(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルセルロースとアクリル系ポリマーとを含むフィルムコーティング剤であって、上記メチルセルロースと上記アクリル系ポリマーの配合重量比が、５:９５〜６０：４０であるフィルムコーティング剤。
【請求項２】
上記メチルセルロースの２０℃における２重量％水溶液の粘度が、２．０〜２０．０ｍｍ2／ｓである請求項１に記載のフィルムコーティング剤。
【請求項３】
上記アクリル系ポリマーが、モノマー単位に、メタクリル酸エステル及び／又はアクリル酸エステルを含む請求項１または請求項２に記載のフィルムコーティング剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のフィルムコーティング剤によってコーティングされた経口固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固形製剤の苦味などの不快な味を隠蔽し、かつ薬物の溶出性に優れるフィルムコーティング剤およびこれを用いてコーティングされた経口固形製剤を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
苦味のマスキングは、経口固形製剤において、不快な味をマスキングし患者の服用性を改善し、コンプライアンスを高める方法として重要であり多くの提案がなされている。
経口固形製剤のうち、錠剤、カプセル剤については比較的容易に苦味のマスキングを行うことができる。例えば、錠剤については、従来公知の水溶性フィルムコーティングによる方法が広く行われている。また、カプセル剤については、苦味を有する薬剤の服用感を改善する目的で開発された剤形であり、そのカプセル剤被はゼラチンあるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)よりなり、無味無臭の水溶性高分子であり、苦味を有する薬物粉末を充填するだけでよい。
【０００３】
このように一般の錠剤およびカプセル剤などは、飲み込むために設計された剤形であり、口腔内を通過し胃で速やかに崩壊、溶出させることを目的としたものである。しかしながら、口腔内で崩壊させ吸収性を高めることを目的とした製剤、あるいは顆粒剤などの粒子径が小さく比表面積の大きな製剤では、薬物の有する苦味は深刻な問題である。
このような経口固形製剤としては、口腔内崩壊錠、口腔内速溶錠、チューアブル錠、顆粒剤、細粒剤、散剤、バッカル錠、トローチ錠、舌下錠などが挙げられる。
このうちバッカル錠、トローチ錠、舌下錠は、主に口腔内の局所適用を目的としたもので、口腔内で薬物が溶出されることが必須であるが、その他の剤形においては、薬剤は主に十二指腸あるいは胃の消化管粘膜を通して体内に吸収されるものであり、必ずしも口腔内で薬物が溶出する必要はない。従って、口腔内崩壊錠、口腔内速溶錠、チューアブル錠、顆粒剤、細粒剤、散剤などの製造に用いる薬物粒子あるいはその造粒物を適当な剤被により被覆することで、苦味を抑制することは有用な方法と考えられる。
【０００４】
近年、薬物のバイオアベイラビリティ(Bioavailability)が重視され、薬物の有効利用および同等性の評価の観点から錠剤などの固形製剤の溶出試験が見直されており、溶出の速い製剤は有効性あるいは同等性が担保されているとの考え方がとられている。従って、より緩和な条件(パドル法５０ｒｐｍ)で速やかに溶出する製剤が求められている。
このため、前述のような薬物を含む粒子をコーティングにより苦味をマスクした口腔内崩壊錠、口腔内速溶錠、チューアブル錠、顆粒剤、細粒剤、散剤などにおいては、口腔内で崩壊した薬物を含む粒子あるいは服用した薬物を含む粒子が、胃に到達後、薬物の全量を直ちに放出することが、薬物の吸収性を高めるために必要である。
【０００５】
このような薬物粒子あるいはその造粒物をコーティングするために用いるポリマーとしては、胃溶性ポリマー(ｐＨ５以下で溶解する)、腸溶性ポリマー(ｐＨ５以上で溶解する)、水不溶性ポリマー(あらゆるｐＨで不溶)、水溶性ポリマー(あらゆるｐＨで溶解)が考えられる。
この中では胃溶性ポリマーと水不溶性ポリマーを用いる例が多く、例えば、特開平８−４０８８１号公報では、苦味を有する低融点薬物では胃溶性ポリマーとの相互作用が強いため胃溶性ポリマーで被覆した後、水溶性ポリマーで被覆する方法が、ＷＯ９８３０２０９号公報では、水溶性ポリマーで被覆した後、胃溶性ポリマーで被覆する方法が、提案されている。これらは何れも少なくとも２種類のポリマーで２層のコーティングが必要で煩雑であり、苦味のマスクと薬物の溶出性を制御することが困難である。
【０００６】
米国特許第４７６００９３号では、水不溶性ポリマーあるいは胃溶性ポリマーの溶液中に懸濁させて、このものをスプレードライすることで被覆する方法が、欧州特許第２９０２２９号では、胃溶性ポリマーの有機溶剤溶液を結合剤として用いて造粒することで被覆する方法が提案されている。これらは何れもスプレードライ装置あるいは残留溶剤を除くための真空乾燥装置など特別な装置が必要である。欧州特許第０６３６３６５号では、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーを混合してコーティングする方法が開示されているが、実施例は何れも有機溶剤系のコーティングであり、苦味のマスクについては十分な性能が開示されているものの薬剤の溶出性については触れられていない。
【０００７】
各種のポリマーを複合して用いる例としては、特開平１−１００１１６号公報では、胃溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、水不溶性ポリマーでコーティングする方法が、特開平４−３１２５２３号公報では、核粒子の粒子径を制限し、胃溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、水溶性ポリマーでコーティングし、口腔内でのザラツキ感を抑えた被覆製剤が開示されているが、何れも、実施例は有機溶剤系のコーティングであり、苦味のマスクについては十分な性能が開示されているものの薬剤の溶出性については触れられていない。
【０００８】
このように、近年、その需要が増加してきている服用性を改善した口腔内崩壊錠のように、口腔内で小さな粒子に分散させて吸収性を高めた製剤、あるいは顆粒剤、細粒剤、散剤などにおいては、薬物粒子あるいは薬物を含む造粒粒子を被覆し、苦味などの不快な味を隠蔽し、かつ薬物の溶出性に優れるコーティング技術の開発が望まれていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来のフィルムコーティング剤と比べて、より強力な味のマスキング力と薬物の溶出性に優れるフィルムコーティングを提供することにある。これにより、口腔内崩壊錠のような口腔内で崩壊させるような製剤に用いる粒子の加工が容易にできる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの問題点を解決し、苦味マスキングに優れ、溶出性の改善された水系フィルムコーティング剤とするための検討を重ねた結果、メチルセルロース（ＭＣ）とアクリル系ポリマーに配合することで、目的を達成できることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１１】
【発明の実施形態】
本発明のアクリル系ポリマーは、医薬用のコーティング剤として使用できるものであれば何れも使用できる。このようなアクリル系ポリマーは、そのモノマー単位に、メタクリル酸エステル及び／又はアクリル酸エステルを含有するため、他のセルロース系のコーティング剤と比較すると疎水性が強く、溶解あるいは膨潤崩壊するまでに要する水和に時間がかかり好都合である。
これらを分類すると、酸性ポリマー(モノマー単位中にカルボキシル基を含むもので主に腸溶性コーティングに用いられる)、中性ポリマー(モノマー単位中にメタクリル酸エステルを含むもので被膜の透過性が高く主に徐放性製剤に用いられる)、塩基性ポリマー(モノマー単位中にアミノ基を含むもので主に胃溶性コーティングに用いられる)の３種に大別できる。
酸性ポリマーとしては、メタクリル酸コポリマーでメタクリル酸エステル及び／又はアクリル酸エステルを含むものが挙げられ、市販品には、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーとして樋口商会製L100、S100、メタクリル酸とメタクリル酸エチルのコポリマーとして同L30D-55、L100-55等が挙げられる。
中性ポリマーとしては、メタクリル酸エステルコポリマーが挙げられ、市販品には、メタクリル酸エチルとメタクリル酸メチルと２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライドのコポリマーである樋口商会製Eudragit RL30D、同RS30D、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマーである 同NE30D等が挙げられる。
塩基性ポリマーとしては、メタクリル酸アミノアルキルエステルコポリマーが挙げられ、市販品には、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートのコポリマーである樋口商会製Eudragit E100が挙げられる。
本発明のアクリル系ポリマーは、これらの何れも使用できる。特に好ましくは塩基性のメタクリル酸アミノエステルコポリマーと中性のメタクリル酸エステルコポリマーが挙げられる。
メタクリル酸エステル、アクリル酸エステルのモノマー単位を含むコポリマーにおいて、当該モノマー単位の占めるモル比は、好ましくは０．２５以上、さらに好ましくは０．４以上である。この範囲では、十分な疎水性を有するためフィルムコーティング剤としての機能に優れ好適だからである。
本発明で用いるアクリル系ポリマーは、顆粒状で有機溶剤に溶解して用いるタイプと水に分散された液状のものが利用でき、特に、後者は水系コーティングに利用でき好ましい。
【００１２】
本発明のＭＣは、市販のＭＣあるいは公知の方法によって合成されたＭＣを原料に、これを塩酸水(特開昭６２−２５１０１号公報)または塩酸ガス(特公昭４８−４１０３７号公報)によって、重合度を低下させることで製造される。
ＭＣの粘度は、水系コーティングを実施するために高濃度溶液としてスプレーできるよう低いものが好ましい。具体的には、２０℃におけるＭＣの２重量％水溶液の粘度が、日本薬局方に定められる粘度測定法で測定した場合に、好ましくは２〜２０ｍｍ2／ｓの範囲、特に好ましくは２〜５ｍｍ2／ｓの範囲である。２ｍｍ2／ｓ未満では、MC重合度が極端に低下するためフィルムとしての強度を保持できないおそれがある。また、２０ｍｍ2／ｓを超えると、コーティング水溶液の濃度を低く抑えなければならず実用的ではない。
【００１３】
ＭＣとアクリル系ポリマーの配合組成は、５：９５〜６０：４０(重量比)の範囲が好ましく、ＭＣ添加量がこの範囲より少ないと、水溶性成分が少なくなり薬物の溶出が遅れるおそれがある。ＭＣ添加量がこの範囲を超えると、水溶性成分が過多となり苦味のマスキング力が低下してしまうおそれがある。
前記のようにＭＣとアクリル系ポリマーを配合することで、適当な苦味マスキング力と薬物溶出性が両立できる。さらに加えて、一般にアクリル系ポリマーは、軟化温度が低いために、コーティング中に適用する粒子同士の粘着が生じ易く、これを防止するためスプレー速度を低くする、あるいは、給気温度を低くするなどの処置が必要となる。また、有機溶剤溶液として使用する場合にも、曳糸性あるため、同様に粒子同士の粘着が生じ易い。本発明のアクリル系ポリマーにＭＣを配合することで、このような粒子同士の粘着を顕著に抑制でき、生産性の点でも大いに改善できることを見出した。
【００１４】
この様にして得られた低粘度ＭＣとアクリル系ポリマーを配合した組成物は、１０〜２５重量％の濃度で水に溶解および分散し、固形製剤にコーティングすることができる。このコーティングには、パンコーティング装置、通気式ドラムコーティング装置、流動層コーティング層など医薬品の製造に一般的に用いられている装置を用いることができる。
【００１５】
また、コーティングの液組成には、可塑剤、顔料などを配合することができる。
本発明のコーティングに使用できる可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。この中では、クエン酸トリエチルおよびポリエチレングリコールがアクリル系ポリマーとの相溶性に優れ好適である。顔料としては、酸化チタン、アルミニウムレーキなどが挙げられる。その他、着色料、粘着防止剤、消泡剤、香料など一般にコーティングに用いられている添加剤を配合することは自由である。
【００１６】
固形製剤へのコーティング量は、適用する薬物粒子あるいは薬物を含む造粒粒子の大きさ、形状およびマスキングしようとする薬剤の種類により大きく異なるが、顆粒剤では一般の腸溶フィルムコーティングと同等か若干少なめの量で、本発明の効果である苦味のマスキングと速やかな溶出が期待できる。なお、本発明のコーティングは、従来のフィルムコーティング同様に、糖衣錠、腸溶錠のアンダーコーティングに用いることができる。
本発明のコーティングにより製された苦味のマスキングされた粒子は、さらに賦形剤あるいは他の成分とともに成形し、口腔内崩壊錠、チューアブル錠とすることができる。
本発明のフィルムコーティング剤によりコーティグされる経口固形製剤は、特に限定されるものではなく、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠、チューアブル錠の他に、口腔内速溶錠、顆粒剤、細粒剤、散剤などが挙げられる。
【００１７】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
(細粒剤の調製)
乳糖を主体とし、苦味成分として臭化プロパンテリン(日本薬局方)を１０重量％含有する細粒剤を常法に従い、造粒、乾燥、調粒して、平均粒子径４００μｍの細粒剤を得た。このものは日本薬局方の崩壊試験法に準じ、試験液として精製水を用い、補助筒を用いて崩壊時間を測定したところ、崩壊時間は、２５秒であった。また、その溶出速度も測定間隔の３分以内に全量を溶出した。
【００１８】
(コーティング)
メチルセルロース（メトロース(Metolose)SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度４．２mm2/s)２．７重量部、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液(Eudragit NE30D、樋口商会製、固形分濃度３０重量％)２４．３重量部 (ポリマーとして ７．３重量部に相当) を精製水７３重量部に溶解または分散し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
前記で調製した臭化プロパンテリン細粒０．３ｋｇを撹拌流動層コーティング装置(Multiplex MP-01、パウレック製)に仕込み、給気温度５０℃で、毎分１１ｇのコーティング液をスプレーして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
【００１９】
(造粒率)
得られたコーティング細粒剤は、３０号(４００μｍ) 篩を通過させ、篩上に残留する粒子の重量％を測定した。結果を表１に示す。
(溶出試験)
得られたコーティング細粒剤は、日本薬局方の溶出試験法に準じ、試験液として精製水を用い、パドル法 ５０rpm にて試験し、臭化プロパンテリンの溶出速度を測定した。結果を表１に示す。
(官能試験)
得られたコーティング細粒剤は、ボランティア１２名で、一人当たり各０．２ｇを服用し、口腔内でゆっくりと動かし、苦味を感じるまでの時間を計測し、その平均値を求めた。結果を表１に示す。
【００２０】
実施例２
低粘度メチルセルロース(メトロース(Metolose)SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度４．２mm2/s)５重量部、アミノアルキルメタクリルレートコポリマーＲＳ(Eudragit RS100、樋口商会製) ５重量部を塩化メチレン４５部と精製水４５重量部の混合溶剤に溶解し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
実施例１で用いた細粒剤と同一の臭化プロパンテリン細粒０．３ｋｇを撹拌流動層コーティング装置(Multiplex MP-01、パウレック製)に仕込み、給気温度４５℃で、毎分２０ｇのコーティング液をスプレーして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２１】
実施例３
低粘度メチルセルロース(メトロース(Metolose)SM-15、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度１５．２mm2/s)２．７重量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ(Eudragit E100、樋口商会製)７．３重量部を塩化メチレン４５重量部と精製水 ４５重量部の混合溶剤に溶解し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
コーティングの条件は、実施例２と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２２】
実施例４
低粘度メチルセルロース(メトロース(Metolose)SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度４．２mm2/s)５重量部、メタクリル酸コポリマーＬＤ((Eudragit L30D-55、樋口商会製、固形分濃度３０重量％)１５重量部を精製水８０重量部の混合溶剤に溶解または分散し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
コーティングの条件は、実施例２と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果をそれぞれ表１〜３に示す。
【００２３】
実施例５
低粘度メチルセルロース（メトロース(Metolose)SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度 ４．２mm2/s)５重量部、メタクリル酸コポリマーＬ(Eudragit L100、樋口商会製)５重量部を塩化メチレン４５重量部と精製水４５重量部の混合溶剤に溶解し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
コーティングの条件は、実施例２と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２４】
比較例１
アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液(Eudragit NE30D、樋口商会製、固形分濃度３０重量％)３３．３重量部 (ポリマーとして１０重量部に相当)を精製水６６．７重量部に分散し、コーティング溶液(固形分濃度１０％)とした。
コーティングの条件は、実施例１と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２５】
比較例２
(コーティング)
低粘度メチルセルロース（メトロース(Metolose) SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度４．２mm2/s）７重量部を精製水９３重量部に溶解し、コーティング溶液(固形分濃度７％)とした。
コーティングの条件は、実施例１と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
0003718398.tif 000002
＊「Ｔ７５」は、７５重量％の薬物を溶出するまでの時間（分）である。
【００２７】
実施例で示されるように、本発明の処方は、苦味のマスキング力に優れ、薬物の溶出も速やかであった。また、コーティングの操作においても粒子の造粒が少なく優れたものであった。
比較例１のアクリル系ポリマーのみでコーティングした場合は、苦味のマスキング力に優れるものの溶出が顕著に遅延した。また、コーティング時の造粒も著しかった。
比較例２のＭＣのみでコーティングした場合は、苦味のマスキング力は実施例と同等であるが、溶出が遅延した。
【００２８】
【発明の効果】
本発明のコーティング剤は、従来のフィルムコーティング剤と比べて、より強力な味のマスキング力を有し、薬物の溶出性に優れる。これにより、口腔内崩壊錠のような口腔内で崩壊させるような製剤に用いる粒子の加工が容易にできる。