(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003638874.tif 000007
［式中、
−Ｓ1は水素、ハロゲン、アルキル(１〜３Ｃ)、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、アルコキシ(１〜３Ｃ)、アミノまたはモノ−もしくはジアルキル(１〜３Ｃ)置換されたアミノ或いはヒドロキシであり、
−...Ｚは＝Ｃまたは−Ｎを表し、
−Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはアルキル(１〜３Ｃ)を表すか、或いはＲ1およびＲ2は一緒になって２または３Ｃ−原子の架橋を形成することができ、
−Ｒ4は水素またはアルキル(１〜３Ｃ)であり、
−Ｑはメチル、エチル、１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されたエチル、または場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されていてもよいシクロプロピルメチルである］
を有する化合物またはそれらの塩。
【請求項２】
Ｓ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｑがメチルまたはエチルでありそして...Ｚが請求項１に示された意味を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
...Ｚが−Ｎを表す請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがメチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが水素である式（Ｉ）を有する化合物を、式Ｑ−Ｈａｌ［式中、Ｑはメチルまたは（場合により弗素化されていてもよい）エチル、（場合により弗素化されていてもよい）シクロプロピルメチルでありそしてＨａｌがハロゲンである］の化合物と反応させることを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項６】
式（II）
【化２】
0003638874.tif 000008
［式中、Ｓ1およびＲ4は請求項１に示す意味を有する］
を有する化合物を式（III）
【化３】
0003638874.tif 000009
［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に示す意味を有する］
を有する化合物と反応させることを特徴とする...Ｚが−Ｎを表す請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
式（IV）
【化４】
0003638874.tif 000010
を有する化合物を場合によりＲ1および／またはＲ2置換されていてもよくそして基Ｑを有するピペリドン誘導体と反応させ、その後脱水しそして脱保護することを特徴とする...Ｚが＝Ｃを表す式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、部分的なドーパミンＤ2−受容体アゴニズムおよび部分的なセロトニン５−ＨＴ1A−受容体アゴニズム媒介活性の両者の組み合わせのために興味ある薬理学的な性質を有する新規な群のピペラジンおよびジ−デヒドロピペリジン誘導体に関する。さらに、アドレナリンα1−受容体に対するアフィニティーが存在する。
【０００２】
１つの窒素位置でフェニル−複素環式基で置換され、そして他の窒素原子位置で置換されていないピペラジン誘導体が向精神活性を有することがＥＰ０１８９６１２から既知である。さらに、ピペラジン基の他の窒素原子位置で置換されたベンゾフラン−およびベンゾジオキソール−ピペラジン誘導体も向精神活性を有することがＥＰ０１９０４７２から既知である。最後に、１,３−ジヒドロ−４−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−２Ｈ−インドール−２−オンおよび同様な化合物が鎮痛特性を有することはＥＰ０１６９１４８から既知である。
【０００３】
式（Ｉ）
【０００４】
【化５】
0003638874.tif 000002
【０００５】
［式中、
−Ｓ1は水素、ハロゲン、アルキル(１−３Ｃ)、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、アルコキシ(１−３Ｃ)、アミノまたはモノ−もしくはジアルキル(１−３Ｃ)置換されたアミノ、或いはヒドロキシであり、
−ＸはＮＲ3、Ｓ、ＣＨ2、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2を表し、ここでＲ3はＨまたはアルキル(１−３Ｃ)であり、
−...Ｚは＝Ｃまたは−Ｎを表し、
−Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはアルキル(１−３Ｃ)を表すか、或いはＲ1およびＲ2は一緒になって２または３Ｃ−原子の架橋を形成することができ、
−Ｒ4は水素またはアルキル(１−３Ｃ)であり、
−Ｑはメチル、エチル、１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されたエチル、場合により１個もしくはそれ以上の弗素原子で置換されていてもよいシクロプロピルメチルであり、
但し条件として、Ｓ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素である時には、...Ｚは＝ＣでありそしてＱはエチルであり、ＸはＣＨ2を表すことができない］
を有する小さな群のピペラジンおよびピペリジン誘導体並びにそれらの塩およびプロドラッグが、部分的なドーパミンＤ2−受容体アゴニズムおよび部分的なセロトニン５−ＨＴ1A−受容体アゴニズム活性の組み合わせを有することが今回驚くべきことに見いだされた。
【０００６】
本発明に従う好ましい化合物は、Ｓ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが酸素を表し、そして...ＺおよびＱが以上の意味を有する式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩である。Ｓ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが酸素であり、...Ｚが−Ｎを表しそしてＱがメチルまたはエチルである化合物およびそれらの塩が特に好ましい。最も好ましい化合物はＱがメチルであるものである。
【０００７】
本発明に従う化合物は明白に定義された方法（例えば、Creese I, Schneider R and Snyder SH, [3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain, Eur J Pharmacol 1997, 46: 377-381 および Gozlan H, El Mestikawy S, Pichat L, Glowinsky J and Hamon M, 1983, Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3H-PAT, Nature 1983, 305: 140-142）に従い測定されるドーパミンＤ2−受容体（ｐＫｉ範囲７.５−８.５）およびセロトニン５−ＨＴ1A−受容体（ｐＫｉ範囲７.０−８.０）の両者に対するアフィニティーを示す。
【０００８】
これらの化合物はドーパミンＤ2−受容体および驚くべきことに５−ＨＴ1A−受容体における部分的なアゴニストとしての多様な活性を示す。この活性はこれらのクローン化された受容体（例えば Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 1974, 58: 541-548 および Weiss S, Sebben M and Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 1985, 45: 869-874 により記載された方法に従いＣＨＯ細胞系統中で発現したヒトＤ2受容体および５−ＨＴ1A受容体）を発現する細胞系統におけるアデニレートシクラーゼの生成に関して測定された。
【０００９】
部分的なドーパミンＤ2−受容体アゴニズムおよび部分的なセロトニン５−ＨＴ1A−受容体アゴニズムの両者の独特な組み合わせが精神医学および／または神経学的障害の前兆がある数種の動物モデルにおいて驚異的に広い活性をもたらす。これらの化合物は抗不安／抗鬱活性用の治療モデル、ラットにおける条件づけされた超音波発声モデルで驚異的に高い効果を示す（例えば、Molewijk HE, Van der Poel AM, Mos J, Van der Heyden JAM and Olivier B (1995), Conditioned ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening anti-panic drugs, Psychopharmacology 1995, 117: 32-40 参照）。このモデルにおける化合物の活性は低いマイクログラム／ｋｇ範囲であり、それはこれまでにＥＰ０１９０４７２およびＥＰ０３９８４１３に記載された化合物に比べて驚異的に活性が大きい（１００〜３０００倍）。
【００１０】
さらに、これらの化合物は比較的高い投薬量で抗鬱活性の前兆があるモデルにおいても効果を示す（強制水泳試験、例えば、Porsolt RD, Anton G, Blavet N and Jalfre M, 1978, Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur J Pharmacol 1978, 47: 379-391 参照、およびラットにおける低速の応答モデルの示差強化、例えば、McGuire PS and Seiden LS, The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats, J Pharmacol Exp Ther 1980, 214: 635-641 参照）。
【００１１】
比較的高い投薬量ではドーパミンアンタゴニスト類似効果も観察された（マウスにおけるアポモルフィン−誘発された登攀行動のアンタゴニズム、（Ａ）、例えば、Costall B, Naylor RJ and Nohria V、マウスにおけるアポモルフィンの２種の行動効果に関する定型および非定型剤の示差活性、（Ｂ）、Brit J Pharmacol 1978, 63: 381-382、運動活性の抑制、例えば、File SE and Hyde JRG、ベンゾジアゼピン類の活性と他のより劣った精神安定剤または刺激剤の活性との間を区別する不安試験、Pharmacol Biochem Behav 1979, 11: 65-79 およびラットにおける条件づけされた回避応答の抑制、例えば Van der Heyden JAM, Bradford LD、抗精神病薬用の一次スクリーニング試験としてのラットにおける急速に取得した一方向条件づけ回避工程：回避行動に対するショック強度の影響、Behav Brain Res 1988, 31: 61-67）。最初の２つの活性であるＡおよびＢはこれまでに部分的なドーパミンＤ2−受容体アゴニストに関して Mewshaw et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1988) 2675 により報告されている。
【００１２】
これらの化合物は同様に、ドーパミンおよび／またはセロトニン系の障害により引き起こされる中枢神経系の感染症または疾病、例えば、不安障害（例えば汎化された不安症、パニック、強迫障害を包含する）、鬱病、自閉症、分裂病、パーキンソン病、認識および記憶の障害の処置においても価値がある。
【００１３】
本発明の化合物と許容可能な酸付加塩を形成しうる適当な酸は、例えば塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、並びに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸である。
【００１４】
プロドラッグは、Ｒ4が投与後に容易に除去される基である式（Ｉ）を有する化合物の誘導体である。適するプロドラッグは、例えば、Ｎ−Ｒ4が下記の群：アミジン、エナミン、マニッヒ塩基、ヒドロキシ−メチレン誘導体、Ｏ−(アシルオキシメチレンカルバメート)誘導体、カルバメートまたはエナミノンの１つである化合物である。
【００１５】
これらの化合物およびそれらの塩は例えば液体および固体担体物質の如き助剤物質を用いて一般的な方法により投与形態にすることができる。
【００１６】
本発明の化合物は同様な化合物の合成に関する既知の方法に従い製造することができる。式（Ｉ）を有する化合物は、Ｑが水素である対応する化合物を化合物Ｑ−Ｈａｌ［式中、Ｑはメチル、（場合により弗素化されていてもよい）エチル、または（場合により弗素化されていてもよい）シクロプロピルメチルでありそしてＨａｌはハロゲン、好ましくはヨウ素である］と反応させることにより得ることができる。この反応は例えばアセトニトリルの如き溶媒中で、例えばエチル−ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンの如き塩基の存在下で行うことができる。Ｑが水素でありそして...Ｚが−Ｎである出発化合物は既知であるかまたはＥＰ０１８９６１２に記載されている通りにして得ることができる。Ｑが水素でありそして...Ｚが＝ＣＨ2である化合物は下記の通りにして得ることができる。...Ｚが−Ｎである本発明の化合物は、式（II）
【００１７】
【化６】
0003638874.tif 000003
【００１８】
を有する化合物を式（III）
【００１９】
【化７】
0003638874.tif 000004
【００２０】
［式中、記号は以上の意味を有する］
の化合物と反応させることによっても得ることができる。この反応は例えばクロロベンゼンの如き有機溶媒中で行うことができる。
【００２１】
...Ｚが＝Ｃを表す式（Ｉ）を有する化合物は以下のスキームに示された方法に従い得ることもできる：
【００２２】
【化８】
0003638874.tif 000005
【００２３】
段階（ｉ）のための出発化合物は J. Org. Chem. 45, (1980), 4789 に記載された工程に従い得ることができ、そして段階（ｉ）自体は J. Org. Chem. 47, (1982), 2804 に記載された通りにして行うことができる。段階（ii）はこのタイプの化学反応に関して既知である方法で行われ、そして実施例３で説明されている。
【００２４】
本発明を以下の実施例で説明する。
【００２５】
実施例１：
１.２８ｇ（５ミリモル）の１−Ｈ.ＨＣｌを２５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させそして０.３４ｍｌ（４.４ミリモル）のヨウ化エチルを５ｍｌのジ−イソプロピルエチルアミンと共に加えた。生じた反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間にわたり撹拌しそして還流させた。反応混合物をそのまま室温にし、その後に少量のＳｉＯ2を加えた。生じた懸濁液を真空中で濃縮すると粉末が残り、それをクロマトグラフィーカラムの上部に入れ、その後にクロマトグラフィー操作（ＳｉＯ2、溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５）を行って、０.５５ｇの白色固体を生じた。後者を１.１当量の１Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨが加えられたＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（約１／１）から結晶化させた。結晶を濾過により集め、それぞれＥｔＯＡｃおよびジ−エチルエーテルで洗浄して、乾燥後に、０.５ｇ（４２％）のＳ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが酸素であり、...Ｚが−Ｎであり、そしてＱがエチルである化合物の所望するＨＣｌ塩、融点２８０−２℃（分解）を与えた。
【００２６】
実施例２：
６.０ｇ（４０ミリモル）の式（II）（式中、Ｓ1およびＲ4は水素でありそしてＸは酸素である）を有する化合物を１５０ｍｌのクロロベンゼン中に溶解させ、その後に８.４７ｇ（４４ミリモル）のＮ−メチル−ビス(クロロ−エチル)アミン一塩酸塩を加えた。生じた反応混合物を撹拌しそして還流させた。出発物質中に存在する水をディーン−スターク装置により分離した。４４時間後に固体物質が生成しておりそして反応混合物を室温にした。液体を分離し、残渣をトルエンで洗浄し、その後にそれをエタノール中で還流させた。冷却後に、固体物質を濾過しそして引き続きフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９７／２.５／０.５）により精製した。この工程が４.５ｇの固体物質を与え、それを９６％ＥｔＯＨ（約３００ｍｌ）中に溶解させ、その後に、撹拌しながら、２当量の１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨを加えた。結晶化が始まりそして実際に、濾過および乾燥後に、４.１５ｇ（３８％）のＳ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが酸素であり、...Ｚが−Ｎであり、そしてＱがメチルである所望する化合物の塩酸塩、融点３０１.５−３０２.５℃を単離することができた。
【００２７】
実施例３：
不活性雰囲気下で、１６.５ｇ（７８.２ミリモル）のＮ−(ｔｅｒｔ.ブチルオキシカルボニル)−メタ−フルオロアニリンを２３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解させ、その後に溶液を−７５℃に冷却した（ドライアイス、アセトン）。撹拌しながら市販のｔｅｒｔ.ブチル−リチウムのヘプタン中１.５Ｍ溶液（約１５６ミリモル、２モル当量）をゆっくり加え、その後に反応混合物を０.５時間にわたり−７０℃で、そして引き続きさらに２時間にわたり−２５℃で撹拌した。再び反応混合物を−７５℃にしそして９.６ｍｌのＮ−メチルピペリドン（７８.２ミリモル、１モル当量）の約２５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中溶液を加えた。反応混合物を室温にしそしてさらに１６時間にわたり撹拌した。引き続き、１.５ｍｌ（８３ミリモル）のＨ2Ｏの５０ｍｌのＭｅＯＨ中溶液を反応混合物にゆっくり加え、その後に１００ｍｌのＳｉＯ2を加えた。懸濁液を蒸発乾固し、その後に生じた粉末状残渣をクロマトグラフィーカラムの上部に入れ、その後に「フラッシュ」−クロマトグラフィー操作（ＳｉＯ2、第一溶離剤：ＥｔＯＡｃ、第二溶離剤：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／トリ−エチルアミン １５／８５／１）を行って、１２.４ｇの濃黄色油を与えた。撹拌しながら、４.７ｇ（約１５.５ミリモル）の得られた生成物を１００ｍｌのジオキサン中に溶解させ、その後に１００ｍｌの濃ＨＣｌを加え、生じた混合物を１時間にわたり還流させた。反応混合物を室温にし、その後にそれを真空中で濃縮して、固体残渣を与えた。残渣をｉ−プロパノール中に懸濁させそして撹拌し、その後に固体物質を濾過しそして引き続きそれぞれＥｔＯＡｃ、ジ−エチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。乾燥後に３.１ｇの残渣が残り、それの１.５ｇをＥｔＯＨ中に懸濁させ、後者の懸濁液を１時間にわたり還流させた。混合物を室温にし、その後にそれを濾過して、残渣を与え、それをそれぞれ無水ＥｔＯＨおよびジ(ｉ−プロピル)エーテルで洗浄した。乾燥後に、１.１ｇ（５３％）のＳ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素であり、Ｘが酸素であり、...Ｚが＝Ｃであり、そしてＱがメチルである所望する化合物が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ2Ｏ）：
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ2Ｏ）：δ２.９６（広い,２Ｈ,Ｈ−５）、３.０４（ｓ,３Ｈ,Ｈ−７）、３.３−４.３（広い,４Ｈ,Ｈ−２,Ｈ−６）、６.４（ｍ,１Ｈ,Ｈ−３）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｈ−８またはＨ−１０,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２（ｄ,１Ｈ,Ｈ−１０またはＨ−８,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２６（ｔ,１Ｈ,Ｈ−９,Ｊ＝８Ｈｚ）、下記の式：
【００２８】
【化９】
0003638874.tif 000006
【００２９】
に示したとおりの番号付けを用いる。