(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、６０００より少ないエチレンオキシド単位からなるポリエチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースから成るグループから選択された少なくとも１種の穴形成剤（pore-forming agent）を含む少なくとも１種のポリマーフィルムで被覆されている澱粉カプセルまたは硬または軟ゼラチンカプセル内に、少なくとも１種の溶解状態の免疫抑制活性剤を含む、医薬製剤。
【請求項２】
活性剤としてラパマイシン、タクロリムス、サイクロスポリンＡまたはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
ポリマーフィルムが、セルロース誘導体、メタクリル酸誘導体、ポリビニル誘導体およびこれらの混合物から選択されたポリマーで構成されていることを特徴とする、請求項１または２記載の医薬製剤。
【請求項４】
硬または軟ゼラチンカプセルが、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、ポリメチルビニルエーテル／マロン酸無水物コポリマー、ポリメチルビニルエーテル／マロン酸−エチル、−イソプロピル、−ｎ−ブチルエステルコポリマーまたはこれらの混合物で構成されている、少なくとも１種のポリマーフィルムで被覆されていることを特徴とする、請求項１、２または３項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
カプセルに含まれる溶解状態の活性剤の濃度(ｗ／ｗ)が、０.２から２０％の範囲にあることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
カプセルに含まれる溶解状態の活性剤の濃度(ｗ／ｗ)が、１から１５％の範囲にあることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
カプセルに含まれる溶解状態の活性剤の濃度(ｗ／ｗ)が、２から１０％の範囲にあることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
穴形成剤が、水可溶性であることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
穴形成剤が、ポリマーフィルムの乾燥重量の２０％（ｗ／ｗ）の割合で含まれていることを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ポリマーフィルムが、更に少なくとも１種の柔軟剤（softener）を含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
柔軟剤が、クエン酸、酒石酸および１,８−オクタンジカルボン酸のアルキルエステル、フタル酸のエステル、グリセロールのエステル、多価アルコール、ポリエーテルまたは湿潤剤であることを特徴とする、請求項１０記載の医薬製剤。
【請求項１２】
活性剤が、ヒト小および／または大腸領域でカプセルから放出されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
クローン病および潰瘍性大腸炎の処置のための、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
活性剤を澱粉または硬または軟ゼラチンカプセル内に包含させるのに適した少なくとも１種の溶媒またはそのような溶媒と他の添加剤の混合物に溶解し、当該溶液の所定量を常套の方法で澱粉カプセルまたは硬または軟ゼラチンカプセルに充填、封入し、当該カプセルを穴形成剤と必要に応じて柔軟剤を配合したフィルム形成性ポリマー含有溶液または分散液で少なくとも１回被覆し、乾燥することを特徴とする、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬製剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、腸内領域の標的局所活性のための特異的ガレヌス製剤の形で投与する、免疫抑制活性剤を含む、クローン病および潰瘍性大腸炎の腸内処置のための医薬製剤、その使用およびその製造法に関する。
クローン病および潰瘍性大腸炎の処置のための今日知られている治療は、有効ではない。医薬処置の最後、患者は通常外科的処置に直面する。治療的可能性を広げ、改善する多くの製剤があるが、今日まで、医学的要求を最大限満たす製剤はない。
炎症性腸疾患の局所、腸治療の一つの可能性が、小腸の末端部および大腸で活性剤を放出する、特異的メサラジン含有(５−アミノサリチル酸)製剤の開発および使用と共に見えてきた。考えられた本製剤は、その難溶性にもかかわらず、活性剤を結晶形で含む固体形態投与である。
米国特許第５２０６２１９号は、プロテイナーゼ阻害剤および、エリスロポイエチン、インシュリン、成長ホルモン、カルシトニン、成長コロニー刺激因子、サイクロスポリン、バソプレッシン、バソプレッシンアゴニスト、バソプレッシンアンタゴニスト、ｔ−ＰＡ、コウモリのプラスミノーゲン、増幅剤(amplificator)、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、インターフェロンおよびインターロイキンからなる群から選択されたタンパク質様医薬、リン脂質、コレステロール、親水性または疎水生物、界面活性剤および本質的に非水性、非アルコール性、前乳濁化溶液を単位用量含む経口投与用医薬組成物を記載している。
サリチル酸誘導体より更に有効である免疫抑制活性剤の使用により、新しい可能性が提示されるが、治療有効量を全身的に投与した場合、重い副作用がある。
本発明は、免疫抑制活性剤を含む、クローン病および潰瘍性大腸炎の標的処置のための医薬製剤を利用可能にするための問題に基づいている。製剤の活性は、小腸および大腸を標的としなければならず、製剤は、炎症性疾患が起きている部位への免疫抑制活性剤の局所、腸投与を確実にしなければならない。
驚くべきことに、免疫抑制活性剤の副作用以上の作用効率の改善、即ち、治療範囲の拡大が、活性剤を炎症性疾患の起きている部位に輸送し、そこでの最適活性を可能にする新しい医薬組成物の形の活性剤の局所投与により達成される。
本明細書での請求のマクロライド系由来の免疫抑制活性剤は、水性媒体、例えば胃腸管の管腔で難溶性である。溶解条件は、特に、製剤の活性が計画される領域、小腸の末端部および大腸において、少量の体液のみ利用可能であるため、難溶性活性剤には非常に適さない。その結果、活性剤は、簡便には、疾患の部位へすでに溶解された形で投与しなければならない。この目的のために、理想的には、活性剤の溶液を、澱粉カプセルまたは硬または軟ゼラチンカプセルに封入する。非修飾ゼラチンカプセルまたは澱粉カプセルは、胃および小腸上部領域を通る輸送に耐えることができない。
胃または小腸上部領域における望ましくないカプセル殻の溶解は、外部カプセル壁をポリマーフィルムでコーティングすることにより予防できる。柔軟剤、穴形成剤(pore-forming agent)のような他の材料を含む好適なポリマーの選択および使用により、カプセルの溶解場所および活性剤含有溶液の放出が制御される。
本発明の目的は、１種またはそれ以上のポリマーフィルムで被覆された澱粉カプセル、硬または軟ゼラチンカプセル内に、単一活性物質として、溶解された形の一種またはそれ以上の免疫抑制活性剤を含む、医薬製剤である。
本発明の更なる目的は、活性剤を澱粉またはゼラチンカプセルへの封入に好適な溶媒、または所望により可溶化剤および／または他の添加剤を含んでいてもよい数種の溶媒の混同物に溶解し、それ自身既知の方法で澱粉カプセルまたは硬または軟ゼラチンカプセルに、正確に測定した量を充填し、カプセルを封印し、カプセルをポリマーまたはポリマー混合物の溶液で被覆し、乾燥する(ここで、コーティング工程を１回または数回繰り返し得る)ことを特徴とする、本発明の製剤の製造法である。
本発明の製剤は、クローン病および潰瘍性大腸炎の局所、腸処置に好適である。水に難溶性の免疫抑制活性剤を含む。ホ発明の製剤は、活性剤としてラパマイシン、タクロリムス、サイクロスポリンＡまたはこれらの活性剤の組み合わせを含む。溶媒は、活性剤を溶解するのに好適であり、薬理学的に許容可能であり、その中に活性剤が溶解するものである。
例は、エタノール、１,２−プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール３００／４００、ベンジルアルコール、中鎖トリグリセリドおよび植物油である。
必要であれば、通常の医薬添加剤、例えば界面活性剤および粘性に影響を当たる薬剤を活性剤および溶媒の溶液に加え得る。このような添加剤の例は、モノ−／ジ−脂肪酸グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ミルジ（Mirj)(商標)５２、レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム、クレモフォア(Cremophor)(商標)ＲＨ４０／ＥＬ、エアロシル(aerosil)および水溶性セルロース誘導体である。
溶媒および上記添加剤の混合物をまた使用し得る。溶媒または混合物中の活性剤の濃度は、０.２から２０％(重量／重量)、好ましくは１から１５％(重量／重量)、特に好ましくは２から１０％(重量／重量)の範囲になるように調節する。活性剤の溶液を、０.０５mlから２ml、好ましくは０.１から１.４mlの量で、既知の澱粉カプセル、または軟または硬ゼラチンカプセルに充填する。使用するゼラチンカプセルまたは澱粉カプセルは、医薬分野で通常使用されるものであり、商業的に入手可能なものであり得る。所望により、カプセルは、活性剤の溶液が漏れるのを避けるために、更に封入帯と共に提供されてもよい。軟ゼラチンカプセルの製造は、例えば、既知のシェーラー法(Scerer processes)と同様に行う。澱粉カプセルは、商品名カピル(Capill)(商標)として入手可能である。
行われる免疫抑制活性剤デオキシスペルグアリン、ラパマイシン、タクロリムスおよびサイクロスポリンＡの局所腸投与を可能にするために、カプセルを飲んだ後、胃および小腸上部領域をもとのままのカプセルの通過がなければならない。この目的のために、軟および硬ゼラチンカプセルを１種またはそれ以上のポリマーフィルムでコートし、それにより標的カプセル溶解および活性剤の放出が、フィルム組成物を通して達成される。２つの原則またはこれらの原則の組み合わせが、この目的のために提供される：
１．カプセルの早すぎる溶解は、カプセルを酸基を含むポリマーフィルムでコーティングすることにより予防でき、ここで酸の型および酸基の数が、環境のｐＨ値と関係無くフィルムの溶解を制御する。
２．カプセルの溶解は、分散機構により制御され、ここでポリマーフィルムは、水に不溶性であり、分散作用は水溶性穴形成剤および柔軟剤のような付加的物質に影響される。
本発明の趣旨の範囲内で、原則１の特に好適なポリマーは：
セルロース−アセテートトリメリテート、−アセテートサクシネート、−アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−フタレート、−アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース(商品名、例えばデュオドセル(Duodcell)(商標))、ポリビニルアセテートフタレート(商業製品、例えばコアテリック(Coateric)(商標)、オパドリー・エンテリック(Opadry Enteric)(商標))、ビニルアセテートおよびクロトン酸の共重合物（商業製品、例えばコーティングＣＥ５１４２(Coating CE 5142)(商標)）、ポリメタクリレート、例えばメタクリル酸およびメチル−メタクリレートの共重合物、メタクリル酸およびエチルアクリレートの共重合物(商業製品、例えばユードラギット(Eudragit)(商標)Ｌ／Ｌ３０Ｄ)である。これらのポリマーの混合物もまた使用し得る。
原則２の特に好適なポリマーは：
メチルセルロース(商品名、例えばメトセル)、エチルセルロース(商業製品、例えばエトセル(Ethocel)(商標)、アクアコート(Aquacoat)(商標)ＥＣＤ３０)、セルロースアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、ポリビニル誘導体、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ビニルアセテート／ビニルピロリドンコポリマー(商業製品、例えばＧＡＦのＰＶＰ−ＶＡ型)、メタクリル酸およびエチルアクリレートの共重合物(商業製品、例えばユードラギット(商標)ＲＬ／ＲＳ／ＮＥ３０Ｄ／ＲＬ３０Ｄ／ＲＳ３０Ｄ)、ポリメチルビニルエーテルおよびマロン酸無水物の共重合物、ポリメチルビニルエーテルおよびマロン酸またはそのエチル−、イソプロピル−、ｎ−ブチルエステルの共重合物(商業製品、例えばＥＳ／ＡＮ／Ｓシリーズのガントレッツ(Gantrez)(商標)ポリマー)、またはこれらのポリマーの混合物である。
更に両方の原則について、カプセル表面上のポリマーフィルムの厚さは、カプセル溶解の進行および活性剤の放出に重要である。必要なフィルムの厚さは、各ポリマーで個々に違い得る。加えて、他の添加剤、例えば柔軟剤、フィルム−コーティング工程中に使用する溶媒または分散剤、フィルム適応技術およびカプセル形に依存する。実際、適応量は、１mgから１００mg乾燥フィルム物質／カプセル表面cm2の間である。乾燥フィルムコーティングの全医薬物質に対する重量比は、通常１０％(重量)より少ない。
両方の原則を組み合わせて使用し、ポリマーを別に適応する場合、１つのフィルムは原則１に対応する外部フィルムとして働く。この外部フィルムは、胃液中で２時間より長い溶解時間を有さなければならない。
ポリマーフィルムの特性は、穴形成剤および柔軟剤の添加により更に影響され得る。穴を開け、従ってポリマーコーティングを経由する分散速度を増加させるための好適な穴形成剤は、水溶性物質、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、６０００より少ないエチレンオキシド単位からなるポリエチレングリコール、１,２−プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびこれらの混合物である。乾燥フィルムコーティングに対する穴形成剤の重量比は、２０％(重量／重量)より少ない。
好適な柔軟剤は、クエン酸、酒石酸および１，８−オクタンジカルボン酸のアルキルエステル（例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、酒石酸ジブチル、セバシン酸ジエチル）、フタル酸のアルキルエステル（例えばフタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル）、グリセロールエステル（例えばヒマシ油、ゴマ油、アセチル化脂肪酸グリセリド、グリセロールトリアセテート、グリセロールジアセテート）、高級アルコール（例えばグリセロール、１，２−プロピレングリコール）、ポリエーテル（例えばポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンブロックコポリマー）または湿潤剤（例えばＰＥＧ−４００ステアレート、ソルビタンモノオレエート、ＰＥＧ−ソルビタンモノオレエート）である。
適用のために、ポリマーまたはポリマー混合物は、有機溶媒または溶媒混合物中に溶解するかまたは分散する。好適な溶媒は、例えばエタノール、イソプロパモー、ｎ−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メタノール、塩化メチレン、第３級ブタノール、プロピレングリコールモノメチルエーテルおよび水である。
溶媒混合物またはこれらの溶媒と水の混合物もまた使用し得る。フィルムコーティングの良好な処理のために、通常の添加剤、例えば、コロイド状シリコンジオキシド、タルクおよびステアリン酸マグネシウムをまた添加し得る。ポリマーフィルムを適応および乾燥するために、錠剤またはペレットにフィルムを適応するための全ての既知の方法、例えばディップ−スウォード(dip-sword)、浸漬管、コーティング、流動床、ウルスター(Wurster)カラム、アクセラ−コタ(Accela-Cota)、ハイ−コーター(Hi-Coater)、ドリアコーター(Driacoter)またはボール−コーター法が好適である。
当業者は、ポリマーフィルムの特性を、単純な予備試験により決定し得る。本明細書で特に重要なのは、製剤投与後、無傷カプセルが、胃および小腸上部を通過できることである。
例えば、被覆カプセルを、小さい回転バスケットを有するＵＳＰの“溶解速度”試験装置による活性剤の放出の試験に付す。この目的のために、カプセルをまず第１に人口胃液に２時間暴露する。その後、媒質をｐＨ６.８の入口腸液に変える。更に４時間後、人口腸液をｐＨ７.２に調節する。全試験期間中、媒質中の活性剤の濃度を、例えば好適なＨＰＬＣ法を使用して、連続して測定する。試験期間中、活性剤は、そうでなければ、無傷カプセルが活性部位まで到達できないため、人口胃液および人口腸液ｐＨ６.８で検出不可能であるべきである。
以下の実施例は、限定せずに本発明を説明する。
実施例１
活性剤の以下の溶液を、５ミニムの卵型軟ゼラチンカプセルに充填する：
量は、製造後のmg／カプセル含有量：
サイクロスポリンＡ                                        ２５.０
９６％エタノール                                          ２５.０
ポリオキシエチレン−(４０)−水素添加ヒマシ油              ８７.５
中性油(neutral oil)                                      ５０.０
ジ／トリ／テトラグリセロール脂肪酸エステル                ６２.５
２つのポリマーフィルムを乾燥軟ゼラチンカプセルに続けて適用する。この目的のために、２５０,０００軟ゼラチンカプセルを、アクセラ−コタ(ＡＣ４８)に充填する。第１ポリマー溶液１５.０kgをその上に噴霧し、溶媒をこの工程の間、連続して除去する。カプセル乾燥用空気供給温度は、３５℃である。
第１ポリマー溶液は(量は重量％)：
エチルセルロース                                            ５.０
トリアセチン                                                １.０
ポリエチレングリコール１５００                              ０.６
９６％エタノール                                          ９３.４
から成る。
第２ポリマー溶液は(量は重量％)：
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HP-55)         ８.０
蒸留アセチル化グリセリド                                    ０.８
アセトン                                                  ４６.０
９５％エタノール                                          ４５.２
から成る。
第２溶液１３.５kgを、同じ装置内で適応する。空気供給温度は、３０℃まで下げる。フィルム適用終了後、温度を４０℃に上げ、残った溶媒を除去する。
実施例２
活性剤の以下のタクロリムスの溶液を、８ミニムの軟ゼラチンカプセルに充填する：
カプセル含量は、製造後のmg／カプセル：
タクロリムス                                              １０.０
ポリソルベート８０                                      ２７０.０
中性油                                                  １３５.０
ソルビタンモノラウレート                                  ４５.０
セルロースアセテートフィルムを、乾燥カプセルに適用する。この目的のために、１５０,０００カプセルを、溶媒回収系を有するドリアコーター(ＤＲ１２００)に充填する。フィルムコーティング中の空気供給温度は、３０℃に設定する。
噴霧ポリマー溶液は以下の組成を有する：
酢酸セルロース                                              ５.０
ポリエチレングリコール４０００                              ０.３
アセトン                                                  ８０.０
水                                                        １４.７
から成る。
実施例３
活性剤ラパマイシンを含む溶液を、サイズ“１”の硬ゼラチンカプセルに充填する。量は、カプセル含量mgに対応する。
ラパマイシン                                                  ５.０
ポリソルベート６０                                        ２３０.０
ポリエチレングリコール４００                              １９０.０
グリセロール                                                  ５.０
１,２−プロピレングリコール                                 ２０.０
全量                                                      ４５０.０
これに加えて、空カプセル重量７７mgがある。３種のポリマー溶液をこれらを充填した硬ゼラチンカプセルに連続して適用する(量は、重量％で記載)。
第１溶液の組成：
ヒドロキシプロピルセルロース                                ７.５
ポリエチレングリコール１５００                              ０.５
９６％エタノール                                          ９２.０
このポリマーフィルムはカプセルを封止するために適用し、後の段階を助ける（アンダーコート）。
第２溶液の組成：
ユードラギットＲＳ３０Ｄ                                  ２７.０
ユードラギットＲＬ３０Ｄ                                    ６.０
トリエチルクエン酸                                          ２.０
タルク                                                      ２.５
水                                                        ６２.５
第３溶液の組成：
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート  １０.０
トリエチルクエン酸                                          ３.０
タルク                                                      ３.０
水                                                        ８４.０
フィルムコーティングは、流動床装置で行う。フィルム適用中の空気供給温度は、４８℃である。噴霧速度および空気拡散は、排気温度が２１℃を保つようにセットする。