(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003684546.tif 000004
の化合物を得るために、水、水酸化ナトリウムおよびＣ4−アルコールおよび／またはＣ5−アルコールの存在下で、１００℃を越える温度で式II
【化２】
0003684546.tif 000005
の化合物を反応させて、対応するカルボン酸塩を得、次いで酸を添加することにより式Ｉの化合物を得ることからなる方法。
【請求項２】
ｎ−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｎ−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２−メチル−３−ブタノール、３−メチル−１−ブタノールおよび２−メチル−１−ブタノールからなる群に属する化合物がＣ4−アルコールまたはＣ5−アルコールとして使用される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｃ4−アルコールとＣ5−アルコールとの混合物が使用される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
水酸化ナトリウムが固体の形態であるいは水溶液として使用される請求項１〜３のいずれかの項に記載の方法。
【請求項５】
塩酸、硫酸、硝酸または燐酸、あるいはこれらの酸の混合物が酸として使用される請求項１〜４のいずれかの項に記載の方法。
【請求項６】
式IIの化合物１００モルあたり１２０〜２５０モルの水と１５０〜３００モルの水酸化ナトリウムとが使用される請求項１〜５のいずれかの項に記載の方法。
【請求項７】
式IIの化合物１kgあたり０.５〜１.５kgのＣ4−アルコールおよび／またはＣ5−アルコールが使用される請求項１〜６のいずれかの項に記載の方法。
【請求項８】
式IIの化合物の反応が、１００〜１４０℃の温度で実施される請求項１〜７のいずれかの項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
α,α−ジメチルベンジルシアナイドからのα,α−ジメチルフェニル酢酸の製造が知られている。この製造は例えば、the Journal of Medical Chemistry、1977年、20巻、８号、1063ページに記載されている。この方法では、２−フェニル−２−メチルプロピオン酸ニトリル（α,α−ジメチルベンジルシアナイド）が、１４０〜１５０℃のオートクレーブ内のＫＯＨ（５倍のモル過剰）とメタノールとの溶液中で加圧下で２０時間撹拌され、次いで反応混合物が減圧下で濃縮され、水で希釈されそして酸性化される。白色結晶として得られるα,α-ジメチルフェニル酢酸は次いで費用のかかる精製方法−濾過およびエタノールからの再結晶によって精製される。この方法では、融点が８０℃のα,α−ジメチルフェニル酢酸が得られる。理論収率は９０％である。
【０００２】
ｎ−ブタノール、水およびＫＯＨ（３倍のモル過剰）の混合物中で２−フェニル−２−メチルプロピオン酸ニトリル（α,α−ジメチルベンジルシアナイド）が約１２５℃で２２時間反応される本発明独自の実験では、使用されたニトリルが完全に加水分解されるにはいたらなかった。さらに、対応するアミド中間体もまた２％の量で見いだされた。この中間体を除去して高純度のα,α−ジメチルフェニル酢酸を得るために追加的な精製工程が必要となるであろう。
【０００３】
ｎ−ブタノール、水および水酸化リチウムの混合物中での本発明独自の実験によると、約１００℃（還流）で４時間加水分解した後、アミド中間体の生成は約１％に過ぎないことが示された。カルボン酸の生成に至る加水分解は検出されなかった。
【０００４】
強度５０％の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの１２５℃の水溶液（３倍のモル過剰）中での激しい撹拌を伴った本発明独自の別な実験によって、２０時間の反応時間の後、以下の分析結果が示された。
水酸化カリウム溶液
ニトリル ０.４％；  アミド ５１％；  カルボン酸 ４７％
水酸化ナトリウム溶液
ニトリル ６２％；  アミド ３４％；  カルボン酸 ２.７％
【０００５】
より強い塩基である水酸化カリウムでの加水分解反応は、より弱い塩基での反応に比べて、より急速に進行した。これによって、加水分解の速度はＬｉＯＨ＜ＮａＯＨ＜ＫＯＨという結果を得た。
ニトリルはＣ4−アルコールまたはＣ5−アルコール、水およびＮａＯＨの混合物中で常圧下で極めて短い時間内でカルボン酸へと加水分解されることが現在判明している。
【０００６】
本発明の目的は従って、２−フェニル−２−メチルプロピオン酸ニトリル（α,α−ジメチルベンジルシアナイド）と２−フェニル−２−メチルプロピオン酸アミドとを実質的に含まないα,α−ジメチルフェニル酢酸を、プロセス条件の改良によって高収率で提供することである。
【０００７】
この目的は、水酸化ナトリウム、水およびＣ4−アルコールまたはＣ5−アルコールの存在下で、１００℃を越える温度でのα,α−ジメチルベンジルシアナイドの反応を実施し、次いで酸性化によってα,α−ジメチルフェニル酢酸を得ることにより達せられる。追加的な精製工程はもはや不要である。
【０００８】
従って、本発明は式Ｉ
【化３】
0003684546.tif 000002
の化合物を得るために、水、水酸化ナトリウムおよびＣ4−アルコールまたはＣ5−アルコールの存在下で、１００℃を越える温度で式II
【化４】
0003684546.tif 000003
の化合物を反応させて、対応するカルボン酸塩を得、次いで酸を添加することにより式Ｉの化合物を得ることからなる方法に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物を製造する際、Ｃ4−アルコールまたはＣ5−アルコール、水、水酸化ナトリウムおよび式IIの化合物（α,α−ジメチルベンジルシアナイド）が最初に混合されそして撹拌されつつ混合物が１００℃を越えて加熱される方式が採用される。Ｃ4−アルコールとＣ5−アルコールとの混合物もまた使用されることができる。
【００１０】
適当な反応時間の後、反応混合物が冷却され、α,α−ジメチルフェニル酢酸が酸によって析出沈殿される。α,α−ジメチルフェニル酢酸は、例えば結晶化または抽出によって単離される。結晶化は懸濁液の冷却または溶媒の一層の蒸発によって促進される。抽出は有機溶媒、例えばトルエンをα,α−ジメチルフェニル酢酸に添加することによって実施される。
【００１１】
Ｃ4−アルコールおよびＣ5−アルコールという用語は、例えば、ｎ−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｎ−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２−メチル−３−ブタノール、３−メチル−１−ブタノールまたは２−メチル−１−ブタノールを意味すると解される。
【００１２】
水酸化ナトリウムという用語は固体状のあるいは様々な濃度のアルカリ水溶液の形態の苛性ソーダを意味すると解される。この場合、アルカリ溶液中に存在する水は、加水分解混合物を調製する際の計算に含められる。
【００１３】
好適な酸は例えば、塩酸、硫酸、硝酸または燐酸あるいはこれらの酸の混合物である。
加水分解反応のために、式IIの化合物１００モルあたり１２０〜２５０モルの水と１５０〜３００モルの水酸化ナトリウムとが使用されるのが好ましい。
使用されるＣ4−アルコールまたはＣ5−アルコールの量は一般に、式IIの化合物１kgあたり０.５〜１.５kg、好ましくは０.６〜１.０kgである。
【００１４】
反応時間は混合物の組成および選定される温度範囲に応じて一般に２〜６時間である。
反応温度は使用するＣ4−アルコールまたはＣ5−アルコールに応じて１００〜１４０℃、好ましくは１１０〜１３０℃である。
【００１５】
副生物である２−フェニル−２−メチルプロピオンアミドは、単離されるα,α−ジメチルフェニル酢酸中に、式Ｉの化合物に基づき０.１％より少ない量で存在する。出発基質たる式IIの化合物（α,α−ジメチルベンジルシアナイド）の残留物は、単離されたα,α−ジメチルフェニル酢酸中にもはや検出されなかった。
【００１６】
本発明の加水分解反応のための出発物質は文献から知られるいくつかの方法によって製造することができる。本方法の生成物は多数の２次的な生成物を製造するために、例えば、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸（US4 254 129）のような抗アレルギー作用を有する医薬を製造するために好適である。
極めて短い反応時間、追加的な精製工程の省略、製造される製品の高収率および高純度が有利である。式Ｉの化合物への実質的に完全な転化そして副生物の全含有率が０.１％より小さいことは本発明の方法の利点である。
【００１７】
実施例１
α,α−ジメチルフェニル酢酸の調製
１５０ｇのｎ−ブタノール、６５ｇの水、１５０ｇの苛性ソーダおよび２２１ｇのジメチルベンジルシアナイド（純度約９８.２％）を撹拌された装置内にまず入れた。完全に撹拌しつつ、混合物を１２０〜１２６℃に加熱し、そしてこの温度で約６時間、後反応を行った。次いで水２５０mlを添加しそして蒸留によってｎ−ブタノールを反応混合物から除去した。水をさらに５００ml添加の後、混合物を３０〜５０℃まで冷却した。濃度約３０％の塩酸を約４３３ｇ添加することにより遊離のジメチルフェニル酢酸を析出沈殿した。この遊離の酸は単離されることができるか、あるいは結晶状の懸濁液から抽出した。単離に際して、懸濁液をさらに冷却し、結晶過程が終了したとき、吸引しつつ結晶を濾過しそして塩化物イオンがなくなるまで冷水で洗浄した。真空乾燥キャビネット内で乾燥させた後、２３８.４ｇ（理論値の９７.３％）の収量を得た。ＨＰＬＣによると、ジメチルフェニル酢酸の含有率は９９.９％より大きかった（アミド含有率は０.１％より小さかった）。
このようにして調製したα,α−ジメチルフェニル酢酸の融点は、示差走査熱量測定法によって記録される最低値の８１.５℃であった。
【００１８】
実施例２
別法として、α,α−ジメチルフェニル酢酸は有機溶媒（例えば、トルエン）によって抽出されることができる。この方式においては、生成されるα,α−ジメチルフェニル酢酸は９９％を越える程度まで有機相に転化され、水性相が分離除去される。有機相は次いで第二の反応（例えば、エステル化）のために直接使用されることができる。
【００１９】
ＨＰＬＣ測定
試料の調製
アセトニトリルと水との１０mlの混合物（４：６）中に１０mgの物質を溶解する。
カラム：    長さ０.１５ｍ，直径４.６mm
固定相：    シリカゲル上のＳＢ−フェニル，５μｍ、Zorbax(R)
移動相：    アセトニトリル３０％，燐酸塩緩衝液７０％，ｐＨ２.５
注入容積：  １０μｌ
流速：      １ml／分
検出：      ＵＶ，２１０nm
移動時間：  ３０分