(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳化剤と水とを含む乳化剤分散液を調製する工程、
前記乳化剤分散液に３５〜６５℃において油脂と水の重量比が１：０.３〜０.７となるように油脂を混合する工程、
得られた混合液に、５〜３５℃において前記油脂１に対して０.３〜０.７の重量比の水を、油脂と水の総量の重量比が１：０.８〜１.４となるように加えて混合して粗乳化液を調製する工程、
次いで得られた粗乳化液を５〜３５℃において高圧乳化機で精乳化して精乳化液を調製する工程、および
前記精乳化液に油脂濃度を１０〜２０Ｗ／Ｖ％とするに必要な水を加えて混合する工程を含む脂肪輸液の製造法。
【請求項２】
粗乳化液中に含まれる乳化剤が、油脂に対する重量比として０.０４〜０.２であることを特徴とする請求項１に記載の脂肪輸液の製造法。
【請求項３】
油脂が、エゴマ油、亜麻仁油および魚油の一種又はそれ以上の組み合わせよりなることを特徴とする請求項１又は２に記載の脂肪輸液の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、糖、電解質、アミノ酸等の他の薬剤と混合しても、乳化状態の破壊が生じ難い、安定性に優れた脂肪乳剤の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
脂肪乳剤はカロリー補給及び必須脂肪酸補給を目的として開発され、現在臨床で広く用いられている。
【０００３】
脂肪乳剤の製造法は、脂肪乳剤中の粗大粒子が毒性を示すことから、脂肪粒子が微細でしかも粒度分布が狭い脂肪乳剤を調製することに主眼がおかれてきた。界面化学的な研究から、乳化剤の溶解順序によって、得られる脂肪乳剤の形態が異なり、乳化剤を油脂に溶解（Ａｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｏｉｌ）する方が、水に溶解（Ａｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｗａｔｅｒ）するよりも微細で安定な脂肪乳剤を調製できることが報告されている（Ｔ．Ｊ．Ｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２６，１２１（１９７５））。一般に脂肪乳剤の製造には、乳化剤を油脂に溶解した後に水を添加する乳化剤の溶解方法が採られている（Ａ．Ｔａｋａｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７３．９１（１９８４）；Ｆ．Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２，５１３（１９９０））。また、脂肪乳剤の製造には高圧条件下で粗乳化液を精乳化することが必須であり、精乳化する方法としては、高圧乳化機を用いる方法が開示されている。例えば、粗乳化液調製時に高速撹拌ホモジナイザーを用いて、Ａｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｏｉｌ法により粗乳化液を調製し、この粗乳化液を高圧ホモジナイザーを用いて精乳化することにより、微細で均一性が高い脂肪乳剤が得られる（宮嶋孝志一郎ら，医薬品の開発，１５，３１４，廣川，東京，（１９９３）；特開昭５５−１４７２２８）。
【０００４】
最近、臨床現場において薬剤の投与方法が多様化され、脂肪乳剤と他の薬剤が混合される機会が増えている。例えば、ＴＰＮ（完全静脈栄養）管理されている患者には、脂肪乳剤を糖、電解質、アミノ酸等の栄養輸液剤と混合して投与される。脂肪乳剤が、ガラスバイアルまたはプラスチックバッグ等の容器中に単味で収容されている場合、その安定性に問題はないが、前述のように臨床現場で他の薬剤と混合された場合は乳化状態の破壊が起こりやすく粗大粒子が生成する。そこで、他の薬剤と混合されても安定性に問題のない脂肪乳剤の開発が望まれている。
【０００５】
これまでに、前記問題を改善する技術として、脂肪乳剤にクエン酸を添加する方法が開示されている（特開平５−３２５４１号公報）。しかし、この方法は、クエン酸が有する心機能低下等の副作用を考えると安全性の面で不安が残る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、糖、電解質、アミノ酸等の他の薬剤と混合しても、乳化状態の破壊が生じ難い、安定性や安全性に優れた脂肪乳剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、クエン酸等の添加剤を使用することなく、脂肪乳剤の製造法を改善することにより脂肪乳剤の安定性を向上させることができないか詳細に検討を行った。その結果、乳化剤の溶解方法がＡｇｅｎｔ  ｉｎ  ＯｉｌあるいはＡｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｗａｔｅｒのどちらを採用しても微細で安定な脂肪乳剤を得られるが、意外にも、他の薬剤と混合した場合の安定性においては、乳化剤を水に分散させてから油脂と混合するＡｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｗａｔｅｒの方法により脂肪乳剤を製造する方が優れているとの知見を得た。更に、脂肪乳剤を製造する際、乳化剤分散液および精乳化液の各調製時に加える水の添加量を適切な量に設定すること、あるいは各調整時の混合液を適切な温度条件に設定することにより、より優れた脂肪乳剤が得られることを見出した。
【０００８】
前述の知見を基に完成した本発明は、油脂を乳化剤を用いて乳化させる脂肪乳剤の製造法において、乳化剤と水を含む乳化剤分散液を調製した後、この乳化剤分散液に油脂を加えて混合し更に水を加えて混合して粗乳化液を調製し、次いで得られた粗乳化液を高圧乳化機で精乳化して精乳化液を調製し、この精乳化液に所定の油脂濃度とするに必要な水を加えて混合する脂肪乳剤の製造法である。また、乳化剤分散液および粗乳化液を調製する際加える水が、油脂に対する重量比としてそれぞれ０．３〜０．７であり、前記２回に分けて加える水の総量が、油脂に対する重量比として０．８〜１．４である脂肪乳剤の製造法である。また、乳化剤分散液に油脂を加えて混合する際、その混合液の温度を３５〜６５℃に調整して混合し、更に水を加えて混合する際には混合液の温度を５〜３５℃に調整して混合する脂肪乳剤の製造法である。また、粗乳化液中に含まれる乳化剤が、油脂に対する重量比として０．０４〜０．２である脂肪乳剤の製造法である。また、油脂が、エゴマ油、亜麻仁油および魚油の一種又はそれ以上の組み合わせによりなる脂肪乳剤の製造法である。
【０００９】
本発明により、糖、電解質、アミノ酸等の他の薬剤との混合において、乳化状態の破壊を生じ難い、安定性や安全性に優れた脂肪乳剤を提供することができるが、本発明により製造された脂肪乳剤は、その油脂濃度が精乳化後に得られた精乳化液に水を添加混合することにより好ましくは１０〜３０Ｗ／Ｖ％の濃度に調製されており、これを通常の脂肪乳剤と同様な条件で、ガラスバイアル、プラスチックバッグ等の製剤容器に充填、滅菌することができる。また、本発明の脂肪乳剤の製造法において、油脂以外に必要に応じて等張化剤、ｐＨ調整剤、ビタミン類、微量元素、安定化剤等を添加できる。
【００１０】
本発明に利用できる油脂としては、例えば精製した大豆油、エゴマ油、亜麻仁油、サフラワー油、ゴマ油、綿実油、ココナツ油等の植物油、魚油、鯨油等の動物油、中鎖脂肪酸トリグリセライド等の化学合成トリグリセライドを挙げることができる。特に、本発明は多価不飽和脂肪酸を高度に含有し酸化を受けやすいエゴマ油、亜麻仁油および魚油に適用した場合、他の薬剤と混合した場合の安定性の向上のみならず、これら油脂が保存中に酸化され難くなる効果を奏する。本発明において使用する乳化剤としては精製卵黄リン脂質、水添卵黄リン脂質、精製大豆リン脂質、水添大豆リン脂質等のレシチンが使用可能であるが、これに限定されるものではない。
【００１１】
【作用】
本発明は、脂肪乳剤の製造法において、乳化剤を水に分散させてから油脂と混合するＡｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｗａｔｅｒの方法を採用し、且つ乳化剤分散液調製時と粗乳化液調製時２回に分けて水を添加して精乳化液を調製することにより、脂肪乳剤の安定性が向上し、糖、電解質、アミノ酸等の他の薬剤と混合しても乳化状態の破壊に起因する粗大粒子の生成が抑制され、安定性および安全性に問題のない脂肪乳剤を提供することが可能となる。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
【００１３】
実施例１
精製卵黄レシチン１８ｇ、濃グリセリン３３．７５ｇに注射用蒸留水１５０ｍｌを添加し、６０℃に加温後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティック製ＰＴ３０００型）で１０，０００ｒｐｍ、１分間撹拌混合し乳化剤分散液を得る。この乳化剤分散液に、６０℃に調整した精製エゴマ油３００ｇを添加し、混合液を６０℃に保ちながらポリトロンホモジナイザーで２０，０００ｒｐｍ、１分間撹拌する。次いで、前記混合液を２０℃に急速冷却後、２０℃に調製した注射用蒸留水１５０ｍｌを添加し、混合液を２０℃に保ちながらポリトロンホモジナイザーで２０，０００ｒｐｍ、５分間撹拌混合して粗乳化液を得る。この粗乳化液をマイクロフルイダイザー（マイクロフルイデックス製Ｍ−１１０Ｙ型）で１０，０００ｐｓｉ、パス回数８回の高圧乳化条件で精乳化を行う。得られた精乳化液を５％重曹水溶液を用いてｐＨを６．５〜７．５に調整後、注射用蒸留水を加えて全量を１５００ｍｌとし、孔径３μｍのメンブランフィルターでろ過を行い、油脂濃度が２０Ｗ／Ｖ％の脂肪乳剤を得た。得られた脂肪乳剤１００ｍｌをガラスバイアルに充填し、窒素置換後密栓した。これを高圧蒸気滅菌することにより、２μｍ以上の粗大粒子を含まない、精製エゴマ油含有脂肪乳剤を得た。
【００１４】
実施例２
精製卵黄レシチン６ｇ、濃グリセリン１１．２５ｇに注射用蒸留水５０ｍｌを添加し、６０℃に加温後ポリトロンホモジナイザーで１０，０００ｒｐｍ、１分間撹拌混合して乳化剤分散液を得る。この乳化剤分散液を４０℃に冷却し、４０℃に調整したダイズ油１００ｇを添加し、混合液を４０℃に保ちながらポリトロンホモジナイザーで２０，０００ｒｐｍ、１分間撹拌混合する。次いで、前記混合液を２０℃に急速冷却後、２０℃に調整した注射用蒸留水５０ｍｌを添加し、以下実施例１と同様の操作を行い、全量を５００ｍｌとして、２μｍ以上の粗大粒子を含まない、油脂濃度が２０Ｗ／Ｖ％のダイズ油含有脂肪乳剤を得た。
【００１５】
実施例３
注射用蒸留水の添加量を乳化剤分散液調整時に６０ｍｌ、粗乳化液調整時に４０ｍｌとし、注射用蒸留水を添加してから撹拌混合する際の粗乳化液調製温度を５℃とした以外は実施例２と同様の操作を行い、２μｍ以上の粗大粒子を含まないダイズ油脂肪乳剤を得た。
【００１６】
比較例１
注射用蒸留水の添加量を乳化剤分散液調製時に１００ｍｌ、粗乳化液調整時には全く添加しない条件とした他は実施例２と同様の操作を行い、２μｍ以上の粗大粒子を含まないダイズ油脂肪乳剤を得た。
【００１７】
比較例２
注射用蒸留水の添加量を乳化剤分散液調整時に２５ｍｌ、粗乳化液調整時に７５ｍｌとした他は実施例２と同様の操作を行い、２μｍ以上の粗大粒子を含まないダイズ油脂肪乳剤を得た。
【００１８】
比較例３および４
乳化剤分散液にダイズ油を加えて混合する際、その混合液の調製温度を２０℃（比較例３）および９０℃、（比較例４）にそれぞれ保ちながらポリトロンホモジナイザーで撹拌混合し粗乳化液を調製する条件以外は実施例２と同様の操作を行い、２μｍ以上の粗大粒子を含まないダイズ油脂肪乳剤を得た。
【００１９】
比較例５
ダイズ油を添加した後、注射用蒸留水を添加して攪拌混合する際の調製温度を４０℃とした以外は実施例２と同様の操作を行い、２μｍ以上の粗大粒子を含まないダイズ油含有脂肪乳剤を得た。
【００２０】
比較例６
精製エゴマ油３００ｇに、精製卵黄レシチン１８ｇ、濃グリセリン３３．７５ｇを添加し、９０℃に加温後、ポリトロンホモジナイザーで２０，０００ｒｐｍ、７分間撹拌混合し乳化剤を精製エゴマ油に分散した溶液を得る。この溶液を２０℃に急速冷却後、注射用蒸留水３００ｍｌを添加し、混合液を２０℃に保ちながらポリトロンホモジナイザーで２０，０００ｒｐｍ、１４分間撹拌混合して粗乳化液を得た。この粗乳化液を、実施例１と同様の操作を行い、全量を１５００ｍｌとして、２μｍ以上の粗大粒子を含まないＡｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｏｉｌ法により調製した精製エゴマ油脂肪乳剤を得た。
【００２１】
試験例
脂肪乳剤を他の薬剤と混合した場合の安定性を調べるために、実施例１〜３並びに比較例１〜６をそれぞれ被験液として、表１に示す組成の電解質液１００ｍｌに各被験液１０ｍｌを混合し２００ｍｌガラスバイアルに充填後、ガラスバイアルを開封した状態で２５℃、７５％ＲＨの条件下に２４時間保存した。保存後、各保存液１５ｍｌをそれぞれ蒸留水で洗浄した内径約９ｃｍのシャーレに注ぎ、蛍光灯下で粗大粒子の凝集により生成した油滴を肉眼で数え安定性の良否を評価した。各被験液の油滴数に基づく安定性の評価結果を表２に示した。
【００２２】
【表１】
0003615284.tif 000002
【００２３】
【表２】
0003615284.tif 000003
【００２４】
試験の結果、実施例１、２および３の各被験液は、電解質と混合しても油滴は生成せず、エマルションの破壊が起こり易い電解質と混合した場合でも安定性に問題のないことが明らかとなった。なお、本発明の製造法と異なる条件で製造した比較例１〜６の各被験液は、いずれも電解質と混合後２４時間で油滴の生成が認められた。
【００２５】
【発明の効果】
本発明により脂肪乳剤を製造すれば、他の薬剤と混合した場合でも粗大粒子が生成し難い安定性の優れた脂肪乳剤を提供することができる。
従って、本発明により、粗大粒子による副作用を懸念することなく安全にしかも長期間脂肪乳剤を投与することができる。更に、本発明の製造法は、従来のＡｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｏｉｌ法に比べ、各製造工程の調製温度を低く設定することが可能で、調製時間も短縮でき製造コストの削減及び作業効率の向上が期待できる。