクロンのエアロゾル化インシュリンをジェット噴霧器から輸送し、１７リットル／分という低い吸気流量で保持チャンバを介して被検者に吸入させると、投与量が０．２単位／ｋｇのときに有効血糖減少反応が得られることを示した。コルトープ（Colthorpe）ら［Pharmaceutical Research、第9巻、第6号、1992年］は、エアロゾル化インシュリンを末梢血管を通じてウサギの肺内に与えると、生物学的利用能が５０．７％を超え、それに対して液体インシュリンを中央気道に滴下すると、生物学的利用能が５．６％になることを示した。コルトープ（Colthorpe）の研究は、最大効率を得るにはエアロゾル化インシュリンを末梢血管を通じて肺内に輸送しなければならず、吸入されたエアロゾル化インシュリンが途中で堆積すると、その効果は必要なよりも１０倍低くなるという主張を支持するものである。大部分の薬物の投与、特にインシュリンの投与に関して、投与量が１０倍変動することは明らかに許容されない。
本発明は、浸透エンハンサを不要にし、したがって粘膜の炎症をなくし、制御された投与量のインシュリンを患者に反復的に与える非侵襲性方法を提供することによって、先行技術の問題を解消しようとするものである。
発明の概要
インシュリン含有製剤を効率的かつ反復可能にエアロゾル化噴射するための装置、パッケージング、及び方法を開示する。装置は、携帯式の密封式装置であり、患者の吸気流周期中の同じ放出点で自動的に作動する。この放出点は、機械的に自動的に決定されるか、又はより好ましくは、センサからデータを受信して吸気流量及び吸気体積を求められるようにするマイクロプロセッサによって算出される。この装置には、全身輸送に有用なインシュリン含有製剤を含む製剤の個別に破壊可能な使い捨て容器のパッケージを保持する外側ハウジングで構成されたカセットが装填される。この装置を作動させることによって、呼吸器薬物が、直径が約０．２５ミクロンから３．０ミクロン、好ましくは０．２５ミクロンから１．５ミクロンの範囲の孔を有する、容器の多孔質を通過する。多孔膜は、患者が空気を吸入するための流路の表面に位置合わせされて位置決めされる。この流路を通過する空気の流量プロフィールは、流路の表面での流量が流路の中央での流量よりも少なくなるようなプロフィールである。膜は、常に外側に突出しているように設計されるか、又はインシュリンが膜に当たり膜を通過するときに可とう性膜が流路の流量境界層を越えて外側に、より高速に移動する空気中へ突出するように可とう性に設計される。膜が流路のより高速に移動する空気中へ突出するため、形成されたエアロゾルの粒子どうしが衝突する可能性は低く、一様な粒径を有する微細なエアロゾルミストを形成することができる。
インシュリンの全身輸送を達成するには小さな粒径サイズが好ましい。従って一つの態様において、エアロゾルミストが流路に放出された後、担体を蒸発させ、それによって粒径を減少させるのに十分な量のエネルギーが粒子に能動的に加えられる。装置に引き込まれた空気を、患者の吸入が始まる前に加熱された加熱容器内を通過させることによって能動的に加熱する。加えられるエネルギーの量は、所望の粒径、蒸発させるべき担体の量、周囲の空気の水蒸気含有量、及び担体の組成などの因子に応じて調整することができる。
薬物を全身に輸送するには、エアロゾル化インシュリン製剤を肺の深い部分に到達させることが望ましい。これは、１つには粒径を調整することにより、本発明によって可能になる。粒径は一般に、粒子が押し出される孔の直径のほぼ２倍である。直径が２．０ミクロン以下の孔を作製することは技術的に困難なので、１．５ミクロンよりもかなり大きな孔寸法を用いる場合でも、蒸発を使用して粒径を３．０ミクロンまで減少させることができる。すべての担体又は実質的にすべての担体を蒸発させ、それによって、周囲湿度にかかわらずに粒径が一様であり、担体の蒸発のためにより小さな、乾燥粉末状インシュリン又は非常に濃縮されたインシュリン製剤の粒子を、患者に与えるのに十分な量だけエネルギーを付加することができる。患者によって装置に引き込まれた空気は、空気から水分を除去し、それによって担体が水であるときには蒸発効率を向上させる乾燥剤を含むデシケータを通じて引き込むことができる。別法として、吸入された空気を飽和させ、それによって担体の蒸発を防止し粒径を維持するために、水蒸気又はエアロゾル化水を溝に導入することができる。エネルギーを加えることによって、いくらかの担体又はすべての担体を蒸発させることができる。別法として、水を添加することによって蒸発を防止することができる。装置が使用される空気の周囲湿度にかかわらずに粒径を修正又は維持することができるので、どちらの手順も所望の結果を与える。
インシュリンの全身輸送は、粒径を調整するだけでなく、患者の呼吸周期内の所望の点でエアロゾル化投与量を放出することによって行われる。全身輸送を行う際には、輸送が再現可能であることが重要である。
患者への再現可能なインシュリン投与は、吸気流量が定量され吸気体積が測定されたことに応答してインシュリン製剤を自動的に放出することによって行うことができる。この方法には、瞬間的に（又はリアルタイム）算出、測定及び／又は定量された吸気流量点及び吸気体積点に基づいて発射点又は薬物放出点が測定、判定及び／又は算出することが含まれる。投与を再現可能なものにするために、インシュリン製剤は、同じ（１）吸気流量及び（２）吸気体積が測定されるたびに反復的に放出される。インシュリン製剤の輸送効率を最大にするために、製剤は、（１）測定吸気流量が約０．１リットル／秒から約２．０リットル／秒の範囲であり、（２）測定吸気体積が約０．１リットルから約１．５リットルの範囲であるときに放出される。
本発明の主要な目的は、真性糖尿病を治療する非侵襲性手段を提供することである。
他の目的は、同じ吸気流量（０．１リットル／秒から２．０リットル／秒の範囲）が測定され、かつそれとは別に同じ吸気体積（０．１５リットルから１．５リットルの範囲）が測定されるたびにエアロゾル化インシュリン製剤が反復的に患者に輸送される、患者へインシュリンを投与する方法を提供することである。
他の目的は、乾燥粉末状のインシュリンの１つ又は複数の容器と、インシュリンをインシュリン含有容器の多孔性膜を通過させる前にインシュリンを溶媒に接触させ、溶解させることができるように位置決めされたインシュリン用溶媒の１つ又は複数の容器とを含むことができるインシュリン含有パッケージを提供することである。
本発明の他の目的は、血清中グルコース濃度及びインシュリン感度を含め、糖尿病患者の特定の要求に基づいて制御された量のインシュリンを肺内輸送できるようにする装置を提供することである。
本発明の他の目的は、インシュリン及び／又はスルホニル尿素などの経口血糖減少剤の注射と組合せて肺内輸送手段を用いて、インシュリンの投与を補助することを含む、真性糖尿病を治療する手段を提供することである。
本発明の他の目的は、真性糖尿病に罹患している患者の血清中グルコース濃度の厳しい制御を維持するためにインシュリン輸送療法を監視技法を組み合わせることである。
本発明の他の目的は、即効製剤、中間製剤、及び長期作用製剤を含む、すべての種類のインシュリン製剤の肺内輸送を使用して糖尿病を治療する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、この方法によって、好都合で痛みを伴わない経路によって少量のインシュリンを投与することができ、それによってインシュリンが過剰量投与される確率が低減し、所望の血清中グルコース濃度が安全に維持される確率が増大することである。
本発明の他の利点は、この装置が、人前で注射によって薬物を投与することにより他人に迷惑をかけることなしに、人前で容易に使用できることである。
本発明の特徴は、この装置が個別の患者の特定の要求に合わせてプログラムできることである。
本発明の装置の他の特徴は、食事、及び／又は特定の患者に対して適切な血清中グルコース濃度を維持するのに重要なその他の因子に関して調整された１日の異なる時間に異なる投与量が患者に輸送されるように可変投与を行うようにプログラムできることである。
本発明の他の特徴は、本発明の携帯手持ち吸入装置を、厳密に監視し実際のグルコース濃度に基づく投与量を滴下するために、血清中グルコース濃度を測定する携帯装置と組み合わせて使用できるということである。
本発明の他の特徴は、輸送装置のマイクロプロセッサが、所与の期間内に所与の回数よりも多く弁が開放するのを妨げることによって過剰量投与を防止するようプログラムできることである。
本発明の目的は、インシュリンのエアロゾル化可能な製剤を保持し、静止状態で外側へ突出しているか、又は力が加えられたとき、薬物製剤が膜にぶつかり膜を通過する際に凸状表面を形成する多孔性膜を含む容器を提供することである。
他の目的は、溝内の多孔性膜の表面の上方に空気を引き込むこと、及び流量境界層を通じて溝の高速に移動する空気中へ膜を突出させるために、製剤を膜に押し付けることことを含む、インシュリン製剤のエアロゾルを作成する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、担体を蒸発させ総粒径を減少させるのに十分な量のエネルギーを粒子に加えることによって粒径を調整することである。
他の目的は、水蒸気を除去し、それによって周囲湿度が変化するときでも一貫した粒径を与えるように、空気を乾燥させるデシケータを含む薬物輸送装置を提供することである。
他の目的は、固状湿度計を介して湿度を測定する、エアロゾルを輸送する装置を提供することである。
本発明の特徴は、薬物を水などの液体担体中に分散又は溶解させ、乾燥した粒子又は実質的に乾燥した粒子として患者に分散させることができることである。
他の利点は、輸送される粒子の粒径が、周囲湿度の影響を受けないことである。
他の利点は、インシュリンを、輸送する直前まで乾燥状態で保存できることである。
当業者には、本発明のこれら及びその他の目的、利点、及び特徴が、下記で詳しく説明する装置の構造、製剤の組成、及び使用法の詳細を読んだときに明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の容器の断面図である。
図２は、本発明の容器の好ましい態様の断面図である。
図３は、薬物輸送装置の流路内で使用される図２の容器の断面図である。
図４は、本発明の薬物輸送装置の平面図である。
図５は、温度に対して空気中の水蒸気の密度をプロットしたグラフである。
図６は、温度に対して空気中のエタノール蒸気の密度をプロットしたグラフである。
図７は、本発明のパッケージの斜視図である。
図８は、本発明の容器の斜視図である。
図９は、２つの次元において吸気流量（横座標）及び吸気体積（縦座標）に対してプロットされた点を用いて４つの概略的な領域にプロットされたデータ点を示すグラフである。
図１０は、放出された一定量の薬物に基づいて肺に到達する薬物の割合を示すために三次元を用いてプロットされた、図１によってプロットされた４つの概略的な領域を示すグラフである。
図１１は、よりよい薬物輸送効率を与える吸気流量及び吸気体積の治療値を示す三次元グラフである。
図１２は、図１１に示した値の好ましい範囲を示す。
図１３は、図１１の値に関する特に好ましい範囲を示す。
図１４は、二重区分インシュリン製剤容器の概略図である。
好ましい態様の詳細な説明
真性糖尿病を治療するための本発明のエアロゾル化インシュリン輸送方法、治療に有用な装置、容器、及び製剤を開示する前に、本発明が、説明する特定の方法、装置、容器、製剤に限らず、当然そのような方法、装置、及び製剤が変更可能であることを理解されたい。本明細書で使用する用語が、特定の態様を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明は添付の請求の範囲によってのみ制限されることも理解されたい。
本明細書及び添付の請求の範囲では、特に明示しないないかぎり、単数形「a」、「an」、及び「the」には複数形も含まれることに留意されたい。したがってたとえば、「製剤（a formulation）」との記載は、いくつかの異なる製剤の混合物を含み、「類似体」は一つ又は複数のインシュリン類似体を含み、「治療法（the method of treatment）」との記載は、当業者に既知の等価な工程及び方法を含み、以下同様である。
特に定義しないかぎり、本明細書で使用するすべての専門用語及び科学用語は、本発明の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本発明を実施又は試験する際には、本明細書で説明する方法及び材料と同様な、又はそれらと等価の方法、装置及び材料を使用することができるが、下記では好ましい方法、装置及び材料について説明する。本明細書に記載されたすべての刊行物は、該刊行物に記載されており本発明と共に用いられる装置、製剤及び方法を説明し開示するために参照として本明細書に組み込まれる。
定義
「インシュリン」という用語は、抽出された天然ヒトインシュリン、組み換えで作成されたヒトインシュリン、ウシ起源又はブタ起源から抽出されたインシュリン、組み換えで作成されたブタインシュリン及びウシインシュリン、及びこれらのインシュリン生成物の混合物を包含すると解釈されるものとする。この用語は、通常、実質的に精製された形態で糖尿病の治療に使用されるポリペプチドを包含するが、追加賦形剤を含む市販される薬学的形態における用語の使用を包含するものである。インシュリンは、好ましくは組み換えで作成されたものであり、脱水（完全に乾燥）させても、又は溶液化してもよい。
「インシュリン類似体」という用語は、ポリペプチド鎖内の一つもしくは複数のアミノ酸が代替アミノ酸で置換され、及び／又は１つもしくは複数のアミノ酸が除去されるか、又はポリペプチド鎖に１つもしくは複数の追加アミノ酸が添加された、上記で定義された「インシュリン」の形態を包含するものである。一般に、本発明の「インシュリン類似体」には、従来型のインシュリン、ならびに脂肪組織内よりも肝臓内でより活性な肝選択的インシュリン類似体と比べて、血清中グルコース濃度に影響を及ぼすインシュリン類似体の能力が実質的に強化された、「超インシュリン類似体」が含まれる。
「許容される血清中グルコース濃度」という用語は、５０ｍｇ／ｄｌよりも高くかつ３００ｍｇ／ｄｌよりも低く、より好ましくは８０ｍｇ／ｄｌから２００ｍｇ／ｄｌであり、最も好ましくは約１００ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度を意味するものとする。当業者には、約５０ｍｇ／ｄｌの濃度が低濃度とみなされ、約３００ｍｇ／ｄｌの濃度が高濃度とみなされることが理解されよう。ただし、これらのレベルは、一般に致命的ではないという意味で許容されるものである。本発明の重要な局面は、患者を約１００ｍｇ／ｄｌに可能な限り近い値に維持するようにインシュリンを輸送するために、５０ｍｇ／ｄｌの低濃度よりも高く、３００ｍｇ／ｄｌの高濃度よりも低い、より許容される濃度を維持することである。
「投与事象」という用語は、患者によって複数の吸入が行われ複数のインシュリン投与量が放出され吸入される、１５分以下、好ましくは１０分以下、より好ましくは５分以下の期間にわたるインシュリン吐出装置からのインシュリン製剤の１回又は複数の放出を包含することができる、インシュリン及び／又はインシュリン類似体を必要とする患者への、肺内投与経路によるそのようなインシュリンの投与を意味すると解釈されるものとする。投与事象では、約１０単位から約３００単位のインシュリンを装置から放出することを含む単一の投与事象において、約１単位から約３０単位の量のインシュリンを患者に投与することを含むものとする。
「測定」という用語は、エアロゾル化インシュリン製剤を放出すべき吸気周期中の最適な点を判定するために患者の吸気流量及び吸気体積のいずれか又は両方を測定する事象を表す。薬物輸送中及び薬物輸送後に吸気流量の測定を継続し、薬物の放出前、放出中、放出後に吸気流量及び体積を記録することも好ましい。そのような読取りによって、インシュリン製剤が患者に適切に輸送されたかどうかを判定することができる。マイクロプロセッサ又はその他の装置は、測定された流量に基づいて体積を算出することができる。任意の方法で流量又は体積が分かったとき、流量又は体積が定量されたと言える。
「監視」事象という用語は、本明細書で定義した患者の肺機能を薬物輸送の前及び／又は後に評価できるように吸気流、吸気流量及び／又は吸気体積などの肺機能を測定し、それによって患者の肺機能に関するインシュリン輸送の効果を必要に応じて評価できるようにすることを意味するものとする。
「吸気流量」という用語は、大気圧が±５％であり、温度が約１０℃から４０℃の範囲であると仮定した場合に、測定装置内のある特定の点を通過する空気の速度に基づいて求められ、算出され、及び／又は測定された空気流量の値を意味するものとする。
「吸気流」という用語は、ある特定の点を通過する空気の速度に基づいて大気圧±５％、そして約１０℃から約４０℃の範囲の温度で算出された空気流の値を意味し、流量データの積分に基づいて算出されるその点を通過した空気の体積を意味すると解釈されるものとする。
「吸気体積」という用語は、大気圧が±５％であり、温度が約１０℃から４０℃の範囲であると仮定した場合に、患者の肺内のある特定の点を通過する空気の、求められ、測定され、及び／又は算出された体積を意味するものとする。
「吸気流プロフィール」という用語は、患者に輸送すべき薬物の放出に好ましい患者の吸気周期内の点を判定するために使用できる、吸気流及び累積体積を測定する１つ又は複数の事象で算出されたデータを意味すると解釈されるものとする。吸気周期内の薬物を放出する点は、薬物の最大輸送を与える可能性が高い吸気周期内の点に基づき、及び／又は薬物の各放出時に再現可能な量の薬物が患者に輸送される可能性が最も高い周期中の点に基づくものである。輸送量の再現性が一次的な基準であり、輸送量を最大にすることは、重要であるが、二次的な基準である。したがって、多数の異なる薬物放出点を選択することができ、選択した点を再び次の放出時に選択すれば、これらの点によって投与を反復することができる。薬物輸送を最大にするには、ある特定のパラメータ内の点を選択する。
「治療指数」という用語は、ＬＤ50/ＥＤ50として定義された薬物の治療指数を指す。ＬＤ50（致死量、５０％）は、試験中の動物の５０％を屠殺する薬物の量として定義され、ＥＤ50は、治療中の個体の５０％に有効な薬物量として定義される。治療指数が１に近い（すなわち、ＬＤ50／ＥＤ50がほぼ１に等しい）薬物は、毒性レベルに非常に近い量で治療効果を発揮し、そのため治療窓（therapeutic window）、すなわち投与することができる投与量範囲が狭い。
「製剤」、「液体製剤」などの用語は、本明細書において、流動可能な液体形の薬学的に許容される担体と共に存在し真性糖尿病を治療するのに有用な、ならびに好ましくは本発明の多孔性膜を通過した後患者の肺に吸入される製剤が、粒子にエアロゾル化されるように粘度及びその他の特性を有する、薬学的に活性なインシュリン、インシュリン類似体、又はその他の薬物を指すために互換可能に使用される。そのような製剤は、好ましくは、溶液、たとえば水溶液、エタノール溶液、水／エタノール溶液、生理食塩水、及びコロイド懸濁液である。製剤は、低沸点推進剤中に薬物を溶解させたものでも懸濁させたものでもよい。
「実質的に乾燥した」という用語は、総重量に基づいて１０％未満の自由水、エタノール、又はその他の液体担体を含み、好ましくは検出可能な自由液体担体を含む、容器内又はエアロゾル粒子中のインシュリンを意味するものとする。
「肺機能（lung function）」、「肺の機能（pulmonary function）」という用語は、（１）吸気流量、（２）呼気流量、及び（３）肺体積を含むが、これらに限定されない、肺の物理的に測定可能な動作を意味すると解釈されるものとする。肺の機能を定量的に判定する方法を使用して肺機能が測定される。臨床慣習で最も一般に使用されている肺の機能の測定方法には、特定のパラメータを測定するための吸気動作及び呼気動作の時間測定が含まれる。たとえば、努力肺活量（ＦＶＣ）では、患者が深い初期吸気から最大努力で呼出したリットル単位の総体積が測定される。このパラメータを１秒率（ＦＥＶ1）と共に評価すると、気管収縮を定量的に評価することができる。努力肺活量の判定に関する問題は、努力肺活量動作（すなわち、最大呼気から最大吸気までの努力呼出）が技術に大きく依存することである。言い換えれば、ある特定の患者は、連続ＦＶＣ動作シーケンス中にそれぞれの異なるＦＶＣ値を示すことがある。努力呼出動作の中間部で判定されるＦＥＦ２５−７５又は努力呼気流量は、ＦＶＣほど技術に依存しない傾向がある。同様に、ＦＥＶ1は、ＦＶＣほど技術に依存しない傾向がある。肺の機能の指数として呼気の体積の測定だけでなく、呼気周期のそれぞれの異なる部分での、毎分リットル単位の流量の測定も、患者の肺の機能の状況を判定するうえで有用である。特に、ピーク呼気流量は、努力最大呼出中の毎分リットル単位の最高空気流量として得られ、喘息及びその他の呼吸器疾患の患者の全体的な肺の機能に強く相関する。本発明においては、薬物輸送事象において薬物を投与し、監視事象において肺機能を監視することによって、治療を実施する。一連のそのような事象を実施し、時間をかけて繰り返すことができる。
「薬物の速度」又は「粒子の速度」という用語は、患者の口に当たる有孔膜又は弁などの放出点から移動する呼吸器薬物の粒子の平均速度を意味するものとする。好ましい態様において、患者が吸入することにより生じる流速がない場合、粒子の速度は、ゼロであるか又は実質的にゼロである。
「バルク流量」という用語は、流量が流路の中央で最大であり、流路の内側表面で最小になると考える場合に、空気が流路内を流れる際の平均速度を意味するものとする。
「流量境界層」という用語は、空気が流れる流路の内側表面の上方の層を画定する１組の点を意味するものとする。境界層の下方の空気の流量は、バルク流量よりも実質的に小さく、たとえばバルク流量の５０％以下である。
「担体」という用語は、インシュリンを懸濁させ、又はより好ましくは溶解させた薬学的に許容される流量可能な液体賦形剤を意味するものとする。有用な担体は、インシュリンとの不利益な相互作用を行わず、担体及び呼吸器薬物を含む製剤が、直径０．２５ミクロンから３．０ミクロンの孔を通過する際に、エアロゾル化粒子、好ましくは直径０．５ミクロンから３．０ミクロンの粒子を形成できるようにするという特性を有する。好ましい担体には、水、エタノール、及びそれらの混合物が含まれる。適当なエアロゾルを生成するように製剤化することができ、インシュリン又は人間の肺組織に悪影響を与えない担体であれば、他の担体も使用することができる。
「測定」という用語は、エアロゾル化薬物を放出すべき吸気周期中の最適な点を判定するために患者の吸気流量と吸気体積のいずれかを測定する事象を意味する。流量と体積の両方を実際に測定してもよいし、又は流量を直接測定し、測定された流量に基づいて体積を算出してもよい。薬物輸送中及び薬物輸送後に吸気流量を測定し続けること、並びに薬物の放出前、放出中、及び放出後の吸気流量及び体積を記録することも好ましい。そのような記録によって、薬物が患者に適切に輸送されたかどうかを判定することができる。
前述の各パラメータは、定量的肺活量測定において測定される。患者の個人の成績をその個人の最良のデータと比較することも、又は個人の患者に関して個別の指数を互いに比較することも（たとえば、ＦＥＶ1をＦＶＣで除すと、急性喘息徴候の重度を評価する際に有用な無次元の指数が与えられる）、又はこれらの指数のそれぞれを予想値と比較することもできる。定量的肺活量測定から導かれる指数の予想値は、患者の性別、身長、体重、及び年齢の関数として算出される。たとえば、予想指数の算出には標準が存在し、この標準はしばしば、定量的肺活量測定試験などの監視事象中に個別の患者に関して導かれる実際のパラメータと共に報告される。
一般的な方法
エアロゾル化インシュリンを正確に投与し、それによって、疾患を有する患者の血清中グルコース濃度を厳しく管理することができるように、真性糖尿病を治療する非侵襲性手段を提供する。本発明の装置は、糖尿病を治療するのに必要な制御された反復可能な投与手順を実施できるようにするいくつかの特徴を備える。
具体的には、患者が物理的な圧力を加えることによってボタンが押されることも、又は弁が解放されることもないという点で、この装置は、患者が直接的に作動させるものではない。逆に、本発明の装置では、空気流量監視装置などの監視装置からデータを受け取ったときに信号を送るようにプログラムされたマイクロプロセッサからの信号を受け取ったときにエアロゾル化インシュリン製剤が自動的に放出される。
装置を使用する患者が、マウスピースから空気を引き込み、監視事象中に１回又は複数回にわたって患者の吸気流量が累積吸気体積として測定され、それによって、吸入周期内の好ましいインシュリン放出点が判定される。患者の吸気流プロフィールを作成するために、１つ又は複数の監視事象において患者の吸気流が測定され記録される。再現可能な輸送事象をもたらす可能性が最も高い点に基づいて算出される患者の吸気周期内の好ましいインシュリン放出点を導き出すために、記録された情報はマイクロプロセッサによって分析される。監視装置はマイクロプロセッサへ連続的に情報を送り、マイクロプロセッサは、呼吸周期内の最適点に達したと判定したときに、インシュリンを放出させるために弁を開放させる。したがって、薬物は、薬物輸送の再現性及び薬物の周辺への分散を最大にするように特別に選択された、特定の患者の呼気流プロフィール中の事前にプログラムされた点で常に輸送される。薬物輸送の効率を高めるために本発明の装置を使用することができ、かつ実際にそうなることに留意されたい。しかし、これは重大な特徴ではない。重大な特徴は、個別の各患者の肺への制御された反復可能な量の薬物の輸送を確実にするように、呼吸周期内の特定の点で厳しく制御された量の薬物の放出を再現することができることである。
弁解放の自動制御と頻繁に行われる監視事象を組み合わせて、インシュリンの放出に関する最適な流量及び時間を算出することによって、インシュリンを患者に輸送する反復可能な手段が提供される。エアロゾル化インシュリン製剤は、手動ではなく自動的に放出されるので、事前にプログラムされた望ましい測定量を供給するように毎回同じ量だけ予測可能にかつ反復的に放出することができる。投与事象を監視事象の前に行うことが好ましいので、患者の特定の状態に基づいて、放出されるインシュリンの量及び／又は吸気周期内の放出点を再調整することができる。たとえば、患者の総体積が変化した場合、各投与事象で同じ量のインシュリンを患者に投与できるように算出された方式でインシュリンの放出量及び／又は放出点を再調整するマイクロプロセッサによって監視事象においてそれが考慮される。
制御された反復可能な投与を行うために、好ましくはいくつかの因子を考慮する。具体的には、下記の点を調整すべきである。
（１）患者の吸気流量における放出点を約０．１０リットル／秒から約２．０リットル／秒、好ましくは約０．２リットル／秒から約１．８リットル／秒、より好ましくは０．１５リットル／秒から１．７リットル／秒の範囲内に調整する。
（２）患者の吸気体積における放出点を約０．１５リットルから約２．０リットル、好ましくは０．１５リットルから０．８リットル、より好ましくは０．１５リットルから０．４リットルに調整する。
（３）全身輸送に関する粒径を約０．５ミクロンから６ミクロン、より好ましくは０．５ミクロンから約３ミクロンの範囲に調整する。
（４）担体中の薬物の濃度を約０．０１％から約１２．５％の範囲に調整する。
（５）空気に加える熱量を、製剤１０μｌ当たり、約２０ジュールから１００ジュール、好ましくは２０ジュールから約５０ジュールに調整する。
（６）製剤１０μｌ当たりの、患者の吸入によって加えられる空気の相対体積を、蒸発の場合には、約１００ｍｌから２１、好ましくは約２００ｍｌから１ｌに、蒸発がない場合には５０ｍｌから７５０ｍｌ、好ましくは２００ｍｌから４００ｍｌに調整する。
（７）多孔膜の振動速度を５７５キロヘルツから１７，０００キロヘルツに調整する。
（８）孔寸法を直径約０．２５ミクロンから約６．０ミクロン、好ましくは０．５ミクロンから３ミクロン、より好ましくは１ミクロンから２ミクロンの範囲に調整する。
（９）製剤の粘度を水の粘度の約２５％から１，０００％の範囲に調整する。
（１０）押し出し圧力を約５０ｐｓｉから６００ｐｓｉ、好ましくは約１００ｐｓｉから５００ｐｓｉの範囲に調整する。
（１１）大気温度を１５℃から３０℃に、大気圧を１気圧と１気圧の７５％の間に調整する。
（１２）液体担体どうしの比が一定となるように調整する。
（１３）担体中の高濃度のインシュリンを得るために、薬物の担体に対する可溶性を調整する。
（１４）デシケータが空気からの水蒸気の除去を最大にするように調整する。
（１５）孔開口部の形状を直径が円形に、断面が円錐形になり、円錐の小末端と大末端の直径の比が約１／２から１／２０になり、多孔膜の形状が縦長の楕円形になるように調整する。
（１６）膜の厚さを５ミクロンから２００ミクロン、好ましくは１０ミクロンから５０ミクロンに調整する。
（１７）膜が凸形状を有するか、又は製剤が膜を通過するときに外側へ流量境界層を越えて凸状に突出するように可とう性に調整する。
（１８）作動点が、各パラメータ（１〜１７）に関する各放出時に実質的に同じ点になるように、すなわち投与を反復可能にするために薬物の各放出が実質的に同じ点になるように調整する。
インシュリンを注射によって投与する際、患者に輸送されるインシュリンの量に関してはかなりの差がある。注射可能なインシュリンの投与を必要とする患者は、１ｍｌ当たり１００単位の濃度で調製された市販のインシュリンを使用する。ただし、１ｍｌ当たり約５００単位までのより高い濃度を得ることができる。本発明では濃度の高いインシュリンを使用することが好ましい。１ｍｌ当たりに５００単位のインシュリンを含むインシュリンを使用し患者が５単位を投与している場合、患者が所望の投与量を得るには０．０１ｍｌの濃縮されたインシュリンを肺に投与するだけよい。
糖尿病の症状は、インシュリンを投与することによって容易に制御することができる。しかし、１日当たり１回又は２回の注射で与えられる従来型のインシュリン療法を使用して２４時間にわたって血糖を正常化することは極めて困難であり、恐らく不可能である。本発明では正常化血糖濃度により近づけることが可能である。より少量でより頻繁な投与、ならびに投与と食事、運動、及び睡眠とのタイミングを図ることによって、改良を施すことができる。
患者に輸送されるインシュリンの厳密な量は、病気の程度及び患者の体格に応じてかなり異なる。標準体格の非糖尿病被検者の１日の推定インシュリン産生率は１日当たり約２５単位なので、標準体重の成人は、１日当たり約１５単位から２０単位で開始することができる。血糖減少の自明の非再発原因（食べないこと、すなわち通常の食事を行わないことなど）が存在しないかぎり、投与量をただちに低減させるべきである血糖減少患者を除けば、投与方式を変更する前に数日にわたってほぼ同じ量のインシュリンを投与することが好ましい。一般に、変更は１日当たり５単位から１０単位以下でなければならない。通常、朝食前に１日の総インシュリン投与量の約３分の２が投与され、夕食前に残りが投与される。インシュリンのピーク・アクショクが投与量に関係するようであり、すなわち低投与量では、高投与量の場合よりも早く最大活動が現れ、かつ早く消えるため、総投与量が１日当たり５０単位又は６０単位に達すると、複数回の少量の投与がしばしば必要になる。すべての患者は一般に、余分な活動が予想されるときは１日当たり約５単位から１０単位だけインシュリン投与量を低減させるよう指示される。同様に、一般に糖尿病患者はとらない余分のカロリー又は食物を含む食事の前に少量の余分なインシュリンを摂取することができる。本発明の吸入装置は、そのような少量の追加インシュリンを与えることに関して特に有用である。
いくつかの種類のインシュリン製剤が市販されている。単一の時点でより大量のインシュリンを投与しなければならないときは、中間インシュリン製剤又は長期作用インシュリン製剤を投与することが好ましい。そのような製剤は、ただちにある程度のインシュリンを放出し、インシュリンの残りの部分をある時間にわたってより持続的に放出することができる。そのような製剤については、下記の「インシュリン含有製剤」の節で説明する。
本発明の吸入装置を使用してインシュリンを投与する際、投与事象全体では、１単位から２５単位の任意の量の投与が行われるが、より好ましくは約５単位から１０単位の投与が行われる。投与事象全体では、患者によって数回の吸入が行われ、各吸入には、装置からのインシュリンの複数回の噴射が含まれる。たとえば、装置は、吸入当たりインシュリン約１単位が患者に輸送されるか、又は吸入当たりに３回噴射され一回の噴射当たりインシュリン０．３３単位が患者に輸送されるように、十分なインシュリンを放出するようにプログラムすることができる。１０単位を輸送する場合、これらの単位は、１０回の異なる吸入で３３回の噴霧を放出することによって輸送される。そのような投与事象は、インシュリン１０単位を輸送するのに約１分から２分かかるはずである。各噴射及び各吸入で少量しか供給されないので、所与の吸入又は噴射でインシュリンの輸送が完全に失敗しても、それほど重大なことではなく、投与事象の再現性はそれほど損なわれない。さらに、各吸入及び／又は噴射で比較的少量が輸送されるので、患者は過剰量投与を恐れずに１単位又は２単位の追加インシュリンを安全に投与することができる。
装置から実際に放出されるインシュリンの量と患者に実際に輸送されるインシュリンの量には差がある。本発明の装置は、効率が１０％程度であり、すなわち実際に患者の循環系に到達するのが、放出されたインシュリンの１０％程度である従来型の装置よりも２倍から１０倍効率的である。輸送効率は、患者ごとにある程度異なり、インシュリンの放出に関して装置をプログラムする際に考慮すべきである。
肥満した患者は一般に、インシュリンに対する感受性がいくらか低く、正常な体重の患者と同じ効果を得るにはより多量のインシュリンを与えなければならない。インシュリン感受性に基づく投与特性は、当業者には知られており、注射可能なインシュリンの投与に関して考慮される。本発明では、インシュリン感受性が変化し、及び／又はユーザの忠実さ及び／又は肺効率が経時的に変化する場合、投与を経時的に変化させることが可能である。
上記のことに基づいて、装置から実際に放出されるインシュリンの投与又は量を、患者の吸入の吸気流が測定された直前の監視事象に基づいて変更できることが理解されよう。放出されるインシュリンの量をタイミングなどの因子に基づいて変化させることもでき、タイミングは一般に、食事時間、睡眠時間に関連し、ある程度運動時間に関連するものである。装置から放出されるインシュリンの量、したがって患者に輸送されるインシュリンの量、最終的には患者に対して放出され輸送される量を患者の血清中グルコース濃度に基づいて変更するために、これらの事象のすべて又はいずれかを使用することができる。患者の血清中グルコース濃度（真）を許容される濃度（６０ｍｇ／ｄｌよりも高く、１２５ｍｇ／１００ｍｌよりも低く、最も好ましくは約８０ｍｇ／１００ｍｌの濃度を維持する）内に維持することが重要である。
投与量の変動は、既知の量のインシュリンが装置から放出されたことに応答する血清中グルコース濃度を監視することによって算出される。血清中グルコース濃度が低減する反応が前の読取り値よりも高い場合、投与量が減少される。血清中グルコース濃度が低減する反応が前の読取り値よりも低い場合、投与量が増加される。増減は徐々に行われ、好ましくは、血清中グルコース濃度に関する単一の投与事象及び監視事象ではなく（１０回以上の投与事象の後のグルコース濃度の１０個以上の読取り値の）平均に基づいて行われる。本発明は、投与事象及び血清中グルコース濃度を経時時に記録し、平均値を算出し、インシュリンの投与における好ましい変更を導き出すことができる。
本発明の他の特徴として、所与の期間内に所与の量よりも多くのインシュリンを投与することを防止するように装置をプログラムすることができる。たとえば、患者が通常、１日当たり２５単位のインシュリンを必要とする場合、ある１日以内に３５単位が投与された後に弁のそれ以上の解放を妨げるように吸入装置のマイクロプロセッサをプログラムすることができる。わずかに高い限界を設定することによって、患者は、通常の食事よりも多い食事をとる場合、及び／又は投与を試みたときに咳もしくはくしゃみなどのためにインシュリンの投与が失敗した場合にそれを補償するために、必要に応じて追加インシュリンを投与することができる。
装置が、放出されるインシュリンの量を監視し、空気流量及び血清中グルコース濃度など所与の事象の監視に基づいて患者に輸送されるインシュリンの近似量を算出することができるために、過剰量投与を防止できることが、この装置の特徴である。本発明の装置が過剰量投与を防止する能力は、ボタンのそれ以上の手動作動を妨げる単なる監視システムではない。上記で指摘したように、本発明と共に使用される装置は手動では作動せず、マイクロプロセッサから受け取った電気信号に応答して発射される。本出願人の装置では、インシュリンの噴射を空気中に発射するボタンを手動で作動させただけではインシュリンを放出することはできない。
本発明のマイクロプロセッサは、追加インシュリンを投与できるようにするオーバライド機能を使用できるように設計することができる。補助的手動装置機能を、緊急時に作動させることができる。別法として、血清中グルコース濃度が危険なほど高い濃度に増加したかどうかを判定する血清中グルコース濃度監視装置に装置が電気的に接続されたときに補助的手動装置機能を作動させることができる。
本発明のマイクロプロセッサには、好ましくはタイミング装置が含まれる。タイミング装置は、視覚表示信号ならびに音響警報信号に電気的に接続することができる。タイミング装置を使用して、患者が通常インシュリンを投与することが予想されるときに視覚信号又は音響信号を送ることができるようにマイクロプロセッサをプログラムすることができる。装置は、（好ましくは音響信号によって）投与時間を示すだけでなく、視覚表示を与えることによって投与すべきインシュリンの量を示すこともできる。たとえば、音響警報は、インシュリンを投与すべきであることを音声によって患者に知らせることができる。同時に、視覚表示は、投与すべきインシュリンの量として「５単位」を示すことができる。この点で、監視事象を実施することができる。監視事象が完了した後、投与が行われ、視覚表示は引き続き、投与すべきインシュリンの残りの量を示す。５単位の所定量が投与された後、視覚表示は、投与事象が終了したことを示す。患者が、インシュリンの指摘された量を投与することによる投与事象を完了していない場合、他の音響信号が開始され、その後に、投与を継続することを患者に指示する視覚表示が与えられることによって、患者はこのことを知る。
注射を介したインシュリンの投与に関する他の情報は、注射を介したインシュリンの投与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれた、ハリソン（Harrison）著「内科学の原理（Principles of Internal Medicine）」（最新版、マグローヒル・ブック・カンパニー（McGraw Hill Book Company）、ニューヨーク）に記載されている。
使い捨て容器を用いた薬物輸送
図１は、破壊可能な壁２によって形状付けられた本発明の容器１の断面図を示す。容器１は、取り外し可能な層４で覆われた可とう性の多孔膜３で覆われた開口部を有する。膜３は剛性であり、製剤５から上向きに凸状型に突出することができる。層４を取り外すと、壁２をつぶすことができ、それによってインシュリン製剤５が可とう性の多孔膜３に当たり、可とう性の多孔膜３は次いで、外側に凸状に突出する。
図２は、本発明の容器１のより好ましい態様の断面図である。容器はいかなる形態であってもよいが一般的に円筒形であり破壊可能な壁２によって形状付けられている単一の層の物質で形成される。容器１は、製剤５が容器から押し出されることによって生成される力が付与されたときに破壊されるアバットメント７を含む開放流路６に至る開口部を含む。アバットメント７が破壊されると、製剤５が可とう性の多孔膜３に隣接する領域へ流れ、破壊不能なアバットメント８によってさらに流路内で流れることは妨げられる。
図３は、使用中の図２の容器１の断面図である。壁２は、図３に示したピストン９などの機械的構成要素によってつぶされる。ピストンは、バネによって、圧縮ガスによって、又は電動機の円運動を直線運動に変換する歯車に接続されたモータによって駆動できる。製剤５は、開放流路６に押し込まれ（図２に示したアバットメント７を破壊し）、膜３に当たり膜３を通過し、図３に示したように膜３を外側へ凸状形に突出させる。
ピストン９は、患者１０が矢印「Ｉ」の方向へ吸入を開始した後に容器壁２に押し当てられている。患者１０は、口を通じて管状流路１１から吸入を行う。流量プロフィール１２を決定するためには、流路１１の流路２９内を通過する空気の速度を流路の直径と交差するように測定することができる。すなわち流路１１内を流れる空気は、流路の内側表面から離れるにつれて速度が高くなる。流路１１の内側表面のすぐ隣の（すなわち、表面に無限に近い）空気速度は、非常に遅い（すなわち、零に近づく）。流量境界層１３は、それらの点の下方では（流路の中央から流路の内側表面の方へ向かう方向）、空気の流量がバルク流量よりも実質的に低く、すなわちバルク流量の５０％以下である１組の点を画定する。
空気が流路１１を自由に通過できるようにするために、可とう性の多孔膜３の上面は流路１１の内側表面と実質的に同一の表面（すなわち、実質的に同じ平面）をなす。したがって、製剤５は、孔を通過したときに膜３が所定の位置のままである場合、境界層１３の下方の低速に移動する空気、又は実質的な「停滞空気」中に放出される。しかし、膜３は、境界層１３を通じて外側の、より高速に移動する空気中へ突出する。これは、粒子の凝集を回避するのを助けるという点で望ましい。具体的には、製剤は、孔から出るときに当然、球形粒子を形成する。そのような粒子は、それが通過しなければならない空気によって生成される摩擦抵抗のために減速する。これらの粒子の後方に存在する粒子は、前述の粒子が空気をわきへ移動させているので、より低い空気摩擦を受けることができる。したがって、後者の放出粒子は、前述の放出粒子に追いつき合体する。これによって連鎖反応が起こり、その結果、肺には容易に吸入できない大型の粒子が形成され、たとえば直径が約１２．０ミクロン以上の粒子が形成される。
本発明の薬物輸送装置４０の簡単な態様の平面図を図４内に示す。装置４０は、パッケージ４６を形成する相互接続された複数の使い捨て容器１を備え、これらの使い捨て容器と共に動作する。装置４０の個別の構成要素の詳細を説明する前に、装置及びその動作について概略的に説明する。
従来型の計量吸入器及び噴霧器にはいくつかの欠点がある。これらの欠点のために、これらの装置を使用して同じ量の薬物を繰り返し患者に輸送することはできない。これらの欠点は、１つには、特に、それぞれの非常に異なる湿度条件を有する様々な環境で装置を使用するか、それぞれの異なる量の薬物を固定量の空気中に供給するか、又は同様な量の薬物をそれぞれの異なる量の空気中に供給するときに、粒径を制御できないことによるものである。担体を蒸発させるのに十分なエネルギーを粒子に加えることによって、粒径は一様な最小値に減少され、湿度の変動が粒子の変動性に影響を与えることはなくなる。さらに、本発明の薬物投与装置は、好ましくは、ユーザが直接薬物の放出を活動化することを不要にする電子構成要素及び／又は機械構成要素を含む。具体的には、装置は、好ましくは、吸気流量及び吸気体積を測定し（薬物を毎回同じ点で放出できるように）この両方を同時に測定した結果として電気信号を送信する手段を含み、また好ましくは、流量を測定する手段の電気信号を受信し、処理し、分析し、記憶し、適当な限界内の信号値の受信時に、機械手段に作動信号を送信し、それによって多孔膜の孔から薬物を押し出させるようにプログラムされたマイクロプロセッサを含む。
図４に示した装置４０は、使い捨てパッケージ４６を備える。患者（図３参照）は、装置４０を使用するために、マウスピース３０から空気を吸入する。開口部３８（及び任意選択でデシケータ４１）を通じて引き込まれ空気は、流路１１の流路２９内を流れる。使い捨てパッケージ４６は、複数の使い捨て容器１で構成される。各容器１は、薬物５を含み、多孔膜３で覆われる。流路２９に空気加熱機構１４が配置される。空気加熱機構１４は、通路２９内を流れる空気の全部又は一部のみがヒータを通過するように、たとえばフロー・ベント・フラップが空気の所望の部分をヒータ１４を通じて送ることができるように位置決めすることが好ましい。熱は、好ましくは、吸入前に３０秒以下だけオンにし、薬物輸送後にオフにして電力を節約する。
装置４０は、手持ちの携帯型装置であり、（ａ）少なくとも１つ、好ましくは多数の薬物容器を含む使い捨てパッケージを保持する装置と、（ｂ）（パッケージ上の）容器の内容物を多孔膜を通過させる機械機構とを含む。好ましくは、装置はさらに、（ｃ）粒子が放出される空気流にエネルギーを加える加熱機構と、（ｄ）患者の吸気流を分析するモニタと、（ｅ）吸気流量及び／又は体積が所定の点に達した後に機械手段を自動的に解放又は作動させるスイッチと、（ｆ）大気温度及び湿度を測定する手段と、（ｇ）電源、たとえば従来型の電池とを含む。
使い捨てパッケージを保持する装置は、外側に延びる２つのバー４２とバー８２との間に作製された単なる幅の狭い開口部であってもよく、又はそのようなバーの末端に取り付けられた１つ又は複数のホィール、スプロケット、又はローラなどの追加構成要素を含んでいてもよい。ローラは、パッケージの表面に一定の圧力を与えるようにバネ取り付けすることができる。装置は、ローラが回転したときにパッケージを１つの容器から次の容器へ移動させるように、ローラに駆動力を与えることを含む輸送機構を含んでいてもよい。ローラを駆動する電源４３は、パッケージ３９を１つの容器１から次の容器へ移動するのに十分なだけローラを回転させるようにマイクロプロセッサ２６を介してプログラムされる。装置４０を使用するには、装置４０を「装填」し、すなわち薬学的に活性なインシュリンの流動可能な液体製剤を有する薬物投与単位を含むパッケージに接続しなければならない。装置４０全体は、内蔵式であり、軽量で（装填時に１ｋｇ未満であり、好ましくは０．５ｋｇ未満である）携帯可能である。電源４３は、標準的なアルカリ乾電池であることが好ましい。２本の９Ｖ乾電池によって、粒子に接触する空気を約１００回にわたって約２０℃だけ加熱するのに必要な熱を供給することができた（必要なエネルギーについては図５及び図６を参照されたい）。
製剤は、膜３の孔を通過しエアロゾル化された後に加熱することが好ましく、すなわち流路２９内の任意の場所に位置決めされた空気加熱機構１４により周囲の空気を加熱することによってエネルギーを加えることが好ましい。製剤加熱機構４５又は空気加熱機構５によって加えられるエネルギーの量は、容器１中の製剤の量、並びに製剤中のインシュリンの濃度及び周囲の湿度などの他の因子に基づいてマイクロプロセッサ２６によって制御される。湿度計５０及び温度計５１は、マイクロプロセッサ２６に電気的に接続され、これらにより、大気湿度及び温度に基づいて、加えるべき熱の量を調整することができる。
担体中のインシュリンの溶解度を高めてインシュリンの濃度を高くし、それによってより低いエネルギーで担体を蒸発させることができる担体を選択することができる。直径が１ミクロンの粒子を得るために、直径が６．３ミクロンの粒子を形成し蒸発させることができる。気道内で、この１ミクロン粒子は、気道の高湿度環境から付加される水分のために３ミクロン粒子に成長することが予想される。
蒸発のエネルギー
図５は、エアロゾル化小滴からの担体の蒸発量を制御することによって、輸送された小滴の寸法を制御するのに必要なエネルギーの量を算出する際に使用できるグラフである。図５のグラフは、２種類の情報、すなわち蒸発する水の密度対温度及び相対湿度と、水が蒸発する際の空気の冷却とを含む。温度と共に急激な増加を示す４本の線は、相対湿度が２５％、５０％、７５％、１００％のときの空気中の水蒸気の密度を示す。１００％相対湿度曲線は、空気１ｌ当たりに蒸発できる水の最大ミリグラム値を表す。斜め線は、水小滴が蒸発するにつれての空気の温度変化を示す（下記では、空気質量軌跡曲線と呼ぶ）。蒸発が進行するにつれて、密度及び温度は、この曲線に平行に移動することによって変化する。この曲線を算出するために、空気密度が１．１８５グラム／リットルであり、空気比熱が０．２４０１カロリー／グラムであり、水潜在気化熱が０．５８３ｃａｌ／ｍｇであると仮定した。これらの値は、１ｌの空気が、１ｍｇ蒸発するたびに２℃だけ冷却され、すなわち１０マイクロリットル蒸発することによって空気１ｌが２０℃だけ冷却されることを意味する。
図５は、エアロゾル化粒子中のすべて又は実質的にすべての担体を蒸発させるのに必要な予熱量を算出するために使用することができる。一例として、初期大気温度が２５℃であり、相対湿度が５０％であると仮定する。さらに、薬物の水溶液から水１０μｌ（１０ｍｇ）だけ蒸発させたいと仮定する。これらの条件の下で、水性担体は完全に蒸発するわけではない。具体的には、最終的な粒子は、ほぼ等しい量の薬物と水とを含む。この輸送で加えるべきエネルギーの量を算出するために、図５を参照する。２５℃及び相対湿度５０％に対応する点を見つける。１０ミリグラム、すなわち蒸発すべき水の量だけ上方に移動する。次に、７５％ＲＨ曲線と交差するまで左へ移動する。これは、約２９℃で行われる。これらの条件（ＲＨ７５％及び２９℃）は、患者に輸送される空気の状態を表す。しかし、水が蒸発する際の空気の冷却を補償するにはエネルギーをさらに加えなければならない。この熱量を算出するには、約４７℃で初期大気水蒸気密度に達するまで空気質量軌跡曲線に平行に移動する（下方及び右側）。したがって、蒸発をほぼ完全なものにするには空気の温度を２２℃だけ上昇させるのに十分な熱を加えなければならない。
図６は、同様に使用できるエタノールに関する同様な情報を含む。図５は、それぞれ２５℃、５０℃、７５℃の、１００％飽和状態の空気中の水蒸気の密度を示し、蒸発時の空気質量軌跡も示す。同じことが、空気中のエタノールの密度に関して図６に示されている。
水溶性小滴の蒸発速度及び成長速度は、小滴の初期直径、小滴中に溶解した薬物の量（濃度）、及び大気相対湿度の関数である。確定因子は、小滴の表面での水蒸気濃度が、周囲空気の水蒸気濃度よりも高いか、低いかという点である。粒子（すなわち、エアロゾル化製剤の小滴）の表面での相対湿度は、すべての高濃度製剤の場合に１００％に近いので、５ミクロン小滴は、湿度０％での蒸発時には２０ｍｓ未満で１ミクロン乾燥粒子となる。しかし、直径１ミクロンの薬物粒子は、肺に吸入された場合（湿度９９．５％）、湿潤肺環境の水を蓄積することによって約１秒で直径約３ミクロンに成長する。
デシケーター
開口部３８は、流路２９に引き込まれた空気から水蒸気を除去する材料を含む、開口部内に位置決めされたデシケータ４１を有することができる。空気の水蒸気を低減させるか、又はより好ましくはなくすることによって、製剤の粒子中の水をより効率的に蒸発させることができる。さらに、患者に輸送される粒子は、製剤の粒子から水を蒸発させるエネルギーを加えない場合でも、より小さくかつより一様な寸法を有する。
装置は、流路２９の末端にマウスピース３０を含むことができる。患者は、マウスピース３０から吸気し、そのことにより、流路内の流量センサ３１によって吸気流が測定される。該流路は、非線形流量−圧力関係にあってよく、またそれが好ましい。この吸気流によって、空気流トランスジューサ３７が信号を生成する。この信号はマイクロプロセッサへ搬送され、マイクロプロセッサは、吸気流路２９内のトランスジューサ３７からの信号を連続的に毎分リットル単位の流量に変換することができる。マイクロプロセッサ２６はさらに、この連続空気流量信号を積分して累積吸気体積を表す値を得ることができる。マイクロプロセッサは、吸気周期中の適当な点で、湿度計５０、温度計５１、並びに製剤の粒径及び量から得た情報を使用する空気加熱機構１４へ、電源４３からの電力を送るための信号を送信することができる。マイクロプロセッサは、機械的手段（たとえば、ピストン２４）に薬物をパッケージの容器から装置の吸気流路２９に流し込ませ、最終的に患者の肺に流し込ませるアクチュエータにも信号を送信する。薬物及び担体は、放出された後、多孔性膜３を通過して製剤をエアロゾル化され、その後患者の肺に侵入する。
組成物５が担体のすべて又は一部を含むときは、流路２９内にデシケータ４１を含めることも望ましい。デシケータ４１は、好ましくは初期開口部３８に配置されるが、製剤がエアロゾル化粒子の形で流路内に発射される流路２９内の点よりも前のどこかに配置することができる。デシケータ４１を通じて空気を引き込むことによって、空気中の水蒸気は部分的又は完全に除去される。したがって、乾燥空気のみが流路の残りの部分に引き込まれる。空気が完全に乾燥されるので、エアロゾル化粒子中の水担体はより容易に蒸発する。これによって、加熱装置１４に関するエネルギー要件が低減する。デシケータ材料は、空気から水蒸気を吸収する任意の化合物でよい。たとえば、デシケータ材料は、P2O6、Mg（ClO4）、KOH、H2SO4、NaOH、CaO、CaCl2、ZnCl2、及びCaSO4からなる群より選択された化合物でよい。
凸状／可とう性多孔性膜
図３に示したように、可とう性膜３の使用中の凸形状が、重要な役割を果たす。膜は、図８に示す剛性の凸状膜８０のような、剛性で凸状であってよい。別法として、ピストン又はプレート２４などの力源から力を加えて組成物５を可とう性膜３に押しつけ、それによって膜３が外側に膜３自体の静止表面の平面を越え、かつ容器１が薬物放出位置にあるときに膜３の表面に整列する溝１１の内側表面の平面を越えて凸状に湾曲することによって、組成物５が容器１から押し出される。膜３の凸形状を図３に示す。膜の凸状の上向きのゆがみは、境界層１３（図３に図示）を越えて溝２９の高速に移動する空気中に膜の孔を位置決めするので重要である。図７に示すように、いくつかの容器を接続してパッケージ４６を形成することができる。パッケージ８は縦長テープの形のものであるが、任意の構成、たとえば円形、方形、矩形などのものでよい。
膜３の孔が境界層を越えて溝の高速に移動する空気中に位置決めされると、利点が得られる。具体的には、（１）孔から出た製剤が空気流へ移動し、そこで容易に患者へ到達させることができ、（２）形成された粒子が、低速に移動する空気、又は「デッド」エアに進入せず、したがって背後の粒子が第１の粒子に追いついて衝突し合体するような程度まで急激に減速することがなくなる。粒子の衝突が望ましくないのは、それによって、（ａ）大きすぎて肺に効率的に吸引できない粒子が生成され、（ｂ）様々な予想できない粒径を有するエアロゾルが生成されるからである。（ａ）及び（ｂ）のいずれか、又はその両方のために、投与が不規則になる恐れがある。
空気加熱機構１４は、流路２９内の周囲の空気を加熱する。これによって製剤中の担体がより容易に蒸発する。十分な熱が加えられた場合、患者に到達する唯一の材料は、実質的に乾燥したインシュリン薬物である。
本発明の方法は、プラグイン電源から電力を得る装置を用いて実施することができる。しかし、装置は、電池で駆動される内蔵式手持ち装置であることが好ましい。様々な型の加熱機構を使用することができる。たとえば、参照として本明細書に組み込まれた仏特許第２６７３１４２号におけるプラスチック製結腸切開術用バッグ用の内蔵式携帯シーラ内の加熱機構を参照されたい。携帯加熱器もまた、共に、電池で駆動される加熱構成要素を開示し説明するために参照として本明細書に組み込まれた、「フレーバー輸送アーティクル（Flavor delivering article）」に関する欧州特許出願第０，４３０，５５６Ａ２号及び「電気エネルギーを利用する発煙アーティクル（Smoking articles utilizing electric energy）」に関する欧州特許出願第０，３５８，００２号に開示されている。
補足的治療法
真性糖尿病に罹患している患者は、上記で指摘したようにインシュリンのみで治療することができる。しかし、インシュリンと、主として膵臓内のβ細胞からのインシュリンの放出を刺激することによって作用するスルホニル尿素などその他の薬物との組合せで、そのような患者を治療することが可能である。このような薬物は、目標組織内のインシュリン受容体の数を増加させインシュリン仲介グルコース処理を高めることができる。本発明と共に使用できる特定のスルホニル尿素には、１日当たり約５００ｍｇから１５００ｍｇの量だけ投与されるアセトヘキサミドと、１日当たり約５０ｍｇから７５０ｍｇだけ投与されるクロルプロパミドと、１日当たり約０．１ｍｇから１ｇの量だけ投与されるトラザミドと、１日当たり約０．５ｇから３ｇだけ投与されるトルブタミドと、１日当たり約２．５ｍｇから４０ｍｇの量だけ投与されるグリプジドと、１日当たり約１．２５ｍｇから２０ｍｇだけ投与されるグリブリドが含まれる。
ある程度のインシュリンを生成する患者の症状を治療するにはスルホニル尿素薬物で十分である。他の患者は、インシュリンを投与するのと同時に薬物の組合せを使用することができ、その他の患者ではインシュリンを投与するだけでよい。本発明は各型の患者に有益である。さらに、本発明は、ある種の患者が注射によってインシュリンを摂取することを不要にする手段を与える。上記で指摘した量と同等量のスルホニル尿素を患者に経口投与し、同時に本発明の装置を使用して肺内経路を介して少量のインシュリンを投与することができる。本発明の一方法に従って、患者はスルホニル薬物を経口投与され、その治療は、比較的少量のインシュリン投与、たとえば投与事象当たり５単位から１０単位の、１日当たり２回から３回の投与事象で補われる。別法として、患者は主として、肺内経路を介してインシュリンを投与することによって治療され、その治療は、前述の型のスルホニル尿素を経口投与することによって補助される。
上記のことに基づいて、当業者には、単一の患者を治療するのに複数の異なる治療及び投与手段を使用できることが理解されよう。たとえば、患者は、注射によるインシュリン、本発明による肺内投与を介してインシュリン、経口投与されるスルホニル尿素薬物を用いて同時に治療することができる。インシュリンが、血清中グルコース濃度に関係する実際の要件に従った方式で患者によって自然に放出されるので、スルホニル尿素薬物の経口投与によって利点を得ることができる。この天然インシュリンは、本発明による肺内投与によって供給される少ない投与量によって補助される。これが呼吸障害など何らかの理由で無効である場合は、注射による投与によって補うことができる。
薬物輸送装置
この装置は好ましくは、マイクロプロセッサ２６を、読取り／書込みメモリ手段及び流量測定トランスジューサと組合せて含むことによって可能になる患者の吸気流プロフィールの特徴付けを記録する手段を含む。そのような装置を使用することによって、患者の吸気流プロフィールの分析に応答して任意の時間に作動しきい値を変更することができ、ある時間にわたって薬物投与事象を記録することもできる。特に好ましい態様において、吸気流の特徴付けを使い捨て可能なパッケージ上の記録手段に記録することができる。
図４は、本発明の手持ち内蔵式携帯呼吸作動吸入器装置４０の断面平面図を示す。この装置４０は、円筒形側壁及びハンド・グリップ２１を有するホルダ２０と共に示されている。ホルダ２０は、容器１を含むという点で容器を「装填」される。複数（２つ以上）の容器１を好ましくは、パッケージ４６を形成するよう結合させる。
図４に示した態様は、本発明の簡単な態様である。この装置４０の作動及び装填は手動で行うことができる。具体的には、ユーザがバネ２２を、作動機構２３の下方に押し込まれるまで圧縮することができる。ユーザが作動機構２３を押すと、バネ２２が解放され、プレート２４の形の機械的手段が上向きに容器１の壁２に押し付けられる。容器１が圧縮されると、その内容物が膜３を通じて押し出され、エアロゾル化される。左側に示した２つの追加容器１は未使用である。図４の装置では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はない。後述の監視構成要素及び電子構成要素を使用することによって本発明の多数の他の特徴及び利点を得ることができる。
本発明の方法を実施するために様々な装置を使用できることに留意されたい。しかし、この装置は、容器内の薬物をエアロゾル化できなければならず、好ましくは、マイクロプロセッサ２６によって読み取ることができる基準を介して機械的又は電子的に設定される、予めプログラムされた基準に基づく放出点を用いて製剤を多孔性膜を通じてそのように押し出す。マイクロプロセッサ２６の詳細、ならびに本発明と共に使用される型のマイクロプロセッサ及び圧力トランスジューサを含むその他の薬物輸送装置の詳細は、「吸気に関するエアロゾル化薬物の輸送（Delivery of Aerosol Medications for Inspiration）」と題する、１９９５年４月１１日に発行された米国特許第５，４０４，８７１号に記載され開示されている。この特許は、参照として完全に本明細書に組み込まれ、特に、本発明と共に使用されるマイクロプロセッサ・プログラム技法を説明し開示するために組み込まれる。予めプログラムされた情報は、外部装置を介して修正することが可能な非揮発性メモリ内に含まれる。他の態様において、この予めプログラムされた情報、装置から切り離し、異なるプログラミング情報を含む他のメモリ装置と交換することができる「読取り専用」メモリ内に含まれる。さらに他の態様において、予めプログラムされた情報を含む読取り専用メモリを備えたマイクロプロセッサ２６は、装置に挿入される。この３つの各態様において、マイクロプロセッサ２６によって読み取ることができるメモリ装置のプログラミングを変更すると、マイクロプロセッサ２６が異なるようにプログラムされることによって装置の動作が著しく変更される。これは、異なる型の治療法のための異なる薬物に適応させるために行われる。
マイクロプロセッサ２６は、電気接続部２７を介して電気作動装置２８へ信号を送信し、電気作動装置２８は、機械的プレート２４を作動させて容器１内の薬物をエアロゾル化し、それによって、可とう性膜３が外側に流量境界層へ突出するときに、ある量のエアロゾル化薬物が吸気流路２９内へ輸送されるようにする。流路２９内の空気に熱エネルギーを加えるための信号もヒータ１４へ送信される。装置２８は、ソレノイドでも、モータでも、又は電気エネルギーを機械エネルギーに変換する任意の装置でもよい。さらに、マイクロプロセッサ２６は、外部装置によって順番に読み取ることができる読取り／書込み非揮発性メモリを使用してすべての薬物投与時間及び投与量の記録を維持する。別法として、この装置は、パッケージ１上の電子ストリップ又は磁気ストリップ上に情報を記録する。記録された情報は後で看護者によって読み取られ、治療の効果を判定することができる。装置を使い易くするために、吸気流路２９をマウスピース３０で囲むことができる。
電気作動装置２８は、毎分約０リットルから約８００リットルの流量を測定することができる流量センサ３１と電気的に接続される。吸気流量が呼気流量よりも少なく、たとえば吸気の最大値が２００ｌｐｍであり呼気の最大値が８００ｌｐｍであることに留意されたい。参照として本明細書に組み込まれた、１９９５年３月７日に発行された米国特許第５，３９４，８６６号、１９９５年４月１１日に発行された米国特許第５，４０４，８７１号、１９９５年９月１２日に発行された米国特許第５，４５０，３３６号により、様々な異なる型の流量センサを使用することができる。流量センサ３１は、互いに約１／４”だけ離れて位置決定されるが、単一の画面で構成することも、又は非直線流路を含むこともできるスクリーン３２、３３、及び３４を含む。あらゆる測定において水蒸気をなくすことが考慮されるように、流路内のスクリーン３２、３３、及び３４よりも前の点にデシケータ４１を含めることが好ましい。
チューブ３５及び３６はスクリーン３２、３３及び３４の間の領域に開放しており、従来型の差圧トランスジューサ３７に接続される。開口部３８からの流出量を測定するように設計された他のトランスジューサも含めることが好ましく、又は流量センサ３１は、同じ構成要素が流入量及び流出量を測定することができるように設計される。ユーザが吸気流路２９を通じて空気を引き込むと、空気はスクリーン３２、３３、及び３４を通過し、差分空気圧トランスジューサ３７によって空気流量を測定することができる。別法として、空気道内の従来型の測定装置など、空気流に関係する圧力差を測定する他の手段を使用することができる。流量センサ３１は（プロセッサ２６へのコネクタ３９を介して）電気的作動手段２８に接続され、空気流のしきい値に達すると（プロセッサ２６がそのように判定すると）、電気的作動手段２８は、機械的手段２８を解放させてプレート２４を解放させ、プレート２４は製剤を容器１から強制的に放出させ、それによって、制御された量のインシュリンが患者に輸送されるようにする。マイクロプロセッサ２６は、作動させることができる本発明の選択的な振動装置４５に選択的に接続される。
振動装置
振動装置４５は、好ましくは膜３の平面に直角な超音波振動を生成する。装置４５は、圧電セラミック結晶又はその他の適当な振動機構の形であってよい。圧電結晶の形の振動装置４５は、減衰器ホーン又は伝音機構によって多孔性膜に接続することができ、減衰器ホーン又は伝音機構は、圧電結晶周波数に正しく合致すると、圧電結晶の超音波振動を共振空洞及び多孔性ポリカーボネート膜へ効率的に伝達し、正しく寸法決定された場合、超音波エネルギーをポリカーボネート膜３に合焦させ、液体製剤５のエアロゾル化に対してエネルギーを最大限に使用できるようにする。減衰器ホーンの寸法及び形状は、特に重要ではない。この装置が手持ちであるという点で比較的小さな寸法を維持することが好ましい。構成要素は、多孔性材料として使用される特定の材料、使用される特定の製剤に基づき、使用中の周波数での高調波関係を達成するための膜を通じた超音波の速度を考慮して選択される。
高周波数信号発生装置は、圧電結晶を駆動する。この発生装置は、周波数が約５７５キロヘルツ（Ｋｈｚ）から３２，０００キロヘルツ、好ましくは１，０００キロヘルツから１７，０００キロヘルツ、より好ましくは２，０００キロヘルツから４，０００キロヘルツの信号を生成することができる。必要な電力出力は、単位時間当たりに噴霧する液体の量、ならびに薬物輸送単位を生成するために使用される（一般に高分子プラスチック状材料で構成された）膜の面積及び有孔性、及び／又は接続の効率に依存する。
製剤５がポリカーボネート膜３の孔から押し出されている間に振動が加えられる。製剤は、振動のみで、すなわち圧力を加えずにエアロゾル化することができる。別法として、ある条件で振動を加えると、液体、孔の寸法、及び孔の形状に応じて、液体を押し出すのに必要な圧力を変化させることができるが、このような圧力は、一般には約５０ｐｓｉから６００ｐｓｉ、好ましくは１００ｐｓｉから５００ｐｓｉの範囲であり、ピストン、ローラ、ベロー、強制圧縮ガスの送風、又はその他の適当な装置によって達成することができる。使用される振動周波数及び加えられる圧力は、押し出される液体の粘度、ならびに開口部又は孔の直径及び長さに応じて変化させることができる。
圧力が低い方が、製剤の放出中に膜が破れる可能性が低減され、かつより薄い膜を作製することができるので、比較的低い圧力、たとえば５００ｐｓｉよりも低い圧力で製剤を多孔性膜を通過させることが望ましい。合焦レーザを使用して膜の穴又は孔が作製されるので、膜が薄ければ薄いほど小さな穴を作製することが容易になる。穴の断面を円錐形にすることによって圧力をさらに低減させることができる。膜に穴を形成するために、円錐焦点を有するレーザが使用される。この円錐形の直径のより大きな部分は製剤の隣に位置決定され、より直径の小さな開口部は、最終的に製剤が流れる開口部である。より大きな開口部に対するより小さな開口部の直径の比は、約１：２から約１：２０の範囲であり、すなわち、より大きな開口部はより小さな開口部の直径の２倍から２０倍である。円錐のより小末端の直径が６ミクロンよりも小さい円錐形開口部を作製することによって、直径が１２ミクロンよりも小さな粒子を生成することができ、５００ｐｓｉよりも低い圧力を使用して製剤に孔を通過させることもできる。円錐形開口部の小末端の直径は、好ましくは全身輸送の場合は３ミクロンよりも小さく、肺輸送の場合は５ミクロンよりも小さく、製剤に孔を通過させるために使用される圧力は好ましくは３５０ｐｓｉよりも低い。
小さなエアロゾル化粒子が空気中に流し込まれると、粒子は実質的な摩擦抵抗に出会う。これによって、粒子が、必要なよりも迅速に減速し、互いに衝突し、結合することがある。これは、エアロゾル内で好ましい粒径を維持するという点に関して望ましくない。粒子衝突問題を回避するのを補助するために、空気流及び可とう性膜３に衝突を防止するための手段を含ませることができる。具体的には、患者は吸気し、それによって、突出した膜３を介して自分の方向への空気流を生成する。空気流は、形成された粒子を保持し、粒子が互いに衝突するのを防止する助けとなる。容器開口部の形状、開口部を覆う膜の形状、ならびに膜３の孔から出る製剤の方向に相対的な流路１１内の空気流の位置決定及び角度付けを、粒子の衝突を防止するのを助けるように設計することができる。開口部の縁部と開口部の中心との間の距離を最小限に抑えるように開口部及び合致する膜を形づくることが望ましい。したがって、円の外縁と円の中心との間の距離を最大にする円形開口部を形成することは望ましくなく、図８に示したように剛性の膜８０で覆われた幅の狭い縦長の長方形開口部を形成することが望ましい。そのような構成を使用すると、膜３の孔から吐出される製剤のすべての粒子に対して空気流をより効率よく使用することができる。円形開口部を使用すると、円の中心へ向かう粒子は、膜３の上方に引き込まれる空気では保持できず、互いに衝突する。円内に縦長の矩形を形成し、それによって環状開口部を構成することができ、形成した円の外縁及び内縁から空気を外側へ吐出させることができる。該方法に関する詳細は、１９９４年５月２０日に出願された米国特許出願第０８／２４７，０１２号に開示されている。これは、該方法を開示し説明するために参照として本明細書に組み込まれる。
装置４０の動作
図４の装置は、単一の手持ち携帯呼吸作動装置内に存在するすべての構成要素、たとえば、薬物の電子呼吸作動放出を行うために使用されるマイクロプロセッサ２６及び流量センサ３１を示す。図４の装置は、保持手段と機械的手段とを含み、好ましくは電子的に動作し、すなわち、好ましくは作動手段がユーザによって直接解放されることはない。患者は、マウスピース３０を形成することができる吸気流路２９を通じて吸気する。空気は開口部３８を介して装置に進入する。吸入は、差圧トランスジューサ３７を使用して計測事象を得るために実施される。さらに、吸気流が、予めプログラムされた基準のしきい値を満たすと、マイクロプロセッサ２６はアクチュエータ解放電気機構２８へ信号を送信し、それによってバネ２２及びプレート２４、又はそれらの等価物を解放し、エアロゾル化製剤を流路１１に押し込み、膜３から流路２９内へ吐出し、そこで任意選択で、粒子を囲む空気が空気ヒータ１４によって加熱される。図４のマイクロプロセッサ２６に関するさらなる詳細は、流量測定、流量測定と共に使用されるマイクロプロセッサ及びプログラム技法を説明し開示するために参照として本明細書に組み込まれた、「自動的なエアロゾル薬物の輸送の系及び方法（An Automatic Aerosol Medication Delivery System and Methods）」と題する１９９５年３月７日発行の米国特許第５，３９４，８６６号に開示されている。
図４のマイクロプロセッサ２６は、外部非揮発性読取り／書込みメモリ・サブシステムと、このメモリ・システムをサポートする周辺装置と、リセット回路と、クロック発振器と、データ収集サブシステムと、視覚報知器サブシステムとを含む。離散構成要素は、従来の方式で構成された入力ピンと出力ピンとを有する従来型の部品であり、接続は装置製造業者から与えられる指示に従って行われる。本発明の装置と共に使用されるマイクロプロセッサは、作動時に制御された反復可能な量のインシュリンを患者に供給するように特別に設計されプログラムされる。マイクロプロセッサは、計算をリアルタイムで行うのに十分な容量を有さなければならない。患者の吸気流プロフィールが変化したときに、それが考慮されるように、プログラムを調整することができる。これは、患者が空気流を測定するために試験として装置を通じて吸気する（監視事象）ことによって行うことができ、好ましい薬物輸送点が、特定の各患者による数回の吸入の結果に基づいて求められる。このプロセスは、何らかの理由で吸気流プロフィールが変化したときに容易に繰り返すことができる。患者の肺機能が低下すると、プログラムは自動的に、薬物の放出に必要なしきい値レベルを低減させる。この「バックダウン」機能によって、薬物輸送を必要とする肺機能が低下した患者への薬物投与が保証される。吸気流中の最適な薬物輸送点の判定は、各投与事象ごとに行うことも、毎日行うことも、毎週行うことも、又は装置内の新しいセルラ・アレイを交換することによって行うこともできる。
本発明のマイクロプロセッサ２６は、関連する周辺装置と共に、一定の期間内に一定の回数よりも多くの回数にわたって作動機構２８が作動するのを防止するようにプログラムすることができる。この機能によって、患者に対して過度の投与を行うのを防止することができる。過渡の投与を防止する機能は、個別の各患者を念頭において特別に設計することも、又は特定の患者群を念頭において設計することもできる。たとえば、マイクロプロセッサは、通常１日当たり約２５単位のインシュリンを投与するときに、１日当たりにインシュリンを約３０単位よりも多く放出することを防止するようにプログラムすることができる。この装置は、緊急事態にインシュリンを輸送できるようにこのロックアウト機能をオフに切り換えるように設計することができる。
本発明のマイクロプロセッサ２６を外部装置に接続することができ、それによって外部装置は、本発明のマイクロプロセッサへ外部情報を伝達し、その情報をマイクロプロセッサが利用可能な非揮発性読取り／書込みメモリ内に記憶することができる。その場合、本発明のマイクロプロセッサは、外部装置から伝達されたこの情報に基づいて薬物輸送動作を変更することができる。本発明のすべての特徴は、既存の軽量吸入器装置に有利に匹敵する寸法を有する、患者に使用できる携帯プログラム可能電池駆動手持ち装置において提供される。
本発明のマイクロプロセッサ２６は、薬物を輸送することなしに吸気流から得たデータを監視し記録することができるようにプログラムされる。これは、好ましくは投与事象の前に行われる一定回数の監視事象時に患者の吸気流プロフィールを特徴付けるために行われる。監視事象を実施した後、薬物輸送に関する吸気周期内の好ましい点を算出することができる。算出されるこの点は、測定吸気流量ならびに計算累積吸気流体積の関数である。この情報は、記憶され、投与事象中に吸入周期を繰り返すときに電子作動手段を作動させるために使用される。
インシュリン類似体を介した治療
本発明の方法は、任意の種類のインシュリンを使用して実施することができる。ただし、本発明の方法は、好ましくは組み換えで作成されたヒトインシュリンを使用して実施される。ウシ起源又はブタ起源などの動物起源から抽出されたインシュリンを使用することができる。最近では、インシュリン類似体が開発されている。具体的には、タンパク質のアミノ酸配列が、アミノ酸どうしが置換されるわずかな変更を除けば、天然ヒトインシュリンのアミノ酸配列と実質的に同じである新規のタンパク質が開発されている。このようなわずかな変更は、糖尿病の治療に関して重要な生理学的効果を有する。
現在使用されている一般的な２種類のインシュリン類似体がある。一方の型のインシュリン類似体を超活性インシュリンと呼ぶ。一般に、超活性インシュリンは、天然ヒトインシュリンよりはるかに増大した活性を有する。したがって、実質的に少ない量のそのようなインシュリンを投与し、同時に血清中グルコース濃度を低下させることに関して実質的に同じ効果を得ることができる。他の一般的な型の類似体を肝特異的インシュリンと呼ぶ。肝特異的インシュリン類似体は、脂肪組織内よりも肝臓内の方がより活性であり、現在使用されているインシュリン療法に勝るいくつかの利点を与える。肝特異的類似体は、周辺皮下投与時に選択的肝摂取を行い、それによって肝臓と周辺組織との間の代謝平衡をより密に模倣する。正しい代謝平衡を得ることは、糖尿病を適切に治療することの重要な部分であり、肺内経路を介した投与は、そのような平衡な得ることに関して筋肉内注射に勝る利点を与えるはずである。従来型のインシュリンと、肝特異的インシュリン又は超活性インシュリン類似体との混合物を含むことが望ましい。肝特異的類似体は、そのような肝特異的インシュリン類似体を開示し国際公開第９０／１２８１４号（ＷＯ９０／１２８１４で引用された他の文献内で引用されたその他の情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれた、１９９０年１１月１日に公開された公開済みのＰＣＴ出願国際公開第９０／１２８１４号（ＷＯ９０／１２８１４）に開示され記載されている。
米国特許出願第０７４，５５８号は、天然ヒトインシュリンよりも増大された活性を有する超活性ヒトインシュリン類似体の［10−アスパラギン酸−B］ヒトインシュリンを開示している。具体的には、［10−アスパラギン酸−B］ヒトインシュリンは、天然インシュリンよりも4倍から5倍効力が高いと判定された。米国特許出願273,957号及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８８／０２２８９号は、他の超活性インシュリン類似体のデスペンタペプチド（B26−B30）−［AspB10，TyrB25−α−カルボキシアミド］ヒトインシュリン、（B26−B30）−［GluB10，TyrB25−α−カルボキシアミド］ヒトインシュリン、さらにデス（B26−B30）−［XB10，TyrB25−α−カルボキシアミド］型のインシュリン類似体（ＸはＢ鎖の位置１０で置換される残基である）を開示している。これらのインシュリン類似体は、天然ヒトインシュリンの効力の１１倍から２０倍の効力を有する。前述のインシュリン類似体はすべて、天然ヒトインシュリンのＡ鎖又はＢ鎖に沿ったアミノ酸置換を伴い、このようなアミノ酸置換は、化合物の効力を増大させるか、又は化合物のその他の特性を変化させる。
インシュリン類似体は現在の所、患者の治療に関して商業規模では使用されていない。しかし、いくつかの異なるインシュリン類似体が開発されており、現在測定中の血清中グルコース濃度に応答して可変投与を行うために、本発明を使用することができるので、本発明は特に、そのようなインシュリン類似体の輸送に関して適用することができる。さらに、多くのインシュリン類似体は従来型のインシュリンよりも効力が高いので、それらを肺内経路を介して輸送すると特に好都合である。
投与方法
本発明の方法及び装置により、インシュリンを用いて（生命を脅かす）糖尿病を治療するのに必要な制御された再現可能な投与方法を実施できるようにするいくつかの機能が提供される。第１に、粒子の衝突をなくすのを補助するよう、膜は、常に凸状であるか、又は可とう性であり高速に移動する空気中へ突出する。第２に、本発明によってエアロゾル化粒子から担体をなくし、一様な寸法を有するように生成できる実質的に乾燥したインシュリンの粒子を患者に与えることができる。一様な寸法の粒子を輸送することによって、周囲の環境、たとえば異なる湿度条件に関わらず投与の再現性が向上する。第３に、この装置では、各薬物輸送点での吸気流量及び吸気体積に関して同じ点で薬物を投与することができ、それによって投与の再現性が向上する。
本発明の方法には、パッケージとして相互接続できる個別の使い捨て容器からの流動可能な液体インシュリン製剤の放出が含まれる。これは、流動可能な液体薬物が無菌環境下でパッケージ化される点において望ましく、したがって、液体製剤を開放し、空気に露出し、閉鎖し、後で再び使用する場合に、該製剤に通常必要とされる抗真菌剤、静菌剤、及び保存料などの追加材料を必要とせず、好ましくは含まない。新しい容器及び膜は、薬物の各放出時に用いられる。従って膜及び容器は使い捨てであり、それによって再使用時に起こる孔の詰まりが防止される。本発明では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はない。低沸点推進剤によって、保存料、抗真菌性化合物、及び静菌化合物が不要になるため、従来型の計量吸入器装置においてそのような低沸点過フッ化炭化水素を使用することが望ましい。しかし、低沸点過フッ化炭化水素を使用することには環境上の潜在的な危険性がある。したがって、本発明は、環境上の潜在的な利益を与え、政府の規制によって低沸点フッ化炭化水素を用いた装置の他の用途が妨げられている場合に特に有用である。
本発明は、環境上の利点だけでなく、エアロゾル分散が患者に輸送される速度が比較的低いために利点がある。大量のエアロゾル化粒子を患者の口の内部及び患者の喉の裏側に接触させる、従来型の計量吸入器装置により、比較的高い速度で外側へエアロゾルが放出される。このため、エアロゾルが比較的低速で輸送され、このエアロゾルを患者がゆっくり吸入することができる本発明のシステムと比べて、患者の肺に実際に投与される薬物の量は減少する。
この方法は、好ましくは患者が物理的圧力を加えることによってボタンが押されることも、又は弁が解放されることもないという意味で、患者が直接作動することのない薬物輸送装置を使用する。逆に、本発明の装置では、容器から薬物を吐出させる作動機構は、空気流量監視装置などの監視装置から受信されたデータに基づいて信号を送信するようにプログラムされたマイクロプロセッサから信号を受信したときに自動的に作動する。この装置を使用する患者は、マウスピースから空気を引き込み、監視事象時に患者の吸気流量及び計算吸気体積が１回又は複数回にわたって同時に測定され、ある量の望ましい薬物を放出するための吸入周期中の最適点が求められる。ある特定の患者の吸気流プロフィールを作成するために、好ましくはその患者の１回又は複数回の監視事象時に吸気流を測定し記録する。薬物を放出するための患者の吸気周期内の好ましい点を推定するために、記録した情報を好ましくはマイクロプロセッサによって分析する。この好ましい点は、再現可能な投与事象をもたらす可能性の最も高い点に基づいて算出される。
流量監視装置は、情報を連続的にマイクロプロセッサへ送信し、マイクロプロセッサが、呼吸周期中の最適点に達したと判定したときに、機械的手段を作動させる構成要素を作動させ（かつ振動装置を作動させ）、薬物を容器から吐出させエアロゾル化させる。したがって、薬物は、薬物輸送の再現性及び薬物の周辺への付着を最大にするように特異的に選択された特定の患者の吸気流プロフィールにおける事前にプログラムされた位置で繰り返し輸送される。本発明の装置が、薬物輸送効率を向上させるために使用することができ、かつ実際にそうすることに留意されたい。しかし、これは最も重要な特徴ではない。より重要な特徴は、制御された反復可能な量の薬物の個別の各患者の肺への輸送、すなわち厳密に制御された投与量を用いた肺内薬物輸送を確実に行えるように、呼吸周期中の同じ特定の点での、厳密に制御された量の（粒径が狭い範囲である）薬物の反復的な放出が再現可能であることである。
加熱構成要素及び／又は水蒸気を除去するデシケータは、患者に到達する粒子が周囲の湿度に関わらず同じ寸法を有するという点で、投与を再現可能にするうえで助けとなる。各投与事象で粒径を同じにすることによって、各事象において肺の同じ通常の領域に粒子が蓄積される。このような特徴によって、再現性、ならびに最適な流量及び薬物を放出する時間を算出するために頻繁に行われる監視事象と組み合わされた薬物放出機構の自動制御が向上する。さらに、周期環境の湿度にかかわらずすべての担体が除去されるので、粒子は一様な寸法を有する。薬物放出機構は、自動的に作動し手動操作されないので、吸気周期中のその同じ点で予測可能にかつ反復的に作動させることができる。好ましくは、投与事象の前に監視事象が行われるにので、患者の特定の状態に基づいて吸気周期中の放出点を再調整することができる。たとえば、喘息の患者は、薬物を投与することによって非常に変化しうるある程度の肺機能不全症を有する。マイクロプロセッサによる監視事象ではこのような変化が考慮に入れられ、マイクロプロセッサは、各投与事象で患者が現在必要としている量のインシュリンを患者に投与できように、計算に応じて薬物の放出点を再調整する。
本発明の吸入装置を使用して薬物を投与する際、投与事象全体で１０μｌから１，０００ｍｌの薬物を投与することができるが、より好ましくは、約５０μｌから１０，０００μｌの薬物が投与される。薬学的に許容される液体賦形剤内に非常に少量の薬物（たとえば、ナトグラム量）を溶解又は分散させ、容易にエアロゾル化できる流動可能な液体製剤を生成することができる。容器には、インシュリンを約０．５単位から５単位、より好ましくは約１単位だけ有する製剤が含まれる。輸送できる量の範囲が広いのは、異なる装置、製剤、及び異なる患者の要求によって輸送効率が異なるためである。
投与事象全体では、各吸入時に装置から薬物を与えられることにより、患者は吸入を数回行うことができる。たとえば、装置は、単一の容器の内容物を放出するようにプログラムすることも、又は相互接続された容器のパッケージ上で１つの容器から次の容器へ移動するようにプログラムすることもできる。いくつかの容器から少量の薬物を投与することには利点がある。各容器及び各吸入ごとに少量の薬物しか輸送されないので、所与の吸入による薬物の輸送が完全に失敗してもそれほど重大ではなく、投与事象の再現性が著しく低下することはない。さらに、各吸入ごとに比較的少量の薬物が輸送されるので、患者は、過剰量投与を恐れずにさらに数単位のインシュリンを安全に投与することができる。
薬物の潜在性及び輸送効率だけでなく、薬物の感度を考慮に入れなければならない。本発明では、経時的に感度が変化する場合、ならびに／又はユーザの適合性及び／又は肺効率が変化する場合に、投与量を経時的に変化させることができる。
前記のことに基づき、患者の吸入の吸気流が測定される直前の監視事象に基づいて装置から実際に放出されるインシュリンの量を変更できることが理解されよう。
本発明の１つの重要な特徴及び利点は、投与回数に関するいくつかの異なる基準を考慮に入れるようにマイクロプロセッサをプログラムできることである。たとえば、マイクロプロセッサは、投与間に最小時間間隔を含めるようにプログラムすることができ、すなわちある一回の輸送の後、ある時間が経過するまで別の薬物を輸送することはできない。第２に、装置のタイミングは、設定最大量を超える量の薬物をある一定時間内に輸送することができないようにプログラムすることができる。たとえば、装置は、インシュリンを１時間以内に１０単位以上分散させるのを妨げるようにプログラムすることができる。さらに重要なことには、装置は、両方の基準を考慮に入れるようにプログラムすることができる。したがって、装置は、投与間の最小時間間隔及びある一定期間内に放出すべき薬物の最大量を含むようにプログラムすることができる。たとえば、マイクロプロセッサは、最小で５分間だけ間隔をあけた各放出ごとに１単位の量だけ放出することができる、インシュリンを１時間内に最大１０単位放出させるようにプログラムすることができる。
投与プログラムは、ある程度の順応性をもたせて設計することができる。たとえば、患者が通常、１日当たり２５単位のインシュリンを必要とする場合、マイクロプロセッサは、ある１日以内に２５単位が投与された後に警報を発し、その後引き続き、ユーザに過剰量投与の可能性があることを警告するために警報を発し続けるようにプログラムすることができる。この装置では、警報を発し、ロックアウトしないことによって、肺機能が低下した場合、食事療法が異なる場合、及び／又は輸送を試みたときにせき又はくしゃみなどのためにインシュリンの投与が失敗したと考えられる場合に必要に応じて、患者に追加のインシュリンを投与できる。
装置が、放出されたインシュリンの量を監視し、様々な肺機能パラメータを監視することに基づいて患者に輸送されるインシュリンの近似量を算出できることにより、過剰量投与を防止できることが、この装置の特徴である。本発明の装置が過剰量投与を防止する能力は、ボタンを手動でさらに作動させることを妨げる単なる監視システムではない。前記で指摘したように、本発明と共に使用される装置は手動では作動せず、（吸気流を監視する装置などの監視装置からデータを受信した）マイクロプロセッサから受信された電気信号に応答して作動し、吸気周期中の最適点に達することにより装置が作動される。本発明を使用する際には、装置が患者に吸入に応答して作動するので、装置が作動するたびに、患者の薬物が投与される。具体的には、この装置では、単にボタンを手動で作動することによってインシュリンを放出させても、インシュリンを空気中又は容器内に噴射することはできない。
本発明の分散装置の様々な異なる態様が企図される。一態様によれば、装置を手動でコッキングを行う必要がある。これは、たとえば薬物を含む容器の下方にピストンを配置できるようにバネを収縮させることなどによってエネルギーを蓄積することを意味する。同様に、ピストンが、解放されたときに空気分散ベントを通じて空気を排出するように、バネに接続されたピストンを引き込むことができる。薬物及び空気流の両方の強制格納システムの自動コッキングは、別々に行うことも、又は１つの単位として行うこともできる。さらに、一方を手動で行い、それに対して他方を自動に行うこともできる。一態様によれば、この装置は、手動でコッキングが行われるが、患者の吸気流の監視に基づいて自動的かつ電子的に作動する。製剤は、様々な異なる方法で膜の孔を物理的に通過することができる。製剤は、ピストンによって又は製剤に力を加えずに、エアロゾルを生成するのに十分な周波数で振動させた膜を通過させることができる。
本発明のマイクロプロセッサ２６は、好ましくはタイミング装置を含む。タイミング装置を、視覚表示信号ならびに音響警報信号に電気的に接続することができる。タイミング装置を使用して、患者が通常インシュリンを投与することが予想されるときに視覚信号又は音響信号を送信できるようにマイクロプロセッサをプログラムすることができる。装置は、（好ましくは音響信号によって）投与時間を示すだけでなく、視覚表示を与えることによって投与すべきインシュリンの量を示すこともできる。たとえば、音響警報は、インシュリンを投与すべきであることを音声によって患者に警告することができる。同時に、視覚表示は、投与すべき薬物の量（容器の数）として「１投与単位」を示すことができる。この点で、監視事象を実施することができる。監視事象が完了した後、投与が行われ、視覚表示は投与すべきインシュリンの残りの量を引き続き示す。所定量（表示された容器数）が投与された後、視覚表示は、投与事象が終了したことを示す。患者が、薬物の指摘された量を投与することによる投与事象を完了していない場合、他の音響信号が開始され、その後に、投与を継続することを患者に指示する視覚表示が与えられることなどによって、患者はこのことを知る。
インシュリンの投与に関する他の情報は、インシュリンの投与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれ、共に、「ニューヨーク州のマグロウヒルブックカンパニー（McGraw Hill Book Company）」から発行されている、ハリソン（Harrison）著「内科学の原理（Principles of Internal Medicine）（最新版）」及び「薬物評価手引き（Drug Evaluation Manual）、1993（薬物のAMA分類及び毒物学（AMA−Division of Drugs and Toxicology））」に記載されている。
反復可能な投与
図４に概略的に示した装置４０は具体的には、下記のように操作することができる。装置６に容器１を装填する。次いで、装置を準備し、すなわちバネ装着ピストン２４などのピストンのコッキングを行う。必要に応じて、二重容器システム内の液体製剤を圧縮するために使用される他のピストン（図示せず）のコッキングを行う。さらに、パッケージの容器１を所定の位置に移動させ、多孔性膜３からカバーを外す。その後、患者はマウスピース３０から空気を引き込み、マイクロプロセッサ２６を使用して患者の吸入プロフィールが作成される。吸入プロフィールが決定された後、マイクロプロセッサは、たとえば、呼吸速度対時間の曲線をプロットし、投与を再現可能にする可能性が最も高い曲線上の点を判定することによって、投与の再現性を最大にするために薬物を放出すべき、吸入プロフィール内の点を算出する。しかし、本発明による方法を実施する場合は、呼吸速度対時間の曲線をプロットする必要はない。装置は、薬物が吸気流量及び吸気体積に関してほぼ同じ点で反復的に放出されるように設定することができる。装置が毎回同じ吸気流量及び吸気体積で反復的に作動する場合、患者は実質的に同じ投与量を受ける。投与を再現可能にするには、この両方の基準を測定し作動時に使用しなければならない。
本発明のマイクロプロセッサは、下記のすべて又はいくつかのパラメータに基づいて薬物を放出するようにプログラムすることができる。
（１）投与は、毎秒約０．１０リットルから約２．０リットルの範囲内の吸気流量で行うべきである（効率は、毎秒０．２リットルから約１．８リットル、より好ましくは０．１５リットルから１．７リットルの範囲の流量で輸送することによって得ることができる）。輸送再現性は、各薬物放出時に実質的に同じ吸気流量で薬物を放出することによって得られる。
（２）輸送は、約０．１５リットルから約２．０リットルの患者の吸気体積内の点で行うべきである（さらなる輸送効率は、０．１５リットルから約０．８リットル、より好ましくは０．１５リットルから０．４リットルの範囲内で輸送することによって得ることができる）。輸送再現性は、各薬物放出時に同じ吸気体積で投与することによって得られる。
（３）輸送は、粒子が約０．５ミクロンから約１２．０ミクロン、好ましくは０．５ミクロンから６ミクロン、より好ましくは０．５ミクロンから約３ミクロンの範囲である、全身輸送のための粒子を生成するシステムを提供することによって向上する。
（４）約０．０１％から約１２．５％、好ましくは０．１％から１０％の範囲の担体中薬物濃度を得ておくことが望ましい。担体に対する薬物濃度をこの範囲に維持することによって、輸送に望ましい大きさよりもいくらか大きな粒子を生成するが、担体を蒸発させることによってそのような粒子の寸法を減少させることができる。
（５）エアロゾル化粒子の流路に引き込まれた空気は、製剤１０μｌ当たり約２０ジュールから１００ジュール、より好ましくは２０ジュールから５０ジュールの量のエネルギーを加えることによって加熱される。加熱された空気は、湿度の効果を低減させるうえで助けとなり、粒子から担体を蒸発させ、それによって吸入のためのより小さな粒子を形成する。
（６）患者がエアロゾル化ミストにエアロゾル製剤１０マイクロリットル当たり約１００ミリリットルから２リットルの量の空気を引き込むことによって、エアロゾル化製剤に空気が加えられる。
（７）５７５キロヘルツから３２，０００ヘルツ、好ましくは１，０００キロヘルツから１７，０００キロヘルツ、より好ましくは２，０００キロヘルツから４，０００キロヘルツの振動を多孔性膜に与えることができる。
（８）膜の孔径は、０．２５ミクロンから約６．０ミクロン、好ましくは０．５ミクロンから３ミクロン、より好ましくは１ミクロンから２ミクロンの範囲内で調整される。この寸法は、製剤が膜から出るときに通過する孔の直径を指す。製剤が流れ込む開口部の直径は、膜の孔径の２倍から１０倍であり、それによって円錐形構成が形成される。
（９）製剤の粘度は、製剤を孔を通過させるために加える必要がある圧力の量に影響を及ぼし、水の粘度の２５％から１，０００％の範囲にすべきである。
（１０）押し出し圧力は、５０ｐｓｉから６００ｐｓｉ、より好ましくは１００ｐｓｉから５００ｐｓｉの範囲内で調整される。孔径に関して円錐形構成を使用することによって、より低い圧力を得ることができる。
（１１）マイクロプロセッサには、周囲の温度及び大気圧に関する情報も与えられるべきである。温度は、好ましくは室温、すなわち１５℃から３０℃の範囲に近い。大気圧は一般には１気圧であり、又は高度が高い場合はわずかに低く、たとえば１気圧の約７５％である。
（１２）投与量を一定に保つには、担体と薬物の比を一定に維持すべきであり、より濃度の高いインシュリン製剤がより望ましい。
（１３）患者が流路に引き込んだ空気から水蒸気を除去するためにデシケータを使用することが好ましい。
（１４）孔は、縦長楕円形構成又は縦長矩形構成で多孔性膜に配置されることが好ましい。孔をこのように構成し、この構成のより狭い部分の上方に垂直に空気を引き込むことによって、粒子間の衝突の量を低減させ、それによって粒子が衝突し付着するのを回避することができる。
（１５）膜の厚さは、好ましくは５ミクロンから２００ミクロン以上、より好ましくは１０ミクロンから５０ミクロンの範囲内で調整する。製剤を膜を通過させるために必要な圧力がより低いので、より薄い膜が有用である。膜の引張り度は５，０００ｐｓｉから２０，０００ｐｓｉ、好ましくは８，０００ｐｓｉから１６，０００ｐｓｉ、より好ましくは１４，０００ｐｓｉから１６，０００ｐｓｉである。
（１６）膜は、患者の吸入によって生成されたより高速に移動する空気中に突出する凸状構成を有するように設計されるか、又は製剤を膜を通過させるときに凸状構成を有するように、可とう性になるように設計される。
（１７）薬物放出点を選択するための上記のパラメータ又は測定値に関する情報がマイクロプロセッサに与えられた後、マイクロプロセッサは、投与が反復可能になるように、引き続き、各薬物輸送における実質的に同じ作動点に戻る。
薬物が輸送された後、流量及び／又は体積に関する読取りを停止することができる。しかし、薬物が放出された後に両方の基準に関する読取りを継続することが好ましい。読取りを継続することによって、この患者の特定の薬物輸送方式の適切さを判定することができる。すべての事象はマイクロプロセッサによって記録される。記録された情報は、分析のために看護者に提供することができる。たとえば、看護者は、患者が薬物を正しく投与するために吸入操作を正しく実施したかどうかを判定することができ、薬物によって患者の吸入プロフィールが実施されているかどうかを判定することができる。
糖尿病抑制の監視
すべての糖尿病治療法には、何らかの方法によるグルコース濃度の測定が含まれる。そのような測定は、適切な投与量を滴下し、致命的な血糖減少をもたらすインシュリンの過剰量投与を回避するために必要である。尿は、血漿濃度が比較的正常なときにはグルコースを含まないので、糖尿病抑制を評価し平均血漿グルコース値を近正常範囲にするには尿中グルコースのみの測定では不十分である。このため、連続皮下インシュリン注入（ＣＳＩＩ）又は多重皮下注射（ＭＳＩ）技術によって治療されている患者において「家庭グルコース監視」が使用されている。そのような監視では、毛細血管が必要であり、そのような毛細血管は、「Ulstr Scientific Incorporated」によって製造されており、小型使い捨てランセットを備える、アウトレット（Autolet）（登録商標）と呼ばれる小型バネ・トリガ装置を使用して実質的に無痛な方法で得ることができる。グルコースの量は、市販の反射率計で読み取られる薬品を含浸されたストリップを使用して分析される。市販の１つのストリップは、ケミストリップbG（Chemstrip bG）（Bio−Dynamics社製造）と呼ばれる。ケミストリップbGは、二色スケールを使用して目視検査によって十分な値を与え、それによって反射率計を不要にすることができる。血漿グルコースを頻繁に測定することによって（かなり標準的なプログラムでは、７つ又は８つの検定が２４時間にわたって使用される）、１日の平均血漿中グルコース濃度が合理的に測定され、インシュリン投与をどのように調整すべきかが分かる。
本発明の方法は、好ましくは密に制御される血清中グルコース濃度監視手段と組み合わせて使用する。具体的には、肺内経路を介して投与量のインシュリンを投与するために、本発明の薬物輸送装置を使用する。一般に注射によって投与されているよりもある程度少量のインシュリンを投与することができる。一般に、本発明の肺内輸送法を使用して少量のインシュリンが投与されるので、投与するインシュリンの量は容易に調整することができる。インシュリンが投与される１日の間に、血清中グルコース濃度が頻繁に監視される。投与するインシュリンの量は、監視された血清中グルコース濃度に基づいて決定することができ、すなわちグルコース濃度が上昇したときに、インシュリンの量を増加させ、グルコース濃度が低下したときにインシュリン投与量を低減させることができる。ある投与量のインシュリンが投与されてから血清中グルコース濃度に対する効果が発現するまでの間にある程度の「遅延」時間があることに留意されたい。したがって、グルコース濃度の上昇が観察され、インシュリンを投与したときは、過剰量投与を回避するために、追加インシュリンを投与する前にグルコース濃度が低下するのに十分な時間を与えるべきである。しかし、上記で指摘したように、本発明の装置は、弁が所与の期間内に所与の回数だけ解放された場合に弁が解放できないようにするようにマイクロプロセッサをプログラムすることによってインシュリンの過剰量投与を防止するよう容易にプログラムすることができる。さらに、一般に、ＳＣ注射と比べて肺内投与の方が「遅延」時間が短いことが理解されよう。
インシュリン投与及び血清中グルコース濃度に関して知られていることと共に本明細書で開示された情報に基づいて、本発明のインシュリン輸送装置と共に使用できるコンピュータ読取り可能プログラムを容易に開発することができる。具体的には、マイクロプロセッサは、本発明装置のマイクロプロセッサに供給される血清中グルコース監視情報に基づいて患者の特定の要件に対応する厳密な投与量のインシュリンを輸送するようにプログラムすることができる。さらに、特定の患者に関する最良の治療スケジュール及び投与スケジュールを算出するために、本発明装置のマイクロプロセッサ内に含まれる投与情報を、別のコンピュータ及び／又は血清グルコース監視装置（好ましくは携帯）へ送信することができる。
インシュリン含有製剤
本発明と共に様々な異なるインシュリン含有製剤を使用することができる。そのような製剤内の活性原料はインシュリンであり、好ましくは組み換えで作成されたヒトインシュリンであるが、上記で指摘したように、動物源から抽出されたインシュリンを含むことができる。さらに、インシュリンはインシュリン類似体、すなわち組み換えで作成されたヒトインシュリンの類似体でよい。インシュリン及び／又は類似体は、一般的に唯一の活性原料なので、インシュリンは、スルホニル尿素などの追加活性原料と共に存在することができる。しかし、そのようなスルホニル尿素は一般に、投与及び血清中グルコース濃度をより密に制御するために独立に投与される。
活性原料にかかわらず、本発明と共に使用できるいくつかの基本型のインシュリン製剤がある。すべての製剤はインシュリンを含み、好ましくは、肺内投与に適した薬学的に許容される担体を含む。
インシュリンは、乾燥粉末として与えることができ、他の組成によれば、インシュリン又は活性原料が溶液製剤として与えられる。乾燥粉末は、各輸送ごとに同じ吸気流量及び吸気体積が測定されたときにしか吸入されないようにすることによって直接吸入することができる。しかし、多孔性膜を通過し、吸入されるエアロゾルを形成する溶液を生成するために、粉末を水溶液として溶解させることが好ましい。
肺内経路を介して患者が吸入し輸送されうるインシュリンのエアロゾル形態を生成できるようにする製剤を本発明と共に使用することができる。エアロゾル化輸送装置と共に用いられる製剤に関する特定の情報は、Remington著「薬剤学（Pharmaceutical Sciences）」（A. R. Gennaro編（最新版）Mack Publishing Company）に記載されている。インシュリン製剤に関しては、Sciarraら著「Journal of Pharmaceutical Science、第65巻、第4号、1976年］にも留意されたい。
インシュリンは、好ましくは注射向けに市販されている型の溶液及び／又は肺内輸送に関してより許容されるその他の溶液などの溶液に含まれる。インシュリンと、賦形剤と、溶媒とを含む本発明の好ましい製剤を調製する際は、薬学的に許容される賦形剤を使用することができる。
製剤は、インシュリン乾燥粉末のみを含み、又はインシュリン乾燥粉末と賦形剤とを含む。そのような製剤を使用する際、空気中に押し出され患者によって吸入される所定量の乾燥粉末の上方で放出される気体推進剤と共に使用することができる。所定量の乾燥粉末がゲートの後方に配置されるように装置を設計することも可能である。ゲートは、弁が解放されるのと同様に開放され、同じ吸気流量及び吸気体積が反復的に得られる。その後、乾燥粉末が患者によって吸入され、インシュリンが輸送される。溶液を使用する際は、図４の装置を使用して、患者が吸入できる溶液のエアロゾル化形態が生成される。
本発明の製剤は、リポソーム自体を肺表面を横切り患者の循環系内へ輸送するのを推進するのに有効な肺胞表面活性剤タンパク質と共にインシュリンを含有するリポソームを含むことができる。そのようなリポソームとそれを含む製剤は、リポソームと、肺内投与に使用されるリポソーム製剤とを開示するために参照として本明細書に組み込まれた、１９９１年４月９日に発行された米国特許第５，００６，３４３号に開示されている。米国特許第５，００６，３４３号で開示された製剤及び方法は、糖尿病患者を有効に治療できるように、インシュリン応用例向けに適応させ本発明の輸送装置内に含めることができる。
「インシュリン」及び「インシュリン類似体」という用語は上記で定義されている。この２つの用語に関して、本出願人は、様々な市販のインシュリン製剤を使用できることを指摘する。糖尿病緊急治療ならびにＣＳＩＩプログラム及びＭＳＩプログラムでは、常に即効作用の製剤が使用される。中間製剤は、従来型の方式及びＭＳＩ方式で使用され、長期作用製剤が使用されるのはまれである。ピーク効果及び持続時間が患者ごとに異なり、投与経路だけでなく投与量にも依存するので、様々な製剤に対する生物学的反応を厳密に表すことはできない。即効製剤（レギュラー、セミレンテ（semilente））、中間製剤（NPH、レンテ（lente）、グロビン）、長期作用製剤（PZI、ルトラレンテ（ultralente））として様々なインシュリンを使用することができる。ただし、すべての製造業者がすべての種類のインシュリンを製造しているわけではない。レンテ（Lente）インシュリン及びNPHインシュリンは、大部分の従来型の療法で使用され、ほぼ等価の生物学的効果を有する。ただし、レンテ（Lente）はわずかに高い免疫原性を有し、ＮＰＨほど良好にレギュラー・インシュリンと混合しないようである。
好ましい流量／体積
図９は、吸気流量が吸気体積に対してプロットされた二次元グラフである。薬物放出点を判定するには、患者の吸気流量及び吸気体積を同時にかつ別々に定量し、たとえば測定することができる。測定が行われ、測定で得られた情報がマイクロプロセッサに与えられる。マイクロプロセッサは、（１）各薬物放出時に吸気流及び吸気体積に関して同じ点で薬物を放出し、（２）吸気流量及び吸気体積の規定のパラメータ内でその点を選択するようにプログラムされる。図９にプロットされた特定の結果では、マイクロプロセッサは、吸気流量パラメータ及び吸気体積パラメータに関する４つの概略的な領域で薬物を放出するようにプログラムされた。この結果、図９の二次元グラフ上の４つの概略的な領域にプロットされたデータ点が得られる。４つの領域をＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄと呼ぶ。（実線三角形を示す）領域Ａでは、患者の吸気流量が「低速から中速」（毎秒０．１０リットルから２．０リットル）のときに薬物が放出され、「初期」吸気体積は０．１５リットルから０．８リットルであった。（開放三角形を示す）領域Ｂでは、「低速」吸気流量（０．１０リットル／秒から１．０リットル／秒）及び「後期」体積（１．６リットルから２．８リットル）で薬物が放出された。（実線ダイヤモンドを示す）領域Ｃでは、「高速」吸気流量（３．５リットル／秒から４．５リットル／秒）及び「後期」体積で薬物が放出された。（実線円を示す）領域Ｄでは、「高速」吸気流量及び「初期」吸気体積で薬物が放出された。
図９に示した結果は、放射能で標識した薬物を人間に投与する間に得られたものである。薬物を投与した後、薬物の量だけでなく、患者の肺内に付着した薬物のパターンも判定することが可能になった。この情報を使用して、２つの結論に達した。第１に、肺内薬物輸送に関する薬物排出点を判定する際に吸気流量と吸気体積の両方を同時にかつ別々に（リアルタイムで）検討することが重要であると判定された。どちらのパラメータの変化も、付着する薬物の量に著しい影響を与えることができる。したがって、患者を治療する際に、毎回ほぼ同じ（±１０％、好ましくは±５％、最も好ましくは第１の放出点のできるだけ近く）吸気流量及び吸気体積で薬物を放出し、同じ患者に対して毎回同じ点に戻ることによって、反復可能な投与が確保される。実際、排出点がより厳密に画定されるほど、投与の反復可能性が高まる。しかし、排出点を厳密に画定した場合、患者が再びその流量／体積点を得ることは困難である。したがって一般に、ある程度の交差が適用される。第２に、吸気流量及び吸気体積に関する特定の範囲内で、一様に高い比率の薬物量を肺に付着させることができることが判明した。図１０に示した三次元グラフ内にそのような結果を図示する。
図１０に示した三次元（４つの柱の高さ）は、患者に放出された薬物の総量に基づく付着した薬物量の割合を示す。領域Ａは、放出された薬物の量に基づく最高の比率の薬物が患者に輸送されたことを明確に示した。この情報を使用して、投与における高度の再現性を得るだけでなく、放出された薬物の割合に基づいて輸送される高い割合の薬物を得ることができる吸気流量及び吸気体積に関する特定の領域を算出することができた。具体的には、毎秒０．１０リットルから２．０リットルの吸気流量範囲及び約０．１５リットルから約０．８０リットルの吸気体積範囲内で薬物を放出すべきであると判定された。この範囲は、図１１の方形柱により示す。
肺内薬物輸送システムでは、投与が不規則であることが多いので、一貫した反復可能な投与を可能にする方法を提供することが重要である。これは、吸気流量と吸気体積の両方を同時にかつ別々に検討して横座標及び縦座標によって放出点を求めることによって得られる。両方の測定を別々に検討する場合、図９に示した横座標及び縦座標に沿った任意の場所に薬物を放出することができる。（図９のグラフのボックスＡ内の点を無作為に選択することなどによって）放出点を選択した後、所与の患者によって（同じ座標を有する）選択されたその点を何度も使用して反復可能な投与が得られる。１つのパラメータ（横座標又は縦座標）しか測定せず、そのパラメータに基づいて薬物を放出する場合、薬物放出点は図９のグラフ上の線によって画定される。薬物を再び放出するとき、この放出はその線上の任意の点で行うことができる。たとえば、ある点によって、（横座標上で水平方向に測定された）吸気流量を画定することができる。しかし、（測定せず、及び／又は検討しなかった）吸気体積は垂直線によってのみ画定される。したがって、その後の放出はその垂直線に沿ってそれぞれの異なる体積で行われ、投与は一貫したものではなくなる。横座標上の吸気流量と縦座標上の吸気体積の両方を測定することによって、座標は薬物放出に関する点を示す。この点を何度も見つけて投与における反復可能性を得ることができる。毎回、同じ点をできるだけ近くで、かつ各基準に関して誤差のマージンが±１０％内になるように選択すべきである。誤差のマージンを増加させ、なおかつ許容されるレベルの反復可能な投与を維持することができる。しかし、誤差は、図９のボックスＡの内側に薬物放出点を維持するものであるべきである。
図９にプロットされたデータ点に関連する薬物の輸送を調べることにより、図１１、図１２、図１３によって好ましい範囲、特に好ましい範囲、最も好ましい範囲を求めることができる。図１１の好ましい範囲は、体積０．１５リットルから０．８リットル及び流量０．１０リットル／秒から２．０リットル／秒で放出された薬物を示す。図１２にプロットした特に好ましい範囲は、吸気流が毎秒０．２リットルから約１．８リットル内であり、吸気体積が０．１５リットルから約０．４リットルの範囲であるべきであることを示す。最も好ましい範囲（図１３）は、吸気流に関しては毎秒約０．１５リットルから約１．８リットル内であり、吸気体積に関しては約０．１５リットルから約０．２５リットルの範囲であるべきであることを示す。したがって、好ましい輸送は、（１）同時にかつ別々に測定された同じ吸気流量及び吸気体積で患者に反復的にエアロゾル化製剤を輸送し、（２）図１１、図１２、図１３内に示した指定された治療的に有効な範囲内で患者に薬物を放出することによって得ることができる。本発明では、図１１、図１２、図１３による範囲内で薬物が（測定後に）放出される。したがって、放出は範囲内で開始することも、又は範囲外で開始することもできる。好ましくは、薬物放出は範囲内で開始され、より好ましくは、図１１、又は図１２、又は図１３の範囲内で開始し終了する。
本発明の方法は、参照として本明細書に組み込まれた、１９９５年４月１１日に発行された米国特許第５，４０４，８７１号及び１９９５年９月１２日に発行された米国特許第５，４５０，３３６号に開示されたマイクロプロセッサ構成要素を使用する携帯手持ち電池駆動装置を使用して実施することができる。他のシステムによれば、本発明の方法は、本明細書で説明する修正形態を含む米国特許第９４／０５８２５号で開示された装置、投与装置、システムを使用して実施することができる。インシュリン（好ましくは組換えインシュリン）は、製剤を可とう性の多孔性膜内を通過させることによってエアロゾル化される水性製剤に含まれる。別法として、本発明の方法は、機械的（非電子）装置を使用して実施することができる。当業者には、様々な構成要素を所与の吸気流量（たとえば、バネ・バイアス弁）及び所与の体積（たとえば、所与の体積当たりに所与の量だけ回転する回転可能なはずみ車）で作動するように機械的に設定することができることが認識されよう。そのような装置の構成要素は、図１１、又は図１２、又は図１３のパラメータ内での薬物放出を可能にするように設定することができる。
患者に放出されるインシュリンは、様々な異なる形態のものでよい。たとえば、インシュリンは、薬物の水溶液、すなわち患者に輸送されるエアロゾルを生成するために水に溶解し小さな粒子として形成された薬物でよい。別法として、薬物は、低沸点推進剤が溶剤として使用される溶液でよい。他の態様では、インシュリンは、薬物を患者に粒子として輸送するために空気流が混合された乾燥粉末の形態でよい。薬物の型又は薬物製剤の形態にかかわらず、粒径が約０．５ミクロンから１２ミクロンの薬物粒子を生成することが好ましい。比較的狭い粒径範囲を有する薬物粒子を生成することによって、薬物輸送システムの効率をさらに高め、投与の反復可能性を向上させることができる。したがって、粒子の粒径が０．５ミクロンから１２ミクロンの範囲であるだけでなく、患者に輸送される粒子の８０％以上の粒径が平均粒径の±２０％であり、好ましくは±１０％であり、より好ましくは±５％であるように平均粒径が狭い範囲内であることが好ましい。
投与における高度の反復可能性を得て、高い割合の薬物を患者の肺に輸送できるようにするという点で、エアロゾル化薬物が患者に放出される速度も重要である。最も好ましくは、薬物は容器から、患者の空気流に対して垂直な方向へ放出される。したがって、薬物は、その流れが、患者の水平方向の吸気流に対して９０°になるように、真上に直接放出することができる。放出後、薬物速度は低下し、薬物粒子は、患者の吸入によって薬物が患者の肺に引き込まれるのに十分な期間にわたって浮遊したままになる。薬物放出点から患者への方向に放出された薬物の速度は、患者の吸入流量に一致することができるが、好ましくは患者の吸気流量よりも低速であり、最も好ましくは約０である。この速度は、わずかに負であってもよく、すなわち患者から離れる方向でもよい。この速度は、−２．０リットル／秒から２．０リットル／秒の範囲であり、好ましくは０である。患者の呼吸の速度よりも速い速度で薬物を患者の方へ吐出させることは望ましくない。これは、その結果、薬物が患者の喉の裏側に付着するからである。したがって、薬物放出速度は呼吸速度以下であるべきである。実際の放出速度は、粒径、粒子組成、放出点と患者との間の距離などの因子に応じて変動する。速度は、粒子が約２ｃｍ以下の距離だけ移動した後に（空気抵抗のために）零速度に減速するような速度であることが好ましい。一般に、粒子を零速度に減速させるのに必要な距離が短いほどよい。
エアロゾルは寸法が約０．２５ミクロンから６．０ミクロン、好ましくは０．５ミクロンから３．０ミクロンの範囲の、膜の孔から薬物を押し出すことによって生成することができる。孔がこの寸法を有するとき、孔から出てエアロゾルを生成する粒子の直径は、製剤が出る孔開口部の直径の約２倍になる。しかし、粒子の周りの空気に熱を加えて担体を蒸発させることによって粒径を大幅に減少させることができる。薬物粒子は、粒子をこの寸法範囲内に維持する空気流を用いて放出することができる。小さな粒子の生成は、約８００キロヘルツから約４０００キロヘルツの範囲の振動周波数を与える振動装置を使用することによって可能になる。当業者には、目的が、直径が約０．５ミクロンから１２ミクロンの範囲のエアロゾル化粒子を与えることであることを考慮して、薬物が放出される孔の寸法、振動周波数、圧力、製剤の密度及び粘度に基づくその他のパラメータなどのパラメータをある程度調整することができることが認識されよう。
薬物製剤は、低粘度液体製剤でよい。たとえば、製剤が、２０ｐｓｉから２００ｐｓｉを使用して可とう性又は凸状の膜の開口部から押し出して、エアロゾルを形成することができ、好ましくは粒径が約０．５ミクロンから６．０ミクロンの範囲のエアロゾルを形成できるような特性を有さなければならないことに留意することを除いて、薬物自体の粘度又は薬物と担体を組み合わせた粘度は特に重要なものではない。
薬物は、所望の寸法の容器に格納し、及び／又はそのような容器から放出することができる。大部分のケースでは、大部分の製剤が比較的大量の賦形剤材料、たとえば水や食塩水を含むので、容器の寸法は、輸送される薬物の量との直接的な関係を有さない。したがって、所与の寸法の容器は、薬物濃度を変えることによって広い範囲のそれぞれの異なる投与量を含むことができる。
薬物容器は、指標、たとえば電子指標を含むことができ、電池などの電源に接続することができる。指標は、視覚的に認識できる数、又は文字、又は患者に情報を伝えることができる任意の型の記号の形のものである。別法として、指標は、磁気的又は光学的又は電子的に記録された情報の形であるときには電池などの電源に接続することができる。このような情報は薬物吐出装置によって読み取ることができ、装置は視覚情報又は聴覚情報をユーザに与える。指標は、任意の所望の目的に設計することができるが、一般に、容器内の薬物を患者に投与すべきである日又は時間、又はその両方に関係する特定の情報を提供する。そのような指標は、容器内に残っている投与量の数に関する情報を記録し、記憶し、薬物吐出装置へ転送する。容器は、任意のフォーマットのものでよく、任意の変形例又は言語の日付又はその他の記号又は数を含むことができるラベリングを含むことができる。
指標は、薬物輸送の日付及び時間に関する特定の情報を示すだけでなく、各容器から吐出されるインシュリンの量などのより詳細な情報を与えることもできる。後者の情報は、容器がそれぞれの異なる量のインシュリンを含む場合に特に有用である。さらに、磁気指標、光学指標、及び／又は電子指標は、それらの上に記録された新しい情報を有することができる。この情報は薬物吐出装置によって指標上に配置することができる。たとえば、磁気記録手段は、インシュリンが実際に患者に投与された厳密な時間を示す情報を薬物吐出装置から受け取ることができる。装置は、輸送時間を記録するだけでなく、インシュリンが最初に放出された後に発生する吸気流量などの因子に基づいて、予想される輸送効率を監視することができる。次いで、記録された情報を別々の装置で読み取り、看護者によって解釈し、現治療方法の有用性を判定するために使用することができる。たとえば、患者のグルコース濃度がうまく反応しないようであるが、記録された情報が、患者が間違った時間に薬物を摂取し、又は患者が最初の放出後に吸気流量を変えることによって誤って薬物が輸送されたことを示す場合、患者による装置の使用をさらに指導する必要があるが、現投与方法も有用であると判定することができる。しかし、患者が適切な技法を使用してエアロゾル化インシュリンが輸送され、それでも正しい結果（たとえば、許容されるグルコース濃度）を得られないことを記録が示す場合、他の投与方法を推奨することができる。
この糖尿病治療方法は、（ａ）少なくとも１つであるが、好ましくはいくつかの薬物容器で構成された使い捨てパッケージを保持する装置と、（ｂ）容器の内容物を多孔性膜を通過させる推進剤又は機械的機構と、（ｃ）患者の吸気流量及び体積を分析するモニタと、（ｄ）吸気流及び／又は体積が、しきい値レベルに達した後に、自動的に機械的手段を解放し、又は発射させるスイッチとで構成された手持ち携帯装置を使用して実施することができる。この装置は、パッケージを１つの容器から次の容器へ移動する輸送機構を含み、各容器及びその多孔性膜を使用後に処分することもできる。装置全体は内蔵式であり、軽量（充填状態で１ｋｇ未満、好ましくは０．５ｋｇ未満）で携帯式である。
装置は、流路の末端にマウスピースを含むことができ、患者はマウスピースから吸入を行い、それによって流路内で吸気流が測定される。流路は、非線形流量−圧力関係であってよい。この吸気流によって、空気流トランスジューサは信号を生成する。この信号は、マイクロプロセッサへ送られる。このマイクロプロセッサは、吸気流路内のトランスジューサからの信号を連続的にリットル／分単位の流量に変換することができる。マイクロプロセッサはさらに、この連続空気流量信号を累積吸気体積の表現として積分することができる。吸気周期内の適当な点で、マイクロプロセッサは、作動手段（又は空洞共振器の下方の振動装置、又はその両方）に信号を送ることができる。作動手段は、信号を受け取ると、（圧力又は振動によって）機械手段に薬物をパッケージ上の容器から装置の吸気流路内へ移動させ、最終的に患者の肺内へ移動させる。放出後、薬物及び担体は多孔性膜を通過し、多孔性膜が振動し、製剤がエアロゾル化され、薬物はその後、患者の肺に達する。
装置の発射しきい値が、装置内の空気流量や、患者が吸入を開始した後の特定の時間など、単一の基準に基づくものではないことに留意されたい。発射しきい値は、図９から図１３による同じ流量及び体積での発射の反復に基づくものである。これは、装置を制御するマイクロプロセッサが、瞬間空気流量と累積吸気流体積を考慮に入れることを意味する。この２つの点が同時に検討され、（１）各回ごとに同放出点で薬物を放出させることにより各薬物放出を用いて同じ量の薬物を再現可能に患者に輸送し、本明細書で説明したパラメータを用いて放出することによって総薬物放出量に対する割合としての薬物輸送量を最大にすることに関して最も好ましい患者の吸気周期内の最適な点が判定される。
装置は、読取り／書込みメモリ手段及び流量測定トランスジューサと組み合わされたマイクロプロセッサを含むことによって可能になる患者の吸気流プロフィールの特徴付けを記録する手段を含むことが好ましい。そのような装置を使用することによって、患者の吸気流プロフィールの分析に応答して任意の時に発射しきい値を変更することが可能であり、薬物投与事象を経時時に記録することも可能である。特に好ましい態様では、吸気流の特徴を使い捨てパッケージ上の記録手段上に記録することができる。
本発明と共に使用される型のマイクロプロセッサ及び圧力トランスジューサを含む薬物供給装置の詳細は、参照として全体的に本明細書に組み込まれ、マイクロプロセッサとそれと共に使用されるプログラム技法を説明し開示するために特定的に組み込まれた、１９９５年４月１１日に発行された米国特許第５４０４８７１号及び１９９５年９月１２日に発行された米国特許第５４５０３３６号に記載され開示されている。事前にプログラムされた情報は、外部装置を介して修正することができる非揮発性メモリ内に含まれる。他の態様では、事前にプログラムされたこの情報は、装置から引き抜き、異なるプログラミング情報を含む他のメモリ装置と交換することができる「読取り専用」メモリ内に含まれる。他の態様では、マイクロプロセッサは、事前にプログラムされた情報を順に含む読取り専用メモリを含み、装置に挿入される。これらの態様のそれぞれで、マイクロプロセッサによって読み取れるメモリ装置のプログラミングを変更すると、マイクロプロセッサが異なるようにプログラムされることによって装置の動作が大幅に変化する。これは、それぞれの異なる型の治療、たとえば、それぞれの異なる型の糖尿病を有する患者用のそれぞれの異なるインシュリン薬物を収容するために行われる。
本発明の方法の好ましい態様では、いくつかの異なる基準が同時に考慮される。（１）吸気流量と吸気体積は、反復性を確保するために同時にかつ別々に測定される。（２）薬物は、図１１、又は図１２、又は図１３のパラメータ内で放出され、図１３のパラメータが最も好ましい。（３）放出される薬物の粒径は、０．５ミクロンから１２ミクロンの範囲であり、８０％以上の粒子が平均粒径±１０％と同じ粒径を有する。（４）薬物粒子は、−２．０リットル／秒よりも高く、２．０リットル／秒よりも低い流量で得られる速度で放出される。上記で指摘したように、実際の速度は、いくつかの因子に基づいて変動する。患者が吸入を行わない状態で粒子が放出点から約０．５ｃｍから２ｃｍの位置へ移動した後０速度であるか、又は０速度まで減速するような放出速度を決定すべきである。速度は、薬物放出点から患者の喉の裏側の方へ測定される。
インシュリンを患者に投与した後、血液サンプルを収集し、グルコースを測定し、必要に応じて、所望のグルコース濃度が得られるように調整することが望ましい。すべての方法において、患者がボタンを押さなくても薬物が放出される。薬物は、得られた測定値を使用してマイクロプロセッサからの信号によって自動的に放出される。
投与量は、肺内輸送方法を使用すると、輸送効率が既知の割合、たとえば約２０％から５０％以上になるという仮定と、装置の効率を考慮に入れるための放出量の調整に基づいて決定される。装置から実際に放出されるインシュリンの量と患者に実際に供給されるインシュリンの量との差は、いくつかの因子のために変動する。一般に、本発明と共に使用される装置は、最小で１０％、最大で５０％以上の効率を有することができ、これは、放出されたインシュリンの最小で１０％が実際に患者の循環系に到達し、かつ最大で５０％以上のインシュリンを輸送できることを意味する。輸送の効率は、患者ごとにいくらか異なり、インシュリンの放出に関して装置をプログラムする際に考慮に入れなければならない。一般に、従来型の軽量吸入装置の効率は約１０％である。
本発明の重要な特徴及び利点の１つは、マイクロプロセッサが、投与時間に関して様々な異なる基準を考慮するようにプログラムできることである。特に、マイクロプロセッサは、投与間の最小時間間隔を含むようにプログラムすることができ、すなわち所与の輸送後、所与の時間が経過するまで別の投与量を輸送することはできない。第２に、装置のタイミングは、所与の時間内に設定最大インシュリン量の投与を超えることがないようにプログラムすることができる。たとえば、装置は、１時間以内に５単位よりも多くのインシュリンを吐出するのを防止するようにプログラムすることができる。さらに重要なこととして、装置は２つの基準を考慮するようにプログラムすることができる。装置は、投与間の最小時間間隔と、所与の期間内に放出すべき最大インシュリン量とを含むようにプログラムすることができる。たとえば、マイクロプロセッサは１時間で最大５単位のインシュリンを放出し、インシュリンが１単位しか放出できず、各放出が最小で５分間だけ分離されるようにプログラムすることができる。
注射を介したインシュリンによる投与に関するさらなる情報は、マグローヒル・ブック・カンパニー（McGraw Hill Book Company／ニューヨーク）から発行され、注射を介したインシュリンの投与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれた、ハリソン（Harrison）著「内科学の原理（Principles of Internal Medicine）」（最新版）に記載されている。
本装置の他の特徴は、所期のユーザに装着された送信機から送信された信号を受信しない場合は薬物を放出しないようにプログラムできることである。そのようなシステムは、装置のセキュリティを向上させ、子供など許可されないユーザによる誤用を防止する。
本発明のマイクロプロセッサを外部装置に接続することができ、それによって外部情報を、本発明のマイクロプロセッサへ転送し、マイクロプロセッサが使用できる非揮発性読取り／書込みメモリ内に記憶することができる。本発明のマイクロプロセッサは次いで、グルコース監視装置などの外部装置から転送されたこの情報に基づいて薬物供給動作を変更することができる。本発明のすべての特徴は、既存の投与量計量吸入装置よりも小さな寸法を有する、患者用の携帯プログラム可能バッテリ駆動手持ち装置に与えられる。
推進剤を含まない乾燥粉末など、それぞれの異なる製剤を供給するにはそれぞれの異なる機構が必要である。所定量の乾燥粉末の所与の領域への機械的移動を可能にするように、装置を容易に設計することができる。乾燥粉末はゲートによって隠され、ゲートは前述と同様に開放され、すなわち最初の監視事象に基づいて所定の流量レベル及び累積体積が達成されたときに開放される。次いで、患者の吸入によって、乾燥粉末が乾燥ダスト・クラウドを形成し、これが吸入される。乾燥粉末を圧縮ガスによってエアロゾル化することもでき、同様に放出された圧縮ガスによって溶液をエアロゾル化し、次いで吸入することができる。
本発明のマイクロプロセッサは、血清中グルコース濃度を監視し適切なインシュリン投与を判定するだけでなく、薬物を輸送せずに吸気流モニタからのデータを監視し記録することができるようにプログラムされる。これは、好ましくは投与事象の前に行われる所与の数の監視事象中に患者の吸気流プロフィールを特徴付けるために行われる。監視事象を実施した後、薬物輸送に関する吸気周期内の好ましい点を算出することができる。算出されたこの点は、測定された吸気流量と算出された累積吸気流体積の関数である。この情報は記憶され、投与事象中に吸入周期を繰り返すときに弁を作動させるために使用される。当業者には、推進剤を含まない乾燥剤など、それぞれの異なる製剤を輸送するにはそれぞれの異なる機構が必要であることが容易に認識されよう。所定量の乾燥粉末の所与の領域への機械的移動を可能にするように、装置を容易に設計することができる。乾燥粉末はゲートによって隠され、ゲートは前述と同様に開放され、すなわち最初の監視事象に基づいて所定の流量レベル及び累積体積が達成されたときに開放される。次いで、患者の吸入によって、乾燥粉末が乾燥ダスト・クラウドを形成し、これが吸入される。乾燥粉末を圧縮ガスによってエアロゾル化することもでき、同様に放出された圧縮ガスによって溶液をエアロゾル化し、次いで吸入することができる。
二重区分容器
図１４の二重区分容器７０は、第１の容器７１と第２の容器７２とを含む。容器７１及び７２は、互いに流体接続されるが、この流体接続は、（好ましくは約５０ｐｓｉ以下の量の）圧力を加えることによって破壊することができる膜７３により中断される。構成要素７４などの装置が容器７２の底部に押し付けられ、内容物７５（液体）を膜７３に押しつけ、次いで膜７３が破壊される。液体７５は次いで容器７１に進入し、容器７１に存在する乾燥粉末インシュリン７６に混合される。容器７１は、混合構成要素７７及び７８を含むことができる。これらの構成要素は、振動装置でも、又は超音波装置でも、又は液体と乾燥インシュリンを混合できるようにする他の適当な機構でもよい。混合が完了すると、構成要素７９が容器７１に押し付けられ、容器７１に存在するインシュリン製剤をチャンバ８０に押し込む。製剤は、チャンバ８０に入った後、そこで圧力を受け、その圧力を加え、又は振動装置８２を使用し、又はその両方を行うことによって、可とう性膜８１を通過させることができる。製剤を膜８１を通過させる場合は必ず、カバー・シート８３を取り外しておく。
膜８１は、常に凸状にすることも、又は製剤が膜自体を通過するときに外側へ凸状に湾曲することもでき、前述の図１から図４で説明した容器によって動作する。膜８１は、直径が約０．２５ミクロンから約６ミクトンであり孔密度が１ｃｍ2当たり１ｘ１０4個から１ｃｍ2当たり約１ｘ１０8個の範囲の孔を含む。多孔性膜８１は、密度が約０．２５ｍｇ／ｃｍ2から３．０ｍｇ／ｃｍ2、より好ましくは約１．７ｍｇ／ｃｍ2であり、厚さが約２ミクロンから約２０ミクロン、より好ましくは８ミクロンから１２ミクロンの材料で構成することが好ましい。容器７２に存在する液体７５は、インシュリンを溶解させることができることが好ましい。インシュリン粉末７６は、チャンバ８０に押し込まれる前に容器７１内で完全に溶解させておくことが好ましい。インシュリンを溶解させることによって、インシュリンを膜８１の孔を通過させ微細な噴霧エアロゾルを形成することがより容易になる。乾燥したインシュリンを液体から離れた位置に維持することによって、より長い保存寿命を維持することができる。
本明細書では、最も実際的で好ましい態様と考えられるものについて本発明が示されている。しかし、それらの態様から本発明の範囲内で変更を行うことが可能であり、当業者であれば本開示を読んだときに明白な改変が構想されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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