(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機塩基および第三アミンの少なくとも１種、触媒ならびに溶媒を混合した後、得られた混合物に水素ガスを吹き込みながら、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから選ばれた少なくとも１種の臭素化シアノビフェニル化合物を溶媒に溶解させた溶液を滴下して接触水素還元させることを特徴とする４’−メチル−２−シアノビフェニルの製法。
【請求項２】
触媒がラネーニッケル、Ｐｄ−ＣまたはＰｔ−Ｃである請求項１記載の４’−メチル−２−シアノビフェニルの製法。
【請求項３】
４’−メチル−２−シアノビフェニルを溶媒中で臭素化させ、得られた反応液から４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを結晶化させ、得られた結晶を濾別した後、濾液に含有されている４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから選ばれた少なくとも１種の臭素化シアノビフェニル化合物を接触水素還元させる４’−メチル−２−シアノビフェニルの回収方法であって、無機塩基および第三アミンの少なくとも１種、触媒ならびに溶媒を混合した後、得られた混合物に水素ガスを吹き込みながら、前記臭素化シアノビフェニル化合物を溶媒に溶解させた溶液を滴下して接触水素還元させることを特徴とする４’−メチル−２−シアノビフェニルの回収方法。
【請求項４】
触媒がラネーニッケル、Ｐｄ−ＣまたはＰｔ−Ｃである請求項３記載の４’−メチル−２−シアノビフェニルの回収方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４’−メチル−２−シアノビフェニルの製法に関する。さらに詳しくは、経口血圧降下剤等の医薬の原料である４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの中間体として有用である４’−メチル−２−シアノビフェニルの製法、および該製法を利用し、４’−メチル−２−シアノビフェニルから４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造する際に生成した副生物等から該４’−メチル−２−シアノビフェニルを回収する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製法としては、４’−メチル−２−シアノビフェニルを溶媒に溶解させたのち臭素化させ、ついで生成した４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを結晶化させ、得られた結晶を濾別することによって製造する方法が知られている〔米国特許第５，６２１，１３４号明細書（特開平８−１２７５６２号公報）〕。
【０００３】
前記製造法には、工業的に安価な原料から、工業的に有利に高収率で４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造することができるという、優れた利点がある。
【０００４】
しかしながら、得られた反応液から４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを結晶化させ、得られた結晶を濾別したあとの濾液には、副生物として生成した４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび目的化合物である４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルが含有されている。
【０００５】
したがって、前記濾液に含まれている副生物である４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび目的化合物である４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを有効利用しうる方法の開発が待ち望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、前記濾液に含まれている副生物である４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび目的化合物である４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを有効利用しうる方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
〔１〕  無機塩基および第三アミンの少なくとも１種、触媒ならびに溶媒を混合した後、得られた混合物に水素ガスを吹き込みながら、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから選ばれた少なくとも１種の臭素化シアノビフェニル化合物を溶媒に溶解させた溶液を滴下して接触水素還元させることを特徴とする４’−メチル−２−シアノビフェニルの製法、ならびに
〔２〕  ４’−メチル−２−シアノビフェニルを溶媒中で臭素化させ、得られた反応液から４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを結晶化させ、得られた結晶を濾別した後、濾液に含有されている４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから選ばれた少なくとも１種の臭素化シアノビフェニル化合物を接触水素還元させる４’−メチル−２−シアノビフェニルの回収方法であって、無機塩基および第三アミンの少なくとも１種、触媒ならびに溶媒を混合した後、得られた混合物に水素ガスを吹き込みながら、前記臭素化シアノビフェニル化合物を溶媒に溶解させた溶液を滴下して接触水素還元させることを特徴とする４’−メチル−２−シアノビフェニルの回収方法
に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
４’−メチル−２−シアノビフェニルは、例えば、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの原料として用いられる。前記４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルは、４’−メチル−２−シアノビフェニルを出発物質とし、例えば、米国特許第５，６２１，１３４号明細書（特開平８−１２７５６２号公報）に記載の方法などによって製造することができる。
【０００９】
すなわち、前記４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルは、ハロゲン化炭化水素溶媒または炭素数５〜７のアルカン溶媒中でラジカル開始剤の存在下、４’−メチル−２−シアノビフェニルを臭素と反応させることによって得ることができる。かかる反応によって得られた４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルは、例えば、溶媒を留去し、適当な他の溶媒で再結晶させ、単離精製させることによって得ることができる。
【００１０】
しかしながら、得られた結晶を濾別したあとの濾液中には、副生物である４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと、目的化合物である４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルが含有されている。
【００１１】
本発明の方法によれば、前記濾液中に含まれている副生物である４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと、目的化合物である４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルとの有効利用を図ることができる。
【００１２】
すなわち、本発明の方法により、前記４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから選ばれた少なくとも１種の臭素化シアノビフェニル化合物を接触水素還元させた場合には、驚くべきことに、前記４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの出発物質である４’−メチル−２−シアノビフェニルを効率よく得ることができ、しかも、かかる４’−メチル−２−シアノビフェニルは、前記４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造する際に再利用することができる。
【００１３】
したがって、本発明の方法は、４’−メチル−２−シアノビフェニルを臭素化させ、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造する方法の工業的生産性を大きく高めることができるという利点がある。
【００１４】
本発明において、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから選ばれた少なくとも１種の臭素化シアノビフェニル化合物を接触水素還元させる方法としては、無機塩基および第三アミンの少なくとも１種と、触媒と、溶媒とを混合した後、得られた混合物に水素ガスを吹き込みながら４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから選ばれた少なくとも１種の臭素化シアノビフェニル化合物を溶媒に溶解させた溶液を滴下して接触水素還元させる方法があげられる。
【００１５】
原料として使用される４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから選ばれた少なくとも１種の臭素化シアノビフェニル化合物〔以下、単に臭素化シアノビフェニル化合物という〕の原料としては、例えば、４’−メチル−２−シアノビフェニルを出発物質とし、例えば、米国特許第５，６２１，１３４号明細書（特開平８−１２７５６２号公報）に記載の方法などによって４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造し、得られた４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを再結晶させ、これを濾別したあとの濾液などがあげられる。かかる濾液には、副生物である４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと、目的化合物である４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルが含有されている。本発明の方法によれば、これらの化合物から、４’−メチル−２−シアノビフェニルを効率よく得ることができ、しかも、かかる４’−メチル−２−シアノビフェニルは、前記４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造する際に、再利用することができるという、利点がある。
【００１６】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、酢酸ナトリウムなどがあげられる。前記無機塩基の使用量は、特に限定されないが、反応の促進および収率の向上の観点から、前記臭素化シアノビフェニル化合物の臭素原子１当量に対して１当量以上、好ましくは１〜２当量であることが望ましい。
【００１７】
第三アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。該第三アミンの使用量は、特に限定されないが、反応の促進および収率の向上の観点から、前記臭素化シアノビフェニル化合物の臭素原子１当量に対して１当量以上、好ましくは１〜２当量であることが望ましい。
【００１８】
前記無機塩基および第三アミンは併用することができる。両者を併用する場合、前記無機塩基および第三アミンの使用量の総量は、特に限定されないが、反応の促進および収率の向上の観点から、臭素化シアノビフェニル化合物の臭素原子１当量に対して１当量以上、好ましくは１〜２当量であることが望ましい。
【００１９】
触媒としては、例えば、ラネーニッケル等のニッケル触媒、Ｐｄ−Ｃ等のパラジウム触媒、Ｐｔ−Ｃ等の白金触媒などがあげられる。前記触媒の使用量は、特に限定されないが、反応の促進および収率の向上の観点から、臭素化シアノビフェニル化合物の総量に対して、１重量％以上、好ましくは２〜２０重量％である。
【００２０】
溶媒としては、臭素化シアノビフェニル化合物と反応しないもの、例えば、アルコール、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、それらの混合溶媒などがあげられる。なお、前記溶媒には、必要により、水が含まれていてもよい。
【００２１】
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどがあげられる。前記エーテルとしては、例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどがあげられる。前記エステルとしては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチルなどがあげられる。前記芳香族炭化水素としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、エチルベンゼンなどがあげられる。
【００２２】
前記溶媒の使用量は、特に限定されないが、臭素化シアノビフェニル化合物１００重量部に対して、１００重量部以上、好ましくは２００〜１０００重量部であることが望ましい。
【００２３】
接触水素還元させる際の温度は、特に限定されないが、０℃以上、好ましくは１０〜５０℃であることが望ましい。反応時間は、反応温度などによって異なるので、一概には決定することができないが、通常、２〜１０時間程度である。
【００２４】
接触水素還元させる際に吹き込まれる水素ガスの圧力は、特に限定されないが、通常、１〜５気圧程度であればよい。また、吹き込まれる水素ガスの量は、臭素化シアノビフェニル化合物の臭素原子１当量に対して１当量以上であることが好ましい。
【００２５】
かくして得られた４’−メチル−２−シアノビフェニルは、経口血圧降下剤等の医薬中間体の原料として有用な４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの原料化合物として、好適に使用することができる。
【００２６】
【実施例】
以下、製造例および実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例によりなんら限定されるものではない。
【００２７】
製造例１（４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルとを含有した混合物の製造）
５００ｍｌ容の四つ口フラスコに、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル５５．０ｇ（０．２０２モル）、ジクロロメタン２５０ｇおよび２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．６６ｇ（４ミリモル）を仕込み、還流下で、臭素１６．４ｇ（０．１０２６モル）を５時間を要して滴下し、約４０℃で１時間保温した。反応終了後、ジクロロメタンを留去し、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの混合物６２．３ｇを得た。
【００２８】
得られた混合物を液体クロマトグラフィー（以下、ＬＣという）を用いて分析したところ、該混合物には、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニル４３．９％、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル５６．１％が含まれていた。
【００２９】
実施例１
１リットル容の四つ口フラスコ内で、メタノール（５００ｍｌ）、５％Ｐｄ−Ｃ（６．０ｇ）および水酸化ナトリウム（１４．４ｇ）を混合し、攪拌して、Ｐｄ−Ｃが懸濁された懸濁液を調製した。次いで、フラスコ内を窒素ガスで置換し、窒素雰囲気とした後、さらに水素ガスで置換し、水素雰囲気にした。
【００３０】
フラスコ内の温度を２０〜２５℃に調整したのち、水素ガスを吹き込み、激しく攪拌しながら、製造例１で得られた４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの混合物６２．３ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解させた溶液を、滴下ロートから前記懸濁液中へ３時間かけて滴下した。
【００３１】
４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの混合物をテトラヒドロフランに溶解させた溶液の滴下終了後、前記懸濁液が水素を吸収しなくなるまで反応させた。
【００３２】
反応終了後、Ｐｄ−Ｃおよび水酸化ナトリウムを濾別したのち、メタノールを濃縮留去した。得られた粗製の４’−メチル−２−シアノビフェニルを蒸留精製したところ、ＬＣ純度９８．０％の４’−メチル−２−シアノビフェニル３７．３ｇが得られた。
【００３３】
実施例２
１リットル容の四つ口フラスコに、４’−メチル−２−シアノビフェニル５０ｇ（０．２５８８モル）、モノクロロベンゼン３７５ｇおよび２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．８５ｇ（５．１８ミリモル）を仕込み、内温６０〜６５℃とした。その後、臭素４１．５ｇ（０．２５９７モル）を同温にて、５時間を要して滴下し、１時間保温した。この時点で反応液をサンプリングし、ＬＣ分析したところ、４’−メチル−２−シアノビフェニル３．０％、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル８９．５％、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニル６．７％となった。よって、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの選択率は９３．０％であった。
【００３４】
その後、溶媒のモノクロロベンゼン１５０ｇを濃縮留去した。ｎ−ヘキサン２２５ｇを加えて結晶化させ、ＬＣ純度９８．７％の４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル５８．８ｇを得た。４’−メチル−２−シアノビフェニルに対する収率は、８３．５％であった。
【００３５】
４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを濾別した残りの母液よりｎ−ヘキサンを留去し、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの混合物１２．０ｇを得た。ＬＣ分析したところ、４’−メチル−２−シアノビフェニル１９．１％、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル３８．２％、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニル４２．７％であった。
【００３６】
次に、３００ｍｌ容の四つ口フラスコ内で、メタノール１００ｍｌ、ラネーニッケル１．２ｇおよび炭酸ナトリウム６．４ｇを混合し、攪拌して、ラネーニッケルが懸濁された懸濁液を調製した。次いで、フラスコ内を窒素ガスで置換し、窒素雰囲気とした後、さらに水素ガスで置換し、水素雰囲気にした。
【００３７】
フラスコ内の温度を２０〜２５℃に調整したのち、水素ガスを吹き込み、激しく攪拌しながら、上記で得られた４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルとを含有した混合物１２．０ｇをトルエン３０ｇに溶解させた溶液を、滴下ロートから上記で調製した懸濁液中へ３時間を要して滴下した。
【００３８】
４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの混合物をトルエンに溶解させた溶液の滴下終了後、上記で調製した懸濁液が水素を吸収しなくなるまで反応させた。反応終了後、ラネーニッケルおよび炭酸ナトリウムを濾別したのち、メタノールおよびトルエンを濃縮留去した。得られた粗製の４’−メチル−２−シアノビフェニルを蒸留精製し、ＬＣ純度９８．２％の４’−メチル−２−シアノビフェニル７．４ｇを得た。
【００３９】
実施例３
２リットル容の四つ口フラスコ内に、４’−メチル−２−シアノビフェニル１５０ｇ（０．７７６４モル）、モノクロロベンゼン９００ｇおよび２，２’−アゾビスイソブチロニトリル２．５５ｇ（１５．５ミリモル）を仕込み、内温６０〜６５℃とした。その後、臭素１２４．５ｇ（０．７７９１モル）を同温にて、５時間を要して滴下し、１時間保温した。この時点で反応液をサンプリングし、ＬＣ分析したところ、４’−メチル−２−シアノビフェニル３．１％、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル８９．６％、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニル６．６％となった。よって、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの選択率は９３．１％であった。
【００４０】
その後、溶媒のモノクロロベンゼン２２５ｇを濃縮留去した。ｎ−ヘキサン６７５ｇを加えて結晶化させ、ＬＣ純度９８．５％の４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル１８０．５ｇを得た。４’−メチル−２−シアノビフェニルに対する収率は、８５．４％であった。
【００４１】
４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを濾別した残りの母液よりｎ−ヘキサンを留去し、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルとを含有した混合物３５．６ｇを得た。ＬＣ分析したところ、４’−メチル−２−シアノビフェニル１９．５％、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル３７．４％、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニル４２．６％であった。
【００４２】
次に、１リットル容の四つ口フラスコ内で、メタノール３００ｍｌ、５％Ｐｔ−Ｃ３．６ｇおよび水酸化ナトリウム７．２ｇを混合し、攪拌して、Ｐｔ−Ｃが懸濁された懸濁液を調製した。次いで、フラスコ内を窒素ガスで置換し、窒素雰囲気とした後、さらに水素ガスで置換し、水素雰囲気にした。
【００４３】
フラスコ内の温度を２０〜２５℃に調整したのち、水素ガスを吹き込み、激しく攪拌しながら、上記で得られた４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルとを含有した混合物３５．６ｇをトルエン１００ｇに溶解させた溶液を、滴下ロートから上記で調製した懸濁液中へ３時間を要して滴下した。
【００４４】
４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルと４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの混合物をトルエンに溶解させた溶液の滴下終了後、上記で調製した懸濁液が水素を吸収しなくなるまで反応させた。反応終了後、Ｐｔ−Ｃおよび水酸化ナトリウムを濾別したのち、メタノールおよびトルエンを濃縮留去した。得られた粗製の４’−メチル−２−シアノビフェニルを蒸留精製し、ＬＣ純度９８．１％の４’−メチル−２−シアノビフェニル２１．７ｇを得た。
【００４５】
実施例１〜３の結果から、臭素化シアノビフェニル化合物から、簡便かつ工業的に有利に４’−メチル−２−シアノビフェニルを得ることができることがわかる。
【００４６】
したがって、本発明の方法によれば、ハロゲン化炭化水素溶媒または炭素数５〜７のアルカン溶媒中でラジカル開始剤の存在下、４’−メチル−２−シアノビフェニルを臭素と反応させることによって４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造し、これを結晶として濾取したあとの濾液中に含まれている、副生物である４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび目的化合物である４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから、４’−メチル−２−シアノビフェニルを効率よく回収することができることがわかる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の４’−メチル−２−シアノビフェニルの製法によれば、４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから選ばれた少なくとも１種の臭素化シアノビフェニル化合物から、４’−メチル−２−シアノビフェニルを効率よく、簡便かつ工業的に有利に製造することができるという効果が奏される。
【００４８】
また、本発明の４’−メチル−２−シアノビフェニルの回収方法によれば、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造し、これを結晶として濾取したあとの濾液中に含まれている、副生物である４’−ジブロモメチル−２−シアノビフェニルおよび目的化合物である４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルから、４’−メチル−２−シアノビフェニルを効率よく回収することができるという効果が奏される。