(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
0003703099.tif 000012
［式中、R1およびR2は同一であるかまたは相異なることができ、それぞれ水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜8シクロアルキル基、C6〜12アリールC1〜4アルキルまたはC6〜12アリール基を示すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上のさらに別のヘテロ原子を場合により含有する５−または６−員環からなる複素環式基を形成し；R3はα−またはβ−配置を有するメチル基を示し；Ｘは原子価結合またはＣ1〜2アルキレン基を示し；Ｙは-O-、-S-、-CH2-または-NH-を示し、Ｚは原子価結合またはC1〜3アルキレン基を示し；そしてＡ＝は以下の基
0003703099.tif 000013
(式中、R4およびR5は同一であるかまたは相異なることができ、それぞれ水素原子またはトリ(C1〜6アルキル)シリル基を示す)のうちの１つを示すが、但し-X-Y-Z-が一緒になって４個までの炭素原子を有するアルキレン基を示す場合にはＡ＝は10−位においてエキソ環状メチレン基を有しない］の化合物。
【請求項２】
Ａ＝が以下の基
0003703099.tif 000014
のうちの１つを示す請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
R1およびR2が水素原子、メチル、エチルおよびシクロプロピル基から選択される請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
R1R2N−がピペリジノ基を示す請求項１または２記載の一般式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ジメチルアミン, シクロプロピルアミンおよびピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, モルホリンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ビス−ホモ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ピペリジンアジド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ジエチルアミン, シクロプロピルアミンおよびピペリジンアミド並びにその20−エピ類似体；
１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸, ジエチルアミン, シクロポロピルアミンおよびピペリジンアミド並びにその20−エピ類似体；
１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸, ジエチルアミン, シクロプロピルアミンおよびピペリジンアミド並びにその20−エピ類似体；
１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セコ−23−チアコラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ピペリジンアミド；
23−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ビス−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ピペリジンアミド；
23−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン酸, ピペリジンアミド；
１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−19−ノル−23−オキサ−9,10−セココラ−5,7−ジエン酸, ピペリジンアミド；
23−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ピペリジンアミド；
22−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ピペリジンアミド；
23−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, ジエチルアミドおよびその20−エピ類似体；
１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸, Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミドおよびその20−エピ類似体；および
１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸, Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミドおよびその20−エピ類似体である化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規ビタミンＤ類似体、さらに詳しく云えば17−位に修飾された側鎖を有しかつ細胞調節活性を示す１α−ヒドロキシビタミンＤ3類似体に関する。式
0003703099.tif 000002
を有するビタミンＤ3がカルシウム代謝において、カルシウムおよびリンの腸吸収を促進し、カルシウムおよびリンの適切な血清レベルを維持しそして甲状腺ホルモンの存在下で骨液画分化からのカルシウムの動員を刺激することにより重要な役割を果たすことはよく知られている。
約20年前に、ビタミンＤ類が生体内でのヒドロキシル化、すなわち肝臓で起こる25−位でのヒドロキシル化および腎臓で起こる１α−位でのヒドロキシル化を受け、その生成する１α,25−ジヒドロキシ代謝産物が生物学的に活性な物質であるということは知られていた。この発見によりビタミンＤの多くの類似体の合成が始まり、その評価によればカルシウム代謝に及ぼす実質的な効果を発揮するには、１α−位のヒドロキシル基および24Ｒ−または25−位のいずれかのヒドロキシル基が１つの化合物またはその代謝産物にとって必須であるということが指摘された。前述で指摘したように、24Ｒ−または25−位のヒドロキシル化は１α−位の場合よりもむしろ容易に起こり、このようなヒドロキシル基が通常、最終的には生体内に導入されるけれども、既にそのようにヒドロキシル化されたビタミンＤ類似体の使用が、それらの高められた活性レベル、それらの作用の迅速性およびその後の身体からの排出のために実質的に有利であることは判明している。１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体が腎不全患者にとって特に役立つことは認められるであろう。
現在使用されているヒドロキシル化ビタミンＤ類似体の例としては天然代謝産物の1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3および１α−ヒドロキシビタミンＤ3(これは生体内で容易に25−ヒドロキシル化される)を挙げることができる。その他の報告された有望な化合物には例えば1α,24Ｒ−ジヒドロキシビタミンＤ3、前記化合物のＤ2類似体および24−、26−および／または27−位にフッ素原子を担持する1α,25−ジヒドロキシ類似体がある(De Luca and Schnoes, Ann. Rev. Biochem.(1983), 52, pp411-439およびDe Luca et al., Top. Curr. Chem.(1979), 83, pp1-65参照)。
より最近では、天然代謝産物の１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3は細胞代謝におけるさらに別の作用を有するということが知られている。これらの細胞調節作用としては例えば細胞の成熟および分化の刺激(Tanaka et al., Biochem. J.(1982), 204, pp713-719; Amento et al., J. Clin. Invest.(1984), 73, pp731-739; Colston et al., Endocrinology(1981), 108, pp1083-1086; Abeet al., Proc. Nat. Acad. Sci.(1981), 78, pp4990-4994)および免疫抑制作用(例えばインターロイキンII生産の阻害)(Rigby, Immunology Today(1988), ９, pp54-58)を挙げることができる。
さらにより最近では、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3の免疫相乗作用が認められており、その化合物は殺菌性酸素代謝産物の産生および白血球の走化性反応を刺激することが見いだされている(例えば、Cohen et al., J. Immunol.(1986), 136, pp1049-1053参照)。白血球が、例えば、襲う微生物に付着しそして吸い込むことにより(走化性反応)および／または超酸化物および／またはその他の有毒酸素代謝産物を産生することにより、種々の感染症に対する生体防御において重要な役割を果たすことはよく知られている(例えば、Roitt, Brostoff and Male,“Immunology”2ndEd.(1989), C.V. Mosby, St. Louis, sec 16. 10-16. 13 and 17.4-17.5)。この反応はまた、例えば、ビタミンＤ類似体とは構造的に極めて異なっている発癌補助性のホルバルエステルおよびγ−インターフェロンのようなミトゲンにより刺激されることもあるということも知られている。
細胞代謝に及ぼすこれらの作用により、1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3は原則として例えば乾癬症、炎症性および自己免疫性疾患、新生物形成および過形成の治療、感染症(とりわけ細菌性、ウイルス性および真菌性)の化学療法における補助剤および単核食細胞が関連するその他の治療様相におけるような種々の領域での治療の可能性を有する。１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3および１α−ヒドロキシビタミンＤ3はまた高血圧症の治療(Lind et al., Acta Med. Scand.(1987), 222, pp423-427)および真性糖尿病の治療(Inomata et al,“Bone Minerai”(1986)１, pp187-192)への使用が推奨されており、そして１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3が毛髪成長を促進すること(Lancet, 4 March 1989, p478)およびアクネの治療に有用であること(Malloy et al., Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989)も示唆されている。
しかし、カルシウム代謝に及ぼす1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3および１α−ヒドロキシビタミンＤ3の強力な作用は、所望の細胞調節、免疫抑制または免疫相乗作用を惹起させるに十分なレベルでの投与量が許容しがたい過カルシウム血症を招く傾向があるために、通常上記のような使用は除外される。このことから、カルシウム代謝への作用は少ないが細胞代謝への望ましい作用を示す新規な類似体を合成する試みがなされた。
少なくとも中程度には、この所望の活性分離を示す新規類似体についての報告書は存在している。例えば、コレスタン側鎖の通常のC25〜C27配置の代わりに24−位にシクロプロピル基を担持している22,23−不飽和1α,24Ｒ−ジヒドロキシビタミンD3類似体であって、乾癬症治療用に臨床的試みがなされている化合物MC-903(カルシポトリオール)は、より小さな過カルシウム血症作用を示しつつ１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3に匹敵しうる強度の細胞成熟への作用を示すことが報告されている(Calverley, Tetrahedron(1987), 43, pp4609-4619；およびHolick, Arch. Dermatol.(1989), 125, pp1692-1696)。同様の主張が１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3の類似体例えば22−オキサ(Abe et al., Endocrinology(1989), 124, pp2645-2647)、並びに24−および26−ホモ(Ostrem et al., J. Biol. Chem.(1987), 262, pp14164-14171)、16−デヒドロ−23,24−エチニル(Zhou et al., Blood(1989), 74, pp82-93)および19−ノル−10−ジヒドロ(Perlman et al., Tetrahedron Lett.(1990), pp1823-1824)についてなされている。
分化を惹起する活性と過カルシウム血症作用との分離の促進を達成させる目的で調べた１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3のその他の類似体としては、例えば23−オキサ、23−チアおよび23−アザ誘導体(Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull.(1991), 39, pp3221-3224)、種々の大きさの側鎖を有している22−オキサ類似体(Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull.(1992), 40, pp1494-1499)および20−エピ類似体(Binderup et al., Biochemical Pharmacology(1991), 42, pp1569-1575)を挙げることができる。
これらの開示からどの化合物が細胞調節活性(またはいずれかのかかる活性のレベル)を示すのかを推理すること、または細胞調節およびカルシウム代謝に関するこれら活性の分離を導く因子を決定することは不可能のようである。すなわち、例えば、分化を惹起する活性と側鎖の長さまたは親水性との厳密な関係は存在しないことが認められている。
これら多数の結果からは、コレスタン型の側鎖またはその同族体の端の方にある１個のヒドロキシル基の存在は化合物にとって有意の細胞調節活性を示すのに必須であることが示唆される。しかし、Ostrem氏等(前掲引用書中に)の調査結果は、短い不飽和の17−位側鎖(例えば、ホモ−またはビス−ホモ−プレグナンにおけるようなイソプロピルまたはsec−ブチル)のみを有する類似体が、分化を惹起する極めて実質的な活性を示しかつ側鎖ヒドロキシル基を担持している対応する短い側鎖の化合物よりも強力であるということを指摘している。
多数の推奨されている類似体は１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3と同様のレベルで細胞調節活性を示すようであるが、しかしまた依然としてカルシウム代謝への相当な作用をも示すようであり、該活性は１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3の場合を基準にして多くて２の次数で(at most two orders)減少される。従って、これはこのような化合物が特に全身的適用が必要とされる場合例えば炎症性および自己免疫性疾患、新生物形成および過形成の治療の長期治療において、または乾癬症治療のための経口治療において使用される場合には、累積する毒性問題を生ずることがある。それ故にカルシウム代謝に及ぼす作用が減少されていて、強力な細胞調節活性を示すビタミンＤ様化合物の必要性がひき続き存在している。
WO-A-9309093号として公告された本出願人による国際特許出願には17-位側鎖が場合によりＮ−置換またはN,N-ジ置換されたカルバモイル基で終わっている多数の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体およびその20−エピ類似体が記載されている。このような誘導体は、カルシウム代謝に最小の作用を示す一方、例えば細胞の分化および成熟を顕在化させ、増殖を阻害しそして／または単球を活性化することにより証明されているように(例えばStyrt et al., Blood(1986), 67, pp334-342に記載の手法により評価されるように)強力な細胞調節作用を有する。前記国際特許出願による化合物はラットの血清カルシウムおよびリンレベルに対しては、たとえ1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3についての慣用の投与量の100倍の量で投与しても有意でない作用を有することが見いだされており、従って該化合物は細胞調節活性対カルシウム血症活性の有利な治療比を示す。
これらの化合物のさらに別の利点は、それらが腸の1α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロールレセプターでは非常に低いアフィニティを有するという点にある。
本発明は17−位側鎖が場合により置換されたカルバモイル基で終わっている広範囲のその他の１α−ヒドロキシビタミンＤ類似体もまた、細胞調節活性とカルシウム血症生起作用の望ましい分離を示すことができるという本発明者等の発見に基づいている。
すなわち、本発明の一つの特徴によれば一般式(Ｉ)
0003703099.tif 000003
［式中、R1およびR2は同一であるかまたは相異なることができ、それぞれ水素原子、脂肪族基、環状脂肪族基、芳香脂肪族基またはアリール基を示すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し；R3はα−またはβ−配置を有するメチル基を示し；Ｘは原子価結合またはＣ1〜2アルキレン基を示し；Ｙは-O-、-S-、-CH2-または-NR-(ここでＲは水素原子または有機基である)を示し、Ｚは原子価結合またはC1〜3アルキレン基を示し；そしてＡ＝は１α−ヒドロキシル化ビタミンＤまたはその類似体のＡ−環の特性を有するシクロヘキシリデン部分を示すが、但し-X-Y-Z-が一緒になって４個までの炭素原子を有するアルキレン基を示す場合にはＡ＝は10−位においてエキソ環状メチレン基を担持しない］の化合物が提供される。
式(Ｉ)におけるR1および／またはR2が脂肪族基を示す場合には、これらは例えば低級(例えばC1〜6)アルキル基例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチル基であることができる。環状脂肪族基R1および／またはR2は例えば３〜８個の炭素原子を有する低級シクロアルキル基例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基であることができる。芳香脂肪族基としては例えばC6〜12アリールC1〜4アルキル基は例えばベンジルまたはフェネチルを挙げることができる。アリール基としては例えば、ハロ(例えばクロロまたはブロモ)、低級(例えばC1〜4)アルキル基例えばメチル、低級アルコキシ(例えばメトキシ)、低級アルカノイル(例えばアセチル)、低級アルキルアミノ(例えばメチルアミノ)、ジ(低級アルキル)アミノ(例えばジメチルアミノ)、ニトロ、カルバモイルおよび低級アルカノイルアミノ(例えばアセトアミド)から選択される１個以上の置換基を場合により担持している、フェニルまたはナフチルのようなC6〜12炭素環式アリール基を挙げることができる。
基R1R2N-が複素環式基を示す場合にはこれは例えば、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のさらに別のヘテロ原子を含有しかつ例えばそれぞれ５または６員を有する１個以上の環を含むことができ、その例としてはＮ−結合のピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チアゾリジニルまたはチアモルホリノ基を挙げることができる。
式(Ｉ)におけるR3がα−配置のメチル基である場合には、それらの化合物は天然ビタミンＤ誘導体の特性である20Ｒ配置を有し、R3がβ−配置である場合にはそれらの化合物はエピ−ビタミンＤ誘導体の20Ｓ配置を有する。本発明はまたこれら２種の異性体の混合物を包含することが認められるであろう。
ＸおよびＺで表されるアルキレン基は例えばメチレン、エチレンまたは(Ｚの場合には)トリメチレンのような直鎖状であることができる。ＸおよびＺ中に存在する炭素原子の総数は１〜４であるのが好ましい。
Ｙが-NR-を示す場合には、Ｒとして存在しうる有機基としては例えば低級(例えばC1〜6)アルキル基例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル基；低級(例えばC3〜8)シクロアルキル基例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基；低級アラルキル基例えばC6〜12アリールC1〜4アルキル基例えばベンジル；または低級アシル例えばC1〜6アルカノイル例えばアセチルを挙げることができる。
Ａ＝で表されるシクロヘキシリデン環は通常、１α−および３β−位にヒドロキシル基またはその保護された誘導体を担持しており、かつ例えば抗増殖活性を高めそして／または分化を刺激する傾向のあるさらに別の置換基を有することができる。すなわち、Ａ＝は例えば式(Ａ−１)
0003703099.tif 000004
(式中、R4およびR5は同一であるかまたは相異なることができ、それぞれ水素原子またはＯ−保護基を示し、そしてR6およびR7は同一であるかまたは相異なることができて、水素原子および適当な１価または２価の置換基から選択される)で表すことができる。
R4およびR5がＯ−保護基を示す場合には、これらは例えば本技術分野で普通に知られているような分裂可能なＯ−保護基であることができる。適当な基としはエーテル化基例えばシリル基［例えばトリ(低級アルキル)シリル基例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル；トリ(アリール)シリル基例えばトリフェニルシリル；および混合アルキル−アリールシリル基］；場合により酸素原子により中断された低級(例えばC1〜6)アルキル基例えばメチル、メトキシメチルまたはメトキシエトキシメチル；および環状基例えばテトラヒドロピラニルであることができる。エステル化Ｏ−保護基の例としては低級(例えばC1〜6)アルカノイル例えばアセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイル；アロイル(例えば７〜15個の炭素原子を有する)例えばベンゾイルまたは４−フェニルアゾベンゾイル；低級アルカンスルホニル例えば(場合によりハロゲン化された)メタンスルホニル；およびアレンスルホニル例えばｐ−トルエンスルホニルを挙げることができる。
Ｏ−保護された誘導体は式(Ｉ)(式中、R4およびR5は水素原子を示す)の活性１α, ３β−ジオール類の製造における中間体として有用である。さらに、Ｏ−保護基が生体内で代謝上不安定である場合には、式(Ｉ)で表されるそのようなエーテルおよびエステルは直接、治療に有用である。
R6およびR7のうちの少なくとも１つは水素原子であるのが有利である。R6およびR7のうちの他方として存在しうる置換基の例としてはメチレン、メチルおよびスピロ−結合したシクロプロピル基を挙げることができる。
前記式(Ａ−１)に包含される代表的なＡ＝基としては以下の基
0003703099.tif 000005
を挙げることができる。
基(Ａ−２)および(Ａ−３)を含有する化合物はビタミンＤ類似体のそれぞれ5,6−シス(すなわち５Ｚ)および5,6−トランス(すなわち５Ｅ)異性体であることが分かるであろう。同様に、基(Ａ−４)および(Ａ−５)を含有する化合物は10,19−ジヒドロビタミンＤ類似体のそれぞれ5,6−シスおよび5,6−トランス異性体であり、そして基(Ａ−８)を含有する化合物は19−ノルビタミンＤ類似体である。
本発明による5,6−トランス異性体は例えば後記で詳述されるような対応する5,6−シス異性体の製造における中間体として特に重要である。しかし、R4およびR5が水素原子であるかまたは代謝上不安定な基である5,6−トランス異性体は、対応する5,6−シス異性体よりも例えば約１の次数の大きさ(about one order of magnitude)で低い細胞調節活性を示すことが多く、従って、特に血清カルシウムレベルを高めるそれらの作用もまた減少されうる時に、細胞調節活性とカルシウム血症活性との評価しうる分離を維持するので治療に有用でありうる。
24−または25−ヒドロキシル基を担持しておらず、多くの場合にはこれらの位置でヒドロキシル化されることが不可能なかなり大きなビタミンＤ様の17−位側鎖を有することができる式(Ｉ)の化合物が細胞調節活性を示すという事実は、このようなヒドロキシル基の必要性を強く示唆するこの領域での以前の調査結果から考えて予想外である。式(Ｉ)の活性化合物についての有用な細胞調節活性の認識は、１α−ヒドロキシル基を欠く以外は同様の側鎖を有する化合物がビタミンＤ様活性を有せず、そして明らかに25−ヒドロキシル化を遮断することから、実際にはビタミンＤのアンタゴニストとして有用であるという報告(米国特許No. 4,217,288号参照)を考慮すればさらに驚きである。
また、前記1α,24Ｒ−ジヒドロキシビタミンＤ3類似体MC-903が生体内で酸化されて対応する24−オキソ化合物になることおよびこの代謝産物がMC-903に比較して細胞増殖および分化における効果に関してかなり減少された活性を示すこともまた注目されている
0003703099.tif 000006
これは本発明の24−オキソおよび同族の化合物に関する本発明者等の調査結果とは逆に、24−オキソ基の導入が細胞調節活性の点では不活性化工程からなることを示唆している。
本発明の活性化合物の細胞調節活性は該化合物のカルシウム血症作用の実質的欠如と合わせて、新生物形成疾患時に骨髄性白血病の治療技術において本発明化合物を(単独または補助剤としての両方で)重要ならしめている。それらはまだ感染症の化学療法および単核食細胞が関連するその他全ての治療様相において、例えば骨疾患(例えば骨粗鬆症、骨欠乏症および佝僂病または腎性骨ジストロフィーにおけるような骨ジストロフィー)、自己免疫疾患、宿主−移植片反応、移植拒絶反応、炎症性疾患(免疫炎症性反応の調節を含む)、新生物形成および過形成、筋障害、腸症および脊椎炎性心疾患の治療において単独でまたは補助剤としてのいずれかで使用されうる。本発明による活性化合物はまた創傷治癒の促進、甲状腺ホルモンの抑制(例えば血清カルシウムホメオスタシスにおけるような)および皮膚科疾患(例えばアクネ、脱毛症、湿疹、かゆみ症、乾癬症および皮膚老化例えば光による老化)、高血圧症、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、第２次上皮小体機能亢進症および喘息の治療において有用である。本発明はこのような状態の治療および予防並びにこのような治療および予防用医薬の製造におけるこれら化合物の使用を包含する。
本発明者等の信ずる所によれば、式(Ｉ)の活性20Ｒ異性体は例えば併用療法で感染症の治療に好ましいが、活性20Ｓエピ−異性体は免疫抑制作用を包含する適用例えば自己免疫性および炎症性疾患、リウマチ様関節炎、喘息等の治療において好ましい。この見解は例えばBiochemical Pharmacology(1991), 42(8), pp1569-1575に報告された20−エピ−ビタミンＤ3類似体に関するBinderup氏等の研究により支持されている。
本発明による活性化合物は任意の都合のよい経路例えば経口的(例えば舌下的)、非経口的、直腸、局所的または吸入による投与用に処方されることができ、そのように処方された医薬組成物は本発明の１つの特徴を構成する。
経口的に投与しうる組成物は、所望により、１種以上の生理学的に相溶性の担体および／または賦形剤を含有しそして固形物または液体であることができる。この組成物は任意の都合のよい形態例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、糖衣錠、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ剤、エリキシル剤および使用の前に水または別の適当な液体ビヒクルで再調製するのに適当な乾燥製剤を採ることができる。この組成物は単位剤形で調製するのが有利である。本発明による錠剤およびカプセル剤は所望により、慣用の成分例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニル−ピロリドンのような結合剤；例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような潤滑剤；例えば馬鈴薯デンプンのような崩壊剤；または例えばラウリル硫酸ナトリウムのような許容しうる湿潤剤を含有することができる。錠剤は本技術分野でよく知られた手法に従ってコーティングされうる。
液体組成物は慣用の添加剤例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖のシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添食用脂肪のような懸濁剤；例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシアのような乳化剤；食用油例えばアラキス油(arachis oil)、アーモンド油、分溜したココナッツ油のような植物性油、魚肝油、例えばポリソルベート80、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのような油状エステルを包含しうる非水性ビヒクル；および例えばメチルまたはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような保存剤を含有することができる。液体組成物は例えばゼラチン中にカプセル化して単位剤形の製剤にするのが好都合である。非経口投与用組成物は注射用液体担体例えば発熱性物質不含の滅菌水、過酸化物不含の滅菌性オレイン酸エチル、脱水アルコールもしくはプロピレングリコールまたは脱水アルコール／プロピレングリコールの混合物を用いて処方され、静脈内、腹腔内または筋肉内に投与されうる。
直腸投与用組成物は慣用の坐薬基剤例えばココアバターまたは別のグリセリドを用いて処方されうる。
局所投与用組成物は軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、ペイント、粉末(スプレーパウダーを含む)、ペッサリー、タンポン、スプレー、ソース、エアロゾル、ポア−オン(pour-on)およびドロップを包含する。活性成分は所望により例えば親水性または疎水性基剤中で処方されうる。
吸入投与用組成物は例えば計量される投与量の形態で、計量分配バルブを具備したエアロゾル容器中に充填された、例えばハロゲン化炭化水素のような噴射剤中の懸濁液として自己噴射性デリバリー用に処方するのが好都合である。
貯蔵寿命を高めるために例えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはヒドロキノンのような抗酸化剤を混入させることが有利であることもある。
いずれかの前記組成物が投与量単位形態で調製される場合には、これらは例えば単位剤形当たり本発明の活性化合物0.05〜250μg例えば0.1〜50μgを含有することができる。所望により、組成物に１種以上のさらに別の活性成分を混入させることができる。
本発明の活性化合物の１日当たりの適当な投与量は例えば治療中の病状の重篤度、患者の年齢、体重および健康状態のような因子によるが、１日当たり0.1〜500μg例えば0.2〜100μgであることができる。
本発明化合物はいずれか都合のよい方法で例えば以下の方法の１つで製造することができる。
Ａ)式(Ｉ)の5,6−シス化合物は対応する5,6−トランス化合物を異性化し、次いで必要および／または所望により任意のＯ−保護基を除去することにより製造することができる。異性化は例えばジスルフィドまたはジセレニドとともにヨウ素で処理することにより、または好ましくはトリプレット感光剤の存在下で紫外線照射することにより実施されうる。
Ｂ)式(Ｉ)の5,6−トランス化合物は対応する１−非置換−5,6−トランス化合物例えば式
0003703099.tif 000007
(式中、R4は水素またはＯ−保護基である)で表されるＡ＝基を有する式(Ｉ)の化合物をヒドロキシル化することにより製造することができる。このようなヒドロキシル化は例えばGB-A-2038834号に記載のようなセレナイトエステル(これは二酸化セレンまたは第一セレン酸およびアルコールの反応により反応系中で生成されうる)を使用するか、または例えばGB-A-2108506号に記載のような第一セレン酸をpH３〜９で使用することにより実施されうる。これら双方の特許明細書の内容は参照によりここに組み入れられる。所望により、前記１−非置換−5,6−トランス化合物は対応する5,6−シスビタミンを反応系中において酸化反応条件下で異性化することにより製造することができる。このヒドロキシル化に続いて、必要および／または所望により、異性化および／またはＯ−保護基の除去がなされる。
Ｃ)所望の17−位側鎖用のプレカーサを含有する化合物を所望の側鎖を得るのに役立つ１種以上の反応成分と１つ以上の工程で反応させ、次いで必要および／または所望により異性化および／またはＯ−保護基の除去を行うことにより製造される。
このような反応は一般式(II)
0003703099.tif 000008
［式中、R3およびＡ＝は前述の定義を有し、Ａ＝はＯ−保護された形態の基(Ａ−２)〜(Ａ−８)のうちの１つであるのが好ましい］の化合物中の基Ｌの変換として考えることができる。Ａ＝が(Ａ−９)の定義を有する化合物(II)もまた用いられ、次いで前記(Ｂ)に記載のように１α−ヒドロキシル化に付されることも注目されるべきである。
化合物(II)の諸反応は下記のカテゴリーに分けられる。
Ｃ1)Ｙが-CH2-である化合物の製造
このような反応は典型的にはアミド形成段階の前に例えば下記のような１種以上のホモロゲーション段階(homologation stages)を包含する。
0003703099.tif 000009
記号
R1およびR2は前述の定義を有し；
ｑは０または整数であり；
Ｑは脱離基例えばスルホン酸エステル基例えば低級アルキルスルホニルオキシ、低級フルオロアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、または好ましくはハロゲン原子例えば塩素、臭素もしくはヨウ素であり；そして
Reはエステル化基例えばヒドロカルビル基例えば低級アルキルもしくはアリール基である。
工程３および６の生成物中のヒドロキシル基は例えばトシル化のような反応によって脱離基Ｑに変換され、その後それらの生成物は例えば工程１〜３または工程４〜６に従ってさらに別のホモロゲーション工程に、および／または例えば工程７に従ってアミド形成に進むことが可能であることが分かるであろう。
工程８は例えばエステルを加水分解してＬが基-(CH2)qCOOHである対応する酸にし、これを例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下でアミンR1R2NHと反応させることによって間接的に実施されうるか、あるいはまたその酸を例えばアシルハライドのような反応性誘導体に変換し、その後アミンR1R2NHと反応させることもできる。直接的アミド形成はエステルとアミンR1R2NHとの反応により実施されうるが、しかしアミンの金属化された活性誘導体例えばWang氏等(J. Org. Chem.(1992), 57, pp6101-6103)により記載されたスズ(II)アミド類を使用して行う方が好ましい。
前記反応工程に有用な出発物質としては式(III)
0003703099.tif 000010
(式中、R4およびR5は前述の定義を有する)の化合物および／またはその5,6−トランス異性体および対応する１−デオキシ化合物があり、それらの化合物はビタミンＤ2、１α−ヒドロキシビタミンＤ2またはそのＯ−保護された誘導体の22,23−二重結合の酸化開裂により(例えばオゾン分解)により得られ、これらは例えばGB-A-2114570号(これの内容は参照によりここに組み入れられる)に記載のようにして、例えば二酸化硫黄またはジアザシクロ化合物を用いてディールスアルダージエノフィル付加物を形成することにより安定化するのが好ましい。
好ましくはジエノフィル付加物の形態であるこのような20Ｓ化合物(III)は例えば穏和な塩基例えば炭酸水素ナトリウムのような無機塩基または1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン(“DABCO”)または1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン(“DBU”)のような第３級有機塩基で処理することにより異性化されうる。これにより20Ｒおよび20Ｓ異性体の混合物が得られ、それより純粋な20Ｒエピ−異性体がクロマトグラフィーで単離されうるか、あるいはまた所望のエピ−異性体の分離は最終工程を含むそれまでの合成での後の方の段階まで遅延されうる。
例えば水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物還元剤を用いて行う化合物(III)または対応するエピ−異性体のアルデヒド基の還元により、対応するヒドロキシメチル化合物すなわちＬが-CH2OHである化合物(II)が得られる。これは、例えばスルホン酸エステル(例えばトシレート)への変換、次いで所望による、そのスルホン酸エステル基のハロゲン化物塩(例えばアルカリ金属臭化物)との反応によるヌクレオフィル置換によりＬが前述の定義を有する-CH2Qである化合物(II)に変換されうる。
化合物(III)はまた触媒として酢酸第２銅、2,2′−ビピリジルおよびDABCOを用いて酸素により、WO90／09991号に記載のように酸化的に脱カルボニル化すると対応する20−ケト化合物になることもできる。これを還元すると20−ヒドロキシ化合物が得られ、それは次いで例えばトシル化により化合物(II)［ここでＬは基-(CH2)qQであり、そこでｑは０である］に変換されうる。20−ケトンと反応する還元剤の性質は生成物の立体化学に影響することがあり、従って例えば水素化ホウ素ナトリウムはその21−メチル基がβ−配置である20−ヒドロキシ化合物になる傾向があり、一方水素化アルミニウムリチウムまたはエタノール中ナトリウムはその21−メチル基がα−配置である生成物を形成する傾向がある。
20−ヒドロキシ基またはそれから誘導される脱離基のヌクレオフィル置換を包含するいずれかのその後の反応は、C20炭素原子のまわりの配置の反転を促進することが認められる。すなわち、反応工程がC20での奇数のこのようなヌクレオフィル置換を包含する際には究極的に所望されるのとは反対の配置から出発することが必要であろう。
式(II)の化合物［ここでＡ＝は前述の定義を有する基(Ａ−９)を示し、ＬはＯ−保護されたヒドロキシルまたはヒドロキシルメチル基(ここではヒドロキシル基は例えばアセチルのような低級アルカノイル基でエステル化されている)を示す］は前記(Ｂ)に記載のように１α−ヒドロキシル化を受けて化合物(II)［ここでＡ＝は前述の定義を有する基(Ａ−２)または(Ａ−３)を示し、R5は水素を示す］を生成することができる。このような化合物または例えば式中R5がトリメチルシリルであるようなその保護された誘導体は水素化されて(例えばトリス−トリフェニルホスフィンロジウムクロリドのような貴金属触媒の存在下で)Ａ＝が前述の定義を有する基(Ａ−４)または(Ａ−５)を示す対応する化合物になるか、またはシクロプロパン化されて(例えば亜鉛／銅の組み合わせの存在下におけるヨウ化メチレンとの反応による)Ａ＝が前述の定義を有する基(Ａ−６)または(Ａ−７)を示す対応する化合物になることができる。適切な場合には、このようにして得られた化合物はR5がＯ−保護基である化合物に変換され(例えばシリル化による)そして加水分解(例えば水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて)または還元(例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて)で側鎖エステル基を除去されて有用な出発物質(II)(ここでＬは-OHまたは-CH2OHである)を生成することができる。
式(II)［ここでＡ＝は前述の定義を有する基(Ａ−８)を示し、Ｌは-CH2OHまたは-CHOである］の化合物はPerlman et al., Tetrahedron Letters(1992), 33, pp2937-2940に記載のようにして製造することができる。
Ｃ2)Ｙ＝−Ｏ−である化合物の製造
これは前記(Ｃ1)に記載のようにして製造される式(II)［式中、Ｌは基-XOH(ここでＸは式(Ｉ)に記載の定義を有する)である］の化合物を式(IV)
QZCONR1R2                (IV)
(式中、R1、R2およびＺは式(Ｉ)に記載の定義を有しそしてＱは前述の定義を有し、好ましくはハロゲン原子である)の化合物と反応させるか、またはＺが原子価結合でありそしてR1が水素原子である場合には式(IVa)
O=C-NR2                  (IVa)
の化合物と反応させることにより実施するのが好都合である。
別法として、このアミド誘導体は間接的には、式(Ｖ)
QZCOORe                  (Ｖ)
(式中、Ｑ、ＺおよびReは前述の定義を有し、エステル化基Reは例えば分枝鎖状または非分子鎖状脂肪族基例えばｔ−ブチルのような第３級アルキル基または芳香族基例えば2,6−ジアルキルフェニルまたは2,4,6−トリアルキルフェニル基例えば2,4−キシリルもしくはメシチルである)の化合物と最初に反応させることにより生成されうる。得られたエステルは例えば前記(Ｃ1)の工程８に関する記載のようにして、所望のアミドに変換されうる。
式(II)においてＬが基-XQ(記号は前述の定義を有しそしてＱは反応性の高い脱離基例えばトリフルオロアセテート、トシレートまたはトリフルオロメタンスルホネートであるのが好ましい)である出発物質を用いることおよびこれらを式(VI)または(VII)
HOZCONR1R2                (VI)
HOZCOORe                  (VII)
(ここでR1、R2、ReおよびＺは前述の定義を有する)の化合物と反応させることも同様に十分可能であることが分かるであろう。
式(Ｉ)においてＺがエチレン基である化合物を製造するのに有用なさらに別の方法は、Ｌが-XOH(ここでＸは前述の定義を有する)である化合物(II)の例えば式(VIII)
CH2=CHCOORe                (VIII)
(ここでReは前述の定義を有する)で表されるようなアクリル酸エステルへの塩基触媒によるミカエル付加、それに続く前記(Ｃ1)の工程８に記載のようなエステル基の所望アミドへの変換からなる。
前記式(IV)の化合物のような試薬は例えば、適当なω−ハロアルカノイルクロリド(例えばＺがトリメチレン基である化合物(Ｉ)を合成したい場合には４−ブロモブチリルクロリド)とアミンR1R2NH(ここでR1およびR2は前述の定義を有する)との反応により製造することができる。このような試薬は反応系中において、すなわちその後精製せずに、好ましくはＬが-XOH(ここでＸは前述の定義を有する)である化合物(II)とのその後のカップリングにおいて遊離される酸と反応するのに十分な過剰の塩基が残るようにモル過剰のアミンを用いて製造するのが好都合である。
Ｃ3)Ｙが−Ｓ−である化合物の製造
これは例えば、Ｌが-XQ(各記号は前述の定義を有する)を示す化合物(II)と式(IX)
HSZCONR1R2                (IX)
(式中、R1、R2およびＺは前述の定義を有する)のω−メルカプトアミドとの反応またはＬが-XSH(Ｘは前述の定義を有する)である化合物(II)と前記式(IV)または式(IVａ)の化合物との逆反応により実施され、各場合の反応は塩基の存在下で実施されうる。
別法として、化合物(II)を最初にエステル誘導体に変換し次いで例えば前記(Ｃ1)の工程８に記載のようにそのエステル基を所望のアミドに変換することができる。
Ｌが基-XSH(Ｘは前述の定義を有する)である式(II)の出発物質は例えば、Ｌが-XQ(ＸおよびＱは前述の定義を有する)である対応する化合物から、例えばチオール酸またはキサントゲン酸塩との反応それに続く例えばアンモニアとの反応によって得られる必要とされるチオール基の生成によって製造することができる。
Ｃ4)Ｙが−NR−である化合物の製造
適切な１つの反応は適当な20−ケトンまたは式(II)(式中、Ｌは-X′CHOであり、X′は原子価結合またはメチレン基である)の化合物および式(Ｘ)
HNRZCONR1R2                (Ｘ)
(式中、R、R1、R2およびＺは前述の定義を有する)の化合物を用いる還元アミノ化からなる。20−ケトンから出発する反応では主としてエピ−異性体が得られる。
別法として、Ｌが基-XNHR(ここでＸおよびＲは前述の定義を有する)を示す化合物(II)またはさらに好ましくはＬが-XN3であるアジドとホスフィンP(Rp)3(ここでＸは前述の定義を有しそしてRpはヒドロカルビル基である)との反応により得られる活性化基-XN=P(Rp)3は、前記式(IV)または式(IVａ)の化合物との反応によりアルキル化／アシル化されうる。
式(II)においてＬが基-XQ(各記号は前述の定義を有しそしてＱは反応性の高い脱離基例えばトリフルオロアセテート、トシレートまたはトリフルオロメタンスルホネートであるのが好ましい)である化合物と前記式(Ｘ)の化合物との逆反応も同様に用いることができ、その際アミン(Ｘ)は大過剰に使用するのが好ましい。
同様に、前記操作のいずれかにおいては最初に末端エステル基を導入し、その後これを前記(Ｃ1)の工程８に記載のように所望のアミドに変換するのが好ましい。
Ｄ)Ａ＝基についての置換パターンを変更させるために式(Ｉ)の化合物を反応させ、次いで必要および／または所望により異性化および／または保護基の除去を行うことにより製造されうる。
例えば、Ａ＝が基(Ａ−４)または(Ａ−５)を示す化合物(Ｉ)は、Ａ＝が(Ａ−２)または(Ａ−３)を示す対応する化合物を例えばGB-A-1583749号に記載の方法を使用して水素化することにより製造することができる。このような水素化は別法として反応工程のより初期の段階で、例えば式(II)の出発物質または中間体について実施されうる。
Ａ＝が基(Ａ−６)または(Ａ−７)を示す化合物(Ｉ)は、Ａ＝が(Ａ−２)または(Ａ−３)(ここでR4はＯ−保護基でありそしてR5は水素原子またはトリメチルシリル基である)を示す対応する化合物からSimmons-Smithのメチレン化により製造することができる［例えばNeef et al., Tetrahedron Letters(1991), 32, pp5073-5076参照］。
Ａ＝が基(Ａ−８)を示す化合物(Ｉ)は、例えば適当なビタミンＤ誘導体[例えばＡ＝が基(Ａ−９)であるプレカーサ化合物(Ｉ)]の7,8−二重結合を例えばオゾン分解によりまたは過マンガン酸カリウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムとの逐次反応により分裂させ、次いで得られた８−オンを例えば式(XI)
0003703099.tif 000011
(式中、R4およびR5はＯ−保護基を示す)で表される適当な環Ａプレカーサとウィッチヒ−ホルナー(Wittig-Horner)反応(例えばPerlman et al., Tetrahedron Letters(1992), 33, pp2937-2940参照)を行うことにより製造することができる。
一般に、5,6−シスまたは5,6−トランスのいずれか一方の幾何異性は前記(Ｃ)および(Ｄ)に記載の種々の工程のいずれかにおいて存在しうるが、しかし前記１α−ヒドロキシル化および22,23−二重結合酸化開裂反応では5,6−トランス異性体を用いる方が好ましい。すなわち、5,6−シスへの5,6−トランスの幾何異性の変換は１α−ヒドロキシル基の導入後に行うのが最も有利である。
前記反応工程の多くはまた適当なステロイド−5,7−ジエン(またはこのようなジエンに変換しうるステロイド−５−エン)を用いて実施され、その後ステロイド生成物は例えばUV光線での照射により所望のビタミンＤ類似体に変換されうる。
一般に、１α−および／または３β−位に存在するＯ−保護基は例えば文献に十分記載されている慣用方法により除去されうる。すなわち、エステル化アシル基は例えばアルカノール中でアルカリ金属アルコキシドを用いる塩基加水分解により除去されうる。例えばシリル基のようなエーテル化基は酸加水分解またはフッ素化物塩例えばテトラアルキルアンモニウムフルオリドでの処理により除去されうる。酸に不安定であるが、塩基には安定であるこのような保護基の使用は、所望の側鎖を得るのに使用する、ホモロゲーション工程で通常用いられる強塩基性条件を考慮すると、式(II)の化合物を反応させる際には有利である。
以下に、本発明を実施例により説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。温度は全て℃で示されている。
製造  １
ａ)20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−５), R3＝α−CH3, R4＝(i-Pr)3Si, R5＝Ｈ, Ｌ＝CH2OCOCH3］
ベンゼン(30ml)(またはベンゼンとエタノールとの１：１混合物)中に溶解したトリスートリフェニルホスフィンロジウムクロリド(450mg)の溶液を水素下で、それ以上の吸収が観察されなくなるまで撹拌する。ベンゼン(30ml)中に溶解した20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α−CH3, R4＝(i-Pr)3Si, R5＝Ｈ, Ｌ＝CH2OCOCH3-代替物として対応する１α−トリメチルシリルエーテルを使用してもよい］(500mg)の溶液を加え、その混合物を水素下で、１当量の水素が吸収されるまで撹拌する(約21ml)。標記化合物をクロマトグラフィーにより精製する［10(Ｒ)および10(Ｓ)異性体は場合によりこの段階で分割されうる]。UV λmax約243,251および261nm、それぞれにε＝約35,000；40,000および27,000。
ｂ)1α,3β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−５), Ｒ3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2OH］
ジクロロメタン(2ml)中における前記(ａ)からのジエン(約500mg)をクロロトリイソプロピルシラン(250mg)およびイミダゾール(350mg)で処理し、その混合物を室温で一夜撹拌する。後処理の後に粗ビス−シリルエーテルをテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(100mg)で処理し次いで室温で１〜２時間撹拌する。過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した後に(飽和硫酸ナトリウム水溶液の慎重な添加)、反応混合物を後処理して標記アルコールを得る。
製造  ２
１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), ７−ジエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−４), R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2OH］
製造１(ａ)の５(Ｅ)−トリエン出発物質をベンゼン中フェナジンの存在下で１時間照射することにより光異性化して、対応する５(Ｚ)−トリエンを得る。この生成物を製造１(ａ)に記載のように水素化し次いで製造１(ｂ)のようにシリル化および脱アセチル化して標記化合物を得る。UV λmax約243、251および261nm、それぞれにε＝約35,000；40,000および27,000。
製造１および２に記載の生成物に対応するエピ(すなわち20β−ヒドロキシメチル)化合物は同一の操作で20−エピ化合物、20β−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝(i-Pr)3Si, R5=Ｈ, Ｌ＝CH2OCOCH3］から出発することにより製造される。これそれ自体は、ビタミンＤ2の二酸化硫黄付加物のオゾン分解により得られる20−アルデヒドの異性化、それに続く還元および20−エピアルデヒドの１α−ヒドロキシル化を行うことにより製造される。
製造  ３
ａ)20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−７), R3＝α−CH3, R4＝(i-Pr)3Si, R5＝Ｈ, Ｌ＝CH2OCOCH3］
エーテル(６ml)中における亜鉛／銅の組み合わせ(1.08ｇ)およびジヨードメタン(0.9ml)の混合物を還流下で撹拌しながら40分間加熱する。エーテル(９ml)中に溶解した20α−アセトキシメチル−１α−ヒドロキシ−３β−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α−CH3, R4＝(i-Pr)3Si, R5=Ｈ, Ｌ＝CH2OCOCH3-代替物として対応する１α−トリメチルシリルエーテルを使用してもよい］(約500mg)の溶液を加え、その混合物を出発物質の大部分が消えるまで(TLC調整：通常、１α−トリメチルシリルエーテルの場合には約４時間、１α−ヒドロキシ化合物の場合にはそれより少ない時間)還流下で撹拌および加熱する。反応混合物をろ過し、溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー処理して残留するジヨードメタンを除去する。標記化合物はUV λmax約246,253および263nmで、それぞれにε＝約29,000；36,000および25,000を有する。
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−７), R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2OH］
ジクロロメタン(２ml)中における前記(ａ)からのジエン(約500mg)をクロロトリイソプロピルシラン(250mg)およびイミダゾール(350mg)で処理し、その混合物を室温で一夜撹拌する。後処理の後に粗ビス−シリルエーテルをテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(100mg)で処理し次いで室温で１〜２時間撹拌する。過剰の水素化アルミニウムリチウムの分解後に(飽和硫酸ナトリウム水溶液の慎重な添加)、反応混合物を後処理して標記アルコールを得る。
製造  ４
１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), ７−ジエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−６), R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2OH］
製造２に記載のように５(Ｅ)−トリエンの光異性化により製造した対応する５(Ｚ)−トリエンから出発して製造３(ａ)の操作を繰り返す。この５(Ｚ)−トリエンの反応は５(Ｅ)−トリエンの反応よりも幾分か遅い。製造３(ｂ)に記載のようにシリル化および脱アセチル化を行って標記化合物を得る。UV λmax約246、253および263nm、それぞれにε＝約29,000；36,000および25,000。
実施例  １
ａ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(１ml)中１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20β−ヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝OH］(194mg)及び水素化カリウム(鉱油中35重量％分散液0.15ml)の溶液にテトラヒドロフラン(２ml)中18−クラウン−６−エーテル(132mg)の溶液を１滴ずつ添加した。得られた混合物を−10℃に冷却し、テトラヒドロフラン(１ml)中Ｎ−(ブロモアセチル)ピペリジン(315mg)の溶液を１滴ずつ添加して処理した。15分後反応混合物を室温にし、４時間撹拌し、次に塩化アンモニウムで処理し、仕上げた。粗生成物をクロマトグラフ処理してまず出発アルコール(80mg)、次に表題生成物(80mg)を得た。UV(Et2O)λmax268, λmax235nm;IR(CCl4)λmax1640, 1460cm-1;NMR(CCl4)δ5.4-6.4(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7-4.9(2H, bs, 19-H′s), 4.0-4.7(2H, bm, 1,3-H′s), 3.83(2H, s, O-CH2C=O), 3.1-3.6(4H, bm, NCH2), 0.57(3H, s, 18-H′s)
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
ベンゼン(10ml)中上の(ａ)からの５(Ｅ)生成物(80mg)及びフェナジン(36mg)の溶液を１時間照射した。次に溶媒を除去し、表題５(Ｚ)生成物をクロマトグラフィーによって単離した(65.2mg)。NMR(CCl)4δ5.6-6.2(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.6及び5.2(1H ea, s, 19-H′s), 4.0-4.6(2H, bm, 1,3-H′s), 3.77(2H, s, O-CH2C=O), 3.1-3.6(4H, bm, NCH2), 0.53(3H, s, 18-H′s)
ｃ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(Ｈ), Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(１ml)中上の(ｂ)からのビス−シリルエーテル(62.5mg)をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１ml)で処理した。４時間後反応混合物を仕上げ、脱シリル化表題生成物を製造用TLC(酢酸エチル中30％メタノール)によって単離した(30.4mg)。UV λmax263, λmin228nm, IR(CDCl3)νmax3160-3640, 1630, 1450cm-1;NMR(CCl4)δ5.7-6.6(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.8及び5.3(1H ea, s, 19-H′s), 3.9-4.5(4H, bm, 1,3-H′s及びO-CH2C=O), 3.1-3.7(4H, bm, NCH2), 1.1(2H, d, J=5 hz, 21-H′s), 0.57(3H, s, 18-H′s)
実施例  ２
ａ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝(CH2)2］
１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20β−ヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝OH］(539mg)を相移動条件下アクリル酸エチル(2.1ml)と激しく撹拌した［トルエン(21ml), 50％水性水酸化ナトリウム(9ml)及び水酸化テトラブチルアンモニウム(水中10％ w／w 0.135ml)室温において２時間］。水相を除去し、新しいアクリル酸エチル、水酸化ナトリウム及び第四級水酸化アンモニウムで置換し、撹拌を２時間継続した。後者の過程を更に３回繰り返し、次に有機相を除去し、仕上げた。粗生成物のクロマトグラフィーによって表題アミドに対応するエチルエステル(160mg)及び次に出発アルコール(178mg)を得た。このエステルはUV(Et2O)λmax269, λmin228nm, IR(CDCl4)νmax1630cm-1;NMR(CCl4)δ5.2-6.3(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.6-4.9(2H, bs, 19-H′s), 4.2-4.6(2H, bm, 1,3-H′s), 3.6-4.2(2H, q, O-CH2CH3), 2.9-3.6(m, O-CH2CH2C=O), 0.57(3H, s, 18-H′s)を有した。
Sn［N(TMS)2]2(ヘキサン中0.1Ｍ溶液４ml)をピペリジン(34mg)で処理することによって調製された試薬(２ml)でヘキサン(1ml)中このエステル(106mg)を−78℃において処理した。反応混合物を室温にし、TLCが出発エステルが残留することを示したので、反応ミックスを残りの錫試薬で上のとおり処理した。反応物を仕上げ(メタノール及びフッ化カリウムで処理して錫を除去することを含む)、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて出発エステル(12mg)及び表題アミド(42mg)、UV(Et2O)λmax269, λmin229nm, IR(CCl4)νmax1640, 1460cm-1;NMR(CCl4)δ5.3-6.5(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.6-5.07(2H, bs, 19-H′s), 3.8-4.7(bm, 1,3-H′s), 2.7-3.5(bm, NCH2), 0.53(3H, s, 18-H′s)を得た。
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝(CH2)2］
フェナジン(29mg)増感した上の(ａ)からの５(Ｅ)アミド(67mg)を実施例１(ｂ)のとおり光異性化し、生成物をクロマトグラフィーによって単離して５(Ｚ)表題化合物(54.9mg)を得た。UV(Et2O)λmax262, λmin227nm, IR(CCl4)νmax1640, 1460cm-1;NMR(CCl4)δ5.6-6.3(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.5及び5.2(1H, ea, bs, 19-H′s), 3.9-4.5(bm, 1,3-H′s), 3.0-3.7(bm, NCH2), 0.50(3H, s, 18-H′s)
ｃ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝(CH2)2］
上の(ｂ)からのシリル化化合物(54mg)を実施例１(ｃ)のとおり脱シリル化して表題ジオール(28mg)を得た。UV(EtOH)λmax263, λmin227nm, IR(CDCl3)νmax3200-3660, 1640, 1460cm-1;NMR(CDCl3)δ5.6-6.5(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7及び5.4(1H, ea, bs, 19-H′s), 3.6-4.6(bm, 1,3-H′s), 3.1-3.6(bm, NCH2), 2.3-2.9(2H, t, CH2CH2-C=O), 1.05(3H, d, J=6Hz, 21-H′s), 0.53(3H, s, 18-H′s)
対応するジメチルアミン及びシクロプロピルアミンアミド類縁体(それぞれR1＝R2＝CH3及びR1＝Ｈ, R2＝シクロプロピル)は、上の(ａ)中ピペリジンの代わりにジメチルアミン又はシクロプロピルアミンを使用し、その後(ｂ)及び(ｃ)のとおり処理して製造される。
実施例  ３
ａ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、モルフォリンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)2-O-(CH2)2-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(２ml)中１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20β−ヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝OH］(306mg)及び水素化カリウム(鉱油中11.7重量％分散液0.9ml)の溶液にテトラヒドロフラン(４ml)中18−クラウン−６−エーテル(264mg)を１滴ずつ添加した。得られた混合物を−10℃に冷却し、テトラヒドロフラン(３ml)中Ｎ−(ブロモアセチル)モルフォリン(686mg)の溶液を１滴ずつ添加して処理した。15分後反応混合物を室温にし、２時間撹拌し、次に塩化アンモニウムで処理し、仕上げた。粗生成物をクロマトグラフィー処理してまず出発アルコール(80mg)、次に表題生成物(80.2mg)を得た。UV(Et2O)λmax269, λmin231nm, IR(CCl4)νmax1650, 1460cm-1;NMR(CCl4)δ5.3-6.3(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7-5(2H, bs, 19-H′s), 4.0-4.7(bm, 1,3,20-H′s), 3.87(2H, s, O-CH2C=O), 3.1-3.7(大部分3.47)(8H, m,モルフォリン-H′s), 0.67(3H, s, 18-H′s)
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、モルフォリンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)2-O-(CH2)2-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
ベンゼン(14ml)中上の(ａ)からの５(Ｅ)生成物(109mg)及びフェナジン(506mg)の溶液を１時間照射した。次に溶媒を除去し、表題５(Ｚ)生成物をクロマトグラフィーによって単離した(87mg)。UV(Et2O)λmax261, λmin228nm, IR(CCl4)νmax1645, 1455cm-1;NMR(CCl4)δ5.5-6.3(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.6及び5.2(1H, ea, s, 19-H′s), 4.0-4.6(bm, 1,3,20-H′s), 3.87(2H, s, O-CH2C=O), 3.1-3.6(8H, m,モルフォリン-H′s), 0.53(3H, s, 18-H′s)
ｃ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、モルフォリンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)2-O-(CH2)2-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(１ml)中上の(ｂ)からのビス−シリルエーテル(87mg)をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.68ml)で処理した。３時間後反応混合物を仕上げ、脱シリル化表題生成物を製造用TLC(酢酸エチル中７％メタノール)によって単離した(40.9mg)。UV(EtOH)λmax263, λmin228nm, IR(CDCl3)νmax3160-3630, 1635, 1450cm-1;NMR(CDCl3)δ5.5-6.5(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7及び5.3(1H, ea, s, 19-H′s), 3.8-4.5(bm, 1,3,20-H′s), 3.98(d, O-CH2), 3.1-3.8(8H, m, モルフォリン-H′s), 1.08(2H, d, J=5Hz, 21-H′s), 0.57(3H, s, 18-H′s)
実施例  ４
ａ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ビス−ホモ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝(CH2)3］
エーテル(150mg)中ピペリジン(5.8ｇ)にエーテル(30ml)中塩化４−ブロモブチリル(6.2ｇ)の溶液を０℃において１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃において0.5時間、その後室温において２時間撹拌した。エーテル溶液を水、飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に乾燥、真空濃縮してIR(CDCl3)νmax1690, 1630cm-1を有する固体生成物を得た。このようにして調製した試薬を、更に処理することなく下記のとおり使用した。
テトラヒドロフラン(１ml)中１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20β−ヒドロキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝OH］(255mg)及び水素化カリウム(鉱油中35重量％分散液0.225ml)の混合物にテトラヒドロフラン(４ml)中18−クラウン−６−エーテル(198mg)の溶液を１滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、上述のとおり調製した試薬526mgで処理した。15分後反応混合物を室温にし、一夜撹拌し、次に塩化アンモニウムで処理し、仕上げた。粗組成物をクロマトグラフィー処理して表題生成物(53mg)を得た。UV(Et2O)λmax270, λmin232nm, IR(CCl4)νmax1615, 1445cm-1;NMR(CCl4)δ5.2-6.4(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.5-4.9(2H, bs, 19-H′s), 3.7-4.5(bm, 1,3,20-H′s), 3.1-3.7(bm, NCH2), 0.6(3H, s, 18-H′s)
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ビス−ホモ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝(CH2)3］
ベンゼン(７ml)中上の(ａ)からの５(Ｅ)生成物(53mg)及びフェナジン(25mg)の溶液を１時間照射した。次に溶媒を除去し、表題５(Ｚ)生成物をクロマトグラフィーによって単離した(30mg)。UV(Et2O)λmax262, λmin229nm, IR(CCl4)νmax1615, 1435cm-1;NMR(CCl4)δ5.4-6.3(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.5及び5.3(1H, ea, s, 19-H′s), 3.7-4.5(bm, 1,3,20-H′s), 3.1-3.7(bm, NCH2, OCH2), 0.58(3H, s, 18-H′s)
ｃ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ビス−ホモ−22−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝(CH2)3］
上の(ｂ)からのシリル化化合物(30mg)を実施例１(ｃ)のとおり脱シリル化して表題ジオール(12mg)を得た。UV λmax(EtOH)262, λmin226nm;IR νmax(CDCl3)3100-3620, 1600, 1435cm-1;NMR δ(CDCl3)δ5.7-6.6(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.5及び5.3(1H, ea, s, 19-H′s), 3.8-4.6(bm, 1,3,20-H′s), 3.2-3.8(bm, NCH2, OCH2), 0.63(3H, s, 18-H′s)
実施例５
ａ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20β−ホルミル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CHO］
ベンゼン(15ml)及びメタノール(15ml)に溶解したGB-A-2114570による１α−ヒドロキシヴィタミンD2の二酸化硫黄アダクトの1,3−ビス−トリイソプロピルシリルエーテルのオゾン分解によって得られた20α−アルデヒド(1.34ｇ)を０℃においてDBU(300μl)と一夜貯蔵することにより異性化した。粗生成物をエタノール(30ml)に懸濁し、重炭酸ナトリウム(1.46ｇ)で処理し、2.5時間撹拌下還流加熱して二酸化硫黄を除去した。アルデヒドの混合物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中15％ベンゼンで溶離)によって分析した。溶離された最初の化合物は表題(エピ)アルデヒド(289mg)であった。UV(Et2O)λmax269, λmin227nm;IR(CCl4)νmax1620, 1720cm-1;NMR(CCl4)δ10.0(1H, d, CHO), 5.5-6.4(2H, ABq, 6.7-H′s), 4.7-5.0(2H, bs, 19-H′s), 3.8-4.7(bm, 1,3-H′s), 0.57(3H, s, 18-H′s)
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20β−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナー５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2OH］
ベンゼン(８ml)中上の(ａ)からのアルデヒド(290mg)を０℃においてエタノール(４ml)中硼水素化ナトリウム(100mg)で１滴ずつ処理し、反応混合物を０℃において更に0.5時間撹拌した。通常の仕上げの後生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題アルコール(262mg)を得た。UV(Et2O)λmax269, λmin228nm;IR(CCl4)νmax1620, 3300-3600cm-1;NMR(CCl4)δ5.4-6.5(2H, ABq, 6.7-H′s), 4.7-5.0(2H, bs, 19-H′s), 3.7-4.7(bm, 1,3-H′s), 0.57(3H, s, 18-H′s)
ｃ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(１ml)中上の(ｂ)からのアルコール(131mg)及び18−クラウン−６−エーテル(20mg)の溶液にｔ−ブトキシ化カリウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１ml)を１滴ずつ添加した。混合物を室温において0.5時間撹拌し、次に−10℃に冷却し、テトラヒドロフラン(１ml)中Ｎ−(ブロモアセチル)−ピペリジン(256mg)を１滴ずつ添加することによって処理した。更に10分間撹拌の後混合物を仕上げ、生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題アミド(113mg)を得た。UV(Et2O)λmax270, λmin231nm, IR(CCl4)νmax1645, 1460cm-1;NMR(CCl4)δ5.4-6.5(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.0(2H, bs, 19-H′s), 3.7-4.7(bm, 1,3-H′s), 2.7-3.7(m, N-CH2-), 0.57(3H, s, 18-H′s)
ｄ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
フェナジン(54mg)を含有するベンゼン(14ml)中上の(ｃ)からの５(Ｅ)化合物(113mg)を実施例１(ｂ)のとおり光異性化した(１時間)。生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題化合物84mgを得た。UV(Et2O)λmax262, λmin227nm;IR(CCl4)νmax1650, 1465cm-1;NMR(CCl4)δ5.6-6.3(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.8-5.2(1H, ea, bs, 19-H′s), 3.6-4.8(bm, 1,3-H′s), 3.0-3.6(m, N-CH2), 0.53(3H, s, 18-H′s)
ｅ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(0.6ml)中上の(ｄ)からのシリルエーテル(84mg)を実施例１(ｃ)のとおりフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.6ml)で脱シリル化した。粗生成物のクロマトグラフィー精製によって表題化合物(43mg)を得た。UV(EtOH)λmax263, λmin227nm;IR(CCl4)νmax1630, 1450, 3400-3660cm-1;NMR(CDCl3)δ5.6-6.4(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.4(1H, ea, bs, 19-H′s), 3.8-4.6(bm, 1,3-H′s), 3.0-3.7(m, N-CH2-), 0.92(d, 21-H′s), 0.53(3H, s, 18-H′s)
実施例  ６
ａ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ホルミル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CHO］
GB-A-2114570による１α−ヒドロキシヴィタミンD2の二酸化硫黄アダクトの1,3−ビス−トリイソプロピルシリルエーテルのオゾン分解によって得られた20α−アルデヒド(0.49ｇ)をｎ−ブタノール(10ml)に懸濁し、重炭酸ナトリウム(0.49ｇ)で処理し、1.5時間80℃において撹拌下加熱して二酸化硫黄を除去した。アルデヒドをクロマトグラフィーによって精製して表題(ノルマル)アルデヒド(330mg)を得た。UV(EtOH)λmax268, λmin228nm;IR(CCl4)νmax1620, 1725cm-1;NMR(CCl4)δ10.1(1H, d, CHO), 5.4-6.4(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.0(2H, bs, 19-H′s), 3.8-4.7(bm, 1,3-H′s), 0.6(3H, s, 18-H′s)
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2OH］
ベンゼン(８ml)中上の(ａ)からのアルデヒド(330mg)を０℃においてエタノール(４ml)中硼水素化ナトリウム(100mg)で１滴ずつ処理し、反応混合物を０℃において更に0.5時間撹拌した。仕上げの後生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題アルコール(250mg)を得た。UV(Et2O)λmax269, λmin228nm;(CCl4)IR νmax1620, 3400-3600cm-1;NMR(CCl4)δ5.5-6.5(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.0(2H, bs, 19-H′s), 3.8-4.7(bm, 1,3-H′s), 0.57(3H, s, 18-H′s)
ｃ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(１ml)中上の(ｂ)からのアルコール(132mg)及び18−クラウン−６−エーテル(20mg)の溶液にｔ−ブトキシ化カリウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１ml)を１滴ずつ添加した。混合物を室温において0.5時間撹拌し、次に−10℃に冷却し、テトラヒドロフラン(１ml)中Ｎ−(ブロモアセチル)−ピペリジン(258mg)を１滴ずつ添加することによって処理した。更に10分間撹拌の後混合物を室温において３時間撹拌し、次に仕上げ、生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題アミド(60mg)を得た。UV(Et2O)λmax263, λmin231nm;IR(CCl4)νmax1650, 1475cm-1;NMR(CCl4)δ5.4-6.4(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.1(2H, bs, 19-H′s), 3.7-4.7(bm, 1,3-H′s), 3.0-3.7(m, N-CH2-), 0.63(3H, s, 18-H′s)
ｄ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
フェナジン(29mg)を含有するベンゼン(８ml)中上の(ｃ)からの５(Ｅ)化合物(60mg)を実施例１(ｂ)のとおり光異性化した(１時間)。生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題化合物84mgを得た。UV(Et2O)λmax261, λmin227nm;IR(CCl4)νmax1645, 1455cm-1;NMR(CCl4)δ5.6-6.4(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.6-5.2(1H ea, bs, 19-H′s), 3.7-4.6(bm, 1,3-H′s), 3.0-3.7(m, N-CH2-), 0.53(3H, s, 18-H′s)
ｅ)１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(0.3ml)中上の(ｄ)からのシリルエーテル(40mg)を実施例１(ｃ)のとおりフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.6ml)で脱シリル化した。粗生成物のクロマトグラフィー精製によって表題化合物(19mg)を得た。UV(EtOH)λmax262, λmin228nm;IR(CCl4)νmax1640, 1450, 3300-3640cm-1;NMR(CDCl3)δ5.6-6.5(2H, ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.4(1H ea, bs, 19-H′s), 3.8-4.7(bm, 1,3-H′s), 3.0-3.8(m, N-CH2), 1.0(d, 21-H′s), 0.52(3H, s, 18-H′s)
化合物１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ジエチルアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＝R2＝Et, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］及び１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、シクロプロピルアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＝Ｈ, R2＝シクロプロピル, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］は、実施例６(ｃ)中のＮ−(ブロモアセチル)ピペリジンをそれぞれN,N−ジエチルブロモアセトアミド及びＮ−シクロプロピルブロモアセトアミドに置換し、次に実施例６(ｄ)及び６(ｅ)の操作に従うことによって製造される。
化合物１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｅ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−５), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］；１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−４), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］；１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−５(Ｅ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−７), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］；及び１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−23−オキサ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−６), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］は、実施例６(ｃ)のステロールをそれぞれ１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン(製造１(ｂ)参照)；１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), ７−ジエン(製造２参照)；１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン(製造３(ｂ)参照)；及び１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), ７−ジエン(製造４参照)に代え、次に実施例６(ｅ)の操作に従うことによって生成物からシリル基を除去することによって製造される。
同様にしてＡ＝(Ａ−４)、(Ａ−５)、(Ａ−６)又は(Ａ−７)を有する式(Ｉ)の上の生成物のジエチル(R1＝R2＝Et)及びシクロプロピル(R1＝Ｈ, R2＝シクロプロピル)アミド類縁体は、実施例６(ｃ)に類縁の工程中それぞれN,N−ジエチルブロモアセトアミド又はＮ−シクロプロピルブロモアセトアミドを使用することによって製造される。
同様にして上の化合物(R3＝β−CH3)の20−エピ類縁体は、R3＝β−CH3及びＬ＝CH2OHを有する式(II)の対応する化合物から出発して上のとおり製造される。
実施例  ７
ａ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ノル−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ニトリル(20−ノルマル及び20−エピ異性体の混合物)［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α−及びβ−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2CN］
シアン化カリウム(390mg)を含有するジメチルスルホキシド(５ml)中１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20(α,β)−トシルオキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α,β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2O, トシル］(１ｇ)の溶液を90℃において２時間加熱し、生成物を抽出(ジエチルエーテル)、洗浄及びカラムクロマトグラフィーによって精製して表題ニトリル(748mg)を得た。UV(Et2O)λmax267, λmin229nm;NMR(CCl4)δ5.36-6.13(ABq, 6,7-H′s), 4.83(bs, 19-H′s), 4.13-4.46(m, 1,3-H′s), 0.53(s, 18-H′s)
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ノル−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、カルボキシアルデヒド(20−ノルマル及び20−エピ異性体の混合物)［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α−及びβ−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2CHO］
ヘキサン(３ml)中上の(ａ)からのニトリル(480mg)を−78℃に冷却し、水素化ジイソプロピルアルミニウム(ヘプタン中１Ｍ溶液1.4ml)で処理した。混合物を０℃において１時間撹拌し、エーテル及び飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、生成物をエーテル中に抽出して単離した。粗生成物はUV(Et2O)λmax270, λmin229nm;IR(CCl4)νmax1730cm-1;NMR(CCl4)δ10.6(bs, CHO), 5.53-6.23(ABq, 6,7-H′s), 4.76(bs, 19-H′s), 4.16-4.43(m, 1,3-H′s), 0.56(s, 18-H′s)を有した。
ｃ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20(α,β)−(２−ヒドロキシエチル)−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α−及びβ−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2CH2OH］
ベンゼン(10ml)中上の(ｂ)からのアルデヒド(440mg)を０℃においてエタノール(10ml)中硼水素化ナトリウム(105mg)の溶液で処理して後室温において45分間撹拌した。仕上げの後生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(380mg)を得た。UV(Et2O)λmax269, λmin228nm;IR(CCl4)νmax3500-3700cm-1;NMR(CCl4)δ5.53-6.3(ABq, 6,7-H′s), 4.73(bs, 19-H′s), 4.16-4.43(m, 1,3-H′s), 0.56(s, 18-H′s)
混合物1.2ｇのヘキサン中30％ベンゼンで展開されるシリカゲル上注意深いクロマトグラフィーにより異性体(Ｃ−20における)を分割した。20β−(エピ)異性体(145mg)は極性が小さい方で、最初に、次いで異性体の混合物、そして次に20α−(ノルマル)異性体(360mg)が溶離された。
ｄ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−(２−ブロモエチル)−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｌ＝CH2CH2Br］
塩化ｐ−トルエンスルホニル(110mg)及びピリジン(243μl)を含有するジクロロメタン(５ml)中上の(ｃ)からのノルマルアルコール(200mg)を室温において２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム(飽和溶液20ml)を添加し、撹拌を更に２時間継続し、反応混合物を仕上げた。粗トシレートを臭化リチウム(317mg)及び1,8ビス−ジメチルアミノナフタレン(「プロトンスポンジ」40mg)を含有するアセトニトリル(6.6ml)及びジクロロメタン(6.6ml)に溶解し、混合物を80℃において30分間還流加熱した。次に混合物を冷却し、仕上げて表題ブロミド(261mg, クロマトグラフィーによって精製)を得た。UV(Et2O)λmax267, λmin228nm;NMR(CCl4)δ5.43-6.16(ABq, 6,7-H′s), 4.76(bs, 19-H′s), 4.14-4.45(m, 1,3-H′s), 3.16(m, CH2Br), 0.5(s, 18-H′s)
ｅ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(24.7ml)中Ｎ−アセチルピペリジン(1.32ml)をリチウムジイソプロピルアミド[ジイソプロピルアミン(2.79ml)及びブチルリチウム(ヘキサン中1.6Ｍ溶液6.39ml)から調製]でリチウム化した。テトラヒドロフラン(1.5ml)中上の(ｄ)からのブロミド(261mg)を上の溶液(2.75ml)で処理した。15分後過剰の試薬を塩化アンモニウムで分解し、混合物を仕上げて表題化合物(クロマトグラフィー後218mg)を得た。UV(Et2O)λmax267, λmin228nm;IR(CCl4)νmax1620cm-1;NMR(CCl4)δ5.46-6.23(ABq, 6,7-H′s), 4.73(bs, 19-H′s), 3.33(nm, n-CH2), 0.53(s, 18-H′s)
ｆ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
フェナジン(100mg)を含有するベンゼン(2.7ml)中上の(ａ)からの５(Ｅ)化合物(218mg)を実施例１(ｂ)のとおり光異性化した(１時間)。表題化合物(142mg)をクロマトグラフィーによって単離した。UV(Et2O)λmax263, λmin226nm;IR(CDCl3)νmax1640cm-1;NMR(CDCl3)δ5.73-6.16(ABq, 6,7-H′s), 5.13, 5.26(各s, 19-H′s), 3.9-4.4(m, 1,3-H′s), 3.43(nm, n-CH2), 0.53(s, 18-H′s)
ｇ)１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(１ml)中上の(ｆ)からのシリルエーテル(80mg)をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１ml)で室温において１時間脱シリル化した。表題化合物(38mg)を製造用TLCによって単離した。UV(Et2O)λmax263, λmin227nm;IR(CDCl3)νmax3350-3600, 1640cm-1;NMR(CDCl3)δ5.7-6.23(ABq, 6,7-H′s), 4.8, 5.13(各s, 19-H′s), 3.83-4.3(m, 1,3-H′s), 3.60(nm, n-CH2), 0.83-0.93(d, 21-H′s), 0.53(s, 18-H′s)
ｈ)１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−４), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
この化合物は、製造１(ａ)の方法による上の(ｇ)の生成物の水素添加又は上の(ｆ)の生成物の同様の水素添加、次いで上の(ｇ)記載のとおり脱シリル化によって製造される。
ｉ)１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｅ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−５), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
この化合物は、製造１(ａ)の方法による上の(ｅ)の生成物の水素添加、次いで上の(ｇ)記載のとおり脱シリル化によって製造される。
化合物１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｅ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−５), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｚ＝CH2］；１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−４), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｚ＝CH2］；１α, ３β−ジヒドロキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−５(Ｅ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−７), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｚ＝CH2］；及び１α, ３β−ジヒドロキシ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−６), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｚ＝CH2］は、実施例７(ｄ)中出発ステロールをそれぞれ１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン(製造１(ｂ)参照)；１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), ７−ジエン(製造２参照)；１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン(製造３(ｂ)参照)；及び１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), ７−ジエン(製造４参照)に代え、次に実施例７(ｅ)の操作に従い、最後に実施例７(ｇ)の操作に従うことによって生成物からシリル基を除去することによって作られる。
同様にして化合物１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｅ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−５), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］；１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−４), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］；１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−５(Ｅ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−７), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］；１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−10−スピロシクロプロピル−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−６), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］；及び１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−19−ノル−−9,10−セココラ−5,7−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−８), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］は、実施例７(ｄ)によりそれぞれ次の中間体をトシル化し、次に実施例７(ａ)、７(ｂ)、７(ｃ)、７(ｄ)及び７(ｅ)の操作をそれぞれ適用し、実施例７(ｇ)により脱トシル化することによって製造される：１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン(製造１(ｂ)参照)；１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), ７−ジエン(製造２参照)；１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン(製造３(ｂ)参照)；１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−10−スピロシクロプロピル−9,10−セコプレグナ−５(Ｚ), ７−ジエン(製造４参照)；及び１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−19−ノル−9,10−セコプレグナ−5,7−ジエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−８), R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｌ＝CH2OH］
実施例  ８
ａ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20β−(２−ブロモエチル)−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｌ＝CH2CH2Br］
上の実施例７(ｃ)からのエピ−アルコール［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｌ＝CH2CH2OH］(200mg)を実施例７(ｄ)の操作により対応するブロミド、表題化合物(248mg)に変換した。UV(Et2O)λmax269, λmin227nm;NMR(CCl4)δ5.46-6.23(ABq, 6,7-H′s), 4.7(bs, 19-H′s), 4.13-4.4(m, 1,3-H′s), 3.16(m, CH2Br), 0.56(s, 18-H′s)
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-、R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
上の(ａ)からのエピ−ブロミド(248mg)を実施例７(ａ)のとおりＮ−アセチルピペリジンのリチウム塩で処理して表題化合物(211mg)を得た。UV(Et2O)λmax269, λmin229nm;IR(CCl4)νmax1640cm-1;NMR(CDCl3)δ5.56-6.23(ABq, 6,7-H′s), 4.83(bs, 19-H′s), 3.36(nm, n-CH2), 0.53(s, 18-H′s)
ｃ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-、R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
フェナジン(100mg)を含有するベンゼン(2.7ml)中上の(ｂ)からの５(Ｅ)化合物(211mg)を実施例１(ｂ)のとおり光異性化した(１時間)。表題化合物(142mg)をクロマトグラフィーにより単離した。UV(Et2O)λmax263, λmin227nm;IR(CCl4)νmax1650cm-1;NMR(CDCl3)δ5.5-6.4(ABq, 6,7-H′s), 4.76, 5.1(各s, 19-H′s), 4.1-4.3(m, 1,3-H′s), 3.4(nm, n-CH2), 0.53(s, 18-H′s)
ｄ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(１ml)中上の(ｃ)からのシリルエーテル(80mg)をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液１ml)で室温において１時間脱シリル化した。表題化合物(35mg)を製造用TLCによって単離した。UV(Et2O)λmax264, λmin227nm;IR(CCl4)νmax3350-3600, 1620cm-1;NMR(CDCl3)δ5.63-6.2(ABq, 6,7-H′s), 4.76, 5.1(各s, 19-H′s), 3.86-4.2(m, 1,3-H′s), 3.3(nm, n-CH2), 0.76-0.86(d, 21-H′s), 0.53(s, 18-H′s)
ｅ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−４), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
この化合物は、製造１(ａ)の方法による上の(ｄ)の生成物の水素添加又は上の(ｃ)の生成物の同様の水素添加、次いで上の(ｄ)記載のとおり脱シリル化によって製造される。
ｆ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｅ), ７−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−５), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝CH2］
この化合物は、上の(ｂ)の生成物の水素添加、次いで上の(ｄ)記載のとおり脱シリル化によって製造される。
実施例  ９
ａ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セコ−23−チアコラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、エチルエステル［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｌ＝CH2.S.CH2.CO.OEt］
「プロトンスポンジ」(171mg)を含有するジクロロメタン(３ml)中実施例５(ｂ)からの20−エピ−アルコール(131mg)の溶液を−78℃において無水トリフルオロメタンスルホン酸(68mg)で処理した。反応混合物を室温まで上げ、−78℃に戻し、エチル２−メルカプトエタノエート(72mg、１滴ずつ添加)で処理し、室温まで上げ、更に１時間撹拌した。仕上げの後生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(75mg)を得た。UV(Et2O)λmax268, λmin228nm;IR(CCl4)νmax1740, 1630cm-1;NMR(CCl4)δ5.4-6.7(ABq, 6,7-H′s), 4.7, 5.0(bs, 19-H′s), 3.8-4.7(m, q, 1,3-H′s, Et-H′s), 2.96(s, S-CH2-CO2Et), 0.57(s, 18-H′s)
ｂ)１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セコ−23−チアコラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝CH2、Ｙ＝Ｓ, Ｚ＝CH2］
ヘキサン(１ml)中上の(ａ)からのエステル(62mg)の溶液を−78℃においてヘキサン(2.1ml)中ピペリジン(34mg)及びSn[N(TMS)2]2(176mg)から調製された試薬の１滴ずつの添加によって処理した。次に反応混合物を室温まで上げ、１時間撹拌した。メタノールで錫を析出させ、反応物を仕上げ、生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題化合物(47mg)を得た。UV(Et2O)λmax210, 269 λmin230nm;IR(CCl4)νmax1645, 1465cm-1;NMR(CCl4)δ5.4-6.6(ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.0(bs, 19-H′s), 3.7-4.7(m, 1,3-H′s), 3.2-3.7(m, N-CH2′s), 3.07(s, S-CH2-CO2Et), 0.6(s, 18-H′s)
ｃ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セコ−23−チアコラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｓ, Ｚ＝CH2］
上の(ｂ)からの５(Ｅ)化合物(47mg)を実施例１(ｂ)のとおり光異性化して５(Ｚ)化合物(38mg)を得た。UV(Et2O)λmax210, 264, λmin229nm;IR(CCl4)νmax1645, 1455cm-1;NMR(CCl4)δ5.6-6.4(ABq, 6,7-H′s), 4.7, 5.3(each s, 19-H′s), 3.9-4.7(m, 1,3-H′s), 3.1-3.6(m, N-CH2′s), 3.07(s, S-CH2-CO2Et), 0.53(s, 18-H′s)
これを実施例１(ｃ)のとおり脱シリル化して表題化合物(19mg、クロマトグラフィーにより精製)を得た。UV(EtOH)λmax209, 264 λmin230nm;IR(CDCl3)νmax3200-3660, 1630, 1450cm-1;NMR(CDCl3)δ5.4-6.5(ABq, 6,7-H′s), 4.7及び5.4(各s, 19-H′s), 3.7-4.7(m, 1,3-H′s), 3.0-3.7(m, N-CH2, S-CH2), 0.97(d, j=6Hz, 21-H′s), 0.55(s, 18-H′s)
化合物23−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ビス−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝CH2, Ｙ＝NH、Ｚ＝(CH2)2］は、同様にしてメルカプトエタノエートエステルをＮ−(β−アラニル)ピペリジン(８当量)で置換し、次に実施例１(ｂ)により光異性化し、実施例１(ｃ)により脱シリル化して製造される。
化合物23−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, Ｘ＝CH2, Ｙ＝NH、Ｚ＝CH2］は、同様にＮ−グリシルピペリジン(８当量)をＮ−(β−アラニル)ピペリジンに置換することによって製造された。20−エピ−アルコール(120mg)の反応は、５(Ｅ)シリル化合物(60mg)を与えた：UV(Et2O)λmax204, 269, λmin230nm;IR(CDCl3)νmax1640, 1460, 1440cm-1;NMR(CDCl3)δ5.5-6.6(ABq, 6,7-H′s), 4.9-5.0(bs, 19-H′s), 3.8-4.9(m, 1,3-H′s), 3.0-3.7(m, Ｎに隣接するH′s), 0.53(s, 18-H′s)
異性化は、対応する５(Ｚ)シリル化合物(50mg)：UV(Et2O)λmax207, 263, λmin227nm;IR(CDCl3)νmax1630, 1460, 1440cm-1;NMR(CDCl3)δ5.6-6.5(ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.3(各s, 19-H′s), 3.9-4.7(m, 1,3-H′s), 3.0-3.7(m, Ｎに隣接するH′s), 0.53(s, 18-H′s)を与えた。脱シリル化は、所望の１α, ３β−ジヒドロキシ化合物(10mg)：UV(EtOH)λmax207, 263, λmin227nm;IR(CDCl3)νmax3660-3100, 1630, 1440cm-1;NMR(CDCl3)δ5.7-6.5(ABq, 6,7-H′s), 4.8-5.4(各s, 19-H′s), 3.8-4.6(m, 1,3-H′s), 3.0-3.8(m, Ｎに隣接するH′s), 0.97(d, 21-H′s), 0.53(s, 18-H′s)を与えた。
実施例  10
ａ)１α, ３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20β−ヒドロキシメチル−19−ノル−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), ７−ジエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−８), R3＝β−CH3, R4＝R5＝t-Bu(Me)2Si, Ｌ＝CH2OH］
Tetrahedron Lett.(1992), 33, 2937頁のとおり得られた１α, ３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20α−ホルミル−19−ノル−9,10−セコプレグナ−5,7−ジエン［式(II)−Ａ＝(Ａ−８), R3＝α−CH3, R4＝R5＝t-Bu(Me)2Si, Ｌ＝CHO］をベンゼン(15ml)及びメタノール(15ml)に溶解し、０℃においてDBU(400μl)と共に一夜貯蔵することによって異性化した。ノルマル(20α−ホルミル)及びエピ(20β−ホルミル)アルデヒドは、０℃においてエタノール(15ml)中硼水素化ナトリウム(400mg)で１滴ずつ処理することによるベンゼン(30ml)中アルデヒド(約１ｇ)の還元、その後反応混合物を０℃において更に0.5時間撹拌する前又は後クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中15％ベンゼンにより溶離)によって分割することができる。仕上げの後生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中ベンゼン又はエーテルで溶離)によって分割して表題化合物を得る。
ｂ)１α, ３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20−エピ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン酸ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−８), R1＋R2＝-(CH2)5-、R3＝β−CH3, R4＝R5＝t-Bu(Me)2Si, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｚ＝CH2］
上の(ａ)からのエピ−アルコール(200mg)を塩化ｐ−トルエンスルホニル(110mg)及びピリジン(243μl)を含有するジクロロメタン(５ml)中室温において２時間撹拌する。重炭酸ナトリウム(飽和溶液20ml)を添加し、撹拌を更に２時間継続し、反応混合物を仕上げる。粗トシレートを臭化リチウム(317mg)及び1,8ビス−ジメチルアミノナフタレン(「プロトンスポンジ」−40mg)を含有するアセトニトリル(6.6ml)及びジクロロメタン(6.6ml)に溶解し、混合物を80℃において30分間還流加熱する。次に混合物を冷却し、仕上げして対応する20−ブロモメチル化合物を得、これをテトラヒドロフラン(1.5ml)に溶解し、テトラヒドロフラン(24.7ml)中Ｎ−アセチルピペリジン(1.32ml)をリチウムジイソプロピルアミド［ジイソプロピルアミン(2.79ml)及びブチルリチウム(ヘキサン中1.6Ｍ溶液6.39ml)から調製］でリチウム化することによって製造したリチオ−Ｎ−アセチルピペリジン(2.75ml)の溶液で−78℃において処理した。反応混合物を室温に上げ、15分後過剰の試薬を塩化アンモニウムで分解し、混合物を仕上げて表題化合物を得た。
ｃ)１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−19−ノル−9,10−セココラ−5,7−ジエン酸, ピペリジンアミド[式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−８), R1＋R2＝-(CH2)5-、R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝Ｚ＝CH2]
テトラヒドロフラン(1.5ml)中上の(ｂ)からのシリルエーテル(約100mg)をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液1.3ml)で室温において１時間脱シリル化する。表題化合物をクロマトグラフィーによって単離する。
実施例  11
ａ)１α, ３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−23−ホモ−19−ノル−23−オキサ−9,10−セココラ−5,7−ジエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−８), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝t-Bu(Me)2Si, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2］
テトラヒドロフラン(１ml)中１α, ３β−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−20α−ヒドロキシメチル−9,10−セコプレグナ−5,7−ジエン(Tetrahedron Lett.(1992), 33, 2937頁)(約150mg)及び16−クラウン−６−エーテル(25mg)の溶液にｔ−ブトキシ化カリウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液1.2ml)を１滴ずつ添加する。混合物を室温において0.5時間撹拌し、次に−10℃に冷却し、テトラヒドロフラン(１ml)中Ｎ−(ブロモアセチル)−ピペリジン(256mg)を１滴ずつ添加することによって処理する。更に10分間撹拌の後混合物を仕上げ、生成物をクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得る。
ｂ)１α, ３β−ジヒドロキシ−23−ホモ−19−ノル−23−オキサ−9,10−セココラ−5,7−ジエン酸、ピペリジンアミド[式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−８), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ, Ｘ＝CH2, Ｙ＝Ｏ, Ｚ＝CH2]
テトラヒドロフラン(0.6ml)中上の(ａ)からのシリルエーテル(80mg)をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.6ml)で実施例１(ｃ)のとおり脱シリル化する。粗生成物のクロマトグラフィー精製によって表題化合物を得る。
実施例  12
23−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド[式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝CH2, Ｙ＝NH、Ｚ＝原子価結合]
20α−アミノメチル−１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−ジエン[式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｌ＝CH2NH2］をテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ−クロロホルミルピペリジン(1.2当量)でアシル化して１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−アザ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド[式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝CH2、Ｙ＝NH、Ｚ＝原子価結合］を得る。生成物を実施例１(ｂ)のとおり光異性化し、シリル基を実施例１(ｃ)のとおり除去して表題化合物を得る。
実施例  13
ａ)22−アザ−１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド及びその20−エピマ−の混合物［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝α,β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝NH, Ｚ＝(CH2)2］
１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン−20−オン(248mg)、イソプロポキシ化チタン(IV)(682mg)及びＮ−(β−アラニル)ピペリジン(187mg)の混合物を室温において３時間撹拌した。エタノール(１ml)及びシアノ硼水素化ナトリウム(38mg)を添加し、撹拌を一夜継続した。仕上げの後アルミナカラム上クロマトグラフィーによって表題生成物が分割された。極性の小さい方の異性体(おそらく20−エピ)(170mg)はUV(Et2O)λmax208, 269, λmin230nm;IR(CDCl3)νmax1625, 1450cm-1;NMR(CDCl3)δ5.5-6.8(ABq, 6,7-H′s), 4.8-5.1(bs, 19-H′s), 4.0-4.8(m, 1,3-H′s), 3.1-3.7(m, Ｎに隣接するH′s), 0.58(s, 18-H′s)を有した。極性の大きい方の(マイナー)異性体(96mg)はUV(Et2O)λmax208, 268, λmin229nm;IR(CDCl3)νmax1630, 1450cm-1;NMR(CDCl3)δ5.5-6.5(ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.0(bs, 19-H′s), 3.8-4.7(m, 1,3-H′s), 3.1-3.8(m, Ｎに隣接するH′s), 0.53(m, 18-H′s)を有した。
ｂ)22−アザ−１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-, R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝NH、Ｚ＝(CH2)2］
上の(ａ)からのメジャーな極性の小さい方の異性体(95mg)を実施例１(ｂ)のとおり光異性化して表題化合物(65mg)を得た。UV(Et2O)λmax207, 263, λmin227nm;IR(CDCl3)νmax1620, 1450cm-1;NMR(CDCl3)δ5.6-6.4(ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.3(各s, 19-H′s), 3.1-3.7(Ｎに隣接するH′s), 0.57(s, 18-H′s)
ｃ)22−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−23−ホモ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ピペリジンアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＋R2＝-(CH2)5-、R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝原子価結合、Ｙ＝NH、Ｚ＝(CH2)2］
上の(ｂ)からのシリルエーテル(65mg)を実施例１(ｃ)のとおり脱シリル化した。中性アルミナカラムを通して後製造用TLC(アルミナプレート)によって表題化合物(17mg)を得た。UV(EtOH)λmax206, 262, λmin228nm;IR(CDCl3)νmax3640-3200, 1615, 1440cm-1;NMR(CDCl3)δ5.5-6.4(ABq, 6,7-H′s), 4.7-5.3(各s, 19-H′s), 3.7-4.7(m, 1,3-H′s), 3.0-3.7(m, Ｎに隣接するH′s), 1.17(d, 21-H′s), 0.63(s, 18-H′s)
実施例  14
ａ)20α−アミノメチル−１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン[式(II)−Ａ＝(Ａ−３), Ｌ＝CH2NH2、R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si]
エーテル(0.75ml)中対応する20α−アジドメチル化合物(Ｌ＝CH2N3)(247mg)の溶液を０℃において水素化リチウムアルミニウム(１Ｍ溶液1.9ml)で処理した。反応混合物を室温において45分間撹拌し、次に０℃に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、湿った硫酸ナトリウムで処理し、濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次に蒸発させて表題化合物(208mg)を得た。UV(Et2O)λmax269, λmin228nm
ｂ)23−アザ−１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ジエチルアミド[式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＝R2＝C2H5、R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝CH2、Ｙ＝NH、Ｚ＝原子価結合]
テトラヒドロフラン(1.0ml)中上の(ａ)からの20α−アミノメチル化合物(204mg)の溶液を10％水性水酸化ナトリウム(0.720ml)で処理し、０℃に冷却し、塩化N,N−ジエチルカルバモイル(80μl)で処理し、次に室温において４時間撹拌した。粗生成物をエーテル中に抽出し、仕上げた。クロマトグラフィーによって表題化合物(164mg)を得た。UV(Et2O)λmax269, λmin228nm;IR(CCl4)νmax1650cm-1;NMR(CCl4)δ6.26-5.5(ABq, 6,7-H′s), 4.73(s, 19-H′s), 4.46-4(m, 1,3-H′s), 0.53(s, 18-H′s)
ｃ)23−アザ−α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ジエチルアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＝R2＝C2H5、R3＝α−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝CH2、Ｙ＝NH、Ｚ＝原子価結合］
フェナジン(80mg)を含有するベンゼン(22ml)中上の(ｃ)からの５(Ｅ)化合物を７５分間照射した。溶媒を除去し、表題生成物(102mg)を製造用TLCによって単離した。UV(Et2O)λmax262-3 λmin226nm;IR(CCl4)νmax1650cm-1;NMR(CCl4)δ5.7-5.93(ABq, 6,7-H′s), 4.6, 4.96(各s, 19-H′s), 0.56(s, 18-H′s)
ｄ)23−アザ−α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ジエチルアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＝R2＝C2H5、R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝CH2、Ｙ＝NH、Ｚ＝原子価結合］
テトラヒドロフラン(0.7ml)中上の(ｃ)からのシリルエーテル(102mg)を室温において５時間フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.7ml)で処理することによって脱シリル化した。表題化合物(35.8mg)は製造用TLC(２Ｘ)によって単離された。UV(EtOH)λmax26, λmin226nm;IR(CDCl3)νmax1630, 3200-3600cm-1;NMR(CDCl3)δ5.76-6.36(ABq, 6,7-H′s), 4.8, 5.2(各s, 19-H′s), 3.0-3.3(m, Ｎに隣接するH′s), 0.9-1.23(m, 21-H′s, Me H′s of ethyl), 0.53(s, 18-H′s)
実施例  15
ａ)20α−及び20β−アミノメチル−１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セコプレグナ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエンの混合物［式(II)−Ａ＝(Ａ−３), Ｌ＝CH2NH2, R3＝α,β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si］
エーテル(0.5ml)中対応する20α,β−アジドメチル化合物(Ｌ＝CH2N3)(170mg)の溶液を０℃において水素化リチウムアルミニウム(１Ｍ溶液1.36ml)で処理した。反応混合物を室温において45分間撹拌し、次に０℃に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、湿った硫酸ナトリウムで処理し、濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次に蒸発させて表題化合物(109mg)を得た。UV(Et2O)λmax268, λmin228nm
ｂ)23−アザ−１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セココラ−５(Ｅ), 7,10(19)−トリエン酸、ジエチルアミド及びその２０−エピマー［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−３), R1＝R2＝C2H5、R3＝α,β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝CH2、Ｙ＝NH、Ｚ＝原子価結合］
テトラヒドロフラン(0.5ml)中上の(ａ)からの20α,β−アミノメチル化合物(102mg)の溶液を１０％水性水酸化ナトリウム(0.360ml)で処理し、０℃に冷却し、塩化N,N−ジエチルカルバモイル(39μl)で処理し、次に室温において３時間攪拌した。粗生成物をエーテル中に抽出し、仕上げる。クロマトグラフィーによって２種の生成物を得、そのうち極性の小さい方は20−エピ化合物(45mg)であると推定され、それはUV(Et2O)λmax268, λmin228nm;IR(CCl4)νmax1650cm-1;NMR(CCl4)δ6.3-5.56(ABq, 6,7-H′s), 4.8(s, 19-H′s), 4.36-4.03(m, 1,3-H′s), 3.0-3.3(m, Ｎに隣接するH′s), 0.56(s, 18-H′s)を有した。
ｃ)23−アザ−１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ジエチルアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＝R2＝C2H5、R3＝β−CH3, R4＝R5＝(i-Pr)3Si、Ｘ＝CH2、Ｙ＝NH、Ｚ＝原子価結合］
フェナジン(38mg)を含有するベンゼン(11ml)中上の(ｂ)からの５(Ｅ)化合物を75分間照射し、実施例14(ｃ)のとおり処理した。表題生成物(102mg)を製造用TLCによって単離した。(Et2O)λmax262, λmin227nm;IR(CCl4)νmax1640cm-1;NMR(CCl4)δ5.56-5.9(ABq, 6,7-H′s), 4.59, 4.96(各s, 19-H′s), 3.96-4.3(m, 1,3-H′s), 2.9-3.23(m, Ｎに隣接するH′s), 0.56(s, 18-H′s)
ｄ)23−アザ−１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、ジエチルアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＝R2＝C2H5、R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝CH2、Ｙ＝NH、Ｚ＝原子価結合］
テトラヒドロフラン(0.35ml)中上の(ｃ)からのシリルエーテル(32mg)を実施例14(ｄ)のとおりフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液0.35ml)で処理することによって脱シリル化した。仕上げ及びクロマトグラフィーによって表題化合物(６mg)を得、更に脱活性アルミナ上クロマトグラフィーによって単離した。UV(EtOH)λmax263, λmin227nm;IR(CDCl3)νmax1630, 3400cm-1;NMR(CDCl3)δ5.76-6.33(ABq, 6,7-H′s), 4.83, 5.16(各s, 19-H′s), 3.73-4.3(m, 1,3-H′s), 2.96-3.3(m, Ｎに隣接するH′s), 0.8-1.16(m, 21-H′s, MeエチルのH′s), 0.56(s, 18-H′s)
実施例  16
１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミド[式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＝CH3、R2＝Ph, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝CH2、Ｙ＝CH2、Ｚ＝原子価結合]
ジクロロメタン(0.75ml)中１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸(175mg)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(52mg)の混合物を室温において１時間撹拌し、次にＮ−メチルアニリン(27mg)で処理する。得られる混合物を室温において一夜撹拌し、TLCによってモニターする−最初に生成したアシルイミデートが完全には反応していない場合には更にＮ−メチルアニリン(0.5〜１当量)を添加し、更に10〜15時間撹拌する。次に混合物をエーテルで希釈し、稀塩酸、次に水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する。この生成物の脱シリル化は、実施例14(ｄ)中フッ化テトラブチルアンモニウムで処理して表題化合物(必要な場合にはクロマトグラフィーによって精製)を得る。別法として製造１(ａ)に従いシリルエーテルの水素添加、次いで同様な脱シリル化により１α, ３β−ジヒドロキシ−9,10−セココラ−５(Ｚ), ７−ジエン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−４), R1＝CH3、R2＝Ph, R3＝α−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝CH2、Ｙ＝CH2、Ｚ＝原子価結合］を得る。
実施例  17
１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−２), R1＝CH3、R2＝Ph, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝CH2、Ｙ＝CH2、Ｚ＝原子価結合］
ジクロロメタン(0.75ml)中１α, ３β−ビス−トリイソプロピルシリルオキシ−20−エピ−9,10−セココラ−５(Ｚ), 7,10(19)−トリエン酸(175mg)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(52mg)の混合物を室温において１時間撹拌し、次にＮ−メチルアニリン(27mg)で処理する。得られる混合物を室温において一夜撹拌し、TLCによってモニターする−最初に生成したアシルイミデートが完全には反応していない場合には更にＮ−メチルアニリン(0.5〜１当量)を添加し、更に10〜15時間撹拌する。次に混合物をエーテルで希釈し、稀塩酸、次に水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する。ベンゼン中フェナジンを使用して実施例14(ｃ)記載のとおりこの生成物の光異性化、その後実施例14(ｄ)のとおりフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによる脱シリル化によって表題化合物(必要な場合にはクロマトグラフィーによって精製)を得る。別法として製造１(ａ)に従いシリルエーテルの水素添加、次いで同様な脱シリル化により１α, ３β−ジヒドロキシ−20−エピ−9,10−セココラ−５(Ｅ), ７−ジエン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミド［式(Ｉ)−Ａ＝(Ａ−５), R1＝CH3、R2＝Ph, R3＝β−CH3, R4＝R5＝Ｈ、Ｘ＝CH2、Ｙ＝CH2、Ｚ＝原子価結合］を得る。