(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0003718250.tif 000006
〔式中、Ｒ（Ａ）は水素または（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ（Ｂ）は水素であり；
ｘは２であり；
Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素または−Ｏt（ＣＨ2）dＣeＦ2e+1であり、
ｔは０または１であり、ｄは０であり、ｅは１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ただしここで、置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）の少なくとも１つが−Ｏt(ＣＨ2)dＣeＦ2e+1基である〕のパーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよび薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ（Ａ）は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素または−ＣeＦ2e+1であり、ｅは１、２、３、４、５、６、７または８である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ（Ａ）は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素または−ＣeＦ2e+1であり、ｅは１、２、３または４である請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
下記式II：
【化２】
0003718250.tif 000007
〔式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）およびＲ（Ａ）およびＲ（Ｂ）は請求項１と同様に定義され、そしてＬは容易に親核置換される脱離基である〕の化合物をグアニジンと反応させ、場合により薬学的に寛容性を有する塩に変換する請求項１記載の化合物Ｉの調製方法。
【請求項５】
請求項１記載の式Ｉの化合物を含有する不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血症状、末梢および中枢神経系の虚血症状および卒中、末梢臓器および四肢の虚血症状、ショック症状または細胞増殖性疾患の治療のための医薬。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉの化合物を含有するＮａ+／Ｈ+交換剤の抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化３】
0003718250.tif 000002
〔式中、Ｒ（Ａ）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ（６）、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1またはＮＲ（７）Ｒ（８）であり、
ｒは０または１であり、ａは０、１、２、３または４であり、ｂは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで芳香族基は未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（９）Ｒ（１０）よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており、
ここでＲ（９）およびＲ（１０）はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり；
Ｒ（７）およびＲ（８）は相互に独立してＲ（６）と同様にして定義され；
Ｒ（Ｂ）は独立してＲ（Ａ）と同様に定義され；
ｘは１、２または３であり；
Ｒ（１）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏt（ＣＨ2）dＣeＦ2e+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮであり、
ｔは０または１であり、ｄは０、１、２、３または４であり、ｅは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立してＲ（１）と同様に定義され、
ただしここで、置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（Ａ）およびＲ（Ｂ）の少なくとも１つが−Ｏt（ＣＨ2）dＣeＦ2e+1またはＯr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1基である〕のパーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよび薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００２】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ（Ａ）が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ（６）、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−ＣbＦ2b+1またはＮＲ（７）Ｒ（８）であり、ｂは１、２、３または４であり；
Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで芳香族基は未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（９）Ｒ（１０）よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ（９）およびＲ（１０）はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒ（７）およびＲ（８）は相互に独立してＲ（６）と同様に定義され；
Ｒ（Ｂ）は独立してＲ（Ａ）と同様に定義され、
ｘは１、２または３であり；
Ｒ（１）は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−ＣeＦ2e+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮであり；
ｅは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立してＲ（１）と同様に定義されるが、ただし置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（Ａ）およびＲ（Ｂ）の少なくとも１つはＣeＦ2e+1またはＣbＦ2b+1であるような化合物および薬学的に寛容性を有するその塩である。
【０００３】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ（Ａ）が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ（６）、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣbＦ2b+1またはＮＲ（７）Ｒ（８）であり；
ｂは１、２、３または４であり；
Ｒ（６）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
ここで芳香族基は未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（９）Ｒ（１０）よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ（９）およびＲ（１０）はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であり；
Ｒ（７）およびＲ（８）は相互に独立してＲ（６）と同様に定義され；
Ｒ（Ｂ）は独立してＲ（Ａ）と同様に定義され、
ｘは２であり、
Ｒ（１）は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＣeＦ2e+1、ＦまたはＣｌであり；
ｅは１、２、３または４であり；
Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立してＲ（１）と同様に定義されるが、ただし置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｒ（５）、Ｒ（Ａ）およびＲ（Ｂ）の少なくとも１つはＣeＦ2e+1またはＣbＦ2b+1であるような化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【０００４】
式Ｉの化合物が不斉中心１つ以上を有する場合は、それらはＳ型またはＲ型のいずれかであることができる。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在してよい。
記載したアルキルおよびパーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖であってよい。
【０００５】
本発明はさらに、下記式II：
【化４】
0003718250.tif 000003
〔式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）およびＲ（Ａ）およびＲ（Ｂ）は記載した意味を有し、そしてＬは容易に親核置換されることのできる除去される基である〕の化合物をグアニジンと反応させるような、化合物Ｉの調製方法に関する。
【０００６】
Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルであるような式IIの活性酸誘導体は、相当するカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）からそれ自体知られた方法で好都合に得られ、カルボニルクロリド自身は、相当するカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から、例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られた方法で調製できる。
【０００７】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドに加えて、式IIのその他の活性酸誘導体もまた相当するカルボン酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接それ自体知られた方法で調製でき、例えばメタノール中のガス状ＨＣｌによる処理によりＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルを、カルボニルジイミダゾールによる処理により式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(1962)〕を、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いて混合無水物IIを、そして、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を用いることにより活性カルボン酸〔Proceedings of the 21 European Peptide Symposium, Peptides, 1990, E. GiraltおよびD. Andreu編、Escom, Leiden, 1991〕を得ることができる。式IIの活性カルボン酸誘導体を調製するために適する一連の方法は、参考とされる元文献およびJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry，第３版（John Wiley & Sons, 1985)350ページに記載されている。
【０００８】
グアニジンと式IIの活性カルボン酸誘導体との反応は、プロトン性または非プロトン性の、極性を有するが不活性の有機溶媒中でそれ自体知られた方法で行う。この点において、メチルカルボキシレート（II、Ｌ＝ＯＭｅ）をグアニジンと反応させる場合は、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが、２０℃からこれらの溶媒の沸点までの温度で有効であることがわかっている。塩非含有グアニジンとの化合物IIの反応の大部分は、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の不活性溶媒中で好都合に行われた。しかしながら、例えば水酸化ナトリウムのような塩基を使用しながら化合物IIとグアニジンを反応させる場合は水もまた溶媒として使用できる。
【０００９】
ＬがＣｌである場合には反応はハロゲン化水素酸を結合する酸捕獲剤の存在下、例えば過剰のグアニジンの形態で好都合に行われる。
式IIの相当するカルボン酸誘導体のあるものは知られたものであり文献記載のものである。式IIの未知の化合物は文献既知の方法で調製できる。得られたカルボン酸は上記した方法の１つにより本発明の化合物Ｉに変換される。
置換基のあるものの導入は、例えば、有機スズ、有機ボロン酸、有機ボラン、有機銅化合物、有機亜鉛化合物または末端アルキンを用いて、アリールハライドまたはアリールトリフレートのパラジウム媒介交叉カップリングの文献既知の方法を用いて達成できる。
【００１０】
一般的に、アシルグアニジンＩは弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。すべての薬理学的に寛容性を有する酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が酸付加塩として適当である。
【００１１】
化合物Ｉは置換されたアシルグアニジンである。アシルグアニジンのもっとも代表的な例はピラジン誘導体アミロリドであり、これはカリウム温存利尿剤として治療に用いられている。アミロリド型のその他の多くの化合物は文献に記載されており、例えば、ジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドが挙げられる。
【００１２】
【化５】
0003718250.tif 000004
このほか、アミロリドが抗不整脈作用を有することを示す研究報告もある(Circulation 79, 1257〜63(1989))。しかしながらこの作用は弱く発現されるのみであり降圧作用および塩分排泄作用を伴い、これらの作用は心拍の障害を治療する際には望ましくない副作用であるという事実は、抗不整脈剤としてアミロリドを広範囲に使用することに対する障害となっている。
【００１３】
アミロリドが抗不整脈作用を有することは、単離された動物の心臓を用いた実験でも示されている(Eur. Heart J. 9（補遺１）：167(1988)(抄録冊子))。即ち、例えばラット心臓において人工的に誘導された心室細動を完全に抑制するためにアミロリドを用いることが可能であることが分かった。このモデルにおいては、上記したアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリドはむしろアミロリドよりも強力であった。
【００１４】
米国特許５,０９１,３９４号（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）、欧州特許５６６,６７４号（ＨＯＥ ９２／Ｆ ０３４）および米国特許３,７８０,０２７号はベンゾイルグアニジンを記載している。本発明の化合物は、ＣＯ基とフェニル基の間に−ＣＲ（Ａ）Ｒ（Ｂ）基が存在するため上記文献に記載された化合物とは異なっている。
【００１５】
ＷＯ ８４／００８７５号は、とりわけ、同様のアシルグアニジンを記載しているが、これはいかなる場合でもパーフルオロアルキル基を有していない。
全ての抗不整脈活性グアニジンが今日までアリールカルボン酸またはヘテロアリールカルボン酸から誘導されているため、本発明の化合物は望ましくない不都合な塩分排泄作用を示すことなく、例えば酸素欠乏症状に伴って示されるとおり、極めて良好な抗不整脈作用を示すということは意外である。その薬理学的特性の結果として、化合物は心筋梗塞の予防および治療のため、および、狭心症の治療のために、心臓保護成分とともに抗不整脈剤として使用するのに特に適しており、一方虚血的に誘導された傷害の発生に伴う、特に、虚血的に誘導された心不整脈の顕在化に伴う病理生理学的過程も、予防的な態様において抑制または強力に低減する。病理学的な低酸素および虚血的状態に対抗して保護するその作用のために、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を抑制する結果として、虚血により発現する全ての急性または慢性の傷害、または、これらにより一次的または二次的に誘導された疾患を治療するための薬剤として使用することができる。これは、例えば臓器移植における外科的介入のための薬剤としてそれらが使用されることと関連しており、そのような場合においては、化合物は、摘出の前および摘出中にドナーの臓器を保護するため、例えば臓器を生理学的なバス液で処理したりこれらの中に保存する際に、そして、臓器を受領者の体内に移植する際に、使用することができる。化合物はまた、例えば心臓または末梢血管において、血管形成手術を行う際に使用するための、保護作用を有する価値ある薬剤でもある。虚血的に誘導された傷害に対抗する保護作用と関連して、化合物はまた、神経的、特に中枢神経系の虚血を治療するための薬剤として使用するのにも適しており、このような場合は、これらは例えば、卒中や脳水腫を治療するために適している。この外、本発明の式Ｉの化合物はまた、ショック症状、例えば、アレルギー性ショック、心臓性ショック、循環四液量減少性ショックおよび細菌性ショックの治療形態に適している。
【００１６】
この外、本発明の式Ｉの化合物は細胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な抑制作用において顕著である。この理由のため、式Ｉの化合物は、細胞の増殖が一次的または二次的な原因となるような疾患に対する価値ある治療薬として使用するのに適しており、このため、抗アテローム性動脈硬化剤、糖尿病の後期の合併症、ガン性疾患、線維性疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症および臓器の肥大および過形成、特に前立腺の肥大または過形成に対抗する薬剤として使用できる。
【００１７】
本発明の化合物は、多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において、容易に測定のために利用できるような細胞、例えば、赤血球、血小板または白血球においても上昇するような細胞ナトリウム／プロトンアンチポーター（Ｎａ+／Ｈ+交換剤）の効果的な抑制剤である。したがって本発明の化合物は、明確で簡素な科学的手段として、例えば高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの特定の形態を測定し判別するための診断薬として使用する際に適している。この外、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防するための予防的治療において使用するために適している。
【００１８】
化合物Ｉを含有する薬剤は、この観点において、経口、非経口、静脈内、直腸または吸入により投与してよく、好ましい投与は疾患の特定の特徴に応じて異なる。この観点において、化合物Ｉは単独または薬学的助剤と共に使用することができ、家畜用または人間用の医薬の両方として使用できる。
【００１９】
当該分野の専門家は、その専門的知識により、所望の薬学的製剤に適する助剤は容易に知りえるものである。溶媒のほかに、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤助剤およびその他の活性化合物賦形剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡沫除去剤、味覚矯正剤、保存料、可溶化剤または染料等も使用できる。
【００２０】
経口投与形態のためには、活性化合物をこの目的のために適する添加剤、例えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用的な方法で投与に適する形態、例えば錠剤、被覆錠剤、ハードゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性の溶液とする。アラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチ等も、不活性の賦形剤として使用できる。この観点において、製剤は乾燥顆粒または湿性顆粒の何れかとして行うことができる。植物性油または動物性油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油が油性賦形剤として、または溶媒として使用するのに適している。
【００２１】
皮下投与または静脈内投与のためには、活性化合物は、所望によりこの目的のために慣用的に用いられている物質、例えば可溶化剤、乳化剤またはその他の助剤と共に、溶液、懸濁液または乳液とする。適当な溶媒の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール、および、更に、グルコースまたはマンニトール溶液のように糖溶液、あるいは、上記した種々の溶媒の混合物である。
【００２２】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するための適当な薬学的製剤の例は、薬学的に無害な溶媒、例えばエタノールまたは水、またはこれらの溶媒の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
【００２３】
所望により、製剤は更に他の薬学的助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに高圧ガスも含有してよい。このような製剤は慣用的には約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性成分を含有する。投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および投与頻度は使用する化合物の薬効および作用持続時間により異なり、更に治療すべき疾患の性質および重症度、治療対象となる哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答によっても異なる。平均して、式Ｉの化合物の１日当たり用量は、体重約７５kgの患者の場合、少なくとも０.００１mg／kg体重、好ましくは０.０１mg／kg体重、上限は１０mg／kg体重、好ましくは１mg／kg体重である。疾患の急性の発現の場合、例えば心筋梗塞発症直後の場合は、より高用量で高頻度の投与、例えば１日当たり４回までを必要とする場合もある。静脈内投与の場合、例えば集中治療中の心筋梗塞患者の場合は、１日当たり２００mgまでの用量が必要である場合がある。
【００２４】
略号一覧：
ＭｅＯＨ    メタノール
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ        電子衝撃
ＤＣＩ      脱着化学イオン化
ＲＴ        室温
ＥＡ        酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｍｐ        融点
ＨＥＰ      ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＥＳ        電子噴霧
ＦＡＢ      高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｅｑ        当量
Ｐｄ／Ｃ    炭素上パラジウム
Ｐｔ／Ｃ    炭素上白金
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミン
【００２５】
実験の部
アシルグアニジン（Ｉ）を調製するための一般的指示
方法Ａ：カルボン酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からの調製
式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を無水テトラヒドロフラン（５ml／ミリモル）中に溶解または懸濁し、次にカルボニルジイミダゾール１.１当量を添加した。反応溶液を２時間室温で撹拌した後、グアニジン５.０当量を導入した。混合物を一夜撹拌した後、ＴＨＦをロータリーエバポレーター中で減圧下に留去し、次に水を混合物に添加し、これを２Ｎ塩酸でpH６〜７に調節し、その後相当するアシルグアニジン（式Ｉ）を濾過した。この方法で得られたアシルグアニジンを、水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸または薬学的に寛容性を有するその他の酸で処理することにより相当する塩に変換した。
【００２６】
アシルグアニジン（Ｉ）を調製するための一般的指示
方法Ｂ：アルキルカルボキシレート（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）からの調製
式IIのアルキルカルボキシレート１.０当量およびグアニジン（遊離塩基）５.０当量をイソプロパノール中に溶解するか、またはＴＨＦ中に懸濁し、反応が終了するまで（薄層クロマトグラフィーでモニタリング）還流下に煮沸した（典型的な反応時間は２〜５時間）。溶媒を減圧下（ロータリーエバポレーター中）で留去し、残存物をＥＡ中に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に留去し、適当な溶媒、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した（塩形成、方法Ａを参照）。
【００２７】
実施例１
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオノグアニジド
室温および常圧でＥＡ中１０％Ｐｄ／Ｃ上でｍ−トリフルオロメチルケイヒ酸を水素化することにより３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸を得た。
この飽和カルボン酸１.０当量をカルボニルジイミダゾール１.１当量およびグアニジン５当量と方法Ａに従って反応させた。
ＭＳ（ＥＳ）：２６０（Ｍ＋１）
【００２８】
実施例２
３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピオノグアニジド
室温および常圧でＥＡ中１０％Ｐｄ／Ｃ上でｍ−トリフルオロメチルケイヒ酸を水素化することにより３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸を得た。
この飽和カルボン酸１.０当量をカルボニルジイミダゾール１.１当量およびグアニジン５当量と方法Ａに従って反応させた。
ＭＳ（ＥＳ）：２６０（Ｍ＋１）、融点：７３〜８０℃
【００２９】
実施例３
３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピオノグアニジド塩酸塩
室温および常圧でＥｔＯＨ中１０％Ｐｄ／Ｃ上でｍ−トリフルオロメトキシケイヒ酸を水素化することにより３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピオン酸を得た。
この飽和カルボン酸１.０当量をカルボニルジイミダゾール１.１当量およびグアニジン５当量と方法Ａに従って反応させ、塩酸塩として単離した。
ＭＳ（ＥＳ）：２６０（Ｍ＋１）
【００３０】
実施例４
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオノグアニジド
室温および常圧でＥＡ中１０％Ｐｄ／Ｃ上でｍ−トリフルオロメチルケイヒ酸を水素化することにより３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸を得た。
この飽和カルボン酸１.０当量をカルボニルジイミダゾール１.１当量およびグアニジン５当量と方法Ａに従って反応させた。
ＭＳ（ＥＳ）：２６０（Ｍ＋１）、融点：１４６〜１５３℃
【００３１】
実施例５
２−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオノグアニジン塩酸塩
５ａ）  ＴＨＦ中ジエチル２−メチルマロネートを水素化ナトリウム１当量を用いてアニオンに変換し、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド１.０５当量でアルキル化した。常法により後処理した後、ジエチル２−メチル−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）マロネートを得た。
無色油状物、ＭＳ（ＥＳ）：３３３（Ｍ＋１）
５ｂ）  ４ａ）のジエステルを氷酢酸／５Ｎ塩酸中、還流下に加水分解し、脱炭酸して２−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸を得た。
無色油状物、ＭＳ（ＥＳ）：２３３（Ｍ＋１）
５ｃ）  ４ｂ）のカルボン酸を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、塩酸塩として単離した。
無定形固体、ＭＳ（ＥＳ）：２７４（Ｍ＋１）
【００３２】
実施例６
２−エチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオノグアニジド
６ａ）  ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸１当量をＴＨＦ中、−７８℃で、ＬＤＡ２当量を用いてジアニオンに変換した（−７８℃で３０分、次に室温で３０分撹拌）。ヨウ化エチル２当量を−７８℃で添加し、次に混合物を室温で撹拌した。２Ｎ塩酸を用いて酸性後処理し、クロマトグラフィーにより精製し、２−エチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピン酸を得た。
６ｂ）  ６ａ）のカルボン酸を方法Ａに従ってグアニジドに変換し、遊離塩基として単離した。
無色油状物、ＭＳ（ＥＳ）：２８８（Ｍ＋１）
【００３３】
実施例７
２−イソプロピル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオノグアニジド
表題化合物を実施例６と同様にして調製した。
無色油状物、ＭＳ（ＥＳ）：３０２（Ｍ＋１）
【００３４】
実施例８
２−イソブチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピオノグアニジド
表題化合物を実施例６と同様にして調製した。
無定形固体、ＭＳ（ＥＳ）：３１６（Ｍ＋１）
【００３５】
実施例９
２−エチル−３−〔３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕プロピオノグアニジド
表題化合物を実施例５と同様にして調製した。
無色油状物、ＭＳ（ＥＳ）：３５６（Ｍ＋１）
【００３６】
実施例１０
２−（２−トリフルオロメチルフェニル）アセトグアニジド塩酸塩
表題化合物を方法Ａに従って相当する酢酸誘導体から得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２４６（Ｍ＋１）、融点：１３５〜１４１℃
【００３７】
実施例１１
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトグアニジド塩酸塩
表題化合物を方法Ａに従って相当する酢酸誘導体から得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２４６（Ｍ＋１）、融点：１２２〜１２６℃
【００３８】
実施例１２
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトグアニジド塩酸塩
表題化合物を方法Ａに従って相当する酢酸誘導体から得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２４６（Ｍ＋１）、融点：１０２〜１０７℃
【００３９】
薬理学的データ：ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換の抑制
ニュージーランド白ウサギ(Ivanovas)に６週間２％コレステロールを含有する標準的な餌を与えることにより、Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し、フレーム分析により、Ｎａ+／Ｈ+交換を介した赤血球へのＮａ+の流入を測定した。血液は耳介動脈から採取し、２５ ＩＵ／mlヘパリンカリウムを用いて凝固防止処理した。各試料の一部を用いて二連で遠心分離によりヘマトクリットを測定した。各々の場合、赤血球中のＮａ+の初期含有量を測定するために１００μｌを用いた。
【００４０】
アミロリド感受性ナトリウム流入を測定するために、各血液試料１００μｌを各々の場合、高浸透圧塩／スクロース培地（mmol／リットル：１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１ウアバイン、２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）５ml中で、pH７.４、３７℃でインキュベートした。その後、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（mmol／リットル：１１２ ＭｇＣｌ2、０.１ウアバイン）で３回洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶血させた。ナトリウムの細胞内含有量をフレーム分析で測定した。
【００４１】
Ｎａ+の実質流入を、初期のナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量との差から計算した。アミロリド抑制可能なナトリウム流入は３×１０-4mol／リットル、アミロリドの存在下および非存在下のインキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量の差から求めた。本発明の化合物に対しても同様の方法を用いた。
【００４２】
0003718250.tif 000005