(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)
【化１】
0003643107.tif 000020
で表される(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド、その製薬学的に許容される酸付加塩又はこれらの水和物。
【請求項２】
(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド又はその水和物。
【請求項３】
(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩又はその水和物。
【請求項４】
(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・マレイン酸塩又はその水和物。
【請求項５】
(ａ)下記式(ＩＩ)
【化２】
0003643107.tif 000021
で表される化合物に、下記式(ＩＩＩ)
【化３】
0003643107.tif 000022
で表される(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させるか、または
(ｂ)下記式(ＩＶ)
【化４】
0003643107.tif 000023
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式(Ｖ)
【化５】
0003643107.tif 000024
で表される化合物を反応させ、
必要に応じてその生成物をその製薬学的に許容される酸付加塩とすることにより、
下記式(Ｉ)
【化６】
0003643107.tif 000025
で表される(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドまたはその製薬的に許容される酸付加塩を製造する方法。
【請求項６】
下記式(Ｖ)
【化７】
0003643107.tif 000026
で表される(Ｓ)−４−アミノ−１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]ピペリジン又はその酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セロトニン４受容体(以下、「５−ＨＴ4受容体」と称することもある)アゴニスト活性に基づく強い消化管運動促進作用を有し、且つ心臓に対する影響が少ない新規な(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドに関する。
更に詳しくは、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸とアミドを形成する(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物および該化合物の中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
後記特許文献１には、１−(１−置換−４−ピペリジニルメチル)−４−アミノ又はヒドロキシピペリジン誘導体と４−アミノ−５−ハロゲノ−２−アルコキシ安息香酸とでアミド又はエステル結合を形成した、下記式(Ｐ−１)で表される１−(１−置換−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニルベンズアミド又はエステル誘導体が選択的な５−ＨＴ4受容体アゴニスト作用を示し、消化器系諸疾患等の予防及び治療のための医薬として有用であることが開示されている。
【０００３】
【化８】
0003643107.tif 000002
【０００４】
〔(式中、Ｒ1はハロゲン原子を意味し、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ4は水素原子又は低級アルキル基を意味する)
【０００５】
Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−を意味し、
Ａは下記式(Ａ−１)、(Ａ−２)又は(Ａ−３)で表される基を意味する。
【０００６】
−(ＣＨ2)p−Ｃ(Ｒ7)(Ｒ8)−ＣＯＲ9          (Ａ−１)
（式中、ｐは０、１、２、３、４又は５を意味し、Ｒ7は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ8は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ9は低級アルコキシ基等を意味する)
【０００７】
−ＣＯ−Ｒ10          (Ａ−２)
（式中、Ｒ10は置換されていてもよいフェニル(低級)アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、飽和された単環もしくは２環性のヘテロ環、シクロアルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヘテロアリールで置換された低級アルキル基等を意味する)
【０００８】
−(ＣＨ2)q−Ｚ−Ｒ11          (Ａ−３)
（式中、ｑは０、１、２、３又は４を意味し、Ｚは−ＣＨ2−又は−Ｏ−を意味し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基等を意味する。但し、ｑが０のとき、Ｚは−ＣＨ2−である、等の但し書きを含む)〕
【０００９】
そして、上記式(Ａ−２)においてＲ10が酸素原子を含有する飽和された単環性のヘテロ環である化合物として該特許文献１には、例えば下記式で表される実施例５の化合物(化合物Ａ)が記載され、
【００１０】
【化９】
0003643107.tif 000003
【００１１】
また、上記式(Ａ−２)においてＲ10が酸素原子含有のヘテロアリール基である化合物として、該特許文献１には、例えば下記式で表される実施例１９の化合物(化合物Ｂ)が記載されている。
【００１２】
【化１０】
0003643107.tif 000004
【００１３】
しかしながら、該特許文献１には、上記式(Ａ−２)においてＲ10が２−テトラヒドロフリル基であって、且つ、(Ｓ)光学異性体である後記式(Ｉ)で表される本発明の化合物は具体的には全く記載されていない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
１９９０年代、メトクロプラミド及びシサプリドの消化管運動促進作用に関与する５−ＨＴ受容体サブタイプ等の研究から５−ＨＴ4受容体の存在が確認され、これらのベンズアミド誘導体は消化管に広く分布する５−ＨＴ4受容体を活性化することにより消化管運動を促進することが明らかになった(下記非特許文献１及び非特許文献２参照)。このように、５−ＨＴ4受容体を活性化する化合物は消化管の運動を促進するが、上述のメトクロプラミドはドーパミンＤ2受容体遮断作用に基づく中枢抑制作用が出現し、また、シサプリドは心臓への悪影響が認められたため、いずれの薬剤も臨床上使いづらい面がある(下記非特許文献３及び非特許文献４参照)。
【００１５】
近年、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化管運動の不全に伴う消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあり、副作用の少ない優れた消化管運動促進剤(又は「消化管機能改善剤」)の開発が強く望まれている。
このような状況下、本発明者らは、５−ＨＴ4受容体を活性化する１−(１−置換−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、４−アミノ−５−ハロゲノ−２−アルコキシ安息香酸又は４−アミノ−５−ハロゲノ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−カルボン酸とアミド又はエステル結合を形成した１−(１−置換−４−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニルアミド又は対応するエステル誘導体が５−ＨＴ4受容体に対してアゴニスト活性を有し、消化管運動促進剤として有用であることを見出し、例えば上記式(Ｐ−１)で表される化合物について特許出願した(下記特許文献１参照)。
【００１６】
【特許文献１】
特開２０００−８００８１号公報
【非特許文献１】
ＤＯＵＧＬＡＳ．Ａ．ＣＲＡＩＧ、他１名、「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９０年，Ｖｏｌ．２５２，ｐ．１３７８−１３８６
【非特許文献２】
Ｎ．ＹＯＳＨＩＤＡ、他３名、「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９１年，Ｖｏｌ．２５７，ｐ．７８１−７８７
【非特許文献３】
ＬＥＩＦ．ＣＡＲＬＳＳＯＮ、他５名、「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９７年，Ｖｏｌ．２８２，ｐ．２２０−２２７
【非特許文献４】
ＡＮＴＯＩＮＥ．ＢＥＤＵ、他５名，「The Journal of Pediatrics」，米国，１９９７年，１月号，ｐ．１６４
【００１７】
この領域の薬剤は、十分な消化管運動促進作用を示すことはもちろんのことではあるが、前述の消化管運動促進剤シサプリドにおいて臨床上非常に問題となったような心臓に対する悪影響(特に心電図上のＱＴ間隔の延長作用)がなく、且つメトクロプラミドに見られるドーパミンＤ2受容体遮断作用に基づく中枢抑制作用がない薬剤であることが強く求められている現状から、このような問題を解決することが新たな大きな課題となった。
【００１８】
そこで、本発明者らは、消化管に対して優れた促進作用を有するだけでなく、心臓等への影響が極力少なく、且つドーパミンＤ2受容体に対して遮断作用を示さない、より安全性の高い安息香酸誘導体を見出すべく各種誘導体を合成し、種々の薬理活性について検討を行った。
【００１９】
そして、上記式(Ｐ−１)における置換基Ａとして「飽和された単環性のヘテロ環」がカルボニル基に結合した化合物に着目し、その中でヘテロ原子とカルボニルが直接結合しないような置換基についての一連の変換を行った結果、テトラヒドロフラン環の２位でカルボニルと結合する特定の置換基、すなわち、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドのみが、強い５−ＨＴ4受容体アゴニスト活性を保持し、且つ、経口投与における排便誘発作用も強力であり、加えて該化合物が心臓に対する影響も極めて弱い安全性の高い優れた化合物であることが判明した。
【００２０】
新たに見出された４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドは、テトラヒドロフリル基の２位の位置に不斉炭素を有している。そこで、さらに(Ｓ)体と(Ｒ)体のそれぞれの光学異性体に分離して薬理的な検討を行った結果、これらの光学異性体は５−ＨＴ4受容体アゴニスト活性及び排便誘発作用の薬理作用についてはラセミ体とほぼ同等の効果を示し、また心臓に対する作用もほとんどなかった。さらに、本発明者らはこれらの光学異性体について、種々の受容体の結合作用を検討したところ、意外にも、一方の光学異性体、(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドのみが、中枢性の副作用の原因となり得るドーパミンＤ2遮断作用のない選択的な５−ＨＴ4受容体アゴニストであることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２１】
本発明は５−ＨＴ4受容体に対して強力なアゴニスト作用を有する新規な４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミドを提供することを目的とする。更に本発明は、消化管運動機能促進薬または消化管機能改善薬として有用な化合物を提供することを目的とする。さらに、本発明は該化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。また、本発明は該化合物を製造するための中間体を提供することを目的とする。これらの目的および他の目的および利点は当業者にとって以下に示す記載から明らかであろう。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記式(Ｉ)で表される(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド、その製薬学的に許容される酸付加塩及びこれらの水和物、
【００２３】
【化１１】
0003643107.tif 000005
【００２４】
及びそれを含有する医薬組成物、並びに上記式(Ｉ)の化合物の中間体として、下記式(Ｖ)で表される(Ｓ)−４−アミノ−１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]ピペリジン及びその酸付加塩が提供される。
【００２５】
【化１２】
0003643107.tif 000006
【００２６】
式(Ｉ)の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式(Ｖ)の化合物の酸付加塩としては、例えば上記の製薬学的に許容される酸付加塩が挙げられるが、式(Ｖ)の化合物と酸付加塩を形成するようなものであればこれら以外のものであってもよい。
【００２７】
式(Ｉ)の化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩並びに式(Ｖ)の化合物及びその酸付加塩は水和物又は溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明に包含される。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
製法(ａ)
式(Ｉ)の化合物は、下記式(ＩＩ)
【００２９】
【化１３】
0003643107.tif 000007
【００３０】
で表される化合物と、下記式(ＩＩＩ)
【００３１】
【化１４】
0003643107.tif 000008
【００３２】
で表される化合物〔化学名：(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸〕又はその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
【００３３】
式(ＩＩＩ)の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、８−ヒドロキシキノリンのエステル、２−ヒドロキシフェニルのエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【００３４】
式(ＩＩＩ)の化合物自体を用いる場合には、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジール カルボネート、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【００３５】
式(ＩＩ)の化合物と式(ＩＩＩ)の化合物又はその反応性誘導体との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、化合物(ＩＩＩ)の反応性誘導体の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドンが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００３６】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(ＩＩＩ)の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。
反応温度は用いる化合物(ＩＩＩ)の反応性誘導体の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【００３７】
式(ＩＩ)の化合物は、上記特許文献１に記載された方法により製造することができる。また、式(ＩＩＩ)の化合物である(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【００３８】
製法(ｂ)
式(Ｉ)の化合物は、下記式(ＩＶ)
【００３９】
【化１５】
0003643107.tif 000009
で表される化合物又はその反応性誘導体と、下記式(Ｖ)
【００４０】
【化１６】
0003643107.tif 000010
で表される化合物とを反応させることにより製造することもできる。
【００４１】
式(ＩＶ)の化合物又はその反応性誘導体と式(Ｖ)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。
【００４２】
式(ＩＶ)の化合物の反応性誘導体としては、前記製法(ａ)のところで述べたものと同様の低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライドが挙げられる。また、式(ＩＶ)の化合物自体を用いる場合には、前記製法(ａ)のところで述べたものと同様の縮合剤の存在下に反応させることができる。使用する溶媒としては、前記製法(ａ)のところで示した溶媒が挙げられるが、化合物(ＩＶ)の反応性誘導体の種類等に従って適宜選択されるべきである。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、前記製法(ａ)のところで示した塩基が挙げられるが、式(Ｖ)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる化合物(ＩＶ)の反応性誘導体の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【００４３】
式(Ｖ)の化合物は、例えば下記チャート１で示される方法により製造することができる。
【化１７】
0003643107.tif 000011
【００４４】
(式中、Ｌ1及びＬ2は保護基を意味する)
上記チャート１の工程２は、前記製法(ａ)に記載の方法を用い、また工程１及び工程３は下記の脱保護反応を用いて行うことができる。
【００４５】
脱保護反応：
チャート１において、Ｌ1又はＬ2で表される保護基とは加水分解又は加水素分解により脱離し得る保護基を意味する。加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。
【００４６】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で水溶性の鉱酸や有機酸又はアルカリ性水溶液条件下又は適当な溶媒中の有機酸条件下で行われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜約１５０℃である。
【００４７】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
【００４８】
なお、保護基として加水分解によって脱保護できるＬ1及びＬ2を用いる場合は、それぞれ異なった条件で加水分解される保護基が用いられる。
【００４９】
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製される。
【００５０】
式(Ｉ)の化合物は、反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【００５１】
以下に、本発明の化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
試験化合物
(１)本発明の化合物
化合物２(実施例２の化合物)：(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩
【００５２】
(２)比較化合物
化合物Ｒ(参考例２の化合物)：(Ｒ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩(化合物２のエナンチオマー)
【００５３】
化合物Ａ：４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(４−テトラヒドロピランカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩・１／４水和物(特許文献１の実施例５の化合物)、融点：２３５〜２３７℃(エタノールから再結晶)
【００５４】
化合物Ｂ：４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−(２−フロイル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド・フマル酸塩・１／２水和物(特許文献１の実施例１９の化合物)、融点：１７９〜１８１℃(エタノールから再結晶)
【００５５】
化合物Ｃ(参考例３の化合物)：４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(３−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩(テトラヒドロフランの置換位置のみが本発明の化合物と異なるラセミ体)
【００５６】
(３)消化管運動促進剤又は消化管機能改善剤
シサプリド：[化学名：シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−〔３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル〕−３−メトキシ−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド；例えばMerck Index、第１２版、２３７７(１９９６)参照]メトクロプラミド：[化学名：４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−２−メトキシベンズアミド；例えばMerck Index、第１２版、６２２６(１９９６)参照]
【００５７】
試験例１：セロトニン４(５−ＨＴ4)受容体結合試験
５−ＨＴ4受容体膜標品の調製及び５−ＨＴ4受容体結合試験は、Ｇｒｏｓｓｍａｎらの方法〔British J. Pharmacol., 1993, 109, 618-624参照〕に準拠して行った。
Ｓｔｄ−Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット(体重３００〜４００ｇ)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス(Ｈｅｐｅｓ)緩衝液(５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃)を加え、テフロン(登録商標)ホモジナイザーでホモジナイズし、４８,０００×ｇ(４℃)で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
０.１ｎＭの[3Ｈ]−ＧＲ１１３８０８(ＧＲ１１３８０８：[１−[２−(メチルスルホニルアミノ)エチル]−４−ピペリジニル]メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレート)、受容体サンプル、及び試験化合物又は３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液(５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃)１ｍｌをアッセイチューブにて３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０.１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.７)４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳ ＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
[3Ｈ]−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度(ＩＣ50)を求めた。結果を表１に示す。
【００５８】
【表１】
0003643107.tif 000012
表１に示すように本発明の化合物のＩＣ50値はシサプリドよりも強い親和性を示した。
【００５９】
試験例２：ドーパミンＤ2受容体結合試験
Ｃｒｅｅｓｅ，Ｉ．ら[Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)参照]及びＰｅｒｏｕｔｋａ，Ｓ．Ｊ．及びＨａｍｉｋ，Ａ．[Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988)参照]の方法に準拠し、それぞれドーパミンＤ2受容体結合試験を行った。受容体標本としてラット脳より調製した粗シナプトゾーム膜分画を、また標識リガンドとして[3Ｈ]スピペロン(Ｄ2)を用いた。受容体標本とそれぞれの標識リガンドを含む緩衝液(最終容量１ｍｌ)を種々の濃度の試験化合物の存在下で一定時間インキュベーションした後、受容体に結合した放射性リガンドをセルハーベスター(ブランデル社製)を用いてフィルター上に分離した。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測定して全結合量を求めた。また、同時に測定した非標識リガンド[スピペロン(Ｄ2)]の過剰存在下での結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。試験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する濃度(ＩＣ50値)をプロビット法により算出した。結果を下記表２に示す。
【００６０】
【表２】
0003643107.tif 000013
【００６１】
ドーパミンＤ2受容体結合試験において、本発明の化合物はＩＣ50値が１００００ｎＭ以上であることから、ドーパミンＤ2受容体にはほとんど親和性を示さなかった。一方、化合物２のエナンチオマーである(Ｒ)光学異性体(化合物Ｒ)は、ＩＣ50値が９４８ｎＭであり、メトクロプラミドやシサプリドよりはやや弱いもののドーパミンＤ2受容体に親和性を示した。
【００６２】
試験例３：マウス排便試験
Ｓｔｄ−ｄｄｙ系雄性マウス(体重２５〜３０ｇ)を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。０.５％トラガント液に懸濁した試験化合物を経口投与し、３０、６０、１２０分後にそれぞれ便の重量を測定した。
効果判断は対照群(０.５％トラガント液投与群)と試験化合物との間でＤｕｎｎｅｔｔ検定により処理した。結果を表３に示す。
−：作用なし
＋：ｐ＜０.０５(促進)
＋＋：ｐ＜０.０１(著明促進)
【００６３】
【表３】
0003643107.tif 000014
【００６４】
表３から明らかなように、本発明の化合物(化合物２)は１.０ｍｇ／ｋｇ及び３.０ｍｇ／ｋｇの投与でいずれも強い排便促進作用を示した。一方、上記特許文献１の実施例５の化合物(化合物Ａ)は１.０ｍｇ／ｋｇ及び３.０ｍｇ／ｋｇの投与で作用を示さず、また該特許文献１の実施例１９の化合物(化合物Ｂ)は排便促進作用を示したもののその効果は化合物２よりも弱いものであった。テトラヒドロフラン環の結合位置のみが本発明の化合物と違う化合物Ｃ(ラセミ体)は３.０ｍｇ／ｋｇの投与で効果が認められたものの、本発明の化合物ほど強くはなかった。また、シサプリドは３.０ｍｇ／ｋｇ、更に３０ｍｇ／ｋｇの高用量でも排便促進作用を全く示さなかった。
【００６５】
試験例４：覚醒イヌ消化管運動試験
雄性ビーグル犬を用いて、ペントバルビタールによる全身麻酔下で開腹手術を行い、結腸の漿膜側筋層に、輪状筋の収縮運動が測定できるようにフォーストランスジューサー(Ｆ−１２１Ｓ；スターメディカル社)を縫着した。結腸には、上部から下部にわたり、３個または４個のフォーストランスジューサーを等間隔で縫着した。フォーストランスジューサーからの導線は、皮下を介してイヌの肩甲骨間の小切開を施した部分より体外に誘導し、保護ジャケットの袋の中に保護した。消化管運動の測定は、手術後２〜３週間後より行った。フォーストランス
ジューサーからの導線は、臓器運動専用テレメーターシステム(ＤＡＳ−８００Ｔ：スターメディカル)と接続し、収縮運動は接続したパソコンシステムにより解析し、記録した。試験化合物は、０.５％トラガント液に懸濁し、あらかじめ胃内に留置したカニューレを介して、食後１時間以上経過した後に投与した。測定は、投与後２時間行った。
試験化合物投与後２時間の内に、惹起した伝播性強収縮(ＧＭＣ)および排便が観察されたイヌの匹数を表４に示した。
【００６６】
【表４】
0003643107.tif 000015
【００６７】
表４から明らかなように、本発明の化合物はイヌの消化管運動試験においても、０.１ｍｇ／ｋｇ及び０.３ｍｇ／ｋｇの低用量でＧＭＣを惹起し、排便促進効果が認められた。一方、シサプリドでは、１０ｍｇ／ｋｇの高用量においてもほとんど排便促進効果を示さなかった。
【００６８】
試験例５：モルモット心電図試験(ＱＴｃ)
Ｓｔｄ：Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット(体重３５０〜５００ｇ)を使用し、ウレタン(１.５ｇ／ｋｇ、ｉｐ)で麻酔した。人工呼吸下、試験化合物を流速０.２ｍｌ／ｋｇ／分で１５分間静脈内持続注入し、最大量３０ｍｇ／ｋｇに設定し、下記数１に示す数式により心電図よりＱＴｃを求めた。
【００６９】
【数１】
0003643107.tif 000016
【００７０】
ＱＴ(秒)：心電図においてＱ波の始まりからＴ波の終わりまでの時間(通常、「秒」で表す)〔Expert Nurse Vol.3, No.13, １１月増刊, １９頁(１９８７)参照〕
ＲＲ(秒)：心電図においてＲ波のピークから次のＲ波のピークまでの時間(通常、「秒」で表す)
【００７１】
心電図ＱＴｃの解析にはフラクレット(「登録商標」)３.０(大日本製薬製)を用い、ＱＴｃ間隔を５％延長させる用量(ＥＤ5%)を算出した。結果を表５に示す。
【００７２】
【表５】
0003643107.tif 000017
【００７３】
消化管運動促進作用(消化管機能改善作用)を示す化合物の中で、シサプリドを代表とする一部のベンズアミド型の化合物は心臓へ悪影響をもたらすことが知られている。そこで、心臓に対する影響を調べる試験法の一つの指標として、汎用されているモルモットを用いた心電図上のＱＴｃ間隔を５％延長させる用量(ＥＤ5%)を求めた。
【００７４】
表５から明らかなように、モルモット心電図ＱＴｃ間隔に対してシサプリドのＥＤ5%値は０.３ｍｇ／ｋｇと極めて低用量であるのに対し、本発明の化合物のＥＤ5%値は２４.９ｍｇ／ｋｇと高用量であり、この結果から、本発明の化合物の臨床投与量においては、心臓への影響は極めて少ないものと考えられる。
【００７５】
一方、上記特許文献１の実施例５の化合物(化合物Ａ)のＥＤ5%値は１６.９ｍｇ／ｋｇと比較的高用量であるが、前記試験例３で示されたように本化合物の消化管運動促進作用がかなり弱いことから本発明の目的に合致するものではなかった。一方、該特許文献１の実施例１９の化合物(化合物Ｂ)のＥＤ5%値は３.２ｍｇ／ｋｇと低用量であり、心臓への影響が懸念される結果であった。また、テトラヒドロフラン環の置換位置のみが本発明の化合物と違う化合物Ｃは、化合物Ｂほど強くなかったが、かなり強いＱＴｃ間隔の延長作用が認められた。
【００７６】
試験例６：急性毒性
各群５匹以上のＳｔｄ−ｄｄｙ系雄性マウス(体重２５〜３０ｇ)を使用した。生理食塩水または１％乳酸溶液に溶解した試験化合物を静脈内投与し、投与後７日間にわたり死亡の有無を観察し、５０％致死量(ＬＤ50)を求めた。本願発明化合物は、ＬＤ50値が２００ｍｇ／ｋｇ以上の値であった。
【００７７】
以上の試験例１〜６の結果をまとめると、本願発明の化合物のみが下記に示す良好な結果を示した。
(１)消化管運動促進作用に関与する５−ＨＴ4受容体に対し、シサプリド以上の強い親和性を示した。
(２)マウスを用いた排便促進作用において、１.０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で顕著な促進作用を示した。
(３)イヌ消化管運動促進試験において、０.１ｍｇ／ｋｇの低用量において、半数近くの例数でＧＭＣを惹起し、且つ排便促進作用が観察された。
(４)モルモットでの心電図試験(ＱＴｃ)において、ＥＤ5%値が十分大きい値を示した。すなわち、予想される臨床投与量では心臓に対する影響はほとんどないと考えられる。
(５)ドーパミンＤ2結合試験において、ＩＣ50値が１００００ｎＭ以上と、極めて弱い親和性であった。すなわち、ドーパミン関係する副作用については懸念がないものと考えられる。
(６)マウス急性毒性試験において、本発明化合物のＬＤ50値が２００ｍｇ／ｋｇ以上の値であったことから毒性面においても問題がないと考えられる。
【００７８】
以上のことから、本発明の化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩は、(１)５−ＨＴ4受容体に対して強い親和性を示し、(２)動物実験における経口投与で強い排便促進作用等の消化管運動促進作用を有し、(３)心臓に対する影響も極めて少なく、しかも(４)副作用の原因となるドーパミンＤ2遮断作用がなく、選択的な５−ＨＴ4受容体アゴニストとして消化器系疾患又は障害の治療及び予防に用いることができる。特に、排便促進作用のように下部消化管に対して優れた運動促進作用を示すので、例えば、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘等の治療及び予防や内視鏡検査あるいはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療及び予防、並びにこれらの消化器系疾患及び胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患(精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など)や泌尿器系疾患(尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)の治療及び予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療及び予防に用いることができるので消化管運動促進剤(消化管機能改善剤)として特に有用である。
【００７９】
本発明の化合物について特筆すべきことは、上記薬理試験の結果で示されるように、強い５−ＨＴ4受容体アゴニスト活性と強い排便促進作用を有し、且つ、副作用につながるドーパミンＤ2受容体遮断作用がなく、心臓への影響が極めて少ないという優れた有用性をもっていることである。
【００８０】
本発明の化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩の投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０.０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００８１】
本発明の化合物又はその製薬学的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、且つ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００８２】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、貼付剤、舌下剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。
【００８３】
これらの製剤は、本発明の化合物又はその製薬学的に許容される酸付加塩を０.０１％以上、好ましくは０.１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【００８４】
【実施例】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。
【００８５】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【００８６】
[1Ｈ−ＮＭＲ]
ｓ  ：単一線、
ｄ  ：二重線、
ｔ  ：三重線、
ｍ  ：多重線、
ｂｒ-ｄ  ：幅広い二重線、
Ｊ  ：結合定数。
【００８７】
実施例Ａ：
４−アミノ−１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造
【００８８】
(１)１−(１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル)−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン１０.０ｇのエタノール１００ｍｌと水１０ｍｌの溶液中に、１０％パラジウム炭素１.２ｇを加え、中圧下(３.０ｋｇ／ｃｍ2)室温で還元を行った。原料の消失を確認後(約２時間)、触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧で留去して粗製の４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−(４−ピペリジニルメチル)ピペリジン約７ｇを白色の固体として得た。
【００８９】
(２)上記生成物３.２ｇ、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸１.４ｇ、塩酸 １−エチル−３−(３―ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド２.５ｇ、クロロホルム１００ｍｌの混合物を室温下１５時間撹拌した。反応液を少量の飽和重曹水、続いて少量の飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出液：酢酸エチル−メタノール(９：１)]で精製して(Ｓ)−４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]ピペリジン２.１ｇを固体として得た。
【００９０】
(３)上記生成物２.１ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸３ｍｌを加え、室温下１時間撹拌した。溶媒と過剰のトリフルオロ酢酸を減圧で留去し、残渣にトルエンを加え、再度減圧で溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、それに少量の３０％炭酸カリウム水溶液を入れ、室温で激しく撹拌した。有機層を分取し、水層は更に２回クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去し、油状物として目的物１.６ｇを得た。
【００９１】
実施例１：
(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド(化合物１)の製造
【００９２】
【化１８】
0003643107.tif 000018
【００９３】
(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸７.４ｇ、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−(２−ピペリジニルメチル)−４−ピペリジニル]ベンズアミド２０ｇ、塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド１３.１ｇ、クロロホルム２００ｍｌの混合物を室温下一晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた残渣に酢酸エチル５０ｍｌを加えて室温下で攪拌した。析出した結晶を減圧下で濾過し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１(３０ｍｌ)で２回洗浄後、乾燥して目的物(化合物１)２２.６ｇを得た。融点：１４６〜１４８℃(酢酸エチルから再結晶)
【００９４】
1H-NMR(CDCl3、δppm): 0.98-1.29 (2H, m), 1.44-1.7 (2H, m), 1.7-2.3 (14H, m), 2.59 (1H, m), 2.73 (2H, br-d, J=11.6Hz), 3.01 (1H, m), 3.8-4.1 (5H, m), 3.89 (3H, s), 4.5-4.7 (2H, m), 6.29 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.5Hz), 8.10 (1H, s).
【００９５】
ＩＲスペクトル(νmaxcm-1)：3385, 3317, 1639, 1591, 1537.
【００９６】
元素分析値：Ｃ24Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ
理論値(％)：Ｃ，５９.６２；Ｈ，７.４０；Ｎ，１１.５９；Ｃｌ，７.３３
測定値(％)：Ｃ，５９.８６；Ｈ，７.１９；Ｎ，１１.５１；Ｃｌ，７.３１
【００９７】
実施例２：
(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩(化合物２)の製造
【００９８】
実施例１で得られた(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド１０.０ｇにエタノール１５０ｍｌを加え、外温約６０℃で加熱攪拌した。この溶液中にフマル酸２.４２ｇを加え、外温約８０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、析出した結晶を減圧で濾過した。エタノール３０ｍｌで２回洗浄し、乾燥することで目的物(化合物２)を１２.２ｇ得た。融点：２３２〜２３５℃
【００９９】
該化合物は、下記条件の高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で保持時間９.３６分を示し、光学純度は９９％ｅｅ以上であった(Ｒ体の保持時間は１１.４５分)。
[ＨＰＬＣ条件]
［ＨＰＬＣカラム]ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ(ダイセル化学工業株式会社製)：内径４.６ｍｍｘ２５０ｍｍ
[移動相]ヘキサン：エタノール：アセトニトリル：ジエチルアミン＝７０：２２：８：０.４
[流速]０.８ｍｌ／分
[カラム温度]３０℃
[検出波長]２８０ｎｍ
【０１００】
1H-NMR (DMSO-d6, δppm): 0.8-1.15 (2H, m), 1.45-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.1-2.35 (4H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.7-3.1 (3H, m), 3.88 (3H, s), 3.7-3.9 (3H, m), 3.97 (1H, br-d,J=12.5Hz), 4.31 (1H, br-d, J=12.8Hz), 4.63 (1H, t, J=6.5Hz), 5.94 (2H, s, NH2), 6.48 (1H, s), 6.60 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7.5Hz, CONH).
【０１０１】
ＩＲスペクトル(νmaxcm-1):3373, 1643, 1591, 1545.
【０１０２】
元素分析値：Ｃ24Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4
理論値(％)：Ｃ, ５６.５１；Ｈ，６.６１；Ｎ，９.４１；Ｃｌ，５.９６
測定値(％)：Ｃ，５６.４０；Ｈ，６.５０；Ｎ，９.３９；Ｃｌ，５.９６
【０１０３】
実施例３：
(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・マレイン酸塩(化合物３)の製造
【０１０４】
実施例１で得られた(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド２５ｇにエタノール１２５ｍｌを加えて室温で攪拌した。完全に溶解した後、マレイン酸６.６６ｇを加えてバス温１００℃で３時間加熱攪拌した。室温でゆっくりと放冷後、結晶を濾過し、エタノール３０ｍｌで２回洗浄した。結晶を乾燥して、エタノールを含有する粗結晶２９ｇを得た。この粗結晶２１.４ｇにエタノール８６ｍｌと水８.６ｍｌを加え、バス温度１００℃で加熱しながら攪拌した。結晶が完全に溶解した後、室温までゆっくりと放冷した。析出した結晶を濾過し、エタノール３０ｍｌで２回洗浄した後、結晶を乾燥して目的物(化合物３)１８ｇを得た。融点：２３２〜２３５℃
【０１０５】
元素分析値：Ｃ24Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4
理論値(％)：Ｃ，５６.５１；Ｈ，６.６１；Ｎ，９.４１；Ｃｌ，５.９６
測定値(％)：Ｃ，５６.３６；Ｈ，６.７１；Ｎ，９.４３；Ｃｌ，５.７１
【０１０６】
参考例１：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩(化合物ＲＳ)の製造
【０１０７】
実施例１における(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、実施例１及び実施例２と同様に反応・処理して目的物(化合物ＲＳ)を得た。融点：２２９〜２３４℃(エタノールから再結晶)
【０１０８】
参考例２：
(Ｒ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩(化合物Ｒ)の製造
【０１０９】
実施例１における(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりに(Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用い、実施例１及び実施例２と同様に反応・処理して目的物(化合物Ｒ)を得た。融点：２２８〜２３０℃(エタノールから再結晶)
【０１１０】
参考例３：
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(３−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド(化合物Ｃ)の製造
【０１１１】
実施例１における(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を用い、実施例１と同様に反応・処理して目的物(化合物Ｃ)を得た。融点：１７９〜１８０℃(酢酸エチルから再結晶)
【０１１２】
製剤例１：錠剤の製造
・(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩(化合物２)・・・・・・・・・・・・・・・・    ５ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ８０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ３０ｇ
結晶セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・    ３ｇ
【０１１３】
上記成分を常法により混和造粒後、軽質無水ケイ酸(０.７ｇ)及びステアリン酸マグネシウム(１.３ｇ)を加え、１錠あたり１４５ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。
【０１１４】
製剤例２：カプセル剤の製造
・(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩(化合物２)・・・・・・・・・・・・・・・・      ５ｇ
・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  １６５ｇ
・トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・    ２２ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・   ３.５ｇ
・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・   １.８ｇ
・ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・   ２.７ｇ
【０１１５】
常法により、上記成分を混合、造粒し、１０００カプセルに充填する。
【０１１６】
製剤例３：散剤の製造
・(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩(化合物２)・・・・・・・・・・・・・・・    １０ｇ
・乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ９６０ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・  ２５ｇ
・軽質無水ケイ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ５ｇ
【０１１７】
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。
【０１１８】
0003643107.tif 000019
【０１１９】
(Ｓ)−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−(２−テトラヒドロフリルカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ベンズアミド・フマル酸塩(化合物２)及びソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター(０.２２μｍ)で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌する。
【０１２０】
【発明の効果】
式(Ｉ)で表される本発明の化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩は５−ＨＴ4受容体に対して高い親和性と強い排便促進作用を示すだけでなく、ドーパミンＤ2受容体遮断作用がなく、心臓への影響が少ないなど副作用が極めて弱いことから、消化器系疾患(過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘など)、中枢神経系疾患(精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など)、泌尿器系疾患(尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害)のような各種疾患の治療及び予防に、また前記各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常(例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など)の治療及び予防に用いることができ、特に消化管運動促進剤(消化管機能改善剤)として有用である。また、式(ＩＩＩ)で表される化合物は式(Ｉ)の化合物の製造中間体として有用である。