(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
電解質及び糖質を下記の範囲で含有し、
ナトリウム    １１２．０〜１６８．０  ｍＥｑ／ｌ
カリウム          ３．２〜    ４．８  ｍＥｑ／ｌ
カルシウム        ２．４〜    ３．６  ｍＥｑ／ｌ
マグネシウム      １．６〜    ２．４  ｍＥｑ／ｌ
クロール        ９２．０〜１３８．０  ｍＥｑ／ｌ
酢酸            ２０．０〜  ３０．０  ｍＥｑ／ｌ
糖質              ０．８〜    １．２  ｗ／ｖ％
塩酸にてｐＨが５．０〜７．５に調整されていることを特徴とする電解質輸液組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は電解質輸液組成物に関する。より詳細には、緊急輸液製剤として有用な、電解質及び糖質を特定量含有した電解質輸液組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
緊急輸液製剤は、血流が組織や臓器の細胞活動を正常に維持できなくなった状態を是正するために使用される、細胞外液との類似性を持たせた製剤である。
これまでにも電解質が特定の配合比からなる製剤、アルカリ化剤として乳酸を用いた製剤、エネルギー源としてブドウ糖を添加した製剤等、種々の製剤が開発されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
細胞外液には重炭酸イオンが主要構成成分として含まれており（健常な外液で約２７ｍＥｑ／ｌ）、また代謝性アシドーシスの改善を図るため、電解質輸液剤には重炭酸塩又は生体内で代謝されて重炭酸イオンを生成する物質（いわゆる、アルカリ化剤）の添加が必要になる。重症のアシドーシスの治療には重炭酸塩自体を含有する輸液が投与されることもあるが、一般に、重炭酸塩を他の電解質成分などと一緒に製剤化することは、安定性などの面で困難であることから、通常、肝臓で代謝されて重炭酸イオンを生成する乳酸塩がアルカリ化剤として用いられている。
しかしながら、アルカリ化剤として乳酸塩を用いた製剤は、乳酸が主に肝臓で代謝され、またアルカリ化作用が緩徐であるため、肝臓での乳酸代謝が低下している場合には乳酸アシドーシスが発生する恐れがあり、重度の肝疾患患者や出血ショック時に投与することができない。また、ブドウ糖を高濃度で含有する電解質輸液製剤は術中に高血糖を来す恐れがある等の問題がある。
上述のように、緊急輸液製剤としては未だ満足するに足る製剤が出現するには至っておらず、よりよい製剤の開発が望まれている。
本発明は上記従来技術の問題を解消するためになされたもので、電解質及び水の補給を効果的に行え、かつ製剤的に安定であり、緊急輸液製剤として有用な電解質輸液組成物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を克服するためになされた本発明の電解質輸液組成物は、電解質及び糖質を下記の範囲で含有し、
ナトリウム    １１２．０〜１６８．０  ｍＥｑ／ｌ
カリウム          ３．２〜    ４．８  ｍＥｑ／ｌ
カルシウム        ２．４〜    ３．６  ｍＥｑ／ｌ
マグネシウム      １．６〜    ２．４  ｍＥｑ／ｌ
クロール        ９２．０〜１３８．０  ｍＥｑ／ｌ
酢酸            ２０．０〜  ３０．０  ｍＥｑ／ｌ
糖質              ０．８〜    １．２  ｗ／ｖ％
塩酸にてそのｐＨが５．０〜７．５に調整されていることを特徴とする。
【０００５】
本発明の電解質輸液組成物において、ナトリウムの供給源として塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が、カリウムの供給源として塩化カリウム、アスパラギン酸カリウム等が、カルシウムの供給源としてグルコン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、塩化カルシウム等が、マグネシウムの供給源として塩化マグネシウム等が、クロールの供給源として塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等が使用できる。これらはまた水和物としても使用し得る。
【０００６】
本発明の電解質輸液組成物はアルカリ化剤として酢酸を使用している。酢酸は、乳酸と異なり肝臓のみならず、全身の筋肉中で効率よく代謝されるために、重度の肝疾患患者や出血ショック時にも投与が可能であるという利点を有する。酢酸は遊離酸、塩（例えば、ナトリウム塩等）、水和物のいずれの形態においても使用し得る。
【０００７】
本発明の電解質輸液組成物において使用される糖質としては、例えば、ブドウ糖、果糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール、グリセリン等が挙げられ、最も安全な糖質源であるブドウ糖が好適に用いられる。糖質を含有せしめることにより、滲透圧調整作用などの種々の効果を期待できる。
また、本発明の電解質輸液組成物は塩酸にてそのｐＨが５．０〜７．５に調整されている。このために急速な大量投与の場合においても血管痛、静脈炎等の問題を回避できる。
【０００８】
本発明の電解質輸液組成物の好ましい組成範囲は以下の通りであり、電解質組成として細胞外液に類似した組成を有する。
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【０００９】
本発明の電解質輸液組成物は種々の方法により調製することができ、例えば、各々の成分を秤量し、対応する量の注射用水に溶解した後、塩酸を用いてｐＨを５．０〜７．５、好ましくは５．５〜７．０に調整することにより調製することができる。
また、本発明の電解質輸液組成物は加熱滅菌することができ、加熱滅菌は、例えば、当該輸液をガラス容器やプラスチック（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等）容器（例えば、バック、ボトル等）に充填し、密封した後、滅菌工程に付すことにより行われる。滅菌工程は常法に準じて行うことができ、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の方法により行うことができる。
本発明の電解質輸液組成物は、単独で若しくは必要に応じて他のアミノ酸、脂肪乳剤等の輸液、薬剤等と混合されて患者に非経口的に投与される。
【００１０】
【実施例】
本発明をより詳細に説明するために、以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
実施例１
常温の注射用水９００ｍｌにブドウ糖１０．００ｇ、塩化ナトリウム６．３７ｇ、塩化カリウム０．３０ｇ、グルコン酸カルシウム０．６７ｇ、塩化マグネシウム０．２０ｇ、無水酢酸ナトリウム２．０５ｇ、クエン酸ナトリウム０．５９ｇを順次添加し、溶解した。１Ｎ塩酸でｐＨを６．０に調整した後、更に注射用水を加え全量を１０００ｍｌにした。０．４５μｍのメンブランフィルターを用いて濾過し、５００ｍｌのＰＥバッグ（ポリエチレン製ソフトバッグ）に２５０ｍｌづつ分注した。１１５℃にて３０分間、熱水静置滅菌を行い輸液組成物を得た。
上記組成物の１リットル中の各成分組成を下記に示す。
ナトリウム            １４０．０  mEq/l
カリウム                  ４．０  〃
カルシウム                ３．０  〃
マグネシウム              ２．０  〃
クロール              １１５．０  〃
酢酸                    ２５．０  〃
ブドウ糖                １０．０  ｇ
本輸液組成物の安定性を７０℃６日間及び４０℃３ヵ月間で検討した。その結果、ｐＨの低下や着色は起こらず、また沈殿物の生成も認められず、本輸液組成物が極めて安定なものであることが判明した。
【００１１】
実験例１
ウサギ脱血ショックモデルにおける血液ｐＨ回復機能試験
一夜絶食した日本白色雄性ウサギ（体重２．４１±０．１４ｋｇ）より前血の約３０％量の血液を無麻酔下に一時に採取し、脱血ショックモデルとした。モデル作成後、速やかに耳辺縁静脈より試験輸液の投与を行った。試験輸液としては、本発明輸液（実施例１で調製した輸液）及び市販リンゲル液（日本薬局方）を用い、６０ｍｌ／ｋｇ／ｈｒの投与速度にて１時間の持続投与とした。血液ｐＨの測定は、脱血直前、輸液投与開始３０分後、輸液投与終了時、輸液投与終了１時間後及び３時間後の計５回行った。
その結果（平均値±標準偏差）を図１に示す。図１に示されるように、血液ｐＨは脱血ショックにより有意に低下した。リンゲル液投与によっては、その後も持続的に低値を示したが、本発明輸液の投与では投与直後より投与前値への回復が認められ、投与終了１時間後及び３時間後の時点においては、リンゲル液投与群に対して有意な高値を示した。このように、本発明の輸液によれば、血液ｐＨの速やかな回復を図ることができることが明らかになった。
【００１２】
【発明の効果】
本発明の電解質輸液組成物は、細胞外液組成に類似した電解質組成であり、アルカリ化剤として用いる酢酸は肝臓のみならず全身の筋肉中で効率良く代謝、利用される。その血液アルカリ化能は迅速且つ良好であり、循環血液量低下によるアシドーシス惹起の際には、急速注入により速やかな血液ｐＨの是正が期待できる。従って、本発明の電解質輸液組成物は、急性出血、熱傷、手術時等の細胞外液欠乏の是正を目的として使用される緊急輸液製剤として好適に用いることができ、特に肝不全、循環不全の患者にも大量急速注入することができるという利点を有する。また、製剤的に安定であるので長期の保存が可能である。更に糖質を含有するので、適度な栄養補給を図りながら輸液注入を行なうことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明輸液及び市販リンゲル液を投与したウサギ脱血ショックモデルにおける血液ｐＨの経時的変化を示す図である。
【図１】
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