(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
滅菌眼科用懸濁液を製造する方法であって、
a.  R4−エチルアミノ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル−2H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2−チアジン−６−スルホンアミド−1,1−ジオキシド、ミリングビーズ、並びにホルムアルデヒドとオキシランを伴った４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェノールポリマー、およびα［４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェニル］−ω−ヒドロキシポリオキシ−1,2−エタンジイルからなる群より選択された界面活性剤を含有するミリングスラリーをオートクレービングすることと；
b.  前記ミリングスラリーをボールミリングすることと；
c.  ポリマーおよび水を含有するポリマースラリーを製造することと；
d.  浸透圧調整剤および保存剤を含有する溶液を製造することと；
e.  前記ポリマースラリーおよび前記溶液を混合することにより、ベヒクル濃縮物を形成し、且つpHを調整することと；
f.  ステップｅの混合物をオートクレービングすることと；および
g.  スクリーンを通して、前記ミリングスラリーをステップｆからの該混合物に無菌的に添加することと
を具備する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記界面活性剤がホルムアルデヒドとオキシランを伴った４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェノールポリマーである方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記ポリマースラリーがカルボマーを含む方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、ステップｄの該溶液が、マンニトール、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含有する方法。
【請求項５】
滅菌眼科用懸濁液を製造する方法であって、
a.  R4−エチルアミノ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル−2H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2−チアジン−６−スルホンアミド−1,1−ジオキシド、ミリングビーズ、並びにホルムアルデヒドとオキシランを伴った４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェノールポリマー、およびα［４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェニル］−ω−ヒドロキシポリオキシ−1,2−エタンジイルからなる群より選択された界面活性剤を含有するミリングスラリーをオートクレービングすることと；
b.  前記ミリングスラリーをボールミリングすることと；
c.  ポリマーおよび水を含有するポリマースラリーを製造することと；
d.  浸透圧調整剤および保存剤を含有する溶液を製造することと；
e.  前記ポリマースラリーおよび前記溶液を混合することにより、ベヒクル濃縮物を形成することと；
f.  ステップｅの混合物をオートクレービングすることと；
g.  マレイン酸チモロール溶液を、ステップｆの該混合物に無菌的に添加することと；
h.  無菌的にpHを調整することと；および
i.  スクリーンを通して、前記ミリングスラリーをステップｇの混合物に無菌的に添加することと
を具備する方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記界面活性剤がホルムアルデヒドとオキシランを伴った４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェノールポリマーである方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、前記ポリマースラリーがカルボマーを含む方法。
【請求項８】
請求項５に記載の方法であって、前記溶液が、マンニトール、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含有する方法。
【請求項９】
滅菌眼科用懸濁液を製造する方法であって、
a.  R4−エチルアミノ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル−2H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2−チアジン−６−スルホンアミド−1,1−ジオキシド、ミリングビーズ、並びにホルムアルデヒドとオキシランを伴った４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェノールポリマー、およびα［４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェニル］−ω−ヒドロキシポリオキシ−1,2−エタンジイルからなる群より選択された界面活性剤を含有するミリングスラリーをオートクレービングすることと；
b.  前記ミリングスラリーをボールミリングすることと；
c.  ポリマーおよび水を含有するポリマースラリーを製造することと；
d.  ベータブロッカー、並びに浸透圧調整剤および保存剤を含有する溶液を製造することと；
e.  前記ポリマースラリーおよび前記溶液を混合することにより、ベヒクル濃縮物を形成し、且つpHを調整することと；
f.  ステップｅの混合物を蒸気を使用し滅菌することと；および
g.  スクリーンを通して、前記ミリングスラリーをステップｆの混合物に無菌的に添加することと
を具備する方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記界面活性剤がホルムアルデヒドとオキシランを伴った４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェノールポリマーである方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、前記ポリマースラリーがカルボマーを含む方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の方法であって、前記溶液がマンニトール、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを含有する方法。
【発明の詳細な説明】
優先権は、仮出願米国特許出願第60/032820号（1996年12月11日出願）により請求される。
本発明は、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、またはカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤とベータブロッカーとを含有する滅菌局所用眼科用懸濁液、並びに該懸濁液の製造方法に関する。該懸濁液は、眼内高血圧または原発性開放隅角緑内障に罹患するヒトにおける高眼内圧の制御に有益である。
発明の背景
従来、滅菌局所用眼科用懸濁液は、典型的に３つの方法の内の１つにより、製造されてきた：該３つの方法とは、ミルド懸濁液のバルク滅菌による方法と、滅菌超微粉砕原料を滅菌ベヒクルに無菌的に添加することによる方法と、或いは滅菌原料を滅菌溶媒に無菌的に添加した後に、ボールミリングし、且つ滅菌ベヒクルに該滅菌濃縮物を無菌的に添加する方法とである。
カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤（CAI）、またはCAIとベータブロッカーとを含有する本懸濁液は、これらの経路を経由して製造することができない。CAIは、オートクレービング温度で溶解するため、最終調合物の冷却中に大型の針状結晶が形成される。この最終調合物の無菌的ボールミリングは、実用的ではない。また、該CAIが従来の手段により滅菌できない場合には、滅菌ベヒクルへのCAIの無菌的添加も実用的ではない。乾熱滅菌は、該物質の融解の原因となる。エチレンオキシドによるCAIの滅菌は、許容しがたい分解生成物および残渣をもたらし、並びに超微粉砕物質のガンマ線暴露による滅菌は、規定の保管には不適格な分解産物を生成する。
本方法は、上述の問題点を有することなく、CAIまたはCAI/ベータブロッカー懸濁液を製造業規模で製造する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
図１は、ブリンゾールアミド眼科用懸濁液を製造する方法を示すフローチャートである。
図２は、ブリンゾールアミド／チモロール眼科用懸濁液を製造する方法を示すフローチャートである。
図３は、本発明において使用され得る１ミリングボトルを展開した側面図である。
発明の概要
本発明は、CAIおよびCAI/ベータブロッカー懸濁液、それらを製造する方法、並びに該方法において使用される「ボトル」に向けられる。
好ましい態様の詳細な説明
本CAI懸濁液は、薬学的に活性のあるCAI、R4−エチルアミノ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシ）プロピル−2H−チエノ［3,2−ｅ］−1,2−チアジン−６−スルホンアミド1,1ジオキシド［ブリンゾールアミド（brinzolamd）として知られる］を含む。本化合物は、一緒に譲渡された米国特許第5,378,703号（Deanら）に開示される。本懸濁液、およびそれを製造する方法は、ディーンらによる開示はいない。
ブリンゾールアミド懸濁液の製造方法は、図１に示す通り、ミリングボトル10中のブリンゾールアミドの濃縮スラリーをオートクレービングすることと、高温のスラリーをボールミリングすることと、続いて、残りの成分に該スラリーを添加することとを利用する。
次に、図１を参照すると、先ず第一に、チロキサポール［ホルムアルデヒドおよびオキシランを伴なった４−（1,1,3,3−テトラメチルブチル）フェノールポリマー、Sterling Co.から入手可能］、またはトライトンＸ−100［Triton−100;α−［４−（1,1,3,3,−テトラメチルブチル）フェニル］−ω−ヒドロキシポリオキシ−1,2−エタンジイル、Rohm and Haas Corp.から入手可能］の何れかを含有するミリング溶媒を作成している。このミリング溶媒が、本懸濁液の製造にとって重大なものである。チロキサポールまたはトライトンＸ−100以外の、ポリソルベート80［ソルビタンモノ−９−オクタデセノエートポリ（オキシ−1,2−エタンジイル）誘導体類、眼科用懸濁液中で使用される一般的な湿潤剤］等の界面活性剤を含有する溶媒を使用することは、結果として、ブリンゾールアミドの大型結晶（オートクレービング後の冷却の間に形成する）のミリングを不適切なものにする。意外にも、該ミリング溶媒中において、約0.001から５重量パーセント（wt.％）の濃度でチロキサポールまたはトライトンＸ−100を使用することは、泡立ちを最小限に抑え、当該結晶の適切なミリングを可能にする。チロキサポールまたはトライトンＸ−100の何れも、該ミリング溶媒中で使用することが可能であるが、トライトンＸ−100は眼科用製剤中で一般的に使用されないことから、最終懸濁液における0.01から0.10wt.％濃度のチロキサポールが好ましい薬剤である。
該ミリングベヒクルを作成した後で、これを濾過し、次に、ミリングビーズ［即ちアルミナ、ガラス、またはジルコニア等、好ましくは3mmのジルコニア−Ｙビーズ］と混合し、ミリングボトル10に添加する。続いて、ミリングボトル10中で、該混合物を、当業者に公知の標準温度および圧力で、例えば121−129℃、好ましくは123−127℃で、30−45分間、オートクレービングを行った。オートクレービングの後、スラリーの温度が80℃を越えている間に、平均粒子サイズが２−10μｍ、好ましくは１−５μｍに達するような条件の下で、好ましくは18−19時間、50−55RPMで、該混合物をボールミルした。
ミリングの後、このミルドスラリーを、該ミリングビーズサイズよりも小さい孔径のスクリーンを通して、残りの成分に無菌的に添加した［ここで、該残りの成分は、水、マンニトールまたは塩化ナトリウム等（しかし、これに限定されるものではない）の１以上の浸透圧調整剤；塩化ベンザルコニウム若しくはその誘導体の１つ、ポリクウォーターニウム１（polyquaternium 1）、チメロサールまたはEDTAを含有する（しかし、これに限定されるものではない）の１以上の保存剤；および、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）またはポリビニルアルコール（PVA）を含有する（しかし、これらに限定されるものではない）、少なくとも１つのポリマーを含有している。ここで、それらは、それらを該ミルド混合物と配合する前に、混合、濾過、pH調整、および滅菌されている］。好ましい成分は、マンニトール、NaCl、EDTA、BAC、カルボマー（Carbopol 934Pまたは974P等）である。
該ビーズの濯ぎに使用された滅菌精製水を、続いて該混合物に添加し、且つ該バッチを最終容量に調製する。該成分を均一になるまで混合する。
CAI/ベータブロッカー懸濁液は、ブリンゾールアミンを含有し、しかしまた、（Ｓ）−１−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−３−［［４−（４−モルホリニル）−1,2,5−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−２−プロパノール（Ｚ）２−ブテンジオエート（1:1）塩［これは、チモロール・マレイン酸として知られている］、または（±）１−［ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ］−３−（イソプロピルアミノ）−Ｚ−プロパノール塩酸塩［これは、ベタキソロール（betaxolol）塩酸塩として知られる］等のベータブロッカーも含有する。種々の異性体、例えば、Ｓ−ベタキソロールおよびその塩類を使用することが可能である。チモロール・マレイン酸（Timoptic▲Ｒ▼）を含有する滅菌眼科用溶液は、メルク（Merck and Co.,Inc.）から入手できる。これは、眼内高血圧または開放隅角緑内障を患うヒトにおいて見られる高眼内圧を治療するのに有益である。ベタキソロール塩酸塩（Betoptic▲Ｒ▼）を含有する滅菌眼科用溶液は、アルコン・ラボラトリーズ（Alcon Laboratories,Inc.）から入手できる。それはまた、眼内高血圧および開放隅角緑内障の治療にも有益である。
CAI/ベータブロッカー懸濁液を製造する方法は、上述したブリンゾールアミド懸濁液を製造する方法に等しい。CAI/ベータブロッカー懸濁液を製造する方法［ここで、ベータブロッカーは加熱に弱いので、無菌的濾過を行わねばならない（例えば、チモロール・マレイン酸）］を図２に示す。使用されるベータブロッカーがオートクレーブ可能である場合（例えば、ベタキソロール）は、マンニトールおよび他の記載された成分が添加されて、該ベヒクル濃縮物は製造される。
次に図２を参照すると、ブリンゾールアミドを操作する方法は、図１に示された方法と同じである。該配合剤を製造する方法は、滅菌ベヒクル濃縮物への滅菌濾過によりチモロール・マレイン酸を一体化し、次に無菌的にpHを6.0−8.0、好ましくは6.5−7.6、最も好ましくは7.0−7.4に調整するという点で異なる。該濃縮物は、次に、ブリンゾールアミド組成物と配合し、均一になるまで混合する。
図３に示した通り、ミリングボトル10は、カルボイ11およびフィルタ12を具備する。カルボイ11は、ポリプロピレン等のオートクレービングに対する耐久性を持つ材料から作られるのが好ましく、且つ該懸濁液および該ミリングスラリーを含有できる程度の十分な大きさを持つ（例えば10リットル）。好ましいフィルタ12は、0.2から10μｍ、好ましくは１−５μｍの孔径を有する疎水性フィルタであり、且つ、力学的に十分に強い何れかの疎水性材料で作られており、蒸気滅菌が可能である。本発明の使用に適切な１つのフィルタ12は、一般的にミリポア社から、商品名デュラペル（DURAPEL）２μｍとして入手できる。フィルタ12は、オートクレービング中に該懸濁液および該ミリングスラリーが、カルボイ11の外に展開するのを防止し、且つ加熱中および冷却中における圧力の均等化を可能にする。
カルボイ11中の過剰な圧力は、ブリードバルブ22を通してガス抜きされ、且つ、エアーは、チューブ24によりブリードバルブ22に接続されたベントフィルタ20を通して、無菌的にカルボイ11に流入される。ベントフィルタ20は、好ましくは、0.2μｍの孔径を有した疎水性フィルタである。ブリードバルブ22は、コネクター16によりカルボイ11に接続され、且つ、完全な集成装置は、ガスケット14と18とによって密閉されている。
本発明の処方を、以下の例に示す。
例１
成分                濃度（wt.％）
ブリンゾールアミド  1.0％プラス５％過剰量
チロキサポール      0.025
カルボマー974P      0.40
エデト酸ナトリウム  0.01
BAC                 0.01プラス５％過剰量
マンニトール        3.30
塩化ナトリウム      0.25
精製水              q.s.100％
例２
成分                濃度（wt.％）
ブリンゾールアミド  1.0％プラス５％過剰量
トライトンＸ−100   0.025
カルボマー974P      0.40
エデト酸ナトリウム  0.01
BAC                 0.01プラス５％過剰量
マンニトール        3.30
塩化ナトリウム      0.25
精製水              q.s.100％
例３
例１の処方は、以下の通りに作られる：
A.ミリングスラリーの製造
1.スターラーバーを備えた適切な配合容器に、約2300gの熱い（50−70℃）精製水を添加した。15.0gのチロキサポールを該容器に添加し、且つその構成要素を均一になるまで混合した。
2.熱い（50−70℃）精製水を用いて、該チロキサポール溶液を2700gに調製した。
3.該チロキサポール溶液を、10μｍのポリッシングフィルタを通して濾過し、且つこれをミリングスラリーで使用するために保管した。
4.カルボイ11に、以下の物質を調製した：
3mmジルコニア−イットリアビーズ             22kg
チロキサポールミリング溶液（ステップ３）   2700g
ブリンゾールアミド                          640g
5.フィルタ12、ガスケット14および18、コネクター16、ブリードバルブ22、ベントフィルタ20、並びにチューブ24をカルボイ11に確実に配置した。
6.ミリングボトル10およびその成分を、標準的な急速冷却サイクルでオートクレービングした。
7.該オートクレーブサイクルの完了後、直ちに、ミリングボトル10を移動し、50−55RPMで18−19時間、ボールミリングした。
8.次に、該ミリングスラリーを、無菌的な添加で用いるために保管した。
B.カルボマースラリーの製造
1.  84kgの熱い（50−70℃）精製水を、攪拌機を用いて適切な配合容器に移した。
2.  1380gのカルボマー974Pを、その水に添加し、且つ高速攪拌機で均一になるまで分散した。
3.  該カルボマースラリーを、精製水で86.25kgに調製し、且つ均一になるまで混合した。
C.ベヒクル濃縮物の製造
1.  約100kgの熱い（50−70℃）精製水を、攪拌機で適切な配合容器に添加した。
2.  穏やかに攪拌しながら、記載された順により以下の成分を添加した：
マンニトール                             10.56kg
塩化ナトリウム                          800g
エデト酸ナトリウム                       32g
塩化ベンザルコニウム,10％溶液           336g
3.  ポリッシングフィルタを通して、該溶液を濾過し、且つ300Lの反応装置に添加した。該反応装置に添加された約15Lの熱い（50−70℃）精製水で、該配合容器およびフィルタを濯いだ。
4.  混合しながら、80kgのカルボマー974Pスラリー（セクションＢ）を該溶液に添加した。
5.  ４の混合物を激しく揺り動かし、且つ1Nの水酸化ナトリウム（および必要であれば、1Nの塩酸）を用いて、そのpHを7.5＋／−0.2に調整した。約16Lの1NのNaOHが必要であった。
6.  該ベヒクル濃縮物を230.4kgに調整し、121−128℃、35分間の蒸気を用いて滅菌した。
7.  該ベヒクル濃縮物を略室温（30℃未満）にまで冷却し、無菌的操作において使用するために保管した。
8.  クリーンルームにおいて、43kgのベヒクル濃縮物を、滅菌混合用タンクに無菌的に移した。
E.ミリングスラリーの無菌的添加
1.オートクレーブで、15kgの精製水をガラスカルボイ中で滅菌した。
2.ステンレススチールチューブ、シリコンチューブ、およびステンレススチールスクリーンを含むトランスファセットアップをオートクレービングし、且つクリーンルームに運び込んだ。
3.該スクリーンおよびチューブを通して、該ミリングスラリーを、該ベヒクル濃縮物に移した。
4.できるだけ完全に該ミリングスラリーを移し入れることが必要であるため、該ビーズ、チューブ、スクリーンおよびカルボイ11を精製水で濯いだ。
5.滅菌精製水を使用し、該バッチ重量を61kgに調製した。該バッチを、均一になるまで混合した。
例４
成分                        濃度（wt.％）
ブリンゾールアミド、NOC     1.0％プラス５％過剰量
チモロール・マレイン酸      0.68＊
カルボマー974P              0.4
塩化ナトリウム              0.10
マンニトール                3.3
チロキサポール              0.025
エデト酸ナトリウム          0.01
塩化ベンザルコニウム        0.01プラス５％過剰量
水酸化ナトリウムまたは塩酸  pH7.2±0.2に調整
精製水                      q.s.100％
＊遊離塩基としての0.5％のチモロールに等量。
例５
例４の処方は以下の通りに作られる：
A.  ミリングスラリーの製造
1.スターラーバーを備えた適切な配合容器に、約200gの熱い（50−70℃）精製水を添加した。1.25gのチロキサポールを該容器に添加し、且つその成分を均一になるまで混合した。
2.熱い（50−70℃）精製水を使用し、該チロキサポール溶液を300gに調製した。
3.ポリッシングフィルタを通して、該チロキサポール溶液を濾過し、且つ該ミリングスラリーで使用するために保管した。
4.以下の物質をミリングボトルで配合した：
3mmジルコニア−イットリアビーズ          2180g
チロキサポールミリング溶液（ステップ３）  300g
ブリンゾールアミド                         52.6g
5.該ミリングボトルおよびその成分を、標準的な急速冷却サイクルでオートクレービングした。
6.該オートクレーブサイクルの完了後直ちに、該ミリングボトルを移動し、且つ、50−55RPMで18−19時間のボールミリングを開始した。
7.次に、該ミリングスラリーを無菌的添加で使用するために保管した。
B.  ２％カルボマースラリーの製造
1.オーバーヘッドミキサーで、4000gの熱い（50−70℃）精製水を、適切な配合容器に移し入れた。
2.その水に80.0gのカルボマー974Pを添加し、且つ高速攪拌で均一になるまで分散した。
3.精製水で、該カーボマースラリーを5000gに調製し、且つ均一になるまで混合した。
4.ポリッシュフィルタ（40μｍ）を通して、1250gのスラリーを容器に添加し、蓋をした。
C.  ベヒクル濃縮物の製造
1.  攪拌機で、約1000gの熱い（50−70℃）精製水を、適切な配合容器に添加した。
2.  穏やかに攪拌しながら、記載される順により以下の成分を添加した：
マンニトール                            165g
塩化ナトリウム                            5.00g
エデト酸ナトリウム                        0.500g
塩化ベンザルコニウム,10％溶液             5.25g
3.  ポリッシングフィルタを通して、該分散物を濾過し、且つ5Lのスクリューキャップ付きガラス製培地瓶に添加した。約300Lの熱い（50−70℃）精製水で、該配合容器およびフィルタを濯ぎ、該ガラス製培地瓶に添加した。
4.  混合しながら、該カルボマー974Pスラリー（セクションＢ）を該分散物に添加した。該ガラス製培地瓶に添加された250mlの精製水で、その容器を濯いだ。
5.  精製水で、該ベヒクル濃縮物を2750gに調製した。
6.  200mlの6NのNaOHをビーカーに調製した。
7.  1074gの精製水に、51.0gのチモロール・マレイン酸を溶解した。
E.  無菌的添加物の製造
1.  0.2μｍのブリーザーフィルタを装備した、２本の2Lスクリューキャップ付きガラス製培地瓶の各々に、約1000mLの精製水を添加した。
2.  以下の物をオートクレービングした：
その他のガラス器具および器具類
カルボマースラリー（セクションＣ）を含有するベヒクル濃縮物
精製水（ステップ１）
スクリーンを備えたステンレススチールチューブ、およびシリコンチューブ
スターラーバーを備えた13Lのカルボイ
1NのHClを含有する500mLの培地瓶
0.2μｍのフィルターを装備した、6NのNaOH用の500mL培地瓶
3.  該ベヒクル濃縮物を、略室温（30℃未満）に冷却し、且つ無菌的操作で使用するために保管した。
E.  無菌的配合
1.  ミリングスラリー（セクションＡ）、ベヒクル濃縮物（セクションＣ）、水、マグネティックミキサー、秤、チューブおよびスクリーンを含む、無菌的配合に必要な全ての物をクリーンルームに運び込んだ。
2.  滅菌したビーカーに、6NのNaOHを滅菌濾過した。
3.  滅菌した瓶に、該チモロール・マレイン酸溶液を滅菌濾過し、且つ750gを該ベヒクル濃縮物に添加した。
4.  6NのNaOHで、そのpHを7.2±0.2に無菌的に調製した。約52gを必要とした。
5.  該チューブおよびスクリーンを通して、該ミリングスラリーを該ベヒクル濃縮物に移し入れた。
6.  できるだけ完全に該ミリングスラリーを移し入れることが必要であるため、該ビーズ、チューブおよびミリングボトルを精製水で濯いだ。
7.  精製水を使用し、バッチ重量を（5094g）に調製した。該バッチを均一になるまで混合した（15分間以上）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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