(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される、アスコルビン酸−イノシトール結合体。
【化１】
0003649761.tif 000013
〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれＨであり、Ｒ3 は（ＣＨ2 ）p ，Ｏ，ＣＯ，ＣＯ2, Ｓ，Ｓ2 ，（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ＝ＣＨ）q，（（ＣＨ2 ）p −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ）q ，（（ＣＨ2 ）r −（ＣＨＣＨ3 ）s ）t ，ＣＨ−（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ3）のいずれかを表し、ｘは１〜４の整数、ｙは０〜４の整数、ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，ｔは０〜４の整数を表す。〕
【請求項２】
下記式（Ｉ）：
【化２】
0003649761.tif 000014
〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれＨであり、Ｒ3 は（ＣＨ2 ）p ，Ｏ，ＣＯ，ＣＯ2, Ｓ，Ｓ2 ，（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ＝ＣＨ）q，（（ＣＨ2 ）p −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ）q ，（（ＣＨ2 ）r −（ＣＨＣＨ3 ）s ）t ，ＣＨ−（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ3）のいずれかを表し、ｘは１〜４の整数、ｙは０〜４の整数、ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，ｔは０〜４の整数を表す。〕
で表される化合物の製造法であって、下記式（ＩＩ）：
【化３】
0003649761.tif 000015
〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれＨであり、Ｒ3 は（ＣＨ2 ）p ，Ｏ，ＣＯ，ＣＯ2 ，Ｓ，Ｓ2 ，（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ＝ＣＨ）q，（（ＣＨ2 ）p −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ）q ，（（ＣＨ2 ）r −（ＣＨＣＨ3 ）s ）t ，ＣＨ−（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ3）のいずれかを表し、ｘは１〜４の整数、ｙは０〜４の整数、ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，ｔは０〜４の整数、Ｘは塩素，臭素，沃素を表す。〕で表される化合物と、下記式（ＩＩＩ）：
【化４】
0003649761.tif 000016
〔式中Ｒ4 はベンジル，メトキシベンジル，ニトロベンジル，シアノベンジル，ジフェニルメチル，トリフェニルメチル，メトキシフェニルジフェニルメチル，ジメトキシフェニルフェニルメチルの還元反応により脱離し得る基を表す。〕
で表される化合物とを脱水剤の存在下で反応させ、下式（ＩＶ）：
【化５】
0003649761.tif 000017
〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれＨであり、Ｒ3 は（ＣＨ3 ）p ，Ｏ，ＣＯ，ＣＯ2 ，Ｓ，Ｓ2 ，（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ＝ＣＨ）q，（（ＣＨ2 ）p −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ）q ，（（ＣＨ2 ）r −（ＣＨＣＨ3 ）s ）t ，ＣＨ−（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ3 ）のいずれかを、Ｒ4 はベンジル，メトキシベンジル，ニトロベンジル，シアノベンジル，ジフェニルメチル，トリフェニルメチル，メトキシフェニルジフェニルメチル，ジメトキシフェニルフェニルメチルの還元反応により脱離し得る基を表し、ｘは１〜４の整数、ｙは０〜４の整数、ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，ｔは０〜４の整数、Ｘは塩素，臭素，沃素を表す。〕で表される化合物を得、当該式（ＩＶ）の化合物を下式（Ｖ）：
【化６】
0003649761.tif 000018
〔式中Ｒ5 はメチレン，エチリデン，トリクロロエチリデン，イソプロピリデン，フェニルエチリデン，シクロペンチリデン，シクロヘキシリデンの加水分解により脱離し得る基又は、ベンジリデンの還元反応または加水分解反応により脱離し得る基を表し、Ｒ6 はベンジル，メトキシベンジル，ニトロベンジル，シアノベンジル，ジフェニルメチル，トリフェニルメチル，メトキシフェニルジフェニルメチル，ジメトキシフェニルフェニルメチル基の還元反応により脱離し得る基又は、メトキシメチル，テトラヒドロピラニル，メトキシテトラヒドロピラニル，テトラヒドロフラニル，エトキシエチル，メチルメトキシエチル，イソプロポキシエチル，ｔ−ブチルの加水分解反応により脱離し得る基を表す。〕で表される化合物と塩基性触媒存在下で反応させ、下式（ＶＩ）：
【化７】
0003649761.tif 000019
〔式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，ｘ又はｙは前記定義の通りである。〕で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）の化合物のＲ5 及びＲ6 基を酸性条件下または還元条件下で、Ｒ4 基を還元条件下で脱離させることにより式（Ｉ）の化合物を得ることからなる式（Ｉ）の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＣの保存安定性に優れた、化粧品，医薬品，食品，及び飼料等に適用可能な新規なアスコルビン酸−イノシトール結合体及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、各種ビタミン類は生体に必須の栄養であることはよく知られている。その内ビタミンＣであるＬ−アスコルビン酸は、抗酸化作用を始めとして、広範囲の生理・薬理作用を有するので、化粧品，医薬品，食品等に広く用いられている。しかし、ビタミンＣは熱や光に対して不安定で、長期間にわたって上記効果を奏することは困難である。そのため、例えば化粧品として使用した場合皮膚上での安定性に欠ける性質があり、その使用形態に制約を受けているのが実情である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、ビタミンＣの持つ活性が保存によっても失われない、きわめて安定なビタミンＣ誘導体を提供するものである。
【０００４】
一方、（ミオ）イノシトールは、多くの生物の細胞で合成されている化合物で、動物では脱毛症や脂肪肝、発育不全等の欠乏症も認められるビタミンＢ群の一つであり、保湿剤、抗脂肝剤として化粧品、医薬品等に用いられている。また、その誘導体の一つであるイノシトールヘキサニコチネートは、抹消血管拡張剤，閉塞性動脈硬化症，ビュルガー病，レイノー病等の治療薬として広く用いられている。さらに、ｌＰ3 ｌＰ4 に代表されるイノシトールリン酸及びそのリン脂質は、細胞内セカンドメッセンジャーとして生体内情報伝達機能に重要な役割を演じる化合物である。また、６分子のリン酸が結合したフィチン酸はキレート剤として化粧品分野で用いられている。
【０００５】
また、グリコール酸に代表されるヒドロキシカルボン酸類は肌の老化防止作用があることが最近解明された化粧品分野で有効な物質である。
【０００６】
本化合物は、生体内においてビタミンＣ、イノシトール、及びヒドロキシカルボン酸に分解されて、薬理的にはビタミンＣ作用、イノシトール作用、及びヒドロキシカルボン酸作用を同時に併せ有するものであるため、医薬品、化粧品、食品、及び飼料への適用可能である。
【０００７】
上記目的を達成するため種々のアスコルビン酸−イノシトール結合誘導体を合成し、その安定性を試験した結果、下記式：
【化８】
0003649761.tif 000002
〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれＨであり、Ｒ3 は（ＣＨ2 ）p ，Ｏ，ＣＯ，ＣＯ2, Ｓ，Ｓ2 ，（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ＝ＣＨ）q，（（ＣＨ2 ）p −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ）q ，（（ＣＨ2 ）r −（ＣＨＣＨ3 ）s ）t ，ＣＨ−（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ3）のいずれかを表し、ｘは１〜４の整数、ｙは０〜４の整数、ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，ｔは０〜４の整数を表す。〕
で表される新規なアスコルビン酸−イノシトール結合体が優れた安定性を有し、医薬品、化粧品、食品、及び飼料等に適用できることを見出した。
【０００８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（ＩＩ）
【化９】
0003649761.tif 000003
〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれＨであり、Ｒ3 は（ＣＨ2 ）p ，Ｏ，ＣＯ，ＣＯ2 ，Ｓ，Ｓ2 ，（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ＝ＣＨ）q，（（ＣＨ2 ）p −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ）q ，（（ＣＨ2 ）r −（ＣＨＣＨ3 ）s ）t ，ＣＨ−（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ3）のいずれかを表し、ｘは１〜４の整数、ｙは０〜４の整数、ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，ｔは０〜４の整数、Ｘは塩素，臭素，沃素を表す。〕
で表される化合物と、下式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0003649761.tif 000004
〔式中Ｒ4 はベンジル，メトキシベンジル，ニトロベンジル，シアノベンジル，ジフェニルメチル，トリフェニルメチル，メトキシフェニルジフェニルメチル，ジメトキシフェニルフェニルメチルの還元反応により脱離し得る基を表す。〕
で表される化合物とを脱水剤の存在下で反応させ、下式（ＩＶ）：
【化１１】
0003649761.tif 000005
〔式中Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれＨであり、Ｒ3 は（ＣＨ3 ）p ，Ｏ，ＣＯ，ＣＯ2 ，Ｓ，Ｓ2 ，（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ＝ＣＨ）q，（（ＣＨ2 ）p −Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＣＨ）q ，（（ＣＨ2 ）r −（ＣＨＣＨ3 ）s ）t ，ＣＨ−（（ＣＨ2 ）p −ＣＨ3）のいずれかを、Ｒ4 はベンジル，メトキシベンジル，ニトロベンジル，シアノベンジル，ジフェニルメチル，トリフェニルメチル，メトキシフェニルジフェニルメチル，ジメトキシフェニルフェニルメチルの還元反応により脱離し得る基を表し、ｘは１〜４の整数，ｙは０〜４の整数、ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，ｔは０〜４の整数、Ｘは塩素，臭素，沃素を表す。〕
で表される化合物を得、当該式（ＩＶ）の化合物を下式（Ｖ）：
【化１２】
0003649761.tif 000006
〔式中Ｒ5 はメチレン，エチリデン，トリクロロエチリデン，イソプロピリデン，フェニルエチリデン，シクロペンチリデン，シクロヘキシリデンの加水分解により脱離し得る基又は、ベンジリデンの還元反応または加水分解反応により脱離し得る基を表し、Ｒ6 はベンジル，メトキシベンジル，ニトロベンジル，シアノベンジル，ジフェニルメチル，トリフェニルメチル，メトキシフェニルジフェニルメチル，ジメトキシフェニルフェニルメチル基の還元反応により脱離し得る基又は、メトキシメチル，テトラヒドロピラニル，メトキシテトラヒドロピラニル，テトラヒドロフラニル，エトキシエチル，メチルメトキシエチル，イソプロポキシエチル，ｔ−ブチルの加水分解反応により脱離し得る基を表す。〕
で表される化合物と塩基性触媒存在下で反応させ、下式（ＶＩ）：
【化１３】
0003649761.tif 000007
〔式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，ｘ又はｙは前記定義の通りである。〕
で表される化合物を得、当該式（ＶＩ）の化合物のＲ5 及びＲ6 基を酸性条件下または還元条件下で、Ｒ4 基を還元条件下で脱離させることにより製造することができる。
【０００９】
式（ＩＩＩ）で示されるイノシトール１，３，４，５，６−Ｏ−ペンタ保護体は、例えば次のようにして製造することができる。
【００１０】
酸触媒存在下、イノシトールとケトン又はアルデヒドを有機溶媒中１００〜１５０℃で１２〜２４時間反応させた後、アルコール溶媒中酸触媒の存在下、室温で２４〜３６時間加溶媒分解する。
【００１１】
得られた１，２−Ｏ−ケタール又はアセタール体とハロゲン化ベンジルとを塩基触媒存在下、１２０〜１５０℃で５〜１０時間反応させた後、酸触媒存在下１００〜１５０℃で５〜１０時間加水分解する。
【００１２】
得られた１，４，５，６−Ｏ−テトラ保護体をハロゲン化ベンジルと共に有機溶媒中、塩基触媒存在下５０〜８０℃で１〜１０時間、ヘキサベンジル体の副生を最小限に抑えるため好ましくは２〜５時間反応させることにより製造することができる。
【００１３】
即ち、これを反応式で例示すれば次の通りである。
【００１４】
【化１４】
0003649761.tif 000008
本発明において化合物（ＩＩＩ）の製造に用いられる酸触媒としては、例えば塩化水素，塩化ホウ素，ｐ−トルエンスルホン酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，強酸性イオン交換樹脂等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
上記反応に用いられる塩基触媒としては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属塩，ピリジン，トリエチルアミン等のアミン類が好適なものとして挙げられる。
【００１６】
上記反応に用いられるケトンとしては、例えばアセトン，シクロペンタノン，シクロヘキサノン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
上記反応に用いられるハロゲン化ベンジルとしては、例えば臭化ベンジル，塩化ベンジル等が好適なのとして挙げられる。
【００１８】
上記反応に用いられるアルデヒドとしては、例えばベンズアルデヒド，４−メトキシベンズアルデヒド，２，４−ジメキシベンズアルデヒド，４−ジメチルアミノベンズアルデヒド，２−ニトロベンズアルデヒド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
上記反応において用いられるアルコールとしては、メタノール，エタノール，プロパノール，エチレングリコール等の低級アルコール類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料，生成物，及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスホラストリアミド，ヘキサメチルホスホラミド，ジメチルイミダゾリジノン，ベンゼン，トルエン等が好適なものとして挙げられるが、実用上，ジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエンが特に好ましく、これらを適宜組み合わせて用いることにより、反応時間を短縮化し、収率を高めることが可能である。
【００２１】
本発明の化合物（ＩＶ）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００２２】
式（ＩＩ）で示されるハロカルボン酸と式（ＩＩＩ）で示される１，３，４，５，６−Ｏ−ペンタ保護体とを有機溶媒中、脱水剤の存在下で、２０〜５０℃で５〜５０時間、好ましくは１２〜２４時間反応させることにより得る。
【００２３】
本発明において化合物（ＩＶ）の製造に用いられるハロカルボン酸としては、例えば、モノクロロ酢酸，ブロモ酢酸，ヨード酢酸，クロロプロピオン酸，ブロモプロピオン酸，クロロ酪酸，ブロモ酪酸，クロロコハク酸，ブロモコハク酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
上記反応に用いられる脱水剤としては、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，アゾジカルボン酸ジエチルトリフェニルホスホニウム塩，塩化チオニル，塩化オキザリル等が好適なものとして挙げられるが、ｐ−トルエンスルホニルクロライド，トリフルオロ酢酸無水物，三塩化リン，五塩化リン，オキシ塩化リン，三臭化リン等、他の公知の脱水剤も使用できる。
【００２５】
上記反応において用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料、生成物、及び触媒と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスホラストリアミド，ヘキサメチルホスホラミド，ジメチルイミダゾリジノン，ピリジン，ジオキサン，テトラヒドロフラン，アセトン，２−ブタノン，ジメトキシエタン，ジエチルエーテル，イソプロピルエーテル，四塩化炭素，クロロホルム，塩化メチレン等が好適なものとして挙げられるが、実用上、ジオキサン，テトラヒドロフラン，塩化メチレンが特に好ましい。
【００２６】
本発明に用いられる化合物（Ｖ）は、例えば次のようにして調製することができる。
【００２７】
触媒量の無水塩化水素又は塩化アセチル存在下で、アスコルビン酸をアセトン溶媒中室温下で反応させる。
【００２８】
得られた５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸をハロゲン化ベンジル又はモノハロゲン化ジメチルエーテルと共にジメチルホルムアミド溶媒中、重炭酸カリウム又は炭酸カリウム存在下で反応させることにより調製することができる。
【００２９】
即ち、これを反応式で示せば次の通りである。
【００３０】
【化１５】
0003649761.tif 000009
〔式中Ｘは、塩素，臭素，沃素を、Ｒは、ベンジル基又はメトキシメチル基を表す。〕
本発明に用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば次のようして製造することができる。
【００３１】
式（ＩＶ）で示されるハロエステルと式（Ｖ）で示されるアスコルビン酸３，５，６−Ｏ−保護体とを有機溶媒中、塩基触媒存在下２０〜５０℃で１〜５０時間、好ましくは３〜７時間反応させることにより得る。
【００３２】
本発明において化合物（ＶＩ）の製造に用いられる有機溶媒としては、反応工程中で原料，生成物及び触媒等と反応しない不活性溶媒が好ましく、例えば、ピリジン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスホラストリアミド，ヘキサメチルホスホラミド等が好適なものとして挙げられるが、ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン等のエーテル系溶剤，アセトン，２−ブタノン等のケトン類も使用できる。
【００３３】
上記反応において用いられる塩基性触媒としては、重炭酸ソーダ，重炭酸カリ，炭酸ソーダ，炭酸カリ等の炭酸アルカリ，苛性ソーダ，苛性カリ等の水酸化アルカリ、１５−クラウン−５−エーテル，１８−クラウン−６−エーテル，クリプタント〔２，２，２〕等のクラウンエーテル類、トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルアミノピリジン等の脂肪族及び芳香族アミン類等が挙げられるが、特に重炭酸カリウム，１８−クラウン−６−エーテル，ジメチルアミノピリジンが好ましく、これらを適宜組み合わせて用いることにより、反応時間を短縮化し、収率を高めることが可能である。
【００３４】
本発明の化合物（Ｉ）は、式（ＶＩ）で表される結合体のアスコルビン酸側の５，６−Ｏ−保護基を常法にしたがい、例えば化合物（ＶＩ）を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続き３−Ｏ−ベンジル保護基及びイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００３５】
又は、式（ＶＩ）で表される結合体のアスコルビン酸側の３，５，６−Ｏ−保護基を常法にしたがい、例えば化合物（ＶＩ）を有機溶媒に溶解し濃塩酸を添加する等により酸性条件下で脱離させ、引き続きイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００３６】
或いは、式（ＶＩ）で表される結合体のアスコルビン酸側の３，５，６−Ｏ−保護基及びイノシトール側の保護基を常法にしたがい、例えば有機溶媒に溶解し活性炭に担持したパラジウム触媒存在下で接触水素添加する等により、還元条件下で脱離させることにより製造する。
【００３７】
以下に参考例及び実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
【００３８】
【参考例】
〔参考例１〕  ５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の製法
Ｌ−アスコルビン酸２００ｇにアセトン９００ｍｌを加え懸濁液とした。これに塩化水素飽和アセトン溶液１００ｍｌを加え、室温下で５時間攪拌を行った。反応の進行に伴い結晶が析出してきた。この結晶を濾過し、ｎ−ヘキサン／アセトン（７：４）で洗浄すると淡黄色の結晶が２００ｇ得られた。さらに、これをアセトン２．５リットルから再結晶すると、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色綿状結晶が１８５ｇ（収率７５％）得られた。
【００３９】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４０】
融点：２０８〜２１０℃（分解）
ＩＲ：１６６７，１７５７ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．４（ｓ，６Ｈ，−ＣＨ3 ）、３．０〜４．０（ｂｓ，２Ｈ，−ＯＨ）、４．１（ｍ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ−Ｏ）、４．５（ｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｃ＝Ｃ，Ｊ＝２Ｈｚ）
〔α〕20D ：＋２５°（Ｃ＝１，水）
〔参考例２〕  化合物（Ｖ）の製法
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸２１．６ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、重炭酸カリウム１０．２ｇ及び１８−クラウン−６−エーテル１．５ｇを加えた。これに臭化ベンジル１７．１ｇを加え、室温下で４５時間攪拌を行った。
【００４１】
反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で３回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから再結晶すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１５．５ｇ（収率５１％）得られた。
【００４２】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４３】
融点：１０５〜１０６℃
ＩＲ：１６９５，１７６４ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．４（ｓ，６Ｈ，−ＣＨ3 ）、３．３（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．１（ｍ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ−Ｏ）、４．５（ｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｃ＝Ｃ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．５（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ2 −Ｏ）、７．２（ｓ，５Ｈ，−Ｃ6 Ｈ5 ）
〔α〕20D ：＋２２°（Ｃ＝１，メタノール）
〔参考例３〕  化合物（Ｖ）の製法
５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸８．４ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６．４ｇを加え氷冷した。これにテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解したクロロメチルエーテル３．６ｇを４０分かけて滴下し、さらに室温で３時間攪拌を行った。
【００４４】
反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水及び飽和食塩水で３回づつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をベンゼンから再結晶すると、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メトキシメチル−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が６．６ｇ（収率６６％）得られた。
【００４５】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４６】
融点：９３〜９４℃
ＩＲ：１６９５，１７６４ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．４（ｓ，６Ｈ，−ＣＨ3 ）、３．３（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），３．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 −Ｏ）、４．１（ｍ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ−Ｏ）、４．５（ｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｃ＝Ｃ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．５（ｓ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ）
〔参考例４〕  ＤＬ−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトールの製法
ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を付した反応器にｍｙｏ−イノシトール４７．０ｇおよびシクロヘキサノン４１０ｍｌをジメチルホルムアミド４６０ｍｌおよびトルエン１００ｍｌに懸濁させた後、１０％パラトルエンスルホン酸／ジメチルホルムアミド溶液１２ｍｌを添加し、沸騰還流下で１１時間攪拌した。途中、２時間おきに１０％パラトルエンスルホン酸／ジメチルホルムアミド溶液を１２ｍｌづつ４回添加し、生成水（２６．５ｍｌ）を分離除去した。
【００４７】
減圧下溶媒を留去した後、残差をエタノール１リットルに溶解し、不溶物を濾去した。濾液から晶析した結晶を濾別し、１％トリエチルアミン／エタノール溶液で洗浄した後乾燥すると、ＤＬ−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトールの綿状白色結晶が６６．６ｇ（収率９８％）得られた。
【００４８】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００４９】
融点：１７６〜１７７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ）：１．２〜１．７（ｍ，１０Ｈ，＞ＣＣ5 Ｈ10）、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ12＝２．７５Ｈｚ，Ｊ16＝９．４５Ｈｚ）、３．３（ｔ，１Ｈ，Ｊ54＝Ｊ56＝９．４５Ｈｚ）、３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ32＝２．７５Ｈｚ，Ｊ34＝９．４５Ｈｚ）、３．５（ｔ，１Ｈ，Ｊ61＝Ｊ65＝９．４５Ｈｚ）、３．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ45＝Ｊ43＝９．４５Ｈｚ）、４．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ21＝Ｊ23＝２．７５Ｈｚ）
〔参考例５〕  ＤＬ−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトールの製法
ＤＬ−１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−ｍｙｏ−イノシトール６．３ｇおよび水酸化カリウム１７．９ｇを塩化ベンジル３１．５ｍｌに懸濁させ、沸騰還流下で２時間攪拌した。反応終了後、水５０ｍｌを添加し、塩化メチレンで３回抽出した。減圧下溶媒を留去すると、山吹色油状物が２１．６ｇ得られた。
【００５０】
この油状物を８０％酢酸水溶液に溶解し、沸騰還流下４時間還流した。減圧下溶媒を留去した後、残差をトルエン１７．５ｍｌに溶解し、攪拌しながらｎ−ヘキサン５０ｍｌを滴下した。晶析した結晶を濾別し、トルエン／ｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄した後乾燥すると、ＤＬ−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトールの白色粉末結晶が５．４ｇ（収率８３％）得られた。
【００５１】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５２】
融点：１２７〜１２８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ12＝２．７５Ｈｚ，Ｊ16＝９．４５Ｈｚ）、３．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ54＝Ｊ56＝９．４５Ｈｚ）、３．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ32＝２．７５Ｈｚ，Ｊ34＝９．４５Ｈｚ）、３．８（ｔ，１Ｈ，Ｊ61＝Ｊ65＝９．４５Ｈｚ）、４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ45＝Ｊ43＝９．４５Ｈｚ）、４．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ21＝Ｊ23＝２．７５Ｈｚ）、４．６〜５．０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ）、７．１（ｓ，２０Ｈ，Ｐｈ）
〔参考例６〕  化合物（ＩＩＩ）の製法
ＤＬ−１，４，５，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール１０．８ｇおよび塩化ベンジル３．８ｇをベンゼン２００ｍｌに溶解した後、水酸化ナトリウム１０．８ｇを添加し、沸騰還流下で５時間攪拌した。
【００５３】
反応液に水５００ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると淡黄色結晶が１３．１ｇ得られた。
【００５４】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに対し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）の混液で溶出することにより精製すると、１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトールの白色粉末結晶が１０．０ｇ（収率７９％）得られた。
【００５５】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００５６】
融点：１２８〜１２９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ12＝２．７５Ｈｚ，Ｊ16＝９．４５Ｈｚ）、３．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ32＝２．７５Ｈｚ，Ｊ34＝９．４５Ｈｚ）、３．５（ｔ，１Ｈ，Ｊ54＝Ｊ56＝９．４５Ｈｚ）、４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ61＝Ｊ65＝９．４５Ｈｚ）、４．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ45＝Ｊ43＝９．４５Ｈｚ）、４．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ21＝Ｊ23＝２．７５Ｈｚ）、４．６〜５．０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ）、７．１（ｓ，２５Ｈ，Ｐｈ）
【００５７】
【実施例】
〔実施例１〕  化合物（ＩＶ）の合成
１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール１２．６ｇ、ブロモ酢酸３．８ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１．２ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド６．９ｇを添加し、室温下で１時間攪拌した。
【００５８】
生成したウレアの結晶を濾別した後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水でおよび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると淡黄色液体が１０．６ｇ得られた。
【００５９】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）の混液で溶出することにより精製すると、２−Ｏ−ブロモアセチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトールの白色粉末結晶が６．８ｇ（収率４５％）得られた。
【００６０】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６１】
融点：８９〜９０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ12＝２．４４Ｈｚ，Ｊ16＝９．４５Ｈｚ）、３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ54＝Ｊ56＝９．４５Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ32＝２．４４Ｈｚ，Ｊ34＝９．４５Ｈｚ）、３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ61＝Ｊ65＝９．４５Ｈｚ）、３．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ45＝Ｊ43＝９．４５Ｈｚ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，ＯＣＨ2 Ｃ＝Ｏ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ）、４．６〜５．０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ）、５．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ21＝Ｊ23＝２．７５Ｈｚ）、７．１２（ｓ，２５Ｈ，Ｐｈ）
〔実施例２〕  化合物（ＶＩ）の合成
２−Ｏ−ブロモアセチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−ベンジル−ｍｙｏ−イノシトール３．７ｇ，３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸１．８ｇおよび１８−クラウン−６−エーテル１．４ｇをジメチルホルムアミドに溶解した後、炭酸水素カリウム０．６ｇを添加し、室温下で４８時間攪拌した。
【００６２】
生成した臭化カリウムを濾別した後、ベンゼン５００ｍｌを加え、水で５回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると黄色液体が２．９ｇ得られた。
【００６３】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（１′，３′，４′，５′，６′−ペンタ−Ｏ−ベンジル−２′−Ｏ−カルボニルメチル−ｍｙｏ−イノシトール）−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が２．６ｇ（収率５５％）得られた。
【００６４】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００６５】
融点：４０〜４２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．４８（ｄ，６Ｈ，＞Ｃ（ＣＨ3 ）2 ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１’２’＝２．４４Ｈｚ，Ｊ１’６’＝９．４５Ｈｚ）、３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ５’４’＝Ｊ５’６’＝９．４５Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’２’＝２．４４Ｈｚ，Ｊ３’４’＝９．４５Ｈｚ）、３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６’１’＝Ｊ６’５’＝９．４５Ｈｚ）、３．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４’５’＝Ｊ４’３’＝９．４５Ｈｚ）、３．９７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ6a5 ＝６．７１Ｈｚ，Ｊ6b5 ＝８．６４Ｈｚ、Ｊ6a6b＝２４．３Ｈｚ）、４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ54＝３．６６Ｈｚ，Ｊ56a ＝６．７２Ｈｚ，Ｊ56b ＝８．９６Ｈｚ）、４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ45＝３．６６Ｈｚ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，ＯＣＨ2 Ｃ＝Ｏ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ）、４．６〜５．０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ）、５．６４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、５．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ２’１’＝Ｊ２’３’＝２．７５Ｈｚ）、７．１２（ｓ，３０Ｈ，Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：２２．９５，２３．７１，２５．５７，２５．７７，２５．８６，２８．８９，３０．３３，３８．６９，６５．２０，６６．５７，６８．１１，６８．２３，７２．３２，７２．４３，７３．９５，７４．０２，７４．７３，７５．８９，７５．９４，７６．０７，７７．９３，７８．０２，８１．２２，８１．２９，８２．８０，１１０．２７，１２０．８５，１２７．５５，１２７．６７，１２７．６１，１２７．７８，１２７．８０，１２７．８６，１２７．８８，１２７．９２，１２７．９５，１２８．００，１２８．０６，１２８．２８，１２８．３０，１２８．３６，１２８．３８，１２８．４４，１２８．５９，１２８．７６，１３５．５６，１３７．３９，１３７．４８，１３７．５２，１３８．４５，１３８．５２，１５５．６１，１５５．６１，１６８．２５，１６８．６２
〔実施例３〕  化合物（Ｉ）の製法
３−Ｏ−ベンジル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（１′，３′，４′，５′，６′−ペンタ−Ｏ−ベンジル−２′−Ｏ−カルボニルメチル−ｍｙｏ−イノシトール）−Ｌ−アスコルビン酸１．８ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解した後、濃塩酸１．５ｍｌを添加し室温下で１．５時間攪拌した。
【００６６】
減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去すると淡黄色液体が２．１ｇ得られた。
【００６７】
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／（１：２）の混液で溶出することにより精製すると、３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（１′，３′，４′，５′，６′−ペンタ−Ｏ−ベンジル−２′−Ｏ−カルボニルメチル−ｍｙｏ−イノシトール）−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が１．７ｇ（収率９９％）得られた。
【００６８】
融点：４０〜４２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１’２’＝２．４４Ｈｚ，Ｊ１’６’＝９．４５Ｈｚ）、３．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ５’４’＝Ｊ５’６’＝９．４５Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３’２’＝２．４４Ｈｚ，Ｊ３’４’＝９．４５Ｈｚ）、３．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ65＝６．７２Ｈｚ）、３．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ54＝３．６６Ｈｚ，Ｊ56＝６．７２Ｈｚ）、３．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ６’１’＝Ｊ６’５’＝９．４５Ｈｚ）、３．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ４’５’＝Ｊ４’３’＝９．４５Ｈｚ）、４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ45＝２．４４Ｈｚ）、４．５９（ｄｄ，１Ｈ，ＯＣＨ2 Ｃ＝Ｏ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ）、４．７〜５．０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ）、５．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ２’１’＝Ｊ２’３’＝２．７５Ｈｚ）、７．１２（ｓ，３０Ｈ，Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：６２．８５，６６．５０，６８．３６，６９．７０，７２．３５，７２．４１，７４．０８，７５．７３，７５．９０，７６．１２，７６．５２，７８．０４，８１．１９，８１．２１，８２．８３，１２０．６９，１２７．５９，１２７．６７，１２７．８３，１２７．８５，１２７．９１，１２７．９４，１２８．０７，１２８．３１，１２８．３８，１２８．４５，１２８．６７，１２８．７２，１３５．４８，１３７．４４，１３７．４６，１３８．３６，１３８．４６，１３８．４８，１５６．４６，１６８．４０，１６９．０３
上記の３−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−（１′，３′，４′，５′，６′−ペンタ−Ｏ−ベンジル−２′−Ｏ−カルボニルメチル−ｍｙｏ−イノシトール）−Ｌ−アスコルビン酸１．９ｇをメタノール１００ｍｌに溶解した後、５％パラジウム−炭素０．２ｇを添加した。反応器内を水素置換した後、室温下で４時間攪拌した。
【００６９】
Ｐｄ／Ｃ触媒を濾別した後、減圧下溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィに付し、メタノールで溶出することにより精製すると、２−Ｏ−（２′−Ｏ−カルボニルメチル−ｍｙｏ−イノシトール）−Ｌ−アスコルビン酸の白色粉末結晶が０．９ｇ（収率１００％）得られた。
【００７０】
得られた物質の物性値は以下の通りであった。
【００７１】
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４８．６４，５１．３６，６３．３６，７０．０３，７１．３１，７１．８７，７２．６３，７２．７７，７４．８６，７５．２３，９５．４５，１１５．５７，１５５．７４，１６９．７５
〔実施例４〕
本発明の化合物の保存安定性を以下の如くして評価した。
【００７２】
すなわち、各種のアスコルビン酸誘導体を５０％エタノール水溶液に溶かして１％濃度に調整し、その溶液を５０℃、１４日間保存後ならびに１４日間光暴露した試料のＵＶスペクトルの吸光度より残存率を求めた。その結果を表１に示す。
【００７３】
【表１】
0003649761.tif 000010
〔応用例〕  美白効果試験例
被験者２０名のパネラー（女子）の顔面に１日２回、表２記載の処方の化粧水を２カ月間連続塗布し、美白効果を調べた。効果は、パネラー本人が“有効”，“やや有効”，“無効”のいずれかで判定した。比較例としては、当該化合物の代わりにアスコルビン酸を配合したものを用いた。その結果を表３に示す。
【００７４】
【表２】
0003649761.tif 000011
【表３】
0003649761.tif 000012
〔毒性試験〕
本発明の化合物の毒性試験を以下の如くして行った。
【００７５】
すなわち、体重１５〜２０ｇのｄｄ系マウス１群１０匹を用いて経口投与での急性毒性試験を行った。試料は、実施例３のアスコルビン酸−イノシトール結合体を用い、通常の飼料に１０％添加したものを１０ｇ／ｋｇ経口投与して７２時間後の生死を判定したところ、急性致死毒性を示さなかった。さらに、その後１週間引き続き観察を行ったが、正常動物群との差異は認められなかった。