(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0003634622.tif 000005
で表される（±）−｛２−〔４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル｝ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする腎透析に伴うそう痒の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腎透析に伴うそう痒の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
そう痒感を訴える腎透析患者の頻度は全腎透析患者の７０〜８０％と高頻度であり、腎透析患者を悩ます問題点の一つになっている。腎透析患者のそう痒感発症の原因としては、長期透析患者では（１）骨髄、脾の肥満細胞の増加が考えられ、慢性腎不全患者では（２）血中副甲状腺ホルモンの増加（二次性副甲状腺機能亢進症）、（３）血中リンの増加、（４）血中カルシウムの減少、（５）腎の１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３産生の低下、（６）自律神経障害、（７）液体平衡インバランスによる皮膚乾燥等が考えられるほか、（８）透析時の抗原物質（ダイアライザーの膜成分、膜の製造過程で使用される化学物質、回路の素材、エチレンオキサイドガス等の消毒液）、（９）未知のそう痒物質の存在等、そう痒の原因が多岐にわたっている可能性が指摘されている。
【０００３】
また、そう痒に伴って認められる他の臨床検査所見としては、（１）好酸球の増加、（２）ＩｇＥ抗体の増加、（３）血中及び組織中の無機イオン（カルシウム、リン及び／又はマグネシウム）の変動、（４）血中及び組織中のレチノール（ビタミンＡ誘導体）の増加、（５）アルカリフォスファターゼ値の上昇等が知られている。
【０００４】
腎透析に伴うそう痒の発症メカニズムの一つとして、血中のヒスタミン値が上昇し、そう痒が発現する機序が考えられているが、腎透析時そう痒は表１に示すようにアレルギー反応であるアトピー性皮膚炎とは臨床症状が異なり、抗ヒスタミン剤を投与してもそれほど有効ではなかった。
【０００５】
【表１】
0003634622.tif 000002
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、腎透析に伴う皮膚そう痒症の治療剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は（±）−｛２−〔４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル｝ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートが腎透析に伴う皮膚そう痒症に対して有用であり、他剤無効例に対しても劇的な効果をもたらすことを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、式（１）
【０００９】
【化２】
0003634622.tif 000003
【００１０】
で表される（±）−｛２−〔４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル｝ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする腎透析に伴うそう痒の治療剤を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる（±）−｛２−〔４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル｝ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートは公知の化合物であり（特公平３−７０６９８号公報）、（１）ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）から産生されるサイトカインであるインターロイキン−４の産生を抑制することによりＩｇＥ抗体産生を抑制する作用、（２）インターロイキン−５の産生を抑制することにより好酸球の組織浸潤を抑制する作用、（３）化学伝達物質遊離抑制作用を有する抗アレルギー薬として知られ、臨床的には気管支喘息、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎に対して有用性が認められている。しかしながら、腎透析に伴う皮膚そう痒に対して優れた効果を有することは全く知られていない。
【００１２】
本発明で用いられる（±）−｛２−〔４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル｝ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネート（以下化合物（１）という）は公知の方法、例えば特公平３−７０６９８号公報に記載の方法により製造することができ、具体的には、（±）−｛２−〔４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル｝メチルスルフィドとｐ−トルエンスルホン酸メチルとを反応させる方法等が挙げられる。
【００１３】
本発明の腎透析に伴うそう痒の治療剤を使用する際の薬学的投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、丸剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤等の非経口剤のいずれでもよく、それぞれ当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
【００１４】
経口用固形製剤を調製する場合には、本発明の有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等を製造することができる。賦形剤としては、例えば乳糖、マンニトール、蔗糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラック、白糖等が、崩壊剤としては乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等が、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が使用できる。その他、着色剤、矯臭剤等は公知のものを用いることができる。なお、錠剤とする場合は周知の方法によりコーティングしてもよい。
【００１５】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記のものが、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が使用できる。
【００１６】
注射剤を調製する場合には、本発明の有効成分にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内又は腹腔内用注射剤を製造できる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等が使用できる。等張化剤としては塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が使用できる。
【００１７】
坐剤を調製する場合には、本発明の有効成分に基剤、更に必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。基剤としては、例えばマクロゴール、ラノリン、カカオ油、脂肪酸トリグリセライド、ウィテップゾール（ダイナマイトノーベルズ社製）等の油性基剤を用いることができる。
【００１８】
軟膏剤を調製する場合は、本発明の有効成分に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。
【００１９】
貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが使用できる。
【００２０】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき化合物（１）の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり経口剤では約５〜５００ｍｇ、注射剤及び経皮投与剤では０．１〜５０ｍｇ、坐剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通常成人１回あたり経口剤では１０〜１０００ｍｇ、注射剤及び経皮投与剤では０．１〜１００ｍｇ、坐剤では５〜１０００ｍｇの範囲でそれぞれ１日１回から数回投与するのが好ましい。
【００２１】
【実施例】
次に製剤例及び試験例を示して本発明を更に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２２】
製剤例１  錠剤
化合物（１）                              １００ｍｇ
乳糖                                        ４７ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ５０ｍｇ
結晶セルロース                              ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                １５ｍｇ
タルク                                        ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ２ｍｇ
エチルセルロース                            ３０ｍｇ
脂肪酸グリセリンエステル                      ２ｍｇ
二酸化チタン                                  ２ｍｇ
１錠あたり                                ３００ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い錠剤を調製した。
【００２３】
製剤例２  カプセル剤
化合物（１）                              １００ｍｇ
乳糖                                        ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン                        ４７ｍｇ
結晶セルロース                              ５０ｍｇ
タルク                                        ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      １ｍｇ
１カプセルあたり                          ２５０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従いカプセル剤を調製した。
【００２４】
製剤例３  顆粒剤
化合物（１）                              ２００ｍｇ
マンニトール                              ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                      １００ｍｇ
結晶セルロース                            １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                ５０ｍｇ
タルク                                      １０ｍｇ
１包あたり                              １０００ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い顆粒剤を調製した。
【００２５】
製剤例４  細粒剤
化合物（１）                              ２００ｍｇ
マンニトール                              ５２０ｍｇ
トウモロコシデンプン                      １００ｍｇ
結晶セルロース                            １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                ７０ｍｇ
タルク                                      １０ｍｇ
１包中                                  １０００ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い細粒剤を調製した。
【００２６】
製剤例５  シロップ剤
化合物（１）                                ５０ｍｇ
精製白糖                                １０００ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル                  １ｍｇ
香料                                        適量
着色料                                      適量
精製水                                      適量  
全量                                          ２ｍｌ
上記配合割合で、常法に従いシロップ剤を調製した。
【００２７】
製剤例６  注射剤
化合物（１）                                １０ｍｇ
注射用蒸留水                                適量  
１管中                                        ２ｍｌ
上記配合割合で、常法に従い注射剤を調製した。
【００２８】
製剤例７  坐剤
化合物（１）                              １００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５                １４００ｍｇ
（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）          
１個あたり                              １５００ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い坐剤を調製した。
【００２９】
試験例１：血液透析に伴う皮膚そう痒症に対する治療効果
血液透析患者（透析歴：１０ケ月〜１４年１１ケ月）で、痒みを訴えた患者１２名に、患者同意を得た後に化合物（１）を１回１００ｍｇ、１日３回（毎食後）、８週間経口投与した。患者１２名のうち、４名は他剤〔ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン（抗ヒスタミン剤）、塩酸ヒドロキシジン（抗アレルギー性緩和精神安定剤）、ベタメタゾン・ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン配合剤（鎮痒剤）〕での無効例であった。
【００３０】
そう痒の臨床症状は投与開始日及び８週後を観察日としてそう痒の程度を下記の５段階の自覚症状により評価した。
１．なし
２．少しあり（がまんできる）
３．ややひどい
４．かなりひどい
５．我慢できない
【００３１】
また、全般改善度は投与開始日と比較して８週後のそう痒の改善度を下記の６段階で評価した。
１．著明改善
２．中等度改善
３．軽度改善
４．不変
５．悪化
６．判定不能
【００３２】
その他、投与開始日、２週後、４週後及び８週後に臨床検査（血液学的検査、生化学的検査、尿検査、ＩｇＥ、ロイコトリエンＢ４等の測定）を実施した。
【００３３】
【表２】
0003634622.tif 000004
【００３４】
表２より、
（１）全症例１２例中、中等度改善以上が６３．６％及び軽度改善以上が８１．８％という高い治療効果が見られた。
（２）他剤無効例４例中（症例４、７、８及び１０）３例において軽度改善以上の治療効果が見られた。
また、全症例において副作用がなく、臨床検査成績からも安全性に問題はなかった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の腎透析に伴うそう痒の治療剤は、従来用いられている抗ヒスタミン剤では効果のみられなかった症例でも改善がみられるなど腎透析に伴うそう痒に対して優れた効果を有し、しかも安全で副作用がないものである。