(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均分子量ＭW が１１０，０００〜１５０，０００であり、置換度ＭＳが０．３８〜０．５であり、置換度ＤＳが０．３２〜０．４５であり、かつ、Ｃ2 ／Ｃ6 比が８〜２０であるヒドロキシエチル澱粉を含有することを特徴とする、末梢動脈血液循環障害における微小循環の改善のための薬剤。
【請求項２】
平均分子量ＭW が１１０，０００〜１５０，０００であり、置換度ＭＳが０．３８〜０．４５であり、置換度ＤＳが０．３２〜０．４２であり、かつ、Ｃ2 ／Ｃ6 比が８〜２０であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
上記末梢動脈血液循環障害が、フォンテーヌによるＩＩ期の末梢動脈閉塞症である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項４】
溶液中の上記ヒドロキシエチル澱粉の含有量が６重量％または１０重量％であることを特徴とする、請求項１〜請求項３のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、末梢動脈血液循環障害、特にフォンテーヌ（Ｆｏｎｔａｉｎｅ）によるＩＩ期の既存ｐＡＶＫ（末梢動脈閉塞症：ｐｅｒｉｐｈｅｒｅ  Ａｒｔｅｒｉｅｌｌｅ  Ｖｅｒｓｃｈｌｕｓｓ  Ｋｒａｎｋｈｅｉｔ）で微小循環の改善を目的とした、ヒドロキシエチル澱粉を含有する薬剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
動脈血液循環障害、たとえば末梢動脈閉塞症（ｐＡＶＫ）、急性脳発作、眼梗塞、急性難聴、胎盤血液循環障害などは、頻発する疾患に属し、一部極めて長期にわたる治療（その治療効果は様々である）を必要とし、顕著に健康を害する。
【０００３】
ヒドロキシエチル澱粉（ＨＥＳ：ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｓｔａｒｃｈ）は、末梢血液循環障害を有する患者に血液希釈療法の一環として従来から用いられている。血液希釈における治療的な作用原理は、血液の流動学的改善、たとえばヘマトクリットの低下、血漿粘度の減少および赤血球凝集の正常化である。ヘマトクリット、血漿粘度および赤血球凝集は、流動学的パラメータである。これらの値は血液の流動性に関して示唆を与える（Ｋｉｅｓｅｗｅｔｔｅｒ、ＶＡＳＯＭＥＤ第４巻、１０／９２、６７２−６８６ページ参照）。
【０００４】
この作用原理は、臨床的調査によって確認された。その際、たとえば末梢動脈閉塞症（ｐＡＶＫ）においては苦痛を伴わない歩行距離の増大によって、あるいは急性脳発作においては神経状況の改善によって、流動学の改善が有する臨床的重要性が明らかとなった。
【０００５】
血液循環障害において血液希釈療法に用いられるのは、市販されている中分子量のヒドロキシエチル澱粉、たとえばＨＥＳ２００／０．６０〜０．６６およびＨＥＳ２００／０．５である。ＨＥＳ溶液を用いる血液希釈療法では、これらの溶液を大量に注入する。たとえば、急性脳発作では１０日間に１０％ＨＥＳ溶液を最大１０Ｌ注入し、末梢動脈閉塞症（ｐＡＶＫ）では最高４２日間注入するが、これはＨＥＳの注入量１ｋｇに相当する。調査の結果、ＨＥＳ溶液を反復注入するとＨＥＳ血清濃度の蓄積を生じることが確認された。たとえばＨＥＳ４５０／０．７を反復適用すると（週２回５００ｍＬの６％ＨＥＳ溶液を６週間以上）、血清濃度は約２０ｇ／Ｌに達し、この反復適用後１６週間目の血清中のＨＥＳ濃度は約１．３２ｇ／Ｌであることが確認された（「ＦＯＲＴＳＣＨＲＩＴＴＥ（医学の進歩）」第９７巻４０号（１９７９年）、１８０９−１８１３ページ）。
【０００６】
さらに、公知のＨＥＳ溶液の注入においては、血清ＨＥＳ濃度の蓄積に基づくアレルギー反応、たとえば痒症などの副作用が認められた。このような副作用を回避するために、専門家はＨＥＳ療法において、ヒドロキシエチル澱粉を１５０ｇ以上、すなわち週３回５００ｍＬのＨＥＳ２００／０．５（１０％）または週５回５００ｍＬのＨＥＳ２００／０．５（６％）以上を患者に注入しないことを推薦した（Ｊ．Ｋｏｓｃｉｅｌｎｙ、Ｈ．Ｋｉｅｓｅｗｅｔｔｅｒら、「Ｈｅｍｏｄｉｌｕｔｉｏｎ（血液希釈）」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９１年２１４ページ）。
【０００７】
末梢血液循環障害の療法においては、微小循環の改善が重要な原理もしくは最重要の原理であるが、この微小循環にとって、血漿粘度（ｐｌａｓｍａ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）はヘマトクリット値（ｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ）および赤血球凝集（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）と並んで重要な基準である。従来使用されているＨＥＳ溶液がヘマトクリット値を低下させ、赤血球凝集を改善するのに対して、血漿粘度に対するその影響は、微小循環の顕著な改善を引き起こすためには十分ではなかった。その限りで、末梢動脈閉塞症の治療に、ＨＥＳは、しばしば血管作用物質と組み合わせて用いられる。
【０００８】
したがって、これらの短所に鑑みて、ｐＡＶＫなど末梢血管循環障害において、公知の薬剤の短所を有しない、微小循環を改善するための適当な薬剤に対する必要性が依然としてある。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
それゆえ、本発明の目的は、末梢血液循環障害、特にフォンテーヌによるＩＩ期のｐＡＶＫにおいて微小循環の改善を目的とした、血管作用物質を添加しなくとも微小循環を著しく改善できる薬剤を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明により、驚くべきことに、平均分子量ＭW が１１０，０００〜１５０，０００であり、置換度ＭＳが０．３８〜０．５、好ましくは０．３８〜０．４５であり、置換度ＤＳが０．３２〜０．４５、好ましくは０．３２〜０．４２であり、かつ、Ｃ2 ／Ｃ6 比が８〜２０であるヒドロキシエチル澱粉（ＨＥＳ）を含有する薬剤によって、血漿粘度を有意に改善でき、末梢血液循環障害、特にフォンテーヌによるＩＩ期の末梢動脈閉塞症（ｐＡＶＫ）において微小循環の改善を引き起こし得ることが発見された。
【００１１】
天然の出発原料アミロペクチンの使用、およびポリマー鎖の分裂をある程度必要とする製法の使用の結果として、ヒドロキシエチル澱粉は、特定の分子量を有する単一分子物質としては存在せず、種々の大きさの分子の混合物として存在しており、これらはまたヒドロキシエチル基によって種々に置換されてもいる。このような混合物を確認するためには、統計的に決定される値を援用することが必要である。それゆえ、平均的分子量の表示には、平均分子量ＭW が用いられるが、この平均値の一般的定義は「ＫＲＡＮＫＥＮＨＡＵＳ  ＰＨＡＲＭＡＺＩＥ（病院薬学）」（１９８７年）２７１ページ以下に記載されている。
【００１２】
ヒドロキシエチル基による置換を検出するために、２種類の異なった定義による置換度が存在する。置換度ＭＳ（ｍｏｌａｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）は、アンヒドログルコース単位当たりのヒドロキシエチル基の平均数として定義される。試料中のヒドロキシエチル基の総数から、たとえばモーガン（Ｍｏｒｇａｎ’ｓ  ｍｅｔｈｏｄ）に従って、エーテル分裂、およびそれに続く、その際に生成したヨウ化エチルおよびエチレンによる定量によって求められる。置換度ＤＳ（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）は、すべてのアンヒドログルコース単位に占める置換されたアンヒドログルコース単位の割合として定義されている。この割合は、試料の加水分解後に測定される置換されないグルコースの定量によって定められる。
【００１３】
置換比Ｃ2 ／Ｃ6 は、ヒドロキシエチル澱粉の、２位で置換されたアンヒドログルコース単位の数と６位で置換されたアンヒドログルコース単位の数の比を意味する。
【００１４】
【発明の効果】
本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様を注入する結果として、注入終了直後にも血漿粘度が有意に減少し、ヘマトクリットが有意に低下し、赤血球凝集が有意に減少する。
【００１５】
血液のこの流動学的変化により、末梢血液循環障害、たとえばフォンテーヌによるＩＩ期のｐＡＶＫにおいて微小循環の有意な改善が達成される。本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様により、血液の流動学的性質は驚くべきことに、従来の血液希釈療法で用いられるヒドロキシエチル澱粉によって可能であるよりも顕著に変化する。たとえば、血漿粘度は本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様により、ヒドロキシエチル澱粉２００／０．５およびヒドロキシエチル澱粉５００／０．３よりも著しく変化する。本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様を注入した後、血漿粘度は調査終了時に向かって低下したのに対し、比較可能な条件のもとではＨＥＳ２００／０．５およびＨＥＳ５００／０．３の注入後、血漿粘度は調査終了時に向かって著しく上昇した。血液希釈療法用の医薬品でたいてい用いられるヒドロキシエチル澱粉であるＨＥＳ２００／０．５と比較すると、本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様において血漿粘度はすでに注入終了時に向かって著しく低下し、また本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様において血漿粘度は時間的な経過に伴い有意に減少した。
【００１６】
本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様の用量を数倍にした後も、血漿粘度に好影響を与えた。
さらに驚くべきことに、本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様を１回注入した後、血清からのＨＥＳの除去（ｓｅｒｕｍ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）が非常に良好であることが発見された。特に本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様を複数回注入した後、血清中にＨＥＳ濃度の蓄積は認められなかった（１ｍｇ／ｍＬ以下）。残っているＨＥＳ血清残留分において、平均分子量ＭW は７０ｋｄａであった。これはヒドロキシエチル澱粉の除去に対する腎域値に対応する。
【００１７】
本発明において用いられるＨＥＳ仕様は、たとえばドイツ特許公開公報第３９１９７２９号に記載されているような従来の製法で作られるので、その内容に全面的に準拠する。
【００１８】
本発明に従って用いられるＨＥＳの投与は、ＨＥＳを従来におけるものと同様な濃度で含んでいる水溶液の形で行われる。５〜１５重量％、好ましくは６〜１０重量％溶液の範囲の濃度が適している。適当な濃度は、たとえば６重量％濃度および１０重量％濃度であるが、特に６重量％濃度が好適である。これらの溶液は通常の補助物質および添加物質を包含できる。
【００１９】
本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様の注入後に引き起こされる血液の流動学的変化により、反復投与しても高分子量の血清ＨＥＳ残留分の蓄積危険なしにＨＥＳが血清から迅速に除去され、末梢動脈血液循環障害、特にフォンテーヌによるＩＩ期のｐＡＶＫを有する患者において、本発明に従って用いられるＨＥＳ仕様の効果的かつ安全な使用が長期間にわたって保証される。
以下に、本発明を例に基づいて詳細に説明する。
【００２０】
【実施例】
例１
１つの調査において、１０人の健常な男性被験者に、ＨＥＳ１３０／０．５、すなわちＭW が１３６，８００、ＭＳが０．３９６、ＤＳが０．３４６、およびＣ2 ／Ｃ6 比が１０．８のＨＥＳの６重量％溶液５００ｍＬを、３０分以内に１回静脈注入した。調査期間は７２時間であった。この時間内に、血液のヘマトクリット、血漿粘度および赤血球凝集を所定の測定時点に測定した。調査結果を図１〜図３に示す。
【００２１】
図１は、調査期間におけるヘマトクリットの変化を示す。ヘマトクリットは注入終了時（測定時点４）に１５％低下し、注入３日後も初期値を６％下回った。経時的変化におけるｐ値はｐ＜０．００１である。
図２は、血漿粘度の変化を示す。注入終了直後（測定時点４）に血漿粘度は４％減少し、１時間後（測定時点５）には再び初期水準に戻った。経時的変化におけるｐ値はｐ＜０．０５である。
図３は、赤血球凝集の変化を示す。注入終了時（測定時点４）でほぼ半分に低下したが、２時間後には再び初期水準に戻った。経時的変化におけるｐ値はｐ＜０．００１である。
【００２２】
確認された値は、顕著なヘマトクリット低下作用および非常に顕著な赤血球凝集低下作用を示している。特に目立つのは、本発明に従って用いられるＨＥＳ１３０／０．５溶液によって、注入終了後にすでに血漿粘度の低下が引き起こされることである。
【００２３】
例２
比較目的のために、上の例１で説明したのと同じ条件のもとで、１０人の健常な男性被験者に、ＨＥＳ２００／０．５の６重量％溶液５００ｍＬを３０分以内に静脈注入した。調査期間は７２時間であった。この時間内に、血液のヘマトクリットと血漿粘度を、例１に従う測定時点と一致する所定の測定時点に測定した。得られた結果を図４および図５に示す。
【００２４】
上の例１および例２で得られた調査結果を、さらに良く比較できるように、図６および図７に対置した。ヘマトクリットの低下（図６参照）はＨＥＳ１３０／０．５とＨＥＳ２００／０．５とでほぼ比較可能な変化を示しているのに対し、ＨＥＳ１３０／０．５の血漿粘度（図７参照）は経時的変化においてＨＥＳ２００／０．５に比べて著しく低い。
【００２５】
例３
比較目的のために、例１で記載した調査を同じ条件のもとで、ただしＨＥＳ１３０／０．５の６重量％溶液の代わりに、ＨＥＳ５００／０．３（ＭW が５００，０００、ＭＳが０．２８、Ｃ2 ／Ｃ6 比が８．７）の１０重量％溶液を注入した。７２時間の調査期間内で、血漿粘度の変化を所定の測定時点に測定した。この調査で得られた結果は図８に示されている。以下の表１に、血漿粘度の変化をまとめた。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
結果をＨＥＳ１３０／０．５の血漿粘度の変化曲線（図２参照）と比較すると、異なる経過が明らかとなる。ＨＥＳ５００／０．３によっても、ＨＥＳ２００／０．５と同様に、調査期間の終了時に向かって血漿粘度が不利に上昇している。
【００２８】
例４
別の調査において、８人の健常な男性被験者に、連続する５日間に、ＨＥＳ１３０／０．５の６重量％溶液５００ｍＬを各人３０分以内に静脈注入した。１０日間の調査期間に、ＨＥＳ血清濃度を所定の測定時点に測定した。得られた値を図９に示す。
【００２９】
図９に示すＨＥＳ血清濃度の変化は、典型的な「のこ歯形」を呈している。注入終了時に最高濃度が測定され、６．５時間後（１．６ｍｇ／ｍＬ未満の範囲）、それぞれ翌朝には濃度はすでに著しく低下した（０．８ｍｇ／ｍＬ未満の範囲）。測定された最高濃度は、５回目の注入後の４．７３ｍｇ／ｍＬであったが、６日目の朝およびそれ以後には濃度は１．０ｍｇ／ｍＬ未満であった。得られたデータに基づいて毎日の連続注入を模擬した統計的モデルに従い、注入終了後の最高濃度は５．７４ｍｇ／ｍＬと計算された。
【００３０】
ＨＥＳ血清残留分の平均分子量ＭW は、注入開始後７時間目もしくは６〜１０日目に測定して７０〜８０ｋｄａ、つまりヒドロキシエチル澱粉の腎域値の範囲にあった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、例１におけるヘマトクリットの変化を示す図である。
【図２】図２は、例１における血漿粘度の変化を示す図である。
【図３】図３は、例１における赤血球凝集の変化を示す図である。
【図４】図４は、例２におけるヘマトクリットの変化を示す図である。
【図５】図５は、例２における血漿粘度の変化を示す図である。
【図６】図６は、例１と例２とを対比して示したヘマトクリットの変化を示す図である。
【図７】図７は、例１と例２とを対比して示した血漿粘度の変化を示す図である。
【図８】図８は、例３における血漿粘度の変化を示す図である。
【図９】図９は、例４におけるＨＥＳ血清濃度の変化を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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