(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチンを主成分とし、トコフェロールを含有することを特徴とするソフトカプセル用皮膜。
【請求項２】
請求項１のソフトカプセル用皮膜に高度不飽和脂肪酸を含有する脂質が充填されてなるソフトカプセル。
【請求項３】
請求項２の高度不飽和脂肪酸を含有する脂質がローズマリーエキスとクエン酸を含有するソフトカプセル。
【請求項４】
請求項２の高度不飽和脂肪酸を含有する脂質がローズマリーエキスとアスコルビン酸を含有するソフトカプセル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ソフトカプセル用ゼラチン皮膜および該皮膜に高度不飽和脂肪酸を含有する脂質が充填されてなるソフトカプセルに関する。さらに詳しくは、ゼラチンを主成分とし、トコフェロールを含有することにより経時的な崩壊性が優れたゼラチンカプセル用皮膜、および該皮膜に高度不飽和脂肪酸を含有する脂質が充填されてなるソフトカプセルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
ソフトカプセル用ゼラチン皮膜は油性薬物や油性食品の製剤化に広く使用されている。この皮膜の特性としては、（１）充填物と外部酸素との接触を遮断して充填物の劣化を防止できること、（２）人体の消化器内で容易に崩壊して充填物が放出できること。この２つが満たされなければならない。しかし、充填物として高度不飽和脂肪酸を含有する脂質のようにきわめて酸化されやすい物質を使用した場合には、通常のゼラチン皮膜では製造後経時的に崩壊時間が遅延したり、充填物が劣化することがある。
【０００３】
ソフトカプセル用ゼラチン皮膜の崩壊時間の経時的な遅延を抑制する方法としては、以下のような技術が公開されている。
（１）ゼラチンにリン酸のナトリウム塩または縮合リン酸のナトリウム塩を添加して皮膜を調製する。（特開平４−１７８３２１）
（２）ゼラチンにクロレラ、セネデスムス、スピルリナ等の微細藻類の熱水抽出物を配合して皮膜を調製する。（特開昭５７−４８９０９）
（３）充填物（化粧品）にトコフェロール等の抗酸化剤を添加する。（ＵＳ  ＰＡＴＥＮＴ  ５，０８２，６６１）
（４）充填物（治療薬）にトコフェロールを添加する。（特開昭５８−１０５９１３）
（５）充填物（特定されていない）にトリプトファンを添加する。（特開平−３４９２１）
すなわち、上記（１）と（２）は皮膜自体の改質による方法であり、（３），（４）および（５）は充填物の改質による方法である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
有効な生理活性を有するドコサヘキサエン酸やイコサペンタエン酸のような高度不飽和脂肪酸を含有する脂質が、空気中の酸素によって酸化されやすい物質であることは衆知のとおりであり、これらは公知の方法により、ソフトカプセルとして製剤化されている。しかし、近年の精製技術の進歩により製造される高度不飽和脂肪酸の含有率が、例えば７０％を越えるような脂質は、一層酸化を受けやすく、これらを充填物としたソフトカプセルの製造に前述の従来技術を用いた場合には、皮膜崩壊時間の遅延と充填物酸化を抑制する効果は必ずしも満足すべきものではなかった。本発明は、例えば高度不飽和脂肪酸を高濃度に含有する脂質のような酸化されやすい物質を充填物とする場合にも、皮膜崩壊時間の経時的遅延が極めて小さく、充填物の酸化が防止されたソフトカプセルを提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、トコフェロールを従来のように充填物に添加するのではなく、トコフェロールをゼラチンとともに皮膜の構成成分として存在させることにより、皮膜崩壊時間の経時的遅延が極めて小さく、充填物の酸化が防止されることを見いだした。さらに、充填物が高度不飽和脂肪酸を含有する脂質である場合には、充填物にローズマリーエキスとクエン酸もしくはローズマリーエキスとアスコルビン酸を添加すると、一層大きな効果が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、ゼラチンを主成分とし、トコフェロールを含有することを特徴とするソフトカプセル用皮膜である。また、本発明は、上記ソフトカプセル用皮膜に高度不飽和脂肪酸を含有する脂質が充填されてなるソフトカプセルであり、さらに、この場合、高度不飽和脂肪酸を含有する脂質がローズマリーエキスとクエン酸もしくはローズマリーエキスとアスコルビン酸を含有するソフトカプセルである。
【０００７】
本発明で言うソフトカプセルとは、ゼラチンにグリセリンやソルビトール等の可塑剤を加えて調製した２枚のゼラチン板の間に充填物を圧縮成形したもので、その製造方法は、大別して平板法とロータリーダイ法の２つが知られている。現在の製造法の主流であるロータリーダイ法を例として、以下にその製造法を説明する。
（１）充填物調合：充填物が液体ならば直接大型のメディシンタンク（１００〜３００リットル）に入れ、エマルジョンやサスペンジョン等の前処理が必要な場合は、処理した後にメディシンタンクに入れ、充填機の所定の位置にセットする。
【０００８】
（２）皮膜調合：ゼラチンメルティングタンク（約５００リットル）にゼラチン１００〜２００ｋｇ対応量の可塑剤、着色剤、精製水などを加え、約８０℃で加温溶解後、脱泡操作を同タンクで行い粘度を調整し（約２．５万センチポイズ）皮膜原液とする。この原液は、フィルトレーションをしながら小分けタンク（７０℃保温）に移しかえ、充填機の所定の位置にセットする。
（３）カプセル充填：調合された皮膜および充填物は、充填機の後方上部に皮膜原液を、前方上部に充填物をそれぞれのタンク自体を吊り下げてセットし、目的とするダイロールをセットした充填機でソフトカプセルを成形する。充填室の温度は２０〜２６℃、相対湿度は４５〜６０％に維持することが好ましい。成形直後のソフトカプセルは、充填機に連結されたタンブラードライヤーに送り込まれ、回転させながら室内条件と同様のクリーンエアーで、形の一時固定および皮膜中の水分の一時乾燥を約１〜２時間で行う。
【０００９】
（４）乾燥：充填成形され、一時乾燥されたソフトカプセルは、乾燥板に重なることなく平面に並べられ温度２２〜２８℃、相対湿度３５〜４５％のドライエアーで１２〜３０時間かけて、充填時約５０％の含水率を約１０％まで落とす。
（５）磨き：乾燥後、ソフトカプセルはタンブラーで約１時間の磨きをかけて仕上げられる。
【００１０】
本発明で言うトコフェロールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノールの１種以上を含有するものであれば、合成品であっても天然物であってもよく、特に限定されるものではないが、通常は食品添加物にも指定されているｄｌ−α−トコフェロールを使用するとよい。トコフェロールは前述の皮膜調合工程において、ゼラチンとともに溶解して使用され、その使用量は特に限定されるものではないが、例示するとすれば、通常はゼラチン１００重量部に対し、純度１００％のトコフェロールに換算して０．１〜１０重量部、好ましくは０．５〜５重量部、特に好ましくは１〜２重量部が挙げられる。
【００１１】
本発明で言う高度不飽和脂肪酸とは、炭素数１６個以上、二重結合数２個以上の脂肪酸のことであり、例示するとすれば、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、α−リノレン酸、イコサペンタエン酸（以下、ＥＰＡと略記することがある）、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと略記することがある）などが挙げられる。
【００１２】
本発明で言う高度不飽和脂肪酸を含有する脂質とは、上記の高度不飽和脂肪酸を構成脂肪酸とする脂質や、遊離または塩となった高度不飽和脂肪酸を意味し、脂質としてはグリセリン、２価アルコール、１価アルコール、リン酸、糖、アミノ酸とのエステルを例示することができる。さらに、具体例を示すとすれば、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡを高濃度に含有したモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドやＥＰＡエチルエステル、ＤＨＡエチルエステル、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含有したリン脂質等を挙げることができる。
【００１３】
本発明で使用するローズマリーエキスは、シソ科のハーブであるローズマリーからエタノールやヘキサン等の有機溶剤で抽出した後、溶剤を除去したものであればよいが、より簡便には市販品を用いることもできる。また、ローズマリーエキスとともに使用するクエン酸およびアスコルビン酸は、ローズマリーエキスとは別々に添加してもよいし、あらかじめローズマリーエキスとともに製剤化された市販品を用いてもよい。クエン酸を添加したローズマリーエキス製剤としては、ＫＡＬＳＥＣ社製のＤＵＲＡＬＯＸ  ＯＸＩＤＡＴＩＯＮ  ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＢＬＥＮＤ  ＮＣ−１を、アスコルビン酸を添加したローズマリーエキス製剤としては、同じくＫＡＬＳＥＣ社製のＤＵＲＡＬＯＸ  ＯＸＩＤＡＴＩＯＮＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＡＮ−１  を例示することができる。これらローズマリーエキスまたはローズマリーエキス製剤の使用量は、特に限定されるものではなく、例えば、全く使用しなくても目的を達成することもできるが、通常は高度不飽和脂肪酸を含有する脂質に対して０．１％以上、好ましくは０．２％以上である。
【００１４】
以上の方法によって製造されるソフトカプセルは、長期間苛酷な条件で保存しても、皮膜崩壊時間の遅延が極めて小さく、かつ、充填物の酸化が防止されたものである。したがって、高度飽和脂肪酸の含有率の高い脂質のように酸化されやすい物質を充填物とした場合にも、その生理的有効性と安全性を長期間維持できるソフトカプセルを提供することができる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は、これによって何ら限定されるものではない。
【００１６】
【実施例】
（実施例１）
ゼラチン１００重量部に対し、ｄｌ−α−トコフェロールをそれぞれ０、０．１、０．５、１．０、１．５重量部になるように添加し、さらに濃グリセリン２８重量部と精製水２００重量部を添加して８０℃の水浴上で溶解し、混和した。この混和液を流動パラフィンを塗布したトレーに２ｍｍ厚程度に広げ、２４時間室温で乾燥した後、固化したゼラチン膜を約１ｃｍ角に切り、さらに２４時間室温で乾燥した。ガラス製サンプル瓶に表１にその組成を示したＤＨＡ油１（ＤＨＡ７１．０７％、ＥＰＡ５．１１％を含有）１０ｍｌを採り、切断乾燥したゼラチン膜をＤＨＡ油中に浸し、蓋をして２０℃（相対湿度５０〜７０％）および４０℃（相対湿度７５％）の条件で保存した。保存期間１ヶ月と２．５ヶ月でゼラチン膜を取り出し、油を拭き取った後、日本薬局方一般試験法  崩壊試験法に準じて、ゼラチン膜の蒸留水中における崩壊時間を測定した。測定には補助板を使用せずに、ゼラチン膜が溶解する時間をもって崩壊時間とした。判定の基準は、試料の残留物を試験器ガラス管内に認めないか、または認めても網目よりも小さいときを溶解とした。ゼラチン皮膜の皮膜崩壊時間の遅延率を次式により計算した。
遅延率＝  １００＊（Ｔ−Ｔ0 ）／Ｔ0   （％）
ここでＴ0 ；保存開始前の皮膜崩壊時間（分）
Ｔ；保存後の皮膜崩壊時間（分）
【００１７】
サンプル数６の平均値を求め、その結果を表２に示した。これによれば、保存温度２０℃では、２．５ヶ月でも遅延率は増加しなかったが、４０℃、相対湿度７５％の苛酷な条件では、トコフェロールを添加しないゼラチン膜で遅延率は８０％であった。しかし、トコフェロールを添加したゼラチン膜では、トコフェロール添加率の増加とともに遅延率の増加が抑制された。
【００１８】
【表１】
0003640005.tif 000002
【００１９】
【表２】
0003640005.tif 000003
【００２０】
（比較例１）
ゼラチン膜調製時にトコフェロールを添加しないで、実施例１と同様にして切断乾燥されたゼラチン膜を調製した。ガラス製サンプルビンに表１に組成を示したＤＨＡ油１を１０ｍｌ採り、これに抗酸化剤を添加しない場合、ｄｌ−α−トコフェロールを０．２％添加した場合、混合トコフェロール（６０％）を０．３％添加した場合、抗酸化剤Ａを０．２％添加した場合の４条件を設定した。
【００２１】
ここで、抗酸化剤Ａはローズマリーエキス（カネカサンスパイス社提供）１重量部に対しクエン酸３ナトリウム（試薬特級）を０．５重量部添加したものである。
これらのＤＨＡ油にトコフェロールを添加していないゼラチン膜を浸して、実施例１と同様に保存試験を実施した。その結果を表３に示した。これによれば、ゼラチン膜自体にトコフェロールが存在していない場合には、油中に抗酸化剤を添加しても遅延率の増加を抑制できないことがわかった。
【００２２】
【表３】
0003640005.tif 000004
【００２３】
（実施例２）
ゼラチン１００重量部に対し、濃グリセリン２８重量部、水２００重量部、微量の着色料を添加し、これにｄｌ−α−トコフェロールを添加しない場合と、１重量部を添加した場合の２条件で皮膜を調合した。充填物としては、表１に組成を示したＤＨＡ油２（ＤＨＡ７５．７８％、ＥＰＡ４．７５％を含有）を抗酸化剤を添加せずに使用した。これらを原料として通常のロータリーダイ法により、窒素気流下でＯＶＡＬ  ＮＯ４型のソフトカプセルを調製した。トコフェロールを皮膜に添加しない場合のカプセル平均重量は３１４ｍｇ／カプセル、充填物の平均重量は１９６ｍｇ／カプセル、平均皮膜重量は１１８ｍｇ／カプセルであった。また、トコフェロールを皮膜に添加した場合のカプセル平均重量は３１８ｍｇ／カプセル、充填物の平均重量は１９６ｍｇ／カプセル、平均皮膜重量は１２２ｍｇ／カプセルであった。得られたソフトカプセルはポリプロピレン製の瓶に空気存在下で、蓋をして下記３条件で保存した。
【００２４】
保存条件１：温度  ４℃、相対湿度  ８０〜９５％の冷蔵庫
保存条件２：温度２０℃、相対湿度  ５０〜７０％の恒温室
保存条件３：温度４０℃、相対湿度  ７５％の恒温恒湿器
保存日数０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日、２１０日、１５０日、１８０日、２１０日、２４０日、２７０日でサンプリングし、カプセル崩壊試験と充填油のＰＯＶ（過酸化物価）の測定に供した。
【００２５】
カプセル崩壊試験は日本薬局方一般試験法  崩壊試験法に準じた。試験液は蒸留水を用い、補助板を使用して皮膜が溶解する時間をもって崩壊時間とした。判定の基準は、試料の残留物を試験器ガラス管内に認めないか、または認めても網目よりも小さいときを溶解とした。サンプル数６の平均値を求め、結果を表４に示した。充填油のＰＯＶの測定は、充填油を注射器によりソフトカプセルより抜き取って採取し、日本農林規格測定法に準じた沃素滴定法によって行った。その結果を表５に示した。これによれば、ソフトカプセル皮膜にトコフェロールを添加した場合は、しなかった場合に比較し、皮膜崩壊時間の遅延と充填油のＰＯＶ上昇が抑制されていることがわかる。
【００２６】
【表４】
0003640005.tif 000005
【００２７】
【表５】
0003640005.tif 000006
【００２８】
（実施例３）
実施例２においてＤＨＡ油２に抗酸化剤Ａ（ローズマリーエキス１重量部にクエン酸３ナトリウム０．５重量部を添加したもの）を０．２％添加する以外は、実施例２と同様にして皮膜にトコフェロールを添加しない場合とした場合の２条件でソフトカプセルを調製した。トコフェロールを皮膜に添加しない場合のカプセル平均重量は３１９ｍｇ／カプセル、充填物の平均重量は１９８ｍｇ／カプセル、平均皮膜重量は１２１ｍｇ／カプセルであった。また、トコフェロールを皮膜に添加した場合のカプセル平均重量は３２０ｍｇ／カプセル、充填物の平均重量は１９７ｍｇ／カプセル、平均皮膜重量は１２３ｍｇ／カプセルであった。
【００２９】
得られたソフトカプセルを実施例２と同じ条件で保存テストを行い、皮膜崩壊試験と充填油のＰＯＶ測定結果を、それぞれ表６と表７に示した。
これによれば、ソフトカプセル皮膜にトコフェロールを添加した場合は、しなかった場合に比較し、皮膜崩壊時間の遅延と充填油のＰＯＶ上昇が抑制されていることがわかる。また、実施例２との比較により充填油にローズマリーエキスとクエン酸を添加することにより、上記の抑制作用はより大きくなっている。
【００３０】
【表６】
0003640005.tif 000007
【００３１】
【表７】
0003640005.tif 000008
【００３２】
（実施例４）
実施例２においてＤＨＡ油２に抗酸化剤Ｂ（ローズマリーエキスにアスコルビン酸を添加した製剤、ＫＡＬＳＥＣ社製  ＤＵＲＡＬＯＸ  ＯＸＩＤＡＴＩＯＮＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ  ＡＮ−１）を０．２％添加する以外は、実施例２と同様にして皮膜にトコフェロールを添加しない場合とした場合の２条件でソフトカプセルを調製した。トコフェロールを皮膜に添加しない場合のカプセル平均重量は３１９ｍｇ／カプセル、充填物の平均重量は１９７ｍｇ／カプセル、平均皮膜重量は１２２ｍｇ／カプセルであった。また、トコフェロールを皮膜に添加した場合のカプセル平均重量は３２４ｍｇ／カプセル、充填物の平均重量は１９６ｍｇ／カプセル、平均皮膜重量は１２８ｍｇ／カプセルであった。得られたソフトカプセルを実施例２と同じ条件で保存テストを行い、皮膜崩壊試験と充填油のＰＯＶ測定結果を、それぞれ表８と表９に示した。これによれば、ソフトカプセル皮膜にトコフェロールを添加した場合は、しなかった場合に比較し、皮膜崩壊時間の遅延と充填油のＰＯＶ上昇が抑制されていることがわかる。また、実施例２との比較により充填油にローズマリーエキスとアスコルビン酸を添加することにより、上記の抑制作用はより大きくなっており、さらに実施例３との比較によりローズマリーエキスとクエン酸の添加よりも、ローズマリーエキスとアスコルビン酸製剤の添加の方が優れていることがわかる。
【００３３】
【表８】
0003640005.tif 000009
【００３４】
【表９】
0003640005.tif 000010
【００３５】
（実施例５）
ゼラチン１００重量部に対し、濃グリセリン２８重量部、水２００重量部、微量の着色料を添加し、これにｄｌ−α−トコフェロールを添加しない場合と、１重量部を添加した場合の２条件で皮膜を調合した。充填物としては、９０％ＥＰＡエチルエステルに抗酸化剤を添加しないで使用した。これらを原料として通常のロータリーダイ法により、窒素気流下でソフトカプセルを調製した。トコフェロールを皮膜に添加した場合も添加しなかった場合も、カプセル平均重量は５２８ｍｇ／カプセル、充填物の平均重量は３４５ｍｇ／カプセル、平均皮膜重量は１８３ｍｇ／カプセルであった。得られたソフトカプセルは、ガラス製褐色広口瓶に空気存在下で蓋をして、温度２０℃＊相対湿度５０〜７０％と温度４０℃＊相対湿度７５％の条件で６ヶ月間保存した。
【００３６】
保存開始前と保存終了後のソフトカプセルにつき、日本薬局方一般試験法  崩壊試験法に準じてカプセル崩壊試験を実施した。試験液は蒸留水を用い、補助板を使用して試験を実施し、内容物が放出しはじめる時間を内容物放出開始時間とし、皮膜の残留物を試験器ガラス管内に認めないか、または認めても網目よりも小さいときをもって皮膜崩壊完了時間とした。その結果を表１０に示す。これによれば、温度４０℃＊相対湿度７５％の苛酷な条件で保存した場合、皮膜にトコフェロールを添加しなかったソフトカプセルは、試験時間が１２０分を経過しても、皮膜は膨潤するのみで崩壊せず、内容物は放出されなかった。一方、皮膜にトコフェロールを添加したソフトカプセルは、保存開始前に比較し崩壊時間の遅延は認められなかった。
【００３７】
【表１０】
0003640005.tif 000011
【００３８】
【発明の効果】
本発明によるソフトカプセル皮膜を使用することにより、極めて酸化を受けやすい物質を充填したソフトカプセルを長期間保存しても、崩壊時間の遅延がきわめて小さく、充填物質の酸化が防止された安全性の高いソフトカプセルを提供することができる。これにより、有用な生理活性を有する高度不飽和脂肪酸を高濃度に含有する脂質をソフトカプセルとして長期間安定に保存できる。