(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステント、カテーテルまたはカニューレ部材、プラグおよび圧迫器からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む医療用デバイスであって、イオン的に架橋されたポリマーから成形される、医療用デバイス。
【請求項２】
該イオン的に架橋されたポリマーが、カルボン酸根、硫酸根およびアミン官能基をもつポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１種のイオン的に架橋されたポリマーから作成された少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項３】
該イオン的に架橋されたポリマーが、少なくとも１種のポリサッカライドから作成された少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項４】
該イオン的に架橋されたポリマーが、少なくとも１種のイオン的に架橋可能なアニオン性ポリマーから作成された少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項５】
該イオン的に架橋されたポリマーが、少なくとも１種のイオン的に架橋可能なカチオン性ポリマーから作成された少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項６】
該イオン的に架橋可能なアニオン性ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヘパリン、カルボキシメチル澱粉、カルボキシメチルデキストラン、ヘパリンサルフェートおよびコンドロイチン硫酸、並びにその塩類からなる群から選ばれる少なくとも１種のイオン的に架橋可能なポリマーから作成した少なくとも１種のポリマーを含む、請求項４記載の医療用デバイス。
【請求項７】
該イオン的に架橋可能なカチオン性ポリマーが、キトサン、カチオン性グアー、カチオン性澱粉およびポリエチレンアミンからなる群から選ばれる少なくとも１種のイオン的に架橋可能なポリマーから作成した少なくとも１種のポリマーを含む、請求項５記載の医療用デバイス。
【請求項８】
該イオン的に架橋可能なポリマーが、１種以上のカチオンを含む架橋イオンにより架橋される、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項９】
前記１種以上のカチオンがカルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウム、ホウ素、ベリリウム、アルミニウム、鉄、銅、コバルト、鉛および銀イオンからなる群から選ばれる、請求項８記載の医療用デバイス。
【請求項１０】
該イオン的に架橋されたポリマーが、１種以上のアニオンを含む架橋イオンにより架橋される、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１１】
該１種以上のアニオンがリン酸、クエン酸、硼酸、琥珀酸、マレイン酸、アジピン酸および蓚酸イオンからなる群から選ばれる、請求項１０記載の医療用デバイス。
【請求項１２】
更に、尿、胆汁、糞便、および腸管液からなる群から選ばれる少なくとも１種の体液をも含む、請求項１〜１１の何れか１項に記載の医療用デバイス。
【請求項１３】
請求項１に記載の医療用デバイスであって、該デバイスを少なくとも１種の化学的トリガで処理することによって、該デバイスが溶解されることを特徴とする、医療用デバイス。
【請求項１４】
前記医療用デバイスがイオン的に架橋されたポリマーを含み、かつ前記化学的トリガが架橋イオンと置換する少なくとも１種の試薬を含む、請求項１３記載の医療用デバイス。
【請求項１５】
イオン的に架橋可能なポリマーおよび架橋イオンを含む、請求項１〜１４項のいずれか１項に記載の医療用デバイスを作製するためのキット。
【請求項１６】
請求項１５に記載のキットであって、前記イオン的に架橋可能なポリマーおよび架橋イオンを導入するための手段をさらに含む、キット。
【請求項１７】
前記医療用デバイスを崩壊するための化学的トリガをさらに含む、請求項１５および１６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
該化学的トリガが、架橋イオンと置換する少なくとも１種の試薬を含む、請求項１７記載のキット。
【請求項１９】
前記架橋イオンと置換する試薬が、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸塩、クエン酸塩、有機リン酸塩、無機リン酸塩、カルボキシメチルオキシ琥珀酸三ナトリウム、ニトリロ三酢酸、マレイン酸、蓚酸塩、ポリアクリル酸、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選ばれる化合物を含む、請求項１８記載のキット。
【請求項２０】
該無機リン酸塩が、トリポリリン酸五ナトリウム、一および二塩基性リン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウムおよびリン酸からなる群から選ばれる、請求項１９記載のキット。
【請求項２１】
ステント、カテーテルまたはカニューレ部材、プラグおよび圧迫器からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む医療用デバイスであって、９０％未満の含水率をもつイオン的に架橋されたポリマーヒドロゲルから成形される、医療用デバイス。
【請求項２２】
請求項１に記載の医療用デバイスであって、該医療用デバイスが少なくとも１２１℃の温度にて滅菌されている、医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用】
本発明は、インビボで崩壊を生じ得る医療用デバイスに係わる。より詳しく言えば、本発明は１種以上のイオン的に架橋可能なポリマー、１種以上の架橋イオンおよび該架橋イオンと置換する１種以上の試薬を含む、トリガ崩壊するように工夫された新規な医療用デバイス系に関連する。
【０００２】
【技術的背景】
医療用デバイスは、しばしば腎臓から膀胱に尿を排出するのに使用する尿管ステントまたは血液流動を維持するのに使用する血管移植片における如く、物質流動を容易にするのに利用される。これら医療用デバイスの典型的なものは、耐久性で、非−生物分解性の物質、例えば金属、ポリウレタンおよびポリアクリレート等で作られていた。これらの非−生物分解性かつ非−可溶性の医療用デバイスは、典型的にはその目的を果たした後に、侵入的手順によって除去する必要があるか、あるいは永続的に体内に残される。これらのデバイスがインビボ状態に保たれた場合には、しばしば炎症並びに他の外来物質に対する応答等の医学的な合併症が見られる。
デバイスは、また極最近では、生分解性物質、例えばポリエステル、ポリアンハイドライドおよびポリオルトエステルからも調製されている。米国特許第5,085,629 号は、ラクチド、グリコライドおよびε−カプロラクトンの生分解性ポリエステルターポリマーの、尿管ステントにおける利用を開示している。この特許において、生分解性とは、加水分解不安定性をもつものと定義されている。これらのポリマーは水の存在下で加水分解的に連鎖開裂して、低分子量の水溶性種を形成する。該ポリエステルは該デバイスの厚み全体に渡り同時に加水分解（均質加水分解）され、一方で該ポリアンハイドライドおよびポリオルトエステルは表面から加水分解（不均一加水分解）されることが報告されている。これらの生分解性物質で作られたデバイスに固有の幾つかの問題がある。あらゆる大幅な重量損失前に、該デバイスの強度における大幅な損失が見られる。これらのデバイスは、その配置された血管を閉塞する恐れのある不都合なもの、即ち大きな片を生ずる可能性がある。表面加水分解する生分解性デバイスは、結局のところ薄い皮膚構造に達し、該皮膚構造は血管を閉塞に導く可能性がある。半結晶性生分解性物質も、極めて長い時間の間に、体内に不溶性の結晶性残留物を残すことが明らかにされている。
【０００３】
ポリサッカライド−金属塩系は生物医学的用途において長年に渡り利用されてきた。欧州特許出願第0 507 604 A2号では、イオン的に架橋されたカルボキシル基含有ポリサッカライドを、外科手術後の融合防止のために利用している。この発明のイオン的に架橋されたポリサッカライドはインビボ状態で残されている。該物質を溶解する試みは何等なされていない。
ヒドロゲルは、生物医学的用途において広範に利用されている。米国特許第4,941,870 号、同第4,286,341 号および同第4,878,907 号では、ヒドロゲルを血管プロテーゼにおける弾性体ベース上の被覆物として利用している。このヒドロゲルはインビボ状態のままである。コカバラ(Kocavara)等, J. Biomed. Mater. Res. Vol. 1, pp. 325-336 (1967) は、ポリエステル繊維で強化したポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）ヒドロゲルから調製した吻合尿管プロテーゼの利用を報告している。このプロテーゼはインビボ状態で残されるように設計されている。
米国特許第4,997,443 号および同第4,902,295 号では、移植可能な人工膵臓組織を、アルギン酸ゲルプリカーサ、マトリックスモノマー、およびCa2+イオンを有する膵臓細胞並びにマトリックスモノマー重合触媒から調製している。このカルシウム−アルギン酸は該混合物に機械的保全性を与え、かつ該マトリックスモノマーは、該カルシウム−アルギン酸がカルシウムのキレート化を介してクエン酸塩により除去され、多孔質マトリックスを形成した後に重合される。該カルシウム−アルギン酸を溶解するためのこのキレートの利用はインビトロで生ずる。該カルシウム−アルギン酸は加工助剤として機能するのであって、該最終的な人工組織デバイスの構造部材として機能するものではない。
【０００４】
ポリサッカライド−金属塩ヒドロゲルは、またインシュリン生産のための膵島細胞を含有する、小さなゲルカプセルを調製するのに利用されてきた。これらのカプセルは、ベテランズアドミニストレーションワーズスワースメジカルセンター(Veterans Administration Wadsworth Medical Center)の研究者等によって、２年間に渡り糖尿病の犬におけるインシュリン濃度を効果的に調節することが示された（サイエンティフィックアメリカン(Scientific American), 1992 年, ６月, pp. 18-22)。これらのカプセルはインビボのまま残される。
米国特許第5,057,606 号には、ポリサッカライドヒドロゲルを調製するのに有用な方法並びに物品が記載されている。これらの発泡性および非−発泡性ゲル化物品は、ポリサッカライドの水性溶液中に分散した水不溶性の二または三価金属塩の懸濁液を含む第一の成分と、場合により該水溶性ポリサッカライドに含めるための、水溶性酸の水性溶液を含む第二の成分とを一緒に混合することにより調製される。これらのゲルはインビボのまま残される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記物質に関連する上記の問題点を排除することを目的とする。加水分解不安定性は、溶解を容易にすることには依存しない。このデバイスは、ある試薬の適用を通して、必要に際して崩壊され、該試薬はイオン性架橋種を除去するように作用し、実際に、結合または置換メカニズムを通して（モノまたはポリ）アニオン性もしくは（モノまたはポリ）カチオン性であり得る。本明細書で使用する用語「崩壊(disintegration)」とは、該デバイスの小さな粒子並びに水溶性成分への分解を包含する。トリガ崩壊(triggered disintegration)は、ある患者から他の患者への生体侵食性物質の移動に伴って観測される時間的不確定性を排除する。トリガ崩壊のための方法は、食事を通しての該崩壊剤の投与、あるいはその遊離の誘発、該試薬の水性溶液中での直接的な該デバイスへの投与、該デバイス内への該試薬の封入、非経口的供給および浣腸を含む。崩壊は、該デバイスの大幅な膨潤なしに生ずる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、イオン的に架橋されたポリマー製のステント、カテーテルまたはカニューレ部材、プラグおよび圧迫器からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む医療用デバイスを提供する。これらの医療用のデバイスは、イオン的に架橋可能なポリマー組成物を、架橋用イオン性組成物で処理して、イオン的に架橋された物質を得ることにより調製される。この処理は、該架橋性イオンの溶液中で、該イオン的に架橋可能なポリマー成分の水性溶液を架橋する工程を含むことができる。
本発明のもう一つの態様は、尿、胆汁、糞便、血液および腸管液からなる群から選ばれる少なくとも１種の体液との組み合わせでイオン的に架橋されたポリマーを含む医療用デバイスの新規な組み合わせである。本発明のもう一つの局面はステント、カテーテルまたはカニューレ部材、プラグおよび圧迫器からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む医療用のデバイスであって、該医療用デバイスは尿、胆汁、糞便、血液および腸管液からなる群から選ばれる少なくとも１種の体液と、イオン的に架橋されたポリマーとを含有する。
更に別の本発明の態様は、イオン的に架橋されたポリマー製のステント、カテーテルまたはカニューレ部材、プラグおよび圧迫器からなる群から選ばれる少なくとも１種と、結合または非−架橋イオンとの単純な置換を介して架橋イオンと置換するように機能する試薬とを含む医療用デバイスである。本発明は、またインビボ医療用デバイスを崩壊する方法をも含み、該方法は該インビボ医療用デバイスを少なくとも１種の化学的トリガ(chemical trigger)で処理する工程を含む。これらの化学的トリガは架橋イオンと置換する少なくとも１種の試薬を含むことができる。
【０００７】
本発明は、更にステント、カテーテルまたはカニューレ部材、プラグおよび圧迫器からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む医療用デバイスを、ヒトまたは動物に導入する工程を含む、該ヒトまたは動物を医学的に治療する方法をも含み、該方法において該医療用デバイスはイオン的に架橋されたポリマーを含む。この医療用デバイスの導入は化学的トリガによる該医療用デバイスの崩壊を伴うことができる。
更に別の本発明の局面は、90% 未満の含水率を有する、イオン的に架橋されたポリマーのヒドロゲルを含む医療用デバイスである。
室温にて本発明に従って調製され、かつ平衡化された該デバイスは優れた強度および弾性を有するが、高温処理が該デバイスの剛性およびクリープ抵抗を著しく増大することを見出した。室温以上、典型的には40〜100 °Ｃでの該デバイスの平衡化は、改善された機械的性能をもたらすばかりでなく、該デバイスを新規な形状のものとすることを可能とする。この熱処理中に該デバイスの高密度化が生ずる可能性がある。予想外のことに、これらの成形し、かつ高密度化したデバイスは室温に戻した際にも、該新規な形状および密度を維持する。
本発明の管状成形物品の製法の一つは、イオン的に架橋可能なポリマーをダイに通して管を形成し、同時に架橋イオンを含む溶液を該形成された管にポンプ輸送し、該ダイを通して形成された該管を、架橋イオンを含む溶液中に押出す工程を含む。この方法において、該架橋工程は管状デバイスの湿式スピニングにおけるように、該デバイスの成形工程を含むことができる。また、該デバイスは潜在的架橋性組成物を成形することにより、例えば１または２部分反応射出成形装置によって調製できる。本明細書で使用する用語「管状(tubular) 」とは、円形断面をもつ円筒状の成形デバイスばかりでなく、異なる断面をもつデバイスをも包含する（但し、該物品は管と棒とを区別し得るような中空の通路をもつ）。
【０００８】
これらデバイスのもう一つの製法は、公知の成形技術、例えば反応射出成形であり、そこでは該イオン的に架橋可能なポリマーと該架橋イオンとを混合し、鋳型に導入して、所定の形状の物品を成形する。
この医療用デバイスは、またインビボで形成することも可能である。このようなヒトおよび動物の医学的治療法は、ヒトおよび動物内にイオン的に架橋可能なポリマーおよび架橋性イオンを導入し、次いで該ポリマーを架橋して、ステント、カテーテルまたはカニューレ部材、プラグおよび圧迫器からなる群から選ばれる１種の医療用デバイスを形成する工程を含み、ここで該医療用デバイスはイオン的に架橋されたポリマーを含む。
この医療用デバイスの崩壊は、該イオン的に架橋された組成物を、該架橋イオンと置換する試薬に暴露することにより達成される。該試薬の導入法は、患者の食事を通しての導入または該食事を通しての遊離の誘発、非経口的供給、該デバイスへの直接的な溶液の導入または該デバイス自体内部に封入された試薬の遊離を介しての導入、および浣腸を通しての導入を包含する。これらの医療用デバイスは、かくして該架橋イオンと置換する試薬に対する暴露を通して、水溶性成分の形状で、体内から安全に除去される。崩壊は該デバイスの最少限度の膨潤を伴って起こる。
本発明の医療用デバイスは、特にヒトまたは動物の体内における種々の系、例えば胃腸管、尿生殖器、心血管、リンパ管、耳鼻咽喉系、視覚系、神経系、外皮系および筋肉系（これらに限定されない）において有用である。
イオン的に架橋されたポリマーを含有するこれらのデバイスを、少なくとも121 °Ｃの温度にて滅菌する。
本発明のデバイスは、イオン的に架橋可能なポリマーを、架橋イオンで処理して、イオン的に架橋されたポリマーを得ることにより調製される。
【０００９】
該イオン的に架橋可能なポリマーは、事実上アニオン性またはカチオン性であってよく、カルボン酸、硫酸およびアミン官能化ポリマー、例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエチレンアミン、ポリサッカライド、例えばアルギン酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヘパリン、キトサン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチル澱粉、カルボキシメチルデキストラン、ヘパリンサルフェート、コンドロイチン硫酸、カチオン性グアー、カチオン性澱粉、並びにその塩類を包含するが、これらに限定されない。最も好ましいイオン的に架橋可能なポリマーは、アルギン酸、ペクチニン酸、ヒアルロン酸並びにその塩類である。これらのイオン的に架橋可能なポリマーは、イオン的に架橋可能なアニオン性ポリマーとイオン的に架橋可能なカチオン性ポリマーとに分類される。使用可能なイオン的に架橋可能なアニオン性ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸、ペクチニン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヘパリン、カルボキシメチル澱粉、カルボキシメチルデキストラン、ヘパリンサルフェートおよびコンドロイチン硫酸を包含する。使用可能なイオン的に架橋可能なカチオン性ポリマーには、キトサン、カチオン性グアー、カチオン性澱粉およびポリエチレンアミンがある。
該架橋イオンは、一般的にアニオンおよびカチオンに分類される。適当な架橋イオンはカルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウム、ホウ素、ベリリウム、アルミニウム、鉄、銅、コバルト、鉛および銀イオンからなる群から選ばれるカチオンおよびリン酸、クエン酸、硼酸、琥珀酸、マレイン酸、アジピン酸および蓚酸イオンからなる群から選ばれるアニオンを含むが、これらに限定されない。より広義には、該アニオンは多価塩基性有機または無機酸から誘導される。好ましい架橋カチオンはカルシウム、鉄およびアルミニウムイオンである。最も好ましい架橋カチオンはカルシウムおよび鉄イオンである。最も好ましい架橋アニオンはリン酸イオンである。
【００１０】
架橋イオンと置換する適当な試薬は、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸塩、クエン酸塩、例えばセルロースホスフェート等の有機リン酸塩、例えばトリポリリン酸五ナトリウム、一および二塩基性リン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウムおよびリン酸等の無機リン酸塩、カルボキシメチルオキシ琥珀酸三ナトリウム、ニトリロ三酢酸、マレイン酸、蓚酸塩、ポリアクリル酸、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムイオンを包含するが、これらに限定されない。
本発明のデバイスは、場合により水、医学的治療用の他の添加剤、例えば防腐剤、抗生物質、凝固防止剤または医薬並びに医薬特性を調節するための添加剤を含むことができる。
線形デバイスまたはデバイス作成前の形状、例えば繊維、棒、管またはリボン形状は、該架橋イオンを含有する架橋浴中に、成形ダイを通して該イオン的に架橋可能なポリマーの溶液を押し出すスピニングデバイスを使用して製造できる。このイオン的に架橋可能なポリマーの溶液が水性溶液である場合、架橋後の生成物は典型的にはヒドロゲルとして記載される。このヒドロゲルは、所定の形状に成形した後架橋溶液中での処理を通して３次元形状とし、もしくは３次元形状を更に与えるように使用することができる。平衡化後、該ヒドロゲルはその新規な３次元形状を保持するであろう。本発明のデバイスはそのヒドロゲル形状で、あるいは脱水された形状で使用できる。その脱水の際に、該３次元形状は保持される。
【００１１】
より複雑な形状のデバイスを１または２部分(one or two part) 反応射出成形組成物を使用して作成できる。これらの成形組成物は、典型的には溶液としての該イオン的に架橋可能なポリマーと、不溶性または徐々に溶解する形状の該架橋イオンと、該架橋イオンを溶解するための添加剤とを含む。該架橋イオンが溶解し、かつ分解する場合には、該イオン的に架橋可能なポリマーの溶液はゲル化する。このゲル（または溶媒が水の場合には、ヒドロゲル）は、架橋イオンの溶液中に浸漬することにより作成もしくは更に発展させ、架橋し、かつ成形するように利用することができる。該架橋イオンを溶解することによる該ゲルの形成は、２部分成形装置を使用して実施でき、該装置において第二の成分は酸または酸先駆体(pre-acid)例えば環状ラクトンを含み、該酸またはその先駆体はpHを低下しかつ前に不溶性であった該架橋イオンを可溶化する。
次いで、このデバイスを使用をするために体内に配置することができる。使用後、該デバイスを、該架橋イオンと置換する試薬の水性溶液に暴露することにより、インビボで崩壊することができる。
【００１２】
これらの医療用デバイスは、標準的な非−崩壊性医療用デバイスの除去が患者の不快感を伴いおよび／または高価である用途、および一次的なデバイスが治療上望ましい用途において有用である。これらデバイスの有用な用途の例は、尿管、尿道、胆管、回腸および幽門ステントを包含する。これらの用途において、従来のステントの一般的状態は、多大の費用と患者の不快感とを伴って、第二の侵入的手順によって除去されなければならない。本発明のデバイスは除去を容易にし、このことは患者の不快感の低減並びに費用の軽減に導く。本発明の医療用デバイスは、また本発明のデバイスのイオン的に架橋された部分の制御された崩壊が効果的である、心血管、リンパ管、神経系、外皮系、骨格系、筋肉系、視覚系、耳鼻咽喉系、口腔系、胃腸管系および尿生殖器用途、およびデバイスが細胞骨格の如く一時的に必要とされ、その後溶解により除去することが好ましい外科的手順においても有用である。他の医療用デバイスの用途は融合防止デバイス、例えば耳または導管におけるような排出デバイス、歯科および医学的用途における剥離デバイス、床擦れの治療におけるような創傷の手当て、骨の一時的骨格、親骨性(osteophilic) 被覆、神経成長導子、吻合用の一時的ステント、成形した排出デバイス、止血薬、外科術用スポンジ、水頭シャント、透析チューブ、機器被覆、排出系用のパッチ、吻合術用バッグ、患者上でゲル化する形状−適合性創傷手当て用デバイス、一時的プラグ、動脈瘤治療用の注射器挿入可能な一時的詰め物(fill)、人工皮膚、治療用添加剤を含む歯科歯槽フィラー、静脈大動脈フィラーデバイス、静脈大動脈フィラーデバイス放出用カプセル、整形外科用途用の深部静脈血栓症フィラー、可溶性小腸供給管、小腸プラグおよび裂孔性ヘルニアステントを含むこともできる。これらデバイスの何れも医薬または栄養物質等を放出するように機能し得る。
【００１３】
本発明は、公知物質に関連する諸問題点を排除する。加水分解不安定性を、溶解の容易化のために利用しない。これらデバイスは、該デバイス内での、該架橋イオンと置換する薬物の適用を通して、必要な時点で崩壊される。トリガ崩壊は、１患者から他の患者への生体侵食性物質の移動に伴って観測される時間の不確定性を排除する。トリガ崩壊法は食事を通しての該薬物の投与または該薬物放出の誘発、水性溶液としての該薬物の直接的な該デバイスへの投与、該薬物の該デバイス内への封入、非経口的供給および浣腸による投与を包含する。崩壊は該デバイスの大幅な膨潤を伴うことなく生ずる。
図１には、本発明の医療用デバイスを製造するのに使用した湿式スピニング装置を示した。図示されたシリンジポンプ１はシリンジ３および４中の内容物をポンプ輸送するためのものである。シリンジ３は該イオン的に架橋可能なポリマーで満たされ、シリンジ４は架橋剤（通常は架橋イオン溶液）で満たされている。シリンジ３は湿式スピニングダイ６に接続され、シリンジ４に接続された側管７が該ダイ６に挿入される。架橋剤浴５は該架橋イオン溶液を含み、該溶液は蠕動ポンプ２によって管８を通して循環されている。
【００１４】
図２には、該イオン的に重合可能なポリマーが導入される端部９および該ポリマーと該架橋イオンとの反応生成物を含む物品が出てくる端部10をもつ湿式スピニングダイ６が図示されている。該架橋イオンは側管７を介して導入され、結果として管が該湿式スピニングダイ内で形成されるにつれて、該ポリマーは該管の内部および外表面上で該架橋イオンと接触する。
図３には、本発明の医療用デバイスを製造するのに使用した反応射出成形装置が図示されており、該装置はシリンジ22に接続されたシリンジポンプ21を有し、該シリンジ22はイオン的に架橋可能なポリマーと、架橋イオンを含有する不溶性の塩とを含み、また該ポンプはシリンジ23にも接続され、該シリンジ23はイオン的に架橋可能なポリマーとpH調節剤とを含む。シリンジ22および23の内容物はY-字管24に注入され、静的ミキサー25に通される。Y-字管24および静的ミキサー25両者はシリコーンチューブである。次いで、該静的ミキサー25の内容物を静的ミキサーの端部26から、管状デバイスが成形されかつこれがゲル化するように配置された管状形の空洞29および棒28を有する鋳型30の投入口27に移される。該ゲル化された管状形のデバイスを、次に架橋イオンを含有する溶液中に、十分に架橋されたポリマーが形成されるまで入れておくことができる。
【００１５】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって更に説明する。
実施例１
95.10gの蒸留水に、5.005gのアルギン酸ナトリウム（シグマ(Sigma) 、中程度の分子量、大嚢胞ピリフェラ(pyrifera)）を添加し、これらを均一に混合（約１時間）し、90°Ｃにて45分間加熱し、室温まで冷却し、次いで遠心分離により取り込み空気を除去した。次に、このアルギン酸ナトリウム溶液で、図１に示された湿式スピニングダイに取付けられている30ccのシリンジを満たした。該シリンジおよびダイを、図１に示された如くシリンジポンプ、CaCl2 二水和物の10重量％水溶液を含有する架橋溶液シリンジおよびCaCl2 二水和物の10重量％水溶液を含有する蠕動ポンプ供給材料に取付けた。該シリンジポンプは、CaCl2 二水和物の10重量％水溶液を含有する架橋剤浴中で、アルギン酸ナトリウムのチューブを湿式スピニングするために使用した。該チューブをスピニングした後、該蠕動ポンプを稼働して、該チューブを通して凝固剤溶液の流れを維持した。30分後に、該チューブを該架橋剤浴から取り出し、CaCl2 二水和物の４重量％水溶液中に入れた。このチューブを該溶液中に24時間放置した。
実施例２
実施例１の如くして調製したチューブの部分を以下の水性溶液に浸漬し：a)0.5%一塩基性リン酸カリウムおよび0.5%二塩基性リン酸カリウムを含む水性溶液、および b)1% のトリポリリン酸水性溶液、一夜放置した。バイアルａおよびｂ中のチューブを一夜に渡り破壊かつ崩壊させた。
【００１６】
実施例３
実施例１の如く調製したチューブを銅製ワイヤ上に置き、次いで該銅ワイヤをその両端で曲げて、ピグテール(pigtails)を形成した。次に、該チューブとワイヤとを、90°Ｃにて12時間加熱したCaCl2 二水和物の４重量％水溶液中置いた。該溶液を室温まで冷却した後、該チューブおよびワイヤを該溶液から取り出し、該ワイヤを再度真っ直ぐに伸ばし、該チューブを該ワイヤから取り外した。該チューブは該ワイヤの形状を維持しており、かつ各端部にピグテールを有し、しかも壁厚の減少を示した。
実施例４
実施例３におけるように加熱成形されているチューブから切り取ったチューブの短い部分を、次に0.50重量％のクエン酸ナトリウム水溶液中に浸漬した。このチューブは６時間未満で完全に崩壊した。
実施例５
約15ｇの５重量％アルギン酸ナトリウム水溶液（実施例１におけるように調製した）を30ccのシリンジに装入した。このシリンジおよびダイを、図１に示された如くシリンジポンプ、Al2(SO4)3 ・18H2Oの10重量％水溶液を含有する架橋溶液シリンジおよびAl2(SO4)3 ・18H2Oの10重量％水溶液を含有する蠕動ポンプ供給材料に取付けた。該シリンジポンプは、Al2(SO4)3 ・18H2Oの10重量％水溶液を含有する架橋剤浴中で、アルギン酸ナトリウムのチューブを湿式スピニングするために使用した。該チューブをスピニングした後、該蠕動ポンプを稼働して、該チューブを通して凝固剤溶液の流れを維持した。20分後に、該チューブを該架橋剤浴から取り出し、Al2(SO4)3 ・18H2Oの４重量％水溶液中に入れた。このチューブを該溶液中に24時間放置した。次いで、このチューブをAl2(SO4)3 ・18H2Oの４重量％水溶液中にて90°Ｃで16時間加熱した。次に、長さ1/4 インチ(0.635cm) の熱処理したチューブは、0.50重量％のトリポリリン酸水溶液中で一夜の内に溶解し、かつ分解されることを示した。
【００１７】
実施例６
実施例１における如く調製した５重量％アルギン酸水溶液約２ccを、10ccのシリンジに装入し、そこから該溶液を４重量％FeCl3 水溶液中でスピニングした。該溶液は即座に凝固して、連続的な繊維を形成した。該FeCl3 水溶液中に一夜放置した後、該繊維を４重量％FeCl3 水溶液中で90°Ｃにて16時間加熱し、次いで該繊維の一片を0.50重量％のトリポリリン酸水溶液中に浸漬した。該繊維は一夜で崩壊した。
実施例７
実施例１における如く調製した５重量％のアルギン酸ナトリウム水溶液を、10ccのシリンジから４重量％SrCl2 ・6H2O 水溶液中にスピニングした。このアルギン酸溶液は即座にゲル化して繊維を形成した。この繊維を一夜該架橋剤溶液中に放置した。翌日、該繊維を同一の架橋剤溶液中で90°Ｃにて16時間加熱した。次いで、該加熱処理した繊維の短い片を0.5 重量％のトリポリリン酸水溶液および0.5 重量％のクエン酸ナトリウム水溶液中に浸漬した。該トリポリリン酸水溶液中の該繊維は３時間以内に崩壊した。該クエン酸ナトリウム水溶液中の該繊維は一夜で崩壊した。
実施例８
0.010gのヒアルロン酸ナトリウム（チッソ社(Chisso Corp),ロット# 700910, MW 1.35 ×106)を、実施例１におけるようにして調製した５重量１％アルギン酸ナトリウム溶液0.99ｇに添加した。この溶液をスパチュラで、該ヒアルロン酸塩が溶解し、かつ均一な溶液となるまで混合した。次いで、該溶液を2.5 ccのガラスシリンジに移した。18ゲージ、1.5 インチ(3.81cm)長さの針を該ガラスシリンジに取付け、該サンプルを10重量％CaCl2 ・2H2O 水溶液中でスピニングした。このサンプルは迅速にゲル化して、繊維を形成した。この繊維を該架橋剤溶液中に１時間放置した。次いで、この繊維を４重量％CaCl2 ・2H2O 水溶液に移し、一夜放置した。次いで、この繊維を４重量％CaCl2 ・2H2O 水溶液中で16時間加熱した。次に、この繊維は、一夜で0.5 重量％のトリポリリン酸水溶液で崩壊かつ溶解することが示された。
【００１８】
実施例９
1.25ｇのペクチニン酸（商標ジェヌ(GENU)、ハーキュレス社(Hercules Incorporated), LM 1912 CSZ) を、混合しつつ47.5ｇの蒸留水に添加した。混合を15分間継続し、その後1.25ｇのアルギン酸ナトリウム（シグマ(Sigma) 、中程度の分子量）を添加した。この混合物を更に30分間混合し、遠心分離処理して、取り込み空気を除去した。この溶液約２ccを2.5 ccのシリンジに導入した。この溶液を直接該シリンジから10重量％のCaCl2 ・2H2O 水溶液中でスピニングした。この物質は即座にゲル化して、繊維状となった。この繊維を20分間該架橋剤溶液中に放置し、次いで蒸留水を添加して該CaCl2 ・2H2O を4%まで希釈した。該サンプルをこの4%溶液中に一夜保存した。この繊維の小片は一夜で0.5 重量％のトリポリリン酸水溶液中に溶解することが示された。
実施例10
2.9 重量％のヒアルロン酸ナトリウム水溶液を、3.40ｇの蒸留水に0.10ｇのヒアルロン酸ナトリウム（チッソ社(Chisso Corporation)）を添加することにより調製した。3%FeCl3 水性溶液0.73ｇを、該ヒアルロン酸ナトリウム溶液の頂部上に注いだ。このヒアルロン酸ナトリウム溶液は即座にゲル化を始めた。３時間後に、このゲルの小片を取り出し、0.5 重量％のトリポリリン酸水性溶液中に浸漬した。該ゲルは一夜で崩壊した。
【００１９】
実施例11
0.82ｇのヘパリン（フルカ(Fluka))と0.83ｇの蒸留水とを５mlのバイアルに計り取り、該ヘパリンが溶解するまで攪拌し、次いで遠心分離して取り込み空気を除去した。等体積（約1.6cc)の３重量％FeCl3 水溶液を、５mlのバイアル内で、該ヘパリン溶液の頂部に注いだ。室温にて一夜攪拌した後、該ヘパリン溶液はゲル化した。このゲルは、0.5 重量％のトリポリリン酸水性溶液中に、数時間以内に完全に溶解することが示された。
実施例12
攪拌しつつ、76.00gの蒸留水に、4.00g のマヌゲル(Mannugel) DMB（ケルコインターナショナルリミテッド(Kelco International Limited))を添加した。このサンプルを室温にて１時間攪拌した後、90°Ｃにて１時間加熱した。次いで、このサンプルを遠心分離処理して、取り込み空気を除去した。約30ccのこのマヌゲル溶液を30ccのシリンジに移した。このシリンジを図１に示した如くチューブダイ、シリンジポンプ、10重量％のCaCl2 二水和物水溶液を含有する架橋剤溶液シリンジ、および10重量％のCaCl2 二水和物水溶液を含有する蠕動ポンプ供給材料に取り付けた。該シリンジポンプは、CaCl2 二水和物の10重量％水溶液を含有する架橋剤浴中で、アルギン酸ナトリウムのチューブを湿式スピニングするために使用した。該チューブをスピニングした後、該蠕動ポンプを稼働して、該チューブを通して架橋剤溶液の流れを維持した。20〜30分後に、該チューブを該架橋剤浴から取り出し、CaCl2 二水和物の４重量％水溶液中に入れた。このチューブを該溶液中に一夜放置した。次いで、このチューブの一片をCaCl2 二水和物の４重量％水溶液中で90°Ｃにて16時間加熱した。次に、この熱処理したチューブの一片を0.5 重量％のトリポリリン酸水溶液に浸漬した。一夜攪拌した後に、該チューブは分解され、かつ崩壊した。
【００２０】
実施例13
5.0gのペクチニン酸（商標ジェヌ(GENU)、ハーキュレス社(Hercules Incorporated), LM 1912 CSZ) を、混合しつつ45.0ｇの蒸留水に添加した。更に16.62gの蒸留水を添加し、均一になるまで混合した。この溶液を遠心分離処理して、取り込み空気を除去した。この溶液約２ccを2.5 ccのシリンジに導入した。この溶液を18ゲージ、1.5 インチ(3.81cm)長さの針を通して、10重量％のCaCl2 ・2H2O 水溶液中でスピニングした。この繊維は即座にゲル化した。この繊維を45分間該架橋剤溶液中に放置し、その後4%CaCl2 ・2H2O 水溶液中に移し、一夜放置した。この4%CaCl2 ・2H2O 水溶液中の繊維を、次いで90°Ｃにて16時間加熱した。次いで、該繊維の小片は0.5 重量％のトリポリリン酸水溶液中に完全に溶解することが示された。
【００２１】
実施例14
2.40ｇのCaHPO4を76.63gの蒸留水に分散させた。次いで、4.00ｇのアルギン酸ナトリウム（シグマ(Sigma) 、中程度の分子量）を、この懸濁液に混合しつつ添加した。均一になるまで混合した後、該溶液／懸濁液を90°Ｃにて20分加熱し、アメリカンブランドウルトラソニッククリーナーバス(American Brand Ultrasonic Cleaner Bath)中で30分間混合し、室温にて一夜放置し、次いで遠心分離処理して取り込み空気を除去した。第二の溶液を、0.30ｇのD-グルコン酸ラクトン（シグマ(Sigma))を9.70ｇの5%アルギン酸ナトリウム水溶液と混合することにより調製した。部分１および２を、次に図３に示した如く取付けられた別々の10ccのシリンジに導入した。該シリンジポンプは、静的ミキサーを通してこれら２種の溶液を、外径0.12インチ(0.305 cm)および内径0.04インチ(0.102 cm)を有する長さ10インチ(25.4cm)のチューブを製造するように設計された鋳型内に強制的に供給するのに使用した。1.5 時間後、該鋳型を開放し、ゲル化したチューブを取り出した。このチューブを４重量％のCaCl2 ・ H2O 水溶液に入れた。一夜放置した後、一片の銅製ワイヤを該チューブ内に挿入し、その両端部にピグテールが形成されるように成形し、次いで90°Ｃにて16時間加熱処理した。次に、この加熱成形したチューブを該銅製ワイヤから取り外した。このチューブはその両端にピグテール形状を維持していた。このチューブ一片を0.50％のトリポリリン酸ナトリウム水溶液に浸漬した。このチューブは一夜で分解されかつ崩壊した。
【００２２】
実施例15
約0.5 mlの25重量％ポリアクリル酸ナトリウム溶液（ポリサイエンスズ(Polysciences)、MW 140,000) を約５mlの４重量％塩化カルシウム二水和物水溶液に添加した。このポリアクリル酸は一夜の間にゲルを形成した。このゲルの小片は10ccの0.5%トリポリリン酸ナトリウム中で一夜の間に溶解することが示された。
実施例16
625.8gの脱イオン水を1000mlのビーカーに計り取った。該水を激しく攪拌し、一方で118.2gのアルギン酸ナトリウム（プロタナール(Protanal) LF 10/60 、プロノバ(Pronova))を該渦流中に添加した。攪拌は10秒後に停止した。この溶液を室温にて一夜放置した。727.15ｇの溶液を、60°Ｃに予備加熱したロスダブル(Ross Double) 遊星１クォートミキサーに移した。この溶液を60°Ｃにて30分間攪拌した後、54.07gのオキシ炭酸ビスマスを添加した。混合を30分間続けた。該ミキサーを室温まで冷却した後、開放した。この混合物を30ccのシリンジに詰め、遠心分離処理して、取り込み空気を除去し、次いで図１の装置でチューブをスピニングした。内部架橋溶液および架橋浴は30重量％の塩化カルシウム二水和物であった。ダイ（図１の参照番号６）と該架橋浴（図１の参照番号５）との間の空隙を35.56cm(14インチ）に設定した。
次いで、このアルギン酸カルシウムのチューブを、数回脱イオン水中で透析して、未結合のイオンを除去した。
【００２３】
実施例17
9.0gの塩化ストロンチウム６水和物を、４oz(113.4g)ジャー内で21.0ｇの脱イオン水中に溶解した。実施例16で調製した如き、長さ２インチ(5.08cm)のアルギン酸カルシウムチューブを該ジャー中で該溶液中に48時間浸漬した。次いで、得られたアルギン酸ストロンチウムチューブを数回脱イオン水中で透析して、未結合のストロンチウム、カルシウムおよび塩素イオンを除去した。
実施例18
0.87ｇの塩化鉛を、４oz(113.4g)ジャー内で86.13gの脱イオン水と混合し、溶解させた。実施例16で調製した如き、長さ２インチ(5.08cm)のアルギン酸カルシウムチューブを該ジャー中で該溶液中に48時間浸漬した。次いで、得られたアルギン酸鉛チューブを数回脱イオン水中で透析して、未結合の鉛、カルシウムおよび塩素イオンを除去した。
実施例19
0.52ｇのフッ化錫を102.96ｇの脱イオン水に添加して、飽和溶液を生成した。実施例16で調製した如き、長さ２インチ(5.08cm)のアルギン酸カルシウムチューブを、該フッ化錫溶液中に48時間浸漬した。次いで、得られたアルギン酸錫チューブを数回脱イオン水中で透析して、未結合のイオンを除去した。
【００２４】
実施例20
36.0ｇの塩化バリウムを84.0ｇの脱イオン水に溶解した。実施例16で調製した如き、長さ２インチ(5.08cm)のアルギン酸カルシウムチューブを、該塩化バリウム溶液中に48時間浸漬した。次いで、得られたアルギン酸バリウムチューブを数回脱イオン水中で透析して、未結合のイオンを除去した。
実施例21
実施例16〜20で作成したチューブを  0.025 重量％のPO43- を含有する合成尿中に浸漬した。これらのチューブは以下の順序でリン酸塩に対する感度を有していた：アルギン酸カルシウム＞アルギン酸ストロンチウム＞アルギン酸錫、アルギン酸鉛>>アルギン酸バリウム。
実施例22
実施例20におけるようにして調製したアルギン酸ナトリウムチューブを、0.3 重量％のクエン酸三ナトリウム溶液中に浸漬した。６日後に、該チューブは膨潤し、裂け且つ部分的に崩壊した。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施のために使用する湿式−スピニング装置を示す図である。
【図２】湿式−スピニングダイ、即ち図１に示した装置の一部を示す図である。
【図３】本発明の医療用デバイスを製造するために組み立てた、反応射出成形装置を示す図である。
【符号の説明】
１、２１・・・・シリンジポンプ
２・・・・蠕動ポンプ
３、４、２２、２３・・・・シリンジ
５・・・・架橋剤浴
６・・・・湿式スピニングダイ
７・・・・側管
８・・・・チューブ
９、１０・・・・端部
２４・・・・Y-字型チューブ
２５・・・・静的ミキサー
２６・・・・静的ミキサー端部
２７・・・・入口
２８・・・・棒
２９・・・・空洞
３０・・・・鋳型
【図１】
0003703155.tif 000002
【図２】
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【図３】
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