【手続補正書】
【提出日】令和3年4月21日(2021.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)配列番号25のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号26のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトβクロトー及びカニクイザルβクロトーのエピトープに結合するか;又は
(ii)ヒトβクロトーに対する結合について配列番号25のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号26のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、抗体又はその断片。
【請求項２】
(i) ヒトβクロトーのアミノ酸残基657、701、及び/若しくは703のうちの少なくとも1つ;
(ii) ヒトβクロトーのアミノ酸残基657、701、及び/若しくは703のうちの少なくとも2つ;又は
(iii) ヒトβクロトーのアミノ酸残基657、701、及び703を含む、エピトープに結合する、請求項1記載の抗体又はその断片。
【請求項３】
ヒトβクロトー及びFGF受容体を発現する細胞で、FGF19様シグナル伝達及び/又はFGF21様シグナル伝達を誘導する、請求項1又は2記載の抗体又はその断片。
【請求項４】
(a) (i) 配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii) 配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
(b) (i) 配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii) 配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
(c) (i) 配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii)  配列番号82のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
(d) (i) 配列番号116のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii) 配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
(e) (i) 配列番号142のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号132のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号133のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii) 配列番号134のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号135のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号136のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
(f) (i) 配列番号168のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号158のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号159のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii) 配列番号160のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号161のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号162のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
(g) (i) 配列番号194のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号184のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号185のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii) 配列番号186のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号187のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号188のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
(h) (i) 配列番号220のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号210のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号211のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii) 配列番号212のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号213のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号214のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
(i) (i) 配列番号246のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号236のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号237のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii) 配列番号238のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号239のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号240のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；又は
(j) (i) 配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
(ii) 配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域、
を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
【請求項５】
(j) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
(k) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号77のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号78のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
(l) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号103のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号104のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
(m) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号129のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号130のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
(n) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号155のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号156のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
(o) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号181のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号182のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
(p) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号207のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号208のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
(q) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号233のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号234のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
(r) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号259のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号260のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
(s) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；又は
(t) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号271のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号276のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4記載の抗体又はその断片。
【請求項６】
(j) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号51のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号52のアミノ酸配列を含み;
(k) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号77のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号78のアミノ酸配列を含み;
(l) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号103のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号104のアミノ酸配列を含み;
(m) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号129のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号130のアミノ酸配列を含み;
(n) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号155のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号156のアミノ酸配列を含み;
(o) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号181のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号182のアミノ酸配列を含み;
(p) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号207のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号208のアミノ酸配列を含み;
(q) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号233のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号234のアミノ酸配列を含み;
(r) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号259のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号260のアミノ酸配列を含み;
(s) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号26のアミノ酸配列を含み;又は
(t) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号271のアミノ酸配列を含み、かつ
(ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号276のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体又はその断片。
【請求項７】
前記抗体が、組換え抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
【請求項８】
前記抗体が、ヒトIgG1定常領域及びヒトκ軽鎖定常領域を含み；任意に該ヒトIgG1定常領域が配列番号316のアミノ酸配列を含み；又は該ヒトκ軽鎖定常領域が、配列番号318のアミノ酸配列を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
【請求項９】
Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、単鎖抗体分子、二重可変領域抗体、直鎖抗体、又は抗体断片から形成された多重特異性抗体である、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードする1又は複数のポリヌクレオチド。
【請求項１１】
請求項10記載の1又は複数のポリヌクレオチドを含む、1又は複数のベクター。
【請求項１２】
請求項10記載の1又は複数のポリヌクレオチド又は請求項11記載の1又は複数のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項１３】
ヒトβクロトーと結合する抗体又はその断片を生産する方法であって、請求項12記載の宿主細胞を培養すること、及び該抗体又はその断片を精製することを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記抗体又はその断片を、滅菌医薬組成物として製剤化することをさらに含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
対象におけるグルコース代謝を改善し、又は脂質代謝を改善するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
【請求項１７】
前記グルコース代謝又は脂質代謝の改善により：
(1) 血液グルコースレベルの低下、
(2) インスリン感受性の増加、
(3) インスリン抵抗性の低下、
(4) グルコース耐性の向上、
(5) 膵臓機能の向上、
(6) トリグリセリドの低下、
(7) コレステロールの低下、
(8) IDL、LDL、若しくはVLDLの低下、
(9) 血圧の減少、又は
(10) 体質量の減少、
が引き起こされる、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
前記対象が、2型糖尿病、I型糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、心血管疾患、又はメタボリックシンドロームを有する、請求項16又は17記載の使用。
【請求項１９】
対象におけるI型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、NASH、NAFLD、肥満、又はメタボリックシンドロームの治療のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
【請求項２０】
前記治療が少なくとも1つの追加の治療剤との併用療法を含む、請求項16〜19のいずれか一項記載の使用。
【請求項２１】
前記少なくとも1つの追加の治療剤が：ビグアニド、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、GLP-1類似体、PPARγアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、ブロモクリプチン、胆汁酸隔離剤、インスリン、αグルコシダーゼ阻害剤、メトホルミン、SGLT-2阻害剤、食欲抑制薬、及び減量薬からなる群から選択される、請求項20記載の使用。
【請求項２２】
対象におけるFGF19様シグナル伝達及び/又はFGF21様シグナル伝達を誘導するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
【請求項２３】
前記対象がヒトである、請求項16〜22のいずれか一項記載の使用。
【請求項２４】
対象におけるグルコース代謝を改善し、又は脂質代謝を改善する治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
前記グルコース代謝又は脂質代謝の改善により：
(1) 血液グルコースレベルの低下、
(2) インスリン感受性の増加、
(3) インスリン抵抗性の低下、
(4) グルコース耐性の向上、
(5) 膵臓機能の向上、
(6) トリグリセリドの低下、
(7) コレステロールの低下、
(8) IDL、LDL、若しくはVLDLの低下、
(9) 血圧の減少、又は
(10) 体質量の減少、
が引き起こされる、請求項24記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２６】
前記対象が、2型糖尿病、I型糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、心血管疾患、又はメタボリックシンドロームを有する、請求項24又は25記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２７】
対象におけるI型糖尿病の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
対象における2型糖尿病の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
対象における妊娠糖尿病の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
対象におけるNASHの治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
対象におけるNAFLDの治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
対象における肥満の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
対象におけるメタボリックシンドロームの治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
前記治療が、少なくとも1つの追加の治療剤との併用療法を含む、請求項24〜33のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも1つの追加の治療剤が：ビグアニド、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、GLP-1類似体、PPARγアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、ブロモクリプチン、胆汁酸隔離剤、インスリン、αグルコシダーゼ阻害剤、メトホルミン、SGLT-2阻害剤、食欲抑制薬、及び減量薬からなる群から選択される、請求項34記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３６】
対象におけるFGF19様シグナル伝達及び/又はFGF21様シグナル伝達の誘導における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
前記対象がヒトである、請求項24〜36のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物。