(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式を有する二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体又は塩。
【化１】
0003686610.tif 000012
[式中、Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
DがC1-3-アルキレン基であり、
Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。）、
メチルアミノ基又はエチルアミノ基（それぞれが窒素原子に2-メトキシエチル基、1-メトキシ-2-プロピル基、2-メトキシプロピル基、3-メトキシプロピル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラン-2-イルメチル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-エチルピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、シクロプロピル基又はシクロプロピルメチル基で置換されている。)、
ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基（それぞれが1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）、
ピペラジノ基（4位にメチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、2-メトキシエチル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基又はテトラヒドロフラン-2-イルメチル基で置換されている。）、
チオモルホリノ基、S-オキシドチオモルホリノ基又はS,S-ジオキシドチオモルホリノ基、
2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、2-(エトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-エトキシピペリジノ基、4-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジノ基又は4-モルホリノピペリジノ基であり、及び
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基又はシクロヘキシルメトキシ基、
シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項２】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基又はフェニル基であり、ここで、フェニル環は基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基であり、
Dがメチレン基であり、
Eがジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルメチルアミノ基、N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ基又はN-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基（それぞれが1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）、
ピペラジノ基（4位にメチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基又は2-メトキシエチル基で置換されている。）、
S-オキシドチオモルホリノ基、
2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基又は4-メトキシピペリジノ基であり、
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基又はシクロペンチルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基である、
請求項1記載の一般式Iの二環式複素環化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩。
【請求項３】
請求項1記載の一般式Iの下記の化合物。
(a) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(b) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、又はその塩。
【請求項４】
無機酸又は有機酸又は無機塩基又は有機塩基との請求項1〜３のいずれか１項記載の化合物の生理的に許容しうる塩。
【請求項５】
請求項1〜３のいずれか1項に記載の化合物又は請求項５記載の生理的に許容しうる塩を任意により不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
良性又は悪性腫瘍の治療、気道や肺の疾患の予防や治療、又は胃腸管、又は胆管又は胆嚢の疾患の治療に適切である医薬組成物を調製するための請求項1〜４のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項1〜４のいずれか1項に記載の化合物が非化学的方法によって1種以上の不活性担体及び/又は希釈剤中に混合されていることを特徴とする、請求項５記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項８】
請求項1〜４記載の一般式Iの化合物の調製方法であって、a) 下記一般式
【化２】
0003686610.tif 000013
(式中、Ra〜Rc、A及びXは請求項1〜３に定義した通りである。)を有する化合物を下記一般式
Z1 - B - C - D - E       (III)
(式中、B〜Eは請求項1〜３に定義した通りであり、
Z1は脱離基である。）
を有する化合物と反応させ、
b) 基Eが窒素原子によって基Dに結合している一般式Iの化合物を調製するためには、下記一般式
【化３】
0003686610.tif 000014
(式中、Ra〜Rc、A〜D及びXは請求項1〜３に定義した通りであり、
Z2は脱離基である。）
を有する化合物を下記一般式
H - E'          (V)
(式中、E' は窒素原子によって基Dに結合する請求項1〜３においてEとして挙げた基の1つである。)
を有する化合物と反応させ、
所望される場合には、このようにして得られたアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式Iの化合物をアシル化又はスルホニル化により一般式Iの対応するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換すること、及び/又は
このようにして得られたアミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式Iの化合物をアルキル化又は還元的アルキル化により一般式Iの対応するアルキル化合物に変換すること、及び/又は
このようにして得られたカルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する一般式Iの化合物をエステル化により一般式Iの対応するエステルに変換すること、及び/又は
このようにして得られたカルボキシ基又はエステル基を有する一般式Iの化合物を対応するアミンと反応させることにより一般式Iの対応するアミドに変換すること、又は
必要な場合には、上記反応で用いた保護基を切断すること、及び/又は
所望される場合には、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割すること、及び/又は
このようにして得られた一般式Iの化合物をその塩に変換することを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有効な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼによって仲介されるシグナル変換に対して阻害作用をもつ下記一般式を有する二環式複素環化合物、又はその互変異性体、立体異性体、又は塩、特に無機酸又は有機酸又は無機塩基又は無機塩基との生理的に許容しうる塩、疾患、特に腫瘍疾患、肺や気道の疾患を治療するためのその使用及び製法に関する。
【０００２】
【化４】
0003686610.tif 000002
【０００３】
上記一般式Iにおいて、
Raは水素原子又はC1-4-アルキル基であり、
Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（不飽和部分は酸素原子に結合することができない。）、
C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルフェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、
1〜5個のフッ素原子で置換されているエチル基又はエトキシ基、
【０００４】
シアノ基又はニトロ基、又は1又は2個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（置換基は同じでも異なってもよい。）であり、
R1がR2と共に隣接の炭素原子に結合する場合には、-CH=CH-CH=CH基、-CH=CH-NH基又は-CH=N-NH基であり、
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
Xはシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、
AはC1-4-アルキル基で置換されていてもよいイミノ基であり、
Bはカルボニル基又はスルホニル基であり、
Cは1,3-アレニレン基、1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基（それぞれの場合において1又は2個のメチル基、又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）、
エチニレン基、又は
1〜4個のメチル基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
【０００５】
Dはアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基（ここで、アルキレン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜8個を有し、アルキレン部分の水素原子1〜4個はフッ素原子で置換されていてもよく、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基の隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって行われなければならない。）、
-CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基（ここで、それぞれの場合においてアルキレン部分は、炭素原子1〜8個を有し、それぞれの場合において隣接基Cへの結合はカルボニル基又はスルホニル基によって行わなければならず、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）であり、
Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、
Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基又はスルホニル基でもあり、
Eはアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。）、
C2-4-アルキルアミノ基（ここで、アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、
R5はヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基、
1又は2個のメチル基で置換されていてもよい4〜7員アルキレンイミノ基又は
1又は2個のメチル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基（ここで、それぞれの場合において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されている。）である。）、
【０００６】
N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、C2-4-アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位にR5で置換され、R5は上で定義した通りである。）、
ジ(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異なってもよく、R5は上で定義した通りである。）、
C3-7-シクロアルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルミノ基（ここで、それぞれの場合において窒素原子は更にC1-4-アルキル基で置換されていてもよい。）、
アミノ基又はC1-4-アルキルアミノ基（ここで、それぞれの場合において窒素原子は1〜3個のC1-4-アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル基、3-ピロリジニル基、3-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基、3-ヘキサヒドロアゼピニル基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル基で置換されている。）、
【０００７】
4〜7員アルキレンイミノ基（1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよく、環状炭素原子か又はアルキル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で定義した通りである。）、
テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基、
1又は2個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基（ここで、それぞれの場合においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されているイミノ基、又はスルフィニル基又はスルホニル基で置換され、
R6は水素原子、C1-4-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基である。）、
【０００８】
1〜3個のメチル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
C5-7-シクロアルキル基（ここで、メチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）であり、
DはEと共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、C1-4-アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基、
カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、又は
4〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（上記6〜7員アルキレンイミノ基においてそれぞれの場合のメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りである。）でもあり、
【０００９】
RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ基（ここで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基N-(C1-2-アルキル)ピペラジノ基、ヒドロキシ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルコキシ-C1-2-アルキル基、アミノ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルキルアミノ-C1-2-アルキル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル基、ピロリジノ-C1-2-アルキル基、ピペリジノ-C1-2-アルキル基、モルホリノ-C1-2-アルキル基、ピペラジノ-C1-2-アルキル基又はN-(C1-2-アルキル)ピペラジノ-C1-2-アルキル基で置換されていてもよく、上記モノ置換シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。)、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基、
3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキシ基、2-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、 4-ピペリジニウル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基（ここで、それぞれの場合において環状窒素原子は基R6で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りである。）であり、
【００１０】
上記基の定義に記載されているアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの場合においてR7でモノ置換されていてもよく、R8でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、R7でモノ置換され、更にR8でモノ又はジ置換されていてもよく、ここで、置換基は同じでも異なってもよく、
R7はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（上記6〜7員アルキレンイミノ基においてそれぞれの場合の4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。）であり、
R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
2つの基R8が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基である。
【００１１】
上記基の定義に記載されているヘテロアリール基は5員芳香族複素環基（イミノ基、酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基、酸素原子又はイオウ原子と1又は2個の窒素原子を有する。）、又は
6員芳香族複素環基（1、2又は3個の窒素原子を有する。）であり、
上記5員芳香族複素環基はそれぞれの場合において1又は2個のメチル基又はエチル基で置換されていてもよく、上記6員芳香族複素環基はそれぞれの場合において1又は2個のメチル基又はエチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、又はトリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されていてもよい。
【００１２】
上記一般式Iの好ましい化合物は、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1〜R3で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、
アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基又はメトキシ基、
シアノ基又はニトロ基であり、
R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、
C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
Xがシアノ基又は窒素原子で置換されているメチン基であり、
Aがイミノ基であり、
【００１３】
Bがカルボニル基又はスルホニル基であり、
Cが1,3-アレニレン基、1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
Dがアルキレン基、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基（ここで、アルキレン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜4個を有し、アルキレン部分の水素原子1〜4個はフッ素原子で置換されていてもよく、-CO-アルキレン基又は-SO2-アルキレン基の隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって行われなければならない。）、
-CO-O-アルキレン基、-CO-NR4-アルキレン基又は-SO2-NR4-アルキレン基（ここで、アルキレン部分はそれぞれの場合において炭素原子1〜4個を有し、隣接基Cへの結合は各々カルボニル基又はスルホニル基によって行わなければならず、
R4は水素原子又はC1-4-アルキル基である。）であり、
Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、
Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基又はスルホニル基でもあり、
【００１４】
Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。）、
N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、
R5はヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基又はジ(C1-4-アルキル)アミノ基、
4〜7員アルキレンイミノ基（1又は2個のメチル基で置換されていてもよい）又は1又は2個のメチル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基（ここで、それぞれの場合において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又N-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されている。）である。）、
ジ(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異なってもよく、R5は上で定義した通りである。)、
C3-7-シクロアルキルアミノ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキルミノ基（ここで、それぞれの場合において窒素原子は更にC1-4-アルキル基で置換されていてもよい。）、
【００１５】
C1-4-アルキルアミノ基（ここで、窒素原子はテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル基、N-(C1-2-アルキル)-3-ピロリジニル基、N-(C1-2-アルキル)-3-ピペリジニル基、N-(C1-2-アルキル)-4-ピペリジニル基、N-(C1-2-アルキル)-3-ヘキサヒドロアゼピニル基又はN-(C1-2-アルキル)-4-ヘキサヒドロアゼピニル基で置換されている。)、
1〜4個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい4〜7員アルキレンイミノ基（環状炭素原子か又はアルキル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で定義した通りである。)、
テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基、
1又は2個のC1-2-アルキル基で置換されていてもよい6〜7員アルキレンイミノ基（それぞれの場合においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されているイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、
R6はC1-4-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、ホルミル基、C1-4-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基である。）、
【００１６】
C5-7-シクロアルキル基（ここで、メチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されているイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換され、R6は上で定義した通りである。）であり、
DがEと共に水素原子、フッ素原子又は塩素原子、
1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル基、
アリール基、C1-4-アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基、
カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基又は
4〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基において4位のメチレン基は酸素原子又はイオウ原子、基R6で置換されたイミノ基、スルフィニル基又はスルホニル基で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りである。）でもあり、
RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ基（ここで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、N-(C1-2-アルキル)ピペラジノ基、ヒドロキシ-C1-2-アルキル基、C1-4-アルコキシ-C1-2-アルキル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル基、ピロリジノ-C1-2-アルキル基、ピペリジノ-C1-2-アルキル基、モルホリノ-C1-2-アルキル基又はN-(C1-2-アルキル)ピペラジノ-C1-2-アルキル基で置換されていてもよく、上記モノ置換シクロアルキル部分は更にC1-3-アルキル基で置換されていてもよい。）、
【００１７】
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基、
3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピロリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキシ基、2-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-4-アルキルオキシ基、4-ピペリジニウル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-4-アルキルオキシ基（ここで、それぞれの場合において環状窒素原子は基R6で置換されていてもよく、R6は上で定義した通りである。）であり、
上記基の定義に記載されているアリール部分はフェニル基を意味し、それぞれの場合においてR7でモノ置換されていてもよく、R8でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、R7でモノ置換され、更にR8でモノ又はジ置換されていてもよく、ここで、置換基は同じでも異なってもよく、
【００１８】
R7はシアノ基、カルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1-4-アルキル)アミノカルボニル基、C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ(C1-4-アルキル)アミノ基、C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルカルボニルアミノ基、C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-C1-4-アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基又はジ(C1-4-アルキル)アミノスルホニル基又は5〜7員アルキレンイミノ基で置換されているカルボニル基（それぞれの場合の上記6〜7員アルキレンイミノ基においてメチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-4-アルキル)イミノ基で置換されていてもよい。）であり、
R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基であり、
2つの基R8が隣接の炭素原子に結合している場合には、共にC3-5-アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基である
化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００１９】
上記一般式Iの特に好ましい化合物は、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
DがC1-4-アルキレン基であり、
Dが基Eの炭素原子に結合している場合には、価標でもあり、
Dが基Eの窒素原子に結合している場合には、カルボニル基でもあり、
Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。）、
【００２０】
N-(C1-4-アルキル)-N-(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、C2-4-アルキル部分はアミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、
R5はヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基又はジ(C1-3-アルキル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基、
ジ(C2-4-アルキル)アミノ基（ここで、2つのC2-4-アルキル部分は各々アミノ基の窒素原子に対してβ位、γ位又はδ位に基R5で置換され、置換基は同じでも異なってもよく、R5は上で定義した通りである。）、
窒素原子にテトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、1-(C1-2-アルキル)ピロリジン-3-イル基、1-(C1-2-アルキル)ピペリジン-3-イル基、1-(C1-2-アルキル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基又は1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル基で置換されているC1-4-アルキルアミノ基、C3-5-シクロアルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキル-C1-3-アルキルアミノ基（ここで、それぞれの場合において窒素原子はC1-3アルキル基で置換されている。）、
【００２１】
1〜2個のメチル基で置換されていてもよい5〜7員アルキレンイミノ基（環状炭素原子か又はメチル基の1つに基R5で置換されていてもよく、R5は上で定義した通りである。）、
テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニルメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基、
1又は2個のメチル基で置換されていてもよいピペリジノ基（ここで、メチレン基は4位に酸素原子又はイオウ原子、スルフィニル基又はスルホニル基、又は基R6で置換されているイミノ基で置換され、
R6はC1-3-アルキル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、C3-6-シクロアルキル基、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラニルメチル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はジ(C1-3-アルキル)アミノカルボニル基である。）であり、
DがEと共に水素原子、
C1-3-アルキル基、
アリール基又はC1-4-アルキルカルボニル基、又は
C1-4-アルコキシカルボニル基でもあり、
RcはC4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シクロアルキル-C1-4-アルコキシ基（ここで、シクロアルキル部分はそれぞれの場合においてC1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基で置換されていてもよい。)、
【００２２】
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラニルメトキシ基、
酸素原子に対してβ位、γ位又はδ位にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されているC2-4-アルコキシ基、
3-ピロリジニルオキシ基、2-ピロリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピロリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピペリジニルオキシ基、 4-ピペリジニルオキシ基、2-ピペリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ピペリジニル-C1-3-アルキルオキシ基、4-ピペリジニウル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、4-ヘキサヒドロアゼピニルオキシ基、2-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基、3-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基又は4-ヘキサヒドロアゼピニル-C1-3-アルキルオキシ基（ここで、それぞれの場合において環状窒素原子はメチル基又はエチル基で置換されている。）であり、
上記基の定義に記載されているアリール部分はR8でモノ、ジ又はトリ置換されていてもよいフェニル基を意味し、ここで、置換基は同じでも異なってもよく、
R8はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-4-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基である
化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００２３】
上記一般式Iの最も好ましい化合物は、
Raが水素原子であり、
Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基であり、ここで、フェニル環はそれぞれの場合において基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基であり、
DがC1-3-アルキレン基であり
Eがジ(C1-4-アルキル)アミノ基（ここで、アルキル部分は同じでも異なってもよい。）、
メチルアミノ基又はエチルアミノ基（それぞれが窒素原子に2-メトキシエチル基、1-メトキシ-2-プロピル基、2-メトキシプロピル基、3-メトキシプロピル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、テトラヒドロフラン-2-イルメチル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-エチルピペリジン-4-イル基、1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル基、シクロプロピル基又はシクロプロピルメチル基で置換されている。）、
【００２４】
ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基（それぞれが1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）、
ピペラジノ基（4位にメチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、2-メトキシエチル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、テトラヒドロピラン-4-イル基又はテトラヒドロフラン-2-イルメチル基で置換されている。）、
チオモルホリノ基、S-オキシドチオモルホリノ基又はS,S-ジオキシドチオモルホリノ基、
2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、2-(エトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基、4-メトキシピペリジノ基、4-エトキシピペリジノ基、4-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジノ基又は4-モルホリノピペリジノ基であり、
DがEと共に水素原子、メチル基、フェニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基でもあり、
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基又はシクロヘキシルメトキシ基、
シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、
直鎖C2-4-アルコキシ基（末端にアゼチジン-1-イル基、4-メチルホモピペラジノ基又は4-エチルホモピペラジノ基で置換されている。）、
1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基又は1-エチルピペリジン-4-イルオキシ基、(1-メチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基又は(1-エチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基である
化合物、特に、
【００２５】
Raが水素原子であり、
Rbが1-フェニルエチル基又はフェニル基であり、ここで、フェニル環は基R1及びR2で置換され、
R1及びR2は同じでも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、
Xが窒素原子であり、
Aがイミノ基であり、
Bがカルボニル基であり、
Cが1,2-ビニレン基、エチニレン基又は1,3-ブタジエン-1,4-イルエン基であり、
Dがメチレン基であり、
Eがジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス(2-メトキシエチル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルアミノ基、N-メチル-N-シクロプロピルメチルアミノ基、N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ基、N-メチル-N-(2-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ基又はN-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基（それぞれが1又は2個のメチル基で置換されていてもよい。）、
【００２６】
ピペラジノ基（4位にメチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基又は2-メトキシエチル基で置換されている。）、
S-オキシドチオモルホリノ基、
2-(メトキシメチル)ピロリジノ基、4-ヒドロキシピペリジノ基又は4-メトキシピペリジノ基であり、
DがEと共に水素原子、メチル基、フェニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Rcがシクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基又はシクロペンチルオキシ基、
テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基、
直鎖C2-4-アルコキシ基（末端にアゼチジン-1-イル基又は4-メチルホモピペラジノ基で置換されている。）、
1-メチルピペリジン-4-イルオキシ基又は
(1-メチルピペリジン-4-イル)-C1-3-アルキルオキシ基である
化合物、その互変異性体、立体異性体又は塩である。
【００２７】
一般式Iの特に有効な下記の化合物を例として挙げることができる。
(a) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン、
(b) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、
(c) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、又はその塩。
一般式Iの化合物は、例えば、下記の工程によって調製することができる。
a) 下記一般式
【００２８】
【化５】
0003686610.tif 000003
【００２９】
(式中、Ra〜Rc、A及びXは上で定義した通りである。)を有する化合物を下記一般式
Z1 - B - C - D - E       (III)
(式中、B〜Eは上で定義した通りであり、
Z1はハロゲン原子、例えば、塩素原子又は臭素原子、又はヒドロキシ基のような脱離基である。）
を有する化合物と反応させる工程。
【００３０】
反応は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中で、任意により無機塩基又は有機塩基の存在下に、任意により脱水剤の存在下に、便利には-50〜150℃、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。
Z1が脱離基である一般式IIIの化合物においては、反応は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合液中で、便利にはトリエチルアミン、ピリジン又は2-ジメチルアミノピリジンのような第三級有機塩基の存在下に、N-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ(Huenig)塩基)の存在下(これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。)、又は炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下に、便利には-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。
【００３１】
Z1がヒドロキシ基である一般式IIIの化合物においては、反応は、好ましくは脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、ヘキサメチルジシラザン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N'-カルボニルイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素、便利には塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコール、ジメチルエーテル又はスルホランのような溶媒中で、任意により4-ジメチルアミノピリジンのような反応促進剤の存在下に-50〜150℃の温度、好ましくは-20〜80℃の温度で行われる。
b) 基Eが窒素原子によって基Dに結合している一般式Iの化合物を調製するためには、下記一般式
【００３２】
【化６】
0003686610.tif 000004
【００３３】
(式中、Ra〜Rc、A〜D及びXは上で定義した通りであり、
Z2はハロゲン原子、置換ヒドロキシ基又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素原子又は臭素原子、メタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基のような脱離基である。）
を有する化合物を下記一般式
H - E'          (V)
(式中、E' は窒素原子によって基Dに結合する請求項1〜6においてEとして挙げた基の1つである。)
を有する化合物と反応させる工程。
【００３４】
反応は、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランのような溶媒中で、任意により無機塩基又は第三級有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、第三級有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、又はN-エチルジイソプロピルアミン(ヒュニッヒ塩基)の存在下(これらの有機塩基は同時に溶媒として働くことができる。)、任意によりアルカリ金属ハロゲン化物のような反応促進剤の存在下に-20〜150℃の温度、好ましくは-10〜100℃の温度で行われる。しかしながら、反応は溶媒を含めずに又は過剰量の一般式Vの化合物を用いて行うこともできる。
本発明によれば、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、アシル化又はスルホニル化により一般式Iの対応するアシル化合物又はスルホニル化合物に変換することができ、
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、アルキル化又は還元的アルキル化により一般式Iの対応するアルキル化合物に変換することもでき、
カルボキシ基又はヒドロキシホスホリル基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、エステル化により一般式Iの対応するエステルに変換することができ、
カルボキシ基又はエステル基を有する一般式Iの化合物を得る場合には、アミンとの反応により一般式Iの対応するアミドに変換することができる。
【００３５】
続いてのエステル化は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中又は最も有利には対応するアルコール中で、任意により塩酸のような酸の存在下又は脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五塩化リン、N,N' ジクロロヘキシルカルボジイミド、N,N' ジクロロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、更に任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N' カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、便利には0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。
続いてのエステル形成は、カルボキシ基又はヒドロキシホルホリル基を有する化合物を対応するアルキルハロゲン化物と反応させることにより行うことができる。
【００３６】
続いてのアシル化又はスルホニル化は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で対応するアシル誘導体又はスルホニル誘導体と、任意により第三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下又は脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五塩化リン、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N' カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。
続いてのアルキル化は、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物中で対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、スルホン酸ジメチル、塩化ベンジルのようなアルキル化剤で、任意により第三級有機塩基の存在下に又は無機塩基の存在下に、便利には0〜150℃の温度、好ましくは0〜100℃の温度で行われる。
【００３７】
続いての還元的アルキル化は、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドのような対応するカルボニル化合物で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドのような複合金属水素化物の存在下に、便利にはpＨ6〜7で周囲温度において、又は水和触媒、例えば、パラジウム/木炭の存在下に水素で1〜5 barの水素圧において行われる。メチル化は、還元剤としてギ酸の存在下に高温、例えば、60〜120℃の温度で行われ得る。
続いてのアミド形成は、対応する反応性カルボン酸誘導体と対応するアミンとを、任意により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒の混合物(使用アミンは同時に溶媒として働くことができる。)中で、任意により第三級有機塩基の存在下に又は無機塩基の存在下に、又は対応するカルボン酸と、脱水剤の存在下に、例えば、イソブチルクロロホーメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五塩化リン、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N' ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下に、任意により4-ジメチルアミノピリジン、N,N' カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下に、便利には0〜150℃の温度、好ましくは0〜80℃の温度で行われる。
【００３８】
上記反応においては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基、O-アルキルホスホノ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基のような存在する反応性基は、反応中慣用の保護基で保護することができ、反応後に切断される。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
ホスホノ基の保護基は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はn-ブチル基、フェニル基又はベンジル基のようなアルキル基であってもよく、
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更に、アミノ基の保護基はフタリル基であってもよい。
【００３９】
使用した保護基は、続いて、例えば、加水分解で水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中でトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の酸の存在下又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのアルカリ金属塩基の存在下に又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下に、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で切断されてもよい。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水素化分解で、例えば、水素で、パラジウム/木炭のような触媒の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中で、任意により、塩酸のような酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、1〜7 bar、好ましくは3〜5 barの水素圧で切断される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下に切断されることが好ましい。
tert-ブチル基又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで、任意により塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を用いて切断されることが好ましい。
【００４０】
トリフルオロアセチル基は、塩酸のような酸で、任意により、酢酸のような溶媒の存在下に50〜120℃の温度で処理することにより又は水酸化ナトリウム溶液で、任意によりテトラヒドロフランのような溶媒の存在下に0〜50℃の温度で処理することにより切断されることが好ましい。
フタリル基は、ヒドラジン又は第一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下にメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中で20〜50℃の温度において切断されることが好ましい。
O,O' -ジアルキルホスホノ基から1つのアルキル基は、ヨウ化ナトリウムで、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドの溶媒中で40〜150℃の温度、好ましくは60〜100℃の温度で切断することができる。
O,O' -ジアルキルホスホノ基から両方のアルキル基は、ヨードトリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン又はクロロトリメチルシラン/ヨウ化ナトリウム、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルの溶媒中で0℃から反応混合液の沸騰温度までの温度、好ましくは20〜60℃の温度で切断することができる。
【００４１】
更に、得られた一般式Iの化合物は、上記のように、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、シス/トランス混合物はシス異性体とトランス異性体に分割することができ、少なくとも1つの光学活性炭素原子を有する化合物はエナンチオマーに分離することができる。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、クロマトグラフィーでシス異性体とトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じる得られた一般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法で(Allinger N. L. & Eliel E. L., 『Topics in Stereochemistry』, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照されたい)光学対掌体に分離することができ、少なくとも2つの不斉炭素原子をもつ一般式Iの化合物は、それ自体は既知の方法を用いた、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶による物理化学的な差に基づいてジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物をラセミ体で得る場合には、続いて上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、キラル相によるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミドを形成する光学活性物質、特に酸やその活性化誘導体又はアルコールと反応させ、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、溶解度の差に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、遊離対掌体は純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切薬剤の作用により遊離させることができる。慣用の光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD体又はL体である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メタノールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００４２】
更に、一般式Iの化合物は、その塩に、特に医薬使用のために無機酸又は有機酸による生理的に許容しうる塩に変換することができる。このために用いることができる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸が挙げられる。
更に、このようにして得られた式Iの新規な化合物がカルボキシ基、ヒドロキシホスホリル基、スルホ基又は5-テトラゾリル基を有する場合には、所望されるならば、続いて無機塩基又は有機塩基による塩に、特に医薬使用のために生理的に許容しうる塩に変換することができる。このための適切な塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として用いられる一般式II〜Vの化合物は、一部の例においては文献から既知であり、文献から既知の方法で入手することもできる(実施例I〜VIIを参照されたい)。
例えば、一般式Iの出発化合物は、4位に対応して置換された7-フルオロ-6-ニトロ化合物と対応するアルコキシドとを反応させ、続いてこのようにして得られたニトロ化合物を還元し、次に、対応する化合物でアシル化することにより得られ、
一般式IVの出発化合物は、4位に対応して置換された7-フルオロ-6-ニトロ化合物と対応するアルコキシドとを反応させ、続いてこのようにして得られたニトロ化合物を還元し、次に、対応する化合物でアシル化することにより得られる。
【００４３】
既に述べたように、本発明の一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は、有効な薬理学的性質、特に表皮増殖因子受容体(EGF-R)によって仲介されるシグナル変換に対する阻害作用をもち、例えば、リガンド結合、受容体二量化又はチロシンキナーゼ自体を阻害することにより達成することができる。更に下に位置する成分へのシグナルの伝達を遮断することも可能である。
新規な化合物の生物学的性質を次のように調べた。
EGF-R仲介シグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトEGF-Rを発現する細胞で証明することができ、その生存と増殖は EGF又はTGF-αによる刺激に左右される。ここでは、機能的ヒトEGF-Rを発現させるために遺伝的に修飾したインターロイキン-3-(IL-3)に依存するマウス起原の細胞系を用いた。従って、F/L-HERcとして既知のこれらの細胞の増殖は、マウスIL-3か又はEGFで促進し得る(von Rueden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988)を参照されたい)。
【００４４】
F/L-HERc細胞に用いられる出発物質は、細胞系FDC-P1とした。 その生産は、Dexter, T. M.ら, J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980)に記載されている。しかしながら、また、他の増殖因子依存細胞も用いることができる(例えば、Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H.ら, Cell 70, 57-67 (1992), Alexander, W. S.ら, EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)を参照されたい)。ヒトEGF-R cDNA (Ullrich, A.ら, Nature 309, 418-425 (1984)を参照されたい)を発現させるために、EGF-R cDNAの発現にレトロウイルスベクターLXSN (Miller, A. D.ら, BioTechniques 7, 980-990 (1989)を参照されたい)を用い、パッケージング細胞として系GP+E86 (Markowitz, D.ら, J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)を参照されたい)を用いた以外はvon Rueden, T.ら, EMBO J. 7, 2749-2756 (1988)による組換えレトロウイルスを用いた。
試験を次のように行った。
【００４５】
F/L-HERc細胞を10 % ウシ胎児血清(FCS, ベーリンガーマンハイム)、2 mMグルタミン(バイオホイッタカー)、標準抗体及び20 ng/mlのヒトEGF (プロメガ)で補足したRPMI/1640培養液(バイオホイッタカー)中37℃、5% CO2で培養した。本発明の化合物の阻害活性を調べるために、1.5×104細胞/ウェルを上記培養液(200μl)中96ウェル皿で培養し、3回実験を繰り返した。細胞増殖をEGF (20 ng/ml)か又はマウスIL-3で促進させた。使用したIL-3は、細胞系X63/0 mIL-3の培養上清から入手した(Karasuyama, H.ら, Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)を参照されたい)。本発明の化合物を100% ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、培養物にいろいろの希釈度で添加した。最大DMSO濃度は1% であった。培養物を37℃で48時間インキュベートした。
本発明の化合物の阻害活性を求めるために、細胞力価96TM AQueous非放射性細胞増殖分析(プロメガ)を用いて相対細胞数をO.D.単位で測定した。相対細胞数を対照(阻害剤を含まないF/LHERc細胞)の％として計算し、細胞の増殖を50% だけ阻害する活性物質の濃度(IC50)を誘導した。下記の結果を得た。
【００４６】
【表１】
0003686610.tif 000005
【００４７】
従って、本発明の一般式Iの化合物は、ヒトEGF受容体の例によって証明されるように、チロシンキナーゼによるシグナル変換を阻害するので、チロシンキナーゼの機能亢進による病理過程の治療に有効である。例えば、良性又は悪性腫瘍、特に上皮由来や神経上皮由来の腫瘍、転移腫瘍又は血管内皮細胞の異常増殖(ネオアンギオゲネシス)である。
本発明の化合物は、また、チロシンキナーゼによる刺激に起因する粘液の生産増加又は変化に随伴する気道や肺の疾患の予防と治療、例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、膵嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠乏症、又は咳嗽、肺気腫、肺線維症又は過活動気道のような気道の炎症疾患に有効である。
本化合物は、また、チロシンキナーゼの破壊活性と関連がある胃腸管や胆管や胆嚢の疾患、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は胃腸管の潰瘍に見ることができ、分泌物増加と関連がある胃腸管の疾患、例えば、メネトリエー病、分泌腺腫やタンパク質減少症候群に出現することもできるような疾患の治療に適している。
【００４８】
更に、一般式Iの化合物又はその生理的に許容しうる塩は、チロシンキナーゼの異常機能による他の疾患、例えば、表皮過剰増殖(乾癬)、炎症性突起、免疫系疾患、造血細胞の過剰増殖等の治療に用いることができる。
生物学的性質によって、本発明の化合物は、それ自体で又は他の薬理学的に活性な化合物と共に、例えば、腫瘍治療に、単一治療に、又は他の抗腫瘍治療剤と共に、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シス-プラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、タモキシフェン)、代謝過程の阻害剤(例えば、5-FU等)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、抗体等と組合わせて用いることができる。呼吸器疾患を治療するために、これらの化合物は、それ自体で又は他の気道用治療剤、例えば、分泌物溶解活性、喘息緩解活性及び/又は抗炎症活性を有する物質と共に用いることができる。胃腸管領域の疾患を治療するために、これらの化合物は、それ自体で又は運動又は分泌に対して効果のある物質と共に投与することができる。これらの組合わせは、同時に又は連続して投与することができる。
【００４９】
これらの化合物は、それ自体で又は他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、腹腔内又は鼻内経路で、吸入で又は経口で投与することができ、吸入にはエアゾル製剤が特に適している。
医薬使用のために、本発明の化合物は、一般的には、温血脊椎動物、特にヒトに0.01〜100 mg/kg体重、好ましくは0.1〜15 mg/kgの用量で用いられる。投与のためには、1種以上の慣用の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、ミクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は硬脂肪のような脂肪物質又はその適切な混合物と素錠又はコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液剤、液剤、噴霧剤又は坐薬のような慣用のガレノス製剤に処方される。
次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、制限するものではない。
【００５０】
出発化合物の調製:
実施例I
6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン                                        1.00 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリンを16 mlの水、35 mlのエタノール及び1.3 ml氷酢酸に溶解し、沸騰加熱する。次に、540 mgの鉄末を撹拌しながら添加する。反応混合液を更に約35分間還流する。仕上げるために、冷却した反応混合液を15 mlのエタノールで希釈し、15 N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、20 gのエクストレリュート(Extrelute)と合わせ、約20分間撹拌する。生じた沈殿を吸引ろ過し、200 mlの温エタノールで洗浄する。ろ液を蒸発により濃縮し、約30 mlの水と混合し、各々70 mlの塩化メチレン/メタノール (9:1)で3回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮し、ベージュ色の固形物が残った。
収量: 716 mg (理論値の76 %)
融点: 191-198℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
【００５１】
実施例Iと同様にして下記の化合物を得る。
(1) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]キナゾリン
融点: 197℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 456, 458 [M+H]+
(2) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン
融点: 207-208℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 442, 444 [M+H]+
(3) 6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン
融点: 170℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+
(4) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 209℃
Rf値: 0.68 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００５２】
(5) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.32 (シリカゲルシクロヘキサン/酢酸エチル = 3:4)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(6) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(7) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.28 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(8) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.54 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
【００５３】
(9) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.20 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 349 [M+H]+
(10) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
Rf値: 0.12 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+
(11) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
融点: 162-164℃
Rf値: 0.55 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(12) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
【００５４】
(13) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]キナゾリン
Rf値: 0.41 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(14) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.37 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 364 [M+H]+
(15) 6-アミノ-4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)エトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.10 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 421 [M+H]+
(16) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
Rf値: 0.09 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
(17) 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
Rf値: 0.11 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
【００５５】
実施例II
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン                                        40 mlのテトラヒドロフラン中の1.45 gの3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロパン-1-オールの溶液に360 mgの水素化ナトリウムを添加する。生じた白色懸濁液を65℃で15分間撹拌し、冷却し、1.45 gの4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリンと混合したとき、混合液がさっと暗赤色に変わった。反応混合液を周囲温度で10分間、次に、65℃で45分間撹拌する。反応がまだ完結していないので、更に150 mgの水素化ナトリウムを添加し、混合液を65℃で45分間撹拌する。回転蒸発器を用いて溶媒を留去し、褐色残留物を50 mlの氷水と撹拌する。水相を塩化メチレンで抽出する。合わせた抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。粗生成物を塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア溶液(90:10:0.05)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 1.30 g (理論値の65 %)
Rf値: 0.28 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+
【００５６】
実施例IIと同様にして下記の化合物を調製する。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン
融点: 152℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-ニトロキナゾリン
融点: 205-207℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6-ニトロキナゾリン
融点: 219℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 211-213℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
【００５７】
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 235℃
Rf値: 0.65 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 3:4)
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 230℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(7) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロブチルオキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 108-110℃
Rf値: 0.54 (シリカゲル、酢酸エチル)
【００５８】
(8) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
融点: 155℃
Rf値: 0.24 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
(9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-シクロペンチルオキシ-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.24 (シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロ-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリン
Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.47 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
【００５９】
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 403, 405 [M-H]-
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.41 (シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(14) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.12 (シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 439 [M+H]+
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピルオキシ}-6-ニトロキナゾリン (塩基としてカリウムtert-ブチレートを用いてジメチルホルムアミド中で行われる)
Rf値: 0.87 シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 507, 509 [M+H]+
【００６０】
実施例III
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-ニトロ-7-フルオロキナゾリン
100 mlのジオキサン中の74 mlの(R)-1-フェニルエチルアミンの溶液を800 mlの塩化メチレン中の108.8 gの4-クロロ-6-ニトロ-7-フルオロキナゾリンに冷却しながら滴下する。反応混合液を室温で一晩撹拌した後に水洗し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)によるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 52.9 g (理論値の35%)
融点: 203℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
【００６１】
実施例IV
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン                                                221 mgの乾燥炭酸カリウムと50 mgのヨウ化ナトリウムを、5.0 mlのアセトニトリル中の600 mgの4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-メタンスルホニルオキシエトキシ]-6-ニトロキナゾリンと0.34 mlのアゼチジンに加えた。 反応混合液を70℃まで撹拌しながら加熱した。続いて1時間後に3 mlのアセトニトリルを添加し、混合液を70℃で更に約40時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を氷水と混合した。沈殿を吸引ろ過し、乾燥した。水相を塩化メチレンで抽出し、蒸発させた。合わせた沈殿を酢酸エチルに溶解し、精製するために少しのシリカゲルと120 mgの木炭と共に撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、蒸発させて黄色の樹脂状物を得た。
収量: 518 mg (理論値の95 %)
Rf値: 0.40 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 394 [M+H]+
【００６２】
実施例IVと同様にして下記の化合物を得た。
(1) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.34 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 80:20:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.23 シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
【００６３】
実施例V
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(メタンスルホニルオキシ)エトキシ]-6-ニトロキナゾリン                                              10 mlの塩化メチレン中の1.79 mlのメタンスルホン酸塩化物の溶液を90 mlの塩化メチレン中の8.08 gの4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリンと4.53 mlのエチルジイソプロピルアミンの混合液に氷冷しながら滴下した。反応混合液を室温で約1時間撹拌し、それによって更に0.4 mlのメタンスルホン酸塩化物と0.5 mlのエチルジイソプロピルアミンを添加して反応を完結させた。続いて、反応混合液を氷水と混合し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した後に撹拌した。有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた暗色樹脂状残留物を少しのtert-ブチルメチルエーテルと撹拌することにより結晶化し、吸引ろ過し、エキシケータで乾燥した。
収量: 9,72 g (理論値の99 %)
融点: 128-134℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 431 [M-H]-
【００６４】
実施例Vと同様にして下記の化合物を得た。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピルオキシ]-6-ニトロキナゾリン
Rf値: 0.75 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+
【００６５】
実施例VI
4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリン                                                              120 mlのメタノールと2 mlの濃塩酸を8.05 gの4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ]-6-ニトロキナゾリンに加えた。50℃で1.5時間撹拌した後、反応混合液を炭酸ナトリウム濃縮水溶液で中和し、蒸発させた。固体残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水、塩化ナトリウム濃縮水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。 得られた黄色残留物を20 mlのtert-ブチルメチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過し、エキシケータで乾燥した。
収量: 4.53 g (理論値の91 %)
融点: 192-194℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 353 [M-H]-
【００６６】
実施例VII
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(3-ヒドロキシプロピルオキシ)-6-ニトロキナゾリン                                                  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロピルオキシ}-6-ニトロキナゾリンからテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドで保護シリル基を分離することにより調製した。
収量: 理論値の94 %
Rf値: 0.61 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 391, 393 [M-H]-
【００６７】
最終生成物の調製:
実施例1
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン                7mlのジクロロメタン中の300 mgの6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリンの溶液に0.28 mlのトリエチルアミンを添加する。反応混合液を氷/塩化ナトリウム冷却浴中で約-10℃まで冷却する。次に、1 mlのテトラヒドロフラン中の59μlのアクリル酸塩化物の溶液を10分以内に滴下する。 冷却浴を取り除き、混合液を周囲温度で更に15分間撹拌する。仕上げるために、反応混合液を20 mlの氷水に注ぎ、2〜3 mlの2 N水酸化ナトリウム溶液と混合し、そのときにうすい色の沈殿が生じる。沈殿を吸引ろ過し、冷水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。樹脂状粗生成物を 塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 (90:10:0.5)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 118 mg  (理論値の35 %)
Rf値: 0.35 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
【００６８】
実施例1と同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
融点: 129℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
融点: 174℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
融点: 166℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 482, 484 [M+H]+
(4) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.67 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 40:10:0.5)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
【００６９】
(5) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.45 (酸化アルミニウム、活性III; 酢酸エチル/メタノール = 4:1)
質量スペクトル (EI): m/z = 509, 511 [M]+
(6) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(3-エトキシカルボニル-1-オキソ-2-プロペン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.28 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
【００７０】
(8) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.60 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 416 [M-H]-
(9) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-7-[2-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.37 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 473 [M-H]-
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.29 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 513, 515 [M+H]+
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.39 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水 = 90:10:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 454, 456 [M-H]-
【００７１】
実施例2
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(1-オキソ-2,4-ヘキサジエン-1-イル)アミノ]キナゾリン            
1 mlのテトラヒドロフラン中の31 mgのソルビン酸に40μlのイソブチルクロロホーメート、次に45μlのN-メチルモルホリンを氷浴で冷却しながら添加する。白色懸濁液を1分間撹拌し、次に、1.5mlのピリジン中の100 mgの6-アミノ-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]キナゾリンの溶液を添加する。氷浴を取り除き、反応混合液を一晩撹拌する。仕上げるために、20 mlの氷水に注入し、30分間撹拌し、2 N水酸化ナトリウム溶液数滴でpＨ9〜10に調整する。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。樹脂状粗生成物を塩化メチレン/メタノール (99.5:0.5)を用いた酸化アルミニウムカラム(活性III)によるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 62 mg (理論値の52 %)
Rf値: 0.29 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2)
質量スペクトル (EI): m/z = 563, 565 [M]+
【００７２】
実施例2と同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.26 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+
(2) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(3-フェニル-1-オキソ-2-プロペン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.26 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2)
質量スペクトル (EI): m/z = 599, 601 [M]+
(3) 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-7-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(1-オキソ-2-ブチン-1-イル)アミノ]キナゾリン
Rf値: 0.40 (酸化アルミニウム、活性III; 塩化メチレン/メタノール = 98:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 536, 538 [M+H]+
【００７３】
実施例3
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン        
10 mlの塩化メチレン中の640 mgの4-ブロモ-2-ブテン酸の溶液に、周囲温度で0.67 mlの塩化オキサルとジメチルホルムアミド1滴を添加する。反応混合液を、ガスの発生が止むまで周囲温度で約30分間撹拌する。生じた酸塩化物を回転蒸発器を用いて減圧下で溶媒からほとんど分離する。次に、粗生成物を10 mlの塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却しながら、50 mlのテトラヒドロフラン中の1.00 gの6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリンと1.60 mlのヒュニッヒ塩基の混合液に滴下する。反応混合液を氷浴中で1.5時間、周囲温度で更に2時間撹拌する。次に、2.90 mlのジエチルアミンを添加し、混合液を周囲温度で2.5日間撹拌する。仕上げるために、反応混合液をろ過し、ろ液を蒸発により濃縮する。フィルタ残留物を酢酸エチル/メタノール (19:1)を用いたシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
収量: 550 mg (理論値の40 %)
融点: 114℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
【００７４】
実施例3と同様にして下記の化合物を得る。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.53 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 510, 512 [M-H]-
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.44 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)質量スペクトル (EI): m/z = 538, 540 [M]+
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 160℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 137℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
【００７５】
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(1-オキシドチオモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 239℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
融点: 143℃
Rf値: 0.45 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
融点: 111℃
Rf値: 0.21 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
【００７６】
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
融点: 105℃
Rf値: 0.23 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(10) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(11) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.37 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(12) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.35 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 502 [M+H]+
【００７７】
(13) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.26 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 4:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(14) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン
Rf値: 0.31 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 4:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(15) 4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.15 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.28 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 80:20:2)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
【００７８】
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 120℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.51 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
【００７９】
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-エチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.33 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.22 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.21 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.10 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
【００８０】
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 117℃
質量スペクトル (ESI+): m/z = 565, 567 [M+H]+
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 108-110℃
Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.29 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-
【００８１】
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(cis-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.27 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 536, 538 [M-H]-
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.36 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 522, 524 [M-H]-
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン
Rf値: 0.35 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア水 = 9:1:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン
融点: 119℃
質量スペクトル (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
【００８２】
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-ジエチルアミノメチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.20 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 593, 595 [M-H]-
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-メチル-N-シクロプロピルメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.73 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシプロピル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン (使用されるN-メチル-N-(2-メトキシプロピル)アミン2-メトキシプロピオン酸塩化物とメチルアミンとを反応させ、次に水素化アルミニウムリチウムで還元することにより調製した。)
融点: 123-125℃
Rf値: 0.66 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
(34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.66 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
【００８３】
(35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 129-130℃
Rf値: 0.20 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 538, 540 [M-H]-
(36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
Rf値: 0.30 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水= 9:1:0.1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 524, 526 [M-H]-
(37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]キナゾリン
Rf値: 0.47 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI-): m/z = 528, 530 [M-H]-
(38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
融点: 145℃〜 (Zers.)
Rf値: 0.23 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 15:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
【００８４】
(39) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(出発N-メチル-N-(3-テトラヒドロフラニル)アミンは、テトラヒドロフラン-3-カルボン酸とジフェニルホスホネートアジドとをベンジルアルコール中で反応させ、続いて得られた3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)テトラヒドロフランを水素化アルミニウムリチウムで還元することにより調製した。)
融点: 157-159℃
Rf値: 0.23 (シリカゲル、塩化メチレン/メタノール = 15:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 526, 528 [M+H]+
(40) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(出発N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミンは、メトキシアセトンをメチルアミンヒドロクロリドとナトリウムトリアセトキシボロヒドロドで酢酸ナトリウムの存在下に還元的アミノ化することにより調製した。反応はテトラヒドロフラン中で行った。)
Rf値: 0.38 (シリカゲル、酢酸エチル/メタノール = 9:1)
質量スペクトル (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
【００８５】
上記実施例や文献から既知の他の方法と同様にして下記の化合物を得ることができる。
(1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジブチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００８６】
(7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(N,N-ジメチルアミノ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００８７】
(13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブチン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００８８】
(20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(3-N,N-ジメチルアミノ-プロパン-1-イル)アミノ]-1,4-ジオキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({2-[(N,N-ジエチルアミノ)メチル]-1-オキソ-2-プロペン-1-イル}アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００８９】
(26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルメトキシキナゾリン
(27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルメトキシキナゾリン
(28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロヘキシルメトキシキナゾリン
(29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(2-シクロプロピルエトキシ)キナゾリン
(30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(3-シクロプロピルプロピルオキシ)キナゾリン
(31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００９０】
(33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-メチル-N-[1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(36) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(37) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【００９１】
(38) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(39) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(40) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(41) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(42) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(1-メトキシ-2-プロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(43) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシプロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００９２】
(44) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(3-メトキシプロピル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(46) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(47) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(48) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
(49) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【００９３】
(50) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(51) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(52) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(53) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(54) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン
【００９４】
(55) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(R)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(56) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[(S)-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(57) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(58) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(59) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(60) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【００９５】
(61) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(62) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(63) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(64) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(65) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(66) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
【００９６】
(67) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(3,5-ジメチルモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシキナゾリン
(68) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン
(69) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)キナゾリン
(70) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-(テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ)キナゾリン
(71) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
(72) 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(4-メチルホモピペラジン-1-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン
【００９７】
実施例4
75 mgの活性物質を含有するコーティング錠剤
1つの核錠は下記の成分を含有する:
0003686610.tif 000006
調製:
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13 mmのブランクを打錠機でつくり、適切な機械を用いてメッシュサイズが1.5 mmのスクリーンで摩擦し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を打錠機で圧縮して所望の形の錠剤にする。
核の重量: 230 mg
ダイ:     9 mm、凸状
このようにして製造した核錠を実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。仕上げのフィルムコーティング錠剤をミツロウで磨く。
コーティング錠剤の重量: 245 mg
【００９８】
実施例5
100 mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1つの錠剤は下記の成分を含有する:
0003686610.tif 000007
調製方法:
活性物質、ラクトース及びスターチを共に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩い分け(メッシュサイズ2.0 mm)、ラック型乾燥機で50℃において乾燥し、再び篩い分け(メッシュサイズ1.5 mm)、滑沢剤を添加する。仕上げ混合物を圧縮して錠剤にする。
錠剤の重量:  220 mg
直径:         10 mm、二平面で、両面が面であり、片面に刻み目がある。
【００９９】
実施例6
150 mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1つの錠剤は下記の成分を含有する:
0003686610.tif 000008
調製:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質を20% ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズが1.5 mmのスクリーンに篩過する。45℃で乾燥した顆粒を同じスクリーンに篩過し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を押圧する。
錠剤の重量:  300 mg
ダイ:        10 mm、平坦
【０１００】
実施例7
150 mgの活性物質を含有する硬ゼラチンカプセル剤
1つのカプセルは下記の成分を含有する:
0003686610.tif 000009
調製:
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズが0.75 mmのスクリーンに篩過し、適切な装置を用いて均質に混合する。仕上げ混合物をサイズ1硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填:    約320 mg
カプセルシェル:  サイズ1硬ゼラチンカプセル
【０１０１】
実施例8
150 mgの活性物質を含有する坐薬
1つの坐薬は下記の成分を含有する:
0003686610.tif 000010
調製:
坐薬塊を溶融した後、活性物質を均質に配分し、溶融物を冷却した型に注入する。
【０１０２】
実施例9
50 mgの活性物質を含有する懸濁液剤
100 mlの懸濁液は下記の成分を含有する:
活性物質                                  1.00 g
カルボキシメチルセルロース-Na塩          0.10 g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル                0.05 g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル              0.01 g
グルコース                               10.00 g
グリセロール                              5.00 g
70% ソルビトール溶液                     20.00 g
香味剤                                    0.30 g
蒸留水                               全量100  ml
調製:
蒸留水を70℃に加熱する。p-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロールとカルボキシメチルセルロースナトリウム塩と共に撹拌しつつ溶解する。その溶液を周囲温度まで冷却し、活性物質を添加し、撹拌しつつ均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味剤を添加し溶解した後、懸濁液を撹拌しつつ真空にし排気する。
5 mlの懸濁液は50 mgの活性物質を含有する。
【０１０３】
実施例10
10 mgの活性物質を含有するアンプル剤
組成:
活性物質                                    10.0 mg
0.01 N塩酸                                  適量
再蒸留水                                 全量2.0 ml
調製:
活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、2 mlのアンプルに移す。
【０１０４】
実施例11
50 mgの活性物質を含有するアンプル剤
組成:
活性物質                                    50.0 mg
0.01 N塩酸                                  適量
再蒸留水                                全量10.0 ml
調製:
活性物質を0.01 N HClの必要量に溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌ろ過し、10 mlのアンプルに移す。
【０１０５】
実施例12
5 mgの活性物質を含有する粉末吸入用カプセル剤
1つのカプセルは下記の成分を含有する:
0003686610.tif 000011
調製:
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する。混合物をカプセル製造機でカプセルに充填する(空のカプセルの重量約50 mg)。
カプセルの重量: 70.0 mg
カプセルのサイズ = 3
【０１０６】
実施例13
2.5 mgの活性物質を含有する小型噴霧器の吸入用溶液
1噴霧は下記の成分を含有する:
活性物質                                     2.500 mg
塩化ベンザルコニウム                         0.001 mg
1N塩酸                                      適量
エタノール/水(50/50)                    全量15.000 mg
調製
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール/水(50/50)に溶解する。溶液のpＨを1N塩酸で調整する。得られた溶液をろ過し、小型噴霧器に用いられる適切な容器(カートリッジ)に移す。
容器の内容量: 4.5 g