(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学異性体分離用充填剤を収容した複数のカラムを無端状に連結し、内部に流体を一方向に強制循環させることのできる循環流体流路と、この循環流体流路に、光学異性体混合物を含む原料溶液を導入する原料溶液導入口と、循環流体流路から非吸着質に富む溶液を抜き出すラフィネート抜き出し口と、溶離液を導入する溶離液導入口および吸着質に富む溶液を抜き出すエクストラクト抜き出し口とを流体の流れ方向にこの順に結合し、かつ、原料溶液導入口、ラフィネート抜き出し口、溶離液導入口およびエクストラクト抜き出し口を、循環している流体の流れ方向に間欠的に移動させるようにしてなる擬似移動層式クロマト分離装置において、
ラフィネート抜き出し口およびエクストラクト抜き出し口の一方または両方の抜き出し口に検出器および旋光計を設け、抜き出し口の流量と検出器から得られる、ステップタイムの１単位以上の時間における検出信号の波形面積とから溶質の濃度を連続的に求め、かつ、旋光計から連続的に得られる検出信号の波形面積と前記溶質の濃度とから光学純度を導き出すことを特徴とする光学異性体分離のモニター方法。
【請求項２】
光学異性体分離用充填剤を収容した複数のカラムを無端状に連結し、内部に流体を一方向に強制循環させることのできる循環流体流路と、流体の流れ方向に沿って次の順序で配置されたところの、この循環流体流路に、光学異性体混合物を含む原料溶液を導入する原料溶液導入口と、循環流体流路から非吸着質に富む溶液を抜き出すラフィネート抜き出し口と、溶離液を導入する溶離液導入口および吸着質に富む溶液を抜き出すエクストラクト抜き出し口と、前記溶離液導入口、エクストラクト抜き出し口、原料溶液導入口、およびラフィネート抜き出し口を、流体の流れ方向に沿ってカラム１基分づつ間欠的に移動させるように切り替えを行なう切り替え手段と、ラフィネート抜き出し口もしくはエクストラクト抜き出し口またはラフィネート抜き出し口およびエクストラクト抜き出し口に設けられた検出器および旋光計と、抜き出し口の流量と検出器から連続的に得られる検出信号の波形面積とから溶質の濃度を連続的に求め、かつ、旋光計から連続的に得られる検出信号の波形面積と前記溶質の濃度とから光学純度を導き出し、前記各抜き出し口および各導入口を切り替えるステップタイムを調整する演算制御部とを備えてなることを特徴とする擬似移動層式クロマト分離装置。
【請求項３】
前記検出器が、ＵＶ検出器、ＲＩ検出器および超音波検出器のいずれかである前記請求項１に記載の光学異性体分離のモニター方法。
【請求項４】
前記検出器が、ＵＶ検出器、ＲＩ検出器および超音波検出器のいずれかである前記請求項２に記載の擬似移動層式クロマト分離装置。
【請求項５】
前記請求項１に記載の光学異性体分離のモニター方法によりモニターされた溶質の濃度および光学純度に基づき、溶離液導入口、エクストラクト抜き出し口、原料を含む溶液の導入口およびラフィネート抜き出し口を、循環している流体の流れ方向に間欠的に移動させるステップタイムを調整することを特徴とする擬似移動層式クロマト分離方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
この発明は擬似移動層式クロマト分離装置における光学異性体分離のモニター方法、擬似移動層式クロマト分離装置および擬似移動層式クロマト分離方法に関し、さらに詳しくは、（１）  擬似移動層式クロマト分離装置を使用して光学異性体混合物から光学異性体を分離する際の光学異性体の分離状態を迅速に判断することができる光学異性体分離のモニター方法、（２）  光学異性体の分離状態を迅速に判断することができ、これによって最適運転条件を決定することにより光学異性体の分離を効率的に行なうことができる擬似移動層式クロマト分離装置、および（３）  最適運転条件の下で光学異性体の分離を効率的に行なうことができる擬似移動層式クロマト分離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
従来の擬似移動層式クロマト分離装置を使用したクロマト分離方法は、内部に充填剤を収容した複数のカラムを直列に連結し、カラムの前端と後端とを流体通路で結合することにより無端状に連結され、内部に液体が一方向に循環している充填床に、分離するべき成分の混合物である原料を含有する原料含有溶液および溶離液を導入し、同時に分離された成分を含有する液と、他の成分を含有する液とを抜き出すことからなり、擬似移動層式クロマト分離装置における前記充填床には、溶離液導入口、吸着されやすい物質を含有する液（エクストラクト；吸着質に富む溶液）の抜き出し口、原料含有溶液導入口、吸着されにくい物質を含有する液（ラフィネート；非吸着質に富む溶液）の抜き出し口が液体の流れ方向に沿ってこの順序で配置され、かつこれらの導入口および抜き出し口は、循環流路内におけるこれらの相対的な位置関係を保持したまま流体の流れ方向に間欠的に逐次移動されるようになっている。
【０００３】
従来の擬似移動層式のクロマト分離における分離の状態を監視する方法としては、例えばエクストラクトあるいはラフィネートの抜き出し口が一定時間毎に間欠的に移動する度にその抜き出し口から排出される溶液の濃度を測定する方法が知られている。
【０００４】
しかしながら、抜き出し口から排出される液の濃度は前記抜き出し口の間欠的移動の前後で大きく変動し、正確な濃度の変化を監視することが困難であり、また、光学異性体の分離においては、濃度のみの監視によっては分離の状態を正確に監視することができないという問題を有していた。
【０００５】
このように従来の擬似移動層式クロマト分離においては、経時的に変化する濃度や光学純度を正確に把握することができず、分離の状態を迅速に判断することができないという問題を有していた。さらに、分離の状態を迅速に判断できないことから、例えば、導入口および抜き出し口を間欠的移動の時間的間隔、循環する流体の流速、温度等の運転条件を最適な条件に設定することが困難であり、効率的なクロマト分離を行なうことができないという問題があった。
【０００６】
この発明は前記事情に基づいてなされたものである。すなわち、この発明の目的は、擬似移動層クロマト分離装置の充填床から抜き出される溶液中の成分の濃度および光学純度を連続的に監視することにより光学異性体の分離の状況を連続的に把握することができる光学異性体分離のモニター方法を提供することにある。この発明の他の目的は、光学異性体の分離状況を連続的に監視することにより最適運転条件を見いだし、効率的に光学異性体の分離を行なうことができる擬似移動層クロマト分離装置を提供することにある。この発明の他の目的は、光学異性体の分離状況を連続的に監視して最適運転条件の下で光学異性体の分離操作を行うことのできる擬似移動層式クロマト分離方法を提供することにある。
【０００７】
【前記課題を解決するための手段】
前記課題を解決するための請求項１に記載の発明は、光学異性体分離用充填剤を収容した複数のカラムを無端状に連結し、内部に流体を一方向に強制循環させることのできる循環流体流路と、この循環流体流路に、光学異性体混合物を含む原料溶液を導入する原料溶液導入口と、循環流体流路から非吸着質に富む溶液を抜き出すラフィネート抜き出し口と、溶離液を導入する溶離液導入口および吸着質に富む溶液を抜き出すエクストラクト抜き出し口とを流体の流れ方向にこの順に結合し、かつ、原料溶液導入口、ラフィネート抜き出し口、溶離液導入口およびエクストラクト抜き出し口を、循環している流体の流れ方向に間欠的に移動させるようにしてなる擬似移動層式クロマト分離装置において、
ラフィネート抜き出し口およびエクストラクト抜き出し口の一方または両方の抜き出し口に検出器および旋光計を設け、抜き出し口の流量と検出器から得られる、ステップタイムの１単位以上の時間における検出信号の波形面積とから溶質の濃度を連続的に求め、かつ、旋光計から連続的に得られる検出信号の波形面積と前記溶質の濃度とから光学純度を導き出すことを特徴とする光学異性体分離のモニター方法であり、
請求項２に記載の発明は、光学異性体分離用充填剤を収容した複数のカラムを無端状に連結し、内部に流体を一方向に強制循環させることのできる循環流体流路と、流体の流れ方向に沿って次の順序で配置されたところの、この循環流体流路に、光学異性体混合物を含む原料溶液を導入する原料溶液導入口と、循環流体流路から非吸着質に富む溶液を抜き出すラフィネート抜き出し口と、溶離液を導入する溶離液導入口および吸着質に富む溶液を抜き出すエクストラクト抜き出し口と、前記溶離液導入口、エクストラクト抜き出し口、原料溶液導入口、およびラフィネート抜き出し口を、流体の流れ方向に沿ってカラム１基分づつ間欠的に移動させるように切り替えを行なう切り替え手段と、ラフィネート抜き出し口もしくはエクストラクト抜き出し口またはラフィネート抜き出し口およびエクストラクト抜き出し口に設けられた検出器および旋光計と、抜き出し口の流量と検出器から連続的に得られる検出信号の波形面積とから溶質の濃度を連続的に求め、かつ、旋光計から連続的に得られる検出信号の波形面積と前記溶質の濃度とから光学純度を導き出し、前記各抜き出し口および各導入口を切り替えるステップタイムを調整する演算制御部とを備えてなることを特徴とする擬似移動層式クロマト分離装置であり、
請求項３に記載の発明は、前記検出器が、ＵＶ検出器、ＲＩ検出器および超音波検出器のいずれかである前記請求項１に記載の光学異性体分離のモニター方法であり、
請求項４に記載の発明は、前記検出器が、ＵＶ検出器、ＲＩ検出器および超音波検出器のいずれかである前記請求項２に記載の擬似移動層式クロマト分離装置であり、
請求項５に記載の発明は、前記請求項１に記載の光学異性体分離のモニター方法によりモニターされた溶質の濃度および光学純度に基づき、溶離液導入口、エクストラクト抜き出し口、原料を含む溶液の導入口およびラフィネート抜き出し口を、循環している流体の流れ方向に間欠的に移動させるステップタイムを調整することを特徴とする擬似移動層式クロマト分離方法である。
【０００８】
【作用】
この発明における擬似移動層式クロマト分離装置においては、光学異性体分離用充填剤を収容した複数のカラムが、パイプ等の配管を介して無端状に連結されることにより、循環流体流路が形成されている。この循環流体流路に、流体の流通方向に沿って、光学異性体のラセミ体混合物を含む原料溶液を導入する原料溶液導入口、非吸着質に富む溶液（ラフィネートとも称される。）を抜き出すラフィネート抜き出し口、この循環流体流路に溶離液を導入する溶離液導入口、および吸着質に富む溶液（エクストラクトとも称される。）を抜き出すエクストラクト抜き出し口がこの順に設けられている。
【０００９】
循環流体流路中で一方向に流体を循環させつつ、原料溶液導入口から循環流体流路中に原料を導入すると、原料溶液がカラム中の充填剤と接触し、吸着質成分（吸着の容易な成分であり、強吸着成分とも称される。）が充填剤に吸着され、非吸着質成分（吸着の困難な成分であり、弱吸着成分とも称される。）がラフィネート分として溶離液と共にラフィネート抜き出し口から抜き出される（この工程を吸着工程とも称される）。吸着質成分を吸着した充填剤はエクストラクトの一部と接触し、充填剤上に残存している非吸着質成分が追い出され、吸着質成分が濃縮される（この工程を濃縮工程とも称される。）。濃縮された吸着質成分を含む充填剤は溶離液と接触することにより、吸着質成分が充填剤から追い出され、溶離液を伴ってエクストラクトとしてエクストラクト抜き出し口を介して循環流体流路から抜き出される（この工程を脱着工程とも称される。）。実質的に溶離液のみを吸着した充填剤は、ラフィネートの一部と接触し、充填剤に含まれる溶離液の一部が脱離液回収分としてラフィネート抜き出し口から回収される（この工程を脱離液回収工程とも称される。）。
【００１０】
上記の連続的な工程は、導入口および抜き出し口の位置をある時点において固定した状態での有様であるが、各導入口および抜き出し口の位置を所定時間ごとに切り替えると、各カラムについても、前記の切り替え毎に前記と同様の工程が繰り返されることになる。
【００１１】
この発明のモニター方法においては、ラフィネート抜き出し口あるいはエクストラクト抜き出し口もしくは両方の抜き出し口に設けられた検出器から出力される検出信号の波形から、抜き出し口から排出される溶液の濃度を求める。
【００１２】
この溶液の濃度計算は、検出器の接続されているラフィネート抜き出し口、もしくはエクストラクト抜き出し口あるいは両方の抜き出し口における溶液の流量と、流体の導入口および抜き出し口の位置を間欠的に移動させる時間すなわちステップタイムの１単位以上の時間（換言すると、導入口および抜き出し口の位置を所定の位置から次の位置にまで移送させる時間を一単位としてその単位時間の整数倍の時間）における検出器から得られる濃度の波形の面積値の合計とから、通常の濃度計算法により行われる。この溶液の濃度計算により、抜き出される溶液の濃度の平均濃度が求められる。
【００１３】
光学純度は、ラフィネート抜き出し口あるいはエクストラクト抜き出し口もしくは両方の抜き出し口に設けられた旋光計から出力されるところの、前記ステップタイムの１単位以上の時間における波形の面積値の合計と、前記検出器から求められる濃度の値とから、光学異性体混合物の標品の旋光度と濃度との検量線データに基づいて、抜き出される溶液の平均の光学純度として、求められる。
【００１４】
前記検出器としては、ＵＶ検出器、ＲＩ検出器および超音波検出器を採用することができる。いずれの検出器においても、前記各抜き出し口から抜き出される溶液中の溶質の濃度に対応する検出信号を電気信号として出力する。
【００１５】
この発明のモニター方法により、抜き出される溶液の濃度および光学純度を監視することができる。この発明のモニター方法により、原料溶液導入口および溶離液導入口ならびにエクストラクト抜き出し口およびラフィネート抜き出し口の位置を次の位置に移動させる時間間隔（この時間間隔は、ステップタイムとも称される。）を短縮あるいは延長することにより、予め定められた光学純度を調整あるいは維持することができる。
【００１６】
この発明の擬似移動層式クロマト分離装置においては、抜き出し口に設けられた検出器から演算制御部に検出信号が出力され、また、抜き出し口に設けられた旋光計から演算制御部に検出信号が出力される。演算制御部においては、検出器から出力される検出信号の波形面積から溶質の濃度が計算され、この溶質の濃度と旋光計から出力される検出信号の波形面積とから光学純度が計算される。演算制御部は、光学純度と抜き出し口および導入口を切り替えるステップタイムとの対応表を予め記憶しており、前記の計算された光学純度に対応するステップタイムを前記対応表から求め、求められたステップタイムで各抜き出し口および導入口が切り替わるように制御指令信号を切り替え手段に出力する。切り替え手段は、制御指令信号を入力することにより、定められたステップタイムになるように各抜き出し口および導入口の切り替えを行う。
【００１７】
かくして、この発明の擬似移動層式クロマト分離装置によると、抜き出し口に設けられた検出器および旋光計により光学純度を継続的に監視し、得られた光学純度に基づき適正なステップタイムで各抜き出し口および導入口の切り替えを行うので、効率的なクロマト分離を行うことができる。
【００１８】
この発明の擬似移動層式クロマト分離方法では、継続的に光学純度をモニターするので、得られる光学純度に基づいて最適のステップタイムを決定することができ、その結果効率的なクロマト分離を行うことができるようになる。
【００１９】
【実施例】
以下、本発明について詳説する。
【００２０】
図１に示すように、この発明の実施例装置である擬似移動層式クロマトグラフ装置１は、第１〜第８単位カラム（単位充填床とも称される。）２ａ〜２ｈを有する。第１単位カラム２ａの流体出口と第２単位カラム２ｂの流体入り口、第２単位カラム２ｂの流体出口と第３単位カラム２ｃの流体入り口、以後同様にして第７単位カラム２ｇの流体出口と第８単位カラム２ｈの流体入口とが流体通路３ａにより相互に接続され、第８単位カラム２ｈの流体出口と第１単位カラム２ａの流体入り口とは流体通路３ｂにより接続されている。また、各単位カラムと次の単位カラムとを結ぶ流体通路３ａには逆止弁４がそれぞれ設けられている。この逆止弁４は、単位カラムから次の単位カラムへと流体を導通させるがその逆の流れを阻止する機能を有する。したがって、この実施例においては、逆止弁４は前記機能を有する限り、その構造に特に制限がなく、公知の逆止弁および今後開発される新規の逆止弁を使用することができる。
【００２１】
各単位カラムと隣接する単位カラムとを結ぶ流体通路３ａにおいて、単位カラムの流体出口から逆止弁４までの間には第３ロータリーバルブ５に結合された分岐流体通路３ｃが結合されている。換言すると、この第３ロータリーバルブ５には、第１単位カラム２ａと第２単位カラム２ｂとを連絡する流体通路３ａからの流体通路３ｃ、第２単位カラム２ｂと第３単位カラム２ｃとを連絡する流体通路３ａからの分岐流体通路３ｃ、以下同様にして各単位カラム間の流体通路３ａから分岐した８本の分岐流体通路３ｃを結合している。この第３ロータリーバルブ５は、この８本の分岐流体通路３ｃの内一本の分岐流体通路３ｃを選択し、その選択された流体通路３ａから流体を抜き出し、他の分岐流体通路３ｃを閉鎖状態にする機能を有する。かかる機能を有する限り、この第３ロータリーバルブ５の構造については特に制限がなく、従来から公知のロータリーバルブおよび今後開発される新規のロータリーバルブを使用することができる。
【００２２】
第３ロータリーバルブ５の吐出側には循環ポンプ６が接続される。循環ポンプ６の吐出側は流体通路３ｄを介して第４ロータリーバルブ７に接続される。
【００２３】
流体通路３ｄにはその途中から、供給ポンプＰ１  を介して溶離液が供給される。したがって、第４ロータリーバルブ７には、流体通路３ｄを介して流れ込む流体と溶離液とが供給される。この実施例においては、流体通路３ｄに結合されるところの、供給ポンプＰ１  からの配管が、溶離液導入路になる。この第４ロータリーバルブ７の吐出側は８本の流体通路３ｅに分かれており、各流体通路３ｅは、それぞれ各単位カラムと次の単位カラムとを連絡する流体通路の、逆止弁４と次の単位カラムの流体入り口との間に結合されている。
【００２４】
この第４ロータリーバルブ７は、８本の分岐流体通路３ｅの内一本の分岐流体通路３ｅを選択し、同時に他の分岐流体通路３ｅを閉鎖状態にし、その選択された流体通路３ｅへ流体を吐出し、これによって特定の単位カラムと次の単位カラムとを結合する流体通路３ａに流体を供給する機能を有する。かかる機能を有する限り、この第４ロータリーバルブ７の構造については特に制限がなく、従来から公知のロータリーバルブおよび今後開発される新規のロータリーバルブを使用することができる。
【００２５】
図１において８で示すのは第１ロータリーバルブである。この第１ロータリーバルブ８にはポンプＰ２  を介して、光学異性体混合物を含有する原料溶液が供給される。この第１ロータリーバルブ８の吐出側には８本の流体通路３ｆが接続される。この各流体通路３ｆそれぞれは、それぞれ各単位カラムと次の単位カラムとを連絡する流体通路の、逆止弁４と次の単位カラムの流体入り口との間に結合されている。この実施例においては、第１ロータリーバルブ８の吐出側の８本の流体通路３ｆのいずれかが、原料溶液導入路になる。
【００２６】
この第１ロータリーバルブ８は、８本の分岐流体通路３ｆの内一本の分岐流体通路３ｆを選択し、同時に他の分岐流体通路３ｆを閉鎖状態にし、その選択された流体通路３ｆへ流体を吐出し、これによって特定の単位カラムと次の単位カラムとを結合する流体通路３ａに流体を供給する機能を有する。かかる機能を有する限り、この第１ロータリーバルブ８の構造については特に制限がなく、従来から公知のロータリーバルブおよび今後開発される新規のロータリーバルブを使用することができる。
【００２７】
また、この単位カラムと次の単位カラムとを連絡する流体通路３ａの、逆止弁４と次の単位カラムの流体入り口との間からは、第２ロータリーバルブ９に接続される分岐流体通路３ｇが接続されている。この第２ロータリーバルブ９からすると、各単位カラムと次の単位カラムとを連絡する流体通路３ａそれぞれから分岐した８本の分岐流体通路３ｇを結合しており、その内の１本の分岐流体通路３ｇを開状態にし、他の分岐流体通路３ｇを閉状態にする。この実施例においては、８本の分岐流体通路３ｇのいずれかがラフィネート抜き出し流路になる。そして、この第２ロータリーバルブ９は、ポンプＰ３  によって流体を吐出するようになっている。
【００２８】
この第２ロータリーバルブ９は、８本の分岐流体通路３ｇの内一本の分岐流体通路３ｇを選択し、同時に他の分岐流体通路３ｇを閉鎖状態にし、その選択された流体通路３ｇから流体を導入し、これによって特定の単位カラムと次の単位カラムとを結合する流体通路３ｇに流体を排出する機能を有する。かかる機能を有する限り、この第２ロータリーバルブ９の構造については特に制限がなく、従来から公知のロータリーバルブおよび今後開発される新規のロータリーバルブを使用することができる。
【００２９】
第２ロータリーバルブ９の吐出口には、吐出ポンプＰ３  を介して、ラフィネート抜き出し管１１が設けられる。このラフィネート抜き出し管１１の途中には、第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  および第１旋光計ＰＬＤ１  がそれぞれ設けられる。
【００３０】
この第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  からは電気信号である検出信号が演算制御部１２に出力される。また第１旋光計ＰＬＤ１  からは電気信号である検出信号が演算制御部１２に出力される。
【００３１】
ここで、第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  としては、前記ラフィネート抜き出し管１１から抜き出されるラフィネートに、石英セル等を介して特定波長の紫外線を照射し、弱吸着成分の濃度に応じた特定波長の透過光量の減衰を検出することによりラフィネートの濃度に対応する電気信号を出力することができる機能を有する限り、その構造、種類、型式等については制限がなく、例えば、公知の液体クロマトグラフィー用のＵＶ検出器などを好適に使用することができる。
【００３２】
この第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  からは、ラフィネートの濃度に対応してたとえば図２に示すような変化を有する電気信号が出力される。この電気信号は、第２ロータリーバルブ９を切り替えた瞬間から次の切り替えまでの時間、すなわち、ステップタイムの初期においては０であり、抜き出される液中のラフィネートの濃度が上昇するので時間の経過と信号強度（たとえば電圧、あるいは電流値）が上昇する。
【００３３】
ここで、第１旋光計ＰＬＤ１  としては、前記ラフィネート抜き出し管１１から抜き出されるラフィネートに単色光を照射し、弱吸着成分の濃度に応じた旋光度を検出することによってラフィネートの濃度に対応する電気信号を出力することができる機能を有する限り、その構造、種類、型式等については制限がなく、例えば、公知のＬＣ用旋光計などを好適に使用することができる。前記ＬＣ用旋光計としては、例えば昭和電工株式会社製の旋光計ＯＲ−１等を挙げることができる。
【００３４】
この第１旋光計ＰＬＤ１  からは、ラフィネートの濃度に対応して、前記第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  におけるのと同様に、たとえば図２に示すような変化を有する電気信号が出力される。
【００３５】
この単位カラムと次の単位カラムとを連絡する流体通路３ａの、逆止弁４と次の単位カラムとの間からは、さらに、第５ロータリーバルブ１０に接続される分岐流体通路３ｈが接続されている。この第５ロータリーバルブ１０からすると、各単位カラムと次の単位カラムとを連絡する流体通路３ａそれぞれから分岐した８本の分岐流体通路３ｇを結合しており、その内の１本の分岐流体通路３ｈを開状態にし、他の分岐流体通路３ｈを閉状態にする。この実施例においては、８本の分岐流体通路３ｈのいずれかがエクストラクト抜き出し口になる。
【００３６】
この第５ロータリーバルブ１０は、８本の分岐流体通路３ｈの内一本の分岐流体通路３ｈを選択し、同時に他の分岐流体通路３ｈを閉鎖状態にし、その選択された流体通路３ｈから流体を導入し、これによって特定の単位カラムと次の単位カラムとを結合する流体通路３ｈに流体を排出する機能を有する。かかる機能を有する限り、この第５ロータリーバルブ１０の構造については特に制限がなく、従来から公知のロータリーバルブおよび今後開発される新規のロータリーバルブを使用することができる。
【００３７】
第５ロータリーバルブ１０の吐出口には、吐出ポンプＰ４  を介して、エクストラクト抜き出し管１３が設けられる。このエクストラクト抜き出し管１３の途中には、第２ＵＶ検出器ＵＶＤ２  および第２旋光計ＰＬＤ２  がそれぞれ設けられる。
【００３８】
この第２ＵＶ検出器ＵＶＤ２  および第２旋光計ＰＬＤ２  は、第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  および第１旋光計ＰＬＤ１  と同様の構成を有する。
【００３９】
ただし、第２ＵＶ検出器ＵＶＤ２  および第２旋光計ＰＬＤ２  から出力される電気信号は、エクストラクトの濃度に対応してたとえば図３に示すような変化を有する電気信号が出力される。この電気信号は、第５ロータリーバルブ１０を切り替えた瞬間から次の切り替えまでの時間、すなわち、ステップタイムの初期においては最大値を取り、抜き出される液中のエクストラクトの濃度が減少するので時間の経過と信号強度（たとえば電圧、あるいは電流値）が低下する。
【００４０】
この第２ＵＶ検出器ＵＶＤ２  からは電気信号である検出信号が演算制御部１２に出力される。また第２旋光計ＰＬＤ２  からは電気信号である検出信号が演算制御部１２に出力される。
【００４１】
演算制御部１２においては、第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  および第１旋光計ＰＬＤ１  ならびに第２ＵＶ検出器ＵＶＤ２  および第２旋光計ＰＬＤ２  からの電気信号を入力し、第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  から出力される検出信号に基づいてその波形面積からラフィネートの平均濃度が計算される。
【００４２】
濃度は、既知の濃度の試料を同流速でＵＶ検出器に導入し、濃度とＵＶ検出器の出力との関係を予め調べておくことにより求めることができる。また、ラフィネートの流量とＵＶ検出器からの出力との関係についても、予め既知の濃度の試料を用いて測定しておくことが望ましい。
【００４３】
演算制御部１２においては、第１旋光計ＰＬＤ１  から出力される検出信号に基づき、その波形面積とラフィネートの濃度とからが光学純度が計算される。
【００４４】
光学純度は、次のようにして求めることができる。すなわち、光学純度１００％ｅｅの既知の濃度の試料を、同流速で旋光検出器に導入し、前記濃度と旋光度との関係を予め求めておく。そして、実際の運転時における旋光検出器の出力する旋光度の値を、上述の方法により求めたそのときの濃度において光学純度１００％ｅｅの試料が示した旋光度の値と比較する。旋光検出器の出力する旋光度の値の、光学純度１００％ｅｅの試料が示した旋光度の値に対する比を求める。
【００４５】
このようにして光学純度を測定するので、試料の旋光性が大きいほど、測定が容易であり、また高精度で光学純度を測定することができる。
【００４６】
通常、ラフィネート中の溶質の濃度および光学純度を前記演算制御部１２により求めることにより、ラフィネート中の溶質の濃度および光学純度をモニターすることができる。モニター結果は、図示しない表示装置たとえばＣＲＴ、ＸＹプロッター等により表示することができる。
【００４７】
そして、モニターの結果に応じて、ステップタイムの自動制御を以下のようにして行うことができる。
【００４８】
図４に示すように、ラフィネート中の溶質の濃度および光学純度を演算制御部１２で求めた結果、光学純度が所定の値よりも低いときには、ステップタイムを短くするように第１〜５ロータリーバルブ５，７，８，９，１０に動作指令信号を出力し、バルブの切り替えタイミングを変更してステップタイムを長くする。また、光学純度が所定の値よりも高いときには、ラフィネート中の溶質の濃度をチェックし、溶質の濃度が低いときには、ステップタイムを短くするように第１〜５ロータリーバルブ５，７，８，９，１０に動作指令信号を出力し、バルブの切り替えタイミングを変更してステップタイムを短くする。光学純度が高く、しかも溶質の濃度が高いときには、ステップタイムは適正であると演算制御部１２は判断して、従前通りのステップタイムで運転を継続させる。
【００４９】
この実施例においては、ラフィネート中の溶質の濃度および光学純度と、エクストラクト中の溶質の濃度および光学純度とを前記演算制御部１２により求める。ラフィネートとエクストラクトとについてその溶質の濃度および光学純度をモニターすると、ラフィネートおよびエクストラクトのいずれかだけをモニターする場合に比べて物質収支を得ることができ、液漏れ等のトラブルの早期発見ができるという利点がある。
【００５０】
エクストラクト中の溶質の濃度および光学純度をモニターすることによるステップタイムの制御は、通常次のようにして行われる。
【００５１】
図５に示すように、エクストラクト中の溶質の濃度および光学純度を演算制御部１２で求めた結果、光学純度が所定の値よりも低いときには、ステップタイムを長くするように第１〜５ロータリーバルブ５，７，８，９，１０に動作指令信号を出力し、バルブの切り替えタイミングを変更してステップタイムを長くする。また、光学純度が所定の値よりも高いときには、エクストラクト中の溶質の濃度をチェックし、溶質の濃度が低いときには、ステップタイムを短くするように第１〜５ロータリーバルブ５，７，８，９，１０に動作指令信号を出力し、バルブの切り替えタイミングを変更してステップタイムを短くする。光学純度が高く、しかも溶質の濃度が高いときには、ステップタイムは適正であると演算制御部１２は判断して、従前通りのステップタイムで運転を継続させる。
【００５２】
ラフィネート中の溶質の濃度および光学純度を図４に示す手順でモニターし、かつエキストラク中の溶質の濃度および光学純度を図５に示す手順でモニターする場合、いずれの制御方法を優先させるかは、目的とする成分によって異なる。通常、必要な成分が得られる方を優先させて自動制御を行う。例えば、必要な成分がラフィネート中に得られるのであれば図４に示す手順による制御を優先させ、必要な成分がエクストラクト中に得られるのであれば図５に示す手順による制御を優先させる。
【００５３】
上記構成の擬似移動層式クロマトグラフ装置１について更に詳述する。
【００５４】
図１に示す擬似移動層式クロマトグラフ装置１では、たとえば、第１〜第５ロータリーバルブ５，７，８，９，１０は次のような状態に設定されているとする。
【００５５】
すなわち、第４ロータリーバルブ７における８本の流体通路３ｅの内、第８単位カラム２ｈと第１単位カラム２ａとを連絡する液体通路３ｂに対して開状態となり、他の液体通路３ａに対しては閉状態となるように、１本の流体通路３ｅが選択され、第５ロータリーバルブ１０については、第１単位カラム２ａと第２単位カラム２ｂとを連絡する流体通路３ａから分岐する分岐流体通路３ｈのみが開状態になり、他の分岐流体通路３ｈは閉鎖状態になるように分岐流体通路３ｈが選択され、第１ロータリーバルブ８については、第３単位カラム２ｃと第４単位カラム２ｄとを連絡する流体通路３ａへと結合する流体通路３ｆのみが開状態になり、他の流体通路３ｆは閉鎖状態になるように流体通路３ｆが選択され、第２ロータリーバルブ９については、第７単位カラム２ｇと第８単位カラム２ｈとを連絡する流体通路３ａから分岐する分岐流体通路３ｇのみが開状態になり、他の分岐流体通路３ｇは閉鎖状態になるように分岐流体通路３ｇが選択され、第３ロータリーバルブ５については、第８単位カラム２ｈと逆止弁４との間の流体通路３ｃのみが開状態になり他の流体通路３ｃは閉鎖状態になるように流体通路３ｃが選択されている。
【００５６】
この状態下においては、第１単位カラム２ａ〜第８単位カラム２ｈ、第８単位カラム２ｈの流体出口と逆止弁との間の流体通路から分岐して第３ロータリーバルブ５に連絡する流体通路３ｃ、流体通路３ｄ、第４ロータリーバルブ７、第４ロータリーバルブ７から流体通路３ｃに連絡する流体通路３ｅ、および流体通路３ｃをこの順に巡る循環流体流路が形成されている。
【００５７】
この第１〜第５ロータリーバルブ５，７，８，９，１０の切り替えタイミングは、前記演算制御部１２からの制御指令信号により制御される。
【００５８】
また、各単位カラム２ａ〜２ｈには、分離するべき成分を吸着することのできる充填剤が収容される。
【００５９】
この充填剤としては、各種の公知の異性体分離用充填剤を使用することができる。例えば、光学異性体分離用充填剤として、光学活性な高分子化合物、および光学分割能を有する低分子化合物を利用した光学分割用充填剤を挙げることができる。前記光学活性な高分子化合物としては、例えば多糖誘導体（セルロースやアミロースのエステルあるいはカルバメート等）、ポリアクリレート誘導体、あるいはポリアミド誘導体をシリカゲルに担持させた充填剤、またはシリカゲルを使用せずに前記ポリマーそのものを粒状にした充填剤を挙げることができる。また、光学分割能を有する低分子化合物としては、例えばアミノ酸あるいはその誘導体、クラウンエーテルあるいはその誘導体、シクロデキストリンあるいはその誘導体等を挙げることができる。これら低分子化合物は、通常シリカゲル、アルミナ、ジルコニア、酸化チタン、ケイ酸塩、ケイソウ土等の無機担体、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアクリル酸誘導体などの有機担体に担持して使用される。
【００６０】
光学分割用充填剤は市販品を使用することもでき、例えばそれぞれダイセル化学工業（株）製のＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＢ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（登録商標）、ＣＲＯＷＮＰＡＫ  ＣＲ（＋）（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＣＡ−１（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＡ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＫ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＣ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＦ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＧ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＷＨ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＷＭ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＷＥ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＴ（＋）  （登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＰ（＋）  （登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（登録商標）等を好適例として挙げることができる。
【００６１】
各単位カラム２ａ〜２ｈ中に充填される充填剤の平均粒径は、分離しようとする成分の種類、各単位カラム内に流通する溶媒の体積流通速度等に応じて様々に変化するのであるが、通常１〜３００μｍ、好ましくは５〜１００μｍである。もっとも、擬似移動床内での圧力損失を小さく抑制するのであれば、１５〜１００μｍに充填剤の平均粒径を調整しておくのが望ましい。充填剤の平均粒径が上記範囲内にあると擬似移動床における圧損を少なくすることができ、例えば１０ｋｇｆ／ｃｍ２  以下に抑制することもできる。一方、充填剤の平均粒径が大きくなればなるほど吸着理論段数は低下する。したがって、実用的な吸着理論段数が達成されることだけを考慮するなら、前記充填剤の平均粒径は、通常１５〜７５μｍである。
【００６２】
第４ロータリーバルブ７に供給される溶離液としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン等の炭化水素類、ハロゲン化物、エーテル、ケトン、エステルなどの有機溶媒、例えば硫酸銅水溶液や過塩素酸塩水溶液等の塩を含有する水溶液を挙げることができる。いずれの溶離液が好ましいかは、分離しようとする成分あるいは化合物の種類に応じて適宜に決定される。
【００６３】
第１ロータリーバルブ８に供給される原料溶液としては、光学分割の必要性のある物質であれば特に制限がなく、例えば医薬、農薬、食品、飼料、香料等の分野で使用される各種の化合物例えば医薬品のサリドマイド、有機リン系の農薬であるＥＰＮ、化学調味料であるグルタミン酸モノナトリウム塩、香料であるメントール等を挙げることができ、さらには光学活性なアルコール類、光学活性なエステル類等々を挙げることができる。
【００６４】
図１に示す擬似移動層式クロマトグラフ装置において、第８単位カラム２ｈと第１単位カラム２ａとを連絡する流体通路３ｂに、第４ロータリーバルブ７を介して溶離液を供給すると、逆止弁４は逆流防止機能が発揮されると共に、第８単位カラム２ｈから排出された流体は流体通路３ｃを介して第３ロータリーバルブ５に導出され、導出された流体は、第３ロータリーバルブ５、循環ポンプ６、第４ロータリーバルブ７、流体通路３ｅおよび流体通路３ｂを介して第１単位カラム２ａに導入される。
【００６５】
図１に示す擬似移動層式クロマトグラフ装置においては、（１）  吸着工程として、第４単位カラム２ｄ〜第７単位カラム２ｇによって、原料混合物が充填剤と接触し、充填剤に吸着容易な成分（強吸着成分）が吸着され、吸着困難な他の成分（弱吸着成分）がラフィネート分として溶離液と共に回収され、（２）  濃縮工程として、第２単位カラム２ｂ〜第３単位カラム２ｃによって、強吸着成分を吸着した充填剤がエクストラクトの一部と接触し、充填剤上に残存している弱吸着成分が追い出され、強吸着成分が濃縮され、（３）  脱着工程として、第１単位カラム２ａによって、濃縮された強吸着成分を含む充填剤が溶離液と接触させられ、強吸着成分が充填剤から追い出され、溶離液を伴ってエクストラクト分として擬似流動床から排出され、（４）  溶離液回収工程として、第８単位カラム２ｈによって、実質的に溶離液のみを吸着した充填剤が、ラフィネート分の一部と接触し、充填剤に含まれる溶離液の一部が溶離液回収分として回収される。
【００６６】
かかる擬似移動層式クロマトグラフ装置では、一定時間間隔毎に第１〜第５ロータリーバルブ５，７，８，９，１０の操作により溶離液の供給位置、原料溶液の供給位置および各抜き出し位置を溶媒の流通方向に単位カラム１基分だけ移動させる。
【００６７】
したがって、第２段階では、第２単位カラム２ｂにより脱着工程、第３単位カラム２ｃおよび第４単位カラム２ｄにより濃縮工程、第５単位カラム２ｅ〜第８２ｈにより吸着工程、第１単位カラム２ａにより溶離液回収工程がそれぞれ行われるようになる。
【００６８】
この場合、第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  および第１ＵＶ検出器ＵＶＤ１  から演算制御部１２に検出信号が出力され、演算制御部１２においてラフィネート中の溶質の濃度および光学純度が求められ、モニターされる。また第２ＵＶ検出器ＵＶＤ２  および第２ＵＶ検出器ＵＶＤ２  から演算制御部１２に検出信号が出力され、演算制御部１２においてエクストラクト中の溶質の濃度および光学純度が求められ、モニターされる。ラフィネートのモニター結果およびエクストラクトのモニター結果に基づいて、演算制御部１２から第１〜５ロータリーバルブ５、７〜１０から制御指令信号が出力され、ステップタイムの時間が調整される。
【００６９】
このような動作を行うことにより、各工程が単位カラム１基づつずれていき、類似した化合物の混合物の分離処理が連続的に効率よく達成される。
【００７０】
また、この擬似移動層式クロマトグラフ装置１においては、流体通路３ｂを介して各単位カラムから抜き出される流体の量は一定であるから、第３ロータリーバルブ５に接続された循環ポンプ６における吐出量を第３ロータリーバルブ５の切り替え毎に調整する必要がない。
【００７１】
【発明の効果】
本発明の方法によると、擬似移動層クロマト分離装置の充填床から抜き出される溶液中の成分の濃度および光学純度の経時的変化を連続的に監視することができ、この濃度および光学純度を監視することにより擬似移動層式クロマト分離装置運転中における光学異性体の分離の状況を迅速に把握することができる。
【００７２】
更に、光学異性体の分離の状況に応じて擬似移動層式クロマト分離装置の運転条件を適宜変更することにより、最適な運転条件での運転が可能となり効率的に光学異性体をクロマト分離することができる。
【００７３】
また、光学異性体の分離の状況を連続的に監視することにより最適運転条件を見いだすことができ、効率的な光学異性体の分離ができる擬似移動層クロマト分離装置を提供することができる。さらに、光学異性体の分離の状況に応じて運転条件を自動的に適宜変更することができる擬似移動層クロマト分離装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はこの発明における擬似移動層式クロマト分離装置の概念説明図である。
【図２】図２はラフィネート抜き出し口に接続された検出器から出力される数値データの時間的変化を示すグラフである。
【図３】図３はエクストラクト抜き出し口に接続された検出器から出力される数値データと時間的変化を示すグラフである。
【図４】図４はラフィネートの濃度および光学純度から、溶液の導入口および抜き出し口を移動する間隔（ステップタイム）を制御する方法を示す流れ図である。
【図５】図４はエクストラクトの濃度および光学純度から、溶液の導入口および抜き出し口を移動する間隔（ステップタイム）を制御する方法を示す流れ図である。
【符号の説明】
１・・・擬似移動層式クロマトグラフ装置、２ａ〜２ｈ・・・単位カラム、３ａ〜３ｈ・・・流体通路、４・・・逆止弁、５・・・第３ロータリーバルブ、６・・・循環ポンプ、７・・・第４ロータリーバルブ、８・・・第１ロータリーバルブ、９・・・第２ロータリーバルブ、１０・・・第５ロータリーバルブ、１１・・・ラフィネート抜き出し管、１２・・・演算制御部、１３・・・エクストラクト抜き出し管、ＵＶＤ１  ・・・第１ＵＶ検出器、ＵＶＤ２  ・・・第２ＵＶ検出器、ＰＬＤ１  ・・・第１旋光計、ＰＬＤ２  ・・・第２旋光計。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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