(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−クロローＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミドをシクロプロピルアミンと反応させ、次いでこの反応の生成物を閉環することによるネビラピンの製造方法であって、該シクロプロピルアミンとの反応をジグリム中酸化カルシウムの存在下に実施することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミドを、この１モル当たり0.5 乃至2.5 モルの酸化カルシウムの存在下に、ジグリム中において、シクロプロピルアミンと共に130 乃至150 ℃の温度に５乃至８時間加熱し、該反応混合物を次いで40℃より下の温度まで冷却して濾過し、フィルターケーキをジグリムで洗浄し、濾液を合わせて濃縮し、残渣をジグリムで希釈し、該溶液を、ジグリム中の塩基の溶液又は懸濁液に加え、120 乃至150 ℃に加熱し、該反応混合物を次いで120 乃至150 ℃の温度に30乃至90分間維持し、次いで反応媒体を大部分溜去し、残渣を20乃至90℃の温度にて加水分解し、該加水分解物を冷却し、そして不活性な溶媒及び有機酸と混合し、該混合物を５乃至50℃にて30乃至90分間攪拌し、懸濁物として存在している反応生成物を分離して不活性な溶媒、水そしてアルコールで順次洗浄してネビラピンを得ることを特徴とする、請求項１の製造方法。
【請求項３】
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミドを、この１モル当たり１乃至２モルの酸化カルシウムの存在下に、ジグリム中において、シクロプロピルアミンと共に135 乃至145 ℃の温度に６乃至７時間加熱し、該反応混合物を次いで20乃至30℃の温度まで冷却して濾過し、フィルターケーキをジグリムで洗浄し、濾液を合わせて濃縮し、残渣をジグリムで希釈し、該溶液を、ジグリム中の水素化ナトリウムの溶液又は懸濁液に加え、130 乃至140 ℃に加熱し、該反応混合物を次いで130 乃至140 ℃の温度に30乃至60分間維持し、次いで反応媒体を大部分溜去し、残渣を50乃至80℃の温度にて加水分解し、該加水分解物を25℃に冷却し、そして不活性な溶媒及び有機酸と混合し、該混合物を10乃至25℃にて30乃至60分間攪拌し、懸濁物として存在している反応生成物を分離して不活性な溶媒、水そしてアルコールで順次洗浄してネビラピンを得ることを特徴とする、請求項１の製造方法。
【請求項４】
最初に該シクロプロピルアミンの一部のみを該アミノ化反応へ加え、後で該シクロプロピルアミンの残りを加えることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれかの製造方法。
【請求項５】
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミド１モル当り、総量２．５モルのシクロプロピルアミンがアミノ化反応へ加えられ、そのうち１乃至１．５モルだけが最初に反応混合物へ加えられる請求項４の製造方法。
【請求項６】
アミノ化反応後に反応媒体を留去し、これを次回の製造のための溶媒として再使用することを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ウイルス抑制剤であるネビラピン（化学名：11−シクロプロピル−5, 11 −ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：2', 3'−ｅ〕〔1,４〕ジアゼピン−６−オン）（１）
【化４】
0003713550.tif 000002
を製造するための改良された製造方法に関する。
【０００２】
ネビラピンは、ＨＩＶ−１の逆転写酵素の非ヌクレオチド阻害剤である。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
塩化２−クロロ−３−ピリジンカルボニル（２）を３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン（３）と反応させるネビラピンの製造方法は、先行技術より知られている〔K.D. Hargrave et al., J. Med. Chem. 34: 2231 (1991) 及びM.H. Norman, D.J. Minick and G.E. Martin, J. Heterocyclic Chem. 30: 771 (1993)〕。
【０００４】
【化５】
0003713550.tif 000003
【０００５】
アシル化剤（２）は、２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸を塩化チオニルとと反応させることによって形成される。（２）の（３）との反応は、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド（４）を生成し、これはシクロプロピルアミンと反応してＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（５）を与える。最後の段階は、ネビラピン（１）を生成するための閉環であり、それは（５）を水素化ナトリウムで処理すると起こる。
【０００６】
この先行技術の方法の欠点は、特に、Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（５）の製造に大過剰のシクロプロピルアミン（約400 モル％）を使用しなければならないこと、及び、化合物６のような望ましくない副生成物がこの反応において生じることである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、比較的高価なシクロプロピルアミンのこの大過剰が、もしこの反応が、周期表のIIａ族又はIIｂ族の元素の酸化物又は水酸化物の存在下に行われるならば、減少できることが見いだされた。好ましくは、アルカリ土類金属または亜鉛の酸化物又は水酸化物が使用され、酸化カルシウム（ＣａＯ）が特に好ましい。２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミド（４）をＮ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−２−（シクロプピルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（５）へと変換するとき、化合物４の１モル当たり0.5 乃至2.5 モルの酸化カルシウムを加えることによって、化合物４の１モル当たりに使用するシクロプロピルアミンの量を２乃至2.5 モルへと減らすことができる。更には、この反応では不純物や副生成物が少ない。加えて、ネビラピンを生成するための次の閉環段階において、水素化ナトリウムの必要量が10％少なくなる。
【０００８】
本発明の方法の更なる利点は、蒸留によって溶媒が回収でき新たな反応経路にのために使用できることである。反応溶媒としてジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）を用いた場合、上記の蒸留物は約90モル％のシクロプロピルアミンを含有し、これは、蒸留物を次回の製造のための溶媒として再使用するならば、シクロプロピルアミンの節約をもたらす。この反応は、更には、生成物の品質を低下させることなしに産業的に大規模に行うことができる。
【０００９】
例えば冷媒の供給が不足したときに起こるように該反応がもはや制御されていない場合には、該改良した方法には更なる技術的利点がある。すなわち、400 モル％のシクロプロピルアミンが使用されているとき、反応容器内の圧力は、28〜30バールに上昇し得るが、250 モル％が使用されているときには僅かに８〜９バールまで上昇するだけである。これは、装置に必要な耐圧性が、従来に較べてはるかに低くて済むことを意味する。
【００１０】
もしも最初の30分間に化合物４の量に対して100 〜150 モル％のシクロプロピルアミンが反応にかけられ、その後に残りのシクロプロピルアミンが加えられる場合には、更なる利点が達成され得る。この場合には、６バールまでの圧力において使用するのに適しているDIN 28136 に従って攪拌装置を使用することが可能である（実施例３）。
【００１１】
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−２−（シクロプロピルアミン）−３−ピリジンカルボキサミド（５）の製造、及び11−シクロプロピル−5, 11 −ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−〔3, 2−ｂ：2', 3'−ｅ〕〔1, 4〕−ジアゼピン−６−オン（１）を生成させるための閉環は、例えば、次のように産業的に大規模に行うことができる。
【００１２】
不活性な溶媒好ましくはジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）中の、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミド（４）、周期表のIIａ族又はIIｂ族の元素の酸化物好ましくは酸化カルシウム、及びシクロプロピルアミン（100 ：100 ：250 モル％）の混合物が、ＶＡ鋼でてきたオートクレーブ中において５乃至８時間、好ましくは６乃至７時間にわたって、130 乃至150 ℃の温度、好ましくは135 乃至145 ℃まで加熱される。
【００１３】
次いでこの反応混合物を40℃より低い温度、好ましくは20乃至30℃の温度まで冷却しそして濾過する。フィルターケーキを、ジアルキルエーテル好ましくはジグリムのような適当な不活性な溶媒で洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、次いで不活性な溶媒、好ましくはジグリムで希釈する。得られた溶液を、120 乃至150 ℃、好ましくは130 ℃の温度にて、塩基の懸濁液又は溶液、好ましくは不活性な溶媒（好ましくはジグリム）中の水素化ナトリウムの60％懸濁液に加える。この反応混合物を次いで、120 乃至150 ℃、好ましくは130 乃至140 ℃の温度にて0.5 乃至1.5 時間、好ましくは0.5 乃至1.0 時間攪拌する。反応混合物及び該反応混合物中の揮発性成分を、できる限り多く溜去する。残った残渣を、次いで20乃至90℃好ましくは50乃至80℃にて注意深く加水分解する。約25℃の温度にまで冷却したのち、この加水分解された残渣を不活性な溶媒（例えば炭化水素、好ましくはシクロヘキサン）及び有機酸（好ましくは氷酢酸）と混合し0.5 乃至1.5 時間、好ましくは１時間、５乃至50℃、好ましくは10乃至25℃の温度にて、攪拌する。得られる懸濁液を、次いで遠心し、遠心された材料をジアルキルエーテル又は炭化水素（好ましくはメチル−tert−ブチルエーテル）のような不活性な溶媒で、次に水で、そして最後はアルコール、好ましくはエタノールで洗浄する。
【００１４】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものと解釈してはならない。
【００１５】
【実施例】
〔実施例１〕
117.5 ｋｇの２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミド（４）、23.3ｋｇの酸化カルシウム及び59.4ｋｇのシクロプロピルアミン（モル比＝１：１：2.5 ）を、500 ＬのＶＡオートクレーブ中において、235 Ｌのジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）中、135 乃至145 ℃の温度に、６乃至８時間加熱した。この反応混合物を次いで20乃至30℃の温度まで冷却しそして濾過した。フィルターケーキを58.8Ｌのジグリムで洗浄した。濾液を合わせ、そして最初に200 Ｌの溶媒を溜去した。次いで残渣を更なる117.5 Ｌのジグリムで希釈した。得られた希釈溶液を、352.5 Ｌのジグリム中の60％水素化ナトリウム45.0ｋｇの懸濁液に、20乃至40分かけて加え、130 ℃まで加熱した。貯蔵容器と導管とを更なる55.8Ｌのジグリムで濯ぎ、混合物を130 乃至140 ℃の温度にて更に30乃至60分間攪拌した。ジグリムの大部分を、次いで溜去した。最後に、残った残渣を、470 Ｌの水と注意深く混合した。約25℃の温度まで冷却した後、反応混合物に235.0 Ｌのシクロヘキサンと57.1Ｌの氷酢酸とを加えた。次いで混合物を、10乃至25℃の温度にて約１時間攪拌した。得られた懸濁液を遠心し、遠心された材料を、次いで235.0 Ｌのメチル−tert−ブチルエーテル、次いで353.5 Ｌの水そして最後に235 Ｌのエタノールで洗浄した。この方法により、乾燥後、92.5ｋｇ（理論量の83.5％）の11−シクロプロピル−5, 11 −ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：2', 3'−ｅ〕〔1, 4〕ジアゼピン−６−オン（ネビラピン）が単離された。
【００１６】
〔実施例２〕
117.5 ｋｇの２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミド（４）、46.7ｋｇの酸化カルシウム及び47.5ｋｇのシクロプロピルアミン（モル比＝１：２：２）を、500 ＬのＶＡオートクレーブ中において、235 Ｌのジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）中、135 乃至145 ℃の温度に、６乃至８時間の間加熱した。この反応混合物を次いで20乃至30℃の温度まで冷却しそして濾過した。フィルターケーキを58.8Ｌのジグリムで洗浄した。濾液を合わせ、約188 Ｌの溶媒を溜去した。次いで残渣を更なる117.5 Ｌのジグリムで希釈した。得られた希釈溶液を、352.5 Ｌのジグリム中の60％水素化ナトリウム45.0ｋｇの懸濁液に、20乃至40分かけて加え、130 ℃まで加熱した。貯蔵容器と導管とを更なる55.8Ｌのジグリムで濯ぎ、混合物を130 乃至140 ℃の温度にて更に30乃至60分間攪拌した。ジグリムの大部分を、次いで溜去した。最後に、残った残渣を、470.0 Ｌの水と注意深く混合した。反応混合物を約25℃まで冷却し、235.0 Ｌのシクロヘキサンと57.1Ｌの氷酢酸とを加えた。次いで混合物を、10乃至25℃の温度にて約１時間攪拌した。得られた懸濁液を遠心し、遠心された材料を、次いで235.0 Ｌのメチル−tert−ブチルエーテル、次いで353.5 Ｌの水そして最後に235 Ｌのエタノールで洗浄した。この方法により、乾燥後、90.6ｋｇ（理論量の81.7％）の11−シクロプロピル−5, 11 −ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：2', 3'−ｅ〕〔1, 4〕ジアゼピン−６−オン（ネビラピン）が単離された。
【００１７】
〔実施例３〕
287.2 ｋｇの２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボキサミド（４）、57.0ｋｇの酸化カルシウム及び87.1ｋｇのシクロプロピルアミン（モル比＝１：１：1.5 ）を、1200ＬのＶＡ攪拌装置中において、574 Ｌのジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）中、135 乃至145 ℃の温度に、約30分間加熱した。これは1.2 〜1.5 バールの圧力を生じ、そして出発原料（４）の約50％が反応した。この混合物に、約30分かけて、135 〜145 ℃にて、更なる58.1ｋｇのシクロプロピルアミンを加えると、3.0 〜3.5 バールの圧力を生じ、出発原料（４）の更に25％が反応した。この混合物を、５乃至６時間135 〜145 ℃の温度に維持した。この反応混合物を、次いで20乃至30℃の温度まで冷却しそして濾過した。フィルターケーキを144 Ｌのジグリムで洗浄した。濾液を合わせ、400 Ｌの溶媒を溜去した。次いで残渣を更なる287 Ｌのジグリムで希釈した。得られた希釈溶液を、862 Ｌのジグリム中の60％水素化ナトリウム110 ｋｇの懸濁液に、20乃至40分かけて加え、130 ℃まで加熱した。貯蔵容器と導管とを更なる144 Ｌのジグリムで濯ぎ、混合物を130 乃至140 ℃の温度にて更に30乃至60分間攪拌した。ジグリムの大部分を、次いで溜去した。最後に、残った残渣を、1150Ｌの水と注意深く混合した。反応混合物を約25℃まで冷却し、575 Ｌのシクロヘキサンと147 Ｌの氷酢酸とを加えた。次いで混合物を、10乃至25℃の温度にて約１時間攪拌した。得られた懸濁液を遠心し、遠心された材料を、次いで575 Ｌのメチル−tert−ブチルエーテル、次いで862 Ｌの水そして最後に575 Ｌのエタノールで洗浄した。この方法により、乾燥後、225 ｋｇ（理論量の83.0％）の11−シクロプロピル−5, 11 −ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔3, 2−ｂ：2', 3'−ｅ〕〔1, 4〕ジアゼピン−６−オン（ネビラピン）が得られた。