(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の一般式（１）：
【化１】
0003713602.tif 000022
［式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ2は水素原子又はイソプロピル基、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｃ（ＣＨ3）Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＲ4基（但し、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基又はシクロヘキシル基である）を表す。また、＝ＣＨＣＯＯＲ3基は４位又は８位の炭素原子に結合する。また、Ａは、
【化２】
0003713602.tif 000023
又は
【化３】
0003713602.tif 000024
を表す。］
で示される化合物又はその医薬的に使用しうる塩。
【請求項２】
次式の一般式
【化４】
0003713602.tif 000025
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は請求項１に記載のものと同じである。オキソ基は４位又は８位の炭素原子に結合する。Ｂは、
【化５】
0003713602.tif 000026
又は
【化６】
0003713602.tif 000027
（但し、ＺはＣＮ又は
【化７】
0003713602.tif 000028
を表す。）〕
で示される化合物に、ＬｉＣＨ2ＣＯＯＲ3（但し、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基である）を反応させ、次いでＳＯＣｌ2を作用させて、一般式、
【化８】
0003713602.tif 000029
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｂは上記と同じである。また、＝ＣＨＣＯＯＲ3基（但し、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基である）は４位又は８位の炭素原子に結合する。〕
で示される化合物となし、その後上記ＺがＣＮ基のときは該基を（ＣＨ3）3ＳｎＮ3でトリメチルチンテトラゾール基に変換した後脱トリメチルチン化処理し、また上記Ｚがトリチルテトラゾール基のときは脱トリチル化処理する下記一般式（２）
【化９】
0003713602.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じである。Ａは請求項１に記載のものと同じである。また、＝ＣＨＣＯＯＲ3基（但し、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基を表す）は４位又は８位の炭素原子に結合する。〕
で示される化合物又はその医薬的に使用しうる塩の製造方法。
【請求項３】
次式の一般式
【化１０】
0003713602.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2は請求項１に記載のものと同じである。Ｂは請求項２に記載のものと同じである。）
で示される化合物に、塩基の存在下で（Ｃ2Ｈ5Ｏ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯＯＲ3を反応させて一般式
【化１１】
0003713602.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｂは上記と同じである。また、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基である）で示される化合物となし、その後上記ＺがＣＮ基のときは該基を（ＣＨ3）3ＳｎＮ3でトリメチルチンテトラゾール基に変換した後脱トリメチルチン化処理し、また上記Ｚがトリチルテトラゾール基のときは脱トリチル化処理する下記一般式
【化１２】
0003713602.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記と同じである。Ａは請求項１に記載のものと同じである。Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で示される化合物又はその医薬的に使用しうる塩の製造方法。
【請求項４】
請求項２に記載の一般式（２）で示される化合物を加水分解処理する下記一般式（３）
【化１３】
0003713602.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａは請求項１に記載のものと同じである。また、＝ＣＨＣＯＯＨ基は４位又は８位の炭素原子に結合する。）
で示される化合物又はその医薬的に使用しうる塩の製造方法。
【請求項５】
次式の一般式（３）
【化１４】
0003713602.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａは請求項１に記載のものと同じである。また、＝ＣＨＣＯＯＨ基は４位又は８位の炭素原子に結合する。）
で示される化合物のテトラゾール基をトリチル基で保護した後、Ｃｌ−Ｃ（ＣＨ3）Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＲ4（式中、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基又はシクロヘキシル基である。）を反応させ、次いで脱トリチル化する次式一般式（４）
【化１５】
0003713602.tif 000036
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａは上記と同じである。また、＝ＣＨＣＯＯＣ（ＣＨ3）Ｈ−ＯＯＣ−ＯＲ4基は４位又は８位の炭素原子に結合する。）
で示される化合物又はその医薬的に使用しうる塩の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物又はその医薬的に使用し得る塩で示されるアンジオテンシンII受容体拮抗剤。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物又はその医薬的に使用し得る塩を含有する高血圧の治療剤。
【請求項８】
請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物又はその医薬的に使用し得る塩を含有するうっ血性心不全の治療剤。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物又はその医薬的に使用し得る塩を含有する眼圧低下剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法に関する。更に本発明は該カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体を含有する高血圧及びうっ血性心不全の治療剤である。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質アンジオテンシンノーゲンは酵素レニンによりアンジオテンシンＩとなり、アンジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。このアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジオテンシンIIと関係していることは従来から知られている。これらのＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンIIの生成を抑制するものである。
【０００３】
レニン−アンジオテンシン系を制御する一つの方法は、アンジオテンシンII受容体(レセプター)拮抗剤により行う方法である。ペプタイドの中には、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を示すものがいくつかあるが、いずれも経口活性が悪い。そのため、非ペプタイド化合物による経口活性に優れたアンジオテンシンIIレセプター拮抗剤が求められている。そして、最近いくつかの非ペプタイド化合物がアンジオテンシンIIレセプター拮抗剤として提案されている。例えば、特公平１−１１７８７６号公報、特公平３−２１６９号公報にはイミダゾール誘導体が記載されており、また特開平３−９５１８１号公報、特公平３−５４８０号公報、特公平３−５４６４号公報にはイミダゾピリジン誘導体が記載されている。更に本出願人は先にシクロヘプトイミダゾール誘導体を提案した（特願平４−１３１１４２号）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有する新規なカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体を見出して、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤を提供すること、すなわち高血圧及びうっ血心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用な新規なカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有する化合物について種々検討した結果、従来のイミダゾール誘導体或いはイミダゾピリジン誘導体以外に、カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体にもアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有する化合物があることを知見し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、次式（１）で示される新規なカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体化合物又はその医薬的に使用し得る塩である。
【０００７】
【化１６】
0003713602.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ2は水素原子又はイソプロピル基、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｃ（ＣＨ3）Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＲ4基（但し、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基又はシクロヘキシル基である）を表す。また、＝ＣＨＣＯＯＲ3基は４位又は８位の炭素原子に結合する。また、Ａは、
【０００９】
【化１７】
0003713602.tif 000003
【００１０】
又は
【００１１】
【化１８】
0003713602.tif 000004
【００１２】
を表す。］
で示される化合物又はその医薬的に使用しうる塩である。
上記一般式（１）で示される化合物の医薬的に使用しうる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等である。
本発明の一般式（１）のカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体を以下に例示する。
【００１３】
（１）２−プロピル−４−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１）
（２）２−メチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２）
（３）２−エチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物３）
（４）２−プロピル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物４）
（５）２−ブチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物５）
【００１４】
（６）２−ペンチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物６）
（７）２−エチル−６−イソプロピル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール  （化合物７）
（８）２−プロピル−６−イソプロピル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物８）
（９）２−メチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［４−（１Ｈ−ピロ−ル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物９）
（１０）２−エチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［４−（１Ｈ−ピロ−ル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１０）
【００１５】
（１１）２−プロピル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［４−（１Ｈ−ピロ−ル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１１）
（１２）２−ブチル−６−イソプロピル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾ−ル（化合物１２）
（１３）２−ブチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［４−（１Ｈ−ピロ−ル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１３）
（１４）２−プロピル−４−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１４）
（１５）２−メチル−８−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１５）
【００１６】
（１６）２−エチル−８−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１６）
（１７）２−プロピル−８−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１７）
（１８）２−ブチル−８−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１８）
（１９）２−ペンチル−８−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１９）
（２０）２−エチル−６−イソプロピル−８−カルボキシメチリデン−１−［  （２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール  （化合物２０）
【００１７】
（２１）２−プロピル−６−イソプロピル−８−カルボキシメチリデン−１−  ［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２１）
（２２）２−メチル−８−カルボキシメチリデン−１−［４−（１Ｈ−ピロ−ル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２２）
（２３）２−エチル−８−カルボキシメチリデン−１−［４−（１Ｈ−ピロ−ル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２３）
（２４）２−プロピル−８−カルボキシメチリデン−１−［４−（１Ｈ−ピロ−ル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２４）
（２５）２−ブチル−６−イソプロピル−８−カルボキシメチリデン−１−［  （２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール  （化合物２５）
【００１８】
（２６）２−ブチル−８−カルボキシメチリデン−１−［４−（１Ｈ−ピロ−ル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２６）
（２７）２−プロピル−８−（１−エトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２７）
（２８）２−プロピル−８−（１−シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２８）
（２９）２−プロピル−８−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２９）
（３０）２−エチル−８−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物３０）
【００１９】
（３１）２−エチル−６−イソプロピロル−８−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物３１）
（３２）２−エチル−８−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−［４−（１Ｈ−ピロ−ル−２−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）フェニル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物３２）
（３３）２−プロピル−６−イソプロピル−８−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物３３）
（３４）２−ブチル−６−イソプロピル−８−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物３４）
（３５）２−エチル−８−（１−シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物３５）
（３６）２−エチル−８−（１−エトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物３６）
【００２０】
本発明の一般式（１）で示される化合物の合成方法について説明する。
一般式（１）で示される化合物の合成は次のようにして行う。
（ｉ）一般式（１）におけるＲ3が炭素数１〜６のアルキル基の化合物の製造方法。
この化合物は次の（ａ）又は（ｂ）の製造方法で製造することができる。
【００２１】
（ａ）製造方法
【００２２】
【化１９】
0003713602.tif 000005
【００２３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じである。Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基、tritylはトリチル基を、Ｓｎ（ＣＨ3）3はトリメチルチン基を表す。〕
すなわち、J.Nakazawa al.Ann.Sankyo Res.Lab.,1969,21,47記載の方法により、トシルトロポロンとアルキルアミジンから得られる２−アルキル−４−オキソ−シクロヘプトイミダゾール又は２−アルキル−８−オキソシクロヘプトイミダゾールを、１０％Ｐｄ−Ｃで還元して、２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８、−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール又は２−アルキル−８−オキソ−４、５、６、７、−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールとする。得られた４−オキソ体又は８−オキソ体をＢｒ−ＣＨ2−Ｂ（Ｂは前記と同じである）と反応させて出発物質を製造する。この製造方法については、特開平５−３２０１３９号公報に説明されている。
Ｂが
【００２４】
【化２０】
0003713602.tif 000006
【００２５】
（式中、ＺはＣＮ又は
【００２６】
【化２１】
0003713602.tif 000007
【００２７】
）の化合物は以下に示す方法で合成する。すなわち、まず、M.Artico et al.Il Farmaco Sci.Ed.1972,27,60-67記載の方法により、
【００２８】
【化２２】
0003713602.tif 000008
【００２９】
の反応を行わせた後、P.R.Bovy et al.J.Med.Chem.,1993,36,101-110記載の方法により、Ｎ−ブロムサクシンイミド（ＮＢＳ）を用い、次のようにして得る。
【００３０】
【化２３】
0003713602.tif 000009
【００３１】
これを上記８−オキソ体又は４−オキソ体に反応させる。
上記の如くして製造した出発物質に、ＬｉＣＨ2ＣＯＯＲ3〔但し、Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基である。この化合物は、Modem Synthetic Method Vol 6, R.S. Old編著（Verlag社）1992, P8記載の方法で製造できる。〕を反応させ、次いでＳＯＣｌ2のピリジン溶液で処理する（B.E.Evance et al.J.Med.Chem.,1992,35,3919-27）。その後上記ＺがＣＮ基のときは該基を（ＣＨ3）3ＳｎＮ3でトリメチルチンテトラゾール基に変換した後脱トリメチルチン化処理する。また上記Ｚがトリチルテトラゾールのときは脱トリチル化処理することによって目的物質を得る。
【００３２】
（ｂ）製造方法
【００３３】
【化２４】
0003713602.tif 000010
【００３４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じである。Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基、tritylはトリチル基を、Ｓｎ（ＣＨ3）3はトリメチルチン基を表す。また、塩基としてはＫＨ、ＮａＨ、ＮａＯＣ2Ｈ5などが用いられる。〕
すなわち、４−オキソ−５、６、７、８、−テトラハイドロ−シクロヘプトイミダゾールに塩基の存在下で（Ｃ2Ｈ5Ｏ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯＯＲ3を反応させ（Horner-Emmons反応）、その後上記ＺがＣＮ基のときは該基を（ＣＨ3）3ＳｎＮ3でトリメチルチンテトラゾール基に変換した後脱トリメチルチン化処理し、また上記Ｚがトリチルテトラゾールのときは脱トリチル化処理することによって目的物質を得る。
【００３５】
（ii）一般式（１）におけるＲ3が水素原子の化合物の製造方法。
【００３６】
【化２５】
0003713602.tif 000011
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａは前記と同じである。Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル基である）
すなわち、上記（ａ）又は（ｂ）の方法でえられた、一般式（２）で示される化合物に、ＬｉＯＨを作用させ、そのＲ3の炭素数１〜６のアルキル基を加水分解して目的物質を得る。
【００３８】
（iii）一般式（１）におけるＲ3が−Ｃ（ＣＨ3）Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＲ4基の化合物の製造方法。
【００３９】
【化２６】
0003713602.tif 000012
【００４０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａは前記と同じである。Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基又はシクロヘキシル基である）
すなわち、上記一般式（３）で示される化合物のテトラゾール基をトリチル基で保護した後、Ｃｌ−Ｃ（ＣＨ3）Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＲ4（但し、Ｒ4は炭素数１〜６のアルキル基又はシクロヘキシル基である。）で特開昭６０−１５６６８８号公報の方法によりカルボネ−トエステルとし、次いで脱トリチル化することにより目的物質を得る。なお、Ｃｌ−Ｃ（ＣＨ3）Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＲ4の製造については、特開昭６０−１５６６８８号公報に記載されている。
【００４１】
本発明の化合物は後記薬理試験より明らかのように、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有し、高い有用性を有している。本発明化合物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤として経口的に投与でき、又直接直腸への投与や注射剤等の形で非経口投与が可能である。また、担体にはエチルセルロース、澱粉、ラクトース等が用いられる。投与量は患者の症状、年齢、体重により異なるが、例えば成人一日当り５〜１０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより効果が期待される。
【００４２】
【実施例】
以下に薬理試験及び出発物質の製造例（参考例）と実施例を示す。
薬理試験
［アンジオテンシンII受容体拮抗作用］
Wong,P.C.等（Hypertension.,1990,15,823）の方法に従い家兎の胸部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対する拮抗作用を調べ、用量−作用曲線より、Schildの方法（Br.J.Pharmacol.,1959,14,48）又はJ.M.Van Rossumの方法（Arch.Intern.Pharmacodyn.,1963,143,229）でそれぞれｐＡ2及びｐＤ2'を求めた。以下にｐＡ2又はｐＤ2’を示す。
【００４３】
【表１】
0003713602.tif 000013
【００４４】
［アンジオテンシンII昇圧抑制作用］
ラットを用い頸動脈および大腿静脈にカニューレを留置した。絶食下、翌日に動脈カニューレを血圧トランスジューサーに接続し、ポリグラフ上に血圧を記録した。薬物投与前に対照となるアンジオテンシンII（３０ｎｇ／Ｋｇ）の静脈内投与による昇圧反応を求めた後、被験薬を０．３ｍｇ／Ｋｇ経口投与し、経時的にこのアンジオテンシンIIの昇圧反応を求め、その昇圧反応の比較により抑制率を求めた。
【００４５】
【表２】
0003713602.tif 000014
【００４６】
参考例１．
２−プロピル−４−オキソ−５、６、７、８、−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造例。
J.Nakazawa et al.（Ann.Sankyo Res.Lab.,1969,21,47）の方法により得た２−プロピル−４−オキソ−シクロヘプトイミダゾール２．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌとメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ  ０．７５ｇを加え、接触還元を行なった。反応液を濾過後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液は、酢酸エチル：メタノール（１０：１）であった。無色結晶の目的物質を得た。融点は９８〜９９．５℃であった。
ＭＳ(ｍ/ｅ)：１９２(Ｍ+)，１６４(ＢＰ)
1Ｈ−ＮＭＲ：０．９７(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)，１．５７〜２．１４(６Ｈ，ｍ，−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2)，２．６１〜２．９８(６Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3)，−ＣＨ2−ＣＨ2−)．
【００４７】
参考例２．
２−プロピル−４−オキソ−１−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５、６、７、８、−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造例。
上記参考例１で得た２−プロピル−４−オキソ−５、６、７、８、−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール３．５ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶かし、ＮａＨ１．０ｇを加え２０分攪拌ののち、
【００４８】
【化２７】
0003713602.tif 000015
【００４９】
１３．５ｇを加え、室温で５時間反応させた。反応後、溶媒を減圧留去後、残留物を氷水５０ｍｌにあけ、酢酸エチルで抽出した。水洗後、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行った。酢酸エチルにより再結晶させた。３．５ｇの目的物質を得た。融点は１８９〜１９０℃（分解）であった。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：０.９７(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４，−(ＣＨ2)2ＣＨ3)，１．５６〜２．１０(６Ｈ，ｍ，-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−)，２．４０〜２.９０(６Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−)，４．９３(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)，６．６〜８．０１(２３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ)．
【００５０】
参考例３．
２−メチル−８−オキソ−４，５、６、７、−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造例。
J.Nakazawa et al.(Ann.Sankyo Res.Lab.,1969,21,47）の方法により得た２−メチル−８−オキソ−シクロヘプトイミダゾール２．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌとメタノール２０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ０．７５ｇを加え、接触還元を行った。反応液は濾過後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液は酢酸エチル：メタノール（１０：１）であった。無色結晶の目的物質を得た。その融点は１７０．５〜１７２．０℃であった。
ＭＳ(ｍ/ｅ)：１６４(Ｍ+)，８３(ＢＰ)
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ)δ：１.７３〜２.１６(４Ｈ，ｍ，−(ＣＨ2)2−)，２．４３(３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3)，２．５９〜３．０８(４Ｈ，ｍ，−(ＣＨ2)2−)．
【００５１】
参考例４．
２−メチル−８−オキソ−１−［（２’−カルボニトリル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造例。
上記参考例３で得た２−メチル−８−オキソ−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール１．９ｇと３０％ＮａＯＨ液３０ｍｌの混合液を１０分攪拌した。トルエン７０ｍｌを加えたのち、テトラＮ−ブチルアンモニウム・ハイドロジェンサルファイト（ｎＢｕ4Ｎ・ＨＳＯ4）０．７９ｇを加え３０分攪拌を行った。２’−カルボニトリル−４−ブロモメチル−ビフェニル３．９４ｇを加え、４０℃で一夜攪拌を行った。反応後、５０ｍｌのトルエンを加え抽出し、さらに水層はトルエン２０ｍｌで抽出した。トルエン抽出液を飽和ＮＨ4Ｃｌ液で洗い、次いで水で洗ったのち、Ｎａ2ＳＯ4を用いて脱水を行った。溶媒を留去後、残留物は常法により、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行う。溶出液は酢酸エチル：メタノール（１０：１）を用いる。無色結晶の目的物質３．１ｇを得た。融点は１０１〜１０３℃であった。
ＭＳ(ｍ/ｅ)：３５５(Ｍ+)，１９２(ＢＰ)
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ)δ：１．７〜２．１３(４Ｈ，ｍ，−(ＣＨ2)2−)，２．３９(３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3)，２．５〜３．１５(４Ｈ，ｍ(−ＣＨ2)2−)，５．６１(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5−)，６．９５〜７．８(８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．
【００５２】
実施例１．
２−プロピル−４−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１）の製造例。
（ａ）２−プロピル−４−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造
３５％水素化カリウム−油懸濁物０.５ｍｌをｎ−ペンタンで洗ったのち、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、５〜１０℃にて、ジエチルホスホノ酢酸エチル０．３６ｍｌを加え、１０分撹拌したのち、０℃にて参考例２で得た２−プロピル−４−オキソ−１−［２’−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５、６、７、８、−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール０.３０ｇを加え、室温にて一夜撹拌した。反応終了後、氷冷して飽和ＮＨ4Ｃｌ５０ｍｌを加え３０分攪拌した。酢酸エチルで抽出後、抽出液を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１）を用いた。酢酸エチルで再結晶させた。融点が１８９〜１９１℃（分解）の目的物質が得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：０．９７(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ3)，１．２５(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０，−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3)，１.５５〜２.０５(６Ｈ，ｍ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−)，４．２２(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０，-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3)，４．８６(２Ｈ，Ｓ，-ＣＨ2Ｃ6Ｈ5），５．６９(１Ｈ，Ｓ，＝ＣＨＣＯＯＥt)，６．６５〜８．０５(２３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ)．
【００５３】
（ｂ）２−プロピル−４−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１）の製造
（ａ）で得た化合物０．１８ｇにメタノール３ｍｌと１０％ＨＣｌ  ０．５ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、１０％ＮａＯＨ液にてｐＨ４．０〜４．５とし、その後クロロホルムを用いて抽出した。常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。溶出液はクロロホルム：メタノール（１０：１）であった。イソプロピルアルコールより再結晶した。０．１１ｇの白色の目的物質を得た。その融点は１１２〜１１３℃であった。
ＭＳ(ｍ/ｅ)：４９６(Ｍ+)，１６９(ＢＰ)
ＩＲ(ｃｍ-1)：３４２０，２９２０，１７０４，１１７６，７７０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：０.９０(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４，−(ＣＨ2)2−ＣＨ3)，１．２２(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3)，１．５２〜２．１５(６Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−)，２．３０〜３．２０(６Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ3，−ＣＨ2−ＣＨ2−)，４．１７(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０，−ＣＯ2ＣＨ2−ＣＨ3)，５．３９(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)，５．８３(１Ｈ，Ｓ，＝ＣＨＣＯＯＥt)．４０〜７．８５(８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．
【００５４】
実施例２．
２−メチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２）の製造例。
（ａ）２−メチル−８−エトキシカルボニルメチル−８−ヒドロキシ−１−［（２’−カルボニトリル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造
１．０Ｍの（（ＣＨ3）3Ｓｉ)2ＮＬｉを含むテトラヒドロフラン溶液１８．６ｍｌを−７８℃にて１０分攪拌したのち、無水酢酸エチル１．７４ｍｌを加え、さらに３０分攪拌後、参考例４で得た２−メチル−８−オキソ−１−［（２’−カルボニトリル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７、−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール３．１ｇをテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解したものを、−７８℃で１時間かけて滴下した。その後−７８℃で６ＮのＨＣｌ６ｍｌを加え酸性とし室温にした後、酢酸エチルで抽出処理し、その酢酸エチル層を水洗、次いで飽和ＮａＣｌ液で洗ったのち、抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶出液は酢酸エチル：メタノール（１０：１）を用いた。０．５３ｇの油状の目的物質を得た。
ＭＳ(ｍ/ｅ)：４４３(Ｍ+)，１９０(ＢＰ)
ＩＲ(ｃｍ-1）：２９２０，２２５０，１７２８，１４１０，１３６８，７５３
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ)δ：１．２４(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０３，ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3)，１．５５〜２．９５(１０Ｈ，ｍ，-(ＣＨ2)4-+ＣＨ2ＣＯＯＥt)，２．２８(３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3)，３．２８〜３．８７(１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ)，３．８７〜４．３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０３，ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3)，５.５９(２Ｈ，q，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5)，６．９〜７．８(８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．
【００５５】
（ｂ）２−メチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−カルボニトリル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造
（ａ）で得た化合物０．５３ｇにピリジン２ｍｌを加え溶解後、０℃にてＳＯＣｌ2０．２６ｍｌを滴下したのち、室温にて３０分攪拌した。反応後、１０％ＨＣｌ−氷水に注ぎ、塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗ったのち、Ｎａ2ＳＯ4で脱水後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、溶出液は酢酸を用い精製した。０．３ｇの油状の目的物質を得る。
ＭＳ(ｍ/ｅ)：４２６(Ｍ+＋１)，１９２(ＢＰ)
ＩＲ(ｃｍ-1)：２９２０，２２５０，１７０４，１６１７，１４７６，１４４６，１４１３，１１７０，７５３
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ)δ：１．２４(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１４，−ＣＨ2ＣＨ3)，１．６８〜２．０(４Ｈ，ｍ，−(ＣＨ2)2)，２．３２(３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3)，２．６５〜３．２１(４Ｈ，ｍ，−(ＣＨ2)2−)，４．１２(２Ｈ，ｑ，−ＣＨ2ＣＨ3)，５．２２(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5−)，５．５６(１Ｈ，Ｓ，＝ＣＨＣＯＯＥt)，６．９２〜７．８３(８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．
【００５６】
（ｃ）２−メチル−８−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２）の製造
（ｂ）で得た化合物０.３ｇにトルエン２５ｍｌに溶かし、ＣＨ3ＳｎＮ3  ０．５７ｇを加え２日間加熱還流を行った。反応後室温にて飽和ＮＨ4Ｃｌ液２５ｍｌを加え３０分攪拌後、クロロホルム５０ｍｌで抽出した。抽出液は、水洗、Ｎａ2ＳＯ4で脱水後、溶媒を留去した。残留物は、常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行った。溶出液はクロロホルム：メタノール（５０：１）を用いた。０．１８ｇの無色結晶の目的物質を得た。その融点は１５７．５〜１５９．５℃であった。
ＭＳ(ｍ/ｅ)：４６９(Ｍ+＋１)，１９２(ＢＰ)
ＩＲ(ｃｍ-1)：２９２０，１７０４，１６２０，１４４９，１４１０，１１７３
1Ｈ−ＮＭＲδ：１．１８(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０，−ＣＨ2−ＣＨ3)，１．３５〜２．２５（６Ｈ，ｍ，−(ＣＨ2)3)，２．０２(３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3)，２．７〜３．０５(２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−)，４．０７(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０３，ＣＨ2−ＣＨ3)，５．０９(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5−)，５.４０(１Ｈ，Ｓ，＝ＣＨＣＯＯＥt)６．５７〜７．９(８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１１．５５(１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ)．
【００５７】
実施例３〜１３．
実施例２と同様にして、以下の化合物を得た。
【００５８】
【化２８】
0003713602.tif 000016
【００５９】
【表３】
0003713602.tif 000017
【００６０】
実施例１４．
２−プロピル−４−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１４）の製造例。
実施例１の方法で合成された２−プロピル−４−エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１）６０ｍｇをメタノール１ｍｌと０．６Ｎ  ＬｉＯＨ液３ｍｌを加え、その混合物を５０℃で６時間加熱した。室温まで冷却後、１０％ＨＣｌでｐＨ４．０にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗い後、芒硝で（Ｎａ2ＳＯ4）で脱水した。濾過し濃縮した。生じた結晶をＥｔＯＨで再結晶して無色の結晶の化合物１４を４０ｍｇ得た。
ｍｐ＝１６８−１７０℃
ＭＳ(ｍ/ｅ)：４２４(Ｍ+−ＣＯＯＨ)
ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：２９４０，１６７０，１４７０，１３７５，１２５１，８８０
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ)δ：０.９５(３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)，１.４０〜２.９０(６Ｈ，ｍ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3，−（ＣＨ2）2−)，２．１０〜２．９０(６Ｈ，ｍ，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3，−（ＣＨ2）2−)，５.０３(２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)，５.６６(１Ｈ，Ｓ，＝ＣＨＣＯＯＨ)，６.４０〜７．８０(８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．
【００６１】
実施例１５．
２−メチル−８−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物１５）の製造例。
０．１ｇの化合物２に０．６Ｎ  ＬｉＯＨ液２．１ｍｌを加え、５０℃で一夜放置後１０％ＨＣｌでｐＨ４とし、生じた結晶をイソプロピルアルコールより再結晶した。０．０４ｇの目的部を得た。融点は１７２〜１７４℃であった。
ＭＳ(ｍ/ｅ)：３９６(Ｍ+−ＣＯＯＨ)，１９２(ＢＰ)
ＩＲ(ｃｍ-1)：２９２０，２６５０，２５５４，１７０４，１６４４，１６１１，１４４３，１３８９，１３６２，１３１４，１２２７，１１９７，１１５５，７５３
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，ｐｐｍ)δ：１．９１(４Ｈ，ｂｓ，−(ＣＨ2)2−)，２．４８（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ3)，２．６４〜３．０４(４Ｈ，ｍ，−(ＣＨ2)2−)，５．４(２Ｈ，Ｓ，ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)，５．９(１Ｈ，Ｓ，＝ＣＨＣＯＯＨ)，６．８２〜７．６８(８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．９４(１Ｈ，Ｓ，ＮＨ)．
【００６２】
実施例１６〜２６．
実施例１５と同様にして、以下の化合物を得た。
【００６３】
【化２９】
0003713602.tif 000018
【００６４】
【表４】
0003713602.tif 000019
【００６５】
実施例２７．
２−プロピル−８−（１−エトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾール（化合物２７）の製造例。
（ａ）２−プロピル−８−カルボキシメチリデン−１−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造
１．６ｇの化合物１７をジクロルメタン１００ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン０．２７ｍｌとトリフェニルメチルクロライド１．１ｇを加え、室温にて一夜攪拌したのち、クロロホルムを加え、水洗後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液はＣＨＣｌ3：メタノール（２０：１）を用いた。淡黄色の油状の目的物質２．０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ)δ：０．８１(３Ｈ，ｔ，Ｃ2Ｈ5，−ＣＨ3)，１．３４〜３．２０(１２Ｈ，ｍ，-(ＣＨ2)6-)，５．０５（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ2-Ｃ6Ｈ5)，５．５０(１Ｈ，Ｓ，＝ＣＨＣＯＯＨ)，６．３５〜７．９５(２３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．０１〜９．６０(１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＣＯＯＨ)．
【００６６】
（ｂ）２−プロピル−８−（１−エトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造
（ａ）で得た化合物０．１７ｇと、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルクロライド０．７２ｇ、Ｋ2ＣＯ3０．６６ｇ及びＮａＩの０．７２ｇをアセトン５０ｍｌに加えた混合液を６時間後加熱還流を行ったのち冷後溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル１０ｍｌを加え、水洗、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出液はＣＨＣｌ3：メタノール（１０：１）を用いた。無色の油状の目的物質０．１１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ)δ：０．８６(３Ｈ，ｔ，−Ｃ2Ｈ5−ＣＨ3)，１．２４(３Ｈ，ｔ，ＯＣＨＣＨ3)，１．４１(３Ｈ，ｄ，ＣＯＯ−Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＣ2Ｈ5)，１．４２〜３．２０(１２Ｈ，ｍ，−(ＣＨ2)6−)，４．１５（２Ｈ，ｑ，−ＯＣＨ2ＣＨ3)，５．０２（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)，５．４５(１Ｈ，Ｓ，＝ＣＨＣＯＯＣ2Ｈ5)，６．２０〜８．２１(２４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ＋ＣＯＯ−Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＣ2Ｈ5）．
【００６７】
（ｃ）２−プロピル−８−（１−エトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルメチリデン−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−４、５、６、７−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造
（ｂ）で得た化合物０．１１ｇを１ＮのＨＣｌ  ０．３ｍｌとメタノール３ｍｌに溶かし、室温にて２時間攪拌したのち、水２０ｍｌに入れ、クロロホルム３０ｍｌと２０ｍｌで抽出した。抽出液を水洗、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。溶出液はＣＨＣｌ3：メタノール（２０：１）を用いた。得られた結晶をメタノールエーテルにより再結晶した。無色の結晶の目的物質０．０５５ｇを得た。その融点は７９〜８２℃（分解）であった。
ＭＳ(ｍ/ｅ)：４９４(Ｍ-ＯＣＯ2Ｈ5)，１６５(ＢＰ)
ＩＲ(ｃｍ-1)：２７２０，１７５０，１６１１，１４５２，１３７１，１２６３，１１４６，１０７１
1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：０．８６(３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2ＣＨ3)，１．２６(３Ｈ，ｔ，−ＣＨ2ＣＨ3)，１.４２(３Ｈ，ｄ，−ＣＯＯ−Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＥt)，１．４３〜３．２０(１２Ｈ，ｍ，−(ＣＨ2)6−)，４．１５（２Ｈ，ｑ，−ＯＣＨ2ＣＨ3)，５．０５（２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)，５．３５(１Ｈ，Ｓ，＝ＣＨＣＯＯＲ)，６.４０〜８．００(９Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ＋ＣＯＯ-Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−Ｏ−ＣＯＯＥt），８.８０〜９．６０(１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ)．
【００６８】
実施例２８〜３６．
実施例２７と同様にして次の化合物を得た。
【００６９】
【化３０】
0003713602.tif 000020
【００７０】
【表５】
0003713602.tif 000021
【００７１】
【発明の効果】
本発明の新規なカルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体は、アンジオテンシンIIレセプタ−拮抗作用を有し、高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤として有用である。