(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
赤血球の可撓性の向上及び病理学的に変化された赤血球凝集の改善をもって、血液粘性を改善することにより血流を改善することにより、微小血管症を治療するための医薬品において、Ｒ，Ｓ−α−リポ酸、Ｒ−α−リポ酸、Ｓ−α−リポ酸、Ｒ，Ｓ−α−ジヒドロリポ酸、Ｒ−α−ジヒドロリポ酸、Ｓ−α−ジヒドロリポ酸、相応するエステルまたはアミドまたは薬理学的に認容性の塩基とのそれらの塩を含有することを特徴とする医薬品。
【請求項２】
糖尿病性の微小血管症を治療するための請求項１に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、還元もしくは酸化された形のＲ，Ｓ−（＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｓ−（−）−α−リポ酸もしくはその代謝物ならびにこれら化合物の塩、エステル、アミドを含有しているレオロジカ(Rheologica)に関する。
【０００２】
【従来の技術】
循環障害の場合には、レオロジーに関する作用を有する物質を用いた治療は、重要であり、かつレオロジーに関する障害の退行がもはや不可能である場合には特に重要である。レオロジーに関する作用を有する物質は、血液の流動可能性を改善する。循環系への他の作用に対してレオロジー成分が優勢である場合には、このような循環を促進する物質は、「レオロジカ」と呼称される（Radke他、１９８３）。高められた流動可能性は、流出路（微小循環）を通る血流を増大させ、ひいては組織への酸素供給を増大させる。これは、特に、血管が病理的な初期状態においてもはや拡張されることができない場合、即ち血管運動予備が消耗し尽くされている場合である。
【０００３】
α−リポ酸は、化学的には１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸、５−（１，２−ジチオラン−３−イル）−バレラン酸、５−３−（１，２−ジチオアニル）−ペンタン酸と呼称される。α−リポ酸は、キラルＣ原子を有しており、２つのエナンチオマーの形で現われ、かつ生理学的に植物、バクテリア及び哺乳類の組織体中に存在している。該α−リポ酸は、ミトコンドリアの多酵素複合体、例えばピルバレートデヒドロゲナーゼの多酵素複合体、α−ケトグルタレートデヒドロゲナーゼの多酵素複合体及び分枝鎖状アミノ酸のデヒドロゲナーゼの多酵素複合体中の補助酵素の機能を有している。新陳代謝の際にα−リポ酸は、酸化された形（ジスルフィド橋）から２個の遊離ＳＨ基を有する還元ジヒドロ形に変換されることができる。２つの形とも顕著な酸化防止作用を有する（例えばKuklinski他 , 1991; Packer, 1993）。その上、この酸化還元の組合せ、即ちジヒドロリポ酸／α−リポ酸は、金属キレート化する性質を有する。ドイツ連邦共和国では、α−リポ酸は、１９６６年以来医薬品としてキノコ毒ならびに末梢性多発神経病による肝疾患の治療に使用されている。この酸化防止作用の知識から、ドイツ国特許出願公開第４１３８０４０号明細書（Ａ１）の場合には、通常、遊離ラジカルを有しかつチオール官能基を有する化合物が記載されている。このドイツ国特許出願公開明細書の特許請求の範囲の請求項は、器官の再灌流、保存及び再灌流のための溶液に相応するものであり、かつ本発明には該当しておらず、それというのも、本発明の場合には、公知の酸化防止の性質以外の、新規の使用における新規の作用が見いだされたからである。
【０００４】
ソ連発明者証第１７６９８６５号明細書（Ａ１）は、血液循環の現象学的な改善にとりわけα−リポ酸を使用すること、より具体的には、胎盤の機能不全の場合に大きな子宮脈管を通る血流量を増大させ、かつ絨毛膜の領域内のこの容量パラメータを減少させることに関する。
【０００５】
循環障害の予防及び治療のためのギンクゴ  ビロバ(Ginkgo biloba)抽出物を含有する組合せ調剤は、欧州特許出願公開第０３２６０３４号明細書（Koeltringer、１９８９）に記載されている。
【０００６】
医学的な出発問題点の記載：
１．ヘモレオロジー障害は、例えば糖尿病患者の場合には微小循環の悪化及び糖尿病の範囲内の合併症をもたらす。爪壁の毛細血管の微小脈瘤（Mikroaneurismen）の罹患率は、網膜の変化を伴うかもしくは伴わないＩ型の糖尿病患者の場合には著しく上昇する（Zaugg-Vesti他、１９９４）。
【０００７】
２．血液透析中においても細胞障害は知られており、かつ透析の品質は損なわれる。
【０００８】
３．脳の虚血
脳循環障害：中枢神経系障害の場合
４つの重度に分類される：
第Ｉ期：  椎骨動脈(A. vertebralis)及びウィリス環経由の良好な側副化(Kollateralisation)による臨床的症状のない狭窄もしくは閉塞
第ＩＩａ期：  ２４時間以内の完全治癒（しばしば不全麻痺、まれに感覚異常、一過性黒内障、失語症）を伴うＴＩＡ（一過性虚血性発作）
第ＩＩｂ期：  残留性脱落(Restdefizit)が存在し、この場合にはＰＲＩＮＤ（長期化可逆性虚血性神経学的脱落(prolongiertes  reversibles ischaemisch-neurologisches Defizit)）と呼称される
第ＩＩＩ期：  ４週間以内の可逆性症状を伴った虚血性発作
第ＩＶ期：  ＩＲＩＮＳ（不可逆性虚血性神経症）とも呼称される４週間を超える永久的な障害。
【０００９】
４．末梢性閉塞疾患
この疾患は、血流及び組織灌流の障害によって特徴づけられる。
【００１０】
５．給血者の血液の場合には、予防的に赤血球の生理学的性質を維持ないしは改善する必要性がある。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、障害のある血液のレオロジー的性質、即ち血漿の粘性、小体成分の粘性、固体成分、特に赤血球及び血小板の可撓性、粘着性、凝集可能性の結果として生じる病状に対する有効な治療の可能性を提供することであった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、本発明によれば、血液のレオロジー的性質、例えば血液粘性、赤血球の可撓性及び赤血球の凝集の変化ないしは障害が原因で生じる疾患の予防及び治療のための医薬品の形での、還元もしくは酸化された形のＲ，Ｓ−（＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−(＋)−α−リポ、Ｓ−(−)−α−リポ酸酸もしくはその代謝物ならびにこれら化合物の塩、エステル、アミドの投与によって、上記病状の場合の赤血球の可撓性の向上及び病理学的に変化された赤血球凝集の改善をもって、血液粘性を改善することにより血流を改善することによって解決される。
【００１３】
従って、本発明の対象は、とりわけ、細管異常の場合の障害のある微小循環の予防及び治療のための、透析患者の場合の赤血球の保護のための、脳及び末梢動脈の循環障害に対する、給血前の投与のための、耳鳴及び聴覚喪失の場合の、還元もしくは酸化された形のＲ，Ｓ−（＋／−）−α−リポ酸、Ｒ−（＋）−α−リポ、Ｓ−（−）−α−リポ酸酸もしくはその代謝物ならびにこれら化合物の塩、エステル、アミドを含有する医薬品である。その上、該医薬品の使用の可能性は、人工心肺を必要とする心臓の手術を受けた患者、心不全の患者、人工弁膜(Klappenprothesen)を有する患者の場合においても、かつさらに脈管手術の範囲内（例えばゴム嚢拡張(Ballondillation)）で、心臓手術及び心臓移植の前にもある。
【００１４】
方法
α−リポ酸及び／又はそのエナンチオマー、及び／又はその誘導体の効果の証明のために、正弦状振動毛管レオメトリー(sinusoidale oszillierende Kapillar-Rheometrie)（Chmiel H., 1990）の特別な方法が使用される。最新の方法として血液の粘弾性流れ挙動は、臨床的なヘモレオロジー（例えば脈管閉塞疾患、卒中発作の場合、及び一般的には末梢性血管疾患の場合）における赤血球の病理学的変化の測定に使用される。
【００１５】
粘弾性の測定のために、動的レオロジー試験が実施され、この試験の場合には、時間に応じて変形及び剪断応力が測定される（正弦状振動剪断試験(sinusoidale oszillierende Scherversuche)）。非線形粘弾性液体としての血液は、剪断の振幅の増加とともにη′及びη″の減少を示す。
【００１６】
本発明の場合に「実施例」で実施される測定には、その方法としては円形のガラス毛管に沿った容積流量及び圧勾配の同時の測定に基づく振動毛管レオメトリー(Oszillierende Kapillar-Rheometrie)、ＯＣＲ−Ｄ（A. Paar, Granz, オーストリア国）が使用された。粘弾性は、弾性（エネルギー蓄積）変形と粘性（エネルギー消費）変形との間で異なりうる。η″の上昇する値は、微小循環中の血流の障害となる凝集物の形成を伴う増加する弾性赤血球（より僅かに可撓である）を示している。この性質は、細胞膜の性質及び、上記連銭結合を生じる「ブリッジング」機構と結合している。高められた剪断速度でのη′の減少は、赤血球の変更された向き及び伸長ならびにエネルギー消費の減少に原因を求めることができる。η′は、ヘマトクリット値及び血漿粘性にのみ依存しているのではなく、膜の凝集挙動及び弾性にも依存している。
【００１７】
本発明は、次の検査につき実証される：
１．）生体外−試験管内検査
人血及びその赤血球濃縮物を用いて、粘弾性の検査をヴュルツブルク(Wuerzburg)大学付属病院でヘンリッヒ博士(Herr Prof. Dr. Henrich)のもとで実施された。
【００１８】
貯蔵条件下で、α−リポ酸が添加された血液は、時間に応じて貯蔵された。種々の測定点で血液は、同原の血漿中に再懸濁され、かつ、患者における虚血状態を模擬するフェナジンメトスルフェート（ＰＭＳ）が添加された（方法；Maridonneau他, 1983; Maridonneau-Parini及びHarpey, 1985）。
【００１９】
血液粘性の動的成分、η′
例えばα−リポ酸の両方のエナンチオマーが使用された場合には、対照に対して血液粘性の明らかな、通常かなり著しい減少が生じる。相対的な差は、１０％である。
【００２０】
血液粘性の弾性成分、η″
この場合には対照との相対的な差は、２０％の改善である。
【００２１】
２．）動物試験による検査
ラットでの試験的な糖尿病の場合に神経周膜の(perineural)血流の改善が、ロウ博士(Prof. Dr. Low、Mayo Clinic、Rochester、米国)によって測定された。糖尿病のラットの末梢神経系の循環は、チオクト酸によって対照（未治療の糖尿病の動物）と比較して５０％増大していた（ｐ＜０．００１）。
【００２２】
３．）爪壁における検査
糖尿病性多発神経病を有する患者７名が、チオクト酸２×６００で６週間治療された。開始時及び終了時に毛管顕微鏡検査が爪壁で実施された。検査の範囲内で機能試験が実施され、即ち、３分間の虚血及び引き続いての再灌流が行なわれた。目的パラメータは、再灌流速度(Reperfusionsgeschwindigkeit)までの時間であった。該時間は、治療前で７６．８±２５．２秒、６週間の治療の後で２１．４±８．１秒であった。
【００２３】
塩の製造は、公知方法で行なわれる（欧州特許出願公開第４２７２４７号明細書も参照のこと）。医薬品組成物は、通常、本発明によれば使用される化合物５ｍｇ〜３ｇを１回の投与量として含有している。身体中の達成された有効量は、数回の投与後に有利に０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。投与は、錠剤、カプセル、顆粒、咀嚼錠(Kautabletten）、サッキング・タブレット(Lutschtabletten)、丸薬、糖衣錠、沸騰錠(Brausetabletten)、沸騰散、既製の飲用液剤(Fertigtrinkloesungen)の形、非経口的適用のための液体の形で行なわれる。既製の飲用液剤及び非経口的適用のための液体の形は、アルコール性及び水性の溶液、懸濁液及びエマルジョンであることができる。
【００２４】
有利な使用形態は、例えば、有利に、本発明によれば使用される化合物５ｍｇ〜２ｇを含有する錠剤ならびに、有利に、本発明によれば使用される化合物１ｍｇ〜２００ｍｇ／液体ｍｌを含有する溶液である。
【００２５】
作用物質の１回の投与量として例えば次のとおりである：
ａ．経口的形態：  １０ｍｇ〜３ｇ
ｂ．非経口的形態（静脈内もしくは筋肉内）：  １０ｍｇ〜１２ｇ。
【００２６】
投与量（ａ）及び（ｂ）は、例えば１日に１〜６回与えることもできるし、連続的な点滴として与えることもできる。
【００２７】
医薬品としての例
【００２８】
【実施例】
例  １
Ｒ−（＋）−α−リポ酸１００ｍｇを含有する錠剤
Ｒ−（＋）−α−リポ酸２５０ｇを微結晶セルロース７５０ｇで均一にほぐす。この混合物の篩別後に澱粉２５０ｇ（Starch 1500/Colorcon）、ラクトース７３２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｇ及び高分散酸化珪素２．５ｇを混合添加し、かつこの混合物を重さ８００．０ｍｇで錠剤に圧縮成形する。
【００２９】
錠剤１個は、Ｒ−（＋）−α−リポ酸１００ｍｇを含有している。場合によっては該錠剤は、常法で胃液可溶性もしくは胃液浸透性の皮膜の被覆を有していてもよい。
【００３０】
例  ２
１０ｍｌ中にトロメタモール塩としてのＲ−（＋）−α−リポ酸２５０ｍｇを含有するアンプル
Ｒ−（＋）−α−リポ酸２５０ｍｇをトロメタモール３５２．３ｇ（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）と一緒に、注射のための水９ ｌと１，２−プロピレングリコール２００ｇの混合物中に撹拌下で溶解させる。この溶液を注射のための水で１０ ｌに補充し、かつ引き続き、グラスファイバーの予備フィルターを備えた小孔径０．２μｍの膜フィルターによって濾過する。濾液を無菌条件下で１０ｍｌずつ殺菌された１０ｍｌのアンプル中に充填する。
【００３１】
アンプル１個は、注射溶液１０ｍｌ中にトロメタモール塩としてのＲ−（＋）−α−リポ酸２５０ｍｇを含有している。
【００３２】
例  ３
注射溶液１０ｍｌ中にＲ−（−）−ジヒドロリポ酸２５０ｍｇを含有するアンプル
トロメタモール６０ｍｇ及びエチレンジアミンテトラ酢酸、ジナトリウム塩１ｇを注射のための水１．８ ｌに溶解する。この溶液を窒素で３０分間ガス処理する。さらに窒素でガス処理しながら該混合物中にナトリウムジスルフィット２ｇを溶解し、かつ引き続きＲ−（＋）−ジヒドロリポ酸５０ｇを溶解する。この溶液を、窒素でガス処理した注射のための水で２ ｌの容量に充填する。念入りな混合の後に溶液を小孔径０．２μｍの膜フィルターによって濾過し、かつ濾液を無菌条件下かつ窒素を用いた前ガス処理及び後ガス処理下でアンプル中に充填容量１０ｍｌの充填する。
【００３３】
アンプル１個は、溶液１０ｍｌ中にトロメタモール塩としてのＲ−（−）−ジヒドロリポ酸２５０ｍｇを含有している。