【手続補正書】
【提出日】令和3年7月5日(2021.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトピマジンのメタンスルホン酸塩
2021088575.tif 000001
。
【請求項２】
有効用量のメトピマジンのメタンスルホン酸塩
2021088575.tif 000002
、および薬学的に許容される担体を含む、胃不全麻痺の治療を必要とするヒト対象において、胃不全麻痺を治療するための医薬組成物。
【請求項３】
有効用量のメトピマジンのメタンスルホン酸塩、および薬学的に許容される担体を含む、機能性消化不良の治療を必要とするヒト対象において、機能性消化不良を治療するための医薬組成物。
【請求項４】
経口的に、避腸的に、経腸的に、腹腔内に、局所的に、経皮的に、点眼で、鼻腔内に、局部的に、非経口的に、噴霧剤を介して、皮下に、静脈内に、扁桃内に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、動脈内に、注入によって、または鞘内に投与するのに適した、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口的に投与するのに適した、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤、カプセル、クリーム、ローション、油、外用薬、ゲル、パスタ、粉剤、懸濁剤、シロップ、浣腸剤、乳剤または溶液剤、放出制御製剤として製剤される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カプセルとして製剤される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは２５ｍｇのメトピマジンのメタンスルホン酸塩を含む、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１日あたり４回投与するのに適した、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１日あたり２０ｍｇ以上のメトピマジンのメタンスルホン酸塩を投与するのに適した、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記胃不全麻痺が、悪心、嘔吐、胃排出遅延、下痢、腹痛、ガス、鼓脹、胃食道逆流、食欲低下、および便秘からなる群から選択される症状を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記胃不全麻痺が悪心の症状を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記胃不全麻痺が嘔吐の症状を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記機能性消化不良が、悪心、嘔吐、胃排出遅延、下痢、腹痛、ガス、鼓脹、胃食道逆流、食欲低下、および便秘からなる群から選択される症状を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記機能性消化不良が悪心の症状を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記機能性消化不良が嘔吐の症状を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
慢性的に投与される請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
急性的に投与される請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも６日間投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
少なくとも７日間投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも４週間投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１２週間投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１日１回投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
１日２回投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
１日１〜４回投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
１日４回投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
１日あたり２０ｍｇ以上のメトピマジンのメタンスルホン酸塩が投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書において示され、記載されたが、そのような実施形態が単なる例として提供されることが当業者らにとって明白であろう。多数の変形、変更、および置換が、今や、本発明から逸脱することなく、当業者らに思い浮かぶであろう。本明細書において記載される本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明を実施する際に用いられてもよいことが理解されたい。以下の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定め、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物が、それによって包含されることが意図される。
本発明は一態様において、以下を提供する。
[項目１]
腸神経系障害を治療するための方法を必要とするヒト対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、５日間超の間、前記対象に、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質の有効用量を前記対象に投与することを含む方法。
[項目２]
腸神経系障害を治療するための方法を必要とする対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、７日間超の間、前記対象に、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質の有効用量を前記対象に投与することを含む方法。
[項目３]
腸神経系障害を治療するための方法を必要とする対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質およびドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を前記対象に併用投与することを含む方法。
[項目４]
腸神経系障害を治療するための方法を必要とする対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を前記対象に投与することを含む方法。
[項目５]
前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、前記対象の血液脳関門を横断しない、項目３または４に記載の方法。
[項目６]
前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、項目５に記載の方法。
[項目７]
腸神経系障害を治療するための方法を必要とするヒト対象において、腸神経系障害を治療するための方法であって、１２週間超の間、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質である化合物を前記対象に投与することを含み、前記末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、ドンペリドンでもなく、式（Ｙ）の化合物でもなく：
【化１】
2021088575.tif 000003
ここで、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒは、ベンゾ基に融合されていてもよい５または６員窒素ヘテロ環式環である方法。
[項目８]
前記末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、最小限のｈＥＲＧ阻害しか示さない、項目７に記載の方法。
[項目９]
前記化合物が、式Ｉの構造を有し、
【化２】
2021088575.tif 000004
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい、項目１〜３または７のいずれかに記載の方法。
[項目１０]
前記化合物が、式ＩＩの構造を有し、
【化３】
2021088575.tif 000005
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；
それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい、項目９に記載の方法。
[項目１１]
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物である、項目９に記載の方法。
【化４】
2021088575.tif 000006
[項目１２]
前記化合物が、式ＩＶのものである、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
【化５】
2021088575.tif 000007
[項目１３]
前記対象が、哺乳動物である、項目２〜７のいずれかに記載の方法。
[項目１４]
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１３に記載の方法。
[項目１５]
前記対象が、成人ではない、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目１６]
前記腸神経系障害が、慢性障害である、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目１７]
前記腸神経系障害が、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、リソソーム蓄積症、腸の運動不全、神経節性神経腫、多発性内分泌腺腫２Ｂ型（ＭＥＮ２Ｂ）、胃腸神経障害、および腸ニューロン異形成からなる群から選択される、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目１８]
前記腸神経系障害が、胃不全麻痺である、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目１９]
前記腸神経系障害が、悪心、嘔吐、胃排出遅延、下痢、腹痛、ガス、鼓脹、胃食道逆流、食欲低下、および便秘からなる群から選択される症状を含む、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目２０]
前記症状が、強皮症、パーキンソン病、胃食道逆流疾患、メネトリエ病、前庭障害、化学療法、癌、薬剤使用、および機能性消化不良に関連する、項目１９に記載の方法。
[項目２１]
経口的に、避腸的に、経腸的に、腹腔内に、局所的に、経皮的に、点眼で、鼻腔内に、局部的に、非経口的に、噴霧剤を介して、皮下に、静脈内に、扁桃内に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、動脈内に、注入によって、または鞘内に投与することを含む、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目２２]
前記化合物が、生理学的に許容され得るビヒクルを含む医薬組成物中で製剤される、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目２３]
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、クリーム、ローション、油、外用薬、ゲル、パスタ、粉剤、懸濁剤、シロップ、浣腸剤、乳剤または溶液剤、放出制御製剤として製剤される、項目２２に記載の方法。
[項目２４]
前記医薬組成物が、シロップ、浣腸剤、または錠剤である、項目２３に記載の方法。[項目２５]
前記錠剤が、経口崩壊錠剤である、項目２３に記載の方法。
[項目２６]
１日当たり３０ｍｇ超の前記化合物を投与することを含む、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目２７]
１２週間超の間、前記化合物を投与することを含む、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目２８]
１日当たり４回前記化合物を投与することを含む、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目２９]
前記投与は、前記対象が有害な心臓性の副作用を被るであろう確率を増加させない、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目３０]
前記投与は、前記対象が前記対象において有害な錐体外路の副作用を被るであろう確率を増加させない、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目３１]
前記化合物が、血液脳関門を有効に横断しない、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
[項目３２]
前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、血液脳関門を横断しない、項目３または４に記載の方法。
[項目３３]
前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、項目３または４に記載の方法。
[項目３４]
さらなる治療剤を併用投与することを含む、項目１〜３３のいずれかに記載の方法。[項目３５]
前記さらなる治療剤が、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、オピオイド受容体アゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ＮＫ受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、ベンゾジアゼピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、カルシウムチャネル遮断薬、およびソマトスタチンアナログからなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
[項目３６]
前記併用投与が、前記化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と、単一の組成物中の前記さらなる治療剤を投与することを含む、項目３４または３５に記載の方法。
[項目３７]
前記併用投与が、前記化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と連続して前記さらなる治療剤を投与することを含む、項目３４または３５に記載の方法。[項目３８]
前記併用投与が、前記化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と同時に前記さらなる治療剤を投与することを含む、項目３４または３５に記載の方法。
[項目３９]
ａ）式Ｉの化合物を含む医薬組成物の少なくとも１つの単位投薬量：
【化６】
2021088575.tif 000008
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい；ならびに
ｂ）項目１〜３または７のいずれかに記載の方法を実行するための説明書
を含むキット。
[項目４０]
前記化合物が、式ＩＩの構造を有し：
【化７】
2021088575.tif 000009
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；
それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい、項目３９に記載のキット。
[項目４１]
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物である、項目３９に記載のキット。
【化８】
2021088575.tif 000010
[項目４２]
前記化合物が、式ＩＶのものである、項目３９に記載のキット。
【化９】
2021088575.tif 000011
[項目４３]
ａ）ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤を含む医薬組成物の少なくとも１つの単位投薬量；および
ｂ）項目３に記載の方法を実行するための説明書
を含むキット。
[項目４４]
前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、前記対象の血液脳関門を横断しない、項目４３に記載のキット。
[項目４５]
前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、項目４３に記載のキット。