(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロスポリンＡ、トコフェロールポリエチレングリコール−1000−スクシナートおよび必要に応じてさらに乳化剤から構成されるかまたはそれらを含有し、植物油または脂肪の含有は除外される医薬製剤。
【請求項２】
シクロスポリンＡに対して900％以下のトコフェロールポリエチレングリコール−1000−スクシナートを含有することを特徴とする、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
組成物に対してシクロスポリンＡ≧10％を含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
処理助剤としてエタノールまたはイソプロパノールを含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
処理助剤として20％以下の量のエタノールまたはイソプロパノールを含有することを特徴とする、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
増粘剤を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
非経口用注入濃縮物に慣用される生理学的に許容される助剤を含む形である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
この発明は、有効量のシクロスポリンＡと組み合わせたビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、または植物油成分以外に天然ビタミンＥを含むビタミンＥ濃縮物を含有する医薬組成物に関するものである。
技術水準
シクロスポリンは、環状、水不溶性の非極性ウンデカペプチドである。この化合物は、菌の培養物から得られ、良好な活性を有する免疫抑制剤である（Cane  et  al.,Transplant  TROC.13巻349−358頁（1981年）;Ferguson  et  al.,Surgery  92巻175−182頁（1982年））。この薬物は、移植した同種異形器官の拒絶の予防に用いられる（Bennett  ＆  Norman,Arzn.Rev.Med.37巻215−224頁（1985年）;van  Basen,Surg.Clin.North  Am.65巻435−449頁（1986年））。その免疫抑制作用は、細胞機能の選択的阻害に基づき、それは例えば心臓移植片が骨髄細胞の抑制なしに生き残ることを可能にする（Myers  et  al,New  England  Journal  of  Medicine  311巻699頁（1984年））。移植用途に加えて、シクロスポリンＡが多数の自己免疫疾患の処置に有効であるという、新しい臨床実験が提示された。例えば、多発性筋炎、全身性紅斑性狼瘡、リューマチ性関節炎または、さらには若年性インシュリン依存性糖尿病の処置に対する臨床実験が行われた（Cyclosporine  in  Autoimmune  Diseases、Scindler編、Springer  Verlag,ベルリン、1985年、中の該当章参照）。
シクロスポリンは、分子量1202ダルトンの親油性分子である。シクロスポリンＡの悪い水溶性と高い親油性のため、その通常の固体または液体担体による医薬組成物はしばしば欠点をもつ。従って、シクロスポリンはこのような組成物から満足に吸収されないか（Cavanak  ＆  Sucker,投与形態の処方、Prog.Allergy  38巻65−72頁（1986年）、またはこの組成物はよく認容されないか、もしくは保存中、例えばシクロスポリンの結晶析出に対して充分安定でない。しばしば、１日１グラムまでの用量に対して溶解濃度が低く、例えばわずか３％であり、これは溶液30グラムの服用を意味する。高い溶解度はDE−Ｂ−2907450に言及されており、そこには、オリーブ油またはとうもろこし油のような植物油、エタノールおよびトリグリセリドとポリアルキレングリコールの非イオン性エステルからなる乳化剤中のシクロスポリン溶液が記載されている。この特許で好ましいとして挙げている組成物の例は、内服用液、内服用乳液、注射用溶液およびカプセル充填液である。
上記組成物の投与は、好ましくは筋肉内、皮下、または特に経口で行われる。上記剤形で投与されたシクロスポリンＡは、良好な生物学的利用能を示す。この物質は、吸収後速やかに血漿蛋白と結合し、終末半減期は24時間である。それは高いパーセンテージが肝臓で代謝され、その際胆汁排泄が主排泄経路である（Beverige,Cyclosporin  A;White編、Proceedings  of  Internaional  Symposium,Cambridge中の36−44頁（1982年））。
免疫抑制剤として大きな価値を持つにも拘わらず、シクロスポリンの臨床的使用は、有効成分そのものの腎毒性に基づく主要な副作用のために慢性適用が制限されている（Van  Buren,Surg.Clin.North  Am.66巻435−449頁（1986年））。また、腎移植患者の約80％に腎臓毒性がみられ（Kahan,Dial.Transplant.12巻620−30頁（1983年））、しかも移植片を拒絶から保護するために使用されたこの物質に内在する副作用による。
種々の自己免疫疾患のシクロスポリン処置における頻繁な副作用には、腎毒性、高血圧、高カリウム血症、高尿酸血症、肝毒性、貧血、多毛症、歯肉増殖、胃腸系副作用、振戦および感覚異常が含まれる（Von  Graffenried  et  al.,Cyclosporine  in  Autoimmune  Diseases,Schindler編、Springer  Verlagベルリン、59−73頁（1985年））。ここに引用した副作用中で最も頻繁なのは腎毒性である。急性のシクロスポリン誘発腎毒性は、用量依存性で、シクロスポリンの血中レベルに相関性を持つ。それは、用量減少またはシクロスポリン療法の終了後に回復し得る（Chapman  et  al.,Lancet  Ｉ巻128頁（1985年））。
急性シクロスポリン腎毒性は、封入体、等溶性空胞形成および微小石灰化によって特徴づけられる尿細管傷害を形態学的に生ずる（Mihatsch  et  al.,Transplant.Proc.15巻2821頁（1983年））。これは、シクロスポリン処置患者における急速な血清クレアチニン上昇によって確認できる糸球体濾過の減少をもたらす。その原因は、シクロスポリンと局所性プロスタサイクリン合成の相互作用による微小循環の撹乱にあり得る（Neild  et  al.,Cyclosporine,Kahan編、Grune  ＆  Stratton,Orlando,Florida中の182頁（1984年））。
腎機能傷害の機構はまだ充分明らかにされていないが、腎傷害の免疫および非免疫仲介モデル進行中にトロンボキサンの腎合成が起こることが示され得る（Lianos  et  al.,J.Clin.,Invest.72巻1439−1448頁（1983年）;Okegawa  et  al.,J.Clin.Invest.71巻81−90頁（1983年））。トロンボキサンはプロスタノイドのひとつであり、同時にシクロオキシゲナーゼサイクルのアラキドン酸代謝物である。他のプロスタノイドは、プロスタグランジンとプロスタサイクリンである。プロスタノイドは、免疫が起こす炎症過程中に発生する極めて活性なメディエーターである。それらは、腎血行力学を基本的に変えることができる（Morley;リンホカインズ,Pic編、Academic  Press,New  york  ４巻377−391頁（1981年））。
EP−Ａ−20305400は、撹乱されたプロスタノイド合成と腎毒性の関係について記載している。それによると、シクロスポリンの投与は炎症メディエーターのひとつであるトロンボキサンB2の合成亢進を伴う。それ故シクロスポリンは、同じ炎症メディエーターであるプロスタグランジンＥ系列の生成を同様に促進する筈である。ひとの腎移植片の拒絶は、腎放出トロンボキサンB2の急速な増大と結びつけることができる。
EP−Ａ−0305400は、さらに、プロスタグランジンまたはトロンボキサン生成抑制のためにシクロスポリンＡと組み合わせてw3−不飽和脂肪酸を使用することを記載している。
長期のw3−脂肪酸投与の欠点は、ビタミンＥ欠乏状態の発生である。欠乏状態は、例えば溶血および赤血球の寿命短縮である。動物実験において、ビタミンＥ欠乏は、退行性筋肉変性、クレアチニン尿症、赤血球の溶血亢進並びに特定ホルモンおよび酵素と蛋白およびアラキドン酸物質代謝干渉をもたらす（Machlin,ビタミンＥ、Machlin,Handbook  of  Vitamins;Nutritional,Biochemical  and  Clinical  Aspects,New  York,Marcel  Dekker  99−145頁、1984年）。
このw3−不飽和脂肪酸（魚油）を含む組成物の別の欠点は、この油中の有効物質濃度がしばしば微量になることである。EP−Ａ−0305400は、単に魚油１グラム当たりシクロスポリンA12.5mgの濃度と記載している。これはシクロスポリンA300mg以上の常用日用量では、調剤約24グラムの総摂取量を意味し、シクロスポリンA1グラムでは調剤80gとなる。これは、患者に要求できないほど高い油量であり、例えばソフトゼラチンカプセル封入の場合シクロスポリンA300mgを含むカプセル24個を毎日摂取しなければならない。楽観的に計算して、10％油含有注入乳液の場合、注入による非経腸適用ではシクロスポリンA300mgを含む乳液約240mlを意味するが、これは長時間の注入でなければ不可能な量である。何れの場合も、移植患者が必要とするような慢性適用は全く不可能である。
DE−Ｂ−2907460記載の処方は、確かに極めて高いシクロスポリンＡ溶解能力によることを示すが、なおかつ、それはプロスタグランジンまたはトロンボキサン合成阻害物質を絶対に含まない植物油のみを包含するという欠点を持つ。すなわち、この調剤ではシクロスポリンＡの腎毒性は防がれていない。市販のシクロスポリンＡ非経口溶液（サンドイミュン（商標）、サンド社）は溶液1ml中にシクロスポリンA50mg,エタノール32.9％およびエトキシル化水素化ひまし油であるクレメオフェルEL650mgを含む。肝臓の負担になる１回使用当たり2gのエタノール量に加えて、文献の報告によるとクレメオフェルELはシクロスポリンＡと似て腎毒性をもつ（Thiel  et  al.,Clin.Nephrol.25巻（補遺１）540−542頁（1996年）;Finn  et  al.,Renal  Failure  11巻３−15頁（1989年））。クレメオフェルELは、分離固定ラット腎において明確な腎血管収縮と腎血流減少および細尿管機能不全を起こす（Besarab  et  al.,Transplantation  44巻195−201頁（1987年）;Luke  et  al.,Transplantation  43巻795−799頁（1987年））。さらに、クレメオフェルELはショックに至るアナフィラキシー反応を引き起こす（Chapuis  et  al.,Engl.J.Med.312巻1259頁（1985年）;Leunissen  et  al.,Lancet  １巻637頁（1986年）;Magaline  et  al.,Transplantation  42巻443−444頁（1986年））。アナフィラキシー様反応の原因は、クレメオフェルELがヒスタミン放出を起こすことみられる（Ennis  et  al.,Agents  Action  12巻64−80頁（1982年））。いくつかの静脈注入溶液による治療例において、ひとへの最初の使用でアレルギー反応がみられた（Friedman  et  al.,Am  J.Med  78巻343−345頁（1985年）;Magalini  et  al.,Transplantation  42巻443−444頁（1986年））。それ故、市販非経腸製剤の欠点は含有物質クレメオフェルELによる。上記の副作用を回避し薬剤の信頼性を高めるために、この助剤なしの処方が求められている。
シクロスポリンＡの有利な免疫抑制特性は、乾癬の処置に利用される。しかし、その大きな分子量と極めて高い親油性のため、シクロスポリンＡは、無償の皮膚、特に角質層を通過することができない。この理由から、重症乾癬例が経口および非経腸シクロスポリン投与により処置される。この用途の欠点は、循環系（高張）および腎機能への副作用である。全身副作用が減少するような乾癬処置用局所製剤は、例えばプロピレングリコールおよびアゾンのような吸収促進剤を必要とする（Duncan  et  al.,British  Journal  of  Dermatology  123巻631−640頁（1990年））。しかし、現在まさにアゾンについて、その浸透促進特性が角質の保護作用の障害さらには破壊をもたらすことが判明した。プロピレングリコールは皮膚の乾燥を招く。それ故両物質ともどちらかといえば乾癬の治癒に有益ではなく障害になる。この理由から、シクロスポリンＡ治療有効量を治癒過程促進物質と組み合わせた局所製剤が望まれる。さらにその上、組み合わせは無傷の皮膚を経たシクロスポリンＡの透過を促進しなければならない。
発明の課題
この発明の課題は、充分な量のシクロスポリンＡを溶解する有利な溶媒系を発見し、それにより治療上の慣性日用量を経口的に摂取可能とし、腎毒性作用を減少させることができ、局所適用において皮膚透過を促進すると共に乾癬処置の際の治癒過程を幇助することができ、さらに相容性のよい非経腸適用を保証することである。
発明の記載
この発明の基となる課題は、シクロスポリンＡおよびα−トコフェロールまたはその誘導体から構成されるかまたはそれらを含有する医薬製剤により解決された。
この医薬製剤は、α−トコフェロール誘導体として、α−トコフェロールスクシナート、α−トコフェロールアセタートまたはＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコール−1000−スクシナートを特徴とすることができる。
この医薬製剤は、さらに、植物油中のα−トコフェロール濃縮物の形のα−トコフェロール含有を特徴とすることができる。
この医薬製剤は、シクロスポリンＡと植物油中のα−トコフェロール濃縮物の混合により入手することができる。
この医薬製剤は、さらに、シクロスポリンＡに対して900％以下のα−トコフェロールまたはその誘導体含有を特徴とすることができる。
この医薬製剤は、さらに、混合物に対してシクロスポリンＡ≧10％含有を特徴とすることができる。
この医薬製剤は、さらに、処理助剤として特に20％以下の量のエタノールまたはイソプロパノール含有を特徴とすることができる。
この医薬製剤は、さらに、乳化剤含有を特徴とする事ができる。
この医薬製剤は、さらに、増粘剤含有を特徴とすることができる。
最後に、この医薬製剤は、そのために慣用され生理学的に許容される助剤を含む非経口用注入濃厚物の形を予定する。
従って、この発明によると、α−トコフェロールおよびα−トコフェロールスクシナートおよびＤ−α−トコフェロールポリエチレングリコール−1000−スクシナートおよびα−トコフェロールアセタート、特に植物油中のＤ−α−トコフェロール高濃度濃縮物が優れたシクロスポリンＡ溶解能力を示し、同時にプロスタグラジンおよびトロンボキサンのようなプロスタノイドの合成を阻害し、腎毒性の減少と皮膚の炎症反応の改善に必要とされ、同時に無傷の皮膚を通るシクロスポリンＡ吸収を促進することが、意外にも発見された。さらに、この発明による解決は、必要ならば生理学的に許容され非経口剤の製造に慣用される助剤の助けで、注入濃縮物を処方することができる。この発明による解決の特別な利点は、10％を越える溶解シクロスポリンＡの高濃度達成の外に、天然ビタミンＥとしてのＤ−α−トコフェロールおよびその誘導体が、一方ではシクロスポリンＡの経口および非経口の慣用高用量による毒性作用に対抗し、他方では乾癬の局所処置で意図される免疫抑制効果を吸収促進作用により強化する働きをもつことに存する。
それ故、ビタミンＥは、プロスタグランジン−、トロンボキサン−およびロイコトリエン−生合成阻害並びにプロスタサイクリン生成増進の点でアラキドン酸物質代謝に干渉する。この性質は、生物学的炎症阻害および血栓発症に関係する（Maclin,ビタミンＥ、Maclin,Handbook  of  Vitamins;Nutritional,Biochemical  and  Clinical  Aspects  99−145頁、Marcel  Dekker,New  York、1984年）。ビタミンＥは、経口摂取で非ステロイド炎症阻害剤の作用を促進し得る（Bertolini  et  al.,Rivista  di  Pharmakologia  et  Therapia  ８巻27−34頁（1982年）;Klein  ＆  Blankenhorn、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）におけるビタミンＥおよびジクロフェナックナトリウムの臨床効果の比較、Vitaminspur  ２巻137−142頁（1987年））。ビタミンＥは局所投与後角質に極めてよく浸透する。実験動物の皮膚に対する定量的研究が行われた。５％ビタミンＥエタノール溶液の１平方センチ当たり300μｇの適用16時間後、ビタミンＥの10.7％が角質層に、約40.9％がその下の皮膚層にみられた（Djerassi  et  al.,ビタミンE:生化学的機能および化粧品におけるその役割、Drug  ＆  Cosmetic  Industrie  13巻１号29−31、34、78頁（1986年））。ビタミンＥは、局所適用すると膜安定化抗酸化剤として作用し、例えばマスト細胞およびリソソームからのヒスタミンおよび加水分解酵素放出を膜安定化により阻害する。同様に、特定のプロスタグランジン合成を阻害し、酸素ラディカルを不活化し、対応する一連の生産物を無毒化する（Superoxiddismutase:Biochemie  und  therapeutscher  Einsatz;、PuhlおよびRies編、Erlangen、Perimed  Verlag、1982年中のスーパーオキシドラジカルおよびペルオキシドの生成参照）。さらに、ビタミンＥは皮膚の湿潤性を高め、いわば被覆剤として働く。これら全ての既知の性質は、乾癬の処置において利点となる。
シクロスポリンＡは、全く意外なことに、ビタミンＥ濃縮物（コフェロールF1300）のようなビタミンＥ製剤中に＞10％の極めて高濃度で溶解するので、この組み合わせは治療上意味のある溶液としてゼラチン軟カプセルにも局所製剤にも使用することができる。この製剤は、加工性を補助するために、エタノールまたはイソプロパノールのような少量のアルコールを総剤形の20％以下の量で、また湿潤促進のため生理学的に許容される表面活性剤、すなわち乳化剤として含むことができる。経口用としても局所的としても許容される乳化剤は、例えばレシチン、リゾレシチンのような燐脂質、脂肪酸および脂肪のエトキシル化物、アルカリ石鹸、無糖エステルなどで、特に限定されない。さらに、製剤は、コロイド珪酸またはポリアクリル酸またはポリアクリル酸誘導体またはセルロース誘導体のような増粘剤並びに抗酸化剤および味覚補助剤を含有することができる。
実施例および参考例
参考例1:ソフトゼラチンカプセル用組成物
シクロスポリンＡ                             100mg
トコフェロール（コフェロールF1300）          900mg
参考例2:ソフトゼラチンカプセル用組成物
シクロスポリンＡ                             100mg
エタノール
100mg
大豆レシチン
200mg
トコフェロール（コフェロールF1300）          600mg
実施例1:ソフトゼラチンカプセル用組成物
シクロスポリンＡ                             125mg
無水エタノール
125mg
Ｄ−α−トコフェロール
325mg
Ｄ−α−トコフェリルエチレングリコール−−   425mg
1000−スクシナート
参考例3:局所製剤
シクロスポリンＡ                              10mg
トコフェロール（コフェロールF1300）           90mg
レシチン                                     100mg
イソプロパノール                             200mg
ポリアクリル酸
15mg
トリエタノールアミン
5mg
水                                      全量1000mg
参考例4:注射用濃厚剤
シクロスポリンＡ                              50mg
トコフェロール（コフェロールF1300）          100mg
レシチン                                     200mg
エタノール
100mg
ブタノール
500mg