(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体の心臓組織を血管新生して、生体の動脈系と連絡する管腔の形成をもたらすためのシステムであって、デリバリー装置と流動性作用物質とを備え、前記流動性作用物質は心臓組織へ導入するための複数の小粒子を含み、前記デリバリー装置は、前記複数の小粒子を含む前記流動性作用物質に力を付与することにより当該デリバリー装置の軸方向を除くさまざまな方向に前記流動性作用物質を放出して前記流動性作用物質を進入位置から目標心臓組織に導入するように構成されており、前記流動性作用物質の前記複数の小粒子は、前記目標心臓組織に配置されると、当該目標心臓組織に配置された後の更なる移動に抵抗する、前記システム。
【請求項２】
前記小粒子のいくつかの少なくとも一部が、生体の動脈系と連絡する管腔の形成をもたらす材料からなる、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
心臓組織における電気信号の伝導に作用するように生体の心臓組織を治療するためのシステムであって、デリバリー装置と流動性作用物質とを備え、前記流動性作用物質は心臓組織に導入するための複数の小粒子を含み、前記デリバリー装置は、前記複数の小粒子を含む前記流動性作用物質に力を付与することにより当該デリバリー装置の軸方向を除くさまざまな方向に前記流動性作用物質を放出して前記流動性作用物質を進入位置から目標心臓組織に導入するように構成されており、前記流動性作用物質の前記複数の小粒子は、前記目標心臓組織に配置されると、当該目標心臓組織に配置された後の更なる移動に抵抗する、前記システム。
【請求項４】
前記小粒子のいくつかの少なくとも一部が心臓組織における電気信号の伝導に作用する材料からなる、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
心臓組織における神経信号の伝導に作用するように生体の心臓組織を治療するシステムであって、デリバリー装置と流動性作用物質とを備え、前記流動性作用物質は心臓組織に導入するための複数の小粒子を含み、前記デリバリー装置は、前記複数の小粒子を含む前記流動性作用物質に力を付与することにより当該デリバリー装置の軸方向を除くさまざまな方向に前記流動性作用物質を放出して前記流動性作用物質を進入位置から目標心臓組織に導入するように構成されており、前記流動性作用物質の前記複数の小粒子は、前記目標心臓組織に配置されると、当該目標心臓組織に配置された後の更なる移動に抵抗する、前記システム。
【請求項６】
前記小粒子のいくつかの少なくとも一部が、心臓組織における神経信号の伝導に作用する材料からなる、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記作用物質を挿入位置に導入したときに、前記作用物質は隣接する心臓組織内に分散してそこに抑留されるように、該システムが構成されている、請求項１、３および５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
前記作用物質が、前記小粒子の生体体内へのさらなる分散を阻止する材料を含む、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記デリバリー装置が前記作用物質に前記力を加えるための回転ヘッドを備える、請求項１、３および５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記デリバリー装置が前記作用物質に前記力を加えるための流体ジェットを備える、請求項１、３および５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記デリバリー装置が、前記流体ジェットが配置されている先端部分と、前記流体ジェットに隣接する穿孔チップとを有する、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記デリバリー装置が、生体の脈管系の少なくとも一部に挿入されるように配置された長尺状可撓性部材を備える、請求項１、３および５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記デリバリー装置が、生体の脈管系の少なくとも一部に挿入されるように構成された長尺状可撓性部材を備える、請求項９に記載のシステム。
【請求項１４】
前記デリバリー装置が、生体の脈管系の少なくとも一部に挿入されるように構成された長尺状可撓性部材を備える、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１５】
前記デリバリー装置が、制御量の前記作用物質を心臓組織に分配するように構成されている、請求項１、３および５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記作用物質の前記粒子の少なくともいくつかの前記少なくとも一部が、心臓組織による異物応答または治癒応答を誘発させる材料を含む、請求項２、４または６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１７】
前記作用物質の前記粒子の少なくともいくつかの前記少なくとも一部が、心臓組織による有益な応答を誘発させる材料を含む、請求項２、４または６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１８】
前記粒子の心臓組織への浸透深さを制限する手段を有する、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記装置が、前記作用物質を心内膜を介して心筋層内に導入するために、心臓内に挿入されるように構成されている、請求項１、３または５に記載のシステム。
【請求項２０】
前記装置が、前記作用物質を心臓組織に導入するために、生体の脈管系に挿入されるように構成されている、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２１】
前記装置が、前記作用物質を冠状動脈を介して心筋層に導入するために、生体の脈管系に挿入されるように構成されている、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記装置が、前記作用物質を心外膜を介して心筋層壁内に導入するために、生体の胸腔に挿入されるように構成されている、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２３】
心筋層に複数のチャネルを形成するための穿孔手段を有する、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記装置が、複数のチャネルが形成された後で各チャネルに前記作用物質を分散配置するように構成されている、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
心臓組織を治療するために、心筋層にエネルギーを付与する、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２６】
心筋層にチャネルを創成するために、心筋層にエネルギーを付与する、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２７】
前記エネルギーが、機械的エネルギー、電気的エネルギー、熱エネルギー、電磁エネルギー、光エネルギー、振動エネルギー、液圧エネルギー、気圧エネルギー、および核エネルギーのうちの１つ以上のから選択される、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２８】
前記穿孔手段が、心筋層に生物学的活性物質を供給してチャネルの創生をもたらす手段を備える、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２９】
生体の心周期を監視し、かつ心周期と前記装置の動作とを調和させる手段をさらに備える、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３０】
心臓組織における前記作用物質の導入時に、心臓組織に隣接する前記装置の位置を安定化する安定化手段をさらに備える、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３１】
前記作用物質の前記粒子の少なくともいくつかの前記少なくとも一部が、医薬品、生物学的活性物質、成長因子、放射性物質、および放射線不透過性物質からなる群のうちの１つ以上を含む、請求項２、４または６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３２】
前記作用物質の前記粒子の少なくともいくつかの前記少なくとも一部が吸収性物質から形成される、請求項２、４または６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３３】
前記作用物質の前記粒子の少なくともいくつかの前記少なくとも一部がミクロスフェアである、請求項２、４または６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３４】
前記群が、成長因子、遺伝物質、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、アデノウイルス、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、ホルモン、幹細胞、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インターロイキン、インスリン様成長因子（例えば、ＩＧＦ−Ｉ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ならびに、組織および／または血管拮抗剤からなる生物学的活性物質を含む、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３５】
前記群が、トロンビン、抗炎症薬、抗増殖剤、免疫抑制薬、グリコサミノグリカン、コラーゲン阻害薬、抗凝固薬、抗菌剤、血管拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、β遮断薬、不整脈治療薬剤、抗血小板剤、および血栓溶解剤からなる医薬品を含む、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３６】
前記作用物質の前記粒子の少なくともいくつかの前記少なくとも一部が、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド、グリコリドコポリマー、グリコリド／Ｌ−ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）、グリコリド／トリメチレンカーボネートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−ＤＬ−ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、Ｌ−ラクチド／ＤＬ−ラクチドコポリマー、ラクチド／テトラメチルグリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカーボネートコポリマー、ラクチド／σ−バレロラクトンコポリマー、ラクチド／ε−カプロラクトンコポリマー、ポリデプシペプチド、ＰＬＡ／ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ−β−ヒドロキシブチレート（ＰＢＡ）、ＰＨＢＡ／γ−ヒドロキシバレレートコポリマー（ＰＨＢＡ／ＨＶＡ）、ポリ−β−ヒドロキシプロピオネート（ＰＨＰＡ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ−σ−バレロラクトン、ポリ−ε−カプロラクトン、メチルメタクリレート−Ｎ−ビニルピロリドンコポリマー、ポリエステルアミド、シュウ酸ポリエステル、ポリジヒドロピラン、ポリアルキル−２−シアノアクリレート、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリペプチド、ポリ−β−リンゴ酸（ＰＭＬＡ）、ポリ−β−アルカン酸、トリメチレンカーボネート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ＰＬＡ−ポリエチレンオキシド（ＰＥＬＡ）、およびチロシンをベースとしたポリマーからなる生物分解性ポリマー群から選択される、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３７】
前記作用物質の前記粒子の少なくともいくつかの前記少なくとも一部は、アルギネート、カルシウム、リン酸カルシウム、セラミックス、シアノアクリレート、コラーゲン、ダクロン、エラスチン、フィブリン、ゼラチン、ガラス、金、ヒドロゲル、ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒアルロン酸、リポソーム、ニチノール、酸化再生セルロース、リン酸ガラス（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｌａｓｓ）、ポリエチレングリコール、ポリエステル、多糖類、ポリビニルアルコール、血小板、血球、放射線不透過性塩、シリコーン、絹、スチール、合成ポリマー、トロンビン、およびチタンからなる群から選択される、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３８】
前記粒子が前記移動に抵抗するような形状に形成されている、請求項１、３または５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項３９】
生体に対して有益な効果を生じるように、生体の目標内部組織を治療するシステムであって、デリバリー装置と流動性作用物質とを備え、前記流動性作用物質は目標組織に導入するための複数の小粒子を含み、前記デリバリー装置は、前記複数の小粒子を含む前記流動性作用物質に力を付与することにより当該デリバリー装置の軸方向を除くさまざまな方向に前記流動性作用物質を放出して前記流動性作用物質を進入位置から目標組織に導入するように構成されており、前記流動性作用物質の前記複数の小粒子は、前記目標組織に配置されると、当該目標組織に配置された後の更なる移動に抵抗する、前記システム。
【請求項４０】
前記粒子のいくつかの少なくとも一部が有益な効果をもたらす材料から形成される、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４１】
前記粒子の少なくともいくつかの少なくとも一部が、医薬品、生物学的活性物質、成長因子、放射性物質、および放射線不透過性物質からなる群のうちの１つ以上を含む、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
前記粒子の組織への浸透深さを制限する手段を有する、請求項３９に記載のシステム。
【請求項４３】
前記デリバリー装置は、前記軸方向に直交して開口した複数の出口ポートを有する先端部を含み、前記流動性作用物質は前記複数の出口ポートを通って放出される請求項１、３、５または３９のいずれか１項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、概して医療システムおよび方法、より詳細に言えば、流動性治療薬剤を生体の目標組織、例えば心臓組織に送達するシステムおよび方法に関する。
【０００２】
心臓血管疾患は、今日の産業社会における主な死因である。この疾患の進行過程においては、患者の動脈系内の種々の位置にアテローム性動脈硬化プラークが発生する。これらのプラークにより、冒された血管を通る血流が制限される。特に問題となるのは、これらのプラークが心臓の筋肉や他の組織を養う血管内に発生する場合である。健康な心臓では、心臓血流の潅流は、２つの冠状血管、すなわち心外膜表面内側から心内膜に向かって心筋層を潅流する左右の冠状動脈からもたらされる。血液は、毛細血管系を通って冠静脈へ、さらに冠静脈洞を介して右心房へ流れ込む。心臓の動脈内にアテローム性動脈硬化症が発生すると、心臓組織への血流が減少するために、心筋梗塞または心臓発作および虚血を引き起こす。過去数年間に、心臓血管疾患、およびその疾患の結果として心筋および他の心臓組織に及ぼされる悪性作用を治療する多くの装置および方法が評価されてきた。それらの装置および方法は、伝統的な手術法（例えば、開胸手術）、最小侵襲性手術、伝統的な介入的心臓病学（例えば、血管形成術、アテローム切除法、ステント）および改良型介入的心臓病学（例えば、カテーテルベースの薬剤送達）である。最近の心臓血管疾患の治療における進化は、経心筋血管再生（ＴＭＲ）や、成長因子および遺伝子送達を含む。
【０００３】
伝統的な心臓血管疾患の治療法は、心臓にアクセスし、冠状血管内の遮断阻害をバイパスする開胸外科的処置（ｏｐｅｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いる。これらの処置は、胸骨上切痕から剣状（ｚｙｐｈｏｉｄ）突起まで広がる皮膚を切開し、胸骨を長手方向に半分に切断し、胸郭を外科的に拡げて患者の心臓を露出させることを必要とする。冠動脈疾患の程度に応じて、１本、２本、３本またはさらに多くの血管をバイパスする。各バイパスは、通常、閉塞部位に対して遠位の位置で大動脈から狭窄冠動脈まで別個の導管を創成して実施する。一般に、導管は、合成または天然のバイパス移植組織である。閉塞冠状動脈部位に直接内胸（乳房内）動脈を移植する方法は特に成功を治め、優れた長期開通性が得られた。通常の心臓手術は、心臓麻酔液を用いて心臓を止め、患者に心肺バイパスをつける。バイパス処置には、外科処置の間、身体中の循環を維持するために人工心肺装置を用いる。バイパス処置中には、組織を壊死から守るために心臓組織を低体温状態にし得る。バイパス処置が完了したら、心臓を蘇生させ、患者から心肺バイパスを取り外す。
【０００４】
これらの伝統的な外科処置には、患者にひどい苦痛を与えたり、長期にわたるリハビリが必要であったり、致死率が高いなどの多くの危険性を伴う。この処置を実施するには時間も費用もかかる。伝統的な心臓外科術には、その処置に関連する循環性バイパスに耐えるために適切な肺機能および腎機能を共に有することが必要であり、したがって、医学的に不安定な多くの患者はバイパス外科術の候補者ではない。結果として、過去数年の間に、バイパス手術を実施するための最小侵襲性技術が開発され、場合によっては、心肺バイパスおよび長期回復期間の必要性が回避される。多くの会社、例えば、カリフォルニア州レッドウッド市所在のハートポート社（Ｈｅａｒｔｐｏｒｔ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）およびカリフォルニア州キューパーティーノ所在のカルディオソラシック・システムズ社（Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）は、高侵襲性正中胸骨切開術または伝統的な心肺バイパス装置を必要としない心臓外科処置を実施し得る装置を開発した。これらの処置により、苦痛やリハビリ時間が大幅に減少する。
【０００５】
さらに、外科的手法に替わるものとして、経皮経管的血管形成術（ＰＴＣＡ）、回転アテローム切除術およびステントなどの伝統的な介入的心臓病学的方法（例えば、血管形成術、アテローム切除術およびステント）非外科的処置を用いて、この疾患を侵襲度の低い非外科的方法で治療するのに成功した。バルーン血管形成術においては、先端部に小さな膨脹可能バルーンを有する長くて細いカテーテルを、バルーンが狭窄血管位置に配置されるまで心臓血管系を縫うようにして進める。次いで、バルーンを膨脹させて、閉塞しているプラークを分離・拡張して、動脈壁を拡張し、それによって局部組織および遠位組織への血流を回復または改善させる。回転アテローム切除術も同様に長くて細いカテーテルを用いるが、その先端部に、閉塞物質を突っ切って進む回転切開チップを有する。ステントは、閉塞部位で血管を開いた状態に保持するために、小さいコイルスプリング様足場を拡張させるバルーン付きカテーテルを用いる。
【０００６】
多くの患者は伝統的な介入的処置により症状や疼痛が首尾良く緩和されるが、有意な数の患者においては、結局、血管が比較的短期間内に再狭窄または再閉塞する。したがって、研究者らは、再狭窄過程を遅延または防止する改良型介入的心臓学的方法（例えば、カテーテルベースの薬剤送達、放射線療法など）を開発した。ロウル・ボナン医学博士（Ｒａｏｕｌ  Ｂｏｎａｎ，ＭＤ）（“Ｌｏｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ，ＩＡＧＳ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，第８巻：３９９−４０８ページ，１９９６年１０月）によって要約されているように、心臓病学界は、最近、処置部位に対して薬剤を局所送達する装置を用いた標準カテーテルベース処置技術を増加させ始めた。この薬剤局所投与は、凝塊形成に対抗し、炎症応答を低減させ、かつ増殖応答をブロックする可能性を示した。
【０００７】
ボストン・サイエンティフィック（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（マサチューセッツ州ナティック所在（Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ））のいわゆる「チャネルバルーン（Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂａｌｌｏｏｎ）」カテーテル、インターベンショナル・テクノロジーズ（ＩｎｔｅｒＶｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（カリフォルニア州サンディエゴ所在（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））の「インフィルトレーター（Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｏｒ）」装置、ローカルメド社（ＬｏｃａｌＭｅｄ  Ｉｎｃ．）（カリフォルニア州サニーベイル所在（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ））の「インフューサスリーブ（ＩｎｆｕｓａＳｌｅｅｖｅ）」装置およびサイメド／ボストン・サイエンティフィック（ＳｃｉＭｅｄ／Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｃ）（マサチューセッツ州ナティック所在）の「ディスパッチ（Ｄｉｓｐａｔｃｈ）」カテーテル、ならびにエコス（ＥＫＯＳ）（ワシントン州ボゼル所在（Ｂｏｔｈｅｌｌ，ＷＡ）の超音波強化カテーテルなどの数種の装置が部位特異的薬剤送達のために評価中である。「Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂａｌｌｏｏｎ」カテーテルは、バルーン膨脹用および薬剤潅流用の別個のポートを有するオーバー・ザ・ワイヤ型カテーテルである。「インフィルトレーター」装置は、バルーンのニップルを用いて薬剤を血管壁に押し込む。
【０００８】
米国特許第５，２７９，５６５号（Ｋｌｅｉｎらに付与）は、処置部位に医薬剤を潅流させる装置を開示している。この装置は、可撓性本体と、目的の処置部位に対して半径方向に展開される偏向支持フレームとを有している。ローカルメド社のインフューサスリーブ装置は、既存のバルーン上を摺動させて、動脈壁に対して薬剤送達ポートを配置する。ディスパッチ（Ｄｉｓｐａｔｃｈ）は、薬剤潅流用およびバルーン膨脹用に別個のポートを有するオーバー・ザ・ワイヤ型カテーテルである。
【０００９】
米国特許第５，５２７，２９２号（アダムズ（Ａｄａｍｓ）らに付与）は、ガイドカテーテルの先端部を越えて冠状血管内に挿入できる大きさの長尺状可撓性チューブを有する血管内装置を記載している。特定の用途では、この血管内装置は、薬剤（または他の流体）のデリバリー装置として、または吸引装置として用いられる。他の用途では、この血管内装置は、ガイドワイヤまたはバルーンカテーテルなどの、血管形成装置を配置するためのガイド手段として用いられる。エコス（ワシントン州ボゼル所在）は、血栓溶解剤の性能を高めるために超音波エネルギーを用いる部位特異的カテーテルを開発した。超音波エネルギーは薬剤分子をフィブリン繊維束中に移送して、薬剤だけよりも効率的に凝塊を溶解する。数種の他の薬剤送達カテーテルが記載されている。
【００１０】
薬剤送達処置に適したバルーン付きカテーテルは、米国特許第５，０８７，２４４号（ウォリンシー（Ｗｏｌｉｎｓｙ）らに付与）にも記載されている。特に、この特許は、先端部近くにバルーンを有し、薬剤でバルーンを膨脹させ、次いで、バルーン表面の小さい孔を介して低流速で薬剤を流すカテーテルを記載している。このカテーテルは、局所的な組織の壁に薬剤が制御された低流束で潅流して浸透し得るように薬剤を加圧する。
【００１１】
米国特許第５，０２１，０４４号（シャーカウィー（Ｓｈａｒｋａｗｙ）に付与）は、カテーテル本体の外面に複数の孔を有し、その孔を通して薬剤を血管内の特定の部位に送達させ得る血管内処置装置を記載している。
【００１２】
米国特許第５，１１２，３０５号（Ｂａｒａｔｈらに付与）は、化学処置剤を血管内壁に送達するカテーテルを記載しており、このカテーテルは、その先端部近くにバルーンを有しており、バルーンの外面からは管状延長部が突出している。このカテーテルは、薬剤で加圧し、それによってバルーンを膨脹させる。次いで、薬剤は管状延長部を介して血管壁に流れ込む。
【００１３】
米国特許第４，４０６，６５６号（ハットラー（Ｈａｔｔｌｅｒ）らに付与）は、薬剤注入に用い得る収縮可能な多管腔静脈カテーテルを記載している。
米国特許第５，４９８，２３８号（シャプランド（Ｓｈａｐｌａｎｄ）らに付与）は、狭窄を有する冠状もしくは末梢動脈または他の任意の体内流路の局在部分に対する血管形成と薬剤送達を同時に行う方法を開示している。先ず、薬剤送達装置を特定の体内流路に配置する。この装置を、流路を拡張するために膨脹させると同時に、選択された薬剤をこの装置の薬剤輸送壁を越えて流路壁と直接接触させる。
【００１４】
米国特許第５，４１５，６３７号（コースラビ（Ｋｈｏｓｒａｖｉ）に付与）は、事前に混合しておいた溶液またはペレットの形態の薬剤を動脈に管腔内送達および内腔内送達をし得る血管内カテーテルを記載している。
【００１５】
米国特許第（スピィアズ（Ｓｐｅａｒｓ）に付与）は、局所的に薬剤を送達するために、熱エネルギーで動脈壁に生物保護物質を接着させて動脈病変を治療する方法を記載している。この装置は、組織に熱接着させ得るミクロスフェア内に閉じ込められた薬剤を用い得る。
【００１６】
米国特許第４，９９４，０３３号（ショッキー（Ｓｈｏｃｋｅｙ）らに付与）は、先端部近くに同心配置された１対の膨脹部材を有する血管内処置装置を記載しており、この装置において、薬剤は外側の膨脹部材に送達される。膨脹部材を血管壁に向かって膨脹させ、外側部材の小さい孔を介して薬剤を血管壁に浴びせる。
【００１７】
米国特許第５，４５６，６６７号（ハム（Ｈａｍ）らに付与）は、一体構造の管状物質からなり、半径方向に膨脹され、かつ制御ワイヤを用いて収縮される膨脹可能領域をカテーテル本体先端部に有する血管内カテーテルを記載している。膨脹可能領域の内部は、膨脹可能領域表面の開口を介して流体を動脈に送達し得るようにカテーテル本体の管腔と流体連通している。このカテーテルは、特に、バルーン血管形成術などの血管処置後に動脈を開いた状態に保持し、所望であれば、治療薬剤または他の流体を血管処置部位に導入するように適合されている。
【００１８】
本発明の譲受人は、先に記載した、薬剤を動脈系に局所送達するためのカテーテルベース装置の譲受人でもある。例えば、米国特許第４，５８９，４１２号（ケンシー（Ｋｅｎｓｅｙ）に付与）および同第４，６３１，０５２号（ケンシーに付与）は、流体圧を加えて駆動する切断チップを用いるアテローム切除用カテーテルを開示している。記載されているように、これらのカテーテルは、カテーテルの先端チップを介して、薬剤、酸素、ニトレート、カルシウムチャンネル遮断薬または造影剤を動脈内腔に送達するのに用い得る。
【００１９】
本発明と同じ譲受人に譲渡された米国特許第４，７４７，４０６号（ナッシュ（Ｎａｓｈ）に付与）および同第４，６８６，９８２号（ナッシュに付与）は、ベアリング内に取り付けられた可撓性駆動シャフトにより駆動される高速作業端を有する再疎通化カテーテルを記載している。この明細書は、カテーテルを冷却かつ潤滑にすると共に、動脈壁に印加される正圧の結果としての凹部の発生を減少させるための流体の使用法を記載している。この流体は、ニトレート、薬剤または造影剤を含み得る。
【００２０】
本発明と同じ譲受人に譲渡された米国特許第４，６６４，１１２号（ケンシーに付与）、同第４，６７９，５５８号（ケンシーに付与）および同第４，７００，７０５号（ケンシーに付与）は、管腔を拡張し、動脈または他の管腔の痙攣を停止させるために用いられる高速作業ヘッドを有する小径カテーテル装置を記載している。これらの明細書は、カテーテルを冷却し、かつ潤滑にするための流体の使用法を記載している。この流体は造影剤または薬剤を運び得る。これらのカテーテルは、噴射流体または可動作業ヘッドにより誘発される局所動圧または静水圧を増大させて管腔壁に液体を押し込み得る高圧の噴射流体で制限部に衝撃を与えることにより制限部を開通させるのに有用であり得る。
【００２１】
これも本発明と同じ譲受人に譲渡された米国特許第４，７９０，８１３号（ケンシーに付与）は、流体圧を加えて駆動する切断チップを用いるアテローム切除用カテーテルを記載している。記載されているように、このカテーテルは、カテーテルチップを介して、薬剤、酸素、ニトレート、カルシウムチャンネル遮断薬または造影剤を動脈内腔に送達する能力を有している。
【００２２】
これも本発明と同じ譲受人に譲渡された米国特許第４，７９５，４３８号（ケンシーに付与）は、血管の閉塞部を形成させる可撓性小径カテーテルを記載している。この特許は、流体、粒子、硬化性液体、マイクロ粒子および接着剤の送達に用いられる回転カテーテルについて教示している。この発明の一態様において、粒子は、カテーテルの作業ヘッドに近接する組織中に包埋される。包埋された粒子は、組織を変化させる、例えば、瘢痕組織を形成し、それによって制限部が形成される。この発明の別の態様は、組織を硬化または研磨する研磨粒子の使用法を記載している。
【００２３】
いずれも本発明と同じ譲受人に譲渡された米国特許第４，７４９，３７６号（ケンシーらに付与）、同第５，０４２，９８４号（ケンシーらに付与）および同第４，７４７，８２１号（ケンシーらに付与）は、動脈制限部を開通させるための駆動ワイヤ駆動式回転カテーテルを記載している。これらの装置は、作業ヘッドの回転を用いて、流体を作業ヘッドから変形方向に外側に噴射させて、動脈壁に衝撃を与える。
【００２４】
一般に、これらの上記装置は、薬剤および他の処置剤を局所的に直近の管腔（例えば、動脈）壁に送達して再狭窄に対応するのに適している。しかし、これらの装置は、動脈壁を越えたところに位置する他の心臓組織（心筋層）を処置するという問題には対応していない。
【００２５】
患者によっては、最近開発された医学療法から有意な利益が得られることが明らかにされた。これらの療法のなかには、心臓の他の組織（例えば、心筋層）に適用されるものもある。さらに、非外科介入的心臓学的処置は伝統的な冠状バイパス手術より患者にとって費用も外傷もはるかに少ないが、これらの療法が適していない患者も多く存在する。ある種の患者では、狭窄病変部がきわめて拡散していたり、蛇行血管が完全に閉塞していたりするために、伝統的な心臓外科処置が受けられない。これらの患者に対しては、冠状動脈自体の他に、酸素化血液を供給し、かつ心臓組織（例えば、心筋層）から廃棄物を除去するように形成された新たなチャネルの創成を誘発させることによる直接心筋血管再生が実施されている。心筋血管再生は、心内膜として知られている心臓の虚血性内表面を心室内の血液に直接アクセスさせることによって、心臓に送達される血液供給量を補うように考案された技術である。通常、心内膜は、その全栄養血液補給を、心臓壁を介して心外膜として知られている外表面から分岐する冠動脈から受けている。
【００２６】
心筋血管再生を誘発させる刺鍼術法が考案されたが、これは、セン（Ｓｅｎ）らがＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，第５０巻：１８１−１８７ページ，１９６５年８月における“Ｔｒａｎｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ：Ａ  Ｎｅｗ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  Ｔｏ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ”と題される論文に記載しているように、爬虫類の心臓が左心室と冠動脈樹との間の小さいチャネルを介して心筋潅流を達成しているという前提に基づくものであった。この論文で、研究者らは、心室心筋層のいくつかの部分に１ｃｍ2当たり２０箇所を直径１．２ｍｍの針を突き刺すことによって、ヒト心筋層の潅流を良くするために、爬虫類の解剖学的構造を再現しようと試みたことが報告された。刺鍼術などの機械的方法で形成された潅流チャネルは、通常、線維症や瘢痕により２、３ヶ月以内に閉じることが証明された。ピファーレ（Ｐｉｆａｒｒｅ）らは、人工的に創成したチャネルを介した左心室からの直接心筋血管再生の実現可能性を評価した。ピファーレらの結果は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，第５８巻：４２４−４３１ページ，１９６９年９月における“Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｔｒａｎｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ，Ａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｍｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙ”と題される論文に記載されている。ピファーレらは、結果は有望ではないとの結論を下した。結局、これらのタイプの機械的方法は、経心筋血管再生（ＴＭＲ）を実施するには他の方法の方が有利であるとして破棄された。
【００２７】
同じような血管再生技術は、ポリエチレンチューブの使用、心内膜切開、および種々のタイプの針および刺鍼術を用いた貫通すなわち穿孔チャネルの創成を伴うものであった。例えば、マッシモ（Ｍａｓｓｉｍｏ）らにより、Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，第３４巻：２５７−２６４ページ，１９５７年８月に掲載された“Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｎｅｗ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｃａｒｒｙｉｎｇ  Ｂｌｏｏｄ  Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｌｅｆｔ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｃａｖｉｔｙ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ”と題される論文に記載されているように、その脚が心室腔内に延びるＴ形チューブを筋肉内に移植した。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，第３１巻：３６４−３７４ページ、１９６５年３月におけるゴールドマン（Ｇｏｌｄｍａｎ）らによる“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ａ  Ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ｆｒｏｍ  Ｔｈｅ  Ｌｅｆｔ  Ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ”と題される論文に、いくつかの実験的心筋血管再生法が記載されている。１つの方法は、切除した貫通頚動脈を左心室壁に移植することを伴った。ゴールドマンらも、同じような方法で移植した貫通ポリエチレンチューブの利用を検討した。
【００２８】
米国特許第５，５９１，１５９号（タヘリ（Ｔａｈｅｒｉ）に付与）は、スリット針を用いて心筋層を穿孔する心筋潅流装置を記載している。この装置は、経大腿法を用いて装置を患者の左心室に配置する。プランジャーを起動して、針を心筋層に数回挿し込む。心筋層の穿孔は、針または高速ドリルの管腔を介して伝導されるレーザービームを用いて実施し得る。
【００２９】
米国特許第５，６５５，５４８号（ネルソン（Ｎｅｌｓｏｎ）らに付与）は、左心室と冠静脈洞との間に配置された導管を用いて心筋層を潅流する方法を記載している。１つの方法では、左心室と冠静脈洞との間に開口を形成し、冠静脈洞内の圧力が所定値を超えないようにするステントを用いて冠状動脈口を部分的に閉塞する。左心室から拍出された血液は心収縮期に冠静脈洞に入る。この装置は、静脈系の水腫を最小限にするために冠静脈洞内のピーク圧力を制限する。このシステムは、静脈系の冠静脈洞を介した逆向性潅流を用いる。
【００３０】
米国特許第５，７５５，６８２号（ナッドソン（Ｋｎｕｄｓｏｎ）らに付与）は、心臓の心室から冠動脈に直接通じるチャネルを確立する装置を記載している。記載されている１つの方法では、外科用メス、電気外科用切断ブレード、レーザー、または高周波アブレーションを用いて、深在冠動脈壁を通り、その下の心筋組織を通ってその下の心室まで延びるチャネルを創成する。このチャネル内に、心室から冠動脈へ血液を導く装置が配置される。
【００３１】
先の研究者らは、冠静脈洞を介した長期逆向性潅流の可能性を探ったが、それによって、長期にわたって血圧を約６０ｍｍＨｇを超える高さに維持し得ない心臓静脈水腫が生じることを見出した。この処置は、基本的に、逆向性潅流を用いて、血液が心筋層に直接流れ込むのではなく、冠静脈洞に流れ、次いで、静脈系を介して心筋層に流れ込むように、左心室にステント様プラグを設置する。上述のネルソン（Ｎｅｌｓｏｎ）らの特許には、導管に必要な開口を設けるために、カニューレ挿入針、回転ブレードまたは医療用レーザーなどの切断装置を用いる方法が開示されている。心臓に移植する場合、プラグおよびステントは、心臓静脈系を用いた心筋層の長期間の逆向性潅流をもたらし、より高率の脱酸素化血液がリンパ幹およびテベジウス静脈（心臓腔内に直接流れ込む心臓壁の任意の小静脈）を通って出て行くように静脈系内の流れを再分配すると考えられる。ネルソンらは、冠静脈洞のしかるべき位置を占める導管の使用法も記載している。
【００３２】
研究者らは、心筋層にチャネルを創成するためにレーザーを用いる方法も評価した。米国特許第４，６５８，８１７号（ハーディ（Ｈａｒｄｙ）に付与）は、ハンドピースの前端部に取り付けられた中空針を用いた外科用二酸化炭素レーザーを記載している。この針は、組織、例えば心外膜の一部を穿孔するのに用いられ、レーザービームを直接心筋層の遠位組織にアクセスさせてレーザーを照射し、蒸発させる。この装置は、外壁組織を蒸発させるのではなく、組織を分離し、その組織は、針を抜出した後にその元の位置に後退する。この技術により、表面の出血がなくなり、他の技術を用いた場合に行われるような心外膜の縫合が不要になる。この装置は、塩水を噴射して針を清浄にし得るポートを有している。
【００３３】
米国特許第５，６０７，４２１号（ジェーバナンダム（Ｊｅｅｖａｎａｎｄａｍ）に付与）は、レーザーエネルギーに関連する炭化により、リンパ求、マクロファージおよび繊維芽細胞の移動が阻止されるために、レーザーチャネルが開いたままに保たれることを開示している。したがって、刺鍼術によって創成されたチャネルに比べて、レーザーチャネルはより緩慢に治癒し、瘢痕の形成も少なく、それによって、内皮化および長期開通性が可能になる。
【００３４】
“Ｎｅｗ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ”（Ａｎｎ．Ｔｈｏｒ．Ｓｕｒｇ．，第４５巻：４１５−４２０ページ，１９８８年４月におけるＭｉｒｈｏｓｅｉｎｉらによる）と題される論文は、研究者らによる虚血性心筋層を直接血管再生させるためのいくつかの異なる方法を探る研究を論じている。１つの血管再生法は、毛細血管化を高めるために心筋表面を粗くすることからなる「筋固定術」（ｍｙｏｅｐｅｘｙ）を用いる。「網固定術」（網を別の器官に縫合する手術）として知られている別の方法は、新たな血液供給を提供するために心臓の上に網を縫い付けることからなる。別の方法は、左内乳動脈の側枝を通って流れる血液が筋肉を潅流するように、左内乳動脈を直接心筋内に移植することを含む。
【００３５】
モースドルフ（Ｍｏｏｓｄｏｒｆ）らにより、Ｚ  Ｋａｒｄｉｏｌ、第８６（３）巻：１４７−１６４ページ，１９９７年３月における“Ｔｒａｎｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｌａｓｅｒ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｉｔｏｎ  −  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  Ｏｆ  Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  Ｒｅｖａｓｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｍｕｓｃｌｅ”と題される論文に、経心筋レーザー血管再生によって、治療を受けた患者の約３分の２で、アンギナなどの臨床症状を減少させ、運動能力の増大が見られると報告された。ポジトロンエミッショントモグラフィー、タリュウムスキャンおよびストレス心エコー法によって評価されるような心筋潅流の強化についての実証的データも他の研究で示された。何人かの研究者は、ＣＯ2レーザーによって創成されたＴＭＲチャネルは約５００ミクロンの大きさを有する壊死領域に囲まれていることを発見した。術後初期（１〜７日目）に死亡した心臓患者では、ほとんどすべてのチャネルが、フィブリン凝塊、赤血球およびマクロファージで閉鎖されていた。術後１５０日目に、極めて稀にしか左心室腔と連結していなかった血液で満たされた多形毛細血管網および小静脈と混じり合った一連の瘢痕組織（新たな創傷における線維組織の形成および収縮に由来する瘢痕組織）が観察された。術後２週間たった時点では、高マクロファージおよび単球活性を有する肉芽組織が観察できた。例えば、クラバッシュ（Ｋｒａｂａｔｓｃｈ）らにより、Ｊ．Ｃａｒｄ．Ｓｕｒｇ．、第１１巻：３２６−３３１ページ、１９９６年に発表された“Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｌａｓｅｒ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｉｔｏｎ”と題される論文、およびガスラー（Ｇａｓｓｌｅｒ）らにより、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９５（２）：３７１−３７５ページ、１９９７年１月２１日に発表された“Ｔｒａｎｓｍｙｉｏｃａｒｄｉａｌ  Ｌａｓｅｒ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  Ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ”と題される論文を参照されたい。
【００３６】
最近、ピー・エル・シー・メディカル（ＰＬＣ  ＭＥＤＩＣＡＬ）（マサチューセッツ州フランクリン所在（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ））のハート・レーザー（Ｈｅａｒｔ  Ｌａｓｅｒ）、およびエクリプス（Ｅｃｌｉｐｓｅ）（カリフォルニア州サニーベイル所在（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ））のＴＭＲ  ２０００レーザー血管再生システムの臨床テストが行われ、どちらの装置も、レーザーベースの経心筋血管再生と医療管理との間に有意な生存率利点を示さなかった。しかし、一般に、これらの装置を使うと、処置後数ヶ月においてアンギナ症状が２階級低下した。難治性アンギナに罹患しているがまだ伝統的な血管再生にはなじみにくい７０人の患者で、３年後の機能の改善、長期生存率およびアンギナの軽減に関する最近のデータが報告された。これらの患者はＰＬＣ社のＣＯ2ハートレーザーで治療された。ハートレーザーで血管再生処置した後、１年目に見られたアンギナ階級の低下は少なくとも３年持続され、それに伴って運動能力も増大した。しかし、長期死亡率における有意な増大は観察されなかった。
【００３７】
今日まで、種々の研究により、ＣＯ2またはホルミウムのどちらのレーザーを用いるにしても、レーザーベース経心筋血管再生処置後の臨床結果はほとんど同じであることが明らかにされた：患者は、運動能力が増大し、アンギナ症状が２階級低下し、左心室拍出に有意な変化はなかった。レーザーベースＴＭＲシステムを探索している他の会社としては、バクスター（ＢＡＸＴＥＲ）、ジェイ・アンド・ジェイ（Ｊ＆Ｊ）、カーディオダイン（ＣＡＲＤＩＯＤＹＮＥ）およびバード／コルメディカ（ＢＡＲＤ／ＣＯＲＭＥＤＩＣＡ）がある。
【００３８】
本発明と同じ譲受人に譲渡され、その開示が本発明に文献援用される、「経心筋血管再生システム（Ｔｒａｎｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）」と題された、１９９９年１０月２９日出願の同時係属米国特許出願第０８／９５８，７８８号において、心筋層において治癒応答を誘発させ、かつ神経除去を実施することにより、レーザーで創成したチャネルと同じ利点を提供するために、機械的に創成された穿刺創を用いるシステムが開示されている。特に、このシステムは、異物応答または治癒応答を永続させるために心筋組織内のインプラントを用いる。この出願は、さらに、心臓に自然治癒のための初期および永続的刺激を与える医薬品、成長因子および遺伝物質の使用を開示している。
【００３９】
ごく最近になって、他の研究者らが関連するアイディアを得、ペレッタイザー（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ）らは、多くの成長因子によって仲介される脈管形成性応答をもたらす、レーザーによって創成された心筋チャネルおよびその結果としての損傷を検討した。この研究は、ペレッタイザーにより、“Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｉｔｏｎ”（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，第６６巻：１２−１８ページ，１９９８年）に記載されている。他の会社も、同じような考えを抱いて、非レーザー代替心筋血管再生法を研究している。アンギオトラックス（ＡＮＧＩＯＴＲＡＸ）（カリフォルニア州サニーベイル所在）は、機械的にチャネルを創成するための経皮的装置および可撓性チップ付き外科用ハンドピースを研究している。ボストン・サイエンティフック（マサチューセッツ州ナティック所在）は、アーセロケア（ＡＲＴＨＲＯＣＡＲＥ）と共に、経皮的ＴＭＲ用の高周波（ＲＦ）システムの開発に取り組んでいる。この装置は、４５０ｋＨｚのＲＦエネルギーを放出する針電極で心筋層に孔を形成する。この装置は、サイメッド（ＳｃｉＭｅｄ）が設計したカテーテルを用いる。ラディウス・メディカル（ＲＡＤＩＵＳ  ＭＥＤＩＣＡＬ）（マサチューセッツ州メイナード所在（Ｍａｙｎａｒｄ，ＭＡ））は、１３ｋＨｚを利用し、６フレンチの診断用カテーテル内を通過する直径０．０５３３４ｃｍ（０．０２１インチ）または０．０８８９ｃｍ（０．０３５インチ）の中空ガイドワイヤを用いる経皮的ＲＦ装置を研究している。この中空ワイヤを介して造影剤を射出して、心内膜組織に対する装置チップの配置を支援する。ラディウス（ＲＡＤＩＵＳ）は、中空ワイヤを使って、タンパク質または遺伝物質を心筋層内に注入し得ると考えている。米国特許第５，８１０，８３６号（ヒュッセイン（Ｈｕｓｓｅｉｎ）らに付与）は、経心筋血管再生のために心臓壁に挿入するステントを記載している。この装置は、心臓壁に針またはドリルで複数のチャネルを生成させる。各チャネルにはチャネルの開通性を維持するステントを移植する。コネティカット州ノーウォーク所在のユナイテッド・ステイツ・サージカル（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｏｆ  Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）に譲渡されたヨーロッパ特許出願第９７１０７７８４．７号において、バイオプシーまたは経心筋処置時に組織を除去する除芯装置が記載されている。この除芯部材は回転可能であり、体組織に穿孔するように調整された予決定速度で線状に進行可能である。体組織は、除芯処置中に焼灼され得る。ニュージャージー州マリー・ヒル所在（Ｍｕｒｒａｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ）のシー・アール・バード（Ｃ．Ｒ．ＢＡＲＤ）のヨーロッパ特許出願第９８２０１４８０．５号およびＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ８９／０８８１９号は、「ＴＭＲステントおよびデリバリーシステム」を記載している。このシステムは、心筋組織に穿孔する装置と、血管再生のために、血液を直接左心室から組織に流れ込ませるために移植されたステントとを有している。カリフォ���ニア州コスタ・メサ所在のエネジー・ライフ・システムズ（Ｅｎｅｒｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）の特許協力条約（ＰＴＣ）国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／０３５２３号は同様なシステムを記載している。ドイツ特許第ＤＥ２９６  １９  ０２９Ｕ１号（クレッケ（Ｋｌｅｔｋｅ）に付与）は、心筋穿孔用の針を記載している。針は、一連の穿孔管の創成に用いられる。これらの穿孔管は、各穿刺創に通される連続長の吸収性縫合糸を設置することによって保護されている。
【００４０】
さらに、研究者らは、成長因子および遺伝物質を経皮的および直接外科的に注入する方法を検討している。マック（Ｍａｃｋ）らは、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，第１１５巻：１６７−１７７ページ、１９９８年１月における“Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  Ｂｙｐａｓｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  １２１  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｈｅａｒｔ”と題される論文で、心筋潅流を改善する実験を記載している。サンボーン（Ｓａｎｂｏｒｎ）らは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、第３３巻：２６２Ａ、１９９９年２月における“Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｅｎｄｏｃａｒｄｉａｌ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ”と題されるアブストラクトに、経皮的透視検査装置誘導システムを用いて心内膜を介して直接心臓に血管形成性タンパク質および遺伝子をポテンシャル注入することを記載している。ウチダ（Ｕｃｈｉｄａ）らは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，第１３０巻：１１８２−１１８８ページ，１９９５年１２月における“Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｒｉｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ：Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｕｄｙ”において、成長因子注入を記載している。ウチダは、２３ゲージ４ｍｍ長の針を用い、薬剤を右心房を介して心膜腔に経皮経管投与するカテーテルシステムを用いた。米国特許第５，２４４，４６０号（アンガー（Ｕｎｇｅｒ）らに付与）は、冠動脈にカテーテルを挿入し、カテーテルへの潅流ポートを介して、血管成長促進ペプチド（すなわち、繊維芽細胞成長因子）を含有する冠動脈剤の多重注射液を一定期間潅流させる方法を記載している。
【００４１】
要約すると、（１）創成したチャネルを介した新たな血流、（２）血管形成（新血管創成の刺激）、（３）心臓神経除去、（４）プラシーボ効果、（５）虚血性心筋層のアブレーション、および（６）副行循環の形成を含めむ先に述べた心筋血管再生技術を受けた患者に認められる改善に単独でまたは組合わせて関与し得る多くの潜在的なメカニズムが存在する。
【００４２】
現在では、心臓神経除去および血管形成は、それぞれ術後のアンギナの軽減および潅流の改善の主因であると考えられている。創傷が神経を損傷することによって疼痛感覚を最小限にし、かつ血管形成を刺激する。心筋層を血管再生するための上述の技術および方法は何らかの有望性を提供するとは言っても、それらには１、２の不都合がある。第１の例としては、レーザーがきわめて高価なことである。１９９７年１０月２９日に出願された上述の米国特許出願第０８／９５８，７８８号は、その出願に開示かつ権利請求されているものなどの非レーザー装置の使用によって得られる同一または類似の医学的利点に関する。第２の例としては、介入的心臓病学カテーテルベース薬剤送達システムは、動脈壁を越えたところに位置する組織に薬剤を送達し得ないようである。動脈壁を越えた位置にある心臓組織に、作用物質（例えば、異物粒子、薬剤、成長因子、遺伝物質など）を送達することができれば有意な利益が得られるであろう。薬剤または遺伝物質の心筋層への直接注入を考慮した装置は、通常、針で創成されたチャネル内に単に物質を堆積させるにすぎない。心筋層は動的に収縮するので、これらのチャネル内に蓄積された物質は、ある種の機械的または化学的アンカーを用いて安定化させない限り移動する可能性がある。従来技術の上記および他の欠点を克服することが本発明の目的である。
【００４３】
（発明の目的）
したがって、本発明の全般的な目的は、従来技術の欠点を克服する、生体の目標内部組織、例えば、心臓組織または他の内部組織を治療するシステムおよび方法を提供することにある。
【００４４】
本発明の他の目的は、従来技術の不利点を克服する、心筋の血管再生システムおよび方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、生体の心臓組織を血管新生して、生体の動脈系と連絡する管腔を形成するシステムおよび方法を提供することにある。
【００４５】
本発明の他の目的は、心臓組織における電気信号の伝導に作用するように生体の心臓組織を治療するシステムおよび方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、心臓組織における神経信号の伝導に作用するように生体の心臓組織を治療するシステムおよび方法を提供することにある。
【００４６】
本発明の他の目的は、目標内部組織、例えば、心臓組織または他の内部組織を、それらの組織に流動性作用物質を送達することにより治療するシステムおよび方法を提供することにある。
【００４７】
本発明の他の目的は、心筋虚血を軽減するシステムおよび方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、心臓疾患の治療などを目的とするがそれには限定されない有益な目的で体内組織に流動性作用物質を送達するデリバリー能力を有するシステムを提供することにある。
【００４８】
本発明の他の目的は、生体の虚血レベルを低下させる心筋潅流を供給する装置および方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、生体におけるアンギナに関する不快感のレベルを低減させる方法および装置を提供することにある。
【００４９】
本発明の他の目的は、虚血性心臓疾患の後期にある生体の疼痛を軽減し、かつ情緒的満足感を増大させる装置および方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、簡単かつ費用効率の高い経心筋血管再生システムおよび方法を提供することにある。
【００５０】
本発明の他の目的は、生来の罹患冠動脈を用いずに、心内膜から心筋層への血流を増大させる経心筋血管再生装置および方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、重度の冠動脈アテローム性動脈硬化症を有する生体に用いるための心筋血管再生システムおよび方法を提供することにある。
【００５１】
本発明の他の目的は、血管内心筋血管再生を実施する装置および方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、有益な物質を心筋層に送達する開胸外科術、最小侵襲性外科技術、または経管技術に用い得る方法および装置を提供することにある。
【００５２】
本発明の他の目的は、胸腔の切開を必要とすることなく、直接心筋血管再生するためのシステムおよび方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、レーザーを用いる必要なく、直接血管内心筋血管再生するが、所望であれば、用途に応じて、この処置の一部としてレーザーを使用し得るシステムおよび方法を提供することにある。
【００５３】
本発明の他の目的は、レーザーを用いる必要なく心筋層にチャネルを創成するが、所望であれば、用途に応じて、この処置の一部としてレーザーを使用し得るシステムおよび方法を提供することにある。
【００５４】
本発明の他の目的は、心筋層内に、心臓を自然治癒させる、初期の刺激および長期の刺激を与えるシステムおよび方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、生体の装置に近接する組織を越えた位置において目標内部組織に流動性作用物質を分散させる送達能力を有する装置を提供することにある。
【００５５】
（発明の概要）
本発明の上記および他の目的は、生体内の心筋層および他の組織などの組織を治療する、組織、例えば心臓の治療システムおよび方法を提供することにより達成される。
【００５６】
本発明の治療システムは、生体の心臓組織を血管再生して、生体の動脈系と連絡する管腔の形成をもたらすのに用いたり、または心臓組織における電気信号の伝播に変化をもたらすのに用いたり、または心臓組織における神経信号の伝導に作用するのに用いたりすることが可能であり、または何らかの点で、生体内の他の（例えば、非心臓）組織を有益に治療する。
【００５７】
そのために、本発明の治療システムは、デリバリー装置および流動性作用物質を備える。流動性作用物質は、心臓組織または他の組織に導入するための多数の小粒子を含んでいる。デリバリー装置は、流動性作用物質に力を付与して、流動性作用物質が進入位置において直接心臓または他の目標組織に進入することによって、心臓組織もしくは心臓に隣接する組織または他の目標組織に流動性作用物質を導入するように構成されている。
【００５８】
本発明の他の目的およびそれに伴う多くの特徴は、添付図面に関連する以下の詳細な説明を参照して理解を深めれば、より容易に理解されるであろう。
（好ましい実施形態の詳細な説明）
同じ参照記号が同じ部品を表す図面を参照すると、図１Ａには、本発明に従って構成された組織治療システム、例えば、血管再生システム２０の一部を構成する後述の送達サブシステム２２の先端部分が示されている。
【００５９】
本発明の上記および他の目的は、体内の心筋層および他の組織などの組織を処置する、組織、例えば心臓組織の治療システムおよび方法を提供することにより達成される。これらのシステムは、基本的に、生体内の目標組織にアクセスするためのデリバリーシステムと、デリバリーシステムによって目標組織に導入されるように構成れた（後にかなり詳細に説明する）流動性作用物質とを含んでいる。
【００６０】
本明細書に示しかつ説明するいくつかの好ましい実施形態において、組織治療システムは、流動性作用物質を心筋層または他の心臓組織の選択された部分に導入する。
【００６１】
後で説明するように、本発明の１つ以上のデリバリーシステムは、経管処置、経胸処置および直接外科アクセス処置に用い得る。適切な場合、例えば心室内アクセスの場合、デリバリーシステムの複数の部分は、デリバリー装置を適切に配向するように操縦可能であり得る。いくつかの実施形態において、デリバリー装置は、心臓組織に穿孔し、心内膜、心外膜または心臓血管から延びるチャネルを創成するように構成されている。組織穿通を用いる場合、デリバリー装置は、穿通の深さを制御する機構を含み得る。チャネル中の出血を最小限にするために、デリバリー装置は小さい初期穿刺創を拡張することができ、該穿刺創は後に装置抜出後に縮小する。チャネル形成が必要な場合、これは、例えば、回転チップ付き装置、加圧流体ジェット装置、振動装置および穿孔針様チップ装置を用いて達成し得る。
【００６２】
本発明の組織治療システムは、プロセス中に、ある形態の機械的作用またはエネルギー、例えば、電気エネルギー、音波エネルギー、熱エネルギー、光エネルギー（例えば、レーザー）、加圧流体エネルギー、高周波（ＲＦ）エネルギー、核エネルギーの付与を用い得る。機械的作用またはエネルギーの付与は、デリバリーシステムから離れた周囲組織に変化をもたらし得る。例えば、熱エネルギーは、神経導管に沿って伝導されることによって、神経を麻痺させ、脱神経状態を生じさせ得る。別の例としては、音波エネルギーによって生成された衝撃波は、組織を通って伝わり、直後または経時的に患者にとって有益な変化を起こすように作用する。
【００６３】
これらのデリバリー装置は、処置時のシステムまたは組織の一部を安定化する装置（例えば、真空安定器または外科的安定化リング）を用い得る。システムの一部としてデリバリー装置の動作と心周期とを調和させる制御器を設けてもよい。例えば、デリバリー装置への電力をＥＫＧリード線と同期させ、よってデリバリー装置の動作は心周期の反復部分で起こる。
【００６４】
処置時のデリバリー装置の配向／位置決めには、放射線不透過性造影剤、Ｘ線透視検査、超音波、磁気共鳴、ＧＰＳ様三角測量、ＲＦ三角測量、フラッシュバックまたは他の作像／位置決めシステムを用いることができる。体腔または管腔にこのシステムのデリバリー装置を配置する際にはロボットを用いてもよい。例えば、心外膜に関してデリバリー装置を配置するには、ロボットのアームを用いて、デリバリー装置を小さい胸切開部を介して胸腔内に進めることができる。
【００６５】
ある種の用途では、流動性作用物質を心臓組織に直接送達するようにデリバリー装置を構成する。他の用途では、流動性作用物質をシステムのデリバリー装置に近接する組織を越えた位置にある組織に分散させるために、加圧システムにより、流動性作用物質に運動エネルギーを付与する。デリバリー装置に関する制御パラメータ（例えば、圧力リミッタ）により、物質の浸透深さを制御することが可能である。
【００６６】
ある種の用途においては、流動性作用物質の分散パターンを選択して、流動性作用物質が目標組織に最適に分散されるように調整することが可能である。
特定の用途において、デリバリー装置の加圧システムは、冠状動脈組織に穿孔する必要なしに、冠状動脈血管、心内膜または心外膜から心筋層に流動性作用物質を送達する。デリバリー装置は、デリバリー装置を介して流動性作用物質を組織に輸送し、組織と接触させるために、ガス、流体、ゲル、または他の適当な担体を用い得る。
【００６７】
本発明のシステムの好ましい実施形態は、流動性作用物質を遠隔組織に送達し得るが、流動性作用物質の一部を装置によって創成されたチャネル内に蓄積するか、または流動性作用物質の一部を循環系を介して組織的に送達することが有益である場合もある。物質は、前以て使用毎のパッケージに分けておいてもよいし、システムが容器から所定量の１回用量を取り出してもよい。本発明のシステムは、流体または他の適当な担体中の流動性作用物質の濃度を変えることができる。
【００６８】
本発明のいくつかの好ましい実施形態によれば、流動性作用物質は、組織内に有益な応答を誘発させ得る少なくとも１種の物質からなる。例えば、流動性作用物質の少なくとも一部は、医薬品、成長因子、適当な生体材料、または遺伝子ベース物質もしくは細胞ベース物質からなっていてよい。流動性作用物質の存在は、組織の自然治癒を刺激する生化学的／生物学的プロセスを開始させ得る。流動性作用物質は、異物応答または治癒応答の開始を誘発し、動脈系と連絡する管腔の形成をもたらすこともできる。
【００６９】
流動性作用物質は、組織がより効率的に機能するのを支援するように設計され得る。例えば、流動性作用物質は、心筋層の収縮運動を変更または改善する導電性成分を含み得る。組織中に単に不活性物質が存在しているだけでも、生体に有益なこともある。したがって、例えば、本明細書に記載されている本発明の一実施形態を用いて、選択された物質を尿道内から尿道壁を介して括約筋中に送達して、尿失禁矯正手段として括約筋の嵩を増大させることができる。別の例として、本発明のシステムを用いて、その一部を目標組織（例えば、脳腫瘍）に近接して配置し、有益な物質を送達することにより、血液脳を越えて医薬品を輸送する難しさを克服することが可能である。さらに別の例として、本発明のシステムを用いて、有益物質（例えば、遺伝子ベース成分）を変形性筋肉症に罹患している患者の筋組織中に分散させることができる。
【００７０】
流動性作用物質は、全体的に吸収性であっても、部分的に吸収性であっても、非吸収性であってもよい。例えば、流動性作用物質は、ポリマー、金属、エラストマー、ガラス、セラミックス、コラーゲン、タンパク質もしくは他の適当な物質またはそれらの組み合わせからなり得る。種々の特性（例えば、密度）を有する物質を合わせたものを組織に送達して、種々の種類の物質を組織の異なる深さに段階的に沈積させることもできる。他の作用物質特性（例えば、表面の粗さおよび摩耗性）は、遭遇する組織に対する外傷の程度を変化させるように制御され得る。流動性作用物質が固体成分を含む場合、この成分の形状を、球から繊維に、また任意の他の所望形状に変えることができる。ミクロスフェア形態を用いて、空間を占有することにより、あるいはそれらの物質の存在またはそれらの物質からのある種の化学的または生物学的成分の放出に対する生物学的応答を刺激することにより、所望の組織領域を治療し得る。
【００７１】
心臓組織を治療する際に、心筋層に配置された本発明の流動性作用物質の存在は、心臓の収縮をさして制限しないであろう。
流動性作用物質は、有効成分を時間段階的に放出するように構成され得る。要するに、（１）血管形成（新血管創成の刺激）、（２）心臓神経除去、（３）虚血性心筋層のアブレーション、および（４）副行循環の形成の結果として、心臓血管疾患を有する患者に改善をもたらすように、チャネルの創成および流動性作用物質の分散は構成される。
【００７２】
図１Ａを参照すると、生体、例えば、ヒトの心筋層の血管再生プロセスにおける心臓血管新生システム２０の一部が示されている。全システム２０は図５Ａに詳細に示されており、後で詳細に説明する。ここでは、治療システム２０は、協働して、生体、例えば、心臓、血管系などの関連組織に流動性作用物質を送達する種々の構成部品およびサブシステムを含むと言うにとどめておく。図１Ａは、健康なヒト心臓１の断面図であり、正確な縮尺率では描かれていない。見て分かるように、心臓は、心外膜２と、心筋層３と、心内膜４と、左心室５と、右心室６と、心室中隔７と、大動脈弁８と、僧帽弁９と、大動脈１０とを有している。図１Ａから明らかに分かるように、システム２０の送達サブシステム２２の先端部分は、心室中隔を穿刺して、この図では矢印で示されている流動性作用物質２４を隣接する中隔組織に送達している状態で示されている。サブシステム２２は、デリバリー装置２６と、従来の、例えば、ジェドキンス（Ｊｕｄｋｉｎｓ）のガイドカテーテルまたは装置２８とを有している。この実施形態のデリバリー装置２６は、基本的に、その先端部に位置する高速回転作業ヘッド３０を有する細長いカテーテルを備えている。デリバリー装置２６を心室中隔の所望位置に案内するために、後に説明するガイド装置２８が配置されている。デリバリー装置の高速作業ヘッド３０は、流動性作用物質を隣接組織に噴射かつ分散させるように構成されている。流動性作用物質は、任意のタイプの流動性材料、例えば、単独で、または薬剤、成長因子、生体親和性マイクロ粒子などの他の添加剤と組み合わせて、所望の目的のために関連組織に導入される流体である。種々の流動性作用物質の詳細は後に説明する。デリバリー装置２６を作動させる場合、その作業ヘッド、例えば、先に説明した実施形態の回転作業ヘッド、または他のタイプの作業ヘッドは、高圧下に流動性作用物質を周囲組織に噴射するかまたは衝撃を与えて、流動性作用物質または回転作業ヘッドにより誘発される局所的動圧または静水圧を増大させることにより、流動性作用物質を組織に押し込む。デリバリー装置２６の構造により、有意な体積の心臓組織に作用物質２４が送達かつ分散される。
【００７３】
この時点で、心臓に薬剤を送達するための従来技術のシステムのほとんどは、静脈を介して送達を全身的に行うか、または局部的に例えば冠状動脈内潅流により送達を行うことに留意することが重要である。全身的送達は局所的に孤立している疾患の治療には様々な理由で、すなわち、広範囲かつ多数の部位が物質に晒され、所望の効果を得るためには、全体に分散するので大量の作用物質が必要であり、かつ作用物質は分解し、物質の目標部位への到達をはばむ種々の器官系によって排除され得、それによって物質の体内での滞留時間が短くなるために効率的ではない。
【００７４】
本発明に用いる場合には、流動性作用物質２４の局所的組織内送達により、これらの問題が排除される。特に、少なくとも１つの流動性作用物質は、目標組織に分配され、組織内に創成されたチャネルまたは穿刺創にただ堆積されるのではない。加圧流動性作用物質の性質により、物質は初期穿刺創部位を越えて細胞内部位に運ばれる。
【００７５】
当業者には理解されるように、目標組織内への浸透は、物質の質量、密度および速度の関数である。物質が移植部位から移動する可能性は低い。その部位の処置が完了したら、デリバリー装置２４を再配置し、処置を繰り返して選択された物質で新たな処置部位を含浸することが可能である。
【００７６】
本発明のシステムは、冠動脈バイパス手術などの代替療法では扱いにくい末期心臓病患者に対する単独療法として用いられてもよいし、またこのシステムは、ＰＴＣＡ、ステント術、または冠動脈バイパス手術などの他の心臓療法に加えて補助療法として用いられ得ると考えられる。
【００７７】
図１Ｂは、本発明に従って構成され、心筋層３を血管再生するプロセスで示されている、図１Ａに示されているものと同様な経心筋血管再生システム２０の一部を例示している。この図において、ガイド装置２８は、左心室に隣接する心筋層の所望位置に向かってデリバリー装置２６を案内するように配置されている。デリバリー装置２６の先端部分は、心筋層を穿刺し、矢印で示されている作用物質２４を心筋層の隣接組織に送達している状態で示されている。
【００７８】
図２は、図１Ａおよび図１Ｂに例示され、装置を通って出る作用物質２４の流路を用いる組織穿通システムを示すデリバリー装置２６の先端部分の拡大断面図である。本発明の１つの好ましい実施形態によれば、デリバリー装置は、本発明と同じ譲受人に譲渡され、その開示が本明細書に文献援用される米国特許第４，７４７，８２１号に記載のものと同じように構成されている。そのために、作業ヘッド３０は、基端側に位置する遠隔モーターまたはタービン（図示せず）からの二重らせん駆動ワイヤ３４によって駆動されるブッシュ３２中で高速回転するように配置される回転部材である。ブッシュ３２は、可撓性または剛性カテーテルジャケット３６の先端部に取り付けられている。分配中の作用物質２４は、デリバリー装置２６の基端部（図示せず）に送達され、らせん駆動ワイヤ３６とブッシュ３４に沿ってその間の中央チャネルを下行して輸送され、ブッシュ前部の中央端部に設けられた複数の溝３８から出て行くが、そこで、物質は、作業ヘッドの回転により遠心力を作用されると、さらにエネルギーを印加される。作業ヘッドは、その処置に必要な場合には、在来のガイドワイヤ４０上で回転するように構成される。ブッシュ３４は保持バンド４２によってジャケットの先端上の適所に保持されている。二重らせん駆動ワイヤ３６の中央にはライナースリーブ４４が延びている。駆動ワイヤの先端部は、作業ヘッド３０の中央シャフト４６に、例えば溶接によって堅固に固定されている。作業ヘッドの先端部は、扁平またはリリーフ表面４８を有する略ドーム形状のカム部材である。
【００７９】
図４Ａおよび図４Ｂは、上述のデリバリー装置２６などの本発明システム２０の任意のデリバリー装置に流動性作用物質２４を噴射するための、システム２０の一部を構成する送達インジェクタの２つの実施例を示している。特に、図４Ａは、断裂可能なカプセル５２から作用物質２４を噴射する装置５０を示している。インジェクタ５０は、基本的に、ベースプレート５４と、その上に取り付けられたカプセル受器５６と、ジャックアセンブリ５８とを有する。受器５６には、サブアセンブリを構成する針６０と付属管６２とが取り付けられている。管６２は、システム２０の一部を構成し、デリバリー装置２６の基端部に流動性作用物質を供給するための「ハイエスト・ウインズ・バルブ」（ｈｉｇｈｅｓｔ  ｗｉｎｓ  ｖａｌｖｅ）（後で説明する）に連結されている。上述のように、管６２を介して供給された流動性作用物質が装置２６に入り、装置に沿って流れ、作業ヘッドで装置から出て行くように、別の管または導管（これも後に説明する）がハイエスト・ウインズ・バルブおよびデリバリー装置２６の内部と流体連通している。
【００８０】
図３Ａには、カプセル５２の拡大図が示されている。この図から分かるように、カプセル５２は、基端部にピストン６４を有するポリプロピレンなどのプラスチック製容器６２を備える。ピストン６４は、医療用シリンジに用いられているものと類似のゴム化合物から作られており、容器６２内に堅固に、しかし滑動可能に内嵌している。容器６４の先端部には、流動性作用物質２４をカプセル５２内に密閉するゴムコーティング６６が施されている。ゴムコーティングは、図３Ａに示されているように、容器６２の壁に沿って配置してもよい。
【００８１】
再び図４Ａを参照すると、使用時には、カプセル５２は送達インジェクタの受器５６の凹部内に配置され、ピストン６４はジャックアセンブリ５８のラム６８によってカプセルの先端部に向かって押しつけられているのが分かる。これによって、デリバリー装置２６の針６０の鋭い穿孔チップ部分がゴム６６を穿孔し、そこで、流動性作用物質は、ラム６８の移動速度と、先端側に位置する通路、例えば管６２、装置２６を貫通する通路、および出口送達ポート（例えば、作業ヘッド３０の溝３８−図２参照）のインピーダンスにより決定される圧力で、管６２を介してデリバリー装置２６に流れ込む。
【００８２】
図４Ｂは、カプセル７２から作用物質２４を噴射するための類似のインジェクタ装置７０を示している。インジェクタ７０は、インジェクタ５０とほぼ同じであるが、但し、インジェクタ７０は、針６０を有していない。したがって、図から分かるように、インジェクタ７０は、基本的に、ベースプレート５４と、その上に取り付けられたカプセル受器５６と、ジャックアセンブリ５８とを有している。受器５６上には、管６２を含む管アセンブリ５６が取り付けられている。
【００８３】
カプセル７２の拡大図が図３Ｂに示されている。図から分かるように、カプセル７２は、基端部にピストン６４を有するポリプロピレンなどのプラスチック製容器６２を備える。ピストンは、医療用シリンジに用いられているものと類似のゴム化合物から作られており、容器６２内にしっかりと、しかし滑動可能に嵌め込まれている。容器の先端部には、薄くて脆いディスク７４が接着されている。ディスク７４はアルミ箔または類似の材料からなり、その作用物質と接触する側面（内側）はポリエチレンなどのプラスチックで被覆されている。ディスクは、作用物質２４をカプセル６２内に封入する役目を果たす。ディスク上のコーティングも、ディスクを容器に接着する際のホットシール材として作用する。
【００８４】
再び図４Ｂを参照すると、使用時には、カプセル７２は受器５６の凹部内に配置され、ピストン６４はジャックアセンブリ５８のラム６８によってカプセル７２の先端部に向かって駆動される。作用物質２４の圧力が高まると、ディスク７４は破裂し、上述のようなラム６８の走行速度と先端部の管および送達ポートのインピーダンスとにより決定される圧力で、物質が付属ポートを介して管６２および連結している装置２６に流れ込む。
【００８５】
図５Ａは、全システム２０の一実施形態を示す概略図およびシステム図である。このシステムは、ガイド装置２８およびデリバリー装置２６だけでなく、本発明に従ってデリバリー装置の動作を制御する手段も有している。図１Ｂは、心内膜を介して心筋層の一部に作用物質２４を浸透および送達するのに用いられるシステム２０の一部しか示していないが、図５Ａはその目的を達成するための全システムを示している。
【００８６】
上述のように、デリバリー装置２６は回転装置であり、その先端部は図２に詳細に示されている。装置２６は、この用途においては、操縦可能なガイドカテーテルであるのが好ましい在来のガイドカテーテル２８を通過するように構成されている。カテーテルは、図５Ａに示されているように、「Ｊ」形の先端部と、その「Ｊ」形の先端部を操縦するのに用いられる基端上にあるノブ８０とを有している。この図にも、以下の説明にも、操縦機構の詳細は示されていないが、その開示が本明細書に文献援用される米国特許第５，６７４，１９７号（バン・ムニデン（ｖａｎ  Ｍｕｎｉｄｅｎ）らに付与）に開示されているものなどの、上記操縦作業を達成するための任意の適当な手段を備えてもよい。ガイドカテーテル２８の「Ｊ」形先端部によって、使用者は、デリバリー装置２６を心内膜に対する所望位置に進めることができ、ノブ８０を介してガイドカテーテルをその縦軸の周りに回転させることにより、「Ｊ」形先端部を心室５の任意の領域に向けることができる。
【００８７】
装置２６の回転作業ヘッド３０は、ライン８４を通って供給される圧縮窒素によりタービン８２から駆動ケーブルを介して駆動される。ライン８４は、タンクまたは他の供給源（図示せず）から圧縮窒素を受け取るコントローラ８６に接続されており、コントローラ８６の構造および操作については後述する。タービン８２はクレードル８８内に取り付けられている。タービン８２は、任意の適当な手段（図示せず）により駆動ヘリックス３４の基端部に連結されている出力シャフトを有している。タービン８２は、該タービン８２の長手方向の移動が装置２６を随伴運動させるように、装置２６のジャケット３６の基端部分９０に連結されている。そのために、使用者が、タービンに連結されているノブ９４をクレードル８８の長手方向に延びるスロット９６内で前後に移動させることにより、デリバリー装置２６をガイドカテーテル２８上に下降させて正確な位置に供給し得るように、タービン８２はクレードル８８内に滑動可能に取り付けられている。
【００８８】
操縦可能なガイドカテーテル２８は、その基端部で先端マニホールド９８に接続されており、先端マニホールド９８は、ライン１００を介して在来の血管造影マニホールド１０２に連結されている。装置２６の先端部分は、ガイドカテーテル内部からの血液の流出を阻止する在来の止血弁１０４を通過して延びている。
【００８９】
血管造影マニホールド１０２は、実験室で一般に用いられているような在来の装置であり、したがって、詳細には説明しない。医師が、蛍光透視法によりガイドカテーテルおよびデリバリー装置の位置を決定するために、マニホールド１０２を用いて、ガイドカテーテル２８を介して心室内のデリバリー装置の先端部位または作業ヘッド３０に造影剤を流すと述べることで十分であろう。
【００９０】
デリバリー装置２６によって送達される流動性作用物質は、カプセル６２内に備えられている。カプセルはインジェクタ５０内に取り付けられている。作用物質送達管６２は、在来の「ハイエスト・ウィンズ（ｈｉｇｈｅｓｔ  ｗｉｎｓ）」バルブ１０６の１方の入力１０６Ａに連結されている。弁１０６からの出力はライン１０８を介して、デリバリー装置２６のジャケットを貫通して長手方向に延びる内部チャネルと連絡するポートに連結されている。弁１０６への他方の入口１０６Ｂは、ライン１１０を介して蠕動ポンプ１１２から供給される。
【００９１】
コントローラ８６は、蠕動ポンプを駆動する２位置制御フットコントロールスイッチ１１４からの入力を受信するように構成されている電動装置である。蠕動ポンプは、ラインを介して塩水バッグまたは供給源１１６に連結されている。電動コントローラ８６は、ライン１１８を介してインジェクタ５０のラム５８に電力を供給するように構成されている。さらに、先に述べたように、コントローラ８６は、ライン８４を介してデリバリー装置のタービン８２に圧縮窒素を供給する。
【００９２】
使用時には、蛍光透視下で、ガイドカテーテル２８を、患者の挿入位置、例えば大腿動脈から、血管系を通って、カテーテル２８の先端部が心室内の適切な位置に入るまで進める。次いで、デリバリー装置２６を、ガイドカテーテルを通って、装置２６の先端部の作業ヘッド３０が心室壁に近接するまで進める。次いで、操作者がフットコントロールスイッチ１１４を第１スイッチ位置に押して、デリバリー装置のタービン８２を作動させると、バッグ１１６から塩水が装置に送達される。特に、塩水は、ポンプ１１２によって、連絡ライン１１０へ、ハイエスト・ウインズ・バルブ１０６の入力ライン１０６Ｂを通って、連絡ライン出力１０８を介してデリバリー装置の内部通路に揚送される。そこから、塩水は中央通路を長手方向に下り、先端部または作業ヘッドから退出する。タービンを操作すると、作業ヘッドが随伴高速回転する。次いで、操作者がクレードル８８のスライドノブ９４を掴み、ノブ９４を前方に押すと、作業ヘッドが高速回転しながら心筋層内に進む。作業ヘッドのカム表面が心筋層組織と係合して、そこに穴またはチャネルを形成する。そのチャネルは、カテーテルに関して装置を進めることにより、約１ｃｍの深さにするのが好ましい。この作業は、かなり迅速に、例えば、約５秒で達成される。チャネルまたは穴が完成するかまたはその形成中に、操作者がさらにフットコントロールスイッチ１１４を第２スイッチ位置に押す。この動作によって、電力がコントローラ８６を介してインジェクタ５０に供給される。特に、電力が伝送線１１８を介してコントローラのジャックに供給され、するとジャックは、内側に移動し始め、それによって作用物質２４が直ちに管内に送達され（ラムを押すと、カプセルが穿孔針６０によって穿孔され、そこで作用物質は針を通って連絡管６２内に流れ）、ハイエスト・ウインズ・バルブの入力ポート１０６Ａを通り（これはポート１０６Ｂより高い圧力レベルにあるポートであるので）、すると流動性作用物質は、連絡出力ライン１０８を通って、デリバリー装置２６の内部の基端部に流れ込む。流動性作用物質は、（カプセルの装填が十分であると仮定すると）排出装置の連続運動によりデリバリー装置を下行して作業ヘッドに送達されるか、またはポンプ１１２からの塩水の連続流により前方に運ばれる。カプセルから心筋層内の穴への作用物質２４の送達はかなり高速である、例えば５秒以下であると考えられる。
【００９３】
本発明のシステムの１つの好ましい使用法、例えば心筋層の血管新生に従って、上述の処置を繰り返すことによって、心筋層内に複数の穴、管腔またはチャネルが形成される。当業者には理解されるように、穴またはチャネルの数、それらの大きさ（例えば、内径または深さ）、それらの間隔、およびそれによって取り囲まれる組織面積は、システムの操作者の要望および特定の所望組織治療に基づく選択事項であろう。本発明の心筋血管新生用途の場合、穴またはチャネルは、直径１／４〜３ｍｍ、深さ１〜２０ｍｍ、相互間隔０．２５〜５ｃｍの範囲内で創成されるものと企図される。穴またはチャネルによって取り囲まれる心臓組織面積は、１〜１００ｃｍ2であろう。さらに、流動性作用物質を構成するか、または流動性作用物質に含まれる粒子の大きさが、目標組織内のチャネルの寸法、間隔および地理的範囲の決定因子であることは勿論である。
【００９４】
デリバリーシステムおよび流動性作用物質を患者の心周期の任意の特定の部分（例えば、心拡張期）と同期して心筋層内に導入したい場合、システム２０は、付属心臓センサ、例えば、患者に取り付けた皮膚装着電極（図示せず）から供給される信号に応答してＥＫＧおよびＢＰ出力信号を供給する心周期モニタ１２１を有するのが好ましい。図５Ａで分かるように、心周期モニタ１２１は、監視される患者の心周期に応答して、伝送線１３３を介してコントローラ８６に信号を送るように構成されている。コントローラ８６は、感知した心周期と調和してデリバリー装置２６に対するインジェクタ５０の動作を制御する。このように、コントローラ８６を用いて、心周期の所定時点に流動性治療物質を心筋層に送達するようにシステムの動作を開始させる。
【００９５】
デリバリー装置２６を血管造影用に配置することが必要な場合、システム２０は、上述のマニホールド１０２ならびに、例えば、導管またはライン１００を介してガイドカテーテル２８によって造影剤のボーラスを送達するための、造影剤バッグ１２３、塩水バッグ１２５およびシリンジ１２７などの付属部品を有しているのが好ましい。マニホールドには、伝送線１２９を介して血圧変換器１３１も連結されている。変換器１３１は血圧信号をモニタ１２１に供給する。
【００９６】
図５Ｂには、流動性作用物質を、左前下行（ＬＡＤ）冠動脈１１などの冠状血管壁に配置するシステム図が示されている。図５Ｂのシステム図は、図５Ａに示されているものと同一であるが、但し、ガイドカテーテル２８およびデリバリー装置２６は心臓の左前下行冠動脈内に配置されている。
【００９７】
この用途では、デリバリー装置２６はガイドカテーテル２８を通過してＬＡＤに入り、そこで、流動性作用物質を高速噴射することにより、作用物質２４をＬＡＤ壁に対して分散させる。これは、圧力と作業ヘッドの回転遠心作用との組合わせにより達成される。そのためには、蛍光透視鏡視野下で、装置２６をガイドカテーテル２８内に挿入し、ガイドカテーテルの先端チップの直ぐ内側の位置まで移動させる。次いで、システムの操作者がフットコントロールスイッチ１１４を第１位置に押し下げると、窒素がタービン８２に流れ、タービン８２が装置の先端チップの作業ヘッド３０を回転させる。次いで、操作者は、作業ヘッドが血管内の適切な位置に進むまで、クレードルのスロット内でノブ９４を摺動させて、装置を長手方向に進める。次いで、フットスイッチ１１４を第２位置に押し下げると、それによりカプセル排出装置ラム６８がカプセル中に素早く駆動され、それによって、針がカプセルを穿刺し、その結果、作用物質２４が管６２を介してハイエスト・ウインズ・バルブ１０６の入力１０６Ａに流れ、そこから出力管を介して装置２６の内部に流れる。次いで、該装置は、（カプセルの装填が十分に大きいと仮定すると）インジェクタの連続運動により該装置を下行して、その作業ヘッドに送られるか、または蠕動ポンプ１１２からの塩水の連続流によって前方に送られる。いずれの場合にも、流動性作用物質は、図５Ｂに矢印で示されているように、幾分半径方向に押し出され、そこで、動脈壁を通過して心筋層の連続組織内に送られる。
【００９８】
図６は、図５Ｂに示されている図の拡大部分である。デリバリー装置を所望の冠動脈内、例えば、左前下行（ＬＡＤ）冠動脈１１内にあるように配置すると、デリバリー装置の先端部分は、ガイドカテーテルの先端部を越えて延び、冠動脈内のほぼ中心にその長手軸線に沿って配置される。装置２６を作動させると、その先端チップが噴射流体（例えば、塩水または他の流動性作用物質を含むかまたは含まない高圧物質）により周囲組織に衝撃を与える。この動作により、流動性液体が動脈壁内に押し込まれ、近接する心筋層組織内に入る。これは、噴射される流動性作用物質により誘発される局所的動圧もしくは静水圧の増大、かつ／または作業ヘッドの移動、例えば回転によって達成される。デリバリー装置の構造により、有意な体積の心臓組織に流動性作用物質が送達かつ分散される。後にかなり詳細に説明するように、流動性材料または物質はマイクロ粒子、例えばミクロスフェアの形態であってよく、心臓組織内に分散されると、比較的広い領域を被覆するが、それ以上は移動せず、そのために、その有益な作用が心臓の所望部分内で保持される。
【００９９】
図７は、ヒト生体の心臓の一部の部分断面であり、流動性作用物質２４を内部に導入するための本発明のデリバリー装置の代替実施形態を示している。図７に示されている実施形態において、デリバリー装置は、参照番号２００で示され、ジェットインジェクタの形態である。デリバリー装置は、心外膜を介して流動性材料を心筋層内に送達するのに用いられる。そのために、装置は、流動性作用物質を目標組織に散布するために流体の加圧流を用いる。
【０１００】
医療用に加圧流体を用いることは種々の用途でかなり以前から知られている。例えば、加圧流体は、従来、体内から物質を切除して除去するのに用いられている。例えば、米国特許第１，９０２，４８１号（ピルグリム（Ｐｉｌｇｒｉｍ）に付与）を参照されたい。この特許は、動物の体腔から望ましくない物質を洗い流すために加圧流体または薬剤を用いる方法を記載している。米国特許第３，９３０，５０５０号（ウォラーク（Ｗａｌｌａｃｈ）に付与）は、組織を崩壊させる低圧、例えば、０．１０３〜２４．１ＭＰａ（１５〜３５００ｐｓｉ）のジェットを用いて患者の眼から組織を除去する外科装置を開示している。ジェットには、塩結晶などの粒子を導入し得る。物質の除去には吸引ポンプを用いる。米国特許第４，６９０，６７２号（ヴェルトラップ（Ｖｅｌｔｒｕｐ）に付与）は、堆積物を切除するための、例えば３．１ＭＰａ（４５０ｐｓｉ）未満の低圧のウォータージェットを開示している。切除された断片化物質の排出には真空ポンプも用いられる。米国特許第５，４９６，２６７号（ドラスラー（Ｄｒａｓｌｅｒ）に付与）は、例えば、３４．５〜３４４．７ＭＰａ（５，０００〜５０，０００ｐｓｉ）の高圧ジェットを用いて、患者の組織壁から血栓堆積物を切除して除去する装置を開示している。この特許の装置は、薬剤の潅流、血管新生用造影剤の射出、および血管の洗浄に用い得る。米国特許第５，０３７，４３２号（モリナリ（Ｍｏｌｉｎａｒｉ）に付与）は、ヒト組織の表面部分を除去するために加圧流体を組み合わせて研磨還元物質（ａｂｒａｓｉｖｅ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を用いる装置を開示している。この装置により、ヒト組織の表面部分を表面研磨するための還元物質の制御された付与が可能になる。この特許は、このシステムを外科または経皮的工具として用いることも、組織への物質の送達に用いることも企図していない。
【０１０１】
図７に示されているデリバリー装置２００は、流動性作用物質２４を高圧下に心筋層に押し込み、それによって、この図に矢印で示されているように、流動性作用物質をデリバリー装置の先端部２０２から有意な間隔を置いて移植するように構成されている。装置２００は、開心手術用または開胸術によるミニ開心手術用の全体的に剛性かまたは部分的に剛性の装置である。上述の装置２６と同様に、デリバリー装置２００は、流動性作用物質２４を高圧下に心筋層３内に押し込み、それによって流動性作用物質をデリバリー装置の先端部または作動端から有意に間隔を置いて移植するように構成される。しかし、デリバリー装置２６とは異なり（その作業ヘッド３００が心室内に延びるかまたは冠状動脈を通過して流動性作用物質が心筋層内に導入される部位に隣接するように血管系を縫って特定の位置まで進める）、装置２００は、心外膜から直接心筋層に穿通入して流動性作用物質を導入するように構成される。
【０１０２】
図７で最もよく分かるように、デリバリー装置２００は、基本的に、２つの主要部分、すなわち、流動性作用物質カプセル受容部分２０２と、長尺状インジェクタチップ部分２０４とからなっている。カプセル受容部分２０２は、使用者が手で掴持するのに特に適した長尺状胴体の形態である。この胴体は、装置２００の基端部を構成する。インジェクタチップ部分２０４は、胴体部分２０２の先端部から延びて、装置の先端部を構成する長尺状の、例えば１ｍｍの小径部材である。受容部分２０２は、上述のカプセル７２のような断裂可能なカプセルを受容するためのキャビティー２０６を有する略中空部材である。カプセル７２の出口は、インジェクタチップ部分２０４を通ってその先端部２１０まで延びる、例えば０．０３８１ｃｍ（０．０１５インチ）の小さい穴を有する金属管形態の通路２０８と連絡している。この図から分かるように、チップの先端部は穿孔部材を構成するように尖頭である。この先端チップには複数の出口ポート２１２が設けられており、通路２０８と液体連通している。これらのポートは、チップの周囲に等間隔に配置されており、そこから半径方向外側に向いている。これらのポートは、流動性作用物質２４が図７では矢印２４で示されている複数の半径方向外向きの高圧流体ジェットの形態で装置２００から退出するように構成されている。
【０１０３】
図７に例示されているデリバリー装置２００は、心筋層３の１つの領域に送達される流動性作用物質２４しか示していない。しかし、この装置は、心筋層の全深さに流動性作用物質を送達するために、心筋層の異なるレベルに配置され得るものと理解されたい。さらに、装置２００の先端部分２０４は、それに沿って異なる長手方向の位置に、１回の送達または穿通により心筋層の種々のレベルに流動性作用物質を散布するために複数のポート２１２を備え得る。
【０１０４】
流動性作用物質をカプセルから噴射させてジェットを形成するために、装置２００は高速作業プランジャーアセンブリを有する。特に、このアセンブリは、カプセル７２の基端部で、ピストン６４の直ぐ基端方向に配置されているプランジャー２１４を備えている。このプランジャーは、胴体部分２０２の穴２１６内に配置されている。プランジャーの基端側には、プランジャーアセンブリの一部を構成する強力なスプリング（図示せず）が配置されており、このスプリングは、通常、トリガー機構（図示せず）によって後退した積載位置に保持されている。使用者がトリガー機構を作動させると、トリガー機構はスプリングを解放して、穴を会してプランジャーを急速に先端方向に進めてピストンと係合させ、ピストンを先端方向に移動させる。ピストンの急速な先端方向移動により、カプセル内の作用物質２４が加圧されてカプセル壁を破壊し、それによって、流動性作用物質が、通路２０８を下行してポート２１２まで流れ、ポート２１２から半径方向に指向された複数の高圧ジェットとなって退出する。
【０１０５】
デリバリー装置２００は、米国特許第２，３９８，５４４号（ロックハート（Ｌｏｃｋｈａｒｔ）に付与）または任意の他の従来技術インジェクタ装置の教示に従って物質をカプセルまたはその中に配置された容器から押し出すためのスプリングまたは他の機構を用いて構成し得ることを指摘しなければならない。
【０１０６】
いずれの場合にも、デリバリー装置の部品の大きさは、数千ｐｓｉの圧力が作動機構、例えば、プランジャーとカプセルとの組み合わせによって生成され得るように選択するのが好ましい。そのような圧力は、流動性作用物質ジェットを穿通した組織、例えば心筋層内に有意な距離に押し込むのに適切な圧力以上である。
【０１０７】
心臓組織の血管新生を促進するために、装置２００のチップ２１０は、図７に示されているように、例えば、１〜２０ｍｍの一定間隔を置いて心臓組織内に穿通しされるように尖頭であるのが好ましい。チップ２１０が適切な深さに位置したら、流動性作用物質２４を加圧して、上述のポート２１２を介して組織内に押し込む。用途に応じて、１回以上の穿通が行われ得る。
【０１０８】
ある種の用途では、流動性作用物質を隣接組織に分散させるために、深さ制御手段（後述）を設けて、装置２００の先端部または作動端の心筋層への浸透深さを制限してもよい。そのような深さ制御手段は、デリバリー装置によって創成される管腔の深さを制限する手段を備えてもよいし、もしくは管腔への浸透深さを制限するために目標組織に移植されるインサート手段（後述）上の手段を備えてもよいし、またはその両方の組み合わせであってもよい。デリバリー装置の深さ制御手段は、装置によって創成された管腔の深さを変えるように調節し得る。装置によって創成された最適な管腔深さは、処置前または処置中に、経食道心エコープローブ、超音波プローブ、または他の測定装置を用いて心臓組織の厚さを測定して決定し得る。
【０１０９】
この時点で、デリバリー装置２００は、上述のもののような断裂可能なカプセル７２を利用した状態で示されているが、この装置は、流動性作用物質を保持するための上述の針穿刺カプセル５２などの他のタイプのカプセルを用い得ることは明らかであることを指摘しなければならない。そのような代替構成において、上述のもののような穿刺針６０は、金属管２０８から基端方向に配置されかつ金属管２０８と連絡するインジェクタ内に設けられている。この針はカプセルを保持するキャビティーに向けられており、その結果、ピストン６４の先端方向への移動によりカプセルが針先に移動すると、カプセルの端壁を穿孔し得る。
【０１１０】
また、この時点で、所望であれば、流動性作用物質は流動性担体物質を含み得ることも指摘しなければならない。流動性担体物質は、穿刺後、心収縮期中に心臓組織から押し出されないように、エポキシまたはシリコンコーキング材料のように、穿刺後にわずかに硬化するように構成され得る。後述するように、本発明の重要な特徴は、移植した流動性作用物質の部位およびその隣接部位に毛細血管を形成する心筋層における異物反応および治癒応答の刺激である。
【０１１１】
図９は、ヒト生体の心臓の部分断面図であり、本発明の目標組織の治療システム、例えば心筋血管再生システムの一部を構成する別の流動性作用物質デリバリー装置４００の一実施形態を示している。この場合、この装置は、心外膜２の一部、次いで心筋層３内に挿入して、心筋層に流動性作用物質を送達するのに用いられる振動装置である。この実施形態によって供給される振動エネルギーは、目標組織内のチャネルまたは管腔の創成に用いられる音波、超音波または他のエネルギーであり得、流動性作用物質は、導入される管腔またはチャネルに隣接する組織に分散させるために、前記チャネルまたは管腔内に噴出または堆積されるであろう。これに代わって、デリバリー装置４００は、目標組織にチャネルまたは管腔を創成し、次いで流動性作用物質を放出するために、目標組織に対して、１または複数種の他のエネルギー種を供給し得る。そのような処置用に考えられる他のエネルギー種の例は、熱エネルギー、機械的エネルギー（例えば、回転切断または穿孔、スライシングなど）、電気エネルギー（例えば、高周波エネルギーなど）、液圧エネルギー（例えば、空気圧エネルギー、放射線エネルギー、レーザーもしくは他の光エネルギー、または他のタイプの電磁エネルギーなど）である。この時点で、心臓組織にエネルギーを付与すると、管腔またはチャネルの創成に役立つだけでなく、目標組織において局所神経を不能または脱神経し得ることを指摘しなければならない。この要素は、アンギナに起因する患者の疼痛を最小限にするかまたは軽減することにより、心臓組織治療において特に重要であることを証明し得る。
【０１１２】
デリバリー装置４００が心臓組織に電気エネルギーを加えて管腔を形成するか、または管腔の形成および／もしくは管腔内における流動性作用物質の配置が心周期の特定部分の間に最もよく達成される場合などのいくつかの用途において、装置４００のような振動装置を用いる目標組織治療システムは、さらに、デリバリー装置の動作と心周期の特定の部分とを同期させる（後述するもののような）いくつかの制御感知手段を有し得る。
【０１１３】
本明細書に示されている装置４００は例示に過ぎない。したがって、この装置は任意の適当な構造を有し得る。例えば、装置４００は、その開示が本明細書に文献援用される米国特許第４，３１５，７４２号（サーティック（Ｓｅｒｔｉｃｈ）に付与）に開示されている装置と同じように構成してもよい。この装置は、基本的に、約７ｋＨｚで振動する空気駆動（ａｉｒ−ｐｏｗｅｒｅｄ）振動装置を含む。この例は、磁歪または圧電装置などの、装置４００用に振動エネルギーを生成する他の手段を排除するものではない。本明細書に示されている例示的実施形態４００において、デリバリー装置は、基本的に、本発明に従って構成され、本明細書の図１０に示されているような代替チップ４０２を有する上述のサーティックの特許の装置を備える。特に、図１０で分かるように、チップ４０２は、サーティックの装置の先端部のねじ山に取り付けられるように構成された長尺状の角度を有する部材である。角度付きチップはホルダー４０４内に存在する。チップの自由端はその先端部４０６で丸くなっており、流動性作用物質２４を分散させるための複数の小さい半径方向出口ポート４０８を有している。チップは、図１０に示されているように、自由端４０６を有する縮小直径先端セクション４１０を有する連続テーパ形態（図示せず）または段状形態のものであってよい。チップの先端部が縮小直径を有していることと、それがホルダー８４から間隔を置いて配置されていることとにより、作動中にデリバリー装置によって生成される振動を増幅するのに役立つ。流動性作用物質２４は、後に説明するように、装置４００によって供給され、図９に矢印で示されているような複数の半径方向外向きジェット形態で複数のポート４０８から退出する。
【０１１４】
図１１は、今説明した心筋層の血管新生を実施する振動デリバリー装置４００を用いる完全な目標組織治療システム２０を示している。図から分かるように、装置４００のチップ４０２の自由端４０６は、心外膜に向かって配置されており、フットコントロールスイッチ１１４は第１方向に押し下げられている。窒素ガスは、管１１０を通過して直接装置４００に送られ、それによって、チップ４２０に振動が生じる。同時に、塩水がバッグ１１６からポンプ１１２を介してハイエスト・ウインズ・バルブ１０６の入口１０６Ｂへ、そこから、供給ライン１０８を介して装置４００内に流れ込む。塩水は、装置を通ってチップに流れ、ポート４０８を通って流出する。この動作によって、心外膜を貫通して心筋層に至るチャネルまたは管腔が形成される。これが達成された後、フットスイッチを第２位置に押し下げると、システム２０のカプセルインジェクタラム６７がカプセル５２内に素早く押し込まれ、それによって、流動性作用物質２４が、ハイエスト・ウインズ・バルブポート１０６Ａを通って供給管１０８に放出される。作用物質２４は、（カプセル装填が十分大きいと仮定すると）インジェクタの連続運動によって装置４０４を通ってそのチップ４０２に送られるか、またはポンプからの塩水連続流により前方に運ばれる。流動性作用物質は、圧力だけによるかもしくは装置の振動だけによるかまたは両方の組み合わせによって心筋層に押し込まれる。
【０１１５】
図１２は、ヒト生体の心臓の、正確な縮尺では描かれていない部分断面図であり、本発明の目標組織、例えば心筋の血管再生システムの一部を構成する（正確な縮尺では描かれていない）別の代替流動性作用物質デリバリー装置の実施形態を示している。この実施形態は、参照番号５００で示されており、加圧流としての流動性作用物質２４を心外膜２を介して心筋層３内に送達するのに用いられるジェットインジェクタを基本的に備える。
【０１１６】
公知のように、加圧流体は、従来、皮膚穿刺針を用いずに、筋肉内薬剤または経皮的薬剤を患者の皮膚を介して投与するジェットインジェクタ装置に用いられてきた。そのようなシステムの利点としては、針注入に関連する疼痛および不安が少なくこと、針による皮膚損傷がないこと、および針に関連する環境汚染が少ないことが挙げられる。ジェットインジェクタ装置は、（免疫）予防注射ワクチン、ホルモン送達、局所麻酔およびインスリン送達に適していると考えられている。例えば、米国特許第２，３９８，５４４号（ロックハートに付与）は、皮膚を針穿刺する必要なしに生体の皮膚を介して液体を投与する皮下インジェクタを開示している。この装置は、液体流を皮膚を介して押し込むために、５５．２Ｍｐａ〜６９．０ＭＰａ（８，０００〜１０，０００ｐｓｉ）の圧力を用いる。米国特許第２，７３７，９４６号（ヘイン（Ｈｅｉｎ）に付与）は、穿刺針を用いずに皮膚を介して薬剤を皮下注入する装置を開示している。米国特許第２，７６２，３７０号（ヴェンデッィティ（Ｖｅｎｄｉｔｔｙ）に付与）は、瞬間流の形態でオリフィス付きアンプルから液体薬剤を排出させるのに用いる針無し皮下インジェクタを開示している。初期の高圧排出により、ジェット流が皮膚を膨脹させ、液体を表面下の所定深さまで押し込む。表皮に微小開口を開けた後、残留液体のアンプルからの移行を完全にするために、直ちにジェット流圧を初期のものより低い第２段階に弱める。米国特許第２，８００，９０３号（スムート（Ｓｍｏｏｔ）に付与）は、長い針を用いずに薬剤を注入する装置を開示している。米国特許第５，７０４，９１１号（パーソンズ（Ｐａｒｓｏｎｓ）に付与）は、針で皮膚を穿刺せずに液体薬剤を送達する皮下ジェットインジェクタを用いるシステムを開示している。米国特許第４，１６５，７３９号（ドーティ（Ｄｏｈｅｒｔｙら）に付与）および同第３，８１５，５１４号（ドーティに付与）は、針を用いずに皮膚を介して流体を注入するイノキュレータ（ｉｎｎｏｃｕｌａｔｏｒ）を開示している。
【０１１７】
図１２を参照すると、例示されているジェットインジェクタデリバリー装置５００は、その開示が本明細書に文献援用される米国特許第２，３９８，５４４号（ロックハートに付与）に記載のイノキュレーションインジェクタと同じように構成されているのが分かる。この構造を参照するのは、高圧下に、流動性作用物質を目標組織、例えば心筋層に注入するのに適したいくつかの形態の装置を示しているからである。本発明にしたがって、他のタイプのインジェクタを用いることもできる。
【０１１８】
図１２で明らかに分かるように、本発明に従って構成された流動性作用物質を含有するカプセル５０２は、ジェットインジェクタ装置５００のキャップ部分５０４内の計量分配チャンバ内に保持されている。キャップは、注入された作用物質２４を心筋層内に広範囲に散布するために、例えば、等間隔でわずかに外側に拡がったパターンで配置された小さい多重オリフィス５０６を有している。あるいは、インジェクタ装置は、単一物質ジェット流を心筋層に注入する単一オリフィスしか有していなくてもよい。示されている実施形態において、装置５００は、スリーブ５１０の軸線方向運動により解放されて、迅速にカプセル５０２に係合または押し込まれるように構成されている作動可能プランジャー５０８を有している。この動作により、カプセル内の流動性作用物質は、図１２に矢印で示されているように、キャップ５０４のオリフィス５０６を介して隣接する心臓組織、すなわち、心外膜を介して心筋層内に噴射される。
【０１１９】
この時点で、装置５００は、異なるように構成し得ることを指摘しなければならない。例えば、装置５００は、局所ジェットホルダー、同様なキャップ５０４からなるが、チップから離れた圧力源およびカプセルを有していてよい。
【０１２０】
図１２のシステムの作動時に、目標組織内に導入すべき物質または物質用の担体流体（後述）を適当な投与量で計量分配チャンバに挿入する。先に説明したように、前以て１回用量を入れたカプセルを用い得る。いずれの場合にも、直線状に加えられた力によりプランジャーは前方に押し出され、この力は流動性作用物質上の圧力に変換される。この力は、流動性作用物質を注入部位で皮下注入し得るような速度でオリフィスを介してチャンバから排出させるのに十分である。アンプルまたは他の作用物質容器を用いてもよく、したがって、アンプルは適切な用量の計量に用いられる計量スケールまたは目盛を用い得る。さらに、本発明の針無し皮下注射液デリバリー装置は、流動性作用物質、例えば液体懸濁液を保持するためのチャンバを有するアンプルアセンブリと、アンプルアセンブリを受容かつ固定するインジェクタとを有することも考えられるが、例示はしない。そのような場合、アンプルアセンブリは、流動性作用物質を出し入れし得るアンプルシェルの端に開口を有するであろう。チャンバ内で移動し得るプランジャーアセンブリは、流動性作用物質をチャンバ内に注入し、チャンバから物質を注入するのに用いられる。インジェクタは、プランジャーを作動させ、それによって、物質を目標組織内に皮下注入させるのに十分な速度でオリフィスを介してチャンバから押し出す力を加える。その力は、貯蔵コンパートメントから圧縮ガスを放出する発射機構によって加え得る。圧縮ガスは、プランジャーを駆動するピストンに作用し、その後、予め選択された用量の流動性作用物質をデリバリー装置の先端部のオリフィスを介して噴出させる。トリガー機構の衝撃を和らげるか緩和するためには緩衝器を用い得る。ある種の流動性作用物質、例えばワクチンに対しては、標準インプラント投与量が存在するが、他の物質に対しては、可変量投与、例えば、重量依存性投与が存在し得る。デリバリー装置が完全に適切な位置に固定されるまでシステムの作動を阻止する図示されてはいない安全インターロックを組み込むことができる。
【０１２１】
いくつかの用途において、目標組織、例えば、心内膜または心外膜組織治療時、例えば血管再生処置時には、流動性作用物質デリバリー装置を安定化するのが望ましいであろう。そのような用途の場合、システム２０は、図１３に示されているような、いくつかの解放可能な固定または連結手段を用い得る。これらの手段は、基本的に、流動性作用物質デリバリー装置を適切な位置に安定化または保持する、後に詳述する吸引フードを備える。デリバリー装置は、いったん配置されると、流動性作用物質をそこから目標組織に誘導するように作動し得る。この時点で、本明細書に開示されているような安定化の利用は、任意の特定タイプのデリバリー装置との使用に限定されないことを指摘しなければならない。したがって、安定化は、目標組織内に管腔を創成して、そこに流動性作用物質を導入するために、図２に示されているような、動力付き、例えば回転作業ヘッド装置、または図７、図９および図１３に示されているような手動装置と共に用い得る。図１３は、図７のデリバリー装置に適用されるそのような手段の１つを例示している。図１３を参照すると、図７のデリバリー装置２００が示されているが、この装置は、吸引フード６０２アセンブリの形態にある解放可能に固定され得る装着機構６００および関連部品を有している。吸引フードアセンブリは、装置２００の先端部分２０４に滑動可能に取り付けられている。吸引フードアセンブリ６０２は、基本的に、デリバリー装置２００（または任意の他のデリバリー装置）の先端部分２０４を収容する中央通路６０４を有する、弾性材、例えばシリコーンゴム製のカップ状中空部材を備えている。カップ状部材の周縁は、心外膜または他の目標組織と直接係合するように構成されている拡大フランジの形態になっている。カップ状フードの内部と連絡している管６０８の基端部には、真空供給源６０６が接続されている。真空供給源６０６は、任意の適当な手段（図示せず）を介してシステムの操作者によって作動させられるように構成されている。この動作により、真空供給源６０６とフードの内部６１０とが接続されて、フードの先端部で吸引が生じ、それによってフードが、例えば心外膜上の、リバリー装置２０がその下の組織に入るべき位置を中心とする目標組織の適所に保持される。次いで、操作者は、吸引カップを目標領域に安定させた状態で、装置２００を内側に心外膜内を介して心筋層内に押し込む。
【０１２２】
図１４は、図８の流動性作用物質デリバリー装置３００を示しているが、この装置は組織治療用に用いられており、装置の先端部分は、流動性作用物質をジェット形態で前立腺１５内に送達するために尿道１４を通って男性生体の前立腺１５内に送り込まれる。したがって、装置２００は、前立腺ガン、良性前立腺肥大または他の前立腺症状を、組織および／または血管拮抗剤などの適当な流動性治療薬剤で治療するために用い得る。所望であれば、腫瘍Ｔを治療するために、装置を、その先端部が膀胱１６内に入ってそこで流動性治療薬剤を放出するように配置し得る。
【０１２３】
本発明の１つの好ましい態様によれば、流動性作用物質は、単独で、またはある種の担体流体、例えば液体と組み合わせた、１つ以上の材料（以下の表に記載されている材料）からなる複数の、例えば、多数または無数の小粒子の形態である。これらの粒子は、ミクロスフェアまたは他のマイクロ粒子の形態であるのが好ましい。図１５Ａ〜図１５Ｈは、本発明に従って、流動性作用物質もしくはその一部として、または生体組織に流動性作用物質を送達するために用い得るマイクロ粒子のそれぞれの実施形態を示している。
【０１２４】
上述のように、流動性作用物質２４は、心臓または他の組織内で有益な応答を誘発させ得る少なくとも１種の材料からなる。例えば、流動性作用物質は、医薬または遺伝的性質を有するものであってよく、それらの存在は、組織を刺激して自然治癒させる生化学的／生物学的プロセスを開始させ得る。流動性作用物質は、また、動脈系と連絡する管腔を生成するために、異物応答または治癒応答の開始を誘発させ得る。
【０１２５】
図１５Ａ〜図１５Ｉに示されているミクロスフェアの例示的実施形態を説明する前に、流動性材料は、約１μ〜約１ｍｍの任意の粒子サイズを有していてよい。図１５Ａ〜図１５Ｉには、粒子がミクロスフェアまたはマイクロ粒子として示されている。
【０１２６】
図１５Ａを参照すると、流動性作用物質を形成するために他のものと一緒に用い得る単一のミクロスフェア７００が示されている。ミクロスフェア７００は、基本的に、外層７０２と内核７０４とを有する。外層と内層とは異なる材料からなっても、異なる物質または異なる濃度の同一物質を含んでいてもよい。異なる層の吸収速度を変えると、材料中に貯蔵されている任意の物質の放出速度が変わる。さらに、内核は、１つ以上の物質を含有する被包液体であってよい。
【０１２７】
図１５Ｂは、内部に作用作用物質７０８の小ポケットマトリックスが分散されたミクロスフェア７０６を示している。ミクロスフェア７０６が吸収されると、マトリックス内の物質が放出される。
【０１２８】
図１５Ｃは、内部に作用物質７１４の小ポケットマトリックスが分散されたミクロスフェア７１０を示している。シェルは、作用物質をなにも含んでいなくても、内部マトリックスに含まれているものとは異なる作用物質を含んでいてもよい。
【０１２９】
図１５Ｄは、外層７１８と、作用物質を含有する被包液体コア７１９とを有するミクロスフェア７１６を示している。
図１５Ｅは、層と層の間に作用物質７２４の薄いコーティングを有する多重層７２２を有するミクロスフェア７２０を示している。層７２２が吸収されると、層間の作用物質７２４が放出される。さらに、薄層は、目標組織の治療には関係しないかもしれないが、２つの材料層をつなぐ中間材であってよい材料を含み得る。例えば、薄層は、特異的生物学的材料、例えば、組換えアデノウイルス発現ヒト繊維芽細胞成長因子−２（ＦＧＦ−２）のレセプターを含むポリマー表面に塗布されたコーティングを含み得る。
【０１３０】
図１５Ｆは、作用物質７２８が全体的に均一に播種されている均質ミクロスフェア７２６を示している。作用物質７２８は、ミクロスフェアが吸収されると均一に放出される。
【０１３１】
図１５Ｇは、作用物質沈着後に作用物質が組織を通って移動するのを阻止するためにトロンビンなどの血餅形成物質７３２で被覆されたミクロスフェア７３０を示している。
【０１３２】
図１５Ｈは、全体に被包物質７３６のマトリックスが播種されたマイクロ粒子（球体ではなく、不規則形体）７３４を示している。また、マイクロ粒子の不規則な形状により、マイクロ粒子が目標組織内に沈着した後マイクロ粒子は移動し難くなる。
【０１３３】
図１５Ｉは、適当な治療薬剤で被覆するか、治療薬剤で播種し得るポリマー７３８の破片もしくは断片またはある種の他の材料を示している。ポリマー体の不規則な形状は、ポリマーが目標組織に堆積された後で、ポリマーに移動を阻止するのに役立つ。
【０１３４】
ミクロスフェアが薬剤または他の治療薬剤の長期制御放出に用いられていることは周知である。これは、多くの用途に用いられている高度に開発された技術であり、そのようなミクロスフェアは種々の製造会社（例えば、インディアナ州インディアナポリス所在のポリミクロスフェアズ（Ｐｏｌｙｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））から入手し得る。ミクロスフェア構造は、通常、（ａ）連続バリヤーメンブランまたはシェル（ミクロカプセル）で取り囲まれた連続薬剤相と、（ｂ）薬剤相がミクロスフェア内部に均一に分散された多くのドメインに分割されているシェル構造と、（ｃ）薬剤が全体に均一に分散されているポリマーマトリックスと、（ｄ）ミクロスフェアが調整された担体材料に薬剤が溶解しているかまたは分子として分散している構造と、（ｅ）固体とからなる。ミクロスフェアを用いて薬剤または他の治療薬剤を送達する最も一般的な方法は、ポリマーマトリックス内にこれらの薬剤を均一に取り込むものである。
【０１３５】
ミクロスフェアの形成および用途は周知であり、したがって、以下の例は、本明細書に文献援用される。米国特許第３，８８７，６９９号は、人体においてポリマーが自然分解するように持続放出させる薬剤を組み込む固体生物分解性ポリマー球形インプラントを記載している。このタイプの制御放出システムを構成する多くの異なる方法が開発された。ポリマーの均一マトリックスはミクロスフェアを用いた簡単かつ効率的な薬剤制御放出手段を提供するが、治療薬剤を含有かつ放出する多くの改良法が開発された。米国特許第４，６３７，９０５号（ガードナー（Ｇａｒｄｎｅｒ）に付与）は、生物分解性ポリマーミクロスフェア内に治療薬剤を被包する方法を開示している。米国特許第４，６５２，４４１号（オカダ（Ｏｋａｄａ）らに付与）は、水溶性薬剤を持続放出させるために油中水滴型エマルションを用いる方法を開示している。この特許は、持続放出マイクロカプセルならびに適当なポリマー材料および薬剤保持物質を介して送達し得る多岐にわたる薬剤を記載している。本発明のシステムは、心臓組織で有益な作用を生成するために、この特許に記載されている任意の薬剤を組み込み得ると考えられる。米国特許第５，７１８，９２１号（マシオウィッツ（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ）らに付与）は、制御速度で２種の異なる薬剤を放出するか、または２種の異なる速度で単一薬剤を放出し得る多重層ミクロスフェアを構成する方法を開示している。米国特許第５，９１２，０１７号（マシオウィッツらに付与）も、有機溶媒を用いるかまたは２種の異なるポリマーを融解し、それらを所望の物質と合わせ、冷却することにより、２層ミクロスフェアを形成する方法を開示している。ミクロスフェアは水溶性治療薬剤だけには限定されない。例えば、水溶性および水不溶性薬剤を組み込み得る多相ミクロスフェアを開示している米国特許第５，２８８，５０２号（ＭｃＧｉｎｉｔｙらに付与）を参照されたい。
【０１３６】
本発明のいくつかの実施形態は、経時的に分解して、治療薬剤を放出するマイクロ粒子またはミクロスフェアに治療薬剤を取り込ませることを利用する。非限定的な例として、ミクロスフェアは、タンパク質、遺伝物質、ペプチド、薬理学的物質、ビタミン、鎮静剤、ステロイド、催眠剤、抗生物質、化学治療薬剤、プロスタグランジン、および放射性医薬品などの任意のタイプの分子化合物を送達するのに用い得る。本発明のデリバリーシステムは、上記物質、ならびに、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、炭水化物、単糖類、ステロイド、医薬品、細胞、遺伝子、抗血栓症剤、代謝拮抗薬、成長因子阻害物質、成長促進因子、抗凝固薬、抗有糸分裂物質、および抗生物質、繊維素溶解性、抗炎症性ステロイド、およびモノクローナル抗体を含むがそれらには限定されない他の物質の送達に適している。送達可能な化合物の例は表１および２にリストされている。
【０１３７】
【表１】
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ミクロスフェアは、ポリマー、シリコーンおよび金属などの様々な材料から製造し得る。生物分解性ポリマーはミクロスフェアの創成用に理想的である。生物分解性ポリマーには実質的に３つのクラス、すなわち（１）加水分解不安定性架橋剤により不溶性とされる水溶性ポリマー、（２）加水分解により可溶性となるが、それらの分子主鎖を保持する水不溶性ポリマー、（３）主鎖開裂により可溶性となる水不溶性ポリマーが存在する。ポリ乳酸およびポリグリコール酸は吸収性ポリマーの周知の例である。吸収性マイクロ粒子からの物質の放出は、ミクロスフェアポリマーを介した拡散、ポリマー分解およびミクロスフェア構造に依存する。本発明にはほとんどすべての生体親和性ポリマーも適合し得るが、好ましい材料は、イン・ビボ分解を示すであろう。加水分解、酵素仲介分解、およびバルクまたは表面浸蝕のようなインプラント分解に関与する、異なるメカニズムが存在し得ることは周知である。これらのメカニズムは、インプラントから放出される分解生成物の量および性質を測定することにより、宿主応答に単独または組み合わせ影響を与え得る。ポリエステル、ポリアミドおよびポリウレタンのような生物医学的合成ポリマーのイン・ビボ分解の最も支配的なメカニズムは、一般に、エステル結合の分断および鎖の崩壊を生起する加水分解であると考えられる。生体組織の細胞外流体において、水が加水分解性化学結合に容易に近づき易いことによって、親水性ポリマー（すなわち、有意な量の水を取り込むポリマー）が加水分解性開裂またはバルク浸蝕を受けやすくなる。いくつかの変動要素がポリマー分解のメカニズムおよび動力学に影響を与え得る。それらは、結晶度、分子量、添加剤、ポリマー表面形態学、および環境条件のような材料特性である。したがって、これらの特性の各々を調整または変更し得る範囲で本発明の性能を改変し得る。
【０１３８】
最後に、これらのミクロスフェアの構築には、ポリラクチド、ポリラクチド、グリコリドコポリマー、ラクチドコポリマーおよび／またはε−カプロラクトンコポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、および他の多くのものなどの多くの生物分解性ポリマーも用い得る。ポリ（ｄ，ｌ−乳酸）およびポリ（ｄ，ｌ−乳酸）コグリコール酸は制御放出用に歴史的に用いられている最も好ましいポリマーのうちの１つである。しかし、本発明には、実質的にすべての生物分解性および／または生体親和性材料を用い得る。生物分解性材料の例が以下の表３および４にリストされている。
【表２】
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【０１３９】
この時点で、本発明の作用物質は、心筋組織におけるそれらの存在が心筋の収縮性を有意に制限しないように構成するのが好ましいことを指摘しなければならない。先に説明したように、本発明の作用物質は、望まれる結果に応じて、成長因子、酸化防止剤、播種細胞、または他の薬剤／生物学的有効成分で被覆されてもよいし、そのような成分を含んでいてもよい。
【０１４０】
これらの構造の主要特性は、結果としてインプラント部位で毛細血管を生成させる異物反応および治癒応答を刺激することである。さらに、管腔内に物質を配置することによって経時的に生じる血管形成作用は心筋層をさらに血管再生させる。したがって、これらのインプラントは、短期的に血管再生を改善することは少ないが、その代わり長期的な改善をもたらし得る。
【０１４１】
上記から理解される筈であるが、システム２０が非吸収性作用物質を用いるか吸収性作用物質を用いるかは、それらの作用物質が適切に構成されている限り、管腔に隣接する心筋層組織および毛細血管の血流を増大させるという観点から見てほとんど問題ではない。
【０１４２】
図１６は、ヒト生体心臓の一部の部分断面図であり、本発明の流動性作用物質を心外膜２を介して心筋層３に送達するのに用いられる（上述されかつ図７に示されている）インジェクタデリバリー装置２００の実施形態を示している。心筋層を潅流する冠状動脈血管１７は、少なくとも部分的にアテローム動脈硬化性物質１８で閉塞されている。先に説明したように、装置２００は、流動性作用物質を目標組織に分散させるために加圧流を用いる。この特定の実施形態では、先に説明しかつ図１５に示されているもののようなマイクロ粒子またはミクロスフェアを微細分散（ｍｉｃｒｏ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の形態で心筋層の一部に移植または注入する。装置を退出するときのマイクロ粒子の速度は、心筋層には浸透するが冠状動脈は浸透しない程度の速度であってよい。先に説明したように、装置２００を心臓表面上に安定させて、心筋層における装置の深さを制御することもできる。安定化および深さ制御部材８００の１つの実施形態が装置２００の一部として示されている。
【０１４３】
図１７を参照すると、図１６に示されている装置２００を抜出した後、マイクロ粒子の微小分散が心筋層３内に残る。マイクロ粒子２４は移動に抵抗するのに十分な程度に心筋層内に移植される。マイクロ粒子とマイクロ粒子を配置かつ分散させる装置によって創成された外傷との組み合わせが血管形成を生じさせ得る。さらに、装置を挿入した心筋層領域にはチャネルまたは管腔１９が残存する。装置２００を抜出した後、チャネル１９内にインサートまたはプラグ８０２を配置し得る。この作業は穿刺創の止血を支援し得る。このためには、インサートまたはプラグ８０２は、コラーゲンまたはアルギネートなどの止血物質から形成され得、チャネルの止血を促進するために、トロンビンなどの凝塊形成物質を組み込み得る。さらに、インサートまたはプラグ８０２は、その浸透深さを制限し得、かつ心筋層の表面に対してインサートまたはプラグを安定化するのにも役立ち得る拡大基端ヘッド部分８０４を有していてよい。インサートまたはプラグ８０２は、表３および表４に挙げられているものなどの血管再生の改善に寄与する物質から形成され得る。インサートは、チャネルまたは管腔の開通性を維持するのにも役立ち得る。したがって、インサートまたはプラグの一部は、チャネルを穿孔されるか、またはチャネルを有し得る（例えば、上述の同時係属出願第０８／９５８，７８８号参照）。インサート自身も、周囲組織を治療する働きをし得る。例えば、インサートまたはプラグ８０２は、表１および表２に挙げられているような生物学的有効成分または医薬成分を含み得る。最後に、インサートまたはプラグ８０２は、電気的伝導経路の選択的アブレーションもしくは改善または組織神経の選択的アブレーションもしくは改善にも有用であろう。
【０１４４】
図１８は、血管形成が起こって有意な新しい血管構造、例えば毛細血管Ｃが形成された後の心筋層３の状態を示している。この時点で分かるように、マイクロ粒子２４およびインサート８０２が吸収され、装置によって形成されたチャネル１９が治癒している。さらに、極めて重要なことには、移植されたマイクロ粒子、インサート、および任意の生物学的有効物質または医薬物質が、新規な血管構造（毛細血管）Ｃの成長を誘発するか、さもなければ組織を改善している。
【０１４５】
図１９は、生体の心臓１の一部の部分断面図であり、流動性作用物質を加圧流体流の形態で心筋層内に送達するのに用いられる図７のデリバリー装置２００の実施形態を示している。この図において、心筋層の３つの異なる位置９０２，９０４，９０６に流動性作用物質２４を導入する３つの装置２００が例示されている。３つのデリバリー装置２００が一緒に心筋層内に延びている状態で示されているが、システム２０は、通常、一度に、心筋層の１つの部位９０２，９０４，９０６に流動性作用物質を送達する単一のデリバリー装置のみを備えるであろう。したがって、図１９は、単一のデリバリー装置２００による心筋層３への流動性作用物質２４の逐次送達を示すものと理解すべきである。
【０１４６】
高圧下で、心筋層に送達される流動性作用物質２４の流れは、心筋繊維を分離させ、心筋層内にチャネルを形成し得る。デリバリー装置が心筋層内のいくつかの位置に制御された挿入点の間隔で挿入される場合、加圧流体流により形成されるチャネルは互いに隣接しており、したがって、心筋層内に長いチャネルを形成し得る。さらに、心筋層の一部では正常に血液が潅流し、心筋層の隣接部分は虚血性であり得る。装置２００を、正常に潅流している心筋層内および虚血性心筋層に延びて、可能であれば虚血性心筋層を通って複数の位置に制御された挿入点の間隔で挿入すると、正常に潅流している心筋層から虚血性心筋層内に延びる（図２０で参照番号９０８で示されているような）心筋層内チャネルが生じる。このチャネルは、開いた状態に保たれ、それによって直ちに虚血性心筋層への潅流が増大すると考えられる。
【０１４７】
チャネル９０８の即時的な開放性とは無関係に、チャネルの形成により生成した機械的損傷と流動性作用物質２４とにより、形成されたチャネルを含むか、またはそれに加えて、さらなる血管構造が形成され、それによって、虚血性心筋層部分の潅流が増大する。虚血の程度および虚血性心筋層面積に応じて、虚血性心筋層領域にいくつかのチャネルが形成され得る。これらのチャネルは、正常に潅流している心筋層の一部から始まってもよいし、そこで終端してもよいし、またはそれらのいずれでなくてもよい。
【０１４８】
チャネル９０８の創成に用いられる加圧流体流に関して、装置２００は、心筋層にチャネルを形成したり、作用物質を移植したりするために、多流動性作用物質２４を用い得る。例えば、第１の流動性作用物質、例えば、造影剤と混合した塩水を用いてチャネルを形成し、第２の流動性作用物質、例えば、ｂＦＧＦ被覆ミクロスフェアおよびＶＥＧＦ被覆ミクロスフェアと混合した塩水をチャネル内といくらか間隔を置いて形成されたチャネルを取り囲む心筋層とに移植し得る。さらに、チャネルに有意な血液流を供給するために、既存の冠動脈血管と連絡するチャネルを形成し得る。既存の血管とチャネルとの連絡は、流動性作用物質を心筋層内からまたは既存の血管内からの加圧流として用いて既存の血管内に開口を創成することによって実施し得る。
【０１４９】
図２０は、図１９に示されている心臓の一部、但し、本発明のシステムによって治療した後の図である。図から分かるように、本発明のデリバリーシステムによって創成された心筋層内のチャネル９０８は開放しており、正常に潅流している心筋層と虚血性心筋層との間に延びて、直ちに虚血性心筋層に血液流を供給し得る。さらにまたはあるいは、チャネル９０８は、上述のような流動性作用物質の導入に助けられて、新血管を成長させる手段としての働きをし得る。
【０１５０】
装置の挿入部位９０２，９０４，９０６を介してチャネル９０８から心筋層へ血液が流れるのを阻止するために、装置によって創成された各チャネル内に、図１７に関して説明したもののような止血インサートを適用し得る。あるいは、デリバリー装置の挿入個所の心筋層表面または装置によって形成されたチャネル内に、接着物質、例えばフィブリングルーを塗布して、図２０に示されているように、元の挿入チャネルを閉鎖してもよい。
【０１５１】
図２１は、本発明の組織治療システム２０の一部を構成する治療薬剤デリバリー装置１０００の先端部分の拡大断面図である。デリバリー装置１０００は、参照番号１００４の矢印で示されているエネルギーを、目標組織、例えば心筋層３に供給して、そこにチャネルを生成し、チャネル内に流動性作用物質２４を導入するために、エネルギーアプリケータ、例えばレーザー（図示せず）を組み込んでいる。特に、レーザーからのレーザービーム１００４は、適当なレーザーエネルギー伝導体、例えば、光伝送管または光ファイバーケーブルを介して装置１０００を下行して運ばれる。レーザーエネルギー伝導体１００６を取り囲む装置１０００の先端部分内には環状通路１００８が設けられている。レーザーエネルギー伝導体１００６が終端する自由端に隣接する装置先端部には周方向に離間されて出口ポート１０１０が配置されており、通路１００８と流体連通している。通路１００８と連絡ポート１０１０とは流動性作用物質２４を装置から複数のジェット状で排出させる手段として作用する。
【０１５２】
図２１の装置１０００は、レーザービーム１００４が組織内に浸透して装置１０００の先端部が挿入され得るチャネルを形成するように、レーザー源から伝導体１００６を介してレーザーエネルギーを加えることによって、目標組織、例えば心筋層に挿入される。装置１０００が組織内のチャネルに挿入されたら、流動性作用物質を環状通路１００８内に下行して流し、加圧ジェットの形態でポート１０１０から排出させて、組織内に導入し得る。エネルギーを加えてチャネルを形成することと、流動性作用物質をチャネルに隣接する組織に送達することとを組み合わせることにより、新血管構造の形成、脱神経および電気伝導路のアブレーションなどの、組織に対する有益な作用が増大すると考えられる。
【０１５３】
図２２には、レーザーエネルギーに基づいたデリバリー装置１０２０の代替実施形態が示されている。この実施形態では、装置１０２０の先端部は、レーザービーム１００４が、示されているように、やや同軸方向に装置から発出するように、レーザーエネルギー源（図示せず）からレーザーエネルギーまたはビーム１００４を下方に伝播する環状レーザーエネルギー伝導体２２を有している。環状レーザー伝導体１０２２の中央開口内に位置する装置には中央通路１０２４が設けられている。通路１０２４の先端部は、複数の出口ポート１０２６を有する壁で終端している。ポート１０２６は、装置に関して長手方向すなわち軸線方向に向けられている。これらのポート１０２６を介して、流動性作用物質２４が図２２に示されているような加圧ジェットの形態で装置１０２０から噴出される。
【０１５４】
この時点で、図２１および図２２の装置は、目標組織にチャネルを生成させるために、記載したレーザービームの代わりにＲＦエネルギーまたは他の電磁エネルギーを用い得ることを指摘しなければならない。図２１に示されている実施形態１０００を用いるいずれの場合にも、流動性作用物質は半径方向に噴出するが、図２２の実施形態１０２０を用いる場合には、流動性作用物質は軸線方向に噴出する。
【０１５５】
また、本発明の組織治療システムは、流動性作用物質中に粒子を含まずに用い得ることも指摘しなければならない。そのような場合、流体、例えば、液体またはガス、粒子を含まないが、表１および表２に開示されている物質など（但しそれらには限定されない）の１または複数種の生物学的有効作用物質または医薬剤を含み得る流体が目標組織に送達される。さらに、本明細書に記載されている心臓組織治療システムは、類似の有益な治療を行うために他の組織でも用い得る。例えば、冠動脈疾患の結果として末梢動脈が狭窄すると、虚血性心筋層と同じような虚血性組織領域を生じることがよくある。本発明のシステムは、治療薬剤を送達し、新血管構造を創成することにより血流を改善するために、上記および他の組織で用い得る。本発明により達成し得る目標組織に対する他の有益な作用は、治療した組織における脱神経に起因する疼痛の緩和および治療した組織におけるアブレーションまたはいくつかの他のプロセスに起因する電気的伝導経路の遮断である。
【０１５６】
これ以上詳細に述べなくても、上記説明は本発明を十分に説明していると考えられ、種々の使用条件下に、現在または将来の知識を適用することにより、他者が同様のものを借用し得るであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】  組織療法、例えば心筋血管再生の一部を構成するデリバリー装置の一実施形態を示しており、本発明のシステムが、心内膜を介して流動性作用物質を目標組織、例えば中隔に送達するために中隔の一部に挿入するのに用いられているヒト生体の心臓の部分断面図。
【図１Ｂ】  図１Ａのものと類似の図であるが、流動性作用物質を心筋層内に送達するために心内膜を介して心筋層の一部に挿入するのに用いられているデリバリー装置の実施形態を示す図１Ａと同様の図。
【図２】  目標組織に分散させるためにデリバリー装置を通って出る流動性作用物質の流路を示す、図１Ａおよび図１Ｂに例示されているデリバリー装置実施形態の先端部分の拡大断面図。
【図３Ａ】  本発明の種々のデリバリー装置を用いて目標組織に送達するための１回用量の流動性作用物質を含有する破裂可能カプセルの一実施形態の拡大断面図。
【図３Ｂ】  本発明の種々のデリバリー装置により目標組織に送達するための１回用量の流動性作用物質を含有する穿刺可能カプセルの一実施形態の拡大断面図。
【図４Ａ】  図１のデリバリー装置の一部を構成するカプセルインジェクタ内に配置されている、図３Ｂの針アクセスカプセルの実施形態の拡大部分側面断面図。
【図４Ｂ】  図１のデリバリーシステムの一部を構成するカプセルインジェクタ内に配置されている、図３Ａの破裂可能カプセルの実施形態の拡大部分側断面図。
【図５Ａ】  図１Ｂに例示されている血管新生技術に従って心筋層の一部に流動性作用物質を送達するために図１のデリバリー装置を用いる全目標組織治療システムの一実施形態を示す概略図およびシステム図。
【図５Ｂ】  図５Ａのものと類似であるが、流動性作用物質を冠動脈を介して心筋層の一部に送達し、それによって心筋血管新生させるために図１のデリバリー装置を用いる全目標組織システムの実施形態を示す概略図およびシステム図。
【図６】  流動性作用物質を冠動脈を介して心筋層内に送達するのに用いられている図５Ｂのデリバリー装置の一部を示す、ヒト生体の心臓の拡大部分断面図。
【図７】  心筋層を穿孔して心筋層内にチャネルを創成し、流動性作用物質を加圧してチャネル内に流動性作用物質を送達する心筋血管新生のために用いられている本発明の目標組織治療システムの代替の、例えば剛性デリバリー装置の一実施形態の側断面図。
【図８】  流動性作用物質を血管、例えば冠動脈の壁を介して心筋層内に血管内送達して心筋血管再生させるために用いられている本発明の目標組織治療システムのもう１つの代替の、例えば可撓性デリバリー装置の一実施形態の側断面図。
【図９】  心外膜および心筋層の一部を穿通して心筋層内に流動性作用物質を送達するために用いられている本発明の目標組織治療システムのもう１つの代替実施形態の、例えば振動デリバリー装置を示すヒト生体の心臓の部分断面図。
【図１０】  組織を穿通し、流動性作用物質を心筋層内に送達するための図９の振動デリバリー装置実施形態の一部を示す拡大側断面図。
【図１１】  心外膜を介して心筋層の一部を穿通し、流動性作用物質を送達するために用いられる図９に例示されている振動デリバリー装置の実施形態を含めた本発明の目標組織治療システムの別の実施形態を示す概略図およびシステム図。
【図１２】  心外膜を介して心筋層内に流動性作用物質を送達するために用いられる本発明の心筋血管再生システムの一部を構成する代替デリバリー装置の一実施形態を示すヒト生体の心臓の部分断面図。
【図１３】  心外膜を穿通し、心筋層内にチャネルを創成し、心筋層のチャネル内に流動性作用物質を送達するために用いられている、安定化装置、例えば付属の吸引フードを有する図７のデリバリー装置の実施形態の側断面図。
【図１４】  生体の尿道壁を介して前立腺に物質を送達するのに用いられる本発明の組織治療システムの一部を構成する、デリバリー装置、例えば、可撓性加圧式血管内アクセスデリバリー装置の一実施形態の側断面図。
【図１５Ａ】  本発明の流動性作用物質のすべてまたは一部を構成し得る種々の例示的粒状物質タイプの実施形態を示しており、この場合、粒状物質は、ミクロスフェアおよび／もしくはマイクロ粒子または他の小粒子の形態である図。
【図１５Ｂ】  本発明の流動性作用物質のすべてまたは一部を構成し得る種々の例示的粒状物質タイプの実施形態を示しており、この場合、粒状物質は、ミクロスフェアおよび／もしくはマイクロ粒子または他の小粒子の形態である図。
【図１５Ｃ】  本発明の流動性作用物質のすべてまたは一部を構成し得る種々の例示的粒状物質タイプの実施形態を示しており、この場合、粒状物質は、ミクロスフェアおよび／もしくはマイクロ粒子または他の小粒子の形態である図。
【図１５Ｄ】  本発明の流動性作用物質のすべてまたは一部を構成し得る種々の例示的粒状物質タイプの実施形態を示しており、この場合、粒状物質は、ミクロスフェアおよび／もしくはマイクロ粒子または他の小粒子の形態である図。
【図１５Ｅ】  本発明の流動性作用物質のすべてまたは一部を構成し得る種々の例示的粒状物質タイプの実施形態を示しており、この場合、粒状物質は、ミクロスフェアおよび／もしくはマイクロ粒子または他の小粒子の形態である図。
【図１５Ｆ】  本発明の流動性作用物質のすべてまたは一部を構成し得る種々の例示的粒状物質タイプの実施形態を示しており、この場合、粒状物質は、ミクロスフェアおよび／もしくはマイクロ粒子または他の小粒子の形態である図。
【図１５Ｇ】  本発明の流動性作用物質のすべてまたは一部を構成し得る種々の例示的粒状物質タイプの実施形態を示しており、この場合、粒状物質は、ミクロスフェアおよび／もしくはマイクロ粒子または他の小粒子の形態である図。
【図１５Ｈ】  本発明の流動性作用物質のすべてまたは一部を構成し得る種々の例示的粒状物質タイプの実施形態を示しており、この場合、粒状物質は、ミクロスフェアおよび／もしくはマイクロ粒子または他の小粒子の形態である図。
【図１５Ｉ】  本発明の流動性作用物質のすべてまたは一部を構成し得る種々の例示的粒状物質タイプの実施形態を示しており、この場合、粒状物質は、ミクロスフェアおよび／もしくはマイクロ粒子または他の小粒子の形態である図。
【図１６】  心外膜を穿孔し、心筋層内にチャネルを創成して、アテローム性動脈硬化症により脈管系が経時的に減少した心筋層に流動性作用物質を送達するために用いられている、本発明の目標組織治療システム、例えば心筋血管再生システムのデリバリー装置の一実施形態の側断面図。
【図１７】  図１６と同様の図であるが、心筋層のチャネル内に流動性作用物質の小粒子を導入し、その後、心筋層内に新血管、例えば毛細血管を創成して心筋層の脈管系を増大させるためにチャネル内にインサートを配置した直後の心筋層を示す図。
【図１８】  図１７と同様な図であるが、配置された粒子およびインサートが血管形成を刺激して、心筋層の隣接部分の血流が改善されている図１６および図１７のシステムによる治療後しばらくしてからの心筋層を示す図。
【図１９】  虚血性心筋組織の血液供給を増大させるために複数の場所に流動性治療薬剤を送達して心筋層内チャネルを生成する図７と同様な流動性治療薬剤デリバリーシステムを示す生体心臓の一部の部分断面図。
【図２０】  図１９に示されている心臓の一部の治療処置後の図。
【図２１】  本発明の目標組織治療システムのもう１つの代替デリバリー装置の先端部または作業端の拡大断面図。
【図２２】  本発明の目標組織治療システムのさらにもう１つの代替デリバリー装置の先端部または作業端の拡大断面図。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１５Ｇ】
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【図１５Ｈ】
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【図１５Ｉ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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