(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
0003610368.tif 000011
（式中、Ｒ、R1及びR2は、各々独立に、水素、置換又は非置換C1〜C20アルキル（ここで、置換C1〜C20アルキルは、１つ以上の可能な位置で１つ以上の、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド;C1〜C6アルカノイル；カルボキサミド;C1〜C12アルキル;1つ以上の不飽和結合を有するC2〜C12アルケニルもしくはアルキニル;1つ以上の酸素結合を有するC1〜C12アルコキシ；フェノキシ;1つ以上のチオエーテル結合を有するC1〜C12アルキルチオ；又は１つ以上のＮ原子を有するC1〜C12アミノアルキルで置換されたものである）、置換又は非置換炭素環式アリール（ここで、炭素環式アリールは、１〜３個の独立又は縮合環と６〜18個の炭素環原子を有し、置換炭素環式アリールは、１つ以上の可能な位置で１つ以上の、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド;C1〜C6アルカノイル；カルボキサミド;C1〜C12アルキル;1つ以上の不飽和結合を有するC2〜C12アルケニルもしくはアルキニル;1つ以上の酸素結合を有するC1〜C12アルコキシ；フェノキシ;1つ以上のチオエーテル結合を有するC1〜C12アルキルチオ;1つ以上のＮ原子を有するC1〜C12アミノアルキル；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；メチルスルホニル；又はメチルスルフィニルで置換されたものである）、或いは１〜３個の環、各環に３〜８個の環構成原子及び１〜３個の複素原子を有する置換又は非置換複素芳香族基（ここで、置換複素芳香族基は、１つ以上の可能な位置で１つ以上の、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド;C1〜C6アルカノイル；カルボキサミド;C1〜C12アルキル;1つ以上の不飽和結合を有するC2〜C12アルケニルもしくはアルキニル;1つ以上の酸素結合を有するC1〜C12アルコキシ；フェノキシ;1つ以上のチオエーテル結合を有するC1〜C12アルキルチオ；又は１つ以上のＮ原子を有するC1〜C12アミノアルキルで置換されたものである）であり；
R3、R4、及び各R5置換基は、各々独立に、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C20アルキル（ここで、置換C1〜C20アルキルは、１つ以上の可能な位置で１つ以上の、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド;C1〜C6アルカノイル；カルボキサミド;C1〜C12アルキル;1つ以上の不飽和結合を有するC2〜C12アルケニルもしくはアルキニル;1つ以上の酸素結合を有するC1〜C12アルコキシ；フェノキシ;1つ以上のチオエーテル結合を有するC1〜C12アルキルチオ；又は１つ以上のＮ原子を有するC1〜C12アミノアルキルで置換されたものである）、置換又は非置換C1〜C20アルコキシ（ここで、置換C1〜C20アルコキシは、１つ以上の可能な位置で１つ以上の、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド;C1〜C6アルカノイル；カルボキサミド;C1〜C12アルキル;1つ以上の不飽和結合を有するC2〜C12アルケニルもしくはアルキニル;1つ以上の酸素結合を有するC1〜C12アルコキシ；フェノキシ;1つ以上のチオエーテル結合を有するC1〜C12アルキルチオ；又は１つ以上のＮ原子を有するC1〜C12アミノアルキルで置換されたものである）、或いは置換又は非置換C1〜C20アルキルチオ（ここで、置換C1〜C20アルキルチオは、１つ以上の可能な位置で１つ以上の、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド;C1〜C6アルカノイル；カルボキサミド;C1〜C12アルキル;1つ以上の不飽和結合を有するC2〜C12アルケニルもしくはアルキニル;1つ以上の酸素結合を有するC1〜C12アルコキシ；フェノキシ;1つ以上のチオエーテル結合を有するC1〜C12アルキルチオ；又は１つ以上のＮ原子を有するC1〜C12アミノアルキルで置換されたものである）であり;nは、０〜３の整数である）で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩（ただし、以下の化合物を除く：
Ｒが３−トリフルオロメチルフェニルで、R1がＨで、R2がＨで、R3がメトキシで、R4がクロロで、かつｎが０の化合物；
Ｒが１−ナフチルで、R1がＨで、R2がＨで、R3がメトキシで、R4がエチルで、かつｎが０の化合物；
Ｒが４−フルオロナフチルで、R1がＨで、R2がＨで、R3がメトキシで、R4がエチルで、かつｎが０の化合物；
Ｒが７−フルオロナフチルで、R1がＨで、R2がＨで、R3がメトキシで、R4がエチルで、かつｎが０の化合物；
Ｒが４−フルオロナフチルで、R1がＨで、R2がＨで、R3がメトキシで、R4がエチルで、ｎが１で、かつR5がフルオロでベンゼン環上の４位にある化合物；
Ｒがフェニルで、R1がＨで、R2がＨで、R3がClで、R4がClで、かつｎが０である化合物；
Ｒがメチルで、R1がメチルで、R2がＨで、R3がClで、R4がClで、ｎが１で、かつR5がClでベンゼン環上の４位にある化合物；
Ｒが2,5−ジメチルフェニルで、R1がＨで、R2がＨで、R3がメチルで、R4がメチルで、かつｎが０である化合物；及び
Ｒがペンタフルオロフェニルで、R1がＨで、R2がＨで、R3がＦで、R4がＦで、ｎが３で、かつR5がそれぞれＦである化合物）。
【請求項２】
Ｒ及びR1の少なくとも１つが水素以外である、請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、置換又は非置換炭素環式アリール基或いは置換又は非置換複素芳香族基である、請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、置換又は非置換炭素環式アリール基であり、かつR1及びR2が、各々独立に、水素或いは置換又は非置換アルキルである、請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】
下記式（I a）：
0003610368.tif 000012
（式中、Ｒ、R2、R3、R4、R5及びｎは、請求の範囲第１項におけるのと同義であり、R3′、R4′及びR5′は、請求の範囲第１項におけるR3、R4及びR5と同義であり、ｍは、０〜３の整数である）で示される、請求の範囲第１項記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項６】
下記式（I b）：
0003610368.tif 000013
（式中、Ｒ、R1、R2、R3及びR4は、請求の範囲第１項におけるのと同義である）で示される請求の範囲第１項記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項７】
下記式（I c）：
0003610368.tif 000014
（式中、Ｒ、R2、R3、R4、R5及びｎは、請求の範囲第１項におけるのと同義であり、R3″は、請求の範囲第１項におけるR3と同義である）で示される、請求の範囲第１項記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項８】
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,4,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,4,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,3,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,3,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,4,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,3,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メチルチオ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−メチル−（２−クロロ−５−エチルフェニル）；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ヨード−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニエル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；又は
Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
或いは該化合物の薬学的に許容しうるその塩。
【請求項９】
病態生理がNMDA受容体のアゴニストによる神経細胞の過剰な興奮を伴う神経系の疾患を治療するための、治療上有効量の１つ以上の請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容しうる担体よりなる、薬剤組成物。
【請求項１０】
疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、コルサコフ病又はてんかんである、請求の範囲第９項記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
NMDA受容体−イオンチャネル関連神経毒性を抑制するための、治療上有効量の１つ以上の請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容しうる担体よりなる、薬剤組成物。
【請求項１２】
神経毒性が、低酸素症、低血糖、脳若しくは脊髄虚血、又は脳若しくは脊髄外傷の発生による内因性グルタミン酸塩の過剰放出により引き起こされる、請求の範囲第11項記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
神経細胞死を治療するための、治療上有効量の１つ以上の請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の化合物と薬学的に許容しうる担体よりなる、薬剤組成物。
【請求項１４】
放射性標識されている、請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
〔発明の分野〕
本発明は、ある種の置換グアニジン、並びに１つ以上のこのようなグアニジンを利用する治療方法及びそれよりなる薬剤組成物に関する。
〔背景〕
置換グアニジンが報告された番号。例えば、米国特許1,411,731、1,422,506、1,597,233、1,642,180、1,672,431、1,730,388、1,756,315、1,795,739、1,850,682、2,145,214、2,254,009、2,633,474、3,117,994、3,140,231、3,159,676、3,228,975、3,248,426、3,252,816、3,283,003、3,270,054、3,301,755、3,320,229、3,301,775、3,409,669、3,479,437、3,547,951、3,639,477、3,681,457、3,769,427、3,784,643、3,803,324、3,908,013、3,949,089、3,975,533、3,976,787、4,060,640、4,014,934、4,161,541、4,709,094、4,906,779、5,093,525、5,190,976及び5,262,568;PCT出願WO90/12575、WO91/12797、WO91/18868及びWO92/14697;及びH.W.Geluk,et al.,J.Med.Chem.,12;712（1969）参照。
アミノ酸であるＬ−グルタミン酸塩は、中枢神経系内の興奮性シナプスで化学伝達物質として作用すると広く考えられている。グルタミン酸塩に対するニューロンの応答は複雑であり、少なくとも３つの異なる受容体の型、即ち、KA、QA及びNMDAサブタイプ（これらは各々相対的に特異的なリガンド、即ち、各々カイニン酸、キスカル酸及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸の名前を採って命名された）によって伝達されているようである。１つ以上のこれらの型の受容体を活性化するアミノ酸は、興奮性アミノ酸（EAA）と呼ばれる。
興奮性アミノ酸受容体のNMDAサブタイプは、脳の正常な興奮性シナプス伝達時に活性化される。正常条件下でのNMDA受容体の活性化は、興奮性シナプスにおいて記憶様現象である長期増強の現象を担っている。てんかん発作では過剰なニューロンの興奮が起こり、NMDA受容体の過剰活性化がてんかんの病態生理に寄与していることが証明されている。
NMDA受容体はまた、脳又は脊髄虚血に続いて発生する神経細胞死にも深く関与している。脳卒中や心臓発作のような虚血性脳発作が発生すると、内因性グルタミン酸塩の過剰放出が起こり、NMDA受容体の過剰刺激をもたらす。NMDA受容体にはイオンチャネルが関係している。認識部位、即ち、NMDA受容体は、イオンチャネルに対して外側にある。グルタミン酸塩がNMDA受容体と相互作用すると、イオンチャネルを開き、このため細胞膜を通って陽イオンの流出入を可能にする（例えば、Ca2+及びNa+が細胞に流入し、K+が細胞外に流出する）。グルタミン酸塩とNMDA受容体との相互作用により引き起こされるこのイオンの流動、特にCa2+イオンの流入が神経細胞死に重要な役割を有すると考えられている。例えば、S.M.Rothmanら,Trends in Neurosci.,10（７）:299−302（1987）を参照。
従ってNMDA受容体活性化に対する応答をブロックする薬剤は、てんかんのような神経学的疾患の治療、そしてまた低酸素症又は低血糖症によりもたらされる、或いは脳卒中、外傷及び心臓発作により起こる脳虚血後の神経細胞死の防止に治療上の用途を有する。神経系の多くの疾患が、NMDA受容体の過剰活性化により引き起こされるであろう神経変性に関係している。従ってNMDA受容体が介在する応答の拮抗物質は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群及びコルサコフ病のような疾患の治療に可能性を有する。
NMDA受容体−イオンチャネル複合体に関する研究により、PCP受容体として知られるイオンチャネル内の受容体部位が決定された。J.P.Vincentら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,76:4678−4682（1979）;S.R.Zukinら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,76:5372−5376（1979）;M.S.Sondersら,Trends in Neurosci.,11（１）:37−40（1988）；及びN.A.Anisら,Br.J.Pharmacol.,79:565−575（1983）を参照。PCP受容体に結合する化合物は、イオンチャネルブロッカーとして作用することができ、このため細胞膜を通るイオンの流出入を中断させる。このように、PCP受容体と相互作用する薬剤は、NMDA受容体でのグルタミン酸塩の作動物質作用を低下させる非競合的拮抗物質として作用する。
公知のPCP受容体リガンドは、PCP、即ち、フェンシクリジン、１−［１−（２−チエニル）−シクロヘキシル］−ピペリジン（TCP）、ベンゾモルファン（シグマ）オペエート、及び（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミン（即ち、薬剤のMK−801、米国特許第4,399,141号参照）などの類似体を含む。E.H.F.Wongら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83:7104−7108（1986），及びW.J.Thompsonら,J.Med.Chem.,33:789−808（1990）も参照。
〔発明の要約〕
本発明は、式（Ｉ）：
0003610368.tif 000002
（式中、Ｒ、R1及びR2は、各々独立に、水素、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキル、或いは１〜３個の環、各環に３〜８個の環構成原子及び１〜３個の複素原子を有する置換又は非置換複素芳香族又は複素脂環式基であり；
R3及びR4は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、或いは少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキルであり；
各R5置換基は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、或いは少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキルであり；
ｎは、１〜３の整数である）で示される置換グアニジン、及び薬剤学的に許容しうるその塩を提供する。
別の面で本発明は、下記式（II）：
0003610368.tif 000003
（式中、Ｒ、R1及びR2は、各々独立に、水素、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルフィニル、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルホニル、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、少なくとも６個の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、少なくとも６個の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキル、或いは１〜３個の環、各環に３〜８個の環構成原子及び１〜３個の複素原子を有する置換又は非置換複素芳香族又は複素脂環式基であり；
R3、R4、及び各R5置換基は、各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルケニル、２〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキニル、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルコキシ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルチオ、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルフィニル、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルホニル、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アミノアルキル、約６個以上の環炭素原子を有する置換又は非置換炭素環式アリール、或いは約６個以上の環炭素原子を有する置換又は非置換アラルキルであり;nは、０〜３の整数である）で示される化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩を提供する。従って、式（II）のＲ、R1、R2、R3、R4、R5が、各々独立に、１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルホキシド及び１〜約20個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルスルホニルであってもよいことを除いて、式（II）は上記式（Ｉ）と同義である。
式（Ｉ）及び（II）の好適な化合物は、PCP受容体に対する高い親和性を示す。本明細書で使用される「PCP受容体に対する高い親和性」という句は、後述の実施例74に記載されるような典型的なPCP受容体結合測定法で１μＭ以下のIC50を示し、更に好適にはこのようなPCP受容体測定法で0.5μＭ以下のIC50を示す化合物を意味する。下記で検討される理由により、少なくとも幾つかの治療適用においては、更に好適な化合物は、シグマ受容体に対する高い親和性と同様にPCP受容体に対する高い親和性を示す式（Ｉ）及び（II）の化合物である。本明細書で使用される「シグマ受容体に対する高い親和性）という句は、後述の実施例75に記載されるような典型的なシグマ受容体結合測定法で１μＭ以下のIC50を示し、更に好適にはこのようなシグマ受容体測定法で0.5μＭ以下のIC50を示す化合物を意味する。
本発明の置換グアニジンは、多くの治療適用に有用である。従って、本発明は、てんかんのような神経学的状態、神経変性状態及び／又は例えば、低酸素症、低血糖症、脳若しくは脊髄虚血、脳若しくは脊髄外傷などによりもたらされる神経細胞死の治療及び／又は予防のための方法を含む。式（Ｉ）及び（II）の化合物はまた、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経変性疾患を治療及び／又は予防するために有用である。本発明の方法は、一般に、治療的に有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は式（II）の化合物を哺乳動物（特にヒト）を含む動物に投与することよりなる。
本発明はまた、１つ以上の式（Ｉ）又は式（II）の化合物及び適切な担体よりなる薬剤組成物を提供する。
本発明の別の面は、以下に開示される。
〔発明の詳細な説明〕
上記で定義された式（Ｉ）及び（II）の化合物（即ち、本発明の化合物）の適切なハロゲン置換基は、Ｆ、Cl、Br及びＩを含む。式（Ｉ）及び（II）への本明細書の説明、即ち本発明の化合物への説明は、本明細書で定義される式としての式（I a）、（I b）、（I c）、（II a）、（II b）及び（II c）の化合物にも等しく適用される。従って、本明細書で定義される適切で好適な式（Ｉ）及び（II）の置換基はまた、式（I a）、（I b）、（I c）、（II a）、（II b）及び（II c）の化合物の適切で好適な置換基である。式（Ｉ）及び（II）の化合物のアルキル基は、好適には、１〜約12個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子、更になお好適には１、２、３又は４個の炭素原子を有する。メチル、エチル及びイソプロピルを含むプロピルは、特に好適なアルキル基である。本明細書で使用されるアルキルという用語は、他に修飾がなければ、環状と非環状基の両方のことであり、この時当然環状基は少なくとも３つの環炭素構成原子からなる。直鎖又は分岐鎖非環状アルキル基が環状基よりも一般に好適である。本発明の化合物の好適なアルケニル及びアルキニル基は、１つ以上の不飽和結合と２〜約12個の炭素原子、更に好適には２〜約８個の炭素原子、なお好適には２〜約６個の炭素原子、更になお好適には２、３又は４個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるアルケニル及びアルキニルという用語は、環状及び非環状基の両方のことであるが、直鎖又は分岐鎖非環状基が一般により好適である。式（Ｉ）及び（II）の化合物の好適なアルコキシ基は、１つ以上の酸素結合と１〜約12個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子、更になお好適には１、２、３又は４個の炭素原子を有する基を含む。式（Ｉ）及び（II）の化合物の好適なアルキルチオ基は、１つ以上のチオエーテル結合と１〜12個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子を有する基を含む。１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルチオ基は特に好適である。本発明の化合物の好適なアルキルスルフィニル基は、１つ以上のスルフィニル（SO）基と１〜12個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子を有する基を含む。１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基は特に好適である。本発明の化合物の好適なアルキルスルホニル基は、１つ以上のスルホニル（SO2）基と１〜約12個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子を有する基を含む。１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基は特に好適である。好適なアミノアルキル基は、１つ以上の第一級、第二級及び／又は第三級アミノ基と、１〜約12個の炭素原子、更に好適には１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子、更になお好適には１、２、３又は４個の炭素原子を有する基を含む。第二級及び第三級アミノ基が第一級アミノ基よりも一般に好適である。式（Ｉ）及び（II）の化合物の適切な複素芳香族基は、１つ以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を含有し、かつ例えば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリニルを含むキノ��ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾリルを含む。式（Ｉ）及び（II）の化合物の適切な複素脂環式基は、１つ以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を含有し、かつ例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピロリンジニル基を含有する。式（Ｉ）及び（II）の化合物の適切な炭素環式アリール基は、独立及び／又は縮合アリール基を有する多環化合物を含む、単環及び多環化合物を含む。典型的な炭素環式アリール基は、１〜３個の独立又は縮合環と、６〜約18個の環炭素原子を有する。特に好適な炭素環式アリール基は、３−置換フェニル、2,5−置換フェニル、2,3,5−置換及び2,4,5−置換フェニルを含むフェニル（特にフェニル置換基が、R3〜R5について上記で定義されたのと同じ群から独立に選択される場合）;1−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル；ビフェニル；フェナントリル；及びアントリルを含む。式（Ｉ）及び（II）の化合物の適切なアラルキル基は、単環化合物、及び独立及び／又は縮合アリール基を有する多環化合物を含む多環化合物を含む。典型的なアラルキル基は、１〜３個の独立又は縮合環と６〜約18個の環炭素原子を含む。好適なアラルキル基はベンジル及びメチレンナフチル（−CH2−ナフチル）を含む。
式（Ｉ）又は（II）のこれらの置換されたＲ、R1、R2、R3、R4及びR5基（下記に詳述される式（I a）〜（I c）及び（II a）〜（II c）の置換された基も同様である）は、１つ以上の可能な位置で１つ以上の適切な基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシルなどのようなC1-6アルカノイル基のようなアルカノイル；カルボキサミド;1〜約12個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子、更に好適には１〜３個の炭素原子を有するアルキル基;1つ以上の不飽和結合と、２〜約12個の炭素原子又は２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル及びアルキニル基;1つ以上の酸素結合と、１〜約12個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ;1つ以上のチオエーテル結合と、１〜約12個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子を有するアルキルチオ基；及び１つ以上のＮ原子と１〜約12個の炭素原子又は１〜約６個の炭素原子を有するアミノアルキル基）で置換されていてもよい。
上述のアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル及びアミノアルキル置換基は、炭素環式アリール基又は複素環基のように複素原子が環系に直接結合している基と同様に、基の複素原子がそのような環系からアルキレン結合（例えば、１〜約４個の炭素原子の）により隔たっている基も含むと理解されたい。
式（Ｉ）及び（II）の好適なフェニル環置換基R3、R4及びR5（下記に詳述される式（I a）〜（I c）及び（II a）〜（II c）のフェニル環置換基も同様である）は、ハロゲン、特にＦ、Cl及びBr、ヒドロキシル、アジド、ハロゲン化アルキルを含む置換及び非置換アルキル、ハロゲン化アルコキシを含む置換又は非置換アルコキシ、及び置換及び非置換アルキルチオを含む。典型的に好適なフェニル環置換基は１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、及びイソプロピルを含むプロピルが特に好適である。トリフルオロメチルのような１、２、３又は４個の炭素原子を有するフルオロアルキル、及びトリフルオロメトキシ（−OCF3）のような１、２、３又は４個の炭素原子を有するフルオロ置換アルコキシを含む、ハロゲン置換アルキル及びアルコキシ基もまた特に好適である。メチルチオ（−SCH3）及びエチルチオ（−SCH2CH3）もまた特に好適なフェニル環置換基である。
本発明の好適な化合物は、上述の式のグアニジン置換基Ｒ、R1及びR2（又は下記に詳述される式（I a）〜（I c）及び（II a）〜（II c）の対応するグアニジン置換基）の１つが水素であり、かつ他の２つの置換基が水素以外であるトリ置換化合物、更に好適には、Ｒ又はR1が複素環式アリール又は炭素環式アリールであり、なお好適には、Ｒが置換又は非置換複素環式アリール或いは置換又は非置換炭素環式アリールであり、かつR1及びR2の１つが水素であり、かつR1及びR2の１つが置換又は非置換アルキルであるトリ置換化合物を含む。また、N,N′−ジ置換化合物、即ち、式（Ｉ）又は（II）のＲ及びR1（又は式（I a）〜（I c）及び（II a）〜（II c）の対応するグアニジン置換基）の１つが水素であり、かつR2が水素である化合物、好適には、Ｒが置換又は非置換複素環式アリール或いは非置換炭素環式アリールであり、かつR1及びR2が水素である化合物も好適である。また、N,N,N′,N′−テトラ置換化合物、即ち、式（Ｉ）又は（II）のＲ、R1及びR2（又は式（I a）〜（I c）及び（II a）〜（II c）の対応するグアニジン置換基）の各々が水素以外である化合物、好適には、Ｒ又はR1が置換又は非置換複素環式アリール或いは置換又は非置換炭素環式アリールである化合物、更に好適には、Ｒが置換又は非置換複素環式アリール或いは置換又は非置換炭素環式アリールであり、かつR1及びR2が各々置換又は非置換アルキルである化合物も好適である。いずれにしろ、式（Ｉ）又は（II）の化合物の置換基Ｒ及びR1の少なくとも１つは、一般に水素以外である。
式（II）の化合物の好適なR3、R4及びR5のアルキルスルフィニル基（下記に詳述される式（II a）〜（II c）の化合物のフェニル環アルキルスルフィニル基も同様である）は、典型的には１つ以上のスルフィニル基、更に典型的には、１つ又は２つのスルフィニル基と、１〜約８個の炭素原子、更に好適には１〜約６個の炭素原子、なお好適には１〜約３個の炭素原子を有する。メチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）CH3）及びエチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）CH2CH3）はR3、R4及びR5の特に好適なアルキルスルフィニル基である。好適な置換アルキルスルフィニル基は、１つ以上のＦ、Cl、Br又はＩ原子、好適には１つ以上のＦ原子と、好適には１〜約３個の炭素原子、更に好適には１個又は２個の炭素原子を有するハロアルキルスルフィニル基を含む。特に好適な基は、フルオロメチルスルフィニル、特にトリフルオロメチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）CF3）、並びに２−トリフルオロエチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）CH2CF3）及びペンタフルオロエチルスルフィニル（−Ｓ（Ｏ）CF2CF3）のようなフルオロエチルスルフィニルを含む。
式（II）の好適なR3、R4及びR5のアルキルスルホニル環置換基（下記に詳述される式（II a）〜（II c）の化合物のフェニル環アルキルスルホニル基も同様である）は、１つ以上のスルホニル（SO2）基、更に典型的には１つのスルホニル基と、１〜約８個の炭素原子、なお好適には１〜約６個の炭素原子、更になお好適には１〜約３個の炭素原子を有する。メチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2CH3）及びエチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2CH2CH3）はR3及びR4の特に好適なアルキルスルホニル基である。好適な置換アルキルスルホニル基は、１つ以上のＦ、Cl、Br又はＩ原子、好適には１つ以上のＦ原子と、好適には１〜約３個の炭素原子、更に好適には１個又は２個の炭素原子を有するハロアルキルスルホニル基を含む。特に好適な基は、フルオロメチルスルホニル、特にトリフルオロメチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2CF3）、及び２−トリフルオロエチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2CH2CF3）及びペンタフルオロエチルスルホニル（−Ｓ（Ｏ）2CF2CF3）のようなフルオロエチルスルホニルを含む。
特に好適なＲ及びR1基は、少なくとも環の2,5位で置換されているフェニルを含む。例えば、下記式（I a）：
0003610368.tif 000004
（式中、Ｒ及びR2は、式（Ｉ）についての上記と同義であり；各R3、R4、R5、R3′、R4′、及びR5′置換基は、式（Ｉ）のR3〜R5について上記で定義されたのと同じ置換基の群から独立に選択され;m及びｎは、各々独立に、０〜３の整数である）で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩は好適である。式（I a）の好適な化合物は、Ｒ及びR2の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ及びR2の少なくとも１つが、水素又は置換又は非置換アルキル、特に、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。
また、各置換基、特にR3、R4、R5、R3′、R4′、及びR5′置換基が、独立に、１〜約20個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル又は１〜約20個の炭素原子を有するアルキルスルホニルであってもよいということ以外は上記式（I a）と同義である式（II a）の化合物も好適である。式（II a）の好適な化合物は、Ｒ及びR2の少なくとも１つが芳香族複素環又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ及びR2の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。式（II a）のｍ及びｎの好適な値は、０及び１である。
更に好適な式（Ｉ）の化合物は、ｎの値が１に等しく、特にｎが１に等しくかつフェニル環がR5基により３又は４位で置換されている、即ち、フェニル環が2,3,5−置換又は2,4,5−置換である化合物を含む。
式（II）の以下のような化合物もまた好適である。即ち、ｎの値が１に等しく、特にｎが１に等しくかつフェニル環がR5基により３又は４位で置換されている、即ち、フェニル環が2,3,5−置換又は2,4,5−置換である式（II）の化合物である。
特に好適な式（Ｉ）の化合物は、ｎが０に等しい（即ち、フェニル環の３、４及び６位が水素で置換されている）化合物、特に下記式（I b）：
0003610368.tif 000005
（式中、Ｒ〜R4の基は、式（Ｉ）についての上記と同義である）で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩である。式（I b）の特に好適な化合物は、Ｒが、置換又は非置換複素環式アリール、或いは置換又は非置換フェニル又はナフチルのような置換又は非置換炭素環式アリールであり、かつR1及びR2の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、R1及びR2の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。
また、各置換基、特にR3及びR4置換基が、独立に、１〜約20個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル又は１〜約20個の炭素原子を有するアルキルスルホニルであってもよいということ以外は上記式（I b）と同義である式（II b）の化合物も好適である。式（II b）の特に好適な化合物は、Ｒが置換又は非置換複素環式アリール、或いは置換又は非置換フェニル又はナフチルのような置換又は非置換炭素環式アリールであり、かつR1及びR2の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、R1及びR2の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。
更にまた本発明の好適な化合物の群は、2,5−置換フェニル残基に加えて、好適には環の他の位置で置換されていない、３位で置換されているフェニル基である少なくとも１つのグアニジン置換基（即ち、式（Ｉ）又は（II）のＲ、R1又はR2）を有する。特に、下記式（I c）：
0003610368.tif 000006
（式中、Ｒ及びR2は、式（Ｉ）についての上記と同義であり；各R3′、R4′、R5′及びR3″置換基は、式（Ｉ）のR3、R4及びR5について上記で定義されたのと同じ置換基群から独立に選択され；そしてｎは、０〜３の整数である）で示されるＮ−（３−置換フェニル）−Ｎ′−（2,5−ジ置換フェニル）グアニジン、及びこの化合物の薬学的に許容しうる塩が好適である。式（I c）の好適な化合物は、Ｒ及びR2の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ及びR2の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に１〜約４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。特に、Ｒ及びR2の一方が、水素であり、かつ他方が、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである式（I c）の化合物、更に好適には、Ｒが、メチル、エチル又はプロピルであり、かつR2が、水素である式（I c）の化合物が好適である。式（I c）のｎの好適な値は、０及び１である。
また、各置換基、特にR3′、R4′、R5′及びR3″置換基が、独立に、１〜約20個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル又は１〜約20個の炭素原子を有するアルキルスルホニルであってもよいということ以外は上記式（I c）と同義である式（II c）の化合物も好適である。式（II c）の好適な化合物は、Ｒ及びR2の少なくとも１つが、複素環式アリール又は炭素環式アリール以外である、例えば、Ｒ及びR2の少なくとも１つが、水素或いは置換又は非置換アルキル、特に、１、２、３又は４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである化合物を含む。特に、Ｒ及びR2の一方が、水素であり、かつ他方が、１〜約４個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである式（II c）の化合物、更に好適にはＲが、メチル、エチル又はプロピルであり、かつR2が、水素である式（II c）の化合物が好適である。式（II c）のｎの好適な値は、０及び１である。
式（Ｉ）及び（II）の好適な化合物は、PCP受容体に対する高い親和性を示す。少なくとも幾つかの治療適用においては、PCP受容体とシグマ受容体の両方に対する高い親和性を示す式（Ｉ）又は（II）の化合物の使用が好適であろう。理論で縛られるつもりはないが、PCP及びシグマ受容体の両方に対する高い親和性を有する薬剤は、幾つかの先行のNMDA受容体拮抗物質により示された液胞傷害（vacuolar injury）の危険なしに、前述の適応症に有効な治療を提供することができる。例えば、Olneyら,Science,244:1360−1364（1989）を参照。
理論で縛られるつもりはないが、アルキルスルフィニル及び／又はアルキルスルホニル基を含有する本発明の化合物は、実質的に、化合物を被験体へ投与後、そのスルフィニル又はスルホニル基がインビボ（生体内）で代謝（還元）されて対応するスルフィド残基になる「プロドラッグ」である。特に、１つ以上のアルキルスルフィニル及び／又はアルキルスルホニル基により環が置換されているアリール置換基を有する本発明の化合物は、有効なプロドラッグであろう。従って、式（II）の好適な化合物は、１〜約４個の炭素原子を有する１つ以上のアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基により置換されている、ナフチル又はフェニル基のような炭素環式又は複素環式基を含有する化合物を含む。
本発明に含まれる特に好適な化合物：
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,4,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,4,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,3,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,3,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,4,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,3,5−トリクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メチルチオ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−メチル−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ヨード−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン；
及び該化合物の薬学的に許容しうる塩。
また、具体的に上記で定義され、かつ水素以外である１つ以上の別のグアニジン置換基（即ち、式（Ｉ）又は（II）のＲ、R1又はR2置換基）、特に置換又は非置換アルキル、とりわけ非置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、更に好適には非置換メチル、エチル又はプロピルである１つ以上の別の置換基を有する化合物が具体的に好適である。例えば、Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン、Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N′−ジメチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジンなどのようなジ−アルキル−、ジ−アリール−置換化合物のような、テトラ置換化合物が特に好適である。
更に別の面で、本発明は、R3、R4及びR5置換基の各々が、独立に、ニトロ、シアノ、置換又は非置換アルカノイル或いは置換又は非置換カルボキシルであってもよい以外は上記式（II）と同義である式（II′）の化合物を提供する。本明細書に開示される式（II）の化合物の適切で好適な置換基はまた、式（II′）の適切で好適な置換基である。式（II′）の適切なアルカノイル基は、１〜約８個の炭素原子、更に好適には１〜約４個の炭素原子を有する。アシルは特に適切にはアルカノイル基である。式（II′）のカルボキシル基は、式−（CH2）nCOOY（式中、ｎは、０〜約８に等しい整数、更に好適には１、２、３又は４であり；そしてＹは、水素、或いは、好適には１〜約６個の炭素原子又は１〜約３個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキルである）の酸とエステル基を含む。式（II′）の化合物は、式（Ｉ）及び（II）の化合物の合成のために本明細書に開示される方法で調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）及び（II）について記載されるのと同じ方法による、本明細書に開示される治療方法のための式（II′）の化合物の使用を含む。
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、アミン（典型的にはアミン塩酸塩のようなアミン塩）と、前以て形成したアルキル又はアリールシアナミド（S.R.Saferら,J.Org.Chem.,13:924（1948）参照）或いは対応するＮ−置換アルキル又はアリールシアナミドとの反応により容易に調製することができる。これは、置換基が同一でないN,N′−ジアリール−Ｎ′−アルキルグアニジンを製造するために特に適した方法である。非対称グアニジンの合成のために、本明細書に参照により組み込まれたG.J.Durantら,J.Med.Chem.,28:1414（1985）及びC.A.Maryanoffら,J.Org.Chem.,51:1882（1986）を参照。グアニジン合成の別の検討のために、全て本明細書に参照により組み込まれたPCT出願WO 91/12797及び米国特許第5,093,525号、5,262,568号及び5,265,568号を参照。また、全て本明細書に参照により組み込まれたH.W.J.Cressman,Org.Syn.Coll.,3:608−609（1955）;M.P.Kavanaughら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:2844−2848（1988）；及びE.Weberら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83:8784−8788（1986）も参照。
特に、式（Ｉ）及び（II）の化合物は、適切には、トルエン又はクロロベンゼンのような適切な溶媒中で、アルゴン又は窒素のような不活性な雰囲気下で、アミン塩酸塩のような適切なアミン塩と、わずかにモル過剰（例えば、約1.1モル当量）の置換シアナミドとの反応により調製することができる。次にこの反応溶液を、反応終了（例えば、薄層クロマトグラフィーにより示される）まで２〜約16時間約110゜〜120℃に加熱する。次にこの反応溶液を室温に冷却し、次いで好適には無水アルコールのような溶媒で希釈する。次に減圧下でこの溶媒を除去して目的の置換グアニジンを得る。次いでこの粗生成物を再結晶及び／又はフラッシュクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル（60〜200メッシュ、50×w/w）で酢酸エチル中の５〜25％メタノールによる溶出による）により精製することができる。適切な再結晶溶媒は、エタノール／酢酸エチル混合物又はエタノール／エーテル混合物を含む。適切な置換基（即ち、Ｒ、R1、R2及びR3、R4、R5で置換されたフェニル置換基）を有するシアナミド及びアミン試薬は、市販されているか又は公知の方法により容易に調製することができる。例えば、シアナミド出発物質は、対応する置換アミンから、無水エチルエーテルのような適切な溶媒中で臭化シアン（BrCN）で処理することにより合成することができる。アミン塩酸塩は、適切なアミンを過剰のHClで処理することにより得ることができる。例えば、2,5−置換アニリン塩酸塩は、置換アニリンの冷却した溶液にメタノール性HClを添加し、次いで室温で約30分間撹拌することにより得ることができる。アルキルスルフィニル置換又はアルキルスルホニル置換試薬（これは上述の本発明の対応する置換化合物を提供することができる）は、アルキルチオ置換試薬の酸化（例えば、H2O2）により調製することができる。例えば、以下の実施例５を参照。
上述のように、本発明は、有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）のグアニジンを、治療を必要とする哺乳動物、特にヒトを含む被験体に投与することよりなる、脳卒中又は外傷性脳損傷の結果、てんかん或いは神経変性疾患を含むある種の神経学的疾患を治療又は予防するための方法を含む。特に、本発明は、例えば、低酸素血症、低血糖症、脳又は脊髄虚血、脳又は脊髄外傷、脳卒中、心臓発作又は溺れからもたらされる神経細胞死の治療及び／又は予防の方法を提供する。典型的な治療の候補は、例えば、心臓発作、脳卒中、脳又は脊髄損傷患者、脳虚血の合併の可能性のある心臓手術のような大きな手術を受けている患者及び血流中のガス塞栓（gas emboli）による減圧症に罹患しているダイバーのような患者を含む。
特に、本発明は、１つ以上の本発明の化合物を、脳又は脊髄虚血の危険の可能性のある手術又は他の処置を受けている患者に投与することよりなる治療方法を提供する。例えば、頚動脈内膜切除は、頚動脈のアテローム性動脈硬化症を癒すために利用される外科的処置である。この処置に伴う大きな危険は、手術中塞栓化と脳血流の上昇による脳高血圧の危険を含み、これが動脈瘤又は出血をもたらすことがある。従って、頚動脈内膜切除に伴うこのような危険を低下させるために、有効量の１つ以上の本発明の化合物を手術前又は手術前後に投与することができる。
本発明は更に、冠状動脈バイパス移植及び大動脈弁置換手術によりもたらされる神経学的欠損に対する予防方法を含む。これらの方法は、このような外科的処置を受けている患者に、有効量の１つ以上の本発明の化合物を、典型的には手術前又は手術前後に投与することよりなる。
本発明はまた、患者に虚血性発作をもたらしうる過程である心筋梗塞を起こしている患者のために神経学的損傷に対する予防方法を提供する。この方法は、このような外科的処置を受けている患者に、有効量の１つ以上の本発明の化合物を、典型的には手術前又は手術前後に投与することよりなる。
本発明はまた、癌患者、糖尿病を有するヒト、手足切断を受けた患者及び神経病性疼痛を経験するヒトが経験するような神経病性疼痛を治療又は予防するための方法をも提供する。治療のためのこれらの方法は、このような治療を必要とする患者に、有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物を投与することよりなる。
更に本発明は、神経細胞のNMDA受容体と相互作用するグルタミン酸塩により誘導される神経毒性作用を改善する方法であって、このような神経毒性作用の徴候を示すか又はこれに感受性のある哺乳動物、特にヒトのような被験体に、神経毒性作用を改善するために有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物を投与することよりなる方法を提供する。
本発明はまた、神経毒性に関連するNMDA受容体−イオンチャネルを阻害する方法であって、哺乳動物、特にヒトのような前記阻害を必要とする被験体に、神経毒性を阻害又は防止するために有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物を投与することよりなる方法を提供する。
本発明は更に、慢性アルコール中毒が誘導する症状であるコルサコフ病を治療する方法であって、哺乳動物、特にヒトのような被験体に、この疾患を治療するために有効量の１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物を投与することよりなる方法を提供する。NMDA拮抗物質MK−801（メルク・インデックス（Merck Index）、モノグラフ3392、第11版、1989年）による前処理は、ラットのコルサコフ病モデルにおける細胞損失、出血及びアミノ酸変化の範囲を著しく低下させた。P.J.Langlaisら,Soc.Neurosci.Abstr.,14:774（1988）を参照。従って、本発明の化合物は、コルサコフ病に伴う細胞損失、出血及びアミノ酸変化の低下に有効である。
本発明はまた、１つ以上の放射性標識した式（Ｉ）又は式（II）の化合物、例えば、125I、トリチウム、32P、99Tcなど、好適には125Iで標識した本発明の化合物を使用する、本発明の化合物の結合活性（例えば、NMDA受容体への結合活性）を測定するための方法、並びにインビトロ（試験管内）及びインビボ（生体内）結合活性診断方法を提供する。例えば、１つ以上の125Iで環置換されたフェニル置換基を有する本発明の化合物を哺乳動物に投与し、次いでこの被験体をこの化合物のNMDA受容体への結合についてスキャンすることができる。具体的には、このような結合を検出するために、単光子放射コンピューター断層撮影法（single photon emission computed tomography）（「SPECT」）を利用することができる。哺乳動物のこのような分析は、例えば急性脳貧血の診断と治療の補助となる。
従って、本発明は、125I、トリチウム、32P、99Tcなど、好適には125Iのような放射性標識を含有する式（Ｉ）又は（II）の化合物を含む。このような放射性標識化合物は、適切には合成分野で公知の方法により調製することができる。例えば、ブロモ又はクロロ環置換基を有する、フェニルのような芳香族基を有する本発明の化合物を、交換標識化反応に使用して、対応する125I環置換基を有する化合物を得ることができる。
式（Ｉ）及び（II）の化合物の確実な薬理学的活性は、例えば：（ａ）トリチウム化MK−801の競合置換による、PCP受容体に関する結合親和性の測定；（ｂ）グルタミン酸塩への暴露により引き起こされた神経細胞死を防止する化合物の能力を測定する、インビトロの細胞毒性試験；及び（ｃ）動物モデルを使用するインビボの神経保護能力の測定を含む方法により測定することができる。
式（Ｉ）及び（II）の化合物の、PCP受容体に関する結合活性の評価は、適切には、放射リガンド結合アッセイを利用して行われる。PCP受容体を標識するのに使用されるトリチウム化MK−801を置換する能力を測定して、化合物を試験する。競合置換結合データを評価する時、好適な化合物は、PCP受容体に対する高い親和性（即ち、低いIC50値）を示す化合物である。このようなPCP結合活性試験では、せいぜい約１μＭ、好適にはせいぜい約0.5μＭのIC50値が高い結合親和性である。
上述のように、シグマ結合試験では１μＭ未満のIC50値が、シグマ受容体に対する化合物の高い結合親和性を示す。好適には3H−DTGに対する、このシグマ受容体結合アッセイは、本明細書に参照により組み込まれるE.Weberら,Proc.Natl.Acad.Sci（USA）,83:8784−8788（1986）により開示されたように行うことができる。
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、他の薬剤と共に治療に使用することができる。例えば、脳卒中罹病者には、適切には、ストレプトキナーゼ、tPA、ウロキナーゼ及び他の凝血を溶解する薬剤のような、血液凝固機構における相互作用を目標にした薬剤と一緒に投与することができる。
上述のように、式（Ｉ）及び（II）の好適なグアニジンは、PCP受容体に対する高い親和性を示す。従って、上述の神経変性及び関連状態の治療に加えて、本発明のグアニジンはまた、潜在性のPCP受容体リガンドのスクリーニングのために動物モデルにおける薬理学的道具として使用することができる。
本発明の化合物は、経鼻、経口又は注射（例えば、筋肉内、腹腔内、皮下又は静脈内注射）、或いは経皮、眼内又は腸溶性の方法により投与することができる。最適用量は、従来法により決定することができる。本発明のグアニジンは、適切には、例えば、有機又は無機酸の薬学的に許容しうる塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、半硫酸塩（hemi−sulfate）、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩など）として、プロトン化した水溶性の形にして被験体に投与される。
本発明の化合物は、単独で又は上述のように１つ以上の他の治療薬との組合せで、活性化合物と有害に反応せずかつそれを受ける者に有害でない従来の賦形剤、即ち、非経口、腸溶性又は経鼻適用に適した薬学的に許容しうる有機又は無機担体物質と混合した薬剤組成物として使用することができる。適切な薬学的に許容しうる担体は、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、石油エーテルの脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含むが、これらに限定されない。この薬剤調製物を滅菌し、必要であれば、活性化合物と有害に反応しない補助剤（例えば、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝化剤、着色料、香味料及び／又は芳香性物質など）と混合することができる。
非経口適用のために、特に適しているのは、液剤、好適には、油性又は水性液剤並びに懸濁剤、乳剤、又は坐剤を含むインプラントである。アンプルは便利な単位投薬形である。
腸溶性適用のために、特に適しているのは、タルク及び／又は炭水化物担体結合剤（この担体は、好適には、ラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又は馬鈴薯デンプンである）などを有する錠剤、糖衣錠又はカプセルである。中に甘味をつけた担体を使用する、シロップ剤、エリキシル剤などを使用することができる。徐放性組成物は、活性成分が差をもって分解されるよう被覆剤（例えば、ミクロカプセル化、多層被覆などによる）で保護された組成物を含め処方することができる。
静脈内、又は例えば、皮下、腹腔内若しくは筋肉内投与のような非経口投与が好適である。本発明の化合物は、疾患の病態生理学がNMDA受容体のアゴニストによる神経細胞の過剰な興奮を伴う場合の、哺乳動物、例えばヒトの治療に特に有用である。典型的には、このような被験体は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経変性疾患に罹患したものを含む。また、例えばてんかん、或いは低酸素症、低血糖、脳若しくは脊髄虚血又は脳若しくは脊髄外傷の結果である神経細胞変性により神経系機能不全に罹っている又は罹りそうな被験体も、治療に適している。上述のように、治療の典型的な候補は、心臓発作、脳卒中、脳若しくは脊髄損傷患者、脳又は脊髄虚血の合併の可能性のある大きな手術を受けている患者、及び血流中のガス塞栓（gas emboli）による減圧症に罹患しているダイバーのような患者を含む。
所定の治療に使用される活性化合物の実際に好適な量は、使用される具体的な化合物、処方される特定の組成物、適用方法、特定の投与部位などにより変化することは理解されるであろう。投与の所定のプロトコールのための最適な投与回数は、先のガイドラインに関して行われる従来法の用量決定試験を使用して当業者は容易に確かめることができる。一般に、１つ以上の式（Ｉ）又は（II）の化合物の適切な有効用量は、特に式（Ｉ）又は（II）の強力な化合物を使用する時には、0.01〜100ミリグラム／受ける者の体重１キログラム/1日の範囲、好適には0.01〜20ミリグラム／受ける者の体重１キログラム/1日の範囲、更に好適には0.05〜４ミリグラム／受ける者の体重１キログラム/1日の範囲であろう。所定の用量は、１日１回投与に適切であるか、又は数回の分割用量（例えば、２〜４分割用量）にして１日を通して適切な間隔で、又は他の適切なスケジュールで投与される。このような分割用量は、例えば、単位投薬形当り0.05〜10ミリグラムの式（Ｉ）又は（II）の化合物、好適には単位投薬形当り0.2〜２ミリグラムを含む単位投薬形として投与することができる。
米国特許第1,411,713号に報告されるような先行技術のグアニジンと同様に、本発明のグアニジンもゴムの硬化促進剤（rubber accelerators）としての用途を有するはずである。
上記及び下記に引用した全ての出願、特許及び刊行物の全文が本明細書に参照により組み込まれる。
下記の実施例により本発明を説明するが、これらに限定されない。
一般的注釈
下記の実施例において、融点（mp）はThomas−Hoover装置で開口毛細管中で測定し（＜230℃で融解する化合物）、補正はしなかった。全ての化合物のNMRスペクトルは、General Electric QE−300又はBruker 300で記録し、化学シフトは、重水素化溶媒の残留シグナルに比較してppmで報告した（CHCl3、7.26ppm;HCD2OC、3.30ppm;TMS、0.00ppm）。赤外吸収スペクトルは、CHCl3中又はそのままでNicolet 5DXB FT−IR、又はPerkin−Elmer model 1420で記録した。全ての化合物の赤外吸収及びNMRスペクトルは、指定の構造と一致した。元素分析は、Ｍ−Ｈ−W Laboratories（フェニックス、アリゾナ州）、又はGalbraith Laboratories（ノックスビル、テネシー州）で行った。１−ナフチルアミン、臭化シアン、３−エチルアニリン及びクロロベンゼンは、Aldrich Chemical Companyから入手し、そのまま使用した。他の全ての溶媒は、試薬等級であった。実施例27〜46及び51の化合物を調製するために使用することができる１−ナフチルシアナミドは、適切には下記の方法により調製した。エーテル中の１−ナフチルアミン20.0g（140mMol）の溶液に、０℃で挿管法によりBrCN（CH3CN中5.0M;Aldrich）の溶液17.5mL（87.5mMol）を添加した。0.5時間後、冷却浴を除去して、混合物を室温で一晩（14時間）撹拌した。アミン・HBrの結晶性沈殿物が形成し、これを吸引濾過し、酢酸エチル（15mL×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物のシアナミドの紫色の固体12.5gを得て、これをTLCにかけるとアミン臭化水素酸塩の少量の存在が示された。この粗固形物を水（200mL）で１時間撹拌し、次に吸引濾過すると桃色の固体が残り、これを真空オーブンで一晩乾燥させて純粋な１−ナフチルシアナミド9.2g（78.3％）を得た。
実施例１  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−2,5−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩の調製（式（Ｉ）:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Cl、ｎ＝０の塩酸塩）
第１部:N−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミドの調製
工程A:3−エチルフェニルシアナミド
無水ジエチルエーテル（50mL）中の臭化シアン（11.36g、107mmol）の溶液を、ジエチルエーテル中の３−エチルアニリン（20.8g、171mmol）の撹拌溶液に４℃でゆっくり添加した。添加後、この反応混合物を24℃で12時間撹拌して、白色の沈殿物を含んだ褐色の溶液を得た。この沈殿物を濾過し；濾液をHCl水溶液（1N、３×150mL）と食塩水（60mL）で洗浄した。次にこのエーテル性溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粘性の液体を得た。クロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン、ヘキサン/CH2Cl2、CH2Cl2）によりこの粗生成物を更に精製して、液体として３−エチルフェニルシアナミド（11.6g、収率76％）を得た。
工程B:N−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミド
無水THF中の３−エチルフェニルシアナミド（4.65g、31.8mmol）と水素化ナトリウム（鉱物油懸濁液中の80％NaHを2.55g、NaH63.6mmol）の懸濁液を還流しながら３時間加熱した。この反応混合物を氷浴で冷却し、この混合物を撹拌しながらヨウ化メチル（11.28g、79.5mmol）を滴下により添加した。次にこの反応混合物を15時間撹拌し、続いてMeOH（10mL）を継続的に添加した。次いでこの反応混合物を乾燥するまで濃縮して粗組成物を得た。蒸留水（40mL）をこの粗生成物に添加し、この混合物水溶液をCH2Cl2（４×40mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×30mL）で洗浄し、次にMgSO4で乾燥した。溶媒を除去して琥珀色のシロップ状物として粗生成物を得た。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2）により目的生成物4.2g（収率75％）を得た。
第２部:2,5−ジクロロアニリン塩酸塩の調製
メタノール（10mL）中の2,5−ジクロロアニリン（Aldrich 1.5g、9mmol）の溶液に、４℃でメタノール性HCl（1M、30mL）を添加し、次にこの反応混合物を25℃で30分間撹拌した。次いで生じた溶液から溶媒を留去し真空下で乾燥して、2,5−ジクロロアニリン塩酸塩1.6g（収率88％）を得た。
第３部：グアニジン合成
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミド（520mg、3.3mmol）、2,5−ジクロロアニリン塩酸塩（600mg、3mmol）、及びクロロベンゼン（2mL）の混合物を、窒素下で水冷式冷却器を取付けた乾燥した丸底フラスコ中で合わせて、予め加熱した油浴（150〜160℃）に入れた。この反応混合物を４時間加熱した。冷却後、この粗反応生成物をクロロベンゼン／ジエチルエーテルから結晶化させて精製した。生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン（40℃、15時間）中で乾燥して、白色固体として標題化合物のＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（760mg、収率72％）を得た。
TLC:Rf＝0.45（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:162−163℃;1H NMR（CD3OD）：δ7.53−7.23（m,7H,Ar−Ｈ）,3.48（s,3H,CH3）,2.70（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.26（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）,MS（EI）:m/e 322（M+遊離塩基として）；分析値:C16H17Cl2N3・HCl;計算値（％）:C:53.57,H:5.05,N:11.71;測定値（％）:C:53.66,H:5.20,N:11.71.
実施例２  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−2,5−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩の調製（式（Ｉ）:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
第１部:2,5−ジブロモアニリン塩酸塩の調製
メタノール（5mL）中の2,5−ジブロモアニリン（Aldrich、1.5g、6mmol）の溶液に、４℃でメタノール性HCl（1M、30mL）を添加し、次にこの反応混合物を25℃で30分間撹拌した。この反応混合物は白色の沈殿物を含んだ明褐色の溶液になった。この沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル（2mL）で洗浄し、真空下で乾燥して、2,5−ジブロモアニリン塩酸塩1.6g（収率93％）を得た。
第２部：グアニジン合成
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアナミド（520mg、3.3mmol）、2,5−ジブロモアニリン塩酸塩（861mg、3mmol）、及びクロロベンゼン（2mL）の混合物を、窒素下で水冷式冷却器を取付けた乾燥した丸底フラスコ中で合わせて、予め加熱した油浴（150〜160℃）に入れた。この反応混合物を３時間加熱した。冷却後、この粗反応生成物をクロロベンゼン／ジエチルエーテルから結晶化させて精製した。生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン（40℃、15時間）中で乾燥して、白色固体として標題化合物の塩酸Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（780mg、収率59％）を得た。
TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:217−218℃;1H NMR（CD3OD）：δ7.56−7.20（m,7H,Ar−Ｈ）,3.41（s,3H,CH3）,2.62（q,J＝7.7Hz,2H,CH2）,1.18（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）,MS（EI）:m/e 411（M+遊離塩基として）；分析値:C16H17Br2N3・HCl;計算値（％）:C:42.93,H:4.05,N:9.39;測定値（％）:C:42.90,H:4.01,N:9.13.
実施例３  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジンのメタンスルホン酸塩（式（Ｉ）:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝R4＝Cl、ｎ＝０のメタンスルホン酸塩）
第１部:2,5−ジクロロフェニルシアナミドの調製
水60mL中の2,5−ジクロロアニリン（3.0g、18.5mmol）の不均一なスラリーに、４℃で固体のBrCN（1.22g、11.3mmol）をゆっくり添加した。５分後冷却浴を除去し、不均一な反応混合物を室温で24時間撹拌して、水懸濁液中の生成物を得た。この生成物を濾過により回収し、水（100mL）で洗浄し、真空下で乾燥して純水な生成物（2g、収率60％）を得た。
第２部:3−エチルアニリンのメタンスルホン酸塩の調製
メタノール（10mL）中の３−エチルアニリン（Aldrich、4.84g、40mmol）の溶液に、４℃でメタンスルホン酸（4.4g、45mmol）を添加し、次いで反応混合物を25℃で30分間撹拌して、白色の沈殿物を含んだ溶液を得た。この沈殿物を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、３−エチルアニリンのメタンスルホン酸塩7.7g（収率91％）を得た。
第３部：グアニジン合成
2,5−ジクロロフェニルシアナミド（1.02g、5.5mmol）、３−エチルアニリンのメタンスルホン酸塩（1.1g、5mmol）、及びクロロベンゼン（15mL）の混合物を、窒素下で水冷式冷却器を取付けた乾燥した丸底フラスコ中で合わせて、予め加熱した油浴（150〜160℃）に入れた。この反応混合物を２時間加熱した。冷却後、この粗反応生成物をクロロベンゼン／ジエチルエーテルから結晶化させて精製した。生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン（40℃、15時間）中で乾燥して、白色固体として標題化合物のＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジンのメタンスルホン酸塩（1.5g、収率75％）を得た。
TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:220−221℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.58−7.17（m,7H,Ar−Ｈ）,2.68（s,3H,SO3CH3）,2.68（m,2H,CH3）,1.24（t,J＝7.6Hz,CH3）；分析値:C16H19Cl2N3O3;計算値（％）:C:47.83,H:4.74,N:10.39;測定値（％）:C:47.44,H:4.64,N:10.27.
実施例４  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジンのメタンスルホン酸塩（式（Ｉ）:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０のメタンスルホン酸塩）
第１部:2−クロロ−５−エチルフェニルシアナミドの調製
水60mL中の２−クロロ−５−エチルアニリン（1.6g、10mmol）の不均一なスラリーに、４℃で固体のBrCN（0.848g、8mmol）をゆっくり添加した。５分後冷却浴を除去し、不均一な反応混合物を室温で24時間撹拌して、水懸濁液中の生成物を得た。この沈殿物を濾過により回収し、水（100mL）で洗浄し、真空下で乾燥して純粋な標題化合物（1.45g、収率80％）を得た。
第２部：グアニジン合成
２−クロロ−５−エチルフェニルシアナミド（0.6g、3.08mmol）、３−エチルアニリンのメタンスルホン酸塩（0.64g、2.93mmol）、及びクロロベンゼン（12mL）の混合物を、窒素下で水冷式冷却器を取付けた乾燥した丸底フラスコ中で合わせて、予め加熱した油浴（150〜160℃）に入れた。この反応混合物を３時間加熱した。冷却後、この粗反応生成物をクロロベンゼン／ジエチルエーテルから結晶化させて精製した。生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン（40℃、15時間）中で乾燥して、白色固体として標題化合物のＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジンのメタンスルホン酸塩（1.1g、収率91％）を得た。
TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:162−163℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.48−7.17（m,7H,Ar−Ｈ）,2.69（s,3H,SO3CH3）,2.67（q,J＝7.6Hz,4H），（H2）,1.24（t,J＝7.5Hz,6H,CH3）；分析値:C18H24ClN3SO3;計算値（％）:C:54.33,H:6.08,N:10.56;測定値（％）:C:53.98,H:6.14,N:10.40.
実施例５
上記の本発明の化合物を調製するために適切なシアナミド化合物との反応に適した他の置換アニリン中間体は、市販されているか、又は合成分野の当業者に一般に公知の方法により調製することができる。下記の実施例5a〜5dでは、例えば、以下の実施例23、58、64、69及び70の化合物を含む、本発明の化合物を調製するために適切に使用される４つの異なる置換アニリン化合物の調製方法を開示する。
実施例5a  ２−ブロモ−５−メチルチオアニリン塩酸塩の調製
DMF（17mL）中の２−ブロモ−５−（メチルチオ）安息香酸（1.5g、6.07mmol、Kuenzle,F.ら,Helv.Chim.Acta.,52（３）:622−628（1969）に記載された方法により調製）の撹拌溶液（16〜19℃に冷却）に、トリエチルアミン（1.05mL、7.28mmol）を添加した。短時間の撹拌後、ジフェニルホスホリルアジド（1.7mL、7.59mmol）を添加ロートにより15分間にわたって添加した。周囲温度で２時間撹拌後、薄膜クロマトグラフィー（SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル8:1）により反応が終了したことがわかった。この溶液に、蒸留水（7mL）を添加し、次にこの混合物を、65℃に２時間加熱した。
この反応混合物を45℃で真空下で濃縮して、明黄色のシロップ状残渣を得た。この残渣に水（50mL）を添加後、pH9まで飽和炭酸カリウムを添加した。次にこの混合物を塩化メチレン40mLで２回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色の油状物を得た。この黄色の油状物をエーテル10mLに溶解し、HCl/エーテル（10mL、1N）を添加して、白色の沈殿物を得た。この固体を濾過により回収し、更にカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/EtOAc:100％〜80％）により精製した。この最終生成物は白色の固体であった（0.6g、収率39％）。
1H NMR（CD3OD）；δ（ppm）7.76（d,1H,8.5Hz）,7.20（s,1H）,7.18（d,1H）,2.50（s,3H,CH3）；分析値:C7H8BrNS・HCl;計算値（％）:C:33.03,H:3.56,N:5.50;測定値（％）:C:33.00,N:3.52,N:5.59.
実施例5b  Ｎ−メチル−３−メチルスルフィニルアニリン塩酸塩の調製
第１部:N−メチル−（３−メチルチオフェニル）アミン:3−メチルメルカプトアニリン（5g、34.8mmol）をギ酸（1.92mL、49mmol）に溶解し、アルゴン下で一晩100〜105℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2（75mL）で抽出した。有機層を飽和Na2CO3（30mL）で３回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過してMgSO4を除去し、濃縮した溶液からホルムアミドを得た。このホルムアミドをアルゴン下で無水THF（30mL）に溶解した。この溶液に、THF中のLiAlH4（50mL、1M）を０〜５℃でゆっくり添加した。この反応物を室温まで加温し、20時間撹拌した。この反応混合物に、飽和MgSO4水溶液50mLを添加した。有機層を残した。水層を更に酢酸エチル（50mL）で３回抽出して、合わせた有機溶液をH2O（50mL）、食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。この溶液を濾過してMgSO4を除去し、次に濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン/EtOAc:8/1）により精製した。生成物を含有する分画を回収して濃縮し、真空下で乾燥して、純水なＮ−メチル−（３−メチルチオフェニル）アミン（5.25g、収率98％）を得た。
第２部:N−メチル−３−メチルスルフィニルアニリン塩酸塩
過酸化水素（30％水溶液、10.22mL、１モル、Aldrich）を、アセトン（17mL）中のＮ−メチル−３−メチルメルカプトアニリン（3.0g、19.6mmol）の溶液に０〜５℃で添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いでアセトンを除去した。pH12まで1NのNaOH水溶液を添加し、次にエーテル（30mL）で３回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、次いで溶液を濾過してMgSO4を除去し、生じた溶液を濃縮して、標題化合物の粗組成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH:100％〜90％により溶出）により精製した。Ｎ−メチル−３−メチルスルフィニルアニリンを得て、更に塩酸塩（1.82g、収率45％）に変換した。
1H NMR（CD3OD）；δ（ppm）7.90−7.55（m,Ar−H,4H）,3.11（s,NCH3,3H）,2.85（s,SOCH3,3H）;MS（EI）:m/e 169（M+遊離塩基として）;TLC:Rf＝0.29（SiO2,EtOAc）;M.P.:137−138℃．
実施例5c  Ｎ−メチル−３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩の調製
過酸化水素（30％水溶液、10.22mL、１モル、Aldrich）を、アセトン（17mL）中のＮ−メチル−３−メチルメルカプトアニリン（3.0g、19.6mmol）の溶液に０〜５℃で添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いでアセトンを除去した。pH12まで1NのNaOH水溶液を添加し、次にこれをエチルエーテル30mLで３回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。このMgSO4を濾過により除去し、生じた溶液を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH:100％〜90％により溶出）により精製した。Ｎ−メチル−３−メチルスルホニルアニリンを得て、更に塩酸塩（1.8g、収率42％）に変換した。
1H NMR（CD3OD）；δ（ppm）7.90−7.50（m,Ar−H,4H）,3.16（s,SO2CH3,3H）,3.05（s,NCH3,3H）;MS（EI）:m/e 185（M+:C8H11NSO2）;TLC:Rf＝0.81（SiO2,EtOAc）;M.P.:169−170℃．
実施例5d  ２−フルオロ−５−エチルアニリンの調製
第１図:3′−ニトロ−４′−フルオロアセトフェノン：予め冷却した撹拌発煙硝酸（40mL）に、−10℃で10分間にわたって４′−フルオロアセトフェノン（Aldrich、75g、54.3mmol）を滴下により添加した。温度を−９〜−10℃に全８時間厳密に維持した。次にこの反応混合物のフラスコを一晩の保存のため冷凍庫（−10℃）に移した。翌朝この反応混合物を氷（1.5kg）に注いだ。生じた混合物をエーテル（400mL）で３回抽出した。有機層をNaOH（1N、300mL）で４回と食塩水で洗浄した。真空下で濃縮して、黄色の液体を得て、薄層クロマトグラフィー（SiO2、シクロヘキサン／酢酸エチル:2/1）により主生成物１つと副生成物２つが示された。この粗生成物を230〜400メッシュのシリカゲル600gで、ヘキサン−酢酸エチルの10:1〜3:1の濃縮勾配で溶出して精製した。生成物を含有する分画を濃縮して、明黄色の液体（27.6g）を得た。
第２部:3′−アミノ−４′−フルオロアセトフェノン：濃塩酸72mL中の３′−ニトロ−４′−フルオロアセトフェノン（10.04g、55mmol）の撹拌混合物に、塩化スズ（II）二水和物（37g）を少量づつ添加した。この物質の約３分の１を添加後、内部反応温度の急激な上昇（95℃まで）が見られた。次にこの混合物を10分間加熱して還流させ、これにより全ての固体が溶解して溶液になった。次にこの混合物を室温に冷却し、氷／水混合物（150g）に注いだ。次いでこの混合物を氷浴中で更に冷却し、50％水酸化ナトリウム水溶液をpH12に達するまで添加した。この水層をエーテル（50mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、濾液を真空下で濃縮して、黄色−橙色の油状物（8.73g）を得て、これを静置して再結晶した。この物質は次の工程（第３部）に直接使用するのに充分な純度であった。
第３部:2−フルオロ−５−エチルアニリン：トリエチレングリコール（60mL）中の３′−アミノ−４′−フルオロアセトフェノン（7.56g、49.4mmol）の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム4.94gを添加した。生のヒドラジン水和物（7.2mL）を、この混合物にシリンジにより一気に添加した。この添加によりわずかに発熱した（約50゜の温度）。次にこの反応フラスコ（三首で、クライゼンアダプターと受け用フラスコを取付けてある）にマントルヒーターを取付け、反応物を100℃に１時間、次に150℃に加熱した。高温で蒸留物が受け用フラスコに集まり始めた。150℃で１時間後反応混合物を180℃に加熱し、蒸留物を集め続けた。180℃で45分後、薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が完全になくなったことと単一の主生成物の出現が確認された。この反応混合物を氷浴で室温に冷却し、水100mL中に注ぎ入れた。この水性混合物をエーテル（125mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、食塩水で１回洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。真空下で有機抽出物を濃縮して、琥珀色の液体として２−フルオロ−５−エチルアニリン（6.82g）を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル:2/1）によりこの物質を更に精製して、粘性液体として生成物7.11gを得た。
1H NMR（CDCl3）；δ（ppm）8.0−7.0（m,Ar−Ｈ）,2.52（q,CH2）,1.20（t,CH3）;MW:139.18（遊離塩基として）；分析値:C8H10NF;計算値（％）:C:69.04,H:7.24,N:10.07;測定値（％）:C:69.03;N:7.49,N:9.89.
実施例６〜73
適切な置換アミン塩酸塩とシアナミド試薬を使用した他は、上記実施例１〜５に使用された方法と同様に、下記の物理特性を有する式（Ｉ）及び（II）の化合物を調製した。
実施例６  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝CH3、R3＝R4＝Cl、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:161−162℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.38−7.09（m,7H,Ar−Ｈ）,3.44（s,3H,CH3）,3.38（s,3H,CH3）,2.51（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.16（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）；分析値：（C17H19Cl2N3・HCl・H2O）；計算値（％）:C:52.26,H:5.68,N:10.75;測定値（％）:C:51.94,H:5.59,N:10.44.
実施例７  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝Ｈ、R2＝CH3、R3＝R4＝Cl、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:92−93℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.76−7.12（m,7H,Ar−Ｈ）,3.44（s,3H,CH3）,2.68（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.24（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）；分析値：（C16H17Cl2N3・HCl）；計算値（％）:C:53.58,H:5.06,N:11.91;測定値（％）:C:53.49,H:5.20,N:11.92;MS（EI）:m/e 321（M+遊離塩基として）．
実施例８  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝R4＝Cl、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:111−112℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.58−7.15（m,7H,Ar−Ｈ）,2.68（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.24（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 308（M+遊離塩基として）；分析値：（C15H15Cl2N3・HCl）；計算値（％）:C:52.27,H:4.68,N:12.19;測定値（％）:C:52.17,H:4.76,N:12.25.
実施例９  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝CH3、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:179−180℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.48−7.10（m,7H,Ar−Ｈ）,3.45（s,3H,CH3）,3.38（s,3H,CH3）,2.52（q,J＝7.7Hz,2H,CH2）,1.18（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 425（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H19Br2N3・HCl）；計算値（％）:C:44.23,H:4.37,N:9.10;測定値（％）:C:44.00,H:4.57,N:9.04.
実施例10  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.54（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:76−77℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.70−7.15（m,7H,Ar−Ｈ）,2.67（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.24（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 397（M+遊離塩基として）;HRMS:394.9618（394.9632 C15H15Br2N3として計算した）．
実施例11  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:180−181℃;1H NMR:δ7.76−7.25（m,7H,Ar−Ｈ）,3.53（s,3H,CH3）,2.70（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）,1.26（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 355（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H17ClF3N3・HCl）；計算値（％）:C:52.05,H:4.63,N:10.71;測定値（％）:C:52.15,H:4.53,N:10.72.
実施例12  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:73−74℃;1H NMR:δ7.55−7.16（m,7H,Ar−Ｈ）,2.60（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.21（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 341（M+遊離塩基として）;HRMS:341.0907（341.0917 C16H15ClF3N3として計算した）．
実施例13  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:184−185℃;1H NMR:δ7.93−7.28（m,7H,Ar−Ｈ）,3.50（s,3H,CH3）,2.70（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.25（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 400（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H17BrF3N3・HCl）；計算値（％）:C:46.76,H:4.15,N:9.62;測定値（％）:C:46.57,H:4.12,N:9.36.
実施例14  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:109−110℃;1H NMR:δ7.77−7.17（m,7H,Ar−Ｈ）,2.61（q,J＝7.7Hz,2H,CH2）;MS（EI）:m/e 386（M+遊離塩基として）;HRMS:385.0391（385.0401 C16H15BrF3N3として計算した）．
実施例15  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Ｆ、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:158−159℃;1H NMR:δ8.20−7.20（m,7H,Ar−Ｈ）,3.43（s,3H,CH3）,2.61（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.17（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 339（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H17F4N3・HCl）；計算値（％）:C:54.33,H:4.83,N:11.18;測定値（％）:C:54.20,H:4.90,N:11.04.
実施例16  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Ｆ、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:105−106℃;1H NMR:δ7.25−6.85（m,7H,Ar−Ｈ）,2.60（q,J＝7.7Hz,2H,CH2）,1.21（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 325（M+遊離塩基として）;HRMS:325.1212（325.1202 C16H15N3F4として計算した）．
実施例17  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝CH3、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:129−130℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.28−7.01（m,7H,Ar−Ｈ）,3.42（s,3H,CH3）,3.39（s,3H,CH3）,2.49（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,2.34（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.13（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）,105（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 330（M+遊離塩基として）．
実施例18  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:190−191℃;1H NMR（300MHz、CD3OD）：δ7.44−7.20（m,7H,Ar−Ｈ）,3.48（s,3H,CH3）,2.71（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,2.65（Ｊ＝7.6Hz,2H,CH2）,1.27（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）,1.23（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 315（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H22ClN3・HCl）；計算値（％）:C:61.36,H:6.58,N:11.93;測定値（％）:C:61.09,H:6.37,N:11.86.
実施例19  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:77−78℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.49−7.18（m,7H,Ar−Ｈ）,2.69（q,J＝7.6Hz,4H,CH2）,1.24（t,J＝7.6Hz,6H,CH3）;MS（EI）:m/e 301（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H20ClN3・HCl）；計算値（％）:C:60.36,H:6.26,N:12.42;測定値（％）:C:60.33,H:6.42,N:12.37.
実施例20  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:189−190℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.62−7.18（m,7H,Ar−Ｈ）,3.49（s,3H,CH3）,2.71（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,2.64（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.26（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）,1.23（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 360（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H22BrN3・HCl）；計算値（％）:C:54.49,H:5.84,N:10.59;測定値（％）:C:54.46,H:5.95,N:10.62.
実施例21  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.54（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:70−71℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.62−7.10（m,7H,Ar−Ｈ）,2.71−2.62（m,4H,CH2）,1.27（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）,1.22（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）；分析値：（C17H20BrN3・HCl）；計算値（％）:C:53.35,H:5.53,N:10.98;測定値（％）:C:53.61,H:5.56,N:11.04;MS（EI）:m/e 345（M+遊離塩基として）．
実施例22  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Ｆ、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:171−172℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.45−7.14（m,7H,Ar−Ｈ）,3.48（s,3H,CH3）,2.70（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,2.64（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）,1.26（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）,1.22（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 299（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H22FN3・HCl）；計算値（％）:C:64.37,H:6.90,N:12.51;測定値（％）:C:64.49,H:7.01,N:12.45.
実施例23  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Ｆ、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:52.53℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.34−7.11（m,7H,Ar−Ｈ）,2.70−2.61（m,4H,CH2）,1.26−1.20（m,6H,CH3）；分析値：（C17H20FN3・HCl）；計算値（％）:C:63.45,H:6.58,N:13.06;測定値（％）:C:63.52,H:6.77,N:13.32;MS（EI）:m/e 285（M+遊離塩基として）．
実施例24  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.45（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:204−205℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.46−7.16（m,7H,Ar−Ｈ）,3.48（s,3H,CH3）,2.70（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,2.33（s,3H,CH3）,1.26（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 302（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H20ClN3・HCl）；計算値（％）:C:60.36,H:6.26,N:12.42;測定値（％）:C:60.23,H:6.50,N:12.32.
実施例25  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.35（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:88−89℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.45−7.18（m,7H,Ar−Ｈ）,2.69（q,J＝7.7Hz,2H,CH2）,2.37（s,3H,CH3）,1.25（t,J＝7.7Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 288（M+遊離塩基として）；分析値：（C16H18ClN3・HCl・0.5H2O）；計算値（％）:C:57.66,H:6.05,N:12.61;測定値（％）:C:57.36,H:6.08,N:12.46.
実施例26  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.45（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:198−199℃;MS（EI）:m/e 333（M+遊離塩基として）;1H NMR（CD3OD）：δ7.45−7.20（m,7H,Ar−Ｈ）,3.49（s,3H,CH3）,2.70（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）,2.49（s,3H,SCH3）,1.26（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）；分析値：（C17H18ClN3S・HCl）；計算値（％）:C:55.14,H:5.72,N:11.35;測定値（％）:C:54.99,H:5.63,N:11.23.
実施例27  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.45（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:132−133℃;1H NMR（CD3OD）：δ7.50−7.18（m,7H,Ar−Ｈ）,2.69（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,2.51（s,3H,CH3）,1.25（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）；分析値：（C16H18ClN3S・HCl）；計算値（％）:C:53.93,N:11.79,H:5.37;測定値（％）:C:54.09,N:11.72,H:5.44.
実施例28  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Ｆ、R4＝CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:194℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.98−8.15（m,2,Ar−Ｈ）,7.57−7.68（m,3,Ar−Ｈ）;7.15−7.24（d,5,Ar−Ｈ）;2.35（s,3,CH3）;MS（EI）:m/e 293（M+遊離塩基として）．
実施例29  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝Ｈ、R2＝CH3、R3＝R4＝Cl、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:210℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.96−8.02（m,3,Ar−Ｈ）,7.48−7.64（m,7,Ar−Ｈ）;3.52（s,3,N−CH3）;MS（EI）:m/e 344（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H15Cl2N3・HCl・0.25H2O）；計算値（％）:C:56.13,H:4.32,N:10.91;測定値（％）:C:56.02,H:4.60,N:10.73.
実施例30  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:125℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.95−8.10（m,3,Ar−Ｈ）,7.52−7.70（m,6,Ar−Ｈ）;7.41−7.48（d,1,Ar−Ｈ）;7.30−7.35（s,1,Ar−Ｈ）;7.20−7.25（m,2,Ar−Ｈ）;2.37（s,3,Ar−CH3）;MS（EI）:m/e 310（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H16ClN3・HCl）；計算値（％）:C:62.44,H:4.95,N:12.14;測定値（％）:C:62.52,H:5.04,N:11.96.
実施例31  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝R4＝CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:122−123℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.95−8.08（m,3,Ar−Ｈ）,7.55−7.71（m,4,Ar−Ｈ）;7.10−7.28（m,3,Ar−Ｈ）;2.32（s,6,2Ar−CH3）;MS（EI）:m/e 289（M+遊離塩基として）；分析値：（C19H19N3・HCl）；計算値（％）:C:70.04,H:6.19,N:12.90;測定値（％）:C:70.02,H:6.20,N:12.87.
実施例32  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:231−232℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.97−8.13（m,3,Ar−Ｈ）,7.48−7.72（m,7,Ar−Ｈ）;MS（EI）:m/e 419（M+遊離塩基として）．
実施例33  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝Ｈ、R2＝CH3、R3＝Cl、R4＝CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:228−229℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.96−7.99（m,3,Ar−Ｈ）,7.48−7.61（m,6,Ar−Ｈ）;7.26−7.30（d,1,Ar−Ｈ）;3.50（s,3,N−CH3）;2.39（s,3,Ar−CH3）;MS（EI）:m/e 324（M+遊離塩基として）；分析値：（C19H18ClN3・HCl）；計算値（％）:C:63.34,H:5.32,N:11.66;測定値（％）:C:63.20,H:5.43,N:11.66.
実施例34  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝Ｈ、R2＝CH3、R3＝R4＝CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:216−217℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.95−8.00（m,2,Ar−Ｈ）,7.5−7.7（m,4,Ar−Ｈ）;7.18−7.38（m,4,Ar−Ｈ）;3.5（br s,3,N−CH3）;2.38（s,3,Ar−CH3）;MS（EI）:m/e 303（M+遊離塩基として）；分析値：（C20H21N3・HCl）；計算値（％）:C:70.68,H:6.52,N:12.36;測定値（％）:C:70.51,H:6.46,N:12.18.
実施例35  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝Ｈ、R2＝CH3、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:213℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.94−8.06（m,3,Ar−Ｈ）,7.54−7.74（m,6,Ar−Ｈ）;7.2−7.38（m,1,Ar−Ｈ）;3.5（br,s,N−CH3）;MS（EI）:m/e 433（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H15Br2N3・HCl）；計算値（％）:C:46.04,H:3.43,N:8.95;測定値（％）:C:46.15,H:3.33,N:8.89.
実施例36  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:175℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.95−8.10（m,3,Ar−Ｈ）,7.55−7.70（m,4,Ar−Ｈ）;7.46−7.51（d,J＝8Hz;1,Ar−Ｈ）;7.34−7.39（s,1,Ar−Ｈ）;7.25−7.32（dd,1,Ar−Ｈ）;2.51（s,3,S−CH3）;MS（EI）:m/e 342（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H16ClN3S・HCl・EtOH）；計算値（％）:C:56.61,H:5.23,N:9.90;測定値（％）:C:56.71,H:5.21,N:10.19.
実施例37  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Ｆ、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:149℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.97−8.07（m,3,Ar−Ｈ）,7.48−7.85（m,7,Ar−Ｈ）;MS（EI）:m/e 347（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H13F4N3・HCl）；計算値（％）:C:56.33,H:3.68,N:10.95;測定値（％）:C:55.91,H:3.69,N:10.79.
実施例38  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:198℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.07−8.09（d,J＝8.5Hz,1,Ar−Ｈ）,7.98−8.01（m,2,Ar−Ｈ）;7.56−7.86（m,7,Ar−Ｈ）;MS（EI）:m/e 364（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H13ClF3N3・HCl）；計算値（％）:C:54.02,H:3.53,N:10.50;測定値（％）:C:54.16,H:3.52,N:10.35.
実施例39  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:234℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.10−8.12（d,J＝9Hz,1,Ar−Ｈ）,7.97−8.01（m,3,Ar−Ｈ）;7.86（s,1,Ar−Ｈ）;7.56−7.70（m,5,Ar−Ｈ）;MS（EI）:m/e 408（M+遊離塩基として）；分析値：（C18H13BrF3N3・HCl）；計算値（％）:C:48.62,H:3.17,N:9.45;測定値（％）:C:48.49,H:3.11,N:9.18.
実施例40  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メチルチオ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝SCH3、R4＝CF3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:210℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.11−8.14（d,J＝8Hz,1,Ar−Ｈ）,7.98−8.01（d,J＝7Hz,2,Ar−Ｈ）;7.55−7.73（m,7,Ar−Ｈ）;2.62（3,s,S−CH3）;MS（EI）:m/e 375（M+遊離塩基として）；分析値：（C19H16F3N3S・HCl）；計算値（％）:C:55.41,H:4.16,N:10.20;測定値（％）:C:55.27,H:4.18,N:10.90.
実施例41  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝OCH3、R4＝CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:194℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.06−8.09（d,J＝8Hz,1,Ar−Ｈ）,7.96−8.00（m,2,Ar−Ｈ）;7.52−7.69（m,4,Ar−Ｈ）;7.14−7.20（m,2,Ar−Ｈ）;7.02−7.05（dd,J＝8.5Hz,1,Ar−Ｈ）;3.94（s,3,OCH3）;2.29（3,s,Ar−CH3）；分析値：（C19H19N3O・HCl）；計算値（％）:C:66.76,H:5.90,N:12.29;測定値（％）:C:66.25,H:5.89,N:12.23.
実施例42  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:154℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.07−8.10（d,J＝9Hz,1,Ar−Ｈ）,7.97−8.01（m,2,Ar−Ｈ）;7.57−7.69（m,4,Ar−Ｈ）;7.47−7.50（d,J＝8Hz,1,Ar−Ｈ）;7.13−7.35（m,2,Ar−Ｈ）;2.63−2.71（q,J＝7.5Hz,2,CH2）;1.21−1.26（t,J＝8Hz,3,CH3）;MS（EI）:m/e 324（M+遊離塩基として）．
実施例43  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝Ｈ、R2＝CH3、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp:233℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.97−8.02（m,3,Ar−Ｈ）,7.52−7.63（m,6,Ar−Ｈ）;7.31−7.34（d,J＝8Hz,1,Ar−Ｈ）;3.51（br s,3,N−CH3）;2.67−2.74（q,J＝7.5Hz,2,CH2）;1.24−1.29（t,J＝8Hz,3,CH3）;MS（EI）:m/e 338（M+遊離塩基として）；分析値：（C20H20ClN3・HCl）；計算値（％）:C:64.18,H:5.65,N:11.23;測定値（％）:C:63.96,H:5.83,N:11.25.
実施例44  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.09−7.22（m,10H,Ar−Ｈ）,2.67（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）;1.24（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）．
実施例45  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Ｆ、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.05−7.19（m,10H,Ar−Ｈ）,2.65（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）;1.23（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）．
実施例46  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:145−146℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.09−7.22（m,10H,Ar−Ｈ）,2.67（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）;1.24（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 367（M+遊離塩基として）．
実施例47  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−エチルフェニル）−グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Ｆ、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:100−101℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.05−7.19（m,10H,Ar−Ｈ）,2.65（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）;1.23（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 307.1（M+遊離塩基として）；分析値：（C19H18FN3・HCl）；計算値（％）:C:66.37,H:5.57,N:12.22;測定値（％）:C:66.21,H:5.50,N:12.17.
実施例48  Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝８−キノリニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
黄色固体;mp:150℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.98−8.00（dd,1,Ar−Ｈ）,8.40−8.44（dd,1,Ar−Ｈ）;7.93−7.96（d,1,Ar−Ｈ）;7.82−7.84（d,1,Ar−Ｈ）;7.61−7.68（m,2,Ar−Ｈ）;7.38−7.44（m,3,Ar−Ｈ）;7.21−7.22（d,1,Ar−Ｈ）;3.30（s,3,CH3）;MS（EI）:m/e 310（M+遊離塩基として）．
実施例49  Ｎ−（８−キノリニル）−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝８−キノリニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
褐色固体;mp:167℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.40−9.25（m,2,Ar−Ｈ）,7.27−8.34（m,7,Ar−Ｈ）;2.65−2.72（q,2,CH2）;1.22−1.27（t,3,CH3）;MS（EI）:m/e 324（M+遊離塩基として）．
実施例50  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,4,5−トリクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Cl、R5＝４−Cl、ｎ＝１の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:164−165℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.79−7.23（m,6H,Ar−Ｈ）,3.49（s,3H,CH3）,2.70（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.26（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 335.0（M+遊離塩基として）；分析値：（C16H16Cl3N3・HCl・1/2H2O）；計算値（％）:C:47.78,H:4.51,N:10.45;測定値（％）:C:47.93,H:4.63,N:10.33.
実施例51  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（2,4,5−トリクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝R4＝Cl、R5＝４−Cl、ｎ＝１の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:82−83℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.63−7.18（m,6H,Ar−Ｈ）,2.63（q,J＝7.6Hz,2H,CH2）,1.22（t,J＝7.6Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 341（M+遊離塩基として）．
実施例52  Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,4,5−トリクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝１−ナフチル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝R4＝Cl、R5＝４−Cl、ｎ＝１の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:238−239℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ8.08−7.58（m,10H,Ar−Ｈ）;MS（EI）:m/e 363（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H12Cl3N3・HCl）；計算値（％）:C:50.9,H:3.29,N:10.48;測定値（％）:C:51.11,H:3.33,N:10.63.
実施例53  Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−エチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CH3S、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.5（SiO2,CH2Cl2/MeOH＝10/1）;mp:90−92℃;1H NMR（CD3OD）：δ（ppm）7.64−7.15（m,Ar−H,7H）;3.49（s,CH3,3H）,2.70（q,J＝7.4Hz,2H,CH2）,2.47（s,SCH3,3H）,1.25（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 377（M+:C17H20N3Br1S1）；分析値：（C17H20N3Br1S1・HCl）；計算値（％）:C:49.23,H:5.1,N:10.13;測定値（％）:C:49.30,H:5.28,N:10.28.
実施例54  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−メチルチオフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Cl、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:200−201℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ（ppm）7.55−7.15（m,7H,Ar−Ｈ）,3.49（s,3H,NCH3）,2.52（s,3H,SCH3）;MS（EI）:m/e 339（M+遊離塩基として）：（C15H15Cl2N3S・HCl）；計算値（％）:C:47.82,H:4.28,N:11.15;測定値（％）:C:47.66,H:4.26,N:11.34.
実施例55  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−メチルチオフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.4（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:239−240℃;1H NMR:δ（ppm）7.70−7.20（m,7H,Ar−Ｈ）,3.49（s,3H,NCH3）,2.53（s,3H,SCH3）;MS（EI）:m/e 429（M+遊離塩基として）；分析値：（C15H15Br2N3S・HCl）；計算値（％）:C:38.69,H:3.46,N:9.02;測定値（％）:C:38.65,H:3.60,N:8.98.
実施例56  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−メチルチオフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:212−213℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ（ppm）7.45−7.19（m,7H,Ar−Ｈ）,3.49（s,3H,CH3）,2.68（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）,2.51（s,3H,SCH3）,1.22（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 333（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H20ClN3S・HCl）；計算値（％）:C:55.14,H:5.72,N:11.35;測定値（％）:C:55.29,H:5.81,N:11.36.
実施例57  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−メチルチオフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.25（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:203−204℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ（ppm）7.50−7.18（m,7H,Ar−Ｈ）,3.49（s,3H,CH3）,2.52（s,3H,SCH3）,2.49（s,3H,SCH3）;MS（EI）:m/e 351（M+遊離塩基として）；分析値：（C16H18ClN3S2・HCl）；計算値（％）:C:49.48,H:4.93,N:10.82;測定値（％）:C:49.41,H:5.07,N:10.81.
実施例58  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−メチルチオフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.43（SiO2,CH2Cl2/MeOH＝10/1）;mp:174−175℃;1H NMR（CD3OD）：δ（ppm）7.65−7.15（m,Ar−H,7H）,3.49（s,CH3,3H）,2.52（s,SCH3,3H）,2.49（s,SCH3,3H）;HRMS:395.0120（計算値:395.0126としてC16H18N3BrS2）;HPLC:98.47％．
実施例59  Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−メチルチオフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:199−200℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ（ppm）7.65−7.15（m,7H,Ar−Ｈ）,3.49（s,3H,CH3）,2.64（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）,2.52（s,3H,SCH3）,1.23（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 378（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H20BrN3S・HCl）；計算値（％）:C:49.23,H:5.10,N:10.13;測定値（％）:C:49.39,H:5.01,N:10.02.
実施例60  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジクロロフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−トリフルオロメチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Cl、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:209−210℃;1H NMR:δ（ppm）7.86−7.39（m,7H,Ar−Ｈ）,3.54（s,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 361（M+遊離塩基として）；分析値：（C15H12Cl2F3N3・HCl）；計算値（％）:C:45.19,H:3.29,N:10.54;測定値（％）:C:45.31,H:3.50,N:10.61.
実施例61  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−トリフルオロメチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:233−234℃;1H NMR:δ（ppm）7.90−7.45（m,7H,Ar−Ｈ）,3.54（s,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 449（M+遊離塩基として）；分析値：（C15H12Br2F3N3・HCl）；計算値（％）:C:36.93,H:2.69,N:8.62;測定値（％）:C:37.00,H:2.70,N:8.56.
実施例62  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−トリフルオロメチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:156−157℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.90−7.20（m,7H,Ar−Ｈ）,3.53（s,3H,CH3）,2.49（s,3H,SCH3）;MS（EI）:m/e 373（M+遊離塩基として）；分析値：（C16H15ClF3N3S2・HCl）；計算値（％）:C:46.84,H:3.93,N:10.24;測定値（％）:C:46.78,H:4.07,N:10.12.
実施例63  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−トリフルオロメチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.3（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:164−165℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.83−7.19（m,7H,Ar−Ｈ）,3.53（s,3H,CH3）,2.65（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）,1.22（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 355（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H17ClF3N3・HCl）；計算値（％）:C:52.06,H:4.63,N:10.71;測定値（％）:C:52.14,H:4.79,N:10.66.
実施例64  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−トリフルオロメチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:121−122℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ（ppm）7.87−7.15（m,7H,Ar−Ｈ）,3.53（s,3H,CH3）,2.49（s,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 419（M+遊離塩基として）；分析値：（C16H15BrF3N3S・HCl）；計算値（％）:C:42.26,H:3.5,N:9.24;測定値（％）:C:42.27,H:3.70,N:9.06.
実施例65  Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−トリフルオロメチルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:95−96℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ（ppm）7.70−6.75（m,7H,Ar−Ｈ）,3.47（s,3H,CH3）,2.58（q,J＝7.5Hz,2H,CH2）,1.22（t,J＝7.5Hz,3H,CH3）,;MS（EI）:m/e 401（M+遊離塩基として）；分析値：（C17H17BrF3N3・HCl）；計算値（％）:C:46.76,H:4.15,N:9.62;測定値（％）:C:46.57,H:4.43,N:9.38.
実施例66  Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−ブロモフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.5（10％MeOH/CH2Cl2）;mp:244−245℃;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ（ppm）7.80−7.20（m,7H,Ar−Ｈ）,3.53（s,3H,CH3）,2.49（s,3H,SCH3）;MS（EI）:m/e 385（M+遊離塩基として）；分析値：（C15H15BrClN3S・HCl）；計算値（％）:C:42.78,H:3.83,N:9.98;測定値（％）:C:42.85,H:3.99,N:9.80.
実施例67  Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（２−ブロモ−５−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−トリフルオロメトキシフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Br、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.36（SiO2,CH2Cl2/MeOH＝10/1）;mp:74−75℃;1H NMR（CD3OD）：δ（ppm）7.63−7.15（m,Ar−H,7H）,3.30（s,CH3,3H）,2.64（m,CH2,2H）,1.23（t,CH3,J＝7.45Hz,3H）;MS（EI）:m/e 416.0（M+:C17H17N3BrOF2）；分析値：（C17H17N3BrOF2・HCl）；計算値（％）:C:45.10,H:4.01,N:9.28;測定値（％）:C:45.31,H:4.15,N:9.09.
実施例68  Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−トリフルオロメトキシフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.55（SiO2,CH2Cl2/MeOH＝10/1）;mp:188−189℃;1H NMR（CD3OD）：δ（ppm）7.80−7.40（m,Ar−H,7H）,3.52（s,CH3,3H）;MS（EI）:m/e 467.80（M+:C15H12N3Br2OF3）；分析値：（C15H12N3Br2OF3・HCl）；計算値（％）:C:35.78,H:2.60,N:8.34;測定値（％）:C:35.72,H:2.75,N:8.26.
実施例69  Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）−グアニジン塩酸塩（構造式II:R＝３−メチルスルホニルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.47（SiO2,CH2Cl2/MeOH＝10/1）;mp:245−246℃;1H NMR（CD3OD）：δ（ppm）8.15−7.45（m,Ar−H,7H）,3.56（s,CH3,3H）,3.17（s,CH3,3H）;MS（EI）:m/e 462（M+:C15H15N3Br2SO2）；分析値：（C15H15N3Br2SO2・HCl）；計算値（％）:C:36.20,H:3.24,N:8.44;測定値（％）:C:35.98,H:3.11,N:8.36.
実施例70  Ｎ−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（2,5−ジブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式II:R＝３−メチルスルフィニルフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝R4＝Br、ｎ＝０の塩酸塩）
TLC:Rf＝0.52（SiO2,CH2Cl2/MeOH＝10/1）;mp:169−170℃;1H NMR（CD3OD）：δ（ppm）7.90−7.45（m,Ar−H,7H）,3.55（s,CH3,3H）,2.85（s,CH3,3H）;MS（EI）:m/e 446（M+:C15H15N3Br2SO）；分析値：（C15H15N3Br2SO・HCl）；計算値（％）:C:37.41,H:3.35,N:8.72;測定値（％）:C:37.15,H:3.46,N:8.38.
実施例71  Ｎ−（３−ヨードフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝ヨードフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
mp:61−63℃．
実施例72  Ｎ−（２−クロロ−５−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−ヨードフェニル）グアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−ヨードフェニル、R1＝R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝CH2CH3、ｎ＝０の塩酸塩）
白色固体;mp 76−77℃;Rf＝0.28（10:1 CHCl3/MeOH）;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ（ppm）7.76−7.78（m,1H,Ar−Ｈ）,7.52−7.56（m,1H,Ar−Ｈ）,7.39−7.42（d,J＝6Hz,1H,Ar−Ｈ）,7.31−7.36（m,1H,Ar−Ｈ）,7.08−7.22（m,3H,Ar−Ｈ）,3.30（q,2H,CH2）,1.20−1.30（t,3H,CH3）;MS（EI）:m/e 400（M+遊離塩基として）；分析値：（C15H16Cl2IN3・HCl）；計算値（％）:C:41.31,H:3.70,N:9.63;測定値（％）:C:44.60,H:3.96,N:9.59.
実施例73  Ｎ−（２−クロロ−５−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−ヨードフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（構造式I:R＝３−ヨードフェニル、R1＝CH3、R2＝Ｈ、R3＝Cl、R4＝SCH3、ｎ＝０の塩酸塩）
褐色固体;mp 61−63℃;Rf＝0.24（10:1 CHCl3/MeOH）;1H NMR（300MHz,CD3OD）：δ7.74−7.75（3,1H,Ar−Ｈ）,7.58−7.62（dt,1H,Ar−Ｈ）,7.30−7.37（m,2H,Ar−Ｈ）,7.14−7.19（t,1H,Ar−Ｈ）,6.92−6.97（m,2H,Ar−Ｈ）,3.36（s,3H,N−CH3）,2.46（s,3H,SCH3）;MS（EI）:m/e 432（M+遊離塩基として）；分析値：（C15H15ClN3S・HCl・Et2O）；計算値（％）:C:40.76 H:4.33,N:8.20;測定値（％）:C:44.37,H:4.69,N:8.58.
実施例74 PCP放射性リガンド結合アッセイ
受容体の供給源としてラットの脳膜を使用してPCP受容体結合アッセイを行った。PCP受容体を標識するために使用した放射性リガンドは、［3H］MK−801であった。
［3H］MK−801の合成とPCP受容体結合アッセイのプロトコールは、J.F.W.Keanaら,Life Sci.,43:965−973（1988）に記載されている。簡単に述べると、このプロトコールで、ラットの脳膜を準備して「洗剤処理膜」（D.E.Murphyら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,240:778−784（1987））についての記載のように使用し、タンパク質濃度10mg/mlで−70℃で保存した。−70℃のこの膜の保存（１ヶ月）は、受容体数又は［3H］MK−801に対する親和性に何の影響も与えなかった。
ラットの膜を用いるアッセイのために、解凍した膜を0.01％トリトンＸ−100で1mg/mlにして15分間32℃でインキュベートし、次いで遠心分離により３回洗浄して内因性のアミノ酸濃度を低下させて、最後にアッセイ用緩衝液に再懸濁した。［3H］MK−801結合を最大に促進するために、グリシンとＬ−グルタミン酸塩を各々添加して最終濃度１μＭに戻した。このアッセイ液は膜400μｌ、及び緩衝液又は未標識薬剤50μｌを含有していた。
［3H］MK−801結合のために、放射性リガンド1nmをラットの脳膜200μg/mlと一緒に室温で４時間インキュベートした。Brandelの48ウェル細胞ハーベスター（Brandel、ゲーザースバーグ（Gaithersburg）、メリーランド州）を使用して0.05％ポリエチレンイミン中に予め浸漬したWhatman GF/Bガラス繊維フィルターを通しての真空下で迅速に濾過して、全てのアッセイを停止した。このフィルターを冷5mMトリスーHCl（pH＝7.4）5mLで３回洗浄した。各フィルターをサイトシント（Cytoscint）（ICN Biomedicals、コスタメサ（Costa Mesa）、カリフォルニア州）10mLに懸濁して、計数効率50％で液体シンチレーション分光測光により放射活性を測定した。非特異結合は、10μＭのMK−801又は100μＭのPCPの存在下で残っているものと定義した。
飽和データを評価して、J.B.FischerとA.Schonbrunn（J.Biol.Chem.,263:2808−2816（1988））の記載のようにIC50値を決定した。IC50値からChengら,Biochem.Pharmacol.,22:3099−3108（1973）の記載のようにKi値を求めた。
アッセイの結果を実施例75の後の第Ｉ表に示したが、ここで試験化合物（即ち、化合物１〜83として定義される化合物）の一般式を第Ｉ表の最初に示し、各化合物の特定の置換基をこの表内に記載した。
実施例75 シグマ受容体結合アッセイ
方法:E.Weberら,P.N.A.S.（USA）,83:8784−8788（1986）の記載のように、モルモットの脳膜ホモジネートと放射性リガンド［3H］DTGを使用するシグマ受容体結合アッセイを行った。簡単に述べると、凍結した全モルモット脳（Biotrol、インディアナポリス、インディアナ州）を、Brinkmanのポリトロン（polytron）を使用して氷冷320mMショ糖10倍量（w/v）でホモジナイズした。このホモジネートを1000×ｇで４℃で20分間遠心分離した。上澄液を20,000×ｇで４℃で20分間遠心分離した。生じたペレットをpH7.4の50mMトリス/HCl緩衝液10倍量（最初の）に再懸濁して、20,000×ｇで４℃で20分間遠心分離した。生じたペレットを氷冷50mMトリス/HCl緩衝液（pH7.4）５倍量（最初の）に再懸濁して、タンパク質濃度3mg/mlが得られるように最終容量を調整した。検出可能な結合の損失なしに、20mL分注画分を使用するまで−70℃で保存した。
［3H］DTG結合アッセイのために、凍結した膜懸濁液を解凍し、50mMトリス/HCl（pH7.4）で1:3希釈した。12×75mmポリスチレン試験管に希釈膜懸濁液0.8mL、最終濃度1.4nMが得られるように［3H］DTG（デュポン/NEN）0.1mL、及び未標識薬剤又は緩衝液0.1mLを添加した。1mL最終インキュベーション容量中のタンパク質濃度は、脳組織（元の湿潤重量）32mg及び特異的結合のための線形範囲内の組織濃度に対応する800μg/mlであった。非特異結合は、10μＭハロペリドールの存在下で残っているものと定義した。氷冷50mMトリス/HCl（pH7.4）4mLの添加と、48ウェル細胞ハーベスター（Brandel）を使用するWhatman GF/Bガラス繊維フィルターを通す真空下での膜懸濁液の迅速濾過により、室温で90分後インキュベーションを終了させた。このフィルターを50mMトリス/HCl（pH7.4）4mLで２回洗浄した。各フィルターをサイトシント（Cytoscint）（ICI）10mLに懸濁して、計数効率約50％で液体シンチレーション分光測光により放射活性を測定した。非線形回帰分析によりIC50値を決定した。特定の構造の試験化合物各々について、下記第Ｉ表に結果を示した。第Ｉ表で、「NT」という表示は、その化合物をそこに特定されたアッセイで試験していないことを示す。
0003610368.tif 000007
0003610368.tif 000008
0003610368.tif 000009
実施例76  中枢神経系へのNMDA誘発性興奮毒性損傷に対する保護についてのインビボ（生体内）アッセイ
本発明の化合物のインビボ活性を第II表に要約し、下記のプロトコールにより得られたデータにより具体的に示した。生後７日の新生児ラットをメトファン（metophane）吸入麻酔で４〜６分間麻酔して、定位装置に挿入し、50mMのNMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）0.5μｌを筋原繊維内注射した。NMDA注射の15分後、第II表に記載した構造のNMDA拮抗物質10、30又は60μmol/kgを、新生児ラットに腹腔内注射した。新生児ラットを母親のもとに戻して、苦しみ（例えば、呼吸機能低下）の徴候を観察した。５日後、ラットをCO2で麻酔し、次いで断頭した；それらの脳を取り出し、秤量して神経保護の程度を測定した。NMDA注射は脳発達の遅延（壊死を含む）をもたらすため、注射した半球と注射していない半球の重量で表して、重量測定により効果を測定することができる。神経保護の用量作用曲線を作成するために、１つの化合物を各々３用量づつ２群の新生児ラットを使用した。各試験化合物の化学構造を下記に記載し、化合物の一般式を第II表の最初に示し、特定の置換基を表中に記載した。第II表は、１）各試験化合物についてのED80、即ち、中枢神経系への損傷に対する最大保護の80％を提供する化合物の用量；及び２）μmol/キログラム被験体の体重で表された指定用量により提供された中枢神経系への損傷に対する最大保護パーセント（％）を開示している。
0003610368.tif 000010
本発明は、好適な実施態様に関して詳細に記載された。しかし、本開示を考察すれば、当業者であれば、本発明の精神と範囲内で修飾と改善を加え得ることが理解されるであろう。