(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003715280.tif 000016
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＮＨ2−ＳＯ2−、モノアルキルアミノ−ＳＯ2−、ジアルキルアミノ−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−、アリール、ＮＨ2−アルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アリール−ＳＯ2−Ｏ−アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシであり；
Ｒ3は、アルキルであり、
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＳＯ2−又はアリール−ＳＯ2−であり；
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＳＯ2−又はアリール−ＳＯ2−であり；
Ａは、ピロリジニル、アゼパニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ（４，５）デカ−８−イル又はピペリジニルである）で示される化合物、あるいは
薬学的に許容されうるその塩又はエステル（ここで、薬学的に許容されうるエステルは、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル又はピバロイルオキシメチルエステルである）。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＮＨ2−ＳＯ2−、モノアルキルアミノ−ＳＯ2−、ジアルキルアミノ−ＳＯ2−又はアルキル−ＳＯ2−であり；
Ｒ4が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ又はシアノであり、
Ｒ5が水素であり、そして
Ａが、キノリン環に結合している窒素原子及び−（ＣＨ2）n−部分（ここでｎは、４、５又は６である）からなる飽和環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、アラルキル又はヘテロアリールアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、水素、フェニルアルキル又はピリジニルアルキル（ここで、フェニル−及びピリジニル環は、アルコキシ、シアノ及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、水素、シクロプロピルメチル、（メトキシフェニル）メチル、（シアノフェニル）メチル、（クロロフェニル）メチル、ピリジニルメチル、クロロピリジニルメチル又はフルオロピリジニルメチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、水素、アルキル又はハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がアルキルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、水素、ブチル、フルオロ、クロロ又はブロモである、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3がメチルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、ピロリジニル又はアゼパニル環である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ａがピロリジニル環である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール；
７−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−キノリン；
４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
３−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン；
（Ｓ）−７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
（Ｓ）−７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
（Ｓ）−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
（Ｓ）−｛１−〔７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
４−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
（Ｓ）−４−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−〔６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル及び
（Ｒ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、下記の反応：
ａ）式Ｉａの化合物を式：Ｒ1−Ｈａｌの化合物の存在下で反応させること：
【化２】
0003715280.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンである）、又は
ｂ）式Ｉの化合物を得るために、式Ｉｃの化合物をＰｄ触媒Ｃ／Ｏ，Ｃ／Ｎ又はＣ／Ｃ結合形成反応させること：
【化３】
0003715280.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンである）、又は
ｃ）工程ｂ）で記載された式Ｉｃの化合物をハロゲン／金属交換反応させ、続いて式：Ｒ2−Ｈａｌで示されるハロゲン化物によりＰｄ触媒縮合させて、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、請求項１と同義であり、Ｈａｌは、ハロゲンであり、そしてＲ2は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシである）の化合物を得ること、又は
ｄ）式Ｉの化合物を得るために、式IIの化合物を式：Ｒ1−ＯＨで示されるアルコール及びパラジウム触媒の存在下で反応させること：
【化４】
0003715280.tif 000019
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、請求項１と同義であり、Ｈａｌは、ハロゲンであり、そしてＲ1は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＮＨ2−ＳＯ2−、モノアルキルアミノ−ＳＯ2−、ジアルキルアミノ−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−、アリール、ＮＨ2−アルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アリール−ＳＯ2−Ｏ−アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである）のうちの１つを含む方法。
【請求項２０】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ＮＰＹレセプターに関連する障害により引き起こされる疾患を予防及び治療する薬剤を調製するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満を治療及び予防する薬剤の調製のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１９記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満を治療及び予防するための、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を治療及び予防する薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
リパーゼインヒビターの治療上有効量を更に含む、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２９】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
肥満の処置を必要とするヒトにおける肥満を処置するための、請求項２８又は２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
同時、個別又は連続投与のための、請求項３０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）レセプターリガンド、特にニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストとして有用な新規キノリン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に式Ｉ：
【０００３】
【化５】
0003715280.tif 000002
【０００４】
（式中、
Ｒ1は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＮＨ2−ＳＯ2−、モノアルキルアミノ−ＳＯ2−、ジアルキルアミノ−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−、アリール、ＮＨ2−アルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アリール−ＳＯ2−Ｏ−アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシであり、
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＳＯ2−又はアリール−ＳＯ2−であり；
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＳＯ2−又はアリール−ＳＯ2−であり；そして
Ａは、キノリン環に結合している窒素原子及び場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含む、５員〜１０員の単環式又は二環式飽和複素環である）で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステルに関する。
【０００５】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用されうる塩は、新規であり、有用な薬理学的特性を有する。これらはニューロペプチドリガンド、例えば、ニューロペプチドレセプターアンタゴニストであり、特に選択的ニューロペプチドＹＹ５レセプターアンタゴニストである。
【０００６】
ニューロペプチドＹは、中枢及び末梢神経系に広く分布している３６個のアミノ酸のペプチドである。このペプチドは、その種々のレセプターサブタイプを通して数多くの生理的効果を媒介する。動物を用いた研究は、ニューロペプチドＹが摂食の強力な刺激物質であることを示し、ニューロペプチドＹＹ５レセプターの活性化により過食症となり、産熱を減少させることを実証している。したがってＹ５レセプターサブタイプにおけるニューロペプチドＹと拮抗する化合物が、肥満及び過食症のような摂食障害を処置するための手掛かりとなる。
【０００７】
現在の方法は、減量又は体重の増加防止を誘発する医療介入を目的としている。これは、摂食を制御することが証明されている脳の重要な領域である視床下部を媒介して、食欲制御に介入することにより達成される。ここで、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、摂食に対する最も強力な中心的媒介物質の一つであることが幾つかの動物種において証明されている。ＮＰＹレベルの増加は著しい摂食という結果となる。ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）の種々のレセプターが、食欲制御及び体重の増加に役割を演じることが記載されている。これらのレセプターによる介入は、食欲を減退させ、その結果として体重を増加させる可能性がある。体重の減少及び長期の維持は、また、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病及び腎不全のような危険因子に関連する状態に対して有益な結果を有することができる。
【０００８】
したがって、式Ｉの化合物は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防又は治療に使用することができる。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、その上記の塩及びエステル自体；治療上活性な物質としてのそれらの使用；上記化合物、中間体、医薬組成物、上記化合物を含有する薬剤、薬学的に使用されうる化合物の塩及びエステルの製造方法；疾患の予防及び／又は治療のための、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に過食症のような摂食障害、とりわけ肥満の治療又は予防のための上記化合物、エステル及び塩の使用；並びに関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満を治療又は予防する薬剤の製造のための上記化合物、塩及びエステルの使用である。
【００１０】
本記載において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性ペンチル類、異性ヘキシル類、異性ヘプチル類及び異性オクチル類であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子３〜８個のシクロアルキル環、好ましくは炭素原子３〜６個のシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）で示される基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、２−ヒドロキシエトキシ，２−メトキシエトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１３】
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アリール−Ｏ−（式中、用語「アリール」は前記で示した意味を有する）で示される基を意味し、例えばフェニルオキシである。
【００１４】
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ等からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基を有するフェニル基を意味し、例えば、フェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、アミノフェニル、メチルカルボニルフェニル、メトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルである。好ましくはフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、４−メチルカルボニルフェニル、４−メトキシフェニルであり、特にフェニルである。
【００１５】
用語「アラルキル」は、単独又は組み合わされて、１個の水素原子が前記で定義されているアリール基で置き換えられている、前記で定義されているアルキル又はシクロアルキル基を意味する。好ましくはベンジルであるか、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲン、好ましくはフッ素で置換されているベンジルである。特に好ましくはベンジルである。
【００１６】
用語「ヘテロシクリル」は、単独又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄から選択される（ここで、酸素、特に窒素が好ましい）１個以上、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和又は芳香族の４員〜１０員複素環を意味する。望ましい場合、それは、１個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ、シアノ、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル及びヘテロシクリル、好ましくはモルホリニル及びピロリジニルで置換されていることができ、並びに／あるいは第二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）上でアルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル若しくはフェニルアルキルで置換されていることができるか、又は第三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）上でオキシドで置換されていることができ、ここでハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい。用語「ヘテロシクリル」は、用語ヘテロアリールも含む。ヘテロシクリル基の例は、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル及びチオフェニル（ここで、これらの環は、それぞれアルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、モルホリニル及びピロリジニルから独立して選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていることができる）である。ヘテロシクリルの特に好ましい例は、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル及びフリル（ここで、これらの環は、それぞれアルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、モルホリニル及びピロリジニルから選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されていることができる）である。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、単独又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄から選択される（ここで、窒素又は酸素が好ましい）１個以上、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む、芳香族５員〜１０員複素環を意味する。所望ならば、それは、１個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、好ましくはトリフルオロメチルで置換されることができる。好ましいヘテロアリール環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル及びヘテロシクリルから独立して選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されているピリジニル又はチオフェニルであり、好ましくはモルホリニル又はピロリジニルである。
【００１８】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、窒素原子を介して結合している第一級、第二級又は第三級アミノ基（ここで、第二級アミノ基が、アルキル又はシクロアルキル置換基を有しており、第三級アミノ基が、２個の同一若しくは異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基を有するか、又は２個の窒素置換基が一緒になって環を形成する）、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等を意味し、好ましくは、アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、特に第一級アミノである。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００２０】
用語「アルケニル」は、単独又は組み合わされて、オレフィン性結合と、８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子とを含む、直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。
【００２１】
用語「アルキニル」は、単独又は組み合わされて、炭素−炭素三重結合と、８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個までの炭素原子とを含む、直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニルである。
【００２２】
用語「カルボキシ」は、単独又は組み合わされて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２３】
用語「カルボキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、前記で定義されたアルキル基（ここで、１個以上、好ましくは１個の水素原子がカルボキシ基で置き換えられている）を意味する。例はカルボキシメチルである。
【００２４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、前記で定義されたアルキル基（ここで、１個以上、好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている）を意味する。
【００２５】
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わされて、基アリール−Ｏ−（ここで、用語アリールは前記と同義である）を意味する。
【００２６】
用語「シアノ」は、単独又は組み合わされて、基−ＣＮを意味する。
【００２７】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、単独又は組み合わされて、基ヘテロシクリル−Ｏ−（ここで、用語ヘテロシクリルは前記と同義である）を意味する。
【００２８】
用語「アセチルアミノ」は、単独又は組み合わされて、基−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3を意味する。
【００２９】
用語「アリールアミノ」は、単独又は組み合わされて、基アリール−ＮＨ−又は下記式：
【００３０】
【化６】
0003715280.tif 000003
【００３１】
（式中、用語アリールは前記と同義であり、両方のアリール基は、同一又は異なっている）を意味する。
【００３２】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、単独又は組み合わされて、基ヘテロアリール−ＮＨ−又は下記式：
【００３３】
【化７】
0003715280.tif 000004
【００３４】
（式中、用語ヘテロアリールは前記と同義であり、両方のヘテロアリール基は、同一又は異なっている）を意味する。
【００３５】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持し、生物学的又は別の点で望ましくないものではない塩を言及する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシリック酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸と形成される。加えて、これらの塩を、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容されうる塩は塩酸塩である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物を溶媒和化、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として実施することができる（水和）。用語の薬学的に許容されうる塩は、また、生理学的に使用しうる溶媒和物を含む。
【００３７】
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれ、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルである。加えて、代謝的に不安定なエステルに類似であり、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を産生できる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されうるあらゆる等価物が、本発明の範囲内である。
【００３８】
用語「リパーセインヒビター」は、リパーゼ、例えば、胃及び膵臓リパーゼの作用を抑制することができる化合物を言及する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット（orlistat）及びリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微生物由来の天然生成物であり、オルリスタットはリプスタチンを水素化した結果のものである。他のリパーゼインヒビターには、パンクリチン（panclicin）として一般的に言及される化合物の種類が含まれる。パンクリチンはオルリスタットの同族体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼインヒビター」は、また、例えば、国際特許公報ＷＯ９９／３４７８６(Geltex Pharmaceuticals Inc.)に記載されているポリマー結合リパーゼインヒビターを言及する。これらのポリマーは、リパーゼを抑制する１個以上の基で置換されていることによって特徴付けられている。用語「リパーゼインヒビター」は、また、これらの化合物の薬学的に許容されうる塩を含む。用語「リパーゼインヒビター」は、好ましくはオルリスタットを言及する。
【００３９】
オルリスタットは、肥満及び高脂質血症をコントロール及び予防するために有用な既知の化合物である。オルリスタットの調製方法も開示している１９８６年７月１日に発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照すること。更なる適切な医薬組成物は、例えば、国際特許公報ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。更なるオルリスタットの調製方法が、ヨーロッパ特許公報第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号及び第５２４，４９５号に開示されている。
【００４０】
オルリスタットは、好ましくは、１日当たり６０〜７２０mgを１日に２〜３回の用量に分けて経口投与する。好ましくは１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼインヒビターを、好ましくは１日当たり２回又は、特に３回の用量に分けて被験者に投与する。被験者は、好ましくは肥満又は過体重のヒト、いわゆる肥満指数２５以上のヒトである。一般に、脂肪を含有する食事を摂取した約１又は２時間以内にリパーゼインヒビターを投与することが好ましい。一般に、上記で定義したリパーゼインヒビターを投与するために、肥満の強い家族歴（strong family history）を有し、肥満指数２５以上を有するヒトに処置を施すことが好ましい。
【００４１】
オルリスタットは、錠剤、コーティング剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、乳剤又は懸濁剤のような従来の経口組成物でヒトに投与することができる。錠剤、コーティング剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に使用できる担体の例は、乳糖、他の糖類及びソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール類、又は他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Brij 96又はTween 80のような界面活性剤；グリコールデンプンナトリウム、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのようなポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール類等である。更に、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。製剤は単位投与形態で有利に存在することができ、製薬技術において既知のいかなる方法により調製してもよい。好ましくは、オルリスタットは、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号それぞれに示された配合に従って投与される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００４３】
本記載で使用される命名法において、キノリン環の環原子は下記のように番号付けされている：
【００４４】
【化８】
0003715280.tif 000005
【００４５】
好ましくは、
Ｒ1が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＮＨ2−ＳＯ2−、モノアルキルアミノ−ＳＯ2−、ジアルキルアミノ−ＳＯ2−又はアルキル−ＳＯ2−であり；
Ｒ2が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＨ2−、モノ−若しくはジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシであり；
Ｒ3が、水素、アルキル、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシであり、
Ｒ4が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ又はシアノであり、
Ｒ5が水素であり；
Ａが、キノリン環に結合している窒素原子及び−（ＣＨ2）n−部分（ここでｎは、４、５又は６である）からなる飽和環である、式Ｉの化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステルである。
【００４６】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、ジアルキルアミノ−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール−ＳＯ2−Ｏ−アルキル又はシクロアルキルアルキルであるものである。
【００４７】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒ1は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＮＨ2−、モノ−若しくはジアルキルアミノ−ＳＯ2−又はアルキル−ＳＯ2−である。本発明の更に好ましい実施態様では、Ｒ1は水素、シクロアルキルアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルである。更に好ましくは、Ｒ1が水素、アラルキル又はヘテロアリールアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましくは、Ｒ1が、水素、フェニルアルキル又はピリジニルアルキル（ここで、フェニル−及びピリジニル環がアルキル、アルコキシ、シアノ又はハロゲン、好ましくはメチル、アルコキシ、シアノ又はハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。更にとりわけ好ましいものは、Ｒ1が、水素、シクロプロピルメチル、（メトキシフェニル）メチル、（シアノフェニル）メチル、（クロロフェニル）メチル、ピリジニルメチル、（フルオロピリジニル）メチル、（クロロピリジニル）メチル又は（メチルピリジニル）メチルである化合物である。極めて好ましいものは、Ｒ1が、水素、シクロプロピルメチル、（メトキシフェニル）メチル、（シアノフェニル）メチル、（クロロフェニル）メチル又はピリジニルメチルである化合物である。特に好ましいものは、Ｒ1が、水素、シクロプロピルメチル、（メトキシフェニル）メチル、（シアノフェニル）メチル、（クロロフェニル）メチル、ピリジニルメチル、クロロピリジニルメチル又はフルオロピリジニルメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＨ2−、モノ−若しくはジアルキルアミノ又はアリール（アルキル）アミノである。発明の別の好ましい実施態様において、Ｒ2は、水素、アルキル又はハロゲンである。特に好ましいものは、Ｒ2が水素である式（Ｉ）の化合物である。同様に好ましいものは、Ｒ2がアルキルである式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ2が水素、ブチル、フルオロ、クロロ又はブロモであるものである。特に好ましいものは、水素、ブチル、フルオロ又はブロモである。
【００４９】
本発明の好ましい態様は、Ｒ3が水素、アルキル、アラルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ＮＨ2−、モノ−又はジ−アルキルアミノである、式Ｉの化合物である。式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ｒ3が水素、アルキル又はＮＨ2−であるものである。好ましい化合物は、Ｒ3がアルキル、特にメチルであるものである。
【００５０】
好ましくは、Ｒ4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、シアノアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル又はアルキル−ＳＯ2−である、式Ｉの化合物である。
【００５１】
発明の好ましい実施態様において、Ｒ4は水素、アルキル又はアルコキシである。本発明の別の好ましい態様は、Ｒ4が水素又はアルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ4が、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシであるものである。極めて好ましいものは水素である。
【００５２】
更に好ましいものは、Ａが、キノリン環に結合している窒素原子及び場合により更に１又は２個の酸素原子を含む、５員〜１０員の単環式又は二環式飽和複素環である、式Ｉの化合物である。式Ｉの好ましい化合物は、Ａが、ピロリジニル、アゼパニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ（４．５）デカ−８−イル又はピペリジニルであるものである。
【００５３】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ａが、ピロリジニル又はアゼパニル環であるものである。特に好ましくは、ピロリジニル環である。
【００５４】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ5が水素であるもの。
【００５５】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は下記である：
１．７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２．２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール；
３．ジメチル−スルファミン酸２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルエステル；
４．メタンスルホン酸２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルエステル；
５．７−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
６．  ７−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７．７−メトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
８．２−メチル−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
９．７−アリルオキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１０．７−イソブトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１１．７−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１２．２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−キノリン；
１３．７−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１４．２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
１５．４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
１６．２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−キノリン；
１７．２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−キノリン；
１８．２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−キノリン；
１９．７−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２０．７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２１．７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２２．２−メチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２３．３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
２４．７−イソプロポキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２５．７−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２６．２−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２７．２−メチル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２８．（Ｓ）−′７−ベンジルオキシ−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
２９．（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール；
３０．（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン；
３１．（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
３２．（Ｓ）−２−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
３３．７−ベンジルオキシ−６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
３４．６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール；
３５．６−ブチル−７−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
３６．６−ブチル−７−エトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
３７．６−ブチル−７−シクロプロピルメトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
３８．４−（６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
３９．４−アゼパン−１−イル−７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン；
４０．４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール；
４１．４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−キノリン；
４２．４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
４３．３−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
４４．４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−キノリン；
４５．６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
４６．６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール；
４７．４−（６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
４８．７−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−２−イルアミン；
４９．７−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５０．４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール；
５１．７−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５２．７−（３，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５３．７−エトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５４．２−メチル−７−（６−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５５．２−メチル−７−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５６．７−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５７．７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５８．７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
５９．７−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
６０．７−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
６１．５−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
６２．７−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
６３．２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（チオフェン−３−イルメトキシ）−キノリン；
６４．４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−ベンゾニトリル；
６５．（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン；
６６．（Ｓ）−７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
６７．（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−キノリン；
６８．（Ｓ）−５−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
６９．４−アゼパン−１−イル−７−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン；
７０．２−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
７１．４−アゼパン−１−イル−７−（３−クロロシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン；
７２．４−アゼパン−１−イル−７−（4−クロロシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン；
７３．２−メチル−７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７４．２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−キノリン；
７５．〔２，２−ジメチル−３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−プロピル〕−ジメチル−アミン；
７６．２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７７．２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−キノリン；
７８．２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７９．２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
８０．（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル；
８１．２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−エタノール；
８２．トルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−エチルエステル；
８３．２−メチル−７−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
８４．７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン；
８５．（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール；
８６．（Ｒ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール；
８７．（Ｓ）−〔１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール；
８８．（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
８９．（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール；
９０．（Ｓ）−７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
９１．（Ｓ）−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
９２．（Ｓ）−７−シクロプロピルメトキシ−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
９３．（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール；
９４．（Ｓ）−｛１−〔７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
９５．（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
９６．（Ｓ）−２−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
９７．（Ｓ）−｛１−〔２−メチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
９８．（Ｓ）−５−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
９９．７−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１００．６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール；
１０１．４−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
１０２．６−フルオロ−２−メチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１０３．６−フルオロ−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１０４．７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１０５．６−フルオロ−２−メチル−７−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１０６．３−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
１０７．２−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
１０８．７−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
１０９．５−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
１１０．（Ｒ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
１１１．（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン；
１１２．（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
１１３．（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
１１４．（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−〔３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン；
１１５．７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−｛（３Ｓ）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピロリジン−１−イル｝−キノリン；
１１６．（Ｓ）−４−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−オール；
１１７．（Ｓ）−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール；
１１８．（Ｓ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール；
１１９．（Ｓ）−４−〔３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−オール；
１２０．２−メチル−４−｛（３Ｓ）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピロリジン−１−イル｝−キノリン−７−オール；
１２１．（Ｓ）−４−｛４−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
１２２．（Ｓ）−４−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１２３．（Ｓ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１２４．（Ｓ）−４−｛４−〔３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
１２５．（Ｓ）−４−｛４−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル；
１２６．（Ｓ）−〔１−（７−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノール；
１２７．（Ｓ）−６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール；
１２８．（Ｓ）−４−〔６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１２９．（Ｓ）−５−〔６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
１３０．（Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３１．（Ｒ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３２．（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３３．（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３４．（Ｒ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３５．（Ｒ）−４−〔４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３６．（Ｓ）−４−〔４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３７．（Ｒ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３８．（Ｓ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１３９．（Ｒ，Ｓ）−４−〔４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１４０．（Ｓ）−１−〔７−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
１４１．（Ｒ）−４−〔２−メチル−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１４２．（Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１４３．４−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
１４４．４−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
１４５．（Ｒ，Ｓ）−４−〔４−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１４６．（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１４７．（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１４８．（Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１４９．（Ｒ，Ｓ）−４−〔４−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１５０．（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
１５１．４−〔４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル及び
１５２．（Ｒ，Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル。
【００５６】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例は下記である：
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール；
７−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール；
４−（６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−キノリン；
４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
３−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン；
（Ｓ）−７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
（Ｓ）−７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
（Ｓ）−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン；
（Ｓ）−｛１−〔７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
４−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
（Ｓ）−４−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−〔６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル及び
（Ｒ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル。
【００５７】
式Ｉの化合物の製造方法は本発明の目的である。
【００５８】
下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、特記のない限り上記で示された意味を有する。
【００５９】
スキーム１に従って一般式Ｉの化合物を、上記の定義のＲ2置換基を含む式Iaの化合物から、塩基として例えばＫ2ＣＯ3を用い、ＤＭＦなどの適切な溶媒中でアルキル化反応させることより得ることができる。Ｒ1を導入するアルキル化反応は、また、４−キノリン位置に置換基を付与する前に、反応工程を逆転することによって、下記に記載されている中間体に対して実施することができる。
【００６０】
【化９】
0003715280.tif 000006
【００６１】
あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム２に従って、式Ibから上記と同様のアルキル化反応によって式Icの化合物を得て、続いて既知の手順と同様にしてＰｄ触媒Ｃ／Ｏ，Ｃ／Ｎ又はＣ／Ｃ結合形成反応させて得ることができる。このように、置換アルコキシ及びアミノ基を、対応するアルコール類及びアミン類から、例えば、触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）2、キレートホスフィンリガンドとしてＢＩＮＡＰ（２，２−ビス（ジペニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル）及び塩基としてＮａＯｔＢｕを用いて、トルエンなどの溶媒中で、高温にて、Buchwald条件下でのＣ／Ｏ、Ｃ／Ｎ結合形成反応を介して導入することができる（S. L. Buchwald in: J Am. Chem. Soc. 1996, p. 10333 and Acc. Chem Res. 1998, p 805 、一般的方法）。
【００６２】
上記で定義された置換アルキル及び（ヘテロ）アリール基を導入するＰｄ触媒Ｃ／Ｃ結合形成方法に関して、これは、十分記載されているか又は市販されているアリール又はヘテロアリールボロン酸から出発し、例えば、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ3）4、塩基としてＮａ2ＣＯ3を用い、ＤＭＦ中、高温でスズキ型カップリング（アリール、ヘテロアリール置換基のための）を介して達成することができる（一般的方法：Synth. Commun. 1991, p 513）。代替案は、Stille型カップリングにおいて対応するアリール又はヘテロアリールスタンナンを使用することを含む（一般的方法：Ang. Chem IE, 1986, 508）。
【００６３】
アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルを導入する手順は、上記記載の反応を適用することか、又は既知のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルＬｉ又はＭｇ塩から出発し、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ3)4を用い、ＺｎＣｌ2の存在下、溶媒としてＴＨＦ中、ネギシ条件下でＰｄ触媒Ｃ／Ｃ結合形成を使用する反応を適用することを含む（一般的方法：Acc. Chem. Res. 1982, p340）。他の方法（例．アリールエチル、ヘテロアリールエチル基導入のための）は、対応する（ヘテロ）アリールオレフィン及びIcから出発し、触媒としてＰｄ2（ｄｂａ）3、ホスフィンリガンドとしてＰ（ｔ−Ｂｕ）3、塩基としてＣｓＣＯ3を用い、溶媒としてＤＭＦ中、高温で、Heck型カップリングを実施することを含む。（G. C. Fu in: J. Org. Chem. 1999, p.10、最近の反応の適用）。次に（ヘテロ）アリールアルケン縮合物を水素化により更に還元することができる。
【００６４】
アルキニル基を導入する方法は、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ3）4を用い、ＣｕＩの存在下、塩基としてトリエチルアミンを用い、ソノガシラ条件下でアルキンをIcと反応させる（Org. Prep. Proceed. Int. 1995, p127を参考にすること）ことを含む。アルケニル誘導体は、アルケンから上記で示されたHeckカップリングを介して得られ、Ｒ2置換基としてのアルキルは、対応するアルケンから水素化により得ることができる。
【００６５】
上記で検討されたStille、ネギシ及びスズキ型縮合を実施する代替シーケンスは、Icから、ハロゲン／金属交換反応を実施して、対応するスタンナン、Ｌｉ若しくはＭｇ塩又はボロン酸を得ることを含む。次に上記の一般的方法に従って、適切なハロゲン化物（Ｒ2Ｈａｌ）によるＰｄ触媒縮合が続く。
【００６６】
【化１０】
0003715280.tif 000007
【００６７】
Ｒ2は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＨ2−、モノ−若しくはジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシである。
【００６８】
一般式Ｉの化合物は、また、式IIの化合物から、上記記載のBuchwald条件下でのＰｄ触媒Ｃ／Ｏ結合形成反応で適切なアルコール（Ｒ1ＯＨ）を用いてスキーム３に従って調製することができるか、又はJ. A. Ragan: Synthesis 1998, p1599で記載された方法と同様にして、ＤＭＦなどの溶媒中、例えば、ＣｕＣｌを用いるUllman型反応により調製することができる。
【００６９】
【化１１】
0003715280.tif 000008
【００７０】
式Ia、ｂ及びIIの化合物は下記のように調製することができる：
Ｒ3が、ＮＨ2−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシではない、式Ia1の化合物の調製は、文献で既知であるか、又は当該技術において既知の標準的な手順により調製することができる適切なアニリンから出発して、スキーム４に従って達成される。したがって、対応するアルコキシカルボニルケトン又はアルデヒドをｐ−トルエンスルホン酸の存在下、還流シクロヘキサン中で縮合し、反応の間に生成した水を捕捉すると、一般式IVで示されるエナミン誘導体が得られる。続いて閉環が、ダウサムＡ（Dowtherm A）などの高沸点溶媒中、２５０℃で加熱して、一般式Ｖの化合物を得ることにより達成される。対応する式VIで示されるクロロキノリン誘導体への変換は、文献で既知の標準的方法により、還流下、ＰＯＣｌ3で処理することにより実施される。溶媒を用いない大過剰量のアミンを使用するか、あるいは塩基としてピリジンを用い、触媒量のＮａＩの存在下、エタノール又はＴＨＦなどの適切な溶媒中で２回反応させるかのいずれかによる、上記で定義された対応するアミンを用いた続く反応により、式VII1の化合物を得る。使用されるアミンは、定義されたＲ4、Ｒ5基で置換されているか、又は基が当該技術で既知の官能基変換により導入されることができるかのいずれかである。Ｐは、ベンジル、アリル又はtert−ブチルなどの保護基である。当該技術で既知の標準的な条件下での脱保護によりIa1を生じる。式Ia1の化合物は、また、溶媒としてＣＨ2Ｃｌ2中でＢＢｒ3を用いるメチルエーテル開裂により、対応するメトキシ誘導体（Ｐ＝Ｍｅ、式VII1）から得ることができる。
【００７１】
【化１２】
0003715280.tif 000009
【００７２】
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
Ｐは、例えばベンジル、アリル又はtert−ブチルなどの保護基であり；
Ｒ′は、メチル又はエチルである。
【００７３】
一般式Ib1及びII1（Ｒ3は、ＮＨ2−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシではない）の化合物は、適切な置換アニリンからスキーム４に従って上記記載と同様にして調製される。
【００７４】
Ｒ3がＮＨ2−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノと等しい式Ia2の化合物は、上記で記載された、アルキルシアノアセテートによる縮合、閉環、続く官能基変換により、式IIIで示されるアニリンから調製することができる。Ｒ3置換基としてアルキルアミノ又はジアルキルアミノを有する対応する化合物は、例えば、中間体IX又はVII2（Ｒ3＝ＮＨ2）から選択的Ｎ−アルキル化によって得ることができる。
【００７５】
スキーム５で記載されたシーケンスと同様にし、適切なアニリンから出発して、式Ib2及びII2（Ｒ3は、ＮＨ2−又はアルキルアミノ又はジアルキルアミノと等しい）の化合物を得ることができる。
【００７６】
【化１３】
0003715280.tif 000010
【００７７】
Ｒ3は、ＮＨ2−、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり；
Ｒ′は、メチル又はエチルであり；
Ｐは、ベンジル、アリル又はtert−ブチルなどの保護基である。
【００７８】
一般式Ia2、Ib2及びII2の化合物を調製する更なる方法には、マロン酸エステルにより式IIIで示されるアニリンを縮合して式Ｘの化合物を得ることが含まれる。続く閉環により一般式XIで示される２，４−ジヒドロキシキノリンが得られる。次に続くＰＯＣｌ3を用いる塩素化により式XIIで示される２，４−ジクロロ−キノリンを得て、それを文献で既知の反応と同様に、対応するアミンを用いる連続置換反応により、VII2型の化合物に選択的に変換することができる。この手順により、対応するアミン及びアルコールを用いるXIIの連続処理を介して、式VII2（Ｒ3はアルコキシである）の化合物を得ることもできる。化合物Ib2、II2は、スキーム６と同様にして調製することができる。
【００７９】
好ましい手順はスキーム１、２及び５である。
【００８０】
【化１４】
0003715280.tif 000011
【００８１】
Ｒ3は、ＮＨ2−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシであり；
Ｒ′は、メチル又はエチルであり；
Ｒ"は、メチル又はエチルである。
【００８２】
式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩へ変換することは、そのような化合物を無機酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、又は有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより実施できる。対応するカルボン酸塩も式Ｉの化合物を生理学的に適合しうる塩基で処理することにより調製できる。
【００８３】
式Ｉの化合物を薬学的に使用されうるエステル又はアミドへ変換することは、例えば、分子中に存在する適切なアミノ又はヒドロキシル基を、酢酸などのカルボン酸により、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）などの縮合試薬を用いて処理して、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを製造することにより実施できる。
【００８４】
式Ｉの化合物の好ましい調製方法には、下記の反応のうちの一つが含まれる；
ａ）式Iaの化合物を式：Ｒ1−Ｈａｌの化合物の存在下で反応させること：
【００８５】
【化１５】
0003715280.tif 000012
【００８６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、前記と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンである）；あるいは
ｂ）式Ｉの化合物を得るために、式Ｉｃの化合物をＰｄ触媒Ｃ／Ｏ，Ｃ／Ｎ又はＣ／Ｃ形成反応させること：
【００８７】
【化１６】
0003715280.tif 000013
【００８８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、前記と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである）。好ましくは、Ｒ2がアルコキシ又はアミノを意味する式Ｉの化合物を形成するため、対応するアルコール又はアミンを用いるBuchwald条件（S. L. Buchwald in: J Am. Chem. Soc. 1996, p. 10333 and Acc. Chem Res. 1998, p 805、一般的方法）下、特にＰｄ（ＯＡｃ）2、ＢＩＮＡＰ、及びＮａＯｔＢｕなどの塩基の存在下での式Icの化合物の反応である。更に好ましくは、Ｒ2がアリール又はヘテロアリールを意味する式Ｉの化合物を形成するため、対応するアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸の存在下でのスズキ型カップリング条件（一般的方法：Synth. Commun. 1991, p 513）による式Icの化合物の反応である。また、好ましくは、Ｒ2がアリール又はヘテロアリールを意味する式Ｉの化合物を形成するため、対応するアリールスタンナン又はヘテロアリールスタンナンの存在下でのStille型カップリング条件（一般的方法：Ang. Chem IE, 1986, 508）による式Icの化合物の反応である。更に好ましくは、Ｒ2がアルキニルを意味する式Ｉの化合物を形成するため、ソノガシラ条件（総説：Org. Prep. Proceed. Int. 1995, pl27）下、特に対応するアルキンの存在下でのＣｕＩ及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下における式Icの化合物の反応である；あるいは
ｃ）工程ｂ）で定義された式Ｉｃの化合物をハロゲン／金属交換反応させ、続いて式：Ｒ2−Ｈａｌで示されるハロゲン化物によりＰｄ触媒縮合させて、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、前記と同義であり、Ｈａｌは、ハロゲンであり、そしてＲ2は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＨ2−、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルコキシ又はヘテロアリールアルコキシである）の化合物を得ること；あるいは
ｄ）式Ｉの化合物を得るために、式IIの化合物を式：Ｒ1−ＯＨで示されるアルコール及びパラジウム触媒の存在下で反応させること：
【００８９】
【化１７】
0003715280.tif 000014
【００９０】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡは、前記と同義であり、Ｈａｌは、ハロゲンであり、そしてＲ1は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、ＮＨ2−ＳＯ2−、モノアルキルアミノ−ＳＯ2−、ジアルキルアミノ−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−、アリール、ＮＨ2−アルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アリール−ＳＯ2−Ｏ−アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである）。
【００９１】
式Ｉの化合物を調製する特に好ましい方法には、上記記載の反応ａ）、ｃ）又はｄ）のうちの一つが含まれる。
【００９２】
好ましい中間体は下記である：
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリン；
７−ベンジルオキシ−６−ブチル−４−クロロ−キノリン塩酸塩；
６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−キノリン。
【００９３】
治療上活性な物質として使用するための上記記載の式Ｉの化合物は、本発明の更なる目的である。
【００９４】
また、本発明の目的は、ＮＹＰレセプターに関連する障害により引き起こされる疾患を予防及び治療する薬剤の製造のため、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満を予防及び治療する薬剤の製造のための上記化合物である。
【００９５】
同様に本発明の目的は、上記の式Ｉの化合物と治療上不活性な担体とを含有する医薬組成物である。
【００９６】
また本発明の目的は、薬剤、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満を治療及び予防する薬剤の製造のための上記化合物の使用である。
【００９７】
本発明の更なる目的は、記載された方法のうちの一つにより製造される化合物を含む。
【００９８】
本発明の更なる目的は、上記化合物の有効量が投与される、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満を治療及び予防する方法である。
【００９９】
本発明の更に好ましい態様によると、肥満の処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量及びリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む方法が提供され、ここで、特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオルリスタットである。また本発明の主題は、投与が同時投与、個別投与又は連続投与である、上記の方法である。
【０１００】
本発明の更に好ましい実施態様は、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を治療及び予防する薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用であり、ここで、特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオルリスタットである。
【０１０１】
アッセイ手順
マウスＮＰＹ５レセプターｃＤＮＡのクローニング
マウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）レセプターをエンコードしている全長ｃＤＮＡを、公表された配列に基づき設計された特異的プライマー及びＰｆｕ  ＤＮＡ−Polymerase（Stratagene）を用いて、マウスの脳ｃＤＮＡから増幅した。増幅された産物を、Ｅｃｏ  ＲＩ及びＸｈｏＩ制限サイトを使用して、哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ３にサブクローンした。ポジティブクローンの配列を決定して、安定した細胞クローンの生成のため、公表された配列をエンコードしている一つのクローンを選択した。
【０１０２】
安定したトランスフェクション
ヒト胎児腎２９３（HEK293）細胞に、製造業者の指示書に従って、リポフェクタミン（lipofectamine）試薬（Gibco BRL）を使用して、ｍＮＰＹ５ＤＮＡ  １０μgをトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ゲネチシン（geneticin）セレクション（１mg/ml）を開始し、数個の安定したクローンを単離した。一つのクローンを薬理学的特徴付けに更に使用した。
【０１０３】
ラジオリガンド競合結合
組換え型マウスＮＰＹ５−レセプター（ｍＮＰＹ５）を発現しているヒト胎児腎２９３細胞（HEK293）を、低張Tris緩衝液（５mM、ｐＨ７．４、１mM ＭｇＣｌ2）中、３回の凍結／解凍サイクルにより破壊し、ホモジネートし、７２，０００×ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを、２５mM ＭｇＣｌ2及び２５０mM スクロース、０．１mM フェニルメチルスルホニルフルオリド及び０．１mM １，１０−フェネアントロリンを含有する７５mM トリス緩衝液ｐＨ７．４で２回洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁し、アリコートで−８０℃にて保存した。タンパク質を、標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用するLowryによる方法に従って測定した。
【０１０４】
ラジオリガンド競合結合アッセイを、２５mM ヘペス緩衝液２５０μl（ｐＨ７．４、２．５mM ＣａＣｌ2、１mM ＭｇＣｌ2、１％ウシ血清アルブミン及びタンパク質５μg含有０．０１％ＮａＮ3、１００pM 〔125Ｉ〕標識ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及び増加量の未標識試験化合物含有ＤＭＳＯ  １０μL）中で実施した。２２℃で１時間インキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドをガラス繊維フィルタで濾過することにより分離した。非特異的結合は、1μM未標識ＰＹＹの存在下で評価した。特異的結合は、全結合と非特異的結合との差として定義した。ＩＣ50値は、〔125Ｉ〕標識ニューロペプチドＹの結合を５０％置換するアンタゴニストの濃度として定義した。それは、結合データのlogit/log変換の後、線形回帰分析により決定した。
【０１０５】
試験化合物として本発明の典型的化合物を使用した前記試験で得られた結果を、下記の表に示す。
【０１０６】
【表１】
0003715280.tif 000015
【０１０７】
上記記載の好ましい化合物は、１０００nMより低いＩＣ50を有し、より好ましい化合物は、１００nMより低いＩＣ50を有し、特に１０nMより低いＩＣ50を有する。最も好ましい化合物は、２nMより低いＩＣ50を有する。これらの結果は、前記の試験を使用して得られた。
【０１０８】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬調製物の形態）使用することができる。医薬調製物は、経口的（例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形）又は直腸的（例えば、坐剤の剤形）のように内部的に投与することができる。しかし、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の剤形）のように非経口的に実施することもできる。
【０１０９】
式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその塩及びエステルは、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のそのような佐剤として使用することができる。
【０１１０】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な佐剤は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール類等である。
【０１１１】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１１２】
注射剤に適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物性油等である。
【０１１３】
坐剤に適切な佐剤は、例えば、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【０１１４】
更に、医薬調製物は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含有することができる。
【０１１５】
本発明によると、式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその塩は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満の予防及び治療のために使用することができる。用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口投与の場合、例えば同じ量を含む、好ましくは１〜３回の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日量が適切であるべきである。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることが明らかである。
【０１１６】
本発明が実施例により下記で説明されているが、これは制限的ではない。
【０１１７】
実施例
実施例１
ａ）７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリン５３４mg（１．８mmol）及びピロリジン３．７７ml（４５mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃（油浴温度）で２３時間加熱し、その時間の後、ＨＰＬＣ分析によると反応は完了した。反応をＥｔＯＡｃと水に分配し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層を水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（１９：１：０．０５）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン４３０mg（７４．５％）を褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３１９．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏの計算値：３１９）。
【０１１８】
出発原料の調製
ｂ）シクロヘキサン３２ml中の３−ベニルオキシアニリン２０ｇ（９８．４mmol）、アセト酢酸エチル１２．６ml（０．９８４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１８９ｇ（１mmol）を水分離漏斗の存在下で５．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、幾つかの固体物質を吸引により濾取し、濾液を真空下で濃縮して、所望の３−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル３０．６ｇ（９９％）を黄色の油状物として得た。これを更に精製しないで次の反応工程に使用した。
【０１１９】
ｃ）３−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル３．６７ｇ（１１．８mmol）を、２５０℃（金属浴温度）に加熱したダウサムＡ  ５．５mlに２０分以内で滴加した。溶液を２５０℃（浴温度）で更に１０分間撹拌し、室温に冷却し、次にヘプタン２０mlで処理した。形成された褐色の粘性油状物を単離し、ＡｃＯＥｔ  ４５mlで粉砕した。得られた褐色の固体を吸引により濾取し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、高真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−オール１．１９ｇ（３５％）を得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２６６．３（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ15ＮＯ2の計算値：２６６）。
【０１２０】
ｄ）ＰＯＣｌ3  ７．４６ml（７９．８mmol）中の７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−オール１．１５ｇ（３．９９mmol）を、ＴＬＣ分析により反応が完了するまで、１３０℃（油浴温度）で１時間４０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を氷水に取り、２時間撹拌した。ｐＨを濃ＮＨ4ＣｌによりｐＨ９〜１０の値に調整し、沈殿した褐色の固体を吸引により濾取し、水で洗浄し、続いて高真空下で乾燥させた。これにより７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリン１ｇ（８４．５％）を褐色の固体として得た。ＥＩ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８３．１（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯの計算値：２８３）。
【０１２１】
実施例２
ＭｅＯＨ  ７５０mlに溶解した実施例１の生成物７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１３ｇの溶液を、パラジウム担持炭（１０％）４ｇで処理し、次にＨＰＬＣ分析が反応の完了を示すまで、室温で１．５時間水素化した。触媒を濾取し、水で洗浄し、溶液を真空下で濃縮した。沈殿した固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール８．９ｇ（９６．２％）を無定形で黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２２９．２（Ｍ＋１  Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏの計算値：２２９）。
【０１２２】
実施例３
実施例２の生成物２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール２２９．４mg（１mmol）を、ＤＭＦ  ２０mlにアルゴン雰囲気下で懸濁し、モレキュラーシーブ（４nm）０．６ｇ（１．２mmol）を加え、続いてカリウムtert−ブトキシド１３８mg（１．２mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド０．１３ml（１．２mmol）で処理し、０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、得られた粘性油状物を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させた。ヘプタンで更に粉砕して、固体物質を得て、それを高真空下で乾燥させて、ジメチル−スルファミン酸２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルエステル１００mg（２９．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３６．２（Ｍ＋１  Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓの計算値：３３６）。
【０１２３】
実施例４
実施例３と同様にして、実施例２の生成物２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール及び塩化メタンスルホニルから、メタンスルホン酸２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルエステルをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３０７．３（Ｍ＋１  Ｃ15Ｈ18Ｎ3Ｏ3Ｓの計算値：３０７）。
【０１２４】
実施例５
実施例３と同様にして、実施例２の生成物２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール及びシクロプロピルメチルブロミドから、反応時間１９時間（０℃）で、反応生成物をＨＣｌ−飽和ジエチルエーテルでの処理を介して、生成物を塩酸塩として単離し、７−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８３．２（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏの計算値：２８３）。
【０１２５】
実施例６
実施例２の生成物２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール１１４mg（０．５mmol）と、炭酸カリウム１６６mg（０．６mmol）と、３−メトキシベンジルクロリド８４μL（０．６mmol）との混合物をＤＭＦ  ８ml中、アルゴン雰囲気下、８０℃で２３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り、幾つかの溶解しなかった原料を濾過により除去した。濾液を撹拌しながらＭｅＯＨ中の３N ＨＣｌ  ０．２５mlで処理し、撹拌を１時間続けた。沈殿した固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、７−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩１３８mg（６９．７％）を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４９．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値：３４９）。
【０１２６】
実施例７
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールをヨウ化メチルと反応させて、７−メトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２４３．３（Ｍ＋１  Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏの計算値：２４３）。
【０１２７】
実施例８
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−ピコリルクロリドと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、２−メチル−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを明褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２０．４（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏの計算値：３２０）。
【０１２８】
実施例９
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを臭化アリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、７−アリルオキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを明黄色の固体として調製した。ＥＩ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２６８．２（Ｍ  Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏの計算値：２６８）。
【０１２９】
実施例１０
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを臭化イソブチルと反応させて、７−イソブチル−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８５．３（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏの計算値：２８５）。
【０１３０】
実施例１１
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−メトキシベンジルクロリドと反応させて、７−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４９．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値：３４９）。
【０１３１】
実施例１２
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールをテトラヒドロ−フルフリルブロミドと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、（rac）２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−キノリンを黄−褐色のロウ状固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３１３．２（Ｍ＋１  Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値：３１３）。
【０１３２】
実施例１３
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを４−メトキシベンジルクロリドと反応させて、７−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４９．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値：３４９）。
【０１３３】
実施例１４
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４４．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏの計算値：３４４）。
【０１３４】
実施例１５
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４４．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏの計算値：３４４）。
【０１３５】
実施例１６
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−（トリフルオロメチル）−ベンジルクロリドと反応させて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８７．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ2の計算値：３８７）。
【０１３６】
実施例１７
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３−（トリフルオロメチル）−ベンジルクロリドと反応させて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８７．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ2の計算値：３８７）。
【０１３７】
実施例１８
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを４−（トリフルオロメチル）−ベンジルクロリドと反応させて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８７．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ2の計算値：３８７）。
【０１３８】
実施例１９
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−クロロベンジルクロリドと反応させて、７−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５３．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ21ＣＩＮ2Ｏの計算値：３５３）。
【０１３９】
実施例２０
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３−クロロベンジルクロリドと反応させて、７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５３．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ21ＣＩＮ2Ｏの計算値：３５３）。
【０１４０】
実施例２１
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを４−クロロベンジルクロリドと反応させて、７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５３．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ21ＣＩＮ2Ｏの計算値：３５３）。
【０１４１】
実施例２２
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、２−メチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを赤色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２０．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏの計算値：３２０）。
【０１４２】
実施例２３
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリルを黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４４．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏの計算値：３４４）。
【０１４３】
実施例２４
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−ブロモプロパンと反応させて、７−イソプロポキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２７１．４（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏの計算値：２７１）。
【０１４４】
実施例２５
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを１−ブロモ−２−メトキシエタンと反応させて、７−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を明褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８７．２（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値：２８７）。
【０１４５】
実施例２６
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、２−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４２．３（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ2の計算値：３４２）。
【０１４６】
実施例２７
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩と反応させて、２−メチル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２０．４（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏの計算値：３２０）。
【０１４７】
実施例２８
ａ）実施例１ｄ）の生成物７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリン４３６mg（１．５mmol）と（Ｓ）−３−エトキシピロリジン（Tetrahedron Lett., 1995, 2745に従って調製）１．７５ｇ（１５mmol）との混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃（油浴温度）で１８時間加熱し、その時間の後、ＨＰＬＣ分析によると反応は完了した。過剰（Ｓ）−３−エトキシ−ピロリジンを留去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離し、有機層を水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ml）に取り、ジエチルエーテル（３０ml）で希釈し、次に撹拌しながらＭｅＯＨ中の３N ＨＣＬ  ０．７mlを室温で滴下して処理した。溶媒を除去し、残留塩をジエチルエーテルで粉砕し、次に吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩４２５mg（６９．７％）を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６３．２（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2の計算値：３６３）。
【０１４８】
実施例２９
ＭｅＯＨ  ７mlに溶解した実施例２８の生成物（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩９３mg（０．２３mmol）の溶液を、パラジウム担持炭（１０％）４８mgで処理し、次にＨＰＬＣ分析が反応の完了を示すまで、室温で１．５時間水素化した。触媒を濾取し、水で洗浄し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩６７mg（９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２７３．３（Ｍ＋１  Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2の計算値：２７３）。
【０１４９】
実施例３０
実施例６と同様に、実施例２９の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、３−メトキシベンジルクロリドと反応させて、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン塩酸塩を白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３９３．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3の計算値：３９３）。
【０１５０】
実施例３１
実施例６と同様に、実施例２９の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８８．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2の計算値：３８８）。
【０１５１】
実施例３２
実施例６と同様に、実施例２９の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、２−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−２−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明橙色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８８．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2の計算値：３８８）。
【０１５２】
実施例３３
ａ）ピロリジン２．５ml（３０．７mmol）中の７−ベンジルオキシ−６−ブチル−４−クロロ−キノリン塩酸塩１ｇ（３．０７mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、６０℃で２４時間加熱し、その時間の後、ＨＰＬＣ分析によると反応は完了した。過剰ピロリジンを留去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで１回抽出した。合わせた有機層を水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、７−ベンジルオキシ−６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１．１２ｇ（９７．４％）を褐色の油状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６１．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏの計算値：３６１）。
【０１５３】
出発原料の調製
ｂ）キノリン９ml中の７−ベンジルオキシ−６−ブチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（メチルベンゾクエート（methyl benzoquate）からＥｔＯＨ−Ｈ2Ｏ中のＫＯＨを用いたエステル加水分解により調製）１．７５ｇ（５mmol）の懸濁液をＣｕ粉末５７mg（０．９mmol）で処理し、２００℃で１時間加熱した。黒色の反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル８０mlを加え、沈殿した固体を吸引により濾取した。次にそれをＭｅＯＨ  １００mlに取り、加熱還流し、熱いまま濾過した。次に濾液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−ブチル−１Ｈ−キノリン−４−オン９６６mg（６３％）を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３０８．３（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ21ＮＯ2の計算値：３０８）。
【０１５４】
ｃ）ＰＯＣｌ3  １．４４mｌ（１５．８mmol）中の７−ベンジルオキシ−６−ブチル−１Ｈ−キノリン−４−オン９００mg（２．９３mmol）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．０７４mlで処理し、撹拌しながら６０℃で３時間加熱した。次に反応混合物を氷水に注ぎ、０．５時間撹拌した。沈殿した固体を吸引により濾取し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−ブチル−４−クロロ−キノリン塩酸塩１．０５ｇ（９９％）を明灰色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：ＸＸ（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ20ＣＩＮＯの計算値：３２５．８４）。
【０１５５】
実施例３４
ＭｅＯＨ  ５０mlに溶解した実施例３３の生成物７−ベンジルオキシ−６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１．０２ｇ（２．８３mmol）の溶液を、パラジウム担持炭（１０％）０．３３ｇで処理し、次にＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、室温で２時間水素化した。触媒を濾取し、溶液を真空下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール０．６５ｇ（８２％）を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２７１．３（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏの計算値：２７１）。
【０１５６】
実施例３５
実施例６と同様に、実施例３４の生成物６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、ヨウ化メチル塩化物と反応させて、６−ブチル−７−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩をロウ状で褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８５．３（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏの計算値：２８５）。
【０１５７】
実施例３６
実施例６と同様に、実施例３４の生成物６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、ヨウ化エチル塩化物と反応させて、６−ブチル−７−エトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を無定形で黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２９９．４（Ｍ＋１  Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏの計算値：２９９）。
【０１５８】
実施例３７
実施例６と同様に、実施例３４の生成物６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、ブロモメチルシクロプロパンと反応させて、６−ブチル−７−シクロプロピルメトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２５．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏの計算値：３２５）。
【０１５９】
実施例３８
実施例６と同様に、実施例３４の生成物６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、４−（６−ブチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８６．４（Ｍ＋１  Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏの計算値：３８６）。
【０１６０】
実施例３９
ａ）ヘキサメチレンイミン１５．５ml（０．１３７mol）中の実施例１ｄ）の生成物７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリン２ｇ（６．９mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら１２０℃（油浴温度）で１００時間加熱し、その時間の後、ＨＰＬＣ分析によると反応は完了した。反応混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで１回抽出した。合わせた有機層を水、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。油状残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、撹拌しながらＭｅＯＨ中の３N ＨＣｌ  ４mlで処理した。溶媒を真空下で除去し、残渣を１．５時間撹拌しながらジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させた。（濾液を蒸発させ、残渣を上記と同様に処理して、更なる材料を得た）。このようにして所望の４−アゼパン−１−イル−７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン塩酸塩１．４６ｇ（５５．２％）を明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４７．４（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏの計算値：３４７）。
【０１６１】
実施例４０
ＭｅＯＨ  １２０mlに溶解した実施例３９の生成物４−アゼパン−１−イル−７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン塩酸塩１．４５ｇ（３．７８mmol）の溶液を、パラジウム担持炭（１０％）７００mgで処理し、次にＨＰＬＣ分析が反応の完了を示すまで、室温で２時間水素化した。触媒を濾取し、水で洗浄し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩１ｇ（９０．４％）を明灰色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２５７．２（Ｍ＋１  Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏの計算値：２５７）。
【０１６２】
実施例４１
実施例６と同様に、実施例４０の生成物４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩と反応させて、４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４８．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏの計算値：３４８）。
【０１６３】
実施例４２
実施例６と同様に、実施例４０の生成物４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７２．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏの計算値：３７３）。
【０１６４】
実施例４３
実施例６と同様に、実施例４０の生成物４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、３−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、３−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７２．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏの計算値：３７３）。
【０１６５】
実施例４４
実施例６と同様に、実施例４０の生成物４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩と反応させて、４−アゼパン−１−イル−２−メチル−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４８．５（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏの計算値：３４８）。
【０１６６】
実施例４５
ａ）ＥｔＯＨ  ２０ml中の６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−キノリン１ｇ（３．５mmol）の懸濁液を、室温で撹拌しながら、ピロリジン０．４９ｇ（７mmol）、ピリジン０．１３７ｇ（１．４mmol）及び触媒量のＮａＩで連続して処理した。次に混合物を２０時間加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（７：１）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩０．８５ｇ（６８．２％）を明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２３．３（Ｍ＋１  Ｃ15Ｈ17ＢｒＮ2Ｏの計算値：３２３）。
【０１６７】
出発原料の調製
ｂ）４−ブロモ−３−メトキシ−フェニルアミン（Tetrahedron Lett., 1995, 7583で記載されたように調製）７．６６ｇ（３７．９mmol）をシクロヘキサン８０mlに７０℃で溶解し、続いて撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７２mg（０．３８mmol）及びアセト酢酸エチル４．９３ｇ（３７．９mmol）で処理した。次に接続されている水分離漏斗を用いて溶液を３．５時間加熱還流した。次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（３：１）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、（Ｚ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル８．２ｇ（６８．８％）を黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３１６．２（Ｍ＋１  Ｃ13Ｈ16ＢｒＮＯ3の計算値：３１６）。
【０１６８】
ｃ）ダウサムＡ  ４０ml中の（Ｚ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル６．６ｇ（２１mmol）の懸濁液を、撹拌しながら２２０℃で７．５時間加熱し、その時間の後、ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。混合物を撹拌しながら室温に冷却し、溶媒をデカントした。残留固体残渣をヘキサンで粉砕し、吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−キノリン−４−オール４．７ｇ（８４％）を暗褐色の固体として得た。ＥＩ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２６９（Ｍ  Ｃ11Ｈ10ＢｒＮＯ2の計算値：２６９）。
【０１６９】
ｄ）ＰＯＣｌ3  １４．８ml（１５８mmol）中の６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−キノリン−４−オール４．６ｇ（１７．５mmol）の懸濁液を撹拌しながら６０℃で２０時間加熱した。次に室温に冷却し、ジエチルエーテル５０mlを加えた。沈殿した固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、６−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシ−２−メチル−キノリン３．８５ｇを暗褐色の固体として得た。ＥＩ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８７（Ｍ  Ｃ11Ｈ9ＢｒＣｌＮＯの計算値：２８７）。
【０１７０】
実施例４６
実施例４５ａ）の化合物６−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩１１５mg（０．３２mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下、無水ＣＨ2Ｃｌ2  ５mlに溶解し、氷冷しながらＣＨ2Ｃｌ2中の１M ＢＢｒ3  ０．１６ｇ（０．６４mmol）を滴下して処理した。０．５時間後、氷浴を取り外し、溶液を室温で２時間撹拌し、次に１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷水とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ2／ＭｅＯＨ混合物（８：１）で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（15：１）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール塩酸塩３９mg（３５％）を明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３０７．２（Ｍ＋１  Ｃ14Ｈ15ＢｒＮ2Ｏの計算値：３０７）。
【０１７１】
実施例４７
実施例６と同様に、実施例４６の生成物６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール塩酸塩を、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、４−（６−ブロモ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４２４．３（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ20ＢｒＮ3Ｏの計算値：４２４）。
【０１７２】
実施例４８
ａ）イソプロパノール２０ml中の４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−２−イルアミン３１９mg（０．９２mmol）の溶液をピロリジン１３０mg（１．８３mmol）で処理し、６０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮すると、所望の生成物が晶出した。結晶を濾取し、高真空下で乾燥させて、７−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−２−イルアミン塩酸塩４８mg（２１％）を明褐色の固体として得た。ＥＩ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２４３．２（Ｍ  Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏの計算値：２４３）。
【０１７３】
ｂ）上記で使用した出発原料は、市販の１−（４−クロロ−７−メトキシ−２−キノリル）−３−フェニル尿素（５００mg、１．５３mmol）をイソプロパノール／ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml：２０ml：２０ml）の溶液中、ピロリジン２１７mg（３mmol）の存在下、６０℃で１２時間加熱することにより得た。反応混合物を濃縮すると、所望の生成物が晶出した。それを吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−２−イルアミン２５０mg（７８％）を明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２０８．１（Ｍ＋１  Ｃ10Ｈ9ＣｌＮ2Ｏの計算値：２０８）。
【０１７４】
実施例４９
実施例４５ａ）と同様にして、４−クロロ−７−メトキシキノリン（J. Med. Chem., 1998, 4918で記載されたように合成）及びピロリジンから、７−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２２９．２（Ｍ＋１  Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏの計算値：２２９）。
【０１７５】
実施例５０
実施例４６と同様にして、７−メトキシ−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩から、還流下、トルエン中のＢＢｒ3で処理して、４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２１５．３（Ｍ＋１  Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏの計算値：２１５）。
【０１７６】
実施例５１
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３，５−ジメトキシベンジルクロリドと反応させて、７−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７９．４（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ3の計算値：３７９）。
【０１７７】
実施例５２
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３，４−ジメトキシベンジルクロリドと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、７−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７９．４（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ3の計算値：３７９）。
【０１７８】
実施例５３
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールをヨウ化エチルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、７−エトキシ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２５７．１（Ｍ＋１  Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏの計算値：２５７）。
【０１７９】
実施例５４
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを６−メチル−２−クロロメチル−ピリジンと反応させて、２−メチル−７−（６−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３４．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏの計算値：３３４）。
【０１８０】
実施例５５
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−メチル−３−クロロメチル−ピリジンと反応させて、２−メチル−７−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３４．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏの計算値：３３４）。
【０１８１】
実施例５６
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを６−クロロ−３−クロロメチル−ピリジンと反応させて、７−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５４．２（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ3Ｏの計算値：３５４）。
【０１８２】
実施例５７
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジンと反応させて、７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５４．３（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ3Ｏの計算値：３５４）。
【０１８３】
実施例５８
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３−クロロメチル−２−フルオロ−ピリジンと反応させて、７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３８．２（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ20ＦＮ3Ｏの計算値：３３８）。
【０１８４】
実施例５９
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−クロロ−３−クロロメチル―６−メチル−ピリジンと反応させて、７−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６８．２（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏの計算値：３６８）。
【０１８５】
実施例６０
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３−ブロモメチル−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジンと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、７−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４２２．２（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏの計算値：４２２）。
【０１８６】
実施例６１
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを５−クロロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルと反応させて、５−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩を明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４５．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏの計算値：３４５）。
【０１８７】
実施例６２
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを２−クロロ−５−クロロメチル−チオフェンと反応させて、７−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５９．２（Ｍ＋１  Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2ＯＳの計算値：３５９）。
【０１８８】
実施例６３
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３−クロロメチル−チオフェンと反応させて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（チオフェン−３−イルメトキシ）−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２５．４（Ｍ＋１  Ｃ19Ｈ20Ｎ2ＯＳの計算値：３２５）。
【０１８９】
実施例６４
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを４−ブロモベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−ベンゾニトリルを白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３０．５（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏの計算値：３３０）。
【０１９０】
実施例６５
実施例６と同様に、実施例２９の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、３−クロロメチル−２−フルオロ−ピリジン塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン塩酸塩を白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８２．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24ＦＮ3Ｏ2の計算値：３８２）。
【０１９１】
実施例６６
実施例６と同様に、実施例２９の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（３−エトキシ−ピリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３９８．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2の計算値：３９８）。
【０１９２】
実施例６７
実施例６と同様に、実施例２９の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−キノリン塩酸塩を明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６４．３（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2の計算値：３６４）。
【０１９３】
実施例６８
実施例６と同様に、実施例２９の生成物（Ｓ）−４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、５−クロロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルと反応させて、（Ｓ）−５−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８９．３（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値：３８９）。
【０１９４】
実施例６９
実施例６と同様に、実施例４０の生成物４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、３−メトキシベンジルクロリドと反応させて、４−アゼパン−１−イル−７−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７７．４（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ2の計算値：３７７）。
【０１９５】
実施例７０
実施例６と同様に、実施例４０の生成物４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、２−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させて、２−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７２．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏの計算値：３７２）。
【０１９６】
実施例７１
実施例６と同様に、実施例４０の生成物４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、３−クロロベンジルクロリドと反応させて、４−アゼパン−１−イル−７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８１．３（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2Ｏの計算値：３８１）。
【０１９７】
実施例７２
実施例６と同様に、実施例４０の生成物４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−オール塩酸塩を、４−クロロベンジルクロリドと反応させて、４−アゼパン−１−イル−７−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８１．３（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ2Ｏの計算値：３８１）。
【０１９８】
実施例７３
モルホリン０．４４ml（５mmol）中の実施例５６の生成物７−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩９８．５mg（０．２５mmol）の懸濁液を窒素下、６０℃（油浴温度）で２３時間、１００℃で更に７２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、酢酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテル（２０ml）に取り、不溶物を濾過により除去し、濾液をＭｅＯＨ中の３N ＨＣｌ  ０．１mlで処理した。沈殿した固体を収集し、エーテル（５ml）で粉砕し、吸引により濾取し、高真空下で乾燥させ、次に溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（１９：１：０．０５）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して小容量にし、次にＭｅＯＨ中の３N ＨＣｌの数滴を加えて酸性化した。溶媒を真空下で取り除いて、所望の２−メチル−７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩２３mg（１８％）を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４０５．５（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2の計算値：４０５）。
【０１９９】
実施例７４
トルエン（４．５ml）中の実施例５６の生成物７−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩９８．５mg（０．２５mmol）と、ＢＩＮＡＰ  １６mg（０．０３mmol）と、Ｐｄ（II)アセテート２．８mg（０．０１mmol）と、ナトリウムtert−ブチレート９９mg（１mmol）との懸濁液をピロリジン３６mg（０．５mmol）により室温で処理し、次にアルゴン雰囲気下で４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン（１０ml）で希釈し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメトキシ）−キノリン８８mg（８４％）を白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８９．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏの計算値：３８９）。
【０２００】
実施例７５
ＴＨＦ（４ml）中の実施例２の生成物２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール１１４mg（０．５mmol）と、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール７１mg（０．５３mmol）と、トリフェニルホスフィン１９６．７mg（０．７５mmol）との懸濁液をジエチルアゾジカルボキシレート１２３μl（０．７５mmol）により室温で処理し、室温で４８時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、得られた油状残渣を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０：１０：１）を用いるシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルに取り、形成された結晶質固体を吸引により濾取し、高真空下で乾燥させて、所望の〔２，２−ジメチル−３−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−プロピル〕−ジメチル−アミン２４mg（２３％）をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４２．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏの計算値：３４２）。（母液を濃縮し、塩酸塩として生成物を収集して、更なる材料３０mg、２９％を得た）。
【０２０１】
実施例７６
実施例７５と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンと反応させて、２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２６．５（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏの計算値：３２６）。
【０２０２】
実施例７７
実施例７５と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３−ヒドロキシ−テトラヒドロフランと反応させて、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キノリンを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２９９．４（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値：２９９）。
【０２０３】
実施例７８
実施例７５と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノールと反応させ、生成物を塩酸塩として単離して、２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を白色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４０．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏの計算値：３４０）。
【０２０４】
実施例７９
実施例７５と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オールと反応させ、生成物を塩酸塩として単離して、２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５６．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ2の計算値：３５６）。
【０２０５】
実施例８０
ジメチルホルムアミド（１３mL）中の２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール（７９７mg、３．４９mmol）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（油中約６０％、１６８mg、４．１９mmol）を加えた。０℃で３０分後、ブロモ酢酸エチル（０．５mL、４．５０mmol）を注入した。２時間３０分後、ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブライン及び水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を高真空下で除去した。褐色の油状物をジエチルエーテルで粉砕した。濾過した後、固体を高真空下で乾燥させて、（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル６６０ｇ（６０．２％）を明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３１５．４（Ｍ＋１  Ｃ1８Ｈ22Ｎ2Ｏ3の計算値：３１５．４）。
【０２０６】
実施例８１
エチルアルコール（１０mL）中の（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）酢酸エチルエステル（６１３mg、１．９５mmol）の冷却した（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５０６mg、１２．８４mmol）を加えた。混合物を室温で７時間撹拌した。塩酸水溶液（１２M、１mL）を注意深く加えた。懸濁液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を高真空下で除去して、２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−エタノール４２５mg（８０．０％）を褐色の油状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２７３．４（Ｍ＋１  Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2の計算値：２７３．４）。
【０２０７】
実施例８２
ジクロロメタン（２０mL）中の２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−エタノール（４２５mg、１．５６mmol）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．９mL、６．４９mmol）及び塩化トシル（１１１５mg、５．８５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。分離した後、有機層をブラインで洗浄した。褐色のガムをジエチルエーテルで粉砕した。濾過した後、固体を高真空下で乾燥させて、トルエン−４−スルホン酸２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシ）−エチルエステル５２０mg（７８．１％）を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４２７．５（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓの計算値：４２７．５）。
【０２０８】
実施例８３
実施例６と同様に、２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを１−（２−ピリジル）−３−クロロプロパンと反応させて、２−メチル−７−（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを黄色の粘性油状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４８．５（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏの計算値：３４８．５）。
【０２０９】
実施例８４
実施例１と同様に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリンをモルホリンと反応させて、７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリンをロウ状で黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３５．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値：３３５）。
【０２１０】
実施例８５
実施例１と同様に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中の過剰（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（２．５mol当量）と１００℃で反応させて、（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３５．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値：３３５）。
【０２１１】
実施例８６
実施例１と同様に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中の過剰（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２．５mol当量）と１００℃で反応させて、（Ｒ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３５．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値：３３５）。
【０２１２】
実施例８７
実施例１と同様に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中の過剰（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（２．５mol当量）と１００℃で反応させて、（Ｓ）−〔１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４９．５（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値：３４９）。
【０２１３】
実施例８８
実施例１と同様に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチル−キノリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中の過剰（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（２．５mol当量）と１００℃で反応させて、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンを橙色の粘性油状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６３．２（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2の計算値：３６３）。
【０２１４】
実施例８９
実施例２と同様に、実施例８８の生成物（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンを、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２７３．２（Ｍ＋１  Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2の計算値：２７３）。
【０２１５】
実施例９０
実施例６と同様に、実施例８９の生成物（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３９８．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2の計算値：３９８）。
【０２１６】
実施例９１
実施例６と同様に、実施例８９の生成物（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、２−フルオロ−３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８２．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24ＦＮ3Ｏ2の計算値：３８２）。
【０２１７】
実施例９２
実施例６と同様に、実施例８９の生成物（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、シクロプロピルメチルブロミド塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−７−シクロプロピルメトキシ−４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３２７．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2の計算値：３２７）。
【０２１８】
実施例９３
実施例２と同様に、実施例８７の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールを、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２５９．３（Ｍ＋１  Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ2の計算値：２５９）。
【０２１９】
実施例９４
実施例６と同様に、実施例９３の生成物（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、２−フルオロ−３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−｛１−〔７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノールを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６８．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ22ＦＮ3Ｏ2の計算値：３６８）。
【０２２０】
実施例９５
実施例６と同様に、実施例９３の生成物（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させて、（Ｓ）−｛１−〔７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノールを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８４．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2の計算値：３８４）。
【０２２１】
実施例９６
実施例６と同様に、実施例９３の生成物（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、２−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−２−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７４．５（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2の計算値：３７４）。
【０２２２】
実施例９７
実施例６と同様に、実施例９３の生成物（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、３−クロロメチル−ピリジンと反応させて、（Ｓ）−｛１−〔２−メチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−イル｝−メタノールを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５０．５（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ2の計算値：３５０）。
【０２２３】
実施例９８
実施例６と同様に、実施例９３の生成物（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、５−クロロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルと反応させて、（Ｓ）−５−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ピリジン−２−カルボニトリルを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７５．３（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ2の計算値：３７５）。
【０２２４】
実施例９９
ａ）７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−キノリン３．１ｇ（１０．９mmol）とピロリジン１８．１ml（２１．８mmol）との混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃（油浴温度）で６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取り、それを水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１時間かけて１００：０〜９０：１０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、７−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１．７ｇ（４６．２％）を褐色の結晶質固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３７．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ21ＦＮ2Ｏの計算値：３３７）。
【０２２５】
出発原料の調製
ｂ）塩化メチレン（１８００ml）に溶解した４−フルオロ−３−メトキシ−アニリン５０ｇ（０．３５４mol）の溶液をアルゴン下、テトラブチルアンモニウムヨージド１６３．２ｇ（０．４４mol）で処理し、−７５℃に冷却し、反応溶液を−７５℃から−６４℃の間に保持しながら、塩化メチレン中の１M ＢＣｌ3  ８６０mlで２５分間かけて処理した。溶液を１５分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌をアルゴン下で２４時間続けた。反応溶液を撹拌しながら氷水（６l）に注ぎ、層を分離し、水層を塩化メチレン（各１．５l）で２回抽出した。合わせた有機層を水（各２l）で２回洗浄し、廃棄した。合わせた水層を固体ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＮａＣｌで飽和し、エーテル２．５lで３回、ＡｃＯＥｔ  １．５lで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−アニリン４３．９ｇ（８７．８％）を明褐色の結晶質固体として得た。融点：１５６〜１５７℃。
【０２２６】
ｃ）ＤＭＦ（１．３l）中の４−フルオロ−３−ヒドロキシ−アニリン７９ｇ（０．６２mol）をアルゴン下、カリウムｔ−ブチレート７６．７ｇ（０．６８mol）で少量ずつ１５分間かけて処理したが、反応溶液の温度は室温から２８℃の間に保持した。撹拌を１５分間続け、次に塩化ベンジル７９ml（０．６８mol）を滴加し、その間、反応溶液の温度を室温から３０℃の間に保持した。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を氷水（６l）に注ぎ、次にそれをエーテル（各約３l）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１．５l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、溶離剤として塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製した。精製した画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の３−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニルアミン９２．７ｇ（６８．６％）を明黄色の結晶質固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２１８．２（Ｍ＋１  Ｃ13Ｈ12ＦＮＯの計算値：２１８．２）。
【０２２７】
ｃ）シクロヘキサン３７０ml中の３−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニルアミン９２．７ｇ（０．４３mol）、アセト酢酸エチル５７ml（０．４５mol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．８１ｇ（４mmol）を水分離漏斗の存在下で３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（１l）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（０．５l）を加え、層を分離し、有機層をＡｃＯＥｔ（０．３l）で１回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の３−（３−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル１４０ｇ（１００％）を黄色−橙色の結晶質固体として得た。融点：７９℃〜８０℃。
【０２２８】
ｄ）ダウサムＡ（２２０ml）中の３−（３−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル７０．３５ｇ（０．２１mol）をアルゴン下、２５０℃（金属浴温度）に加熱したダウサムＡ  ４００mlに滴加した。溶液を２５０℃（浴温度）で更に１５分間撹拌し、室温に冷却し、ｎ−ヘキサンを撹拌しながら加えると、明褐色の固体が形成され、それを濾過により収集し、ｎ−ヘキサンで４回洗浄した。次に固体をエーテルで粉砕し、吸引により収集し、エーテルで３回洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、所望の７−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン３３．９ｇ（５７％）を明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２８４．１（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ14ＦＮＯ2の計算値：２８４）。
【０２２９】
ｅ）ＰＯＣｌ3  ２２０ml（２．３９mol）中の７−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン６７．８ｇ（０．２３９mol）を９０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を氷水（１．５l）と塩化メチレン（１l）に分配し、濃縮アンモニア２５０mlを撹拌しながらゆっくりと加え、水層をｐＨ９に調整した。層を分離し、水層を塩化メチレン（各５００ml）で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、所望の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−キノリン７１．５ｇ（８６．８３％）をオフホワイトの固体として得た。融点：１１０℃〜１１１℃。
【０２３０】
実施例１００
ＭｅＯＨ  ４０mlに溶解した実施例９９の生成物７−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン１．５ｇ（４．４６mmol）の溶液を、パラジウム担持炭（１０％）０．３７５ｇで処理し、次にＨＰＬＣ分析が反応の完了を示すまで、室温で１．５時間水素化した。触媒を濾取し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで粉砕し、濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オール１．０２ｇ（９２．８％）を黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２４７．３（Ｍ＋１  Ｃ14Ｈ15ＦＮ2Ｏの計算値：２４７）。
【０２３１】
実施例１０１
実施例６と同様に、実施例１００の生成物６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、４−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６２．２（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏの計算値：３６２）。
【０２３２】
実施例１０２
実施例６と同様に、実施例１００の生成物６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、３−ブロモメチルピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、６−フルオロ−２−メチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３３８．２（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ20ＦＮ3Ｏの計算値：３３８）。
【０２３３】
実施例１０３
実施例６と同様に、実施例１００の生成物６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、３−クロロメチル２−フルオロ−ピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、６−フルオロ−７−（２−フルオロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５６．４（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏの計算値：３５６）。
【０２３４】
実施例１０４
実施例６と同様に、実施例１００の生成物６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、２−クロロ−３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、７−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを明褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７２．３（Ｍ＋１  Ｃ20Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏの計算値：３７２）。
【０２３５】
実施例１０５
実施例６と同様に、実施例１００の生成物６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、３−クロロメチル−２−メチル−ピリジン塩酸塩と反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、６−フルオロ−２−メチル−７−（２−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−４−ピロリジン−１−イル−キノリンを明黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５２．４（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ22ＦＮ3Ｏの計算値：３５２）。
【０２３６】
実施例１０６
実施例６と同様に、実施例１００の生成物６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、３−クロロメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、３−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルをオフホワイトの固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６２．２（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏの計算値：３６２）。
【０２３７】
実施例１０７
実施例６と同様に、実施例１００の生成物６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、２−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、２−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを明褐色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６２．２（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏの計算値：３６２）。
【０２３８】
実施例１０８
実施例６と同様に、実施例１００の生成物６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、シクロプロピルメチルブロミドと反応させて、７−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン塩酸塩を黄色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３０１．３（Ｍ＋１  Ｃ1８Ｈ21ＦＮ2Ｏの計算値：３０１）。
【０２３９】
実施例１０９
実施例６と同様に、実施例１００の生成物６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−オールを、５−クロロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、５−（６−フルオロ−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボニトリルを明灰色の固体として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６３．２（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ19ＦＮ4Ｏの計算値：３６３）。
【０２４０】
実施例１１０
ＴＨＦ（２７５ml）中の実施例８６の生成物（Ｒ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール３．２ｇ（９．５mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下、カリウムtert−ブトキシド１．４２ｇ（１２．４mmol）により室温で処理した。懸濁液を室温で２０分間撹拌し、次にヨウ化メチル０．７２ml（１１．４mmol）を加えた。２５分間撹拌した後、更なるカリウムtert−ブトキシド０．２８４ｇ（２．４８mmol）を加え、続いてヨウ化メチル０．１４４ml（２．２８mol）を加えて（１０分後）、反応を完了させた。撹拌を２０分間続け、次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水とＡｃＯＥｔに分配した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで１回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｒ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン３．３３ｇ（９４．５％）を橙色の粘性油状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４９．５（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24ＦＮ2Ｏ2の計算値：３４９）。
【０２４１】
実施例１１１
実施例１１０と同様に、実施例８５の生成物（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを、２−ブロモエチルメチルエーテルと反応させて、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリンを橙色の粘性油状物として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３９３．４（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3の計算値：３９３）。
【０２４２】
実施例１１２
実施例１１０と同様に、実施例８５の生成物（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを、ヨウ化メチルと反応させて、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンを黄色の粘性油状物として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３４９．３（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値：３４９）。
【０２４３】
実施例１１３
実施例１１０と同様に、実施例８５の生成物（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを、シクロプロピルブロミドと反応させて、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンを橙色の粘性油状物として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８９．２（Ｍ＋１  Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2の計算値：３８９）。
【０２４４】
実施例１１４
実施例１１０と同様に、実施例８５の生成物（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステルと反応させて、（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−〔３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリンを黄色の粘性油状物として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４０７．３（Ｍ＋１  Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ3の計算値：４０７）。
【０２４５】
実施例１１５
実施例１１０と同様に、実施例８５の生成物（Ｓ）−１−（７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピランと反応させて、７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−｛（３Ｓ）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピロリジン−１−イル｝−キノリンを黄色の粘性油状物として調製した。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６３．４（Ｍ＋１  Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4の計算値：４６３）。
【０２４６】
実施例１１６
実施例２と同様に、実施例１１１の生成物（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリンを、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−４−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−オールを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３０３．４（Ｍ＋１  Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ3の計算値：３０３）。
【０２４７】
実施例１１７
実施例２と同様に、実施例１１２の生成物（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンを、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２５９．２（Ｍ＋１  Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ2の計算値：２５９）。
【０２４８】
実施例１１８
実施例２と同様に、実施例１１３の生成物（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリンを、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２９９．３（Ｍ＋１  Ｃ1８Ｈ22Ｎ2Ｏ2の計算値：２９９）。
【０２４９】
実施例１１９
実施例２と同様に、実施例１１４の生成物（Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４−〔３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリンを、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−４−〔３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−オールを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３１７（Ｍ＋１  Ｃ1８Ｈ24Ｎ2Ｏ3の計算値：３１７）。
【０２５０】
実施例１２０
実施例２と同様に、実施例１１５の生成物７−ベンジルオキシ−２−メチル−４−｛（３Ｓ）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピロリジン−１−イル｝−キノリンを、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、２−メチル−４−｛（３Ｓ）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピロリジン−１−イル｝−キノリン−７−オールを黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７３．４．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4の計算値：３７３）。
【０２５１】
実施例１２１
実施例６と同様に、実施例１１６の生成物（Ｓ）−４−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−オールを、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−４−｛４−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４１８．４（Ｍ＋１  Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ3の計算値：４１８．４）。
【０２５２】
実施例１２２
実施例６と同様に、実施例１１７の生成物（Ｓ）−４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−４−〔４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７４．４（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2の計算値：３７４）。
【０２５３】
実施例１２３
実施例６と同様に、実施例１１８の生成物（Ｓ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−４−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４１４．４（Ｍ＋１  Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ2の計算値：４１４）。
【０２５４】
実施例１２４
実施例６と同様に、実施例１１９の生成物（Ｓ）−４−〔３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−オールを、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させて、（Ｓ）−４−｛４−〔３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４３２．５（Ｍ＋１  Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ3の計算値：４３２）。
【０２５５】
実施例１２５
実施例６と同様に、実施例１２０の生成物２−メチル−４−｛（３Ｓ）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピロリジン−１−イル｝−キノリン−７−オールを、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、続いてＴＨＰエーテル保護基を開裂し、それにより生成物が遊離塩基として単離され、（Ｓ）−４−｛４−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル｝−ベンゾニトリルを白−黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４０５．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3の計算値：４０３）。
【０２５６】
実施例１２６
実施例９９と同様に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−キノリンを、溶媒としての１−メチル−２−ピロリドン中の過剰（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（２．５mol当量）と１００℃で反応させて、（Ｓ）−〔１−（７−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールを明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６７．３（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ23ＦＮ2Ｏ2の計算値：３６７）。
【０２５７】
実施例１２７
実施例１００と同様に、実施例１２６の生成物（Ｓ）−〔１−（７−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−キノリン−４−イル）−ピロリジン−２−イル〕−メタノールを、ＭｅＯＨ中のＰｄ担持炭（１０％）で水素化して、（Ｓ）−６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２７７．３（Ｍ＋１  Ｃ15Ｈ17ＦＮ2Ｏ2の計算値：２７７）。
【０２５８】
実施例１２８
実施例６と同様に、実施例１２７の生成物（Ｓ）−６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、４−ブロモメチルベンゾニトリルと反応させ、それにより生成物が遊離塩基として単離され、（Ｓ）−４−〔６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明灰色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３９２．３（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ22ＦＮ3Ｏ2の計算値：３９２）。
【０２５９】
実施例１２９
実施例６と同様に、実施例１２７の生成物（Ｓ）−６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−オールを、５−クロロメチル−ピリジン−２−カルボニトリルと反応させ、それにより生成物を遊離塩基として単離して、（Ｓ）−５−〔６−フルオロ−４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ピリジン−２−カルボニトリルを灰色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３９３．３（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の計算値：３９３）。
【０２６０】
実施例１３０
ａ）１−メチル−２−ピロリジン（２５ml）中の４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル１．４２ｇ（４．６mmol）と（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン１．１１ｇ（１２．５mmol）との溶液を窒素下、１００℃（油浴温度）で２３時間加熱した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取り、それを水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨで粉砕し、吸引により濾取し、続いてＭｅＯＨ及びエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル１．４５ｇ（８３．８６％）を褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６０．２（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ2の計算値：３６０．２）。
【０２６１】
出発原料の調製
ｂ）ＭｅＯＨ  ２７０mlに溶解した実施例１ｃ）の生成物７−ベンジルオキシ−２−メチル−キノリン−４−オール３ｇ（１０．５mmol）の溶液を、パラジウム担持炭（１０％）１ｇで処理し、次にＨＰＬＣ分析が反応の完了を示すまで、室温で１時間水素化した。触媒を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、２−メチル−キノリン−４，７−ジオール２．０５ｇ（９８．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：１７６．２（Ｍ＋１  Ｃ10Ｈ9ＮＯ2の計算値：１７６）。
【０２６２】
ｃ）ＤＭＦ  １００ml中の２−メチル−キノリン−４，７−ジオール２．０５ｇ（１０．４mmol）と、炭酸カリウム１．７２ｇ（１２．５mmol）と、４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル２．１ｇ（１２．５mmol）との混合物を、ＨＰＬＣ分析より反応が完了するまで、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／水（３００ml／４００ml）に注いだ。沈殿した生成物を吸引により濾取し、水、ＡｃＯＥｔ及びエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル２．２３ｇ（７３％）を白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２９１．４（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ14Ｎ2Ｏ2の計算値：２９１）。
【０２６３】
ｄ）ＰＯＣｌ3  １４．２ml（１５１．７mmol）中の４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル２．２２ｇ（７．６mmol）を、ＴＬＣ分析により反応が完了するまで、１３０℃（油浴温度）で１時間５０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を氷水に取り、１５分間撹拌した。ｐＨを濃ＮＨ4ＯＨによりｐＨ９〜１０の値に調整し、撹拌を２時間続けた。沈殿した褐色の固体を吸引により濾取し、水で洗浄し、続いて高真空下で乾燥させた。これにより４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル２．３８ｇ（１００％）を黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：２０９（Ｍ＋１  Ｃ18Ｈ13ＣｌＮ2Ｏの計算値：３０９）。
【０２６４】
実施例１３１
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンと反応させて、（Ｒ）−４−〔４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６０．３（Ｍ＋１  Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ2の計算値：３６０）。
【０２６５】
実施例１３２
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ，Ｓ）−２−メチルピロリジンと反応させて、（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルをベージュ色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５８．２（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏの計算値：３５８）。
【０２６６】
実施例１３３
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンと反応させて、（Ｓ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７４．４（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2の計算値：３７４）。
【０２６７】
実施例１３４
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンと反応させて、（Ｒ）−４−〔４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７４．４（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ2の計算値：３７４）。
【０２６８】
実施例１３５
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンと反応させて、（Ｒ）−４−〔４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８７．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏの計算値：３８７）。
【０２６９】
実施例１３６
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンと反応させて、（Ｓ）−４−〔４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８７．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏの計算値：３８７）。
【０２７０】
実施例１３７
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンと反応させて、（Ｒ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８８．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2の計算値：３８８）。
【０２７１】
実施例１３８
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンと反応させて、（Ｓ）−４−〔４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８８．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2の計算値：３８８）。
【０２７２】
実施例１３９
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ，Ｓ）−２−イプロピル−ピロリジンと反応させて、（Ｒ，Ｓ）−４−〔４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８６．４（Ｍ＋１  Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏの計算値：３８６）。
【０２７３】
実施例１４０
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｓ）−プロリンメチルエステルと反応させて、（Ｓ）−１−〔７−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン−４−イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４０２．５（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ3の計算値：４０２）。
【０２７４】
実施例１４１
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジンと反応させて、（Ｒ）−４−〔２−メチル−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを黄色の泡状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７３．４（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏの計算値：３７３）。
【０２７５】
実施例１４２
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジンと反応させて、（Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを褐色の泡状物として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７３．４（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏの計算値：３７３）。
【０２７６】
実施例１４３
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、ピペリジンと反応させて、４−（２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩を黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３５８．３（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏの計算値：３５８）。
【０２７７】
実施例１４４
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、モルホリンと反応させて、４−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３６０．３（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ2の計算値：３６０）。
【０２７８】
実施例１４５
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ，Ｓ）−３−（ジエチルアミノ）ピロリジンと反応させて、（Ｒ，Ｓ）−４−〔４−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４１５．４（Ｍ＋１  Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ2の計算値：４１５）。
【０２７９】
実施例１４６
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジン−３イル）−ピリジンと反応させて、（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４２１．４（Ｍ＋１  Ｃ27Ｈ24Ｎ4Ｏの計算値：４２１）。
【０２８０】
実施例１４７
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ，Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イル）−ピリジンと反応させて、（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４２１．４（Ｍ＋１  Ｃ27Ｈ24Ｎ4Ｏの計算値：４２１）。
【０２８１】
実施例１４８
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｓ）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンと反応させて、（Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４２７．６（Ｍ＋１  Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏの計算値：４２７）。
【０２８２】
実施例１４９
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ，Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−ピロリジンと反応させて、（Ｒ，Ｓ）−４−〔４−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明褐色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４２２．４（Ｍ＋１  Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓの計算値：４２２）。
【０２８３】
実施例１５０
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ，Ｓ）−３−メチル−ピペリジンと反応させて、（Ｒ，Ｓ）−４−〔２−メチル−４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリル塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３７２．４（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏの計算値：３７２）。
【０２８４】
実施例１５１
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デカンと反応させて、４−〔４−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：４１６．４（Ｍ＋１  Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ3の計算値：４１６）。
【０２８５】
実施例１５２
実施例１３０と同様に、実施例１３０ｄ）の生成物４−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを、（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジンと反応させて、（Ｒ，Ｓ）−４−〔４−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−７−イルオキシメチル〕−ベンゾニトリルを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル；ｍ/ｅ：３８８．３（Ｍ＋１  Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2の計算値：３８８）。
【０２８６】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の成分の錠剤を製造する活性成分として使用することができる。
一錠につき
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０２８７】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の成分のカプセル剤を製造する活性成分として使用することができる。
一カプセルにつき
活性成分                                    １００．０mg
トウモロコシデンプン                          ２０．０mg
乳糖                                          ９５．０mg
タルク                                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５mg
２２０．０mg