(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
0003712676.tif 000035
（式中、Ｒ1a及びＲ1bは同一又は異なって炭素数１〜２３の直鎖の炭化水素基を示し、Ｒ2a及びＲ2bは同一又は異なって炭素数１〜６の二価の炭化水素基を示し、Ｒ3は同一又は異なって炭素数２〜６の二価の炭化水素基を示し、ｎは４未満の数を示す。）
で表されるジアミド誘導体を含有する外用剤組成物。
【請求項２】
次の一般式（１）：
【化２】
0003712676.tif 000036
（式中、Ｒ1a及びＲ1bは同一又は異なって炭素数１〜２３の直鎖の炭化水素基を示し、Ｒ2a及びＲ2bは同一又は異なって炭素数１〜６の二価の炭化水素基を示し、Ｒ3は同一又は異なって炭素数２〜６の二価の炭化水素基を示し、ｎは４未満の数を示す。）
で表されるジアミド誘導体及び角質細胞間脂質成分を含有する外用剤組成物。
【請求項３】
角質細胞間脂質成分がセラミド類、プソイドセラミド、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴリン脂質、スフィンゴシン及びその誘導体、スフィンガニン及びその誘導体、高級脂肪酸並びにコレステロール及びその誘導体から選ばれる１種以上である請求項２記載の外用剤組成物。
【請求項４】
化粧料である請求項１〜３のいずれか１項記載の外用剤組成物。
【請求項５】
次の一般式（１）：
【化３】
0003712676.tif 000037
（式中、Ｒ1a及びＲ1bは同一又は異なって炭素数１〜２３の直鎖の炭化水素基を示し、Ｒ2a及びＲ2bは同一又は異なって炭素数１〜６の二価の炭化水素基を示し、Ｒ3は同一又は異なって炭素数２〜６の二価の炭化水素基を示し、ｎは４未満の数を示す。）
で表されるジアミド誘導体を有効成分とする保湿剤。
【請求項６】
次の一般式（１）：
【化４】
0003712676.tif 000038
（式中、Ｒ1a及びＲ1bは同一又は異なって炭素数１〜２３の直鎖の炭化水素基を示し、Ｒ2a及びＲ2bは同一又は異なって炭素数１〜６の二価の炭化水素基を示し、Ｒ3は同一又は異なって炭素数２〜６の二価の炭化水素基を示し、ｎは４未満の数を示す。）
で表されるジアミド誘導体を有効成分とする皮膚バリアー機能補強剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚角質層の正常なバリアー機能の維持及び水分保持力の向上によって肌荒れ改善効果等を発揮する化合物及びこれを含有する外用剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
角質層の水分保持能力、バリアー機能が種々の内的原因、或いは外的原因により低下すると、肌荒れや老化を助長する等の様々な皮膚トラブルを起こす。また、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾皮症等の種々の皮膚疾患に見られる肌荒れ症状においても、角質層の水分保持能力、バリアー機能の低下が認められている。従って、角質層の水分保持能力、バリアー機能の維持・補強は、人の健全な日常生活を行う上において大変重要である。
【０００３】
斯かる状況の下、本出願人は角質層のバリアー機能を本質的に改善（維持、補強）する効果を有する皮膚外用剤として、下記一般式（２）で表されるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤等を見出し先に特許出願した（特開平４−１２８２５６号公報）。
【０００４】
【化６】
0003712676.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒaは炭素数１０〜４０の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Ｒbは炭素数３〜３９の直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を示し、Ｒcは水素原子、炭素数１０〜４０の直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基又はアシル基を示す。）
【０００６】
しかしながら、斯かるアミド誘導体は、上記の優れた効果をもたらすものであるが、基剤に対する溶解性や安定性が必ずしも十分でないため、皮膚外用剤に配合する場合の配合性や配合安定性の点で改善の余地が残されていた。また、これらのアミド誘導体の製造には多段階の反応を必要とし、必然的に製造コストが高くなるという問題もあった。
【０００７】
本発明は、角質層の水分保持能力及びバリアー機能を本質的に改善すると共に配合性や配合安定性等に優れ、且つ効率的で安価に製造できる外用剤組成物を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、アミド誘導体について更に検討したところ、下記式（１）で示されるジアミド誘導体が角質層の水分保持能力の増強作用及びバリアー機能改善作用を有すると共に優れた配合性や配合安定性を併せ持ち、肌荒れ等の皮膚トラブルの予防・改善効果、毛髪保護効果を有する外用剤組成物として有用であることを見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、次の一般式（１）：
【００１０】
【化７】
0003712676.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ1a及びＲ1bは同一又は異なって炭素数１〜２３の直鎖の炭化水素基を示し、Ｒ2a及びＲ2bは同一又は異なって炭素数１〜６の二価の炭化水素基を示し、Ｒ3は同一又は異なって炭素数２〜６の二価の炭化水素基を示し、ｎは４未満の数を示す。）
【００１２】
で表されるジアミド誘導体を含有する外用剤組成物、該ジアミド誘導体及び角質細胞間脂質成分を含有する外用剤組成物、該ジアミド誘導体を有効成分とする保湿剤及び皮膚バリアー機能補強剤を提供するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明のジアミド誘導体（１）において、Ｒ1a及びＲ1bで示される炭素数１〜２３の炭化水素基としては、炭素数５〜１７の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基が好ましく、更にＲ1a及びＲ1bが同一である場合が好ましい。特に好ましい炭化水素基としてはペンチル、ヘプチル、ノニル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、１−エチルヘプチル、２，４，４−トリメチルペンチル、１−ヘプチルデシル、イソヘプタデシル、メチル分岐イソヘプタデシル、８−ヘプタデセニル、８，１１−ヘプタデカジエニル基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ2a及びＲ2bで示される炭素数１〜６の二価の炭化水素基としては、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、更にＲ2a及びＲ2bが同一である場合が好ましい。特に好ましい二価の炭化水素基としてはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン基等が挙げられ、中でも１−メチルエチレン、２−メチルエチレン基が更に好ましい。
【００２０】
Ｒ3で示される炭素数２〜６の二価の炭化水素基としては、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、中でもエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン等が好ましく、特にエチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン基が好ましい。
【００２１】
また、ｎとしては１〜５０の数が好ましく、１〜１０の数がより好ましく、４未満の数が特に好ましい。
【００２２】
好ましいジアミド誘導体（１）としては、一般式（１）中のＲ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3及びｎが好ましいものとして上記で示した基を組合わせた化合物が挙げられるが、中でもＲ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b及びＲ3の炭化水素基の一部又は全部が分岐鎖を有する化合物は低融点で配合性に優れることから、全てが直鎖状炭化水素より構成される化合物に比べて好ましい。
本発明の外用剤組成物に用いるジアミド誘導体（１）は、公知のアミド合成法によって製造することができ、例えば次の製造法によれば効率的かつ安価に製造できる。
【００２３】
【化９】
0003712676.tif 000004
【００２４】
（式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3及びｎは前記と同様の意味を示す。）
【００２５】
すなわち、対応するジアミン（３）とカルボン酸（４ａ）及び／又は（４ｂ）又はその反応性誘導体（エステル、酸ハライド、酸無水物等）を反応させることにより、目的のジアミド誘導体（１）を効率的に得ることができる。
【００２６】
この反応の条件としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水剤又は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン等の３級アミン等の塩基の存在下或いは非存在下、常圧〜１．３Paの減圧下に室温〜３００℃で反応させることが好ましい。この際、カルボン酸（４ａ）及び／又は（４ｂ）又はその反応性誘導体をジアミン（３）に対して過剰、すなわち２当量以上用いるのが好ましく、また反応により生じる水又はアルコールを系外に除去しながら行なうと、反応が速く進行するので好ましい。このようにして得られるジアミド誘導体（１）は、水洗、液−液分配、カラムクロマトグラフィー、蒸留、結晶化、再結晶化や粉体処理等の公知の方法により精製することもできる。
【００２７】
尚、ジアミン（３）としては、ポリオキシエチレンジアミン、ポリオキシプロピレンジアミン、ポリオキシエチレン−オキシプロピレンジアミンが挙げられ、これらの具体例としては、ジェファーミン（「JEFFAMINE」（登録商標）、ハンツマン社（HUNTSMAN CORPORATION））ポリオキシアルキレンジアミン類を挙げることができる。
【００２８】
かくして得られる本発明のジアミド誘導体（１）は、後記実施例に示すように、皮膚角質層のバリアー機能を維持改善し、角質層の水分保持能力を向上する効果を有するため、保湿剤及び皮膚バリアー機能補強剤として有用であり、これを含有する外用剤組成物は荒れ肌の改善等に有効である。
【００２９】
本発明では、多価アルコール、有機酸若しくはその塩又はその誘導体及び植物エキスから選ばれる水溶性保湿剤を組み合わせると、角質層の水分保持能力を相乗的に増加することが可能である。
多価アルコールとしては、例えばグリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン等のポリグリセリン、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、グルコース、マルトース、マルチトール、ショ糖、フラクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトトリオース、スレイトール、エリスルトール、デンプン分解還元アルコール、ソルビット、ポリオキシアルキレンアルキルグルコシド等が挙げられる。これらのうち、特にグリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールが好ましい。
【００３０】
多価アルコールは、２種以上を併用しても良い。本発明の外用剤組成物中における含有量は、０．００１〜５０重量％（以下、単に％で示す）、好ましくは０．０１〜４０％、特に好ましくは０．１〜３０％とすると、角質層の水分保持能力を相乗的に高めることが可能である。
【００３１】
有機酸及び有機酸誘導体としては、グリコール酸、乳酸、クエン酸、２−ヒドロキシオクタン酸等の炭素数２〜２８のオキシカルボン酸；コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、１，３−プロパンジカルボン酸等の炭素数２〜１２のジカルボン酸；アスパラギン酸、アスパラギン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、システイン、アラニン等のアミノ酸及びその誘導体；コハク酸オクチル、マレイン酸メチル等のジカルボン酸モノエステル；ニコチン酸、ニコチン酸メチル、ニコチン酸エチル、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸トコフェロール、キノリン酸、ピリジン−３，５−ジカルボン酸、ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸モノヌクレオチド、ニコチニルアルコール、酒石酸ニコチニルアルコール等のニコチン酸若しくはその塩又はその誘導体及び一般式（５）
【００３２】
【化１０】
0003712676.tif 000005
【００３３】
で表されるステリン誘導体が挙げられる。
【００３４】
上記ステリン誘導体としては、一般式（５）中に、ｌが２〜５のものが、Ｒ6はヘキサデセニル、オクタデセニルが、Ｒ5はコレステリル、シトステリルが好ましい。
【００３５】
斯かる有機酸、有機酸誘導体としては、α−ヒドロキシカルボン酸、アミノ酸、ニコチン酸及びそれらの誘導体等が好ましく、グリコール酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、アスパラギン酸、グリシン、アルギニン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸トコフェロール、グリシンベタインが特に好ましい。
【００３６】
また、有機酸の塩としては、例えば乳酸、クエン酸、コハク酸等のカリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、塩基性アミノ酸塩が挙げられ、有機酸が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸付加塩が挙げられる。
【００３７】
有機酸若しくはその塩又はその誘導体は２種以上を併用しても良い。本発明の外用剤組成物中における含有量は、０．０００１〜１０％、特に０．００１〜５％含有するのが好ましい。
【００３８】
植物エキスとしては、例えば特開平９−１６５３１３号公報に記載されるものが挙げられる。これらのうち、特に、ユーカリ、ホップ、ショウガ、キキョウ、ガンピールノキ、ノイバラ、セイヨウトウキ、ユリ、ハトムギ、ガマ、ビワ、クチナシ、オタネニンジン、サボンソウ、シラカバ、アマチャ、チョウジ、ベニバナ、ワレモコウ、イリス、クララに由来する抽出物、水蒸気蒸留物若しくは圧搾物が好ましい。抽出溶剤としては、水、エタノール、１，３−ブチレングリコール等が挙げられる。
植物エキスは２種以上を併用しても良い。本発明の外用剤組成物中における含有量は、乾燥固型分に換算して、０．０００１〜１０％、特に０．０００１〜５％含有するのが好ましい。
【００３９】
また、本発明では、セラミド類、プソイドセラミド、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴリン脂質、スフィンゴシン及びその誘導体、スフィンガニン及び誘導体、高級脂肪酸、コレステロール及びその誘導体等から選ばれる角質細胞間脂質成分を組み合わせることにより、角質層のバリアー機能を相乗的に増加することが可能である。
【００４０】
セラミド類には、脳や皮膚から抽出、精製された天然セラミドと微生物学的方法又は化学的方法によって合成された合成セラミドが含まれる。
天然セラミドとしては、タイプＩ〜タイプVIIのセラミド、Ｎ−オレオイルスフィンゴシン、Ｎ−（１２−ヒドロキシオクタデカノイル）スフィンゴシン、Ｎ−（１６−ヒドロキシヘキサデカノイル）スフィンゴシン、牛脳セラミド等が挙げられる。
合成セラミドの合成法としては、例えば特開昭５９−７１１８号公報、特開平４−３４２５５３号公報、ＷＯ９３／２２２８１号公報等に記載された方法を用いることができる。
【００４１】
一方、プソイドセラミドは、例えば特開昭６２−２２８０４８号公報、特開昭６３−２１６８５２号公報等に記載された方法に従って製造することができる。プソイドセラミドとして特に好ましいものとしては、次式（６）で表される化合物が挙げられる。
【００４２】
【化１１】
0003712676.tif 000006
【００４３】
（式中、Ｒ7は炭素数９〜１７のアルキル基を示し、Ｒ8は炭素数１０〜１８のアルキル基を示す）
【００４４】
スフィンゴ糖脂質及びスフィンゴリン脂質としては、前述のセラミド類と同様に天然由来のものと合成物とがある。スフィンゴ糖脂質は、例えば、構成糖がグルコース、マンノース、ガラクトース、グルクロン酸、グルコサミン等からなるものが挙げられ、セレブロシド及びその硫酸エステルも含まれる。スフィンゴリン脂質としては、スフィンゴミエリンが例示される。
【００４５】
セラミド類、プソイドセラミド、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴリン脂質と併用するのが好ましいスフィンゴシン類としては、特開平５−８５９２４号公報に開示されているスフィンゴシン類、特開平６−２７１４４６号公報で開示される一般式（７）で表される化合物、特開平５−１９４１８５号公報に開示される一般式（８）で表される化合物が好ましい。
【００４６】
特開平５−８５９２４号公報に開示されているスフィンゴシン類は、スフィンゴシン（スフィンゲニン）、ジヒドロスフィンゴシン（スフィンガニン）、フィトスフィンゴシン、デヒドロスフィンゴシン、デヒドロフィトスフィンゴシン、スフィンガジエニン及びこれらのＮ−メチル体又はＮ，Ｎ−ジメチル体等が挙げられる。これらの化合物の炭化水素基の炭素数は１２〜２４が好ましく、直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のいずれでも良い。
【００４７】
また特開平６−２７１４４６号公報開示の化合物（７）は、
【００４８】
【化１２】
0003712676.tif 000007
【００４９】
また特開平５−１９４１８５号公報開示の化合物（８）は、
【００５０】
【化１３】
0003712676.tif 000008
【００５１】
（式中、Ｒ10は炭素数４〜４０の直鎖、分岐鎖、又は環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15はそれぞれ水素原子、又は１個以上の水酸基が置換していてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示す）で表されるものである。
【００５２】
高級脂肪酸としては、炭素数１２以上のもの、特に１２〜２４のものが好ましく、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、ベヘン酸等が挙げられる。また、それらの高級脂肪酸を豊富に含むモノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドを配合しても良い。
【００５３】
コレステロールエステルとしては、炭素数１２以上の、特に１２〜２４の高級脂肪酸から成るものが好ましく、パルミチン酸コレステロール、イソステアリン酸コレステロール、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステロール、２−オクチルドデシル）、ラノリン脂肪酸コレステロール、マカデミアンナッツ油脂肪酸コレステロール等が挙げられる。
【００５４】
角質細胞間脂質成分は２種以上を併用しても良い。本発明の外用剤組成物中における含有量は、０．００１〜２０％、特に０．００５〜１０％が好ましい。
【００５５】
本発明の外用剤組成物におけるジアミド誘導体（１）の含有量は、通常、乳化型の皮膚外用剤の場合には全組成の０．００１〜５０％が好ましく、スクワラン等の液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合には全組成の０．０１〜５０％が好ましく、いずれの場合も特に好ましくは０．０１〜２０％である。特に肌荒れの予防・改善には０．１〜２０％含有することが好ましい。
【００５６】
本発明の外用剤組成物は、その使用形態において薬用皮膚外用剤と化粧料に大別されるが、化粧料、特に皮膚化粧料として用いるのが好ましい。
薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分を含有する各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするもの、水中油型又は油中水型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。油性基剤としては、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。薬効成分としては、例えば鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて使用することができる。
【００５７】
化粧料（皮膚化粧料及び毛髪化粧料を含む）として使用する場合は、必須成分であるジアミド誘導体（１）の他に、化粧料成分として一般に使用されている油分、界面活性剤、保湿剤、紫外線吸収剤、美白剤、しわ改善剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組合せて含有させることができる。
【００５８】
化粧料としては、種々の形態、例えば油中水型又は水中油型の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、入浴剤、皮膚洗浄剤、爪手入れ剤、毛髪化粧料等が挙げられる。毛髪化粧料としては、例えばヘアトニック、整髪料、ヘアリンス、ヘアトリートメント、ヘアコンディショナー、ヘアスタイリング剤、シャンプー、養毛剤、育毛剤等が挙げられる。
【００５９】
本発明の外用剤組成物中、薬用皮膚外用剤、皮膚化粧料には、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤等を含有させることができる。このうち、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、グリセリルエーテル等の非イオン界面活性剤が好ましい。その含有量は、組成物中０．０１〜２０％、特に０．１〜１０％が好ましい。
【００６０】
また、毛髪化粧料として使用する場合、ジアミド誘導体（１）の含有量は、例えばシャンプー等にあっては０．００１〜５％、リンス、トリートメント、コンディショナー、スタイリング剤等にあっては０．１〜２０％、ヘアリキッド、ヘアトニック等にあっては０．０１〜５％程度が好ましい。
【００６１】
当該毛髪化粧料には、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤、その他毛髪化粧料に一般に用いられる成分を含有させることができる。毛髪化粧料がシャンプーである場合、アルキルエーテル硫酸塩、アルキル硫酸塩、オレフィンスルホン酸塩等のアニオン界面活性剤を主活性剤として含有させることができる。その含有量は、組成物中５〜３０％、特に１０〜２０％が好ましい。
【００６２】
本発明化粧料がヘアリンス、コンディショナー、ヘアトリートメント、ヘアスタイリング剤である場合、毛髪に良好な感触を付与するため、モノ−又はジ−長鎖アルキル四級アンモニウム塩等のカチオン界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキル又はアルケニルエーテル等の非イオン界面活性剤、及び流動パラフィン等の油脂類を含有させることができる。カチオン及びノニオン界面活性剤の含有量は、組成物中０．１〜５０％、特に０．５〜２０％が好ましい。
【００６３】
さらに、毛髪化粧料がヘアリキッド、ヘアトニック等である場合は、ポリオキシエチレン等の非イオン界面活性剤を含有させることができる。非イオン界面活性剤は、全組成中、０．０１〜２０％、特に０．１〜５％含有させることが好ましい。
【００６４】
【実施例】
製造例１
化合物（Ａ）の製造
【００６５】
【化１４】
0003712676.tif 000009
【００６６】
攪拌装置、窒素導入管及び蒸留装置を備えたフラスコに、カプリル酸（花王製ルナック８−９８（Ｅ））３１７ｇを仕込み、窒素気流下、攪拌下２２０℃でジェファーミンＤ−２３０（ハンツマン社製）２２８ｇを２．５時間かけて滴下した。同条件下で５時間熟成した。以上の滴下と熟成は、窒素気流下で行なうことにより、副生してくる水を留去しながら行なった。反応終了後、分子蒸留（１６０〜２１０℃、０．５Pa）を行ない、標記化合物（Ａ）２６２ｇを得た。得られた化合物（Ａ）の物性は以下の通りである。
【００６７】
無色油状物
1H-NMR(CDCl3,δ)；0.80-1.00(m), 1.00-1.50(m), 1.50-1.80(m), 2.13(t,J=7.5Hz), 3.00-3.75(m), 4.00-4.30(m), 5.60-6.10(m).
【００６８】
製造例２〜１１
ジアミン（３）とカルボン酸（４ａ）又は（４ｂ）として表１に示す化合物を用いた以外は製造例１と同様にして下記の化合物（Ｂ）〜（ｋ）を製造した。各ジアミド誘導体の物性を併せて表１及び表２に示す。
【００６９】
【化１５】
0003712676.tif 000010
【００７０】
【表１】
0003712676.tif 000011
【００７１】
【表２】
0003712676.tif 000012
【００７２】
試験例１
製造例１〜１１で製造した各ジアミド誘導体を含有する表３〜表５に示す組成の本発明の外用剤組成物（本発明品）をそれぞれ調製し、これらの外用剤について下記の方法により経皮水分蒸散及び経皮吸収を測定評価した。その結果を下記表６に示す。
【００７３】
（試験方法）
必須脂肪酸を含まない飼料のみでウィスター（Wister）系雄性ラットを飼育し、必須脂肪酸欠乏症の症状を有するラットを本試験に用いた。これら必須脂肪酸欠乏症ラットの背部を丁寧に剃毛した後、外用剤組成物を１日１回１２日間塗布した。なお、それぞれの評価外用剤に対して１群５匹ずつを本試験に供した。塗布を終了してから３日後、下記の項目について測定評価を行なった。
【００７４】
（１）経皮水分蒸散
試験ラットの背部の経皮水分蒸散量をテバメーターにて測定した。下記式に従い、経皮水分蒸散抑制効果を求めた。
本発明品の経皮水分蒸散抑制度＝
比較品１塗布ラットの経皮水分蒸散量−本発明品塗布ラットの経皮水分蒸散量（g/m2/hr）
【００７５】
（２）経皮吸収
試験ラットの背部皮膚を切取り、経皮吸収用チャンバーに表皮側を上にして固定した。下部受器にはリン酸緩衝塩類溶液を満たし、表皮上部には３７ＫＢｑの14Ｃ−サリチル酸を含むリン酸緩衝塩類溶液を加え静置した。１９時間後、下部受器から一定量のリン酸緩衝塩類溶液を抜取り、浸透してきた14Ｃ−サリチル酸の放射活性を測定した。下記式に従い、経皮吸収抑制効果を求めた。
本発明品の経皮吸収抑制度＝
比較品１塗布ラットの経皮吸収量−本発明塗布ラットの経皮吸収量（dpm）
【００７６】
【表３】
0003712676.tif 000013
【００７７】
【表４】
0003712676.tif 000014
【００７８】
【表５】
0003712676.tif 000015
【００７９】
【表６】
0003712676.tif 000016
【００８０】
本発明品１〜１１は、比較品１に比べて優れた経皮水分蒸散及び経皮吸収の抑制効果を有し、肌荒れ改善効果に優れていた。
【００８１】
試験例２
ジアミド誘導体を含有する表７及び表８に示す組成の本発明の外用剤組成物（本発明品）をそれぞれ調製し、これらの外用剤について下記の方法により経皮水分蒸散及び皮膚コンダクタンスについて測定評価した。また、比較として、皮膚閉塞性が高いことが知られ、薬用皮膚外用剤や皮膚化粧料に用いられているワセリンを含有する外用剤組成物（比較品２）についても同様の測定評価を行なった。結果を表９に示す。
【００８２】
（試験方法）
健常人１０人の前腕内側部（両腕）を洗浄後、アセトン／エーテル（１／１）処理により角質層細胞間脂質を取り除き、荒れ肌にした。被験部位に外用剤組成物を１日２回３日間塗布し、翌日同部位を洗浄し、室温２０℃、湿度３０％で２０分安静にした後、下記の項目について測定評価を行なった。
【００８３】
（１）経皮水分蒸散
経皮水分蒸散量をテバメーターにて測定した。下記式に従い、経皮水分蒸散抑制効果を求めた。
本発明品の経皮水分蒸散抑制度＝
基剤塗布部の経皮水分蒸散量−本発明品塗布部の経皮水分蒸散量（g/m2/hr）
【００８４】
（２）角質層の水分
角質層の水分含有量を皮膚コンダクタンスメータにて測定した。コンダクタンスが高いほど、角質層の水分含有量が多いことを意味する。下記式に従い、角質層の水分保持能力の改善効果を求めた。
本発明品の水分保持能力改善度＝
本発明品塗布部のコンダクタンス−基剤塗布部のコンダクタンス（μS）
【００８５】
【表７】
0003712676.tif 000017
【００８６】
【表８】
0003712676.tif 000018
【００８７】
【表９】
0003712676.tif 000019
【００８８】
本発明品１２〜１７は、比較品２に比べて角質層の水分量を増加させる効果、経皮水分蒸散を抑制する効果及び肌荒れを改善する効果に優れていた。
【００８９】
試験例３
表１０及び表１２に示す組成の本発明の外用剤組成物（本発明品）をそれぞれ調製し、これらの外用剤について経皮水分蒸散、皮膚コンダクタンス及び肌あれ状態を評価した。また、比較として、ワセリンを含有する外用剤組成物（比較品２）についても同様の評価を行った。結果を表１１及び表１３に示す。
（試験方法）
（１）経皮水分蒸散
試験例２と同様に評価した。
（２）角質層の水分
試験例２と同様に評価した。
（３）肌荒れスコア
肌荒れを肉眼で観察し、下記基準により判定した。スコアは平均値で示した。
０：肌荒れを認めない
１：かすかな肌荒れを認める
２：肌荒れを認める
３：ややひどい肌荒れを認める
【００９０】
【表１０】
0003712676.tif 000020
【００９１】
【表１１】
0003712676.tif 000021
【００９２】
本発明品１３及び１８〜２６は、比較品２に比べて角質層の経皮水分蒸散を抑制する効果及び肌荒れを改善する効果に優れていた。
【００９３】
【表１２】
0003712676.tif 000022
【００９４】
【表１３】
0003712676.tif 000023
【００９５】
本発明１３及び２７〜３３は、比較品２に比べて角質層の水分量を増加させる効果及び肌荒れを改善する効果に優れていた。
【００９６】
試験例４
ジアミド誘導体を含有する表１４及び表１５に示す組成の本発明のヘアリンス（本発明品）をそれぞれ調製し、これらのヘアリンスによる処理後の髪のぱさつきと感触を５名のパネラーにより下記基準で評価した。この結果を表１６及び表１７に示す。
【００９７】
0003712676.tif 000024
【００９８】
【表１４】
0003712676.tif 000025
【００９９】
【表１５】
0003712676.tif 000026
【０１００】
【表１６】
0003712676.tif 000027
【０１０１】
【表１７】
0003712676.tif 000028
【０１０２】
本発明品３４〜３８は、比較品３に比べ毛髪のぱさつきの改善効果と毛髪の感触改善効果に優れていた。
【０１０３】
実施例１
表１８に示す配合でスキンローションを常法に従い製造した。得られたスキンローションは優れた肌荒れ防止・改善効果等を示した。また、化合物（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）、（Ｋ）は、配合性、配合安定性に優れていた。
【０１０４】
【表１８】
0003712676.tif 000029
【０１０５】
実施例２
表１９に示す配合でＯ／Ｗクリームを常法に従い製造した。得られたＯ／Ｗクリームは優れた肌荒れ防止・改善効果等を示した。化合物（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）、（Ｋ）は配合性、配合安定性に優れていた。
【０１０６】
【表１９】
0003712676.tif 000030
【０１０７】
実施例３
表２０に示す配合でシャンプーを常法に従い製造した。このシャンプーは毛髪の感触を向上させ、頭皮の荒れを防止・改善した。化合物（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）、（Ｋ）は配合性、配合安定性に優れていた。
【０１０８】
【表２０】
0003712676.tif 000031
【０１０９】
実施例４
表２１に示す配合でヘアリキッド組成物を常法に従い製造した。得られたヘアリキッド組成物は、毛髪に対して優れたスタイル保持形成性と良好な感触を付与した。化合物（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）、（Ｋ）は配合性、配合安定性に優れていた。
【０１１０】
【表２１】
0003712676.tif 000032
【０１１１】
実施例５
以下に示す組成のナイトクリームを調製した。得られたナイトクリームは皮膚角質層のバリアー機能の低下を回復補強する効果を有し、さらに角質層の水分保持能力を高め、肌荒れ防止・改善効果等を示した。化合物（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）、（Ｋ）は配合性、配合安定性に優れていた。
【０１１２】
【表２２】
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【０１１３】
実施例６
以下に示す組成のサンスクリーン乳液を調製した。得られたサンスクリーン乳液は皮膚角質層のバリアー機能の低下を回復補強する効果を有し、さらに角質層の水分保持能力を高め、肌荒れ防止・改善効果等を示した。化合物（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）、（Ｋ）は配合性、配合安定性に優れていた。
【０１１４】
【表２３】
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【０１１５】
【発明の効果】
本発明のジアミド誘導体（１）は、角質細胞間の脂質層に浸透して角質層の水分保持能力とバリアー機能を改善（維持・補強）し、毛髪に浸透してその保護効果を高める作用を有すると共に基剤に対する良好な溶解性と優れた安定性を有する。従って、本発明の外用剤組成物、保湿剤及び皮膚バリアー機能補強剤は、肌荒れの予防・治療、皮膚の老化予防、毛髪の感触向上、頭皮の荒れの予防・改善等の効果を発揮し、安定性に優れた医薬品、化粧品、医薬部外品として有用である。さらに、本発明の外用剤組成物は効率的且つ安価に製造することができる。