(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機リンコリンエステラーゼ阻害剤によって起こされる中毒の予防または予備的治療のための、少なくとも一つの可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤のグループからの間接的な副交感神経作用薬と、少なくとも一つの副交感神経遮断薬とからなる活性物質の組合わせを含む医薬製剤であって、該活性物質の組合わせが経口投与または非経腸投与するための投与形態で存在し、該投与形態が、該活性物質をコントロールされたまたは持続的な仕方で少なくとも１日にわたって放出し、各活性物質の放出が他の活性物質の放出に適合していることを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項２】
非水の油含有基剤である注射溶液の筋肉内または皮下注射剤として存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
半浸透性膜のカプセル剤として経口投与形態で存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
活性物質または活性物質の組合わせが、固体形態で存在するか、またはイオン交換樹脂に吸着されていることを特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
ワックスマトリックス中に活性物質または活性物質の組合わせを含有することを特徴とする、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項６】
副交感神経遮断薬がトロパンアルカロイド、それらの塩およびラセミ混合物からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤のグループからの間接的な副交感神経作用薬がフィゾスチグミン、ヘプチルフィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、テトラヒドロアクリジンおよびベルナクリンのみならずそれらの塩、およびそれらのラセミ混合物を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
可逆的なコリンエステラーゼ阻害剤のグループからの間接的な副交感神経作用薬がフィゾスチグミンおよび／またはその医薬的に許容される塩、および副交感神経遮断薬がスコポラミンおよび／またはその医薬的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
有機リンコリンエステラーゼ阻害剤による中毒の予防および／または治療のための医薬の製造に対する請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤の使用方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、有機リンコリンエステラーゼ阻害剤によって起こされる中毒の予防および予備的治療のための医薬組成物に関する。
本発明は、コリンエステラーゼ阻害剤によって起こされる中毒の予防的治療のため、コントロールされた方法で適切な活性物質を放出する医薬組成物を提供することである。有機リンコリンエステラーゼ阻害剤の例はリン酸エステル誘導体、例えばパラチオン（Parathion）またはE605の名でよく知られているニトロスチグミン（＝ジエチル−（４−ニトロフェニル）−チオホスフェト）を含むが、それらはまた、ホスホン酸誘導体のサリン、ソマンおよびＶＸのみならずタブンを含む。
就中、コリンエステラーゼ阻害リン酸エステル化合物は農業において殺虫剤として使用される。それらはヒトにも毒性を有するので、農業に従事する人達は生命や手足にたいする基本的な危険に曝されており、これらの有機リン酸エステル類は皮膚からも吸収されるのでこのことはなおさら真実である。殺虫剤に較べて、所謂神経兵器のグループに属する化合物タブン、サリン、ソマンおよびＶＸは特に高い毒性で際立っている。これら全ての化合物は、或種の神経末端で遊離される伝達物質のアセチルコリンの効果を生理的に阻止する酵素であるアセチルコリンエステラーゼのどちらかというと強い阻害剤である。コリンエステラーゼ阻害剤による中毒の多くの症状は内因性アセチルコリンで溢れること（inundation）によって起こされる。
そのような中毒の基本的な薬物治療は、過剰のムスカリン様のアセチルコリン作用（例えば、呼吸系における分泌の亢進、気管支痙攣、中枢神経性呼吸運動の抑制）を阻止する副交感神経遮断性のアトロピンの投与からなる。過剰のニコチン様のアセチルコリン作用（例えば、呼吸器筋肉組織および他の骨格筋への運動神経シナップシスにおける、インパルス伝達阻害による完全な末梢性運動麻痺）を正常にする入手可能な適当な拮抗剤がない。末梢性に起こる筋性麻痺は、例えば作用メカニズムが阻害されているアセチルコリンエステラーゼの再賦活にあるプラリドキシム（PAM）またはオビドキシム（Toxogonin：登録商標）等のオキシム化合物によってのみ相殺される。
いくつかのリン酸コリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼに蓄積後アルキル残基を離し、従って結合を安定化させる（”エージング”：aging）という事実によって際立っている。結合したエステラーゼ阻害剤コンプレックスは、オキシム化合物によって再活性化されない。神経兵器化合物ソマンによって起こされる中毒の場合、エージングはすでに２〜５分後に起こっている。アトロピンとオキシム化合物による治療は、ソマン中毒の場合には絶対的に不十分である。アトロピンとオキシム化合物の効果は、間接的な副交感神経作用薬、例えばピリドスチグミンおよびフィゾスチグミンのようなカルバミン酸エステル化合物で予備的治療することによりかなり改善される。カルバミン酸エステル化合物は、リン酸エステル化合物と類似した仕方でアセチルコリンエステラーゼを阻害する。しかし、結合は短い時間であり、完全に可逆的である。カルバメート化合物は、もし用量が適切であれば、アセチルコリンエステラーゼを部分的に阻害して、強く且つ長く続く阻害作用をもつリン酸エステル化合物およびホスホネート化合物の到達から守るという事実は、予備的治療が間に合えば保護作用にとって決定的な因子であろう。
また、有機リン殺虫剤によって起こされる中毒の治療は、どのような場合においてもすばやい医療を必要とする。収穫者の場合、医療は常にすぐ行われるわけではないので、中毒に予防的に立ち向かう薬にたいする需要がある。この目的のためのカルバミン酸エステル化合物の使用は既に記載されている（Leadbeater, L. Chem. in Brit. 24, 683, 1988）。動物実験におけるソマン中毒の予備的治療におけるカルバミン酸エステル化合物の有効性に対して、同じことがあてはまる(Fleischer,J.H., Harris,L.W. Biochem. Pharmacol. 14, 641, 1965; Berrt,W.K., Davies, D.R. Biochem. Pharmacol. 19, 927, 1970)。予防的に投与される薬の効果的な用量は、反応性と機能的な能力を損なってはいけない。しかし、カルバミン酸エステル化合物は低い治療係数をもっている。ピリドスチグミンに較べて、フィゾスチグミンによってより大きな予防作用が得られるけれども、副作用はより強い。
DE−OS41  15  558には、ピリドスチグミンまたはフィゾスチグミンとＮ−メチル−４−ピペリジル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩またはアルペナール、シコトロール、カルミフェンまたはベナクチジンとの組み合わせ、そして補佐的成分として、トランキライザー即ち、ジアゼパムまたはクロナゼパムからなる予防的解毒剤が記載されている。フィゾスチグミンまたはピリドスチグミンの好ましくない効果は、上に挙げた副交感神経遮断薬のみでは抑えられず、副作用が問題でもあるトランキライザーを加えて投与する必要がある。
カルバミン酸エステル化合物または他の間接的な副交感神経作用薬を、好ましくない随伴症状なしに有機リンコリンエステラーゼ阻害剤に対して充分予防することになる用量で、予防的に与えることが本発明の目的である。本発明によれば、この目的は少なくとも一つの副交感神経作用薬、および少なくとも一つの副交感神経遮断薬の活性物質の組合わせをもつ医薬組成物によって達成される。本発明は副交感神経遮断薬が予防作用に貢献するばかりでなく副交感神経作用薬の好ましくない効果をしっかり抑えることを示しているから、この解決を大変驚くべきことである。
直接的な副交感神経作用薬と異なり、間接的な副交感神経作用薬はアセチルコリン受容体におけるアゴニストとして作用しない。大事なことは、それらは酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害することによりアセチルコリンの分解を抑制し、例えばフィゾスチグミン、ヘプチルフィゾスチグミン、ネオスチグミンおよびピリドスチグミン等のカルバミン酸誘導体が挙げられる。これらの物質の作用は、カルバミン酸の運びで効果がでるので、ラセミ体は真のエナンチオマーと同じ効果がある。この理由により、本発明はラセミ体を含有する。加えて、ガランタミン、テトラヒドロアクリジンまたはベルナクリジン等の他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は適当であり、それらの作用機構はカルバミン酸の運びに基づかぬ。副交感神経遮断薬という用語は、効果を生じさせることなくムスカリン様アセチルコリン受容体に親和性をもつ物質を含むと理解される。次の真のアルカロイドは例として述べるが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはスコポラミン（L-hyoscin）およびＬ−ヒヨシアミン、それらのラセミ体、例えばアトロピンまたはそれらの半合成誘導体、例えばホモアトロピンまたはＮ−ブチルスコポラミンを含む。さらに適当なものとしては、ベンズアトロピンまたはベンズエチンミド等の完全に合成副交感神経遮断薬である。他の副交感神経作用薬または副交感神経遮断薬は当業者に知られている。大切なのは薬物の選択のみではなく、それらがコントロールされ且つ適合した仕方で投与形態から放出されるという事実である。
コントロールされた仕方で活性物質を放出する投与形態は、すでに技術において公知である。そのような組成物による医薬的に効果のある化合物の投与は経口的または他の方法、例えば非経腸的になされる。
本発明の展望の範囲に適合する経口投与のための組成物は、次に簡単に記載される。これらの組成物の一つに、医薬用活性物質が半透過性膜、例えばセルロースアセテートにカプセル化される。小さな穴がカプセル材にドリルまたはレーザージェットであけられる。水は患者の胃腸管においてカプセル材を通して吸収される。浸透圧によって医薬用活性物質が、所望のゆっくりで、一定且つコントロールされた仕方で、小さな穴を通される。そのようなシステムは、米国特許3  760  805、3  760  806、3  764  984、3  845  770、3  916  899および3  987  790に記載されている。これらのシステムにおける医薬用活性物質は、固体形態で存在するか、イオン交換樹脂に吸着されている。
本発明による経口投与のための別のシステムは、米国特許4  137  300にShethとLeesonによって記載されている。この特許はワックスマトリックスを含む組成物を記載している。
本発明記載の活性物質は、適切且つ適合した方法で対応する組成物を用いて投与される。固体の活性物質は溶液または懸濁液にして投与される。溶液または懸濁液の媒体は水性または油性である。薬物にたいして適合した溶液または懸濁液の媒体は、例えば水、シリコン液または鉱物油を含む。
上述したように化合物の投与を組成物によって促進させるため、フリーフロー（free-frow）剤がシステムにくわえられる。経口投与のために適合したフリーフロー剤は、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび糖を含む。
活性物質の適用に適した組成物は、活性物質のデポ（depot）効果を出させるものである。これに関係して組成物は、非水性の注射溶液として適用される。適当な溶媒は当業者には知られている。ある薬局方で処方されている以下の植物油を例示するために述べるが、本発明を限定するものではない。落花生油、オリーブ油、アーモンド油、ヒマワリ油、大豆油およびごま油は重要性が高い。ヒマシ油はしばしば薬物にたいして特に好ましい溶解性をもち、また動物由来の油が適している。
油は生理的に問題がなく、耐性がよい。このため、それらは特別の方法で精製され、低い酸および過酸化物価でないといけない。それらは血清と混和されず、肺塞栓になるために静脈内適用ができないので、それらは筋肉中および皮下注射剤のみ使用される。油性の溶液および懸濁液は、かなり長い期間（しばしば一ヶ月まで）適用部位に留まり、持続的に活性物質を放出する。
本発明は以下の実施例により説明される。
動物実験に基づく効力試験：
ピリドスチグミンおよびフィゾスチグミンのみ、およびスコポラミンと組み合わせの防御効果がモルモットのソマン中毒に基づいて試験された。ソマン負荷24時間前に、６〜10匹の動物がピリドスチグミン（３cm2／kg）またはフィゾスチグミン（1.5cm2／kg）の皮膚パッチ剤を受けた。フィゾスチグミン皮膚パッチ剤の投与24時間後、0.9±0.3ng／ml（平均値±SEM；ｎ＝４）の血漿濃度が測定された。より大きなピリドスチグミン皮膚パッチ剤が適用されると、全血中のコリンエステラーゼ活性は38±４％阻害され、小さいフィゾスチグミン皮膚パッチ剤の場合は48±10％であった。スコポラミンの付加的な保護作用を試験するために、上市中の経皮吸収治療システム（Scopoderm（登録商標）TTS）が使用されるか、体重kgおよび時間あたりスコポラミンハイドロブロミド９〜10ngの放出速度をもつ浸透圧ミニポンプ（Alzet：登録商標）が動物の皮下に埋め込まれた。ピリドスチグミンおよびフィゾスチグミンの皮膚パッチ剤の投与およびソマンのLD50の1.5倍を筋肉内投与したあとの結果が表１に示されている。
フィゾスチグミン予備的治療は、ソマンによる中毒の場合のみならずサリン中毒の場合にも有効である。即ち、フィゾスチグミン−Scopoderm（登録商標）TTSによる経皮吸収予備的治療およびサリンのLD50の1.5倍を負荷したあと、10匹のモルモット中９匹が曝露後の治療を加えることなく生存した。
ソマンに対するスコポラミンの有無によるフィゾスチグミン予備的治療の効果が、効果インデックス（保護比＝治療の有のLD50と治療の無いLD50との比）に基づいて、アトロピンスルフェートおよびオビドキシムクロリドを用いる曝露後の治療が加えられるモルモットの別の試験系でさらに検討された（表２）。
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二つの異なるフィゾスチグミン組成物を用いる試験系において、曝露後の治療の無い経皮吸収フィゾスチグミン、およびScopoderm（登録商標）TTSの組み合わせ予備的治療は各々効果係数が2.11（1.71；2.60）および2.27（1.86；2.79）となった。
経皮的に投与されたフィゾスチグミンおよびスコポラミンの薬動力学がブタで試験された。５〜６時間のうちに、血漿濃度が72時間続くレベルまで上昇した。ブタの静注でのソマン負荷に対する効果を検討するため、48時間後血漿濃度が1.1±0.1ng／ml（全血中のコリンエステラーゼ活性の16±３％阻害）となるフィゾスチグミン皮膚パッチ剤（0.5cm2／kg）が使用された。Scopoderem（登録商標）TTSはスコポラミンの血漿濃度を24時間後0.18±0.06ng／ml（ｎ＝９）にした。次の結果（表３）が曝露後の治療を加えること無しにLD50の2.5倍のソマン負荷に対して得られた。
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ブタが経皮吸収フィゾスチグミン−スコポラミン予備的治療後にソマンのLD50の2.5倍ではなく４倍静注され、20秒後（体重kgあたりアトロピンスルフェート0.5mgおよびオビドキシムクロリド３mg、筋注）に曝露後の治療が行われると、５匹中３匹は生き残り、その生き残ったものは死んだものよりも高濃度のフィゾスチグミンとスコポラミンを有していた。曝露後の治療がさらにロプラゾラム（0.2mg／kg、筋肉内投与）を含むと５匹全て生き残ったが、２匹の回復は不十分であり、ベンゾジアゼピンの投与の欠点を表わしている。
臨床耐性研究
フィゾスチグミン皮膚パッチ剤の耐性が、プラセボおよびScopoderm（登録商標）TTSの付加的使用を対照にして二重盲検条件下に11名のボランティアー（29±２才）によって試験された。血漿中のフィゾスチグミン濃度が４８時間後0.3±0.1ng／mlに達し、そしてスコポラミン濃度は0.07±0.01ng／mlに達し、スコポラミンがフィゾスチグミンによって起こされる好ましくない作用、特に悪心および吐き気を抑えるのに効果的であることが分かった。フィゾスチグミン−スコポラミンの組み合わせ処置の場合、行動およびパホーマンスにおいて統計的に有意な変化は認められなかった。従って、本発明の目的、即ち少なくとも一つの副交感神経作用薬、および少なくとも一つの副交感神経遮断薬を含み、これらの物質に典型的な副作用の起こらない投与形態を開発するということは達成されている。