(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0003634749.tif 000063
(式中、ｎは１または２の整数；
Ｚは酸素原子または硫黄原子；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって下記の群から選ばれる基：
ａ)水素原子、
ｂ)ハロゲン原子
ｃ)ハロゲン原子またはハロゲノベンゾイルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ｄ)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
ｅ)ニトロ基、
ｆ)１)低級アルキル基、２)低級アルカノイル基、３)ハロゲノベンゾイル基、４)低級アルコキシカルボニル基、５)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニル基、６)低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、７)チオフェンスルホニル基、８)低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、９)低級アルキル基、フェニル基、またはフェニル低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、１０)チアゾリニル基、および１１)低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
ｇ)カルボキシル基、
ｈ)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
ｉ)低級アルコキシカルボニル基、
ｊ)シアノ基、
ｋ)低級アルキルチオ基、
ｌ)低級アルカンスルホニル基、
ｍ)スルファモイル基、
ｎ)フェニル基、
ｏ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
ｐ)１)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基、２)ハロゲン原子、３)ホルミル基、および４)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリル基、
ｑ)チェニル基、
ｒ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、
ｓ)チアゾリル基、
ｔ)ピラゾリル基、
ｕ)ピラジニル基、
ｖ)ピリジル基、および
ｗ)水酸基
または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち２つはその末端で互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
Ｒ４は下記の群から選ばれる基：
ａ)カルボキシル基、
ｂ)１)ピリジル基、または２)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
ｃ)低級シクロアルコキシカルボニル基、
ｄ)水酸基または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、および
ｅ)テトラゾリル基；
Ｒ５は下記の群から選ばれる基：
ａ)水素原子、
ｂ)ニトロ基、
ｃ)低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、
ｄ)水酸基、
ｅ)低級アルカノイル基、
ｆ)１)水酸基、または２)水酸基または低級アルコキシ基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ｇ)低級アルコキシ基、
ｈ)ハロゲン原子、および
ｉ)２−オキソピロリジニル基；
Ｒ６は下記の群から選ばれる基：
ａ)下記の群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよいフェニル基、
１)ハロゲン原子、
２)ニトロ基、
３)ホルミル基、
４)水酸基、
５)カルボキシル基、
６)ｉ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ) シアノ基、ｉｖ)ハロゲン原子、ｖ)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ｖｉ)ピリジル基、ｖｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、ｖｉｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、ｉｘ)低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、ｘ)低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、ｘｉ)ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、ｘｉｉ)フリル基、ｘｉｉｉ)チエニル基、およびｘｉｖ)低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
７)ｉ)ハロゲン原子、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル、ｉｖ)低級アルコキシ基、ｖ)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、フェニル基およびピリジル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、ｖｉ)低級アルキレンジオキシ基、オキソ基または水酸基で置換されていてもよいピペリジニル基、ｖｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ｖｉｉｉ)酸化されていてもよいチオモルホリノ基、ｉｘ)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ｘ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、およびｘｉ)低級アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
８)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステルで置換されていてもよい低級アルケニル基、
９)ｉ)フェニル基、ｉｉ)低級アルコキシカルボニル基、ｉｉｉ)低級アルカンスルホニル基、ｉｖ)低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、ｖ)低級アルカノイル基、ｖｉ)低級アルキル基、ｖｉｉ)低級アルケニル基、およびｖｉｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
１０)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
１１)ｉ)低級アルキル基、ｉｉ)ベンゾイル基、ｉｉｉ)低級アルコキシカルボニル基およびｉｖ)低級アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいスルファモイル基、
１２)低級アルケニルオキシ基、
１３)低級アルキレンジオキシ基、
１４)低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、
１５)低級アルカノイル基、
１６)シアノ基、
１７)低級アルキルチオ基、
１８)低級アルカンスルホニル基、
１９)低級アルキルスルフィニル基、および
２０)式：−(ＣＨ２)ｑ−Ｏ−で示される基(式中ｑは２または３の整数)、
ｂ)低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、
ｃ)下記群から選ばれる基で置換されていてもよいチエニル基、
１)ハロゲン原子、
２)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、
３)シアノ基、
４)ホルミル基、
５)低級アルコキシ基、および
６)低級アルカノイル基、
ｄ)ベンゾフラニル基、
ｅ)低級アルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、
ｆ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、および
ｇ)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリル基；
但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が置換するベンゼン環において、３位および５位、あるいは２位および４位はメチル基で置換されない)、
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
化学式が式(Ｉ−Ａ)：
【化２】
0003634749.tif 000064
(式中、記号は請求項１と同じである)
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が置換するベンゼン環において、２位および６位の少なくとも１つは置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化学式が式(Ｉ−Ｂ)：
【化３】
0003634749.tif 000065
(式中、記号は請求項１と同じである)
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が下記の基から選ばれる基：
ａ)水素原子、
ｂ)ハロゲン原子、
ｃ)カルボキシル基、
ｄ)カルバモイル基、
ｅ)ニトロ基、
ｆ)１)低級アルキル基、２)低級アルカノイル基、３)ハロゲノベンゾイル基、４)低級アルコキシカルボニル基、５)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニル基、６)低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、７)チオフェンスルホニル基、８)低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、９)低級アルキル基、フェニル基、またはフェニル低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、１０)チアゾリニル基、および１１)低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
ｇ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
ｈ)１)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基、２)ハロゲン原子、３)ホルミル基、および４)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリル基、
ｉ)チエニル基、
ｊ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、
ｋ)チアゾリル基、
ｌ)ピラゾリル基、
ｍ)ピラジニル基、および
ｎ)ピリジル基；
Ｒ２が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子；
Ｒ３が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子；
Ｒ６が２位、４位、および／または６位が下記の群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基：
１)ハロゲン原子、
２)ｉ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ)シアノ基、ｉｖ)ハロゲン原子、ｖ)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ｖｉ)ピリジル基、ｖｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、ｖｉｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、ｉｘ)低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、ｘ)低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、ｘｉ)ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、ｘｉｉ)フリル基、ｘｉｉｉ)チエニル基、およびｘｉｖ)低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
３)ｉ)ハロゲン原子、ｉｉ)水酸基、ｉｉｉ)カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル、ｉｖ)低級アルコキシ基、ｖ)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、フェニル基およびピリジル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、ｖｉ)低級アルキレンジオキシ基、オキソ基または水酸基で置換されていてもよいピペリジニル基、ｖｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ｖｉｉｉ)酸化されていてもよいチオモルホリノ基、ｉｘ)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ｘ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、およびｘｉ)低級アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
４)ｉ)フェニル基、ｉｉ)低級アルコキシカルボニル基、ｉｉｉ)低級アルカンスルホニル基、ｉｖ)低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、ｖ)低級アルカノイル基、ｖｉ)低級アルキル基、ｖｉｉ)低級アルケニル基、およびｖｉｉｉ)低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
５)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、および
６)ｉ)低級アルキル基、ｉｉ)ベンゾイル基、ｉｉｉ)低級アルコキシカルボニル基およびｉｖ)低級アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいスルファモイル基；
である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が下記の群から選ばれる基：
ａ)水素原子、
ｂ)ハロゲン原子、
ｃ)低級アルキル基、
ｄ)低級アルコキシ基、
ｅ)ニトロ基、
ｆ)１)低級アルキル基、２)低級アルカノイル基、３)低級アルコキシカルボニル基、４)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニル基、５)低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、６)チオフェンスルホニル基、７)低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、８)低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、および９)低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
ｇ)カルボキシル基、
ｈ)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
ｉ)低級アルカンスルホニル基、
ｊ)スルファモイル基、
ｋ)フェニル基、
ｌ)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
ｌ)低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
ｍ)チエニル基、
ｎ)低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、
ｏ)チアゾリル基、
ｐ)ピラゾリル基、
ｑ)ピラジニル基、
ｒ)ピリジル基、および
ｓ)水酸基；
Ｒ２が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ３が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ４がａ)カルボキシル基、ｂ)低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、またはｃ)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
Ｒ５が下記群から選ばれる基：
ａ)水素原子、
ｂ)低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、
ｃ)低級アルカノイル基、
ｄ)１)水酸基、または２)水酸基または低級アルコキシ基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ｅ)低級アルコキシ基、および
ｆ)ハロゲン原子；
Ｒ６が下記群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよいフェニル基：
ａ)ハロゲン原子、
ｂ)ホルミル基、
ｃ)水酸基、
ｄ)１)カルボキシル基、２)水酸基、３)シアノ基、４)ハロゲン原子、５)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、６)ピリジル基、７)フェニル基、８)チエニル基、または９)低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
ｅ)１)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよいアミノ基、２)低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいピペリジニル基、３)低級アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、４)硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基、５)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、６)オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、または７)低級アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ｆ)１)低級アルコキシカルボニル基、２)低級アルカンスルホニル基、３)低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、４)低級アルカノイル基、５)低級アルキル基、６)低級アルケニル基、または７)低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基で置換されていてもよいアミノ基、
ｇ)１)低級アルキル基、２)ヒドロキシ低級アルキル基、３)モルホリノ低級アルキル基、４)フェニル低級アルキル基、または５)低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
ｈ)低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
ｉ)低級アルケニルオキシ基、
ｊ)低級アルキレンジオキシ基、
ｋ)シアノ基、
ｌ)低級アルキルチオ基、および
ｍ)低級アルカンスルホニル基；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が１)水素原子、２)ハロゲン原子、３)低級アルカノイルアミノ基、４)低級アルコキシカルボニルアミノ基、５)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、６)低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンスルホニルアミノ基、７)チオフェンスルホニルアミノ基、８)低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいウレイド基、９)低級アルキルチオウレイド基、または１０)低級アルキルスルファモイルアミノ基；
Ｒ２がハロゲン原子；
Ｒ３が水素原子またはハロゲン原子；および
Ｒ６が１)低級アルコキシ基、２)低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、ピペリジニル基、低級アルキルピペリジニル基、モルホリノ基、低級アルキルモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、低級アルキルピペラジニル基、低級アルカノイルピペラジニル基、およびピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、３)低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、および４)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基；
である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子；Ｒ３がハロゲン原子；およびＲ６が２−低級アルコキシフェニル基、２,６−ジ低級アルコキシフェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[[Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ]低級アルキル]フェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[(４−低級アルキル−１−ピペラジニル)低級アルキル]フェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[１−ピペリジニル低級アルキル]フェニル基、２,６−ジ低級アルコキシ−４−[Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)カルバモイル]フェニル基または２,６−ジ低級アルコキシ−４−[(モルホリノ)低級アルキル]フェニル基：
である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
低級アルコキシ基がメトキシである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(ピペリジノメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−[(４−メチルピペラジニル)アミノ]フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(モルホリノメチル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−[２,６−ジメトキシ−４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェニル]−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２−エトキシ−６−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジフルオロベンゾイル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,３−メチレンジオキシ−６−メトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−３−(１−ヒドロキシエチル)−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−(２,６−ジクロロベンゾイル)−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;
Ｎ−[２,６−ジクロロ−４−[(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]ベンゾイル]−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン;または
Ｎ−[２,６−ジクロロ−４−[(２−チエニルスルホニル)アミノ]ベンゾイル]−４−(２,６−ジメトキシフェニル)−Ｌ−フェニルアラニン、
またはその低級アルキルエステル、
または薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
(１)式(ＩＩ)：
【化４】
0003634749.tif 000066
(式中、記号は請求項１と同じである)
で示される化合物、その塩、またはその反応誘導体を、式(ＩＩＩ)：
【化５】
0003634749.tif 000067
(式中、Ｒ４ａはエステル基であり；他の記号は請求項１と同じである)
で示される化合物、またはその塩と縮合させ、
(２)要すれば、そのエステル基をカルボキシル基に変換し、および
(３)さらに要すれば、得られた化合物のカルボキシル基をエステル基、アミド基、テトラゾリル基、またはその薬理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式(Ｉ)：
【化６】
0003634749.tif 000068
(式中、記号は請求項１と同じである。但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が置換するベンゼン環において、３位および５位、あるいは２位および４位はメチル基で置換されない)、
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の製法。
【請求項１２】
(１)式(ＩＶ)：
【化７】
0003634749.tif 000069
(式中、Ｘ１は脱離基であり、Ｒ４ａはエステル基であり、他の記号は請求項１と同じである)
で示される化合物と、式(Ｖ)：
【化８】
0003634749.tif 000070
(式中、Ｒ６は請求項１と同じである)
で示される化合物を反応させ、
(２)要すれば、そのエステル基をカルボキシル基に変換し、および
(３)さらに要すれば、得られた化合物のカルボキシル基をエステル基、アミド基、またはその薬理学的に許容される塩に変換させることを特徴とする、式(Ｉ)：
【化９】
0003634749.tif 000071
(式中、記号は請求項１と同じである。但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が置換するベンゼン環において、３位および５位、あるいは２位および４位はメチル基で置換されない)、
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の製法。
【請求項１３】
(１)式(ＩＶ)：
【化１０】
0003634749.tif 000072
(式中、Ｘ１は脱離基であり、Ｒ４ａはエステル基であり、他の記号は請求項１と同じである)
で示される化合物を対応する有機スズ化合物に変換し、
(２)有機スズ化合物を式(ＶＩＩＩ)：
Ｒ６−Ｘ      (ＶＩＩＩ)
(式中、Ｘは脱離基、およびＲ６は請求項１と同じである)
で示される化合物と反応させ、
(３)要すれば、そのエステル基をカルボキシル基に変換し、および
(４)さらに要すれば、得られた化合物のカルボキシル基をエステル基、アミド基、またはその薬理学的に許容される塩に変換することを特徴とする、式(Ｉ)：
【化１１】
0003634749.tif 000073
(式中、記号は請求項１と同じである。但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が置換するベンゼン環において、３位および５位、あるいは２位および４位はメチル基で置換されない)
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は喘息、糖尿病、リューマチ関節炎、炎症性腸疾患、およびこれら以外に胃腸管や他の上皮組織（例えば皮膚、尿道、気管、関節滑膜）における白血球浸潤が関与する病態の治療に有効な、α４β７を含むα４介在接着阻害剤である分子を含む医薬組成物に関する。
本発明の阻害剤はまた、肺、血管、心臓および神経系など、上皮組織以外の組織、および腎臓、肝臓、膵臓および心臓等の移植された器官における白血球浸潤が関与する病態の治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
白血球の内皮細胞または細胞外マトリックスプロティンへの接着は、免疫および炎症の主要なプロセスであり、多数の接着相互反応が関与している。このプロセスの最初の事象は、インテグリンアビジチー（親和性）の変化による白血球のローリングであり、これが次なる堅固な接着となる（バッチャー、Ｃｅｌｌ， ６７：１０３３−１０３６（１９９１）；ハーラン、Ｂｌｏｏｄ， ３：５１３−５２５（１９８５）；ヘムラー、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ８：３６５−４００（１９９０）；オズボーン、Ｃｅｌｌ， ６２：３−６（１９９０）；シミズら、Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， １１４：１０９−１４３（１９９０）；スプリンガー、Ｎａｔｕｒｅ， ３４６：４２５−４３４（１９９０）；スプリンガー、Ｃｅｌｌ， ７６：３０１−３１４（１９９４）を参照）。走化性因子（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ）に呼応して、白血球は２つの隣接した内皮細胞を介して、部分的に細胞外マトリックスプロティンフィブロネクチン（ＦＮ）（ワイナーら、Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １０５：１８７３−１８８４（１９８７）参照）およびコラーゲン（ＣＮ）（ボーンステインら、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ４９：９５７−１００３（１９８０）およびミラー、Ｋ．Ａ．ピエズおよびＡ．Ｈ．レジ編集、結合組織生化学（Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、“コラーゲンの化学およびその分布”、エウセヴィエル出版、アムステルダム、４１−７８（１９８３）参照）から成る組織に移住する。これらの反応に関与する重要な認識分子はインテグリン遺伝子スーパーファミリーに属する（ヘムラー、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ８：３６５−４００（１９９０）；ハイネス、Ｃｅｌｌ， ４８：５４９−５５４（１９８７）；シミズら、Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， １１４：１０９−１４３（１９９０）；およびスプリンガー、Ｎａｔｕｒｅ， ３４６：４２５−４３４（１９９０）参照）。
【０００３】
インテグリンは、アルファ（α）およびベータ（β）サブユニットと称される非共有結合で集合したサブユニットから構成される（ヘルマー、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ８：３６５−４００（１９９０）；ハイネス、Ｃｅｌｌ， ４８；５４９−５５４（１９８７）；シミズら、Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， １１４：１０９−１４３（１９９０）；およびスプリンガー、Ｎａｔｕｒｅ， ３４６：４２５−４３４（１９９０）参照）。現在のところ、１６個の異なるαサブユニットと結合して２２個の異なるインテグリンを形成する、８個のインテグリンβサブユニットが同定されている。最初にイールらによりクローン化（イールら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６６：１１００９−１１０１６（１９９１））されたβ７インテグリンサブユニットは白血球上のみで発現され、２個の異なるαサブユニット、α４（リュウーグら、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．， １１７：１７９−１８９（１９９２））とαＥ（サーフ−ベンスッサンら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２２：２７３−２７７（１９９２）およびキルシャウら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２１：２５９１−２５９７（１９９１））と結合することが知られている。αＥβ７ヘテロダイマーはその唯一のリガンドとしてＥ−カドヘリンを持つ。
【０００４】
α４β７複合体は３個の既知のリガンドを持つ（ＶＣＡＭ、ＣＳ−１、ＭＡｄＣＡＭ）。α４β７に対し唯一特異性を示すリガンドは粘膜指向細胞接着分子（Ｍｕｃｏｓａｌ Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ （ＭＡｄＣＡＭ））である（アンドリューら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５３：３８４７−３８６１（１９９４）；ブリスキンら、Ｎａｔｕｒｅ， ３６３： ４６１−４６４ （１９９３）；およびシャジャンら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５６：２８５１−２８５７（１９９６）参照）。ＭＡｄＣＡＭは腸間膜リンパ節内の集合リンパ小節高内皮小静脈、および消化管基底膜および乳腺小静脈に多く発現される（ベルグら、Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ．， １０５：５（１９８９））。インテグリンα４β７およびＭＡｄＣＡＭは正常腸への白血球移動の制御に重要であることが証明されている（ホルツマンら、Ｃｅｌｌ ５６： ３７ （１９８９））。
α４β７の第２のリガンドはコネクチィングセグメント１（ＣＳ−１）、ＦＮ Ａ鎖の別のスプライスされた領域である（グアンら、Ｃｅｌｌ， ６０：５３−６１（１９９０）およびワイナーら、Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １０９：１３２１−１３３０（１９８９）参照）。この別のスプライスされた領域内の細胞結合サイトは２５個のアミノ酸からなり、そのカルボキシ末端アミノ酸残基、ＥＩＬＤＶＰＳＴは認識モティーフ（ＭＯＴＩＦ）を形成する（コモリヤら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６６：１５０７５−１５０７９（１９９１）およびワイナーら、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．， １１６：４８９−４９７（１９９２）参照）。
【０００５】
α４β７の第３のリガンドは、内皮細胞上に発現されたサイトカイン誘導可プロティンである血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）である（エリセスら、Ｃｅｌｌ， ６０：５７７−５８４（１９９０）およびリューグら、Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １１７：１７９−１８９（１９９２）参照）。ＶＣＡＭおよびＣＳ−１ （エリセスら、Ｃｅｌｌ， ６０：５７７−５８４（１９９０）参照）はα４β７およびα４β１で共通する２個のリガンドである。ＭＡｄＣＡＭ、ＶＣＡＭおよびＣＳ−１がα４β７上の同じサイトに結合しているのかどうかは、明確ではない。モノクロナル抗体のパネルを用いて、アンドリューらは、α４β７とその３個のリガンドとの相互反応には、異なるが重複したエピトープが関与していることを示した（アンドリューら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ， １５３：３８４７−３８６１（１９９４））。
【０００６】
発明の有用性
インビトロおよびインビボでの多くの研究により、α４は多くの疾病の病因に重大な役割を担っていることが示されている。α４に対するモノクロナル抗体が様々な疾病モデルで試験されている。抗α４抗体の有効性は実験的自己免疫型脳脊髄炎のラットおよびマウスモデルで示された（バロンら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７７：５７−６８（１９９３）およびエドノックら、Ｎａｔｕｒｅ， ３５６：６３−６６（１９９２）参照）。かなりの数の研究により、アレルギー性気管におけるα４の役割評価がなされた（アブラハムら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９３：７７６−７８７（１９９４）；ボクナーら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７３：１５５３−１５５６（１９９１）；ワルシュら、Ｊ． Ｉｍｍｎｏｌ， １４６：３４１９−３４２３（１９９１）；およびウェグら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７７：５６１−５６６（１９９３）参照）。例えば、α４のモノクロナル抗体はいくつかの肺抗原攻撃モデルにおいて有効であった（アブラハムら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９３：７７６−７８７（１９９４）およびウェグら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １７７：５６１−５６６（１９９３）参照）。興味深いことに、遅延型応答の排除が存在しているにもかかわらず、細胞レクルートメントの妨害が、ある種の肺モデルには見られない（アブラハムら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９３：７７６−７８７（１９９４））。自然発生慢性大腸炎を発症するコットントップタマリン（Ｃｏｔｔｏｎ−ｔｏｐ ｔａｍａｒｉｎ）は抗α４抗体を投与すると、大腸炎の有意な軽減を示した（ベルら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５１：４７９０−４８０２（１９９３）およびポドルスキーら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９２：３７２−３８０（１９９３）参照）。α４に対するモノクロナル抗体は膵島炎を阻害し、非肥満糖尿病マウスの糖尿病の発病を遅らせる（バロンら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９３：１７００−１７０８（１９９４）；バークリーら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ４３：５２９−５３４（１９９４）；およびヤンら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９０：１０４９４−１０４９８（１９９３）参照）。α４が関与する他の疾病として、リュウマチ関節炎 （ラホンら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ８８：５４６−５５２（１９９１）およびモラレス−デュクレら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４９：１４２４−１４３１（１９９２）参照）および動脈硬化症（チブルスキーら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５１：７８８−７９１（１９９１）参照）が挙げられる。遅延型過敏反応（イセクズ、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４７：４１７８−４１８４（１９９１）参照）および接触過敏反応（キショルムら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２３：６８２−６８８（１９９３）およびファーグソンら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５０：１１７２−１１８２（１９９３）参照）も抗α４抗体により妨害される。疾病におけるα４のインビボでの研究の優れた考察としては、ロブら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９４：１７２２−１７２８（１９９５）を参照。
【０００７】
これらの研究は明白に様々な疾病においてα４を関係づけているが、見られる阻害がα４β１、α４β７、或いは両者を遮断することに依るものか否かは明白ではない。最近、α４β７複合体を認識する抗体（ヘスターベルグら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ （１９９７） 参照）、β７に対する抗体またはα４β１が結合しないＭＡｄＣＡＭに対する抗体（ピカレラら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５８： ２０９９−２１０６ （１９９７））を用いて、いくつかの研究がこの論点に向けられている。炎症腸疾患の霊長類モデルにおいて、α４β７複合体に対する抗体が炎症を改善し、下痢を減少することが判明した（ヘスターベルグら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， １１１：１３７３−１３８０（１９９６）参照）。別のモデルにおいて、β７またはＭＡｄＣＡＭに対するモノクロナル抗体が白血球の結腸へのレクルートメントを遮断し、ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＣＤ４＋細胞で再構成された重症複合免疫不全症マウス（ｓｃｉｄ ｍｉｃｅ）の結腸における炎症の程度を減少させた（ピカレラら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５８：２０９９−２１０６（１９９７）参照）。これは、消化管集合リンパ組織がβ７欠損マウスにおいてひどく損傷をうけているという事実と共に、α４β７が炎症性腸疾患の重要な仲介役であろうことを示唆している。
【０００８】
様々な白血球上でのα４β７の発現および発症組織におけるα４β７ポジティブ細胞の増加は、腸への移動に加えて炎症の他のサイトへの細胞レクルートメントにおいて受容体が重要な役割を担っていることを意味づける。ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、およびヒト末梢血からの好酸球はα４β７を高いレベルで発現することを示した（ピカレラら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５８：２０９９−２１０６（１９９７）参照）。α４β７発現Ｔ細胞数の増加がリュウマチ関節炎患者の滑膜内に認められ、α４β７の発現の増加がこの疾病の悪化および永続化に寄与していることが予測された（ラザロビッツら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５１：６４８２−６４８９（１９９３））。非肥満糖尿病マウスにおいて、ＭＡｄＣＡＭが膵臓内の炎症ランゲルハンス島の高内皮小静脈上に発現し、これはα４β７の糖尿病での役割を示唆している（ケルナーら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２６６：１３９５−１３９９（１９９４）参照）。リンパ球および好酸球上のα４β７の分布（イールら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５３：５１７−５２８（１９９４）参照）と、α４β７がヒト好酸球のＶＣＡＭ、ＣＳ−１およびＭＡｄＣＡＭへの接着を介在する事を示すインビトロでの研究結果は、共に、このインテグリンが喘息での標的分子であることを示唆する。集合的に、これらのデータはインテグリンα４β７が様々な炎症疾患において重要な役割を担っていることを示唆する。
【０００９】
ＭＡｄＣＡＭのＮ−末端ドメイン（ドメイン１）はＶＣＡＭおよびＩＣＡＭ両者のＮ−末端インテグリン認識ドメインと相同性を示す（ブリスキンら、Ｎａｔｕｒｅ， ３６３：４６１−４６４（１９９３）参照）。ＭＡｄＣＡＭの部位指向突然変異誘発性を用いて、Ｃ−Ｄループ内の３個の線状アミノ酸残基として、結合モチーフが第一ドメイン内で同定された（ビネイら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５７：２４８８−２４９７（１９９６）参照）。Ｌ４０、Ｄ４１およびＴ４２の突然変異はα４β７への結合能の完全損失を招き、これはＭＡｄＣＡＭ上のＬＤＴが結合ループに関与していることを示唆している（ビネイら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５７：２４８８−２４９７（１９９６）参照）。ＭＡｄＣＡＭ上のこの領域と、ＶＣＡＭまたはＣＳ−１などの他のインテグリンリガンドとの連帯により、Ｇ／Ｑ、Ｉ／Ｌ、Ｅ／Ｄ、Ｔ／ＳおよびＰ／Ｓ残基からなる保存結合モチーフまたは共通配列が存在することが証明される（ブリスキンら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５６：７１９−７２６（１９９６）参照）。このことはＬＤＴ含有の線状および環状ペプチドがインビトロでＭＡｄＣＡＭへの細胞接着を遮断することが示された事実からさらに支持される（シュロフら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｃｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ６：２４９５−２５００（１９９６）およびビネイら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５７：２４８８−２４９７（１９９６）参照）。
【００１０】
インビボでのインテグリンに対するモノクロナル抗体の使用により、多くのインテグリンが炎症および心臓血管障害、および臓器移植において実際に有効な治療標的であることが示されている。本発明の目的は、経口で生体利用可能な、非ペプチド性の、小分子のα４β７拮抗薬を明確にすることである。ＭＡｄＣＡＭ、ＶＣＡＭまたはＣＳ−１いずれかへのα４β７介在接着の強力な阻害剤で、炎症疾患の治療に有用な小分子を開示する。
【００１１】
略語：
ＢＯＰ−Ｃ１：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−エン
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｔｆ２Ｏ：無水トリフルオロメタンスルホン酸
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル（＝ＡｃＯＥｔ）
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｓａｔｄ．：飽和
【００１２】
さらに、以下の種々の用語が下記のような特定意味および解釈で用いられている。
アルキル、アルコキシ、アルキレンまたはアルカンに先だって用いられる「低級」とは、直鎖または分岐鎖の１〜６個の炭素数を含むことを意味し、アルカノイル、アルケニル、またはアルケニレンに先だって用いられる「低級」とは、直鎖または分岐鎖の２〜７個の炭素数を含むことを意味する。シクロアルキル、またはシクロアルコキシに先だって用いられる「低級」とは、３〜７個の炭素数を含むことを意味する。
【００１３】
「モルホリノ−低級アルキル」、「ヒドロキシ−低級アルコキシ」などの用語は、「ハイフン」の前の官能基が「ハイフン」に続く官能基の置換基であることを意味する。例えば、「ヒドロキシ−低級アルコキシ」は少なくとも一つのヒドロキシ置換基を含有する低級アルコキシ基を意味するものである。
【００１４】
「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」、「低級アルコキシ基で置換されたフェニル基」等の用語は、少なくとも一つの置換基を含む官能基を意味する。例えば、「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」とは、少なくとも一つのハロゲン原子を含有する低級アルキル基を意味し、「低級アルコキシ基で置換されたフェニル基」とは、少なくとも一つの低級アルコキシ基を含有するフェニルを意味する。このタイプの語法は本分野の技術者により解釈されているとおりであり、それゆえ、このタイプの命名法に若干異なる命名法およびこのタイプの命名法の組合せもまた当分野の技術者の通常の解釈の範囲内で解釈されるものである。依って、このタイプの命名法は、現実にあり得ないような分子または置換基になるような組み合わせには適用されるものではない。
【００１５】
発明の概要
本発明は式（Ｉ）：
【化１２】
0003634749.tif 000002
（式中、環Ａは芳香族炭化水素環あるいは複素環；
Ｑは結合手、カルボニル基、水酸基またはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキレン基、低級アルケニレン基、または−Ｏ−（低級アルキレン）−基；
ｎは０、１または２の整数；
Ｗは酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｎ＝ＣＨ−基；
Ｚは酸素原子または硫黄原子；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって下記の群から選ばれる基：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）置換または非置換低級アルキル基、
ｄ）置換または非置換低級アルコキシ基、
ｅ）ニトロ基、
ｆ）置換または非置換アミノ基、
ｇ）カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル、
ｈ）シアノ基、
ｉ）低級アルキルチオ基、
ｊ）低級アルカンスルホニル基、
ｋ）置換または非置換スルファモイル基、
ｌ）置換または非置換アリール基、
ｍ）置換または非置換複素環基、および
ｎ）水酸基、
または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち２つはその末端で互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
Ｒ４はテトラゾリル基、カルボキシル基またはそのアミドまたはエステル；
Ｒ５は下記の群から選ばれる基：
ａ）水素原子、
ｂ）ニトロ基、
ｃ）置換または非置換アミノ基、
ｄ）水酸基、
ｅ）低級アルカノイル基、
ｆ）置換または非置換低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシ基、
ｈ）ハロゲン原子、および
ｉ）２−オキソピロリジニル基；
Ｒ６は下記の群から選ばれる基：
ａ）置換または非置換フェニル基、および
ｂ）置換または非置換ヘテロアリール基；
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の治療有効量を含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明は式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、α４（α４β７およびα４β１を含む）介在細胞接着による病態の治療および予防方法に関する。
さらに本発明は、環Ａがベンゼン環のときは、その３位と５位、あるいは２位と４位がメチル基で置換されていないこと条件とする、式（Ｉ）の新規な化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明の新規化合物はその不斉炭素に基づく光学活性異性体として存在することがあり、本発明はこれらの異性体およびその混合物も包含する。
本発明の態様として、化合物の立体配置は限定されない。本発明の化合物は単一の配置またはいくつかの異なった配置の混合した化合物であってもよい。
【００１８】
上記式（Ｉ）中、「芳香族炭化水素環」とは、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フルオレン環等の、単環、２環または３環式の芳香族炭化水素環である。
【００１９】
上記式（Ｉ）中、「複素環」とは、ヘテロ原子を含有する単環、２環または３環であり、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、フタラジン環、イミダゾール環、イソキサゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンズアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピロール環、インドリン環、インダゾール環、イソインドール環、プリン環、モルホリン環、キノキサリン環、ベンゾチオフェン環、ピロリジン環、ベンゾフラザン環、ベンゾチアジアゾール環、チアゾリジン環、イミダゾチアゾール環、ジベンゾフラン環、およびイソチアゾール環がある。
【００２０】
上記式（Ｉ）中、「アリール基」とは、単環、２環または３環式の芳香族基をいい、例えば、フェニル基、ナフチル基、アンソリル基およびフルオレニル基がある。
【００２１】
上記式（Ｉ）中、「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子のヘテロ原子を含有する、単環、２環または３環式基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、ベンズアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、インドリニル基、インダゾリル基、イソインドリル基、プリニル基、モルホリニル基、キノキサリニル基、ベンゾチエニル基、ピロリジニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、チアゾリジニル基、イミダゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル基、イソチアゾリル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびテトラヒドロピラニル基である。
上記式（Ｉ）中、「ヘテロアリール基」は窒素原子、酸素原子および硫黄原子のヘテロ原子を含有する、単環、２環または３環式の芳香族基を意味し、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、およびテトラヒドロピラニル基以外の上記「複素環」である。好ましい「ヘテロアリール基」は、ピリジル基、チエニル基、ベンゾフラニル基、ピリミジル基、およびイソキサゾリル基である。
【００２２】
本発明の化合物（Ｉ）中、新規化合物は下記のものである。
【化１３】
0003634749.tif 000003
（式中、環Ａは芳香族炭化水素環あるいは複素環；
Ｑは結合手、カルボニル基、水酸基またはフェニル基で置換されていてもよい低級アルキレン基、低級アルケニレン基、または−Ｏ−（低級アルキレン）−基；
ｎは０、１または２の整数；
Ｗは酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｎ＝ＣＨ−基；
Ｚは酸素原子または硫黄原子；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって下記の群から選ばれる基：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）置換または非置換低級アルキル基、
ｄ）置換または非置換低級アルコキシ基、
ｅ）ニトロ基、
ｆ）置換または非置換アミノ基、
ｇ）カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル、
ｈ）シアノ基、
ｉ）低級アルキルチオ基、
ｊ）低級アルカンスルホニル基、
ｋ）置換または非置換スルファモイル基、
ｌ）置換または非置換アリール基、
ｍ）置換または非置換複素環基、および
ｎ）水酸基、
または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち２つはその末端で互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよく；
Ｒ４はテトラゾリル基、カルボキシル基またはそのアミドまたはエステル；
Ｒ５は下記の群から選ばれる基：
ａ）水素原子、
ｂ）ニトロ基、
ｃ）置換または非置換アミノ基、
ｄ）水酸基、
ｅ）低級アルカノイル基、
ｆ）置換または非置換低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシ基、
ｈ）ハロゲン原子、および
ｉ）２−オキソピロリジニル基；
Ｒ６は下記の群から選ばれる基：
ａ）置換または非置換フェニル基、および
ｂ）置換または非置換ヘテロアリール基；
ただし、環Ａがベンゼン環のときは、その３位および５位、または２位および４位はメチル基で置換されない）、
またはその薬理学的に許容される塩。
【００２３】
本発明の有効成分の好ましい立体配置は式（Ｉ−Ａ）で表される。
【化１４】
0003634749.tif 000004
（式中、記号は上記と同じである）
【００２４】
本発明の好ましい配置は、環Ａがベンゼン環のときは、その２位または６位の少なくともひとつは置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下記の群から選ばれる基、または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の２つは互いにその末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい、式（Ｉ）の化合物である。
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）置換または非置換低級アルコキシ基、
ｄ）ニトロ基、
ｅ）置換または非置換アミノ基、
ｆ）カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル、
ｇ）シアノ基、
ｈ）低級アルキルチオ基、
ｉ）低級アルカンスルホニル基、
ｊ）置換または非置換スルファモイル基、
ｋ）置換または非置換アリール基、
ｌ）置換または非置換複素環基、および
ｍ）水酸基。
【００２６】
本発明の有効成分のさらに好ましい配置は下記式（Ｉ−Ｂ）で表される。
【化１５】
0003634749.tif 000005
（式中、記号は上記と同じである）
【００２７】
本発明のさらに好ましい態様では、
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換複素環基；
Ｒ２が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子；
Ｒ３が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子；および
Ｒ６がその２位、４位、および／または６位が下記の群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基：
１）ハロゲン原子、
２）置換または非置換低級アルコキシ基、
３）置換または非置換低級アルキル基、
４）置換または非置換アミノ基、
５）置換または非置換カルバモイル基、および
６）置換または非置換スルファモイル基、
である。
【００２８】
本発明のさらに好ましい態様では、Ｒ６が下記の群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基である。
１）低級アルコキシ基、および
２）置換または非置換アミノ基、置換または非置換ピペリジニル基、置換または非置換モルホリノ基、置換または非置換ピペラジニル基、置換または非置換ピロリジニル基および置換または非置換イミダゾリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基。
【００２９】
本発明の他の態様では、
環Ａがベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、フラン環、イソキサゾール環、ベンゾフラン環、チオフェン環、ピロール環、またはインドール環；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下記の群から選ばれる基：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）ハロゲン原子またはハロゲノベンゾイルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ｄ）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
ｅ）ニトロ基、
ｆ）１）低級アルキル基、２）低級アルカノイル基、３）ハロゲノベンゾイル基、４）低級アルコキシカルボニル基、５）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニル基、６）低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、７）チオフェンスルホニル基、８）低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、９）低級アルキル基、フェニル基またはフェニル低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、１０）チアゾリニル基、および１１）低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
ｇ）カルボキシル基、
ｈ）低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
ｊ）シアノ基、
ｋ）低級アルキルチオ基、
ｌ）低級アルカンスルホニル基、
ｍ）スルファモイル基、
ｎ）フェニル基、
ｏ）オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
ｐ）１）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基、２）ハロゲン原子、３）ホルミル基、および４）水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピロリル基、
ｑ）チエニル基、
ｒ）低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、
ｓ）チアゾリル基、
ｔ）ピラゾリル基、
ｕ）ピラジニル基、
ｖ）ピリジル基、および
ｗ）水酸基；
Ｒ４が下記の群から選ばれる基：
ａ）カルボキシル基、
ｂ）１）ピリジル基、または２）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
ｃ）低級シクロアルコキシカルボニル基、
ｄ）水酸基または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、および
ｅ）テトラゾリル基；
Ｒ５が下記の群から選ばれる基：
ａ）水素原子、
ｂ）ニトロ基、
ｃ）低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、
ｄ）水酸基、
ｅ）低級アルカノイル基、
ｆ）１）水酸基、または２）水酸基または低級アルコキシ基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシ基、
ｈ）ハロゲン原子、
ｉ）２−オキソピロリジニル基；
Ｒ６が下記の群から選ばれる基：
ａ）下記群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよいフェニル基、      １）ハロゲン原子、
２）ニトロ基、
３）ホルミル基、
４）水酸基、
５）カルボキシル基、
６）ｉ）カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル、ｉｉ）水酸基、ｉｉｉ） シアノ基、ｉｖ）ハロゲン原子、ｖ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ｖｉ）ピリジル基、ｖｉｉ）低級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、ｖｉｉｉ）低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、ｉｘ）低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、ｘ）低級アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、ｘｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、ｘｉｉ）フリル基、ｘｉｉｉ）チエニル基、およびｘｉｖ）低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
７）ｉ）ハロゲン原子、ｉｉ）水酸基、ｉｉｉ）カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステル、ｉｖ）低級アルコキシ基、ｖ）低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、フェニル基およびピリジル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、ｖｉ）低級アルキレンジオキシ基、オキソ基または水酸基で置換されていてもよいピペリジニル基、ｖｉｉ）低級アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ｖｉｉｉ）酸化されていてもよいチオモルホリノ基、ｉｘ）低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、ｘ）オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、およびｘｉ）低級アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
８）カルボキシル基、またはそのアミドまたはエステルで置換されていてもよい低級アルケニル基、
９）ｉ）フェニル基、ｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、ｉｉｉ）低級アルカンスルホニル基、ｉｖ）低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、ｖ）低級アルカノイル基、ｖｉ）低級アルキル基、ｖｉｉ）低級アルケニル基、およびｖｉｉｉ）低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
１０）低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
１１）ｉ）低級アルキル基、ｉｉ）ベンゾイル基、ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基およびｉｖ）低級アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいスルファモイル基、
１２）低級アルケニルオキシ基、
１３）低級アルキレンジオキシ基、
１４）低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニルカルボニル基、
１５）低級アルカノイル基、
１６）シアノ基、
１７）低級アルキルチオ基、
１８）低級アルカンスルホニル基、
１９）低級アルキルスルフィニル基、および
２０）式：−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−で示される基（式中ｑは２または３の整数）、
ｂ）低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、
ｃ）下記群から選ばれる基で置換されていてもよいチエニル基、
１）ハロゲン原子、
２）水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、
３）シアノ基、
４）ホルミル基、
５）低級アルコキシ基、および
６）低級アルカノイル基、
ｄ）ベンゾフラニル基、
ｅ）低級アルコキシ基で置換されていてもよいピリミジニル基、
ｆ）低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、および
ｇ）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいピロリル基、
である。
【００３０】
本発明の好ましい態様では、
環Ａがベンゼン環；
Ｑが結合手；
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−；
Ｒ１が下記の群から選ばれる基：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）ニトロ基、
ｆ）１）低級アルキル基、２）低級アルカノイル基、３）低級アルコキシカルボニル基、４）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニル基、５）低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基、６）チオフェンスルホニル基、７）低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、８）低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、および９）低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
ｇ）カルボキシル基、
ｈ）低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
ｉ）低級アルカンスルホニル基、
ｊ）スルファモイル基、
ｋ）フェニル基、
ｌ）オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、
ｌ）低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
ｍ）チエニル基、
ｎ）低級アルキル基で置換されていてもよいイソキサゾリル基、
ｏ）チアゾリル基、
ｐ）ピラゾリル基、
ｑ）ピラジニル基、
ｒ）ピリジル基、および
ｓ）水酸基；
Ｒ２が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ３が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ４がａ）カルボキシル基、ｂ）低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、またはｃ）低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
Ｒ５が下記群から選ばれる基：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、
ｃ）低級アルカノイル基、
ｄ）１）水酸基、または２）水酸基または低級アルコキシ基で置換されたイミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、および
ｆ）ハロゲン原子；
Ｒ６が下記群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよいフェニル基：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）ホルミル基、
ｃ）水酸基、
ｄ）１）カルボキシル基、２）水酸基、３）シアノ基、４）ハロゲン原子、５）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、６）ピリジル基、７）フェニル基、８）チエニル基、または９）低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
ｅ）１）低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよいアミノ基、２）低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいピペリジニル基、３）低級アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、４）硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基、５）低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基またはフェニル低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、６）オキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基、または７）低級アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、
ｆ）１）低級アルコキシカルボニル基、２）低級アルカンスルホニル基、３）低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、４）低級アルカノイル基、５）低級アルキル基、６）低級アルケニル基、または７）低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基で置換されていてもよいアミノ基、
ｇ）１）低級アルキル基、２）ヒドロキシ低級アルキル基、３）モルホリノ低級アルキル基、４）フェニル低級アルキル基、または５）低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
ｈ）低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
ｉ）低級アルケニルオキシ基、
ｊ）低級アルキレンジオキシ基、
ｋ）シアノ基、
ｌ）低級アルキルチオ基、および
ｍ）低級アルカンスルホニル基、
である。
【００３１】
本発明のさらに好ましい態様では、
Ｒ１が１）水素原子、２）ハロゲン原子、３）低級アルカノイルアミノ基、４）低級アルコキシカルボニルアミノ基、５）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、６）低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンスルホニルアミノ基、７）チオフェンスルホニルアミノ基、８）低級アルキル基または低級アルキルフェニル基で置換されていてもよいウレイド基、９）低級アルキルチオウレイド基、または１０）低級アルキルスルファモイルアミノ基；
Ｒ２がハロゲン原子；
Ｒ３が水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ６が１）低級アルコキシ基、２）低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、ピペリジニル基、低級アルキルピペリジニル基、モルホリノ基、低級アルキルモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、低級アルキルピペラジニル基、低級アルカノイルピペラジニル基、およびピロリジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、３）低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、および４）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基、
である。
【００３２】
本発明のさらに好ましい態様では、Ｒ１が水素原子、Ｒ３がハロゲン原子、およびＲ６が２−低級アルコキシフェニル基、２，６−ジ低級アルコキシフェニル基、２，６−ジ低級アルコキシ−４−［［Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ］低級アルキル］フェニル基、２，６−ジ低級アルコキシ−４−［（４−低級アルキル−１−ピペラジニル）低級アルキル］フェニル基、２，６−ジ低級アルコキシ−４−［１−ピペリジニル低級アルキル］フェニル基、２，６−ジ低級アルコキシ−４−［Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル］フェニル基または２，６−ジ低級アルコキシ−４−［（モルホリノ）低級アルキル］フェニル基である。
【００３３】
本発明のさらに好ましい態様では、低級アルコキシ基がメトキシである。
【００３４】
本発明の有効成分として好ましい化合物は、
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（ピペリジノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（４−メチルピペラジニル）アミノ］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，３−メチレンジオキシ−６−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；または
Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
またはエチルエステル等のその低級アルキルステル、
またはその薬理学的に許容される塩である。
【００３５】
本発明の有効成分はそのエステル体またはアミド体として用いることができる。エステル体としては、ａ）１）ピリジル基、２）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、３）低級アルカノイルオキシ基、または４）アリール基で置換されていてもよい低級アルキルエステル；ｂ）低級アルケニルエステル；ｃ）低級アルキニルエステル；ｄ）低級シクロアルキルエステル；およびｅ）アリールエステルが挙げられる。アミド体としては、１）低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、水酸基または低級アルカンスルホニル基で置換されていてもよいアミド（−ＣＯＮＨ２）が挙げられる。
【００３６】
また、式（Ｉ）のエステルには、例えば、対応するカルボン酸に体内で変換され得るエステルが含まれ、そのようなエステルとしては、例えば、メチルエステルなどの低級アルキルエステル、アセトキシメチルエステルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル等が挙げられる。式（Ｉ）のアミドには、例えば、Ｎ−非置換アミド、Ｎ−低級アルキルアミドなどのＮ−モノ置換アミド、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）（低級アルキル）アミドなどのＮ，Ｎ−ジ置換アミド等が含まれる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩とは、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、硫酸塩）、有機酸との塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩）、無機塩基との塩（ナトリウム塩またはカリウム塩等のアルカリ金属との塩）またはアミンとの塩（アンモニウム塩）が挙げられる。
【００３８】
本発明の有効成分は遊離の形または薬理学的に許容される塩の形のいずれの形でもよい。
【００３９】
更に薬理学的に許容される塩としては、例えば無機酸または有機酸との酸付加塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、無機塩基、有機塩基、またはアミノ酸との塩（例えば、トリエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００４０】
有効成分は上記の化合物の治療上有効量および製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤される。
【００４１】
本発明の組成物は、ヒト等の哺乳動物におけるα４β１およびα４β７を含むα４接着介在病態、特にα４β７接着介在病態の治療または予防に使用できる。この方法は哺乳動物またはヒト患者に上記の化合物または組成物の治療上有効量を投与することを特徴とする。
【００４２】
本発明方法はリュウマチ関節炎、喘息、乾癬、湿疹、接触皮膚炎、および他の皮膚炎症疾患、糖尿病、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎症性腸疾患、および胃腸管または皮膚、尿道、気管、関節滑膜およびその他の上皮組織における、白血球浸潤が関与する上記以外の疾患等、炎症性疾患の治療または予防に使用できる。本方法は、好ましくは潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患の治療または予防に使用できる。
【００４３】
本発明はまたα４β７インテグリンを含むＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドを持つ細胞と、ＭＡｄＣＡＭ−１またはその一部（細胞外ドメイン）との相互反応を、細胞と本発明有効成分とを接触させることにより阻害する方法に関する。一態様として、本発明は、α４β７インテグリンを持つ第一の細胞と、ＭＡｄＣＡＭ（例えばＭＡｄＣＡＭを持つ第二の細胞）との、ＭＡｄＣＡＭ介在相互反応を、本発明の有効成分を第一の細胞と接触させることにより阻害する方法に関する。他の態様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する組織（例えば内皮細胞）への白血球レクルートメントを伴う疾病に苦しむ個体の治療方法に関する。
【００４４】
本発明の他の態様は、ＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する組織における白血球浸潤を伴う疾病に苦しむ個体の治療方法に関する。
【００４５】
本発明方法によれば、ＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドを持つ細胞を構造式（Ｉ）で示される阻害剤（１種または２種以上）の有効量と接触させる。ここで用いられる阻害剤はＭＡｄＣＡＭ−１とα４β７インテグリンを含むリガンドとの結合を阻害（減少または阻止）し、および／またはリガンドが仲介する細胞応答の誘発を阻害する化合物である。治療上有効量とは阻害量（例えばＭＡｄＣＡＭ−１リガンドを持つ細胞とＭＡｄＣＡＭ−１との接着を阻害するための充分量）をいう。ＭＡｄＣＡＭ−１リガンドは、ヒトα４β７インテグリン等のα４β７インテグリンや、マウスなどの他の種からのその相同体（マウスのα４βｐまたはＬＰＡＭ−１と称される）を含む。
【００４６】
例えば、自然にＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドを発現する、白血球（例えば、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球）等の細胞、あるいはＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドを発現する他の細胞（たとえば組換細胞）の、ＭＡｄＣＡＭ−１への接着は、本発明の方法により、インビトロおよび／またはインビボで阻害され得る。
【００４７】
他の局面として、本発明は、ＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する組織における白血球（例えば、リンパ球、単球）浸潤（白血球の組織内へのレクルートメントおよび／または蓄積を含む）を伴う疾病に苦しむ、ヒトや他の霊長類などの哺乳動物の個体の治療方法に関する。本方法は構造式（Ｉ）の阻害剤（１種または２種以上の阻害剤）の治療上有効量を個体に投与することを特徴とする。例えば、胃集合内皮細胞を含む胃腸管、他の粘膜組織、あるいは小腸大腸の固有層の細静脈、乳腺（泌乳乳腺）等のＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する組織（例えば、胃集合組織）における白血球浸潤を伴う疾病を含む、炎症性疾病が本方法により治療できる。同様に、白血球のＭＡｄＣＡＭ−１分子を発現する細胞（例えば、内皮細胞）への結合の結果としての、組織における白血球浸潤を伴う疾病に罹患した個体が本発明により治療できる。
【００４８】
このように治療できる疾病としては、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、直腸結腸切除後およびＩＢＤ後の回腸肛門吻合後の嚢炎（ｐｏｕｃｈｉｔｉｓ）、および白血球浸潤を伴う他の胃腸疾患、例えば、セリアック病、非熱帯スプルー、血清反応陰性関節炎を伴う腸疾患、リンパ球および移植片対宿主疾患などがある。
【００４９】
膵臓炎およびインスリン依存性糖尿病は本発明方法を用いて治療できる他の疾病である。ＭＡｄＣＡＭ−１は、ＢＡＬＢ／ｃマウスおよびＳＪＬマウスと同様、ＮＯＤ（非肥満糖尿病）マウスの外分泌膵臓におけるいくつかの血管に発現されることが報告されている。ＭＡｄＣＡＭ−１の発現はＮＯＤマウスの膵臓の炎症膵島内の内皮上に誘発され、ＮＯＤ膵島内皮に発現されたＭＡｄＣＡＭ−１は、膵島炎の初期段階での優れた指標である（ハニネンＡ．ら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９２：２５０９−２５１５（１９９３））。さらに、膵島内にα４β７を発現しているリンパ球の蓄積が観察され、ＭＡｄＣＡＭ−１はリンパ腫細胞の炎症膵島の血管へのα４β７を介した結合に関与している（ハニネンＡ．ら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９２：２５０９−２５１５（１９９３））。
【００５０】
本方法により治療できる粘膜組織を伴う炎症疾患の例として、乳腺炎（乳腺）、胆嚢炎、胆管炎、または胆管周囲炎（胆道および肝臓周囲組織）、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、喘息、および移植片対宿主疾患（例えば、胃腸管における）が挙げられる。また、過敏性肺炎、膠原病（ＳＬＥ、リウマチ関節炎における）、サルコイドーシス、および他の特発性病態等の間質性繊維症を起こす肺の慢性炎症性疾患も治療可能である。
【００５１】
α４β１インテグリン（ＶＬＡ−４）を認識する血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）はインビボの白血球レクルートメントにおいて役割を果たすことが報告されている（シルバーら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ９３：１５５４−１５６３（１９９４））。しかしながら、これらの治療標的は複数の器官の炎症過程に関与しているようであり、機能的遮断は全身性免疫不全を起こし得る。ＶＣＡＭ−１とは異なり、ＭＡｄＣＡＭ−１は優先的に胃腸管と粘膜組織に発現し、白血球上のα４β７インテグリンと結合し、これらの細胞が粘膜サイト、例えば胃腸壁の集合リンパ小節にホーミングするのに関与している（ハマンら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５２： ３２８２−３２９３ （１９９４））。ＭＡｄＣＡＭ−１のα４β７インテグリンとの結合の阻害剤としての本発明の有効成分は、例えば、接着がα４β１インテグリンのような他の受容体に仲介されている他の組織タイプに対しては影響が少ないので、副作用が少ない可能性を持っている。
【００５２】
ここに挙げられた望ましくない症状は本方法を用いることにより緩和される。該症状は不適当な細胞接着および／または細胞活性化により、α４β７インテグリンにより仲介される前炎症媒体を放出することにより派生する。そのような不適当な細胞接着または信号伝達は典型的には、内皮細胞表面上のＶＣＡＭおよび／またはＭＡｄＣＡＭの発現が増加する結果発生すると予想される。ＶＣＡＭ、ＭＡｄＣＡＭおよび／またはＣＳ−１の発現増加は正常な炎症応答または異常な炎症状態によるものであろう。
【００５３】
本発明方法は本発明化合物およびこの方法に有用な他の可能性のある拮抗薬の、インビトロまたはインビボでのＭＡｄＣＡＭ−１とＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドとの相互反応への阻害効果の評価に用いることができる。
治療の為の使用に適当な化合物は、適当な動物モデルを用いて、インビボで評価できる。適当な炎症動物モデルは開示されている。例えば、ＮＯＤマウスはインスリン依存性糖尿病の動物モデルである。ＣＤ４５ ＲＢＨｉ ＳＣＩＤモデルは、クローン病および潰瘍性大腸炎両者と類似性のあるマウスのモデルである（ポウリー、Ｆ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １：５５３−５６２（１９９４））。捕らえられたコットントップタマリン、アメリカ大陸の非ヒト霊長類種は、自然発生的に、しばしば慢性的に大腸炎を起こし、それは臨床的にまた組織学的にヒトにおける潰瘍性大腸炎に相似している（マダラ、Ｊ．Ｌ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ８８：１３−１９（１９８５））。タマリンモデルおよびＢＡＬＢ／ｃマウス（ＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム）誘発炎症モデル）を用いた他の胃腸炎症の動物モデル、ヒト炎症腸疾患の病変と相似の胃腸病変を起こすＩＬ−１０ノックアウトマウスが開示されている（ストローバー、Ｗ．およびアーンハルト、Ｒ．Ｏ．、Ｃｅｌｌ， ７５：２０３−２０５（１９９３））。
【００５４】
本発明方法によれば、阻害剤は単体でまたは他の薬理学的に活性な薬剤（たとえばスルファサラジン、抗炎症化合物、ステロイド剤、または他の非ステロイド性抗炎症化合物）と共に個体（人間等）に投与できる。化合物は他の薬剤の投与の前、同時に、または投与後に、ヒトα４β７等のＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドとのＭＡｄＣＡＭ−仲介結合を減少または阻止するための充分量を投与する。
【００５５】
有効成分の有効量は適当な経路で、単回投与または多回投与で投与できる。有効量は所望の治療効果および／または予防効果を達成するために充分な治療上有効量をいい、たとえばＭＡｄＣＡＭ−１のリガンドとのＭＡｄＣＡＭ仲介結合を減少または阻止するための充分量で、それにより白血球接着および浸潤、それに伴う細胞性応答を阻害する量である。本発明の有効成分の治療、診断または予防における適量は、本分野で既知の方法により決定でき、例えば、個人の年齢、感受性、耐性および全体的な状態により決定される。
【００５６】
本発明の有効成分またはその薬理学的に許容できる塩は、経口的または非経口的に投与でき、適当な医薬組成物として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤、注射剤、および吸入剤として常法により使用できる。
【００５７】
本発明の有効成分またはその薬理学的に許容できる塩の投与量は投与経路、患者の年齢、体重、病状により変わるが、しかし、一般的には、一日あたりの投与量は好ましくは約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００５８】
医薬組成物
前記のとおり、式（Ｉ）の有効成分は医薬組成物に製剤化できる。与えられた疾病の治療に式（Ｉ）の化合物が必要な場合を決定する際には、その対象となる疾病そのもの、その重篤度、および治療対象の年齢、性別、体重、および症状も考慮して決定されるべきものであり、担当する内科医の技術により決定されるものである。
【００５９】
医薬的使用に際して、治療効果を達成するために要する式（Ｉ）の化合物の投与量は、勿論、個々の化合物、投与経路、治療される患者、および治療される個々の病態または疾病により変動するであろう。上記のいずれかの疾病に罹患している、または罹患しているであろうと思われる哺乳動物のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩の１日当りの投与量は、式（Ｉ）の化合物に換算して、該哺乳動物の全身の体重１ｋｇ当り、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの間であり、全身投与の場合、哺乳動物体重１ｋｇあたり０．５〜１００ｍｇであり、最も好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの間であり、１日あたり２〜３回に分けて投与される。局所投与の場合は、例えば皮膚や眼への投与の場合は、適当な投与量は１ｋｇあたり化合物０．１μｇ〜１００μｇ、典型的には約０．１μｇ／ｋｇである。
【００６０】
経口投与の場合は、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、以下の項で特定されるが、しかし、好ましくは１ｋｇ当り１ｍｇ〜５０ｍｇの間であり、最も好ましくは、哺乳動物体重１ｋｇ当り５ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば、１〜１０ｍｇである。最も好ましくは、本発明範囲内の経口投与用医薬組成物の単位投与量は式（Ｉ）の化合物の約１．０ｇ以下を含有する。
通常の内科医または獣医は、治療を要する病状を予防または進行を抑えるための、式（Ｉ）の化合物の有効量を、容易に決定・処方することができるであろうと理解される。その工程において、内科医または獣医は最初は比較的低投与量を採用し、ついで最大応答が得られるまで、投与量を増やしていくことができる。
【００６１】
本発明の化合物および医薬組成物はここで記載の病態に罹患した患者に、該病態の好ましくない症状を完全にまたは部分的に緩和するために効果がある量を投与することができる。症状は不適当な細胞接着や細胞活性化により、α４β７インテグリンにより仲介される前炎症媒体を放出することにより、発症すると思われる。そのような不適当な細胞接着または信号伝達は、典型的には内皮細胞表面上のＶＣＡＭ−１および／またはＭＡｄＣＡＭの発現増加の結果によるものと予想される。ＶＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭおよび／またはＣＳ−１の発現増加は正常な炎症応答または異常な炎症状態によるものであろう。いずれの場合にも、本発明の化合物の有効量は、内皮細胞によるＶＣＡＭ−１および／またはＭＡｄＣＡＭの発現増加による細胞接着増加を減少させる。病態において観察される接着の５０％削減は接着の効果的減少と考えられる。さらに好ましくは、ｅｘ ｖｉｖｏにおける接着が９０％減少される。最も好ましくは、ＶＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭおよび／またはＣＳ−１相互反応に仲介される接着は有効投与量により完全に阻止される。臨床的には、いくつかのケースでは、化合物の効果は組織または病変サイトへの白血細胞浸潤の減少として観察される。ついで、治療効果を得るためには、本発明の化合物または組成物は望ましくない症状を緩和するために不適当な細胞接着または不適当な細胞活性化を減少または除去する為に効果的な量を投与する。
【００６２】
有効成分を単体で投与することは可能ではあるが、式（Ｉ）の有効成分および薬理学的に許容される担体を包含する医薬組成物として用いることが好ましい。そのような製剤は本発明のさらなる特色である。
【００６３】
ヒトおよび獣医学的医薬用途用の本発明の製剤は、式（Ｉ）の化合物、および薬理学的に許容される担体および時には、対象とした疾病または病態の治療に有効であると一般的に知られている他の治療有効成分から成る。担体は製剤の他の成分と適合し、受容者にとって有害ではないという点で、許容されるものでなければならない。
【００６４】
製剤としては、経口、肺、眼、直腸、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、関節内、局所、経鼻吸入剤（たとえばエアゾールと共に）、またはバッカル投与に適した製剤が挙げられる。そのような製剤には本分野で既知の持続製剤が含まれる。経口および非経口投与は好ましい投与体系である。
【００６５】
製剤は単位投与形が便利であり、製薬分野でよく知られたいずれの方法によっても調製できる。全ての方法は有効成分を、１つまたはそれ以上の補足成分である担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は有効成分を液体担体または細密に粉砕された固体担体、または両者と均一かつ完全に混合し、ついで、要すれば、生成物を所望の形に成形することにより、調製される。
【００６６】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤等のそれぞれ分離した単位形で、各単位形は予め決定された量の有効成分を、粉末、顆粒、または水性液体溶液または懸濁液の形で含有する。他の用途の製剤は非水性液体を含み、水中油乳剤や、油中水乳剤、エアゾール剤、クリーム剤または軟膏または要する患者に経皮的に有効成分を投与するための経皮パッチ剤への含浸剤の形がある。本発明組成物の有効成分はそれを必要とする患者にボーラス剤、舐剤、またはペースト剤の形でも投与できる。
【００６７】
フィラデルフィア製薬化学大学による“レミントン：薬学の化学と実践”、１９改訂版、ｃ．１９９５が、医薬組成物の解説書として、開業医に参照される。  本発明によれば、新規化合物（Ｉ）は下記の方法により調製できる。
【００６８】
製法Ａ
【化１６】
0003634749.tif 000006
（式中、Ｒ４ａはエステル基、および他の記号は前記と同じである）
【００６９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は以下の如く調製される。（１）式（ＩＩ）の化合物、その塩、またはその反応誘導体を式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩と縮合し、
（２）要すれば、式（Ｉａ）の化合物のエステル基をカルボキシル基に変換し、および
（３）さらに要すれば、得られた化合物のカルボキシル基をエステル基、アミド基、テトラゾリル基またはその薬理学的に許容される塩に変換する。
化合物（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の塩は、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩、バリウム塩やカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩が挙げられる。
【００７０】
（１）縮合反応は通常のアミド結合合成のための一般的な方法により行うことができる。
化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ）またはその塩との縮合反応は塩基の存在下または非存在下で、無溶媒下または適当な溶媒中で、縮合剤の存在下で行われる。
縮合剤は通常のアミド結合合成に用いることのできるものから選択することができ、例えばＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ試薬、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＣＤＩが挙げられる。
塩基は有機塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ３Ｎ）、水素化アルカリ金属（例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ）、炭酸アルカリ金属（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素アルカリ金属（例えばＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３）、アルカリ金属アミド（例えばＮａＮＨ２）、アルカリ金属アルコキシド（例えばＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ）、低級アルキルアルカリ金属塩（例えばｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ）、水酸化アルカリ金属（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ）、水酸化アルカリ土類金属（例えばＢａ（ＯＨ）２）が挙げられる。
溶媒は縮合反応を阻害しないものから選択され、例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはその混合溶媒が挙げられる。反応は０℃から室温下、好ましくは室温下で行われる。
【００７１】
化合物（ＩＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩ）の反応性誘導体、例えば、酸ハライド（例えば酸クロリド）、反応性エステル（例えばｐ−ニトロフェノールとのエステル）、無水物、他のカルボン酸との混合酸無水物（例えば酢酸との混合酸無水物）等との縮合反応は塩基の存在下または非存在下で無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。
塩基は有機塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｅｔ３Ｎ）、水素化アルカリ金属（例えば、ＮａＨ、ＬｉＨ）、炭酸アルカリ金属（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３）、アルカリ金属アミド（例えばＮａＮＨ２）、アルカリ金属アルコキシド（例えばＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ）、低級アルキルアルカリ金属塩（例えばｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ）、水酸化アルカリ金属（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ）、水酸化アルカリ土類金属（例えばＢａ（ＯＨ）２）等が挙げられる。
溶媒は縮合反応を阻害しないものから選択され、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエンまたはその混合溶媒が挙げられる。反応は−３０℃から１００℃の間で行われる。
【００７２】
（２）エステル基からカルボキシル基への変換は常法で行われ、除かれるエステル基の種類により選択される。例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどの塩基、またはＨＣｌなどの酸を用いた加水分解、ＴＦＡ等を用いた酸処理、パラジウム炭素などの触媒を用いた接触還元等が挙げられる。エステル基は通常のエステルから選ばれ、例えば、低級アルキルエステル、低級アルケニルエステル、低級アルキニルエステル、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、アリールエステル（例えば、フェニルエステル）等が挙げられる。
【００７３】
（３）カルボキシル基からエステル基、アミド基またはテトラゾリル基への変換、または化合物をその薬理学的に許容される塩への変換は常法により行われる。特に、カルボキシル基からエステル基またはアミド基への変換は製法Ａ−（１）の方法と同様に行われる。カルボキシル基からテトラゾリル基への変換は後記の工程Ｎで述べる。
【００７４】
製法Ｂ：
【化１７】
0003634749.tif 000007
（式中、Ｘ１は脱離基、および他の記号は前記と同じである）
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は以下の如く合成される。
（１）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させ、
（２）要すれば、式（Ｉａ）の化合物のエステル基をカルボキシル基に変換し、および
（３）さらに要すれば、得られた化合物のカルボキシル基をエステル基、アミド基、テトラゾリル基またはその薬理学的に許容される塩に変換する。
Ｘ１の脱離基としてはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００７６】
（１）カップリング反応は通常のアリールカップリング方法により行われる。例えば、スズキカップリング方法（スズキカップリング方法の参考：（ａ）スズキら、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８１， １１， ５１３、（ｂ） スズキ、Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ５７， １７４９−１７５８、（ｃ） スズキら、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．， １９９５， ９５， ２４５７−２４８３、（ｄ）シエーら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９２， ５７， ３７９−３８１、（ｅ）マーチンら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ， １９９３， ４７， ２２１−２３０）。
【００７７】
カップリング反応は、例えば室温から１００℃の間で、好ましくは、８０℃から１００℃の間で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび塩基（例えばＫ２ＣＯ３等の無機塩基）の存在下、有機溶媒中で行われる。有機溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、水またはその混合溶媒が挙げられる。
【００７８】
（２）エステル基からカルボキシル基への変換は製法Ａ−（２）と同様に行われる。
（３）カルボキシル基からエステル基、アミド基またはテトラゾリル基への変換、または化合物をその薬理学的に許容される塩への変換は製法Ａ−（３）と同様に行われる。
【００７９】
製法Ｃ：
【化１８】
0003634749.tif 000008
（式中、記号は前記と同じである）
【００８０】
式（Ｉ）の化合物はまた以下の如く合成される。
（１）化合物（ＩＶ）を対応する有機スズ化合物（例えば式（ＶＩＩ）の化合物）に変換し、
（２）化合物（ＶＩＩ）を式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ６−Ｘ      （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｘは脱離基、およびＲ６は前記と同じである）
で示される化合物と反応させ、
（３）要すれば、式（Ｉａ）の化合物のエステル基をカルボキシル基に変換し、および
（４）さらに要すれば、得られた化合物のカルボキシル基をエステル基、アミド基、テトラゾリル基またはその薬理学的に許容される塩に変換する。
脱離基Ｘとしてはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００８１】
（１）化合物（ＩＶ）から有機スズ化合物（ＶＩＩ）への変換は、例えば、化合物（ＩＶ）をヘキサアルキル二スズ（例えばヘキサメチル二スズ）と、室温から１５０℃、好ましくは８０℃から１１０℃の間で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび付加剤（例えばＬｉＣｌ）の存在下、有機溶媒中で行われる。有機溶媒としてはカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、ジオキサン、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、水またはその混合溶媒が挙げられる。
【００８２】
（２）カップリング反応は通常のアリールカップリング方法、例えばスティルカップリング方法（スティルカップリング方法の参照：スティルら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， ２５， ５０８ （１９８６））により行われる。
カップリング反応は、例えば室温から１５０℃の間、好ましくは、８０℃から１２０℃の間で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、有機溶媒中で行われる。有機溶媒としてはカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、水またはその混合溶媒が挙げられる。
【００８３】
（３）エステル基からカルボキシル基への変換は製法Ａ−（２）と同様に行われる。
【００８４】
（４）カルボキシル基からエステル基、またはアミド基、テトラゾリル基への変換、またはその薬理学的に許容される塩への変換は製法Ａ−（３）と同様に行われる。
【００８５】
化合物（ＩＶ）は式（ＩＩａ）：
【化１９】
0003634749.tif 000009
（式中、Ｙはハロゲン原子、および他の記号は前記と同じである）
で示される化合物と、式（ＩＩＩａ）：
【００８６】
【化２０】
0003634749.tif 000010
（式中、記号は前記と同じである）
で示される化合物またはその塩を、通常のペプチド合成方法により、上記の化合物（ＩＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩ）の反応性誘導体（例えば酸ハライド）との縮合反応と同様にして合成することができる。
【００８７】
化合物（ＩＶ）はまた下記の如く合成できる。
（１）化合物（ＩＩａ）を式（ＩＩＩｂ）：
【化２１】
0003634749.tif 000011
（式中、記号は前記と同じである）
で示される化合物またはその塩と上記と同様に縮合させ、
（２）得られた化合物のヒドロキシ基を常法により脱離基に変換させる。
例えば、ヒドロキシ基からトリフルオロメタンスルホニルオキシ基への変換は、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、ＤＩＥＡ）の存在下、有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦまたはその混合溶媒）中で行うことが出来る。
【００８８】
化合物（ＩＩＩ）は下記の如く合成できる。
（１）式（ＶＩａ）：
【化２２】
0003634749.tif 000012
（式中、Ｐはアミノ基の保護基、および他の記号は前記と同じ）
で示される化合物と化合物（Ｖ）を、スズキカップリング方法として知られている通常のアリールカップリング方法により縮合させ、
（２）得られた化合物のアミノ基の保護基を除く。
【００８９】
アミノ基の保護基は通常のアミノ基の保護基から選択され、例えば、置換または非置換アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）等が挙げられる。
【００９０】
アミノ基の保護基の除去は常法により行われ、その方法は除かれる保護基の種類によって選択されるべきであり、例えば、触媒（例えば、パラジウム炭素）を用いた接触還元、酸（例えばＴＦＡ）処理が挙げられる。
縮合反応は化合物（ＩＶ）と（Ｖ）のカップリング反応と同様に行われる。
【００９１】
Ｘ１がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物（ＶＩａ）は式（ＶＩｂ）：
【化２３】
0003634749.tif 000013
（式中、記号は前記と同じである）
で示される化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸を化合物（ＩＶ）の合成と同様にして合成することができる。
【００９２】
化合物（Ｖ）は常法により合成できる（参照：（ａ）クイヴィラら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９６１， ８３， ２１５９；（ｂ）ゲラルド、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｏｒｏｎ； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６１；（ｃ）ムタティース、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｂｏｒｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ； Ｗｉｌｅｙ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６７；（ｄ）アラマンサら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９４， １１６， １１７２３−１１７３６）：
【００９３】
（１）置換または非置換アリールリチウムまたは置換または非置換ヘテロアリールリチウムをトリメチルボレートと、−１００℃から室温の間で、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはその混合溶媒）中反応させ、
（２）得られた化合物を常法により加水分解する。
加水分解は室温下有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはその混合溶媒）中、温和酸（例えば、ＡｃＯＨまたはクエン酸）と水の存在下行われる。  本発明の目的化合物（Ｉ）は互いに変換できる。本発明の化合物（Ｉ）から他の本発明の化合物（Ｉ）への変換は、有機溶媒中、置換基の種類により下記の工程（工程Ａ−Ｋ）の一つを選択することにより行われる。有機溶媒は該工程を阻害しないものを選択する。
【００９４】
工程Ａ：カルボニル基の還元
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がヒドロキシメチルなどのヒドロキシ低級アルキル基または低級アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がカルボキシル基、ホルミル基、または低級アルキル−ＣＯ−である化合物（Ｉ）を、ボラン、水素化ホウ素アルカリ金属（例えば水素化ホウ素ナトリウム）などの還元剤を用い、０℃〜室温下、有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦまたはその混合溶媒）中、常法により還元することにより得られる。
【００９５】
工程Ｂ：ホルミル基の酸化
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がカルボキシル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がホルミル基である化合物（Ｉ）を酸化することにより得られる。酸化反応はＫＭｎＯ４などの酸化剤を用い、０℃〜５０℃、好ましくは３０℃〜５０℃で、アセトンなどの有機溶媒、水またはその混合溶媒中、常法により行われる
【００９６】
工程Ｃ：ニトロ基の還元
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がアミノ基であるかまたはアミノ基を有する化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がニトロ基であるかまたはニトロ基を有する化合物（Ｉ）を還元することにより得られる。還元反応は例えば１）ラネーニッケルやパラジウム炭素などの触媒を用い、水素雰囲気下、室温で、メタノールなどの有機溶媒、水、またはその混合溶媒中での接触還元、２）金属および無機酸、例えばＦｅ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２／ＨＣｌを用いた化学還元、または３）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４などの還元剤を用いた、メタノール、エタノール、水、またはその混合溶媒などの適当な溶媒中、または無溶媒下で、０℃から８０℃の温度での還元等、常法により行われる。
【００９７】
工程Ｄ：保護基の除法
（Ｄ−１）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がアミノ基であるかまたはアミノ基を有する化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がＮ−保護アミノ基であるかまたはＮ−保護アミノ基を有し、保護基がアミノ基の通常の保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、アリール基等である化合物（Ｉ）のアミノ基を脱保護することにより得られる。脱保護反応は、除かれる保護基の種類により選択された常法により行われ、例えば、１）パラジウム炭素などの触媒を水素雰囲気下で用いた接触還元、２）塩化水素またはＴＦＡなどによる酸処理、３）ピペリジンなどによるアミン処理、４）ウィルキンソン触媒などの触媒処理によって、室温下、または加熱下、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどの有機溶媒中、または無有機溶媒下で行うことができる。
【００９８】
（Ｄ−２）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がスルファモイル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がＮ−保護スルファモイル基であり、保護基がスルファモイル基の通常の保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基等である化合物（Ｉ）を脱保護することにより得られる。脱保護反応は、除かれる保護基の種類により選択された常法により行われ、例えば、ＴＦＡなどの酸で、室温下、ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中、または無溶媒下で行うことができる。
【００９９】
（Ｄ−３）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の置換基がカルボキシル基であるか、またはカルボキシル基を有する化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の置換基が保護されたカルボキシル基であるか、または保護されたカルボキシル基を有し、保護基がカルボキシル基の通常の保護基（例えば、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール低級アルキル基、アリール基等）である化合物（Ｉ）を脱保護することにより得られる。脱保護反応は、除かれる保護基の種類により選択された常法により行われ、例えば、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの塩基または塩酸などの酸を用いた加水分解、ＴＦＡ等の酸による処理、パラジウム炭素などの触媒を用いた接触還元で、室温下、メタノール、エタノール、ＴＨＦなどの有機溶媒中、または無溶媒下で行うことができる。
【０１００】
（Ｄ−４）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基が水酸基であるか、または水酸基を有する化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基が保護された水酸基であるか、または保護された水酸基を有し、保護基が水酸基の通常の保護基、例えば、メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等である化合物（Ｉ）を脱保護することにより得られる。脱保護反応は、除かれる保護基の種類により選択された常法により行われ、例えば、メトキシ基の脱メチル化はＢＢｒ３による処理、メトキシメチル基の除去は−７８℃から室温下、ＣＨ２Ｃｌ２やメタノールなどの有機溶媒中、塩酸処理により行うことができる。
【０１０１】
工程Ｅ：アミノ基のアシル化
（Ｅ−１）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がＮ−アシルアミノ基、例えば、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、３−クロロスルホニルウレイド基などのクロロスルホニルカルバモイルアミノ基、３−低級アルキルウレイド基などの低級アルキルカルバモイルアミノ基、３−（置換または非置換アリール）ウレイド基などの置換または非置換アリールカルバモイルアミノ基、３−低級アルキルチオウレイド基、３−フェニル低級アルキルチオウレイド基などの置換または非置換低級アルキルチオカルバモイルアミノ基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がアミノ基である化合物（Ｉ）をＮ−アシル化することにより得られる。Ｎ−アシル化反応は、１）低級アルカノイルハライド、無水低級アルカン酸、低級アルキルクロロホルメートなどの低級アルキルハロゲノホルメート、アリールカルボニルハライド、クロロスルホニルイソシアネート、低級アルキルイソシアネート、置換または非置換アリールイソシアネートまたは低級アルキルイソシアネートなどのアシル化剤、または２）低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルカルバモイルアミノ基、置換または非置換アリールカルバモイルアミノ基、置換または非置換低級アルキルチオカルバモイルアミノ基を合成する場合は、ＣＤＩ、チオＣＤＩなどの縮合剤、および必要なアミンまたはアルコールを用いて、０℃〜１００℃、好ましくは室温から９０℃の間で、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジン、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、または非存在下、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、トルエン、アセトン、またはその混合溶媒などの有機溶媒中、常法により行われる。
【０１０２】
（Ｅ−２）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がメタンスルホニルアミノ基などのＮ−低級アルキルスルホニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基などのＮ−置換または非置換アリールスルホニルアミノ基、またはキノリノスルホニルアミノ基などのＮ−置換または非置換ヘテロアリールスルホニルアミノ基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がアミノ基である化合物（Ｉ）をＮ−スルホニル化することにより得られる。Ｎ−スルホニル化反応は、低級アルキルスルホニルハライド、置換または非置換アリールスルホニルハライドまたは置換または非置換ヘテロアリールスルホニルハライドを用いて、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、０℃から室温の間で、好ましくは室温下、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン、またはその混合溶媒などの有機溶媒中、常法により行われる。
【０１０３】
（Ｅ−３）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がウレイド基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基が３−クロロスルホニルウレイド基である化合物（Ｉ）を加水分解することにより得られる。加水分解はＬｉＯＨ、ＮａＯＨ等の塩基またはＨＣｌなどの酸を用いて、室温下、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、水またはその混合溶媒などの適当な溶媒中で行うことができる。
【０１０４】
工程Ｆ：水酸基のアルキル化
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基が置換または非置換ヘテロシクロアルキル低級アルコキシ基（例えば、置換または非置換ピペリジル低級アルコキシ基、置換または非置換ピロリジニル低級アルコキシ基）、アリール低級アルコキシ基、ヘテロアリール低級アルコキシ基（例えば、ピリジル低級アルコキシ基、置換または非置換チアゾリル置換アルコキシ基、置換または非置換イソキサゾリル低級アルコキシ基、置換または非置換チエニル低級アルコキシ基）、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ基などの置換または非置換低級アルコキシ基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がヒドロキシ基である化合物（Ｉ）をアルキル化し、ついで要すれば、カルボキシル基または水酸基の保護基を常法により脱保護することにより得られる。アルキル化反応は、置換基を有しないハロゲン化低級アルカン（例えば、沃化メチル）、または置換または非置換アリール基（例えば、ベンジルブロミドなどの非置換アリール低級アルキルハライド）、置換または非置換ヘテロアリール基（例えば、ピリジルメチルブロミド、イソキサゾリルメチルブロミド、チアゾリルメチルブロミドなどの置換または非置換ヘテロアリール低級アルキルハライド）、ヘテロシクロアルキル基（例えば、Ｎ−低級アルキルピロリジニル低級アルキルブロミド、Ｎ−低級アルキルピペリジル低級アルキルブロミドなどの置換へテロシクロアルキル低級アルキルハライド）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、ブロモ酢酸メチルなどのハロゲノアルカン酸低級アルキルエステル）、またはシアノ基（例えば、ブロモアセトニトリル）などの置換基を有したハロゲン化低級アルカンを用いて、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３等の塩基の存在下、室温から５０℃の間で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエンなどの有機溶媒中行われる。
【０１０５】
アルキル化反応はミツノブ反応などの通常のアルキル化法を用いて行うこともできる（ミツノブ反応の参照：（ａ）ミツノブ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １−２８， （１９８１）；（ｂ）ヒューズ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ４２， ３３５ （１９９２）；ミツハシら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ９４， ２６ （１９７２））。
【０１０６】
工程Ｇ：水酸基のハロゲン化反応
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がハロゲン化低級アルキル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がヒドロキシ低級アルキル基である化合物（Ｉ）をハロゲン化することにより得られる。ハロゲン化反応は、例えば、ＣＢｒ４などのテトラハロメタンとトリフェニルホスフィンを組み合わせて用い、室温下ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中で、常法により行うことができる。
【０１０７】
工程Ｈ：ハロゲン化アルキル基のアルコキシアルキル基への変換
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基が低級アルコキシ低級アルキル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がハロゲン化低級アルキル基である化合物（Ｉ）を、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属低級アルコキシドと、室温下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどの有機溶媒中反応させることにより得られる。
【０１０８】
工程Ｉ：カルボキシル基のカルバモイル基への変換
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の置換基がＮ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）（低級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−（モルホリノ低級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−（アリール低級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−低級アルカンスルホニルカルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、カルバモイル基などの置換または非置換カルバモイル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の置換基がカルボキシル基である化合物（Ｉ）を、置換または非置換アミン（例えば低級アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（低級アルキル）（低級アルキル）アミン、（ヒドロキシ低級アルキル）アミン、（モルホリノ低級アルキル）アミン、（アリール低級アルキル）アミン、ヒドロキシアミン、アンモニア）または低級アルカンスルホンアミドと縮合することにより得られる。
縮合反応は上記の化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の縮合反応と同様に、通常のペプチド合成反応により行うことができる。
【０１０９】
工程Ｊ：還元的アルキル化
（Ｊ−１）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がアミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基またはアリールアミノ低級アルキル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がホルミル基である化合物（Ｉ）を、対応するアンモニア、低級アルキルアミンまたはアリールアミンと還元的アルキル化することにより得られる。還元的アルキル化反応は、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤と、塩酸などの酸を、室温下、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、またはその混合溶媒などの有機溶媒中で用いて、常法により行うことができる。
【０１１０】
（Ｊ−２）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がアミノ基である化合物（Ｉ）を、還元的アルキル化することにより得られる。還元的アルキル化反応は、ホルムアルデヒド、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤および塩酸などの酸を、室温下、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンなどの有機溶媒中、または水、またはその混合溶媒中で用いて、常法により行うことができる。
【０１１１】
工程Ｋ：ウィティッヒ反応
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基が低級アルコキシカルボニルエテニル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がホルミル基である化合物（Ｉ）から、ウィティッヒ反応により得られる。ウィティッヒ反応は、例えば、トリフェニルホスホラニリデン酢酸低級アルキルエステルを用いて、５０℃から１００℃の温度下、トルエン、ＴＨＦなどの有機溶媒中で、常法により行うことができる。
【０１１２】
工程Ｌ：ハロゲン化アルキル基のアミノアルキル基への変換
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基が、置換または非置換アミノ基、置換または非置換ピペリジニル基、置換または非置換モルホリノ基、酸化されていてもよいチオモルホリノ基、置換または非置換ピペラジニル基、または置換または非置換ピロリジニル基で置換された低級アルキル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がハロゲン化低級アルキル基である化合物（Ｉ）を、室温下または冷却下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２などの有機溶媒中、または無溶媒下、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下または非存在下で、必要なアミンと反応させることにより行うことができる。
特に、Ｒ１およびＲ５が水素原子で、Ｒ２およびＲ３がハロゲン原子、およびＲ６が低級アルコキシ基と、置換または非置換アミノ基、置換または非置換ピペリジニル基、置換または非置換モルホリノ基、置換または非置換ピペラジニル基および置換または非置換ピロリジニル基から選ばれる基で置換された低級アルキル基で置換されたフェニル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１およびＲ５が水素原子で、Ｒ２およびＲ３がハロゲン原子、およびＲ６が低級アルコキシ基、およびハロゲノ低級アルキル基で置換されたフェニル基である化合物（Ｉ）を、置換または非置換アンモニア、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換モルホリン、置換または非置換ピペラジン、および置換または非置換ピロリジンなどの必要なアミンと反応させることにより得られる。反応は上記のとおり行うことができる。
【０１１３】
工程Ｍ：カルボニル基のチオカルボニル基への変換
Ｚが硫黄原子である化合物はＺが酸素原子である化合物（Ｉ）をローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）と、トルエン、キシレンなどの適当な有機溶媒中、５０℃から１５０℃の間で反応させることにより得られる。
【０１１４】
工程Ｎ：カルボキシル基のテトラゾリル基への変換
Ｒ４がテトラゾリル基である化合物（Ｉ）は、Ｒ４がカルボキシル基である化合物（Ｉ）から、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４１， １５１３−１５１８， １９９８に記載の方法により得られる。この工程の概略は下記の反応式に示す。
【化２４】
0003634749.tif 000014
【０１１５】
工程Ｏ：カルボキシル基からアルコキシカルボニル基への変換
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の置換基が、置換または非置換低級アルコキシカルボニル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の置換基がカルボキシル基である化合物（Ｉ）を、ハロゲノ低級アルコール、ピリジル低級アルコール、低級アルキルアミノ低級アルコール、低級アルコキシ低級アルコールなどの置換または非置換低級アルコールと縮合することにより得られる。
縮合反応は上記の製法Ａ−（３）と同様の通常のエステル合成の常法により行うことができる。
【０１１６】
工程Ｐ：水酸基の還元
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基が低級アルキル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がヒドロキシ−低級アルキル基である化合物（Ｉ）を還元することにより得られる。還元反応はシラン化合物（例えばＥｔ３ＳｉＨ）などの還元剤をＢＦ３、ＴｉＣｌ４などのルイス酸の存在下、アセトニトリル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦなどの適当な有機溶媒中、０℃から−７８℃の間の温度下用いることにより行われる。
【０１１７】
工程Ｑ：フェニル基のハロゲン化反応
Ｒ６が置換または非置換ハロゲノフェニル基である化合物（Ｉ）は、Ｒ６が置換または非置換フェニル基である化合物（Ｉ）を、Ｂｕ４ＮＢｒ３、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフレートなどのハロゲン化剤と、アセトニトリル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、室温下、または加熱下反応させることにより得られる。
【０１１８】
工程Ｒ：フェニル基のニトロ化反応
Ｒ６が置換または非置換ニトロフェニル基である化合物（Ｉ）は、Ｒ６が置換または非置換フェニル基である化合物（Ｉ）を、ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどの適当な溶媒中、室温から１００℃の温度で、硝酸と反応させることにより行うことができる。
【０１１９】
工程Ｓ：フェニル基のカルバモイルフェニル基への変換
Ｒ６が置換または非置換カルバモイルフェニル基である化合物（Ｉ）は、１）Ｒ６が置換または非置換フェニル基である化合物（Ｉ）を、クロロスルホニルイソシアネートと反応させ、２）得られた化合物を加水分解することにより得られる。化合物（Ｉ）とイソシアネート化合物との反応は、アセトニトリル、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、０℃から室温の間で行うことができる。加水分解はアセトニトリル、水などの適当な溶媒中、室温から１００℃の間で、塩酸、硝酸、硫酸などの酸と反応させて行うことができる。
【０１２０】
工程Ｔ：アルカノイル基のイミノアルキル基への変換
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基がヒドロキシイミノ低級アルキル基または低級アルコキシイミノ低級アルキル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、またはＲ６の置換基が低級アルカノイル基である化合物（Ｉ）を、ヒドロキシアミンまたは低級アルコキシアミンと、メタノール、エタノール、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨなどの低級アルコールやアセトニトリルなどの適当な溶媒中、ＮａＯＡｃなどの酢酸アルカリ金属などの塩基と、室温下または加熱下で反応させて得ることができる。
【０１２１】
工程Ｕ：ハロゲン原子の複素環基への変換
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が置換または非置換複素環基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２またはＲ３がハロゲン原子である化合物（Ｉ）を、置換または非置換ヘテロサイクリックボロン酸と、スズキカップリング法などの通常のアリールカップリング方法を用いて反応させることにより得られる。カップリング反応は製法Ａに記載の工程に従って行うことができる。
【０１２２】
工程Ｖ：硫黄原子の酸化
Ｒ６の置換基が低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、チオモルホリノ低級アルキルＳ−オキシド基、またはチオモルホリノ−低級アルキルＳ，Ｓ−ジオキシド基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ６の置換基が低級アルキルチオ基またはチオモルホリノ低級アルキル基である化合物（Ｉ）を、ｍＣＰＢＡ、過酸化水素、ＡｃＯＯＨ、ＰｈＣＯＯＨなどの過酸などの酸化剤と、ＣＨ２Ｃｌ２などの適当な溶媒中、室温下または冷却下で酸化することにより得られる。
【０１２３】
工程Ｗ：ヒドロキシ低級アルキル基のイミド化
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ６の置換基が、スクシンイミド基か低級アルキル基で置換されていてもよい２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル基で置換された低級アルキル基である化合物（Ｉ）は、対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ６の置換基がヒドロキシ低級アルキル基である化合物（Ｉ）をイミド化することにより得られる。イミド化反応は、その参照文献を工程Ｆで述べた、ミツノブ反応などの常法により行うことができる。反応は化合物（Ｉ）をジ低級アルキルアゾジカルボキシレート（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、トリ低級アルキル−またはトリアリールホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）およびスクシンイミド、低級アルキル基で置換されていてもよいヒダントインなどの必要なイミドと、ジエチルエーテルおよびＴＨＦなどの適当な有機溶媒中、−２０℃から５０℃の間で、反応させることにより行われる。
【０１２４】
本発明の有効成分は下記の実施例で例示されるが、これらに限定されるものではない。
実施例
実施例１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１Ａ）およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１Ｂ）
１）ピリジン（３．５８ｍＬ）をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（４．３６ｇ）／無水塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。溶液を０℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ）を撹拌しながら滴下した。添加を終えた後、氷浴を除き、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水、１Ｎ塩酸および水で順次洗浄した。生じた塩化メチレン溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液続いて水で最終的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、トルエン／酢酸エチル（９：１））で精製してＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（６．２ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ＋）。
２）２−メトキシベンゼンボロン酸（０．４４６ｇ）および無水炭酸カリウム（０．８４ｇ）のトルエン／ＤＭＦ（２５ｍＬ／２．５ｍＬ）混合物に窒素下で、上記で得た生成物（１．０ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４８ｇ）を加え、混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却、セライト濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１／３））精製を行なって、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．６４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物（２．９７ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。溶液を蒸発させた。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を蒸発させた。本工程をさらにもう１回繰り返し、最終的に残渣を高真空下で乾燥して４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・ＴＦＡ塩（２．９３ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２８６（ＭＨ＋）。
４）上記で得た生成物（２．３ｇ）のＤＩＥＡ（２．２４ｇ）を含有した塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃で、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（０．９９ｍＬ）溶液を撹拌しながら加えた。混合物を室温まで昇温させ、２４時間撹拌した。混合物を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄した。生じた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて、粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１／４））精製を行って、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．６４ｇ）（１Ａ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。
５）上記で得た生成物（０．１ｇ）をＴＨＦ／メタノール（５ｍＬ／２ｍＬ）混合液に溶解した。ＬｉＯＨ（モノ水和物、１４ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水で処理した。生じた混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発させてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０．０８ｇ）（１Ｂ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）。融点２１１℃。
【０１２５】
実施例２：Ｎ−［（Ｓ）−２−フェニルプロピオニル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩（０．０３ｇ）、（Ｓ）−２−フェニルプロピオン酸（０．０１４ｇ）、ＥＤＣ（０．０２ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０２１ｇ）およびＤＩＥＡ（０．０３４ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を蒸発させ、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄した。生じた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン／酢酸エチル（９：１））精製を行って、Ｎ−［（Ｓ）−２−フェニルプロピオニル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．０３１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（０．０３１ｇ）をＴＨＦ／メタノール（３ｍＬ／０．３ｍＬ）混合液に溶解した。２Ｎ ＬｉＯＨ（０．０７ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水で処理した。生じた混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発させて標記化合物（０．０２ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例３：Ｎ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）２，６−ジメトキシベンゼンボロン酸（０．５ｇ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶解した。該溶液に炭酸カリウム（０．７ｇ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（０．４ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．６ｇ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。生じた混合物を８０℃まで終夜加熱した。酢酸エチルおよび水を該混合物に連続して加えた。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））精製を行って、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３８０ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物にＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。過剰のＣＦ３ＣＯＯＨを減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて、４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２６０ｍｇ）を得た。
３）上記で得た生成物（１４０ｍｇ）を乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。該混合物にＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）および塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（７２μＬ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。塩化メチレンを加え、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））精製を行って、Ｎ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１６０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ＋）。
４）ＬｉＯＨ（モノ水和物、１２ｍｇ）の水（０．４ｍＬ）溶液を、上記で得た生成物（９０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。数滴のメタノールを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。過剰の有機溶媒を減圧下で除去し、残渣に水を加え、生じた溶液を１０％クエン酸で酸性化した。生じた固体を濾過して集め、水洗、乾燥して標記化合物（７０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４Ａ）および：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニン（４Ｂ）
１）２−チエニルボロン酸（１．１３５ｇ）および無水炭酸カリウム（２．２３ｇ）のトルエン／ＤＭＦ（７５ｍＬ／７．５ｍＬ）混合物に窒素下で、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（３．４２ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ）を加え、混合物を８０℃で２４時間加熱した。実施例１に示すとおりに通常のワークアップ後、粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：３））精製を行って、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．８１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（１．５３ｇ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウムで分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて４−（２−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。該遊離塩基を１０％塩酸のジエチルエーテル溶液で処理し、塩酸塩（１．０３６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２６２（ＭＨ＋）。
３）上記で得た塩酸塩（０．２ｇ）のＤＩＥＡ（０．４２ｍＬ）を含有した塩化メチレン（５ｍＬ）混合物に０℃で、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（０．１２ｍＬ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温まで昇温させ、２４時間撹拌し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサン（１：１：６））精製を行って、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１５ｇ）（４Ａ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ＋）。
４）上記で得た生成物（０．１ｇ）をＴＨＦ／メタノール（５ｍＬ／２ｍＬ）混合液に溶解させた。ＬｉＯＨ（モノ水和物、１４ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水で処理した。混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０．０８ｇ）（４Ｂ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０（ＭＨ＋）。
【０１２８】
実施例５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｄ−フェニルアラニン
１）塩化２，６−ジクロロベンゾイル（０．６８ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、Ｄ−チロシンメチルエステル・塩酸塩（１．０ｇ）溶液およびＤＩＥＡ（２．２６ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）の氷冷溶液に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｄ−チロシンメチルエステル（１．４６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９（ＭＨ＋）。
２）ピリジン（０．３３ｍＬ）を含有した、上記で得た生成物（０．５ｇ）の塩化メチレンの氷冷溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２７ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を２．５時間撹拌し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、トルエン／酢酸エチル（９：１））精製を行って、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｄ−チロシンメチルエステル（０．６５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１（ＭＨ＋）。
３）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９ｇ）を、２−メトキシベンゼンボロン酸（０．０８２ｇ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ）および上記で得た生成物（０．２１４ｇ）のトルエン／ＤＭＦ（４ｍＬ／０．４ｍＬ）懸濁液に窒素下で加えた。混合物を８０℃で２４時間加熱し、冷却、濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、トルエン／酢酸エチル（１０：１））精製を行って、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。
４）上記で得た生成物（９０ｍｇ）を、実施例１の製法の記載と同様な様式でＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）。融点１９５℃。
【０１２９】
実施例６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（２−メトキシフェニル）−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン
実施例５と同様の製法に従い標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）。融点１０４℃。
【０１３０】
実施例７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７Ａ）およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（７Ｂ）
１）１，３−ジメトキシベンゼン（４ｇ）を新たに蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。本溶液を−７８℃まで冷却し、該冷溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２４ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、１時間撹拌した。生じた混合物を再度−７８℃まで冷却し、（ＭｅＯ）３Ｂ（６．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を０．５時間撹拌し、酢酸でｐＨ４の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。該抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、２，６−ジメトキシベンゼンボロン酸を得、このものをさらに精製することなく用いた。
２）上記で得た生成物（０．３ｇ）および炭酸カリウム（０．５ｇ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に懸濁した。該混合物にＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．３ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３ｇ）および水（０．４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で６時間加熱した。冷却後、酢酸エチルおよび水を該混合物に加えた。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））精製を行って、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２ｇ）（７Ａ）を得た。
３）上記で得た生成物（０．１ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。該溶液に、ＬｉＯＨ（モノ水和物、１２ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液および数滴のメタノールを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水に溶解し、１０％クエン酸で酸性化した。分離した固体を濾過して集め、乾燥してＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニアラニン（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９（ｄｄ，１Ｈ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，６Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、７．１−７．５（ｍ，８Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）、４７２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３１】
実施例８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）塩化水素ガスをＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン（５ｇ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に吹込み、混合物を室温で終夜放置した。分離した固体を濾過して集め、エーテルで洗浄、風乾して４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩（３．４６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ＋）。
２）ＤＩＥＡ（６．１ｍＬ）を上記で得た塩酸塩（３．２ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。該混合物に、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（２．０ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を１Ｎ塩酸および酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄して蒸発させた。生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（４：１））精製を行って、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（３．９ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６ （ＭＨ＋）。
３）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６１ｇ）を、２−メトキシベンゼンボロン酸（１．５ｇ）、炭酸カリウム（２．８３ｇ）および上記で得た生成物（３．６５ｇ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）懸濁液にアルゴン下で加えた。混合物を８０℃で２４時間加熱し、冷却、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、該酢酸エチル溶液を水洗し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（４：１））精製を行って、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（２．１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）。
４）ＬｉＯＨ（モノ水和物、８２ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を上記で得た生成物（０．４ｇ）のＴＨＦ／メタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液に加え、混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解した。溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、分離した固体を濾過して集め、水洗、風乾して標記化合物を得た。
以下の化合物（実施例９〜１４）を実施例７と同様の製法により合成した。
【０１３２】
実施例９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４ （ＭＨ＋）、４７２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３３】
実施例１０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，３，６−トリメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４ （ＭＨ＋）、５０２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３４】
実施例１１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４ （ＭＨ＋）、５０２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３５】
実施例１２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９ （ＭＨ＋）、５０７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３６】
実施例１３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジエトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２ （ＭＨ＋）、５００（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３７】
実施例１４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８ （ＭＨ＋）、４８６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３８】
実施例１５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［Ｎ−（ｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
２−［Ｎ−（ｔ−ブチル）スルファモイル］ベンゼンボロン酸（０．４ｇ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶解した。本溶液に、炭酸カリウム（０．１ｇ）、Ｎ−（２，６−ジクロロンベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１ｇ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却後、酢酸エチルおよび水を混合物に加えた。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））精製を行って、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５８５ （［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１３９】
実施例１６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［Ｎ−（ｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［Ｎ−（ｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７５ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、本溶液にＬｉＯＨ（モノ水和物、１０ｍｇ）の水（０．４ｍＬ）溶液を加えた。数滴のメタノールを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、該残渣に水を加え、混合物を１０％クエン酸で酸性化した。分離した固体を濾過して集め、水洗、乾燥して標記化合物（６０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５４９ （ＭＨ＋）、５４７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４０】
実施例１７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−スルファモイルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［Ｎ−（ｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１３０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、本溶液にアニソール（２０μＭ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去してＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−スルファモイルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１００ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７ （ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（１００ｍｇ）を実施例１６の記載と同様の様式で加水分解して標記化合物（８０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３ （ＭＨ＋）、４９１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４１】
実施例１８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−スルファモイルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１００ｍｇ）を無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解した。本溶液に塩化ベンゾイル（５０μＬ）を加え、混合物を窒素下室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムを該混合物に加え、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））精製を行なってＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ−ベンゾイルスルファモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
２）上記で得た生成物を実施例１６の記載と同様の様式で加水分解して標記化合物（８０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５９５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４２】
実施例１９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ−アセチルスルファモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、塩化ベンゾイルをＡｃＣｌで置き換える以外は、実施例１８と同様の製法により合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３（［Ｍ−Ｈ］−）。
以下の化合物（実施例２０および２１）を、各々実施例１５および１６に略述した方法と同様の工程および脱保護により合成した。
【０１４３】
実施例２０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４４】
実施例２１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４５】
実施例２２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゼンボロン酸（０．３ｇ）を、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２７０ｍｇ）と実施例１５の記載と同様の方法によりカップリング反応させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２５０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５４３（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（４０ｍｇ）を実施例１６の記載と同様の様式で加水分解して標記化合物（３５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９（ＭＨ＋）、５２７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４６】
実施例２３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（９０ｍｇ）をＴＦＡ（１ｍＬ）を用いて室温で２時間処理した。過剰のＴＦＡを真空除去してＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・ＴＦＡ塩を得た。
２）生じたＴＦＡ塩を実施例１６の記載と同様の様式で加水分解を行なって標記化合物（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４２９（ＭＨ＋）。
【０１４７】
実施例２４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・ＴＦＡ塩（９０ｍｇ）を乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した。本溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８５μＬ）およびＭｓＣｌ（３０μＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
２）上記で得た生成物を実施例１６の記載と同様の様式で加水分解を行なって、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例２５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・ＴＦＡ塩（９０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（６０μＬ）およびＤＩＥＡ（１６０μＬ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、生じた混合物を水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
２）上記で得た生成物を実施例１６の記載と同様の様式で加水分解を行なって標記化合物（６０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例２６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・ＴＦＡ塩（９０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、本溶液にＤＩＥＡ（１６０μＬ）およびＣｌＣＯＯＭｅ（２０μＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。実施例２５に示した通常のワークアップ後、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
２）上記で得た生成物を実施例１６の記載と同様の様式で加水分解を行なって標記化合物（７０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例２７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・ＴＦＡ塩（９０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。本溶液に、ホルマリン（９６μＬ）、１Ｎ塩酸（２３４μＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（３６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでエタノール（０．５ｍＬ）および１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）の混合物（１：１）を加え、混合物を終夜撹拌した。さらに１Ｎ塩酸を加え、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
２）上記で得た生成物を実施例１６の記載と同様の様式で加水分解をして標記化合物（７０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例２８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ウレイドフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・ＴＦＡ塩（９０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。本溶液にクロロスルホニルイソシアネート（２２μＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。
２）残渣を実施例１６の記載と同様の様式で加水分解し、ＨＰＬＣ（溶出液、６０％アセトニトリル、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、４０％水）精製を行なって標記化合物（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例２９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−メトキシフェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）２−メトキシ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゼンボロン酸をＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとカップリング反応させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−メトキシフェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。該ボロン酸の合成および該カップリング反応を実施例７の記載と同様の様式で行なった。
２）上記で得た生成物を実施例７の記載と同様の様式で加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例３０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）ＢＢｒ３（１ｍＬ、１Ｍ塩化メチレン溶液）を、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２１５ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃で撹拌しながら加え、溶液を室温までゆっくりと昇温した。混合物を３時間撹拌し、エタノールで反応を停止させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（２：１））精製を行なってＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１０５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（０．０３ｇ）のＴＨＦ／メタノール（２ｍＬ／０．２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（モノ水和物、４ｍｇ）の水（０．２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解した。混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、沈殿した固体を濾過して集め、水洗、風乾して標記化合物（０．０２５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例３１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．１６ｇ、実施例８に記載のメチルエステル体と同様の方法で合成した）を無水塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＢＢｒ３（０．５６ｍＬ、１Ｍ塩化メチレン溶液）を加えた。混合物を０℃まで昇温させ、該温度で２時間撹拌した。引き続いて、混合物を室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））精製を行なってＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（０．０４ｇ）を実施例１の記載と同様の様式で加水分解を行なって標記化合物（３５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例３２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）実施例３０−１）で得た生成物（０．１ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に窒素下で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１１ｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（６１ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を５０℃で６時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（１：１））精製を行なってＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．８６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（０．８６ｇ）を実施例１の記載と同様の様式で加水分解して、標記化合物（０．６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例３３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（シアノメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
標記化合物を、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよびブロモアセトニトリルから出発して、実施例３２の記載と同様の様式で合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ＋）。
以下の化合物を、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから出発し、必要なハライド化合物と反応させ、類似の方法で得た。
【０１５７】
【表１】
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【０１５８】
実施例４５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ホルミルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ホルミルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、２−メトキシベンゼンボロン酸を２−ホルミルベンゼンボロン酸で置き換える以外は、実施例１と同様の順序に従って合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（５０．４ｍｇ）を、ＴＨＦ（１．３３ｍＬ）およびメタノール（２２０μＬ）混合液に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（２２０μＬ）を加え、生じた混合物を窒素下室温で２時間撹拌した。次いで水を加え、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化 （およそｐＨ２）し、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム次いでクロロホルム／メタノール（１０：１））精製を行なって標記化合物（４６．８ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例４６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［（フェニルアミノ）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ホルミルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４９．１ｍｇ）を、無水メタノール（１ｍＬ）および無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）混合液に溶解した。次いで、アニリン（５８．８μＬ）、塩酸（５３．８μＬ、４Ｍジオキサン溶液）および３Åモレキュラーシーブを加え、混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（４．０６ｍｇ）を加え、混合物をさらに７２時間撹拌した。反応を停止させるため、１Ｎ塩酸を用いて混合物のｐＨをおよそ２とした。混合物を水で希釈し、１Ｍ水酸化カリウムで中和した。次いで、このものを塩化メチレンで抽出し、集めた有機抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、塩化メチレン）精製を行なってＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（フェニルアミノ）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２１．２ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（２１．２ｍｇ）を、実施例１の記載と同様の様式で加水分解した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム／メタノール（１０：１））精製を行なって標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９（ＭＨ＋）。
以下の化合物（実施例４７および４８）を実施例４６の記載と同様の様式で合成した。
【０１６０】
実施例４７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（アミノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例４８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［（ベンジルアミノ）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例４９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（２−カルボキシエテニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ホルミルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５１．７ｍｇ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルエステル（７５．８ｍｇ）を無水トルエン（１ｍＬ）に溶解し、窒素下８０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、シリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（２：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［２−（メトキシカルボニル）エテニル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４８．０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（２６．４ｍｇ）を、実施例１の記載と同様の様式でＬｉＯＨ水和物（５当量）を用いて加水分解して、トランスおよびシス異性体の混合物（４：１）として標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例５０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）ＮａＢＨ４（２１ｍｇ）をＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ホルミルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２３ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。アセトンを用いて反応を停止させ、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１の記載と同様の様式で加水分解して標記化合物（０．２ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０（［Ｍ＋Ｌｉ］＋）。
【０１６４】
実施例５１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メトキシメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１５ｇ）、ＣＢｒ４（０．２２ｇ）およびＰＰｈ３（０．１７３ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）〜（８：１））精製を行なってＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（ブロモメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１２ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５２２（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（０．０４ｇ）およびＮａＯＭｅ（０．０４ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。水層を分離し、１Ｎ塩酸でｐＨ４に調節、酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（溶出液、６０％アセトニトリル、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、４０％水）精製を行なって、標記化合物（９．４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０１６５】
実施例５２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−カルボキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ホルミルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１０４ｍｇ）を、約４０℃にまで加温することによりアセトン（７００μＬ）に溶解した。次いで、４０℃に温めたＫＭｎＯ４（６１．２ｍｇ）のアセトン（９００μＬ）および水（１３０μＬ）混合溶液を１時間かけて加え、生じた混合物を同温度でさらに２時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を水に溶かし、１Ｎ塩酸でおよそｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を併せて、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（溶出液、トルエン次いでトルエン／酢酸エチル（２０：１〜３：１に勾配））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−カルボキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（８５．０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１の記載と同様の様式で加水分解して、標記化合物（３４．１ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例５３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−カルボキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５１．９ｍｇ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（２５．３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２０．２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２８．７μＬ）およびベンジルアミン（１４．４μＬ）を加えた。生じた混合物を窒素下室温で２０時間撹拌し、酢酸エチルを用いて希釈、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（１：１〜１：２））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４８．９ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１の記載と同様の様式で加水分解して、標記化合物（３４．２ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７（ＭＨ＋）。
以下の化合物（実施例５４〜５９）を、実施例５３の記載と類似の様式で合成した。
【０１６７】
実施例５４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例５５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例５６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例５７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例５８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例５９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５７０（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例６０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（カルバモイル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−カルボキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５２．６ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３６．１ｍｇ）を加え、混合物を窒素下室温で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２９％水溶液、１３５μＬ）を加え、混合物をさらに２２時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。該抽出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（溶出液、トルエン／酢酸エチル（１：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−カルバモイルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４８．１ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１の記載と同様の様式でＬｉＯＨ（３当量）を用いて加水分解して、標記化合物（４１．６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例６１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［（Ｎ−メタンスルホニル）カルバモイル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−カルボキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５７．０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２３．５ｍｇ）を加え、混合物を窒素下室温で２時間撹拌した。メタンスルホンアミド（１７．２ｍｇ）およびＤＢＵ（２７μＬ）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。次いで、混合物を４０℃まで加熱し、該温度で７時間撹拌し、室温まで冷却、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、塩化メチレン：メタノール（１００：１〜１０：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−［Ｎ−（メタンスルホニル）カルバモイル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３７．０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５４９（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１の記載と同様の様式でＬｉＯＨ（３当量）を用いて加水分解して、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３５（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例６２：Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、塩化２，６−ジクロロベンゾイルを２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドに置き換える以外は、実施例１−１）、２）、３）および４）に記載の方法と同様の様式で合成した。
２）次いで、上記で得た該メチルエステル体を実施例１−５）の記載と同様の様式で加水分解して、標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例６３：Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）ラネーニッケル（０．４ｍＬ、水に５０％分散）を、Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．０４ｇ）の無水メタノール（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物をＨ２雰囲気下室温で３．５時間撹拌した。次いで、混合物をセライト濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲリフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン／メタノール（１００：１〜２０：１））精製を行なって、Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（８８７ｍｇ）を合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９（ＭＨ＋）。上記化合物は４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩をＥＤＣおよびＨＯＢＴを用いて、実施例２の記載と類似の様式で４−アミノ−２−クロロ安息香酸とカップリング反応させることでも合成できる。
２）上記で得た生成物（５７．０ｍｇ）を、実施例１−５）の記載と同様の様式でＴＨＦ／メタノール混合液中、ＬｉＯＨを用いて加水分解した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解した。混合物を１０％クエン酸を用いておよそｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（溶出液、クロロホルム／メタノール（１０：１））精製を行なって、標記化合物（５３．９ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例６４：Ｎ−［２−クロロ−４−（メタンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５６．０ｍｇ）のＤＩＥＡ（６６．６μＬ）を含有した無水塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（２４μＬ）を加えた。生じた混合物を窒素下室温で３時間撹拌し、塩化メチレンで希釈、１Ｎ塩酸、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（溶出液、塩化メチレン）精製を行なって、Ｎ−［２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメタンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５９．４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５９５（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の様式でＬｉＯＨ（３当量）を用いて加水分解して、標記化合物（４３．４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ＋）。
以下の化合物（実施例６５〜６８）を実施例６４の記載と類似の様式で合成した。
【０１７８】
実施例６５：Ｎ−［２−クロロ−４−（トリフルオロメタンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７（ＭＨ＋）。ＭｅＳＯ２ＣｌをＣＦ３ＳＯ２Ｃｌに置き換えた。
【０１７９】
実施例６６：Ｎ−［２−クロロ−４−（エトキシカルボニルアミノ）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ＋）。ＭｅＳＯ２ＣｌをＥｔＯＣＯＣｌに置き換えた。
【０１８０】
実施例６７：Ｎ−［２−クロロ−４−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ＋）。ＭｅＳＯ２ＣｌをＡｃＣｌに置き換えた。
【０１８１】
実施例６８：Ｎ−［２−クロロ−４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５（ＭＨ＋）。ＭｅＳＯ２ＣｌをＰｈＳＯ２Ｃｌに置き換えた。
【０１８２】
実施例６９：Ｎ−（２−クロロ−４−ウレイドベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン。
１）クロロスルホニルイソシアネート（１６．４μＬ）をＮ−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５５．２ｍｇ）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、クロロホルム／メタノール）精製を行なった。
２）上記で得た生成物を実施例６４の記載と同様の様式でＬｉＯＨを用いて加水分解して標記化合物（２４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例７０：Ｎ−［２−クロロ−４−（３−メチルチオウレイド）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５５．１ｍｇ）のＤＩＥＡ（２２μＬ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を含有した無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、メチルイソチオシアネート（４３μＬ）を加えた。次いで、生じた混合物を窒素下９０℃で１日加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、塩化メチレン／メタノール（１５：１））精製を行なって、Ｎ−［２−クロロ−４−（３−メチルチオウレイド）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２２．７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を、実施例６４の記載と同様の様式で加水分解して、標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）。
【０１８４】
実施例７１：３−アセチル−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）３−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステルを、３−アセチル−Ｌ−チロシン（５ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液中に塩化水素ガスを吹込むことで合成した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（５ｇ）を、３−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステル（５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣を水および塩化メチレンで分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（４：１））精製を行なって、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アセチル−Ｌ−チロシンエチルエステル（４．３ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２（ＭＨ＋）。
２）無水ピリジン（１．１ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）を、上記で得た生成物（１．５ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃で攪拌下加えた。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１ｍＬ）を滴下し、混合物を室温までゆっくりと昇温し、２４時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アセチル−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンエチルエステル（２．５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
３）上記で得た生成物（０．３ｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を、２−メトキシベンゼンボロン酸（０．１３ｇ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ）のトルエン／ＤＭＦ（４／１ｍＬ）溶液に、窒素下で撹拌しながら加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ）を加え、混合物を８５℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（２．５：１））精製を行なって、３−アセチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．１８ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２（ＭＨ＋）。
４）上記で得た生成物（０．１８ｇ）のＴＦＡ／塩化メチレン（８ｍＬ、５０％ｖ／ｖ）溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、高真空下で乾燥して３−アセチル−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル・ＴＦＡ塩を得た。
５）上記で得た該ＴＦＡ塩の塩化メチレン（２ｍＬ）の氷冷溶液に、ＤＩＥＡ（２１３μＬ）、続いて塩化２，６−ジクロロベンゾイル（６５ｍＬ）／塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温まで昇温させ、２４時間撹拌した。実施例１−４）に記載の通り通常のワークアップ後、粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（３：１））精製を行なって、３−アセチル−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．１４２ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４（ＭＨ＋）。
６）上記で得た生成物（０．０５ｇ）を、実施例１−５）の記載と同様の製法でＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（４６．５ｍｇ）を得た。融点８７〜８９℃。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８６ （ＭＨ＋）。
【０１８５】
実施例７２：３−アセチル−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン
２−メトキシベンゼンボロン酸をベンゼンボロン酸に置き換える以外は、実施例７１の記載と同様の様式で、固体の標記化合物を得た。融点１０９〜１１１℃。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６（ＭＨ＋）。
【０１８６】
実施例７３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）ＮａＢＨ４（１２ｍｇ）を、３−アセチル−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．１ｇ）／メタノール（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（３：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（０．０４０ｇ）を、実施例１−５）の記載と同様の様式でＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。
【０１８７】
実施例７４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、実施例７３の記載と同様の方法で３−アセチル−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルから合成した。融点１１５〜１１７℃。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。
【０１８８】
実施例７５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メトキシ−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン（１０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に塩化水素を吹込むことで合成した。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１２．１ｇ）を、該エステルのＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３５．４ｍＬ）溶液に加え、混合物を５分間加温し、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を１Ｎ塩酸、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（１：１））精製を行なって、目的のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１３．４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２（ＭＨ＋）。
２）塩化２，６−ジクロロベンジル（１７．３ｇ）を、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．５ｇ）、炭酸カリウム（２．２２ｇ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（０．２９７ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈、エーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／塩化メチレン／酢酸エチル（５：５：１））精製を行なって、各々Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ビス（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．０ｇ、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６３０（ＭＨ＋））、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．３９ｇ、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０（ＭＨ＋））および、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．４５ｇ、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０（ＭＨ＋））を得た。
３）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．４５ｇ）、炭酸カリウム（０．１９９ｇ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（０．０３５ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）懸濁液に沃化メチル（０．０７２ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を併せて硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン／塩化メチレン／酢酸エチル（３：３：１））精製を行なって、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）−３−メトキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．３９６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
４）上記で得た生成物（０．３９ｇ）および１０％Ｐｄ−炭素のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、水素ガスを室温で終夜吹込んだ。触媒をセライト濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、塩化メチレン／メタノール（１０：１））精製を行なって、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
５）無水ピリジン（０．１５ｍＬ）を、上記で得た生成物（０．２ｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に０℃で撹拌しながら加えた。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１６ｍＬ）を滴下し、混合物を室温までゆっくりと昇温させ、室温で３時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発してＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２８ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７［（Ｍ＋Ｎａ］＋）。
６）上記で得た生成物（０．２８ｇ）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）溶液を、２−メトキシベンゼンボロン酸（０．１１２ｇ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ）を加え、混合物を６５℃で４８時間加熱し、冷却、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（３：１））精製を行なって、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．０２ｇ）を合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
７）上記で得た生成物（０．０５５ｇ）のＴＦＡ／塩化メチレン（１ｍＬ、５０％ｖ／ｖ）混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させ、高真空下で乾燥した。残渣の塩化メチレン（２ｍＬ）の氷冷溶液に、ＤＩＥＡ（０．０６９ｍＬ）、続いて塩化２，６−ジクロロベンゾイル（０．０２ｍＬ）／塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。実施例１と同様の様式で通常のワークアップ後、粗物質をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（２：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−メトキシ−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．０４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。
８）上記で得た生成物（０．０４ｇ）を実施例１−５）の記載と同様の様式でＬｉＯＨを用いて加水分解して標記化合物（１７．８ｍｇ）を得た。融点１００〜１０２℃。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）。
上記実施例に記載された方法と同様にして以下の化合物を対応する物質から合成した。
【０１８９】
【表２】
0003634749.tif 000016
【０１９０】
【表３】
0003634749.tif 000017
【０１９１】
【表４】
0003634749.tif 000018
【０１９２】
【表５】
0003634749.tif 000019
【０１９３】
【表６】
0003634749.tif 000020
【０１９４】
【表７】
0003634749.tif 000021
【０１９５】
【表８】
0003634749.tif 000022
【０１９６】
【表９】
0003634749.tif 000023
【０１９７】
【表１０】
0003634749.tif 000024
【０１９８】
実施例１３５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステルを、実施例５−１）および２）の記載と同様の方法で合成した。
２）上記で得た生成物（３．００ｇ）、ヘキサメチル二スズ（１．９６ｇ）および無水ＬｉＣｌ（０．７６ｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）混合物に窒素下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４ｇ）を加え、混合物を９８℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈、セライト濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：３））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−トリメチルスタニオ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．４６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ＋）および５１４（Ｍ−Ｈ）−。
３）上記で得た生成物（０．１７ｇ）および１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（９５ｍｇ）／トルエン（２ｍＬ）混合物に窒素下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ）を加え、混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：３））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５８ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）、４８６（Ｍ＋＋Ｎａ）および５６２（Ｍ−Ｈ）−。
４）上記で得た生成物（０．０５８ｇ）を実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（０．０４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋）、４７２（Ｍ＋＋Ｎａ）および４４８（Ｍ−Ｈ）−。
以下の化合物（実施例１３６〜１４０）を、１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼンを必要なブロモベンゼンで置き換える以外は、実施例１３５の記載と同様の製法で合成した。
【０１９９】
【表１１】
0003634749.tif 000025
【０２００】
以下の化合物（実施例１４１〜１４６）を、２−メトキシベンゼンボロン酸を必要なベンゼンボロン酸と置き換える以外は、実施例５の記載と同様の製法で合成した。
【０２０１】
【表１２】
0003634749.tif 000026
【０２０２】
以下の化合物（実施例１４７〜１４９）を、１，３−ジメトキシベンゼンを必要なベンゼンに置き換える以外は、実施例７の記載と同様の方法で合成した。
【０２０３】
【表１３】
0003634749.tif 000027
【０２０４】
実施例１５０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−シアノ−６−カルバモイルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）２，６−ジシアノベンゼンボロン酸（０．５１６ｇ）および無水炭酸カリウム（０．５２ｇ）のＤＭＥ／水（１０ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物に窒素下で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（０．５ｇ）を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒（０．１ｇ）を加え、混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（３：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−シアノ−６−カルバモイルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３２５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６（ＭＨ＋）、４９４（Ｍ−Ｈ）−。
２）上記で得た生成物（１５０ｍｇ）を、実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（０．０６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例１５１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジシアノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）２，６−ジシアノベンゼンボロン酸（０．５１６ｇ）および無水炭酸カリウム（０．２ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物に窒素下で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（０．５ｇ）を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ）を加え、混合物を９０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジシアノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５８ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の製法で加水分解して標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８２（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例１５２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１５２Ｂ）およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１５２Ａおよび１５２Ｃ）
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルチオ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．３５ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（５０〜６０％、０．２５５ｇ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：３））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１２５ｇ、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６（ＭＨ＋）、５２８（Ｍ＋＋Ｎａ）、５０４（Ｍ＋−１））、およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２個のジアステレオマー混合物、０．２２７ｍｇ、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ＋）、５１２（Ｍ＋＋Ｎａ）、４８８（Ｍ−１）−）を得た。
２）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１５２Ｂ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）、５１４（Ｍ＋＋Ｎａ）、４９１（Ｍ−Ｈ）−。
３）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２個のジアステレオマー混合物）を、実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン（２個のジアステレオマー混合物）を得た。混合物を塩化メチレンに溶かし、固体を濾過して集め、塩化メチレンで洗浄、乾燥してＮ−（２，６−ジクロロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンの一方のジアステレオマー（１５２Ａ）（８０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）、４９８（Ｍ＋＋Ｎａ）、４７４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，１Ｈ）。
濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンの他方のジアステレオマー（１５２Ｃ）（４４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）、４９８（Ｍ＋＋Ｎａ）、４７４（Ｍ−Ｈ）−。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，１Ｈ）。
【０２０７】
実施例１５３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１５３Ａ）およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１５３Ｂ）
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２３２ｍｇ）を窒素下で無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（８５％、３５３ｍｇ）を加え、混合物を１日還流した。さらに３，５−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（１７５ｍｇ）を加え、混合物をさらに１日還流した。次いで混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜２：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１０９ｍｇ）およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３７ｍｇ）を得た。  ２）上記で得た２個の生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で別々に加水分解して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１５３Ａ）（融点２２８〜２２９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋））およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１５３Ｂ）（融点２０１〜２０２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１０（ＭＨ＋））を得た。
【０２０８】
実施例１５４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，３−メチレンジオキシ−５−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を実施例１５３の記載と同様の様式で合成した。融点１９８〜１９９℃。
【０２０９】
実施例１５５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジメトキシフェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）４−（Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジメトキシベンゼンボロン酸およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステルを実施例７−２）の記載と同様の方法でカップリング反応させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジメトキシフェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物を得た。融点１３８〜１３９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２９（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例１５６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アリルアミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−［（Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジメトキシフェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．２５ｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜１：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アリルアミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（９３８ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物を得た。融点２６２〜２６３℃（分解）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９（ＭＨ＋）。
【０２１１】
実施例１５７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アリルアミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．９３ｇ）を、窒素下でアセトニトリル／水（４０ｍＬ、８４：１６）に溶解した。ウィルキンソン触媒（７９ｍｇ）を加え、混合物を沸騰させた。２時間後、さらに触媒（１７０ｍｇ）を加え、反応をさらに６時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留の水をアセトニトリルと共蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：２））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７０８ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物を得た。融点２２１〜２２２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９（ＭＨ＋）。
【０２１２】
実施例１５８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−メトキシカルボニルアミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６４の記載と同様の製法で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、ＭｅＳＯ２Ｃｌの代わりにＭｅＯＣＯＣｌを反応させることにより、標記化合物を得た。融点２３５〜２３６℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４８（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例１５９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アセチルアミノ−２，６−ジメトキフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６４の記載と同様の製法で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、ＭｅＳＯ２Ｃｌの代わりにＭｅＣＯＣｌを反応させることにより、標記化合物を得た。融点２４３〜２４４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例１６０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（３−メチルウレイド）−２，６−ジメトキシフェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例７０の記載と同様の製法で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、ＭｅＮＣＳの代わりにＭｅＮＣＯを反応させることにより、標記化合物を得た。融点２０６〜２０７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７（ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例１６１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−２，６−ジメトキシフェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例７０の記載と同様の製法で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−アミノ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、ＭｅＮＣＳの代わりに２−メチルフェニルイソシアネートを反応させることにより、標記化合物を得た。融点１９４〜１９５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２２（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例１６２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（３−メチルチオウレイド）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例７０の記載と同様の製法で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから出発して標記化合物を合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６２（ＭＨ＋）；融点１９７〜１９８℃。
【０２１７】
実施例１６３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６４の記載と同様の様式で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４− （２，６−ジメトキシ−４−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから出発して標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６７（ＭＨ＋）；融点１５４〜１５５℃。
【０２１８】
実施例１６４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例２７の記載と同様の様式で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから出発して標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例１６５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−メチルカルバモイル−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンボロン酸をＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステルと、実施例７−２）の記載と同様の様式で反応させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，６−ジメトキシフェニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
２）上記で得た生成物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、５％塩酸（３０ｍＬ）を該溶液に加えた。混合物を窒素下室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を該残渣に加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−ホルミル−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．０６ｇ）を得た。
３）上記で得た生成物を、実施例５２−１）の記載と同様の製法で酸化して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−カルボキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
４）上記で得た生成物を実施例５３の記載と同様の製法でメチルアミンと反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１（ＭＨ＋）；融点２５１−２５２℃。
【０２２０】
以下の化合物（実施例１６６〜１７１）を、実施例５３の記載と同様の方法で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−カルボキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよび適当なアミンを用いて合成した。
【０２２１】
【表１４】
0003634749.tif 000028
【０２２２】
実施例１７２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−カルボキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−カルボキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを実施例１−５）の記載と同様の製法で加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ＋）；融点２７７〜２７８℃。
【０２２３】
実施例１７３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［４−（メタンスルホニルアミノ）カルボニル−２，６−ジメトキフェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６１の記載と同様の製法で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−カルボキシ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを用いて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９５（ＭＨ＋）；融点２７７〜２７８℃。
【０２２４】
実施例１７４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−メトキシメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）２，６−ジメトキシ−３−メトキシメトキシベンゼンボロン酸およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステルを、実施例７−２）の記載と同様の方法でカップリング反応させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−メトキシメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
２）上記で得た生成物を実施例７−３）の記載と同様の製法に従って加水分解して、標記化合物を得た。融点１５６〜１５７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３４（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例１７５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−メトキシメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１６５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩酸の４Ｍジオキサン溶液（１ｍＬ）を該混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を水（４０ｍＬ）に溶かし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（３：１〜１：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１４５ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の製法で加水分解して、標記化合物を得た。融点１６４〜１６５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例１７６：Ｎ−［２−クロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）２−クロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸を４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（実施例１−３）由来の遊離アミン）と、実施例２−１）の記載と同様の製法を用いてカップリング反応させて、Ｎ−［２−クロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．３３２ｇ）を得た。
３）上記で得た生成物（１９．８ｍｇ）を実施例１−５）の記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物（１７．５ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ５０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２７】
実施例１７７：Ｎ−［２−クロロ−４−カルボキシベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−［２−クロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３０５ｍｇ）を窒素下無水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌して、Ｎ−［２−クロロ−４−カルボキシベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３１５ｍｇ）を得た。
２）次いで、上記で得た生成物（４８．６ｍｇ）を実施例１−５）の記載と同様の製法で加水分解して、Ｎ−［２−クロロ−４−カルボキシベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（４２．９ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ４５２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２８】
実施例１７８：Ｎ−［２−クロロ−４−カルバモイルベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、Ｎ−［２−クロロ−４−カルボキシベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、実施例６０の記載と同様の製法を用いて合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ４５１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２９】
実施例１７９：Ｎ−［２−クロロ−４−［Ｎ−（メタンスルホニル）カルバモイル］−ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、Ｎ−［２−クロロ−４−カルボキシベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、実施例６１の記載と同様の製法を用いて合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ５２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３０】
実施例１８０：Ｎ−［２−クロロ−５−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６２のカップリング工程の際の２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリドで置き換える以外は、実施例６２、６３、６４および６５の記載と同様の製法で、標記化合物を合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ５５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３１】
実施例１８１：Ｎ−［２−クロロ−３−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６２のカップリング工程の際の２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを２−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリドで置き換える以外は、実施例６２、６３、６４および６５の記載と同様の製法で、標記化合物を合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ５５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３２】
実施例１８２：Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６２のカップリング工程の際に２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（米国特許第３，４２３，４７５号）を使用する点を除いては、実施例６２、６３、６４および６５の記載と同様の製法を連続して行なうことで、標記化合物を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ５８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
実施例１８３：Ｎ−［２−クロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルで置き換える以外は、実施例６２、６３、６４および６５の記載と同様の製法を連続して行なうことで、標記化合物を合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ５８５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３４】
実施例１８４：Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
塩化２，６−ジクロロベンゾイルを２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドに、および４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルに置き換える以外は、実施例６２、６３、６４および６５の記載と同様の製法を連続して行なうことで標記化合物を合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ６１９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３５】
実施例１８５：Ｎ−［２−クロロ−６−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６２のカップリング工程の際に２−アミノ−６−クロロ安息香酸を使用する以外は、実施例６２、６３、６４および６５の記載と同様の製法で、標記化合物を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ５５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３６】
実施例１８６：Ｎ−［２−クロロ−３−［（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｄ−フェニルアラニン
４−（２−メトキシフェニル）−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステルから出発して、実施例６２、６３、６４および６５の記載と同様の製法で、標記化合物を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）  ５５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３７】
以下の化合物（実施例１８７〜１９３）を、ＭｅＳＯ２Ｃｌを必要な塩化アリールスルホニルに置き換える以外は、実施例６２、６３、６４および６５の記載と同様の製法で合成した。
【０２３８】
実施例１８７：Ｎ−［２−クロロ−４−［［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６５５（Ｍ＋＋Ｎａ）、６３３（ＭＨ＋）、６３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
実施例１８８：Ｎ−［２−クロロ−４−（トシルアミノ）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１（Ｍ＋＋Ｎａ）、５７９（ＭＨ＋）、５７７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４０】
実施例１８９：Ｎ−［２−クロロ−４−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６０５（Ｍ＋＋Ｎａ）、５８３（ＭＨ＋）、５８１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４１】
実施例１９０：Ｎ−［２−クロロ−４−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６１７（Ｍ＋＋Ｎａ）、５９５（ＭＨ＋）、５９３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４２】
実施例１９１：Ｎ−［２−クロロ−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋＋Ｎａ）、５７１（ＭＨ＋）、５６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４３】
実施例１９２：Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１（Ｍ＋＋Ｎａ）、５７９（ＭＨ＋）、５７７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４４】
実施例１９３：Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］ベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；融点１４１〜１４２℃。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６３５（ＭＨ＋）。
【０２４５】
実施例１９４：Ｎ−［４−（３−ベンジルチオウレイド）−２−クロロベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（５７ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２８ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に窒素下０℃で２．５時間かけて加えた。次いで、混合物を室温までゆっくりと昇温させ、さらに２時間撹拌した。ベンジルアミン（２１μＬ）を加え、生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かし、１Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、塩化メチレン／メタノール／Ｅｔ３Ｎ（１００：１：１））精製を行なって、固体を得た。該固体を塩化メチレンに溶かし、１Ｎ塩酸で洗浄、乾燥および蒸発させて、Ｎ−［４−（３−ベンジルチオウレイド）−２−クロロベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（４２ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を、実施例１−５）の記載と同様の製法で加水分解して標記化合物（２６．９ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋−１）。
【０２４６】
メチルイソチオシアネートを適当なイソチオシアネート化合物に置き換える以外は、実施例７０の記載と同様の様式で、以下の化合物（実施例１９５〜１９８）を合成した。
【０２４７】
【表１５】
0003634749.tif 000029
【０２４８】
以下の化合物（実施例１９９〜２０４）を、実施例６４、６９または７０の記載と同様の様式で合成した。
【０２４９】
【表１６】
0003634749.tif 000030
【０２５０】
実施例２０５：Ｎ−（４−ウレイド−２，６−ジクロロベンゾイル−４−（３−カルバモイル−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、実施例６９の記載と同様の製法を用いて合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５（ＭＨ＋）。融点２１７〜２１９℃。
【０２５１】
実施例２０６：Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、実施例６３の記載と同様の様式で合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９（ＭＨ＋）。融点２２１〜２２２℃（分解）。
以下の化合物（実施例２０７〜２０８）を、実施例２の記載と同様の方法で合成した。
【０２５２】
【表１７】
0003634749.tif 000031
【０２５３】
塩化２，６−ジクロロベンゾイルおよび（Ｓ）−２−フェニルプロピオン酸を必要な塩化ベンゾイルおよび安息香酸に置き換える以外は、実施例１および２の記載と同様の様式で以下の化合物（実施例２０９〜２１２）を合成した。
【０２５４】
【表１８】
0003634749.tif 000032
【０２５５】
実施例２１３：Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェニル）プロピオニル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）（２，６−ジクロロフェニル）酢酸（２．５５ｇ）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ガス）を該混合物に通気し、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、（２，６−ジクロロフェニル）酢酸メチルエステル（２．７ｇ）を得た。
２）ＬＤＡ（２Ｍ  ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、混合物を窒素下−７８℃にまで冷却した。上記で得た生成物（１．１ｇ）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．４６７ｍＬ）を加え、混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸、水および食塩水で順次洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発して２−（２，６−ジクロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．１１ｇ）を得た。
３）上記で得た生成物をＴＨＦ／メタノール／トルエン（６５ｍＬ、１１：１：１）に溶解し、１Ｍ ＫＯＨ（９．１８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、５０℃まで加熱し、終夜撹拌した。エタノール（５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌し、終夜還流した。混合物を濃縮し、水（６０ｍＬ）で溶かし、１Ｎ塩酸でｐＨ＜２に酸性化した。生成物を濾過して集め、２−（２，６−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．８４ｇ）を得た。
４）上記で得た生成物を４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと実施例２の記載と同様の製法でカップリング反応させ、ＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）。融点１０９〜１１０℃。
以下の化合物（実施例２１４〜２１７）を実施例４の記載と同様の製法で合成した。
【０２５６】
実施例２１４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ホルミル−３−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋＋Ｎａ）、４４８（ＭＨ＋）、４４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５７】
実施例２１５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（５−アセチル−２−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニン；融点１９４〜１９５℃；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋＋Ｎａ）、４６２（ＭＨ＋）、４６０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５８】
実施例２１６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−２，６−ジメトキフェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３（ＭＨ＋）、融点１１８．７℃。
【０２５９】
実施例２１７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−ピリジル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５（ＭＨ＋）。
【０２６０】
実施例２１８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ヒドロキシメチル−３−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−ホルミル−３−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルをＮａＢＨ４還元し、続いて実施例５０に記載の通り加水分解することにより合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋＋Ｎａ）、４４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６１】
実施例２１９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−シアノ−３−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（３６１ｍｇ）、トリメチル（２−シアノ−３−チエニル）スズ（３９３ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ）およびＬｉＣｌ（９３ｍｇ）のジオキサン（８ｍＬ）混合物を窒素下１００℃で３８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。集めた有機層を水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−シアノ−３−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１２６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋＋Ｎａ）、４５９（ＭＨ＋）、４５７（Ｍ−Ｈ）−。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨで加水分解して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−シアノ−３−チエニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１１０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋＋Ｎａ）、４４５（ＭＨ＋）、４４３（Ｍ−Ｈ）−。
以下の化合物（実施例２２０〜２２６）を、実施例３２の記載と同様の様式で合成した。
【０２６２】
実施例２２０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（３−チエニルメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５８４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６３】
実施例２２１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６７２（Ｍ＋＋Ｎａ）、６４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６４】
実施例２２２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋＋Ｎａ）、５３４（ＭＨ＋）、５３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６５】
実施例２２３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１（ＭＨ）＋。
【０２６６】
実施例２２４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋＋Ｎａ）、４７２（ＭＨ＋）、４７０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６７】
実施例２２５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋＋Ｎａ）、４７２（ＭＨ＋）、４７０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６８】
実施例２２６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−イソプロピルオキシ−６−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋＋Ｎａ）、５００（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６９】
実施例２２７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−メトキシ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）６−メトキシ−２−メトキシメトキシベンゼンボロン酸（１．９２ｇ）をＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンエチルエステルと実施例５−３）と同様の製法でカップリング反応させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（６−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．９４２ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２（ＭＨ＋）、５３０（Ｍ−Ｈ）−。
２）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（６−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（９３８ｍｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、塩酸（４Ｎジオキサン溶液、５ｍＬ）を加え、次いで混合物を窒素下室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（６−メトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（７９５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）、４８６（Ｍ−Ｈ）−。
３）上記で得た生成物（２５６ｍｇ）、２−ブロモエチルアセテート（２７１ｍｇ）および炭酸カリウム（２１７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を窒素下６０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：５〜１：３））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−メトキシ−２−（２−アセトキシエトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（２０３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５７４（ＭＨ＋）、５７２（Ｍ−Ｈ）−。
４）上記で得た生成物（１９６ｍｇ）を実施例１−５）に記載の通り、ＬｉＯＨ（２９ｍｇ）を用いて加水分解した。粗物質を塩化メチレン／酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。融点１５８〜１５９℃；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋＋Ｎａ）、５０４（ＭＨ＋）、５０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７０】
実施例２２８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−メトキシ−２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、２−ブロモエチルアセテートを２−フルオロエチルブロミドに置き換える以外は実施例２２７と同様の方法で合成した。融点２０６〜２０７℃；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６（ＭＨ＋）。
以下の化合物（実施例２２９−２３２）を、実施例２２７の記載と同様の製法で、必要なベンゼンボロン酸を用いて合成した。
【０２７１】
【表１９】
0003634749.tif 000033
【０２７２】
以下の化合物（実施例２３３−２４１）を、実施例２２８の記載と同様の製法で、必要なベンゼンボロン酸を用いて合成した。
【０２７３】
実施例２３３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，３−メチレンジオキシ−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；融点１６７〜１６８℃；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例２３４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，３−メチレンジオキシ−６−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５４５（ＭＨ＋）、５４３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７５】
実施例２３５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，３−メチレンジオキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８（ＭＨ＋）、５１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７６】
実施例２３６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，３−メチレンジオキシ−６−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例２３７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，３−メチレンジオキシ−６−エトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２（ＭＨ＋）。
【０２７８】
実施例２３８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，３−メチレンジオキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８（ＭＨ＋）、５１６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７９】
実施例２３９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，３−メチレンジオキシ−６−（シアノメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３（ＭＨ＋）。
【０２８０】
実施例２４０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，３−メチレンジオキシ−６−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。
【０２８１】
実施例２４１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，３−エチレンジオキシ−６−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２（ＭＨ＋）；融点２１８℃。
【０２８２】
実施例２４２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン（ＴＲ−１４４５４）
１）２，６−ジメトキシ−４−［（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］ベンゼンボロン酸（５．２ｇ）、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１．７１ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４４ｇ）および炭酸カリウム（１．５９ｇ）のＤＭＥ／水（２０ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物を窒素下８０℃で２４時間加熱した。混合物をワークアップし、実施例８−３）と同様の製法で精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（２．９ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ７７０（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（２．９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の氷冷溶液に、窒素下でフッ化テトラブチルアンモニウム（４．４５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、混合物を２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン〜５０％ヘキサン／酢酸エチル）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１．８６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物（１．８ｇ）、ＣＢｒ４（２．２５ｇ）、Ｐｈ３Ｐ（１．７８ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）混合物を０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜１０％ヘキサン／酢酸エチル）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（ブロモメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．９ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５９６（ＭＨ＋）。
４）上記で得た生成物（０．１５ｇ）およびＭｅＮＨ２（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８ｍＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）混合物を室温で４時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、塩化メチレン／エタノール （９．５：５）、数滴のＮＨ４ＯＨと併せて）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（４５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５４５（ＭＨ＋）。  ５）上記で得た生成物（０．０９３ｇ）を実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨ（２Ｎ溶液、０．１７５ｍＬ）を用いて加水分解して、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。融点２７４℃；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ＋）。
ＭｅＮＨ２を必要なアミンに置き換える以外は、実施例２４２の記載と類似の様式で以下の化合物（実施例２４３〜２５２）を合成した。
【０２８３】
【表２０】
0003634749.tif 000034
【０２８４】
実施例２５３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）ベンゼンボロン酸（１．１ｇ）、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．７１ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ）および炭酸カリウム（１．００ｇ）のＤＭＥ／水（１０ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物を、窒素下８０℃で６時間加熱した。混合物をワークアップし、実施例８−３）に記載の製法に従って精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．１５ｇ）を得た。融点８６〜８９℃；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６１６（ＭＨ＋）、塩酸塩：融点２０４〜２０５℃。
２）上記で得た生成物（０．１５ｇ）を実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５８８（ＭＨ＋）。
以下の化合物（実施例２５４〜２６１）を、実施例２４２または２５３の記載と同様の様式で、必要な出発物質から合成した。
【０２８５】
実施例２５４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５９（ＭＨ＋）。
【０２８６】
実施例２５５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１（ＭＨ＋）。
【０２８７】
実施例２５６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（ピペリジノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５７１（ＭＨ＋）。
【０２８８】
実施例２５７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３（ＭＨ＋）。
実施例２５８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６６２（ＭＨ＋）。
【０２８９】
実施例２５９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５６０（ＭＨ＋）；融点１４６．５℃。
【０２９０】
実施例２６０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（ピペリジノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６００（ＭＨ＋）；融点２０５．５℃。
【０２９１】
実施例２６１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１（ＭＨ＋）；融点１７７．５℃。
【０２９２】
実施例２６２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを、２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）ベンゼンボロン酸を２，６−ジメトキシ−４−［（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゼンボロン酸に置き換える以外は実施例２５３の記載と同様の方法で得た。
２）上記で得た生成物（０．０９ｇ）の塩化メチレン／ＴＦＡ（５ｍＬ／３ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分配した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥、蒸発させてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［（１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（７０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６００（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５７２（ＭＨ＋）。
【０２９３】
実施例２６３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンＳ−オキシド（２６３Ｂ）およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンＳ，Ｓ−ジオキシド（２６３Ｂ）
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．１ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に窒素下−１０℃で、ｍＣＰＢＡ（４０ｍｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥、蒸発させ、プレパラティブＴＬＣ精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルＳ−オキシド（４９ｍｇ；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６３３（ＭＨ＋））およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルＳ，Ｓ−ジオキシド（１０ｍｇ；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６４９（ＭＨ＋））を得た。
２）上記で得た２生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で別々に加水分解して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンＳ−オキシド（１７ｍｇ、融点１６２．８℃、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６０５（ＭＨ＋））およびＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンＳ，Ｓ−ジオキシド（７ｍｇ；融点２３０℃（分解）、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６４９（ＭＨ＋））を得た。
【０２９４】
実施例２６４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）２，６−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンボロン酸をＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルと実施例８−３）に記載の製法に従ってカップリング反応させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１．３ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５４６（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（１．２５ｇ）を塩化メチレンに溶解し、Ｐｈ３Ｐ（９０７ｍｇ）を加え、次いで溶液を０℃にまで冷却した。ＣＢｒ４（１．１４ｇ）を該混合物に加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水／酢酸エチル（各２０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（３：７））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（２−ブロモエチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１．１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６１０（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物（２００ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（０．１１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４０時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン／エタノール（９６：４））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１１３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６２８（ＭＨ＋）。
４）上記で得た生成物を実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンを得た。融点１７８．９℃。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６００（ＭＨ＋）。
【０２９５】
実施例２６５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（２−ピペリジノエチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−メチルピペラジンをピペリジンに置き換える以外は、実施例２６４の記載と同様の様式で標記化合物を合成した。融点１９４．９℃。 ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５８５（ＭＨ＋）。
【０２９６】
実施例２６６：Ｎ−（２，６−ジクロロチオベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２５ｇ）およびローエッセン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド；０．２１ｇ）のキシレン（１０ｍＬ）混合物を終夜還流した。混合物を約５０℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）を加え、２時間還流した。混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水で分配した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥、蒸発させて、Ｎ−（２，６−ジクロロチオベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４ （ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン／メタノール（９５：５）〜塩化メチレン／メタノール／ＡｃＯＨ（９５：５：０．１））精製を行なって、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。融点１８０．４℃、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ＋）。
【０２９７】
実施例２６７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンＮ−（メチルスルホニル）アミド
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０．１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に窒素下０℃で、塩化オキサリル（０．０５５ｍＬ）、続いてＤＭＦ１滴を加えた。溶液を０℃で２時間、続いて室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、新しいＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、溶液を再度蒸発させた。本工程をさらにもう１回繰り返し、残渣を真空乾燥してＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニルクロリドを得た。
２）上記で得た生成物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．０２９２ｇ）、続いてＤＢＵ（０．０３５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、２時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン〜３％塩化メチレン／メタノール））精製、および塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶を行なって、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５１（ＭＨ＋）。
【０２９８】
実施例２６８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ヒドロキシアミド
炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ）をＮＨ２ＯＨ・塩酸塩（０．１４ｇ）のＴＨＦ／水（各５ｍＬ）溶液に０℃で加え、混合物を１／２時間撹拌した。Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニルクロリド（０．１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を該混合物に０℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、８％塩化メチレン／メタノール）精製を行なって、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９（ＭＨ＋）。
【０２９９】
実施例２６９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ヒドロキシアミド
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０．０９８ｇ）およびｔ−ブチルヒドロキシルアミン（０．０４７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ試薬（０．１７ｇ）、続いてＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和ＬｉＣｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン（６：１：１））精製および塩化メチレン／ヘキサンから再結晶を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンＮ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシアミド（７４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（０．０３０ｇ）の塩化メチレン／ＴＦＡ（各３ｍＬ）溶液を室温で７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン〜５％塩化メチレン／メタノール）精製を行なって、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）。
【０３００】
実施例２７０：（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミン
標記化合物をＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４１， １５１３−１５１８， １９９８に記載の製法に従って合成した。
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０．１７ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０８ｇ）、ＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ）および２−シアノエチルアミン（０．０３ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を窒素下室温で撹拌した。１０分後、ＥＤＣ（０．１４ｇ）を加え、混合物を窒素下室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンＮ−（２−シアノエチル）アミド（０．１７ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５２６（ＭＨ＋）。
２）Ｐｈ３Ｐ（０．２１ｇ）を上記で得た生成物（０．１７ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ）およびＴＭＳＮ３（０．１１ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、４０℃で１時間加熱し、室温まで冷却、終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：１））精製を行なって、（１Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］−１−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチルアミン（０．０７６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５１（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物（０．０７３ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０．０５９ｍＬ）を加え、混合物を窒素下室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄、乾燥し、蒸発させて標記化合物（０．０６７ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ＋）。
以下の化合物（実施例２７１〜２７４）を、実施例２７０−１）の記載と同様の製法で合成した。
【０３０１】
実施例２７１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−（ジメチルアミノ）エチルエステル；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５８２（ＭＨ＋）。
【０３０２】
実施例２７２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン２−ピリジルメチルエステル；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５８２（ＭＨ＋）。
【０３０３】
実施例２７３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン３−ピリジルメチルエステル；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５８２（ＭＨ＋）。
【０３０４】
実施例２７４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン４−ピリジルメチルエステル；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５８２（ＭＨ＋）。
【０３０５】
実施例２７５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル
塩化水素ガスをＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（０．１５ｇ）のＴＨＦ／２−プロパノール（２／５ｍＬ）溶液に１５分間吹込み、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を塩化水素ガスで飽和にし、室温で終夜放置し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：１））精製およびヘキサン／ジエチルエーテル（５：０．５）でトリチュレートして標記化合物（０．１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ＋）。
【０３０６】
実施例２７６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンシクロヘキシルエステル
標記化合物を実施例２７５に類似の様式で、２−プロパノールをシクロヘキサノールに置き換えて合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６（ＭＨ＋）。
２，６−ジクロロ安息香酸または塩化２，６−ベンゾイルを適当な置換安息香酸またはその酸クロリドで置き換える以外は、実施例１または２の記載と同様の方法で以下の化合物（実施例２７７〜２８６）を合成した。
【０３０７】
【表２１】
0003634749.tif 000035
【０３０８】
以下の化合物（実施例２８７〜２９０）を、実施例２の記載と類似の様式で、（Ｓ）−２−フェニルプロピオン酸を適当な置換２−クロロ安息香酸に置き換えて合成した。
【０３０９】
【表２２】
0003634749.tif 000036
【０３１０】
実施例２９１：Ｎ−［２−クロロ−４−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリル）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−［２−クロロ−４−（２−ホルミル−１−ピロリル）ベンゾイル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから、ＮａＢＨ４を用いた還元、続いて実施例５０に記載の通りＬｉＯＨを用いてけん化して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ−Ｈ）−。
以下の化合物（実施例２９２〜２９３）を、実施例２の記載と同様の方法で合成した。
【０３１１】
【表２３】
0003634749.tif 000037
【０３１２】
実施例２９４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［５−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−チエニル］−Ｌ−アラニン
１）Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３−（５−ブロモ−２−チエニル）−Ｌ−アラニン（８１３ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、塩化水素（ガス）を該溶液に０℃で５分間吹込んだ。混合物を５０℃まで加温し、１時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル（１：１））精製を行なって、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３−（５−ブロモ−２−チエニル）−Ｌ−アラニンエチルエステル（７６７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ＋）。
２）ピペリジン（１ｍＬ）を上記で得た生成物（７５８ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４５℃まで加温し、２時間撹拌、蒸発させた。残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ）に溶解した。本溶液に、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（２４０μＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル（１：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（５−ブロモ−２−チエニル）−Ｌ−アラニンエチルエステル（６５０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０（ＭＨ＋）。
３）標記化合物を実施例７−２）および３）に記載の製法に従って、上記で得た生成物から合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０（ＭＨ＋）、融点１３４℃（分解）。
【０３１３】
実施例２９５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−ホモフェニルアラニン
標記化合物を実施例５の記載と同様の様式で合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）、融点１０５〜１０７℃。
【０３１４】
実施例２９６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．０８ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０７５ｍＬ）、続いてＢＦ３・エーテレート（０．０１９７ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。ＣＨ３ＯＨ／水を用いて反応を停止させ、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（３９ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。融点１０５〜１０７℃、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）。
【０３１５】
実施例２９７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−アセチルアミノ−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを、実施例１の記載と同様の様式で、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシンエチルエステルをＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステルで置き換えて合成した。
２）上記で得た生成物（１．０７ｇ）を窒素下メタノール（１５ｍＬ）に溶解した。ラネーニッケル（１００ｍｇ）を加え、Ｈ２ガスを該混合物中に１５分間吹込んだ。Ｈ２下撹拌を６時間続けた。混合物をセライト濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル（１：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（８４５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３ＭＨ＋。
３）上記で得た生成物（１１９ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍＬ）およびピリジン（５７μＬ）に溶解した。本溶液に、無水酢酸（４５μＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜酢酸エチル）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−アセチルアミノ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１２７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５４５（ＭＨ＋）。
４）上記で得た生成物（１２６ｍｇ）を実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（９８ｍｇ）を得た。融点１４２〜１４４℃；ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１（ＭＨ＋）。
以下の化合物（実施例２９８〜３００）を実施例２９７の記載と同様の製法で合成した。
【０３１６】
【表２４】
0003634749.tif 000038
【０３１７】
実施例３００：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−ニトロ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．０７ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を加え、Ｈ２ガスを該混合物中に１５分間吹込んだ。混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル（１：１））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−アミノ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（８４５ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（１２２ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）およびピリジン（７８μＬ）溶液に、塩化４−クロロブチリル（５４μＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜酢酸エチル）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（４−クロロブチリルアミノ）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６０７（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物（５６ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ、６０％油中）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸を該混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン〜１０％メタノール／塩化メチレン）精製を行なって、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７（ＭＨ＋）。
【０３１８】
以下の化合物（実施例３０１〜３０２）を、実施例２の記載と同様の様式で、２−フェニルピロピオン酸を必要な安息香酸に、および４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩を４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩に置き換えて合成した。
【０３１９】
実施例３０１：Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−フェニルベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５０（ＭＨ＋）；融点２１５℃。
【０３２０】
実施例３０２：Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１−メチル−２−ピロリル）ベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３（ＭＨ＋）、融点１９９℃。
【０３２１】
実施例３０３：Ｎ−［４−（２−ピロリル）−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．４１０ｇ）を１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロールボロン酸（０．９３０ｇ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）と実施例７−２）に記載の通りカップリング反応させて、Ｎ−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリル）−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．４３５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６５３（ＭＨ＋）。
２）上記で得た化合物を実施例１−３）に記載の通りＴＦＡで処理して、Ｎ−［４−（２−ピロリル）−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１９８ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物（０．１７０ｇ）を、実施例１−５）に記載の通りＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（０．１２７ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９（ＭＨ＋）、融点２５０℃。
【０３２２】
実施例３０４：Ｎ−［４−（５−ピラゾリル）−２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２４０ｇ）を、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−ピラゾールボロン酸（０．３４３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液と実施例７−２）に記載の通りカップリング反応させて、Ｎ−［４−［１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−５−ピラゾリル］−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２７７ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６８４（ＭＨ＋）および６８２（Ｍ−Ｈ）−。
２）上記で得た生成物（０．２７７ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．２０ｍＬ）を加え、３時間後に２回目の濃塩酸（０．２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル（１：１））精製を行なって、Ｎ−［４−（５−ピラゾリル）−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．１４８ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５４（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物を実施例１−５）に記載の通り加水分解して、標記化合物（０．１３３ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５４０（ＭＨ＋）および６５２（Ｍ−＋ＴＦＡ）、融点１５６℃。
【０３２３】
実施例３０５：Ｎ−［３−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン  標記化合物を、実施例３０３の記載と同様の様式で、Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルから出発して合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６９（ＭＨ＋）、融点１４４．８℃。
【０３２４】
実施例３０６：Ｎ−［４−（１，３−チアゾ−ル−２−イル）−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．２４０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、２−トリブチルスタニオ−１，３−チアゾール（０．５２ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ）を加え、溶液を窒素下８０℃まで２４時間加熱した。ワークアップし、実施例１３５−３）の記載と同様の様式で精製してＮ−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５７１（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物（２２．７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７（ＭＨ＋）、融点１４１．９℃。
【０３２５】
実施例３０７：Ｎ−［４−（１，３−チアゾール−４−イル）−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、実施例３０６と類似の様式で、２−トリブチルスタニオ−１，３−チアゾールを４−トリブチルスタニオ−１，３−チアゾ−ルに置き換えて合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５７（ＭＨ＋）および５５５（Ｍ−−Ｈ）、融点１８６．５℃。
【０３２６】
実施例３０８：Ｎ−［４−（２−ピラジニル）−２，６−ジクロロベンゾイル］−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、実施例３０６の記載と類似の様式で、２−トリブチルスタニオ−１，３−チアゾールを２−トリブチルスタニオピラジンに置き換えて合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５５２（ＭＨ＋）、融点１４５．７℃。
以下の化合物（実施例３０９〜３１８）を実施例３０３の記載と同様の方法で合成した。
【０３２７】
【表２５】
0003634749.tif 000039
【０３２８】
実施例３１９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−３−（モルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）２，６−ジメトキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸をＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルと、実施例７−２）の記載と同様の方法でカップリング反応させて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを得た。
２）塩化チオニル（１００ｍＬ）を上記で得た生成物（０．２１２ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）の氷冷溶液に窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、蒸発させ、真空下で乾燥して粗生成物のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−３−（クロロメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．２２ｇ）を得た。
３）上記で得た生成物（０．２２ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、モルホリン（４１ｍｇ）のＥｔ３Ｎ（０．１１１ｍＬ）を含有したＤＭＦ（１ｍＬ）の氷冷溶液に窒素下で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で分配した。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−３−（モルホリノメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．１８６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１（ＭＨ＋）。
４）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３（ＭＨ＋）、融点２４１〜２４２℃。
【０３２９】
実施例３２０：Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−フルオロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を実施例２の記載と同様の方法で合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）、融点２０６〜２０７℃。
【０３３０】
実施例３２１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を実施例２の記載と同様の方法で合成した。
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２（ＭＨ＋）、融点２３１〜２３２℃。
【０３３１】
実施例３２２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−ブロモフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．０１ｇ）を窒素下塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、三臭化テトラブチルアンモニウム（１．２１ｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。さらに三臭化テトラブチルアンモニウム（０．５５ｇ）を加え、混合物を１日撹拌した。次いで、混合物を水洗（２５ｍＬ）し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサンおよび酢酸エチル）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−ブロモフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．１７ｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の様式で加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５５（ＭＨ＋）、融点２０５〜２０６℃。
【０３３２】
実施例３２３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．５９ｇ）を窒素下ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、次いで７０％ＨＮＯ３（４ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水洗（１００ｍＬ）した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、乾燥塩化水素ガスを該混合物中に０℃で数分間吹込んだ。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮、酢酸エチルに溶かし、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサンおよび酢酸エチル）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−ニトロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．１ｇ）を得た。
２）上記で得た生成物をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２．６ｇ）／水（５ｍＬ）を加えた。混合物を２時間還流し、濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて溶かし、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサンおよび酢酸エチル）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．３１ｇ）を得た。
３）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２（ＭＨ＋）、融点２３１〜２３２℃。
【０３３３】
実施例３２４：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−３−（メチルウレイド）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例７０の記載と同様の製法で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを、ＭｅＮＣＳの代わりにＭｅＮＣＯと反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４６（ＭＨ＋）、融点２３６〜２３７℃。
【０３３４】
実施例３２５：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−３−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例６７の記載と同様の製法で、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−アミノフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと塩化アセチルを反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１（ＭＨ＋）、融点２４４〜２４５℃。
【０３３５】
実施例３２６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−カルバモイルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１５０ｍｇ）を窒素下アセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、クロロスルホニルイソシアネート（４５μＬ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、酢酸エチル）精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−３−カルバモイルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１５６ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）の記載と同様の方法で加水分解して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ＋）、融点２２７〜２２８℃。
以下の化合物（実施例３２７〜３２８）を、実施例７の記載と同様の製法で各々７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランおよび８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン（ケリガン，Ｆ．、マーチン，Ｃ．、トーマス，Ｇ．Ｈ．、Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．， １９９８， ３９， ２２１９−２２２２）から合成した。
【０３３６】
【表２６】
0003634749.tif 000040
【０３３７】
実施例３２９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、実施例７の記載と同様の方法で、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（フロンティア  サイエンティフィック（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を用いて合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３（ＭＨ＋）、融点９８〜９９℃。
【０３３８】
実施例３３０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物およびそのメチルエステル体を、実施例７の記載と同様の方法で合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３（ＭＨ＋）、融点１１９℃。
標記化合物のメチルエステル体：ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ＋）、融点１５２℃。
【０３３９】
実施例３３１：Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−ブロモベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を、実施例３２２の記載と同様の方法で合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３（ＭＨ＋）、融点２３４．８℃。
以下の化合物（実施例３３２〜３３５）を実施例２の記載と同様の方法で合成した。
【０３４０】
【表２７】
0003634749.tif 000041
【０３４１】
実施例３３５：Ｎ−［２−クロロ−４−（メタンスルホニルアミノ）ベンゾイル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を実施例３の記載と同様の様式で合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４１（ＭＨ＋）、融点１１４℃。
【０３４２】
実施例３３６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−クロロ−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を実施例１の記載と同様の方法で、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ−Ｌ−チロシンメチルエステルを用いて合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋）、融点１３１℃。
以下の化合物（実施例３３７〜３３９）を実施例７１の記載と同様の方法で合成した。
【０３４３】
【表２８】
0003634749.tif 000042
【０３４４】
以下の化合物（実施例３４０〜３４２）を実施例７３の記載と同様の製法で合成した。
【０３４５】
【表２９】
0003634749.tif 000043
【０３４６】
実施例３４３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−アセチルアミノ−４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン
標記化合物を実施例８０の記載と同様の製法で合成した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ＋）。
以下の化合物（実施例３４４〜３４５）を実施例６４の記載と同様の製法で、クロロギ酸エチルを用いて合成した。
【０３４７】
【表３０】
0003634749.tif 000044
【０３４８】
実施例３４６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシエチル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）２，６−ジメトキシ−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ベンゼンボロン酸（３ｇ）、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．８ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ）および炭酸カリウム（２．１ｇ）のＤＭＥ／水（２０ｍＬ／０．５ｍＬ）混合物を窒素下８０℃で６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、溶液をシリカゲルカラムで濾過し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に溶解し、ＴＢＡＦ（１．６Ｍ ＴＨＦ溶液、４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））精製を行なって、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（０．０５ｇ）を実施例１−５）の記載と同様の方法でＬｉＯＨを用いて加水分解して、標記化合物（０．４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ＋）。
以下の化合物（実施例３４７〜３５０）を、実施例３２の記載と同様の製法で合成した。
【０３４９】
【表３１】
0003634749.tif 000045
【０３５０】
実施例３５１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−アセチル−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．１５ｇ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）溶液にヒドロキシアミン塩酸塩（２３ｍｇ）および酢酸ナトリウム（４０ｍｇ）を加えた。混合物を６時間還流し、蒸発させた。得られた残渣を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：１））で精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１−（ヒドロキシイミノ）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ４９０（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物をＬｉＯＨで実施例１−５）と同様に加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ＋）。
【０３５１】
実施例３５２：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１−（メトキシイミノ）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−アセチル−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．１２ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にメトキシアミン塩酸塩（２４ｍｇ）およびＤＩＥＡ（６０ｍｇ）を加えた。混合物を２時間還流し、蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（２：１））で精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−［１−（メトキシイミノ）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（０．０５８ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ５３４（Ｍ−Ｈ）−。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）と同様にＬｉＯＨで加水分解して標記化合物（０．０４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ５１３（Ｍ−Ｈ）−、融点：１０６．８℃。
【０３５２】
下記の化合物（実施例３５３−３５６）を上記実施例の１例と同様にして合成した。
【表３２】
0003634749.tif 000046
【０３５３】
実施例３５７：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（スクシンイミドメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
１）ＤＥＡＤ（０．１３ｍＬ）をＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１７５ｍｇ）およびスクシンイミド（９０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）氷冷溶液に窒素下加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌し、室温まで昇温し、２時間攪拌した。混合液を水と酢酸エチルに分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：１））で精製して、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジメトキシ−４−（スクシンイミドメチル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ）を得た。
２）ＴＦＡ（２ｍＬ）を上記で得た生成物（１２０ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に加えた。混合液を室温で３日間攪拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、塩化メチレン／メタノール（９５：５））で精製、エタノール／水で再結晶して標記化合物（６１ｍｇ）を得た。融点：１３７℃、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ６０８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５４】
実施例３５８：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］−Ｌ−フェニルアラニン
スクシンイミドを１−メチルヒダントインに代えた以外は、実施例３５７と同様にして標記化合物を得た。融点：２４８℃、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ６２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５５】
実施例３５９：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（６−メトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（６−メトキシ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを、実施例１−５）と同様にしてＬｉＯＨと加水分解して、標記化合物を得た。融点：２２４．４℃、ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ＋）、４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５６】
実施例３６０：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン
１）２，６−ジ（メトキシメトキシ）ベンゼンボロン酸（０．２５ｇ）を実施例５−３）と同様にして、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンエチルエステルとカップリングして、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，６−ジ（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ５６２（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（０．０７６ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に塩酸（４Ｎジオキサン溶液、１．２ｍＬ）を加え、混合物を窒素下４時間室温で攪拌した。混合液を蒸発させてＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（６１．６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ４７４（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物（６１．６ｍｇ）を実施例１−５）と同様にしてＬｉＯＨ（３３．８ｍｇ）と加水分解し、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン（５８．３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ＋）、４４４（Ｍ−Ｈ）−、融点２３８℃。
【０３５７】
参考例
参考例１：２，６−ジクロロベンゼンボロン酸
１−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼン（２．００ｇ）を蒸留したばかりのＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（８．３ｍＬ）を窒素下冷却溶液に滴下した。混合物を−７８℃で５分間攪拌し、（ＭｅＯ）３Ｂ（２．２ｍＬ）を加えた。得られた混合液を室温まで放置して昇温し、一晩攪拌した。水を加え、得られた混合物を０．５時間攪拌し、ついで酢酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をさらに水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、留去して２，６−ジクロロベンゼンボロン酸（１．６ｇ）を得た。
【０３５８】
参考例２：２，６−ジシアノベンゼンボロン酸
１，３−ジシアノベンゼン（１．００ｇ）を蒸留したばかりのＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液を−９６℃に冷却し、窒素下ＬＤＡの２Ｍ溶液（４．２ｍＬ）を滴下した。混合物を−９６℃で３０分間攪拌し、（ＭｅＯ）３Ｂ（１．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温まで放置して昇温し、一晩攪拌した。水を加え、得られた混合物を０．５時間攪拌し、ついで酢酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、濾過して、蒸発させて２，６−ジシアノベンゼンボロン酸（０．５６ｇ）を得た。
【０３５９】
参考例３：２，６−ジメトキシ−４−プロピルベンゼンボロン酸
１）エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６９ｇ）を無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、混合物を０−５℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液（５．０５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２ｇ）の無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温まで放置して昇温し、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））で精製して、３，５−ジメトキシ−１−（１−プロペニル）ベンゼンをシス体とトランス体の混合物（２．１５ｇ）として得た。
２）上記で得た生成物をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１５ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下１９時間攪拌した。混合物をシリカパッドに溶媒として塩化メチレンを用いて通し、留去して３，５−ジメトキシ−１−プロピルベンゼン（１．７６ｇ）を得た。
３）上記で得た生成物を、１，３−ジメトキシベンゼンを３，５−ジメトキシ−１−プロピルベンゼンに代える以外は、実施例７−（１）と同様にして処理して標記化合物に変換した。
【０３６０】
参考例４：２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸
１）３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ）を２０％塩酸（２００ｍＬ）に懸濁し、３０分間攪拌し、０−５℃まで冷却し、ＮａＮＯ２（２．１７ｇ）を少量ずつ加えてジアゾ化した。混合物を同温度で３０分間攪拌し、沸騰水（２００ｍＬ）中に滴下した。混合物を１５分間還流し、室温まで放冷し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサンおよび酢酸エチル）で精製して、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（３．６ｇ）を得た。
２）上記で得た生成物をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．１８ｇ）と沃化メチル（１．７５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下室温で２日間攪拌し、留去し、水（５０ｍＬ）に溶解し、塩化メチレンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜１：１））で精製して、所望の３，５−ジメトキシ−α，α，α−トリフルオロトルエン（２．９７ｇ）を得た。
３）上記で得た生成物を、１，３−ジメトキシベンゼンを３，５−ジメトキシ−α，α，α−トリフルオロトルエンに代える以外は、実施例７−（１）と同様に処理して標記化合物に変換した。
【０３６１】
参考例５：４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，６−ジメトキシベンゼンボロン酸
１）４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３ｇ）をトルエン（５０ｍＬ）とエチレングリコール（６．８ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴＳＡの触媒量を加えた。混合物をディーンスターク蒸留装置を用い一晩還流し、蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜２：１））で精製して、４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドエチレンアセタール（２．６３ｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を実施例７−１）と同様に処理して標記化合物を得た。
【０３６２】
参考例６：２，６−ジメトキシ−３−メトキシメトキシベンゼンボロン酸
１）窒素下無水炭酸カリウム（３．５５ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に２，４−ジメトキシフェノール（３．３ｇ、Ｊ．Ｏ．Ｃ． １９８４， ４９， ４７４０）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を加えた。クロロメチルメチルエーテル（１．７９ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで５０℃まで２４時間加熱した。追加のクロロメチルメチルエーテル（１．７９ｍＬ）を加え、混合物をさらに１日５０℃で攪拌し、蒸発させた。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜１０：１））で精製して、１，３−ジメトキシ−４−メトキシメトキシベンゼン（１．１８ｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を１，３−ジメトキシベンゼンを１，３−ジメトキシ−４−メトキシメチルオキシベンゼンに代える以外は、実施例７−１）と同様にして処理して標記化合物を得た。
【０３６３】
参考例７：６−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イルボロン酸
１）１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（５．２０ｇ）を濃硫酸（０．６ｍＬ）含有メタノール（６０ｍＬ）に溶解した。０℃で３０％過酸化水素水溶液（４．７ｍＬ）を５分間かけて加えた。混合物を室温まで昇温し、さらに１８時間攪拌後、蒸発させた。残渣を水に溶解し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製して、６−ヒドキシ−１，４−ベンゾジオキサン（３．８５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  １５３  ＭＨ＋。
２）上記で得た生成物（３．８３ｇ）、炭酸カリウム（７．０ｇ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（１８６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合液にヨードメタン（２．３ｍＬ）を加え、混合物を室温で窒素下２４時間攪拌し、濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル（４：１））で精製して、６−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン（３．２５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  １６７（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物を実施例７−（１）と同様に処理して標記化合物に変換した。
【０３６４】
参考例８：６−メトキシ−２−メトキシメトキシベンゼンボロン酸
標記化合物を３−メトキシフェノールから参考例６と同様にして得た。
【０３６５】
参考例９：２，６−ジメトキシ−４−［（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］ベンゼンボロン酸
１）３，５−ジメトキシベンジルアルコール（４．０ｇ）、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロリド（６．５４ｇ）およびイミダゾール（３．２８ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）混合物を室温で２４時間攪拌した。ＤＭＦを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜ヘキサンの２０％酢酸エチル溶液）で精製して、３，５−ジメトキシ−１−［（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル］ベンゼン（８．５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例７−１）と同様に処理して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
【０３６６】
参考例１０：２，６−ジメトキシ−４−（チオモルホリノメチル）ベンゼンボロン酸
１）チオモルホリン（３．４ｇ）を３，５−ジメトキシベンジルクロリド（２ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。固体物を濾過して除き、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２））で精製して、３，５−ジメトキシ−１−（チオモルホリノメチル）ベンゼン（２ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ）。
２）上記で得た生成物を実施例７−１）と同様に処理して標記化合物を得た。
【０３６７】
参考例１１：２，６−ジメトキシ−４−［（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）メチル］ベンゼンボロン酸
標記化合物を、チオモルホリンをＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンに代える以外は参考例１０と同様にして得た。
【０３６８】
以下の化合物（参考例１２−１７）を、チオモルホリンを必要なアミンに代える以外は参考例１０と同様にして得た。
参考例１２：２，６−ジメトキシ−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンゼンボロン酸
参考例１３：２，６−ジメトキシ−４−（ピペリジノメチル）ベンゼンボロン酸
参考例１４：２，６−ジメトキシ−４−（モルホリノメチル）ベンゼンボロン酸
参考例１５：２，６−ジメトキシ−４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゼンボロン酸
参考例１６：２，６−ジメトキシ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンボロン酸
参考例１７：２，６−ジメトキシ−４−［（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）メチル］ベンゼンボロン酸
【０３６９】
参考例１８：２，６−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンボロン酸
１）（３，５−ジメトキシ）フェニル酢酸（３ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４の１Ｍジエチルエーテル溶液（１６．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、５時間攪拌し、ｐＨを１Ｍ塩酸を用いてｐＨ５に調整した。混合物を水／酢酸エチルで洗浄し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、真空濃縮して３，５−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン（２．８ｇ）を粗生成物として得た。
２）上記で得た生成物を実施例７−１）と同様に処理して標記化合物を得た。
【０３７０】
参考例１９：２，６−ジメトキシ−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ベンゼンボロン酸
１）３，５−ジメトキシベンジルアルコール（４．０ｇ）、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロリド（６．５４ｇ）およびイミダゾール（３．２８ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）混合物を室温で２４時間攪拌した。ＤＭＦを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜ヘキサンの２０％酢酸エチル溶液）で精製して、３，５−ジメトキシベンジル−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（８．５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例７と同様に処理して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１（ＭＨ＋）。
【０３７１】
参考例２０：２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸
３，５−ジメトキシベンジルアルコールを実施例７と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３７２】
参考例２１：２，６−ジメトキシ−３−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸
２，４−ジメトキシベンジルアルコールを実施例７と同様に処理して、標記化合物を得た。
【０３７３】
参考例２２：１−ブロモ−２，４−ジメトキシ−６−シアノベンゼン
３，５−ジメトキシベンゾニトリル（２ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液にピリジニウムトリブロミド（４ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンとヘキサンから結晶化して標記化合物（１．８ｇ）を得た。
【０３７４】
参考例２３：Ｎ−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ブロモ−３，５−ジメトキシアニリン
１）３，５−ジメトキシアニリン（７．５５ｇ）を窒素下塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。テトラブチルアンモニウムトリブロミド（２５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を同温度で４５分間攪拌した。混合物を室温まで放置して昇温し、１．５時間攪拌し、１Ｎ塩酸で抽出した。抽出液を３Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（４：１〜２：３））で精製して、４−ブロモ−３，５−ジメトキシアニリン（３．７６ｇ）を得た。
２）上記で得た生成物（３ｇ）を窒素下無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（５．４ｍＬ）を加えた。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．３９ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を４５℃で３．５日間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（４：１））で精製して、固体を得た。得られた固体物をヘキサンとトリチュレートして、残りのジ−ｔ−ブチルジカーボネートを除き、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ブロモ−３，５−ジメトキシアニリン（３．６７ｇ）を濾過して単離した。
３）６０％水素化ナトリウム（０．５８５ｇ）を上記で得た生成物の無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（１００／６ｍＬ）溶液に加え、混合物を数分攪拌した。アリルブロミド（１．１３ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（４：１））で精製して、標記化合物（３．９６ｇ）を得た。
【０３７５】
安息香酸類の合成：
参考例２４：４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチルエステル
１）２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸（１２．８ｇ、米国特許第３４２３４７５号）に無水塩化メチレン（６０ｍＬ）とチオニルクロリド（４０ｍＬ）を加え、ついで得られた混合物を１９時間還流した。混合物を室温まで放冷し、蒸発させた。追加の塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え、ついで溶液を蒸発させた。メタノール（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を１７時間還流した。混合物を室温まで放冷し、氷浴に入れた。沈澱した固体物を濾取し２，６−ジクロロ−４−ニトロ安息香酸メチル（１０．８ｇ、８０％）を得た。
２）上記で得た生成物のエタノール（２５０ｍＬ）溶液にＮａ２Ｓ２Ｏ４（４５ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２時間還流し、室温で一晩攪拌し、濾過して、濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌し、１０％水酸化ナトリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して標記化合物（７．４８ｇ）を得た。
【０３７６】
参考例２５：４−ブロモ−２，６−ジクロロ安息香酸および４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイルクロリド
１）４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチルエステル（１．００ｇ）を４０％臭化水素酸水溶液に懸濁し、混合物を０−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（３７６ｍｇ）を少量づつ添加後、混合物を約５分間攪拌した。銅（１００ｍｇ）を加え、混合物を１００℃まで昇温した。混合物を１００℃で３０分間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１））で精製して、４−ブロモ−２，６−ジクロロ安息香酸メチルエステル（１．０７ｇ）を得た。
２）上記で得た生成物（１．０６ｇ）をＴＨＦ／メタノール（６：１、５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化リチウム（７．４７ｍＬ）を加えた。混合物を１日還流し、蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸でｐＨを２以下の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させて４−ブロモ−２，６−ジクロロ安息香酸（０．９４ｇ）を得た。
３）上記で得た生成物の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液にチオニルクロリド（２．５１ｍＬ）を加えた。混合物を５時間還流し、蒸発させて、塩化メチレンと共沸して４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾイルクロリドを得た。
【０３７７】
参考例２６：２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸
１）４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチルエステル（０．５ｇ）を２０％塩酸（２５ｍＬ）に懸濁し、混合物を３０分間攪拌後、０−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１８８ｍｇ）をゆっくりと添加後、混合物を同温度で３０分間攪拌し、ついで沸騰水（５０ｍＬ）に加えた。混合物を２時間還流し、室温まで放冷し、酢酸エチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、塩化メチレン）で精製して、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２７５ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物（２６５ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール（６：１、２５ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（３．６ｍＬ）を加え、混合物を１日還流した。１Ｎ水酸化ナトリウム（３．６ｍＬ）を加え、混合物をさらに１日還流した。混合物を蒸発させ、残渣を水に溶解し、１Ｎ塩酸でｐＨ２以下とし、少量のメタノールを含有した酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させて標記化合物（２４８ｍｇ）を得た。
【０３７８】
参考例２７：２，６−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸
４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチルエステル（０．５ｇ）を１５％塩酸（１０ｍＬ）に懸濁し、混合物を３０分間攪拌後、０−５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１８８ｍｇ）を少量づつ添加後、混合物を同温度で３０分間攪拌した。予め冷却したＨＢＦ４（０．４６ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。得られた沈澱物を集め、冷水、メタノールおよびエーテルで順次洗浄した。固体物をついで真空デシケーター内で濃硫酸を用いて数日乾燥した。固体をブンセンバーナーで、すべての固体が溶融するまで加熱した。得られたガス状物を水上で集めた（蒸留装置を用いて）。生成物をジエチルエーテルで回収した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１〜２０：１））で精製して２，６−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸メチルエステル（２４１ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物（２３３ｍｇ）の四塩化炭素溶液にＴＭＳＩ（１６４ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下５０℃で２日間攪拌した。水を加え、混合物を１時間攪拌した。１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム／メタノールの勾配溶出）で精製して標記化合物３８ｍｇを得た。
【０３７９】
参考例２８：２−クロロ−４−（２−チアゾリニルアミノ）安息香酸
１）４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（０．５ｇ）と２−クロロエチルイソチオシアネート（０．２６ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を２４時間還流した。ＴＨＦを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（３：１〜１：１））で精製して、２−クロロ−４−（２−チアゾリニルアミノ）安息香酸メチルエステル（７４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２７１（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物をＬｉＯＨと加水分解して標記化合物（４３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７（ＭＨ＋）。
【０３８０】
参考例２９：２−クロロ−４−（２−オキサゾリニルアミノ）安息香酸
１）４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（０．５ｇ）と２−クロロエチルイソシアネート（０．２３ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を２４時間加熱還流した。ＴＨＦを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（３：１〜１：１））で精製して、４−［３−（２−クロロエチル）ウレイド］−２−クロロ安息香酸メチルエステル（０．６３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋）。
２）ナトリウムメトキシド（０．２１ｇ）を上記で得た生成物（０．５８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、一晩還流した。ＴＨＦを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル）で精製して、２−クロロ−４−（２−オキサゾリジニルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．４６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０（ＭＨ＋）。
【０３８１】
参考例３０：２−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸
１）４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル塩酸塩（０．５２ｇ）とＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、４−クロロブチリルクロリド（０．３ｍＬ）を加え、混合物を同温度で４時間攪拌した。ＤＭＡＰ（０．２３ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。４−クロロブチリルクロリド（０．３ｍＬ）とＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製して、４−（４−クロロブチリル）アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（０．６４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０（ＭＨ＋）。
２）ナトリウムメトキシド（０．３３ｇ）を上記で得た生成物（０．６４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、３時間還流した。ＴＨＦを留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製して、２−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）安息香酸メチルエステルを得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０（ＭＨ＋）。
【０３８２】
参考例３１：２−クロロ−４−（１−ピロリル）安息香酸
１）４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（０．４６ｇ）と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．３３ｍＬ）の酢酸（１６ｍＬ）溶液の混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（５：１））で精製して、２−クロロ−４−（１−ピロリル）安息香酸メチルエステル（０．４８ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）。  ２）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８３】
参考例３２：２−クロロ−４−（２−トリフルオロアセチル−１−ピロリル）安息香酸
１）無水トリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ）を２−クロロ−４−（１−ピロリル）安息香酸メチルエステル（０．３ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加え、室温で４時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と３０分間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（５：１））で精製して、２−クロロ−４−（２−トリフルオロアセチル−１−ピロリル）安息香酸メチルエステル（０．４ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ−１）。
２）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８（ＭＨ＋）。
【０３８４】
参考例３３：２−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−１−ピロリル）安息香酸
１）Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５６ｇ）を窒素下２−クロロ−４−（１−ピロリル）安息香酸メチルエステル（０．５ｇ）の氷冷したＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温まで昇温し、一晩攪拌した。ＴＨＦを除き、残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過した。濾液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１））で精製して、２−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−１−ピロリル）安息香酸メチルエステル（０．６１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０（ＭＨ＋）。
【０３８５】
参考例３４：２−クロロ−４−（２−ホルミル−１−ピロリル）安息香酸
１）ＤＭＦ（０．１ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を攪拌下オキサリルクロリド（０．２ｍＬ）の塩化メチレン（１６ｍＬ）溶液に、窒素下−３０℃で滴下した。混合物を１５分間攪拌し、２−クロロ−４−（１−ピロリル）安息香酸メチルエステル（０．５ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を同温度で３時間攪拌し、室温まで放置して昇温した。混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと０．２Ｍ酢酸ナトリウムで分液した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（３：１））で精製して、２−クロロ−４−（２−ホルミル−１−ピロリル）安息香酸メチルエステル（０．４１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８６】
参考例３５：２−クロロ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸
１）ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３９ｇ）のジオキサン（１５ｍＬ）の溶液を４−アミノ−２−クロロ安息香酸（１．０ｇ）の氷冷した１Ｎ水酸化ナトリウム（１２．８ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温まで放置して昇温し、一晩攪拌した。ジオキサンを除き、水溶液をジエチルエーテルで抽出した。水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ２以下の酸性とした。沈澱した固体物を濾取し、１Ｎ塩酸と水で洗浄、真空乾燥して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ安息香酸（１．１３ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４（ＭＨ＋）。
２）ナトリウムメトキシド（０．１６ｇ）を上記で得た生成物（０．３６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素下加えた。混合物を０℃まで冷却し、沃化メチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ナトリウムメトキシド（０．１４ｇ）と沃化メチル（０．５５ｍＬ）を加え、さらに６時間攪拌した。ＴＨＦを除き、残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（１：１））で精製して、２−クロロ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（０．３８ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
３）上記で得た生成物の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（５ｍＬ）で２時間処理した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を１０％炭酸ナトリウムと食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して２−クロロ−４−（メチルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．２５ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２００（ＭＨ＋）。
４）メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ）を窒素下上記で得た生成物（０．２５ｇ）とピリジン（０．２ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に加え、４時間４０℃で加熱した。ピリジン（０．２ｍＬ）とメタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ）を加え、混合液を２時間加熱した。混合液を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸と水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン／酢酸エチル（３：１〜１：１））で精製して、２−クロロ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（０．２６ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２７８（ＭＨ＋）。
５）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０３８７】
参考例３６：２−クロロ−４−チオウレイド安息香酸
１）ベンゾイルチオシアネートをベンゾイルクロリド（０．３１ｍＬ）とアンモニウムチオシアネート（０．２０ｇ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液を３０分間還流して発生させた。本溶液に４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（０．５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、５時間還流した。溶媒を除き、残渣を塩化メチレンと水に分配した。有機層を分取し、食塩水で洗浄、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（３−ベンゾイルチオウレイド）安息香酸メチルエステル（０．７１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２３１（ＭＨ＋）。
【０３８８】
参考例３７：２，６−ジクロロ−４−フェニル安息香酸
１）２，６−ジクロロ−４−ブロモ安息香酸メチルエステル（０．５５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にベンゼンボロン酸（１．３０ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。混合物を４時間窒素下還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、ヘキサン〜酢酸エチル／ヘキサン（１：１））で精製して、２，６−ジクロロ−４−フェニル安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７（ＭＨ＋）、２６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８９】
参考例３８：２，６−ジクロロ−４−［２−（Ｎ−メチル）ピロリル］安息香酸（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４１， ２０１９ （１９９８））
１）２，６−ジクロロ−４−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリル］安息香酸メチルエステルを、ベンゼンボロン酸を２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロールボロン酸に代える以外は、参考例３７−１）と同様にして得た。
２）上記で得た生成物の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。窒素下で２時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮して２，６−ジクロロ−４−（２−ピロリル）安息香酸メチルエステルを得た。
３）上記で得た生成物（０．２０ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．０７ｇ）と沃化メチル（０．１４ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０））で精製して、２，６−ジクロロ−４−［２−（Ｎ−メチル）ピロリル］安息香酸メチルエステル（０．０８８ｇ）を得た。
４）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。
【０３９０】
参考例３９：３−ブロモ−２，６−ジクロロ安息香酸
１）２，６−ジクロロ−４−アミノ安息香酸メチルエステル（２．８０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に−１０℃でテトラブチルアンモニウムトリブロミド（６．９４ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を−１０℃で滴下した。２時間後、混合物を室温まで昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：４））で精製して、２，６−ジクロロ−３−ブロモ−４−アミノ安息香酸メチルエステル（２．９９ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９８（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物（２．９９ｇ）の０℃の硫酸（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（０．７３ｇ）を加えた。１５分後、混合物をＨ３ＰＯ２で処理した。６０分後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン〜酢酸エチル／ヘキサン（１：１０））で精製して、２，６−ジクロロ−３−ブロモ安息香酸メチルエステル（２．１１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２（ＭＨ＋）。
３）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８（ＭＨ＋）および２６６（Ｍ−―１）。
【０３９１】
参考例４０：２−クロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸
１）３−クロロ−４−メトキシカルボニル安息香酸（０．２４ｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に窒素下溶解し、ついでＣＤＩ（０．３６ｇ）を加え、得られた混合物を４０℃で２時間攪拌した。ｔ−ブタノール（０．５４ｍＬ）とＤＢＵ（０．３３ｍＬ）を加え、４０℃で２日間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、トルエン）で精製して、２−クロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸メチルエステル（２１６ｍｇ）を得た。
２）上記で得た生成物をＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。
【０３９２】
参考例４１：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ−２−クロロ安息香酸
１）ピリジン（０．４ｍＬ）を４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（０．３ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃で窒素下加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（０．２１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌し、５時間還流した。ＤＭＡＰ（０．４ｇ）を加え、混合物を３時間攪拌した。混合物を塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、１Ｎ塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：３））で精製して、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ−２−クロロ安息香酸メチル（０．３１ｇ）を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２９３（ＭＨ＋）。
２）上記で得た生成物を実施例１−５）と同様にＬｉＯＨで加水分解して標記化合物を得た。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ  ２７９（ＭＨ＋）。
【０３９３】
参考例４２：トリメチル−（２−シアノ−３−チエニル）スズ
３−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（３８５ｍｇ）、ヘキサメチル２スズ（６１５ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ）のトルエン（８ｍＬ）混合物を窒素下１３０℃で１６時間攪拌した。有機層を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／ヘキサン（１：２０））で精製して標記化合物（４０６ｍｇ）を得た。
【０３９４】
参考例４３：２，６−ジ（メトキシメトキシ）ベンゼンボロン酸
１）ＤＩＥＡ（２６ｍＬ）とメトキシメトキシクロリド（８．２０ｍＬ）をレゾルシン（３．６５ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）懸濁液に窒素下０℃で加えた。混合物を同温度で１０分間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。ＤＩＥＡ（１３ｍＬ）とメトキシメトキシクロリド（４ｍＬ）を混合物に加え、１時間攪拌した。混合物を水に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチルの１５％ヘキサン溶液）で精製して、１，３−ジ（メトキシメトキシ）ベンゼン（２．４４ｇ）を得た。
２）上記で得た生成物を実施例７−１）と同様に処理して標記化合物を得た。
【０３９５】
ＲＰＭＩ−ＣＳ−１細胞接着試験：
下記の試験は、代表的なインビトロ系でのβ７介在細胞接着阻害における本発明化合物の作用を立証した。この試験はα４β７を発現すると知られているＢ細胞系ＲＰＭＩの、ＣＳ−１と呼ばれているフィブロネクチンのもう一つのスプライスされた領域への本発明化合物存在下での接着相互作用を測定する（イールら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５３： ５１７−５２８ （１９９４））。試験化合物をＲＰＭＩ細胞に濃度を増加しながら添加し、ついで細胞−化合物混合物をＣＳ−１被膜マイクロウェルに加えた。プレートをインキュベートし、洗浄し、結合した細胞の割合を定量した。本試験は本発明化合物の細胞接着阻害活性と接着調節活性を直接的に証明する。
【０３９６】
ＲＰＭＩ−ＣＳ−１試験：
ＣＳ−１由来ペプチド、ＣＬＨＰＧＥＩＬＤＶＰＳＴ、および配列を変えた対照ペプチド、ＣＬＨＧＰＩＥＬＶＳＤＰＴ、をｔ−Ｂｏｃ方式を用いたベックマン９９０シンセサイザーを用いて、タナベリサーチラボラトリーズで合成した。ペプチドは、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰＤＰ）を異種二価性架橋剤として用いる、マイクロプレート上に固定化した（ピエールシュバッハーら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８０： １２２４−１２２７ （１９８３））。マイクロプレートは２０μｇ／ｍＬのヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）で室温下２時間被膜し、ＰＢＳで一回洗浄し、１０μｇ／ｍＬのＳＰＤＰで１時間誘導化した。洗浄後、溶解したばかりの１００μｇ／ｍＬシステイン含有ペプチド液１００μｌを各ウェルに加え、４℃で一晩プレートに架橋させた。非結合ペプチドをＰＢＳで洗浄してプレートから除いた。未反応サイトをブロックするために、プレートをＢＳＡの２．５ｍｇ／ｍＬＰＢＳ溶液１００μｌで、３７℃１時間被膜させた。ＲＰＭＩ細胞の０．２５％の卵巣アルブミン付加ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）溶液（２．５ｘ１０６細胞／ｍＬ）１００μｌをペプチド被膜プレートに加え、３７℃で１時間インキュベートした。このインキュベート後、プレートをＰＢＳで、ＥＬ４０４プレートウォッシャーを用いて３回洗浄し、接着細胞数を内因性Ｎ−アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定することにより定量した（ランデグレン、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ．， ６７： ３７９−３８８ （１９８４））。このため、酵素基質ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコースアミニドを０．１Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ５に７．５ｍＭの濃度で溶解し、等量の０．５％のトリトンＸ１００と混合した。基質溶液５０μｌをプレートに加え、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。１００μｌの５０ｍＭグリシン、５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液ｐＨ１０．４を添加して反応を止めた。遊離したｐ−ニトロフェノール量を測定用附属器のついた垂直経路分光光度計で４０５ｎｍでの光学密度を読むことにより計測した（ＶＭＡＸ カイネティック マイクロプレート リーダー、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ、メンロパーク、カルフォルニア）。この方法は以前に発表された方法の変法である（カルダレリら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６９： １８６６８−１８６７３ （１９９４））。
この試験では、ＩＣ５０値範囲（μＭ）はＡ、Ｂ、ＣおよびＤにより示される。これらの範囲は以下のとおりである。
Ｄ＞５≧Ｃ＞１≧Ｂ＞０．３≧Ａ
下記の表３１は本発明の選ばれた化合物の、ＲＰＭＩ−ＣＳ−１試験でのＩＣ５０値を示す。範囲は上記で説明したとおりである。
【０３９７】
【表３３】
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【０３９８】
【表３４】
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【０３９９】
【表３５】
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【０４００】
【表３６】
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【０４０１】
【表３７】
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【０４０２】
【表３８】
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【０４０３】
【表３９】
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【０４０４】
【表４０】
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【０４０５】
【表４１】
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【０４０６】
【表４２】
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【０４０７】
【表４３】
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【０４０８】
【表４４】
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【０４０９】
【表４５】
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【０４１０】
【表４６】
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【０４１１】
【表４７】
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【０４１２】
【表４８】
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