(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003718737.tif 000037
〔式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を、Ｒ3 は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は置換基としてヒドロキシル基を有することのあるフェニル基を、Ｒ4 はジ低級アルキルホスホロ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、オキソ低級アルキル基、１−ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル基を示すか、あるいはＲ3 及びＲ4 は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に１，４−チオキサン環、４−ベンゾイル−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環又はジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェノン環を形成してもよい。〕
で表わされるジヒドロキノリン誘導体。
【請求項２】
Ｒ1 の置換位置が６位又は７位である請求項１に記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ2 が低級アルキル基又はフェニル基である請求項２に記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ3 が低級アルキル基を示すか又はＲ4と互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共にジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェノン環を形成するものである請求項３に記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ4 がジ低級アルキルホスホロ低級アルキル基もしくはＮ−低級アルキルカルバモイル低級アルキル基を示すか又はＲ3と互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共にジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェノン環を形成するものである請求項４に記載のジヒドロキノリン誘導体。
【請求項６】
６−クロロ−１−メチル−３−〔メチル（ジエチルホスホロメチル）スルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート及び６−クロロ−１−メチル−３−〔メチル（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）スルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラートから選ばれる請求項５に記載のジヒドロキノリン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なジヒドロキノリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のジヒドロキノリン誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は後記するように医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（１）で表わされる新規なジヒドロキノリン誘導体が提供される。
【０００５】
【化２】
0003718737.tif 000002
【０００６】
〔式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を、Ｒ3 は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は置換基としてヒドロキシル基を有することのあるフェニル基を、Ｒ4 はジ低級アルキルホスホロ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、オキソ低級アルキル基、１−ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル基を示すか、あるいはＲ3 及びＲ4 は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に１，４−チオキサン環、４−ベンゾイル−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環又はジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェノン環を形成してもよい。〕
上記一般式（１）中の各基としては、例えば次の各基を例示できる。即ち、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
【０００７】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
【０００８】
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示できる。
【０００９】
低級アルキルホスホロ低級アルキル基としては、例えばジメチルホスホロメチル、ジエチルホスホロメチル、ジプロピルホスホロメチル、ジイソプロピルホスホロメチル、ジブチルホスホロメチル、ジペンチルホスホロメチル、ジヘキシルホスホロメチル、２−（ジメチルホスホロ）エチル、２−（ジエチルホスホロ）エチル、３−（ジエチルホスホロ）プロピル基等を例示できる。
【００１０】
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、５−エトキシカルボニルペンチル、６−エトキシカルボニルヘキシル、２−ブトキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等を例示できる。
【００１１】
Ｎ−低級アルキルカルバモイル低級アルキル基としては、例えばＮ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、Ｎ−ブチルカルバモイルメチル、Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルメチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブチル、５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ペンチル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）ヘキシル基等を例示できる。
【００１２】
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ペンチル、６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ヘキシル基等を例示できる。
【００１３】
オキソ低級アルキル基としては、例えば２−オキソエチル、２−オキソプロピル、３−オキソプロピル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、４−オキソブチル、２−オキソペンチル、３−オキソペンチル、４−オキソペンチル、５−オキソペンチル、２−オキソヘキシル、３−オキソヘキシル、４−オキソヘキシル、５−オキソヘキシル、６−オキソヘキシル基等を例示できる。
【００１４】
（１−ピロリジニル）カルボニル低級アルキル基としては、例えば（１−ピロリジニル）カルボニルメチル、２−（１−ピロリジニル）カルボニルエチル、３−（１−ピロリジニル）カルボニルプロピル、４−（１−ピロリジニル）カルボニルブチル、５−（１−ピロリジニル）カルボニルペンチル、６−（１−ピロリジニル）カルボニルへキシル基等を例示できる。
【００１５】
ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル基等を例示できる。
【００１６】
低級アルカノイルアミノ基としては、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ基等を例示できる。
【００１７】
低級アルキルスルホニルアミノ基としては、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ基等を例示できる。
【００１８】
置換基としてヒドロキシル基を有することのあるフェニル基としては、フェニル基に加えて、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル基等を例示できる。
【００１９】
置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフェニル基としては、フェニル基に加えて、例えば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル、４−（４−ヒドロキシブチルフェニル）、４−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル、４−（６−ヒドロキシへキシル）フェニル、２−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−プロピオニルアミノフェニル、４−ブチリルアミノフェニル、４−バレリルアミノフェニル、４−ピバロイルアミノフェニル、４−ヘキサノイルアミノフェニル、４−ヘプタノイルアミノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−エチルスルホニルアミノフェニル、４−プロピルスルホニルアミノフェニル、４−ブチルスルホニルアミノフェニル、４−ペンチルスルホニルアミノフェニル、４−ヘキシルスルホニルアミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−カルボキシ−３−メトキシフェニル、２−カルボキシ−３−メトキシフェニル、３−カルボキシ−２−メトキシフェニル、３−カルボキシ−４−メトキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、２，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル、３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル、３，４，５−トリス（ヒドロキシメチル）フェニル、２，４−ビス（アセチルアミノ）フェニル、３，５−ビス（アセチルアミノ）フェニル、２，４，６−トリス（アセチルアミノ）フェニル、２，４−ビス（メチルスルホニルアミノ）フェニル、３，５−ビス（メチルスルホニルアミノ）フェニル、２，４，６−トリス（メチルスルホニルアミノ）フェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジカルボキシフェニル、３，４，５−トリカルボキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−ヒドロキシフェニル基等を例示できる。
【００２０】
上記一般式（１）で表わされる本発明ジヒドロキノリン誘導体は、優れた血糖降下作用を有しており、血糖降下剤として糖尿病の治療及び予防に有用である。
【００２１】
以下、本発明ジヒドロキノリン誘導体の製造方法の一例につき、反応工程式を挙げて説明する。
【００２２】
【化３】
0003718737.tif 000003
【００２３】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記に同じ。〕
上記工程式によれば、まず化合物（２）を、アルカリの存在下に、ヨードベンゼンジアセテートと反応させることにより化合物（３）を得る。該反応においては、溶媒として水を好適に使用でき、アルカリとしては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用できる。上記アルカリ及びヨードベンゼンジアセテートの使用量は、それぞれ原料化合物を基準として等モル量〜少過剰量とするのが好ましい、反応は０℃〜室温付近の温度で約１〜１０時間を要して行なわれる。
【００２４】
次に、上記で得られる化合物（３）をチオエーテル誘導体（４）と反応させることにより本発明化合物（１）を得ることができる。該反応は、メタノール、エタノール等の低級アルコールを溶媒として用い、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等の酸触媒を適量添加して行なうことができる。チオエーテル誘導体（４）の使用量は、化合物（３）に対して１〜１０倍モル量程度とするのがよく、反応は室温〜還流温度にて１０分〜２４時間程度で完了する。
【００２５】
上記のごとくして得られる本発明化合物（１）は、下記に示す共鳴構造をとると考えられ、従って、それらのいずれの構造式でも表わし得る。
【００２６】
【化４】
0003718737.tif 000004
【００２７】
かくして得られる本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００２８】
尚、本発明化合物の一部には、硫黄原子及び／又は炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在するものがあり、本発明は当然ラセミ体、光学活性体の両方を包含し、上記光学異性体は、慣用の分割法、例えば公知の光学分割剤を使用する方法等で分離することができる。
【００２９】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の原料化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【００３０】
また、各例で得られた化合物の構造、融点及び 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを第１表に記載する。尚、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳを用いて測定した。
【００３１】
【参考例１】７−クロロ−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラートの製造
８．３ｇの炭酸ナトリウムを水４００ｍｌに溶解し、この水溶液に１４．５ｇの７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンを溶かし、更に室温下、ヨードベンゼンジアセテート２４．０ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した後、６０℃で５時間減圧乾燥して目的化合物の結晶２８．１ｇ（融点：１６３〜１６５℃）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；
7.12(1H,d,J=7.4), 7.17-7.29(2H,m), 7.36-7.61(4H,m), 7.80-7.99(3H,m), 10.80(1H,s)
【００３２】
【参考例２〜９】
参考例１と同様にして、下記（２）〜（７）の各化合物を製造した。
【００３３】
（２）２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：２４４〜２４６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；
7.01(1H,dd,J=6.9,7.4), 7.17(1H,d,J=8.4), 7.32-7.50(4H,m), 7.81(2H,d,J=7.4), 7.89(1H,d,J=6.9), 10.63(1H,s)
（３）７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：１５６〜１５８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；
3.49(3H,s), 7.14(1H,d,J=8.4), 7.35-7.55(4H,m), 7.82(2H,d,J=6.9), 7.99(1H,d,J=8.4)
（４）６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：１０４〜１０６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；
3.48(3H,s), 7.33-7.58(5H,m), 7.83(2H,d,J=7.9), 7.92(1H,d,J=3.0)
（５）２−オキソ−１−フェニル−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：２０９〜２１０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；
6.49(1H,d,J=8.4), 7.17(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.29(2H,d,J=7.9), 7.31-7.68(7H,m), 7.93(2H,d,J=7.9), 8.13(1H,d,J=7.9)
（６）６−クロロ−１−エチル−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：１０９〜１１２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；
1.13(3H,t,J=6.4), 4.15(2H,q,J=6.4), 7.31-7.55(5H,m), 7.81(2H,d,J=7.4), 7.94(1H,s)
（７）６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
融点：１２５〜１２８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ6〕；
3.47(3H,s), 7.28(1H,d,J=8.9), 7.35-7.53(3H,m), 7.65(1H,d,J=8.9), 7.83(1H,d,J=8.4), 8.05(1H,s)
更に同様にして、下記（８）〜（９）の各化合物を製造した。これらの化合物は、粗生成物のまま本発明化合物の製造に用いた。
【００３４】
（８）６−クロロ−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
（９）１−メチル−２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
【００３５】
【実施例１】
２−オキソ−３−〔メチル（ジエチルホスホロメチル）スルホニオ〕−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラートの製造
メタノール２０ｍｌに参考例２で得た（２）の化合物１．５ｇ、ジエチルメチルチオメチルホスホナート１．６ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを溶かし、５０℃で３０分攪拌した。反応終了後メタノールを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒…メタノール：クロロホルム＝１：１０）で精製して結晶を得、これを更にジエチルエーテルで洗浄して目的化合物の結晶０．６９ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。
【００３６】
【実施例２〜８１】
実施例１と同様にして、第１表に示す構造及び物性の各化合物を合成した。
【００３７】
【表１】
0003718737.tif 000005
【００３８】
【表２】
0003718737.tif 000006
【００３９】
【表３】
0003718737.tif 000007
【００４０】
【表４】
0003718737.tif 000008
【００４１】
【表５】
0003718737.tif 000009
【００４２】
【表６】
0003718737.tif 000010
【００４３】
【表７】
0003718737.tif 000011
【００４４】
【表８】
0003718737.tif 000012
【００４５】
【表９】
0003718737.tif 000013
【００４６】
【表１０】
0003718737.tif 000014
【００４７】
【表１１】
0003718737.tif 000015
【００４８】
【表１２】
0003718737.tif 000016
【００４９】
【表１３】
0003718737.tif 000017
【００５０】
【表１４】
0003718737.tif 000018
【００５１】
【表１５】
0003718737.tif 000019
【００５２】
【表１６】
0003718737.tif 000020
【００５３】
【表１７】
0003718737.tif 000021
【００５４】
【表１８】
0003718737.tif 000022
【００５５】
【表１９】
0003718737.tif 000023
【００５６】
【表２０】
0003718737.tif 000024
【００５７】
【表２１】
0003718737.tif 000025
【００５８】
尚、上記実施例に記載の化合物の他に、本発明に包含される代表的な化合物を例示すれば、下記第２表に示す通りである。但し、第２表中では、それぞれ以下の略号を用いる。
【００５９】
ＤＥＰＭ＝ジエチルホスホロメチル基、ＥＣＭ＝エトキシカルボニルメチル基、ＮＭＣＭ＝Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、ＤＭＣＭ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、２−ＯＰ＝２−オキソプロピル基、１ＰＣＭ＝１−ピロリジニルカルボニルメチル基、２−ＨＥ＝２−ヒドロキシエチル基、φ４ＯＨ＝４−ヒドロキシフェニル基、φ４ＨＭ＝４−ヒドロキシメチルフェニル基、φ４ＡＡ＝４−アセチルアミノフェニル基、φ４ＳＡ＝４−メチルスルホニルアミノフェニル基、φＴＭＯ＝３，４，５−トリメトキシフェニル基、φ４ＣＡ＝４−カルボキシフェニル基
【００６０】
【表２２】
0003718737.tif 000026
【００６１】
【表２３】
0003718737.tif 000027
【００６２】
【表２４】
0003718737.tif 000028
【００６３】
【表２５】
0003718737.tif 000029
【００６４】
【表２６】
0003718737.tif 000030
【００６５】
【表２７】
0003718737.tif 000031
【００６６】
【表２８】
0003718737.tif 000032
【００６７】
【表２９】
0003718737.tif 000033
【００６８】
【表３０】
0003718737.tif 000034
【００６９】
【表３１】
0003718737.tif 000035
【００７０】
【表３２】
0003718737.tif 000036