(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003606583.tif 000009
（式中、各C6R5部分は同一でも異なってもよく；
各Ｒは水素原子、ヨウ素原子または基Ｍを表し、各C6R5部分上の二つまたは三つの非隣接Ｒ基はヨウ素原子であり、かつ、各C6R5部分上の一つ、二つまたは三つのＲ基はＭ基を表し；
各C6R5はトリヨードフェニル基であるか、またはその各Ｒが水素原子以外である基であり；
Ｘは、二つのC6R5基を連結する基であり、酸素原子または基NR1、CO、SO2、CR21、COCO、CONR1、COCR21、SOCR21、SO2NR1、CR21CR21、CR21NR1、CR12O、NR1CONR1、OCONR1、CONR1CO、CONR1CR12、OCOO、CR12OCR12、OCR12CO、CR12CONR1、CR12CR12CR12、COCR1R1CO、CR12NR1CR12、CR12SO2NR1、CR12OCOまたはNR1SO2NR1（これらの式中、R1は水素、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、オキサまたはオキソにより置換されていてもよいC1-6アルキルまたはアルコキシ基であるか、あるいは炭素へ結合する場合、R1はヒドロキシル基であってもよい）であり；
各Ｍは、独立して、
−CONH−CH2CH2OH、
−CONH−CH2CHOHCH2OH、
−CONH−CH（CH2OH）２、
−CON（CH2CH2OH）２、
−CONH2、
−CONHCH3、
−OCOCH3、
−Ｎ（COCH3）Ｈ、
−Ｎ（COCH3）C1-3アルキル、
−Ｎ（COCH3）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−Ｎ（COCH2OH）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−Ｃ（COCH3）（モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシC1-4アルキル）２、
−Ｎ−（COCH2OH）２、
−CON（CH2CHOHCH2OH）（CH2CH2OH）、
−CONH−Ｃ（CH2OH）３および
−CONH−CH（CH2OH）（CHOHCH2OH）から選択される非イオン性親水性部分である）
で表される化合物。
【請求項２】
Ｘが、カルボニルオキシ基であるか、または架橋鎖中にカルボニルオキシ基を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｍが、モノヒドロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基を含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
二つのC6R5基が、互いに異なって置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも一つのC6R5基が、式
【化２】
0003606583.tif 000010
（式中、二つのＲ基は同一でも異なってもよい）である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも一つのC6R5基が、式
【化３】
0003606583.tif 000011
（式中、Ｍ基は同一でも異なってもよい）である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化４】
0003606583.tif 000012
（式中、Ｍは請求項１において定義した通りであり、R1は請求項１において定義した通りである）の一つである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかで定義された式Ｉの化合物を、少なくとも一つの生理的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含むＸ線コントラスト剤組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、コントラスト媒体、特にヨウ素化Ｘ線コントラスト媒体における、およびそれに関する改良に関する。
コントラスト媒体は、医療イメージング手法、例えばＸ線、磁気共鳴および超音波イメージングにおいて、被検体、一般的にヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージにおけるイメージコントラストを強化するために投与される。得られる強化コントラストは、異なる器官、組織のタイプまたは身体の区画を、より明瞭に観察または同定することを可能にする。Ｘ線イメージングにおいて、コントラスト媒体は、それらが分配された身体部位のＸ線吸収特性を変化させることにより機能する。
しかしながら、コントラスト媒体としての材料の実用性は、その毒性により、その診断有効性により、それが投与された被検体に対する他の逆効果により、および保存の容易さおよび投与の容易さにより大きく支配されることが明らかである。
このような媒体は、従来より、直接的な治療効果を達成するためよりはむしろ、診察の目的で使用されるので、新しいコントラスト媒体を開発するときに、細胞または身体の様々な生物学的機構に対する効果が可能な限り少ない媒体を開発するという一般的な要望がある。なぜならば、この効果は、一般的により低い動物毒性およびより低い臨床上の逆効果につながるからである。
コントラスト媒体の毒性および生物学上の逆効果の一因は、媒体の成分、例えば溶媒またはキャリアだけでなく、コントラスト剤およびその成分（例えば、それがイオン性である場合にはイオン）、およびその代謝物である。
コントラスト媒体の毒性および逆効果に対する下記の主な寄与因子が確認されている：
コントラスト媒体の化学的毒性、
コントラスト媒体のオスモル濃度、および
コントラスト媒体のイオン組成（またはその欠如）。
冠状血管造影において、例えば、コントラスト媒体の循環系への注射は、心臓機能に対して幾つかの重大な効果と関連していた。これらの効果は、あるコントラスト媒体を血管造影に使用するのを制限するほど十分に厳しいものである。
この手法において、短時間では、血液ではなくコントラスト媒体の濃縮塊が循環系を流れるので、コントラスト媒体と、これが一時的に取って代わる血液との化学的性質および物理化学的性質の差異は、望ましくない効果、例えば不整脈、QT−延長、および特に心臓収縮力の低減、および心室細動の発生を生じさせうる。例えば血管造影中にコントラスト媒体を循環系に注入することが心臓機能に及ぼすこれらの負の効果について、多くの研究が行われており、これらの効果を低減または除去するための手段が広く模索されている。
トリヨードフェニルカルボキシレート塩を基礎とした初期の注射可能なイオン性Ｘ線コントラスト剤は、特に、注射されたコントラスト媒体の高張性に起因する浸透毒性効果を伴っていた。
この高張性は、浸透効果、例えば赤血球、内皮細胞、心筋細胞および血管筋細胞から水分を抜き取るなどの効果を生じさせる。水分の損失は赤血球を堅くし、高張性、化学毒性および最適でないイオン構成は、別個にまたは一緒になって、筋肉細胞の収縮力を低減させ、細い血管の拡張および結果としての血圧低下を引き起こす。
この浸透毒性の問題は、非イオン性トリヨードフェニルモノマー、例えばイオヘキソール（iohexol）などにより取り扱われ、これは付随する浸透毒性効果の大幅な低減と共に同じコントラスト有効ヨウ素濃度の達成を可能にした。
低減された浸透毒性に対する推進は、やがて、浸透毒性に関する問題を低減する非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体、例えばイオジキサノール（iodixanol）の開発に導き、さらに、低張性溶液で得られるコントラスト有効濃度を可能にした。
等張レベル（約300mOsm/kg H2O）以下の溶液オスモル濃度を採用することなくコントラスト有効ヨウ素濃度を達成するその能力は、イオン不均衡の毒性に対する寄与を、例えばNycomed Imaging AsのWO−90/11094およびWO−91/13636で論じられているように、様々なプラズマカチオンの包含により取り扱うことをさらに可能にした。
しかしながら、約300mgI/mlの、商業的な高ヨウ素濃度のＸ線コントラスト媒体は、周囲温度で約15〜約60mPasの範囲にある比較的高い粘度を有し、二量体媒体はモノマー媒体よりも一般的に粘度が高い。このような粘度は、コントラスト媒体の投与者が、比較的大きな内径の針または高い注射圧を必要とするという問題を持ち出し、また、小児科Ｘ線撮影法、および迅速な濃縮塊投与が要求されるＸ線撮影技術、例えば血管造影において特に際立っている。
この粘度の問題は、不透明度の高いＸ線コントラスト剤の開発に対して、ヨウ素価の高い化合物の場合に特に、厳しい障壁をもたらすことが認められ、その解決は、従来より高いヨウ素濃度を有するコントラスト剤溶液、または従来のヨウ素濃度であるがより低い粘度を有する溶液のいずれかを生み出す機会を提供し、これらの溶液は、より容易に注射でき、より広範囲の診断研究に有用である。
本発明は、先行技術の材料で遭遇する粘度の問題を扱うものであり、したがって一つの観点からみて、本発明は、式I:
0003606583.tif 000002
（式中、各C6R5部分は同一でも異なってもよく；
各Ｒは水素原子、ヨウ素原子または基Ｍを表し、各C6R5部分上の二つまたは三つの非隣接Ｒ基はヨウ素原子であり、かつ、各C6R5部分上の一つ、二つまたは三つのＲ基はＭ基を表し；
各C6R5はトリヨードフェニル基であるか、またはその各Ｒが水素原子以外である基である;Xは、二つのC6R5基を連結する一原子鎖、二原子鎖または三原子鎖を提供する基であり；
各Ｍは、独立して、非イオン性親水性部分であり、Ｍは好ましくはモノヒドロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基を含む非イオン性親水性部分である）で表される、Ｘ線コントラスト剤として有用なヨウ素化ビスフェニル化合物、およびその異性体、特に立体異性体および回転異性体を提供する。
本発明に係る短鎖の二量体化合物は、水溶液中で望ましく低い粘度を有することが認められる。
式Ｉの化合物は、好ましくは非対称である。これは、非対称の二原子鎖または三原子鎖を形成する基Ｘの使用および／または異なったC6R5基の選択、すなわちヨードフェニル末端基の異なった置換により達成できる。非対称分子は、より良好な水溶性を有することが見出されたので好ましい。
フェニル末端基、すなわちC6R5部分のこのような異なった置換は、異なる数または位置のヨウ素置換を有することにより、および／または異なる数、位置または種類のＭ置換により達成できる。ヨウ素担持を最大にするために、トリヨードフェニル末端基、すなわち式
0003606583.tif 000003
の基が好ましく、これらの基において二つのＲ基は同一でも異なってもよいが、両方ともＭ基を表すことが好ましい。
フェニル末端基がヨウ素によりジ置換されている場合、それは式
0003606583.tif 000004
（式中、Ｍはここでもまち同一でも異なってもよい）が好ましい。
一般的に、ジヨードフェニル−ジヨードフェニル二量体は、ジヨードフェニル−トリヨードフェニル二量体またはトリヨードフェニル−トリヨードフェニル二量体よりも好ましくなく、これは主にそれらの低いヨウ素担持のためであり、すなわち二量体分子当りのヨウ素数が５個または６個に対して４個のためである。実際に、トリヨードフェニル−トリヨードフェニル二量体は、一般的により高いヨウ素担持のために好ましい。
可溶化する基Ｍは、水溶性を高めるために普通に用いられる任意の非イオン化基であってよい。好ましい基としては、例えば直鎖または分岐状C1-10アルキル基、好ましくはC1-5基が挙げられ、これらは場合により酸素または窒素原子により置換された１以上のCH2またはCH部分を有し、また、場合によりオキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル誘導体、オキソ置換硫黄原子およびオキソ置換リン原子から選択される１以上の基により置換されている。個々の例としては、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルおよびヒドロキシポリアルコキシアルキル、およびアミド結合を介してフェニル基に結合したこのような基、例えばヒドロキシアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキルヒドロキシアルキルアミノカルボニルおよびビスヒドロキシアルキルアミノカルボニル基が挙げられる。このような基の内で、１、２、３、４、５または６個のヒドロキシ基を含有するもの、特に１、２またはヒドロキシ基を含有するものが好ましく、例えば次の基が挙げられる。
−CONH−CH2CH2OH
−CONH−CH2CHOHCH2OH
−CONH−CH（CH2OH）２
−CON（CH2CH2OH）２
ならびに他の基、例えば
−CONH2
−CONHCH3
−OCOCH3
−Ｎ（COCH3）Ｈ
−Ｎ（COCH3）C1-3アルキル
−Ｎ（COCH3）−モノ、ビスまたはトリスヒドロキシC1-4アルキル
−Ｎ（COCH3OH）−モノ、ビスまたはトリスヒドロキシC1-4アルキル
−Ｃ（COCH3）（モノ、ビスまたはトリスヒドロキシC1-4アルキル）２
−Ｎ−（COCH2OH）２
−CON（CH2CHOHCH2OH）（CH2CH2OH）
−CONH−Ｃ（CH2OH）３および
−CONH−CH（CH2OH）（CHOHCH2OH）。
一般的に、Ｍ基は、それぞれポリヒドロキシC1-4アルキル基、例えば1,3−ジヒドロキシプロピル−２または2,3−ジヒドロキシプロピル−１を含むことが好ましい。
トリヨードフェニルＸ線コントラスト剤の分野内で普通であるような他のＭ基も用いることができ、ヨードフェニル構造へのＭ基の導入は、従来の技術により達成できる。
本発明の化合物において、連結基Ｘは、炭素、窒素、酸素または硫黄原子を含む一員、二員または三員鎖であることが都合よく、例えば
Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣの１原子鎖、
NN、NC、NS、CCまたはCOの２原子鎖、あるいは
NCN、OCN、CNC、OCO、NSN、CSN、COC、OCCまたはCCCの３原子鎖であり、例えば：
酸素原子または基NR1、CO、SO2またはCR21;
基COCO、CONR1、COCR21、SOCR21、SO2NR1、CR21CR21、CR21NR1またはCR21O;
基NR1CONR1、OCONR1、CONR1CO、CONR1CR12、OCOO、CR12OCR12、OCR12CO、CR12CONR1、CR12CR12CR12、COCR1R1CO、CR12NR1CR12、CR12SO2NR1、CR12OCOまたはNR1SO2NR1であり；
これらの式中、R1は水素、あるいは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、オキサまたはオキソにより置換されたC1-6アルキルまたはアルコキシ基（例えば、ポリヒドロキシアルキル、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基）であるか、あるいは炭素へ結合する場合、R1はヒドロキシル基であってもよい。
Ｘ基は対称でないことが有利である。これは、例えば対称鎖の非対称的置換（例えば、Ｎ−Ｃ−ＮをNHCONR1に置換する）により、または非対称鎖（例えば、OCNをOCONR1に置換する）の選択により達成できる。とりわけ、連結基Ｘは極性であり、かつ、親水性であることが好ましい。
したがって、本発明に係る好ましい構造の例としては、下記のものが挙げられる。
0003606583.tif 000005
0003606583.tif 000006
（式中、ＭおよびR1は前記で定義した通りである）。
特に好ましい化合物は、下記のものである。
0003606583.tif 000007
0003606583.tif 000008
本発明の化合物は、一般的に、三つの段階：（ａ）二量体形成、（ｂ）フェニル基のヨウ素化、および（ｃ）フェニル基および／または場合により連結部分を可溶化部分で置換すること、により製造することができる。
理論的には、段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は任意の順序で行うことができるが、一般的には、ヨウ素化工程の前に二量体形成工程を行うことが好ましく、かつ、経済的理由から、ヨウ素損失を低減するために、ヨウ素工程は可能な限り合成の遅い段階で行うことが好ましい。二量体形成段階それ自体は多工程操作であってよく、先ず適当な活性連結基をあるモノマーに結合させ、得られた連結基−モノマー結合体を第２のモノマーと反応させる。あるいは、二量体形成は、同様にまた協同的に置換されたモノマーを反応させ、これらのモノマーが結合して二量体形成を導くことによってもよい。
望まれる場合には、連結基Ｘは、例えば前躯体モノマー中の前躯体連結基の修飾、例えば置換、酸化または還元により作製してもよい。
全ての場合において、文献でよく知られた従来の合成方法（例えば、WO−94/14478中で引用された二量体の製造に用いられ、それに関して記載された方法に類似する方法）を用いることができる。
本発明の二量体化合物は、Ｘ線コントラスト剤として用いることができ、この目的のために、それらを従来のキャリアおよび賦形剤とともに処方して、診断コントラスト媒体を調製することができる。
したがって、もう一つの観点からみて、本発明は、式Ｉの化合物（上記で定義した通り）を、少なくとも一つの生理的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む診断組成物を提供し、例えば場合により、添加されたプラズマイオンまたは溶存酸素とともに含む注射用水中の水溶液として提供する。
本発明のコントラスト剤組成物は、すぐ使用できる（ready−to−use）濃度であってもよく、あるいは投与前に希釈するための濃縮形態で処方してもよい。一般的に、すぐ使用できる形態の組成物は、少なくとも100mgI/ml、好ましくは少なくとも150mgI/mlのヨウ素濃度を有し、少なくとも300mgI/ml、例えば320〜400mgI/mlが一般的に好ましい。ヨウ素濃度が高いほど、診断的価値が高いが、溶液粘度およびオスモル濃度も同様に高い。通常は、与えられた化合物の最大ヨウ素濃度は、その溶解度により、かつ、粘度およびオスモル濃度に関する許容上限により決定される。
注射により投与されるコントラスト媒体の場合、周囲温度（20℃）における溶液粘度に関する望ましい上限は30mPasである。しかしながら、50mPasまで、または60mPasまでの粘度でさえも許容されるが、小児科Ｘ線撮影ではその使用は禁忌であろう。例えば血管造影手法において濃縮塊注射により投与されるコントラスト媒体の場合、浸透毒性効果を考慮しなければならず、好ましいオスモル濃度は1Osm/kg H2O未満、特に850mOsm/kg H2O未満、とりわけ等張性（約300mOsm/kg H2O）の50mOsm以下以内、好ましくは10mOsm以内である。
本発明の二量体は、このような粘度、オスモル濃度およびヨウ素濃度の目標値を容易に満たすことができる。実際に、有効ヨウ素濃度は低張性溶液を用いて達成することができる。したがって、濃縮塊注射後のイオン不均衡効果に起因する張度寄与を低減させるために、溶液の張度をプラズマカチオンの添加により補うことが望ましい。このようなカチオンは、WO−90/01194およびWO−91/13636にて提案された範囲で含まれることが望ましい。
本発明のコントラスト媒体、とりわけ血管造影用コントラスト媒体に関する好ましいプラズマカチオン含量は、以下の通りである：
ナトリウム  ２〜100、特に15〜75、とりわけ20〜70、さらに特に25〜35mM;
カルシウム  3.0以下、好ましくは0.05〜1.6、特に0.1〜1.2、とりわけ0.15〜0.7mM;
カリウム  ２以下、好ましくは0.2〜1.5、特に0.3〜1.2、とりわけ0.4〜0.9mM;
マグネシウム  0.8以下、好ましくは0.05〜0.6、特に0.1〜0.5、とりわけ0.1〜0.25mM。
プラズマカチオンは、全体でまたは部分で、イオン性コントラスト剤中の対イオンとして存在してもよい。あるいは、一般的に、それらは生理的に許容される対イオンの塩の形態、例えば塩化物、硫酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩などとして提供され、プラズマアニオンは特に好ましく使用される。
プラズマカチオンの他に、コントラスト媒体は、二量体がイオン性である場合に他の対イオンを含有することができ、このような対イオンは生理的に許容されることが好ましいことは勿論である。このようなイオンの例としては、アルカル金属およびアルカリ土類金属イオン、アンモニウム、メグルミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、塩化物、リン酸塩および炭酸水素塩が挙げられる。製薬処方物において普通の他の対イオンも使用できる。さらに、組成物は、Ｘ線コントラスト媒体において普通の更なる成分、例えば緩衝剤などを含有してもよい。
本発明を、以下の実施例を参照してさらに説明する。
実施例1:N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］−尿素
a.  ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N'−ビス（2,3−ジアセトキシプロピル）−イソフタルアミド
GB−Ａ−1548594に従って調製された５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−イソフタルアミド（14.08g,0.02mol）を、ピリジン（200ml）に懸濁させ、無水酢酸（57.1g,0.56mol）を、攪拌および冷却しながら滴加した。一夜攪拌後、この混合物を酢酸エチル（300ml）および20％の塩酸水溶液（200ml）に注いだ。抽出後、有機相を2Mの塩酸水溶液（20ml）、塩水（70ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。収量17.4g（100％）。HPLCおよびH1NMR解析により、生成物が97％以上の純度であることが指摘されたため、この粗材料をこれ以上の精製を行わずに用いた。
1H NMR（アセトン−d6）:8.76−8.83（m,2H,NH）,5.50（br s,2H,NH2）,5.20−5.32（m,2H）,4.43（dd,J1＝11.8Hz,J2＝3.4Hz,2H）,4.29（dd,J1＝11.8Hz,J2＝6.0Hz）,3.69−3.86（m,2H）,3.49−3.63（m,2H）,1.95−2.07（m,12H）．
MS（ESP）:706（Ｍ＋１）．
b.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−3,5−ビス（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］−尿素
５−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N'−ビス（2,3−ジアセトキシプロピル）−イソフタルアミド（10.4g,0.012mol）を、乾燥ジオキサン（20ml）に溶解し、トルエン（3.1ml）中の20％のホスゲン溶液を加えた。この混合物を、閉じた厚肉容器内で、周囲温度で一週間攪拌した。蒸発後、残留物を分取HPLCにより精製した。収量10.0g（94％）。
1H NMR:8.24−8.98（m,6H,NH）,5.07（br s,4H）,4.12−4.35（m,8H）,3.31−3.60（m,8H）,2.00（s,24H,CH3CO）．
MS（ESP）:1771（M+）．
c.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］−尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−3,5−ビス（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］−尿素（4.0g,2.26mmol）を、NaOH（1.44g,36mmol）を含有する水およびメタノールの1:1混合物（25ml）に溶解した。40℃で６時間攪拌した後、この溶液を強酸性イオン交換樹脂（Amberlyst 15）を用いて処理し、溶媒を分離し、蒸発させて純粋な生成物を得た。収量3.24g（100％）。
1H NMR（DMSO−d6）:7.98−8.60（m,6H,NH）,4.65−4.80（m,4H）,4.44−4.57（m,4H）,3.62−3.75（m,4H）,3.02−3.55（m,16H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.7,170.4,170.3,151.8,151.7,150.1,143.5,100.9,100.8,100.7,100.5,100.3,89.8,89.6,70.1,70.0,64.1,42.7,42.6.
MS（ESP）:1458（M+＋Na+）．
実施例2:N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−メチル−尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］−尿素（7.32g,5.1mmol）を、2MのNaOH水溶液（10ml）に溶解し、ヨウ化メチル（0.95ml）を加えた。この混合物を周囲温度で60時間攪拌し、強酸性イオン交換樹脂（Amberlyst 15）を用いて処理し、蒸発させ、分取HPLCにより精製した。収量は白色固体としての生成物4.7g（63％）。
1H NMR（DMSO−d6）:8.80（br d,1H,NH）,8.42（br d,3H,NH）,8.05（br d,1H,NH）,4.42−4.85（m,8H）,3.01−3.78（m,23H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.2,170.1,170.0,152.6,152.5,150.7,150.3,150.2,149.5,144.2,101.3,101.2,100.0,99.5,90.5,90.1,70.5,70.3,64.4,64.3,43.1,42.9,36.0.
MS（ESP）:1470（M+＋Na+）．
実施例3:N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシエチル−尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］−尿素（2.0g,1.4mmol）を、2M NaOH（7ml）を含有する水（13ml）に溶解した。２−ブロモエタノール（1g,8.4mmol）を加え、この混合物を周囲温度で60時間攪拌し、強酸性イオン交換樹脂（Amberlyst 15）を用いて処理し、蒸発させ、分取HPLCにより精製した。収量は白色固体としての生成物1.45g（70％）。
1 NMR（DMSO−d6）:9.10−9.38（m,1H,NH）,7.90−8.65（m,4H,NH）,3.02−3.91（m,24H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.2,153.2,150.9,150.3,149.1,144.1,101.3,100.9,100.7,100.3,90.6,89.8,70.5,70.4,70.1,64.4,63.2,60.6,53.2,43.1,
MS（ESP）:1502（M+＋Na+）．
実施例4:N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）−フェニル］−尿素
a.  １−アミノ−2,4,6−トリヨード−3,5−イソフタル酸ジクロリド
１−アミノ−2,4,6−トリヨード−3,5−イソフタル酸（200g,0.358mol）を、塩化チエニル（150ml）に加えた。この混合物を、還流温度で６時間攪拌した後、放置して周囲温度まで冷却した。蒸発後、固体残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、これを再び蒸発乾固した。この残留物を、酢酸エチル（2000ml）に溶解し、得られた溶液を水（2000ml）中のNaCl（250g）およびNaHCO3（120g）の０℃に冷却した溶液で洗浄した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。蒸発により、202g（94％）の生成物を白色固体として得た。
1H NMR（DMSO−d6）:10.79（br s,2H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.1,149.7,149.4,78.94,78.90.
MS（ESP,m/e）:595,593（M+）．
b.  １−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシエチルアミノカルボニル）−５−（1,3−ジアセトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン
１−アミノ−2,4,6−トリヨード−3,5−イソフタル酸ジクロリド（10.0g,16.8mmol）を、乾燥N,N−ジメチルアセトアミド（DMAC,80ml）に溶解し、トリエチルアミン（14ml）を加えた。２−アミノ−1,3−プロパンジオール（2.14g,23.55mmol）の添加後、この混合物を60時間攪拌した。エタノールアミン（5.0ml）を加え、混合物をさらに24時間攪拌した。溶媒の蒸発後、固体残留物をピリジン（250ml）に溶解し、無水酢酸（200ml）を加えた。20時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を、水、希HCl水溶液、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタン（6:1）を用いたシリカ上のクロマトグフラフィの後、分取HPLC（RP−18、アセトニトリル：水35:65）により、4.74g（35％）の生成物を得た。
1H NMR（CDCl3）:6.01−6.17（2 br s,2H,NH）,5.11（br s,2H,NH2）,4.59−4.67（m,1H,CH）,4.22−4.40（m,6H,CH2O）,3.69−3.78（m,2H,NCH2）,2.12（s,3H）,2.08（s,6H）．
MS（ESP,m/e）:823（［Ｍ＋Na］＋）,801（［Ｍ＋１］＋）．
c.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）−フェニル］−尿素
１−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシエチルアミノカルボニル）−５−（1,3−ジアセトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン（0.967g,1.20mmol）を、ホスゲン（トルエン中の20％溶液8.86ml）およびジオキサン（3ml）と、厚肉の密栓フラスコ中で混合した後、これを60℃で18時間保持した。この混合物を放置して周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。ジオキサン（15ml）を加え、常圧にて留去した。この操作を二回繰り返した。ジオキサン（10ml）、１−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシエチルアミノカルボニル）−５−（1,3−ジアセトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン（0.926g,1.16mmol）およびトリフルオロ酢酸水銀（26mg,0.23mmol）を加え、溶媒を１時間かけて常圧にて再度留去した。ジオキサン（10ml）を加え、この混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶媒をもう一度留去し、蒸発後、残留物をメタノール（35ml）および0.4MのNaOH水溶液（50ml）の混合物に溶解させた。２時間攪拌した後、溶液を強酸性カチオン交換樹脂を用いて中和し、濾過し、凍結乾燥した。残留物を分取HPLCにより精製した。収量:0.43g（27％）。
1H NMR（DMSO−d6）:8.03−8.59（m,6H）,4.42−4.77（m,6H）,3−10−3.83（m,18H）．
実施例５  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシエチル尿素
実施例４からのN,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）−フェニル］−尿素（0.27g,0.2mmol）を、2MのNaOH（1.0ml）および２−ブロモエタノール（0.084ml,1.2mmol）を含有する水（7ml）に溶解した。20時間攪拌した後、溶液を強酸性カチオン交換樹脂を用いて中和し、蒸発乾固した。残留物を分取HPLCにより精製した。収量138mg（50％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.06−9.22（m,1H）,8.03−8.46（m,4H）,4.22−4.69（m,7H）,3.43−3.87（m,22H）．
実施例６  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）−フェニル］−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）−フェニル］−尿素（0.25g,0.18mmol）を、水（5ml）に溶解した後、2MのNaOH水溶液（2.1ml）を加え、５分後、ブロモプロパン−2,3−ジオール（0.196ml）を加えた。溶液を４日間攪拌し、強酸性カチオン交換樹脂を用いて中和し、蒸発乾固した。分取HPLCにより精製し、38mg（14％）の生成物を白色固体として得た。
MS（ESP,m/e）:1450（M+）．
実施例７  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−フェニル］尿素
a.  １−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシエチルアミノカルボニル）−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン
実施例4aにより調製した１−アミノ−2,4,6−トリヨード−3,5−イソフタル酸ジクロリド（3.03g,5.1mmol）を、DMAC（20ml）中のトリエチルアミン（4.26ml）溶液に加えた。DMAC（3ml）中の１−アミノ−2,3−プロパンジオール（0.51g,5.6mmol）の溶液を加え、周囲温度で16時間攪拌した後、エタノールアミン（1.55g,25.5mmol）を加えた。さらに16時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をピリジン（75ml）に溶解し、無水酢酸（60ml）を加え、この溶液を17時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水、0.2MのHCl水溶液、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。分取HPLCにより精製し、1.28g（31％）の生成物を白色固体として得た。
1H NMR（DMSO−d6）:8.60−8.71（m,2H）,5.42−5.51（m,1H）,5.02−5.13（m,1H）,4.24−4.33（m,1H）,4.08−4.21（m,3H）,3.32−3.49（m,5H）,2.00（2s,9H）．
MS（ESP,m/e）:823（［Ｍ＋Na］＋）,801（Ｍ＋１）
b.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−フェニル］尿素
１−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシエチルアミノカルボニル）−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン（1.99g,2.48mmol）を、ホスゲンのトルエン溶液（20％,18ml）と一緒にしたジオキサン（7ml）に、厚肉のフラスコ内で溶解した。この混合物を60℃で16時間加熱し、周囲温度まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。ジオキサン（10ml）を加え、常圧で留去した。この操作を三回繰り返した。残留物を、トリフルオロ酢酸水銀（35mg）および１−アミノ−2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシエチルアミノカルボニル）−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン（2.0g,2.50mmol）を含有するジオキサン（10ml）に溶解した。フラスコを加熱し、溶媒をゆっくりと留去した。ジオキサン（10ml）をさらに加えた後、再度留去した。残留物を、メタノール（60ml）および0.22MのNaOH水溶液（90ml）の混合物に溶解し、６時間攪拌した後、この溶液を強酸性カチオン交換樹脂を用いて中和した。溶媒の蒸発後、残留物を分取HPLCにより精製し、1.26g（37％）の生成物を白色固体として得た。
1H NMR（DMSO−d6）:8.02−8.67（m,6H）,4.60−4.84（m,4H）,4.43−4.57（m,2H）,3.02−3.75（m,18H）．
13C NMR（DMSO−d6）:169.7,169.5,151.4,150.0,142.9,99.9,89.6,70.1,70.0,69.9,64.0,59.2,42.6.41.7.
実施例８  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシエチル尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−フェニル］尿素（0.216g,0.157mmol）を、水（6ml）および2MのNaOH水溶液（0.9ml）の混合物と一緒にした２−ブロモエタノール（0.067ml）に溶解した。この混合物を20時間攪拌し、強酸性カチオン交換樹脂を用いて中和し、蒸発乾固した。分取HPLCを用いた精製により、105mg（47％）の生成物を白色固体として得た。
1H NMR（DMSO−d6）:9.11−9.22（m,1H）,7.84−8.61（m,4H）,4.41−4.80（m,7H）,3.02−3.87（m,22H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.2,169.9,153.2,151.0,150.9,150.4,144.2,144.1,100.2,70.5,64.4,60.6,59.6,43.1,42.1.
MS（ESP,m/e）:1420（M+）．
実施例９  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−フェニル］−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−フェニル］尿素（0.353g,0.257mmol）を、水（8ml）および2MのNaOH水溶液（0.96ml）の混合物と一緒にした１−ブロモ−2,3−ジヒドロキシプロパン（0.136ml,1.55mmol）に溶解した。室温で160時間攪拌した後、この溶液を強酸性カチオン交換樹脂を用いて中和した。蒸発後、残留物を分取HPLCを用いて精製した。収量は白色固体としての生成物100mg（27％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.45−9.63（m,1H）,7.94−8.68（m,4H）,5.82−6.07（m,1H）,5.12（br s,1H）,4.43−4.80（m,6H）,4.13（m,1H）,3.04−3.97（m,14H）．
13C NMR（DMSO−d6）:169.8,169.5,153.5,150.8,150.5,150.0,149.9,143.7,99.8,90.3,70.0,64.0,59.2,42.7,41.7.
実施例10  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−アセトアミド−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
a.  N,N'−ビス（３−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素
１−ニトロ−３−アミノ安息香酸（9.11g,50mmol）を、ホスゲン（20％トルエン溶液13ml）およびトルエン（20ml）中のNa2CO3（7.4g,70ml）の混合物と混合した。この混合物を60℃で２時間攪拌した後、周囲温度で16時間攪拌した。追加のトルエン（4ml）の添加後、100℃で９時間攪拌を続けた。トルエン（4ml）を加え、40℃で20時間攪拌を続けた。周囲温度まで冷却した後、この溶液を1MのHCl（200ml）に注いだ。黄白色の沈澱物を濾別し、エタノールおよび2MのHCl水溶液（4ml）の混合物で洗浄し、濾過し、乾燥させた。収量:8.2g（84％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.63（s,NH,2H）,8.65（dd,J1＝J2＝22Hz,2H）,8.34（dd,J1＝1.6Hz,J2＝1.5Hz,2H）,8.18（dd,J1＝1.5Hz,J2＝1.3Hz,2H）,3.3−3.8（br s,2H,OH）．
13C NMR（DMSO−d6）:165.8,152.7,148.5,141.4,133.1,125.3,117.3,116.6.
MS（ESP,m/e）:389（M+,100％）,411（［Ｍ＋Na］+,55％）
b.  N,N'−ビス（３−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素
N,N'−ビス（３−ニトロ−５−カルボキシフェニル）尿素（0.5g,1.3mmol）を、濃硫酸（0.5ml）を含有するメタノール（15ml）に溶解し、この溶解を60℃で20時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、溶液を水（40ml）に注いだ。帯黄色沈澱物を濾別し、飽和NaHCO3水溶液、水で洗浄し、乾燥させた。収量0.53g（98％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.78（br s,NH,1H）,8.68（dd,J1＝2.1Hz,J2＝2.0Hz,2H）,8.46（dd,J1＝2.2Hz,J2＝2.0Hz,2H）,8.23（dd,J1＝2.2Hz,J2＝2.0Hz,2H）,3.92（s,OCH3,6H）．
13C NMR（DMSO−d6）:164.9,153.1,148.5,142.0,131.6,124.9,117.0,116.9.
c.  N,N'−ビス［３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス（３−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素（0.209g,0.5mmol）を、１−アミノ−2,3−プロパンジオール（0.114g,1.2mmol）と一緒に、95℃まで加熱した。30分後、圧力を200mmHgまで下げ、３時間加熱を続けた。粗反応混合物を分取HPLCにより精製し、164mg（61％）の生成物を白色固体として得た。
1H NMR（DMSO−d6）:9.61（s,2H）,8.79（t,J＝6.4Hz,2H）,8.67（dd,J1＝2.1,J2＝2.0Hz,2H）,8.36（dd,J1＝2.1Hz,J2＝2.0Hz,2H）,8.25（dd,J1＝J2＝2.0Hz,2H）,4.84（d,J＝4.5Hz,OH,2H）,4.58（t,J＝5.6Hz,OH,2H）,3.65（m,2H）,3.30−3.50（m,6H）,3.21（m,2H）．
13C NMR（DMSO−d6）:164.8,152.6,148.5,141.1,136.8,124.2,115.9,115.4.
MS（ESP,m/e）:537（M+,100％）,519（［Ｍ−H2O］+,56％）．
d.  N,N'−ビス［３−アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（0.103g,0.19mmol）を、2MのHCl水溶液（0.2ml）およびPd/C触媒（10％,0.1g）を含有するメタノール（14ml）および水（6ml）の混合物に溶解した。水素化を60psiで行った。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残留物を水に再溶解し、凍結乾燥して、0.102g（97％）の生成物を得た。
1H NMR（D2O）:7.60（s,4H）,7.29（s,2H）,3.74−3.82（m,2H）,3.38−3.54（m,4H）,3.22−3.37（m,4H）．
13C NMR（D2O）:168.6,154.0,139.9,136.1,131.1,118.6,118.5,117.0,116.9,116.2,70.1,63.2,42.4.
MS（ESP,m/e）:477（M+,100％）．
e.  N,N'−ビス［３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［３−アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（0.50g,0.91mmol）を、メタノール（4ml）および水（46ml）の混合物に溶解し、KICl2（6mmol）の水溶液を加えた。HCl水溶液を用いてpHを２に調節した後、この溶液を40℃で20時間攪拌した。NaHSO3水溶液の添加後も、溶媒を蒸発させて、残留物をメタノール−水（3:7）混合物を用いて三回摩砕し、1.02g（89％）の生成物を得た。
1H NMR（DMSO−d6）:8.41（br s,1H）,8.20−8.33（m,2H）,8.11−8.17（d,J＝7.0Hz,1H）,5.40（br s,NH2,4H）,3.62−3.74（m,2H）,3.44−3.52（m,2H）,3.34−3.43（m,2H）,3.21−3.32（m,2H）,3.07−3.21（m,2H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.7,170.6,151.9,149.3,148.9,143.1,143.0,142.8,70.6,70.4,64.4,43.1,43.0.
MS（ESP,m/e）:1232（M+,20％）,1254（［Ｍ＋Na］+,100％）,1270（［Ｍ＋Ｋ］+,50％）．
f.  N,N'−ビス［３−アセトアミド−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（0.155g,0.126mmol）を、無水酢酸（2ml）と混合し、濃硫酸（３滴）を加えた。この混合物を70℃で５時間攪拌した後、周囲温度で17時間攪拌した。溶媒を蒸発後、残留物をメタノール（2.5ml）および水（0.4ml）の混合物に溶解し、10MのNaOH水溶液を用いてpHを10に調節し、50℃で５時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物を水を用いて摩砕し、固体を濾別し、乾燥させた。収量0.15g（90％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.80−10.10（2 br s,2H）,8.20−8.75（m,4H）,4.70（s,OH,2H）,4.48（s,OH,2H）,3.64−3.98（m,2H）,3.41−3.56（m,4H）,3.03−3.26（m,4H）,2.04（s,6H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.3,170.2,168.3,168.2,168.1,151.9,151.7,150.3,144.4,144.3,108.2,108.1,99.5,99.4,99.3,99.2,98.1,98.0,97.9,70.6,70.4,64.4,43.1,23.5.
MS（ESP,m/e）:1339（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例11  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
a.  N,N'−ビス［３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（1.23g,1.0mmol）を、無水酢酸（5ml）、ピリジン（5.5ml）およびDMF（5ml）の混合物に溶解した。この溶液を室温で65時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2（250ml）に溶解し、この溶液を水（2 x 50ml）、0.1MのHCl水溶液（50ml）、水（100ml）および飽和NaHCO3水溶液を用いて洗浄した。乾燥（Na2SO4）および蒸発後、残留物のNMRおよびHPLC分析は、本質的に純粋な生成物を示した。収量1.0g（71％）。
1H NMR（DMSO−d6）:8.73（br s,1H）,8.44−8.63（m,2H）,8.32−8.45（m,1H）,5.30−5.45（s,NH2,4H）,5.02−5.16（m,2H）,4.10−4.37（m,4H）,1.80−2.05（m,12H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.8,170.6,170.3,149.1,149.9,148.3,147.8,143.3,143.2,136.6,124.4,92.6,92.0,70.1,70.0,63.5,21.5,21.0.
MS（ESP,m/e）:1400（M+,100％）．
b.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシアセトアミド）−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（1.0g,0.71mmol）を、アセトキシアセチルクロリド（5ml）に溶解し、この溶液を周囲温度で24時間攪拌した。60℃に2.5時間加熱した後、溶液を蒸発乾固し、残留物を水（40ml）を用いて摩砕した。黄褐色の沈澱物濾別し、水（20ml）で再度洗浄し、乾燥させた。収量:0.92g（81％）。
1H NMR（DMSO−d6）:10.05−10.30（m,2H）,8.62−9.06（m,2H）,8.22−8.58（m,2H）,5.02−5.15（m,2H）,4.66（br s,4H）,4.23−4.39（m,2H）,4.12−4.23（m,2H）,3.25−3.62（m,4H）,2.11（s,6H）,2.00（s,12H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.7,170.4,170.1,165.7,150.1,150.0,144.5,144.4,143.3,143.2,108.5,108.3,108.1,97.6,97.3,70.0,63.5,62.6,61.0,21.5,21.0.
MS（ESP,m/e）:1599（M+,100％）,1621（［Ｍ＋Na］+,23％）．
c.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシアセトアミド）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシアセトアミド）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（0.88g,0.55mmol）を、メタノール（10ml）および2MのNaOH水溶液（25ml）の混合物に溶解した。周囲温度で15分間攪拌した後、強酸性イオン交換樹脂を用いてpHを４に調節し、濾過した後、蒸発乾固した。残留物を分取HPLCにより精製した。収量:0.58g（78％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.68−9.93（m,2H）,8.42−8.64（m,2H）,8.24−8.48（m,2H）,4.00（s,OH,6H）,3.60−3.73（m,6H）,3.36−3.54（m,6H）,3.04−3.38（m,4H）．
13C NMR（DMSO−d6）:171.0,170.8,170.6,170.3,170.2,151.8,151.7,150.3,150.2,144.3,144.1,143.9,143.8,108.1,108.0,107.9,99.5,99.3,97.9,97.8,97.7,70.4,66.4,62.3,43.1.
MS（ESP,m/e）:1349（M+,36％）,1379（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例12  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシプロピオンアミド）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
a.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシプロピオンアミド）−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
上述のように調製したN,N'−ビス［３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（1.0g,0.71mmol）および２−アセトキシプロピオン酸クロリド（4.0ml）を混合し、60℃で２時間攪拌し、85℃で14時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（50ml）を用いて摩砕した。帯緑色固体を、濾別し、精製せずに次の工程に用いた。収量:0.92g（79g）。
1H NMR（DMSO−d6）:10.08−10.25（m,2H）,8.70−9.30（m,2H）,8.08−8.75（m,2H）,5.15−5.27（m,2H）,5.03−5.16（m,2H）,4.23−4.36（m,2H）,4.11−4.25（m,2H）,3.23−3.54（m,4H）,2.10（s,3H）,2.06（2s,15H）,1.47−1.55（m,6H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.7,170.4,170.0,151.8,150.1,149.0,144.5,143.3,143.2,108.3,107.9,106.4,97.7,97.6,70.5,70.0,69.9,63.6,63.5,63.4,21.5,21.3,21.0,18.0.
b.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシプロピオンアミド）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（２−アセトキシプロピオンアミド）−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（0.85g,0.52mmol）を、メタノール（10ml）および2MのNaOH水溶液（2.5ml）の混合物に溶解し、この溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、強酸性イオン交換樹脂を用いてpHを４に調節し、濾過した後、蒸発乾固した。残留物を分取HPLCにより精製した。収量:370mg（51％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.58−9.84（m,2H）,8.22−8.64（m,4H）,5.50−5.70（m,2H）,4.67（br s,OH,2H）,4.48（br s,OH,2H）,4.13−4.17（m,2H）,3.64−3.75（m,2H）,3.40−3.61（m,2H）,3.26−3.35（m,2H）,3.07−3.25（m,4H）,1.35−1.42（m,6H）．
13C NMR（DMSO−d6）:173.0,172.8,170.3,170.2,151.8,150.2,144.2,143.9,108.0,99.5,99.2,97.8,97.6,97.5,70.4,70.3,68.0,64.4,43.1,21.5,21.0.
MS（ESP,m/e）:1374（M+,20％）,1397（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例13  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（2,3−ジヒドロキシプロピオノイルアミド）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
a.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（2,3−ジメチル−1,3−ジオキサラン−４−カルボキシアミド）−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−４−カルボン酸カリウム塩（1.50g,8.1mmol）を、乾燥エーテル（35ml）に懸濁させ、０℃まで冷却した。オキサリルクロリド（1.03g,8.1mmol）を加え、この溶液を０℃で２時間攪拌した後、周囲温度で24時間攪拌した。この混合物を濾過し、ろ液を蒸発させた。次いで、上記のように調製したN,N'−ビス〔３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（1.9g,1.36mmol）のジメチルアセトアミド（10ml）中の溶液を加え、得られた溶液を周囲温度で60時間攪拌した。エーテル（60ml）を添加すると、沈澱物が生成し、これをさらにエーテル（50ml）を用いて摩砕し、1.88g（44％）の生成物を得た。
1H NMR（DMSO−d6）:9.57−10.10（m,2H）,8.26−8.55（m,4H）,3.08−4.37（m,16H）,1.87−2.04（m,12H）．
13C NMR（DMSO−d6）:172.4,170.9,170.1,150.1,147.0,144.4,143.8,141.9,127.9,100.1,99.8,99.6,99.1,97.7,97.6,97.4,74.2,70.4,66.9,66.8,64.8,64.4,64.1,43.1,43.0,37.9,35.0,21.8,21.5.
MS（ESP,m/e）:1656（M+,100％）,1679（［Ｍ＋Na］+,80％）．
b.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（2,3−ジヒドロキシプロピオノイルアミド）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサラン−４−カルボキシアミド）−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］尿素（0.60g,0.36mmol）を、メタノール（40ml）中のK2CO3（0.40g,2.8mmol）と混合した。この溶液を88時間攪拌し、溶液を濾過し、ろ液を蒸発乾固した。残留物を、水（20ml）に溶解し、2MのHCl水溶液を用いてpHを２に調節した。３時間攪拌した後、溶液を蒸発乾固し、残留物を分取HPLCにより精製した。二つの異性体フラクションを分離し、集めた。収量:240mg（フラクション１）＋45mg（フラクション２）;56％。
フラクション１の物理データ：
1H NMR（DMSO−d6）:9.67−9.90（m,2H）,8.23−8.60（m,4H）,3.06−3.84（m,16H）,4.02−4.20（m,8H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.0,170.8,170.3,170.2,151.8,151.7,150.2,144.3,144.1,143.9,143.8,108.1,108.0,107.8,99.5,99.3,99.2,97.8,97.6,74.2,70.4,64.7,64.4,43.2,43.1.
MS（ESP,m/e）:1408（M+,100％）,1431（［Ｍ＋Na］+,10％）．
フラクション2:9.62−10.05（m,2H）,8.25−8.60（m,4H）,5.65−5.90（m,2H）,4.62−4.90（m,4H）,4.42−4.53（m,2H）,4.02−4.10（m,2H）,3.40−3.82（m,10H）,3.05−3.32（m,4H）．
実施例14  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−アミノ−５−（1,3−ジアセトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニル］尿素
a.  N,N'−ビス［３−ニトロ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス（３−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニル）尿素（12.0g,28.7mmol）およびセリノール（serinol）（6.83g,75mmol）から出発して、実施例10cに関して記載した合成と類似した反応を行った。粗反応生成物を、アセトニトリル（2 x 50ml）、水（200ml）およびアセトニトリル（3 x 50ml）を用いて摩砕することにより精製し、純度95％の生成物を得た。収量:12.0g（78％）。
1H NMR（DMSO−d6）:10.06,9.72（2s,ArNH,2H）,8.68−8.73（m,2H）,8.44−8.51（m,2H）,8.38−8.43（m,2H）,8.23−8.27（m,2H）,4.66−4.73（m,4H）,3.92−4.13（m,2H）,3.44−3.60（m,8H）．
13C NMR（DMSO−d6）:164.9,164.6,152.9,148.6,148.4,141.9,141.1,137.0,131.8,124.9,124.4,117.1,115.7,115.3,60.7,54.8,53.3.
b.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［３−ニトロ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニル］尿素（5.6g,10.4mmol）を、2MのHCl水溶液およびPd/C触媒（10％,0.5g）を含有するメタノール（100ml）および水（14ml）の混合物に溶解した。水素化を60psiで行った。触媒を濾別し、メタノールを蒸発させ、水溶液を凍結乾燥した。残留物を、メタノール（36ml）および水（775ml）の混合物に溶解した後、KICl2（32.9g,97mmol）を加えた。72時間攪拌した後、2MのNaHSO3水溶液を加え、固体を濾別した。沈澱物をメタノール（3 x 50ml）で洗浄した後、残留物を乾燥させた。収量:13.9g（76％）。
1H NMR（DMSO−d6）:7.90−8.36（m,4H）,5.32−5.40（m,4H）,3.30−4.25（m,14H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.1,151.9,149.1,148.9,148.8,146.6,143.1,143.0,88.8,88.6,83.0,82.8,81.5,78.7,78.6,78.5,76.9,59.8,53.6,53.5.
MS（ESP,m/e）:1254（［Ｍ＋Na］+,100％）．
c.  N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−アミノ−５−（1,3−ジアセトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニル］尿素
N,N'−ビス［2,4,6−トリヨード−３−アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニル］尿素（4.0g,3.26mmol）を、無水酢酸（10ml）およびピリジン（10.5ml）の混合物に懸濁させ、この混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（150ml）に懸濁させた。固体を濾別し、0.1MのHCl（2 x 50ml）、水（2 x 50ml）で洗浄し、乾燥させた。収量:3.8g（84％）。
1H NMR（DMSO−d6）:8.55−8.95（m,2H）,8.10−8.35（m,2H）,5.36−5.68（m,4H）,4.10−4.20（m,8H）,3.83−3.95（m,2H）,1.99−2.07（m,12H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.7,170.2,149.0,148.9,148.7,143.3,143.2,143.1,89.2,82.8,78.5,78.3,78.2,62.6,47.4,21.3.
MS（ESP,m/e）:1422（［Ｍ＋Na］+,70％）,1478（［Ｍ＋C5H5N］+,100％）．
実施例15  Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,3,6−トリヨードフェニル］−N'−［3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］尿素
a.  １−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−５−安息香酸メチルエステル
１−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル（22.5g,100mmol）を、乾燥THF（675ml）に溶解し、BF3・Et2O（25.2ml,200mmol）を加えた。次いで、NaBH4（5.1g,135mmol）を少しずつ１時間かけて加えた。さらに２時間攪拌した後、エタノール（20ml）をゆっくりと加え、続いて水（200ml）およびジエチルエーテル（400ml）を加えた。相分離し、水相をジエチルエーテル（100ml）で１回抽出した。まとめた有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発された。収量:20g（96％）。HPLC分析は、生成物が95％以上の純度であることを示した。
1H NMR（CDCl3）:8.72（s,1H）,8.42（s,1H）,8.32（s,1H）,4.86（s,2H）,3.97（s,3H）,2.37（br s,1H）．
b.  １−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン
実施例3aからのメチルエステル（20.5g,97mmol）を、2,3−ジヒドロキシプロピルアミン（9.6g,106mmol）と混合し、この混合物を90℃まで加熱した。45分後、圧力を200mmHgまで下げ、２時間加熱を続けた。粗生成物（HPLC分析によれば95％以上の純度であった）を、更なる精製を行わずに次の工程で用いた。収量:22.8g（87％）。
1H NMR（CD3OD）:8.57（s,1H）,8.38（s,1H）,8.19（s,1H）,4.77（s,2H）,3.81−3.88（m,1H）,3.39−3.63（m,4H）．
c.  ３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）アニリン
１−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン（12.0g,44.4mmol）を、メタノール（150ml）中でPd/C（10％,100mg）を触媒として用いて60psi H2で水素化した。触媒を濾過により除去し、残留物を蒸発させた。メタノール（10ml）の添加により、生成物が白色固体として沈澱し、これを濾過して乾燥させた。収量:6.6g（62％）。
1H NMR（CD3OD）:7.05−7.09（m,1H）,6.98−7.03（m,1H）,6.83−6.87（m,1H）,4.53（s,2H）,3.77−3.85（m,1H）,3.8−3.59（m,4H）,3.32−3.42（m,1H）
MS（ESP,m/e）:241（［Ｍ＋１］+,100％）．
d.  ３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン
３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）アニリン（500mg,2.1mmol）を、水（175ml）に溶解し、KICl2水溶液（70％,w/w）を0.1mlずつ８時間かけて加えた。合計1.0mlのKICl2溶液を加えた。６時間の全反応時間の後、溶液を酢酸エチル（1000ml）で抽出し、これを分離し、Na2S2O3水溶液（0.2M,100ml）で洗浄した。蒸発後、分取HPLCにより精製し、432mg（33％）の純粋な生成物を得た。
1H NMR（CD3OD）:5.10（s,2H）,3.90−3.98（m,1H）,3.72（ddd,J1＝0.7Hz,J2＝4.2Hz,J3＝11.4Hz）,1H）,3.60（dd,J1＝6.0Hz,J2＝11.4Hz,1H）,3.49（ddd,J1＝1.2Hz,J2＝6.0Hz,J3＝13.5Hz,1H）,3.37（ddd,J1＝1.2Hz,J2＝6.1Hz,J3＝13.2Hz,1H）,2.62（s,1H）,2.28 and 2.34（2s,2H）．
MS（ESP,m/e）:618（M+,100％）,640（［Ｍ＋Na］+,55％）．
e.  ３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン
３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（1.32g,2.1mmol）を、無水酢酸（10ml）を含有するピリジン（10ml）に溶解した。この混合物を室温で２時間攪拌し、CH2Cl2（100ml）、この溶液を水（3 x 25ml）で洗浄した。有機相を水（3 x 50ml）および飽和NaHCO3水溶液（2 x 50ml）で洗浄した。乾燥（Na2SO4）および蒸発後、残留物を、溶離剤としてCH2Cl2およびメタノールの混合物（95:5）を用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグフラフィにより精製した。収量:1.30g（82％）。
1H NMR（CDCl3）:5.99（br s,1H）,5.52（s,2H）,5.25（br s,1H）,5.11（s,2H）,4.23−4.45（m,2H）,3.56−3.87（m,3H）,2.08（s,9H）．
f.  Ｎ−［３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］−N'−［3,5−ビス（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］尿素
3,5−ビス（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（260mg,0.30mmol）を、ジオキサン（1.0ml）に溶解し、ホスゲンのトルエン溶液（1.93M,1.8ml）を加えた。フラスコを気密にシールした後、60℃に17時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で留去した。ジオキサン（3ml）を加え、再度留去した。この操作を２回繰り返した。ジオキサン（1ml）を加えた後、３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（0.245g,0.31mmol）およびHg（OCOCF3）２（20mg）を加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製した。収量:0.192g（39％）。
MS（ESP,m/e）:1643（M+,100％）,1665（［Ｍ＋Na］+,34％）。
g.  Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］−N'−［3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］尿素
実施例15fからの生成物をメタノール（5ml）および水（5ml）の混合物に溶解し、2MのNaOH水溶液を用いてpHを12に調節した。２時間攪拌した後、HCl水溶液を用いてpHを6.5に調節し、溶媒を蒸発させた。生成物を分取HPLCにより精製した。収量:68mg（44％）。
MS（ESP,m/e）:1349（M+,15％）,1372（［Ｍ＋Na］+,100％）。
実施例16:2,4,6−トリヨード−３−アセチルアミノ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−アセチルアミノ−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）］ベンゼン
a.  １−ニトロ−３−アミノ−５−安息香酸メチルエステルヒドロクロリド
１−ニトロ−３−アミノ安息香酸（15.0g,82.4mmol）をメタノール（100ml）に溶解し、この溶液中にHClガスを30分間吹き込んだ。周囲温度で17時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（3 x 50ml）で洗浄し、生成物を白色固体として得た。収量:15.8g（82％）。
1H NMR（DMSO−d6）:7.78−7.81（m,1H）,7.68−7.71（m,1H）,7.65−7.67（m,1H）,5.00（s,NH3,3H）3.83（s,OCH3,3H）．
b.  ３−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル−（3'−ニトロ−5'−メトキシカルボニルベンゼン）
１−ニトロ−３−アミノ−５−安息香酸メチルエステルヒドロクロリド（0.92g,4.72mmol）および５−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル（1.06g,4.27mmol）を、POCl3（4ml）およびトルエン（15ml）の混合物に懸濁させた。この混合物を溶液が均一になるまで加熱した後、この溶液を周囲温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、油状残留物をCH2Cl2に溶解した。この溶液を、0.1MのHClの水溶液（3 x 50ml）および飽和NaHCO3水溶液（50ml）で洗浄し、木炭で処理し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。生成物は、HPLC分析によれば本質的に純粋であった。収量:1.25g（66％）。
1H NMR（DMSO−d6）:11.28（s,1H）,9.09（t,J＝1.8Hz,1H）,9.03（t,J＝1.8Hz,1H）,8.95（t,J＝1.7Hz,1H）,8.81（t,J＝1.6Hz,1H）,8.78（t,J＝1.7Hz,1H）,8.38（2t,J1＝1.6Hz,J2＝1.5Hz,1H）,3.96（s,OCH3,3H）,3.93（s,OCH3,3H）．
MS（ESP,m/e）:426（［Ｍ＋Na］+,100％）,442（［Ｍ＋Na］+,14％）．
c.  ３−ニトロ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−ニトロ−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン］
３−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル−（3'−ニトロ−5'−メトキシカルボニルベンゼン）（0.40g,1.0mmol）およびセリノール（serinol）（0.23g,2.5mmol）を混合し、95℃まで加熱した。30分後、圧力を200mmHgまで下げ、３時間加熱を続けた。この反応混合物を、分取HPLCにより精製した。収量:0.27g（52％）。
1H NMR（DMSO−d6）:11.2（br s,1H）,8.94−8.98（m,2H）,8.89−8.92（m,2H）,8.61−8.65（m,1H）,8.61（d,J＝7.2Hz,1H）,8.52−8.55（m,1H）,8.46（d,J＝7.8Hz,1H）,4.60−4.81（m,4H）,3.96−4.08（m,2H）,3.51−3.59（m,8H）．
MS（ESP,m/e）:522（M+,100％）,504（［Ｍ＋H2O］+,65％）．
d.  ３−アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−アミノ−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン］ジヒドロクロリド
３−ニトロ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−ニトロ−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン］（1.03g,1.98mmol）を、メタノール（40ml）、濃HCl（2ml）、水（2ml）およびPd/C触媒（10％,0.2g）を含む溶液中で、60psiで水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。次いで、水（150ml）を加え、溶液を凍結乾燥した。収量:0.98g（93％）。
1H NMR（１％TFAを含むDMSO−d6）:10.83（s,1H）,8.25（d,J＝8.0Hz,1H）,8.23（t,J＝2.0Hz,1H）,8.12（d,J＝8.0Hz,1H）,8.07（t,J＝2.0Hz,1H）,8.03（t,J＝2.0Hz,1H）,7.73（t,J＝2.0Hz,1H）,7.70（t,J＝2Hz,1H）,7.46（t,J＝2.0Hz,1H）,4.30（br s,6H）,3.95−4.01（m,2H）,3.54（t,J＝5.5Hz,8H）．
MS（ESP,m/e）:461（M+,100％）．
e.  ３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−アミノ−2',4',6'−トリヨード−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン］
３−アミノ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−アミノ−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン］ジヒドロクロリド（0.50g,0.94mmol）を、メタノール（225ml）および水（675ml）の混合物に溶解し、HCl水溶液を用いてpHを2.0に調節した。KICl2（1.91g,5.64mmol）を加え、この溶液を40℃で攪拌した。24時間後、もう少しのKICl2（0.1g）を加え、48時間後、NaHSO3水溶液の添加により反応を停止した。溶媒の蒸発後、残留物を分取HPLCにより精製した。収量:0.05g（8.3％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.85−10.05（m,1H）,8.87−9.00（m,1H）,7.80−8.15（m,1H）,5.52（s,NH2,2H）,5.47（s,NH2,2H）,4.40（t,J＝7.0Hz,2H）,4.15−4.24（m,2H）,4.06（d,J＝7.0Hz,1H）,4.04（d,J＝7.0Hz,1H）,3.78−3.85（m,3H）,3.57−3.64（m,3H）,3.40−3.56（m,2H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.3,170.2,165.7,150.0,149.9,149.6,148.9,148.1,1480.0,147.5,141.7,64.2,59.7,53.4.
MS（ESP,m/e）:1215（M+,100％）．
f.  ３−アセチルアミノ−2,4,6−トリヨード−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−アセチルアミノ−2',4',6'−トリヨード−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン］
３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−アミノ−2',4',6'−トリヨード−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン］（75mg,0.062mmol）を、濃硫酸（0.04ml）を含有する無水酢酸（0.6ml）に溶解した。この混合物を60℃で75分間加熱し、冷却した後、溶媒を蒸発ざせた。暗色の残留物をメタノール（0.35ml）および水（0.15ml）の混合物に溶解し、2MのNaOH水溶液を用いてpHを10〜11に調節し、この溶液を50℃で５時間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、2MのHCl水溶液を用いてpHを７に調節し、溶媒を蒸発させた。残留物を、分取HPLCにより精製した。収量:0.076g（94％）。
1H NMR（DMSO−d6）:10.27−10.48（m,1H）,9.97（br s,1H）,9.94（br s,1H）,8.21（d,J＝7.0Hz,1H）,8.11（d,J＝7.0Hz,1H）,4.43−4.56（m,4H）,3.72−3.88（m,2H）,3.60−3.70（m,4H）,3.40−3.60（m,4H）,2.07−2.08（m,6H）．
13C NMR（DMSO−d6）:169.9,169.7,168.2,165.2,151.0,148.4,144.7,144.6,144.3,144.2,142.8,142.7,59.6,59.5,53.6,31.1.
MS（ESP,m/e）:1300（M+,100％）．
実施例17  2,4,6−トリヨード−３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−ヒドロキシアセチルアミノ−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）］ベンゼン
a.  2,4,6−トリヨード−３−アミノ−５−（1,3−ジアセトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−アミノ−5'−（1,3−ジアセトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）］ベンゼン
実施例16eに記載したように調製した３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−アミノ−2',4',6'−トリヨード−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）ベンゼン］（0.10g,0.082mmol）を、無水酢酸（5ml）およびピリジン（5.5ml）の混合物に溶解した。この混合物を40〜45℃で16時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（25ml）に溶解した。水（25ml）、0.5MのHCl水溶液、水および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、溶液を乾燥（MgSO4）し、溶媒を蒸発させた。収量:0.11g（100％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.94−10.04（m,1H）,8.67（d,J＝7.0Hz,1H）,8.65（d,J＝7.0Hz,1H）,5.54（s,NH2,2H）,5.50（s,NH2,2H）,4.27−4.40（m,2H）,4.11−4.16（m,8H）,2.01−2.03（m,12H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.7,170.4,170.3,165.7,149.6,149.5,149.0,148.2,147.6,141.8,139.8,62.6,47.4,21.3.
MS（ESP,m/e）:1385（M+,100％）．
b.  2,4,6−トリヨード−３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−ヒドロキシアセチルアミノ−5'−（1,3−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）］ベンゼン
2,4,6−トリヨード−３−アミノ−５−（1,3−ジアセトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−アミノ−5'−（1,3−ジアセトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル）］ベンゼン（94mg,0.068mmol）を、アセトキシアセチルクロリド（3ml）に懸濁させ、この混合物を65℃で４時間攪拌し、冷却した後、蒸発させた。残留物をメタノール（3ml）、水（3ml）および1MのNaOH水溶液（0.50ml）の混合物に溶解し、この溶液を３時間攪拌した。この溶液を、強酸性カチオン交換樹脂を用いて中和し、溶媒を蒸発させた。残留物を、分取HPLCにより精製した。収量:90mg（100％）。
MS（ESP,m/e）:1582（M+,100％）。
実施例18:2,4,6−トリヨード−３−アセチルアミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−アセチルアミノ−5'−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン
a.  ３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−ニトロ−5'−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン］
３−ニトロ−５−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル（3'−ニトロ−5'−メトキシカルボニルベンゼン）（1.21g,3.0mmol）を、アミノプロパン−2,3−ジオール（0.55g,6.0mmol）に懸濁させ、この混合物を90℃まで加熱した。30分後、圧力を200mmHgまで下げ、90分間加熱を続けた。生成物を分取HPLCにより精製した。収量:0.73g（47％）。
1H NMR（DMSO−d6）:11.32（s,1H）,9.02（t,J＝6.0Hz,1H）,8.93−8.97（m,3H）,8.88（t,J＝1.7Hz,1H）,8.86（t,J＝6.0Hz,1H）,8.68（t,J＝1.5Hz,1H）,8.51（t,J＝1.8Hz,1H）,3.62−3.72（m,2H）,3.36−3.48（m,2H）,3.33−3.36（m,4H）,3.18−3.29（m,2H）,3.09（s,4H）．
MS（ESP,m/e）:545（［Ｍ＋Na］+,65％）,522（M+,100％）,504（［Ｍ−18］+,19％）．
b.  ３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−アミノ−2',4',6'−トリヨード−5'−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン
３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−ニトロ−5'−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン］（2.0g,2.0mmol）を、メタノール（70ml）、濃HCl（4ml）、水（4ml）およびPd/C触媒（10％,0.6g）を含有する溶液中、60psiで水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。次いで、水（150ml）を加え、この溶液を凍結乾燥した。収量:2.0g（98％）。この粗生成物を、精製せずに直接に次の工程に用いた：この生成物を、メタノールおよび水の混合物（1:3,1200ml）に溶解し、KICl2（5.34g,22.6mmol）の水溶液を加えた。この反応混合物を40℃で30時間攪拌した後、0.5MのNaHSO3水溶液（1ml）を加えた。溶媒の蒸発後、残留物を分取HPLCにより精製した。収量:0.63g（13％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.86−10.00（m,1H）,8.18−8.45（m,2H）,5.44−5.47（m,4H）,4.66−4.78（m,2H）,4.45−4.55（m,2H）,3.59−3.78（m,2H）,3.41−3.56（m,2H）,3.30−3.43（m,2H）,3.10−3.36（m,2H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.7,165.6,149.9,148.5,147.8,147.1,140.8,108.0,85.2,84.4,80.9,79.2,78.3,70.0,64.0,42.6.
MS（ESP,m/e）:1216（M+,100％）,1238（［Ｍ＋Na］+,20％．
c.  2,4,6−トリヨード−３−アセチルアミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−アセチルアミノ−5'−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン
３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−アミノ−2',4',6'−トリヨード−5'−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン（100mg,0.082mmol）を、無水酢酸（7ml）に溶解し、濃硫酸を一滴加え、この混合物を60℃で1.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールおよび水の混合物（3:1,10ml）に溶解し、2MのNaOH水溶液を用いてpHを13に調節した。この混合物を50℃で16時間攪拌し、水（20ml）で希釈し、強酸性イオン交換樹脂を用いてpHを中性に調節した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物を分取HPLCにより精製した。収量:75mg（71％）。
MS（ESP,m/e）:1301（M+,81％）,1324（［Ｍ＋Na］+,100％）。
実施例19:2,4,6−トリヨード−３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−ヒドロキシアセチルアミノ−5'−（2.3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン
a.  2,4,6−トリヨード−３−アミノ−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−アミノ−5'−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン
実施例18bに従って調製した３−アミノ−2,4,6−トリヨード−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−［3'−アミノ−2',4',6'−トリヨード−5'−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン］（100mg,0.082mmol）を、無水酢酸（2ml）およびピリジン（2ml）の混合物に溶解した。この混合物を、周囲温度で17時間攪拌し、溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチル（50ml）に溶解し、HCl水溶液（0.1M,25ml）、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた後、残留物を分取HPLCにより精製した。収量:100mg（88％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.89−10.27（m,1H）,8.56−8.70（m,2H）,5.54（s,2H）,5.51（s,2H）,5.06−5.13（m,2H）,4.25−4.36（m,2H）,4.16−4.22（m,2H）,3.30−3.58（m,4H）,2.02（s,12H）．
MS（ESP,m/e）:1385（M+,100％）,1464（［Ｍ＋ピリジン］+,19％）．
b.  2,4,6−トリヨード−３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−ヒドロキシアセチルアミノ−5'−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン
2,4,6−トリヨード−３−アミノ−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−アミノ−5'−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン（35mg,0.025mmol）を、アセトキシアセチルクロリド（1ml）に溶解し、この混合物を70℃で1.5時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールおよび水の混合物（3:1,1ml）に溶解した。1MのNaOH水溶液（0.23ml）を加え、15分間攪拌した後、水（20ml）を加え、この溶液を強酸性イオン交換樹脂を用いて中和した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製した。収量:14mg（61％）。
MS（ESP,m/e）:1332（M+,100％）。
実施例20  2,4,6−トリヨード−３−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−（２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−5'−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン
2,4,6−トリヨード−３−アミノ−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル−2',4',6'−トリヨード−3'−アミノ−5'−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）］ベンゼン（100mg,0.072mmol）を、α−アセトキシプロピオニルクロリド（1ml）に溶解し、この混合物を40℃で17時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールおよび水の混合物（1:1,4ml）に懸濁させた。NaOH水溶液（1M,0.5ml）を加え、溶液を５時間攪拌した。水（20ml）を加え、強酸性カチオン交換樹脂を用いてpHを中性に調節した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製した。収量:33mg（43％）。
1H NMR（DMSO−d6）:10.16−10.55（m,1H）,9.54−9.86（m,2H）,8.40−8.65（m,2H）,5.60（br s,2H）,4.70（br s,2H）,4.46（br s,2H）,4.08−4.22（m,2H）.3.60−3.71（m,2H）,3.32−3.58（m,2H）,3.15−3.32（m,2H）,3.04−3.22（m,4H）,1.39（d,J＝7.0Hz,6H）．
13C NMR（DMSO−d6）:172.4,170.0,169.8,169.7,150.7,148.0,143.8,143.2,143.1,142.3,104.6,100.8,100.2,100.0,99.8,97.2,96.9,95.0,90.7,90.5,69.8,67.6,94.0,42.7,21.0.
MS（ESP,m/e）:1361（M+,100％）,1383（［Ｍ＋Na］+,25％．
実施例21  ジ［2,4,6−トリヨード−N,N'−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアセチルアミノフェニル］エーテル
a.  3,5−ジニトロアニソール
ナトリウム（575mg,25mmol）を無水メタノール（100ml）に溶解した。次いで、1,3,5−トリニトロベンゼン（4.26g,20mmol）を加え、溶液を一夜攪拌した。溶媒の蒸発後、水を加え、沈澱物を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。この材料は、精製せずに次の工程に用いた。収量:3.4g（86％）。
1H NMR（CDCl3）:8.65（t,J＝2.0Hz,1H）,8.06（d,J＝2.0Hz,2H）,4.01（s,1H）．
b.  3,5−ジニトロフェノール
3.5−ジニトロアニソール（1.36g,6.9mmol）および濃HBr水溶液（50ml）を、還流温度で16時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、固体沈澱物を濾別し、水で洗浄し、乾燥した。収量:325mg（26％）。
1H NMR（CDCl3）:8.64（t,J＝2.0Hz,1H）,8.04（d,J＝2.0Hz,2H）,2.0（br s,1H）．
c.  3,5−ジアセチルアミノフェノール
3,5−ジニトロフェノール（325mg,1.77mmol）を、氷酢酸（20ml）中で溶解し、Pd−Ｃ触媒（10％,50mg）を用いて60psiで水素化した。この反応混合物を濾過し、無水酢酸（2ml）を加えた。溶液を100℃まで加熱した後、放置して再度冷却した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物を、溶離剤としてメタノールおよび酢酸エチルの混合物（10:90）を用いたシリカゲル上のクロマトグフラフィにより精製した。収量:90mg（24％）。
1H NMR（CD3OD）:7.24（t,J＝2.0Hz,1H）,6.92（d,J＝2.0Hz,2H）,2.12（s,6H）．
d.  3,5−ジニトロフェニル−3',5'−ジアセチルアミノフェニルエーテル
3,5−ジアセチルアミノフェノール（90mg,0.43mmol）およびトリニトロベンゼン（0.111g,0.52mmol）を、乾燥DMF（10ml）に溶解し、K2CO3（0.124g,0.90mmol）を加えた。17時間攪拌した後、水（20ml）を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した。水（2 x 10ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、溶媒の蒸発後、残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグフラフィにより精製した。収量:0.121g（75％）。
MS（ESP,m/e）:375（［Ｍ＋１］+,100％）,397（［Ｍ＋Na］+,39％）,413（［Ｍ＋Ｋ］+,35％）．
e.  ジ（3,5−ジアセチルアミノフェニル）エーテル
3,5−ジニトロフェニル−3',5'−ジアセチルアミノフェニルエーテル（0.12g,0.32mmol）を、氷酢酸（5ml）に溶解し、還流温度まで加熱した。鉄粉（0.3g）を５分かけて少しずつ加えた。２時間の還流後、溶液を放置して周囲温度まで冷却し、無水酢酸（1.5ml）を加え、さらに２時間加熱を続けた。次いで、溶媒を蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、濾過して蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、この溶液をシリカゲルのパッドに通して濾過した。溶媒の蒸発により、84（66％）の生成物を得た。
1H NMR（CD3OD）:7.62（s,2H）,7.08（s,4H）,2.12（s,12H）．
MS（ESP,m/e）:399（［Ｍ＋１］+,62％）,421（［Ｍ＋Na］+,41％）,437（［Ｍ＋Ｋ］+,100％）．
f.  ジ（3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリヨードフェニル）エーテル
ジ（3,5−ジアセチルアミノフェニル）エーテルのヨウ素化は、活性化した芳香族化合物のヨウ素化のための標準的な手法を用い、例えば文献に記載されているように、水溶液中または水およびアルコールの混合物中でKICl2を用いて行われる（例えばEP−Ａ−501875およびDE−Ａ−2629228参照）。生成物の精製は、クロマトグフラフィまたは再結晶により行われる。
g.  ジ［2,4,6−トリヨード−N,N'−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアセチルアミノフェニル］エーテル
ジ（3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリヨードフェニル）エーテルのアルキル化は、文献に記載されているのと類似する反応と同様にして、例えば適当な溶媒、例えばプロピレングリコール中で、塩基としてのナトリウムメトキシドおよび３−クロロプロパン−1,2−ジオールを用いて行われる（例えばUS4250113参照）。生成物は、分取HPLCにより精製される。
実施例22  ジ［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］メタノール
a.ジ（３−アセチルフェニル）ケトン
アセトフェノン（57.6g,0.48mmol）およびAlCl3（160g,1.2mol）を混合し、アルゴン雰囲気下で100℃に30分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、CCl4（300ml）を加え、この混合物を還流温度で４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、水および濃HClの混合物（300ml,1:1）を加えた。水相をCHCl3（3 x 200ml）で抽出し、まとめた有機相を蒸発させた。残留物を70％エタノール（400ml）に溶解し、この溶液を還流温度まで短く加熱した。溶媒の蒸発後、水性アセトンからの再結晶により、純粋な生成物を得た。収量:49.9g（77％）。
1H NMR（CDCl3）:8.36（t,J＝1.5Hz,2H）,8.20（dt,Jd＝7.8Hz,Jt＝1.5Hz,2H）,7.98（dt,Jd＝7.7Hz,Jt＝1.5Hz,2H）,7.62（t,J＝7.7Hz,2H）,2.65（s,6H）．
MS（ESP,m/e）:268（M+,100％）．
b.ジ（３−ニトロ−５−カルボキシフェニル）ケトン
ジ（３−アセチルフェニル）ケトン（60.0g,0.224mol）を、濃硫酸（400ml）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。次いで、濃硫酸（120ml）および濃硝酸（120ml）の混合物を滴加した後、この溶液を周囲温度で17時間攪拌した。40℃でさらに24時間、60℃で６時間攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、沈澱物を集め、水で洗浄し、乾燥した。収量:77.6g（96％）。
1H NMR（DMSO−d6）:8.83（t,J＝1.8Hz,2H）,8.67（t,J＝1.8Hz,2H）,8.57（t,J＝1.8Hz,2H）,3.9（br s,2H）．
MS（ESP-,m/e）:359（［Ｍ−１］-,100％）．
c.ジ（３−ニトロ−５−カルボキシフェニル）ケトンジメチルエステルジメチルケタール
ジ（３−ニトロ−５−カルボキシフェニル）ケトン（10.0g,28mmol）を、濃硫酸（20ml）を含有するメタノール（250ml）に溶解し、この溶液を還流温度で17時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水（70ml）および酢酸エチル（300ml）を加え、有機相を分離して乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をK2CO3（3.87g,28mmol）およびCH3I（5.0ml）を含有するTHFに溶解し、この溶液を周囲温度で70時間攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、残留物を分取HPLCにより精製した。収量:2.6g（25％）。
1H NMR（CDCl3）:8.76−8.78（m,2H）,8.58（t,J＝1.7Hz,2H）,8.41（t,J＝1.6Hz,2H）,3.98（s,6H）,3.19（s,6H）．
MS（EI,m/e）:403（［Ｍ−OCH3］+,100％）．
d.ジ［３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］ケトン
ジ（３−ニトロ−５−カルボキシフェニル）ケトンジメチルエステルジメチルケタール（1.0g,2.3mmol）を、アミノプロパン−2,3−ジオール（0.84g,9.2mmol）を含有するメタノール（3.0ml）に溶解し、この混合物を95℃で2.5時間200mmHgにて加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を蒸発させて除去し、残留物を分取HPLCにより精製した。収量:0.78g（67％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.03−9.15（m,2H）,8.90−9.03（m,2H）,8.58−8.73（m,4H）,4.38（br s,2H）,4.12（br s,2H）,3.61−3.70（m,2H）,3.39−3.48（m,2H）,3.35（br s,2H）,3.33（br s,2H）,3.15−3.26（m,2H）．
13C NMR（DMSO−d6）:163.9,148.3,138.1,137.9,136.9,134.4,126.9,126.4,70.5,64.3,43.8.
MS（ESP-,m/e）:504（M-,100％）．
e.ジ［３−アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］メタノール
ジ［３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］ケトン（0.70g,1.4mmol）を、メタノール（40ml）に溶解し、60psiでPd/C触媒（10％,0.20g）を用いて水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。1H NMRによる分析は、生成物への完全な変化率を示した。収量:0.62g（100％）。
1H NMR（DMSO−d6）:8.36−8.57（m,1H）,7.77−8.35（m,3H）,7.04−7.72（m,4H）,5.62−5.75（m,1H）,5.10（br s,1H）,4.23（br s,1H）,4.06（br s,2H）,3.60−3.85（m,4H）,2.91−3.40（m,10H）．
MS（ESP,m/e）:449（M+,100％）．
f.ジ［３−アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］メタノール
ジ［３−アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）フェニル］メタノールのヨウ素化は、活性化した芳香族化合物のヨウ素化のための標準的な手法を用い、例えば文献に記載されているように、水溶液中または水およびアルコールの混合物中でKICl2を用いて行われる（例えばEP−Ａ−501875およびDE−Ａ−2629228参照）。生成物の精製は、クロマトグフラフィまたは再結晶により行われる。
g.ジ［３−ヒドロキシアセチルアミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］メタノール
アセトキシアセチルクロリドを用いたジ［３−アミノ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］メタノールのアシル化は、実施例19bと同様に行われる。次いで、粗生成物をNaOH水溶液を用いて加水分解する。生成物は、分取HPLCにより精製される。