(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物あるいはそのナトリウム塩の製造方法で、
0003640962.tif 000011
（式中、HETは７−クロロキノリン−２−イルあるいは6,7−ジフルオロキノリン−２−イルである）
１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを生成し；
該ジアニオンを、式（II）の化合物と反応させる；
0003640962.tif 000012
（式中、HETは前記で定義したものであり、Ｌはアリールスルホニルあるいはアルキルスルホニルである）
ことを含む製造方法。
【請求項２】
さらに、式（Ｉ）の該化合物の遊離酸の形をジシクロヘキシルアミン塩に転換することを含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
HETが７−クロロキノリン−２−イルであり、Ｌがメタンスルホニルである請求項１記載の方法。
【請求項４】
HETが７−クロロキノリン−２−イルであり、Ｌがメタンスルホニルである請求項２記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物のジシクロヘキシルアミン塩。
【請求項６】
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸のジシクロヘキシルアミン塩である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折パターンが図２のパターンと本質的に同一である請求項６記載のジシクロヘキシルアミン塩。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折パターンが図６のパターンと本質的に同一である請求項６記載のジシクロヘキシルアミン塩。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の結晶性ナトリウム塩の製造方法で、
式（Ｉ）の化合物のジシクロヘキシルアミン塩を酸で処理し；
得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し；
ナトリウム塩を結晶化させる；
ことを含む製造方法。
【請求項１０】
HETが７−クロロキノリン−２−イルである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
結晶化溶媒がトルエン：アセトニトリルである請求項10記載の方法。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折パターンが図３のパターンと本質的に同一である結晶状態の１−（（（１（Ｒ）−（３−２（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）−フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
ロイコトリエン類は生体系でアラキドン酸から作られる局所作用ホルモンの一群を構成する。主なロイコトリエンはロイコトリエンB4（LTB4と略称）、LTC4,LTD4,およびLTE4である。これらのロイコトリエンの生合成は、酵素５−リポキシゲナーゼがアラキドン酸に作用してロイコトリエンA4（LTA4）として知られるエポキシドを生ずることに始まり、これが引き続く酵素工程によって他のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合成のより詳細、ならびに代謝については「ロイコトリエン類とリポキシゲナーゼ」J.Rokach編,Elsevier,Amsterdam（1989）という単行本に見いだされる。ロイコトリエン類の生体系での作用および種々の疾患状態へのそれらの寄与についてもまた、Rokachの本において論じられている。
近年、式（１）で表され、Ａが場合によっては置換された複素環式化合物である多くの化合物、およびそれからなる医薬上許容可能な塩が、ロイコトリエン拮抗物質およびロイコトリエン生合成阻害剤として開示されている。
0003640962.tif 000002
EP480,717には、式（１）でＡが場合によっては置換されたキノリンである化合物を開示している；より個別的には、Ａが７−クロロ−２−キノリニルの場合の化合物を開示している。米国特許5,270,324には、Ａが６−フルオロ−、あるいは6,7−ジフルオロ−２−キノリニルである式（Ｉ）の２つの化合物が開示されている。係属中の1992年12月22日に出願されたU.S.S.N.994,869（EP出願604,114）の中では、Ａがハロゲン置換されたチエノ［2,3−ｂ］ピリジン、とくに2,3−ジクロロチエノ［2,3−ｂ］ピリジン−５−イルである化合物が開示されている。
報告されている式（１）の化合物の合成方法は、対応するメチルエステルを経由し、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸メチルと、その場で生成させた式（III）で例示されたメシレートとのカップリングを含むものである。式（Ｉ）の化合物のメチルエステルは加水分解によって遊離酸とし、これは直接対応するナトリウム塩に変換される。この方法は大スケールの製造にはあまり適さない。というのは、この方法ではメチルエステル中間体および／あるいは最終生成物の精製に際して、繁雑なクロマトグラフ法が必要であり、生成物収量が低いからである。さらに、ナトリウム塩としての最終生成物は無定型の固体として得られ、これはしばしば医薬配合上理想的とはいえない。
従って、スケールアップに耐え、総合収量が改善され、製品ナトリウム塩を結晶の形で得ることができる、効率的な式（１）の化合物の合成方法の要求がある。
Kingらは、J.Org.Chem.,1993,58:3731−3735において、以下の手順によるＬ−699,392の合成を報告した。
0003640962.tif 000003
発明の概要
本発明は式（Ｉ）の化合物の改良された合成方法；前駆体１−（メルカプトメチル）シクロプロパン−酢酸の改良された合成方法；および中間化合物に関する。
式（１）の化合物はロイコトリエン拮抗物質であり、喘息ならびに炎症やアレルギーといったロイコトリエンによって媒介される他の症状の治療に有用な薬剤である。
【図面の簡単な説明】
図１は実施例６の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図２は実施例７の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図３は実施例８の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図４は実施例10の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図５は実施例11の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図６は実施例13の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
発明の詳細な説明
本発明は、その一態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのナトリウム塩で、HETが７−クロロキノリン−２−イルあるいは6,7−ジフルオロキノリン−２−イルであるものの製造方法を提供するものであり、
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該方法は、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを生成させ；該ジアニオンを、HETは既に定義したもので、Ｌがアリールスルホニルあるいはアルキルスルホニルを表すところの、式（II）の化合物と反応させることを含む。好ましくは、HETは７−クロロキノリン−２−イルでＬはメタンスルホニルである。
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より好ましくは、その合成方法は、さらに、式（Ｉ）の化合物をジシクロヘキシルアミン塩に転化し；この式（Ｉ）の化合物のシクロヘキシルアミン塩を対応するナトリウム塩に転化することを含む。
本発明は、別の態様において、式（Ｉ）の化合物のジシクロヘキシルアミン塩を提供する。このジシクロヘキシルアミン塩は、結晶の形で容易に単離でき、これを式（Ｉ）の化合物の精製、および、式（Ｉ）の化合物の結晶性ナトリウム塩の調製において有利に用いることができる。
従って、発明の他の側面では、式（Ｉ）の化合物の結晶性ナトリウム塩の調製方法を提供するものであり、そこでは式（Ｉ）の化合物のジシクロヘキシルアミン塩を酸で処理し；得られた生成物をナトリウムイオン源で処理し；式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を結晶化させることを含む。具体的には、好ましくは該酸は酢酸であり、該結晶化はトルエン／アセトニトリルからなすのが効果的である。
本発明はまた１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸化合物、およびその塩、好ましくはそのジリチウム塩を提供する。発明の更なる側面には、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸の調製方法があり、該方法には、１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリルの有機溶媒の溶液を用意し、該溶液を塩基水溶液で処理し二相液とすることから構成される。具体的には、好ましくは、該塩基は水酸化ナトリウムである。
さらに本発明の別の側面では、式（III）の結晶性メタンスルホン酸エステルを提供する。
0003640962.tif 000006
ここでHETは式（Ｉ）において既に定義されたものである。
定義
AcS＝アセチルチオ
DCHA＝ジシクロヘキシルアミン
DMF＝ジメチルホルムアミド
DSC＝示差熱量分析
HOAc＝酢酸
IPAc＝酢酸イソプロピル
MsCl＝塩化メタンスルホニル＝塩化メシル
RT＝室温
THF＝テトラヒドロフラン
「アリールスルホニル」は、水酸基を脱離基に転化するのに一般的に用いられるベンゼンスルホニル基を意味し、トルエンスルホニルといった置換ベンゼンスルホニルを含む。
「アルキルスルホニル」は、メタンスルホニルといった、１から４個の炭素原子を持つ低級アルカンスルホニルを意味する。
発明の詳細を記述する前に、式（Ｉ）の化合物の合成における全体の反応手順についてまず簡単に述べる。既知物質からの反応手順を反応図式１から３に示す。
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反応図式１はチオメチルシクロプロパン酢酸側鎖前駆体の調製方法を示す。工程（1a）において、1,1−シクロプロパンジメタノール（IV）は塩化チオニルを用いてジイソプロピルエチルアミンといった塩基の存在下、対応する環状亜硫酸エステル（Ｖ）に転化される。反応は不活性な有機溶媒、たとえばジクロロメタンといったハロゲン化炭化水素、あるいはトルエンといった芳香族炭化水素中で行われる。反応は実質的に、塩化チオニルの添加終了時には完結している。
工程（1b）において、環状亜硫酸エステル（Ｖ）を触媒量のヨウ化ナトリウムおよびシアン化ナトリウムで処理することで対応するヒドロキシニトリル（VI）を得る。反応はジメチルホルムアミド／トルエンあるいはジメチルホルムアミド／酢酸イソプロピル中で約65から約90℃の温度範囲で行われる。好ましくは反応温度は約70℃である。
工程（1c）において、ヒドロキシニトリル（VI）はまず塩化メタンスルホニルを用い、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、およびその類似物といった３級アミン塩基の存在下でそのメシレートに転化される。その後メシレートをチオ酢酸カリウムで処理して１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリル（VII）を得る。あるいは、メシレートをトリエチルアミンといった塩基の存在下でチオ酢酸で処理して（VII）を得る。
工程（1d）において、１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリル（VII）は二相溶媒系で１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（VIII）に転化される。この工程については、後ほどさらに詳細に説明する。
反応図式１の反応手順は以下の方法に従っても行われうる。
環状亜硫酸エステル（Ｖ）の転化は、ジオール（IV）を、今度は塩化チオニルおよびイソプロパノールから得られた亜硫酸ジイソプロピル［（CH3）2CH］2SO3と反応させることでも行わせ得る。ジオールと亜硫酸ジイソプロピルの反応は、ジメチルホルムアミド／トルエンといった不活性の有機溶媒中で、触媒量のナトリウムｔ−ブトキシドといった塩基の存在下に行われる。反応溶液は、塩基を添加する前に（KF＜100μg/mLまで）脱水しておくことが望ましい。反応中に生成するイソプロパノールは蒸留によって除去し、反応を生成物形成の方向に駆動させる。シアン化ナトリウムと触媒のヨウ化ナトリウムを環状亜硫酸エステル溶液に添加し、反応はたとえば約70℃までの昇温下に行い、ヒドロキシニトリル化合物（VI）を得る。シアン化ナトリウムとヨウ化ナトリウムは使用前に乾燥しておくことが望ましい。
トルエン/DMFに溶解したヒドロキシニトリル（VI）は前述したようにして対応するメシレートに転化する。メシル化の際のトルエン:DMF比は好ましくは1.9:1を越え、典型的にはその比は2.1−2.4:1が用いられる。トリエチルアミンといった塩基の存在下でのメシル基のチオール酢酸による置換により化合物（VII）が得られ、これは後に述べる方法によって加水分解し、チオール酸（VIII）を得る。
0003640962.tif 000008
反応図式２には式（Ｉ）の化合物の「骨格」部分の調製方法を示す。反応図式２において、Ｒはメチルあるいはエチルといった低級アルキル基であり;Lはたとえばトルエンスルホニルあるいはメタンスルホニルといったアリールスルホニルあるいはアルキルスルホニルである。好ましくはＲはメチルであり、Ｌはメタンスルホニルである。工程（2a）において、ヒドロキシエステル（IX）は、塩化セリウムの存在下、塩化メチルマグネシウムといったグリニャール試薬を用いてジオール（Ｘ）に転化する。塩化セリウムと塩化メチルマグネシウムのモル比（CeCl3:CH3MgCl）は約1:1から約1:5であり、好ましくは約1:4から約1:5である；ヒドロキシエステル（IX）と塩化セリウムのモル比は約1:0.25から約1:1の範囲であり、好ましくは約1:0.5から約1:1の範囲である。反応は無水条件下で行われ、好ましくはあらかじめ乾燥した塩化セリウム、ヒドロキシエステル（IX）、および溶媒を用いる。反応はTHF/トルエンといった不活性な溶媒中で約−５℃から約５℃の温度範囲で行われる。ジオール（Ｘ）を含む反応溶液を濃縮して次の工程で用いるか、あるいはジオール（Ｘ）は、トルエンといった芳香族溶媒とヘキサンやヘプタンといった炭化水素溶媒でその比が約1:1から約1:3の溶媒から結晶化されうる。
工程（2b）では、塩化メタンスルホニルがジオール（Ｘ）をメシレート（II）に転化するために用いられる。この反応については後により詳細に記述する。
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反応図式３は、式（Ｉ）の化合物の調製の改良された方法に関する本発明の一つの側面を示す。工程３（ａ）では、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジリチウム塩（VIII a）が式（II）のスルホネートと結合される。即ち、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（VIII）を、ヘキサン、あるいはヘプタンおよびその類似物中で、ｎ−ブチルリチウムといったリチウム塩基と接触させ、まずジリチウムジアニオンに転化させる。反応はTHF、トルエンあるいはそれらの混合物といった不活性の有機溶媒中で、０℃以下の温度、典型的には約−５℃以下で行われる。
スルホネート（II）はその後ジリチウムジアオニンの溶液に加えられる。スルホネートは固体のまま直接加えても良いし、あるいはTHFあるいはトルエン、好ましくはTHFといった不活性の有機溶媒の溶液で加えても良い。スルホネート（II）の溶液中での安定性が不良なために、スルホネート溶液はジアニオン溶液に添加する直前に調製することが望ましく、いずれにせよ約30分以内に用いることが最も良い。
反応混合物は、約０℃以下、一般的には約−５℃に、反応の完結まで維持し、典型的には反応は約10時間以内に完結する。求める生成物を含む反応溶液は、その後、水溶性のカルボン酸、たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸およびその類似物で処理し、式（Ｉ）の化合物を遊離酸の形で得る；好ましいカルボン酸は酒石酸である。
より好適な態様では、上記の方法で得られた式（Ｉ）の化合物はジシクロヘキシルアミン（DCHA）塩に転化される。即ち、ジシクロヘキシルアミンを式（Ｉ）の化合物の酢酸エチル溶液に加え、引き続いてヘキサンによってジシクロヘキシルアミン塩の結晶化を行う。酢酸エチル：ヘキサンの好ましい比は約1:1から約1:2である。結晶形性を促進するためにジシクロヘキシルアミン塩の種晶を酢酸エチル／ヘキサン溶液に加えることは好ましい。ジシクロヘキシルアミン塩は針状の結晶を形成する。
式（Ｉ）の化合物のDCHA塩の第２の結晶形はトルエン／ヘプタンからの結晶化によって得られる。即ち、THFといった有機溶媒中の式（Ｉ）の化合物の遊離酸をジシクロヘキシルアミンで処理し；トルエンをその後加え、溶液を濃縮してTHFを除去する。トルエンを追加して希釈した後、ヘプタンをトルエン溶液に加える。トルエン：ヘプタンの比は約2:1から約3:1である。結晶化は、予めトルエン／ヘプタンで得られたDCHA塩の種晶を添加することで加速することができる。
トルエン／ヘプタンより得られた、HETが７−クロロキノリン−２−イルであるところの式（Ｉ）の化合物のDCHA塩の結晶（Ｂ型）は、酢酸エチル／ヘキサンから得られた先の形（Ａ型）とは異なる。Ａ型およびＢ型は、それぞれ図２および６に示すように、異なる粉末Ｘ線回折パターンを示す。Ｂ型は、より高い融点を持ち、室温での種々の溶媒に対する溶解度がＡ型よりも小さいことから、熱的により安定な多形であることがわかる。10℃／分の昇温速度でのＢ型の示差熱量分析（DSC）の結果では単一の溶融−分解吸熱が見られ、外挿した開始温度は約139℃、ピーク温度は143℃、および随伴する熱量は約71J/gであった。同一の条件下で、Ａ型のDSCカーブには、単一の溶融−分解吸熱が見られ、外挿した開始温度は約117℃、ピーク温度は124℃、および随伴する熱量は61J/gであった。25℃におけるＡ型の溶解度はトルエンに対し13.5±0.6mg/mlであり、酢酸エチルに対しては7.5±0.1mg/mlであった;B型の溶解度は、トルエンに対し18.7±0.2mg/mlであり、酢酸エチルに対しては6.6±0.1mg/mlであった。
いずれの結晶形のジシクロヘキシルアミン塩も容易に単離できることから、式（Ｉ）の化合物の単純で効果的な精製方法を提供することができ、冗長なクロマトグラフ法による精製を避けることができ、高い製品収率を得ることができる。
さて、ここで本発明の別の側面に立ち戻る。本発明の別の側面では、対応するジシクロヘキシルアミン塩から式（Ｉ）の化合物の結晶性ナトリウム塩を調製する方法を提供する。即ち、ジシクロヘキシルアミン塩（I a）を良く撹拌している有機溶媒および水の混合物に加える。有機溶媒は、たとえば芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；酢酸エチルといったエステル;THFといったエーテル；あるいはそれらの混合物、たとえばトルエン/THFが用いられる。この懸濁液に室温で水溶性の有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸、およびその類似物を加える；酢酸が好ましく用いられる。その後遊離酸を含んだ有機相はナトリウムイオン源、たとえば水酸化ナトリウムで処理され、その量は遊離酸とほぼ当モルとする。
有機溶媒に溶解したナトリウム塩溶液は減圧下で共沸脱水し、濃縮する。約35℃から約45℃の昇温下に、典型的には約40℃において、アセトニトリルを加える。結晶化を加速するために、溶液に予め形成させたナトリウム塩の種晶を添加する。よい結晶床が形成されたなら（40℃において２時間以内、約30−90分）、アセトニトリルをさらに加え、最後のアセトニトリル：トルエン比が約2:1から約9:1、好ましくは約3:1になるようにする。式（Ｉ）の化合物の結晶性ナトリウム塩は、40℃において約８−12時間後に集められる。
式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩の結晶化に対する半連続製法も開発し、それについては実施例に記述した。
本発明の別の側面では、新規化合物である１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（VIII）およびその塩、好ましくはジリチウム塩；およびその製造方法を提供する。化合物（VIII）は１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリル（VII）から塩基触媒による加水分解によって合成される。水中での加水分解ではかなりの量の不純物を生成することが知られている。反応混合物中の不純物量は、加水分解を有機溶媒と水を含む二相系で行う場合にかなり低減される。二相系加水分解においては、所望の中間体である１−（メルカプトメチル）−シクロプロパンアセトニトリルのチオール塩は水層に溶け込み、一方、不純物は有機層に残存して容易に除去できる。加えて、（VII）のクロマトグラフ法による精製の必要がないため、未精製の（VII）を二相加水分解に用いることができる。
即ち、化合物（VII）を有機溶媒に溶解し；適当な溶媒はたとえばトルエン、キシレン、およびその類似物といった芳香族炭化水素であり；好ましい溶媒はトルエンである。化合物（VII）の有機溶媒の溶液は、水酸化ナトリウムといった水溶性の塩基で処理する。反応は室温から反応混合物の還流温度の範囲で行われる。化合物（VIII）への加水分解は一般に室温においては数日、典型的には約６日で；還流条件では数時間で完結する。
好ましくは、二相混合物は、開始物質（VII）のほとんどが中間体である１−（メルカプトメチル）シクロプロパンアセトニトリルチオールナトリウム塩に転化するまで室温に維持することが望ましく、典型的には約６から18時間である。中間体を含む水溶液は、望ましくない不純物を含む有機層から分離される。水溶液は還流温度まで昇温維持し、それはたとえば80℃で約12から16時間であり、（VIII）まで完全に転化させる。
溶液はその後酸性にして（VIII）を有機酸の形にし、トルエンやヘプタンといった有機溶媒を用いて抽出し、濃縮する。濃縮された（VIII）のトルエン溶液は数ヵ月にわたって安定であるが、化合物（VIII）をヘキサン、ヘプタン、ペンタンおよび類似物質といった炭化水素溶媒から結晶化させ、開始物質（VII）に含まれている不純物のいくらかを除いても良い。こうして化合物（VIII）のヘプタン溶液混合物は34℃に加熱され、完全溶解後、ゆっくりと約25℃に冷却することができる。化合物（VIII）の種晶を混合することで結晶形成を加速することができる。混合物の結晶化には、約−５℃で約３時間以上冷却する。
本発明の更なる側面では、式（III）の結晶性メシレートを提供する：
0003640962.tif 000010
ここでHETは式（Ｉ）において既に定義したもので；好ましくはHETは７−クロロ−２−キノリニルである。
メシレート（III）は対応するジオール（Ｘ）から合成する。反応はトルエン、、あるいはトルエンおよびアセトニトリル、あるいはTHFといった不活性の有機溶媒中で行われる。他の適した溶媒はたとえばDMFあるいはDMF/アセトニトリルである。反応はジイソプロピルエチルアミンといった三級アミン塩基の存在下で行われ、温度は０℃以下、好ましくは約−25℃と約−15℃の間である。反応は通常約５時間以内で完結する。２級ヒドロキシ基の選択的モノメシル化のための好ましい条件は：トルエン：アセトニトリル溶媒で好ましい比として約1:2から約1:3;反応温度範囲が約−25℃から約−15℃；および塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いるものである。メシレート（III）は溶媒系では安定性が乏しいため固体として単離することが好ましく、これは約−15℃以下の温度で保存すれば６ヵ月以上の十分な安定性を持つ。メシレート（III）の結晶化は５℃以下でトルエン：アセトニトリルで行うことが好ましく、その比が約1:2から約1:3であることが好ましい。メシレート（III）を単離すれば、チオール酸（VIII a）との結合が、式（Ｉ）の化合物の大スケール製造方法において容易になる。
以下の実施例は、本発明をより完全に説明するためのものである。以下の実施例は請求項に定義される本発明の範囲をなんら限定するものではない。
実施例１
1,1−シクロプロパンジメタノール環状亜硫酸エステル
方法A:
撹拌機、熱電対、窒素導入部、およびシリンジポンプを取り付けた1Lの丸底フラスコに、ジクロロメタン（645mL）と1,1−シクロプロパンジメタノール（10.64g;97.93mmol）を仕込んだ。混合物を10分間撹拌し、完全に溶解させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン（34.21mL;195.86mmol）を加え、溶液を０−５℃に冷却した。塩化チオニル（7.01mL;96.04mmol）を、液面下にテフロンの針を入れたシリンジポンプで60分間にわたって加えた。反応溶液を、冷（０−５℃）リン酸塩緩衝溶液（pH＝7.2,650mL）を入れた分液漏斗に移した。平衡に達した後、相を分離した。ジクロロメタンに溶解した生成物を2wt％の塩化ナトリウム溶液（650mL）で洗浄し、生成物溶液を共沸脱水し、35−40℃で常圧下で50mLに濃縮した。表記化合物の収量＝13.07g（90％）。
方法B:
ガラスのスリ合わせジョイントを取り付けた25mLのメスシリンダーに7.14mL（97.9mmol）の塩化チオニルを仕込み、トルエンで21mLに希釈した。
上部撹拌機、熱電対、窒素導入部、およびシリンジポンプを取り付けた1Lの丸底フラスコに、トルエン（636mL）と1,1−シクロプロパンジメタノール（10.00g;97.9mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（32.41mL;186.1mmol）を仕込んだ。二相の混合物を22℃において激しく撹拌した。塩化チオニル：トルエン溶液（21mL;97.9mmol）を液面下にテフロンの針を入れたシリンジポンプで90分間にわたって反応温度を40℃以下に維持しながら加えた。塩化チオニルの添加が完了した後、反応混合物をさらに６−12時間撹拌し、環状亜硫酸エステルの収量が最大になるようにした。反応混合物を冷（０−５℃）リン酸塩緩衝溶液（pH＝7.2,650mL）を入れた分液漏斗に移した。平衡に達した後、相を分離し、生成物のトルエン溶液を2wt％の塩化ナトリウム溶液（650mL）で洗浄した。生成物溶液を共沸脱水し、40−45℃/70torrで70mLに濃縮した。表記化合物の収量＝12.33g（85％）。
実施例２
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンアセトニトリル
方法A:
上部撹拌機、熱電対、蒸留頭および受けフラスコを取り付けた250mLの丸底フラスコに、実施例１の環状亜硫酸エステルのジクロロメタン溶液を仕込んだ（61mL;158.9mg/mL;9.69g）。溶液を常圧蒸留によって約20mLに濃縮した。酢酸イソプロピルを加え（２×30mL）、蒸留を継続し、最終容積13mLとした。ジメチルホルムアミド（21mL）を55℃より高い温度で添加し、溶液を室温まで冷却した。
上部撹拌機、熱電対、還流凝縮器、および窒素導入部を取り付けた250mLの丸底フラスコに、40mLの上記環状亜硫酸エステルのDMF:IPAc（4:1）溶液（9.28g;62.6mmol）を仕込んだ。シアン化ナトリウム（4.61g;94mmol）とヨウ化ナトリウム（3.75g;25.0mmol）を室温で添加した。反応混合物を70±３℃に加熱し、その温度で反応が完結するまで熟成を行った。反応混合物を室温まで冷却し、冷（０−５℃）酢酸イソプロピル（187mL）で希釈した。暗黄色のスラリー（218mL）を冷（０−５℃）1.0M水酸化ナトリウム（107mL）の入った分液漏斗に移した。平衡に達した後、相を分離した。有機層は塩水（53mL）で洗浄した。水層を冷（０−５℃）酢酸イソプロピル（107mL）で逆抽出し、有機層を塩水（27mL）で洗浄した。２つの有機層を合わせ、17.5mg/mlの表記化合物の溶液を得た。表記化合物の収量＝5.03g（72.2％）。
方法B:
上部撹拌機、熱電対、蒸留頭および3Lの受けフラスコを取り付けた12Lの３つ口フラスコに、実施例１の環状亜硫酸エステルのジクロロメタン溶液（2.0L;174.0g/L;343.6g）を仕込んだ。溶液を濃縮し、さらに環状亜硫酸エステルのジクロロメタン溶液（2.0L;155.9g/L;311.8g）を加え、常圧蒸留して約2.3Lまでさらに濃縮した。トルエン（1.7L）を加え、蒸留を続け、最終的な体積を約1.7Lとした。溶液にジメチルホルムアミド（1.81L）を加え、減圧下（約105torr）で濃縮を継続した。
2.2Lの上記環状亜硫酸エステル（655.3g、4.40mol）のDMF:トルエン溶液（97:3/v:v）を含む、上部撹拌機、熱電対、蒸留頭、および窒素導入部を取り付けた12Lの３つ口フラスコに、シアン化ナトリウム（218.9g;4.40mol）とヨウ化ナトリウム（131.9g;0.88mol）を室温で加えた。反応混合物を70±３℃に１時間加熱し、その温度で反応が完結するまで熟成した。
反応混合物を、内温を約70℃に維持しながら6.6Lのトルエンでゆっくりと希釈した。その曇った琥珀色の溶液に80mLの水を30分かけて加えた。反応混合物を27℃に冷却し、反応フラスコに2Lのトルエンを入れた2Lの滴下漏斗を取り付けた。トルエンを滴下漏斗から添加しながら、反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物は一夜冷却し、中細孔の焼結ガラス漏斗（3L）で濾過した；濾過ケーキはさらに2.2Lのトルエンで洗浄した。表記化合物の収量は87.5％であった。
実施例３
１−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリル
方法A:
上部撹拌機、熱電対、蒸留頭および受けフラスコを取り付けた500mLの丸底フラスコに、実施例２のヒドロキシニトリルの酢酸イソプロピルおよびDMF溶液（118mL;91mg/mL;10.74g）を仕込んだ。溶液を常圧蒸留して約50mLに濃縮した。酢酸イソプロピル（200mL）を加え、蒸留を継続し、最終的な体積を154mLとした。
蒸留設備を添加漏斗に置き換えた。溶液を−３±２℃に冷却し、トリメチルアミン（17.4mL）を１分間にわたって添加した。塩化メシル（8.93mL）を添加漏斗から内温を０℃以下に保ちながらゆっくりと添加した。添加には30分を要した。反応混合物（約180mL）を冷（０−５℃）水（76mL）を入れた分液漏斗に移した。平衡に達した後、相を分離し、有機層を塩水（76mL）で洗浄した。
１−（メタンスルホニルオキシメチル）シクロプロパンアセトニトリルの溶液を上部撹拌機、熱電対および窒素導入部を取り付けた500mLの丸底フラスコに移した。固体のチオ酢酸カリウム（14.28g）を０℃にて溶液に添加した。不均一な混合物を20±２℃に温め、16ないし18時間熟成した。反応混合物に水（76mL）を加え、反応フラスコの内容物を分液漏斗に移した。相を分離し、有機層を塩水（76mL）で洗浄した。表記化合物の酢酸イソプロピル溶液を減圧下（75torr.,50℃）で濃縮し、体積を約50mLとした。トルエン（３×75mL）を加え、減圧下（60torr.,50℃）で酢酸イソプロピルの残存量が１％未満になるまで濃縮を続けた。表記化合物の収量＝13.12g（81％）。
方法B:
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンアセトニトリル（34.2g,0.308mol）のトルエン:DMF溶液（1.9:1,210mL）とトリエチルアミン（49.4mL,0.354mol）を撹拌機と熱電対とを取り付けた３つ口の1L丸底フラスコ中で混合し、窒素でフラッシュし、−15℃に冷却した。塩化メシル（26mL）を、温度を５℃以下に保ちながら、0.5時間にわたって滴下した。エタノール（77mL）、トリエチルアミン（86mL,0.616mol）およびチオール酢酸（26.4mL）を、順次、可能な限りすばやく添加した。混合物を冷却浴より取り出し、35℃に加熱した。この温度は残存するメシレートが１％未満になるまで、約７時間維持した。水（250mL）を加え、混合物を振盪した。相を分離し、水相をトルエン（200mL）で逆抽出し、有機層を合わせ、表記化合物を得た（48.3g,103mg/mL,収率93％，純度:91面積％）。
実施例４
１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸
上部撹拌機、熱電対、蒸留頭および受けフラスコを取り付けた１リットルの丸底フラスコに、１−（アセトチオメチル）シクロプロパンアセトニトリルのトルエン溶液（248.2mL;16.93g;100.0mmol）を仕込んだ。溶液を減圧下（75torr.,50℃）で濃縮し、体積を約100mLとした。蒸留装置を取り除き、溶液を窒素下で20−25℃に冷却し、5Nの水酸化ナトリウム水溶液（100mL;500mmol）を加えた。二相混合物を20−25℃で16−18時間激しく撹拌した。
水層を上部撹拌機、熱電対、窒素導入部および還流凝縮器を取り付けた250mLのフラスコに移した。溶液を約２時間還流し、０−５℃に冷却し、8Nの塩酸（62.5mL;500mmol）を加えて水層のpHを2.0に調整した。トルエン（190mL）を水性スラリーに加え、よく撹拌した。二相混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。トルエン（100mL）を水層に加え、相を分離した。２つの有機層を合わせ、減圧下（60torr.,50℃）で82mLに濃縮し、濃縮溶液を濾過した。表記化合物の収量＝11.99g（82％）。表記化合物のトルエン溶液は窒素下で保存した。
上部撹拌機、熱電対、蒸留頭、および受けフラスコを取り付けた250mLの丸底フラスコに、表記化合物のトルエン溶液（100mL;11.50g;78.66mmol）を仕込んだ。その溶液を減圧下（45torr.,≦40℃）で濃縮し、体積を約23mLにした。ヘキサン（92mL）を溶液に20±２℃で加え、表記化合物の種晶10mgを添加した。混合物は良い結晶種床を得るために20±２℃で約２時間熟成した。固体の結晶性を確認するために、スラリーのサンプルを直交偏光顕微鏡で試験した。
スラリーを０から−５℃に冷却し、約２時間熟成し、20±２℃に温め、微細な結晶を消化するために一夜熟成した。スラリーを−20±２℃に３時間冷却し、１時間熟成した。固体の結晶性を確認するために、スラリーのサンプルを直交偏光顕微鏡で試験した。スラリーを濾過し、ケークを冷（−20±５℃）ヘキサン（25mL）で洗浄し、20±５℃で窒素下吸引乾燥した。
1H  NMR（CDCl3）δ11.8（bs,1H）,2.64（d,2H）,2.52（s,2H）,1.36（t,1H）,0.64−0.52（m,4H）．
DSC溶融吸熱のピーク温度は49℃であり、随伴熱は122J/gであった。
粉末Ｘ線回折＊−結晶性。
＊本サンプルおよび以下に続くサンプルの粉末Ｘ線回折パターンはAPD3720（Philips）装置で常温でN2下で得られた。
実施例５
２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール
工程1:
機械的撹拌機および蒸留頭を取り付けた5Lのフラスコ中で、２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチル水和物（EP480,717,実施例146,工程２）（300g,0.63mol）のトルエン溶液（3250mL）を加熱還流した。全ての固体は溶解し、黄橙色の溶液を得た。トルエン−H2O共沸物（250mL）を蒸留によって常圧で（温度84−110℃，約200mLの留出後Ｔ＝110℃）留去した。透明な溶液を20℃に冷却した。KF＝76μg/mL。
工程2:
機械的撹拌機および還流凝縮器を取り付けた３つ口の12Lフラスコに、THF（2L,無水物）およびCeCl3（160g,0.65mol,無水物）を仕込んだ。灰色の懸濁液を３−５時間還流加熱し、黄白色の懸濁液を０℃に冷却した。MeMgCl（3MのTHF溶液,1100mL,3.30mol）溶液を、Ｔ＝０±５℃に保ったCeCl3懸濁液に30分間で滴下した。溶液を０℃で２時間熟成した。工程１で得られたヒドロキシエステルのトルエン溶液を−１≦Ｔ≦５℃を保ちながら1.5時間で滴下した。溶液は滴下が完了した後0.5時間熟成した。反応は、1:1  2M  HOAc/トルエン（5Lea）をＴ≦25℃を保ちながら注意深く添加することで停止させた。淡黄色の溶液を20−25℃で10分間撹拌し、相を分離した。有機層を１×5Lの10％Na2CO3で洗浄し、引き続き１×5LのH2Oで洗浄した。有機層（33mg/mLの表記化合物）は真空下（100mbar,40℃）で蒸留により濃縮し、表記化合物（約180−190mg/mL）の黄色溶液を得た。
工程3:
表記化合物（ジオール）のTHF/トルエン未精製溶液を常圧蒸留（Ｔ＝84−110℃）によって23.5mgジオール/mL溶液から253mgジオール/mLまで濃縮した。溶液の温度を下げ、50℃に維持した。50℃の種晶付与により、ジオール溶液を種晶した。ヘキサン（50mL）を１時間にわたって滴下し、再び結晶形成反応を行った。もう一度種晶は溶解するように見えた。追加量のヘキサン（25mL）を滴下により15分にわたって加え、この時点で、白色固体が結晶槽に析出した。結晶化は10分間の熟成を行い、引き続き30分かけてヘキサン（85mL）を添加した。結晶化物は、50℃で30分間熟成を行い引き続きヘキサン（160mL）を一度に添加した。30分間の熟成の後、反応混合物は25℃で60分間冷却し、濾過した。表記化合物を89％の収率で単離した（99.0分析％，純度99.6wt％）。
実施例６
２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール
機械的撹拌機、熱電対、添加漏斗を取り付けた100Lの丸底フラスコをN2でパージした。フラスコにジオールのトルエン溶液（実施例５の生成物,17.7L,348.5g/L）、CH3CN（45.4L）およびジイソプロピルエチルアミン（2720mL）を仕込んだ。溶液はCO2/メタノール浴でＴ＝−25±３℃に冷却した。Ｔ＝−25±２℃に保ちながら、2.5時間をかけて塩化メタンスルホニル（1140mL）を滴下により添加した。塩化メシルの添加の後、反応混合物に表記化合物の顆粒状の種晶（5.0g）を付与し、−25℃で２時間の熟成により希薄なスラリーを得た（顕微鏡では大きな立方晶；表面浮遊性物質の分析:21g/Lメシレート；引き続いた実験では針状晶を得た）。温度を１時間で−35℃に下げ、１時間熟成を行った（表面浮遊性物質の分析:14g/Lメシレート）。生成物はN2ブランケットのもと冷却した懸濁液を濾過することで単離した。濾過ケークは冷CH3CN（14L,−30℃）で洗浄し、引き続き冷ヘキサン（16L,5℃）で洗浄した。洗浄後、ケークは５℃で20時間、ケークをN2で吸引することでフィルター上で乾燥した。ケークは５℃においてファイバードラム中の二重のポリプロピレン袋に詰め、−18℃で保管し、淡黄色固体として生成物を得た（wt％純度補正後5844g、収量81％）。
1H  NMR（CDCl3）δ8.11（m,2H）,7.69（m,5H）,7.41（m,5H）,7.19（m,3H）,5.70（dd,1H）,3.25（m,1H）,3.04（m,1H）,2.76（s,3H）,2.45（m,1H）,1.92（s,1H）,1.65（s,6H）．
Ｘ線回折パターン：図１に示す。
立方晶でなし針状晶。
実施冷７
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ジシクロヘキシルアミン塩
工程1:
機械的撹拌機、熱電対、窒素導入部および添加漏斗を取り付けた100Lの反応器に、テトラヒドロフラン（33L）および１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（1.317kg,7.938mol）を仕込んだ。撹拌は完全な溶解を行わせるために10分間行った。透明な淡黄色の溶液が得られた。溶液を−15±２℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（1.56Mヘキサン溶液10.5L,16.38mol）を75分で添加し、反応混合物の温度を＜−５℃に保った。スラリーは−５±２℃で30分間熟成した。
工程2:
撹拌機、熱電対、および窒素導入部を取り付けた50Lフラスコにテトラヒドロフラン（20L）を仕込んだ。溶媒を０−５℃に冷却した。実施例６のメシレート（4.501kg,7.558mol）を粉体漏斗より加え、テトラヒドロフラン（2.5L）を用いて漏斗をすすいだ。混合物は完全な溶解のため15分間撹拌した。透明な、淡黄色の溶液を得た。
工程3:
工程２で得られたメシレート溶液は、外径0.25インチのポリプロピレン管を用いて窒素加圧下、工程１で得られたジアニオンのスラリーへと−５±２℃で75分間で移送された。反応溶液は−５±２℃で8.5時間熟成した。反応は、透明な黄色の反応液を、酢酸エチル（55L）と10％塩化ナトリウム溶液（55L）の混合物に注ぐことで停止させた。混合物は約30分間撹拌し、相を分離した。二つの透明な相が得られた。廃水相は抜き去った。有機生成物相を0.5Mの酒石酸（36L）で洗浄し、２回、水洗した（各36L）。生成物溶液は減圧下、約10Lまで濃縮した。生成物を酢酸エチル（44L）に溶解し、溶液を室温まで戻した（20±２℃）。
工程4:
機械的撹拌機、熱電対、窒素導入部および添加漏斗を取り付けた、２×100Lの３つ口フラスコに仕込んだ、酢酸エチル（54L）に溶解した遊離酸の溶液に、ジシクロヘキシルアミン（1.8L）を添加した。透明な溶液に、表記化合物のジシクロヘキシルアミン塩（14g）が析出した。得られた混合物を約１時間熟成し、その時点で濃厚なスラリーが得られた。スラリー中の試料は直交偏光顕微鏡を用いて固体の結晶性を確認した。十分にスラリーの撹拌を維持しながら、２時間でヘキサン（108L）をゆっくりと添加した。そのスラリーを20±２℃で一夜熟成した。スラリー中の試料は直交偏光顕微鏡を用いて固体の結晶性を確認した。スラリーを吸引濾過し、ケークを冷却した（０±２℃）1:2酢酸エチル：ヘキサン（32L）で洗浄した。生成物は窒素でパージしながら40±２℃で減圧下で乾燥した。
単離収率＝4.745kg（99A％;96wt％；＞99.8％ee;79％収率）。
1H  NMR（CD3OD）δ8.25（d,1H）,7.95（d,1H）,7.86（d,1H）,7.83（d,1H）,7.77（d,1H）,7.70（bs,1H）,7.54（d,1H）,7.49（d,1H）,7.46−7.35（m,4H）,7.12−7.03（m,3H）,4.87（s,活性Ｈ）,4.03（dd,1H）3.11−3.05（m,3H）,2.84−2.81（m,1H）,2.64（d,1H）,2.52（d,1H）,2.38（d,1H）,2.29（d,1H）,2.23（m,1H）,2.00（m,4H）,1.82（m,4H）,1.66（m,2H）,1.51（2s,6H）,1.37−1.14（m,10H）,0.53−0.32（m,4H）．
粉末Ｘ線回折パターン：図２に示す。
実施例８
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム
トルエン（1000mL）と水（（950mL）を上部撹拌機、熱電対、窒素導入部および添加漏斗を取り付けた12リットル抽出器に仕込んだ。溶媒をよく撹拌しながら、実施例７の固体のジシクロヘキシルアミン塩（64.3g、82.16mmol）を粉体漏斗から加え、トルエン（260mL）で残存した固体をすすいだ。よく撹拌している懸濁液に、酢酸（2M,62mL,124mmol）を室温で加えた。約10分後に撹拌を停止した。２つの透明な相（黄色の有機層と無色の水層）ができ、水性層を抜き去った。水（950mL）を抽出器に仕込み、層を約10分間完全に撹拌した。撹拌を停止し、水性層を抜き去った。
遊離酸を含む有機層（1270mL）に、１％エタノール水溶液に（エタノールなしの水溶液に溶解した水酸化ナトリウムの標定した溶液、0.486M、169mL、82.13mmol）を、10分間一定の流れで室温で窒素雰囲気下で添加した。10分の熟成後、求めるナトリウム塩の透明な溶液を、輸送とケーク洗浄のためにトルエン（100mL）を用いて、ソルカフロック（solkafloc）のパッドを通して濾過した。
透明な濾液は、窒素下、上部撹拌機、熱電対、窒素導入部および蒸留頭を取り付けた３リットルの３つ口フラスコに移した。溶液を真空下、約400mLまで濃縮した（約40mmHg,≦40℃）。蒸留頭を還流凝縮器および添加漏斗に取り替えた。濃縮液を40±２℃に維持し、アセトニトリル（400mL）を20分間で加えた。透明な溶液から0.5gの結晶性ナトリウム塩が析出し、得られた混合物を40±２℃で1.5時間保ち、その時までによい種結晶床が形成された。
内温を40±２℃に保ちながら、アセトニトリル（400mL）をゆっくりと20分間で添加した。白い懸濁液を40±２℃で１時間撹拌し、アセトニトリル（400mL）をゆっくりと20分間で添加した。懸濁液を40±２℃で12時間熟成した。懸濁液中の試料の一部を直交偏光顕微鏡を用いて固体の結晶性を確認した。懸濁液は室温まで冷却し、室温で１時間熟成した。結晶性ナトリウム塩は窒素下で焼結漏斗を通して吸引濾過した。ケークをアセトニトリル（400mL）で洗浄した。結晶性ナトリウム塩は窒素グローブバッグ中で砕き、窒素をブリードした真空中で40−45℃で乾燥した。生成物（49g,80.59mmol,収量98％）はよくシールされた褐色瓶に窒素下で充填した。反応混合物と単離した生成物は常に光より保護した。
ナトリウム塩のHPLCアッセイ：＞99.5A％。光学純度:99.8％ee。
1H  NMR（CD3OD）δ8.23（d,1H）,7.95（d,1H）,7.83（d,1H）7.82（d,1H）,7.75（d,H）,7.70（bs,1H）,7.54（dt,1H）,7.46（dd,1H）,7.42−7.35（m,3H）,7.37（d,1H）,7.14−7.00（m,3H）,4.86（s,活性Ｈ）,4.03（dd,1H）,3.09（m,1H）,2.82（m,1H）,2.66（d,1H）,2.52（d,1H）,2.40（d,1H）,2.30（d,1H）,2.24−2.14（m,2H）,1.52（2m,6H）,0.52−0.32（m,4H）．
DSC溶融吸熱のピーク温度は133℃であり、随伴熱は25J/gであった。。
粉末Ｘ線回折パターン：図４に示す。
実施例９
２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（6,7−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール
２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（6,7−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチルが用いられたこと、実施例５の工程１で1Lのトルエン−H2Oが共沸除去されたのに対し750mLであること、および実施例６において表記化合物を調製するのにDMF:アセトニトリル（3:1）が溶媒として用いられた点を除いて、実施例５と６に記述された一般的な方法にならった。
実施例10
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（6,7−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ジシクロヘキシルアミン塩
実施例９の化合物が表記化合物を得るために用いられた点を除いて、実施例７の一般的な方法にならった。
DSC溶融吸熱のピーク温度は132℃であった。
粉末Ｘ線回折パターン：図４に示す。
実施例11
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（6,7−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウム
実施例10の化合物が表記化合物を得るために用いられた点を除いて、実施例８の一般的な方法にならった。
DSC溶融吸熱のピーク温度は119℃であった。
粉末Ｘ線回折パターン：図５に示す。
実施例12
１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸の別の調製法
工程1:亜硫酸ジイソプロピル
トルエン（500mL）とイソプロパノール（306mL、4mole）を窒素下、滴下漏斗と熱電対を組み込んだ2Lフラスコ内で混合した。塩化チオニル（73mL,1mole）を滴下漏斗より、30分間で温度を15−25℃に維持しながら加えた。添加が完了した後、反応混合物は減圧下でHClを除去した。激しいHClの発生が150mmにおいて見られた。
圧力をゆっくりと低下させた。ガスの発生が止んだ後、混合物からトルエンと過剰のイソプロパノールを除去して濃縮を行った。濃縮は残留イソプロパノールが１％未満になるまで続けた。収量＝159g,95％。生成物を安定させるためにトリエチルアミン（1mL）を加え、初期の沈澱を濾別した。溶液をそのまま使用した。
工程2:1−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンアセトニトリル
ジメチルホルムアミド（225mL）及び1,1−シクロプロパンジメタノール（95wt％品26.6g;純分の量＝25.5g,250mmol）を真空蒸着装置を取り付けた1Lフラスコに仕込んだ。DMF（25mL）を75℃/50torr.で蒸留し、残った溶液に亜硫酸ジイソプロピルのトルエン溶液（81.6mL,49.9g,300mmol）を加えた。トルエン（50mL）を52℃/55torr.で蒸留し、得られた溶液はKFが98μg/mLであった。
ナトリウムｔ−ブトキシド（2Mテトラヒドロフラン溶液,2.0mL）を加え、再び蒸留を45℃/50torr.で開始し、30mLの留出物を捕集した。蒸留は、50−70℃/50torr.で60mLが捕集されるまで続け、ナトリウムｔ−ブトキシド（1.0mL）を加え、60−70℃/50torr.で60mLが捕集されるまで蒸留した。さらにナトリウムｔ−ブトキシド（0.5mL）を添加し、70−75℃/50torr.で30mLを留去した後、蒸留を停止し、混合物を70℃に１時間維持し、その後室温まで冷却した。1,1−シクロプロパンジメタノール環状亜硫酸エステルの収量＝33.0g,89％）
シアン化ナトリウム（13.5g、275mmol）およびヨウ化ナトリウム（7.5g,50mmol）を上で得られた溶液に加え、不均一な混合物をゆっくりと１時間で70℃に加熱し、激しく撹拌しながら約40時間熟成を行った。トルエン（400mL）を70℃でゆっくりと加え、その後水（6mL）を30分で滴下した。そして混合物を減圧蒸留で100mLのトルエンを留去することで乾燥した;KFが200μg/mLになったのち、10℃に冷却し、濾過した。沈澱をトルエン（100mL）で洗浄し、合わせた濾液には21.4gの表記化合物を含んでいた（1,1−シクロプロパンジメタノールよりの77％）。
工程3:1−（アセチルチオメチル）シクロプロパンアセトニトリル
工程２の生成物のトルエン/DMF溶液（1.9:1）（34.2gの生成物に対し210mL）と、トリエチルアミン（49.4mL,0.345mol）とを、機械的撹拌機、熱電対を取り付けた３つ口1L丸底フラスコ中で混合し、窒素でフラッシュし、−15℃に冷却した。温度を±５℃以下に保ちながら、塩化メシル（26mL,0.339mmol）を0.5時間で滴下した。
トリエチルアミン（86mL,0.616mmol）とチオール酢酸（26.4mL,0.40mol）を、順次、できるだけすばやく加えた；混合物を冷浴より取り出し、35℃に加熱した。残留メシレートが＜１％になるまでこの温度に保った（約７時間）。水（250mL）を加え、混合物を振盪し、二相を分離した。水層はトルエン（200mL）で抽出し、有機層と混合した。合わせた有機層（470mL）には48.3g（93％）の求める生成物が含まれていた。
工程4:1−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸
工程３の生成物溶液（混合物化合物48gを含む447g）を脱イオン水（２×150mL）で洗浄した。窒素導入部と機械的撹拌機を取り付けた1L3つ口フラスコ内で、有機層を脱酸素した。脱酸素した5N  NaOH（284mL）を加えた。その混合物を、常温で６−10時間、開始物質の残りが２％になるまで激しく撹拌した。水層を分離し、80℃で12−16時間、中間体である１−（メルカプトメチル）シクロプロパンアセトアミドがなくなるまで加熱した。
反応を25−30℃まで冷却し、930mLの脱酸素ヘプタンを加えた。5M  NaHSO4溶液を用いて１時間撹拌することで混合物をpH3.5−4.0まで酸性にし、30℃まで温めた。30℃で相分離を行い、水層は310mLのヘプタンで逆抽出した。混合した有機相を180mLに濃縮した。
生成物を完全に溶解させるために混合物を34℃に温め、その後１時間でゆっくりと25℃に冷却した。混合物は30℃で析出を開始した。よい種結晶床を得るために25℃で１時間撹拌した後、混合物を３時間で−５℃に冷却した。−５℃で30分間撹拌した後、混合物を濾過し、20mLの冷ヘプタンで洗浄した。表記化合物はくすんだ白色の結晶性固体として得られた（34.3g,83％）。
実施例13
トルエン／ヘプタンから結晶化させた１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ジシクロヘキシルアミン塩
工程1:
機械的撹拌機、熱電対、窒素導入部および添加漏斗を組み込んだ2.0L反応器に、テトラヒドロフラン（132mL）と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（9.830g,65.98mmol）を仕込んだ。完全に溶解させるために混合物を10分間撹拌した。透明な、淡黄色の溶液が得られた。
その溶液を−15±２℃に冷却した。反応混合物の温度が＜−５℃になるように維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（1.70Mヘキサン溶液,79.6ml、135.26mmol）を30分間で添加した。スラリーは−５±２℃で30分間熟成した。
工程2:
撹拌機、熱電対、および窒素導入部を組み込んだ250mlフラスコに、実施例６のメシレート（36.52g,62.68mmol）とTHF（106ml）を仕込んだ。その溶液を０−５℃に冷却した。完全に溶解させるために混合物を15分間撹拌した。透明な、淡黄色の溶液が得られた。
工程3:
工程２のメシレート溶液を、カニューレを通じて−５±２℃で５分間で、工程１のジアニオンスラリーに移送した。反応溶液は０±２℃で15分間熟成した。不均一な黄色の反応溶液は、10％の塩水溶液（200ml）を添加することで不活化した。混合物を約10分間撹拌し、相分離を行った。有機相は0.5Mの酒石酸（280ml）で洗浄し、そののち水（２×120mL）で洗浄した。
反応溶液を500mlの１つ口フラスコに移した。この溶液に250mlのトルエンをジシクロヘキシルアミン（14.44ml,72.60mmol）とともに加えた。この透明な溶液をDarco  Ｇ−60（1.8g）で処理し、混合物を窒素下１時間撹拌した。混合物を、洗浄および移送のためにトルエン（20mL）を用いて、ソルカフロック（12g）の層を通して濾過した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で約200mlに濃縮した。さらに200mlのトルエンを加え、もう一度200mlまで減容した。
上記溶液をトルエンで640mlに希釈し、機械的撹拌機、熱電対、窒素導入部、および添加漏斗を取り付けた2.0Lの３つ口フラスコに移した。透明な溶液から、トルエン／ヘプタンから予め結晶化させた表記化合物のジシクロヘキシルアミン塩（200mg）を種晶として析出を行った。得られた混合物を３時間熟成し、この間に濃厚なスラリーが得られた。固体の結晶性を確認するために、スラリーのサンプルを直交偏光顕微鏡で試験した。スラリーを十分に撹拌しながら２時間にわたってヘプタン（280ml）をゆっくりと加えた。そのスラリーを20±２℃で一夜熟成した。固体の結晶性を確認するために、スラリーのサンプルを直交偏光顕微鏡で試験した。そのスラリーを吸引濾過し、ケークを1:1のヘプタン：トルエン（200ml）で洗浄した。生成物を減圧下40±２℃で窒素パージ下で乾燥した。表記ジシクロヘキシルアミン塩の単離収量＝40.39g（純度:99.3A％，＞99.8％ee;収率80.6％）
もし生成物の純度が約99％よりも低い場合には、生成物はトルエン／ヘプタンと振とうすることでさらに精製することができる。たとえば、DCHA塩（純度98.6A％,10.03g）をトルエン／ヘプタン（1.5:1,300ml）とともに室温で５時間振盪する。そのスラリーを濾過し、既に述べたように乾燥し、さらに精製されたDCHA塩（9.63g,99.4A％）を得た。
粉末Ｘ線回折パターン：図６に示した。
実施例14
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウムの別の調製方法
上部撹拌機、窒素吹き込み管を取り付けた1Lの丸底フラスコに、285mLのトルエン、85mlのTHF、および215mlの脱イオン水を仕込んだ。これに、25.0gの固体の１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸のDCHA塩（純度97.3wt％）を加えた。得られたスラリーに23.3mlの2.04M酢酸水溶液を加えた。
フラスコを３回窒素と真空でパージし、窒素ブランケット中においた。二相をなす混合物を15分間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を1000mlの分液漏斗に移し、15分間静置し、水層を取り除いた。
有機層を脱イオン水（２×215mL）で前述のように洗浄し、有機層を1L丸底フラスコに戻し、窒素と真空により３回パージした。１％エタノール水溶液に溶解した0.500MのNaOH溶液（63.3mL）を有機層に加えた。添加の終わりには透明な１つの相になっていた。得られた溶液を（2.5gのソルカフロックでプレコートした）0.45μｍナイロンメンブレンフィルターを用いて濾過し、第２の1L丸底フラスコに移した。漏斗は50mlのトルエンですすぎ、それらははじめの濾液に合わせた。得られた溶液を真空蒸留（Ｔ≦40℃）し、体積を約165mlにした。トルエン（165ml,0.45μｍ濾過品）を加え、溶液を165mlに濃縮した。トルエンによる希釈／濃縮工程を繰り返し、溶液の最終の体積を165mlとした。
スラリーの種結晶床は、上部撹拌機と窒素吹き込み管を取り付けた１リットルの樹脂容器で調製した。樹脂容器に32mlの0.45μｍ濾過トルエン、64mlの0.45μｍ濾過アセトニトリル、および3.86gの表記ナトリウム塩種晶を仕込んだ。
ナトリウム塩濃縮液（165ml）とモレキュラーシーブで脱水した0.45μｍ濾過アセトニトリル（330ml,KF＜100μg/ml）を、同時に、２つのシリンジポンプで種結晶床に８時間で添加した。種結晶床の温度は添加を通じて20℃に維持し、流通速度は結晶化槽の溶媒比が約2:1アセトニトリル：トルエンを維持するように調節した。スラリーの顕微鏡観察および表面浮遊物濃度は同時添加を通じて監視した。添加の完了後、得られたスラリーを20℃で一夜（16時間）熟成した。
結晶化させたスラリーを窒素を導入しながら真空濾過し、スラリーの約100mlを次の結晶化の種結晶床として用いるために残した。濾過ケークを238mlの、モレキュラーシーブで脱水し0.45μｍの濾過を行ったアセトニトリル（KF＜100μg/ml）で洗浄した。得られたケークを真空乾燥機で40−45℃で48時間乾燥した。全量で17.75gのナトリウム塩が回収された（99.3wt％）。
第２回目のナトリウム塩の合成と結晶化の工程を、第１回目の工程で残した種結晶床を用いて、前述したように行った。第２回目の結晶化工程の完了時には、全てのスラリーを濾過し、種結晶床を残さなかった。第２回目の工程で単離された全生成物は20.38g（99.7％）であった。２回の工程全体の物質収支は95.2％で、収率は92.1％であった（結晶化装置のホールドアップ分によるサンプリング時の機械的なロスを補正した）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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