(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0003666788.tif 000049
〔式中、
Ｘは、−ＣＨ2ＮＲ6’−基、または−ＮＲ6’ＣＨ2−基、［ここで、それぞれの前記Ｘ基において、最初の「−」は、式（１）で表される化合物の１０位の炭素原子に結合しており、そして最後の「−」は、式（１）で表される化合物の８位の炭素原子に結合している；およびこれらの基においてR6’はHまたはメチルである］であり；
Ｘ1は、式：
【化３】
0003666788.tif 000050
で表される基であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれＯＨ基である；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（４〜１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）からなる群から選んだ基であり、前記Ｒ3基は、水素原子以外の基である場合には、場合によりＲ13基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
あるいはＲ3とＲ4とはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5で規定される式：
【化４】
0003666788.tif 000051
［ここで、Ｘ3及びＸ4はそれぞれ独立して、−（ＣＨＲ16）n−基であり、ｎは１〜２の範囲の整数である］で表される環を形成し；
Ｘ5は、イオウ原子、酸素原子、又は−Ｎ（Ｒ6）−基であり；
Ｘ5におけるＲ6は、水素原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）tＮＲ11Ｒ12基、−（ＣＨ2）tＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）tＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）tＯ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）tＯ（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）基、−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）t（４−１０員の複素環式環）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）t（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）tＯ（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）tＯ（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）mＰ（Ｏ）Ｒ3Ｒ16基、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（４−１０員の複素環式環）基、又は−（ＣＨ2）mＣ（Ｓ）（ＣＨ2）tＮＲ11Ｒ12基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数である）であり、ｑ及びｔは、それぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり、前記Ｒ6基の−（ＣＨ2）q−部分は、ｑが２以上の場合には場合により炭素−炭素二重結合を含むことがあり、前記Ｒ6基の複素環式環部分は、場合により環系上にオキソ（＝Ｏ）基を含むことがあり、そして前記Ｒ6基が水素原子、ホルミル基、又はヒドロキシ基以外の基である場合には、場合によりＲ13基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数である）から選んだ基であり、そして前記Ｒ11基及びＲ12基が水素原子以外の基である場合には、場合によりＲ13基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ13はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ16基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ16基、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15基、−ＮＲ14Ｒ15基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ16）2基、−ＮＲ14ＳＯ2Ｒ16基、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基（ここでｊは０〜２の範囲の整数である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数である）から選んだ基であり、前記Ｒ13置換基のアルキル部分、アルコキシ部分、アリール部分及び複素環式環部分は、場合によりハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16基、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ16基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ16基、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15基、−ＮＲ14Ｒ15基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基から選んだ置換基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立して水素原子、−ＯＨ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、又は−（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）であるが、但し、Ｒ14及びＲ15の両方が同一の窒素原子と結合している場合には、Ｒ14及びＲ15の両方とも−ＯＨ基であることはないものとし；
Ｒ16は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数である）から選んだ基であり；および
Ｒ19は、エチル基である〕で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ1が式：
【化７】
0003666788.tif 000052
で表される環状基である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩若しくはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ５におけるＲ6が水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ10アルキル基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）t（４−１０員の複素環式環）基、又は−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）基であり、ｍ、ｑ及びｔがそれぞれ独立して０又は１である、請求項２に記載の化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩若しくはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ５中のＲ6が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基、−４−クロロベンジル基、２−ピリジルメチル基、４−アセトアミドベンジル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル基、２−ヒドロキシエチル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2基、４−キノリニルメチル基、２−キノリニルメチル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3基、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3基、−ＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2基、２−フロイル基、ベンゾイル基、１−メチル−２−ピロリルカルボニル基、２−ピラジニルカルボニル基、２−ピリジルカルボニル基、２−キノリニルカルボニル基、３−ピリジルカルボニル基、３−シンノリンカルボニル基、３−キノリニルカルボニル基、４−ベンジルオキシカルボニル−２−フルオロフェニル基、及び式：
【化８】
0003666788.tif 000053
で表される基から選んだ基である、請求項２に記載の化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩若しくはその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、哺乳類（ヒトを含む）、魚類、及び鳥類における、細菌、寄生生物、又は原生動物感染に有用な、新規マクロライド誘導体に関する。また、本発明は、前記の新規化合物を含む医薬組成物、並びに細菌、寄生生物、又は原生動物感染の治療が必要な哺乳類、魚類、及び鳥類に前記の新規化合物を投与することによる、哺乳類、魚類、及び鳥類における、細菌、寄生生物、又は原生動物感染の治療方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
マクロライド抗生物質は、哺乳類（ヒトを含む）、魚類、及び鳥類における、細菌感染の幅広いスペクトルの治療において有用であることが知られている。前記抗生物質としては、エリスロマイシンＡの種々の誘導体、例えばアジスロマイシンを挙げることができる。アジスロマイシンは、市販されており、米国特許第４４７４７６８号及び４５１７３５９号各明細書に記載されているので、詳細についてはそれらの明細書を参照されたい。更に、マクロライドに関して、米国仮特許出願第６０／０４９３４９号明細書（１９９７年６月１１日出願；Ｙｏｎｇ−Ｊｉｎ  Ｗｕ）；米国仮特許出願第６０／０４６１５０号明細書（１９９７年５月９日出願；Ｙｏｎｇ−Ｊｉｎ  Ｗｕ）；米国仮特許出願第６０／０６３６７６号明細書（１９９７年１０月２９日出願；Ｙｏｎｇ−Ｊｉｎ  Ｗｕ）；米国仮特許出願第６０／０６３１６１号明細書（１９９７年１０月２９日出願；Ｙｏｎｇ−Ｊｉｎ  Ｗｕ）；米国仮特許出願第６０／０５４８６６号明細書（１９９７年８月６日出願；Ｗｅｉ−Ｇｕｏ  Ｓｕ，Ｂｉｎｇｗｅｉ  Ｖ．Ｙａｎｇ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｇ．Ｌｉｎｄｅ，Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ  Ｅ．Ｂｒｉｇｈｔｙ，Ｈｉｒｏｋｏ  Ｍａｓａｍｕｎｅ，Ｙｏｎｇ−Ｊｉｎ  Ｗｕ，Ｔａｋｕｓｈｉ  Ｋａｎｅｋｏ，及びＰａｕｌ  Ｒ．ＭｃＧｕｉｒｋ）；米国仮特許出願第６０／０４９３４８号明細書（１９９７年６月１１日出願；Ｂｒｉａｎ  Ｓ．Ｂｒｏｎｋ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ａ．Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｔａｋｕｓｈｉ  Ｋａｎｅｋｏ，Ｂｉｎｇｗｅｉ  Ｖ．Ｙａｎｇ，Ｈｅｎｇｍｉａｏ  Ｃｈｅｎｇ，及びＥｄｗａｒｄ  Ｇｌａｚｅｒ）；国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８１０号明細書（１９９７年７月４日出願；Ｐｅｔｅｒ  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｌｅａｄｌｙ，Ｊａｍｅｓ  Ｓｔａｕｎｔｏｎ，Ｊｅｓｕｓ  Ｃｏｒｔｅｓ，及びＭｉｃｈａｅｌ  Ｓｔｅｐｈａｎ  Ｐａｃｅｙ）；国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８１９号明細書（１９９７年７月４日出願；Ｐｅｔｅｒ  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｌｅａｄｌａｙ，Ｊａｍｅｓ  Ｓｔａｕｎｔｏｎ，及びＪｅｓｕｓ  Ｃｏｒｔｅｓ）；発明の名称が「Ｎｏｖｅｌ  Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ」である米国仮特許出願明細書（１９９８年１月２日出願；Ｊｏｈｎ  Ｐ．Ｄｉｒｌａｍ）；並びに発明の名称が「ＮｏｖｅｌＥｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」である米国仮特許出願明細書（１９９８年１月２日出願；Ｙｏｎｇ−Ｊｉｎ  Ｗｕ）を参照されたい。アジスロマイシン及び他のマクロライド抗生物質と同様に、本発明の新規マクロライド化合物は、以下に記載するように、多様な細菌感染に対して強い活性を有する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（１）：
【化１８】
0003666788.tif 000002
又は式（２）：
【化１９】
0003666788.tif 000003
〔各式中、Ｘは、−ＣＨ（−ＮＲ9Ｒ10）−基、−ＣＨ（ＯＲ3）−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−ＣＨ2ＮＲ6−基、−ＮＲ6ＣＨ2−基、又は−Ｃ（＝ＮＲ5）−基［ここで、それぞれの前記Ｘ基において、最初の「−」は、式（１）及び式（２）で表される化合物の１０位の炭素原子に結合しており、そして最後の「−」は、式（１）及び式（２）で表される化合物の８位の炭素原子に結合している］であり；
Ｘ1は、式：
【化２０】
0003666788.tif 000004
で表される基であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれＯＨ基であるか；又は
Ｒ2は酸素原子且つＲ1はＸ2であって、しかもそれらを含んで式：
【化２１】
0003666788.tif 000005
［ここで、Ｘ2は、酸素原子、−Ｎ（Ｒ7）−基、又は−Ｎ（ＮＲ7Ｒ8）−基である］で表される基を形成し；
Ｒ3及びＲ3’はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（４〜１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）からなる群から選んだ基であり、前記Ｒ3基は、場合によりＲ13基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ4は、Ｒ3基に関して定義した置換基から選んだ基であるか又はＲ4は−ＯＲ7基であり；
あるいはＲ3とＲ4とはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5で規定される式：
【化２２】
0003666788.tif 000006
［ここで、Ｘ3及びＸ4はそれぞれ独立して、−（ＣＨＲ16）n−基であり、ｎは１〜４の範囲の整数である］で表される環を形成し；
Ｘ5は、イオウ原子、酸素原子、−ＣＨＲ6−基、又は−Ｎ（Ｒ6）−基であり；Ｒ5は、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基、又は−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）zＯＲ7基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）であり、ｚは、２〜６の範囲の整数であり、前記のＲ5基は、ヒドロキシ基以外の基である場合には、場合によりＲ13基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）tＮＲ11Ｒ12基、−（ＣＨ2）tＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）tＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）tＯ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）tＯ（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）基、−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）t（４−１０員の複素環式環）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）t（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）tＯ（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）tＯ（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）mＰ（Ｏ）Ｒ3Ｒ16基、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−ＳＯ2（ＣＨ2）t（４−１０員の複素環式環）基、又は−（ＣＨ2）mＣ（Ｓ）（ＣＨ2）tＮＲ11Ｒ12基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数である）であり、ｑ及びｔは、それぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり、前記Ｒ6基の−（ＣＨ2）q−部分は、ｑが２以上の場合には場合により炭素−炭素二重結合を含むことがあり、前記Ｒ6基の複素環式環部分は、場合により環系上にオキソ（＝Ｏ）基を含むことがあり、そして前記Ｒ6基が水素原子、ホルミル基、又はヒドロキシ基以外の基である場合には、場合によりＲ13基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり；
Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、−Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＲ7Ｒ8基、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ7基から選んだ基であるか、あるいはＲ9とＲ10とが一緒になって＝ＣＨ（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、＝ＣＨ（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基、＝ＣＲ7Ｒ8基、又は＝Ｃ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）ＯＲ8基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数である）を形成し、前記Ｒ9基及びＲ10基のアルキル部分、アリール部分及び複素環式環部分は、場合によりＲ13基１〜３個によって置換されていることがあり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数である）から選んだ基であり、そして前記Ｒ11基及びＲ12基が水素原子以外の基である場合には、場合によりＲ13基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ13はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ16基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ16基、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15基、−ＮＲ14Ｒ15基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ16）2基、−ＮＲ14ＳＯ2Ｒ16基、−Ｓ（Ｏ）j（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基（ここでｊは０〜２の範囲の整数である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数である）から選んだ基であり、前記Ｒ13置換基のアルキル部分、アルコキシ部分、アリール部分及び複素環式環部分は、場合によりハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ16基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16基、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ16基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ16基、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ15基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15基、−ＮＲ14Ｒ15基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基から選んだ置換基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立して水素原子、−ＯＲ7基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、又は−（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）であるが、但し、Ｒ14及びＲ15の両方が同一の窒素原子と結合している場合には、Ｒ14及びＲ15の両方とも−ＯＲ7基であることはないものとし；
Ｒ16は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数である）から選んだ基であり；そして
Ｒ17は、Ｒ18基に関して定義した置換基から選んだ基であるか、又はＲ17は式：
【化２３】
0003666788.tif 000007
で表される基であり；
Ｒ18は、−ＣＲ3＝ＣＲ3’Ｒ4基であるか、又は式：
【化２４】
0003666788.tif 000008
（式中、破線は、場合により存在する二重結合である）で表される基であり；そして
Ｒ19は、エチル基、α−分枝状Ｃ3−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）Ｃ1−Ｃ6アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ）Ｃ1−Ｃ6アルキル基、（Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル）（Ｃ2−Ｃ5−α−分枝状アルキル）−基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基、３−６員の酸素原子若しくはイオウ原子含有の複素環式環基、又はフェニル基であり、前記Ｒ19基は、それそれ、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、及びＣ1−Ｃ4アルキル基から独立して選んだ置換基１〜３個で置換されていることができる〕で表される化合物、並びに薬剤学的に許容することのできるその塩及びその溶媒和物に関する。
【０００４】
より特定の本発明の実施態様としては、Ｒ19がエチル基であり、Ｘが−ＮＲ6ＣＨ2−基又は−ＣＨ2ＮＲ6−基（ここで、Ｒ6は水素原子又はメチル基である）であり、Ｒ1及びＲ2が両方ともにヒドロキシ基であり、Ｘ1が式：
【化２５】
0003666788.tif 000009
〔式中、Ｒ6は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ置換Ｃ1−Ｃ10アルキル基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）（ＣＨ2）q（４−１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ2）t（４−１０員の複素環式環）基、又は−（ＣＨ2）t（Ｃ6−Ｃ10アリール）基であり、ｍ、ｑ及びｔが前記と同じ意味である〕で表される環状基である、式（１）で表される化合物を挙げることができる。
【０００５】
より好ましい化合物としては、ｍ、ｑ及びｔが、それぞれ独立して０又は１である化合物を挙げることができる。別の好ましい化合物としては、前記ピペリジン基中のＲ6が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基、−４−クロロベンジル基、２−ピリジルメチル基、４−アセトアミドベンジル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル基、２−ヒドロキシエチル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2基、４−キノリニルメチル基、２−キノリニルメチル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3基、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3基、−ＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2基、２−フロイル基、ベンゾイル基、１−メチル−２−ピロリルカルボニル基、２−ピラジニルカルボニル基、２−ピリジルカルボニル基、２−キノリニルカルボニル基、３−ピリジルカルボニル基、３−シンノリンカルボニル基、３−キノリニルカルボニル基、４−ベンジルオキシカルボニル−２−フルオロフェニル基、及び式：
【化２６】
0003666788.tif 000010
で表される基から選んだ基である化合物を挙げることができる。
【０００６】
また、本発明は、治療有効量の式（１）で表される化合物若しくは式（２）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒和物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌、寄生生物、若しくは原生動物感染、又は細菌、寄生生物、若しくは原生動物感染に関連する障害治療用の医薬組成物にも関する。
【０００７】
また、本発明は、治療有効量の式（１）で表される化合物若しくは式（２）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒和物を哺乳類、魚類、又は鳥類に投与することを含む、哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌、寄生生物、若しくは原生動物感染、又は細菌、寄生生物、若しくは原生動物感染に関連する障害の治療方法に用いることができる。
【０００８】
また、本発明は、治療有効量の式（１）で表される化合物若しくは式（２）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒和物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類（特にヒト）における癌［特に非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）］治療用の医薬組成物にも関する。
【０００９】
また、本発明は、治療有効量の式（１）で表される化合物若しくは式（２）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における癌（特に非小細胞肺癌）の治療方法に用いることができる。
【００１０】
式（１）：
【化２７】
0003666788.tif 000011
で表される化合物又は式（５）：
【化２８】
0003666788.tif 000012
〔上記各式中、Ｘ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ18、及びＲ19は、前記と同じ意味である〕で表される化合物の製造方法、あるいは式（１）で表される化合物及び式（５）で表される化合物の製造方法であって、式（３）：
【化２９】
0003666788.tif 000013
で表される化合物を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート及び／又はｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で、非プロトン性溶媒（好ましくは塩化メチレン）中にて、式：
Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3’
で表される化合物、式：
Ｈ3ＣＯ（Ｒ3）Ｃ＝ＣＲ3’Ｒ3”
（上記各式中、Ｒ3”は、Ｒ3と同じ意味であり、そしてＲ3’は、前記と同じ意味である）で表される化合物、又は式：
【化３０】
0003666788.tif 000014
で表される化合物で処理することを含む、前記の製造方法にも関する。この方法では、式（１）で表される化合物及び式（５）で表される化合物の両方とも形成することができる。形成される前記式（５）で表される化合物は、Ｒ18が、−ＣＲ3＝ＣＲ3’Ｒ3”基又は式：
【化３１】
0003666788.tif 000015
（式中、破線は場合により存在する二重結合であり、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は前記と同じ意味である）で表される基である、式（５）で表される化合物であろう。
【００１１】
本明細書において、「治療する」とは、特に断らない限り、その用語が使用される障害若しくは状態の経過、又は前記障害若しくは状態の症状１以上の進行を逆転する（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）か、あるいは予防することを意味する。本明細書において、「治療」とは、前記の「治療する」行為を意味する。
【００１２】
本明細書において、「細菌、寄生生物、又は原生動物感染」、又は「細菌、寄生生物、又は原生動物感染に関連する障害」には、特に断らない限り、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、又はペプトストレプトコッカス種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）の感染が関係する肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ｃ群及びＧ群、クロストリジウム・ジプテリアエ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、又はアクチノバチルス・ヘモリチクム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）の感染が関係する咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジュネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関係する気道感染；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陽性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）［すなわち、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカ（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）など］、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカスＣ〜Ｆ群（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃａｌ  ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ−Ｆ）［マイニュート−コロニー・ストレプトコッカス（ｍｉｎｕｔｅ−ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃｉ）］、緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａｎｓ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、又はバルトネラ・ヘンセラエ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ）の感染が関係する単純な皮膚若しくは軟組織感染、膿瘍及び骨髄炎、並びに産じょく熱；スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）の感染が関係する単純急性尿路感染；尿道炎及び子宮頸炎；トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラスマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、又は淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）の感染が関係する性感染病；黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染が関係する毒素疾病（食中毒及びトキシックショック症候群）、又はストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ａ、Ｂ、及びＣ群の感染が関係する毒素疾病；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）の感染が関係する潰瘍；回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）の感染が関係する全身性発熱症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）の感染が関係するライム病；トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎双球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｆｕｅｎｚａｅ）、又はリステリア種（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）の感染が関係する結膜炎、角膜炎、及び涙のう炎；鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、又はマイコバクテリウム・イントラセルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）の感染が関係する播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）疾病；キャンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）の感染が関係する胃腸炎；クリプトスポリジウム種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）の感染が関係する腸原生動物症；緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａｎｓ  Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の感染が関係する歯性感染；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）の感染が関係する持続性咳；ウェルチ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）又はバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）の感染が関係するガス壊疸；並びにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関係するアテローム性動脈硬化症又は心臓血管疾病；を含む。
【００１３】
動物において治療又は予防することのできる「細菌感染」、「原生動物感染」、及び「細菌感染若しくは原生動物感染に関連する障害」としては、例えばパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ；Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ；Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラスマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓ）、又はボルデテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）の感染が関係する牛（ｂｏｖｉｎｅ）の呼吸性疾病；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又は原生動物（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウムなど）の感染が関係する牛（ｃｏｗ）の腸疾病；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐ．ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）の感染が関係する乳牛（ｃｏｗ）の乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロプニュモニアエ（Ａ．ｐｌｅｕｒｏ．；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、又はマイコプラスマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）の感染が関係する豚の呼吸性疾病；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ローソニア・イントラセルラリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、又はセルプリナ・ヒオジシンテリアエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ  ｈｙｏｄｙｓｉｎｔｅｒｉａｅ）の感染が関係する豚の腸疾病；フゾバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）の感染が関係する牛（ｃｏｗ）の趾間腐乱；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する牛（ｃｏｗ）の子宮炎；壊死杆菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）又はバクテロイデス・ノドサス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｎｏｄｏｓｕｓ）の感染が関係する、牛（ｃｏｗ）の毛で覆われたこぶ；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ）の感染が関係する牛（ｃｏｗ）の急性カタル性結膜炎；原生動物［すなわち、早生胞子虫（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ）］の感染が関係する牛（ｃｏｗ）の未成熟流産；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する、イヌ又はネコにおける尿路感染；表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ  ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．）、又はパスツレラ・ムルトシダ（ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の感染が関係する、イヌ又はネコにおける皮膚又は軟組織感染；並びにアルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐｐ．）、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ���ｐｐ．）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、又はプレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）の感染が関係する、イヌ又はネコにおける歯科的又は口内感染を挙げることができる。本発明の方法に従って治療又は予防することのできる他の細菌感染及び原生動物感染、並びに細菌感染若しくは原生動物感染に関連する障害は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら，Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２６版，（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｃ．，１９９６）を参照されたい。
【００１４】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、特に断らない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を含む。好ましいハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子である。
【００１５】
本明細書において、「アルキル基」とは、特に断らない限り、直鎖状、環状、又は分枝状の部分を有する一価の飽和炭化水素基を含む。前記アルキル基は、１又は２個の二重又は三重結合を有することができる。前記アルキル基において、環状部分に対しては少なくとも３個の炭素原子が必要であること、及び前記アルキル基が炭素−炭素二重又は三重結合を有するためには、少なくとも２個の炭素原子が必要であることを理解されたい。前記アルキル部分が、Ｃ1−Ｃ10アルキルと記載された場合には、この基は、Ｃ6−Ｃ10のビシクロ基、例えばビシクロ［３．１．１］ヘプチルメチル基であることができる。
【００１６】
本明細書において、「アリール基」とは、特に断らない限り、芳香族系炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導された有機基（例えばフェニル基又はナフチル基）、並びにベンゾ縮合炭素環部分（例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基）を含む。
【００１７】
本明細書において、「４〜１０員の複素環式環基」とは、特に断らない限り、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子からそれぞれ選択したヘテロ原子１個以上を含有する芳香族系又は非芳香族系の複素環式環基（ここで、各複素環式環基は、その環系中に４〜１０個の原子を有する）を含む。非芳香族系複素環式環基には、それらの環系中に原子４個だけを有するものが含まれるが、芳香族系複素環式環基には、それらの環系中に少なくとも原子５個を有する必要がある。前記複素環式環基としては、ベンゾ縮合環系、及びオキソ部分１又は２個で置換された環系が含まれる。５員の複素環式環基は、例えばチアゾリル基であり、そして１０員の複素環式環基は、例えばキノリニル基である。非芳香族系複素環式環基は、例えばピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、及びピペラジニル基である。非芳香族系複素環式環基は、飽和及び部分的不飽和環系を含む。芳香族系複素環式環基は、例えばピリジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、及びチアゾリル基である。縮合ベンゼン環を有する複素環式環基としては、クロマン基、ベンゾジヒドロフラン基、及びベンゾイミダゾリル基を挙げることができる。オキソ部分１又は２個を有する複素環式環基としては、フタルイミド基及びウラシル基を挙げることができる。
【００１８】
本明細書において、「薬剤学的に許容することのできる塩」とは、特に断らない限り、本発明の化合物中に存在することのできる酸性基又は塩基性基の塩を含む。本質的に塩基性な本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成することができる。本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を形成するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。アミノ部分を有する本発明の化合物は、前記の酸に加えて、多様なアミノ酸と、薬剤学的に許容することのできる塩を形成することができる。
【００１９】
本質的に酸性な本発明の化合物は、多様な薬剤学的に許容することのできるカチオンと、塩基塩を形成することができる。前記の塩としては、本発明化合物のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、及びカリウム塩を挙げることができる。
本発明の化合物の数種類は、不整中心を有することがあり、従って、種々のエナンチオマー形態及びジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。更に、本発明は、それらを含む全ての医薬組成物及びそれらを用いる全ての治療方法に関する。
【００２０】
本発明は、水素原子、炭素原子、又は他の原子１個以上が、それらの同位体で置換されている前記本発明の化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を含む。前記化合物は、代謝薬物動態学的実験及び結合アッセイにおける検査及び診断用の道具として有用である。
【００２１】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物の調製を、以下の反応工程式中に示す。特に断らない限り、以下の反応工程式におけるＸ、Ｒ1、Ｒ2、及びＸ1は、前記と同じ意味である。
【００２２】
【反応工程式１】
【化３２】
0003666788.tif 000016
【００２３】
【反応工程式２】
【化３３】
0003666788.tif 000017
【００２４】
本発明では、出発材料として多様なマクロライドテンプレートを用いる。前記マクロライドテンプレートとしては、アザライド（ａｚａｌｉｄｅ）、例えばＮ９ａ−デスメチルアジスロマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシルアミン、及びそれらの類似物を挙げることができる。アジスロマイシンは、米国特許第４４７４７６８号及び４５１７３５９号各明細書（前記参照）に記載の方法に従って調製することができる。エリスロマイシンは、米国特許第２６５３８９９号及び２８２３２０３号各明細書に記載の方法に従って、調製又は単離することができる。クラリスロマイシンは、米国特許第４３３１８０３号明細書に記載の方法に従って調製することができる。式（１）又は式（２）で表される化合物に相当するマクロライドテンプレート〔ここで、Ｒ1及びＲ2は一緒になって、Ｒ1が−Ｎ（Ｒ7）−基且つＲ2が酸素原子であって、そしてＸが−Ｃ（Ｏ）−基である〕は、「Ｊｐｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５３，２３４０（１９８８）」に記載の方法に従って調製することができる。前記反応工程式１及び２における出発材料（ここで、Ｒ19は、前記Ｒ19の定義中のエチル基以外の部分である）は、ＰＣＴ公開ＷＯ９８／０１５７１号公報（Ｂｉｏｔｉｃａ
Ｔｅｃｈ．Ｌｔｄ．及びＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）及びＷＯ９８／０１５４６号公報（Ｂｉｏｔｉｃａ  Ｔｅｃｈ．Ｌｔｄ．に譲渡）中に記載の方法に従って調製することができる。前記マクロライドテンプレートは、その化合物をメタノール中塩化アセチルで、おおよそ周囲温度で処理することによって、相当するデスクラジノーステンプレートに変換することができる。これら出発材料は、種々の変形を実施する前に官能基を適当に保護し、そして所望の変形が完了した後に脱保護することが必要な場合がある。本発明のマクロライド化合物中のアミノ部分に対して最も普通に用いられる保護基は、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及びｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。ヒドロキシル基は、一般的に、アセテート又はＣｂｚカーボネートとして保護される。
【００２５】
アミノ部分（特に、エリスロマイシルアミンのＣ−９アミノ部分）を保護するためには、そのマクロライドを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のｔ−ブチルジカーボネート、又はベンジルオキシカルボニル  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｃｂｚ−ＯＳｕ）で処理することによって、そのｔ−ブチル又はベンジルカルバメートとして、Ｃ−９アミノ部分を保護することができる。前記Ｂｏｃ基は、酸処理によるか、又は以下の２工程手順、すなわち（１）２，６−ルチジンの存在下での、ジクロロメタン中のトリメチルシリルトリフレート過剰量（１０当量）による処理、及び（２）ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドによる脱シリル化によって普通に除去する。前記Ｃｂｚ基は、通常の接触水素化によって除去することができる。
【００２６】
本明細書の請求項に記載したタイプのマクロライド化合物中に存在する多くのヒドロキシル基の中で、Ｃ−２’ヒドロキシル基は、反応性ヒドロキシル基である。前記Ｃ−２’ヒドロキシル基は、外部塩基の不在下で、ジクロロメタン中の無水酢酸（１当量）で化合物を処理することによって、選択的に保護される。この方法は、前記Ｃ−２’ヒドロキシル基を、相当するアセテートに選択的に変換する。前記ヒドロキシル保護基は、約０℃〜約６５℃の温度範囲で、２〜４８時間、化合物をメタノールで処理することによって除去することができる。
【００２７】
あるいは、本発明の化合物を調製するための出発材料がエリスロマイシルアミン又はＮ9a−デスメチルアジスロマイシンである場合には、それらの化合物を、ＴＨＦ／水中のベンジルクロロホルメート（約ｐＨ９）過剰量で処理して、Ｎ−９，２’−ビス−Ｃｂｚで保護されたエリスロマイシルアミン又はＮ9a−デスメチルアジスロマイシンを得る。この方法では、アミノ基とＣ−２’ヒドロキシル基とを、１工程で保護することができる。
【００２８】
反応工程式１では、式（３）で表される化合物を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート及び／又はｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で、非プロトン性溶媒（好ましくは塩化メチレン）中で、式：Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3’（ここで、Ｒ3及びＲ3’は前記と同じ意味である）で表される化合物、式：Ｈ3ＣＯ（Ｒ3）Ｃ＝ＣＲ3’Ｒ3”（ここで、Ｒ3”はＲ3と同じ意味であり、そしてＲ3及びＲ3’は前記と同じ意味である）で表される化合物、又は式：
【化３４】
0003666788.tif 000018
で表される化合物で、周囲温度で約１時間〜５日間処置することによって、式（１）で表される化合物及び式（５）で表される化合物に変換することができる。この工程では、式（１）で表される化合物及び式（５）で表される化合物の両方を形成することができる。形成される式（５）で表される化合物は、Ｒ18が−Ｃ（Ｒ3）＝ＣＲ3’Ｒ3”基、又は式：
【化３５】
0003666788.tif 000019
（式中、破線は、場合により存在する二重結合を意味し、そしてＸ3、Ｘ4、及びＸ5は前記と同じ意味である）で表される基である式（５）で表される化合物であろう。
【００２９】
更に、以下の式：
【化３６】
0003666788.tif 000020
で表される４−アザシクロヘキシル部分を、Ｘ1基として、式（１）で表される化合物中に導入することができる。当業者に周知の多様な方法によって、前記Ｘ1基の窒素原子を更に変形して、多様なＲ6置換基を導入することができる。或る方法では、前記の４−アザシクロヘキシル部分を含有する式（１）で表される化合物を、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で、非プロトン性溶媒（好ましくは、塩化メチレン）中で、周囲温度で約２４時間〜４８時間、式：Ｒ6−Ｑ（ここで、Ｑは、適当なＲ6基のアルキル部分に結合する離脱基、好ましくは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物（例えば、塩化ベンジル）で処理するか、あるいはホルムアルデヒド又は水素原子、及び炭素上パラジウムを用いる還元的アミノ化によって処理することができる。別の方法では、例えば硫酸ナトリウム、酢酸、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下で、非プロトン性溶媒（好ましくは、塩化メチレン）中で、周囲温度で約３０分間〜４８時間、式：Ｒ6−Ｃ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ｒ6は、アルキル基を介して前記窒素原子に結合することのできる種々の部分を含む）で表されるアルデヒドを用いて前記化合物を処理することによる還元的アミノ化によって、前記の４−アザシクロヘキシル基の窒素原子を変形することができる。この方法では、式：Ｒ6ＣＨ2−で表される基で、前記窒素原子が置換されることになる。別の方法では、式：Ｒ6−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ここで、Ｒ6は、カルボニル−Ｃ（Ｏ）−基を介して前記窒素原子に結合することのできる種々の部分を含む）で表される酸と、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライドの存在下で、非プロトン性溶媒（好ましくは、塩化メチレン）中で結合させることによって、前記４−アザシクロヘキシル基の窒素原子を変形することができる。この方法では、式：Ｒ6Ｃ（Ｏ）−で表される基で、前記窒素原子が置換されることになる。以下の方法Ａ〜ＡＰに記載の通りに、この窒素原子の位置に別の基を導入することができる。例えば、方法Ｉに記載の通りにスルホンアミド部分を生成することができ、方法Ｍに記載の通りにカルバメート部分を生成することができる、そして方法Ｑに記載の通りに尿素部分を生成することができる。
【００３０】
反応工程式２は、式（６）で表される化合物の調製を示す。この方法では、出発材料は、相当するデスクラジノースマクロライドテンプレートではなく、式（４）で表される化合物である。反応工程式１に対する前記の条件と実質的に同じ条件に従って、式：Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3’（ここで、Ｒ3及びＲ3’は前記と同じ意味である）で表される化合物、式：Ｈ3ＣＯ（Ｒ3）Ｃ＝ＣＲ3’Ｒ3”（ここで、Ｒ3”、Ｒ3及びＲ3’は前記と同じ意味である）で表される化合物、又は式：
【化３７】
0003666788.tif 000021
で表される化合物で、式（４）で表される化合物を処理して、反応工程式１中の化合物（５）に関するＲ18基を得る。
【００３１】
式（１）で表される化合物及び式（２）で表される化合物を調製するのに用いる具体的な調製方法を、方法Ａ〜方法ＡＰとして以下に記載する。以下の調製例中では、以下の省略記号を用いることがある：Ｅｔ（エチル），Ｍｅ（メチル），ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドライド），ＴＨＦ（テトラヒドロフラン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），及びＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド〕。
【００３２】
【方法Ａ】
《デスクラジノース−アジスロマイシン−３，６−シクロヘキシケタール；Ｏ３，Ｏ６−シクロヘキシリデンデスクラジノース−アジスロマイシン；及びジスクラジノースアジスロマイシン−３−（１−シクロヘキセニル）エーテル》
乾燥塩化メチレン中のデスクラジノース（ｄｅｓｃｌａｄｉｎｏｓｅ）アジスロマイシン（１．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メトキシシクロヘキセン（１３．４４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素下で室温にて４日間撹拌した。希釈炭酸カリウム溶液を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を真空下で除去し、残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ７５ｇ、８％メタノール／塩化メチレン中の０．８％濃水酸化アンモニウム）で精製するとデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−シクロヘキシルケタール（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、３０％；マススペクトル＝６７２）が得られた。デスクラジノース・アジスロマイシン−３−（１−シクロヘキセニル）エーテル（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率＝９％；マススペクトル＝６７２）も単離された。
【００３３】
【方法Ｂ】
《デスメチル−デスクラジノース−アジスロマイシン−３，６−（４−オキソシクロヘキシル）ケタール及びＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３−（４−［５，６−ジヒドロピラニル］）エーテル》
乾燥塩化メチレン（２００ｍｌ）中のＮ−デスメチル−デスクラジノースアジスロマイシン（５．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−ピラン（２２．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１５．０８ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて窒素下で９．５時間撹拌し、希釈炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、そして濾過した。４回の同じ反応から得たろ液を一緒にし、そして減圧下で濃縮した。残さを３つの同じ部分に分け、そして各々をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１ｋｇ、８％メタノール／塩化メチレン中の０．８％濃水酸化アンモニウム）で精製した。不純物画分を同じ溶媒によりシリカ４５０ｇ上で再クロマトグラフィー処理して、Ｎ−デスメチル−デスクラジノース−アジスロマイシン−３，６−（４−オキソシクロヘキシル）ケタールを合計で１５．９５ｇ（２４．２ｍｍｏｌ、６０．５％；マススペクトル＝６５９．５）の量で得た。Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３−（４−［５，６−ジヒドロピラニル］）エーテル（１．９７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率＝７．５％；マススペクトル＝６５９．５）も単離した。
【００３４】
【方法Ｃ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アセチル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（９０ｍｌ）中のデスクラジノースアジスロマイシン（９５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アセチル−４−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７．５５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９４１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて窒素下で４日間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残さを、連続シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ１５０ｇ、濃水酸化アンモニウム／メタノール／アセトン／ベンゼン（０．３：２：８：１０；シリカ８５ｇ、アセトリル／濃水酸化アンモニウム（２５：１）；シリカ３５ｇ、６％メタノニル／塩化メチレン中の０．６％濃水酸化アンモニウム）によって精製して、標記化合物（３１０ｍｇ、収率＝２６．８％；マススペクトル＝７１４．５）を得た。
【００３５】
【方法Ｄ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−カルボベンジルオキシ−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（６０ｍｌ）中のデスクラジノースアジスロマイシン（９６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−カルボベンジルオキシ−４−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２．４４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６１６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温にて２日間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ１００ｇ、濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレン（０．３／６／１００）〕によって精製して、標記化合物（６７２ｍｇ、収率＝５１．５％；マススペクトル＝８０７．８）を得た。
【００３６】
【方法Ｅ】
《デスクラジノース−アジスロマイシン−３，６−（４−チオシクロヘキシル）ケタール》
乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）中のデスクラジノースアジスロマイシン（４４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−チオピラン（推定１１．７ｍｍｏｌのチオケトンとの７２％混合物２．１３ｇ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．１３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９９ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて窒素下で２４時間撹拌し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ６０ｇ、６％／メタノール／塩化メチレン中の０．６％濃水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（３５２ｍｇ、収率＝６８％；マススペクトル＝６８９．４）を得た。
【００３７】
【方法Ｆ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アセチル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（１４００ｍｌ）中のＮ−デスメチル−デスクラジノースアジスロマイシン（３６．６７ｇ、６３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アセチル−４−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１９７ｇ、１．２７１ｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（９５．８２ｇ、０．３８１ｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３３．８５ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温にて窒素下で４日間撹拌した。
この混合物を塩化メチレン（１．５リットル）で希釈し、希炭酸カリウム（１リットル）で２回洗浄してからブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残さを逆相分取ＨＰＬＣで精製した。その際の条件は以下のとおりである。１５μｍ  ＩｎｅｒｓｉｌＣ−８ゲルを充填した１００×５００ｍｍカラムを、１００％（０．０５０Ｍ−ＮＨ4ＯＡｃ＋０．１％ＮＨ4ＯＨ；緩衝液）により安定なベースラインに平衝化（４００ｍｌ／分）。その粗製残さを、水２００ｍｌ中でクエン酸塩に変換した。透明溶液を、サンプル装填ポンプにより前記カラムに装填した。このカラムを１００％緩衝液で２分間溶離し、更に１００％緩衝液から２０％緩衝液及び８０％ＣＨ3ＣＮへのグラジエントで８０分間溶離した。検出器を２３０ｎｍにセットした。集めた分画を逆相ＨＰＬＣで分析した。純度が９７％を越える分画を一緒にし、そして濃縮してＣＨ3ＣＮを除去した。ＮａＨＣＯ3を加え、そして生成物をＣＨＣｌ3（２×２リットル）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮して、白色非晶質固体（２７．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、６１．７％；マススペクトル＝７００．３）を得た。
【００３８】
あるいは、前記生成物は、抽出操作によって得ることができる。
反応が完了したことを確認した後で、粗製の反応混合物を分液漏斗へ移し、同容量の１０％Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。水性相を捨て、有機相を濃縮して低容量にし、トルエンと共に数回共沸してピリジンを除去した。次に、濃褐色液を水中に懸濁させ（ＣＨ2Ｃｌ2１５リットル中で行う典型的な３００ｇの反応に対して水１０リットルを使用した）、そしてＨ3ＰＯ4でｐＨ５．０に調節した。水性層をＣＨＣｌ3（４×４リットル）で洗浄した。ｐＨをＮａＨＣＯ3によって８．０に調節し、生成物を２×４リットルのＣＨ3Ｃｌ2で抽出した。一緒にした有機層をＮａＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して明黄色固体を得た。この時点での回収率は、デスクラジノースアザリド出発材料の重量とほぼ等しかった。
粗製固体中のエノールエーテル副生成物を、以下のように加水分解した。固体１００ｇをＴＨＦ（１６００ｍｌ）に溶解した。この溶液に１Ｎ−ＨＣｌ（４００ｍｌ）を加え、反応液を撹拌し、その間にエノールエーテルの消失によって反応を監視した。反応が完了した後（〜１２０−１８０分間室温にて）充分量のＮａＨＣＯ3を加えて前記ＨＣｌを中和した。この溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、必要により、充分量のＮａＨＣＯ3を加えてｐＨを８にした。その溶液を２×５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4上にて乾燥させ、そして濃縮して黄色泡状体７３．７ｇを得た。
最終工程において、固体をクロロホルム：ジクロロエタン（１：１）３リットル中に溶解し、６リッター三角フラスコに入れた。撹拌したこの溶液に０．０５０Ｍ−ＮＨ4ＯＡｃ＋０．１％ＴＦＡ（３リットル）を加え、そしてその混合物を１分間撹拌した。各層を分離し、そして低層（有機層）をＮａ2ＳＯ4上にて乾燥させ、そして濃縮して白色泡状体（５１．５０ｇ；ＨＰＬＣによる純度は９９％より大）を得た。
【００３９】
【方法Ｇ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール》
パー（Ｐａｒｒ）ボトル内のイソプロパノール（２０ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−カルボベンジルオキシ−４−アザシクロヘキシル）ケタール（４６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上１０％パラジウム（１９０ｍｇ）を加えた。この混合物を水素ガス（５２ｐｓｉ）下にて２日間撹拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ２０ｇ、濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレン（１／１０／９０）〕によって精製して、標記化合物（３３０ｍｇ、収率＝８６．２％；マススペクトル＝６７２．４）を得た。
【００４０】
【方法Ｈ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−メチル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
アセトニトリル（１７ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２ｍｌ）中の酢酸ナトリウム三水和物（２８６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸（１２６ｍｇ、０．１２ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、及び３７％水性ホルムアルデヒド（０．４７ｍｌ、ホルムアルデヒドとして１８９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を室温にて１時間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド（３９．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を更に２時間撹拌し、ほとんどのアセトニトリルを減圧下に除去し、残さを希炭酸カリウム中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ５ｇ、１０％メタノール／塩化メチレン中の１％濃水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（９３ｍｇ、収率＝６４．６％；マススペクトル＝６８６．５）を得た。
【００４１】
【方法Ｉ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−メタンスルホニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（２ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０．３ｍｇ、０．０８３ｍｌ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で−７８℃で、メタンスルホニルクロライド（３７．５ｍｇ、０．０２５ｍｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。この混合物を−７８℃にて５分間撹拌し、そして放置して室温に暖めた。更に１時間撹拌した後に、その混合物を塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ２０ｇ、６％メタノール／塩化メチレン中の０．６％濃水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（１３５ｍｇ、収率＝６０．４％；マススペクトル＝７５０．５）を得た。
【００４２】
【方法Ｊ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−ブタンスルホニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（３０５ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１５ｍｇ、０．１５８ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にてブタンスルホニルクロライド（８５．２ｍｇ、０．０７０ｍｌ、０．５４４ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。この混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、５％メタノール／塩化メチレン中の０．５％濃水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（２１６．１ｍｇ、収率＝６０．２％；マススペクトル＝７９２．４）を得た。
【００４３】
【方法Ｋ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−エタンスルホニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（３０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ、０．１９６ｍｌ、１．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で−７８℃にてエタンスルホニルクロライド（６９．４ｍｇ、０．０５１ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。その混合物を１０分間−７８℃にて撹拌し、放置して室温まで暖めた。更に１時間撹拌した後に、その混合物を塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、５％メタノール／塩化メチレン中の０．５％濃水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（２３１ｍｇ、収率＝６７％；マススペクトル＝７６４．４）を得た。
【００４４】
【方法Ｌ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−シクロプロピルカルボニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２９５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にてシクロプロパンカルボン酸（７７．３ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３６ｍｇ、０．１８８ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６６．８ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（９４．７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加えた。更に塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えて、反応混合物を溶液にした。２時間撹拌した後に、その混合物を希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。この残さをクロマトトロン（２ｍｍプレート）上にて、塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（７：１：０．１）で溶離することにより精製して、標記化合物（２７０ｍｇ、収率＝８２．８％；マススペクトル＝７２６．５）を得た。
【００４５】
【方法Ｍ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（クロロエトキシカルボニル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（３３３．３ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にてジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ、０．１７３ｍｌ、０．９９２ｍｍｏｌ）及び２−クロロエチル・クロロホルメート（６３．８ｍｇ、０．０４６ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間室温にて撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及びブライン洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、５％メタノール／塩化メチレン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（２５５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率＝７３％；マススペクトル＝７７８．３）を得た。
【００４６】
【方法Ｎ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アリルオキシカルボニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２９２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にてトリエチルアミン（８９．８ｍｇ、０．１２４ｍｌ、０．８８８ｍｍｏｌ）、及びアリルクロロホルメート（５３．５ｍｇ、０．０４７ｍｌ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間室温にて撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、５％メタノール／塩化メチレン中の０．５％水酸化アンモニウム）にて精製し、標記化合物（２３４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率＝７１％；マススペクトル＝７４２．３）を得た。
【００４７】
【方法Ｏ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−メトキシカルボニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（１２．４ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（１．６７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３０４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素下でメタンクロロホルメート（９３．５ｍｇ、０．０８ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで急冷した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ１００ｇ、１０％メタノール／塩化メチレンから１５％メタノール／塩化メチレンにグラディエント；不純分画は、シリカ９．７ｇ上にて、アセトン／２−プロパール／シクロヘキサン（１６／７／７５）中の１．７％水酸化アンモニウムで再精製〕によって精製し、標記化合物（３８３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率＝５３％；マススペクトル＝７３０．７）を得た。
【００４８】
【方法Ｐ】
《Ｎ−デスメチルデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−メトキシカルボニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
反応バイアル中のＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（３００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）へ、乾燥塩化メチレン（３ｍｌ）及び炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）（これは予め粉砕し、電子レンジで乾燥させておく）を加えた。メチルクロロホルメート（５１．７ｍｇ、０．０４２ｍｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）を注射器で加え、そしてその混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてクロマトトロン（２ｍｍプレート）上にて塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（１０／１／０．１）によって精製して、標記化合物（２０４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率＝６２％；マススペクトル＝７１６．４）を得た。
【００４９】
【方法Ｑ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アリルウレア−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
無水塩化メチレン（２．５ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）へ、室温にて窒素下でアリルイソシアネート（３０ｍｇ、０．０３２ｍｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１０ｇ、５％メタノール／／塩化メチレン中の１％水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（１１３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率＝４１％；マススペクトル＝７５５．５）を得た。
【００５０】
【方法Ｒ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アセトキシアセチル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（５ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、室温にて窒素下でピリジン（１９．６ｍｇ、０．０２０ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びアセトキシアセチルクロライド（５０．８ｍｇ、０．０４ｍｌ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１０ｇ、１０％メタノール／塩化メチレン中の２％水酸化アンモニウム）によって精製して、標記化合物（９６．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率＝４１．７％；マススペクトル＝７７２．４）を得た。
【００５１】
【方法Ｓ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−シクロプロピルカルボニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
塩化メチレン（２．５ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、室温にて窒素下で、ピリジン（１９．６ｍｇ、０．０２０ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロライド（１２．７ｍｇ、０．０１１ｍｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、そしてメタノール（１．３ｍｌ）を加えた。その反応物を更に３時間撹拌し、留去させ、塩化メチレン中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１０ｇ、５％メタノール／塩化メチレン中の１％水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（１３５．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率＝６１％；マススペクトル＝７４０．５）を得た。
【００５２】
【方法Ｔ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−ヒドロキシアセチル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
メタノール（１ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アセトキシアセチル−４−アザシクロヘキシル）ケタール（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温にて１６時間撹拌し、そして留去して、残留カリウム塩との混合物として標記化合物（合計重量＝１３．８ｍｇ；マススペクトル＝７３０．６）を得た。
【００５３】
【方法Ｕ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−シクロプロピル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
メタノール（５ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（１６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）へ、［１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（２１８ｍｇ、０．２５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロハイドライド（６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸（１５０ｍｇ、０．１４３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、及び３Ａ分子篩い（１５０ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下で１０時間還流加熱し、濾過し、濃縮し、そして塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、そして水性層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ５ｇ、５％メタノール／塩化メチレン中の０．４％水酸化アンモニウムから６％メタノール／塩化メチレン中の０．４％水酸化アンモニウムにグラディエント）によって精製して、標記化合物（５６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率＝３１．５％；マススペクトル＝７１２．４）を得た。
【００５４】
【方法Ｖ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−ベンズアルデヒドアセタール》
ベンゼン（１２５ｍｌ）中のデスクラジノースアジスロマイシン（３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（７．７ｇ、７．６ｍｌ、５０．７６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で２４時間還流加熱し、そして更にベンズアルデヒドジメチルアセタール（１５．４ｍｇ、１５．２ｍｌ、０．１０１ｍｏｌ）を加えた。還流を更に２日間継続し、減圧下でベンゼンを除去し、そしてほとんどの過剰のベンズアルデヒドジメチルアセタールを真空下で蒸発させた。残留油状体を連続シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにて、１％メタノール／クロロホルム中の０．２％水酸化アンモニウムによって溶離することにより精製して、標記化合物（７０７ｍｇ及び４０８ｍｇ、合計１．６４ｍｍｏｌ、収率＝３２％、絶対配置は確定していない；マススペクトル＝６７９．６）を得た。
【００５５】
【方法Ｗ】
《デスクラジノース−９−ジヒドロエリスロマイシン−３，６−（４−メチル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
水（５ｍｌ）中のデスクラジノース−９−ジヒドロエリスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の懸濁液中へ、ホルムアルデヒド（水中の３７％溶液、０．１２ｍｌ、ホルムアルデヒドとして４７．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．５７ｍｌ、６９５ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を５時間還流加熱し、そして室温にて更に２０時間撹拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去して、標記化合物（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率＝５０％；マススペクトル＝６３７．４）を得た。
【００５６】
【方法Ｘ】
《４”−イソプロペニルオキシ−アジスロマイシン》
塩化メチレン（１０ｍｌ）中のアジスロマイシン（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシプロペン（０．５ｍｌ、３７６．５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びピリジニウムヒドロクロライド（６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を窒素下で室温にて２日間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、木綿ウールに通して濾過し、そして濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ１０ｇ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：１）〕で精製して、標記化合物（１２４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率＝９２％；マススペクトル＝７８９）を得た。
【００５７】
【方法Ｙ】
《４”−イソプロペニルオキシ−Ｎ−デスメチルアジスロマイシン》
氷浴内の塩化メチレン（１０ｍｌ）中のＮ−デスメチルアジスロマイシン（５３８．４ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で４オングストローム分子篩い（２０）、２−メトキシプロペン（２ｍｌ、１．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びピリジニウムヒドロクロライド（１７１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を放置して室温に暖め、そして１８時間撹拌した。更に、２−メトキシプロペン（３ｍｌ、２．２５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びピリジニウムヒドロクロライド（１４５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。更に２３時間室温にて撹拌した後に、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ２０ｇ、階段的グラディエント：０．１％水酸化アンモニウム（２．５％メタノール／塩化メチレン中）；０．１％水酸化アンモニウム（４％メタノール／塩化メチレン中）；０．１％水酸化アンモニウム（１０％メタノール／塩化メチレン中）〕で精製して、標記化合物（４８２ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、収率＝８５％；マススペクトル＝７７４）を得た。
【００５８】
【方法Ｚ】
《Ｎ−デスメチルアジスロマイシン−４”−（１−シクロヘキセニル）エーテル》
塩化メチレン（５０ｍｌ）中のＮ−デスメチルアジスロマイシン（６４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−メトキシシクロヘキセン（６．０３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）及びピリジウムｐ−トルエンスルホネート（１．３３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で室温にて５日間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ６０ｇ、７％メタノール／塩化メチレン中の０．１％水酸化アンモニウム）にて精製して、標記化合物（２３５ｍｇ、収率＝３２．８％；マススペクトル＝８１６）を得た。
【００５９】
【方法ＡＡ】
《Ｎ−デスメチルアジスロマイシン−４”−（１−シクロペンテニル）エーテル》
塩化メチレン（５０ｍｌ）中のＮ−デスメチルアジスロマイシン（７３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−メトキシシクロペンテン（５．８８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７日間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ６０ｇ、８％メタノール／塩化メチレン中の０．８％水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（２３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率＝２９％；マススペクトル＝８０２）を得た。
【００６０】
【方法ＡＢ】
《３，６−アザシクロアルキルケタールへのアリールアルキル基の付加》
ＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ〜５００ｍｇ）又はデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ〜５００ｍｇ）へ、置換ベンジルブロマイド又は置換ベンジルクロライド（１．２〜２当量）及びＥｔ3Ｎ（３当量）を室温にて加えた。反応混合物を２４〜４８時間撹拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして有機溶媒を真空中で除去した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3，０．５％アンモニアを使用）にて精製して、４−アザシクロヘキシル部分の窒素原子が置換ベンジル基で置換された相当する化合物を得た。Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタールを用いた場合には、ジ置換ベンジル誘導体（環Ｎ−９ａもベンジル化されている）も小量生成物として単離された。
【００６１】
【方法ＡＣ】
《還元的アミノ化３，６−アザシクロアルキルケタールへの手順》
ＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アジシクロヘキシ）ケタール（２５０ｍｇ〜５００ｍｇ）又はデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アジシクロヘキシ）ケタール（２５０ｍｇ〜５００ｍｇ）へ、式：
ＲＣ（Ｏ）Ｈ
［式中、Ｒは、前記のＲ6（特には後述する表中の例を参照）の定義に示した各種のカルボニル部分に相当する］で表されるアルデヒド（２．５当量）及び硫酸ナトリウム（１０当量）又は分子篩い（３オングストローム）を丸底フラスコ内で混合し、そして真空内で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2（１０〜２０ｍｌ）をフラスコに加え、続いて酢酸（３当量）を加え、そしてその混合物を室温にて１５分間撹拌した。次に、ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（２当量）を加え、そして室温にて２〜１４時間撹拌を続けた。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応物を急冷し、そして生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして有機溶媒を真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3及び０．５％濃アンモニアを用いて精製した。
【００６２】
【方法ＡＤ】
《芳香族酸とケタールとの結合手順》
Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ〜５００ｍｇ）又はデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ〜５００ｍｇ）と、式：
ＲＣ（Ｏ）ＯＨ
［式中、Ｒは前記方法ＡＣで規定した意味と同じ意味である］で表される酸（２当量）と、ＥＤＣ（１．２当量）と、ＨＯＢＴ（１．２当量）とを混合し、そして真空下で乾燥させた。その混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中に溶解した後でＥｔ3Ｎ（４当量）を加え、そして得られた溶液を室温にて２４〜４８時間撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応物を急冷し、そしてその生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして有機溶媒を真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3及び０．５％濃アンモニアを用いて精製した。
【００６３】
【方法ＡＥ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（１−プロペン−３−イル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し、続いてＥｔ3Ｎ（２５９μｌ、１８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４３．０ｍｇ、０．０３７２ｍｍｏｌ）、及び酢酸アリル（４８．０μｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃にて一晩撹拌したところ、ＴＣＬが反応の完了を示した。反応溶液をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3溶液に、水及びブラインで洗浄した。次に、溶媒を真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー〔６％メタノール，０．２％アンモニア（クロロホルム中）を使用〕により精製して、所望の生成物（２１５ｍｇ、収率＝８１％）を得た。
【００６４】
【方法ＡＦ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
乾燥アセトニトリル（１．４ｍｌ）中のＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ニトロピリジン（７３ｍｇ、１．５当量）の混合物を、トリエチルアミン（４６ｍｇ、１．５当量）で処理し、そして得られた混合物を、反応が完了するまで２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、そして粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより０〜５％Ｅｔ2ＮＨ／ＥｔＯＡｃで精製して、所望の生成物（２１４．６ｍｇ、収率＝９０％）を淡黄色固体として得た。
【００６５】
【方法ＡＧ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−ジフェニルホスフィニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタールを塩化メチレンに溶解し、そして得られた溶液を氷水浴中で撹拌した。反応フラスコ中へホスフィン酸クロライドを滴下し、その反応をＴＬＣで追跡した。反応が完了した後に、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００６６】
【方法ＡＨ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（２−フルオロ−４−ベンジルオキシカルボニル−フェニル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（３２９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及びベンジル・３，４−ジフルオロベンゾエートをイソプロパノール（２ｍｌ）中に溶解し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を８５℃に加熱し、ＴＬＣで追跡した。１２時間撹拌した後に、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）中に取り、そしてブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して粗製の生成物を得た。この生成物を、分取ＴＬＣプレート〔１０％ＭｅＯＨ，１％アンモニア（塩化メチレン中）を使用〕にて精製して、標記化合物（２６ｍｇ、収率＝６％）を得た。
【００６７】
【方法ＡＩ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（２−フルオロ−４−（４−ピリジルメチルアミノカルボニル）−フェニル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（３００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及び４’−ピリジルメチル−３，４−ジフルオロベンゾエートをＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を９５℃に加熱し、ＴＬＣで追跡した。４８時間撹拌した後に、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）中に取り、そしてブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物を分取ＴＬＣプレート〔１０％ＭｅＯＨ，０．５％アンモニウム（塩化メチレン中）を使用〕にて精製して、標記化合物（８ｍｇ、収率＝２％）を得た。
【００６８】
【方法ＡＫ】
《Ｎ−デスメチル−Ｎ−ベンジル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（２−ピラジニルカルボニル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−２’−ピラジニルカルボニル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びベンジルブロマイド（３１．０μｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、続いてＥｔ3Ｎ（５５μｌ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温にて１２時間撹拌してから、ＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そしてその有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして溶媒を真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー〔６％ＭｅＯＨ，０．５％アンモニア（塩化メチレン中）を使用〕にて精製して、標記化合物（８ｍｇ、収率＝７％）を得た。
【００６９】
【方法ＡＬ】
《Ｎ−デスメチル−Ｎ−ｐ−メトキシベンジル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（ピラリジニルカルボニル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−２’−ピラジニルカルボニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシ−ベンジルクロライド（３６．０μｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、続いてＥｔ3Ｎ（５５μｌ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温にて１２時間撹拌した後で、ＣＨ2Ｃｌ2中に取り、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして溶媒を真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー〔６％ＭｅＯＨ，０．５％アンモニア（塩化メチレン中）を使用〕にて精製し、標記化合物（３７．０ｍｇ、収率＝３２％）を得た。
【００７０】
【方法ＡＭ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（２−ベンジルオキシム）−プロパノイル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−ピルビル−４−アザシクロヘキシル）ケタール（１５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、隔壁（ｓｅｐｔｕｍ）キャップを備えたバイアル中で混合し、続いてピリジン（１ｍｌ）を加えた。そのバイアルをシェーカー上に置き、そしてそのシェーカーを６０℃で一晩振とうさせた。反応混合物を塩化メチレン中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及び続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標記生成物を定量的収率で得た。
【００７１】
【方法ＡＮ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（２−ペンタフルオロベンジルオキシウム）プロパノイル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−ピルビル−４−アザシクロヘキシル）ケタール（１５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びＯ−ペンタフルオロベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、隔壁キャップを備えたバイアル中で混合し、続いてピリジン（１ｍｌ）を加えた。このバイアルをシェーカー上に置き、そのシェーカーを６０℃にて一晩振とうさせた。反応混合物を塩化メチレン中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去して、生成物を定量的収率で得た。
【００７２】
【方法ＡＯ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（２，２−ジ−（エトキシカルボニル）−エテン−１−イル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
ジクロロメタン中のＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下でエノンジエチルエトキシメチレンマロネート（０．１２ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）で一度に処理した。その混合物を室温にて一晩、反応が完了するまで撹拌した。溶媒を真空中で留去し、そして得られた粗製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ４５ｇ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：１）〕で精製して、所望の生成物ＣＰ−５４７０８９（３７．９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【００７３】
【方法ＡＰ】
《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（４−カルボベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル）フェニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
アセトニトリル（２２ｍｌ）中のＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（１．４７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル・４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流コンデンサを取り付け、８２℃で７日間加熱した。室温に冷却した後、溶液を塩化メチレンで希釈し、そしてセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残さをフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル、１０％メタノール／塩化メチレン中の０．２％水酸化アンモニウム（１０％水性）〕で精製して、標記化合物［４７０ｍｇ、収率＝２３％；マススペクトル＝９３７（Ｍ＋１）］を得た。
【００７４】
【方法ＡＱ】
《デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（チアゾ−２−イル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》
２−プロパノール（１．５ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロチアゾール（０．０１４ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流コンデンサを取り付け、８０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈した。混合物を水（１０ｍｌ）で洗浄した。各層を分離し、そして水性分画を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出した。一緒にした塩化メチレン分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー［（シリカゲル、１０％メタノール／塩化メチレン中の０．２％水酸化アンモニウム（１０％水性）］によって精製して、標記化合物［（５４．６ｍｇ、収率＝４８％；マススペクトル＝７５６（Ｍ＋１）］を得た。
【００７５】
本発明の化合物は、不整炭素原子を有することがある。それらのジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー法又は分別結晶法によって、それらの個々のジアステレオマーに分けることができる。前記異性体の全て（ジアステレオマー混合物を含む）は、本発明の一部とみなす。
【００７６】
本質的に塩基性である本発明の化合物は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することのできるものでなければならないが、実際的には、最初に、反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩として本発明の化合物を単離し、次にアルカリ性試薬で処理することにより前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変換して戻し、続いてその遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中で、前記塩基性化合物を、実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製される。前記溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩を容易に得る。また、有機溶媒中の前記遊離塩基の溶液に、その溶液に適当な鉱酸又は有機酸を加えることにより、所望な酸塩を沈殿させることもできる。
【００７７】
本質的に酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンによって、塩基塩を形成することができる。前記の塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特に、ナトリウム及びカリウムの塩を挙げることができる。これらの塩は、全て従来の技術によって調製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いられる化学塩基は、本発明の酸性化合物と一緒になって、無毒な塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒な塩基塩としては、薬理学的に許容することのできるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等から誘導される塩を挙げることができる。それらの塩は、相当する酸性化合物を、所望する薬理学的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で処理し、次に、得られた溶液を（好ましくは減圧下で）蒸発乾固することにより、容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させることによっても、これらの塩を調製することができる。いずれの場合でも、反応の完了及び所望する最終生成物の最大収量を保証するために、試薬の化学量論的量で使用することが好ましい。
【００７８】
本発明化合物に以下のアッセイ１種以上を実施することによって、細菌、寄生生物、及び原生動物感染、あるいは細菌、寄生生物、又は原生動物感染に関連する障害の治療における本発明化合物の活性を評価することができる。
【００７９】
【アッセイ１】
以下に記載のアッセイ（１）は、従来の方法論及び解釈基準を用いており、マクロライド耐性の規定された機構を回避する化合物をもたらすことのできる化学的変形に関する指令を提供することを意図している。アッセイ（１）における細菌菌株のパネルは、多様な（特徴付けされてきたマクロライド耐性機構の代表を含む）標的病原体の種を含むように構成されている。このパネルを用いると、薬効、活性のスペクトル、及び耐性機構を防ぐのに必要なことがある構造的要素若しくは変形に関して、化学的構造と活性との関係を決定することができる。スクリーニングパネルを含む細菌病原体を、以下のリスト１に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株及びそれから派生したマクロライド耐性株のいずれを使用しても、前記耐性機構を回避する化合物の能力のより正確な評価を提供することができる。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ／ｅｒｍＣと表示される遺伝子を含む菌株は、Ｅｒｍメチラーゼによる２３Ｓ−ｒＲＮＡ分子の変形（メチル化）のせいで、マクロライド、リンコサミド、及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対して耐性があり、従って一般的に、３種の構造クラス全ての結合を妨害する。マクロライド流出の２つのタイプが記載されている。ｍｓｒＡは、マクロライド及びストレプトグラミンの進入を妨げるスタフィロコッカス内の流出系の成分をコードしており、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライドだけを流出すると考えられている膜貫通（トランスメンブラン）タンパク質をコードしている。マクロライド抗生物質の不活化は、２’−ヒドロキシルのホスホリル化（ｍｐｈ）、又は大環状ラクトンの開裂（エステラーゼ）によって、発生し、そして媒介されることができる。前記の菌株は、通常のポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）技術及び／又は耐性決定子の配列分析を用いて特徴づけることができる。この用途でのＰＣＲ技術の使用は、Ｊ．Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅら，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  Ｂｙ  ＰＣＲ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４０（１１），２５６２−２５６６（１９９６）中に記載されている。前記アッセイは、マイクロタイタートレイ中で実施し、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）により発行されたガイドライン「Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｉｓｋ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ−Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ」［最小阻害濃度（ＭＩＣ）を使用して菌株を比較する］に従って判断する。化合物は、ストック溶液として、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解しておく。
【００８０】
0003666788.tif 000022
【００８１】
アッセイ２は、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）に対する活性を試験するのに利用し、アッセイ３は、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）に対する活性を試験するのに利用する。
【００８２】
【アッセイ２】
このアッセイは、マイクロリットルフォーマットでの液体希釈法に基づく。パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）（５９Ａ０６７菌株）の単一コロニーを、ブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロス（５ｍｌ）の中に接種する。供試化合物１ｍｇをジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）１２５μｌの中に溶解することにより、供試化合物を調製する。接種していないＢＨＩブロスを用いて、供試化合物の希釈液を調製する。供試化合物は、２個ずつの希釈液シリーズによる２００μｇ／ｍｌ〜０．０９８μｇ／ｍｌの範囲の濃度で使用する。パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）を接種したＢＨＩを、接種していないＢＨＩブロスで希釈して、２００μｌ当たり１０4細胞の懸濁液を作る。このＢＨＩ細胞懸濁液を、希釈液シリーズの各供試化合物と混合し、３７℃で１８時間インキュベートする。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、その化合物がパスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種していないコントロールと比較することによって決定する）である。
【００８３】
【アッセイ３】
このアッセイは、スティアーズレプリケーター（Ｓｔｅｅｒｓ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ）を用いる寒天希釈法に基づく。寒天プレートから単離したコロニー２〜５個を、ＢＨＩブロスの中に接種し、振盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃で一晩インキュベートする。翌朝、充分に成長したパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）の予備培養物３００μｌを、新鮮なＢＨＩブロス３ｍｌ中に接種し、そして振盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベートする。供試化合物を適当な量でエタノール中に溶解し、そして２個ずつの希釈液シリーズを調製する。前記希釈液シリーズの各希釈液２ｍｌを、溶融ＢＨＩ寒天１８ｍｌと混合し、そして凝固させる。接種したパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物が０．５マックファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準密度に達したところで、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物約５μｌを、スティアーズレプリケーターを用いて、種々の濃度の供試化合物を含むＢＨＩ寒天プレート上に接種し、そして３７℃で１８時間インキュベートする。供試化合物の最初の濃度は１００〜２００μｇ／ｍｌの範囲である。ＭＩＣは、その化合物が、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種していないコントロールと比較することによって決定する）である。
【００８４】
本発明の化合物のイン・ビボ活性は、当業者に周知の通常の動物保護実験（通常はげっ歯類において行われる）によって決定することができる。
【００８５】
【アッセイ４】
《パスツレラ・ムルトシダ接種モデルマウス》
マウスを、それらが到着した時に各カゴに割り当て、そして使用前に馴化させる。動物に、細菌懸濁液（パスツレラ・ムルトシダ、５９Ａ００６菌株）を腹腔内接種する。それぞれの実験では、チャレンジ投与量の０．１倍で感染させた群の１群、及びチャレンジ投与量の１倍で感染させた群の２群を含む、少なくとも３群の医薬処理していないコントロール群を有し、また、チャレンジ投与量の１０倍で感染させた群の１群を使用することもできる。特に反復注射器［例えば、Ｃｏｒｎｗａｌｌ（商品名）注射器］を使用してチャレンジ投与を行う場合には、一般的に、或る実験における全てのマウスを、３０分〜９０分間でチャレンジすることができる。チャレンジを開始してから３０分後に、最初の化合物治療を行う。経口投与は、摂食針によって実施し、そして皮下投与は、首の背後のたるんだ皮膚中に投与する。いずれの場合でも、マウス１体当たり０．２ｍｌの容量で投与する。各試験は、効果の分かっている対照化合物を同じ投与経路で投与することを含む。チャレンジ後の７２時間（３日間）、各群内の生存個体数に関して、動物を毎日観察する。ＰＤ５０値は、薬剤治療をしなければ致死してしまう細菌感染による死亡から群内のマウスを、５０％保護する供試化合物投与量に関して計算した投与量である。
【００８６】
【アッセイ５】
《黄色ブドウ球菌腹腔内接種モデルマウス》
マウス（雌性；ＣＦ−１）を、それらが到着した時に各カゴに割り当て（かご当たり１０匹）、そして使用前に少なくとも４８時間馴化させる。マウスに、５％豚胃ムチン中のスタフィロコッカス・アウレウス菌株ＵＣ６０９７〔３〜５×１０5コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌ・ｌｏｇ相培養〕０．５ｍｌを腹腔内接種する。それぞれの実験は、感染させて医薬処理していないコントロール群を１群有する。特に反復注射器［例えば、Ｃｏｒｎｗａｌｌ（商品名）注射器］を使用してチャレンジ投与を行う場合には、一般的に、或る実験における全てのマウスを、３０分〜９０分間でチャレンジすることができる。注射を開始してから３０分後に、化合物治療を行う。前記の３０分後の時点で、全ての動物に対するチャレンジが終了していない場合には、別の人が化合物投与を開始する必要がある。経口投与は、摂食針によって実施し、そして皮下投与は、首の背後のたるんだ皮膚中に投与する。いずれの場合でも、マウス１体当たり０．２ｍｌの容量で投与する。各試験は、効果の分かっている対照化合物を同じ投与経路で投与することを含む。チャレンジ後の７２時間（３日間）、各群内の生存個体数に関して、動物を毎日観察する。ＰＤ５０値は、薬剤治療をしなければ致死してしまう細菌感染による死亡から群内のマウスを、５０％保護する供試化合物投与量に関して計算した投与量である。
【００８７】
【アッセイ６】
《黄色ブドウ球菌乳房内接種モデルマウス》
乳分泌マウス（雌性；ＣＦ−１；感染日の２〜５日前に出産）を、それらが到着した時に各カゴに割り当て（かご当たり１匹）、そして使用前に２４〜４８時間馴化させる。マウスに、スタフィロコッカス・アウレウス菌株ＵＣ６０９７〔３００〜４５０コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌ・ｌｏｇ相培養〕０．１ｍｌをＬ４乳腺中に接種する。それぞれの実験は、感染させて医薬処理していないコントロール群を１群有する。注射を開始してから３０分後に、化合物治療を行う。経口投与は、摂食針によって実施し、そして皮下投与は、首の背後のたるんだ皮膚中に投与する。いずれの場合でも、マウス１体当たり０．２ｍｌの容量で投与する。目的（ｅｎｄｐｏｉｎｔ）は、接種後５日間における、乳腺炎症状の有無及び乳腺内の細菌数の定量である。リン酸緩衝化塩水（４容量）を用いて、感染した腺を３０分間ホモジェナイズすることによって、細菌を定量する（Ｏｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，モデルＴＨ）。ホモジェネート及びホモジェネート希釈物を、前出ブレインハートインフュージョン寒天上で平板培養（ｐｌａｔｅ）し、３７℃で一晩インキュベートし、そしてコロニーを計数する。検出の最低限界は、５０ＣＦＵ／腺である。感染し薬剤治療をしていないマウスは、検死の際に、腺当たりのＣＦＵが５×１０9以下であった。
【００８８】
【アッセイ７】
《嫌気的平板希釈技術を用いて単離した壊死杆菌のＭＩＣの決定》
ウシ（ｃａｔｔｌｅ）及びヒツジ起源の壊死杆菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）の単離物から、最小阻害濃度（ＭＩＣ）データを収集することができる。平板希釈技術及びスティアーズレプリケーターによる接種を用いて、壊死杆菌の最小阻害濃度価を決定する。その手順は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）による「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｂａｃｔｅｒｉａ」（ｖｏｌ．１３，ｎｏ．２６，１９９３）中にまとめられている。２個ずつの薬剤希釈物として、合計１０種の抗生物質希釈物を試験する（３２〜０．０６３ｍｃｇ／ｍｌ）。各接種平板における対照として、嫌気性細菌の対照菌株（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ  ＡＴＣＣ  １３１２４及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ
ＡＴＣＣ  ２５２８５）を用いる。
【００８９】
本発明の化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩（以後、「活性化合物」と称する）は、細菌及び原生動物感染の治療において、経口、非経口、局所、又は直腸経路で投与することができる。一般的に、これらの化合物は、１日当たり約０．２ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量（ｍｇ／ｋｇ／日）で、単回又は複数回の投与量（すなわち、１日当たり１〜４投与量）で投与することが最も望ましいが、当然のことながら治療される対象の種、体重、及び体調、並びに選択した個々の投与経路によって変化させることになるであろう。しかしながら、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の投与レベルで用いるのが最も望ましい。それにもかかわらず、治療を施す哺乳類、魚類、又は鳥類の種、及び前記薬剤に対するそれらの個々の応答、並びに選択した製剤のタイプ、及び投与を実施する時間及び間隔によって変化させることができる。或る場合には、投与量が前記範囲の下限以下であっても充分以上の量となることがあり、別の場合には、１日の投与において前記範囲よりも多量の投与量を数回の少量の投与量にあらかじめ分割しておけば、有害な副作用を伴わずに用いることができる。
【００９０】
癌、特に非小細胞肺癌の治療では、活性化合物を、欧州特許出願公開第７５８５４９号公報（１９９７年２月２日発行）中の記載の通りに投与することができる。
活性化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記投与経路によって投与することができ、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で実施することができる。より具体的には、活性化合物を、広範で多様な種々の投与形態で投与することができる。すなわち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、及びシロップなどの形態にすることができる。前記の担体としては、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などを挙げることができる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味及び／又は香味を付与することができる。一般的に、活性化合物は、約５．０重量％〜約９９重量％の範囲の濃度レベルで、前記の投与形態中に存在させる。
【００９１】
経口投与用に、種々の賦形剤、例えば微晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々の崩壊剤、例えばデンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。また、これに関連する好ましい材料としては、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールも挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と活性成分とを組み合わせることができる。
【００９２】
非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ８より大）した方がよく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適している。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができる。
更に、本発明の活性化合物を局所的に投与することもできる。これは、標準的製剤慣行に従って、クリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、パッチ、及び軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）などによって実施することができる。
【００９３】
ヒト以外の動物、例えば牛（ｃａｔｔｌｅ）又は愛玩動物に投与する場合には、活性化合物を、動物の飼料中で投与するか、又は飲料組成物として経口的に投与することができる。
また、活性化合物を、リポソームデリバリー系、例えば小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、及び多重ラメラ小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【００９４】
また、活性化合物を、標的可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと、組み合わせることもできる。前記ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。更に、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生分解性のポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体と、活性化合物とを組み合わせることもできる。
【００９５】
以下の表１〜表２４において、「例」は、実施例番号を意味し；「Ｔ」は、表の前に記載のテンプレート構造を意味し；「Ｐ」は、その実施例において用いた、前記方法Ａ〜方法ＡＰに記載の特定の調製方法を意味し；「ＨＰＬＣ  Ｉ」、「ＨＰＬＣ  II」、及び「ＨＰＬＣ  III」は、その実施例に関するＨＰＬＣデータを意味し；そして「マススペクトル」は、その実施例に関する質量分析データを意味する。前記ＨＰＬＣ計測は、検出器具としてＨＰ１０５０（ヒューレット・パッカード社製）を用いて、以下の検出条件で実施した：１０５０ＤＡＤ２ｎｍスリット，ＥＬＳＤチューブ温度１１３℃。
ＨＰＬＣ  Ｉは、以下の条件を有する：カラム＝Ｐｒｏｄｉｇｙ３．２×２５０ｍｍ  Ｃ−８；Ａ＝０．０５０Ｍ−ＮＨ4ＯＡｃ＋０．１％ＴＦＡ（新たに調製），Ｃ＝アセトニトリル；Ａ：Ｃ＝８０：２０〜Ａ：Ｃ＝２０：８０で３０分間かけて勾配溶離；流速＝０．５ｍｌ／分。ＨＰＬＣ  IIは、以下の条件を有する：カラム＝ＹＭＣ４．６×２５０ｍｍ  Ｃ−８；７０％０．０５０Ｍ−ＮＨ4ＯＡｃ，３０％アセトニトリル；流速＝１ｍｌ／分。ＨＰＬＣ  IIIは、以下の条件を有する：カラム＝ＹＭＣ４．６×２５０ｍｍ  Ｃ−８；６５％０．０５０Ｍ−ＮＨ4ＯＡｃ，３５％アセトニトリル；流速＝１ｍｌ／分。
【００９６】
《表に記載のテンプレート》
【化３８】
0003666788.tif 000023
【００９７】
【化３９】
0003666788.tif 000024
【００９８】
【表１】
0003666788.tif 000025
【００９９】
【表２】
0003666788.tif 000026
【０１００】
【表３】
0003666788.tif 000027
【０１０１】
【表４】
0003666788.tif 000028
【０１０２】
【表５】
0003666788.tif 000029
【０１０３】
【表６】
0003666788.tif 000030
【０１０４】
【表７】
0003666788.tif 000031
【０１０５】
【表８】
0003666788.tif 000032
【０１０６】
【表９】
0003666788.tif 000033
【０１０７】
【表１０】
0003666788.tif 000034
【０１０８】
【表１１】
0003666788.tif 000035
【０１０９】
【表１２】
0003666788.tif 000036
【０１１０】
【表１３】
0003666788.tif 000037
【０１１１】
【表１４】
0003666788.tif 000038
【０１１２】
【表１５】
0003666788.tif 000039
【０１１３】
以下の表１６〜表２４に記載の全ての化合物は、前記のＴ−４マクライドテンプレートに基づく。
【０１１４】
【表１６】
0003666788.tif 000040
【０１１５】
【表１７】
0003666788.tif 000041
【０１１６】
【表１８】
0003666788.tif 000042
【０１１７】
【表１９】
0003666788.tif 000043
【０１１８】
【表２０】
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【０１１９】
【表２１】
0003666788.tif 000045
【０１２０】
【表２２】
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【０１２１】
【表２３】
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【０１２２】
【表２４】
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