(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I:
0003633614.tif 000005
［式中、ＸおよびＹは、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、C1−C6−アルコキシ−カルボニルまたはカルバモイルを表し、R1およびR2は、同一でも異なっていてもよく、水素またはC1−C6−アルキルを表し、Ｑは炭素原子数２−14の飽和または不飽和直鎖アルキレン（１またはそれ以上の炭素原子がシクロアルキル環、フェニルまたは複素環で置換されていてもよい）を表す］で表される少なくとも１種のα，ω−ジカルボン酸またはそのin vivoで加水分解可能なカルボン酸誘導体を含む、フィブリノーゲン低下剤。
【請求項２】
一般式Ｉにおいて、ＸおよびＹが、同一でも異なっていてもよく、水素またはハロゲンであり、R1およびR2が、同一でも異なっていてもよく、水素またはメチル基であり、Ｑが炭素原子数２−14の直鎖、−（CH2）ｎ−シクロヘキシリデン−（CH2）ｎ−、−（CH2）ｍ−フェニレン−（CH2）ｍ−、−CH2−CH＝CH−フェニレン−CH＝CH−CH2−または−CH2−CH＝CH−CH2−フェニレン−CH2−CH＝CH−CH2−基（ｎは２、３または４の数を、そしてｍは３または４の数を表す）である少なくとも１種の化合物またはそのin vivoで加水分解可能なカルボン酸誘導体を含むことを特徴とする、請求の範囲１記載の医薬。
【請求項３】
一般式Ｉにおいて、ＸおよびＹがそれぞれ水素であり、R1およびR2がそれぞれメチル基であり、Ｑが−（CH2）10−基である化合物（化合物Ａ）、ならびにＸおよびＹがそれぞれ塩素であり、R1およびR2がそれぞれ水素であり、Ｑが−（CH2）８−基である化合物（化合物Ｂ）の少なくとも１種を含むことを特徴とする、請求の範囲１または２記載の医薬。
【請求項４】
血液中のフィブリノーゲンの減少と、フィブリノーゲン増加症の治療および予防用の、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【請求項５】
フィブリノーゲンが介在する血管の変化の予防用の、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【請求項６】
血管形成後の動脈再狭窄の予防用の、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【請求項７】
静脈系疾患の治療用の、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【請求項８】
血液流動性改善用の、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【請求項９】
フィブリノーゲンが関与する疾患の予防または抑制用の、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【請求項１０】
脂質異常症の付加的治療に使用する、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【請求項１１】
糖尿病の付加的治療に使用する、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【請求項１２】
高血圧の付加的治療に使用する、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【請求項１３】
血管閉塞性疾患の付加的治療に使用する、請求の範囲１、２または３記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
本発明は、血管内におけるフィブリノーゲンが介在する閉塞発生の防止または治療用の医薬の製造のためのα，ω−ジカルボン酸の使用に関するものである。
フィブリノーゲンは止血と血液粘度の維持において主要な役割を有する、血液中の糖タンパク質である。これは血小板凝集体の形成と凝固カスケードに関与する。トロンビンによってフィブリノーゲンはフィブリンモノマーに変えられ、これが重合して凝血閉塞の基礎を形成する。
各種の多数の有望な臨床研究（TiPS,11,444−451,1990に抄録がある）において示されているように、フィブリノーゲンは他の物質とは別に、独立した心臓血管疾病のリスクファクターである（J.Inter.Med.,227,365−373,1990）。血漿フィブリノーゲン値の増加はしばしば脂質異常症（dyslipidaemia）に関連するだけでなく、末梢血管閉塞性疾患、高血圧および糖尿病にも関連する（J.Am.Med.Assoc.,258,1183−1186,1987;J.Am.Med.,85,584−585,1988）。バイパス手術後の閉塞率もまた血漿フィブリノーゲン値と相関関係がある（Brit.Med.J.,299,643−646,1989）。フィブリノーゲン値の増加によって血管の形態学上の変化がもたらされるのであって、血管の変化の結果フィブリノーゲン値が増加するのではないことが、一般に容認されている（J.Intern.Med.,227,365−373,1990）。
したがって、血漿フィブリノーゲンの低下をもたらす活性物質は、多くの症状において治療上の価値がある。
本発明の基本となる課題は、フィブリノーゲン増加症の治療に使用し得る好適な医薬を利用できるようにすることである。
本発明の範囲にあるものとして、驚くべきことに、以下の一般式Ｉのα，ω−ジカルボン酸類による刺激後、各種動物の血漿中のフィブリノーゲンが低下するか、または血漿中のフィブリノーゲンの増加が抑制されることがわかった。したがって、これらの物質は、例えば動脈硬化性変化の場合などのような閉塞性血管疾患の原因となるフィブリノーゲン増加症、血栓性および塞栓性合併症をもたらす静脈系の疾患、または血管形成処置後および炎症性または腫瘍性病変後のフィブリノーゲン増加症の治療または予防のために好適である。
本発明の課題は、一般式I:
0003633614.tif 000002
［式中、ＸおよびＹは、同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、C1−C6−アルコキシ−カルボニルまたはカルバモイルを表し、R1およびR2は、同一でも異なっていてもよく、水素またはC1−C6−アルキルを表し、Ｑは炭素原子数２−14の飽和または不飽和直鎖アルキレン（１またはそれ以上の炭素原子がシクロアルキル環、フェニルまたは複素環で置換されていてもよい）を表す］
で表されるα，ω−ジカルボン酸、およびそれらのin  vivoで加水分解可能なカルボン酸誘導体である。
一般式Ｉの化合物で好ましいものは、ＸおよびＹが、同一でも異なっていてもよく、水素またはハロゲンであり、R1およびR2が、同一でも異なっていてもよく、水素またはメチル基であり、Ｑが炭素原子数２−14の直鎖、−（CH2）ｎ−シクロヘキシリデン−（CH2）ｎ−、−（CH2）ｍ−フェニレン−（CH2）ｍ−、−CH2−CH＝CH−フェニレン−CH＝CH−CH2−または−CH2−CH＝CH−CH2−フェニレン−CH2−CH＝CH−CH2−基（ｎは2,3または４の数を、そしてｍは３または４の数を表す）である化合物、およびそれらのin  vivoで加水分解可能なカルボン酸誘導体である。
特に好ましいものは、一般式Ｉにおいて、ＸおよびＹがそれぞれ水素であり、R1およびR2がそれぞれメチル基であり、Ｑが−（CH2）10−基である化合物（化合物Ａ）、ならびにＸおよびＹがそれぞれ塩素であり、R1およびR2がそれぞれ水素であり、Ｑが−（CH2）８−基である化合物（化合物Ｂ）の２つである。
ＸおよびＹがハロゲンの場合は、それぞれフッ素、塩素または臭素、特に塩素または臭素と解釈されるべきである。
シクロアルキル環は炭素数３−７の炭素環であり、シクロヘキシル環が好ましい。
複素環は好ましくは、ピペリジン、ピペラジンおよびピロリジン環である。
Ｑ鎖のフェニル、シクロヘキシル、ピペリジン、そしてピペラジン環系は、1,2−、1,3−または1,4−位で鎖中に取り込ませることができる。
一般式Ｉのα，ω−ジカルボン酸は、特許出願明細書EP−Ａ−81930、EP−Ａ−185080およびEP−Ａ−279978の主題物質であり、これらの中でこの化合物は、肥満、高脂質血症または糖尿病の治療用医薬として記載されている。
一般式Ｉの化合物は、引用した特許出願明細書に記載された方法にしたがって製造される。
請求の範囲のα，ω−ジカルボン酸について、例として上記化合物ＡおよびＢを用いて、フィブリン低下作用に関する薬理学的試験が実施される。
閉塞性血管疾患の予防を目的とした、フィブリノーゲン増加症の治療および予防のために、α，ω−ジカルボン酸を全身的に、好ましくは腸管経由、特に好ましくは経口的に、または非経口的に（静脈経由で）投与する。投与量は、治療を行なう医師によつてあらかじめ決定された個々の患者の必要量によって、変えられる。化合物Ｂについては、一般的に１日あたりおよそ100−1000mgの投与量を用いるべきである。動物実験データに基づいて、この投与量範囲で十分と考えられる。血管形成後の再狭窄の予防のためには、好ましくはα，ω−ジカルボン酸を再狭窄の発症前に投与し、その後再狭窄の危険がなくなるまで投与すべきである。この点に関連するが、α，ω−ジカルボン酸の経口投与が可能であるため、治療の周期が時間的に制限されない点も特記すべきであり、これは本発明の使用において重要である。
投与の形態としては、例えば座薬、また固体の経口投与形態として、カプセル、錠剤、被膜錠剤、糖衣錠、丸剤、粉剤、顆粒剤など、液体の経口投与形態として、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシルなど、そして非経口投与形態として、静脈または筋肉注射し得る注射用または注入用溶液などの、通常の全身投与用の固体または液体形態が考えられる。
本発明の範囲としては、α，ω−ジカルボン酸は腸内または経口投与形状物に、投与に好適などんな量でも組み入れることが可能である。しかし、１投与量単位として1000mgまで、好ましくはおよそ100−400mgの活性物質を含む組成物を製造するのが好ましい。特に好ましいのは、投与量単位のカプセル、錠剤および被膜錠剤の製造である。これらは、医師によって決定された必要量に応じて１日あたり１回またはそれ以上投与することができる。
上記の使用形状物の製造は、たとえば以下の化合物Ｂに関する実施例に基づいて実施することができる。
実施例1:錠剤化用またはカプセル充填用練剤の製造
化合物B200mg含有錠剤
組成                                  mg/lカプセル
1.化合物Ｂ                                   200.0
2.ラクトースＸ  1H2O                          50.0
3.クロスポビドン（crospovidone）              10.0
4.ポビドン（povidone）25,000                  10.5
5.クロスポビドン                               5.0
6.コロイダル２酸化ケイ素                       2.5
7.微結晶セルロース                            20.0
8.ステアリン酸マグネシウム                     5.0
充填物重量                                 303.0
9.ゼラチンカプセル                      サイズ  ０
これらの成分を一般的な手順で混合し、湿潤または乾燥顆粒化する。最終物質を固形状に圧縮して、そのまま錠剤として使用してもよいし、または膜で被覆して被膜錠剤として使用することもできる。該練剤をたとえばゼラチンカプセルなどのカプセルに直接入れることもできる。
実施例2:治療効果
血漿中のフィブリノーゲン低下に関する化合物Ａおよび化合物Ｂの治療効果は以下の実験から知ることができる。実験は必要な知識と器具を有する者であればだれにでも実施できるように記載されている。記載された実験を選択したことにより、本発明の使用範囲を何ら限定するつもりはない。
1a）一般原則
ラットの場合、テレビンの筋肉投与は24時間後、血漿中のフィブリノーゲンの強い増加をもたらす（168から490mg/ml）。この増加は本質的に体内合成の増加に起因する（Clin.Hemorheol.,11,465−477,1991）。ある物質の効果は、このテレビンにより発症するフィブリノーゲン増加症の抑制があれば、明らかに示される。
1b）実験の説明
雄のスプラーグ・ドーリー（Sprague−Dawley）ラットに１％チロース（tylose）懸濁液中25mg/kg/日の投与量の化合物Ａまたは化合物Ｂを４日間にわたって与えた。対照動物には同量のベヒクルを与えた。４日目、この物質投与の直前に、フィブリノーゲン測定のため、尾部静脈から血液を採取した。さらに、テレビン1ml/kgを静脈投与した。テレビン投与後24時間目に、フィブリノーゲン測定のため、尾部から再度血液を採取した。
1c）結果
溶媒投与の対照では、血漿中のフィブリノーゲンが平均322mg/100ml（ｎ＝６）増加したが、化合物Ｂまたは化合物Ａを投与した動物の場合には、それぞれ222および225mg/100ml（それぞれｎ＝12および６）の増加が見られた。
2a）一般原則
自発的にアテローム性動脈硬化症が進行する、遺伝性コレステロール増加症のウサギは、増加した血漿フィブリノーゲン値を有している（Thromb.Haemost.,61,140−143,1989）。我々はこれらの動物において、プロブコール（probucol）やメビノリン（mevinolin）などの、他の脂質低下物質に比較して、化合物Ｂが血漿中のフィブリノーゲンを低下させるかどうかを試験した。
2b）実験の説明
遺伝性コレステロール増加症（WHHL）のウサギに、化合物Ｂを0.33％、プロブコールを１％、またはメビノリンを0.033％混合した餌を、８週間にわたって与えた。対照動物には物質を含まない餌を与えた。投与直前と８週間後に、動物の耳中心動脈から、フィブリノーゲン測定のための血液を採取した。
2c）結果
投与開始前と８週間投与後の血漿中のフィブリノーゲン濃度を以下の表１に示す。化合物Ｂを投与した動物は、血漿中フィブリノーゲン値の統計的に有意な低下を示したが、対照動物では、プロブコールおよびメビノリンを投与した動物と同様に、平均してわずかに高い値を示した。
0003633614.tif 000003
3a）一般原則
ラットおよびウサギの場合に観察された化合物Ｂのフィブリノーゲン低下作用の他種動物への拡張性を評価するため、物質投与３ヵ月後のイヌについてフィブリノーゲン値を測定した。
3b）実験の説明
雄のビーグル犬に、３ヵ月にわたり、7,15および35mg/kg/日の投与量の卵胞状（ovula）の化合物Ｂを与えた。投与終了後、フィブリノーゲン測定のため、前脚の静脈から血液を採取した。
3c）結果
以下の表２から、イヌの場合、すでに7mg/kg/日の投与量でも、化合物Ｂは血漿中のフィブリノーゲン値の統計的に有意な低下をもたらすことがわかる。化合物Ｂの投与量をさらに15または35mg/kg/日に増加させても、フィブリノーゲン低下量の増大は導かれない。
0003633614.tif 000004
ここに示した結果は、α，ω−ジカルボン酸がフィブリノーゲン低下作用を有することを明白に表している。脂質低下剤であるプロブコールおよびメビノリンとの比較実験が示すように、この効果は、すでに述べられているα，ω−ジカルボン酸の脂質低下作用に起因するのではなくて、このクラスの物質の何か別の特性の作用によるものである。