(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
（式中、ＯＲ1は保護された水酸基であり、Ｒωは（ａ）で表される基）で表される双環性エン化合物とホルムアルデヒド、共役イナール化合物、共役エナール化合物からなる群から選ばれた親エン体とを、光学活性ビナフト−ル−チタン錯体を触媒として、不斉触媒的にカルボニル−エン反応させることを特徴とする、一般式（２）（式中、ＯＲ1は水酸基又は保護された水酸基であり、Ｒ2は上記親エン体に対応する側鎖であり、Ｒωは（ａ）で表される基）で表されるイソカルバサイクリン誘導体の製造方法。
【化１】
0003632135.tif 000012
【化２】
0003632135.tif 000013
【化３】
0003632135.tif 000014
（但しＴＢＤＭＳ（ｔｅｒ―ブチルジメチルシリル基）は保護基である。）
【請求項２】
請求項１の一般式（２）において、Ｒ2が下記（３）〜（６）または（８）の基の何れかの基であることを特徴とするイソカルバサイクリン誘導体（式中、Ｒ４は水素又はメチル基である。）
【化４】
0003632135.tif 000015
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、イソカルバサイクリン誘導体の新規な製造方法に関し、詳しくは、双環性エン化合物又はオレフィン化合物と親エン体とを、光学活性ビナフト−ル−チタン錯体を触媒として、不斉触媒的にカルボニル−エン反応させることにより、抗血栓治療薬として有用なイソカルバサイクリン誘導体を安価に供給する新規な製造方法に関する。
また、本発明は、この新規な製造方法を利用して得られる、イソカルバサイクリンの新規な誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イソカルバサイクリン誘導体は、優れた血栓抑制作用を有し、しかも安定で、医薬品、特に抗血栓治療剤として期待されている化合物であって、同じく血栓抑制作用を示すプロスタサイクリン（別名プロスタグランジンＩ２）の安定性を改善する研究により見出された化合物である。
このイソカルバサイクリン誘導体は、従来、原料のプロスタグランジンを直接イソカルバサイクリンに誘導していた。
しかしながら、原料プロスタグランジン自体が生物活性を有する高価な物質であるため、得られる物質が高価になることは避けられず、したがって、安価な原料から低コストでイソカルバサイクリンを製造する方法が求められていた。
【０００３】
一方、本発明者らはすでに、下記の一般式（７）
【０００４】
【化４】
0003632135.tif 000002
【０００５】
（式中Ｘはハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ配位子を表す）で表される光学活性ビナフト−ル−チタン錯体を触媒として使用することにより、グリオキシラ−トを親エン体とするカルボニル−エン反応の不斉触媒化、すなわち特定の光学異性体を選択的に生成させることに成功している（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８９，ｐｐ１９４０：１９９０，ｐｐ３４４９）。
そこで、この触媒を使用する不斉触媒的カルボニル−エン反応により、安価な原料からイソカルバサイクリンを低コストで合成することができないかと考えるに至った。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、既に２個の環を持つ双環性エン化合物又はオレフィン化合物を原料として使用する不斉触媒的カルボニル−エン反応により、高価なプロスタグランジンを原料として使用することなく、イソカルバサイクリンを低コストで提供することであり、また、この方法を利用して従来知られていなかった新規なイソカルバサイクリン誘導体を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（１）
（式中、ＯＲ１は保護された水酸基であり、Ｒωはω側鎖である）で表される双環性エン化合物又はオレフィン化合物と親エン体とを、光学活性ビナフト−ル−チタン錯体を触媒として、不斉触媒的にカルボニル−エン反応させることにより、
一般式（２）
（式中、ＯＲ１は水酸基又は保護された水酸基であり、Ｒ２は親エン体に対応する側鎖であり、Ｒωはω側鎖である）で表されるイソカルバサイクリン誘導体を製造する、新規な製造方法の発明である。
【０００８】
【化５】
0003632135.tif 000003
【０００９】
（式中、ＯＲ１は保護された水酸基であり、Ｒωは式（ａ）で表される基である）で表される双環性エン化合物又はオレフィン化合物とホルムアルデヒド、共役イナール化合物、共役エナール化合物からなる群から選ばれた親エン体とを、光学活性ビナフト−ル−チタン錯体を触媒として、不斉触媒的にカルボニル−エン反応させることにより、一般式（２）
【００１０】
【化６】
0003632135.tif 000004
【００１１】
（式中、ＯＲ１は水酸基又は保護された水酸基であり、Ｒ2は上述の親エン体に対応する側鎖であり、Ｒωは式（ａ）で表される基である）で表されるイソカルバサイクリン誘導体を製造する、新規な製造方法の発明である。また、本発明は、この新規な製造方法を利用して得られる、一般式（２）において、ＯＲ1は水酸基又は保護された水酸基であり、Ｒ2は下記（３）〜（６）または（８）の式で表される何れかの基であり、Ｒωは式（ａ）で表される基である、抗血栓治療剤として有用なイソカルバサイクリンの新規な誘導体の発明である。
【００１２】
【化７】
0003632135.tif 000005
【００１３】
本発明の原料双環性エン化合物において、ＯＲ1は、保護された水酸基であり、保護基としてはシリル基などが用いられ、特にＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）が好ましい。また、Ｒωとしては次の基である。
【００１４】
【化８】
0003632135.tif 000006
（ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒ―ブチルジメチルシリル基は保護基である。）
【００１５】
本発明において親エン体として用いるカルボニル化合物は、ホルムアルデヒド、共役イナ−ル化合物、共役エナ−ル化合物等である。共役イナ−ル化合物及び共役エナ−ル化合物は、β−位がカルボキシル基、又はメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基等で置換されていてもよい。具体的には、例えばβ−メトキシカルボニルイナ−ル、β−エトキシカルボニルイナ−ル、β−メトキシカルボニルエナ−ル、β−エトキシカルボニルエナ−ル等が挙げられる。
本発明において触媒として使用する光学活性ビナフト−ル−チタン錯体は、式（７）において、Ｘがハロゲン原子、特に塩素または臭素であるものが好ましい。また、光学活性ビナフト−ルとしては、Ｒ体が使用される。
【００１６】
本発明において、双環性エン化合物と親エン体とを光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒の存在下にカルボニル−エン反応させるに当たっては、一般に適当な溶媒中に錯体触媒、エン化合物及び親エン体を加えて攪拌することにより行われる。
溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば使用可能であるが、好ましいものは、ハロアルカン、芳香族炭化水素、特にジクロロメタン、或いはトルエン等である。
好適な反応温度は、反応させる物質によるが、一般的には室温以下の温度が好ましい。
触媒の使用量は、約１〜２０モル％程度である。
【００１７】
本発明の方法によれば、特定の立体異性体を選択的に生成させることができる。以下この点についてさらに詳しく説明する。
まず、原料双環性エン化合物としてω−鎖を持たない対称な化合物を用い、ホルムアルデヒドを親エン体とし、Ｒ体のビナフト−ル−チタン錯体を触媒とする不斉触媒的カルボニル−エン反応による不斉非対称化を行うと、エナンチオ選択的に（７６％）１１Ｓ体が得られる。反応式を下記に示す。
【００１８】
【化９】
0003632135.tif 000007
【００１９】
次に、ω−鎖を有する光学的に純粋なエン化合物を用いて同様に不斉触媒的ホルムアルデヒド−エン反応（重複不斉誘導）を行うと、二重結合を位置選択的に（９０％）６，９α位に導入できる。生成物は（３−オキサ）イソカルバサイクリン合成の鍵となる中間体である。原料としたω−鎖を有するキラル双環性エン化合物は、光学分割した双環性β−ヒドロキシカルボン酸にω−鎖を形成する工程を含む複数の工程によって得られる。
これらの反応工程をまとめて以下に示す。式中Ｒωはω側鎖である。
【００２０】
【化１０】
0003632135.tif 000008
【００２１】
種々のα−鎖を有するイソカルバサイクリン誘導体の不斉合成を目指して、ホルムアルデヒドに代えて共役イナール化合物を親エン体とするカルボニル−エン反応の不斉触媒化をまず、ω−鎖を持たない対称な双環性エン化合物を用い、β−メトキシカルボニルイナ−ルとのエン反応を行うと、このアルデヒドも十分なエン反応性を有し、対応するα−鎖を有する生成物を収率よく得られる。しかもその６，９α位置選択性（９１％）及び４Ｒ選択性（８８％）が極めて高い。反応式を以下に示す。
【００２２】
【化１１】
0003632135.tif 000009
【００２３】
同様にしてω−鎖を有する双環性エン化合物とのエン反応を行うと、対応するエン生成物が、極めて高い６，９α位置選択性（９８％）及び４Ｒ選択性（９６％）で、かつ、高収率で得られる。そして、得られたエン生成物を、さらに種々の誘導体へと変換した。これらの工程をまとめて以下に示す。式中Ｒωは前記したとおりである。
【００２４】
【化１２】
0003632135.tif 000010
【００２５】
同様にホルムアルデヒドに代えて共役エナ−ル化合物を親エン体とするカルボニル−エン反応の不斉触媒化についても検討した。
【００２６】
【実施例】
次に実施例をもって本発明を説明する。
実施例
アルゴン雰囲気下、モレキュラ−シ−ブス３Ａ（ＭＳ３Ａ，１００ｍｇ）の塩化メチレン懸濁液に光学活性ビナフト−ル−チタン錯体（７）（０．１ミリモル，２０モル％）及び、エン体（１）（０．５ミリモル）を加え、更にホルムアルデヒド（１〜５ミリモル）を加え、−３０℃で終夜撹拌した。反応液をジエチルエ−テルで稀釈後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にあけた。ＭＳ３Ａを瀘別し、ジエチルエ−テル及び酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、エン反応生成物（２，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を収率６１％で得た。（原料回収３９％）
この方法によって得られたイソカルバサイクリン誘導体（ビスシリルエ−テル）は次の通りである。
【００２７】
【化１３】
0003632135.tif 000011
【００２８】
【発明の効果】
新規誘導体を含めたイソカルバサイクリン誘導体を安価に製造することができる。