【手続補正書】
【提出日】令和3年10月4日(2021.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩIによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2021169499.tif 000001
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（ＮＨ２）、−Ｃ（ＮＲａＲｂ）、またはＮを表し、
−Ｙ−Ｒ４は、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ４、−ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＣＲａＲｂ−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ２−Ｒ４、−Ｎ（（ＣＨ２）２ＯＨ）−Ｒ４、−Ｎ［（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ４、−ヘテロシクリル−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＣＨ２−Ｒ４、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ４を表し、前記−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は任意選択で置換され、
Ｚは存在しないか、またはハロ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ１ｃは、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＯＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはシアノを表し、
Ｒ３は、−ＮＨ−、−Ｏ−、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｒＯＲａ、（ＣＨ２）ｒＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＲｂおよびＯＣＨ２Ｒａからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表すか、あるいは代替的に、Ｒ３ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＯＨ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、もしくはシアノを表し、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
ｒは、各出現に関して独立して、０、１、２、または３であり、かつ
任意のキラル中心の立体化学的構造はＲ、Ｓ、またはＲ及びＳの混合物であり、
さらに、任意選択の置換基はいずれも、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）およびシアノから選択される、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記式II中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）または−Ｃ（ＮＨ２）を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、−ＯＲ４または−ＯＣＨ２−Ｒ４を表し
Ｚは存在しないか、またはハロを表し、
Ｒ１ｃは、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキルを表し、
Ｒ３は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノおよびシアノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、または任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、
請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記式II中、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）または−Ｃ（ＮＨ２）を表し、
−Ｙ−Ｒ４は、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｒ４、−ＮＨ−Ｒ４、−ＮＨＣＨ２−Ｒ４、または−ＯＣＨ２−Ｒ４を表し
Ｚは存在しないか、またはハロを表し、
Ｒ１ｃは、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−ＣＯＮＨ２、またはシアノを表し、
Ｒ３は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ３ａは存在しないか、またはハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｒ４は、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、
請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＣＨを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが−ＣＮＨ２を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＣＯＨを表す、請求項１〜３のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＨＮＨＣＨ２−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨＯＣＨ２−を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３がフェニレン−Ｒ３ａを表す、請求項１〜７のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
−Ｒ３−Ｒ３ａが、
【化２】
2021169499.tif 000002
を表す、請求項１および４〜７のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３ａが存在しない、請求項１〜９のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３がフェニルであり、かつＲ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＯＨであるか、Ｒ３がフェニルであり、かつＲ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＮＨ２であるか、またはＲ３がフェニルであり、かつＲ３ａがオルト、メタ、またはパラ−ＣＮである、請求項１〜８および１０のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚが存在しないか、フルオロ、クロロ、または２−Ｆ、３−Ｆ、５−Ｆ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、または５−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルを表し、任意選択で、Ｚが６−Ｆを表す、請求項１および３〜１１のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１ｃが、アミノメチルを表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、またはシアノである、請求項１および３〜１３のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４がシクロプロピルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物であって、
任意選択で、非経口投与用に製剤化されるか、または経口投与用に製剤化され、
任意選択で、望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態の予防処置または治療処置用に製剤化される、前記薬学的組成物。
【請求項１７】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる疾患または病態を治療または予防に使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、卒中、炎症、再灌流傷害、急性心筋梗塞、深部静脈血栓、線維素溶解性治療後の病態、扁桃炎、浮腫、血管浮腫、遺伝性血管浮腫、敗血症、関節炎、出血、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、真性糖尿病、網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑変性症、加齢黄斑浮腫、加齢黄斑変性症、増殖性網膜症、神経障害、高血圧症、脳浮腫、増加したアルブミン排泄、顕性アルブミン尿、及び腎症からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用のための前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、血管浮腫である、請求項１７に記載の使用のための前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
望まれない血漿カリクレイン活性によって特徴付けられる前記疾患または病態が、遺伝性血管浮腫である、請求項１７に記載の使用のための前記化合物またはその薬学的に許容される塩。