(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セスキテルペン−ラクトンパルテノリドを主成分として有する、タナセトゥムパルテニウムからの薬学的に有用な組成物であって、以下の手順で得られる組成物：
−植物を微粉砕すること。
−超臨界状態のＣＯ２によって３２℃乃至６０℃の温度でかつ１５０乃至３５０バールの圧力で抽出を行うこと。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的に有用な組成物であって、６０℃の温度でかつ３００乃至３５０バールの圧力での抽出により得られる組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の薬学的に有用な組成物であって、４０℃の温度でかつ２００バールの圧力での抽出により得られる組成物。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の薬学的に有用な組成物であって、微粉砕された前記植物にシリカゲルを添加する付加的工程により得られる組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の薬学的に有用な組成物であって、微粉砕された植物１ｋｇあたり６０乃至１４０ｇのシリカゲルを添加することによって得られる組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の薬学的に有用な組成物であって、微粉砕された植物１ｋｇあたり１００ｇのシリカゲルを添加することによって得られる組成物。
【請求項７】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の薬学的に有用な組成物であって、セスキテルペン−ラクトンパルテノリド、サンタマリン及びレイノジンを抽出物から分別することによって得られる組成物。
【請求項８】
微粉砕されたタナセトゥムパルテニウムからセスキテルペン−ラクトンパルテノリドを主成分として含有する薬学的に有用な組成物を抽出する方法であって、超臨界状態のＣＯ２を３２℃乃至６０℃の温度でかつ１５０乃至３５０バールの圧力で抽出することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項４に記載の方法であって、６０℃の温度でかつ３００乃至３５０バールの圧力で抽出を行うことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項４に記載の方法であって、４０℃の温度でかつ２００バールの圧力で抽出を行うことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項４乃至６のいずれか１項に記載の方法であって、超臨界状態のＣＯ２を前記微粉砕されたタナセトゥムパルテニウムに周期的に導入することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項７に記載の方法であって、超臨界状態にあるＣＯ２を完全に抽出が行われるまで周期的に循環させることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項７乃至１１のいずれか１項に記載の方法であって、ＣＯ２による抽出前に前記微粉砕されたタナセトゥムパルテニウムにシリカゲルを添加することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、微粉砕された植物１ｋｇあたり６０乃至１４０ｇのシリカゲルを添加することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、微粉砕された植物１ｋｇあたり１００ｇのシリカゲルを添加することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項８乃至１５いずれか１項に記載の方法であって、得られた抽出物を、セスキテルペン−ラクトンパルテノリド、サンタマリン及びレイノジンに分別することを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項７乃至１４のいずれか１項に記載の方法で得られた薬学的に有用な組成物を含有する薬剤であって、薬学的に許容されるオイルに溶解又は懸濁された薬剤。
【請求項１８】
請求項１６又は１５及び１６に記載の薬剤であって、軟質ゼラチンカプセルで服用することを特徴とする薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、セスキテルペン−ラクトンパルテノリド及びパルテノリドに類似する化合物を主成分として含有するタナセトゥムパルテニウム（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ  ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）からの薬学的に有用な組成物に関する。本発明は、更に、微粉砕されたタナセトゥムパルテニウムから薬学的に有用な組成物を抽出する方法、及び得られた薬学的に有用な組成物を配合した薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
粉砕された植物であるタナセトゥムパルテニウムから抽出物を調製するために、セスキテルペン−ラクトンをオイルで上記植物から抽出することが、欧州公開公報第００９８０４１Ａ１号に記載されている。通常、セスキテルペン−ラクトンは無極性の有機溶媒（軽質石油、ヘキサン又はクロロホルムも含む）によって植物から得られる。第１の無極性の溶媒による抽出後に、該溶媒を蒸発し、次に抽出物は、少なくとも第１の溶離液としての第２の無極性の溶媒によってクロマトグラフィーにかけられ得る。
【０００３】
１９８１年１１月７日号の「ザ・ランセット」に所収の記事「ジ・アクティブ・プリンシプル・イン・フィ−ヴァーフュー」の１０５４頁には、乾燥された植物から軽質石油によって抽出物を調製することが記載されている。次いでクロマトグラフィーを無極性の溶離液であるベンゼンによって行なうことができる。
「バイオケミカル・システマティックス・アンド・エコロジー」（１９７７年）の２０７乃至２１８頁には、タナセトゥムパルテニウムからセスキテルペン−ラクトンをクロロホルム、即ち無極性の抽出溶媒によって抽出することが記載されている。
【０００４】
更に、リン酸塩緩衝液によって抽出を行なえる。
【０００５】
公知の抽出法は、収量が極めてわずかであることが明らかであった。更に、タナセトゥムパルテニウムから抽出されたセスキテルペン−ラクトンがかなり不安定であることが判明した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、タナセトゥムパルテニウムからの薬学的に有用な新しい組成物、又はより高い安定性を有する薬剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、セスキテルペン−ラクトンパルテノリドを主成分として含有する、タナセトゥムパルテニウムからの薬学的に有用な組成物であって、以下の手順で得られる組成物によって達成される：
−植物を微粉砕すること。
【０００８】
−超臨界状態のＣＯ２  によって３２℃乃至６０℃の温度でかつ１５０乃至３５０バールの圧力で抽出を行なうこと。
【０００９】
本発明に基づく薬学的に有用な組成物は、従来の抽出法によって得られたタナセトゥムパルテニウムからの抽出物とは異なっている。このことは、本発明の組成物のパルテノリド含量が１年以上の貯蔵期間にほぼ一定であるのに対し、従来の抽出物のパルテノリド含量は、上記時間で激減するという点で明らかである。本発明に基づく薬学的に有用な組成物と、タナセトゥムパルテニウムからの従来の抽出物とのこの相違は、従来の方法ではセスキテルペン−ラクトンの特性反応性基、例えばエキソサイクリックなメチレン基及びエポキシド官能基（ｅｐｏｘｉｄｆｕｎｋｔｉｏｎ）が破壊されたのに対し、本発明の組成物ではそれらがそのまま保持されたことにほぼ由来する。
【００１０】
上記課題は、さらに超臨界状態にあるＣＯ２  によって３２℃乃至６０℃の温度でかつ１５０乃至３５０バールの圧力で抽出を行なう冒頭で述べた種類の方法によって解決される。
【００１１】
この方法によって、思いがけない長所を有する上記薬学的に有用な組成物が得られる。
【００１２】
更に、本発明の方法によって得られた抽出物は、残留溶媒と、場合によっては残留溶媒中に含まれている不揮発性の汚染物質を含まないという利点を有する。超臨界ＣＯ２  による抽出は薬剤の完全な抽出を可能にするが、これは他の溶媒では達成できない。
【００１３】
抽出は３２乃至６０℃の温度で行なうのが好ましい。好適な圧力範囲は１５０乃至３５０バールであるが、好ましいパラメータの組合わせは、６０℃の温度で３００乃至３５０バールか、又は４０℃の温度で２００バールである。
【００１４】
完全な抽出は、超臨界状態にあるＣＯ２  を微粉砕された植物の上に周期的に導入することにより達成される。技術的な基準では、超臨界気体を用いての約３時間の処理時間が適用される。
【００１５】
超臨界ＣＯ２  でタナセトゥムパルテニウムを抽出することによって、セスキテルペン−ラクトン、特にパルテノリドに富む安定な抽出物が得られる。抽出物の収量は、抽出条件の選択に従って、９０％から９９％の間を上下している。これに応じて、パルテノリドの収量は１１．９％から１４．４％の間にある。
【００１６】
本発明に基づいて調製された抽出物は、薬剤の製造のために用いられる。薬剤は特に偏頭痛、喘息、気管支炎又は関節炎の治療に適している。
【００１７】
親油性の抽出物がまだ５％の残留水分を有し得ることは驚くべきことと思われた。その上、植物から由来する極性物質が抽出物に入り込む。極性の成分、特にテルペン類及びクロロフィルは、軟質ゼラチンカプセルで薬剤を調剤する際に、ゼラチンのアミノ基と反応して、ゼラチン被覆の即座の溶解を妨害するような架橋をする。架橋を担う成分は、ゼラチン被覆のなめしの終了後にはもはやカプセルの中味には検出されず、カプセル被覆に完全に結合されている。微粉砕された植物（薬剤）１ｋｇ当たりシリカゲルを、好ましくは６０乃至１４０ｇの量で抽出の準備のできた薬剤に添加することによって、上記の不都合な作用を防止することができる。最適な添加量は微粉砕された植物１ｋｇ当たり１００ｇである。シリカゲルによる処理は抽出物の収量の減少に繋がる。
【００１８】
薬の効き目を規定するセスキテルペン−ラクトンパルテノリド、サンタマリン及びレイノジンは、タナセトゥムパルテニウムからの分別でも抽出される。軟質ゼラチンカプセル内の油状の製剤として用いられるこの分別によって得られる抽出物には架橋は見られない。
【００１９】
抽出を圧縮ガスで行なうことは基本的に公知である。この抽出法の原理及び主な適用範囲に関する概要は、「ヒェム・イング・テヒ（Ｃｈｅｍ．−Ｉｎｇ．−Ｔｅｃｈ．）」５３号（１９８１年）５２９乃至５４２頁に所収された、ブレンナー、ペーター著「ツム・シュタント・デア・エクストラクツィオーン・ミット・コンプリミールテン・ガーゼン（Ｚｕｍ  Ｓｔａｎｄ  ｄｅｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｉｏｎ  ｍｉｔ  ｋｏｍｐｒｉｍｉｅｒｔｅｎ  Ｇａｓｅｎ）」に記載されている。超臨界気体による抽出の原理の記載以外に、石油及び該石油に類似の製品、石炭、食用油及び脂肪の場合の気体抽出の際、並びにコーヒーの脱カフェイン化（Ｅｎｔｋｏｆｆｅｉｎｉｅｒｕｎｇ）の際に主要な適用範囲があることが、適用例の表から明らかになる。薬剤を製造するための唯一の適用例（詳述せず）が記載されている。
【００２０】
リスト、シュミット著「テヒノロギー・プフランツリッヒャー・アルツナイツーベライトゥンゲン（Ｔｅｃｈｎｎｏｌｏｇｉｅ  ｐｆｌａｎｚｌｉｃｈｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｚｕｂｅｒｅｉｔｕｎｇｅｎ  ）」（シュツットガルト、１９８４年）の１５９乃至１７３頁にも、超臨界気体による抽出が記載されている。この場合、好ましい抽出気体としてはＣＯ２  が挙げられている。薬学的領域での適用が幾つか挙げられている。重要な利点として、抽出物に溶媒が含まれない保証が得られることが挙げられる。超臨界状態にあるＣＯ２  による抽出によって、従来の抽出法によるのとは異なった抽出物が得られ、該抽出物が他の性質を有するという指摘を技術の現況から導き出すことはできない。
【００２１】
本発明の抽出法によって得られた薬学的に有用な組成物は、主成分としてセスキテルペン−ラクトンを含有する。
【００２２】
好ましい作業条件下で得られた抽出物は、脂肪の様な稠度、強烈な臭いを有し、これらは抽出時間が増加するに連れて濃くなる。抽出物は、一種類のオイル、又は通常薬学で用いられるオイル状の混合物に主に直接に溶解又は懸濁される。溶媒は軟質ゼラチンカプセルの使用に特に適している。しかし、他の製剤も可能である。
【００２３】
上記の方法で得られた抽出物は、薬学的な対照実験において、抗炎症性及び鎮痛性に関して先に述べた他の抽出物形態より優れた結果を示した。
【００２４】
抽出及び抽出物の物理化学的パラメータは以下の表１に示される。
【００２５】
0003611869.tif 000002
【００２６】
【実施例】
以下に示す例によって、技術的基準で抽出物を得ることを説明する。
【００２７】
例１
温度及び圧力制御用のすべての器具を具備している１０リットルの抽出器に、３．２ｋｇのタナセトゥムパルテニウムの微粉砕された薬剤を注入した。装置を閉じた後に、貯蔵タンクから送られる気体状のＣＯ２  を超臨界値にもたらし、装置に注入し、さらに連続的に循環するように供給した。この工程は、薬剤が完全に抽出されるまで３５０バールかつ６０℃において３時間に渡り周期的に繰り返された。
【００２８】
抽出物収量９９．９ｇ；パルテノリド収量１１．４ｇ；抽出物のパルテノリド含量１１．４％；抽出された薬剤のパルテノリド残量０．９ｇ。
【００２９】
例２
温度及び圧力制御用のすべての器具を具備している１０リットルの抽出器に、３．１ｋｇのタナセトゥムパルテニウムの微粉砕された薬剤を注入した。装置を閉じた後に、貯蔵タンクから送られる気体状のＣＯ２  を超臨界値にもたらし、装置に注入し、さらに連続的に循環するように供給した。この工程は、薬剤が完全に抽出されるまで２００バールかつ４０℃において３時間に渡って周期的に繰り返された。
【００３０】
抽出物収量９０．１ｇ；パルテノリド収量１１．９ｇ；抽出物のパルテノリド含量１３．２％；抽出された薬剤のパルテノリド残量１．１ｇ。
【００３１】
超臨界ＣＯ２  による抽出では、抽出物の収量が遥かに高くなるのみならず、作用物質の安定性が遥かに高くなる。以下の表は、最大限約１年半の貯蔵時間でのパルテノリド含量における従来の水性エタノールでの抽出物と本発明のＣＯ２  抽出物との比較を示している。
【００３２】
これによって、水性エタノール抽出物のパルテノリド含量のかなりのパーセンテージの減少が明らかになるが、ＣＯ２  抽出物のパルテノリド含量は実質的に一定である。
【００３３】
0003611869.tif 000003