(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003666042.tif 000016
〔式中Ｒは、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。Ｘは、水素原子、塩素原子又は臭素原子を示す。Arは、ピリジル基又はフェニル基を示す。該フェニル基は、OR1（R1は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）及びＡ｛Ａは、水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基又はOR2（R2は水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）を示す。｝で置換されている。Ｙは、直鎖上の炭素原子の１つが１個のOR1基（R1は上記に同じ。）で置換されているC1-C8アルキレンを示す。Z1及びZ2は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基又はOR1基（R1は上記に同じ。）を示す。〕で表わされる３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｘが塩素原子又は臭素原子である請求項１記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｙが直鎖上の炭素原子の１つが１個のOH基で置換されているC1-C8アルキレンであり、Z1が水素原子、ハロゲン原子又はOR1基（R1は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）であり、Z2が水素原子である請求項２記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｙが直鎖上の炭素原子の１つが１個のOH基で置換されているC1-C4アルキレンである請求項３記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ａが水素原子又はOR2（R2は水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）である請求項４記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩。
【請求項６】
Z1がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である請求項５記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩。
【請求項７】
一般式（II）
【化２】
0003666042.tif 000017
〔式中、Ｒは、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。Ｘは、水素原子、塩素原子又は臭素原子を示す。X1は、塩素原子又は臭素原子を示す。Ｙは、直鎖上の炭素原子の１つが１個のOR1基（R1は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）で置換されているC1-C8アルキレンを示す。Z1及びZ2は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基又はOR1基（R1は上記に同じ。）を示す。〕で表される５−ハロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体と一般式（III）
H2NCH2-Ar（III）
〔式中、Arは、ピリジル基又はフェニル基を示す。該フェニル基は、OR1（R1は上記に同じ。）及びＡ｛Ａは、水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基又はOR2（R2は水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）を示す。｝で置換されている。〕で表されるアリールメチルアミン誘導体又はその塩を必要に応じ、脱酸剤の存在下反応させることを特徴とする請求項１記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩の製造法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩を有効成分とする抗血小板剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗血小板作用を有する新規な３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩、及びにこれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
血小板凝集は病態との関連の面に於て、血栓形成に重要な役割を演じていることが明らかにされている。血栓形成が原因として発症する血栓性諸疾患としては脳血栓症、肺血栓症、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞症などが主要なものとして挙げられ、これらはいずれも有用な薬剤開発が必要とされている疾患領域である。これら血栓症の予防及び治療薬として血小板凝集阻害作用を有する抗血小板剤が注目されている。これまでアスピリンの効果が広く検討されており、さらに、最近になってチクロピジン、シロスタゾールが臨床開発されてきているが、活性ないし作用選択性が十分でなくさらに有用度の高い薬剤が望まれているのが現状である。
【０００３】
また、前記の血栓症諸疾患の他に、血小板との関わりが示唆されている疾患が種々指摘されている。これらの疾患として、腎炎や癌細胞転移等が挙げられるが、最近になって血小板機能の抑制作用を有する抗血小板剤のこれらを中心とした疾患に対する予防、治療効果に関し、広く研究が行われつつある。〔ジャーナル・オブ・ロイヤル・カレッジ・オブ・フィジシャンズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｏｙａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ）、７巻、１号、５〜１８頁、１９７２年；日本臨床、４巻、６号、１３０〜１３６頁、１９８８年；アンチキャンサー・リサーチ（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、６巻、５４３〜５４８頁、１９８６年参照〕。
【０００４】
本発明の一般式（Ｉ）の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩と公知文献に記載された化合物との関係を以下に説明する。
（ａ）ドイツ特許公開公報1670169号（以下、文献ａと言う）には、３（２Ｈ）−ピリダジノンの２位が水素原子、脂肪族、環状脂肪族、アラリファティック又は芳香族基で、４位が塩素原子、臭素原子で、５位がアラルキルアミノ基を含むアミノ基で、及び６位が塩素原子、臭素原子、水酸基又はC1-C4アルコキシ基で置換された３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体の記載がある。
【０００５】
しかし、３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体の合成法、農薬用途、医薬、染料その他の中間体としての用途の記載があるのみで、実施例、化合物の例示及び医薬的活性についての記載もない。
（ｂ）日本公開特許公報、特開昭58-183675号（以下、文献ｂという）には、２位が低級アルキル基で、４位が水素原子で、５位が置換ないし無置換アニリノ基で及び６位が水酸基又は低級アルコキシ基で置換された３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体の記載がある。本３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体の用途としては、鎮痛作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用、抗リウマチ作用が明示されているが、具体的薬理活性については記載がない。
【０００６】
（ｃ）日本公開特許公報、特開昭63-301870号、欧州特許公開公報275997号、米国特許4978665号（以下、文献ｃという）に本発明化合物に比較的類似した６−置換アルコキシ−５−置換ベンジルアミノ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体及びその抗ＳＲＳ−Ａ剤としての用途が記載されている。
（ｄ）国際出願WO-91/16314号、欧州特許公開公報482208号、米国特許5202323号（以下、文献ｄという）に本発明化合物に比較的類似した６−置換アルコキシ−５−置換アリールアミノ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体及びその血小板凝集阻害剤、強心剤、血管拡張剤、抗ＳＲＳ−Ａ剤としての用途が記載されている。
【０００７】
本発明は抗血小板剤として血小板の病的活性化が関与して発症する血栓症などの予防及び治療薬の活性成分として有用な新規な３（２Ｈ）−ピリダジノン化合物ならびにその誘導体に関する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討を行なった結果、意外にも上記文献に開示されているいずれの化合物とも異なる本発明の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩が、強力かつ広範囲の血小板凝集阻害スペクトラムを有し、かつ血管や心臓などに対する作用が弱く、頭痛、頭重、降圧、心悸亢進などの副作用が低く、作用選択性に優れ有用度の高い抗血小板剤であり、上述の各種血栓性諸疾患などの予防又は治療薬の活性成分になり得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は一般式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
0003666042.tif 000002
【００１１】
〔式中Ｒは、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。
Ｘは、水素原子、塩素原子又は臭素原子を示す。
Arは、ピリジル基又はフェニル基を示す。該フェニル基は、OR1（R1は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）及びＡ｛Ａは、ハロゲン原子C1-C4アルキル基又はOR2（R2は水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。
）を示す。｝で置換されている。
【００１２】
Ｙは、直鎖上の炭素原子の１つが１個のOR1基（R1は上記に同じ。）で置換されているC1-C8アルキレンを示す。Z1及びZ2は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基又はOR1基（R1は上記に同じ。）を示す。〕で表わされる３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩及びこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【００１３】
以下、上記一般式（Ｉ）の本発明化合物におけるＲ、R1、R2、Ｘ、Ｙ、Z1、Z2及びArについて説明する。
【００１４】
Ｒ、R1及びR2はいずれも水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のC1-C4アルキル基であり、具体例として、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基が挙げられる。
【００１５】
Ｘの具体例としては、水素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【００１６】
Ｙは、直鎖上の炭素原子の１つが１個のOR1基（R1は上記に同じ。）で置換されているC1-C8アルキレンであり、具体例として、ヒドロキシメチレン、メトキシメチレン、エトキシメチレン、プロポキシメチレン、ブトキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシエチレン、１−メトキシエチレン、２−メトキシエチレン、１−エトキシエチレン、２−エトキシエチレン、１−プロポキシエチレン、２−プロポキシエチレン、１−ブトキシエチレン、２−ブトキシエチレン、１−ヒドロキシプロピレン、２−ヒドロキシプロピレン、３−ヒドロキシプロピレン、１−メトキシプロピレン、２−メトキシプロピレン、３−メトキシプロピレン、１−エトキシプロピレン、２−エトキシプロピレン、３−エトキシプロピレン、１−プロポキシプロピレン、２−プロポキシプロピレン、３−プロポキシプロピレン、１−ブトキシプロピレン、２−ブトキシプロピレン、３−ブトキシプロピレン、１−ヒドロキシブチレン、２−ヒドロキシブチレン、３−ヒドロキシブチレン、４−ヒドロキシブチレン、１−メトキシブチレン、２−メトキシブチレン、３−メトキシブチレン、４−メトキシブチレン、１−エトキシブチレン、２−エトキシブチレン、３−エトキシブチレン、４−エトキシブチレン、１−プロポキシブチレン、２−プロポキシブチレン、３−プロポキシブチレン、４−プロポキシブチレン、１−ブトキシブチレン、２−ブトキシブチレン、３−ブトキシブチレン、４−ブトキシブチレン、５−ヒドロキシペンチレン、６−ヒドロキシヘキシレン、７−ヒドロキシヘプチレン、８−ヒドロキシオクチレン、１−ヒドロキシ−１−メチルメチレン、１−ヒドロキシ−２−メチルエチレン、２−エチル−１−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロキシ−２−プロピルエチレン、２−ブチル−１−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロキシ−２−ペンチルエチレン、２−ヘキシル−１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシ−１−メチルエチレン、１−エチル−２−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシ−１−プロピルエチレン、１−ブチル−２−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシ−１−ペンチルエチレン、１−ヘキシル−２−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピレン、２−エチル−１−ヒドロキシプロピレン、１−ヒドロキシ−２−プロピルプロピレン、２−ブチル−１−ヒドロキシプロピレン、１−ヒドロキシ−３−メチルプロピレン、３−エチル−１−ヒドロキシプロピレン、１−ヒドロキシ−３−プロピルプロピレン、３−ブチル−１−ヒドロキシプロピレン、１−ヒドロキシ−２−メチルブチレン、２−エチル−１−ヒドロキシブチレン、１−ヒドロキシ−２−プロピルブチレン、２−ブチル−１−ヒドロキシブチレン、１−ヒドロキシ−３−メチルブチレン、３−エチル−１−ヒドロキシブチレン、１−ヒドロキシ−３−プロピルブチレン、３−ブチル−１−ヒドロキシブチレン、２，２−ジメチル−１−ヒドロキシエチレン、２，２−ジエチル−１−ヒドロキシエチレン、２，２−ジイソプロピル−１−ヒドロキシエチレン、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチレン、１，１−ジエチル−２−ヒドロキシエチレン、１，１−ジイソプロピル−２−ヒドロキシエチレン、２，２−ジメチル−１��ヒドロキシプロピレン、２，２−ジエチル−１−ヒドロキプロピレン、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシプロピレン、１，１−ジエチル−２−ヒドロキシプロピレン、３，３−ジメチル−１−ヒドロキシプロピレン、３，３−ジエチル−１−ヒドロキシプロピレン、３，３−ジメチル−２−ヒドロキシプロピレン、３，３−ジエチル−２−ヒドロキシプロピレン、１，１−ジメチル−３−ヒドロキシプロピレン、１，１−ジエチル−３−ヒドロキシプロピレン、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピレン、２，２−ジエチル−３−ヒドロキシプロピレン、２，２−ジメチル−１−ヒドロキシブチレン、２，２−ジエチル−１−ヒドロキシブチレン、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシブチレン、１，１−ジエチル−２−ヒドロキシブチレン、３，３−ジメチル−１−ヒドロキシブチレン、３，３−ジエチル−１−ヒドロキシブチレン、３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチレン、３，３−ジエチル−２−ヒドロキシブチレン、１，１−ジメチル−３−ヒドロキシブチレン、１，１−ジエチル−３−ヒドロキシブチレン、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシブチレン、２，２−ジエチル−３−ヒドロキシブチレンなどが挙げられる。
【００１７】
Z1及びZ2の具体例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基が挙げられる。
【００１８】
Arは、ピリジル基又はフェニル基を示す。該フェニル基は、OR1（R1は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）及びＡ｛Ａは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-C4アルキル基又はOR2（R2は水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。
）を示す。｝で置換されている。
【００１９】
Arの具体例としては、下記Ｑ１〜Ｑ３３で示したピリジル基及び置換フェニル基等が挙げられる。
【００２０】
以上、各置換基の具体例を挙げたが、本発明はこれら具体例によって何ら限定されるものではない。
【００２１】
尚、上記説明において、nはノルマル、iはイソ、secはセカンダリー、tはターシャリーを意味する。
【００２２】
一般式（Ｉ）の本発明化合物における好ましい化合物としては、
（１）Ｘが塩素原子又は臭素原子である本発明化合物（Ｉ）が挙げられる。
より好ましい化合物としては、
（２）Ｙが直鎖上の炭素原子の１つが１個のOH基で置換されているC1-C8アルキレンであり、Z1が水素原子、ハロゲン原子又はOR1基（R1は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）であり、Z2が水素原子である上記（１）に記載の本発明化合物（Ｉ）が挙げられる。
【００２３】
さらに好ましい化合物としては、
（３）Ｙが直鎖上の炭素原子の１つが１個のOH基で置換されているC1-C4アルキレンである上記（２）に記載の本発明化合物（Ｉ）。
（４）Ａが水素原子又はOR2（R2は水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）である上記（３）に記載の本発明化合物（Ｉ）。
（５）Z1がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である上記（４）に記載の本発明化合物（Ｉ）が挙げられる。
【００２４】
一般式（Ｉ）の本発明化合物には、１〜６個の不斉炭素原子に基づく光学異性体ないし立体異性体が包含される。
【００２５】
以下、本発明化合物である一般式（Ｉ）で表わされる３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩に包含される代表的化合物を表Ｉに例示するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２６】
尚、表Ｉ中のnはノルマル、iはイソ、secはセカンダリー、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、Buはブチル基、Phはフェニル基を意味する。
又、表Ｉ中のＱ１〜Ｑ３３は次の式で表わされる基である。
【００２７】
【化４】
0003666042.tif 000003
【００２８】
【化５】
0003666042.tif 000004
【００２９】
表    Ｉ
【００３０】
【化６】
0003666042.tif 000005
【００３１】
【表１】
───────────────────────────
No.  X    Ar    R      Y                 Z1      Z2
───────────────────────────
1    Br   Q1    H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
2    Br   Q4    H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
3    Br   Q2    H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
4    Br   Q3    H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
5    Br   Q5    H   CH2CH(OH)           4-Br     H
6    Br   Q6    H   CH2CH(OH)            H       H
7    Br   Q7    H   CH2CH(OH)            H       H
8    Br   Q8    H   CH2CH(OH)            H       H
9    Br   Q9    H   CH2CH(OH)            H       H
10   Br   Q10   H   CH2CH(OH)            H       H
11   Br   Q11   H   CH2CH(OH)            H       H
12   Br   Q12   H   CH2CH(OH)            H       H
13   Br   Q13   H   CH2CH(OH)            H       H
14   Br   Q14   H   CH2CH(OH)            H       H
15   Br   Q15   H   CH2CH(OH)            H       H
16   Br   Q16   H   CH2CH(OH)            H       H
17   Br   Q17   H   CH2CH(OH)            H       H
18   Br   Q18   H   CH2CH(OH)            H       H
19   Br   Q19   H   CH2CH(OH)            H       H
20   Br   Q20   H   CH2CH(OH)            H       H
21   H    Q1    H   CH2CH(OH)            H       H
22   Cl   Q1    H   CH2CH(OH)            H       H
23   Cl   Q1    H   CH2CH(OH)           3-Me   4-Me
───────────────────────────
【００３２】
【表２】
───────────────────────────
No.  X    Ar    R      Y                 Z1      Z2
───────────────────────────
24   Cl   Q1    H   CH2CH(OH)           4-Et     H
25   Cl   Q1    H   CH2CH(OH)           4-nPr    H
26   Cl   Q1    H   CH2CH(OH)           4-iPr    H
27   Cl   Q1    H   CH2CH(OH)           4-nBu    H
28   Cl   Q1    H   CH2CH(OH)           4-iBu    H
29   Cl   Q1    H   CH2CH(OH)           4-secBu  H
30   Cl   Q1    H   CH2CH(OH)           4-tBu    H
31   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           3-OMe  4-OMe
32   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           4-OEt    H
33   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           4-OnPr   H
34   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           4-OiPr   H
35   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           4-OnBu   H
36   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           4-OiBu   H
37   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           4-OsecBu H
38   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           4-OtBu   H
39   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           2-OiPr 4-OMe
40   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           3-Cl    4-Cl
41   Br   Q1    Me  (CH2)2CH(OH)         H       H
42   Br   Q4    H   (CH2)3CH(OH)         H       H
43   Br   Q4    H   (CH2)4CH(OH)         H       H
44   Br   Q4    H   (CH2)5CH(OH)         H       H
45   Br   Q4    H   CH(OH)CH2            H       H
46   Br   Q4    H   CH(OH)(CH2)2         H       H
───────────────────────────
【００３３】
【表３】
───────────────────────────
No.  X    Ar    R      Y                 Z1      Z2
───────────────────────────
47   Br   Q4    H   CH(OH)(CH2)3         H       H
48   Br   Q4    H   CH(OH)(CH2)4         H       H
49   Br   Q4    H   CH(OH)(CH2)5         H       H
50   Br   Q4    H   CH2CH(OH)CH2        4-Cl     H
51   Br   Q4    H   (CH2)2CH(OH)CH2     4-Cl     H
52   Br   Q4    H   (CH2)2CH(OH)(CH2)2  4-Cl     H
53   Br   Q4    H   CH(Me)CH(OH)        4-Cl     H
54   Br   Q4    H   CH(OH)C(Me)2        4-Cl     H
55   Br   Q1    H   CH2CH(OMe)          4-Cl     H
56   Br   Q1    H   CH2CH(OMe)CH2       4-Cl     H
57   Br   Q4    H   CH(OMe)CH2          4-Cl     H
58   Br   Q4    H   CH2CH(OEt)          4-Cl     H
59   Br   Q4    H   CH2CH(OnPr)         4-Cl     H
60   Br   Q4    H   CH2CH(OnBu)         4-Cl     H
61   H    Q4    H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
62   Br   Q4    Et  CH2CH(OH)           4-Cl     H
63   Br   Q4    nPr CH2CH(OH)           4-Cl     H
64   Br   Q4    H   CH2CMe(OH)CH2       4-Cl     H
65   Br Q1・HCl H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
66   Br   Q21   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
67   Br   Q22   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
68   Br   Q23   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
69   Br   Q24   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
───────────────────────────
【００３４】
【表４】
───────────────────────────
No.  X    Ar    R      Y                 Z1      Z2
───────────────────────────
70   Br   Q25   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
71   Br   Q26   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
72   Br   Q27   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
73   Br   Q28   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
74   Br   Q29   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
75   Br   Q30   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
76   H    Q31   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
77   Br   Q1    H   C(Et)2CH(OH)        4-Cl     H
78   Br   Q1    H   C(iPr)2CH(OH)       4-Cl     H
79   Br   Q32   H   CH2CH(OH)           4-Cl     H
80   Br   Q1    nBu CH2CH(OH)           4-Cl     H
81   Br   Q1    H   CH(OH)              4-Cl     H
82   Br   Q1    H   CH2CH(OH)           OH       H
───────────────────────────
【００３５】
【表５】
0003666042.tif 000006
【００３６】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物の一般式（Ｉ）の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又はその塩は、たとえば以下の反応式（１）〜（２）で示される方法によって製造することができる。
【００３７】
反応式（１）
【００３８】
【化７】
0003666042.tif 000007
【００３９】
（式中、X1は塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Z1、Z2、Arは前記に同じ。）
【００４０】
反応式（１）による製造法は、一般式（II）で表わされる５−ハロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン化合物と、一般式（III）のアリ−ル（aryl)メチルアミン誘導体又はその塩とを必要に応じ、ハロゲン化水素除去剤の存在下、不活性な溶媒中で反応させることによって一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。
【００４１】
反応に用いられる溶媒としては、不活性なものなら何でもよく、例えばエーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール等）、有機アミン系溶媒（ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアミノエタノール、トリエタノールアミン等）、水、炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、n-ヘプタン等）等、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができるが、特に好ましくはエーテル系溶媒、アミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒、有機アミン系溶媒、水等の極性溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００４２】
好ましいハロゲン化水素除去剤としては、反応に関与せず、ハロゲン化水素をトラップしうるものであれば何でもよく、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアミノエタノール、ピリジン等の有機塩基を挙げることができる。
【００４３】
又、原料である一般式（III）のアリールメチルアミン誘導体それ自体をハロゲン化水素除去剤として過剰量用いても差し支えない。
【００４４】
反応温度としては、通常１０℃から反応に用いる溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。
【００４５】
原料のモル比は任意に設定することができるが、一般式（III）のアリールメチルアミン誘導体又はその塩を一般式（II）の５−ハロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは１．２〜５倍モル使用すれば十分である。
【００４６】
一般式（II）の５−ハロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体は、例えば下記の公知の製造方法又は公知の有機反応を応用することにより製造することができる。
即ち、一般式（II）の５−ハロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体は文献ｃ及びｄに記載の方法を利用ないし応用することにより製造することができる。
【００４７】
反応式（１）における一般式（III）のアリールメチルアミン誘導体又はその塩のうち市販品として入手できないものについては、特開昭61-267560号又は欧州特許186817号に記載の方法に準じて製造することができる。
生成する一般式（Ｉ）の化合物の精製方法としては、分別再結晶又はシリカゲルを用いた各種のクロマトグラフィー等の有機合成上それ自体公知の手法を採用することができる。
【００４８】
反応式（２）
【００４９】
【化８】
0003666042.tif 000008
【００５０】
（式中、X'はｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの脱離性官能基を示し、R'は保護基を示し、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Z1、Z2、Arは前記に同じ。）
【００５１】
反応式（２）は、一般式（IA-a）又は一般式（IA-b）の６−ヒドロキシ−５−アリールメチルアミノ誘導体を
【００５２】
【化９】
0003666042.tif 000009
【００５３】
で表わされる反応性誘導体（IV）と反応させて、一般式（Ｉ）の本発明化合物を製造する方法である。本反応の原料となる一般式（IA-a）で表わされる６−ヒドロキシ−５−アリールメチルアミノ誘導体は、文献ｃに記載の方法を利用ないし応用して製造することができる。
【００５４】
本反応による（Ｉ）の合成は、（２）−（ｉ）に示す２位が水素の直接法の他、反応式（２）−（ii）のように２位がR'基によって保護された一般式（IA-b）の６−ヒドロキシ−５−アリールメチルアミノ誘導体を用いて、まず一般式（IA-c）の化合物に誘導後、R'基の脱保護を行なう製造法を採用することもできる。
【００５５】
保護基R'としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、２−トリメチルシリルエトキシメチル基、(Me3SiCH2CH2OCH2-)、ピバロイルオキシメチル基、(Me3CCO2CH2-)、ベンジルオキシメチル基、(PhCH2OCH2-)、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、(MeOCH2-)、CO2R"（R"は低級アルキル基を意味する。）等が好ましく用いられる。
【００５６】
保護基R'の脱保護は、それぞれの保護基で通常用いられる脱保護条件を使用することによって容易に達成することができる。
本反応は、通常炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基あるいはトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン等の有機塩基の存在下行うことができる。
【００５７】
反応溶媒としては、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等）、アミド系溶媒（ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルアセトアミド等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール等）、水等及びこれらの混合溶媒が好適に用いられる。
【００５８】
反応温度としては、通常０℃から溶媒の沸点までの範囲を採用することができる。
【００５９】
原料のモル比は任意に設定できるが、一般式（IV）で表わされる反応性誘導体を一般式（IA-a）及び（IA-b）の化合物に対して１〜５倍モル使用すれば十分である。
【００６０】
目的物の単離精製方法としては、反応式（１）における方法に準ずることができる。
なお、一般式（Ｉ）において光学活性な３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体を製造する場合は、例えば反応式（１）ないし（２）で得られる最終のラセミ３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体（Ｉ）を、自体公知の方法により光学分割するか、それぞれの反応において光学活性中間体（II）、（IV）又は（IA-c）を用いることによって効率よく製造できる。
【００６１】
本発明の一般式（Ｉ）の３（２Ｈ）−ピリダジノン誘導体又は可能な場合は薬学的に許容し得るその塩の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。
【００６２】
本発明化合物を含有する上記の薬学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有する。
【００６３】
本発明化合物又は本発明化合物を含有する組成物に加えて、他の薬学的に活性な化合物を含ませることができる。
又は、これらの組成物は本発明化合物の複数を含ませることができる。
【００６４】
本発明化合物の臨床的投与量は、年齢、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日０．００３〜１．５ｇ好ましくは０．０１〜０．６ｇ程度である。
しかし、必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
【００６５】
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、澱粉、マンニット；結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。
【００６６】
注射剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤及びエアゾ−ル剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性化剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。
【００６７】
坐剤は、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナット油等を使用して調製される。
【００６８】
【実施例】
実施例（合成例、製剤例、試験例）
以下、本発明について、実施例（合成例、製剤例、試験例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【００６９】
尚、合成例中の「ＭＳ」の記号は、「質量スペクトル」を表す。
【００７０】
合成例
参考例１
１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール
−３０℃に冷却したエチル−４−クロロベンゾイルアセテート  ５．０ｇの塩化メチレン  １００ｍｌ溶液に、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド（１．０ｍｏｌ／ｌ  トルエン溶液）７７．３ｍｌを加え、３０分間撹拌する。３時間かけて室温まで昇温させた後、メタノール  ４．１４ｇ，水  ２４．３ｇを注意深く加え、さらに１．５時間撹拌する。沈殿物を濾別後、濾液を濃縮し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、微黄色油状物として標題化合物  ２．４５ｇを得た。
【００７１】
参考例２
３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−１−トシレート
−２０℃に冷却した、１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール  ２．３０ｇ，ピリジン  ２０ｍｌの混合液にｐ−トルエンスルホニルクロライド  ２．５８ｇ，ピリジン  ５ｍｌの混合液を加え、０℃で４時間撹拌した後、室温まで戻し更に１時間撹拌する。再び−２０℃に冷却し、希塩酸を白沈が生じるまで加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、微黄色油状物として標題化合物  ３．３１ｇを得た。
【００７２】
参考例３
４，５−ジブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン
４，５−ジブロモ−３，６−ジヒドロキシピリダジン  ３．８６ｇ，  ３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−１−トシレート  ３．２５ｇ，トリエチルアミン  １．２５ｇ，及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ５０ｍｌの混合液を６０℃にして１２時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、得られる残留物に水を注ぎ、１００℃に加熱して溶解させた後、放冷して析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥する。得られる結晶をメタノール−水より再結晶し、更にメタノールで洗浄し、融点２３２〜２３９℃の白色結晶として標題化合物１．５５ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６（Ｍ+），４２０，３５９，２７１，１４１（１００％），１３３，７７．
【００７３】
参考例４
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノール
−７０℃に冷却したチタニウムテトライソプロポキシド１０．９８ｇの塩化メチレン溶液５２０ｍｌにＤ−（−）−ジエチルタータレイト１２．０７ｇの塩化メチレン溶液１２ｍｌを滴下し、２０分撹拌後ｐ−クロロシンナミルアルコール１２．９ｇの塩化メチレン溶液２５ｍｌを滴下し２０分撹拌する。その後ｔ−ブチルハイドロパーオキシド４２．０ｍｌ（３．６７ｍｏｌ／ｌ  塩化メチレン溶液）を滴下し、−７０℃で１．５時間、−４０℃２時間、−２０℃１．５時間、更に−１０℃まで１時間で昇温し、同温で２時間撹拌する。再び−２０℃に冷却し硫酸鉄７水和物３８．５ｇ、クエン酸１水和物１５．４ｇの水溶液１５０ｍｌを５℃以下で０．５時間かけて滴下する。０℃で０．５時間激しく撹拌後セライト濾過する。濾液を分液し、塩化メチレンで再抽出した後、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄する。溶媒留去後、残留物をジエチルエーテルに溶解し硫酸ナトリウム、活性炭を入れて０．５時間放置する。それらをセライト濾過し、そのエーテル溶液を氷冷後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１７２ｍｌを加え１時間激しく撹拌する。分液後、有機層を水（２回）、飽和食塩水で洗浄し活性炭処理後セライト濾過する。溶媒留去した残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；メタノール／クロロホルム＝１／９９）で精製した後、シクロヘキサンより結晶化し、［α］D25  ＋３９．４２゜（クロロホルム、ｃ  １．０４２）の白色結晶として標題化合物６．３５ｇを得た。
【００７４】
参考例５
（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２，３−エポキシ−１−プロパノール１５．０ｇのジメトキシエタン溶液５００ｍｌを−２５℃に冷却し、レッドアール溶液（３．４ｍｏｌ／ｌ  トルエン溶液）２５．１ｍｌを０．５時間かけて滴下する。−２０℃で２時間撹拌後、０℃まで１時間かけて昇温し、ジエチルエーテル３００ｍｌを加える。５℃以下を保ちながら２Ｎ−塩酸１００ｍｌを滴下し１５分撹拌後、セライト濾過する。更に、酢酸エチル１００ｍｌを加え、分液し酢酸エチルで再抽出した後、有機層を合わせて硫酸ナトリウム乾燥しセライト濾過する。濾液を溶媒留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール／クロロホルム＝５／９５）により精製する。本品を結晶化させ、白色結晶として標題化合物１４．５６ｇを得た。
【００７５】
参考例６
（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−１−トシレート
−３０℃に冷却した（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオール１４ｇ、ピリジン１２６ｍｌの混合液にｐ−トルエンスルホニルクロライド１８．５ｇ、ピリジン３７ｍｌの混合液を滴下し、室温で３時間撹拌する。再び−３０℃に冷却し、６Ｎ−塩酸３３６ｍｌを加え、室温に戻し酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、微黄色油状物として標題化合物２２．８ｇを得た。
【００７６】
参考例７
４，５−ジブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン
４，５−ジブロモ−３、６ージヒドロキシピリダジン２７．１ｇ、（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル−１−トシレート２２．８ｇ、トリエチルアミン８．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８６ｍｌの混合液を７０℃で５時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し、得られる残留物に酢酸エチル１００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水１００ｍｌを加え室温１時間、氷冷下１時間撹拌した後、析出した結晶を濾取、減圧乾燥し、白色結晶として標題化合物１４．６５ｇを得た。
【００７７】
実施例１
４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン  （化合物１）
４，５−ジブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン  １．５０ｇ，３−ピコリルアミン  １．４８ｇ，メタノール  ４５ｍｌ，及び水  ５ｍｌの混合物を撹拌下終夜加熱還流する。この混合液を氷冷し、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥する。得られる粗結晶をメタノールから再結晶し、融点２１２〜２１４℃の白色結晶として標題化合物  １．０５ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ+），４４６，３８５，２９７，２１７，１３９，１１１，９２（１００％），７７．
【００７８】
実施例２
４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン  塩酸塩（化合物６５）
４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン  １．０ｇ，１Ｎ塩酸  ３ｍｌ，水  １２ｍｌ，及びエタノール  ５ｍｌの混合物を５０℃で３０分間撹拌する。この混合液を氷冷し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより、融点２０６〜２１２℃の白色結晶として標題化合物  ８５６ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ+−ＨＣｌ），４４６，３８５，３６７，２９７，２１７，１４１（１００％），１１１，９１，７７．
【００７９】
実施例３
４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物２）
実施例１と同様にして、４，５−ジブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン  ３００ｍｇ，３，４−ジメトキシベンジルアミン  ２２８ｍｇ，トリエチルアミン  ６９ｍｇより、融点１９０〜１９６℃白色結晶として標題化合物  ２４６ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２３（Ｍ+），４４６，２７７，１６９，１５１（１００％）
【００８０】
実施例４
４−ブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン  （化合物９１）
４，５−ジブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−３（２Ｈ）ピリダジノン１０．０ｇ、３−ピコリルアミン９．９ｇ、メタノール４０ｍｌ、水４ｍｌの混合物を撹拌下終夜加熱還流する。この混合液を氷冷し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥する。得られる粗結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルの混液から再結晶し、融点２００．５〜２０１．３℃の白色結晶として標題化合物６．２８ｇを得た。
ＭＳ（ＦＡＢ；ｍ／ｅ）：４６５（Ｍ＋１）
【００８１】
実施例５
４−ブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン  塩酸塩  （化合物９２）
４−ブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン５００ｍｇを１０％ＨＣｌエタノール溶液５ｍｌに溶解した後、溶媒留去し残留物をメタノール、ジエチルエーテルから結晶化する。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥することにより融点１７６〜１８１℃の白色結晶として標題化合物４３３ｍｇを得た。
【００８２】
実施例６
４−ブロモ−６−〔（３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン  塩酸塩  （化合物９３）
（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−１，３−プロパンジオールを原料として４−ブロモ−６−〔（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピルオキシ〕−５−（３−ピリジリルメチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノンと同様の方法で合成した。
【００８３】
0003666042.tif 000010
上記成分を常法により混合した後、１錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する糖衣錠とした。
【００８４】
0003666042.tif 000011
上記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤とした。
【００８５】
試験例１
血小板凝集阻害作用
試験方法
ウィスター系雄性ラット（体重２００〜３００ｇ）又は日本白色雄性ウサギ（体重１．８ｋｇ〜２．５ｋｇ）の腹部大動脈より３．８％クエン酸ナトリウム１容量を入れた注射筒で９容量の血液を採取した。これを２００×ｇ、７分間室温で遠心し、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。さらに残渣を２，０００×ｇ、１０分間遠心して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。測定にはＰＲＰとＰＰＰで３０万／mm3に希釈したものを用いた。凝集用セルにＰＲＰとＰＰＰを入れ透過度測定範囲をＰＲＰは０％、ＰＰＰは１００％に調製した後、ＰＲＰに１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験薬を添加した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％）。３７℃、９００rpm、２分間インキュベーションした後、凝集剤を添加して凝集曲線を記録した。被験薬の凝集抑制作用をコントロールに対する５０％凝集阻害濃度ＩＣ50値（μＭ）で表した。凝集剤ＡＤＰ及びコラーゲンは最大凝集を示す最少濃度（ＡＤＰ：５〜１０μＭ；コラーゲン：２．５〜１０μｇ／ｍｌ）を用いた。尚、血小板凝集測定にはNBS HEMA TRACER 601を使用した。
【００８６】
試験結果
表II及びIIIに供試化合物の血小板凝集阻害作用をＩＣ50値（μＭ）で示した。比較例化合物としては、文献ｄ記載の下記の化合物を用いた。
【００８７】
【化１０】
0003666042.tif 000012
【００８８】
【表６】
0003666042.tif 000013
【００８９】
【表７】
0003666042.tif 000014
【００９０】
上記の結果、本発明化合物は比較例化合物と同程度以上の血小板凝集作用を示すことが明らかになった。
【００９１】
試験例２
血管拡張作用
試験方法
ウサギ胸部大動脈リング標本を用い、フェニレフリン（１０-5Ｍ）収縮に対する薬物の弛緩作用を検討した。薬物は、収縮が安定後、３×１０-9Ｍより累積的に投与した。結果は、塩酸パパベリン（１０-4Ｍ）による弛緩反応を１００％として表した。
【００９２】
試験結果
表IVに供試化合物の血管拡張作用をＥＣ50値（μＭ）で示した。比較例化合物は試験例１と同じものを用いた。
【００９３】
【表８】
0003666042.tif 000015
【００９４】
上記の結果、本発明化合物は比較例化合物よりさらに血管拡張作用が弱く、抗血小板剤としては、副作用が低いものであることが明らかとなった。
【００９５】
【発明の効果】
以上の結果、本発明化合物は強力かつ広範囲の血小板凝集阻害スペクトルを有し、さらに高い作用選択性を持ち、効力及び副作用面で有用度の高い優れた抗血小板剤になり得ることが明らかである。従って、本発明化合物は血栓性諸疾患等の疾病に対して、有用な予防及び治療薬になり得る。