(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
希土類（III）化合物と、光学活性なビナフトール類と、光学活性なＮ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類とからなり、光学活性なビナフトール類と光学活性なＮ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類のいずれか一方がＲ体で他方がＳ体であることを特徴とするニトロン類とアルケン類との１，３−付加反応のためのヘテロ−キラル希土類触媒。
【請求項２】
希土類（III）化合物の希土類原子には光学活性なビナフトール類の水酸基酸素原子が配位し、水酸基水素原子は、Ｎ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類の窒素原子と水素結合を形成していることを特徴とする請求項１のヘテロ−キラル希土類触媒。
【請求項３】
希土類（III）化合物が、希土類金属の有機酸エステル塩、アルコラートまたは有機金属化合物である請求項１または２のヘテロ−キラル希土類触媒。
【請求項４】
エナンチオ選択的１，３−環化付加反応方法であって、請求項１ないし３のいずれかのヘテロ−キラル希土類触媒の存在下にニトロン類とアルケン類を反応させ、ニトロン類の１，３−付加反応により、ニトロン類の窒素原子と酸素原子を隣接する環構成原子として有する不斉イソオキサゾリジン化合物を得ることを特徴とする不斉環状化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項４の方法により製造された不斉イソオキサゾリジン化合物を開環反応させて不斉γ−アミノアルコール類を製造する方法であって、カルボン酸基もしくはその誘導基を持つ不斉イソオキサゾリジン化合物を開環反応させ、β位にカルボン酸基もしくはその誘導基を持つ不斉γ−アミノアルコール類を製造することを特徴とする不斉γ−アミノアルコール類の製造方法。
【請求項６】
請求項５で得られた、不斉γ−アミノアルコール類を環化反応させて不斉β−ラクタム類を製造することを特徴とする不斉β−ラクタム類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ヘテロ−キラル希土類触媒と、これを用いた不斉環状化合物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
従来より、ニトロン類とアルケン類との１，３−付加環化反応は、γ−アミノアルコールへと導くことのできるイソオキサゾリジン類の合成方法として知られている。
しかしながら、γ−アミノアルコール類についてはその光学活性体が、生理活性を持つアルカロイド類、アミノ酸、β−ラクタム、アミノ糖類等の重要な一部を構成し、その合成のためにも注目される物質であるが、ニトロン類とアルケン類との１，３−付加反応をエナンチオ選択的に触媒反応として行うことは、いまだにほとんど検討されてきていない。また、この出願の発明者にとっても、ディールズ・アルダー反応やアザ  ディールズ・アルダー反応については触媒を用いての付加反応で不斉合成する方法として、キラルな希土類触媒による不斉付加反応法をこれまでに提供してきているが、ニトロン類の１，３−付加による不斉環化については未検討であった。
【０００３】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来技術の限界を超えて、ニトロン類の１，３−付加環化を、触媒反応として、高いジアステレオ選択性と高いエナンチオ選択性のもとに行うことのできる新しい触媒系と、これを用いたイソオキサゾリジン類からなる不斉環状化合物の製造方法を提供することを課題としている。
【０００４】
この出願は、上記の課題を解決するために、第１の発明として、希土類(III)化合物と、光学活性なビナフトール類と、光学活性なＮ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類とからなり、光学活性なビナフトール類と光学活性なＮ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類のいずれか一方がＲ体で他方がＳ体であることを特徴とするニトロン類とアルケン類との１，３−付加反応のためのヘテロ−キラル希土類触媒を提供し、第２の発明として、希土類(III) 化合物の希土類原子には光学活性なビナフトール類の水酸基酸素原子が配位し、水酸基水素原子は、Ｎ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類の窒素原子と水素結合を形成していることを特徴とするヘテロ−キラル希土類触媒を提供する。
【０００５】
そしてこの出願は、上記第１および第２の発明に関し、第３の発明として、希土類（III）化合物が、希土類金属の有機酸エステル塩、アルコラートまたは有機金属化合物であるヘテロ−キラル希土類触媒を提供する。
【０００６】
また、この出願は、第４の発明として、エナンチオ選択的１，３−環化付加反応方法であって、第１ないし第３のいずれかの発明のヘテロ−キラル希土類触媒の存在下に、ニトロン類にアルケン類を反応させて、ニトロン類の１，３−付加反応により、ニトロン類の窒素原子および酸素原子を隣接する環構成原子とする不斉イソオキサゾリジン化合物を製造することを特徴とする不斉環状化合物の製造方法を、第５の発明として、第４の発明の方法により製造された不斉イソオキサゾリジン化合物を開環反応させて不斉γ−アミノアルコール類を製造する方法であって、カルボン酸基もしくはその誘導基を持つ不斉イソオキサゾリジン化合物を開環反応させ、β位にカルボン酸基もしくはその誘導基を持つ不斉γ−アミノアルコール類を製造することを特徴とする不斉γ−アミノアルコール類の製造方法を、第６の発明として、上記不斉γ−アミノアルコール類を環化反応させて不斉β−ラクタム類を製造することを特徴とする不斉β−ラクタム類の製造方法も提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、上記のとおりの特徴を持つものであるが、ヘテロ−キラル希土類触媒についてさらに説明すると、この触媒は、基本的には、次の成分；
＜１＞希土類(III) 化合物
＜２＞フェノール性水酸基を持つ光学活性芳香族化合物
＜３＞光学活性３級アミン類
とにより構成されている。そして、この発明のヘテロ−キラル触媒では、＜２＞フェノール性水酸基を持つ光学活性芳香族化合物と＜３＞光学活性３級アミン類は、相互に異なるキラルティを持ち、いずれか一方がＲ体であって、他方がＳ体であることを要件としている。
【０００８】
希土類(III) 化合物は、Ｓｃ、Ｙ、ランタニドのうちの各種の希土類元素の化合物であって、たとえばＹｂ、Ｓｃ、Ｓｍ、Ｙ、Ｎｄ、Ｅｕ、Ｅｒ、Ｌａ等の希土類元素の有機酸エステル塩、アルコラート、有機金属化合物のうちの各種のもが考慮される。
なかでも、その具体例としては、Ｙｂ(III) トリフロート（Ｙｂ（ＯＴｆ）3 ）、すなわちＹｂ(III) −トリフルオロメタンスルホネートがその好ましいものの一つとして挙げられる。
【０００９】
フェノール性水酸基を持つ光学活性芳香族化合物については、その代表的な例としては、光学活性なビナフトール類がある。このビナフトール類は、ナフタレン環への置換基として、ハロゲン原子、たとえば臭素原子、塩素原子；アルキル基等の炭化水素基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基等の、この発明の触媒能を損うことがなく、かえって向上させることもできる置換基を適宜に有していてもよい。
【００１０】
光学活性３級アミンについては、たとえばその適当なものとしては、置換基を有していてもよいＮ−アルキル−ビス（アリールアルキル）アミン類が例示される。
もちろん、その種類については、これらのものに限定されることはない。
前記の成分＜１＞＜２＞＜３＞により構成されるこの発明のヘテロ−キラル希土類触媒については、構造として、希土類(III) 化合物の希土類原子に、フェノール性水酸基を持つ光学活性芳香族化合物の水酸基酸素原子が配位し、水酸基水素原子が、光学活性３級アミン類の窒素原子と水素結合するものが考慮される。
【００１１】
前記成分＜１＞＜２＞＜３＞については、触媒の調製では溶媒を用いて、所要割合で混合すればよい。この場合の割合は、一般的には、希土類(III) 化合物：フェノール性水酸基：３級アミンの当量比として、１：０．１〜５：０．１〜１０程度を目安とすることができる。溶媒については、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素等の各種のものが考慮される。
【００１２】
調製時の温度は、一般的には、たとえば−２０℃〜３０℃程度でよく、室温ないしはその近傍であってもよい。
以上のとおりのこの発明のヘテロ−キラル希土類触媒は、その組成、構造において特徴があるとともに、その触媒能についても注目される。この発明のように、ニトロン類の１，３−付加による不斉環化反応に優れた触媒活性を示すのである。
【００１３】
ニトロン類とアルカン類との付加反応によるイソオキサゾリジン化合物の不斉合成は、たとえば次式
【００１４】
【化１】
0003720568.tif 000002
【００１５】
（Ｒ1 およびＲ2 は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるニトロン類を、前記のとおりのこの発明のヘテロ−キラル希土類触媒の存在下に、次式
【００１６】
【化２】
0003720568.tif 000003
【００１７】
（Ｒ3 およびＲ4 は、各々、水素原子もしくは置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるアルケン類と反応させて、次式
【００１８】
【化３】
0003720568.tif 000004
【００１９】
の構造を持つ不斉イソオキサゾリジン化合物を製造することを特徴としている。この合成反応のためのニトロン類およびアルケン類の符号Ｒ1 〜Ｒ4 の炭化水素基は、鎖状または環状の、そして飽和または不飽和の、脂肪族、脂環式、もしくは芳香族の各種の炭化水素基であってよい。これらはまた、置換基として、反応を阻害することのないものとして、アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボニル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基等の各種のものであってよい。Ｒ1 〜Ｒ4 が複素環基であるものも同様で、各種のものでよい。
【００２０】
反応は、一般的には、ニトロン類に対して、アルケン類を、モル比として１：０．５〜２程度の割合で使用し、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素等の溶媒中において、−２０〜３０℃程度の温度で行うことができる。触媒の使用量は、ニトロン類に対して、０．０１〜５０モル％、より好ましくは１〜３０モル％とするのが適当である。高いジアステレオ選択性、高いエナンチオ選択性のものに優れた化学収率で、不斉環状化合物である不斉イソオキサゾリジン化合物が合成される。
【００２１】
この不斉イソオキサゾリジンを開環すれば不斉γ−アミノアルコール（１，３−アミノアルコール）が製造され、また、カルボン酸基もしくはその誘導基を持つ場合には、開環反応の後に環化反応を行うことにより、不斉β−ラクタム類を効果的に導くこともできる。
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。もちろん、この発明は以下の例に限定されることはない。
【００２２】
【実施例】
（実施例１）
次式に従って、Ｎ−ベンジリデンベンジルアミンＮ−オキシドと、３−（２−ブテノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンとの不斉付加反応を行った。
【００２３】
【化４】
0003720568.tif 000005
【００２４】
すなわち、まず、Ｙｂ(III) （ＯＴｆ）3 （０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ビナフトール（０．１０ｍｍｏｌ）およびＭＳ４Ａ（吸湿用のモレキュラーシーブ４Ａ）（１２５ｍｇ）の混合物に、次式で表わされるＮ−メチル−ビス〔（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル〕アミン
【００２５】
【化５】
0003720568.tif 000006
【００２６】
；（Ｒ）−ＭＮＥＡ（０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を室温で添加し、３０分間攪拌した。
次いで、Ｎ−ベンジリデンベンジルアミンＮ−オキシド（０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍｌ）溶液と、３−（２−ブテノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍｌ）溶液を加え、室温において２０時間攪拌した。
【００２７】
飽和ＮａＨＣＯ3 を添加し、反応を終了させた。不溶性物質を濾過した。
シリカゲルクロマトグラフ精製し、対応するイソオキサゾリジン化合物を得た（収率９２％、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ＝９９／１、ｅｎｄｏ付加体ｅｅ９６％）。
ジアステレオマー比は、 1ＨＮＭＲにより、また、endo付加体の比は、ＨＰＬＣ分析により決定した。物性値は次のとおりであった。
【００２８】
【表１】
0003720568.tif 000007
【００２９】
なお、比較のために、（Ｒ）−ＭＮＥＡに代えてＳ体の（Ｓ）−ＭＮＥＡを用いて同様に反応させたところ、化学収率８７％、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ＝９９／１であり、ｅｎｄｏ体ｅｅ＝６２％であった。
（実施例２）
実施例において調製されたヘテロ−キラルＹｂ(III) 触媒について、その構造を分析したところ、次の構造であることが、発明者の従前の知見〔（ａ）Kobayashi, S.; Araki, M.; Hachiya, I, J. Org. Chem. 1994, 59, 3758. （ｂ）Kobayashi, S.; Ishitani, H.; Araki, M.; Hachiya, I, Tetrahedron Lett, 1994, 35, 6325. （ｃ）Kobayashi, S.; Ishitani, H.; Hachiya, I.; Araki, M, Tetrahedron 1994, 50, 11623.〕により支持された。
【００３０】
【化６】
0003720568.tif 000008
【００３１】
なお、ＮＭｅＲ2 の表記は、次式
【００３２】
【化７】
0003720568.tif 000009
【００３３】
で表わされる前記（Ｒ）−ＭＮＥＡを示している。
実際、（Ｓ）−ビナフトール：（Ｓ）−ＢＩＮＯＬのフェノール性水酸基の水素原子と、（Ｒ）−ＮＭＥＡの窒素原子との間の水素結合が形成されていることが、次のＩＲスペクトル値により確認された。
【００３４】
【表２】
0003720568.tif 000010
【００３５】
（実施例３）
実施例１と同様にして、各種の反応基質を用いてニトロン類の不斉１，３−付加環化反応を行った。その結果を表３に示した。
広い範囲の各種反応基質に対して優れた触媒作用が得られていることがわかる。イソオキサゾリジン化合物が優れた化学収率と、高いジアステレオ選択性および高いエナンチオ選択性で得られている。
【００３６】
物性値は、表４、表５および表６に示したとおりであった。
【００３７】
【表３】
0003720568.tif 000011
【００３８】
【表４】
0003720568.tif 000012
【００３９】
【表５】
0003720568.tif 000013
【００４０】
【表６】
0003720568.tif 000014
【００４１】
（実施例４）
実施例１において、光学活性３級アミンの（Ｒ）−ＭＮＥＡに代えて、次式
【００４２】
【化８】
0003720568.tif 000015
【００４３】
で表わされるＮ−メチル−ビス〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕アミン：（Ｒ）−ＭＰＥＡ）を用いて反応を行った。その結果、化学収率９２％、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ比が＞９９／１であり、ｅｎｄｏ体ｅｅ＝７１％の成績でイソオキサゾリジン化合物を得た。
比較のために、（Ｓ）−ＭＰＥＡを用いたところ、化学収率は８０％に、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ比は９７／３に、ｅｎｄｏ体ｅｅは３５％にまで低下した。
【００４４】
さらに比較のために、トリエチルアミン、ジイソプルエチルアミン、ｃｉｓ−１，２，６−トリメチルピペリジンの各々を用いたところ、表７のとおり、その成績は好ましいものではなかった。
【００４５】
【表７】
0003720568.tif 000016
【００４６】
（実施例５）
実施例１により製造したｅｎｄｏ付加体の３−（（（２′−Ｎ−ベンジル−５′−メチル−３′−フェニル）イソオキサゾリジン−４′−イル）−カルボニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを用いて、次の反応式に沿ってβ−ラクタムを製造した。
【００４７】
【化９】
0003720568.tif 000017
【００４８】
すなわち、まず、Ｍｇ（２４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＩ2 （１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を室温において１０分間混合した。次いで、前記イソオキサゾリジン化合物（１８３．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液を添加し、さらに１０分間攪拌した。
【００４９】
ＮＨ4 Ｃｌ水溶液を加え、水性相をエーテルにより抽出した。シリカゲルクロマトグラフにより精製し、イソオキサゾリジン化合物のメチルエステルを定量的に得た（１５５．７ｍｇ）。
物性値は次の表８のとおりであった。
【００５０】
【表８】
0003720568.tif 000018
【００５１】
このメチルエステル（１５５．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１２２．５ｍｇ）の酢酸（１．５ｍｌ）溶液を混合し、室温において、水素加圧（１０ｋｇ／ｃｍ2 ）下に攪拌した。
濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、１，３−アミノアルコール化合物（つまり、Ｒ＝Ｈ）（７２．７ｍｇ、６５％）を得た。
【００５２】
物性値は、次の表９のとおりであった。
【００５３】
【表９】
0003720568.tif 000019
【００５４】
次いで、１，３−アミノアルコール化合物を常法（ＴＢＳＣｌ／イミダゾール）に従って、ＴＢＳエーテルに変換した。
物性値は、表１０のとおりであった。
【００５５】
【表１０】
0003720568.tif 000020
【００５６】
ジイソプロピルアミン（１１０．２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を０℃において添加した。
１０分間攪拌した後に、混合液を−７８℃に冷却し、前記のＴＢＳエーテル化合物（１０９．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度において１０分間攪拌した。
【００５７】
ＮａＨＣＯ3 水溶液を加えて反応を終了させた。濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフ精製により、β−ラクタム化合物を得た（７８．６ｍｇ、７８％）。
物性値は次の表１１のとおりであった。
【００５８】
【表１１】
0003720568.tif 000021
【００５９】
【発明の効果】
この出願の発明により、以上詳しく説明したとおり、従来技術の限界を超えて、ニトロン類の１，３−付加環化を、触媒反応として、高いジアステレオ選択性と高いエナンチオ選択性のもとに行うことのできる新しい触媒系と、これを用いた、イソオキサゾリジン類からなる不斉化合物の製造方法が提供される。