(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003617454.tif 000029
［式中、Ｒ1は低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ハロ（低級）アルコキシで置換されたベンゾイル基、低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ハロゲンで置換されたフェニルスルホニル基またはシクロ（低級）アルキルカルボニル基、
Ｒ2はハロゲンで置換されたフェニル基、
Ａは単結合、
Ｅは、エチレン基、
ＸはＣＨ、
Ｙは
【化２】
0003617454.tif 000030
Ｑは
【化３】
0003617454.tif 000031
および
Ｒ3およびＲ4は、結合してエチレン基を形成する。］
で表される化合物および医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ハロ（低級）アルコキシで置換されたベンゾイル基、またはシクロ（低級）アルキルカルボニル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が低級アルカノイル基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミドである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式
【化４】
0003617454.tif 000032
［式中、Ｒ1は低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、ハロ（低級）アルコキシで置換されたベンゾイル基、低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ハロゲンで置換されたフェニルスルホニル基またはシクロ（低級）アルキルカルボニル基、
Ｒ2はハロゲンで置換されたフェニル基、
Ａは単結合、
Ｅは、エチレン基、
ＸはＣＨ、
Ｙは
【化５】
0003617454.tif 000033
Ｑは
【化６】
0003617454.tif 000034
および
Ｒ3およびＲ4は、結合してエチレン基を形成する。］
で表される化合物または医薬として許容されるその塩の製造法であって、
１）式
【化７】
0003617454.tif 000035
で表される化合物またはその塩を、式
【化８】
0003617454.tif 000036
で表される化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させて、式
【化９】
0003617454.tif 000037
で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｑaは
【化１０】
0003617454.tif 000038
であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＡおよびＥは、それぞれ前記定義の通りである。）
を得るか、または
２）式
【化１１】
0003617454.tif 000039
で表される化合物またはその塩を、式
【化１２】
0003617454.tif 000040
で表される化合物またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させて、式
【化１３】
0003617454.tif 000041
で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＱはそれぞれ前記定義の通りである。）
を得ることを特徴とする前記製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬として有用な新規アミド化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。
背景技術
いくつかのアミノピペラジン誘導体が、たとえばＰＣＴ国際公開ＷＯ９１／０１９７９号およびＷＯ９８／３５９５１号において、有用な抗健忘症または抗痴呆剤として知られている。
【０００２】
発明の開示
本発明は新規アミド化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。  より詳しくは、本発明は、コリン作用活性の強化作用を有する新規アミド化合物および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、哺乳類の中枢神経系における障害の治療および／または予防方法、より詳しくは、健忘症；痴呆（たとえば老人性痴呆；アルツハイマー痴呆；種々の疾患に関わる痴呆、たとえば脳血管痴呆、脳外傷後痴呆、脳腫瘍による痴呆、慢性硬膜下血腫による痴呆、正常圧水頭症による痴呆、髄膜炎後痴呆、パーキンソン病型痴呆など）などの治療および／または予防方法に関する。さらに、目的化合物は、精神分裂病、鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠乏活動亢進障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシー）、パーキンソン病または自閉症の治療および／または予防薬として有用であると予想される。
【０００３】
本発明の一つの目的は、コリン作用活性の強化作用を有する新規で有用なアミド化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。
【０００４】
本発明の他の目的は、前記アミド化合物およびそれらの塩の製造方法を提供することである。
【０００５】
本発明のさらに他の目的は、前記アミド化合物および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００６】
本発明のいま一つの目的は、前記アミド化合物および医薬として許容されるそれらの塩を用いて、哺乳類における前記の疾患を治療および／または予防するための方法を提供することである。
【０００７】
本発明のアミド化合物は新規であって、下記の一般式［Ｉ］
【化５１】
0003617454.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１はアシル基、
Ｒ２は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニル基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキニルアミノ基、シクロ（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキルオキシ基、シクロ（低級）アルキルアミノ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、複素環基、または複素環基で置換されたアミノ基、その各々は適当な置換基で置換されていてもよい；またはアシル基、
Ａは単結合、
【化５２】
0003617454.tif 000003
または−ＳＯ２−、
Ｅは、適当な置換基で任意に置換された低級アルキレン基、
ＸはＣＨまたはＮ、
Ｙは単結合、低級アルキレン基または
【化５３】
0003617454.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ５は水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、窒素保護基、アリール基、アシル基または複素環基を意味する。）、
Ｑは−ＣＨ２−、
【化５４】
0003617454.tif 000005
−ＳＯ２−または −Ｎ＝ＣＨ−、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素または低級アルキル基、または結合して環状炭化水素または複素環で任意に縮合された低級アルキレン基を形成、
【００１０】
但し、ＸがＮである場合、
１）Ｙは単結合でかつ、
Ｑは−ＣＨ２−、
【化５５】
0003617454.tif 000006
または−ＳＯ２−であるか、もしくは
２）Ｙは低級アルキレン基、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物および医薬として許容されるそれらの塩。
【００１１】
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、下記の反応式で示す諸方法によって製造することができる。
【００１２】
製造法１
【化５６】
0003617454.tif 000007
【化５７】
0003617454.tif 000008
【００１３】
製造法２
【化５８】
0003617454.tif 000009
【００１４】
製造法３
【化５９】
0003617454.tif 000010
【化６０】
0003617454.tif 000011
【００１５】
製造法４
【化６１】
0003617454.tif 000012
【００１６】
製造法５
【化６２】
0003617454.tif 000013
【化６３】
0003617454.tif 000014
【００１７】
製造法６
【化６４】
0003617454.tif 000015
【化６５】
0003617454.tif 000016
【００１８】
製造法７
【化６６】
0003617454.tif 000017
【００１９】
製造法８
【化６７】
0003617454.tif 000018
【００２０】
製造法９
【化６８】
0003617454.tif 000019
【００２１】
製造法１０
【化６９】
0003617454.tif 000020
【化７０】
0003617454.tif 000021
【００２２】
（上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｅ、Ｑ、ＸおよびＹはおよびＹはそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｑａは
【化７１】
0003617454.tif 000022
または−ＳＯ２−、
Ｒ６は、適当な置換基で置換されていてもよいアリール基、またはピリジル基、
Ｒ７は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ（低級）アルキル基、アリール基または複素環基、その各々は適当な置換基で置換されていてもよい、
【００２３】
Ｒ５ａは窒素保護基、
Ｒ２ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ（低級）アルキル基、アリール基または複素環基、その各々は適当な置換基で置換されていてもよい、
Ｑｂは−ＣＨ２−、
【化７２】
0003617454.tif 000023
または−ＳＯ２−、
Ｚａは酸残基、
Ｑｃは
【化７３】
0003617454.tif 000024
Ｒ５ｂは低級アルキル基、
Ｚｂは酸残基、
Ｚｃは酸残基、
Ｙａは低級アルキレン基、
をそれぞれ意味する。）
【００２４】
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
【００２５】
「低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルアミノ」、「低級アルキニル」、「低級アルキニルオキシ」および「低級アルキニルアミノ」における低級部分としては、炭素原子２ないし６個を有する基を意味する。
【００２６】
「シクロ（低級）アルキル」、「シクロ（低級）アルキルオキシ」および「シクロ（低級）アルキルアミノ」における低級部分としては、炭素原子３ないし６個を有する基を意味する。
【００２７】
好適な「低級アルキル基」ならびに「置換された低級アルキル」、「アル（低級）アルキル」、「ハロ（低級）アルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルシリル」、「低級アルキルチオ」および「低級アルキルスルホニル」なる表現における好適な低級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、エチルプロピル、ヘキシルなどの直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルを挙げることができる。
【００２８】
好適な「低級アルケニル基」ならびに「低級アルケニルオキシ」および「低級アルケニルアミノ」なる表現における好適な低級アルケニル部分としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソプロペニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどの直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ６アルケニルを挙げることができ、好ましいものとしては、エテニル、プロペンチルまたはブタジエニルを挙げることができる。
【００２９】
好適な「低級アルキニル基」ならびに「低級アルキニルオキシ」および「低級アルキニルアミノ」なる表現における好適な低級アルキニル部分としては、エチニル、プロパルギル、ブチニルなどの直鎖または分枝Ｃ２−Ｃ６アルキニルを挙げることができ、好ましいものとしては、エチニルを挙げることができる。
【００３０】
好適な「シクロ（低級）アルキル基」ならびに「シクロ（低級）アルキルオキシ」および「シクロ（低級）アルキルアミノ」なる表現における好適なシクロ（低級）アルキル部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキルを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロプロピルを挙げることができる。
【００３１】
好適な「アリール基」ならびに「アル（低級）アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールスルホニル」、「アロイル」および「アル（低級）アルキル」なる表現における好適なアリールもしくはアル部分としては、フェニル、ナフチル、低級アルキルで置換されたフェニル［たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（第三級ブチル）フェニルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、フェニルまたはトリルを挙げることができる。
【００３２】
好適な「アル（低級）アルキル基」としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、ベンジルを挙げることができる。
【００３３】
好適な「低級アルキレン基」ならびに「低級アルキレンジオキシ」なる表現における好適な低級アルキレン部分としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレンなどの直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキレンを挙げることができ、好ましいものとしては、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを挙げることができる。
【００３４】
好適な「低級アルコキシ基」ならびに「アル（低級）アルコキシ」および「ハロ（低級）アルコキシ」なる表現における好適な低級アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルコキシを挙げることができ、好ましいものとしてはメトキシまたは第三級ブトキシを挙げることができる。
【００３５】
好適な「アル（低級）アルコキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロポキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシなどを挙げることができる。
【００３６】
好適な「ハロゲン」ならびに「ハロ（低級）アルキル」なる表現における好適なハロ部分としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ、好ましいものとしては、フッ素、塩素またはヨウ素を挙げることができる。
【００３７】
好適な「ハロ（低級）アルキル基」としては、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルキル、たとえばクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、トリフルオロメチルを挙げることができる。
【００３８】
好適な「ハロ（低級）アルコキシ基」としては、１個またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルコキシ、たとえばクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタクロロメトキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、トリフルオロメトキシを挙げることができる。
【００３９】
好適な「低級アルキルアミノ基」としては、モノまたはジ（低級アルキルアミノ）、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、第三級ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチルエチルアミノなどを挙げることができ、好ましいものとしては、ジメチルアミノを挙げることができる。
【００４０】
好適な「低級アルキルシリル基」としては、モノ、ジまたはトリ（低級）アルキルシリル、たとえばトリメチルシリル、ジメチルシリル、トリエチルシリルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、トリメチルシリルを挙げることができる。
【００４１】
好適な「低級アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチレンジオキシを挙げることができる。
【００４２】
好適な「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されたヘテロ原子を少なくとも１個有するものであってもよく、飽和または不飽和の単環または多環複素環基を挙げることができ、好ましい複素環基としては、含窒素複素環基、たとえば窒素原子１ないし４個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など；
窒素原子１ないし４個を有する３ないし７員の飽和複素単環基［たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど］；
窒素原子１ないし５個を有する不飽和複合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］、キノキサリニルなど；
【００４３】
酸素原子１個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばピラニル、フリルなど；
酸素原子１個を有する３ないし６員の飽和複素単環基、たとえば１Ｈ−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど；
硫黄原子１ないし２個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばチエニルなど；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］、オキサゾリニル［たとえば２−オキサゾリニルなど］など；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の飽和複素単環基［たとえばモルホリニルなど］；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラザニル、ベンズオキサゾリル、ベンオキサジアゾリルなど］；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など；
【００４４】
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の飽和複素単環基［たとえばチアゾリジニルなど］；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］；
酸素原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、クロマニルなど］などを挙げることができる。
【００４５】
前記「複素環基」は、前記したような低級アルキルで置換されていてもよく、好ましいものとしては、チエニル、ピリジル、メチルピリジル、キノリル、インドリル、キノキサリニル、ベンゾフラニルまたはテトラメチルクロマニルを挙げることができ、より好ましいものとしてはピリジルを挙げることができる。
【００４６】
好適な「アシル基」としては、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級アルキル、アリール、アル（低級）アルキル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルまたは複素環基で置換されたカルバモイル；置換されたまたは置換されないアリールスルホニル；低級アルキルスルホニル；シクロ（低級）アルキルカルボニル；低級アルカノイル；置換されたまたは置換されないアロイル；複素環カルボニルなどを挙げることができる。
【００４７】
エステル化されたカルボキシ基としては、置換されたまたは置換されない低級 アルコキシカルボニル［たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、置換されない低級アルコキシカルボニルを、より好ましいものとしては、メトキシカルボニルまたは第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
【００４８】
低級アルキルで置換されたカルバモイル基としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルなどを挙げることができる。
【００４９】
アリールで置換されたカルバモイル基としては、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、低級アルキル置換されたフェニルカルバモイル［たとえばトリルカルバモイル、キシリルカルバモイルなど］などを挙げることができる。
【００５０】
アル（低級）アルキルで置換されたカルバモイル基としては、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、ベンジルカルバモイルを挙げることができる。
【００５１】
アリールスルホニルで置換されたカルバモイル基としては、フェニルスルホニルカルバモイル、トリルスルホニルカルバモイルなどを挙げることができる。
【００５２】
低級アルキルスルホニルで置換されたカルバモイル基としては、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイルなどを挙げることができる。
【００５３】
複素環基で置換されたカルバモイル基としては、前記したような複素環基で置換されたものを挙げることができる。
【００５４】
低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、アセチルまたはピバロイルを挙げることができる。
【００５５】
置換されたまたは置換されないアロイル基としては、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ジ（第三級ブチル）ベンゾイル、ハロ（低級）アルコキシベンゾイル［たとえばトリフルオロメトキシベンゾイルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、ベンゾイルまたはトリフルオロメトキシベンゾイルを挙げることができる。
【００５６】
置換されたまたは置換されないアリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、ハロフェニルスルホニル［たとえばフルオロフェニルスルホニルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、フルオロフェニルスルホニルを挙げることができる。
【００５７】
低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルスルホニルを挙げることができる。
【００５８】
シクロ（低級）アルキルカルボニル基としては、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキルカルボニル、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルまたはシクロヘキシルカルボニルを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロプロピルカルボニルを挙げることができる。
【００５９】
「複素環カルボニル」における複素環部分としては、前記した複素環基を挙げることができる。
【００６０】
好適な「酸残基」としては、ハロゲン［たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素］、アレーンスルホニルオキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシなど］、アルカンスルホニルオキシ［たとえばメシルオキシ、エタンスルホニルオキシなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、ハロゲンを挙げることができる。
【００６１】
好適な「窒素保護基」としては、慣用窒素保護基、たとえば置換されたまたは置換されない低級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアルアルキルオキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、９−フルオレニルメトキシカルボニル、置換されたまたは置換されないアレーンスルホニル［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル、アルアルキル［たとえばトリチル、ベンジルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、低級アルコキシカルボニルを、より好ましいものとしては、第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
【００６２】
好適な「環状炭化水素」としては、飽和または不飽和環状炭化水素、たとえばシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデンなどを挙げることができる。
【００６３】
好適な「置換された低級アルキル基」としては、ハロゲン、アリール、アシル、低級アルコキシ、アリールオキシなどで置換された低級アルキルを挙げることができ、好ましいものとしては、ベンジルを挙げることができる。
【００６４】
好適な「複素環」としては、前記の複素環基に水素が付加したものを挙げることができる。
【００６５】
Ｒ１の好ましい「アシル基」としては、低級アルカノイル；低級アルコキシカルボニル；ハロ（低級）アルコキシで任意に置換されたアロイル；ハロゲンで任意に置換されたアリールスルホニル；低級アルキルスルホニル；またはシクロ（低級）アルキルカルボニルを挙げることができ、より好ましいものとしては、アセチル、ピバロイル、メトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロフェニルスルホニル、メチルスルホニルまたはシクロプロピルカルボニルを挙げることができる。
【００６６】
Ｒ２における低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルアミノ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキルアミン、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環基または複素環基で置換されたアミノの置換基としての好ましい「好適な置換基」としては、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、低級アルキルシリル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキレンジオキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキルチオなどを挙げることができる。
【００６７】
Ｒ２の好ましい「適当な置換基で置換されていてもよいアリール基」としては、ハロゲンで任意に置換されたアリールを挙げることができ、より好ましいものとしては、フルオロフェニルを挙げることができる。
【００６８】
Ｒ２の好ましい「適当な置換基で置換されていてもよいアリールアミノ基」としては、ハロゲンで任意に置換されたアリールアミノを挙げることができ、好ましいものとしては、フェニルアミノまたはフルオロフェニルアミノを挙げることができる。
【００６９】
Ｒ２の好ましい「適当な置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基」としては、ハロゲンで任意に置換されたアリールオキシを挙げることができ、好ましいものとしては、フルオロフェノキシを挙げることができる。
【００７０】
Ｙの好ましい「低級アルキレン基」としては、メチレンを挙げることができる。
【００７１】
ＹにおけるＲ５の好ましい「低級アルキル基」としては、メチルを挙げることができる。
【００７２】
ＹにおけるＲ５の好ましい「窒素保護基」は、第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
【００７３】
Ｅにおける低級アルキレンの置換基としての好ましい「好適な置換基」としては、オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはアシルを挙げることができ、より好ましいものとしては、オキソ、ジオキソ、メチル、ジメチル、ヒドロキシメチルまたはベンジルカルバモイルを挙げることができる。
【００７４】
Ｅの好ましい「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを挙げることができ、より好ましいものとしては、エチレンを挙げることができる。
【００７５】
Ｒ３およびＲ４の好ましい「低級アルキル基」としては、メチルを挙げることができる。
【００７６】
好ましい「Ｒ３およびＲ４が結合して形成する低級アルキレン基」としては、エチレンまたはトリメチレンを挙げることができる。
【００７７】
好ましい「低級アルキレンに縮合した環状炭化水素」としては、ベンゼンを挙げることができる。
【００７８】
好ましい化合物［Ｉ］としては、Ｒ１には低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ハロ（低級）アルコキシで置換されたアロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲンで置換されたアリールスルホニルまたはシクロ（低級）アルキルカルボニル、Ｒ２にはアリール、アリールオキシまたはアリールアミノ、その各々のアリールはハロゲンで置換されていてもよい；ピリジル；またはピリジルアミノ、Ａには単結合、Ｅにはエチレン、ＸにはＣＨ、Ｙには
【００７９】
【化７４】
0003617454.tif 000025
【００８０】
Ｑには
【化７５】
0003617454.tif 000026
【００８１】
Ｒ３およびＲ４には結合して形成するエチレン、またはＲ１には低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ハロ（低級）アルコキシで置換されたアロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲンで置換されたアリールスルホニルまたはシクロ（低級）アルキルカルボニル、Ｒ２にはアリール、アリールオキシまたはアリールアミノ、その各々のアリールはハロゲンで置換されていてもよい；ピリジル；またはピリジルアミノ、Ａには単結合、Ｅにはエチレン、ＸにはＮ、Ｙには単結合、Ｑには
【００８２】
【化７６】
0003617454.tif 000027
Ｒ３およびＲ４には結合して形成するエチレンを挙げることができる。
【００８３】
目的化合物［Ｉ］の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒性の塩であって、酸付加塩、たとえば無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アミノ酸との塩［たとえばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など］、金属塩、たとえばアルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］およびアルカリ土類金属塩［たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など］などを挙げることができる。
【００８４】
目的化合物［Ｉ］の製造法を次に詳細に説明する。
製造法１
化合物［Ｉａ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはその塩を化合物［ＩＩＩ］またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによって製造することができる。
【００８５】
化合物［Ｉａ］および［ＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
化合物［ＩＩＩ］およびそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した金属塩またはアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
【００８６】
化合物［ＩＩＩ］のカルボキシ基またはスルホ基における好適な反応性誘導体としては、エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物などを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例としては、酸ハロゲン化物［たとえば酸塩化物、酸臭化物など］；対称酸無水物；脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、ピバル酸など］、置換された燐酸［たとえばジアルキル燐酸、ジフェニル燐酸など］などの酸との混合酸無水物；置換されたまたは置換されない低級アルキルエステル［たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ヘキシルエステル、トリクロロメチルエステルなど］、置換されたまたは置換されないアル（低級）アルキルエステル［たとえばベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、ｐ−クロロベンジルエステルなど］、置換されたまたは置換されないアリールエステル［たとえばフェニルエステル、トリルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ナフチルエステルなど］、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどとのエステルを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物［ＩＩＩ］の種類に応じて任意に選択できる。
【００８７】
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は、水と混合して用いてもよい。
反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの慣用の塩基、またはそれらの混合物の存在下でも好ましく実施される。
【００８８】
反応において、化合物［ＩＩＩ］が遊離酸またはその塩の形態で用いられる場合、反応は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキサリル、低級アルコキシカルボニルハロゲン化物［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルなど］、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどの慣用の縮合剤の存在下で実施するのが好ましい。
反応温度は特に限定されず、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
【００８９】
製造法２
化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはその塩を化合物［ＩＶ］と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｂ］および［ＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【００９０】
反応は、通常、溶媒、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、冷却ないし加温下で反応が行われる。
【００９１】
製造法３
化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［Ｖ］またはその塩を化合物［ＩＩＩ］またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｃ］および［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【００９２】
化合物［ＩＩＩ］およびそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した金属塩またはアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
この反応は製造法１と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式ならびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法１の説明を参照すればよい。
【００９３】
製造法４
化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［Ｖ］またはその塩を化合物［ＩＶ］と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｄ］および［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は製造法２と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式ならびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法２の説明を参照すればよい。
【００９４】
製造法５
化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＶＩ］またはその塩を化合物［ＶＩＩ］またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［ＶＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した酸付加塩を挙げることができる。
化合物［ＶＩＩ］およびそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した金属塩またはアルカリ土類金属塩を挙げることができる。
この反応は製造法１と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式ならびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法１の説明を参照すればよい。
【００９５】
製造法６
化合物［Ｉｅ］またはその塩は、化合物［ＶＩＩＩ］またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体またはそれらの塩を化合物［ＩＸ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｅ］、［ＶＩＩＩ］およびそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
化合物［ＩＸ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した酸付加塩を挙げることができる。
この反応は製造法１と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式ならびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法１の説明を参照すればよい。
【００９６】
製造法７
化合物［Ｉｆ］は、化合物［Ｘ］またはその塩を化合物［ＸＩ］と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｆ］および［Ｘ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【００９７】
この反応は、塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばカルシウムなど］、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩［たとえば重炭酸カリウムなど］などの存在下で実施するのが好ましい。
【００９８】
この反応は、通常、溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
【００９９】
製造法８
目的化合物［Ｉｇ］またはその塩は、化合物［Ｉｆ］またはその塩を窒素保護基の脱離反応に付すことによって、製造することができる。
【０１００】
化合物［Ｉｆ］および［Ｉｇ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した酸付加塩を挙げることができる。
この反応は加水分解、還元などの慣用の方法により実施できる。
加水分解は塩基、またはルイス酸などの酸の存在下で実施するのが好ましい。
【０１０１】
好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジン、アルキルアミン［たとえばメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどを挙げることができる。
【０１０２】
好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素など］および酸付加塩化合物［たとえば塩酸ピリジンなど］を挙げることができる。
【０１０３】
トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用いる脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で行うのが好ましい。
【０１０４】
反応は、通常、溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合物または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒として使用できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
脱離反応に適用できる還元としては、化学還元および触媒還元を挙げることができる。
【０１０５】
化学還元に用いられる好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せを挙げることができる。
【０１０６】
触媒還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、たとえば白金触媒［たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など］などを挙げることができる。
【０１０７】
窒素保護基がベンジルである場合、還元は、パラジウム触媒［たとえばパラジウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸またはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムなど］との組合せの存在下で行うのが好ましい。
【０１０８】
還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元で用いられる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。また、触媒性還元に使用される好適な溶媒としては、前記の溶媒、他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物を挙げることができる。
この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
【０１０９】
製造法９
化合物［Ｉｉ］またはその塩は、化合物［Ｉｈ］またはその塩を化合物［ＸＩＩ］と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｈ］および［Ｉｉ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
【０１１０】
この反応は製造法７と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式ならびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法７の説明を参照すればよい。
【０１１１】
製造法１０
化合物［Ｉｊ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはその塩を化合物［ＸＩＩＩ］と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｊ］および［ＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は製造法７と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式ならびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法７の説明を参照すればよい。
【０１１２】
上記の製造法にしたがって得られた化合物は粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離・精製できる。
【０１１３】
化合物［Ｉ］および他の化合物は、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体または幾何異性体などの立体異性体を１個またはそれ以上有することがあるが、これらのすべての異性体およびそれらの混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１１４】
さらに、化合物［Ｉ］または医薬として許容されるその塩の溶媒和化合物［たとえば包接化合物（たとえば水和物など）］もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１１５】
目的化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、コリン作用活性の強力な強化作用を有し、哺乳類の中枢神経系における障害、より詳しくは、健忘症；痴呆（たとえば老人性痴呆；アルツハイマー痴呆；種々の疾患に関わる痴呆、たとえば脳血管痴呆、脳外傷後痴呆、脳腫瘍による痴呆、慢性硬膜下血腫による痴呆、正常圧水頭症による痴呆、髄膜炎後痴呆、パーキンソン病型痴呆など）などの治療および／または予防に有用である。さらに、目的化合物は、精神分裂病、鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠乏活動亢進障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプシー）、パーキンソン病または自閉症の治療および／または予防薬として有用であると予想される。
【０１１６】
目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、化合物［Ｉ］の薬理試験データを以下に示す。
試験
ラットの陰茎勃起
（この試験は、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、６４巻、１４７−１５３  （１９９４）に記載された方法と同様の方法に従って実施した。）
（ｉ）方法
８週令の雄性フィッシャー３４４ラット（ｎ＝７）を使用した。試験前にすべてのラットを連続三日間、一日に３分間、指触した。ラットを７群に分けて試験し、種々の用量の試験化合物を半無作為順に投与した。使用直前に、試験化合物を０．５％メチル−セルロースに懸濁し、試験開始直前に、１ｍｌ／ｋｇの量を腹膜内投与した。注射後直ちに、各ラットをパースペックスボックス（２５ｘ２５ｘ３５ｃｍ）に入れ、その行動を６０分間観察し、その間に、陰茎勃起回数を計数した。ラットの観察を容易にするため、各ボックスの後方に鏡を置いた。データを平均回数で表した。
【０１１７】
（ｉｉ）試験結果
【表１】
0003617454.tif 000028
【０１１８】
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２７９巻、Ｎｏ．３、１１５７−１１７３（１９９６）の記述から、前記活性を有する化合物が、記憶欠損（すなわち健忘症、痴呆など）を改善することは明らかである。さらに、いくつかの特許出願（たとえばＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／２７９３０号など）から、前記活性を有する化合物が、前記疾患の治療および／または予防薬として有用であると予想される。
【０１１９】
治療のためには、本発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、前記化合物の一つを有効成分として、経口または非経口投与に適した有機または無機の固体、半固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用いることができる。この医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤などであってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を配合させてもよい。
【０１２０】
化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令および症状により変動するが、前記の疾患の治療には、化合物［Ｉ］の平均１回量、約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが有効である。一般的には、１日に０．１ｍｇないし約１，０００ｍｇの量を一人当たりに投与すればよい。
【０１２１】
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
【０１２２】
製造例１
１−ベンジル−４−アミノピペリジン（５０ｇ）の水（３６０ｍｌ）中の溶液に、ジ第三級ブチルジカーボネート（６１ｇ）のアセトン（３６０ｍｌ）中の溶液を冷却しながら氷水浴で滴下した。２．５時間攪拌後、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製生成物をジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）とｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）の混合物に注ぎ、混合物を攪拌した。濾過後、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（６６．９ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．２−１．５ （２Ｈ， ｍ）， １．３７ （９Ｈ， ｓ）， １．６６  （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．９Ｈｚ）， １．９１ （２Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ）， ２．７３ （２Ｈ， 歪み ｄ， Ｊ＝１１．８Ｈｚ）， ３．２ （１Ｈ， ｍ）， ３．４１ （２Ｈ， ｓ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．１−７．４ （５Ｈ， ｍ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２９１
【０１２３】
製造例２
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル  （４５ｇ）と１０％パラジウム炭（５０％湿潤、９ｇ）のメタノール（１リットル）中の混合物に、室温で攪拌しながら水素ガスを吹き込んだ。触媒をガラスフィルターで除去し、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（２８．３５ｇ）を得た．洗浄溶媒を減圧除去し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄した。Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（３４４ｍｇ）の第二画分を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．１８ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝３．８， １１．８， １１．８Ｈｚ）， １．３７ （９Ｈ， ｓ）， １．６２ （２Ｈ， 歪み ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， １．８５ （１Ｈ， ｍ）， ２．３８ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝２．２， １２．０Ｈｚ）， ２．８６ （２Ｈ， 歪み ｄ， Ｊ＝１２．３Ｈｚ）， ３．２ （１Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２０１
【０１２４】
製造例３
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（４．０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の懸濁液に、ピリジン（１．９４ｍｌ）、ジクロロメタン（４０ｍｌ）、無水酢酸（２０．８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）を室温で加えた。３時間攪拌後、混合物を０．１Ｎ塩酸、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（４．０１ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．２３ （２Ｈ， ｍ）， １．３８ （９Ｈ， ｓ）， １．７０ （２Ｈ， 歪み ｔ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ）， １．９７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ）， ３．０４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝２．８， １１．５Ｈｚ）， ３．４２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７２ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ４．１９ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ）， ６．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２４３
【０１２５】
製造例４
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル  （２．４２ｇ）のジクロロメタン（２４ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩化水素（２４ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、１−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（２．０２ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．４１ （２Ｈ， ｍ）， １．９３ （２Ｈ， 歪み ｔ）， ２．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ３．０６ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．３Ｈｚ）， ３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．８４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ４．３４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．０Ｈｚ）， ８．３２ （３Ｈ， ｂｒ ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： １４３
【０１２６】
製造例５
クロロ蟻酸フェニル（５．６４ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の溶液に、４−アミノピリジン（２．８４ｇ）とトリエチルアミン（５．０２ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液を冷却しながら氷水浴で滴下した。１時間攪拌後、溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、沈殿物を濾過した。ジエチルエーテルで洗浄後、Ｎ−（４−ピリジル）カルバミン酸Ｏ−フェニル（５．０７ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，δ）： ７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３−７．５ （４Ｈ， ｍ）， ８．５０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．４， ５．０Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２１５
【０１２７】
製造例６
塩化スルフリル（３．５５ｍｌ）のクロロホルム（４５ｍｌ）中の溶液に、１−アセチルピペラジン（５．６６ｍｇ）とトリエチルアミン（６．１６ｍｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）中の溶液を冷却しながら氷水浴で滴下した。６時間攪拌後、沈殿物を濾取した。水酸化ナトリウムで乾燥後、塩化１−アセチルピペラジン−４−スルホニル（２．４３ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，δ）： ２．１５ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２２７
【０１２８】
製造例７
１−ベンジル−４−アミノピペリジン（１．１３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、塩化４−フルオロベンゾイル（０．９９ｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍｌ）中の溶液を冷却しながら氷水浴で加えた。混合物を攪拌しながら室温まで徐々に加温した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製した。ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１）で洗浄後、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド  （１．３１ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．４−１．７ （２Ｈ， ｍ）， １．７−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１ （２Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ）， ２．８１ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ）， ３．４６ （２Ｈ， ｓ）， ３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．４ （７Ｈ， ｍ）， ７．９０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６， ８．９Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３１３
【０１２９】
製造例８
４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを出発化合物として用いて、下記の化合物を実施例２と同様にして得た。
【０１３０】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．２５−１．５ （２Ｈ， ｍ）， １．７−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０−２．２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４−３．６ （３Ｈ， ｍ）， ６．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．２−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３２８
【０１３１】
製造例９
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（３．０ｇ）の、メタノール（１５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物中の溶液に、パラジウム炭（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、０．６ｇ）を加え、混合物を大気圧の水素下で８時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して、残留物を得て、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（１．９７ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．１−１．４ （２Ｈ， ｍ）， １．６５−１．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．８−３．０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３−３．７ （１Ｈ， ｍ）， ６．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．２５−７．５ （２Ｈ， ｍ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２３８
【０１３２】
製造例１０
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド  （９３７ｍｇ）と１０％パラジウム炭（５０％湿潤、０．２ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中の混合物を水素雰囲気下室温で７．５時間攪拌した。触媒をガラスフィルターで除去し、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（６５３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．４０ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝４．０， １１．９， ２３．８Ｈｚ）， １．７２ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ２．３−２．７ （２Ｈ， ｍ）， ２．８−３．２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６， ８．９Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２２３
【０１３３】
実施例１
Ｎ−（４−ピリジル）カルバミン酸Ｏ−フェニル（４４６ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の溶液に、１−アセチルピペラジン（１．１２ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の懸濁液を室温で加えた。混合物を攪拌しながら６０℃で９時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと水で希釈した。水層を分離し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１．５に調整した。過剰の塩化ナトリウムを水溶液に加えた。混合物をジクロロメタンとメタノール  （約１０：１）の混合物で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、１−アセチル−４−（４−ピリジルアミノカルボニル）ピペラジン（３９８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ２．０３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３−３．６ （８Ｈ， ｍ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ４．８Ｈｚ）， ８．３１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ４．８Ｈｚ）， ９．０１ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２７１
【０１３４】
実施例２
１−アセチルピペラジン（０．６４８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に、イソシアン酸４−フルオロフェニル（０．５７４ｇ）を室温で加えた。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、１−アセチル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジン（１．２５ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ２．０３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３−３．６ （８Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５， ９Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２６６
【０１３５】
実施例３
１−第三級ブトキシカルボニルピペラジンを出発化合物として用いて、下記の化合物を実施例２と同様にして得た。
【０１３６】
１−第三級ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジン
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ３．２５−３．５ （８Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５， ９Ｈｚ）， ８．６０ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＬＤ）（ｍ／ｚ）： ３４６．２
【０１３７】
実施例４
ピリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ）とトリエチルアミン（１．２ｍｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の溶液に、アジ化ジフェニルホスホリル（１．７５ｍｌ）を室温で加えた。生じた混合物を加熱して、３０分間還流し、０℃まで冷却した。混合物に、１−第三級ブトキシカルボニルピペラジン（１．５１ｇ）を加え、混合物を１時間かけて９０℃まで加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルに入れ、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタン中０〜７％メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲル（１５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付した。ジイソプロピルエーテルとエタノールの混合物で粉砕して、１−第三級ブトキシカルボニル−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピペラジン（０．６６ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ３．２５−３．５ （８Ｈ， ｍ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５， ５Ｈｚ）， ８．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５， ５Ｈｚ）， ９．００ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＬＤ）（ｍ／ｚ）： ３０７．２
【０１３８】
実施例５
１−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（０．４ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁液に、ピリジン（０．５４ｍｌ）とクロロ蟻酸４−フルオロフェニル（０．２９ｍｌ）を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、１時間攪拌し、これを水と酢酸エチルの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を得て、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシカルボニルアミノ）ピペリジン（３４７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．１５−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．７−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．６５−２．８５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０−３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５−３．７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７−３．９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５−４．３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．３ （４Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２８１
【０１３９】
実施例６
１−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（７１５ｍｇ）のジクロロメタン  （７ｍｌ）中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍｌ）と塩化４−フルオロベンゾイル（０．８３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液を室温で加えた。６．５時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、  飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（７３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （２Ｈ， 歪み ｔ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ２．０１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６８ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ）， ３．１３ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ）， ３．８３ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ４．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．５， ８．８Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２６５
【０１４０】
実施例７
１−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（５３６ｍｇ）のジクロロメタン  （５ｍｌ）中の懸濁液に、イソニコチノイルクロライド塩酸塩（５３４ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｌ）を室温で加えた。８時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８．５に調整した。混合物に塩化ナトリウムを加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。ジイソプロピルエーテル：ｎ−ヘキサンから結晶化後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソニコチンアミド（４７７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．４ （２Ｈ， ｍ）， １．８３ （２Ｈ， 歪み ｔ， Ｊ＝１１Ｈｚ）， ２．０１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１Ｈｚ）， ３．１４ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ）， ３．８３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ４．０３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ）， ７．７５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．７， ４．４Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ８．７２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．６， ４．４Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２４８
【０１４１】
実施例８
１−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（７１５ｍｇ）のジクロロメタン  （７ｍｌ）中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍｌ）と塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．８３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液を室温で加えた。６．５時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）で精製した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（８５９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．２１ （２Ｈ， ｍ）， １．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．９４ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝２．９， １２．０Ｈｚ）， ３．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ４．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．８−８．０ （３Ｈ， ｍ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３０１
【０１４２】
実施例９
Ｎ−（４−ピリジル）カルバミン酸Ｏ−フェニル（０．８１ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）中の溶液に、１−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（０．６８ｇ）とトリエチルアミン（１．０６ｍｌ）を室温で加えた。１日間攪拌後、混合物が溶液に変わった。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１〜５：１、およびシリカゲル５０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製した。所望画分の溶媒を減圧除去した。残留物をメタノール（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）で溶解し、溶液にジオキサン中４Ｎ塩化水素（１．５ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧除去し、メタノールで残留物から溶媒を共沸留去した。ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンから結晶化後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−ピリジル）ウレア（３４３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．１−１．６ （２Ｈ， ｍ）， １．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ３．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ）， ３．７６ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ８．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， １１．２１ （１Ｈ， ｓ）， １４．６６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２６３
【０１４３】
実施例１０
１−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（５３６ｍｇ）のジクロロメタン  （５ｍｌ）中の懸濁液に、イソシアン酸４−フルオロフェニル（３７５μｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５７５μｌ）を室温で加えた。３時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンから結晶化後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（４４８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．１−１．５ （２Ｈ， ｍ）， １．８０ （２Ｈ， 歪み ｔ， Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）， ３．１４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．１Ｈｚ）， ３．５−３．９ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ６．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０， ９．２Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２８０
【０１４４】
実施例１１
４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピペリジン（０．２５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（０．１４ｍｌ）とクロロ蟻酸メチル（８７μｌ）を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、１時間攪拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残留物を得て、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−メトキシカルボニルピペリジン（０．２６５ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．３−１．６ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．８−３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５−４．１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．９０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６， ９Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２８１
【０１４５】
実施例１２
４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピペリジン（０．２５ｇ）のピリジン（５ｍｌ）中の溶液に、塩化４−トリフルオロベンゼンスルホニル（０．２１９ｇ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、１時間攪拌し、これを水とジクロロメタンの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残留物を得て、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−リフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（０．３８ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．４５−１．７ （２Ｈ， ｍ）， １．８−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５−３．８５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．７５−７．９５ （４Ｈ， ｍ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３８１
【０１４６】
実施例１３
４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピペリジン（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（８２μｌ）と塩化４−トリフルオロメトキシベンゾイル（１０６μｌ）を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、４時間攪拌し、これを水とジクロロメタンの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペリジン（２０５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．３−１．７ （２Ｈ， ｍ）， １．７−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−３．４ （２Ｈ， ｍ）， ３．４−３．８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９−４．２ （１Ｈ， ｍ）， ４．２−４．６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．３５−７．６ （４Ｈ， ｍ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６， ９Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
質量分析 （ＬＤ）（ｍ／ｚ）： ４３３．２
【０１４７】
実施例１４
４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピペリジン（０．１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（０．１４ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（９６μｌ）を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、１時間攪拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応混合物を水とジクロロメタンの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残留物を得て、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−メチルスルホニルピペリジン（０．３０ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．４５−１．７ （２Ｈ， ｍ）， １．８−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７−２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８−４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６， ９Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３０１
【０１４８】
実施例１５
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（０．２８ｍｌ）、クロロ蟻酸メチル（９８μｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、２時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残留物を得て、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、Ｎ−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（０．３１２ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．１−１．４ （２Ｈ， ｍ）， １．７−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．８−３．１ （２Ｈ， ｍ）， ３．５−３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ６．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５， ９Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２９６
【０１４９】
実施例１６
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２３ｇ）と塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．２５ｇ）を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、１時間攪拌した。反応混合物を水とジクロロメタンの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（０．４６８ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．３−１．６ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．７ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．６ （３Ｈ， ｍ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ７．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５， ９Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．７５−７．９５ （２Ｈ， ｍ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３９６
【０１５０】
実施例１７
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（０．５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁液に、ピリジン（２１８μｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）と塩化ベンゾイル（２９０μｌ）を室温で加えた。３．５時間攪拌後、混合物に水（５ｍｌ）を注いだ。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（５１５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．５０ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．８５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．８−３．３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１ （１Ｈ， ｍ）， ４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．３−７．５ （５Ｈ， ｍ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６， ８．９Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３２７
【０１５１】
実施例１８
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（５５６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁液に、塩化ピバロイル（０．３７ｍｌ）、ピリジン（０．２４ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）を室温で加えた。１日間攪拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで粉砕後、Ｎ−（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（３０５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．２０ （９Ｈ， ｓ）， １．４１ （２Ｈ， ｍ）， １．７−１．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．９１ （２Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ）， ４．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．２７ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．３Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．５， ８．９Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３２９
【０１５２】
実施例１９
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（５５６ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中の懸濁液に、シクロプロパンカルボン酸（０．２０ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３８ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８０ｍｇ）を室温で加えた。２１時間攪拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。ジイソプロピルエーテルから結晶化後、Ｎ−（１−シクロプロピルカルボニルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（６２７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ０．６−０．８ （４Ｈ， ｍ）， １．２−１．６ （２Ｈ， ｍ）， １．７−２．０ （２Ｈ， ｍ）， １．８５ （１Ｈ， ｍ）， ２．７２ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （１Ｈ， ｍ）， ４．０４ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６， ８．９Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３１３
【０１５３】
実施例２０
１−第三級ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジン（０．３０ｇ）を塩化水素の酢酸エチル中溶液（４Ｎ、２ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジンを白色粉末として得て、これをジクロロメタン（３ｍｌ）に入れ、その混合物に、ピリジン（０．２５ｍｌ）、塩化４−トリフルオロメトキシベンゾイル（０．１４６ｍｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを順次加えた。室温で１２時間攪拌後、混合物を塩酸（０．５Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタン中０％〜３％メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付して、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン（０．１９ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ３．２−３．８ （８Ｈ， ｍ）， ７．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．３５−７．５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５−７．６５ （２Ｈ， ｍ）
質量分析 （ＬＤ）（ｍ／ｚ）： ４３４．１
【０１５４】
実施例２１
クロロ蟻酸メチルをカルボキシ基における反応性誘導体として用いて、下記の化合物を実施例２０と同様にして得た。
【０１５５】
１−メトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジン
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ３．３−３．５ （８Ｈ， ｍ）， ３．６２ （３Ｈ， ｓ）， ７．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５， ９Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２８２
【０１５６】
実施例２２
Ｎ−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（５１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７５ｍｇ）と４−フルオロアニリン（２８４．２ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製した。ジイソプロピルエーテルで粉砕後、１−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）カルバモイルピペリジン（５３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．３−１．７ （２Ｈ， ｍ）， １．８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１ （３Ｈ， ｓ）， ２．５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．６Ｈｚ）， ３．８７ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ４．４０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．６１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．１， ９．１Ｈｚ）， ９．９６ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２６５
【０１５７】
実施例２３
塩化１−アセチルピペラジン−４−スルホニル（０．９１ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）中の溶液に、４−フルオロアニリン（０．３８ｍｌ）とトリエチルアミン（０．５６ｍｌ）を室温で加えた。６日間攪拌後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、１−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）スルファモイルピペラジン（７１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，δ）： １．９７ （３Ｈ， ｓ）， ３．０９ （４Ｈ， ｍ）， ３．３７ （４Ｈ， ｍ）， ７．２０ （４Ｈ， ｍ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３０２
【０１５８】
実施例２４
（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（０．９７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１８ｇ）を室温で加えた。４０分間攪拌後、反応混合物に臭化４−フルオロベンジル（０．６ｍｌ）を加えた。さらに４時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、トルエン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製した。ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンから結晶化後、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（９２２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．３５ （９Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．３−１．８ （４Ｈ， ｍ）， １．９５ （３Ｈ， ｓ）， ２．３−２．６ （１Ｈ， ｍ）， ２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ３．８０ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ）， ４．０ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （２Ｈ， ｓ）， ４．２−４．６ （１Ｈ， ｍ）， ７．０−７．４ （４Ｈ， ｍ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２９５
【０１５９】
実施例２５
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（０．５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩化水素（５ｍｌ）を加えた。反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、沈殿物を濾取した。減圧乾燥後、１−アセチル−４−（４−フルオロベンジル）アミノピペリジン塩酸塩（４０９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，δ）： １．５４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２ （３Ｈ， ｓ）， ２．０−２．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．７ （１Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．１Ｈｚ）， ３．２９ （１Ｈ， ｍ）， ３．９ （１Ｈ， ｍ）， ４．１７ （２Ｈ， ｓ）， ４．４４ （１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ）， ７．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．６６ （２Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２５１
【０１６０】
実施例２６
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（５２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．１ｇ）を加えた。４５分間攪拌後、溶液にヨウ化メチル（６２３ｍｌ）を加えた。４５分間攪拌後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで粉砕後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド（２４８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： １．６５ （４Ｈ， ｍ）， ２．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０−４．６ （３Ｈ， ｂｒ ｍ）， ７．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．６， ８．７Ｈｚ）
質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ３０１
【０１６１】
実施例２７
１−アセチルピペラジン（０．６２７ｇ）、２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（０．８４４ｇ）と炭酸水素カリウム（０．７３５ｇ）のアセトニトリル（１２ｍｌ）中の懸濁液を室温で３日間攪拌した。固形物を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去し、残留物を得て、これを、ジクロロメタン中０％〜５％メタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲル（１００ｍｌ）クロマトグラフィーに付した。遊離形態の目的化合物を酢酸エチル（２ｍｌ）に入れ、溶液に塩化水素の酢酸エチル中溶液（４Ｎ、２ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、１−アセチル−４−（４−フルオロフェニルカルボニルメチル）ピペラジン塩酸塩（１．４７ｇ）を得た。
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）： ２．０６ （３Ｈ， ｓ）， ２．９５−３．８ （６Ｈ， ｍ）， ３．９−４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２−４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ７．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ８．０９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５， ９Ｈｚ）質量分析 （ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）： ２６５