(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
0003616555.tif 000079
［式中、
R1は、C1-4アルキルであり；
R2は、H又はC1-4アルキルであり；
R3は、アリール｛OH、ニトロ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）及び-N（R4a）（R4b）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、C1-10アルキル、C3-10アルケニル又はC3-10アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、OR4c、S（O）nR4d、CN、ハロ、C1-6アルコキシカルボニル、C2-6アルカノイル、C2-6アルカノイルオキシ、C3-8シクロアルキル、C4-9シクロアルカノイル、N（R5a）S（O）2R6、Het1、アリール、アダマンチル｛後2つの基は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、もしくは-W-A1-N（R5b）（R5c）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよく；
nは0、1又は2であり；
Wは、単結合、C（O）又はS（O）pを表し；
A1は、単結合又はC1-10アルキレンを表し；
ただし、WとA1の両方が単結合を表す場合、基-N（R5b）（R5c）は不飽和炭素原子に直接に結合してはおらず；
pは0、1又は2であり；
R4a〜R4dは、それぞれ独立して、H、C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキルフェニル、アリール｛後6つの基は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝又はHet2を表し；
ただし、nが1又は2を表す場合、R4dはHを表さず；
R5a〜R5cは、それぞれ独立して、H、C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキルフェニル、アリール｛後6つの基は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、Het3を表し；あるいはR5bとR5cは一緒に非分枝C2-6アルキレンを表し、このアルキレン基は、O、S及び／又はN（R7）基で中断されていてもよく、1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよく；
R6は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキルフェニル又はアリールを表し、これら4つの基は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OH、ニトロ、アミノ又はハロから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；
R7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、A2-（C3-8シクロアルキル）又はA2-アリールを表し；
A2は、C1-6アルキレンを表し；
Het1及びHet2は、独立して5〜7員複素環式基を表し、これらの基は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個の異種原子を含み、これらの基は1以上のC1-2アルキル基（このアルキル基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；
Het3は、3〜8員複素環式基を表し、これらの基は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個の異種原子を含み、これらの基はベンゼン環に縮合していてもよく、これらの基は複素環及び／又は縮合ベンゼン環の部分において、OH、＝O、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、アリール、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；
Yは下記のものを表し：
【化２】
0003616555.tif 000080
Eは、O又はSを表し；
R8及びR9は、独立して、H、C1-10アルキル、C3-10アルケニル｛後2つの基は、1以上のアリール又はC4-7シクロアルキル基（これら2つの基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル又はC1-4ハロアルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝、アリール、C4-7シクロアルキル｛ハロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；あるいはR8とR9は両者が結合しているN原子と一緒にHet4を表し；
Het4は、少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素及び／又は硫黄から選択される少なくとも1個の異種原子を含んでいてもよい5〜8員複素環式環を表し、この複素環は1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよく；
R10は、H、Het5、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、C1-11アルキル｛アリール（OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4ハロアルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）又はC4-7シクロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
R10aは、H、C4-7シクロアルキル、C1-10アルキル（アリール又はC4-7シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールを表し；あるいはR10aは（Gaと組み合わせてであってもよい）は天然アミノ酸置換基を表し；
G及びGaは、独立して、H、アミノ保護基を表し；あるいはGaはR10aと一緒に天然アミノ酸置換基を表し；
R11は、H、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、アリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、C1-10アルキル、C3-10アルケニルを表し、これらのアルキル又はアルケニル基は、C（O）NH2、Het6、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、アリール、アリールオキシ又はアリール（C1-4）アルコキシ｛後3つの基はOH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝から選択される1以上の置換基で置換されており；あるいはR11はHet7を表し；
Het5〜Het7は、独立して4〜6員複素環式環を表し、これらの環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個の異種原子を含み、これらの環はベンゼン環に縮合していてもよく、これらの環は複素環及び／又は縮合ベンゼン環の部分において、OH、＝O、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、アリール、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル及びC1-5アルカノイル（後4つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；
R12a及びR12bは、独立して、H、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、C1-10アルキル｛アリール又はC4-7シクロアルキル（後の基は1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
R13a及びR13bは、独立して、H、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、C1-10アルキル、C2-10アルケニル｛これらのアルキル及びアルケニル基は、アリール又はC4-7シクロアルキル（後の基は1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
R14は、H、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、C1-10アルキル｛アリール又はC4-7シクロアルキル（後の基は1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
Xは、ベンゼン環における1以上の置換基を表し、これらの置換基は独立して、ハロ、CN、ニトロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、CN、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイル、C4-8シクロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシもしくはN（R15a）（R15b）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよい）、
【化３】
0003616555.tif 000081
から選択され；
R15a〜R15cは、独立して、H、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表し；
R16a〜R16fは、独立して、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）又はHet8を表し；
R17a及びR17bは、独立して、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）、Het8又はN（R20a）（R20b）を表し；
ただし、tが1である場合はR17aはN（R20a）（R20b）を表さず；
R18a〜R18mは、独立して、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）、Het10を表し；あるいはR18jとR18kは一緒に非分枝C3-6アルキレンを表し、このアルキレン基は、酸素、硫黄又はNR20c基で中断されていてもよく；
R19は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）又はHet11を表し；
R20a〜R20cは、独立して、H、C1-4アルキル又はC3-7シクロアルキル（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表し；
rは1又は2であり；
tは0、1又は2であり；
Het8〜Het11は、4〜7員複素環式環を表し、これらの環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個の異種原子を含み、これらの環はOH、＝O、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、アリール、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6シクロアルキル及びC1-5アルカノイル（後4つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい］；
又はその医薬的もしくは動物用医薬的に許容できる無毒性塩。
【請求項２】
基OYがピペリジン基に対しメタの位置でベンゼン環に結合している、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
1以上の置換基Xがピペリジン基に対しオルト及び／又はパラの位置でベンゼン環に結合している、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
R1がC1-2アルキルを表す、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５】
R2がH又はC1-2アルキルを表す、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
R3がC1-8アルキル、C3-8アルケニル又はC3-8アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、C3-8シクロアルキル、OR4c、CN、Het1もしくはアリール（後の基は、OH、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ又はハロから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
R4cがH、C1-6アルキル、C4-6シクロアルキル、アリール又はHet2を表す、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
YがC（＝E）NR8R9、C（O）R10又はR11を表す、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９】
R8及びR9が独立してH又はC1-4アルキルを表し；R10がC1-6アルキル（1以上のフェニル基で置換されている）又はアリール｛OH、ハロ、C1-2アルカノルオキシ、NH2、C（O）NH2及びC1-2アルキル（後の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；R11がH、C1-10アルキル又はC3-10アルケニルを表し、後2つの基は、Het6及びフェニルから選択される1以上の置換基で置換されており；Het6が5〜6員複素環式環を表し、この環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個の異種原子を含み、この環はベンゼン環に縮合していてもよく、この環は複素環及び／又は縮合ベンゼン環の部分において、OH、＝O及びC1-4アルキルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；ならびに／あるいはHet6がS-酸化形である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１０】
Xが、ハロ、ニトロ、C2-6アルケニル、C1-6アルキル（アルキル基は、OH、C1-4アルコキシもしくはN（R15a）（R15b）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよい）、
【化４】
0003616555.tif 000082
から選択される1〜3個の置換基を表す、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１１】
R15a及びR15bが独立してH又はC1-4アルキルを表し；R16a〜R16fが独立してH又はC1-6アルキル（後の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表し；R17a及びR17bが独立してC1-4アルキル（1以上のハロ原子で置換されていてもよい）又はN（R20a）（R20b）を表し；R18a〜R18mが独立してH、C1-6アルキルを表し、又はR18jとR18kが一緒に、酸素で中断されていてもよい非分枝C3-6アルキレンを表し；R19がC1-4アルキルを表し；ならびに／あるいはR20a及びR20bが独立してH又はC1-4アルキルを表す、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１２】
1以上の置換基XがOY基に対しオルト及び／又はパラの位置でベンゼン環に結合している、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
動物用医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
医薬的又は動物用医薬的に許容できる佐剤、希釈剤又はキャリヤーと混合された、請求項1〜12のいずれか1項に定義されている化合物を含む配合物。
【請求項１６】
動物用医薬配合物である、請求項15記載の配合物。
【請求項１７】
療法上有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に定義されている化合物を含む、そう痒症の治療又は予防剤。
【請求項１８】
式IにおいてXがハロ、及び所望によりさらにXに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す請求項1に定義されている化合物の製造方法であって、対応する式XXの化合物：
【化５】
0003616555.tif 000083
（式中、Xaは1個のH、及び所望によりXに関して請求項1に定義した1〜3個の置換基を表し、R1、R2、R3及びYは請求項1に定義したものである）をハロゲン化剤と反応させる工程を含む、前記製造方法。
【請求項１９】
式IにおいてXがニトロ、及び所望によりさらにXに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す請求項1に定義されている化合物の製造方法であって、請求項１８に定義した対応する式XXの化合物をニトロ化する工程を含む、前記製造方法。
【請求項２０】
式IにおいてXがS（O）2OH、及び所望によりさらにXに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す請求項1に定義されている化合物の製造方法であって、請求項１８に定義した対応する式XXの化合物をスルホン化する工程を含む、前記製造方法。
【請求項２１】
式IにおいてXがC（O）H、及び所望によりさらにXに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す請求項1に定義されている化合物の製造方法であって、請求項１８に定義した対応する式XXの化合物をジメチルホルムアミドと反応させる工程を含む、前記製造方法。
【請求項２２】
式IにおいてX及び／又はOYがOHを表す請求項1に定義されている化合物の製造方法であって、式IにおいてXがOC（O）R16c（R16cは請求項1に定義したものである）を表し、及び／又はYがC（＝E）NR8R9（R8及びR9は請求項1に定義したものである）を表す対応する化合物を、加水分解及び／又は還元開裂させる工程を含む、前記製造方法。
【請求項２３】
式IにおいてXがC1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（これらの4つの基は請求項1に定めたとおり置換されていてもよく、アルケニル及びアルキニル基は1-C（ベンゼン環に対し）において完全に飽和している）、及び所望によりさらにXに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す請求項1に定義されている化合物の製造方法であって、請求項１８に定義した対応する式XXの化合物を、式XXVIの化合物：
R22-L2                          XXVI
［式中、R22はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、CN、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイル、C4-8シクロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ又はN（R15a）（R15b）から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、アルケニル及びアルキニル基は1-C（L2に対し）において完全に飽和している）を表し、L2、R15a及びR15bは請求項1に定義したものである］と反応させる工程を含む、前記製造方法。
【請求項２４】
式IにおいてXがC（O）N（R18c）（R18d）を表し、この基はOYに対しオルト位にあり、R18c及びR18dは独立してC1-4アルキル及びC3-7シクロアルキルを表し、YはHを表す請求項1に定義されている化合物の製造方法であって、対応する式XXVIIの化合物：
【化６】
0003616555.tif 000084
（式中、R23はC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルを表し、R1、R2及びR3は請求項1に定義したものである）を転位させる工程を含む、前記製造方法。
【請求項２５】
式IにおいてXがC2-10アルケニル、及び所望によりさらにXに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表し、アルケニル鎖の二重結合がベンゼン環に対しα，βである請求項1に定義されている化合物の製造方法であって、請求項１８に定義した対応する式XXの化合物をC2-10アルデヒド又はC2-10ケトンと反応させる工程を含む、前記製造方法。
【請求項２６】
式IにおいてXがC（O）N（H）R18c、及び所望によりさらにXに関して請求項1に定義した1以上の置換基（R18cはC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルを表す）を表す請求項1に定義されている化合物の製造方法であって、請求項１８に定義した対応する式XXの化合物を、式XXVIIIの化合物：
O＝C＝N-R23                  XXVIII
（式中、R23は前記に定義したものである）と反応させる工程を含む、前記製造方法。
【請求項２７】
請求項1に定義されている式Iの化合物の製造方法であって、アルキル基、複素環式基又はアリール基上のいずれかの官能基を他の官能基に変換する工程をさらに含む、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、動物及びヒトにおいて、アレルギー性皮膚炎及びアトピーを含めたそう痒性皮膚疾患の処置に有用な新規３−フェニルピペリジン類、ならびにそれらの化合物の製造方法及びそれらの化合物の製造に用いる中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
痒み又はそう痒症は、ヒト及び動物のいずれにもかなりの窮迫をもたらす可能性のある一般的な皮膚症状である。そう痒症は、一般に過敏反応、たとえば虫さされ（たとえばノミさされ）、又はハウスダスト、ダニもしくは花粉などの環境アレルゲンに対する反応により起きる可能性のある炎症性皮膚疾患に伴うことが多い。花粉に対する従来の処置には、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン薬の使用が含まれるが、両方とも望ましくない副作用をもつ。他の療法には必須脂肪酸の食事補給の採用が含まれるが、これらは作用が遅く、アレルギー性皮膚炎に対する効果は限られている。さまざまな皮膚軟化薬、たとえば軟ろう、グリセリン及びラノリンも用いられているが、有効性には限界があり、有効な療法が依然として求められている。
【０００３】
特定の１，３，４−トリ置換４−アリール−ピペリジン誘導体が、鎮痛性をも示す有効な麻酔性アンタゴニストとして英国特許出願公開第Ａ−１５２５５８４号に開示されている。これらの化合物は、欧州特許第Ｂ−０２８７３３９号にも、ミュー又はカッパ受容体においてアゴニストの作用を遮断するオピオイドアンタゴニストとして記載され、これらの受容体に随伴するさまざまな障害、たとえば摂食障害、オピエート過剰投与、抑うつ症、喫煙、アルコール中毒、性的機能障害、ショック、発作、脊髄損傷及び頭部外傷の処置における潜在有用性；減量のための食欲抑制薬としての有用性も示唆されている。さらに、関連の１−Ｎ−置換−４−アリールピペリジンが欧州特許出願公開第Ａ−０５０６４６８号及び欧州特許出願公開第Ａ−０５０６４７８号に開示されている。末梢仲介性の望ましくないオピエート作用の阻止、及び突発性便秘症及び過敏性腸症候群の緩和における潜在有用性が示唆されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、強力かつ有効な抗そう痒薬及び／又はそのプロドラッグである４−フェニルピペリジン類が提供される。
【０００５】
したがって本発明は、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１１】
0003616555.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、アリール｛ＯＨ、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−５アルカノイル（後３つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）及び−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル又はＣ３−１０アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、ＯＲ４ｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｄ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９シクロアルカノイル、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｈｅｔ１、アリール、アダマンチル｛後２つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−５アルカノイル（後３つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝、もしくは−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよく；
ｎは０、１又は２であり；
Ｗは、単結合、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）ｐを表し；
Ａ１は、単結合又はＣ１−１０アルキレンを表し；
ただし、ＷとＡ１の両方が単結合を表す場合、基−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）は不飽和炭素原子に直接に結合してはおらず；
ｐは０、１又は２であり；
Ｒ４ａ〜Ｒ４ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、アリール｛後６つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−５アルカノイル（後３つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝又はＨｅｔ２を表し；
ただし、ｎが１又は２を表す場合、Ｒ４ｄはＨを表さず；
Ｒ５ａ〜Ｒ５ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、アリール｛後６つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−５アルカノイル（後３つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝、Ｈｅｔ３を表し；あるいはＲ５ｂとＲ５ｃは一緒に非分枝Ｃ２−６アルキレンを表し、このアルキレン基は、Ｏ、Ｓ及び／又はＮ（Ｒ７）基で中断されていてもよく、１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル又はアリールを表し、これら４つの基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ニトロ、アミノ又はハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ａ２−（Ｃ３−８シクロアルキル）又はＡ２−アリールを表し；
Ａ２は、Ｃ１−６アルキレンを表し；
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３は、独立して３〜８員複素環式基を表し、これらの基は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも１個の異種原子を含み、これらの基はベンゼン環に縮合していてもよく、これらの基は複素環及び／又は縮合ベンゼン環の部分において、ＯＨ、＝Ｏ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−５アルカノイル（後３つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｙは下記のものを表し：
【０００８】
【化１２】
0003616555.tif 000003
【０００９】
Ｅは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル｛後２つの基は、１以上のアリール又はＣ４−７シクロアルキル基（これら２つの基は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４ハロアルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝、アリール、Ｃ４−７シクロアルキル｛ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；あるいはＲ８とＲ９は両者が結合しているＮ原子と一緒にＨｅｔ４を表し；
Ｈｅｔ４は、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素及び／又は硫黄から選択される少なくとも１個の異種原子を含んでいてもよい５〜８員複素環式環を表し、この複素環は１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｈｅｔ５、Ｃ４−７シクロアルキル（１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−１１アルキル｛アリール（ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルカノル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）又はＣ４−７シクロアルキル（１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝又はアリール｛ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルカノル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル（アリール又はＣ４−７シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールを表し；あるいはＲ１０ａは（Ｇａと組み合わせてであってもよい）は天然アミノ酸置換基を表し；
Ｇ及びＧａは、独立して、Ｈ、アミノ保護基を表し；あるいはＧａはＲ１０ａと一緒に天然アミノ酸置換基を表し；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ４−７シクロアルキル（１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、アリール｛ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルカノル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルを表し、これらのアルキル又はアルケニル基は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｈｅｔ６、Ｃ４−７シクロアルキル（１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、アリール、アリールオキシ又はアリール（Ｃ１−４）アルコキシ｛後３つの基はＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルカノル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１１はＨｅｔ７を表し；
Ｈｅｔ５〜Ｈｅｔ７は、独立して４〜６員複素環式環を表し、これらの環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも１個の異種原子を含み、これらの環はベンゼン環に縮合していてもよく、これらの環は複素環及び／又は縮合ベンゼン環の部分において、ＯＨ、＝Ｏ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−５アルカノイル（後４つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ４−７シクロアルキル（１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−１０アルキル｛アリール又はＣ４−７シクロアルキル（後の基は１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝、又はアリール｛ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルカノル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ４−７シクロアルキル（１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル｛これらのアルキル及びアルケニル基は、アリール又はＣ４−７シクロアルキル（後の基は１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝、又はアリール｛ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルカノル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ４−７シクロアルキル（１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ１−１０アルキル｛アリール又はＣ４−７シクロアルキル（後の基は１以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝、又はアリール｛ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルカノル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
Ｘは、ベンゼン環における１以上の置換基を表し、これらの置換基は独立して、ハロ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル（後４つの基は、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ４−８シクロアルカノイル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイルオキシもしくはＮ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよい）、
【００１０】
【化１３】
0003616555.tif 000004
【００１１】
から選択され；
Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル（後４つの基は、ハロ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）又はＨｅｔ８を表し；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル（後４つの基は、ハロ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｈｅｔ８又はＮ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）を表し；
ただし、ｔが１である場合はＲ１７ａはＮ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）を表さず；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｍは、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル（後４つの基は、ハロ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｈｅｔ８を表し；あるいはＲ１８ｊとＲ１８ｋは一緒に非分枝Ｃ３−６アルキレンを表し、このアルキレン基は、酸素、硫黄又はＮＲ２０ｃ基で中断されていてもよく；
Ｒ１９は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル（後４つの基は、ハロ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）又はＨｅｔ１１を表し；
Ｒ２０ａ〜Ｒ２０ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−７シクロアルキル（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表し；
ｒは１又は２であり；
ｔは０、１又は２であり；
Ｈｅｔ８〜Ｈｅｔ１１は、４〜７員複素環式環を表し、これらの環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも１個の異種原子を含み、これらの環はＯＨ、＝Ｏ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６シクロアルキル及びＣ１−５アルカノイル（後４つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい］；
又はその医薬的もしくは動物用医薬的に許容できる誘導体を提供する。以下において、これらの化合物をまとめて“本発明化合物”と呼ぶ。
【００１２】
本明細書中で用いる定義において、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルケニル、アルキニル、ならびにアルキルフェニル基及びアリールアルコキシ基のアルキル部分は、十分な炭素原子数がある場合、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、ならびに／あるいは１以上の酸素及び／又は硫黄原子で中断されていてもよい。ハロという用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが含まれる。“アリール”という用語には置換されていてもよいフェニル、ナフチルなどが含まれ、“アリールオキシ”には置換されていてもよいフェノキシ及びナフチルオキシなどが含まれる。別途明記しない限り、アリール及びアリールオキシ基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びＣ１−５アルカノイル（後４つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上（たとえば１〜３）の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０及びＨｅｔ１１が表す複素環式環は、完全飽和、部分不飽和及び／又は完全もしくは部分芳香族性のものであってよい。挙げることができる具体的環には、たとえばＨｅｔ５についてはピリジン又はピリジン−Ｎ−オキシドが含まれる。
【００１４】
Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０及びＨｅｔ１１）基が少なくとも部分飽和である場合、置換可能な位置には、Ｈｅｔ基が残りの分子に結合している位置の原子（たとえば炭素原子）が含まれるのは確実である。Ｈｅｔ基は異種原子を介して残りの分子に結合してもよい。
【００１５】
式Ｉの化合物のピペリジン部分は、Ｎ−酸化形であってもよい。式Ｉの化合物において、（たとえばアルキル）置換基を中断してもよい硫黄原子は酸化形として（たとえばスルホキシド又はスルホンとして）存在することができる。Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９、Ｈｅｔ１０及びＨｅｔ１１基もすべて、Ｎ−酸化又はＳ−酸化形であってもよい。
【００１６】
本明細書中で用いる“アミノ保護基”という用語には“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ    Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第２版、ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  ＰＧＭ    Ｗｕｔｓ、ワイリー・インターサイエンス（１９９１）、特にその文献の２１８〜２２２頁に示されたものが含まれることは、当業者に理解されるであろう。この文献の記載を本明細書に援用する。
【００１７】
したがってアミノ保護基の具体的には下記のものが含まれる：カルバメート基（たとえばメチル、シクロプロピルメチル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、ジイソプロピルメチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、２−フラニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−ホスホニオエチル、１，１−ジメチルプロピニル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド）プロピル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、１−メチル−１−（１−アダマンチル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、シクロブチル、１−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、１−アダマンチル、イソボルニル、ビニル、アリル、シンナミル、フェニル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、ｍ−ニトロフェニル、Ｓ−フェニル、８−キノリニル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、４−（１，４−ジメチルピペリジニル）、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、ｐ−デシルオキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミドベンジル）ベンジル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、５−ベンゾイソオキサゾリル−メチル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル、ジ（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、イソニコチニル又はＳ−ベンジルカルバメート基）、アミド基（たとえばＮ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−ジクロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、Ｎ−アセチルピリジニウム、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−イソブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−（Ｎ′−アセチルメチオニル）、Ｎ−（Ｎ′−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゾイル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル又はＮ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルアミド基）、アルキル基（たとえばＮ−アリル、Ｎ−フェナシル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（４−ニトロ−１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリン−３−イル）、Ｎ−メトキシメチル、Ｎ−クロロエトキシメチル、Ｎ−ベンジルオキシメチル、Ｎ−ピバロイルオキシメチル、Ｎ−テトラヒドロピラニル、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル、Ｎ−ベンジル、Ｎ−３，４−ジメトキシベンジル、Ｎ−ｏ−ニトロベンジル、Ｎ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ−２−ピコリルＮ′−オキシド又はＮ−ジベンゾスベリル基）、ホスフィニル及びホスホリル基（たとえばＮ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジエチルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル又はＮ−フェニルホスホリル基）、スルフェニル基（たとえばＮ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル又はＮ−トリフェニルメチルスルフェニル基）、スルホニル基（たとえばＮ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−ｐ−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル又はＮ−フェナシルスルホニル）、又はＮ−トリメチルシリル基。
【００１８】
本明細書中で用いる“天然アミノ酸”という用語には、アミノ酸であるグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン及びプロリンが含まれる。
【００１９】
“医薬的又は動物用医薬的に許容できる誘導体”という用語には、無毒性塩類が含まれる。挙げることができる塩類には下記のものが含まれる：酸付加塩、たとえば硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、有機スルホン酸、クエン酸、カルボン酸（たとえば酢酸、安息香酸など）、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、アルコルビン及び関連の酸により形成される塩類；塩基付加塩；塩基により形成される塩類、たとえばナトリウム塩、カリウム塩及びＣ１−４アルキルアンモニウム塩。
【００２０】
本発明化合物は、たとえばピペリジン部分において第四級アンモニウム塩の形であってもよい。これらの塩類は、各種アルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキル、又は硫酸もしくは芳香族スルホン酸のエステルとの反応により形成できる。
【００２１】
本発明化合物は互変異性を示してもよい。互変異性体の形の式Ｉの化合物すべてが本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
本発明化合物は１以上の不斉中心を含み、したがって鏡像異性体及びジアステレオマーとして存在する可能性がある。ジアステレオ異性体は常法により、たとえば分別結晶化又はクロマトグラフィーにより分離できる。各種の立体異性体は、常法、たとえば分別結晶化又はＨＰＬＣを用いる、本発明化合物のラセミ混合物又は他の混合物の分離により単離できる。目的の光学異性体は、適切な光学活性出発物質をラセミ化又はエピマー化させない条件下で反応させることにより製造できる。あるいは、目的の光学異性体は、適切なキラル支持体を用いるラセミ体のＨＰＬＣによるか、又は適切な場合にはラセミ体と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応で形成されたジアステレオ異性体の分別結晶化による、分割によって調製できる。本発明には、分割した個々の異性体及び異性体混合物の使用が共に含まれる。
【００２３】
本発明の範囲には式Ｉの化合物の放射性標識誘導体も含まれ、これらは生物学的研究に適する。
【００２４】
本発明の他の態様によれば、前記に定義した式Ｉの化合物であって、ただしＹがＨ又は２−メチル−２−プロピオンアミドであり、ＯＹがピペリジン環（この環はＮ−酸化形でない）に対しメタの位置でベンゼン環に結合し、かつＸがハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよいが、その他には置換されていない）から独立して選択される１又は２個の置換基である場合、Ｒ３が下記のものを表す化合物が提供される：−
置換されていてもよいアリール；
置換されていてもよいＣ３−１０アルケニル又はＣ３−１０アルキニル（これら２つの基は両方とも、少なくとも１個の酸素原子及び／又は硫黄原子で中断されている）；
Ｃ２−１０アルキル：これは少なくとも２個の酸素原子及び／又は少なくとも１個の硫黄原子で中断されている；
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル又はＣ３−１０アルキニル：これらの基はすべて１以上の酸素原子及び／又は硫黄原子で中断されていてもよく、１以上の下記のもので置換され、及び／又はそれらが末端にある：
Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｄ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｈｅｔ１｛ニトロ、アミノ及びＣ１−５アルカノイル（後の基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されている｝、アリール（ニトロ、アミノ及びＣ１−５ハロアルカノイルから選択される１以上の置換基で置換されている）もしくはアダマンチル（この基は１以上の前記に示した関連置換基で置換されている）；又は
ＯＲ４ｃ：Ｒ４ｃはＣ７−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニルもしくはＨｅｔ２（これら４つの基はすべて、１以上の前記に示した関連置換基で置換されていてもよい）を表すか、又はＲ４ｃはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−４アルキルフェニル、Ｃ３−８シクロアルキルもしくはアリール（これら４つの基はすべて、１以上の前記に示した関連置換基で置換されている）を表す；
−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）：Ｒ５ｂ及び／又はＲ５ｃは独立して、Ｃ１−４アルキルフェニル（この基は１以上の前記に示した関連置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル（これら４つの基はすべて、１以上の前記に示した関連置換基で置換されている）又はアリール（ニトロ、アミノ及びＣ１−５ハロアルカノイルから選択される１以上の置換基で置換されている）を表す；
これらの化合物も“本発明化合物”と呼ばれる。
【００２５】
本発明の他の態様によれば、前記に定義した式Ｉの化合物であって、ただしＯＹがＯ−Ｃ１−４アルキルを表し、ＯＹがピペリジン環（この環はＮ−酸化形でない）に対しメタの位置でベンゼン環に結合し、かつＸがハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよいが、その他には置換されていない）から独立して選択される１又は２個の置換基である場合、Ｒ３が下記のものを表さない化合物が提供される：−
直鎖又は分枝鎖Ｃ１−１０アルキル（非置換アリール又は非置換Ｃ３−８シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）；
これらの化合物も“本発明化合物”と呼ばれる。
【００２６】
本発明の好ましい化合物には下記のものが含まれる：
基ＯＹが、ピペリジン基に対しメタの位置でベンゼン環に結合している；
１以上の置換基Ｘが、ピペリジン基に対しオルト及び／又はパラの位置でベンゼン環に結合している；
Ｒ１がＣ１−２アルキルを表す；
Ｒ２がＨ又はＣ１−２アルキルを表す；
Ｒ３がＣ１−８アルキル、Ｃ３−８アルケニル又はＣ３−８アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、Ｃ３−８シクロアルキル、ＯＲ４ｃ、ＣＮ、Ｈｅｔ１もしくはアリール（後の基は、ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ又はハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、又はこれらの基が末端にあってもよい；
Ｒ４ｃがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、アリール又はＨｅｔ２を表す；
Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２が独立して５〜７員複素環式基を表し、これらの基は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも１個の異種原子を含み、これらの基は１以上のＣ１−２アルキル基（これらのアルキル基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい；
ＹがＣ（＝Ｅ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０又はＲ１１を表す；
Ｒ８及びＲ９が独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す；
Ｒ１０が、Ｃ１−４アルキル（１以上のフェニル基で置換されている）又はアリール｛ＯＨ、ハロ、Ｃ１−２アルカノルオキシ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＣ１−２アルキル（後の基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝を表す；
Ｒ１１がＨ、Ｃ１−１０アルキル又はＣ３−１０アルケニルを表し、後２つの基は、Ｈｅｔ６及びフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｈｅｔ６が５〜６員複素環式環を表し、この環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも１個の異種原子を含み、この環はベンゼン環に縮合していてもよく、この環は複素環及び／又は縮合ベンゼン環の部分において、ＯＨ、＝Ｏ及びＣ１−４アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｈｅｔ６がＳ−酸化形である；
Ｘが、ハロ、ニトロ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル（アルキル基は、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシもしくはＮ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよい）、
【００２７】
【化１４】
0003616555.tif 000005
【００２８】
から選択される１〜３個の置換基を表す；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂが独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｆが独立してＨ又はＣ１−６アルキル（後の基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表す；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂが独立してＣ１−４アルキル（１以上のハロ原子で置換されていてもよい）又はＮ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）を表す；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｍが独立してＨ、Ｃ１−６アルキルを表し、又はＲ１８ｊとＲ１８ｋが一緒に酸素で中断されていてもよい非分枝Ｃ３−６アルキレンを表す；
Ｒ１９がＣ１−４アルキルを表す；
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂが独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す。
【００２９】
より好ましい本発明化合物には下記のものが含まれる：
１以上の置換基ＸがＯＹ基に対しオルト及び／又はパラの位置でベンゼン環に結合している；
Ｒ１がメチルを表す；
Ｒ２がＨ又はメチルを表す；
Ｒ３が直鎖、飽和Ｃ１−７アルキルを表し、このアルキル基は、Ｃ４−７シクロアルキル、ＯＲ４ｃ、ＣＮ、Ｈｅｔ１もしくはフェニル（後の基は、１以上のＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、又はこれらの基が末端にあってもよい；
Ｒ４ｃがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル又はフェニルを表す；
Ｈｅｔ１が５又は６員飽和複素環式基を表し、この基は酸素、硫黄又は窒素から選択される１個の異種原子を含む；
Ｒ８及びＲ９が独立してＣ１−２アルキルを表す；
Ｒ１０がＣ１−６アルキルを表す；
Ｒ１１がＨ又はＣ１−５アルキルを表す；
Ｘが、ニトロ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−２アルキル（アルキル基は、ＯＨもしくはＮ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよい）、
【００３０】
【化１５】
0003616555.tif 000006
【００３１】
から選択される置換基を表すか、あるいはＸは１〜３個のハロ（たとえばＦ、Ｃｌ及び／又はＢｒ）原子を表す；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂが独立してＨ又はＣ１−３アルキルを表す；
Ｒ１６ａ〜Ｒ１６ｆが独立してＨ又はＣ１−５アルキル（後の基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表す；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂが独立してＣ１−２アルキル（１以上のハロ原子で置換されていてもよい）又はＮ（Ｒ２０ａ）２Ｒ２０ｂを表す；
Ｒ１８ａ〜Ｒ１８ｋが独立してＨ又はＣ１−５アルキルを表す；
Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂが独立してＨ又はＣ１−２アルキルを表す。
【００３２】
本発明の特に好ましい化合物には下記のものが含まれる：
Ｒ１及びＲ２が、互いにトランス立体配置にあるメチルを表す；
ＹがＨを表す；
Ｒ３が直鎖、飽和Ｃ１−６アルキルを表し、このアルキル基は１以上のＣ４−７シクロアルキル基で置換されていてもよく、又はこれらの基が末端にあってもよい；
Ｘは、ＯＹ基に対しオルトの位置にあるフルオロ又はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｅｔを表す。
【００３３】
本発明の好ましい化合物には、後記実施例の化合物が含まれる。
【００３４】
したがって本発明の他の態様によれば、前記の定義に関係なく下記の化合物が提供される：
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−［３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−ブタノイル）フェニル］ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アリル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アセチルアミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−［４−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′−メチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−プロピオニルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノカルボニルアミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−Ｎ′−メチルアミノカルボニルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ホルミルアミノ−３−アミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノスルホニルアミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ペンタノイルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−［３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−［３−ヒドロキシ−４−（２−メチルブタノイル）フェニル］ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ブタノイルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリクロロフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−アミノスルホニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４，６−ジクロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−Ｎ′−イソプロピルアミノカルボニルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（６−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アセチルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−プロピオニルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−イソプロぺニルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アリル−３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−メチルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−エチルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−Ｎ″−メチルアミノカルボニルフェニル）ピペリジン；
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルチオカルバミルオキシ−４−フルオロフェニル）ピペリジン；又は
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−ホルミルフェニル）ピペリジン；
これらの化合物も“本発明化合物”と呼ぶことができる。
【００３５】
本発明の他の態様によれば、以下に示す本発明化合物の製造方法が提供される。
【００３６】
以下の方法は、本発明化合物を得るために適用できる一般的合成方法を説明するものである。
【００３７】
１．式ＩにおいてＲ３が、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１、アリール、アダマンチル｛後２つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−５アルカノイル（後３つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝で置換されていてもよいＣ１アルキルを表すか、あるいはＲ３がＣ２−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル又はＣ３−１０アルキニル（これら３つの基はすべて、前記にＲ３に関して定めた１以上の関連置換基で置換されていてもよい）を表し、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、ピペリジン窒素原子にＣＨ２基を介して結合しており、Ｈｅｔ１が前記に定義したものである化合物は、対応する式ＩＩの化合物：
【００３８】
【化１６】
0003616555.tif 000007
【００３９】
［式中、Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｈｅｔ１、アリール、アダマンチル｛後２つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−５アルカノイル（後３つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−９アルケニル又はＣ２−９アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、ＯＲ４ｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４ｄ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−９シクロアルカノイル、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｈｅｔ１、アリール、アダマンチル｛後２つの基は、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−５アルカノイル（後３つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい｝、もしくは−Ｗ−Ａ１−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ａ〜Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｈｅｔ１、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｗ及びＡ１は前記に定義したものである］を、適切な還元剤（たとえば水素化アルミニウムリチウム又はボラン誘導体）により、たとえば先の記載に従って還元することにより製造できる。
【００４０】
式ＩＩの化合物は、対応する式ＩＩＩの化合物：
【００４１】
【化１７】
0003616555.tif 000008
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記に定義したものである）と、式ＩＶの化合物：
Ｒ３１ＣＯ２Ｈ                                                        ＶＩ
又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（たとえば酸ハロゲン化物又は酸無水物）（式中、Ｒ３１は前記に定義したものである）を、当業者に既知の結合条件で反応させることにより製造できる。
【００４３】
式ＩＩＩの化合物は、適切な前駆物質から、式Ｉの化合物の製造について記載した本明細書に開示する他の方法と同様にして製造できる。
【００４４】
２．式Ｉの化合物は、前記に定義した対応する式ＩＩＩの化合物と、式Ｖの化合物：
Ｒ３−Ｌ１                                Ｖ
［式中、Ｌ１は脱離基（たとえばハロ、アルカンスルホナート、ペルフルオロアルカンスルホナート又はアレーンスルホナート）を表し、Ｒ３は前記に定義したものである］を、当業者に既知の条件下で反応させることにより製造できる。これにはたとえば、室温と還流温度の間での反応不活性有機溶媒（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及び適切な塩基（たとえばＮａＨＣＯ３）の存在下におけるアルキル化、ならびに室温と還流温度の間での適切な触媒系（たとえばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）をトリ−ｏ−トリルホスフィンと組み合わせたもの）、適切な強塩基（たとえばナトリウムｔ−ブトキシド）及び反応不活性溶媒（たとえばトルエン）の存在下におけるアリール化が含まれる。
【００４５】
３．式ＩにおいてＲ３がＣ１アルキルを表し、これが前記に記載した置換基で置換されていてもよいのではなく、Ｒ３１（Ｒ３１は前記に定義したものである）で置換されていてもよい化合物は、前記に定義した対応する式ＩＩＩの化合物と、式ＶＩの化合物：
Ｒ３１ＣＨＯ                                                            ＶＩ
（式中、Ｒ３１は前記に定義したものである）を、たとえば適切な還元剤（たとえば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）及び適切な溶媒（たとえばメタノール）の存在下で反応させることにより製造できる。
【００４６】
４．式ＩにおいてＲ３が１−Ｃから３−Ｃ（ピペリジンのＮ原子に対し）まで完全に飽和したＣ１−１０アルキル、Ｃ４−１０アルケニル又はＣ４−１０アルキニル基であり、Ｒ３基が２−Ｃ（ピペリジンのＮ原子に対し）においてＳ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｄ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルコキシカルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）で置換されており、これらにおいてＲ４ｄ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＡ１は前記に定義したものである化合物は、前記に定義した対応する式ＩＩＩの化合物と、式ＶＩＩの化合物：
Ｒ３ａ−Ｚ                                ＶＩＩ
［式中、Ｒ３ａは前記に定義したＲ３を表し、ただしアリールを表さず、Ｒ３ａ鎖はＺ−置換基に対しα，βにさらに炭素−炭素二重結合を含み、ＺはＳ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｄ、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルコキシカルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ１−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ａ１−Ｎ（Ｒ５ｂ）（Ｒ５ｃ）を表し、これらにおいてＲ４ｄ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＡ１は前記に定義したものである］を、たとえば室温と還流温度の間で反応不活性溶媒（たとえばＴＨＦ）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００４７】
５．式ＩにおいてＹが−Ｃ（＝Ｅ）ＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ８及びＲ９は前記に定義したものである化合物は、式ＩにおいてＹがＨを表す対応する化合物と、式ＶＩＩＩの化合物：
ＨＯ−Ｃ（＝Ｅ）ＮＲ８Ｒ９                ＶＩＩＩ
又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（たとえば酸塩化物）（式中、Ｅ、Ｒ８及びＲ９は前記に定義したものである）又は式ＩＸの化合物：
Ｅ＝Ｃ＝ＮＲ８Ｒ９                        ＩＸ
（式中、Ｅ、Ｒ８及びＲ９は前記に定義したものである）を、たとえば室温と還流温度の間で、適切な塩基（たとえばＫＯＨ、トリエチルアミン及び／又はピリジン）及び所望により適切な溶媒（たとえばＴＨＦ、水、又はその適切な混合物）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００４８】
６．式ＩにおいてＹがＣ（Ｏ）Ｒ１０又はＣ（Ｏ）ＯＲ１０を表し、Ｒ１０は前記に定義したものである化合物は、式ＩにおいてＹがＨを表す対応する化合物と、それぞれ式Ｘの化合物：
ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０                        Ｘ
もしくは式ＸＩの化合物：
ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０                      ＸＩ
又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（たとえば酸ハロゲン化物又は酸無水物）（式中、Ｒ１０は前記に定義したものである）を、当業者に既知の結合条件下で反応させることにより製造できる。
【００４９】
７．式ＩにおいてＹがＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｇ）（Ｇａ）を表し、Ｒ１０ａ、Ｇ及びＧａは前記に定義したものである化合物は、式ＩにおいてＹがＨを表す対応する化合物と、式ＸＩＩの化合物：
ＨＯ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｇ）（Ｇａ）        ＸＩＩ
又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（式中、Ｒ１０ａ、Ｇ及びＧａは前記に定義したものである）を、当業者に既知の結合条件下で反応させることにより製造できる。
【００５０】
８．式ＩにおいてＹがＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１３ａ）＝Ｃ（Ｒ１３ｂ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１３ａ）ＣＨ（ＮＨ２）（Ｒ１３ｂ）を表し、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは前記に定義したものである化合物は、式ＩにおいてＹがＨを表す対応する化合物と、式ＸＩＩＩの化合物：
【００５１】
【化１８】
0003616555.tif 000009
【００５２】
（式中、点線は二重結合を表してもよく、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは前記に定義したものである）を、たとえば室温と還流温度の間で、適切な溶媒（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及び適切な塩基（たとえばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００５３】
９．式ＩにおいてＹがＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、Ｒ１０はオルト位においてアミノ基で置換されたフェニルを表し、これはさらに、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルカノル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８及びＲ９は前記に定義したものである化合物は、式ＩにおいてＹがＨを表す対応する化合物と、式ＸＩＶの化合物：
【００５４】
【化１９】
0003616555.tif 000010
【００５５】
［式中、Ｄは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルカノル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（後２つの基は１以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される１〜４個の置換基を表してもよく、Ｒ８及びＲ９は前記に定義したものである］を、たとえば室温と還流温度の間で、適切な溶媒（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及び適切な塩基（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００５６】
１０．式ＩにおいてＹがＲ１１を表し、Ｒ１１は前記に定義したものである化合物は、式ＩにおいてＹがＨを表す対応する化合物と、式ＸＶの化合物：
Ｒ１１−Ｌ２                              ＸＶ
（式中、Ｌ２は脱離基、たとえばハロ、アレーンスルホナート、アルカンスルホナート、ペルフルオロアルカンスルホナート又はジアゾを表し、Ｒ１１は前記に定義したものである）を、たとえば当業者に既知の結合条件下（たとえば前記方法２に関して前記に述べたもの）で反応させることにより製造できる。
【００５７】
１１．式ＩにおいてＹがＣＨ（Ｒ１２ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ又はＣＨ（Ｒ１２ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａを表し、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは前記に定義したものである化合物は、式ＩにおいてＹがＨを表す対応する化合物と、式ＸＶＩの化合物：
Ｌ２−ＣＨ（Ｒ１２ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ          ＸＶＩ
又は式ＸＶＩＩの化合物：
Ｌ２−ＣＨ（Ｒ１２ｂ）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ        ＸＶＩＩ
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＬ２は前記に定義したものである）を、たとえば当業者に既知の結合条件下（たとえば前記方法２に関して前記に述べたもの）で反応させることにより製造できる。
【００５８】
１２．式ＩにおいてＹがＰＯ（ＯＲ１４）２を表し、Ｒ１４は前記に定義したものである化合物は、式ＩにおいてＹがＨを表す化合物と、式ＸＶＩＩＩの化合物：
Ｈ−ＰＯ（ＯＲ１４）２                    ＸＶＩＩＩ
もしくは式ＸＩＸの化合物：
ＨＯ−ＰＯ（ＯＲ１４）２                      ＸＩＸ
又はその適切な（たとえばリン酸）誘導体（ピロホスフェート、シアノホスフェート又はクロロホスフェート）（式中、Ｒ１４は前記に定義したものである）を、たとえば−１０℃と還流温度の間で、適切な塩基（たとえばＮａＨ、トリエチルアミン）及び適切な有機溶媒（たとえばＴＨＦ、ジクロロメタン又は四塩化炭素）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００５９】
１３．式ＩにおいてＸがハロ、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物は、対応する式ＸＸの化合物：
【００６０】
【化２０】
0003616555.tif 000011
【００６１】
（式中、Ｘａは１個のＨ、及び所望によりＸに関して前記に定義した１〜３個の置換基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは前記に定義したものである）と適切なハロゲン化剤（たとえば酢酸中におけるハロゲンの溶液、又はフッ素化剤、たとえば３，５−ジクロロ−１−フルオロピペリジニウムトリフラートもしくはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド）を、たとえば当業者に既知の反応条件下で反応させることにより製造できる。
【００６２】
式ＸＸの化合物は、対応する式ＸＸＩの化合物：
【００６３】
【化２１】
0003616555.tif 000012
【００６４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは前記に定義したものである）を、たとえば式Ｉの化合物の製造に関して前記に述べた条件下（たとえば前記の方法２〜４に関して記載したもの）でＮ−アルキル化することにより製造できる。
【００６５】
あるいは、式ＸＸにおいてＲ３がＣ１アルキルを表し、これが前記に記載した置換基で置換されていてもよいのではなく、Ｒ３１（Ｒ３１は前記に定義したものである）で置換されていてもよい化合物は、対応する式ＸＸＩＩの化合物：
【００６６】
【化２２】
0003616555.tif 000013
【００６７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１、Ｘａ及びＹは前記に定義したものである）を、たとえば式Ｉの化合物の製造に関して前記に述べた条件下（たとえば前記の方法１に関して記載したもの）で還元することにより製造できる。
【００６８】
式ＸＸＩ及びＸＸＩＩの化合物は、適切な前駆物質から、式Ｉの化合物の製造について本明細書に開示する他の方法と同様にして製造できる。
【００６９】
１４．式ＩにおいてＸがニトロ、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物は、前記に定義した対応する式ＸＸの化合物を、当業者に既知の条件下でニトロ化することにより、たとえば−１０℃と室温の間で、適切な溶媒（たとえばアセトニトリル）の存在下に、適切なニトロニウムイオン源（たとえばテトラフルオロホウ酸ニトロニウム）と反応させることにより製造できる。
【００７０】
１５．式ＩにおいてＸがＳ（Ｏ）２ＯＨ、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物は、前記に定義した対応する式ＸＸの化合物を当業者に既知の条件下でスルホン化することにより、たとえば−１０℃と室温の間で塩化チオニルの存在下にクロロスルホン酸と反応させ、次いで得られた塩化スルホニルを加水分解することにより製造できる。あるいはこの反応は、三酸化硫黄を用いて、たとえば−１０℃と還流温度の間でピリジンの存在下に実施することができる。
【００７１】
１６．式ＩにおいてＸがＳ（Ｏ）ｔＲ１７ａ（ｔは０である）、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物［Ｒ１７ａは前記に定義したものであり、ただし、Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）を表さず、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは前記に定義したものである］は、前記に定義した対応する式ＸＸの化合物を当業者に既知の条件下でスルフェニル化することにより、たとえば式ＸＸＩＩＩの化合物：
Ｒ２１−Ｓ−Ｓ−Ｒ２１                    ＸＸＩＩＩ
［式中、Ｒ２１は前記に定義したＲ１７ａを表し、ただし、Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）を表さず、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは前記に定義したものである］と、−９０℃と室温の間で、適切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン）の存在下に反応させることにより、又は式ＸＸＩＶの化合物：
Ｒ２１−Ｓ−Ｃｌ                                                ＸＸＩＶ
（式中、Ｒ２１は前記に定義したものである）と、０℃と還流温度の間で、適切な有機溶媒（たとえばジクロロメタン）及び所望により適切な触媒（たとえば鉄粉）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００７２】
１７．式ＩにおいてＸがＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物（Ｒ１６ａは前記に定義したものであり、ただしＨを表さない）は、前記に定義した対応する式ＸＸの化合物を当業者に既知の条件下でアシル化することにより、たとえば式ＸＸＶの化合物：
Ｒ１６ａＣ（Ｏ）−Ｌ３                  ＸＸＶ
［式中、Ｌ３は脱離基（たとえばハロ、ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３又はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ）を表し、Ｒ１６ａは前記に定義したものであり、ただしＨを表さない］と、たとえばフリーデル−クラフツ条件下で（たとえば室温と還流温度の間で、適切な溶媒の存在下及び所望により適切な触媒の存在下に）反応させることにより製造できる。
【００７３】
１８．式ＩにおいてＸがＣ（Ｏ）Ｈ、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物は、前記に定義した対応する式ＸＸの化合物とジメチルホルムアミドを、たとえばウイルスマイヤー−ハーク（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）条件下で、又は−９０℃と室温の間で適切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＨＦ、シクロヘキサン、又はその混合物）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００７４】
１９．式ＩにおいてＸがＯＣ（Ｏ）Ｒ１６ｃ、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物（Ｒ１６ｃは前記に定義したものである）は、式ＩにおいてＸがＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ（Ｒ１６ａは前記に定義したものである）を表す対応する化合物を、たとえばベイヤー−ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）条件下で、すなわち室温と還流温度の間で、適切な過酸（たとえば３−クロロペルオキシ安息香酸）及び適切な有機溶媒（たとえばジクロロメタン）の存在下に酸化することにより製造できる。
【００７５】
２０．式ＩにおいてＸ及び／又はＯＹがＯＨを表す化合物は、式ＩにおいてＸがＯＣ（Ｏ）Ｒ１６ｃ（Ｒ１６ｃは前記に定義したものである）を表し、及び／又はＹがＣ（＝Ｅ）ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は前記に定義したものである）を表す対応する化合物を、当業者に周知の条件下で反応させることにより（たとえば加水分解又は還元開裂）製造できる。
【００７６】
２１．式ＩにおいてＸがＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル（これらの４つの基は前記に定めたとおり置換されていてもよく、アルケニル及びアルキニル基は１−Ｃ（ベンゼン環に対し）において完全に飽和している）、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物は、前記に定義した対応する式ＸＸの化合物と、式ＸＸＶＩの化合物：
Ｒ２２−Ｌ２                          ＸＸＶＩ
［式中、Ｒ２２はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル（後４つの基は、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ４−８シクロアルカノイル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ又はＮ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、アルケニル及びアルキニル基は１−Ｃ（Ｌ２に対し）において完全に飽和している）を表し、Ｌ２、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは前記に定義したものである］を、たとえばフリーデル−クラフツアルキル化条件下で、又は−９０℃と室温の間で適切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＨＦ、シクロヘキサン、又はその混合物）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００７７】
２２．式ＩにおいてＸがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｃ）（Ｒ１８ｄ）を表し、この基はＯＹに対しオルト位にあり、Ｒ１８ｃ及びＲ１８ｄは独立してＣ１−４アルキル及びＣ３−７シクロアルキルを表し、ＹはＨを表す化合物は、対応する式ＸＸＶＩＩの化合物：
【００７８】
【化２３】
0003616555.tif 000014
【００７９】
（式中、Ｒ２３はＣ１−４アルキル又はＣ３−７シクロアルキルを表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に定義したものである）を、たとえば−９０℃と室温の間で、適切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＨＦ、シクロヘキサン、又はその混合物）の存在下に転位させることにより製造できる。
【００８０】
２３．式ＩにおいてＸがＣ２−１０アルケニル、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表し、アルケニル鎖の二重結合がベンゼン環に対しα，βである化合物は、前記に定義した対応する式ＸＸの化合物とＣ２−１０アルデヒド又はＣ２−１０ケトンを、たとえば−９０℃と室温の間で、適切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＨＦ、シクロヘキサン、又はその混合物）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００８１】
２４．式ＩにおいてＸがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ１８ｃ、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物（Ｒ１８ｃはＣ１−４アルキル又はＣ３−７シクロアルキルを表す）は、前記に定義した対応する式ＸＸの化合物と、式ＸＸＶＩＩＩの化合物：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ２３                  ＸＸＶＩＩＩ
（式中、Ｒ２３は前記に定義したものである）を、たとえば−９０℃と室温の間で、適切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＨＦ、シクロヘキサン、又はその混合物）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００８２】
２５．式ＩにおいてＸがＢ（ＯＣＨ３）２、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物は、前記に定義した対応する式ＸＸの化合物とホウ酸トリメチルを、たとえば−９０℃と室温の間で、適切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＨＦ、シクロヘキサン、又はその混合物）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００８３】
２６．式ＩにおいてＸがＣ２−１０アルケニル又はＣ２−１０アルキニル（アルケニル又はアルキニル基はベンゼン環に対しα，βにある炭素−炭素多重結合を含み、アルケニル及びアルキニル基はＸに関して前記に定めたように置換されていてもよい）、及び所望によりさらにＸに関して前記に定義した１以上の置換基を表す化合物は、式Ｉにおいて少なくとも１つのＸがハロを表す対応する化合物と、式ＸＸＩＸの化合物：
Ｒ２４−Ｍ                          ＸＸＩＸ
［式中、Ｒ２４はＣ２−１０末端アルケニル又はＣ２−１０末端アルキニルを表し、これらのアルケニル及びアルキニル基は、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ４−８シクロアルカノイル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ又はＮ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、Ｍは（適宜）Ｈ、スズ含有部分（たとえばトリブチルスタンニル）、ホウ素誘導体（たとえばボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ    ａｃｉｄ））、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム又はアルカリ金属（後３つの基は対応するハロゲン化物から系内で形成されてもよい）を表し、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは前記に定義したものである］を、たとえば室温と還流温度の間で、適切な触媒系（たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドをヨウ化銅（Ｉ）と組み合わせたもの）及び（適宜）適切なハライドイオン源（たとえば塩化リチウム）又は適切な塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００８４】
式ＩＩＩ〜ＸＩＸ、ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＩＸの化合物、及びその誘導体が、市販されていないか、又は後記に記載されていない場合、本明細書に記載した方法と同様にして、又は慣用される合成法で、標準法に従って、容易に入手できる出発物質から適切な試薬及び反応条件を用いて得ることができる（たとえば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ    Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ    Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ    Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｒｏｃｋ，ＶＣＨ（１９８９）、又は“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ    Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ    ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，第４版，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，ワイリー・インターサイエンス（１９９２）参照）。たとえばＸａ及びＹが両方ともＨを表す式ＸＸの化合物は、４−アリルピペリジン基本とする化合物に関連して前記に述べた文献に記載の方法に従って、又はそれらと同様にして製造できる。
【００８５】
Ｙの定義に含まれる特定の基はＹがＨを表す対応する化合物の合成のために特定のＸ基を導入及び／又は相互変換する際に保護基として作用することは、当業者に自明であろう。たとえば基−Ｃ（＝Ｅ）ＮＲ８Ｒ９は、前記方法１６、１８、１９、２１及び２３〜２５に関連して述べた条件下で、フェノール性酸素における反応を阻止する作用をもつであろう。
【００８６】
前記化合物においてアルキル基、複素環式基及びアリール基上の置換基も、当業者に周知の方法（前記に詳細に開示したものを含む）で導入、除去及び相互変換できる。たとえばニトロを還元してアミノに、ＯＨをアルキル化してアルコキシに、アルコキシ及びアルカノイルオキシを加水分解してＯＨに、アルケンを水素化してアルカンに、ハロを水素化してＨにすることなどができる。
【００８７】
式Ｉの化合物内で他の種々の標準的な置換基又は官能基の相互変換及び変換により式Ｉの他の化合物が得られることも、当業者に自明であろう。特に、基Ｘの定義に含まれる特定の官能基をそれらの定義の他のものに変換できる。たとえばアミノをアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ及びアミノスルホニルアミノに変換でき；スルホナートをアミノスルホニルに変換でき；ホルミルをヒドロキシメチル、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル及びアルコキシカルボニルに変換でき；メチルをエチルに変換でき；アルコキシカルボニルをアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルに変換でき；アミノカルボニルをアルカノイルに変換でき；スルファニルをスルフィニル又はスルホニルに変換でき；ジアルキルボラートをジヒドロキシボリルに変換できる。これらの変換はすべて、当業者に既知の方法により既知の反応条件下で実施できる。同様に、Ｙが表す特定の基をＹが表す他の基に変換できる。
【００８８】
本発明化合物は、それらの反応混合物から常法により単離できる。
【００８９】
前記方法を実施する際に中間化合物の官能基を保護基で保護する必要がありうることは、当業者に自明であろう。
【００９０】
保護するのが望ましい官能基には、オキソ、ＯＨ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。オキソに適した保護基には、アセタール、ケタール（たとえばエチレンケタール）及びジチアンが含まれる。ＯＨに適した保護基には、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）及びテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノに適した保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ１−６アルキル又はベンジルエステルが含まれる。末端アルキンに適した保護基には、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）が含まれる。アレーンプロトンに適した保護基には、トリアルキルシリル基が含まれる。
【００９１】
官能基の保護及び脱保護は、前記反応工程のいずれかの前又は後に行うことができる。
【００９２】
保護基は、当業者に周知である技法によって除去することができる。
【００９３】
保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＪＷＥ  ＭｃＯｍｉｅ監修，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  （１９７３）  及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  ＰＧＭ  Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９１）    に充分に記載されている。
【００９４】
当業者は、式Ｉの化合物を別の方法で、そして多くの場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中前述の個々の処理工程を別の順序で行うことができる、及び／又は個々の反応を全経路中の別の段階で行うことができる（すなわち、特定の反応に関連して、本明細書中前述のものに置換基を加えることができる及び／又はそれらへの異なった中間体について化学変換を行うことができる）ということも理解するであろう。これは、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性状、鍵中間体の利用可能性、及び（もしあれば）利用される保護基戦略のような因子に依るであろう。明らかに、関与する化学の種類は、これら合成工程で用いられる試薬の選択、用いられる保護基の要求及び種類、及び合成を達成するための順序に影響を及ぼすであろう。それら手順は、標準的な教本及び以下に与えられる実施例を参照して当業者に明らかである方法で、反応体、試薬及び他の反応パラメーターに適宜用いることができる。
【００９５】
塩基性中心を含有する式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は、慣用法で製造することができる。例えば、その遊離塩基の溶液を、適当な酸をそのままか又は適当な溶媒中で用いて処理することができ、次に、その反応溶媒の真空下での濾過か又は蒸発により、得られた塩を単離することができる。薬学的に許容しうる酸付加塩は、同様の方法で、式Ｉの化合物の溶液を適当な塩基で処理することによって得ることができる。どちらの種類の塩も、イオン交換樹脂法を用いて形成させることができるし又は相互変換させることができる。
【００９６】
上の手順は、関与する具体的な反応体及び基に適宜用いることができ、他の変法は、標準的な教本及び式Ｉの化合物全てを製造可能にする以下に与えられる実施例を参照して当業者に明らかであろう。
【００９７】
本発明の化合物は、そのままで薬理活性を有することができる。このような活性を有することができる本発明の化合物には、ＹがＨであるものが含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【００９８】
他の式Ｉの化合物（ＹがＨではないものが含まれるが、それらに制限されるわけではない）は、それ自体はこのような活性を有していないかもしれないが、非経口又は経口によって投与された後、生体内で代謝されて、薬理学的に活性である化合物（ＹがＨである対応する化合物が含まれるが、それらに制限されるわけではない）を形成することができる。したがって、このような化合物（若干の薬理活性を有することができる化合物も含まれるが、その活性は、それらが代謝されて生じた活性化合物の活性よりかなり低い）は、“プロドラッグ”と記載することができる。
【００９９】
更に、最終の脱保護段階の前に製造されうる式Ｉの化合物の若干の保護された誘導体は、そのままで薬理活性を有することはないかもしれないが、若干の場合、経口又は非経口によって投与された後、生体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができるということは当業者に理解されるであろう。したがって、このような誘導体も、“プロドラッグ”と記載することができる。更に、式Ｉの若干の化合物は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用することがありうる。
【０１００】
更に、“プロ残基”として当業者に知られているある種の残基は、例えば、‘Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ’に、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５  （その文書の開示は、本明細書中に援用される）によって記載のように、適当な官能基が式Ｉの化合物中にある場合、このような官能基上に置くことができる。
【０１０１】
式Ｉの化合物の保護された誘導体及びプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物は、薬理活性を有する及び／又は経口又は非経口投与後に体内で代謝されて、薬理活性を有する化合物を形成するので有用である。したがって、本発明の化合物は、製剤として、特に、動物用薬剤として用いるのに必要とされる。
【０１０３】
本発明のもう一つの態様により、製剤及び動物用薬剤としてのような薬剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
【０１０４】
“処置”という用語により、本発明者は、治療的（治癒的）処置又は予防的処置の両方を意味している。
【０１０５】
特に、本発明の化合物は、そう痒症及び症状としてそう痒を特徴とする異常の処置において有用であることが判っている。
【０１０６】
したがって、本発明のもう一つの態様により、そう痒症又は症状としてそう痒を特徴とする医学的状態の処置用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０７】
本発明の化合物は、したがって、動物及びヒトにおけるアレルギー性皮膚病及びアトピーを含めたそう痒性皮膚病の治癒的又は予防的処置に有用であると考えられる。挙げることができる他の疾患及び異常には、接触性皮膚病、乾癬、湿疹及び虫刺症が含まれる。
【０１０８】
したがって、本発明は、動物（例えば、哺乳動物）のそう痒症又は症状としてそう痒を特徴とする医学的状態を治療する又は予防する方法であって、このような処置を必要としている動物に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、通常、経口又は任意の非経口経路によって、活性成分を無毒性の有機又は無機の酸又は塩基付加塩の形で薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される疾患及び患者、並びに投与経路によって、それら化合物は異なる用量（下記を参照されたい）で投与することができる。
【０１１０】
本発明の化合物を全く製剤化することなく直接的に投与することは可能であるが、それら化合物は、好ましくは、薬学的に又は獣医学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤及び本発明の化合物を含む医薬製剤又は動物用製剤の形で用いられる。その担体、希釈剤又は賦形剤は、予定の投与経路及び標準的な薬学的及び／又は獣医学的実務を考慮して選択することができる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、０．１重量％〜９０．０重量％の活性成分を含有しうる。
【０１１１】
それら化合物を獣医学的使用に投与することができる方法には、カプセル剤、丸薬、錠剤又は飲薬法による経口投与、軟膏剤、ポアオン、スポットオン、浸漬、スプレー、ムース、シャンプー、首輪又は粉末製剤としての局所投与が含まれ、或いは、それらを注射（例えば、皮下、筋肉内又は静脈内）によって又は植込錠として投与することができる。このような製剤は、標準的な獣医学的実務にしたがって慣用法で製造することができる。
【０１１２】
それら製剤は、それらの中に含まれる活性化合物の重量に関して、処置される動物の種、感染の重症度及び種類、及び動物の体重によって異なるであろう。非経口、局所及び経口投与用に典型的な活性成分の用量範囲は、動物の体重のｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇである。好ましくは、その範囲は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１１３】
それら組成物は、好ましくは、約１〜約５００ｍｇ、より通常には、約５〜約３００ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する単位剤形中で製剤化される。“単位剤形”という用語は、ヒト患者及び他の動物のための１回服用量として適当な物理的に分離した単位であって、所望の治療的効果を生じるように計算された所定量の活性物質を適当な医薬担体と一緒にそれぞれ含有する単位を意味する。
【０１１４】
いずれにせよ、獣医学的実務者又は当業者は、特定の患者の種、体重及び応答によって異なることがありうるが、個々の患者に最も適しているであろう実際用量を決定することができるであろう。上の投薬量は、平均的な場合を代表するものであり、当然ながら、より高い又はより低い用量範囲に価値がある場合があり、それらも本発明の範囲内である。
【０１１５】
獣医学的使用には、本発明の化合物は、ネコ及びイヌのような家畜及びウマのそう痒症を処置するのに特に有効である。
【０１１６】
動物の処置に代わるものとして、それら化合物は、動物用飼料と一緒に投与することができ、この目的には、標準動物用飼料と一緒に混合するための濃厚飼料添加物又はプレミックスを製造することができる。
【０１１７】
ヒト使用には、それら化合物は、薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と一緒に活性成分を含有する医薬製剤として投与される。このような組成物には、標準的な薬学的実務にしたがって製剤化される慣用的な錠剤、カプセル剤及び軟膏製剤が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、単独でか又は、疾患の治療若しくは予防において又は症状の緩和若しくは抑制において用いられる１種類又はそれ以上の薬剤との組合せで投与することができる。このような薬剤の例（実例として与えられるが、制限として解釈されるべきではない）には、駆虫薬、例えば、フィプロニル、ルフェヌロン、イミダクロプリド、アベルメクチン（例えば、アバメクチン、イベルメクチン、ドラメクチン）、ミルベマイシン、有機リン酸塩、ピレスロイド；抗ヒスタミン薬、例えば、クロルフェニラミン、トリメプラジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン；抗真菌薬、例えば、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ；抗細菌薬、例えば、エンロフラキサシン、マルボフロキサシン、アンピシリン、アモキシシリン；抗炎症薬、例えば、プレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロフェン、ケトプロフェン；補助食品、例えば、γ−リノール酸；及び皮膚軟化薬が含まれる。したがって、本発明は、更に、そう痒症の処置において同時に、別々に又は逐次的に用いるための併用製剤として上のリストからの化合物及び本発明の化合物を含有する製品を提供する。
【０１１９】
当業者は、本発明の化合物を、“要求される”基準で（すなわち、必要とされる又は望まれる）１回用量として摂取できることを理解するであろう。
【０１２０】
したがって、本発明のもう一つの態様により、本発明の化合物を薬学的又は獣医学的に許容しうるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物で含む医薬製剤又は動物用製剤を提供する。
【０１２１】
本発明の化合物は、ヒト及び／又は動物の患者の処置において、それらが、先行技術で知られている化合物よりも有効でありうる、毒性が少ないことがありうる、広範囲の活性を有することができる、強力でありうる、少ない副作用しか生じないことがありうる、容易に吸収されうる、又はそれらに優る他の有用な薬理学的性質を有することができる化合物でありうる、又は代謝されてそのような化合物を形成しうるという利点も有することができる。
【０１２２】
本発明の化合物の生物学的活性は、次の試験法で測定した。
【０１２３】
生物学的試験
本発明の化合物の治療薬としての活性について、既知のそう痒発生性剤の投与によってラットで誘発される後足引っ掻き挙動を阻止するそれらの能力を測定することによって評価する。これら実験は、Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ  及び  Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ  によって  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９１，１９４，２０１  に記載された手順に基づく。その試験を次のように行う。
【０１２４】
雄  Ｗｉｓｔａｒ  ラット（約１５０ｇ体重）に、生理食塩水中に溶解された５−メトキシトリプトアミン塩酸塩（４ｍｇ／３ｍＬ／ｋｇ）の首筋への皮下注射によってそう痒発生性物質を試験投与する。この用量では、最大９０分まで続く絶え間ない且つ定量化しうる後足引っ掻き応答が得られる。
【０１２５】
試験化合物は、水性ミセル製剤中での皮下注射によって試験動物に投与する。その試験化合物は、次の方法によって製造される。試験化合物をビヒクル（組成ｖ／ｖ％：グリセロールホルマール，２４；トゥイーン８０，１７；ベンジルアルコール，１．５及び１００までの精製水）中に溶解させた後、７部の精製水を３部の上記ビヒクルに加えて水性ミセル製剤を生じる。それら化合物は、前又は後試験投与を行うことができるし又はそう痒発生性試験投与と同時に投与することができる。
【０１２６】
そう痒発生性物質を試験投与を行った後、後足引っ掻きをそれぞれの動物について、各３０秒間隔の間の掻き傷の存在又は不存在をそれぞれ１又は０と記録することによって評点する。それぞれの動物の評点を２５分後に合計する（最大評点５０）。化合物の効力は、処置群での評点を対照群と比較して有意に減少させるそれらの能力によって評価される。
【０１２７】
本発明を次の製造例及び実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、次の略語を用いることができる。
【０１２８】
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ｂｒ（ＮＭＲに関して）＝幅広
ＣＩ＝化学イオン化
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄ（時間に関して）＝日
ｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線
ｄｄ（ＮＭＲに関して）＝二重の二重線
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ｈ＝時間
ｍ（ＮＭＲに関して）＝多重線
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ｑ（ＮＭＲに関して）＝四重線
ｓ（ＮＭＲに関して）＝一重線
ｔ（ＮＭＲに関して）＝三重線
ｔｄ（ＮＭＲに関して）＝三重の二重線
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＳＩ＝サーモスプレーイオン化
逆相ＨＰＬＣが本文中で述べられている場合、次の２組の条件が用いられた。
【０１２９】
条件１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＭａｇｅｌｌｅｎＴＭ  カラム、１５０ｘ２１ｍｍに、５ｍ  Ｃ１８シリカを充填し、アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウムの勾配（１０分間にわたって３０：７０〜９５：５、流量２０ｍＬ／分）を用いて溶離する。
【０１３０】
条件２：ＤｙｎａｍａｘＴＭ  カラム、４２ｘ２５０ｍｍに、８μ  Ｃ１８シリカを充填し、アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム（３０：７０）を４５ｍＬ／分で用いて溶離する。
【０１３１】
どちらの場合も、分析用ＨＰＬＣによって決定される適当な画分の混合及び蒸発により、所望の化合物が酢酸塩として得られた。
【０１３２】
適当な画分を強調するのに用いられる分析用ＨＰＬＣ条件は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＭａｇｅｌｌｅｎＴＭ  カラム、４．６ｘ１５０ｍｍに、５μ  Ｃ１８シリカを充填し、アセトニトリル：０．１Ｍ水性ヘプタンスルホン酸の勾配（３０分間にわたって１０：９０〜９０：１０、続いて９０：１０で更に１０分間）を１ｍＬ／分で用いて溶離する。カラムオーブン温度は４０℃であり、成分の紫外線検出は２２０ｎＭで行われた。
【０１３３】
カラムクロマトグラフィーが言及される場合、これは、通常、シリカゲル（４０〜６３μｍ）を充填されたガラスカラムを意味する。概して、約１６５ｋＰａの圧力を加え、粗生成物：精製に必要なシリカゲルの比率は、典型的に、５０：１である。或いは、シリカゲルを充填された  ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ  ＳＰＥ（固相抽出）カラム又は  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭ  カートリッジを大気圧下で用いてよい。粗生成物：精製に必要なシリカゲルの比率は、典型的に、１００：１である。
【０１３４】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＣ３０００、ＡＭ３００又はＡＭ４００分光計を用いて得られ、認められた化学シフト（δ）は、考えられる構造と一致した。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｍａｔ．  ＴＳＱ７０００又は  Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏ  １０００分光計で得られた。引用されている計算され且つ認められるイオンは、最低質量を有する同位体組成物を意味する。ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーを意味する。室温は、２０〜２５℃を意味する。
【０１３５】
【実施例】
［実施例１：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例７，４９ｍｇ，０．１７ミリモル）の１０℃の酢酸（１ｍＬ）中撹拌溶液に、臭素（９μＬ，０．１７ミリモル）を加えた。５分後、その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に調整後、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜２０：９７８：２）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（５３ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１３６】
【数１】
0003616555.tif 000015
【０１３７】
［実施例２：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例７，２．８８ｇ，９．９６ミリモル）の０℃のアセトニトリル（８５ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１．５９ｇ，１２．０ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液を加えた。２時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−水酸化アンモニウム（１０：４８９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物（１．０７ｇ）を黄色油状物として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１３８】
【数２】
0003616555.tif 000016
【０１３９】
［実施例３：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
実施例１からのより遅く溶離する化合物の単離により、標題化合物（４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４０】
【数３】
0003616555.tif 000017
【０１４１】
［実施例４：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（実施例２，６４４ｍｇ，１．９３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（９ｍｇ，０．０３９ミリモル）を加え、その反応混合物を３４５ｋＰａの水素圧下で１０時間振とうさせた。その反応混合物を、窒素を用いてパージし、窒素下で濾過し、その粗生成物を常套法により次の反応で直接的に用いた。その生成物を真空中で濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−水酸化アンモニウム（１０：９８９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を空気感受性油状物として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４２】
【数４】
0003616555.tif 000018
【０１４３】
［実施例５：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−［３−ヒドロキシ−４−（２−メチルブタノイル）フェニル］ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，９７ｍｇ，０．２５ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（４５μＬ，０．３０ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．４６ｍＬ，０．６０ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（２６ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４４】
【数５】
0003616555.tif 000019
【０１４５】
［実施例６：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アリル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アリル−３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（実施例５０，０．１０７ｇ，０．２５ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの０．５ｍＬ，０．５ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで暖めた。４時間後、その反応混合物を、逐次的に、水（２０μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（２０μＬ）及び水（６０μＬ）で希釈した後、１時間撹拌させた。その反応混合物を、テトラヒドロフランの助けによって  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（５６ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４６】
【数６】
0003616555.tif 000020
【０１４７】
［実施例７：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−メチルフェニル）ピペリジン（実施例５１，４５ｍｇ，０．１１ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの０．２２ｍＬ，０．２２ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで暖めた。４時間後、その反応混合物を、逐次的に、水（８μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（８μＬ）及び水（２４μＬ）で希釈した後、０．５時間撹拌させた。その反応混合物を、テトラヒドロフランの助けによって  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（２０ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４８】
【数７】
0003616555.tif 000021
【０１４９】
［実施例８：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アセチルアミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１００ｇ，０．３３ミリモル）及びピリジン（５３μＬ，０．６６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、無水酢酸（３４μＬ，０．３６ミリモル）を加えた。１２時間後、追加のピリジン（２７μＬ，０．３３ミリモル）及び無水酢酸（３４μＬ，０．３６ミリモル）を加えた。更に１２時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、メタノール中に溶解させ、４８時間撹拌させた。その反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニア（２：９７．８：０．２）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（４２ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５０】
【数８】
0003616555.tif 000022
【０１５１】
［実施例９：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−ホルミルフェニル）ピペリジン（実施例５５，６０ｍｇ，０．１４ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの０．３６ｍＬ，０．３６ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで暖めた。１４時間後、その反応混合物を、逐次的に、水（２０μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（２０μＬ）及び水（６０μＬ）で希釈した後、０．５時間撹拌させた。その反応混合物を、テトラヒドロフランの助けによって  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニア（２０：４７９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（３７ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５２】
【数９】
0003616555.tif 000023
【０１５３】
［実施例１０：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１６３ｇ，０．５４ミリモル）及びトリエチルアミン（８２μＬ，０．５９ミリモル）の０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（９５μＬ，０．５６ミリモル）を加えた。２時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：４８９：１〜２５：４７４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を褐色固体（５３ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５４】
【数１０】
0003616555.tif 000024
【０１５５】
［実施例１１：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−エチル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−エチルフェニル）ピペリジン（実施例５２，９４ｍｇ，０．２３ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの０．５７ｍＬ，０．５７ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで暖めた。１４時間後、その反応混合物を、逐次的に、水（８μＬ）、１５％水性水酸化ナトリウム（８μＬ）及び水（２４μＬ）で希釈した後、０．５時間撹拌させた。その反応混合物を、テトラヒドロフランの助けによって  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜５０：９４９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（４３ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５６】
【数１１】
0003616555.tif 000025
【０１５７】
［実施例１２：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−［４−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１２９ｇ，０．４２ミリモル）及びトリエチルアミン（６５μＬ，０．４７ミリモル）の０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化トリメチルアセチル（５５μＬ，０．４５ミリモル）を三等分にして加えた。追加の塩化トリメチルアセチルを１時間後（１８μＬ，０．１５ミリモル）及び２．５時間後（８μＬ，０．０６５ミリモル）に加えた。更に１時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：４８９：１〜１５：４８４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（７７ｍｇ，４７％）として生じた。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５８】
【数１２】
0003616555.tif 000026
【０１５９】
［実施例１３：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアミノメチルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例３４，０．１１３ｇ，０．３６ミリモル）、メチルアミン（メタノール中２．０Ｍの０．１９５ｍＬ，０．３９ミリモル）及び酢酸（２２．７μＬ，０．３９ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１１３ｇ，０．５３ミリモル）を加えた。２．５時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（５：４９４：１〜５：４４４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（４５ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６０】
【数１３】
0003616555.tif 000027
【０１６１】
［実施例１４：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−エチルアミノメチル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例３４，０．１３９ｇ，０．４４ミリモル）、エチルアミン（メタノール中２．０Ｍの０．２４１ｍＬ，０．４８ミリモル）及び酢酸（２８μＬ，０．４８ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１３９ｇ，０．６６ミリモル）を加えた。２．５時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（５：４９４：１〜５：４４４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（４５ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６２】
【数１４】
0003616555.tif 000028
【０１６３】
［実施例１５：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例３４，０．１０１ｇ，０．３２ミリモル）、ジメチルアミン（メタノール中２．０Ｍの０．１７５ｍＬ，０．３５ミリモル）及び酢酸（２０μＬ，０．３５ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１０１ｇ，０．４８ミリモル）を加えた。２．５時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（５：４９４：１〜２５：４７４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（５４ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６４】
【数１５】
0003616555.tif 000029
【０１６５】
［実施例１６：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−トリメチルシリルフェニル）ピペリジン（製造例２，５１ｍｇ，０．１１ミリモル）及び２０％水性塩酸（２．５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌させた。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（５：４９４：１〜１５：４８４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（２７ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６６】
【数１６】
0003616555.tif 000030
【０１６７】
［実施例１７：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例３４，９３ｍｇ，０．２９ミリモル）及び酢酸（１０μＬ，０．１８ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（２６ｍｇ，０．５３ミリモル）及び酸化マンガン（ＩＶ）（０．２９１ｇ，３．５１ミリモル）を加えた。３６時間後、その反応混合物を、メタノールの助けによって  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（５：４９４：１〜１５：４８４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（４２ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６８】
【数１７】
0003616555.tif 000031
【０１６９】
［実施例１８：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例３４，９３ｍｇ，０．２９ミリモル）及び酢酸（１０μＬ，０．１８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（２６ｍｇ，０．５３ミリモル）及び酸化マンガン（ＩＶ）（０．２９１ｇ，３．５１ミリモル）を加えた。３６時間後、その反応混合物を、メタノールの助けによって  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（５：４９４：１〜１５：４８４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（４８ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７０】
【数１８】
0003616555.tif 000032
【０１７１】
［実施例１９：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′−メチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−Ｎ″−メチルアミノカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例５３，０．１６３ｇ，０．３７ミリモル）のメタノール（２．５ｍＬ）中撹拌溶液を、メチルアミン（メタノール中２．０Ｍの５．５ｍＬ，１１ミリモル）で処理した。２４時間後、その反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（５：４９４：１〜１５：４８４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（２８ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７２】
【数１９】
0003616555.tif 000033
【０１７３】
［実施例２０：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例５，０．２８５ｇ，０．７１ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．１１８ｍＬ，０．７８ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．６ｍＬ，０．７８ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（６５ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７４】
【数２０】
0003616555.tif 000034
【０１７５】
［実施例２１：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルアミノカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，０．１０９ｇ，０．２８ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（４７μＬ，０．３１ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．２３８ｍＬ，０．３１ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（３８ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７６】
【数２１】
0003616555.tif 000035
【０１７７】
［実施例２２：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−プロピオニルアミノフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１８５ｇ，０．６１ミリモル）及びピリジン（０．１０８ｍＬ，１．２８ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化プロピオニル（０．１０９ｍＬ，１．２５ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。次に、その反応混合物を再度０℃まで冷却し、追加のピリジン（５４μＬ，０．６４ミリモル）及び塩化プロピオニル（２５μＬ，０．３１ミリモル）を加えた。更に４時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６７：３）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（３８ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７８】
【数２２】
0003616555.tif 000036
【０１７９】
［実施例２３：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノカルボニルアミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１８９ｇ，０．６２ミリモル）の０℃のピリジン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化ジメチルカルバミル（０．１２ｍＬ，１．３ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜４０：９６９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（５２ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８０】
【数２３】
0003616555.tif 000037
【０１８１】
［実施例２４：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−Ｎ′−メチルアミノカルボニルアミノフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例４，０．２８３ｇ，０．９３ミリモル）及びピリジン（０．２３ｍＬ，２．９ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中撹拌溶液に、イソシアン酸メチル（５８μＬ，０．９８ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−ジクロロメタンの勾配（１０：９０〜６０：４０）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（２８ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８２】
【数２４】
0003616555.tif 000038
【０１８３】
［実施例２５：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルアミノフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１８３ｇ，０．６０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、クロロギ酸メチル（５０μＬ，０．６６ミリモル）を加えた。６時間後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１５０：３４９：１〜２００：２９９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（４４ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８４】
【数２５】
0003616555.tif 000039
【０１８５】
［実施例２６：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ホルミルアミノ−３−アミノフェニル）ピペリジン］
ギ酸（２６μＬ，０．６９ミリモル）及び塩化アセチル（４９μＬ，０．６９ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（５５μＬ，０．６９ミリモル）を加えた。０．５時間後、（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例４，０．２００ｇ，０．６６ミリモル）及びピリジン（５５μＬ，０．６９ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液をその反応容器に加えた。更に４時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−ジクロロメタン−０．８８０アンモニア（１５０：３４９：１２）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（２２ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８６】
【数２６】
0003616555.tif 000040
【０１８７】
［実施例２７：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノスルホニルアミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１９４ｇ，０．６４ミリモル）及びピリジン（０．１０８ｍＬ，１．３４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化ジメチルスルファミル（０．１４４ｍＬ，１．３４ミリモル）を加えた。次に、その反応を加熱して一晩還流させた。冷却したら、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１５０：３４９：１〜２００：２９９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（７７ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８８】
【数２７】
0003616555.tif 000041
【０１８９】
［実施例２８：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ペンタノイルアミノフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１５５ｇ，０．５１ミリモル）及びピリジン（４３μＬ，０．５３ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化バレリル（６３μＬ，０．５３ミリモル）を加えた。２時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６７：３）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（９６ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９０】
【数２８】
0003616555.tif 000042
【０１９１】
［実施例２９：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例７，６６２ｍｇ，２．２８ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液に、塩素（３２４ｍｇ，４．５６ミリモル）の酢酸（６ｍＬ）中溶液を滴加した。その反応を、質量分析法によって標題化合物の形成について、更には、出発物質及び一塩素化生成物の減少について監視した。次に、酢酸を真空中で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空中で除去し、その残留物を分離用シリカ薄層クロマトグラフィーによって、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用いて溶離して精製して、より速く流れるバンドから標題化合物（１５０ｍｇ）を生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９２】
【数２９】
0003616555.tif 000043
【０１９３】
［実施例３０：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−［３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピオニルアミノ）フェニル］ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１８８ｇ，０．６２ミリモル）及びピリジン（５２μＬ，０．６５ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化イソブチリル（６８μＬ，０．６５ミリモル）を加えた。１．５時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６７：３）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（０．１１２ｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９４】
【数３０】
0003616555.tif 000044
【０１９５】
［実施例３１：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−［３−ヒドロキシ−４−（２−メチルブタノイル）フェニル］ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１８３ｇ，０．６０ミリモル）及びピリジン（５１μＬ，０．６３ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化イソバレリル（７７μＬ，０．６３リモル）を加えた。２．５時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニア（１０：４８９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（０．１００ｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９６】
【数３１】
0003616555.tif 000045
【０１９７】
［実施例３２：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ブタノイルアミノフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１８８ｇ，０．６２ミリモル）及びピリジン（５２μＬ，０．６５ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化ブチリル（６７μＬ，０．６５リモル）を加えた。２．５時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：４８９：１〜１５：４８４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（０．１０４ｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９８】
【数３２】
0003616555.tif 000046
【０１９９】
［実施例３３：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１２９ｇ，０．４２ミリモル）及びピリジン（３８μＬ，０．４７ミリモル）の０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（３４μＬ，０．４５リモル）を加えた。追加の塩化メタンスルホニルを、０．５時間（１２μＬ，０．１６リモル）、１時間（１２μＬ，０．１６リモル）、３時間（１０μＬ，０．１３リモル）及び４時間（６μＬ，８リモル）に加え、その反応を室温まで撹拌しながら一晩暖めた。その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：４８９：１〜１５：４８４：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を褐色固体（１１ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２００】
【数３３】
0003616555.tif 000047
【０２０１】
［実施例３４：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，０．４９５ｇ，１．２７ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．２３１ｍＬ，１．５３ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの１．１８ｍＬ，１．５３ミリモル）を加えた。１時間後、ＤＭＦ（０．４９３ｍＬ，６．３７ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（２：１９７：１〜４：１９５：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（０．３０８ｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２０２】
【数３４】
0003616555.tif 000048
【０２０３】
［実施例３５：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリクロロフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例７，１００ｍｇ，０．３４５ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）中溶液に、塩素（９８ｍｇ，１．３８ミリモル）の酢酸（１ｍＬ）中溶液を滴加した。その反応を質量分析法によって標題化合物の形成について監視した。次に、酢酸を真空中で除去し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、その溶液をジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメタンを真空中で除去し、残留物を、Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜２４０メッシュシリカゲル上において酢酸エチル−ヘキサン（１：２５）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（１８ｇ）を生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２０４】
【数３５】
0003616555.tif 000049
【０２０５】
［実施例３６：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−アミノスルホニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，２００ｍｇ，０．５１ミリモル）のクロロスルホン酸（０．５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却後、塩化チオニル（０．２ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に、氷及び水の混合物（５０：５０，１０ｍＬ）を加え、得られたクリーム状沈殿を濾去し、真空下で乾燥させた。この粗製中間体（０．１０ｇ，０．２０ミリモル）をメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍの５ｍＬ，過剰）中に溶解させ、その反応混合物を一晩撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上においてメタノール及びジクロロメタン（５：９５）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、生成物を白色粉末（２５ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２０６】
【数３６】
0003616555.tif 000050
【０２０７】
［実施例３７：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４，６−ジクロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
実施例２９からの最も遅く流れる化合物の単離後、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用いて溶離する分離用シリカ薄層クロマトグラフィーにより、標題化合物（５６ｍｇ）を生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２０８】
【数３７】
0003616555.tif 000051
【０２０９】
［実施例３８：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−Ｎ′−イソプロピルアミノカルボニルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例１７，２０ｍｇ，０．０５５ミリモル）のイソプロピルアミン（５ｍＬ）中溶液を、Ｗｈｅａｔｏｎ  バイアル中において１００℃で一晩加熱した。次に、その溶液を冷却し、真空中で蒸発乾固させて、所望の生成物（２０ｍｇ）を無色油状物として生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１０】
【数３８】
0003616555.tif 000052
【０２１１】
［実施例３９：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
実施例２９からのより遅く流れる化合物の単離後、０．０５Ｍ水性酢酸アンモニウム−メタノール（３：７）を用いて溶離する分離用ＨＰＬＣにより、標題化合物（１０ｍｇ）をその酢酸塩として生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１２】
【数３９】
0003616555.tif 000053
【０２１３】
［実施例４０：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（６−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）ピペリジン（製造例３，１５１．８ｍｇ，０．３４０ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）中溶液に、塩素（３６ｍｇ，０．５１０ミリモル）の酢酸（０．５ｍＬ）中溶液を滴加した。その反応を質量分析法によって出発物質の減少について監視した後、酢酸を真空中で除去し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、ジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメタンを真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍの０．６６ｍＬ，０．６６ミリモル）と一緒に一晩撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その溶媒を真空中で除去し、その固体モノクロロフェノール混合物を、Ｂｅｃｋｍａｎｎ  ＵｌｔｒａｓｐｈｅｒｅＴＭ  カラム、２５０ｍｍｘ１０ｍｍ；流量２０ｍＬ／分での分離用ＨＰＬＣによって、２２０ｎｍでのＵＶ検出；メタノール−０．０５Ｍ水性酢酸アンモニウム（３０：７０）溶離剤を用いて精製して、標題化合物（６ｍｇ）をその酢酸塩として生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１４】
【数４０】
0003616555.tif 000054
【０２１５】
［実施例４１：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノカルボニル−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例１７，４０ｍｇ，０．１１ミリモル）のアンモニア性１，４−ジオキサン（０．５Ｍ  ＮＨ３の４ｍＬ，２．０ミリモル）中溶液。その溶液を、Ｗｈｅａｔｏｎ  バイアル中において１００℃で一晩加熱した。次に、その溶液を冷却し、真空中で蒸発乾固させ、その粗製残留物を、Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜２４０メッシュシリカゲル（１０ｇ）上においてヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって分離して、油状物（３０ｍｇ）を生じた。この油状物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ塩酸（５ｍＬ）中に抽出した。次に、その水性相を真空中で蒸発乾固させて、所望の生成物（１０ｍｇ）を油状物として生じた。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１６】
【数４１】
0003616555.tif 000055
【０２１７】
［実施例４２：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルチオカルバミルオキシ−４−フルオロフェニル）ピペリジン（製造例５４，３５ｍｇ，０．０８ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの０．８２ｍＬ，０．８２ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで暖めた。７２時間、９６時間及び１２０時間後に、追加の水素化トリエチルホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの１．６ｍＬ，１．６ミリモル）を加え、還流しながら撹拌を続けた。更に２４時間後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜５０：９４９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（１３ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１８】
【数４２】
0003616555.tif 000056
【０２１９】
［実施例４３：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例７，１００ｍｇ，０．２６ミリモル）の室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフラート（４８１ｍｇ，１．５４ミリモル）を加えた。その混合物を還流しながら３時間加熱した後、室温まで冷却した。その溶液を水（５ｍＬ）上に注ぎ、２層を分離した。その水性層をジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。これを、Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜２４０メッシュシリカゲル上においてヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物（１０ｍｇ）を無色油状物として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２２０】
【数４３】
0003616555.tif 000057
【０２２１】
［実施例４４：（±）−Ｎ−３−シクロヘキシルプロピル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例８，０．９９７ｇ，３．０２ミリモル）の０℃のアセトニトリル（９ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（０．３４１ｇ，３．０２ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで暖めた。２時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−ジクロロメタン−０．８８０アンモニア（３００：６９９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（０．２１３ｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２２２】
【数４４】
0003616555.tif 000058
【０２２３】
［実施例４５：（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（実施例４４，０．２１３ｇ，０．５７ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（２ｍｇ，０．５７ミリモル）を加え、その反応混合物を３４５ｋＰａの水素ガス下で１４時間振とうさせた。その反応混合物を、窒素を用いてパージし、窒素下で濾過し、そしてその空気感受性生成物を更に精製することなく用いた。
【０２２４】
【数４５】
0003616555.tif 000059
【０２２５】
［実施例４６：（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アセチルアミノフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例４５，０．１０６ｇ，０．３０ミリモル）及びピリジン（２７μＬ，０．３３ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化アセチル（４５μＬ，０．６３ミリモル）を加えた。１．５時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を生じ、これをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、１８時間撹拌させた。その反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６７：３）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（３３ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２２６】
【数４６】
0003616555.tif 000060
【０２２７】
［実施例４７：（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−プロピオニルアミノフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例４５，０．１０６ｇ，０．３０ミリモル）及びピリジン（２７μＬ，０．３３ミリモル）の０℃のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化プロピオニル（２８μＬ，０．３３ミリモル）を加えた。１．５時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残留物を生じ、これをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、１８時間撹拌させた。その反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６７：３）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（３３ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２２８】
【数４７】
0003616555.tif 000061
【０２２９】
［実施例４８：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−アミノフェニル）ピペリジン（実施例４，０．１００ｇ，０．３３ミリモル）及びギ酸（４１μＬ，１．０９ミリモル）のクロロホルム（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水性ｗ／ｗ溶液の８２μＬ，１．０９ミリモル）を加え、その反応混合物を加熱して還流させた。追加のホルムアルデヒド（３７％水性ｗ／ｗ溶液の８２μＬ）及びギ酸（４１μＬ，１．０９ミリモル）を１２時間及び３６時間後に加え、その反応を還流しながら更に４時間撹拌した。冷却したら、その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１１に調整し、３：１のブタノール−トルエン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニア（１０：４８９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（５ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３０】
【数４８】
0003616555.tif 000062
【０２３１】
［実施例４９：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−４−イソプロペニルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，０．１０３ｇ，０．２７ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（４８μＬ，０．３２ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．２５ｍＬ，０．３２ミリモル）を加えた。１時間後、アセトン（９８μＬ，１．３３ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（２：１９７：１〜４：１９５：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（６４ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３２】
【数４９】
0003616555.tif 000063
【０２３３】
［実施例５０：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（４−アリル−３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，０．１０４ｇ，０．２７ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（４８μＬ，０．３２ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．２４６ｍＬ，０．３２ミリモル）を加えた。１時間後、臭化アリル（０．１１５ｍＬ，１．３３ミリモル）を加え、撹拌を更に１時間続けた。その反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することなく用いた（０．１０７ｇ）。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３４】
【数５０】
0003616555.tif 000064
【０２３５】
［実施例５１：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−メチルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，０．２１５ｇ，０．５５ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．１００ｍＬ，０．６７ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．５１１ｍＬ，０．６７ミリモル）を加えた。１時間後、ヨウ化メチル（０．１７３ｍＬ，２．７７ミリモル）を加え、撹拌を更に１時間続けた。その反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することなく用いた（０．２１３ｇ）。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３６】
【数５１】
0003616555.tif 000065
【０２３７】
［実施例５２：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−エチルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−メチルフェニル）ピペリジン（実施例５１，０．２６０ｇ，０．６５ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．１１７ｍＬ，０．７８ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．５９７ｍＬ，０．７８ミリモル）を加えた。１時間後、ヨウ化メチル（０．２０１ｍＬ，３．２３ミリモル）を加え、撹拌を更に１時間続けた。その反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（５：４９４：１〜１０：４８９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（９０ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３８】
【数５２】
0003616555.tif 000066
【０２３９】
［実施例５３：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−Ｎ″−メチルアミノカルボニルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，０．１１１ｇ，０．２９ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（５２μＬ，０．３４ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．２６３ｍＬ，０．３４ミリモル）を加えた。１時間後、イソシアン酸メチル（８４μＬ，１．４３ミリモル）を加え、撹拌を更に１時間続けた。その反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することなく用いた（０．１１３ｇ）。
【０２４０】
【数５３】
0003616555.tif 000067
【０２４１】
［実施例５４：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルチオカルバミルオキシ−４−フルオロフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルチオカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例６，０．１０４ｇ，０．２６ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（７８μＬ，０．５１ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．３９５ｍＬ，０．５１ミリモル）を加えた。１時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．４０５ｇ，１．２８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を加え、撹拌を更に３時間続けた。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−ジクロロメタンの勾配（３０：７０〜５０：５０）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（４０ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２４２】
【数５４】
0003616555.tif 000068
【０２４３】
［実施例５５：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−ホルミルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，０．５１５ｇ，１．３２ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．２４０ｍＬ，１．５９ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの１．２２ｍＬ，１．５９ミリモル）を加えた。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５１３ｍＬ，６．６２ミリモル）を加え、撹拌を更に１時間続けた。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することなく用いた（０．４５６ｇ）。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２４４】
【数５５】
0003616555.tif 000069
【０２４５】
［実施例５６］
本発明による化合物、例えば、実施例８の化合物は、上記方法によって試験された場合に抗そう痒活性を示すことが判った。
【０２４６】
出発物質の製造
［製造例１：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−トリメチルシリルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例４，０．２０６ｇ，０．５３ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（９６μＬ，０．６６ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．４８９ｍＬ，０．６６ミリモル）を加えた。１時間後、クロロトリメチルシラン（０．３３６ｍＬ，２．６５ミリモル）を加え、撹拌を更に１０分間続けた。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することなく用いた（０．２４１ｇ）。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２４７】
【数５６】
0003616555.tif 000070
【０２４８】
［製造例２：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−トリメチルシリルフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシ−４−トリメチルシリルフェニル）ピペリジン（製造例１，０．２５１ｇ，０．５１ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（９９μＬ，０．６５ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍの０．５０３ｍＬ，０．６５ミリモル）を加えた。１時間後、ヨウ化メチル（０．１７０ｍＬ，２．７２ミリモル）を加え、撹拌を更に２時間続けた。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（５：４９４：１〜２０：４７９：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（７１ｍｇ）として生じた。ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２４９】
【数５７】
0003616555.tif 000071
【０２５０】
［製造例３：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−トリイソプロピルシリルオキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例７，１００ｍｇ，０．３４５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４７ｍｇ，０．６９０ミリモル）及びクロロトリイソプロピルシラン（１０６ｍｇ，０．５５２ミリモル）を加えた。その反応を窒素下で６０時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空中で除去し、残留物をヘキサン中に溶解させ、濾過し、そのヘキサンを真空中で除去して、標題化合物を油状物（１５２ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５１】
【数５８】
0003616555.tif 000072
【０２５２】
［製造例４：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例７，８．０ｇ，２８ミリモル）のピリジン（３２ｍＬ）中溶液に、１−［（クロロカルボニル）（エチル）アミノ］エタン（３．８ｍＬ，３０．０ミリモル）を加え、その反応混合物を一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）をその反応混合物に加え、その生成物をジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル−ヘキサン（２０：８０）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、生成物を無色油状物（４．０ｇ）として生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５３】
【数５９】
0003616555.tif 000073
【０２５４】
［製造例５：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルカルバミルオキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例７，０．２８９ｇ，１．００ミリモル）及び塩化ジメチルカルバミル（０．１０１ｍＬ，１．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ，２ミリモル）を加えた。２４時間後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲル上においてメタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６７：３）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を黄色油状物（０．３２９ｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５５】
【数６０】
0003616555.tif 000074
【０２５６】
［製造例６：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−Ｎ′，Ｎ′−ジエチルチオカルバミルオキシフェニル）ピペリジン］
（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例７，０．７１０ｇ，２．４５ミリモル）及び水酸化カリウム（０．１３７ｇ，２．４５ミリモル）の水（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化ジエチルチオカルバミル（０．４５８ｇ，３．２ミリモル）を加えた。２４時間後、追加の水酸化カリウム（０．１３７ｇ，２．４５ミリモル）及び塩化ジエチルチオカルバミル（０．４５８ｇ，３．２ミリモル）を加えた。更に２４時間後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲル上においてメタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配（１０：９８９：１〜３０：９６７：３）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を黄色油状物（０．６２７ｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５７】
【数６１】
0003616555.tif 000075
【０２５８】
［製造例７：（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（Ｊ．Ａ．Ｗｅｒｎｅｒ  ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，５８７：  ２．０ｇ，９．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．７６ｇ，２０．９５ミリモル）及びブロモヘキサン（１．６４ｇ，９．９ミリモル）を加えた。その反応混合物を還流下で３時間加熱後、室温まで冷却した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じた。その粗生成物を、シリカゲル（５０ｇ）上において酢酸エチル−ヘキサン−０．８８０アンモニア（３０：６９：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を淡褐色油状物（２．６８ｇ）として生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５９】
【数６２】
0003616555.tif 000076
【０２６０】
［製造例８：（±）−Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）−ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（Ｊ．Ａ．Ｗｅｒｎｅｒ  ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，５８７：  ８２ｍｇ，０．４ミリモル）、３−（シクロヘキシル）クロロプロパン（７１ｍｇ，０．４ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（３７ｍｇ，０．４４ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（３ｍｇ，０．０２ミリモル）及びジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を７０℃で８時間加熱した後、それを室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で急冷した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を残した。その水性層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で再抽出し、有機部分を一緒にし、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して粗製物質を生じた。これを、シリカゲル上においてメタノール−ジクロロメタン−０．８８０アンモニアの勾配系（１０：９８９：１〜２０：９７８：２）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を無色粘稠油状物（５６ｍｇ）として生じた。
ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２６１】
【数６３】
0003616555.tif 000077
【０２６２】
生物学的試験
本明細書に記載されている方法に従って、本発明の化合物を試験した。結果を下表に示す。
【０２６３】
【表１】
0003616555.tif 000078