(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳清カルシウムと天然色素とを配合したゼラチンから作られたカプセル皮膜に充填されたユビデカレノンカプセル製剤。
【請求項２】
天然色素が植物由来色素である、請求項１記載のユビデカレノン製剤。
【請求項３】
乳清カルシウムと天然色素とを配合したゼラチンから作られた、ユビデカレノンカプセル製剤用のカプセル皮膜。
【請求項４】
天然色素が植物由来色素である、請求項３記載のユビデカレノンカプセル製剤用のカプセル皮膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光安定性の高められたユビデカレノンカプセル製剤と、この光安定性の高められたユビデカレノンカプセル製剤に用いるためのカプセル皮膜に関する。
【０００２】
ユビデカレノンは、化学名称で２,３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカプレニルベンゾキノンと呼ばれる化合物の一般名であって、ユビキノン−１０またはコエンチームＱ10の別称でも知られた物質で、水には殆ど不溶であるが、エーテルなどには高い溶解性を示し、光によって分解し、ヒドロキノン体やユビクロメールなどの分解生成物を形成する。
このユビデカレノンは、心筋の代謝障害を改善する薬物として知られ、代謝性強心薬として軽度および中程度のうっ血性心不全の浮腫、肺うっ血、肝腫瘍および狭心症状などの改善に用いられている。そしてこのユビデカレノンの製剤化に当たってはユビデカレノンをカプセル皮膜に充填したカプセル製剤として用いることが一般的である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、このユビデカレノンを充填したカプセル製剤を製造し、光試験で安定性を確認したところ、通常カプセル製剤に用いられるゼラチンカプセルでは、充填物のユビデカレノンの安定性が著しく劣り、光に対して極めて不安定であることが判明した。したがってユビデカレノンカプセル製剤における充填物のユビデカレノンの光安定性を向上させる方法または手段の解明が求められるところである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記した課題解決のために鋭意研究の結果、カプセル皮膜として用いるゼラチンに、乳清カルシウム及び植物色素を添加し、得られた乳清カルシウム及び植物色素を含むゼラチンをカプセル皮膜とし、このカプセルにユビデカレノンを充填してユビデカレノンカプセル製剤とすることにより、充填物のユビデカレノンの光安定性が向上した製剤が得られることを見いだして本発明を完成させたのである。
【０００５】
すなわち本発明は、 乳清カルシウムと天然色素とを配合したゼラチンから作られたカプセル皮膜に充填された光安定化されたユビデカレノンカプセル製剤に関する。
また本発明は、乳清カルシウムと天然色素とを配合したゼラチンから作られた、ユビデカレノンカプセル製剤用のカプセル皮膜にも関する。
【０００６】
本発明で用いるゼラチンから作られたカプセル皮膜中に配合する、乳清カルシウムは、牛乳を酸処理して得られる酸性ホエーすなわち乳清をアルカリにより中和し、乳清中に含まれるミネラルを中性塩とし、これを分離して乾燥、粉末化することによって得られるものであって、カルシウム含量が２０％以上のもので、その外観・性状は白色微粉末である。
【０００７】
その添加量は、植物色素との組み合わせにもよるが、ゼラチンに対して０.５〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％、より好ましくは３〜８重量％である。添加量が多すぎるとゼラチンの強度が低下し、皮膜の接着強度の低下により液漏れなどの問題が発生する。
【０００８】
ゼラチンに配合するカルシウム源として乳清カルシウム以外のカルシウム、例えば卵殻カルシウム、貝殻カルシウムなどを用いるとアルカリ性物質が溶出し、カプセルに充填したユビデカレノンに悪い影響を与える。
【０００９】
本発明で用いるゼラチンから作られたカプセル皮膜中に配合する天然色素としては、植物の果皮、果肉、葉、樹皮、花、根、動物例えば昆虫、貝などから採取または抽出した色素で、例えば、
カロチノイド系色素であるアナトー色素、例えばビキシン、ノルビキシンなど、クチナシ黄色素例えはクロシン、ニンジン色素例えばβ−カロチン、オレンジ色素例えばβ−アポ−β−カロチナール、パプリカ色素例えばカプサンチン、キノコ色素例えばカンタキサンチン、トマト色素例えばリコピンなど、
フラボノイド系色素であるアントシアニン系のブドウ果皮色素、例えばエノシアニン、ベリー類色素、シソ色素の例えばシソニン、赤キャベツ色素の例えばルブロブラシシン、カルコン系のベニバナ黄色素例えばサフラワーイエロー、フラボン系のコウリャン色素例えばアピゲニン、カカオ色素、フラボノール系のソバ色素例えばルチン、黒カシの皮色素例えばクエルセチンなど、
フラビン系色素の酵母色素、例えばリボフラビン、
キノン系色素である、アントラキノン系のラックカイガラ虫色素のラッカイン酸、エンジ虫色素のカルミン酸、ゲルメス酸、西洋アカネ色素のアリザリン、ナフトキノン系の紫根色素のシコニン、うに色素のエキノクロームなど、
ポルフィリン系色素であるクロロフィール、
ジケトン系色素のウコン色素
ベタシアニジン系色素のピート色素のベタニン
その他、クチナシ青色素、スピルリナ青色素
など、多くの天然物由来の色素が挙げられる。
【００１０】
これらの天然色素の中でも、カロチノイド系、フラボノイド系が好ましく用いられる。
これらの色素のゼラチンへの添加量としては、乳清カルシウムとの組み合わせにもよるが、ゼラチンに対して０.５〜２０重量％、好ましくは１〜７重量％である。
【００１１】
本発明のカプセル皮膜に充填される、ユビデカレノンは、有効成分としてそれ単独で、または必要に応じて他の有効成分、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫのような脂溶性薬物、例えばビタミンＢ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｂ12、葉酸、ニコチン酸アミド、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、無水カフェイン、アセトアミノフェンのような水溶性薬物、生薬、例えば人参エキス、ゴオウ、ケイヒ末、カンゾウ末、オウバク末、サプリメント成分、例えばＤＨＡ、ＥＰＡ、イチョウ葉エキス、ブドウ種子エキス、ブルーベリーエキス、ローヤルゼリー、キトサン、大豆レシチンと任意に配合することが可能であり、さらに製剤化の為の公知の助剤と共に製剤化される。
【００１２】
またユビデカレノンをゼラチンカプセルに充填するに際しては、これを油脂、多価アルコール、界面活性剤などを用いて流動化させることが好都合であるばかりか、得られたカプセル剤中のユビデカレノンの安定性を高めることから有用である。
【００１３】
ここで用いる油脂としては、天然動植物油、例えば大豆油、菜種油、ヒマワリ油、綿実油、米ぬか油、サフラワー油、オリーブ油、胚芽油、落花生油、豚油、イワシ油、イカ油、バター、など多くのものがあげられる。 また合成または半合成の手段で製造した油脂、たとえば中鎖長脂肪酸トリグリセリド、炭素数４〜１８の脂肪酸のモノ、ジ、またはトリグリセリド、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００１４】
多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。
界面活性剤としては、主に非イオン界面活性剤が用いられ、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸などが挙げられる。
【００１５】
更に、上記のほかに添加物として用いられている例えば、乳糖、デキストリン、澱粉、結晶セルロースなどの賦形剤、甘味料、香料などの添加物を加えることもできる。
【００１６】
本発明のカプセル剤は、軟カプセル剤および硬カプセル剤のいずれでも有り得るが、いずれの場合にも、そのカプセル皮膜中に乳清カルシウムと天然色素が配合されていなければならない。
【００１７】
軟カプセル剤の場合には、皮膜形成材料のゼラチンに乳清カルシウムと天然色素の必要量を添加し、ソルビトール、グリセリンなどの通常軟カプセル剤に使用する添加剤を添加してゼラチン溶液を調製して、カプセル皮膜の製造に用いる。
【００１８】
軟カプセル剤は、カプセルの成型と内容薬剤の充填を同時に行って製造するもので、浸漬法、打ち抜き法、滴下法などがある。一般的な打ち抜き法は、ゼラチン溶液を薄く延展した後冷却、ゲル化したあとゼラチンシートとし、２枚のゼラチンシートの間に薬剤を入れ金型で両面からこれを圧して薬剤をカプセル内部に注入し、直ちにゼラチンシートを加熱接着させ、打ち抜きその後乾燥させて軟カプセル剤とされる。
【００１９】
硬カプセル剤の場合にも同様に、カプセル形成材料のゼラチンに乳清カルシウムと天然色素の必要量を添加して硬カプセルのキャップとボディーを製造する。このカプセルに充填後にキャップとボディーの隙間をシールすることにより、ユビデカレノン溶解液または分散液を充填した硬カプセル剤をうることができる。
以下に実施例によって本発明を詳細に説明する。
【００２０】
【実施例】
ユビデカレノン軟カプセル製剤の内溶液の調製
グリセリン脂肪酸エステル（花王(株)製）２５０ｇをとり、約７０°Ｃに加熱して撹拌し、均一に溶解させ、室温まで温度を下げユビデカレノン（日清ファルマ（株）製）３０ｇを加え、全体が均一になるまでに撹拌しユビデカレノン組成物２８０ｇを得た。
このユビデカレノン組成物を用い、通常の軟カプセル剤の製法によりオーバル５番の金型を用い、１カプセル内容量２８０ｍｇ、皮膜重量約１５０ｍｇの軟カプセルを製造した。
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【００２１】
皮膜は次の配合のものを基本とし、この基本処方に乳清カルシウムと天然色素を添加したものからカプセル皮膜を製造した。
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【００２２】
光試験に用いた機材、条件は次の通りである。
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【００２３】
評価方法は、液体クロマトグラフィーを用い、以下の条件で行った。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７５ｎｍ）
カラム：内径約５ｍｍ、長さ約１５ｃｍのステンレス管の５μｍに液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：３５℃─付近の一定温度
移動層：メタノール・無水エタノール混液（１３：７）
流量：ユビデカレノンの保持時間が約１０分になるように調整する。
【００２４】
上記した基本皮膜処方に、添加物として、乳清カルシウム、帆立貝殻粉末カルシウム、天然色素、または、乳清カルシウムと天然色素とを加えたゼラチン液を調整し、これを皮膜成分として１カプセル当たりユビデカレノン２８０ｍｇを含む内溶液を充填して、軟カプセルを製造した。この皮膜の処方を表１に示す
【表１】
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乳清カルシウムは（株）ヘルスウエイ製、帆立て貝殻カルシウムは(株)ＮＣコーポレーション製、植物色素は三栄源ＦＦＩ(株)製のものを用いた。
【００２５】
このカプセルを用いて光試験を行い、ユビデカレノンの安定性を調べた。
この光り試験結果を次の表２に示す。
【表２】
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【００２６】
上記の結果から乳清カルシウムと天然色素とを配合したゼラチンから製造したゼラチン皮膜を用いたカプセル中のユビデカレノンは光りに対して安定化されていることが分かる。
【００２７】
【発明の効果】
ユビデカレノンを充填したゼラチンカプセル中のユビデカレノンは光に対して不安定であるが、このゼラチンカプセルの皮膜に乳清カルシウムと天然色素とを配合することによってユビデカレノンの光安定性が著しく向上することが確認された。