(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮吸収性薬物及び／又は外皮用薬物と粘着剤とを一体化させ支持体に塗布してなる水を含有しない経皮適用製剤を製造するに際し、粘着剤を（ａ）カルボキシル基又はその塩を化学構造中に有し、１価の低級アルコールに可溶性の高分子物質を（ｂ）１価の低級アルコールに溶解させた組成物Ａと（ｃ）アルミニウムせっけん及び／又はマグネシウムせっけんを（ｄ）多価アルコールに溶解ないし分散させた組成物Ｂとを混合して製造することを特徴とする水を含有しない経皮適用製剤の製造方法。
【請求項２】
高分子物質がメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体であり、１価の低級アルコールがエタノール及び／又はイソプロピルアルコールである請求項１記載の方法。
【請求項３】
組成物Ａと組成物Ｂとの混合物を加熱してゲル化を促進させる工程を含む請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
組成物Ａと組成物Ｂの混合物にパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、フタル酸及びサリチル酸からなる群から選ばれる有機酸を加えてゲル化を促進させる工程を含む請求項１又は２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は経皮用粘着剤組成物に関するものであり、特に、本発明は薬物の経皮吸収性が改善された無水型の経皮適用製剤の製造方法に関するものである。
【０００２】
【背景の技術】
薬剤を経皮適用製剤として経皮吸収させて投与する方法は、注射剤や経口剤の投与と比較して、有効血中濃度の持続化による投与回数の減少化、最高血中濃度の低下による副作用の回避、注射や点滴投与時の苦痛の除去、在宅治療への可能性、経口投与における初回通過効果の回避、患者のコンプライアンスおよびクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の改善等、が期待される。
【０００３】
しかし、大部分の薬物は皮膚透過が困難な物質が多く、吸収促進剤の配合により経皮吸収性を向上させる事が必要となって来る。従来、経皮吸収促進剤としては極性の異なる多くの物質が見い出されているが、その中でもエタノールやプロピレングリコールなどの一価もしくは多価の低級アルコール類は、それ自体吸収促進作用を持つが、それだけではなく更に他の吸収促進剤の効果を相乗的に増加する効果も合わせ持つといわれている。かかる経皮適用製剤用組成物として、アルコール類を含む基剤に様々な経皮吸収促進剤を組み合わせた組成物が種々提案されている（ＷＯ ９２／１９２７１号公報、特開平６−３２１７７１号公報等参照）。しかしながら、これら従来の低級アルコール類と吸収促進剤とが配合された経皮適用製剤用組成物においては、実際に患者に適用する場合、特別な製剤化技術が要求され、期待するほどの経皮吸収性効果が得られているとはいえない。
【０００４】
これを製剤化するための技術として、カルボキシル基及びその塩類を構造中に有する水溶性の高分子を水中で架橋剤と反応させることにより、自己保形性や粘着性を持つゲル体を形成させたもの（特公昭６１−４１９２６号公報参照）に、低級アルコール類を配合させることが考えられるが、多量の低級アルコール類を配合する事は非常に困難であり、配合できてもその種類や量は制限され良好な物性を保ったまま十分な促進効果を得ることは難しい。
【０００５】
また、多価アルコールに溶解した水溶性高分子を、２個以上のエポキシ基を有する化合物や多価金属化合物等を用いて架橋した親水性経皮投与製剤が提案されているが（特公平７−８７８４号公報参照）、多価アルコールだけではその経皮吸収促進効果は低い。それだけではなく、経皮吸収性を上げるための経皮吸収促進剤を配合しようとしても、経皮吸収促進剤には疎水性物質が多いため、その種類や量は制限され十分な促進効果を得ることは困難である。
【０００６】
また、多量のアルコールを含有させたゲル貼付剤用の基剤が提案されているが（特開平６−１２８１５１号公報参照）、高分子の架橋剤として水溶性のアルミニウム塩を用いているため、これを溶解させるために水や極性の高い溶剤が必要となる。それゆえ、疎水性の高い物質（例えば、経皮吸収促進剤等）を高濃度に配合した時に、アルミニウム塩の溶解性の低下によりゲル強度が低下するため、良い物性の状態を維持しながら高い経皮吸収性を得ることは難しい。
【０００７】
経皮適用製剤には目的に応じた吸収促進剤の配合が求められ、それを生かすことのできる低級アルコール類や経皮吸収促進剤を配合できる製剤は、臨床上テープ剤やパップ剤、パッチ剤等に限定されている。しかし、これらの製剤においても製剤化を行うためには多くの問題点を有し、実用に耐え得る製剤は皮膚透過性の高い薬物か、有効血中濃度の低い薬物に限定される。
【０００８】
他方、従来のテープ剤は油溶性物質を基剤とするために、吸収促進剤である低級アルコール類等の配合が難しく、たとえ配合しても相溶性が悪く、基剤から滲み出してしまうため、本来の機能を発揮し得ないばかりではなく、使用感の点でも良好なものとはいえず製品開発の障害となっている。
【０００９】
また、従来のパップ剤においては、多量の低級アルコール類を配合する事は非常に困難であり、ゲル体の自己保形性が保てなくなったり、べたつきや皮膚残りを生じたり、また、離しょう液が生じたり、粘着力が低下する等の欠点を有していた。
【００１０】
更に、従来のパッチ剤の形態では、その構造の複雑さゆえ適用部位や面積が制限されコストも高い。放出制御膜を有するものに関しては、それにより皮膚透過性の低減をきたすことが予想され、加えて皮膚との密着性を良くするように放出膜に粘着剤層を有する場合、粘着剤層により更なる皮膚透過性の減少が生じる可能性がある。またリザーバー中の製剤の漏出やアルコール等揮発成分の蒸散を防ぐため気密性を高める工夫がなされているので、皮膚刺激を生じやすいという欠点を有する。
【００１１】
以上のように、経皮適用製剤においては、従来薬物の経皮吸収性あるいは有効血中濃度を高めるだけでなく、使用感の優れた副作用の少ない製剤を開発するための工夫、改善が試みられているが、未だ充分に満足のいく製剤が開発されるに至っていないのが実状である。
【００１２】
【発明の開示】
本発明者らは上記問題点を解決するため鋭意研究を進めた結果、カルボキシル基又はその塩を構造中に有する高分子物質を１価の低級アルコール類に溶解した溶液に適宜な量の金属せっけんを含有する多価アルコールを溶解させることにより、低級アルコール類を高濃度で含有せしめることができ、かつ適度な粘着性と保形成とを有し、薬物の皮膚透過性と利用率の非常に高い経皮適用製剤を開発することに成功した。
【００１３】
即ち、本発明は、経皮吸収性薬物及び／又は外皮用薬物と粘着剤とを一体化させ支持体に塗布してなる水を含有しない経皮適用製剤を製造するに際し、粘着剤を（ａ）カルボキシル基又はその塩を化学構造中に有し、１価の低級アルコールに可溶性の高分子物質を（ｂ）１価の低級アルコールに溶解させた組成物Ａと（ｃ）アルミニウムせっけん及び／又はマグネシウムせっけんを（ｄ）多価アルコールに溶解ないし分散させた組成物Ｂとを混合して製造することを特徴とする水を含有しない経皮適用製剤の製造方法を提供するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明に係る経皮用粘着剤組成物は、上記（ａ）〜（ｃ）の各成分から構成されることにより、粘着剤層中に８０％以上もの１価の低級アルコール（以下「低級アルコール」と称する）を含有させることが可能となるので、製剤の厚みが薄くても多量の低級アルコール類を含有せしめることができる。また、薬物や経皮吸収促進剤は低級アルコール類に溶解性の高いものが多いので、薬物や経皮吸収促進剤を任意の濃度で含有することが可能となり、そのため薬物を大量投与、そして多種の薬物を経皮的に投与することが可能となったものである。
【００１５】
更に、本発明に係る経皮適用製剤は、その支持体であるバッキングの素材や透湿度を変えたり、低級アルコール類の成分比率を変化させたり、また、吸収促進剤の種類や量を変えたりすることにより、製剤中の薬物の量が減少しても持続性を持たせることが可能となり、薬物吸収率を大きく向上せしめるものである。このことは、生物学的利用率を増加させることにつながり、薬物の投与量、投与回数の減少そして患者のコンプライアンスの改善等に寄与するものである。
【００１６】
本発明に係る経皮用粘着剤組成物の製造方法としては、本来低級アルコールや多価アルコールに溶解性が低い金属せっけんの溶解性を上げることでゲル化を促進し、適度なゲル強度と粘着性のある組成物とする方法が適用される。以下にその好ましい方法を例示する。
【００１７】
（１）前記した（ａ）成分を（ｂ）成分の低級アルコール類に溶かした溶液Ａと、（ｃ）成分の特定の金属せっけんを（ｄ）成分の多価アルコール類に溶解ないし分散させ、これに必要に応じて他の成分を混合した液Ｂとを適当な割合で混合したのち、いったん加熱し、その後必要に応じて加温してゲル化を進行させる製造方法。この加熱操作を行わないとそのゲル化速度が遅く、場合によってはゲル化がほとんど進行しない場合がある。加熱操作をすることなく大量の（ｃ）成分を混合することによりゲル化する場合があるが、この混合物は経時的に硬くなり粘着力も低下するため好ましくない。
【００１８】
(２)  ＡにＢを混合したものに適量の有機酸を加えて室温でゲル化を進行させる製造方法。この有機酸は、ゲル化を促進する効果を奏する場合がある。
【００１９】
ここで用いられる有機酸としては、特に限定されないが、通常外用製剤に添加剤として使用されるパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸等の他、これら有機酸の無水物やグルコノ−δ−ラクトン等もあげられる。
【００２０】
(３)  (１)と(２)を組み合わせて行う製造方法。有機酸を加える工程は加熱の前後いずれでもかまわないが、有機酸の種類や量によってはゲル形成を阻害する場合もあるし、ゲル化が急速に進行し、塗工等それ以降の工程に支障をきたす場合があるので、その選択には特別の配慮が必要である。
【００２１】
本発明に係る経皮用粘着剤組成物において、（ａ）成分の高分子物質としては、その構造中にカルボキシル基及び／又はその塩を有し低級アルコールに可溶性の高分子物質であれば特に限定されず、例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、カルボキシメチルセルロースやそれらの塩等があげられる。また、従来公知の高分子物質、例えばポリビニルアルコールやポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセトアミド等の構造中の一部に、カルボキシル基が導入された高分子物質を用いることもできる。更に、これらの高分子物質は構造中のカルボキシル基を一部エステル化やエーテル化したものも用いることができる。これらの高分子物質は単独でも、２種以上組み合わせて使用することもできる。
【００２２】
（ｂ）成分の低級アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール等が挙げられ、中でもエチルアルコール、イソプロピルアルコールが好ましい。（ｄ）成分の多価アルコールとしてはエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、グリセリン等や、重合度の低いポリエチレングリコールやポリプロピレングリコール等も挙げられ、中でもプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールが望ましい。
【００２３】
（ｃ）成分としては、マグネシウムせっけんとしてステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム等が、アルミニウムせっけんとしてステアリン酸アルミニウム、ベヘン酸アルミニウム、オクタン酸アルミニウム等があげられる。これらの金属せっけんは単独でも、２種以上組み合わせても使用することができる。
【００２４】
高分子物質と金属せっけんの比率は以下に示す範囲が望ましいが、添加剤等によりその最適な範囲は大きく変化するので、この範囲にとどまるものではない。高分子物質と金属せっけんの好ましい比率は、高分子物質１００重量部に対して金属せっけん５重量部から２００重量部、更に好ましくは１０重量部から１００重量部である。この範囲を逸脱するとゲル体の自己保形性が保てなくなったり、離しょう液が生じたり、粘着力が低下したりする。
【００２５】
経皮吸収性薬物、外皮用薬物としては特に限定されず、通常経皮的に投与可能で、全身作用或いは局所作用が期待される薬物一般に適用し得る。かかる医薬化合物としては中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官用及び肛門用薬、外皮用薬、ビタミン剤、腫瘍用薬、アレルギー用薬等について、以下のような薬物を例示することができる。
【００２６】
中枢神経系用薬としては、アルプラゾラム、オキサゾラム、クロチアゼパム、ジアゼパム、トフィソパム、フルジアゼパム、ブロマゼパム、ロフラゼプ酸エチル等の催眠鎮静剤，抗不安剤、エトスクシミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、フェノバルビタール等の抗てんかん剤、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、塩酸チアラミド、塩酸ブプレノルフィン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、臭化水素酸エプタゾシン、スリンダク、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、ペンタゾシン、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム等の解熱鎮痛消炎剤、エチゾラム、塩酸クロカプラミン、塩酸マブロチリン、塩酸ミアンセリン、塩酸モサブラミン、スルピリド、ゾテピン、炭酸リチウム、ハロペリドール、ブロムペリドール等の精神神経作用剤、アニラセタム、塩酸アマンタジン、塩酸チアプリド、バクロフェン等のその他の中枢神経系用薬等があげられる。
【００２７】
末梢神経系用薬としては、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸メピバカイン、オキセサゼイン、リドカイン等の局所麻酔剤、カルバミン酸クロルフェネシン、臭化ベクロニウム、ダントロレンナトリウム、メシル酸プリジノール等の骨格筋弛緩剤、塩化アセチルコリン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸トラゾリン、臭化ジスチグミン、ネオスチグミン等の自律神経剤、アフロクァロン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、塩酸トルペリゾン、臭化水素酸スコポラミン、臭化ブチルスコポラミン、バクロフェン等の鎮けい剤等があげられる。
【００２８】
循環器官用薬としては、アミノフィリン、塩酸エチレフリン、塩酸エフェドリン、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、デノパミン、ユビデカレノン等の強心剤、アテノロール、塩酸アロチノロール、塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、酒石酸メトプロロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール等の不整脈用剤、アゾセミド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリクロルメチアジド、フロセミド等の利尿剤、アラセプリル、塩酸アモスラロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸テモカプリル、塩酸テラゾシン、塩酸ニカルジピン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、塩酸マニジピン、塩酸ラベタロール、カプトプリル、シラザプリル、ニルバジピン、マレイン酸エナラプリル、メシル酸ドキサゾシン、リシノプリル等の血圧降下剤、塩酸ミドドリン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等の血管収縮剤、塩酸ジルチアゼム、塩酸ニカルジピン、塩酸ベニジピン、硝酸イソソルビド、ニコランジル、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン等の血管拡張剤、エラスターゼ、クリノフィブラート、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート等の高脂血症用剤等があげられる。
【００２９】
呼吸器官用薬としては、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムヘキシン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン等の鎮咳去たん剤、塩酸クレンブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、ツロブテロール、テオフィリン、硫酸サルブタモール等の気管支拡張剤等があげられる。
【００３０】
消化器官用薬としては、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩酸セトラキサート、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、シメチジン、スルピリド、テプレノン、ニザチジン、ファモチジン等の消化性潰瘍用剤、塩酸グラニセトロン、シサプリド、ドンペリドン、マレイン酸トリメブチン等の制吐剤等があげられる。
【００３１】
ホルモン剤としては、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン等の副腎ホルモン剤、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン等の男性ホルモン剤、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、ノルエチステロン、プロゲステロン等の卵胞ホルモン及び黄体ホルモン剤、ノルゲストレル・エチニルエストラジオール等の混合ホルモン剤等があげられる。
【００３２】
泌尿生殖器官及び肛門用薬としては、塩酸オキシブチニン等の泌尿器官用剤、塩酸タムスロシン、塩酸フラボキサート、塩酸プロピベリン、塩酸リトドリン等のその他の泌尿生殖器官及び肛門用薬等があげられる。
【００３３】
外皮用薬としては、アルクロメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、フルオシノニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン等やこれらの吉草酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸等の有機酸塩等の副腎皮質ホルモン剤、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、ハッカ油、カンフル、クロタミトン、ピロキシカム、フェルビナク、スプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン等の鎮痛、鎮痒、収れん、消炎剤、サリチル酸、尿素等の皮膚軟化剤等があげられる。
【００３４】
ビタミン剤としては、アルファカルシドール、カルシトリオール、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ及びＤ剤、塩酸チアミン、コカルボキシラーゼ、フルスルチアミン等のビタミンＢ１剤、フラビンアデニンジヌクレオチド、酪酸リボフラビン等のビタミンＢ２剤、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６剤、コバマミド、メコバラミン等のビタミンＢ１２剤、アスコルビン酸等のビタミンＣ剤、酢酸トコフェロール等のビタミンＥ剤、フィトナジオン等のビタミンＫ剤等があげられる。
【００３５】
その他の代謝性医薬品としては、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド等の痛風治療剤、エパルレスタット、インスリン、グリクラジド、グリベンクラミド等の糖尿病用剤、アルファカルシドール、エルカトニン、イプリフラボン、サケカルシトニン、カルシトリオール等の骨代謝改善剤等があげられる。
【００３６】
腫瘍用薬としては、チオテパ、ブスルファン等のアルキル化剤、テガフール、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン等の代謝拮抗剤、クエン酸タモキシフェン、クレスチン、カルボプラチン、シスプラチン、ビシバニール等のその他の腫瘍用剤等があげられる。
【００３７】
アレルギー用薬としては、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸プロメタジン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、ブシラミン等の刺激療法剤、イブジラスト、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン、塩酸オザグレル、オキサトミド、クロモグリク酸ナトリウム、テルフェナジン、トラニスト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン等のその他のアレルギー用薬等があげられる。更に、塩酸モルヒネや硫酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、塩酸ペチジン等の麻薬性鎮痛剤等もあげることができる。
【００３８】
経皮吸収促進剤としては、通常、経皮適用製剤に使用されるものであればよく、特に限定されないが例えば高級アルコール類、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、尿素類、ピロリドン誘導体、有機酸、有機酸エステル類、テルペン類、精油、炭化水素、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、エイゾン（化学名：１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、クロタミトン、シクロデキストリン、チオグリコール酸カルシウム等があげられ、これらの成分は単独あるいは二種以上を同時に用いることができる。
【００３９】
高級アルコール類としては、たとえばヘプチルアルコール、オクチルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルアルコール、メリシルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、等があげられる。これらの内、特にオクチルアルコール、ノニルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール等が好ましい。
【００４０】
高級脂肪酸としては、例えば炭素数６〜３２の飽和または不飽和脂肪酸があげられ、具体的には例えばカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘブタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジン酸等があげられる。これらの内、特にミリスチン酸、オレイン酸、リノール酸等が好ましい。
【００４１】
高級脂肪酸エステルとしては例えば（Ａ）炭素数１０〜３２の脂肪酸エステルと炭素数１４〜３２の脂肪族一価アルコールとのエステル、（Ｂ）炭素数１０〜２２の飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルまたはそれらの水素添加物があげられ、具体的には例えば（Ａ）としてパルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等の脂肪酸エステル、ラノリン、蜜蝋、鯨蝋、セラミック蝋等の動物由来の天然蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋の如き植物油来の天然蝋があげられる。また（Ｂ）としてグリセリルモノラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレート等があげられる。これらの内、特にグリセリルモノラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオレート等が好ましい。
【００４２】
尿素類としては、例えば尿素、チオ尿素等があげられ、更にピロリドン誘導体としては、例えば２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピロリドン、１−エチルピロリドン等があげられる。この内、特に尿素、１−メチル−２−ピロリドン等が好ましい。
【００４３】
有機酸としては、乳酸、プロピオン酸、ケイ皮酸、ニコチン酸、フタル酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等があげられる。有機酸エステル類としては乳酸エステル類等があげられる。この内、特に乳酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸ラウリル等が好ましい。
【００４４】
テルペン類としてはテルピネオール、シネオール、メントール、イソメントール、メントン、ピペリトン、プレゴン、イオノン、カルボン、リモネン、カンフル、ボルネオール等があげられる。精油としてはこれらのテルペン類を主成分とするハッカ油、テレビン油、ユーカリ油、オレンジ油等があげられる。この内、特にメントール、リモネン、ハッカ油、ユーカリ油等が好ましい。
【００４５】
炭化水素としては例えば炭素数１２〜３２の炭化水素があげられ、具体的には種々の炭化水素の混合物である流動パラフィン、分枝状パラフィン、固形パラフィン、白色ワセリン、スクワラン、スクワレン等があげられるが、この内、特に流動パラフィン、スクワラン、スクワレン等が好ましい。
【００４６】
本発明に係る経皮用粘着剤組成物には、上記の各成分のほか、必要に応じて従来の経皮適用製剤に慣用されている粘着付与剤、軟化剤、酸化防止剤、老化防止剤、充填剤等を配合することもできる。粘着付与剤としては、基剤との相溶性がよいものがよく、例えばポリテルペン樹脂、ロジンもしくはそのエステル、フェノール樹脂等があげられる。さらにパラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール等の保存剤の他、着香料等も添加することができる。更には各種の乳化剤、分散剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤および懸濁剤等を含有させることもできる。
【００４７】
ｐＨ調整剤としては製剤技術の分野で使用し得るものであれば、特に限定されないが例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸あるいはこれらの塩、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸あるいはこれらの塩、及び水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基、アンモニア、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン等有機塩基があげられる。
【００４８】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等があげられる。
【００４９】
次に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例により限定されるものではない。
【００５０】
【実施例】
実施例１
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別にプロピレングリコールを３０部、ステアリン酸アルミニウム１０部及びジイソプロパノールアミン５部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを２０：９の割合に混合し加熱後、これをポリエチレンテレフタレートフィルム（以下ＰＥＴフィルム）に不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ2・２４ｈ）に塗工し、更に剥離紙で覆い、加温してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤用基剤を得た。
【００５１】
実施例２
ポリアクリル酸１０部及びエタノール９０部を混合分散し、溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコールを２０部及びステアリン酸アルミニウム１５部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを２０：７の割合に混合し加熱したのち全重量の約２０重量％を攪拌しながら揮発させ、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ2・２４ｈ）に塗工し、更に剥離紙で覆い、加温してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤用基剤を得た。
【００５２】
実施例３
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別にプロピレングリコールを３０部、ステアリン酸マグネシウム１０部及びジイソプロパノールアミン１０部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを２：１の割合に混合し加熱後、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ2・２４ｈ）に塗工し、更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤用基剤を得た。
【００５３】
実施例４
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及びイソプロピルアルコール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコールを３０部、ステアリン酸アルミニウム１０部及びジイソプロパノールアミン５部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを２０：９の割合に混合したのち適量のサリチル酸を加え混合し、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム(透湿度：３８４ｇ／ｍ2・２４ｈ）に塗工し、更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤用基剤を得た。
【００５４】
実施例５
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体３部及びエタノール２５部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコールを６０部、ステアリン酸アルミニウム２５部、ジイソプロパノールアミン２０部、１−メチル−２−ピロリドン２０部及びジブチルヒドロキシトルエン２部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを１３：６の割合に混合し加熱した液をＣとし、Ｃ及びメシル酸プリジノールを１９：１の割合で混合した後、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３４５ｇ／ｍ2・２４ｈ）に１cm2あたり約１mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙で覆い、加温してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤を得た。
【００５５】
実施例６
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体３部及びエタノール２５部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコールを６０部、ステアリン酸アルミニウム１５部、ジイソプロパノールアミン５部、１−メチル−２−ピロリドン２０部、オレイン酸２０部及びジブチルヒドロキシトルエン２部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを９：４の割合に混合し加熱した液をＣとし、Ｃ及びフルルビプロフェンを１９：１の割合で混合した後、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３４５ｇ／ｍ2・２４ｈ）に１cm2あたり約１mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙で覆い、加温してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤を得た。
【００５６】
実施例７
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体３部及びエタノール２５部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、数時間加熱溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコールを６０部、ステアリン酸アルミニウム２０部、ステアリン酸５部、ジイソプロパノールアミン５部、１−メチル−２−ピロリドン２０部、ｌ−メントール２０部及びジブチルヒドロキシトルエン２部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを１３：６の割合に混合し数分間加熱した液をＣとし、Ｃ及びフルルビプロフェンを１９：１の割合で混合した後、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３４５ｇ／ｍ2・２４ｈ）に１cm2あたり約１mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙で覆い、加温してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤を得た。
【００５７】
実施例８
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコールを１２０部、ステアリン酸アルミニウム２０部、ステアリン酸５部、ジイソプロパノールアミン２０部、１−メチル−２−ピロリドン２４部、オレイルアルコール２４部、ジブチルヒドロキシトルエン２部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを７：５の割合に混合し加熱したのち、全量の約１５重量％を攪拌しながら揮発させた液をＣとする。Ｃ及び硝酸イソソルビトを２３：２の割合で混合したのち適量の乳酸を加え攪拌し、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ2・２４ｈ）に１cm2あたり約２.２５mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤を得た。
【００５８】
実施例９
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコールを１２０部、ステアリン酸アルミニウム２０部、ステアリン酸５部、ジイソプロパノールアミン２０部、１−メチル−２−ピロリドン２４部、オレイルアルコール２４部、ジブチルヒドロキシトルエン２部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを７：５の割合に混合し加熱したのち、全量の約１５重量％を攪拌しながら揮発させた液をＣとする。Ｃ及びエストラジオールを６２：１の割合で混合したのち適量の乳酸を加え攪拌し、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ2・２４ｈ）に１cm2あたり約０.４mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤を得た。
【００５９】
実施例１０
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、加熱溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコールを１２０部、ステアリン酸アルミニウム２０部、ステアリン酸５部、ジイソプロパノールアミン２０部、１−メチル−２−ピロリドン２４部、オレイルアルコール２４部、ジブチルヒドロキシトルエン２部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを７：５の割合に混合し加熱したのち、全量の約１５重量％を攪拌しながら揮発させた液をＣとする。Ｃ及びエストラジオールを１２４：１の割合で混合したのち適量の乳酸を加え攪拌し、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３８４ｇ／ｍ2・２４ｈ）に１cm2あたり約０.２mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙で覆い、静置してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤を得た。
【００６０】
実施例１１
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体１０部及びエタノール９０部を混合分散し、溶解補助剤として濃塩酸数滴を加えた後、数時間加熱溶解した液をＡとする。別に１，３ブチレングリコールを６０部、ステアリン酸アルミニウム２０部及びジイソプロパノールアミン１０部、オレイン酸６部を溶解混合した液をＢとする。
Ａ及びＢを２５：１２の割合に混合し加熱した後、全量の約３０重量％を撹拌しながら揮散させた液をＣとし、Ｃ及び塩酸ブプレノルフィンを３３：１の割合で混合した後、これをＰＥＴフィルムに不織布を張り合わせたフィルム（透湿度：３４５ｇ／ｍ2・２４ｈ）に１cm2あたり約０.４mgの薬物量になるように塗工し、更に剥離紙で覆い、加温してゲル化させた後、適当な大きさに裁断して経皮適用製剤を得た。
【００６１】
【比較例】
比較例１
精製水５５.９部に酒石酸０.９部、メシル酸プリジノール０.５部を加え溶解した液をＡとする。別にグリセリン３０部、軽質無水ケイ酸２部、ポリアクリル酸ナトリウム５部、カルボキシビニルポリマー１部、繊維素グリコール酸ナトリウム１部、水酸化アルミニウム０.０７部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０.３部、ソルビタン脂肪酸エステル０.３部、ハッカ油１部を加え混合した後、Ａを徐々に加え均一に混合した。これを不織布上に展延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
【００６２】
比較例２
市販のフルルビプロフェン含有貼付剤（ゼポラスR：三笠製薬(株)、薬物量：１cm2当たり約０.３mg）を適当な大きさに裁断して試験に用いた。
【００６３】
比較例３
市販品である硝酸イソソルビト含有テープ剤（フランドールRテープＳ：トーアエイヨー(株)，山之内製薬(株)、薬物量：１cm2当たり１mg）を適当な大きさに裁断して試験に用いた。
【００６４】
比較例４
市販品であるエストラジオール含有パッチ剤（エストラダームRＴＴＳR：日本チバガイギー(株)、薬物量：１cm2当たり０.４mg）を試験に用いた。
【００６５】
比較例５
市販品である塩酸ブプレノルフィン含有坐剤（レペタン坐剤R：大塚製薬(株)、薬物量：１個中０.４mg）のヒト血中動態のデータである。
【００６６】
【試験例】
試験例１
実施例５に示した経皮適用製剤を調製し、比較例１に示したメシル酸プリジノール含有貼付剤（特開平６−３３６４３４）との皮膚透過性の比較試験を行った。
【００６７】
皮膚透過性試験：
１）使用動物  雄性ヘアレスラット８週齢
２）実験装置
実施例においては、２−チャンバー拡散セルの片側にオープンセルを装着したもの（図１参照）を、比較例においては、薬物適用量を同じにするためフランツ型のセルを使用した。
【００６８】
３）実験方法
実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛したヘアレスラットの腹部皮膚を、麻酔下に摘出した。摘出皮膚をセルに固定し、ドナー側に実施例５及び比較例１の製剤を適用し、レセプター側にｐＨ５.０の酢酸緩衝液を適用した。実験中セルを３７℃に保ち、レセプター液をマグネチックスターラーで撹拌した。
所定時間ごとにレセプター側から一定量を採取し、高速液体クロマトグラフィーにより、メシル酸プリジノールの累積透過量を測定した。
【００６９】
４）結果
結果を表１及び図２に示した。
本発明品は比較例の貼付剤と比較し、１／３以下の面積であるにも関わらず、５倍以上高い透過性を示した。その透過率も２４時間で、比較例の約１３％と比較して、本発明品は約７５％と高い値であった。
【００７０】
【表１】
0003715361.tif 000002
【００７１】
試験例２
実施例６，７に示した経皮適用製剤を調製し、市販のフルルビプロフェン含有貼付剤（比較例２）との皮膚透過性の比較試験を行った。
【００７２】
皮膚透過性試験：
１）使用動物、実験装置
試験例１と同様のものを使用した。
【００７３】
２）実験方法
実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛したヘアレスラットの腹部皮膚を、麻酔下に摘出した。摘出皮膚をセルに固定し、ドナー側に実施例６，７及び比較例２の製剤を適用し、レセプター側にｐＨ７.４のリン酸等張緩衝液を適用した。実験中セルを３７℃に保ち、レセプター液をマグネチックスターラーで撹拌した。
所定時間ごとにレセプター側から一定量を採取し、高速液体クロマトグラフィーにより、フルルビプロフェンの累積透過量を測定した。
【００７４】
３）結果
結果を表２及び図３に示した。
本発明品は比較例の貼付剤と比較して、１／３以下の面積であるにも関わらず、いずれの場合も９倍以上高い透過量を示し、その８時間での透過率は比較例の約６％と比較し、驚くべきことに実施例は最大のもので約８０％であった。２４時間においては、比較例の約１０％と比較し、実施例はいずれも約９０％という高い透過率を示した。
【００７５】
【表２】
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【００７６】
試験例３
実施例６の経皮適用製剤を用いて、吸収動態を測定した。
１）実験方法
実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛した雄性ヘアレスラット（体重１５０〜２００ｇ）を背位固定した後、除毛部位に実施例６の製剤を２.２５cm2に裁断し適用した。所定時間ごとに頚静脈から採血を行い、高速液体クロマトグラフィーを用いて、血中のフルルビプロフェン濃度を測定した。また、実験終了後、製剤中の残量を測定した。
【００７７】
２）結果
結果を表３及び図４に示した。
本発明品は、持続して高い血中濃度を示した。また、実験終了後の製剤中の残量から計算された吸収率は約７０％で、試験例２における透過率と近い値であった。
【００７８】
【表３】
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【００７９】
試験例４
実施例８に示した経皮適用製剤を調製し、市販品である硝酸イソソルビト含有テープ剤（比較例３）との皮膚透過性の比較試験を行った。
【００８０】
皮膚透過性試験：
１）使用動物
試験例１と同様のものを使用した。
２）実験装置
試験例１の実施例で用いたものと同様のものを使用した。
【００８１】
３）実験方法
実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛したヘアレスラットの腹部皮膚を、麻酔下に摘出した。摘出皮膚をセルに固定し、ドナー側に実施例８及び比較例３の製剤を適用し、レセプター側には、生理食塩水とポリエチレングリコール４００を８：２の割合で混合した液を適用した。実験中セルを３７℃に保ち、レセプター液をマグネチックスターラーで撹拌した。
所定時間ごとにレセプター側から一定量を採取し、高速液体クロマトグラフィーにより、硝酸イソソルビトの累積透過量を測定した。
【００８２】
４）結果
結果を表４及び図５に示した。
本発明品は、比較例のテープ剤と比較し、半分以下の適用面積であるにもかかわらず約２倍の透過を示し、その透過は２４時間持続した。また、２４時間の透過率は比較例の約３７％に比較し、実施例は約６５％と高い透過性を示した。
【００８３】
【表４】
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【００８４】
試験例５
実施例９及び１０に示した経皮適用製剤を調製し、エストラジオール含有パッチ剤（比較例４）との皮膚透過性の比較試験を行った。
【００８５】
皮膚透過性試験：
１）使用動物
試験例１と同様のものを使用した。
２）実験装置
試験例１の比較例で用いたものと同様のものを使用した。
【００８６】
３）実験方法
実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛したヘアレスラットの腹部皮膚を、麻酔下に摘出した。摘出皮膚をセルに固定し、ドナー側に実施例９、１０及び比較例４の製剤を適用し、レセプター側には、ｐＨ７.４のリン酸等張緩衝液とポリエチレングリコール４００を１：１の割合で混合した液を適用した。実験中セルを３７℃に保ち、レセプター液をマグネチックスターラーで撹拌した。
所定時間ごとにレセプター側から一定量を採取し、高速液体クロマトグラフィーにより、エストラジオールの累積透過量を測定し、単位面積当たりの透過速度を算出した。
【００８７】
４）結果
結果を表５及び図６に示した。
本発明品は、比較例のパッチ剤と比較し、投与量が同じ場合には約１０倍高い透過速度を、投与量を１／２にしても約５倍以上高い透過速度を２４時間以上持続した。
【００８８】
【表５】
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【００８９】
試験例６
試験例５で用いた経皮適用製剤を用いて、吸収動態を比較した。
１）実験方法
実験前日に腹部被毛を電気バリカンで除毛した雄性ヘアレスラット（体重１５０〜２００ｇ）を背位固定した後、除毛部位に比較例４の製剤及び実施例９の製剤を５cm2に裁断したものを適用した。所定時間ごとに頚静脈から採血を行い、酵素免疫測定法(ＥＩＡ）を用いて、血中のエストラジオール濃度を測定した。
【００９０】
２）結果
結果を表６に示した。
本発明品は、貼付試験中（２４時間）比較例のパッチ剤より約１０倍高い血中濃度を持続した。また、Ｃmax及びＡＵＣ0-24hについても共に１０倍以上の値であった。これは試験例５の皮膚透過試験の結果と相関する結果であった。
【００９１】
【表６】
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【００９２】
試験例７
実施例１１に示した経皮適用製剤を調製し、試験例１の実施例と同様の方法により、皮膚透過性試験を行い、その結果とヒトにおける静注後の体内動態（Clin. Pharmacol. Ther., 28, 667(1980)）からコンボリューション法により、本発明品（１０cm2）をヒトに適用したときの血中動態を予測し、市販品である塩酸ブプレノルフィン含有坐剤（比較例５）の血中動態と比較した。
【００９３】
１）結果
結果を図７に示した。
ブプレノルフィン舌下錠投与後の血漿中濃度において、有効血中濃度は０.４〜０.６ng／mlとの報告がある（Br. J. Clin. Pharmac., 13, 665(1982)）ことから、本発明品は有効な血中濃度を２４時間持続する可能性があると考えられた。
【００９４】
【発明の効果】
以上詳細に説明したように、本発明は次のような効果を有し医療分野において画期的な寄与をもたらすものである。
１）粘着剤層中に８０％以上もの低級アルコール類を含有させることが可能となるので、薬物や経皮吸収促進剤を任意の濃度で含有せしめることが可能となり、薬物の経皮吸収性が向上する。
２）製剤の支持体であるバッキングの素材や透湿度を変えたり、低級アルコール類の成分比率を変化させたり、吸収促進剤の種類や量を変えたりすることにより、製剤中の薬物の量が減少しても持続性を持たせることが可能となり、薬物吸収率が大幅に上昇する。
【００９５】
３）本発明に係る経皮適用製剤は、上記１）および２）の効果を有するため、従来の製剤よりも適用面積を小さくしたり、適用量を減じたりすることが可能となり、薬物の有効利用やコストの低減に大きく寄与するものである。
４）本発明により、薬物その他の添加物の選択肢が大幅に拡大するため、安全性にすぐれ、皮膚刺激性の少ない製剤化が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る皮膚透過実験に用いた拡散セル装置の概略図である。
【図２】本発明に係る実施例５及び比較例１のメシル酸プリジノールの累積透過量の平均値と±Ｓ.Ｅ.を示すグラフである。
【図３】本発明に係る実施例６、７及び比較例２のフルルビプロフェンの累積透過量の平均値と±Ｓ.Ｅ.を示すグラフである。
【図４】本発明に係る実施例６のフルルビプロフェンの血中濃度の平均値と±Ｓ.Ｅ.を示すグラフである。
【図５】本発明に係る実施例８及び比較例３の硝酸イソソルビトの累積透過量の平均値と±Ｓ.Ｅ.を示すグラフである。
【図６】本発明に係る実施例９、１０及び比較例４のエストラジオールの単位面積当たりの透過速度の平均値と±Ｓ.Ｅ.を示すグラフである。
【図７】本発明に係る実施例１１と比較例５のコンボリューション法により予測される塩酸ブプレノルフィンのヒト血中濃度を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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