(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ’）
0003720264.tif 000023
〔式中、Ｒａ’は式
0003720264.tif 000024
〔式中、Ｒ’は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
Ｒ１は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、Ｒ’とＲ１は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ２は水素またはアルキルを示す。
Ｒ３、Ｒ４は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
0003720264.tif 000025
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ１０とＲ１１は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容され得る酸付加塩を含有してなる、緑内障予防・治療剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドである請求項１記載の緑内障予防・治療剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ’）により表されるアミド化合物が、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドである請求項１または２記載の緑内障予防・治療剤。
【請求項４】
酸付加塩が、塩酸、臭化水素酸および硫酸から選択される無機酸またはメタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸およびサリチル酸から選択される有機酸との製薬上許容されうる酸付加塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の緑内障予防・治療剤。
【請求項５】
酸付加塩が塩酸との酸付加塩である請求項１〜４のいずれか１項に記載の緑内障予防・治療剤。
【請求項６】
眼局所投与用である請求項１記載の緑内障予防・治療剤。
【請求項７】
点眼剤の形態であることを特徴とする請求項６記載の緑内障予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、緑内障の予防・治療剤に関する。より詳しくは、本発明はＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有してなる緑内障の予防・治療剤に関する。
背景技術
緑内障は、眼球の内圧が異常に高くなったために、眼がかすんだり、痛んだりして視力が徐々に弱くなり、ついには失明する危険がある病気である。通常、眼球の中は眼房水が絶えず循環し、一定の眼圧（１０〜２０ｍｍＨｇ）を維持している。
これは血液やリンパ球の循環、眼球壁の弾力、支配している神経の働き等によって調節されているが、これらのうちのどれかに変調が起こると眼圧が高まり、緑内障になる。
緑内障の予防・治療のために、眼圧の上昇を阻止し、または上昇した眼圧を降下させる目的で、種々の薬物が使用されている。緑内障の治療用点眼剤としては、たとえばエピネフリンやジピベフリン等の交感神経作動薬が知られているが、散瞳作用のため狭隅角緑内障に用いると隅角閉塞が強くなり、急性の眼圧上昇を起こす可能性があるばかりでなく、血圧上昇や色素沈着のおそれがある。また、ピロカルピン等の副交感神経作動薬は、縮瞳による視野の暗黒感や眼充血のほか、長期連用による虹彩嚢腫、虹彩癒着、白内障、網膜剥離等の副作用が強い。さらに、チモロール、ピンドロール等のβ−アドレナリン遮断薬が房水産生を抑制することにより眼圧を降下させ、かつ瞳孔に作用をしない利点を有するため、広く使用されているが、眼局所の乾燥感、アレルギー性眼瞼炎、表層角膜炎等の副作用の他、β−アドレナリン遮断薬は全身的な副作用として徐脈、心不全、喘息発作等が報告されているため、このような症状を有する患者に使用することはできない。この他、近年α１−アドレナリン遮断剤に房水の流出を促進させる効果が示唆されたことから、塩酸ブナゾシン等に新しい緑内障治療薬としての可能性が示唆されている（東郁郎，日本眼科紀要, 42, 710-714, 1991)。しかし、α１−アドレナリン遮断薬もその血管拡張作用による結膜充血や縮瞳がおこることはさけられない。
一方、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は各種の高血圧モデル動物において、血圧低下作用を示すことが報告されている（Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994, 1997)。Ｒｈｏキナーゼは角膜上皮細胞に存在することが確認されている（Nirmala SundarRaj. et al., IOVS, 39(7) 1266-1272, 1998)。しかし、その他の眼組織にＲｈｏキナーゼが存在するか否かは分かっていない。
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の医薬用途はＷＯ９８／０６４３３号に開示され、眼科領域における用途として、網膜症に有用である旨の記載が認められる。しかし、ＷＯ９８／０６４３３号には緑内障に有用である旨の記載、それを示唆する記載も認められない。
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として、後述する一般式（Ｉ）により表される化合物が報告されている（ＷＯ９８／０６４３３号)。一般式（Ｉ）により表される化合物は、強力で持続性のある高血圧症治療薬、狭心症治療薬、腎および末梢循環障害治療薬、脳血管攣縮抑制薬等の冠・脳・腎および末梢動脈等の循環器系疾患用予防・治療剤として、さらに、喘息治療薬として有用であることが既に公知である（特開昭６２−８９６７８号、特開平３−２１８３５６号、特開平４−２７３８２１号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号およびＷＯ９５／２８３８７号等)。
しかしながら、これらの一般式（Ｉ）で表される化合物が緑内障に有用である旨の記載、それを示唆する記載も認められない。
発明の開示
本発明は上記の問題点を解決しようとするものであり、その目的は、緑内障予防・治療効果に優れた新規緑内障予防・治療剤を提供することにある。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、眼圧降下作用、視神経乳頭血流改善作用および房水流出促進作用を有することを見出し、種々の緑内障の予防または治療に有用であることを見出して本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有してなる緑内障予防・治療剤。
（２）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ）
0003720264.tif 000002
〔式中、Ｒａは式
0003720264.tif 000003
〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式
0003720264.tif 000004
（式中、Ｒ6は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ7は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ6とＲ7は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
Ｒ1は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、ＲとＲ1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ2は水素またはアルキルを示す。
Ｒ3、Ｒ4は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
0003720264.tif 000005
（式中、Ｒ10、Ｒ11は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ10とＲ11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式
0003720264.tif 000006
（式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Ｑ1は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
Ｗはアルキレンを示す。
Ｑ2は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
Ｘはアルキレンを示す。
Ｑ3は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
また、式（ｃ）中、破線は一重結合または二重結合を示す。
Ｒ5は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（１）記載の緑内障予防・治療剤。
（３）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ'）
0003720264.tif 000007
〔式中、Ｒａ’は式
0003720264.tif 000008
〔式中、Ｒ’は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
Ｒ1は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
または、Ｒ’とＲ1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
Ｒ2は水素またはアルキルを示す。
Ｒ3、Ｒ4は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
Ａは式
0003720264.tif 000009
（式中、Ｒ10、Ｒ11は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ10とＲ11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容され得る酸付加塩である上記（１）または（２）記載の緑内障予防・治療剤。
（４）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記（１）記載の緑内障予防・治療剤。
（５）眼局所投与用である上記（１）記載の緑内障予防・治療剤。
（６）点眼剤の形態であることを特徴とする上記（５）記載の緑内障予防・治療剤。
（７）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物および製剤上許容される担体を含有する緑内障の予防・治療用医薬組成物。
（８）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ）
0003720264.tif 000010
〔式中、各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（７）記載の緑内障の予防・治療用医薬組成物。
（９）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ'）
0003720264.tif 000011
〔式中、各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容され得る酸付加塩である上記（７）または（８）記載の緑内障の予防・治療用医薬組成物。
（１０）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記（７）記載の緑内障の予防・治療用医薬組成物。
（１１）眼局所投与用である上記（７）記載の緑内障の予防・治療用医薬組成物。
（１２）点眼剤の形態であることを特徴とする上記（１１）記載の緑内障の予防・治療用医薬組成物。
（１３）有効量のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を患者に投与することを含む緑内障の予防・治療方法。
（１４）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ）
0003720264.tif 000012
〔式中、各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（１３）記載の緑内障の予防・治療方法。
（１５）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ'）
0003720264.tif 000013
〔式中、各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容され得る酸付加塩である上記（１３）または（１４）記載の緑内障の予防・治療方法。
（１６）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記（１３）記載の緑内障の予防・治療方法。
（１７）患者への投与が眼局所投与である上記（１３）記載の緑内障の予防・治療方法。
（１８）患者への投与が点眼によるものであることを特徴とする上記（１７）記載の緑内障の予防・治療方法。
（１９）緑内障予防・治療剤の製造の為のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の使用。
（２０）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ）
0003720264.tif 000014
〔式中、各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、上記（１９）記載の使用。
（２１）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が下記一般式（Ｉ'）
0003720264.tif 000015
〔式中、各記号の定義は上述のとおりである〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容され得る酸付加塩である上記（１９）または（２０）記載の使用。
（２２）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドおよび／またはそれらの製薬上許容されうる酸付加塩である上記（１９）記載の使用。
（２３）緑内障予防・治療剤が眼局所投与用である上記（１９）記載の使用。
（２４）緑内障予防・治療剤が点眼剤の形態であることを特徴とする上記（２３）記載の使用。
（２５）上記（７）〜（１２）のいずれかに記載の緑内障の予防・治療用医薬組成物、および当該医薬組成物を緑内障の予防・治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
【図面の簡単な説明】
図１は実施例１の点眼剤の正常眼圧に対する作用を示したグラフである。縦軸は眼圧を、横軸は点眼後の時間を示す。●は実施例１の点眼剤を点眼した眼を、○は対照眼を示す。（n=6, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001）
図２は実施例１の点眼剤の視神経乳頭血流動態に及ぼす作用を示したグラフである。縦軸は相対的視神経乳頭血流量を、横軸は点眼後の時間を示す。●は実施例１の点眼剤を点眼した眼を、○は対照眼を示す。（n=6, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001）
図３は毛様体筋におけるカルバコール収縮に対する化合物Ａの作用を示したグラフである。縦軸は毛様体筋の収縮率を、横軸はカルバコールの濃度を示す。○は対照を、●は１×１０-5Ｍの化合物Ａを、■は３×１０-6Ｍの化合物Ａを、▲は１×１０-6Ｍの化合物Ａを投与した場合を示す。
図４は実施例２〔０．１％化合物Ａ〕（ａ）および実施例５〔０．１％化合物Ｃ〕（ｂ）の点眼剤の正常眼圧に対する作用を示したグラフである。縦軸は眼圧を、横軸は点眼後の時間を示す。●は点眼剤を点眼した眼を、○は対照眼を示す。（n=6, * p<0.05, ** p<0.01 Student's t-test）
図５は実施例３〔０．０３％化合物Ａ〕（ａ）および実施例４〔０．０３％化合物Ｂ〕（ｂ）の点眼剤の正常眼圧に対する作用を示したグラフである。縦軸は眼圧を、横軸は点眼後の時間を示す。●は点眼剤を点眼した眼を、○は対照眼を示す。（n=6, * p<0.05 Student's t-test）
図６は実施例６〔０．０３％化合物Ｃ〕（ｃ）および実施例７〔０．０３％化合物Ｄ〕（ｄ）の点眼剤の正常眼圧に対する作用を示したグラフである。縦軸は眼圧を、横軸は点眼後の時間を示す。●は点眼剤を点眼した眼を、○は対照眼を示す。（n=6, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 Student's t-test）
図７は実施例２〔０．１％化合物Ａ〕（ａ）および実施例５〔０．１％化合物Ｃ〕（ｂ）の点眼剤の視神経乳頭血流動態に及ぼす作用を示したグラフである。縦軸は相対的視神経乳頭血流量を、横軸は点眼後の時間を示す。●は点眼剤を点眼した眼を、○は対照眼を示す。
（n=6, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 paired t-test）
発明の詳細な説明
本発明において緑内障としては、例えば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等を具体例として挙げることができる。
本発明において、Ｒｈｏキナーゼとは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫII:Leung, T.ら, J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995)、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ:Ishizaki, T.ら, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質が挙げられる。
本発明において有効成分として使用されるＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよく、たとえば、一般式（Ｉ）で示される化合物が挙げられる。その中でもより好ましくは一般式（Ｉ'）で示される化合物が用いられる。本発明においては、１種類のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。
本明細書中、一般式（Ｉ）および一般式（Ｉ'）の各記号の定義は次の通りである。Ｒ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ1におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキルを示す。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ1におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）であるシクロアルキルアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプロピルヘキシル、シクロペンチルヘキシル、シクロヘキシルヘキシル、シクロプチルヘキシル等が挙げられる。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ1におけるアラルキルとは、アルキル部として炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフェニルアルキルを示す。
Ｒ、Ｒ’、Ｒ1における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキルの置換基とは、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素)、アルキル（Ｒ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルと同義)、アルコキシ（炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を示す。)、アラルキル（Ｒ、Ｒ’、Ｒ1におけるアラルキルと同義)、ハロアルキル（Ｒ、Ｒ’、Ｒ1において示したアルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等を示す。)、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド等が挙げられる。
ＲとＲ1あるいはＲ’とＲ1とが結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基としては、５〜６員環、これらの結合環が好適であり、具体的には１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−イミダゾリル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル等が例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1において示したものと同義である。
Ｒ2におけるアルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルと同義である。
Ｒ3、Ｒ4におけるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1において示したものと同義である。
Ｒ3、Ｒ4におけるアシルとは炭素数２〜６個のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等)、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
Ｒ3、Ｒ4におけるアルキルアミノとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。
Ｒ3、Ｒ4におけるアシルアミノとは、アシルとして炭素数２〜６個のアルカノイル、ベンジル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル等を有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
Ｒ3、Ｒ4におけるアルキルチオとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等を示す。
Ｒ3、Ｒ4におけるアラルキルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ等を示す。
Ｒ3、Ｒ4におけるアラルキルチオとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ等を示す。
Ｒ3、Ｒ4におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
Ｒ3、Ｒ4におけるアルキルカルバモイルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等を示す。
Ｒ5におけるアルコキシとはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルコキシと同義である。
Ｒ5におけるアルコキシカルボニルオキシとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第２級ブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ5におけるアルカノイルオキシとは、アルカノイル部に炭素数２〜６個のアルカノイルを有するものであって、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を示す。
Ｒ5におけるアラルキルオキシカルボニルオキシとは、アラルキル部のアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、３−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ、４−フェニルブチルオキシカルボニルオキシ等を示す。
Ｒ6におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルと同義である。また、Ｒ8、Ｒ9におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルと同義であり、Ｒ8、Ｒ9におけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
Ｒ7におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルと同義であり、Ｒ7におけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
Ｒ6とＲ7が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基とは、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル、１，３−チアゾリン−２−イルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキル等の置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル等が挙げられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ1において示したものと同義である。
また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ1において示したものと同義である。
Ｒ10、Ｒ11におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したものであり、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。Ｒ10、Ｒ11におけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルと同義であり、Ｒ10、Ｒ11におけるハロアルキル、アルコキシカルボニルはＲ、Ｒ’、Ｒ1において示したものと同義であり、Ｒ10、Ｒ11におけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアラルキルと同義である。Ｒ10、Ｒ11が結合して形成するシクロアルキルもＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるシクロアルキルと同義である。
ＬにおけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルと同義である。
Ｌにおけるアミノアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであり、たとえばアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたアミノアルキルであって、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル等を示す。
Ｌにおけるカルバモイルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルバモイルが置換したものであり、たとえばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘキシル等が挙げられる。
Ｌにおけるフタルイミドアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにフタルイミドが置換したものであり、たとえばフタルイミドメチル、２−フタルイミドエチル、１−フタルイミドエチル、３−フタルイミドプロピル、４−フタルイミドブチル、５−フタルイミドペンチル、６−フタルイミドヘキシル等が挙げられる。
ＢにおけるアルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルと同義である。
ＢにおけるアルコキシはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルコキシと同義である。
ＢにおけるアラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
ＢにおけるアラルキルオキシはＲ3、Ｒ4におけるアラルキルオキシと同義である。
ＢにおけるアミノアルキルはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
ＢにおけるヒドロキシアルキルはＲ10、Ｒ11におけるヒドロキシアルキルと同義である。
Ｂにおけるアルカノイルオキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数２〜６個のアルカノイル部を有するアルカノイルオキシが置換したものであって、たとえばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル等が挙げられる。
Ｂにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜６個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボニルが置換したものであって、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、第２級ブトキシカルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、イソブトキシカルボニルエチル、第２級ブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルエチル、ペンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル等が挙げられる。
Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3におけるハロゲンはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるハロゲンと同義である。
Ｑ1、Ｑ2におけるアラルキルオキシはＲ3、Ｒ4におけるアラルキルオキシと同義である。
Ｑ3におけるアルコキシはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルコキシと同義である。
Ｗ、Ｘ、Ｙにおけるアルキレンとは炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
Ｙにおけるアルケニレンとは炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニレンであって、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を示す。
ＲｂにおけるアルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキルと同義である。
ＲｂにおけるアラルキルとはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアラルキルと同義である。
ＲｂにおけるアミノアルキルとはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
Ｒｂにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとはＬにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルと同義である。
Ｒｃにおける含窒素複素環とは、単環の場合、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾールを示し、縮合環の場合、ピロロピリジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン等)、ピラゾロピリジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン等)、イミダゾピリジン（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン等)、ピロロピリミジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン等)、ピラゾロピリミジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン等)、イミダゾピリミジン（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等)、ピロロトリアジン（ピロロ〔１，２−ａ〕−１，３，５−トリアジン、ピロロ〔２，１−ｆ〕−１，２，４−トリアジン)、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン等)、トリアゾロピリジン（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン等)、トリアゾロピリミジン（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等)、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔２，３−ｃ〕ピリダジン等)、ピリドピラジン（ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン等)、ピリドピリミジン（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン等)、ピリミドピリミジン（ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン等)、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等)、ナフチリジン（１，８−ナフチリジン等)、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン等)、チエノピリジン（チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン等)、チエノピリミジン（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等)、チアゾロピリジン（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等)、チアゾロピリミジン（チアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等)、オキサゾロピリジン（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等)、オキサゾロピリミジン（オキサゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等)、フロピリジン（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等)、フロピリミジン（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等)、２，３−ジヒドロピロロピリジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等)、２，３−ジヒドロピロロピリミジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等)、５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン等があげられ、これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば２，３−ジヒドロ−２−オキソピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−２，３−ジオキソピロロピリジン、７，８−ジヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン等も含まれる。好ましくはピリジン、ピロロピリジンである。
また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等)、置換基を有していてもよいヒドラジノ等の置換基によって置換されていてもよい。
ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、アルキル、アラルキル、ニトロ、シアノ等が挙げられるが、アルキル、アラルキルはＲ、Ｒ’、Ｒ1におけるアルキル、アラルキルと同義であり、たとえばメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ等が例示される。
一般式（Ｉ）で示される化合物（一般式（Ｉ'）で示される化合物を含む）としては、具体的には次の化合物を挙げることができる。
（１）４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３）１−ベンゾイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４）１−プロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５）〔３−（２−（２−チエニルメチル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６）４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（７）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（８）３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（９）１−ベンジル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１０）１−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル）−４−（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピリジン
（１１）１−ホルミル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１２）４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１３）１−イソプロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１４）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１５）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１６）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１７）１−（２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１８）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１９）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２０）１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２１）１−ジフェニルメチル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２２）１−〔２−（４−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）フェニル）エチル〕−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２３）１−（４−（４，５−ジヒドロ−２−フリル）フェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２４）１−（２−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２５）１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２６）１−ニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２７）１−イソニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２８）１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２９）１−アセチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３０）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３１）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３２）１−（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３３）１−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３４）１−（２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３５）１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３６）１−（１−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３７）１−シンナミル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３８）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３９）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４０）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４１）１−（２−フェニルエチル）−４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４３）１−（３−クロロフェニル）カルバモイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４４）１−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４５）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（４６）１−ニコチノイル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４７）１−〔２−（４−フルオロベンゾイル）エチル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４８）１−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４９）１−（４−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５０）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５２）４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５３）１−（２−クロロニコチノイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５４）３−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５５）１−（４−フタルイミドブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５６）１−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５７）１−カルバモイルメチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５８）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５９）４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６１）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６２）トランス−４−ホルムアミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６３）トランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６４）Ｎ−ベンジリデン−トランス−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキシルメチルアミン
（６５）トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６６）トランス−４−イソプロピルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６７）トランス−４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６８）トランス−４−シクロヘキシルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７０）トランス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７１）トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７２）トランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７３）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−シクロヘキサンカルボン酸
（７４）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７５）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７６）（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７７）（−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７８）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７９）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８０）（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８１）（−）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８２）トランス−４−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８３）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８４）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８５）トランス−４−メチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８６）トランス−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８７）トランス−４−アミノメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８８）トランス−４−アミノメチル−１−〔(３−ヒドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（８９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−〔(３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（９１）トランス−４−フタルイミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９２）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９３）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９４）４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９５）４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９６）トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９７）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９８）トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９９）トランス−４−（２−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１００）トランス−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０１）トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０２）トランス−４−アミノメチル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０３）トランス−４−ベンジルアミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０４）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０５）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（Ｎ−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０６）トランス−４−（１−アセタミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０７）トランス−Ｎ−（６−アミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０８）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０９）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１２）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１４）（＋）−トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１６）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１７）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１８）トランス−Ｎ−（４−ピリミジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１９）トランス−Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２０）トランス−Ｎ−（７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２１）トランス−Ｎ−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２２）トランス−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−５−ピラゾリル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２４）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２５）トランス−Ｎ−（４−ピリダジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２６）トランス−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２７）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２８）トランス−Ｎ−（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２９）トランス−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３０）トランス−Ｎ−（３−シアノ−５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３２）トランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３３）トランス−Ｎ−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３４）（＋）−トランス−Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３５）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３６）（＋）−トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３７）トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３８）トランス−Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３９）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４０）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−１）トランス−Ｎ−（２−カルボキシ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−２）（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジル−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４４）トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４５）トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジル−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４７）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４８）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４９）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−フェニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−プロピルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−オクチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５４）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ベンジル−３−エチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１５８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
（１５９）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ベンジルオキシベンズアミド
（１６０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−エトキシベンズアミド
（１６１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１６２）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベンズアミド
（１６４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノメチルベンズアミド
（１６５）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６６）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６７）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６９）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド
（１７０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベンズアミド
（１７１）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミド
（１７２）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノエチル）ベンズアミド
（１７３）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１７４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−アミノメチルベンズアミド
（１７５）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７６）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−２−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズアミド
（１７８）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチル）ベンズアミド
（１７９）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８０）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−エトキシベンズアミド
（１８２）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１８３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８４）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ヒドロキシベンズアミド
（１８５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１８６）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１８７）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８８）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノベンズアミド
（１８９）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１９０）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド
（１９１）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
（１９２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１９３）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９４）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９６）Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９７）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９８）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９９）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド
（２００）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０１）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０３）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
好ましくは、化合物（８０)、(１０９)、(１１０)、(１１２)、(１１５)、(１４２)、(１４３)、(１４４)、(１４５)、(１５３)、(１５７)、(１６３)、(１６５)、(１６６）および（１７９）が挙げられる。
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は製薬上許容される酸付加塩でも良く、その酸とは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。さらに、それらの１水和物、２水和物、１／２水和物、１／３水和物、１／４水和物、２／３水和物、３／２水和物、６／５水和物等も本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号、ＷＯ９５／２８３８７号、ＷＯ９８／０６４３３号等に記載されている方法により合成することができる。
上述のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物に光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在する場合には、本発明においてはこれらすべてを使用することができ、これらの異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物、就中一般式（Ｉ）により表される化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し眼圧降下作用、視神経乳頭血流改善作用および房水流出促進作用を有するので、種々の緑内障、たとえば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等の予防・治療剤として使用される。
本発明の緑内障予防・治療剤は、経口的又は非経口的に投与される。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤、軟膏剤（特に眼軟膏剤)、点眼剤等の外用剤等の非経口投与形態が例示されるが、他の循環系への影響ならびにその効果を考え、眼局所投与用の形態で用いることが好ましく、点眼剤や眼軟膏剤の形態であることが特に好ましい。
前記投与形態の製剤は、本化合物に、通常の担体、賦形剤、結合剤、安定化剤等の製剤上必要な添加剤を配合し、常套手段で製剤化することにより製造できる。たとえば、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等)、坐剤、吸収剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等)、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等)、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等)、部位合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン類、パルミチン酸等）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製)、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
液体製剤とする場合、添加剤としては、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。
液体製剤としては、例えば注射剤、点眼剤等が挙げられる。
注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。点眼剤は、緩衝剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、界面活性剤、等張化剤、防腐剤、粘稠剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。
緩衝剤としては、たとえばリン酸塩緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等が用いられる。
安定化剤としては、たとえばエデト酸ナトリウム、クエン酸等が用いられる。
湿潤剤としては、たとえばグリセリン等が挙げられる。
乳化剤としては、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
懸濁化剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
界面活性剤としては、たとえばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
等張化剤としては、たとえばソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等が用いられる。
防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびそれらの塩、チメロサール、クロロブタノール等が用いられる。
粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩等が用いられる。
点眼剤として用いる場合、ｐＨは通常約４〜９、好ましくは約６〜８．５に調整することが好ましい。
製剤が眼軟膏の場合、軟膏基剤（ワセリン、ラノリン、プラスチベース等)、保存剤（塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール等）等を適宜に選択して製造することができる。
本発明の緑内障予防・治療剤における有効成分の量は製剤の０．０００１〜１００重量％であり、適当には０．００１〜５０重量％である。投与量、投与回数は、症状、年齢、体重、投与形態により異なるが、通常成人に対し、例えば点眼剤として使用する場合には、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を０．０００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％含有する製剤を、１日あたり数回、好ましくは１〜６回、１回数滴、好ましくは１〜３滴投与することができ、眼軟膏剤として使用する場合には、当該化合物を０．０００１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｗ％含有する製剤を、１日あたり数回、好ましくは１〜６回塗布することができる。
実施例
以下、本発明を実施例及び実験例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例、実験例に何ら限定されるものではない。
実施例１  点眼剤
Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物である（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ（以下、化合物Ａとする）を注射用蒸留水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを７に調整し、下記の処方に従い点眼剤を調製した。
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実施例２  点眼剤２
実施例１と同様にして、化合物Ａを０．１％の濃度で含有する点眼剤を調製した。
実施例３  点眼剤３
実施例１と同様にして、化合物Ａを０．０３％の濃度で含有する点眼剤を調製した。
実施例４  点眼剤４
実施例１に準じて、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物である（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド２ＨＣｌ・６／５Ｈ2Ｏ（以下、化合物Ｂとする）を０．０３％の濃度で含有する点眼剤を調製した。
実施例５  点眼剤５
実施例１に準じて、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物である（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド２ＨＣｌ（以下、化合物Ｃとする）を０．１％の濃度で含有する点眼剤を調製した。
実施例６  点眼剤６
実施例５と同様にして、化合物Ｃを０．０３％の濃度で含有する点眼剤を調製した。
実施例７  点眼剤７
実施例１に準じて、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物である（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ（以下、化合物Ｄとする）を０．０３％の濃度で含有する点眼剤を調製した。
実施例８  錠剤
化合物Ａ、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製した。
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実施例９：カプセル剤
化合物Ａ、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル（４号）に充填し、１２０ｍｇのカプセル剤を製した。
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実験例１．有色ウサギの正常眼圧に及ぼす作用
（実験方法）
体重約２ｋｇのダッチ種雄性有色ウサギを用いた。試験１週間前から家兎を１日３〜５時間固定缶に入れ順化させてから眼圧計〔ニューマトノグラフ（アルコン社製)〕により眼圧の安定した家兎を選択して用いた。眼圧の初期値を測定後、片眼に実施例１の点眼剤を５０μｌ点眼し、反対眼には実施例１の点眼剤から化合物Ａを除いた基剤を同様に点眼し対照眼とした。眼圧の測定は点眼後３０，６０，９０，１２０分、その後は６０分間隔で行い、眼圧が初期値にもどるまで経時的に眼圧測定を行い、作用の持続時間を検討した。
（実験結果）
実施例１の点眼剤の正常眼圧に対する作用を図１に示した。点眼６０分後に対照眼と比較して５ｍｍＨｇの有意な最大眼圧下降作用が認められた。その後も、点眼１８０分後まで対照眼と比較して有意な眼圧降下作用が認められた。点眼３６０分後には対照眼とほぼ同じ眼圧値を示し、初期値に戻った。
実験例２．有色ウサギの正常眼視神経乳頭の血流量に及ぼす影響
（実験方法）
体重約２ｋｇのダッチ種雄性有色ウサギを用いた。片眼に実施例１の点眼剤を５０μｌ点眼し、反対眼には実施例１の点眼剤から化合物Ａを除いた基剤を同様に点眼し対照眼とした。レーザースペックル末梢循環解析機を用いて点眼後３０，６０，９０，１２０分、その後は６０分間隔で点眼後３００分まで視神経乳頭の血流量を測定した。
（実験結果）
実施例１の点眼剤の視神経乳頭血流動態に及ぼす作用を図２に示した。点眼３０分後に対照眼と比較して１１％の血流増加作用を示し、点眼６０分後には１５％の有意な血流増加作用が認められた。点眼１２０分後で最も血流が増加し、１８％の上昇が認められた。その後、効果は徐々に減少したが、点眼１８０分後まで対照眼に対して有意な血流増加作用が認められた。
実験例３．白色ウサギの摘出毛様体筋のカルバコール収縮に対する作用
（実験方法）
体重約２ｋｇの日本雄性白色ウサギに過剰量のペントバルビタールナトリウムを静脈内投与することにより安楽死させた。その後、速やかに眼球を摘出しクレブス液（ＮａＣｌ:112mM, ＫＣｌ:5.9mM, ＣａＣｌ2:2.0mM, ＭｇＣｌ2  ６Ｈ2Ｏ:1.2mM, ＮａＨ2ＰＯ4  ２Ｈ2Ｏ:1.2mM, ＮａＨＣＯ3:25mM, Glucose:11.5mM))に保存した。眼球から分離した毛様体を、クレブス液を満たしたマグヌス管内に懸垂し、２０〜３０ｍｇの静止張力のもとで平衡化した。張力変化はトランスデューサーおよび増幅器を介してペンレコーダーに記録した。収縮薬にはカルバコールを用い、相動性収縮の用量反応に対する抑制作用を検討した。被験薬は（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ（化合物Ａ）を用い、カルバコール添加５分前にマグヌス管に添加した。
（実験結果）
カルバコール収縮に対する化合物Ａの作用を図３に示した。毛様体筋は１０-6〜３×１０-4Ｍカルバコールで用量依存的に収縮し、化合物Ａはカルバコール収縮に対し非競合的に拮抗した。化合物Ａのカルバコール収縮に対するＩＣ50は２．８×１０-6Ｍであった。
毛様体筋の収縮と弛緩は、房水流出にも重要な役割を果たす。毛様体筋の弛緩により、線維柱帯を介した房水流出量は抑制されるが、ぶどう膜強膜を介した房水流出は促進される（吉富健志，神経眼科, 15(1), 76-81, 1998)。このように毛様体筋が弛緩し、房水流出が促進される結果、眼圧が低下するものと考えられる。
なお、一般的に点眼液は、その1/1000が前房内に移行するといわれており（本田孔士：眼科診療プラクティス、眼科治療薬ガイド、(株）文光堂、東京, 387-392, 1994)、０．５％の化合物Ａを５０μｌ点眼したと仮定すると、その1/1000前房内に移行するとすれば、前房内で１．５×１０-5と計算され、本実験結果は、in vivoにおいても十分に作用する濃度と考えられた。
実験例４．白色ウサギの正常眼圧に及ぼす作用
（試験薬剤）
化合物Ａ（(＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ）
化合物Ｂ（(＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド２ＨＣｌ・６／５Ｈ2Ｏ）
化合物Ｃ（(Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド２ＨＣｌ）
化合物Ｄ（(Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ）
本実験では、化合物Ａの０．１％点眼剤および０．０３％点眼剤（それぞれ実施例２および実施例３で調製)、化合物Ｂの０．０３％点眼剤（実施例４で調製)、化合物Ｃの０．１％点眼剤および０．０３％点眼剤（それぞれ実施例５および実施例６で調製）ならびに化合物Ｄの０．０３％点眼剤（実施例７で調製）を用いた。
（実験方法）
日本医科学資財動物研究所より購入した体重約２ｋｇの日本白色ウサギを用いた。これらの動物は温度２３±３℃、湿度５５±１０％に設定された飼育室で飼育し、固形飼料（ラボＲストック、日本農産工業）を１日１００ｇ制限給餌した。給水は水道水を自由に摂取させた。試験２日前から家兎を１日５時間固定缶に入れ順化させてから眼圧計〔ニューマトノグラフ（アルコン社製)〕により眼圧の安定した家兎を選択して用いた。眼圧の初期値を測定後、片眼に各種点眼剤を２０μｌ点眼し、反対眼には各点眼剤から試験薬剤を除いた基剤を同様に点眼し対照眼とした。眼圧の測定は点眼後３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０分、その後は１時間間隔で行い、眼圧が初期値にもどるまで経時的に眼圧測定を行い、作用の持続時間を検討した。
（実験結果）
各試験薬剤を０．１％の濃度で含有する点眼剤の正常眼圧に対する作用を図４（実施例２、５）に、０．０３％濃度で含有する点眼剤の正常眼圧に対する作用を図５（実施例３、４）および図６（実施例６、７）に示した。いずれも有意な眼圧降下作用が認められた。特に化合物Ａ（実施例２、３）では、点眼後早期に眼圧降下作用が認められ、また、化合物Ｄ（実施例７）では、顕著で且つ持続性の眼圧降下作用がみられた。
実験例５．白色ウサギの正常眼視神経乳頭の血流量に及ぼす影響
（試験薬剤）
化合物Ａ（(＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ）
化合物Ｃ（(Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド２ＨＣｌ）
本実験では、化合物Ａの０．１％点眼剤（実施例２で調製)、化合物Ｃの０．１％点眼剤（実施例５で調製）を用いた。
（実験方法）
日本医科学資財動物研究所より購入した体重約２ｋｇの日本白色ウサギを用いた。これらの動物は温度２３±３℃、湿度５５±１０％に設定された飼育室で飼育し、固形飼料（ラボＲストック、日本農産工業）を１日１００ｇ制限給餌した。給水は水道水を自由に摂取させた。実施例４と同様にして各試験薬剤を投与した後、レーザースペックル末梢循環解析機を用いて点眼後３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０分、その後は１時間間隔で点眼後３００分まで視神経乳頭の血流量を測定した。
（実験結果）
結果を図７に示した。いずれも点眼後３０分後から有意な血流増加作用が認められた。特に化合物Ａ（実施例２）を点眼した場合には、その効果はより持続性であった。
実験例２の結果とも併せ、当該視神経乳頭の血流増加作用は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物によるミオシンホスファターゼの活性化（Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994, 1997.）により血管平滑筋ミオシン軽鎖の脱りん酸が起こることによる血管拡張作用と、それに伴う眼灌流圧（血圧−眼圧）の増大の結果に依るものであると考えられた。
実験例６．白色ウサギ１日８回点眼の眼障害性試験
（試験薬剤）
化合物Ａ（(＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ）
化合物Ｃ（(Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド２ＨＣｌ）
試験薬剤である化合物Ａおよび化合物Ｃは、それぞれ以下に示す基剤に０．１２５、０．２５、０．５、１．０％の濃度で溶解し、ｐＨ７に調整して本実験に用いた。
（基剤処方）
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（実験方法）
日本医科学資財動物研究所より購入した体重約２ｋｇの日本白色ウサギを用いた。これらの動物は温度２３±３℃、湿度５５±１０％に設定された飼育室で飼育し、固形飼料（ラボＲストック、日本農産工業）を１日１００ｇ制限給餌した。給水は水道水を自由に摂取させた。
点眼：マイクロピペットを用いて、各動物の右眼に各試験薬剤を１００μｌずつ、１時間間隔で８回点眼投与した。左眼には基剤を同様に点眼投与した。
観察：点眼前と２、４、６および８回目投与の３０分後に表１に示す眼障害判定基準（福井成行，池本文彦，現代の臨床4, 277-289, 1970）に従い眼前部の肉眼観察を行なった。また、点眼前および８回目投与後の肉眼観察の後にスリットランプを用いて角膜染色斑の観察を行なった。
化合物Ａ投与時の前眼部の肉眼観察の結果を表２に、化合物Ｃ投与時の前眼部の肉眼観察の結果を表３に示す。
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又、角膜染色斑の観察では、化合物Ａを投与した場合は、いずれの濃度においても異常は認められなかった。一方、化合物Ｃを投与した場合には０．２５％点眼眼で２眼に、０．５および１．０％点眼眼で全眼において角膜上皮に障害が認められたものの０．１２５％では特に異常は認められなかった。
産業上の利用分野
本発明の緑内障予防・治療剤はＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が眼圧降下作用、視神経乳頭血流改善作用および房水流出促進作用を示すことから、種々の緑内障、たとえば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等の予防・治療剤として有用である。
さらに、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が毛様体筋の収縮を抑制することから、毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視等の予防・治療剤としても有用である。
本出願は、日本で出願された平成１０年特許願第２４７７６２号および平成１１年特許願第１２２９６０号を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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