(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学投入口と光学検出口との間を移動する複数の光子によって対象物の生物学的組織の散乱特性と吸収特性とを決定することにより該生物学的組織を検査するシステムであって、
第1の位置に設置され、該生物学的組織に光を導く光学投入口と、該光学投入口から離れて存在する第2の位置に配置され、該生物学的組織内を移動した光を受信する光学検出口と、
可視領域又は赤外線領域内の波長を有する電磁放射線の複数のパルスを該光学投入口を介して組織内に導くように構成された１つの光源と、
該光学投入口から入射し、該組織内を移動することにより変形したパルスの光子を該光学検出口で検出するように構成された１つの検出器と、
第１の時間期間にわたって複数個の電子を積分するのに使用される第１の遅延ゲート信号と第２の時間期間にわたって複数個の電子を積分するのに使用される第２の遅延ゲート信号とを提供するように構成されたゲートと、トリガパルスを提供するように構成されたトリガとを含むゲートされた積分器及び積分器タイミング制御装置とを含み、該積分された複数の電子は、該変形したパルスの到着時間にわたって離隔している該少なくとも２つの選択された時間期間にわたって該検出器に到達した該複数の光子に対応しており、該システムは、さらに、
各時間的間隔にわたって積分された光子の数に基づいて該検査された組織の生理学的特性を決定するプロセッサとを含むシステム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、複数のパルスの各々について、該変形したパルスの到着時間にわたって離隔している選択された時間期間にわたって該光子を積分する第２のゲートされた積分器と第２の積分器タイミング制御装置とをさらに含むシステム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムにおいて、
該光学投入口に光学的に接続され、可視領域又は赤外線領域内の第２の波長を有する電磁放射線のパルスを該組織内に導く第２の光源をさらに含み、
該検出器は、該第２の波長を有すると共に該光学的投入口から該光学的検出口まで該組織内を移動した光子を検出するように構成され、
該ゲートされた積分器と該積分器タイミング制御装置は、該パルスの継続時間にわたって離隔している少なくとも２つの選択された時間期間にわたって検出されると共に該第２の波長を有する光子に対応する信号を積分するように構成され、
該プロセッサは、前記各波長について各時間期間にわたって積分された光子の数に基づいて該検査された組織の生理学的特性を決定するように構成されたシステム。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のシステムにおいて、該生理学的特性は、該変形したパルスの到着時間にわたって離隔されている少なくとも２つの選択された時間的間隔にわたって積分された光子の数に基づいて該プロセッサが決定した該検査される組織の吸収係数 (μa) であるシステム。
【請求項５】
請求項４に記載のシステムにおいて、最大値遅延時間 (ｔmax) から実質的に離隔している複数の時点の間の該変形したパルスの到着時間の減衰傾斜から該吸収係数を決定するシステム。
【請求項６】
請求項４に記載のシステムにおいて、該吸収係数は、式
0003665061.tif 000012
によって決定され、d[logeR(ρ,t)]／dtは、該変形したパルスの到着時間の減衰傾斜から決定され、Dは、該検査される組織の拡散係数であり、cは、組織内を移動する光子の速度であり、ρは、該光学投入口と該光学検出口との間の距離であり、tは、最大値遅延時間 (ｔmax) に比較的近い時間であるシステム。
【請求項７】
請求項３に記載のシステムにおいて、該ゲートされた積分器と該積分器タイミング制御装置と該プロセッサは、該対応する変形したパルスの検出された強度が最大値を有する時間と該パルスが該組織内に導かれた時間との間の最大値遅延時間 (ｔmax) を決定するように構成されるシステム。
【請求項８】
請求の範囲第７項に記載のシステムにおいて、該プロセッサは、式
0003665061.tif 000013
を使用して該検査される組織の有効散乱係数 (1-g)・μsを決定するように構成され、ρは、該光学投入口と該光学検出口との間の距離であり、cは、組織内を移動する光子の速度であるシステム。
【請求項９】
請求項１又は２に記載のシステムにおいて、
該ゲートされた積分器と該積分器タイミング制御装置は、該変形したパルスの到着時間全体にわたって分布している選択された複数の時間期間にわたって検出された光子を積分するように構成され、
該プロセッサは、到着時間全体にわたって該変形したパルスの強度分布を決定するように構成されるシステム。
【請求項１０】
請求項９に記載のシステムにおいて、該プロセッサは、該組織内を移動することにより変形した少なくとも２つのパルスの少なくとも２つの強度分布に対応する少なくとも２つの曲線に該決定された強度分布を適合させるように構成されるシステム。
【請求項１１】
請求項２又は３に記載のシステムにおいて、該プロセッサは、光子が移動する光路長の分布から平均光路長を決定するように構成されるシステム。
【請求項１２】
請求項１に記載のシステムにおいて、該光源は、パルスジェネレータとパルサーで駆動されるレーザを含むシステム。
【請求項１３】
請求項１に記載のシステムにおいて、該波長は、600nm乃至1000nmの範囲内に存在するシステム。
【請求項１４】
請求項１に記載のシステムにおいて、該波長は、赤外線領域内に存在するシステム。
【請求項１５】
請求項１に記載のシステムにおいて、該検出器は、光電子増倍管を含む装置。
【請求項１６】
請求項１に記載のシステムにおいて、該光学的投入口を該対象物の上に移動させる手段をさらに含むシステム。
【請求項１７】
請求項１に記載のシステムにおいて、該光学検出口を該対象物の上に移動させる手段をさらに含むシステム。
【請求項１８】
請求項１６又は１７に記載のシステムにおいて、該プロセッサは、２次元マップを作成するように構成されるシステム。
【請求項１９】
請求項１８に記載のシステムにおいて、該プロセッサは、該検査される組織の吸収係数についての２次元マップを作成するように構成されるシステム。
【請求項２０】
請求項１８に記載のシステムにおいて、該プロセッサは、該検査される組織の散乱係数についての２次元マップを作成するように構成されるシステム。
【請求項２１】
請求項１乃至３の何れか１項に記載のシステムにおいて、該プロセッサは、該検査される生物学的組織の飽和値を計算するように構成されるシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内組織の特性把握のための時間分解分光法および装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、１９９２年６月９日に発行された米国特許第5,119,815号の一部係属出願であり、１９９２年４月３０日に提出されたシリアルナンバー07/876,364の米国特許出願に関連している。
連続波（ＣＷ）組織酸素計は、生物学的組織における光学吸収色素（たとえば、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン）の生体内濃度を決定するために広く用いられてきた。ＣＷ酸素計は、組織内の連続光の減衰を測定し、ベール・ランバートの方程式または変形ベール・ランバートの吸光度方程式に基づいて濃度を評価する。ベール・ランバートの方程式（１）には、吸収成分（Ｃ）と、消光率（ε）と、光子移動路程長さ＜Ｌ＞と、減衰光度（Ｉ／Ｉo）との関係が述べられている。
【数１】
0003665061.tif 000002
ＣＷ分光光度技法では、εと、Ｃと、＜Ｌ＞とを同時に決定することはできない。光子路程長さがすべての対象物にわたって一定および均一であると仮定できるとすると、ＣＷ酸素計を用いて吸収成分（Ｃ）の直接定量化が可能となる。
【０００３】
組織において、光学移動路程長さは、ＣＷ酸素計によって検査された内部組織の寸法、構造、および生理機能で変化する。たとえば、脳においては、その灰色と白い色素と構造は、個人個人で異なる。加えて、その光子移動路程長さは、吸収成分の相対的濃度の関数である。つまり、たとえば、血液中のヘモグロビン濃度が高い状態のある器官にわたる路程長さは、血液中のヘモグロビン濃度が低い場合の路程長さとは異なるであろう。さらに、多くの組織成分の吸収率は波長依存であるため、路程長さは光の波長によってしばしば決定される。このようにして、可能であれば、組織内のヘモグロビン濃度を定量化する際、路程長さを直接測定することが好ましい。
【０００４】
生体内のヘモグロビン飽和を高い頻度で決定することが好ましい。液体が出された器官における動脈の酸素飽和は定量化されうるが、動脈を残したままでヘモグロビン酸素濃度の変化を推定することは不可能である。また、静脈（venousdrainage）から特定の毛管ベッド（capillary bed）における酸素飽和の中間値を決定することは不可能である。毛管ベッドから血液サンプルを引き出す技法は未だ考案されていない。
【０００５】
ＣＷ酸素計とは異なり、時間分解分光法（ＴＲＳパルス）は、組織内の光の吸収や散乱などの他の組織の特性とともに、移動する光子の平均路程長さも直接測定することができる。
【０００６】
上記で引用した米国特許および米国特許出願に記載されているように、ＴＲＳシステムでは、光学投入口と光学検出口との間の通路を移動する１０-10秒の光のパルスで組織に入射する。入射パルスの形状は、組織の散乱および吸収特性によって変形する。変形光は、光電子増倍管によって検出され、マルチチャネル分析器内で増幅され、集積される。マルチチャネル分析器は、各入射光パルスにおける単一光子のみを収集する。検出された光子それぞれからの信号は、遅延のためにコード化され、記憶される。パルスは、比較的長い時間（およそ５分）以上蓄積され、約１０5カウントが検出された最大パルスで収集される。検出したパルスの３０乃至４０年の対数傾斜と適合することが可能である複数の妥当な統計値を得るのに比較的長いカウント時間が必要とされる。
【０００７】
いくつかの出願では、比較的長い収集時間が好ましいとされている。さらに、単一光子カウンティングＴＲＳパルスシステムの装置は、ＣＷシステムの場合と比較してコストがかかる。米国特許第５，１１９，８１５号で説明された実施例のＴＲＳパルスシステムの複雑さ、コストおよびサイズは、今日の価格重視のヘルスケア産業における確実な適用へは市場に対する障害となる。
【特許文献１】米国特許第５，１１９，８１５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本願発明は、定量および定性組織試験のためのデータ蓄積に比較的短時間を必要とする対費用効果のよい時間分解分光システムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、光源と、光学検出器と、積分タイミング制御装置およびプロセッサとともにゲートされた積分器とを用いて対象物の生物学的組織の検査のための方法およびシステムの性能を備えている。検査される組織の散乱特性と吸収特性とは、光源に接続された光学投入口と検出器に接続された光学検出口との間を移動する光子により決定される。光源は、投入口において、可視または赤外線範囲内で選択された波長の電磁放射線の光子のパルスを組織へ導くように適応している。パルスは、およそナノ秒またはそれ以下の継続期間を有している。検出器は、検出口において、投入口から組織へ移動された変形パルスの光子を検出するよう適応している。ゲートされた積分器および積分タイミング制御装置は、変形パルスの到着時間にわたり別々に区切られた少なくとも２つの選択された時間的間隔にわたって光子を積分するよう適応している。プロセッサは、時間的間隔それぞれにわたり積分された光子の数に基づいて、検査される組織の生理学的特性を決定するよう適応している。
【００１０】
本発明のこの態様の好ましい実施例には、次の特徴のひとつまたはそれ以上が含まれてもよい。
【００１１】
本システムは、変形パルスの到着時間にわたり区切られた選択された時間的間隔にわたって光子を積分するよう適応された追加のゲートされた積分器と積分タイミング制御装置とをさらに含む。
【００１２】
本システムは、変形パルスの到着時間にわたり別々に区切られた少なくとも２つの選択された時間的間隔にわたって積分された光子の数に基づいて、検査される組織の吸収係数（μａ）を決定することができる。
吸収係数は、変形パルスの到着時間の減衰傾斜から決定される。
【００１３】
ゲートされた積分器と、積分タイミング制御装置と、プロセッサとは、導かれたパルスと対応する変形パルスの検出された分布が最大値を有する時間との間の遅延時間（ｔmax）を決定するよう適応されている。
プロセッサは、さらに、式：
【数２】
0003665061.tif 000003
を用いて、検査される組織の効率のよい散乱係数（１−ｇ）μｓを決定するように適用される。上記の式において、ρは投入口と検出口との距離であり、ｃは組織内の光の速度である。
【００１４】
光源は、さらに、投入口において、可視または赤外線範囲内で第２の選択された波長の電磁放射線の光子のパルスを組織へ導くように適応され、検出器は、さらに、検出口において、投入口から組織内に移動した第２の波長の変形パルスの光子を検出するよう適応される。ゲートされた積分器および積分タイミング制御装置は、変形パルスの到着時間にわたり、少なくとも２つの選択された時間的間隔にわたって、検出された光子を積分するよう適応される。プロセッサは、さらに、選択された波長それぞれの時間的間隔それぞれにわたって積分された光子の数に基づいて、検査される組織の生理学的特性を決定するよう適応される。
【００１５】
検査される組織の吸収係数（μａ）は、変形到着時間にわたり別々に区切られた少なくとも２つの選択された時間間隔にわたって積分された光子の数に基づいて、プロセッサにより決定されてもよい。
【００１６】
プロセッサは、さらに、選択された波長それぞれにおける吸収係数に基づいて、組織ピグメントの濃度を決定するよう適応される。
【００１７】
プロセッサは、さらに、２つの選択された波長における吸収係数の比に基づいて、酸素飽和Ｙを決定するよう適応される。
【００１８】
ゲートされた積分器および積分タイミング制御装置は、さらに、変形パルスの全体の到着時間にわたり別々に区切られたいくつかの選択された時間的間隔にわたって検出された光子を積分するよう適応され、プロセッサは、さらに、全体の到着時間にわたり変形パルスの強度分布を決定するよう適応される。
【００１９】
プロセッサは、さらに、光子の分布の平均路程長さを決定するよう適応される。
決定された路程長さは、酸素計により測定されたデータを校正するために使用される。
【００２０】
光源は、パルスジェネレーターおよびパルサーによって駆動されるレーザーを含む。光源の波長は、６００ｎｍから１０００ｎｍの範囲内である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
１９９２年２月１２日に米国特許商標庁に提出された簡素化されたＴＲＳという題の公開書類第３０１，９９８号に記述されたように、図１（公開書類のＢＣ１４８）は、１００ＭＨｚで作動する０．５ナノ秒のパルスジェネレータ（１２）と０．５ナノ秒の時間で１００ＭＨｚのパルス列とからなる適切な電子コンポーネントを説明している。これらのパルスは、６７０ｎｍのレーザーダイオード（１４）または８１６ｎｍのレーザーダイオード（１６）へ交互に切り替えられ、たとえば、額などの対象物（１０）を５０ＭＨｚの周波数で照らす。出力（２０）は、広帯域増幅器／インピーダンスチェンジャー（２４）に接続され、また２つの平行なパルス積分回路に接続されたＲ９２８ＰＭＴ（２２）によって検出される。これらのパルス積分回路は、２つの波長（６７０および８１６ｎｍ）による対象物のイルミネーションに対応する時間に始動される。このためのトリガジェネレータは、タイミング図表（図２）に従い、２つのトリガ生成回路（１５、１７）からなり、それらは対応する光源から取り出されたダイオードによりトリガされる。このようにして、積分回路（２６および２８）は、特定の光源が動作している場合のみに始動される。それらの出力（２７および２９）は、減算および比率回路に接続され、ゆえに出力は、２つの波長の比率であり、次に、飽和のための簡単なコンピュータ（３２）へ接続される。
【００２２】
ゲートおよび遅延ジェネレータ（１９）は、タイミング図表（図２）に従って作動するものであり、それぞれ適切なトリガパルスによりトリガされる２つのジェネレータからなる（または同一のゲートされたコンポーネントが電子切替え装置で時分割されてもよい）。
【００２３】
６７０ｎｍの光源から得られたトリガパルス（３６）は、２〜２．７ナノ秒からゲートパルス１（４０）のための遅延ゲート（３８）を生じるようにタイミング図表（３４）を区切る。ゲートは、検出された光子（４１）を積分するパルス積分回路をトリガする。８１６ｎｍの光源についても同様のことが行われ、ここではゲート（１９）が第２のパルス積分回路（２８）をトリガする。その後、遅延ゲート２の遅延時間が選択され、遅延ゲート２（４２）は、上述したように２つの光源からのパルスについて３．８〜５．４ナノ秒からゲートパルス２（４４）がトリガされる。
【００２４】
この積分を示し、その後アナログ（またはデジタル）の回路で対数へ変換されるアナログの電圧が、使用可能となる。この２つの間の既知の時間差によって分割されたこれら対数により、適切なスケーリングで、たとえば、６７０ｎｍの特定の波長のためのμａが得られる。別の波長つまり８１６ｎｍも可能であり、ゆえに２つの波長のμａ値が得られ、飽和（３２）のための通常の計算に入れられる。
【００２５】
図３は、ゲート制御された光子信号積分のための単一の積分器を使用する「ボックスカー」簡素化ＴＲＳシステムの別のインプリメンテーションを図式で示している。パルサー５４に接続されたおよそ１００ＭＨｚの周波数で作動するパルスジェネレータ５２は、レーザー５６（たとえば、ハママツＰＬＰ−１０パルス発生レーザーダイオード）を駆動する。レーザー５６は、選択された波長（たとえば７５４ｎｍ）およびおよそ１００ｐｓｅｃ（およそ0.1ナノ秒のパルスも使用できる）の定時間の光のパルス列を生成する。光のパルスは、光学ファイバー５８と結合され、投入口で対象物５０に導かれる。送信された光子は、対象物へ移動し、光学ファイバー６０の検出口へ到着する。移動工程では、入力パルスは、対象物５０の組織の散乱および吸収特性により変形されている。検出口に到着した光子は、検出器６２（たとえば、ハママツ光電子増倍管Ｒ９２８、Ｒ１５１７、ＭＣＰＲ１７１２、Ｒ１８９２など）に伝送される。
【００２６】
検出器６２の出力は、広帯域増幅器／インピーダンスチェンジャー６４で増幅され、ボックスカー積分器６６に結合される。パルスゲートにより始動された積分器６６は、所定の時間にわたりすべての到着光子を集める。積分出力（７２）は、コンピュータインターフェイスモジュール７４に送られる。コンピュータ７６は、積分器６６の収集時間の間検出されたカウントの数を記憶する。
積分器６６は、パルサー５４からの信号５５によりトリガされるトリガ６５を含む。トリガ６５は、遅延ゲート６７を駆動し、次に、ゲート幅回路６９により特定された時間的間隔の間すべての検出された光子のカウントを開始する。ゲート幅ノーマライザー７１からの出力は、前もって選択したゲート幅間隔の間で検出口に到達されたすべての光子を示すアナログ信号もしくはデジタル信号である。スタンフォードリサーチシステムによって製造されたＳＲ２５０を用いることにより適切な積分器が得られる。
【００２７】
本出願によれば、コンピュータ７６は、遅延ゲート６７の遅延時間とゲート幅回路６９のゲート幅時間とを設定する。システムは、検出されたパルスの全体の時間分布にわたる積分ゲート幅を走作できる。ゲート幅ノーマライザー７１は、検出された信号レベルに係る積分時間の幅を調整する。検出されたパルスの下落の指数関数的な減衰にしたがって、ゲート幅は、より小さな信号について対数で増加されてもよい。これは、雑音比に対して信号を増加する。システムは、少なくとも１０ＫＨｚの繰り返し速さで駆動する。
【００２８】
図４を参照すると、代わりに、多重（少なくとも３つ）並列積分器が、より速くより効率のよいシステムに用いられる。このシステムは、図３のシステムと同様であり、遅延ゲートおよびゲート幅を適切に選択することにより図５に示された検出パルス（８９）の全体の分布を決定するために用いられる。
【００２９】
パルサー５４に接続されたパルスジェネレータ５２は、レーザー５６および５７を交互に駆動する。この交互の結合は、およそ１０7Ｈｚの周波数で動作するスイッチャー５３により得られる。可視または赤外線範囲および時間１０-9から１０-10秒における波長の光のパルスが、光学ファイバー９８または他の光ガイドを介して対象物５０に交互に結合される。光のパルスは、ファイバー９８の投入口とファイバー１００の検出口との間に位置される対象物５０の組織により変形される。変形されたパルスは、検出器１０２によって検出され、検出された信号は、前置増幅器１０４により増幅される。積分器８０、８２および８４は、図５Ａのタイミング図表に示されたように、選択されたゲート幅間隔の間データを収集する。入力パルスと相互に関係づけられたトリガ５５は、選択された遅延時間を有するように設定された（図５Ａに示された）遅延ゲート１、２および３をトリガする。各遅延ゲートは、遅延幅時間の間検出器に到着するすべての光子を収集する対応する積分器をそれぞれトリガする。各積分器は、ゲート幅により画定された積分時間の間検出口に到着する光子を収集する。この形状は、少なくとも１０ｋＨｚの繰り返し速さをもたらす。
【００３０】
図５および図５Ａのゲート装置は、信号の減衰傾斜（decay slope）を検出するためにゲート９１および９５を用い、一方バックグランド信号を決定するために第３のゲート９９が用いられてもよい。積分器８０および８２の出力９２および９６は、傾斜を計算するために用いられる。
【００３１】
個々の積分器におけるほぼ等しい対信号雑音比を得るためには、時間ウインドウの長さは、遅延時間を有するゲート幅における対数的増加で信号強さの指数関数的減衰に適合される。
【００３２】
図５および図５Ａを参照して、遅延ゲート（９０、９４および９８）を走査し、ゲート幅を適切に調整することにより、システムは、全検出されたパルスに対応するデータを収集する。その後、検出されたパルスの形状（８９）が計算され、すなわち、時間依存光度分布Ｉ（ｔ）が決定される。検出されたパルス形状Ｉ（ｔ）は、検査される組織の散乱特性および吸収特性についての情報を有する。散乱特性および吸収特性は組織内の光子路程の分布に密接な関係がある。光学フィールドは、組織の光学特性（吸収係数μａ、散乱係数μｓ、および非等方散乱の平均余弦ｇ）と同様、出入力口セパレーション（ρ）の関数である。分析生化学（Analytical Biochemistry）１９５、３３０（１９９１年）でE．M．Sevick、B．Chance、J．Leigh、S．NiokaおよびM．Marisが記述したような、組織内の光子移動を記述するのに一般的拡散方程式が使用される。これは、すべてが説明されたとして参照によりここに組み込まれる。
【００３３】
システムは、無限境界状態に近いグリーン関数のような無限媒体（infinite boundary）内のフルエンス分布のための所定の解を使用し、ここで、反射形態（reflectance geometry）Ｒ（ρ、ｔ）または透過形態Ｔ（ρ、ｄ、ｔ）において検出された光の強度について、拡散方程式が解かれる。センチメートル台の入出力口のセパレーションを有するセミ無限媒体における反射装置において、反射は、次のように決定された。
【数３】
0003665061.tif 000004
ｔ→∞には、吸収係数μａが次のように決められる。
【００３４】
ここでρは、投入口と検出口とのセパレーションであり、ｃは、媒体内の光の速度である。
【数４】
0003665061.tif 000005
無限時間の近似値が有効でない場合、μａを得るために式２は次のように書き直される。
【数５】
0003665061.tif 000006
Ｄの値は、組織の平均値でも、頭部または胸部など測定される組織のタイプに対する特定の値でもよい。
【００３５】
有効な散乱係数（１−ｇ）μｓは、次のように決定される。
【数６】
0003665061.tif 000007
ここで、ｔmaxは、検出された反射時間分布（Ｒ（ρ、ｔ）≡Ｉ（ｔ））が最大値に到達した時点の遅延時間である。式３の右側部分は、変形パルスの到着時間の減衰傾斜である。
【００３６】
図１、図３および図４のシステムは、吸収係数μａと、組織飽和（Ｙ）と、平均光学波長（＜Ｌ＞）と、散乱係数μｓの直接のリアルタイムの出力を可能とする。吸収係数は、式３で記述されたように、検出されたパルスの減衰傾斜を評価することにより定量化される。有効な散乱係数（１−ｇ）μｓは、式５より決定される。
【００３７】
上述したように、検出されたパルスＩ（ｔ）の強度分布は、検査される組織の吸収特性および散乱特性に強く依存する。比較的同一性の組織（たとえば、胸部組織）については、一般的に、検出されたパルスが、単一の指数関数的な滅衰（図５Ａ）を示す。光のパルスが異なるタイプの組織（たとえば、白い色素と灰色の色素とを含む頭部組織）を移動する場合、検出された分布（Ｉ（ｔ））は、ひとつのタイプの組織（図５Ｂのパルス形状１０５、１０６および１０７参照）のそれぞれの特性「２つもしくはそれ以上の重なったパルス」を含む。図１、２または３のＴＲＳシステムは、移動光子の全体の遅延にわたり遅延ゲートを走査し、強度分布Ｉ（ｔ）を収集し、絡み合いを解く（deconvolute）。コンピュータプロセッサは、２つもしくはそれ以上の重なる曲線に強度分布を繰り返しフィットさせ、式（３）および（５）を用いて効果的に各組織の散乱および吸収特性を決定する。
【００３８】
検出口に案内された光子は、散乱結合点（scattering events）の数によるそれらの移動経路上に散乱される。高い散乱色素において、光子の飛行時間は最長であり、光子は組織の大きな透過値の最大の確率を有する。飛行時間（または平均時間＜ｔ＞）は、速度ｃ／ｎ（ｃは真空状態での光の速度であり、ｎ≒１．３６）で移動したと仮定して光子によって移動した路程長さに比例する。検出され絡み合いの解かれた光子強度分布Ｉ（ｔ）から、路程長さの分布の平均路程長さが次のように決定する。
【数７】
0003665061.tif 000008
【００３９】
検出された光子が、反射形態において３次元の「バナナ形状の」分布パターンで、または、伝送形態で「葉巻形状の」分布パターンで示されてもよい。凹部もしくは浅い境界は、空気散乱インターフェースに到達した光子の漏れによるものであり、一方、深い境界は、吸収器による長い路程長さの光子の減衰によるものである。組織の吸収特性が均一でない場合、たとえば、出血や腫瘍などの吸収物体がある場合、路程長さの分布もまた均一でない。
【００４０】
光学フィールドは、より深いフィールドへの浸透を成し遂げるようにρを増加することにより、また、走査運動で投入口および検出口を移動することによって組織の中を移動される。
【００４１】
吸収物体がフィールドからきわめて遠い場合、バナナ形状の光学フィールドを変化させない。光学フィールドが強力な吸収物体に近づくと、投入口および検出口から最も遠い距離移動した光子は、吸収器内で吸収プロセスによって除去される。最長の路程長さを有する光子が吸収されるので、フィールドの吸収物体へのアプローチは、平均路程長さ＜Ｌ＞における減少として検出される路程長さの分布を短くする。光学フィールドが吸収物体に近づいたとしても、検出された光子のいくつかは、吸収されることなく物体の周りに移動することができる。これは、路程長さの分布における延長として検出される。このようにして、平均路程長さ測定は、組織の強力な吸収成分（たとえば、腫瘍や部分出血）の位置を知らせる。これは、組織の吸収成分を映すひとつの方法である。
【００４２】
代わりに、対象物上の投入口および検出口を移動し、吸収係数、散乱係数、飽和値などの２次元マップを作成することによって、吸収（または透過）組織成分の限定化が行われてもよい。
【００４３】
ヘモグロビン（Ｈｂ）およびオキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）に敏感に反応する２つの波長（たとえば、７５４ｎｍおよび８１６ｎｍ）を含むＴＲＳシステムにおいて、ヘモグロビン飽和（Ｙ）は吸収係数の割合を取ることによりかつ酸素飽和について次の式を用いることにより算出される。
【数８】
0003665061.tif 000009
ここで、係数は、７５４ｎｍおよび８１６ｎｍにおけるヘモグロビンの消光値と、オキシヘモグロビンとヘモグロビンとの消光差異係数とから決定される。吸光値は、それぞれ、εHb＝０．３８ｃｍ-1ｍＭ-1と、△εHb＝０．１８ｃｍ-1ｍＭ-1であり、消光差異係数は、それぞれ、△εHbO−Hb＝０．０２５ｃｍ-1ｍＭ-1と、△εHbO−Hb＝０．０３ｃｍ-1ｍＭ-1である。
【００４４】
図１、図３および図４の単一波長システムは、組織内で移動する光子の光学路程長さの決定のために用いられてもよい。式１を用いてオキシヘモグロビンの濃度を定量的に算出するよう、路程長さは、酸素計から減衰データ（Ｉ／Ｉo）とともに使用される。
【００４５】
投入口と検出口との幾何学的距離（ρ）と路程長さ（＜Ｌ＞）との差異の原因を示すには、下記のように、いくつかの酸素計が差異路程長さ因数でベール・ランバート方程式（ＤＰＦ）を用いる。
【数９】
0003665061.tif 000010
ここで、［Ｃ］は、吸収成分の濃度である。差異路程長さ因数は、路程長さによるため、ＣＷ酸素計によって正確には決定され得ない。しかし、以下のように吸収係数（μａ）および散乱係数（μｓ）を用いて決定され得る。
【数１０】
0003665061.tif 000011
このようにして、ＴＲＳシステムは、測定されたデータを定量化するためにＣＷ酸素計を校正するために使用することができる。
【００４６】
脳の調査において、ＴＲＳパルスシステムは、白い色素と灰色の色素において各波長における散乱係数（μｓ）と吸収係数（μａ）を得るために用いられる。吸収因数は、酸素飽和を決定するために用いられ、そして酸素飽和は、低酸素症、部分出血および可逆性または非可逆性疾患を検出するために用いられる。検査される組織における散乱変化は、灰色色素に埋め込まれた斑点やもつれとして表わされるパーインベンティカル・ハイパーインテンス症候群（ＰＶＨ）、アルツハイマー病などの表示となり得る。
【００４７】
前述の説明で示唆したように、検出されたパルスの遅延時間を正確に決定する必要がある。図１、３および５のシステムでは、パルサーは、各ボックスカー積分器に直接トリガ信号を送る。上記で引用した特許出願に記載された単一光子カウンティングＴＲＳパルスシステムにおいては、パルサーは、パルスがレーザーから放出されたとき対時間振幅変換器へトリガ信号を送る。しかしながら、検出されたパルスの遅延時間を変更する必要がある場合、ＰＭＴ検出器に接続された既知の長さの第３の基準ファイバーが投入口の近くへ位置付けされる。検出された基準パルスは、基準ファイバーの長さに比例する遅延を有し、遅延時間は校正される。
【００４８】
図６は、入力パルスの基準タイミングに適応される２重の波長ＴＲＳパルスシステムのブロック図を示す。レーザーダイオード１２２、１２４（たとえば、ハママツＰＬＰ１０レーザーダイオード）は、５ｍＷのパルサー１１９に接続された１００ＭＨｚのパルスジェネレータ１１８により駆動される。レーザー１２２、１２４からの光は、６０Ｈｚの振動ミラー１２６により電気機械的に時分割されて、対象物１０に光のパルスを伝導するファイバーカプラー１２８を交互に照らす。光子は、対象物を通り、ファイバー１２７の検出口へさらに光電子増倍管である検出器１１０へ移動する。加えて、既知の長さの基準ファイバー１２９は、ファイバー１２８の投入口に位置しており、また検出器１１０に接続している。
【００４９】
光電子増倍管１１０の出力は、適切な逃げ部を有する広帯域増幅器１１２に直接接続され、良好なパルス形状および光学信号を雑音比に与える。高／低レベル弁別器１１３は、増幅器１１２から出力信号を受け取る。弁別器１１３は、パルス増幅弁別器である。ここで、許容パルスのしきい値がパルスのピークの振幅の一定分率である。次に、分別器パルスは、対時間振幅変換器（ＴＡＣ）１１４へ送られる。対時間振幅変換器は、開始と停止のパルス間の時間差に比例する振幅を有する出力パルスを生成する。パルス−光子検出回路は、典型的光子分布を得るためにおよそ１０ＭＨｚの周波数で繰り返される。各検出された光子からの信号は、遅延のためにコード化され、記憶される。時間から振幅への変換にしたがって、２つの波長に対応するカウントは、それぞれ２つのマルチチャネル分析器（ＭＣＡ）１３０、１３２に別々に合計される。図６Ａに示されたように、各マルチチャネル分析器は、検査される組織により変形した検出パルス（１４２）と基準ファイバー１２９により収集された基準パルス（１４０）とからなる時間分解分光を収集し、蓄積する（図６）。基準ファイバー１２９がファイバー１２８の投入口に位置しているため、基準パルスの遅延は、基準ファイバー１２９の既知の長さに比例する。基準パルスの既知の遅延時間と基準パルス（１４０）の検出された遅延時間とを比較することにより、散乱されたパルス（１４２）のタイムスケールは、正確に校正される。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明の１実施例に係る２つのゲート積分回路のＴＲＳパルスシステムのブロック図である。
【図２】第１図のシステムのタイミング図表である。
【図３】本発明の別の実施例に係る単一積分回路単一波長のＴＲＳパルスシステムのブロック図である。
【図４】本発明の別の実施例に係る多重ゲート積分回路のＴＲＳパルスシステムのブロック図である。
【図５】第４図のシステムのための代表的時間分解分光とタイミング図表をそれぞれ示す。
【図５Ａ】第４図のシステムのための代表的時間分解分光とタイミング図表をそれぞれ示す。
【図５Ｂ】異なる吸収および散乱特性の範囲で組織の中を移動された光子の時間分解分光を示す。
【図６】時間校正のために改造された追加の基準ファイバーを用いるＴＲＳパルスシステムのブロック図である。
【図６Ａ】変形パルスおよび基準パルスを含む時間分解分光である。
【図１】
0003665061.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図６Ａ】
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