(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）充分量の有機溶媒にステロイド及び滑沢剤を溶解させて溶液を形成し、
ｂ）溶液と、希釈剤及び結合剤を含むキャリヤとを混合して溶液とキャリヤの混合物を形成し、
ｃ）混合物をブレンドしながら混合物から有機溶媒を除去してステロイド入りの顆粒を形成する
工程を含むステロイド入りの顆粒の製造法。
【請求項２】
前記有機溶媒を真空混合機中で除去することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステロイドがデソゲストレルであることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記滑沢剤がステアリン酸であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ステロイド及び滑沢剤を含有するフィルムコーティングを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法により得られる医薬投与単位を製造するための顆粒。
【請求項６】
デソゲストレル及びステアリン酸を含み、さらに圧力150mbar及び温度70℃で72時間にわたり顆粒内にデソゲストレルの90%以上を保持させることを特徴とする請求項５に記載の顆粒。
【請求項７】
ａ）ラクトース、ポリビニルピロリドン及び崩壊剤を含むキャリヤ、及び
ｂ）前記キャリヤをコーティングする、デソゲストレル及びステアリン酸を含有するフィルム
を含むことを特徴とする請求項５または６に記載の顆粒。
【請求項８】
請求項５〜７のいずれか１項に記載の顆粒を含むことを特徴とする錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般的に医薬組成物、特に医薬顆粒及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
錠剤及び他の固体または乾燥医薬製剤の製造法は、公知である。例えば、標準テキストRemington's Pharmaceutical Sciences(Gennaroら,pp.1633-1665，第18版，1980，Mack Publ．Co．of Easton，PA，U.S.A.)("Remington's")では、錠剤、カプセル及び丸剤の製造法及びその個々の成分が記載されている。錠剤の３種類の製造法としては、「湿式-造粒(wet-granulation)」、「乾式-造粒(dry-granulation)」及び直接圧縮法が挙げられる。
【０００３】
湿式-造粒法では、(溶媒を含む)成分を秤量し、混合し、造粒し、水気(damp)のあるものをスクリーニングし、乾燥し、乾燥したものをスクリーニングし、滑沢剤を加え、次いで得られた混合物を錠剤に圧縮する(例えば、ベルギー特許第773,064号参照)。このような方法では通常、好適な錠剤均質性を持つ錠剤が得られる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
これらの方法に従って製造した顆粒は多くの薬剤として好適であるが、特定の薬剤及び用途(例えば、非常に強力なステロイドの低用量を含む錠剤の製造)に関して使用するのには全く好適ではない。
【０００５】
特定のステロイド(例えば、デソゲストレル(desogestrel))は錠剤から周囲の局所環境に移動することが知見された。錠剤からステロイドの移動が防げない場合、投与単位中に含まれるステロイド量は、比較的短時間内で規定レベル以下に低下してしまうだろう。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明では、この問題に対して簡単、安価で且つ非自明な新規解決策を提供する。ステロイドと滑沢剤の両方を有機溶媒に溶解させる時、製造し得る顆粒は、前記ステロイド及び滑沢剤からなるフィルムコーティング(またはマトリックス)を含む。驚くべきことに、このフィルムコーティングは移行(migration)を防ぐ。ステアリン酸を滑沢剤として添加すると、デソゲストレルに関して非常に良好な結果が得られた。この新型顆粒(非移行顆粒)の利点は明らかであり、このような顆粒は、前記顆粒からデソゲストレルの移行特性を測定することにより公知の(regular)顆粒と容易に識別し得る。
【０００７】
本発明はさらに、中でも、極限条件(extreme conditions)下でさえも化合物(例えば、デソゲストレル)を保持する能力を示す顆粒の製造法を含む。本方法は、まず希釈剤及び結合剤、場合により崩壊剤を含むキャリヤを混合することを含む。キャリヤは混合機中で製造してもよいし、または、別の容器中で製造した後、混合機に添加してもよい。キャリヤを含む容器とは別の容器で、ステロイド、滑沢剤及び場合により酸化防止剤を好適な有機溶媒中に溶解させる。得られた溶液をキャリヤに添加し、まだ存在していない場合には、これを混合機に移す。キャリヤと溶液をブレンドする。次いで有機溶媒を(例えば、蒸発により)除去し、さらに混合物をブレンドしてステロイド入りの顆粒(steroid loaded granules)(即ち、ステロイド含有顆粒)を製造する。
【０００８】
有機溶媒を除去後、ステロイド入りの顆粒は、例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤と一緒に混合し得る。
【０００９】
得られた顆粒は明らかに均質であり、ステロイドは顆粒内にくまなく一様に分布している。この顆粒で製造した錠剤は、分離(segregation)に対して非常に耐性である。本方法によりさらに非凝集性薬剤ができる。微粉状(micronized)物質を使用しなくてよいので、簡単でより経済的な造粒法が得られる。この顆粒で製造した錠剤は、優れた溶解速度を有する。この方法全体は、比較的容易にスケールアップできる。
【００１０】
本発明では種々のステロイドを使用し得る。本発明の組成物及び方法で使用するステロイドは、好ましくは、エストロゲン類、プロゲストゲン類またはその両方である。本方法は、非極性ステロイドに対して特に重要である。
【００１１】
本発明で使用するためのプロゲストゲンとしては、非極性プロゲストゲンが挙げられる。特に、デソゲストレルが好ましい。
【００１２】
好ましいエストロゲン類の例としては、エチニルエストラジオール、メストラノール及び17-α-エチニルエストラジオール 3-メチルエーテル、エチルエストラノール、並びにエストロゲン活性を持つ他の化合物が挙げられる。
【００１３】
本発明の顆粒は、ａ）キャリヤをコーティングするフィルム、及び好ましくはｂ）希釈剤及び結合剤を含むキャリヤから製造する。フィルムコーティングは、少なくともデソゲストレル及び、キャリヤに分散した滑沢剤から製造する。顆粒及びこれらを用いて製造する医薬投与単位は、投与単位の外部に化合物が移動するのを防ぐ。本明細書中「移動（transfer）」という用語は、化合物が投与単位を過早に離れる任意の過程を含む。
【００１４】
本発明により製造したデソゲストレル含有顆粒は、圧力150mbar、温度70℃で72時間にわたって貯蔵する際に、デソゲストレルを90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは97%以上保持する特性を持つ。
【００１５】
顆粒は、安定な固体医薬単位(例えば、錠剤、カプセル、丸剤、ドラジェまたは粉末)を製造するために使用するのが好ましい。コーティングされた両面凸状の錠剤は、現在最も好ましい投与単位である。デソゲストレル含有顆粒で製造した錠剤は、圧力150mbar、温度70℃で72時間にわたって貯蔵する際に、デソゲストレルを90%以上、好ましくは95%以上、より好ましくは98%以上保持する特性を持つ。
【００１６】
「投与単位」または「医薬投与単位」という用語は、通常、所望の効果を生み出すために計算された活性物質(例えば、エストロゲンまたはプロゲストゲン)の予定量を含む、ヒトまたは動物に対する単位投与として好適な物理的に別個の単位を指す。このような投与単位の例としては、錠剤、カプセル、粉末及び丸剤が挙げられる。
【００１７】
顆粒を用いて種々の投与単位を製造する方法及び組成物は、当業者には公知である。顆粒を用いて例えば、錠剤、カプセル及び丸剤を製造する方法及び組成物は、Remington's、1633〜1665ページに記載されている。医薬投与単位のコーティング方法は、参考文献の1666〜1675ページに記載されている。
【００１８】
顆粒−及び最終的に投与単位−中に含まれるステロイド濃度は、無論、特定のステロイドの効能、その使用目的及び投与単位の最終質量に依存する。投与単位中に使用するステロイド量は当業者には公知である。
【００１９】
本発明のキャリヤは、通常希釈剤と結合剤を含むベース顆粒である。キャリヤは、崩壊剤も含むのが好ましい。
【００２０】
希釈剤または「フィラー賦形剤」は顆粒の嵩及び得られた投与単位の嵩を増やすために投与単位に添加される。この目的のために使用する好ましい希釈剤はラクトースである。他の希釈剤としては、マンニトール、ソルビトール、セルロース、キシリトール、デキストロース、フルクトース、リン酸カルシウム、NaCaPO4、蔗糖及びその混合物が挙げられる。通常、希釈剤は、得られたステロイド入りの顆粒の70重量%〜95重量%を占める。
【００２１】
結合剤は、顆粒に接着特性を付与するために使用する物質であり、物理的により安定な投与単位を形成するが、これらの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、アミロペクチン、スターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、及びスターチベースの結合剤が挙げられる。本発明で使用するのに好ましい結合剤は、ポビドン(povidone:ポリビニルピロリドン)である。結合剤は、通常、得られたステロイド入りの顆粒の0.5〜５重量%を構成する。
【００２２】
崩壊性物質(disintegrating agent)または「崩壊剤(disintegrators)」は、投与後にその破壊または崩壊を助長するために錠剤に添加した物質またはその混合物である。通常、このような物質は、改質若しくは未改質スターチ、クレー、架橋PVP、改質若しくは未改質セルロース、ガムまたはアルギンである。現在最も好ましい物質は、コーンスターチ、じゃがいもスターチ及び小麦スターチである。崩壊剤は、通常、得られた顆粒の５〜50重量%、好ましくは５〜15重量%を構成する。
【００２３】
キャリヤは混合機内で製造し得る。これにより、キャリヤを混合機に移動するなどの不必要な段階を省略でき、可能な汚染を避けることができる。しかしながら、キャリヤは流動床造粒機で製造し、次いでステロイドを添加するために後で混合機に添加するのが好ましい。
【００２４】
本発明で使用する混合機は市販されており、ステロイドを含む有機溶媒と乾燥成分類を混合またはブレンドし得る。溶媒は大気に放出せず、再使用するために回収し得るので、外界に対して密閉した真空混合機が作業者の安全及び環境的理由から好ましい。真空混合機は、通常加熱ジャケット及び真空接続ラインを持つ以外には通常の混合器である。混合時に真空で実施すると、乾燥時間を短くでき、乾燥温度を低くでき且つ混合工程から酸素を排除できるので、酸素または熱に感受性の薬剤に有益である。
【００２５】
キャリヤに添加した「湿潤」部分は、全体を有機溶媒中に溶解したステロイド、酸化防止剤及び滑沢剤からなるのが好ましい。
【００２６】
滑沢剤は、錠剤造粒化の流速を増大し、ダイ及びパンチの表面に錠剤物質が接着するのを防ぎ、顆粒内部の摩擦を減少し、且つダイキャビティから錠剤を取り出し易くする物質である。通常使用する滑沢剤は、タルク、長鎖脂肪酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、パルミチン酸及び水素化植物油が挙げられる。本発明で使用するのに現在最も好ましい滑沢剤は、ステアリン酸または、化学的に関連する脂肪酸(例えば、パルミチン酸)である。滑沢剤は通常、得られた顆粒の0.25〜３重量%を構成する。
【００２７】
本発明で使用する有機溶媒としては、工程時に蒸発させるために真空混合機内で達成し得る圧力で充分に低い沸点を持つものが挙げられる。これらの例としては、アセトン、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、イソプロパノール及びその混合物が挙げられる。結合剤は、有機溶媒に非常に溶解性である必要はない。
【００２８】
充分量の有機溶媒を使用して、ステロイド、滑沢剤及び酸化防止剤を溶解させ、流動特性を損なうことなくキャリヤを充分に湿潤させる。従って、本方法で使用する有機溶媒の量は、特定の有機溶媒中の特定のステロイドの効力及び溶解特性、溶媒中の他成分の溶解性、並びに湿潤すべきキャリヤのバッチの大きさに依存する。有機溶媒は、溶液とキャリヤの混合物の５〜20重量%を構成する。
【００２９】
有機溶媒は、その沸点より低い温度まで予熱するのが好ましい。このような予熱により、溶媒中の滑沢剤、酸化防止剤及びステロイドの溶解速度が増大し；キャリヤに成分を充分に分散でき；及び顆粒から溶媒を除去し易くなる。混合機に移す間もステロイド及び滑沢剤を含む溶媒を加熱したままであるのが好ましい。
【００３０】
溶媒を蒸発させるのに必要な時間を減らすために湿潤部分を添加する前にキャリヤを予熱してもよい。
【００３１】
溶媒を除去後、流動助剤を薬剤入りの顆粒と一緒に混合するのが好ましい。流動助剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)は、顆粒が凝集しないように作用する。流動助剤は通常、得られた混合物の0.1〜３重量%を構成する。
【００３２】
他の慣用の添加剤または「追加の賦形剤」(例えば、着色剤、安定剤または酸化防止剤)も使用し得る。安定剤［例えば、EDTA、ポリエチレングリコール(PEG)及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)］も所望により含み得るが、必要ではない。本発明で使用するのに現在最も好ましい酸化防止剤は、dl-α-トコフェロールである。他の医薬品(例えば、17β-エストラジオール)も配合物に含み得る。
【００３３】
次いで、当業者に公知の手段により、顆粒を錠剤成型またはカプセル形成し得る。本発明の顆粒で製造した錠剤は、従来法により製造したデソゲストレル含有錠剤よりも錠剤からデソゲストレルの移動が非常に少なかった。
【００３４】
【実施例】
本発明を、以下の例示的な実施例を参照してさらに説明する。
【００３５】
実施例１
以下のものを含む投与単位(錠剤)を以下の方法で製造した。
【００３６】
賦形剤：
デソゲストレル                  150μg、
ＥＥ                             30μg、
ＰＶＰ                          2.4mg、
ステアリン酸                    0.8mg、
コーンスターチ                  6.5mg、
コロイド状SiO2                  0.8mg、
dl-α-トコフェロール            0.08mg、
ラクトース  100M               67.74mg。
【００３７】
最初にキャリヤを製造することにより、錠剤を製造した。真空混合機中、キャリヤ成分(87%ラクトース、10%コーンスターチ及び３%ＰＣＰ)(4880g)を添加した。成分を混合し、35℃に加熱した。別の容器に、デソゲストレル(11.54g)、エチニルエストラジオール(2.31g)、ステアリン酸(50.0g)、dl-α-トコフェロール(6.17g)をアセトン(350ml)中に溶解し、45℃に予熱した。次いでこの溶液を(100mbarに保持した)真空混合機中でキャリヤと混合した。アセトン溶液を含むビーカーをアセトンで濯ぎ、洗浄液を混合器に移した。混合物を10分間ブレンドし、ジャケット温47℃に相当する温度45℃に加熱した。ブレンドを停止し、内容物を15℃に冷却した。徐々に真空を25mbar未満に調節し、アセトンを蒸発させるためにブレンドしながら内容物を温度45℃に加熱した。内容物が温度20℃に達して、薬剤入りの顆粒が形成するまで混合物を加熱せずにさらにブレンドした。
【００３８】
次いでコロイド状SiO2(50g)を混合機に移した。
【００３９】
【表１】
0003720385.tif 000002
【００４０】
得られた混合物をロータリープレス上で両凸錠剤に圧縮した。錠剤重量は65mgに調節した。
【００４１】
実施例２
実施例１の顆粒及び錠剤を、以下のものを含む錠剤と比較した。
【００４２】
デソゲストレル(微粉化)                               150μg、
ＥＥ(微粉化)                                          30μg、
Naスターチグリコレート                               1.2mg、
コロイド状SiO2                                       0.9mg、
ステアリン酸Mg                                       0.3mg、
噴霧乾燥ラクトース(ファルマトース  DCL-11)qsad      60.0mg。
【００４３】
これらの錠剤を、約３分間、噴霧乾燥ラクトースの好適量とデソゲストレル及びＥＥを一緒にまず乾燥混合して製造した。次いで他成分を約５分間かけて混合物に混合した。混合物を直接圧縮して錠剤成型した。
【００４４】
錠剤を、顆粒または錠剤から薬剤の移動を測定し得る種々の条件にかけて、以下の結果を得た。
【００４５】
Ａ．投与単位からの移動
【００４６】
【表２】
0003720385.tif 000003
【００４７】
Ｂ．包装物質への移動
この実施例２の錠剤及び実施例１の錠剤を以下のものでコーティングした。
【００４８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  E 15        0.75mg、
ＰＥＧ  400                                     0.15mg、
タルク                                          0.19mg、
二酸化チタン                                    0.11mg、
脱イオン水                                15μlになるまでの量。
両方のセットの錠剤を、PVC/アルミニウムホイルパックに包装し、コーティング錠(coated tablet)から包装物質へのデソゲストレルの移動量を測定する試験にかけた。
【００４９】
実施例１に従って製造した錠剤及びコーティング錠は、32℃及び70%相対湿度で19カ月貯蔵後でも周囲PVC物質に対しその全ステロイド含量の0.5%未満しか損失しなかった。対照的に、実施例２で製造したコーティング錠は、37℃、環境相対湿度で６カ月後で12.4%、及び37℃、95%相対湿度で６カ月後で16.2%も包装物質に移動した。意外にも、投与単位のコーティングは、デソゲストレルの移動を防げなかった。
【００５０】
実施例３ 内容物の均一性
実施例１に従って製造した錠剤中のデソゲストレル及びＥＥの内容物の均一性を測定すると、錠剤内に優秀なステロイド均一性を示す約１%(0.5〜1.5%)の標準偏差であることが分かった。
【００５１】
実施例４ 分離安定性(segregation stability)
実施例１に従って製造した顆粒のサンプルを、ふるい：−０、75、90、150、300及び500μmを使用してふるい分けた。種々の顆粒範囲から活性成分含量を測定し、重量画分とした。デミキシングポテンシャル(demixing potential;DP%)を以下の式：
【００５２】
【数１】
0003720385.tif 000004
【００５３】
［式中、ｐiは、ふるい画分ｉ中の混合物中の重量%で表した薬剤の割合である］を使用してサンプルについて計算した。平均含量は、
【００５４】
【数２】
0003720385.tif 000005
【００５５】
により決定した。
【００５６】
エチニルエストラジオール及びデソゲストレルに関して計算したデミキシングポテンシャルは、ＥＥに関しては8.17%であり、デソゲストレルに関しては8.42%であり、両方とも安全限界の10%以下であり、分離(segregation)に対する高い安全性を示しており、実施例３に示された高含有物均一性を説明している。
【００５７】
実施例５
実施例１の「賦形剤」部分をカプセルに配合してカプセルを製造した。