(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成ゴムと粘着付与樹脂を含有し、薬剤としてツロブテロール又は薬学的に許容されるツロブテロールの化合物を配合した貼付剤であって、ミリスチン酸イソプロピル1〜10重量％、オレイン酸0.1〜5重量％、及びツロブテロール又は薬学的に許容されるツロブテロールの化合物0.1〜4重量％を配合していることを特徴とする貼付剤。
【請求項２】
膏体重量が60〜150g／ｍ2の範囲であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を配合した外用貼付剤に関し、特に、ツロブテロール類を配合した新規な貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ツロブテロール又は薬学的に許容されるツロブテロールの化合物（本明細書中において、まとめて、「ツロブテロール類」と略称することがある）は、気管支拡張作用を有し、気管支喘息や気管支炎などの治療に効果的であるが、近年、小児等に対する穏やかな投与を目的として貼付剤に配合して経皮吸収させることが試みられている〔特許第２７５３８００号公報（特許文献１）；特許第３２６０７６５号公報（特許文献２）；特開平１１−２２８３９５号公報（特許文献３）〕。
【０００３】
従来、消炎鎮痛剤等の薬剤を配合した貼付剤では、薬剤の均一性や安定性及び有効性を確保するために、基剤、薬剤の溶解剤、安定剤等を配合するのが一般的である。しかし、ツロブテロール類は、経時的な安定性が比較的悪く、貼付剤に配合した場合、十分な規格の維持が難しい薬剤であった。すなわち、薬効を高めようとして薬剤（ツロブテロール類）の配合量を多くすると、貼付剤としての粘着力が低下してしまうなど、膏体の物性に悪影響を与えてしまう。他方、ツロブテロール類の配合量を少なくすると、貼付剤におけるツロブテロール類の皮膚透過性を確保することができない。
【特許文献１】特許第２７５３８００号公報
【特許文献２】特許第３２６０７６５号公報
【特許文献３】特開平１１−２２８３９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、薬剤であるツロブテロール類の配合量が少ないが、薬剤及び物性の安定性と経皮吸収性を保持し、有効性の維持された新しい貼付剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、研究を重ねた結果、合成ゴムと粘着付与樹脂を含有し薬剤としてツロブテロール又は薬学的に許容されるツロブテロールの化合物を配合した貼付剤において、ミリスチン酸イソプロピル1〜10重量％、オレイン酸0.1〜5重量％、及びツロブテロール又は薬学的に許容されるツロブテロールの化合物0.1〜4重量％を配合することにより、上記の目的が達成されることを見出し、本発明を導き出したものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の貼付剤は、経時的に、膏体面の均一性が維持され色や形状の変化を起こさず、粘着力の低下も認められず、薬剤（ツロブテロール類）が安定に保持されて優れた皮膚透過性（経皮吸収性）を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の貼付剤の基剤には一般的に貼付剤に使用される合成ゴムが使われ、好ましい例として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム等が使用できる。皮膚貼付時の手頃な粘着力及び粘弾性を得るには、これらのゴム類の配合量は10〜50重量％が良い。
【０００８】
本発明の貼付剤は、さらに、粘着付与樹脂を含有し、この粘着付与樹脂としては、ロジン系、合成石油樹脂系、フェノール樹脂系、脂環族系石油樹脂（特に脂環族飽和炭化水素樹脂）等の樹脂がある。皮膚貼付時の手頃な粘着力を得るには、これらの粘着付与樹脂の配合量は10〜50重量％が良い。
【０００９】
本発明の貼付剤は、如上の合成ゴムと粘着付与樹脂を含有するタイプの貼付剤において、薬剤であるツロブテロール類を溶解させて膏体中に均一に且つ安定的に存在させるために、ミリスチン酸イソプロピルとオレイン酸を特異的に組み合わせて配合したものである。ミリスチン類イソプロピルは、一般的に医薬品や化粧品類に使用される油性原料である。本発明においては、ミリスチン酸イソプロピルはツロブテロール類の溶解剤および皮膚透過促進剤として重要な目的を有しているが、ミリスチン酸イソプロピルのみでは、膏体の物性に影響を与えない少ない配合量の範囲では溶解性が安定せず、膏体面に結晶が出て、製剤の粘着性や物性に影響が出る。他方、オレイン酸のみでも、やはり膏体の物性に影響のない配合量の範囲ではツロブテロール類の溶解性および皮膚透過性は確保できない。すなわち、ミリスチン酸イソプロピルとオレイン酸の組合せで相乗的に溶解性が向上し、膏体に影響を与えない可及的に少ない配合量でツロブテロール類の溶解性及び皮膚透過性が確保できるのである。
【００１０】
本発明の貼付剤においては、ツロブテロール類、すなわち、ツロブテロール又は薬学的に許容されるツロブテロールの化合物の配合量は0.1〜4重量％であり、この配合量を維持することにより、ツロブテロール類を溶解状態で且つ有効量膏体中に存在させることができる。4重量％を超えると溶解状態で安定的に保持できなくなり、0.1重量％より下回ると有効性を維持できなくなる。なお、薬学的に許容されるツロブテロールの化合物としては、ツロブテロールの塩酸塩が一般的に使用されるが、これに限定されるものではない。
【００１１】
本発明の貼付剤において用いられるミリスチン酸イソプロピルの配合量は、1〜10重量％とすべきであり、1重量％以下では薬剤の溶解が不充分であり、他方、10重量％以上であると膏体基材との混合性が悪く、経時的に膏体表面ににじみ出て、製品の物性を損ねることがある。
【００１２】
また、本発明の貼付剤に使用するオレイン酸の配合量は膏体に対して0.1〜5重量％とし、特に0.2〜2重量％が好ましい。0.1重量％以下では薬剤の溶解が不充分であり、5重量％以上であると経時的に膏体表面ににじみ出て物性が悪くなり、また異臭の原因にもなりやすい。
【００１３】
本発明の貼付剤には、その物性や効能（有効性）に悪影響を与えない限り、その他、貼付剤に一般的に使用される原材料が使用できる。例えば、軟化剤としてポリブテンや流動パラフィン、皮膚刺激剤としてメントールやカンフル等を配合しても良い。
【００１４】
本発明の貼付剤における膏体重量は、60〜150g／m2の範囲に展膏するのが良く、80〜120g／m2がより好ましい。60g／m2以下の重量では、充分な薬剤の効能を維持するためには膏体全体に対する薬剤の配合比率を高める必要があり、粘着力の調整が困難で皮膚に柔らかで且つ適度な粘着の維持ができず、皮膚刺激を起こし易くなる。他方、150g／m2以上の重量では膏体が重すぎて、膏体ダレを起こし易くなる。
【００１５】
膏体重量が重い場合、皮膚貼付時に皮膚への薬剤の放出が円滑に行なえず、有効性を確保できない懸念があるが、本発明の貼付剤ではミリスチン酸イソプロピルとオレイン酸を配合することにより、膏体内でのツロブテロール類の均一溶解性を確保し、皮膚貼付時に膏体から皮膚に継続的にツロブテロール類を放出することが可能になる。
【００１６】
如上の原料を混合して調製した膏体を保持する支持体として、ポリエステルからなる不織布、織布、編布およびフィルムの単体又はこれらの組合せから構成される支持体を使用することが望ましい。
また、膏体面に接着するライナーにもポリエステルからなるフィルムを使用することが望ましい。
【００１７】
本発明の貼付剤は、従来より一般的に行なわれている方法で製造することができるが、特に、溶剤法で製造することが好ましい。例えば、ヘキサンに合成ゴムと粘着付与樹脂を充分溶解させ、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、ツロブテロール類及びその他の原料を投入混合し、ポリエステルからなるライナーに展膏してポリエステルからなる支持体を張り合わせて支持体に転写させることによって、本発明の貼付剤が得られる。または支持体に展膏してライナーを張り合わせる方法でもよい。
以下に実施例及び比較例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１８】
表１に示すように、本発明に従う下記の配合の貼付剤を製造した。
・ポリイソプレン：（「ＩＲ３０７」シェル化学製）15部
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「カリフレックスＴＲ−１１０７」シェル化学製）：15部
・ロジンエステル（「スーパーエステル」荒川化学製）：10部
・脂環族飽和炭化水素樹脂（「アルコンＰ−１００」荒川化学製）：25部
・ポリブテン（「ポリブテンＨＶ−３００」日本石油化学製）：3部
・ツロブテロール：2部
・ミリスチン酸イソプロピル（日本油脂製）：3部
・オレイン酸（日本油脂製）：1部
・流動パラフィン（「ハイコール」カネダ製）：26部
【００１９】
先ず、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリブテンを溶解釜に入れ、ヘキサンを投入し攪拌溶解した後、ツロブテロール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸を混合した液を投入し、均一に混合し膏体液を製した。
次に、上記膏体液を、シリコン処理したポリエステル製のライナーに、膏体重量が100g／m2になるように展膏して乾燥したのち、ポリエステルフィルムにポリエステルからなる不織布が接着された支持体を貼り合わせ、所望の大きさに裁断した。
【実施例２】
【００２０】
本発明に従う貼付剤の別の例として、表１に記載の配合にて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
【００２１】
〔比較例１〕
この比較例は実施例１に相当する処方において、ツロブテロールの配合量を増加させたものである。表１に記載の配合にて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
〔比較例２〕
この比較例は実施例２に相当する処方において、ミリスチン酸イソプロピルの配合量を増加させたものである。表１に記載の配合にて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
〔比較例３〕
この比較例は実施例２に相当する処方において、オレイン酸の配合量を増加させたものである。表１に記載の配合にて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
〔比較例４〕
この比較例は実施例２に相当する処方において、ミリスチン酸イソプロピルを削除し、脂肪酸モノグリセリドを配合したものである。表１に記載の配合にて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
〔比較例５〕
この比較例は実施例２に相当する処方において、ミリスチン酸イソプロピルを削除したものである。表１に記載の配合にて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
〔比較例６〕
この比較例は実施例２に相当する処方において、オレイン酸を削除したものである。表１に記載の配合にて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
〔比較例７〕
この比較例は実施例２に相当する処方において、ミリスチン酸イソプロピルとオレイン酸を削除したものである。表１に記載の配合にて実施例１と同様の方法で貼付剤を得た。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
上記の実施例及び比較例で製造した各製剤について、下記項目の試験を行なった。
（１）製剤の性状及び物性
製剤を密封包装し、温度40℃、湿度75％ＲＨの条件下に6ヶ月保存し、性状及び物性の確認を行なった。性状及び物性は製剤の外観を視覚により観察し、状態を判断した。結果を表２に示す。
表２に示されるように、本発明の貼付剤として請求項で指定する構成成分及びその配合量の一部でも外れた処方では、結晶や液体の浸み出しがあり、粘着力の低下や膏体の軟化を引き起こすことが明らかになった。
【００２４】
（２）薬剤の安定性試験
製剤を密封包装し、温度40℃、湿度75％ＲＨの条件下に6ヶ月保存し、薬剤（ツロブテロール）の定量を行なった。定量は、製剤のライナーを剥がし、膏体と支持体を同時に抽出にかける方法により薬剤を抽出し、液体クロマトグラフィーにて、各製剤で決められた方法で行なった。試験開始時点を100％とし、薬剤の残存率により評価した。結果を表２に示す。
表２に示されるように、本発明の貼付剤として請求項で指定する構成成分及びその配合量の一部でも外れた処方では、薬剤を安定して保持できないことが明らかになった。
【００２５】
【表２】
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【００２６】
（３）薬剤の皮膚透過性試験
ツロブテロールの皮膚透過性試験を行ない、経皮吸収性の評価を行なった。透過試験装置にはサイド・バイ・サイド型拡散セルを用いて一般的に行なわれる方法で試験を行なった。ヘアレスマウスの背部皮膚をセルの開口部を覆って取り付けその上に試料を貼り、皮膚を透過した薬剤（ツロブテロール）を液体クロマトグラフィーで測定を行なった。薬剤の皮膚透過量Ｑ〔μg／cm2〕の経時変化の結果を図１に示す。
図１に示されるように、本発明の貼付剤として、請求項で指定する構成成分及びその配合量の一部でも外れた処方では、薬剤の皮膚透過性が低いことが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明の貼付剤は、経時的に安定で経皮吸収性の優れたツロブテロール類配合貼付剤として気管支喘息や気管支炎などを治療したり、症状を軽減する薬剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明に従う貼付剤及び比較のための貼付剤について測定した皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
【要約】
【課題】  薬剤であるツロブテロール類の配合量が少ないが、薬剤及び物性の安定性と経皮吸収性を保持して有効性を維持した貼付剤を提供する。
【解決手段】  合成ゴムと粘着付与樹脂を含有し薬剤としてツロブテロール又は薬学的に許容されるツロブテロールの化合物を配合した貼付剤において、ミリスチン酸イソプロピル1〜10重量％、オレイン酸0.1〜5重量％、及びツロブテロール又は薬学的に許容されるツロブテロールの化合物0.1〜4重量％を配合する。
【選択図】  図１
【図１】
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