(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式(Ｉ)：
0003712619.tif 000029
(Ｉ)
[式中、
Ｒ1は、Ｃ3-7シクロアルキルであり、
Ｒ2は、水素、またはヒドロキシであり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素；Ｃ1-7アルキル；−Ｃ(＝Ｘ)−Ｒ5；またはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル及びカルボキシルよりなる群から選択される１つまたは２つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であるか、
または、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジンまたはモルホリンを表し、
Ｘは、酸素、硫黄またはＮＨであり、
Ｒ5は、Ｃ1-7アルキル；−ＮＨＲ6；ＣＯＨＮ2；またはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ニトリル、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル及びカルボキシルよりなる群から選択される１つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であり、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ピリジルまたはフェニル基である)
で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ1はシクロペンチルであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立してＣ1-5アルキル；−Ｃ(＝Ｘ)−Ｒ5；またはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル及びカルボキシルよりなる群から選択される１つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であるか、または、Ｒ3及びＲ4はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジンまたはモルホリンを表し、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ5は−ＮＨＲ6または４−ピリジルであり、Ｒ6は水素、ヒドロキシまたは４−ピリジル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の化合物：
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  イソニコチン酸ヒドラゾン、
(Ｅ)−エチル［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジノ蟻酸塩、
(Ｅ)−３−シクロペンチル−４−メトキシベンズアルデヒド  フェニルヒドラゾン、
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  酢酸ヒドラゾン、
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(７−クロロキノロン−４−イル)ヒドラゾン、
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ２−イミダゾリノヒドラゾン、
(Ｅ)−２［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボキサミド、
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ２−ニトロフェニルヒドラゾン、
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボチオアミド、
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズハルデヒド  ４−クロロフェニルヒドラゾン、
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボニルメチル(トリメチル)塩化アンモニウム、
(Ｅ)−Ｎ−(１,４−オキサジン−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルメタンイミン、
(Ｅ)−Ｎ−ピペリジノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルメタンイミン、
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボキシミダミド、
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ２−ピリジニルヒドラゾン、
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ２−カルボキシフェニルヒドラゾン、
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ４−トリフロオロメチルピリミジン−２−イルヒドラゾン、
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボヒドラジン、
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンジカルボキシアミド、及び
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジノ酢酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記化学式(Ｉ)：
0003712619.tif 000030
(Ｉ)
で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、Ｃ3-7シクロアルキルを下記化学式(II)：
0003712619.tif 000031
(II)
で示される化合物と反応させ、下記化学式(III)で示される化合物：
0003712619.tif 000032
(III)
（式中Ｒ１は請求項１で定義したものと同じである）
を生成させ、上記生成物(III)を下記化学式(IV)：
0003712619.tif 000033
(IV)
（式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義したものと同じである）
で示される化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
医薬的有効量の請求項１に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体と共に含む、ホスホジエステラーゼIVまたはＴＮＦを阻害するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ホスホジエステラーゼIVまたは腫瘍壊死因子の酵素作用を阻害する新規なカテコールヒドラゾン誘導体に関する。これらの化合物は喘息、関節炎、骨関節炎、気管支炎、慢性気道閉鎖疾病、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、ＡＩＤＳ、クローン病、敗血症、敗血病によるショック、悪液質のような他の炎症性疾患、およびＴＮＦ関連疾病等の予防又は治療に有用である。本発明は、また前記化合物の製造方法及び前記化合物を含有する医薬組成物に関するものである。
【０００２】
［発明の背景］
ホスホジエステラーゼIVは、ｃＡＭＰ(環状アデノシン３',５'−モノリン酸塩)を不活性のアデノシン３',５'−モノリン酸塩に特異的に加水分解する酵素である。ｃＡＭＰは、外部細胞刺激に対する細胞の反応を調節担当するセカンドメッセンジャー(second messenger)として気管支筋肉の弛緩又は収縮作用を行なう。
【０００３】
ホスホジエステラーゼIVの阻害作用は、ｃＡＭＰの濃度を保持することにより、気管支痙攣を防止することが出来、しかも抗炎症作用を行なう。したがって、ホスホジエステラーゼIVを阻害する化合物は、喘息等の疾病の治療効果がある。
【０００４】
腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)は、悪液質を含む多くの感染や自己免疫疾病と関連があることが知られている。ＴＮＰは敗血症と敗血病によるショック等、炎症反応の主要媒介体に作用すると思われる。
【０００５】
したがって、ホスホジエステラーゼIVまたはＴＮＰに対する阻害作用を有する化合物は医薬的に価値があり、且つホスホジエステラーゼIV及びＴＮＰを阻害する新規な化合物の開発が求められていた。
【０００６】
ホスホジエステラーゼIV及びＴＮＦの阻害剤として、多くの化合物が提案されていた。例えば、ＥＰ  ４７０,８０５(American Home Product)は、以下の化学式に示されるオキシムカルバメート及びオキシムカーボネートを記述している。
0003712619.tif 000002
式中、
Ｒは、Ｃ3-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり、
Ｒ1は、ハロゲンまたは低級アルキル基であり、
Ｒ2は、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、低級アルコキシまたはアリールオキシである。
【０００７】
米国特許第５,３９３,７８８号(SimthKline Beecham Corporation)は、以下の化学式に示されるフェニルアルキルオキサミド化合物を記述している。
0003712619.tif 000003
(Ｉ)
式中、
Ｒ1は、Ｃ4-6シクロアルキルであり、
Ｘは、ＹＲ2ハロゲンまたは低級アルキルであり、
Ｙは、酸素または硫黄であり、
Ｒ3及びＲ5は、独立してＯＲ7であり、
Ｒ4は、水素またはＣ1-2アルキルであり、
Ｒ6は、ＯＲ7またはＮＲ7ＯＲ7であり、
Ｒ7は、水素またはＣ1-3アルキルである。
【０００８】
［発明の要約］
本発明は、以下の一般式(Ｉ)に示される新規なカテコールヒドラゾン誘導体(Cathecol hydrazone derivative)またはその医薬的に許容され得る塩を提供する：
0003712619.tif 000004
(Ｉ)
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-5アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2であり、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素；Ｃ1-7アルキル；−Ｃ(＝Ｘ)−Ｒ5；またはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル及びカルボキシルよりなる群から選択される１つまたは２つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であるか、またＲ3及びＲ4は、酸素、硫黄または窒素を含有するＣ3-4に直接結合してヘテロ環を形成し、
Ｘは、酸素、硫黄またはＮＨであり、
Ｒ5は、Ｃ1-7アルキル；−ＮＨＲ6；ＣＯＨＮ2；またはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ニトリル、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル及びカルボキシルよりなる群から選択される１つによって置換された、２−,３−もしくは４−ピリジル、ピリミジルまたはフェニル基；であり、
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ＮＨ2、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アルキル、ピリジルまたはフェニル基である。
【０００９】
［発明の詳細な説明］
本発明の化合物(Ｉ)は、光学異性体または立体異性体の形態として存在し得る。したがって、本発明はこれらの異性体及びその混合物を含む。
【００１０】
本発明は前記化学式(Ｉ)で示される化合物及び医薬的に許容され得る担体を含み、ホスホジエステラーゼIVまたはＴＮＦに対する阻害作用を有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明に係る化学式(Ｉ)で示される化合物は以下の反応式１によって製造することが出来る。
(反応式Ｉ)
0003712619.tif 000005
0003712619.tif 000006
式中、
Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3及びＲ4は、前記と同様である。
【００１２】
一部の誘導体は公知の方法(J.Med.Chem.,1994,3７,1696)によって合成した。ヒドラジン化合物をアルコール溶媒中酸触媒を用いて６０〜９０％の収率で合成した(Tetrahedron. Lett. 1994, 35, 3711)。
【００１３】
以下の実施例によって本発明を具体的に説明する。
実施例
参考例１
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
イソバニリン１００ｇ(０.６６mol)、無水炭酸カリウム１３６.２ｇ(０.９９mol)及びヨウ化カリウム３ｇを無水ジメチルホルムアミド６５０mlに溶解させた溶液を、６５℃で攪拌した。上記溶液にシクロペンチルブロマイド１２７.３ｇ(０.８５mol)を１時間かけてゆっくり滴下しながら添加した。上記溶液を６５℃で１日攪拌した後、温度を室温まで下げた後、トルエン２.０Ｌで希釈し１Ｍ水酸化ナトリウム(２×１.５Ｌ)で洗浄した。得られた水性層をトルエン０.５Ｌで抽出した後、得られた有機層を蒸留水(２×１.５Ｌ)で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して淡褐色の油状標題化合物１１７ｇを得た。
1H NMR(CDCl3,d): 9.84(s,1H) 7.42(m,2H) 6.95(d,1H,J=9Hz) 4.87(m,1H) 3.93(s,3H) 2.1-1.6(m,8H)
【００１４】
実施例１
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  イソニコチン酸ヒドラゾン
0003712619.tif 000007
参考例１で製造した化合物０.４４(２.０mmole)をエタノール３０mlに溶解した後、触媒量の濃硫酸を添加した後、混合物を１０分間室温で攪拌した。反応溶液にイソコチン酸ヒドラジド０.３３ｇを添加した。上記溶液を５０℃で４時間攪拌して減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解した後、蒸留水５０mlで２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で蒸留した。得られた白色結晶をジクロロメタンで再結晶化して白色の標題化合物０.６７ｇ(８８.４５％)を得た。融点：１７０〜１７１℃
1H NMR(DMSO-d6) 1.60(2H,m) 1.75(4H,m) 1.92(2H,m) 3.81(3H,s) 4.85(1H,m) 7.04(1H,d J=8.4Hz) 7.24(1H,dd,J=8.4,1.8Hz) 7.33(1H,d J=1.8Hz) 7.81(2H,dd, J=4.5,1.6Hz) 8.39(1H,s)8.78(2H,dd,J=4.5,1.6Hz) 11.92(1H,s)
【００１５】
実施例２
(Ｅ)−エチル［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジノ蟻酸塩
0003712619.tif 000008
参考例１で製造した化合物１.００ｇ(４.５４mmole)をエタノール８０mlに溶解した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応溶液にカルバジン酸エチル０.７３ｇを添加した。上記溶液を５０℃で４時間攪拌し減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解した後、蒸留水５０mlで２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸留した。得られた白色結晶をジクロロメタンで再結晶化して白色の標題化合物１.２５ｇ(８９.８７％)を得た。融点：１４６〜１４７℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.23(3H,t,J=7.1Hz) 1.58(2H,m) 1.73(4H,m) 1.88(2H,m) 3.77(3H,s) 4.13(2H,q,J=7.1Hz) 4.80(1H,m) 6.98(1H,d J=8.4Hz) 7.07  (1H,dd,J=8.4,1.9Hz) 7.20(1H,d J=1.9Hz) 7.93(1H,s) 10.92(1H,s)
【００１６】
実施例３
(Ｅ)−３−シクロペンチル−４−メトキシベンズアルデヒド  フェニルヒドラゾン
0003712619.tif 000009
参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)をエタノール６０mlに溶解した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応溶液にフェニルヒドラジン０.３４mlを添加した。上記溶液を５０℃で１０時間攪拌した。生成した沈殿物をろ過した後、エタノール２０mlで洗浄し、白色の標題化合物０.６３ｇ(８９.４１％)を得た。融点：１３８〜１４０℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H,m) 1.75(4H,m) 1.92(2H,m) 3.77(3H,s) 4.85(1H,m) 6.72(1H,m) 6.95(1H,d J=8.2Hz) 7.03(2H,d,J=7.6Hz) 7.09(1H,dd,J=8.2,1.8Hz)  7.20(2H,t) 7.26(1H,d J=1.8Hz) 7.78(1H,s) 10.12(1H,s)
【００１７】
実施例４
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  酢酸ヒドラゾン
0003712619.tif 000010
参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)をエタノール６０mlに溶解した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応溶液に酢酸ヒドラジド０.２６ｇを添加した。上記溶液を２５℃で１０時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで溶解した後、蒸留水５０mlで２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸留した。得られた白色結晶をジクロロメタンで再結晶化して白色の標題化合物０.５９ｇ(９４.０６％)を得た。融点：１５５〜１５６℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H,m) 1.71(4H,m) 1.88(2H,m) 2.18(3H,s) 3.78(3H,s)  4.81(1H,m) 6.99(1H,d J=8.4Hz) 7.14(1H,dd,J=8.4,1.8Hz) 7.24(1H,d J=1.8Hz)  7.88(1H,s) 11.12(1H,s)
【００１８】
実施例５
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(７−クロロキノロン−４−イル)ヒドラゾン
0003712619.tif 000011
参考例１で製造した化合物０.５０(２.２７mmole)をエタノール６０mlに溶解した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応溶液に７−クロロ−４−ヒドラジノキノリン０.６７ｇを添加した。溶液を４５℃で１０時間攪拌した。生成した沈殿物をろ過した後、エタノール２０mlで洗浄し、白色の標題化合物を０.５５ｇ(６１.２０％)を得た。融点：２１０〜２１２℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H,m) 1.78(4H,m) 1.94(2H,m) 3.81(3H,s) 4.89(1H,m)  7.04(1H,d J=8.3Hz) 7.28(1H,dd,J=8.3,1.8Hz) 7.36(1H,d J=5.2Hz) 7.42(1H,d J=1.8Hz) 7.61(1H,d) 7.86(1H,s) 8.39(1H,s) 8.44(2H,d J=9.1Hz)
【００１９】
実施例６
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ２−イミダゾリノヒドラゾン
0003712619.tif 000012
参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)をエタノール５０mlに溶解した溶液に、触媒量の濃塩酸を添加した後、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応溶液にヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸塩０.６３ｇを添加した。溶液を４５℃で８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解した後、蒸留水５０mlで２回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で蒸留した。得られた薄黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル：展開溶液７.５％  メタノール−ジクロロメタン)で精製して白色の標題化合物０.４５ｇ(６５.５６％)を得た。融点：８７〜９０℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H,m) 1.72(4H,m) 1.89(2H,m) 3.70(4H,s) 3.79(3H,s)  4.89(1H,m) 7.01(1H,d J=8.4Hz) 7.24(1H,dd,J=8.4,1.8Hz) 7.44(1H,d J=1.8Hz) 8.06(1H,s)
【００２０】
実施例７
(Ｅ)−２［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボキサミド
0003712619.tif 000013
参考例１で製造した化合物０.５０(２.２７mmole)を出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物０.４７ｇ(７４.６６％)を得た。融点：１４４〜１４６℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H,m) 1.71(4H,m) 1.89(2H,m) 3.76(3H,s) 4.92(1H,m) 6.44(2H,brs) 6.93(1H,d J=8.3Hz) 7.09(1H,dd,J=8.3 1.9Hz) 7.36(1H,d J=1.9Hz) 7.75(1H,s) 10.08(1H,s)
【００２１】
実施例８
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ２−ニトロフェニルヒドラゾン
0003712619.tif 000014
参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)を出発物質として、実施例３と同様に反応を行ない、赤黄色の標題化合物０.６３ｇ(７８.０９％)を得た。  融点：１３５℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H,m) 1.77(4H,m) 1.94(2H,m) 3.80(3H,s) 4.88(1H,m) 6.89(1H,m) 7.03(1H,d J＝8.4Hz) 7.22(1H,dd,J＝8.4,1.9Hz) 7.35(1H,d J=1.9Hz) 7.66(1H,t J=1.6Hz) 7.95(1H,d J=8.7Hz) 8.11(1H,dd J=8.5, 1.4Hz) 8.39(1H,s) 11.15(1H,s)
【００２２】
実施例９
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボチオアミド
0003712619.tif 000015
参考例１で製造した化合物１.００ｇ(４.５４mmole)を出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物０.９４ｇ(７０.５７％)を得た。融点：１１２〜１１４℃
1H HMR(DMSO-6d): 1.57(2H,m) 1.71(4H,m) 1.88(2H,M) 3.76(3H,s) 4.91(1H,m) 6.44(2H,brs) 6.93(1H,d J=8.4Hz) 7.09(1H,dd,J=8.4, 1.9Hz) 7.36(1H,d J=1.9Hz) 7.74(1H,s) 10.06(1H,ｓ)
【００２３】
実施例１０
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズハルデヒド  ４−クロロフェニルヒドラゾン
0003712619.tif 000016
参考例１で製造した化合物１.５０(６.８１mole)を出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物１.６５ｇ(７０.２６％)を得た。融点：１３３〜１３５℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H,m) 1.76(4H,m) 1.91(2H,m) 3.78(3H,s) 4.86(1H,m) 6.97(1H,d J=8.4Hz) 7.04(2H,dd J=6.8,2.1Hz) 7.12(1H,dd,J=8.4,1.9Hz) 7.24(2H,dd J=6.8,2.1Hz) 7.27(1H,d J=1.9Hz) 7.87(1H,s) 10.27(1H,s)
【００２４】
実施例１１
Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボニルメチル(トリメチル)塩化アンモニウム
0003712619.tif 000017
参考例１で製造した化合物１.５０(６.８１mmole)と(カルボキシメチル)トリメチル塩化アンモニウムヒドラジド１.０３ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物１.７３ｇ(６８.６８％)を得た。融点：１７８〜１７９℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H,m) 1.73(4H,m) 1.90(2H,m) 3.30(9H,s) 3.79(3H,s) 4.33(2Ha,s) 4.79(2Ha,s) 4.84(1H,m) 7.03(1H,d J=8.4Hz)   7.23(1H,dd,J=8.4,1.8Hz) 7.29(1H,d J=1.8Hz) 8.01(1Ha',s) 8.26(1Ha',s) 12.05(1H.brs)
【００２５】
実施例１２
(Ｅ)−Ｎ−(１,４−オキサジン−４−イル)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルメタンイミン
0003712619.tif 000018
参考例１で製造した化合物５.０ｇ(２２.７mmole)をエタノール６０mlに溶解した後、得られた溶液を室温で１０分間攪拌した。反応溶液にＮ−アミノモルホリン２.９１mlを添加した。上記溶液を５℃で１４時間攪拌した。生成した沈殿物をろ過しエタノール２０mlで洗浄して白色の固形物を得た。上記固形物をイソプロピルエーテルで再結晶化して標題化合物６.３７ｇ(９２.１９％)を得た。融点：１０８〜１０９℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.56(m,2H) 1.70(m,4H)1.88(m,2H) 3.03(m,4H) 3.67(m,7H) 4.77(m,1H)6.88(d,1H) 7.04(dd,1H) 7.18(d,1H) 7.62(s,1H)
【００２６】
実施例１３
(Ｅ)−Ｎ−ピペリジノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルメタンイミン
0003712619.tif 000019
参考例１で製造した化合物０.５０ｇ(２.２７mmole)とＮ−アミノピペリジン０.３１mlを出発物質として、実施例１２と同様に反応を行ない、白色の標題化合物０.６５ｇ(９４.６８％)を得た。融点：８１〜８２℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.52(m,4H) 1.67(m,8H) 1.90(m,2H) 3.04(m,4H) 3.70(s,3H) 4.76(m,1H) 6.89(d,1H) 7.04(dd,1H) 7.18(d,1H) 7.57(s,1H)
【００２７】
実施例１４
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボキシイミドアミド
0003712619.tif 000020
参考例１で製造した化合物１.５０ｇ(６.８１mmole)とアミノグアニジン塩酸塩０.７３ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物１.６０ｇ(８５.０２％)を得た。融点：１００〜１０３℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.62〜1.64(2H,m) 1.74〜1.78(4H,m) 1.94〜1.97(2H,m) 3.84(3H,s) 4.95〜4.98(1H,m) 7.05(1H,d J=8.4Hz) 7.33(1H,dd,J=8.4,2.0Hz) 7.54(1H,d J=1.9Hz) 7.7(1H,brs) 8.36(1H,s) 11.69(1H,s)
【００２８】
実施例１５
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ２−ピリジニルヒドラゾン
0003712619.tif 000021
参考例１で製造した化合物０.８０ｇ(３.６３mmole)と２−ヒドラジノピリジン０.３９ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物０.９６ｇ(８４.８９％)を得た。融点：１４２〜１４３℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.58〜1.61(2H,m) 1.71〜1.76(4H,m) 1.89〜1.94(2H,m) 3.77(3H,s) 4.84〜4.87(1H,m) 6.73〜6.74(1H,m) 6.97(1H,d J＝8.3Hz) 7.10(1H,dd,J＝8.3,1.8Hz) 7.20(1H,d J＝8.4Hz) 7.27(1H,d J=1.8Hz) 7.62〜7.63(1H,m) 7.94(1H,s) 8.09(1H,dd J=4.9,1.0Hz) 10.67(1H,s)
【００２９】
実施例１６
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ２−カルボキシフェニルヒドラゾン
0003712619.tif 000022
参考例１で製造した化合物０.８０ｇ(３.６３mmole)と２−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩０.６６ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物１.０５ｇ(８１.５７％)を得た。融点：１７４〜１７６℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.59〜1.60(2H,m) 1.71〜1.76(4H,m) 1.92〜1.93(2H,m) 3.78(3H,s) 4.85(1H,m) 6.78(1H,dd J＝7.0,1.0Hz) 6.99(1H,d J=8.4Hz) 7.20(1H,dd J=8.4,1.9Hz) 7.32(1H,d J=1.9Hz) 7.50(1H,dd J=7.0,1.6Hz) 7.68(1H,dd J=8.5,0.8Hz) 7.84(1H,dd J=8.0,1.4Hz) 8.05(1H,s) 8.79(1H,d J=4.9Hz) 11.17(1H,s)
【００３０】
実施例１７
(Ｅ)−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド  ４−トリフロオロメチルピリミジン−２−イルヒドラゾン
0003712619.tif 000023
参考例１で製造した化合物０.８０ｇ(３.６３mmole)と２−ヒドラジノ−４−(トリフロオロメチル)ピリミジン０.６３ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色の標題化合物１.１０ｇ(７９.６２％)を得た。融点：７３〜７５℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.58〜1.59(2H,m) 1.72〜1.76(4H,m) 1.89(2H,m) 3.79(3H,s) 4.81〜4.84(1H,m) 7.01(1H,d J＝8.4Hz) 7.19(1H,dd,J=8.4,2.0Hz) 7.21(1H,d J=4.9Hz) 7.27(1H,d J=2.0Hz) 8.11(1H,s) 8.79(1H,d J=4.9Hz) 1.67(1H,s)
【００３１】
実施例１８
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンカルボヒドラジン
0003712619.tif 000024
参考例１で製造した化合物１.０ｇ(４.５４mmole)をメタノール５０mlに溶解した溶液に、触媒量の氷酢酸を添加した後、上記混合物を室温で１０分間攪拌し、蒸留水５０ml中のカルボヒドラジン１.０ｇの溶液に２０分間滴下しながら添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、沈殿した固形物をろ過して白色の標題化合物０.８９ｇ(６７.０６％)を得た。融点：１７９〜１８１℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H,m) 1.72(4H,m) 1.89(2H,m) 3.76(3H,s) 4.05(2H,brs) 4.94(1H,m) 6.92(1H,d J=8.3Hz) 7.07(1H,dd,J=8.3,1.7Hz) 7.42(1H,d J=1.6Hz) 7.74(1H,s) 8.03(1H,s) 10.23(1H,s)
【００３２】
実施例１９
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジンジカルボキシアミド
0003712619.tif 000025
参考例１で製造した化合物１.０ｇ(４.５４mmole)をメタノール５０mlに溶解した溶液に、触媒量の氷酢酸を添加した後、上記混合物を室温で１０分間攪拌し、蒸留水６０ml中のオキサミドヒドラジド１.１７ｇの溶液に３０分間滴下しながら添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、沈殿した固形物をろ過して白色の標題化合物１.１２ｇ(８０.８０％)を得た。融点：２３３〜２３５℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H,m) 1.71(4H,m) 1.87(2H,m) 3.76(3H,s) 4.11(2H,brs) 4.95(1H,m) 6.91(1H,d J=8.5Hz) 7.28(1H,dd,J=8.5,2.2Hz) 7.42(1H,d J=2.1Hz) 7.83(1H,s) 9.32(1H,s)
【００３３】
実施例２０
(Ｅ)−２−［(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)メチレン］ヒドラジノ酢酸
0003712619.tif 000026
参考例１で製造した化合物０.８０ｇ(３.６３mmole)とエチルヒドラジノアセテート０.６３ｇを出発物質として、実施例６と同様に反応を行ない、白色のエチル(Ｅ)−２−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニルメチレン］ヒドラジノアセテート０.９８ｇを得た。製造したエステル化合物をメタノールと１.０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物中で加水分解して白色の標題固形物０.７５ｇ(７０.７７％)を得た。融点：１６５℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6): 1.59(2H,m) 1.71(4H,m) 1.87(2H,m) 3.74(3H,s) 3.83(2H,brs) 4.77(1H,m) 6.90(1H,d J=8.5Hz) 6.96(1H,dd,J=8.3,1.7Hz) 7.09(1H,d J=1.7Hz) 7.57(1H,s)
【００３４】
実験例
ホスホジエステラーゼIV作用の阻害
実施例１〜１６によって製造した化合物及び対照物質としてロリプラム(Rolipram)を用いてホスホジエステラーゼIVの阻害について試験した。
【００３５】
ヒトＵ９３７細胞から部分精製したホスホジエステラーゼIVと被検化合物、および０.０１μＭ［3Ｈ］ｃＡＭＰの入っている１.０μＭ  ｃＡＭＰを３０℃で２０分間培養した。ｃＡＭＰがＡＭＰに変化するＰＤＥ反応は、２分間反応液を沸騰させて完了させた。蛇毒ヌクレオチターゼを添加し、反応液を３０℃で１０分間培養してＡＭＰをアデノシンに変えた。未加水分解のｃＡＭＰはＡＧ１−Ｘ２樹脂と結合し、水溶液中の［3Ｈ］アデノシンはシンチレーション計数によって定量化した。この結果は以下の表１に示されている。ここで数値は、それぞれの試験化合物に対するＰＤＥ  ＩＶの阻害(％)を示している。
【００３６】
表１
0003712619.tif 000027
【００３７】
表１つづき
0003712619.tif 000028