(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
成熟中の動物の眼の異常な軸方向生後成長を阻止するための組成物であって、眼の軸方向成長の阻止において選択的である薬剤学的に有効な量の２−ＯＨサクロフェンを含み、２−ＯＨサクロフェンが眼内投与に適したｐＨに緩衝化されたキャリアーまたは希釈剤中に存在する組成物。
【発明の詳細な説明】
政府の支援
この研究は一部は米国国立衛生研究所−国立眼研究所、補助金番号ＥＹ０５４５４およびＥＹ０７３５４からの研究補助金により支援された。米国政府は本発明において一定の権利を有しうる。
発明の背景
本発明は眼の発育の制御、より詳細には近視（ｍｙｏｐｉａ，一般にｎｅａｒｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓとして知られている）の発生を抑制するための眼の治療に関するものである。
地球上のほぼ４人に１人が近視を患っていると推定されている。これらの症例のうち約半分以上が軸性近視、すなわち視軸に沿った眼の伸長である。
出生時には、ヒトの眼は成人サイズのほぼ２／３であり、そのサイズにおいてすら軸方向には相対的に短い。その結果、幼児は遠視になりがちである。子供の間、眼が成長するのに伴って、眼の長さの増大に対して補償する、角膜および水晶体の光学特性の微細な調整がなされる。多くの場合このプロセス全体が実質的に完全であり、遠距離で鮮明に見るために補正を必要としない；この眼は正視眼である。この微細に調整されたプロセスに調整不全が起こった場合、通常は眼が伸長する方向に向かう。その結果、遠距離の像が網膜面の前方で結像し、軸性近視が生じる。他方、調節不全によって長さの短かすぎる眼が生じた場合、近距離の像が網膜面の後方で結像し、その結果遠視（ｈｙｐｅｒｏｐｉａ，一般にｆａｒｓｉｇｈｔｅｄｎｅｓｓとして知られている）となる。
長年にわたって、近視の発生を説明するために、たとえば遺伝、過度の近距離作業、および環境の影響、たとえば日照時間、食事など、多数の仮説が提示された。これらの仮説から多数の予防策が提唱され、これには眼鏡、眼の運動、眼の休養、調節麻痺（ｃｙｃｌｏｐｌｅｇｉａ）、および他の薬物療法が含まれる。この主題に関する臨床文献は多数ある。
子供が読書のために眼を著しく使うことは永久近視の発生をもたらすという仮説に基づいて、眼の前方における結像メカニズムに対処する多くの療法が提唱された。これらの大部分は、薬物の局所投与によって近結像（ｎｅａｒ  ｆｏｃｕｓ）を遮断するか、または実際に近結像の課題を解決する追加レンズの使用によって近結像の必要性を除く試みであった。眼の集束筋である毛様体筋を弛緩させる局所薬物は毛様体筋麻痺薬と呼ばれ、１世紀前から用いられている。
幾つかの臨床研究は、局所投与した持効性の毛様体筋麻痺薬であるアトロピンが近視の発生を遅延させる可能性があることを示唆している。しかしアトロピン治療は実用的でない：すなわちそれは瞳孔を拡張させ、その結果、光感受性となり、かつ眼の結像を阻害するその作用は読書などの近距離視覚作業を妨害する。患者にとっての不快感のほか、過剰の光は網膜を損なう可能性があるという指摘があり、明るい光で照射される場合のアトロピン（または他の強力な毛様体筋麻痺薬）の長期使用の危険性に関して疑問が生じた。
現在、眼の後方部、詳細には網膜、従って神経系の延長部における映像の質を、眼の成長の生後調節に関連づける実際の証拠がある。網膜映像を劣化させた眼に近視が生じるという有意の証拠がある。鳥または霊長類において、たとえば眼瞼の縫合または映像拡散性ゴーグルの着用により網膜から映像形成を失わせた眼に、軸性近視を実験的に誘発しうることが示された。霊長類、たとえばサルにおいて誘発された実験的近視は、ヒトの普通の軸性近視に類似する。
従って動物の視覚プロセスの現象は、生後の眼の生後成長が正常に調節され、反射異常が判断されるフィードバックメカニズムに明らかに関与している。これはこのメカニズムが神経性であり、網膜に由来するらしいことを示す。
米国特許第５，０５５，３０２号明細書（ラティースおよびストーンに付与）には、バゾアクティブ・インテスティナル・ペプチド（ＶＩＰ）、ＰＨ１、またはこれらのペプチドの類似体を用いて、成熟中の動物の眼の異常な生後成長を制御する方法が示されている。これらのペプチドは近視眼の軸方向伸長を阻止することが見出された。
米国特許第５，１２２，５２２号明細書（ラティースおよびストーンに付与）には、ピレンゼピン（ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）を用いて、成熟中の動物の眼の異常な生後成長を制御する方法が示されている。ピレンゼピンの適用に際して、近視眼の軸方向伸長が阻止された。
ガンマアミノ酪酸、ＧＡＢＡ、すなわち中枢神経系に存在するアミノ酸が眼にも存在する。モージンガー（Ｍｏｓｉｎｇｅｒ）ら、“脊椎動物網膜におけるＧＡＢＡ様の免疫反応性：種間比較”，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．４２，６３１−６４４（１９８６）。ガンマアミノ酪酸は２種類の受容体：ＧＡＢＡA受容体およびＧＡＢＡB受容体をもつ。ＧＡＢＡA受容体は、アゴニストであるムスシモール（ｍｕｓｃｉｍｏｌ）およびアンタゴニストであるビククリン（ｂｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅ）を優先的に結合する。ＧＡＢＡB受容体はアゴニストであるバクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）およびアンタゴニストである２−ＯＨサクロフェン（２−ＯＨ  ｓａｃｌｏｆｅｎ）を優先的に結合する。本発明の目的に関して、アゴニストは受容体を活性化して細胞内反応に導く物質である。従ってアゴニストは内因性調節化合物の作用を模したものである。アンタゴニストはこの考察の目的に関して、アゴニストの作用を効果的に阻害し、これにより成熟中の動物の眼の過剰または異常な軸方向生後成長を阻止する物質である。アンタゴニストは通常は過剰または異常な軸方向成長の原因となる条件下で有用である。ＧＡＢＡ受容体はニワトリ網膜（フィスツァー・デ・プラザス（Ｆｉｓｚｅｒ  Ｄｅ  Ｐｌａｚａｓ）ら、“明暗適応がニワトリ網膜におけるＧＡＢＡ受容体部位に影響する”，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１，７，９７３−９８１（１９８６）を参照されたい）；および他の脊椎動物網膜中に存在する。
発明の概要
本発明は、動物の眼の軸方向成長を調節するための方法および組成物を提供する。本発明方法は、ＧＡＢＡB受容体において活性なＧＡＢＡ受容体アンタゴニストである２−ＯＨサクロフェンを有効量投与することを含む。本発明はより詳細に請求の範囲に述べられ、かつ以下の説明における好ましい態様に記載されている。
図面の簡単な記述
図１は、眼の軸方向成長の阻止におけるＧＡＢＡBアンタゴニストである２−ＯＨサクロフェンの作用を示す。軸方向成長の阻止に際してバクロフェン、ビククリンおよびムスシモールが作用しないことも明らかである。
発明の詳細な記述
動物の眼の通常の視覚機能においては、映像を形成する光が水晶体を通過し、網膜、すなわち発生学的に脳に関連する神経組織により受容される。網膜はこの情報を視神経へ伝達し、これが情報を脳へ送る。
網膜に対する神経作用性化学物質（ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，すなわち神経活性化学物質）は視覚プロセスの重要成分である。詳細には、映像を形成する光は網膜の光受容体、すなわち杆体または錐体により送られる。これらの光受容体は光エネルギーを電気信号および／または化学信号に変換する変換器として作用する。
映像情報を脳へ伝達する通常のプロセスにおいては、網膜神経細胞が光受容体と共同して神経作用性化学物質を放出し、情報を伝達する電気信号を、信号の組成および質を導く網膜中のネットワークの一部としての隣接網膜細胞へ送り、これらの情報がのちに視神経により脳へ達する。
本発明によれば、ＧＡＢＡBアンタゴニストがニワトリにおいて眼の映像奪取（ｉｍａｇｅ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）によって通常生じる軸方向伸長性近視の阻止に有効であることが見出された。成熟中の動物の眼の異常な生後成長を抑制する方法であって、療法上有効な量のＧＡＢＡBアンタゴニストの眼内投与を含む方法、および通常は異常な成長の原因となる状態で、成熟中の動物の眼の異常な軸方向生後成長を阻止する方法であって、生後成熟中の眼に療法上有効な量の２−ＯＨサクロフェンを眼内投与に適したｐＨに緩衝化されたキャリヤーまたは希釈剤中において投与することを含む方法は、本発明の態様である。
さらに本発明は、成熟中の動物の眼の異常な軸方向生後成長を阻止するための組成物であって、眼の軸方向成長の阻止において選択的である薬剤学的に有効な量のガンマアミノ酪酸アンタゴニストを含み、その際アンタゴニストが眼内投与に適したｐＨに緩衝化されたキャリヤーまたは希釈剤中に存在する組成物を包含する。
霊長類の動物の眼において弱視の発生を軽減および抑制する方法であって、動物に眼の軸方向成長の阻止において相対的に選択的である、療法上有効な量のガンマアミノ酪酸アンタゴニストを投与することを含む方法も、本発明の態様である。
本明細書に述べるように、本発明に用いられるガンマアミノ酪酸薬は眼の軸方向成長の阻止において相対的に選択的である。本発明に使用しうるＧＡＢＡBアンタゴニストには、２−ＯＨサクロフェン、ファクロフェン（ｐｈａｃｌｏｆｅｎ）、５−アミノ吉草酸、３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸、３−アミノプロピル（ｎ−ヘキシル）ホスフィン酸、および３−アミノプロピルホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。２−ＯＨサクロフェンは代表的な好ましい薬剤である。
ＧＡＢＡB受容体に対するガンマアミノ酪酸アンタゴニストの親和性および相対的親和性は、当技術分野で知られている方法により測定することができる。
本発明を以下の実施例により記述する。この実施例は本発明の請求の範囲を限定するものと解すべきでない。
実施例
形状奪取性近視（ｆｏｒｍ−ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｍｙｏｐｉａ）を、１日齢ホワイトレグホーンニワトリにおいて無菌条件およびエーテル麻酔下で誘発した。ニワトリの一方の眼瞼を縫合した。これは視覚を遮断しない。この眼瞼を通して半透明の視覚（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ  ｖｉｓｉｏｎ）が得られる。これらのニワトリを１２時間の明暗サイクルに維持した。縫合した眼を２−ＯＨサクロフェン（０．２２μｇ）、バクロフェン（０．１８μｇ）、ビククリン（０．３４４μｇ）、ムスシモール（０．０９４μｇ）、または対照としての食塩水で処置した。対側の縫合されていない解放眼を対照として用いた。試料数は、それぞれｎ＝７、ｎ＝７、ｎ＝１０、ｎ＝７、およびｎ＝３２であった。試薬はすべて明サイクル中に結膜下に毎日注射された。２週齢時に動物を屠殺し、固定しなかった眼の軸方向および赤道方向寸法を２人の観察者により独立してノギスで測定した。バクロフェン、ビククリン、ムスシモールおよび食塩水で処置した眼瞼縫合ニワトリの眼は軸方向伸長を生じたが、２−ＯＨサクロフェンで処置した眼は軸方向伸長が実質的に遮断された。表Ｉおよび図１は、眼瞼縫合ニワトリの眼の成長に対する薬物療法の効果を示す。軸長さの平均増加は、その数（ｎ）の被験動物につき奪取された眼から対側の非縫合眼を差し引いた差である。
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一元分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）に基づけば、２−ＯＨサクロフェンについてはｐ＜０．００３で０．２２μｇ／日において軸方向長さに対し有意の効果があり、バクロフェン、ビククリンおよびムスシモールで処置した群については有意差がなかった。
既知のＧＡＢＡBアンタゴニスト（ファクロフェンおよび５−アミノ吉草酸が含まれるが、これらに限定されない）を上記実施例において２−ＯＨサクロフェンの代わりに使用して、成熟中のニワトリの眼の軸方向成長の阻止において同様な結果が得られると期待される。イケダ（Ｉｋｅｄａ）ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．１９９０，１９０：１による神経筋細胞標識の研究の場合と同様に、２−ＯＨサクロフェンがＧＡＢＡB受容体に対するそれの高い選択性のため選ばれた。
動物の成熟中の軸方向伸長性近視を阻止するための処置は、点眼剤中に薬剤を使用することにより実施しうる。事実、大部分の場合に処置薬は点眼剤の適用によりヒトの眼に投与される。点眼剤は一般に眼科用媒質中に有効成分約０．１−２％の濃度で調製される。水中の２−ＯＨサクロフェン溶液は１％において臨床用と同様な濃度であろう。あるいはＤファクロフェン、５−アミノ吉草酸、３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸、３−アミノプロピル（ｎ−ヘキシル）ホスフィン酸、および３−アミノプロピルホスホン酸の１％溶液を臨床的に使用しうる。ｐＨおよび防腐薬に関して対処すべき幾つかの拘束があろう。約６．５のｐＨを点眼剤として許容することができ、かつＧＡＢＡBアンタゴニストの既知の溶解度および安定性に関して実用的であると期待される。リン酸緩衝化も点眼剤に関して一般的であり、ＧＡＢＡBアンタゴニストにつき必要であろう。他の添加物および成分、たとえばカイオウの米国特許第４，８６５，５９９号明細書、３欄、７−５０行に記載されるものが存在してもよい。その記載を本明細書に参考として引用する。点眼剤の投与に関する一般的方式は、覚醒時間全体に均等な間隔を置いて１日１回から１日４回に及ぶ。効果の高い薬剤ほど要求される適用回数が少ないか、またはより希釈された溶液の使用が可能である。あるいは軟膏、固形挿入剤（ｓｏｌｉｄ  ｉｎｓｅｒｔ）、および散剤の局所沈着製剤（ｌｏｃａｌ  ｄｅｐｏｓｉｔｏｒ）の使用が現在臨床実務において増加している。それらは一定量の薬物を付与する間の薬物分解の問題が避けられる。もちろん前記の有効成分を療法上有効な量および適量で丸剤、カプセル剤、または他の全身投与用製剤中において投与することもできる。
網膜から形成映像を奪取することにより実験的に軸性近視が誘発された前記の動物における実験で、弱視も実験的に同時に誘発されることが霊長類において他の人々により認められている。弱視は眼の視覚の鋭敏さ（ｖｉｓｕａｌ  ａｃｕｉｔｙ）に乏しく、結果的に視覚性能に乏しいことによって立証される。正常な場合には視覚の鋭敏さは成熟中に改善される。弱視はヒトにおいて未知の原因で、または斜視の一部として起こる可能性のあることが知られている。療法上有効な量および適量のガンマアミノ酪酸アンタゴニスト、たとえば２−ＯＨサクロフェンの投与は、成熟中のヒトにおいて永久または持続性弱視の発生を阻止または抑制すると考えられる。また他の、またはさらには未知の原因で既に弱視が発生したヒトも、前記薬剤を用いる同様な療法処置により補助されると考えられる。
本明細書に提示および記載したもののほか、本発明の種々の変更が当業者には自明であろう。それらの変更も請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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