(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)  均一に分散した水溶性薬物を含有する非崩壊性の生体適合性素材の内層、および
(b)  該内層の周囲を包む、水を通さない、内層の膨潤を制御し得る非生分解性高分子からなる生体適合性素材の外層
からなる柱状製剤であって、内層の断面の長さと軸方向の長さとの比が１：１以上であり、内層の両端または片端が外部環境に直接接触するよう開放している製剤 。
【請求項２】
体内埋め込み型である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
外層の非生分解性高分子からなる生体適合性素材がその材質および／または厚みの選択によって内層に与える応力を調整できるものである請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
内層がポリエステル、ポリアミノ酸、シリコーン、エチレンビニル酢酸共重合体、およびポリビニルアルコールから選ばれる生体適合性素材からなる請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
内層がシリコーンからなる請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
内層がポリエステル、ポリアミノ酸、シリコーン、エチレンビニル酢酸共重合体、およびポリビニルアルコールから選ばれる生体適合性素材からなり、外層が疎水性高分子からなる請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
外層が シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、およびエチレンビニル酢酸共重合体から選ばれる非生分解性高分子からなる生体適合性素材からなる請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
内層がポリエステル、ポリアミノ酸、シリコーン、エチレンビニル酢酸共重合体、およびポリビニルアルコールから選ばれる生体適合性素材からなり、外層が シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、およびエチレンビニル酢酸共重合体から選ばれる非生分解性高分子からなる生体適合性素材からなる請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
外層がシリコーンからなる請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
内層と外層の両方がシリコーンからなる請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
内層の断面の長さと軸方向の長さとの比が１：２以上である請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
内層の断面の長さと軸方向の長さとの比が１：５以上である請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
薬物がペプチド、タンパク、糖タンパク、および多糖類から選ばれる、請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
薬物がサイトカイン類、造血因子類、ホルモン類、成長因子類、細胞接着因子、免疫抑制剤、酵素、骨代謝関連タンパク、抗体、制癌剤、抗生物質、抗炎症剤およびアルキル化剤から選ばれる、請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
薬物がサイトカイン類、造血因子類、ホルモン類、成長因子類、細胞接着因子、免疫抑制剤、酵素、骨代謝関連タンパクおよび抗体から選ばれる、請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
内層に医薬的に許容される膨潤剤を含有する、請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
医薬的に許容される膨潤剤がアルブミン、ゼラチン、塩、およびアミノ酸から選ばれる、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
内層の両端が外部環境に直接接触するよう開放している、請求項１〜１７のいずれかに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医療上および畜産業上有用な薬物放出制御製剤に関する。詳細には、薬効の持続化を目的とする、生体内において水溶性薬物を長期にほぼ一定速度で放出する（ゼロ次的放出する）薬物放出製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および問題点】
昨今のバイオテクノロジーの進展により、タンパク質製剤による薬物治療が重要な位置を占めるようになった。これらのタンパク質製剤の多くは血中半減期が数分〜数時間と非常に短いため、薬物血中濃度を長期間有効領域内に維持させるには少量ずつを頻回投与する必要がある。しかし、一般的に従来からの製剤では、投与直後の薬物血中濃度が有害作用を発現しかねない領域にまで達することがあるため、頻回投与により、副作用の発生頻度が高まる傾向にある。そのうえ注射剤の場合は、頻回にわたる通院もしくは入院が必要となり、投与の際の苦痛も併せて患者にとっては非常に大きな負担になる。
以上の点から、タンパク質などの水溶性薬物に関し、一度の投与で長期間、薬効を持続することのできる放出制御製剤の開発が望まれている。
【０００３】
生体内における薬効の持続化を主目的とする薬物徐放システムでは、高分子物質を薬物の担体として利用する技術が中心となっている。
このうち、疎水性高分子担体に薬物を分散させるシステムでは水溶性薬物を分散させてもその水溶性薬物は担体中にて自律的に拡散し得ないので、その担体中にて自律的に拡散し得る脂溶性薬物とは放出機構が全く異なる。脂溶性薬物であれば高分子担体中を拡散できるのでその放出制御は比較的容易である（Contraception,MAY 1983 Vol.27 No.5,483-495、Chem.Pharm.Bull.,29(9),2714-2717(1981)）。
疎水性高分子担体からの水溶性薬物の放出機構では、まず始めに製剤の表面付近に存在する薬物が外部環境の水（体液等）中に溶け出し、その部分にできた孔周辺の薬物が次に溶け出す、といった現象の繰り返しによって連続したチャンネルが形成されるチャンネリングが関与している。この場合、製剤内部に存在する薬物は生成されるチャンネル内を拡散することによって放出される。
【０００４】
水溶性薬物の放出制御を目的とした技術の一例として、V.Carelliらは、水溶性薬物を分散したマトリックス型シリコーン製剤に塩化ナトリウムを添加し、膨潤によるクラッキングを誘発すれば、製剤中に水が浸入する間はゼロ次放出が得られると報告している（Int.J.Pharm.,50(1989),181-188）。しかし、この製剤は塩化ナトリウムの割合が高いので、周囲に水が存在する環境下では膨潤により大幅な体積変化を生じ、生体へ適用すると周囲組織を圧迫する等の障害が予想され、実用上不適である。しかも放出速度は著しく促進され、月単位にわたる長期間持続放出を達成することはできない。
【０００５】
また、アルブミン添加によりシリコーンからの薬物放出を制御する方法が報告されている（特開昭62ー174007）。
しかし、一般的にマトリックス型製剤の放出挙動は初期には有効放出面積が大であるため放出速度が高く、その後有効放出面積の減少に伴って徐々に減速する一次的なものになる。さらに体内埋め込み型の場合、異物感を無くし、投与を容易にする目的から、できるだけ小型にすることが望ましいが、柱状で径を細くすると、体積に対する表面積の割合が増加し有効放出面積も増加するため、さらに初期放出速度が高まる傾向となる。疾患と薬物との関係によっては、この様な放出挙動が有効な場合もあるが、初期の薬物濃度の急上昇により副作用を発現したり、薬物放出量が経時的に変化するため使いにくい、といった問題点がある。そこで、より精密な放出制御として、長期にほぼ一定速度で薬物を放出するゼロ次的放出製剤の開発が望まれる。
【０００６】
マトリックス型以外の剤形で放出制御を試みた例を次に挙げるが、いずれも実用的にゼロ次的放出を達成するに至っていない。
DEAN S.T.HSIEHらは、エチレンビニル酢酸共重合体（ＥＶＡ）中にインシュリンを拡散させたインシュリン含有製剤を作製し、その全表面を薬物非含有ＥＶＡでコーティングした製剤の薬物放出挙動について報告している（J.pharm.Sci.,69(3),265-270(1980)）。しかし、先述のようにインシュリン等のタンパク質はＥＶＡ中を拡散し得ないので、全表面をＥＶＡで被覆すれば、理論上インシュリンの放出が起こるはずはない。従って、ここに記載されている結果は報告中で著者ら自身が述べているように完全な被覆ができていなかったことに由来するものであり、DEAN S.T.HSIEHらが作成しようとした製剤そのものの効果は明らかでない。
【０００７】
特開平4-364120号では、コラーゲンあるいはゼラチンを担体とし、その中に薬物を含有する中心部と、比較的低濃度の薬物を含有するか、あるいは含有しないコラーゲンあるいはゼラチンの外郭部とからなる製剤の製法に関して開示している。また、特開昭63-115812号には、水により膨潤して膨潤圧力を与え得るポリマーと、膨潤をコントロールし得るバリアー、および有効成分からなる持続性定量薬剤徐放システムを開示している。これらは外層が水透過性であるため、月単位にわたる長期のゼロ次的放出を実現することはできない。
また、特開平3-206030号は水との接触で膨潤するポリマー、制御的放出膨潤調節剤および有効成分からなるドラッグデリバリー器具について開示している。この発明の本質は、膨潤調節剤によって膨潤性、ひいては有効成分の放出速度を調節することにある。外層はあってもなくてもよいが、外層を設ける場合は、その外層は微孔性もしくは半透性の膜であり、従って水透過性である。
さらに、特開平2-142738号ではポリ−α−アミノ酸を担体とし、薬物を含有した配向性針状複合体の外表面にポリ−α−アミノ酸の被覆膜が形成されている製剤を開示している。該発明では被覆膜の水透過性については言及されていないが、外表面全面を疎水性ポリ−α−アミノ酸であるポリロイシンで被覆する場合でも、生理食塩水中で薬物放出を示すことから、水透過性の通路が存在しており、水を通さない外層を用いた場合の効果は示唆していない。
【０００８】
またDEAN S.T.HSIEHらは、シリコーンエラストマーに高分子物質を分散させたマトリックス型製剤をシリコーンによってその側面および片断面を被覆し、得られた製剤を用い、シリコーンエラストマーからの高分子物質の放出に関して報告している（PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JUNE 1985 39）。しかし、本論文ではマトリックス型製剤の成分処方を変化させてその放出挙動の変動を観察するのみであり、その剤形の変化と放出挙動の変動との関係については言及されていない。尚、この製剤の剤形は内層の径約 8 mm（外層まで含めると 11 mm）に対して製剤の軸方向の長さ 5 mm という、ボタン状剤形である。内層の径に比して製剤の軸方向の長さが短いボタン状製剤では、製剤両端が開放していると、水の浸入調節がうまく働かず、比較的早期に製剤内層全体に水が浸潤し、所望するような長期間のゼロ次的放出制御は達成できなかった（以下の試験例参照）。
このように、水溶性薬物に関し放出制御を試みた製剤は数多く存在するが、長期にわたりゼロ次的放出を可能とする製剤は現在までのところ実用化されるに至っていない。
【０００９】
【発明の構成】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、製剤中に浸入する水（体液、バッファー等）を制御することが、水溶性薬物の長期間ゼロ次的放出を実現し得る重要な鍵であることを見いだした。水の浸入を制御する手段として水との接触面積を小さくする手段が容易に考えられる。しかし、それだけでは薬物の放出量は少なくなるにしても、長期のゼロ次的放出が達成されるか否かは保証できない。
そこで、本発明者らは鋭意研究を重ね、(a)  均一に分散した水溶性薬物を含有する非崩壊性の生体適合性素材の内層、および(b)  該内層の周囲を包む、水を通さない、内層の膨潤を制御し得る生体適合性素材の外層からなる柱状製剤であって、内層の断面の長さと軸方向の長さとの比が１：１以上であり、内層の両端または片端が外部環境に直接接触するよう開放している製剤を用いれば、該水溶性薬物の長期のゼロ次的放出が達成されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１０】
具体的には、本発明は、体内埋め込み型の柱状製剤であって、
(a)  均一に分散した水溶性薬物を含有する非崩壊性の生体適合性素材の内層、および
(b)  該内層の周囲を包む、水を通さない、内層の膨潤を制御し得る生体適合性素材の外層
からなる、内層の断面の長さと軸方向の長さとの比が１：１以上であり、内層の両端または片端が体内環境に直接接触するよう開放している製剤に関する。なお、本明細書では、「内層の断面の長さ」とは、円柱の場合は軸に対して直角な横断面（以下、直角横断面という）の直径、角柱の場合は直角横断面の最長対角線の長さ、楕円柱の場合は直角横断面の長径をいう。また、軸方向の長さとは製剤の両端間の距離をいう。さらに、「ゼロ次的放出」なる用語は実質的にほぼ一定速度の放出を意味する。
本発明の製剤は、水環境に接したとき直ちに全表面から制御無しに水が製剤内部に浸入する従来のマトリックス型製剤とは異なり、水の浸入速度が適度に制御されるので、小径サイズの製剤であっても、先に述べたような問題は回避され、長期のゼロ次的放出を達成することができる。従って、本発明は、切開手術を行わずに注射器様の投与器具の使用によって簡便に投与でき、しかも長期間作用が持続するといった、両性能を兼備した実用的な製剤の開発を容易ならしめるものである。
【００１１】
【発明の詳しい説明】
本発明では水溶性薬物の放出速度の制御を水の浸入制御によって行う。従って、水の浸入を制御できるあらゆる手段、例えば外層の素材の選択、外層の厚みの選択によって水の浸入制御が可能であり、それにより薬物の放出速度が制御できる。
本発明に使用できる外層の素材としては、生体適合性であり水を通さず、内層の膨潤を制御し得るものであれば制限はないが、代表的なものとしては疎水性高分子材料があげられる。
「内層の膨潤を制御する」とは、内層への圧迫度を適度に保つことであり、「水を通さない」こととあわせて内層への水の浸入を制御するうえで重要な要件である。内層は担体自体の物性、内部に存在する分散薬物または添加剤の性質によって膨潤率が様々に変化するので、それに対応して適切な圧迫度を示す外層素材を選択する必要がある。適切な圧迫度は所望の放出速度に従って変化する。以下に示す外層の各素材はそれらが本質的に有する物性がそのまま所望の圧迫度を示し得るが、非水溶性の低分子物質などの添加または外層の厚さの調節によって物性を変動させ、薬物の放出速度を細かに変えることもできる。例えば外層素材がシリコーンの場合、シリカを入れることにより、弾性を減少させ、膨潤する内層への圧迫度を強めることができる。
【００１２】
外層素材は非生分解性高分子材料および生分解性高分子材料のいずれであってもよい。ただし、生分解性高分子材料を用いる場合は、薬物を放出する期間は水を通さず、かつその間は内層の膨潤を制御する機能を保つような性質を持っているものを使用すべきである。生分解性高分子材料の分解速度は化学修飾および／または組成比および／または分子量などによって変動させることができるので、かかる性質を有する生分解性高分子材料は容易に入手できる。本発明に使用し得る生分解性高分子材料としてはポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）などのポリエステル、ポリアミノ酸等が挙げられる。また、非生分解性高分子材料として、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、エチレンビニル酢酸共重合体等が挙げられる。さらに好ましくは、成型が容易などの点から例えばサイラスティック（登録商標） メディカルグレード  ＥＴＲ  エラストマー  Ｑ７−４７５０、ダウ  コーニング（登録商標） ＭＤＸ−４−４２１０  メディカルグレード  エラストマー等のシリコーンを用いる。
【００１３】
内層の素材は、素材そのものが水により膨潤するものであっても良いし、素材自体は膨潤しないが、分散された薬物および／または膨潤剤が水を吸収して膨潤することによって、内層全体として膨潤するようなものであっても良い。また、非崩壊性であれば、内層素材は生分解性でも非生分解性でもよい。尚、本明細書中、「非崩壊性」とは、水に接触しても直ちに溶解、分解等によって消失することがなく、初期の形状を所望の時間保ち得ることを意味する。生分解性のものとしてはポリ乳酸グリコール酸共重合体等のポリエステル、ポリアミノ酸、また非生分解性のものとしてはシリコーン、エチレンビニル酢酸共重合体、ポリビニルアルコール等が挙げられる。水により膨潤する素材としてはポリビニルアルコール等が挙げられる。生分解性高分子材料を用いる場合は、薬物を放出する期間は膨潤率が変化する程度の急速な分解吸収は起こらないような性質を持つものであって、分解を伴わずとも薬物を放出するものを採用する。これには例えば、ポリアミノ酸等が挙げられる。成型性の容易さなどの点から好ましくはシリコーンを用いる。なお、内層の素材は外層の素材と組み合わされるため、相互に密着性に優れたものが好ましい。内層および外層に同じ種類の素材を用いれば、良好な密着性が得られる。
【００１４】
薬物としては、水溶性であれば何でもよく、分子量等に関係しない。しかし、本発明は特に、ペプチド、タンパク、糖タンパク、多糖類などの薬物において効果を発揮する。特に適するのは、微量で活性が高く、長期に持続的に投与することが望ましい薬物である。具体的な例を以下に示すが、これらによって限定されるものではない。インターフェロン、インターロイキンなどのサイトカイン類、コロニー刺激因子、エリスロポエチンなどの造血因子類、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、インシュリンなどのホルモン類、ソマトメジン、神経成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、肝細胞増殖因子などの成長因子類、細胞接着因子、免疫抑制剤、アスパラギナーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼなどの酵素、ＢＭＰ(Bone Morphogenetic Protein)などの骨代謝関連タンパク、抗体などが挙げられる。なお、ここで言うインターフェロンとは、α、β、γその他のいずれのインターフェロンでも良く、またそれらの組み合わせでも良い。同様にインターロイキンはＩＬ−１、ＩＬ−２またはＩＬ−３その他のいずれでも良く、コロニー刺激因子はmuluti-ＣＳＦ（多能性ＣＳＦ）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−単球マクロファージＣＳＦ），Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球ＣＳＦ）、Ｍ−ＣＳＦ（単球マクロファージＣＳＦ）その他のいずれでも良い。
【００１５】
さらに本発明製剤に適用できる薬物として、水溶性の制癌剤、抗生物質、抗炎症剤、アルキル化剤、免疫抑制剤などの低分子量薬物が挙げられる。これには、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、フルオロウラシル、ペプロマイシン硫酸塩、ダウノルビシン塩酸塩、ハイドロキシウレア、ネオカルチノスタチン、シゾフィラン、エストラムスチンリン酸ナトリウム塩、カーボプラチン、βラクタム系、テトラサイクリン系、アミノグリコシド系、ホスホマイシンなどが挙げられる。
また、本発明の製剤には疾患、適用方法によっては複数の薬物を含有させることができる。
【００１６】
内層には、放出速度の制御を目的として医薬的に許容される各種の膨潤剤を含有させることができる。本発明に使用する膨潤剤は水溶性であり、かつ実質的に内層の膨潤を誘起できるものであれば何でもよく、それらは１種のみを、または２種以上を混合して使用できる。好ましくはアルブミン、ゼラチンなどの生体由来物質、塩化ナトリウムなどの塩、グリシンなどのアミノ酸が挙げられる。アルブミンなどは膨潤作用のほかに薬物の安定化にも寄与する。なお、上記の水溶性薬物の中には薬効を示すと共に、ここに説明する膨潤剤の作用をそれ自身で示すものがある。例えば、テトラサイクリン塩酸塩等の電解質物質である。この場合には膨潤剤を含有させる必要はないが、それは任意である。内層の素材として水膨潤性でないものを用いる場合はこの膨潤剤の添加は必須であるが、水膨潤性の素材を用いる場合は任意である。さらに内層には、医薬的に許容される安定化剤、保存剤、無痛化剤、溶解補助剤等の添加剤を加えることができる。
内層中に含有させる薬物、膨潤剤および添加剤の総量は、実質的な分散・成形が可能であれば特に制限はなく、内層および外層の素材によっても変化するが、薬物、膨潤剤および添加剤の総量が５０重量％以下であるものが好ましい。なお、薬物の含有量は目的とする薬物の種類、処置する疾患、その程度等によって変動し得ることは当然である。
【００１７】
本発明製剤の剤形は柱状であれば円柱、角柱、楕円柱のいずれでもよい。注射様の投与器による投与を考えた場合、通常注射器本体と注射針は円柱状であるので、円柱状の製剤が好ましい。
本発明製剤は内層として、直角横断面から見た場合、別個の水溶性薬物を含有する２以上の層部分を含有できる。その層部分は、製剤を断面にすると同心円を描く一重心形態を形成してよく、または断面に数個の内層が散在する多重心形態であってよい。また、複数の内層がある場合、内層毎に異なる薬物が存在してもよいし、複数の内層のうちの一つまたは単一内層製剤中の内層中に複数の薬物が存在していてもよい。
本発明の一態様として、本発明製剤の外形の斜視図を図１に、およびその断面図を添付の図２に示す。尚、図２において(a)は二層製剤、(b)は一重心形態の製剤、(c)は多重心形態の製剤の断面をそれぞれ示している。
【００１８】
本発明製剤の大きさは手術部もしくは体腔内に留置する場合は比較的大きくてもよく、好ましくは断面の長さが 5 mm以下、軸方向の長さが 50 mm以下、さらに好ましくは断面の長さが0.5 〜 3 mm、軸方向の長さが 5 mm〜 35 mm程度である。注射器様の投与器具を用いて皮下に投与する場合は円柱状の形態であり、断面の長さが 0.5 〜 1.7 mm、軸方向の長さが 10 〜 30 mm の大きさが好ましい。
外層の厚さは、素材の物性、望みの放出速度によって様々に選択できる。外層の所定の役割を果たしさえすれば特に制限はないが、好ましくは 0.05 mm以上 3 mm 以下、さらに好ましくは 0.10 mm 以上 1 mm 以下、さらに好ましくは 0.15 mm 以上 0.2 mm 以下である。
本発明の製剤は主として二層構造を有するが、その内層の断面長さと軸方向の長さとの比は、長期のゼロ次的放出を可能ならしめる観点から１：１以上、好ましくは１：２以上、さらに好ましくは１：５以上である。
【００１９】
本発明製剤を製造するには薬物含有内層と水を通さない外層とを別々に作製しても良いし、内層と外層を同時に作製しても良い。例えば、剤形が円柱状で一重心形態のものを作製する場合は、棒状の内層を作製し、次いでそれを外層物質を溶解した液によって被覆し乾燥する方法、あるいは外層物質で作製したチューブ内に別に作製した内層を挿入する方法、外層物質で作製したチューブ内で内層を成形する方法、ノズルを用いて内層と外層を同時に押し出し、成形する方法などが挙げられるが、これらに限定されない。一度の操作で、水を通過しない外層が得られない場合には、水の通過を防止できるようになるまで、外層作製のための操作を繰り返す、などの処理を施す必要がある。次いで、得られた円柱状組成物を適当な長さに切断する。順次切断することで、製剤の両端が開放している本発明製剤が得られる。
【００２０】
【発明の効果】
疎水性高分子担体中に分散された水溶性薬物が外部に放出される機序は一般に上記のチャンネリングと膨潤剤によるクラッキングに基づく。従って、従来のマトリックス型製剤は、水環境に接したときこのチャンネリングおよびクラッキングにより直ちに全表面から水が無制限に製剤内部に浸入し、薬物が制御不能に放出する。しかし、本発明の製剤では上記のように、内層は一部分しか外部環境に接していないため初期のチャンネリングが起こり得る部分は全表面ではなく、また外層は特有の機能を示すよう設置させているので内層のクラッキングを適度に制御できる。従って、本発明では水の内部への浸入が適度に制御され、長期間のゼロ次的放出を達成することが可能である。
【００２１】
このような本発明製剤は幾つかの手法によって薬物の放出を制御することができる。外層に用いる素材の種類および／または外層の厚みを調節すれば、内層への圧迫度を変動させることができ、それがクラッキングの頻度にも影響し放出速度を変化させることができる。
また、内層に含有させる薬物の含量、薬物粒子の大きさ、形状、各種の添加剤の選択によって薬物の放出速度および／または内層の膨潤率は変化するので、さらに幅広く精密な制御が可能となる。
製造過程を考慮すると、製剤両端が開放している製剤が容易に得られる。しかし、片端のみが開放している製剤を製造することで、所望の放出速度が得られる場合もある。
本発明によれば、水の浸入および薬物の放出は外部環境に接する内層の一定面積の面で常に起こる。従って、製剤の軸方向の長さを伸ばして保持される薬物の量を増加させることにより、放出速度は一定のままに維持させつつ、放出の持続期間のみを延長させることが容易に行える。
【００２２】
このように、本発明の製剤を用いれば長期間のゼロ次的放出が可能となるので、血中の薬物濃度を長期間維持することができる。これは、従来の製剤では考えられない効果である。従って、既知の薬物を用いた場合であってもこれまでに知られていない薬理効果が期待されると考えられる。
本発明の製剤はヒトおよび家畜用に使用できる。
【００２３】
次に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものでない。
実施例１
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の凍結乾燥粉末１．５ｇをサイラスティック（登録商標）(SILASTICR) メディカルグレード  ＥＴＲ  エラストマー  Ｑ７−４７５０  Ａ成分３．５ｇに混合する。同様にＨＳＡ粉末１．５ｇをサイラスティック（登録商標） メディカルグレード  ＥＴＲ  エラストマー  Ｑ７−４７５０  Ｂ成分３．５ｇに混合する。両者を混合後、孔 1.9 mm が開いた容器に入れ圧力をかけて押し出し、室温で静置して硬化させた。Ａ成分、Ｂ成分は組成が若干異なり、両者を混ぜ合わせることで、はじめて架橋反応が開始し硬化する。これを切断して製剤（1）を得た（内層の径：２mm、製剤の長さ：１０mm）。一方、これをサイラスティック（登録商標） メディカルグレード  ＥＴＲ  エラストマー  Ｑ７−４７５０（Ａ成分及びＢ成分１：１の混合物）の１０％トルエン分散液に浸漬後、乾燥し、０．２mm厚の外層を施した。これを切断し、製剤（2）を得た（内層の径：２mm、製剤の長さ：１０mm）。
【００２４】
試験例１
実施例１にて製造した製剤（1）および製剤（2）をリン酸緩衝液３ml 中３７℃に入れて静置し、各製剤から放出されるＨＳＡを比色定量法により測定し、累積放出率を求めた。結果を図３に示す。初期の放出が非常に速いマトリックス型製剤（製剤（1））に対し、本発明による製剤（製剤（2））では、水の浸入を制御したことによって、月単位にわたる持続的なゼロ次的放出が達成された。即ち、本発明に適合する外層を設けることで、初期の非常に速い放出が抑えられ、月単位にわたる持続的なゼロ次的放出が達成された。
【００２５】
実施例２
ＨＳＡの凍結乾燥粉末０．６４ｇを１０％エチレンビニル酢酸共重合体（ＥＶＡ）／塩化メチレン溶液９ml に分散させ、冷却して固化させた。これを、−２０℃、その後室温にて乾燥した。これを短冊状（５mm×０．８mm×１０mm）に切断し、１０％ＥＶＡ／塩化メチレン溶液に浸漬し、室温で乾燥させた後、両端を切断し、製剤（3）を得た（内層のサイズ：５mm×０．８mm×１０mm、外層の厚さ：０.０５mm）。
【００２６】
試験例２
実施例２にて製造した製剤（3）をリン酸緩衝液３ml 中３７℃に入れて静置し、製剤から放出されるＨＳＡを比色定量法により測定し、累積放出率を求めた。結果を図４に示す。担体としてＥＶＡを使用し、実施例１の製剤（2）と同様にゼロ次的放出が達成された。
【００２７】
実施例３
テトラサイクリン塩酸塩０．１５ｇとポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ、７５／２５(ポリマー中の乳酸とグリコール酸)）０．３５ｇを塩化メチレン存在下で練合し、シリンジから押しだした。室温で乾燥させた後、１０％ＥＶＡ／塩化メチレン溶液に浸漬し、再度室温で乾燥させた。両端を切断し、製剤（4）を得た（内層の径：１．３mm、製剤の長さ：１０mm、外層の厚さ：０.０５mm）。
【００２８】
試験例３
実施例３にて製造した製剤（4）をリン酸緩衝液３ml 中３７℃に入れて静置し、製剤から放出されるテトラサイクリン塩酸塩を紫外吸収測定し、累積放出率を求めた。結果を図５に示す。内層素材として生分解性のＰＬＧＡを使用し、低分子薬物テトラサイクリン塩酸塩の放出制御が可能であった。
上記の試験例１および２も勘案し、内層素材の生分解性・非生分解性、薬物の分子量に関わらず、本発明は実施可能であることが証明された。
【００２９】
実施例４
テトラサイクリン塩酸塩０．３８ｇを１０％ＥＶＡ／塩化メチレン溶液９ml に分散させ、冷却して固化させた。これを、−２０℃、その後室温で乾燥した。これを短冊状（５mm×１mm×１０mm）に切断し、１０％ＥＶＡ／塩化メチレン溶液に浸漬し、室温で乾燥させた後、両端を切断し、製剤（5）を得た（内層のサイズ：５mm×１mm×１０mm、外層の厚さ：０.０５mm）。
【００３０】
実施例５
テトラサイクリン塩酸塩０．３８ｇを１０％ＥＶＡ／塩化メチレン溶液９ml に分散させ、冷却して固化させた。これを、−２０℃、その後室温で乾燥した。これを短冊状（５mm×０．９mm×１０mm）に切断し、１０％ポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ，７５／２５（ポリマー中の乳酸とグリコール酸の比））／塩化メチレン溶液に浸漬し、室温で乾燥させた後、両端を切断し、製剤（6）を得た（内層のサイズ：５mm×０．９mm×１０mm、外層の厚さ：０.１４mm）。
【００３１】
実施例６
１４ＭＵ／ml のインターフェロン溶液（スミフェロン（登録商標）を脱塩・濃縮）４２ml および２５％ＨＳＡ溶液（ブミネート（登録商標））２４．３３ml を混合し、凍結乾燥して得た粉末０．７５ｇを、サイラスティック（登録商標） メディカルグレード  ＥＴＲ  エラストマー  Ｑ７−４７５０  Ａ成分１．７５ｇに混合する。同様にＩＦＮ／ＨＳＡ粉末０．７５ｇをサイラスティック（登録商標） メディカルグレード  ＥＴＲ  エラストマー  Ｑ７−４７５０  Ｂ成分１．７５ｇに混合する。両者を混合後、孔 1.9 mm が開いた容器に入れ圧力をかけて押し出し、室温で静置して硬化させた。これをサイラスティック（登録商標） メディカルグレード  ＥＴＲ  エラストマー  Ｑ７−４７５０（Ａ成分及びＢ成分１：１の混合物）の１０％トルエン分散液に浸漬後、乾燥し、０．２mm厚の外層を施した。これを切断し、製剤（7）を得た（内層の径：２mm、製剤の長さ：１０mm)。
【００３２】
実施例７
PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JUNE 1985,39-49記載の方法に従って、下表の製剤を作製した。即ち、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の凍結乾燥粉末をダウ  コーニング（登録商標） ＭＤＸ−４−４２１０  メディカルグレード  エラストマーと所定の割合で混合した。これを脱泡後、ＴＯＰ（登録商標）製シリコーンチューブ内に充填し、硬化させた。これを切断し、各製剤を得た。
【表１】
0003720386.tif 000002
【００３３】
試験例４
実施例７にて製造した各製剤をリン酸緩衝液３ml 中３７℃に入れて静置し、サンプリング毎に製剤重量を測定した。下式に従って、製剤中に含まれる水の量(ｇ)を求めた。
【数１】
水の浸入量(ｇ)＝製剤湿重量−［製剤初期重量−ＨＳＡ累積放出量(ｇ)］
【００３４】
水の浸入量が、前回のサンプリング時と比較して同一もしくは減少した場合、飽和と見なし、前回のサンプリング日を飽和に達するまでの時間とする。結果を以下の表２に示す。
【表２】
0003720386.tif 000003
さらに、製剤から放出されるＨＳＡを比色定量法により測定した。各製剤からの一日あたりのＨＳＡ放出量を、図６に示す。
これにより、内層の径と軸方向の長さの比が１：１以上になると、水の浸入が飽和に達する時間が倍に延長されることが示された。即ち、本発明製剤のように軸方向の長さを長くすることにより、初期に薬物の放出量が多く、次第に漸減するバースト的な放出挙動から、実験期間中ほぼ一定速度で放出するゼロ次的なものに変化することが確かめられた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明製剤の一態様におけるその斜視図である。
【図２】  本発明製剤の一態様における断面図である。
【図３】  マトリックス型製剤（製剤（1））と、本発明の製剤（製剤（2））とのＨＳＡ放出挙動の違いを示すグラフである。
【図４】  内層素材としてエチレンビニル酢酸共重合体を使用した製剤のＨＳＡ放出挙動を示すグラフである。
【図５】  内層素材としてポリ乳酸グリコール酸共重合体を使用した製剤の、テトラサイクリン塩酸塩の放出挙動を示すグラフである。
【図６】  長さの異なる製剤（製剤（８−１，２，３，））からの、一日あたりのＨＳＡ放出量を示すグラフである。
【図１】
0003720386.tif 000004
【図２】
0003720386.tif 000005
【図３】
0003720386.tif 000006
【図４】
0003720386.tif 000007
【図５】
0003720386.tif 000008
【図６】
0003720386.tif 000009