(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の組成物がオーク樹皮のアッシュの水性抽出物ではないという条件において、該組成物は、無機固体分の重量部として、
カリウムイオン10〜80部；
亜鉛イオン0.00001〜20部；
カルシウムイオン0.01〜10部；
ルビジウムイオン１〜40部；および
硫黄元素またはスルフェートとして硫黄０〜５部を含み、必要に応じて薬学的に適合するキャリアで希釈されている、創傷の治療用ならびにガンおよび前ガンの皮膚病変部の治療用組成物。
【請求項２】
１〜30部のルビジウムイオンを含む請求の範囲第１項に記載の、創傷の治療用ならびにガンおよび前ガンの皮膚病変部の治療用組成物。
【請求項３】
キャリアが水である請求の範囲第１項に記載の、創傷の治療用ならびにガンおよび前ガンの皮膚病変部の治療用組成物。
【請求項４】
キャリアがクリームベースである請求の範囲第１項に記載の、創傷の治療用ならびにガンおよび前ガンの皮膚病変部の治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、水性オーク樹皮抽出物の組成物、オーク樹皮抽出物の重要な活性原料を含む合成組成物、および皮膚ガンや他の皮膚病の治療への該組成物の使用に関するものである。
オーク樹皮抽出物（oak bark extract）は、皮膚潰瘍、とくに褥瘡性潰瘍またはとこずれの治療への用途に関して、米国特許第5,080,900号明細書に記載されており、これを参照としてここに引用する。ウイットフィールド軟膏（Whitfield's ointment）のベース中のこの材料は、商品名Bencelokとして市販されており、大事に至らない皮膚炎症の治療に使用されている。然し、この材料におけるオーク樹皮抽出物の量は、比較的少ない。例えばBencelok調剤は、該調剤の総重量を基準として、灰分として0.25〜３重量％である。
発明の要旨
高い濃度のオーク樹皮抽出物は、皮膚ガンの治療に非常に有用な特性を有し、且つ低い濃度のオーク樹皮抽出物は、従来では認識されていないさらなる治療特性を有することが見いだされた。例えば40〜80％のオーク樹皮抽出物を含む調剤は、急性ガン性の皮膚潰瘍の治療に有用である。さらに、カリウムイオン、亜鉛イオン、カルシウムイオンを含む合成混合物は、オーク樹皮抽出物と同じ多くの有利な特性を提供することも見いだされた。ルビジウムイオンおよびスルフェートイオンが存在すれば、さらに幾つかの用途に有利である。
発明の詳細な説明
本発明に用いられるオーク樹皮抽出物は、オーク樹皮灰から調製される。使用される樹皮は、レッドオーク（Quercus rupra L）、ブラックオーク（Quercus velutina Lam.）、シュマードオーク（Shumerd Oak）（Quercus shumardi i Buckl.）、スカーレットオーク（Quercus coccinea Muenchb.）、ウィローオーク（Quercus phellos L.）および他のエリスロバラヌスグループ（Erythrobalanus group）の種類由来のものであることができる。オーク樹皮は、燃焼して灰（アッシュ）に転換され、冷却されてふるいにかけられて粉末が調製される。
アッシュ粉末は、続いてゆっくりと煮沸水に入れられ、撹拌しながら一定時間（1.5〜４時間）ボイルされ、オーク樹皮抽出物の中間体が得られる。次にこの加熱された中間体抽出物が濾過され、透明な濾過物が回収され、さらに一定時間ボイルされて所望のオーク樹皮抽出物の最終濃縮物が得られる。このボイルステップのとき、白色の沈殿物が形成されるが、これはオーク樹皮抽出物から取り出され廃棄される。表１は、様々な最終濃縮物のオーク樹皮抽出物を調製するために使用することのできる処理条件を示している。溶液の濃度は、オーク樹皮アッシュを得るための材料の重量％として表示されている。
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本発明によれば、オーク樹皮抽出物は、無機材料の複合混合物である。さらに、様々な溶液に対する元素分析の結果に示されるように（表２参照）、成分の相対的な量は、濃度ごとに変化している。例えば、40％溶液（すなわち、全体として抽出されるオーク樹皮材料の40重量％および水60重量％を含む溶液）は、低い濃度の溶液に比較して、非常に豊富なルビジウムを含むことが見いだされた。
オーク樹皮抽出物の様々な成分の治療活性を分析したところ、ケイ素、ストロンチウム、バリウム、マンガン、ガリウム、ジルコニウムおよびチタンは必要ではないと思われるが、治療的効果は、カリウム、亜鉛およびカルシウムイオンを適切な対イオンと組み合わせて含む組成物に見られることが分かった。すなわち、合成配合物は、無機固体分として、10〜80重量部のカリウムイオン、好ましくは30〜50重量部、0.00001〜20重量部の亜鉛イオン、好ましくは１〜10重量部、0.01〜10重量部のカルシウムイオン、好ましくは１〜５重量部、０〜40重量部のルビジウムイオン、好ましくは１〜30重量部、および０〜５重量部の硫黄（元素の硫黄またはスルフェート）を、薬学的に受け入れられる対イオン（例えばCl-、SO42-、CO32-、OH-、Br-）とともに含むものである。また、この溶液は、他の無機カチオン、例えばコバルト、銅、鉄、マンガン、ニッケル、ストロンチウムまたはアルミニウムイオンの無機固体分を10重量部以下、好ましくは１重量部以下で含むことができる。さらに、この組成物は、４〜７のpH、好ましくは4.5〜5.5のpHを有する治療用組成物が得られるように、水または軟膏またはクリームをベースとする、薬学的に受けいられるキャリアを含むことができる。
本発明のオーク樹皮抽出物または合成混合物は、数多くの有効な治療特性を提供することが見いだされた。オーク樹皮抽出物または合成混合物の治療の用途および固体分の重量による濃度は、表３に要約される。
とくに、本発明によれば、オーク樹皮抽出物または同様に濃縮された合成混合物の約20％以上、好ましくは30〜80％、さらに好ましくは40〜80％を含む組成物は、ガンおよび前ガンの皮膚病変部の治療に用いられ得る。ここで、用語“ガン”および“前ガン”の皮膚病変部とは、これに限定するものではないが、基底細胞上皮腫、扁平上皮ガン、角化棘細胞腫を含むものである。
本発明の組成物は、擦過傷および他の一定の厚さの創傷の治療にも有用である。有用な組成物は、少なくともカリウム、亜鉛およびカルシウムイオンを含み、また実施例１および２にも記載したような他のイオン成分を含むことができる。この組成物は、数日間、クリームまたは軟膏として適用するのが有利である。類似の組成物は、壊疽、インペチゴ、乾癬に有用であることが見いだされたが、長い期間の治療が必要である。
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作用機構を特定付けるつもりではないが、オーク樹皮抽出物およびオーク樹皮抽出物の重要な原料を含む合成混合物は、アルカリホスファターゼ、カルボネートデヒドラターゼ、カルボキシペプチダーゼ、様々なエンハイドロゲナーゼ、アルギナーゼ、カルノシナーゼ、デヒドロペプチダーゼ、グリシンジペプチダーゼ、ヒスチジンデアミナーゼ、トリペプチダーゼ、オキシロアセティックカルボキシラーゼ、幾つかのレシチナーゼおよびエノラーゼのような酵素と相互作用する複合イオンを提供することにより、創傷の治癒を高める機能を有すると思われる。これらの酵素は、創傷治癒に必要な数多くの生合成経路（例えばコラーゲン生合成）に含まれ、上記複合イオンの存在により極めて有効に機能すると考えられる。
以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
実施例１
蒸留水（59.09g）に、硫酸カリウム（7.50g）、水酸化カリウム（7.65g）、水酸化カルシウム（0.05g）、硫酸鉄（0.4mg）、臭化コバルト（0.1mg）、塩化銅（0.3mg）、硫酸亜鉛（1.2mg）、塩化ストロンチウム（0.3mg）および硫酸ルビジウム（0.13mg）を入れ、さらにウイットフィールド軟膏（433.57g）と組み合わせることにより、合成混合物を調製した。合成化学物質の総量は、３重量％であった。この軟膏を、１日に２回、擦過傷のひどい３人の患者に適用した。治療の前、擦過傷をアルコールでふいて清潔にした。すべての患者は、治療してから５日以内に擦過傷が消失した。
実施例２
蒸留水（80g）に、酸化亜鉛（2.5g）、水酸化カルシウム（2g）、炭酸カリウム（3.5g）および水酸化カリウム（12g）を入れ、さらにウイットフィールド軟膏（57g）と組み合わせることにより、合成混合物を調製した。合成化学物質の総量は、３重量％であった。この組成物を左腕にひどい擦過傷を有する外来患者の治療に用いた。この擦過傷をアルコールでふいて清潔にし、すべての汚染物質を除去した。この軟膏を、１日に２回、擦過傷に適用した。擦過傷は72時間以内に治癒した。
実施例３
蒸留水（80g）に、硫酸亜鉛（2.5g）、水酸化カルシウム（2g）、炭酸カリウム（3.5g）および水酸化カリウム（12g）を入れ、さらにウイットフィールド軟膏（57g）と組み合わせることにより、合成混合物を調製した。合成化学物質の総量は、３重量％であった。この組成物を静脈うっ血（venous stasis）の外来患者の治療に用いた。静脈うっ血は、３％の過酸化水素水で清潔にし、パッドを乾燥した。軟膏を、１日に２回、静脈うっ血に適用した。72時間以内に潰瘍サイズが60〜70％に減少したことが観察された。2cm未満の潰瘍の場合、５日以内に肉芽化が完了し;4cm未満の場合は、７日間で潰瘍が肉芽化した。
実施例４
蒸留水（80g）に、硫酸亜鉛（2.5g）、水酸化カルシウム（2g）、炭酸カリウム（3.5g）、水酸化ルビジウム（6g）および水酸化カリウム（6g）を入れ、さらにウイットフィールド軟膏（57g）と組み合わせることにより、合成混合物を調製した。合成化学物質の総量は、３重量％であった。この組成物を裂傷のある外来患者の治療に用いた。裂傷の部分は、アルコールでふいて清潔にし、空気で乾燥した。軟膏を、１日に２回、裂傷に適用した。裂傷は４時間で赤みが減少し、72時間で治癒した。
実施例５
蒸留水（14.55g）に、水酸化カリウム（6.6g）、水酸化ルビジウム（0.4g）、硫酸亜鉛（0.6g）、硫黄（2g）および水酸化カルシウム（0.1g）を入れ、さらにウイットフィールド軟膏（72.75g）と組み合わせることにより、合成混合物を調製した。合成化学物質の総量は、10重量％であった。この組成物を、右腕と右足に乾癬のある外来患者の治療に用いた。乾癬の部分は、アルコールでふいて清潔にし、すべての汚染物質を除去した。軟膏を、１日に２回、乾癬に適用した。乾癬は６週間で治癒した。
実施例６
蒸留水（14.55g）に、水酸化カリウム（6.6g）、水酸化ルビジウム（0.4g）、硫酸亜鉛（0.6g）、硫黄（2g）および水酸化カルシウム（0.1g）を入れ、さらにウイットフィールド軟膏（72.75g）と組み合わせることにより、合成混合物を調製した。合成化学物質の総量は、10重量％であった。この組成物を、背中にインペチゴのある外来患者の治療に用いた。背中は、アルコールで全体的にふいて清潔にし、すべての汚染物質を除去した。軟膏を、１日に２回、インペチゴに適用した。インペチゴは４週間で治癒した。
実施例７
蒸留水（14.55g）に、水酸化カリウム（6.6g）、水酸化ルビジウム（0.4g）、硫酸亜鉛（0.6g）、硫黄（2g）および水酸化カルシウム（0.1g）を入れ、さらにウイットフィールド軟膏（72.75g）と組み合わせることにより、合成混合物を調製した。合成化学物質の総量は、10重量％であった。この組成物を、足に壊疽のある外来患者の治療に用いた。壊疽の部分は、過酸化水素水で全体的に清潔にし、すべての汚染物質を除去した。軟膏を、１日に２回、壊疽に適用した。壊疽は６週間で治癒した。
実施例８
10％オーク樹皮抽出物を有するポリエチレングリコールベースの軟膏（105g）を、レッドオーク抽出物から調製し（20.5％、100g）、患者の顔面および首のプステルを治療した。プステルは、３％の生理食塩水で清潔にされた。次に軟膏をプステルに適用した。治療の12時間後、“赤く腫れた”顔面が消え始め;20時間後、顔面は通常のそれに戻りつつあった。プステルが再び発現することはなかった。
実施例９
80重量％のレッドオーク樹皮を含む水性溶液を、表１に示される条件にしたがって調製した。この溶液を、左耳の前部に黒色腫を有する患者の治療に用いた。腫瘍のサイズは、親指の爪程度に大きいものであった。その上部は、外皮状の褐色を呈していた。病変部をセッケンおよび水で清潔にし、パッドを乾燥することにより滲出物を除去することも治療に含めた。溶液を１日に２回、黒色腫に適用した。治療の２週間後、腫瘍は治り始め；さらに治療の２週間後、黒色腫は完全に消失し、病変ではない僅かに白い点が残るのみであった。
実施例10
30％オーク樹皮抽出物を有するポリエチレングリコールベースの軟膏を（33.33g）、レッドオーク樹皮抽出物から調製し（40.0％、100g）、女性の静脈うっ血の治療に用いた。静脈うっ血の部分は、アルコールでふいて清潔にした。次に空気乾燥した。軟膏を４日間にわたり、１日に２回適用した。腫張および痛みが減少した。
実施例11
80％レッドオーク抽出物溶液と、サリチル酸、安息香酸およびポリエチレングリコールと、を混合することにより、それぞれ20％および50％の濃度を有するオーク樹皮抽出物溶液を含む２つの軟膏を調製した。20％の軟膏は、100gのレッドオーク抽出物溶液（80％）、103.20gのPEG3350、156.03gのPEG400、30.57gの安息香酸および10.20gのサリチル酸を含む。50％の軟膏は、100gのレッドオーク抽出物溶液（80％）、20.64gのPEG3350、31.21gのPEG400、6.11gの安息香酸および2.04gのサリチル酸を含む。50％の軟膏を、カポージ肉腫を有する患者に、１日に２回適用した。適用の前、開いた病変部を３％の過酸化水素水で清潔にした。湿性包帯を使用した。治療後一週間、肉腫のサイズは、１インチ（2.54cm）に減少した。20％の軟膏を次に適用した。患者は、治療45日間で完全に治癒した。
実施例12
20.5％のオーク樹皮抽出物溶液と、サリチル酸（19.82g）、安息香酸（59.41g）、PEG3350（200.55g）およびPEG400（303.22g）と、を混合することにより、３％のオーク樹皮抽出物を含む軟膏を調製した。この軟膏をHIV陽性患者のモールド（molds）の治療に使用した。軟膏は、１日に２回、直接モールドに適用した。3.5週間内に、モールドは消失した。
実施例13
20.5％のオーク樹皮抽出物溶液と、サリチル酸（19.82g）、安息香酸（59.41g）、PEG3350（200.55g）およびPEG400（303.22g）と、を混合することにより、３％のオーク樹皮抽出物を含む軟膏を調製した。この軟膏をHIV陽性患者のモールド（molds）の治療に使用した。軟膏は、外科的に切開されたモールドに１日に２回適用した。48時間以内にモールドは乾燥した。
実施例14
６つのカポージ病変部をを有する男性を、100gの８％オーク樹皮抽出物溶液および156.25gのポリエチレングリコールを含む軟膏で治療した。軟膏は、病変部の上部に１日に２回直接適用した。１インチ（2.54cm）を超えるサイズを有する病変部は、36日の治療後、そのサイズを60％減少させた。1/2インチ未満のサイズを有する病変部は、１週間の治療で治癒した。
実施例15
20.5％のレッドオーク樹皮溶液の100gから調製された、10重量％のオーク樹皮抽出物を含むポリエチレングリコールベースの軟膏（105g）を、光線性角化症の悪化している患者の治療に用いた。軟膏は、４カ月の間、１日に２回適用した。この治療により、病変部は消失した。
実施例16
さらに５つの組成物を次のようにして調製した：
（ａ）炭酸カリウム（10g）、水酸化ルビジウム（4g）、硫酸亜鉛（2.5g）、水酸化カルシウム（3.5g）、蒸留水（80g）、ウイットフィールド軟膏（57g）。
（ｂ）水酸化カリウム（10g）、水酸化ルビジウム（4g）、硫酸亜鉛（2.5g）、水酸化カルシウム（3.5g）、蒸留水（80g）、ウイットフィールド軟膏（57g）。
（ｃ）炭酸カリウム（12g）、水酸化ルビジウム（5.5g）、酸化亜鉛（2.5g）、蒸留水（80g）、蒸留水（80g）、ウイットフィールド軟膏（57g）。
（ｄ）炭酸カリウム（12g）、水酸化ルビジウム（5.5g）、硫酸亜鉛（2.5g）、蒸留水（80g）、ウイットフィールド軟膏（57g）。
（ｅ）水酸化カルシウム（12g）、水酸化ルビジウム（5.5g）、硫酸亜鉛（2.5g）、蒸留水（80g）、ウイットフィールド軟膏（57g）。