(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャンディダ  アンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼの存在下、１−オクテン−３−オールとアシルドナーとを反応させてアシル化物と未反応物とを含有する混合物を得、ついで、上記未反応物を分離することを特徴とする（Ｒ）−１−オクテン−３−オールの製造法。
【請求項２】
１−オクテン−３−オールと酢酸ビニルとのエステル交換反応を、有機溶剤中で行うことを特徴とする請求項１記載の（Ｒ）−１−オクテン−３−オールの製造法。
【請求項３】
請求項１記載のアシル化物を加水分解することを特徴とする（Ｓ）−１−オクテン−３−オールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、リパーゼの存在下、１−オクテン−３−オールとアシルドナーとを反応させる、新規かつ工業的に有用な光学活性１−オクテン−３−オールの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−オクテン−３−オール（以下、マツタケオールと略記することがある）は、マツタケ様の香気を有し、お吸い物などに使われるマツタケフレーバーなどの食品香料素材として広く用いられている重要な香料物質である。光学活性マツタケオールは両鏡像体間においてその官能特性に著しい差があることが知られている。（Ｒ）−マツタケオールはいき値１ｐｐｍ、強くて典型的なマツタケ様香気を呈し、（Ｓ）−マツタケオールはいき値１００ｐｐｍ、弱くてほこりっぽい、草様の香気を呈する（野崎倫生、化学、48, 第814 頁(1993)）。
【０００３】
また、キノコ類に含まれるマツタケオールには、Ｒ体が７８〜９４％e.e.で存在していることが知られている（A. Mosandl; Z. Lebensm. Unters. Forsch., 186, P417 (1988))。
【０００４】
マツタケフレーバーに代表されるキノコ系香料の創製において、天然感を忠実に表現するためには、光学活性マツタケオールの使用が重要である。
【０００５】
このような光学活性なマツタケオールを得る方法として、山本らは、高砂香料時報、109,第10頁 (1993) で、β−ケト−オクタン酸メチルより、ルテニウム−バイナップ触媒を用いて光学活性なマンデリン酸メチルを生成し、さらに３工程を経て光学活性なマツタケオールを生成する方法を報告している。
【０００６】
また、酵素法では、W. Grosch らは、"PPOGRESS IN FLAVOUR RESEARCH 1984", Proceedings of the 4th Weurman Flavour Symposium, P253 (1984)  で、リノール酸からマッシュルームのリポキシゲナーゼを用いて光学活性なマツタケオールの生成を報告している。
【０００７】
さらに、P. Schreier らは、"Flavor Precursors", ACS Symposium series 490, P32 (1992) で、豚すい臓エステラーゼを用いた有機溶剤中でのエステル化反応によるマツタケオール類縁体である１−アルケン−３−オールの光学分割を報告しており、その中で光学純度６０％e.e.の光学活性マツタケオールを得ている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、バイナップ触媒を用いた光学活性マツタケオールの不斉合成法は、合成ステップが長く実用的な方法であるとは言いがたい。
【０００９】
また、リノール酸からマッシュルームのリポキシゲナーゼを用いて光学活性なマツタケオールを生成する方法は、生成されるマツタケオールの量が反応液１ｍｌあたり８５〜１３０ｕｇであり、生成量が著しく低く、実用的ではない。
【００１０】
豚すい臓エステラーゼを用いた有機溶剤中での不斉エステル化により光学活性体を得る方法も、得られる光学活性マツタケオールの光学純度およびエナンチオマー選択性が低く、必ずしも満足し得るものではない。
【００１１】
以上の理由から、従来から、簡便でより立体特異的な光学活性マツタケオールの製造法が望まれていた。
本発明は、このような実情に鑑み、前記の問題点を解決する新規な光学活性マツタケオールの製造法を提供することを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、マツタケオールの光学活性体を得る新規な方法について鋭意検討を行っていたところ、従来より市販されているリパーゼを用いて、有機溶剤中にてマツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルとのエステル交換反応により、簡便に光学活性マツタケオールが得られることを見出だした。さらに検討を重ねたところ、リパーゼの中でもキャンディダ  アンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼを用いる場合は特異的で、簡便にしかも高選択的に光学活性マツタケオールが得られることを見出すに至った。本発明者らは、これらの知見を基にさらに、ラセミ体のアシル化による光学分割について詳細な検討を重ねた結果、本発明に到達したものである。
【００１３】
すなわち、本発明は、次のとおりである。
（１）  キャンディダ  アンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼの存在下、１−オクテン−３−オールとアシルドナーとを反応させてアシル化物と未反応物とを含有する混合物を得、ついで、上記未反応物を分離することを特徴とする（Ｒ）−１−オクテン−３−オールの製造法。
（２）  １−オクテン−３−オールと酢酸ビニルとのエステル交換反応を、有機溶剤中で行うことを特徴とする前記第（１）項記載の（Ｒ）−１−オクテン−３−オールの製造法。
（３）  前記第（１）項記載のアシル化物を加水分解することを特徴とする（Ｓ）−１−オクテン−３−オールの製造法。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、（Ｒ）−マツタケオールとは、純粋なものあるいは（Ｒ）−１−オクテン−３−オールを優勢に含有するものを意味し、（Ｓ）−マツタケオールとは、純粋なものあるいは（Ｓ）−１−オクテン−３−オールを優勢に含有するものを意味する。また、光学活性マツタケオールの表現は、模式的に化１で示される（Ｒ）−マツタケオール、化２で示される（Ｓ）−マツタケオール、またはこれらを不均等含有する混合物を意味する。
【００１５】
【化１】
0003638643.tif 000002
【００１６】
【化２】
0003638643.tif 000003
【００１７】
本発明で用いるマツタケオールは一般にはラセミ体が用いられる。ラセミ体のマツタケオールは容易に入手することが可能である。
【００１８】
本発明では、マツタケオールとカルボン酸のアルキルエステルあるいはカルボン酸のアルケニルエステルとのエステル交換による光学分割のほかに、マツタケオールとカルボン酸無水物とのアシル化による光学分割を包含するものである。
【００１９】
エステル交換による光学分割に用いられるアシルドナーとしては、特にアルケニルエステルが用いられ、具体的には、酢酸ビニル、オクタン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、酢酸イソプロペニルなどのエステルが用いられる。酢酸ビニルなどは、樹脂原料として広く用いられ、容易かつ安価に入手することができる。また、アシル化による光学分割に用いられるアシルドナーとしては、無水酢酸、無水酪酸などのカルボン酸無水物が用いられる。
【００２０】
本発明では、マツタケオールを上述のエステル、カルボン酸無水物などのアシルドナーと反応させてアシル化物と未反応物とを含有する混合物を得るが、これらのエステル交換反応、アシル化反応は、好ましくは有機溶剤中で実施される。このような有機溶剤の例としては、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホルムなどを挙げることができる。有機溶剤のうち最も好ましい有機溶剤は非極性有機溶剤であり、例えばシクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエンなどがある。
【００２１】
また、本発明で用いるリパーゼの例としては、リパーゼ (Candida antarctica) 、リパーゼＡ(Aspergillus niger) 、リパーゼＡＫ(Pseudomonas sp.) 、リパーゼＡＹ(Candida rugosa)、リパーゼＰＳ(Pseudomonas cepacia) 、リパーゼＱＬ(Alcaligenes sp.) などを挙げることができる。これらのリパーゼのうち最も好ましいのは、キャンディダ  アンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼである。このリパーゼは、実施例に示すように、特異的に高いエナンチオマー選択性を示す。
【００２２】
本発明で用いるリパーゼは、例えばセライトなどの担体に吸着させたものを用いることができる。この場合には、（１）反応系内において酵素の安定性が増す、（２）回収が容易になる、（３）反応速度が早まる、などの利点が発生することになる。
【００２３】
エステル交換による光学分割の好ましい製造法を具体的に説明すると、以下のとおりである。この反応式を化３に示す。
【００２４】
【化３】
0003638643.tif 000004
【００２５】
マツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルなどのビニルエステルを反応フラスコにとり、これに有機溶剤を加え、マグネットスターラーや攪拌羽を用いて良く攪拌し、混合溶液を得る。得られた混合溶液にキャンディダ  アンタクティカ由来のリパーゼを０．１〜１０％、好ましくは１〜５％を加え、４〜８０℃、好ましくは２０〜３０℃で２〜９６時間攪拌を続け反応させる。反応後、リパーゼを濾別し、濾過母液から減圧下で有機溶媒を留去すると、上記した化３の反応生成物が得られる。
【００２６】
このようにして得られた光学活性混合物を公知の方法で溶出分画する。例えば、前記混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶媒で溶出分画し、それぞれの光学活性体を単離する。単離した光学活性体は、そのまま調合香料の素材として用いることができる。
【００２７】
また、有機合成において通常用いられている３，５−ジニトロ塩化ベンゾイルを用いて結晶化し、得られた結晶を再結晶を行うことで光学的に純粋な光学活性マツタケオールを容易に得ることができる。
【００２８】
また、アシル化による光学分割の好ましい製造法について説明すると、以下の反応式に示すとおりである。この反応式を化４に示す。
【００２９】
【化４】
0003638643.tif 000005
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、リパーゼの存在下で、マツタケオールのエステル交換反応、またはアシル化による光学分割を行うことにより、簡便にしかも高い反応率で光学活性マツタケオールを得ることができる。
【００３１】
また、キャンディダ  アンタクティカ由来のリパーゼの存在下で、マツタケオールのエステル交換反応、またはアシル化による光学分割を有機溶剤中で行うことにより、簡便でしかも高不斉選択的に光学活性マツタケオールを得ることができる。
【００３２】
以上のことから、本発明は工業的にきわめて実用価値の高い光学活性マツタケオールの製造法を提供することができる。
【００３３】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３４】
【実施例１】
マツタケオールのラセミ体１０ｇと酢酸ビニル６．７ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンを用いて５００ｍｌにメスアップした。マグネチックスターラーを用いて良く攪拌し、混合溶液を得た。これにキャンディダ  アンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼ（ノボ社製、Novozym 435 ）を５ｇ添加し、混合物を室温約２５〜２７℃で２時間マグネチックスターラーで攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応率は４７％と見積られた。
【００３５】
反応液からリパーゼを濾別し、エバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液１２ｇをシリカゲル（メルク社製、シリカゲル60）のカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。先に（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートを溶出し、その後（Ｒ）−マツタケオールを溶出した。
【００３６】
得られたそれぞれの成分を含む溶出液は、それぞれエバポレーターを用いて減圧下で有機溶媒を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート（収量５．６ｇ、収率８４％）、（Ｒ）−マツタケオール（収量４．８ｇ、収率９６％）を得た。
【００３７】
さらに、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートは１０％ＫＯＨ／メタノール溶液を用いてアルカリ加水分解し、（Ｓ）−マツタケオール（収量２．９ｇ、収率６０％）を得た。
【００３８】
ここで得られた（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は８８％e.e.、（Ｓ）−マツタケオールの光学純度は９７％e.e.であった。反応のエナンチオマー選択性はＥ＝１８３であった。
【００３９】
（Ｒ）−マツタケオールはさらに、ピリジン中にて３，５−ジニトロ塩化ベンゾイルと反応させ結晶とした。得られた結晶をヘキサン中にて再結晶し、光学的に純粋な結晶とした。これを定法に従って加水分解し、光学的に純粋な（Ｒ）−マツタケオール（収量２ｇ、収率４０％）を得た。
【００４０】
【実施例２】
マツタケオールのラセミ体２ｇと酢酸ビニル６．７ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて１００ｍｌにメスアップした。マグネチックスターラーで良く攪拌し、混合溶液を得た。これにキャンディダ  アンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼ（ノボ社製、ＳＰ５２５）を１ｇ添加し、混合物を室温約２５〜２７℃で３時間マグネチックスターラーで攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応率は５１％と見積られた。
【００４１】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液２．４ｇをシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００４２】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート（収量１．２ｇ、収率９０％）、（Ｒ）−マツタケオール（収量０．９ｇ、収率８９％）を得た。
【００４３】
（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートは、定法に従いアルカリ加水分解し、（Ｓ）−マツタケオール（収量０．６ｇ、収率６０％）を得た。
【００４４】
ここで得られた（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は９８％e.e.、（Ｓ）−マツタケオールの光学純度は９５％e.e.であり、反応のエナンチオマー選択性はＥ＝２００であった．
【００４５】
【比較例１】
この比較例１は、リパーゼＡＫの存在下、マツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で行った例を示す。
【００４６】
シュードモナス属(Pseudomonas sp.) 由来のリパーゼＡＫ（天野製薬（株）製）５ｇを、０．１モルのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１００ｍｌに溶解し、これにセライト５７７を２０ｇ加え、よく攪拌する。攪拌後、シャーレあるいはそれに類似した平底の容器に溶液を薄く広げ、室温にて十分に乾燥させ、２４ｇのセライト吸着酵素を得た。
【００４７】
マツタケオールのラセミ体１ｇと酢酸ビニル０．６７ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて５０ｍｌにメスアップした。これに上記のセライトに吸着させたリパーゼＡＫを１ｇ添加し、室温にて５．５時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、反応率は５４％であると見積られた。
【００４８】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液をシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００４９】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート、（Ｒ）−マツタケオールを、それぞれ得た。得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートの光学純度は３８％e.e.であり、この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝２．８であった。
【００５０】
【比較例２】
この比較例２は、リパーゼＱＬの存在下、マツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で行った例を示す。
【００５１】
アルカリゲネス属(Alcaligenes sp.) 由来のリパーゼＱＬ（名糖産業（株）製）５ｇを、０．１モルのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１００ｍｌに溶解し、これにセライト５７７を２０ｇ加え、よく攪拌する。攪拌後、シャーレあるいはそれに類似した平底の容器に溶液を薄く広げ、室温にて十分に乾燥させ、２４ｇのセライト吸着酵素を得た。
【００５２】
マツタケオールのラセミ体１ｇと酢酸ビニル０．６７ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて５０ｍｌにメスアップした。これに上記のセライトに吸着させた上記リパーゼを１ｇ添加し、６時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、反応率は３８％であると見積られた。
【００５３】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液２．３ｇをシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００５４】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート、（Ｒ）−マツタケオールを、それぞれ得た。得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートの光学純度は３６％e.e.、（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は２２％e.e.であった。この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝２．６であった。
【００５５】
【比較例３】
この比較例３は、リパーゼＰＳの存在下、マツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で行った例を示す。
【００５６】
シュードモナス属(Pseudomonas cepacia) 由来のリパーゼＰＳ（天野製薬（株）製）５ｇを、０．１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１００ｍｌに溶解し、これにセライト５７７を２０ｇ加え、よく攪拌する。攪拌後シャーレあるいはそれに類似した平底の容器に溶液を薄く広げ、室温で十分に乾燥させ、セライトに吸着した酵素、２４．５ｇを得た。
【００５７】
マツタケオールのラセミ体６ｇと酢酸ビニル３．４ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて２５０ｍｌにメスアップした。これにセライトに吸着させたリパーゼＰＳを５ｇ添加し、室温にて１．５時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応率は５１％であると見積られた。
【００５８】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液５．７ｇをシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００５９】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート（収量３．２ｇ、収率９７％）、（Ｒ）−マツタケオール（収量２．２ｇ、収率８８％）を得た。得られた（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は５０％e.e.であった。この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝４．６であった。
【００６０】
さらに、得られた光学純度５０％e.e.の（Ｒ）−マツタケオール２ｇ、酢酸ビニル１．３ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて２０ｍｌにメスアップした。これにセライトに吸着させたリパーゼＰＳを２ｇ添加し、０．５時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応率は３０％であると見積られた。
【００６１】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤を留去した。得られた残液２．３ｇをシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００６２】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｒ）−マツタケオール（収量１．６ｇ、収率６４％）を得た。得られた（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は７１％e.e.であった。
【００６３】
得られた（Ｒ）−マツタケオールはさらに、ピリジン中にて３，５−ジニトロ塩化ベンゾイルと反応させ結晶とした。得られた結晶はヘキサン中にて再結晶し、光学的に純粋な結晶とした。これを定法に従って加水分解し、光学的に純粋な（Ｒ）−マツタケオール（収量０．４ｇ、収率１６％）を得た。
【００６４】
【比較例４】
この比較例４は、リパーゼＡＫの存在下、マツタケオールのラセミ体とオクタン酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で行った例を示す。
【００６５】
比較例１と同様のリパーゼＡＫのセライト吸着酵素を用いた。
マツタケオールのラセミ体１ｇとオクタン酸ビニル１．３３ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて５０ｍｌにメスアップした。これに上記のセライトに吸着させたリパーゼＡＫを１ｇ添加し、室温にて７時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、反応率は４６％であると見積られた。
【００６６】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液をシリカゲルカラムに充填して、ヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００６７】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルオクタノエート、（Ｒ）−マツタケオールを、それぞれ得た。得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルオクタノエートの光学純度は５０％e.e.、（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は４２％e.e.であり、この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝４．５であった。
【００６８】
【比較例５】
この比較例５は、リパーゼＡＫの存在下、マツタケオールのラセミ体とラウリン酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で比較例４と同様に行った例を示す。
【００６９】
この反応では、ガスクロマトグラフィーによる反応率は５１％であると見積られた。また、得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルラウリノエートの光学純度は４９％e.e.であり、この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝４．７であった。
【００７０】
【実施例３】
この実施例３は、キャンディダ  アンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼの存在下、アシルドナーとして無水酢酸を用いて、マツタケオールのラセミ体のアシル化による光学分割を行った例を示す。
【００７１】
マツタケオールのラセミ体２ｇ、無水酢酸１．６ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて１００ｍｌにメスアップした。キャンディダ  アンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼ（ノボ社製、Novozym 435 ）を１ｇ添加し、室温にて６時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、反応率は４１％であると見積られた。
【００７２】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液３．６ｇをシリカゲルカラムに充填して、ヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００７３】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート（収量０．７２ｇ、収率５４％）、（Ｒ）−マツタケオール（収量０．７４ｇ、収率７４％）を、それぞれ得た。得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートの光学純度は８５％e.e.、（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は６０％e.e.であった。この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝２２．４であった。
【００７４】
【比較例６】
この比較例６は、リパーゼＰＳの存在下、アシルドナーとして無水酢酸、無水酪酸を用いて、マツタケオールのラセミ体のアシル化による光学分割を行った例を示す。
【００７５】
ここで用いたリパーゼＰＳは、セライトに吸着させたものを用いた。
リパーゼＰＳによるアシル化反応の結果を以下に示す。
【００７６】
酸無水物        反応率（ｈ）    光学純度( ％e.e.）  選択性（Ｅ）
────────────────────────────────────
無水酢酸        ４７（１１）          ４８            ４．２
無水酪酸        ４９（１１）          ５３            ５．３