(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アミノレブリン酸又はその塩、並びに、直鎖、分岐鎖若しくは環状の炭素数１〜２４のアルキルをエステル残基とする５−アミノレブリン酸エステル又は当該エステルの塩、から選ばれる１種以上を有効成分とする頭部用外用剤。
【請求項２】
頭部用外用剤が養毛料である、請求項１記載の頭部用外用剤。
【請求項３】
頭部用外用剤が発毛促進剤である、請求項１記載の頭部用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特に養毛料や発毛促進剤として好適な頭部用外用剤に関する技術分野の発明である。より具体的には、５−アミノレブリン酸類を有効成分とすることにより、優れた毛髪伸長促進効果等の養毛料や発毛促進剤として有用な特徴を有する主に頭部に用いる頭部用外用剤に関する発明である。
【０００２】
【従来の技術】
高齢化社会、ストレス社会といわれる現代社会では、頭部毛髪が様々な原因により脱毛の危機にさらされる機会がますます多くなってきている。これに対応して、より優れた養毛料等の様々な薬効を有する養毛料等の頭部用外用剤を提供すべく様々な試みがなされている。例えば、養毛料が毛髪に与える効果として主なものに、発毛誘導効果（発毛促進効果，成長期誘導効果）、毛髪を太くする効果、毛髪成長期延長効果、５α−レダクターゼ阻害効果、血行促進効果、殺菌効果、フケ防止効果、保湿効果、抗酸化効果等の効果が挙げられる。
【０００３】
しかしながら、前記のように種々の試みがなされているにもかかわらず、従来の養毛料では、その脱毛防止，発毛効果等の養毛作用は必ずしも十分なものではない。これはおそらく脱毛の原因がさまざまであり、また発毛の機構も非常に複雑であるためと考えられている。
従って、このような毛髪の複雑な機構に幅広く対応すべく、様々な用途に応用可能な頭部用外用剤を提供することが望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、発毛促進効果等の頭部外用剤の有効成分として好ましい効能を有する特定の成分をさらに見出し、これを有効成分として配合した頭部用外用剤を提供して、上記の現状を改善することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、頭髪用外用剤の有効成分として有用な成分の探索対象を、脱毛防止効果及び発毛促進効果等の養毛作用を示すことが既に知られていない化合物にしぼり、上記目的を達成すべく検討した。その結果、驚くべきことに５−アミノレブリン酸及びその誘導体に優れた発毛促進作用が認められることが判明し、この５−アミノレブリン酸類が頭部用外用剤の有効成分として極めて有用であることを見出した。
【０００６】
すなわち本発明は、５−アミノレブリン酸及び／又は５−アミノレブリン酸誘導体を有効成分とする頭部用外用剤を提供する。この本発明に関わる頭部用外用剤は、具体的には例えば養毛料又は発毛促進剤としての態様で用いることが好適である。
【０００７】
本発明において「頭部用外用剤」とは、凡そ頭部に使用する外用剤の全てを意味するものであり、養毛料，発毛促進剤等の態様を採り得る外用剤である。
また、本発明において「発毛促進剤」とは、特に頭部の発毛作用を促進する発毛促進効果を直接的に発揮させることを一義的な目的とする頭髪用外用剤である。
【０００８】
これに対して「養毛料」は、この「発毛促進剤」の概念を包含することは勿論のこと、他の毛髪に関して有用な様々な作用、具体的には上述した毛髪の成長期誘導作用、毛髪を太くする作用、毛髪成長期延長作用、５α−レダクターゼ阻害作用、血行促進作用、殺菌作用、フケ防止作用、保湿作用、抗酸化作用等の作用を発揮して毛髪を養生する頭髪用外用剤を広く意味するものである。
【０００９】
また、本発明において「５−アミノレブリン酸及び／又は５−アミノレブリン酸誘導体」（本明細書を通じて，５−アミノレブリン酸類ということもある）とは、「５−アミノレブリン酸」や「５−アミノレブリン酸誘導体」はもちろん、「５−アミノレブリン酸の塩」や「５−アミノレブリン酸誘導体の塩」をも含むものである。この塩の具体的な態様については後述する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本発明頭部用外用剤は、前述の通り、５−アミノレブリン酸及び／又はその誘導体を有効成分とする頭部用外用剤である。
【００１１】
５−アミノレブリン酸は、δ−アミノレブリン酸ともいい、式
ＨＯＯＣ−（ＣＨ2)2 （ＣＯ）−ＣＨ2 −ＮＨ2 
で表されるアミノ酸の一種である（以下，５−ＡＬＡともいう）。
この５−アミノレブリン酸は、各種の生物に広く分布し、通常は５−アミノレブリン酸シンセターゼにより、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。この５−アミノレブリン酸は、ポルフィリンの生合成の中間体として知られている。
【００１２】
５−アミノレブリン酸は、化学合成法，微生物発酵法及び酵素法のいずれの公知の方法により製造して本発明頭部用外用剤の有効成分として用いることができる。なお、微生物又は酵素による生産方法によって５−アミノレブリン酸を製造して本発明において用いる場合は、これらの製造方法によって得られる５−アミノレブリン酸の粗精製物をも、これらの粗精製物が人体に対して有害な物質を含まない限り分離精製することなしに本発明頭部用外用剤中に配合することができる。
【００１３】
５−アミノレブリン酸は、除草剤（特表昭61-502814号）、殺虫剤（特開平2-138201号）、植物成長調節剤（特許番号第2613136号）等の有効成分として有用であることが知られている。しかしながら、化粧料等の皮膚外用剤の分野においては、紫外線等の光に対する防御手段として化粧料等中に配合されている（特開平7-10750号）のみであり、本発明において認められた発毛促進効果については全く報告されていない。
【００１４】
本発明頭部用外用剤の有効成分として配合され得る５−アミノレブリン酸誘導体の代表的な態様としては、５−アミノレブリン酸のエステルやＮ−アシル−５−アミノレブリン酸等を挙げることができる。
【００１５】
５−アミノレブリン酸エステルの態様として、例えば置換基を有してもよい直鎖，分岐鎖又は環状の炭素数１〜２４のアルキルエステル、好ましくは例えばメチル基，エチル基，イソプロピル基，ｎ−ヘキシル基，シクロヘキシル基，ｎ−ヘプチル基，ｎ−オクチル基，ｎ−ノニル基，ｎ−ドデシル基，ｎ−ヘキサデシル基，ベンジル基，フェネチル基，３−フェニルプロピル基，ヒドロキシエチル基，エトキシエチル基等をエステル残基とした５−アミノレブリン酸エステルを挙げることができる。また、これらのアルキル基が有し得る置換基としては、例えばヒドロキシ基，アルコキシ基，フェニル基，ベンジル基，ヒドロキシメチル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｎ−アシル−５−アミノレブリン酸としては、５−アミノレブリン酸のアミノ基が、例えば炭素数１〜２４のアルカノイル基，芳香属アシル基，ベンジルオキシカルボニル基等でアシル化された化合物が挙げられる。さらに具体的に好ましいＮ−アシル基の態様としては、例えばアセチル基，ｎ−ペンタノイル基，ｎ−ヘキサノイル基，ｎ−ノナノイル基，ベンゾイル基，ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１７】
これらの５−アミノレブリン酸のエステル及びＮ−アシル−５−アミノレブリン酸は、例えば特開平４−９３６０号公報等に記載された通常公知の化学合成法によって製造することができる。また、その製造工程において得られる目的物を含む粗精製物をも、これらの粗精製物が人体に対して有害な物質を含まない限り分離精製することなしに本発明頭部用外用剤中に配合することができる。
【００１８】
５−アミノレブリン酸誘導体のうち、５−アミノレブリン酸のエステル及びＮ−アシル−５−アミノレブリン酸から選ばれる化合物の一部は、除草剤（特開平4-9360号）、植物成長調節剤（特願平5-205075号）として有用であることが知られているが、これらの５−アミノレブリン酸誘導体の発毛促進効果については全く報告されていない。
【００１９】
これらの５−アミノレブリン酸類の塩としては、製薬学上許容される種々の態様の塩が例示され、これらの塩が人体に対して有害でない限りにおいて特に限定されるものではなく、例えば無機塩，有機酸塩，アルカリ金属塩，アルカリ土類金属塩，アンモニウム又はアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。
【００２０】
より具体的には、例えば塩酸塩，リン酸塩，硝酸塩，酢酸塩，硫酸塩，プロピオン酸塩，酪酸塩，吉草酸塩，クエン酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，リンゴ酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，コハク酸塩，蓚酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，グリコール酸塩，メタンスルホン酸塩，トルエンスルホン酸塩等の酸付加塩や、ナトリウム塩，カリウム塩，カルシウム塩等の金属塩等を挙げることができる。
【００２１】
本発明頭部用外用剤における５−アミノレブリン酸類の配合量は、外用剤の形態や施用方法等に応じて適宜選択し得るものであり、画一的に限定されるべきものではないが、一般的には外用剤の０．００１重量％以上，１０．０重量％以下、好ましくは同０．０１重量％以上，５．０重量％以下である。この配合量が外用剤の０．００１重量％未満であると、本発明の所期の効果である発毛促進作用等が十分に発揮されず好ましくなく、同１０．０重量％を超えると製剤化が困難になるため好ましくない。
【００２２】
このように、５−アミノレブリン酸類を有効成分として配合することにより、優れた発毛促進作用を示す、養毛料や発毛促進剤として好適に使用することが可能な頭部用外用剤が提供される。
本発明頭部用外用剤中には、その具体的な態様（例えば養毛料及び発毛促進剤）に応じて、通常公知の成分を組み合わせて配合することができる。
【００２３】
例えば、高級不飽和脂肪酸，固形パラフィン，流動パラフィン，シリコーン油，スクワラン，モノオレイン酸グリセリル，オリーブ油，高級アルコール等の油分；グリセリン，ヒアルロン酸，プロピレングリコール，マルチトール，アテロコラーゲン，乳酸ナトリウム等の保湿剤；マルメロ粘質物，カルボキシビニルポリマー，キサンタンガム等の増粘剤；ニコチン酸アミド，ニコチン酸ベンジル，ビタミンＥアセテート，センブリ抽出物，塩化カルプロニウム，ミノキシジル，ニコランジル，サイクロスポリン誘導体，アセチルコリン誘導体等；セリン，メチオニン，アルギニン等のアミノ酸類；ビタミンＢ6 ，ビタミンＥ（若しくはその誘導体），ビオチン，パントテン酸（若しくはその誘導体）等のビタミン類；ニコチン酸，ニコチン酸メチル，ニコチン酸トコフェロール等のニコチン酸エステル類；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；エストラジオール等の女性ホルモン剤；グリチルレチン酸（若しくはその誘導体）等の消炎剤；ヒノキチオール，ヘキサクロロフェン，ベンザルコニウムクロリド，ビチオノール等の抗菌剤；メントール等の清涼剤；サリチル酸，亜鉛（若しくはその誘導体），乳酸（若しくはそのアルキルエステル）等；クエン酸等の有機酸類等を配合することができる。
【００２４】
これらの諸成分を、例えば本発明頭部用外用剤が発毛促進剤としての態様を採る場合には、特に発毛促進に寄与することが知られている成分を特に選択して、有効成分として配合することが可能である。
【００２５】
また、本発明頭部用外用剤が、さらに広く「養毛料」としての態様を採る場合には、発毛促進成分のみならず、他の養毛成分を選択して配合して、養毛料としての特徴付けをすることが可能である（勿論、発毛促進剤としての態様をとる場合にも、これらの養毛成分を必要に応じて配合することも可能である）。
【００２６】
本発明頭部用外用剤の形態は、液状，乳液，軟膏等の頭皮に適用できる性状のものであればいずれの形態を採ることも可能であり、一般的にヘアトニック，ヘアリキッド，スカルプトトリートメント，ヘアクリーム，エアゾールムース，エアゾールスプレー，ヘアジェル，スプレームース，シャンプー，リンス等の製品形態をとることができる。
本発明頭部用外用剤の具体的処方は、実施例において例示する。
【００２７】
【実施例】
次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものでない。なお、配合量は特記しない限り重量％である。発毛効果試験とその結果について順に説明する。
【００２８】
〔発毛試験〕
１．試料の調製
5-アミノレブリン酸(5-ALA)0.1%、0.2％、0.5％、1.0 ％、2.0 ％を、それぞ
れ75％エタノール溶液に溶解して試料１〜５を得た。また、5-アミノレブリン酸メチルエステル(5-ALAーME)1.0 ％を75％エタノール溶液に溶解して試料６を得た。
【００２９】
２．発毛試験方法及びその結果
陽性対照試料として 0.1％クロトン油の75％エタノール懸濁液を用い、本発明の液状の試料１〜５（第１表参照のこと）について発毛試験行った。すなわち、実験動物として毛周期の休止期にあるＣ３Ｈ／ＨｅＮＣｒＪマウスを使用し、小川らの方法〔ノーマルアンドアブノーマル、エピダーマル、ディファレンシエ−ション（Normal and Abnormal Epidermal Differentiation ）、M ．Seiji およびI ．A ．Bernstein 編集、第159 〜170 ページ、1982年、東大出版〕に従って行なった。
【００３０】
すなわち、マウスを１群10匹とし、それぞれ被検試料１〜６と対照試料（ 0.1％クロトン油の75％エタノール懸濁液および）用の５群に分け、バリカンでマウスの背部を剃毛し、それぞれの試料を１日１回、 0.1mlずつ塗布した。24日後に毛の再生面積を測定した。その結果は再生面積の平均値で表した。これらについて第１表に示す。
【００３１】
【表１】
0003644809.tif 000002
【００３２】
＜判定基準＞
効果あり：毛再生面積が４０％以上
弱い効果あり：毛再生面積が５％以上，４０％未満
効果なし：毛再生面積が５％未満
【００３３】
第１表より、５−アミノレブリン酸及び５−アミノレブリン酸メチルエステルは、マウスの発毛試験において優れた発毛効果を示した。また、５−アミノレブリン酸の効果は１．０％以上の濃度ではその効果の向上は認められなかった。
この結果より、５−アミノレブリン酸又は５−アミノレブリン酸エステルを配合した本発明化粧料は、優れた発毛効果を有することは明らかになり、これらは、養毛用途及び発毛促進用途に適した頭部外用剤であることが判明した。
【００３４】
以下に、種々の剤型の本発明頭部外用剤の処方例を実施例として説明する。なお、これらの頭部用外用剤はいずれも、養毛料及び発毛促進剤の双方の態様に用いることが可能である。そして、これらの本発明頭部外用剤に、上述の発毛試験を行ったところ、いずれの処方の本発明頭部外用剤も毛再生面積が４０％以上であり、「効果あり」という判定がなされた。
【００３５】
〔実施例１〕乳液
配合成分 配合量
（Ａ相）
５−アミノレブリン酸                                      ０．５
ポリオキシエチレン（６０モル）付加硬化ヒマシ油            ２．０
グリセリン                                              １０．０
ジプロピレングリコール                                  １０．０
１，３−ブチレングリコール                                ５．０
ポリエチレングリコール１５００                            ５．０
（Ｂ相）
セチルイソオクタネート                                  １０．０
スクワラン                                                ５．０
ワセリン                                                  ２．０
プロピルパラベン                                          ２．０
（Ｃ相）
カルボキシビニルポリマー１％水溶液                      ３０．０
ヘキサメタリン酸ソーダ                                    ０．０３
イオン交換水                                              ７．８５
（Ｄ相）
イオン交換水                                              ５．４
（Ｅ相）
カセイカリ                                                ０．１２
イオン交換水                                              ５．０
【００３６】
（製造法）
Ａ相、Ｂ相をそれぞれ60℃で加熱溶解し、混合してホモミキサー処理しゲルを作る。これにＤ相を徐々に添加しホモミキサーで分散した。
次にこれに溶解したＣ相を加え、最後に溶解したＥ相を添加しホモミキサーで乳化してＯ／Ｗ乳液を得た。
【００３７】
〔実施例２〕  クリーム
配合成分 配合量
（Ａ相）
流動パラフィン                                            ５．０
セトステアリルアルコール                                  ５．５
グリセリルモノステアレート                                ３．０
ＥＯ（２０モル）−２−オクチルドデシルエーテル            ８．０
プロピルパラベン                                          ０．３
香料                                                      ０．１
（Ｂ相）
５−アミノレブリン酸                                      ２．０
グリセリン                                                ８．０
ジプロピレングリコール                                  ２０．０
ポリエチレングリコール４０００                            ５．０
ドデシル硫酸ナトリウム                                    ０．１
ヘキサメタリン酸ソーダ                                    ０．００５
イオン交換水                                            ４２．９９５
【００３８】
（製造法）
Ａ相、Ｂ相をそれぞれ加熱溶解して混合し、ホモミキサーで乳化してクリームを得た。
【００３９】
〔実施例３〕  ヘアートニック
配合成分 配合量
５−アミノレブリン酸                                      １．０
ステアリルジメチルアミンオキシド                          ０．５
硬化ヒマシ油エチレンオキシド（４０モル）付加物            １．０
９５％エタノール                                        ５４．０
イオン交換水                                              残  量
【００４０】
（製造法）
９５％エタノールにイオン交換水を加え、これに硬化ヒマシ油エチレンオキシド（40モル）付加物およびステアリルジメチルアミンオキシドを加えた後エキス乾燥物を加え、撹拌溶解してヘアートニックを得た。
【００４１】
〔実施例４〕  ヘアートニック
配合成分 配合量
グリセリン                                                ５．０
Ｌ−メントール                                            ０．１
５−アミノレブリン酸                                      ０．１
９５％エタノール                                        ６０．０
香料                                                      ０．５
イオン交換水                                              残  量
【００４２】
（製造法）
９５％エタノールにグリセリン、Ｌ−メントール、香料及びエキス乾燥物を加え、撹拌溶解した後、イオン交換水を加えた。
【００４３】
〔実施例５〕  ヘアートニック
配合成分 配合量
Ｎ−ヤシラウリル−β−アミノプロピオン酸ソーダ            ０．２
５−アミノレブリン酸                                      ５．０
ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム                      ０．５
硬化ヒマシ油エチレンオキシド（40モル）付加物              １．０
９５％エタノール                                        ７０．０
イオン交換水                                                残  量
【００４４】
（製造法）
９５％エタノールにイオン交換水を加え、これに硬化ヒマシ油エチレンオキシド（40モル）付加物およびステアリルジメチルアミンオキシド及びＮ−ヤシラウリル−β−アミノプロピオン酸ソーダを加えた後エキス乾燥物を加え、撹拌溶解してヘアートニックを得た。
【００４５】
〔実施例６〕  シャンプー
配合成分 配合量
ココイルメチルタウリンナトリウム                          ２．０
ポリオキシエチレン（８モル）オレイルアルコール            ２．０
ラウリン酸ジエタノールアミド                              ４．０
エチレングリコール脂肪酸エステル                          １．０
グリセリン                                                ０．２
メントール                                                ０．１
５−アミノレブリン酸                                      ０．２
香料                                                      適  量
プロピレングリコール                                      ２．０
イオン交換水                                              残  量
【００４６】
（製造法）
イオン交換水を７０℃に加熱し、他の成分を加えて均一に溶解した後、系を冷却してシャンプーを得た。
【００４７】
〔実施例７〕  リンス
配合成分 配合量
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム                      ０．７
シリコーン油                                              ３．０
ステアリルアルコール                                      １．０
ポリオキシエチレン（１０モル）オレイルアルコールエーテル  １．０
グリセリン                                                ５．０
５−アミノレブリン酸                                      ０．０１
防腐剤                                                    適  量
紫外線吸収剤                                              適  量
イオン交換水                                              残  量
【００４８】
（製造法）
イオン交換水に塩化ステアリルトリメチルアンモニウム及びグリセリンを加えて７０℃に保ち水相を調製した。一方、他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保ち油相を調製した。前記水相にこの油相を加えて、ホモミキサーで乳化した後、攪拌しながら冷却してリンスを得た。
【００４９】
【発明の効果】
本発明により、優れた発毛促進効果を有する養毛料や発毛促進剤として用いることが好適な頭部用外用剤が提供される。