(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003638438.tif 000012
〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、Ｘ1 及びＸ2 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示し、ｎは０〜２の整数を示す〕
で表わされるトリアゾール誘導体またはその塩。
【請求項２】
次の一般式（２）
【化２】
0003638438.tif 000013
〔式中、Ｘ1 及びＸ2 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示す〕
で表わされる２，２−ジフルオロ−２−エチルチオアセトフェノン誘導体。
【請求項３】
次の一般式（３）
【化３】
0003638438.tif 000014
〔式中、Ｘ1 及びＸ2 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示す〕
で表わされるオキシラン誘導体。
【請求項４】
次の一般式（２）
【化４】
0003638438.tif 000015
〔式中、Ｘ1及びＸ2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示す〕
で表わされる２，２−ジフルオロ−２−エチルチオアセトフェノン誘導体に、エポキシメチレン化剤及び１，２，４−トリアゾールまたはその塩を反応せしめ、必要に応じて第三級水酸基のアルキル化またはアラルキル化を行い、更に必要に応じて酸化することを特徴とする請求項１記載のトリアゾール誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載のトリアゾール誘導体またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項６】
抗真菌剤である請求項５記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗真菌作用と高い安全性を有するトリアゾール誘導体またはその塩、その製造中間体、及びそれを有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
真菌症には各種白癬、頑癬、乾癬、皮膚カンジダ症等に代表される表在性真菌症と、真菌性髄膜炎、真菌性呼吸器感染症、真菌血症、尿路真菌症等に代表される深在性真菌症とがある。このうちカンジダ症、アスペルギルス症等の深在性真菌症は、癌化学療法剤や免疫抑制剤の繁用、ＨＩＶ感染等による生体内免疫の低下等により、特に近年増加の傾向にあり、これらの菌に有効な薬剤が望まれている。
【０００３】
しかし、アスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な薬剤としては、従来アムホテリシンＢや、アゾール系化合物のフルコナゾール、イトラコナゾール等が知られているが、未だ僅少である。また、これらの薬剤は、いずれも安全性あるいは抗真菌作用の点で問題があり、アスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な抗真菌剤が望まれている。現在、より有効なアゾール系化合物の開発が行われており、例えば、ジフルオロメチレン基を持つ化合物としては、特開昭５９−１６３３７４号公報、特開平５−１６３２６９号公報、特開平９−２２７５３１号公報が知られている。また、第三級水酸基が置換された化合物としては、環状化合物として特開平８−２１７７７８号公報や特開平８−３３３３６７号公報等、アシル化合物として特開平８−１０４６７６号公報や特開平９−１８３７６９号公報等に記載の化合物が知られているが、十分に満足し得るものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、安全性が高くアスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な抗真菌作用を有する化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
斯かる実状において、本発明者らは、数多くのトリアゾール誘導体及びそれらの塩を合成し、そのアスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な抗真菌作用について検討を行った結果、後記一般式（１）で表わされるエチルチオ基やエチルスルホニル基を有するトリアゾール誘導体及びそれらの塩が、従来既知の類似の化合物に比べてアスペルギルス菌及びカンジダ菌を含む真菌類に対し優れた抗菌作用を有し、しかも安全性も高いことを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００７】
【化５】
0003638438.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、Ｘ1 及びＸ2 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはハロゲノアルキル基を示し、ｎは０〜２の整数を示す〕
で表わされるトリアゾール誘導体またはその塩及びこれらを有効成分とする医薬、並びに当該化合物の製造中間体及びこれらの化合物の製造方法を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明のトリアゾール誘導体において、一般式（１）中のＲ1 で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のものが挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示され、Ｒ1 で示されるアラルキル基としては、炭素数７〜１０のものが好ましく、フェニル−Ｃ1-4アルキル基がより好ましく、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が例示される。Ｒ1 としてはメチル基またはベンジル基が好ましい。またＸ1 及びＸ2 で示される基のうちハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、このうちフッ素原子または塩素原子が特に好ましい。またハロゲノアルキル基としては、上記低級アルキル基に上記ハロゲン原子が置換したものが挙げられ、このうちパーフルオロ低級アルキル基が好ましく、特にトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が好ましく、更にトリフルオロメチル基が好ましい。また酸素原子の数ｎは０〜２の整数を示すが、０または２が好ましい。
【００１０】
本発明のトリアゾール誘導体（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、酸付加塩、例えば塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等が挙げられる。
【００１１】
本発明のトリアゾール誘導体（１）及びその塩には、不斉炭素原子及びスルホキシドに基づく立体異性体が存在するが、本発明には、これらのいずれの異性体も、またラセミ体等の異性体混合物も包含される。また、トリアゾール誘導体（１）またはその塩は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在することもあり、本発明においてはこれらも包含される。
【００１２】
本発明のトリアゾール誘導体（１）は、例えば以下の反応式に従って製造することができる。
【００１３】
【化６】
0003638438.tif 000003
【００１４】
〔式中、Ｒ1 、Ｘ1 及びＸ2 は前記と同じものを示し、Ｘ3 はハロゲン原子を示す〕
【００１５】
すなわち、既知化合物である２−ハロ−アセトフェノン誘導体（５）をエチルチオ化し、得られたエチルチオ化合物（４）をジフッ素化することにより化合物（２）とし、得られた化合物（２）を直接トリアゾールメチル化するか、一旦エポキシメチレン化して化合物（３）とした後、化合物（３）をトリアゾール化することにより、上記一般式（１）においてｎ＝０である化合物（１ａ）を製造することができる。また、必要に応じてこの化合物（１ａ）のＲ1 をアルキル化またはアラルキル化することができる。また、化合物（１ａ）を酸化することにより一般式（１）においてｎ＝１である化合物（１ｂ）及びｎ＝２である化合物（１ｃ）を製造することができる。また、化合物（１ｃ）は、化合物（１ｂ）を酸化することによっても製造することができる。
この製法において、一般式（２）で表わされる２，２−ジフルオロ−２−エチルチオアセトフェノン誘導体及び一般式（３）で表わされるオキシラン誘導体は、本発明者により合成された新規な化合物であり、トリアゾール誘導体（１）の合成中間体として有用なものである。
【００１６】
以下、上記の工程に従い本発明を説明する。
【００１７】
工程（５−４）：
化合物（４）は、化合物（５）をエチルチオ化することにより製造することができる。
【００１８】
原料である化合物（５）において、一般式（５）中のＸ3 としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられるが、なかでも塩素原子または臭素原子が好ましい。化合物（５）のうち、Ｘ3 がフッ素原子、塩素原子、臭素原子等で、Ｘ1 及びＸ2 が共にフッ素原子である化合物は、例えばアルドリッチ社から市販されている。
【００１９】
化合物（４）は、化合物（５）を塩基の存在下エチルメルカプタンと反応させることにより製造することができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が使用できるが、アルコール系溶媒、特にメタノールが好ましい。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、トリエチルアミン等が使用できるが、炭酸カリウムが好ましい。
【００２０】
工程（４−２）：
化合物（２）は、化合物（４）を溶媒中でフッ素化試薬と反応させることにより製造することができる。
【００２１】
フッ素化試薬としては、フッ素ガス、フッ化ペルクロリル、フッ化カリウム、スプレードライフッ化カリウム、フリーズドライフッ化カリウム、テトラアルキルアンモニウムフロリド、トリス（ジメチルアミノ）サルファ（トリメチルシリル）ジフロリド、Ｎ−フルオロピリドン、Ｎ−フルオロ−Ｎ−アルキル−アレーンスルホンアミド、Ｎ−フルオロキヌクリジニウム塩、Ｎ−フルオロペルフルオロアルキルスルホンイミド、Ｎ−フルオロサルタム、フッ化キセノン、Ｎ−フルオロピリジニウム塩、Ｎ−フルオロピリジニウムスルホネート等が、その市販品としては、オノダ・フロリネイトＦＰ−Ｔ３００、同ＦＰ−Ｔ５００、同ＦＰ−Ｔ７００、同ＦＰ−Ｂ３００、同ＦＰ−Ｂ５００、同ＦＰ−Ｂ７００、同ＦＰ−Ｂ８００（以上、秩父小野田（株）製）、ＭＥＣ−０１、ＭＥＣ−０２、ＭＥＣ−０３、ＭＥＣ−０４、ＭＥＣ−０５（以上、ダイキン工業（株）製）等が挙げられる。フッ素化試薬の使用量は、化合物（４）１モルに対し２〜２０当量が好ましい。
反応溶媒としては、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、クロロホルム、メチレンクロリド、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等が使用できるが、特に１，１，２−トリクロロエタンが好ましい。反応温度は−７８℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に８０〜１００℃が好ましい。
【００２２】
また、収率を向上させるためにルイス酸または塩基を使用することができる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化スズ等が挙げられ、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラザン等が挙げられる。
【００２３】
工程（２−１ａ）：
化合物（２）から化合物（１ａ）の直接合成は、化合物（２）１モルに対し、溶媒中、１〜５モルのエポキシメチレン化剤及び１〜４モルの１，２，４−トリアゾールまたはそのアルカリ金属塩を用い、−１００℃〜室温ないし溶媒の沸点で１〜３０時間反応させることにより行われる。エポキシメチレン化剤としては、トリメチルスルホキソニウムヨーダイドやトリメチルスルホニウムヨーダイド等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、特に水素化ナトリウムが好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が好ましい。
【００２４】
工程（２−３）：
化合物（１ａ）は化合物（３）を経由して製造することができる。
化合物（３）は、溶媒中、化合物（２）に対し、１〜５当量のアルカリ存在下、１〜２当量のトリメチルスルホキソニウムヨーダイドやトリメチルスルホニウムヨーダイド等のエポキシメチレン化剤を反応させることにより得ることができる。溶媒としてはジメチルスルホキシドやテトラヒドロフラン等が好適に使用できる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が使用でき、特に水素化ナトリウム及びナトリウムメトキシドが好ましい。反応温度は、−１００℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に−４０〜５０℃の範囲とすることが好ましい。
【００２５】
工程（３−１ａ）：
化合物（１ａ）のうち、Ｒ1 が水素原子のものは、化合物（３）を溶媒中、塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールまたはそのアルカリ金属塩と反応させることにより得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が好適に使用できる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が使用できる。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に２０〜６０℃の範囲とすることが好ましい。
【００２６】
また、化合物（１ａ）のうち、Ｒ1が水素原子のものは、必要に応じ、第三級水酸基を塩基の存在下アルキル化またはアラルキル化することにより、化合物（１ａ）のうち、Ｒ1が低級アルキル基またはアラルキル基のものとすることができる。アルキル化またはアラルキル化に用いるアルキルハライドとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、塩化ベンジル等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非水性極性溶媒や、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒が挙げられ、特にＤＭＦが好ましい。反応温度は、−４０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に０〜２０℃が好ましい。
【００２７】
工程（１ａ−１ｃ）：
化合物（１ｃ）は、化合物（１ａ）に対して２当量以上、好ましくは２．２〜２．３当量の酸化剤を使用することにより製造することができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、過酢酸、テトラプロピルアンモニウムパールテナート、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、オキソン等を用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、水、アセトニトリル、四塩化炭素、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、−４０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に０〜５０℃が好ましい。また、収率を向上させるために触媒として三塩化ルテニウム、二酸化セレン、タングステン酸ナトリウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化バナジウム等を使用してもよい。
【００２８】
工程（１ａ−１ｂ）及び工程（１ｂ−１ｃ）：
化合物（１ｂ）は、化合物（１ａ）に対して１〜２当量、好ましくは１．２当量の酸化剤を使用することにより製造することができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、過酢酸、テトラプロピルアンモニウムパールテナート、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、オキソン等を用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、水、アセトニトリル、四塩化炭素またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、−４０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、特に０〜５０℃が好ましい。また、収率を向上させるために触媒として三塩化ルテニウム、二酸化セレン、タングステン酸ナトリウム、モリブデン酸ナトリウム、酸化バナジウム等を使用してもよい。また工程（１ｂ−１ｃ）もこれと同様に行うことができる。
【００２９】
化合物（１ａ）、（１ｂ）及び（１ｃ）には、それぞれ不斉炭素原子に基づく鏡像異性体が存在するが、この光学活性体は光学異性体分離用カラムを用いて分離することにより製造することができる。光学活性固定相としては、合成光学活性ポリマー、天然高分子、アミノ酸金属錯体等が挙げられるが、セルロース誘導体をコーティングしたシリカゲルが好ましい。当該セルロース誘導体をコーティングしたシリカゲルを充填したカラムとしては、キラルセルＯＤ、キラルパックＡＳ（以上、ダイセル化学工業（株）製）等の市販品を用いることができるが、特にキラルセルＯＤが好ましい。また、クロマトグラフィーの形式としては、液体クロマトグラフィーが好ましい。この場合、移動相としての溶離液は、例えばヘキサン−エタノール、ヘキサン−イソプロピルアルコール等が使用できる。
また、光学活性体は光学分割法によっても製造することができる。光学分割剤としては、例えばハロゲン原子が置換していてもよい光学活性カンファースルホン酸またはその塩、具体的には、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（−）−カンファー−１０−スルホン酸、（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、（−）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩、（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩等が挙げられ、特に（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩、及び（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム塩が好ましい。
【００３０】
上記反応における反応混合物からの目的物の単離手段は特に制限されず、例えば再結晶、各種クロマトグラフィー等により行うことができる。また目的化合物の所望の塩への変換も常法に従って行うことができる。
【００３１】
本発明の化合物（１）は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、外用剤等の種々の剤型の医薬、特に抗真菌剤とすることができ、また、この場合は、薬学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には固形製剤の場合には、本発明化合物（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤等を加え、常法により製造することができる。注射剤の場合には、本発明化合物（１）を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等して注射用液剤とするか、または注射用粉末にして用時に溶解等すればよい。注射剤の投与方法としては静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、静注点滴が挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物（１）またはその塩を医薬として用いる場合の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等の種々の要因によって異なるが、抗真菌剤として用いる場合は、本発明化合物（１）またはその塩換算で通常成人に対しては、０．１〜１０００mg／日、好ましくは１〜３００mg／日が用いられる。また、この量を１日１回でまたは２〜４回に分割して投与してもよい。
【００３３】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
参考例１  ２′，４′−ジフルオロ−２−（エチルチオ）アセトフェノン〔化合物（４−１）〕の合成：
２−クロロ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノン（１０ｇ，０．０５３mol）及びエチルメルカプタン（３．６ｇ，０．０５８mol）のメタノール（２００ml）溶液に、氷冷下炭酸カリウム（８．８ｇ，０．０６４mol）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去後、反応液に水を加え、エーテルにて抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物を減圧蒸留（ｂｐ１１５〜１１８℃、２mmHg）し、無色油状物として２′，４′−ジフルオロ−２−（エチルチオ）アセトフェノン（１１．４ｇ，収率９９．９％）を得た。
【００３５】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.24(3H,t,J=7Hz), 2.51(2H,q,J=7Hz), 3.77(2H,d,J=2Hz),
6.75-7.09(2H,m), 7.86-8.13(1H,m).
【００３６】
参考例２  ２−エチルチオ−４′−フルオロアセトフェノン〔化合物（４−２）〕の合成：
２−クロロ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノンの代わりに２−クロロ−４′−フルオロアセトフェノンを用い、参考例１と同様にして、２−エチルチオ−４′−フルオロアセトフェノンを無色油状物として得た。
【００３７】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.27(3H,t,J=7.2Hz), 2.58(2H,q,J=7.2Hz), 3.77(2H,s),
7.00-7.40(2H,m), 7.90-8.10(2H,m).
【００３８】
参考例３  ２−エチルチオ−４′−トリフルオロメチルアセトフェノン〔化合物（４−３）〕の合成：
２−クロロ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−４′−トリフルオロメチルアセトフェノンを用い、参考例１と同様にして、２−エチルチオ−４′−トリフルオロメチルアセトフェノンを無色油状物として得た。
【００３９】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.27(3H,t,J=7.5Hz), 2.57(2H,q,J=7.5Hz), 3.80(2H,s),
7.74(2H,d,J=8.4Hz), 8.10(2H,d,J=8.4Hz).
【００４０】
参考例４  ２′，４′−ジクロロ−２−（エチルチオ）アセトフェノン〔化合物（４−４）〕の合成：
２−クロロ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノンの代わりに２，２′，４′−トリクロロアセトフェノンを用い、参考例１と同様にして、２′，４′−ジクロロ−２−（エチルチオ）アセトフェノンを無色油状物として得た。
【００４１】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.25(3H,t,J=7.3Hz), 2.55(2H,q,J=7.3Hz), 3.80(2H,s),
7.20-7.70(3H,m).
【００４２】
実施例１  ２−エチルチオ−２，２，２′，４′−テトラフルオロアセトフェノン〔化合物（２−１）〕の合成：
２′，４′−ジフルオロ−２−（エチルチオ）アセトフェノン（１１．４ｇ，０．０５３mol）の１，１，２−トリクロロエタン（１００ml）溶液に内温９０℃にてＮ−フルオロ−４−メチルピリジニウム−２−スルホネート（ダイキン工業（株）製、ＭＥＣ−０２）（２４ｇ，０．１２７mol）を少しずつ加え、内温９５〜１００℃にて１．５時間攪拌した。反応終了後、内温を５０℃以下まで冷却し、反応液に水を加え１，１，２−トリクロロエタンにて抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物を減圧蒸留（ｂｐ１０５〜１１０℃、３mmHg）し、無色油状物として２−エチルチオ−２，２，２′，４′−テトラフルオロアセトフェノン（４．６ｇ，収率３５％）を得た。
【００４３】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.37(3H,t,J=7Hz), 2.92(2H,q,J=7Hz), 6.81-7.12(2H,m),
7.85-8.11(1H,m).
【００４４】
実施例２  ２−エチルチオ−２，２，４′−トリフルオロアセトフェノン〔化合物（２−２）〕の合成：
２−エチルチオ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノンの代わりに２−エチルチオ−４′−フルオロアセトフェノンを用い、実施例１と同様にして、２−エチルチオ−２，２，４′−トリフルオロアセトフェノンを無色油状物として得た。
【００４５】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.38(3H,t,J=7.5Hz), 2.93(2H,q,J=7.5Hz), 7.76(2H,d,J=8.6Hz),
8.24(2H,d,J=8.6Hz).
【００４６】
実施例３  ２−エチルチオ−２，２−ジフルオロ−４′−（トリフルオロメチル）アセトフェノン〔化合物（２−３）〕の合成：
２−エチルチオ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノンの代わりに２−エチルチオ−４′−トリフルオロメチルアセトフェノンを用い、実施例１と同様にして、２−エチルチオ−２，２−ジフルオロ−４′−（トリフルオロメチル）アセトフェノンを無色油状物として得た。
【００４７】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.38(3H,t,J=7.5Hz), 2.94(2H,q,J=7.5Hz), 7.00-7.40(2H,m),
8.0-8.4(2H,m).
【００４８】
実施例４  ２′，４′−ジクロロ−２−エチルチオ−２，２−ジフルオロアセトフェノン〔化合物（２−４）〕の合成：
２−エチルチオ−２′，４′−ジフルオロアセトフェノンの代わりに２′，４′−ジクロロ−２−（エチルチオ）アセトフェノンを用い、実施例１と同様にして、２′，４′−ジクロロ−２−エチルチオ−２，２−ジフルオロアセトフェノンを無色油状物として得た。
【００４９】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.37(3H,t,J=7.7Hz), 2.90(2H,q,J=7.7Hz), 6.81-7.12(2H,m),
7.20-7.80(2H,m).
【００５０】
実施例５  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕オキシラン〔化合物（３−１）〕の合成：
６０％ＮａＨ（８７６mg，０．０２２mol）のＴＨＦ（３０ml）−ＤＭＳＯ（５０ml）サスペンジョンを外温５０℃に加温し、トリメチルスルホキソニウムヨーダイド（４．８ｇ，０．０２２mol）を少量ずつ加え同温にて１時間攪拌した後、−２０℃に冷却し２−エチルチオ−２，２，２′，４′−テトラフルオロアセトフェノン（４．６ｇ，０．０１８mol）のＴＨＦ（２０ml）溶液を滴下した。室温にて２時間攪拌後、反応液を氷水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物として２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕オキシラン（４．３ｇ，収率９０．０％）を得た。
【００５１】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.30(3H,t,J=7Hz), 2.86(2H,q,J=7Hz), 2.95-2.98(1H,m),
3.48(1H,d,J=5Hz), 6.71-7.02(2H,m), 7.40-7.66(1H,m).
【００５２】
実施例６  ２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕−２−（４−フルオロフェニル）オキシラン〔化合物（３−２）〕の合成：
２−エチルチオ−２，２，２′，４′−テトラフルオロアセトフェノンの代わりに２−エチルチオ−２，２，４′−トリフルオロアセトフェノンを用い、実施例５と同様にして、２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕−２−（４−フルオロフェニル）オキシランを淡黄色油状物として得た。
【００５３】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.30(3H,t,J=7.5Hz), 2.86(3H,m), 3.46(1H,d,J=5.5Hz),
6.80-7.30(2H,m), 7.40-7.70(2H,m).
【００５４】
実施例７  ２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキシラン〔化合物（３−３）〕の合成：
２−エチルチオ−２，２，２′，４′−テトラフルオロアセトフェノンの代わりに２−エチルチオ−２，２−ジフルオロ−４′−（トリフルオロメチル）アセトフェノンを用い、実施例５と同様にして、２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキシランを淡黄色油状物として得た。
【００５５】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.31(3H,t,J=7.5Hz), 2.60-3.00(3H,m), 3.50(1H,d,J=5.5Hz),
6.80-7.30(2H,m), 7.66(4H,br.s).
【００５６】
実施例８  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕オキシラン〔化合物（３−４）〕の合成：
２−エチルチオ−２，２，２′，４′−テトラフルオロアセトフェノンの代わりに２−エチルチオ−２′，４′−ジクロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノンを用い、実施例５と同様にして、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕オキシランを淡黄色油状物として得た。
【００５７】
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.30(3H,t,J=7.5Hz), 2.60-3.10(3H,m), 3.58(1H,d,J=5.1Hz),
６．８０−７．３０（２Ｈ，ｍ），  ７．２０−７．６０（３Ｈ，ｍ）．
【００５８】
実施例９  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ａ−１）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕オキシラン（４．３ｇ，０．０１６mol）のＤＭＳＯ（５０ml）溶液に１，２，４−トリアゾール（２．９８ｇ，０．０４３mol）及び炭酸カリウム（５．９６ｇ，０．０４３mol）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エチルにて結晶化し、無色結晶として２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（１．５ｇ，収率２５％）を得た。
【００５９】
融点：１０９〜１１０℃
IR(KBr) νmaxcm-1：3136, 1681, 1499, 1145
ＭＳ（ＦＡＢ）：336(M+H)
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.29(3H,t,J=7Hz), 2.84(2H,q,J=7Hz), 4.79(1H,d,J=14Hz),
5.28(1H,d,J=14Hz), 5.74(1H,s), 6.60-6.95(2H,m),
7.60-7.87(1H,m), 7.79(1H,s), 8.09(1H,s).
【００６０】
実施例１０  １−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ａ−２）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕オキシランの代わりに２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕−２−（４−フルオロフェニル）オキシランを用い、実施例９と同様にして、１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを無色結晶として得た。
【００６１】
融点：１０１〜１０２℃
IR(KBr) νmaxcm-1：3111, 1584, 1519, 1144
ＭＳ（ＦＡＢ）：318(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.27(3H,t,J=7.5Hz), 2.80(2H,q,J=7.5Hz), 4.78(1H,d,J=14.5Hz),
4.90(1H,d,J=14.5Hz), 5.72(1H,s), 6.85-7.10(2H,m), 7.40-7.70(1H,m),
7.77(1H,s), 7.93(1H,s).
【００６２】
実施例１１  １−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ａ−３）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕オキシランの代わりに２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキシランを用い、実施例９と同様にして、１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを無色結晶として得た。
【００６３】
融点：１２２〜１２３℃
IR(KBr) νmaxcm-1：3207, 1620, 1514, 1121
ＭＳ（ＦＡＢ）：368(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.27(3H,t,J=7.5Hz), 2.81(2H,q,J=7.5Hz), 4.72(1H,d,J=14.5Hz),
4.95(1H,d,J=14.5Hz), 5.41(1H,s), 7.58(2H,d,J=9.2Hz),
7.70(2H,d,J=9.2Hz), 7.87(1H,s), 7.95(1H,s).
【００６４】
実施例１２  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ａ−４）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕オキシランの代わりに２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔（エチルチオ）（ジフルオロ）メチル〕オキシランを用い、実施例９と同様にして、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを無色結晶として得た。
【００６５】
融点：９８〜１００℃
IR(KBr) νmaxcm-1：3112, 1614, 1519, 1108
ＭＳ（ＦＡＢ）：368(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.30(3H,t,J=7.5Hz), 2.85(2H,q,J=7.5Hz), 4.85(1H,d,J=14.3Hz),
5.82(1H,d,J=14.5Hz), 5.91(1H,s), 7.05-7.30(2H,m), 7.82(1H,s),
7.89(1H,d,J=8.6Hz), 8.20(1H,s).
【００６６】
実施例１３  １−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルチオ−３，３−ジフルオロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〔化合物（１ａ−５）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（１．０ｇ，３．０mmol）を氷冷下、６０％水素化ナトリウム（０．１６ｇ，４．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）溶液に滴下し、室温にて３０分攪拌した。次いで氷冷下、ヨウ化メチル（０．５６ｇ，３．９mmol）を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、エーテルにて抽出した。エーテル溶液を水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム溶出部より無色油状物として、１−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルチオ−３，３−ジフルオロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．８１ｇ，収率７８％）を得た。
【００６７】
MS(FAB)：350(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.29(3H,t,J=7.5Hz), 2.82(2H,q,J=7.5Hz), 3.70-3.74(3H,m),
５．１０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），  ６．６−６．９（１Ｈ，ｍ），  ７．４−７．７（１Ｈ，ｍ），  ７．８０（１Ｈ，ｓ），
８．００（１Ｈ，ｓ）．
【００６８】
実施例１４  １−〔２−（ベンジルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（エチルチオ）−３，３−ジフルオロプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成〔化合物（１ａ−６）〕の合成：
ヨウ化メチルの代わりに塩化ベンジルを用い、実施例１３と同様にして、１−〔２−（ベンジルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（エチルチオ）−３，３−ジフルオロプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを無色油状物として得た。
【００６９】
MS(FAB)：426(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.31(3H,t,J=7.3Hz), 2.85(2H,q,J=7.3Hz), 4.8-5.3(4H,m),
６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），  ７．２−７．６（６Ｈ，ｍ），  ７．７８（１Ｈ，ｓ），  ７．９４（１Ｈ，ｓ）．
【００７０】
実施例１５  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−１）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（８５０mg，２．３９mmol）のジクロロメタン（１００ml）溶液に室温にて８５％ｍ−クロロ過安息香酸（１．４ｇ，５．７５mmol）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加え攪拌した。ジクロロメタン溶液を分液し水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エチルにて結晶化し、無色結晶として２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（７１８mg，収率７８％）を得た。
【００７１】
融点：１１７〜１１８℃
IR(KBr) νmax cm-1：3136, 1617, 1503, 1323
ＭＳ（ＦＡＢ）：368(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.48(3H,t,J=7Hz), 3.41(2H,q,J=7Hz), 5.14(1H,d,J=14Hz),
5.37(1H,d,J=14Hz), 6.11(1H,s), 6.64-6.96(2H,m), 7.55-7.82(1H,m),
7.77(1H,s), 8.07(1H,s).
【００７２】
実施例１６  １−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−２）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールの代わりに１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを用い、実施例１５と同様にして、１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを無色結晶として得た。
【００７３】
融点：８２〜８４℃
IR(KBr) νmax cm-1：3110, 1587, 1518, 1332
ＭＳ（ＦＡＢ）：350(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.46(3H,t,J=7.5Hz), 3.35(2H,q,J=7.5Hz), 4.83(1H,d,J=14.5Hz),
5.27(1H,d,J=14.5Hz), 5.81(1H,br.s), 6.90-7.10(2H,m),
7.30-7.60(2H,m), 7.80(1H,s), 7.90(1H,s).
【００７４】
実施例１７  １−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−３）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールの代わりに１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを用い、実施例１５と同様にして、１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを無色結晶として得た。
【００７５】
融点：１５５〜１５７℃
IR(KBr) νmax cm-1：3207, 1620, 1514, 1329
ＭＳ（ＦＡＢ）：400(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.47(3H,t,J=7.5Hz), 3.38(2H,q,J=7.5Hz), 4.88(1H,d,J=14.3Hz),
5.32(1H,d,J=14.3Hz), 6.09(1H,br.s), 7.64(4H,s), 7.78(1H,s),
7.92(1H,s).
【００７６】
実施例１８  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−４）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールの代わりに２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを用い、実施例１５と同様にして、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを無色結晶として得た。
【００７７】
融点：７９〜８１℃
IR(KBr) νmax cm-1：3421, 1617, 1518, 1331
ＭＳ（ＦＡＢ）：400(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.50(3H,t,J=7.7Hz), 3.43(2H,q,J=7.7Hz), 5.20(1H,d,J=14.7Hz),
6.13(1H,d,J=14.7Hz), 6.31(1H,br.s), 7.10-7.40(2H,m), 7.88(1H,s),
7.74(1H,d,J=8.1Hz), 8.16(1H,s).
【００７８】
実施例１９  １−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルスルホニル−３，３−ジフルオロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〔化合物（１ｃ−５）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールの代わりに１−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルチオ−３，３−ジフルオロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用い、実施例１５と同様にして、１−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルスルホニル−３，３−ジフルオロ−２−メトキシプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを無色油状物として得た。
【００７９】
MS(FAB)：382(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.43(3H,t,J=7.5Hz), 3.20(2H,q,J=7.5Hz), 3.75(3H,br.s),
５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），  ５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），  ６．６−７．０（２Ｈ，ｍ），
７．４−７．７（１Ｈ，ｍ），  ７．７８（１Ｈ，ｓ），  ８．０６（１Ｈ，ｓ）．
【００８０】
実施例２０  １−〔２−（ベンジルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（エチルスルホニル）−３，３−ジフルオロプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〔化合物（１ｃ−６）〕の合成：
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルチオ）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールの代わりに１−〔２−（ベンジルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（エチルチオ）−３，３−ジフルオロプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用い、実施例１５と同様にして、１−〔２−（ベンジルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（エチルスルホニル）−３，３−ジフルオロプロピル〕−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを無色油状物として得た。
【００８１】
MS(FAB)：458(M+H)
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.41(3H,t,J=7.3Hz), 3.19(2H,q,J=7.3Hz), 5.07(2H,s),
５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），  ５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），  ６．６−７．０（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．７（６Ｈ，ｍ），  ７．８０（１Ｈ，ｓ），  ８．０３（１Ｈ，ｓ）．
【００８２】
実施例２１  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−１）〕の光学活性分離用カラムを用いた光学分割：
（±）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール４０mgを、キラルセルＯＤ光学活性体分離用カラム（ダイセル化学工業（株）製）に付し、ヘキサン−イソプロピルアルコール＝４：１溶出部より、溶出順に無色結晶の（＋）体１７mg（光学純度１００％e.e.）及び無色結晶の（−）体１７mg（光学純度１００％e.e.）をそれぞれ得た。
【００８３】
（１）．（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール
〔α〕D21.7 +21.0°(C=0.1, acetone)
融点：１２０〜１２１℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3136, 1617, 1503, 1323
ＭＳ（ＦＡＢ）：368(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.48(3H,t,J=7Hz), 3.41(2H,q,J=7Hz), 5.14(1H,d,J=14Hz),
5.37(1H,d,J=14Hz), 6.11(1H,s), 6.64-6.96(2H,m),
7.55-7.82(1H,m), 7.77(1H,s), 8.07(1H,s).
【００８４】
（２）．（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール
〔α〕D21.7 -21.5°(C=0.1, acetone)
融点：１２０〜１２１℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3136, 1617, 1503, 1323
ＭＳ（ＦＡＢ）：368(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.48(3H,t,J=7Hz), 3.41(2H,q,J=7Hz), 5.14(1H,d,J=14Hz),
5.37(1H,d,J=14Hz), 6.11(1H,s), 6.64-6.96(2H,m), 7.55-7.82(1H,m),
7.77(1H,s), 8.07(1H,s).
【００８５】
実施例２２  １−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−２）〕の光学活性分離用カラムを用いた光学分割：（±）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールの代わりに（±）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（２２０mg）を用い、実施例２１と同様にして、溶出順に無色結晶の（＋）体１００mg（光学純度１００％e.e.）及び無色結晶の（−）体１００mg（光学純度１００％e.e.）をそれぞれ得た。
【００８６】
（１）．（＋）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール
〔α〕D20.6 +23.0°(C=0.1,acetone)
融点：１３１〜１３２℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3447, 1636, 1511, 1336
ＭＳ（ＦＡＢ）：350(M+H)
1H-NMR(CDCl3，δ）：
1.46(3H,t,J=7.5Hz), 3.35(2H,q,J=7.5Hz), 4.83(1H,d,J=14.5Hz),
5.27(1H,d,J=14.5Hz), 5.81(1H,br.s), 6.90-7.10(2H,m),
7.30-7.60(2H,m), 7.80(1H,s), 7.90(1H,s).
【００８７】
（２）．（−）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール
〔α〕D20.6 +20.0°(C=0.1,acetone)
融点：１３１〜１３２℃
IR(KBr)νmaxcm-1：3447, 1636, 1511, 1336
ＭＳ（ＦＡＢ）：350(M+H)
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：
1.46(3H,t,J=7.5Hz), 3.35(2H,q,J=7.5Hz), 4.83(1H,d,J=14.5Hz),
5.27(1H,d,J=14.5Hz), 5.81(1H,br.s), 6.90-7.10(2H,m),
7.30-7.60(2H,m), 7.80(1H,s), 7.90(1H,s).
【００８８】
実施例２３  光学分割剤を用いた（−）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール〔化合物（１ｃ−１）〕の製造法：
（±）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（１３０ｇ）及び（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸（１１５．７ｇ）をイソプロピルアルコール（３．０Ｌ）に加熱溶解後、種結晶を接種し、室温にて５日間静置した。析出した結晶を濾取し、無色結晶の（−）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールの（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を１３５．８ｇ（光学純度５６．７％e.e.）得た。得られた結晶を、イソプロピルアルコールを溶媒に用いて、再結晶を繰り返し、無色結晶の（−）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールの（＋）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩を７２．１ｇ（光学純度９３．１％e.e.）得た。この塩に、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、酢酸エチル−エーテルにて再結晶し、無色結晶の（−）−１−（エチルスルホニル）−１，１−ジフルオロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノールを４１．４ｇ（光学純度９９．７％e.e.）得た。
【００８９】
試験例１  カンジダ  アルビカンス（Candida albicans）に対する作用（in vitro）
９６穴マイクロプレートの各ウエルに、１０％ウシ胎仔血清加ＭＥＭ培地（グルタミン、炭酸塩含有）にて調製した薬剤希釈液を７５μｌ分注し、更に同培地で懸濁した４．０×１０4cells／mlのC. albicans ATCC 44859 を７５μｌ加え、炭酸ガスインキュベーターにて３７℃で２４時間培養した。培養後、C. albicansの形態変化を倒立顕微鏡下で観察し、薬剤無添加対照と比較して明らかに菌糸型発育を抑制した最小薬剤濃度を終末点（ng／ml）とした。なお、比較薬としてフルコナゾールと既知化合物Ａ（特開平９−２２７５３１号の（−）−化合物（１ｃ−１））を用いた。結果を表１に示す。
【００９０】
試験例２  アスペルギルス  フミガタス（Aspergillus fumigatus）に対する作用（in vitro）
９６穴マイクロプレートの各ウエルに、０．１６５ＭのＭＯＰＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地（グルタミン、フェノールレッド含有、炭酸塩不含有；pH７）にて調製した薬剤希釈液を１００μｌ分注し、更に２０％alamar Blue を含む同培地で懸濁した６．０×１０4conidia／mlのA. fumigatus IFM 40808 胞子液を１００μｌ加え、３５℃で４８時間培養した。判定は目視により行い、培地が赤変しない（青色を保った）最小薬剤濃度をＭＩＣ値（μｇ／ml）とした。なお、比較薬としてフルコナゾールと既知化合物Ａ（特開平９−２２７５３１号の（−）−化合物（１ｃ−１））を用いた。結果を表１に示す。
【００９１】
【表１】
0003638438.tif 000004
【００９２】
試験例３  カンジダ  アルビカンス（Candida albicans）に対する作用（in vivo)
ＩＣＲ系（ＣＲＪ：ＣＤ−１）４週齢雄マウスを６時間絶食させた後、C. albicans ＩＦＭ  ４０００９を３．０×１０6 cells／マウスとなるようにマウス尾静脈へ接種し、感染を成立させた。コントロール群は１群１１匹、薬剤投与群は１群５匹とし、２０％ポリエチレングリコールに溶解した薬剤を菌接種１時間後に１回、更に２４時間後から連日１回で計４回、各１．２５mg／kgを経口投与した。感染１４日目までの生存状況を比較した。また、コントロール群と各薬剤投与群の生存日数をKaplan-Meier法（Cox mantel test)により検定した。なお、比較薬としてフルコナゾールを用いた。結果を表２に示す。
【００９３】
【表２】
0003638438.tif 000005
【００９４】
以下、製剤例を示す。
【００９５】
実施例２４  錠剤
【００９６】
【表３】
0003638438.tif 000006
【００９７】
常法により、上記組成の錠剤を製造した。この錠剤は、糖衣錠及びフィルムコート錠とすることができた。
【００９８】
実施例２５  カプセル剤
【００９９】
【表４】
0003638438.tif 000007
【０１００】
上記の成分を１号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【０１０１】
実施例２６  顆粒剤
【０１０２】
【表５】
0003638438.tif 000008
【０１０３】
常法により、上記組成の顆粒剤を製造した。
【０１０４】
実施例２７  散剤
【０１０５】
【表６】
0003638438.tif 000009
【０１０６】
常法により、上記組成の散剤を製造した。
【０１０７】
実施例２８  注射剤
【０１０８】
【表７】
0003638438.tif 000010
【０１０９】
常法により、上記組成の注射剤を製造した。
【０１１０】
実施例２９  静注点滴剤
【０１１１】
【表８】
0003638438.tif 000011
【０１１２】
常法により、上記組成の静注点滴剤を製造した。
【０１１３】
【発明の効果】
本発明のトリアゾール誘導体またはその塩は抗真菌活性が高く、これを有効成分とする抗真菌剤はヒトを含む哺乳類動物の真菌による感染症予防及び治療に有用である。