(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
【化１】
0003665976.tif 000008
（式中、Ｒ１はカルボキシル基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ２はニトロ基で置換されたフェニル基または無置換のベンジルオキシ基を示す。）で表される光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体および次の一般式（ＩＩ）
【化２】
0003665976.tif 000009
（式中、Ｒ３はカルボキシル基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ４はフェニル基を示す。）で表される光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体から選ばれる
【化３】
0003665976.tif 000010
で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド用光学分割剤。
【請求項２】
次の一般式（Ｉ）
【化４】
0003665976.tif 000011
（式中、Ｒ１はカルボキシル基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ２はニトロ基で置換されたフェニル基または無置換のベンジルオキシ基を示す。）で表される光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体から選ばれる請求項１記載のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド用光学分割剤。
【請求項３】
次の一般式（ＩＩ）
【化５】
0003665976.tif 000012
（式中、Ｒ３はカルボキシル基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ４はフェニル基を示す。）で表される光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体から選ばれる請求項１記載のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド用光学分割剤。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１がカルボキシル基で置換された炭素数１から５のアルキル基であり、かつＲ２がニトロ基で置換されたフェニル基または無置換のベンジルオキシ基であることを特徴とする請求項１記載のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド用光学分割剤。
【請求項５】
前記一般式（ＩＩ）において、Ｒ３がカルボキシル基で置換された炭素数１から５のアルキル基であり、かつＲ４がフェニル基であることを特徴とする請求項１記載のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド用光学分割剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載された光学分割剤を用いて光学分割することを特徴とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬中間原料などとして有用な光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの工業的製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法は全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドは、医薬のビルディングブロックとして、そのラセミ体が用いられていた。しかし、医薬の効能或いは安全性といった観点から、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの光学活性体を工業的に製造する方法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドを工業的に製造する方法を鋭意検討した結果、この目的は安価に入手できる光学活性アミノ酸を化学的に修飾した誘導体を分割剤として光学分割することにより達成されることが判った。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）
【化６】
0003665976.tif 000002
（式中、Ｒ１はカルボキシル基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ２はニトロ基で置換されたフェニル基または無置換のベンジルオキシ基を示す。）で表される光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体および次の一般式（ＩＩ）
【化７】
0003665976.tif 000003
（式中、Ｒ３はカルボキシル基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ４はフェニル基を示す。）で表される光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体から選ばれるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド用光学分割剤、およびこれらを用いて光学分割することを特徴とする
【化８】
0003665976.tif 000004
で表される光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法である。
【０００６】
以下、本発明の構成を詳細に説明する。
【０００７】
本発明において用いる分割剤は光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体および光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体から選ばれたものであり、そのＤ体、Ｌ体を目的に応じて使い分けることができる。
【０００８】
光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体としては、次の一般式（Ｉ）
【化９】
0003665976.tif 000005
（式中、Ｒ１はカルボキシル基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ２はニトロ基で置換されたフェニル基または無置換のベンジルオキシ基を示す。）で表される化合物が使用できる。
【０００９】
また、光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体としては次の一般式（ＩＩ）
【化１０】
0003665976.tif 000006
（式中、Ｒ３はカルボキシル基で置換された炭素数１から１０のアルキル基を示し、Ｒ４はフェニル基を示す。）で表される化合物が使用できる。
【００１０】
これらの光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体および光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体としては、一般式（Ｉ）において、Ｒ1 がカルボキシル基で置換された炭素数１から５のアルキル基、Ｒ2 がニトロ基で置換されたフェニル基、またはベンジルオキシ基の化合物、一般式（ＩＩ）において、Ｒ3 がカルボキシル基で置換された炭素数１から５のアルキル基、Ｒ4 がフェニル基のものが好ましく使用できる。具体的には、光学活性Ｎ−ｐ−ニトロベンゾイルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸または光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸などが挙げられる。
【００１１】
これらの光学活性アミノ酸誘導体は安価なアミノ酸から容易に合成する事ができ、また分割剤を回収する際にも室温から５０℃であれば酸性あるいは中性条件下では分解やラセミ化することはほとんどない。
【００１２】
本発明の分割剤は、
【化１１】
0003665976.tif 000007
で表される光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造に使用することができる。
【００１３】
【００１４】
本発明において、原料として用いられるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドは、たとえば、ピラジンカルボン酸誘導体の水素添加、あるいはＮ，Ｎ−ジアルキルエチレンジアミンと２，３−ジハライドプロピオン酸エステル類との縮合環化反応を行なうことなどにより、製造することができる。
【００１５】
ここで、原料として用いられるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドとは（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドと（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドとを等量含むラセミ混合物だけでなく、いずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物などが使用できる。
【００１６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの光学分割は次の手順と条件で行うのが好ましい。
【００１７】
光学活性Ｎ−アシルアミノ酸誘導体或いは光学活性Ｎ−スルホニルアミノ酸誘導体から選ばれた分割剤は、溶媒中でＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド１モルに対して０．４〜１．２モル、好ましくは０．５〜１．０モルと接触させてジアステレオマー塩をつくる。この時、塩酸などの鉱酸類、ぎ酸、酢酸などの有機カルボン酸類を共存させてもよい。鉱酸類、有機カルボン酸類などの使用量は、分割剤と合わせて好ましくはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド１モルに対して０．５〜１．２モル、さらに好ましくは０．６〜１．０モルが好ましい。
【００１８】
ここで、使用する溶媒としては、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドと分割剤の何れをも溶液中で化学的に変質せしめることなく、かつ、一方のジアステレオマー塩を選択的に析出せしめるものであればよい。たとえば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、酢酸エチル、クロロホルム、トルエン、クロロベンゼンなどの有機溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることができる。
【００１９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドに分割剤を接触させる方法としては、前記溶媒にＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドおよび分割剤を一度に加えてもよいし、それらを順次加えてもよい。更にあらかじめＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドと分割剤とから作った塩を、前記溶媒中に溶解させてもよい。また、鉱酸類、有機カルボン酸類などを共存させる場合も同様に、一度に加えてもよいし、それらを順次加えてもよい。それらを加える順序も特に限定されるものではない。
【００２０】
かくして得られたジアステレオマー塩を含む溶液を冷却および／または濃縮すると、難溶性のジアステレオマー塩が溶液から析出してくる。
【００２１】
難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であればよく、目的に応じて適宜選択できるが、通常は０℃から１００℃の範囲が好ましい。
【００２２】
難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾過、遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分離することができる。難溶性のジアステレオマー塩の結晶は再結晶操作を行うことにより、目的とした高純度のジアステレオマー塩を得ることができる。
【００２３】
かくして得られたジアステレオマー塩を適当な方法で解塩することによって、（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドまたは（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドと分割剤を分離・採取することができる。
【００２４】
ジアステレオマー塩の解塩方法は通常知られた方法、即ち水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法、イオン交換樹脂を用いる方法などが適用できる。たとえば、ジアステレオマー塩を水中で水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を添加して解塩したのちジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出すると、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドが有機層に抽出されるので、抽出液を濃縮・晶析することによって目的の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドを得る事ができる。次いで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドを除去した水層に塩酸、硫酸などの鉱酸を加えてｐＨ１〜２に調整した後、析出した分割剤を濾別することによって、あるいは、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出することによって分割剤が回収できる。
【００２５】
本発明で用いる分割剤は通常の解塩方法では何れも高収率で回収する事ができ、しかも回収過程でラセミ化することはほとんどない。つまり、これらの分割剤は光学活性が保持されているので再使用して光学分割を行うことができる。
【００２６】
本発明により得られた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドは、医薬品中間原料などとして有用である。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２８】
なお、実施例において得られたジアステレオマー塩に含まれるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの光学純度は、たとえば以下の方法で求めた。ジアステレオマー塩の結晶をＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドに対して５倍モルの１０％アンモニア水で解塩したのち、ジクロロメタンを加えて１０分間撹拌した。次いで、分液して得たジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを留去して粗の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドを得た。その光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド１０〜１５ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌで溶解させた溶液０．１ｍｌに、Ｏ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物４００ｍｇをアセトニトリル１００ｍｌで溶解させた溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物とを反応させた。反応液に８５％燐酸０．２ｇを水１００ｍｌに溶解した溶液１ｍｌを加え、約１０分間静置して過剰のＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物を加水分解させ、その５μｌをＨＰＬＣに注入して分析した。分析に使用したカラムはＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ  Ｃ18  ＳＧ１２０（ＳＨＩＳＥＩＤＯ）、移動相は０．０４％燐酸水溶液／アセトニトリル＝３０／７０（ｖ／ｖ）を用いた。カラム温度２５℃、流速０．７ｍｌ／ｍｉｎで、検出はＵＶ（２１０ｎｍ）で行った。（＋）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物とが反応してできたジアステレオマ−は７．３分、（−）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドとＯ，Ｏ´−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸無水物とが反応してできたジアステレオマ−は８．８分に検出した。また、１位と４位の水素原子がベンジル基等で置換された、２−ピペラジンカルボキシアミド類あるいは２−ピペラジンカルボン酸エステル類の光学純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤカラム（ダイセル化学工業（株）製）を用いた高速液体クロマトグラフ分析を行なって求めた。
【００２９】
実施例１
（±）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミド（以下、（±）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドを“（±）−ＢＰＣＡ”と略記する。）５０．０ｇ（０．２７モル）とＮ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸７６．２ｇ（０．２７モル）およびメタノ−ル６００ｍｌを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、５５℃に加熱した。５５℃で１時間撹拌したのち４時間かけて２０℃に冷却した。２０℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩５４．０ｇを得た。結晶中の（＋）−ＢＰＣＡの光学純度は６９．３％ｅｅであり、仕込（＋）−ＢＰＣＡに対する収率は７２．４％であった。
【００３０】
実施例２
（±）−ＢＰＣＡ５０．０ｇ（０．２７モル）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸７２．１ｇ（０．２７モル）およびメタノ−ル１５００ｍｌを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口２Ｌフラスコに仕込み、５５℃に加熱した。５５℃で１時間撹拌したのち４時間かけて２０℃に冷却した。２０℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩２２．０ｇを得た。結晶中の（−）−ＢＰＣＡの光学純度は５６．４％ｅｅであり、仕込（−）−ＢＰＣＡに対する収率は２８．１％であった。
【００３１】
【００３２】
【００３３】
【００３４】
実施例３
（±）−ＢＰＣＡ５０．０ｇ（０．２７モル）とＮ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−グルタミン酸７７．６ｇ（０．２７モル）および水４００ｍｌを温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた４つ口１Ｌフラスコに仕込み、６０℃に加熱した。６０℃で１時間撹拌したのち４時間かけて２０℃に冷却した。２０℃で２時間撹拌したのち析出物を濾過し、白色結晶のジアステレオマー塩２２．０ｇを得た。結晶中の（−）−ＢＰＣＡの光学純度は９６．０％ｅｅであり、仕込（−）−ＢＰＣＡに対する収率は３３．８％であった。
【００３５】
【００３６】
【００３７】
【００３８】
【００３９】
【００４０】
【発明の効果】
本発明の光学分割剤を用いることで、光学活性２−ピペラジンカルボン酸誘導体を高い光学純度、高い収率で得ることができる。