(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を、活性物質として１〜５mg/mlの濃度で含有する即注射可能な注射溶液であって、７．２〜４．０のpH値を有する、緩衝剤として作用する更なる活性物質および／または生理学的に適合する緩衝剤、５〜２５重量％の水溶性有機溶媒、メチオニン、二硫化ナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウムの形のアスコルビン酸から選択される抗酸化剤、および錯形成物質である重金属イオンに結合する薬剤を含有する注射溶液。
【請求項２】
緩衝剤が、弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、もしくはアンモニウム塩である、請求項１記載の注射溶液。
【請求項３】
緩衝剤として作用する活性物質が、トラセミド、アゾセミド、およびフロセミドから選択されるループ利尿薬である、請求項１または２記載の注射溶液。
【請求項４】
５mVal/l以下の緩衝能、および１０mmol/l〜０．０５mmol/lの滴定塩基性度を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の注射溶液。
【請求項５】
緩衝能が、１mVal/l以下であり、滴定塩基性度が、１．０mmol/l〜０．０５mmol/lである、請求項４記載の注射溶液。
【請求項６】
水溶性有機溶媒が、ポリエチレングリコール、トリメチレングリコール、またはエタノールである、請求項１〜５のいずれか１項記載の注射溶液。
【請求項７】
水溶性有機溶媒が、ポリエチレングリコールである、請求項６記載の注射溶液。
【請求項８】
ポリエチレングリコールが、１００〜１，５００の分子量を有する、請求項７記載の注射溶液。
【請求項９】
ポリエチレングリコールが、２００〜６００の分子量を有する、請求項７記載の注射溶液。
【請求項１０】
抗酸化剤が、メチオニンまたは二硫化ナトリウムである、請求項１記載の注射溶液。
【請求項１１】
錯形成物質が、ＥＤＴＡまたはその二ナトリウム塩である、請求項１記載の注射溶液。
【請求項１２】
添加剤が、等張性を調整するために存在する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の注射溶液。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載の即注射可能な注射溶液の製造方法であって、活性物質を有機溶媒および必要な水の一部に懸濁させ、適切な量の緩衝物質を添加してそれを溶解し、所望であればアルカリを添加することによりその溶液を４．０〜７．４の所望のpH値に調整し、抗酸化剤、および重金属イオンに結合する薬剤を溶解した形で添加し、所望であれば、等張性を調整するためにその他の添加剤を添加し、そしてその溶液を水で最終容量にすることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の目的は、カルベジロール（１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−〔〔２−（２−メトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕−２−プロパノール）またはその薬理学的に無害な塩を含有する即注射可能（ready-to-inject）な水性注射溶液、およびその製造方法である。本注射溶液は、保存に安定であり、静脈に良好に耐容される。
【０００２】
カルバゾール−４−イルオキシ−プロパノールアミン誘導体、及びその薬理学的に無害な塩は、薬理学的試験で血管拡張活性およびβ−レセプタ遮断活性を呈し、高血圧および狭心症などの循環器および心臓障害の治療および予防に適しており、ＥＰ０００４９２０から公知である。
【０００３】
カルベジロールおよびカルベジロール誘導体は、Yue等により"The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics" 236 (1), page 92 - 98 (1992)にも記載されている。著者は、カルベジロールと、特にカルバゾール構造またはフェノキシ環でヒドロキシル化されたカルベジロール誘導体とが、抗酸化活性を呈すること、および脂質過酸化を阻害することを報告している。
【０００４】
経腸投与、非経口投与、および経口投与剤型は、ＥＰ０００４９２０に提案されているが、これまでは、経口投与剤型だけが開発に成功している。実際には、カルベジロールを従来の注射可能製剤に配合させるための一連の実験が行われてきた。しかし意外にも、これらはこれまで失敗に終わっている。このような製剤は、静脈に耐容されないか、または十分に安定でないかのいずれかで、そのために長期保存の場合に、溶液が再結晶化するか、または分解産物が形成することが見出されている。このように、これらの否定的な現象のため、注射目的での使用ができなかったのである。
【０００５】
カルベジロールの水への溶解度は、約０．２mg／１００ml、即ち０．００２mg/mlであり、その結果６．１のpH値となる。もちろん、この溶解度は、治療上必要な注射溶液の用量（数mg/mlの単位）を達成するには十分ではない。過飽和溶液は、静置させると、短期間後にカルベジロールの結晶を沈殿させるため、それらは即注射可能な注射溶液としては不適当である。実際には、酸性度を１〜３のpH値に上昇させると、カルベジロールの結晶化が予防され、活性物質の溶解量が増加するが、静脈が溶液に耐えられなくなる。その上、短期間後にそれから分解産物が形成する。これらの分解産物もまた、そのような溶液が注射目的では使用し得ないことを意味している。
【０００６】
したがって、カルベジロールの長期投薬は、これまで主に錠剤およびカプセル剤などの固形の剤型で実施されてきた。しかし、特に臨床使用では、直ちに注射可能な剤型を提供することも望まれている。使用の際、最初に成分を互いに混合する（例えば、凍結乾燥品の場合）必要がないように、そのような注射溶液は、可能な限り「即注射可能」でなければならない。言い換えると、必要な成分は全て、アンプル溶液中に正確な割合で既に存在していなければならない。
【０００７】
本発明の目的は、治療に適切な濃度を有し、保存に安定で静脈に良好に耐容される注射溶液として、カルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を提供するための調製物を見出すことであった。
【０００８】
意外にも、カルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を含有する、安定で静脈による耐容性がある高用量注射溶液は、一方で７．２〜４．０のpH値を有する生理学的に適合する酸性緩衝液、および他方で有機溶媒（例えば、ポリエチレングリコールなど）を、その溶液に添加すると得られる。さらに、抗酸化剤および金属イオンに結合する薬剤も、添加することが必要である。
【０００９】
本発明によるカルベジロールまたはその薬理学的に無害な塩を含有する即注射可能な注射溶液は、７．２〜４．０のpH値を有する生理学的に適合する緩衝液、水溶性有機溶媒、抗酸化剤、および重金属に結合する薬剤を含有する。
【００１０】
その即注射可能な注射溶液のカルベジロール濃度は、好ましくは１〜５mg/mlである。
【００１１】
薬理学的に無害な塩の例は、カルベジロールの無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、または安息香酸など）との塩である。
【００１２】
本発明による注射溶液は、４．０〜７．４、好ましくは４．４〜７．０のpH値を有する。
【００１３】
活性物質および添加剤の量は、可能な限り等張の注射溶液が得られるよう選択する。これが、入手可能な成分によっては確実ではない場合には、この目的のために通例用いられるその他の添加剤（例えば、塩化ナトリウム、フルクトース、グルコースなど）を添加して、等張性を調整することも可能である
【００１４】
好ましく使用される有機溶媒は、エタノール、および重合度を有する溶媒である。本発明による重合度を有する溶媒は、好ましくはトリメチレングリコールおよびポリエチレングリコールである。１００〜１，５００、詳細には２００〜６００の間の分子量を持つポリエチレングリコールが、特に好ましいことが見出されている。有機溶媒は、通常５〜２５重量％の量で添加され、約１０重量％の添加が好ましい。
【００１５】
本発明による生理学的に適合する緩衝物質は、例えば弱酸（酢酸、リンゴ酸、炭酸、リン酸、またはアミノ酸など）である。詳細には、その酸のナトリウム塩、カリウム塩、またはアンモニウム塩（酢酸塩、リンゴ酸塩、炭酸塩、リン酸塩、グリシナート、アルギナート、またはその他のアミノ酸塩など）が考慮される。
【００１６】
緩衝化の特別な例は、緩衝液として作用する更なる活性物質を、前出の緩衝液に添加することを含む。本発明によるカルベジロール注射溶液は、酸性から中性の範囲内では安定であるため、β−遮断薬であるカルベジロールに加えて、調剤中にループ利尿薬を配合する可能性が存在する。トラセミド、アゾセミド、およびフロセミドは、ループ利尿薬として好ましく使用され、これらの水性注射溶液では、ポリエチレングリコール、トリメチレングリコール、またはエタノールなどの有機溶媒が、２５％の最大量で存在し得る。これら酸性から最大で中性までの調製剤におけるループ利尿薬の溶解度は、以下の通りである。
トラセミド、１mg/ml〜２mg/ml
アゾセミド、１mg/ml〜３mg/ml
フロセミド、１mg/ml〜５mg/ml
【００１７】
フロセミド、トラセミド、またはアゾセミドは、ナトリウム塩またはカリウム塩の形で好ましく添加される。
【００１８】
即注射可能な注射溶液に存在する好ましい緩衝物質は、弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、もしくはアンモニウム塩、および／あるいはループ利尿薬、またはそれらのナトリウム塩もしくはカリウム塩であり、トラセミド、アゾセミド、またはフロセミドが、ループ利尿薬として特に好ましい。
【００１９】
抗酸化剤としては、酸性媒体中で有効で注射溶液に適した任意の添加剤（例えば、メチオニンもしくは二硫化ナトリウムなどの無機もしくは有機硫黄化合物、またはアスコルビン酸ナトリウムの形のアスコルビン酸）を使用し得る。メチオニンは、本発明により好ましく使用され、特に１〜１０mg/ml、好ましくは２〜５mg/mlの濃度で使用される。
【００２０】
調製物の最適な安定化は、意外にも、重金属イオンに結合する薬剤（例えば、重金属イオンを不活性化する錯形成物質、好ましくはＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸、エデト酸）またはその二ナトリウム塩（チトリプレックスIII））により確実にされる。意外にも、溶媒を含有するカルベジロール溶液は、十分に安定であり、抗酸化剤および重金属イオン結合剤の配合が確実な場合には、最終容器での１２１℃、２０分間の滅菌に耐え、分解されないことが見出されている。錯形成物質の濃度は、０．１〜１０mg/l、好ましくは０．１〜０．３mg/mlである。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様では、注射溶液は、静脈内投与に使用され、５mVal/l以下、好ましくは１mVal/l以下、詳細には０．３mVal/l〜０．１mVal/l、特に０．０５mVal/l以下の緩衝能を有する。
その上、その即注射可能で静脈に適合性である注射溶液は、有利には、可能な限り低い（即ち１０〜０．０５mmol/l、特に１．０〜０．０５mmol/l）「滴定塩基性度（titration basicity）」を有する。
【００２２】
静脈内投与を成功させるための注射溶液の滴定塩基性度の好ましい限界は、０．１NのＮａＯＨ溶液の１０ml以下、好ましくは５ml以下、特に３ml以下、詳細には１ml以下である。これは、１mmol/l以下、特に０．３mmol/l以下、詳細には０．１mmol/l以下の滴定塩基性度に相当する。
【００２３】
「滴定酸性度（titration acidity）」または滴定塩基性度は、一般に、１リットルの容量を有する溶液のpH値を、血液のpH値（約７．０〜７．４）に調整するのに必要な酸またはアルカリの量、と定義される。
【００２４】
滴定塩基性度の測定方法は、完成した投与可能な注射溶液または輸液から開始して、溶液のpH値を約７．０〜７．４に調整するのに必要な塩基の量を測定することにより、緩衝能の測定に類似する方法で実施する。
【００２５】
本発明による注射溶液の製造は、好ましくは、活性物質を有機溶媒と必要な水の一部に懸濁させ、適切な量の緩衝物質を添加して活性物質を溶解することにより行う。その後溶液は、必要に応じて、少量のアルカリを添加することにより、４．０〜７．４の所望のpH値に調整する。抗酸化剤および重金属イオンに結合する薬剤は、溶解した形で添加し、注射溶液には、場合により、更なる添加剤を加えて等張性を調整し、水で最終容量にする。
【００２６】
本発明による注射溶液の酸素含有量を低下させるために、好ましくは、注射溶液バッチの製造中、窒素による「連続ガス処理（continuous gasification）」を実施する。窒素ガス処理は、滅菌濾過中のみならず、注射溶液をアンプルから出す際も継続する。
【００２７】
もちろん、別法として、分離したカルベジロール塩を直接使用することも可能である。こうして得られた溶液は、孔径０．２μmを有する滅菌フィルターで濾過し、その後窒素によるガス処理を行いながら自動アンプル充填機でアンプルに充填して、オートクレーブにて１２１℃で２０分間滅菌する。アンプルは、通常、窒素下で充填し、室温で少なくとも３年間は、混濁を発生させず、かつ活性物質を有意な程度にまで化学変化させることなく保存し得る。
【００２８】
低緩衝能および低滴定塩基性度に関しては、本発明の注射溶液は、非常に良好な静脈の耐容性を有し、注射部位での有意なpH変化を誘導しないため、無希釈での投与が可能であり、それにより溶液の緩衝能は、５mVal/ml溶液よりも低くなるはずである（即ち、pH値は、対応する量の０．１N水酸化ナトリウム溶液を添加することにより７〜７．５のpH値になる）。
【００２９】
本発明による溶液は、即注射可能であり、直接注射し得る。しかしその上、それらを等張のグルコース溶液または生理食塩水溶液と混合し、輸注することが可能である。
【００３０】
本発明を、以下の実施例でより詳細に説明する。
カルベジロール注射溶液の実施例（各例は１０００アンプル分）
【００３１】
実施例１
カルベジロール                                      ５．００ｇ
１００％酢酸                                        ２．００ｇ
ポリエチレングリコール（マクロゴール４００）    ５００．００ｇ
メチオニン                                        １０．００ｇ
チトリプレックスIII                                 ０．５０ｇ
注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００３２】
注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、酢酸を添加することにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃で２０分間滅菌した。
【００３３】
実施例２
カルベジロール                                      ５．００ｇ
酢酸                                                ２．００ｇ
プロピレングリコール                            ６００．００ｇ
メチオニン                                        １０．００ｇ
チトリプレックスIII                                 ０．５０ｇ
注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００３４】
注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にプロピレングリコールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、酢酸を添加することにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃で２０分間滅菌した。
【００３５】
実施例３
カルベジロール                                      ５．００ｇ
リンゴ酸                                            ２．００ｇ
ポリエチレングリコール（マクロゴール４００）    ５００．００ｇ
メチオニン                                        １０．００ｇ
チトリプレックスIII                                 ０．５０ｇ
注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００３６】
注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸を添加することにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃で２０分間滅菌した。
【００３７】
実施例４
カルベジロール                                      ５．００ｇ
クエン酸Ｈ2Ｏ                                        ２．００ｇ
ポリエチレングリコール（マクロゴール４００）    ５００．００ｇ
メチオニン                                        １０．００ｇ
チトリプレックスIII                                 ０．５０ｇ
注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００３８】
注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、クエン酸を添加することにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃で２０分間滅菌した。
【００３９】
実施例５
カルベジロール                                      ５．００ｇ
リンゴ酸                                            ２．００ｇ
プロピレングリコール                            ６００．００ｇ
メチオニン                                        １０．００ｇ
チトリプレックスIII                                 ０．５０ｇ
注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００４０】
注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にプロピレングリコールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸を添加することにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃で２０分間滅菌した。
【００４１】
実施例６
カルベジロール                                      ５．００ｇ
リンゴ酸                                            ２．００ｇ
トラセミド                                        １０．００ｇ
ポリエチレングリコール（マクロゴール４００）    ５００．００ｇ
メチオニン                                        １０．００ｇ
チトリプレックスIII                                 ０．５０ｇ
注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００４２】
注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸およびトラセミドを添加することにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃で２０分間滅菌した。
【００４３】
実施例７
カルベジロール                                      ５．００ｇ
リンゴ酸                                            ２．００ｇ
アゾセミド                                          １．００ｇ
ポリエチレングリコール（マクロゴール４００）    ５００．００ｇ
メチオニン                                        １０．００ｇ
エデト酸二ナトリウム塩（チトリプレックスIII）       ０．５０ｇ
注射用水を加えて５．００リットルとする。
【００４４】
注射用水２．５リットルを、スターラを備えた十分なサイズの容器に入れ、攪拌と窒素ガス処理を行いながら、その中にマクロゴールを溶解した。カルベジロールを、激しく攪拌しながら混合物中に懸濁させ、リンゴ酸およびアゾセミドを添加することにより溶解した。pH値を、１NのＮａＯＨで４．４〜４．８に調整し、メチオニンおよびチトリプレックスIIIを溶解して、混合物を注射用水で最終容量にした。
０．２μmのメンブランフィルターまたはフィルターキャンドルで溶液を濾過し、窒素ガス下、適当な充填機でアンプルに充填して、蒸気滅菌器にて１２１℃で２０分間滅菌した。