(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチン；ポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体；尿素；並びに乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するｐＨ７.０〜８.８の基剤に、ピロキシカムを配合することを特徴とする水性貼付剤。
【請求項２】
アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体が、アクリル酸−アクリル酸ナトリウム共重合体であることを特徴とする請求項１記載の水性貼付剤。
【請求項３】
アクリル酸−アクリル酸ナトリウム共重合体が、１：１共重合体であることを特徴とする請求項２記載の貼付剤。
【請求項４】
ゼラチン１〜５重量％、ポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩（１：１）共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩（１：１）共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩（１：１）共重合体２〜８重量％、尿素３〜５重量％並びに乾燥水酸化アルミニウムゲル０.０５〜０.３重量％を含有するｐＨ７.０〜８.８の基剤に、ピロキシカム０.１〜０.３重量％を配合することを特徴とする請求項１記載の水性貼付剤。
【請求項５】
ゼラチンとポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩（１：１）共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩（１：１）共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩（１：１）共重合体を尿素で架橋した後、ゼラチン；尿素；ポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩（１：１）共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩（１：１）共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩（１：１）共重合体の架橋ゲルを乾燥水酸化アルミニウムゲルで架橋した基剤に、ピロキシカムを配合することを特徴とする水性貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ピロキシカムを経皮吸収させ、長時間持続的に薬理効果を発揮するピロキシカムの水性貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ピロキシカムは、優れた抗炎症作用および鎮痛作用を有する非ステロイド性消炎鎮痛剤である。一般に非ステロイド性消炎鎮痛剤は、胃腸障害などを始めとする副作用があるため、症状の軽快化に伴って局所療法に切り替えることが望ましく、また、軽症あるいは患部が限定されている患者においても局所療法が適当である。
【０００３】
ピロキシカムの軟膏は、局所療法に好適であるが、塗布量の量的判断の困難さおよび使用時の煩雑さなどの軟膏の一般的な欠点があり、さらには、塗布後に軟膏が衣服などに付着してしまうという欠点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、上記した軟膏の欠点を補い、使用が極めて簡便で、経皮吸収が良好であり、長時間持続的に薬理効果を発揮するピロキシカム貼付剤の開発が望まれていた。
【０００５】
しかしながら、プラスター剤の場合は、その基剤に起因する貼付部位のかぶれ、発赤、発疹等副作用の問題、水性基剤の場合は、ピロキシカムが水の存在で難溶性の水和物に転換し、経時的に結晶が析出、成長し経皮吸収しなくなる等の問題があり、未だ市販されるに至っていない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる状況下に、本発明者らは鋭意研究した結果、ゼラチン；ポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体；尿素；並びに乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有するｐＨ７.０〜８.８の基剤に、ピロキシカムを配合した水性貼付剤が、長時間持続的に優れた薬理効果を発揮するとともに、ピロキシカムを安定に保持し、貼付剤に要求される粘着性、自己保形性、熱安定性を満足することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
以下に本発明を詳細に説明する。
ピロキシカムは、化１で示されるケト形およびエノール形の互変異性を示すが、そのいずれも使用することができる。
【化１】
0003708975.tif 000002
【０００８】
ピロキシカムを水性貼付剤に配合する時、ｐＨ７.０未満では難溶性の水和物に転換し、経時的に結晶が析出、成長するため経皮吸収が期待出来なくなる。また、ｐＨ９.０以上では、ピロキシカムは化学的に不安定で分解、変質をおこしやすいため、基剤ｐＨは７.０〜８.８、好ましくはｐＨ７.５〜８.５に調整する必要がある。
【０００９】
本発明の乾燥水酸化アルミニウムゲルによるポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体のアルミニウム架橋は、酸性側で難溶性アルミニウム化合物にオキシ酸を作用させてアルミニウムを溶出し架橋させるのとは異なり、基剤ｐＨを７.０〜８.８にすることによりオキシ酸を配合しなくても室温で架橋が進行する。
【００１０】
本発明においては、基剤ｐＨを７.０〜８.８、好ましくは、ｐＨ７.５付近からｐＨ８.５付近で乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いることによって、ゲル強度、反応速度のコントロール等、工業的に満足できる水性貼付剤を得ることができる。
【００１１】
架橋剤である乾燥水酸化アルミニウムゲルの配合量は、ポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体の分子量および配合量により反応速度、熟成したゲル強度等を勘案し、０．０５〜０．３重量％の範囲で調整する。
【００１２】
本発明に用いられるポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体およびアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体としては、０.２％粘度が２００〜３５０cps程度の低分子量のものから４００〜６００cps程度の高分子量のものが挙げられる。本発明に用いられるポリアクリル酸金属塩としては、たとえば、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリアクリル酸カリウムなどが挙げられ、具体的には、アロンビス  Ｍ（日本純薬（株）社製）およびアロンビスＳ（日本純薬（株）社製）などが、アクリル酸―アクリル酸金属塩共重合体としては、たとえば、アクリル酸−アクリル酸ナトリウムおよびアクリル酸−アクリル酸カリウムの１：１共重合体および３：７共重合体などが挙げられ、１：１共重合体が好ましく、具体的には、ビスコメート  ＮＰ７００（昭和電工（株）社製）およびＮＰ６００（昭和電工（株））などが挙げられる。また、ポリメタクリル酸金属塩重合体としては、たとえば、ポリメタクリル酸ナトリウムおよびポリメタクリル酸カリウムなどが、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体としては、たとえば、メタクリル酸−アクリル酸ナトリウムおよびメタクリル酸−アクリル酸カリウムなどが、アクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体としては、アクリル酸−メタクリル酸ナトリウムおよびアクリル酸−メタクリル酸カリウムなどが挙げられる。これらポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体およびアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体は、単独、または組み合わせて配合することができ、ポリアクリル酸金属塩またはポリメタクリル酸金属塩とアクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体の配合量を変えるのに応じて、ｐＨ７.０〜８.８の範囲で任意のｐＨに調整する。
【００１３】
本発明の基剤を形成するのに必要なポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸-アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体の配合量は、保形性および調整中の粘度などから２〜８重量％が好適である。
【００１４】
乾燥水酸化アルミニウムゲルによるポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体とアルミニウムとの架橋は、特にポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体の配合量が２〜３.５重量％と少ない時、反応が遅すぎて架橋が弱く、工業的に満足できる基剤を形成することは困難である。
【００１５】
本発明のピロキシカム水性貼付剤は、基剤調製過程において、ゼラチンとポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体を尿素で架橋し、さらに、ｐＨ７.０〜８.８で、ゼラチン；尿素；ポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体の架橋ゲルを乾燥水酸化アルミニウムゲルで架橋した基剤に、ピロキシカムを配合することにより製造することができる。
【００１６】
本発明では、あらかじめゼラチンとポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体を尿素で架橋し、さらにｐＨ７.０〜８.８でゼラチン；尿素；ポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体の架橋ゲルを乾燥水酸化アルミニウムゲルで架橋すると、工業的に満足できる安定な基剤を形成することができる。
【００１７】
ゼラチン、ポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体、尿素の架橋反応は、各原料の配合量、ｐＨ、練合温度等に左右される。この反応は、ｐＨ６.５〜８.０において練合温度４０℃以上で起こり、温度が高いほど強固なゲルを形成する。
【００１８】
架橋に必要なゼラチン配合量は、架橋強度および粘着力の点から、１〜５重量％、好ましくは１.５〜３重量％である。
【００１９】
尿素配合量は、架橋強度および基剤ｐＨの維持の点から、３〜５重量％が好適である。
【００２０】
このゼラチンとポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体と尿素の架橋反応は、基剤の調製終了後、４０℃以下に保存する時、全く進行しない。そのため、ゼラチン、尿素、ポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体配合量並びに練合温度を調整することにより、工程中で適度な粘弾性にコントロールすることができ、ピロキシカムを含有する基剤の不織布またはフィルム等への展延性を改善できる。他方、貼付剤として成形後は、乾燥水酸化アルミニウムゲルによるポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩共重合体とアルミニウムとの架橋反応により、熟成後のゲル強度をコントロールできるため、任意の製剤設計が可能となる。本発明では、好適には１〜５重量％のゼラチンと３〜５重量％の尿素を配合するが、ゼラチンとポリアクリル酸金属塩、ポリメタクリル酸金属塩、アクリル酸−アクリル酸金属塩（１：１）共重合体、メタクリル酸−アクリル酸金属塩（１：１）共重合体および／またはアクリル酸−メタクリル酸金属塩（１：１）共重合体と尿素の架橋は、調製工程中のゲルの粘弾性調整の目的であるため、その架橋度はわずかであり、架橋に関与しなかった余剰のゼラチンは、増粘剤および粘着付与剤として、尿素は、保湿剤および優れた経皮吸収促進剤として作用する。
【００２１】
必要に応じ、さらにアルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロース等の増粘剤；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、水アメおよび還元麦芽糖水アメ等の保湿剤；カオリン、酸化チタン、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素等の増量剤；軽質流動パラフィン、ポリブテンおよびスクアレン等の油成分；並びにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤を配合することができる。
【００２２】
【実施例】
以下に本発明を具体的な実施例に従って説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
なお、以下の実施例で用いられているポリアクリル酸ナトリウムは、アロンビス  Ｍ（日本純薬（株）社製）を、また、アクリル酸―アクリル酸ナトリウム共重合体は、ビスコメート  ＮＰ７００（昭和電工（株）社製）を、それぞれ用いた。
【００２３】
実施例１
精製水５０３gにゼラチン２５gおよび尿素５０gを、４５℃で加え溶解させる。一方、予めプロピレングリコール１２０gにチモール１gを溶解させた後、この溶液にカルボキシメチルセルロースナトリウム１０gおよび乾燥水酸化アルミニウムゲル２gを分散させる。先に得られた水溶液に、この分散液を加え、次いで、ポリアクリル酸ナトリウム３５gおよびアクリル酸−アクリル酸ナトリウム共重合体１５gをグリセリン２００gに分散させた液を加え、ｐＨ６.５〜８.０で適度な粘弾性になるまで練合する。次に精製水３０gにジイソプロパノールアミン７gおよびピロキシカム２gを溶解させた液を加え、充分練合してｐＨ７.０〜８.８のピロキシカムを配合した基剤を調製する。得られたピロキシカムを配合した基剤を不織布１４００cm2に展延し、ポリプロピレンフィルムでカバーする。縦１０cm×横１４cmに裁断後、ラミネート袋に入れ、ピロキシカム含量１.４mg/１０cm2の貼付剤を得る。
【００２４】
実施例２−３
実施例１と同様にして、表１に示す各組成の貼付剤を得る。
【００２５】
【表１】
0003708975.tif 000003
【００２６】
【効果】
つぎに、本発明の貼付剤の効果を経皮吸収試験により説明する。
試験例１  経皮吸収試験
薬剤投与前日に背部をバリカンおよび脱毛クリーム（商品名：エバクレームＳ、東京田辺製薬製）で除毛したラット（ウイスター系：雄性：２００〜２３０ｇ：１群５匹）の背部１０ｃｍ２（３．１６ｃｍ×３．１６ｃｍ）に実施例１の貼付剤（ピロキシカム含量１．４ｍｇ／１０ｃｍ２）、実施例２の貼付剤（ピロキシカム含量２．１ｍｇ／１０ｃｍ２）を貼付投与した。投与後、２時間毎に採血し、血清を分離した。ピロキシカムの血清中濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定し、８時間までの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ８）および最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を求めた。
その結果を表２に示す。
【００２７】
なお、上記試験において対照としては、ピロキシカム軟膏（バキソ軟膏：富山化学工業製）を用いた。
【００２８】
なお、ピロキシカム軟膏は、その１００mg（ピロキシカム含量０.５mg）を、ラットの背部１０cm2に塗布した。
【００２９】
また、表２におけるAUC8比およびCmax比は、数１、数２に基づいて算出した。
【００３０】
【数１】
0003708975.tif 000004
【００３１】
【数２】
0003708975.tif 000005
【００３２】
【表２】
0003708975.tif 000006
【００３３】
以上の結果より明らかなように、ピロキシカムを有効成分とする本発明の貼付剤は、経皮吸収が良好であり、長時間持続的に薬理効果を発揮する。よってピロキシカムを有効成分とする本発明の貼付剤は、消炎鎮痛剤として非常に有用である。