(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003679150.tif 000013
〔式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ2は水酸基を１又は２個有していてもよい炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、Ｘは酸素原子又はＮＲ3（ここでＲ3は水素原子又は水酸基を１若しくは２個有していてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示す）を示す〕
で表わされるフタラジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する脂肪分解促進皮膚外用剤。
【請求項２】
更に、キサンチン誘導体、βアドレナリン作用興奮薬、α2アドレナリン作用抑制薬及びビピリジン誘導体から選ばれる一種又は二種以上を含有する請求項１記載の脂肪分解促進皮膚外用剤。
【請求項３】
キサンチン誘導体が、アミノフィリン、テオフィリン、カフェイン及びこれらの塩からなる群より選ばれるものである請求項２記載の脂肪分解促進皮膚外用剤。
【請求項４】
βアドレナリン作用興奮薬が、イソプロテレノール、ドブタミン、サルブタモール及びこれらの塩からなる群より選ばれるものである請求項２記載の脂肪分解促進皮膚外用剤。
【請求項５】
α2アドレナリン作用抑制薬が、ヨヒンビン、フェントラミン、エルゴタミン及びこれらの塩からなる群より選ばれるものである請求項２記載の脂肪分解促進皮膚外用剤。
【請求項６】
ビピリジン誘導体が、アムリノン、ミルリノン及びこれらの塩からなる群より選ばれるものである請求項２記載の脂肪分解促進皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、肥満の抑制又は防止、肥満体質の改善、局所あるいは全身の脂肪組織の減量に有用な脂肪分解促進皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肥満は消費エネルギーに対して過剰な摂取エネルギーが、白色脂肪細胞に中性脂肪として蓄積して生じるものである。内臓脂肪としての蓄積が大きい肥満は、インスリン抵抗性や動脈硬化などの病態との関係が指摘されており、また、皮下脂肪として蓄積が大きい肥満は美容の観点からも好ましくなく、男女を問わず、大きな問題となっている。
【０００３】
従来、肥満の抑制、防止及び改善には、ウーロン茶、杜仲茶の常飲が好ましいとされてきた。また、カロリー摂取を抑制する目的で、食事の制限や、低エネルギー食品、食欲抑制剤、消化吸収抑制剤等が利用されてきた。
しかし、ウーロン茶、杜仲茶の常飲では、肥満の防止、改善効果が不十分であり、カロリー摂取の抑制は習慣として受入れ難いという問題点があると共に蓄積した脂肪の分解を促進するものではなく、肥満の根本的解決方法とはなり得るものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は蓄積した脂肪組織の分解を促進し、十分な肥満の抑制、防止及び改善を行うことができる脂肪分解促進剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされるフタラジン誘導体又はその塩が外用又は経口投与において脂肪組織に蓄積された中性脂肪の分解を促進し、肥満の抑制、防止及び改善に極めて有効であり、更にこれとキサンチン誘導体、βアドレナリン作用興奮薬、α2 アドレナリン作用抑制薬又はビピリジン誘導体とを組合せて配合するとこの効果が増強されることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００７】
【化３】
0003679150.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ1は水素原子又は炭素数１〜１０の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ2は水酸基を１又は２個有していてもよい炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、Ｘは酸素原子又はＮＲ3（ここでＲ3は水素原子又は水酸基を１若しくは２個有していてもよい炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示す）を示す〕
で表わされるフタラジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する脂肪分解促進皮膚外用剤を提供するものである。
【００１０】
更にまた、本発明はフタラジン誘導体（１）又はその塩、並びにキサンチン誘導体、βアドレナリン作用興奮薬、α2アドレナリン作用抑制薬及びビピリジン誘導体から選ばれる一種又は二種以上を含有する脂肪分解促進皮膚外用剤を提供するものである。
【００１１】
本発明に用いる一般式（１）で表わされるフタラジン誘導体の製造は、Ｄ．Ｌｅｎｋｅ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．，１９５７，７，６７８や、Ｊ．Ｎ．Ｓｉｎｇｈら，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６６，４３，３０８に記載の方法によって行える。そして、例えばＦ．Ｇｒｏｓｓら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９５２，８，２２９にそのヒスタミネース抑制作用と血圧低下作用が記載されているが、脂肪組織における脂肪分解作用については全く知られていない。
【００１２】
この式（１）中、Ｒ1 で示される炭素数１〜１０のアルキル基としては、直鎖及び分岐鎖のいずれでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基が挙げられる。また、Ｒ2 及びＲ3 で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、直鎖及び分岐鎖のいずれでもよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。また水酸基を有する炭素数１〜４のアルキル基としては、直鎖及び分岐鎖のいずれでもよく、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【００１３】
特に好ましいフタラジン誘導体（１）としては、４−エチル−１−（β−  ヒドロキシエチルアミノ）フタラジン、４−ｎ−プロピル−１−（β−ヒドロキシエチルアミノ）フタラジン、４−ｎ−ブチル−１−（β−ヒドロキシエチルアミノ）フタラジン、４−ｎ−ブチル−１−（β−ヒドロキシプロピルアミノ）フタラジン等が挙げられる。
また、フタラジン誘導体（１）の塩としては、薬理的に許容されている塩であればよく、塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩が例示される。
【００１４】
フタラジン誘導体（１）又はその塩の本発明組成物への配合量は、投与形態によっても異なるが、広い範囲から選択できる。例えば、外用剤の場合には、組成物中に０．００５重量％（以下、単に％で示す）以上、特に０．０１〜３０％配合するのが好ましい。また、経口剤の場合には、フタラジン誘導体（１）として、成人１日あたり０．０１〜５ｇ、特に１〜２ｇ投与できる量になるようにするのが好ましい。
【００１５】
本発明に用いるキサンチン誘導体は特に限定されず、例えば次の一般式（２）
【００１６】
【化４】
0003679150.tif 000003
【００１７】
〔式中、Ｒ4 はメチル基又は水素原子を示し、Ｒ5 は水素原子又は１〜２個の水酸基若しくは炭素数２〜１０のアルカノイル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示す〕
で表わされる化合物又はその塩が挙げられる。
【００１８】
かかるキサンチン誘導体としては、キサンチン、アミノフィリン、テオフィリン、コリンテオフィリン、カフェイン、テオブロミン、オクストリフィリン、ジプロフィリン及びプロキシフィリン等が挙げられる。これらは一種を単独、又は二種以上を組合せて用いることができる。本発明においては、アミノフィリン、テオフィリン及びカフェインからなる群から選ばれる一種又は二種以上を組合せて用いることが好ましい。
キサンチン誘導体の配合量は組成物中に０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが好ましい。また、これらのキサンチン誘導体は、合成又は茶葉等の植物から実質的に純粋に単離されたものを使用することができる。
【００１９】
本発明に用いるβアドレナリン作用興奮薬は特に限定されず、例えばイソプロテレノール、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドブタミン、ドパミン、ブトパミン、サルブタモール、テルブタリン、イソエタリン、プロトキロール、フェノテロール、メタプロテレノール、クロルプレナリン、ヘキソプレナリン、トリメトキノール、塩酸プロカテロール、プレナルテロール、フォルスコリン、ジソジウム（Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−アミノ〕プロピル〕−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボキシレート、（Ｒ*, Ｒ*）−４−〔２−（｛２−〔（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル）フェニル〕フェノキシ酢酸、｛２−ヒドロキシ−５−〔２−（｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（１−メチル−４−トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕フェノキシ｝プロピル）アミノ〕エトキシ｝−ベンズアミドモノメタンスルフォネート、エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イロキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オール及びこれらの薬理的に許容される塩等が挙げられる。薬理的に許容される塩としては、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。本発明においては、イソプロテレノール、ドブタミン、サルブタモール及びこれらの薬理的に許容される塩からなる群から選ばれる一種又は二種以上を用いることが好ましく、この場合の塩としては塩酸塩や硫酸塩が好ましい。
βアドレナリン作用興奮薬の配合量は組成物中０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが好ましい。
【００２０】
本発明に用いるα2 アドレナリン作用抑制薬は特に限定されず、例えばヨヒンビン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、エルゴタミン、エルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、ジヒドロエルゴトキシン、ラウオルシン、ピペロキサン及びこれらの薬理的に許容される塩等が挙げられる。薬理的に許容される塩としては、上記と同様のものが挙げられる。本発明においては、ヨヒンビン、フェントラミン、エルゴタミン及びこれらの薬理的に許容される塩からなる群から選ばれる一種又は二種以上を用いることが好ましく、この場合の塩としてはメシル酸塩や酒石酸塩、塩酸塩が好ましい。
α2 アドレナリン作用抑制薬の配合量は組成物全量中０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが好ましい。
【００２１】
本発明に用いるビピリジン誘導体は特に限定されず、例えば次の一般式（３）で表わされる化合物及びこれらの薬理的に許容される塩等が挙げられる。
【００２２】
【化５】
0003679150.tif 000004
【００２３】
〔式中、Ｒ6 は水素原子又はメチル基、エチル基等のアルキル基を示し、ＱはＮＨ2、ＮＣ、Ｈ2ＮＣＯ等を示す〕
このようなビピリジン誘導体としては、アムリノン、ミルリノン、５−シアノ−〔３，４′−ビピリジン〕−６（１Ｈ）−オン、５−カルバミル−〔３，４′−ビピリジン〕−６（１Ｈ）−オン及びこれらの薬理的に許容される塩等が挙げられる。薬理的に許容される塩としては、前記と同様のものが挙げられる。本発明においては、アムリノン、ミルリノン及びこれらの薬理的に許容される塩からなる群から選ばれる一種又は二種以上を用いることが好ましい。
ビピリジン誘導体の配合量は組成物全量中０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが好ましい。
【００２４】
また、本発明の脂肪分解促進皮膚外用剤には、上記成分の他に医薬品や化粧品の各種製剤において使用されている界面活性剤、油性成分、保湿剤、高分子化合物、紫外線吸収剤、抗炎症剤、殺菌剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、防腐剤、ビタミン類、色素、香料等を配合することができる。
【００２５】
上記界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、非イオン性、天然、合成のいずれの界面活性剤も使用できるが、皮膚に対する刺激性を考慮すると非イオン性のものを使用することが好ましい。
非イオン性界面活性剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグリコシド等が挙げられる。
【００２６】
本発明の脂肪分解促進皮膚外用剤には、更に下記のような成分を配合することができるが、その成分もこれらに限定されるものではない。
（ａ）色素類；黄色４号、青色１号、黄色２０２号等の厚生省令に定められたタール色素別表Ｉ及びIIの色素、クロロフィル、リボフラビン、クロシン、紅花、アントラキノン等の食品添加物として認められている天然色素等。
（ｂ）ビタミン類；ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ等。
（ｃ）その他；殺菌剤、防腐剤、その他製剤上必要な成分等。
【００２７】
本発明の脂肪分解促進皮膚外用剤は、前記必須成分に必要に応じて前記任意成分を加え、常法に従って製造することができる。また、上記のようにして調製された本発明の脂肪分解促進皮膚外用剤に０．０１〜９０％の範囲で適当量の水を加えて製剤の安定性を増したり、製剤を乳化させた状態とすることもできる。
【００２８】
また、本発明の脂肪分解促進皮膚外用剤は浴用剤の形態とすることができ、この場合の１回の使用量としては、フタラジン誘導体（１）又はこれらの塩の浴湯中濃度が０．０１ppm〜２００ppm、特に０．１〜１００ppm、更に０．５〜５０ppmとなる量とすることが好ましい。
【００２９】
本発明の脂肪分解促進皮膚外用剤の剤型は特に限定されず、例えば外用、浴用、シャワー用、身体洗浄用等の錠剤、カプセル、液体、粉末、顆粒、クリーム、乳液、ジェル、ペースト、パップ、プラスター、スティック、シート、ティーバック等とすることができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明の脂肪分解促進皮膚外用剤は、脂肪組織において明らかな脂肪分解促進作用を有し、肥満の抑制、防止及び改善に優れた効果を有する。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例中で使用したフタラジン誘導体（１）は次のとおりである。
フタラジン誘導体（１−１）：４−エチル−１−（β−ヒドロキシエチルアミノ）フタラジン、
フタラジン誘導体（１−２）：４−ｎ−プロピル−１−（β−ヒドロキシエチルアミノ）フタラジン、
フタラジン誘導体（１−３）：４−ｎ−ブチル−１−（β−ヒドロキシエチルアミノ）フタラジン、
フタラジン誘導体（１−４）：４−ｎ−ブチル−１−（β−ヒドロキシプロピルアミノ）フタラジン。
【００３２】
実施例１
フタラジン誘導体（１−１）〜（１−４）を用い、下記の試験法により、その脂肪分解促進作用を調べた。その結果を表１に示す。
【００３３】
試験法
ロッドベルの方法〔Ｒｏｄｂｅｌｌ，Ｍ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２３９，３７５（１９６４）〕により、ウィスター系雄性ラット（体重１５０〜２００ｇ）５匹の副睾丸脂肪組織からコラゲナーゼ溶液を用いて遊離脂肪細胞を調製した。被験物濃度が１００μｇ／mlとなるよう調製した牛血清アルブミンを含むハンクス（Ｈａｎｋ’ｓ）緩衝液中で、上記細胞を３７℃にて２時間インキュベートし、遊離した脂肪酸を奥田らの方法〔Ｏｋｕｄａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８，８７７（１９８６）〕により測定した。
【００３４】
【表１】
0003679150.tif 000005
【００３５】
表１より、遊離脂肪細胞は緩衝液（対照）ではほとんど脂肪分解反応を生じないが、１００μｇ／mlを作用させると、フタラジン誘導体（１−１）〜（１−４）では明らかな脂肪分解促進作用が認められた。
【００３６】
実施例２
表２に示す組成の皮膚外用剤組成物を常法により調製し、下記の試験法によりその脂肪分解促進作用を調べた。その結果を表２に併記した。
【００３７】
試験法
ウィスター系雄性ラット（体重２５０〜３５０ｇ）５匹の腹部皮膚組織を皮下脂肪組織と共に直径４cm大で剥離し、直径２．６cmの円柱状拡散セルにセットした。表２に示す皮膚外用剤組成物０．５ｇを皮表に均一に塗布し、下部セルにはハンクス（Ｈａｎｋ’ｓ）緩衝液を満たした。３７℃にて３時間放置後、下部セル内の緩衝液中に遊離したグリセロールを酵素法（Ｆ−キット  グリセロール；ベーリンガー・マンハイム使用）により測定した。
【００３８】
【表２】
0003679150.tif 000006
【００３９】
表２より本発明組成物１及び２では、これを配合しない比較組成物１と比べて、皮膚に塗布することにより皮下脂肪組織での明らかな脂肪分解促進作用がみられ、また、フタラジン誘導体（１）とキサンチン誘導体、βアドレナリン作用興奮薬、α2 アドレナリン作用抑制薬又はビピリジン誘導体を配合した本発明組成物３〜６では、フタラジン誘導体（１）を配合しない比較組成物２〜５と比べてその作用が更に増強された。
【００４０】
実施例３    経口錠剤
【表３】
0003679150.tif 000007
【００４１】
実施例４    ジェル状クリーム
【表４】
0003679150.tif 000008
【００４２】
実施例５    スクラブ剤入りマッサージ剤
【表５】
0003679150.tif 000009
【００４３】
実施例６    フォームパック
【表６】
0003679150.tif 000010
【００４４】
実施例７    錠剤型浴用剤
【表７】
0003679150.tif 000011
【００４５】
実施例８    液体浴用剤
【表８】
0003679150.tif 000012