(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003720709.tif 000250
（式中、Ｒ１は、
【化２】
0003720709.tif 000251
の基であって、
ここにおいて，Ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、またはハロゲンであり、Ｂは、アミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ２は式：
【化３】
0003720709.tif 000252
の基であって、
ここにおいて、Ｒ３は、水素、カルボキシまたは低級アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｕ、ＶおよびＷは、独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、但し、ＵおよびＶは両者ともに水素であることはなく；
Ｘは、カルボニル、フェニル−置換低級アルキレン、またはスルホニルであり；
Ｙは、１つ以上のアミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、またはシクロ−低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキレンであるか、またはＹは、低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり；
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル、〔（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ〕フェニルであるか、
あるいはＺは、同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つ（ここで、何れかの環式基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルの少なくとも一つにより置換されていてもよい）であり；
ｋは０または１であり、
但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ2である場合にはｋは１であり；
但し、
Ｒ１が、
【化２０８】
0003720709.tif 000253
（ここでＡは、ヒドロキシであり、Ｂは、水素である）の基であり、
Ｒ２が、式
【化２０９】
0003720709.tif 000254
（ここで、Ｒ３は、水素である）の基であり、
ｎが、１であり、ＵおよびＶの一方が、クロロであり、他方が、水素であり、Ｗが、水素であり、Ｘが、カルボニルである場合であって、同時に
ｋが、０である場合、
Ｚは、３−メチル−２−フリル、３−ブロモ−２−チエニル、フェニル、１−アセチル−３−ピペリジル、１−アセチル−４−ピペリジル、３−メチル−２−インデニル、３−メチル−２−ベンゾフラニル、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−ベンゾフラニル、１，２，５−トリメチル−１Ｈ−３−ピロリル、４−メチル−５−［１，２，３］チアジアゾリル、４−フェニル−５−［１，２，３］チアジアゾリル、３−クロロ−２−チオフェニル、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−クロロ−２−チオフェニル、５−ブロモ−２−チオフェニル、５−インドリル、４−インドリル、６−インドリル、シクロヘキシル、４−ピペリジル、２−ピペリジル、フェニルメトキシ、３−ピペリジル、３−（アミノメチル）フェニルまたは４−（アミノメチル）フェニルではなく、そして
ｋが、１である場合、
−Ｙ−Ｚは、メチル、アミノメチルまたは２−アミノエチルではなく；および
Ｒ１が、
【化２１０】
0003720709.tif 000255
（ここでＡは、ヒドロキシであり、Ｂは、水素である）の基であり、
Ｒ２が、式
【化２１１】
0003720709.tif 000256
（ここで、Ｒ３は、水素である）の基であり、
ｎが、１であり、ＵおよびＶが、メチルであり、Ｗが、水素であり、Ｘが、カルボニルであり、ｋが、０である場合、
同時にＺは、２−フリルではない）で示される化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩類およびエステル類。
【請求項２】
式中、Ｙは、アミノ、アセチルアミノもしくはシクロ−低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであり；Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり、
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イル、同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系（ここで、Ｚを表す環式基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換であるかハロゲンもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアセトキシの少なくとも一つにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎおよびｋが請求項１と同じである、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩類およびエステル類。
【請求項３】
Ｚが、チエニル、フリル、チアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジル、ピリジル、ナフタレニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、１，４−ジオキサ−８−チアスピロ〔４，５〕デシル、フェニル、または低級アルコキシ、低級アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルもしくはカルボキシの１つ以上により置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが存在する場合にはヒドロキシ、水素またはアミノであり、かつＢが水素またはヒドロキシであり；Ｗが水素であり、およびＵおよびＶの少なくとも１つがメチルまたはハロゲンであり；ｋが１かつＹが低級アルキレンであるか；またはｋが０であり；Ｚが、水素、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはイソオキサゾリルあるいは非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、もしくは低級アルコキシカルボニルの少なくとも１つにより置換される、１〜３個の窒素を有する６員芳香族環である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、式：
【化４】
0003720709.tif 000257
の基であり、Ａがヒドロキシであり、およびＢが水素である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化５】
0003720709.tif 000258
（式中、Ｕは、塩素または臭素であり、Ｘは、カルボニル、フェニル−置換低級アルキレン、またはスルホニルであり；
Ｙは、１つ以上のアミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、またはシクロ−低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキレンであるか、またはＹは、低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり；
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシであるか、
あるいはＺは、同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つ（ここで、何れかの環式基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルの少なくとも一つにより置換されていてもよい）であり；
ｋは０または１であり、但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ2である場合にはｋは１である）で示される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化６】
0003720709.tif 000259
（式中、Ｕは、塩素または臭素であり、Ｘは、カルボニル、フェニル−置換低級アルキレン、またはスルホニルであり；
Ｙは、１つ以上のアミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、またはシクロ−低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキレンであるか、またはＹは、低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり；
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イルであるか、
あるいはＺは、同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つ（ここで、何れかの環式基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルの少なくとも一つにより置換されていてもよい）であり；
ｋは０または１であり、但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ2である場合にはｋは１である）で示される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化７】
0003720709.tif 000260
（式中、Ｕ、ＶおよびＷは、何れかまたは全てがハロゲン、水素、またはメチルであり、但し、ＵおよびＶは両者ともに水素であることはなく；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；ｋが０であるかまたはＹがメチレンであり；Ｒ３は水素、カルボキシまたは低級アルキルであり；ならびに
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、または３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イルであるか、
あるいはＺは、同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つ（ここで、何れかの環式基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルの少なくとも一つにより置換されていてもよい）であり；
但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ2である場合にはＹはメチレンである）で示される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ＵまたはＶの一つが塩素またはメチルであり、また、他方が水素、塩素またはメチルであり；Ｗが水素であり、Ｘがカルボニルであり、ならびに、ｋが０である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素であり、ならびにＺが、チオフェンもしくはフェニルであるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノもしくは低級アルコキシカルボニルの少なくとも一つにより置換されるチオフェンもしくはフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、フェニル、または独立して１個もしくは２個のフッ素もしくはヒドロキシにより置換されるフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚがチエニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化８】
0003720709.tif 000261
（式中、Ｒ１は式：
【化９】
0003720709.tif 000262
の基であり、ＵおよびＶの少なくとも一つは、塩素、臭素またはメチルであり；ｋが０であるかまたはＹがブチレンであり；Ｘはカルボニル、フェニル−置換低級アルキレンまたはスルホニルであり；Ｚは、フェニル、チアゾリルまたはチエニルであるか、あるいはメチルもしくはアセチルアミノの少なくとも一つにより置換されているフェニル、チアゾリルまたはチエニルである）で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がナフタレニル、Ｒ３がメチル、Ｘがカルボニル、ｋが０、およびＺがチエニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化１０】
0003720709.tif 000263
（式中、Ｕ、ＶおよびＷは、独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、但しＵおよびＶが共に水素であることはなく；
Ｘは、カルボニル、フェニル−置換低級アルキレンまたはスルホニルであり；
Ｙは、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）またはシクロ−低級アルキルの１個以上により置換されていてもよい低級アルキレンであるか、あるいはＹは、低級アルケニレンまたは低級アルキレンチオであり；
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、または３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イルであるか、
あるいはＺは、同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つ（ここで、何れかの環式基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルの少なくとも一つにより置換されていてもよい）であり；
ｋは、０または１であり、但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ2である場合にはｋは１である）で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｕがフッ素または塩素であり；Ｙがメチレンであるかまたはｋが０であり；Ｚが、同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つ（ここで、何れかの環式基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換される低級アルキルの少なくとも一つにより置換されていてもよい）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化１１】
0003720709.tif 000264
（式中、Ａ３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、またはハロゲンであり、およびＢ３はアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ２３は、式：
【化１２】
0003720709.tif 000265
の基であり、ここにおいてＲ３３は、水素、カルボキシまたは低級アルキルであり；Ｕ３、Ｖ３、およびＷ３は独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、但しＵ３およびＶ３が共に水素であることはなく；Ｒ４は水素、低級アルキルであるか、非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルの少なくとも一つにより置換されるアリール−低級アルキルである）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩類およびエステル類。
【請求項３１】
式：
【化１３】
0003720709.tif 000266
（式中、Ｒ１は、式：
【化１４】
0003720709.tif 000267
の基であり、ここにおいてＡは水素、ヒドロキシ、アミノまたはハロゲンであり、およびＢはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ２は、式：
【化１５】
0003720709.tif 000268
の基であり、ここにおいてＲ３は、水素、カルボキシ、または低級アルキルであり；
ｎは０または１であり；
Ｕ、ＶおよびＷは、独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、但しＵおよびＶが両者共に水素であることはなく；
Ｘは、カルボニル、フェニル−置換低級アルキレン、またはスルホニルであり；
Ｙは、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、シクロ−低級アルキルの１個以上により置換されていてもよい低級アルキレンであるか、または低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり；
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル、〔（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ〕フェニルであるか、
あるいはＺは、同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つ（ここで、何れかの環式基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルもしくは低級アシルによりモノ−もしくはジ−置換されたアミノ（ここで、低級アシルは、低級アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸から誘導される基を意味する）、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルの少なくとも一つにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ６は、低級アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ７であり；Ｒ７は、−Ｎ（ＣＨ3）2、
【化１６】
0003720709.tif 000269
（式中、Ｒ８は水素またはメチルであり、Ｒ９は低級アルキルまたは低級シクロアルキルである）であり；
ｋは、０または１であり、但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ2である場合にはｋは１である）で示される化合物ならびにその医薬的に許容される塩類およびエステル類。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
医薬として使用するための請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
リューマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節性硬化症、再狭窄、膵臓炎、移植拒絶、遅延移植機能、ならびに急性心筋梗塞および発作を含む虚血性再灌流傷害の治療用医薬品製造のための請求項１〜３１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
炎症は、白血球が、例えば急性心筋梗塞、心肺バイパスまたは発作のために損傷を受けた組織等の組織の損傷部位に移動した場合に生じる。心筋梗塞の場合、心臓組織への血流遮断は、主に酸素喪失（虚血）のために損傷を起こす。血流が戻った際（再灌流）には、虚血組織に対する更なる損傷が起こりうる。この再灌流損傷は、かなりの程度で、血管表面の接着分子との相互作用により血管から損傷組織に移行する好中球によるものである。好中球は、炎症、組織壊死、および微細脈管構造の栓頭を媒介する。再灌流損傷低減のための有効な手段は、好中球と血管壁上の接着分子との相互作用を阻止することである。
【０００２】
このような接着分子の一つは、血管壁上の活性化上皮細胞、活性化Ｔ細胞、活性化Ｂ細胞および単球により発現されるイムノグロブリン（Ｉｇ）超遺伝子ファミリーのメンバーである細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）である。ＩＣＡＭ−１は、ＢおよびＴリンパ細胞、単球および好中球にて見出されたβ２インテグリンとして知られている受容体に結合する。上皮細胞上に発現されたＩＣＡＭ−１の、血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）等の炎症媒体により活性化された好中球上に発現されるβ２インテグリンＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８、ＣＲ３およびαMβ2としても知られるマクロファージ分化抗原）および／またはＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８およびαLβ2としても知られるリンパ細胞機能−随伴抗原−１）に対する結合は、好中球の炎症部位への管外遊出に先行して要求される強固な接着を媒介する。管外遊出し、活性化された好中球は、組織床に接着し、組織壊死および微細脈管封止を招く。インビトロでの研究は、好中球の活性化心筋細胞に対する結合が、β２インテグリン依存性であることを示した（Entman et al., J. Clin. Invest. 1990, 85, 1497-1506）。
【０００３】
Ｍａｃ−１もまた、血小板活性化因子の存在下において血小板凝集を媒介する血漿タンパク質であるフィブリノーゲンに結合する。血小板は、損傷組織に結合して血管壁上へのフィブリノーゲンの沈着を生じる。Ｍａｃ−１−フィブリノーゲン相互作用は、従って好中球および単球の上皮細胞への接着に寄与する。インテグリンαIIbβ3に向けられたネズミ抗体７Ｅ３もまた、インテグリンαVβ3およびＭａｃ−１に結合し、好中球と固定化フィブリノーゲンとの相互作用を阻害する（Plescia et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 20372-20377）。７Ｅ３のヒト化Ｆａｂ断片は、心臓経皮的冠状動脈介入を患う患者における虚血症合併症の予防について認可されている。
【０００４】
ヒトにおいて、β２インテグリンＭａｃ−１の発現は、心肺バイパスの間（Gillinov et al., Ann. Thorac. Surg. 1993. 56. 847-853）および心筋梗塞の急性相において（Meisel et al., J. Am. Coll. Card. 1998, 31, 120-125）、過剰制御される。可溶性ＩＣＡＭ−１の濃度も、ヒトでの急性心筋梗塞において上昇する（Kaikita et al., Japanese Circ. Journal 1997, 61, 741-748）。
【０００５】
ＩＣＡＭ−１およびその受容体の間の相互作用の低減は、好中球移動を減少させ、その結果として急性心筋梗塞に続く炎症のために生じる再灌流損傷を低減する。例えば、ＩＣＡＭ−１欠損マウスは、化学的腹膜炎に対する応答において、好中球移動の減少を示し（Sligh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90, 8529-33）、また発作および腎不全モデルにおいて再循環損傷から保護する（Soriano et al. Ann. Neurol. 1996, 39, 618-624; Kelly et al., J. Clin. Invest. 1996, 97, 1056-63）。
【０００６】
ＩＣＡＭ−１に対する抗体は、心筋再灌流損傷のネコ、イヌ、およびウサギモデルにおいて保護的であり、またＣＤ１８に対する抗体は、心筋再灌流損傷のラット、ウサギ、ネコ、イヌおよび種々の霊長類モデルにおいて保護的である（Ma et al., Circulation 1992, 86, 937-946; Lefer et al. Am. J. Physiol. 1996, 271, H2421-2429; Zhao et al. J. Leukocyte Biol. 1997, 62, 292-300; Lefer et al. Circulation 1993, 88, 1779-1787）。ＩＣＡＭ−１活性を妨害する生物学的分子、例えばＩＣＡＭ−１、ＣＤ１１ｂおよびＣＤ１８に対する抗体は、発作のモデルにおいて炎症的損傷を低減することが示されている（Zhang et al. Stroke, 1995, 26, 1438-43; Chen et al. Ann. Neurol. 1994, 35, 458-63; Zhang et al. Brain Res. 1995, 698, 79-85; Bowes et al. Exp. Neurol. 1993, 119, 215-219）。ＣＤ１１ｂに対する抗体は、再狭窄のウサギモデルにおける新生内膜成長の弱化に効果を有する（Rogers et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95, 10134-10137）。ＩＣＡＭ−１活性を妨害する抗体は、国際特許出願番号9302191、9402175、9404188、9408620、9412214、9726912および米国特許5,695,760の主題とされている。ネズミＩＣＡＭ−１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ラットにおいて再灌流損傷および腎不全を弱化することが示された（Stepkowski et al., J. Immunol. 1994, 153, 5336-46; Haller et al. Kidney Int. 1996, 50, 473-480）。このタイプの分子は、特許化されている（米国特許5,591,623および5,580,969）。
【０００７】
しかしながら、ＩＣＡＭ−１およびそのリガンドの間の相互作用の小分子（即ち低分子量）拮抗剤化合物は、より小さい分子が増大した組織浸透性、免疫厳正の欠如、より短い半減期、より低いコスト、および一般的により低い重篤な有害事故の危険性を有することから、再灌流損傷の処置のために、抗体類およびアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも優位性を提供する。従って、ＩＣＡＭ−１活性を妨害するこれらの生物学的分子以外の化合物が、虚血性再灌流損傷等の急性炎症症状の処置のための治療剤として望まれる。多くの特許および出願が、ＩＣＡＭ−１活性を阻害する化合物に向けられ、例えば、米国特許5,288,854、5,530,157、5,489,598、5,464,855、5,708,141、5,707,985、国際特許出願番号9640641および9807423がある。
【０００８】
この発明は、ＩＣＡＭ活性を阻害し得、従って急性心筋梗塞に続く再灌流損傷の処置において特に有用な化合物に向けられる。より特定的には、この発明は、式：
【０００９】
【化１７】
0003720709.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１は、
【００１１】
【化１８】
0003720709.tif 000003
【００１２】
の基であって、
ここにおいて，Ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、またはハロゲンであり、Ｂは、アミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ２は式：
【００１３】
【化１９】
0003720709.tif 000004
【００１４】
の基であって、
ここにおいて、Ｒ３は、水素、カルボキシまたは低級アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｕ、ＶおよびＷは、独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、但し、ＵおよびＶは両者ともに水素であることはなく；
Ｘは、カルボニル、フェニル−置換低級アルキレン、またはスルホニルであり；
Ｙは、１つ以上のアミノ、置換アミノ、またはシクロ−低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキレンであるか、またはＹは、低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり；
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル、〔（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ〕フェニルであるか、
あるいはＺは、何れかの環式基が非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換される低級アルキルの少なくとも一つにより置換されるものである、
同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または環式基が独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つであり；
ｋは０または１であり、但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ2である場合にはｋは１である）で示される化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩類およびエステル類に向けられる。
【００１５】
一般的にハロゲンは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。Ｕ、ＶおよびＷの場合には、好ましいハロゲンは臭素、塩素およびフッ素である。
【００１６】
低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル等の飽和炭化水素鎖を意味する。鎖の長さは、好ましくは１〜１０個の炭素、およびより好ましくは１〜４個の炭素であり、このパラグラフに定義されるように任意の分枝鎖炭素を含む。この発明の低級アルキル置換基は、分枝鎖であってもよく、イソブチルまたは２−エチル−４−メチルペンチル等の、その炭素１個以上に結合する１個以上の別の低級アルキル基を有する低級アルキルを意味する。低級アルキル置換基は、非分枝鎖であってよく、このことはアルキル置換基を持たない直鎖を意味する。種々の低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、secブチル、イソブチル、tertブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルである。低級アルキル基は、他の基、好ましくはハロゲン、または後に定義される低級アルコキシにより置換されていてもよい。置換低級アルキル基の例は、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシプロピル、３−オキソブチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、２−ニトロプロピル、ｐ−クロロベンジルおよびｐ−メトキシベンジルを含むベンジル、ならびに２−フェニルエチルを含む。
【００１７】
低級アルコキシは、上記に定義されるように分枝鎖または非分枝鎖であり、かつ酸素を介して他の基（即ちアルキルエーテル）に結合される上記に定義される低級アルキルを意味する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ等である。このような基は、好ましくは上記に定義されるようなハロゲンまたは低級アルキルによって置換されていてもよい。
【００１８】
低級アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、ブチレン等のように２個の他の基を連結する、即ち何れかの端部でもう一つの基に結合する炭化水素鎖を意味する。このような置換基は、好ましくは１〜１０個の炭素、および更に好ましくは１〜５個の炭素である。このような基は、好ましくはアミノ、アセチルアミノ（窒素原子を介して結合する低級アルキルカルボニル基）、またはシクロ低級アルキル基により置換されていてもよい。後者は、好ましくは合計３〜１０個のメチレン（結合炭素を含む）、より好ましくは３〜６個のメチレンを有する飽和炭化水素環式基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルである。
【００１９】
低級アルケニレンは、１個の二重結合を含む炭化水素鎖を意味し、２個の他の基を連結する、即ち何れかの端部でもう一つの基に結合する。このような置換基は、好ましくは分枝鎖炭素を含めて１〜１０個の炭素、および更に好ましくは２〜６個の炭素であり、アルキル基に関して先に定義したと同様に、分枝鎖または非分枝鎖であってよい。例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−である。
【００２０】
低級アルキルチオは、二価の硫黄原子を介して結合する低級アルキル基、例えばメチルメルカプト、またはイソプロピルメルカプト基を意味する。
【００２１】
同一または異なっていてもよい０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルは、３−１０個、好ましくは３−６個の環上原子を有する非芳香族性環式基を意味する。この出願においては、シクロアルキルはヘテロシクロアルキルを含む。従って、先に定義されるように、このような環式基は炭化水素残基（即ちメチレン基）のみにより構成されてよく、または１個以上のメチレンの代わりに１個以上のヘテロ原子、好ましくは窒素、硫黄、もしくは酸素を単一もしくは組み合わせで含んでもよい。このような環は、１個の二重結合を含んでもよい。このような環は、非置換でもよく、または種々の可能な置換基の少なくとも１個により置換されていてもよい。“少なくとも１個”とは、環が１個の可能な置換基により、または１個以上の同じ置換基、もしくは種々の可能な置換基の組み合わせにより置換されていてもよいことを意味する。好ましくは置換基は、炭素上にあって、ヘテロ原子上ではない。このような環の例は、シクロヘキシル、エチルシクロペンチル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル等である。シクロヘキシル等の特定の環が引用される場合、特記しない限りこれらの環は非置換である。而して、シクロヘキシルは、“非置換シクロヘキシル”を意味し、一方で置換シクロヘキシルは、１個以上の置換基を伴ったシクロヘキシルを意味する。
【００２２】
同一または異なった０〜３個のヘテロ原子を含むアリールは、５−６個の環上原子を持った芳香族性環式基を意味する。この定義のために、アリールはヘテロアリールを含む。而して上記に定義されように、このような環式基は、炭素のみで構成されてもよく、または１個以上の炭素の代わりに１個以上のヘテロ原子、好ましくは窒素、硫黄、もしくは酸素を単一もしくは組み合わせで含んでもよい。このような環は、非置換でもよく、またはシクロアルキルについて上述したと同様に置換されていてもよい。このような環の例は、フェニル、チオフェン（ここにおいてチエニルと同義語的に使用される）、メチルチオフェン、ピリジン（ピリジル）、ｍ−もしくはｏ−ニトロフェニル、ｐ−トリル、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、パーフルオロフェニル等である。フェニル、チオフェン、ピリジン等の特定の環式基が引用される場合、特記しない限りこれらの環式基は非置換である。而して、“チオフェン”は、非置換チオフェンを意味し、一方で置換チオフェンは、１個以上の置換基を伴ったチオフェンを意味する。
【００２３】
アリール−低級アルキルは、低級アルキル置換基を伴ったアリール環式基を意味し、該置換基を介して他の基に結合される。この状況で、アリールは５または６個の環上原子を有する芳香族性環式基を意味し、好ましくは全てが炭素原子であり、また該環式基は、好ましくは他には置換されていないものである。フェニル−低級アルキルは、低級アルキル置換基を有するフェニル環を意味し、これは該置換基を介して別の基に結合する。例は、ベンジル（フェニルメチル）、フェニルエチル等である。
【００２４】
独立して上記に定義されるシクロアルキルまたはアリールである２または３個の環式基を有する縮合環式系は、非置換であるか、または上記に定義されるハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換であるかハロゲンもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアセトキシにより置換されていてもよい芳香族性または非芳香族性の任意の組み合わせによる２または３個の縮合環式基を意味する。このような環式基の例は、ナフタレン、インドール、インドリン、ベンズイミダゾール、オキシインドール、ベンゾトリアゾール、等である。
【００２５】
アミノ低級アルキルは、アミノ基により置換された低級アルキル基を意味し、別の基に該低級アルキル基の炭素を介して結合する。これは、別の基に窒素を介して結合する置換アミノとは異なるものである。
【００２６】
置換アミノは、別の基、好ましくは低級アルキル（例えばメチル）または低級アシル（例えばアセチル）によりモノ−またはジ−置換されたアミノ基を意味する。低級アシルは、低級アルキルカルボン酸又はアリールカルボン酸から誘導される基を意味する。例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル等である。
【００２７】
アリールオキシは、酸素原子を介して別の基に結合されるアリール基を意味する。例は、フェノキシである。
【００２８】
低級アルカン（またはアルキル）スルホニルは、メチルスルホニル等のように別の基に結合したスルホニル基に結合するアルキル基を意味する。
【００２９】
低級アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して別の基に結合する低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等である。
【００３０】
Ｗが水素である場合に、ＵおよびＶは等価な位置にあってＵおよびＶは対称であり、ＵおよびＶのラベルは可換的に使用されうる。従って、この出願については、Ｗが水素であり、Ｕが第一の置換基である一方でＶが第二の置換基である化合物は、Ｖが第一の置換基として同定され、またＵが第二の置換基として同定される場合と実際上は同一の化合物である。例えば、Ｕが塩素であり、Ｖが水素である化合物は、Ｖが塩素であり、Ｕが水素である化合物と同等である。従って、一つのこのような化合物の記述は、その同等物も記述する。このことは、一般的にはＵおよびＶが同一であることを意味しない。この発明の任意の化合物において、ＵおよびＶは互いに独立しており、従って同一または異なっていてもよい。
【００３１】
幾つかの可能な置換基のリストが続く“少なくとも１個により置換された”というのは、置換基の一つの型の１個以上によるか、または置換基の一種を超えた組み合わせによる置換を意味する。例えば、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシの少なくとも１個により置換されたというのは、２個の臭素、または１個の塩素、１個の臭素および１個のヨウ素、または１個の塩素および１個のメチル、または１個のフッ素、メチルおよびヒドロキシ、または２個のヒドロキシ、または２個のメチルおよびヒドロキシ、または１個のメチル、または１個の臭素等による置換を含む。何れのこのような請求項における利用可能な置換基の選択も、請求項に列記される特定の置換基に限定される。従って、メチルまたはヒドロキシの少なくとも１個により置換された基に向けられた請求項は、例えばメチルおよび臭素、またはメチル、ヒドロキシおよびニトロにより置換された基を含まない。
【００３２】
医薬的に許容される塩類およびエステル類は、該技術において周知であり、化合物の化学的性質を考慮して慣用方法にて生成されうる。酸性化合物の医薬的に許容される塩類の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、塩基性アミン、または塩基性アミノ酸、アンモニアまたはアルキルアンモニウム塩である。この発明の化合物について特に好ましい塩は、ナトリウム塩である。この発明の任意の化合物のナトリウム塩は、水酸化ナトリウムによる処理によって、酸から容易に得られる。このようなナトリウム塩の例は、３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン  ナトリウム塩、およびＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン  ナトリウム塩である。塩基性化合物については、例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の無機または有機酸の塩である。医薬的に許容されるエステルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル等の非分枝鎖低級アルキルエステルを含む。
【００３３】
この発明は、下記の化合物を含む：
【００３４】
【化２０】
0003720709.tif 000005
【００３５】
【化２１】
0003720709.tif 000006
【００３６】
一つの側面において、本発明は、式１ａの化合物であって、
式中、Ｙは、アミノ、アセチルアミノもしくはシクロ−低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであり；Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり、
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イル、Ｚを表す環式基が非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換であるかハロゲンもしくは低級アルコキシにより置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアセトキシの少なくとも一つにより置換されるものである、
同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または環式基が独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎおよびｋが上記と同様である化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩類およびエステル類を含む。
【００３７】
別の側面において、本発明は式１ｂ：
【００３８】
【化２２】
0003720709.tif 000007
【００３９】
式中、Ｕは、塩素または臭素であり、Ｘは、カルボニル、フェニル−置換低級アルキレン、またはスルホニルであり；
Ｙは、１つ以上のアミノ、置換アミノ、またはシクロ−低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキレンであるか、またはＹは、低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり；
Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシであるか、
あるいはＺは、何れかの環式基が非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アセトキシ、低級アルキル、またはハロゲン、アミノもしくは低級アルコキシにより置換される低級アルキルの少なくとも一つにより置換されるものである、
同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または環式基が独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つであり；
ｋは０または１であり、但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ2である場合にはｋは１である化合物；
【００４０】
式１ｃ：
【００４１】
【化２３】
0003720709.tif 000008
【００４２】
式中、Ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｋは式１ｂと同様である化合物；
【００４３】
式１ｄ：
【００４４】
【化２４】
0003720709.tif 000009
【００４５】
式中、Ｕ、Ｖ、およびＷの何れかまたは全ては、ハロゲン、水素、またはメチルであり、但しＵおよびＶが共に水素であることはなく；Ｘはカルボニルまたはスルホニルであり；ｋが０であるかＹがメチレンであり、Ｒ３が水素、カルボキシまたは低級アルキルであり；およびＺは式１ｂと同様であり；ただしＺが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ2である場合には、Ｙはメチレンである化合物；
【００４６】
式１ｅ：
【００４７】
【化２５】
0003720709.tif 000010
【００４８】
式中、Ｒ１は式：
【００４９】
【化２６】
0003720709.tif 000011
【００５０】
の基であり、ＵおよびＶの少なくとも１個は塩素、臭素、またはメチルであり；ｋが０であるか、またはＹがブチレンであり；Ｘがカルボニル、フェニル−低級アルキル、またはスルホニルであり；Ｚが水素、フェニル、チアゾールまたはチオフェンであるか、またはＺがメチルもしくはアセチルアミノの少なくとも１個により置換されたフェニル、チアゾール、またはチオフェンであり；
但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ2である場合にＹはブチレンである化合物；
【００５１】
式１ｆ
【００５２】
【化２７】
0003720709.tif 000012
【００５３】
式中、Ｕ、ＶおよびＷは独立して、水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、但しＵおよびＶは共に水素であることはなく；
Ｘはカルボニル、フェニル−低級アルキレン、またはスルホニルであり；
Ｙは、アミノ、置換アミノもしくはシクロ低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキレンチオであり、ならびにｋおよびＺは式１ｂと同様である化合物を含む。
【００５４】
式１ｅの化合物において、Ｒ１がナフタレニルであるものが好ましい。
【００５５】
式１ｄの好ましい化合物は、ＵまたはＶの一つが塩素またはメチルであり、他方が水素、塩素またはメチルであり；Ｗが水素であり；Ｘがカルボニルであり；ｋが０である化合物、特にはＵまたはＶの一つが塩素であり、他方が水素であり、Ｗが水素であり、およびＲ３が水素であるものである。
【００５６】
上記の全ての化合物のうちで、Ｚがチエニル、フリル、チアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジル、ピリジル、ナフタレニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、１，４−ジオキサ−８−チアスピロ〔４，５〕デシル、フェニル、または低級アルコキシ、低級アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、もしくはカルボキシの１個以上により置換されたフェニルである化合物が好ましい。同様に好ましいものは、Ａが存在する場合にヒドロキシ、水素、またはアミノであり、Ｂが水素またはヒドロキシであり；Ｗが水素であり、ならびにＵおよびＶの少なくとも一方がメチルまたはハロゲンであり；ｋが１であってＹが低級アルキレンであるか；あるいはｋが０であり；Ｚが水素、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはイソキサゾリル、または環式系が非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、または低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換されていてもよい、１〜３個の窒素を有する６員の芳香族環であるものである。
【００５７】
このような特に好ましい化合物の例は、
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（ジフェニルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（１−アダマンチルカルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（１，４−ジオキサ−８−チアスピロ〔４，５〕デカン−６−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−フェノキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（フラン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（５−ニトロフラン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（ピペリジン−４−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−プロリル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（イソキサゾール−５−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−クロロ−２−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔〔〔（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インドール−３−イル〕カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニン
である。
【００５８】
Ｚがシクロアルキルである場合の特に好ましい化合物の例は、
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（シクロプロピルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（シクロブチルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（シクロペンチルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチルカルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（１−メチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔１−アミノシクロペンチル）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔trans−６−アミノ−３−シクロヘキセン−１−カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
３−〔〔trans−４−（アミノメチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−〔（１−アミノシクロヘキシル）カルボニル〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−〔（３−アミノシクロヘキシル）カルボニル〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン
である。
【００５９】
この発明の更に好ましい化合物は、式１ｄの化合物であって、式中、Ｚがチオフェンであるか、またはＺがフェニルであるか、またはＺが、ハロゲンもしくはメチルの少なくとも１個により置換されたチオフェンであるか、Ｚが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノスルホニル、アセトキシ、もしくは置換低級アルコキシの少なくとも１個により置換されたフェニルであるか、Ｚが、環式基が非置換であるかヒドロキシにより置換されていてもよい、同一または異なってもよいＯ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５−または６−員環であるか、Ｚが、少なくとも１個のベンゼン環を含み、かつ何れかが非置換であるか低級アルコキシ、ハロゲン、オキソ、またはヒドロキシの少なくとも１個により置換されていてもよい、同一または異なってもよいＯ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、独立して５−または６−員のシクロアルキルまたはアリールである１個又は２個の別の環式基を含む縮合環式系である。
【００６０】
このような好ましい化合物の例は、
３−（３−アミノ−５−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（３−ブロモ−５−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（３−ブロモ−５−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メチル−５−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メチル−４−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（４−アミノ−３−メチルベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−メチル−３−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（３−アミノカルボニルベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（フラン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（４Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
である。
【００６１】
上述した式１ｄの化合物において、Ｚがチオフェン（即ち上記に定義される非置換チオフェン）またはハロゲンもしくはメチルの少なくとも１個のより置換されたチオフェンである場合が特に好ましい（上記に定義されるように、この用語は１個のハロゲン、または１個のメチル、または２個以上のハロゲン、または２個以上のメチル、またはハロゲンおよびメチルの何れかの組み合わせを意味する。このような化合物の例は、
【００６２】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（３−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−クロロチオフェン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン
である）。
【００６３】
上述した式１ｄの化合物において、Ｚは１〜３個の窒素を有する５または６員環、即ち環上原子中に１〜３個の窒素を含むヘテロ環であってよい（例えば、
【００６４】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（ピロール−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（５−ニトロピラゾール−３−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（ピリジン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（６−メチルピリジン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔５−（３，４−ジブロモブチル）ピリジン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（ピリジン−３−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２−クロロピリジン−３−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（６−クロロピリジン−３−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２，６−ジメトキシピリジン−３−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（ピラジン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔３−〔〔（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２，４−ジヒドロキシピリミジン−６−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニンである。）
【００６５】
上述した式１ｄの化合物において、Ｚはフェニル（即ち、上記に定義される非置換のフェニル）またはヒドロキシ、シアノ、低級アルキルもしくは置換低級アルキルの少なくとも１個により置換されたフェニルであってよく、例えば、
【００６６】
３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−シアノベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−メチルベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メチルベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−メチルベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，４−ジメチルベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；および
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン
である。
【００６７】
上述した式１ｄの化合物において、Ｚは少なくとも１個のヒドロキシにより置換されたフェニルであってよい。このような特に好ましい化合物の例は、
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン、および
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンである。
【００６８】
上述した式１ｄの化合物のおいて、Ｚは低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3の少なくとも１個により置換されているフェニルであってよい（例えば、
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メトキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（２−アセトキシベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−エトキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−メトキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；および
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン
である。）
【００６９】
上述した式１ｄの化合物において、Ｚは少なくとも１個のハロゲンにより置換されたフェニルであってよく、例えば、
３−（２−ブロモベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（３−ブロモベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（２−クロロベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（３−クロロベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（４−クロロベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−フルオロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ヨードベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジブロモベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン
である。
【００７０】
上述した式１ｄの化合物において、Ｚはアミノ、置換アミノ、ニトロ、またはアミノスルホニルの少なくとも１個により置換されたフェニルであってよい（例えば、
３−（３−アミノベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（４−アミノスルホニルベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ジメチルアミノベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−ジメチルアミノベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジニトロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−ニトロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（３−アミノベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンである。）
【００７１】
上述した式１ｄの化合物において、Ｚは少なくとも１個のベンゼン環を含み、かつ何れかが非置換であるか低級アルコキシ、ハロゲン、オキソ、またはヒドロキシの少なくとも１個により置換されていてもよい、同一または異なってもよいＯ、ＮおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、独立して５−または６−員のシクロアルキルまたはアリールである１個又は２個の別の環式基を含む縮合環式系である（例えば、
【００７２】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（ＤＬ−７−メトキシ−１，２，３，４，４αβ，９，１０，１０αβ−オクタヒドロ−２β−フェナンスレンカルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル）〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（ベンゾフラン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（ベンゾチオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（ベンズイミダゾール−５−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（ナフタレン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（イソキノリン−１−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（キノリン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−メトキシキノリン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（キノリン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（キノリン−４−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（シンノリン−４−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−ヒドロキシキノキサリン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（アントラセン−９−カルボニル）〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２，１〕キナゾリン−８−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（９−オキソ−９Ｈ−チオキサセン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
である。）
【００７３】
Ｙがメチレンである式１ａの化合物の例は：
３−アセチルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（シクロペンチルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（シクロヘキシルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（フェニルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−メトキシフェニルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−ニトロフェニルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジニトロフェニルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−チエニルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ピリジルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−ナフチルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−〔〔（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−〔２−クロロ−４−〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイルアミノ〕エチルアミノカルボニル〕メチル〕ベンゾチアゾール−３−イウム塩；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−アセチル〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン
である。
【００７４】
やはり、本発明の一部分は、式１ｄの化合物においてＹが−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である化合物であって、その例は、
３−（４−アミノブタノイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；および
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−カルボキシ−１−オキソブチル）アミノ−Ｌ−アラニンである。
【００７５】
本発明は、Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2、または−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、または
【００７６】
【化２８】
0003720709.tif 000013
【００７７】
である化合物を含み、例えば、
【００７８】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−フェニルプロパノイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）プロパノイル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３ＲＳ）−３−フェニルブタノイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−シクロヘキシル−（２Ｓ）−２−（１−ピロリル）プロパノイル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（トリメチルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（２−メチルプロパノイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メチルブタノイル）アミノ−Ｌ−アラニンである。
【００７９】
やはり、本発明の一部分は、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、または−ＣＨ2Ｓ−である式１ｄの化合物である（例えば、
【００８０】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−ピリジルチオアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（ピリミジン−２−イルチオ）アセチル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（ブト−２−エノイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エノイル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エノイル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔３−（２−チエニル）プロプ−２−エノイル〕アミノ−Ｌ−アラニン
である。）
【００８１】
やはり、Ｙがアミノ基により置換されるアルキレンである式１ｄの化合物が包含される。この後者の化合物において、Ｙは、
【００８２】
【化２９】
0003720709.tif 000014
【００８３】
であってよい。（例えば、
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−メチオニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−リジル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−フェニルアラニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−アスパラギニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−トリプトフィル）アミノ−Ｌ−アラニン；または
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−γ−グルタミル）アミノ−Ｌ−アラニンである。）これに関して、Ｙが、アミノ、低級アルキル、低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルにより置換されている低級アルキレンである式１ｆの化合物も本発明の一部である。このような化合物の例は上述の化合物であり、また以下の化合物である：
【００８４】
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｎ−メチル−Ｌ−アラニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｎ−メチルグリシル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−ロイシル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタノイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（３−アミノ−２−メチルプロパノイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔４−（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ−Ｌ−フェニルアラニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−セリル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔Ｏ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−フェニルグリシル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（３−アミノブタノイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−フルオロ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｄ−チロシル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（Ｄ−アスパラチル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｄ−トリプトフィル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｌ−アラニル）アミノ−Ｌ−アラニン；およびＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（Ｄ−アラニル）アミノ−Ｌ−アラニン。
【００８５】
やはり本発明の一部であるものは、Ｒ１が式：
【００８６】
【化３０】
0003720709.tif 000015
【００８７】
の基であり；Ｒ２が式：
【００８８】
【化３１】
0003720709.tif 000016
【００８９】
の基であり；Ｗが水素、かつＵまたはＶの一方が塩素、フッ素、臭素、またはメチルであって他方が水素であり、Ｘがカルボニルであり；Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−であるかｋが０であり；Ｚがチオフェンもしくはフェニルであるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノまたは低級アルコキシカルボニルの１個以上により置換されたチオフェンもしくはフェニルである、式１ａの化合物である。好ましくは、このような化合物は、Ｘがカルボニルであり、ｋが０であり、かつＺがチオフェンもしくはフェニルであるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノまたは低級アルコキシカルボニルの１個以上により置換されたチオフェンもしくはフェニルである、式１ｄの化合物である（好適にはＹが存在しない点で上記化合物と異なる）。何れの場合においても、Ｚがチオフェンもしくはフェニルであるか、またはメチル、メトキシ、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシまたはニトロにより置換されたチオフェンもしくはフェニルであることが好ましい。例は、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−メトキシチオフェン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；およびＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（５−クロロ−４−メトキシチオフェン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンである。
【００９０】
やはり本発明の一部であるものは、Ｒ１が式：
【００９１】
【化３２】
0003720709.tif 000017
【００９２】
の基であるか、あるいはＲ１が式：
【００９３】
【化３３】
0003720709.tif 000018
【００９４】
の基であり；Ｒ２が式：
【００９５】
【化３４】
0003720709.tif 000019
【００９６】
の基であり；Ｗが水素、かつＵまたはＶの一方が塩素または臭素であって他方が水素であるか、あるいはＵまたはＶの一方がメチルであって他方が塩素または臭素であり；Ｘがカルボニルであり；Ｙが、シクロアルキル（好ましくはシクロヘキシル）により置換された低級アルキレン、低級アルキレンチオ、非分枝鎖低級アルキレンもしくはアルケニレンであるか、ｋが０であり；Ｚがチオフェン、フラン、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピリジン、ナフタレン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、１，４−ジオキサ−８−チアスピロ〔４，５〕デシル、またはフェニル、または低級アルコキシ、低級アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、メチル、アミノスルホニル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、またはカルボキシの１個以上により置換されたフェニルである、式１ａの化合物である。
【００９７】
本発明のもう一つの化合物は、Ｕ、ＶおよびＷが独立して塩素、臭素またはフッ素である式１ａの化合物である。
【００９８】
本発明の、更に別の化合物は、Ｚがチオフェン、フラン、チアゾール、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピリジン、ナフタレン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、１，４−ジオキサ−８−チアスピロ〔４，５〕デシル、またはフェニル、または低級アルコキシ、低級アルキル、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、トリフルオロメチル、またはカルボキシの１個以上により置換されたフェニルである、式１ａの化合物である。
【００９９】
本発明の化合物は、Ｒ１が式：
【０１００】
【化３５】
0003720709.tif 000020
【０１０１】
の基であり、かつＡがヒドロキシ、水素、またはアミノであり、Ｂが水素またはヒドロキシであるか、あるいはＲ１が式：
【０１０２】
【化３６】
0003720709.tif 000021
【０１０３】
の基であり、かつＢが水素またはヒドロキシであり；Ｒ２が式：
【０１０４】
【化３７】
0003720709.tif 000022
【０１０５】
の基であり；Ｗが水素であり、かつＵおよびＶの少なくとも一つがメチルまたはハロゲンであり；Ｘがカルボニル、スルホニル、またはフェニル低級アルキルであり；ｋが０であるかあるいはＹが低級アルキレンであり；Ｚが水素、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールである式１ａの化合物である。上記に説明したように、これらの特定の環式基は、別途記さない限り非置換である。Ｚは、置換または非置換の１〜３個の窒素を有する６員芳香族環式基であってもよい。これらの環式基（フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、または１〜３個の窒素を有する６員芳香族環式基）は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、または低級アルコキシカルボニルの少なくとも一つにより置換されていてもよく、例えば、
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（フェニルスルホニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−フルオロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（フェニルメチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（３−カルボキシベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔４−〔〔〔（３−アミノフェニル）メチルアミノ〕カルボニル〕−２−ブロモベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ〕メチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ〕メチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ〕メチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔４−〔〔（３−アミノベンゾイル）アミノ〕メチル〕−２−クロロベンゾイル〕−３−（ベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；および
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔チオフェン−２−カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン
である。
【０１０６】
従って、該化合物は、Ａが、存在する場合にヒドロキシ、水素、またはアミノであり、かつＢが水素またはヒドロキシであり；Ｗが水素であり、かつＵおよびＶの少なくとも一方がメチルまたはハロゲンであり、ｋが０であるか、またはＹが低級アルキレンであり；ならびにＺが水素、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールまたは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、低級アルコキシカルボニル、もしくは付加的に置換アミノの少なくとも１個により置換される、１〜３個の窒素を有する６員芳香族環式基である場合を除いて、式１ａにより記述される。より好ましい化合物において、ＵまたはＶの一方が塩素または臭素であり、他方が水素であり、Ｘがカルボニルであり、Ｙがメチレンであるかｋが０であり、Ｚがチオフェンまたはフェニルであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、もしくは低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換されたチオフェンもしくはフェニルである。このような好ましい化合物の何れにおいても、Ｒ１は式：
【０１０７】
【化３８】
0003720709.tif 000023
【０１０８】
の基であってよい。
【０１０９】
上記化合物は、Ｘがカルボニルの場合に好ましい（例えば、
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔５−〔（３−ヒドロキシ）フェニルメチルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
である）。
【０１１０】
同様に好ましいものは、Ｘがカルボニルであり、Ｒ１が式：
【０１１１】
【化３９】
0003720709.tif 000024
【０１１２】
の基であり、好ましくは式：
【０１１３】
【化４０】
0003720709.tif 000025
【０１１４】
の基であり、例えば、Ａがヒドロキシ、Ｂが水素であり、特にはＷが水素であり、かつＵまたはＶの一方が塩素または臭素であり、他方が水素であり（あるいはＵが塩素または臭素である場合に、先に定義されるのと同様な意味を有し）、および特にはｋが０である場合、またはＹがメチレンである場合の、上記化合物である。
【０１１５】
更に加えて好ましいものは、Ｚがフェニルまたはチオフェンであるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、もしくは低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換されるフェニルまたはチオフェンである場合に、ｋが０である化合物である。上述のようにＺがフェニルまたはチオフェンである場合に、好ましい化合物において、Ｒ２は式：
【０１１６】
【化４１】
0003720709.tif 000026
【０１１７】
の基である（例えば、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔（２−フェニル−trans−シクロプロピル）カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンである）。他のこのような好ましい化合物において、Ｒ２は、式：
【０１１８】
【化４２】
0003720709.tif 000027
【０１１９】
の基である（例えば、Ｎ−〔２−クロロ−４−（フェノキシアセチル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンである）。更に別のこのような好ましい化合物において、特にＲ３が水素の場合に、Ｒ２は、式：
【０１２０】
【化４３】
0003720709.tif 000028
【０１２１】
の基である（例えば、Ｎ−〔２−クロロ−４−（３−フェニル−１−プロペニル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンである）。
【０１２２】
Ｒ３が水素である場合の式１ｅの化合物の例は、
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン、および
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
である。
【０１２３】
Ｒ３がメチルである場合の式１ｅの化合物の例は、
３−（１−ブタンスルホニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−〔（２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル）スルホニル〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；ならびに
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−メチル−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−メチル−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン、および
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンである。最後の４個の化合物は特に好ましい。
【０１２４】
本発明の別の化合物は、Ｒ１が式：
【０１２５】
【化４４】
0003720709.tif 000029
【０１２６】
の基であり、かつＡがヒドロキシまたはアミノであり、Ｂが水素であり；Ｒ２が式：
【０１２７】
【化４５】
0003720709.tif 000030
【０１２８】
の基であり、Ｗが水素であり、かつＵおよびＶの少なくとも一つがメチルまたはハロゲンであり；Ｘがカルボニル、スルホニルまたはフェニル低級アルキルであり；ｋが０であるか、またはＹが低級アルキレンであり；ならびにＺが、水素、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールまたは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換される、１〜３個の窒素を有する６員芳香族環式基である、式１ａの化合物である。このような化合物の何れにおいても、Ｒ１は式：
【０１２９】
【化４６】
0003720709.tif 000031
【０１３０】
の基であってもよい。
【０１３１】
好ましい本発明の別の化合物は、Ｒ１が式：
【０１３２】
【化４７】
0003720709.tif 000032
【０１３３】
の基であり、かつＡがヒドロキシまたはアミノであり、Ｂが水素であり；Ｒ２が式、
【０１３４】
【化４８】
0003720709.tif 000033
【０１３５】
の基であり；Ｗが水素であり、かつＵおよびＶの少なくとも一つがメチルまたはハロゲンであり；Ｘがカルボニルであり；ｋが０であるか、またはＹがメチレンであり；ならびにＺが、チオフェンまたはフェニルであるか、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素もしくはニトロの少なくとも１個により置換されたチオフェンもしくはフェニルである、式１ａの化合物である。好ましいこのような化合物において、Ｒ３は水素であり、かつｋが０であり、ならびにこのような化合物は、Ｚが、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素もしくはニトロの少なくとも１個により置換されたチオフェンもしくはフェニルである場合に更に好ましい。別の好ましい化合物において、ＵまたはＶの一方が塩素または臭素であり、他方が水素である。このような好ましい化合物の何れにおいても、Ｒ１は式：
【０１３６】
【化４９】
0003720709.tif 000034
【０１３７】
の基であってよい。
【０１３８】
同様にこの発明の一部は、Ｒ１が式：
【０１３９】
【化５０】
0003720709.tif 000035
【０１４０】
の基であり、Ａがアミノまたはヒドロキシであり、かつＢが水素であり；Ｒ２が式：
【０１４１】
【化５１】
0003720709.tif 000036
【０１４２】
の基であり；Ｕ、ＶおよびＷの何れかまたは全てが、水素、ハロゲン、またはメチルであり、但し、ＵおよびＶが両者共に水素であることはなく；Ｘがカルボニルまたはスルホニルであり；ならびにｋが０であるか、あるいはＹがメチレンであり；特にはＵまたはＶの一方が塩素またはメチルであり、他方が水素、塩素またはメチルであり；Ｗが水素であり；ならびにＸがカルボニルであり、かつｋが０であり；また更には、Ｒ３が水素であり、ならびにＺがチオフェンまたはフェニルであるか、あるいは低級カルボキシもしくは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、もしくは低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換されるチオフェンまたはフェニルであるか、特にはフェニルまたは独立してフッ素もしくはヒドロキシにより置換されるフェニルであるか；あるいはチエニルである、式１ａの化合物である。
【０１４３】
別の好ましい化合物において、Ｒ３は水素であり；ＵまたはＶの一方がハロゲン（特には臭素、塩素またはフッ素）であり、他方が水素であり；Ｘはスルホニルであり；ならびにｋは０である。好ましい化合物において、Ｗは水素であり、ＵまたはＶの一方が塩素または臭素であり、他方が水素であり；Ｘはカルボニルであり；Ｙがメチレンであるか、ｋが０であり；Ｚがチオフェンまたはフェニルであるか、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素またはニトロの少なくとも１個により置換されるチオフェンまたはフェニルである。
【０１４４】
ハロゲンが、臭素、塩素またはフッ素である更に別の好ましい化合物において、Ｗは水素であり、かつＵおよびＶはハロゲンまたはメチル（互いに独立して、例えば２個の塩素、または臭素とメチル等のハロゲンとメチルとの任意の組み合わせ）である。このような好ましい化合物において、Ｘはカルボニルである。加えて、Ｚは、チオフェンまたはフェニルであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノまたは低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換されるチオフェンまたはフェニルである。
【０１４５】
別の好ましい化合物において、Ｚは、チオフェンまたはフェニルであるか、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノまたは低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換されるチオフェンまたはフェニルである。好ましくは、Ｚはチオフェンである。特に好ましいこのような化合物において、Ｗは水素であり、ＵおよびＶはハロゲンまたはメチルであり、Ｘはカルボニルであり、Ｚはチオフェンである。任意のこのような好ましい化合物において、Ｒ１は式：
【０１４６】
【化５２】
0003720709.tif 000037
【０１４７】
の基であってよい。
【０１４８】
特に、この発明は先に定義したように式１ｄの化合物を含む。式１ｄの化合物のうち、Ｒ３が水素であり、ＵまたはＶの一方がハロゲンであり、他方が水素であり（あるいは等価的にＵがハロゲンであり、Ｖが水素であり）、Ｘがスルホニルであり、およびｋが０であり、特にはＷが水素である場合のものが好ましい。同様に好ましいものは、Ｗが水素であり、Ｚが水素であるか、あるいはＺが：同一または異なってもよい０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または環式基が、独立して同一または異なってもよい０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式系の一つであって、シクロアルキル、アリールまたは縮合環式系の何れも、非置換であるか、あるいはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換であるかハロゲンまたは低級アルコキシにより置換されてもよい低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、またはアセトキシの少なくとも１個により置換されていてもよい、式１ｄを有する化合物である。特に好ましい化合物において、Ｕはメチル、およびＶは水素である。このような化合物の例は、Ｎ−〔４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−メチル−ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン、３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−メチル−ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンである。
【０１４９】
やはり好ましいものは、ＵおよびＶが独立して臭素、塩素、フッ素またはメチルであり、特にはＺは、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールであり、または１〜３個の窒素原子を有し、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、もしくは低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換された６員芳香族環式基である、上記の化合物である。この化合物は、Ｚが、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素、またはニトロの少なくとも１個により置換されている場合が好ましい。この化合物は、Ｚがチオフェンもしくはフェニルであるか、またはメチル、ハロゲン、メトキシ、またはヒドロキシの少なくとも１個により置換されたチオフェンもしくはフェニルである場合に好ましい。
【０１５０】
ＵおよびＶが独立して臭素、塩素、フッ素またはメチルである場合の上記化合物は、Ｘがカルボニルである場合にも好ましい。Ｘがカルボニルである場合の化合物は、Ｚがチオフェンもしくはフェニルであるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、または低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換されたチオフェンもしくはフェニルである場合に特に好ましい。後者の化合物は、ＵおよびＶが独立して塩素またはメチルである場合に好ましく、またＺが置換チオフェンである場合に特に好ましい。このような化合物の例は：
【０１５１】
３−〔（３−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−〔（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−〔（３−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−〔（４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；および
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−５−〔（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
を含む。
【０１５２】
Ｚが置換フェニルである場合の化合物の例は：
３−（３，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン；
３−〔（３−クロロベンゾイル）アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−フルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；および
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−メチルベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
を含む。
【０１５３】
特に好ましいものは、
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン；および
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
である。
【０１５４】
Ｚがチエニルである場合に、特に好ましい化合物は、
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；ならびに
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；および
Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
である。
【０１５５】
式１ａの好ましい化合物において、Ｒ１は、式：
【０１５６】
【化５３】
0003720709.tif 000038
【０１５７】
の基であり、Ａはアミノまたはヒドロキシであり、かつＢは水素であり；Ｒ２は、式：
【０１５８】
【化５４】
0003720709.tif 000039
【０１５９】
の基であり；Ｒ３は水素またはメチルであり；ＵまたはＶの一方が塩素、臭素、またはフッ素であり、および他方が水素であり、Ｗは水素であり、Ｘはカルボニルであり；ｋが０であるか、またはＹがメチレンであり；ならびにＺは、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールまたは１〜３個の窒素を有する６員芳香族環式基であって、何れも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、または低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個、特に低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、または低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個、更に特にはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素またはニトロの少なくとも１個により置換されていてもよい。好ましいこのような化合物において、Ｚは、チオフェンもしくはフェニル、またはメチル、ハロゲン、またはヒドロキシの少なくとも１個により置換されたチオフェンもしくはフェニルである。何れのこのような好ましい化合物においても、Ｒ１は式：
【０１６０】
【化５５】
0003720709.tif 000040
【０１６１】
の基であってよい。
【０１６２】
式１ａの他の好ましい化合物において、Ｒ１は式：
【０１６３】
【化５６】
0003720709.tif 000041
【０１６４】
の基であり、Ａはアミノまたはヒドロキシであり、かつＢは水素であり；Ｒ２は式、
【０１６５】
【化５７】
0003720709.tif 000042
【０１６６】
の基であり；Ｒ３は水素であり；ＵまたはＶの一方が塩素、臭素またはメチルであり、他方が水素であり；Ｗは、水素であり；Ｘはカルボニルであり；ｋが０であるか、またはＹがメチレンであり；Ｚは、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールまたは１〜３個の窒素を有する６員芳香族環式基であって、何れも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、または低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換されていてもよい。何れのこのような好ましい化合物においても、Ｒ１は式：
【０１６７】
【化５８】
0003720709.tif 000043
【０１６８】
の基であってよい。
【０１６９】
式１ａの他の好ましい化合物において、Ｒ１は式：
【０１７０】
【化５９】
0003720709.tif 000044
【０１７１】
の基であり、Ａはアミノまたはヒドロキシであり、かつＢは水素であり；Ｒ２は式：
【０１７２】
【化６０】
0003720709.tif 000045
【０１７３】
の基であり；Ｒ３は水素またはメチルであり；ＵまたはＶの一方が塩素、臭素またはメチルであり、他方が水素であり；Ｗは、水素であり；Ｘはカルボニルであり；ｋが０であるか、またはＹがメチレンであり；ならびにＺは、フェニルであるか、あるいはＺは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、もしくはトリフルオロメチルの少なくとも１個により置換されるフェニルであるか、あるいはＺは、チオフェンであるか、あるいはハロゲン、メチル、メトキシまたはニトロの少なくとも１個により置換されるチオフェンであるか、あるいはＺは、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾール（これらは、フェニル、チオフェン等について定義されたと同様に非置換である）の群から選択されるか、あるいはＺは、ハロゲン、メチル、メトキシまたはニトロの少なくとも１個により置換されるフラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールの群から選択されるか、あるいはＺは、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはヒドロキシの少なくとも１個により置換されていてもよいピリジンであるか、あるいはＺは、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはヒドロキシの少なくとも１個により置換されていてもよい２個の窒素を有する６員芳香族環式基であるか、あるいはＺは、メチル、メトキシ、ハロゲンまたはヒドロキシの少なくとも１個により置換されていてもよい３個の窒素を有する６員芳香族環式基である。Ｚが上記の基の何れかであるこのような化合物も、本発明の一部である。何れのこのような好ましい化合物においても、Ｒ１は式：
【０１７４】
【化６１】
0003720709.tif 000046
【０１７５】
の基であってよい。
【０１７６】
式１ｅの好ましい化合物は、更にＲ１が１−ナフタレニルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｘがカルボニルであり、ｋが０であり、Ｚがチエニルであるものである。このような化合物の例は、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンである。
【０１７７】
式１ｆの好ましい化合物は、Ｕが塩素であり；Ｖが塩素またはフッ素であり；Ｗが水素であり；Ｘがカルボニルであり、特にはＹがメチレン、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−であり、例えば、
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−〔３−（２−チエニル）プロプ−２−エノイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（フェニルアセチル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−〔（４−ニトロフェニルアセチル）アミノ〕−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−〔（３−ＲＳ）−３−フェニルブタノイル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−３−〔（３ＲＳ）−３−フェニルブタノイル〕アミノ−Ｌ−アラニン、
あるいはｋが０である（例えば
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−〔（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−３−〔（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン；
３−（６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボニル〕アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−〔（３−メトキシベンゾイル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−３−〔（３−メトキシベンゾイル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−〔（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−３−〔（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−〔（インドール−５−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−〔（６−メチルピリジン−２−カルボニル）〕アミノ−Ｌ−アラニン；および
３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｌ−アラニン）。
【０１７８】
後者の化合物において、Ｚは好ましくは低級シクロアルキル、例えば
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（シクロプロピルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−３−（シクロプロピルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（シクロブチルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（シクロペンチルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−３−（シクロペンチルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（シクロヘキシルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；および
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−３−（シクロヘキシルカルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン；
あるいは、Ｚはフェニルであるか、またはメチル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはハロゲンの少なくとも１個により置換されたフェニルである。
【０１７９】
やはり本発明の一部であるものは、ｎが０であり、Ｗが水素、塩素、臭素またはフッ素であり、ＵおよびＶの少なくとも一方が、メチル、塩素、臭素またはフッ素であり；Ｘがカルボニルまたはスルホニルであり；ｋが０であるか、あるいはＹがメチレンであり；Ｚが、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、もしくは低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換されている、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールまたは１〜３個の窒素を有する６員芳香族環式基であり、好ましくはＺは、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、もしくは低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個により置換され、特にはＺは、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素もしくはニトロの少なくとも１個により置換されている場合の式１の化合物である。
【０１８０】
同様に好ましいものは、Ｕがフッ素または塩素であり、Ｖが塩素であり、Ｗが水素であり、Ｙがメチレンであるか、あるいはｋが０であり；Ｚが、以下のうちの一つである場合の式１ｆの化合物である：同一または異なってもよい０〜３個のヘテロ原子を有するシクロアルキルまたはアリール、あるいは、同一または異なってもよい０〜３個のヘテロ原子を有し、独立してシクロアルキルまたはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式系であって、何れの環式基も非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換であるかハロゲンまたは低級アルコキシにより置換される低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはアセトキシの少なくとも１個により置換される。
【０１８１】
この発明の別の化合物は、Ｘがカルボニルであり、Ｙが低級アルキレンまたは低級アルケニレンであるか、あるいはｋが０であり；Ｚが、３−６員のシクロアルキル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはニトロにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；オキソにより置換されたヘテロシクロアルキル；インドール；インダゾール；ベンズイミダゾール；ベンゾトリアゾール；またはハロゲンにより置換されたジヒドロキノロンであり；ＵおよびＶは独立してハロゲンまたはメチルである式１ｆの化合物である。
【０１８２】
別の好ましい式１ｆの化合物において、Ｖは臭素、塩素またはフッ素であり、特には臭素または塩素である。更に別の好ましい式１ａの化合物において、ＵまたはＶの一方はハロゲンまたはメチルであり、他方は水素である。別の好ましい化合物において、ＵおよびＶは、独立してハロゲンまたはメチル（例えば、Ｕがハロゲンであり、Ｖがメチルであるか、あるいはＵおよびＶの両者がメチルであるか、あるいはＵおよびＶの両者がハロゲン）であり、特にはハロゲンは塩素、フッ素または臭素である。
【０１８３】
式１ｆの別の化合物において、特にＵおよびＶが独立してハロゲンまたはメチルである場合に、Ｘはカルボニルまたはスルホニルであり；ｋが０であるか、あるいはＹがメチレンであり；Ｚは、フェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールまたは１〜３個の窒素を有する６員芳香族環式基であって、何れも非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、低級アルキル、アミノスルホニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、または低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個のより置換されており、とりわけＺは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、または低級アルコキシカルボニルの少なくとも１個のより置換され、特には、Ｚはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素、またはニトロの少なくとも１個により置換される。
【０１８４】
前節に記述した化合物は、Ｚがフェニルである場合、あるいはＺがハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、またはトリフルオロメチルの少なくとも１個により置換されたフェニルである場合、あるいはＺがチオフェンである場合、あるいはＺがハロゲン、メトキシ、メチルまたはニトロの少なくとも１個により置換されたチオフェンである場合、あるいはフラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールの群から選択される場合、あるいはＺが、ハロゲン、メチルまたはニトロの少なくとも１個により置換されたフラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、またはイソキサゾールの群から選択される場合、あるいはＺがピリジン、特にメチル、メトキシ、ハロゲン、またはヒドロキシの少なくとも１個により置換されるピリジンである場合、あるいはＺが２個の窒素を有する６員芳香族環式基、特にはメチル、メトキシ、ハロゲン、またはヒドロキシの少なくとも１個により置換された２個の窒素を有する６員芳香族環式基である場合、あるいはＺが３個の窒素を有する６員芳香族環式基、特にはメチル、メトキシ、ハロゲン、またはヒドロキシの少なくとも１個により置換された３個の窒素を有する６員芳香族環式基である場合にも好ましい。
【０１８５】
やはり本発明の一部であるものは、式：
【０１８６】
【化６２】
0003720709.tif 000047
【０１８７】
式中、Ｒ１２は式、
【０１８８】
【化６３】
0003720709.tif 000048
【０１８９】
の基であり；Ｒ３２は水素、カルボキシ、または低級アルキルであり；Ｕ２、Ｖ２およびＷ２は、独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであり、但し、Ｕ２およびＶ２は両者共に水素であることはなく；Ｒ４２は水素であり、Ｘはカルボニル、フェニル−低級アルキル、またはスルホニルであり；Ｙ２はアミノ、アセチルアミノまたはシクロ低級アルキルにより置換されていてもよいアルケニル、低級アルキルチオ、または低級アルキレンであり；ｋ２は０または１であり；Ｚ２は水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イルであるか、あるいはＺ２は、以下のうちの一つである：同一または異なってもよい０〜３個のヘテロ原子を有するシクロアルキルまたはアリール、あるいは、同一または異なってもよい０〜３個のヘテロ原子を有し、独立してシクロアルキルまたはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式系であって、何れの環式基も非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換であるかハロゲンまたは低級アルコキシにより置換される低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはアセトキシの少なくとも１個により置換される、
の化合物、およびその医薬的に許容される塩類およびエステル類である。
【０１９０】
このような化合物の例は、
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（キノリン−３−カルボニル）アミノ〕メチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）アミノ〕メチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン；および
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−５−カルボニル）アミノ〕メチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンである。
【０１９１】
更に、式２：
【０１９２】
【化６４】
0003720709.tif 000049
【０１９３】
式中、Ａ３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、またはハロゲンであり、およびＢ３は、アミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；Ｒ２３は、式：
【０１９４】
【化６５】
0003720709.tif 000050
【０１９５】
の基であり；Ｒ３３は、水素、カルボキシ、または低級アルキルであり；Ｕ３、Ｖ３およびＷ３は、独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、但し、Ｕ３およびＶ３は両者共に水素であることはなく；Ｒ４は水素、低級アルキル、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換であるか、またはハロゲンもしくは低級アルコキシにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアセトキシにより置換されうるアリール−低級アルキルである、
の化合物、ならびに医薬的に許容される塩類およびエステルはこの発明の一部である。このような化合物の例は、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（アミノイミノメチル）〕アミノ−Ｌ−アラニンである。
【０１９６】
やはり本発明の一部は、プロドラッグである式３の化合物である。プロドラッグは、患者に投与された場合に薬剤と、許容される副生成物とに分解される薬剤の代謝的前駆体を意味する。この発明のプロドラッグにおいて、Ｒ４水素は、投与された場合に水素を残し、生じるカルボキシ基を再構成する他の基により置換される。この発明の個々の何れの化合物も、下記のプロドラッグとして得られうる。
【０１９７】
【化６６】
0003720709.tif 000051
【０１９８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｋおよびＺは、式１と同様であり、例えば、Ｒ１は式：
【０１９９】
【化６７】
0003720709.tif 000052
【０２００】
の基であって、
ここにおいて，Ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、またはハロゲンであり、Ｂは、アミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ２は式：
【０２０１】
【化６８】
0003720709.tif 000053
【０２０２】
の基であって、
ここにおいて、Ｒ３は、水素、カルボキシまたは低級アルキルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｕ、ＶおよびＷは、独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、但し、ＵおよびＶは両者ともに水素であることはなく；
Ｒ６は、低級アルキル（好ましくは非分枝鎖）または−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ７であり、ここにおいてＲ７は、−Ｎ（ＣＨ3）2、
【０２０３】
【化６９】
0003720709.tif 000054
【０２０４】
であり、Ｒ８は、水素またはメチル、Ｒ９は低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり；Ｘは、カルボニル、フェニル−低級アルキル、またはスルホニルであり；Ｙは、アミノ、置換アミノ、シクロ−低級アルキルにより置換されていてもよい低級アルキレンであるか、低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり；Ｚは、水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−〔〔（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ〕カルボニル〕ピラジン−２−イル、あるいは加えて、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル、〔（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ〕フェニルであるか、あるいはＺは、何れかの環式基が非置換であるか、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換であるか、ハロゲンもしくは低級アルコキシにより置換される低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアセトキシの少なくとも一つにより置換されるものである、同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、または環式基が独立して同一または異なる０〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールである２または３個の環式基を含む縮合環式基系の一つであり；ｋは０または１であり、但し、Ｚが水素、低級アルキルチオ、アミノ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ2である場合にはｋは１である、
化合物、ならびに医薬的に許容される塩類およびエステル類。
【０２０５】
好ましいこのような化合物において、Ｒ６は非分枝鎖低級アルキル、特にはエチルである。他の好ましい化合物において、Ｒ６はＣＨ2ＣＨ2−Ｒ７である。後者の化合物において、Ｒ７は−Ｎ（ＣＨ3）2、または
【０２０６】
【化７０】
0003720709.tif 000055
【０２０７】
であることが好ましい。
【０２０８】
別のこのような化合物において、Ｒ６は、
【０２０９】
【化７１】
0003720709.tif 000056
【０２１０】
である。この化合物において、Ｒ８は水素またはメチル、Ｒ９はエチルまたはシクロヘキシルであることが好ましい。
【０２１１】
この発明の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩類は、活性化されたリンパ細胞、単球および好中球にて発現されるベータ−２インテグリンＬＦＡ−１およびＭａｃ−１が、活性化された内皮細胞、上皮細胞、滑膜細胞、筋細胞、神経膠細胞およびニューロン、ならびにリンパ球および抗原提示細胞にて発現されるイムノグロブリンＩＣＡＭ−１に結合することを阻害する。従って、この発明の化合物は、ベータ−２インテグリンＬＦＡ−１およびＭａｃ−１のＩＣＡＭ−１との結合に関連する疾患の治療に使用されうる。このような疾患の例は、限定されるものではないが、リューマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、膵臓炎、移植拒絶、遅延移植機能、ならびに急性心筋梗塞および発作を含む虚血性再灌流傷害を含む。本発明の化合物は、虚血性再灌流損傷の処置に好適に使用される。再灌流損傷における炎症性応答は、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用により媒介される、活性化内皮への好中球の結合および管外遊出を必要とする。Ｍａｃ−１のＩＣＡＭ−１との結合は、好中球を活性化して炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１，ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−アルファ等を放出させ、また内皮細胞を活性化して化学走性因子、例えば血小板活性化因子を放出させる。この相互作用の結果は、組織破壊の原因となる過酸化物および遊離のヒドロキシル基の生成である。記述した医薬的活性を有する式１の何れの化合物もこの発明の一部である。所望の医薬的活性の測定のためのインビトロアッセイは、この発明の化合物についての実施例において後に与えられる。医薬的活性の別の指標は、ＬＦＡ−１に伴われる生物学的活性、例えば混合リンパ細胞反応におけるＴリンパ細胞の増殖、またはフィブリノーゲンに対するＭａｃ−１の接着等を阻害する能力である。例えばＭａｃ−１についてＩＣＡＭ−１を用いた競合的結合アッセイも、医薬的活性の指標となる。医薬的活性についてのインビボアッセイも提供される。この発明の化合物は、マウスにおける誘導されたヒヅメおよび耳の腫脹を阻害する。実施例に例示される範囲の活性は、所望の医薬的活性の指標となるものである。
【０２１２】
従って、この発明の一部は、式１の化合物またはこの発明の他の何れかの化合物、および医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物である。
【０２１３】
医薬組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒等の経口投与のための固体形態を含む何れかの慣用的形態にて作製されうる。医薬組成物は、滅菌されてよく、および／または保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変化させるための塩類、および／または緩衝剤等のアジュバントを含んでよい。他の活性化合物も添加されうる。
【０２１４】
注射による投与のための典型的な調製物は、水／緩衝剤溶液を含むこの発明の化合物の滅菌水溶液であろう。注射は、例えば静脈内、筋内、皮下的、または腹腔内的等の何れかの慣用的態様による。医薬的に許容される担体またはベヒクルは、水等の液体、栄養素、および電解質リプレニッシャー（replenishers）、ショ糖、グルコース、転化糖等の糖類を含んでよい。保存料および他の添加物は、抗生物質および抗酸化剤等が存在してもよい。存在してもよいアジュバントは、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油を含む。このような調製物に典型的に使用される医薬的に許容される賦形剤は、pH、粘性、無菌、および溶解速度等の性質を調節するために添加されうる。
【０２１５】
経口投与のための典型的な調製物は、この発明の化合物を、適合する医薬的に許容される担体物質と共に含む。何れの慣用の医薬的に許容される担体が使用されうる。錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒等の何れの慣用的な経口投与形態も使用されうる。医薬的に許容される担体は、経口投与に適した有機または無機の不活性担体物質であり得る。好適な担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー、水、植物油、脂質、液体および半固体ポリオール類等を含む。更に、該医薬組成物は、他の医薬的に活性な薬剤を含んでよい。着香料、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、遮蔽剤、緩衝剤等の付加的添加物は、医薬調合の許容される実施法に従って添加されてよい。坐剤による投与も可能である。このための担体は、油、ロウ、脂質、ポリオールを含む。
【０２１６】
やはり本発明の一部であるものは、急性心筋梗塞に続く再灌流の結果としての組織損傷を弱めるための医薬の調製における、式１ａの化合物の使用である。
【０２１７】
本発明の化合物は、経口的、直腸的、または非経口的、例えば静脈内的、筋内的、輸液により、皮下的、髄腔内的、または経皮的；または舌下的、あるいは眼科的調製物として、または肺炎症処置のためのエアロゾルとして投与されうる。カプセル、錠剤、懸濁物、または経口投与用溶液、坐剤、注射用溶液、点眼剤、軟膏、またはスプレイ溶液は、投与形態の例である。
【０２１８】
本発明の化合物は、好ましくは非経口的、例えば静脈内ボーラス注射または輸液により（経口、皮下的、筋内、局所的または直腸的等の他の経路も考慮されるが）投与される。従って、上述した様な他の医薬的に許容される担体も使用されうるが、好ましい担体は食塩水である。本発明の化合物が有効量を以て投与される投薬量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢および要求、ならびに投与様式に依存する。所定のヒトに対する投薬量は、ここに提供される情報に基づいて当業者により決定されうる。投与量は任意の慣用的手段により決定されてよいが、この発明の方法においては、化合物の量は約１．０〜約１００mg/kg／日が好ましい。化合物は、当業者により予め選択された循環濃度、好ましくは、該化合物を投与される患者の血漿の、約５．０mg/mlの血漿濃度が作られるように投与されうる。このような血漿濃度は、慣用方法により決定されうる。１日あたり、約１．０〜約１００mg/kg体重の投与量が好ましく、１日あたり、約１〜約２５mg/kg体重の投与量がとりわけ好ましく、また、１日あたり、約１．０〜約１０mg/kg体重の投与量が特に好ましい。投薬は、好ましくは静脈内輸液により投与されるが、交互的に等量を、例えば１日に約４回から約１５回与えてもよい。必要に応じて、より高投与量を投与してもよい。
【０２１９】
この発明の化合物は、以下に提供される情報を用いて、当業者により調製されうる。以下の例は、例示的なものであって、どうであろうと発明を限定することを意図するものではない。
【０２２０】
ＤＡＰＡ化合物についての全般的経路
構造１（Ｒ４＝Ｈ）の化合物の合成
（注：構造１の化合物（Ｒ４＝場合により置換されるアルキル）の調製には２つの方法がある。他の経路は次頁にある。）
【０２２１】
【化７２】
0003720709.tif 000057
【０２２２】
一般的に既知の化合物、または既知の化合物の類似体、または既知の化合物と類似の方法、または実施例に記述されるのと同様、またはその類似方法により調製されうる。
【０２２３】
構造１（Ｒ４＝Ｈ）の化合物の合成
（注：構造１の化合物（Ｒ４＝場合により置換されるアルキル）の調製には２つの方法がある。他の経路は前頁にある。）
【０２２４】
【化７３】
0003720709.tif 000058
【０２２５】
一般的に既知の化合物、または既知の化合物の類似体、または既知の化合物と類似の方法、または実施例に記述されるのと同様、またはその類似方法により調製されうる。
【０２２６】
構造７の化合物の合成
【０２２７】
【化７４】
0003720709.tif 000059
【０２２８】
構造１３の化合物の合成
（注：構造１３の異なる化合物の調製のために８つの方法が示される）
【０２２９】
【化７５】
0003720709.tif 000060
【０２３０】
構造１５、１９、２０、２２、２４および２８の出発物質は、一般的に既知化合物である。それらが既知化合物または既知化合物の類似体ではない範囲においては、それらは既知化合物と同様な方法において、または以下の実施例に記述されるように、あるいはその類似方法にて調製されうる。
【０２３１】
構造１６の化合物の調製
【０２３２】
【化７６】
0003720709.tif 000061
【０２３３】
【化７７】
0003720709.tif 000062
【０２３４】
本発明の化合物は、何れかの慣用手段にて調製されうる。例えば、構造１の化合物は、
【０２３５】
（ａ）Ｒ４が水素である構造１の化合物の、Ｒ４が場合により、tert−ブチルまたはアラルキル（例えばワング樹脂）等の酸性条件下で切断されうる置換アルキル基である構造１の化合物からの調製のためには、強酸を用いた処理により、あるいは、
【０２３６】
（ｂ）Ｒ４が水素である構造１の化合物の、Ｒ４が例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル基等の酸素の隣の炭素において非分枝鎖である低級アルキルまたはアラルキル基である構造１の化合物からの調製のためには、アルカリ金属水酸化物溶液を用いた処理により、あるいは、
【０２３７】
（ｃ）Ｒ４が水素である構造１の化合物の、Ｒ４がベンジル等の水素添加分解により除去され得、分子の残る部分が水素添加分解に対して安定である残基を表す構造１の化合物からの調製のためには、触媒的水素添加により、および／または
【０２３８】
（ｄ）所望により、ジアステレオ異性体の混合物を光学的に純粋なジアステレオ異性体に分離し、および／または
【０２３９】
（ｅ）所望により、塩基性窒素を有する構造１の化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に変換し、および／または
【０２４０】
（ｆ）所望により、Ｒ４が水素である構造１の化合物を、医薬的に許容されるアルカリ金属塩に変換することにより製造されうる。
【０２４１】
手法（ａ）に従った酸に不安定なエステル残基の切断は、それ自体既知の方法に従って実施されうる。例えば該エステルは、強無機酸、例えば塩化水素または臭化水素等のハロゲン化水素酸、または強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸等のハロゲン化アルカンカルボン酸を用いて処理されてよい。該反応は、不活性有機溶媒（ジクロロメタン等）の存在下で、約０度とおよそ室温との間の温度、好ましくはおよそ室温にて都合よく実施される。
【０２４２】
手法（ｂ）に従ったアルカリに不安定なエステル残基の切断は、それ自体既知の方法に従って実施されうる。例えば該エステルは、例えばメタノール、テトラヒドロフランおよび水の混合物等の適当な不活性溶媒系中にて、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物を用いて処理されてよい。該反応は、約０度とおよそ室温との間の温度にて実施される。
【０２４３】
手法（ｃ）に従った触媒的水素添加による水素添加分解的に不安定なエステル残基の切断は、既知の方法により実施されうる。該反応は、炭素上パラジウム等の貴金属触媒の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノール等のアルコール）の存在下で、およそ室温にて大気圧下で実施されてよい。
【０２４４】
手法（ｄ）に従った任意的な分離は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の既知の方法により実施されうる。
【０２４５】
手法（ｅ）に従った構造１の化合物の医薬的に許容される酸付加塩への任意的な変換は、慣用手段により行われうる。例えば、該化合物は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の適当な有機酸を用いて処理されうる。
【０２４６】
手法（ｆ）に従った構造１の化合物の医薬的に許容されるアルカリ金属塩への任意的な変換は、慣用手段により行われうる。例えば、該化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いて処理されうる。
【０２４７】
Ｒ４が場合により置換されたアルキル残基を表す構造１の化合物は、当業者に周知の手段により調製されうる。例えばそれらは、
【０２４８】
【化７８】
0003720709.tif 000063
【０２４９】
（ｇ）構造５の化合物の、カルボキシアミドまたはスルホンアミドを生じる試薬を用いた処理、あるいは、
【０２５０】
（ｈ）構造６の化合物の構造７の化合物との結合、
により調製されうる。
【０２５１】
手法（ｇ）に従った構造５の化合物のアシル化またはスルホニル化は、それ自体既知の手法を使用して行われうる。例えば、Ｘがスルホニル基を表す構造１の化合物は、溶媒としても使用されうる例えばピリジン等の適当な塩基の存在下での、構造５の化合物とスルホニルクロライドとの反応により調製されうる。該反応は、塩基として第３アミンを用いることにより、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の不活性溶媒の存在下にて；あるいは水性溶液において、塩基として水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用して行われてもよい。該反応は、およそ室温と約８０度の間の温度、好ましくはおよそ室温にて都合よく実施される。Ｘがカルボニル基を表す構造１の化合物は、多くの例がペプチド化学において周知であるカップリング剤の存在下で、また任意的に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の反応速度を増大する物質の存在下での、構造５の化合物とカルボン酸との反応により；あるいは構造５の化合物と、カルボン酸の対応するハロゲン化物（例えば酸塩化物）、酸無水物、混合無水物、活性化エステル等の反応性誘導体との反応により調製されうる。該反応は、構造５の化合物を、ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等のカルボジイミド試薬の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン等の不活性溶媒中にて、約０度とおよそ室温との間の温度、好ましくはおよそ室温にてカルボン酸により処理することにより行われる。
【０２５２】
構造５の化合物および構造１２の化合物のアシル化に使用されるカルボン酸およびその反応性誘導体、ならびに構造５の化合物および構造１２の化合物のスルホニル化に使用されるスルホニルクロライドは、一般に既知化合物である。それらが既知化合物、あるいは既知化合物の類似体ではない場合においては、既知化合物と類似の方法において、または下記実施例に記述されるのと同様に、もしくはその類似法にて調製されうる。このような酸の調製に使用されうる反応の例は、既知のカルボン酸エステルのケン化、既知のカルボン酸エステルのアルキル化と引き続くカルボキシル化、α−アミノ酸のアミノ基のピロールへの変換、既知のアミノ酸の（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル基による保護、既知のアルデヒドの酸化、および既知のメチルケトンのハロホルム反応である。
【０２５３】
手法（ｈ）に従った構造６の化合物の構造７の化合物とのカップリングは、当業者に周知の方法を使用して実施されうる。例えば、転換は、所望によりペプチド化学において多くの例がそれ自体周知であるカップリング試薬の存在下で、構造７のカルボン酸又はその活性化エステル等の適当な誘導体の、構造６のアミンまたは対応する酸付加塩（例えば塩酸塩）との反応により実施されうる。該反応は、ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等のカップリング試薬の存在下、および任意に付加的に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の反応速度を増大する物質の存在下で、塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン等の不活性溶媒中、約０度〜およそ室温の温度、好ましくは室温にて、構造７のカルボン酸を構造６のアミンの塩酸塩により処理することにより都合よく実施される。
【０２５４】
【化７９】
0003720709.tif 000064
【０２５５】
構造５の化合物は、例えば、Ｒ１０が例えばtert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルカルボニル等のカルバメート等、ペプチド化学の分薬一般的に使用されている多くのアミン保護基の一つを表し、このような保護基の除去に都合よく使用される適当な条件を使用して、構造８の化合物からの保護基Ｒ１０の除去等のこの分野で周知の方法により調製され得る。例えば、構造５の化合物は、Ｒ１０がアリルオキシカルボニル基を表す構造８の化合物から、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド等のパラジウム（０）供給源、およびトリ−ｎ−ブチルスズ水素化物等の還元剤を用いた処理により調製されてよい。該反応は、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）等の不活性溶媒中で、およそ室温にて都合よく実施される。
【０２５６】
構造８の化合物は、構造７のカルボン酸または活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシニミドエステル）等の活性化誘導体の、構造９のアミンまたはその塩とのカップリングによる慣用的手法により調製されうる。このカップリングは、構造７のカルボン酸と、構造６のアミンまたはその塩とのカップリングに関して前述した方法と類似の方法により実施されうる。
【０２５７】
【化８０】
0003720709.tif 000065
【０２５８】
構造９の化合物は、当業者に周知の手法により、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ、tert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルカルボニル等のカルバメート等、ペプチド化学の分野で一般的に使用されている多くのアミン保護基の一つを表し、但しＲ１１により表される保護基は、Ｒ１０により表される保護基とは同じでない、構造１０の化合物から調製されてよい。例えば、Ｒ１１がtert−ブトキシカルボニルを表し、Ｒ１０がアリルオキシカルボニルを表す構造１０の化合物の場合、構造９の化合物は、例えばトリフルオロ酢酸等のハロゲン化アルカンカルボン酸のような強酸を用いた処理により、都合よく得られうる。該反応は、不活性溶媒（ジクロロメタン等）中で、約０度〜およそ室温の温度、好ましくは室温にて実施されてよい。
【０２５９】
Ｒ４が、例えば低級アルキル（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル（例えばベンジル）または固相合成において一般的に使用されている樹脂（例えばワング樹脂）等の場合により置換されたアルキル基を表す構造１０の化合物は、任意の慣用方法により生成されうる。例えば、それらはＲ４が水素を表す構造１０の対応するカルボン酸から、多くが当業者に周知である何れかのエステルか反応により、都合よく調製されうる。例えば、Ｒ４がメチルを表す構造１０の化合物は、Ｒ４が水素を表す構造１０の化合物から、ジアゾメタンのエーテル溶液を用いた処理により調製されうる。該反応は、エーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）またはアルコール（例えばメタノール）等の不活性溶媒中で、約０度〜およそ室温の温度、好ましくは約０度にて、都合よく実施される。
【０２６０】
Ｒ４が水素を表す構造１０の化合物は、一般に既知化合物である。それらが既知化合物または既知化合物の類似体ではない場合にも、既知化合物についてと同様な方法、または後述の実施例に記述されるかそれと類似する方法にて調製されうる。
【０２６１】
構造６の化合物は、Ｒ１１が、tert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル等のカルバメート等、ペプチド化学の分薬一般的に使用されている多くのアミン保護基の一つを表す構造１１の化合物からアミノ保護基を除去するための、ペプチド化学の分野で周知の方法により調製されてよい。例えば、Ｒ１１がtert−ブトキシカルボニル基である構造１１の化合物の場合には、構造６の化合物は、Ｒ１１がtert−ブトキシカルボニル基を表す構造１０の化合物からのtert−ブトキシカルボニル基の除去について前述した方法と、類似する方法により都合よく得られうる。
【０２６２】
Ｒ４がアルキル基、アラルキル基または固相合成において一般的に使用されている樹脂（ワング樹脂）を表す構造１１の化合物は、Ｒ４が水素を表し、Ｘがカルボニルを表す構造１１の化合物から何れかの慣用方法により調製される。例えば、Ｒ４が水素を表し、Ｘがカルボニルを表す構造１１の化合物は、ジアゾメタンのエーテル溶液を用いた処理により、Ｒ４がメチルを表し、Ｘがカルボニルを表す構造１１の化合物に変換されうる。該反応は、Ｒ４がメチルを表す構造１０の化合物の調製について上述した条件と、類似する条件下で都合よく実施される。
【０２６３】
【化８１】
0003720709.tif 000066
【０２６４】
Ｒ４が水素を表す構造１１の化合物は、慣用方法により、Ｒ４が水素を表す構造１２の化合物のアシル化またはスルホニル化により都合よく調製されうる。例えば、Ｒ４が水素を表し、Ｘがスルホニルを表す場合には、構造１１の化合物は、Ｒ４が水素を表す構造１２の化合物を、ピリジンまたは第３アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）等の適当な塩基の存在下、および任意的にテトラヒドロフラン等の不活性溶媒の存在下で、スルホニルクロライドを用いて処理することにより都合よく調製されうる。該反応は、約０度〜およそ室温の温度、好ましくはおよび室温にて、都合よく実施される。更なる例として、Ｒ４が水素を表し、Ｘがカルボニルを表す場合には、構造１１の化合物は、Ｒ４が水素を表す構造１２の化合物を、対応する酸ハライド（例えば酸クロライド）、酸無水物、混合無水物、活性化エステル等のカルボン酸の反応性誘導体を用いて処理することにより得られ得る。該反応は、水およびジオキサン等のエーテルの混合物中で、約０度〜およそ室温の温度、好ましくはおよそ室温にて、都合よく実施される。
【０２６５】
Ｒ４が水素を表し、Ｒ１１がペプチド化学の分野で一般的に使用されている多くのアミン保護基の一つを表す構造１２の出発物質は、一般に既知化合物である。それらが既知化合物または既知化合物の類似体ではない場合にも、既知化合物についてと同様な方法、または後述の実施例に記述されるかそれと類似する方法にて調製されうる。
【０２６６】
ｎが０を表す構造７の出発物質は、一般に既知化合物である。それらが既知化合物または既知化合物の類似体ではない場合にも、既知化合物についてと同様な方法にて調製されうる。
【０２６７】
ｎが１を表す構造７の化合物は、有機化学の分野で周知の方法により調製される。例えば、それらは：
【０２６８】
（ｉ）Ｒ１７が例えば非分枝鎖低級アルキル（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表す構造１３の化合物からの、カルボン酸保護基の除去により、
【０２６９】
（ｊ）Ｒ１６が貴金属触媒下でカルボキシル化されうる基を表し、分子の残る部分がこのような処理に対して安定である構造１４の化合物のカルボキシル化、
により調製されうる。
【０２７０】
手法（ｉ）に従ったエステル保護基の脱保護のためには、何れかの慣用手段が使用されうる。例えば、Ｒ１７が非分枝鎖低級アルキル（例えばメチル）を表す場合に、該反応は、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物等の適当な溶媒中で、構造１３の化合物を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物により処理することにより行われてよい。該反応は、約０度〜およそ室温の温度、好ましくはおよそ室温にて、都合よく実施される。
【０２７１】
手法（ｊ）に従った、Ｒ１６が貴金属触媒下でカルボキシル化されうる基を表す構造１４の化合物のカルボキシル化のためには、種々の手法が使用されうる。例えば、該反応は、一酸化炭素ガス下、平方インチあたり約１４ポンドから平方インチあたり約５０ポンドの間、好ましくは平方インチあたり約４０ポンドの圧力で、塩基、例えばトリエチルアミン等の第３アミンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の不活性溶媒中にて、構造１４の化合物を水と反応させることにより実施されうる。該反応は、約４０度から約１００度の間、好ましくは約８０度の温度にて行われうる。構造１４の化合物は、構造１３の化合物の調製について後述する経路と同様な経路により生成されうる。
【０２７２】
Ｒ１７が、例えば非分枝鎖低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表す構造１３の化合物は、何れかの慣用方法により調製されてよい。例えばそれらは：
【０２７３】
【化８２】
0003720709.tif 000067
【０２７４】
（ｋ）Ｒ２が
【０２７５】
【化８３】
0003720709.tif 000068
【０２７６】
を表す構造１３の化合物の調製のためには、構造１５の化合物またはその塩を、構造１６の化合物またはその反応性誘導体と反応させることにより、あるいは
【０２７７】
（ｌ）Ｒ２が
【０２７８】
【化８４】
0003720709.tif 000069
【０２７９】
を表す構造１３の化合物の調製のためには、還元条件下において構造１７の化合物を構造１６の化合物の反応性誘導体と反応させることにより、あるいは、
【０２８０】
（ｍ）Ｒ２が
【０２８１】
【化８５】
0003720709.tif 000070
【０２８２】
を表す構造１３の化合物の調製のためには、構造１８のイソシアネートを、構造１９のアニリンと反応させ、得られる尿素をアミノテトラゾールに変換することにより、あるいは、
【０２８３】
（ｎ）Ｒ２が、
【０２８４】
【化８６】
0003720709.tif 000071
【０２８５】
を表す構造１３の化合物の調製のためには、構造２０のアルデヒドを、構造２１のホスホランと反応させ、得られたカルコンを還元することにより、あるいは、
【０２８６】
（ｏ）Ｒ２が、
【０２８７】
【化８７】
0003720709.tif 000072
【０２８８】
を表す構造１３の化合物の調製のためには、構造２２の化合物またはその反応性誘導体を、構造２３の化合物またはその塩と反応させることにより、あるいは、
【０２８９】
（ｐ）Ｒ２が、
【０２９０】
【化８８】
0003720709.tif 000073
【０２９１】
を表す構造１３の化合物の調製のためには、Ｒ１３とカルボニルとが一緒になってＲ１−Ｒ２−を表す構造２４の化合物を、構造２５の化合物と反応させることにより、あるいは、
【０２９２】
（ｑ）Ｒ２が、
【０２９３】
【化８９】
0003720709.tif 000074
【０２９４】
を表す構造１３の化合物の調製のためには、構造２６の化合物を、Ｒ１５がヘック反応の条件下で置換されうる基を表す構造２７の化合物と反応させることにより、あるいは、
【０２９５】
（ｒ）Ｒ２が、
【０２９６】
【化９０】
0003720709.tif 000075
【０２９７】
を表す構造１３の化合物の調製のためには、構造２８の化合物を、Ｒ１５がヘック反応の条件下で置換されうる基を表す構造２９の化合物と反応させることにより調製されうる。
【０２９８】
手法（ｋ）に従った、Ｒ２が、
【０２９９】
【化９１】
0003720709.tif 000076
【０３００】
を表す構造１３の化合物を与える、構造１５の化合物のアシル化は、構造６の化合物と構造７の化合物とのカップリングに関して前述した方法に類似する方法にて行われうる。
【０３０１】
手法（ｌ）に従った構造１７の化合物と構造１６の化合物の反応性誘導体とのカップリングは、それ自体既知の反応条件下で実施されうる。該反応に使用されうる構造１６の化合物の反応性誘導体の例は、酸無水物、混合無水物、および活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル）、好ましくは活性化エステルである。該反応は、還元触媒として炭素上パラジウムを使用し、水素の存在下、平方インチあたり約１４ポンドから平方インチあたり約５０ポンドの間、好ましくは平方インチあたり約１４ポンドの圧力で都合よく実施されうる。該反応は、酢酸メチル、または芳香族性炭化水素（例えばベンゼン）、またはアルコール（例えばメタノール）、またはこのような溶媒の混合物等、不活性溶媒の存在下で行われてもよい。該反応は、およそ室温の温度にて都合よく行われうる。
【０３０２】
手法（ｍ）に従った尿素類を得るための構造１８のイソシアネートと構造１９のアニリンとのカップリングは、既知の方法により実施されうる。例えば該反応は、構造１８のイソシアネートを、第３アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）等の適当な塩基の存在下、芳香族性炭化水素（例えばベンゼン）等の不活性溶媒中で、構造１９のアニリンと反応させることにより行われてよい。該反応は、約８０度と約１１０度との間の温度、好ましくは約８０度にて都合よく行われうる。生じる尿素は、脱水条件下でのトリメチルシリルアジドによる処理等の、変換を行うための何れかの慣用的方法を使用して、アミノテトラゾールに変換されうる。例えば該反応は、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、約０度とおよそ室温の間の温度、好ましくはおよそ室温にて、尿素をトリメチルシリルアジド、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いて処理することにより都合よく行われうる。
【０３０３】
手法（ｎ）に従ったカルコンを与える構造２０のアルデヒドと構造２１のホスホランとのカップリングは、有機化学の分野で周知の方法により行われうる。例えば、ホスホランは、芳香族性炭化水素（例えばベンゼン）等の不活性有機溶媒中で、約８０度と約１１０度との間の温度、好ましくは約８０度にて、アルデヒドにより処理される。生じるカルコンは、触媒的水素添加により還元されて、Ｒ２が、
【０３０４】
【化９２】
0003720709.tif 000077
【０３０５】
を表す構造１３の化合物を与える。該反応は、炭素上パラジウム等の貴金属触媒の存在下、不活性溶媒（例えば酢酸エチル、またはエタノール等のアルコール）の存在下で、およそ室温において、１気圧の水素下にて水素添加することにより行われてよい。
【０３０６】
手法（ｏ）に従った構造２２のカルボン酸、またはその酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）、酸無水物、混合無水物、もしくは活性化エステル等の反応性誘導体と、構造２３のアミンまたはその塩とのカップリングは、ペプチド化学の分野で周知の種々の条件の一つを使用して行われうる。例えば、該反応は、構造６の化合物と構造７の化合物とのカップリングに関して前述した方法と類似する方法において実施されうる。
【０３０７】
手法（ｐ）に従った構造２４の化合物と構造２５の化合物とのカップリングは、有機化学において周知の条件下で行われうる。例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、またはtrans-ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウム触媒の存在下、および炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、および／またはトリエチルアミン等の任意的付加的な塩基の存在下で、芳香族性炭化水素（例えばベンゼンまたはトルエン）、ジクロロエタン、またはジオキサンもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル等（好ましくはテトラヒドロフラン）、不活性溶媒中にて、およそ室温と約１００度の間の温度、好ましくはおよそ室温にて実施されうる。
【０３０８】
手法（ｑ）に従った構造２６の化合物と、Ｒ１５がヘック反応の条件下で置換されうる基を表す構造２７の化合物とのカップリングは、平均的当業者に既知の方法により行われうる。例えば該反応は、構造２６の化合物を、パラジウム（II）アセテート等のパラジウム（０）供給源の存在下、任意的なトリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、またはトリ−オルト−トリルホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下で、任意的なテトラブチルアンモニウムクロライドの存在下、有機（例えばトリエチルアミン）または無機（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸タリウム（Ｉ）または酢酸銀）であってよい塩基の存在下にて、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中において、およそ室温と約１１０度の間の温度、好ましくは約１００度にて、構造２７の化合物を用いて処理することにより実施されうる。
【０３０９】
手法（ｒ）に従った構造２８の化合物と、Ｒ１５がヘック反応の条件下で置換されうる基を表す構造２９の化合物とのカップリングは、周知の方法により行われうる。例えば、該反応は、構造２６の化合物と構造２７の化合物とのカップリングに関して記述した方法に類似する方法にて行われうる。
【０３１０】
構造１５，１９，２０，２２，２４および２８の出発物質は、一般的に既知の化合物である。それらが既知化合物、あるいは既知化合物の類似体ではない場合においては、既知化合物と類似の方法において、または下記実施例に記述されるのと同様に、もしくはその類似法にて調製されうる。
【０３１１】
【化９３】
0003720709.tif 000078
【０３１２】
構造１６の化合物は何れかの慣用手段により生成されうる。例えば、それらは：
【０３１３】
（ｓ）Ｒ１７およびＲ１４が、別個に、非置換低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表す構造３０の化合物を加水分解する、あるいは
【０３１４】
（ｔ）Ｒ１５が、ヨウ素、臭素またはトリフルオロメタンスルホネート等の貴金属触媒の下に置換されうる基である構造２７の化合物をカルボキシル化することにより調製されてよい。
【０３１５】
手法（ｓ）に従った構造３０の化合物の加水分解は、何れかの慣用手段により行われうる。例えば、Ｒ１４が塩基性加水分解により切断されうる基である構造３０の化合物の場合に、該反応は該化合物を、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物等の適当な溶媒中で、１当量の、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物により処理することにより都合よく行われうる。該反応は、約０度とおよそ室温の間の温度、好ましくはおよそ室温にて実施されうる。
【０３１６】
手法（ｔ）に従ったＲ１５が、ヨウ素、臭素またはトリフルオロメタンスルホネート等の貴金属触媒の下に置換されうる基である構造２７の化合物のカルボキシル化は、慣用方法を使用して実施されうる。例えば該反応は、構造２７の化合物を、平方インチあたり約１４ポンドと平方インチあたり約５０ポンドの間、好ましくは平方インチあたり約４０ポンドの圧力の一酸化炭素下、例えばトリエチルアミン等の第３アミンのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の不活性溶媒中で、水と反応させることにより行われうる。該反応は、約４０度と約１００度の間の温度、好ましくは約８０度にて実施されうる。
【０３１７】
構造１７の化合物は、何れかの慣用手段により調製されてよい。例えば、Ｒ３が水素である場合に、それらは臭素の置換により構造３８の化合物から調製されてよい。該反応は、構造３８の化合物を、アルカリ金属アジド塩、好ましくはナトリウムアジドを用いて、任意的付加的な、ヨウ化カリウム等の反応速度を増大するであろう試薬の存在下で処理することにより行われうる。該反応は、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒の存在下で、およそ室温と約６０度の間の温度、好ましくは約６０度にて実施されうる。Ｒ３が低級アルキル基である場合には、構造１７の化合物は、構造３９のアルコールと、ジフェニルホスホリルアジド等の試薬との反応により調製されてよい。該反応は、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン等の塩基およびテトラヒドロフラン等の不活性溶媒の存在下で、およそ室温の温度にて都合よく実施される。
【０３１８】
【化９４】
0003720709.tif 000079
【０３１９】
構造１８の化合物は、それ自体既知の反応により調製されうる。例えば、それらは構造３１の化合物のクルティウス転位により調製されうる。該反応は、構造３１の化合物を、芳香族性炭化水素（例えばベンゼン）等の不活性溶媒中で、ジフェニルホスホリルアジド等の試薬および第３アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）等の塩基を用いて処理することにより都合よく行われうる。該反応は、約７０度の温度にて都合よく行われうる。
【０３２０】
構造２１の化合物は、有機化学の分野で周知の種々の方法により調製されうる。例えば、それらは、芳香族性炭化水素（例えばベンゼン）および水の混合物等の不活性溶媒中における、炭酸ナトリウム等の塩基を用いた処理による、対応するホスホニウム塩の脱プロトン化によって調製されうる。該反応は、およそ室温にて都合よく行われうる。該ホスホニウム塩は、何れかの慣用手段により調製されうる。例えば、それらは、構造４１の化合物の置換反応により調製されうる。該反応は、構造４１の化合物を、任意的な触媒量にピリジンの存在下、アセトニトリル等の不活性溶媒中にて、トリフェニルホスフィンを用いて処理することにより都合よく行われうる。この反応は、およそ室温と約８０度の間の温度、好ましくはおよそ室温にて行われうる。
【０３２１】
構造２３の化合物は、有機化学の分野で周知の方法により調製されてよい。例えば、それらは構造４４のアジドを、貴金属触媒を用いる触媒的水素添加、トリフェニルホスフィンおよび水を用いた処理、あるいはホウ水素化ナトリウムを用いた処理等を含む種々の方法に一つを用いて還元することにより調製されうる。例えば、構造２３の化合物が触媒的還元により調製される場合には、炭素上パラジウム等の貴金属触媒が使用され、反応は不活性溶媒（例えばエタノール等のアルコール）中で、およそ室温において１気圧の水素下で行われてよい。
【０３２２】
構造２５の化合物は、周知の手段により調製されうる。例えば、それらはＲ１５がヨウ素、臭素またはトリフルオロメタンスルホネートを表す構造２７の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化アリルパラジウム（II）二量体、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）等の貴金属触媒の存在下、芳香族性炭化水素（例えばトルエン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン）、またはアミン（例えばトリエチルアミン）等の溶媒中にて、ヘキサブチルジスタンナンとカップリングさせることにより調製されうる。該反応は、約６０度と約１００度の間の温度、好ましくは約８０度にて行われうる。
【０３２３】
構造２６の化合物は、既知化合物であるか、あるいはそれ自体既知の方法により調製されうるものである。例えば、それらはアリルスタンナンと構造２８の化合物とのパラジウム触媒下での反応により調製されうる。この反応は、構造２８の化合物の、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）またはtrans-ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒の存在下、任意的付加的な塩化リチウムの存在下に、芳香族性炭化水素（例えばベンゼン）等の不活性溶媒またはＮ−メチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジノン等の極性溶媒中で、およそ室温と約１５０度の間の温度、好ましくは約１００度にて、アリルスタンナンにより処理することにより都合よく行われうる。
【０３２４】
構造２７の化合物は、有機化学の分野で周知の反応により行われうる。それらは：
【０３２５】
（ｕ）Ｒ１７が、低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表す構造２７の化合物の調製のためには、Ｒ１７が水素を表す構造２７のカルボン酸をエステル化することにより、あるいは、
【０３２６】
（ｖ）Ｒ１７が、低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表し、Ｒ１５がヨウ素を表す構造２７の化合物の調製のためには、Ｒ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表す構造１９のアニリンを、ジアゾ化し、および得られるジアゾニウム塩をヨウ素を用いて処理することにより、あるいは、
【０３２７】
（ｗ）Ｒ１７が、低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表し、Ｒ１５がトリフルオロメタンスルホネートを表す構造２７の化合物の調製のためには、Ｒ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表し、Ｒ１５がヒドロキシルを表す構造２７のフェノールを、トリフルオロメタンスルホン酸の反応性誘導体と反応させることにより、
調製されうる。
【０３２８】
Ｒ１７が水素を表す構造２７のカルボン酸は、手法（ｕ）に従い、当業者が精通した多くの手法の一つを使用して、例えばＲ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表す、対応するエステルに変換されうる。例えば、Ｒ１７がメチルを表す構造２７の化合物は、Ｒ１７が水素を表す構造２７のカルボン酸を、ジアゾメタンのエーテル溶液と反応させることにより調製されうる。該反応は、エーテル（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）またはアルコール（例えばメタノール）等の不活性溶媒中にて、約０度とおよそ室温の間の温度、好ましくは約０度にて実施されうる。
【０３２９】
Ｒ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表す構造１９のアニリンは、手法（ｖ）に従い、周知の反応により、Ｒ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表し、Ｒ１５がヨウ素を表す、対応する構造２７のアリールヨウ化物に変換されうる。例えば、変換は、Ｒ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表す構造１９のアニリンを、亜硝酸ナトリウム水溶液を用いて処理することにより対応するジアゾニウム塩に変換することによって行われうる。該反応は、塩酸水溶液等の酸水溶液中において、約−１０度と約１０度の間の温度、好ましくは約０度にて実施されうる。次いで、得られるジアゾニウム塩溶液は、この分野で周知の手法にて、ヨウ化物に変換されうる。例えば、それはヨウ化カリウム水溶液にて処理されてよい。該反応は、約０度とおよそ室温の間の温度、好ましくは約０度にて都合よく実施されうる。
【０３３０】
Ｒ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表す構造２７のフェノールは、手法（ｗ）に従い、何れかの慣用手段により、Ｒ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表し、Ｒ１５がトリフルオロメタンスルホネートを表す、対応する構造２７のトリフルオロメタンスルホネートに変換されうる。例えば、変換は、Ｒ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表し、Ｒ１５がヒドロキシを表す構造２７のフェノールを、構造３４の化合物からの構造３３の化合物の調製に関して前述した方法と類似の方法において反応させることにより行われうる。
【０３３１】
Ｒ１７が低級アルキル基（例えばメチルまたはエチル）、アラルキル基、またはtert−ブチル基等を表し、Ｒ１５がアミノまたはヒドロキシルを表す構造２７の化合物は、何れかの慣用手段により調製されうる。例えば、Ｒ１７がメチルを表し、Ｒ１５がアミノまたはヒドロキシルを表す構造２７の化合物は、Ｒ１７が水素を表し、Ｒ１５がアミノまたはヒドロキシルを表す構造２７のカルボン酸を、例えば硫酸もしくは塩酸等のハロゲン化水素酸等の強無機酸を含むメタノール溶液を用いて処理することにより都合よく調製されうる。該反応は、およそ室温と約６５度の間の温度、好ましくはおよそ室温にて都合よく実施されうる。
【０３３２】
Ｒ１７が水素を表し、Ｒ１５が臭素、アミノまたはヒドロキシを表す構造２７のカルボン酸は、一般的に既知の化合物である。それらが既知化合物または既知化合物の類似体ではない場合には、それらは既知化合物と同様な方法、あるいは後述する実施例に記述されるか、またはそれに類似の方法により調製されうる。
【０３３３】
構造２９の化合物は、有機合成の分野で既知の方法により、構造２７の化合物から都合よく調製されうる。例えば、該反応は、構造２６の化合物を与える構造２８の化合物とアリルスタンナンとのカップリングに関して記述した方法に類似の方法にて行われうる。
【０３３４】
構造３０の化合物は、一般的に既知の化合物であるか、あるいは既知化合物ではない場合にもそれらは慣用手段により調製されうる。例えば、構造３０の化合物は、構造３２の化合物のエステル化により調製されうる。この反応は、当業者に周知の方法により行われうる。例えば、Ｒ１７がメチルを表す構造３０の化合物は、ジアゾメタンのエーテル溶液を用いた反応により、構造３２の化合物から調製されうる。該反応は、エーテル（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）またはアルコール（例えばメタノール）等の不活性溶媒中にて、約０度とおよそ室温の間の温度、好ましくは約０度にて実施されうる。
【０３３５】
ＵおよびＶの両者が塩素を表す構造３０の化合物は、周知の反応により構造４７の化合物から調製されうる。例えば、ＵおよびＶの両者が塩素を表し、Ｗが水素を表す場合には、構造３０の化合物は、好ましくは亜硝酸アルキル、最も好ましくは亜硝酸イソアミル等のジアゾ化試薬を用いて、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは好ましくはテトラヒドロフラン等の水素供給源としても作用する適当な溶媒中において、適当な温度、例えば６５度にて構造４７の化合物を反応させることにより調製されうる。ＵおよびＶの両者が塩素を表し、Ｗがハロゲンを表す構造３０の化合物は、例えばサンドマイヤー反応またはシーマン反応等の周知の反応により、構造４７の化合物から調製されうる。ＵおよびＶの両者が塩素を表し、Ｗが低級アルキルを表す構造３０の化合物は、パラジウム触媒下で有機スズを用いた反応により、ＵおよびＶの両者が塩素を表し、Ｗがヨウ素を表す構造３０の化合物から調製されうる。例えば、ＵおよびＶの両者が塩素を表し、Ｗがメチルを表す構造３０の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、および任意的に塩化リチウムの存在下で、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノン等の極性非プロトン性溶媒等の適当な溶媒中にて、約１００度等の適当な温度において、テトラメチルスズを用いた反応により、ＵおよびＶの両者が塩素を表し、Ｗがヨウ素を表す構造３０の化合物から調製されうる。
【０３３６】
【化９５】
0003720709.tif 000080
【０３３７】
構造３２の化合物は、周知の反応により調製されうる。例えば、それらは貴金属触媒下、一酸化炭素および水を用いた反応により、構造３３のトリフルオロメタンスルホネート誘導体から調製されうる。この反応は、構造２７の化合物のカルボキシル化に関して前述した方法と類似の方法により行われうる。
【０３３８】
構造３３の化合物は、それ自体既知の反応により調製されうる。例えば、それらは構造３４の化合物を、第３アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）等の塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）等の不活性溶媒中にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸、またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸等のトリフルオロメタンスルホン酸の反応性誘導体と反応させることにより調製されうる。該反応は、約−７８度とおよそ室温の間の温度、好ましくは約−４０度にて都合よく実施されうる。
【０３３９】
構造３４の化合物は、何れかの慣用手段により調製されうる。例えば、それらは、カルボン酸のエステルを調製するための慣用的に使用される反応、好ましくはカルボン酸のエステル化をフェノール性ヒドロキシル基の存在下で許容する反応等、多くの異なった反応により構造３５の化合物をエステル化することによって調製されうる。例えば、Ｒ１４がメチルを表す構造３４の化合物は、構造３５の化合物を、例えば硫酸または塩酸等のハロゲン化水素酸等の、強無機酸を含むメタノール溶液を用いて処理することにより調製されうる。該反応は、およそ室温と約６５度の間の温度、好ましくはおよそ室温にて実施されうる。
【０３４０】
【化９６】
0003720709.tif 000081
【０３４１】
構造３５の化合物は、有機化学の分野で既知の種々の方法により調製されうる。例えば、それらは構造３６の化合物の酸化により調製されうる。該酸化は、構造３６の化合物を、任意的にスルファミン酸等の塩素二酸化物除去剤の存在下で、亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤を用いて処理することにより都合よく行われうる。該反応は、水およびtert−ブタノール混合物等の不活性溶媒中にて、約０度と約５０度の間の温度、好ましくはおよそ室温にて実施されうる。
【０３４２】
構造３６の化合物は、何れかの慣用手段により調製されうる。例えば、それらは、例えば反応をトリフルオロ酢酸等の酸性溶媒中にて行う等、構造３７の化合物を酸性条件下で、ヘキサメチレンテトラアミンを用いて処理する等の、種々の方法により構造３７の化合物から調製されうる。該反応は、約７０度にて都合よく行われる。
【０３４３】
【化９７】
0003720709.tif 000082
【０３４４】
構造３８の化合物は、何れかの慣用手段により調製されうる。例えばＲ３が水素を表す場合に、それらはＲ１が有機合成技術において当業者には自明の適当な保護基を含んでいてもよい構造４０の化合物を、臭素化することにより調製されてよい。臭素化は、構造４０の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、または臭素、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド等の臭素化試薬を用いて処理することにより行われうる。該反応は、アゾジイソブチロニトリルまたはベンゾイルパーオキシド等の反応速度を増大するであろう試薬の存在下、および／または低圧水銀ランプ等の光源からの輻射の存在下で行われうる。該反応は、四塩化炭素等の不活性溶媒の存在下、約７６度等の適当な温度において実施されうる。
【０３４５】
構造４０の化合物は、一般的に既知の化合物である。それらが既知化合物または既知化合物の類似体ではない場合には、それらは既知化合物と同様な方法、あるいは後述する実施例に記述されるか、またはそれに類似の方法により調製されうる。
【０３４６】
【化９８】
0003720709.tif 000083
【０３４７】
構造４１の化合物は、何れかの慣用的手法により調製されうる。例えば、このような化合物は、構造４２のジアゾケトンを、臭化水素と反応させることにより調製されうる。該反応は、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中の構造４２の化合物の懸濁物に、臭化水素ガスを曝気することにより都合よく行われうる。該反応は、約０度とおよそ室温の間の温度、好ましくはおよそ室温にて実施されうる。
【０３４８】
構造４２の化合物は、何れかの慣用手段により調製されうる。例えば、それらは、構造４３の化合物をジアゾメタンにより処理することにより調製されうる。該反応は、第３アミン（例えばトリエチルアミン）等の塩基の存在下、エーテル等の不活性溶媒中にて、約−１０度とおよそ室温の間の温度、好ましくは約０度にて実施されうる。
【０３４９】
構造４３の化合物は、当業者が精通した種々の方法により調製されうる。例えば、それらは、芳香族性炭化水素（例えばベンゼン）またはジクロロメタン等の不活性溶媒の存在下または不在下で、チオニルクロライドまたはオキサルクロライド等のカルボン酸を酸塩化物に変換するために一般的に使用される試薬を用いて、構造１６の化合物を反応させることにより調製されうる。チオニルクロライドが使用される場合、反応は、約８０度の温度にて行われうる。
【０３５０】
【化９９】
0003720709.tif 000084
【０３５１】
構造４４の化合物は、種々の手段により調製されうる。例えば、それらは構造４５の化合物のヒドロキシル基をアジドにより置換することにより調製されうる。このことは、構造４４の化合物のジフェニルホスホリルアジド等の試薬との反応により都合よく行うことができる。該反応は、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン等の塩基、およびテトラヒドロフラン等の不活性溶媒の存在下にて、およそ室温の温度にて都合よく行われる。
【０３５２】
構造４５の化合物は、種々の手段により調製されうる。例えば、Ｒ３が水素である場合、それらは構造１６の化合物を、カルボン酸を還元するが一方でカルボン酸エステルをそのままに保つ還元剤を用いて処理することにより調製されてよい。そのような試薬の例は、ボランメチルスルフィド複合体である。該反応は、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒の存在下、およそ室温と約６５度の間の温度、好ましくは約６５度にて実施されうる。
【０３５３】
構造２の化合物は、Ｒ２が、
【０３５４】
【化１００】
0003720709.tif 000085
【０３５５】
を表す構造１の化合物の合成について前述した方法と類似の方法により調製されうる。
【０３５６】
【化１０１】
0003720709.tif 000086
【０３５７】
構造４７の化合物は、何れかの慣用手段により調製されうる。例えば、構造４７の化合物は、例えばアセトニトリル等の極性溶媒中で、約６５度の好適な温度にて、Ｎ−クロロスクシンイミド等の塩素化試薬を用いて処理することによる、構造４８の化合物の塩素化により調製されうる。構造４８の化合物は一般的に既知であるか、あるいは既知の化合物と同様な方法にて調製されうるものである。
【０３５８】
構造３の化合物は、何れかの慣用手段により調製されうる。例えば、それらは、Ｒ１が、
【０３５９】
【化１０２】
0003720709.tif 000087
【０３６０】
である構造５の化合物の、構造４６の化合物との反応により調製されうる。該反応は、メタノールまたはアセトニトリル等の不活性溶媒中、およそ室温と約８０度の間の温度、好ましくはおよそ室温にて実施されうる。構造４６の化合物は、既知であるか、あるいは例えば、Maryanoff, C. A. et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 1882-1884の方法を使用することにより、既知の化合物と同様な方法において調製されうる。
【０３６１】
構造４の化合物は、種々の手法により調製されうる。例えば、それらはＲ４が水素を表す構造１の化合物から、Ｒ１６がヨウ素、臭素または塩素を表す構造Ｒ６−Ｒ１６のアルキル化試薬を用いた反応により調製されうる。該反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、任意的にヨウ化カリウム等の触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中において、およそ室温と約８０度の間の温度、好ましくは約６０度にて行われうる。構造Ｒ６−Ｒ１６の化合物は、一般的に既知であるか、あるいは既知の化合物と同様な方法にて調製されうるものである。
【０３６２】
本発明の化合物によるＩＣＡＭ−１のＬＦＡ−１と、およびＭａｃ−１との相互作用のインビトロにおける阻害は、以下の試験により例示されうる：
【０３６３】
（ａ）ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１スクリーニング試験：固定化ＩＣＡＭ−１へのＬＦＡ−１結合を阻止する本発明化合物の能力として定義されるＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１拮抗剤活性は、固相ＥＬＩＳＡを使用して定量される。
【０３６４】
典型的には、ヒトＩＣＡＭ−１の全細胞外領域およびヒトＩｇＧのＦｃ領域からなる融合タンパク質（５ｄＩＣＡＭ−Ｉｇ）を４℃にて一夜、９６−ウエルマイクロタイタープレートに被覆した（１００μL  ＰＢＳ中の０．１５μg）。次いで、該プレートを、１５０μLの１％ＢＳＡ／１mM  ＭｎＣｌ2／０．１４M  ＮａＣｌ／２０mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．２により３７℃にて１時間ブロックし、洗浄緩衝溶液（５０mMトリス、pH７．４／１００mM  ＮａＣｌ／１mM  ＭｎＣｌ2／０．０５％トゥイーン２０）を用いて３回（各１５０μL）洗浄した。試験化合物の保存溶液（１００％のＤＭＳＯ中の１００μM）を１５０μLの１０％ＤＭＳＯ添加の結合緩衝溶液（０．０５％ＢＳＡ／０．０５％トゥイーン２０／１mM  ＭｎＣｌ2／０．１４M  ＮａＣｌ／２０mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．２）にて５０倍に希釈した。一連の１：４希釈を行って、０．１２ｎM−２μMの濃度範囲を達成した。各希釈のウエルあたり５０μLを、ＩＣＡＭ−１被覆プレートに添加し、続いてトランスフェクトされた２９３細胞から誘導された膜結合ＬＦＡ−１（結合緩衝溶液中に２８０ng/mL）をウエルあたり５０μL添加した。該プレートを、１分間（室温）激しく、および２時間（３７℃）穏やかに振盪した。インキュベート後に該プレートを、洗浄緩衝溶液にて３回（各１５０μL）洗浄した。マウス抗−ヒトインテグリンβ２モノクローナル抗体を添加し（１００μL／ウエル、結合緩衝溶液中に１μg/mL）、穏やかに攪拌しつつ１時間（３７℃）インキュベートした。次いで、該プレートを洗浄緩衝溶液にて３回洗浄した。ＨＲＰ−接合ヤギ抗−マウスＩｇＧ（１００μL／ウエル、結合緩衝溶液中に１：１５００希釈）を、各ウエルに添加し、続いて１時間（３７℃）インキュベートし、洗浄緩衝溶液にて３回洗浄（各１５０μL）して仕上げた。ＴＭＢ溶液（ウエルあたり１００μL）を、発色のために添加した（１０分間）。反応を、ウエルあたり１００μLの１M  Ｈ3ＰＯ4の添加により停止させた。次いで、プレートを４５０nmにて読みとった。試験化合物の阻害活性は、ＩＣ50により測定した。
【０３６５】
（ｂ）Ｍａｃ−１／ＩＣＡＭ−１スクリーニング試験：固定化Ｍａｃ−１への結合についてＩＣＡＭ−１と競合する能力として定義されるＭａｃ−１／ＩＣＡＭ−１拮抗剤活性を、固相ＥＬＩＳＡにより定量した。
【０３６６】
トランスフェクトされた２９３細胞から誘導した膜結合Ｍａｃ−１を、４℃にて一夜、９６−ウエルマイクロタイタープレートに被覆した（５０μL／ウエル、２０mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．２／０．１４M  ＮａＣｌ／１mM  ＭｎＣｌ2中の３μg/mL）。該プレートを、２０mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．２／０．１４M  ＮａＣｌ／１mM  ＭｎＣｌ2中の１００μLの０．５％ＢＳＡにより３７℃にて１時間ブロックし、結合緩衝溶液（２０mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．２／０．１４M  ＮａＣｌ／１mM  ＭｎＣｌ2／０．０５％トゥイーン２０）を用いて３回（各１２０μL）洗浄した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ添加結合緩衝溶液中に１：５０に希釈した。一連の１：４希釈を各化合物について行った（濃度範囲０．１２ｎM−２０μM）。各希釈（２５μL／ウエル）を、プレートに添加し、続いて２５μL／ウエルの５ｄＩＣＡＭ−Ｉｇ（結合緩衝溶液中に４０μg/mL）を添加した。該プレートを、１分間（室温）激しく、および２時間（３７℃）穏やかに振盪し、結合緩衝溶液にて（各１２０μLにて３回）洗浄した。ＨＲＰ−接合ヤギ抗−ヒトＩｇＧ（Ｆｃ−特異的）抗体（０．０５％ＢＳＡ添加結合緩衝溶液中の０．１２５μg/mL）を、各ウエルに添加し（５０μL／ウエル）、続いて３７℃にて１時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄緩衝溶液にて３回洗浄した（各１２０μL）。ＴＭＢ溶液（１００μL／ウエル）を、各ウエルに発色のために１０分間添加した。反応を、１M  Ｈ3ＰＯ4（１００μL／ウエル）により停止させ、プレートを４５０nmにて読みとった。試験化合物の阻害活性は、ＩＣ50により測定した。
【０３６７】
試験化合物として構造１の代表的化合物を使用した前述の試験にて得られた結果を、下記の表にまとめた。
【０３６８】
【表１】
0003720709.tif 000088
【０３６９】
化合物Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メトキシベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン
化合物Ｂ：３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン
化合物Ｃ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（５−ニトロピラゾール−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
化合物Ｄ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
化合物Ｅ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−メトキシキノリン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
化合物Ｆ：３−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン
化合物Ｇ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
化合物Ｈ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
化合物Ｉ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔５−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕テトラゾール−１−イル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
化合物Ｊ：３−（フェニルメチル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン
【０３７０】
概括  電子衝撃（ＥＩ、７０ｅＶ）および高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルは、VG AutospecまたはVG 70E-HF質量分光計にて測定した。逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、Waters484検出器を備えたWaters Delta Prep 3000を使用し、２．０×５cm  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ−１８カラムを用い、アセトニトリル：水（それぞれ０．１％ＴＦＡを含む）の直線勾配を使用して行われるか、あるいは41.4 mm x 250 mm Dynamax 60A逆相Ｃ１８調整用カラムを使用し、アセトニトリル：水（それぞれ０．０７５−０．１％ＴＦＡを含む）の直線勾配を使用するRainin Dynamax HPLCシステムにて実施された。
【０３７１】
定義
Ａｌｌｏｃは、アリルオキシカルボニルである。
ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンである。
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
ＤＣＵは、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素である。
ＤＩＣＩは、ジイソプロピルカルボジイミドである。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
ＥＬＩＳＡは、酵素−固定免疫吸着アッセイである。
Ｆｃは、抗体の結晶化可能断片である。
Ｆｍｏｃは、（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルである。
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸である。
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールである。
ＨＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
ＨＯＢＴは、ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。
ＨＲＰは、西洋わさびパーオキシダーゼである。
ＩＣＡＭ−１は、細胞内接着分子−１である。
ＩｇＧは、イムノグロブリンＧである。
ＩＭＤＭは、イスコブ修飾ダルベッコ培地である。
ＬＦＡ−１は、リンパ細胞機能−随伴抗原−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８：αLβ2）である。
ＬＳＭは、リンパ細胞分離培地である。
Ｍａｃ−１は、タイプ３補体受容体に伴われるマクロファージ分化抗原（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８；αMβ2）である。
ＰＢＳは、リン酸緩衝食塩水である。
ＰＶＰは、ポリビニルピロリドンである。
ＴＢＳは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩−緩衝食塩水である。
ＴＭＢは、３，３′、５，５′−テトラメチルベンジジンである。
【０３７２】
【実施例】
実施例１：２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステルの製造
【０３７３】
【化１０３】
0003720709.tif 000089
【０３７４】
機械的攪拌器を備えた２リットル入り丸底フラスコに、２−クロロ−１，４０ベンゼンジカルボン酸ジメチルエステル（２５．１５g、０．１１mol）、メタノール（３００ml）及びテトラヒドロフラン（３００ml）を仕込んだ。１０分間にわたり、脱イオン水（２００ml）中の水酸化リチウム一水和物（４．６２g、０．１１mol）の溶液を加えた。反応が環境温度で終夜進行した後、溶液を約１５０mlまで減圧下で濃縮し、次いで、脱イオン水（２００ml）で希釈した。沈澱した固体を濾取し、脱イオン水（２×２０ml）で洗浄して、出発用の２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸ジメチルエステル（１．８g）を輝く小板として得た。併せた濾液を攪拌しつつ、１規定塩酸（１１２ml、０．１１２mol）を加えた。得られた固体を、濾取し、脱イオン水（２×５０ml）で洗浄し、空気乾燥した。固体をメタノール（３００ml）に溶解し、約４５℃に暖め、次いで、この攪拌溶液に、脱イオン水を曇り点直前まで加えた。溶液を、室温に終夜放置した。得られた無色の固体を、濾取し、メタノール−脱イオン水（１：２、３０ml）の冷混合物、及び冷脱イオン水（３０ml）で順次洗浄した。再び、上記のメタノール−脱イオン水から固体を再結晶させ、乾燥して、２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（１３．１g、５５．５％）を無色の針状結晶として得た。
【０３７５】
実施例２：２−ブロモ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステルの製造
【０３７６】
【化１０４】
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【０３７７】
水酸化カリウム（２．８７g、５１mmol）を、メタノール（５０ml）中の２−ブロモ−１，４−ベンゼンジカルボン酸ジメチルエステル（１４g、５１mmol）の２５℃の溶液に加えた。反応混合物を、２５℃で２４時間、次いで５０℃で３時間攪拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、残渣を、水（１００ml）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。水層を、２M  ＨＣｌでpH２まで酸性化し、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。併せた有機層を、食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過かつ濃縮した。得られた固体を、トルエン（１００ml）中で沸騰させ、不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、1％酢酸含有石油エーテル中５０％の酢酸エチル）に付して、２−ブロモ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（３．２８g、２４％）を白色固体として得た。
【０３７８】
実施例３：２−メチルベンゼン−１，４−ジカルボン酸１−メチルエステルの製造
【０３７９】
【化１０５】
0003720709.tif 000091
【０３８０】
Ａ：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル
メタノール（２００ml）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１４．７７g、６８．７mmol）及び硫酸（５ml）の混合物を、還流にて３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（２００ml）を加えた。溶液を、水、１M  ＮａＯＨ及び食塩水（各２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（１２．２１g、７８％）を無色の液体として得た。
【０３８１】
Ｂ：２−メチルベンゼン−１，４−ジカルボン酸１−メチルエステル
アセトニトリル（８０ml）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（２２．５９g、９８．６mmol）、トリエチルアミン（３２．００g、３１６．２mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．５６g、２．５mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．０４g、２．５mmol）及び水（３２ml、１、７７６．３mmol）の混合物を、一酸化炭素とともに約２．９kg/cm2（４０psi）に加圧し、圧力を解除した。６回のそのような周期の後、容器を再び加圧し、内容を８３℃で３時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、圧力を解除した。酢酸エチル（２００ml）を加えた。溶液を、濾過し、次いで水（２×３００ml）で抽出した。あわせた水層を、１２M  ＨＣｌでpH０まで酸性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。併せた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、２−メチルベンゼン−１，４−ジカルボン酸１−メチルエステルを白色固体として得た。融点：１３４〜１３６℃。
【０３８２】
実施例４：２，６−ジクロロベンゼン−１，４−ジカルボン酸１−メチルエステルの製造
【０３８３】
【化１０６】
0003720709.tif 000092
【０３８４】
Ｎ−クロロスクシンイミド（６０．００g、４４９．３mmol）を、２−アミノテレフタル酸ジメチルエステル（５０．５５g、２３９mmol）の−６０℃以下の溶液に注意深く加え、次いで、溶液を８０℃に６時間加熱した。反応混合物を、室温で４日間放置し、次いで、溶媒を蒸発させた。エーテル（５００ml）を加え、混合物を１MNaOH（２００ml）で洗浄した。水層を、エーテル（１００ml）で抽出し、併せたエーテル層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、赤色の油を得た。これを、沸騰へキサン（４×３００ml）で抽出し、ヘキサンを蒸発させて、赤色の油（６７．７７g）を得た。テトラヒドロフラン（３００ml）、次いで亜硝酸イソアミル（７０g、５９７．５mmol）を加え〔注意：この反応は、発熱性であり、亜硝酸イソアミルは、注意深く加えなければならない〕、溶液を還流にて２時間加熱した。反応混合物を、室温で２日間放置し、次いで、溶媒を（初めにアスピレーター圧力、次いで０．５mmHgを用いて）蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、淡黄色の液体（２７．５６g）を得た。テトラヒドロフラン（１００ml）、次いで水（１００ml）中の水酸化ナトリウム（４．２０g、１０５mmol）を加えた。溶液を、室温で２日間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。水（８０ml）を加え、混合物を、５０℃以下で１０分間かき回して、透明な黄橙色溶液を得た。１M  ＨＣｌ（１２０ml）を、かき回しつつ加え、混合物を、さらに１５分間かき回した。固体を濾去し、メタノール／水から２回再結晶させて、２，６−ジクロロベンゼン−１，４−ジカルボン酸１−メチルエステル（１８．８５g、３２％）を白色固体として得た。
【０３８５】
実施例５：１−〔〔３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオンの製造
【０３８６】
【化１０７】
0003720709.tif 000093
【０３８７】
磁気攪拌器、氷冷浴、温度計及びアルゴン導入管を装備した、１リットル入り三ツ口丸底フラスコを仕立て、テトラヒドロフラン（２５０ml）中の２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（実施例１：２１．５g、０．１mol）を仕込んだ。溶液を、アルゴン下で１０℃に冷却し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１２．６６g、０．１１mol）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１．６６g、０．１０５mol）で逐次処理した。これらの試薬は、追加のテトラヒドロフラン（１００ml）で洗浄して入れた。沈澱が直ちに形成され始めた。冷却浴を除去し、反応混合物を、環境温度で終夜攪拌し、次いでジエチルエーテル（４００ml）で希釈し、更に３０分間攪拌した。濾過によって沈澱を捕集し、フィルターケーキを、ジエチルエーテル（３×５０ml）で洗浄した。乾燥固体（ＤＣＵ）は、２２gと秤量された（＞理論値の９０％）。併せた濾液を、ヘキサン（１００ml）で希釈し、次いで、２リットルの分液漏斗に移し、冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ml）及び食塩水（１５０ml）で逐次洗浄した。各水層を、ジエチルエーテル（２００ml）で逐次逆抽出し、次いで、併せた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、未精製１−〔〔３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（３５g以下）を無色の固体として得た。この材料を、精製せずに直接、次の工程に用いた。
【０３８８】
この方法によって、下記のものも製造した：
【０３８９】
【表２】
0003720709.tif 000094
【０３９０】
実施例７：（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミン塩酸塩の製造
【０３９１】
【化１０８】
0003720709.tif 000095
【０３９２】
メタノール（１００ml）及び１０％炭素担持パラジウム（２g）を、２５０ml入りパールボトルに仕込み、次いで、３−シアノフェノール（１９．０g、０．１５９５mol）及び濃ＨＣｌ（１６．６６ml、０．２mol）を仕込んだ。混合物を、室温及び約３．５kg/cm2（５０psi）で、水素の取込みが停止するまで（約１０時間）水素化した。反応を、セライト層越しに濾過し、フィルターケーキをメタノール（３×２５ml）で洗浄した。併せた濾液を、減圧下で蒸発させた。残留揮発質は、残渣を無水エタノールの５０ml部から２回蒸発させることによって除去した。残留ＨＣｌを基本的に含まない、未精製アミン塩酸塩を、最小量の無水エタノール（８０ml以下）に暖めつつ溶解し、攪拌溶液を、無水ジエチルエーテル（５００ml）で希釈した。混合物を、氷浴中で１時間攪拌し、次いで、無色の結晶質生成物を濾取し、無水ジエチルエーテル（３×５０ml）で洗浄し、減圧下で乾燥して、（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミン塩酸塩（２０．６g、８０．９％）を得た。融点：１４６〜１４８℃
【０３９３】
実施例８：３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゼンメタンアミンの製造
【０３９４】
【化１０９】
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【０３９５】
Ａ：３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ml）中の３−シアノフェノール（５g、４２mmol）及びイミダゾール（６．３g、９２mmol）の０℃の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（７．６g、５０mmol）を加えた。１０分後、反応を、室温まで暖め、２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残油を、水（１００ml）で希釈し、エーテル（３００ml）で抽出した。エーテル層を、水（３×１００ml）及び食塩水（１００ml）で逆抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中５０％の酢酸エチル）は、３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゾニトリル（９g、９２％）を油として与えた。
【０３９６】
Ｂ：３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゼンメタンアミン
窒素雰囲気下で、１０％炭素担持パラジウム（２５０mg）を、メタノール（２５ml）中の３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゾニトリル（１g、４．３mmol）の２５℃の溶液に加えた。反応混合物を、パールシェーカー内で約３．５kg/cm2（５０psi）で３時間水素化した。次いで、反応混合物を、セライト層越しに濾過し、フィルターケーキをメタノール（５０ml）で充分に洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で１時間乾燥して、３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゼンメタンアミン（９５０mg、９５％）を油として得た。
【０３９７】
実施例９：塩酸２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１H−インドール−４−メタンアミンの製造
【０３９８】
【化１１０】
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【０３９９】
Ａ：４−シアノ−３，３−ジブロモ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル〔Clark, Robin D.; Repke, David B., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22,121-5により製造：３．２６g、２２．９mmol〕を、ｔＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏの３：１混合物（１００ml）に溶解した。次いで、ピリジニウム＝ペルブロミド（２５．６g、８０．１mmol）を攪拌混合物に３０分間にわたって一部分ずつ加えた。混合物を更に２時間攪拌し、生成物を濾去した。ピリジニウムペルブロミドの追加部分（７．３g、２２．９mmol）を濾液に加えて、得られた混合物を終夜攪拌し、追加量の生成物を濾去した。濾液を濃縮し、黒色の残渣を、ＣＨＣｌ3に部分的に溶解した。これを、シリカゲルの栓越しに濾過し、栓を温クロロホルムで数回洗い流した。濾液から捕集した固体を、併せ、同様にして精製した。４−シアノ−３，３−ジブロモ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（５．２０g、７２％）を明褐色の固体として得た。
【０４００】
Ｂ：４−シアノ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
４−シアノ−３，３−ジブロモ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（２．５g、７．９mmol）をＡｃＯＨ（５０ml）に懸濁させた。混合物を８０℃に加熱し、亜鉛末（５．２０g、７９mmol）を、１５分間にわたって一部分ずつ加えた。溶液を２０分間攪拌し、次いで、熱濾過した。濾液を濃縮して、明黄色の固体を得た。水を加え、混合物を、濾過し、水洗して、４−シアノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．１２g、９０％）を得た。
【０４０１】
Ｃ：塩酸２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メタンアミン  炭素担持パラジウム（１０％、０．１０g及び濃ＨＣｌ（数滴）を、メタノール（１０ml）中の４−シアノ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（０．１０g、０．６３mmol）の溶液に加えた。混合物を、約４．６kg/cm2（６５psi）で３６時間水素化し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、塩酸２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メタンアミン（０．１２０g、９５％）を得た。
【０４０２】
実施例１０：１Ｈ−インドール−４−メタンアミンの製造
【０４０３】
【化１１１】
0003720709.tif 000098
【０４０４】
水素化アルミニウムリチウム（３．８０g、１００．０mmol）を、テトラヒドロフラン（２５０ml）中の１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル〔Clark, Robin D.; Repke, David B., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22,121-5により製造：７．５０g、５２．８mmol〕の溶液に、３０分間にわたり、０．５gの部分として加えた。混合物を、還流にて３０分間加熱した。１M水酸化ナトリウムの溶液を加えて、過剰な水素化アルミニウムリチウムの反応を止めた。混合物を濾過し、フィルターケーキを水洗した。濾液を、初めに、１規定ＨＣｌで酸性化し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の添加によって、再び塩基性化した。次いで、水層を、ｎＢｕＯＨで抽出した。ｎＢｕＯＨの蒸発、及び減圧下での乾燥によって、１Ｈ−インドール−４−メタンアミン（６．２４g、８０％）をベージュ色の固体として得た。
【０４０５】
実施例１１：塩酸１Ｈ−インドール−４−メタンアミンの製造
【０４０６】
【化１１２】
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【０４０７】
Ａ：１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７．６mg、０．０６mmol）を、ジクロロメタン（２ml）中の１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１００mg、０．６２mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１３１mg、０．６８mmol）及びメタノール（１ml、２４．７mmol）の混合物に加えた。混合物を、室温で終夜攪拌させ、次いで、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２０ml）を加えた。溶液を、１M  ＨＣｌ（２×１５ml）、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ml）及び食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（８５．４mg、７９％）を淡黄色固体として得た。
【０４０８】
Ｂ：１Ｈ−インドール−４−メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１M；１．３ml、１．３mmol）を、エーテル（１．６ml）中の１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（８５mg、０．４９mmol）の−７０℃の溶液に加えた。溶液を、−７０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌させた。酢酸エチル（２０ml）を加え、溶液を、酒石酸ナトリウムカリウムの水溶液（３０％w/v；２０ml）とともに３０分間攪拌した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥して、１Ｈ−インドール−４−メタノール（７３．２mg、定量的収率）で得て、これを、それ以上精製せずに次工程で用いた。
【０４０９】
Ｃ：４−（アジドメチル）−１Ｈ−インドール
テトラヒドロフラン（１ml）中の１Ｈ−インドール−４−メタノール（７１mg、０．４８mmol）の０℃の溶液に、ジフェニルホスホリル＝アジド（１５６μl、０．７２mmol）、次いで１，８−ジアザ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（８７．４μl、０．５８mmol）を加えた。冷浴を取り外し、溶液を５時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。溶液を、１M  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１２％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−（アジドメチル）−１Ｈ−インドール（１．４９６g、８８％）を油として得た。
【０４１０】
Ｄ：塩酸１Ｈ−インドール−４−メタンアミン
テトラヒドロフラン（１０ml）中の４−（アジドメチル）−１Ｈ−インドール（６２８mg、３．６５mmol）の２５℃の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０５g、３．６５mmol）を加え、反応を２４時間攪拌した。水（１．０ml）を加え、反応を２５℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（２０ml）で希釈し、０．５M  ＨＣｌ（８ml）で洗浄した。酸層を凍結乾燥して、塩酸１Ｈ−インドール−４−メタンアミン（５１０mg、７７％）を乳白色固体として得た。
【０４１１】
実施例１２：４−アミノメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造
【０４１２】
【化１１３】
0003720709.tif 000100
【０４１３】
Ａ：１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−メタノール酢酸エステル
無水酢酸（１．６８ml、１７．８mmol）を、クロロホルム（２５ml）中の３−アミノ−２−メチルベンジルアルコール（０．８２g、５．９８mmol）の懸濁液に加えた。酢酸カリウムを加え、得られた混合物を、室温で３時間、還流下で２時間、次いで室温で終夜攪拌した。亜硝酸アミル（１．８２ml、１３．７mmol）及び１８−クラウン−６（７９mg、０．３mmol）を加え、淡黄色の雲状混合物を、還流にて終夜加熱し、ついで室温まで冷却し、５時間攪拌した。反応混合物を、無水酢酸（５ml）に注ぎ込み、室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン（２０ml）を加え、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水（各１０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−メタノール酢酸エステル（１．１９g、８６％）を淡黄色固体として得た。
【０４１４】
Ｂ：１Ｈ−インダゾール−４−メタノール臭化水素酸塩
水（２．５ml）中の１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−４−メタノール酢酸エステル（０．５g、２．１５mmol）及び４８％ＨＢｒの溶液を、室温で終夜攪拌した。固体を濾取し、４８％ＨＢｒで洗浄し、高真空下で乾燥して、黄褐色固体を得た。この手順を反復して、３９．８mgの明黄褐色の固体を得た。両反応からの母液を併せ、濃縮し、高真空下に終夜保って、１Ｈ−インダゾール−４−メタノール臭化水素酸塩（０．９１８g）を淡橙色固体として得た。全体の収率：１．０１９g（１０３％）。
【０４１５】
Ｃ： ４−ブロモメチル−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩
水（６ml）中の１Ｈ−インダゾール−４−メタノール臭化水素酸塩（０．６０g、２．６mmol）及び４８％ＨＢｒの混合物を、８０℃の油浴中で４．７５時間加熱し、次いで、加熱を停止し、反応混合物を１５分間攪拌させた。固体を濾取し、冷水で洗浄し、高真空下で終夜乾燥して、５−ブロモメチル−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩（０．６０９g、８０％）を黄褐色固体として得た。
【０４１６】
Ｄ：４−ブロモメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
テトラヒドロフラン（４．７ml）中の５−ブロモメチル−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩（１９４mg、０．６６５mmol）、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１１８ml、１．２９mmol）の溶液を、還流にて２時間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。ジクロロメタン（１２ml）を加え、溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び食塩水（各１０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィー（５〜６０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、４−ブロモメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５３mg、７８％）を乳白色固体として得た。
【０４１７】
Ｅ：４−アジドメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ml）中の４−ブロモメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５０mg、０．５０８mmol）及びアジ化ナトリウム（１３２mg、２．０mmol）の混合物を、９０℃の油浴中で３０分間加熱し、次いで、冷えるに任せ、水（５ml）に注ぎ込んだ。混合物を、エーテル（２×１０ml）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、高真空下で終夜乾燥して、４−アジドメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２４mg、９５％）を黄色の油として得た。
【０４１８】
Ｆ：４−アミノメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
テトラヒドロフラン（１．０M；０．５１ml、０．５１mmol）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を、乾テトラヒドロフラン（１．５ml）中の４−アジドメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１３０mg、０．５０５mmol）の冷却した（０℃）溶液に、１２分間にわたって滴加した。溶液を０℃以下で１時間攪拌し、次いで１M水酸化ナトリウム（７５μl）でほぼ１分間で反応を止めた。冷浴を取り外し、混合物を１時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（３ml）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、セライト（これも酢酸エチルで洗浄した）越しに濾過し、濃縮して、４−アミノメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０６mg、９１％）を黄色固体として得た。
【０４１９】
実施例１３：４−（アジドメチル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの製造
【０４２０】
【化１１４】
0003720709.tif 000101
【０４２１】
Ａ：４−メチルベンズイミダゾール
ギ酸（２５ml）中の３−メチル−１，２−ジアミノベンゼン（５．００g、４０．９ml）の溶液を、１０５℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却させ、次いで濃水酸化アンモニウム（５０ml）を滴加した。混合物をジクロロメタン（２×１００ml）で抽出した。抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、木炭で処理し、濾過し、乾燥まで蒸発させた。残渣を、冷エーテルで摩砕し、濾過し、冷エーテル、エーテル／ヘキサン（１：１）及びヘキサンで洗浄して、４−メチルベンズイミダゾール（３．８５g、７１％）を黄色固体として得た。
【０４２２】
Ｂ：４−メチルベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
アセトニトリル（２０ml）中の４−メチルベンズイミダゾール（８１０mg、６．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７５mg、０．６mmol）及び重炭酸ジ−tert−ブチル（１．５４g、７．１mmol）の溶液を、室温で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−メチルベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１．３５g、９５％）を得た。
【０４２３】
Ｃ：４−（ブロモメチル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
四塩化炭素（７５mmol）中の４−メチルベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（６．５０g、２８．０mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（５．５０g、３０．９mmol）の混合物を、攪拌し、かつ２５０Wの投光照明灯で１時間照射した。反応混合物を冷却させ、固体を、濾取し、棄却した。濾液を、蒸発させ、ＨＰＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−（ブロモメチル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（３．６９g、４２％）を得た。
【０４２４】
Ｄ：４−（アジドメチル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
アセトン（１０ml）中の４−（ブロモメチル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１．０８g、３．５mmol）、アジ化ナトリウム（２４０mg、３．７mmol）及びヨウ化ナトリウム（５mg）の混合物を、還流にて６６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加えた。溶液を、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、４−（アジドメチル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（８００mg、８４％）を得た。
【０４２５】
実施例１４：２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステルの製造
【０４２６】
【化１１５】
0003720709.tif 000102
【０４２７】
ジイソプロピルエチルアミン（８．４ml、４８．２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２−ブロモ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（実施例２；５．００g、１９．３mmol）、ＨＢＴＵ（７．３１g、１９．３mmol）、３−ヒドロキシベンジルアミンＨＣｌ塩（実施例７；３．３７g、２１．２mmol）及びＨＯＢＴ（２．６g、１９．２mmol）の冷却（０℃以下）溶液に滴加した。溶液を０℃以下で１時間、次いで室温で４時間攪拌させ、次いで濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの殆どを除去した。残渣を酢酸エチルと１M  ＨＣｌ（各２００ml）との間に分配した。酢酸エチル層を１M  ＨＣｌ（２×１００ml）で洗浄し、併せた水層を、酢酸エチル（５０ml）で抽出した。併せた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ml）及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、熱酢酸エチル（６０ml以下）及びヘキサン（１５ml）から再結晶させて、２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（５．１５g、７３％）を白色結晶として得た。
【０４２８】
実施例１５：２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステルの製造
【０４２９】
【化１１６】
0003720709.tif 000103
【０４３０】
ジイソプロピルエチルアミン（２．３ml、１３．２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ml）中の２−ブロモ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（実施例２；８６１mg、３．３２mmol）、ＨＢＴＵ（１．３９g、３．６５mmol）、１Ｈ−インドール−４−メタンアミン塩酸塩（実施例１１；５２８mg、３．９８mmol）及びＨＯＢＴ（４９３mg、３．６５mmol）の０℃の溶液に滴加した。溶液を、室温に暖め、２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの殆どを除去した。残渣を、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、１M  ＨＣｌ（１０ml）、水（１０ml）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ml）及び食塩水（１０ml）で洗浄した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５〜３５％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、２−ブロモ−４−〔〔〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（９００mg、７０％）を乳白色固体として得た。
【０４３１】
下記のものも、この経路によって、図示した変更とともに製造した：
【０４３２】
【表３】
0003720709.tif 000104
【０４３３】
実施例１９：２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸メチルエステル及び２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸メチルエステルの製造
【０４３４】
【化１１７】
0003720709.tif 000105
【０４３５】
Ａ：２−クロロ−４−（ジアゾアセチル）安息香酸メチルエステル
塩化オキサリル（０．２５ml、２．９mmol）を、ベンゼン（１５ml）中の２−クロロベンゼン−１，４−ジカルボン酸１−メチルエステル（実施例１；４３０mg、２．０mmol）の冷（１０℃以下）スラリーに加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×２５ml）から蒸発させて、酸塩化物を無色ろう状の固体として得た。エーテル（２０ml）、次いで過剰なジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。反応混合物を、室温で終夜放置し、次いで濃縮した。へキサンを加え、濾過した後、２−クロロ−４−（ジアゾアセチル）安息香酸メチルエステル（４１０mg、８６％）を輝黄色の結晶として得た。
【０４３６】
Ｂ：４−（ブロモアセチル）−２−クロロ安息香酸メチルエステル
臭化水素ガスを、エーテル（３０ml）中の２−クロロ−４−（ジアゾアセチル）安息香酸メチルエステル（４００mg、１．７mmol）の懸濁液中に１０分間起泡させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、エーテル／ヘキサンとともに摩砕し、濾過して、４−（ブロモアセチル）−２−クロロ安息香酸メチルエステル（３８５mg、７９％）を無色の固体として得た。
【０４３７】
Ｃ：〔２−オキソ−２−〔２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル〕エチル〕トリフェニルホスホニウム＝ブロミド
アセトニトリル（５ml）中の４−（ブロモアセチル）−２−クロロ安息香酸メチルエステル（３７２mg、１．３mmol）、トリフェニルホスフィン（３３６mg、１．３mmol）及びピリジン（１滴）の混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をテトラヒドロフランとともに摩砕した。エーテルを加え、次いで、混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗浄して、〔２−オキソ−２−〔２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル〕エチル〕トリフェニルホスホニウム＝ブロミド（６４１mg、９０％）を無色の固体として得た。
【０４３８】
Ｄ：２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペニル〕安息香酸メチルエステル
炭酸ナトリウム（２１５mg、２．０mmol）を、分液漏斗内の〔２−オキソ−２−〔２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル〕エチル〕トリフェニルホスホニウム＝ブロミド（６２０mg、１．１mmol）、ベンゼン（５ml）及び水（５ml）に加えた。混合物を、固体が溶解するまで（約１０分間）攪拌した。水層を、分離し、ベンゼンで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、併せ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、乾燥まで濃縮した。ベンゼン（４ml）、次いで３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３７mg、１．１mmol）を加え、溶液を還流にて３５時間加熱した。溶液を冷却させ、ヘキサン（３ml）を加え、固体を濾取し、ベンゼン／ヘキサン、次いでヘキサンで洗浄して、２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペニル〕安息香酸メチルエステル（２６０mg、７３％）を黄色固体として得た。
【０４３９】
Ｅ：２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸メチルエステル及び２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸メチルエステル
酢酸エチル（５ml）中の２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペニル〕安息香酸メチルエステル（２５０mg、０．８mmol）及び１０％炭素担持パラジウム（２５mg）の混合物を、大気圧で９０分間水素化した。反応混合物をセライト越しに濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸メチルエステル（１６０mg、６４％）及び２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸メチルエステル（６５mg、２６％）を得た。アルコールは、ラセミ混合物として得られ、分割されなかった。
【０４４０】
実施例２０：２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステルの製造
【０４４１】
【化１１８】
0003720709.tif 000106
【０４４２】
Ａ：４−〔〔〔（３−アミノフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−ブロモ安息香酸メチルエステル
鉄粉（１３５mg、２．４mmol）を、水（５３０μl）及び酢酸（１１１μl）中の２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ニトロフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（実施例１６；１２５mg、３．１８mmol）の２５℃の懸濁液に加えた。反応を、還流にて３０分間加熱し、１５分間攪拌し、セライト越しに濾過した。フィルターケーキを水（１００ml）で充分に洗浄した。濾液を、酢酸エチル（５０ml）、次いで２％メタノールを含有する酢酸エチル（５０ml）で抽出した。有機層を併せ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで希釈し、セライトとともに攪拌した。１時間後、懸濁液を、濾過し、ジクロロメタン中１０％のメタノールで充分に洗浄した。濾液の濃縮によって、４−〔〔〔（３−アミノフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−ブロモ安息香酸メチルエステル（１００mg、８７％）を乳白色の固体として得た。
【０４４３】
Ｂ：２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（６．５ml）中の４−〔〔〔（３−アミノフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−ブロモ安息香酸メチルエステル（４２０mg、１．１６mmol）の２５℃の溶液に、水（２．１ml）中の炭酸ナトリウム（１３５mg、１．３mmol）の溶液、次いで重炭酸ジ−tert−ブチル（３０４mg、１．３９mmol）を加えた。２４時間攪拌した後、反応混合物を、水（２００ml）で希釈し、ジクロロメタン（３００ml）で洗浄した。有機層を、分離し、水中１０％の酢酸（１００ml）、水（５０ml）及び食塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中２５〜３５％の酢酸）に付して、２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（４９９mg、９３％）を白色の泡沫として得た。
【０４４４】
実施例２１：Ｎ−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕−３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアミドの製造
【０４４５】
【化１１９】
0003720709.tif 000107
【０４４６】
ジクロロメタン（３０ml）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル安息香酸（１．５３g、９，２mmol）の０℃の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬；４．４５g、１０mmol）及び３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゼンメタンアミン（実施例８；３．２８g、１３．８mmol）、次いでジイソプロピルエチルアミン（４．９ml、２７．６mmol）を徐々に滴加した。１時間後、反応を、２５℃に暖め、１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残油を、酢酸エチル（１００ml）で希釈し、１規定ＨＣｌ（２×２５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ml）、水（２５ml）及び食塩水（２５ml）で洗浄した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中２０〜３０％の酢酸）に付して、Ｎ−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕−３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアミド（３．１g、８７％）を乳白色の泡沫として得た。
【０４４７】
この経路によって、下記のものも製造した：
【０４４８】
【表４】
0003720709.tif 000108
【０４４９】
実施例２３：トリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルエステルの製造
【０４５０】
【化１２０】
0003720709.tif 000109
【０４５１】
ジクロロメタン（９ml）中のＮ−〔３−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕−３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアミド（実施例２１；０．５g、１．３mmol）の−７８℃の溶液に、トリエチルアミン（０．７２ml、５．２mmol）、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２６ml、１．５６mmol）を徐々に滴加した。２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ml）で反応を止めた。混合物を、２５℃に暖め、酢酸エチル（７０mlで希釈し、１規定ＨＣｌ（２５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）、水（２５ml）及び食塩水（２５ml）で洗浄した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、シリカ（石油エーテル中２０％の酢酸エチル）の栓上を素早く通して、トリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルエステル（５７７mg、８６％）を油として得た。
【０４５２】
この経路によって、下記のものも製造した：
【０４５３】
【表５】
0003720709.tif 000110
【０４５４】
実施例２６：２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０４５５】
【化１２１】
0003720709.tif 000111
【０４５６】
未精製１−〔〔３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（実施例５；３５g以下、０．１mol以下）を、磁気攪拌器、氷冷浴及びアルゴン取入管を備えた１リットル入りＲＢフラスコに、ジメチルホルムアミド（３５０ml）を用いて移転を完遂させつつ、仕込んだ。混合物を、約１０℃に冷却し、次いで、アルゴン雰囲気中で攪拌しつつ、（３−ヒドロキシフェニル）メチルアミン塩酸塩（１８．３５g、０．１１５mol）及びトリエチルアミン（３５ml、０．２５mol）を連続して素早く加えた。即座に沈澱の形成が開始された。反応を環境温度で終夜攪拌した後、揮発性物質を減圧下（＜０．５mm）で除去した。油状の残渣を、酢酸エチル（６００ml）に溶解し、０．５規定塩酸（４００ml）、食塩水（３００ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３００ml）及び食塩水（３００ml）で逐次洗浄した。それぞれの水層を、酢酸エチル（２×３００ml）で逆抽出し、次いで、併せた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、未精製２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（３２g以下、０．１０mol以下）を乳白色固体として得た。磁気攪拌器を備えた２リットル入りＲＢファスコ内で、脱イオン水（３００ml）中の未精製２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（３２g以下、０．１０mol以下）のスラリーを、１規定水酸化ナトリウム溶液（３００ml、０．３mol）で処理した。固体の殆どは速やかに溶解し、溶液を室温で終夜攪拌した。混合物をセライト越しに濾過して、不溶固体（残留ＤＣＵ）を除去し、フィルターケーキを脱イオン水（２×３０ml）で洗浄した。併せた濾液を、分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（２×３００ml）で抽出した。それぞれのエーテル抽出物を食塩水（５０ml）で逐次逆洗浄した。併せた水層を攪拌し、その間に、６規定塩酸（５５ml、０．３３mol）の添加によって酸性化した。得られた混合物を、室温で終夜攪拌し、次いで、沈澱した固体を、濾過によって捕集し、フィルターケーキを、脱イオン水（２×６０ml）で洗浄した。やや乳白色の固体を、Ｐ2Ｏ5越しに減圧下で乾燥し、次いで、温酢酸エチル（４００ml）に溶解し、溶液を木炭（４g）で処理し、セライト層越しに濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２×４０ml）で洗浄した。併せた濾液を、約２５０mlまで濃縮し、次いで、充分なヘキサンを熱攪拌溶液に加えて、永久曇り点を発生させた。混合物を、室温に冷却し、次いで−２０℃で終夜貯蔵した。固体を、濾過によって捕集し、ヘキサン（２×５０ml）で洗浄して、２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（２７．１g、２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステルから８８．６％）を得た。融点：１６７〜１６９℃。
【０４５７】
実施例２７：４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−メチル安息香酸の製造
【０４５８】
【化１２２】
0003720709.tif 000112
【０４５９】
Ａ：４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−メチル安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）中の１−〔〔４−（メトキシカルボニル）−３−メチルベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（実施例６；６．００g、２０．６mmol）、３−ヒドロキシベンジルアミン（２．９２g、２３．７mmol）及びトリエチルアミン（２．６１g、２５．８mmol）の溶液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ（＜０．５mmHg、４０℃）、酢酸エチル（２００ml）を加えた。溶液を、０．５規定塩酸（２００ml）、食塩水（２００ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ml）及び食塩水（２００ml）で洗浄した。それぞれの水層を、酢酸エチル（１００ml）で逐次逆抽出した。併せた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−メチル安息香酸メチルエステル（５．６３g、９１％）を、放置すると固化する橙色の液体として得た。融点１００〜１０３℃。
【０４６０】
Ｂ：４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−メチル安息香酸
水（６０ml）中の４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−メチル安息香酸（５．６３g、１８．８mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１M；６０ml、６０mmol）で処理し、溶液を室温で終夜攪拌した。溶液を、１M  ＨＣｌ（１００ml）で酸性化し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。併せた抽出物を食塩水（１００ml）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−メチル安息香酸（５．２２g、９７％）を橙色の油として得た。
【０４６１】
【表６】
0003720709.tif 000113
【０４６２】
実施例２９：２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０４６３】
【化１２３】
0003720709.tif 000114
【０４６４】
テトラヒドロフラン（２００ml）中の２，６−ジクロロベンゼン−１，４−ジカルボン酸１−メチルエステル（実施例４；１８．７５g、７５．３mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６．４６g、７９．８mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９．５９g、８３．３mmol）の溶液を、室温で終夜攪拌した。固体を、濾取し、棄却し、濾液から溶媒を蒸発させて、白色固体を得た（２９．１３g）、ＤＭＦ（１００ml）を加え、次いで３−メトキシベンジルアミン（１４．２０g、１０３．５mmol）及びトリエチルアミン（１４．２０g、１４０．３mmol）を加えた。溶液を、室温で終夜攪拌し、溶媒を蒸発させた（０．５mmHg、５０℃以下）。１M  ＨＣｌ（２００ml）及びジクロロメタン（２００ml）を加えた。混合物を、１０分間かき回し、層が分離するまで放置した。ジクロロメタン層に、白沈を生じた。水層の殆どを傾瀉し、残留する材料を、固体が溶解するまで加熱した。残留水を、分液漏斗を用いて除去し、ジクロロメタン溶液を冷却させ、沈澱を濾取し、空気乾燥させて、２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（２３．６７g、８５％）を白色固体として得た。ジクロロメタン（４００ml）中のこの材料の懸濁液を、−７８℃以下に冷却し（ドライアイス−アセトン浴）、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M；１００ml、１００mmol）を加えた。混合物を、冷却浴内で３時間攪拌し、次いで室温で７２時間放置した。上清を傾瀉し、各上清、及び残渣に水（３００ml）を加えた。混合物を４０℃以下で１時間攪拌し、併せ、濾過し、空気乾燥して、２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（８．７３g、８０％）をクリーム色の固体として得た。
実施例３０：２，６−ジメチル−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０４６５】
【化１２４】
0003720709.tif 000115
【０４６６】
アセトニトリル（４９ml）及び水（７ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルエステル（実施例２３；３．０２g、５．８３mmol）の２５℃の溶液に、酢酸パラジウム（II）（１９６mg、０．８７４mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３６０mg、０．８７３mmol）、次いでトリエチルアミン（２．０３ml、１４．５mmol）を加えた。次いで、反応を、一酸化炭素で約２．９kg/cm2（４０psi）に加圧し、８０℃に４時間加熱した。混合物を、酢酸エチル（３００ml）で希釈し、トリエチルアミン１mlを含有する水（１００ml）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出し、併せた酢酸エチル層を、棄却した。水層を、１規定ＨＣｌでpH２に酸性化し、酢酸エチル（２００ml）で抽出した。酢酸エチル層を、水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、２，６−ジメチル−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（１．７g、７１％）を白色固体として得た。
【０４６７】
この経路によって、下記のものも製造した：
【０４６８】
【表７】
0003720709.tif 000116
【０４６９】
実施例３３：２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチル安息香酸の製造
【０４７０】
【化１２５】
0003720709.tif 000117
【０４７１】
Ａ：３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド
ヘキサメチレンテトラアミン（１９．６０g、１３９．８mmol）を、トリフルオロ酢酸（２００ml）中の２−クロロ−６−メチルフェノール（２０．００g、１１７．２mmol）の溶液に一部分ずつ加えた。僅かな発熱があり、発泡が注目された。反応混合物を、油浴中で８４〜８６℃に５時間加熱し、次いで冷却し、蒸発させた（５０℃以下、０．２mm）。残渣をヘキサンから蒸発させ、次いで、氷冷水（５００ml）を加え、混合物を２０分間攪拌した。エーテル（１００ml）を加え、固体の炭酸水素ナトリウム（４９g）を一部分ずつ注意深く加えることによって、反応をpH５にさせた。得られた混合物を、エーテル（２×５０ml）で抽出し、エーテル層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、約１００mlまで濃縮した。次いで、混合物を放置して、週末にわたって晶出させて、固体を得、これを濾取し、氷冷エーテルで洗浄して、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（６．９g、３５％）を黄色固体として得た。母液を蒸発させ、ジクロロメタン（３０ml）を加えた。黄色固体を濾取した（２．９g、１４％）。残液を、ＨＰＬＣ（７％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、黄色固体（７．８g、３９％）を得た。全体の収率は、１７．６g（８８％）であった。
【０４７２】
Ｂ：３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸
水（２５ml）中のスルファミン酸（１１．８g、１２１．５mmol）の溶液を、tert−ブタノール（１００ml）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（１６．００g、９３．８mmol）に、活発に攪拌しつつ加えた。混合物を冷却し（１２℃以下）、水（２５ml）中の亜塩素酸ナトリウム（１２．００g、１０６．１mmol）の溶液を、活発に攪拌しつつ、５mlの部分ずつ加えた。反応は発熱性であり、添加の終点での温度は、約５０℃であった。二層を分離させ、水層を、エーテル（２×５０ml）で抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥まで蒸発させた。水を加え、混合物を、攪拌かつ濾過した。固体を温エーテル（２５０ml）に溶解し、溶液を、乾燥、濾過し、１００mlまで濃縮し、フリーザー内で冷却した（約−２０℃）。濾過、及び冷エーテルでの洗浄によって、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸（９．１０g、５２％）を黄色固体として得た。融点：２４２〜２４４℃。
【０４７３】
Ｃ：２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルフェノール
ジクロロメタン（５０ml）中の３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸（４．７g、２５．２mmol）の懸濁液を、０℃に冷却し、ＢＯＰ試薬（１２．３g、２７．８mmol）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１３．２ml、７５．６mmol）を加えた。乾ジクロロメタン（１０ml）中の３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゼンメタンアミン（実施例８；６．５９g、２７．８mmol）を、注射筒によって加え、得られた溶液を、０℃以下で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ml）を加えた。溶液を、１M  ＨＣｌ（２×５０ml）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）、食塩水（１００ml）及び水（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルフェノール（６．０３g、５９％）を淡桃色の固体として得た。
【０４７４】
Ｄ：トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルフェニルエステル
無水トリフルオロメタンスルホン酸（３ml、１７．７mmol）を、ジクロロメタン（６０ml）中の２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルフェノール（６．００g、１４．８mmol）及びトリエチルアミン（８．２４ml、５９．１mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に加えた。−７８℃で２時間攪拌した後、固体の塩化アンモニウム（４g）で、反応を急停止させた。混合物を、酢酸エチル（２００ml）で抽出し、１規定ＨＣｌ（１００ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルフェニルエステル（５．００g、６３％）を淡橙色の油として得た。
【０４７５】
Ｅ：２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチル安息香酸  アセトニトリル（７０ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルフェニルエステル（４．００g、７．４mmol）、水（１０ml）、トリエチルアミン（２．６ml、１８．６mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．２５g、１．１mmol）及びビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．４６g、１．１mmol）の混合物を、一酸化炭素で約２．９kg/cm2（４０psi）に加圧し、圧力を解除した。４回のそのような周期の後、容器を再び加圧し、内容を８０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、圧力解除した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ml）を加えた。溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽出した。次いで、有機層に、水、次いでトリエチルアミン（３ml）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を、２M  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。この抽出からの併せた酢酸エチル層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、高真空下で終夜乾燥して、２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチル安息香酸（２．３０g、７１％）を黄色の固体として得た。
【０４７６】
実施例３４：２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０４７７】
【化１２６】
0003720709.tif 000118
【０４７８】
Ａ：２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェノール
乾ジクロロメタン（２０ml）中の３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕ベンゼンメタンアミン（実施例８；５．８０g、２４．５mmol）の溶液を、乾ジクロロメタン（５０ml）中の３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（４．２g、２０．４mmol）及びＢＯＰ試薬（９．８０g、２２．３mmol）の冷却した（０℃）懸濁液に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１０．６ml、６０．９mmol）を徐々に加え、冷却浴を取り外した。溶液を、室温で５時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を、１M  ＨＣｌ（２×１００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）及び食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェノール（７．５０g、８７％）を白色固体として得た。
【０４７９】
Ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルエステル
無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．５５ml、２１．１mmol）を、乾ジクロロメタン（７０ml）中の２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェノール（７．５０g、１７．６mmol）及びトリエチルアミン（９．８ml、７０．４mmol）の冷却した（−７５℃）溶液に加えた。−７０℃で３時間攪拌した後、固体の塩化アンモニウム（６g）で、反応を急停止させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。溶液を、１規定ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥して、トリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルエステル（９．４６g、９７％）を淡橙色の油として得た。
【０４８０】
Ｃ：２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸
アセトニトリル（８０ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕フェニルエステル（３．３３g、６．０mmol）、水（７ml）、トリエチルアミン（１．７ml、１１．９mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．２０g、０．９mmol）及びビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．３７g、０．９mmol）の混合物を、一酸化炭素で約２．９kg/cm2（４０psi）に加圧し、圧力を解除した。３回のそのような周期の後、容器を再び加圧し、内容を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、圧力解除した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物を、１M  ＨＣｌで酸性化し、次いで層を分離させた。有機溶液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（７０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％メタノール／酢酸エチル）に付して、２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（１．２３g、４５％）を白色固体として得た。
【０４８１】
実施例３５：２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メチル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０４８２】
【化１２７】
0003720709.tif 000119
【０４８３】
ＤＣＣ（０．１２４g、０．６０mmol）、ＨＯＢＴ（０．０８１g、０．６０mmol）及びトリエチルアミン（０．０６０g、０．０６０mmol）を、ＤＭＦ（６ml）中の２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（実施例１；０．１２９g、０．６０mmol）及び塩酸２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メタンアミン（実施例９；０．１２０g、０．０６０mmol）の溶液に逐次加えた。混合物を、室温で１３時間攪拌し、次いで濾過し、水で希釈した。水相を、酢酸エチルで数回抽出した。併せた有機抽出物を、水洗し、濃縮し、クロマトグラフィー（４５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メチル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（０．１１g、５０％）を得た。水（１ml）中の水酸化リチウム一水和物（３９mg、０．９３mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：４、４ml）中のこのエステル（０．１１g、０．３１mmol）の溶液に加えた。混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで６規定ＨＣｌで酸性化し、水で希釈した。混合物を、酢酸エチルで数回抽出し、併せた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メチル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（０．０８０g、７５％）を褐色固体として得た。
【０４８４】
この手順によって、下記のものも製造した：
【０４８５】
【表８】
0003720709.tif 000120
【０４８６】
実施例３８：２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０４８７】
【化１２８】
0003720709.tif 000121
【０４８８】
Ａ：２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２，６−ジクロロベンゼン−１，４−ジカルボン酸１−メチルエステル（実施例４；３．００g、１２．０mmol）、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（２．００g、１１．７mmol）、ＨＢＴＵ（５．６８g、１５．０mmol）、ＨＯＢＴ（２．０４g、１５．１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（６．２０g、４８．０mmol）の溶液を、室温で週末にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１５０ml）を加えた。溶液を１M  ＨＣｌ（１００ml）で洗浄し、水層を酢酸エチル（１００ml）で逆抽出した。併せた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水（各２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル８４．５２g、９６％）を白色固体として得た。
【０４８９】
Ｂ：２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸
水（１００ml）中の水酸化ナトリウム（０．６２g、１５．５mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ml）中の２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（５．６２mg、１４．０mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で終夜攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示した。１M  ＮａＯＨ（２０ml）を加え、混合物を、還流にて６時間加熱した。メタノール（１００ml）を加え、混合物を、室温で終夜攪拌した。再び、ＴＬＣは、反応が完了していないことを示したため、反応混合物を、還流にて２時間加熱し、１M  ＮａＯＨ（１００ml）を加え、溶液を、還流にて更に４時間加熱した。反応混合物を室温で終夜放置し、次いで、溶媒を蒸発させ、水（１００ml）及び１M  ＨＣｌ（２００ml）を加えた。混合物を、２０分間攪拌し、次いで、白色固体を濾取し、真空オーブン内で乾燥して（２５mmHg、６０℃）、２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（４．８４g、８９％）を白色固体として得た。融点：２１３〜２１５℃（分解）。
【０４９０】
実施例３９：２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０４９１】
【化１２９】
0003720709.tif 000122
【０４９２】
Ａ：２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル
２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（実施例１；８４．３mg、０．３９３mmol）を、ジクロロメタン（１．５ml）に懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。ＢＯＰ試薬（１９１mg、０．４３２mmol）を、一つの部分として加え、次いで４−アミノメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（実施例１２；９１mg、０．３９３mmol）を、ジクロロメタン（２×０．２５ml）で洗浄しつつ加えた。ジイソプロピルエチルアミン（０．２１g、１．６２mmol）を、０℃以下で１分間にわたって加えた。混合物を０℃以下で３０分間、次いで室温で３．５時間攪拌した。混合物を濃縮して、ジクロロメタンを除去し、酢酸エチル（６０ml）を加えた。溶液を、１M  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水（各１０ml）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルを加え、不溶材料を濾取して、２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（９３mg、５５％）を白色固体として得た。
【０４９３】
Ｂ：２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸
メタノール（１ml）中の２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（８７．８g、０．２０６mmol）の懸濁液を、０℃以下に冷却し、１M水酸化ナトリウム（０．２０６ml、０．２０６mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を、終夜攪拌させた。水酸化ナトリウムの追加部分（１M；０．２ml、０．２mmol）を加え、混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、水（２５ml）に溶解し、酢酸エチル（２×１０ml）で洗浄した。水層を、１M  ＨＣｌで酸性にさせ、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。これらの抽出物を、併せ、食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（７７．３mg、９１％）を白色固体として得た。
【０４９４】
実施例４０：２−クロロ−４−〔〔〔〔（ベンズイミダゾール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０４９５】
【化１３０】
0003720709.tif 000123
【０４９６】
メタノール（４０ml）中の４−（アジドメチル）ベンズイミダゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（実施例１３；１．４０g、５．１mmol）、１−〔〔３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（実施例５；１．６２g、５．２mmol）及び１０％木炭担持パラジウム（２１０mg）、並びにベンゼン（２ml）の混合物を、大気圧で１０５分間水素化し、次いでセライト越しに濾過した。ｔｌｃは、反応が完了していないことを示し、そのため、１０％木炭担持パラジウム（２１０mg）を加え、混合物を大気圧で３時間水素化し、次いで約３．５kg/cm2（約５０psi）の水素下で３時間攪拌した。反応混合物を、水素下で１２時間放置し、ついでセライト越しに濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−クロロ−４−〔〔〔〔１−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ベンズイミダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（１．５０g、６６％）を得た。メタノール（１５ml）中のこのエステル（１．４５g、３．３mmol）の溶液、及び３M水酸化リチウム溶液（５．５ml）を、室温で終夜攪拌した。白色固体を濾取し、棄却した。濾液を、乾燥まで蒸発させた。水及び１M  ＨＣｌ（１６．６ml）を加え、混合物を、濾過し、水洗して、２−クロロ−４−〔〔〔〔（ベンズイミダゾール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（９２５mg、８６％）を得た。
【０４９７】
実施例４１：２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸の製造
【０４９８】
【化１３１】
0003720709.tif 000124
【０４９９】
２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸メチルエステル（実施例１９；２．１g、６．６mmol）及び１M水酸化ナトリウム溶液の混合物を、室温で４時間攪拌した。溶液を、セライト越しに濾過し、フィルターケーキを水（５ml）で洗浄した。１M  ＨＣｌ（２２ml）を攪拌濾液に加え、得られた混合物を、２時間攪拌し、次いで濾過した。固体を、水洗し、乾燥し、エーテル／ヘキサンから再結晶させて、２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸（１．５９g、７９％）を乳白色固体として得た。
【０５００】
実施例４２：２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸の製造
【０５０１】
【化１３２】
0003720709.tif 000125
【０５０２】
この化合物は、２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸メチルエステル（実施例１９）から、２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸（実施例４１）について記載した手順によって、９０％の収率で製造した。生成物は、ラセミ混合物であり、分割しなかった。
【０５０３】
実施例４３：２−クロロ−４−〔５−〔（３−ヒドロキシ）フェニルメチルアミノ〕テトラゾール−１−イル〕安息香酸の製造
【０５０４】
【化１３３】
0003720709.tif 000126
【０５０５】
Ａ：４−〔〔〔〔（３−アセトキシ）フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル
無水酢酸（１００ml、１．０６mol）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸（１０．２g、６７mmol）の無水条件下での攪拌懸濁液を、ピリジン（０．５ml）で処理した。穏やかな発熱反応で、固体は、数分以内に溶解し、混合物を、４０℃に５時間保った。反応を、約半量まで減圧下で濃縮し、次いで、氷片の形態での水（３０g）を、温度が＜４５℃のままであるような率で加えた。発熱が沈静したとき、水の第二の部分（２００ml）を徐々に加え、混合物を更に３０分間攪拌した。沈澱した固体を、濾過し、水洗し、Ｐ2Ｏ5上、減圧下で、一定した重量になるまで乾燥して、３−アセトキシフェニル酢酸（１１．７g、９０％）を得、これを、それ以上精製せずに用いた。不活性雰囲気中で、ベンゼン（２５ml）中の上記３−アセトキシフェニル酢酸（１．９４２g、１０mmol）、ジフェニルホスホリル＝アジド（２．８g、１０．１７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．９２ml、１１mmol）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、反応温度を７０℃まで徐々に上昇させた。気体の発生が、反応温度がほぼ５５℃に達するにつれて明白になり始め、反応温度が７０℃に達するにつれて、より一層活発になった。その温度で３０分以内に、気体発生が停止し、３−アセトキシベンジルイソシアナートを含有する反応溶液を、４０℃に冷却した。もう一部分のＤＩＰＥＡ（３．８４ml、２２mmol）、次いで４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル塩酸塩（２．９５g、１３．３mmol）を加え、褐色を帯びた紫色の溶液を、攪拌し、アルゴン下で還流にて終夜加熱した。反応混合物を、冷却し、ベンゼン（５０ml）で希釈し、１規定ＨＣｌ（５０ml）及び希食塩水で逐次洗浄した。水層を、ベンゼンで再抽出し、併せた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、ＨＰＬＣ（シリカゲル；４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。適切な画分の蒸発によって、固体尿素３．２４gを得、次いで、これをジクロロメタン−酢酸エチルから再結晶させて、４−〔〔〔〔（３−アセトキシ）フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（２．７１g、７２％）を無色の固体として得た。融点：１１３〜１１４℃。
【０５０６】
Ｂ：２−クロロ−４−〔５−〔〔〔（３−ヒドロキシ）フェニル〕メチル〕アミノ〕テトラゾール−１−イル〕安息香酸
乾燥アルゴン雰囲気中で、乾ＴＨＦ（３０ml）中のトリフェニルホスフィン（１．６８４g、６．４２mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（１．１３g、６．４２mmol）及び４−〔〔〔〔（３−アセトキシ）フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（１．２１g、３．２１mmol）の溶液を、トリメチルシリル＝アジド（０．８６ml、６．４８mmol）で処理し、室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣによる反応混合物の検査は、顕著な出発材料の存在を示唆したため、追加量のトリフェニルホスフィン（０．８４２g、３．２１mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５６５g、３．２１mmol）及びトリメチルシリル＝アジド（０．４３ml、３．２１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で更に４０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン（１００ml）に溶解し、水（２×５０ml）で洗浄した。水層を、ジクロロメタン（５０ml）で逐次逆抽出し、あわせた有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール（３０ml）及び１規定水酸化リチウム（１５ml）の混合物に溶解し、混合物を室温で２時間攪拌して、エステル及びフェノール性アセタート基の双方の加水分解を完了させた。揮発物の殆どを、減圧下で除去し、次いで、塩基性溶液を、水（２０ml）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ml）で洗浄した。次いで、水層を、１規定ＨＣｌ（１６ml）で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ4）酢酸エチル抽出物を、蒸発させ、残留固体（８１０mg）、すなわち望みのアミノテトラゾール及びその位置異性体のほぼ４：１の混合物を、エーテルから晶出させて、２−クロロ−４−〔５−〔〔〔（３−ヒドロキシ）フェニル〕メチル〕アミノ〕テトラゾール−１−イル〕安息香酸（５６０mg、４６％）を無色の固体として得た。
【０５０７】
実施例４４：２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０５０８】
【化１３４】
0003720709.tif 000127
【０５０９】
メタノール（５ml）中の２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（実施例２０；４９５mg、１．０７mmol）の０℃の溶液に、１M  ＮａＯＨ（１．０７ml、１．０７mmol）を加えた。反応混合物を、２５℃に暖め、２４時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）は、出発材料が依然として存在することを明らかにした。１規定ＮａＯＨ（０．５ml）を室温で加え、反応を５０℃に加熱した。３時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（１００ml）で希釈し、水（１００ml）で洗浄した。水層を、分離させ、１規定ＨＣｌでpH４に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機層を、併せ、食塩水（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（４７４mg、９９％）を白色泡沫として得た。
【０５１０】
反応を、２４時間ではなく、２５℃で４８時間進行させた以外は、この手順によって、下記の化合物も製造した：
【０５１１】
【表９】
0003720709.tif 000128
【０５１２】
実施例４７：２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸の製造
【０５１３】
【化１３５】
0003720709.tif 000129
【０５１４】
水（１５ml）中の水酸化リチウム一水和物（４．１４g、１０５．１mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／メタノール（２：１、２１ml）中の２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（実施例１４；１５．３０g、４２．０mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで濃縮して、テトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。残留する水溶液を、酢酸エチル（１５ml）で抽出し、酢酸エチル抽出物を棄却した。水層を、１M  ＨＣｌ（７５ml）で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。併せた有機層を、食塩水（１５ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（１５．１g、定量的収率）を得、これを、それ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０５１５】
実施例４８：１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸の製造
【０５１６】
【化１３６】
0003720709.tif 000130
【０５１７】
温度計及び滴下漏斗を備えた、３リットル入り三ツ口丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（１３６ml、０．９８mol）及びテトラヒドロフラン（７５０ml）を加えた。溶液を、窒素下で攪拌し、氷浴中で冷却した。滴加漏斗を通して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M；３７６ml、０．９４mol）を加え、溶液を、０℃で３０分間攪拌させ、次いで−７０℃に冷却した。滴下漏斗越しに、テトラヒドロフラン（１３５ml）中のシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（８３．０４g、０．６５mol）の溶液を加えた。溶液を、−７０℃で１時間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１３５ml）中の２−ブロモメチルメチルエーテル（５５．５ml、０．５９mol）の溶液を加えた。溶液を、−７０℃で１時間攪拌し、次いで、冷却浴を取り外した。溶液を、室温で終夜攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（２リットル）に注ぎ込み、エーテル（３×５００ml）で抽出した。あわせたエーテル層を、飽和食塩水（６×４００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、減圧下で蒸留して、１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（７１．３９g、５９％）を淡黄色の液体として得た（沸点：８mmで９４〜１０２℃）。これを、テトラヒドロフラン（３４０ml）、メタノール（３４０ml）及び１M水酸化ナトリウム溶液（４２５ml）の混合物に溶解した。混合物を、５５〜６０℃で２４時間攪拌かつ加熱し、次いで減圧下で濃縮して、テトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。水（４００ml）を加え、溶液をエーテル（３００ml、次いで２×２００ml）で抽出した。併せたエーテル層を、飽和食塩水（２×２００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸（６３．６８g、９７％）を黄色の液体として得た。
【０５１８】
実施例４９：１，４−ジオキサ−８−チアスピロ〔４．５〕デカン−６−カルボン酸の製造
【０５１９】
【化１３７】
0003720709.tif 000131
【０５２０】
エタノール（５００ml）中の１，４−ジオキサ−８−チアスピロ〔４．５〕デカン−６−カルボン酸メチルエステル（Baldwin, J.J.ら、米国特許第4,803,286号明細書により製造、３０．００g、０．１３７mol）の溶液、及びエタノール（３００ml）中の水酸化カリウム（１６．８０g、０．２９９mol）の溶液を併せ、還流下で７時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、水を加えた。混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を棄却した。水層を、酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル層を、洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残渣を、ベンゼン／ヘキサンから再結晶させて、１，４−ジオキサ−８−チアスピロ〔４．５〕デカン−６−カルボン酸（１７．８g、６３％）を白色結晶として得た。融点：９９〜１０１℃。
【０５２１】
実施例５０：（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（ピロール−１−イル）プロパン酸の製造
【０５２２】
【化１３８】
0003720709.tif 000132
【０５２３】
文献の手順〔Ceccherelli, P. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 2882-4〕の類推によって、酢酸（６０９ml）中の無水酢酸ナトリウム（７１．８６g、０．８７６mol）の還流溶液に、３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（２５．００g、０．１４６mol）、次いで２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１８．９ml、０．１４６mol）を加えた。溶液を、１分間加熱し、ついで濃縮した。飽和食塩水（２５０ml）を加え、溶液を、酢酸エチル（２×４００ml）で抽出した。併せた抽出物を、食塩水（２５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、乾燥まで濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて、痕跡量の酢酸を除去した。暗色の残渣（３６．９９g）をエタノール（１２５ml）に溶解し、木炭（１０g）を加えた。溶液を、攪拌し、セライト（登録商標）越しに濾過し、フィルターケーキをエタノール（１５０ml）で洗浄した。ジシクロヘキシルアミン（２９．１ml、０．１４６mol）を濾液に加え、黄褐色の沈澱を濾取し、冷エタノール（２×１８ml）及びエーテル（３０ml）で洗浄した。固体（４０．２２g）を酢酸エチル（３００ml）に懸濁させ、１規定クエン酸（２×２００ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３００ml）で逆抽出し、併せた酢酸エチル層を、飽和食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、暗色の液体（２６．１g）を得た。不純物（１．６g）を、エーテル／石油エーテル（１：１；２０ml）からの晶出によって除去した。濾液の濃縮によって、（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（ピロール−１−イル）プロピオン酸（２１．４８g、６６％）を、放置すると固化する暗褐色の油として得た。融点：７８〜８０℃
【０５２４】
実施例５１：Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【０５２５】
【化１３９】
0003720709.tif 000133
【０５２６】
ピペリジン−４−カルボン酸（１５．００g、１１６mmol）を、水（２００ml）中の炭酸水素ナトリウム（１２．７g、１５１mmol）の溶液に加え、混合物を１０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（４００ml）中の１−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ；４６．９g、１３９mmol）の溶液を加えた。溶液を、室温で２０時間攪拌し、次いで３M  ＨＣｌ（５００ml）でpH１まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（２００ml、次いで１００ml）で抽出し、併せた有機層を、飽和食塩水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、約１００mlまで濃縮した。濃縮の際に晶出が生じた。混合物を２時間放置し、次いで、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン内で６０℃で乾燥して、Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕ピペリジン−４−カルボン酸（３４．５１g、８５％）を白色固体として得た。融点：１８７〜１８９℃。
【０５２７】
この手順によって、下記のものも製造することができる：
【０５２８】
【表１０】
0003720709.tif 000134
【０５２９】
実施例５７：３−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブタン酸の製造
【０５３０】
【化１４０】
0003720709.tif 000135
【０５３１】
ＤＬ−３−アミノ酪酸（１５g、１４５mmol）を、水（２００ml）中の炭酸水素ナトリウム（１５．９g、１８８．５mmol）の溶液に加えた。テトラヒドロフラン（４００ml）中の１−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ；５８．７g、１７４mmol）の溶液を加えた。溶液を、室温で２０時間攪拌し、次いで３M  ＨＣｌ（５００ml）でpH１まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（２５０ml、次いで１００ml）で抽出し、併せた有機層を、飽和食塩水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥まで濃縮して、白色固体（５６．２２g）を得た。これを、沸騰エーテル（５００ml）で摩砕し、冷却させた。混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、次いで真空オーブン内で室温で乾燥して、３−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブタン酸（３５．３３g、７５％）を白色固体として得た。融点：１３５〜１４３℃。
【０５３２】
実施例５８：３−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４，４，４−トリフルオロ酪酸の製造
【０５３３】
【化１４１】
0003720709.tif 000136
【０５３４】
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸（１０g、６３．７mmol）を、水（１００ml）中の炭酸水素ナトリウム（６．９５g、８２．８mmol）の溶液に加えた。テトラヒドロフラン（２００ml）中の１−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ；２５．７８g、７６．４mmol）の溶液を加えた。溶液を、室温で１９時間攪拌し、次いで３M  ＨＣｌ（２５０ml）でpH１まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（２５０ml、次いで１００ml）で抽出し、併せた有機層を、飽和食塩水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、約２００mlまで濃縮した。濃縮の際に晶出が生じた。混合物を１０分間放置し、次いで、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン内で５０℃で乾燥して、３−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４，４，４−トリフルオロ酪酸（１１．４７g）を白色固体として得た。融点：１８７〜１８９℃。母液を８０mlまで濃縮した。濃縮の際に晶出が生じた。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン内で５０℃で乾燥して、生成物の第二のバッチ（４．６９g）を得た。全体の収率は、１６．１６g（６７％）であった。
【０５３５】
実施例５９：３−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸の製造
【０５３６】
【化１４２】
0003720709.tif 000137
【０５３７】
Ａ：３−アミノシクロヘキサンカルボン酸
３０％エタノール水溶液（１，２００ml）中の３−アミノ安息香酸（６６．１２g、０．４８mol）及び１０％炭素担持パラジウム（１３．２g）の混合物を、４リットル入りステンレス鋼製高圧反応器に入れ、５０℃、及び水素約３５kg/cm2で３０時間還元した。混合物をセライト越しに濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、沸騰エタノール（１l）を加え、混合物を室温で８日間放置した。混合物を濾過し、生成物を、エタノールで洗浄し、次いで真空オーブン内で５０℃で乾燥して、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（３９．３０g、５７％）を白色固体として得た。
【０５３８】
Ｂ：３−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１０g、７０mmol）を、水（１００ml）中の炭酸水素ナトリウム（７．６g、９１mmol）の溶液に加えた。テトラヒドロフラン（２００ml）中の１−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ；２８．３g、８４mmol）の溶液を加えた。溶液を、室温で終夜攪拌し、次いで３M  ＨＣｌ（２００ml）に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（１００ml、次いで５０ml）で抽出し、併せた有機層を、飽和食塩水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、約２００mlまで濃縮した。濃縮の際に晶出が生じた。混合物を終夜放置し、次いで、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン内で５５℃で乾燥して、３−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸（１４．６６、５７％）を白色固体として得た。
【０５３９】
実施例６０：４−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−酢酸の製造
【０５４０】
【化１４３】
0003720709.tif 000138
【０５４１】
Ａ：４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−酢酸
ヒドラジン一水和物（３６ml、０．７４２mol）を、エタノール（２．６l）中の（４Ｓ）−４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−酢酸（Tourwe, Dら〔Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1305-1308〕により製造；９０．９９g、０．２４５mol）の溶液に、アルゴン下で機械的に攪拌しつつ加えた。溶液を、還流まで１時間加熱し、次いで氷水浴中で３０分間冷却した。白色固体を濾取し、冷エタノール（８００ml）で洗浄し、次いで１時間空気乾燥し、０．３mmHg、６０℃で１．５時間乾燥して、白色固体（１３９g）を得た。３規定ＨＣｌ（２４５ml）を加え、混合物を、４０分間機械的に攪拌し、次いで終夜放置した。固体を、濾取し、水（２×１８０ml）で洗浄した。水層を、濃縮し、次いで水（３００ml）を加え、混合物を、１．５時間攪拌し、濾過した。濾液を、初めにアスピレーター圧で、次いで０．２mmHgで、５０℃で６時間濃縮して、ベージュ色の固体（８０g）を得た。エタノール（３００ml）を加え、混合物を、３０分間攪拌し、濾過した。固体をエタノール（５０ml）で洗浄した。固体を乾燥（０．１５mmHg、５０℃で３時間）して、白色固体（７３g）を得た。エタノール（３００ml）を加え、混合物を、１時間攪拌し、濾過した。固体をエタノール（５０ml）で洗浄した。固体を乾燥（０．２mmHg、５０℃で終夜）して、白色固体（６９．２１g）を得た。水（５０ml）及びエタノール（２０ml）を加え、混合物を蒸気浴上で３０分間加熱した。上清を、傾瀉し、冷蔵庫に終夜入れた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、固体６０gを得た。水（５０ml）を加え、混合物を、水浴上で１．５時間加熱し、次いで室温で終夜放置した。固体を濾過し、フィルター上で冷蔵庫内に４時間貯蔵し、冷水（５０ml）で洗浄し、次いで乾燥（０．２５mmHg、５０℃で終夜）して、４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−酢酸（３４．５７g、５２％）を白色固体として得た。融点：２６６〜２６８℃。
【０５４２】
Ｂ：４−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−酢酸
４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−酢酸（１５g、５５mmol）を、水（２００ml）中の炭酸水素ナトリウム（１２g、１４３mmol）の溶液に加えた。テトラヒドロフラン（４００ml）中の１−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ；２２．３g、６６mmol）の溶液を加えた。溶液を、室温で終夜攪拌し、次いで３M  ＨＣｌ（５００ml）に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（２５０ml、次いで１００ml）で抽出し、併せた有機層を、飽和食塩水（３×１００ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色泡沫（２９．６２g）を得た。これをエタノール（１５０ml）に溶解し、溶液を、室温で４時間放置した。白色固体を、濾取し、エタノールで洗浄し、真空オーブン内で６０℃で乾燥して、４−〔Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−酢酸（２５．１９g、１００％）を白色固体として得た。融点：１１７〜１２０℃。
【０５４３】
実施例６１：３−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸の製造
【０５４４】
【化１４４】
0003720709.tif 000139
【０５４５】
３−アミノヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（Thorsett, E.D.らの手順〔J. Med. Che. 1986, 29, 251-260〕によって製造することができる；９．３g、５０mmol）を、水（１００ml）中の炭酸水素ナトリウム（５g、６０mmol）の溶液に加えた。テトラヒドロフラン（１１０ml）中の１−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ；１８．６g、５５mmol）の溶液を加えた。溶液を、室温で終夜攪拌し、エーテル（２００ml）を加えた。層を分離し、有機層を、飽和した炭酸水素ナトリウム：水（１：１、６０ml）で逆抽出した。併せた水層を、１M  ＨＣｌ（１１０ml）で酸性化した。固体を、濾取し、水（４×２０ml）で洗浄し、減圧下で乾燥して、３−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（２０．１g、９８％）を白色固体として得た。融点：１１８℃（分解）。
【０５４６】
実施例６２：Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造
【０５４７】
【化１４５】
0003720709.tif 000140
【０５４８】
Ａ：Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン
ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（４４．４g、１０３．２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１、３００ml）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アスパラギン（Ｂｏｃ−Ａｓｎ；２０．００g、８６．１mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で３０分間攪拌し、次いでピリジン（１０ml、１２３．６mmol）を加えた。溶液を室温で４．５時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた（４５℃、〜０．５mmHg）。残渣を、アセトン／水（１：１、４００ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３１．８g、３７８．５mmol）及び１−〔〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ；３４．７４g、１０３．０mmol）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで、アセトンを蒸発させ、混合物を、１M  ＨＣｌでpH１に酸性化し、酢酸エチル（２００ml、次いで１００ml）で抽出した。併せた有機層を、食塩水（３×５０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ（４５℃、〜０．５mmHg）、クロマトグラフィー（５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン（３２．３３g、８８％）を白色固体として得た。
【０５４９】
Ｂ：Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン（５．００g、１１．７mmol）の溶液を、炭酸水素カリウム（１．４g、１４．１mmol）及びヨードメタン（０．８ml、１２．９mmol）で処理した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（４．２０g、８１％）を白色固体として得た。
【０５５０】
実施例６３：３−カルボキシベンズアミドの製造
【０５５１】
【化１４６】
0003720709.tif 000141
【０５５２】
Ａ：３−ヨードベンズアミド
ベンゼン（１００ml）中の３−ヨード安息香酸（５．００g、２０．２mmol）及び塩化チオニル（５．００g、４２mmol）の溶液を、還流にて１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、トルエンとともに共沸させた。エチルエーテル（２００ml）を加え、アンモニアガスを１０分間、溶液中に発泡させた。反応混合物を、酢酸エチル（２００ml）及び水（２００ml）で希釈した。混合物を濾過して、３−ヨードベンズアミド（０．８８g）をクリーム色の固体として得た。酢酸エチル層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、３−ヨードベンズアミド（３．４０g）をクリーム色の固体として得た。
【０５５３】
Ｂ：３−カルボキシベンズアミド
アセトニトリル（５０ml）中の３−ヨードベンズアミド（４．２８g、１７．３mmol）、水（２５．００g、１，３８７．７mmol）、トリエチルアミン（８．００g、７９．１mmol）、酢酸パラジウム（II）（０．２８g、１．２mmol）及びビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．５２g、１．３mmol）の混合物を、一酸化炭素で約２．８kg/cm2（４０psi）に加圧し、圧力を解放した。６回のそのような周期の後、容器を再び加圧し、内容を８５℃で３時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、圧力緩和した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ml）を加えた。溶液を、濾過し、次いで水（２×２００ml）で抽出した。併せた水層を、１２M  ＨＣｌでpH０まで酸性化した。固体を、濾取し、空気乾燥して、３−カルボキシベンズアミド（１．９３g、８７％）を黄色の固体として得た。
【０５５４】
実施例６４：ワング樹脂へのＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−３−〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンのカップリング
【０５５５】
【化１４７】
0003720709.tif 000142
【０５５６】
粗いガラスフリット（負荷係数：１．１mmol/g、３００メッシュ）を備えた、５００ml入り円筒形ガラス容器に、ワング樹脂３０gを仕込んだ。樹脂を、ジクロロメタン、メタノール及びジメチルホルムアミドで洗浄した。膨潤した樹脂に、Ｎ−メチルピロリドン（３００ml）中のＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−３−〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン（２０．４g、４９．７mmol）及び２，６−ジクロロベンゾイル＝クロリド（２３．６ml、１６３mmol）を加え、混合物を再び３０分間攪拌した。ピリジン（１８．６ml、２３０mmol）を加え、得られた混合物を４時間攪拌した。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄し、減圧下で乾燥した。置換は、樹脂１gあたり０．９２mmolの〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−３−〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンであることが、樹脂に存在するＦｍｏｃ基の定量的ＵＶ測定によって決定された。
【０５５７】
実施例６５：ワング樹脂担持Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０５５８】
【化１４８】
0003720709.tif 000143
【０５５９】
粗いガラスフリットを備えた１５０ml入りの円筒形ガラス容器に、〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−３−〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン樹脂（実施例６４；５g）、及びＮ−メチルピロリジノン（５０ml）中の２５％ピペリジンを仕込んだ。混合物を室温で３０分間攪拌した。樹脂を、濾過し、再び、新鮮なＮ−メチルピロリジノン（５０ml）中の２５％ピペリジンで室温で３０分間処理した。濾過した後、樹脂をジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。樹脂に、２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例２６；２．５g、８．２mmol）、Ｎ−メチルピロリジノン（５０ml）中のＨＯＡＴ（３．７g、２７．２mmol）及びＤＩＣＩ（４．３ml、２７．５mmol）から調製した溶液を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで濾過した。樹脂を、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、樹脂に結合したＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンを得た。
【０５６０】
実施例６６：ワング樹脂担持３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンの製造
【０５６１】
【化１４９】
0003720709.tif 000144
【０５６２】
実施例６５から得たＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂に、乾ジクロロメタン（４０ml）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム＝クロリド（０．８g、１．１５mmol）及び酢酸（２．５ml、４２．０mmol）から調製した溶液を加えた。スラリーを、室温で３０分間攪拌し、次いで水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（１０ml、３７mmol）を加えた。１時間後に、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（５ml）を混合物に追加した。攪拌を１時間継続した。樹脂を濾過し、この手順を繰返した。第二の脱保護周期の後、樹脂をジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄して、３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂を得た。
【０５６３】
この手順によって、下記のものも製造した：
【０５６４】
【表１１】
0003720709.tif 000145
【０５６５】
実施例７２：３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造
【０５６６】
【化１５０】
0003720709.tif 000146
【０５６７】
Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例６２；１．５０g、３．４mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）での処理によって、未精製３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．３０g、理論量の１１２％）へと転化した。この材料の一部（０．５０g）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（４４９mg、１．５mmol）、ＨＯＡＴ（２１９mg、１．６mmol）及びジシクロへキシルカルボジイミド（３６３mg、１．８mmol）と併せ、反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（０．５７g、６２％）を白色固体として得た。
【０５６８】
Ｂ：３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジクロロメタン／メタノール（２：１）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．１７g、１．９mmol）の溶液を、ピペリジン（１．１ml、１１．２mmol）に加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、次いでピペリジン（１．１ml、１１．２mmol）を更に加えた。溶液を、室温で終夜攪拌し、次いで濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（０〜４０％メタノール／ジクロロメタン）に付して、３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（７６０mg、１００％）を淡黄色の固体として得た。
【０５６９】
実施例７３：３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造
【０５７０】
【化１５１】
0003720709.tif 000147
【０５７１】
Ａ：Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．２１１ml、１．２１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の２，６−ジメチル−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例３０；１００mg、０．２４２mmol）、ＨＯＢＴ（３９mg、０．２９mmol）及びＨＢＴＵ（１１０mg、０．２９mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（５０ml）を加えた。溶液を、１M  ＨＣｌ（２５ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ml）及び食塩水（２５ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、未精製Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１４４mg、９７％）を得た。これを、それ以上精製せずに用いた。
【０５７２】
Ｂ：３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル  トリフルオロ酢酸（２ml）及びジクロロメタン（２ml）中の未精製Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１４４mg、０．２３５mmol）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルを加えた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで７回逆抽出した。併せた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、未精製３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１０４mg、理論量の１１０％）を得た。
【０５７３】
実施例７４：３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造
【０５７４】
【化１５２】
0003720709.tif 000148
【０５７５】
Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔（３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．２１１ml、１．２１mmol）を、ジクロロメタン（１５ml）中の２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６０メチル安息香酸（実施例３３；１．３２g、３．０４mmol）及び３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．５４g、６．０５mmol）の溶液に加えた。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬；１．４８g、３．３５mmol）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。溶液を、酢酸エチルで希釈し、１M  ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。次いで、溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔（３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．５７g、８１％）を白色固体として得た。
【０５７６】
Ｂ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの溶液（１M；１．７８ml、１．７８mmol）の溶液を、乾テトラヒドロフラン（２０ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔（３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．０３g、１．６２mmol）の溶液に２部分として加えた。溶液を、室温で３０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（１００ml）で希釈し、水（２５ml）及び食塩水（２５ml）で洗浄した。溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、高真空下に２．５時間保ち、次いでクロマトグラフィー（６０〜７０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（０．８２g、９７％）を白色固体として得た。
【０５７７】
Ｃ：３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩
トリフルオロ酢酸（２０ml）を、ジクロロメタン（２０ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（８００mg、１．５４mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、濃縮し、ジクロロメタン／ヘキサンとともに３回共沸させ、次いで高真空下に３５分間保った。１M  ＨＣｌ（４．６ml、４．６mmol）を、アセトニトリル（４ml）とともに加え、混合物を終夜凍結乾燥させて、未精製の３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．８５g、理論量の１２０％）を得た。
【０５７８】
実施例７５：３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０５７９】
【化１５３】
0003720709.tif 000149
【０５８０】
Ａ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（１４ml、８０．６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ml）中の２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例２９；７．４４g、２１．９mmol）、３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（６．１５g、２４．１mmol）、ＨＯＢＴ（３．１２g、２２．８mmol）及びＨＢＴＵ（８．６４g、２２．８mmol）の冷却（〜０℃）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ml）を加えた。溶液を１M  ＨＣｌ（１００ml）で洗浄し、水層を酢酸エチル（１００ml）で抽出した。併せた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水（各２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（８．６４g、７３％）を白色泡沫として得た。
【０５８１】
Ｂ：３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩
塩化アセチル（２５ml、３５１．６mmol）を、冷却した（〜０℃）メタノール（２００ml）に加え、１０分間攪拌することによって、酸性メタノールの溶液を調製した。この溶液を、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（８．６４g、１６．０mmol）に加え、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（７．４０g、９７％）をクリーム色の泡沫として得た。
【０５８２】
実施例７６：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンの製造
【０５８３】
【化１５４】
0003720709.tif 000150
【０５８４】
３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂（実施例６６；１００mg）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１ml）中のＨＯＡＴ（７５mg、０．５５mmol）、ＤＩＣＩ（８６μl、０．５５mmol）及び３−メトキシ安息香酸（７００mg、４．６mmol）から調製した溶液中でスラリー化し、ニンヒドリン試験が陰性になるまで、２時間攪拌した。次いで、樹脂を、濾取し、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄した。生成物の切断を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸で３０分間実施した。切断溶液を濾過によって捕集し、溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンを得た。
【０５８５】
実施例７６を製造するのに用いた手順は、実施例７７〜２２７（表１及び２を参照されたい）を製造するのにも用いた。
【０５８６】
表１：〔〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕誘導体（実施例７７〜２０３）
【０５８７】
【化１５５】
0003720709.tif 000151
【０５８８】
【表１２】
0003720709.tif 000152
【０５８９】
【表１３】
0003720709.tif 000153
【０５９０】
【表１４】
0003720709.tif 000154
【０５９１】
【表１５】
0003720709.tif 000155
【０５９２】
【表１６】
0003720709.tif 000156
【０５９３】
【表１７】
0003720709.tif 000157
【０５９４】
【表１８】
0003720709.tif 000158
【０５９５】
【表１９】
0003720709.tif 000159
【０５９６】
【表２０】
0003720709.tif 000160
【０５９７】
【表２１】
0003720709.tif 000161
【０５９８】
【表２２】
0003720709.tif 000162
【０５９９】
表２：断端（truncated）化合物（実施例２０４〜２２７）
【０６００】
【化１５６】
0003720709.tif 000163
【０６０１】
【表２３】
0003720709.tif 000164
【０６０２】
【表２４】
0003720709.tif 000165
【０６０３】
【表２５】
0003720709.tif 000166
【０６０４】
実施例２２８：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジブロモベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０６０５】
【化１５７】
0003720709.tif 000167
【０６０６】
ジイソプロピルエチルアミン（０．４ml）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例７２；２．００mg、０．４９mmol）、３，５−ジブロモ安息香酸（１２５mg、０．４５mmol）、ＨＢＴＵ（１８７mg、０．４９mmol）及びＨＯＢＴ（６６．５mg、０．４９mmol）の冷却（〜０℃）溶液に加えた。溶液を、〜０℃で１０分間攪拌し、次いで冷却浴を取り外し、溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（２０ml）を加え、溶液を、０．５M  ＨＣｌ（５ml）、炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）及び食塩水（１０ml）で洗浄した。酢酸エチル溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、褐色の油（２３７mg）を得た。これをテトラヒドロフラン／メタノール（１：１、２ml）に溶解し、溶液を、水（１ml）中の水酸化リチウム一水和物（１００mg、２．３８mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を、室温で週末にわたって攪拌させ、次いで濃縮した。水を加え、溶液を、１M  ＨＣｌでpH２まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジブロモベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン（９４．２mg、４０％）を白色固体として得た。
【０６０７】
同じ手順によって、下記の化合物を製造した。
【０６０８】
【表２６】
0003720709.tif 000168
【０６０９】
【表２７】
0003720709.tif 000169
【０６１０】
【表２８】
0003720709.tif 000170
【０６１１】
実施例２５２：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０６１２】
【化１５８】
0003720709.tif 000171
【０６１３】
ＤＭＦ（３ml）中の３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂（実施例６６；１００mg、０．１１１mmol）の懸濁液に、３，５−ジフルオロ安息香酸（２６mg、０．１６６mmol）、ＨＯＡＴ（４４mg、０．３３３mmol）、次いでＤＩＣＩ（２６μl、０．１６６mmol）を加えた。反応混合物を１時間振盪した。溶媒を、濾過による空気圧によって除去し、樹脂を、ジクロロメタン（３回）、次いでメタノール（１回）で洗浄し、これを全部で５回繰り返した。ニンヒドリン試験は陰性であった。生成物の切断を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸（３ml）とともに樹脂を３０分間振盪することによって実施した。切断溶液を濾過によって捕集し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、０．０７５％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニン（１１mg、１９％）を白色固体として得た。
【０６１４】
同じ手順によって、下記の化合物を製造した。すべて、白色固体として得た。
【０６１５】
【化１５９】
0003720709.tif 000172
【０６１６】
【表２９】
0003720709.tif 000173
【０６１７】
実施例２５８：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（５−クロロ−４−メトキシチオフェン−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０６１８】
【化１６０】
0003720709.tif 000174
【０６１９】
ＤＭＦ（３ml）中の３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂（実施例６６；１００mg、０．１１１mmol）の懸濁液に、２−クロロ−３−メトキシチオフェン−４−カルボン酸（３２mg、０．１６６mmol）、ＨＯＡＴ（４４mg、０．３３３mmol）、次いでＤＩＣＩ（２６μl、０．１６６mmol）を加えた。反応混合物を１時間振盪した。溶媒を、濾過による空気圧によって除去し、樹脂を、ジクロロメタン（３回）、次いでメタノール（１回）で洗浄し、これを全部で５回繰り返した。ニンヒドリン試験は陽性であったため、ＤＭＦ（３ml）、ＨＢＴＵ（８４mg、０．２２２mmol）及び２−クロロ−３−メトキシチオフェン−４−カルボン酸（３２mg、０．１６６mmol）、次いでＤＩＰＥＡ（０．４４４mmol、７７μl）を加え、反応混合物を１．５時間振盪した。溶媒を、濾過による空気圧によって除去し、樹脂を、ジクロロメタン（３回）、次いでメタノール（１回）で洗浄し、これを全部で５回繰り返した。ニンヒドリン試験は陰性であった。生成物の切断を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸（３ml）とともに樹脂を３０分間振盪することによって実施した。切断溶液を濾過によって捕集し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、０．０７５％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（５−クロロ−４−メトキシチオフェン−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（９mg、１５％）を乳白色の固体として得た。
【０６２０】
実施例２５９：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（フラン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０６２１】
【化１６１】
0003720709.tif 000175
【０６２２】
３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂（実施例６６；１００mg、０．１１１mmol）を、ＤＭＦで３回洗浄し、ＤＭＦに懸濁させ、３−フロ酸（１４．９mg、０．１３mmol）、ＨＢＴＵ（５５mg、０．１５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（７７μl、０．４４mmol）を加えた。反応混合物を３時間振盪した。溶媒を、濾過による空気圧によって除去し、樹脂を、ジクロロメタン（３回）、次いでメタノール（１回）で洗浄し、これを全部で５回繰り返した。ニンヒドリン試験は陽性であったため、ＤＭＦ、３−フロ酸（１４．９mg、０．１３mmol）、ＨＢＴＵ（５５mg、０．１５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（７７μl、０．４４mmol）を加え、反応混合物を２時間振盪した。溶媒を、濾過による空気圧によって除去し、樹脂を、ジクロロメタン（３回）、次いでメタノール（１回）で洗浄し、これを全部で５回繰り返した。ニンヒドリン試験は陰性であった。生成物の切断を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸（３ml）とともに樹脂を１時間振盪することによって実施した。切断溶液を濾過によって捕集し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、０．０７５％ＴＦＡ）によって精製し、次いで凍結乾燥して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔〔（フラン−３−カルボニル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（フラン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンを得た。これを、メタノール（１ml）に溶解し、２当量の１M  ＮａＯＨで処理した。溶液を、８時間攪拌し、次いで濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（フラン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（３mg、５．５％）を白色固体として得た。
【０６２３】
この手順によって、実施例６６及び３−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸から下記の化合物も製造した。
【０６２４】
【表３０】
0003720709.tif 000176
【０６２５】
実施例２６１：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−アミノブタノイルアミノ）−Ｌ−アラニンの製造
【０６２６】
【化１６２】
0003720709.tif 000177
【０６２７】
３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂（実施例６６；１００mg）を、Ｎ−メチルピロリジノン（１ml）中のＨＯＡＴ（６８mg、０．５mmol）、ＤＩＣＩ（７８μl、０．５mmol）及び４−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブタン酸（１６３mg、０．５mmol）から調製した溶液中でスラリー状にし、１時間攪拌した。次いで、樹脂を濾取し、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄した。次いで、樹脂を、Ｎ−メチルピロリドン（１：３、２ml）中のピペリジンの溶液で処理し、混合物を１時間振盪した。次いで、樹脂を濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄した。生成物の切断を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸（１：１、２ml）によって３０分間で実施した。切断溶液を濾過によって捕集し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、０．０７５％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（４−アミノブタノイルアミノ）−Ｌ−アラニンを得た。
【０６２８】
同じ手順によって、下記の化合物を製造した。
【０６２９】
【化１６３】
0003720709.tif 000178
【０６３０】
【表３１】
0003720709.tif 000179
【０６３１】
【表３２】
0003720709.tif 000180
【０６３２】
【表３３】
0003720709.tif 000181
【０６３３】
実施例２９７：３−（３−カルボキシベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンの製造
【０６３４】
【化１６４】
0003720709.tif 000182
【０６３５】
水酸化リチウム一水和物（２mg、０．０４８mmol）を、テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１、０．５ml）中の３−〔３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（実施例１３６；７mg、０．０１２mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で３時間攪拌し、次いでＨＰＬＣによって精製して、３−（３−カルボキシベンゾイル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（５．６mg、８２％）を白色粉末として得た。
【０６３６】
この手順によって、実施例２０３から下記のものも製造した：
【０６３７】
【表３４】
0003720709.tif 000183
【０６３８】
実施例２９９：３−（ベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造
【０６３９】
【化１６５】
0003720709.tif 000184
【０６４０】
臭素（１０ml、１９４．１mmol）を、−１０℃の浴中で冷却した水（３３０ml）中の水酸化ナトリウム（４０．００g、１，０００mmol）の溶液に加えた。透明な黄色の溶液を１５分間攪拌し、次いで２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アスパラギン（Ｂｏｃ−Ａｓｎ；３９．５０g、１７０．１mmol）を固体として加えた。得られた溶液を〜７０℃に１時間加熱した。冷却した後、エーテル（５０ml）中の塩化ベンゾイル（２５．３０g、１８０．０mmol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で終夜攪拌させた。溶液のpHを、１M  ＮａＯＨ溶液で１０以下に調整し、溶液を酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層を棄却し、水層を、１M  ＨＣｌ溶液でpH２以下に酸性化した。得られた溶液を、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出し、食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色固体（３１．５g）を得た。これを、ジクロロメタン（２００ml）に溶解し、黄色の色彩が存続するまで、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。酢酸（約２ml）を加えて、過剰なジアゾメタンを消去し、溶液を、水及び食塩水（各２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、安息香酸メチル（１３．８６g、３０％酢酸エチル／ヘキサン中でＲｆ０．７５）、及び３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（３０％酢酸エチル／ヘキサン中でＲｆ０．１２）を無色の油（６．３９g、１１．５％）として得たが、後者は、放置すると、より純度の低い分画３．５４g（６．５％）とともに固化した。ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１、２．５ml）中の純粋な３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（２００mg、０．６２mmol）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（１０ml）を加え、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ml）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、次いで高真空下で乾燥して、３−（ベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（７７mg、５６％）を得た。
【０６４１】
実施例３００：３−（ベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０６４２】
【化１６６】
0003720709.tif 000185
【０６４３】
臭素（２０ml、３８８．２mmol）を、−１０℃の浴中で冷却した水（６６０ml）中の水酸化ナトリウム（８０．００g、２，０００mmol）の溶液に加えた。透明な黄色の溶液を１５分間攪拌し、次いで２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アスパラギン（Ｂｏｃ−Ａｓｎ；７９．００g、３４０．２mmol）を固体として加えた。得られた溶液を〜７０℃に１時間加熱した。〜０℃に冷却した後、エーテル（１００ml）中の塩化ベンゾイル（５０．８０g、３６１．６mmol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で４８時間攪拌させた。溶液のpHを、３M  ＮａＯＨ溶液で１０以下に調整し、溶液を酢酸エチル（２００ml）で抽出した。有機層を棄却し、水層を、３M  ＨＣｌ溶液でpH２以下に酸性化した。得られた溶液を、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色固体（６４．８７g）を得た。これに、メタノールの冷却した（〜０℃）溶液に塩化アセチル（５０g）を滴加することによって調製した溶液を加え、１０分間攪拌した。得られた溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、水（２５０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３００ml）で抽出し、有機抽出物を棄却した。濃縮すると、水層に白沈が形成された。これを濾取して、３−（ベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１１．６２g、１５％）を白色固体として得た。
【０６４４】
実施例３０１：３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０６４５】
【化１６７】
0003720709.tif 000186
【０６４６】
臭素（２５．２５ml、０．４９mol）を、−１０℃の浴中で冷却した水（８３０ml）中の水酸化ナトリウム（１００．８g、２．５２mol）の溶液に加えた。透明な黄色の溶液を１５分間攪拌し、次いで２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アスパラギン（Ｂｏｃ−Ａｓｎ；１００．０g、０．４３mol）を固体として加えた。得られた溶液を〜７０℃に１．５時間加熱した。冷却した後、エーテル（１２５ml）中のチオフェン−２−カルボニル＝クロリド（６６．７g、０．４５５mol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で３日間攪拌させた。溶液のpHを、３M  ＮａＯＨ溶液で１０以下に調整し、溶液を酢酸エチル（５００ml）で抽出した。有機層を棄却し、水層を、６M  ＨＣｌ溶液でpH２以下に酸性化した。得られた溶液を、酢酸エチル（２×５００ml）で抽出し、食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して、溶液１，４００mlを得た。この溶液１，１００mlを、乾燥まで蒸発させ、ＨＣｌメタノール溶液（メタノール（６００ml）への塩化アセチル（４５ml）の添加によって調製）に溶解した。混合物を、５０℃で終夜攪拌し、次いで冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ml）から２回蒸発させた。水（１５０ml）を加え、溶液を酢酸エチル（３×２５０ml）で抽出した。有機抽出物を、水（５０ml）で逆洗した。併せた水層を、〜１５０mlまで減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥した、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２１．７g、２４％）を無色の固体として得た。
【０６４７】
実施例３０２：３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンの製造
【０６４８】
【化１６８】
0003720709.tif 000187
【０６４９】
Ａ：３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（２７ml、１４７．２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ml）中の２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例２６；９．００g、２９．４mmol）、３−ベンゾイルアミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例３００；１１．４g、４４．２mmol）、ＨＴＢＵ（１３．４g、３５．３mmol）及びＨＯＢＴ（４．８g、３５．３mmol）の冷却した（〜０℃）溶液に滴加した。反応を、室温まで暖まらせ、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの大半を除去した。酢酸エチルを加え、溶液を水（２×１５０ml）、１M  ＨＣｌ（３×１００ml）及び食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜５０％アセトン／ジクロロメタン）に付して、３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１０．７g、７１％）を得た。
【０６５０】
Ｂ：３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン
テトラヒドロフラン／メタノール（３：１、８０ml）中の３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１０．７g、２１．０mmol）の溶液を、室温の水（４０ml）中の水酸化リチウム一水和物（２．６５g、６３．０mmol）の攪拌溶液に加えた。反応を、室温で終夜攪拌し、次いで濃縮して、メタノール及びテトラヒドロフランを除去した。水（１５０ml）を加え、混合物を０〜５℃に冷却した。混合物を、濃ＨＣｌでpH３まで酸性化し、１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、併せた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（７．１g）を得た。乾燥材を、酢酸エチル／メタノール（５０：３、２×１０６ml）で抽出して、追加量の生成物（３．３g）を得た。全体の収率：１０．４g（定量的）。
【０６５１】
実施例３０３：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０６５２】
【化１６９】
0003720709.tif 000188
【０６５３】
Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（７．００g、６４．２mmol）を、ＤＭＦ（７５ml）中の３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例３０１；７．００g、２６．４mmol）、２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例２６；７．００g、２２．９mmol）、及びＨＢＴＵ（１３．００g、３４．３mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で４日間攪拌させ、次いで濃縮して、ＤＭＦの大半を除去した。酢酸エチル（２００ml）、次いで水（２００ml）及び１M  ＨＣｌ（１００ml）を加えた。層を分離させ；酢酸エチル層を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（８．３０g、７０％）を白色固体として得た。
【０６５４】
Ｂ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
テトラヒドロフラン（６０ml）、メタノール（２０ml）及び水（４０ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（８．３０g、１６．１mmol）及び水酸化リチウム一水和物（２．０５g、４８．９mmol）の溶液を、室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮して、テトラヒドロフラン及びメタノールを除去し、酢酸エチル（２００ml）及び１M  ＨＣｌ（１００ml）を加えた。水層を、酢酸エチル（１００ml）で抽出し、併せた有機層を、食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（７．７５g、９６％）を白色固体として得た。
【０６５５】
実施例３０４：３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンナトリウム塩の製造
【０６５６】
【化１７０】
0003720709.tif 000189
【０６５７】
水酸化ナトリウムの溶液（１M；１３．５ml、１３．５mmol）を、水（２００ml）中の３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（実施例３０２；６．６８g、１３．５mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で１５分間攪拌し、濾過した。濾液を凍結乾燥した。凍結乾燥した材料を、ＨＰＬＣ等級の水（２００ml）に溶解した後、更に２回再凍結乾燥して、３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンナトリウム塩（５．７８g、８３％）を白色固体として得た。
【０６５８】
実施例３０５：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンナトリウム塩の製造
【０６５９】
【化１７１】
0003720709.tif 000190
【０６６０】
水酸化ナトリウムの溶液（１M；２５ml、２５mmol）を、水（２００ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノＬ−アラニン（実施例３０３；１２．５３g、２５．０mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、濾過した。濾液を凍結乾燥した。凍結乾燥した材料を、ＨＰＬＣ等級の水（１００ml）に溶解した後、更に２回再凍結乾燥して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンナトリウム塩（１２．４３g、９５％）を白色固体として得た。
【０６６１】
実施例３０６：Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造
【０６６２】
【化１７２】
0003720709.tif 000191
【０６６３】
ジイソプロピルエチルアミン（３０５μl、１．７１mmol）を、２５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ml）中のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕安息香酸（実施例４７；１５０mg、０．４２８mmol）、ＨＢＴＵ（１７９mg、０．４７１mmol）、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステルＨＣｌ塩（実施例３０１；１２５mg、０．４７１mmol）及びＨＯＢＴ（６４mg、０．４７１mmol）の溶液に滴加した。溶液を６時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの大半を除去した。残渣を、酢酸エチル（６０ml）で希釈し、１規定ＨＣｌ（１０ml）、水（１０ml）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ml）及び食塩水（１０ml）で洗浄した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中６０〜７５％の酢酸エチル）に付して、Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１９８mg、８３％を乳白色の泡沫として得た。
【０６６４】
この経路によって、下記のものも製造した：
【０６６５】
【表３５】
0003720709.tif 000192
【０６６６】
実施例３１２：Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造
【０６６７】
【化１７３】
0003720709.tif 000193
【０６６８】
２５℃のジクロロメタン（１ml）中の２，６−ジメチル−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例３１；１００mg、０．２９mmol）の溶液を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサホスファート（ＢＯＰ試薬、１４０mg、０．３２mmol）、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステルＨＣｌ塩（実施例３０１：１１４mg、０．４３mmol）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（２５０μl、１．４mmol）を徐々に滴加した。２時間攪拌した後、反応を、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、１規定ＨＣｌ（１０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）及び食塩水（１５ml）で洗浄した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中の５０％酢酸エチル）に付して、Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（８８mg、５４％）を乳白色の固体として得た。
【０６６９】
実施例３１３：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン
【０６７０】
【化１７４】
0003720709.tif 000194
【０６７１】
ＤＣＣ（０．０７２g、０．３５２mmol）及びＨＯＡＴ（０．０８７g、０．６４mmol）を、ＤＭＦ（５ml）中の２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メチル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例３５；０．１１１g、０．３２mmol）及び３−（ベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例２９９；０．１４２g、０．６４mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で４８時間攪拌し、次いで濾過し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を７回水洗し、蒸発させ、クロマトグラフィー（ＤＣＣを溶離するための７０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％メタノール／ジクロロメタン、次いで１００％エタノール）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（２７mg、１５％）を明褐色の固体として得た。水酸化リチウム一水和物（５mg、０．１mmol）を、テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１、３ml）中のエステル（２７mg、０．０５mmol）の溶液に加えた。混合物を、室温で５時間攪拌し、次いで６規定ＨＣｌで酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に懸濁させた。生成物を、濾取し、ジエチルエーテル及び水で洗浄し、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−４−メチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン（１０．７mg、４２％）を得た。
実施例３１４：３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンの製造
【０６７２】
【化１７５】
0003720709.tif 000195
【０６７３】
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例２９９；７７mg、０．３５mmol）を、ＤＭＦ（４ml）中の２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例３６；１１５mg、０．３５mmol）、ＨＯＢＴ（５７mg、０．４２mmol）及びＥＤＣＩ（８０．５mg、０．４２mmol）と混合した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで水（約２０ml）で希釈した。溶液を、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出し、酢酸エチル層を、希ＮａＣｌ水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィー（４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（８８mg、４７％）を得た。テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１、２ml）中のこのエステル（５１mg、０．０９６mmol）及び水酸化リチウム一水和物（８mg、０．１９mmol）の溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＨＰＬＣによって精製して、３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（３７mg、７５％）を白色綿毛状の粉末として得た。
【０６７４】
実施例３１５：３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン
【０６７５】
【化１７６】
0003720709.tif 000196
【０６７６】
Ａ：３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、２ml）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例６２；２００mg、０．４５mmol）の溶液を室温で４０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１０ml）を加えた。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステルを得た。ＨＯＡＴ（７３mg、０．４５mmol）、ＤＣＣ（１１１mg、０．４５mmol）、２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例３６；１４８mg、０．４５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）を加え、溶液を室温で１．５時間攪拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。併せた抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１１６mg、４０％）を得た。
【０６７７】
Ｂ：３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン
ピペリジン（８８μl、０．８９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の３−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１１６mg、０．１８mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。得られた白色固体を、エーテルで５回摩砕し、減圧下で乾燥して、３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（５９mg、８１％）を乳白色の固体として得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）、次いでＨＯＡＴ（２３mg、０．１７mmol）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３２mg、０．１７mmol）及びチオフェン−２−カルボン酸（１８mg、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併せた抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（５８mg、７８％）を得た。テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１）中の水酸化リチウム一水和物（１３mg、０．３２mmol）の溶液を加え、溶液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（４５mg、エステルからは８０%、３工程については４８％）を白色粉末として得た。
【０６７８】
この手順によって、下記のものも製造した：
【０６７９】
【表３６】
0003720709.tif 000197
【０６８０】
実施例３１８：３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンの製造
【０６８１】
【化１７７】
0003720709.tif 000198
【０６８２】
ワング樹脂担持３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（実施例６９；１００mg）に、１−メチル−２−ピロリジノン（１ml）中のＨＯＡＴ（７０mg、０．５１mmol）、ジイソプロピルカルボジイミド（８０μl、０．５１mmol）及びチオフェン−２−カルボン酸（７０mg、０．５５mmol）の溶液を加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで、樹脂を、濾取し、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄した。生成物の切断を、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２：１：１、１ml）により室温で３０分間実施した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製して、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（１０．７mg）を得た。
【０６８３】
実施例３１９：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０６８４】
【化１７８】
0003720709.tif 000199
【０６８５】
Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中の２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸（実施例４１；７５．８mg、０．２５mmol）、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例３０１；７３mg、０．２８mmol）、ＨＢＴＵ（１１３mg、０．３０mmol）、ＨＯＢＴ（４１mg、０．２７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２２ml、１．２６mmol）の溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（３０ml）を加え、溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液及び０．５M  ＨＣｌで洗浄した。それぞれの水層を酢酸エチル（１０ml）で抽出し、併せた有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１２５mg、９８％）を得た。
【０６８６】
Ｂ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
テトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、２．５ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１２０mg、０．２３mmol）及び水酸化リチウム一水和物（４０mg、０．９５mmol）の溶液を室温で９０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、水、次いで１M  ＨＣｌ（１．１ml）を加えた。得られた固体を、濾取し、水洗し、乾燥し、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔１−オキソ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（９５mg、８１％）を得た。
【０６８７】
この経路によって、下記のものも製造した：
【０６８８】
【表３７】
0003720709.tif 000200
【０６８９】
【表３８】
0003720709.tif 000201
【０６９０】
実施例３２７：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０６９１】
【化１７９】
0003720709.tif 000202
【０６９２】
Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．１４７ml、０．８４mmol）を、ＤＭＦ（２ml）中の３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例３０１；５８mg、０．２２mmol）、２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例３９；７０mg、０．１６９mmol）、ＨＢＴＵ（７８mg、０．２１mmol）及びＨＯＢＴ（２７mg、０．２０ml）の溶液に加えた。溶液を、室温で終夜攪拌させ、次いで濃縮して、ＤＭＦの大半を除去した。酢酸エチルを加え、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、希薄な酸、及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３−チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１０８mg、１０２％）を黄褐色固体として得た。
【０６９３】
Ｂ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
水酸化ナトリウムの水溶液（１M、１９０μl、０．１９mmol）を、メタノール（１ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１０８mg、〜０．１６９mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で２日間攪拌させ、次いで濃縮し、高真空下に１時間保って、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（１００mg、９７％）を黄色固体として得た。
【０６９４】
Ｃ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
２M  ＨＣｌ（２ml）及びメタノール（２ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（３５mg、０．０５７mmol）の溶液を還流にて３時間加熱した。溶液を、濃縮し、酢酸水溶液で希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（８mg、２６％）をＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（１３mg、４２％）とともに得た。
【０６９５】
実施例３２８：Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０６９６】
【化１８０】
0003720709.tif 000203
【０６９７】
２５℃のメタノール（２ml）中のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例３０６；１９５mg、０．３４８mmol）の溶液に、１規定ＮａＯＨ（３５０μl、０．３４８mmol）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）は、出発材料が依然として存在することを示した。１規定ＮａＯＨ（３５０μl）を室温で加え、反応を２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を減圧下に１時間置き、次いでＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、０．０７５％ＴＦＡの勾配）によって精製した。純粋な画分を、併せ、減圧下で濃縮し、次いで２４時間凍結乾燥して、Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（１４４mg、７６％）を白色固体として得た。
【０６９８】
同じ手順によって、下記の化合物を製造した。それぞれの場合に、生成物は、白色固体であった。
【０６９９】
【表３９】
0003720709.tif 000204
【０７００】
実施例３３４：Ｎ−〔４−〔〔〔（３−アミノフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−ブロモベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０７０１】
【化１８１】
0003720709.tif 000205
【０７０２】
Ａ：Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
０℃のメタノール（２．５ml）中のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例３０８；３２０mg、０．４８５mmol）の溶液に、１規定ＮａＯＨ（５３４μl、０．５３３mmol）を加えた。反応混合物を、２５℃に暖め、２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水（１００ml）で洗浄した。水層を、分離し、１規定ＨＣｌでpH４まで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。有機層を、併せ、食塩水（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（２６０mg、８３％）を白色泡沫として得た。
【０７０３】
Ｂ：Ｎ−〔４−〔〔〔（３−アミノフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−ブロモベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニントリフルオロ酢酸塩
２５℃のジクロロメタン（２ml）中のＮ−〔２−ブロモ−４−〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（２６０mg、０．４０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。反応混合物を１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を減圧下に１時間置き、次いでＨＰＬＣ（アセトニトリル、水、０．０７５％ＴＦＡの勾配）によって精製した。純粋な画分を併せ、減圧下で濃縮し、次いで２４時間凍結乾燥して、Ｎ−〔４−〔〔〔（３−アミノフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−２−ブロモベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンＴＦＡ塩（１８２mg、６９％）を白色固体として得た。
【０７０４】
実施例３３５：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの合成
【０７０５】
【化１８２】
0003720709.tif 000206
【０７０６】
Ａ：２−クロロ−４−〔〔（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）中の1−〔〔３−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（実施例５；２．００g、６．４mmol）、３，５−ジメトキシベンジルアミン（１．２５g、７．５mmol）及びトリエチルアミン（１．００g、９．９mmol）の溶液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ（＜０．５mmHg、４０℃）、酢酸エチル（２００ml）を加え、溶液を、室温で週末にわたって放置した。白色固体を、濾取し、棄却した。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジメトキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（１．６９g、７２％）を白色固体として得た。融点：１０１〜１０３℃。
【０７０７】
Ｂ：２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル
乾ジクロロメタン（２０ml）中の２−クロロ−４−〔〔（３，５−ジメトキシベンジル）アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（０．５０g、１．４mmol）の溶液を−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中１M；１０ml、１０mmol）を加え、溶液を、室温まで暖まらせ、終夜攪拌した。反応混合物を、水（２００ml）に注ぎ込み、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。あわせた有機層を、食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸メチルエステル（４００mg、９０％）を白色固体として得た。融点：１５２〜１５５℃。
【０７０８】
Ｃ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．４０g、３．０９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の３−（チオフェン−２−カルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例XX；０．３３g、１．２５mmol）、２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシ）フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル安息香酸（０．４０g、１．２４mmol）、ＨＢＴＵ（５００mg、１．３mmol）及びＨＯＢＴ（１８０mg、１．３mmol）の氷浴冷却した溶液に加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。次いで濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの大半を除去した。酢酸エチル（２００ml）、次いで水（２００ml）及び１M  ＨＣｌ（１００ml）を加えた。層を分離し、酢酸エチル層を、食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（２７０mg、４１％）を白色固体として得た。融点：１２０〜１２３℃。
【０７０９】
Ｄ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
テトラヒドロフラン（３０ml）、メタノール（１０ml）及び水（１０ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（２５０mg、０．４７mmol）及び水酸化リチウム一水和物（２００mg、４．８mmol）の溶液を、室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮して、メタノール及びテトラヒドロフランを除去し、次いで水（５０ml）及び１M  ＨＣｌ（２０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×３０ml）で抽出し、抽出物から溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（３０ml）に溶解し、この溶液１０mlをＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３，５−ジヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（２１．２mg、２６％）を乳白色の固体として得た。
【０７１０】
実施例３３６：Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０７１１】
【化１８３】
0003720709.tif 000207
【０７１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の未精製Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例７３；５０mg、約０．１２５mmol）の冷却した（〜０℃）溶液に、ＨＢＴＵ（５７mg、０．１５０mmol）、ＨＯＢＴ（２０mg、０．１４８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１０９μl、０．６２６mmol）、及び最後にチオフェン−３−カルボン酸（１８mg、０．１４０mmol）を加えた。溶液を、０℃で１時間、次いで室温で５時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、溶液を１M  ＨＣｌ（２回）及び炭酸水素ナトリウム（２回）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黄色の油（５２mg）を得た。これは、二つの主成分；すなわちＮ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル、及びＮ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔〔（３−チオフェン−３−カルボニル）オキシフェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステルを含有した。水酸化ナトリウムの溶液（１M；１９６μl、０．１９６mmol）を、メタノール（１ml）中のこの黄色の油（５０mg）の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＬＣは、多少の出発材料の存在を示したため、更に５０μl（０．０５mmol）の水酸化ナトリウムを加え、溶液を再び終夜攪拌した。溶媒を（ロータリーエバポレーター、次いで真空ポンプを用いて）蒸発させ、残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−３−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（３．７mg、２，６−ジメチル−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸から全体で６％）を白色固体として得た。
【０７１３】
実施例３３７：Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンの製造
【０７１４】
【化１８４】
0003720709.tif 000208
【０７１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の未精製Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例７３；５０mg、約０．１２５mmol）の冷却した（〜０℃）溶液に、ＨＢＴＵ（５７mg、０．１５０mmol）、ＨＯＢＴ（２０mg、０．１４８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１０９μl、０．６２６mmol）、及び最後に３，５−ジフルオロ安息香酸（２２mg、０．１４mmol）を加えた。溶液を、０℃で１時間、次いで室温で５時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、溶液を１M  ＨＣｌ（２回）及び炭酸水素ナトリウム（２回）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黄色の油（４８mg）を得た。これをメタノール（１ml）に溶解し、水酸化ナトリウムの水溶液（１M；１１７μl、１１７μmol）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−〔２，６−ジメチル−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン（４mg、６％）を得た。
【０７１６】
実施例３３８：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７１７】
【化１８５】
0003720709.tif 000209
【０７１８】
Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（４．６ml、２６．５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチル安息香酸（実施例３３；２．３０g、５．３mmol）、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例３０１；１．８０g、６．９mmol）、ＨＯＢＴ（０．８０g、６．４mmol）、及びＨＢＴＵ（２．４０g、６．４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌させた。溶媒を蒸発させ（＜０．５mmHg、４０℃）、酢酸エチル（２００ml）を加えた。溶液を、１M  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５％メタノール／酢酸エチル）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（２．００g、理論量の５９％）及びＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（８５０mg、理論量の３０％）を得た。
【０７１９】
Ｂ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝フルオリド（テトラヒドロフラン中１M；３．４ml、３．４mmol）を、テトラヒドロフラン（１０ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン（２．０g、３．１mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で２０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、濃縮し、蒸発させ、高真空下で終夜乾燥し、メタノールから晶出させて、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．０６g）を固体として得た。母液を、濃縮し、クロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル／ヘキサン＝１０：１３３：５７）に付して、生成物の追加的部分（０．１６g）を得た。全体の収率は、１．２２g（７４％）であった。
【０７２０】
Ｃ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
メタノール（１００ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（２．０６g、３．９mmol）と、水（２ml）中の水酸化ナトリウム（０．３１g、７．８mmol）との混合物を、室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、水と酢酸エチルとの間に分配し、酢酸エチル層を棄却した。水層を、２M  ＨＣｌに注ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン（１．５０g、７５％）を白色固体として得た。
【０７２１】
実施例３３９：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７２２】
【化１８６】
0003720709.tif 000210
【０７２３】
Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔（３−〔（チオフェン−３−カルボニル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．２８６ml、１．６４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例７４；１５０mg、０．３２９mmol）、チオフェン−３−カルボン酸（９２．７mg、０．７２mmol）、ＨＯＢＴ（９７．８mg、０．７２mmol）、及びＨＢＴＵ（２７５mg、０．７３mmol）の冷却した（〜０℃）溶液に加えた。反応混合物を、室温で週末にわたって攪拌させた。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（１００ml）を加え、溶液を１M  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水（各２５ml）で洗浄した。溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔（３−〔（チオフェン−３−カルボニル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１７０mg、８１％）を橙色の泡沫として得た。
【０７２４】
Ｂ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
水酸化ナトリウムの水溶液（１M、０．５ml、０．５mmol）を、メタノール（２ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔（３−〔（チオフェン−３−カルボニル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１６０mg、０．２５mmol）の溶液に加えた。溶液を、終夜攪拌させ、次いで濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン（７６．５mg、５９％）を白色固体として得た。
【０７２５】
実施例３４０：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７２６】
【化１８７】
0003720709.tif 000211
【０７２７】
Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル及びＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．２８７ml、１．６５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例７４；１５０mg、０．３２９mmol）、３，５−ジフルオロ安息香酸（１１４mg、０．７２mmol）、ＨＯＢＴ（９８mg、０．７３mmol）、及びＨＢＴＵ（２７５mg、０．７３mmol）の冷却した（〜０℃）溶液に加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌させた。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（１００ml）を加え、溶液を１M  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水（各２５ml）で洗浄した。溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（４８．９mg、２１％）を乳白色の固体として、またＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（４４．６mg、２４％）を乳白色の固体として得た。
【０７２８】
Ｂ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
水酸化ナトリウムの水溶液（１M、０．１２３ml、０．１２３mmol）を、メタノール（１ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔（３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（４３mg、０．０６１４mmol）の溶液に加えた。溶液を、終夜攪拌させ、次いで濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン（１４．６mg、４３％）を白色固体として得た。
【０７２９】
実施例３４１：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン
【０７３０】
【化１８８】
0003720709.tif 000212
【０７３１】
Ａ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ml、３．９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）中の２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチル安息香酸（実施例３３；４００mg、０．９２mmol）、３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２５９mg、１．０２mmol）、ＨＯＢＴ（１３８mg、１．０２mmol）、及びＨＢＴＵ（３８０mg、１．０２mmol）の冷却した（〜０℃）溶液に加えた。反応混合物を室温まで暖まらせ、終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ（＜０．５mmHg、４０℃）、酢酸エチル（１０ml）、水（１０ml）及び１M  ＨＣｌ（４ml）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ml）で抽出した。併せた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜６６％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（２９９mg、理論量の５１％）及びＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（２４２mg、理論量の５１％）を得た。２種類の生成物を併せた。得られた材料の一部（５１０mg）をジクロロメタン（５ml）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ジクロロメタン（３ml）中のトリフルオロ酢酸（３．５ml）の溶液を滴加した。冷却浴を取り外し、溶液を室温で２時間攪拌させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）とともに３回共沸させ、次いで高真空下に保って、脱保護されたアミン（４６６mg）を得た。この材料を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、３，５−ジヒドロキシ安息香酸（２８４mg、１．８４mmol）、ＨＯＢＴ（２４８mg、１．８４mmol）及びＨＢＴＵ（３８３mg、１．８４mmol）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝フルオリド（テトラヒドロフラン中１M；５ml、５mmol）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。水（１０ml）及び酢酸エチル（１０ml）を加え、混合物を、１M  ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ml）で抽出した。併せた酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。硫酸マグネシウム上に沈澱が形成され始めたため、メタノールを加え、混合物を濾過し、フィルターケーキを１０％メタノール／酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（７９０mg）を得た。
【０７３２】
Ｂ：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１、８ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（７９０mg、０．８７mmol）の溶液を、水（４ml）中の水酸化リチウム一水和物（１８３mg、４．４mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。水（１５ml）を加え、溶液を３M  ＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、併せた抽出物を、食塩水で洗浄し、蒸発させた。残渣を、メタノール（１４ml）に溶解し、ＨＰＬＣによって２部分として精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕−６−メチルベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン（６５mg、１４％）を得た。
【０７３３】
実施例３４２：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７３４】
【化１８９】
0003720709.tif 000213
【０７３５】
Ａ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（３．４９ml、２０．０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例３４；１．８２g、４．０mmol）、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例３０１；１．２７g、４．８mmol）、ＨＯＢＴ（０．６５g、４．８mmol）、及びＨＢＴＵ（１．８２g、４．８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌させた。溶媒を蒸発させ（＜０．５mmHg、４０℃）、酢酸エチルを加えた。溶液を、１M  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５％メタノール／酢酸エチル）に付して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．０９g、４２％）を白色固体として、またＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（５１０mg、２３％）を白色固体として得た。
【０７３６】
Ｂ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝フルオリド（テトラヒドロフラン中１M；３．９４ml、３．９４mmol）を、テトラヒドロフラン（３０ml）中のＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン（２．３８g、３．６mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％メタノール／酢酸エチル）に付して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．６８g、８５％）を白色固体として得た。
【０７３７】
Ｃ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
メタノール（１００ml）中のＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（２．４１g、４．４mmol）と、水（２ml）中の水酸化ナトリウム（０．３５g、８．８mmol）との混合物を、室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、水と酢酸エチルとの間に分配し、酢酸エチル層を棄却した。水層を、２M  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、生成物は、沈澱を開始した。溶媒を有機層から蒸発させ、ジクロロメタン／ヘキサンを残渣に加えた。固体を、濾取し、高真空下で終夜乾燥し、再びジクロロメタン／ヘキサン層に溶解した。固体を、濾取し、次いで高真空下で終夜乾燥して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン（２．１０g、８９％）を白色固体として得た。
【０７３８】
実施例３４３：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７３９】
【化１９０】
0003720709.tif 000214
【０７４０】
Ａ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔（チオフェン−３−カルボニル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル、及びＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．２７４ml、１．５７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例７５；１５０mg、０．３１５mmol）、チオフェン−３−カルボン酸（８５mg、０．６６mmol）、ＨＯＢＴ（８９mg、０．６６mmol）、及びＨＢＴＵ（２５１mg、０．６６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌させた。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示したため、更にそれぞれ当量のチオフェン−３−カルボン酸、ＨＯＢＴ及びＨＢＴＵ、並びに２当量のジイソプロピルエチルアミンを加え、反応を終夜攪拌させた。溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加え、溶液を１M  ＨＣｌ、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔（チオフェン−３−カルボニル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１０１mg、４９％）、及びＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（５８mg、３３％）を得た。
【０７４１】
Ｂ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
水酸化ナトリウムの水溶液（１M、０．３０５ml、０．３０５mmol）を、メタノール（２ml）中のＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔（チオフェン−３−カルボニル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１０１mg、０．１５３mmol）の溶液に加えた。溶液を、終夜攪拌させ、次いで濃縮した。水酸化ナトリウムの水溶液（１M、０．２１０ml、０．２１０mmol）を、メタノール（２ml）中のＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（５８mg、０．１０５mmol）の溶液に加えた。溶液を、終夜攪拌させ、次いで濃縮した。二つの反応からの残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン（１０７mg、７８％）を白色固体として得た。
【０７４２】
実施例３４４：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７４３】
【化１９１】
0003720709.tif 000215
【０７４４】
Ａ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル及びＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．３４３ml、１．９７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ml）中の３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例７５；１８８mg、０．３９４mmol）、３，５−ジフルオロ安息香酸（１３７mg、０．８７mmol）、ＨＯＢＴ（１１７mg、０．８７mmol）、及びＨＢＴＵ（３２８mg、０．８６mmol）の冷却した（〜０℃）溶液に加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を、室温で終夜攪拌させた。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（１００ml）を加え、溶液を１M  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水（各２５ml）で洗浄した。溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔〔３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）オキシ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（５４．８mg、１９％）及びＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１２１mg、５３％）を得た。
【０７４５】
Ｂ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
水酸化ナトリウムの水溶液（１M、０．３８６ml、０．３８６mmol）を、メタノール（２ml）中のＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１１２mg、０．１９３mmol）の溶液に加えた。溶液を、終夜攪拌させ、次いで濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｌ−アラニン（４３mg、３９％）を白色固体として得た。
【０７４６】
実施例３４５：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンの製造
【０７４７】
【化１９２】
0003720709.tif 000216
【０７４８】
Ａ：３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕安息香酸
ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：１、６０ml）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１０．００g、５９．５mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５．００g、１７８．３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．５０g、６．０mmol）の混合物を、室温で終夜攪拌した。溶液を０．５M水酸化ナトリウム溶液（２００ml）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２００ml）で逆抽出した。併せた有機層を、食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、未精製３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕安息香酸メチルエステル（１９．５３g）を黄色の油として得た。テトラヒドロフラン（１００ml）、次いで水（１００ml）中の水酸化ナトリウム（３．００g、７５mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（２００ml）を加えた。溶液を０．５M  ＨＣｌ（２００ml）で洗浄し、水洗液を酢酸エチル（１００ml）で逆抽出した。併せた有機層を、食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕安息香酸（１５．６２g、８４％）を淡黄色の固体として得た。
【０７４９】
Ｂ：１−〔〔３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン
テトラヒドロフラン（１００ml）中の３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕安息香酸（５．００g、１５．５mmol）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．７２g、１８．１mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．０８g、１８．０mmol）の混合物を、室温で４０時間攪拌した。エーテル（１００ml）を加え、混合物を２０分間攪拌した。白色固体を、濾取し、棄却した。濾液から溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルに被覆して、クロマトグラフィー（５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−〔〔３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（５．８４g、９０％）を白色固体として得た。
【０７５０】
Ｃ：３−〔〔３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ベンゾイル〕アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中の１−〔〔３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（２．１０g、５．０mmol）、３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例７５；２．００g、４．２mmol）及びトリエチルアミン（５００mg、４．９mmol）の溶液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１２５mmol）を加えた。溶液を０．２M  ＨＣｌ（１２５ml）で洗浄し、水洗液を酢酸エチル（１００ml）で逆抽出した。併せた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水（各３０ml）で洗浄し、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、３−〔〔３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ベンゾイル〕アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．６１g、５２％）を白色固体として得た。
【０７５１】
Ｄ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル
メタノール中のＨＣｌの溶液を、塩化アセチル（１０ml）を約０℃のメタノールに加えることによって調製した。溶液を、１０分間攪拌させ、次いで３−〔〔３，５−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ベンゾイル〕アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．６０g、２．１mmol）に加えた。得られた溶液を、室温で終夜攪拌させ、次いで、揮発性物質を蒸発させて、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（１．２６g、定量的収率）を乳白色の固体として得た。
【０７５２】
Ｅ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン
水（１０ml）中の水酸化リチウム一水和物（１６０mg、３．８mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／メタノール（３：１、４０ml）中のＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（４９０mg、０．８５mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。テトラヒドロフラン及び水（各７５ml）、次いで１M  ＨＣｌ（１０ml）を加えた。曇った白色の溶液を、約５０℃に１０分間加熱し、次いで室温で終夜放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を、メタノール／水（１：４、６０ml）に溶解し、１０mlの部分ごとにＨＰＬＣによって精製した。生成物について均質である画分を、集積し、凍結乾燥して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（３，５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−Ｌ−アラニン（３０８．５mg、６５％）を白色固体として得た。
【０７５３】
実施例３４６：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７５４】
【化１９３】
0003720709.tif 000217
【０７５５】
Ａ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中の２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕安息香酸（実施例３８；１．００g、２．６mmol）、３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例３０１；６８０mg、２．６mmol）、ＨＢＴＵ（１．２７g、３．３５mmol）、ＨＯＢＴ（４５０mg、３．３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３３g、１０．３mmol）の溶液を室温で週末にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ml）を加えた。溶液を、１M  ＨＣｌ（１００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（注：この工程では、発泡のため多少の材料が失われた）、及び食塩水（各２００ml）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（２６０mg、１７％）を白色固体として得た。
【０７５６】
Ｂ：Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−２−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン
水（５ml）中の水酸化リチウム一水和物（１００mg、２．３８mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５ml）及びメタノール（５ml）中のＮ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（２６０mg、０．４３４mmol）の溶液に加え、得られた混合物を、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（４０ml）と１M  ＨＣｌ（１０ml）との間に分配した。有機層を蒸発させ、残渣を、メタノール（〜１ml）に溶解し、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−〔（チオフェン−３−カルボニル）アミノ〕−Ｌ−アラニン（１７０mg、６７％）を得た。
【０７５７】
この経路によって、下記のものも製造した：
【０７５８】
【表４０】
0003720709.tif 000218
【０７５９】
実施例３４８：３−〔（３−クロロベンゾイル）アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン
【０７６０】
【化１９４】
0003720709.tif 000219
【０７６１】
ジイソプロピルエチルアミン（２２０mg、１．７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例７５；１３５mg、０．２８mmol）、３−クロロ安息香酸（５３mg、０．３４mmol）、ＨＢＴＵ（１３６mg、０．３６mmol）及びＨＯＢＴ（４９mg、０．３６mmol）の冷却した（〜０℃）溶液に加えた。溶液を室温で４時間攪拌させ、次いで溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を１M  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水（各１０ml）で洗浄し、蒸発させた。テトラヒドロフラン／メタノール（３：１、４ml）、次いで１０％水酸化リチウム一水和物水溶液（１ml、２．３８mmol）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（３０ml）と１M  ＨＣｌ（１０ml）との間に分配した。酢酸エチル層を蒸発させ、残渣を、メタノール（〜１ml）に溶解し、ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、３−〔（３−クロロベンゾイル）アミノ〕−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（８１．１mg、５１％）を白色固体として得た。
【０７６２】
この経路によって、下記の化合物も、３−アミノ−Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（実施例７５）と、示したカルボン酸とを反応させることによって製造した。
【０７６３】
【表４１】
0003720709.tif 000220
【０７６４】
【表４２】
0003720709.tif 000221
【０７６５】
実施例３５９：３−（フェニルメチル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７６６】
【化１９５】
0003720709.tif 000222
【０７６７】
３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂（実施例６６；１．００g）に、テトラヒドロフラン／オルトギ酸トリメチル（１：１、１０ml）中のベンズアルデヒド（１．１６g、１０．９mmol）及びベンゾトリアゾール（０．２０g、１．７mmol）の溶液を加えた．混合物を、室温で１８時間攪拌し、次いでジクロロメタンで２回簡単に洗浄した。この樹脂１００mgを、酢酸／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９：１、１ml）中のシアノホウ水素化ナトリウム（８０mg、１．３mmol）の溶液で処理し、混合物を室温で５時間攪拌した。樹脂を、濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄した。生成物の切断を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、１ml）を用いて、室温で３０分間実施した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣによって精製して、３−（フェニルメチル）アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン（１５mg）を得た。
【０７６８】
実施例３６０：３−（フェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７６９】
【化１９６】
0003720709.tif 000223
【０７７０】
３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂（実施例６６；１００mg、１．１mmol/g）をピリジン（１ml）中でスラリー化し、ベンゼンスルホニル＝クロリド（０．１２g、０．６７mmol）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、樹脂を、濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄した。生成物の切断を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸を用いて、３０分間実施した。切断溶液を濾過によって捕集し、溶媒を高真空下で蒸発させた。化合物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（フェニルスルホニルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンを得た。
【０７７１】
実施例３６１：３−（１−ブタンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンの製造
【０７７２】
【化１９７】
0003720709.tif 000224
【０７７３】
３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂（実施例７０；１００mg、１．１mmol/g）をピリジン（１ml）中でスラリー化し、１−ブタンスルホニル＝クロリド（０．１０g、０．６６mmol）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、樹脂を、濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄した。生成物の切断を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸を用いて、３０分間実施した。切断溶液を濾過によって捕集し、溶媒を高真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、３−（１−ブタンスルホニルアミノ）−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンを得た。
【０７７４】
この経路によって、下記のものも製造した：
【０７７５】
【表４３】
0003720709.tif 000225
【０７７６】
実施例３６３：Ｎ−〔４−（アミノメチル）−２−クロロベンゾイル〕−３−（ベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造
【０７７７】
【化１９８】
0003720709.tif 000226
【０７７８】
Ａ：２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルエステル
ボラン−硫化メチル錯体（１０M；１０ml、１００mmol）を、テトラヒドロフラン（１００ml）中の２−クロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（実施例１；１１．９８g、５５．８mmol）の溶液に加えた。溶液を、還流にて２時間加熱し、次いで室温で終夜放置した。これを水及び酢酸エチル（各２００ml）に注ぎ込んだ。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ml）で抽出した。併せた有機層を、食塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルエステル（１１．０９g、９９％）を無色の油として得た。
【０７７９】
Ｂ：４−（アジドメチル）−２−クロロ安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン中の２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルエステル（１１．０９g、５５．３mmol）、ジフェニルホスホリル＝アジド（２２．５８g、８２．０mmol）及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（８．５７g、５６．３mmol）を室温で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−（アジドメチル）−２−クロロ安息香酸メチルエステル（１２．１７g、９８％）を白色固体として得た。
【０７８０】
Ｃ：４−（アジドメチル）−２−クロロ安息香酸
水（１００ml）中の水酸化リチウム一水和物（７．００g、１６６．８mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ml）中の４−（アジドメチル）−２−クロロ安息香酸メチルエステル（１２．１７g、５３．９mmol）の溶液に加え、得られた溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、テトラヒドロフランのいくらかを除去した。溶液を酢酸エチル（２００ml）で抽出し、抽出物を棄却した。次いで、１M  ＨＣｌ（１００ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。併せた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、４−（アジドメチル）−２−クロロ安息香酸（６．８２g、６０％）を白色固体として得た。融点８７〜８８℃。
【０７８１】
Ｄ：１−〔〔４−（アジドメチル）−２−クロロベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン
テトラヒドロフラン（２５０ml）中の４−（アジドメチル）−２−クロロ安息香酸（６．８２g、３２．３mmol）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（５．１９g、４５．１mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（９．３１g、４５．１mmol）の溶液を、室温で終夜攪拌した。ジシクロヘキシル尿素（７．７０g、７６％）を濾取し、棄却した。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−〔〔４−（アジドメチル）−２−クロロベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（９．６４g、９７％）を白色固体として得た。
【０７８２】
Ｅ：Ｎ−〔４−（アジドメチル）−２−クロロベンゾイル〕−３−（ベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中の１−〔〔４−（アジドメチル）−２−クロロベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（４．６４g、１５．０mmol）、３−（ベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．００g、１５．５mmol）及びトリエチルアミン（４．００g、３９．５mmol）の溶液を、室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、１M  ＨＣｌ（１００ml）を加えた。混合物を、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し、食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔４−（アジドメチル）−２−クロロベンゾイル〕−３−（ベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（４．３４g、６９％）を無色の油として得たが、これは、放置すると固化した。融点１１２〜１１４℃。
【０７８３】
Ｆ：Ｎ−〔４−（アミノメチル）−２−クロロベンゾイル〕−３−（ベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル
エタノール（２００ml）中のＮ−〔４−（アジドメチル）−２−クロロベンゾイル〕−３−（ベンゾイル）アミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（４．３４g、１０．４mmol）及び１０％炭素担持パラジウム（０．２０g、０．２ml）の混合物を、大気圧にて１時間水素化した。混合物をセライト越しに濾過し、フィルターケーキをエタノール（１００ml）で洗浄した。併せた濾液を蒸発させて、Ｎ−〔４−（アミノメチル）−２−クロロベンゾイル〕−３−ベンゾイルアミノ−Ｌ−アラニンメチルエステル（３．６５g、９０％）を無色の泡沫として得た。
【０７８４】
実施例３６４：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル〕アミノメチル〕ベンゾイル〕−３−ベンゾイルアミノ−Ｌ−アラニン
【０７８５】
【化１９９】
0003720709.tif 000227
【０７８６】
テトラヒドロフラン／ＤＭＦ（４：１、２．５ml）中のＮ−〔４−（アミノメチル）−２−クロロベンゾイル〕−３−ベンゾイルアミノ−Ｌ−アラニン（実施例３６３；１００mg、０．２６mmol）、３−ヒドロキシ安息香酸（４０mg、０．２９mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（６０mg、０．２９mmol）の混合物を、室温で終夜攪拌した。メタノール（１ml）、及び水（１ml）中の水酸化リチウム一水和物（１００mg、２．４mmol）の溶液を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。溶液を、１M  ＨＣｌで酸性にさせ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔（３−ヒドロキシフェニル）カルボニル〕アミノメチル〕ベンゾイル〕−３−ベンゾイルアミノ−Ｌ−アラニン（１２．２mg、９％）を白色固体として得た。
【０７８７】
この経路によって、下記のものも製造した：
【０７８８】
【表４４】
0003720709.tif 000228
【０７８９】
実施例３７１：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（アミノイミノメチル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０７９０】
【化２００】
0003720709.tif 000229
【０７９１】
メタノール（２ml）中の３−アミノ−Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−アラニンメチルエステル（実施例７２；５０mg、０．１２３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３滴）、及びアミノイミノメタンスルホン酸（Kim, K. et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3183-3186に従って製造；３７mg、０．３０mmol）を加えた。反応を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１、２ml）に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物（２０mg、０．４８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（アミノイミノメチル）アミノ−Ｌ−アラニン（１７mg、３３％）を白色粉末として得た。
【０７９２】
実施例３７２：ワング樹脂担持Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０７９３】
【化２０１】
0003720709.tif 000230
【０７９４】
３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−Ｌ−アラニン置換ワング樹脂（実施例７１；１５g）を、Ｎ−メチルピロリジノン中のＨＯＡＴ（１１．２２g、８２．４mmol）、ＤＩＣＩ（１２．９ml、８２．４mmol）及びチオフェン−２−カルボン酸（１０．６g、８２．７mmol）から調製した溶液中でスラリー化し、混合物を２時間攪拌した。次いで、樹脂を、濾過し、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄して、ワング樹脂担持Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンを得た。
【０７９５】
実施例３７３：Ｎ−〔２−クロロ−４−（３−フェニル−１−プロペニル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０７９６】
【化２０２】
0003720709.tif 000231
【０７９７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のワング樹脂担持Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（実施例３７２；１００mg）、アリルベンゼン（７３μl、０．５５mmol）、酢酸パラジウム（II）（１２mg、０．０５mmol）、トリフェニルホスフィン（５８mg、０．２２mmol）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム＝クロリド（６１mg、０．２２mmol）の混合物を、終夜振盪した。次いで、樹脂を、濾過し、ジクロロメタン及びメタノールで徹底的に洗浄した。生成物を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸を用いて樹脂から切断した。切断溶液を、濾過によって捕集し、溶媒を、高真空下で蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−（３−フェニル−１−プロペニル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンを得た。
【０７９８】
実施例３７４：１−〔〔２−クロロ−４−（トリブチルスタンニル）ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオンの製造
【０７９９】
【化２０３】
0003720709.tif 000232
【０８００】
Ａ：１−〔（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン
テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３：１、４０ml）中の４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２．００g、８．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．０７g、９．３mmol）及びＥＤＣＩ（１．７９g、９．３mmol）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応を濃縮し、水（５０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、併せた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、減圧下で乾燥して、１−〔（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（２．５９g、９２％）を乳白色の固体として得、これを、それ以上精製せずに、直接次の工程に用いた。
【０８０１】
Ｂ：１−〔〔２−クロロ−４−（トリブチルスタンニル）ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン
ヘキサブチルジスタンナン（３．９ml、７．７mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０３mg、０．０９mmol）を、トルエン（５０ml）中の１−〔（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（１．７８g、５．４mmol）の溶液に加え、溶液を、還流にて６時間攪拌した。溶媒を、高真空下で蒸発させ、油状の残渣を、ＳｉＯ2の短い栓に装荷し、ヘキサンで洗浄し、次いで、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−〔〔２−クロロ−４−（トリブチルスタンニル）ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（１．７４g、６０％）を無色の油として得た。
【０８０２】
実施例３７５：ワング樹脂担持Ｎ−〔２−クロロ−４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０８０３】
【化２０４】
0003720709.tif 000233
【０８０４】
Ａ：ワング樹脂担持３−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニン
ジクロロメタン（２０ml）中のＮ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−３−〔（２−プロペニルオキシ）カルボニル〕アミノ−Ｌ−アラニン樹脂（実施例６４；２g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０９mg、０．４５mmol）及びフェニルシラン（２１．９mmol）を３５分間振盪した。樹脂を、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、次いでジメチルホルムアミド／水（１：１）とともに室温で１０分間過流に付し、再びジクロロメタン及びメタノールで洗浄して、ワング樹脂担持３−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニンを得た。
【０８０５】
Ｂ：ワング樹脂担持３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン  Ｎ−メチルピロリジノン（２０ml）中のワング樹脂担持３−アミノ−Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニン（２g）、チオフェン−２−カルボン酸（１．４１g、１１．０mmol）、ＨＯＡＴ（１．５０g、１１．０mmol）及びジイソプロピルカルボジイミド（１．６８ml、１０．７mmol）の混合物を、３時間振盪し、次いで、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄して、ワング樹脂担持Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンを得た。Ｆｍｏｃ基を、Ｎ−メチルピロリジノン中の２５％ピペリジンによる処理、次いで１時間の振盪によって切断した。樹脂をジクロロメタン及びメタノールで洗浄して、ワング樹脂担持３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンを得た。
【０８０６】
Ｃ：ワング樹脂担持Ｎ−〔２−クロロ−４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のワング樹脂担持３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（２．００g）及び１−〔〔２−クロロ−４−（トリブチルスタンニル）ベンゾイル〕オキシ〕−２，５−ピロリジンジオン（実施例３７４；２．５０g、４．６mmol）の混合物を、７２時間振盪した。樹脂をジクロロメタン及びメタノールで洗浄して、ワング樹脂担持Ｎ−〔２−クロロ−４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンを得た。
【０８０７】
実施例３７６：Ｎ−〔２−クロロ−４−（フェノキシアセチル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンの製造
【０８０８】
【化２０５】
0003720709.tif 000234
【０８０９】
テトラヒドロフラン（２ml）中のワング樹脂担持Ｎ−〔２−クロロ−４−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（実施例３７５；１００mg）、フェノキシアセチル＝クロリド（１００μl、０．７２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８mg、０．０２mmol）、炭酸カリウム（５０mg、０．３６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１００μl、０．５７mmol）の混合物を、２時間振盪し、次いで水、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。切断を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１、４ml）による処理、及び１時間の振盪によって実施した。切断溶液を濾過によって捕集し、溶媒を蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−〔２−クロロ−４−（フェノキシアセチル）ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニンを得た。
【０８１０】
この手順によって、下記のものも製造した。
【０８１１】
【表４５】
0003720709.tif 000235
【０８１２】
実施例３７９：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン２−（ジメチルアミノ）エチルエステルの製造
【０８１３】
【化２０６】
0003720709.tif 000236
【０８１４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（実施例３０３；１mmol）、炭酸カリウム（２．１mmol）、ヨウ化カリウム（０．２mmol）及び塩酸（２−クロロエチル）ジメチルアミン（１．１mmol）の混合物を、６０℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。水（５０ml）を加え、pHを９に調整した。混合物を、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。併せた酢酸エチル層を、食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン２−（ジメチルアミノ）エチルエステルを得た。
【０８１５】
実施例３８０：Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン〔（エトキシカルボニル）オキシ〕メチルエステルの製造
【０８１６】
【化２０７】
0003720709.tif 000237
【０８１７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中のＮ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン（実施例３０３；１mmol）、炭酸カリウム（１．１mmol）、ヨウ化カリウム（０．２mmol）及びクロロメチルエチル＝カルボナート（Boehme, H. et al., Synthesis 1971, 588-590に従って製造；１．１mmol）の混合物を、６０℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。水（５０ml）を加え、混合物を、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。併せた酢酸エチル層を、食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付して、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔〔〔（３−ヒドロキシフェニル）メチル〕アミノ〕カルボニル〕ベンゾイル〕−３−（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−Ｌ−アラニン〔（エトキシカルボニル）オキシ〕メチルエステルを得た。
【０８１８】
実施例３８１：ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１タンパク質−タンパク質アッセイ
ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１拮抗薬活性は、固定化されたＩＣＡＭ−１とのＬＦＡ−１の結合を遮断できる能力として定義され、固相ＥＬＩＳＡを用いて定量した。代表的には、ヒトＩＣＡＭ−１の全細胞外ドメインと、ヒトＩｇＧ（５ｄＩＣＡＭ−Ｉｇ）のＦｃドメインとからなる融合タンパク質を、９６穴微量滴定プレートに４℃で終夜被覆した（ＰＢＳ１００μl中０．１５μg）。次いで、プレートを、１％ＢＳＡ／１mMＭｎＣｌ2／０．１４MＮａＣｌ／２０mMＨＥＰＥＳ、pH７．２により３７℃で１時間遮断し、洗浄緩衝液（５０mMトリス、pH７．４／１００mM  ＮａＣｌ／１mM  ＭｎＣｌ2／０．０５％Tween20）で３回（各１５０μl）洗浄した。試験化合物の原液（１００％ＤＭＳＯ中１００μM）を、結合緩衝液（０．０５％ＢＳＡ／０．０５％Tween20／１mMＭｎＣｌ2／０．１４MＮａＣｌ／２０mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．２）＋１０％ＤＭＳＯ１５０μlで５０倍に希釈した。一連の１：４希釈を実施して、０．１２nM〜２μMの濃度範囲を達成した。１ウェルあたり５０μlの各希釈を、ＩＣＡＭ−１被覆プレートに加え、次いで、１ウェルあたり５０μlの、トランスフェクションした２９３細胞に由来する膜結合ＬＦＡ−１（結合緩衝液中２８０ng/ml）を加えた。プレートを１分間活発に（室温）、２時間静かに（３７℃）振盪した。温置後、プレートを洗浄緩衝液で３回（各１５０μl）洗浄した。マウス抗ヒトインテグリンβ２モノクローナル抗体を加え（１００μl／ウェル、結合緩衝液中１μg/ml）、静かに攪拌しつつ、１時間温置させた（３７℃）。次いで、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した。各ウェルに、ＨＲＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ（１００μl／ウェル、結合緩衝液中１：１，５００の希釈）を加えた後、１時間温置し（３７℃）、洗浄緩衝液による３回の洗浄（各１５０μl）によって完了した。発色用に、ＴＭＢ溶液（１ウェルあたり１００μl）を加えた（１０分間）。各ウェルへの１M  Ｈ3ＰＯ4１００μlの添加によって、反応を停止した。次いで、プレートを４５０nmで読み取った。試験化合物の阻害活性を、ＩＣ50によって決定し、表４に示す。
【０８１９】
実施例３８２：混合リンパ球反応（ＭＬＲ）
マウスの異なる２種類の近交系からのマウス脾臓細胞の混合物は、Ｔリンパ球の増殖を誘導する。Ｔ細胞増殖の強さは、２系統間の主要組織適合性抗原の不適合の程度に依存する。両系統からの脾臓Ｔリンパ球は、アロ抗原認識、すなわちリンパ球上のＬＦＡ−１との抗原提示細胞上のＩＣＡＭ−１の相互作用を必要とする過程のために増殖する。拮抗薬がアロ抗原の認識後のＴリンパ球の増殖を阻害できる能力を、一方の系統からの細胞を照射して、他方の系統からの細胞の増殖応答の測定を可能にする、片道ＭＬＲで評価した。脾臓細胞を、組織培養培地（ＴＣＭ；下記を参照されたい）中で３回洗浄した。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスから得た脾臓細胞懸濁液５０μl（ＴＣＭ１ml中１０×１０6細胞として調製）を、ＢＡＬＢ／ｃマウスから得た、同数の致死照射した（２，０００rad）脾臓細胞に、９６穴Ｕ底組織培養プレート（Costar、３７９９）で加えた。拮抗薬又はＴＣＭの系統希釈１００μlを、脾臓細胞混合物に加えた。各ウェルの総体積は、２００μlであった。ＴＣＭは、１０％の熱不活化ウシ胎児血清、２００mMのＬ−グルタミン、それぞれ１００単位／mlのペニシリン及びストレプトマイシン、並びに５×１０-5Mの２−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ１６４０であった。プレートを、５％ＣＯ2中で３日間温置した。３日目に、トリチウムチミジン（１０μCi/ml）０．５μCiを、すべてのウェルに加えた。６時間後に、９６穴プレート採集装置に細胞を採集し、取り込まれたトリチウムチミジンの量を、液体シンチレーションカウンターで評価した。ＩＣ50を算出し、表４に示す。抗ＬＦＡ−１（Ｍ１７）及び抗ＣＤ１８（ＨＢ２２６）抗体についてのＩＣ50は、それぞれ、０．１３８nM及び３．３５nMである。抗Ｍａｃ−１抗体（Ｍ１／７０）は、混合リンパ球反応を阻害するのが見出されなかった。
【０８２０】
実施例３８３：Ｍａｃ−１／ＩＣＡＭ−１スクリーニングアッセイ
Ｍａｃ−１／ＩＣＡＭ−１拮抗薬活性は、固定化されたＭａｃ−１とのＩＣＡＭ−１の結合と競争できる能力として定義され、固相ＥＬＩＳＡによって定量した。トランスフェクションした２９３細胞に由来する膜結合Ｍａｃ−１を、９６穴微量滴定プレートに４℃で終夜被覆した（１ウェルあたり５０μl、２０mM  ＨＥＰＥＳ、pH７．２／０．１４MＮａＣｌ／１mM  ＭｎＣｌ2中の３μg/mlのＭａｃ−１）。プレートを、１ウェルあたり５０μlの、２０mMＨＥＰＥＳ、pH７．２／０．１４M  ＮａＣｌ／１mM  ＭｎＣｌ2／０．０５％Tween20中の０．５％ＢＳＡにより３７℃で１時間遮断し、洗浄緩衝液（２０mMＨＥＰＥＳ、pH７．２／０．１４M  ＮａＣｌ／１mM  ＭｎＣｌ2／０．０５％Tween20）で３回（各１２０μl）洗浄した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解し、結合緩衝液＋１０％ＤＭＳＯ中で１：５０に希釈した。各化合物Iについて、一連の１：４希釈を実施した（濃度範囲：０．１２nM〜２０μM）。各希釈（１ウェルあたり２５μl）、次いで１ウェルあたり２５μlの５ｄＩＣＡＭ−Ｉｇ（結合緩衝液中４０μg/ml）をプレートに加えた。プレートを１分間活発に（室温）、次いで２時間静かに（３７℃）振盪し、結合緩衝液で洗浄した（３回、各１２０μl）。ＨＲＰ結合ヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）抗体（結合緩衝液＋０．０５％ＢＳＡ中０．１２５μl/ml）を各ウェルに加え（５０μl／ウェル）、次いで３７℃で１時間温置した。次いで、プレートを結合緩衝液で３回洗浄した（各１２０μl）。発色用に、ＴＭＢ溶液（１００μl／ウェル）を１０分間各ウェルに加えた。１M  Ｈ3ＰＯ4（１００μl／ウェル）の添加によって、反応を停止し、プレートを４５０nmで読み取った。ＩＣ50によって算出し、表４に示す。
【０８２１】
実施例３８４：Ｍａｃ−１／フィブリノーゲン細胞に基づくスクリーニングアッセイ
細胞Ｍａｃ−１／フィブリノーゲン拮抗薬活性は、固定化されたフィブリノーゲンに対する細胞表面Ｍａｃ−１の付着を阻害する能力として定義され、細胞に基づくアッセイによって定量した。ヒトフィブリノーゲンを、９６穴微量滴定プレートに４℃で終夜被覆した（ＴＢＳ１００μl中１μg）。次いで、プレートを、ＴＢＳ中の１０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）１５０μlにより３７℃で１時間遮断した。プレートを、ＴＢＳで３回（各１５０μl）洗浄した。１．５％ＤＭＳＯで６２〜７２時間分化させたＨＬ−６０細胞（８×１０6／ml）を、６−カルボキシフルオレセイン（アセトン中５mg/mlの原液を細胞に加えて、１００μg/mlの最終な濃度を達成）で、ＩＭＤＭ／１mM  ＭｇＣｌ2／１．２mM  ＣａＣｌ2中で４０分間で蛍光標識化した。１０倍過剰量の同じ緩衝液を加え、細胞を遠心分離した。培地を棄却し、細胞を、ＲＰＭＩ／０．０５％ＢＳＡ／０．２mM  ＭｎＣｌ2に２×１０6細胞／mlの濃度で再懸濁させた。試験化合物の原液（ＤＭＳＯ中１０mM）を、ＤＭＳＯで２．５mMに希釈した。ＤＭＳＯ中の一連の１：４希釈を実施して、３８．２nM〜２．５mMの濃度範囲を達成した。各サンプルを、ＲＰＭＩ／０．０５％ＢＳＡ／０．２mM  ＭｎＣｌ2で５０倍に更に希釈した。次いで、等量の標識化細胞を、希釈された化合物を有するアッセイ管に加えた。アッセイで試験した化合物の最終濃度は、０．３８nM〜２５μMにわたり、細胞濃度は、１mlあたり１×１０6であった。細胞を、３７℃で１０分間、静かに振盪しつつ温置し、次いでフィブリノーゲン被覆プレートに分与し（１ウェルあたり１００μl）、３７℃／５％ＣＯ2で３０分間温置した。未結合細胞を、ＴＢＳで２回、静かに洗浄した。プレートを、４８５nmの励起波長、及び５３０nmの発光波長でCytofluor（登録商標）2300（Millipore）で読み取った。試験化合物の阻害活性を、ＩＣ50によって決定し、表４に示す。
【０８２２】
実施例３８５：好中球（Ｍａｃ−１及びＬＦＡ−１）／ＩＣＡＭ−１細胞に基づくスクリーニングアッセイ
Ｍａｃ−１及びＬＦＡ−１は、ともに、好中球の細胞表面で発現される。拮抗薬が、固定化されたＩＣＡＭ−１に対するＭａｃ−１及びＬＦＡ−１を介しての好中球の結合を阻害できる能力を、細胞に基づくアッセイによって定量した。代表的には、ヒトＩＣＡＭ−１の全細胞外ドメインと、ヒトＩｇＧ（５ｄＩＣＡＭ−Ｉｇ）のＦｃドメインとからなる融合タンパク質を、９６穴微量滴定プレートに４℃で終夜被覆した（ＴＢＳ１００μl中１μg）。次いで、プレートを、ＴＢＳ中の１０％ＰＶＰ１５０μlにより３７℃で１時間遮断した。プレートを、ＴＢＳで３回（各１５０μl）洗浄した。ヒト好中球を、健康な志願者からの全血から、ＬＳＭ（ＩＣＮ）を用いて精製した。細胞（８×１０6／ml）を、実施例２８７に記載したとおりのＩＭＤＭ／１mM  ＭｇＣｌ2／１．２mMＣａＣｌ2中で６−カルボキシフルオレセイン（１００μg/ml）で４０分間蛍光標識化した。細胞（８×１０6／ml）は、アッセイに用いる直前に、室温で５分間f-Met-Leu-Phe（１０μM）で刺激し、ＲＰＭＩ／０．０５％ＢＳＡ／０．２mM  ＭｎＣｌ2で２×１０6細胞／mlに希釈した。試験化合物の原液（１０mM）を、ＤＭＳＯで２．５mMに希釈した。ＤＭＳＯ中の一連の１：４希釈を実施して、３８．２nM〜２．５mMの濃度範囲を達成した。各サンプルを、ＲＰＭＩ／０．０５％ＢＳＡ／０．２mMＭｎＣｌ2で５０倍に更に希釈した。次いで、等量の標識化細胞を、希釈された化合物を有するアッセイ管に加えた。アッセイで試験した化合物の最終濃度は、０．３８nM〜２５μMにわたり、細胞濃度は、１mlあたり１×１０6であった。細胞を、３７℃で１０分間、静かに振盪しつつ温置し、次いでＩＣＡＭ−１被覆プレートに分与し（１ウェルあたり１００μl）、３７℃／５％ＣＯ2で３０分間温置した。未結合細胞を洗浄し、実施例３８４に記載したとおり、Cytofluor（登録商標）2300（Millipore）で読み取った。試験化合物の阻害活性を、ＩＣ50によって決定し、表４に示す。
【０８２３】
表４：タンパク質−タンパク質アッセイ、及び細胞に基づくアッセイからの結果
【０８２４】
【表４６】
0003720709.tif 000238
【０８２５】
【表４７】
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【０８２６】
【表４８】
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【０８２７】
【表４９】
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【０８２８】
【表５０】
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【０８２９】
【表５１】
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【０８３０】
【表５２】
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【０８３１】
【表５３】
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【０８３２】
【表５４】
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【０８３３】
【表５５】
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【０８３４】
実施例３８６：マウスにおける遅延型過敏症
感作：０日目に、Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの雌の成体（２０〜２５g）の剃毛した腹部の２部位に、それぞれ、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１０mg/mlメチル化ウシ血清アルブミン（ｍＢＳＡ）、及び完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）の１：１混合物５０μlを皮内投与した。対照マウスには、等量のＰＢＳ／ＣＦＡ混合物を与えた（非感作）。
攻撃：７日目に、ＰＢＳ中の５mg/mlのｍＢＳＡ２０μlを、マウスの右後足に注射した。各マウスの対側の左足に同一量のＰＢＳを注射した。２４時間後、すべてのマウスの両後足の足腫脹を、マイクロキャリパーで測定した。足腫脹応答を決定するために、マウス個体の各々について、左足の測定を右足のそれから差し引いた。
【０８３５】
攻撃の時点で、麻酔したマウスの背部に、１時間あたり一定量の阻害剤（例えば実施例２２６）を皮下に送達する、Alzet浸透圧ミニポンプを移植した。ポンプは、２００μlの量を１日という期間にわたって送達した。１日あたり異なる用量、すなわち８５０、２５０及び８５mg/kgの化合物を試験した。阻害剤は、蒸留水中に配合した。対照マウスには、蒸留水を内容するポンプを与えた。抗体投与群に対しては、攻撃の日に、マウスに抗マウスＬＦＡ−１（Ｍ１７）、抗マウスＭａｃ−１（Ｍ１／７０）又は対照ラットＩｇＧ２００μgを腹腔内投与した。
【０８３６】
結果は、Ｍａｃ−１／ＬＦＡ−１阻害剤が、ＤＴＨのこのモデルでの足腫脹応答を用量依存方式で阻害することを示す。循環血清薬物レベルの測定は、阻害剤が、９μM及び３μM（それぞれ、１日あたり８５０mg/kg及び２５０mg/kg）で有効であることを立証する。並行研究では、抗ＬＦＡ−１及び抗Ｍａｃ−１抗体も、応答の阻害に効果的であることが見出された。
【０８３７】
表１０では、抗体投与動物における腫脹応答を、ラットＩｇＧ投与動物における腫脹応答と比較している。化合物投与動物における腫脹応答を、蒸留水を内容するポンプを与えたマウスにおける腫脹応答と比較している。
【０８３８】
表５：メチル化ウシ血清アルブミンによる攻撃に応じた足腫脹の阻害百分率
【０８３９】
【表５６】
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【０８４０】
実施例３８７：マウスにおけるクロトン油誘導皮膚炎
ＢＡＬＢ／ｃマウスの雌の成体（２０〜２５g）の右耳の両側に、８０％アセトン：２０％オリーブ油の担体中２０mg/mlのクロトン油１０μl（１マウスあたり合計２０μl）を与えた。すべてのマウスの対側の左耳に、同様量のアセトン／オリーブ油を与えた。負の対照マウスには、両耳に担体を与えた。その６時間後に、両耳の耳腫脹を、マイクロキャリパーで測定した。耳腫脹応答は、左耳の腫脹の測定を各個体マウスの右耳のそれから差し引くことによって決定した。
【０８４１】
阻害剤は、３日用Alzet浸透圧ミニポンプを介して投与した。異なる濃度の阻害剤を内容するポンプを、クロトン油塗布の２日前に麻酔したマウスの背部に移植した。追加のマウスには、等量の蒸留水をポンプ内に与えた。抗体を与えたマウスについては、抗ＣＤ１８抗体（ＨＢ２２６）又は対照ラットＩｇＧを、クロトン油塗布の１８時間前に１マウスあたり２００μgを腹腔内投与した。
【０８４２】
結果は、Ｍａｃ−１／ＬＦＡ−１拮抗薬が、炎症のこの急性モデルでの耳腫脹応答を用量依存方式で阻害することを示す。循環血清薬物レベルの測定は、阻害剤が、４μM及び２μM（それぞれ、１日あたり２５０mg/kg及び６４mg/kg）で有効であることを示す。並行研究では、抗ＣＤ１８抗体も耳腫脹応答を阻害するのに効果的であることが見出された。
【０８４３】
表１１では、抗体投与動物における腫脹応答を、ラットＩｇＧ投与動物における腫脹応答と比較している。化合物投与動物における腫脹応答を、蒸留水を内容するポンプを与えたマウスにおける腫脹応答と比較している。
【０８４４】
表６：クロトン油塗布に応じた耳腫脹の阻害百分率
【０８４５】
【表５７】
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