(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として一酸化二窒素と、リノール酸、アラキドン酸、リノレン酸、ガンマ−リノレン酸よりなる群から選ばれる少なくとも一種の必須脂肪酸またはそれらの低級アルキルエステル類とを、皮膚科において許容できる担体と組み合わせた皮膚科用組成物。
【請求項２】
活性成分として一酸化二窒素と、リノール酸、アラキドン酸、リノレン酸、ガンマ−リノレン酸よりなる群から選ばれる少なくとも一種の必須脂肪酸またはそれらの低級アルキルエステル類とを、皮膚科において許容できる担体と組み合わせた局所用組成物。
【請求項３】
コールタール溶液、コラーゲン、ニコチンアミド、ニコチン酸、ラノリン、ビタミンＥ、サリチル酸メチル、およびH1拮抗−抗ヒスタミン類よりなる群から選ばれる少なくとも一種の補助的活性成分をさらに含有する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
一酸化二窒素で飽和した請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
上記少なくとも一種の必須脂肪酸成分またはそれらの低級アルキルエステル類が、請求項１または２に記載の脂肪酸エステル類の混合物を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
上記少なくとも一種の必須脂肪酸成分またはそれらの低級アルキルエステル類が、ビタミンＦエチルエステルを含有する請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
上記少なくとも一種の補助的活性成分が、コールタール溶液である請求項３〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
上記少なくとも一種の補助的活性成分が、コールタール溶液であり、第二の補助的活性成分がコラーゲン、ニコチンアミドおよびラノリンからなる群から選択される請求項３〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
上記少なくとも一種の補助的活性成分が、コールタール溶液とH1拮抗−抗ヒスタミン剤である請求項３〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
上記少なくとも一種の補助的活性成分が、サリチル酸メチルである請求項３〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
上記少なくとも一種の補助的活性成分が、コラーゲンおよびラノリンである請求項３〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
上記補助的活性成分としてコールタール溶液をさらに含有する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１３】
上記少なくとも一種の必須脂肪酸成分またはそれらの低級アルキルエステル類が、ビタミンＦエチルエステルであり、上記補助的活性成分としてコールタール溶液をさらに含有する請求項１または２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は皮膚科用組成物に関する。特に、ヒトの皮膚に塗布して、皮膚、筋肉、関節や末梢循環の各種疾患を治療するのに好適な組成物に関する。
背景技術
皮膚科領域においては、ある種の皮膚疾患、例えば乾癬の治療にコールタール製剤を利用することが知られている（Hunter J.A.A.,Savin J.A.and Dahl M.V.,Clinical Dermatology,Blackwell Scientific Publications p.49）。
さらに、湿疹などの皮膚疾患の治療にはマツヨイグサオイルを始めとする必須脂肪酸を用いることができることが従来から提案されてきた（July Graham,Evening Primrose Oil,Thorsons pp.127−128において引用されている文献を参照のこと）。
上記の皮膚疾患等の治療に用いられる組成物として、これら以外にも各種のものが知られている。
発明の目的
本発明の目的は新規の皮膚科用組成物を提供することにある。
発明の要旨
本発明は、活性成分として、一酸化二窒素と、リノール酸、アラキドン酸、リノレン酸、ガンマ−リノレン酸およびこれらの低級アルキルエステル類よりなる群から選ばれる少なくとも一種の必須脂肪酸またはそのエステルとを、皮膚科において許容できる担体に担持してなる皮膚科用組成物を提供する。
この組成物には、ピクスカーブ液（liquid picus carb）（これは、コールタール溶液としても知られている。）、コラーゲン、ニコチンアミド、ニコチン酸、ラノリン、ビタミンＥ、サリチル酸メチルおよび公知のH1拮抗−抗ヒスタミン類よりなる群から選ばれる一種以上の補助成分をさらに含有させることができる。
本発明の実施形態として、この組成物を一酸化二窒素で飽和させることが好ましい。
また、本発明の実施形態として、この組成物の必須脂肪酸成分が上記の脂肪酸エステル類の混合物であることが好ましい。したがって、本発明の実施形態としては、この組成物の脂肪酸成分がビタミンＦとして知られている複合体により構成されていることが最も好ましく、さらにこの複合体にはビタミンＦエチルエステルとして知られているビタミンＦのエステルを利用することが好ましい。このビタミンＦエチルエステルは、「ビタミンＦエチルエステルCLR 110 000 Sh.L.U./g」と言う商品名でドイツ国ベルリン市CLRケミカルズ・ラボラトリアム・ドクタークルツリヒター社（CLR Chemicals Laboratorium Dr.Kurt Richter GmbH）から市販されている。この製品の代表的な脂肪酸の分布割合は次の通りである。
＜C16:0％
C16-0:8.3％
C18-0:3.5％
C18-1:21.7％
C18-2:34.8％
C18-3:28.0％
＞C18:1.6％
不明  :2.1％
本発明の好ましい一実施形態において、組成物の補助的活性成分は、コールタール溶液のみからなる。この実施形態の組成物は、乾癬、熱性疱疹、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、水痘、および皮膚と頭皮の湿疹状態の治療に有用である。
本発明の他の実施形態の組成物は、コールタール溶液と、コラーゲン、ニコチンアミドおよびラノリンのうちの一種とを含有する。この実施形態の組成物は、従来より、ざ瘡、しもやけ等の末梢循環不全を含む症状、魚鱗症の治療に有用であることが知られている。
本発明のさらに他の実施形態の組成物は、コールタール溶液と、H1拮抗剤群から選ばれる抗ヒスタミン剤の一種とを含有する。この実施形態の組成物は、皮膚刺激に起因するアトピー性およびアレルギー性症状である湿疹、皮膚炎、白癬などの治療に用いられる。
本発明のさらに他の実施形態において、組成物の補助成分は、サルチル酸メチルを含有する。この実施形態の組成物は、筋肉痛や関節痛の治療に有用である。
本発明のさらに他の実施形態において、組成物の補助成分は、コラーゲンとラノリンを含有する。この実施形態の組成物は、化粧品用製剤として、あるいは脱毛症または褐色斑等の軽度の皮膚症状の治療剤として有用である。
本発明の組成物は、皮膚科において許容できる稠度をもつように調製される。すなわち、ローション、クリーム、軟膏、あるいはゲル等のいずれであっても良い。
本発明の実施例
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明がこれらの実施例により限定されているものと解釈してはならない。
実施例  １
乾癬の治療に有用な皮膚科用組成物
加圧容器内において室温で水５リットルをN2Oで飽和させた。ビタミンＦエチルエステル75g、ビタミンE50g、クレマホル（chremaphor）50gを混合し、約80℃まで加熱し、この混合物をN2O飽和水中で攪拌して乳化させた。ポリソルベート80（Polysorbate 80）を加えながら、調製されたコールタールBP73（coal tar BP73）100gをエチルアルコール375g中に溶解することによって、精製コールタール溶液BP73（これは、ピクスカーブ液としても知られている。）500mlを調製した。加圧容器内でこのコールタール溶液をN2Oで飽和させて、上記の乳濁液と混合した。当業者に知られているキサンタンガムでゲルを生成する技術により、この混合液の粘度を調整した。この操作には、メルク社ケルコ事業本部（the Kelco Division of Merck ＆ Co.,Inc.）が市販しているケルトロール（登録商標）（Keltrol）TFを使用することが好ましい。所望の場合はパラベンズ（parabenz）などの適当な防腐剤を添加しても良い。
上記により調製したゲルを用いて、乾癬患者53名を治療した。これらの患者は、これまでに乾癬に対する投薬や治療を受けたものの効果が認められなかった者である。これらの治療の例としては、紫外線（UV）照射や、コールタール、コーチゾン、エトルチネート（etretinate）などの投与、さらには死海での水浴を挙げることができる。上記により調製したゲルを毎日２〜３回患者の患部に塗布した。治療患者のうち88.7％にはっきりした症状の改善が認められた。効果の発現までの平均治療期間は３週間であった。患者のうち改善が認められるまでに６週間を要したものが６％あった。患者の72％は、上記のゲルを使用後に患部が消失したり、３カ月間以上も罹患がなくなるなどの改善があったことから明らかなように、長期にわたる効果が認められたものと思われる。このような長期持続効果を得るためには、平均で8.5週間の治療が必要であった。ゲル治療の場合には、適当なスキンモイスチュアライザーを併用して皮膚の乾燥を防ぐことが好ましい。モイスチュアライザーの成分は、本発明の組成物に組み込んでクリーム剤を調製し、ゲル剤の補助治療剤として用いることもできる。
実施例  ２
乾癬、熱性疱疹（単純ヘルペス感染症）および湿疹性皮膚症状の治療に用いる皮膚科用組成物
最終調製物100gにつき、下記含有量の成分が含有されるように、皮膚科用組成物を調製した。
グラム
調製コールタールBP1973                      1.00
ビタミンＦエチルエステル                    1.50
一酸化二窒素［N2O］                       充分量
ポリソルベート80［乳化剤］                  0.25
エチルアルコール［溶媒／分散剤］            3.75
PEG−40［可溶化剤としての水素添加ひまし
油］                                        0.45
ビタミンＥ［酸化防止剤としてのdl−アル
ファトコフェロール］                          0.30
プロピルパラベンナトリウム（sodium
propyl paraben）［防腐剤］                  0.05
メチルパラベン［防腐剤］                    0.10
キサンタンガム                          0.8〜0.9
水                                          残余
計  100
コールタールおよびポリソルベート80［クリレット４（Crillet 4）］を加温混合して液化し、これを攪拌しながら約75％のエチルアルコールに注ぎいれ、その後１時間攪拌を続けて分散させた。この混合物を24時間放置して冷却した後、上澄み液をフィルターを通してデカントし、混合に使った容器とフィルターを残余のアルコールの一部で洗って、これを上澄み液に加えた。このようにして得た溶液を加圧容器中で２バールのN2O下に96時間置くことによりN2Oガスで飽和した。N2Oで飽和したコールタール溶液は冷所に保存した。
上記と同様にして、２バールのN2Oを48時間水と接触させて、水に飽和させることによって、組成物の水分画を調製した。N2Oで飽和した水は冷所に保存した。
ビタミンＦ、ビタミンＥおよびPEG−40水素添加ひまし油を一緒に混合し、これを80℃に加熱することにより、組成物の調製のための第三の混合物を調製した。混合の後、攪拌しながらメチルパラベンを加えて均質に混合し、油と混和性を持つ分画を得た。この混合物を80℃に保ちつつ、上記の調製済N2O飽和水の一部に加え、さらにプロピルパラベンナトリウムを加えて、水中油型エマルジョンを生成した。
最後に、N2O飽和水の残量、N2O飽和コールタール溶液および水中油型エマルジョンを攪拌しながら混合し、この混合物にキサンタンガム顆粒をゆっくりと加えていって、粘度を1740cpsとした。
このゲルを60メッシュのふるいに掛けた後、容器に充填して密封した。
このようにして調製されたゲルについて、現在熱性疱疹（単純ヘルペス感染症）を対象とし、偽薬として水性クリームを用いる二重盲験クロスオーバー法による臨床試験を実施中である。この臨床試験における前述の対照を用いない実験において、帯状疱疹、水痘、乾癬および皮膚の湿疹状態に改善効果があるとする早期の結果が確認されることが期待されている。
実施例  ３
湿疹と皮膚炎の治療に用いる皮膚科用組成物
実施例２の成分に塩酸ジフェンヒドラミン1gを加えた他は実施例２と同様にして、組成物を調製した。その組成物について対照を用いない実験を行なったところ、アトピー性湿疹または皮膚炎を持つ患者の症状を改善または軽減することが認められた。
実施例  ４
しもやけ治療用組成物
実施例２の成分にニコチン酸1gを加えた組成物について、しもやけの症状を改善し、正常な皮膚を回復することができたと患者から報告があった。
実施例  ５
ざ瘡および瘢痕組織の治療用組成物
実施例２の成分にさらに、コラーゲン1.5gとラノリン1.5gを加えて組成物を調製した。
この組成物を尋常性ざ瘡を持つヒトを対象として実験を行ったところ症状が消失したばかりでなく、しみが多かった皮膚も改善されていることが目視により認められた。
さらに、約一年前に顔面、肩および背中の広い範囲にわたってIII度の熱傷を負っていた13才の女児にこの組成物を用いた。瘢痕がある皮膚の回復が期待できる徴候が認められた。
実施例  ６
結合組織炎と筋肉痙攣の治療および末梢循環の改善用組成物
実施例２の成分からコールタール、ポリソルベート80およびアルコールを除いた他は実施例２とほとんど同様にして組成物を調製した。この組成物について数件の実験を行ったところ、局所への投与によって結合組織炎と筋肉痙攣が大幅に改善されたことが認められた。患者からの報告によると、打撲や堕落などによる外傷に起因する血液循環不全に伴う腫脹が改善された。また、一部の患者から、この組成物にケイ酸メチルまたはアルニカ（arnica）を加えると効果が増進するとの報告があった。
実施例  ７
化粧品用組成物
実施例２の成分からコールタール、ポリソルベート80およびアルコールを除き、コラーゲン1.5g、ラノリン1.5g、さらに追加のビタミンE1.5gを添加した他は実施例２と同様にして、化粧品用組成物を調製した。この組成物は、褐色斑、いぼ、ほくろの除去に好適であることが認められ、且つ脱毛症の発毛を刺激した。
本発明について多種多様の変形物を開発しても、本発明の範囲内であり、また本発明の趣旨に沿うものである。