(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
硫化水素の存在下、塩化水素溶液に下記一般式（Ｉ）
【化１】
0003626542.tif 000006
（式中、Ｒ１  は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ２  は保護されたホルミル基を表す。）
で示される１，４−ジアルデヒド誘導体を添加することを特徴とする下記一般式（ＩＩ）
【化２】
0003626542.tif 000007
（式中、Ｒ１  は前記定義のとおりである。）
で示されるチオフェン類の製造法。
【請求項２】
塩化水素溶液中の塩化水素濃度をＡモル／Ｌ、反応温度をｔ℃とする時、ｔとＡの積が１．０から５００の範囲であることを特徴とする請求項１記載のチオフェン類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、チオフェン類の製造法に関する。本発明により製造されるチオフェン類は、各種医薬・農薬の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
チオフェンおよびその誘導体の製造方法としては、▲１▼窒素雰囲気下、イソプレンまたは２−メチル−２−ブテンと硫化水素とを、酸化クロム、酸化アルミニウムおよび酸化カリウムからなる複合触媒の存在下、４００℃以上の高温で反応させ、３−メチルチオフェンを得る方法（例えば、特開昭５０−１２２４８３号公報、特開昭５０−１２３６６１号公報、特開昭５１−１２２０６１号公報参照）、▲２▼イソプレン等のブタジエン類と硫黄を水蒸気とともに４００℃以上の高温で反応させ、３−メチルチオフェンを得る方法（特開昭５４−７６５７４号公報参照）、▲３▼３−メチル−１−ブタノール等のアルコールと二硫化炭素とを酸化クロム、酸化アルミニウムからなる触媒の存在下、約５００℃で反応させる方法（米国特許第３８２２２８９号参照）、▲４▼１，４−ジアルデヒド誘導体と硫化水素を溶解した溶液に塩化水素ガスを流通させ、３−メチルチオフェンを得る方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８巻、２３６１頁（１９７３年）参照］、▲５▼１，４−ジフェニル−１，４−ブタンジオン等の１，４−ジケトン誘導体を溶解した溶液中に低温で硫化水素および塩化水素を流通させ、２，５−ジフェニルチオフェン等の２，５−ジ置換−チオフェンを得る方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ）、３２巻、２８１７頁（１９７６年）参照］、▲６▼１，４−ジフェニル−１，４−ブタンジオン等の１，４−ジケトン誘導体と脱水剤を混合した溶液に、硫化水素および塩化水素を流通させ、２，５−ジフェニルチオフェン等の２，５−ジ置換−チオフェンを得る方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１７巻、１４０５頁（１９５２年）参照］が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記▲１▼〜▲３▼の方法は、高温を要すること、タールおよびコークス状物が生成することから触媒を使用する場合には触媒の交換・再生が頻繁に必要になること、２−メチルチオフェン等の異性体が生成し易いこと等の問題点を有していた。また、▲４▼および▲５▼の方法は、溶液中の基質（１，４−ジアルデヒド誘導体または１，４−ジケトン誘導体）の濃度が低く、流通させる塩化水素の使用量が多くなるため、工業的に有利な方法とは言い難い。さらに、かかる方法において原料の濃度を高くすると、後述の比較例から明らかなとおり、高分子量の副生成物が多量に生成する。したがって、希釈溶液で反応を行う必要があり、生産効率は低い。また、▲６▼の方法は、脱水剤として原料に対して等モル以上の塩化亜鉛や塩化スズを使用しなければならず、経済的でない。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、温和な条件で選択性よく、しかも高い基質濃度でチオフェン類を製造し得る生産効率の高い工業的方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はかかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、塩化水素の溶液に基質を添加する方法を用いることにより、従来法では達成できない高収率でチオフェン類が製造できることを見い出した。即ち、本発明によれば、上記の目的は、硫化水素の存在下、塩化水素溶液に下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
0003626542.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１  は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ２  は保護されたホルミル基を表す。）
で示される１，４−ジアルデヒド誘導体（以下、これを１，４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）と略記することがある）を添加することを特徴とする下記一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化４】
0003626542.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１  は前記定義のとおりである。）
で示されるチオフェン類（以下、これをチオフェン類（ＩＩ）と略記することがある）の製造法を提供することにより達成される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
上記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ１  が表すアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状のいずれでもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基等が挙げられる。かかるアルキル基およびシクロアルキル基は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等のアルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基等のアリール基等で置換されていてもよい。
【００１１】
Ｒ１  が表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらは上記のアルキル基と同様にハロゲン原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基等で置換されていてもよい。
【００１２】
また、Ｒ２  が表す保護されたホルミル基としては、例えばジアルコキシメチル基、置換基を有していてもよいエチレンジオキシメチル基、置換基を有していてもよいプロパンジオキシメチル基等が挙げられ、具体的には下記に示すものを挙げることができる。
【００１３】
【化５】
0003626542.tif 000004
【００１４】
次に、本発明の反応を詳細に説明する。
反応は、通常、常圧下または加圧下で行う。
【００１５】
反応に使用する塩化水素は、適当な溶媒に溶解しておく。用いられる溶媒としては、反応を著しく阻害せずチオフェン類（ＩＩ）と分離可能なものであれば特に制限されないが、例えば、ヘキサン、オクタン、デカリン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレン、シメン、テトラリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン等の炭化水素系溶媒；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。中でもアルコール系溶媒は、塩化水素および硫化水素の溶解度が高いことから好ましい。これらの溶媒は単独で、または２種以上の組合わせで使用することもできる。溶媒の使用量は、添加する１，４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）に対して０．０１〜１００容量倍の範囲が好ましく、０．１から１０容量倍の範囲がより好ましい。
【００１６】
溶媒中の塩化水素濃度（Ａモル／Ｌ）は、反応温度（ｔ℃）との関係において、ｔとＡの積として１．０から５００の範囲であることが好ましい。塩化水素濃度は０．０１〜５モル／Ｌの範囲が好ましく、反応温度は、塩化水素濃度によっても変化するが、２０℃〜１８０℃の範囲が好ましい。
【００１７】
好ましい反応温度と塩化水素濃度の組み合わせは、常圧の場合、例えば、
反応温度：２０℃；塩化水素濃度：１．５〜５．０モル／Ｌ、
反応温度：４０℃；塩化水素濃度：０．５〜４．０モル／Ｌ、
反応温度：６３℃；塩化水素濃度：０．１〜３．０モル／Ｌ、
反応温度：１００℃；塩化水素濃度：０．０３〜１．０モル／Ｌ
等である。加圧下の場合、例えば、
反応温度：６３℃；塩化水素濃度：０．５〜６．０モル／Ｌ、
反応温度：８０℃；塩化水素濃度：０．１〜５．０モル／Ｌ
等である。
【００１８】
塩化水素は反応開始時に一括して仕込む方法が簡便であるが、１，４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）の添加中または添加終了後に、好適な塩化水素濃度を維持するように追加することもできる。
【００１９】
反応を常圧で行う場合、塩化水素を溶解した溶液中に硫化水素を流通させながら１，４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）を添加していく方法が好ましい。加圧下の場合、ゲージ圧で０．００１気圧から圧力容器の耐圧範囲内で行なわれ、塩化水素を溶解した溶液中に硫化水素加圧下で１，４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）を添加していく方法が好ましい。
【００２０】
硫化水素の供給速度は、常圧の場合、１，４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）の添加速度に対して０．５〜１．５モル倍が好ましい。これ以上の速度で供給しても格別な効果はない。１，４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）を添加終了後、吸収量に応じて硫化水素の供給速度を遅くするのが経済的に有利である。また、硫化水素の供給に際しては、硫化水素が溶液中に効率よく拡散・吸収される操作方法が好ましい。
【００２１】
１，４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）を添加する時間は通常１分間から１００時間、好ましくは１０分間から５０時間の範囲であるが、反応条件に応じて最適の添加時間を適宜選択することができる。添加は連続添加でも分割添加でもよい。また、１，４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）を添加終了後、１分間から１００時間、好ましくは１０分間から５０時間の範囲で熟成させることが好ましい。
【００２２】
反応後の単離精製は通常の方法により行うことができる。例えば、反応混合物をアルカリで中和し、水にあけ、分液または有機溶媒で抽出する。抽出液を濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等により精製し、チオフェン類（ＩＩ）を得る。
【００２３】
原料となる１、４−ジアルデヒド誘導体（Ｉ）は、公知の方法により合成できる。例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８巻、２３６１頁（１９７３年）に示される方法により、容易に製造できる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例および比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
撹拌機、温度計、ガス吹き込み管、滴下漏斗、冷却器を備えた５００ｍＬ容４口フラスコにメタノール１５０ｍＬを仕込み、室温で塩化水素を吹き込み、塩化水素濃度１．７モル／Ｌに調製した。次に６２〜６４℃に加温し、硫化水素を９２ｍＬ／分の割合で吹き込みを開始した。５−メチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール９９．２ｇ（５７７ミリモル）を３．５時間かけて滴下した（滴下終了時の反応液中の原料濃度は４０％に相当）。滴下終了後も硫化水素の吹き込みを３時間続け、熟成した。ガスクロマトグラフィーで反応液を分析したところ、収率６４％で３−メチルチオフェンが生成していた。
反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和後、ヘキサンで抽出した。抽出液を常圧で単蒸留し、３−メチルチオフェン３５．０ｇ（３５７ミリモル）を含むヘキサン留分を得た。この留分を精密蒸留することにより、純度９９％以上の３−メチルチオフェンが得られた。
【００２６】
比較例１
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３８巻、２３６１頁（１９７３年）に記載された方法にしたがって、実施例１と同じ原料濃度で反応を行った。
５−メチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール１０ｇ（５８ミリモル）をメタノール１５ｍＬに溶解した。この溶液に硫化水素を室温で１時間吹き込み、飽和させた。次に６０℃に加熱し、塩化水素を継続的に２時間、反応液表面に流通させた。ガスクロマトグラフィーで反応液を分析したところ、３−メチルチオフェンが１．８ｇ（１８ミリモル）生成していた。収率は３１％であった。
【００２７】
比較例２
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ）、３２巻、２８１７頁（１９７６年）に記載された方法にしたがって、実施例１と同じ原料濃度で反応を行った。
５−メチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール１０ｇ（５８ミリモル）をエタノール１５ｍＬの溶液に溶解した。この溶液に、−５０℃で硫化水素を吹き込んだ。次に、塩化水素を１．５時間吹き込んだ。さらに同温度で４時間硫化水素を吹き込んだ。反応液をガスクロマトグラフィーを用いて分析した結果、３−メチルチオフェンが０．８５ｇ（８．７ミリモル）生成していた。収率は１５％であった。
【００２８】
実施例２
ガス吹き込み口、等圧ラインを備えた耐圧ガラス製滴下漏斗、圧力ゲージを備えた１００ｍＬ容３口耐圧ガラス管に、塩化水素濃度１．７モル／Ｌのメタノール１５ｍＬを仕込んだ。次に８０℃に加温し、硫化水素でゲージ圧１．０気圧に加圧した。ゲージ圧を１．０気圧に保ったまま、５−メチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール１０ｇ（５８ミリモル）を３時間かけて滴下した。滴下終了後も圧を保ったまま、２時間熟成した。反応液をガスクロマトグラフィーを用いて分析した結果、３−メチルチオフェンが４．２ｇ（４３ミリモル）生成していた（収率７４％）。
【００２９】
実施例３
実施例２において、メタノール１５ｍＬの代わりにオクタノール１５ｍＬを用いる以外は実施例２と同様にして反応を行い、反応液をガスクロマトグラフィーを用いて分析した結果、３−メチルチオフェンが３．８ｇ（３９ミリモル）生成していた（収率６７％）。
【００３０】
実施例４
実施例２において、メタノール１５ｍＬの代わりにエチレングリコール１５ｍＬを用いる以外は実施例２と同様にして反応を行い、反応液をガスクロマトグラフィーを用いて分析した結果、３−メチルチオフェンが３．４ｇ（３５ミリモル）生成していた（収率６０％）。
【００３１】
実施例５
実施例２において、５−メチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール１０ｇ（５８ミリモル）の代わりに１，３−ジオキサン−２−プロパナール９．２ｇ（５８ミリモル）を用いる以外は実施例２と同様にして反応を行い、反応液をガスクロマトグラフィーを用いて分析した結果、チオフェンが３．４ｇ（４０ミリモル）生成していた（収率６９％）。
【００３２】
実施例６
実施例２において、５−メチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール１０ｇ（５８ミリモル）の代わりに５−イソプロピル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール１１．６ｇ（５８ミリモル）を用いる以外は実施例２と同様にして反応を行い、反応液をガスクロマトグラフィーを用いて分析した結果、３−イソプロピルチオフェンが５．２ｇ（４１ミリモル）生成していた（収率７１％）。
【００３３】
実施例７
実施例２において、５−メチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール１０ｇ（５８ミリモル）の代わりに５−フェニル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール１３．６ｇ（５８ミリモル）を用いる以外は実施例２と同様にして反応を行い、反応液をガスクロマトグラフィーを用いて分析した結果、３−フェニルチオフェンが６．１ｇ（３８ミリモル）生成していた（収率６６％）。
【００３４】
実施例８〜９
実施例１において、５−メチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール９９．２ｇ（５７７ミリモル）の代わりに表１に示す化合物５７７ミリモルを用いる以外は実施例１と同様にして反応を行い、３−メチルチオフェンを得た。結果を表１に示した。
【００３５】
【表１】
0003626542.tif 000005
【００３６】
【発明の効果】
本発明によれば、チオフェン類を温和な条件で選択性よく製造することができる。