(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）グアイフェネシン：及び
（ｂ）塩酸メトキシフェナミン、無水カフェイン、マレイン酸カルビノキサミン、ビスイブチアミン、又は臭化水素酸デキストロメトルファンから選ばれる１種又は２種以上の物質：
を有効成分とし、これらを別々に造粒した経口固型製剤用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はグアイフェネシンを配合した製剤に関し、さらに詳しくはグアイフェネシン配合時の安定性が改善された経口固型製剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
グアイフェネシンは化学名を３−（２−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオールと称し、去痰薬として効果が広く知られている薬物である。
【０００３】
また、塩酸メトキシフェナミン、臭化水素酸デキストロメトルファンは鎮咳薬として、マレイン酸カルビノキサミンは抗ヒスタミン薬として、無水カフェインは中枢興奮薬として、さらにビスイブチアミンはビタミンＢ1誘導体として、それぞれ広く知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
グアイフェネシンは、経口用の固型製剤を調整する際に、塩酸メトキシフェナミン、無水カフェイン、マレイン酸カルビノキサミン、ビスイブチアミン、又は臭化水素酸デキストロメトルファン等の物質と配合すると湿潤、変色等の製剤上の安定性が確保できなかった。
【０００５】
また、湿式造粒後の乾燥工程が高温で処理できないことから長時間必要であるばかりか、結果として十分な乾燥ができなかった。
【０００６】
さらに、錠剤を製する場合には打錠時に杵や臼内壁に付着が生じ、スティッキング等の打錠障害を起こしていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討を重ね、グアイフェネシンを有効成分として含有する経口用固形製剤において、グアイフェネシンを別に造粒し、他の薬物との接触を防止することで上記問題点を解決できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、
（ａ）グアイフェネシン：及び
（ｂ）塩酸メトキシフェナミン、無水カフェイン、マレイン酸カルビノキサミン、ビスイブチアミン、又は臭化水素酸デキストロメトルファンから選ばれる１種又は２種以上の物質：
を有効成分とし、これらを別々に造粒した経口固型製剤組成物である。
【０００９】
本発明の組成物は、グアイフェネシンを含む（Ａ）組成物と、塩酸メトキシフェナミン、無水カフェイン、マレイン酸カルビノキサミン、ビスイブチアミン、又は臭化水素酸デキストロメトルファンから選ばれる１種又は２種以上の物質を含む（Ｂ）組成物とからなり、これらをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則に従って顆粒剤または散剤とする。各々の顆粒剤または散剤を混合し目的の顆粒剤または散剤を得、さらにこれを同総則に従って錠剤とすることで目的の錠剤を得ることができる。
【００１０】
（Ａ）には、グアイフェネシンの他に、澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の賦形剤、崩壊剤、結合剤、リボフラビン等の薬物を添加、配合し得る。（Ｂ）には、塩酸メトキシフェナミン、無水カフェイン、マレイン酸カルビノキサミン、ビスイブチアミン、臭化水素酸デキストロメトルファンの他に、上記以外の薬物、（Ａ）と同様の賦形剤、崩壊剤、結合剤等を添加、配合することができる。また、より良好な製剤を得るために、（Ｃ）としてステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤や、（Ａ）と同様の賦形剤等を添加することも可能である。
【００１１】
（Ａ）成分全体におけるグアイフェネシンは、５〜５０重量％が好ましく、特に１０〜３０重量％が好ましい。また、グアイフェネシン１重量部に対する（ｂ）の物質のそれぞれの配合量は、塩酸メトキシフェナミン３０〜１５０％重量部、無水カフェイン３０〜１５０％重量部、マレイン酸カルビノキサミン１〜１０％重量部、ビスイブチアミン４〜３０％重量部、臭化水素酸デキストロメトルファン７〜５０％重量部が好ましい。
【００１２】
【発明の効果】
本発明により、グアイフェネシンを配合した経口固型製剤において、安定性が確保できたことにより製剤の湿潤、変色が起こらず、また、造粒時の乾燥も十分に行うことが可能となった。さらに打錠の際の杵、臼内壁への付着も無く、良好に製錠できるようになった。
【００１３】
【実施例】
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【００１４】
0003713722.tif 000002
上記処方（Ａ）５８５ｇ、（Ｂ）２５４７ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則７に従い湿式造粒法により顆粒を調整し、これらに（Ｃ）１８ｇを混合して同総則１５に従い目的錠剤を９０００錠得た。
【００１５】
0003713722.tif 000003
上記処方（Ａ）３５０ｇ、（Ｂ）８５０ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則１３に従い散剤とし、これらを混合して目的散剤を１０００包得た。
【００１６】
0003713722.tif 000004
上記処方（Ａ）３５０ｇ、（Ｂ）８５０ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則１３に従い散剤とし、これらを混合して目的散剤を１０００包得た。
【００１７】
0003713722.tif 000005
上記処方（Ａ）１２６０ｇ、（Ｂ）１７３４ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則１３に従い散剤とし、これらに（Ｃ）６ｇを篩過して混合することで目的散剤を３０００包得た。
【００１８】
0003713722.tif 000006
上記処方（Ａ）１０５０ｇ、（Ｂ）３４５０ｇをそれぞれ第１２改正日本薬局方製剤総則１３に従い散剤とし、これらを混合して目的散剤を３０００包得た。
【００１９】
試験例１
（検体）
実施例１で得られた顆粒を検体１とし、実施例１の処方（Ａ）（Ｂ）の成分をすべて造粒前に混合して得られた顆粒を対照検体１とした。
（試験法）
検体１、対照検体１をそれぞれクリーンプレスコレクト１９（菊水製作所製）を用いて打錠した。
（結果）
対照検体１を打錠した場合には、杵、臼内壁への顆粒の付着が起こったが、検体１では、顆粒の付着は全く起こらなかった。
【００２０】
試験例２
（検体）
実施例１〜５における造粒前の粉末をそれぞれ検体１Ａ，１Ｂ〜５Ａ，５Ｂとし、またこれらの実施例の処方（Ａ）（Ｂ）の成分をすべて混合して得られた粉末をそれぞれ対照検体１Ｃ〜５Ｃとした。
（試験法）
検体１Ａ，１Ｂ〜５Ａ，５Ｂ、対照検体１Ｃ〜５Ｃを湿式造粒した後、フローコーターミニ（フロイント産業製）で乾燥を行った。
（結果）
対照検体に比して検体の乾燥は高温で処理できるため、短時間で行うことが可能であり、十分な乾燥ができた。
【００２１】
試験例３
（検体）
実施例１で得られた錠剤を検体６とし、また（Ａ）成分におけるグアイフェネシン濃度を２３、２６、３０重量％となるように調製した以外は実施例１と同様にして得られた錠剤をそれぞれ検体７、８、９とした。さらに対照検体として実施例１の処方（Ａ）（Ｂ）の成分をすべて造粒前に混合して得られた錠剤を対照検体６とした。
（試験法）
各検体を６５℃、５０℃、４０℃で保存して、１日後(1D)、１週間後(1W)、２週間後(2W)、１ヶ月後(1M)の錠剤の安定性の試験を行った。安定性は、外観の変色の度合を、以下に示す５段階で評価した。
- :変化無し
+1:僅かに変化を認める
+2:明かな変化を認める
+3:著しい変化を認める
+4:非常に著しい変化を認める
（結果）
試験結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
0003713722.tif 000007