(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腹膜透析の際用いられる透析液において、水分除去に必要とされる浸透圧を調整するための浸透圧調整剤として二糖類であるマルチトールおよび／又はラクチトールを含むことを特徴とした腹膜透析液。
【請求項２】
二糖類の濃度が１０ないし２００ｇ／ lとしたことを特徴とする請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項３】
生理的塩類として、リンゴ酸、乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酢酸の何れか１つであって、イオン５０ｍＥｑ／ l、以下および／又は４０ｍＥｑ／ l、以下の炭酸水素イオンを含むことを特徴とした請求項１記載の腹膜透析液。
【請求項４】
生理的に許容できるｐＨ５．０ないし７．４としたことを特徴とする請求項１、２、３の何れか１つ記載の腹膜透析液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は浸透圧調整剤として二糖類であるマルチトールおよび／又はラクチトールを含ませることを目的とした腹膜透析液に関する。
【０００２】
【従來の技術】
従來腹膜透析は、腎機能を失つた患者の生命維持のために行う技術として知られている。その使用方法は先づ腹膜透析液を患者の腹腔に注入し、該透析液に老廃物（例えば尿素、クレアチニンなど）、ナトリウムイオン及び塩素イオンその他の無機並びに水等の物質が、天然の体膜をとうして血流から透析液へと拡散する。そこで腹腔内の液を排出すれば該液に混入した前記老廃物等が排出される。
【０００３】
腹膜透析によつて体内から除去される物質の種類および速度は、腹膜透析液中に存在する溶質の種類および濃度に関係する。腹膜透析液中には塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムのような生理的塩類が一般に少し低濃度で存在し、血液中のそのような塩類は、その過剩量に対応し、腹膜を通過して腹膜透析液中へ拡散する。
【０００４】
患者から水を除去するには、浸透圧差により置換させなければならないので、腹膜透析液の浸透圧を適度に調節する必要がある。そこで従來は前記生理的塩類の外に浸透圧調節用にグルコースが用いられその量は最低５ｇ／ l含まれている。また患者が限外濾過を望むならば、前記濃度を一層高める（例えば２５ｇ／ l使用）ことができる。
【０００５】
前記グルコースに代えてパラチノースを含ませる腹膜透析液の提案もある（特開平２−１９６７２４号）。
【０００６】
また糖質輸液中に二糖類還元体としてマルチトールおよび／又はラクチトールを含ませる発明も提案されている（特公昭６３−４３３６７号）。
【０００７】
【発明により解決すべき課題】
前記グルコースは、加熱滅菌に際して、特に中性付近ないし塩基性側で分解し易く、分解によつて５−ヒドロキシメチルフルフラール等の分解産物を生じる。該５−ヒドロキシメチルフルフラールは、腹膜に有害と考えられている。このため、加熱滅菌による分解を最低限にとめる目的で、製造工程中において加熱滅菌に付すグルコース含有腹膜透析液は酸性のＰＨに調節されており、従つて滅菌後の製品も酸性となつている。このことは腹腔内に注入される腹膜透析液にとつて、生体適合性の観点から問題点がある。例えばｐＨ７．０〜７．４±０．１程度の体液と大差ないことが好ましい。
【０００８】
また透析液中のグルコースは、腹膜を介して血液中へ比較的速かに拡散し、該拡散によつて腹膜透析液の浸透圧の低下が起るため腹膜透析液中の当初グルコース濃度は、浸透圧の低下を見越して比較的高く設定しなければ所期の目的を達成し得ない。然し乍らこの為に初期浸透圧が異常に高いという問題点を生じる。更にグルコースが血液中に拡散するので高カロリーの糖摂取となる。これは、患者の肥滿、糖質・脂質代謝異常、動脈硬化への進展・糖尿病患者の血糖維持の問題、合併症の進展など種々の問題点がある。
【０００９】
前記パラチノースを含有させる提案によれば、前記グルコースの問題点を解決するとされており特に持続性可動式腹膜透析液に適するとされており腹膜炎感染の機会を減少させる効果があるとされているが更なる安定性を求められている。
【００１０】
前記糖質輸液としてマルチトールおよび／又はラクチトールを含有させる提案があるけれども、この発明は輸液としての特性を協調するものであつて、浸透圧調整剤としての示唆的記載がないことは勿論、腹膜透析液の改善の有効性を示唆した記載もない。従つて前記糖質輸液とは、別異の技術である。
【００１１】
【課題を解決する為の手段】
この発明は、前記各種問題点を解決し、かつ一層の安定性と、患者への悪影響を皆無にすべく研究の結果二糖類中マルチトールおよび／又はラクチトールを含有させることにより、生体に適合し患者の選定を必要とすることなく、ＰＨの調整も出来る腹膜透析液を得たのである。
【００１２】
即ちこの発明は腹膜透析の際用いられる透析液において、水分除去に必要とされる浸透圧を調整するための浸透圧調整剤として二糖類であるマルチトールおよび／又はラクチトールを含むことを特徴とした腹膜透析液である。また他の発明は二糖類の濃度が１０ないし２００ｇ／ lとしたものである。次に他の発明は生理的塩類として、リンゴ酸、乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムの何れか１つであって、イオン５０ｍＥｑ／ l、以下および／又は４０ｍＥｑ／ l、以下の炭酸水素イオンを含むことを特徴としたものであり、生理的に許容できるｐＨ５．０ないし７．４としたものである。
【００１３】
前記におけるマルチトール等の含有量が１０ｇ／ lに滿たない場合には浸透圧が低くて十分の透析が行われないおそれがあり、２００ｇ／ lをこえる場合には浸透圧が異常に高い為に悪影響を生じるおそれがあつた。
【００１４】
前記マルチトールは麦芽糖（マルトース）を水素添付で還元した二糖類アルコールである。
【００１５】
前記マルチトールは、ヒトの小腸粘膜では１／４０の分解にすぎないと報告されており体内に入つても安定性がよく殆んど利用されないと報告されている。従つて浸透圧・調整剤として腹膜透析液中に入れた場合であつて血中移行が行われても無変化の為分解されることなくそのまま利用されない。
【００１６】
マルチトールは砂糖に近い良好な甘味を有し、大腸で腸内菌により分解され低吸濕性で体脂肪蓄積促進性がない。さらに微生物により発酵されにくく、虫歯形成には関与せず、製品は長期間安定させることができるので、ダイエット食品、菓子、嗜好品、乳業関係飲料、漬物、つくだ煮等の色々の食品に使用されている。
【００１７】
マルチトールはカルボニル基を還元してある為アミノ酸や蛋白質と一緒に加熱してもメイラード反応がない。また熱に対して安定であり１５０℃以下の加熱では殆んど分解は認められない。従つて腹膜透析液の滅菌処理とされている１２１℃４０分間の処理を行つても、分解その他の不都合を生じるおそれはない。
【００１８】
また酸及びアルカリに対して安定であり、ＰＨ３〜７の間での１００℃１時間の加熱もほとんど分解は認められなかつた。
【００１９】
次に急性、亜急性および慢性毒性試験などの一般毒性試験（下記）を行つたが何れも毒性は認められなかつた。
【００２０】
経    口    ラット    ＬＤ50    ２５ｇ／Ｋｇ
靜脈注射    ラット    ＬＤ50    １２ｇ／Ｋｇ
腹腔注射    ラット    ＬＤ50    １８ｇ／Ｋｇ
【００２１】
更に発がん性については変異原性試験の微生物を用いる遺伝子突然変異テスト及びマウス骨髄細胞による小核試験等各種試験を行つた結果何れも異常を認めなかつた。
【００２２】
ヒトの血液成分に及ぼす影響についてはマルチトールおよびぶどう糖負荷時の血糖ならびに血清インシュリンの変動を正常者・糖尿病者について観察した所ぶどう糖負荷では急激な血糖の上昇及び血清インシュリンの上昇が認められるがマルチトールの場合は血糖および血清インシュリンの変動がわずかであることを報告している。
【００２３】
次にカビに対しては、５％マルチトール水溶液での黒カビ（Ａｓｐ．ｐｉｇｅｒ）、黄カビ（ＡＳＰ．ｆｌａｖａｓ）、青カビ（Ｐｅｒ．ｌｕｔｅｍ）、毛カビ（Ｍｕｃｏｒ  ｓｐｉｎｅｓｃｅｎｓ）の生育は認められていない。
【００２４】
またエルブルガリカス（Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）、ストロラクチス（Ｓｔｒ．ｌａｃｔｉｓ）、ストロクレモリス（ｓｔｒ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ）、ストロファカリス（ｓｔｒ．ｓａｃｃａｌｉｓ）、ストロセルモピイラス（ｓｔｐ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｏｓ）およびルエウ．メゼントロイデス（Ｌｅｕ．ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）の乳酸菌に対して、マルチトールはほとんど発酵されないものと認められた。
【００２５】
更にアルカリゲレスファカリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、イコリイ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、フラボスピ（Ｆｌａｖｏ．ｓｐ．）およびアエロバクターアエロゲレス（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｒｎｅｓ）の酵母に対してはある程度の菌体増殖は認められたが炭酸ガスの発生はなかつた。一般に糖アルコールの共通の特徴として一度に大量に摂取すると一過性の下痢作用をおこすことがらるくからしられているが、マルチトールの場合ソルビットより弱く体重１Ｋｇ当たり０．５ｇ位では下痢を生じないとされている。
【００２６】
前記のようにこの発明に用いるマルチトールはきわめて安定性がよく、毒性、発がん性がなく消化吸収されないなど腹膜透析液としての各種利点を保有している。
【００２７】
【作用】
この発明は浸透圧調整剤としてマルチトールおよび／又はラクチトールを含ませるので、所定の浸透圧を容易に保有させることができると共に、腹膜透析液の滅菌処理に際し、１２１℃で４０分間加熱処理してもマルチトール等が分解するおそれはない。従つて所定の浸透圧に対応する量を正確に保有させることができる。またＰＨ特性（例えば酸性ならば分解量が少ないとか）がないので、好ましいＰＨに調整（例えばＰＨ７．０〜７．４）して使用することができる。
【００２８】
【実施例】
以下に実施例を説明する。
【００２９】
腹膜透析液は次のように調製した。
【００３０】
0003644024.tif 000002
【００３１】
▲１▼〜▲３▼を精製水にて１００ｍl にする。これを減菌バイアルに入れｐＨを５．０、６．０、７．０、７．４、８．０に調整後１２１℃４０分間高圧蒸気減菌し糖分解の有無を目的としＵＶ（２８４ｎｍ）、ｐＨの測定及びＨＰＬＣ測定を行なった。
【００３２】
比較の為、上記マルチトールをグルコース２．２７ｇとして同様に調製した透析液を準備し、ＵＶ（２８４ｎｍ）、ｐＨの測定及びＨＰＬＣ測定を行なった。
【００３３】
結果は表の通りであった。
【００３４】
【表１】
0003644024.tif 000003
【００３５】
ＰＨは、マルチトールは減菌前後にて変化はみられなかったがグルコースは減菌前のｐＨが７．０以上になると減菌後ｐＨが低下する傾向がみられた。
【００３６】
また吸光度に関してはグルコースのみＵＶ２８４ｎｍにピークがみられ、糖分解をおこしているとみられた。またこれをＨＰＬＣ測定をしたところマルチトールは全くピークが認められなかったがブドウ糖は５ＨＭＦのピークに一致し、ピークがみられたから分解物が生成されたと思われる。
【００３７】
ＨＰＬＣ分析条件は次の通りである。
【００３８】
ＨＰＬＣ分析条件
分析カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＣＬＣ−ＯＤＳ（６ｍｍφ×１５ｃｍ）
溶解液：    メチルアルコール／水＝２５／７５
サンプル量：２０ｍl
流速：      １．０ｍl ／ｍｉｎ
カラム温度：３７℃
検出器：    ＵＶ検出器  測定波長  ２８４ｎｍ
【００３９】
結論
マルチトールを用いて調製した透析液は、減菌後も糖分解がなく、ｐＨ値も変化が無かった。これに対し、グルコースを用いて調製したものは、減菌によって、ｐＨ値に変動があり、また糖分解がされているものと推定された。
【００４０】
【発明の効果】
この発明によれば、腹膜透析液の浸透圧調整剤としてマルチトースおよび／又はラクチトースを使用するのでグルコースを用いた場合に比し血液中へ拡散する速度が緩徐となる。また加熱減菌時に褐変その他の変化がなく、かつ低い浸透圧が使用できる効果がある。
【００４１】
次に血中で加水分解しないのでカロリー源となり難く糖尿病及びカロリー制限・高脂血漿又は肥滿に対し問題を生じるおそれがない。
【００４２】
更に酸・アルカリに対して安定性が高く、体液に近いＰＨ（ＰＨ７．４±０．１）で調整できる効果がある。