(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスパラギン酸無水物の塩を、脂肪族含硫有機溶剤及び／又はフェノール類有機溶剤を含む溶剤中で脱水縮合することを特徴とするポリこはく酸イミドの製造方法。
【請求項２】
脂肪族含硫有機溶剤が、ジメチルスルホキシド、スルホラン及びジメチルスルホンからなる群から選択された少なくとも１種であり、フェノール類有機溶剤が、フェノール、クレゾール、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール及びキシレノールからなる群から選択された少なくとも１種である請求項１記載のポリこはく酸イミドの製造方法。
【請求項３】
アスパラギン酸無水物の塩が塩酸塩である請求項１又は２記載のポリこはく酸イミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、化粧品、香粧品等の中間体として有用なポリこはく酸イミドの製造方法に関する。より具体的には、アスパラギン酸無水物の塩を特定の溶剤中で脱水縮合し、高分子量のポリこはく酸イミドを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、ポリアミノ酸類はタンパク質のモデル化合物として、医学、生化学の分野で頻繁に用いられる。ポリこはく酸イミドは、環境に適合する水溶性ポリマーとして有用であるポリアスパラギン酸合成の前駆体でもある。また特公昭４８−２０６３８号公報には、ポリこはく酸イミドを中間体として、薬学的に有用なポリ−（アスパラギン酸）−ヒドロキシアルキルアミドを合成する技術が開示されている。
【０００３】
有機溶剤中でポリこはく酸イミドを製造する方法としては、例えば、イオン交換樹脂を触媒として用い、アスパラギン酸を高沸点有機溶剤中で２００〜２３０℃で脱水縮合する方法が、米国特許第４３６３７９７号に記載されている。具体的には、例えば、アスパラギン酸と、触媒としてのイオン交換樹脂（商品名アンバーライト）と、高沸点溶剤としてのジフェニルエーテルとを容器内に装入し、２３０〜２４０℃まで徐々に昇温すると２００℃で脱水縮合が始まり、更に２３０〜２４０℃で２〜３時間反応させ、その後、冷却、濾過してイオン交換樹脂とポリこはく酸イミドを回収し、イオン交換樹脂を濾別する処理等を行なってポリこはく酸イミドを得る方法等が記載されている。
【０００４】
また、原料としてアスパラギン酸無水物の塩酸塩を用いてポリこはく酸イミドを製造する方法が、特公昭５２−８８７３号公報に記載されている。具体的には、例えば、Ｌ−アスパラギン酸無水物の塩酸塩を、不活性有機溶剤であるキシレンに懸濁させ、還流下で加熱し、冷却、濾過する方法等が記載されている。
【０００５】
また、特開平７−１９６７９６号公報には、原料としてアスパラギン酸等を用い、ｏ−クレゾール等の溶媒中で硫酸等の酸系触媒の存在下、ポリこはく酸イミドを製造する方法が記載されている。また、特開平６−２５６５０４号公報には、原料としてアスパラギン酸等を用い、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の溶媒中で、ポリこはく酸イミドを製造する方法が記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、米国特許第４３６３７９７号に記載の方法で得られるポリこはく酸イミドの重量平均分子量は１万程度と低く、高分子量のポリこはく酸イミドは得られていない。また、ポリこはく酸イミドとイオン交換樹脂との分離等の処理が必要なので、製造工程が複雑になり、工業化に適さない。また、反応系の温度が比較的高いので樹脂等の劣化、変性、変色等を伴うおそれがある。
【０００７】
同様に、特公昭５２−８８７３号公報に記載の方法で得られるポリこはく酸イミドの重量平均分子量も１万程度と低く、更にポリマー中に未反応の原料もかなり混入しており単離収率が低い。また同様に、特開平７−１９６７９６号公報や特開平６−２５６５０４号公報に記載の方法で得られるポリこはく酸イミドの分子量も低く、高分子量のポリこはく酸イミドは得られていない。
【０００８】
本発明の目的は、上述の従来技術の課題を解決し、高分子量のポリこはく酸イミドを簡易な工程により良好に製造できる工業化に適したポリこはく酸イミドの製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、高分子量のポリこはく酸イミドを得る為に鋭意検討した結果、アスパラギン酸無水物の塩を特定の有機溶剤中で脱水縮合することにより、重量平均分子量が約３万以上のポリこはく酸イミドを工業的に容易に得ることが可能となることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、アスパラギン酸無水物の塩を、脂肪族含硫有機溶剤及び／又はフェノール類有機溶剤を含む溶剤中で脱水縮合することを特徴とするポリこはく酸イミドの製造方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の好適な態様について説明する。
【００１２】
本発明においては、原料としてアスパラギン酸無水物の塩を用いる。このアスパラギン酸無水物は、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれでもよい。アスパラギン酸塩無水物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。特に、塩酸塩が好ましい。例えばアスパラギン酸塩酸塩は、アスパラギン酸に塩酸水（通常は３５％塩酸水）又は塩酸ガスを反応させて得られる。また例えばアスパラギン酸臭化水素酸塩は、アスパラギン酸に臭化水素酸溶液（通常は４７％臭化水素酸溶液）を反応させて得られる。また例えばアスパラギン酸無水物の塩酸塩又は臭化水素酸塩は、上述の様にして得られたアスパラギン酸塩酸塩又はアスパラギン酸臭化水素酸塩を単離した後、この塩を有機溶剤中で無水酢酸またはオキシ塩化リン等を用いて温和な条件下に脱水することにより容易に得ることができる。
【００１３】
アスパラギン酸無水物の塩に用いる脂肪族含硫有機溶剤としては、水より高い沸点を有する有機溶剤が好ましい。特に、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルスルホン等が好適である。また、脂肪族含硫有機溶剤以外の有機溶剤として、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルイミダゾリジノン等の水より高い沸点を有する非プロトン性極性有機溶剤を併用することも好ましい。以上の各有機溶剤は、先に述べた様にポリこはく酸イミドに対して溶解性が高い点で好ましいものである。
【００１４】
アスパラギン酸無水物の塩に用いるフェノール類有機溶剤としては、フェノール、クレゾール（一般に工業的に得られるｏ、ｍ、ｐの混合物）、ｏ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、キシレノール等が望ましい。
【００１５】
以上の脂肪族含硫有機溶剤、フェノール類有機溶剤は、単独で用いても良いし、２種類以上を混合しても良い。さらに、共沸脱水を促進させるために他の有機溶剤を１種類以上混合して用いてもよい。また、有機溶剤は、水と分液するものでもしないものでもよい。
【００１６】
共沸脱水を促進させるために使用する他の有機溶剤としては、具体的には、メシチレン、ナフタレン、ジエチルベンゼン、ドデシルベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素；フェネトール、ジフェニルエーテル、ジメトキシベンゼン等の芳香族エーテル類；ニトロベンゼン等の芳香族ニトロ化合物が好適に併用できる。上述の芳香族エーテル類であるジフェニルエーテルは、置換基を有していてもよい。例えば、４，４'−ジメチルジフェニルエーテル、３，３'−ジメチルジフェニルエーテル等のアルキル置換ジフェニルエーテル；４，４'−ジクロロジフェニルエーテル等のハロゲン置換ジフェニルエーテル；４−メトキシジフェニルエーテル等のアルコキシ置換ジフェニルエーテル；ジベンゾフラン等の環状ジフェニルエーテル等も好適に併用できる。これら有機溶剤を併用する場合は、その使用割合は全有機溶媒中７０重量％以下であることが望ましい。これら有機溶剤の併用は、縮合反応で副生する水を効率良く共沸脱水し、ポリマー化を促進するなどの点から好ましい。
【００１７】
上述した各有機溶剤は、単独で用いてもよいし、２種類以上を混合して用いてもよい。更に、共沸脱水を促進させる目的で、水より低い沸点を有する任意の有機溶剤を１種類以上混合して用いてもよい。また、有機溶剤は、水と分液するものでもしないものでもよい。
【００１８】
アスパラギン酸無水物の塩に対して用いる脂肪族含硫有機溶剤の使用量は、アスパラギン酸無水物の塩１００重量部に対して５０〜８００重量部の範囲が好ましい。この使用量が８００重量部以下であると、ポリこはく酸イミドの分子量を高くする上でより好ましく、同時に経済的にも有利である。また、この使用量が５０重量部以上であると、ポリこはく酸イミドの析出や粘性増加を防止する上でより好ましい。
【００１９】
アスパラギン酸無水物の塩に対して用いるフェノール類有機溶剤の使用量は、アスパラギン酸無水物の塩１００重量部に対して２０〜１５００重量部の範囲が望ましく、３０〜１２００重量部の範囲が好ましく、５０〜１０００重量部の範囲がより好ましい。この使用量が特定量（望ましくは１５００、好ましくは１２００、より好ましくは１０００重量部）以下であることは、ポリこはく酸イミドの分子量を高くする上でより好ましく、同時に経済的にも有利である。また、この使用量が特定量（望ましくは２０、好ましくは３０、より好ましくは５０重量部）以上であることは、ポリこはく酸イミドの析出や粘性増加を防止する上でより好ましい。なお、クレゾール系の溶剤については、ｏ−クレゾールを単独で用いるよりも、溶解性に優れたｍ−クレゾールやｐ−クレゾールを用いる方が、溶剤の使用量が少ない場合でも反応系が固化し難く攪拌が容易である等の点で好ましい。例えばｏ−クレゾールを単独で用いる場合、その使用量はアスパラギン酸無水物の塩１００重量部に対し２００重量部以上が望ましいが、ｍ−クレゾールやｐ−クレゾールを用いる場合はかなり少ない量でも優れた結果が得られる。
【００２０】
本発明においては、この様な有機溶剤中で、アスパラギン酸無水物の塩を脱水縮合してポリこはく酸イミドを得る。この脱水縮合反応は、単に反応系を所望の温度に加熱するだけで進行する。脱水縮合の際の反応系の温度は、特に制限されない。ただし塩を用いる場合は、温度を１００℃以上にすることが塩の脱離の点から望ましい。また、温度を２３０℃以下、更に２００℃以下にすることが、アスパラギン酸無水物の塩やポリこはく酸イミド等の熱分解反応が起こり難くなる点から好ましい。脱水縮合反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行うことが望ましく、不活性ガスを溶媒中にバブリングしながら行うことも望ましい。この反応は常圧下でも行うことができ、溶媒の沸点によっては減圧下で行ってもよい。
【００２１】
本発明においては、高分子量のポリこはく酸イミドを良好に製造する為に、触媒として縮合りん酸を用いることもできる。この縮合りん酸としては従来より知られるものを適宜使用でき、必要に応じて所望のＰ2 Ｏ5 含量のもの（即ち所望の組成のもの）を使用すればよい。具体的には、りん酸、オルトりん酸、ピロりん酸、トリポリりん酸、テトラりん酸等が挙げられる。
【００２２】
本発明に用いられる縮合りん酸の使用量は、アスパラギン酸１００重量部に対して１〜１００重量部の範囲内が望ましく、５〜５５重量部の範囲内が好ましく、２５〜５５重量部の範囲内がより好ましい。この使用量が特定量（望ましくは１００、好ましくは５５重量部）以下であることは、ポリこはく酸イミドの着色や収率の低下を防止する点で好ましい。この使用量が特定量（望ましくは１、好ましくは５、より好ましくは２５重量部）以上であることは、ポリこはく酸イミドの分子量をより高くする点で好ましい。
【００２３】
また、縮合りん酸以外の触媒も適宜使用できる。すなわち、この脱水縮合反応は、無触媒でも進行するが、反応温度を下げ反応時間を短くできることから、触媒を用いることが好ましい。この触媒としては、塩酸、燐酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のプロトン酸、周期表第II、III 、IV、Ｖ族の金属、または、その塩等が挙げられる。具体的には、亜鉛末、錫末、アルミニウム、マグネシウム等の金属；酸化亜鉛、酸化錫、酸化マグネシウム、酸化チタン等の金属酸化物；塩化錫、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、塩化リチウム、塩化カルシウム等の金属ハロゲン化物；炭酸亜鉛、炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩；オクタン酸錫、酢酸錫、酢酸亜鉛等の有機カルボン酸塩；硫酸亜鉛、硫酸アルミニウム等の硫酸塩；トリフルオロメタンスルホン酸錫、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、メタンスルホン酸錫、ｐ−トルエンスルホン酸亜鉛等の有機スルホン酸塩；等が挙げられる。その他、ジブチルチンオキサイド等の上記各金属の有機金属酸化物；チタニウムイソプロポキサイド等の上記各金属の金属アルコキシド；商品名ダウエックス、商品名アンバーライト等のイオン交換樹脂；等が挙げられる。上述の各触媒の使用量は、通常、アスパラギン酸、その塩、又はその無水物の塩１００重量部に対して０．００１〜５０重量部である。
【００２４】
また触媒として、塩化リチウム、塩化カルシウム等の金属ハロゲン化物を使用すると、有機溶剤の使用量を削減できる。特に、反応系内でポリこはく酸イミドが析出する場合でも、この金属ハロゲン化物を使用すれば、反応マスの流動性を失わせることなく高分子量のポリこはく酸イミドが得られる。
【００２５】
アスパラギン酸無水物の塩の脱水縮合反応において、例えば塩酸塩を用いる場合は、塩酸と水が副生する。この塩酸はガスとして系外へ容易に除去でき、水は系外へ留去させればよい。したがって、本発明の方法においては、生成するポリこはく酸イミドの単離操作は容易である。
【００２６】
本発明において、副生した水を反応系外に留去させる方法は特に限定されず、有機溶剤と水との共沸による留去でもよいし、共沸せずに留去してもよい。また、水と共沸等により反応系から有機溶剤の少なくとも一部を除去し、モレキュラシーブ等で脱水する等して水分量を少なくした有機溶剤を系内に戻す操作等を行なうこともできる。ただし、本発明において、特に、水より高い沸点を有する有機溶剤を用いる場合は、有機溶剤を反応系に残しつつ脱水するという簡易な工程が可能となり、工業化する上で溶剤を脱水することに伴う設備が不要となる。
【００２７】
以上の様な工程に従い、高分子量のポリこはく酸イミドが容易に得られる。本発明においては、特に、重量平均分子量約３万以上のポリこはく酸イミドが得られるので、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤で高分子化処理する工程なども不要となる。
【００２８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００２９】
＜実施例１＞
撹拌装置を備えた反応容器に、Ｌ−アスパラギン酸無水物（Ｌ−Ａｓｐ−Ａ）の塩酸塩１５．１ｇ（０．１モル）およびスルホラン１３．３ｇを装入し、１５０℃まで昇温し、１５０〜１６０℃で３時間脱水反応を行った。引き続き、１８０℃に昇温し、１８０〜１９０℃で１０時間反応させた。この後、一部ポリマーが析出していたので、スルホラン３３．３ｇを追加して完溶させた。次いで、この溶液を５５℃でメタノール６６．４ｇに排出し、２５〜３０℃で濾過し、濾塊をメタノール２６．６ｇで洗浄し、更に水６６．５ｇで洗浄し、その後乾燥して、ポリこはく酸イミドを得た。収量は９．５ｇ、収率は９７．９％、Ｍｗは７．４万であった。
【００３０】
単離したポリこはく酸イミドの元素分析結果は、下記の通りであった。
元素分析値（％）（C4H3NO2 として計算した）
0003694279.tif 000002
＜実施例２＞
撹拌装置を備えた反応容器に、Ｌ−Ａｓｐ−Ａ塩酸塩１５．１ｇ（０．１モル）およびスルホラン１３．３ｇを装入し、窒素気流下４０〜５０ｍｍＨｇ減圧下で１５０℃まで昇温し、１５０〜１６０℃で４時間共沸脱水反応を行った。引き続き１６０〜１７０℃で３時間、１７０〜１８０℃で１０時間反応させた。この後常圧に戻し、一部ポリマーが析出していたので、スルホラン３９．９ｇを追加して完溶させた。次いで、この溶液を５５℃でメタノール６６．４ｇに排出し、２５〜３０℃で濾過し、濾塊をメタノール２６．６ｇで洗浄し、更に水６６．５ｇで洗浄し、その後乾燥して、ポリこはく酸イミドを得た。収量は９．５ｇ、収率は９７．９％、Ｍｗは９．５万であった。
【００３１】
＜実施例３＞
撹拌装置を備えた反応容器に、Ｌ−Ａｓｐ−Ａ塩酸塩１５．１ｇ（０．１モル）、スルホラン２７．２ｇおよびｏ−ジクロロベンゼン２７．２ｇを装入し、１５０℃まで昇温し、１５０〜１６０℃で３時間共沸脱水反応を行った。引き続き１６０〜１７０℃で３時間、１７０〜１８０℃で１０時間反応させた。この後、一部ポリマーが析出していたので、スルホラン３９．９ｇを追加して完溶させた。次いで、この溶液を５５℃でメタノール６６．４ｇに排出し、２５〜３０℃で濾過し、濾塊をメタノール２６．６ｇで洗浄し、更に水６６．５ｇで洗浄し、その後乾燥して、ポリこはく酸イミドを得た。収量は９．３ｇ、収率は９５．９％、Ｍｗは１１万であった。
【００３２】
＜実施例４＞
撹拌装置を備えた反応容器に、Ｌ−Ａｓｐ−Ａ塩酸塩１５．１ｇ（０．１モル）、スルホラン２７．２ｇおよびジフェニールエーテル２７．２ｇを装入し、１５０℃まで昇温し、１５０〜１６０℃で３時間共沸脱水反応を行った。引き続き１６０〜１７０℃で３時間、１８０〜１９０℃で１０時間反応させた。この後、一部ポリマーが析出していたので、スルホラン３９．９ｇを追加して完溶させた。次いで、この溶液を５５℃でメタノール６６．４ｇに排出し、２５〜３０℃で濾過し、濾塊をメタノール２６．６ｇで洗浄し、更に水６６．５ｇで洗浄し、その後乾燥して、ポリこはく酸イミドを得た。収量は９．５ｇ、収率は９７．９％、Ｍｗは９．５万であった。
【００３３】
＜実施例５＞
反応容器に、更にｐ−トルエンスルホン酸１水和物を０．７６ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様にしてポリこはく酸イミドを得た。収量は９．５ｇ、収率は９７．９％、Ｍｗは９．８万であった。
【００３４】
＜実施例６＞
撹拌装置を備えた容器にＬ−Ａｓｐ−Ａ塩酸塩１５．１ｇ（０．１モル）、スルホラン１３．３ｇおよび塩化リチウム１．３ｇを装入し、１５０℃まで昇温し、１５０〜１６０℃で４時間共沸脱水反応を行った。引き続き、１６０〜１７０℃で３時間、１８０〜１９０℃で１０時間反応させた。この後、一部ポリマーが析出していたので、スルホラン３９．９ｇを追加して完溶させた。次いで、この溶液を５５℃でメタノール６６．４ｇに排出し、２５〜３０℃で濾過し、濾塊をメタノール２６．６ｇで洗浄し、更に水６６．５ｇで洗浄し、その後乾燥して、ポリこはく酸イミドを得た。収量は９．５ｇ、収率は９７．９％、Ｍｗは９．５万であった。
【００３５】
＜比較例１＞
撹拌装置を備えた反応容器に、Ｌ−Ａｓｐ２０．０ｇ（０．１５モル）およびスルホラン３０ｇを装入した後、２１０℃まで昇温し、２１０℃で８時間共沸脱水反応を行った。この後、この溶液をメタノール１００ｇに排出し、２５〜３０℃で濾過し、濾塊をメタノールで洗浄し、更に水で洗浄し、その後乾燥して、ポリこはく酸イミドを得た。収量は１１．７ｇ、収率は８０．３％、Ｍｗは１．０万であった。
【００３６】
＜比較例２＞
撹拌装置を備えた反応容器に、Ｌ−Ａｓｐ−Ａ塩酸塩１５．１ｇ（０．１モル）およびベンゼン２７．２ｇを装入し、窒素気流下に８０℃まで昇温し、７９〜８０℃で６時間攪拌した後、濾過し、濾塊をベンゼン２７．２ｇで洗浄し、その後乾燥したところ収量１４．８ｇで結晶が得られた。この結晶を分析した結果、原料のアスパラギン酸無水物の塩酸塩であった。
【００３７】
【発明の効果】
以上説明した本発明の製造方法によれば、重量平均分子量約３万以上の高分子量のポリこはく酸イミドを容易かつ高収率で製造でき、また塩酸等と水が副生する場合は塩酸等をガスとして系内から容易に除去できるのでポリこはく酸イミドの単離操作も容易であり、しかも反応系の温度が比較的低温でも反応が進行するのでポリこはく酸イミドの熱劣化のおそれも少ない。したがって、本発明の方法は、工業化に非常に適している。