(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）のフェニルアミジン、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【化１】
0003629208.tif 000012
（式中、Ｒ6がＣ6-12-アルキルオキシカルボニル基を表し、かつ、Ｒ7がＣ1-4-アルキル基又はＣ5-6-シクロアルキル基を表す。）
【請求項２】
置換アミジノ基が４位にある請求項１記載の一般式（Ｉ）のフェニルアミジン、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項３】
(1)  4-[2-[[4-(オクチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノカルボニル]エチル]-1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン、
(2)  4-[2-[[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノカルボニル]エチル]-1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン、
(3)  4-[2-[[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノカルボニル]エチル]-1-[(メトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン及び
(4)  4-[2-[[4-(オクチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノカルボニル]エチル]-1-[(メトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン並びにこれらの塩である請求項１記載の一般式（Ｉ）のフェニルアミジン。
【請求項４】
4-[2-[[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノカルボニル]エチル]-1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン及びその塩。
【請求項５】
4-[2-[[4-(オクチルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノカルボニル]エチル]-1-[(エトキシカルボニル)メチル]-ピペリジン及びその塩。
【請求項６】
無機又は有機の酸又は塩基と、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物との生理学上許される塩。
【請求項７】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求項７記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003629208.tif 000013
（式中、Ｒ6は請求項１〜５に定義されたとおりである）
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003629208.tif 000014
（式中、Ｒ7は請求項１〜５に定義されたとおりである）
の化合物、又はその反応性誘導体と反応させ、そして
必要により、続いて基Ｒ7を水素原子に変換し、そして
所望により、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に変換することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
ＷＯ ９６／３３９７０の保護の範囲は一般式
【０００２】
【化４】
0003629208.tif 000002
【０００３】
のフェニルアミジンを含む。
式中、とりわけ、Ｒ１はＣ１−４−アルキルオキシカルボニル基、アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル基又は式
【０００４】
【化５】
0003629208.tif 000003
【０００５】
（式中、
Ｒａは水素原子又はアルキル基を表し、かつ
Ｒｂはアルキル基又は３〜７員シクロアルキル基を表す）
の基を表す。しかしながら、このような化合物はこの公表された出願中にはっきりと記載されていない。
【０００６】
（発明の開示）
一般式
【化６】
0003629208.tif 000004
（式中、
Ｒ６はＣ１−１８−アルキルオキシカルボニル基又はフェニル−Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル基を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−８−アルキル基、Ｃ４−７−シクロアルキル基、フェニル−Ｃ１−４−アルキル基又はＲ８−ＣＯ−ＯＣＨＲ９−基
（式中、
Ｒ８はＣ１−４−アルキル基、Ｃ１−４−アルコキシ基、Ｃ３−７−シクロアルキル基又はＣ４−７−シクロアルコキシ基を表し、かつ
Ｒ９は水素原子又はＣ１−４−アルキル基を表す）
を表す）
のフェニルアミジン、これらの互変異性体、立体異性体及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩が更に一層有益な薬理学的性質、好ましくは抗血栓効果を有することが今見出された。
本発明は上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法に関する。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
上記一般式Ｉの好ましい化合物は、置換アミジノ基が４位にある化合物、特に
Ｒ６がＣ１−１８−アルキルオキシカルボニル基又はフェニル−Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル基を表し、かつ
Ｒ７が水素原子、Ｃ１−８−アルキル基、Ｃ５−７−シクロアルキル基又はフェニル−Ｃ１−４−アルキル基を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Ｒ６がＣ１−１２−アルキルオキシカルボニル基又はフェニル−Ｃ１−２−アルキルオキシカルボニル基を表し、かつ
Ｒ７がＣ１−８−アルキル基又はＣ５−７−シクロアルキル基を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【０００８】
上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は
Ｒ６がＣ５−１２−アルキルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表し、かつ
Ｒ７がＣ１−４−アルキル基又はＣ５−６−シクロアルキル基を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
下記の化合物が特に好ましい化合物の例として挙げられる。
（１）  ４−〔２−〔〔４−（オクチルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン、
（２）  ４−〔２−〔〔４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン、
（３）  ４−〔２−〔〔４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕エチル〕−１−〔（メトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン及び
（４）  ４−〔２−〔〔４−（オクチルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕エチル〕−１−〔（メトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン並びにこれらの塩。
本発明によれば、一般式Ｉの新規化合物は、例えば、下記の方法により得られる。
一般式
【０００９】
【化７】
0003629208.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｒ６は先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
【００１１】
【化８】
0003629208.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｒ７は先に定義されたとおりである）
の化合物、又はその反応性誘導体と反応させ、そして
必要により、続いて基Ｒ７を水素原子に変換する。
一般式ＩＩＩの化合物の反応性誘導体の例として、酸クロリド、酸アジド、脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はモノカーボネートとの混合酸無水物、イミダゾリド及びこれらのエステル、例えば、アルキルエステル、アリールエステル及びアラルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ペンチルエステル、フェニルエステル、ニトロフェニルエステル又はベンジルエステルが挙げられる。
【００１３】
その反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリジン／塩化メチレン、ピリジン／ジメチルホルムアミド、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、必要により脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾリル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、必要によりジメチルアミノピリジンもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び／又は塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、ピリジン又はＮ−メチル−モルホリンの存在下で適当に−１０〜１８０℃の温度、好ましくは０〜１２０℃の温度で適当に行なわれる。
【００１４】
その後の基Ｒ７から水素原子への変換は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸又はこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で−１０〜１２０℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で適当に行なわれる。
【００１５】
更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、また少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。  こうして、例えば、得られたシス／トランス混合物がクロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ． 及びＥｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ． 著”Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｖｏｌ． ６， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９７１を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、またこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００１６】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のＤ−形態及びＬ−形態である。光学活性アルコールは、例えば、（＋）−メントール又は（−）−メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００１７】
更に、得られた式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として使用される化合物は或る場合には文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよい（実施例を参照のこと）。
【００１８】
既に記載したように、一般式Ｉの新規フェニルアミジン及び無機又は有機の酸又は塩基とのそれらの塩、特にそれらの生理学上許される塩は、有益な性質を有する。こうして、経口投与された場合、一般式Ｉの新規化合物はＷＯ ９６／３３９７０に記載された凝集抑制化合物４−〔２−〔（４−アミジノフェニル）アミノカルボニル〕エチル〕−１−カルボキシメチル−ピペリジン（化合物Ａ）と較べて高くかつ長く持続する血漿レベルを生じる。こうして、一般式Ｉの新規フェニルアミジン及びそれらの塩は有益な薬理学的性質、抗炎症効果及び骨分解に対する抑制効果だけでなく、特に抗血栓効果、抗凝集効果及び腫瘍抑制効果又は転移抑制効果を有する。  例えば、本発明の実施例１の化合物（化合物Ｂ）及び実施例１（１）の化合物（化合物Ｃ）の経口投与後の化合物Ａの血漿濃度を測定し、化合物Ａの経口投与後の化合物Ａの血漿濃度と比較した。
【００１９】
アカゲザルへの試験化合物１ｍｇ／ｋｇの経口投与後に、血漿中の化合物Ａの濃度をその物質の投与の４時間、８時間、１２時間及び２４時間後に測定した。これを行なうために、アカゲザル血漿を血漿中のヒト血小板の懸濁液及びリガンドとしての３Ｈ−ＢＩＢＵ５２（ＤＥ−Ａ−４，２１４，２４５を参照のこと）とともにインキュベートした。遊離リガンド及び結合リガンドを遠心分離により分離し、シンチレーションカウンティングにより定量的に測定した。較正曲線を使用して、化合物Ａの濃度を結合リガンドの量から計算する。
この目的のために、ドナー血液を対肘静脈（ａｎｔｉｃｕｂｉｔａｌ ｖｅｉｎ）から採取し、クエン酸三ナトリウム（最終濃度：１３ミリモル／ｌ）で凝固阻止する。血液を１７０ｘｇで１０分間遠心分離し、上澄みの血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を除去する。残留血液を３２００ｘｇで急激に再度遠心分離し、上澄みの血小板不足血漿（ＰＰＰ）を除去する。
濃度を計算するための較正曲線について、化合物Ａの溶液５μｌをＰＰＰ９９５μｌに添加する（最終濃度５０００ナノモル／ｌ）。この血漿の更に別のサンプルをＰＰＰで２．５ナノモル／ｌの最終濃度に希釈する。
【００２０】
アカゲザルからの血漿サンプル又は較正曲線血漿１５０μｌに、３Ｈ−ＢＩＢＵ５２（最終濃度１０ナノモル／ｌ）１０μｌ、１４Ｃ−蔗糖（３７０Ｂｑ）１０μｌ及びＰＲＰ８０μｌを添加し、その混合物を周囲温度で２０分間インキュベートする。次いでサンプルを５分間にわたって２０００ｘｇで遠心分離し、上澄みを除去する。上澄み１００μｌを１００μｌのＮａＯＨ ０．２モル／ｌ、１５μｌのＨＣｌ ５モル／ｌ及び２ｍｌのシンチレーターと混合し、３Ｈ及び１４Ｃ放射能を定量的に測定する。そのペレットを２００μｌのＮａＯＨ ０．２モル／ｌに溶解する。その１８０μｌを１５μｌのＨＣｌ ５モル／ｌ及び２ｍｌのシンチレーターと混合し、３Ｈ及び１４Ｃ放射能を定量的に測定する。ペレット中に残っている残留血漿を１４Ｃ含量から測定し、除去する。結合リガンドの量を３Ｈ含量から測定する。結合リガンドの量を較正曲線血漿の濃度に対しプロットする。アカゲザル血漿中の化合物Ａの濃度を較正曲線と比較して妥当な血漿サンプル中の結合リガンドの量から計算する。
下記の表は結果を含む。
【００２１】
【表１】
0003629208.tif 000007
【００２２】
本発明の一般式Ｉの新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質に鑑みて、大小の細胞凝集が生じる疾患又は細胞−基質相互作用が関係する疾患の治療又は予防、例えば、静脈及び動脈の血栓症、脳血管疾患、肺塞栓症、心筋梗塞、動脈硬化、骨多孔症及び腫瘍転移の治療又は予防並びに互いの細胞相互作用又は充実性構造との細胞相互作用の先天性又は後天性の障害の治療に適している。更に、それらは血栓溶解薬もしくは血管介入、例えば、経管腔（ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ）血管形成を使用する血栓崩壊における平行治療又はショック状態、乾癬、糖尿病及び炎症の治療に適している。
上記疾患の治療又は予防について、投薬量は１日４回まで服用して体重１ｋｇ当り０．１μｇ〜３０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当り１μｇ〜１５ｍｇである。このために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質、例えば、トロンボキサン受容体アンタゴニスト及びトロンボキサン合成インヒビター又はこれらの組み合わせ、ＡＤＰ−受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン、セロトニンアンタゴニスト、α−受容体アンタゴニスト、アルキルニトレート、例えば、グリセロールトリニトレート、ホスホジエステラーゼインヒビター、プロスタサイクリン及びその類似体、血栓溶解薬、例えば、ｔＰＡ、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、又は血液凝固阻止薬、例えば、ヘパリン、デルマタンスルフェート、活性化プロテインＣ、ビタミンＫアンタゴニスト、ヒルジン、トロンビン又はその他の活性化凝固因子のインヒビターと一緒に、一種以上の不活性の通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬化脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤又は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー又は座薬中に混入し得る。
以下の実施例は本発明を更に十分に説明することを目的とする。
【００２３】
（実施例）
出発化合物の調製
例Ｉ
４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）−アニリン
４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）−ニトロベンゼン５．１ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ中で０．５ｇのパラジウム／活性炭の存在下で周囲温度で５０ｐｓｉの水素圧のもとに水素化する。次いで触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発により濃縮する。
収量：４．５ｇ、理論値の１００％、
Ｒｆ値：０．２３（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
例Ｉと同様にして、下記の化合物を得る。
（１）  ４−（オクチルオキシカルボニルアミジノ）−アニリン
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
（２）  ４−（メトキシカルボニルアミジノ）−アニリン
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール＝９：１）
（３）  ４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−アニリン
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝９：１：０．１）
【００２４】
例ＩＩ
４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）−ニトロベンゼン
テトラヒドロフラン８０ｍｌ中のヘキシルクロロホルメート２．８ｍｌを氷で冷却しながらテトラヒドロフラン３５０ｍｌ及び水７０ｍｌの混合物中の４−ニトロベンゾアミジン塩酸塩３．５ｇ及び炭酸カリウム７．２ｇに滴下して添加する。氷浴中で１時間撹拌した後、混合物を周囲温度で一夜放置する。有機相を分離し、飽和食塩水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量：５．１ｇ（理論値の１００％）、
Ｒｆ値：０．７２（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
例ＩＩと同様にして、下記の化合物を得る。
（１）  ４−（オクチルオキシカルボニルアミジノ）−ニトロベンゼン
質量スペクトル：Ｍ＋＝３２１
（２）  ４−（メトキシカルボニルアミジノ）−ニトロベンゼン
融点：１８３−１８５℃
（３）  ４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−ニトロベンゼン
Ｒｆ値：０．８８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝９：１：０．１）
【００２５】
例ＩＩＩ
４−〔２−（クロロカルボニル）エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン塩酸塩
塩化メチレン１０ｍｌ中の４−（２−カルボキシエチル）−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン１．４６ｇに、飽和エーテル性塩酸１ｍｌを添加する。塩化チオニル１．２ｇを添加し、その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。その反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をトルエンと２回混合し、再度蒸発により濃縮する。粗生成物を更に精製しないで実施例１で反応させる。
例ＩＩＩと同様にして、下記の化合物を得る。
（１）  １−〔２−（クロロカルボニル）エチル〕−４−〔（メトキシカルボニル）−メチル〕−ピペリジン塩酸塩
（２）  ４−〔２−（クロロカルボニル）エチル〕−１−〔（シクロヘキシルオキシカルボニル）−メチル〕−ピペリジン塩酸塩
（３）  ４−〔２−（クロロカルボニル）エチル〕−１−〔（イソプロポキシカルボニル）−メチル〕−ピペリジン塩酸塩
【００２６】
例ＩＶ
４−〔２−（カルボキシ）エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
４−〔２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン１０ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で４時間にわたって周囲温度で５０ｐｓｉの水素圧のもとに１．３ｇのパラジウム／活性炭の存在下で水素化する。その反応混合物を蒸発により濃縮し、ジエチルエーテル及び少量のアセトンで結晶化する。
収量：５．８ｇ（理論値の７９％）、
融点：６５−６７℃
例ＩＶと同様にして、下記の化合物を得る。
（１）  ４−（２−カルボキシエチル）−１−〔（シクロヘキシルオキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：８５−８８℃
（２）  ４−（２−カルボキシエチル）−１−〔（イソプロポキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
Ｒｆ値：０．４１（逆相シリカゲル；メタノール／５％食塩水＝６：４）
（３）  ４−（２−カルボキシエチル）−１−〔（メトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：８２−８３℃
【００２７】
例Ｖ
４−〔２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
アセトニトリル２０ｍｌ中のエチルブロモアセテート６．３５ｇを撹拌しながら氷浴中でアセトニトリル７０ｍｌ中の４−〔２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル〕−ピペリジン９．０ｇ及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン５．２ｇに滴下して添加し、その混合物を１８時間にわたって周囲温度で撹拌する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル、氷水及び２Ｎの水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌの間に迅速に分配する。有機相を分離し、氷水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量：１０．０５ｇ（理論値の８３％）、
Ｒｆ値：０．８４（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝９５：５：１）
例Ｖと同様にして、下記の化合物を得る。
（１）  ４−〔２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル〕−１−〔（シクロヘキシルオキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
Ｒｆ値：０．４７（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝９８：２：０．５）
（２）  ４−〔２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル〕−１−〔（イソプロポキシカルボニル）−メチル〕−ピペリジン
質量スペクトル：Ｍ＋＝３４７
（３）  ４−〔２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル〕−１−〔（メトキシカルボニル）−メチル〕−ピペリジン
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝９：１：０．１）
【００２８】
例ＶＩ
４−〔２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル〕−ピペリジン
４−（２−カルボキシエチル）ピペリジン−塩酸塩９．７ｇ（融点：２４０−２５０℃、３−（４−ピリジル）−アクリル酸を氷酢酸中で酸化白金の存在下で水素化し、続いて塩酸で処理することにより調製した）、ベンジルアルコール３０ｍｌ、ｐ−トルエンスルホン酸３ｇ及びトルエン５０ｍｌを、水分離器を使用して７５分間加熱する。その反応混合物を真空で蒸発により濃縮し、残渣を氷水５０ｍｌと混合し、ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテルで３回抽出する。水相をアルカリ性にし、ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量：９．０ｇ（理論値の７３％）、
Ｒｆ値：０．１８（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝９５：５：１）
【００２９】
最終化合物の調製
実施例１
４−〔２−〔〔４−（オクチルオキシカルボニルアミジノフェニル）−アミノカルボニル〕エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
塩化メチレン３０ｍｌ中の４−〔２−（クロロカルボニル）エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル−ピペリジン塩酸塩５．７ｇを３０分以内に氷で冷却しながらピリジン３０ｍｌ中の４−（オクチルオキシカルボニルアミジノ）アニリン５．１ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇに滴下して添加する。周囲温度で一夜放置した後、その反応混合物を蒸発により濃縮し、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水（９：１：０．１）を用いて、残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：２．９ｇ（理論値の３２％）、
融点：１５１−１５３℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７
【００３０】
実施例１と同様にして、下記の化合物を得る。
（１）  ４−〔２−〔〔４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：１５１−１５３℃
質量スペクトル：Ｍ＋＝４８９
（２）  ４−〔２−〔〔４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（イソプロポキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：１６１−１６２℃
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝９：１：０．１）
（３）  ４−〔２−〔〔４−（オクチルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（イソプロポキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：１５１−１５２℃
質量スペクトル：Ｍ＋＝５３１
【００３１】
（４）  ４−〔２−〔〔４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（シクロヘキシルオキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：１４９−１５１℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３
（５）  ４−〔２−〔〔４−（オクチルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（シクロヘキシルオキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：１５７−１６２℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１
（６）  ４−〔２−〔〔４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（メトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：１５３−１５５℃
Ｒｆ値：０．３２（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水＝９：１：０．１）
【００３２】
（７）  ４−〔２−〔〔４−（オクチルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（メトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：１４９−１５０℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３
（８）  ４−〔２−〔〔４−（メトキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：１７５−１７７℃
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９
（９）  ４−〔２−〔〔４−（ベンジルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（メトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
融点：１５０−１５２℃
カルボン酸クロリドに代えて、相当するカルボン酸をジメチルホルムアミド中でＮ−メチル−モルホリン及び２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドの存在下で使用する。
【００３３】
（１０）  ４−〔２−〔〔４−（デシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
（１１）  ４−〔２−〔〔４−（ドデシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
（１２）  ４−〔２−〔〔４−（テトラデシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
（１３）  ４−〔２−〔〔４−（ヘキサデシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
（１４）  ４−〔２−〔〔４−（オクタデシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン
【００３４】
実施例２
４−〔２−〔〔４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジンメタンスルホネート
アセトン中のメタンスルホン酸の１モル溶液１．２２８ｍｌをアセトン３０ｍｌ中の４−〔２−〔〔４−（ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジン６００ｍｇに滴下して添加する。一夜放置し、ガラス棒ですり砕いた後に、固体を得、これを吸引濾過し、アセトンで２回洗浄する。次いで固体を真空で４０℃で乾燥させる。
収量：５６０ｍｇ（理論値の７８％）、
融点：１１７−１２０℃
計算値：  Ｃ  ５５．４６  Ｈ  ７．５８  Ｎ  ９．５８  Ｓ  ５．４８
実測値：      ５５．５６      ７．８５      ９．７２      ５．５４
実施例２と同様にして、下記の化合物を得る。
（１）  ４−〔２−〔〔４−（オクチルオキシカルボニルアミジノ）フェニル〕−アミノカルボニル〕−エチル〕−１−〔（エトキシカルボニル）メチル〕−ピペリジンメタンスルホネート
融点：１２５−１２７℃
計算値：  Ｃ  ５６．８４  Ｈ  ７．９０  Ｎ  ９．１４  Ｓ  ５．２３
実測値：      ５６．９４      ７．８８      ９．３２      ５．２７
【００３５】
実施例３
活性物質５０ｍｇを含む錠剤
組成：
0003629208.tif 000008
調製：
（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液でグラニュールにする。（５）を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：９ｍｍ。
【００３６】
実施例４
活性物質３５０ｍｇを含む錠剤
調製：
0003629208.tif 000009
（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液でグラニュールにする。（５）を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：１２ｍｍ。
【００３７】
実施例５
活性物質５０ｍｇを含むカプセル
組成：
0003629208.tif 000010
調製：
（１）を（３）ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら（２）及び（４）の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【００３８】
実施例６
活性物質３５０ｍｇを含むカプセル
組成：
0003629208.tif 000011
調製：
（１）を（３）ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら（２）及び（４）の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。