(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥機に薬液充填装置を近接配設し、１若しくは複数列のポケットを有する凍結乾燥用の容器ブロックを凍結乾燥機内への挿入直前にてその前列ポケット群に、薬液を定量充填すると共に充填後は速やかに薬液充填ポケット列をタクト送りにて凍結乾燥機に送り込み、凍結乾燥機内で所定の凍結乾燥させた後、容器ブロックのポケット列群を一列若しくは複数列を順次凍結乾燥機から送り出し、前列ポケット群から凍結乾燥の薬剤を取り出すように、これら薬液のポケット内充填から凍結乾燥工程を無菌無塵環境で行うようにしたことを特徴とする薬液の凍結乾燥方法。
【請求項２】
凍結乾燥機内で所定の凍結乾燥させた後、容器ブロックをポケット列群毎に順次タクト送りにて凍結乾燥機から送り出し、このポケット列の送り出しと同期して凍結乾燥機から送り出されたポケット内の凍結乾燥薬剤を、凍結乾燥機に近接した取出装置にて吸着取り出し、この取出装置に近接配設した容器内に充填すると共に、この工程を無菌無塵環境で行うようにしたことを特徴とする凍結乾燥薬剤の充填包装方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は包装形態に合わせた凍結乾燥用のポケットを複数個を列として１若しくは複数列形成して容器ブロックを構成し、この容器ポケットの各列ポケット内に定量の薬剤を充填して凍結乾燥し、これを所定の容器内に直接充填する薬液の凍結乾燥方法及び凍結乾燥薬剤の充填包装方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
水溶液中では不安定な性質を備え、しかも加熱滅菌できない医薬品、例えば注射薬剤等は、従来の薬剤製造と同じく無菌的に、さらには凍結乾燥品として製造すると共に、これをその包装形態にあった容器に秤量充填する必要がある。このため、この種、注射薬剤の製造は図６に示すような３通りの方法が提案され、実用化されている。
（Ａ）所要の薬液をバイアル、その他の容器（瓶等）に秤量充填した後、容器口部にゴム栓を不完全な状態で、即ち半打栓としてこれを凍結乾燥機内に挿入し、凍結乾燥しその後、完全に打栓してキャップを装着する方法。
（Ｂ）所要の薬液を上面が開放した容器、例えばトレー内に所定量、或いは適当量充填した後、これを凍結乾燥機内に挿入し、凍結乾燥後、これを予め定めた粒径になるよう粉砕し、この粉末を所定の容器内に秤量充填し、容器口部に打栓しキャップを装着する方法。
（Ｃ）上面が開放した凍結製造する形状にあわせた形状を備えた容器内に、所要の薬液を秤量充填した後、容器口部にゴム栓を不完全な状態で、即ち半打栓としてこれを凍結乾燥機内に挿入し、凍結乾燥した後に開栓、容器内の凍結薬剤を容器内から取り出し別途包装袋に充填シールする方法。
また、この凍結乾燥薬剤の製法において（Ａ），（Ｃ）の製法は、いずれも容器には半打栓状態のゴム栓がなされている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
薬剤の製造に当たっては無菌的にかつ外来性微粒子の混入防止が計られ、いかなる不純物をも混入しないようにして製造する必要がある。また、注射薬剤としはさらに急速な溶解性を確保することも必要である。この目的にかなって薬剤を製法するには、凍結乾燥法を採用するときに、バイアル等に薬液を注入して凍結乾燥し、製品とすることは理にかなっている。しかし、従来、上述の（Ａ），（Ｃ）の製法においては、容器に半打栓状態のゴム栓がなされている。従って、薬液を容器内に充填した後、凍結乾燥機内への挿入に至るまでの間、容器のゴム栓は半打栓状態であるために、この隙間から外来異物が混入したり、さらには打栓時におけるゴム栓本体の摩耗等によるゴム質等の不純物の混入が予想される。
たとえ洗浄して異物の付着が非常に少なくなっていても、微小な（５０〜１００ミクロン程度の）異物が完全には洗浄しきれなく付着している場合があり、これがその表面が乾燥されると剥離して薬液内に落下することがある。この問題がゴム栓をなくすることで解消される。
また凍結乾燥は真空で吸引するため、ゴム栓中に含まれる微小な気化物質がガス化し、このガスが薬液に接触して薬物の効果に悪影響を及ぼすことがある。
半打栓状態で移動させることは、ゴム栓と瓶との接触こすれによりゴム物質の混入の機会が増加する。（完全打栓のみの場合は、ゴム栓が瓶の壁と密着する丈で接触摩擦によるゴムの落はない。）
半打栓の状況で移動させることにより、ゴム栓が動き打栓状況になることがあり、水分の蒸発が不可能となり凍結乾燥できない場合がある。
半打栓のゴム栓のため、昇華されたガス流の抵抗があり乾燥時間がかかる。
（Ａ），（Ｃ）方式の場合は、ガラス（バイアル瓶）を冷却させる必要があり、熱容量が大きく冷却に必要なエネルギーが大きいこと、そのため作業効率が悪いなどの欠点もある。
また、（Ｂ）の製法においては濾過した薬液をトレーに充填し、それを凍結乾燥した薬剤を粉砕し粉末にして容器内に充填する。これは包装の形態によっては粉末にしなければ秤量充填することができないためである。従ってこの粉砕工程で、粉砕装置の軸受・粉砕羽根などからの外来異物の混入が発生することがある。
さらに（Ｂ）の場合は、高さが低く平面部の大きいトレーに薬液を充填してこれを凍結乾燥機内に移動させる必要があり、薬液のこぼれ等作業上の問題点が大きかった。
また凍結乾燥後秤量の必要があり、軸受け、粉砕羽根などから異物が混入することがある。
また工程間の距離が長いほど、異物（菌体を含め）の混入の機会が増加する等の欠点もある。
このように、容器・装置間移動における外来異物の混入、凍結乾燥、粉砕、充填の装置間移動容器での汚染など、外来異物・無菌性の保証という問題に対し不安定材料が多々あり、そのための保証設備に莫大な費用を要しているのが現状である。
【０００４】
本発明は、容器ブロックに包装形態に合わせた形状をした複数のポケット内へ薬液を充填する充填機から、これを凍結乾燥する凍結乾燥機までの容器ブロックの移動距離を極限に縮小することにより、ゴム栓を用いることなくポケット内の薬液の凍結乾燥を可能とすると共に、外来性微粒子の混入の問題を完全に解決して各包装形態に合わせた容器内に凍結乾燥薬剤を容易に充填できるようにすることを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は上記目的を達成するためになしたもので、第１の発明は凍結乾燥機に薬液充填装置を近接配設し、複数列のポケットを有する凍結乾燥用の容器ブロックを凍結乾燥機内への挿入直前にてその前列ポケットに薬液を充填すると共に充填後は速やかに薬液充填ポケット列を１ピッチとしてタクト送りにて凍結乾燥機に送り込み、凍結乾燥機内で所定の凍結乾燥させた後、容器ブロックをポケット列を１ピッチとしてタクト送りにて凍結乾燥機から送り出し凍結乾燥の薬剤を取り出すようにして、薬液の充填から凍結乾燥工程を無菌無塵環境で行うことを要旨とする。
第２の発明は、凍結乾燥機内で所定の凍結乾燥させた後、容器ブロックをポケット列を１ピッチとしてタクト送りにて凍結乾燥機から送り出し、このポケット列の送り出しと同期してポケット内の凍結乾燥薬剤を、凍結乾燥機に近接した取出装置にて吸着取り出し、この取出装置に近接配設した容器内に充填する工程を無菌無塵環境で行うことを要旨とする。
【０００６】
【作  用】
容器ブロックに複数個の薬液充填用のポケットを列状にして１列若しくは複数列設け、かつ各ポケットの形状は開口面外広状に開口し、薬液が凍結乾燥した後、容器から簡単に取り出せるように形成され、凍結乾燥機の開口部の直前でその列ポケットに定量の薬液を充填して、充填後は速やかに凍結乾燥機内に収納するようになっており、また凍結乾燥後、凍結乾燥した薬剤を直ちに凍結乾燥機から取り出し、その近接位置で容器内へ充填するように、これらの各工程を最短の距離とすることにより外来異物の混入を未然に防止することができる。
薬剤の定量充填から凍結乾燥、及び乾燥薬剤の取り出し、所望容器内への充填作業を極限に近接して行っているので、この工程中での外来異物の混入機会を極限に少なくすることができ、従来個別ケーキ状凍結乾燥品を作るにあたって必要としたゴム栓を不要となったので、ゴム栓の摩耗等による不純物の混入も防止できるようになった。
【０００７】
【実施例】
以下本発明の薬液の凍結乾燥方法及び凍結乾燥薬剤の充填包装方法を図面に示す実施例にもとづいて説明する。
図において１は薬液の凍結乾燥用容器となるしかも熱容量の小さい容器ブロックで、この容器ブロック１は、上面に開口部が広くなったポケット２を複数個穿孔し、場合によっては表面をテフロンコートして乾燥ケーキが取れ易いようにすることもできる。さらに、この容器ブロック１は金属製として熱の伝導をよくし、凍結乾燥時間の短縮を図る。また上面に複数個穿孔したポケット２の形状及びその個数、配列方法などは、図４の各図に示すように丸、三角、四角など効率と使用用途によって変えることができると共に、ポケット２内に充填される薬液は秤量された所定量と成るようにしてポケットの内容積が定められ、さらに容器ブロック１の厚みは型が崩れない範囲で薄くすることが好ましい。容器ブロックは液を入れたまま横滑りで凍結乾燥機に入れられるように、底面は平滑で滑りを良くする。
【０００８】
このように形成した容器ブロック１は図１に示すように複数枚を重ねてその下部より１枚ずつ取り出し、充填台３上に載置する。この充填台３上の容器ブロック１を押出機４にて充填台と隣接した凍結乾燥機６内へ挿入、或いは引き出すようにする。
【０００９】
また、凍結乾燥機６に隣接した充填台３上方位置には薬液充填機５を配設する。この薬液充填機５は充填台３上に、容器ブロックの重積部から取り出した１枚の容器ブロック１を載置するか、又は充填台３上に容器ブロック１を一列状に並べて、この容器ブロックの凍結乾燥機側に最も近い前列の空ポケット２，２．．内に予め定めた量の薬液を順次注入（定量充填）する。これは充填ノズルが孔２の数だけあれば一度に充填することも可能であるが、この実施例では容器ブロックの最前列のポケット２の数に合わせた複数のノズルを一列に配し、各列ポケット内に同時に定量の薬液を充填するようにしている。そして空ポケット最前列の１列目のポケット全部に充填が終わるのを待って、容器ブロック１をこの１列を１ピッチとしてタクト送りにより凍結乾燥機側へ送り出して無菌・無塵状態の凍結乾燥機６の中に押出機４にて押し出し挿入する。１列目のポケットに充填が終われば２列目のポケットに、次いで３列目のポケットに、順次列毎の充填と容器ブロックの１ピッチタクト送りによる押し出しとの組み合わせにより、１容器ブロック全体を凍結乾燥機内に挿入するようにする。尚、この薬液の充填方法は限定するものではないが、市場にある充填機５の精度は、粉末を充填するのに比してよいのと同時に、外来異物はフィルターによって除去されており、粉末の充填に比して理論的にも非常によい。
【００１０】
このようにして１列毎のポケットに薬剤の充填を終わった容器ブロック１は、凍結乾燥機内に押出機４にて１列を１ピッチとして順次タクト送り出し最終的には容器ブロック全体を挿入するものとする。この場合、凍結乾燥機の構造にもよるが、図１のように多段式とすれば薬液を各ポケットに充填した多数の容器ブロックを収納できるりで凍結乾燥が効率的に行える。また容器ブロックが多段式に凍結乾燥機内に挿入されるとき、図示のように各段毎に棚板が採用されることがある。なお、この凍結乾燥機は、従来から使用されているものと同じように予め定めた雰囲気を一定時間保持され容器ブロック内の薬液が乾燥されるものである。なお、以上の説明では容器ポケットの１列毎に薬液充填を行うものとしたが、２列または３列のポケットに同時に充填することも可能である。このポケットの複数列を同時に薬液充填する場合、凍結乾燥機内への送り込みもこの薬液充填列数に応じてタクト送りのピッチとするものである。
この場合、凍結乾燥機内も完全に無菌無塵環境を維持させることは当然であるが、万一ポケット内に異物が落下する危険がある場合は、ブロック全体に蓋を設け乾燥時にはこの蓋を半開きの状態にしてもよい。
【００１１】
このように凍結乾燥機内で薬液が乾燥されると、容器ブロック１を凍結乾燥機から排出、即ち取り出す。薬液の凍結乾燥終了の容器ブロック１は、凍結乾燥機の奥からの押し出しによって、或いは他の方法によって取り出される。この時容器ブロックは全体が一度に取り出されるのではなく、送り出された最前列のポケット、即ち手前のポケット列から乾燥された薬剤ケーキを順々に容器ブロックのポケットから取り出す。従って乾燥薬剤のケーキは、このようにして容器ブロックからの取り出し時においても、充填時と同じように１列を１ピッチとして順次タクト送りにて容器ブロックを凍結乾燥機から押し出し、この凍結乾燥機から出た位置で各列のポケットから乾燥した薬剤即ちケーキを抜き取る。このようにして全列のポケットから乾燥した薬剤を抜き取った容器ブロックは包装機の後方に段積み、または整列して、平面に集積される。
【００１２】
前記容器ブロックからの乾燥した薬剤（ケーキ）の抜き取りは、即ち容器ブロックからのケーキの取り出しは、取出装置７にて行う。この取出装置７は凍結乾燥機に近接して配設され、凍結乾燥機から出た位置で各列のポケットから、予め定めた定位置に配置された容器やフィルム製の袋位置までを移動または揺動できるようにしている。そしてこの取出装置７にて凍結乾燥機から出た容器ブロックのポケット内の乾燥したケーキの上方から吸盤によって吸引し、これに隣接された前記容器９やフィルム製の包装袋内に直接投入する。この場合、乾燥した薬剤はポケットから簡単に抜けない（抜けにくい）ときは容器ブロックに衝撃を与えてポケット内周面と乾燥した薬剤との接着を解除してから抜き取るようにすることもある。
【００１３】
したがって吸盤によって吸引して取り出した乾燥した薬剤を、容器やフィルム製の袋に直接投入する際、この容器やフィルム製の袋９は図示省略したが、別途容器供給装置により定位置に供給されているものである。これは図２に示すように容器ブロックの凍結乾燥機内への挿入、取り出しに支障のない位置に容器供給台８を配設し、この容器供給台８に容器９が供給されるものである。この容器の供給は、まず容器を洗浄滅菌、脱パイロジェンを行い、コンベアによって凍結乾燥機の前まで導入される。
【００１４】
次に乾燥薬剤（ケーキ）の包装について説明する。
ケーキの充填包装容器には、図５に示すようにバイアル９１、注射器９２、包装袋９３（バッグ）などがあり、それぞれにその充填方法は異なる。これらいかなる形態の容器であっても、凍結乾燥機から取り出されたケーキを素早く充填包装すること、また装置に導くことが外来異物混入防止・無菌性確保に必要なことである。
【００１５】
容器ブロックから取り出された薬剤ケーキはバイアル９１、または注射器９２へ小分けして充填包装するには、このバイアル９１、注射器９２を、まず洗浄滅菌、脱パイロジェンされて、凍結乾燥機の前面の容器供給台８上に供給される。バイアル９１または注射器９２は、一定ピッチに整列し開口面を上にして停止し、その開口部に凍結乾燥された薬剤ケーキを、例えばロボットの吸着板によって吸着し、ロートを介してまたは直接にバイアル９１または注射器９２の開口部に投入した後、次工程へ定ピッチ移動し、ゴム栓施栓装置によって施栓し、外来異物等の混入の心配のない状態にして次工程に供給される。
【００１６】
また、凍結乾燥された薬剤ケーキを包装袋９３に小分けして包装する場合は、凍結乾燥機の前面に三方シールされ、しかも滅菌・脱パイロジェンが確認されたシステムから供給された包装袋９３を定ピッチで供給（またはフィルムで供給され、装置で三方シールを行い）、袋の一辺を開口し、例えばロボット吸着板によって吸着し、ロートを介してまたは直接に投入し、次工程に定ピッチで移動し、自動シールを行い、外来異物等の混入のない状態にして次工程に供給される。
【００１７】
なお、凍結乾燥用の容器ブロックは再使用されるが、これは、当然のこととして洗浄滅菌が行われる。毎回洗浄滅菌が必要かどうかはバリデーションの結果如何によって決められるが、容器は無塵水によって濯がれ、オートクレーブによって滅菌、脱パイロジェンが行われ、オートクレーブより取り出されて薬液充填機へと供給されるものである。
【００１８】
【発明の効果】
本第１発明は、薬液の凍結乾燥工程でゴム栓及び半打栓工程を無くすることができたので、ゴム栓中に含まれた微細な気化物質が真空で吸引する際にも気化することなく、薬物への影響を与えることが未然に防止でき、また凍結後の水分昇華過程でガス流の抵抗が少なく、それだけ乾燥速度が速く、凍結乾燥時間の短縮になると共に、ゴム栓摩耗による微細ゴム物質等不純物の混入を未然に防止でき、さらにゴム栓使用時に比べ、再利用時の洗浄・滅菌工程を省けて、設備経費及び製造コストを低減でき、かつ省エネルギー化を図れ、冷却時間が短縮できる。
ゴム栓の打栓機・解栓機が要らず、よって装置が小さくなり、簡素化される。
本第２発明は、凍結乾燥、容器内充填の工程を最短の距離で構成されているため、しかも粉砕工程がないので不純物の混入を未然に防止でき、しかも設備全体がコンパクトになり設備費用の低減に役立つ。また一度の本打栓で正確着実に打栓できる。
そして、後工程に最も適した形状（直径、長さ、形等）の薬剤ケーキに加工することができ、包装がしやすくなる。また熱容量の小さい容器ブロックの活用が可能で、省エネルギー的で、冷却時間が少なくて済み作業効率がよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の薬液の凍結乾燥方法及び凍結乾燥薬剤の充填包装方法並びに薬液の凍結乾燥に用いる容器ブロックの一実施例を示す薬液充填時の説明図である。
【図２】  同凍結乾燥後の取り出し説明図である。
【図３】  凍結乾燥機へ容器ブロックを挿入する説明図である。
【図４】  薬液の凍結乾燥用の容器ブロックの説明図である。
【図５】  本発明による製造工程の説明図である。
【図６】  従来方法による製造工程の説明図である。
【符号の説明】
１    薬剤の凍結乾燥用の容器ブロック
２    ポケット
３    充填台
４    押出し装置
５    充填機
６    凍結乾燥機
７    取出装置
【図１】
0003654685.tif 000002
【図２】
0003654685.tif 000003
【図３】
0003654685.tif 000004
【図４】
0003654685.tif 000005
【図５】
0003654685.tif 000006
【図６】
0003654685.tif 000007