(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱として人体から自然に発せられる赤外スペクトル領域における人体組織に特徴的な放射スペクトル線の非侵襲的測定により人体組織の分析物濃度を決定する方法において、
（ａ）上記放射線のスペクトル強度を測定することを含み、
（ｂ）上記放射スペクトル線は組織成分の波長依存性を有し、
（ｃ）所定の放射波長の放射スペクトル線を検出し、
（ｄ）上記赤外スペクトル領域の放射スペクトル線を分析し、
（ｅ）上記放射スペクトル線のスペクトル強度を人体の分析物濃度に相関させる、ことを含んでなる方法。
【請求項２】
熱として人体から自然に発せられる赤外スペクトル領域における人体組織に特徴的な放射スペクトル線の非侵襲的測定により人体組織の分析物濃度を決定する装置において、
（ａ）所定の赤外線波長の上記放射スペクトル線を検出する手段と、
（ｂ）放射スペクトル線のスペクトル強度を検出する手段と、
（ｃ）放射スペクトル線の強度を人体の分析物濃度に相関させる手段と、を具備してなる装置。
【請求項３】
検出手段が検出器手段と放射スペクトル線の波長選択手段の分析手段を具備し、検出器手段が、電子出力信号を出力する上記分析手段からの受光放射スペクトル線の強度を検出する手段であり、波長選択手段が人体により放たれた自然の赤外線において組織分析物放出スペクトル線の重要な波長のみを検出器手段に達せしめる手段である、請求項２記載の装置。
【請求項４】
検出器手段が赤外エネルギーセンサーである、請求項３記載の装置。
【請求項５】
分析手段が、放射スペクトル線を濾波して組織分析物放出スペクトル線に重要な波長のみを通過させもしくは検出器手段に達する前に吸収させるフィルター手段を具備する、請求項３記載の装置。
【請求項６】
相関手段が、電子増幅器、信号調整器および検出手段からの電子出力信号の状態を組織分析物濃度と相関させるマイクロコンピュータを具備する電子的手段である、請求項２記載の装置。
【請求項７】
熱として人体から自然に放たれる赤外スペクトル領域における人体組織に特徴的な放射スペクトル線の非侵襲的測定により人体組織の分析物濃度を決定する装置において、
（ａ）耳管内に挿入される反射鏡と；
（ｂ）赤外線スペクトル領域の放射線が透過する材料からなるプラスチックカバーと；
（ｃ）鼓膜からの赤外線を受光し検出装置の全ての窓を照射する赤外線導波部材とを具備し；
（ｄ）該赤外線導波部材が、鏡、反射板、レンズ、中空管および光ファイバーからなる群から選ばれ；
（ｅ）シャッターまたはチョッパーからなる光学バルブと；
（ｆ）光学赤外線フィルターセットと人体の熱放射の赤外領域に感度のある検出器からなる検出装置と；
（ｇ）負の相関フィルターまたは狭帯域フィルターからなる光学的赤外線フィルターセットと；
（ｈ）人体の熱放射の赤外領域に感度を有し、出力が減算されるように電子的に接続された少なくとも二つの検出領域からなる検出器とを具備し；
（ｉ）上記検出器が、分析物濃度の数値を示す検出器からの電気信号を形成し、算定し、表示する電子回路、マイクロプロセッサーおよび表示装置に接続されてなる装置。
【請求項８】
熱として赤外線波長スペクトルにおいて人体の鼓膜によって自然に放たれる赤外スペクトル領域の人体組織分析物に特徴的な放射スペクトル線の非侵襲的測定により血糖濃度を決定する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
熱として赤外線波長スペクトルにおいて人体の鼓膜によって自然に放たれる赤外スペクトル領域の人体組織分析物に特徴的な放射スペクトル線の測定に基づく、非侵襲的血糖濃度測定のための請求項２記載の装置。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、検査のために人体から試料を採取することを要しない非侵襲的方法を用いて人体の組織（例えば血液）中の分析物（例えばグルコース）の濃度変化を測定するための分光学的方法に関する。本発明は、例えば負相関フィルターもしくは狭帯域フィルターあるいは他の検出器−フィルターアセンブリのような適切なフィルターと組合せて赤外線検出器を使用して人体から自然に放たれる赤外線を検出する方法と装置を含む。
本方法と装置は、人体、特に鼓膜からの自然の赤外線放射が放射組織の状態によって変調させられているという発見に基づいている。人間の鼓膜からの赤外線のスペクトル放射率は血液分析物のスペクトル情報からなる。これは血液分析物濃度、例えばグルコース濃度と直接的に相関付けられる。
２．従来の技術
体液または食物、果物および他の農産物における糖レベルの測定の現在の技術では、検査過程において対象から試料を採取することが必要である。糖尿病の人々の血糖値の決定には特別な機器が利用できる。この技術ではフィンガープリックにより得られた少量の血液試料を用いる。血液は化学的に製造された帯状体上に配され、それを分析し血糖値の測定値を与える携帯用機器中に挿入される。糖尿病患者が血糖値を検査するためには自らの指に穿刺して血液を抜き出さなければならず、ある者はこれを一日に何度も行なわなければならない。
採血時の痛みを除き、潜在的な感染源を取り除くために、非侵襲的な血糖測定法が案出されており、これは血糖濃度を分光学的に分析する吸収、透過、反射もしくは発光法を用いる。
ダブリュ・エフ・マーチに対して付与された米国特許第３９５８５６０号および同第４０１４３２１号には、患者のグルコースレベルを決定する独特のグルコースセンサーが説明されている。患者の目が、患者の角膜の一側に異なる波長でそれぞれ発信される二重の偏光源を用いて自動的にスキャンされる。角膜の他の側に位置するセンサーが角膜を通過した放射線の光学的回転を検出する。患者の血流中のグルコースレベルは角膜内のグルコースレベルの関数（簡単なものではない）であるので、偏光の回転によりグルコース濃度のレベルを決定することができる。
アール・エス・クァントに付与された米国特許第３９６３０１９号には、身体化学における変化、例えばグリシン血症における変化を検出する方法と装置が記述されており、そこでは光線が患者の眼の房水内にかつ房水を通過して投じられる。患者の眼からの出口でその光線を検出するように配置され分析装置が、房水が上記光線に対して有する影響をノルムと比較する。グルコース濃度の変化が示され検出される。
ケイ・ジェイ・シュラガーに付与された米国特許第４８８２４９２号には、グルコースまたは他の血液分析物の濃度を測定する非侵襲的装置と関連方法が記述されている。これは、拡散反射と透過双方の赤外吸収測定を利用する。該装置と方法は非分散形相関分光法を利用する。該装置は、２つのライトパス間の光度を、負の相関フィルターを持つものとそれがない他のものとに区別して、分析物濃度に比例した測定値を提供する。
ケイ・コアシとエイチ・ヨコタに付与された米国特許第４８８３９５３号には、近赤外光を使用して液体中の糖の濃度を測定する方法が開示されている。試料中の糖の濃度は、試料の様々な深さにおける糖の吸収スペクトルを計算することにより決定される。これは、試料の表面に近接して透過する比較的弱い出力の赤外光と、試料中に比較的深く透過する比較的強い出力の赤外光により測定される。
ディ・ピー・ハチンソンに付与された米国特許第５００９２３０号には、患者の血糖の非侵襲的決定装置が開示されている。このグルコースモニターは、回転する偏光赤外光におけるグルコースの効果に基づいている。より詳細には、最小の吸収値を持つ直交し等しく偏光した状態の二つの赤外光が血液を含む組織を通過させられ、これらの状態の回転角度により信号強度の変化の正確な決定がなされる。この回転はグルコースレベルに依存する。該方法は組織の最小の吸収レベルでの赤外光の組織の透過を用いる。
アール・ディ・ローゼンタールらに付与された米国特許第５０２８７８７号および同第５０６８５３６号には、静脈または動脈血液との相互作用に続いて、あるいはある身体部分に含まれる血液の透過に続く近赤外エネルギーを分析することにより血糖を非侵襲的に測定する近赤外線定量分析機器および較正方法が開示されている。
アール・エイチ・クラークに付与された米国特許第５０５４４８７号には、材料が複数の離散的波長で照明される非侵襲的材料分析方法が開示されている。そのような波長の反射光の強度測定がなされ、様々な波長の反射比率の分析が分析物の濃度のような特定の材料の性質と相関付けられる。
血糖を側定するための他に開示された方法（マーク・ビー・ニュードソンに付与された米国特許第５１４６０９１号および同第５１７９９５１号）は鼓膜から反射する光を測定することにより体液成分を試験することを含む。約５００から約４０００波数（ｃｍ-1）のグルコースに対して感度がある波長の試験光と参照光が、未知の濃度のある成分を持つ流体を含む鼓膜に向けて放たれる。光検出器が試験光の強度と参照光の強度を測定するために設けられ、双方の光とも流体により反射されてスペクトルが変調される。ライトパス距離測定器が、試験光と参照光が移動するライトパスの距離を測定するために設けられる。試験光と参照光の双方における強度の低減に応答しまた測定した距離に応答して流体中の成分のレベルを算定する回路が設けられている。
米国特許第５３１３９４１号では、患者の血液の少なくとも一つの所定成分の濃度を測定する非侵襲的パルス式赤外線分光光度計が開示されている。これは少なくとも２．０ミクロンの異なった波長を持つ赤外光の広帯域パルスを放つ赤外線源からなる。これは患者の動脈血管を通過して少なくとも一つの所定の成分により選択的に吸収された上記波長の光を検出する赤外線検出器からなる。
他の開示方法（エム・ストラヴリディとダブリュ・エス・グルントフェストに付与された米国特許第５３４１８０５号）では、グルコースモニターが、試料中に存在するあらゆるグルコースにより直接生じせしめられる蛍光をモニターすることにより試料中のグルコース濃度を決定する。これは、グルコースを誘発して蛍光発光させる紫外線励起光を試料に照射する。検出器は２つの波長帯域のリターン光を検出する。一つの波長帯域はグルコース蛍光の特徴的なスペクトルピークを含み、他の波長帯域は既知のスペクトル特性を持つ参照帯域である。プロセッサーが試料中のグルコース濃度を決定するために用いられる。
ディ・パーディらに付与された米国特許第５３６０００４号および同第５３７９７６４号には、哺乳動物中の少なくとも一つの分析物の濃度を非侵襲的に決定する方法と装置が開示されている。哺乳動物の身体の一部に入射近赤外線が照射されるが、ここで入射線は二またはそれ以上の異なる帯域の連続波長入射線を含む。身体の部分から結果的に放たれる照射線が検出され、分析物の濃度の値が導かれる。
ジェイ・ワイ・ウォングらに付与された米国特許第５３７０１１４号には、選択された血液成分の濃度を測定する非侵襲的血液化学測定装置が開示されている。この装置は、赤外スペクトル領域の露光源と上記光源からの露光に応答して分子から放たれた光を検出する手段とからなる。少なくとも２つの付加的な検出信号がモニターされ、計算された血液グルコースレベルへの温度と圧力の影響を除去するのに適した波数で処理される。
ジェイ・ブハートに付与された米国特許第５３８３４５２号には、血液中の糖濃度変化の非侵襲的検出方法、装置および手順が開示されている。該機器は、糖の天然のフィンガープリント、人間の液体中に糖とともに溶解した生物学的粒子発色団から放たれる光の偏光回転を用いて糖濃度変化を測定する。糖のような光学的に活性な媒体との相互作用を受ける発光中心から放たれた光の偏光度が血液中の糖の濃度に比例する。
他の研究（オプティクス・レターズ、第１９巻、第２４号、１９９４年１２月１５日、第２０６２頁に刊行されたジェイ・エス・マイヤーらの研究およびオプティクス・レターズ、第１９巻、第２４号、１９９４年１２月１５日、第２１７０頁に刊行されたエム・コールらの研究）では、細胞外流体と細胞成分の間の屈折率の差異が、細胞外流体の屈折率に影響を及ぼす組織のグルコースレベルにより変調され得ることが示されている。研究者は、充分な精度で組織の低下した散乱係数を測定して生理学的かつ病理学的範囲でのグルコースレベル変化を検出することができる周波数領域近赤外線組織分光計を設計し製作した。
様々な分光学的、電気化学的および音響速度測定法に基づいて血液中のグルコースレベルを非侵襲的に分析する他の特許は次の通りである：
ユウ・ラポポートらに付与された米国特許第４８７５４８６号および同第５０７２７３２号には、予め決められた水とグルコースのピークを、測定濃度を決定するために、測定した水とグルコースピークと比較する核磁気共鳴装置が開示されている。
ジー・エイチ・トーマスらに付与された米国特許第５１１９８１９号には、血清の密度と断熱圧縮性に対するグルコース濃度の影響をモニターする音響速度測定器が開示されている。
ティー・エイチ・スタンレイらに付与された米国特許第５１３９０２３号には、特定の期間にわたってグルコースを受ける媒体に、皮膚のような上皮膜を透過するグルコースの量を相関させることによる非侵襲的血糖測定法が開示されている。グルコースを受ける媒体はついで除去され、通常の分析手段を用いてグルコースの存在が分析される。
ジェイ・エム・シュレーダーに付与された米国特許第５１４０９８５号には、半多孔性膜によって覆われた複数の酸素センサーを用いて、汗あるいは他の体液中のグルコース含有量を計測することにより血糖値を示す測定機器および指示装置が開示されている。該装置は腕に直接装着することができる；該測定装置は局部的な汗に反応し着用者の血糖値を示す。
上述した非侵襲的血糖測定装置の従来技術の状況は多くのアプローチ法を含んでおり、問題の重要性を示している。説明した装置の何れも未だ市販されていない。ある発明者は、開発中の機器が正確な血糖値の読取り値を与え、糖尿病患者が家庭での検査に使用することができると主張している。これらの機器には、吸収、透過または反射率の測定に近赤外線を使用することから生じる制限がある；このスペクトル領域では他の化学成分からの吸収における干渉が観察される。一つのみあるいは二つの波長に基づく分析は、血液中にアルコールまたは同じ周波数で吸収する任意の他の物質があれば不正確になり得る。加えて、これらの分析は、機器の誤差、異常値試料（較正群とは異なるスペクトルのサンプル）、個人間の生理学的差異（皮膚の色素沈着、指の厚み）により破棄され得る。近赤外線分光法には、非グルコース源を区別し微かなグルコーススペクトル識別特性を抽出する複雑な数学的かつ統計学的手法を組合せなければならない。この種の血糖テスターの他の制約は、各使用者向けに特別に較正されなければならないことである。個人に対する較正の必要性は、近赤外光の吸収に変化を引き起こす様々な人々における水分レベル、脂肪レベルおよびタンパク質レベルの異なる組合せから生じる。身体におけるグルコースの量は他の化学物質の量の１０００分の１より少なく（その全てが近赤外線に吸収を示すので）、人々の間に存在するこれらの成分の変動のために普遍的な較正はできない。
他の非侵襲的でまた非直接的な方法と機器は汗、唾液、尿または涙中のグルコースを測定することにより血糖量を決定することを企図している。これらの測定は、化学分析の観点からはかなり信頼性があり得るが、血糖値と他の体液中のグルコース濃度との間の複雑で必ずしもはっきりと定まっていない関係のために血糖値が決まらない。血液中の音響速度測定のような他の考案された方法は、血糖値との間に明確に確立した簡単な関係がないためにあまり信頼性がない。
上述した血糖または人体の他の生理学的成分の非侵襲的測定方法および装置は何れも人体がミクロン波長の非常に強い電磁信号を自然に放つという事実を探求していない。糖測定に対して既に考案された非侵襲的な光学的方法は、血糖濃度を分光学的に分析するために近赤外線または赤外線スペクトル領域における吸収、透過、反射、発光または散乱法を使用する。常套的な分光学的方法におけるように、ある波長の電磁照射源と、測定媒体、例えば血液または他の組織との相互作用を受けた後に結果として生じる透過、吸収、発光照射線を検出して、複数の技術アプローチを用いて人体の生物学的成分の濃度を決定する手段が必要である。
物体の温度を測定する赤外線検出装置が商業的に入手できる。赤外温度計測がプロセスおよび機器温度を遠隔的に測定するために工業的に用いられている。医療用途ではこれらの方法は物理的接触をしないで患者の体温を測定するために用いられている。患者の皮膚の温度を測定することができ、またはより信頼性を高めるには、鼓膜からの赤外放射を定量化することにより患者の体温を測定できる。鼓膜は、コア体温調節の中心である視床下部と血液供給を分かち持つので、体温を測定するのに優れた位置にあることが知られている。鼓膜温度計は耳を使う。これは検出器装置を充分に包囲するように外耳道中に挿入されて、鼓膜からの放射線の多重反射が外耳道を、放射率が理論的に一に等しい空洞である「黒体」空洞に転換する。このようにして、センサーは鼓膜とその血管の明確な視点を得ることができ、患者の鼓膜により放たれた赤外線の量を決定できる。
プランクの法則は黒体の放射強度、スペクトル分布および温度の間の関係を表している。温度が上昇すると、放射エネルギーが増加する。放射エネルギーは波長に依存して変動する。放射力分布のピーク値は温度の上昇と共に短い波長側に移動し、広い波長帯域にわたって放射が起こる。黒体から放射され非接触赤外温度計により測定される全エネルギーは全波長にわたって放たれた全エネルギーの結果である。これは、全ての波長に関してプランクの式の積分に比例する。これはステファン−ボルツマンの法則として物理学において説明されている。
多くの米国特許が鼓膜の非接触温度計を記述している。例として、ジー・ジェイ・オハラに付与された米国特許第４７９０３２４号、シュンジ・エガワらに付与された米国特許第４９３２７８９号および同５０２４５３３号、ジェイ・フレーデンに付与された米国特許第４７９７８４０号および同第５１７８４６４号、エム・イェルダーマンらに付与された米国特許第５１５９９３６号、エイ・アール・シーコードらに付与された米国特許第５１６７２３５号、およびエイチ・トミナガらに付与された米国特許第５１６９２３５号がある。これらの特許では、かかる非接触温度計の安定化と較正に関して様々な技術的アプローチが記述されている。商業的にはこのような温度計はあまり入手できない。入手できるものとしては、カリフォルニア州、９２１２１−３２４８、サンジエゴ、スーツ・ジー、フェリス・スクエア６２９５のサーモスキャン・インク製の家庭用のサーモスキャン・インスタント・サーモミター・モデル第ＨＭ−２と、臨床用途のサーモスキャンＰＲＯ−１およびＰＲＯ−ＬＴのような他の機器がある。
発明の概要
赤外スペクトル領域における分析物の自然の放射フィンガープリント領域のスペクトルを分析することができる、例えば血糖の非侵襲的分析物濃度測定装置および方法を提供することが本発明の主たる目的である。
例えば血糖用の非侵襲的分析物濃度決定装置を提供することが本発明の更なる目的である。上記装置は、赤外スペクトル領域における分析物、例えばグルコースのスペクトル帯域の放射強度を外部から測定する。
赤外線スペクトル領域で感度がある電子検出法を用いた、人体から自然に放たれる電磁放射線の検出方法により、非侵襲的に分析物濃度を決定する方法を提供することが本発明のまた更なる目的である。
非分散相関分光法を用いて赤外スペクトル領域における分析物に特徴的な帯域の強度を測定することにより、人体中の分析物分子の存在を検出する技法を提供することがこの発明のまた更なる目的である。
赤外スペクトル領域における放射線の検出に対して負の相関フィルターを用いて、血液分析物（例えばグルコース）またはこれに限定しない他の組織分析物の存在によりスペクトル的に変調された人体から放たれる電磁放射線を測定する装置と方法を提供することがこの発明のもう一つの目的である。
赤外スペクトル領域における上記放射線の検出に対して狭帯域および／または中性フィルターを用いて、血液分析物（例えばグルコース）またはこれに限定しない他の組織分析物の存在によりスペクトル的に変調された人体から放たれる電磁放射線を測定する装置と方法を提供することがこの発明の更にもう一つの目的である。
血液分析物（例えばグルコース）または他の組織分析物濃度に測定放射スペクトル特性の状態を相関させることがこの発明の更にまた他の目的である。
本発明は、人体がミクロン波長の強い電磁放射線を放つという事実によって構築され、上記放射線が血液分析物（例えばグルコース）または他の組織分析物のスペクトル情報からなり、血液分析物（例えばグルコース）または他の組織分析物の濃度と直接的に相関していることを発見したことに基づく。
全ての物体は赤外線を放つという物理の法則に基づき、人体は強い電磁放射線を放ち、物体の赤外線放射量とスペクトル特性はその絶対温並びに物体の性質と状態によって決定される。
プランクの法則は放射強度、スペクトル分布、および黒体の温度の間の次のような関係を述べている。
Ｗ0（λ，Ｔ）＝２πｃ2ｈ／λ5（ｅｈｃ／ｋλＴ−１）-1
ここで、
Ｗ0（λ，Ｔ）−スペクトル放射力[W/cm2μm]
Ｔ           −黒体の絶対温度[K]
λ           −放射線の波長[μm]
ｃ           −光の速度      ＝２．９９８ｘ１０10[cm/sec]
ｈ           −プランク定数  ＝６．６２５ｘ１０-34[W sec2]
ｋ           −ボルツマン定数＝１．３８０ｘ１０-23[W sec/K]
温度が上昇すると、放射エネルギーは図１に示されるように増加する。波長に応じて放射エネルギーが変動する。放射力分布のピーク値は温度の増加と共に短い波長側に移動し、広い波長帯域にわたって放射が起こる。
非黒体放射の特定の波長におけるスペクトル放射力Ｗ（λ，Ｔ）の同じ波長と温度での黒体のスペクトル放射力Ｗ0（λ，Ｔ）に対する比は単色放射率ελ：
ελ＝Ｗ（λ，Ｔ）／Ｗ0（λ，Ｔ）
と称される。
全ての波長でελが一定ならば、この種の黒体は灰色体と呼ばれる。通常自然にはその性質が灰色体の性質に近い多くの材料がある。例えば、人間の皮膚組織は約０．９８６に等しい積分放射率を有する。非常によく血液が供給され赤外線が透過し得る非常に薄い皮膚組織を持っている鼓膜では、単色放射率は血液組織に特徴的なスペクトルによって変調され、血液組成がそれに影響を及ぼす。キルヒホッフの法則によれば、同じ温度の物体全体と同じ波長に対して吸光率Ａλは単色放射率ελに等しい。従って、図２に示す異なった量のグルコース（または他の分析物）の血液スペクトル特性は鼓膜の放射率を変化させ、血液中の分析物（例えばグルコース）の濃度を測定することを可能にすると結論付けることができる。
人体からの放射線は物体のスペクトル特性についての情報を有しており、これは人体の絶対温度並びに放射人体組織の性質と状態によって決定される。
人体の皮膚からの放射を測定することができ、あるいはより確実には鼓膜からの赤外線放射を定量化することができる。鼓膜は、コア体温調節の中心である視床下部と血液供給を分かち持つので、例えば体温を測定するのに優れていることが知られている。鼓膜温度計は赤外線の積分強度を測定し耳を使う。これは検出器装置を充分に包囲するように外耳道中に挿入され、鼓膜からの照射線の多重反射が外耳道を、放射線が理論的に一に等しい空洞である「黒体」空洞に転換する。このようにして、センサーは、患者の鼓膜により放たれた赤外線の量を測定するために、鼓膜とその血管の明確な視点を得ることができる。この赤外線は、プランクとキルヒホッフの法則において上に示したように理論的な黒体放射と比較すると、組織によってスペクトル的に変調される。従って、赤外線は、例えば鼓膜の血液のスペクトル特性を持つ。これにより人体から自然に放たれる赤外線のスペクトル分析により血液成分の濃度の測定が可能になる。
人体からの電磁放射線に含まれるスペクトル特性は組織の全ての成分の情報を含む。発明の装置において、組織の様々な成分のスペクトル特性は非分散相関分光法を用いて分離される。これは、赤外線検出器の前に配置した負の相関フィルターの使用による。負の相関フィルターは、赤外線検出器の一つの窓において測定分析物の吸収帯域の放射線を、興味ある範囲の全波長での分析物に特徴的な吸収帯域を含まないように放射を妨害し得る他のフィルターにより他の赤外線検出器の窓が覆われているときに、妨害する。検出器の物理的構造のために検出器レベルでなされる２つの検出器窓間の放射線強度を区別すると、分析物濃度に比例した測定を行なうことができ、例えば血液組織中のグルコース濃度を示すことができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、黒体物体の温度に依存するスペクトルの強度と赤外波長スペクトルにおける変化を示すグラフである。
図２は：
ａ）Ｄ−グルコース；
ｂ）高レベルのグルコース含量の人間の乾燥血液；
ｃ）低レベルのグルコース含量の人間の乾燥血液；
ｄ）本発明の検出器システムのスペクトル特性の一つを示す、人間の乾燥血液中の高レベルおよび低レベルグルコース含量間の差スペクトル；
の赤外吸収スペクトルである。
図３は本発明の装置の実施態様の簡略図である。
図４は、本発明の実施態様の赤外線検出器システムの図であり、ここで：
ａ）は感度を有する２つの結晶面を覆う２つの異なるフィルターを具備したデュアル素子集電検出器；
ｂ）は該デュアル型集電検出器の上面図；
ｃ）はセンサー回路の概略図である。
図５はグルコース許容誤差試験における被検者の血液中のグルコース濃度の測定プロットであり、ここで：
ａ）は糖フィルターを持つ本発明の装置により測定された値と、家庭用血糖検査器を用いて測定したグルコース濃度対食卓用砂糖の経口摂取後の時間のプロット；
ｂ）は家庭用血糖検査器を用いて測定したグルコース濃度対本発明の装置により測定した値のプロットである。
図６はグルコース許容誤差試験における被検者の血液中のグルコース濃度の測定プロットであり、ここで：
ａ）は狭帯域フィルターを持つ本発明の装置により測定された値で、家庭用血糖検査器を用いて測定したグルコース濃度対食卓用砂糖の経口摂取後の時間のプロット；
ｂ）は家庭用血糖検査器を用いて測定したグルコース濃度対本発明の装置により測定した値のプロットである。
好適な実施態様の説明
本発明は、人体のミクロンスペクトル領域における自然に生じる赤外線を用いて、人体組織中の分析物、例えば血液中のグルコースの濃度を非侵襲的に検出する装置と方法に関する。
本発明の装置は人体により自然に放たれる赤外線を測定する。この赤外線は放射している人体の組織のスペクトル情報を含む。放射温度計はスペクトルの区別なく全赤外線波長にわたる身体からの赤外線の積分エネルギーを測定する。本発明の装置の場合、検出器からの信号は、測定された分析物、例えば血液中のグルコースのスペクトル特性を持つフィルターを通過する身体から放たれるスペクトルの強度と、分析物のスペクトル帯域を含まないスペクトル特性を持つフィルターを通過する身体から放たれる赤外スペクトルの強度との差に比例する。このようにして、測定された信号は、その情報が減算により消去されるので、放射体の全体の温度とは独立している。
図１は対象赤外線スペクトル領域における異なった温度に対する黒体放射線のスペクトル特性を示すグラフである。
図２ａにはＤ−グルコースの赤外吸収スペクトルが示されている。スペクトルはこの赤外領域におけるグルコースの全ての特徴的な興味ある帯域を示している。この種のフィルターを赤外線検出器システムの窓の一つに設置し、最初のフィルターにより吸収される積分強度の差異を補償するために適当な減衰フィルターを用いて、該装置は赤外スペクトル領域の自然の電磁放射線を放っている人体中のグルコース濃度を測定する。
図２ｂには高レベルのグルコース含量の乾燥血液の赤外スペクトルが示され、図２ｃには低レベルのグルコース含量のものが示されている。ｂ曲線とｃ曲線の差スペクトルは図２ｄに示されている。図２ｄの曲線は乾燥血液中の高含量のグルコースと低含量のグルコースの間の差スペクトルである。これらのスペクトル吸収特性は人間の放射の放射率に影響を及ぼす。この曲線はまた負の相関フィルターの好適なスペクトル特性を示す。この種のフィルターを持つ装置は血糖測定に対して優れた感度とダイナミックレンジを持つ。信号は血液中のグルコースの濃度に直接比例する。
図３には本発明の装置の実施態様の概略図が示されている。例えば人体のような対象物体１からの赤外線は我々の装置により光学的に受光される。該装置は、プラスチックカバー２（衛生のためで、遠赤外線スペクトル領域の放射線を透過する薄いポリマー材料製）を持つ反射鏡３（例えば耳管内へ挿入される）；内部が研磨および／または金メッキされた中空管あるいは例えばアモルファス・マテリアルズ・インクにより製造されているＡＴＲＩＲ特殊ガラス製の赤外線伝送光ファイバーのような赤外線導波管４を含む赤外線光学システム；光学バルブ５；および電子回路（エレクトロニクス）８、マイクロコンピュータ９および表示装置１０を持つ検出装置からなる。上記赤外線導波管４は、鏡、反射板、レンズ等々のような任意の方向付けをする装置の形とすることができる。受光導波管４の端部には、検出装置による赤外線の測定を開始させるシャッターまたはチョッパーの形の光学バルブ５が位置させられている。検出装置は光学赤外線フィルターセット６と人体の放射線の赤外領域に感度がある検出器７からなる。このセンサーは受光した放射線を示す電気信号を発生する。エレクトロニクス８、マイクロプロセッサ９および表示装置１０は、装置の温度に依存する部位を安定化させ、雰囲気温度の変化を補償し、人体から放たれた赤外線のスペクトル強度測定から分析物の濃度を相関付け、算定し、表示しなければならない。
本発明の主たる実施態様である検出装置は、図４ａに概略的に示されているように、例えば（人体の内部温度の範囲の放射に相当する赤外線だけを通過させる）５μｍ長のパスフィルターを持つシリコン窓１３により覆われた２つの焦電検出領域１１と１２を持つ、ニュージャージー州ブリッジウォーターのハママツ・コーポレーション製のデュアル素子型Ｐ４４８８シリーズ焦電検出器からなる。検出素子１１の一つは、他の検出領域１２が測定分析物に特徴的なスペクトル帯域を持たない適当な減衰フィルターで覆われるとき、負の相関フィルターにより覆われる。例えば鼓膜からのスペクトル的に変調された赤外線は、測定される分析物の吸収帯域の放射線を妨害する負の相関フィルターを持つものと、興味ある範囲の全波長で等しく放射線を妨害することができる中性フィルターを通過する他のものの、双方の窓に照射される。最初の検出領域における負の相関フィルターにより全体の減衰を補償することになる。その上面図が図４ｂに示されている検出器７の２つの検出領域１１と１２は、その出力が図４ｃの電気的内部検出器構造に示されているように減算されるように、接続されている。２つの放射線経路の間の放射線強度の差異が分析物濃度に比例する測定値を与える。検出器からの電気信号は、ついで、図４に示されるように形成エレクトロニクス８のシステムに、そして更にマイクロコンピュータ９および表示装置１０に送られる。この信号の強度は検出器により測定されるスペクトル差に比例し、よって人体の分析物濃度に比例する。
例えば血液中のグルコースの測定については、図２ｄに示されたスペクトル特性を持つ狭帯域フィルターを一つの窓の前に使用し、適当な減衰フィルターまたは分析物濃度に感度がない波長でのスペクトル特性を持つ他の狭帯域フィルターにより他の窓を覆うことができる。双方の狭帯域フィルターのピーク波長と透過の注意深い調節が身体温度の変化を補償する。フラットなスペクトル特性を持つ減衰フィルターでは、人体の放射線の放射スペクトル（狭帯域フィルターを通過する部分を除く）が消去されないので、信号は体温に依存する。該方法はこの影響を補償するために身体の温度測定用に更なるセンサーを設けなければならない。この方法は、非分散分光学的方法に基づく負の相関フィルターを持つ上述のもの程測定分析物について選択的ではない。
検出器システムとしては、従来から知られている任意の波長選択装置、例えばアール・エフ・グリーンにより米国特許第４２２４５２０号に、エム・イシダにより米国特許第５０４１７２３号に、またはブイ・ノーカスにより米国特許第５３００７７８号に記載されたものを使用することができる。
図５と図６には、被験者に対するグルコース許容誤差試験におけるグルコース濃度の測定値が示されている。グルコース許容誤差試験においては、被験者（非糖尿病）は約７５ｇの食卓用砂糖の水溶液を径口摂取した。ボーリンガー・マンハイム・コーポレーション（インディアナ州インディアナポリス）により製作された家庭用グルコース濃度計測器であるトレーサーＩＩを用いて実験の前と砂糖の経口摂取後１０または１５分毎に血液中のグルコース濃度を測定した。
図５に結果を示した実験の間、検出器の一つの窓に負の相関フィルターとして糖フィルターを、他の窓に先に記載したように減衰フィルターを持つ発明の装置を用いて測定を行なった。糖フィルターは検出器の窓の一つを覆う食卓砂糖の水溶液を用いて製作した。
図５ａは、白抜きの三角が本発明の装置の測定値を示し、黒く塗りつぶしたドットが家庭用グルコース計測器の測定値を示す測定値対実験を行なった間の時間のプロットを示しており、ここで時間ゼロは糖の経口摂取を示している。
図５ｂは、本発明の装置による測定値対家庭用グルコース計測器の測定値のプロットである。本発明の装置の測定点は３０秒以上の時間差で採られた３回の連続した測定値の平均である。線形回帰の修正係数はｒ＝０．９４である。
検出器窓の一つに配置された糖からなるフィルターは最適な吸収率の観点から最良の性能になるようには決して最適化されなかった。結果的に生じる電気信号を最適化するために他の検出窓に入る積分強度を補償することについてのみ注意が払われた。
図６ａには、スペクトル帯域フィルターを持つ本発明の装置による測定値（白抜きの三角は毎分毎になされた測定値）のプロットが示されている；黒く塗りつぶしたドットは、家庭用グルコース計測器の測定値（１０分毎の測定値）対実験を行なった間の時間を示しており、ここで時間ゼロは糖の経口摂取を示している。
図６ｂには、本発明の装置による測定値対家庭用グルコース計測器の測定値のプロットが示されている。線形回帰の修正係数はｒ＝０．９５である。
装置の表示ユニットは毎日の活動において重要な役割を持ち、糖尿病患者の測定毎の血糖濃度を示す。コンピューターが患者の血糖値の測定の記録を保つ情報を保存する。
本発明の実施態様は単に例示的なものであり、当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなくこれに対する数多くの変形および変更をなすことができるであろう。そのような変形および変更の全てが添付された請求の範囲に記載された本発明の範囲内に入るものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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