(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部空洞内に混合部材を有する管状混合室と解除不能に結合されているマイクロ気泡エコー造影剤用の注射器において、前記管状混合室は所定量のガスを収容し、前記混合部材は刺状に形成され、かつ前記管状混合室の管軸の方向に鋭利なエッジを有し、さらに前記混合部材は相互にずらされて螺旋状に配置されていることを特徴とする、マイクロ気泡エコー造影剤用の注射器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、マイクロ気泡エコー造影剤のためのマイクロ気泡エコー造影剤用の注射器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
マイクロ気泡（micro bubbles）の形成を助け、マイクロ気泡を安定化する表面活性剤を含有する、エコー造影剤として適当な多数の製剤が公知である（例えば欧州特許公開第００７７７５２号明細書）。マイクロ気泡から反射された超音波は、ヒト及び獣の肉体の体液が充満した管もしくは体腔室の超音波像を改良するために利用される。マイクロ気泡は造影剤の投与の直前に初めて発生せしめられる。例えば、造影剤はしばしば空気又は生理学的に認容されるガスと一緒に注射器に吸引されかつ再び貯蔵容器に注入される。もちろん、このような方式では、再現可能に、可能な限り一様な大きさのマイクロ気泡に決まった量のガスを含有する投与可能な造影剤を製造することは不可能である。従って、造影剤を注射器に先に入れることが試みられた。使用前に、所望の量の空気を吸引させる。次いで、注射器を接続部材を介して、空の第２の注射器に接続する。両者の注射器間の造影剤の激しい往復運動により、マイクロ気泡を発生させる。しかしながら、この方式は、マイクロ気泡のどうにか使用可能な懸濁液を得るためには、実地のためには採用不能な慎重さを必要とすることが判明した。更に、必要とされる力の量が極めて高い。標準化は実際にはほとんど不可能である。
【０００３】
ドイツ国特許出願公開第３８３８５３０号明細書には、２成分のために２つのフレキシブルな容器からなる２成分材料用のパッキング装置が記載された。これらの２つの容器は、使用前に、内部に互いにずらされた変向壁を備えた管状アダプターを介して相互に接続する。該成分を混合するには、容器の内容物を数回アダプターを往復運動させる。
【０００４】
欧州特許公開第０１４８１２１６号明細書から、２つの嵌合される注射器のための２つの雌型の接続管片を有する連結部材が公知である。該連結部材の通路は、２つの注射器間で往復ポンピングされるされる液体の渦流を起こさせるために役立つ狭搾部を有する。
【０００５】
米国特許第４０４９２４１号明細書から、管状ケーシング内に管軸に対して傾斜した多数の棒状部材を備えた液状材料用の混合室が公知である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、ユーザが、許容されない費用を用いずにマイクロ気泡を標準化し、かつ最適に投与することができるエコー造影剤用の投与形を提供することである。本発明のもう１つの目的は、マイクロ気泡エコー造影剤で得られる体内構造の像の質を改良しかつ像の再現性を改良することである。
【０００７】
本発明のもう１つの目的は、その大きすぎる直径のために患者を塞栓の危険にさらす気泡の発生の阻止により使用安全性を高めることである。
【０００８】
本発明のもう１つの目的は、感染の危険を回避することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、本発明によれば、エコー造影剤の投与形が、１つの注射器と、該注射器と解除不能に結合された、所定の量のガスを収容する混合室と、第２の注射器とからなることにより解決される。
【００１０】
従って、本発明の対象は、第１の注射器と、該注射器と解除不能に結合された、所定の量のガスを収容する混合室と、第２の注射器とからなるマイクロ気泡エコー造影剤用の投与形である。別の対象は、請求の範囲から明らかである。本発明のもう１つの対象は、エコー造影剤用の注射器であり、該注射器は、その内部空洞に混合部材を有する管状混合室と解除不能に結合されていることを特徴とする。
【００１１】
該混合室は、有利には管状でありかつその空洞内に混合部材を有する。
【００１２】
有利な実施態様では、該混合部材は、刺状に形成されている、即ち該混合部材は、有利には混合室の内壁に直立している、従って混合室の管軸の方向を指している。混合部材を鋭利なエッジを有するように形成する、従って剥離エッジを形成するのが有利である。有利には、混合部材は相互にずらせて螺旋状に配置されている。付加的な剥離エッジは、１つ以上の有孔板によって達成することができる。
【００１３】
単一の溶液の形で存在するエコー造影剤を、本発明によれば、注射器に入れて提供するか、又は使用前に、例えばバイアルのような貯蔵容器から空気不含状態で注射器に吸引する。次いで、該注射器を、注射器と固定結合され、かつ内部に予め決められた量のガスを収容する混合室の自由端部と連結する。エコー造影剤を該混合室を介して空の第２の注射器に、引き続き再び第１の注射器に圧送する。該ポンピング行程の数回の繰り返し後に既に、比較的安定なマイクロ気泡懸濁液が形成される。今や、エコー造影剤は投与準備完了である。次いで、ユーザは空の注射器を注射針と交換し、造影剤を注射する。注射は混合室を備えた注射器から行うのが有利である。それというのも、この場合には直接注射の際に再度混合室を通過するからである。
【００１４】
混合室を備えた注射器の製造は、当業者に周知の方法に基づきこのような医療機器のために一般的な材料から行う。例えば、混合室を射出成形法に基づき製造し、常用の注射器の接続管片と、例えば接着もしくは超音波溶接により解除不能に結合するか、又は最初から注射器胴と一体に製造する。混合室の自由端部は雄型もしくは雌型の接続部に構成することができる。自由端部を雄型の接続部として形成する場合には、第２の注射器が雌型接続部を有するか、又は第２の注射器の雄型の接続部材に２つの雌型の接続部を有する中間部材を差込むようにする。自由端部を雌型の接続部として形成する場合には、注射針を中間部材を介して２つの雄型の接続部と嵌合させる。
【００１５】
適当な大きさの安定なマイクロ気泡の形成が比較的僅かな量の力で可能であるエコー造影剤製剤を使用する際には、第２の注射器を省くことができることが判明した。最も好ましい場合には、既に、十分な品質及び量のマイクロ気泡を形成するために注射の際の混合室の１回の通過で十分である。この手段は、右心室検査の際に好ましい。
【００１６】
マイクロ気泡エコー造影剤の本発明による投与形は、有利には使用準備の出来たセットとして提供される。エコー造影剤が唯一の液状成分からなる場合には、該成分は例えば通常の注射器内に充填されていてもよく、又は空気不在で注射器内に吸引されるバイアル内に存在してもよい。流動すべき所定の量のガスは混合室内に存在する。混合室の自由内部容積は、造影剤成分と最適なマイクロ気泡エコー造影剤を生じる所定量のガスの容積に等しいように選択するのが有利であることが判明した。両者の注射器は、適当なキャップもしくは栓で密閉する。前記部材を注射針及び所望により静脈内投与の際に常用の補助部品、例えばアルコールガーゼ及び絆創膏と一緒に無菌で包装材料、例えば通常のブリスターパッキングに入れて提供するのが有利である。
【００１７】
造影剤成分としては、発泡の際にガスと一緒に超音波検査のために十分に安定なマイクロ気泡を生じるものが好適である。該成分は界面活性剤及び所望によりマイクロ気泡の安定化を促進する別の物質、例えば粘度上昇物質を含有する。適当な成分は、例えば欧州特許公開第００７７７５２号明細書及び欧州特許公開第０２１２５６８号明細書に記載されている。
【００１８】
マイクロ気泡造影剤のための本発明による投与形は、液状造影剤成分１〜２０ｍｌ、有利には２〜８ｍｌ及び特に有利には５ｍｌを含有する。液状造影剤成分１ｍｌ当たり、本発明による投与形にはガス０．０１〜０．１、有利には０．０４〜０．０６ｍｌが含有されている。
【００１９】
本発明による投与形の有利な１実施態様は、内容積５ｍｌの２つの注射器を有し、そのうちの１つは解除不能に、内容積０．１８ｍｌを有する混合室と結合されている。混合室と解除不能に結合された注射器は空である。該混合室はガス、有利には無菌空気０．１８ｍｌを有しかつ栓もしくはキャップにより密閉されている。第２の注射器内には、液状造影剤成分３ｍｌが存在する、この注射器も成分もしくはキャップにより密閉されている。
【００２０】
【実施例】
次に本発明を第１〜４図につき詳細に説明する。
【００２１】
第１図には、混合室１の１実施例が縦断面図で示されている。円筒状の管状スリーブ２はその内壁に垂直に立った混合部材３を有し、該混合部材は互いにずらせて渦巻き状もしくは螺旋状に配置されている。左側には、ルーエル（Luer）接続部として形成された雄型の接続管片４が設けられている。右端部には、雌型のルーエル接続部として形成された接続管片５が設けられている。製造技術的理由から、混合室は３つの部分、即ち混合部材３を有する管状スリーブ２と２つの接続管片４，５から製造し、かつ適当に結合するのが有利であると見なされる。結合線は第１図には８及び９で示されている。接続管片５の代わりに、直接ピストン型注射器の相応する接続部が存在してもよい。上記に述べたように、接続管片４は雌型のルーエル接続部として構成されていてもよい。所望により、接続管片４内には有孔板１２が設けらていてもよい。この選択的有孔板１２により、渦流を強化することができる。
第２図は、第１図の線ＩＩに沿った混合室の横断面図を示す。管状スリーブ２の内壁に刺状に直立した混合部材３が示されている。
【００２２】
第３図には、雄型の接続管片を有する混合室１を有する注射器６が示されており、この場合には混合室１は直接注射器胴の底部に成形されている。
【００２３】
第４図は、混合室１が設けられた注射器６を示し、該注射器の雄型の接続管片には、エコー造影剤１１を収容する第２の注射器１０が嵌合されている。マイクロ気泡のために必要な量のガスは、混合室１内に収容されている。混合室１を介する注射器１０と注射器６の間のエコー造影剤１１の往復ポンピングにより、投与することができるマイクロ気泡懸濁液が調製される。
【００２４】
本発明の投与形により、使用安全性が高められる。この場合には、もちろん、所定量のガスにより精確に、液状成分の組成及び量に最適に適合し、ひいては得られ得る像の最大表現力を生じるガス量が使用されることを強調したい。それにより、従来の吸引により多すぎたり又は少なすぎたりするガスが生じることがある失敗は確実に回避される。特に多すぎるガスの吸引は患者に塞栓の危険を及ぼす恐れがある。しかしまた、従来の方法に基づく少なすぎるガスの吸引は、欠陥のある像形成のために検査を繰り返すことが必要になる場合がある。更に、本発明による投与形により患者への感染の危険が著しく減少せしめられる。それというのも、従来通常の周囲空気の吸引とは異なり無菌ガスが使用されかつ万一にも、抵抗性の病棟細菌で汚染された周囲空気がマイクロ気泡を介して患者の血液循環路内に達することはないからである。更に、混合室と注射器との間の解除不能の結合により起こり得る細菌侵入を顧慮して接合処置が回避される。
【００２５】
使用安全性は、また、今や往復ポンピング運動の数を減らすことが可能であることにより著しく改良される。この場合、同時にマイクロ気泡懸濁液の品質上昇する。更に、往復ポンピングのために必要な力が著しく軽減されるので、発泡処理を処方どおり所望の目的のために最適な、マイクロ気泡エコー造影剤の状態を達成するために実施するユーザの即応性が向上する。
本発明による製剤形は、驚異的に改良されたコントラスト品質により優れたマイクロ気泡懸濁液を生じる。
【００２６】
更に、検査される体腔室のルーメンからのコントラストの消去後、体腔の内部表面がかなり長い時間驚異的に良好に視覚可能に維持されることが観察された。例えば、この本発明による投与形いおいて初めて観察される表面のイメージは、著しく心臓の診断のために好適である。引き続き、本発明による投与形は身体の内部表面に付着したマイクロ気泡の発生に好都合である。
【００２７】
比較実験において、それぞれマイクロ気泡造影剤を製造するために好適である架橋したポリペプチドを含有するする注射溶液（Fa. BehringwerkeのHaemacecl(R)）３ｍｌを空気０．１８ｍｌと一緒に一方では３路コックを介して連結した２つ注射器の間で５回（実験Ａ）と、他方では本発明による製剤形で中間室と接合された注射器と、該混合室に嵌合した注射器との間で５回（実験Ｂ）往復ポンピングした。引き続き、製剤Ａ及びＢを覚醒している犬に静脈内投与した。エコーカルジオグラフィーをソナースコープ４で３．５ＭＨｚで実施した。得られたビデオ画像をデンシトメトリーで評価した。デンシトメータ（Gretag D182）は１００ステップで０．００〜２．５０ＤＵ（濃度単位）の範囲内の輝度の変化を測定した。校正は校正標準につき行った。この場合、最も明るい白は値０．００及び最も暗い値１．６４に相当する。それぞれの動物の値を、４つの個別測定の平均から平方セインチメータの範囲内で確認した。
【００２８】
以下の結果が得られた：
0003637022.tif 000002
本発明による投与形はより簡単かつ安全な使用に加えて著しく良好なコントラスト品質を生じるだけでなく、また驚異的な強度上昇をもたらす。この場合、定量的かつ定性的に優れたコントラストはしかもなお著しく長時間にわたって観察可能である。
【００２９】
マイクロエコー造影剤のための新規製剤形により、エコー造影剤の取り扱いが簡単化されかつ使用安全性が高められるだけでなく、特に著しい付加的な診断上の所見取得が達成される。
【図面の簡単な説明】
【図１】混合室の縦断面図である。
【図２】第１図の線ＩＩに沿った混合室の横断面図である。
【図３】混合室を有する注射器の側面図である。
【図４】２つの注射器を嵌合した混合室を有する注射器の側面図である。
【符号の説明】
１  管状混合室注射器、  ３  混合部材、  ６  注射器
【図１】
0003637022.tif 000003
【図２】
0003637022.tif 000004
【図３】
0003637022.tif 000005
【図４】
0003637022.tif 000006