(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対する二重層錠剤であって、次の成分：
ａ）治療的に有効な用量の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを含む錠剤コア；
ｂ）白色顔料および更に所望の補助薬から成る親水性、透過性内側被膜、および
ｃ）酸化鉄（II）顔料と組合せた白色顔料および更に所望の補助薬から成る親水性、透過性外側被膜を含む、前記二重層錠剤。
【請求項２】
ａ）治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドの用量単位を含有する錠剤コア；
ｂ）二酸化チタン顔料を含有するポリエチレングリコール８０００およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性、透過性内側層；
ｃ）酸化鉄（II）顔料を組合せた二酸化チタン顔料を含有するポリエチレングリコール８０００およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性、透過性外側層を含む、請求項１記載の二重層錠剤。
【請求項３】
治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対する二重層錠剤の製造方法であって、
ａ）標準のタブレット方法により、通常の賦形剤と共に有効成分を錠剤コアに圧縮し、次いで該コアに、
ｂ）白色顔料を含有する親水性、透過性内側被膜、および
ｃ）酸化鉄（II）顔料を組合せた白色顔料を含有する親水性、透過性外側被膜を連続的に付与することを含む、前記二重層錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は治療薬オキカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）に対する二重層錠剤および該錠剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オキカルバゼピン、１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドは、テグレトール（登録商標Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）〔（チバ−ガイギー）カルバマゼピン：５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド〕と同様に、痙攣および激しい痛みの症状の治療に対する第一の選択の治療薬として認されている。商業的に入手可能な用量形態、例えば錠剤およびシロップは血液中の有効薬の均一濃度を確保するため長期間にわたって規則的に繰り返し投与するため特に適当である。
【０００３】
安定性の問題が、オキカルバゼピンを含有する錠剤に関連して生する。室温での保存中、当初白色の錠剤が不均質な、かすかにオレンジ色に変色するのが認められる。調査の結果次の内容が明らかになった：すなわち、この好ましくない変色は有効薬の酸化生成物の少量（０．０５％以下）の形成によって引きおこされる。この酸化生成物はジケトイミノジベンジル：１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−１０，１１−ジオンであると推定される。酸化生成物は原則として薬理的に無害であると確信される。しかし、商業製品の外的均一性をできる限り長く保つため、顔料、酸化鉄（II）（ＦｅＯ）の添加が、酸化生成物により引き起こされる不均質オレンジ変色を処置するため圧縮過程中になされる。この酸化鉄（II）によりもたらされる錠剤の均質な帯黄色−オレンジ変色は許容され得る、何故なら保存中錠剤の更なる変色は認められないからである。わずかに非常に二，三日は経腸用量形態に対し薬理的に許容でき、従って製剤化目的に対し是認される。
【０００４】
しかし、錠剤の製造のため、補助薬として酸化鉄（II）の使用は問題がある。米国において医薬の登録に対し責任あるＦＤＡ（食品医医品局）は、わずか５mgの鉄の許容できる最大日摂取物を確保するため補助薬が添加される量の制限を要求してきている。以下の内容が予期される：すなわち他の国における医薬登録局はこの制限を要求する場合ＦＤＡの例に従うであろう。制限の背後にある理由は、鉄自身の生理学的作用であり、これは医薬賦形剤において望ましくない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、５mgの鉄の最大日摂取物を保持せしめる医薬オキカルバゼピンに対する色−安定性錠剤を提供することをその目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この目的は本発明によって達成され、本発明は治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対する二重層錠剤に関しこの二重層錠剤は、次の成分：
ａ）治療的に有効な用量の１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを含んでなる錠剤コア；
ｂ）白色顔料および更に所望の補助薬から成る親水性、透過性内側被膜、および
ｃ）酸化鉄（II）顔料と組合せた白色顔料および更に所望の補助薬から成る親水性、透過性外側被膜を含んでなる。
【０００７】
本発明の錠剤は保存安定性の基準に合致しておりそして数ヶ月まで特に、着色安定性により区別される。錠剤は非常に長期間それらの均質は帯黄色の着色をとどまっている。
更に本発明の目的は治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対する二重層錠剤の製造方法である。この方法は、
ａ）標準のタブレット方法により、通常の賦形剤と共に有効成分を錠剤コアに圧縮し、次いで該コアに
ｂ）顔料を含有する親水性、透過性内側被膜、および
ｃ）酸化鉄（II）顔料を組合せた白色顔料を含有する親水性、透過性外側被膜を連続的に付与することを含んでなる。
【０００８】
本明細書中の語句および表現は、本発明の範囲内で次の如く定義される：
語句「二重層錠剤」は単一用量で経口投与用の固体投薬形態を意味し、これは標準のタブレット法を用い治療薬を通常の錠剤用補助薬と共に錠剤コアに圧縮し引き続きコアをコーティングする。好ましいプロセス変法は、いわゆる圧縮法（＝乾燥顆粒化）により、すなわち有効薬を補助薬と共により大きな目的物、例えば粗い塊に圧縮し、粉砕によりこれらを粉末にし次いで粉末素材を錠剤コアに圧縮することにより、次いで粉砕素材を錠剤コアに圧縮する。圧縮法は特に、Ｒ．ボイグト、Lehrbuch der Pharmazeutischen Techrologie (Manual of Pharmaceutical Technology) 、６版、VCH, ISBN 3-527-26595-3, 162頁に記載されている。
【０００９】
圧縮法に対する適当な賦形剤は、好ましくは通常の直接圧縮法に対し適当な賦形剤であり、例えば粉末ビルダー、例えばデンプン、典型的にはじゃがいも、小麦およびトウモロコシデンプンを含む、マイクロクリスタリンセルロース、例えば登録商標アゼセル（Ａｖｉｃｅｌ登録商標）、フィルトラック（Ｆｉｌｔｒａｋ登録商標）、ヘーベテン（Ｈｅｗｅｔｅｎ登録商標）、又はファルマセル（Ｐｈａｒｍａｃｅｌ登録商標）のもとで入手可能な商業製品、高分散性シリカ、例えばエアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ登録商標）、マニトール、ラクトース、およびポリエチレングリコール、好ましくは分子量４０００〜６０００を有するポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ登録商標ＸＬ）又はコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ登録商標ＣＬ）、架橋カルボキシメチルセルロース（アクジゾール（Ａｃｄｉｓｏｌ登録商標ＣＭＣ−ＸＬ））、カルボキシメチルセルロースデンプン〔エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ登録商標（メンデル）又はプリモジエル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ登録商標（ショルランス）〕、マイクロクリスタリンセルロース、例えばアゼセル（Ａｖｉｃｅｌ）登録商標ＰＨ１０２、リン酸二カルシウム、例えばエムコムプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ登録商標）又はタルクである。少量の潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムの添加も好都合である。
【００１０】
更に適当な賦形剤は、ウルトラアミロペクチン、シリコンで処理されたタルカムパウダー、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、脱脂乳粉末、ステアリル、セチルおよびミリスチルアルコール、ラネット（Ｌａｎｅｔｔｅ登録商標）Ｏ、パラフィンもしくは水素化脂肪である。この点に関し、主題に関する広範囲の技術文献に注意されたい。
【００１１】
従って、通常の湿式粉砕法は又適当であり、充填剤例えばデンプン、マイクロクリスタリンセルロース、ラクトース、グルコース、マニトール、タルカムパウダー、デキストリン又はアルギニンを結合剤例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント又はアカシアゴムとブレンディングし次いで混合物にエタノールの水性溶液を添加することを含んでなる。湿潤の混合物を混練し、溶剤を乾燥により除去しそして顆粒を、流動調節剤、潤滑剤又は離型剤を所望により添加して錠剤株内で錠剤コアに圧縮する。
【００１２】
治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドは公知である。その製法および抗けいれん薬としてのその治療的使用は、ドイツ公開公報２０１１０８７に記載されている。この薬の製造のための工業的に有用なプロセスは、ヨーロッパ特許出願００２８０２８に記載されている。商業的に入手可能な投薬形態は経口投与に対し与えられ、好都合には３００mgおよび６００mgの有効薬を含有する錠剤である。これらの投薬形態は、登録商標トリレプタール（登録商標Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）（チバ−ガイギー）のもとで公知でありそしてデンマーク、フィンランド、オーストリア、ベルギーを含む多くの国において導入されてきている。特に他の国におけるシロップ剤の導入は差し迫っている。
【００１３】
錠剤コアは、予じめ粉砕した回収物、例えば粗い塊又は粒質物、例えば湿粒質物を通常の錠剤機例えばコーンユ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫ−Ｏ偏心錠剤機内で、好ましくは１０Kn以上の圧縮力で圧縮することにより形成される。錠剤コアは形状は変化することでできそして、例えば円形、長円形、長方形、円筒形等でありそして又治療薬の濃度に応じて大きさを変化できる。
【００１４】
親水性透過性内側層ｂ）は水又は胃液を透過できるフィルム形成性材料から成りそしてこれらの液体中で膨潤可能であるか、又は少なくとも部分的に可溶である。
水を透過し得るフィルム形成材料は、典型的には、ポリビニルピロリドン、又はポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートのコポリマーと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの親水性混合物、セラックとヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテート、又はポリビニルピロリドンとそのコポリマーの混合物、又は水溶性セルロース誘導体例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび水溶性エチルセルロースの混合物である。
【００１５】
これらの実際のコーティング剤は、所望により他の追加の賦形剤、例えばタルカムパウダー、又は二酸化ケイ素、例えばソロイド（Ｓｙｌｏｉｄ登録商標）（グレース）タイプの合成非晶質ケイ酸、例えばＳＹＬＯＩＯ２４４ＦＰ、又は湿潤剤、例えば先に言及したポリエチレングリコール又はソルベートと共に混合することができる。
【００１６】
弾性フィルム様材料は好ましくは親水性の、部分的エーテル化セルロース誘導体である。
親水性の、部分的エーテル化セルロース誘導体は典型的には、１超あるいは３より小さい平均モル置換度（ＭＳ）を有し更に約１００−５０００の平均重合度を有するセルロースの低級アルキルエーテルである。
【００１７】
置換度は、低級アルコル基によるグルコース単位当たりヒドロキシ基の置換の表示である。平均モル置換度（ＭＳ）は、平均値でありそしてポリマー中グルコース単位当たり低級アルコキシ基の数を示す。
平均重合度（ＤＰ）は又、平均値でありそしてセルロースポリマー中グルコース単位の平均数を示す。
【００１８】
セルロースの低級アルキルエーテルには、典型的にはセルロース鎖を形成するグルコース単位のヒドロキシメチル基（第一ヒドロキシ基）で、そして適当な場合、第二および第三ヒドロキシ基で、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、好ましくはメチル又はエチル基により又は置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチルにより置換されたセルロース誘導体が含まれる。
【００１９】
セルロースの適当な低級アルキルエーテルは、好ましくはグルコース単位のヒドロキシメチル基（第一ヒドロキシ基）においてＣ1 〜Ｃ4 アルキル基により又は置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基によりそして第二および適当な場合第三ヒドロキシ基においてメチル又はエチル基により置換されたセルロース誘導体である。
セルロースの適当な低級アルキルエーテルは、特にメチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（塩の形、例えばナトリウム塩）又はメチルカルボキシメチルセルロース（又塩の形、例えばナトリウム塩として）である。
【００２０】
セルロースの好ましい低級アルキルエーテルは、例えばアクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ登録商標）（ＦＭＣ社）タイプのエチルセルロース（ＤＰ：約１５０〜１０００、ＭＳ：約１．２〜１．８）、ヒドロキシエチルセルロース（ＤＰ：約１２０〜１２００、ＭＳ：約１．２〜２．５）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＤＰ：約２００〜３０００、ＭＳ：約１．０〜３．０）である。
【００２１】
更に水透過性のフィルム形成性材料は、セルロースアセテートトリメリテート（cellulose acetate trimellitate) 又はメタクリル酸−メタクリレート１：１又は１：２コポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴＬおよびＳ、好都合にはＥＵＤＲＡＧＩＴＬ１２．５又はＳ１２．５である。
フィルム形成材料を再分散可能なセルロースアセテートフタレート−ＣＡＰ−（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ登録商標：ＦＭＣ）ポリビニルアセテートフタレート−ＰＶＡＰ−（Ｃｏａｔｅｒｉｃ登録商標：Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート−ＨＰＭＣＰ（Ａｑｕａｃｏａｔ登録商標ＨＰ５０又はＨＰ５５−シンエツ）並びに好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル基によりエステル化されているアクリル酸−メタクリル酸コポリマーの水性分散液の形で錠剤コア上に散布される。
【００２２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴＬ３０Ｄタイプ又は水分散ＥＵＤＲＡＧＩＴＬ１００−５５のメチルおよび／又はエチル基で部分的にエステル化されるアクリル酸−メタクリル酸１：１コポリマーも又使用される。
フィルム形成材料は追加の補助薬、例えば可塑剤、例えばトリエチルシトレート、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ登録商標（プファイザー）、トリアセチン、種々のフタレート、例えばジエチル又はジブチルフタレート、Ｍｙｖａｃｅｔ登録商標（イーストマン）タイプ、例えばＭＹＶＡＣＥＴ９−４０の混合モノ−又はジグリセリド、例えば相対的分子量約６０００〜８０００を有する前記のポリエチレングリコール、並びにＰｌｕｒｏｎｉｃ登録商標（ＢＡＳＦ）又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ登録商標（ＩＣＩ）タイプのエチレンオキシド−プロピレンオキシドタイプのコポリマー、粉末潤滑剤、例えばマグネシウムトリシリケート、デンプン又はＳＹＬＯＩＤタイプ例えばＳＹＬＯＺＤ２４４ＦＰの合成非晶質ケイ酸を含有できる。
【００２３】
親水性透過性内側層ｂ）は、白色顔料、好ましくは二酸化チタン顔料を含有する。
親水性透過性コーティング材料による錠剤コアのコーティングは、標準のコーティング法による白体公知の方法で行なわれる。
典型的には、コーティング材料を水中に所望の割合で溶解又は懸濁させる。所望により、補助薬、例えばポリエチレングリコールを添加する。この溶液又は分散液を公知方法、例えばエーロマティック、グラット、バースター又はヒュートリン（キューゲルコーター）システムを用い流動床中でのスプレーコーティング、並びにコーティングパン中アクセラコータ又は浸漬コーティングとして公知の方法により、他の補助薬、例えばタルカムパウダー又はシリカ、例えばＳＹＬＯＩＤ２４４ＦＰと共に散布される。
【００２４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（セルロースＨＰＭＣ）を含有する水性分散液で錠剤コアをスプレーすることは好ましい。
親水性透過性内側層ｂ）に対し適当なものとして示されるフィルム形成コーティング材量は又、親水性透過性外側層ｃ）に対しても適当であり、この外側層は酸化鉄（II）顔料と組合せた二酸化チタンの如く白色顔料を含有する。
【００２５】
内側層ｂ）の場合における如く錠剤コアをヒドロキシプロピルメチルセルロース（セルロースＨＰＭＣ）を含有する水性分散液でスプレすることにより該錠剤コアに外側層ｃ）を被覆することも好ましい。
本発明は好ましくは治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対する二重層錠剤に関し、この錠剤は次の成分を含んでなる。
【００２６】
ａ）治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドの用量単位を含んでなる錠剤コア；
ｂ）二酸化チタン顔料を含有するポリエチレングリコール８０００およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性、透過性内側層；および
ｃ）酸化鉄（II）顔料と組合せた二酸化チタン顔料を含有するポリエチレングリコール８０００およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性、透過性外側層。
【００２７】
【実施例】
例１
処方：
錠剤コア
ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（治療薬）                          ３００．０mg
ＡＥＲＯＳＩＬ２００（シリカエーロゲル）                  ２．５mg
ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２
（マイクロクリスタリン  セルロース）                    ８５．０mg
Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＨＰＭ６０３
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                                  ２．５mg
ＮＹＭＣＥＬＺＳＢ−１０（改質ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、低置換）                              ４０．０mg
内側層
Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＨＰＭ６０３
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    約６．９mg
ポリエチレングリコール８０００                          約１．２mg
タルカムＰＨ                                            約５．０mg
二酸化チタン顔料ＰＨ                                    約１．９mg
外側層
Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＨＰＭ６０３
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）                  約９．２mg
酸化鉄黄１７２６８                                      約０．６mg
ポリエチレングリコール８０００                          約１．７mg
タルカムＰＨ                                            約６．６mg
二酸化チタン顔料ＰＨ                                    約１．９mg
約総重量                                              ４７５．０mg
治療薬ＴＲＩＬＥＰＴＡＬおよびステアリン酸マグネシウムの一部を錠剤コアに対する前述の処方の他の賦形剤と共にコンテナミキサー中で２０分間混合する。混合物を約５５kNの圧縮力で約１７〜２１％の多孔率を有する約２〜６mmの粗い顆粒に圧縮する。次いで圧縮した生成物を平均粒径約４００μｍを有する粒質物に粉砕する残りのステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加え次いで更に１０分間混合を継続する。各マトリックスを４４０mgの配合物で充填（次いで記録圧力計および卵形線ダイ１５mm長および６．５mm幅を有するＫｏｒｓｃｈ  ＤＳＫｉ１１８偏心錠剤機中で約１２５Ｎの硬度を有する錠剤に加圧する。
【００２８】
その後、乾燥した錠剤コアを、溶剤として追加的に５％のイソプロパノールを含有する水性エタノール混合物（１１％ｗ／ｗ（エタノールの））として用い、処方中に掲げた補助薬を用い流動床中で被覆する。
次いで被覆された錠剤コアに、内側層を適用するために用いた知見と同じ知見を用い示された顔料を含有する外側層を被覆する。