(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン系樹脂と親水性高分子を含む紡糸原液に、注入液として有機溶剤または有機溶剤と水との混合液を用いて紡糸された中空糸に、湿潤保持材を含浸し、湿潤保持材水溶液が付着した状態で、中空糸束を作成し、該中空糸束を人工腎臓用モジュールケースに挿入し、管板形成を行なって中間製品を作成後、湿潤保持材を水で洗浄し、その後滅菌処理する中空糸型人工腎臓の製造方法において、湿潤保持材を除去するための洗浄を５５℃以上の加熱水で行った後、水を充填した状態で２０ＫＧｙ以上、３５ＫＧｙ以下の範囲の線量でガンマー線を照射し、親水性高分子を架橋して不溶化することを特徴とするポリスルホン系中空糸型人工腎臓の製造方法。
【請求項２】
アルブミンの透過率が０．３％以上、２．０％以下であり、かつ膜面積１．３ｍ2のモジュールでのビタミンＢ12のダイアリザンスが１４０以上であることを特徴とするポリスルホン系中空糸型人工腎臓。
【請求項３】
膜面積１．３ｍ2のモジュールでの血液透析モードでの臨床使用におけるβ2−ミクログロブリンの除去率が６０％以上であることを特徴とする請求項１または２に記載のポリスルホン系中空糸型人工腎臓。
【請求項４】
膜面積１．３ｍ2のモジュールでの血液透析モードでの臨床使用におけるβ2−ミクログロブリンの除去率が７０％以上であることを特徴とする請求項１または２に記載のポリスルホン系中空糸型人工腎臓。
【請求項５】
親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のポリスルホン系中空糸型人工腎臓。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腎不全などの患者さんの延命のための血液透析や血液濾過療法に用いられる人工腎臓およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリスルホン系樹脂からなる分離膜は、その良好な機械的特性や耐熱性によって広く利用されている。
【０００３】
人工腎臓の分野においても、すぐれた尿毒物質の除去能を有することが、特公平５−５４３７３号公報，特開平６−２３８１３９号公報，特開平４−３００６３６号公報に説明されている。
【０００４】
しかしながら、長期透析患者の増加に伴なって、透析技術も多様化し、人工腎臓に対してもより高い性能が要求されるようになってきた。すなわち、オンライン濾過透析やプッシュ・プル濾過透析においては非常に高い水透過性が要求され、通常の血液透析においては、低分子物質の高い除去能と共に、β２−ミクログロブリン等の分子量１０，０００以上の物質の高い除去能が要求されている。また、これまでは血液中の有用な蛋白質であるアルブミンの透過は極力押さえる方向であったが、透析患者に蓄積してくる有害物質がアルブミンに強く結合していることが判明し、適度のアルブミンを透過させる膜も要求され、この様な膜を用いた人工腎臓による症状の改善も多く報告されている。
【０００５】
しかしながら、これらの要求を全て満足するような人工腎臓はいまだ得られていない。例えば特公平５−５４３７３号公報に開示されるポリスルホン膜は人工腎臓として良好なものではあるが、上述の濾過透析に要求される透水性や血液透析での低分子物質の除去能が今一歩である。特開平４−３００６３６号公報に示されるポリスルホン膜は透水性は十分であるが、尿素物質、とりわけ、β２−ミクログロブリン等の分子量が大きい物質の除去能が今一歩である。さらに得られた中空糸膜を人工腎臓として製造する場合、透水性を保持するために付与する湿潤保持材（例えばグリセリン）の存在下でポッティングを行なう場合、中空糸同志の密着により、ポリウレタン等のポッティング材が、中空糸の間隙に浸透するのが困難でシール洩れを起すなどの生産上の大きな問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は従来技術の問題点を解消し、水透過性が高く、尿毒物質の除去性能が高く、かつ、適度のアルブミン透過性がある人工腎臓を、中空糸紡糸時に得られた膜の良好な特性を保持して安定に、かつ容易に製造する方法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明のポリスルホン系中空糸型人工腎臓の製造方法は、ポリスルホン系樹脂と親水性高分子を含む紡糸原液に、注入液として有機溶剤または有機溶剤と水との混合液を用いて紡糸された中空糸に、湿潤保持材を含浸し、湿潤保持材水溶液が付着した状態で、中空糸束を作成し、該中空糸束を人工腎臓用モジュールケースに挿入し、管板形成を行なって中間製品を作成後、湿潤保持材を水で洗浄し、その後滅菌処理する中空糸型人工腎臓の製造方法において、湿潤保持材を除去するための洗浄を５５℃以上の加熱水で行った後、水を充填した状態で２０ＫＧｙ以上、３５ＫＧｙ以下の範囲の線量でガンマー線を照射し、親水性高分子を架橋して不溶化することを特徴とするポリスルホン系中空糸型人工腎臓の製造方法に関する。
【０００８】
また、アルブミンの透過率が０．３％以上、２．０％以下であり、かつ膜面積１．３ｍ2のモジュールでのビタミンＢ12のダイアリザンスが１４０以上であることを特徴とするポリスルホン系中空糸型人工腎臓に関する。
【０００９】
また、膜面積１．３ｍ2のモジュールでの血液透析モードでの臨床使用におけるβ2−ミクログロブリンの除去率が６０％以上であることを特徴とする上記(1)または(2)に記載のポリスルホン系中空糸型人工腎臓に関する。
【００１０】
また、膜面積１．３ｍ2のモジュールでの血液透析モードでの臨床使用におけるβ2−ミクログロブリンの除去率が７０％以上であることを特徴とする上記(1)または(2)に記載のポリスルホン系中空糸型人工腎臓に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
詳細については後述する特定の紡糸原液、注入液を用いて、特定の乾式部の条件下で紡糸して得られる人工腎臓用として良好な特性を有する中空糸を用い、その特性を劣化させることなく保持して人工腎臓モジュールとする。そのために、中空糸に十分な量の湿潤保持材を付与してモジュールの組立て加工を行ない、湿潤保持材を除去した後は、水を充填した状態で製品とする。この際、中空糸に湿潤保持材を付与した状態で中空糸束を作成すると、中空糸同志が密着してポッティング材による管板形成が困難となるため、スペーサーを入れて密着を防止することはより好ましい方法である。
【００１２】
すなわち、中空糸に十分な量の湿潤保持材を付与した状態で中空糸束を作成し、管板形成を行なった後、湿潤保持材を水で洗浄し、しかるのち滅菌処理することを特徴とする方法で製造され、得られたポリスルホン系中空糸型人工腎臓は、アルブミンの透過率が３．０％以下であり、かつ膜面積１．３ｍ２のモジュールでのビタミンＢ12のダイアリザンスが１３５以上であることを特徴とするものである。
【００１３】
さらに、この製造方法においては、本願記載の好ましい条件を採用することにより、アルブミンの透過率が０．１％以上、２．４％以下であり、かつビタミンＢ12のダイアリザンスが１３７以上であることを特徴とする人工腎臓が得られ、さらに好ましい条件の組合せでは、アルブミンの透過率が０．３％以上、２．０％以下であり、かつビタミンＢ12のダイアリザンスが１４０以上であることを特徴とする人工腎臓が得られる。
【００１４】
また、本発明の製造方法において、好ましい製造条件を採用することにより、尿素のダイアリザンスが１９１以上の人工腎臓が得ることができ、より好ましい製造条件を採用することにより、尿素のダイアリザンスが１９２以上の人工腎臓が得ることができ、さらに好ましい製造条件を採用することにより、尿素のダイアリザンスが１９３以上の人工腎臓が得ることができる。
【００１５】
また、本発明の方法によれば、中空糸の水の透過性が５００ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２以上の人工腎臓が得ることができ、より好ましい製造条件を採用することにより、中空糸の水の透過性が６００ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２以上の人工腎臓が得ることも可能である。本発明の方法で得られた最良の臨床評価結果が得られた中空糸膜の水の透過性は８００ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２以上であった。
【００１６】
血液透析で良好な症状改善を得るためには、アルブミンの透過率（ふるい分け係数を％で表示）は０．６％以上が好ましく、その上限は蛋白質損失量の制限（４〜６グラム／１回の治療）から、２．０〜３．０％程度となる。すなわち、本発明の好ましい態様は、アルブミンの透過率が０．６％以上、２．０％以下であり、かつ尿素やクレアチンなどの低分子尿毒素成分や、β２−ミクログロブリンなどの高分子尿毒素成分の除去性能が従来品にくらべてより高い人工腎臓を提供する。
【００１７】
さらに血液濾過や血液濾過透析では高い透水性と尿毒素成分の除去性能を有し、かつアルブミンの透過率は、治療方法によって異なるが、０．１％以上、１．０％程度以下が好ましい。本発明は、アルブミンの透過率が１．０％以下で、尿毒素成分の除去性能や透水性が従来品にくらべてより高い人工腎臓をも提供するものである。
【００１８】
なお、臨床評価におけるβ２−ミクログロブリンの除去率とビタミンＢ12のダイアリザンスとは正の相関があり、ビタミンＢ12のダイアリザンスは膜の性能の最も良い指標といえる。
【００１９】
本発明のポリスルホン系中空糸型人工腎臓は、親水性高分子を含有するポリスルホン樹脂からなる中空糸膜で構成されている。
【００２０】
ポリスルホン樹脂としては、アモコ社やＢＡＳＦ社あるいはＩＣＩ社等から市販されている式（Ｉ）あるいは式（ＩＩ）で示されるものを例示することができる。
【化１】
0003684676.tif 000002
ただし、式中、ｎは正の整数を表わす。
【００２１】
特に、この中で式（Ｉ）で示される構造を有するアモコ社のＰ−３５００、またはその同等品が好ましい。しかし、原液粘度調整のため、Ｐ−１７００などを混合できることはいうまでもない。
【００２２】
また、親水性高分子とは、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールなどの親水性に優れた高分子であるが、特にポリビニルピロリドンが好ましい。ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ社、ＧＡＦ社等から市販されている、例えばＫ−３０やＫ−９０等の重量平均分子量３０，０００以上のものが好ましく使用される。
【００２３】
本発明の中空糸型人工腎臓を構成する中空糸膜は上述のポリスルホン樹脂と親水性高分子とを溶媒に溶解して得られる紡糸原液を中心部に注入液を吐出できる環状スリット口金から吐出し、いわゆる乾湿式紡糸法により紡糸される。
【００２４】
溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド等を単独もしくは混合して使用できる。その中でも、ジメチルアセトアミドは素材ポリマの分子量や孔径調節剤として少量添加する水との組合せにより、人工腎臓用として良好な特性の中空糸膜を得ることができ、好ましい溶媒である。
【００２５】
本発明の製造方法の紡糸原液におけるポリスルホン系樹脂の濃度は、好ましくは１４〜２２重量％の範囲、より好ましくは１７〜１９重量％の範囲である。
【００２６】
親水性高分子の濃度は、好ましくは５〜１２重量％の範囲、より好ましくは７〜１０重量％の範囲である。
【００２７】
特に人工腎臓として良好な特性の中空糸膜を、経済性を考慮し高速で紡糸して得るためには、紡糸原液の粘度が重要である。粘度が低い場合、乾式部における糸切れや中空糸の直径のばらつきが大きくなると共に、アルブミンの透過率の制御が困難となり好ましくない。また粘度が高い場合、中空糸の膜厚のばらつきが大きくなると共に尿毒素物質の除去能が低下し好ましくない。
【００２８】
本発明の製造方法の紡糸原液においては、溶媒としてジメチルアセトアミドを用いる場合、３０℃における粘度は２５〜１３０ポイズの範囲（２０℃においては約３５〜１７０ポイズ）が好ましく、４０〜１１０ポイズの範囲がより好ましい。
【００２９】
この粘度の調節は紡糸原液中のポリスルホン樹脂の濃度、分子量、親水性高分子の濃度、分子量で行なうことができるが、最も好ましい方法は親水性高分子の分子量を変えることである。すなわち、例えば、重量平均分子量約４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）と分子量約１，１００，０００のポリビニルピロリドン（Ｋ−９０）とを混合し、その混合比を変えることにより所望の粘度とする方法である。
【００３０】
具体的に好ましい例を示すと、ジメチルアセトアミドを溶媒として、アモコ社のポリスルホンＰ−３５００を濃度１８重量％とし、ポリビニルピロリドンの濃度を９重量％とする場合、Ｋ−３０とＫ−９０の混合比は、約９／０〜５／４の範囲、より好ましくは約８／１〜５．５／３．５の範囲となる。
【００３１】
また、本発明の紡糸原液においては、中空糸膜の孔径調節剤として少量の水を添加することが好ましい。最も好ましい溶媒であるジメチルアセトアミドを用いる場合、原液中に含まれる好ましい水の量ｙ（重量％）は、原液の粘度により規定され、次式
−０．０１ｘ＋１．４５≦ｙ≦−０．０１ｘ＋２．２５
を満足する範囲にある場合に良好な特性の中空糸膜を得ることができる。原液中に含まれる水の量ｙ（重量％）が次式
−０．０１ｘ＋１．６５≦ｙ≦−０．０１ｘ＋２．０５
を満足する範囲にある場合、より好ましい。ただし、ｘは紡糸原液の３０℃における粘度（ポイズ）であり、ｘは２５〜１３０ポイズの範囲、好ましくは４０〜１１０ポイズの範囲である。
【００３２】
水の添加が少ない場合は、紡糸原液の長期保管による白濁の生成（ポリスルホンオリゴマーが結晶化し白濁するとみられ、白濁が進むと紡糸中の糸切れの発生がみられるようになり好ましくない。）は押えられるが、細孔径が小さくなり、β２−ミクログロブリン等の分子量が１０，０００以上の物質の除去能が低下し好ましくない。逆に水の添加が多い場合は、紡糸原液の安定性が不良となり、白濁化が起り、さらに、アルブミンの透過率が高くなりすぎ好ましくない。
【００３３】
さらに本発明の製造方法においては、口金の中心部から注入液を吐出し、中空糸の内表面をその凝固性により制御し、人工腎臓としての良好な特性を有する膜を得る。注入液としては、一般的に、中空糸の内表面から紡糸原液を緩慢に凝固させ、分離膜の緻密な活性層を形成させる目的で使用するため、凝固性が低いものが好ましく、アルコール等の有機溶剤単独、または水との混合液が使用可能である。
【００３４】
特に、本発明では、その回収のし易さや、高い性能を得るため、紡糸原液に使用する溶媒と水との混合溶液が好ましく、最も好ましい溶媒であるジメチルアセトアミドと水との混合溶媒がより好ましい。
【００３５】
このジメチルアセトアミドと水との混合溶媒を用いる場合、本発明の人工腎臓として良好な特性を有する膜を得るためには、注入液に含まれる水の量ｚ（重量％）が原液の粘度により規定され、次式
０．１４ｘ＋２５．５≦ｚ≦０．１４ｘ＋３７．５
を満足する範囲にあることが好ましい。注入液に含まれる水の量ｚ（重量％）が次式
０．１４ｘ＋２８．５≦ｚ≦０．１４ｘ＋３４．５
を満足する範囲にある場合、より好ましい。ただし、ｘは紡糸原液の３０℃における粘度（ポイズ）であり、ｘは２５〜１３０ポイズの範囲、好ましくは４０〜１１０ポイズの範囲である。
【００３６】
さらに、人工腎臓用の中空糸膜として、より良好な特性を有する膜は、原液中の水の量ｙ（重量％）と注入液中の水の量ｚ（重量％）との両者が上記のそれぞれの式を満足することによって得られる。
【００３７】
水の量が少ない場合には、紡糸原液の凝固が遅く内表面からの凝固が遅いため、乾式部での糸切れが起りやすく、また、アルブミン等の蛋白質の透過性が高くなりすぎる傾向もみられる。逆に水の量が多い場合には、β２−ミクログロブリン等の分子量が大きい物質の除去性能が低下し、さらに水の量が多くなると低分子物質の除去性能も低下し好ましくない。
【００３８】
本発明の中空糸膜は上述のように設定された紡糸原液と注入液を用い、環状スリット型口金から直接凝固浴に導く湿式紡糸法、または口金からの中空糸を一旦気相中にさらした後、凝固浴中に導く乾湿式紡糸法で紡糸される。この際、良好な性能を得るためには、気相中（乾式部）に好ましくは０．１〜１．０秒、より好ましくは０．２〜０．８秒の範囲で走糸させる乾湿式紡糸法が好ましい。
【００３９】
乾式部の条件としては、相対湿度４０％以上が必要であり、好ましくは加湿した相対湿度７０％以上の湿潤気流中に接触させ、より好ましくは相対湿度８０％以上の湿潤気流中に接触させることにより良好な性能を得ることができる。
【００４０】
次に、このようにして口金から紡出された中空糸状の原液は凝固浴に導かれる。凝固浴では、溶媒とは混和するが、ポリスルホン樹脂に対しては凝固能を有する非溶媒である凝固液と接触し、外表面側からの支持層としての粗大孔スポンジ状構造の膜形成を行なう。
【００４１】
凝固液としては、非溶媒単独または２種以上を混合して用いることができるが、溶媒の回収の面から、紡糸原液の溶媒と水との混合溶液が好ましい。
【００４２】
凝固浴を出た中空糸は、水によって洗浄し、大部分の溶媒成分を除去した後、湿潤保持材溶液中に浸漬し、所定の長さに切断、所定の糸本数に集束して、中空糸内部の注入液が上記浸漬時に置換された湿潤保持材溶液を脱液し中空糸束を作成する。
【００４３】
湿潤保持剤としては、グリセリン、エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の中空糸束を空気中に放置した場合にも、乾燥を防止できるアルコール類や無機塩の水溶液が使用できるが、特にグリセリンが好ましい。
【００４４】
グリセリンの場合には、乾燥による透過性の劣化を防止するためには、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは６０〜７５重量％、さらに好ましくは６５〜７２重量％のグリセリン水溶液が用いられる。
【００４５】
湿潤保持剤水溶液の付着量は、中空糸膜の細孔中に該水溶液が存在する量を測定して抱液率として示す。この抱液率は膜の細孔容積率（空孔率）に容易に換算でき、膜の透析性能は一般に抱液率が高いものほど高くなる。本発明においては、製造工程中において乾燥による空孔率の低下を抑制するため、高い抱液率を保持した状態で製造して、中空糸膜の抱液率が従来のポリスルホン膜に比べ非常に高い、すなわち尿素やビタミンＢ12等のダイアリザンスが高い人工腎臓を提供するものである。
【００４６】
すなわち、中空糸束を人工腎臓用モジュールケースに挿入する工程途中、あるいは製品の中空糸膜の抱液率が３５０〜５００％の範囲、好ましくは３７０〜４６０％の範囲、さらに好ましくは３９０〜４４０％の範囲である。
【００４７】
なお、この抱液率は、製品の場合、水が充填されている場合が多いが、測定途中の乾燥による誤差をなくすため、６８重量％のグリセリン水溶液（比重１．１８）に置換して測定され、抱液率もその重量から算出される。すなわち、中空糸の内側に封入されているグリセリン水溶液を遠心分離器中で１５００ｒｐｍの回転で２０分間脱液し、６０〜９０ｇ程の中空糸束を切出し、６８重量％のグリセリン水溶液が付着した中空糸束の重量Ａと、その中空糸束を水で洗浄してグリセリンを除去した後、１１０℃で乾燥した中空糸のみの重量Ｂを測定し、次式で算出された値である。
抱液率＝（Ａ−Ｂ）／Ｂ×１００（％）
なお、中空糸の周りにスペーサーを導入している場合は、そのスペーサーの重量を除いて、重量Ａ，重量Ｂの測定を行う。
【００４８】
これら湿潤保持材を付与することにより、人工腎臓として組立て加工する際の膜性能の低下を防止できるが、逆に、中空糸同志の密着が起こり、ポリウレタン等のポッティング材による管板形成の際、中空糸の間隙に浸透することが非常に困難となり、シール洩れを起こし、血液側と透析液側との管板による分離ができないという問題が生じる。この解決法としては、中空糸束を人工腎臓用ケースに挿入した後、低湿度の雰囲気中に長期間保管する方法（例えば、相対湿度４０％の室内に３日間程度以上保管）、非常に低湿度の気流をケースの両端部付近に当てた後さらに中空糸束の両端面に垂直方向の強い気流を当てて、糸束端部をばらけるようにする方法（例えば、相対湿度１０％以下の４０〜６０℃の空気を約２時間、ケースの両端部付近に当てた後、垂直方向から空気を強く吹き付けて両端部の中空糸をばらけさせる）などを行なった後、管板形成を行なう方法などがあるが、より好ましい方法は湿潤保持材を付与した後、中空糸束を作成する以前の過程で中空糸同志の密着を防止するためのスペーサーを導入する方法である。
【００４９】
このスペーサーの導入法は人工腎臓として使用する際、透析液が中空糸束の中央（中心）部にまでよく流れ込み、透析性能を高める効果もある一石二鳥の効果がある。このスペーサーの導入は、中空糸１本又は２本の周囲にポリエステル、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、セルロースアセテート、絹、綿などの線状物を中空糸に沿うように付加したり、螺旋状に巻回する方法で行なうことができる。
【００５０】
ただし、この方法でシール洩れを完全に防止するためには、直径が中空糸外径の約２分の１程度以上（約１２０ミクロン以上）の太い線状物を使う必要があり、人工腎臓のケースの径が大きくなりあまり好ましい方法ではない。より好ましい方法は次に述べる２段階にスペーサーを導入する方法である。すなわち、１段階目に中空糸１本又は２本の周囲にポリエステル等の線状物を中空糸に沿うように付加する方法、線状物を螺旋状に巻回する方法のいずれかにより単位中空繊維素子を作り、さらに該単位中空繊維素子４本以上を集合させた周囲に２段階目のスペーサーとしての線状物を螺旋状に巻回して中空繊維束を作り、該中空繊維束５束以上を集合して、人工腎臓用の所定の中空糸本数となる中空糸束とする方法である。なお、この場合、単位中空繊維素子の作成は螺旋状に巻回する方法がより好ましい方法である。
【００５１】
この第１、第２段階に導入する線状物は、比較的嵩高性があり、かつ伸縮性がある捲縮繊維、加工糸、紡績糸などが好ましく用いられる。また、その太さはポリスルホン中空糸より細く、中空糸外径の２０分の１程度までであり、中空糸外径の２分の１から１０分の１程度が好ましい。
【００５２】
このスペーサーの導入を行なうことによって、膜の性能の乾燥による劣化を防止できる濃度（量）の湿潤保持材を付与した状態で管板形成が容易となり、これにより本発明の高い水透過性、高い尿毒素物質の除去能を有し、アルブミンの透過率が３％以下に制御された人工腎臓が高い工程収率で得られる。
【００５３】
このようにして得られた中空糸束の人工腎臓への組立て（モジュール化）は通常の方法で行なう。
【００５４】
すなわち、ポリスチレン樹脂等のケースに糸束を挿入し、ポリウレタン等のポッティング材を用い、遠心力を応用してケースの両端部に管板形成を行ない、リークテストを行なって人工腎臓用の形状とする。
【００５５】
次に、中空糸膜内部に残存する微量の溶媒や湿潤保持材などを水洗して除去し、水を充填した状態で滅菌し、製品である人工腎臓とする。この水洗は室温付近の水で行なうこともできるが、５５℃で２時間程度、８０℃で１５分程度の時間を要するため、５５℃以上の加熱水による洗浄が好ましい。また、短時間の洗浄を行なった後、５０℃以上の保温を行ない、その後短時間の洗浄を行なうなどの繰り返し洗浄も可能である。
【００５６】
滅菌は通常の方法、すなわち、９０℃以上の熱水を用いての滅菌や、ガンマー線（γ線）や電子線を用いる放射線による水を充填した状態での滅菌が適用できる。γ線や電子線を用いる放射線による滅菌は、膜中の親水性高分子の架橋による不溶化が起こる場合もあり好ましい方法である。本発明において親水性高分子として最も好ましいポリビニルピロリドンを使用した場合には、約２０ＫＧｙ〜３５ＫＧｙの範囲の線量でγ線を照射すると、ポリビニルピロリドンの架橋による不溶化と同時に、医療器具としての滅菌も同時に行なうことができ、最も実用的な滅菌方法である。
【００５７】
この放射線滅菌によりポリビニルピロリドンの架橋による不溶化を同時に行なうことは、その溶出を押えることができ製品の安全性を高める。また、この方法により、ポリビニルピロリドンを製品の中空糸中に多く含有させることができ、そのため水との親和性が良好な膜となり、本願の高い性能を発現させることができる。なお、ポリビニルピロリドンの架橋による不溶化を行うために、滅菌に先立って別個に放射線照射する方法も可能であることはいうまでもないが、一度の放射線照射で架橋と滅菌を同時に行う方が、高性能の膜を得るために好ましい。
【００５８】
【実施例】
以下、実施例によって具体的に説明するが、本発明がこれによって限定されるものではない。また、本発明の特性の評価は次の方法により行なった。
【００５９】
［水透過性］
γ線滅菌を行なって完成した製品人工腎臓のケースを切断して得られる長さ約１５ｃｍの中空糸３０本を用いて、小型ガラス管モジュールを作成し、膜の外と内の圧力差、すなわち膜間圧力差を約１００ｍｍＨｇで水の透過量を測定し、ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２で表わした。
【００６０】
［尿素およびビタミンＢ12のダイアリザンス］
尿素６０ｇとビタミンＢ12１．２ｇを水６０リットルに溶解し、血液側流量２００ｍｌ／ｍｉｎ、透析液側流量５００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度を１０ｍｌ／ｍｉｎとして、透析器の血液側入口と出口、透析液側の入口と出口の濃度を測定し、血液側基準と透析液側基準のダイアリザンスをそれぞれ算出し、その平均値を用い、ｍｌ／ｍｉｎで表示した。
【００６１】
［アルブミンの透過率］
ヘマトクリット３０％、蛋白質濃度６ｇ／ｄｌ、３７℃の牛血２ｌをビーカーに入れ、血液側流量２００ｍｌ／ｍｉｎ、膜間圧力差を約１００ｍｍＨｇで１時間循環し、その間に得られる濾液はビーカーに戻す。その後、膜間圧力差を約６０ｍｍＨｇとして、１５分間隔に濾液３本を採取した。牛血を遠心分離して得られた血漿中のアルブミン濃度をＢＣＧ法（和光純薬）で、濾液中のアルブミン濃度をＣＢＢ法（東京化成）で測定し、３本の濾液の平均値からアルブミン透過率を算出した。
【００６２】
［β２−ミクログロブリンの除去率］
体重５０ｋｇ〜６０ｋｇで、かつ、透析前のβ２−ミクログロブリンが２５〜３５ｍｇ／ｌの６名の患者さんで、ヘパリンを抗凝固剤として、血液側流量２００ｍｌ／ｍｉｎ、透析液側流量５００ｍｌ／ｍｉｎ、４時間で除水量２．５〜３．５ｌの血液透析を行ない、透析前後のβ２−ミクログロブリン濃度をラテックス凝集免疫法で測定し、蛋白質濃度の補正を行ない算出し、平均値を用いる。
【００６３】
［紡糸原液粘度］Ｂ型粘度計（トキメック（株）ＤＶ−ＢII形ディジタル粘度計）を用い、容器内径の影響を受けないよう３００ｍｌ以上の紡糸原液を採取して測定した。
【００６４】
実施例１
ポリスルホン（アモコ社製“Ｐ−３５００”）１８部（以下単に「部」という場合は「重量部」を意味する）とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製“Ｋ−３０”；分子量約４０，０００）６部とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製“Ｋ−９０”；分子量約１，１００，０００）３部とを、ジメチルアセトアミド７１．９５部と水１．０５部との混合溶液に加えて、８０℃に保温しながら１２時間撹拌して溶解し、紡糸原液を調製した。この紡糸原液は３０℃で７６．９ポイズ（２０℃で１１３．１ポイズ）の均一で、わずかに乳白色を帯びた澄明液であった。
【００６５】
この紡糸原液を３０℃で環状スリット口金から吐出し、口金の中心部からジメチルアセトアミド６０部と水４０部とを混合して調製した注入液を注入した。乾式部分の長さを２５０ｍｍとし、その部分に相対湿度８８％の湿潤空気を流しながら紡糸速度４０ｍ／ｍｉｎで紡糸し、４０℃の凝固浴（ジメチルアセトアミド／水（重量比）＝２０／８０）に導き、凝固浴出の中空糸を洗浄後、６８重量％のグリセリンを含む水溶液に浸漬した。表面に付着した過剰のグリセリンを取り除いた後、中空糸２本の回りに５０デニール５フイラメント（約８８ミクロン）のポリエステル仮撚り加工糸を、中空糸１０ｍｍに対し０．５回の巻数でＺ方向に螺旋巻回して単位中空繊維素子とし、この単位中空繊維素子を２４単位集合し、その回りに同じポリエステル加工糸をほぼ同じピッチでＳ方向に螺旋巻回して２層にスペーサーを入れ、中空繊維束を作った。該中空繊維束を２２１束集合し、中空糸束を作成した。この中空糸束を遠心分離器中で回転させ中空糸内部の注入液と置換されて封入されているグリセリン水溶液を脱液し、人工腎臓用ケースに挿入するための中空糸束とした。この中空糸の内径は２００ミクロン、外径２８０ミクロンであり、この中空糸束は中空糸１０，６０８本を集合したものであった。この中空糸束の抱液率は４２０％であった。
【００６６】
この中空糸束を内径４０ｍｍの人工腎臓用ケースに挿入し、両端部に仮のキャップをつけて、回転遠心力の場で、透析液側流入口からポリウレタンを流し込み、しかるのちポリウレタンを固化させた。次いで仮のキャップをはずし、ケースの両端部からはみだしているポリウレタンおよび中空糸束の端部近傍を切断し、ヘッダーキャップを取付け、０．８ｋｇ／ｃｍ２の加圧空気を用いて漏洩試験を行なった。
【００６７】
１０００本のサンプルを用いて漏洩試験を行なった結果、１２本の不良品が発生していた。その原因を調査したところ、ケースに中空糸束を充填する際にケースの端部や内壁に接触したことによる単純作業ミスによる折れ糸、切れ糸に起因するものであり、ポリウレタン管板部のシール洩れは全くみられなかった。
【００６８】
次に、漏洩試験に合格したモジュールを８０℃で３０分間逆浸透膜を通した純水で洗浄し、包装した後、３２ＫＧｙのγ線を照射し滅菌し、有効長１９５ｍｍ、有効面積１．３ｍ２の人工腎臓透析器を作成した。この透析器は透析型人工腎臓装置承認基準に全ての項目で合格するものであった。このモジュールから切出した中空糸の水透過性は８１５ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２、モジュールのアルブミンの透過率は１．２％、尿素のダイアリザンスは１９５ｍｌ／ｍｉｎ、ビタミンＢ12のダイアリザンスは１４３ｍｌ／ｍｉｎであった。
【００６９】
また、このモジュールを使用して臨床評価した際のβ２−ミクログロブリンの除去率は７３％と非常に高い結果であり、残血等の使用上特に問題となる点はみられなかった。なお、このモジュールから切出した中空糸束の抱液率は４２０％であった。
【００７０】
実施例２
ポリスルホン（アモコ社製“Ｐ−３５００”）１８部とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製“Ｋ−３０”）９部とを、ジメチルアセトアミド７１．６部と水１．４０部との混合溶液に加えて、９０℃に保温しながら１２時間撹拌して溶解し、紡糸原液を調製した。この紡糸原液は３０℃で２８．４ポイズ（２０℃で３８．８ポイズ）であった。
【００７１】
この紡糸原液を３０℃で環状スリット口金から吐出し、口金の中心部からジメチルアセトアミド６５部と水３５部とを混合して調製した注入液を注入した。乾式部分の長さを３５０ｍｍとし、その部分で相対湿度８４％の湿潤空気に当てながら紡糸速度４０ｍ／ｍｉｎで紡糸し、以下部分を除き実施例１と同様の方法で人工腎臓透析器を作成した。この途中で１０００本のサンプルを用いて漏洩試験を行なった結果、１７本の不良品が発生したが、その原因は実施例１と同じであった。なお、この中空糸束の抱液率は３８０％であった。
【００７２】
このようにして得られた有効面積１．３ｍ２の透析器は透析型人工腎臓装置承認基準に全ての項目で合格した。この透析器から切出した中空糸の水透過性は７１０ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２であり、モジュールのアルブミン透過率は０．４％、尿素およびビタミンＢ12のダイアリザンスはそれぞれ１９４ｍｌ／ｍｉｎ、１３９ｍｌ／ｍｉｎであった。また、このモジュールを使用して臨床評価を行なった際のβ２−ミクログロブリンの除去率は６７％であり、残血等の使用上特に問題となる点はみられなかった。なお、このモジュールから切出した中空糸束の抱液率は３８０％であった。
【００７３】
実施例３
ポリスルホン（アモコ社製“Ｐ−３５００”）１８部とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製“Ｋ−３０”）９部とを，ジメチルアセトアミド７１．８部と水１．２部との混合溶液に加えて、８０℃に保温しながら１２時間撹拌して溶解し、紡糸原液を調製した。この紡糸原液は３０℃で２６．８ポイズであった。以下、注入液組成をジメチルアセトアミド６０部と水４０部と混合した注入液を用いた以外は実施例１と同様の方法で人工腎臓透析器を作成した。なお、ここで用いた中空糸束の抱液率は３５０％であった。
【００７４】
この透析器から切出した中空糸の水透過性は７４０ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２であり、モジュールのアルブミン透過率は０．１％、尿素およびビタミンＢ12のダイアリザンスはそれぞれ１９２ｍｌ／ｍｉｎ、１３６ｍｌ／ｍｉｎであった。また、このモジュールを使用して臨床評価を行なった際のβ２−ミクログロブリンの除去率は６２％であり、残血等の使用上特に問題となる点はみられなかった。なお、この透析器の中空糸の抱液率は３６０％であった。
【００７５】
実施例４
実施例１の途中段階の中空繊維束をそれぞれ１７０束および３０６束集合して中空糸束を作成し、そのそれぞれを内径３５．５ｍｍおよび４６．５ｍｍの人工腎臓用ケースに挿入し、実施例１と同じ方法で人工腎臓透析器を作製した。
【００７６】
それぞれの有効面積は１．０ｍ２と１．８ｍ２であり、ビタミンＢ12のダイアリザンスを測定したところ１２７ｍｌ／ｍｉｎと１６５ｍｌ／ｍｉｎであった。
実施例５
実施例３の途中段階の中空糸束を用いて、集合本数を変えて中空糸束を作り、それぞれを内径３５．５ｍｍ、４４．０ｍｍおよび４６．５ｍｍの人工腎臓用ケースに挿入して、それぞれの有効面積が１．０ｍ２、１．６ｍ２および１．８ｍ２の人工腎臓透析器を実施例３と同様の方法で作成した。
【００７７】
尿素およびビタミンＢ12のダイアリザンスならびにアルブミンの透過率を測定したところ、尿素のダイアリザンスはそれぞれ１８７ｍｌ／ｍｉｎ、１９５ｍｌ／ｍｉｎおよび１９７ｍｌ／ｍｉｎ、ビタミンＢ12のダイアリザンスはそれぞれ１２２ｍｌ／ｍｉｎ、１４７ｍｌ／ｍｉｎおよび１５６ｍｌ／ｍｉｎ、アルブミンの透過率はそれぞれ０．２％、０．１％および０．２％であった。
【００７８】
実施例６
ポリスルホン（アモコ社製“Ｐ−３５００”）１８部とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製“Ｋ−３０”）６部とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製“Ｋ−９０”）３部とを、ジメチルアセトアミド７１．８５部と水１．１５部との混合溶液に加えて、９０℃に保温しながら１２時間撹拌して溶解し、紡糸原液を調製した。この紡糸原液は３０℃で７１．４ポイズであった。
【００７９】
この紡糸原液を４０℃で環状スリット口金から吐出し、口金の中心部からジメチルアセトアミド５８部と水４２部とを混合して調製した注入液を注入した。乾式部分の長さを３５０ｍｍとし、その部分に相対湿度８５％の湿潤空気を流しながら紡糸速度４２ｍ／ｍｉｎで４５℃の凝固浴に導き、以下実施例１と同様の方法で人工腎臓透析器を作製した。なお、途中段階の人工腎臓用ケースに挿入する時点での中空糸束の抱液率は４１０％であった。
【００８０】
このようにして得られた有効面積１．３ｍ２の透析器から切り出した中空糸の水透過性は８１０ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２であり、アルブミン透過率は０．６％、尿素およびビタミンＢ12のダイアリザンスはそれぞれ１９５ｍｌ／ｍｉｎ、１４２ｍｌ／ｍｉｎであった。また、このモジュールを使用して臨床評価を行なった際のβ２−ミクログロブリンの除去率は７４％であり、残血等の使用上特に問題となる点はみられなかった。なお、このモジュールの中空糸の抱液率は４２０％であった。
【００８１】
実施例７
実施例６の原液を用いて、ジメチルアセトアミド５６部と水４４部とを混合して調整した注入液を用いる以外は、実施例６と同様の方法で人工腎臓透析器を作製した。なお、途中段階の中空糸束の抱液率は４００％であった。
【００８２】
このようにして得られた有効面積１．３ｍ２の透析器から切り出した中空糸の水透過性は７６０ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２であり、アルブミン透過率は０．２％、尿素およびビタミンＢ12のダイアリザンスはそれぞれ１９４ｍｌ／ｍｉｎ、１４０ｍｌ／ｍｉｎであった。また、このモジュールを使用して臨床評価を行なった際のβ２−ミクログロブリンの除去率は７１％であり、残血等の使用上特に問題となる点はみられなかった。なお、このモジュールの中空糸の抱液率は４１０％であった。
【００８３】
実施例８
ポリスルホン（アモコ社製“Ｐ−３５００”）１８部とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製“Ｋ−３０”）７部とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製“Ｋ−９０”）２部とを、ジメチルアセトアミド７１．８５部と水１．１５部との混合溶液に加えて、９０℃に保温しながら１２時間撹拌して溶解し、紡糸原液を調製した。この紡糸原液は３０℃で５３．０ポイズであった。
【００８４】
この紡糸原液を４０℃で環状スリット口金から吐出し、口金の中心部からジメチルアセトアミド６０部と水４０部とを混合して調製した注入液を注入し、以下実施例６と同様の方法で人工腎臓透析器を作製した。なお、途中段階の中空糸束の抱液率は３９０％であった。
【００８５】
このようにして得られた有効面積１．３ｍ２の透析器から切り出した中空糸の水透過性は６８０ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２であり、アルブミン透過率は０．３％、尿素およびビタミンＢ12のダイアリザンスはそれぞれ１９３ｍｌ／ｍｉｎ、１４０ｍｌ／ｍｉｎであった。
【００８６】
比較例１
ポリスルホン（アモコ社製“Ｐ−３５００”）１８部とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製“Ｋ−３０”）９部とを、ジメチルアセトアミド４４部とジメチルスルホキシド２８部と水１．０部との混合溶液に加えて、８０℃に保温しながら１５時間撹拌して溶解し、紡糸原液を調製した。この紡糸原液は３０℃で３２．９ポイズであった。この紡糸原液を３０℃で環状スリット口金から吐出し、口金の中心部からジメチルアセトアミド６０部と水４０部とを混合した注入液を注入した。以下、実施例１と同様の方法で人工腎臓透析器を作成した。
【００８７】
この透析器から切出した中空糸の水透過性は８３０ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２であり、モジュールのアルブミン透過率は０．２％、ビタミンＢ12のダイアリザンスは１３２ｍｌ／ｍｉｎであった。また、このモジュールを使用して臨床評価を行なった際のβ２−ミクログロブリンの除去率は４９％と低い値であった。なお、この透析器の中空糸の抱液率は３４０％であった。
【００８８】
比較例２
実施例１の凝固浴出の中空糸を洗浄後、４５重量％のグリセリンを含む水溶液に浸漬した。表面に付着した過剰のグリセリンを取り除いた後、一辺が３０ｃｍの６角形のかせに巻取り、室温で通風乾燥した後、かせから切出して中空糸束を作製した。この中空糸束の抱液率は２７０％であった。この中空糸束は中空糸１０，６０８本を集合したものである。中空糸束を内径４０ｍｍの人工腎臓用ケースに挿入し、中空糸束の両端面に垂直方向の乾燥空気を当てて糸束端部をばらけさせた後、実施例１と同様の方法で管板形成を行ない、透析液側から加圧空気を入れ、血液側に水を満たしてのバブルポイント法による漏洩試験を行なった後、実施例１と同様の方法でγ線滅菌を行なって人工腎臓透析器を作製した。
【００８９】
このモジュールから切出した中空糸の水透過性は４１０ｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ２、アルブミン透過率は０．３％、尿素のダイアリザンスは１９０ｍｌ／ｍｉｎ、ビタミンＢ12のダイアリザンスは１２５ｍｌ／ｍｉｎと低い値となった。すなわち、低濃度のグリセリン付加の場合にはスペーサーなしでの管板形成が容易であるが、乾燥による中空糸の透過性の劣化が起り、本発明のような高い性能の人工腎臓の製造は困難であった。なお、この透析器の中空糸の抱液率は３００％であった。
【００９０】
【発明の効果】
本発明によれば、水透過性が高く、尿毒物質の除去性能が高く、かつ適度のアルブミン透過性がある人工腎臓を、中空糸紡糸時に得られた膜の良好な特性を保持して安定に、かつ容易に製造することができる。