【手続補正書】
【提出日】令和3年5月6日(2021.5.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
神経精神病学的パラメータとしては、神経精神目録−質問票（ＮＰＩ−Ｑ）が挙げられる。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］下記式による修飾されたオリゴヌクレオチド:
【化９−１】
2020193199.tif 000001
（配列番号８）。
［態様２］下記式：ｍＣｅｓ  ｍＣｅｏ  Ｇｅｓ  Ｔｅｓ  Ｔｅｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  ｍＣｄｓ  ｍＣｄｓ  Ａｅｓ  ｍＣｅｏ  ｍＣｅｓ  ｍＣｅｓ  Ｔｅによる修飾されたオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、
式中、
Ａが、アデニンであり、
ｍＣが、５−メチルシトシンであり、
Ｇが、グアニンであり、
Ｔが、チミンであり、
ｅが、２’−ＭＯＥヌクレオシドであり、
ｄが、２’−デオキシヌクレオシドであり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、及び
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
［態様３］共役基を含む、態様２に記載のオリゴマー化合物。
［態様４］態様２または態様３に記載のオリゴマー化合物を含む、オリゴマー二本鎖。
［態様５］態様１に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、態様２または態様３に記載のオリゴマー化合物、または態様４に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、もしくはこれらからなる、アンチセンス化合物。
［態様６］態様１に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド、態様２または態様３に記載のオリゴマー化合物、または態様４に記載のオリゴマー二本鎖もしくはその塩と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
［態様７］前記塩がナトリウムである、態様６に記載の組成物。
［態様８］動物に、態様６または態様７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［態様９］タウ関連疾患を有するか、またはタウ関連疾患を発症するそのリスクがある個体に、態様６または態様７に記載の治療有効量の医薬組成物を投与し、それによって前記タウ関連疾患を治療することを含むタウ関連疾患を治療する、方法。
［態様１０］前記タウ関連疾患が、神経変性疾患である、態様９に記載の方法。
［態様１１］前記神経変性疾患が、タウオパチー、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ＦＴＤＰ−１７、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、てんかん、またはドラベ症候群のうちのいずれかである、態様１０に記載の方法。
［態様１２］前記神経変性疾患の少なくとも１つの症状が改善される、態様１０または態様１１に記載の方法。
［態様１３］前記症状が、記憶喪失、運動機能の喪失、及び神経原線維封入体の数及び／または体積の増加のいずれかである、態様１２に記載の方法。
［態様１４］下記式：
【化９−２】
2020193199.tif 000002
（配列番号８）
またはその塩による、修飾されたオリゴヌクレオチド。
［態様１５］前記式のナトリウム塩である、態様１４に記載の修飾されたオリゴヌクレオチド。
［態様１６］修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、５’ウィングセグメント、中央ギャップセグメント、及び３’ウィングセグメントからなるギャップマーであり、
前記５’ウィングセグメントが、５個の２’−ＭＯＥヌクレオシドからなり、
前記中央ギャップセグメントが、８個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、
前記３’ウィングセグメントが、５個の２’−ＭＯＥヌクレオシドからなり、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、核酸塩基配列５’−ＣＣＧＴＴＴＴＣＴＴＡＣＣＡＣＣＣＴ−３’（配列番号８）を有し、各シトシンが、５−メチルシトシンであり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、５’から３’の方向に、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓであり、各ｓが、ホスホロチオエート結合であり、各ｏが、ホスホジエステル結合である、前記化合物。
［態様１７］修飾されたオリゴヌクレオチドであって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、５’ウィングセグメント、中央ギャップセグメント、及び３’ウィングセグメントからなるギャップマーであり、
前記５’ウィングセグメントが、５個の２’−ＭＯＥヌクレオシドからなり、
前記中央ギャップセグメントが、８個の２’−デオキシヌクレオシドからなり、
前記３’ウィングセグメントが、５個の２’−ＭＯＥヌクレオシドからなり、
前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、核酸塩基配列５’−ＣＣＧＴＴＴＴＣＴＴＡＣＣＡＣＣＣＴ−３’（配列番号８）を有し、各シトシンが、５−メチルシトシンであり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、５’から３’の方向に、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓであり、各ｓが、ホスホロチオエート結合であり、各ｏが、ホスホジエステル結合である、前記オリゴヌクレオチド。
［態様１８］態様１４、１５または１７のいずれか一に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル富化集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドに対して富化されている、前記キラル富化集団。
［態様１９］前記集団が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドに対して富化されている、態様１８に記載のキラル富化集団。
［態様２０］前記集団が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドに対して富化されている、態様１８に記載のキラル富化集団。
［態様２１］前記集団が、特定の、独立して選択される、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において立体化学的配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドに対して富化される、態様１８に記載のキラル富化集団。
［態様２２］前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｓｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドに対して富化される、態様２１に記載のキラル富化集団。
［態様２３］前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有する修飾されたオリゴヌクレオチドに対して富化される、態様２１に記載のキラル富化集団。
［態様２４］前記集団が、１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合において前記（Ｒｐ）配置を有し、かつ残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合のそれぞれにおいて前記（Ｓｐ）配置を有する、修飾されたオリゴヌクレオチドに対して富化される、態様２１に記載のキラル富化集団。
［態様２５］前記集団が、５’から３’の方向に、少なくとも３個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合を、Ｓｐ、Ｓｐ、及びＲｐ配置で有する、修飾されたオリゴヌクレオチドに対して富化される、態様１８または態様２１に記載のキラル富化集団。
［態様２６］前記修飾されたオリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、態様１〜１７のいずれか一に記載の修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル富化集団。
［態様２７］態様１４、１５、または１７のいずれか一に記載の前記修飾されたオリゴヌクレオチドと、医薬的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
［態様２８］態様１８〜２６のいずれか一に記載の前記修飾されたオリゴヌクレオチドの集団と、医薬的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
［態様２９］前記医薬的に許容される希釈剤が、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）である、態様２７または態様２８に記載の医薬組成物。
［態様３０］前記医薬組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドと、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）から本質的になる、態様２７または態様２８に記載の医薬組成物。