(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0003692041.tif 000011
の化合物または薬剤として許容できるその塩、もしくは溶媒和物。
［式中：
ＺはＳ；
ＸはＣＲ4；
Ｘ1はＯ、Ｓ；
Ｒは−ＣＯＮＨ２；
Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルまたは、−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）（式中、ｔは０から５の整数）であり；上記Ｃ1−Ｃ10アルキル基は任意にＯ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ5）−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含有し（ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯおよびＳ原子は互いに直接結合しないものとする）；上記Ｃ6−Ｃ10アリールＲ1基は任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または４−１０員複素環式基に融合され；上記、−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み（式中、ｔは２から５の整数）、そしてＨ以外の前記Ｒ1基は任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
Ｒ2はＨであり；
Ｒ3は−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＸ1またはＲ1とともに用いて５ないし６員飽和環または５ないし６員複素環式環を作ることができ（ここで前記飽和および複素環式環は任意にＸ1以外にＯ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ5）から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含み（式中、前記−Ｎ（Ｒ6）−は任意に＝Ｎ−または−Ｎ＝である）、前記飽和環は任意に１または２個の炭素−炭素二重結合を包含することによって部分的に不飽和であることができ、そして前記−Ｎ（Ｒ6）−のＲ6基を含む前記飽和およびヘテロアリール環は任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）（式中ｔは０から５の整数）であり；上記Ｃ1−Ｃ10アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ5）−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み（ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ及びＳ原子は互いに直接結合しないものとする）；上記Ｃ6−Ｃ10アリ−ル及び複素環式Ｒ1基は任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または４−１０員複素環式基に融合され；前記複素環式部分中の１または２個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分によって置換され；前記Ｒ1基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み（式中、ｔは２から５の整数）；そして前記Ｒ5基はＨを除き、任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
各Ｒ6はＲ5の定義に示される置換基群、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）および−ＯＲ5（ｔは０から５の整数）から独立して選ばれ、前記Ｒ2基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み（式中ｔは２から５の整数）、そして前記Ｒ6基は任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
各Ｒ7は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）（式中、ｔは０から５の整数）であり；上記Ｃ1−Ｃ10アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ6）−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み（ただし、２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯおよびＳ原子は互いに直接結合しないものとする）；前記アリール及び複素環式Ｒ1基は任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または５−１０員複素環式基に融合され；前記複素環式部分中の１または２個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分によって置換され；前記Ｒ1基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み（式中、ｔは２から５の整数）：そして前記Ｒ7基はＨを除いて任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
またはＲ5およびＲ6はそれぞれ窒素に結合するときは、それらはそれらが結合する窒素と一緒になって４−１０員飽和単環もしくは多環または５−１０員ヘテロアリール環を生成することができ（ここで前記飽和及びヘテロアリール環は、Ｒ5およびＲ6が結合する窒素以外に、任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ6）−から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む）、前記−Ｎ（Ｒ6）−は任意に＝Ｎ−または−Ｎ＝であり（式中、Ｒ5およびＲ6は共に前記ヘテロアリール基として用いられる）、前記飽和環は任意に１または２個の炭素−炭素二重結合を包含することによって部分的に不飽和であることができ、そして前記−Ｎ（Ｒ6）−のＲ6基を含む前記飽和及びヘテロアリール環は、任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
各Ｒ8は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ7（式中、ｊは０から２の整数）、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5（ＣＲ6Ｒ7）tＯＲ6、−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｓ（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｏ（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）、および−（ＣＲ6Ｒ7）mＯＲ6（式中、ｍは１から５の整数、ｔは０から５の整数）から選ばれ；前記アルキル基は任意にＯ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ6）−から選ばれた１または２個のヘテロ部分を含有し（ただし、２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯおよびＳ原子は互いに直接結合しないものとする）；前記アリール及び複素環式Ｒ4基は任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または４−１０員複素環式基に融合され；前記複素環式部分中の１または２個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分によって置換され；そして前記Ｒ8基のアルキル、アリール及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＲ10Ｒ7）mＯＲ10（式中、ｍは１から５の整数、そしてＲ9およびＲ10はそれぞれＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）ｔ（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）ｔ（４−１０員複素環式基）と定義され、そしてｔは０から５の整数である）から独立して選ばれる１ないし５個の置換基によって任意に置換される。］
【請求項２】
Ｚが硫黄、Ｒ1がＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、または−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）（式中、ｔは０から５の整数）、かつＲ2が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、独立してハロ及びＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれる１ないし４個の置換基によって任意に置換されたベンジルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＣＯＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5はＨそしてＲ6は−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）（式中、ｔは０から５の整数）］であり、前記複素環式基が任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環状基、または４−１０員複素環式基に融合され；そして前記Ｒ6基の任意に融合された部分を含む前記Ｒ6基が，独立して任意にＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選ばれる１または２個の置換基によって置換された請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ6基の複素環式部分がモルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリ、ピペラジニル、ピペリジニルおよび２，５ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル（前記Ｒ6基の変数ｔは２から５に及ぶ）から選ばれ、そして前記複素環式基が任意にヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびメチルによって置換された請求項４記載の化合物。
【請求項６】
下記からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物：
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−プロポキシ−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−ブトキシ−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ペンチルオキシ−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ヘキシルオキシ−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ヘプチルオキシ−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−ベンジルスルファニル−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ヘキシルスルファニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ペンチルスルファニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−フェネチルスルファニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ナフタレン−１−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（キノリン−２−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（１−フェニル−エチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−ビニル−ベンジルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物のがんのような高増殖性疾患の治療に有効な新規イソチアゾール誘導体に関する。また本発明は、哺乳動物、とくにヒトの高増殖性疾患の治療に該化合物を用いる方法、および該化合物を含有する薬剤組成物に関する。
細胞は、そのＤＮＡの一部の、オンコジーン（すなわち、活性化によって悪性腫瘍細胞の生成をもたらす遺伝子）への形質転換によってがん性になり得ることが知られている。多くのオンコジーンは、細胞の形質転換を生じさせることができる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質を符号化する。あるいはまた、通常のプロトオンコジーンチロシンキナーゼの過発現が増殖性疾患、時には悪性腫瘍表現型を生じることもある。ある種のチロシンキナーゼは、脳、肺、偏平上皮細胞、膀胱、胃、胸部、頭部及び頸部、食道、女性器及び甲状腺がんのような多くのヒトのがんに変異または過表現され得ることが明らかにされている。さらに、チロシンキナーゼレセプターに対する配位子の過発現は腫瘍細胞または内皮細胞の増殖を生じるレセプターの活性状態の増大をもたらすことがある。したがって、本発明の化合物のようなレセプターチロシンキナーゼの阻害剤は哺乳動物のがん細胞の成長の選択的阻害剤として有用であると思われる。
【０００２】
ヒトのキナーゼ挿入−ドメイン−含有レセプター（ＫＤＲ）またはマウス胎児の肝臓キナーゼ１（ＦＬＫ−１）レセプターに対する高親和性を有する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のようなポリペプチド成長因子が内皮細胞の増殖、さらに具体的には脈管形成及び血管形成と関連していることは公知である。ＰＣＴ出願公告番号ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日発行）を参照されたい。ＫＤＲ／ＦＬＫ−１レセプターに結合するかまたは調整することができる本発明の化合物のような薬剤を用いて、糖尿病、糖尿病性網膜症、血管腫、神経膠腫、黒腫、カポシー肉腫及び卵巣、胸部、肺、すい臓、前立腺、結腸、エピデルモイドがんのような脈管形成または血管形成に関連する疾患を治療することができる。高増殖性疾患の治療に有効なイソチアゾール誘導体は米国仮出願第６０／０８７，９７３号（１９９８年６月４日出願）に引用されており、該特許は、その全文を参照として本明細書に組み入れてある。
【０００３】
発明の要約
本発明は下記の式１：
【化２】
0003692041.tif 000002
の化合物ならびに薬剤として許容できるその塩、及び溶媒和物に関する。
［式中：
ＺはＳ；
ＸはＣＲ4；
Ｘ1はＯ、Ｓ；
Ｒは−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5またはＣ6−Ｃ10アリールまたは基Ｎ、Ｏ、Ｓ、もしくはＳＯ2からの１−４個のヘテロ原子を含有する４−１０員複素環式基；
Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、または−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、（式中、ｔは０から５の整数）であり；前記アルキル基は任意にＯ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ5）−から選ばれた１または２個のヘテロ部分を含有し（ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯおよびＳ原子は互いに直接結合しないものとする）；前記アリールＲ1基は任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または４−１０員複素環式基に融合され；前記Ｒ1基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み（式中、ｔは２から５の整数）、そしてＨ以外の前記Ｒ1基は任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）t(Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−Ｃ（０）（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）（式中ｔは０から５の整数）であり；前記アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ6）−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み（ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ及びＳ原子は互いに直接結合しないものとする）；前記アリール及び複素環式Ｒ1基は任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または４−１０員複素環式基に融合され；前記複素環式部分中の１または２個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分で置換され；前記Ｒ1基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み（式中ｔは２から５の整数）；そしてＨ以外の前記Ｒ1基は任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
Ｒ3は−ＣＲ5Ｒ6Ｒ7、ＳＯ2Ｒ5、または−ＣＯＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ4はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＸ1またはＲ1とともに用いて５ないし６員飽和環または５ないし６員複素環式環を作ることができ（ここで前記飽和および複素環式環は任意にＸ1以外にＯ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ5）から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含み、前記−Ｎ（Ｒ6）−は任意に＝Ｎ−または−Ｎ＝である）、前記飽和環はは任意に１または２個の炭素−炭素二重結合を包含することによって部分的に不飽和であることができ、そして前記−Ｎ（Ｒ6）−のＲ6基を含む前記飽和およびヘテロアリール環は任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
各Ｒ5は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）（式中ｔは０から５の整数）であり；前記アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ5）−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み（ただし２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ及びＳ原子は互いに直接結合しないものとする）；前記アリ−ル及び複素環式Ｒ1基は任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または５−１０員複素環式基に融合され；前記複素環式部分中の１または２個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分によって置換され；前記Ｒ1基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み（式中、ｔは２から５の整数）；そして前記Ｒ5基はＨを除き、任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
各Ｒ6はＲ5の定義に示される置換基の群、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）および−ＯＲ5（ｔは０から５の整数）から独立して選ばれ、前記Ｒ2基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み（式中ｔは２から５の整数）、そして前記Ｒ6基は任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
各Ｒ7は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基（式中、ｔは０から５の整数）；前記アルキル基は任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ6）−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み（ただし、２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯおよびＳ原子は互いに直接結合しないものとする）；前記アリール及び複素環式Ｒ1基は任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または４−１０員複素環式基に融合され；前記複素環式部分中の１または２個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分によって置換され；前記Ｒ1基の−（ＣＨ2）t−部分は任意に炭素−炭素二重または三重結合を含み（式中、ｔは２から５の整数）：そして前記Ｒ7基はＨを除いて任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
またはＲ5およびＲ6はそれぞれが窒素に結合するときはそれらは該窒素とともに４−１０員飽和単環もしくは多環または５−１０員ヘテロアリール環を形成させることができ（ここで飽和及びヘテロアリール環は、Ｒ5およびＲ6が結合する窒素以外に、任意にＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ6）−から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む）、前記−Ｎ（Ｒ6）−は任意に＝Ｎ−または−Ｎ＝であり（式中、Ｒ5およびＲ6は共に前記ヘテロアリール基として用いられる）、前記飽和環は任意に１または２個の炭素−炭素二重結合を包含させることによって部分的に不飽和であることができ、そして前記−Ｎ（Ｒ6）−のＲ6基を含む前記飽和及びヘテロアリール環は、任意に１ないし５個のＲ8基で置換され；
各Ｒ8は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）jＲ7（式中、ｊは０から２の整数）、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5（ＣＲ6Ｒ7）tＯＲ6、−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｓ（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｏ（ＣＨ2）t（Ｃ６−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）、および−（ＣＲ6Ｒ7）mＯＲ6（式中、ｍは１から５の整数、ｔは０から５の整数）から選ばれ；前記アルキル基は任意にＯ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ6）−から選ばれた１または２個のヘテロ部分を含有し（ただし、２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯおよびＳ原子は互いに直接結合しないものとする）；前記アリール及び複素環式Ｒ4基は任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または４−１０員複素環式基に融合され；前記複素環式部分中の１または２個の炭素原子は任意にオキソ（＝Ｏ）部分によって置換され；そして前記Ｒ8基のアルキル、アリール及び複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＲ10Ｒ7）mＯＲ10（式中、ｍは１から５の整数、そしてＲ9およびＲ10はそれぞれＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）ｔ（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）ｔ（４−１０員複素環式基）と定義され、そしてｔは０から５の整数である）から独立して選ばれる１ないし５個の置換基によって任意に置換される。］
【０００４】
本発明から除外される化合物には下記条件のすべてが同時に満たされるものがある。すなわち、ＺがＳであり；そしてＸ1がＯまたはＳであり；そしてＸがＮであり；そしてＲがＣＯＮＨ2であり；そしてＲ2がＨであり；そしてＲ3がＣＯＮＲ5Ｒ6である。
【０００５】
好ましい化合物には式１の化合物中、Ｚ＝ＳおよびＲ1がＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリ−ル）、または−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）（式中、ｔは０から５の整数およびＲ2はＨである）の化合物がある。
【０００６】
他の好ましい化合物には式１の化合物中、Ｒ3がＣＯＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5はＨかつＲ6は−（ＣＨ2）t（４−１０員複素環式基）（式中、ｔは０から６の整数）であり；前記複素環式基が任意にＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基、または４−１０員複素環式基に融合され；そして前記Ｒ6基の任意に融合した部分を含む前記Ｒ6基がＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから独立して選ばれる１または２個の置換基で任意に置換される化合物がある。前記Ｒ6基の特に好ましい複素環式基はモルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、および２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル（前記Ｒ6基の変数ｔは２から６におよぶ）であり、そして前記複素環式基は任意にヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびメチルによって置換される。
【０００７】
本発明の特定態様には下記化合物がある：
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−プロポキシ−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−ブトキシ−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ペンチルオキシ−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ヘキシルオキシ−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ヘプチルオキシ−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−ベンジルスルファニル−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ヘキシルスルファニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−ペンチルスルファニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−フェネチルスルファニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ナフタレン−１−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（キノリン−２−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−（４−クロロ−ベンジルスルファニル）−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（１−フェニル−エチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−ベンジルスルファニル）−２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−ビニル−ベンジルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−（ピリジン−３−イルメチルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド；
および前記化合物の薬剤として許容できる塩類および水和物。
【０００８】
また本発明は治療に有効な量の式１の化合物、または薬剤として許容できるその塩類もしくは水和物、および薬剤として許容できる担体を含む哺乳動物の高増殖性疾患治療用薬剤組成物に関する。１つの態様では、前記薬剤組成物は脳、肺、偏平上皮細胞、膀胱、胃、すい臓、胸部、頭部、頸部、腎臓、前立腺、直腸、食道、女性器（例えば卵巣）または甲状腺のがんのようながんの治療用である。他の態様では、前記薬剤組成物は皮膚（たとえば、乾せん）または前立腺（たとえば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性増殖症のような非がん高増殖性疾患の治療用である。
【０００９】
また本発明は治療に有効な量の式１の化合物、または薬剤として許容できるその塩類もしくは水和物、および薬剤として許容できる担体を含む哺乳動物のすい臓炎または腎臓疾患（良性糸状体腎炎および糖尿病誘発腎疾患を含む）治療用の薬剤組成物に関する。
【００１０】
また本発明は治療に有効な量の式１の化合物、または薬剤として許容できるその塩類もしくは水和物、および薬剤として許容できる担体を含む哺乳動物の胚盤胞着床阻止用の薬剤組成物に関する。
【００１１】
また本発明は治療に有効な量の式１の化合物、または薬剤として許容できるその塩類もしくは水和物、および薬剤として許容できる担体を含む哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患治療用の薬剤組成物である。１つの態様では、前記薬剤組成物は腫瘍血管形成、リウマチ様関節炎、アテローム動脈硬化症のような慢性炎症疾患、乾せん、エクセマおよび硬皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性レチノパシー、早産レチノパシー、年齢に係わる黄班変性、血管腫、グリオーム、黒色腫、カポシ肉腫および卵巣、胸部、肺、すい臓、前立腺、結腸およびエピデルモイドのがんからなる群から選ばれる疾患の治療用である。
【００１２】
また本発明は薬剤として有効な量の式１の化合物、または薬剤として許容できるその塩類もしくは水和物を前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の高増殖性疾患を治療する方法に関する。１つの態様では、前記方法は脳、偏平上皮細胞、膀胱、胃、すい臓、胸部、頭部、頸部、食道、前立腺、直腸、肺、腎臓、女性器（例えば卵巣）または甲状腺のがんのようながんの治療に関する。他の態様では、前記方法は皮膚（たとえば、乾せん）または前立腺（たとえば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））のような非がん性高増殖性疾患の治療に関する。
【００１３】
また本発明は、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、介在抗生物質、成長因子阻害剤、セルサイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応調節剤、アンチホルモン、および抗男性ホルモンからなる群から選ばれる抗腫瘍剤とともに、薬剤として有効な量の式１の化合物、または薬剤として許容できるその塩類もしくは水和物を前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の高増殖性疾患の治療法に関する。
【００１４】
また本発明は薬剤として有効な量の式１の化合物、または薬剤として許容できるその塩類もしくは水和物を前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物のすい臓炎または腎臓疾患の治療法に関する。
【００１５】
また本発明は薬剤として有効な量の式１の化合物、または薬剤として許容できるその塩類もしくは水和物を前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の胚盤胞着床を阻止する方法に関する。
【００１６】
また本発明は有効な量の式１の化合物、または薬剤として許容できるその塩類もしくは水和物を前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の脈管形成または血管形成に関する疾患の治療法に関する。１つの態様では、前記方法は腫瘍血管形成、リウマチ性動脈炎、アテローム動脈硬化症のような慢性炎症疾患、乾せん、エクセマおよび硬皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性レチノパシー、早産レチノパシー、年齢に係わる黄班変性、血管腫、グリオーム、黒色腫、カポシー肉腫および卵巣、胸部、肺、すい臓、前立腺、結腸およびエピデルモイドのがんからなる群から選ばれる疾患を治療するためのものである。
【００１７】
本発明の方法により、式１の化合物、ならびに薬剤として許容できる前記化合物の塩類および水和物で治療できる患者には、たとえば乾せん、ＢＰＨ、肺がん、骨がん、すい臓がん、皮膚がん、頭部および頸部のがん、皮膚または眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がんまたは肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、胸部のがん、女性器腫瘍（たとえば、子宮肉腫、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がんまたは外陰部のがん）、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん（たとえば、甲状腺、上皮小体または副腎のがん）、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、小児期の充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん（たとえば、腎細胞がん、腎盂がん）、または中枢神経系の腫瘍（たとえば、一次ＣＮＳリンパ腫、せき柱軸腫瘍、脳幹グリオームまたは下垂体腫瘍）を有すると診断された患者が含まれる。
【００１８】
本明細書で用いる「ハロ」という用語は、とくに断らなければ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。好ましいハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。
【００１９】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、とくに断らなければ、直鎖、環式または分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。環状部分の場合に、前記アルキル基には少なくとも３個の炭素原子が必要であることは理解されよう。
【００２０】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、とくに断らなければ、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合およびさらに「アルキル」の定義においてさきに示した直鎖、環式または分枝鎖部分を有する一価の炭化水素基を含む。
【００２１】
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、とくに断らなければ、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合およびさらに「アルキル」の定義においてさきに示した直鎖、環式または分枝鎖部分を有する一価の炭化水素基を含む。
【００２２】
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、とくに断らなければ、Ｏ−アルキル基（式中、「アルキル」はさきに定義した通りである）を含む。
本明細書で用いる「アリール」という用語は、とくに断らなければ、フェニルまたナフチルのような芳香族炭化水素から１個の水素を除くことによって得られる有機基を含む。
【００２３】
本明細書で用いる「４−１０員複素環式基」という用語は、とくに断らなければ、それぞれＯ、ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子を１個以上含有する芳香族または非芳香族系複素環式基を含み、ここで各複素環式基はその環系中に４−１０個の原子を有する。非芳香族系複素環式基はその環系中に僅か４個の原子しか有しないが、芳香族系複素環式基はその環系中に少なくとも５個の原子を有しなくてはならない。４員複素環式基の例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員複素環式基の例はチアゾリルで、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族系複素環式基の例はピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロニニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族系複素環式基の例はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノニリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾイル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前記の基は、先に挙げた化合物から誘導されるので、可能ならば、Ｃ−結合またはＮ−結合させることができる。たとえば、ピロールから誘導された基はピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）となることができる。
【００２４】
本明細書で用いる「薬剤として許容できる塩類」という語句は、特に断らなければ、式１の化合物中に存在することができる酸性基又は塩基性基の塩類を含む。実際に塩基性である式１の化合物は種々の無機および有機酸と様々な塩類をつくることができる。式１の該塩基性化合物の薬剤として許容できる酸付加塩を調製するために用いることができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］のような薬剤として許容できるアニオンを含有する塩を作る酸である。
【００２５】
実際に酸性である式１の化合物は、種々の薬剤として許容できるカチオンとともに塩基性塩をつくることができる。該塩の例にはアルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩、とくにナトリウムおよびカリウム塩がある。
【００２６】
また本発明は、式１で説明した同位体標識化合物および薬剤として許容できるその塩類と同一ではあるが、実際には、１個以上の原子が通常実際に認められる原子質量または質量番号とは異なる原子質量又は質量番号を有する原子によって置換されている化合物も包含する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体がある。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物または前記プロドラッグの薬剤として許容できる塩類は本発明の範囲内にある。本発明の或る同位体標識化合物、たとえば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物はドラッグおよび／または基質組織分布分析に有用である。トリチウム化された、すなわち、3Ｈおよび炭素１４、すなわち14Ｃ同位体は調製および検出の容易さのためにとくに好ましい。さらに、重水素、すなわち2Ｈのような重同位体による置換はすぐれた代謝安定性に起因する或る治療上の利点、たとえば生体内の半減期の増大または所要投与量の減少をもたらすことができ、したがって環境によっては好ましいであろう。本発明の式１の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用い、後記の図式および／または実施例と調製法とに開示された方法を行うことによって通常調製することができる。
【００２７】
また本発明は式１の化合物を含有する薬剤組成物および、該化合物のプロドラッグを投与することによる細菌性伝染病の治療法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式１の化合物はプロドラッグに転化させることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（たとえば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合によって式１の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合される化合物を包含する。アミノ酸残基は通常３文字の記号によって表される２０種の天然産アミノ酸を包含し（ただし、これらに限定されず）、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマアミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含む。
【００２８】
特別な種類のプロドラッグも包含される。たとえば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導することができる。アミドおよびエステル部分はエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基（ただし、これらに限定されず）を組み込むことができる。遊離ヒドロキシル基を、Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｒ．Ｂｏｎｇ，Ｂ．Ｈ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９，１１５に概説されているように、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテ−ト、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（ただし、これらに限定されず）を含む基を用いて誘導させることができる。ヒドロキシル基のカルボネートプロドラッグおよびスルフェートエステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含される。（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル（式中、アシル基は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（ただし、これらに限定されず）を含む基で任意に置換されたアルキルエステルであることができるか、またはアシル基は前記のようにアミノ酸エステルである）のようなヒドロキシル基の誘導も包含される。このようなプロドラッグはＲ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）３９，１０に記載されている。
【００２９】
式１の或る化合物は不斉中心を有し、したがって種々の鏡像異性形態で存在することができる。本発明は式１の化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにこれらの混合物の使用に関する。式１の化合物は互変異性体として存在することもできる。本発明はこれらすべての互変異性体およびこれらの混合物の使用に関する。
【００３０】
発明の詳細な説明
式１の化合物ならびに薬剤として許容できるその塩類および溶媒和物は下記のように調製することができる。
【００３１】
図式１．
【００３２】
【化３】
0003692041.tif 000003
【００３３】
図式１（続）
【００３４】
【化４】
0003692041.tif 000004
【００３５】
図式１は２−シアノ−３，３−ジメルカプトアクリルアミドカリウム塩のＲ1含有求電子試薬による縮合、Ｒ6含有ヒドラジンによる環化、フェニルクロロホルメートによるアシル化およびＲ5Ｒ6含有アミンとの反応で最終化合物を得る方法を示している。図式１の工程１では、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、０℃から１００℃の温度、好ましくは７０℃において、３０分から２４時間の間、好ましくは１時間、式２の化合物のアンモニウム塩をＲ1含有アルキルブロミド、ヨージド、メシレートまたはトリフレートで処理することによって、式３の化合物を調製することができる。図式１の工程２では、極性溶剤、好ましくはメタノールのようなアルコール性溶剤中で、２３℃から１２０℃の温度、好ましくは８０℃において、１２から４８時間、好ましくは２４時間の間、式３の化合物を、１から２当量、好ましくは１．２当量のＲ6含有ヒドラジン（式中、Ｒ6はアルキルまたはアリール基）塩および１から２当量、好ましくは１．２当量の水酸化物塩基のような適当な強塩基、好ましくは水酸化カリウムで処理することによって、式４の化合物を調製することができる。図式１の工程３では、エーテル性溶剤、好ましくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）のような極性非プロトン性溶剤中で、芳香族アミン、好ましくはピリジンのような適当な強塩基の存在下で、−１０から８０℃の温度で、１から１２時間、好ましくは６時間の間、式４の化合物を、１から１０当量、好ましくは１から４当量のアリールクロロホルメート、好ましくはフェニルクロロホルメートで処理することによって、式５の化合物を調製することができる。図式１の工程４では、反応を行うのに十分な温度、典型的には０℃から１００℃、好ましくは５０℃から７０℃で、１時間から４８時間にわたる間、好ましくは一夜間の間、式５の化合物を式Ｒ5Ｒ6ＮＨの所望のアミンで 処理することによって式１の化合物を調製することができる。ついで式１の化合物を単離する。
【００３６】
図式２
【００３７】
【化５】
0003692041.tif 000005
【００３８】
図式２の工程１では、水またはアルコール性溶剤、好ましくは水のような極性溶剤中で、２３℃から８０℃の温度、好ましくは２３℃において、１２から７２時間、好ましくは４８時間の間、式３の化合物を、１から５当量、好ましくは２当量のヒドロキシルアミン塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩および１から５当量、好ましくは２当量の水酸化物塩基、好ましくは水酸化カリウムのような適当な強塩基で処理することによって式６の化合物を調製することができる。図式２の工程２では、エーテル性溶剤、好ましくはＴＨＦのような極性非プロトン性溶剤中で、芳香族アミン、好ましくはピリジンのような適当な強塩基の存在下で、−１０から８０℃の温度で１から７２時間、好ましくは４８時間の間、式６の化合物を１から５当量、好ましくは３当量のアリールクロロホルメート、好ましくはフェニルクロロホルメートで処理することによって式７の化合物を調製することができる。図式２の工程３では、反応を行うのに十分な温度、典型的には０℃から１００℃、好ましくは５０℃から７０℃で、１時間から４８時間におよぶ間、好ましくは一夜間の間、式５の化合物を式Ｒ5Ｒ6ＮＨの所望のアミンで処理することによって式１の化合物を調製することができる。ついで式１の化合物を単離する。
【００３９】
図式３
【００４０】
【化６】
0003692041.tif 000006
【００４１】
図式３では、ケトエステル８のような縮合パートナーを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適当な溶剤中で水素化ナトリウムのような適当な塩基と反応させた後、−２０℃から還流温度までの温度、好ましくは０℃において、反応が完了してチオフェノン１０が得られるまで化合物９のようなアミノアシルイソチオシアナートと反応させることができる。ついで適当量のＨ2ＳＯ4のような適当な触媒とともに、適当な温度、たとえば還流条件で、反応が完了してチオフェン１１が得られるまで、チオフェノンを適当な溶剤（アルコール自体のような）中で適当なアルコールと反応させることができる。ついで封入管内で、４０℃のような適当な温度において、１１と水酸化アンモニウムのようなアンモニア源のエタノール溶液との反応によってアミド官能性を付加して、式１の化合物を得ることができる。
【００４２】
図式４
【００４３】
【化７】
0003692041.tif 000007
【００４４】
図式４において、封入管内で、２３から７０℃において１０から１１への完全転化を生じるのに十分な時間の間、チオフェン１０を塩化アンモニウムと水酸化アンモニウムとの混合物（濃縮水溶液）で処理することによってチオフェン１１を調製することができる。ついでトルエンのような非極性溶剤中において、２３℃から１４０℃の温度で、化合物１０の完全消費を生じるのに十分な時間の間化合物１１を適当な硫黄移動試薬、好ましくはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理する。ついでＴＨＦまたはＤＭＦ、好ましくはＴＨＦ：ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の６：１混合物のような極性溶剤中において、０℃から１００℃の温度で、１１の完全消費を生じるのに十分な時間の間、チオフェン１１を、アルキルクロリド、ブロミドまたはヨージドのような適当なアルキルハリド、および第三級アミン塩基のような適当な強塩基で処理する。ついで式１の化合物を単離する。
【００４５】
本発明の化合物は不斉炭素原子を有することができる。該ジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法、たとえばクロマトグラフィー又は分別結晶法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分けることができる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物（たとえば、アルコール）との反応によって、鏡像異性体混合物を、ジアステレオマー混合物に転化させ、該ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に転化させる（例えば加水分解する）ことによって分離することができる。ジアステレオマー混合物および純鏡像異性体を含むすべての該異性体は本発明の一部と見なされる。
【００４６】
実際に塩基性である式１の化合物は種々の無機および有機酸とともに様々な異なる塩類を生成することができる。該塩類は動物に投与するためには薬剤として許容できるものでなければならないけれども、当初反応混合物から式１の化合物を薬剤として許容できない塩類として単離した後、アルカリ試薬による処理によって後者をただ遊離塩基化合物に変え、ついで後者の遊離塩基を薬剤として許容できる酸付加塩に変えることが実際には望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶剤媒質中またはメタノールもしくはエタノールのような適当な有機溶剤中で塩基化合物を実質的に当量の選ばれた無機又は有機酸で処理することによって容易に調製される。溶剤を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。また所望の酸性塩も、溶液に適当な無機又は有機酸を加えることによって、遊離塩基の有機溶剤溶液から沈殿させることができる。
【００４７】
実際に酸性である式１の化合物は種々の薬剤として許容できるカチオンとともに塩基性塩を作ることができる。これらの塩の例にはアルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩、とくにナトリウムおよびカリウム塩がある。これらの塩類はすべて通常の方法で調製される。本発明の薬剤として許容できる塩基性塩を調製するために試薬として用いられる化学塩基は式１の酸性化合物とともに無毒の塩基性塩類を作る塩基である。該無毒塩基性塩にはナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬剤として許容できるカチオンから誘導される塩類がある。これら塩類は、対応する酸性化合物を、所望の薬剤として許容できるカチオンを含有する水溶液で処理した後、得られた溶液を、好ましくは減圧で蒸発乾固することによって容易に調製することができる。もしくは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合した後、前記同様に得られた溶液を蒸発乾固することによって該塩類を調製することもできる。いずれにせよ、反応の完全性および所望の最終製品の最大収量を得るためには計算量の試薬を用いるのが好ましい。
【００４８】
式１の化合物と同一ではあるが、実際には１個以上の水素また炭素原子がその同位体によって置換されている化合物も本発明に含まれる。該化合物は代謝薬物動態学研究および結合測定法における研究および診断用ツールとして有用である。研究における特定用途には放射性配位子結合測定法、オートラジオグラフィー研究および生体内結合研究がある。式１の化合物の放射能標識形態の中にはその三重水素およびＣ14同位体がある。
【００４９】
ＫＤＲ／ＶＥＧＦレセプターを阻害する場合の式１の化合物の生体外活性は下記方法で求めることができる。
キロシンキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の能力は、外因性基質のリン酸化を阻害する化合物の能力を測定する分析法において組換え酵素ｐｏｌｙＧｌｕＴｙｒ（ＰＧＴ，ＳｉｇｍａTM，４：１）を用いて測定することができる。ヒトＫＤＲ／ＶＥＧＦレセプター（アミノ酸８０５−１３５０）のキナーゼドメインは、バキュロウイルス発現システムを用いてＳｆ９昆虫細胞中にグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−融合タンパク質として発現される。このタンパク質をグルタチオンアガロース親和カラムを用いて該細胞のライゼートから精製する。ＰＧＴ基質（１ウエル当たり０．６２５μｇＰＧＴ）を塗布した９６ウエルプレートにおいて酵素分析を行う。供試化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した後、分析中のＤＭＳＯの最終濃度が１．６％（ｖ／ｖ）になるように、ＰＧＴプレートに加える。組換え酵素をリン酸化緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．３，１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，２４ｍＭ  ＭｇＣｌ2）で希釈する。１０μＭの最終濃度までＡＴＰを加えることによって反応を開始させる。振とうを伴う室温における３０分間の温置後、反応物を吸引して、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ含有０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗う。リン酸化ＰＧＴの量はＨＲＰ共役（ＨＲＰは西洋わさびペルオキシダーゼ）ＰＹ−５４抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ）とともに温置して定量し、ＴＭＢペルオキシダーゼ（ＴＭＢは３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン）で発現させ、そして反応物をＢｉｏＲａｄTMミクロプレートリーダーで４５０ｎＭにおいて定量する。供試化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害は吸光度の減少として検知され、シグナルを５０％阻害するのに要する化合物の濃度を供試化合物のＩＣ50値として記録する。
【００５０】
細胞肉中に存在する全長タンパク質のＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するために、ヒトＫＤＲを移入したブタ大動脈性内皮（ＰＡＥ）細胞（Ｗａｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２６９８８，１９９４）を用いることができる。細胞を平板培養して、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）とともに同じ媒質（Ｈａｍ′ｓ  Ｆ１２）の９６ウエルディッシュに付着させる。ついで細胞を洗い、０．１％胎児血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する無血清媒質を再び満たして、２４時間温置する。化合物を投与する直前に、細胞に無血清媒質（ＢＳＡなし）を再び満たす。ＤＭＳＯに溶解した供試化合物を媒質中に希釈する（最終ＤＭＳＯ濃度  ０．５％（ｖ／ｖ））。温置２時間終了時に、媒質にＶＥＧＦ165（最終５０ｎｇ／ｍｌ）を加えて８分間温置する。細胞を洗い、ＨＮＴＧ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．２％  ＴｒｉｔｏｎTMＸ−１００，１０％グリセロール，０．２ｍＭ  ＰＭＳＦ（フェニメチルスルホニルフルオリド），１μｇ／ｍｌ  ペプスタチン、１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン，１μｇ／ｍｌ  アプロトニン，２ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム，２ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム）中に溶解する。ＫＤＲのリン酸化の程度をＥＬＩＳＡ分析法を用いて測定する。９６ウエルプレートを１ウエル当たり１μｇのヤギ抗ウサギ抗体を塗布する。未結合の抗体をプレートから洗い去り、残存部位をＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）でブロックしてからａｎｔｉ−ｆｌｋ−１  Ｃ−２０抗体（プレート当たり０．５μｇ，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）を加える。細胞リゼイトを加える前にプレートから未結合抗体を洗い流す。ｆｌｋ−１抗体とともにリゼイトの２時間の温置後に、前記のようにＨＲＰ共役ＰＹ−５４抗体およびＴＭＢを用いる発現によってＫＤＲ会合ホスホチロシンを定量する。ＶＥＧＦ刺激対照区を基準として、ＶＥＧＦ刺激自己リン酸化反応を５０％阻害する化合物の能力を、供試化合物のＩＣ50値として記録する。
【００５１】
ヒト上皮細胞の分裂促進を阻害する化合物の能力は、ＨＵＶＥ細胞（ヒト腹部中心部静脈上皮細胞、ＣｌｏｎｅｔｉｃｓTM）中への3Ｈ−チミジンの取り込みを阻害する能力によって測定される。この分析法は文献（Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２６９８８，１９９４；Ｃａｏ  Ｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：３１５４，１９９６）に詳細に記載されている。簡単に言えば、コラーゲン塗布２４ウエルプレートに１０4細胞を塗布して付着させる。細胞を無血清媒質中に再供給して、２４時間後に種々の濃度の化合物（ＤＭＳＯ中に調製し、分析中のＤＭＳＯの最終濃度は０．２％ｖ／ｖ）および２−３０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ165で処理する。化合物の２４時間処理中最後の３時間の間細胞に3Ｈ  チミジン（ＮＥＮ，１μＣｉ／ウエル）を間欠投与する。次いで媒質を除き、細胞を氷冷Ｈａｎｋ平衡塩溶液に続いて氷冷トリクロロ酢酸（１０％ｖ／ｖ）で２回広範囲に洗う。０．２ｍｌの０．１Ｎ  ＮａＯＨを加えて細胞を溶解させ、リゼイトをシンチレーションバイアルに移す。次いでウエルを０．２ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌで洗い、次いでこの洗液をバイアルに移す。シンチレーション計数法によって3Ｈ  チミジンの取り込み程度を測定する。対照（ＤＭＳＯビヒクルのみによるＶＥＧＦ処理）を基準にして化合物が取り込みを５０％阻害する能力を供試化合物のＩＣ50値として記録する。
【００５２】
生体内の式１の化合物の活性は、対照を基準とする供試化合物による腫瘍成長の阻害量によって求めることができる。種々の化合物の腫瘍成長阻害効果は、Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ｔ．Ｈ．ら，“Ｔｕｍｏｒ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓａｙｓ，ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｔｅ  ｏｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３５，２４３４−２４３９（１９７５）およびＣｏｒｂｅｔｔ，Ｔ．Ｈ．ら，“Ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｏｌｏｎ−ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．（ＰＡＲＴ  ２）”，５，１６９−１８６（１９７５）（若干改良）の方法によって測定する。０．１−０．２ｍｌ  ＰＢＳ中に懸濁させた１×１０6対数成長期の培養腫瘍細胞の皮下注射によって腫瘍を脇腹に誘発させる。腫瘍が触診可能になるほど（直径５−６ｍｍ）の時間の経過後に、試験動物（無胸腺症マウス）を活性化合物（適当な希釈剤、例えば水または５％ＧｅｌｕｃｉｒｅTM４４／１４  ｒｎ  ＰＢＳに溶解して処方）で、腹膜腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）経路から、１日１−２回、連続５−１０日投与により処置する。抗腫瘍効果を調べるために、腫瘍の２つの直径の長さをバーニアキャリパーを用いて測定して、次式により腫瘍体積（ｍｍ3）を計算する：腫瘍重量＝（長さ×［幅］2）／２（Ｇｅｒａｎ，Ｒ．Ｉ．ら“Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，３，１−１０４（１９７２）の方法による）。腫瘍内植の脇腹部位は種々の化学療法剤に対して再現可能な用量／応答効果を生じ、測定（腫瘍直径）方法は腫瘍成長速度を評価するための信頼できる方法である。
【００５３】
本発明の化合物（以後「活性化合物」）の投与は作用部位に対する化合物の送出を可能にする方法によって行うことができる。該方法には経口経路、腹膜腔内経路、非経口注入（静脈、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、浸出、及び直腸投与がある。
【００５４】
投与される活性化合物の量は処置される患者、疾患または状態の激しさ、投与速度および処方する医師の判断による。しかし、有効な用量は体重１ｋｇ当たり、１日に約０．００１から約１００ｍｇ，好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日（単一または分割投与）の範囲にある。７０ｋｇのヒトの場合には、これは約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．２から約２．５ｇ／日になろう。場合によっては、前記範囲の下限を下回る用量レベルが極めて適当なことがあり、また他の場合には、１日全体の投与に対して、大用量を数回の小用量に分割しさえすれば、有害な副作用を生じることなくさらに大用量を用いることができよう。
【００５５】
活性化合物は単独療法として適用できるし、または１種以上の他の抗腫瘍物質、たとえば、分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシス−プラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；抗代謝物質、たとえば５−フルオロウラシル、シトシン、アラビノシド及びヒドロキシ尿素、または、たとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい抗代謝物質の１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、たとえばアドリマイシン及びブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；アンチホルモン、たとえばＮｏｌｖａｄｅｘTM（タモキシフェン）のような抗エストロゲンまたは、たとえばＣａｓｏｄｅｘTM（４′−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３′−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲンから選ばれる化合物を含むこともできる。該結合処理は該処理の個々の成分の同時、逐次または別個の投与によって達成することができる。
【００５６】
薬剤組成物は、たとえば錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続放出配合物、溶液、懸濁液のような経口投与；無菌の溶液、懸濁液またはエマルションのような非経口注入；軟膏またはクリームのような局部投与；または坐薬のような直腸投与に適する形態であることができる。薬剤組成物は正確な用量の単一投与に適する単一用量形態であることができる。薬剤組成物は通常の担体または賦形剤及び活性成分として本発明による化合物を包含する。薬剤組成物は、さらに他の調剤または薬剤、担体、補助剤等を含むことができる。
【００５７】
例示的非経口投与形態には、無菌の水溶液、たとえばポリエチレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液がある。該投与形態は必要ならば適当に緩衝させることができる。
【００５８】
適当な薬剤担体には不活性希釈剤もしくは充填剤、水及び種々の有機溶剤がある。薬剤組成物は、必要ならば香料、結合剤、賦形剤等の補助的成分を含むことができる。したがって経口投与の場合には、クエン酸のような種々の賦形剤を含む錠剤をデンプン、アルギン酸及び或る種の結合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤ならびにスクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤とともに用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は錠剤成形に有用なことが多い。また同じ種類の固体組成物を軟質又は硬質充填剤入りゼラチンカプセルに用いることができる。したがって、好ましい物質にはラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールがある。経口投与に水性懸濁液またはエリキシル剤が望ましい場合には、その中の活性化合物は種々の甘味剤又は香料、着色剤または染料、及び必要ならば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、若しくはこれらの混合物とともに乳化剤または沈殿防止剤を混合することができる。
【００５９】
特定量の活性化合物を有する種々の薬剤組成物の調製法は公知であるか、または当業者には明らかであろう。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照されたい。
【００６０】
下記に示す実施例及び調製法は本発明の化合物及び該化合物の調製法をさらに説明しかつ例示する。いずれにせよ、本発明の範囲は下記実施例及び調製法の範囲によっては限定されないことを理解されたい。
【００６１】
調製法１
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
メチル４−クロロアセトアセテート（１．７７ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中水素化ナトリウム（３８６ｍｇ）の懸濁液に加えた。発泡が止んで淡黄色の溶液になるまで撹拌を続けた。次いでＮ，Ｎ−ジメチルアミノアシルイソチオシアナート（２．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。ほぼ１分後に淡黄色懸濁液が生じた。反応物を室温で一夜間撹拌した。次に混合物を水と酢酸エチル／塩化メチレン混合物との間に分配させた。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、そしてメタノールで再結晶して標記化合物を淡黄色の固体（２．０９ｇ，８．５６ｍｍｏｌ，５６％）として得た。
【００６２】
【化８】
0003692041.tif 000008
【００６３】
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−プロポキシ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（５ｍＬ）溶液をＨ2ＳＯ4（５マイクロリットル）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応がほとんど認められなかったので、温度を１００℃に上げた。２時間後に反応が殆ど認められなかったので、４オングストームのシーブを加えて、反応を１００℃でさらに２時間続けると、その時点で十分な生成物が認められた。ついで混合物を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いて、４ｍｍのプレート上で放射性クロマトグラフィーにより残留物を精製して、標記化合物を白色固体（３１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，５３％）として得た。
【００６４】
【化９】
0003692041.tif 000009
【００６５】
実施例１
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−プロポキシ−チオフェン−３−カルボン酸アミド
２−（３，３−ジメチル−ウレイド）−４−プロポキシ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（）のエタノール（６ｍＬ）溶液を密封管内で濃水酸化ナトリウム（６ｍＬ）で処理し、４０℃で５時間加熱した。次いで混合物を冷却し、蒸発させ、少量の酢酸で酸性にして、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）プラス２％エタノールを溶離剤として用い、２ｍｍのプレート上で放射性クロマトグラフィーにより精製して、白色固体（１５ｍｇ，５５．３マイクロモル，５１％）を得た。
【００６６】
【化１０】
0003692041.tif 000010