(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0003718262.tif 000010
〔式中、Ａは下記式IIａ：
【化２】
0003718262.tif 000011
の基であり、ここで、
Ｙは酸素またはイオウであり；
Ｒ1は酸素またはイオウであり；
Ｒ2は−水素；
−生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または
−ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、ピバロイルオキシイソブイチル、アセチルオキシメチル、アセチルオキシエチル、もしくはＳ−アセチルオキシエタノールであり、
Ｂは下記式IIIａ：
【化３】
0003718262.tif 000012
の基であり、
ここで、Ｌは酸素、またはイオウであり；
ＤおよびＤ＊は、相互に独立して、
Ｒ6、
Ｒ6−〔（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル〕−であり；
ここでＲ6は（Ｃ6−Ｃ12）−アリールであり、そしてＲ6はＲ7で１回または２回置換されていることができ；
ここで基Ｒ7は相互に独立して、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、
ここでアルキルはヒドロキシル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒにより１回または２回置換されていることができ；そして
ＥおよびＥ＊は相互に独立して、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルである〕の化合物。
【請求項２】
Ａは式IIａの基であり、
Ｙは酸素であり；
Ｒ1は酸素であり；
Ｒ2は−水素、
−生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または、
−ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、ピバロイルオキシイソブチル、アセチルオキシメチル、アセチルオキシエチル、もしくはＳ−アセチルチオエタノールであり；
Ｂは式IIIａの基であり、そしてＬは酸素であり；
ＤおよびＤ＊は、相互に独立して、
Ｒ6−〔（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル〕−であり；
ここでＲ6は、
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、ただし場合によりＲ7で置換されているもの；
ここで基Ｒ7は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ただし場合によりヒドロキシル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒにより置換されていることができ；
ＥおよびＥ＊は
ベンジルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａは式IIａの基であり、
Ｒ2は−水素；
−生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または、
−ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、ピバロイルオキシイソブチル、アセチルオキシメチル、アセチルオキシエチル、もしくはＳ−アセチルチオエタノールであり；
ＤおよびＤ＊は、相互に独立して、Ｒ6−ＣＨ2−であり、ここでＲ6は（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールであり、これは未置換であるかＲ7で１回置換されており；
ここでＲ7は相互に独立して、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ただし未置換であるかまたはヒドロキシルまたはＢｒにより
置換されているものであり；そして、
ＥおよびＥ＊はベンジルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ2は−水素；または
−生理学的に許容しうる塩と同等のものであり；
そしてＤはＲ7で置換されているフェニルまたはベンジルであり、
ここでＲ7は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ただしヒドロキシルまたはＢｒで場合により置換されているものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
下記式IV：
【化４】
0003718262.tif 000013
〔式中、Ａ、ＥおよびＥ＊は請求項１に記載した意味を有する〕の化合物を活性カルボン酸誘導体またはシュウ酸誘導体と反応させて環状尿素または下記式Ｖ：
【化５】
0003718262.tif 000014
〔式中、Ａ、Ｅ、Ｅ＊およびＢは請求項１に記載した意味を有する〕の環状シュウ酸ジアミドを形成し、次いで、得られた化合物をアルキル化して式Ｉの化合物を形成することを包含するか、または、式IVの化合物をアルキル化し、次いで得られた化合物を環化して式Ｉの化合物を形成することを包含する請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１つの有効量を含有するウイルスにより誘発された疾患の治療用医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はホスフィン酸誘導体（phosphinic acid derivatives）、その調製方法およびその使用に関する。新しい化合物は例えば、アスパルチルプロテアーゼの阻害剤、特に、レトロウイルスプロテアーゼの、特にＨＩＶプロテアーゼの阻害剤として使用される。これらの化合物を含有する医薬組成物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害することにより改善が達成できるような疾患の治療のため、特に、ウイルス感染症、とりわけこのような治療に応答するレトロウイルスによる感染症、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症を治療するために用いられる。
【０００２】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の疫学的原因はいわゆるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。ＡＩＤＳの流行は現在は実質的にすべての国に蔓延している。ＡＩＤＳを治療するための現在の方法には、例えば３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′,３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２′,３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）等の化合物、特に、ウイルスＤＮＡ合成を抑制する逆転写酵素（ＲＴ）の非ヌクレオシド性阻害剤が関与している。最も長い期間治療法として試験されてきた医薬であるＡＺＴはＡＩＤＳが完全に発症した場合、約６ヶ月から平均で２４ヶ月、余命を延長させるが、重篤な毒性副作用を示し、このため多くの場合、治療の中止が必要となる。別の問題点としてＡＺＴおよびｄｄＩおよびｄｄＣ並びに非ヌクレオシド性ＲＴ阻害剤に対して耐性を有するＨＩＶ株が急速に発現する。この理由のため、ＨＩＶ治療の別の方法が強く望まれている。ＨＩＶ化学療法の最も明らかな標的の１つはいわゆるＨＩＶプロテアーゼであり、これはアスパルチルプロテアーゼの１つであり、ウイルス性ポリ蛋白を特異的に分解し、ウイルスの生命周期のために必須である。プロテアーゼを阻害することによりウイルスの複製も抑制される。
【０００３】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の分野の技術検討は、例えば、J.A. Martin（Antiviral Research 17（1992）265）；S.S. Abdel-Meguid（Med. Res. Rev. 13（1993）731）；M. Lang, J. Roesel（Arch. Pharm. 326（1993）921）が行っている。ＨＩＶプロテアーゼの既知阻害剤は２種類の構造；即ちペプチド系および非ペプチド系阻害剤に分類できる。
【０００４】
種々のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が用いられる場合にも認められるＨＩＶ株における耐性の発現、そしてペプチド系阻害剤の場合に特に頻繁に認められる不十分な生物利用性および薬物動態特性のため、新しい、好ましくは非ペプチド系の構造が求められているが（例えばＷＯ９３／０７１２８またはP.Y.S. Lam等., Science 263（1994）380）、これらはＨＩＶプロテアーゼを効果的に阻害することができる。
意外にも、特定のホスフィン酸誘導体がアスパルチルプロテアーゼの強力な阻害剤であることが解った。
【０００５】
従って、本発明は、下記式Ｉ：
【化６】
0003718262.tif 000002
〔式中、Ａは下記式IIａ、IIｂ、IIｃまたはIIｄ：
【０００６】
【化７】
0003718262.tif 000003
の基であり、ここで、
Ｙは酸素またはイオウであり；
Ｒ1は酸素またはイオウであり；
【０００７】
Ｒ2は−水素；
−（Ｃ1〜Ｃ20）−アルキル、
−（Ｃ2〜Ｃ20）−アルケニルまたはアルキニル、
−（Ｃ7〜Ｃ20）−アリールアルキル、
−（Ｃ6〜Ｃ20）−アリール、
−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
ただしこれらは全て場合により、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノよりなる群から選択される同じかまたは異なる基３個までで置換されていることができるもの；
−生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または
−ホスフィン酸プロドラッグの残基であり；
【０００８】
Ｒ3およびＲ3＊は、相互に独立して、
−水素、
−アミノ、
−（Ｃ1〜Ｃ20）−アルキル、
−（Ｃ2〜Ｃ20）−アルケニルまたはアルキニル、
−（Ｃ7〜Ｃ20）−アリールアルキル、
−（Ｃ6〜Ｃ20）−アリール、
−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、
ただしこれらは全て場合により、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノよりなる群から選択される同じかまたは異なる基３個までで置換されていることができるか；
または一緒になって炭素原子３〜６個を有する環を形成し、その環は例えば酸素または窒素のようなヘテロ原子３個までを含むことができる；
【０００９】
ＧおよびＦは、相互に独立して、
−水素、
−フッ素、塩素または臭素、
−ヒドロキシル、
−Ｏ−Ｒ4、
ただしここでＧがヒドロキシルである場合はＦは水素である必要があり；
Ｒ4は−水素、
−（Ｃ1〜Ｃ20）−アシル、
−ヒドロキシプロドラッグ基であり；
【００１０】
Ｂは下記式IIIａまたはIIIｂ：
【化８】
0003718262.tif 000004
の基であり、
ここで、Ｌは酸素、イオウまたはＮ−Ｒ5であり；
ここでＲ5は、
−水素、
−アミノ、
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アミノアルキル、
−シアノ、
−ニトロ、
−ベンジルオキシであり；
Ｒ5は好ましくはヒドロキシルまたはアミノであり；
【００１１】
ＤおよびＤ＊は、相互に独立して、
−水素、
−（Ｃ1〜Ｃ20）−アルキル、
Ｒ6、
Ｒ6−〔（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル〕−、
ここでアルキルは、飽和または１ヶ所またはそれ以上不飽和であり、分枝鎖または未分枝鎖であるか、環状であり、そして、１個またはそれ以上の炭素原子が例えば酸素、イオウまたは窒素のようなヘテロ原子で置き換えられることができ、そして、場合により、同じかまたは異なる基Ｒ7３個までで置換されていることができ；
ここでＲ6は炭素原子３〜３５個を有するイソ環および／またはヘテロ環系であり、飽和、不飽和または部分飽和であり、縮合しているかまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたはヘテロアルキル基により相互に連結できる３〜９員の環を有しており、そして、Ｒ6はＲ7で１回または２回置換されていることができ；
【００１２】
ここで基Ｒ7は相互に独立して、
Ｒ8、
−ＯＲ8、
−ＮＲ9Ｒ10、
オキソ、
−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、
−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ2、
−ＣＨ2ＮＲ9Ｒ10、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルコキシアルキル、
−Ｓ(Ｏ)mＲ8、
−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｓ(Ｏ)mＲ8、
−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨＲ8、
−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ8、
−ＮＲ9Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8、
＝ＮＯＲ8、
ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、
−ＮＲ9Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ9Ｎ10であり；
ここで、ｍ＝０、１または２、好ましくは１または２であり；
ここでＲ8は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ18）−アルケニル、
（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキニル、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
ここでアルキルはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒにより１回または２回置換されていることができ；
【００１３】
Ｒ9およびＲ10は相互に独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキニル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒにより１回またはそれ以上置換されていることができ、Ｒ9およびＲ10はＮと一緒になって４〜７員の環を形成することができ；そして、
ＥおよびＥ＊は相互に独立して、
水素；
（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、ただし場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシで１〜３回置換されているもの、ただしここでアルキルは、飽和または不飽和であり、分枝鎖または未分枝鎖であり、炭素原子１個または２個は例えば酸素または窒素のようなヘテロ原子により置き換えられることができ、そしてアルキルはＲ7により１回または２回置換されていることができ、ここでＲ7は上記した意味を有するものであり；
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ただし場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシで１〜３回置換されている〕の化合物に関する。
【００１４】
好ましい式Ｉの化合物は、Ａが式IIａ、IIｂまたはIIｃの基であり、
Ｙは酸素であり；
Ｒ1は酸素であり；
Ｒ2は−水素；
−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
−（Ｃ7〜Ｃ13）−アリールアルキル、
−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、
ただしこれらは全て場合により、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されていることができる；
−生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または、
−ホスフィン酸プロドラッグの残基であり；
【００１５】
Ｒ3およびＲ3＊は、相互に独立して、
−水素；
−アミノ、
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、
ただしこれらは共に場合により、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されていることができるか；
または一緒になって炭素原子３〜６個を有する環を形成し、その環は例えば酸素または窒素を含むことができる；
ＧおよびＦは、相互に独立して、
−水素；
−フッ素、
−ヒドロキシル、
−Ｏ−Ｒ4であるが、
ただしここでＧがヒドロキシルである場合はＦは水素であり；
Ｒ4は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アシルであり、
【００１６】
Ｂは式IIIａの基であり、そしてＬは酸素であり；
ＤおよびＤ＊は、相互に独立して、
水素またはＲ6−〔（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル〕−であり、
ここでアルキルは、飽和または不飽和であり、分枝鎖または未分枝鎖であり、そして、炭素原子は酸素または窒素原子で置き換えられることができ、そして、アルキルは基Ｒ7で置換されていることができ；
ここでＲ6は、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、ただし場合によりＲ7で置換されているもの；
（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、ただし場合によりＲ7で置換されているもの；
原子３〜１０個を有するヘテロ環系であり、少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウ原子を含んでおり、場合によりＲ7で置換されているもの；
ここで基Ｒ7は、
−Ｒ8、
−ＯＲ8、
−ＮＲ9Ｒ10、
−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＨ2ＮＲ9Ｒ10であり、
【００１７】
ここでＲ8は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ただし場合によりヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒにより置換されていることができるもの；
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
Ｒ9およびＲ10は相互に独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはフェニルであり；
ＥおよびＥ＊は好ましくは、
水素または、
ベンジル、ただし場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシで置換されているものであるような化合物である。
【００１８】
上述した式Ｉの化合物のうち特に好ましいものは、Ａが式IIａ、IIｂまたはIIｃの基であり、
Ｒ2は−水素、
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
−生理学的に許容しうる塩と同等のもの、または、
−ホスフィン酸プロドラッグの残基であり；
【００１９】
Ｒ3およびＲ3＊は水素であり；
ＤおよびＤ＊は、相互に独立して、Ｒ6−ＣＨ2−であり、ここでＲ6は（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールであり、これは未置換であるか基Ｒ7で１回置換されており；
ここでＲ7は相互に独立して、
−Ｒ8、
−ＯＲ8、
−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり、
ここでＲ8は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、ただし未置換であるかまたはヒドロキシルまたはＢｒにより置換されていることができるもの；そして、
ＥおよびＥ＊は水素またはベンジルであるような化合物である。
【００２０】
さらに特に重要な上記式Ｉの化合物は、
Ｒ2が−水素；
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
−生理学的に許容しうる塩と同等のものであり；
そしてＤはＲ8で置換されているフェニルまたはベンジルであり、
ここでＲ8は、
水素、
（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ただし場合によりヒドロキシルまたはＢｒで置換されているような化合物である。
【００２１】
特段の記載が無い限り、以下に示す置換基の例は単一および複合または官能基を有する形態における置換基に適用する（例えばアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ等）。
アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、デシル、ドデシル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アリル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルである。
アリールの例はフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである。
アリールアルキルの例はベンジル、２−ナフチルメチル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、２−ナフチルエチル、２−ナフチルプロピル、１−ナフチルエチルおよび１−ナフチルプロピルである。
シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００２２】
式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩は、例えばRemingtonのPharmaceutical Science（17版、1418ページ（1985)）に記載されている無機および有機の塩の両方を指すものとする。物理的および科学的な安定性、および溶解度の点から、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩が特に酸性基として好ましい。
【００２３】
ホスフィン酸プロドラッグとは生理学的条件下で相当するホスフィン酸に変換されるような基（「生物可逆保護基」）を指す。これらはホスフェートプロドラッグのような当業者の知るものと同様の基、例えばアシルオキシアルキルエステル（D. Srivasta, D. Farquhar, Bioorg. Chem. 12（1984）118）、例えばピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、ピバロイルオキシイソブチル、アセチルオキシメチルまたはアセチルオキシエチルエステルまたはＳ−アセチルチオエタノールエステル（C. Perigaud等、Bioorg. Med. Chem. Lett. 3（1993）2521）、例えばＳ−アセチルチオエタノールエステルである。ヒドロキシルプロドラッグとは、生理学的条件下で相当するヒドロキシル基に変換されるような基（「生物可逆保護基」）を指す。これらの基は当業者が知るものであり、例えばH. BundgaardのDesign of Prodrugs, Elsevier Science Publishers B. V., Amsterdam 1985に記載されている。
【００２４】
本発明は更に、（段階１）下記式IV：
【化９】
0003718262.tif 000005
〔式中、Ａ、ＥおよびＥ＊は上記した意味を有する〕の化合物を活性カルボン酸誘導体またはシュウ酸誘導体と反応させて環状尿素または下記式Ｖ：
【００２５】
【化１０】
0003718262.tif 000006
〔式中、Ａ、Ｅ、Ｅ＊およびＢは上記した意味を有する〕の環状シュウ酸ジアミドを形成し、次いで、（段階２）得られた化合物をアルキル化して式Ｉの化合物を形成することを包含するか、または、式IVの化合物をアルキル化し、次いで得られた化合物を活性カルボン酸誘導体またはシュウ酸誘導体を用いて環化して式Ｉの化合物を形成することを包含する式Ｉの化合物の調製方法に関する。反応は当業者の知る方法に従って行う（例えばJ. March, “Advanced Organic Chemistry”, 第３版、Wiley-Interscience, New York 1985）。
【００２６】
式IVの化合物の合成は報告されている（例えばA. Peyman等、Angew. Chem. 105（1993）1852；B. Stowasser等、Tetrahedron Lett. 33（1992）6625）。段階１において、式Ｘ−（Ｃ＝Ｌ）−Ｘ′の試薬を用いて環状尿素の合成を行う（ここでＸおよびＸ′は脱離基であり、Ｌは上記した通り定義される）；反応は閉環を可能とするために段階的希釈の下で行う。Ｘ（Ｃ＝Ｌ）Ｘ′の例は、カルボニルジイミダゾール、チオカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、チオホスゲン、ジフェニルカーボネート、ジフェニルチオカーボネートおよびビストリクロロメチルカーボネートである。シュウ酸の活性化誘導体、好ましくは、オキサリルクロリドを上記した条件下に用いて環状シュウ酸ジアミドを合成する。適切には、ジアミンIV中の官能基（ただし末端アミノ基を除く）は当業者に知られた方法で保護する（例えばGreene, Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley, New York 1991）；例えば、ヒドロキシル基はアシル基、例えばアセチルで保護し、ホスフィン酸は、適切には、メチルエステルのようなエステルとして保護する。
【００２７】
段階２では、式Ｖの化合物をアルキル化により式Ｉの化合物に変換する。アルキル化はまた、例えば当業者の知る方法に従い、適当な有機溶媒中、適切には相転位触媒反応（E.V. Dehmlow, S.S. Dehmlow, “Phase Transfer Catalysis”, 第３版、VCH, Weinheim 1993）を用いて、塩基とアルキル化剤の反応により行うこともできる。Ｙがハロゲン、トリフレートまたはメシレートのような脱離基であるようなＤ−ＹまたはＤ＊−Ｙ化合物が好ましいアルキル化剤である。好ましい溶媒は、ＤＭＳＯのような極性の、非プロトン性の溶媒である。適切にはＤ−ＹまたはＤ＊−Ｙ中の官能基は当業者の知る方法で保護する（例えばGreene, Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley, New York 1991）。ヒドロキシル基のための好ましい保護基の例は、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）および４−メトキシフェニル（ＭＯＰ）である。合成の終了時に、知られた方法を用いて再度保護基を除去する。
【００２８】
ホスフィンアミドは、知られた方法によりホスフィン酸から例えば、ホスフィニルクロリドへの変換および、その後のアミノリシス、適当する場合にはその後で保護基を除去することにより合成される。
【００２９】
本発明はまた医薬としての式Iの化合物の使用、および、これらの化合物を含有する医薬組成物に関する。医薬組成物は有機または無機の製薬上使用できる賦形剤とともに式Iの活性化合物を有効量含有する。医薬組成物は、それ自体知られた溶解、混合、顆粒化またはコーティング法により調製する。経口用途の剤形のためには、活性化合物を賦形剤、安定剤または不活性希釈剤のようなこの目的のための慣用的な添加剤とともに混合し、定法により、錠剤、コーティングされた錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性の懸濁液、または水性、アルコール性または油性の溶液のような投与に適する形態に変換する。不活性賦形剤としては、アラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、マグネシウムステアリルフマレートまたは澱粉、特にコーンスターチを用いることができる。この点において、調製は乾燥顆粒または湿潤顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤または溶液の例は、植物性または動物性の油、例えばヒマワリ油およびタラ肝油である。皮下または静脈内の投与のためには、活性化合物または生理学的に許容しうるその塩を、所望により、可溶化剤、乳化剤またはその他の助剤のようなこの目的のための慣用的な物質を用いて溶液、懸濁液または乳液に変換する。適当な溶媒の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリセロール、および、更には糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、またはこれら種々の溶媒を含有する混合物である。注射用の遅延放出組成物を用いることもできる。使用できる剤形の例は、油性の結晶懸濁液、マイクロカプセル、ロッドまたは移植片であり、後者のものは組織耐容性重合体、特に生物分解性の重合体、例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体またはヒトアルブミン系のものよりなる。
【００３０】
本発明はまた、アスパルチルプロテアーゼの阻害により改善が得られるような疾患、特にウイルス感染症、とりわけこのような治療に応答するレトロウイルスによる感染症を治療するための方法に関する。方法は、感染した患者に式Ｉの化合物を投与することを包含する。この方法は特にＨＩＶ１型により誘発された感染症に関する。有効用量の投与は経口、非経腸、経皮、静脈内、筋肉内、直腸または吸入により行うことができる。単位用量は０.０５〜１００mg／kg体重であり、典型的には５０〜１０００mgであり、急性または慢性の感染症の場合は一日あたり１回から１０回投与する。必要な用量は当業者が容易に決定できるものであり、患者の年齢、体重および症状、および、投与方法により変化する。欧州特許出願３３７７１４号、pp. ４２〜４７に記載の複合投与も用いることができる。
本発明を以下に記載する説明を目的とした実施態様により更に詳細に記述する。
【００３１】
【実施例】
１）  ２,６−ジベンジル−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）３ml中のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）１０４.５mg（０.６４ミリモル）を無水ＤＣＭ １００ml中のビス（１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィン酸塩酸塩（ラセミ体）１００mg（０.２９３ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン９４.８mg（０.７３３ミリモル）の溶液にゆっくり滴下添加した。混合物を４８時間室温で撹拌し、更にＣＤＩ １０４.５mg（０.６４ミリモル）を添加した。更に２４時間の後、溶媒を真空下に蒸発させ、残存物をＤＣＭと水との間に分配した。水層を１Ｎ ＨＣｌでpH３とし、相をＤＣＭと水で交互に洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物を酢酸エチル（ＥＡ）と水と共に撹拌し、吸引濾過した。収量：１２mg
MS（ES+）：331（M＋H+、30％）
【００３２】
２）  ２,６−ジベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）
無水ＤＣＭ ４ml中のＣＤＩ １２９.７mg（０.８ミリモル）を無水ＤＣＭ ３５０ml中のメチルビス（１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィネート（ラセミ体）１６９.８mg（０.５３３ミリモル）にゆっくり滴下添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、更にＤＣＭ ２ml中のＣＤＩ ８６.４mgを添加し、次に混合物を更に４８時間室温で撹拌した。次に実施例１に記載の通り後処理し（pH５〜６）、残存物をシリカゲル（ＤＣＭ／メタノール ９６：４）上のクロマトグラフィーにより精製した。収量：６１.２mg
MS（EI）：345（M＋H+、100）
1H-NMR（200MHz，DMSO）：2.70-3.09(m, 4H, CH2-Ar)；3.46および3.51（各々の場合 s, 3H, OCH3）；3.48-3.62(m, 1H, P-CH)；3.66-3.82(m, 1H, P-CH)；5.96(dt, 1H, NH)；6.40(dt, 1H, NH)；7.18-7.37(m, 10H, Ar-H)
【００３３】
３）  １−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシドトリエチルアンモニウム塩
まずトリエチルアミン３０３mg（３ミリモル）次にホスゲン（トルエン中２０％）６２２mlを、無水トルエン５０ml中のビス（Ｎ−トリメチルシリルアミノメチル）−Ｏ−トリメチルシリルホスフィネート（L. Maier, J. Organomet. Chem. 178（1979）157）３４０mg（１ミリモル）の溶液に０℃で滴下添加した。次に混合物を３時間０℃で、そして２０時間室温で撹拌した。次に水１０mlを添加し、全体を真空下に濃縮乾固した。残存物をメタノールとともに撹拌し、濾過し、シリカゲル（ＤＣＭ／メタノール ９：１、次いで１：１）上のクロマトグラフィーに付した。生成物をエーテルとともに磨砕し、吸引濾過した。収量：３５.２ｇ
MS（ES+）：m／e＝151（M＋H+、10％）、102（100％）
1H-NMR（200MHz, DMSO）：5.98(d, 2H, NH)；2.90(dd, J1=25Hz, J2=4Hz, 4H, P-CH2)
【００３４】
４）  １−ベンジルオキシ−３,５−ジベンジル−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
水２mlおよびメタノール４ml中、炭酸セシウム７８.２mg（０.２４ミリモル）とともに、１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例３）３０mg（０.２ミリモル）を溶解し、この溶液を６時間還流下に煮沸した。次にこれをロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。次にこれを無水ＤＭＦ ４ml中に懸濁し、次にベンジルブロミド６１.１mg（０.３６ミリモル）をこの懸濁液に添加し、全体を７２時間室温で、次いで、４時間５０℃で撹拌した。溶媒を真空下に留去し、残存物を酢酸エチルと塩化ナトリウム水溶液との間に分配し、次に相を分離した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、残存物をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル ３：７）上のクロマトグラフィーに付した。収量：７mg
MS（EI）：m／e＝421（M＋H+、100％）
1H-NMR（200MHz, DMSO）：3.48-3.63(m, 4H, P-CH2)；4.45(d, J=4.45 Hz, 4H, N-CH2)；4.95(d, J=9 Hz, 2H, O-CH2)；7.22-7.44(m, 15H, Ar-H)
【００３５】
５）  １−（２−（２−フェニルエチル））ベンジルオキシ−３,５−ジ（２−（２−フェニルエチル））ジベンジル−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
この化合物は、１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド３０mgおよび２−（２−フェニルエチル）ベンジルブロミドから、実施例４に記載のとおり合成した。クロマトグラフィーはトルエン／ＥＡ ９８：２を用いてシリカゲル上で行った。収量：１１.７mg
MS（EI）：m／e＝733（M＋H+、15％）
【００３６】
６）  〔２Ｒ,６Ｓ〕−ジベンジル−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
この化合物はメソビス（１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィン酸塩酸塩０.２９３ミリモルから実施例１と同様にして合成した。収率：４６％
MS（FAB）：m／e＝353（M＋Na+）、331（M＋H+）
1H-NMR（200MHz, DMSO）：2.64-2.90(m, 2H, CH2-Ar)；2.98-3.19(m, 2H, CH2-Ar)；3.44-3.63(m, 2H, P-CH2)；5.90(d, 2H, NH)；7.13-7.40(m, 10H, Ar-H)
【００３７】
７）  〔２Ｒ,６Ｓ〕−ジベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
この化合物はメチルメソビス（１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィネートから実施例２と同様にして合成した。収率：４９％
MS（FAB／LiCl）：m／e＝351（M＋Li+、80％）
1H-NMR（200MHz, DMSO）：2.74-3.10(m, 4H, CH2-Ar)；3.15および3.64（各々の場合 d, 3H, OCH3）；3.59-3.97(m, 2H, P-CH)；5.96(dt, 1H, NH)；6.07および6.31（各々の場合 d, 2H, NH）；7.16-7.40(m, 10H, Ar-H)
【００３８】
８）  （〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−テトラベンジル−１−ベンジルオキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
５０％ ＮａＨ １５.４mg（０.３２ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）３ml中に懸濁し、この懸濁液をまず６５℃で１.５時間加熱し、次に１０℃まで冷却した。無水ＤＭＳＯ １.５ml中の〔２Ｒ,６Ｓ〕−ジベンジル−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例６）１０.５mg（０.０３２ミリモル）を添加し、次にこの混合物を１０分間１５℃で撹拌した。次にベンジルブロミド１０９.５mg（０.６４ミリモル）を添加した。この混合物を１７時間室温で撹拌し、次に、冷却しながら１回で氷酢酸／トルエン３８.４mg（０.６４ミリモル）を添加した。溶媒を真空下に蒸発させ、残存物を酢酸エチルと水との間に分配した。相を分離させ、交互に酢酸エチルと水で洗浄し、次に塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル ７：３）上のクロマトグラフィーに付した。収量：７.２mg
MS（ES+）：m／e＝601（M＋H+、100％）
【００３９】
９）  （〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−テトラベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
〔２Ｒ,６Ｓ〕−ジベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例７）から実施例８と同様にしてこの化合物を合成した。クロマトグラフィーはトルエン／酢酸エチル（９５：５〜６：４を用いてシリカゲル上で行った。収率：７６％
MS（FAB）：m／e＝525（M＋H+、100％）
1H-NMR（200MHz, DMSO）：2.92(d, 3H, OCH3)；2.98-3.15(m, 2H, CH2-Ar)；3.36-3.72(m, 6H, P-CHおよびN-CH2およびCH2-Ar)；5.17(dd, 2H, N-CH2)；6.95-7.43(m, 20H, Ar-H)
【００４０】
１０）  （〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−テトラベンジル−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
ａ）  ブロモトリメチルシランによる加水分解
（〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−テトラベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例９）３２.４mgをジオキサン３ml中に溶解し、この溶液にブロモトリメチルシラン１.５mlを添加した。混合物を２０時間室温で撹拌し、次にブロモトリメチルシランを真空下にゆっくり留去した。トルエンと共に３回共蒸発させた。残存物をＴＨＦ １ml／氷酢酸１ml／水１ml中で１時間撹拌し、次にこの混合物をエタノールと共に発煙させながら蒸発した。残存物をシリカゲル（酢酸エチル／メタノール ８：２）上のクロマトグラフィーに付した。収率：＞９５％
MS（FAB）：m／e＝533（M＋Na+、30％）；511（M＋H+、70％）
1H-NMR（200MHz, DMSO）：2.82-3.00(m, 2H, CH2-Ar)；3.08-3.40(m, 2H, CH2-Ar)；3.45-3.73(m, 4H, P-CHおよびN-CH2)；4.89(d, 2H, N-CH2)；7.03-7.36(m, 20H, Ar-H)
【００４１】
ｂ）  臭化水素による加水分解
（〔２Ｒ〕,３,５,〔６Ｓ〕）−テトラベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例９）１mgを臭化水素１ml／氷酢酸（３３％）中に溶解し、この溶液を６時間６０℃で撹拌した。溶媒を真空下に留去し、次に残存物をトルエンと共に３回共蒸発させた。
MS（FAB）：m／e＝533（M＋Na+、30％）；511（M＋H+、70％）
【００４２】
１１）  （〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−トリメチルシリルエトキシベンジル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
この化合物は〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕−ジベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例７）および４−トリメチルシリルエトキシベンジルブロミドから実施例９と同様にして合成した。収率：６４％
MS（FAB／LiCl）：m／e＝851.5（M＋Li+、100％）
【００４３】
１２）  （〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
（〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−トリメチルシリルエトキシメチルベンジル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例１１）４０mg（０.０４７３ミリモル）をジオキサン３ml中に溶解した。この溶液にブロモトリメチルシラン１.５mlを添加し、これを２０時間室温で撹拌した。溶媒を真空下に留去し、残存物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ml、氷酢酸１mlおよび水１mlと共に１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残存物を３回トルエンと共に共蒸発させ、その後、残存物をシリカゲル（酢酸エチル／メタノール ８：２〜６：４）上のクロマトグラフィーに付した。収率：６０％
MS（FAB）：m／e＝593（M＋Na+、50％）；571（M＋H+、20％）
【００４４】
１３）  （〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−ブロモメチルベンジル）−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド
（〔２Ｒ〕,〔６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−トリメチルシリルエトキシメチルベンジル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（実施例１１）４.５mgを３３％臭化水素／氷酢酸１ml中に溶解し、この溶液を１６時間室温で撹拌した。その後、トルエンと共に３回共蒸発させた。残存物をエーテルと共に撹拌し、沈降後エーテルを分離した。
MS（FAB）：699、697、695（M＋H+）
【００４５】
１４）  ２,６−ジベンジル−３,５−（２−ナフチルメチル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（〔２Ｓ〕,〔６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）
この化合物は２,６−ジベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリノン−１−オキシド（〔２Ｓ〕,〔６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体、実施例２）および２−ナフチルブロモメタンから実施例８と同様にして合成した。
MS（ES+）：m／e＝625（M＋H+、100％）
1H-NMR（200MHz, DMSO）：2.78-3.10(m, 4H, CH2−ナフタレン)；3.20(d, 3H, OCH3)；3.35および3.64（各々の場合 d, 2H, P-CH）；3.84-4.12(m, 2H, N-CH2)；4.64-4.81(m, 2H, N-CH2)；7.02-8.00(m, 28H, Ar-H)
【００４６】
１５）  ７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),６(Ｓ)−ジベンジル−１,４−ジオキソ−１−メトキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン
１５ａ）  メチル（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２(Ｓ)−フェネチル）−（１(ＲＳ)−アセトキシ−２(Ｓ)−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェンプロピル−（ＲＳ）−ホスフィネート
メチル（１−アミノ−２(Ｓ)−フェネチル）−（２(Ｒ)−アミノ−１(ＲＳ)−ヒドロキシ−２−フェンプロピル）−（ＲＳ）−ホスフィネート（２.９ｇ、４.６ミリモル）（B. Stowasser等、Tetrahedron Lett. 44（1992）6625記載と同様にして合成）をピリジンと無水酢酸（各５ml）の混合物中で５時間５０〜６０℃で加熱し、次に濃縮した。残存物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を、塩化アンモニウム飽和溶液および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出した。トルエン／酢酸エチル勾配（３：１１：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。収量：２.９ｇ（４.４ミリモル）、９５％
MS（ES+）：m／e＝672（M＋H+＝673、100％）
【００４７】
１５ｂ）  メチル（１−アミノ−２(Ｓ)−フェネチル）−（１(ＲＳ)−アセトキシ−２(Ｒ)−アミノ−２−フェンプロピル）−（ＲＳ）−ホスフィネート
メチル（１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２(Ｓ)−フェネチル）−（１(ＲＳ)−アセトキシ−２(Ｓ)−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェンプロピル）−（ＲＳ）−ホスフィネート（２.９ｇ、４.４ミリモル）を無水エタノール（１５ml）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％、１００mg）をこの溶液に添加し、これを５時間水素雰囲気下に撹拌した。同量の触媒を２時間後に再度添加した。その後、触媒を濾去し、溶液を濃縮し、残存物を酢酸エチル／メタノール勾配（４：１４：２）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。収量：１.６ｇ（３.９ミリモル）、９０％
FAB-MS（MeOH、NBA、LiCl）：m／e＝404（M＋Li+＝411、100％）
【００４８】
１５ｃ）  ７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),６(Ｓ)−ジベンジル−１,４−ジオキソ−１−メトキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン
メチル（１−アミノ−２(Ｓ)−フェネチル）−（１(ＲＳ)−アセトキシ−(２Ｒ)−アミノ−２−フェンプロピル）−（ＲＳ）−ホスフィネート（１.６ｇ、３.９ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（７２０mg、４.２ミリモル）を無水ジクロロメタン（５０ml）中で４５時間室温で撹拌し、次にこの混合物を濃縮した。精製のために、残存物を酢酸エチル／メタノール勾配（６：１４：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。収量：１.１４ｇ（２.７ミリモル）、７０％
MS（ES+）：m／e＝430（M＋H+＝431、100％）
【００４９】
１６）  ７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テトラベンジル−１,４−ジオキソ−１−メトキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン
水素化ナトリウム（５００mg）をジメチルスルホキシド（５０ml）に添加し、この混合物を１.５時間６５℃で撹拌した。７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),６(Ｓ)−ジベンジル−１,４−ジオキソ−１−メトキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン（１.１４ｇ、２.７ミリモル）を添加した後、１０分間放置し、次にベンジルブロミド（３ml）を滴下添加した。３０℃で１時間の後、酢酸を混合物に添加し、次にこれを酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出した。精製のために、酢酸エチル／メタノール勾配（２５：１４：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った。収量：１.０ｇ（１.６ミリモル）、６０％
FAB-MS（MeOH、NBA、LiCl）：m／e＝610（M＋Li+＝617、100％）
【００５０】
１７）  ７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テトラベンジル−１,４−ジオキソ−１−ヒドロキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン
７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テトラベンジル−１,４−ジオキソ−１−メトキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン（１.０ｇ、１.６ミリモル）をジオキサン（８ml）およびブロモトリメチルシラン（４ml）の混合物中で１〜２日間撹拌した。溶液を濃縮した後、残存物を４％酢酸を含有する酢酸エチル／メタノール勾配（４：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付すことにより精製を行った。収量：５３０mg（１.１ミリモル)、６５％
FAB-MS（MeOH、NBA、LiCl）：m／e＝582（M＋2Li+-H＝595、100％）
【００５１】
１８）  ２(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テトラベンジル−１,４−ジオキソ−１,７−（ＲＳ）−ジヒドロキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン
７−（ＲＳ）−アセトキシ−２(Ｓ),３,５,６(Ｓ)−テトラベンジル−１,４−ジオキソ−１−ヒドロキシ−１−ホスファ−３,５−ジアゼピン（５３０mg、１.１ミリモル）を無水ジクロロメタン（３ml）中に溶解し、この溶液を７８℃に冷却し、その後、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（２.５等量）を添加した。２時間後、メタノール（１ml）を添加し、次に混合物を酢酸エチルで希釈し、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液で抽出した。精製のために、４％酢酸を含有する酢酸エチル／メタノール勾配（５：１２：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーを行った。収量：４３０mg（０.８ミリモル）、７２％
FAB-MS（MeOH、NBA、LiCl）：m／e＝540（M＋2Li+-H＝553、100％）
【００５２】
１９）  ２,６−ジベンジル−３,５−（２−ナフチルメチル）−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）
この化合物は、２,６−ジベンジル−３,５−（２−ナフチルメチル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）から実施例１０ａと同様にして調製した。収率：９０％
MS（ES+）：m／e＝633（M＋Na+、10％）、611（M＋H+、30％）
1H-NMR（200MHz, CDCl3）：2.63-3.68(m, 6H, Ar-CH2およびP-CH)；3.40-3.69(m, 2H, N-CH2)；4.60-4.85(m, 2H, N-CH2)；6.62-7.88(m, 28H, Ar-H)
【００５３】
２０）  ２,５−ジベンジル−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）
この化合物は、ブロモトリメチルシランとの反応により、２,６−ジベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体、実施例２）から実施例１０ａと同様にして合成した。
MS（ES+）：m／e＝331（M＋H+、30％）
1H-NMR（200MHz, DMSO）：2.48-2.75(m, 2H, P-CH)；2.97-3.21(m, 4H, Ar-CH2)；4.87(d, 2H, NH)；7.10-7.39(m, 10H, Ar-H)
【００５４】
２１）  （〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−〔４−メトキシフェノキシメチルベンジル）−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）
この化合物は、２,６−ジベンジル−１−メトキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体、実施例２）および４−〔４−メトキシフェノキシ〕メチルフェニルブロモメタンから実施例８と同様にして合成した。収率：６７％
MS（FAB）：797.3（M＋H+）
1H-NMR（200MHz, CDCl3）：2.82-3.10(m, 4H, CH2-Ar)；3.15(d, 3H, OCH3)；3.30-3.55(m, 2H, P-CH)；3.75(s, 6H, OCH3)；3.75-4.00(m, 2H, N-CH2)；4.78-4.99(m, 2H, N-CH2)；5.00(d, 4H, CH2-O)；6.72-7.43(m, 26H, Ar-H)
【００５５】
２２）  （〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−ブロモメチルベンジル）−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）
この化合物は、（〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−（４−メトキシフェノキシメチルベンジル）−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）から実施例１０ｂと同様にして合成したが、ここでは実施例１０ｂとは異なり、溶液は７４時間０℃で撹拌した。収率：８８％
MS（FAB）：m／e＝MS（FAB）：699、1,697、1,695.1（M＋H+）
【００５６】
２３）  （〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−ヒドロキシメチルベンジル）−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（〔２Ｓ,６Ｓ〕と〔２Ｒ,６Ｒ〕のラセミ体）
（〔２Ｒ,６Ｓ〕）−ジベンジル−３,５−（４−ブロモメチルベンジル）−１−ヒドロキシ−３,５−ジアザ−４−オキソホスホリナン−１−オキシド（実施例２２）６mgをジオキサン／水１ml中に溶解し、炭酸カルシウム１３mgをこの溶液に添加した。次に混合物を３時間１１０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物に酢酸エチル１０mlを添加し、この混合物に１Ｎ塩酸０.３９mlを添加し、これを１０分間撹拌した。相を分離させ、交互に酢酸エチルおよび塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物をｎ−ペンタンで磨砕し、吸引濾過した。収量：４mg
MS（FAB）：593.2（M＋Na+）；571.2（M＋H+）
【００５７】
２４）  ＨＩＶプロテアーゼ阻害試験
ＨＩＶプロテアーゼ阻害試験をＥＰ０４２８８４９Ａ２に記載の通り実施した。以下に示すＩＣ50値は酵素の活性が１／２になるような濃度を示している。
実施例１９：ＩＣ50＝３２０nM
実施例１２：ＩＣ50＝４８００nM
実施例１３：ＩＣ50＝１８０００nM
実施例１０：ＩＣ50＝５００００nM
実施例２３：ＩＣ50＝２４０nM
【００５８】
【表１】
0003718262.tif 000007
【００５９】
【表２】
0003718262.tif 000008
【００６０】
【表３】
0003718262.tif 000009