(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）：
【化１】
0003719318.tif 000007
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は相異なる低級アルキル基を表し；二重結合とＯＲ1 間の波線は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓの異性体を表す。）で示される３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルに対して、１．５〜５倍モルのエチルヒドラジンを、ｐＨ９．２〜９．８の範囲に保って、水溶媒中で反応させることを特徴とする１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法。
【請求項２】
請求項１に記載の式（１）で示される３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルを、エチルヒドラジン溶液に滴下して反応させることを特徴とする請求項１に記載の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法。
【請求項３】
反応前のエチルヒドラジン溶液のｐＨを９．２〜９．８に調整しておくことを特徴とする請求項２に記載の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法。
【請求項４】
滴下中の反応溶液のｐＨを９．２〜９．８の範囲に保つことを特徴とする請求項２に記載の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法。
【請求項５】
請求項１で得られた反応完了液を、減圧濃縮してエチルヒドラジンを除去し、次いで、塩析晶析することを特徴とする１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの単離法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬，特に除草剤の有効化合物の中間体として有用な公知化合物である１−エチル−５−ヒドロキシピラゾール（例えば、特開平３−４４３７５号公報などに記載）の新規な製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の１−アルキル−５−ヒドロキシピラゾールの製法に最も近い製法としては、特開昭６１−１８９２７１号公報に記載の製法を挙げることができる。
特開昭６１−１８９２７１号公報には、
次式：
【０００３】
【化２】
0003719318.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は相異なる低級アルキル基を表す。）
で示される３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルに対して、０．５〜５倍モル（好ましくは、０．８〜２倍モル）のメチルヒドラジンを、無溶媒又は有機溶媒中において、０〜１００℃で１〜２４時間反応させることによって、１−メチル−５−ヒドロキシピラゾールを合成する方法が開示されている。
しかし、ここに開示された方法では、１−メチル−５−ヒドロキシピラゾールを合成した場合には９０％以上の高収率であっても、比較例５で示したように、１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを合成した場合には７０％以下の低収率であり、かつ表１に示すような異性体，４，４’−付加体などの不純物が多量に生じるという問題がある。
【０００５】
【表１】
0003719318.tif 000003
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、農薬，特に除草剤の有効化合物の中間体として有用な１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを、不純物の生成を抑えて収率よく製造するための新規な製法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの新規な製法を見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、第１の発明は
次式（１）：
【０００８】
【化３】
0003719318.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一又は相異なる低級アルキル基を表し；二重結合とＯＲ1 間の波線は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓの異性体を表す。）
で示される３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルに対して、１〜１０倍モルのエチルヒドラジンを、弱塩基性の水溶媒中で反応させることを特徴とする１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製法に関するものである。
第２の発明は、第１の発明で得られた反応完了液を、減圧濃縮してエチルヒドラジンを除去し、次いで、塩析晶析することを特徴とする１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの単離法に関するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の目的化合物である１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成に使用する原料の３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルにおいて表したＲ1 及びＲ2 は、同一又は相異なる低級アルキル基であるが；好ましくは、炭素原子数１〜６個の直鎖状又は分岐状のものであり；さらに好ましくは、炭素原子数１〜４個の直鎖状又は分岐状のものであり；よりさらに好ましくは、メチル基，エチル基であり；特に好ましくは、メチル基である。
本発明では、つぎに示すように、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルとエチルヒドラジンとを、弱塩基性（ｐＨが約７．５〜約１０．０）の水溶媒中で反応させることによって、目的の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを、不純物の生成を抑えて収率よく製造することができる。
【００１１】
【化４】
0003719318.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及び二重結合とＯＲ1 間の波線は、前記と同義である。）
得られた反応完了液は、減圧濃縮してエチルヒドラジンを除去し、次いで、塩析することによって目的とする１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを単離することができる。
３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルは、例えば、特公昭６１−４５９７４号公告、或いは、特公昭６１−４５９７５号公告に記載の方法に準じて３，３−ジアルコキシプロピオン酸アルキルエステルを合成し、酸の存在下に加熱することによって合成することができる。
エチルヒドラジンは、市販品（例えば、日本ヒドラジン製）を使用することができる。
本発明では水溶媒を使用する。
水溶媒としては、水を主体とする溶媒に多少の有機溶媒が入ったもの，水だけのものなどを挙げることができるが；反応速度や経済性の面から、水だけが好ましい。
水溶媒の使用量は、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルに対して１〜５０倍容量であるのが好ましい。
【００１３】
本反応は、前述の表１に示したような異性体，４，４’−付加体などの不純物の生成を抑えるために弱塩基性（ｐＨが約７．５〜約１０．０）で行うが；好ましくは、ｐＨが約９．０〜約１０．０であり；さらに好ましくは、ｐＨが約９．２〜約９．８であり；特に好ましくは、ｐＨが約９．４〜約９．６である。
反応溶液のｐＨは、エチルヒドラジン溶液に３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルを滴下していくことによって低下していくので、エチルヒドラジン溶液のｐＨを上記の範囲に設定しておくことが好ましい。
３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルとエチルヒドラジンとの反応は、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステル溶液にエチルヒドラジンを滴下して反応させる方法では、前記の不純物が多量に生じる問題があるので、エチルヒドラジン溶液に３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルを滴下して反応させる方法が好ましい。
【００１４】
弱塩基性に調整する試薬としては、本発明の目的を達成できる限り特に限定されないが；水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどのアルカリ金属や、水酸化マグネシウム，水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属などを挙げることができるが；水酸化ナトリウム，水酸化カリウムの使用が好ましい。
原料化合物の使用量は、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルに対してエチルヒドラジンが１〜１０倍モルであるが；好ましくは１〜６倍モルであり；さらに好ましくは１．５〜５倍モルである。
【００１５】
反応温度は、−１０〜８０℃であるが；好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、原料化合物の使用量，濃度，温度によって変化するが；通常０．５時間〜２４時間である。
不純物の生成は、原料化合物の使用量，ｐＨ，濃度，温度によって変化するが；ｐＨ９．０〜１０．０では、異性体を１６面積％以下，４，４’−付加体を１０面積％以下に抑えることができ；ｐＨ９．２〜９．８では、異性体を９面積％以下，４，４’−付加体を９面積％以下に抑えることができる。
なお、前記の面積％は、高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）を使用して、次の数式で求めた値である。
【００１６】
【数１】
0003719318.tif 000006
【００１７】
目的化合物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの収率は、原料化合物の使用量，ｐＨ，濃度，温度によって変化するが；本発明の反応条件下では、８０％以上であり；好ましい条件では、９０％以上である。
以上のようにして製造された目的化合物は、反応終了後、減圧濃縮してエチルヒドラジンを除去し、次いで、塩析晶析することによって単離することができる。
濃縮は、常圧〜減圧条件で実施されるが；好ましくは、濃縮液温度が８０℃以下になるように４００Ｔｏｒｒ以下の減圧で実施される。
この濃縮操作により除去されたエチルヒドラジンは、反応で生成する低級アルコール分を蒸留などの操作により除去することで、再度使用することができる。
塩析晶析は、濃縮液を酸により中和することにより実施される。
使用される酸としては塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸などの無機酸や、蟻酸，酢酸，プロピオン酸などの有機酸が挙げられるが、蟻酸，塩酸もしくは臭化水素酸の使用が好ましい。
【００１８】
これは、生成する塩が水に対して−１０〜５０℃の範囲で高い溶解度を持つためである。
中和は−１０〜８０℃の範囲；好ましくは０〜５０℃の範囲で実施され、中和生成塩とともに目的化合物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが塩析により析出する。
添加される酸の量は、『反応で使用したエチルヒドラジン−濃縮で除去されたエチルヒドラジン』と等モル量が好ましく、中和生成塩の量は目的物に対して０．２〜１．０重量部；好ましくは０．３〜０．５重量部であることが好ましい。
中和生成塩の量が不足する場合は、好適範囲まで中和生成塩を別途添加して中和をおこなう。
析出した目的物は通常の濾過操作により分離され、必要ならば減圧乾燥されることで得られる。
【００１９】
【実施例】
以下に本発明を実施例及び比較例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定する物ではない。
実施例１〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成〕
２０％エチルヒドラジン水溶液９０１．５ｇ（３．００モル）を撹拌しながら氷冷下１０℃まで冷却し、濃塩酸をゆっくり滴下してｐＨ９．８に調整した。さらにそこに、１１６．１ｇ（１．００モル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに４時間反応を行った。滴下中および滴下後は、１０℃に反応温度を保ち、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１０５．４ｇ（０．９４モル）生成していた（収率９４．０％）。
【００２０】
不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々１．６面積％、１．１面積％生成していた。
また、未反応エチルヒドラジンは、ガスクロマトグラフ装置（ＧＣ）により分析したところ、１１５．６ｇ（１．９２モル）であった。
・ＨＰＬＣ測定条件
(a) 異性体および目的物の分析
カラム；イナートシルＯＤＳ２  ５μ  （ＧＬサイエンス製）４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相；水９００ｍｌ＋メタノール１００ｍｌ＋りん酸１１．０２ｇ＋りん酸２水素カリウム１．０２ｇ
カラム温度；４５℃
検出波長；ＵＶ２４０ｎｍ
保持時間；目的物  ４．０分、異性体  ５．７分
【００２１】
(b) ４，４’−付加体の分析
カラム；イナートシルＯＤＳ  １０μ  （ＧＬサイエンス製）４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
移動相；水９００ｍｌ＋メタノール１００ｍｌ＋りん酸１１．０２ｇ＋りん酸２水素カリウム１．０２ｇ
カラム温度；４５℃
検出波長；ＵＶ２４０ｎｍ
保持時間；目的物  ３．９分、４，４’−付加体  ９．９分
【００２２】
・ＧＣ測定条件（エチルヒドラジンの分析）
カラム；ＰＥＧ６０００、２５％シマライト（ＢＴ）６０／８０、３ｍ
キャリアガス；窒素
カラム温度；９０℃から１６０℃まで３℃／分で昇温
検出器；ＦＩＤ（水素炎検出器）
【００２３】
実施例２〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成〕
２０．６％エチルヒドラジン水溶液５８．３５ｇ（２００ミリモル）を撹拌しながら２０℃で濃塩酸をゆっくり滴下し、ｐＨ９．８に調整した。さらにそこに、１１．６１ｇ（１００ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに６時間反応を行った。滴下中および滴下後は、２０℃に反応温度を保ち、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１０．３６ｇ（９２ミリモル）生成していた（収率９２．４％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々１．６面積％、３．３面積％生成していた。
【００２４】
実施例３〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成〕
１９．２％エチルヒドラジン水溶液６２．５６ｇ（２００ミリモル）を撹拌しながら４０℃で濃塩酸をゆっくり滴下し、ｐＨ９．８に調整した。さらにそこに、１５．４８ｇ（１３３ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに２時間反応を行った。滴下中および滴下後は、４０℃に反応温度を保ち、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１３．６９ｇ（１２２ミリモル）生成していた（収率９１．６％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々５．２面積％、６．８面積％生成していた。
【００２５】
比較例１〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの合成〕
１９．２％エチルヒドラジン水溶液５０．０５ｇ（１６０ミリモル）を撹拌しながら４０℃で濃塩酸をゆっくり滴下し、ｐＨ９．８に調整した。さらにそこに、１５．４８ｇ（１３３ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに３時間反応を行った。滴下中および滴下後は、４０℃に反応温度を保ち、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１２．３２ｇ（１１０ミリモル）生成していた（収率８２．４％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々９．０面積％、９．１面積％生成していた。
【００２６】
実施例５〔未反応エチルヒドラジンの除去〕
実施例１で得た反応液１０９６．８ｇ（目的物１０５．４ｇ、エチルヒドラジン１１５．６ｇ含有）を７０℃の温水で加熱、撹拌しながら１００〜６ｍｍＨｇの真空度で留出分が出なくなるまで減圧濃縮した。
留出液をＧＣ分析すると、エチルヒドラジンが９４．７ｇ含まれていた。
【００２７】
実施例６〔１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの単離〕
実施例４で得られた濃縮液に水１２４．０ｇを加えて溶解し、ｐＨ５．８になるまで濃塩酸をゆっくり滴下した。
濃塩酸の滴下中は反応液温度が２０〜３０℃になるように水浴で冷却した。濃塩酸滴下終了後、反応液温度が５〜１０℃になるように氷浴で冷却し、３０分撹拌した。
析出した結晶を減圧濾過で濾別し、少量の飽和食塩水で洗浄した後、減圧乾燥した。
取得結晶重量は７８．５ｇであり、ＨＰＬＣ分析の結果、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾール含量は９４．４重量％であった。
不純物として食塩が６．１％含まれていたが、異性体と４，４’−付加体は含まれていなかった。結晶部と濾液部の分析の結果、食塩／目的物の重量比は０．４であった。
・食塩分析法；０．０２Ｎ−硝酸銀を用いた電位差滴定
【００２８】
比較例２
１９．２％エチルヒドラジン水溶液６２．５６ｇ（２００ミリモル）を撹拌しながら、４０℃で１５．４８ｇ（１３３ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに４０℃で２時間反応を行った。３−メトキシプロペン酸メチルエステルを滴下する前のｐＨは１１．４であり、滴下中および滴下後は、４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下することでｐＨを１０．０に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１３．５６ｇ（１１１ミリモル）生成していた（収率８３．６％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々１５．６面積％、３．７面積％生成していた。
【００２９】
比較例３
１９．２％エチルヒドラジン水溶液５０．０５ｇ（１６０ミリモル）を撹拌しながら、４０℃で１５．４８ｇ（１３３ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに４０℃で２時間反応を行った。３−メトキシプロペン酸メチルエステルを滴下する前のｐＨは１１．４であり、滴下後にｐＨが９．５になった時点で４８％苛性ソーダ水溶液を適時滴下し、ｐＨを９．４〜９．６の範囲に保った。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが１１．０２ｇ（９８ミリモル）生成していた（収率７３．７％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々７．１面積％、１２．４面積％生成していた。
【００３０】
比較例４
１９．２％エチルヒドラジン水溶液３１．２８ｇ（１００ミリモル）を撹拌しながら、４０℃で７．７４ｇ（６４ミリモル）の３−メトキシプロペン酸メチルエステルを約１時間かけて滴下し、さらに４０℃で４時間反応を行った。３−メトキシプロペン酸メチルエステルを滴下する前のｐＨは１１．４であり、反応終了後のｐＨは７．９であった。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフ装置（ＨＰＬＣ）により分析したところ、３−メトキシプロペン酸メチルエステルは消失し、目的物の１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールが５．９４ｇ（５３ミリモル）生成していた（収率８２．９％）。不純物の異性体および４，４’−付加体はＨＰＬＣ分析で目的物に対して各々２．０面積％、１３．２面積％生成していた。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、除草剤の有効化合物の中間体として有用な１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールを、不純物の生成を抑えて収率よく製造することができる。