(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003615225.tif 000024
を有する化合物、それらの光学異性体又はそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩。
上記式中、Ｘは水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又は式
0003615225.tif 000025
の基（式中、ＲはC1-6アルキルでありそしてR3は水素又はC1-6アルキルである）であり；そしてｍは１又は２であり;R1は水素又はC1-6アルキルであり;R2は水素又は式
0003615225.tif 000026
の基（式中、ｎは１又は２でありそしてＸ及びｍは上で定義した通りである）である。
【請求項２】
R2が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が式
0003615225.tif 000027
の基（式中、Ｘ、ｍ及びｎは請求項１に定義した通りである）である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
1,4−ジヒドロスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］；
1,4−ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］；
1,4−ジヒドロ−７−メトキシスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］；
1,4−ジヒドロ−７−ジメチルアミノカルボニルオキシ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］；
1,4−ジヒドロ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］；
1,4−ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチル−１′−フェニルメチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］；
1,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１′−フェニルメチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］；
1,4−ジヒドロ−４−メチル−７−メチルアミノカルボニルオキシ−１′−フェニルメチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］；
1,4−ジヒドロ−１′−（３−メトキシフェニル）メチル−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］；又は
1,4−ジヒドロ−１′−（４−メトキシフェニル）メチル−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式
0003615225.tif 000028
を有する化合物、それらの光学異性体、又はそれらの医薬的に許容し得る塩。
上記式中、R2は水素又は低級アルキルであり;R5は水素又は低級アルキルであり；そしてＸは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルでありそしてｍは１又は２である。
【請求項６】
８−アザスピロ［4,5］デカン−１−（Ｎ′−フェニル）ヒドラゾン；
８−アザスピロ［4,5］デカン−１−［Ｎ′−（４−メトキシ）フェニル−Ｎ′−メチル］ヒドラゾン；
８−アザスピロ［4,5］デカン−１−［Ｎ′−（４−メトキシ）フェニル］ヒドラゾン；又は
８−アザスピロ［4,5］デカン−１−［Ｎ′−（４−ブロモ）フェニル］ヒドラゾン
である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
佐剤及び活性成分としての請求項１に記載の化合物を記憶機能障害の軽減に有効な量で含有する記憶機能障害軽減用組成物。
【請求項８】
佐剤及び活性成分としての請求項１に記載の化合物を鬱病治療に有効な量で含有する鬱病治療用組成物。
【請求項９】
佐剤及び活性成分としての請求項５に記載の化合物を鬱病治療に有効な量で含有する鬱病治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明はスピロ［シクロペント（ｂ）インドール−ピペリジン］に関する。より詳しくは、記憶機能障害の軽減に有用であり、従ってアルツハイマー病の治療に適用され、ならびに鬱病の治療に有用である式１を有するスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］
0003615225.tif 000002
〔式中、Ｘは水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチルでありそしてｍは１又は２であるか、又は式
0003615225.tif 000003
の基（式中、ＲはC1-6アルキルでありそしてR3は水素又はC1-6アルキルである）であり;R1は水素又はC1-6アルキルであり;R2は水素、式
0003615225.tif 000004
の基（式中、ｎは１又は２でありそしてＸ及びｍは上で定義した通りである）、式
0003615225.tif 000005
の基（式中、Ｘ及びｍは上で定義した通りである）、又は式
0003615225.tif 000006
の基（式中、Ｘ及びｍは上で定義した通りでありそしてＹは水素、又は式
0003615225.tif 000007
の基（式中、R4は水素又はC1-6アルキルである）でありそしてｐは２又は３である）である〕；それらの光学異性体；又はそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩に関する。
式１の化合物の亜属はR2が水素又は式
0003615225.tif 000008
の基である化合物である。
本発明は式１のスピロ［シクロペント（ｂ）インドール−ピペリジン］の製造の中間物質としてそして鬱病の治療にも有用である式２
0003615225.tif 000009
を有するの（Ｎ′−フェニル）ヒドラゾン（式中、R2は水素又はC1-6アルキルであり;R5は水素又はC1-6アルキルであり；そしてＸは水素、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルでありそしてｍは１又は２である）；それらの光学異性体；又はそれらの医薬的に許容し得る塩、並びに式１のスピロ［シクロペント（ｂ）インドール−ピペリジン］の製造の中間物質として有用である式３
0003615225.tif 000010
を有する４−シアノピペリジン（式中、R6はC1-6アルキルであり；そしてR7はハロゲン又はシアノである）に関する。
本明細書及び添付の請求の範囲を通じて使用される用語として、「アルキル」は不飽和を含まずそして１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の炭化水素基を指す。アルキル基の例はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ヘキシル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルなどである。用語「アルコキシ」はエーテル酵素を介して結合するアルキル基からなり、エーテル酸素からその遊離原子価結合を有する一価置換基を指す。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−ブトキシ、１−ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２−オクトキシなどである。用語「アルカノール」はアルキル基及びヒドロキシ基の結合により形成される化合物を指す。アルカノールの例はメタノール、エタノール、１−及び２−プロパノール、2,2−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタノールなどである。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素からなる族の一員を指す。上述の基のいずれかに適用される「低級」なる用語は６個までの及び６個の炭素原子を有する炭素骨格を有する基を示す。
対称の元素を欠く本発明の化合物は光学的対掌体及びそれらのラセミ体として存在する。光学的対掌体は対応するラセミ体から標準の光学的分割方法、例えば塩基性アミノ基及び光学的活性酸の存在を特徴とするこれらの本発明化合物のジアステレオマー塩の分離により、又は光学的に活性の前駆物質からの合成により製造することができる。
本発明はこの明細書において開示しそして特許請求する化合物のすべての光学異性体及びそれらのラセミ体を包含し、そしてこの明細書に示す化合物の式はそれにより表される化合物のすべての可能な光学異性体を包含することを意図するものである。
本発明の新規なスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］は反応スキームＡに示す方法により製造される。
式１のスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］を製造するには、８−アザスピロ［4,5］デカン−１−オン４を式５
0003615225.tif 000011
を有するフェニルヒドラジン（式中、R1は水素又はC1-6アルキルでありそしてＸ及びｍは上で定義した通りである）と縮合させて式２のフェニルヒドラゾン（式中、R1、Ｘ及びｍは上で定義した通りである）を生成させ、これを環化してスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］（式中、R1、Ｘ及びｍは上で定義した通りであり、そしてR2は水素である）を得る。縮合はシクロペンタノン４をフェニルヒドラジン５を使用して、アルカノール例えばエタノール中の有機カルボン酸例えば酢酸又は鉱酸例えば塩酸の存在下で高められた温度例えば蒸気浴の温度範囲で処理して２を生成させる。
環化はフェニルヒドラゾン２を水性アルカノール性鉱酸例えばエタノール性塩酸を使用して蒸気浴の温度範囲で処理して１を生成させることにより達成される。
１′−ベンゾイルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］１（式中、R1はC1-6アルキルであり、R2は
0003615225.tif 000012
であり、そしてＸ、ｍ及びｎは上で定義した通りである）又は１′−フェニルエチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］１（式中、R1は低級アルキルでありそしてR2は
0003615225.tif 000013
であり、そしてＸ、ｍ及びｎは上で定義した通りである）を製造するには、スピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］１（式中、R1はC1-6アルキルであり、R2は水素でありそしてＸ及びｍは上で定義した通りである）を式６
0003615225.tif 000014
のハロゲン化ベンゾイル（式中、Ｘ及びｍは上で定義した通りでありそしてHalはブロモ又はクロロである）又は式７
0003615225.tif 000015
のハロゲン化フェニルアルキル（式中、Ｘ、ｍ、ｎ及びHalは上で定義した通りである）を使用して、ハロカーボン溶媒例えばジクロロメタン中のトリC1-6アルキルアミン例えばトリエチルアミンの存在下で約０℃から約周囲温度までの温度で、又は有機溶媒例えばアセトニトリル中のアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムの存在下でおよそ反応媒質の還流温度で処理する。
同様に、１′−フェノキシアルキルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］１（式中、R1はC1-6アルキルでありそしてR2は式
0003615225.tif 000016
の基（式中、Ｘ及びｍは上で定義した通りでありそしてＹは水素又は式
0003615225.tif 000017
の基（式中、R4は水素又はC1-6アルキルである）でありそしてｐは２又は３である）である）は、スピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］１（式中、R1は水素又はC1-6アルキルであり、R2は水素でありそしてＸ及びｍは上で定義した通りである）を式８
0003615225.tif 000018
のハロゲン化フェノキシアルキル（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｐ及びHalは上で定義した通りである）及び無機塩基例えば炭酸セシウムを使用して、有機溶媒例えばアセトニトリル中で約80℃の温度で処理することにより製造される。
本発明のスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］の製造のための出発物質、８−アザスピロ［4,5］デカン−１−オン４の製造は反応スキームＢに概略が示されておりそして実施例に例示されている。この方法においては、商業的に入手できる４−アセトアミドピペリジン９をＮ−エトキシカルボニル−４−アセトアミドピペリジン10にアシル化し、これを次に４−シアノ−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン11に変換し、次いで４−（３−クロロプロピル）−４−シアノ−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン12にアルキル化する。４−（３−クロロプロピル）−４−シアノ−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン12を４−シアノ−４−（３−シアノプロピル）−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン13に変換し、これを４−シアノ−１−イミノ−８−アザスピロ［4,5］デカン14に環化しそして１に加水分解する。目的のスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］１の製造のための出発物質４の合成方法はＮ−エトキシカルボニルピペリジンを例として示したが（10〜14）、このスキームはＮ−低級アルコキシカルボニルピペリジンにも同じく適用可能である。
0003615225.tif 000019
0003615225.tif 000020
本発明のスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］及び関連する化合物は記憶機能障害、特にアルツハイマー病に見られるようなコリン作動性活性の低下に関連する機能障害の軽減のための薬剤として有用である。記憶機能障害軽減の活性はアセチルコリンエステラーゼの試験管内阻害の定量により証明され、これは記憶機能障害及びアルツハイマー痴呆の病因に関連する神経伝達物質であるアセチルコリンの不活性化を阻害する薬剤の能力の測定のための定量である。G.L.Ellman等、Biochemical Pharmacology,7,88（1961）に記述された試験の変法であるこの定量においては、次の試薬を調製しそして使用する。
1.  0.05Mリン酸緩衝液（pH7.2）
蒸留水（100ml）中の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物（6.85g）の溶液を二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（13.4g）及び蒸留水（100ml）の溶液にpHが7.2になるまで添加する。溶液を蒸留水で１から10に希釈する。
2.  緩衝液中の基質
0.05Mリン酸緩衝液（pH7.2）をアセチルチオコリン（198mg）に全量が100mlとなるように、すなわち100mlとする十分な量を添加する。
3.  緩衝液中の5,5−ジチオビスニトロ安息香酸
0.05Mリン酸緩衝液（pH7.2）を5,5−ジチオビスニトロ安息香酸に全量が100mlとなるように、すなわち100mlとする十分な量を添加する。
4.  薬剤の予製液
試験薬剤の２ミリモル予製液は十分な量の酢酸又はジメチルスルホキシドのいずれかの中で緩衝液中の5,5−ジチオビスニトロ安息香酸を用いて所定量とすることにより調製される。薬剤の予製液は最終のキュベット濃度が10-4モルとなるように連続希釈（1:10）する。
雄のウィスターラットを斬首し、脳を速やかに摘出し、線条体を切り離し、秤量しそしてPotter−Elvejhemホモジナイザーを使用して19倍量の0.05Mリン酸緩衝液（pH7.2）中でホモジナイズする（約7mgタンパク質/ml）。この懸濁液の25μｌのアリコートを1mlの賦形剤又は種々の濃度の試験薬剤に添加しそして37℃で10分間プレインキュベートする。酵素活性はBeckman DU−50分光光度計を使用し、次のソフトウェア及び機器設定を使用して測定する。
1.  Kinetics Soft−PacTMモジュール＃598273
2.  プログラム＃6 Kindata
3.  光源−可視光
4.  波長−412nm
5.  シッパー−使用せず
6.  キュベット−2mlキュベット、自動６連サンプラー使用
7.  ブランク−各基質濃度につき１
8.  間隔時間−15秒（Kineticsにつき15又は30秒）
9.  合計時間−５分（Kineticsにつき５〜10分）
10.  プロット−実施
11.  スパン−自動スケール
12.  傾斜−増加
13.  結果−可（傾斜が示される）
14.  ファクター−１
試薬はブランク及び試料キュベットに次のように添加する。
1.ブランク:5,5−ジチオビスニトロ安息香酸0.8ml
緩衝液中の基質0.8ml
2.対照    :5,5−ジチオビスニトロ安息香酸／酵素0.8ml
緩衝液中の基質0.8ml
3.薬剤    :5,5−ジチオビスニトロ安息香酸／薬剤／酵素0.8ml
緩衝液中の基質0.8ml
ブランク値は各測定において基質の非酵素的加水分解につき対照に対して測定されそしてこれらの値はKinetics Soft−Pacモジュール上で使用できるKindataプログラムにより自動的に差し引かれる。このプログラムは各キュベットにつき吸収変化の速度も計算する。
IC50の測定
基質濃度は10ミリモルであり、定量の際1:2に希釈して最終濃度は５ミリモルとなる。5,5−ジチオビスニトロ安息香酸の濃度は0.5ミリモルであり、そして最終濃度は0.25ミリモルとなる。
0003615225.tif 000021
IC50値は対数プロビット解析により計算する。
0003615225.tif 000022
記憶機能障害の軽減は本発明のスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］及び関連する化合物をそのような治療を必要とする患者に対して一日当たり0.10〜50mg/kg体重の有効な経口、非経口又は静脈内用量として投与される場合達成される。特に有効な量は一日当たり約10mg/kg体重である。しかしながら、ある種の特定の患者にとっての特別な投薬方式は個別の必要度によりそして前記化合物の投与を行ない又は管理する医師の専門的判断により調整されなければならないと理解すべきである。さらに、本明細書に記述した投薬は単なる例示であり、いかなる程度においても本発明の範囲又は実施を限定するものではないと理解すべきである。
本発明のスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］は鬱病の治療のための薬剤としても有用である。鬱病の治療はモノアミンオキシダーゼの試験管内阻害の定量により示され、これは酵素モノアミンオキシダーゼを阻害する薬剤の能力を測定するための定量である。この定量法は、M.V.Kindt等、Europ.J.Pharmacol.146:313〜318 1988に記述された定量の変法である。
次の試薬を調製する。
1.  リン酸緩衝液（0.5M）,pH7.4;
二塩基性リン酸ナトリウム七水和物134.4gに十分量の蒸留水を加えて１リットルにする（Ａ）
一塩基性リン酸ナトリウム17.3gに十分量の蒸留水を加えて250mlにする（Ｂ）
Ｂ（必要量）をゆっくり添加してＡのpHを7.4に調節する
蒸留水で1:10に希釈する（0.05Mリン酸緩衝液、pH7.4）
2.  0.25Mスクロース（リン酸緩衝液添加）
スクロース21.4gに十分量の0.05Mリン酸緩衝液を加えて250mlにする
3.  モノアミンオキシダーゼ−Ａの基質：
a.  セロトニンクレアチン硫酸塩（５−ヒドロキシトリプタミン）はSigma Chemical社から入手する。5mM予製液を0.01N塩酸を用いて調製する。この溶液は［3H］−ヒドロキシトリプタミンの比活性を希薄にするために使用する。
b.  ［3H］−５−ヒドロキシトリプタミンビノキザレート（20〜30Ci/mmol）はNew England Nuclear社から入手する。
c.  12μｌの［3H］−５−ヒドロキシトリプタミンを2mlの5mMの５−ヒドロキシトリプタミン溶液に添加する（定量の際の最終アミン濃度は200μＭである。下記参照）。
4.  モノアミンオキシダーゼ−Ｂの基質：
a.  β−フェネチルアミンはSigma Chemical社から入手する。5mM予製液を0.01N塩酸を用いて調製する。この溶液は［14C］−β−フェネチルアミンの比活性を希薄にするために使用する。
b.  β−［エチル−１−14C］−フェネチルアミン塩酸塩（40〜50mCi/mmol）はNew England Nuclear社から入手する。
c.  12μｌの［14C］−β−フェネチルアミンを2mlの5mMのβ−フェネチルアミン溶液に添加する（定量の際の最終アミン濃度は200μＭである。下記参照）。
5.  等量のモノアミンオキシダーゼ−Ａ（５−ヒドロキシトリプタミン）及びモノアミンオキシダーゼ−Ｂ（β−フェネチルアミン）基質を両モノアミンオキシダーゼ型を同時試験するために合わせ、すなわち2.5mMの５−ヒドロキシトリプタミン及び2.5mMのβ−フェネチルアミンの混合予製液を得る。この混合溶液の40μｌは定量の際各アミンの200μＭの最終濃度となる。モノアミンオキシダーゼ型の一方のみを試験する場合、個々の5mM予製液は40μｌをインキュベーション混合物に添加する前蒸留水で1:1に希釈しなければならない。すなわち、同じく200μｍの最終アミン濃度となる。
6.  試験薬剤の予製液を適当なビヒクルを用いて調製しそして連続希釈して定量の際10-7〜10-3モルの最終濃度とする。より強力な薬剤についてはより低濃度とすることができる。
組織の調製
体重150〜250gの雄のウィスターラットを殺しそして脳を速やかに摘出した。小脳を除く全脳をPotter−Elvejhemホモジナイザーを使用して30倍量の氷冷したリン酸緩衝液加0.25Mスクロース中でホモジナイズした。ホモジェネートを1000gで10分間遠心分離しそして上澄液（S1）をデカントしそして18,000gで20分間再度遠心分離した。得られたペレット（P2）は新鮮な0.25Mスクロースに再懸濁されてミトコンドリアモノアミンオキシダーゼの組織源として働く。
C.定量
0.5Mリン酸緩衝液、pH7.4 10μｌ
水又は適当な濃度の薬剤溶液  50μｌ
組織懸濁液  400μｌ
管を37℃で15分間プレインキュベートしそして40μｌの混合した基質（［3H］−５−ヒドロキシトリプタミン及び［14C］−β−フェネチルアミン）を15秒間隔で添加して定量を開始する。管を37℃で30分間インキュベートしそして2N塩酸0.3mlを添加して反応を停止する。組織ブランク値は放射性基質の前に酸を添加することにより求める。反応の酸化生成物は酢酸エチル／トルエン（1:1）で抽出する。この混合物の5mlを管に添加し、15秒間渦流運動させて脱アミノされた代謝生成物を有機層に抽出しそして水相から分離させる。管をアセトン／ドライアイス浴に入れて水相を凍結する。相が凍結したら上の有機層をシンチレーションバイアル瓶に注入する。10mlのLiquiscintを添加しそして一つのチャンネルに14Cそして第二チャンネルに3Hをウィンドー設定して試料を計数する。IC50値は対数−プロビット解析により求める。
結果
0003615225.tif 000023
鬱病の治療は本発明のスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−ピペリジン］及び関連する化合物をそのような治療を必要とする患者に対して一日当たり0.10〜50mg/kg体重の有効な経口、非経口又は静脈内用量として投与することにより行なわれる。特に有用な量は一日当たり約10mg/kg体重である。しかしながら、ある種の特定の患者にとっての特別な投与方式は個別の必要度によりそして前記化合物の投与を行ない又は管理する医師の専門的判断により調整されなければならないと理解すべきである。さらに、本明細書に記述した投薬は単なる例示であり、いかなる程度においても本発明の範囲又は実施を限定するものではないと理解すべきである。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びモノアミンオキシダーゼ阻害剤はそれぞれ記憶機能障害の軽減剤及び抗鬱薬として有用であることはこの技術分野で既知である。（記憶機能障害への効用については「アルツハイマー病：その治療戦略（Alzheimer's Disease:Therapeutic Strategies）,E.Giacobini及びR.Becker編;Birkhauser,Boston 1994年刊」の中のV.Kumar,そして抗鬱薬としての効用については「鬱病の生化学的及び薬理学的特徴（Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression）,K.F.Tipton及びU.B.H.Youdin編,Taylor and Francis,London 1989年刊」の中のK.F.Tipton参照）。
本発明の化合物の有効な量は患者に対して種々の方法のいずれか一つにより、例えばカプセル又は錠剤として経口的に、無菌溶液又は懸濁液の形で非経口的に、そしてある場合には無菌溶液の形で静脈内に投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体でも有効であるが、安定性、結晶化の利便性、溶解性の上昇などの目的からそれらの医薬的に許容し得る付加塩の形で処方しそして投与することができる。
好ましい医薬的に許容し得る付加塩は鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カルボン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸などの塩、そして三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸などの塩を含む。
本発明の活性化合物は経口的に、例えば不活性希釈剤と一緒に又は可食性担体と一緒に投与することができる。それらはゼラチンカプセルに封入するか又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与のためには前述の化合物を賦形剤と一緒に配合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの剤形で使用することができる。これらの製剤は少なくとも0.5％の活性化合物を含有しなければならないが、特定の形態に応じて変動させてよくそして単位剤形の重量の４％から約75％とするのが好都合である。そのような組成物中の本発明化合物の量は適当な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物及び製剤は経口投薬単位剤形が1.0〜300mgの活性化合物を含有するように製造される。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは次の成分を含むことができる。すなわち、結合剤例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤例えば澱粉又は乳糖、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチなど；滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム又はステロート；グライダント例えばコロイド状二酸化ケイ素；及び甘味剤例えばスクロース又はサッカリン又は着香料例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料を添加することができる。投薬単位がカプセルの場合、上述の種類の材料のほかに液体担体例えば脂肪油を含むことができる。他の投薬単位剤形では投薬単位の物理的形態を変えるその他の種々の材料を、例えばコーティングとして含むことができる。従って錠剤又はピルは糖、シェラック、又は他の腸溶コーティング剤でコートすることができる。シロップは活性化合物のほかに甘味剤としてスクロース及びある種の保存料、色素及び着色料及び香味料を含むことができる。これらの種々の組成物の製造に使用する材料は製薬的に純粋でありそして量的に無毒でなければならない。
非経口治療投与のためには、本発明の活性化合物を溶液又は懸濁物中に混入することができる。これらの製剤は前述の化合物の少なくとも0.1％を含有すべきであるが、しかしながらその重量の0.5ないし約50％の間で変動させてよい。そのような組成物中の活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物及び製剤は非経口投薬単位が0.5〜100mgの活性化合物を含有するように製造される。
溶液又は懸濁物は次の成分を含むこともできる。すなわち、無菌希釈剤例えば注射用水、塩類溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤例えばアスコルビン酸又は亜硫酸ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩及び張度調節剤例えば塩化ナトリウム又はデキストロースである。非経口製剤はガラス又はプラスチックで作ったアンプル、使い捨て注射器又は多重バイアル瓶に封入することができる。
次の実施例は例証のみを目的としており、そしていかなる意味においても本発明を制限するものと解釈すべきではない。
実施例  １
1,4−ジヒドロスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］塩酸半水和物
エタノール性塩酸（15ml）中の８−アザスピロ［4,5］デカン−１−（Ｎ′−フェニル）ヒドラゾン塩酸（1.0g）の溶液を蒸気浴で撹拌しながら90分間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物を15％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めて濃縮した。残留物をエタノール／酢酸エチルから再結晶して0.4g（43％）の生成物を得た。
mp 315〜316℃。
元素分析（C15H18N2・HCl・1/2H2Oとして計算）：
計算値:C 66.29％  H 7.42％  N 10.31％
実測値:C 66.16％  H 7.19％  N 10.18％
実施例  ２
１′−ベンゾイル−1,4−ジヒドロスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］
アセトニトリル（10ml）中の1,4−ジヒドロスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］塩酸塩（1.0g）及び炭酸カリウム（0.8g）の溶液に塩化ベンゾイル（0.5g）を窒素ガス下で撹拌しながら添加した。反応混合物を還流しながら５時間加熱しそして周囲温度まで放冷した。酢酸エチル（200ml）を添加し、そして混合物を水及び飽和水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして濾液を真空下で濃縮した。残留物を0.5％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めそして濃縮して0.40g（33％）の生成物を得た。
mp 231〜232℃。
元素分析（C22H22N2として計算）：
計算値:C 79.97％  H 6.71％  N 8.48％
実測値:C 79.67％  H 6.74％  N 8.43％
実施例  ３
1,4−ジヒドロ−７−メトキシスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］塩酸塩
エタノール性塩酸（10ml）及び水（0.5ml）中の８−アザスピロ［4,5］デカン−１−［Ｎ′−（４−メトキシ）フェニル］ヒドラゾン塩酸塩（2.0g）の溶液を蒸気浴で撹拌しながら１時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物を５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めそして濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して0.5g（26％）の生成物を得た。
mp＞280℃。
元素分析（C16H20N2O・HClとして計算）：
計算値:C 65.63％  H 7.23％  N 9.57％
実測値:C 65.52％  H 7.49％  N 9.54％
実施例  ４
１−［４−［３−（７−フルオロ−1,4−ジヒドロスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］−１′−イル）プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン水和物
アセトニトリル（30ml）中の1,4−ジヒドロ−７−フルオロスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］（3.00g）の溶液に炭酸セシウム（6.97g）及び１−［４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシフェニル］エタノン（3.38g）を窒素ガス下で撹拌しながら添加した。反応混合物を80℃で３時間加熱しそして周囲温度まで放冷した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして濾液を真空下で濃縮した。残留物を１％アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めそして濃縮して1.00g（30％）の生成物を得た。
mp 165〜166℃。
元素分析（C27H31FN2O3・H2Oとして計算）：
計算値:C 69.21％  H 7.10％  N 5.98％
実測値:C 69.00％  H 6.85％  N 5.82％
実施例  ５
1,4−ジヒドロ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］塩酸塩
95％エタノール性塩酸（30ml）中の８−アザスピロ［4,5］デカン−１−オン塩酸塩（5.2g）の溶液及び１−メチル−１−フェニルヒドラジン（5g）を蒸気浴で窒素ガス下で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、メタノールを添加しそして混合物を真空下で濃縮した。残留物を10％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めそして濃縮して7.4g（95％）の生成物を得た。
mp＞270℃。
元素分析（C16H20N2・HClとして計算）：
計算値:C 69.43％  H 7.65％  N 10.12％
実測値:C 68.90％  H 7.55％  Ｎ  9.94％
実施例  ６
1,4−ジヒドロ−１′−（３−メトキシフェニル）メチル−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］
ジクロロメタン（100ml）中の1,4−ジヒドロ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］（2.5g）及びトリエチルアミン（2.9ml）の溶液及び３−（クロロメチル）アニソール（1.95g）を周囲温度で窒素ガス下で一晩撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を添加しそして混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして濾液を真空下で濃縮した。残留物を10％無水アセトン／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めそして濃縮して1.3g（35％）の生成物を得た。
mp 100〜101℃。
元素分析（C24H28N2Oとして計算）：
計算値:C 79.96％  H 7.83％  N 7.77％
実測値:C 79.63％  H 7.80％  N 7.67％
実施例  ７
1,4−ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］塩酸塩
エタノール性塩酸（20ml）及び水（0.5ml）中の８−アザスピロ［4,5］デカン−１−［Ｎ′−（４−メトキシ）フェニル−Ｎ′−メチル］ヒドラゾン塩酸塩（2.5g）の溶液を蒸気浴で撹拌しながら１時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物を10％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めそして濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して1.1g（46％）の生成物を得た。
mp 278〜279℃。
元素分析（C17H22N2O・HClとして計算）：
計算値:C 66.55％  H 7.56％  N 9.13％
実測値:C 66.45％  H 7.86％  N 9.14％
実施例  ８
１′−ベンゾイル−1,4−ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］水和物
ジクロロメタン（50ml）中の1,4−ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］塩酸塩（0.50g）及びトリエチルアミン（0.33g）の溶液に塩化ベンゾイル（0.23g）を０℃で窒素ガス下で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。ジクロロメタン（200ml）を添加しそして混合物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして濾液を真空下で濃縮した。残留物を５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めそして濃縮して0.40g（66％）の生成物を得た。
mp 197〜198℃。
元素分析（C24H26N2O2・H2Oとして計算）：
計算値:C 73.44％  H 7.19％  N 7.14％
実測値:C 73.90％  H 6.76％  N 6.95％
実施例  ９
1,4−ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチル−１′−フェニルメチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］塩酸塩
ジクロロメタン（50ml）中の1,4−ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］塩酸塩（0.50g）及びトリエチルアミン（0.33g）の溶液に臭化ベンジル（0.28g）を０℃で窒素ガス下で撹拌しながら添加した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌した。ジクロロメタン（200ml）を添加しそして混合物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして濾液を真空下で濃縮した。残留物を25％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めそして濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解しそしてエーテル性塩酸で処理した。沈殿をエタノール／酢酸エチルから再結晶して0.40g（68％）の生成物を得た。
mp 253〜254℃。
元素分析（C24H28N2O・HClとして計算）：
計算値:C 72.62％  H 7.36％  N 7.06％
実測値:C 72.23％  H 7.51％  N 6.99％
実施例  10
1,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１′−フェニルメチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］塩酸塩
1,4−ジヒドロ−７−メトキシ−４−メチル−１′−フェニルメチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］（1.7g）及び48％臭化水素酸（10ml）の溶液を95℃で窒素ガス下で撹拌しながら加熱した。反応混合物を３時間撹拌した。ジクロロメタン（150ml）を添加しそして混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離しそして有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして濾液を真空下で濃縮した。残留物を25％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけた。適当な画分を集めそして濃縮した。この遊離塩基を塩酸塩に変換して1.3g（80％）の生成物を得た。
mp 189〜190℃。
元素分析（C23H26N2O・HClとして計算）：
計算値:C 72.14％  H 7.11％  N 7.32％
実測値:C 71.72％  H 7.34％  N 7.21％
実施例  11
1,4−ジヒドロ−４−メチル−７−メチルアミノカルボニルオキシ−１′−フェニルメチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］
ジクロロメタン（10ml）中の1,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１′−フェニルメチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］（0.25g）及び塩化銅（Ｉ）（0.01g）の溶液にイソシアン酸メチル（0.04g）を窒素ガス下で撹拌しながら添加した。反応混合物を24時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ）にかけそして25％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離した。適当な画分を集めそして濃縮して0.2g（69％）の生成物を得た。
mp 189〜190℃。
元素分析（C25H29N3O2として計算）：
計算値:C 74.41％  H 7.24％  N 10.41％
実測値:C 74.04％  H 7.05％  N 10.16％
実施例  12
1,4−ジヒドロ−７−ジメチルアミノカルボニルオキシ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］半水和物
アセトニトリル（100ml）中の1,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］（0.61g）及び炭酸セシウム（1.55g）の溶液にジメチルカルバミルクロリド（0.25g）を窒素ガス下で撹拌しながら添加した。反応混合物を24時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、そして有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にかけ、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な画分を集めそして濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶した。沈殿をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にかけ、25％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して0.1g（15％）の生成物を得た。
mp 110〜111℃。
元素分析（C19H25N3O2・1/2H2Oとして計算）：
計算値:C 68.83％  H 7.79％  N 12.49％
実測値:C 68.73％  H 7.97％  N 12.44％
実施例  13
1,4−ジヒドロ−１′−（４−メトキシフェニル）メチル−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］
ジクロロメタン（100ml）中の1,4−ジヒドロ−４−メチルスピロ［シクロペント［ｂ］インドール−３（2H）,4′−ピペリジン］（2.5g）及びトリエチルアミン（2.9ml）の溶液及び４−（クロロメチル）アニソール（1.95g）を周囲温度で窒素ガス下で撹拌しながら一晩放置した。飽和塩化ナトリウム溶液を添加しそして混合物をジクロロメタンで抽出した。層を分離しそして有機相を抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、7.5％アセトン／ジクロロメタンで溶離した。適当な画分を集めそして濃縮して1.5g（40％）の生成物を得た。
mp 39〜40℃。
元素分析（C24H28N2Oとして計算）：
計算値:C 79.96％  H 7.83％  N 7.77％
実測値:C 79.65％  H 7.92％  N 7.64％
実施例  14
エチル４−（３−クロロプロピル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート
窒素ガス下、−70℃でテトラヒドロフラン（120ml）中のエチル４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート（6.0g）の溶液に、テトラヒドロフラン（21.5ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（4.6g）の溶液を撹拌しながら滴加した。反応を−10℃まで昇温させそして30分後−70℃に再度冷却した。テトラヒドロフラン（20ml）中の１−クロロ−３−ヨードプロパン（7.4g）の溶液を混合物に30分間かけて添加した。反応混合物を水でクェンチしそして周囲温度まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそして濾過した。濾液を真空下で濃縮しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にかけ、2:1ヘプタン／酢酸エチルで溶離した。適当な画分を集めそして濃縮して5.5g（64％）の生成物を得た。
元素分析（C12H19ClN2O2として計算）：
計算値:C 55.70％  H 7.40％  N 10.83％
実測値:C 55.88％  H 7.67％  N 10.80％
実施例  15
エチル４−（３−シアノプロピル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド（250ml）中のエチル４−（３−クロロプロピル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート（12.7g）の溶液にシアン化ナトリウム（24g）を窒素ガス下で撹拌しながら添加した。混合物を140℃で一晩加温し、その後周囲温度まで冷却し、水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ、2:1ヘプタン／酢酸エチルで溶離した。適当な画分を集めそして濃縮して10.8g（88.5％）の生成物を得た。一部分を蒸留して分析試料を得、bp 196〜201℃（水銀柱4mm）であった。
元素分析（C13H19N3O2として計算）：
計算値:C 62.63％  H 7.68％  N 16.85％
実測値:C 62.27％  H 7.85％  N 16.63％
実施例  16
８−アザスピロ［4,5］デカン−１−［Ｎ′−（４−ブロモ）フェニル］ヒドラゾン塩酸塩
95％エタノール（10ml）中の８−アザスピロ［4,5］デカン−１−オン塩酸塩（2.5g）の溶液に酢酸（0.5ml）及び４−ブロモフェニルヒドラジン（2.5g）を窒素ガス下で撹拌しながら添加した。混合物を蒸気浴で20分間加熱し、０℃に冷却しそして濾過した。フィルターケーキを1M塩酸溶液及び冷却したエタノール（10ml）で洗浄しそして真空下で乾燥させて4.2g（89％）の生成物を得た。
mp 285〜286℃。
元素分析（C15H21BrClN3として計算）：
計算値:C 50.23％  H 5.90％  N 11.71％
実測値:C 50.36％  H 6.04％  N 11.45％
実施例  17
８−アザスピロ［4,5］デカン−１−［Ｎ′−（４−メトキシ）フェニル］ヒドラゾン塩酸塩
95％エタノール（10ml）中の８−アザスピロ［4,5］デカン−１−オン塩酸塩（2.5g）の溶液に酢酸（0.5ml）及び４−メトキシフェニルヒドラジン（1.8g）を窒素ガス下で撹拌しながら添加した。混合物を蒸気浴で15分間加熱し、０℃に冷却しそして濾過した。フィルターケーキを1M塩酸溶液及び冷却したエタノール（10ml）で洗浄しそして真空下で乾燥させて2.6g（73％）の生成物を得た。
mp 252〜253℃。
元素分析（C16H24ClN3Oとして計算）：
計算値:C 62.02％  H 7.81％  N 13.56％
実測値:C 62.15％  H 8.09％  N 13.61％
実施例  18
８−アザスピロ［4,5］デカン−１−［Ｎ′−（４−メトキシ）フェニル−Ｎ′−メチル］ヒドラゾン塩酸塩
95％エタノール（30ml）中の８−アザスピロ［4,5］デカン−１−オン塩酸塩（5.2g）の溶液に酢酸（1ml）及び１−（４−メトキシ）フェニル−１−メチルヒドラジン（5.0g）を窒素ガス下で撹拌しながら添加した。混合物を蒸気浴で２時間加熱しそして真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶した。沈殿をエタノール／酢酸エチルでそして次にジクロロメタン／石油エーテルで摩砕して3.6g（36％）の生成物を得た。
mp 177〜178℃。
元素分析（C17H26ClN3Oとして計算）：
計算値:C 63.05％  H 8.09％  N 12.97％
実測値:C 62.65％  H 8.24％  N 12.76％
実施例  19
８−アザスピロ［4,5］デカン−１−［Ｎ′−フェニル］ヒドラゾン塩酸塩
エタノール（15ml）中の８−アザスピロ［4,5］デカン−１−オン塩酸塩（5.0g）の溶液に酢酸（1ml）及びフェニルヒドラジン（2.85g）を窒素ガス下で撹拌しながら添加した。混合物を蒸気浴で15分間加熱し、０℃に冷却しそして濾過した。フィルターケーキを1M塩酸溶液及び冷却したエタノール（10ml）で洗浄しそして真空下で乾燥させて5.5g（85％）の生成物を得た。
mp 261〜262℃。
元素分析（C15H22ClN3として計算）：
計算値:C 64.39％  H 7.92％  N 15.02％
実測値:C 64.34％  H 7.92％  N 15.13％
実施例  20
エチル２−シアノ−１−イミノ−８−アザスピロ［4,5］デカン−８−カルボキシレート半水和物
テトラヒドロフラン（75ml）中のエチル４−（３−シアノプロピル）−４−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート（5g）の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（2.5g）を−70℃で窒素ガス下で撹拌しながら添加した。反応混合物を10分間かけて周囲温度に昇温させそして還流しながら90分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、５％塩酸で中和しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして濾液を真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム／石油エーテルから再結晶して1.8g（36％）の生成物を得た。
mp 215〜216℃。
元素分析（C13H20N3O3として計算）：
計算値:C 60.45％  H 7.80％  N 16.27％
実測値:C 60.62％  H 7.51％  N 16.01％
実施例  21
８−アザスピロ［4,5］デカン−１−オン塩酸塩
6N塩酸（100ml）中の４−シアノ−１−イミノー８−アザスピロ［4,5］デカン（2.6g）の溶液を95℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、20％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な画分を集めそして濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して0.8g（55％）の生成物を得た。
mp 212〜213℃。
元素分析（C9H16ClNOとして計算）：
計算値:C 56.99％  H 8.50％  N 7.38％
実測値:C 56.87％  H 8.34％  N 7.31％
実施例  22
４−アセトアミド−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン
４−アセトアミドピペリジン（20.7g），重炭酸ナトリウム（10.6g）及び水（300ml）の溶液を０℃に冷却し、そして17.7gのクロロギ酸エチルを撹拌しながら滴加した。添加が完了したら反応混合物を周囲温度に昇温させそして水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、そして有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させそして濾過した。濾液を蒸発させて32.2g（100％）の生成物を得た。
実施例  23
４−シアノ−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン
４−アセトアミド−Ｎ−エトキシカルボニルピペリジン（17.0g）及びアセトニトリル（200ml）の混合物を０℃に冷却し、そして15.5gの塩化チオニルを窒素ガス下で撹拌しながら滴加した。反応混合物を周囲温度に昇温させた。反応混合物に２−プロパノール（20ml）を添加しそして混合物を還流しながら１時間加熱した。酢酸エチルを添加し、層を分離し、そして有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を調製用液体クロマトグラフによるクロマトグラフィーにかけ、4:1ヘプタン：酢酸エチルで溶離した。適当な画分を集めそして蒸発させて15gの残留物を得た。残留物の4gの試料を蒸留して3.5g（84.6％）の生成物を得た。bp 130℃（水銀4mm）