(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003626180.tif 000015
［式中、
R1とR2は独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、あるいは３〜８個の炭素原子を有するシクロまたは分枝鎖状のアルキル基、
R3は水素または低級アルキル、
ＸはＳ、ＯまたはＮ−R4（式中、R4は水素または低級アルキル）、
Ｙはフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルより成る群から選択されるヘテロアリール基、
Ａは（CH2）ｎ（式中、ｎは０〜５）、３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状の低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原子と１または２の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子と１または２の三重結合を有するアルキニル、
Ｂは水素、COOHまたはその薬学的に許容し得る塩、COOR5、CONR6R7、−CH2OH、CH2OR8、CH2OCOR8、CHO、CH（OR9）２、CHOR10O、−COR11、CR11（OR9）２、またはCR11（−OR10O−）（式中、R5は１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはR5はフェニルまたは低級アルキルフェニル、R6とR7は独立して水素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはフェニルまたは低級アルキルフェニル、R8は１〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル、R9は低級アルキル、R10は２〜５個の炭素原子を有する二価のアルキル基、およびR11は１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）である］で示される化合物。
【請求項２】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがNHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1とR2が独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、
ＸがＳまたはＯ、
Ａが（CH2）ｎ、
Ｙがフェニルまたはピリジル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＳである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式
0003626180.tif 000016
［式中、
R1とR2は同一であり、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルより成る群から選択され、
ＺはＮまたはCH、および
R5はエチルまたは水素である］で示される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
R1とR2がエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1とR2がｎ−プロピルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
R1とR2がｎ−ブチルである、請求項８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
＜発明の分野＞
本発明は、レチノイン酸様生物学的活性を有する新規化合物を提唱する。とりわけ本発明は、エチニル−複素芳香族またはエチニル−フェニル部分と、アルキル置換チオクロマニル、クロマニルまたはテトラヒドロキノリニル基である第二部分とを有する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物から成る医薬品配合物、およびその化合物と配合物の使用方法にも関する。
＜関連技術＞
米国特許第4,326,055号では、置換フェニル環と、置換インダンまたはテトラヒドロナフタレン基を有するエテン誘導体を開示している。その化合物は、腫瘍抑制剤として記載されており、皮膚疾患やリウマチ性疾患を治療するのに有用である。
米国特許第4,723,028号では、レチノイン酸様活性を有する1,2−ジフェニルエテン（スチルベン）誘導体を開示している。
米国特許第4,740,519号では、レチノイン酸様活性を有する、ある芳香族複素環誘導体を開示している。
公開された欧州特許出願第0130795号では、エテン誘導体を開示しており、ここではエテン部分を置換フェニル基で、また置換クロマン、チオクロマンまたはキノリン基で置換している。その化合物は、哺乳動物における軟骨の退化を抑制するのに有用である。
欧州特許出願第176034A号（1986年４月２日公開）では、エチニル安息香酸基を有するテトラヒドロナフタレン化合物を開示している。米国特許第4,739,098号では、レチノイン酸の酸含有部分の３つのオレフィン単位をエチニルフェニル官能基で置換した化合物を開示している。これらの化合物は、レチノイン酸様生物学的活性を有する。
本出願と同じ譲受人に譲渡され、同一発明者の出願を基礎とする米国特許第4,810,804号（1989年３月７日登録）では、アセチレン（エチン）基の置換基の一つが置換フェニル基であり、また第二置換基が4,4−ジメチル置換６−クロマニル、６−チオクロマニルまたは６−テトラヒドロキノリニル基であるような二置換アセチレン化合物を開示している。米国特許第4,810,804号で開示されて、特許請求された化合物は、レチノイン酸様生物学的活性を有する。
本出願人の公開された欧州特許出願（公開第0284288号、1988年９月28日公開）では、置換ヘテロアリール基によっても置換された、4,4−ジメチル置換クロマン−６−イル、および4,4−ジメチル置換チオクロマン−６−イルアセチレンである、レチノイン酸様活性を有する化合物を記載している。この欧州出願は、本一部継続出願の最初の「親」出願を基礎とするものである。
米国特許第4,980,369号では、置換フェニル基によっても置換された、2,2,4,4−テトラアルキル置換クロマン−６−イル、および2,2,4,4−テトラアルキル置換チオクロマン−６−イルアセチレンである、レチノイン酸様活性を有する化合物を記載している。
本出願の譲受人に譲渡された、同時係属出願の幾つかと最近登録された本発明者の特許では、レチノイン酸様活性を有する更なる化合物を提唱している。これらのうち、米国特許第5,045,551号（1991年９月３日登録、本出願と同じ譲受人へ譲渡した）では、置換ヘテロアリール基によっても置換された、2,2,4,4−テトラアルキル置換クロマン−６−イル、および2,2,4,4−テトラアルキル置換チオクロマン−６−イルアセチレンである、レチノイン酸様活性を有する化合物を記載している。
レチノイン酸様活性は、通例、有用な生物学的活性を伴うことが当分野で知られている。特にレチノイン酸様活性を有する化合物は、細胞の増殖および分化調節剤として、特にアクネ、ダリエ病、乾癬、魚鱗癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎といったような皮膚病の治療剤として、また上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頸部癌並びに骨髄性白血病といったような悪性の過剰増殖性疾患の治療剤並びに予防剤として、新血管内膜が過剰増殖した結果生じるアテローム性動脈硬化および再発狭窄症の回復剤並びに予防剤として、子宮内膜増殖症、良性の前立腺肥大、増殖性硝子体（vitreal）網膜症および形成異常症といったような他の悪性ではない過剰増殖性疾患の治療剤並びに予防剤として、自己免疫疾患および免疫疾患（例えば、紅斑性狼瘡）の治療剤として、肺線維症といったような慢性の炎症性疾患の治療剤として、不良性脂血症といったような脂質代謝や輸送に関与する疾患の治療剤並びに予防剤として、創傷治癒の促進剤として、ドライ・アイ（dry eye）症候群の治療剤として、また肌に対する日焼けの回復剤並びに予防剤として有用である。
発明の要約
本発明は、式１
0003626180.tif 000002
［式中、
R1とR2は独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、あるいは３〜８個の炭素原子を有するシクロまたは分枝鎖状のアルキル基、
R3は水素または低級アルキル、
ＸはＳ、ＯまたはＮ−R4（式中、R4は水素または低級アルキル）、
Ｙはフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルより成る群から選択されるヘテロアリール基、
Ａは（CH2）ｎ（式中、ｎは０〜５）、３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状の低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原子と１または２の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子と１または２の三重結合を有するアルキニル、
Ｂは水素、COOHまたはその薬学的に許容し得る塩、COOR5、CONR6R7、−CH2OH、CH2OR8、CH2OCOR8、CHO、CH（OR9）２、CHOR10O、−COR11、CR11（OR9）２、またはCR11OR10O（式中、R5は１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはR5はフェニルまたは低級アルキルフェニル、R6とR7は独立して水素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはフェニルまたは低級アルキルフェニル、R8は１〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル、R9は低級アルキル、R10は２〜５個の炭素原子を有する二価のアルキル基、およびR11は１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）である］で示される化合物を包含する。
第二態様において、本発明は、細胞の増殖および分化調節剤として、特にアクネ、ダリエ病、乾癬、魚鱗癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎といったような皮膚病の治療剤として、また上皮癌、乳癌、前立腺癌、頭部および頸部癌並びに骨髄性白血病といったような悪性の過剰増殖性疾患の治療剤並びに予防剤として、新血管内膜が過剰増殖した結果生じるアテローム性動脈硬化および再発狭窄症の回復剤並びに予防剤として、子宮内膜増殖症、良性の前立腺肥大、増殖性硝子体網膜症および形成異常症といったような他の悪性ではない過剰増殖性疾患の治療剤並びに予防剤として、自己免疫疾患および免疫疾患（例えば、紅斑性狼瘡）の治療剤として、肺線維症といったような慢性の炎症性疾患の治療剤として、不良性脂血症といったような脂質代謝や輸送に関与する疾患の治療剤並びに予防剤として、創傷治癒の促進剤として、ドライ・アイ（dry eye）症候群の治療剤として、また肌に対する日焼けの回復剤並びに予防剤としての、式１で示される化合物の使用に関する。
本発明はまた、薬学的に許容し得る付形剤を添加した、式１で示される化合物から成る医薬品配合物にも関する。
他の態様において、本発明は、式１で示される化合物の製造方法に関し、この製法は、ヨウ化第一銅とPd（PQ3）2Cl2（Ｑはフェニル）または同様なる錯体の存在下、式２で示される化合物が式３で示される化合物と反応することから成る
0003626180.tif 000003
［式中、
Ａ、R1〜R3、およびＹは先と同意義であり、
Ｌはハロゲン、好ましくはＩ、および
B'はＨ、または保護された酸、アルコール、アルデヒドあるいはケトン（B'が上記Ｂと同一であり得る場合）であるか、あるいはB'は有機化学者が行うことで広く知られている反応により、容易に本発明の化合物のＢ基へと変換されるようなＢ基の前駆体である］。
あるいはまた、本発明は、式１で示される化合物の別の製造方法にも関し、この製法は、Pd（PQ3）４（Ｑはフェニル）または同様なる錯体の存在下、式４で示される亜鉛塩が式３で示される化合物と反応することから成る
0003626180.tif 000004
［式４中、R1〜R3、およびＸは上記式１に関して同意義である］。
本発明はまた、式１で示される化合物を同様なる一般式で示される他の化合物へと変換するか、あるいは式５で示される化合物を式１で示される化合物へと変換する方法にも関し、そのような変換は、有機化学者が行う技術の範囲内で広く知られている反応により行われ、また
Ａが（CH2）n'（式中、n'は０〜４）である酸を同族体化して、式１で示される酸を得、あるいは
式１で示される酸を塩に変換し、あるいは
酸付加塩を形成し、
式１で示される酸をエステルに変換し、あるいは
式１で示される酸をアミドに変換し、あるいは
式１で示される酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し、あるいは
式１で示されるアルコールをエーテルまたはエステルに変換し、あるいは
式１で示されるアルコールをアルデヒドに酸化し、あるいは
式１で示されるアルデヒドをアセタールに変換し、あるいは
式１で示されるケトンをケタールに変換する
というような反応を包含する
0003626180.tif 000005
［式５中の記号は全て、上記式１および式３に関して同意義である］。
一般態様
＜定義＞
アルキルという用語は、正則のアルキル、分枝鎖状のアルキルおよびシクロアルキルとして知られている幾つかの、また全ての基を示し、かつ包含する。アルケニルという用語は、一つまたはそれ以上の不飽和部位を有する、正則のアルケニル、分枝鎖状のアルケニルおよびシクロアルケニル基を示し、かつ包含する。低級アルキルは、上記の広義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、また３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状、およびシクロアルキル基を意味する。同様に、低級アルケニルは、正則のアルケニルの場合は２〜６個の炭素原子を、また分枝鎖状、およびシクロアルケニル基の場合は３〜６個の炭素原子を有するアルケニルと定義する。
ここで使用する「エステル」という用語は、有機化学において古典的に使用される、その用語の定義の範囲内に含まれる幾つかの化合物を示し、かつ包含する。（式１の）Ｂが−COOHである場合、この用語は、この官能基をアルコールで、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールで処理することにより得られる生成物を示し、かつ包含する。Ｂが−CH2OHである化合物からエステルが得られる場合、この用語は、式−CH2OOCR8（式中、R8は、好ましくは脂肪族部分に１〜６個の炭素原子を有する、置換または非置換の脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基のいずれか）で示される化合物を包含する。
好ましいエステルは、10個以下の炭素原子を有する飽和脂肪族アルコールまたは酸、あるいは５〜10個の炭素原子を有する環または飽和脂肪族環アルコールおよび酸から得られる。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから得られる脂肪族エステルである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルもまた好ましい。
アミドとは、有機化学において、その用語に古典的に与えられた意味を有する。この場合、アミドは、非置換アミドと、全ての脂肪族並びに芳香族の一置換および二置換アミドを包含する。好ましいアミドは、10個以下の炭素原子を有する飽和脂肪族基、あるいは５〜10個の炭素原子を有する環または飽和脂肪族環基から得られる一置換および二置換アミドである。特に好ましいアミドは、低級アルキルアミンから得られるアミドである。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから得られる一置換および二置換アミドもまた好ましい。非置換アミドもまた好ましい。
アセタールおよびケタールは、式−CK［式中、Ｋは（−OR）２（Ｒは低級アルキル）であり、またＫは−OR1O−（R1は、２〜５個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の低級アルキル）でもあり得る］で示される基を包含する。
塩を形成し得る官能基（例えば、酸またはアミン官能基）を有する本発明のいずれの化合物に対しても、薬学的に許容し得る塩を製造することができる。薬学的に許容し得る塩とは、親化合物の活性を保持し、また投与する被験者に対し、また投与される被験材料に関し、有害な、あるいは不都合な影響を与えない幾つかの塩であり得る。
そのような塩は、幾つかの有機または無機酸あるいは塩基から得ることができる。塩は、一価または多価イオンであり得る。酸官能基が関する場合に特に重要なものは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムといったような無機イオンである。有機アミン塩は、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、またはエタノールアミンといったようなアミン、特にアンモニウム塩を用いて製造することができる。塩はまた、カフェイン、トロメタミンおよび同様なる分子を用いて形成することもできる。酸付加塩を形成し得るような、十分に塩基性の窒素が存在する場合、そのような塩は、無機または有機酸、あるいはヨウ化メチルといったようなアルキル化剤のいずれかを用いて形成することができる。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸といったような無機酸を用いて形成された塩である。また一塩基性酸、二塩基性酸または三塩基性酸といったような、数多くの簡単な有機酸のいずれかを使用することもできる。
本発明の化合物（Ａがアルケニルである化合物）の中には、二重結合を少なくとも一つ有するものがあることから、トランスとシス（ＥとＺ）の異性体が存在し得る。さらに、本発明の化合物の中には、キラル中心を一つまたはそれ以上有するものがあることから、エナンチオマー体とジアステレオマー体が存在する。本発明の範囲は、個々の異性体はもちろん、シスとトランスの異性体混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物もまた包含しようとするものである。
式１のR1基とR2基に関し、本発明の好ましい化合物は、R1基とR2基が互いに同一の化合物である。R1とR2が２〜６個の炭素原子を有する正則のアルキルである化合物がなお一層好ましい。
式１のR3基に関し、R1が水素またはメチルである場合が好ましい。
R1基とR2基が結合している本発明の化合物の複素環部分に関し、チオクロマンおよびクロマン環（ＸはＳまたはＯ）が好ましい。これら２つのうち、チオクロマン誘導体（ＸはＳ）がなお一層好ましい。
本発明の化合物のエチン部分の「もう一方」側にある芳香環に関し、化合物は、芳香環がフェニル、ピリジルまたはチエニルである場合が好ましい。換言すれば、式１で示される好ましい化合物には、置換基Ｙが二価のフェニル、ピリジルまたはチエニル基から選択され、またこれらのうち、フェニルおよびピリジル誘導体がなお一層好ましい。（Ｙがフェニルの場合、）フェニル基にある置換基型に関し、化合物は、エチンおよびＡ−Ｂ部分が互いに1,4（パラ）である場合が好ましい。ピリジン命名法によれば、（Ｙがピリジルの場合、）ピリジル基にある好ましい置換基型は２と５である（ニコチン酸命名法によれば、２と６に相当する）。
フェニルまたは複素芳香環にある置換基Ａに関し、化合物は、Ａが（CH2）ｎである場合が好ましく、またｎが０である場合がなお一層好ましい。
記号Ｂに関し、本発明の化合物は、Ｂが−COOH、またはそのアルカリ金属塩あるいは有機アミン塩である場合が好ましい。あるいはまた、化合物は、ＢがCOOR5（エステル、R5は低級アルキル）、CONR6R7（アミド）、−CH2OH（アルコール）、CH2OCOR8、CH2OR8（R8は低級アルキル；低級アルキルエステル、および低級アルカノールを用いて形成されたエーテル）を示すか、あるいはＢが−CHOまたはCH（OR9）２、CHOR10O（アセタール誘導体）（式中、R9とR10は式１に関するものとして定義される）である場合が好ましい。本発明の最も好ましい化合物を式６に示す。
0003626180.tif 000006
症状、部位特異的治療の必要性、投薬量または同様なることといったようなことを考慮することにより、本発明の化合物を全身に、あるいは局所に投与することができる。
皮膚病を治療する際には、通例、局所に投薬するのが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネを治療するというような場合にはまた、経口投与を利用してもよい。溶液、懸濁液、ゲル、または軟膏等といったような、いずれかの一般的局所製剤を使用することができる。そのような局所製剤の調製は、例示したような医薬品製剤に関する先行文献（例えば、「レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington's Pharmaceutical Science）」［第17版、マック・パブリッシング社（Mack Publishing Company）、イーストン、ペンシルベニア］）に詳しく記載されている。局所適用するには、これら化合物をまた、散剤または噴霧剤（とりわけエアゾールの形）として投与することもできる。
薬剤を全身に投与するなら、散剤、丸剤、錠剤等として、あるいは経口投与するためのシロップ剤またはエリキシルとして製造することができる。静脈内または腹腔内投与するには、化合物を注射で投与することのできる溶液または懸濁液として調製する。場合によっては、これらの化合物を坐薬形に、または皮下に置くための、あるいは筋肉内注射するための徐放性製剤として形成するのが有用となり得る。
皮膚の乾燥を治療し、遮光するというような副次目的のため、または他の手段で皮膚病を治療し、感染を予防し、刺激、炎症等を緩和するために、局所製剤に他の薬物を添加することができる。
レチノイン酸様化合物で治療することができるということが知られ、あるいは分かっている皮膚病の治療または他の適用は、本発明の一種またはそれ以上の化合物を治療有効量投与することにより行う。治療濃度とは、特定の症状を軽減するか、あるいはその進行を遅らせる濃度である。場合によっては、特定の症状が発現するのを防ぐために、予防的に薬剤を使用する可能性もある。与えられる治療濃度は症状によって異なり、場合によっては、治療しようとする症状の重さと、治療に対する患者の感受性により異なり得る。従って、一般試験によって、与える治療濃度を時と場合により決定するのが最もよい。しかし、例えば、アクネ、または他のそのような皮膚病を治療する際には、通常、0.001〜５重量％、好ましくは約0.01〜１重量％含有する製剤が治療有効濃度に値するということが予想される。全身に投与するなら、多くの場合、0.01〜100mg/kg体重／日、好ましくは約0.1〜10mg/kg体重／日という量で治療成果が得られる。
オルニチンデカルボキシラーゼに対するレチノイン酸の作用を伴う古典的なレチノイン酸活性測定法により、これらの化合物のレチノイン酸様活性を確認した。レチノイン酸と細胞増殖抑制との間の相関に関する最初の研究は、ヴェルマ・アンド・ボウトウェル（Verma ＆ Boutwell）「キャンサー・リサーチ（Cancer Research）」［1977、37、2196〜2201］により行われた。その文献には、ポリアミン生合成に先立って、オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）活性が高まるということが開示されている。別に、ポリアミン合成の増加が細胞増殖と関連あるいは関係し得るということが立証されている。従って、ODC活性を抑えることができるならば、細胞の過剰増殖を調節することができるであろう。ODC活性の上昇原因が全て解明されているというわけではないが、12−Ｏ−テトラデカノイル−ホルボール−13−アセテート（TPA）がODC活性を誘導するということが分かっている。レチノイン酸は、TPAによる、こういったODC活性誘導を抑える。実質的には、「キャンサー・リサーチ」［35:1662〜1670、1975］に詳述された方法に従うアッセイで実証したように、本発明の化合物もまた、ODCのTPA誘導を抑える。
レチノイン酸様活性の例として、実質的には、ヴェルマ・アンド・ボウトウェル［同書］の方法により行われたアッセイにおいて、以下に例として挙げた本発明の好ましい化合物（化合物３、７および11）が、TPAによるODC活性誘導を以下の濃度（IC80）で80％抑制したということを述べる。
化合物   IC80濃度（nmols）
３            0.3
７            2.5
11            0.6
具体的態様
本発明の化合物は、多くの異なった化学合成経路で製造することができる。本発明を説明するため、式１で示される化合物が得られることがわかっている一連の工程の概要をここに述べる。合成化学者は、ここに詳述した条件が、式１で示される幾つかの、また全ての化合物に対する一般論として言うことができる具体的な態様であるということを容易に認識するであろう。さらに、合成化学者は、本発明の範囲や精神から外れることなく、当業者により、ここに記載した合成工程を種々変えたり、あるいは調節することができるということを容易に認識するであろう。
0003626180.tif 000007
本発明のチオクロマン誘導体は、式１（ＸはＳ）で示される化合物であり、反応式１により製造する。こういった連続反応により、式７で示される４−ブロモチオフェノール誘導体がアクリル酸エチルと反応して、式８で示されるエチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオネート誘導体が得られる。この反応式中、記号R3は上記式１と同意義である。前述のことから、R3がＨである場合なら、連続反応の出発物質は４−ブロモチオフェノールであり、例えば、R3がメチルである場合なら、式７で示される出発物質は３−メチル−４−ブロモチオフェノールであるということが分かる。R1置換基とR2置換基を本発明の化合物中へ導入するため、式８で示されるエチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオネート誘導体を、臭化エチル−、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルマグネシウムといったようなグリニヤール試薬と反応させる。グリニヤール反応は、三塩化セリウム（CeCl3）の存在下に行うのが好ましい。反応式１中、グリニヤール試薬は「Ｒ1,2」として示されるが、これは、この方法でR1基とR2基の両方を導入することができるということ、また好ましい態様において、これらの基が互いに同一であることを表すためである。グリニヤール反応の生成物は、式９で示される第三級アルコールであり、その後、これを（五酸化リンやメタンスルホン酸の存在下といったようなフリーデル・クラフツ様条件下に）環化すると、式10で示される６−ブロモ−4,4−ジアルキルチオクロマン誘導体が得られる。その後、ヨウ化第一銅（CuI）と一般的には式Pd（PQ3）2Cl2（Ｑはフェニル）で示される適当な触媒の存在下、式10で示される化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させる。一般的には、不活性ガス（アルゴン）雰囲気下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド触媒と（トリエチルアミンといったような）酸受容体の存在下に封管内で加熱することにより反応を行う。塩基性条件下、その結果得られ、式11で示される（4,4−ジアルキルチオクロマン−６−イル）トリメチルシリルアセチレン誘導体から、トリメチルシリル基を取り除くと、式12で示される（4,4−ジアルキルチオクロマン−６−イル）アセチレン誘導体が得られる。
式12で示される化合物のアセチレン（エチン）部分にフェニルまたはヘテロアリール置換基を導入するため、化合物を試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−B'（式３）（式中、記号Ｌ、Ｙ、ＡおよびB'は式３に関して同意義である）と結合させる。換言すれば、式12で示される６−チオクロマニルアセチレンをハロゲン置換フェニル化合物または複素芳香族化合物（式３）［芳香環（Ｙ）は所望の置換基［Ａ−Ｂ］を有するか、あるいは置換基［Ａ−B'］は先行文献で広く知られている有機反応法により容易に所望の置換基へと変換することができる］と反応させることにより、フェニル置換基またはヘテロアリール置換基を式12で示される６−チオクロマニルアセチレン中へ導入する。
不活性ガス（アルゴン）雰囲気下、ヨウ化第一銅、一般的には式Pd（PQ3）2Cl2（Ｑはフェニル）で示される適当な触媒、およびトリエチルアミンといったような酸受容体の存在下に封管内で加熱することにより、式12で示される4,4−ジアルキル−６−チオクロマニルアセチレンと試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−B'（式３）との結合を直接行う。
その結果得られる二置換アセチレン化合物（式１、Ｘ＝Ｓ）が、本発明による目標化合物であるか、あるいは塩形成、エステル化、脱エステル化、同族体化、アミド形成等といったような工程により容易に目標化合物へと変換される。さらに、これらの工程は後述する。
二置換アセチレン化合物（式１、Ｘ＝Ｓ）はまた、まず初めに、式12で示される4,4−ジアルキル−６−チオクロマニルアセチレン誘導体を亜鉛塩といったような対応する金属塩へと変換した後、式Pd（PQ3）４（Ｑはフェニル）で示される触媒または同様なる錯体の存在下、その亜鉛塩と試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−B'（式３）とを結合させることによっても得られる。
化合物18の誘導体化を「同族体および誘導体」への変換として反応式１に示す。
とりわけ誘導体化、または保護された官能基の脱保護のどちらかに関し、あるいは（結合した後、本発明の化合物を直接生成するか、容易にそれらへと変換される）式Ｌ−Ｙ−Ａ−B'（式３）で示される化合物の製造に関し、以下に詳述する。
保護されたフェニルまたは複素芳香族化合物が式２で示される化合物と結合する必要がある場合、そのようなものは、それらの対応する酸、アルコール、ケトンまたはアルデヒドから製造することができる。これらの出発物質、保護された酸、アルコール、アルデヒドまたはケトンは全て、化学薬品製造業者から入手するか、あるいは公知の方法により製造することができる。一般的には、塩化水素または塩化チオニルといったような酸触媒の存在下、適当なアルコール溶液中の酸を還流することにより、カルボン酸をエステル化する。あるいはまた、ジシクロヘキシルカルボジイミドとジメチルアミノピリジンの存在下、カルボン酸を適当なアルコールと縮合することができる。従来の方法により、エステルを回収して精製する。マーチ（March）、「アドバンスト・オルガニック・ケミストリー（Advanced Organic Chemistry）」［第２版、マッグロー−ヒル・ブック社（McGraw−Hill Book Company）、810頁］に記載されている方法により、アセタールおよびケタールが容易に製造される。アルコール、アルデヒドおよびケトンは全て、マッコーミー（McOmie）、プレナン・パブリシング・プレス（Plenum Publishing Press）、1973、および「プロテクティング・グループス（Protecting Groups）」［グリーン（Greene）編、ジョン・ワイレイ・アンド・サンズ（John Wiley ＆ Sons）、1981］に記載されているような既知の方法により、各々、エーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成することによって、保護することができる。
結合反応を起こす前にｎの値を増大させるため、そのような化合物が市販されていない場合には、アルント−アイステルト条件下、続けて処理することにより、あるいは他の同族体化方法により、Ｂが−COOHであるフェニルまたは複素芳香族誘導体を同族体化する必要がある。あるいはまた、適当な方法により、Ｂが−COOHとは異なるフェニルまたは複素芳香族誘導体を同族体化することもできる。次いで、先の段落で概要を述べた一般的方法により、同族体化された酸をエステル化することができる。
Ａが（CH2）ｎであり、またｎが１〜５である、式１で示される化合物を製造するための他の方法は、Ｂが酸または他の官能基である場合、上記アルント−アイステルト法または他の同族体化方法を利用して、式１で示される化合物を同族体化することである。
式１から得られる酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩基を用いて塩基性ケン化すると、酸が得られる。例えば、式１で示されるエステルは、好ましくは不活性ガス雰囲気下、約３モル過剰の塩基（例えば、水酸化カリウム）と共に、室温で、アルカノールといったような極性溶媒中に溶解することができる。その溶液を長時間（15〜20時間）撹拌し、冷却し、酸性化して、従来の方法により、その水解物を回収する。
先行文献で知られている幾つかの適当なアミド化方法により、対応するエステルまたはカルボン酸からアミドを形成することができる。そのような化合物を製造するための一方法は、酸を酸クロリドに変換した後、その化合物を水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理することである。例えば、室温で約30分間、酸をエタノール性KOH（約10％モル過剰）といったような塩基のアルコール溶液で処理する。溶媒を除去し、その残渣をジエチルエーテルといったような有機溶媒中に入れ、ジアルキルホルムアミドで処理した後、10倍過剰の塩化オキサリルで処理する。このことは全て、適度な低温（約−10〜＋10℃）で行う。次いで、先述の溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒を除去して得られる残渣をベンゼンといったような不活性無機溶媒中に入れ、約０℃まで冷却して、濃水酸化アンモニウムで処理する。その結果得られる混合物を、低温で１〜４時間撹拌する。従来の方法により、生成物を回収する。
塩化チオニルを用いて、あるいは他の方法（J.マーチ、「アドバンスト・オルガニック・ケミストリー」［第２版、マッグロー−ヒル・ブック社］）により、対応する酸を酸クロリドに変換した後、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、その酸クロリドを還元する（マーチ、同書、1124頁）ことにより、対応するアルコールが得られる。あるいはまた、水素化アルミニウムリチウムを用い、低温でエステルを還元することができる。ウィリアムソン反応条件下、適当なハロゲン化アルキルを用いて、これらのアルコールをアルキル化すると（マーチ、同書、357頁）、対応するエーテルが得られる。酸触媒、またはジシクロヘキシルカルボジイミドとジメチルアミノピリジンの存在下、アルコールを適当な酸と反応させることにより、これらアルコールをエステルに転換することができる。
塩化メチレン中の二クロム酸ピリジニウム［コーレイ（Corey,E.J.）、シュミット（Schmidt,G.）、「テトラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.）」、399、1979］、または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ（Omura,K.）、スワーン（Swern,D.）、「テトラへドロン（Tetrahedron）」、1978、34、1651］といったような穏やかな酸化剤を使用して、対応する第一級アルコールからアルデヒドを製造することができる。
アルキルグリニヤール試薬または同様なる試薬を用いてアルデヒドを処理した後、酸化することにより、適当なアルデヒドからケトンを製造することができる。
マーチ［同書、810頁］に記載されている方法により、対応するアルデヒドまたはケトンから、アセタールまたはケタールを製造することができる。
水素添加することにより、対応するハロゲン化芳香族化合物（ハロゲンはＩであるのが好ましい）から、ＢがＨである化合物を製造することができる。
0003626180.tif 000008
チオクロマン誘導体を製造するために利用する連続反応に類似しているが、適当なチオフェノール誘導体の代わりに、対応するフェノール誘導体を出発物質として使用するという点で大きく異なる連続反応で、本発明のクロマン誘導体（ＸがＯである、式１で示される化合物）を製造することができる。従って、反応式２に関し、式13で示される４−ブロモフェノール誘導体がアクリル酸エチルと反応すると、式14で示されるエチル３−（４−ブロモフェニル）プロピオネート誘導体が得られる。（記号R3は上記式１と同意義である。R3がＨである場合なら、連続反応の出発物質は４−ブロモフェノールであり、R3がメチルである場合なら、式13で示される出発物質は３−メチル−４−ブロモフェノールである。）R1置換基とR2置換基を本発明の化合物中へ導入するため、式14で示されるエチル３−（４−ブロモフェニル）プロピオネート誘導体を、臭化エチル−、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルマグネシウムといったようなグリニヤール試薬と反応させる。先の反応式中と同様、この式中でもまた、グリニヤール試薬は「Ｒ1,2」として示されるが、これは、この方法でR1基とR2基の両方を導入することができるということ、また好ましい態様において、これらの基が互いに同一であることを表すためである。グリニヤール反応の生成物は、式15で示される第三級アルコールであり、その後、これを（フリーデル−クラフツ様条件下に）環化すると、式16で示される６−ブロモ−4,4−ジアルキルクロマン誘導体が得られる。その後、ヨウ化第一銅（CuI）と一般的には式Pd（PQ3）2Cl2（Ｑはフェニル）で示される適当な触媒の存在下、式16で示される化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させる。チオクロマン（式10）の反応と同様、この反応もまた、一般的には、不活性ガス（アルゴン）雰囲気下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド触媒と（トリエチルアミンといったような）酸受容体の存在下に封管内で加熱することにより行う。塩基性条件下、その結果得られ、式17で示される（4,4−ジアルキルクロマン−６−イル）トリメチルシリルアセチレン誘導体から、トリメチルシリル基を取り除くと、式18で示される（4,4−ジアルキルクロマン−６−イル）アセチレン誘導体が得られる。その後、式18で示される化合物を試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−B'（式３）と結合させる。式12で示されるチオクロマン化合物と、式３で示される化合物との結合と同様に、式18で示される4,4−ジアルキル−６−クロマニルアセチレンと試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−B'（式３）との結合もまた、不活性ガス（アルゴン）雰囲気下、ヨウ化第一銅、一般的には式Pd（PQ3）2Cl2（Ｑはフェニル）で示される適当な触媒、およびトリエチルアミンといったような酸受容体の存在下に封管内で加熱することにより行う。
その結果得られる二置換アセチレン化合物（式１、Ｘ＝Ｏ）が、本発明による目標化合物であるか、あるいは塩形成、エステル化、脱エステル化、同族体化、アミド形成等といったような工程により容易に目標化合物へと変換される。
Ｘ＝Ｏである、式１で示される化合物を製造するための他の方法、特に試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−B'（式３）と結合するのに適当な、式18で示される中間体を製造するための他の方法は、米国特許第4,810,804号に開示され、また本特許において反応式２で示した方法を改良した方法である。こういった理由から、特別に米国特許第4,810,804号の明細書を参考資料としてこの中に組み合わせる。R1とR2がメチルである、式１で示される化合物に適用されるような方法はまた、1989年３月20日に提出し、米国特許第5,089,509号として登録される、本一部継続出願の親出願番号第07/326,191号にも開示されている。こういった方法による連続反応を反応式３に示し、以下にまとめる。
0003626180.tif 000009
（QO）2POCl（例えば、アルドリッヒ（Aldrich）から市販されている、あるいは先行文献で知られている方法により製造する）として示されるジフェニルクロロホスフェートと、式19で示されるアルコールとが反応して、式20で示されるホスフェートを形成する。式19で示されるアルコールの構造中、R1は式１に関して同意義であり、またR2'は式１に関して同意義であるR2基より炭素原子１個分短いアルキル基として定義される。換言すれば、本発明の最も好ましい化合物において、R2が各々、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルである場合には、式19で示されるアルコールのR2'基は各々、メチル、エチルおよびｎ−プロピルである。先行文献で知られている方法により、式19で示される不飽和アルコールを製造することができる。式20で示されるホスフェートを製造するための好ましい方法は、不活性ガス雰囲気下、式19で示されるアルコールを、約−10〜＋10℃まで冷却した過剰のピリジン等の中に溶解することである。次いで、不活性ガス雰囲気下、この溶液を、ほぼ等量の反応溶媒中のジフェニルクロロホスフェート溶液へ滴下する。式19で示されるアルコールに比べ、約２〜５％モル過剰のジフェニルクロロホスフェートを使用する。その後、実質的には、式20で示されるホスフェートエステルの形成が完了するまで、その混合物を加熱する。次いで、従来の方法により、その生成物を回収する。次いで、ジフェニルホスフェートエステル（式20）を、式21で示されるフェノール誘導体と反応させると、式22で示される4,4−ジアルキルクロマンの形成が起こる。R3が水素である本発明の化合物を合成するには、式21で示される試薬は非置換フェノールである。例えば、R3がメチルである場合なら、式21で示される試薬は３−メチルフェノールである。式21で示されるフェノールと式20で示されるホスフェートとの反応条件を以下に例として挙げる。−10〜＋10℃まで冷却した塩化スズを既に含有しているフラスコに、フェノールまたは置換フェノールを添加する。低温でこの組み合わせを十分に混合した後、低温でホスフェートエステル（式20）を添加する。これらの工程は両方とも、アルゴンまたは窒素といったような不活性ガス雰囲気下に行う。式20で示されるホスフェートエステルの添加が完了したら、ほぼ周囲温度で24時間経過するまで、その混合物を撹拌する。次いで、アルカリ金属塩基等の稀薄な水溶液を用いて、反応を停止する。抽出することにより、また他の従来の方法により、生成物である、式22で示される4,4−ジアルキルクロマンを回収する。
アセチレン性（エチニル）官能基を4,4−二置換（また所望により７−置換）クロマン（式22）中へ導入するために、塩化アセチルを用いて（式23で示される化合物が得られるまで）アセチル化した後、リチウムジイソプロピルアミド、ジアルキルクロロホスフェートを用いて処理することによって、またリチウムジイソプロピルアミドを用いて別に処理することによって、アセチル基をエチニル基に変換する。式18で示される4,4−ジアルキル−６−クロマニルアセチレン化合物が得られる、こういった後半の変換に対する一般的条件（および起こり得る反応機構）は以下の通りである。フリーデル−クラフツ条件等の下、好ましくは塩化アセチルを用いて、式22で示される化合物をアセチル化（AlCl3、CH2Cl2、還流）すると、式23で示される4,4−ジアルキル−６−アセチル−クロマンが得られる。低温でリチウムジイソプロピルアミド、または同様なる塩基を用いる方法により、式23で示される化合物のアセチル官能基をアセチレン性（エチニル）官能基へと変換する。ジエチルクロロホスフェート（等）を用いて処理することによりエステル化し、再び、リチウムジイソプロピルアミドを用いて、低温（例えば、−78℃）で反応させることにより、式23で示される化合物から得られる中間体（恐らく、対応するエノールのリチウム塩で、反応式３には示していない）は、（恐らく、脱離反応により）三重結合を形成して、4,4−ジアルキル−６−クロマニルアセチレン誘導体（式18）が得られる。
本発明は、上記および他の反応機構理論に制限しようとか、あるいは結びつけようとするものではないという点で注目される。本発明の範囲や精神から外れることなく、当業者が特定の中間体に合わせて合成条件を改良したり、調節することや、本発明の幾つかの化合物を製造することをさらに可能とし、また容易なものとするよう、（適用可能な場合の）反応機構理論を簡単に説明する。
反応式２で示したように、本法で得られる4,4−ジアルキル−６−クロマニルアセチレンを式３で示される試薬と結合させる。この結合に関する一般的条件は上記の通りである。あるいはまた、まず初めに、式18で示される化合物を対応する亜鉛塩に変換した後、結合反応において、式３で示される試薬と共に、試薬として利用する。一般的条件では、水や酸素が存在しないという条件下、亜鉛塩の形成を行う。ジアルキルエーテルといったようなエーテルタイプの無水溶媒、あるいはフランまたはピラン、特にテトラヒドロフランといったような環状エーテルを溶媒として使用することができる。まず初めに、不活性ガス雰囲気下（アルゴンまたは窒素）、式18で示される化合物の溶液を調製した後、ｎ−ブチルリチウムといったような強塩基を（約10％モル過剰）添加する。この反応は、低温（−10〜＋10℃、好ましくは約０℃）で開始する。その反応混合物を短時間（30分〜２時間）撹拌した後、反応溶媒中に溶解した約10％モル過剰の溶融塩化亜鉛を用いて処理する。この混合物を、ほぼ開始温度で更に１〜３時間撹拌した後、10〜40分間、ほぼ周囲温度まで温度を上げる。
当該分野における熟練した技術者には容易に明白な改良を伴い、式18で表される化合物のZnCl塩の製造に関する先の一般的説明はまた、本発明の化合物へと導く適当なアセチレン（エチン）中間体のZnCl塩全てを製造するのに適用可能でもある。
Ｘ＝NR4である、式１で示される化合物を製造するのに適当な連続反応、特に試薬Ｌ−Ｙ−Ａ−B'（式３）と結合するのに適当である4,4−ジアルキル−６−テトラヒドロキノリニルアセチレン中間体を製造するのに適当な連続反応は、米国特許第4,810,804号に開示され、また本特許において反応式３で示した方法を改質した反応である。R1とR2がメチルである、式１で示される化合物に適用されるような方法はまた、1989年３月20日に提出し、米国特許第5,089,509号として登録される、本一部継続出願の親出願番号第07/326,191号にも開示されている。それ自体は欧州特許出願第0130795号（1985年９月１日公開）の方法に従う、本法による連続反応を反応式４に示し、以下にまとめる。
0003626180.tif 000010
反応式４に関し、（式１の）R4が水素である場合の好ましい態様を主に強調して、以下に連続反応を説明する。従って、まず初めに、式25で示される塩化アシルを用いて、式24で示されるアニリン誘導体をアシル化する。R3が水素である場合には、式24で示される出発物質は非置換アニリンである。塩化アシル（式25）は、その不飽和炭素原子上のβ位にR1置換基とR2置換基を有する。最も好ましい態様として、R1とR2は各々、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルである。先行文献で知られている方法により、そのような酸クロリドを合成することができる。次いで、フリーデル−クラフツタイプの反応条件（塩化アルミニウム）下、式26で示されるアミドを環化すると、式27で示される２−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン誘導体が得られる。次いで、式27で示される化合物を還元するため、（好ましくはジエチルエーテルといったような不活性溶媒中で、）水素化アルミニウムリチウムまたは同様なるタイプの他の許容し得る還元剤を使用する。式28で示される4,4−ジアルキル−テトラヒドロキノリン誘導体の６位にアセチル（エチン）基を導入するため、（ピリジンといったような極性溶媒中で）塩化アセチルを使用して、化合物をＮ−アセチル化した後、続いて、フリーデル−クラフツタイプの条件（塩化アルミニウム）下、アセチル化すると、中間体が得られ、これはその後、Ｎ−アセチル基を取り除いて、式29で示される化合物を得るため、塩基加水分解する必要がある。
その後、対応する4,4−ジアルキル−６−アセチルクロマンの変換と同様の方法で、式29で示される化合物の６−アセチル基を上記方法でエチニル基へと変換する。4,4−ジアルキル−６−エチニル1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（式30）を式３で示される化合物と直接結合するか、あるいは対応するZnCl塩として結合することができる。
あるいはまた、Ｘ＝NR4である、式１で示される化合物の合成において、式28で示される化合物の６−ブロモ同族体を得る工程まで反応式４に概要を述べた連続反応と同様に、対応する４−ブロモ−アニリン誘導体を出発物質として用いることもできる。その後、反応式１に概要を述べた工程と同様に、アセチレン（エチン）基を分子中へと導入する。先に開示した類似反応から見て、これらの工程は当業者には自明であろう。
本発明の好ましい態様を次に示す。
1.式
0003626180.tif 000011
［式中、
R1とR2は独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、あるいは３〜８個の炭素原子を有するシクロまたは分枝鎖状のアルキル基、
R3は水素または低級アルキル、
ＸはＳ、ＯまたはＮ−R4（式中、R4は水素または低級アルキル）、
Ｙはフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルより成る群から選択されるヘテロアリール基、
Ａは（CH2）ｎ（式中、ｎは０〜５）、３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状の低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜６個の炭素原子と１または２の二重結合を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子と１または２の三重結合を有するアルキニル、
Ｂは水素、COOHまたはその薬学的に許容し得る塩、COOR5、CONR6R7、−CH2OH、CH2OR8、CH2OCOR8、CHO、CH（OR9）２、CHOR10O、−COR11、CR11（OR9）２、またはCR11OR10O（式中、R5は１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはR5はフェニルまたは低級アルキルフェニル、R6とR7は独立して水素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはフェニルまたは低級アルキルフェニル、R8は１〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル、R9は低級アルキル、R10は２〜５個の炭素原子を有する二価のアルキル基、およびR11は１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）である］で示される化合物。
2.XがＳである、上記第１項に記載の化合物。
3.XがＯである、上記第１項に記載の化合物。
4.XがNHである、上記第１項に記載の化合物。
5.R1基とR2基が互いに同一である、上記第１項に記載の化合物。
6.R1基とR2基が共にｎ−アルキルである、上記第１項に記載の化合物。
7.Yがフェニルである、上記第１項に記載の化合物。
8.Yがピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルより成る群から選択される、上記第１項に記載の化合物。
9.Yがピリジルおよびチエニルより成る群から選択される、上記第８項に記載の化合物。
10.式
0003626180.tif 000012
［式中、
R1とR2は独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、
R3は水素または低級アルキル、
ＸはＳまたはＯ、
Ａは（CH2）ｎ（式中、ｎは０〜５）、および
Ｂは水素、COOHまたはその薬学的に許容し得る塩、COOR5、CONR6R7、−CH2OH、CH2OR8、CH2OCOR8、CHO、CH（OR9）２、CHOR10O、−COR11、CR11（OR9）２、またはCR11OR10O（式中、R5は１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはR5はフェニルまたは低級アルキルフェニル、R6とR7は独立して水素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはフェニルまたは低級アルキルフェニル、R8は１〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル、R9は低級アルキル、R10は２〜５個の炭素原子を有する二価のアルキル基、およびR11は１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）である］で示される化合物。
11.XがＳである、上記第10項に記載の化合物。
12.Aが（CH2）ｎ（式中、ｎは０）である、上記第11項に記載の化合物。
13.BがCOOH、COOR5、CONR6R7またはその薬学的に許容し得る塩である、上記第12項に記載の化合物。
14.XがＯである、上記第10項に記載の化合物。
15.Aが（CH2）ｎ（式中、ｎは０）である、上記第14項に記載の化合物。
16.BがCOOH、COOR5、CONR6R7またはその薬学的に許容し得る塩である、上記第15項に記載の化合物。
17.式
0003626180.tif 000013
［式中、
R1とR2は独立して２〜８個の炭素原子を有するｎ−アルキル基、
R3は水素または低級アルキル、
ＸはＳまたはＯ、
Ａは（CH2）ｎ（式中、ｎは０〜５）、および
Ｂは水素、COOHまたはその薬学的に許容し得る塩、COOR5、CONR6R7、−CH2OH、CH2OR8、CH2OCOR8、CHO、CH（OR9）２、CHOR10O、−COR11、CR11（OR9）２、またはCR11OR10O（式中、R5は１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはR5はフェニルまたは低級アルキルフェニル、R6とR7は独立して水素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基、または５〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル基、あるいはフェニルまたは低級アルキルフェニル、R8は１〜10個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニル、R9は低級アルキル、R10は２〜５個の炭素原子を有する二価のアルキル基、およびR11は１〜５個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基）である］で示される化合物。
18.XがＳである、上記第17項に記載の化合物。
19.Aが（CH2）ｎ（式中、ｎは０）である、上記第18項に記載の化合物。
20.BがCOOH、COOR5、CONR6R7またはその薬学的に許容し得る塩である、上記第19項に記載の化合物。
21.XがＯである、上記第17項に記載の化合物。
22.Aが（CH2）ｎ（式中、ｎは０）である、上記第21項に記載の化合物。
23.BがCOOH、COOR5、CONR6R7またはその薬学的に許容し得る塩である、上記第22項に記載の化合物。
24.式
0003626180.tif 000014
［式中、
R1とR2は同一であり、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルより成る群から選択され、
ＺはＮまたはCH、および
R5はエチルまたは水素である］で示される化合物。
25.R1とR2がエチルである、上記第24項に記載の化合物。
26.ZがCHである、上記第25項に記載の化合物。
27.ZがＮである、上記第25項に記載の化合物。
28.R1とR2がｎ−プロピルである、上記第24項に記載の化合物。
29.ZがCHである、上記第28項に記載の化合物。
30.ZがＮである、上記第28項に記載の化合物。
31.R1とR2がｎ−ブチルである、上記第24項に記載の化合物。
32.ZがCHである、上記第31項に記載の化合物。
33.ZがＮである、上記第31項に記載の化合物。
本発明の具体的な化合物に関する以下の実施例、およびその化合物並びにある中間体を製造する合成工程に関する具体的な以下の実施例は、本発明を説明するために詳述するものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
具体的実施例
＜エチル６−クロロニコチネート（化合物20）＞
塩化メチレン200ml中の６−クロロニコチン酸15.75g（0.1mol）、エタノール6.9g（0.15mol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド22.7g（0.11mol）、およびジメチルアミノピリジン3.7gの混合物を２時間加熱還流した。その混合物を放冷し、減圧下、溶媒を除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記化合物を低融点の白色固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.44（3H,t,J＝6.2Hz）、4.44（2H,q,J＝4.4Hz）、7.44（1H,d,J＝8.1Hz）、8.27（1H,dd,J＝8.1Hz,3Hz）、9.02（1H,d,J＝3Hz）
前述の方法は、
エチル２−（２−クロロピリド−５−イル）アセテート
エチル５−（２−クロロピリド−５−イル）ペンタノエート
エチル２−（２−ヨードフル−５−イル）アセテート
エチル５−（２−ヨードフル−５−イル）ペンタノエート
エチル２−（２−ヨードチエン−５−イル）アセテート
エチル５−（２−ヨードチエン−５−イル）ペンタノエート
エチル２−（３−クロロピリダジン−６−イル）アセテート
エチル５−（３−クロロピリダジン−６−イル）ペンタノエート、および
そのようなエステルの、対応するクロロ−、または他のハロ−置換ピリミジニルまたはピラジニル同族体といったような化合物を製造する際に使用する幾つかの他のハロ置換酸をエステル化するのに利用することができる。エチニル化合物またはその亜鉛塩と結合するのに、試薬として上記エステル（エチルクロロニコチネートを含む）、およびエチル６−ヨードニコチネートを使用することができ、本発明の標記化合物が得られる。
＜６−ヨードニコチン酸＞
ヨウ化水素酸51g（30ml,40mmol）中のヨウ化ナトリウム15.962g（0.106mol）の混合物を５分間撹拌した。その混合物に、６−クロロニコチン酸17.184g（0.109mol）を添加し、その結果得られる混合物を100〜130℃で40時間還流した。次いで、過剰のNaIを溶解するため、その暗褐色混合物をアセトン300ml中に入れて撹拌した。吸引ろ過することにより生成物を集め、1N  NaHSO3100mlで洗浄し、脱水して、標記化合物を黄色固体として得た。
PMR（DMSO−d6）：δ3.36（1H,s）、7.89（1H,dd,J＝2.5Hz,8.2Hz）、8.00（1H,d,J＝7.5Hz）、8.79（1H,d,J＝2.4Hz）
＜エチル６−ヨードニコチノエート（化合物21）＞
塩化メチレン90ml中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド16.230g（84.5mmol）の混合物を、塩化メチレン30ml中の６−ヨードニコチン酸17.80g（71.2mmol）の混合物へカニューレ挿入した。その結果得られる混合物を撹拌し、エタノール7.85g（0.171mmol）を添加した後、４−ジメチルアミノピリジン0.826g（6.8mmol）を添加し、その結果得られる混合物を55℃で20時間還流した後、室温で12時間撹拌した。エーテルと水を添加して、相分離させた。水性相をエーテル40mlで２回抽出して、有機部分を合わせ、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して生成した白色固体をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を白色固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.41（3H,t,J＝7.1Hz）、4.41（2H,q,J＝7.1Hz）、7.83（1H,d,J＝8.2Hz）、7.89（1H,dd,J＝2.4Hz,8.2Hz）、8.93（1H,d,J＝2.1Hz）
＜エチル４−ヨードベンゾエート（化合物22）＞
無水エタノール100ml中の４−ヨード安息香酸10g（40.32mmol）の懸濁液に、塩化チオニル2mlを添加した後、その混合物を３時間加熱還流した。減圧下、溶媒を除去して、残渣をエーテル100ml中に溶解した。そのエーテル溶液を飽和NaHCO3と飽和NaClで洗浄し、脱水（MgSO4）した。次いで、減圧下、溶媒を除去し、残渣をクーゲル管蒸留（100℃;0.55mm）して、標記化合物を無色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.42（3H,t,J＝7Hz）、4.4（2H,q,J＝7Hz）、7.8（4H）
同じ方法ではあるが、４−ヨード安息香酸の代わりに適当な酸を使用して、以下に例として挙げる化合物を製造することができる。：
エチル４−ヨードフェニルアセテート
エチル３−（４−ヨードフェニル）プロピオネート
エチル４−（４−ヨードフェニル）ブタノエート、および
エチル５−（４−ヨードフェニル）ペンタノエート
＜エチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオネート（化合物23）＞
アルゴン下、０℃で、ジクロロメタン5ml中の４−ブロモチオフェノール10.4g（55.2mmol）およびアクリル酸エチル6.49g（55.4mmol）の溶液に、トリエチルアミン4.13g（41mmol）を添加した。その結果得られる溶液を室温まで加熱し、12時間撹拌した。次いで、その溶液を10％NaOH水溶液50mlで処理し、生成物をエーテル100mlで３回抽出した。
合わせたエーテル抽出物をNaClの飽和水溶液で洗浄し、脱水（MgSO4）して、ろ過し、減圧下、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を白色固体として得た。
PMR（CDCl3）：δ1.26（3H,t,J＝7.1Hz）、2.61（2H,t,J＝7.4Hz）、3.15（2H,t,J＝7.5Hz）、4.15（2H,q,J＝7.2Hz）、7.24（2H,dd,J＝6.4Hz,8.5Hz）、7.43（2H,dd,J＝6.4Hz,8.5Hz）
＜３−エチル−５−（４−ブロモフェニルチオ）−３−ペンタノール（化合物24）＞
テトラヒドロフラン50ml中の三塩化セリウム20g（81mmol）の撹拌した懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（35mmol,THF中1M）19.9gを添加した。その結果得られる混合物を１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。次いで、テトラヒドロフラン25ml中のエチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオネート（化合物23）4.71g（17.36mmol）の溶液を、冷却した混合物へカニューレ挿入し、その結果得られる懸濁液を室温で16時間撹拌した。次いで、その反応混合物を０℃まで冷却し、水200mlで処理して、エーテル50mlで５回抽出した。
そのエーテル抽出物を合わせ、引き続き、NaClの飽和水溶液20mlで２回洗浄し、脱水（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.86（6H,t,J＝7.6Hz）、1.49（4H,q,J＝7.4Hz）、1.74（2H,m）、2.05（1H,s）、2.96（2H,m）、7.21（2H,dd,J＝2.0Hz,6.5Hz）、7.41（2H,dd,J＝2.0Hz,6.5Hz）
＜６−ブロモ−4,4−ジエチルチオクロマン（化合物25）＞
メタンスルホン酸10ml中の五酸化リン1.18g（8.3mmol）の混合物を75℃で45分間加熱した。その溶液を少し放冷し、３−エチル−５−（４−ブロモフェニルチオ）−３−ペンタノール（化合物24）2.58g（8.5mmol）を添加した。その結果得られる混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、水50mlで処理して、エーテル50mlで３回抽出した。
そのエーテル抽出物を合わせ、NaClの飽和水溶液で洗浄した後、脱水（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.78（6H,t,J＝7.5Hz）、1.66（4H,m）、1.94（2H,m）、2.98（2H,m）、6.96（1H,d,J＝8.4Hz）、7.12（1H,dd,J＝2.3Hz,8.6Hz）、7.30（1H,d,J＝2.2Hz）
＜（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）（トリメチルシリル）アセチレン（化合物26）＞
アルゴンを用いて、６−ブロモ−4,4−ジエチルチオクロマン（化合物25）1.96g（6.90mmol）、ヨウ化第一銅0.11g（0.59mmol）、およびトリエチルアミン4.36g（4.31mmol）の混合物を−78℃で15分間脱気した。その懸濁液に、（トリメチルシリル）アセチレン6.95g（71mmol）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド0.41g（58mmol）を添加した。アルゴンを用いて、その溶液をさらに５分間脱気し、その結果得られる混合物を放置して０℃に温めた。封管し、その混合物を55℃で15時間加熱した。
その混合物を室温まで放冷し、ヘキサン200mlを使用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,100％ヘキサン）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.00（9H,s）、0.79（6H,t,J＝7.7Hz）、1.69（4H,m）、1.95（2H,m）、3.00（2H,m）、6.96（1H,d,J＝8.4Hz）、7.13（1H,dd,J＝2.2Hz,8.3Hz）、7.30（1H,d,J＝2.2Hz）
＜（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物27）＞
水酸化カリウム2.21g（39mmol）の水2.0mlおよびエタノール20.0ml中の溶液を（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）（トリメチルシリル）アセチレン（化合物26）1.49g（4.93mmol）に添加し、その結果得られる混合物を室温で５時間撹拌すると、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％H2SO4水溶液で酸性化した。生成物をエーテル50mlで２回抽出した。
合わせたエーテル抽出物を10％NaHCO3水溶液とNaClの飽和水溶液で順次洗浄した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をクーゲル管蒸留（135℃;0.75mm）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.79（6H,t,J＝7.6Hz）、1.68（4H,m）、1.96（2H,m）、3.02（3H,重複しているm,s）、7.04（1H,d,J＝8.1Hz）、7.14（1H,dd,J＝7.1Hz,8.2Hz）、7.32（1H,s）
＜エチル２−［２−（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］−５−ニコチネート（化合物３）＞
アルゴンを用いて、（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物27）0.632g（2.75mmol）、ヨウ化第一銅64mg（0.33mmol）、およびトリエチルアミン5.08g（50.3mmol）の混合物を15分間脱気した。その懸濁液に、エチル６−ヨードニコチノエート（化合物21）0.83g（3.00mmol）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド0.15g（0.22mmol）を添加した。アルゴンを用いて、その懸濁液をさらに５分間脱気して、封管し、その混合物を55℃で16時間撹拌した。
その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン200mlと酢酸エチル20mlを使用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.81（6H,t,J＝7.3Hz）、1.43（3H,t,J＝6.8Hz）、1.64（2H,m）、1.79（2H,m）、1.98（2H,t,J＝6.1Hz）、3.04（2H,t,J＝6.3Hz）、4.32（2H,q,J＝7.1Hz）、7.10（1H,dd,J＝1.6Hz）、7.46（1H,d,J＝1.6Hz）、7.58（1H,d,J＝8.2Hz）、8.27（1H,dd,J＝2.2Hz,8.2Hz）、9.19（1H,d,J＝2.2Hz）
＜エチル４−［２−（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］ベンゾエート（化合物１）＞
アルゴンを用いて、（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）アセチレン0.338g（1.47mmol）、ヨウ化第一銅24mg（0.13mmol）、およびトリエチルアミン2.54g（25mmol）の混合物を15分間脱気した。その懸濁液に、エチル４−ヨードベンゾエート（化合物22）0.57g（2.07mmol）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド0.12g（0.17mmol）を添加した。アルゴンを用いて、その懸濁液をさらに５分間脱気して、封管し、その混合物を55℃で16時間撹拌した。
その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン200mlと酢酸エチル20mlを使用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.82（6H,t,J＝7.4Hz）、1.41（3H,t,J＝7.1Hz）、1.65（2H,m）、1.79（2H,m）、1.98（2H,t,J＝6.1Hz）、3.03（2H,t,J＝6.2Hz）、4.38（2H,q,J＝7.1Hz）、7.08（1H,d,J＝1.6Hz,8.2Hz）、7.20（1H,dd,J＝1.67Hz,8.2Hz）、7.37（1H,s）、7.57（1H,d,J＝8.4Hz）、8.01（1H,d,J＝8.4Hz）
＜４−プロピル−６−（４−ブロモフェニルチオ）−４−ヘキサノール（化合物28）＞
テトラヒドロフラン40ml中の三塩化セリウム14g（57mmol）の撹拌した懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（60mmol,THF中2M）6.18gを添加した。その結果得られる混合物を１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。次いで、テトラヒドロフラン20ml中のエチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオネート（化合物23）4.91g（17.0mmol）の溶液を、冷却した混合物へカニューレ挿入し、その結果得られる混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、その反応混合物を０℃まで冷却し、水200mlで処理して、エーテル50mlで５回抽出した。
そのエーテル抽出物を合わせ、引き続き、NaClの飽和水溶液20mlで２回洗浄し、脱水（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を緑色がかった油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.92（6H,t,J＝7.0Hz）、1.29（5H,m）、1.43（4H,m）、1.75（2H,m）、2.95（2H,s）、7.20（2H,dd,J＝2.0Hz,6.5Hz）、7.40（2H,dd,J＝2.1Hz,6.7Hz）
＜６−ブロモ−4,4−ジプロピルチオクロマン（化合物29）＞
メタンスルホン酸10ml中の五酸化リン1.13g（7.92mmol）の混合物を75℃で45分間加熱した。その溶液を少し放冷し、４−プロピル−６−（４−ブロモフェニルチオ）−４−ヘキサノール（化合物28）3.25g（9.85mmol）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、水50mlで処理して、エーテル50mlで３回抽出した。
そのエーテル抽出物を合わせ、NaClの飽和水溶液で洗浄した後、脱水（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.89（6H,t,J＝7.5Hz）、1.20（4H,m）、1.59（4H,m）、1.97（2H,m）、2.99（2H,m）、6.96（1H,d,J＝8.3Hz）、7.13（1H,dd,J＝2.1Hz,8.4Hz）、7.30（1H,s）
＜（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）（トリメチルシリル）−アセチレン（化合物30）＞
アルゴンを用いて、６−ブロモ−4,4−ジプロピルチオクロマン（化合物29）2.04g（6.54mmol）、ヨウ化第一銅0.12g（0.64mmol）、およびトリエチルアミン5.4g（54mmol）の混合物を−78℃で15分間脱気した。その懸濁液に、（トリメチルシリル）アセチレン1.95g（19.8mmol）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド0.41g（58mmol）を添加した。アルゴンを用いて、その溶液をさらに５分間脱気し、その結果得られる混合物を放置して０℃に温めた。封管し、その混合物を55℃で15時間加熱した。
その混合物を室温まで放冷し、ヘキサン200mlを使用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,100％ヘキサン）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.23（9H,s）、0.86（6H,t,J＝7.4Hz）、1.17（5H,m）、1.58（4H,m）、1.95（2H,m）、2.98（2H,m）、6.96（1H,d,J＝8.1Hz）、7.90（1H,dd,J＝1.7Hz,8.1Hz）、7.26（1H,d,J＝1.7Hz）
＜（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物31）＞
水酸化カリウム1.82g（32.4mmol）の水1.8mlおよびエタノール10.0ml中の溶液を（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）（トリメチルシリル）アセチレン（化合物30）1.22g（3.70mmol）に添加し、その結果得られる混合物を室温で５時間撹拌すると、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％H2SO4水溶液で酸性化し、生成物をエーテル50mlで２回抽出した。
合わせたエーテル抽出物を10％NaHCO3水溶液とNaClの飽和水溶液で順次洗浄した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をクーゲル管蒸留（135℃;0.75mm）で精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.88（6H,t,J＝7.3Hz）、1.20（4H,m）、1.59（4H,m）、1.98（2H,m）、3.01（3H,重複しているm,s）、7.02（1H,d,J＝8.1Hz）、7.13（1H,dd,J＝1.8Hz,8.1Hz）、7.32（1H,d,J＝1.7Hz）
＜エチル２−［２−（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］−５−ニコチネート（化合物７）＞
アルゴンを用いて、（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物31）0.760g（2.95mmol）、ヨウ化第一銅61mg（0.32mmol）、およびトリエチルアミン3.6g（3mmol）の混合物を15分間脱気した。その懸濁液に、エチル６−ヨードニコチノエート（化合物21）0.89g（3.22mmol）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド0.30g（0.43mmol）を添加した。アルゴンを用いて、その懸濁液をさらに５分間脱気して、封管し、その混合物を55℃で16時間撹拌し、室温で６日間撹拌した。
次いで、ヘキサン200mlと酢酸エチル20mlを使用して、その混合物をセライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.89（6H,t,J＝7.3Hz）、1.23（4H,m）、1.43（3H,t,J＝7.1Hz）、1.62（4H,m）、2.00（2H,m）、3.03（2H,m）、4.42（2H,q,J＝7.1Hz）、7.09（1H,d,J＝8.1Hz）、7.25（1H,dd,J＝1.7Hz,8.5Hz）、7.46（1H,d,J＝1.7Hz）、7.57（1H,dd,J＝0.8Hz,8.2Hz）、8.27（1H,dd,J＝2.2Hz,8.2Hz）、9.19（1H,d,J＝2.1Hz）
＜エチル４−［２−（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］ベンゾエート（化合物５）＞
アルゴンを用いて、（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物31）0.338g（1.47mmol）、ヨウ化第一銅24mg（0.13mmol）、およびトリエチルアミン2.54g（25mmol）の混合物を15分間脱気した。その懸濁液に、エチル４−ヨードベンゾエート（化合物22）0.57g（2.07mmol）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド0.12g（0.17mmol）を添加した。アルゴンを用いて、その懸濁液をさらに５分間脱気して、封管し、その混合物を55℃で16時間撹拌した。
その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン200mlと酢酸エチル20mlを使用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.89（6H,t,J＝7.3Hz）、1.22（4H,m）、1.40（3H,t,J＝7.2Hz）、1.55（2H,m）、1.68（2H,m）、1.98（2H,m）、3.01（2H,m）、4.37（2H,q,J＝7.1Hz）、7.06（1H,d,J＝8.2Hz）、7.18（1H,dd,J＝1.7Hz,8.1Hz）、7.36（1H,d,J＝1.7Hz）、7.58（2H,d,J＝8.7Hz）、8.01（2H,d,J＝8.1Hz）
＜５−ブチル−７−（４−ブロモフェニルチオ）−５−ヘプタノール（化合物32）＞
テトラヒドロフラン30ml中の三塩化セリウム9.5g（39mmol）の撹拌した懸濁液に、臭化ブチルマグネシウム（50mmol,THF中2M）5.9gを添加した。その結果得られる混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。次いで、テトラヒドロフラン15ml中のエチル３−（４−ブロモフェニルチオ）プロピオネート（化合物23）4.29g（14.8mmol）の溶液を、冷却した混合物へカニューレ挿入し、その結果得られる懸濁液を室温で12時間撹拌した。次いで、その反応混合物を０℃まで再冷却し、水200mlで処理して、エーテル50mlで５回抽出した。
そのエーテル抽出物を合わせ、引き続き、NaClの飽和水溶液20mlで２回洗浄し、脱水（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中10％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.91（6H,t,J＝7.2Hz）、1.26（8H,m）、1.43（4H,m）、1.75（2H,m）、2.97（2H,m）、7.20（2H,d,J＝1.9Hz）、7.41（2H,d,J＝1.9Hz）
＜６−ブロモ−4,4−ジブチルチオクロマン（化合物33）＞
メタンスルホン酸8ml中の五酸化リン0.87g（6.1mmol）の混合物を75℃で45分間加熱した。その溶液を少し放冷し、５−ブチル−７−（４−ブロモフェニルチオ）−５−ヘプタノール（化合物32）3.59g（10.0mmol）を添加した。その結果得られる混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、水50mlで処理して、エーテル40mlで３回抽出した。
そのエーテル抽出物を合わせ、NaClの飽和水溶液で洗浄した後、脱水（Na2SO4）した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.88（6H,t,J＝7.3Hz）、1.22（8H,m）、1.66（4H,m）、1.97（2H,m）、2.98（2H,m）、6.96（1H,d,J＝8.7Hz）、7.13（1H,dd,J＝2.0Hz,8.3Hz）、7.31（1H,d,J＝2.1Hz）
＜（4,4−ジブチルチオクロマン−６−イル）（トリメチルシリル）アセチレン（化合物34）＞
アルゴンを用いて、６−ブロモ−4,4−ジブチルチオクロマン（化合物33）1.68g（5.38mmol）、ヨウ化第一銅0.28g（1.5mmol）、およびトリエチルアミン2.5g（25mmol）の混合物を−78℃で15分間脱気した。その懸濁液に、（トリメチルシリル）アセチレン1.18g（71mmol）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド0.24g（0.35mmol）を添加した。アルゴンを用いて、その溶液をさらに５分間脱気し、その結果得られる混合物を放置して０℃に温めた。封管し、その混合物を55℃で22時間加熱した。
その混合物を室温まで放冷し、ヘキサン200mlを使用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,100％ヘキサン）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.25（9H,s）、0.88（6H,t,J＝7.3Hz）、1.25（8H,m）、1.65（4H,m）、1.98（2H,m）、3.00（2H,m）、7.05（1H,d,J＝8.1Hz）、7.11（1H,dd,J＝1.7Hz,8.8Hz）、7.29（1H,d,J＝1.7Hz）
＜（4,4−ジブチルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物35）＞
水酸化カリウム1.41g（25mmol）の水1.4mlおよびエタノール10.0ml中の溶液を（4,4−ジブチルチオクロマン−６−イル）（トリメチルシリル）アセチレン（化合物34）1.44g（4.00mmol）に添加し、その結果得られる混合物を室温で16時間撹拌すると、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％H2SO4水溶液で酸性化した。生成物をエーテル50mlで２回抽出した。
合わせたエーテル抽出物を10％NaHCO3水溶液とNaClの飽和水溶液で順次洗浄した。減圧下、溶媒を除去し、残渣をクーゲル管蒸留（165℃;3mm）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.88（6H,t,J＝7.3Hz）、1.22（8H,m）、1.66（4H,m）、1.97（2H,m）、3.00（3H,重複しているm,s）、7.02（1H,d,J＝8.1Hz）、7.13（1H,dd,J＝1.8Hz,8.1Hz）、7.32（1H,d,J＝1.7Hz）
＜エチル２−［２−（4,4−ジブチルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］−５−ニコチネート（化合物11）＞
アルゴンを用いて、（4,4−ジブチルチオクロマン−６−イル）アセチレン（化合物35）0.49g（1.72mmol）、ヨウ化第一銅52mg（0.27mmol）、トリエチルアミン2.20g（22mmol）、およびエチル６−ヨードニコチネート（化合物21）0.49g（1.75mmol）の混合物を10分間脱気した。その懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド0.10g（0.15mmol）を添加した。アルゴンを用いて、その懸濁液をさらに５分間脱気して、封管し、その混合物を55℃で８時間撹拌し、室温で24時間撹拌した。
その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン200mlを使用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.88（6H,t,J＝7.2Hz）、1.25（8H,m）、1.43（3H,t,J＝7.1Hz）、1.64（4H,m）、2.00（2H,m）、3.03（2H,m）、4.42（2H,q,J＝7.1Hz）、7.09（1H,d,J＝8.2Hz）、7.26（1H,dd,J＝1.7Hz,7.8Hz）、7.47（1H,d,J＝1.7Hz）、7.58（1H,d,J＝8.3Hz）、8.27（1H,dd,J＝2.2Hz,8.3Hz）、9.20（1H,d,J＝3.3Hz）
＜エチル４−［２−（4,4−ジブチルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］ベンゾエート（化合物９）＞
アルゴンを用いて、（4,4−ジブチルチオクロマン−６−イル）アセチレン0.234g（0.82mmol）、ヨウ化第一銅21mg（0.11mmol）、およびトリエチルアミン1.45g（14mmol）の混合物を15分間脱気した。その懸濁液に、エチル４−ヨードベンゾエート（化合物22）0.49g（1.8mmol）を添加した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド0.065g（0.09mmol）を添加した。アルゴンを用いて、その懸濁液をさらに５分間脱気して、封管し、その混合物を55℃で20時間撹拌した。
その混合物を室温まで冷却して、ヘキサン200mlと酢酸エチル20mlを使用し、セライトとシリカゲルを通してろ過した。減圧下、溶媒を除去し、残留油をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2,ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。
PMR（CDCl3）：δ0.89（6H,t,J＝7.3Hz）、1.24（8H,m）、1.41（3H,t,J＝7.2Hz）、1.60（2H,m）、1.72（2H,m）、2.00（2H,m）、3.02（2H,m）、4.38（2H,q,J＝7.2Hz）、7.07（1H,d,J＝8.1Hz）、7.19（1H,dd,J＝1.7Hz,8.1Hz）、7.36（1H,d,J＝1.7Hz）、7.58（1H,d,J＝8.4Hz）、8.02（1H,d,J＝8.4Hz）
＜［２−（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］−５−ニコチン酸（化合物４）＞
水酸化カリウム1.15g（20.5mmol）の水1.0mlおよびエタノール10.0ml中の溶液をエチル２−［２−（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］−５−ニコチネート（化合物３）0.456g（1.20mmol）に添加し、その結果得られる混合物を室温で16時間撹拌すると、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％H2SO4水溶液で酸性化した。生成物を塩化メチレン中の15％エーテル65mlで２回抽出した。
合わせたエーテル抽出物を10％NaHCO3水溶液とNaClの飽和水溶液で順次洗浄して、Na2SO4で脱水した。減圧下、溶媒を除去し、生成した黄色固体をエタノールを使用して再結晶化して、標記化合物を黄色固体として得た。
PMR（DMSO）：δ0.70（6H,t,J＝7.5Hz）、1.54（2H,m）、1.73（2H,m）、1.86（2H,m）、3.01（2H,m）、7.11（1H,d,J＝8.1Hz）、7.26（1H,dd,J＝1.7Hz,8.3Hz）、7.44（1H,d,J＝1.5Hz）、7.73（1H,d,J＝8.2Hz）、8.25（1H,dd,J＝2.2Hz,8.1Hz）、9.04（1H,d,J＝1.3Hz）
＜４−［２−（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］安息香酸（化合物６）＞
水酸化カリウム1.15g（20.5mmol）の水1.0mlおよびエタノール10.0ml中の溶液をエチル４−［２−（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］ベンゾエート（化合物５）0.381g（0.94mmol）に添加し、その結果得られる混合物を室温で15時間撹拌すると、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％H2SO4水溶液で酸性化した。生成物を塩化メチレン中の15％エーテル65mlで２回抽出した。
合わせたエーテル抽出物を10％NaHCO3水溶液とNaClの飽和水溶液で順次洗浄して、Na2SO4で脱水した。減圧下、溶媒を除去し、生成した黄色固体をエタノールを使用して再結晶化して、標記化合物を黄色固体として得た。
PMR（DMSO）：δ0.82（6H,t,J＝7.4Hz）、1.13（5H,m）、1.51（2H,m）、1.67（2H,m）、1.92（2H,m）、3.01（2H,m）、7.08（1H,d,J＝8.1Hz）、7.20（1H,dd,J＝1.7Hz,8.1Hz）、7.40（1H,d,J＝1.66Hz）、7.53（1H,d,J＝8.3Hz）、7.91（1H,d,J＝8.3Hz）
＜２−［２−（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］−５−ニコチン酸（化合物８）＞
水酸化カリウム1.08g（19.3mmol）の水1.0mlおよびエタノール10.0ml中の溶液をエチル２−［２−（4,4−ジプロピルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］−５−ニコチネート（化合物７）0.470g（1.15mmol）に添加し、その結果得られる混合物を室温で15時間撹拌すると、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％H2SO4水溶液で酸性化した。生成物を塩化メチレン中の15％エーテル65mlで２回抽出した。
合わせたエーテル抽出物を10％NaHCO3水溶液とNaClの飽和水溶液で順次洗浄して、Na2SO4で脱水した。減圧下、溶媒を除去し、生成した黄色固体をエタノールを使用して再結晶化して、標記化合物を黄色固体として得た。
PMR（DMSO）：δ0.85（6H,t,J＝7.3Hz）、1.14（4H,m）、1.52（2H,m）、1.70（2H,m）、1.93（2H,m）、3.03（2H,m）、3.32（1H,s）、7.13（1H,d,J＝8.1Hz）、7.27（1H,dd,J＝1.6Hz,8.1Hz）、7.47（1H,d,J＝1.5Hz）、7.75（1H,d,J＝8.3Hz）、8.27（1H,dd,J＝2.2Hz,8.2Hz）、9.20（1H,d,J＝2.1Hz）
＜２−［２−（4,4−ジブチルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］−５−ニコチン酸（化合物12）＞
水酸化カリウム1.05g（18.8mmol）の水1.0mlおよびエタノール10.0ml中の溶液をエチル２−［２−（4,4−ジブチルチオクロマン−６−イル）エチン−１−イル］−５−ニコチノエート（化合物11）0.341g（0.78mmol）に添加し、その結果得られる混合物を室温で15時間撹拌すると、この間、これは均質になった。減圧下、溶媒を除去して、残渣を５％H2SO4水溶液で酸性化した。生成物を塩化メチレン中の15％エーテル65mlで２回抽出した。
合わせたエーテル抽出物を10％NaHCO3水溶液とNaCl飽和水溶液で順次洗浄して、Na2SO4で脱水した。減圧下、溶媒を除去し、生成した黄色固体をエタノールを使用して再結晶化して、標記化合物を黄色固体として得た。
PMR（DMSO）：δ0.83（6H,t,J＝7.3Hz）、1.09（4H,m）、1.23（4H,m）、1.54（2H,m）、1.72（2H,m）、1.92（2H,m）、3.02（2H,m）、3.32（1H,m）、7.12（1H,d,J＝8.1Hz）、7.27（1H,dd,J＝1.7Hz,8.2Hz）、7.47（1H,d,J＝1.7Hz）、7.74（1H,dd,J＝0.8Hz,8.3Hz）、8.26（1H,dd,J＝2.2Hz,8.2Hz）、9.04（1H,dd,J＝0.8Hz,2.2Hz）
適当に、置換エチニルチオクロマン（反応式１における式12）と、適当なハロ置換フェニルエステル（式３、例えば、特に化合物22に関して記載されているように製造する）を代えて、化合物１の製造方法を実施例として利用すると、本発明のさらなる例として挙げられる化合物：
エチル４−［（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート
エチル４−［（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート
エチル４−［（4,4−ジエチル−７−プロピルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート
エチル４−［（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート
エチル２−［４−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］アセテート
エチル２−［４−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］アセテート
エチル２−［４−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］アセテート
エチル２−［４−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］アセテート
エチル３−［４−（（4,4−ジエチルチオクロマン−２−イル）−エチニル）フェニル］プロピオネート
エチル３−［４−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］プロピオネート
エチル３−［４−（（4,4−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］プロピオネート
エチル３−［４−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］プロピオネート
エチル５−［４−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］ペンタノエート
エチル５−［４−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］ペンタノエート
エチル５−［４−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］ペンタノエート、および対応する遊離カルボン酸誘導体を製造することができる。
以下に反応式２または３における式18の例として挙げられる中間体
4,4,7−トリエチル−６−エチニル−クロマン
4,4−ジエチル−６−エチニル−７−プロピルクロマン
4,4−ジエチル−６−エチニル−７−ブチルクロマン
4,4−ジエチル−６−エチニル−７−ペンチルクロマン
4,4−ジエチル−６−エチニル−７−ヘキシルクロマン
を用いて、以下に本発明の例として挙げられる化合物：
エチル４−［（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート
エチル４−［（4,4−ジエチル−７−プロピルクロマン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート
エチル４−［（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル］ベンゾエート
エチル［２−（４−（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）エチニル）−フェニル］アセテート
エチル［２−（４−（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］アセテート
エチル［２−（４−（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］アセテート
エチル［２−（４−（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］アセテート
エチル３−［４−（（4,4−ジエチルチオクロマン−２−イル）−エチニル）フェニル］プロピオネート
エチル３−［４−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］プロピオネート
エチル３−［４−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］プロピオネート
エチル３−［４−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］プロピオネート
エチル５−［４−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］ペンタノエート
エチル５−［４−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］ペンタノエート
エチル５−［４−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）フェニル］ペンタノエート、および対応する遊離カルボン酸誘導体を製造することができる。
前述の方法により、あるいはそのような方法を明らかに改良した方法により、上記例（および同族体化合物）の位置異性体をまた製造することもできる。
さらにまた、式12および18で示される、適当な６−エチニルチオクロマンまたは６−エチニルクロマンを代えて、各々、反応式１および２のように、それらを適当なハロゲン化複素芳香族化合物と反応させると、
以下に本発明のさらなる例として挙げられる化合物：
エチル６−［（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート
エチル６−［（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート
エチル６−［（4,4−ジエチル−７−プロピルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート
エチル６−［（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート
エチル［（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５−イル］アセテート
エチル［（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］アセテート
エチル［（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］アセテート
エチル［（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］アセテート
エチル３−［（（4,4−ジエチルチオクロマン−２−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネート
エチル３−［（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネート
エチル３−［（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネート
エチル３−［（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネート
エチル５−［（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］ペンタノエート
エチル５−［（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］ペンタノエート
エチル５−［（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］ペンタノエート
エチル［５−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］アセテート
エチル５−［（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）フル−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）フル−２−イル］ペンタノエート
エチル［５−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］アセテート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート
エチル［６−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート
エチル［６−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート
エチル［６−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート
エチル［６−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート
エチル５−［６−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエート
エチル５−［６−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエート
エチル５−［６−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエート
エチル５−［６−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエート
エチル［５−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（2,2,4,4,7−ペンタエチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエート
エチル［５−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（2,2,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4,7−トリエチルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート
エチル６−［（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート
エチル６−［（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート
エチル［２−（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）エチニル）ピリド−５−イル］アセテート
エチル［２−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］アセテート
エチル［２−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］アセテート
エチル［２−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］アセテート
エチル３−［２−（（4,4−ジエチルクロマン−２−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネート
エチル３−［２−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネート
エチル３−［２−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネート
エチル３−［２−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］プロピオネート
エチル５−［２−（（4,4−ジエチルチオクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］ペンタノエート
エチル５−［２−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］ペンタノエート
エチル５−［２−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリド−５−イル］ペンタノエート
エチル５−［２−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］アセテート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（2,2,4,4,7−ペンタメチルクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）フル−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）エチニル）フル−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］アセテート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）チエン−２−イル］ペンタノエート
エチル［６−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート
エチル［６−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート
エチル［６−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート
エチル［６−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］アセテート
エチル５−［６−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエート
エチル５−［６−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエート
エチル５−［６−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエート
エチル５−［６−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリダジン−３−イル］ペンタノエート
エチル［５−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］アセテート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［４−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピリミジン−２−イル］ペンタノエート
エチル［５−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート
エチル［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］アセテート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−メチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4,7−トリエチルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート
エチル５−［５−（（4,4−ジエチル−７−ヘキシルクロマン−６−イル）−エチニル）ピラジン−２−イル］ペンタノエート、および対応する遊離カルボン酸誘導体を製造することができる。