(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ−２）：
【化１】
0003629460.tif 000027
（式中、Ｒ２はアルキル、Ｒ３は水素又はアルキルを表す）
で示される化合物を還元剤−ルイス酸系で還元することを特徴とする、式（ＩＩ）：
【化２】
0003629460.tif 000028
で示されるアミノアルコール又はその塩の製造法。
【請求項２】
式（ＩＩ−２）：
【化３】
0003629460.tif 000029
（式中、Ｒ２はアルキル、Ｒ３は水素又はアルキルを表す）
で示される化合物を式（ＩＩ−３）：
【化４】
0003629460.tif 000030
（式中、Ｒ３は上記定義に従う）
で示されるアルコール体に変換した後、金属ナトリウム−アルコール又は還元剤−ルイス酸系で還元することを特徴とする、式（ＩＩ）：
【化５】
0003629460.tif 000031
で示されるアミノアルコール又はその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プロスタグランジンＤ２（以下ＰＧＤ２と言う）拮抗剤として有用なベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体の合成における中間体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（Ｉ）：
【化６】
0003629460.tif 000002
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基、Ｘは水素又はアルキル、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
で示されるベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体は、ＰＧＤ２受容体に特異的なＰＧＤ２拮抗剤であり、ＰＧＤ２産生過多に起因する肥満細胞機能不全と関連した疾患の治療剤として有用である（ＷＯ９７／００８５３、ＰＣＴ／ＪＰ９７／０４５２７（ＷＯ９８／２５９１９））。その結果、上記の式で示される化合物は、全身性肥満細胞症や全身性肥満細胞活性化障害の治療剤、抗気管支収縮剤、抗喘息剤、抗アレルギー性鼻炎剤、抗アレルギー性結膜炎剤、抗蕁麻疹剤、虚血再灌流障害治療薬、抗炎症剤、抗アトピー性皮膚炎剤として用いることができる。中でも、ＯＲが５−ヒドロキシ、Ｘが水素、２重結合がＺ配置である化合物（化合物Ａと呼称）は、ＰＧＤ２拮抗活性が高く、臨床面での有用性が期待されており、特に、鼻閉抑制作用を示す事から、鼻閉症の治療剤として有望である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
化合物（Ｉ）は、その製造法を含めて文献既知である（例、ＷＯ９７／００８５３、ＰＣＴ／ＪＰ９７／０４５２７（ＷＯ９８／２５９１９））。しかしながら、これらの既知の方法は、以下に例示する理由から、生産効率、作業者及び環境面での安全性及び資源の有効利用の点で、必ずしも、化合物（Ｉ）の工業生産に適するものではなかった。
１）大量合成に不適なシリカゲルクロマト精製を行う。
２）収率が低く、時間がかかる。
３）反応成績体の分離、精製工程が複雑である。
４）有害ガス、臭気、有害廃液等が発生する。
５）溶媒をも含めて、反応に用いる原料、試薬が有害であったり、取り扱いが困難である。
【０００４】
本発明は、上記の課題を解決し、化合物（Ｉ）の、効率的で安全性が高く、工業生産に適した製造法を提供する。すなわち、本発明は、式（ＩＩ）：
【０００５】
【化７】
0003629460.tif 000003
で示されるアミノアルコール又はその塩を式（ＩＩＩ）：
【化８】
0003629460.tif 000004
（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物又はその反応性誘導体と反応させて式（Ｉ−２）：
【０００６】
【化９】
0003629460.tif 000005
（式中、Ｒは上記定義に従う）
で示される化合物を得、該化合物（Ｉ−２）を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル類の存在下、ハロゲンオキソ酸を用いて酸化することにより、式（Ｉ−３）：
【０００７】
【化１０】
0003629460.tif 000006
（式中、Ｒは上記定義に従う）
で示される化合物を得、該化合物（Ｉ−３）をウイッチヒ反応の条件下、イリドと反応させ、所望により、脱保護することを特徴とする式（Ｉ）：
【０００８】
【化１１】
0003629460.tif 000007
（式中、Ｒは上記定義に従い、Ｘは水素又はアルキル、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物の製造法を提供するものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の好ましい実施態様においては、式（Ｉ−２）：
【化１２】
0003629460.tif 000008
（式中、Ｒは上記定義に従う）
で示される化合物を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル類の存在下、ハロゲンオキソ酸を用いて酸化することにより式（Ｉ−３）：
【００１０】
【化１３】
0003629460.tif 000009
（式中、Ｒは上記定義に従う）
で示される化合物を得る。
【００１１】
また、他の好ましい実施態様では、式（ＩＩ−２）：
【化１４】
0003629460.tif 000010
（式中、Ｒ２はアルキル、Ｒ３は水素又はアルキルを表す）
で示される化合物を還元剤−ルイス酸系で還元することにより、式（ＩＩ）で示されるアミノアルコール又はその塩を得る。
【００１２】
還元剤は、アルカリ金属置換水素化ほう素又はアルカリ土類金属置換水素化ほう素、またルイス酸は、錫、アルミニウム、チタン、ほう素、ジルコニウム、ニッケルのハロゲン化化合物或いはそれらのエーテル類複合体から選択されるものが好ましい。
【００１３】
さらに他の好ましい実施態様では、式（ＩＩ−２）：
【化１５】
0003629460.tif 000011
（式中、Ｒ２及びＲ３は上記定義に従う）
で示される化合物を式（ＩＩ−３）：
【００１４】
【化１６】
0003629460.tif 000012
（式中、Ｒ３は上記定義に従う）
で示されるアルコール体に変換した後、金属ナトリウム−アルコール又は還元剤−ルイス酸系で還元することにより、式（ＩＩ）で示されるアミノアルコール又はその塩を得る。
【００１５】
本明細書において用いる語句の定義を以下に示す。
「ヒドロキシ保護基」としては、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル置換シリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００１６】
「アルキル」としては、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、ｔｅｒｔ−ぺンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル及びイコシルが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが好ましい。Ｒ２におけるアルキルはＣ１〜Ｃ３が好ましい。
【００１７】
「アルコキシ」としては、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状又は分枝状のアルコキシを意味し、具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、ｔ−ヘキシルオキシ等が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシが好ましい。
【００１８】
「アルコキシアルキル」としては、アルキル基にアルコキシ基が置換したものであって、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル等が挙げられる。
【００１９】
「アシル」としては、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸由来のＣ１〜Ｃ１１アシルを意味し、脂肪族カルボン酸由来のアシルは、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられ、芳香族カルボン酸由来のアシルはベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等が挙げられる。
【００２０】
「アリール」としては、フェニル、ナフチル又は多環芳香族炭化水素基等が挙げられる。また、アリールは以下の置換基で置換されていてもよい。
置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｔｅｒｔ−ペンチル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ又はジエチルアミノ）等が挙げられる。置換基は、すべての可能な位置で１個又は１個以上置換されていてよい。アリールとしては、具体的には、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル又は４−ヨードフェニル等が挙げられる。
【００２１】
以下に説明する「アラルキル」、「アリールスルホニル」、「アリールオキシカルボニル」又は「アラルキルオキシカルボニル」のアリール基も上記同様の置換基を有してもよい。
【００２２】
「アラルキル」とは、アルキル基にアリール基が置換したものであって、ベンジル、メチルベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル等が挙げられる。
【００２３】
「アルキルスルホニル」としては、スルホニル基にアルキル基が置換したものであって、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
【００２４】
「アリールスルホニル」としては、スルホニル基にアリール基が置換したものであって、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
【００２５】
「アルキル置換シリル」としては、モノ−、ジ−又はトリ−アルキル置換シリルを意味し、メチルシリル、ジメチルシリル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００２７】
「アリールオキシカルボニル」としては、フェノキシカルボニル等が挙げられる。
【００２８】
「アラルキルオキシカルボニル」としては、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２９】
前記の式中、Ｒで示されるヒドロキシ保護基としては、記述のアルキル、アルコキシアルキル、アシル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル置換シリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニルが好ましく、アリールスルホニルがより好ましい。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２−アミノブタン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフタレンメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−アミノアントラセン、２−アミノアントラセン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、又はアミノ酸塩（例えば、リジンもしくはアルギニン塩）を挙げることができる。
【００３１】
式（ＩＩ）のアミノアルコールの塩としては、有機酸（例えば、安息香酸等）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）との塩を挙げることができる。
【００３２】
本発明の目的化合物は前記の一般式（Ｉ）で示され、アルケニレン側鎖（５−ヘプテニレン鎖）の２重結合は、Ｅ配置又はＺ配置のいずれでもよい。
【００３３】
以下に、本発明方法を詳しく説明する。なお、反応の障害となる置換基が存在する場合には、適宜、保護し、望ましい段階でその保護基を脱保護すればよい。そのような保護及び脱保護の方法は、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００３４】
Ｉ．化合物（Ｉ）の製造
工程式Ｉ
【化１７】
0003629460.tif 000013
（式中、Ｒ及びＸは上記定義に従う）
【００３５】
第１工程
本工程はアミノアルコール（ＩＩ）又はその塩をカルボン酸（ＩＩＩ）又はその反応性誘導体によりアシル化してアミド化合物（Ｉ−２）を生成する工程である。
このアシル化に用いるカルボン酸（化合物ＩＩＩ）は、文献既知の方法［例、日本化学雑誌８８巻、７号、７５８−７６３（１９６７）；日本化学雑誌８６巻、１０号、１０６７−１０７２（１９６５）；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （Ｃ）．  １８９９−１９０５（１９６７）；Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ．  Ｃｈｅｍ．  ｖｏｌ．  １０，  ６７９−６８１（１９７３）］に準じて合成することができる。該カルボン酸（ＩＩＩ）の反応性誘導体とは、対応するハロゲン化物（例、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、酸無水物（例、ギ酸もしくは酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例、スクシンイミドエステル）等を意味し、通常、アミノ基のアシル化に使用するアシル化剤を包含する。例えば、酸ハロゲン化物とするときは、カルボン酸をハロゲン化チオニル（例、塩化チオニル）、ハロゲン化リン（例、三塩化リン、五塩化リン）、ハロゲン化オキザリル（例、塩化オキザリル）等と公知の方法［例、新実験化学講座１４巻１７８７頁（１９７８）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ８５２−８５４（１９８６）；新実験化学講座２２巻１１５頁（１９９２）］に従って反応させる。
【００３６】
アシル化反応は、通常のアミノ基のアシル化反応の条件に従って行うことができる。カルボン酸のハロゲン化物を用いる場合には、一般にショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）反応として広く用いられている方法によって行う。即ち、アルカリ水溶液中でアシル化するアミンを冷却攪拌下に、通常、カルボン酸ハロゲン化物を滴下して反応させ、発生する酸をアルカリで除く。また、カルボン酸を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する場合には、アミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下、常法通り行う。
【００３７】
第２工程
本工程は、アルコール（Ｉ−２）をアルデヒド（Ｉ−３）に酸化する工程である。従来、このような反応は、クロム酸系の酸化剤、例えばジョンズ試薬（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４０，  １６６４−１６６５  （１９７５））、コリンズ試薬（Ｊ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．，  １９７２  １１２６）、ピリジニウム・クロロクロメート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２６４７−２６５０  （１９７５））を酸化剤として用いて行われる。その他、二酸化マンガン（Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ．，  ３９，  ８５８−８６２  （１９５６））やジメチルスルホキシドを用いるスワーン酸化（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３，  ２４８０−２４８２  （１９７８））も既知である。しかしながら、これらの従来法には、以下の問題点がある。即ち、クロム酸類は人体に有害な金属であるため、使用後、無害化処理が必要である。また、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリドを用いるスワーン酸化は、作業者にとって有害な一酸化炭素の発生や硫黄由来の臭気があることに加えて、例えば、−５０℃から−７８℃の低温で行う必要があることから、大量合成には適さない。
【００３８】
本発明方法では、アルコール（Ｉ−２）を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）類の存在下、文献記載の方法（例、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ５２，  ２５５９−２５６２  （１９８７））に準じて、ハロゲンオキソ酸等の酸化剤を用いる酸化法を適用することにより、従来法の問題点を解決し、ほぼ定量的にアルデヒド（Ｉ−３）を得ることができる。ＴＥＭＰＯ類としては、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−シアノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等が用いられる。ハロゲンオキソ酸としては例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、高度さらし粉等が用いられる。また、酸化剤の溶液を、炭酸水素ナトリウム、塩酸、硫酸等の鉱酸で例えばｐＨ８．５〜９．５に調整するか、炭酸水素ナトリウムの存在下に酸化剤の溶液を加えても良い。溶媒として酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン中で、氷冷下から室温で数分から数十分で達成される。
【００３９】
本発明の新規な酸化法の長所は以下の通りである。
１．反応収率が高く、反応時間が短く、低温にする必要がないため反応操作が簡素化され時間短縮される。
２．反応溶媒は水と酢酸エチルの系で行うため安全である。
３．反応成績体の分離、精製は抽出操作だけで良い。
４．酸化に用いる次亜塩素酸ナトリウムは安価で触媒のＴＥＭＰＯは原料のアルコール（Ｉ−２）に対し１〜０．２％モル当量と使用量が極めて少量で良い。
５．スワーン酸化に比較すると一酸化炭素や臭気が発生しない。又、使用する次亜塩素酸ナトリウムは酸化後食塩になり無害化の必要がなく、作業者にとって良好な環境で作業ができる。
【００４０】
第３工程
本工程はアルデヒド（Ｉ−３）とイリド（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ）を反応させて二重結合を生成させる工程である。二重結合を生成させる反応は、ウイッチヒ反応の常法に従って行えばよい。反応に用いるイリドは、塩基存在下、トリフェニルホスフィン及び縮合させたいアルキルを持つハロゲン化アルキル、例えば、５−ブロムペンタン酸より合成したホスホニウム塩を処理して合成する。塩基としては、ジムシルナトリウム、ジムシルカリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウム３−ブトキシドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどを挙げる事が出来る。本反応は溶媒として例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、１，２−ジメトシエタンまたはジメチルスルホキシドを用い、室温で数時間で完了する。
【００４１】
第４工程
本工程はＲがヒドロキシ保護基の場合、化合物（Ｉ）のヒドロキシ保護基を除去し、さらに化合物（Ｉ−１）に導く工程である。本反応は、常法に従って行うことができる。触媒として、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムなどを使用する。溶媒としてメタノール−水、エタノール−水、アセトン−水、アセトニトリル−水、望ましくはジメチルスルホキシド−水などで数十分から数時間加温することにより完了する。なお、ＯＲは、４、５、６、７位のいずれであってもよいが、５位が好ましい。
【００４２】
ＩＩ．化合物（ＩＩ）の製造
本発明方法の出発物質であるアミノアルコール（ＩＩ）は、既知の方法で製造することができる。例えば、（−）−ミルテノールを出発物質とし、前駆物質であるメトキシムエステル体（式（ＩＩ−２）におけるＲ３がメチルである化合物）から、イソプロパノール中での金属ナトリウム還元法により、対応するアミノアルコール（ＩＩ）を合成する方法が知られている（萩下ら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３７（６），  １５２４−１５３３  （１９８９））。しかし、この方法は収率（３９．６％）が低く、立体選択性に乏しいという問題点がある。
【００４３】
エステル類のアルコールへの還元に用いる還元剤として、水素化ほう素ナトリウム（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２８，  ３２６１  （１９８２））、水素化リチウムアルミニウム（Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．，  ６３，  １４０）、水素化ほう素リチウム（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７，  ４７０２  （１９８２））等がある。また、オキシム類のアミンへの還元法としては接触還元法（Ｓｙｎ．  Ｃｏｍｍ．，  ２７，  ８１７  （１９９７）），  Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．，  ｃｏｌｌ．  ｖｏｌ．  ５，  ３７６  （１９７３））、及びジボラン（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ３０，  ２８７７  （１９６５））、水素化ほう素ナトリウム（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４８，  ３４１２  （１９８３））、水素化リチウムアルミニウム（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５１，  ８３６３  （１９９５））、水素化ほう素ナトリウム−塩化チタン（ＩＶ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  １９８０  ６９５）、水素化ほう素ナトリウム−塩化ニッケル（ＩＩ）（Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．，  １１７，  ８５６  （１９８４））等の還元剤による方法が知られている。しかしながら、これらの文献には、式（ＩＩ−２）で示される化合物のように、同一分子内にエステル部分とオキシム部分を持つ化合物に対して、それらを同時に高収率かつ高立体選択的に還元する方法は記載されていない。
【００４４】
本発明者らは、以下の工程式ＩＩに示すように、オキシムエステル（ＩＩ−２）を還元剤−ルイス酸系（特に、水素化ほう素ナトリウム−ルイス酸）で還元することにより、目的物のアミノアルコール（ＩＩ）を高収率、かつ高立体選択的に得ることに成功した。
【００４５】
工程式ＩＩ
【化１８】
0003629460.tif 000014
（式中、Ｒ２及びＲ３は上記定義に従う）
【００４６】
本工程は、オキシムエステル（ＩＩ−２）を直接又はオキシムエステル（ＩＩ−２）をアルコール体（ＩＩ−３）に変換した後、アミノアルコール（ＩＩ）又はその塩に還元する工程である。上記反応に用いる還元剤としては、アルカリ金属置換水素化ほう素又はアルカリ土類金属置換水素化ほう素（水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化ほう素カルシウム等）が挙げられる。
ルイス酸としては錫、アルミニウム、チタン、ほう素、ジルコニウム、ニッケル等のハロゲン化化合物（例えば塩化第１錫、塩化第２錫、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三弗化ほう素、四塩化ジルコニウム、二塩化ニッケル等）或いはそれらのエーテル類複合体（例えば、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム等）が挙げられる。
【００４７】
溶媒としてエーテル類（例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等）、炭化水素類（例えばトルエン、キシレン等）或いはエーテル類と炭化水素類の混合溶媒が挙げられる。また、アルコール体（ＩＩ−３）をアミノアルコール（ＩＩ）又はその塩に還元する反応としては、上記に示す還元剤−ルイス酸系で還元する以外に金属ナトリウム−アルコ−ルで還元する方法がある。アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等が挙げられる。溶媒としては、炭化水素類（例えばトルエン、キシレン等）が挙げられる。
【００４８】
具体的な反応方法を説明する。原料のオキシムエステル（又はアルキル置換オキシム体）（ＩＩ−２ａ又はｂ）を２倍量以上の溶媒に溶解する。この溶液に、０℃から１５０℃で２モル当量以上の還元剤を加え、更にルイス酸を還元剤に対して０．１から０．４モル当量を加える。この際ルイス酸を予め溶媒に混ぜたものを加えてもよい。又、原料オキシムエステル、還元剤、ルイス酸の加える順序は違ってもよい。次に反応混合物を０℃から１５０℃で数分から数時間反応を行う。後処理は反応液に水、希鉱酸（例えば希塩酸）を加え、攪拌して過剰の還元剤を分解する。尚、希鉱酸中に反応液を注いでもよい。
【００４９】
次に、アルカリ（例えば水酸化ナトリウム）で中和して有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出する。溶媒を留去してアミノアルコール（ＩＩ）を得る。更に精製の必要があれば適当な酸類（例えば安息香酸）で結晶性の塩（ＩＩ′）として精製した後、アルカリで中和してアミノアルコール（ＩＩ）を得てもよい。
【００５０】
上記の本発明方法によれば、目的物のアミノアルコール（ＩＩ）を高収率（約８９％）、かつ高立体選択的（９９％以上）に得ることができる。
【００５１】
工程式ＩＩに示した化合物（ＩＩ）の製造法は、新規であり、それ自体、化合物（ＩＩ）の製造法として有用であるが、最終目的物質（Ｉ）の製造法と組み合わせることにより、化合物（Ｉ）の安全かつ効率的な生産を一層促進することができる。
【００５２】
【発明の実施の形態】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明方法を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本実施例中における略語の意味は以下の通りである。
Ｐｈ：フェニル；Ａｃ：アセチル；ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
【００５３】
参考例１  ［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−メチリデン−１０−ノルピナン−３−イル）］酢酸エチルエステル（２）の製造
【化１９】
0003629460.tif 000015
（−）−ミルテノール（１）（６．４４ｇ，  ４２．３ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（２３ｍｌ，  １２６ｍｍｏｌ）及びヒドロキノン（２７ｍｇ）の混合物を１６５℃で２時間、１８５℃で２時間、１９５℃で２５時間、加熱攪拌し、生成したエタノールを留去した。得られた油状物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：トルエン＝１０：０〜１：１）で精製して標題化合物（２）を７．６６ｇ得た。収率  ８１．４％。
【００５４】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ）；  ３０７０，  ２９８０，  ２９２１，  ２８６９，  １７３７，  １６３８  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ０．７６  ａｎｄ  １．２４  （ｅａｃｈ，  ３Ｈ，  ｅａｃｈ，  ｓ），  １．２０（１Ｈ，  ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），  １．２７（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  １．５２（１Ｈ，  ｍ），  ２．００（１Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．５０（３Ｈ，  ｍ），  ２．６６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝５．１  ａｎｄ  １５．３Ｈｚ），  ３．０３（１Ｈ，  ｍ），  ４．１６（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ４．７１（２Ｈ，  ｄ，  １１．４Ｈｚ）
元素分析（Ｃ１４Ｈ２２Ｏ２として）
計算値（％）：  Ｃ，  ７５．６３；  Ｈ，  ９．９７
実測値（％）：  Ｃ，  ７５．６１；  Ｈ，  ９．９９
［α］Ｄ２４＋２９．１°（ｃ＝１．０５，  ＣＨ３ＯＨ）
【００５５】
参考例２  ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（６）の製造
【化２０】
0003629460.tif 000016
【００５６】
５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１）（Ｍ．  Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｍｉｔｈ  ｅｔａｌ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ  （Ｃ），  １８９９−１９０５（１９６７）  ８．６３ｇ（４４．４ｍｍｏｌ））を８０％含水テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（４４ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下に０．５６Ｎ水酸化ナトリウム（８７ｍｌ）とベンゼンスルホニルクロリド（６．２ｍｌ，  ４８．４ｍｍｏｌ）をｐＨ１１−１２に保ち同時に滴下した。反応終了後、水で希釈、アルカリ性にしてトルエン洗浄した。水層を攪拌下に濃塩酸を加え弱酸性とし析出結晶を濾過、水洗、乾燥し５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２）を１４．３３ｇ得た。
ｍｐ  ２０２−２０３℃
【００５７】
ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ：  ７．１６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．７  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ），  ７．５５−７．６１（２Ｈ，  ｍ），  ７．７３（１Ｈ，  ｍ），  ７．８１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．９０−７．９４（２Ｈ，  ｍ），  ８．１６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  ８．６０（１Ｈ，  ｓ）．
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：  ３１０２，  ２９２５，  ２８５４，  ２７４４，  ２６４０，  ２５７７，  １６７２，  １５９９，  １５５８，  １５００，  １４６０，  １４５１  ｃｍ−１
【００５８】
元素分析（Ｃ１５Ｈ１０Ｏ５Ｓ２として）
計算値（％）：  Ｃ，  ５３．８８；  Ｈ，  ３．０１；  Ｓ，  １９．１８
実測値（％）：  Ｃ，  ５３．８３；  Ｈ，  ３．０３；  Ｓ，  １９．０４
【００５９】
前記で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２）（５．５８２ｇ，  １６．７ｍｍｏｌ）はジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（３．５７ｍｌ，  ５０ｍｍｏｌ）、トルエン（２２ｍｌ）と１．５時間還流後、溶媒を減圧で濃縮し目的化合物（６）を５．８９ｇ得た。
【００６０】
実施例１  アミノアルコールの製造
（１）第１工程［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−１０−ノルピナン−３−イル］酢酸エチルエステル（３）の製造
【化２１】
0003629460.tif 000017
【００６１】
参考例１で調製した化合物（２）（３３３．５ｇ，  １．５ｍｏｌ）をジクロロメタン（３．３４０Ｌ）及びメタノール（６６０ｍｌ）に溶解し、−７０〜−７３℃に冷却してオゾンガスを４時間導入した。窒素ガスを１時間導入した後、亜りん酸トリメチル（２６５ｍｌ，  ２．２６ｍｏｌ）を加え、室温に戻した。反応混合物に氷水（１５０ｍｌ）及び１０％硫酸（３００ｇ）を加えて分液した。有機層は水（１．２Ｌ）、２％亜硫酸ナトリウム（１．２Ｋｇ）、及び水（１．２Ｌ）で順次洗浄した。水層は酢酸エチル（１．１１Ｌ）で抽出した。有機層を合併し、減圧で溶媒を留去して油状物を４５６．５１ｇ得た。これをテトラヒドロフラン（１．０５Ｌ）に溶解し、冷却した１４％アンモニア水（１０６．８ｇ）を加え、生じた淡黄色溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物は、氷水（７５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１．１Ｌ）を加えて攪拌後、分液した。同操作をもう一度行い、水層は更に、酢酸エチルで抽出した。有機層を合併し、１０％食塩水（７５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。得られた油状物をトルエン（５００ｍｌ）に溶解し、減圧で溶媒を留去して油状物を３４７．９６ｇ得た。粗収率  １０３．４％。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ０．９５  ａｎｄ  １．３４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １．２７（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  １．４０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ），  １．６７（１Ｈ，  ｍ），  ２．２５（１Ｈ，  ｍ），  ２．３３−２．４２（２Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．６５（２Ｈ，  ｍ），  ２．８６−３．０２（２Ｈ，  ｍ），  ４．１４−４．２１（２Ｈ，  ｍ）
【００６３】
（２）第２工程
【化２２】
0003629460.tif 000018
【００６４】
１）［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシイミノ−１０−ノルピナン−３−イル］酢酸エチルエステル（４ａ）の製造
化合物（３）（１０．０５ｇ，  ４４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍｌ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（４．９９ｇ，  ７１．９ｍｍｏｌ）とピリジン（４．７ｍｌ，  ５８．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間加温攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、水で希釈して塩酸酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去して無色油状の標題化合物（４ａ）を１０．７２ｇ得た。粗収率  １００％。
［α］Ｄ２４＋５５．３°（ｃ＝１．０１，  ＣＨ３ＯＨ）
【００６５】
２）［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−メトキシイミノ−１０−ノルピナン−３−イル］酢酸エチルエステル（４ｂ）の製造
【化２３】
0003629460.tif 000019
【００６６】
化合物（３）（１０７．０ｇ，  ４７７ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）に溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアンモニウムクロリド（５０．１ｇ，  ６００ｍｍｏｌ）とピリジン（４７．５ｇ，  ６００ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌還流した。反応混合物を減圧で溶媒を濃縮し、水で希釈し、塩酸酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた無色油状物を減圧蒸留した。沸点１１８−１２３℃（減圧１．２ｍｍ  Ｈｇ）の標題化合物（４ｂ）を１０６．１ｇ得た。収率８７．８％。
【００６７】
ＩＲ（Ｆｉｌｍ）：  １７３８，  １６３０  ｃｍ−１
元素分析（Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ３として）
計算値（％）：  Ｃ，  ６６．３７；  Ｈ，  ９．１５；  Ｎ，  ５．５３
実測値（％）：  Ｃ，  ６５．９２；  Ｈ，  ９．１３；  Ｎ，  ５．６０
［α］Ｄ２４＋６９．５°（ｃ＝１．００％，  ＣＨ３ＯＨ）
【００６８】
（３）第３工程  ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１０−ノルピナン−３−イル］エタノール  安息香酸塩（ＩＩ′）の製造
【化２４】
0003629460.tif 000020
【００６９】
１）化合物（４ｂ）からの製造
水素化ほう素ナトリウム（７９９ｍｇ，  ２１．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷攪拌下に塩化アルミニウム（５０７ｍｇ，  ３．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）懸濁液を加え、次いで化合物（４ｂ）（１．０７ｇ，  ４．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）溶液を加え、浴温７０℃で３時間加温した。反応液に、氷冷攪拌下、水（４ｍｌ）、２規定塩酸（８ｍｌ）、及び濃塩酸（１ｍｌ）を順次加え、室温で４０分攪拌した。反応液をエーテルで洗浄した後、水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去して無色油状の標題化合物（ＩＩ）を７８９ｍｇ得た。この生成物をエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解し、安息香酸（５１６ｍｇ，  ４．２ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液を加えて攪拌した。析出した結晶を濾取してエーテルにて洗浄し、乾燥して無色のアミノアルコール−安息香酸塩（ＩＩ′）を１．１４６ｇ得た。収率  ８９％（純度９９．２％）  ｍｐ  １８３−１８５℃。アミノアルコール−安息香酸塩（ＩＩ′）の純度は、この塩をテトラヒドロフラン中でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような縮合剤を用いて縮合し、得られた安息香酸アミドの純度を高速液体クロマト（ＨＰＬＣ）を用い、定量を行うことで測定した。
【００７０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：  ３４２０，  ２６００（ｂｒ），  １６２１，  １５２３，  １３８６  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：  ３００ＭＨｚ；  ０．７２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ），  １．０６  ａｎｄ  １．１３（ｅａｃｈ  ３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １．４０（１Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．９２（３Ｈ，  ｍ），  ２．１２−２．３６（４Ｈ，  ｍ），  ３．２９（１Ｈ，  ｍ），  ３．６２（１Ｈ，ｍ），  ３．７８（１Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．４７（３Ｈ，  ｍ），  ７．９７−８．０４（２Ｈ，  ｍ）．
元素分析（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３として）
計算値（％）：  Ｃ，  ７０．７９；  Ｈ，  ８．９１；  Ｎ，  ４．５９．
実測値（％）：  Ｃ，  ７０．５４；  Ｈ，  ８．９３；  Ｎ，  ４．５６．
［α］Ｄ２５＋２７．６°（ｃ＝１．００％，  ＣＨ３ＯＨ）
文献値  ｍｐ  １８０−１８３℃，  ［α］Ｄ２６＋２７．１°（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ３７，  １５２４（１９８９））
［ＨＰＬＣ条件］  測定機種；  ＬＣ−６Ａ型（島津）；  カラム：  ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭＡＭ−３０２（４．６ｍｍφＸ  １５０ｍｍ）；  流量：  １．０ｍｌ／ｍｉｎ；  検出：  ＵＶ  ２５４ｎｍ；  移動層：  アセトニトリル／水＝１：１；  保持時間：  ５．２３分
【００７１】
２）化合物（４ａ）からの製造（その１）
水素化ほう素ナトリウム（１．５５ｇ，  ４１．０ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジメチルエーテル（１３ｍｌ）に懸濁し、氷冷攪拌下に三弗化ホウ素・エーテレート（１．７１ｍｌ，  １３．５ｍｍｏｌ）を１０分間を要して加え、室温下で２０分間攪拌した。次いで化合物（４ａ）（１．０１５ｇ，  ４．１ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍｌ）溶液を加え、室温で２０分、更に浴温１１０℃で２時間加温攪拌した。上記１）と同様に処理してアミノアルコール−安息香酸塩（ＩＩ′）を７４１ｍｇ得た。収率  ５９％（純度９９．２％）、ｍｐ  １７８−１８０℃。
【００７２】
３）化合物（４ａ）からの製造（その２）
水素化ほう素ナトリウム（１．００ｇ，  ２６．４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷攪拌下、化合物（４ａ）（１．００ｇ，  ４．０３ｍｍｏｌ）、及び四塩化チタン−１，２−ジメトキシエタン複合体（１：１）（７００ｍｇ，  ２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３０分間、更に浴温７０℃で３時間加温攪拌した。上記１）と同様に処理してアミノアルコール−安息香酸塩（ＩＩ′）を７５０ｍｇ得た。収率  ６１％（純度９４．２％）  ｍｐ  １７６−１８０℃。
【００７３】
（４）第４工程［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−メトキシイミノ−１０−ノルピナン−３−イル］エタノール（５）の製造
【化２５】
0003629460.tif 000021
【００７４】
化合物（４ｂ）（２３．８ｇ，  ９４ｍｍｏｌ）をトルエン（１１１ｍｌ）に溶解し、７０％ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム，トルエン溶液（３４．４ｇ，  １１９ｍｍｏｌ）を２５℃以下で２０分を要して加え、同温度で３０分攪拌を続けた。反応混合物にアセトン（７ｇ）を加えて試薬を分解し、水（３０ｍｌ）、次いで４８％水酸化ナトリウム（４３．８ｇ）を加えた。生じた２層を分液し、水層はトルエン（１１１ｍｌ）で抽出した。有機層を合併し、水（３０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去して無色油状の標題化合物（５）を１８．９ｇ得た。収率  ９５．１％。精製することなく次の反応に使用した。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：  ３６１９，  ３５０２，  ３０２０，  ２９７４，  ２９３７，  ２８７２，  ２８１８，  １６２３，  １４６０  ｃｍ−１
［α］Ｄ２３．５＋８６．４°（ｃ＝１．００％，  ＣＨ３ＯＨ）
【００７５】
（５）第３′工程［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１０−ノルピナン−３−イル］エタノール  安息香酸塩（ＩＩ′）の製造
【化２６】
0003629460.tif 000022
【００７６】
（４）で得た化合物（５）（９．６３ｇ，  ４５．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（３３ｍｌ）及びｎ−プロパノール（７２ｍｌ）に溶解し、金属ナトリウム（７．４７ｇ，  ３２５ｍｍｏｌ）を還流下２５分を要し、分割して加えた。１時間後、更に金属ナトリウム（１．１５ｇ，  ５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流攪拌を続けた。反応混合物を冷却後、氷水（３９ｍ）とトルエン（９５ｍｌ）を加えて２層を分液した。水層はトルエン（９５ｍｌ）で抽出した。有機層を合併し、食塩水（９５ｍｌ）で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去して無色油状の標題化合物（ＩＩ）を８．４ｇ得た。この化合物（ＩＩ）８．４ｇ（４５．８ｍｍｏｌ）をトルエン（３３．３ｍｌ）とアセトン（１１１ｍｌ）に溶解し、５０℃に加温して、安息香酸（４．８２ｇ，  ３９．４７ｍｍｏｌ）のアセトン（２２．２ｍｌ）溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。析出した結晶を濾過して冷却したアセトン（３３．３ｍｌ）にて洗浄し、乾燥して無色アミノアルコール−安息香酸塩（ＩＩ′）を９．１５５ｇ得た。収率  ６５．８％。
【００７７】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：  ３４２８，  ２９９９，  ２９２１，  ２８６４，  ２７２７，  ２６３３，  ２５９６，  ２１０７，  １６６３，  １６２３，  １５９２，  １５５５，  １５２３，  １４５６，  １４４４  ｃｍ−１
［α］Ｄ２３．５＋２７．１°（ｃ＝１．０１％，  ＣＨ３ＯＨ）  ｍｐ  １８１−１８３℃。
【００７８】
実施例２
（１）第１工程  ベンゼンスルホン酸［３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１０−ノルピナン−２−イル］カルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］エステル（７）の製造
【化２７】
0003629460.tif 000023
【００７９】
実施例１で得た（＋）−２−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１０−ノルピナン−３−イル］エタノール  安息香酸塩（ＩＩ′、５．１ｇ，  １６．７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に懸濁し、１規定塩酸（１７ｍｌ）を加え、析出した安息香酸は酢酸エチルで抽出して除いた。有機層は水（１０ｍｌ）で洗浄した。水層を合併し、氷冷下、４規定水酸化ナトリウム（９．２ｍｌ，  ３６．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで参考例２で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（６）（５．８９ｇ，  １６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）溶液を攪拌下、１５分で滴下した。同温度で１時間攪拌を続けた後、１規定塩酸（４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。無色アモルファス状の標題化合物（７）を８．００ｇ（９５．６％）得た。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ０．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．１２  ａｎｄ  １．２６（ｅａｃｈ  ３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １  ．５０−２．４２（９Ｈ，  ｍ），  ３．６９−３．８２（２Ｈ，  ｍ），  ４．３０（１Ｈ，  ｍ），  ６．２１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．０６（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ），  ７．５１−７．５６（２Ｈ，  ｍ），  ７．６７（１Ｈ，  ｍ），  ７．７３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８５−７．８８（２Ｈ，  ｍ），  ７．８８（１Ｈ，  ｓ），  ８．０６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ）．［α］Ｄ２５＋３５．７°（ｃ＝１．００％，  ＣＨ３ＯＨ）
【００８１】
（２）第２工程  ベンゼンスルホン酸［３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミルメチル−１０−ノルピナン−２−イル］カルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］エステル（８）の製造
【化２８】
0003629460.tif 000024
【００８２】
化合物（７）（９．７２ｇ，  １８．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル１４．３ｍｇ，  ０．００５当量）と臭化カリウム（２１８ｍｇ，  ０．１当量）を加え、内温を−１℃〜６℃に保ち、０．４１規定次亜塩素酸ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウムでｐＨ９．５に調製した溶液４５ｍｌ，  １当量）を３分で攪拌下に滴下した。同温度で１０分後、その２層を分液、水層は酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。無色アモルファス状の標題化合物（８）を９．１０ｇ（１００％）得た。
【００８３】
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）；  ３４４３，  ３０９３，  ３０６６，  ３０３０，  ３０１６，  ２９２５，  ２８７１，  ２８２８，  ２７２９，  １７２０，  １６５５，  １５９９，  １５５８，  １５１３，  １３７７  ｃｍ−１
１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  ０．９７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ），  １．１７  ａｎｄ  １．２８（ｅａｃｈ  ３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １．４６（１Ｈ，  ｍ），  ２．０３（１Ｈ，  ｍ），  ２．２２（１Ｈ，  ｍ），  ２．３６−２．６０（３Ｈ，  ｍ），  ２．６９（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ８．７  ａｎｄ  １７．４Ｈｚ），  ３．１４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝４．５  ａｎｄ  １７．４Ｈｚ），  ４．２８（１Ｈ，  ｍ），  ６．１８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．０９（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ），  ７．５０−７．５５（２Ｈ，  ｍ），  ７．６７（１Ｈ，  ｍ），  ７．７５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．８５−７．８９（２Ｈ，  ｍ），  ７．８９（１Ｈ，  ｓ），  ８．０３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ９．８０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ）［α］Ｄ２３＋３１．８°（ｃ＝１．００％，  ＣＨ３ＯＨ）
【００８４】
（３）第３工程（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］−５−ヘプテン酸（９）の製造
【化２９】
0003629460.tif 000025
【００８５】
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．１７ｇ，  ２７．５ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド（７．１９ｇ，  ６４．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６４ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、１時間攪拌した。その反応混合物に、上記（２）で得た化合物（８）（９．１１ｇ，  １８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）溶液を１５分で加え、同温度で２時間攪拌を続けた。反応物を水（８０ｍｌ）で希釈し、トルエン（１０５ｍｌ）で２回洗浄した。水層は５規定塩酸（４．８ｍｌ）でｐＨ８．１に調整した後、無水塩化カルシウム（８．１ｇ，  ７３ｍｍｏｌ）を水（１６ｍｌ）に溶かして加え、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層に水（１００ｍｌ）を加え、水層を５規定塩酸でｐＨ２以下に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、化合物（９）を１１．０６ｇ得た。精製することなしに次の反応にそのまま使用した。
【００８６】
（４）第４工程  （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］−５−ヘプテン酸（１０（化合物Ａ））の製造
【化３０】
0003629460.tif 000026
【００８７】
上記（３）で得た化合物（９）（１１．０６ｇ，  １８．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２２ｍｌ）に溶解し、４規定−水酸化ナトリウム（２７．５ｍｌ）を加えて５５℃で２時間加温攪拌した。反応物を水（１３０ｍｌ）で希釈し、トルエン（６５ｍｌ）で２回洗浄した。水層は５規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し、粗製の目的化合物（１０）を８．２６ｇ得た。これをメタノール（４０ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）に溶解後、種核を加え攪拌下徐々に冷却した。析出結晶をろ過、水：メタノール（２：５）で洗浄し６．３５ｇの目的化合物（１０）を得た。収率  ７８．６％。この結晶をメタノール（４０ｍｌ）に溶解後、水（１２ｍｌ）を攪拌下７分で加え、次いで種核を加え２５℃で１時間攪拌を続けた。更に、水（７ｍｌ）を４０分で加え２５℃で１．５時間攪拌した。析出結晶をろ過、水：メタノール（３：５）（８ｍｌ）で洗浄し６．１４ｇの殆ど無色の目的化合物（１０）を得た。収率  ７６．０％、ｍｐ  １４５−１４６℃。
【００８８】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）；  ３３１３，  ３０９６，  ３０５９，３００１，１７１７，  ６２７，  １６０３，  １５４８，  １４６９，  １４４０  ｃｍ−１１Ｈ  ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３），  ３００ＭＨｚ；  １．０２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ），  １．１２  ａｎｄ  １．２４（ｅａｃｈ  ３Ｈ，  ｅａｃｈ  ｓ），  １．５６−２．５５（１４Ｈ，  ｍ），  ４．２９（１Ｈ，  ｍ），  ５．３２−５．５１（２Ｈ，  ｍ），  ６．２０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ），  ７．０１（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ），  ７．６６（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，  ｓ），  ８．０３（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ）
［α］Ｄ２４＋５０．７°（ｃ＝１．０１，  ＣＨ３ＯＨ）
元素分析（Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ４Ｓとして）
計算値（％）：  Ｃ，  ６８．００；  Ｈ，  ７．０８；  Ｎ，  ３．１７；  Ｓ，  ７．２６
実測値（％）：  Ｃ，  ６７．８４；  Ｈ，  ７．０８；  Ｎ，  ３．２４；  Ｓ，  ７．３１