(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチルセルロース１〜５重量％、水１〜１０重量％、可塑剤２．２〜２５重量％、抗真菌剤０．１〜５重量％、抗炎症性化合物０．１〜５重量％及びアルコール５０〜９５重量％を含有し、且つ可塑剤のエチルセルロースに対する割合が重量比で２．２〜５であることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
上記可塑剤がアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、グリセリルモノオレート、クエン酸トリエチルから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
上記抗真菌剤がクロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、ピロールニトリン、トルナフテート、ビフマシン、トリコマイシン、シクロピロクスオクラミン、エキサラミド、ハロプロジンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
上記抗炎症性化合物がジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸、グリチルリチン、クロタミトン、ブフェキサマックから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
エチルセルロース１〜５重量％、水１〜１０重量％、上記可塑剤としてアジピン酸ジイソプロピル２．２〜２５重量％、上記抗炎症剤としてジフェンヒドラミン及び／又はグリチルレチン酸０．１〜５重量％、エタノール５０〜９５重量％を含有する請求項１記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は皮膚外用剤に関し、更に詳しくは皮膚真菌症治療用の皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水虫に代表される皮膚真菌症は、罹患者数が多く、しかも治癒しにくいので隠れた大きな社会問題であるといわれている。更にこれらの疾病は、ひどい痒みを罹患者に与えるため、その患者の集中力を低下せしめ、社会生活に於ける生産性を著しく阻害し、人間社会に大きな悪影響を及ぼしていることは、想像に難くない。即ち、「隔靴掻痒」と言う言葉が生まれるほど、古くから皮膚真菌症は人間を悩ませ、その作業効率を低下せしめてきたものである。
【０００３】
従って、皮膚真菌症を治療するにあたり、抗真菌剤により真菌の生育を阻止したり、真菌を死滅させると同時に真菌症に起因する掻痒感を和らげることは、社会生活でのクォリティーを考えると大変重要なことである。
【０００４】
かかる視点より、現在まで各種の抗真菌剤と抗炎症性化合物を組み合わせた皮膚外用剤が開発されてきたが、抗真菌剤により抗炎症性化合物の経皮吸収が阻害され、更に真菌症による皮膚の糜爛等のために抗炎症性化合物の吸収が阻害されるため、期待した程の効果が得られなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の目的は、抗炎症性化合物を効率よく経皮吸収せしめる真菌症治療用の皮膚外用剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる実状に鑑み、本発明者らは抗真菌剤の存在下で抗炎症性化合物を効率よく経皮吸収させ得る製剤について鋭意研究を重ねた結果、エチルセルロースの含水アルコールゲルが経皮吸収作用に優れることを見出し、従ってこれを皮膚外用剤に配合することにより抗炎症性化合物が効率的に経皮吸収され得ることを見出し、発明を完成させた。
【０００７】
即ち、本発明はエチルセルロース１〜５重量％、水１〜１０重量％、可塑剤２．２〜２５重量％、抗真菌剤０．１〜５重量％、抗炎症性化合物０．１〜５重量％及びアルコール５０〜９５重量％を含有し、且つ可塑剤のエチルセルロースに対する割合が重量比で２．２〜５であることを特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。
【０００８】
ここで、本発明で用いるエチルセルロースは非水溶性の被膜形成剤として、例えば錠剤や顆粒をコーティングする目的で使用されるなど、特に医薬品の分野で広く用いられてきたものであり、エチルセルロースでコーティングされた顆粒は腸溶性或いは徐放性を有することが知られている。本発明の皮膚外用剤に於いて、エチルセルロースは後述する水及びアルコールと共に、経皮吸収性のよいエチルセルロースの含水アルコールゲルを形成し、このゲルによって抗炎症性化合物の皮膚に対する吸収が促進される。
エチルセルロースの配合量は皮膚外用剤全量の１〜５重量％（以下、単に％で示す）、特に３〜４％とすることが好ましい。配合量が１％未満及び１０％を超えると抗炎症剤に対する経皮吸収促進効果が得られない。
【０００９】
本発明の皮膚外用剤に於いて、水は溶媒として作用する必須成分である。水の配合量は皮膚外用剤全量に対して１〜１０％、特に３〜６％とすることが好ましい。水の配合量が少なすぎると抗炎症剤の経皮吸収が促進されず、多すぎるとエチルセルロースを可溶化できない。
【００１０】
本発明に於いて、可塑剤は必須成分である。これは、可塑剤と水分とエチルセルロースとで形成される塗布被膜によって、抗炎症性化合物の経皮吸収が促進されるからである。このような可塑剤としては、一般的に用いられているものであれば特に限定されないが、例えば、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、フタル酸ジエチル、グリセリルモノオレート、クエン酸トリエチル等が例示できる。このうちの点から、特にアジピン酸ジイソプロピルを用いることが好ましい。
これらの可塑剤の配合量は、エチルセルロースに対して重量比で２．２〜５、特に２．３〜３、従って、皮膚外用剤全量に対しては２．２〜２５％、特に７〜１２％であることが好適である。可塑剤がエチルセルロースの２．２倍量より少なくとも５倍量より多くとも抗炎症性化合物の吸収が促進されず、また、系そのものが不安定になる原因となる。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤に用いる抗真菌剤としては、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、ピロールニトリン、トルナフテート、ビフマシン、トリコマイシン、シクロピロクスオクラミン、エキサラミド、ハロプロジンなどが好適に使用され、このうち、抗炎症剤との相性からクロトリマゾールが最も好ましい。これらは１種を単独て用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
この抗真菌剤の配合量は通常皮膚外用剤に配合される量とすることができ、即ち抗真菌作用が発現するのに充分な量である０．１〜５％、特に０．８〜１．５％とすることが好ましい。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤に配合する抗炎症性化合物としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン、ブフェキサマック等の抗炎症剤；クロタミトン等の鎮痒剤；ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤などが挙げられ、これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができるが、ジフェンヒドラミンとグリチルレチン酸とを等量用いることが痒みと炎症の両者を緩和する点から最も好ましい。
これらの本発明の皮膚外用剤に於ける配合量は通常通りで良く、即ち、抗炎症作用が発現するのに充分な量である０．１〜５％、特に０．８〜１．５％とすることが好ましい。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤に配合するアルコールとは、低鎖長のアルキル基を有するアルコールであり、具体的にはメタノール、エタノール、ノルマルプロパノール、イソプロパノール、ノルマルブタノール、ｔ−ブチルアルコール等の炭素数１〜４のアルコールが例示できる。これらは１種を単独でも２種以上を混合して用いることもできるが、安全性及び皮膚浸透性の観点から、特にエタノール及び／又はイソプロパノールを用いることが好ましく、最も好適なのはエタノールを単独で用いることである。
アルコールの配合量は皮膚外用剤全量の５０〜９５％、特に６０〜８５％とすることが好ましい。配合量が５０％未満では被膜形成剤が十分に溶解しないため、薬物の角質層への浸透性が悪くなるなどの不都合があり、また配合量が９０％を超えると他の成分の自由度が制限され過ぎることとなる。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤として特に好ましい成分及びその含有割合は、エチルセルロース１〜５％、特に３〜４％、水１〜１０％、特に３〜６％、可塑剤としてアジピン酸ジイソプロピル２．２〜２５％、特に７〜１２％、抗炎症性化合物としてジフェンヒドラミン及び／又はグリチルレチン酸０．１〜５％、特に０．８〜１．５％、エタノール５０〜９０％、特に６０〜８５％である。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤には、これらの必須成分以外に通常の皮膚外用剤で用いられる任意成分を本発明の効果を損なわない範囲に於いて配合することができる。任意成分としては、例えばｐＨ調整剤、界面活性剤、増粘剤、メチルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤、ベンゾフェノン誘導体、アミノ安息香酸誘導体等の紫外線吸収剤、γ−トコフェロール、ＢＨＴ等の抗酸化剤、香料などが挙げられる。
【００１６】
これらの必須成分及び任意成分より本発明の皮膚外用剤を製造するには、通常の方法を用いて行えばよく、例えば、これら成分を秤量し、加熱撹拌して溶解させた後、冷却するなどの方法を採用することができる。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて、更に詳しく本発明について説明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことはいうまでもない。
【００１８】
実施例１〜３及び比較例１〜５
表１に示す成分を秤量し、８０℃に加熱撹拌して溶解させ、撹拌冷却することにより、実施例１〜３及び比較例１〜５の皮膚外用剤を得た。
得られた皮膚外用剤について、シンクタイプの拡散セルを用いて薬物の経皮吸収について検討した。即ち、ハートレイ系白色種モルモット（雄性、３５０〜４００ｇ）の背部皮膚を剃毛した後摘出し、これをシンクタイプの拡散セルに装着した。ドナー側には皮膚外用剤を塗布し、アクセプター側には燐酸緩衝生理食塩水溶液を入れ、３７℃で２４時間放置後アクセプター側の薬物の濃度を高速液体クロマトグラフィーで定量した。この定量は、抗真菌剤であるクロトリマゾール、抗炎症性化合物であるジフェンヒドラミンについて行った。アクセプター側への薬物移行率を表１に併記する。
表１から、本発明の皮膚外用剤は抗真菌剤のみならず抗炎症性化合物に対しても経皮吸収を促進していることが明らかであるが、可塑剤のエチルセルロースに対する重量比が２．２〜５を満たしていない場合は薬物の経皮吸収性が悪いことが分かる。従って、本発明の皮膚外用剤によれば皮膚真菌症の治療と抗炎症性化合物による掻痒感の抑制が期待できることが分かる。
【００１９】
【表１】
0003629283.tif 000002
【００２０】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は、抗真菌剤及び抗炎症性化合物に対して優れた経皮吸収促進作用を有するので、皮膚真菌症の治療に大変有益なものである。