(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の一般式（１）
【化１】
0003719269.tif 000011
（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ1はベンジル基を表わす。）
で示される化合物を、閉環反応させて一般式（２）
【化２】
0003719269.tif 000012
（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ1はベンジル基を表わす。）
で示される化合物となし、その後脱ベンジル処理することを特徴とする一般式（３）
【化３】
0003719269.tif 000013
（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を表わす。）
で示される２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、アンジオテンシンII受容体(レセプター)拮抗剤として有用なシクロヘプトイミダゾール誘導体の製造の際に、その原料に用いる２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質アンジオテンシンノーゲンは酵素レニンによりアンジオテンシンＩとなり、アンジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。このアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジオテンシンIIと関係していることは従来から知られている。これらのＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンIIの生成を抑制するものである。
【０００３】
レニン−アンジオテンシン系を制御する一つの方法は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤により行う方法であり、最近いくつかのアンジオテンシンII受容体拮抗剤が提案されている。そして、本出願人は、先にアンジオテンシンII受容体拮抗剤として化４に示すごときシクロヘプトイミダゾール誘導体を提案した［特開平５−３２０１３９号公報、Bioorg.Med.Chem.Let．，３（８），１５５９（１９９３）］。
【０００４】
【化４】
0003719269.tif 000002
【０００５】
（ただし、Ｒは低級アルキル基である。オキソ基は４位または８位である。）
更に、本出願人は化５に示すごときカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体を提案した［特開平７−１４９７６１号公報、Bioorg.Med.Chem.Let．，４（１３），１６３７（１９９４）］。
【０００６】
【化５】
0003719269.tif 000003
【０００７】
（ただし、Ｒは低級アルキル基である。＝Ｃ（Ｈ）ＣＯＯＨ基は４位または８位である。）
上記の各シクロヘプトイミダゾール誘導体は、２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを出発物質として製造する。この２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの合成方法については、本出願人は先にトロポロンを原料に用いる方法を提案した（特開平５−３２０１３９号公報）。
この提案した方法は、化６に示すように、トロポロン（８）を原料として、これをアミジン（９）と反応させ、シクロヘプトイミダゾール（１０）となし、このシクロヘプトイミダゾール（１０）を接触還元して、２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（３）及び２−アルキル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（１１）を互変異性体として得ている。
【０００８】
【化６】
0003719269.tif 000004
【０００９】
（ただし、Ｒは低級アルキル基）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
上記のトロポロンを原料に用いる方法は、トロポロンが高価なため製造コストが高くなる不利がある。本発明は高価なトロポロンを用いることなく、安価に２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを合成する方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、
次式の一般式（１）
【００１２】
【化７】
0003719269.tif 000005
【００１３】
（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ1はベンジル基を表わす。）
で示される化合物を、閉環反応させて一般式（２）
【００１４】
【化８】
0003719269.tif 000006
【００１５】
（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ1はベンジル基を表わす。）
で示される化合物となし、その後脱ベンジル処理することを特徴とする一般式（３）
【００１６】
【化９】
0003719269.tif 000007
【００１７】
（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を表わす。このアルキル基の炭素数は１〜６である。）
で示される２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法である。
本発明を更に詳しく説明する。本発明の目的化合物である一般式（３）で示される２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールは、化１０に示す方法で製造する。
【００１８】
【化１０】
0003719269.tif 000008
【００１９】
（式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ1はベンジル基を示す。）
すなわち、一般式（１）の化合物を閉環反応させてさせて一般式（２）の化合物を合成する。この閉環反応は２〜４当量のポリ燐酸を用いて、加熱により進行させることができる。一般式（２）の化合物はさらに１０％パラジウム−炭素を用いて、脱ベンジル（脱保護）を行ない、本発明の目的物質である一般式（３）の化合物を得る。この脱ベンジルは、酢酸を含有するエタノール又はメタノール中で行なうことができる。
【００２０】
本発明の方法によれば、このようにして、高価なトロポロンを使用せずに容易に一般式（３）で示される２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを得ることができる。
本発明の原料化合物である一般式（１）の化合物は化１１に示す方法で製造できる。
【００２１】
【化１１】
0003719269.tif 000009
【００２２】
（ただし、式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ1はベンジル基を表わす。）
すなわち、２−置換−５−ホルミル−イミダゾール（４）［E.F.GODEFROI et al．，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas．９１，１３８３（１９７２）］とクロトン酸メチルとを、A.M.Khan et al.,(J.Chem.Soc.(C)，１９６６，９９０）の方法に準じて反応させ、得られた化合物（５）を合成し、これを還元して本発明の出発原料である一般式（１）の化合物を製造することができる。
また２−置換−５−ホルミル−イミダゾール（４）を、次式の化１２
【００２３】
【化１２】
0003719269.tif 000010
【００２４】
（ただし、式中ｐｈはフェニル基である。）
の化合物（６）とウイッティヒ反応を行って、化合物（７）を合成し、これを還元して本発明の出発原料である一般式（１）の化合物を製造することもできる。
そして、上記の還元は、５％パラジウム−炭素を用いて接触還元を行うことによって遂行できる。この還元反応はメタノール中で行なうことができる。
【００２５】
【実施例】
次に実施例をもって本発明を説明する。
参考例１
５−（１−ベンジル−２−プロピル−イミダゾール−５−イル）ペンテノイックアシドの製造。
（ａ）カリウム−ｔ−ブトキシド９．３４ｇとｔ−ブタノール１００ｍｌの混合液に１−ベンジル−２−プロピル−５−ホルミル−イミダゾール９．５ｇとメチルクロトン酸６．６２ｍｌをｔ−ブタノール２０ｍｌに溶かした液を加え６５℃にて一夜攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、１０％ＨＣｌにてｐＨ４〜５として酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で脱水後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え生じた結晶をろ取した。６．６ｇ（５３．７％）の淡黄色の結晶を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６（Ｍ+），２５１，２２３，２０５，１８１，１６０，１３０，１０８，９０（ＢＰ）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９２（ｔ，３Ｈ，（ＣＨ2）2−ＣＨ3，（Ｊ＝７．２５，７．２５Ｈｚ），１．５３〜１．８８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ3），２．６７（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3，（Ｊ＝７．０３，７．９１Ｈｚ）），５．１６（ｓ，２Ｈ，benzyl），５．５５−８．１３（ｍ，１０Ｈ，aromatic，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）．
【００２６】
（ｂ）ＴＨＦ３００ｍｌに上記で得た結晶６．６ｇを溶解させ、そこへ５％Ｐｄ−Ｃ０．３３ｇを加え水素ガスを吹き込み反応させた。ろ過し、そしてろ液を濃縮した。イソプロピルアルコールで再結晶して無色の結晶の目的物５−（１−ベンジル−２−プロピル−イミダゾール−５−イル）ペンテノイックアシドを５．６６ｇ得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９０（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3），１．５０〜１．９０（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），２．１４〜２．７３（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ），５．０４（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5），６．０６（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ），６．８０〜７．３９（ｍ，６Ｈ，aromatic）．
【００２７】
参考例２
５−（１−ベンジル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）ペンテノイックアシドの製造。
（ａ）カルボキシプロピルトリフェニルフォスホニウム・ブロマイド７．０５ｇ、カリウム−ｔ−ブトキド４．０８ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに加えた混液に０℃で加えたのた室温で３０分攪拌を行なった。再び０℃として１−ベンジル−２−エチル−５−ホルミル−イミダゾール１．９５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶かした液を滴下し、１時間撹拌した。反応後飽和塩化アンモニア水を加え、テトラヒドロフラン１００ｍｌで抽出した。テトラヒドロフラン抽出液を飽和食塩水で洗ったのち、Ｎａ2ＳＯ4で脱水後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーを行なう（溶出液ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１０：１）。淡黄色の油状生成物２．０ｇ（７７．２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４（Ｍ+），２２５，１９３，１７０，１４７，９１（ＢＰ）
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．２５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ3（ｔ＝７．２５，７．９１Ｈｚ）），２．２〜２．９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＯＯＨ），５．１（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ），５．５〜６．２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ−），６．７３〜７．３３（ｍ，６Ｈ，aromatic），９．８２（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）
【００２８】
（ｂ）ＭｃＯＨ５０ｍｌに上記で得た油状生成物２．０ｇを入れ、そこへ５％Ｐｄ−Ｃ０．１ｇを加え水素ガスを吹き込み室温で反応させた。ろ過し、そしてろ液を濃縮した。イソプロピルアルコールで再結晶して目的物５−（１−ベンジル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）ペンテノイックアシドを１．４６ｇを淡黄色の結晶で得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６（Ｍ+）
ＩＲ（ｃｍ-1）：２９２６，１６７７，１４６１，１３５０
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．２３（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ3），１．４０〜２．５０（ｍ，８Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−），２．６５（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ3），５．０５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5），６．７０〜７．４０（ｍ，６Ｈ，aromatic），９．９０（ｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）．
【００２９】
実施例１
（ａ）１−ベンジル−２−プロピル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。
２５ｍｌのナス型フラスコに、上記参考例１で得た５−（１−ベンジル−２−プロピル−イミダゾール−５−イル）ペンテノイックアシド０．２ｇとポリリン酸１．２ｇを１２０℃で１５時間加熱した。冷却後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3液にて中和したのち、酢酸エチル（３０ｍｌ）にて抽出した。抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥したのち、減圧濃縮を行い溶媒を除去した。残留物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製した。溶出液にはクロロホルム・メタノール（３０：１）を用いた。淡黄色の油状の目的物０．０８ｇ（収率４２．８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｓ）：２８２（Ｍ+），２５３，１９０，１６２，１２０，９０（ＢＰ），６４
ＩＲ（ｃｍ-1）:２９２０，２８６０，１６４１，１５３６，１４５２，１４１９，１３８９，７３２
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９４（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ3（Ｊ＝７．０３，７．４７Ｈｚ）），１．５−２．１，２．４６−２．８８（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ6Ｈ5），６．７３−７．５（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5）
【００３０】
（ｂ）２−プロピル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造。
上記で得た化合物１−ベンジル−２−プロピル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール０．４ｇとエタノール１５ｍｌと酢酸１．５ｍｌとの混合液に１０％Ｐｄ−Ｃの０．１２ｇを加えたのち、４０〜５０℃にて還元処理した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を１０％ＮａＯＨにてｐＨ８としたのち、ＣＨＣｌ3で２回（５０＋２０ｍｌ）の抽出を行なった。ＣＨＣｌ3抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにて精製した。溶出液には酢酸エチルを用いた。無色結晶の本発明の目的物０．２４ｇ（収率８７％）を得た。融点７２．５％〜７４℃。であった。
ＭＳ（ｍ／ｓ）：１９２（Ｍ+），１７６，１６４（ＢＰ），１４８，１３４，１２２，１０７，９４，８３
ＩＲ（ｃｍ-1）:３２２０，２９２０，２８６０，１６２０，１５５１，１５２７，１４６４，１４３１，１３９８，１２４２，７５０
1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９８（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ3（Ｊ＝４．０３，７．２６Ｈｚ）），１．５−２．１８（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3＋ｃｙｃｌｏｈｅｐｔ−（ＣＨ2）2−），２．４８−３．１（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3＋cyclohept−（ＣＨ2）2−）
【００３１】
【発明の効果】
従来、アンジオテンシンII受容体(レセプター)拮抗剤として有用なシクロヘプトイミダゾール誘導体の製造の原料に用いる２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールは、高価なトロポロンを出発原料に用いていたが、本発明方法によると、トロポロンを用いる場合より安価に且つ簡単に２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールを製造することができる。