(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003718257.tif 000007
のパーフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボグアニジドならびにその医薬的に適当な塩。
上記式において、
ｘは、０であり；
ｙは、０であり；
Ｒ(Ｃ)とＲ(Ｄ)は、相互に独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、相互に独立して、水素、−Ｏt(ＣＨ2)dＣeＦ2e+1またはＦであり；
ｔは、０であり；
ｄは、０であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
但し、置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)またはＲ(５)の少なくとも１個はＯt(ＣＨ2)dＣeＦ2e+1基であり、そしてＲ(３)はＯt(ＣＨ2)dＣeＦ2e+1基でない。
【請求項２】
ｅが、１、２、３または４である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式II
【化２】
0003718257.tif 000008
〔式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)およびＲ(Ｃ)およびＲ(Ｄ)は、上述した意義を有しそしてＬは容易に求核的置換をうける離脱基である〕の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項４】
請求項１又は２記載の式Ｉの化合物の有効量を含有する不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓、末梢および中枢神経系の虚血状態、発作、末梢器官および肢の虚血状態、ショック、アテローム性動脈硬化症、糖尿病の後発性合併症、癌、線維症疾患または前立腺過形成の治療または予防のためのまたは外科手術および器官移植に使用するための医薬。
【請求項５】
請求項１記載の化合物からなる細胞のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化３】
0003718257.tif 000002
のパーフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボグアニジドならびにその医薬的に適当した塩に関するものである。
【０００２】
上記式において、
Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ(８)であり；
ｒは、０または１であり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル〔芳香族基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)（式中、Ｒ(９)およびＲ(１０)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換されている〕であり；
Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立してＲ(６)として定義された通りであるか、または
Ｒ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ(Ｂ)は、独立してＲ(Ａ)として定義された通りであり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ(Ｃ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(１２)、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1または（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルであり；
ｐは、０または１であり；
ｆは、０、１、２、３または４であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(１２)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル〔芳香族基フェニルまたはベンジルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１３)Ｒ(１４)(式中、Ｒ(１３)およびＲ(１４)は、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されている〕であり；
Ｒ(Ｄ)は、独立してＲ(Ｃ)として定義された通りであり；
Ｒ(１)は、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−Ｏt(ＣＨ2)dＣeＦ2e+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮであり；
ｔは、０または１であり；
ｄは、０、１、２、３または４であり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、相互に独立してＲ(１)として定義された通りであり；但し、置換分Ｒ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)またはＲ(５)の少なくとも１個は、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1またはＯt(ＣＨ2)dＣeＦ2e+1基であり、そしてＲ(３)はＯt(ＣＨ2)dＣeＦ2e+1基でない。
【０００３】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ＣbＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ(８)であり；
ｂは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジル〔芳香族基フェニルまたはベンジルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)（Ｒ(９)およびＲ(１０)は、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されている〕であり；
Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立してＲ(６)として定義された通りであるかまたは
Ｒ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ(Ｂ)は、独立してＲ(Ａ)として定義された通りであり；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０または１であり；
Ｒ(Ｃ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(１２)、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ＣgＦ2g+1であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(１２)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジル〔芳香族基フェニルまたはベンジルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１３)Ｒ(１４)（Ｒ(１３)およびＲ(１４)は、独立してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である）からなる群からの１〜３個の置換分により置換されている〕であり；
Ｒ(Ｄ)は、独立してＲ(Ｃ)として定義された通りであり；
Ｒ(１)は、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ＣeＦ2e+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮであり；
ｅは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、相互に独立してＲ(１)として定義された通りであり、そして但し、Ｒ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)またはＲ(５)の少なくとも１個は、ＣbＦ2b+1、ＣgＦ2g+1またはＣeＦ2e+1基でありそしてＲ(３)はＣeＦ2e+1基でない化合物ならびにその医薬的に適当した塩である。
【０００４】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
ｘは、０であり；
ｙは、０であり；
Ｒ(Ｃ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、ＣgＦ2g+1であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(Ｄ)は、独立してＲ(Ｃ)として定義された通りであり；
Ｒ(１)は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣeＦ2e+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮであり；
ｅは、１、２、３または４であり；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、相互に独立してＲ(１)として定義された通りでありそして但し、置換分Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)またはＲ(５)の少なくとも１個は、ＣgＦ2g+1またはＣeＦ2e+1基でありそしてＲ(３)はＣeＦ2e+1基でない化合物ならびにその医薬的に適当した塩である。
【０００５】
式Ｉの化合物が１個または２個以上の不斉中心を有する場合は、これらはＳまたはＲ配置を有することができる。これらの化合物は、光学的異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の形態であってよい。
式Ｉの化合物の二重結合幾何学は、ＥまたはＺであることができる。これらの化合物は、二重結合異性体の混合物の形態であってよい。
定義されたアルキルおよびパーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である。
【０００６】
さらに、本発明は、化合物Ｉの製法に関するものであり、そしてこの製法は、式II
【化４】
0003718257.tif 000003
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)およびＲ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)およびＲ(Ｄ)は、上述した意義を有しそしてＬは容易に求核置換をうける離脱基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる。
Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基礎をなすカルボニルクロライド（式II，Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。後者の化合物は、それ自体既知の方法で例えば塩化チオニルを使用して基礎をなすカルボン酸（式II，Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【０００７】
式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自体既知の方法で直接基礎をなす安息香酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）から製造することもできる。例えば式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中で気体状ＨＣｌで処理することによって、式IIのイミダゾリドは、カルボニルジイミダゾールで処理することによって〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)〕、混合無水物IIは、不活性溶剤中でトリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロライドで処理することによって製造することができる。また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden 1991〕による安息香酸の活性化も使用される。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法が文献、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley ＆ Sons, 1985)、350頁に示されている。
【０００８】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で行われる。この点に関して、カルボン酸メチル（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応にあたっては２０℃〜これらの溶剤の沸点でメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦを使用することが適当であることが証明された。化合物IIと塩でないグアニジンとの反応の大部分は、有利には、ＴＨＦ、ジメトキシエタンのような非プロトン性の不活性溶剤中で実施される。しかしながら、例えば化合物IIとグアニジンとの反応に対する溶剤として、水もまた、例えばＮａＯＨのような塩基の使用とともに、使用することができる。ＬがＣｌである場合は、ハロゲン化水素酸を結合させるために酸掃去剤、例えば過剰のグアニジンを添加することが有利である。
【０００９】
式IIの基礎をなすカルボン酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって製造することができる。得られたアルケニル−カルボン酸を、上述した変形方法の一つの方法によって反応させて本発明による化合物Ｉを得る。
若干の置換分の導入は、例えば有機スタナン、有機ボロン酸または有機ボラン、または有機銅または有機亜鉛化合物とアリールハライドまたはアリールトリフレートとのパラジウム−仲介クロス−カップリングに対して文献から知られている方法により行われる。
【００１０】
カルボニルグアニジンＩは、一般に弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することができる。適当な酸付加塩は、すべての薬理学的に適当な酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物は、カリウム−保持性利尿薬（petassium-sparing duiretic）として治療に使用されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのようなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載されている。
【００１１】
【化５】
0003718257.tif 000004
アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ
ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１２】
さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘する研究結果が発表されている〔Circulation 79, 1257-63 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての普及した使用は、この作用が弱くそして血圧低下作用および塩排泄作用を伴なって起きそしてこれらの副作用が心律動障害の治療において望ましくないという事実によって、妨げられている。
アミロリドの抗不整脈性の適用は、また単離された動物の心臓に対する実験において得られている〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988)(book of abstracts)〕。すなわち、例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミロリドによって完全に抑制することができるということが見出されている。このモデルにおいて、上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、アミロリドよりより強力でさえある。
【００１３】
ＰＣＴ公開ＷＯ ８４ ００８７５は、ベンゾイル基を含有するグアニジンに関するものである。しかしながら、分子のベンゾイル基とグアニジン部分との間に常にＣＨ2基が存在しそして本発明による構造のベンゾイルグアニジンの場合は記載されていない。これらの既知の化合物は、原生動物から誘導された感染を治療するために使用される。
米国特許第３,７８０,０２７号は、式Ｉの化合物と構造的に類似しておりそしてブメタニドのような商業的に入手できるループ利尿薬（loop diurtics）から誘導されるアシルグアニジンを記載している。同様に、これらの化合物が強力な塩利尿活性（salidiuretic activity）を有していることが報告されている。
【００１４】
それ故に、本発明による化合物が望ましくないそして不利な塩利尿性を有しないで、非常に良好な抗不整脈性を有しているということは驚くべきことである。それ故に、これらの化合物は、例えば酸素欠乏の症状発現において起るような疾患の治療によく適している。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として顕著な適用性をしている。この場合、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の出現、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の誘発における病理生理学的プロセスを予防的に阻害または非常に減少する。病理学的低酸素および虚血情況に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、それによって一次的または二次的に誘発されたすべての急性または慢性の虚血的に誘発された損傷または疾患の治療に対する薬剤として使用することができる。これは、例えば器官移植における外科介入に対しての薬剤としての使用に関係する。この場合において、化合物は、除去前および除去中の供与者の器官を保護するために、ならびに、例えば生理学的溶液による器官の処理または該浴液中における器官の貯蔵中ならびに受容者への移植中の除去された器官を保護するために使用することができる。同様に、化合物は、例えば心臓ならびに末梢血管に対する血管形成術を遂行するときに、保護作用を有する価値ある薬剤である。虚血的に誘発された損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は、また、神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤としても適している。この場合において、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に対して適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、同様に、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような型のショックの治療に適している。
【００１５】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用を特徴とする。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因を示す疾患に対する価値ある治療薬として適しておりそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病の後発併発症、癌、線維症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、器官肥大および過形成、特に前立腺の過形成および前立線肥大を予防する剤として使用することができる。
【００１６】
本発明による化合物は、例えば赤血球、血小板または白血球におけるような容易に測定できる細胞においてさえも、多数の疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において上昇する細胞のナトリウム／プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある型の高血圧症そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの測定および鑑別に対する診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的ツールとして適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適している。
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投与することができる。好ましい投与は、疾患の特定の型による。さらに、化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬補助物質と一緒に、獣医医薬およびヒト医薬に使用することができる。
【００１７】
必要な医薬製剤に適した特定の補助物質は、当業者によく知られているものである。溶剤、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤補助剤および他の活性物質ベヒクルのほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
経口使用の形態においては、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして普通の方法によって、錠剤、被覆された錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液のような適当な投与形態に変換する。使用することのできる不活性ベヒクルの例は、アラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉である。この製造は、乾燥顆粒または湿潤顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤または溶剤の例は、植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００１８】
皮下的または静脈内投与に際しては、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質を使用して、活性化合物を溶液、懸濁液または乳濁液に変換する。適当な溶剤の例は、水、生理食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールそしてまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、またはこれらの種々な溶剤の混合物である。
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬製剤の例は、医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に応じて、処方は、また、他の医薬補助物質、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤および噴射剤を含有することができる。この型の製剤は、普通、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性物質を含有する。
【００１９】
投与される式Ｉの活性物質の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間、さらにまた、処理される疾患の性質および程度および処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者に対する式Ｉの化合物の１日当りの投与量は、体重１kg当り少なくとも０.００１mg、好ましくは体重１kg当り０.０１mg〜最高１０mg、好ましくは体重１kg当り１mgである。急性の疾患の場合、例えば心筋梗塞に罹患した直後は、より高い投与量および特により多い頻度の投与量、例えば１日当り４回までの個々の投与量が必要である。特に、例えば集中治療の梗塞患者に対しては、静脈内投与で１日当り２００mgまでが必要である。
【００２０】
略号のリスト：
ＭｅＯＨ    メタノール
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ        電子衝撃
ＤＣＩ      脱着−化学イオン化
ＲＴ        室温
ＥＡ        酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｍｐ.       融点
ＨＥＰ      ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＥＳ        エレクトロスプレーイオン化
ＦＡＢ      急速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｅｇ.       当量
【００２１】
実験の部
アルケニルカルボニルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的な方法
変形法Ａ：アルケニルカルボン酸（II，Ｌ＝ＯＨ）から
式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイミダゾール１.１当量を加える。ＲＴで２時間撹拌した後、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で蒸留（回転蒸発器）することにより除去し、水を加え、pHを２Ｎ ＨＣｌで６〜７に調節しそして相当するグアニジド（式Ｉ）を濾去する。この方法で得られたカルボニルグアニジンを、水性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理学的に適当な酸で処理することにより、相当する塩に変換する。
【００２２】
変形法Ｂ：アルケニルカルボン酸アルキル（II，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
式IIのカルボン酸アルキル１.０当量およびグアニジン（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールに溶解またはＴＨＦに懸濁しそして反応が完了（薄層チェック）（典型的な反応時間２〜５時間）するまで還流下で加熱する。溶剤を、減圧下で蒸留（回転蒸発器）することにより除去し、残留物をＥＡにとりそしてこの溶液をＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空蒸留により除去しそして生成物を、適当な移動相、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ（５：１）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（塩形成については、変形法Ａ参照）。
【００２３】
実施例１
メタ−トリフルオロメチル桂皮酸から出発して、変形法Ａによって、メタ−トリフルオロメチル桂皮酸グアニジド塩酸塩を製造した。無色の結晶。ｍｐ １８２〜１９０℃
実施例２
オルト−トリフルオロメチル桂皮酸から出発して、変形法Ａによって、オルト−トリフルオロメチル桂皮酸グアニジド塩酸塩を製造した。無色の結晶。ｍｐ １８５〜２００℃
【００２４】
実施例３
トランス−２−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アクリル酸グアニジド
３(ａ)．２−ホスホノプロピオン酸トリエチル１当量を、０℃でヘキサン中で、ｎ−ブチルリチウム１当量で脱プロトン化しそして次にＲＴでトリフルオロメチルベンズアルデヒド１当量を加えた。アルデヒドが完全に反応した後、処理を水で実施し、トルエンで３回振盪することにより抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてそれから溶剤を真空中で除去しそして残った粗製生成物を、溶離剤としてＥＡ／ＨＥＰ混合物を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。トランス−２−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アクリル酸エチル（不純物としてシス異性体＜３％）を単離した。
３(ｂ)．３(ａ)からのエステルを、変形法Ｂによって、トランス−２−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アクリル酸グアニジドに変換した。ＭＳ：２７２(Ｍ＋１)+，ｍｐ １２４〜１２６℃
【００２５】
実施例４
実施例３と同様にして、３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、トランス−２−メチル−３−〔３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕アクリル酸グアニジド塩酸塩を製造した。ＭＳ：３４０(Ｍ＋１)+，ｍｐ ５６〜５８℃
実施例５
実施例３と同様にして、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−２−メチル−３−〔２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。ＭＳ：２９０(Ｍ＋１)+，ｍｐ １３９℃
【００２６】
実施例６
実施例３と同様にして、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−２−メチル−３−〔２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。ＭＳ：３０６(Ｍ＋１)+，ｍｐ １２４〜１３２℃
実施例７
実施例３と同様にして、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−２−メチル−３−〔３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。ＭＳ：２９０(Ｍ＋１)+，ｍｐ １３２℃
【００２７】
実施例８
実施例３と同様にして、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−２−メチル−３−〔２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジド塩酸塩を製造した。ｍｐ ９５℃
実施例９
実施例３と同様にして、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから、トランス−２−メチル−３−〔２−トリフルオロメチルフェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。ＭＳ：２７２(Ｍ＋１)+，ｍｐ １２４〜１３０℃
【００２８】
実施例１０
実施例３と同様にして、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアセトフェノンから出発して、トランス−２,３−ジメチル−３−〔２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル〕−アクリル酸グアニジドを製造した。ＭＳ：３０４(Ｍ＋１)+，ｍｐ １８９℃
実施例１１
実施例３と同様にして、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−アセトフェノンから出発して、シス−２,３−ジメチル−３−〔２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル〕−アクリル酸グアニジドを製造した。ＭＳ：３０４(Ｍ＋１)+，ｍｐ １４０℃
【００２９】
実施例１２
実施例３と同様にして、３−トリフルオロメチル−アセトフェノンから出発して、トランス−２,３−ジメチル−３−〔３−トリフルオロメチル−フェニル〕アクリル酸グアニジドを製造した。ＭＳ：２８６(Ｍ＋１)+，ｍｐ １２９℃
実施例１３
実施例３と同様にして、ωωω−トリフルオロメチル−３−トリフルオロメチル−アセトフェノンから出発して、トランス−２−メチル−３−トリフルオロメチル−３−〔３−トリフルオロメチル−フェニル〕−アクリル酸グアニジドを製造した。ＭＳ：３４０(Ｍ＋１)+，ｍｐ ６３℃
実施例１４
変形法Ａによって、シス−２−トリフルオロメチル桂皮酸（文献に記載されている方法により製造した）から、トランス−２−トリフルオロメチル−３−フェニル−アクリル酸グアニジドを製造した。ＭＳ：２５８(Ｍ＋１)+，無定形
【００３０】
薬理学的データ
ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換の阻害：
Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそして結果としてフレーム測光法によってＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入を測定することができるようにするために、ホワイトニュージランドウサギ（Ivanovas）に、６週間コレステロール２％を含有する標準食餌を与えた。血液を耳動脈からとりそしてカリウムヘパリン２５IU／mlによって抗凝固した。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に対して使用した。それぞれ１００μｌのアリクオートを、赤血球の初期のＮａ+含量を測定するために使用した。
【００３１】
アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それぞれの血液試料１００μを、それぞれの場合において、pH７.４の高浸透圧塩／スクロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４０，ＫＣｌ ３，スクロース１５０，ウアバイン０.１，トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中で３７℃で培養した。それから赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２，ウアバイン０.１）で３回洗浄しそして蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内のナトリウム含量を、フレーム測光法により測定した。
【００３２】
正味のＮａ+流入は、初期のナトリウムレベルと培養後の赤血球のナトリウム含量との間の差から計算した。アミロリドにより阻害することのできるナトリウム流入は、アミロリド（３×１０-4モル／リットル）を含有させたおよび含有させない培養後の赤血球のナトリウム含量の差から見出した。本発明による化合物も、また、この方法に受けしめた。
【００３３】
0003718257.tif 000005
【００３４】
実施例１５
Ｚ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロペン酸グアニジンハイドロクロライド
【化６】
0003718257.tif 000006
１５ａ）  Ｚ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）プロペン酸メチルエステルを実施例３と同様にしてトリエチル−２−フルオロ−２−ホスホネートおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから製造した。Ｅ／Ｚ異性体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。
１５ｂ）  Ｚ−エステルを標準条件（水酸化ナトリウム／メタノール）下で酸に変換した。
１５ｃ）  Ｚ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）プロペン酸を変形法Ａと同様にしてグアニジン誘導体に変換した。ＭＳ：２９４(Ｍ＋１)+
ｍｐ １６５℃（遊離塩基，塩酸塩，無定形）