(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003715202.tif 000286
（式中、Ｃｙは一般式（２）
【化２】
0003715202.tif 000287
で示される基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、または、水酸基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のうち少なくとも一つは、ハロゲン原子である。
Ｒ６は、水素原子を表す。
Ｒ７は、１つもしくはそれ以上の水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基；１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；または、水酸基を表す。
Ｒ８は、水素原子、メチル基、または、エチル基を表す。
Ｒ９は、フェニル基、トリル基、パラ−ヒドロキシフェニル基、パラ−フルオロフェニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダジリル基、キノリニル基、およびハロゲン原子から選択される１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった置換基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基；または、水酸基、アミノ基、メチル基、エチル基、およびハロゲン原子から選択される１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
Ｒ２０は、水素原子を表す。
Ｒ１０は、水素原子、メチル基、または、エチル基を表す。
Ｒ１１は、水酸基、メトキシ基、カルバモイル基、メタンスルホニル基、ウレイド基、グアニジル基、Ｎ’−シアノ−Ｎ”−メチルグアニジル基、スルファモイルアミノ基、カルバモイルメチルアミノ基、およびメタンスルホニルアミノ基から選択される１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基；または、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５を表す。
Ｒ１２は、水酸基、または、−ＯＲ１６を表す。
Ｒ１３は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基、または一般式（３）
【化３】
0003715202.tif 000288
で示される基を表す。
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子；炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基（水酸基、アミノ基、カルボキシル基、およびカルバモイル基から選択される１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった置換基を有していてもよい）、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、およびメタンスルホニル基から選択される１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基；または、炭素数３〜７のシクロアルキル基を表し；または−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５として、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、メチル基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボニルメチル基、およびメチルスルホニル基から選択される１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった置換基を有していてもよい３〜７員環のアミンを表す。
Ｒ１６は、炭素数１〜４の直鎖状のアルキル基を表す。
Ｒ１７は、水素原子またはメチル基を表す。
Ｒ１８およびＲ１９は、一緒になって、炭素数３〜７のシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基を表す。
Ｘは、カルボニル基、または、メチレン基を表す。
Ｙは、カルボニル基を表す。）
で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、これらのうち少なくとも一つはハロゲン原子であって、かつ、その他は水素原子または水酸基である、請求項１記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ３がハロゲン原子であるか、または、Ｒ２およびＲ３が同一のハロゲン原子である、請求項１記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ｒ３がハロゲン原子であって、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５がいずれも水素原子であるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が同一のハロゲン原子であって、かつ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５がいずれも水素原子である、請求項１記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式（１）において、
Ｒ７が、１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
一般式（１）において、
Ｒ８が、水素原子またはメチル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
一般式（１）において、
Ｒ９が、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、パラ−ヒドロキシベンジル基、シクロヘキシルメチル基またはパラ−フルオロベンジル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
一般式（１）において、
Ｒ１０が、水素原子またはメチル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
一般式（１）において、
Ｒ１１が、メチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイルメチル基、メタンスルホニルメチル基、ウレイドメチル基、スルファモイルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノメチル基、カルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、メチルカルバモイル基、メタンスルホニルメチルカルバモイル基、またはメトキシメチルカルバモイル基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
一般式（１）において、
Ｒ１２が、水酸基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
一般式（１）において、
Ｒ１３が、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔＢｕ）、１，１−ジメチルプロピル基、または、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
一般式（１）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、これらのうち少なくとも一つがハロゲン原子であって、かつ、その他が水素原子または水酸基であり；Ｒ６が、水素原子であり；Ｒ７が、１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ８が、水素原子またはメチル基であり；Ｒ９が、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、パラ−ヒドロキシベンジル基、パラ−フルオロベンジル基、または、シクロヘキシルメチル基であり；Ｒ１０が、水素原子またはメチル基であり； Ｒ１１が、メチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイルメチル基、メタンスルホニルメチル基、ウレイドメチル基、スルファモイルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノメチル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、メタンスルホニルメチルカルバモイル基、またはメトキシメチルカルバモイル基であり；Ｒ１２が、水酸基であり；Ｒ１３が、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔＢｕ）、１，１−ジメチルプロピル基、または、１，１−ジメチル−２−プロペニル基である請求項１に記載の化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｎ−（２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素、Ｎ−（２−（２−（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）スルファミド、Ｎ−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（メタンスルホニルアミノメチル）エチル］−２−［Ｎ−（４−フルオロフェニルアラニノイル）メチルアミノ］−３−メチルブタナミド、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミド、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミド、２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノール、Ｔｙｒ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｔｙｒ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ２、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ��Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨｔＢｕ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＯＨ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＯＨ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＯＨ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＯＨ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＯＨ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＯＨ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＯＨ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＯＨ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ− Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ２ＯＨ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨｃＰｒ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨｎＰｒおよびＰｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨｉＰｒからなる化合物群から選択される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含有するモチリンレセプターアンタゴニスト。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する消化管運動抑制剤。
【請求項１７】
一般式（４）
【化４】
0003715202.tif 000289
（式中、Ｃｙ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、ＸおよびＹは、請求項１におけると同じ意味を表す。
Ｒ７′は、１つもしくはそれ以上の保護された水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基；１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよい保護されたアミノ基；または、保護された水酸基を表す。
Ｒ１１″は、水酸基、メトキシ基、カルバモイル基、メタンスルホニル基、ウレイド基、グアニジル基、Ｎ’−シアノ−Ｎ”−メチルグアニジル基、スルファモイルアミノ基、カルバモイルメチルアミノ基、およびメタンスルホニルアミノ基から選択される１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基；または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５（ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は請求項１におけると同じ意味を表す。）を表す。）
で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
一般式（５）
【化５】
0003715202.tif 000290
（式中、Ｃｙ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、ＸおよびＹは、請求項１におけると同じ意味を表す。
Ｒ７″は、１つもしくはそれ以上の保護されていてもよい水酸基で置換基されていてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基；１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよい保護されていてもよいアミノ基；または、保護されていてもよい水酸基を表す。
Ｒ１１′は、水酸基、メトキシ基、カルバモイル基、メタンスルホニル基、ウレイド基、グアニジル基、Ｎ’−シアノ−Ｎ”−メチルグアニジル基、スルファモイルアミノ基、カルバモイルメチルアミノ基、およびメタンスルホニルアミノ基から選択される１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった保護された置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基；または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５（ここで、Ｒ１４、Ｒ１５は請求項１におけると同じ意味を表す。）を表す。）
で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、モチリンレセプターアンタゴニスト作用等を示し、医薬として有用な、置換フェネチルアミン誘導体に関するものである。
背景技術
消化管ホルモンの１つであるモチリンは、２２個のアミノ酸からなる直鎖のペプチドであり、ヒトを含む哺乳動物の消化管運動を調節していることはよく知られている。外因性に与えたモチリンは、ヒトおよびイヌにおいて空腹期伝播性収縮（Ｉｎｔｅｒｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｍｉｇｒａｔｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ，ＩＭＣ）と同様な収縮を引き起こし、胃排出を促進することが報告されている（Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１１，９３−１１０（１９７６）；Ｐｅｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０２，９７−１０１（１９９２））。そのため、モチリンアゴニストであるエリスロマイシン誘導体が消化管運動機能促進剤として開発が進められている（Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，２７１，５７４−５７９（１９９４）；Ｌａｒｔｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，１７９３−１７９８（１９９５）；Ｄｒｕｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９，９１０−９１２（１９９４））。
一方、モチリンレセプターアンタゴニストとしてペプチドおよびポリペプチドの誘導体が報告されている（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８６，２４１−２４７（１９９５）；Ｐｏｉｔｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０５，４４９−４５４（１９９４）；Ｔａｋａｎａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７３，６２４−６２８（１９９５））。これらは、モチリンの消化管運動に対する作用の研究や、本分野における医薬品の開発研究において薬理学的なツールとして使用されている。
モチリンレセプターは、十二指腸に主に依存することが知られていたが、最近、下部消化管の大腸にも存在することが認められ（Ｗｉｌｌｉａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｏｌ．，２６２，Ｇ５０−Ｇ５５（１９９２））、上部消化管運動ばかりでなく、下部消化管運動にもモチリンが関与する可能性が示されている。
また、下痢症状を示す過敏性腸症候群患者やストレス下の過敏性腸症候群患者が高モチリン血症を示すことが報告されており（Ｐｒｅｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，２６，１０５９−１０６４（１９８５）；Ｆｕｋｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｈｏｋｕ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１５１，３７３−３８５（１９８７））、本病態に血中モチリンの上昇が関与する可能性が示唆されている。その他にも高モチリン血症が報告されている病態として、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、糖尿病、肥満、吸収不良症候群、細菌性下痢症、萎縮性胃炎、胃腸切除術後などがある。よって、モチリンレセプターアンタゴニストは、過敏性腸症候群などの血中モチリンが上昇している病態を改善し得る可能性がある。
発明の開示
本発明の目的は、モチリンレセプターアンタゴニスト作用を有し、医薬として有用な、置換フェネチルアミン誘導体を提供することである。
本発明者らは、優れたモチリンレセプターアンタゴニスト作用を有する化合物の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表される置換フェネチルアミン誘導体が、優れたモチリンレセプターアンタゴニストであることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（１）
0003715202.tif 000002
（式中、Ｃｙは一般式（２）
0003715202.tif 000003
で示される基、置換基を有していてもよい複素環、炭素数３〜７のシクロアルキル基、またはフェニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、トリフルオロメチル基、ニトリル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5のうち少なくとも一つは、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトリル基のうちのいずれかである。
Ｒ6は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、アミノ基、または、水酸基を表す。
Ｒ7は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、または、水酸基を表す。
Ｒ8は、水素原子、メチル基、または、エチル基を表す。
Ｒ9は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、または、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
Ｒ20は、水素原子、または、炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。また、Ｒ9とＲ20は一緒になって炭素数３〜７のシクロアルキル基を形成してもよい。
Ｒ10は、水素原子、または、炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。
Ｒ11は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15、カルボキシル基、または、置換基を有していてもよい複素環を表す。
Ｒ12は、水酸基、または、−ＯＲ16を表す。
Ｒ13は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基、または一般式（３）
0003715202.tif 000004
で示される基を表す。
Ｒ14およびＲ15は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルオキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基、または複素環を表し、または−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15として、置換基を有していてもよい３〜７員環のアミンを表す。
Ｒ16は、炭素数１〜４の直鎖状のアルキル基を表す。
Ｒ17は、水素原子またはメチル基を表す。
Ｒ18およびＲ19は、一緒になって、炭素数３〜７のシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基を表す。
Ｘは、カルボニル基、または、メチレン基を表す。
Ｙは、カルボニル基、または、メチレン基を表す。
但し、Ｃｙが３−インドリル基のときは、（ｉ）Ｒ11は置換基を有していてもよい複素環であるか、または、（ｉｉ）Ｒ6は水素原子であり；Ｒ7はアミノ基であり；Ｒ8はメチル基であり；Ｒ9はイソプロピル基であり；Ｒ20は水素原子であり；Ｒ10はメチル基であり；Ｒ11はカルバモイル基であり；Ｒ12はヒドロキシル基であり；Ｒ13はｔｅｒｔ−ブチル基であり；Ｘはカルボニル基であり；Ｙはカルボニル基である。Ｃｙがシクロヘキシル基またはフェニル基のときは、Ｒ11は置換基を有していてもよい複素環である。）で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で示される化合物を有効成分として含有する医薬を提供する。さらに、本発明は、上記化合物を含有するモチリンレセプターアンタゴニストを提供する。また、上記化合物を有効成分として含有する消化管運動抑制剤も提供する。さらに、上記化合物を有効成分として含有する高モチリン血症治療剤も提供する。
また、本発明は、一般式（４）
0003715202.tif 000005
（式中、Ｃｙ、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ20、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、ＸおよびＹは、請求項１におけると同じ意味を表す。
Ｒ7′は、水素原子、保護された置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、保護された置換基を有していてもよいアミノ基、または、保護された水酸基を表す。
Ｒ11″は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15（ここで、Ｒ14、Ｒ15は請求項１におけると同じ意味を表す。）、カルボキシル基、保護されたアミノ基を有している炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、または、置換基を有していてもよい複素環を表す。）
で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。
また、本発明は、一般式（５）
0003715202.tif 000006
（式中、Ｃｙ、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ20、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、ＸおよびＹは、請求項１におけると同じ意味を表す。
Ｒ7″は、水素原子、保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、保護されていてもよい置換基を有していてもよいアミノ基、または、保護されていてもよい水酸基を表す。
Ｒ11′は、水素原子、保護された置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15（ここで、Ｒ14、Ｒ15は請求項１におけると同じ意味を表す。）、カルボキシル基、または、置換基を有していてもよい複素環を表す。）
で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
また、本発明は、一般式（６）
0003715202.tif 000007
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ20、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、およびＹは、請求項１におけると同じ意味を表す。
Ｐ1は、水素原子、またはアミンの保護基を表す。
Ｒ11′′′は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15（ここで、Ｒ14、Ｒ15は請求項１におけると同じ意味を表す。）、カルボキシル基、保護されたアミノ基を有している炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、または、置換基を有していてもよい複素環を表す。）で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
また、本発明は、一般式（７）
0003715202.tif 000008
（式中、Ｃｙ、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ20、およびＸは、請求項１におけると同じ意味を表す。
Ｒ7″は、水素原子、保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、保護されていてもよい置換基を有していてもよいアミノ基、または、保護されていてもよい水酸基を表す。
Ｐ2は、保護されていてもよいカルボキシル基、ホルミル基、または、脱離基のついたメチル基を表す。）で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
また、本発明は、一般式（８）
0003715202.tif 000009
（式中、Ｒ10、Ｒ13は請求項１におけると同じ意味を表す。
Ｐ3は、水素原子、またはアミンの保護基を表す。
Ｒ11′′′′は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15（ここで、Ｒ14、Ｒ15は請求項１におけると同じ意味を表す。）、カルボキシル基、保護されたアミノ基を有している炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、または、置換基を有していてもよい複素環を表す。
Ｒ12′は、水酸基、または、−ＯＲ16（ここで、Ｒ16は請求項１におけると同じ意味を表す。）を表す。）で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
また、本発明は、一般式（９）
0003715202.tif 000010
（式中、Ｃｙ、Ｒ6は請求項１におけると同じ意味を表す。
Ｒ7″は、水素原子、保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、保護されていてもよい置換基を有していてもよいアミノ基、または、保護されていてもよい水酸基を表す。
Ｐ4は、保護されていてもよいカルボキシル基、ホルミル基、または、脱離基のついたメチル基を表す。）で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。
さらに、本発明は、一般式（１０）
0003715202.tif 000011
（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ20は請求項１におけると同じ意味を表す。
Ｐ5は、水素原子、または、アミンの保護基を表す。
Ｐ6は、保護されていてもよいカルボキシル基、ホルミル基、または、脱離基のついたメチル基を表す。）で示される化合物、その水和物、またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。
一般式（１）で示される化合物の定義において、Ｃｙにおける一般式（２）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5における、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。また、Ｒ1〜Ｒ5のうち、２つ以上がハロゲン原子である場合には、それらのハロゲン原子は同一でも異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。ハロゲン原子の数は１〜３個であることが好ましく、１個または２個であることがさらに好ましい。
Ｃｙにおける一般式（２）で示される基のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5としては、これらのうち、少なくとも１つがハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトリル基のいずれかであり、その他は、それぞれ独立して、水素原子または水酸基であることが好ましい。また、Ｒ3がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトリル基のいずれかであること、あるいはＲ2およびＲ3が同一のハロゲン原子であることが好ましい。また、Ｒ3がハロゲン原子であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5がいずれも水素原子である化合物；Ｒ2、Ｒ3が同一のハロゲン原子であって、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5がいずれも水素原子である化合物；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5のうち、少なくとも１つがトリフルオロメチル基またはニトリル基のいずれかであって、他が水素原子、ハロゲン原子または水酸基である化合物、はいずれも好ましい。
Ｃｙにおける一般式（２）で示される基としては、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−フロオロ−４−ヒドロキシフェニル基、３−フロオロ−４−ヒドロキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−シアノフェニル基が好ましく、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基がさらに好ましく、４−フルオロフェニル基が特に好ましい。
Ｃｙにおける置換基を有していてもよい複素環の複素環としては、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む脂肪族または芳香族の５〜７員の単環または縮合環が挙げられ、具体的には、ピリジル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾジアゼピニル基、ベンゾフリル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロイソキノリニル基などが挙げられ、インドリル基が好ましい。
Ｃｙにおける置換基を有していてもよい複素環の置換基としては、水酸基、メトキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、オキソ基などが挙げられ、上記複素環は、１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なった上記置換基を有していてもよい。
Ｃｙにおける置換基を有していてもよい複素環としては、３−インドリル基が好ましい。
Ｃｙにおける炭素数３〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｃｙは以上のような定義を有するが、Ｃｙとしては一般式（２）、置換基を有していてもよい複素環が好ましく、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−シアノフェニル基、３−インドリル基がさらに好ましく、４−フルオロフェニル基が特に好ましい。
Ｒ6における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基のアルキル基としては、メチル基、エチル基が好ましい。
Ｒ6における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子などが挙げられ、フッ素原子が好ましい。また、上記アルキル基は、１もしくはそれ以上の同一もしくは異なった上記の置換基を有していてもよい。
Ｒ6における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
Ｒ6は、以上のような定義を有するが、Ｒ6としては、水素原子、メチル基が好ましい。
Ｒ7における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基のアルキル基としては、メチル基が好ましい。
Ｒ7における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基などが挙げられ、水酸基が好ましい。また、上記アルキル基は、１もしくはそれ以上の同一もしくは異なった上記の置換基を有していてもよい。
Ｒ7における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基、トリフルオロメチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
Ｒ7における、置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、例えば、炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基などが挙げられ、メチル基、エチル基が好ましい。また、上記アミノ基は、１もしくはそれ以上の同一もしくは異なった上記の置換基を有していてもよい。
Ｒ7における、置換基を有していてもよいアミノ基としては、１もしくはそれ以上の同一もしくは異なった炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基などが好ましく、アミノ基、メチルアミノ基がさらに好ましい。
Ｒ7は、以上のような定義を有するが、Ｒ7としては、水素原子、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましく、なかでも水素原子、アミノ基、メチルアミノ基が好ましい。
Ｒ8としては、水素原子、メチル基が好ましい。
Ｒ9における、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基のアルキル基としては、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基などが好ましい。
Ｒ9における、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の置換基としては、例えば、フェニル基、トリル基、パラ−ヒドロキシフェニル基、パラ−フルオロフェニル基などの置換もしくは非置換のフェニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダジリル基、キノリニル基などの複素環、ハロゲン原子、などが挙げられ、フェニル基、シクロヘキシル基、チエニル基が好ましい。
Ｒ9における、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基、パラ−フルオロベンジル基、２−チエニルメチル基、３−インドリルメチル基、ベンジル基、パラ−ヒドロキシベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基が好ましい。
Ｒ9における、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基のアルケニル基としては、ビニル基、２−プロペニル基、２−プロペン−１−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−イソブテン−１−イル基などが挙げられ、２−プロペン−１−イル基が好ましい。
Ｒ9における、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基の置換基としては、例えば、フェニル基、トリル基、パラ−ヒドロキシフェニル基、パラ−フルオロフェニル基などが挙げられる。
Ｒ9における、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基としては、２−プロペン−１−イル基が好ましい。
Ｒ9における、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基のアルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロパギル基、２−ブチン−１−イル基などが挙げられ、２−ブチン−１−イル基が好ましい。
Ｒ9における、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、フェニル基、トリル基、パラ−ヒドロキシフェニル基、パラ−フルオロフェニル基などが挙げられる。
Ｒ9における、置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基としては、２−ブチン−１−イル基が好ましい。
Ｒ9における、炭素数３〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ9における、置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、例えば、水酸基、アミノ基、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、などが挙げられる。また、上記フェニル基は、１もしくはそれ以上の同一もしくは異なった上記の置換基を有していてもよい。
Ｒ9における、置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル基が好ましい。
Ｒ9がＲ20といっしょになって形成する炭素数３〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ9は、以上のような定義を有するが、Ｒ9としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、２−チエニルメチル基、３−インドリルメチル基、フェニル基、ベンジル基、パラ−ヒドロキシベンジル基、パラ−フルオロベンジル基、シクロヘキシルメチル基が好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。
Ｒ20における、炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基が好ましい。
Ｒ20としては、水素原子が好ましい。
Ｒ10としては、水素原子、メチル基が好ましい。
Ｒ11における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基のアルキル基としては、メチル基が好ましい。
Ｒ11における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の置換基としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基などの１もしくは２以上の同一もしくは異なった炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基、置換していてもよい３〜７員環のアミノ基（ここで、置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチル基などが挙げられる）、水酸基、メトキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、メタンスルホニル基、ウレイド基、グアニジル基、Ｎ’−シアノ−Ｎ”−メチルグアニジル基、スルファモイルアミノ基、カルバモイルメチルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基などが挙げられ、アミノ基、水酸基、カルバモイル基、メタンスルホニル基、ウレイド基、スルファモイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、カルバモイルメチルアミノ基が好ましい。また、上記アルキル基は、１もしくはそれ以上の同一の上記の置換基を有していてもよい。
Ｒ11における、置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイルメチル基、メタンスルホニルメチル基、ウレイドメチル基、グアニジルメチル基、スルファモイルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノメチル基が好ましく、メチル基、ヒドロキシメチル基、メタンスルホニルメチル基がさらに好ましい。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15のＲ14およびＲ15における、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔブチル基が好ましく、メチル基、エチル基がさらに好ましい。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15のＲ14およびＲ15における、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の置換基としては、例えば、置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基（ここで、置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基などが挙げられる）、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、カルバモイル基、メタンスルホニル基、などが挙げられ、水酸基、メトキシ基、メタンスルホニル基が好ましい。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15のＲ14およびＲ15における、置換基を有していてもよい炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−アミノエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−アミノ−２−メチルプロピル基、メタンスルホニルメチル基、などが挙げられ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔブチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メタンスルホニルメチル基が好ましい。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15のＲ14およびＲ15における、炭素数３〜７のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基が好ましい。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15のＲ14およびＲ15における、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルオキシ基としては、メトキシ基が好ましい。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15のＲ14およびＲ15における、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基が好ましい。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15のＲ14およびＲ15における、複素環としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む脂肪族または芳香族の５または６員環が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキザゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基などが挙げられ、２−ピリジル基が好ましい。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15における、−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15として、置換基を有していてもよい３〜７員環アミンの３〜７員環アミンとしては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが挙げられ、ピペラジン、モルホリンが好ましい。ここで、置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボンキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、メチル基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボニルメチル基、メチルスルホニル基などが挙げられる。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15における、−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15として、置換基を有していてもよい３〜７員環アミンとしては、４−カルボキシメチルピペラジン、４−エトキシカルボニルピペラジン、４−メチルスルホニルピペラジン、モルホリンが好ましい。
Ｒ11における、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ14）Ｒ15としては、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ｔｅｒｔブチルカルバモイル基、２−ピリジルカルバモイル基、メタンスルホニルメチルカルバモイル基、４−エトキシカルボニルメチル−１−ピペラジンカルボニル基、メトキシメチルカルバモイル基、メトキシカルバモイル基、１−モルホリニルカルバモイル基、４−カルボキシメチル−１−ピペラジンカルボニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジンカルボニル基が好ましく、カルバモイル基、エチルカルバモイル基がさらに好ましい。
Ｒ11における、置換基を有していてもよい複素環の複素環としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む脂肪族または芳香族の５または６員環が挙げられる。ここで、置換基としては、オキソ基、水酸基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられ、これら置換基を１つまたは２つ有していてもよい。置換基を有していてもよい複素環としては、具体的には、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、２−チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，３，４−トリアゾール−２−イル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、４−ピリミジノン−２−イル基、６−メチル−４−ピリミジノン−２−イル基、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル基などが挙げられ、２−チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，３，４−トリアゾール−２−イル基、６−メチル−４−ピリミジノン−２−イル基が好ましい。
Ｒ11は、以上のような定義を有するが、Ｒ11としては、メチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイルメチル基、メタンスルホニルメチル基、ウレイドメチル基、スルファモイルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノメチル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ｔｅｒｔブチルカルバモイル基、２−ピリジルカルバモイル基、メタンスルホニルメチルカルバモイル基、４−エトキシカルボニルメチル−１−ピペラジンカルボニル基、メトキシメチルカルバモイル基、メトキシカルバモイル基、１−モルホリニルカルボニル基、４−カルボキシメチル−１−ピペラジンカルボニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジンカルボニル基、２−チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，３，４−トリアゾール−２−イル基、６−メチル−４−ピリミジノン−２−イル基が好ましく、カルバモイル基、エチルカルバモイル基がさらに好ましい。
Ｒ12における、−ＯＲ16のＲ16における、炭素数１〜４の直鎖状のアルキル基としては、メチル基が好ましい。
Ｒ12としては、水酸基が好ましい。
Ｒ13における、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、炭素数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数３〜５の分枝鎖状のアルキル基がさらに好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。
Ｒ13における、炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基としては、炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましく、炭素数３〜５の分枝鎖状のアルケニル基がさらに好ましい。
Ｒ13における、炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基としては、炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基が好ましく、炭素数３〜５の分枝鎖状のアルキニル基がさらに好ましい。
Ｒ13における、一般式（３）におけるＲ17としては、メチル基が好ましい。
Ｒ13における、一般式（３）におけるＲ18およびＲ19が一緒になって形成する炭素数３〜７のシクロアルキル基としては、炭素数３〜５のシクロアルキル基が好ましい。
Ｒ13における、一般式（３）におけるＲ18およびＲ19が一緒になって形成する炭素数３〜７のシクロアルケニル基としては、炭素数３〜５のシクロアルケニル基が好ましい。
Ｒ13は、以上のような定義を有するが、Ｒ13としては、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。
Ｘは、カルボニル基、メチレン基のいずれも好ましい。
Ｙは、カルボニル基、メチレン基のいずれも好ましい。
一般式（１）
0003715202.tif 000012
（式中、Ｃｙ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ20、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ＸおよびＹは、前記と同じ意味を表す。）で示される化合物としては、Ｃｙが一般式（２）で示される基であり、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、これらのうち少なくとも一つがハロゲン原子であって、かつ、その他が水素原子または水酸基であり；Ｒ6が、水素原子またはメチル基であり；Ｒ7が、水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基であり；Ｒ8が、水素原子またはメチル基であり；Ｒ9が、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、パラ−ヒドロキシベンジル基、パラ−フルオロベンジル基、または、シクロヘキシルメチル基であり；Ｒ20が、水素原子であり；Ｒ10が、水素原子またはメチル基であり；Ｒ11が、メチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイルメチル基、メタンスルホニルメチル基、ウレイドメチル基、スルファモイルアミノメチル基、メタンスルホニルアミノメチル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、２−ピリジルカルバモイル基、メタンスルホニルメチルカルバモイル基、メトキシメチルカルバモイル基、メトキシカルバモイル基、１−モルホリニルカルボニル基、４−カルボキシメチル−１−ピペラジンカルボニル基、４−エトキシカルボニルメチル−１−ピペラジンカルボニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジンカルボニル基、２−チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，３，４−トリアゾール−２−イル基、６−メチル−４−ピリミジノン−２−イル基であり；Ｒ12が、水酸基であり；Ｒ13が、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔＢｕ）、１，１−ジメチルプロピル基、または、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、である化合物が好ましく、また、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅ、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミド、Ｎ−（２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素、Ｎ−（２−（２−（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）スルファミド、Ｎ−［２−（３−ｔｅ��ｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（メタンスルホニルアミノメチル）エチル］−２−［Ｎ−（４−フルオロフェニルアラニノイル）メチルアミノ］−３−メチルブタナミド、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミド、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミド、２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノール、２−（１−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノン、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミド、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミド、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）エチルアミド、Ｔｙｒ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｔｙｒ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−���Ｂｕ）−ＮＨＭｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨｔＢｕ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）ＮＨｃＰｒ、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨｎＰｒ Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨｉＰｒがさらに好ましく、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＥｔ、２−（��２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミド、２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミド、２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノールが特に好ましい。
一般式（４）〜（１０）で示される化合物は、一般式（１）で示される化合物を製造するための中間体として有用な化合物である。これら一般式（４）〜（１０）においては、保護された種々の官能基が定義されているが、ここで保護基としては、以下のようなものが挙げられる。
Ｒ7′における保護された置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基などのアミノ基もしくは水酸基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられ、保護された置換基を有していてもよいアミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられ、保護された水酸基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基などの水酸基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｒ11′′における保護されたアミノ基を有している炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｒ7′′における保護されていてもよい置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基などのアミノ基もしくは水酸基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられ、保護されていてもよい置換基を有していてもよいアミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられ、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基などの水酸基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｒ11′における保護された置換基を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基などのアミノ基もしくは水酸基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｐ1におけるアミンの保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｒ11′′′における保護されたアミノ基を有している炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｐ2における保護されていてもよいカルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、２，２，２−トリクロロエチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのカルボキシル基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｐ3におけるアミンの保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｒ11′′′′における保護されたアミノ基を有している炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｐ4における保護されていてもよいカルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、２，２，２−トリクロロエチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのカルボキシル基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｐ5におけるアミンの保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
Ｐ6における保護されていてもよいカルボキシル基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、２，２，２−トリクロロエチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのカルボキシル基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられる。
塩を形成する酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、および酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。
また、本発明の化合物には光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体、およびそれらの混合物は全て本発明に含まれる。
本発明の化合物は、水和物として得ることもできる。
なお、本出願が有する優先権主張の基礎となる出願である日本特許出願平成１１−２０５２３号および平成１１−２８３１６３号の明細書に記載の内容は全て引用により本明細書に取り込まれるものとする。
以下、本発明を具体的に説明するが、ペプチドを構成するアミノ酸、保護基により保護されたアミノ酸、保護基、試薬および溶媒を下記の略号で表記することがある。
Ｖａｌ：バリン、Ｐｈｅ：フェニルアラニン、Ｔｙｒ：チロシン、Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＭＰＩ：２−クロロ−１−メチルピリジニウム  ヨージド、ＰｙＣＩＵ：クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウム  ヘキサフルオロフォスフェート、ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＨ：クロロホルム、ＭＣ：塩化メチレン、Ｍ：メタノール、Ｎ：濃アンモニア水、ＥＡ：酢酸エチル、ＨおよびｎＨｘ：ｎ−ヘキサン、ＡＣＴ：アセトン
発明を実施するための好ましい形態
一般式（１）
0003715202.tif 000013
（式中、Ｃｙ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ20、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ＸおよびＹは、それぞれ、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、基本的に、結合形成反応に関与する官能基以外の官能基が必要に応じ保護された、下式で示される化合物（Ｉ）、化合物（II）、化合物（III）
0003715202.tif 000014
を結合させて製造することができる。ここで、化合物（Ｉ）〜（III）についての式中のＡおよびＢは、カルボキシル基、ホルミル基、ハロメチレン基（ここで、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれかである）、スルホニルオキシメチレン基（ここで、スルホニル基としては、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基などが挙げられる）などの、アミノ基と反応して結合を形成できる官能基を表す。Ｒ1〜Ｒ10およびＲ12、Ｒ13はそれぞれ前記と同じ意味を表すが、それらが、アミノ基、水酸基、カルボキシル基などの反応性官能基である場合は、必要に応じ通常用いられる適切な保護基により保護されている。Ｒ11は、前記と同じ意味を表すか、あるいは、前記と同じ意味を表すものへ変換可能な官能基を表す。
先に化合物（II）と化合物（III）を結合させ、必要に応じ脱保護を行った後、化合物（Ｉ）を結合させ、必要に応じ脱保護や官能基変換等の反応を行って製造することができるし、もしくは、先に化合物（Ｉ）と化合物（II）を結合させ、必要に応じ脱保護を行った後、化合物（III）を結合させ、必要に応じ脱保護や官能基変換等の反応を行って製造することもできる。
本発明の化合物の製造は、固相法、液相法のいずれでも行うことができる。固相法で製造を行うには、自動有機合成装置を使用することができるが、マニュアル操作で行うこともできる。
本発明の化合物の製造に使用するアミノ酸は、ほとんどが市販されており容易に購入可能であるが、市販されていない場合には、一般的によく知られた方法、例えば、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ法、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ法、アセトアミドマロン酸エステル法、アミノ基保護グリシンエステルをアルキル化する方法、またはＺ−α−ホスホノグリシン  トリメチルエステル法などにより製造することができる。
化合物（Ｉ）は、アミノ基や水酸基などの官能基が存在する場合はそれらが保護されたカルボン酸（Ａが−ＣＯ2Ｈ）、アルデヒド（Ａが−ＣＨＯ）、アルキルハライド（Ａが−ＣＨ2−Ｈａｌ）、スルホナート（Ａが−ＣＨ2−ＯＳＯ2Ｒ）、などであり、化合物（II）のアミノ基と反応させて結合を形成させることができる。
化合物（II）は、ほとんどの場合、α−アミノ酸から導くことができる誘導体であり、Ｂはカルボキシル基（−ＣＯ2Ｈ）、ホルミル基（−ＣＨＯ）、ハロメチル基（−ＣＨ2−Ｈａｌ）、スルホニルオキシメチル基（ＲＳＯ2Ｏ−ＣＨ2−）、などである。アミノ基は化合物（Ｉ）のＡと反応して結合を形成し、Ｂは化合物（III）のアミノ基と反応して結合を形成する。
化合物（III）は、エチルアミン誘導体であり、大抵の場合、アミノ酸から誘導することができる。化合物（III）のアミノ基は化合物（II）のＢと反応して結合を形成する。
ＡもしくはＢがカルボキシル基の場合は、ペプチド合成においてよく知られた方法、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用いる方法、ＰｙＣＩＵを用いる方法、ブロモ  トリピロリジノ  ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）を用いる方法、クロロ  トリピロリジノ  ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌｏｐ）を用いる方法、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いる方法、ＤＩＣを用いる方法、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）を用いる方法、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いる方法、ＣＭＰＩを用いる方法、２−ブロモ−１−メチルピリジニウム  ヨージド（ＢＭＰＩ）を用いる方法、それぞれこれらの試薬とＨＯＢＴもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）とを組み合わせて用いる方法、イソブチルクロロホルメートなどを用いる混合酸無水物法、または、カルボキシル基をペンタフルオロフェニルエステル（ＯＰｆｐ）とする方法、カルボキシル基をｐ−ニトロフェニルエステル（ＯＮｐ）とする方法、カルボキシル基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＯＳｕ）とする方法、それぞれこれらとＨＯＢＴとを組み合わせて用いる方法、などにより、カルボキシル基を活性化させてアミノ基と縮合させることができる。なお、必要に応じ、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基を添加することにより、反応を促進させることができる。
ＡもしくはＢがホルミル基の場合は、アミノ基との通常の還元的結合形成反応により、ハロメチレン基もしくはスルホニルオキシメチレン基の場合は、アミノ基による置換反応により、結合を形成させることができる。
また、本発明の化合物は、実施例に記載される具体的な製造方法を応用して製造することもできる。
以下、本発明の化合物の製造について実施例に基づき、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
また、本発明化合物の有用性を説明するために、本発明化合物の代表的化合物のモチリンレセプターアンタゴニスト作用に関する薬理試験結果を試験例に示す。表Ａ−１〜Ａ−１０およびＢ−１〜Ｂ−１８に実施例化合物の化学構造式または化学名を示す。
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以下の実施例において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、特に記載がない場合は、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（０．０６３−０．２００ｍｍ）あるいはＭｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）である。
以下の実施例における質量スペクトル、および1Ｈ−ＮＭＲは以下の機器を用いて測定した。
質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）：島津ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０Ａ、または島津ＧＣＭＳ−ＱＰ１０００
質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）：Ｅｘｔｒｅｌ  ＥＬＱ４００
質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ＪＡＳＣＯ  ７０−２５０ＳＥＱ
1Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）、またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ３００（３００ＭＨｚ）
また、実施例２８以降は、反応条件、機器データ、収量等を適宜表形式で示した。これらの表において、時間とは攪拌時間を表し、カラム溶媒とはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に用いた流出溶媒を表す。
以下の実施例におけるＨＰＬＣによる保持時間（分：ｍｉｎ）の測定は以下の条件により測定した。
装置：日立  Ｌ−６３００、またはＹｏｕｎｇＬｉｎ  Ｍ９３０
カラム：μＢＯＮＤＡＳＰＨＥＲＥ  ５μ  Ｃ１８  １００Å（３．９×１５０ｍｍ）
条件：Ａ液が０．１％ＴＦＡ／蒸留水、Ｂ液が０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルで、Ｂ液：１０−８０％のリニアグラジエント、３５分間、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２８０ｎｍ（ＵＶ）で検出
実施例１
Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2
（１）Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅの合成
Ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ  ５００ｇ（２．１６ｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４５００ｍｌ溶液に、７０％ＨＣｌＯ4  ２７８ｍｌ（３．２４ｍｏｌ）を加え、室温にて４．５日間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さを酢酸エチルに溶解後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注入し攪拌した。有機層をとり、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さにエーテル９５０ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ２４２ｇ（４５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．４Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
（２）Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの合成
Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ４１．４ｇ（０．１６５ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン  １７０ｍｌ、Ｈ2Ｏ  １７０ｍｌ溶液に、氷冷下、炭酸ナトリウム  ２６．２ｇ（０．２４７ｍｏｌ）を加えた後、Ｚ−Ｃｌ  ２４．７ｍｌ（０．１７３ｍｏｌ）を２５分かけて加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄、乾燥し、Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ５４．７ｇ（８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ）、３．０４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．５７−４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、５．２０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ）
（３）Ｚ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＯＭｅの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  １．０ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド  ０．５６ｍｌ（４．６８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム  １．０８ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  ５ｍｌ溶液を、終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）に付し、Ｚ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＯＭｅ  １．４４ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．６０−４．６８（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２７−７．５０（１０Ｈ，ｍ）
（４）Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＮＨ2の合成
Ｚ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＯＭｅ  １．４４ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン  ３０ｍｌ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液  ３ｍｌを加え、２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、水層に希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、粗Ｚ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＯＨ  １．３５ｇを得た。
この粗Ｚ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＯＨ  １．３５ｇのＴＨＦ  ７ｍｌ溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル  １．３ｍｌ（２０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）３１２ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温にて２１時間攪拌した。水を加えた後、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、粗Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ)-ＯＨ  １．６０ｇを得た。
この粗Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＯＨ  １．６０ｇのＴＨＦ  ２５ｍｌ溶液に、氷冷下、クロロ炭酸エチル  ０．２７ｍｌ（２．８６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ  ０．３１ｍｌ（２．８６ｍｍｏｌ）を順次加えた。１５分間攪拌した後、反応液にアンモニアガスをバブリングさせながらさらに１５分間攪拌し、室温にて放置後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）に付し、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＮＨ2  １．０８ｇ（８８％、３工程）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．８６−２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．２１−３．３５（１Ｈ，ｍ）、４．７３−４．９５（１Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、５．６７，５．８３ａｎｄ６．１３（３／２Ｈ，ｂｒｓ）、６．７８−７．４７（２７／２Ｈ，ｍ）
（５）Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＮＨ2  １．０８ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）のメタノール  ２０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  １００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．５５ｇ（９６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．７Ｈｚ）、３．１０−３．１９（２Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
（６）Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ７００ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．５５ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ６７４ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．６１ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：２）に付し、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．９８ｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｆｏｕｒ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．０７，０．３２，０．６３，０．７４，０．７９，０．８１，０．８４ａｎｄ０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．３０，１．３３，１．３７ａｎｄ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．１３−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．３４，２．４１，２．７８，２．８７ａｎｄ２．９８（６Ｈ，ｓ）、２．７９−３．２２（２Ｈ，ｍ）、４．４０ａｎｄ４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６）、４．６０−５．４３（５Ｈ，ｍ）、５．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．２３−７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．２６−７．４７（５Ｈ，ｍ）
（７）Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2（以下の表中における共通中間体Ｉ−ｂ３である）合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．９８ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素  ０．１０ｇのメタノール  ２０ｍｌ混合物を室温下、水素雰囲気下、１．５時間攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．７１ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．３５，０．７１，０．９２ａｎｄ０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３６ａｎｄ１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．７３−１．８１ａｎｄ２．０３−２．１７（１Ｈ，ｍ）、１．７４ａｎｄ２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．９０−３．０４（１Ｈ，ｍ）、２．９３ａｎｄ３．００（３Ｈ，ｓ）、３．１９ａｎｄ４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．８ａｎｄ１０．７，３．８Ｈｚ）、５．２９，５．３２ａｎｄ６．０６（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．８Ｈｚ）、６．５４ａｎｄ６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７９ａｎｄ６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０ａｎｄ１．７Ｈｚ）、７．０１ａｎｄ７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０ａｎｄ１．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
（８）Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｚ−Ｐｈｅ−（４−Ｆ）−ＯＨ  １．０９ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．０４ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ８７８ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．９６ｍｌ（６．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付し、Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．７３ｇ（９１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．５７，０．７３，０．７５ａｎｄ０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．３３ａｎｄ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．１８−３．４３（５Ｈ，ｍ）、２．４０ａｎｄ３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．７４ａｎｄ３．０１（３Ｈ，ｓ）、４．６２−５．４９（７Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５７−７．３５（１２Ｈ，ｍ）
（９）Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．７３ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素  ３４０ｍｇのメタノール  ５０ｍｌ混合物を、室温、水素雰囲気下、１７時間攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．２５ｇ（９１％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５２８（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．５０，０．７６，０．７９ａｎｄ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．９Ｈｚ）、１．３４ａｎｄ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．１９−２．９５（５Ｈ，ｍ）、２．５０ａｎｄ３，０３（３Ｈ，ｓ）、２．８１ａｎｄ３，０２（３Ｈ，ｓ）、３．１７ａｎｄ３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．９ａｎｄ１３．９，６．９Ｈｚ）、３．６６ａｎｄ３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６ａｎｄ８．６，４．６Ｈｚ）、４．９１ａｎｄ５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．０７，５．１９，５．３０，５．９８ａｎｄ６．６４（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ）、６．３５ａｎｄ６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７４（２／３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）、６．９５−７．１１（１９／３Ｈ，ｍ）
実施例２
Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2
（１）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ  ３５４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．３３ｇ（０．９０８ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ３０１ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ８ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．３８ｍｌ（２．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝４０：１：０．０５）に付し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．４５ｇ（７７％）を得た。
（２）Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．４５ｇ（０．６９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ４ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ３ｍｌを加え、２０分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３０：１：０．１）に付し、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ３５５ｍｇ（９３％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５４４ａｎｄ５４６（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．４９，０．７５，０．７８ａｎｄ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．９Ｈｚ）、１．３４ａｎｄ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．１０−２．９２（５Ｈ，ｍ）、２．５０ａｎｄ３．０４（３Ｈ，ｓ）、２．８０ａｎｄ３．０１（３Ｈ，ｓ）、３．１３ａｎｄ３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．９ａｎｄ１３．９，６．９Ｈｚ）、３．６７ａｎｄ３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０ａｎｄ８．６，５．０Ｈｚ）、４．９０ａｎｄ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．３３，５．４１、５．９９ａｎｄ６．６１（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ）、６．３７ａｎｄ６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７２ａｎｄ６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）、７．０７−７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ）
実施例３
Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2
（１）Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2）−ＯＨ  ５００ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．３３ｇ（０．９０８ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ３０１ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ８ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．３８ｍｌ（２．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝６０：１：０．０５）に付し、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．５６ｇ（８０％）を得た。
（２）Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）ＮＨ2  ０．５５ｇ（０．７１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ５ｍｌ溶液に、ジエチルアミン  ５ｍｌを加え、４時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝６０：１：０．１）に付し、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ３８１ｍｇ（９７％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５４６（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．５１，０．７４，０．７９ａｎｄ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．９Ｈｚ）、１．３３ａｎｄ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．１０−２．９３（５Ｈ，ｍ）、２．５１ａｎｄ３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．８３ａｎｄ３．０１（３Ｈ，ｓ）、３．１７ａｎｄ３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．９ａｎｄ１３．９，６．６Ｈｚ）、３．６６ａｎｄ３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０ａｎｄ８．６，４．３Ｈｚ）、４．８８ａｎｄ５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．４１、５．９（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．４１−５．５１（１Ｈ，ｍ）、６．４３ａｎｄ６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７５（２／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）、６．８４−７．１６（２８／５Ｈ，ｍ）
実施例４
Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2
（１）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（３−Ｆ）−ＯＨ  ０．２０ｇ（０．７０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．２１ｇ（０．５７８ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ０．２０ｇ（０．７８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ６ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．３０ｍｌ（２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝６０：１：０．０５）に付し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．３３ｇ（９１％）を得た。
（２）Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．３３ｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ３ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １．５ｍｌを加え、１５分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残さに塩化メチレンを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝４０：１：０．１）に付し、Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ２４１ｍｇ（８７％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５２８（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．５１，０．７３，０．７８ａｎｄ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．３３ａｎｄ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．１０−２．９６（５Ｈ，ｍ）、２．４６ａｎｄ３．０３（３Ｈ，ｓ）、２．７８ａｎｄ３．０１（３Ｈ，ｓ）、３．１６ａｎｄ３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．９ａｎｄ１３．９，６．６Ｈｚ）、３．７０ａｎｄ３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６ａｎｄ８．６，５．０Ｈｚ）、４．８９ａｎｄ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．４２、５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．４３−５．５２（１Ｈ，ｍ）、６．４１ａｎｄ６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７２（２／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）、６．８３−６．９９（１８／５Ｈ，ｍ）、７．１０（２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２２−７．３３（１Ｈ，ｍ）
実施例５
Ｐｈｅ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2
（１）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２−Ｆ）−ＯＨ  ０．２０ｇ（０．７０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．２１ｇ（０．５７８ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ０．２０ｇ（０．７８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ６ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．３０ｍｌ（２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝６０：１：０．０５）に付し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．３３ｇ（９１％）を得た。
（２）Ｐｈｅ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．３３ｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ３ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １．５ｍｌを加え、１５分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残さに塩化メチレンを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝４０：１：０．１）に付し、Ｐｈｅ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ２３５ｍｇ（８５％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５２８（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．４５，０．７１，０．７９ａｎｄ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９−６．６Ｈｚ）、１．３１ａｎｄ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．１０−２．８９（５Ｈ，ｍ）、２．４７ａｎｄ３．０６（３Ｈ，ｓ）、２．７６ａｎｄ３．０１（３Ｈ，ｓ）、３．１４ａｎｄ３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．９ａｎｄ１３．９，６．６Ｈｚ）、３．７９ａｎｄ３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０ａｎｄ８．６，４．３Ｈｚ）、４．８８ａｎｄ５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．３７、５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．４１−５．５１（１Ｈ，ｍ）、６．４３（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５６（２／５Ｈ，ｂｒｓ）、６．６０−６．７１（１Ｈ，ｍ）、６．９２−７．２９（６Ｈ，ｍ）
実施例６
Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅ  ＴＦＡ塩
（１）Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅの合成
粗Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＯＨ  ０．９５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ  ０．７７ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホナミド  ０．２９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＤＭＡＰ  ０．４９ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜攪拌した。水、続いて２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）に付し、標題化合物  ０．８３ｇ（７５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９７−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、４．６０−４．７４（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８６−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．４６（ｍ，１０Ｈ）、９．０（ｂｒｓ，１Ｈ）
（２）Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅ  ０．８０ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素  ０．０９ｇのメタノール  １５ｍｌ混合物を室温下、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に留去し、粗Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｅ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅ  ０．５３ｇを得た。
上記粗Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅ  ０．５１ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ０．４９ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ０．５１ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．６０ｍｌ（４．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、２Ｎ塩酸により酸性をした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸を０．５％含む、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）に付し、標題化合物  ０．７０ｇ（２工程、８５％）を得た。
（３）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅ  ０．６５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素  ０．０９ｇのメタノール  １０ｍｌ混合物を室温下、水素雰囲気下、２．５時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濾液を留去し、粗Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅ  ０．５０ｇを得た。
上記粗化合物  ０．４８ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ０．４０ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ０．３９ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ８ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．４６ｍｌ（３．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２２時間攪拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸を０．５％含む、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）に付し、標題化合物  ０．５０ｇ（２工程、６５％）を得た。
（４）Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅ  ＴＦＡ塩の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）−ＮＨＳＯ2Ｍｅ  ２０８ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ６ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ３ｍｌを加え、１．５時間攪拌した。反応液を減圧下に留去した後、残さにＴＦＡ０．１％を含むアセトニトリル−水（１：１０）  ８０ｍｌを加えて溶解させ、凍結乾燥を行い、標題化合物  ０．２０ｇ（９４％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：６０６（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：（ｔｈｒｅｅ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．０２（ｄ，３／５Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、０．２２（ｄ，３／５Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、０．６２（ｄ，３／５Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．６８（ｄ，３／５Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７７（ｄ，９／５Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８９（ｄ，９／５Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２８（ｓ，２７／５Ｈ）、１．３１（ｓ，９／５Ｈ）、１．３５（ｓ，９／６Ｈ）、１．８６−２．０３（ｍ，２／７Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ，５／７Ｈ）、２．５−３．４（ｍ，１０Ｈ）、４．３５−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．８０−５．０２（１Ｈ）、５．１１−５．４２（ｍ，１Ｈ）、６．５５−７．１８（ｍ，７Ｈ）、８．０−８．２（ｍ，３Ｈ）、８．９８−９．０６（ｍ，１Ｈ）、１１．２（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例７
Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅ
（１）Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔＢｕ）−ＯＨ  ３．８ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５０ｍｌ溶液に、氷冷下、クロロ炭酸エチル  ０．８５ｍｌ（８．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮＭＭ  ０．９７ｍｌ（８．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。１時間攪拌した後、ＭｅＯＮＨ2  １．０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ  ２．２３ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  ２．７ｇ（６７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、４．７（１Ｈ，ｍ）、５．１（４Ｈ，ｄ）、６．８−７．５（１３Ｈ，ｍ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）
（２）Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅ  ２．７ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  ３０ｍｌ溶液に、水酸化パラジウム−炭素  ６７５ｍｇを加え、水素雰囲気下、２時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝２０：１）に付し、標題化合物  １．２４ｇ（８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，３．４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１５Ｈｚ）
（３）Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅの合成
Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅ  １．２４ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  １．７６ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  １．７ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３０ｍｌ溶液に、ＴＥＡ  １．２３ｍｌ（８．８４ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  １．３２ｇ（５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４３（３Ｈ，ｍ）、０．８０（３Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、３．０２（９Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．４（１Ｈ，ｍ）、５．１（３Ｈ，ｍ）、６．４−７．４（８Ｈ，ｍ）
（４）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅ  １．２３ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ  ２０ｍｌ溶液に、水酸化パラジウム−炭素  ３５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、１時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下に濃縮することにより、粗Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅ  ０．９１ｇを得た。
上記粗化合物  ０．９８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ０．９２ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ０．８３ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２０ｍｌ溶液に、ＴＥＡ  ０．５２ｍｌ（３．７５ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  ９７２ｍｇ（５６％）を得た。
（６）Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅの合成
Ｂｏｃ−Ｈｅ−（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＯＭｅ  ９７２ｍｇ（１．５０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  １０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ７ｍｌを加え、３０分間攪拌した。減圧下に濃縮した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝２０：１）に付し、標題化合物  ２８８ｍｇ（３４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：５５８（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｓ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．９１（１Ｈ，ｍ）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｍ）、７．０−７．３（５Ｈ，ｍ）、９．１（１Ｈ，ｍ）
実施例８
２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミド
（１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニルアラニル  （２−ピリジル）アミドの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＨ  ３．０４ｇ（８．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ８．２ｍｌ溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−カルボニルイミダゾール  １．５９ｇ（９．８３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。その後、２−アミドピリジン  ９２５ｍｇ（９．８３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間、室温にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  ２．１６ｇ（５９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．９５−３．２０（２Ｈ，ｍ）、４．４５−４．６０（１Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．２Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９５−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３２（５Ｈ，ｂｒｓ）、７．６７−７．７３（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．２５（２Ｈ，ｍ）
（２）３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニルアラニル  （２−ピリジル）アミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニルアラニル  （２−ピリジル）アミド  ２．１６ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）のメタノール  １６０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ４００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  メタノール：アンモニア水：塩化メチレン＝１０：１：１００）に付し、標題化合物  １．４８ｇ（９８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．７２−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．６７−３．７２（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８５−６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．９５−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７７（１Ｈ，ｍ）、８．２９−８．３９（２Ｈ，ｍ）
（３）２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミドの合成
３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニルアラニル  （２−ピリジル）アミド  １．４８ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  １．６３ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  １．５７ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３０ｍｌ溶液に、氷冷下ＴＥＡ  １．５ｍｌ（１０．８８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  １．７４ｇ（６５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７０−０．９５（６Ｈ，ｍ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）、２．２０−２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．７０−３．１０（５Ｈ，ｍ）、４．００−４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６０−６．８５（１Ｈ、ｍ）、６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．３６（５Ｈ，ｂｒｓ）、７．６０−７．７５（１Ｈ，ｍ）、８．１０−８．２５（２Ｈ，ｍ）
（４）３−メチル−２−メチルアミノ酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミドの合成
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミド  １．７４ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）のメタノール  ５０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  メタノール：アンモニア水：塩化メチレン＝５：０．１：１００）に付し、標題化合物  １．３０ｇ（９８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３１（９Ｈ，ｓ）、１．９５−２．１１（１Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．９９−３．１８（２Ｈ，ｍ）、４．７３−４．８１（１Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ）、７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、
（５）２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミドの合成
３−メチル−２−メチルアミノ酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミド  １．２５ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．０８ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ９７３ｍｇ（３．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １９ｍｌ溶液に、氷冷下ＴＥＡ  ０．９４ｍｌ（６．７４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  １．７２ｇ（８５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６５−１．０２（６Ｈ，ｍ）、１．２６（９Ｈ，ｓ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）、２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．７５−３．１５（４Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．７０−５．００（２Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７５−７．２０（７Ｈ，ｍ）、７．６０−７．８０（１Ｈ，ｍ）、８．２０−８．３０（２Ｈ，ｍ）
（６）２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミドの合成
２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジルカルバモイル）エチルアミド  １．６７ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ３０ｍｌ溶液にＴＦＡ  ５ｍｌを加え、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さにクロロホルムを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  メタノール：アンモニア水：塩化メチレン＝３：０．１：１００）に付し、標題化合物  ３７０ｍｇを得た。
ＥＩ−ＭＳ：５９１（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）、２．２４−２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．５０−３．２５（４Ｈ，ｍ）、２．７８（２．４Ｈ，ｓ）、２．８５（０．６Ｈ，ｓ）、３．５５−３．６５（０．８Ｈ，ｍ）、３．８０−３．９０（０．２Ｈ，ｍ）、４．００（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．３６（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．６５−４．８０（０．２Ｈ，ｍ）、４．９０−５．００（０．８Ｈ，ｍ）、６．５５−７．２０（８Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７５（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．２５（２Ｈ，ｍ）
実施例９
Ｎ−（２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素
（１）Ｚ−３−ｔＢｕ−チロシノールの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ７．４ｇ（１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １９０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素リチウム  １．２５ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標題化合物  ６．８ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．１（１Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５−３．８（２Ｈ，ｍ）、３．８−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｓ）、４．９−５．０（１Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３４（５Ｈ，ｓ）
（２）２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミンの合成
Ｚ−３−ｔＢｕ−チロシノール  ２ｇ（５．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン  １．７６ｇ（６．７ｍｍｏｌ）、フタルイミド  ０．９９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５０ｍｌ溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）  １．０５ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、（１−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル）メチル−２−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）エチル）カルバミド酸  ベンジルエステル  ３．２ｇを得た。
上記化合物  ３．２ｇに４０％メチルアミンメタノール溶液  ４０ｍｌを室温で加え、同温度で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  １．９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．６−２．９（４Ｈ，ｍ）、３．７−３．９（４／５Ｈ，ｍ）、３．９−４．１（１／５Ｈ，ｍ）４．８−４．９（４／５Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、５．４−５．５（１／５Ｈ，ｍ）、６．５−６．６（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９−７．１（１Ｈ，ｍ）、７．３３（５Ｈ，ｓ）
（３）Ｎ−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素の合成
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン  １．０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム  ０．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、酢酸  ０．５ｍｌ、ジオキサン  １０ｍｌ、水  １０ｍｌの混合物を６０℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：メタノール＝５０：１）に付し、標題化合物  ０．９ｇ（８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３５（９Ｈ，ｓ）、２．５−２．８（２Ｈ，ｍ）、３．０−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．２−３．４（１Ｈ，ｍ）、３．７−３．９（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，７．９Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
（４）Ｎ−（２−（２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素の合成
Ｎ−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素  ０．９ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）のメタノール  ２０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  １００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１２時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｎ−（２−アミノ−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素  ０．５４ｇを得た。
上記化合物  ０．５３ｇ（２ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ０．６９（２．６ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ０．６７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  ０．９８ｇ（９８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、３．０−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．１（１Ｈ，ｍ）、４．７−５．０（２Ｈ，ｍ）、５．０−５．１（２Ｈ，ｍ）、５．５−５．６（１Ｈ，ｍ）、６．４−７．０（５Ｈ，ｍ）、７．３４（５Ｈ，ｓ）
（５）Ｎ−（２−（２−（（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素の合成
Ｎ−（２−（２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素  ０．９７ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のメタノール  ２０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  １００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｎ−（２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素  ０．７２ｇを得た。
上記化合物  ０．６４ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ０．６３ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ０．５７ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １８ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．９３ｍｌ（６．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  ０．７９ｇ（６６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７０、０．７５、０．８５、ａｎｄ０．９５（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９−６．３Ｈｚ）、１．２−１．４（１８Ｈ，ｍ）、２．０−２．１（１Ｈ，ｍ）、２．４−２．９（７Ｈ，ｍ）、２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．８−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．３−４．６（２Ｈ，ｍ）、５．３９、５．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、５．９−６．０（１Ｈ，ｍ）、６．６−６．９（２Ｈ，ｍ）、６．９−７．１（２Ｈ，ｍ）、７．１−７．３（３Ｈ，ｍ）、７．６０ａｎｄ７．７３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ、ｂｒｄ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）
（６）Ｎ−（２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素の合成
Ｎ−（２−（２−（（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）尿素  ０．７５ｇの塩化メチレン  ６ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＦＡ  ６ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残さに塩化メチレンを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  ４８０ｍｇ（７６％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：５４４（Ｍ+＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．４９、０．７３、ａｎｄ０．８５（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０−６．６Ｈｚ）、１．３０ａｎｄ１．３２（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｓ）、２．０−２．２（１Ｈ，ｍ）、２．４−３．１（９Ｈ，ｍ）、３．７−４．１（３Ｈ，ｍ）、４．５２ａｎｄ５．４８（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｍ）、５．８−６．０（１Ｈ，ｍ）、６．６−６．８（２Ｈ，ｍ）、６．９−７．３（５Ｈ，ｍ）、７．６７ａｎｄ８．７９（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６−８．６Ｈｚ）、９．０１ａｎｄ９．０６（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｓ）
実施例１０
Ｎ−（２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）グアニジン
（１）Ｎ−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミド酸  ｔ−Ｂｕエステルの合成
（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミン  １．４６ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン  ８ｍｌ溶液に氷冷下、炭酸ナトリウム  ０．４４ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の水溶液  ８ｍｌ、（Ｂｏｃ）2Ｏ  ０．９ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を順次加え、同温度で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、標題化合物  １．７ｇ（９１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、２．６−２．９（２Ｈ，ｍ）、３．１−３．３（２Ｈ，ｍ）、３．８−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．７−４．８（１Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）
（２）Ｎ−（２−（２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミド酸  ｔ−Ｂｕエステルの合成
Ｎ−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミド酸  ｔ−Ｂｕエステル  １．６ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のメタノール  ３５ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  １６０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｎ−（（２−アミノ−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミド酸  ｔ−Ｂｕエステル  １．１ｇを得た。
上記粗化合物  １．１ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  １．０８ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  １．０４ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １．７ｍｌ（１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、標題化合物  １．８ｇ（９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．５−２．８（５Ｈ，ｍ）、３．０−３．３（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．３（２Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）
（３）Ｎ−（２−（２−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミド酸  ｔ−Ｂｕエステルの合成
Ｎ−（２−（２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミド  酸ｔ−Ｂｕエステル  １．８ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のメタノール  ３５ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  １８０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｎ−（２−（２−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミド酸  ｔ−Ｂｕエステル  １．３３ｇを得た。
上記粗化合物  １．３３ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．２ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ０．９７ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １．６ｍｌ（１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標題化合物  １．４８ｇ（５３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６８、０．７５、０．９１、ａｎｄ０．９８（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２−６．９Ｈｚ）、１．３５，１．３７，１．４０，ａｎｄ１．４２（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｍ）、２．１−３．４（１０Ｈ，ｍ）、４．０−４．５、４．７−５．１、ａｎｄ５．５−５．７（ｔｏｔａｌ  ７Ｈ，ｍ）、６．３−７．５（１７Ｈ，ｍ）
（４）２−（２−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミンの合成
Ｎ−（２−（２−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）カルバミド酸  ｔ−Ｂｕエステル  １．３８ｇの塩化メチレン  ５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＦＡ  ５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。
残さに塩化メチレンを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  １．１ｇ（９２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６７，０．７６，０．９２，ａｎｄ０．９７（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６−６．９Ｈｚ）、１．３５ａｎｄ１．３７（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｓ）、２．２−２．５（１Ｈ，ｍ）、２．４−３．１（９Ｈ，ｍ）、４．０−４．２ａｎｄ４．４−４．５（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｍ）、４．７−５．１（２Ｈ，ｍ）、５．５−５．６ａｎｄ５．７−５．９（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６−８．１Ｈｚ）、６．２−６．４、６．５−６．７、ａｎｄ６．８−７．４（ｔｏｔａｌ  １３Ｈ，ｍ）
（５）Ｎ−（２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）グアニジンの合成
２−（２−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン  ５８０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ４．５ｍｌ溶液に室温で、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシサミジン塩酸塩  １６１ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ  ０．１９ｍｌ（１．０９ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノプロピル化処理シリカゲルchromatorex  ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア化学）、展開溶媒  酢酸エチル：メタノール＝１００：１から１０：１）に付し、Ｎ−（２−（２−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）グアニジン  ４１０ｍｇを得た。
上記化合物  ４１０ｍｇのメタノール  ２０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ４０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノプロピル化処理シリカゲルchromatorex  ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア化学）、展開溶媒  酢酸エチル：メタノール＝５：１）に付し、標題化合物  ２５０ｍｇ（７６％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：５４３（Ｍ+＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ０．４７、０．５３、０．８０、０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．９Ｈｚ）、１．３１、１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．０−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．４１、２．４６、ａｎｄ２．５７（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ）、２．５−３．４（６Ｈ，ｍ）、３．８−４．６（３Ｈ，ｍ）、６．６−７．３（７Ｈ，ｍ）
実施例１１
Ｎ−（２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−Ｎ’−シアノーＮ’’−メチルグアニジンの合成
２−（２−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン  ５００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のエタノール  ４ｍｌ溶液に室温で、ジメチル  Ｎ−シアノジチオイミノカルボネート  １２７ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残さに室温で４０％メチルアミンメタノール溶液５ｍｌを加え、同温度で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、Ｎ−（２−（２−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−メチルグアニジン４５０ｍｇを得た。
上記化合物  ４４０ｍｇのメタノール  ６ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１５時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  ２８０ｍｇ（７８％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：５８２（Ｍ+＋１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６２、０．７９、０．８７、ａｎｄ０．９１（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．３７ａｎｄ１．４０（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｓ）、２．１−２．４（１Ｈ，ｍ）、２．５−３．０（１０Ｈ，ｍ）、３．１−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．６−４．４（３Ｈ，ｍ）、５．８−６．１（１Ｈ，ｍ）、６．６−７．２（７Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
実施例１２
２−（２−（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルスルファミド
（１）２−（２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルスルファミドの合成
２−（２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン  ５１４ｍｇ（０．８１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン  ８ｍｌ溶液に、スルファミド  １５６ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残さに水を加えてクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝２０：１）に付し、標題化合物  ３９７ｍｇ（６９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．６９，０．８５ａｎｄ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．３６ａｎｄ１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．４３ａｎｄ２．８１（３Ｈ，ｓ）、２．６０−３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．２６−３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．２８−４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．７２−５．３０（３Ｈ，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、６．５２−６．６６（２Ｈ，ｍ）、６．８０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）
（２）２−（２−（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルスルファミドの合成
２−（２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルスルファミド  ３３２ｍｇ（０．４６６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素  ４０ｍｇのメタノール  ５ｍｌ混合物を、室温、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２００：１０：１）に付し、標題化合物  １８０ｍｇ（６７％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：５８０（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．６３，０．７５，０．８１ａｎｄ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．３８ａｎｄ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．２０−３．４２（６Ｈ，ｍ）、２．６０ａｎｄ３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．４９（１Ｈ，ｓ）、３．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．３０−４．４４（１Ｈ，ｍ）、５．３０−５．４０（１Ｈ，ｍ）、６．５６−７．１６（７Ｈ，ｍ）、８．３４−８．４２（１Ｈ，ｍ）
実施例１３
２−（２−（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノアセタミド
（１）２−（２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ酢酸エチルエステルの合成
２−（２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン  １．１７ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のエタノール  １８ｍｌ溶液に、氷冷下、グリオキシル酸エチル  ０．７ｍｌ（２．７６ｍｍｏｌ）、酢酸  １．８ｍｌおよび水素化シアノホウ素ナトリウム  １７３ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン：＝２：３：１）に付し、標題化合物  ９００ｍｇ（６８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．６５，０．７５，０．９１ａｎｄ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２−６．９Ｈｚ）、１．２２ａｎｄ１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３５ａｎｄ１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．４２ａｎｄ２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．６０−３．０２（５Ｈ，ｍ）、３．２２−３．４６（２Ｈ，ｍ）、４．０６−４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．８０−５．１２（３Ｈ，ｍ）、５．２９（２Ｈ，ｓ）、５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．５８−７．４２（１２Ｈ，ｍ）
（２）２−（２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノアセタミドの合成
２−（２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ酢酸  エチルエステル  ８８９ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール  ２４ｍｌ溶液にアンモニア水  １６ｍｌを加え室温にて１５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１１０：１０：１）に付し、標題化合物  ６００ｍｇ（７０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．６５，０．７５，０．９０ａｎｄ０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０−６．６Ｈｚ）、１．３６ａｎｄ１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．４７ａｎｄ２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．６０−３．０２（４Ｈ，ｍ）、３．２４ａｎｄ３．２６（２Ｈ，ｓ）、４．０２−４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．７６−５．０８（３Ｈ，ｍ）、５．４０−５．９０（３Ｈ，ｍ）、６．５６−７．３８（１２Ｈ，ｍ）
（３）２−（２−（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノアセタミドの合成
２−（２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニルプロパノイル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル）ブチリルアミノ）−３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノアセタミド  ５８５ｍｇ（０．８６０ｍｍｏｌ）のメタノール  １０ｍｌ溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素  １５０ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール：ヘキサン＝１０：１：１）に付し、標題化合物  ３３３ｍｇ（７０％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．６６，０．７９ａｎｄ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．３６ａｎｄ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．２２−２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．６３ａｎｄ２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．５０−２．８２（４Ｈ，ｍ）、３．１２−３．２８（２Ｈ，ｍ）、３．５８−３．８８（２Ｈ，ｍ）、４．１８−４．４０（２Ｈ，ｍ）、５．５０−５．７０（１Ｈ，ｍ）、６．５８−７．１４（８Ｈ，ｍ）
実施例１４
Ｎ−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（メタンスルホニルアミノメチル）エチル］−２−［Ｎ−（４−フルオロフェニルアラニノイル）メチルアミノ］−３−メチルブタナミド
（１）Ｎ−Ｚ−２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルアミンの合成
Ｚ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ５．８ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）−水（２０ｍｌ）混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム  １．５ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  ５．１ｇ（９４％）を得た。
（２）３−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルアミンの合成
Ｎ−Ｚ−２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルアミン  ５．０９ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン  ４．４１ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド  ２．５１ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ６６ｍｌ溶液に、氷冷下、ジエチル  アゾジカルボキシレート  ３．０ｍｌ（１７．１ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残さのメタノール  ７０ｍｌ溶液に、ヒドラジン  ６ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１０：１）に付し、標題化合物  ２．４５ｇ（４９％）を得た。
（３）Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル］メタンスルホナミドの合成
３−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルアミン  １．２７ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２９ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．６ｍｌ（４．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メタンスルホニル  ０．３ｍｌ（３．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１：２）に付し、標題化合物  １．２３ｇ（８３％）を得た。
（４）２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）メチルアミノ］−Ｎ−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（メタンスルホニルアミノメチル）エチル］−３−メチルブタナミドの合成
Ｎ−［３−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル］メタンスルホナミド  １．２ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）をメタノール  ２３ｍｌと塩化メチレン  ５ｍｌの混合溶液に溶解させ、水酸化パラジウム−炭素  ０．６０ｇを加え、水素雰囲気下に１２時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮することにより、粗Ｎ−［２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）プロピル］メタンスルホナミド  ０．６８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１３．９Ｈｚ）、２．７３（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝５．１，１３．３Ｈｚ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝７．９，１１．９Ｈｚ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１２．２Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
上記粗化合物  ０．６６ｇ、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ７５８ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ７３０ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．９１ｍｌ（６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３：２）に付し、標題化合物  １．０８ｇ（９０％）を得た。
（５）２−［Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロフェニルアラニノイル）メチルアミノ］−Ｎ−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（メタンスルホニルアミノメチル）エチル］−３−メチルブタナミドの合成
２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）メチルアミノ］−Ｎ−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（メタンスルホニルアミノメチル）エチル］−３−メチルブタナミド  １．０ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のメタノール  １８ｍｌ溶液に、水酸化パラジウム−炭素  ０．４０ｇを加え、水素雰囲気下に１．５時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮して得られた残さ  ０．７５ｇ、Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ７４８ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ６０２ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １８ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．８２ｍｌ（５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３：２）に付し、標題化合物  ８２７ｍｇ（６４％）を得た。
（６）Ｎ−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（メタンスルホニルアミノメチル）エチル］−２−［Ｎ−（４−フルオロフェニルアラニノイル）メチルアミノ］−３−メチルブタナミドの合成
２−［Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロフェニルアラニノイル）メチルアミノ］−Ｎ−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（メタンスルホニルアミノメチル）エチル］−３−メチルブタナミド  ６８０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール  １０ｍｌ溶液に、水酸化パラジウム−炭素  ０．２５ｇを加え、水素雰囲気下に１時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、標題化合物  ４９４ｍｇ（８９％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５７８（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．６２（ｄ，２１／１０Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．７５（ｄ，９／１０Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８４（ｄ，９／１０Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９３（ｄ，２１／１０Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３６（ｓ，２７／１０Ｈ）、１．３９（ｓ，６３／１０Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．９５（ｍ，８Ｈ）、３．０２−３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．６１−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．８７−４．９５（ｍ，７／１０Ｈ）、５．２３−５．３５（ｍ，３／１０Ｈ）、５．５５−５．７０（ｍ，３／１０Ｈ）、６．２０−６．５０（ｍ，７／１０Ｈ）、６．６０−７．２０（ｍ，７Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例１５
２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミド
（１）２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステルの合成
Ｚ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＯＭｅ  ２．４６ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ホウ素リチウム  ３３９ｍｇ（１５．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、標題化合物  ２．３０ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５４−３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．８３−３．９７（１Ｈ，ｍ）、４．８８−４．９７（１Ｈ，ｍ）、５．０９（４Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２７−７．５０（１０Ｈ，ｍ）
（２）２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブチルフェニル）−１−メタンスルホニルオキシメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステルの合成
２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステル  １．８７ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）のピリジン  ４２ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド  ０．３６ｍｌ（４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物  １．９３ｇ（８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．７６−２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１０−４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．２１−４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．８８−５．００（１Ｈ，ｍ）、５．０９（４Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３０−７．４８（１０Ｈ，ｍ）
（３）２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔブチルフェニル）−１−シアノメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステルの合成
２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔブチルフェニル）−１−メタンスルホニルオキシメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステル  １．９３ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  １１ｍｌ溶液にシアン化カリウム  ８２７ｍｇ（１２．７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱した。４時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、標題化合物  １．４２ｇ（７４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．０Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ）、２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．４Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ）、４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．８９−４．９８（１Ｈ，ｍ）、５．０９（４Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３６−７．４７（１０Ｈ，ｍ）
（４）２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミンの合成
２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔブチルフェニル）−１−シアノメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステル  １．３８ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ  ２４ｍｌ溶液に、氷冷下、炭酸カリウム  １．５９ｇ、３０％過酸化水素水  ４．０ｍｌを加えた。室温下２時間攪拌後、反応液に水を加え、析出結晶を濾取し、２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔブチルフェニル）−１−カルバミドメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステルを得た。
上記粗化合物、２０％水酸化パラジウム炭素  ０．５０ｇ、およびメタノール  ３０ｍｌの混合物を室温下、水素雰囲気下、８時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、標題化合物  ６３９ｍｇ（８４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１．３３（９Ｈ，ｓ）、１．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５、８．６Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．０Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．４Ｈｚ）、２．４６−２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．０７−３．２０（１Ｈ，ｍ）、６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．７９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）
（５）２−（ベンジルオキシカルボニル）メチルアミノ−３−メチル酸酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミドの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ７３６ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミン  ５７９ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ７１０ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２３ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．７７ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル）に付し、標題化合物  １．０９ｇ（９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７８−０．９０（６Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．１４−２．８０（５Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、３．９２−４．０４（１Ｈ，ｍ）、４．３２−４．４８（１Ｈ，ｍ）、５．０４、５．１５（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．２７−５．３７（１Ｈ，ｍ）、５．７８，６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３８−６．８２（３Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（６）３−メチル−２−メチルアミノ酸酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミドの合成
２−（ベンジルオキシカルボニル）メチルアミノ−３−メチル酸酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミド１．０４ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のメタノール  ２０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  １００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、標題化合物  ０．６７ｇ（８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．８２−１．９７（１Ｈ，ｍ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．３Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．７８−２．９１（２Ｈ，ｍ）、４．４１−４．５６（１Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
（７）２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミドの合成
Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ６５０ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−メチルアミノ酸酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミド  ０．６２ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ５２４ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １７ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．５７ｍｌ（４．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル）に付し、２−（（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−カルバミドメチルエチルアミド  １．０５ｇ（９３％）を得た。
上記化合物  １．１６ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素  １２０ｍｇのメタノール  １８ｍｌ混合物を、室温、水素雰囲気下、３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、標題化合物  ７６１ｍｇ（８２％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５２８（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６７，０．８０，０．９０，０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．９Ｈｚ）、１．３７、１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．２１−３．２２（６Ｈ，ｍ）、２．６１，２．８９（３Ｈ，ｓ）、３．５９−３．８８、４．３４−４．４８（３Ｈ，ｍ）、５．３３，５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．９０、６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５６−７．１８（７Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
実施例１６
２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミド
（１）２−（４−ベンジルオキシ３−ｔ−ブチルフェニル）−１−トルエンスルホニルオキシメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステルの合成
２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブチルフェニル）−１−ヒドロキシメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステル  ２．０７ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）のピリジン  ４６ｍｌ溶液に、氷冷下、トルエンスルホニルクロリド  ６．７９ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。６．５時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、標題化合物  ２．４６ｇ（８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．７２−２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．９２−４．０９（３Ｈ，ｍ）、４．８４−４．９５（１Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２６−７．４８（１２Ｈ，ｍ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（２）２−（４−ベンジルオキシ３−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルチオメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステルの合成
２−（４−ベンジルオキシ３−ｔ−ブチルフェニル）−１−トルエンスルホニルオキシメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステル  ２．４ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）のエタノール  ４０ｍｌ溶液にナトリウムメタンチオラート  ５６０ｍｇ（７．９９ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍｌ溶液を加え、４０℃で３時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、標題化合物  １．６３ｇ（８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、２．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９９−４．１２（１Ｈ，ｍ）、４．８０−４．９１（１Ｈ，ｍ）、５．０９（４Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２７−７．５０（１０Ｈ，ｍ）
（３）２−（４−ベンジルオキシ３−ｔ−ブチルフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステルの合成
２−（４−ベンジルオキシ３−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルチオメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステル  １．５４ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ７５ｍｌと水  ２５ｍｌの溶液に、室温下、オキソン  ５．９１ｇ（６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標題化合物  １．５９ｇ（９７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．８８（３Ｈ，ｂｒｓ）、３．００（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．６Ｈｚ）、４．１９−４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．３５−４．４７（１Ｈ，ｍ）、５．０７−５．１８（１Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２８−７．４９（１０Ｈ，ｍ）
（４）２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミンの合成
２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブチルフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルカルバミン酸  ベンジルエステル  １．０ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素  ０．０８ｇのメタノール  １６ｍｌ混合物を室温下、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、標題化合物  ０．５６ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．９Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ）、２．９３−３．０３（１Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．０）、３．６１−３．７４（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
（５）２−（ベンジルオキシカルボニル）メチルアミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミドの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ５１８ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミン  ０．４７ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ５００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １６ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．５５ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標題化合物  ０．７０ｇ（８１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．１４−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．６４−２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．７４（３Ｈ，ｓ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．６Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．９Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．４３−４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、６．４０−６．８４（３Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３７（５Ｈ，ｂｒｓ）．
（６）２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミドの合成
２−（ベンジルオキシカルボニル）メチルアミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミド  ０．６５ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のメタノール  １０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  １３０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮した。得られた残さと、Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ４６５ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ３７５ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．４１ｍｌ（２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、２−（（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メタンスルホニルメチルエチルアミド  ４８４ｍｇ（５７％）を得た。上記化合物  ４２４ｍｇ（０．６０９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素  ４３ｍｇのメタノール６ｍｌ混合物を、室温、水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１５：１）に付し、標題化合物  ２３９ｍｇ（７０％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５６３（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６５，０．７８，０．９１，０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６−７．３Ｈｚ）、１．３８、１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．４６−３．４０（６Ｈ，ｍ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．６０−３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．８７，４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．３８−４．６７（１Ｈ、ｍ）、６．５７−７．１７，８．８８（８Ｈ，ｍ）
実施例１７
２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノール
（１）３−ｔＢｕ−チロシノールの合成
Ｚ−３−ｔＢｕ−チロシノール  ８．２ｇ（２３ｍｍｏｌ）のメタノール  ２５０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ８００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１０時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、標題化合物  ５．１ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ）、２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１３．５Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，５．３、１３．５Ｈｚ）、３．０−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．５Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．５Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
（２）（２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノールの合成
３−ｔＢｕ−チロシノール１ｇ  （４．４８ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  １．４３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  １．３８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ２．２ｍｌ（１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標題化合物  １．９ｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．１−２．３（１Ｈ，ｍ）、２．５−２．８（５Ｈ，ｍ）、３．５−３．７（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．２（２Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、６．２−６．４（１Ｈ，ｍ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）
（３）２−（２−（（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノールの合成
（２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノール  １．９ｇ（４ｍｍｏｌ）のメタノール  ４０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  １９０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、（２−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノール  １．４ｇを得た。
上記粗化合物  １．４ｇ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．４ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  １．３ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ２ｍｌ（１４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標題化合物  １．９ｇ（７８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７７、０．９２、ａｎｄ１．０２（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｄ）、１．２−１．５（１８Ｈ，ｍ）、２．２−３．１（８Ｈ，ｍ）、３．５−３．８（２Ｈ，ｍ）、４．０−４．３、４．４−４．５、４．７−４．９、ａｎｄ５．２−５．４（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｍ）、６．３−７．５（８Ｈ，ｍ）
（４）２−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノールの合成
２−（２−（（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノール  ０．５ｇの塩化メチレン  ２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＦＡ  ２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残さに塩化メチレンを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  ２５０ｍｇ（６０％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５０１（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６８、０．７９、ａｎｄ０．９３（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．９Ｈｚ）、１．３６ａｎｄ１．３９（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｓ）、２．２−２．４（１Ｈ，ｓ）、２．５−３．２（４Ｈ，ｍ）、２．６８ａｎｄ２．８４（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ）、３．５−３．９（３Ｈ，ｍ）、３．８９ａｎｄ４．４３（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．０−４．４（１Ｈ，ｍ）、６．５−７．１（７Ｈ，ｍ）、６．５８ａｎｄ８．４１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９−７．６Ｈｚ）
実施例１８
（２−（２−（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）メチルスルホン
（１）（２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）メチルスルホンの合成
（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）メチルスルホン  ７９７ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール  １５ｍｌ溶液に、１０％水酸化パラジウム  ８０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１２時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、（２−アミノ−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）メチルスルホン  ４００ｍｇ（９０％）を得た。
上記粗化合物  ４００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ  ５２８ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ５３９ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．５８ｍｌ（４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標題化合物  ５０４ｍｇ（６９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、２．０−２．２（１Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．９Ｈｚ）、４．４−４．６（１Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、５．１−５．２（１Ｈ，ｍ）、５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５−６．７（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３４（５Ｈ，ｓ）
（２）（１−ホルミル−２−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバミド酸ｔＢｕエステルの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩  ０．３８ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１７ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １．１ｍｌ（７．９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ  １．６４ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミド  １．０８ｇ（９４％）を得た。
上記化合物  １ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）のエーテル  ３０ｍｌ溶液に−１０℃にて水素化アルミニウムリチウム  １２０ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１０分間攪拌した。反応混合物に同温度で硫酸水素カリウム  ６３０ｍｇ（４．６３ｍｍｏｌ）の１５ｍｌ水溶液を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、標題化合物  ０．８ｇ（９８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ）、３．０−３．２（２Ｈ，ｍ）、４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４、８．６Ｈｚ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）
（３）（２−（２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）メチルスルホンの合成
（２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）メチルスルホン  ５００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール  １０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１２時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、（２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）メチルスルホン  ３３０ｍｇを得た。
上記粗化合物  ３３０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）および（１−ホルミル−２−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバミド酸  ｔＢｕエステル  ２７５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のメタノール  ８ｍｌ溶液に氷冷下、酢酸  ０．０７ｍｌ（１．２２ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム  ８５ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３０分間攪拌した。塩化メチレンを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝４０：１：０．１）に付し、標題化合物  ５２０ｍｇ（９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．９−２．１（１Ｈ，ｍ）、２．４−２．９（５Ｈ，ｍ）、２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、３．１−３．３（２Ｈ，ｍ）、３．８−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．５−４．８（１Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９−７．２（６Ｈ，ｍ）、７．７−７．９（１Ｈ，ｍ）
（４）（２−（２−（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）メチルスルホンの合成
（２−（２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（３−ｔＢｕ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル）メチルスルホン  ５２０ｍｇの塩化メチレン  ２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＦＡ  ２ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残さに塩化メチレンを加え、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  ４００ｍｇ（９１％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５３５（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．０−２．１（１Ｈ，ｍ）、２，３−２，５（２Ｈ，ｍ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．８−３．１（５Ｈ，ｍ）、３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．５−４．７（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０−７．２（３Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
実施例１９
２−（１−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノン
（１）３−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニトリルの合成
Ｚ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ４．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ピリジン  １．６ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロ酢酸  １．５５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４．５日間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物  ３．３５ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（９Ｈ，ｓ）、３．０（２Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．０３（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）７．２（１Ｈ，ｓ）、７．３−７．５（１０Ｈ，ｍ）
（２）２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル］−６−メチル−４−ピリミジノンの合成
３−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニトリル  ３．４８ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）を飽和塩酸／エタノール溶液  ５０ｍｌの溶液とし、室温にて１．５日間攪拌した。減圧下に濃縮し、得られた残さをエタノール  ７０ｍｌに溶解して、氷冷下、アンモニアガスを吹き込んだ後、室温にて１７時間攪拌した。減圧下に濃縮し、得られた残さのメタノール  ５０ｍｌ溶液にアセト酢酸メチル  ０．６４０ｍｌおよび水酸化カリウム  ５６２ｍｇを加え，室温にて４．５日間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、標題化合物  １．７６ｇ（６７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、３．０９（２Ｈ，ｂｒｄ）、４．８９（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｂｒｄ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．２５−７．４３（１０Ｈ，ｍ）
（３）２−［１−アミノ−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−メチル−４−ピリミジノンの合成
２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル］−６−メチル−４−ピリミジノン  １．７６ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム炭素  ０．１５ｇのメタノール  ３０ｍｌ懸濁液を、水素雰囲気下、１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１０：１）に付し、標題化合物  ８２４ｍｇ（８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９０，９．２４Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２８，４．２９Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｍ）、６．１６（１Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）６．９９（１Ｈ，ｓ）．
（４）２−（１−（２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノンの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ６７８ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、２−［１−アミノ−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−６−メチル−４−ピリミジノン  ７００ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ６５３ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．９７ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  ０．７７ｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７９−０．９０（６Ｈ，ｍ）、１．３０（９Ｈ，ｍ）、２．２（４Ｈ，ｍ）、２．８−３．１（５Ｈ，ｍ）、４．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）、４．９７（１Ｈ，ｍ）、５．１−５．２５（２Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）、６．５−６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．３（５Ｈ，ｍ）
（５）２−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−２−メチルアミノブチリルアミノ）エチル］−６−メチル−４−ピリミジノンの合成
２−（１−（２−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノン  ０．７１ｇ（１．２９４ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素  ０．１５ｇ、メタノール  ２０ｍｌの混合物を、水素雰囲気下、４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１５：１）に付し、標題化合物の２つのジアステレオアイソマーについて、流出順に、（Ａ）：２９６ｍｇ（３８％）および（Ｂ）：７７ｍｇ（９．４％）を得た。
（Ａ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，ｍ）、５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ）
（Ｂ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）
（６）２−（１−（２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノン（Ａ）の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ２００ｍｇ（０．７０７ｍｍｏｌ）、２−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−２−メチルアミノブチリルアミノ）エチル］−６−メチル−４−ピリミジノン（Ａ）  ２４４ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  １８０ｍｇ（０．７０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ８ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．２５ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  Ａｃｅｔｏｎｅ：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  ０．３３ｇ（８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．７５，０．８０，ａｎｄ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６，６．９Ｈｚ）、１．３４ａｎｄ１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．４（９Ｈ，ｓ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．３ａｎｄ２．４（３Ｈ，ｓ）、２．７（３Ｈ，ｓ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ）、４．１２ａｎｄ４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｍ）、４．８３ａｎｄ５．２（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．４５ａｎｄ５．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．２（１Ｈ，ｓ）、６．６（１Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｍ）、７．０（５Ｈ，ｍ）。
（７）２−（１−（２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル（プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノン（Ｂ）の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ６３ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ）、２−［２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メチル−２−メチルアミノブチリルアミノ）エチル］−６−メチル−４−ピリミジノン（Ｂ）  ７７ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ５７ｍｇ（０．２２２ｍｏｌ）のＴＨＦ  ５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．０８ｍｌ（０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  Ａｃｅｔｏｎｅ：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  ０．０９８ｇ（７４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．７８（６Ｈ，ｂｒｄ）、１．３−１．４（１８Ｈ，ｓ）、１．８（２Ｈ，ｂｒｄ）、２．２５（３Ｈ，ｂｒｄ）、２．８ａｎｄ３．２０（７Ｈ，ｂｒｄ）、４．１（２Ｈ，ｍ）、４．４ａｎｄ４．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ）、４．７ａｎｄ５．１７（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．３ａｎｄ５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８９Ｈｚ）、６．０ａｎｄ６．１７（１Ｈ，ｓ）、６．６（１Ｈ，ｂｒｄ）、６．７−７．２（８Ｈ，ｍ）
（８）２−（１−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノン（Ａ）の合成
２−（１−（２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノン（Ａ）  ２７９ｍｇの塩化メチレン  ８ｍｌ溶液に氷冷下、ＴＦＡ  １．３ｍｌを加えた。室温下、１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１５：１）に付し、標題化合物  ２２５ｍｇ（９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．７ａｎｄ０．８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６ａｎｄ６．５９Ｈｚ）、１．２９（９Ｈ，ｓ）、２．１４ａｎｄ２．２７５（３Ｈ，ｓ）、２．１−２．２（１Ｈ，ｍ）、２．６７ａｎｄ２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．６−２．８（２Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｍ）、３．７−３．８３（１Ｈ，ｍ）、４．１５ａｎｄ４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ）、４．９８ａｎｄ５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５ａｎｄ７．６Ｈｚ）、６．０２ａｎｄ６．１１（１Ｈ，ｓ）、６．５５ａｎｄ６．８（２Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ）、６．９３−７．１５（４Ｈ，ｍ）
（９）２−（１−（２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノン（Ｂ）の合成
２−（１−（２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）−６−メチル−４−ピリミジノン（Ｂ）  ９３ｍｇの塩化メチレン  ５ｍｌ溶液に氷冷下、ＴＦＡ  １ｍｌを加えた。室温下、１．５時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１５：１）に付し、標題化合物  ７０ｍｇ（９１．８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．６８、０．７８ａｎｄ０．８６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６ａｎｄ６．２７Ｈｚ）、１．３ａｎｄ１．３２（９Ｈ，ｓ）、２．２１ａｎｄ２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．２−２．４（１Ｈ，ｂｒｄ）、２．６ａｎｄ２．８（１Ｈ，ｍ）、２．７１−２．９１（３Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｍ）、３．７７ａｎｄ３．９（１Ｈ，ｍ）、３．９７ａｎｄ４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ）、４．９７ａｎｄ５．１８（１Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．５−７．２（８Ｈ，ｍ）
実施例２０
５−（１−（２−（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
（１）Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−Ｈの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ３．３０ｇ（８．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２００ｍｌ溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液）  ４２．９ｍｌ（４２．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。１時間攪拌後、メタノールおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  ２．１８ｇ（７２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（９Ｈ，ｓ）、３．００−３．１４（２Ｈ，ｍ）、４．４０−４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、５．２２−５．３２（１Ｈ，ｍ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）、９．６４（１Ｈ，ｓ）
（２）５−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−Ｈ  ２．１８ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のエタノール  ２５ｍｌ溶液に、シアン化カリウム  ４８０ｍｇ（７．３７ｍｍｏｌ）、３０％炭酸アンモニウム  １．７７ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）および水  ２５ｍｌを加え、６０℃で８時間攪拌した。放冷後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  １．３８ｇ（５３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．２２（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、５．０２−５．１２（１Ｈ，ｍ）、６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ）
（３）５−（１−（２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
５−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン  ５４３ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール  １０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ５５ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下、３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を液圧下に濃縮して得られた残さを、ＴＨＦ  １３ｍｌ溶液とし、氷冷下、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ５０９ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ  ４９１ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ  ０．５３５ｍｌ（３．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）に付し、標題化合物  ３６５ｍｇ（５３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７９ａｎｄ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１４−２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．７０−２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．６２−４．７４（２Ｈ，ｍ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５６−７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）
（４）５−（１−（３−メチル−２−メチルアミノブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
５−（１−（２−（ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン  ３６３ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）のメタノール  １０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ５０ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し標題化合物  ２６１ｍｇ（９６％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：４０４（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７９ａｎｄ０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．３１（９Ｈ，ｓ）、１．９０（３Ｈ，ｓ）、２．７４−２．８４（２Ｈ，ｍ）、４．０２−４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．３８−４．４８（１Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）
（５）５−（１−（２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
５−（１−（３−メチル−２−メチルアミノブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン  ２５４ｍｇ（０．６２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ６ｍｌ溶液に、氷冷下、Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ２３９ｍｇ（０．７５５ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ  １９３ｍｇ（０．７５５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ  ０．２１９ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  １６８ｍｇ（３８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．６２，０．７１，０．９４ａｎｄ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０−６．６Ｈｚ）、１．３４ａｎｄ１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．２６ａｎｄ２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．２４−２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．６４−３．１２（４Ｈ，ｍ）、３．８４−４．３２（２Ｈ，ｍ）、４．５０−４．８２（２Ｈ，ｍ）、５．０２−５．１２（２Ｈ，ｍ）、５．２０−５．６４（１Ｈ，ｍ）、６．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ）、６．８６−７．１４（５Ｈ，ｍ）、７．２４−７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．５０−８．００（１Ｈ，ｍ）
（６）５−（１−（２−（２−アミノ−３−（４−フロオロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
５−（１−（２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン  １５７ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）のメタノール  ５ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ５９ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、標題化合物  ８３．０ｍｇ（６５％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：５７０（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．４８−０．８４（６Ｈ，ｍ）、１．２８，１．３２ａｎｄ１．３３（９Ｈ，ｓ）２．００−２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．２８，２．４２ａｎｄ２．６２（３Ｈ，ｓ）、２．４０−３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．８２−４．０８（２Ｈ，ｍ）、４．２４−４．５０（２Ｈ，ｍ）、６．５８−７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．６６−８．３０（２Ｈ，ｍ）、８．９２−９．２４（２Ｈ，ｍ）
実施例２１
２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミド
（１）２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバミン酸  ベンジルエステルの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ４．０ｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール  １００ｍｌ溶液に、室温下、ヒドラジン１水和物  ６．４ｍｌ（１０３．９ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さに、室温下、オルトギ酸エチル  １００ｍｌ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物  １９８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、１ＮＨＣｌ  １００ｍｌを加えた。２０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  １．３４ｇ（３３％）を得た。。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３２（９Ｈ，ｓ）、３．１９（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．０５−５．１６（２Ｈ，ｍ）、５．３５（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）
（２）２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミンの合成
２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバミン酸  ベンジルエステル  １．２５ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のメタノール  ３０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素１３０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１日攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、標題化合物  ０．８０ｇ（９７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．９Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．６Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）
（３）３−メチル−２−メチルアミノ酸酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミドの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ９１４ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミン  ０．７５ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ８８１ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．９６ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル酸酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミド  １．２８ｇ（８８％）を得た。
上記化合物  １．２３ｇのメタノール  ２４ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  １２０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、標題化合物  ０．８７ｇ（９６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．８８−２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．４Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．９Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．６１−５．７１（１Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）
（４）２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミドの合成
Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ８３５ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−メチルアミノ酸酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミド  ０．８２ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ６７２ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．７４ｍｌ（５．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）アミノ−Ｎ，３−ジメチル−酪酸  １−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミド  １．３１ｇ（８９％）を得た。
上記化合物  １．３１ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素  １３０ｍｇのメタノール  ２０ｍｌ混合物を、室温、水素雰囲気下、４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：）に付し、標題化合物  ７５２ｍｇ（７２％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５３９（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒ）δ０．７５，０．７８，０．８９，０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．２９，１．３４（９Ｈ，ｓ）、２．２４−２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．５０−２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、３．０４−３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．５２−３．６０，３．７２−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９９，４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、５．４２−５．５３，５．６４−５．７３（１Ｈ，ｍ）、６．４２−７．１８（１Ｈ，ｍ）、８．３３，８．４２（１Ｈ，ｓ）、９．６２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
実施例２２
２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミド
（１）Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＣＨ3  １．５ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  １０ｍｌ溶液に、アンモニア水  １０ｍｌを加えて室温にて終夜攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１０：１）に付し、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．４ｇ（９９％）を得た。
このＴｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  １．２３ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  １．２ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １．８ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）に付し、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．７ｇ（８３％）を得た。
このＺ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．７ｇ、２０％水酸化パラジウム炭素  ０．１５ｇ、およびメタノール  ３０ｍｌ混合物を室温下、水素雰囲気下、１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１０：１）に付し、標題化合物  １．０７ｇ（８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｓ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ）
（２）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ８９０ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ８０４ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １．２ｍｌ（７．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  Ａｃｅｔｏｎｅ：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．５ｇ（８５％）を得た。
（３）２−（（２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミドの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ６００ｍｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ０．２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン  ３ｍｌ溶液を室温にて、１時間攪拌した後、水酸化ナトリウム  １０８ｍｇとヒドロキシアミン塩酸塩  １９０ｍｇの酢酸／水（７ｍｌ／３ｍｌ）溶液を加えた。室温にて１０分間攪拌した後、水を加え、濾別した沈澱物の酢酸／ジオキサン（１０ｍｌ／１０ｍｌ）溶液を６０℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  ４７４ｍｇ（７６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．７６，０．８、０．８６ａｎｄ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９，６．９３，６．２７，ａｎｄ６．２６Ｈｚ）、１．２８ａｎｄ１．３２（９Ｈ，ｓ）、１．２５ａｎｄ１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３５ａｎｄ２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．９（３Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、４．１２ａｎｄ４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ）、４．８（１Ｈ，ｍ）、５．３８ａｎｄ５．５（２Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｂｒｄ）、６．９−７．２（７Ｈ，ｍ）、８．３７（１Ｈ，ｂｒｄ）
（４）２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミドの合成
２−（（２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミド  ４４０ｍｇの塩化メチレン  ５ｍｌ溶液に氷冷下、ＴＥＡ  １ｍｌを加えた。室温下、１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１５：１）に付し、標題化合物  ３７０ｍｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ｔｗｏ  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ０．７５ａｎｄ０．８７（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｄ  ａｎｄ  ｄｄ，Ｊ＝６．５９ａｎｄ６．９２Ｈｚ）、１．２７（９Ｈ，ｓ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、３．１（２Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８９Ｈｚ）、５．７（１Ｈ，ｍ）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）、６．９（１Ｈ，ｂｒｄ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）、９．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）
実施例２３
２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド
（１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ｔＢｕチロシニルチオアミドの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ２．０８ｇ（５．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン  ７０ｍｌ溶液に、ローソン試薬  １．３６ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）に付し、標題化合物  １．６６ｇ（７７％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（９Ｈ，ｓ）、３．０１−３．１４（２Ｈ，ｍ）、４．５６−４．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
（２）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミンの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ｔＢｕチロシニルチオアミド  ２１．４９ｇ（５５．６７ｍｍｏｌ）のエタノール  ３００ｍｌ溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール  ４３ｍｌ（２７８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌し、さらにブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール  ４３ｍｌ（２７８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて４時間攪拌し、さらにブロモアセトアルデヒドエチルアセタール  ４３ｍｌ（２７８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）に付し、標題化合物  １５．３２ｇ（６７％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２９（９Ｈ，ｓ）、３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、５．２０−５．４０（１Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７４−６．７８（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．２０−７．４０（５Ｈ，ｂｒｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
（３）２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミンの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミン  １５．２８ｇ（３７．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  １．１ｌ溶液にチオアニソール  ８．７５ｍｌ（７４．５４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１．０Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液  １８６ｍｌ（１８６．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水を加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物  ９．４６ｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．８２−３．２７（２Ｈ，ｍ）４．５１−４．５６（１Ｈ，ｍ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
（４）２−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミドの合成
２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシルフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミン  ４．６７ｇ（１６．６４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨ  ５．０ｇ（２１．６３ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ５．５３ｇ（２１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １１０ｍｌ溶液に、氷冷下ＴＥＡ  ５．３３ｍｌ（３８．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  メタノール：アンモニア水：塩化メチレン＝３：０．１：１００）に付し、標題化合物  ８．１０ｇ（１００％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７５−０．９７（６Ｈ，ｍ）、１．２９（６Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．４１（３Ｈ，ｓ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）、２．１０−２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１．５Ｈ，ｓ）、２．７３（１．５Ｈ，ｓ）、３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．５０−５．７０（１Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７０−６．９０（２Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７４−７．７６（１Ｈ，ｍ）
（５）３−メチル−２−メチルアミノ酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミドの合成
２−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド  ８．０３ｇ（１６．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ８０ｍｌ溶液にＴＦＡ  ４０ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに塩化メチレンを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  アセトン：ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物の２つのジアステレオアイソマーについて、流出順に、（Ａ）：２．３７ｇ（３７％）および（Ｂ）：２．１７ｇ（３４％）を得た。
（Ａ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）、１．８５−２．００（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．０９−３．３７（２Ｈ，ｍ）、５．６３−５．７１（１Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
（Ｂ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）、１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．１２−３．３９（２Ｈ，ｍ）、５．６０−５．６９（１Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
（６）２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ａ）の合成
３−メチル−２−メチルアミノ酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ａ）  １．００ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ９４７ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ８５３ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １７ｍｌ溶液に、氷冷下ＴＥＡ  ０．８２ｍｌ（５．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  １．５５ｇ（９２％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）、１．２９（６Ｈ，ｓ）、１．３７（６Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）、２．１５−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．７０−３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、４．１７（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．４９（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｓ）、４．７０−４．８５（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．８０（１Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７５−７．３０（６Ｈ，ｍ）、７．２１（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．２３（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．７４（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．７７（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
（７）２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ｂ）の合成
３−メチル−２−メチルアミノ酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ｂ）  １．００ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ９４７ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ８５３ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １７ｍｌ溶液に、氷冷下ＴＥＡ  ０．８２ｍｌ（５．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  １．５４８（９２％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．７８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．６０−３．７０（４Ｈ，ｍ）、２．８２（１．８Ｈ，ｓ）、２．８５（１．２Ｈ，ｓ）、３．９９（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．５１（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ）、５．２０−５．６０（１Ｈ，ｍ）、６．５９−７．２１（７Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
（８）２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ａ）の合成
２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ａ）  １．４９ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液にＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに塩化メチレンを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  メタノール：アンモニア水：塩化メチレン＝３：０．１：１００）に付し、標題化合物  ４３０ｍｇを得た。
ＥＩ−ＭＳ：５５４（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７５（２．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９０−０．９２（０．７Ｈ，ｍ）、０．９３（２．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２４（７Ｈ，ｓ）、１．３０（２Ｈ，ｓ）、２．２５−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．７０−３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．７９（２．４Ｈ，ｓ）、２．８５（０．６Ｈ，ｓ）、３．５０−３．６０（０．８Ｈ，ｍ）、３．７５−３．９０（０．２Ｈ，ｍ）、３．９７（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．５１（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．４５−５．６０（０．２Ｈ，ｍ）、５．６５−５．８０（０．８Ｈ，ｍ）、６．５５−７．２０（７Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
（９）２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ｂ）の合成
２−（（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ｂ）  １．４８ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液にＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温で１時間半攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに塩化メチレンを加え、２規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  メタノール：アンモニア水：塩化メチレン＝３：０．１：１００）に付し、標題化合物  ５８７ｍｇを得た。
ＥＩ−ＭＳ：５５４（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．７８６（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．７９３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２４（５．４Ｈ，ｓ）、１．３３（３．６Ｈ，ｓ）、２．１５−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．４０−３．３５（４Ｈ，ｍ）、２．７５（１．８Ｈ，ｓ）、２．８７（１．２Ｈ，ｓ）、３．５５−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．８６（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、４．５６（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、５．５０−５．６５（１Ｈ，ｍ）、６．４５−７．１５（７Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
実施例２４
２−（（２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）エチルアミドの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ４００ｍｇ（０．６５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ６．５ｍｌ溶液に室温下、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール  ０．２６ｍｌ（１．９５４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さのジオキサン  ６．５ｍｌ溶液に室温下、酢酸２ｍｌ、ヒドラジン１水和物  ４８μｌ（０．９７７ｍｍｏｌ）を加えた。４０分間攪拌した後、反応液に水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル）に付し、２−（（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）エチルアミド  ３８４ｍｇ（９３％）を得た。
上記化合物  ４２１ｍｇの塩化メチレン  ３ｍｌ溶液に氷冷下、ＴＦＡ  １ｍｌを加えた。室温下、３０分間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）に付し、標題化合物  １７５ｍｇ（４９％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：５３８（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７２，０．８７，０．７３−０．８０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３−６．６Ｈｚ）、１．２２、１．２５（９Ｈ，ｓ）、２．２４−２．４１（１Ｈ、ｍ）、２．５０−３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．７８、２．８７（３Ｈ，ｓ）、３．４７−３．５８、３．７９−３．８８（１Ｈ，ｍ）、４．００，４．３９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．２９−５．３８，５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ）、６．４１−７．１１（７Ｈ，ｍ）、７．５２，９．３３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０２，８．１０（１Ｈ，ｓ）
実施例２５
２−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド
（１）２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミドの合成
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ  ８９０ｍｇ（４．０９ｍｍｏｌ）、２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミン  １．０３ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ６５３ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  １．８８ｇ（９９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７９ａｎｄ０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、１．２９ａｎｄ１．３１（９Ｈ，ｓ）、１．４２ａｎｄ１．４４（９Ｈ，ｓ）、２．１５（１Ｈ，ｂｒｄ）、３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、５．０（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．４（０．７Ｈ，ｂｒｄ）、５．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９３ａｎｄ５．９２Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６２ａｎｄ４．２９Ｈｚ）、６．８（３Ｈ，ｂｒｄ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０７ａｎｄ３．３Ｈｚ）
（２）２−アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミドの合成
２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミン  １．７ｇの塩化メチレン  １４ｍｌ溶液に氷冷下、ＴＦＡ  ６ｍｌを加えた。室温下、２時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール：酢酸エチル＝２０：１：２）に付し、標題化合物の２つのジアステレオアイソマーについて、流出順に、（Ａ）：７００ｍｇおよび（Ｂ）：６５０ｍｇ（９９％）を得た。
（Ａ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８９（６Ｈ，ｂｒｄ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．１８−３．７（３Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｂｒｄ）、６．６（１Ｈ，ｂｒｄ）、６．８（２Ｈ，ｂｒｄ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、７．７（１Ｈ，ｓ）
（Ｂ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）：δ０．７２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）、１．３１（９Ｈ，ｓ）、１．９２（１Ｈ，ｂｒｄ）、３．０４（２Ｈ，ｂｒｄ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２８ａｎｄ５．６Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｂｒｄ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ）
（３）２−［２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ａ）の合成
２−アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ａ）  ６００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）および（１−ホルミル−２−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバミド酸  ｔＢｕエステル  ６４９ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  １０ｍｌ溶液に氷冷下、ＮａＢＨ3ＣＮ  ２００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  ９３５ｍｇ（９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．７５ａｎｄ０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３ａｎｄ６．５９Ｈｚ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、２．４６（２Ｈ，ｂｒｄ）、２．６６（２Ｈ，ｂｒｄ）、２．７３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．６１Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ）、３．６（２Ｈ，ｍ）、３．８（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．７（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９３ａｎｄ５．９４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．９−７．２１（８Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ）
（４）２−［２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ｂ）の合成
２−アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ｂ）  ６００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）および１−ホルミル−２−（４−フルオロフェニル）エチル）カルバミド酸  ｔＢｕエステル  ６４０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  １０ｍｌ溶液に氷冷下、ＮａＢＨ3ＣＮ  ２００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  ９５０ｍｇ（９５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．８３ａｎｄ０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３ａｎｄ６．９２Ｈｚ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｂｒｄ）、２．３１（２Ｈ，ｂｒｄ）、２．６−２．８１（３Ｈ，ｂｒｄ）、２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６（２Ｈ，ｍ）、３．８（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．５８（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．８３（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、６．９−７．２１（８Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ）
（５）２−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ａ）の合成
２−［２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ａ）  ３００ｍｇの塩化メチレン  ５ｍｌ溶液に氷冷下、ＴＦＡ  １ｍｌを加えた。室温下、１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１５：１）に付し、標題化合物  １８０ｍｇ（７１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７８ａｎｄ０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３ａｎｄ５．６Ｈｚ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、１．９０（１Ｈ，ｂｒｄ）、２．６（１Ｈ，ｍ）、２．７−３．０（３Ｈ，ｂｒｄ）、３．１（２Ｈ，ｍ）、３．４（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９３ａｎｄ８．５８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｓ）、７．２（４Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
（６）２−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ｂ）の合成
２−［２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル］プロピル］アミノ−３−メチル酪酸  ２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（チアゾール−２−イル）エチルアミド（Ｂ）  ３００ｍｇの塩化メチレン  ５ｍｌ溶液に氷冷下、ＴＦＡ  １ｍｌを加えた。室温下、１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝１５：１）に付し、標題化合物  １９３ｍｇ（７６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６ａｎｄ１２．５４Ｈｚ）、１．３（９Ｈ，ｓ）、１．７２（１Ｈ，ｓ）、２．７−３．０（４Ｈ，ｂｒｄ）、３．１６（１Ｈ，ｓ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．５（１Ｈ，ｂｒｄ）、５．３７（１Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８９Ｈｚ）、７．０（１Ｈ，ｓ）、７．２（４Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）
実施例２６
Ｔｙｒ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2
（１）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｔｙｒ（２−Ｆ）−ＯＨ  ０．６０ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート  ０．６９ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．８４ｍｌ（６．０２ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液を約半分に濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、エーテルで洗浄した。水層を氷冷下に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、粗Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２−Ｆ）−ＯＨ  ０．８５ｇを得た。
上記粗Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２−Ｆ）−ＯＨ  ０．８２ｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．７７ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  ０．８１ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １．１８ｍｌ（８．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝３０：１：０．０５）に付し、標題化合物  ０．２１ｇ（１５％）を得た。
（２）Ｔｙｒ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．２１ｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン  ３ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １．５ｍｌを加え、１５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することにより、標題化合物  １７３ｍｇ（８２％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ（Ｍ+）：５４４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＣＤＣｌ3）：δ０．２１（６／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．５９（６／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７１（９／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８４−０．９８（９／５Ｈ，ｍ）、１．３０（２７／５Ｈ，ｓ）、１．３７（１８／５Ｈ，ｓ）、２．００−２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．１０（６／５Ｈ，ｓ）、２．３−２．８（２Ｈ，ｍ）、２．４４（９／５Ｈ，ｓ）、２．８５（９／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．１−３．８（２Ｈ，ｍ）、３．２４（６／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９４−４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．５１（２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．７８（２／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ）、４．８８（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．４１（３／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．２Ｈｚ）、６．４８−７．２１（７．７Ｈ，ｍ）、７．６０−７．７５（０．３Ｈ，ｍ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２７
Ｔｙｒ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2
（１）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｔｙｒ（３−Ｆ）−ＯＨ  ０．８０ｇ（４．０２ｍｍｏｌ）、およびジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート  ０．９２ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍｌ）−水（７ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １．１２ｍｌ（８．０４ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応液を約半分に濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、エーテルで洗浄した。水層を氷冷下に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、粗Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−Ｆ）−ＯＨ  １．１８ｇを得た。
上記粗Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−Ｆ）−ＯＨ  １．１８ｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．１０ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）、およびＣＭＰＩ  １．１６ｇ（４．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ６ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  １．２７ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝３０：１：０．０５）に付し、標題化合物  ０．１９ｇ（１０％）を得た。
（２）Ｔｙｒ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2の合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  ０．１９ｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ３ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １．５ｍｌを加え、１５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去することにより、標題化合物  １３６ｍｇ（８５％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ（Ｍ+）：５４４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＣＤＣｌ3）：δ０．１８（６／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．５８（６／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６８（９／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８５（９／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２９（２７／５Ｈ，ｓ）、１．３７（１８／５Ｈ，ｓ）、１．９５−２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．０４（６／５Ｈ，ｓ）、２．３０−３．００（２Ｈ，ｍ）、２．４１（９／５Ｈ，ｓ）、２．８１（９／５Ｈ，ｓ）、３．１０−３．６０（１６／５Ｈ，ｍ）、３．５５−６．６４（３／５Ｈ，ｍ）、４．００−４．１０（２／５Ｈ，ｍ）、４．４５（２／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．７０（２／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ）、４．８５（３／５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．３８（３／５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．２Ｈｚ）、６．５１−７．３１（８Ｈ，ｍ）、８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２８〜６４はスキーム１に従って製造され、実施例６５〜７８はスキーム２に従って製造された。スキーム１および２の各共通中間体の製造方法を、参考例として以下に示す。また、実施例２８〜６４における中間体の構造式を表Ｃ−１に示す。
0003715202.tif 000043
表Ｃ−１中、（実施例１（５））などの表示は、本明細書中の対応する番号の実施例にその製法が記載されている化合物を示す。また、（市販）とは、商業的に入手可能な化合物を示す。
参考例１
共通中間体Ｔ１の合成
Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  １２．４ｇ（４９ｍｍｏｌ）および濃アンモニア水（２４０ｍｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2（Ｔ１）  １０ｇ（８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（９Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．９Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．９Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
参考例２
共通中間体Ｔ２の合成
Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  １２ｇ（４８ｍｍｏｌ）および４０％メチルアミン−メタノール溶液（８０ｍｌ）の混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ（Ｔ２）  １２ｇを粗生成物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．９Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．９Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
参考例３
共通中間体Ｔ５の合成
（１）Ｎ−ホルミル−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅの合成
塩化アセチル  ２２．６ｍｌ（２９９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル  １ｌ溶液に、氷冷下、ぎ酸ナトリウム  ３０．６ｇ（４５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを、氷冷下、Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ２２．２ｇ（８３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ５００ｍｌ溶液に滴下し、ＴＥＡ  ４６．７ｍｌ（３３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、Ｎ−ホルミル−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ２３．８ｇ（１００％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅの合成
Ｎ−ホルミル−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ２３．８ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４００ｍｌ溶液に、氷冷下、１．０Ｍボラン−ＴＨＦコンプレックス  １７０ｍｌを３０分掛けて滴下した。２０分間攪拌後、メタノール  ５０ｍｌを加え、３０分間攪拌した。反応液に３３％臭化水素酸−酢酸  ３１ｍｌを加え、２時間攪拌した。氷冷下、飽和ＮａＨＣＯ3水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ２０．３ｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
（３）Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅの合成
Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ８．２０ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）のメタノール  ２０ｍｌ溶液に、３０％メチルアミン−メタノール溶液  ２００ｍｌを加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ（Ｔ５）  ６．２７ｇ（７６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１４．８Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０６−３．１８（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例４
共通中間体Ｔ７の合成
Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2  １．６ｇ（６．８ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド７．６ｍｌ（０．１４ｍｏｌ）の混合物を氷冷下で１０分間攪拌した。反応混合物を表冷減圧下に濃縮し、得られた残渣にメタノール３４ｍｌを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム０．２８ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2（Ｔ７）  １．３ｇ（７３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．４−２．７（３Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例５
共通中間体Ｔ８の合成
Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ  １．７ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド  ０．７６ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン  １０ｍｌの混合物を氷冷下で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷減圧下に濃縮し、得られた残渣にメタノール２０ｍｌを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム  ０．２８ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、Ｎ−Ｅｔ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨＭｅ（Ｔ８）  １．７ｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．８Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．８Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．６Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例６
共通中間体Ｖ２の合成
Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ  ５０ｇのＴＨＦ  ５００ｍｌ溶液に、氷冷下、ヨウ化エチル  １２７．３ｍｌ（１５９２ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）２３．８８ｇ（５９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、６０℃にて１２時間攪拌した。水を加えた後、エーテルで洗浄した。得られた水層を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈ：ＥＡ：ＡｃＯＨ＝１００：５０：１）に付し、Ｚ−Ｎ−Ｅｔ−Ｖａｌ−ＯＨ（Ｖ２）  ２９．２９ｇ（５３％）を得た。
1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．３６（５Ｈ，ｂｒｓ）
参考例７
共通中間体Ｐ２の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １３．４ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １００ｍｌ溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム  ５．７ｇ（１４２ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル  ２３．６ｍｌ（３７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３８時間攪拌した後、氷冷下、反応液に水を加え、ｎ−ヘキサンにて洗浄した。氷冷下、水層を１Ｎ塩酸により酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さにエーテルおよびｎ−ヘキサンを加えることにより生じた沈殿物を濾過することにより、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ（Ｐ２）  １１．４ｇ（８１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３２ａｎｄ１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．６７ａｎｄ２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．９４−３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．３５（１Ｈ，ｍ）、４．５３−４．６２（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９０−７．２０（２Ｈ，ｍ）
参考例８
共通中間体Ｐ３の合成
Ｚ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １３．９ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７３ｍｌ）−ＤＭＦ（３７ｍｌ）溶液に、氷冷下、ヨウ化エチル  ２８．１ｍｌ（３５２ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム  ５．２８ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５．５時間攪拌した。反応液に水をゆっくり加え、エーテルで洗浄した。水層に希塩酸を加えてｐＨを３とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１００：５０：１）に付し、Ｚ−Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ（Ｐ３）  １０．９ｇ（７２％）を得た。
参考例９
共通中間体Ｐ１０の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．０ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）−ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、ヨウ化エチル  ２．２４ｍｌ（２０．８ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム  ４２２ｍｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応液に水をゆっくり加え、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１：１５）に付し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｅｔ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ（Ｐ１０）  ５９３ｍｇ（５４％）を得た。
参考例１０
共通中間体Ｔ１７の合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＮＨ2  ２．５ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液  １０ｍｌ、および炭酸カリウム  ２．１９ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液を、２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１：１）に付し、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＮＨＣＨ2ＯＨ  ２．０ｇを得た。
上記化合物  ２．０ｇ（３．９７ｍｍｏｌ）の８５％蟻酸  ３０ｍｌ溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム  １．５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して得られた残さ  １．８ｇのメタノール  ２０ｍｌ溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素  ０．５０ｇを加え、水素雰囲気下に、２日間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：メタノール：塩化メチレン＝１：１：１５）に付し、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＮＨＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3（Ｔ１７）  ８９０ｍｇを得た。
参考例１１
共通中間体Ｔ１８の合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  １．０１ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）−水（３ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物  ０．１７ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をエーテルで洗浄した後、２Ｎ塩酸にて酸性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することにより、粗Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＨ  ０．９８ｇを得た。
上記粗化合物  ０．９２ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ  ０．５２ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ  ０．３７ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １５ｍｌ溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチルアミン  ０．３１ｍｌ（２．４８ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ  ０．２９ｍｌ（２．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、２Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨｔＢｕ  １．０５ｇ（９９％）を得た。
上記化合物  １．０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール  ２０ｍｌ溶液に、２０％水酸化パラジウム−炭素  ０．１６ｇを加え、水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、減圧下に濾液を留去することにより、粗Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨｔＢｕ（Ｔ１８）  ０．６０ｇ（８８％）を得た。
参考例１２
共通中間体Ｔ２０の合成
（１）２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−１−メチルエチルアミンの合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ−４−ベンジルオキシ）−ＯＨ  ２７．８ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２９０ｍｌ溶液に、氷冷下、クロロ炭酸エチル  ６．２ｍｌ（６４．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン  ７．７ｍｌ（７０．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。２時間後、反応液に水素化ホウ素ナトリウム  ６．７ｇ（１７５ｍｍｏｌ）、水  １００ｍｌ、およびメタノール  １００ｍｌを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧下留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１：２）に付し、２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルエチルアミン  １２．４ｇ（４６％）を得た。
上記化合物  ５．２１ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ５５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ２．３４ｍｌ（１６．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド  ０．９５４ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。氷冷下、飽和ＮａＨＣＯ３水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、メシラート体を得た。このメシラート体のＴＨＦ  ３０ｍｌ溶液に、１Ｍ水素化トリエチルホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液  ２２．４ｍｌ（２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、さらに１Ｍ水素化トリエチルホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液  ２２．４ｍｌ（２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、氷冷下に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）に付し、２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−１−メチルエチルアミン  ３．４２ｇ（６８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），２．５０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．７６ａｎｄ２．８３（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），４．３０−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８８−５．１０（４Ｈ，ｍ），６．７４−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（１０Ｈ，ｍ）
（２）２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１−メチルエチルアミン（Ｔ２０）の合成
２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−１−メチルエチルアミン  ３．３０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム−炭素触媒  ３５０ｍｇのメタノール  １００ｍｌ懸濁液を、水素雰囲気下、１．５時間攪拌した。触媒を濾別した後、減圧下に溶媒を留去し、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−１−メチルエチルアミン（Ｔ２０）  １．６２ｇ（１００％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７５−２．９０（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
参考例１３
共通中間体Ｔ２１の合成
（１）Ｚ−Ｎ，Ｏ−ジベンジル−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ３．０ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム  ０．６８ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌後、ベンジルブロミド  ２．３ｍｌ（１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）に付し、標題化合物  ４．１４ｇ（９４％）を得た。
（２）Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）エチルアミンの合成
Ｚ−Ｎ，Ｏ−ジベンジルーＴｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ４．１４ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）のエタノール  ３６ｍｌ−ＴＨＦ  ６ｍｌ溶液に、氷冷下、２Ｍ水素化ホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液  １１．０ｍｌ（２２．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さを塩化メチレン  ５０ｍｌの溶液とし、氷冷下、トリエチルアミン  ２．０ｍｌ（１４．４ｍｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド  ０．７２ｍｌ（９．３６ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをＴＨＦ  １０ｍｌの溶液とし、１Ｍ水素化トリエチルホウ素リチウム−ＴＨＦ溶液  ２８．０ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌した後、氷冷下に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）に付し、標題化合物  ２．３５ｇ（６１％）を得た。
（３）２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミンの合成
Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔブチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−エチルアミン  ２．３５ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム−炭素触媒  ０．５０ｇのメタノール  ３０ｍｌ懸濁液を、水素雰囲気下、終夜攪拌した。触媒を濾別した後、減圧下に溶媒を留去し、２−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルアミン（Ｔ２１）  ０．９０ｇ（９６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．３Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．３Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．５２Ｈ，ｂｒｓ）、６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
参考例１４
共通中間体Ｔ２３の合成
Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅ  ３．０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）−水（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下、炭酸ナトリウム  １．９ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）、続いてクロロ炭酸エチル  １．２６ｍｌ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残さ  ３．８５ｇのＴＨＦ  １２０ｍｌ溶液に、水素化アルミニウムリチウム  ２．８３ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、６０℃で５時間攪拌した。反応液を氷水に注入し攪拌した後、セライトを用いて不溶物を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３：１）に付し、３−（３−ｔｅｒｔブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアミノプロパノール（Ｔ２３）  １．９ｇ（６７％、２工程）を得た。
参考例１５
共通中間体Ｐ１１の合成
（１）２−（４−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ５．０ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ８９ｍｌ溶液に、氷冷下、ＢＯＰ試薬  ９．３９ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩  ２．０７ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ  ５．９２ｍｌ（４２．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  ５．７６ｇ（１００％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３９（９Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９、１３．８Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．８Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．８６−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
（２）２−（４−フルオロフェニル）−１−ホルミルエチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ１１）の合成
上記化合物  ３．３０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル  １５０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム  ４９８ｍｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に硫酸水素カリウム  ２．７５ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）の水  ２０ｍｌ溶液を加え、１時間攪拌した。反応液を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）に付し、標題化合物  ２．３７ｇ（８８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ）．
スキーム１に、実施例２８〜６４の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000044
スキーム１における合成方法を以下に説明する。
工程１
化合物Ｔ、化合物Ｖ、およびＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に、氷冷下、ＴＥＡを加え、室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物Ｉ−ａを得た。
工程２
化合物Ｉ−ａのメタノール溶液に、パラジウム触媒を加え、水素雰囲気下、室温にて攪拌した。パラジウム−炭素を濾別し、濾液を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物Ｉ−ｂを得た。
工程３
化合物Ｉ−ｂ、化合物Ｐ、およびＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に、氷冷下、ＴＥＡを加え、室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物Ｉ−ｃを得た。
工程４ａ（ＰＧ＝Ｂｏｃのとき）
化合物Ｉ−ｃの塩化メチレン溶液に、ＴＦＡを加え、室温にて攪拌した。反応を減圧下に濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、アルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
工程４ｂ（ＰＧ＝Ｚのとき）
化合物Ｉ−ｃのメタノール溶液に、パラジウム触媒を加え、水素雰囲気下、室温にて攪拌した。パラジウム−炭素を濾別し、濾液を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
スキーム２に、実施例６５〜７８の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000045
スキーム２における合成方法を以下に説明する。
工程１
化合物Ｔ、化合物Ｖ４、およびＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に、氷冷下、ＴＥＡを加え、室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物Ｉ−ｄを得た。
工程２
化合物Ｉ−ｄのメタノール溶液に、パラジウム触媒を加え、水素雰囲気下、室温にて攪拌した。パラジウム触媒を濾別し、濾液を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物Ｉ−ｅを得た。
工程３
化合物Ｐ１１、および化合物Ｉ−ｅのメタノール溶液に、氷冷下、酢酸、および水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、室温にて攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物Ｉ−ｆを得た。
工程４
化合物Ｉ−ｆのメタノール溶液に、氷冷下、３５％ホルムアルデヒド水溶液、酢酸、および水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、室温にて攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物Ｉ−ｇを得た。
工程５
化合物Ｉ−ｆのピリジン溶液に、氷冷下、無水酢酸、および４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和硫酸銅水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物Ｉ−ｈを得た。
工程６
化合物Ｉ−ｈのメタノール溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物Ｉ−ｉを得た。
工程７
化合物Ｉ−ｆ、あるいはＩ−ｇ、あるいはＩ−ｉの塩化メチレン溶液に、ＴＦＡを加え、室温にて攪拌した。反応を減圧下に濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、アルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
スキーム１に従って合成された化合物の各実施例を、表Ｄ−１〜Ｄ−４３に示した。
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スキーム２に従って合成された化合物の各実施例を、表Ｄ−４４〜Ｄ−６６に示した。
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実施例１０１〜１２１はスキーム３に従って、実施例１２１〜１３１はスキーム４に従って、実施例１３２はスキーム５に従って、実施例１３３〜１３５はスキーム６に従って、実施例１３６はスキーム７に従って、実施例１３７はスキーム８に従って、実施例１３８〜１６５はスキーム９に従って、実施例１６６および１７６はスキーム１０に従って、実施例１６７〜１７１はスキーム１１に従って、実施例１７２および１７３はスキーム１２に従って、実施例１７４はスキーム１３に従って、実施例１７５はスキーム１４に従って、実施例１７７〜１７９はスキーム１５に従って、実施例１８０はスキーム１６に従って、実施例１８１および１８２はスキーム１７に従って、実施例１８３はスキーム１８に従って製造された。
スキーム３〜８における各共通中間体の製造方法を、参考例として以下に示す。また、実施例１０１〜１３７における中間体の構造式を表Ｃ−２に示す。
0003715202.tif 000112
参考例１６
共通中間体Ｔ３、Ｔ９の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000113
共通中間体Ｔ３、Ｔ９の合成法を以下に説明する。
工程１）  Ｔ３の合成
化合物Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＯＭｅのメタノール溶液に７０％エチルアミン水溶液を加えた後室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)で精製して化合物T3を得た。
工程２）  Ｔ９の合成
化合物Ｔ３、ａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅのメタノール溶液に冷却下でＮａＢＨ3ＣＮを徐々に滴下した。ＮａＨＣＯ3水溶液を加え反応を終結させ、反応液を減圧濃縮した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して化合物Ｔ９を得た。
結果を表Ｅ−１に示す。なお、表Ｅ−１において、「Ｒｅａｃｔｉｏｎ  １」、「Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ２」などはそれぞれ工程１、工程２などを、「Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ」は攪拌時間を、「Ｃｏｌｕｍｎ  ｓｏｌ．」は、カラム溶媒（シリカゲルクロマトグラフィーによる精製に用いた流出溶媒）を、「Ｐｒｏｄｕｃｔ」は生成物を、「Ａｍｏｕｎｔ」は生成物の収量を、それぞれ表す。以降の表においても同じである。
0003715202.tif 000114
参考例１７
共通中間体Ｔ６、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ１３の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000115
これら共通中間体の合成法を以下に説明する。
工程１）
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（Ｏ−Ｂｎ，３−ｔＢｕ）−ＯＨ、エチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液にＮＭＭを加え室温で攪拌し、アルキルアミンのＴＨＦ溶液を加えた。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ（２）〜（６）を得た。
工程２）
Ｉ−ａ（２）〜（６）のメタノール溶液に水酸化パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して化合物Ｔ６、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ１３を得た。結果を表Ｅ−２〜Ｅ−６に示す。
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共通中間体Ｐ５は、参考例７に示した方法と同様にして合成した。
0003715202.tif 000120
参考例１８
共通中間体Ｔ１４の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000121
共通中間体Ｔ１４の合成法を以下に説明する。
工程１）
参考例１７の工程１の方法によって化合物Ｉ−ａ（７）を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ（７）のジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え、室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ（７）を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ（７）、ＣｌＳＯ2Ｍｅのジクロロメタン溶液に冷却下でＴＥＡを加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ（７）を得た。
工程４）
参考例１７の工程２の方法によって化合物Ｔ１４を得た。結果を表Ｅ−７に示す。
0003715202.tif 000122
参考例１９
共通中間体Ｔ１５の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000123
共通中間体Ｔ１５の合成法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｉ−ｂ（７）、２−ブロモ酢酸エチルエステルのジクロロメタン溶液に冷却下でＴＥＡを加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ（８）を得た。
工程２）
参考例１７の工程２の方法で化合物Ｔ１５を得た。結果を表Ｅ−８に示す。
0003715202.tif 000124
参考例２０
共通中間体Ｔ１６の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000125
共通中間体Ｔ１６の合成法を以下に説明する。
化合物Ｔ１のメタノール溶液にプロピオンアルデヒドを加え、室温で３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ3ＣＮを加え、２時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＴ１６を得た。結果を表Ｅ−９に示す。
0003715202.tif 000126
スキーム３に、実施例１０１〜１２１の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000127
スキーム３における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｔ、化合物Ｖ及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下ＴＥＡを加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１０１〜１２１を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１０１〜１２１のメタノール溶液にＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で、室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して化合物Ｉ−ｂ１０１〜１２１を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１０１〜１２１，  化合物Ｐ１〜５及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して化合物Ｉ−ｃ１０１〜１２１を得た。
工程４−ａ）
化合物Ｉ−ｃ１０１〜１２１のジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え室温で攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え中和し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
工程４−ｂ）
化合物Ｉ−ｃ１０１〜１２１のメタノール溶液にＰｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）2を加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）2を濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム３に従って合成された化合物の各実施例を、表Ｄ−１０１〜Ｄ−１２１に示した。
0003715202.tif 000128
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スキーム４に、実施例１２２〜１３１の合成スキーム示す。
0003715202.tif 000149
スキーム４における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物I-b1,3,5,11化合物Ｐ３〜５及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１２２〜１３１を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１２２〜１３１のＣＨ3ＣＮ溶液に３８％  ＨＣＨＯとＫ2ＣＯ3水溶液を加え室温で攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１２２〜１３１を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１２２〜１３１のメタノール溶液にＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム４に従って合成された化合物の各実施例を、表Ｄ−１２２〜Ｄ−１３１に示す。
0003715202.tif 000150
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スキーム５に、実施例１３２の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000160
スキーム５における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2のＣＨ3ＣＮ溶液に３８％  ＨＣＨＯとＫ2ＣＯ3を加え室温で攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１３２を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１３２のメタノール溶液にＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１３２を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１３２、化合物Ｐ４及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ１３２を得た。
工程４）
化合物Ｉ−ｃ１３２のメタノール溶液にＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム５に従って合成された化合物の実施例を表Ｄ−１３２に示す。
0003715202.tif 000161
スキーム６に、実施例１３３〜１３５の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000162
スキーム６における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｔ１３〜Ｔ１５，化合物Ｖ１及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１３３〜１３５を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１３３〜１３５のメタノール溶液に水酸化パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１３３〜１３５を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１３３〜１３５、化合物Ｐ１、及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ１３３〜１３５を得た。
工程４）
化合物Ｉ−ｃ１３３〜１３５のジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え室温で攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え中和し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム６に従って合成された化合物の各実施例を、表Ｄ−１３３〜Ｄ−１３５に示す。
0003715202.tif 000163
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スキーム７に、実施例１３６の合成スキームを示す。
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工程１）
実施例１３５で得られた化合物をジオキサン溶液に加えた後、２Ｎ−ＮａＯＨ溶液を加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム７に従って合成された化合物の実施例を、表Ｄ−１３６に示す。
0003715202.tif 000167
スキーム８に、実施例１３７の合成スキームを示す。
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スキーム８における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｖ３、化合物Ｐ４及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１３７を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１３７のメタノール溶液にＮａＯＨと水を加え室温で攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１３７を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１３７、化合物Ｔ１６及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ１３７を得た。
工程４）
化合物１−ｃ１３７のメタノール溶液にＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム８に従って合成された化合物の実施例を、表Ｄ−１３７に示す。
0003715202.tif 000169
スキーム９〜１４における各共通中間体の製造方法を、参考例として以下に示す。また、実施例１３８〜１７６における共通中間体の構造式を表Ｃ−３および表Ｃ−４に示す。
0003715202.tif 000170
0003715202.tif 000171
表Ｃ−３及び表Ｃ−４において、（市販）とは、商業的に入手可能なことを示す。（Ｄ）は立体化学がＤ体であるアミノ酸を表し、記載がないものはＬ体のアミノ酸を表す。共通中間体Ｉにおいて、ＰＧはＺまたはＢｏｃを表す。
参考例２１
共通中間体Ｉ１〜Ｉ２８の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000172
共通中間体Ｉ１〜Ｉ２８の合成法を以下に説明する。
工程１）
Ｚ保護もしくはＢｏｃ保護アミノ酸のＴＨＦ溶液に冷却下でＮａＨとＭｅＩを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝３〜４に調整した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ１〜Ｉ２８を得た。
結果を表Ｅ−１０〜Ｅ−３５に示す。
0003715202.tif 000173
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参考例２２
共通中間体Ｉ２９の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000199
共通中間体Ｉ２９の合成法を以下に説明する。
工程１）
Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｇ−ＯＨのメタノール溶液にＳＯＣｌ2を冷却下で徐々に滴下した後、還流しながら攪拌した。反応液を減圧濃縮して粗化合物Ｉ２９を得た。
結果を表Ｅ−３６に示す。
0003715202.tif 000200
参考例２３
共通中間体Ｉ３０の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000201
共通中間体Ｉ３０の合成法を以下に説明する。
工程１）
Ｚ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨとＣＨ3ＩのＴＨＦ、ＤＭＦの混合溶液に冷却下でＮａＨを徐々に滴下した後、室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＺ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＭｅを得た。
工程２）
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＭｅのメタノール溶液に水酸化パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ３０を得た。
結果を表Ｅ−３７に示す。
0003715202.tif 000202
参考例２４
共通中間体Ｉ３１〜Ｉ３５の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000203
共通中間体Ｉ３１〜Ｉ３５の合成法を以下に説明する。
工程１）
α−Ｍｅ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄとＮａ2ＣＯ3のジオキサン、水の混合溶液に冷却下でＺ−Ｃｌを徐々に滴下しながら攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＺ−α−Ｍｅ−Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄを得た。
工程２）
Ｚ−α−Ｍｅ−Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄとＣＨ3ＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＮａＨを徐々に加えた。反応液に１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝３〜４に調整した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ３１〜Ｉ３５を得た。
結果を表Ｅ−３８〜Ｅ−４２に示す。
0003715202.tif 000204
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参考例２５
共通中間体Ｉ３６、Ｉ３７の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000209
共通中間体Ｉ３６、Ｉ３７の合成法を以下に説明する。
工程１）
Ｓｐｉｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ−Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄとＣＨ3ＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＮａＨを徐々に滴下した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝３〜４に調整した後、エチルアセテートで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ３６〜Ｉ３７を得た。
結果を表Ｅ−４３およびＥ−４４に示す。
0003715202.tif 000210
0003715202.tif 000211
参考例２６
共通中間体Ｉ３８の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000212
共通中間体Ｉ３８の合成法を以下に説明する。
工程１）
Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨのＤＭＦ溶液に冷却下でＮａＨとＭｅＩを加え室温で攪拌した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌを加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮してＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｌｅ−ＯＭｅを得た。
工程２）
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｌｅ−ＯＭｅのメタノール、水の混合溶液にＮａＯＨを加え室温で攪拌した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝３〜４に調整した後、、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ３８を得た。
結果を表Ｅ−４５に示す。
0003715202.tif 000213
スキーム９に、実施例１３８〜１６５の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000214
スキーム９における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｔ４、化合物Ｉ１〜Ｉ２８及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１３８〜１６５を得た。
工程２−ａ）
化合物Ｉ−ａのジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂを得た。
工程２−ｂ）
化合物Ｉ−ａのメタノール溶液にＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂを得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１３８〜１６５、化合物Ｐ１またはＰ４及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ１３８〜１６５を得た。
工程４−ａ）
化合物Ｉ−ｃのジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
工程４−ｂ）
化合物Ｉ−ｃのメタノール溶液にＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム９に従って合成された化合物の各実施例を、表Ｄ−１３８〜Ｄ−１６５に示す。
なお、実施例番号に付されたＡは低極性異性体を表しＢは高極性異性体を表す。例えば、実施例１５０Ａの化合物はPhe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2の低極性異性体を表し、実施例１５０Ｂの化合物はPhe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2の低極性異性体を表す。
0003715202.tif 000215
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スキーム１０に、実施例１６６および１７６の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000244
スキーム１０における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｐ４、化合物Ｉ２９、Ｉ３０及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１６６、Ｉ−ａ１７６を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１６６、Ｉ−ａ１７６のジオキサン溶液に２Ｎ−ＮａＯＨを加え室温で攪拌した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝３〜４に調整した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１６６、Ｉ−ｂ１７６を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１６６、Ｉ−ｂ１７６、化合物Ｔ４及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ１６６、Ｉ−ｃ１７６を得た。
工程４）
化合物Ｉ−ｃ１６６、Ｉ−ｃ１７６のメタノール溶液にＰｄ（ＯＨ）2を加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ（ＯＨ）2を濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム１０に従って合成された各化合物の実施例を、表Ｄ−１６６およびＤ−１７６に示す。
0003715202.tif 000245
0003715202.tif 000246
スキーム１１に、実施例１６７〜１７１の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000247
スキーム１１における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｔ１、化合物Ｉ３１〜Ｉ３５及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１６７〜１７１を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１６７〜１７１のメタノール溶液にＰｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１６７〜１７１を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１６７〜１７１、化合物Ｐ１、及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ１６７〜１７１を得た。
工程４）
化合物Ｉ−ｃ１６７〜１７１のジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム１１に従って合成された各化合物の実施例を、表Ｄ−１６７〜Ｄ−１７１に示す。
0003715202.tif 000248
0003715202.tif 000249
0003715202.tif 000250
0003715202.tif 000251
0003715202.tif 000252
スキーム１２に、実施例１７２および１７３の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000253
スキーム１２における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｔ１、化合物Ｉ３６〜Ｉ３７及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１７２〜１７３を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１７２〜１７３のメタノール溶液にＰｄ（ＯＨ）2を加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ（ＯＨ）2を濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１７２〜１７３を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１７２〜１７３、化合物Ｐ１、及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して  Ｉ−ｃ１７２〜１７３を得た。
工程４）
化合物Ｉ−ｃ１７２〜１７３のジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム１２に従って合成された各化合物の実施例を、表Ｄ−１７２およびＤ−１７３に示す。
0003715202.tif 000254
0003715202.tif 000255
スキーム１３に、実施例１７４の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000256
スキーム１３における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｔ１、化合物Ｉ３８及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１７４を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１７４のジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１７４を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１７４，化合物Ｐ１，及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ１７４を得た。
工程４）
化合物Ｉ−ｃ１７４のジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム１３に従って合成された化合物の実施例を、表Ｄ−１７４に示す。
0003715202.tif 000257
スキーム１４に、実施例１７５の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000258
スキーム１４における合成方法を以下に説明する。
工程１）
Tyr(O-Bn,3-tBu)-OMe、化合物Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下ＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１７５を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１７５のＤＭＦ溶液に冷却下でＮａＨとＭｅｌを加え室温で攪拌した。反応液に冷却下で水を加え、１Ｎ  ＨＣｌを加え中和し、ＥＡ／ｎＨｘ（１／２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１７５を得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１７５のメタノール溶液に２８％アンモニア水溶液を加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ１７５を得た。
工程４）
化合物Ｉ−ｃ１７５のジクロロメタン溶液に冷却下でＴＦＡを加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｄ１７５を得た。
工程５）
化合物Ｉ−ｄ１７５、化合物Ｐ４及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｅ１７５を得た。
工程６）
化合物Ｉ−ｅ１７５のメタノール溶液にＰｄ（ＯＨ）2を加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ（ＯＨ）2を濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム１４に従って合成された化合物の実施例を、表Ｄ−１７５に示す。
0003715202.tif 000259
スキーム１５における各共通中間体の製造方法を、参考例として以下に示す。また、実施例１７７〜１８０における共通中間体の構造式を表Ｃ−５に示す。
0003715202.tif 000260
参考例２７
共通中間体Ｐ６〜Ｐ８の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000261
共通中間体Ｐ６〜Ｐ８の合成法を以下に説明する。
Ｆ−Ｐｙｒｉｄｙｌ  ｉｏｄｉｄｅ［２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅと２−Ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ］は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１（２３），４６１５を参照して合成し、Ｐ７とＰ８の合成は上記の２−Ｆｌｕｏｒｏ−５−（ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅと４−（Ｉｏｄｏｍｅｔｈｙｌ）−１−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅを使用してＰ６と同じ方法で合成した。
工程１）
グリシンエチルエステル塩酸塩とＣＳ2、水のＴＨＦ混合溶液にＫ2ＣＯ3とＣＨ3Ｉを滴下した後、室温で攪拌した。反応終結後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さのＤＭＳＯ、水の混合溶液にＫ2ＣＯ3を徐々に滴下した後、冷却下でＣＨ3Ｉを徐々に滴下し、室温で攪拌した。反応液に水を加え、Ｅｔ2Ｏで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１７７−Ｉを得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１７７−Ｉ、ｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ溶液に−７８℃でＦ−ｐｙｒｉｄｙｌ  ｉｏｄｉｄｅを徐々に滴下しながら攪拌した。反応液に水を加え、Ｅｔ2Ｏで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｂ１７７−Ｉを得た。
工程３）
化合物Ｉ−ｂ１７７−Ｉのエタノール、水、ジオキサンの混合溶液に飽和ＨＣｌエタノール溶液を加え室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｃ１７７−Ｉを得た。
工程４）
化合物Ｉ−ｃ１７７−Ｉ、Ｎａ2ＣＯ3のジオキサン、水の混合溶液に冷却下でＺ−Ｃｌを徐々に滴下した後、室温で攪拌した。反応液に水を加え、Ｅｔ2Ｏで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ｄ１７７−Ｉを得た。
工程５）
化合物Ｉ−ｄ１７７−Ｉのジオキサン溶液に２Ｎ−ＮａＯＨを加え室温で攪拌した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌを加えｐＨ＝３〜４に調整した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＰ６を得た。
結果を表Ｅ−４６〜Ｅ−４８に示す。
0003715202.tif 000262
0003715202.tif 000263
0003715202.tif 000264
参考例２８
共通中間体Ｐ９の合成
合成スキームを以下に示す。
0003715202.tif 000265
共通中間体Ｐ９の合成法を以下に説明する。
工程１）
Ｎａ−ｍｅｔａｌのエタノール溶液にｄｉｅｔｈｙｌ  ｍａｌｏｎａｔｅと４−（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅを滴下した後、室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、Ｅｔ2Ｏで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗化合物Ｉ−ａ１８０−Ｉを得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１８０−Ｉのエタノール溶液にＫＯＨを加え、室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。水層に１Ｎ−ＨＣｌを加え、ｐＨ＝３〜４に調整した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＰ９を得た。
結果を表Ｅ−４９に示す。
0003715202.tif 000266
スキーム１５に、実施例１７７Ａ、Ｂ〜１７９Ａ、Ｂの合成スキームを示す。
0003715202.tif 000267
スキーム１５における合成方法を、実施例１７７Ａ及びＢを例にとって以下に説明する。
工程１）
化合物Ｐ６、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１７７Ａ（ｌｅｓｓ  ｐｏｌａｒ）とＩ−ａ１７７Ｂ（ｍｏｒｅ  ｐｏｌａｒ）を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１７７Ａ（ｌｅｓｓ  ｐｏｌａｒ）とＩ−ａ１７７Ｂ（ｍｏｒｅ  ｐｏｌａｒ）の各々のメタノール溶液にＰｄ（ＯＨ）2を加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ（ＯＨ）2を濾去した後、、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
実施例１７８（１７８ＡおよびＢ）と実施例１７９（１７９ＡおよびＢ）は、上記Ｐ６に代えて、それぞれ、Ｐ７とＰ８を用いて上記と同じ方法で反応させて得た。
スキーム１５に従って合成された化合物の各実施例を、表Ｄ−１７７Ａ〜１７９Ｂに示す。
0003715202.tif 000268
0003715202.tif 000269
0003715202.tif 000270
0003715202.tif 000271
0003715202.tif 000272
0003715202.tif 000273
スキーム１６に、実施例１８０Ａ及びＢの合成スキームを示す。
0003715202.tif 000274
スキーム１６における合成方法を以下に説明する。
工程１）
化合物Ｐ９、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2、ＥＤＣＬ及びＨＯＢＴのＤＭＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１８０Ａ（ｌｅｓｓ  ｐｏｌａｒ）とＩ−ａ１８０Ｂ（ｍｏｒｅ  ｐｏｌａｒ）を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１８０Ａ（ｌｅｓｓ  ｐｏｌａｒ）とＩ−ａ１８０Ｂ（ｍｏｒｅ  ｐｏｌａｒ）の各各のエタノール溶液に冷却下でＮａＢＨ4を加え、室温で攪拌した。反応液に１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、Ｅｔ2Ｏで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物（ｌｅｓｓ  ｐｏｌａｒ、ｍｏｒｅ  ｐｏｌａｒ）を得た。
スキーム１６に従って合成された化合物の各実施例を、表Ｄ−１８０Ａ及びＢに示す。
0003715202.tif 000275
0003715202.tif 000276
スキーム１７に、実施例１８１及び１８２の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000277
スキーム１７における合成方法を、実施例１８１を例にとって以下に説明する。
工程１）
化合物Ｂｏｃ−Ａｌａ（β−４−ｐｙｒｉｄｙｌ）−ＯＨ、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１８１を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１８１のジクロロメタン溶液に冷却下でＴＥＡを加え、室温で攪拌した。減圧濃縮してジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
実施例１８２の化合物は、Ｂｏｃ−Ａｌａ（β−４−ｐｙｒｉｄｌｙ）−ＯＨを用いて実施例１８１と同じ方法で反応させて得た。
スキーム１７に従って合成された化合物の各実施例を、表Ｄ−１８１及びＤ−１８２に示す。
0003715202.tif 000278
0003715202.tif 000279
スキーム１８に、実施例１８３の合成スキームを示す。
0003715202.tif 000280
スキーム１８における合成方法を以下に示す。
工程１）
化合物Ｚ−Ｔｒｐ−ＯＨ、Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）−ＮＨ2及びＣＭＰＩのＴＨＦ溶液に冷却下でＴＥＡを加え、室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製してＩ−ａ１８３を得た。
工程２）
化合物Ｉ−ａ１８３のメタノール溶液にＰｄ（ＯＨ）2を加え、水素雰囲気下で室温で攪拌した。Ｐｄ（ＯＨ）2を濾去した後、濾液を減圧濃縮した残さをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）で精製して目的化合物を得た。
スキーム１８に従って合成された化合物の実施例を表Ｄ−１８３に示す。
0003715202.tif 000281
試験例１
モチリン受容体結合試験
モチリン受容体結合試験は次の方法で行った［Ｖａｎｔｒａｐｐｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１５，１４３（１９８６）］。屠殺したウサギより十二指腸を摘出し、粘膜を剥離後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ溶液中でホモジナイズして蛋白液とした。蛋白液を125Ｉモチリン２５ｐＭと共にインキュベートした後に、蛋白に結合した放射活性を測定した。インキュベート液中に何も添加しなかった際の放射活性と、大過剰のモチリン（１０-7Ｍ）を添加した際の放射活性の差を特異的結合とした。薬物の活性は特異的結合を５０％に減少させる濃度（ＩＣ50、ｎＭ）で表した。結果を表Ｆ−１〜Ｆ−３に示す。
試験例２
ウサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に対する作用
モチリンによるウサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に対する作用を次の方法で調べた。屠殺したウサギより摘出した十二指腸標本（５×１５ｍｍ）を、２８℃に加温したクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液を満たした恒温槽（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ  １０ｍｌ）中に縦走筋方向に懸垂した。混合ガス（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）をＫｒｅｂｓ溶液に連続的に通気し、十二指腸標本の収縮は、アイソトニックトランスデューサー（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、ＭＥ−３４０７、ＭＥ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を介して等張性（負荷１ｇ）に記録した。収縮の程度はアセチルコリン１０-4Ｍの濃度による収縮を１００％として、それに対する割合で示した。薬物の活性は、恒温槽内に添加したモチリンによる濃度依存的収縮に対する影響を、ｐＡ2値として計算した。結果を表Ｆ−１〜Ｆ−３に示す。
0003715202.tif 000282
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産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、モチリンレセプターアンタゴニスト作用等を有し、過敏性腸症候群治療薬などの医薬として有用である。