【手続補正書】
【提出日】令和3年6月8日(2021.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2021100934.tif 000001
で表され、
式中、
R1は、式：
【化２】
2021100934.tif 000002
で表され、そこでは、
【化３】
2021100934.tif 000003
は、単環式C6アリールまたは5から7員のヘテロアリール基であり；
各Aは、無関係にフルオロ置換C1-8アルキル又はフルオロ置換C1-8フルオロ置換C2-8アルケニル、フルオロ置換C3-8アルキニル、フルオロ置換C3-8シクロアルキル、-CF3、-CN、ハロゲン、又は-SF5であり；
nは、1又は2であり；
第１の置換基Aは、記載されているピラゾール環からの結合点に対してオルトに位置しており、
R2は、C3-8アルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C3-8シクロアルキル、5から14員のヘテロアリール、または置換C6-10アリールであり；
R4は、随意に置換されるC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルキル-C6-10アリール、C1-8アルキル-C3-8シクロアルキル、C1-8アルキル-5から14員のヘテロアリール、又は(CH2)xNR7R8であり；
R5は、随意に置換されるアダマンタニル、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C2-8アルキル-C6-10アリール、C1-8アルキル-C3-8シクロアルキル、C1-8アルキル-C3-8シクロアルキル-CO2R7、C1-8アルキル-グアニジニル、C1-8アルキル-5から14員のヘテロアリール、C1-8アルキル-テトラゾール-5-オン、C2-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、C1-8アルキル-チオエーテル、C1-8アルキル-チオール、C2-8アルケニル、C2-8アルケニル-C6-10アリール、C2-8アルケニル-5から14員のヘテロアリール、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xxCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、NHCO2R7、又は(CH2)xSO2NR7R8であり；
R6は、Hであり；或いは、
R4およびR5は、一緒に4-8員環を形成し、それは、３以下のヘテロ原子で置換されてよいか；または
R4およびR5は、一緒に一またはそれよりも多くのカルボニル基を有する5-8員の含窒素環を形成し；
各R7およびR8は、無関係にH、C1-8アルコキシ、C6-10アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル(C6-10アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキル-5から14員のヘテロアリール、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、(CH2)xCONHR9、(CH2)xCOR9、(CH2)xCO2R9、又は5から14員のヘテロアリールであるか；または
R7およびR8は、一緒に3-9員環を形成し、それは、一またはそれよりも多くのヘテロ原子を含んでよいか；または
R7およびR8は、一緒に一またはそれよりも多くのカルボニル基を有する5-8員の含窒素環を形成し；
R9は、H、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキル-C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール、5から14員のヘテロアリール、またはヒドロキシルであり；
各xは、無関係に0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり；
各xxは、無関係に1、2、3、4、5、6、7、又は8であり；および
各yは、無関係に1、2、3、4、5、6、7、又は8である、
化合物、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項２】
【化４】
2021100934.tif 000004
は、フェニル、ピリジル、又はピリミジニルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
nが2であり、且つ、各AがそれぞれOCH3及びFであるか；
nが2であり、且つ、各AがそれぞれCF3及びFであるか；
nが2であり、且つ、各AがそれぞれCl及びFであるか；或いは
nが1であり、且つ、AがCF3である、
請求項２の化合物。
【請求項４】
R2が、随意に置換されるC3-8アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
【請求項５】
R2が、随意に置換されるC1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)である、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
【請求項６】
R2が、随意に置換されるC3-8シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
【請求項７】
R2が、随意に置換されるシクロペンチルである、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
【請求項８】
R2が、随意に置換される5から14員のヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
【請求項９】
R4が、随意に置換されるC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルキル(C6-10アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキル(5から14員のヘテロアリール)、又は(CH2)xNR7R8であり；好ましくは、R4が、随意に置換されるC1-8アルキル(5から14員のヘテロアリール)であり；
R5が、随意に置換されるアダマンタニル、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C2-8アルキル(C6-10アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)-CO2R7、C1-8アルキル(グアニジニル)、C1-8アルキル(5から14員のヘテロアリール)、C1-8アルキル(テトラゾール-5-オン)、C2-4アルキル(ヘテロシクロアルキル)、C1-8アルキル(チオエーテル)、C1-8アルキル(チオール)、C2-8アルケニル、C2-8アルケニル(C6-10アリール)、C2-8アルケニル(5から14員のヘテロアリール)、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、NHCO2R7、又は(CH2)xSO2NR7R8であり；且つ
R6が、Hである、
請求項３の化合物。
【請求項１０】
R5が、随意に置換されるC1-8アルキル、C1-8アルキル(C6-10アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキル(5から14員のヘテロアリール)、C3-8シクロアルキル、(CH2)xNR7R8、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、又はCONR7R8である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
各R7およびR8が、無関係にH、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル(C6-10アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキル-5から14員のヘテロアリール、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、(CH2)xCONHR9、(CH2)xCOR9、(CH2)xCO2R9、又はヘテロアリールである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Aが、CF3である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、フェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１４】
R2が、5から7員のヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１５】
R4が(CH2)xNR7R8であり、ここで、R7およびR8が窒素原子と結合して5から8員環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１６】
R4が、C1-8アルキル-5から7員のヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１７】
R4が、一またはそれよりも多くのフッ素原子で更に置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１８】
R5が、(CH2)xC(O)OHである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも一の薬学的に許容可能な賦形剤および治療上有効な量の請求項１−１８のいずれかの化合物を含む、アペリンレセプター（APJ）関連障害の治療用の製薬組成物。
【請求項２０】
アペリンレセプター（APJ）関連障害の治療用の請求項１の化合物。
【請求項２１】
アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害である、請求項１９の用途用の製薬組成物。
【請求項２２】
アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害であり、且つ、前記組成物が、α-ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ARB）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、またはアペリンレセプター（APJ）関連障害の処置のための利尿薬をさらに含む、請求項１９の用途用の製薬組成物。
【請求項２３】
アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害である、請求項２０の用途用の化合物。
【請求項２４】
アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害であり、且つ、前記化合物が、α-ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ARB）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、またはアペリンレセプター（APJ）関連障害の処置のための利尿薬をさらに含む、請求項２０の用途用の化合物。
【請求項２５】
【化５】
2021100934.tif 000005
で表される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
少なくとも一の薬学的に許容可能な賦形剤および治療上有効な量の請求項２０の化合物を含む、アペリンレセプター（APJ）関連障害の治療用の製薬組成物。
【請求項２７】
アペリンレセプター（APJ）関連障害の治療用の請求項２５の化合物。
【請求項２８】
アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害である、請求項２６の用途用の製薬組成物。
【請求項２９】
アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害であり、且つ、前記組成物が、α-ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ARB）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、またはアペリンレセプター（APJ）関連障害の処置のための利尿薬をさらに含む、請求項２６の用途用の製薬組成物。
【請求項３０】
アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害である、請求項２７の用途用の化合物。
【請求項３１】
アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害であり、且つ、前記化合物が、α-ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ARB）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、またはアペリンレセプター（APJ）関連障害の処置のための利尿薬をさらに含む、請求項２７の用途用の化合物。