(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体アンモニア及び低級アルコールの存在下、金属アルカリにより４−アルキルシクロヘキサノンオキシムを還元してトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造するに当たり、低級アルコールとして、多価の低級アルコールを使用することを特徴とするトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法。
【請求項２】
多価の低級アルコールが、多価の低級アルコールの部分アルキルエーテルである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
多価の低級アルコールが、二価または三価の低級アルコールである請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
アルキルエーテルが、低級アルキルエーテルである請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法に関するものであり、詳しくは、多価の低級アルコールの使用により、アンモニアの回収が容易になり、金属アルカリを４−シクロヘキサノンオキシムの還元に効率よく利用できる製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンは、鎮痛、消炎、鎮咳などの作用を有しているため、医薬としてまた医薬品の中間体として有用である。特に、トランス体は、対応するシス体よりその効果が遙に強いことが知られている。選択的に、トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造する方法としては、例えば、特公昭４６−１５０８９号公報が知られている。この方法は、液体アンモニア及び低級アルコールの存在下、金属アルカリにより４−アルキルシクロヘキサノンオキシムを還元する方法である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法では、溶媒として低級アルコール、具体的には、メチルアルコールを使用しているため、アンモニアの回収の際、その分離が容易でなく、更に、メタノールと金属ナトリウムとの反応性により、金属ナトリウムを４−アルキルシクロヘキサノンオキシムの還元に効率よく利用することが出来ないという欠点がある。本発明は、斯かる実情に鑑みなされたものであり、その目的は、アンモニアの回収の際、その分離が容易であり、しかも、金属アルカリとの反応性が低く、４−アルキルシクロヘキサノンオキシムの還元に金属アルカリを効率よく利用することが出来る選択的トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法の提供にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明の要旨は、液体アンモニア及び低級アルコールの存在下、金属アルカリにより４−アルキルシクロヘキサノンオキシムを還元してトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンを製造するに当たり、低級アルコールとして、多価の低級アルコールを使用することを特徴とするトランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法に存する。
【０００５】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明で使用される４−アルキルシクロヘキサノンオキシムにおいて、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。また、金属アルカリとしては、金属ナトリウム、金属リチウム等が挙げられる。
【０００６】
本発明においては、低級アルコールとして、多価の低級アルコールを使用することが重要である。多価の低級アルコールとしては、二価または三価の低級アルコール、これらの低級アルコールの部分アルキルエーテル等が挙げられる。
【０００７】
二価の低級アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール等が、また、三価の低級アルコールとしては、グリセリン等が挙げられる。アルキルエーテルのアルキルとしては、低級アルキル、好ましくは炭素数１〜４のアルキルが挙げられる。多価の低級アルコールの部分アルキルエーテルしては、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン−１，３−ジメチルエーテル、グリセリン−α−モノメチルエーテル等が挙げられる。
【０００８】
本発明において、４−アルキルシクロヘキサノンオキシムの還元は、特公昭４６−１５０８９号公報に記載の方法と同様に、反応器内に予め液体アンモニア、低級アルコール及び４−アルキルシクロヘキサノンオキシムを供給し、次いで、金属アルカリを分割供給することにより行うことが出来る。
【０００９】
反応器としては、通常、攪拌機、冷却器、還流冷却管、温度計および窒素導入等管を備えた反応器が使用される。そして、反応器内に予め供給される液体アンモニア及び低級アルコールの使用割合は、液体アンモニアと低級アルコールの体積和に対して低級アルコールの割合が６０体積％以下、好ましくは５〜５０体積％の範囲とされる。また、液体アンモニア及び多価の低級アルコールに対する予め供給される４−アルキルシクロヘキサノンオキシムの割合は、０．５〜１０重量／体積％が好ましい。
【００１０】
金属アルカリの使用割合は、多価の低級アルコールの０．１〜１．５倍モル、好ましくは０．４〜１．２倍モルの範囲とされる。そして、金属アルカリは、適宜の割合で連続的または断続的に供給される。通常、金属アルカリの分割供給時間は、例えば、１．５リットルの反応器を使用する場合、１０〜４５０分、好ましくは２０〜４００分の範囲である。
【００１１】
反応時間は、４−アルキルシクロヘキサノンオキシムが消失するまで行えばよいが、例えば、１．５リットルの反応器を使用する場合、２０〜５００分、好ましくは３０〜４５０分の範囲である。トランス−４−アルキルシクロヘキシルアミンは、反応混合物より液体アンモニアを蒸発により除き、その残留物に抽出、精留、クロマトグラフィー等の処理を行うことにより得られる。
【００１２】
本発明は、多価の低級アルコールを使用することにより、アンモニアの回収が容易になる。すなわち、反応混合物より液体アンモニアを蒸発後、水に吸収させる。このアンモニア水中には、多価の低級アルコールが含まれていないため、アンモニアの回収が容易になる。
更に、金属アルカリとの反応性が一価の低級アルコールに比べて低いため、４−アルキルシクロヘキサノンオキシムの還元に金属アルカリを効率よく利用することが可能となり、金属アルカリの使用量の低減が図れるという特徴がある。
【００１３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例および比較例に示した反応生成物のトランス体／シス体の比率は、ｎ−ドデカノールを内部標準としたキャピラリーカラム（ＤＢ―２３  ３０ｍ）を装着したガスクロマトグラフィーに無水トリフロロ酢酸で処理した反応生成物を導入し、得られた面積比から求めた。
【００１４】
実施例１〜４
攪拌機、還流冷却管、温度計および窒素導入管を備えた１５００ｍｌのガラス製セパラブルフラスコに、４−メチルシクロヘキサノンオキシム５０ｇ、液体アンモニア１０００ｍｌ及び表１の多価の低級アルコール２００ｍｌをそれぞれ予め供給し、−５０〜−６０℃に冷却し、攪拌しながら、金属ナトリウム０．２５ｇを供給し、２分間隔でこの操作を繰り返し行い、合計４０ｇの金属ナトリウムを３２０分で供給した。その後、攪拌を続け、５０分間反応を行った。反応混合物から液体アンモニアを蒸発後、水に吸収させてアンモニア水としながら、反応液を常温に戻した。
【００１５】
次に、上記のガラス製セパラブルフラスコに精留管を取り付け、常圧下、浴温が１５０℃になるまで徐々に反応溶液を加熱し、若干の留分を留去後、１４６〜１４８℃の沸点を示すトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを主成分とする留分を得た。アンモニア水中には、多価の低級アルコールは含まれていないため、アンモニアの回収は容易であった。留分の収率、トランス体／シス体、添加の多価の低級アルコール、その他の原料等を表１に示す。
【００１６】
比較例１
実施例１において、予め供給する液体アンモニアを５００ｍｌ、多価の低級アルコールとしてメチルアルコール５００ｍｌを使用し、更に、４０ｇの金属ナトリウムの代わりに７５ｇの金属ナトリウムを６００分かけて供給した以外は、実施例１と同様な方法により、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを主成分とする留分を得た。アンモニア水中には、メチルアルコールが含まれているため、分離し難く、アンモニアの回収は容易でなかった。上記の留分の収率、トランス体／シス体、添加のメタノール、その他の原料等を表１に示す。
【００１７】
表１より、７５ｇのナトリウム及び一価のメチルアルコールを使用した比較例は、４０ｇの金属ナトリウム及び多価のアルコールを使用した実施例よりも収率が低いことが分かった。このことは、金属ナトリウムとメチルアルコールとの反応性が多価のアルコールとの反応性より高いため、４−メチルシクロヘキサノンオキシムの還元に効率よく利用することが出来ないためと推定される。本発明方法により得られた４−アルキルシクロヘキシルアミンのトランス体の選択率は、比較例１とほぼ同等であり、本発明においてアンモニアの回収性は、良好であった。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
【発明の効果】
以上説明した本発明によれば、多価の低級アルコールを使用することにより、アンモニアの回収の際、その分離が容易であり、しかも、金属アルカリとの反応性が低く、４−シクロヘキサノンオキシムの還元に金属アルカリを効率よく使用することが出来る。