(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体から検出可能物質の消耗を測定する装置において、
被検体から発生された放射性信号に応答する手段を有する検出器と、
所定幅を有し、身体部分の一部を包囲する可撓性のある帯状の放射線不透過性素材で成り、該検出器を内側の該所定幅の略々中間位置に保持し、該被検体の組織容量を略々円筒状に包囲するバリアと、
を含む装置。
【請求項２】
被検体から検出可能物質の消耗を測定する装置において、
被検体から発生された放射性信号に応答する手段を有する検出器と、
所定幅を有し、身体部分の一部を包囲する可撓性のある帯状の放射線不透過性素材で成り、該検出器を内側の該所定幅の略々中間位置に保持し、該被検体の組織容量を略々円筒状に包囲するバリアと、
該検出可能物質のクリアランス率を決定する手段を有し、該組織容量内での該検出可能物質の量の消耗を測定可能である信号処理プロッセサと、
を備える装置。
【請求項３】
前記検出可能物質からの放射線を検出することにより該検出可能物質を検出可能である請求の範囲第１項または第２項に記載の装置。
【請求項４】
前記検出可能物質が放射性を有し、前記検出器が放射線検出器を含む請求の範囲第３項に記載の装置。
【請求項５】
前記検出可能物質が放射性標識を含み、前記検出器が放射線検出器を含む請求の範囲第１項または２項に記載の装置。
【請求項６】
前記放射線検出器がシンチレ一夕を含む請求の範囲第４項または第５項に記載の装置。
【請求項７】
前記放射線検出器がＮａ１放射線検出器を含む請求の範囲第６項に記載の装置。
【請求項８】
前記放射線検出器がＣｄＴｅ放射線検出器を含む請求の範囲第４項または第５項に記載の装置。
【請求項９】
被検体から検出可能物質の腎クリアランスを測定する装置において、
被検体から発生された放射性信号に応答する手段を有する検出器と、
所定幅を有し、身体部分の一部を包囲する可撓性のある帯状の放射線不透過性素材で成り、該検出器を内側の該所定幅の略々中間位置に保持し、該被検体の組織容量を略々円筒状に包囲するバリアと、
該検出可能物質の腎クリアランス率を決定する手段を有し、（i）第１の時間での前記検出可能部分の量の第１の測定値を得、
（ii）第２の時間での前記検出可能物質の量の第２の測定値を得、
（iii）時間インターバルにおける前記第１および第２の測定値のスロープを決定し、
（iv）該第１および第２の測定値のスロープを使用して、前記検出可能物質のクリアランス率を決定及び表示するように構成された信号プロッセサと、
該信号プロセッサを該バリアに保持する保持部と、
から成る該装置。
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は、内蔵機能を監視することに関する。例えば腎臓または肝臓の如き内蔵の１つの機能は、体液からの物質の排除である。このようなクリアランス（浄化；ｃｌｅａｒａｎｃｅ）臓器の性能は、一定状態を維持することが予期される物質の体液中の蓄積について分析することにより、あるいは例えば体液から標識物質の臓器によるクリアランスを監視することによって決定することができる。
腎臓は、体液から物質を除去する１つのこのようなクリアランス臓器である。内科、産科および様々な外科的条件の合併症としての急性腎不全（ａｃｕｔｅｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ；「ＡＲＦ」）は、重大な健康問題を示す。現在、ＡＲＦに苦しむ患者は、約５０％の生存率を有する。腎不全の発病率は未定義のままであり、その防止および処置に対して明確な方法はない。早期の段階の腎不全患者は、一切の症状を示さず、不快感を感じることがない。診断は、腎臓が１種以上の予期レベルの物質を保持するかどうかを判定するため体液を分析することによって行うことができる。
（背景技術）
ＡＲＦを有する患者における腎臓の悪化の急激さの故に、腎不全の発症に続く患者の臨床的状態は、種として患者のそれ以前の健康状態および腎不全に至る発作の性質により決定される。腎臓の還流不全（ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）は、しばしば外傷、手術、出血あるいは脱水の背景におけるＡＲＦに至る発作と見做される。このような背景における心肺機能の連続的かつ正確な監視が長い間用いられ、急性患者の通常の循環状態の回復には役立ったが、これまでは腎臓機能の評価は尿排泄の測定および血漿クレアチニン・レベルの決定の如き比較的精練されない手段により行われている。このような標準的方法は、急性患者における腎臓機能の監視のためには不充分である。
腎臓は還流不全の発生後にはかなり完全に回復し得るが、過渡的な虚血または毒素で生じる細胞破壊は数日あるいは数週間も尿の生成を抑制しうる。腎臓機能を測定する現在の方法は、時間的分解能が劣り、発見されないか発見が遅れた腎不全はかなりの死亡率となる。現在では、腎臓機能の連続的かつ略々リアルタイムの監視のための信頼し得る方法がない。
腎臓機能は、従来は、尿または血清、あるいはその両方における物質レベルを測定することにより決定される。いずれの技法も、定量的であり得るが、他の理由以上に、これらが患者から多くの試料を必要としかつ試料の分析が時間を要しコストが嵩む故に、監視のために広く用いられるには至らなかった。
腎臓機能は、一般に、尿または血清中のクレアチニンのレベルを決定することにより分析される（Ｃａｒｒｉｅ等の「１９８０，Ａｍ．Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．第６９巻、１７７ページｆｆ」、Ｓｈｅｍｅｓｈ等の「１９８５，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，第２８巻、８３９ページｆｆ」、Ｗａｌｓｅｒ等の「１９８８，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．第３４巻、４１２ページｆｆ」、Ｐｒｉｃｅ等の「１９７２，Ｕｒｏｌｏｇｙ、第１０７巻、３３９ページｆｆ」）。しかし、血清のクレアチニンまたはクレアチニン浄化の測定は、糸球体の濾過率の正確な測定は行うことができない。
クリアランス率の決定に対する１つの正確ではあるが技術的に難しい試みにおいては、物質の血漿レベルが安定する平衡状態（血漿試料の分析により決定される）に達するまで連続的な静脈内注入により物質が患者に注入され、この時注入率は尿における損失率と等しい（Ｅａｒｌｅ等の「１９４８，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．第６２巻、２６２ページｆｆ」）。
別の試みにおいては、１回の静脈内注入後の血漿からの標識物質の損失率の分析から糸球体の濾過率が計算される。平衡期間の後、数時間の期間にわたる標識物質のクリアランスが一連の血液試料に残る標識レベルの測定により決定され、注入物質は放射性標識を付すことができ、放射性標識量が試料において検出することができ（Ｓａｐｉｒｓｔｅｉｎ等の「１９５５，Ａｍ．Ｊｏｕｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第１８１巻、３３０ページｆｆ」、Ｃｈａｎｔｌｅｒ等の「１９７２，Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ．第４７巻、６１３ページｆｆ」）、あるいは一連の血液試料の各々に残る物質量が、血漿からの物質の抽出後にガス・クロマトグラフィによって決定することができる（Ｈ．−Ｕ．Ｓｃｈｕｌｚ，１９９０，米国特許第４，９０８，２０２号）。内因的に生じる物質イヌリンは、ＧＦＲ決定法のための理想的な濾過マーカであり、これは「金字塔」を維持してきた。イヌリンは、供給が限られ測定が難しい故に、別の物質が日常的用途のため、特に、51Ｃｒ−ＥＤＴＡ、99mＴｃ−ＤＴＰＡおよび125Ｉ−ナトリウム・イオサラメート（Ｉ−ｓｏｄｉｕｍ  ｉｏｔｈａｌａｍａｔｅ）が選択された。
腎臓機能を測定するための外部モニターが提案されたが、色々な理由から広く使用されるには至らなかった。提案された試みにおいては、放射性標識物質が患者に投与され、血液または尿中の標識物質からの放射線を受けるように、放射線検出器が配置される。外部モニターは、監視される患者の頭部に隣接しかつ胸部に配置されて検出器を血液流に近づけ、あるいは腎臓または膀胱に隣接して配置されて検出器を尿付近に置く。提案された装置は高価であり、患者の運動は監視中は拘束され、患者は監視中は不快であり得、一般に背景ノイズが測定の精度および信頼性を制約する。
１つのこのような試みにおいて、Ｂｌａｕｆｏｘ等の「１９６７，Ｊｏｕｒ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．第８巻、７７〜８５ページ」は、頭蓋骨の頬骨弓に当てられた外部カウンタを用いて125Ｉ−ヒパレート（125Ｉ−ｈｉｐｐｕｒａｔｅ）のクリアランスを測定することを記載しており、較正値監視のため２つの血液試料を必要とする。この方法は、装置が使用される間患者が不動の姿勢をとる必要がなく、監視中のある程度の患者の運動をもたらす手段として、モニターおよびレコーダを含むヘルメットの開発が示唆されている。
Ｒｏｓｓｉｎｇ等の「１９７８，Ｓｃａｎｄ．Ｊｏｕｒ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．第３８巻、２３〜２８ページ」およびＣａｓｅｙ等の「１９８６，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｎ．第７巻、８１１〜８１８ページ」は、患者の胸部に置かれた外部検出器を用いて腎臓機能の測定手段として血液からの99mＴｃ−ＤＴＰＡのクリアランスを決定することを記載している。これらの試みにおいては、外部の変化率定数を血漿のクリアランスに変換するため１つの血漿試料が用いられる。背景のノイズ対信号比はやや高い故に、ＧＦＲで表わされる腎臓機能を、約３０乃至６０分より長い間隔でデータ値の勾配をとることにより決定することができる。
Ｂａｋ等の「１９８２、Ｐｒｏｃ．ＩＩＩ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐａｒｉｓ」（１９８２年、６０９〜１３ページ）は、99mＤＴＰＡのクリアランスを腎臓機能の測定値として分析するため、ＣｄＴｅ検出器を膝の下方１０ｃｍで脚部後部に配置することを記載している。
別の試みにおいては、Ｊｕｎｇｅｓのドイツ国特許第３，２４５，７７８号は、腎臓により除去される放射性標識物質の量を測定するため、１個ずつ各腎臓に集束され３個目は膀胱上に置かれた３個の検出器を備えたガンマ線カメラを用いることを記載している。
（発明の概要）
物質の消耗を決定するため、規定された組織容量内の物質の存在を検出するように配置された外部モニターを用いて、主体の人体から、主体の人体の一部からの物質のクリアランスが連続的に正確に監視できることを発見した。
例えば、患者に検出可能な濾過マーカを投与し、次いである時間的間隔で規定された組織容量内の細胞外の液体中の濾過マーカの存在を検出することにより、患者における糸球体の濾過率を監視することができる。この濾過マーカは、正常な腎臓により体液を除いた物質である。例えば、放射性標識物質を濾過マーカとして用いることができ、また組織容量は、例えば、患者の上腕部の如き体部の一部を包囲するように、標識物質の存在を示すものとして検出器により検出されるエネルギに対して少なくとも不透過であるコリメータを配置することにより規定することができ、また規定された組織容量内の標識物質の存在は、包囲された体内の細胞外液体における前記の如き標識物質からの検出されるエネルギに対してのみ実質的に応答するように、検出器を配置することにより検出することができる。
本発明のモニターは、軽量かつコンパクトであり、患者により容易に身につけられ、患者は本発明によるクリアランス機能の監視中に自由に動き回ることができる。このように、本発明は、歩行可能な患者ならびに寝たきりの患者におけるクリアランス機能の略々リアルタイムな連続的監視を提供する。
一般に、本発明は一特質において、規定された組織容量内における如き検出可能な物質にのみ実質的に応答するように検出器を設定点することを含む、細胞外の体液から検出可能な物質の欠乏を決定することによりクリアランス機能を監視するための方法を特徴とする。
望ましい実施態様において、この検出器は、特に検出可能な物質からの放出エネルギに応答する。ある望ましい実施態様においては、検出可能な物質は放射性を有し、検出器は放射線検出器であり、あるいは検出可能物質は蛍光せいであり、検出器は光検出器を含む。放射線検出器は、例えば、ＮａＩ，ＣａＦ，ＣａＩまたはＢａＦ検出器の如きシンチレータでよく、あるいは検出器は、例えば、ＣｄＴｅ検出器の如き非発光性検出器でよく、あるいはまた検出される特定の放射線に対して適当である固体、気体あるいは液体タイプの放射線検出器でよい。
望ましい実施態様においては、特に検出可能な放射エネルギに対して実質的に不透過であるバリアが、規定された組織容量を少なくとも部分的に定義し、これから特に検出可能な放射エネルギが到達して検出器により検出することができる。ある実施態様においては、前記バリアは、特に検出可能な放射エネルギが検出器に達するために取り得るある範囲の方向を定義する開口を含み、ある実施態様においては、バリアは体部を包囲するバリアを含む。
ある望ましい実施態様においては、検出可能な物質は、例えば、血管内の物質に対して注入される。特定の血管内の場所における注入に続いて、標識物質は血液中に徐々に更に均等に分散された状態となり、血管内の空間から血液外の空間へ通過し始める。また、標識物質を運ぶ液体がクリアランス臓器あるいはクリアランス臓器系に到達すると、この物質のクリアランスが開始する。最初の注入よりある時間後、この物質の濃度は血管内および血管外の液体中で平衡状態に達する。本文においては、血管内および血管外の空間は共に細胞外空間と呼ばれ、細胞外空間内の液体は共に本文では細胞外空間と呼ばれる。例えば糸球体の濾過率を決定するため有効である99mＴｃ−ＤＴＰＡの如き物質の場合は、大人の上腕部の細胞外空間内の物質の平衡は、約１５乃至２０分の時間を要する。平衡に一旦達すると、物質の細胞外液体濃度、従って標識物質の濃さは、クリアランス機能の率に依存する率に落ち着く。
おそらくは、この物質は放射性標識物質であり、また放射線検出器は、四肢の１つに隣接してかつ四肢の一部を包囲する実質的に放射線不透過バリア内部に配置され、その結果包囲された体部内の実質的に標識物質のみからの放射線が検出器に到達するようにする。
望ましい実施態様においては、この標識物質は、腎臓機能を決定するため、例えば、99mＴｃ−ＤＴＰＡ、51Ｃｒ−ＥＤＴＡ、125Ｉ−イソサラメート、および125Ｉ−ヒプレートの如き、クリアランス機能が監視されるべき臓器によってのみ実質的に浄化される放射性標識物質を含み、放射線不透過バリアは、鉛あるいは鉛を含む組成から作られ、少なくとも一部において、例えば上腕部の如き四肢の一部の如き体部の周囲に円筒状筐体を形成するように構成され、体部の柔軟な組織が堅く押圧されて、監視期間中に包囲された空間における略々一定の細胞外液容量を確保する。
ある望ましい実施態様においては、前記検出器は、クリアランス機能の測定値を計算して表示するための信号処理および表示手段、更に望ましくは、ある間隔で測定値を再計算して表示を更新するための手段が設けられる。この信号処理手段は、略々リアルタイムにクリアランス機能の測定を報告することができる、即ち、短い時間間隔で、例えば７分程度でクリアランス機能の測定値を更新することができ、あるいは信号処理手段は、サンプリング情報を連続的に、あるいは以降の検索および分析のためサンプリング間隔で記憶することができる。信号処理手段は、サンプリング間隔、例えば、放射線の検出のためのカウント間隔を選択する手段を含み、望ましくはサンプリング間隔の持続時間は予め設定できるか、あるいは監視期間の過程にわたって変更することができ、また更に望ましくは、必要に応じて、所要の統計的な拘束限度内のクリアランス率の計算を行うように増加することができる。
ある実施態様においては、本装置は複数の検出器を含み、検出器は異なる検出可能な物質を検出し、あるいは１つの検出可能物質の検出の反復試料を提供するようにすることができる。
別の特質において、本発明は、体液中の標識物質における標識に感応する検出器と、検出器により標識が検出できる方向を略々規定する開口として用いられる第１のバリアとを含む、人間におけるクリアランス機能を監視するための装置を特徴とする。望ましい実施態様においては、検出器が実質的に包囲された体部内の標識にのみ感応するように、第２のバリアが、人体の一部を包囲するようになっている。
コリメータは、包囲された体部の外部からの信号が検出器により検出されることを実質的に阻止し、信号が検出器により検出できる包囲された体部内の細胞外空間の容量を定義する。
望ましい実施態様においては、監視装置は更に、電源と、検出器に応答する信号処理手段と、この信号処理手段に応答してクリアランス率に関する測定を表示する手段とを含む。
望ましい実施態様においては、検出器はテルル化カドミウム検出器またはヨウ化ナトリウム検出器であり、コリメータは、半円筒形状の成形プラスチックから作られた支持部と、略々円筒状の放射線不透過シールドを形成するため人体の一部に巻付けることができるビニル線から作られた可撓性シートとを含む。
ある望ましい実施例においては、信号処理手段は、望ましくは所要の信頼性レベルを達成するようにプログラムされ、選択された時間間隔、典型的には６０秒にわたり検出器からデータを収集して標識の測定を得、連続的な標識の測定レベルの比較に基いてクリアランス率を計算し、誤差を評価するマイクロプロセッサを含む。臓器機能は、誤差の評価によるｍｉｎ-1の単位を持つ比率定数として表示されることが望ましく、連続的な標識測定が行われ、表示が２乃至５分の間隔で更新される。望ましい電源は、安全性を提供するに充分に低い電圧を有する交換可能なバッテリであり、数時間の動作を付勢することができる。
別の特質においては、本発明は、ｍｉｎ-1（１／分）の単位における比率定数としてクリアランス機能を表わす方法を特徴とする。正規化されないＧＦＲは、クリアランス率定数（ｒ2＝０．８０４９，Ｐ＜０．０５）ほどの関連付けは行わない。ク例えば、99mＴｃ−ＤＴＰＡクリアランスによる本発明により決定される如き腎臓機能に対するリアランス率定数は、人体の表面域に対して正規化される糸球体の濾過率と同等に関連付けを行い、このため、評価された人体の表面域に基く潜在的に不正確な計算を行う必要を避けながら、腎臓機能の正確な決定を行うものである。
本発明は、手術、薬液の点滴、臓器移植、早期の糖尿病検出、心不全、および敗血症のショックを含む、種々の設定においてクリアランス機能を監視するため使用することができる。
標識物質の初期の注入が一旦行われる、本発明による装置が患者に装着されると、患者が歩行できる場合でもクリアランス機能を連続的に監視することができ、かつ厳密な医学的監視がなくても監視を実施することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、患者の上腕部の所定位置における装置を示す本発明のクリアランス機能モニターの斜視図、
図２は、種々の構成要素の位置を示す図１の装置の断面図、
図３は、図２における破線の円内の部分の拡大を示す図１の装置の断面図、
図４は、本発明によるクリアランス機能モニターの電気的回路のブロック図、
図５は、本発明によるクリアランス機能モニターのマイクロプロセッサを示すフロー図である。
（実施例）
一般に、本発明によるクリアランス機能モニターは、人体表面に配置可能であり、あるいは体腔内に非侵入的に配置可能であり、組織に隣接して検出可能物質の存在を検出することができる検出器を含み、また内部で検出可能物質を検出することができる組織容量を定義する手段を含んでいる。この検出器は、検出可能物質から放出するエネルギに感応し、組織容量を定義する前記手段は、エネルギが検出器の感応部分に向けて通過し得る方向を制限する開口を形成する、放射線に対して実質的に不透過であるバリアを含む。例えば、この検出器は放射線検出器でよく、検出可能物質は放射性を呈するものでよく、バリアは、検出器を全体的に周囲しかつ検出可能放射線を通過させる開口を有するコリメータを含むことができる。検出器の感応部分に関する前記開口の形状および大きさは、一般に検出可能な放射線が検出器に達し得る空間の形状および大きさを決定する。この開口により検出器に達する全ての放射線が検出可能物質からの無反射経路を通るわけではないが、一般に、反射される放射線が多い場合よりも反射放射線が少ない場合の方が検出器においてより高いエネルギを持つことが予期し得ることが判るであろう。また、組織を透過する放射線の容量は、とりわけ特定の放射線の初期エネルギおよび種類に依存し、また特定の放射線に対する組織の不透過度に依存することも判るであろう。このため、検出可能放射線が検出器に達し得る空間の大きさに対する更に別の制約（即ち、定義された組織容量に対する更に別の制約）は、例えば、検出器に達する放射線を選択された閾値エネルギ・レベル以下に（あるいは、以上に）排除する弁別器を用いることにより提供することができる。これらの試みの効果は、散乱される放射線を検出から実質的に除くことである。
組織容量を定義するための手段は、先に述べた如き装置の代替あるいは追加として、試料採取される定義された組織容量を含む被検体の一部を少なくとも部分的に包囲するための、放射線に対して実質的に不透過であるバリアを含む。放射性物質および放射線検出器の場合は、バリアを包囲するこの体部は、被検体の四肢の一部の周囲に略々円筒形状に固定することができる可撓性に富む鉛組成の如き放射線不透過シートでよく、検出器はこの包囲バリア内部に配置することができる（あるいは、検出器の感応部に放射線を通すためバリアの開口を設けることができる）。
本発明の一実施例、即ち、患者の細胞外液体から放射性標識物質のクリアランス率を測定するためのモニターについて、例示として以下に述べる。
構造：腎臓機能モニター
体部を包囲するバリアに加えて開口を形成するコリメータを備える形式の本発明による外部モニターが、図１において斜視図で、図２において断面図で、また図３において更に詳細な断面図で、例えば、患者の上腕部の所定位置に示される。本装置は、一般に、全体的に１０で示される計装ハウジング内に支持された検出器計装部と、全体的に３０で示される、患者上腕部の略々円筒状部分４０の周囲に巻付けられこれを包囲する可撓性に富む袖口部とを含む。全体的に１２で示されるディジタル・ディスプレイと、全体的に１４で示され、オン／オフ・スイッチ１３とマイクロコンピュータ・リセット・スイッチ１５とを含む制御コンソールとが、計装ハウジング１０の外面上の容易に接近し得る場所に取付けられる。
次に図２において、検出器および関連する電源および計装部が、略々半円筒状の成形されたプラスチック製の支持部２０に取付けられる。支持部２０の内部に固定されたアルミニウム・シートの箱２は、放射線検出器４と、前置増幅器６および弁別器８を含むある関連する信号処理デバイスとを含む。箱２は、約１ｃｍ×２ｃｍ×５ｃｍの大きさを持ち、厚さが約２ｍｍの鉛の検出器遮蔽層３で内張りされている。検出器４は、その感応部５が内側（即ち、略々腕部４０の中心）に向けて箱２に取付けられる。検出器４は、検出可能放射線に対して実質的に不透過であるように充分に厚い鉛層からなる略々円筒状のコリメータ３により遮蔽され、検出器遮蔽層３の内壁部７が開口して検出器の感応部５に隣接して直径が約１６ｍｍの円形開口９を形成し、他の壁部は閉鎖されている。検出器遮蔽層３の形態は、先に述べた如き開口を形成する開口９により検出器に達する放射線のみに実質的に検出器が感応し得ることを保証する。
マイクロコンピュータ２２および電源２４もまた支持部２０の内部に収容されており、それらの間、およびコンソール１４とディスプレイ１２との電気的接続が、弾性発泡体２６により支持部２０の内部に詰め込まれ固定されている。
体部を包囲するバリアは、２枚のビニル線シート３２、３３により形成され、半円筒状支持部２０の外表面を覆い、半円筒部の円弧の縁部３４を越えて延長して袖口部（ｃｕｆｆ）３０のスカート３６、３８を形成する。
袖口部３０は、例えば図２および図３に示される如く所定位置に配置される時、略々円筒状のバリアを形成し、略々円筒状の組織容量を（端部は開口しているが）包囲する。検出器は、袖口部の長さの中間、即ち、開口端部から略々等距離に配置されることが望ましい。コリメータは、箱２を内張りする検出器遮蔽層３における開口９により検出器４に到達し得る放射線の供給源を制限する効果を有し、特にコリメータが、検出器が実質的に包囲される組織容量の内部の体液中の放射性標識のみに感応することを保証する。ある量の放射線が円筒の端部を越えて位置する供給源から、即ち、患者の腕部の更に上部または下部から包囲された空間に散乱放射線の形態で侵入することがあるが、この量は比較的非常に少量であり、散乱放射線は検出器における減少したエネルギを呈し、結果として減少した信号強さを生じ、これは弁別器によって排除することができる。包囲される組織容量の直径に対する袖口部の望ましい長さは、先に述べたように、開口の形状および大きさに依存する。例えば、袖口部は、散乱放射線が袖口部の端部を越えて検出可能物質（あるいは、他の供給源）から検出器シールドにおける開口をほとんど通過し得ないように、充分に長くなければらない。一方、非常に長い袖口部は不必要に扱いにくくなり得る。
次に図４において、放射線検出器４からのデータ出力信号が前置増幅器６および弁別器８を通ってマイクロコンピュータ２２に至る。マイクロコンピュータ２２は、以下に更に詳細に述べるように、情報処理のために記録レジスタをリセットするため、オン／オフ・スイッチ１３およびリセット・スイッチ１５が設けられたバッテリ電源２４により給電される。マイクロコンピュータは、クリアランス率の如きデータ分析の結果の連続的な表示のため、ディジタル・ディスプレイ装置１２に接続される。
図５は、マイクロプロセッサの論理回路のフロー図を示している。マイクロコンピュータは、以下に更に詳細に述べるように、クリアランス機能を計算するため単一コンパートメント・モデルを使用する。収集時間（５１）は所要の収集間隔となるように設定することができるが、更に望ましくは、収集モード（５０）が所要の信頼レベルに設定されて、収集時間（５１）は、データが充分に所要の信頼性間隔を満たすように調整される。マイクロコンピュータは、統計値を評価すること（５３）によりデータの適合性についてカウント数を監視し、次いで収集時間を必要に応じて調整する。次に、マイクロコンピュータが、統計値の評価に基いて収集期間（５４）を開始して、無駄時間およびアイソトープの減衰を補正する（５５）。最初以降のデータ収集期間の終了の後、マイクロコンピュータは、勾配の信頼性を計算して評価し、誤差を計算し（５６）、信頼度によりクリアランス率を表示する（５７）。次に、マイクロコンピュータは、次のデータ収集期間を開始し（５８）、勾配の計算を行い（５９）、勾配の信頼度を再評価して誤差を計算し（６０）、新たなクリアランス率を信頼度により表示する（５７）。マイクロコンピュータは、動作してる限りこの論理サイクルを連続的に実行して、細胞外液体中に残る標識のレベルが実質的に受入れ得る較正を行うに充分なだけ高い限り、スライドする時間ウインドウにおいてクリアランス率を報告する。
使用法：腎臓機能モニター
本発明による方法は、人体あるいは人体の一部から、また特に細胞外体液からの物質のクリアランスを連続的に監視するために使用することができ、このため、広範囲の設定においてクリアランス臓器または臓器系の性能を連続的に監視するために使用することができる。
クリアランス機能の監視のため、性能が監視されるべき特定の臓器により常時浄化される標識物質を患者に血管内に注入することにより、監視セッションを開始することができる。本発明による監視装置は、例えば、患者上腕部の部分を袖口部内に包囲することにより、患者に対して固定される。電源が一旦投入されると、検出器および信号プロセッサが、包囲された組織空間内から検出器に達するデータを集めて分析し始める。注入後のある期間、典型的には１５乃至２０分以下の後、標識物質は細胞外空間内で平衡され、その後、（検出器に達する信号における逓増減衰により記録される如き）標識物質の不足が、クリアランス率の測定値を提供する。マイクロプロセッサがどのようにセットアップされるかに従って、クリアランス率は、数分毎に再計算することができ、クリアランス機能の略々リアルタイムの監視を行う。
標識物質が浄化されるに伴い、信号は最終的に、クリアランス率の統計的に受入れ得る計算を行うには低すぎるレベルにまで下落する。この時、新たな監視セッションが、投与量の標識物質を患者に再び注入することにより開始することができ、細胞外空間中の添加された物質の平衡化のため時間を置く。更に延長される監視が表示されるならば、このように連続的な監視セッションを多数回開始することができ、数日の期間にわたり臓器機能の略々連続的な監視を行う。
本発明による使用のための望ましい標識は放射性物質であり、対応する検出器は放射線検出器である。例えば腎臓機能を監視するために、腎臓により特に生成される標識物質、例えば99mＴｃ−ＤＴＰＡが選択され、対応する検出器は、例えばテルル化カドミウムまたはヨウ化ナトリウム検出器の如きシンチレーション・カウント装置である。
実施例の詳細な記述
本発明による検出放射線により放射性標識の注入物質のクリアランスが測定された腎臓機能モニターの事例の更に詳細な記述は以下のとおりである。本装置の性能は、標準的な技法を用いて得られる結果との比較により試験された。
検出器：データの収集
データ収集は、合計３２ＫのＲＡＭを備えたバッテリ駆動されるポケット・サイズの軽量データ記録装置（米国マサチューセッツ州、Ｎ．ＦａｌｍｏｕｔｈのＯｎｓｅｔ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ社のＴａｔｔｌｅｔａｌｅモデルＶ）を用いて行われた。この検出器は、前置増幅器および低レベルの弁別器に接続された、直径１６ｍｍ×厚さ２ｍｍのテルル化カドミウム（Ｃｄ・Ｔｅ）検出器（米国マサチューセッツ州、ＷａｔｅｒｔｏｗｎのＲａｄｉａｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）であった。検出器、前置増幅器および弁別器は、１ｃｍ×２ｃｍ×５ｃｍのアルミニウム箱に収容された。この検出器は、厚さが３ｍｍの鉛シールドに包囲され、検出器の前面に直径１６ｍｍの円形開口を持つ円筒状の容器を形成する。袖口部は、半円筒形状を有する成形プラスチック上に構成された。検出器を含むアルミニウム箱は、検出器の感応部が円筒の内部に面するこのプラスチック製骨格の中心に固定された。プラスチック半円筒部の外面は、厚さ３ｍｍの略々矩形状の鉛ビニル・シートにより覆われた。このシートの長さは、患者の腕の周囲に巻付けることができるスカートを形成する半円筒体の円弧より数ｃｍだけ長くなっており、その結果患者の上腕部に配置される時、血圧計のカフスに似た構造を呈する。患者の腕の周囲に一旦巻付けられると、袖口部は遮蔽された円筒を形成して検出器を患者の皮膚に隣接して保持し、検出器を内部に保持する。
ソフトウエア
データ記録装置の動作のための基本的ソフトウエアは、カウント時間およびカウント期間の間隔の個々の設定を行う。このような構成においては、カウント間隔は５９秒に固定され、１分の繰返間隔内でマイクロプロセッサによるデータ処理に１秒を許容する。この分析ソフトウエアは、以下に更に詳細に述べるように、単一コンパートメント・モデルに基くものである。
処理のプロトコル
全ての被検体は、実施の１日前に血清クレアチニンの決定が行われた。通常の食事は変更されなかった。処置施設に到着後、直ちに体重および身長が測定された。腎臓機能の試験の開始に先立ち、静脈カニューレが各腕に挿入された。一方のカニューレが放射性アイソトープの注入のため用いられ、他のカニューレは血液試料の収集のため使用された。腎臓のシンチグラフィ検査が行われる直前に、歩行可能腎臓モニターが患者の腕周囲に巻付けられて固定され、検出器が注入の反対側の腕の外側に三角筋の挿入レベルで配置された。この計器は、両面プラスチック接着剤テープ（３Ｍ社、米国ミネソタ州Ｓｔ．Ｐａｕｌ）を用いて皮膚に固定された。被検体は、検査の終りまで静かな部屋に仰向けの状態のままにされた。
腎臓シンチグラフィ
処置施設に到着と同時に、汎用発振器を持ちコンピュータにリンクされた大きな視野のカメラ（米国ウィスコンシン州ＭｉｌｗａｕｋｅｅのＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社、Ｇｅｍｉｎｉ７００）を用いて各患者において標準的な腎臓走査が行われた。99mＴｃ−ＤＴＰＡ（０．１５ｍＣｉ／体重Ｋｇ）の静脈内の粒状注入後に、多数のディジタルおよびアナログの逐次イメージが３２分の時間にわたり得られた。自らの腎臓を持つ患者においては、これらのイメージは、腎臓のレベルを中心とするカメラによる後方投射から得られた。腎臓移植組織を持つ患者の場合は、イメージは、骨盤のレベルを中心とするカメラによる前方投射から得られた。注入後に、２分間にわたる３秒のアナログ・イメージを得ることにより腎臓血液流の半定量的評価（a  ｓｅｍｉｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）が行われた。この後に、腎皮質および収集系からのトレーサのクリアランスを評価するため、２、５、１０、１５および２０分の時点で静的アナログ・イメージ（５００，０００カウント）が続いた。コンピュータによる取得は、アナログ・イメージと同時に行われた。検査の放射性血管造影法位相のコンピュータ取得は、３２フレームに対してフレーム当たり３０秒の速度で行われた。ＧＦＲの局部的な取得は、背景を差引いた後の２分の静止イメージにおける各腎臓の相対的摂取を測定することにより得られた。
糸球体の濾過率
糸球体濾過率は、一定注入法および尿の調時された収集により測定された125Ｉ−イオサラメート（米国テキサス州ＦｒｉｅｎｄｓｗｏｏｄのＩｓｏ−Ｔｅｘ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ社：ｇｌｏｆｉｌ−１２５）のクリアランスから計算された。検査前の３０分間、被検体は５ｍｇのＫＩ水溶液を口径投与された。予備的粗粒注入（５乃至２０ｕＣｉ）の後、125Ｉ−イオサラメート（０．３ｕＣｉ／ｍｌ塩水）の連続的な注入が、１，５００ｃｐｍ／ｍｌの血漿に近い平衡レベルを達成するために合計６時間にわたり０，０５ｕＣｉ／分の速度で小型ポンプ（米国マサチューセッツ州Ｈａｒｖａｒｄ，Ｍｉｎｉ−ｉｎｆｕｓｅｒ  ４００：Ｂａｒｄ  Ｍｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｎｏｒｔｈ  Ｒｅａｄｉｎｇ，ＭＡ）により与えられた。被検体は、この期間中は食事を許されなかったが、少なくとも１ｍｌ／分の排尿を維持するため充分な水を飲むように督励された。125Ｉ−イオサラメートの予備的投与量は、体重の２０％（細胞外液）に等しい空間分布を考察することにより決定された。以降の注入のための投与量は、被検体の年齢、体重および性別を考慮して、血清クレアチニン・レベルから評価されたクレアチニンのクリアランスから計算された。このような試みにより、腎臓による125Ｉ−イオサラメートの排出率および注入率が、連続的な注入の９０分後に平衡に達する。この平衡期間後に、更に合計２乃至４時間に対して３０分毎にヘパリン化血液試料（５ｍｌに１０Ｕヘパリンを加えた）が得られた。また、この期間中、幾つかの尿試料がアクティブ・ボイディング（ａｃｔｉｖｅ  ｖｏｉｄｉｎｇ）により得られた。
目的溶液中、および血漿および尿試料中の125Ｉ−イオサラメートの活性は、先に述べた如き陥穽型ガンマ・シンチレーション・カウンタにおいて決定された。血漿試料は、99mＴｃ−ＤＴＰＡについては直ちに、また125Ｉ−イオサラメートについては（99mＴｃの完全な減衰を許容するため）３日後にカウントされた。実際に、糸球体の濾過率の全ての測定は、血管内注入速度および血漿レベル（血漿法）から行われた。平衡期間の後、125Ｉ−イオサラメートの血漿レベルは、２人の患者を除き全ての患者における平均値の５％以内であった。これら２人の患者における糸球体濾過率は、尿排泄速度（排尿法）および血漿活性から決定された。しかし、本方法は、おそらくは尿の収集における大きなばらつきにより、２つの方法の最も大きなばらつきを呈した。全ての計算は、人体表面積に対して標準化された。
装置のカウント特性
装置の固有のカウント特性を決定するため、３０乃至４０のｕＣｉ活性を含む99mＴｃＯ4-のソースが、２４時間にわたりカウントされた。カウント効率は０．２％に設定され、活性ソースは検出器の前方に置かれた。カウントがソースの物理的減衰に対して補正されなかった時、カウント速度は99mＴｃに対して予期される物理的な半減期で減少した。時間と活性の関係カーブは非常に滑らかで、カウント非常ににおけるばらつきはほとんどなかった。色々な間隔におけるこの減衰に対する速度定数の計算が、妥当に正確な速度定数を得るために必要な最小監視時間がカウント時間に依存することを示した。例えば、計器が１０秒毎に９秒のカウント時間だけカウントに設定された時、正確な速度定数を得るための最小記録時間は約２分であり、６０秒毎に５９秒のカウント時間に設定された時は、正確な速度定数を得る時間は約２０秒であった。
検出器の位置決め
ＧＦＲの測定のためのホン発明によるモニターの使用における基本的な前提の１つは、検出器によりプローブされる空間の容量および特性が検査中比較的一定の状態を維持することである。例えば、この空間の容量における急激な変化は、物質のクリアランスとは独立的なカウント速度における急激な変化に反映され得る。細胞外空間に対する血管内空間の寄与が人体の場所と共に変化し、またある部位（前胸部）においては、心拍サイクルと共に変化する故に、カウント速度の特性は、人体の種々の部分に置かれる検出器により決定された。カウント速度における大きくかつ急激な変化は、前胸部に置かれた検出器の場合に現れた。検出器を肝臓上に置くと、それほど極端な変化は現れず、特に患者が座っている時、それ自体が実質的な標識の変化レベルを含む膀胱が付近にある場合は、このため検出された活性に寄与する。腕は時間的に最も一定の活性記録をもたらし、袖口部が略々上腕部に置かれる時に、外部信号からの実質的な隔離が可能であった。更に、多量の血液試料収集法において通常予期されることとは対照的に、規定量の細胞外液を含む規定量の組織空間内の標識に検出器が感応する本発明により決定される如き時間的な活性の低下は、単一コンパートメントからの物質のクリアランスを提示する。
腎臓機能の監視
腎臓機能の監視のための本発明の値を決定するため、血清クレアチニンが≧２ｍｇ／ｄｌであるＡＲＦの危険のある２人の患者が、血管造影措置前、造影措置中およびその後に監視された。１人の患者においては、類似の速度定数により示される如く検査中トレーサのクリアランスにおける変化が観察されず、検査後４８時間でも患者の尿排出および血清クレアチニンのいずれにおいても変化が観察されなかった。２人目の患者は、クリアランス率における著しい降下を呈し、血管造影中に始まりその後少なくとも１２時間継続した。本発明により測定される如き速度定数は、この患者においては、２．８５×１０-3／分乃至０．２×１０-3／分まで減少し、この患者における血清クレアチニンは連続する１２時間にわたって２．４から２．８ｍｇ／ｄｌまで増加した。
99mＴｃ−ＤＴＰＡのクリアランス率もまた、強力な介護装置における患者において監視された。初期の腎臓機能は３．５×１０-3／分（３．５×１０-3ｍｉｎ-1）（正常値：６．５×１０-3／分；６．５×１０-3ｍｉｎ-1）の速度定数により示される如く中程度に減少したが、これもまた比較的一定であった。５時間後、平均血圧が９７ｍｍＨｇから適当な療法を必要とする５７ｍｍＨｇへ急激に低下した。血圧の急速な正常化にも拘わらず、尿は移出における減少が生じ、最初は２時間後に判った。しかし、本発明によるモニターは、略々低血圧時あるいはその直後における腎臓機能の変化を検出し、尿排出における低下により測定される如き腎不全を予測した。
本発明はまた、無尿症患者における腎臓機能の回復を監視するためにも用いられた。活動は比較的一定であり、速度定数および尿排出は検査の始めにはゼロに近かった。しかし、２時間後に、速度定数が増加し始めて、１２時間後には１．８×１０-4／分の値に達した。この速度定数における増加は、ある遅れにより、１５時間後の約３００ｍｌ／時間の最大値に達した尿排出の増加が続いた。
このように、本発明によるクリアランス機能モニターは、腎臓機能における略々リアルタイムの変化を検出することができ、他の利用可能な試験よりも早く腎臓機能の変化の表示を生じた。更に、本発明による方法は、細胞外空間からの糸球体濾過剤のクリアランスに対する速度定数を直接的に測定し、ＧＦＲの直接的な測定を行い、通常は血清クレアチニンと尿排出からＧＦＲを決定することと関連する不確実性を排除する。
速度定数の直接的な決定
これまでは、51Ｃｒ−ＥＤＴＡまたは99mＴｃ−ＤＴＰＡの如き糸球体濾過剤の単未注入後のＧＦＲの評価は、数時間の期間にわたり多くの血液試料を得ることにより行われた。このデータの分析は、２コンパートメント・モデルを考慮するもので、血管空間と間質空間の両方からのトレーサのクリアランスを含む。単一コンパートメント・モデルもまた代替法として用いられたが、この場合は、ＧＦＲの評価は血管空間と間質空間におけるトレーサの平衡後に得られる血液試料から行われる。これらのモデルに対する系の等式は、一定の係数（即ち、速度定数λ）を持つ線形コンパートメント系を考慮する。血管内空間と間質空間が１つのコンパートメント、即ち、細胞外空間であると見なされる単一コンパートメント系からのクリアランスにおいては、系の式は下記の如くである。即ち、
0003694315.tif 000002
但し、ｑ＝コンパートメント・サイズ
λ01＝コンパートメント１から外側（コンパートメント０）への転送速度定数
ｔ＝時間
Ｉ＝入力関数
瞬間的入力（１回の注入）の場合は、
Ｉ（ｔ）＝０
また、解は下記の如くである。即ち、
0003694315.tif 000003
この式をｑ＝容量（ｍｌ）およびｔ＝１分として解くと、ｑ1＝ＧＦＲである。このように、糸球体の濾過剤の１回の注入後のＧＦＲの値がコンパートメント・サイズ（ｑ0）および速度定数λ01に依存することが明らかである。異なるコンパートメント・サイズによるＧＦＲにおけるばらつきを避けるため、ＧＦＲ値は通常は人体の表面積に従って補正される、即ち換言すれば、ｑ0は標識的なｑ値へ低減される。従って、このような条件下では、ＧＦＲは速度定数λ01にのみ依存する。
このように、細胞外空間からの「理想的な」糸球体濾過剤のクリアランスに対する速度定数の評価は、ＧＦＲの直接的な測定を表わす。この概念は、腎臓機能を測定して監視するため本発明による方法の使用に対する基本的原理を構成する。
99mＴｃのソースが袖口部の中心に配置され、システムがベンチに置かれる理想的な実験条件下では、速度定数の正確な測定を得るための最短時間は２分以下であり得る。しかし、患者の場合は、「生物学的」ノイズならびに「計器の」ノイズおよびシステムの式によるデータのばらつきは、主として患者の身体における検出器の場所に依存する。例えば、検出器が前胸部領域に設置される時は、おそらくは容量における変化のみならず患者が動き回る時の検出器に関する心室の位置における変化にもよるデータの大きなばらつきが生じる。更に、前胸部においては記録される活動の大半が血管空間ないで生じる故に、システムを最もよく記述する式は、単一コンパートメント・システムではなく２コンパートメント・システムと対応する。本発明によるモニターは、５分以下の間隔における速度定数の測定を許容するに充分な「生物学的」ノイズを低減することができ、略々リアルタイム条件に近づき、ＡＲＦの危険のある患者において本発明を用いて行われる予備的検査が、腎臓機能における略々即時の変化を他のパラメータが異常になる数時間前に正確に検出することができる。
腎臓機能を監視する計器の使用における１つの相対的な制約は、例えば、出血、急激な注入あるいは大量の退役の喪失の如き細胞外空間の速度における急激な変化が速度定数の測定に影響を及ぼすことである。このような状況においては、測定は、患者の心臓血管状態が安定した後に一旦新たな安定状態に達してから測定を再開することができる。
本発明とシンチレーション・カメラの同時の使用は、全腎臓機能の絶対的測定のみならず、各腎臓から全ＧＦＲへの寄与をも生じ得る。
他の実施例
他の実施例は、以降の請求の範囲内に含まれる。
例えば、物質は、クリアランス機能を行い、あるいは検出可能物質を代謝する種々の臓器、例えば、肝臓、腎臓、甲状線、頭脳あるいは骨のいずれかによるクリアランスに対して特定のものであり得る。
検出可能物質は、被検体に投与されるものである必要はなく、例えば、量が被検体の状態を表わす自然に生じる検出可能物質でもよく、あるいはまた、例えば毒素の如き自然に生じない検出可能物質でもよい。この物質は、本文に詳細に述べたように、放射線検出器により検出可能な放射性物質である必要はない。この物質は、例えば光り検出器により検出し得る蛍光物質でもよく、このような検出手段が放射線励起源を含み得、また定義される組織容量は、例えば、耳たぶまたは指先の如き、蛍光を励起して発光する検出可能量を通す体部を含み得る。自然に生じる検出可能な物質の一例は、その固有の蛍光により検出することができる腎臓機能の決定のため有効なクレアチニンである。例えば、ベンゼンは、固有の蛍光により検出可能である毒素である。この物質は、有機化合物である必要はなく、あるクリアランス機能について、例えば金、ヨウ素、あるいはタリウムが有効であり得る。
検出器により試料採取される組織容量は、先に述べたように、色々な手段の１つまたは組合わせにより、例えば検出可能物質から検出器の感応部分に対する放射線の通過のための開口を提供するコリメータの使用により、あるいは身体の一部をコリメータの内部に包囲することにより、あるいはある上限値より高いか下限値より低いエネルギを有する信号を排除する弁別機を用いることにより、あるいはまた内部で検出可能な信号が検出される組織容量をそれ自体制限する身体の解剖的特性を研究することによって、定義することができる。後者の事例として、耳道内部で耳道内の血管床に接近して配置される検出器は、特に蛍光に基く検出のために、試料採取組織空間を少なくともそれ自体部分的に制限するものであり得る。
身体の一部を包囲することにより組織容量を定義することを助けるため袖口部が用いられる場合は、四肢あるいはその先端に袖口部を取付けることは、種々の理由から身体の体部に取付けることよりも望ましい。例えば、四肢の比較的低い血管内容物は、心臓の如き臓器におけるように血液量の大きな変化を受けないため、平衡状態後の更に直線的勾配を提供し、四肢における種々の体液で充填した体腔は、患者が運動する時にあまり位置が変化しない。他の考慮は患者も同様であり、例えば、腕、特に上腕部は、上脚部が腎臓および膀胱にあまりにも近く、これら臓器において通過した標識物質からの散乱放射線あるいは直線放射線からの遮蔽を難しくするため、上脚部よりも腎臓機能の監視のために選好され、下脚部は、腎臓および膀胱からより離れているが、骨肉量が小さい故に、また下脚部が特に定義された組織空間内の体液量を変化させてクリアランスの正確な決定を妨げる故にそれほど選好されない。
１つの物質、あるいは複数の物質は、異なる放射線エネルギによって検出することができ、例えば、２種以上の濾過マーカを２つの異なる放出エネルギを持つ標識物質を用いて放射線標識を付すことができ、また１つの臓器の２つ以上のパラメータ、あるいは２つ以上の臓器の機能を同時に監視することができる。例えば、１つの標識を付した物質は、ＧＦＲの判定のため有効であるものとし、他は腎臓の還流率を決定する際に有効なものとすることができ、弁別できるように異なる標識を用いてこれら２つのマーカを同時に監視することで、ネフロン（ｎｅｐｈｒｏｎ）・レベルにおける腎機能についての情報を提供する。あるいは、除去されることが予期されない標識物質を、除去されると予期される標識物質と同時に監視して結果を比較することができ、除去しない物質に対するカーブの勾配が、定義される組織体積における検出可能物質の濃度を変化させる非除去関連効果の基底線検査を行うことができる。例えば、濾過マーカにおける急激な減少は、ＧＦＲの増加を示し得るが、非除去剤からの信号における同時の急激な減少は、ＧＦＲにおける変化ではなく例えば浮腫による全体的な組織液の増加を提示することがある。複数の標識は、１つの外部モニター内部の多数の検出器を用いて、あるいは多数のモニターを用いることにより検出することができ、あるいは多くのエネルギ・レベルを検出するため１つの検出器を用いることにより、また信号を解明する弁別器を用いて検出することもできる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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