(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）
【化】
0003662761.tif 000017
で示される2-エトキシフェノールと炭酸エチレンを反応させ、生成した式（ＩＩＩ）
【化】
0003662761.tif 000018
で示される2-(2-エトキシフェノキシ)エタノールを単離せずして、さらに塩化メタンスルホニルを作用させ、反応溶液の溶媒を留去し、生成した式（ＩＩ）
【化】
0003662761.tif 000019
で示される2-(2-エトキシフェノキシ)エチル  メタンスルホナートに、臭化リチウム、臭化リチウム一水和物、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム及び臭化テトラブチルアンモニウムからなる群より選択されるハロゲン化物を作用させることを含む、式（Ｉ）
【化】
0003662761.tif 000020
で示される2-(2-エトキシフェノキシ)エチルブロミドの製造法。
【請求項２】
請求項１記載の製造法により製造された2-(2-エトキシフェノキシ)エチルブロミドと式（Ｖ）
【化】
0003662761.tif 000021
で示される(R)-(-)-5-[(2-アミノ-2-メチル)エチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミドを反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）
【化】
0003662761.tif 000022
で示される(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}-2-メチルエチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する分野】
本発明は、（Ｒ）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−メチルエチル］−２−メトキシベンゼンスルフォンアミド塩酸塩（一般名“タムスロシン・塩酸塩”）を含む一連のスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体の工業上優れた製造中間体として有用なフェノキシアルキルハライド誘導体、特に、２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルハライドの新規製造法に関するものであり、また、該中間体を経由する前記スルファモイル置換フェネチルアミン誘導体の新規製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、一般的なフェノキシアルキルハライドの製造法としては、フェノールとアルキレンジハライドとを用いて縮合させる方法が知られている。即ち、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（３）３５６−３６７（１９６５）には、ｏ―メトキシフェノールとエチレンジハライドとを水酸化ナトリウムの存在下に反応させることが記載されている。
しかしながら、フェノキシアルキルハライドを製造する為に、アルカリ存在下に低級アルコキシフェノールとアルキレンジハライドとを反応させる方法は本発明者等が追試してみたところ、アルキレンジハライドと２つのアルコキシフェノールが縮合した２量体である１，２−ビス（アルコキシフェノキシ）エタンが大量に副成してしまい、目的物の生成率を低下させると共に、その後の蒸留精製が不可欠なものであった。
また、上記文献の実験例に従ってエチレン１，２−ジブロマイドをｏ−エトキシフェノールに対して２等量使用した場合には、目的物の２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルブロマイドの他２量体である１，２−ビス（ｏ−エトキシフェノキシ）エタンが副成した。この２量体の副成を抑制する為には、アルコキシフェノールに対して大過剰のアルキレンジハライド使用が必要となるが、アルキレンジハライドがアルカリにより分解して副成されるビニルハライドがより低沸点で飛散し易い物質である為、環境保全或いは安全衛生面における問題点を有していた。
また、大量に副成した２量体を除去するために不可欠な高温、高真空での蒸留精製は、工業生産上は特殊設備を要する為に、規模拡大や操作性及び経済効果において大きなマイナス要因とされていた。
【０００３】
一方、本発明の目的化合物であるフェノキシアルキルハライドは、ベンジルアミンなどのアミノ化合物と反応させてそのアミン誘導体を製造するための重要な中間体として有用な化合物である。例えば、特公昭６２−５２７４２号には対応するアミン誘導体を反応させることにより、優れたα−アドレナリン受容体遮断作用を有し血圧降下剤として有用なスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体が得られることが記載されている。これらのα−アドレナリン受容体遮断作用を有する化合物のうち、タムスロシン・塩酸塩は本出願人会社によって開発され、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療剤として既に販売されており、本発明の目的化合物であるフェノキシアルキルハライド誘導体並びにタムスロシン・塩酸塩自体を安価且つ収率よく製造するための製造法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式（Ｉ）で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の新規製法を提供することを課題とする。また、本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）を使用する特にタムスロシン・塩酸塩の新規製法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はフェノキシアルキルハライド誘導体の新規製法並びに一般式（Ｉ）を使用する特にはタムスロシン・塩酸塩の新規製法に関し鋭意研究した結果本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は下記製造法に関する。
１）下記一般式(II)で示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物に
【化１４】
0003662761.tif 000002
（式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｙは脱離基を意味する。以下同様）
ハロゲン化物を反応させることを特徴とする下記一般式(I)で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製造法。（以下、製法１という。）
【化１５】
0003662761.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）
２）下記一般式(III)で示される（アルコキシフェノキシ）エチルアルコールに、
【化１６】
0003662761.tif 000004
スルフォニルハロゲン化物を反応させ下記一般式(II)で示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物とした後、
【化１７】
0003662761.tif 000005
ハロゲン化物を反応させることを特徴とする下記一般式(I)で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製造法。（以下、製法２という。）
【化１８】
0003662761.tif 000006
３）下記一般式(IV)で示される低級アルコキシフェノールと
【化１９】
0003662761.tif 000007
炭酸エチレン又は酸化エチレンを反応させ下記一般式(III)で示される（アルコキシフェノキシ）エチルアルコールとし、
【化２０】
0003662761.tif 000008
更に、アルキルスルフォニルハロゲン化物を反応させ下記一般式(II)で示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物とした後、
【化２１】
0003662761.tif 000009
ハロゲン化物を反応させることを特徴とする下記一般式(I)で示されるフェノキシアルキルハライド誘導体の製造法。（以下、製法３という。）
【化２２】
0003662761.tif 000010
４）  下記一般式(II)で示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物に
【化２３】
0003662761.tif 000011
ハロゲン化アルカリ金属を反応させる下記一般式(I)で示されるフェノキシアルキルハライドとし、
【化２４】
0003662761.tif 000012
下記一般式で示されるアミン化合物（Ｖ）
【化２５】
0003662761.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2は水酸基、低級アルキル基、又は−Ｏ−低級アルキル基を、Ｒ6は水素原子又はハロゲン原子を意味する。以下同様）
を反応させることを特徴とする下記一般式で示されるスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体の製造法（以下、製法４という。）
【化２６】
0003662761.tif 000014
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式の基の定義において、低級アルキル基とは炭素数１〜５個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。この例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、イソペンチル等であり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル等である。また、ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素等である。
以下に本発明製法を詳述する。尚、製法１及び製法２は製法３の各工程に含まれるため（製法１は製法３の第３工程、製法２は製法３の第２及び第３工程）、下記製法の説明では、製法３及び製法４について詳述する。
【０００８】
１）製法３
【化２７】
0003662761.tif 000015
本製法の第１工程は一般式（ＩＶ）で示される低級アルコキシフェノールに塩基存在下又は不存在下、等量乃至過剰量の炭酸エチレン又は酸化エチレンを室温乃至加熱下反応させ一般式（ＩＩＩ）で示される（アルコキシフェノキシ）エチルアルコールを得る工程である。
【０００９】
この反応を円滑に進行させるため塩基を添加しても良い。この場合の塩基としては、有機或いは無機の塩基で有れば、特に限定されないが、好ましくは、無機塩基であり、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化金属、臭化テトラブチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩等である。
【００１０】
また、反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば限定されないが、好ましくは反応を促進させるため高温化で行う為、高沸点の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスルフォキシド或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、この反応は必要により溶媒不存在下にも行うことができる。反応時間は、数時間乃至２４時間程度である。
【００１１】
このようにして得られた（アルコキシフェノキシ）エチルアルコールは単離され或いは単離せずしてそのまま次工程に付される。
【００１２】
本製法の第２工程は一般式（ＩＩＩ）で示される（アルコキシフェノキシ）エチルアルコールに塩基存在下又は不存在下、等量乃至過剰量のスルフォニルハロゲン化物を冷却下乃至室温下反応させ一般式（ＩＩ）で示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物を得る工程である。
【００１３】
スルフォニルハロゲン化物としては、塩化メタンスルフォニル、塩化エタンスルフォニル、塩化ベンゼンスルフォニル、塩化トルエンスルフォニル或いはこれらのスルフォン酸無水物等のスルフォニル化剤であり、従って、一般式（ＩＩ）で示される化合物中、Ｙの意味する脱離基としては、メチルスルフォニルオキシ基、トルエンスルフォニルオキシ基等である。この反応を円滑に進行させるため塩基を添加しても良い。この場合の塩基としては、有機或いは無機の塩基で有れば、特に限定されないが、好ましくは、有機塩基であり、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン等である。反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、数分乃至２４時間程度である。
このようにして得られた（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物は単離され或いは単離せずしてそのまま次工程に付すことができる。
【００１４】
本製法の第３工程は一般式（ＩＩ）で示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物に等量乃至過剰量のハロゲン化物を室温下乃至加熱下反応させ本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）で示されるフェノキシアルキルハライドを得る工程である。
【００１５】
ハロゲン化物としては、例えば、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化テトラブチルアンモニウム等である。反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒で有れば特に制限はなく、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等である。反応時間は、１時間乃至２４時間程度であり、反応温度は、室温下乃至加熱下である。
このようにして得られた目的化合物（Ｉ）は、周知の方法、例えば、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離精製することができる。工業的には再結晶による精製が好ましい。
【００１６】
２）製法４
【化２８】
0003662761.tif 000016
【００１７】
本製法は、一般式（ＩＩ）で示される（アルコキシフェノキシ）エチルスルフォニル化合物を本発明の目的化合物（Ｉ）とした後、一般式（Ｖ）で示されるアミン化合物と反応させ、一般式（ＶＩ）で示されるスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体を製造する方法である。
【００１８】
即ち、上記製法３第３工程により得られた本発明化合物（Ｉ）に対して等量乃至過剰量の一般式（Ｖ）で示されるアミン化合物を室温下乃至加温下、或いは加熱還流して反応させることにより行うことができる。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒で有れば特に制限はない。また反応に際し、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等を添加すると反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。この製法の具体的態様については後記実施例並びに特公昭６２−５２７４２号参照のこと。
【００１９】
【実施例】
以下に、本発明を更に具体的に開示するために、実施例を記載するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００２０】
（実施例１）
ｏ−エトキシフェノール ５０ｇ（１.０等量）、炭酸エチレン ３８.２ｇ（１.２等量）、炭酸カリウム ２.５ｇ（０.０５等量）をＤＭＦ ２５０ｍｌに加え、約１１０℃で終夜攪拌して２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エタノールを得る。  冷却後、酢酸エチル ５００ｍｌとトリエチルアミン ５４.９ｇ（１.５等量）を加えた後、０℃以下で塩化メタンスルホニル ５８.０ｇ（１.４等量）を滴下する。  滴下後、水 １０００ｍｌとメチルエチルケトン ２００ｍｌの混合液に分散して有機層を取り、更に１０％臭化ナトリウム水溶液 ５００ｍｌで洗浄した後に得た有機層を濃縮し２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルメタンスルフォネートを得る。  濃縮後、メチルエチルケトン ２５０ｍｌと臭化リチウム・一水和物 ７５.９ｇ（２.０等量）を加えて、約９０℃に３時間程度加温する。  冷却後に、水 ５００ｍｌと酢酸エチル １５０ｍｌに分散し、取り出した有機層を１％炭酸カリウム水溶液 ３００ｍｌ、次いで、水 ３００ｍｌで順次洗浄し、得た有機層を濃縮する。  濃縮残査を８５％メタノール水溶液 ３００ｍｌで再結晶し、真空乾燥すると２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルブロマイドを７２.４ｇ（融点：４４〜４５℃、純度：９９.１％）得た。
【００２１】
（実施例２）
実施例１と同様にして得られる２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルメタンスルフォネートにメチルエチルケトンと臭化リチウム・一水和物 を加えて、約９０℃に３時間程度加温する。  冷却後に、水 と酢酸エチルに分散し、取り出した有機層を１％炭酸カリウム水溶液、次いで、水 で順次洗浄し、得た有機層を濃縮する。  濃縮残査を８５％メタノール水溶液で再結晶し、真空乾燥すると２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチルブロマイドを得る。この化合物とＲ（−）−５−［（２−アミノ−２−メチル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルフォンアミドをエタノールに溶解し、加熱還流する。反応後溶媒を留去して残留物を１０％水酸化ナトリウム水でアルカリ性にし、析出油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を留去し、常法により精製し、塩酸エタノールで処理して（Ｒ）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−メチルエチル］−２−メトキシベンゼンスルフォンアミド塩酸塩を得る。
【００２２】
【発明の効果】
本発明製法によれば、α−アドレナリン受容体遮断作用を有する一連のスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体、殊に、タムスロシン・塩酸塩の製造中間体として有用な目的化合物（Ｉ）を高純度且つ高収率（一般式（ＩＶ）で示される化合物からの収率は８０％以上に達する）で得ることができる。また、原料としてアルキルジハロゲン化物を使用せず、汎用性の高い原料を使用することができる。そして、そのアルカリ分解物のハロゲン化ビニル（揮発性が高い）が副成しない為、工業生産における環境保全及び安全確保上優れている。更に、不純物として２量体が副成しない為、これを除去する為に不可欠な高温、高真空での特殊蒸留設備を必要とせず一般汎用設備で対応できる為に生産規模の拡大が容易となって生産性やエネルギー効率が向上し経済的に安価となる。また、目的化合物（Ｉ）が蒸留時の高温下にさらされない為、分解等の二次的問題が生じない点でも優れた製法である。
従って、目的化合物（Ｉ）は勿論、最終生成物であるタムスロシン・塩酸塩を工業的に製造する場合の製法としては極めて優れた製法といえる。
また、目的化合物（Ｉ）を経由して最終物質であるタムスロシン・塩酸塩を含む一連のスルファモイル置換フェネチルアミン誘導体へ至る経路は上記製法４となる。