(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
主としてテオフィリンから成る素顆粒が疎水性物質及び可塑性賦形剤から成るコーティング被膜によって一層以上に被覆された被覆顆粒とされており、該被覆顆粒が崩壊性賦形剤と共に圧縮成形されており、テオフィリンは該圧縮成形の際に該被覆顆粒の被膜に生じる亀裂などの破損部分から主に溶出することを特徴とするテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項２】
主としてテオフィリンから成る素顆粒が疎水性物質、腸溶性高分子物質及び可塑性賦形剤から成るコーティング被膜によって一層以上に被覆された被覆顆粒とされており、該被覆顆粒が崩壊性賦形剤と共に圧縮成形されており、テオフィリンは該圧縮成形の際に該被覆顆粒の被膜に生じる亀裂などの破損部分から主に溶出することを特徴とするテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項３】
主としてテオフィリンから成る素顆粒が硬度の高いものであり、その粒子径が５０〜１７００μｍであることを特徴とする請求項１または請求項２記載のテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項４】
被覆顆粒が二層に被覆されたものであることを特徴とする請求項１ないし請求項３記載のテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項５】
被覆顆粒が被膜組成または被覆量の異なる二種以上の被覆顆粒の混合物である請求項１ないし請求項４記載のテオフィリンの徐放性錠剤。
【請求項６】
被膜の疎水性物質がエチルセルロース、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーまたはアミノアルキルメタアクリレートコポリマー等の水不溶性高分子物質である請求項１ないし請求項５記載のテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項７】
被膜の可塑性賦形剤がクエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、セタノール、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油またはカルナバロウである請求項１ないし請求項６記載のテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項８】
被膜の腸溶性高分子物質がメタアクリル酸コポリマーまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである請求項１ないし請求項７記載のテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項９】
被覆顆粒に占める被膜の量が素顆粒１００重量％に対して５〜５０重量％である請求項１ないし請求項８記載のテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項１０】
崩壊性賦形剤がトウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、またはカルボキシメチルスターチナトリウムである請求項１ないし請求項９記載のテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項１１】
崩壊性賦形剤の量がテオフィリンに対して１〜２５重量％である請求項１ないし請求項１０記載のテオフィリン徐放性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はテオフィリンの徐放性錠剤に関し、更に詳しくは、マルチユニットタイプの徐放性錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テオフィリンは気管支喘息の対症療法剤として繁用されている有用な薬物であり、その有効血中濃度範囲は約１０〜２０μｇ／ｍｌであることが知られている。しかし、テオフィリンの血中濃度が２０μｇ／ｍｌを超えると、時には心血管系および中枢神経系に対して重篤な副作用が現れることが指摘されており、また、個人間における血中濃度の較差が大きく、かつ各種病態（心不全、肝臓、腎臓疾患等）、年齢差、喫煙の有無等によっても大きく影響される。更に、テオフィリンはその生物学的半減期が成人で約６時間と短く、有効血中濃度を維持するためには１日４回の投与が必要とされるが、このような頻回投与は患者にとって煩わしいこととなり、患者のコンプライアンスを低下させ、より病態を悪化させることになる。特に気管支喘息の発作は明け方に起こることが多く、就寝前に服用しただけではその発作を十分に予防することができないため、明け方近くに再び服用する必要がある。このため、従来から徐放性のテオフィリン製剤を開発するための努力が続けられており、既にいくつかの製剤が市販されるに至っている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
これまでに知られているテオフィリン徐放性製剤には、不溶性の合成樹脂または脂質からなるマトリックス中に薬効成分を分散させて徐放化するタイプのもの（例えば特開昭５６−１２２３１１号、米国特許第４５９００６２号等）、カプセル，錠剤中に数種の異なる放出速度を有する小粒子（ビーズ）が含まれていて、これら小粒子が核の周囲に活性成分の層と不溶性脂質の層とが交互に形成されてなる構造をもつタイプのもの（例えば米国特許第３８７２９９８号等）等がある。これらテオフィリン徐放性製剤の中には既に市販されているものがあるが、それぞれ実用上無視できない欠点を有しており、いずれのタイプのものも徐放性製剤として未だ完全なものとは称しがたい。
【０００４】
即ち、前者のタイプの製剤は薬効成分を分散させるための担体・賦形剤の比率が５０％以上にも達するため、薬効成分の含量の低下並びに錠剤の大型化はさけられず、また薬効成分の放出が不完全になるという欠点がある。また後者のタイプの製剤はその調製に複雑な操作を必要とするために高度の熟練を必要とし、製造コストも高くなるなどの欠点がある。
【０００５】
本発明者らは、先にテオフィリンの徐放性製剤に関して、特公昭５７−５３３２５号、特開平３−１９３７３３号ならびに特公平０７−２９９２７号に報告してきたが、更に１日１回投与が可能であり、調製が容易なマルチユニットタイプの製剤について鋭意研究を重ねた結果、錠剤の大きさを従来のテオフィリン製剤と比較して小型の錠剤にでき、しかも優れた徐放性効果を有する錠剤が得られることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明は、主としてテオフィリンから成る素顆粒が疎水性物質及び可塑性賦形剤から成るコーティング被膜、またはコーティング被膜中に更に腸溶性高分子物質を含有してなる被膜によって一層以上に被覆された被覆顆粒とされており、該被覆顆粒が崩壊性賦形剤と共に圧縮成形されており、テオフィリンは該圧縮成形の際に該被覆顆粒の被膜に生じる亀裂などの破損部分から主に溶出することを特徴とするテオフィリン徐放性錠剤に関する。
本発明において使用される、主としてテオフィリンから成る素顆粒は、素顆粒中の大部分がテオフィリンから成る比較的硬度の高いもので、粒子径が５０〜１７００μｍ、好ましくは３５５〜１４００μｍ、特に好ましくは４２５〜１０００μｍのものが用いられる。具体的には、テオフィリンおよび、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素のような滑択剤、更に例えばラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリンのような溶解補助剤から成り、テオフィリン１００重量％に対して滑択剤及び溶解補助剤の比率はそれぞれ約１重量％未満で充分であり、これらの粉末を均一に混合した後、乾式造粒法などにより調製されたものである。
【０００７】
主としてテオフィリンから成る素顆粒に施すコーティング層を形成するためのコーティング剤はエタノールのような低級アルコール中に疎水性物質を３〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％、可塑性賦形剤を疎水性物質１００重量％に対して１０〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％を混合・分散して調製したもの、または疎水性物質を３〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％、腸溶性高分子物質を疎水性物質１００重量％に対して５〜１５０重量％、好ましくは１０〜１００重量％、可塑性賦形剤を疎水性物質１００重量％に対して１０〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％を混合・分散して調製したものが使用される。あるいは、市販の水系のエチルセルロース（「アクアコート」旭化成工業（株）、「シュアリース」カラコン社）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー（「オイドラギットＮＥ」ローム社）、メタアクリル酸コポリマー（「オイドラギットＬ３０Ｄ」ローム社）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（「ＨＰ−５０、５５」信越化学（株））等のコーティング液を使用してもよい。
【０００８】
疎水性物質としてはエチルセルロース、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーまたはアミノアルキルメタアクリレートコポリマー等が使用でき、好ましくはエチルセルロースまたはアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーが使用できる。
可塑性賦形剤としてはクエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル類、セタノール、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、カルナバロウ等が使用でき、好ましくはクエン酸トリエチルまたはセタノールが使用できる。
【０００９】
腸溶性高分子物質としてはメタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースまたは酢酸フタル酸セルロース等が使用でき、好ましくはメタアクリル酸コポリマーまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが挙げられる。
該コーティング剤を使用して芯物質であるテオフィリン顆粒への被覆層の形成は通常のコーティング方法などにより実施することができ、流動層コーティング法などによりスプレーコーティングすることができる。
【００１０】
テオフィリン顆粒に被覆するコーティング剤は多層に被覆することができ、二層に被覆することが好ましい。例えば水系のコーティング剤で被覆した顆粒に、更にアルコール系のコーティング剤で被覆すること、あるいは、アルコール系コーティング剤で被覆した上に再度アルコール系コーティング剤で被覆することができるが、水系のコーティング剤で被覆した上にはアルコール系コーティング剤で被覆することが望ましい。この様にして得られた被覆顆粒は、通常素顆粒１００重量％に対して５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％の被膜を有している。
【００１１】
コーティング剤を被覆した被覆顆粒は該被覆顆粒中のテオフィリン１００重量％に対して１〜２５重量％、好ましくは５〜１５重量％の崩壊性賦形剤と共に打錠して錠剤として使用に供する。また、当該打錠に供する被覆顆粒は、被覆量の異なるもの、被膜の組成や層数の異なるもの等二種類以上の被覆顆粒を混合して用いることができる。崩壊性賦形剤としては、例えばトウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。崩壊性賦形剤は粉体のまま、あるいは乾式造粒法により粒子径が５０〜１７００μｍの顆粒に成形したものを用いることができる。
【００１２】
本発明のテオフィリン徐放性錠剤はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて溶出試験を行うと、試験開始後直ちに元の被覆顆粒に崩壊・分散することを特徴とし、テオフィリンは崩壊・分散した被覆顆粒から徐々に溶出し、徐放性を示す。更に、本発明では、テオフィリンは被覆顆粒を打錠した際に被膜に生じる亀裂等の破損部分から主に溶出し、その溶出は、溶出試験における攪拌強度にほとんど影響されず、また打錠圧にほとんど影響されないことを特徴とする。
また、テオフィリンの溶出はコーティング剤の組成、コーティング剤の被覆量および被覆量の異なる被覆顆粒の混合比を変えることにより適当な速度に調節することができる。
【００１３】
本発明のテオフィリン徐放性錠剤は主としてテオフィリンから成る素顆粒に少量のコーティング剤を被覆し、得られた被覆顆粒を少量の崩壊性賦形剤（テオフィリン１００重量％に対して１〜２５重量％）と共に打錠することにより得られ、他の添加剤を必ずしも必要としないことから、得られる錠剤が従来のテオフィリン製剤に比較して小型であるという利点を有する。
更に本発明のテオフィリン徐放性錠剤は適宜にテオフィリンの溶出速度を調節することが容易であるため、実際にヒトに投与した際に投与直後のテオフィリン血中濃度の過度の上昇を抑制し、速やかに至適血中濃度へ到達せしめ、長時間に亘りテオフィリンの安定した有効血中濃度を維持するようなテオフィリン徐放性錠剤の製剤設計が容易であり、投与回数を１日１〜２回にすることができる。
【００１４】
【実施例】
実施例１
（１）テオフィリン粉末２０００ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム２０ｇ、ステアリン酸カルシウム２０ｇを均一に混合し、乾式造粒法により造粒して素顆粒とした。造粒後、整粒して１６〜３２メッシュの素顆粒約１８００ｇを得た。
【００１５】
（２）（１）で得られた素顆粒４００ｇに、市販のエチルセルロースの水系コーティング剤（アクアコート（旭化成工業（株）））およびクエン酸トリエチルを用いた以下の組成のコーティング剤２００ｇを流動層造粒コーティング装置で被覆し、被覆顆粒を調製した。
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（３）（１）で得た素顆粒４００ｇを用い、（２）と同様にしてコーティング剤４００ｇを噴霧し、被覆顆粒を調製した。
（４）（１）で得た素顆粒４００ｇを用い、（２）と同様にしてコーティング剤７００ｇを噴霧し、被覆顆粒を調製した。
【００１６】
（５）（２）で得られた被覆顆粒３００ｇを用い、以下の組成のコーティング剤４５０ｇを流動層造粒コーティング装置で更に被覆し、二層に被覆した被覆顆粒を調製した。
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【００１７】
（６）（３）で得た被覆顆粒３００ｇを用い、（５）と同様にしてコーティング剤４５０ｇを噴霧し、二層に被覆した被覆顆粒を調製した。
（７）（４）で得た被覆顆粒３００ｇを用い、（５）と同様にしてコーティング剤４５０ｇを噴霧し、二層に被覆した被覆顆粒を調製した。
（８）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５００ｇ、ステアリン酸カルシウム５ｇを均一に混合し、乾式造粒法により造粒して顆粒とした。造粒後、整粒して１６〜３２メッシュの顆粒２００ｇを得た。
【００１８】
（９）（５）で得た被覆顆粒２８４ｇおよび（８）で得た顆粒３０ｇを均一に混合した後、異型杵を用いて１．５ｔで打錠し、重量５２３ｍｇ、長径１３ｍｍ、短径６．５ｍｍ、厚さ５．９５ｍｍの錠剤（Ａ−１．５錠剤）を得た。
（１０）（６）で得た被覆顆粒３００ｇおよび（８）で得た顆粒３０ｇを均一に混合した後、異型杵を用いて１．５ｔで打錠し、重量５５０ｍｇ、長径１３ｍｍ、短径６．５ｍｍ、厚さ６．２５ｍｍの錠剤（Ｂ−１．５錠剤）を得た。
（１１）（７）で得た被覆顆粒３３５ｇおよび（８）で得た顆粒３０ｇを均一に混合した後、異型杵を用いて１．５ｔで打錠し、重量６０８ｍｇ、長径１３ｍｍ、短径６．５ｍｍ、厚さ７．０２ｍｍの錠剤（Ｃ−１．５錠剤）を得た。
【００１９】
実施例２
実施例１（７）で得た被覆顆粒および実施例１（８）で得た顆粒を用い、実施例（１１）と同様にして、打錠圧を１．０ｔ，２．０ｔに変えて打錠し、各錠剤（Ｃ−１．０錠剤，Ｃ−２．０錠剤）を得た。
【００２０】
実施例３
実施例１（４）で得た被覆顆粒１０７ｇ、および実施例１（８）で得た顆粒１０ｇを均一に混合した後、異型杵を用いて１．５ｔで打錠し、重量５８４ｍｇ、長径１３ｍｍ、短径６．５ｍｍ、厚さ６．７３ｍｍの錠剤（Ｄ−１．５錠剤）を得た。
【００２１】
実施例４
実施例１（４）で得た被覆顆粒、および実施例１（８）で得た顆粒を用い、実施例３と同様にして、打錠圧を１．０ｔ，２．０ｔに変えて打錠し、各錠剤（Ｄ−１．０錠剤，Ｄ−２．０錠剤）を得た。
【００２２】
実施例５
（１）実施例１（１）で得た素顆粒３００ｇを用い、実施例１（２）と同様にしてコーティング剤１００ｇを噴霧し、被覆顆粒を得た。
（２）（１）で得た被覆顆粒３００ｇを用い、実施例１（５）と同様にしてコーティング剤３９０ｇを噴霧し、二層に被覆した被覆顆粒を調製した。
（３）（２）で得た被覆顆粒１８２ｇ、および実施例１（８）で得た顆粒２０ｇを均一に混合した後、異型杵を用いて１．５ｔで打錠し、重量５０６ｍｇ、長径１３ｍｍ、短径６．５ｍｍ、厚さ５．５７ｍｍの錠剤（Ｅ−１．５錠剤）を得た。
【００２３】
実施例６
（１）実施例１（１）で得られた素顆粒３００ｇを用い、実施例１（２）と同様にしてコーティング剤３６０ｇを噴霧し、被覆顆粒を得た。
（２）（１）で得た被覆顆粒３００ｇを用い、実施例１（５）と同様にしてコーティング剤３９０ｇを噴霧し、二層に被覆した被覆顆粒を調製した。
（３）（２）で得た被覆顆粒２１０ｇ、および実施例１（８）で得た顆粒２０ｇを均一に混合した後、異型杵を用いて１．５ｔで打錠し、重量５７５ｍｇ、長径１３ｍｍ、短径６．５ｍｍ、厚さ６．５３ｍｍの錠剤（Ｆ−１．５錠剤）を得た。
【００２４】
実施例７
実施例５（２）で得た被覆顆粒９１．１ｇ、実施例６（２）で得た被覆顆粒１０５ｇ、および実施例１（８）で得た顆粒２０ｇを均一に混合した後、異型杵を用いて１．５ｔで打錠し、重量５４１ｍｇ、長径１３ｍｍ、短径６．５ｍｍ、厚さ６．０１ｍｍの錠剤（Ｇ−１．５錠剤）を得た。
【００２５】
実施例８
（１）テオフィリン粉末１５００ｇ、ステアリン酸カルシウム１５ｇを均一に混合し、乾式造粒法により造粒して素顆粒とした。造粒後、１６〜３２メッシュの素顆粒約１３００ｇを得た。
（２）（１）で得られた素顆粒５００ｇに、アクアコート、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５およびクエン酸トリエチルを用いた以下の組成のコーティング剤３００ｇを流動層造粒コーティング装置で被覆し、被覆顆粒を調製した。
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【００２６】
（３）（１）で得た素顆粒５００ｇを用い、アクアコート、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５およびクエン酸トリエチルを用いた以下の組成のコーティング剤３００ｇを流動層造粒コーティング装置で被覆し、被覆顆粒を調製した。
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【００２７】
（４）（２）で得られた被覆顆粒４００ｇを用い、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５０）、セタノールを用いた以下の組成のコーティング剤３００ｇを流動層造粒コーティング装置でさらに被覆し、二重に被覆した被覆顆粒を調製した。
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（５）（３）で得た被覆顆粒４００ｇを用い、（４）と同様にしてコーティング剤３００ｇを噴霧し、二重に被覆した被覆顆粒を調製した。
【００２８】
（６）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３００ｇ、ステアリン酸カルシウム３ｇを用い、実施例１（８）と同様にして１６〜３２メシュの顆粒１００ｇを得た。
（７）（４）で得られた被覆顆粒９１．６ｇおよび（６）で得た顆粒１０ｇを均一に混合した後、円形杵を用いて重量２５４．０ｍｇ、直径８ｍｍ、厚さ５．２９ｍｍの錠剤（Ｈ錠）を得た。
（８）（５）で得られた被覆顆粒８９．３ｇおよび（６）で得た顆粒１０ｇを均一に混合した後、円形杵を用いて重量２４８．３ｍｇ、直径８ｍｍ、厚さ５．２４ｍｍの錠剤（Ｉ錠）を得た。
【００２９】
試験例１
第１３改正日本薬局方（以下「日局」と省略）溶出試験法の第２法（パドル法）に従い、実施例により作成した錠剤を試料として日局崩壊試験法第２液（以下「日局２液」と省略）を用いて溶出試験を行った。試験開始後、経時的に各試料の溶出液を採取した。採取液は０．１Ｎ塩酸で希釈後、２７１ｎｍにおける吸光度を測定し、溶出率を算出し、この結果を図１〜図４に示した。
図１の結果より、本発明の製剤はコーティング剤の被覆量が多いほど溶出率が低いことが解り、図２及び図３の結果より、二重にコーティングした製剤（Ｃ−１．０〜Ｃ−２．０錠剤）と一重にコーティングした製剤（Ｄ−１．０〜Ｄ−２．０錠剤）との溶出速度を比較した場合、前者の方が溶出率が低く、更にパドルの回転数、即ち攪拌強度の影響および打錠圧による影響を受けにくいことが認められた。
また、図４の結果より、被覆量の異なる二種類の被覆顆粒を混合して調製した錠剤（Ｇ−１．５錠剤）の溶出速度は、それぞれ単一の被覆顆粒のみから調製した錠剤（Ｅ−１．５，Ｆ−１．５錠剤）の溶出速度から予測した曲線と殆ど一致した。従って、被覆量の異なる被覆顆粒を混合して錠剤を調製することにより、目的の溶出速度の調節が可能なことが認められた。
【００３０】
試験例２
試験例１と同様に日局溶出試験法の第２法に従い、実施例より作成した錠剤（Ｈ錠およびＩ錠）を試料として日局崩壊試験法第１液（以下日局１液）及び日局第２液を用いて溶出試験を行った。試験例１と同様にして溶出率を算出し、この結果を図５に示した。
図５の結果より、Ｈ錠は日局１液のときよりも日局２液のときの方がテオフィリンの溶出速度が速くなったが、Ｉ錠は日局１液と日局２液とではほとんど同様の溶出挙動であった。即ち、アクアコートとオイドラギットＬ３０Ｄ−５５の組成比を変化させることによりテオフィリンの溶出挙動を任意に変化させることが可能なため、被覆素材の組成比を変化させることにより胃および小腸内において同様の溶出速度とすることや、胃よりも小腸内においてテオフィリンの溶出速度を速くし、消化管内において完全にテオフィリンを溶出させ、バイオアベイラビリティを高くすることが期待できる。
【００３１】
【発明の効果】
本発明に係るテオフィリンの徐放性錠剤は、製造時の打錠圧による影響、あるいは溶出試験時の攪拌強度による影響を受けにくく、安定したテオフィリンの溶出速度を有する。さらに、テオフィリンの溶出速度は、被膜の組成や被覆量の異なる二種以上の被覆顆粒の混合比により、目的とする溶出速度に適宜調節することが可能であり、容易に１日１〜２回投与型製剤の製剤設計が可能である。また、従来のマルチプルユニットタイプの錠剤に比べ、比較的簡単な製剤処方で調製することができ、且つ、崩壊性賦形剤以外の添加剤を必ずしも必要としないことから小型の錠剤とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られたＡ−１．５錠剤〜Ｃ−１．５錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局２液）の結果を示したグラフである。
【図２】実施例２及び実施例４で得られた各々の錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局２液）の結果を示したグラフである。
【図３】実施例１および実施例３で得られたＣ−１．５錠剤、Ｄ−１．５錠剤の溶出試験（第２法、５０及び１００回転、日局２液）の結果を示したグラフである。
【図４】実施例５〜７で得られたＥ−１．５錠剤、Ｆ−１．５錠剤およびＧ−１．５錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局２液）の結果、およびＥ−１．５錠剤とＦ−１．５錠剤の溶出試験結果から予測したＧ−１．５錠剤の溶出挙動を示したグラフである。
【図５】実施例８で得られたＨ錠剤及びＩ錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局１液および日局２液）の結果を示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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