(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）冷濃無機酸中の６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを、０℃〜２０℃の温度でハロゲン化剤と反応させ、７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収し；
（ｂ）冷濃無機酸中の７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を−１５℃〜＋１５℃の温度範囲で僅かに過剰モル量のニトロ化剤と反応させ、７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収し；
（ｃ）溶媒中の７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を、室温において、６．８９×１０3〜２．７６×１０5Ｐａ（１〜４０ｐｓｉ）で、第ＶＩＩＩ族金属触媒、その塩又は希有金属酸化物を用いて還元し、アルコール中で希釈することにより生成物を単離し、９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収する
ことを特徴とする９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩の製造法。
【請求項２】
（ａ）冷濃無機酸中の６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを、０℃〜２０℃の温度でハロゲン化剤と反応させた後、−１５℃〜＋１５℃の温度範囲で僅かに過剰モル量の固体金属硝酸塩又は“混酸”を加え、溶媒で希釈し、７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収し；
（ｂ）溶媒中の７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を、室温において、６．８９×１０3〜２．７６×１０5Ｐａ（１〜４０ｐｓｉ）で、第ＶＩＩＩ族金属触媒、その塩又は希有金属酸化物を用いて還元し、アルコール中で希釈することにより生成物を単離し、９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収する
ことを特徴とする９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド−以下、９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンと呼ぶ−の新規な製造法に関し、この化合物はテトラサイクリンの合成のための有用な中間体である。
【０００２】
【先行技術の説明】
９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンは既知であり、置換テトラサイクリン合成の最終生成物及び中間体として有用である［米国特許第３，２１９，６７１号及び第３，２２６，４３６号；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，８２，１２５３（１９６０）］。
【０００３】
従来、９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンは、６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンのニトロ化及び続く接触還元によって所望の生成物を得ることにより製造されていた［Ｂｏｏｔｈｅ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，８２，１２５３（１９６０）］。しかしこの方法は７−及び９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの１：１．５の混合物を与え、これらは分離が困難である。結晶化又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の精製法を用いると、９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンが３９％の収率で得られる。しかしこれらの従来の精製法でさえ１００％の純度で９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを与えることはできない。汚染物として７−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンがまだいくらか存在する。
【０００４】
かくして得られた９−ニトロをその後還元して９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとする。しかし９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンから７−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを分離することが前記の通り困難なために７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンもいくらか製造される。
【０００５】
【発明の概略】
今回、６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、１、を濃無機酸中でハロゲン化剤と反応させ（米国特許第３，０３６，１２９号）、７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、２、を少量の７，９−ジハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン汚染物と共に得ることにより、９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、４、が例外的な純度及び収率で製造できることが見いだされた。いずれの場合も７，９−ジハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンは、結晶化により所望の７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、２、から容易に分離することができる。その後７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、２、をニトロ化して７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、３、を得る。７−位がハロゲンにより占有されているので、このニトロ化は７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を例外的純度及び収率で与える。
【０００６】
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、１、を濃無機酸中でハロゲン化剤と反応させた後、ニトロ化剤を加え、実質的に純粋な７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、３、を得ることにより、ハロゲン化及びニトロ化を１段階で行うのが好ましい。
【０００７】
７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、３、を今度は還元して例外的に純粋な９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、４、を高収率で得る。この還元は１段階でハロゲンを切断し、ＮＯ2を還元して所望の９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、４、を与える。
【０００８】
【好適な態様の説明】
【０００９】
【化１】
0003686685.tif 000002
【００１０】
反応式Ｉに関して、前記の文献の方法で得た６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、１、を、濃無機酸などの溶媒中で臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ヨウ素モノクロライド又はベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーダイド［Ｓｈｏｊｉ  Ｋａｊｕｇａｅｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ.，Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２１０９−２１１２（１９８７）の方法で製造］などのハロゲン化剤で処理する。反応は０℃〜２０℃の温度で反応が完了するまで行う。反応混合物を冷ジエチルエーテルに滴下し、集める。粗生成物を再結晶し、形成された７，９−ジハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを除去し、純粋な７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸、２、を得る。
【００１１】
濃硫酸などの冷濃無機酸に溶解した純粋な７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸、２、を約−１５℃〜＋１５℃の範囲内の温度で、僅かに過剰モル量のニトロ化剤、例えば“混酸”又は金属硝酸塩で１〜２時間処理する。反応混合物を冷ジエチルエーテルに滴下し、集め、７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、３、を得る。
【００１２】
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、１、は、１段階で直接７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、３、に変換するのが好ましい。６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、１、を濃無機酸などの冷溶媒に溶解し、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、又はベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーダイド（Ｓｈｏｊｉ  Ｋａｊｕｇａｅｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．の方法で製造）などのハロゲン化剤で処理する。反応混合物を０℃〜２０℃の温度で４５分間撹拌する。僅かに過剰モル量の固体金属硝酸塩又は“混酸”を加え、−１５℃〜＋１５℃でさらに３０分から２時間撹拌を続ける。反応混合物を冷ジエチルエーテルに滴下する。得られた固体を集め、アルコールを用いて摩砕し、濾過し、濾液をジエチルエーテルに加える。黄色固体を集め、純粋な７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸、３、を９３％の収率で得る。
【００１３】
１Ｎ硫酸又は１Ｎ塩酸との２−メトキシエタノール、メタノール又はエタノールなどの溶媒混合物中に溶解した７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸、３、を、１０−３０重量％の第ＶＩＩＩ族金属触媒、その塩又は希有金属酸化物（ｒａｒｅ  ｍｅｔａｌ  ｏｘｉｄｅｓ）を用い、室温において１〜４０ｐｓｉの水素雰囲気下で触媒的に還元する。反応混合物を濾過し、イソプロパノールにゆっくり加え、集め、純粋な９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、４、を得る。
【００１４】
以下の実施例と共に本発明をさらに詳細に記載する。
【００１５】
【実施例】
実施例１
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−７−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドサルフェート
５０ｍｌの濃硫酸に溶解した４．１４ｇの、記載の文献の方法で製造した６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン及び１．９９ｇのＮ−ブロモコハク酸イミドの溶液を０℃で４５分間、又は溶液が生ずるまで撹拌する。反応混合物を２Ｌの冷ジエチルエーテルに滴下する。得られた沈澱を集め、乾燥する。固体を２−メトキシエタノールに溶解し、メタノールで摩砕し、集め、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、６．２２ｇの粗生成物を得る。固体を２−メトキシエタノール及びメタノールから再結晶し、３．１ｇの純粋な生成物を得る。
【００１６】
ＭＡ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：ｄ  ４．３（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ，９−Ｈ）及び７．７５（ｄ，１Ｈ，８−Ｈ）
実施例２
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−７−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドサルフェート
１０ｍｌの冷濃硫酸に溶解した１．１ｇの実施例１からの生成物に、濃硫酸中の１０％硝酸１．２ｍｌを加える。反応混合物を０℃にて１時間３０分撹拌し、その後５００ｍｌの氷冷ジエチルエーテルに滴下する。得られた固体を集め、ジエチルエーテルで３回洗浄し、真空下で乾燥し、１．０６ｇの所望の生成物を得る（９０％）。
【００１７】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：ｄ  ４．３（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）及び８．４８（ｓ，１Ｈ，８−Ｈ）
実施例３
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−７−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドサルフェート
０．４１４ｇの６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン及び１０ｍｌの濃硫酸の０℃の溶液に、０．１９６ｇのＮ−ブロモコハク酸イミドを加える。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、続いて０．１１ｇの固体硝酸カリウムを加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後５００ｍｌの冷ジエチルエーテル中に注ぐ。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して０．７２ｇの粗生成物を得る。生成物を、メチルアルコール及びイソプロピルアルコールを用いて摩砕することにより精製し、濾過し、濾液を冷ジエチルエーテルに加える。黄色固体を集め、０．５９ｇの所望の生成物を得る（９３％）。
【００１８】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：ｄ  ４．３（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）及び８．４８（ｓ，１Ｈ，８−Ｈ）
実施例４
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドサルフェート
５０ｍｌの２−メトシエタノール及び１０ｍｌの１Ｎ硫酸に溶解した１．２７２ｇの実施例２又は３からの生成物、及び０．３０ｇの１０％パラジウムカーボンの混合物を、パール装置（Ｐａｒｒ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）で４０ｐｓｉにて１時間水添する。反応混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液を５００ｍｌのイソプロパノール及びジエチルエーテル（１：４）中にゆっくり注ぐ。黄色固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、１．０２ｇの所望の生成物を得る（９７％）。
【００１９】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：ｄ  ４．３（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ，７−Ｈ）及び７．４５（ｓ，１Ｈ，８−Ｈ）
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００２０】
１．（ａ）冷濃無機酸中の６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを、０℃〜約２０℃の温度でハロゲン化剤と反応させ、７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収し；
（ｂ）冷濃無機酸中の７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を−１５℃〜＋１５℃の温度範囲で僅かに過剰モル量のニトロ化剤と反応させ、７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収し；
（ｃ）溶媒中の７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を室温において１〜４０ｐｓｉで第ＶＩＩＩ族金属触媒、その塩又は希有金属酸化物（ｒａｒｅ  ｍｅｔａｌ  ｏｘｉｄｅｓ）を用いて還元し、アルコール中で希釈することにより生成物を単離し、９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収する
ことを特徴とする９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩の製造法。
【００２１】
２．（ａ）冷濃無機酸中の６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを、０℃〜約２０℃の温度でハロゲン化剤と反応させた後、−１５℃〜＋１５℃の温度範囲で僅かに過剰モル量の固体金属硝酸塩又は“混酸”を加え、溶媒で希釈し、７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収し；
（ｂ）溶媒中の７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を室温において１〜４０ｐｓｉで第ＶＩＩＩ族金属触媒、その塩又は希有金属酸化物を用いて還元し、アルコール中で希釈することにより生成物を単離し、９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を回収する
ことを特徴とする９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩の製造法。
【００２２】
３．該ハロゲン化剤が臭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ヨウ素モノクロライド又はベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーダイドからなる上記第１項又は第２項記載の方法。
【００２３】
４．該濃無機酸が濃硫酸からなる上記第１項又は第２項記載の方法。
【００２４】
５．７−ハロゲン−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩、７−ハロゲン−９−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩又は９−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン無機酸塩を濾過により回収する上記第１項又は第２項記載の方法。
【００２５】
６．該ニトロ化剤が“混酸”又は金属硝酸塩からなる上記第１項記載の方法。
【００２６】
７．“混酸”が１．１−１．２当量の、濃硫酸中１０％の硝酸からなる上記第６項記載の方法。
【００２７】
８．該第ＶＩＩＩ族金属触媒、その塩又は希有酸化物が１０〜３０重量％の、活性炭上のＰｔ、活性炭上のＰｄ、活性炭上のロジウム、活性炭上のルテニウム又は活性炭上のイリジウムからなる上記第１項又は第２項記載の方法。
【００２８】
９．該金属硝酸塩が１０％過剰モル量の硝酸カリウムからなる上記第２項記載の方法。
【００２９】
１０．該“混酸”が１．１〜１．２当量の、濃硫酸中１０％の硝酸からなる上記第２項記載の方法。