(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003679656.tif 000039
［式中、Ｘは−ＮＲ４ＣＨ２−であり；
ＱはＨであり；
ＹはＨであり；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＣＨ３であり；
Ｒ７は、３−ピリジル、２−フリル、３−キノリニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、４−アセトアミドフェニル、２−ピロール、２−チオフェン、４−シンノロンおよび７，８−ジフルオロ−３−キノリニルから成る群より選択される］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
0003679656.tif 000040
［式中、ＱがＨであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｘが−ＮＲ４ＣＨ２−であり；
Ｒ４がＣＨ３であり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７が、３−ピリジル、２−フリル、３−キノリニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、４−アセトアミドフェニル、２−ピロール、２−チオフェン、４−シンノロンおよび７，８−ジフルオロ−３−キノリニルから成る群より選択される］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式Ｉ
【化３】
0003679656.tif 000041
［式中、Ｘは−ＮＲ４ＣＨ２−であり；
ＱはＨであり；
ＹはＨであり；
Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＣＨ３であり；
Ｒ７は、３−ピリジル、２−フリル、３−キノリニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、４−アセトアミドフェニル、２−ピロール、２−チオフェン、４−シンノロンおよび７，８−ジフルオロ−３−キノリニルから成る群より選択される］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって，式III
【化４】
0003679656.tif 000042
（式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉの化合物について定義の通りである）
を有する化合物を、カップリング試薬の存在下における式Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで処理することを含み、ここにおいて、Ｒ７は、式Ｉの化合物について定義の通りである上記方法。
【請求項４】
カップリング試薬が１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式II
【化５】
0003679656.tif 000043
［式中、ＱがＨであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がエチルであり；
Ｘが−ＮＲ４ＣＨ２−であり；
Ｒ４がＣＨ３であり；
Ｒ１１がＨであり；
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７が、３−ピリジル、２−フリル、３−キノリニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、４−アセトアミドフェニル、２−ピロール、２−チオフェン、４−シンノロンおよび７，８−ジフルオロ−３−キノリニルから成る群より選択される］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって，式IV
【化６】
0003679656.tif 000044
（式中、Ｑ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ１１は、式IIの化合物について定義の通りである）
を有する化合物を、カップリング試薬の存在下における式Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで処理することを含み、ここにおいて、Ｒ７は、式IIの化合物について定義の通りである上記方法。
【請求項６】
カップリング試薬が１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトを含めた哺乳類並びに魚類および鳥類において抗細菌薬および抗原生動物薬並びに他の施用（例えば、抗癌、アテローム性動脈硬化症、胃運動減少等）として有用である新規な４″および１１−修飾マクロライド類に関する。本発明は、更に、それら新規化合物を含有する医薬組成物、並びに哺乳類、魚類および鳥類における細菌感染および原生動物感染を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳類、魚類および鳥類に新規化合物を投与することによる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
マクロライド系抗生物質は、哺乳類、魚類および鳥類における広範囲の細菌感染および原生動物感染の処置において有用であることが知られている。このような抗生物質にはアジスロマイシンのようなエリスロマイシンＡの各種誘導体が含まれ、これは商業的に入手可能であり、両方とも内容がそのまま本明細書中に参照により取込まれる米国特許第４，４７４，７６８号および第４，５１７，３５９号で論評されている。更に別のマクロライド類は、いずれも内容がそのまま本明細書中に参照により取込まれる 1997年10月29日出願の米国特許出願第６０／０６３６７６号（Yong-Jin Wu）、1997年10月29日出願の米国出願第６０／０６３１６１号（Yong-Jin Wu）、1997年８月６日出願の米国出願第６０／０５４８６６号（Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko および Paul R.McGuirk）、1997年６月11日出願の米国出願第６０／０４９９８０号（Brian S.Bronk, Henry Cheng, E.A.Glaser, Michael A.Letavic, Takushi Kaneko および Bingwei V.Yang）、1997年６月11日出願の米国出願第６０／０４９３４８号（Brian S.Bronk, Henry Cheng, E.A.Glaser, Michael A.Letavic, Takushi Kaneko および Bingwei V.Yang）、1997年７月４日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８１０号（Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes および Michael Stephen Pacey）、1997年７月４日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８１９号（Peter Francis Leadlay, James Staunton, および Jesus Cortes）、1998年１月２日出願の米国出願第６０／０７０３４３号（Dirlam）、1998年１月２日出願の米国出願第６０／０７０３５８号（Yong-Jin Wu）および1998年８月19日出願の米国出願第６０／０９７０７５号（Hengmiao Cheng, Michael A.Letavic, Carl B.Ziegler, Jason K.Dutra, Peter Bertinato, Brian S.Bronk）で論評されている。アジスロマイシンおよび他のマクロライド系抗生物質と同様、本発明の新規マクロライド化合物は、下記のような各種細菌感染および原生動物感染に対して強力な活性を有する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
本発明は、式Ｉ
【０００４】
【化２４】
0003679656.tif 000002
【０００５】
［式中、Ｘは−ＣＨ2ＮＲ4−または−ＮＲ4ＣＨ2−であり、前述の基Ｘそれぞれの初めのダッシュは式Ｉの化合物のＣ−１０炭素に結合し、それぞれの基の終りのダッシュは式Ｉの化合物のＣ−８炭素に結合していて；
ＱはＨであるかまたは式
【０００６】
【化２５】
0003679656.tif 000003
【０００７】
を有する化合物であり；
ＹはＨであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10であり、ここにおいて、ｎは１〜２の整数であり；
Ｒ1はＨまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ2は、α−分岐状Ｃ2−Ｃ8アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基であって、いずれも、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてよいもの；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキルアルキル基であって、このアルキル基がα−分岐状Ｃ2−Ｃ5アルキル基であるもの；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ8シクロアルケニル基であって、どちらも、メチルまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキル基または１個若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基若しくはハロ原子で置換されていてよいもの；または３〜６員の酸素または硫黄含有複素環であって、飽和であってよいしまたは完全若しくは部分不飽和であってよいし、しかも１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよいものであり；または
Ｒ2はフェニルであって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチルおよびシアノより選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ3のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ4のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ5およびＲ6のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ5およびＲ6は一緒になって、４〜７員飽和環または５〜１０員ヘテロアリール環を形成してよく、この飽和環およびヘテロアリール環は、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素の他に、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてよいし、この飽和環は、１個または２個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてよいし、そしてこの飽和環およびヘテロアリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ7のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）、（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）（但し、ｍは０〜４の整数である）、またはＣ2−Ｃ10アルキニルであり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ3が不存在であり、そしてＹおよびＺは一緒になって、式
【０００８】
【化２６】
0003679656.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｗは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10または−ＣＨ2Ｒ7であり、ここにおいて、ｎは１〜２の整数であり；そして
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ4のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい）
を有する複素環を形成している］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１０】
本発明の具体的な実施態様は、Ｘが−ＮＲ4ＣＨ2−である、より具体的に、Ｒ4がＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルである式Ｉの化合物を含む。より具体的な実施態様は、Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであるものを含む。
【００１１】
本発明の他の具体的な実施態様は、Ｘが−ＣＨ2ＮＲ4−である式Ｉの化合物を含む。より具体的な実施態様は、Ｒ4がＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルであるものを含む。より具体的な実施態様は、Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであるものを含む。
【００１２】
本発明の更に他の具体的な実施態様は、Ｒ3が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ3のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい式Ｉの化合物を含む。本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ3がＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルである化合物を含む。
【００１３】
本発明の他の具体的な実施態様は、Ｒ3が不存在であり、そしてＹおよびＺが一緒になって、式
【００１４】
【化２７】
0003679656.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｗは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10または−ＣＨ2Ｒ7であり、ここにおいて、ｎは１〜２の整数である）
を有する複素環を形成している式Ｉの化合物を含む。本発明のより具体的な実施態様は、ＷがＨである化合物を含む。
【００１６】
本発明の他の具体的な実施態様は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7である式Ｉの化合物を含む。
本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ7がＣ1−Ｃ10アルキルである化合物を含む。
【００１７】
本発明の他の具体的な実施態様は、Ｚが−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10であるまたはＺが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10である式Ｉの化合物を含む。本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ10がＣ1−Ｃ10アルキルである化合物を含む。
【００１８】
本発明の更に他の具体的な実施態様は、ＱがＨである式Ｉの化合物を含む。
本発明の更に他の具体的な実施態様は、Ｑが式
【００１９】
【化２８】
0003679656.tif 000006
【００２０】
を有する化合物である式Ｉの化合物を含む。本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ5およびＲ6のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい化合物を含む。本発明の他のより具体的な実施態様は、Ｒ5およびＲ6が一緒になって、４〜７員飽和環または５〜１０員ヘテロアリール環を形成してよく、この飽和環およびヘテロアリール環が、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素の他に、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてよいし、この飽和環が、１個または２個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてよいし、そしてこの飽和環およびヘテロアリール環が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい化合物を含む。
【００２１】
本発明の他の具体的な実施態様は、Ｒ2が、α−分岐状Ｃ2−Ｃ8アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基であって、いずれも、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてよいもの；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキルアルキル基であって、このアルキル基がα−分岐状Ｃ2−Ｃ5アルキル基であるもの；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ8シクロアルケニル基であって、どちらも、メチルまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキル基または１個若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基若しくはハロ原子で置換されていてよいもの；または３〜６員の酸素または硫黄含有複素環であって、飽和であってよいしまたは完全若しくは部分不飽和であってよいし、しかも１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよいものである式Ｉの化合物を含む。本発明のより具体的な実施態様は、Ｒ2がα−分岐状Ｃ2−Ｃ8アルキルである化合物を含む。本発明のなお一層具体的な実施態様は、Ｒ2がエチルである化合物を含む。
【００２２】
本発明の他の具体的な実施態様は、Ｒ2がフェニルであって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチルおよびシアノより選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよい式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
本発明の他の具体的な実施態様は、Ｒ1がＨである式Ｉの化合物を含む。
本発明の具体的な実施態様は、
ＱがＨであり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3がＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであり；
ＹがＨであり；
Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ7のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ10が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい式Ｉの化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
【００２４】
本発明の他の具体的な実施態様は、
ＱがＨであり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであり；そして
Ｒ3が不存在であり、そしてＹおよびＺが一緒になって、式
【００２５】
【化２９】
0003679656.tif 000007
【００２６】
（式中、Ｒ11はＨであり、そしてＷは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10または−ＣＨ2Ｒ7であり、ここにおいて、ｎは１〜２の整数である）
を有する複素環を形成していて；
Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ7のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ10が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい式Ｉの化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
【００２７】
本発明の更に具体的な実施態様は、
Ｑが式
【００２８】
【化３０】
0003679656.tif 000008
【００２９】
を有する化合物であり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ3がＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであり；
ＹがＨであり；
Ｒ5がＨであり；
Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ6のアルキル、アリール、ヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ7のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ10が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい式Ｉの化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
【００３０】
本発明のまた更に具体的な実施態様は、
Ｑが式
【００３１】
【化３１】
0003679656.tif 000009
【００３２】
を有する化合物であり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がエチルであり；
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルであり；
Ｒ5がＨであり；
Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ6のアルキル、アリール、ヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして
ＹおよびＺが一緒になって、式
【００３３】
【化３２】
0003679656.tif 000010
【００３４】
（式中、Ｒ11はＨであり、そしてＷは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10または−ＣＨ2Ｒ7であり、ここにおいて、ｎは１〜２の整数である）
を有する複素環を形成していて；
Ｒ7が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ7のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ10が、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍが０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基が、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい式Ｉの化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
【００３５】
本発明の好ましい化合物の例には、
ＱがＨであり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がＥｔであり；
Ｒ3がＨであり；
Ｘが−ＮＲ4ＣＨ2−であり；
Ｒ4がＣＨ3であり；
ＹがＨであり；
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；そして
Ｒ7が、３−ピリジル、２−フリル、３−キノリニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、４−アセトアミドフェニル、２−ピロール、２−チオフェン、４−シンノロンおよび７，８−ジフルオロ−３−キノリニルから成る群より選択される式Ｉの化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００３６】
本発明の好ましい化合物の他の例には、
ＱがＲ6ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ6が３−ピリジルメチルであり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がＥｔであり；
Ｒ3がＨであり；
Ｘが−ＮＲ4ＣＨ2−であり；
Ｒ4がＣＨ3であり；
ＹがＨであり；
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；そして
Ｒ7が、３−ピリジル、２−フリル、３−キノリニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、４−アセトアミドフェニル、２−ピロール、２−チオフェン、４−シンノロンおよび７，８−ジフルオロ−３−キノリニルから成る群より選択される式Ｉの化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００３７】
本発明の好ましい化合物の更に他の例には、
Ｒ3が不存在であり、そしてＹおよびＺが一緒になって、式
【００３８】
【化３３】
0003679656.tif 000011
【００３９】
を有する複素環を形成していて；
ＱがＨであり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がＥｔであり；
Ｘが−ＮＲ4ＣＨ2−であり；
Ｒ4がＣＨ3であり；
Ｒ11がＨであり；
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；
Ｒ7が、３−ピリジル、２−フリル、３−キノリニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、４−アセトアミドフェニル、２−ピロール、２−チオフェン、４−シンノロンおよび７，８−ジフルオロ−３−キノリニルから成る群より選択される式Ｉの化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００４０】
本発明の好ましい化合物の更に他の例には、
Ｒ3が不存在であり、そしてＹおよびＺが一緒になって、式
【００４１】
【化３４】
0003679656.tif 000012
【００４２】
を有する複素環を形成していて；
ＱがＨであり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がＥｔであり；
Ｘが−ＮＲ4ＣＨ2−であり；
Ｒ4がＣＨ3であり；
Ｒ11がＨまたはＭｅであり；
Ｗが、エチル、プロピルまたはブチルである式Ｉの化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００４３】
本発明の好ましい化合物の更に他の例には、
Ｒ3が不存在であり、そしてＹおよびＺが一緒になって、式
【００４４】
【化３５】
0003679656.tif 000013
【００４５】
を有する複素環を形成していて；
ＱがＲ6ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ6が３−ピリジルメチルであり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がＥｔであり；
Ｘが−ＮＲ4ＣＨ2−であり；
Ｒ4がＣＨ3であり；
Ｒ11がＨであり；
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；
Ｒ7が、３−ピリジル、２−フリル、３−キノリニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、４−アセトアミドフェニル、２−ピロール、２−チオフェン、４−シンノロンおよび７，８−ジフルオロ−３−キノリニルから成る群より選択される式Ｉの化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００４６】
本発明は、更に、哺乳類、魚類または鳥類における感染の処置のための医薬組成物であって、治療的有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記組成物に関する。
【００４７】
本発明は、更に、哺乳類、魚類または鳥類における感染を処置する方法であって、該哺乳類、魚類または鳥類に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む上記方法に関する。
【００４８】
本発明は、更に、式II
【００４９】
【化３６】
0003679656.tif 000014
【００５０】
［式中、Ｘは−ＣＨ2ＮＲ4−または−ＮＲ4ＣＨ2−であり、前述の基Ｘそれぞれの初めのダッシュは式IIの化合物のＣ−１０炭素に結合し、それぞれの基の終りのダッシュは式IIの化合物のＣ−８炭素に結合していて；
ＱはＨであるかまたは式
【００５１】
【化３７】
0003679656.tif 000015
【００５２】
を有する化合物であり；
Ｗは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10または−ＣＨ2Ｒ7であり、ここにおいて、ｎは１〜２の整数であり；
Ｒ1はＨまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ2は、α−分岐状Ｃ2−Ｃ8アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基であって、いずれも、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてよいもの；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキルアルキル基であって、このアルキル基がα−分岐状Ｃ2−Ｃ5アルキル基であるもの；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ8シクロアルケニル基であって、どちらも、メチルまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキル基または１個若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基若しくはハロ原子で置換されていてよいもの；または３〜６員の酸素または硫黄含有複素環であって、飽和であってよいしまたは完全若しくは部分不飽和であってよいし、しかも１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよいものであり；または
Ｒ2はフェニルであって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチルおよびシアノより選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリール、−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ4のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ5およびＲ6のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ5およびＲ6は一緒になって、４〜７員飽和環または５〜１０員ヘテロアリール環を形成してよく、この飽和環およびヘテロアリール環は、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素の他に、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてよいし、この飽和環は、１個または２個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてよいし、そしてこの飽和環およびヘテロアリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ7のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）（但し、ｍは０〜４の整数である）、またはＣ2−Ｃ10アルキニルであり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ4のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５３】
本発明は、更に、
ＱがＨであり；
Ｒ1がＨであり；
Ｒ2がＥｔであり；
Ｘが−ＮＲ4ＣＨ2−であり；
Ｒ4がＣＨ3であり；
Ｒ11がＨであり；
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7であり；
Ｒ7が、３−ピリジル、２−フリル、３−キノリニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、４−アセトアミドフェニル、２−ピロール、２−チオフェン、４−シンノロンおよび７，８−ジフルオロ−３−キノリニルから成る群より選択される式IIによる化合物；および前述の化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５４】
本発明は、更に、哺乳類、魚類または鳥類における感染の処置のための医薬組成物であって、治療的有効量の式IIの化合物および薬学的に許容しうる担体を含む上記組成物に関する。
【００５５】
本発明は、更に、哺乳類、魚類または鳥類における感染を処置する方法であって、該哺乳類、魚類または鳥類に治療的有効量の式IIの化合物を投与することを含む上記方法に関する。
【００５６】
本発明は、更に、式Ｉ
【００５７】
【化３８】
0003679656.tif 000016
【００５８】
［式中、Ｘは−ＣＨ2ＮＲ4−または−ＮＲ4ＣＨ2−であり、前述の基Ｘそれぞれの初めのダッシュは式Ｉの化合物のＣ−１０炭素に結合し、それぞれの基の終りのダッシュは式Ｉの化合物のＣ−８炭素に結合していて；
ＱはＨであるかまたは式
【００５９】
【化３９】
0003679656.tif 000017
【００６０】
を有する化合物であり；
ＹはＨであり；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10であり、ここにおいて、ｎは１〜２の整数であり；
Ｒ1はＨまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ2は、α−分岐状Ｃ2−Ｃ8アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基であって、いずれも、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてよいもの；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキルアルキル基であって、このアルキル基がα−分岐状Ｃ2−Ｃ5アルキル基であるもの；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ8シクロアルケニル基であって、どちらも、メチルまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキル基または１個若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基若しくはハロ原子で置換されていてよいもの；または３〜６員の酸素または硫黄含有複素環であって、飽和であってよいしまたは完全若しくは部分不飽和であってよいし、しかも１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよいものであり；または
Ｒ2はフェニルであって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチルおよびシアノより選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ3のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ4のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ5およびＲ6のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ5およびＲ6は一緒になって、４〜７員飽和環または５〜１０員ヘテロアリール環を形成してよく、この飽和環およびヘテロアリール環は、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素の他に、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてよいし、この飽和環は、１個または２個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてよいし、そしてこの飽和環およびヘテロアリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ7のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）、（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）（但し、ｍは０〜４の整数である）、またはＣ2−Ｃ10アルキニルであり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ3が不存在であり、そしてＹおよびＺは一緒になって、式
【００６１】
【化４０】
0003679656.tif 000018
【００６２】
（式中、Ｗは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10または−ＣＨ2Ｒ7であり、ここにおいて、ｎは１〜２の整数であり；そして
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ4のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい）
を有する複素環を形成している］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって，式III
【００６３】
【化４１】
0003679656.tif 000019
【００６４】
（式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9は、式Ｉの化合物について定義の通りである）
を有する化合物を、カップリング試薬の存在下における式Ｒ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＲ10Ｓ（＝Ｏ）nＯＨで、またはＲ10ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌで処理することを含み、ここにおいて、ｎ、Ｒ7、Ｒ10は、式Ｉの化合物について定義の通りである上記方法に関する。適当なカップリング試薬の例には、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）およびＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）が含まれる。
【００６５】
本発明は、更に、式II
【００６６】
【化４２】
0003679656.tif 000020
【００６７】
［式中、Ｘは−ＣＨ2ＮＲ4−または−ＮＲ4ＣＨ2−であり、前述の基Ｘそれぞれの初めのダッシュは式IIの化合物のＣ−１０炭素に結合し、それぞれの基の終りのダッシュは式IIの化合物のＣ−８炭素に結合していて；
ＱはＨであるかまたは式
【００６８】
【化４３】
0003679656.tif 000021
【００６９】
を有する化合物であり；
Ｗは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｓ（＝Ｏ）nＲ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10または−ＣＨ2Ｒ7であり、ここにおいて、ｎは１〜２の整数であり；
Ｒ1はＨまたはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ2は、α−分岐状Ｃ2−Ｃ8アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル基であって、いずれも、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてよいもの；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキルアルキル基であって、このアルキル基がα−分岐状Ｃ2−Ｃ5アルキル基であるもの；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ8シクロアルケニル基であって、どちらも、メチルまたは１個若しくはそれ以上のヒドロキル基または１個若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基若しくはハロ原子で置換されていてよいもの；または３〜６員の酸素または硫黄含有複素環であって、飽和であってよいしまたは完全若しくは部分不飽和であってよいし、しかも１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル基またはハロ原子で置換されていてよいものであり；または
Ｒ2はフェニルであって、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基およびＣ1−Ｃ4アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチルおよびシアノより選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリール、−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ4のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ5およびＲ6のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ5およびＲ6は一緒になって、４〜７員飽和環または５〜１０員ヘテロアリール環を形成してよく、この飽和環およびヘテロアリール環は、Ｒ5およびＲ6が結合している窒素の他に、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてよいし、この飽和環は、１個または２個の炭素−炭素二重結合または三重結合を含んでいてよいし、そしてこの飽和環およびヘテロアリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ7のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）（但し、ｍは０〜４の整数である）、またはＣ2−Ｃ10アルキニルであり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）または−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ10のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−（ＣＨ2）mＣ6−Ｃ10アリールまたは−（ＣＨ2）m（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ここにおいて、ｍは０〜４の整数であり、そして前述の基Ｒ4のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルキニル残基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｒ9、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ10アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって，式IV
【００７０】
【化４４】
0003679656.tif 000022
【００７１】
（式中、Ｑ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11は、式IIの化合物について定義の通りである）
を有する化合物を、カップリング試薬の存在下における式Ｒ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＲ10Ｓ（＝Ｏ）nＯＨで、またはＲ10ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌで、ＡｃＯＨおよびＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈの存在下におけるＲ7ＣＨＯで処理することを含み、ここにおいて、ｎ、Ｒ7、Ｒ10は、式IIの化合物について定義の通りである上記方法に関する。適当なカップリング試薬の例には、ＥＤＣおよびＨＯＢｔが含まれる。
【００７２】
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6である式Ｉまたは式IIの化合物の標品は、ＱがＨである式Ｉまたは式IIの化合物から、本明細書中にそのまま参照により取込まれる 1998年８月19日出願の米国特許出願第６０／０９７０７５号で開示された方法によって製造することができる。
【００７３】
ＱがＨである式Ｉの化合物は、化合物７から出発して製造される。化合物７の４″−エポキシドは、最初に、メタノール／水中で塩化アンモニウムの存在下のアジ化ナトリウムによって開環されて、アジド誘導体８を生じる。次に、化合物８中のアジド官能基を水素化によって対応するアミン誘導体９に変換し、そして得られた化合物９のアミンを、式ＲＣ（＝Ｏ）ＯＨ、ＲＳ（＝Ｏ）2ＯＨの化合物とＥＤＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下で、またはＲＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌとカップリングさせて、ＱがＨである式Ｉの化合物を生じる。出発化合物７の製造は、本明細書中にそのまま参照により取込まれる 1997年６月11日出願の米国特許出願第６０／０４９３４８号、ＰＣＴ／ＩＢ９８／００８３９（公開第ＷＯ９８／５６８０２号）で記載されている。
【００７４】
ＱがＨである式IIの化合物も、化合物９から出発して製造される。クロロホルム中のアルデヒドを高温で用いて処理した場合、化合物９は４″−オキソザリジン誘導体１３に変換される。次に、オキソザリジン中のアミノ基を、式ＲＣ（＝Ｏ）ＯＨ、ＲＳ（＝Ｏ）2ＯＨの化合物とＥＤＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下で、またはＲＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌと、またはＡｃＯＨおよびＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈの存在下でＲＣＨＯとカップリングさせて、ＱがＨである式IIの化合物を生じる。
【００７５】
本明細書中で用いられる“処置”という用語は、特に断らない限り、本発明の方法で提供される細菌感染または原生動物感染の処置または予防を含む。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩で処置されうる患者には、グラム陽性およびグラム陰性細菌を含めた種々の微生物によって引き起こされる感染に苦しむ哺乳類（特に、ヒト）、魚類および鳥類が含まれる。
【００７６】
本明細書中で用いられる“細菌感染”または“原生動物感染”という用語は、特に断らない限り、哺乳類、魚類および鳥類で見られる細菌感染および原生動物感染、更には本発明の化合物のような抗生物質を投与することによって処置されうるまたは予防されうる細菌感染および原生動物感染に関連した疾患を含む。このような細菌感染および原生動物感染、およびこのような感染に関連した疾患には、次の、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）またはペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）種による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎および乳突炎；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、Ｃ群およびＧ群連鎖球菌、クロストリジウム・ジフテリエ（Clostridium diptheriae）またはアクチノバチルス・ヘモリティクム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；肺炎マイコプラスマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラニューモフィラ菌（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌または肺炎クラミジア（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した気道感染；黄色ブドウ球菌、凝固酵素陽性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌（S.epidermis）、Ｓ．ヘモリティクス（hemolyticus）等）、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、Ｃ〜Ｆ群連鎖球菌（微小集落型連鎖球菌）、ヴィリダンス型連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロストリジウム属種またはバルトネラ・ヘンセレエ（Bartonella henselae）による感染に関連した非合併症の皮膚および軟組織感染、膿瘍および骨髄炎、および産褥熱；スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Staphylococcus saprophyticus）またはエンテロコッカス属（Enterococcus）種による感染に関連した非合併症の急性尿路感染；トラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、ウレアプラスマ・ウレアリティクム（Ureaplasma urealyticum）または淋菌（Neiserria gonorrheae）による感染に関連した尿道炎および子宮頸管炎および性感染病；黄色ブドウ球菌（食中毒およびトキシックショック症候群）またはＡ群、Ｂ群およびＣ群連鎖球菌による感染に関連したと毒素疾患；ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性熱性症候群；ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病；トラコーマクラミジア、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌またはリステリア属（Listeria）種による感染に関連した結膜炎、角膜炎および涙嚢炎；鳥結核菌（Mycobacterium avium）またはミコバクテリウム・イントラセルレア（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium）種による感染に関連した腸内原生動物；ヴィリダンス型連鎖球菌による感染に関連した歯感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはバクテロイデス属（Bacteroides）種による感染に関連したガス壊疽；およびヘリコバクターピロリまたはクラミジア・ニューモニエによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症が含まれる。動物における処置されうるまたは予防されうる細菌感染および原生動物感染、およびこのような感染に関連した疾患には、次の、Ｐ．ヘム（haem.）、Ｐ．マルトシダ（multocida）、Ｈ．ソムヌス（Somnus）、ウシマイコプラスマ（Mycoplasma bovis）またはボルデテラ属（Bordetella）種による感染に関連したウシ呼吸疾患；大腸菌（E.coli）または原生動物（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウム等）による感染に関連したウシ腸疾患；黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・ウベリス（Strep.uberis）、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ジスガラクティエ（Strep.dysgalactiae）、クレブシエラ属（Klebsiella）種、コリネバクテリウム属またはエンテロコッカス属種による感染に関連した乳牛乳腺炎；Ａ．プレウロ（pleuro.）、Ｐ．マルトシダまたはマイコプラスマ属種による感染に関連したブタ呼吸疾患；大腸菌、ロウソニア・イントラセルラリス（Lawsonia intracellularis）、サルモネラ属（Salmonella ）またはセルプリナ・ヒオディイスインテリエ（Serpulina hyodyisinteriae）による感染に関連したブタ腸疾患；フソバクテリウム属（Fusobacterium）種による感染に関連したウシ腐蹄症；大腸菌による感染に関連したウシ子宮炎；壊死桿菌（Fusobacterium necrophorum）またはバクテロイデス・ノドスス（Bacteroides nodosus）による感染に関連したウシ毛状いぼ；ウシモラクセラ菌（Moraxella bovis）による感染に関連したウシ角結膜炎；原生動物（すなわち、ネオスポリウム）による感染に関連したウシ早期流産；大腸菌による感染に関連したイヌおよびネコの尿路感染；表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staph.intermedius）、凝固酵素陰性ブドウ球菌またはＰ．マルトシダによる感染に関連したイヌおよびネコの皮膚および軟組織感染；およびアルカリゲネス属（Alcaligenes）種、バクテロイデス属種、クロストリジウム属種、エンテロバクター属（Enterobacter）種、ユーバクテリウム属（Eubacterium）、ペプトストレプトコッカス属、ポルフィロモナス属（Porphyromonas）またはプレボテラ属（Prevotella）による感染に関連したイヌおよびネコの歯または口腔感染が含まれる。本発明の方法によって処置されうるまたは予防されうる他の細菌感染および原生動物感染、およびこのような感染に関連した疾患は、J.P.Sanford ら，“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”，第26版（Antimicrobial Therapy,Inc., 1996）で論評されている。
【００７７】
本明細書中で用いられる“ハロ”という用語は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００７８】
本明細書中で用いられる“アルキル”という用語は、特に断らない限り、直鎖、環状または分岐状部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。このアルキル基は、１個または２個の二重結合または三重結合を含んでいてよい。環状部分について、このアルキル基に少なくとも３個の炭素原子が必要であることは理解される。
【００７９】
本明細書中で用いられる“アルカノイル”という用語は、特に断らない限り、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を含み、ここにおいて“アルキル”は上に定義の通りである。
【００８０】
本明細書中で用いられる“４〜１０員複素環式”という用語は、特に断らない限り、Ｏ、ＳおよびＮよりそれぞれ選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を含み、この複素環式基はそれぞれ、その環系中に４〜１０個の原子を有する。非芳香族複素環式基は、それらの環系中に４個の原子だけを有する基を含むが、芳香族複素環式基は、それらの環系中に少なくとも５個の原子を有するべきである。複素環式基には、ベンゾ縮合環系および１個またはそれ以上のオキソ残基で置換された環系が含まれる。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ヂチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ヒリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上に挙げた化合物から誘導される前述の基は、可能なところでＣ結合またはＮ結合していてよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であってよい。
【００８１】
本明細書中で用いられる“Ａｃ”は、特に断らない限り、アセチル基を意味する。
本明細書中で用いられる“Ｍｅ”は、特に断らない限り、メチル基を意味する。
【００８２】
本明細書中で用いられる“Ｅｔ”は、特に断らない限り、エチル基を意味する。
本明細書中で用いられる“Ｐｒ”は、特に断らない限り、プロピル基を意味する。
【００８３】
本明細書中で用いられる“Ｂｔ”は、特に断らない限り、ブチル基を意味する。
本明細書中で用いられる“薬学的に許容しうる塩”という句は、特に断らない限り、式Ｉの化合物中に存在しうる酸性基または塩基性基の塩を含む。事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と一緒に多種多様な塩を形成することができる。このような式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１′−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの薬理学的に許容しうる陰イオンを含有する塩を形成するものである。
【００８４】
ヒドロキシ保護基は、当業者に知られている方法を用いて製造することができる。例えば、ヒドロキシ基は、そのシリルエーテル、エステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩およびスルフェン酸塩等を形成することによって保護することができる。
【００８５】
事実上酸性である式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容しうる陽イオンと一緒に塩基塩を形成することができる。このような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。
【００８６】
本発明は、更に、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の放射性標識された形であって、その放射性標識が、3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃより選択されるものを全て包含する。このような放射性標識化合物は、研究または診断用の手段として有用である。
【００８７】
式Ｉの若干の化合物は、不斉中心を有することがありうるので、いろいろな鏡像異性体で存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物の光学異性体および立体異性体並びにそれらの混合物全ての使用に関する。特に、本発明は、クラジノースの４″位における立体異性体を全て包含する。式Ｉの化合物は、互変異性体としても存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびそれらの混合物全ての使用に関する。
【００８８】
発明の詳細な記述
本発明の化合物の製造を、次のスキーム１〜６で詳しく説明する。
【００８９】
【化４５】
0003679656.tif 000023
【００９０】
【化４６】
0003679656.tif 000024
【００９１】
【化４７】
0003679656.tif 000025
【００９２】
【化４８】
0003679656.tif 000026
【００９３】
【化４９】
0003679656.tif 000027
【００９４】
【化５０】
0003679656.tif 000028
【００９５】
【化５１】
0003679656.tif 000029
【００９６】
【化５２】
0003679656.tif 000030
【００９７】
【化５３】
0003679656.tif 000031
【００９８】
【化５４】
0003679656.tif 000032
【００９９】
【化５５】
0003679656.tif 000033
【０１００】
スキーム１は、本発明の式１の化合物の一般的な合成を示す。スキーム１の出発化合物７は、実質的に、本明細書中にそのまま参照により取込まれる 1997年６月11日出願の米国特許出願第６０／０４９３４８号、ＰＣＴ／ＩＢ９８／００８３９（公開第ＷＯ９８／５６８０２号）で記載のように製造される。スキーム１の工程１では、化合物７の４″−エポキシドを、メタノール／水中において塩化アンモニウムの存在下でアジ化ナトリウムによって開環して、式８のアジド誘導体を生じた。スキーム１の工程２では、式８のアジド官能基を、活性炭上１０％Ｐｄの存在下の酢酸エチル中での水素化によって式９の対応するアミンに変換した。スキーム１の工程３では、得られた式９のアミンを、塩化メチレン中でＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＥｔ3Ｎを用いて酸とカップリングさせて式１の化合物を生じた。
【０１０１】
スキーム２は、本発明の式１２の化合物の一般的な合成を示す。スキーム２の工程１では、式９の化合物を６０℃においてクロロホルム中のホルムアルデヒドで処理して式１０の化合物を生じた。スキーム２の工程２では、その式１０の化合物を塩化メチレン中でアルデヒド、酢酸および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムと反応させることによって式１１の化合物を製造した。スキーム２の工程２ａでは、式１０の化合物を、塩化メチレン中でＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＥｔ3Ｎを用いて酸とカップリングさせることによって式１２の化合物を得た。
【０１０２】
スキーム３は、本発明の式１３、１４および１５の化合物の一般的な合成を示す。スキーム３の工程１では、式９の化合物を高温においてクロロホルム中のアルデヒドで処理して式１３の化合物を合成した。スキーム３の工程２では、式１３の化合物を、酢酸および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下でアルデヒドと反応させて式１４の化合物を生じた。スキーム３の工程２ａでは、式１３の化合物を、塩化メチレン中でＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＥｔ3Ｎを用いて酸とカップリングさせて式１５の化合物を生じた。
【０１０３】
スキーム４は、本発明の式１７の化合物の一般的な合成を示す。スキーム４の工程１では、式１の化合物を７５℃で酢酸エチル中において炭酸エチレン、炭酸カリウムで処理することによって式１６の化合物を製造した。スキーム４の工程２では、その式１６の化合物をアミンで処理することによって式１７の化合物を製造した。
【０１０４】
スキーム５は、本発明の式４の化合物の一般的な合成を示す。スキーム５の工程１では、式２の化合物を７５℃で酢酸エチル中において炭酸エチレン、炭酸カリウムで処理することによって式１８の化合物を製造した。スキーム５の工程２では、その式１８の化合物をアミンと反応させることによって式４の化合物を合成した。
【０１０５】
スキーム６は、本発明の式２０の化合物の一般的な合成を示す。スキーム６の工程１では、式２０の化合物を式１９の化合物から、式１９の化合物を高温でクロロホルム中のアルデヒドと反応させることによって製造した。
【０１０６】
特に断らない限り、上のスキーム１〜６の工程は全て室温で行なった。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがありうる。このようなジアステレオマー混合物は、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらジアステレオマーの物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、それらジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。ジアステレオマー混合物および純鏡像異性体を含めたこのような異性体は全て、本発明の一部分と考えられる。
【０１０７】
事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と一緒に多種多様の異なった塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与のために薬学的に許容しうる必要があるが、実際上、式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容しえない塩として最初に単離した後、それをアルカリ性試薬での処理によって遊離塩基化合物に単純に変換し戻し、次に、その遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することがしばしば望まれる。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、その塩基化合物を水性溶媒中においてまたはメタノール若しくはエタノールなどの適当な有機溶媒中においてほぼ等量の選択された無機酸または有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒の慎重な蒸発で、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩は、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、その溶液に適当な無機酸または有機酸を加えることによって沈澱させることもできる。
【０１０８】
事実上酸性である式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容しうる陽イオンと一緒に塩基塩を形成することができる。このような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これら塩は、慣用的な技法によって製造することができる。本発明の薬学的に許容しうる塩基塩を製造する試薬として用いられる化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と一緒に無毒性塩基塩を形成するものである。このような無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容しうる陽イオンから誘導されるものが含まれる。これら塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しうる陽イオンを含有する水溶液で処理した後、得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって製造することができる。或いは、それらは、酸性化合物および所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を一緒に混合した後、得られた溶液を前と同様に蒸発乾固させることによって製造してもよい。どちらの場合も、化学量論的量の試薬を、好ましくは、反応の完全さおよび所望の最終生成物の最大収率を確実にするために用いる。
【０１０９】
細菌および原生動物病原体に対する本発明の化合物の活性は、ヒト（検定Ｉ）または動物（検定IIまたはVII）の病原体の規定の株の生育を阻止する化合物の能力によって示される。
【０１１０】
検定Ｉ
下記の検定Ｉは、慣用的な方法および判断基準を用い、規定のマクロライド耐性機序を妨げる化合物をもたらすことができる化学修飾の方向を与えるように設計されている。検定Ｉでは、細菌株のパネルを、特性決定されたマクロライド耐性機序を代表するものを含めた種々の標的病原体種を含むように組立てる。このパネルの使用は、化学構造／活性関係を、効力、活性のスペクトル、および耐性機序を未然に防ぐのに必要でありうる構造要素または修飾に関して決定することを可能にする。スクリーニング用パネルを含む細菌病原体を下の表で示す。多くの場合、マクロライド感受性親株も、それに由来するマクロライド耐性株も、耐性機序を妨げる化合物の能力についてより正確に評価するのに利用可能である。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ／ｅｒｍＣという呼称の遺伝子を含有する菌株は、Ｅｒｍメチラーゼによる２３Ｓ  ｒＲＮＡ分子の修飾（メチル化）のために、マクロライド類、リンコサミド類およびストレプトグラミンＢ抗生物質に耐性であるので、概して、３種類の構造種類全部の結合を妨げる。２種類のマクロライド流出が記載されており、ｍｓｒＡは、マクロライド類およびストレプトグラミン類が入ることを妨げるブドウ球菌の流出システムの成分をコードしているが、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライド類だけを流出させるように見える膜貫通タンパク質をコードしている。マクロライド系抗生物質の不活性化は、２′−ヒドロキシルのリン酸化（ｍｐｈ）によってかまたは大環式ラクトンの開裂（エステラーゼ）によって起こりうるし且つ媒介されうる。それら菌株は、慣用的なポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を用いておよび／または耐性決定因子を配列決定することによって特性決定することができる。この用途でのＰＣＲ技術の使用は、J.Sutcliffe ら，“Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11),2562-2566(1996) で記載されている。抗細菌検定は、微量滴定トレー中で行なわれ、The National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）指針によって公開された Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition; Approved Standard によって判断され、最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）を用いて菌株を比較する。ａｃｒＡＢまたはａｃｒＡＢ様は、固有の多剤流出ポンプがその菌株に存在することを示す。化合物は、最初に、４０ｍｇ／ｍｌ原液としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させる。
【０１１１】
【表１】
0003679656.tif 000034
【０１１２】
検定IIを用いて、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）に対する活性について調べ、検定IIIを用いて、溶血性肺炎菌（Pasteurella haemolytica）に対する活性について調べる。
【０１１３】
検定II
この検定は、微量滴定形式の液体希釈法に基づく。Ｐ．マルトシダ（菌株５９Ａ０６７）の一つのコロニーを、脳心臓浸出液（ＢＨＩ）ブイヨン５ｍｌ中に接種する。試験化合物は、化合物１ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１２５μｌ中に溶解させることによって調製する。試験化合物の希釈液は、未接種のＢＨＩブイヨンを用いて調製する。用いられる試験化合物の濃度は、２倍連続希釈で２００μｇ／ｍｌ〜０．０９８μｇ／ｍｌである。Ｐ．マルトシダを接種したＢＨＩを未接種のＢＨＩブイヨンで希釈して、２００μｌにつき１０4個の細胞懸濁液にする。そのＢＨＩ細胞懸濁液を試験化合物のそれぞれの連続希釈液と混合し、３７℃で１８時間インキュベートする。最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）は、未接種対照との比較によって決定されるＰ．マルトシダの生育の１００％阻止を示す化合物の濃度と等しい。
【０１１４】
検定III
この検定は、Steers Replicator を用いる寒天希釈法に基づく。寒天平板から単離された２〜５個のコロニーをＢＨＩブイヨン中に接種し、３７℃で振とうしながら（２００ｒｐｍ）一晩中インキュベートする。翌朝、充分に生育した溶血性肺炎菌予備培養物３００μｌを新たなＢＨＩブイヨン３ｍｌ中に接種し、３７℃で振とうしながら（２００ｒｐｍ）インキュベートする。適当量の試験化合物をエタノール中に溶解させ、一連の２倍連続希釈を行なう。それぞれの連続希釈液２ｍｌを溶融ＢＨＩ寒天１８ｍｌと混合し、凝固させる。接種された溶血性肺炎菌培養物が０．５の McFarland 標準密度に達したら、溶血性肺炎菌培養物約５μｌを、様々な濃度の試験化合物を含有するＢＨＩ寒天平板上に Steers Replicator を用いて接種し、３７℃で１８時間インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、１００〜２００μｇ／ｍｌである。そのＭＩＣは、未接種対照との比較によって決定される溶血性肺炎菌の生育の１００％阻止を示す化合物の濃度と等しい。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の in vivo 活性は、通常はマウスで行なわれる当業者に周知の慣用的な動物防御実験によって測定することができる。
マウスは、それらが到着した時点でケージに分け（１０匹／ケージ）、用いる前に最低４８時間順応させる。被験動物の腹腔内に、３×１０3ＣＦＵ／ｍｌ細菌懸濁液（Ｐ．マルトシダ菌株５９Ａ００６）０．５ｍｌを接種する。それぞれの実験に、０．１×対抗量で感染する一つの群および１×対抗量で感染する二つの群を含めた少なくとも三つの非投薬対照群を置き、１０×対抗量データ群も用いてよい。概して、一つの実験でのマウス全部に、特に反復シリンジ（Cornwall（登録商標）シリンジなど）を用いて対抗量を投与するならば、３０〜９０分以内に試験投与することができる。試験投与を開始してから３０分後に、最初の化合物処置を行なう。その３０分の終りに被験動物全部が試験投与されていない場合、代行者が化合物投与を始める必要があるかもしれない。投与経路は皮下または経口投与である。皮下投与は、首の後のたるんだ皮膚中に行なうが、経口投与は給餌用針によって行なう。どちらの場合も、マウス１匹に０．２ｍｌの容量を用いる。化合物は、試験投与後３０分、４時間および２４時間に投与する。同じ経路によって投与される既知の効力の対照化合物をそれぞれの試験に含む。動物を毎日観察し、各群の生存頭数を記録する。Ｐ．マルトシダモデル監視は、試験投与後９６時間（４日間）続ける。
【０１１６】
ＰＤ50は、薬物処置の欠如で致命的であると考えられる細菌感染による致死から、試験化合物がマウス群の５０％を防御する計算量である。
検定IV
式（Ｉ）の化合物の in vivo 活性は、通常はマウスで行なわれる当業者に周知の慣用的な動物防御実験によって測定することができる。
【０１１７】
マウスは、それらが到着した時点でケージに分け（１０匹／ケージ）、用いる前に最低４８時間順応させる。被験動物の腹腔内に、３×１０3ＣＦＵ／ｍｌ細菌懸濁液（Ｐ．マルトシダ菌株５９Ａ００６）０．５ｍｌを接種する。それぞれの実験に、０．１×対抗量で感染する一つの群および１×対抗量で感染する二つの群を含めた少なくとも三つの非投薬対照群を置き、１０×対抗量データ群も用いてよい。概して、一つの実験でのマウス全部に、特に反復シリンジ（Cornwall（登録商標）シリンジなど）を用いて対抗量を投与するならば、３０〜９０分以内に試験投与することができる。試験投与を開始してから３０分後に、最初の化合物処置を行なう。その３０分の終りに被験動物全部が試験投与されていない場合、代行者が化合物投与を始める必要があるかもしれない。投与経路は皮下または経口投与である。皮下投与は、首の後のたるんだ皮膚中に行なうが、経口投与は給餌用針によって行なう。どちらの場合も、マウス１匹に０．２ｍｌの容量を用いる。化合物は、試験投与後３０分、４時間および２４時間に投与する。同じ経路によって投与される既知の効力の対照化合物をそれぞれの試験に含む。動物を毎日観察し、各群の生存頭数を記録する。Ｐ．マルトシダモデル監視は、試験投与後９６時間（４日間）続ける。
【０１１８】
ＰＤ50は、薬物処置の欠如で致命的であると考えられる細菌感染による致死から、試験化合物がマウス群の５０％を防御する計算量である。
検定Ｖ
ネズミの黄色ブドウ球菌腹腔内感染モデル
マウス（雌ＣＦ−１）は、それらが到着した時点でケージに分け（１０匹／ケージ）、用いる前に最低４８時間順応させる。マウスの腹腔内に、５％ブタ胃液ムチン中の３〜５×１０5コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの黄色ブドウ球菌株ＵＣ６０９７の対数期培養物０．５ｍｌを感染させる。それぞれの実験に、一つの感染非投薬対照群を置く。概して、一つの実験でのマウス全部に、特に反復シリンジ（Cornwall（登録商標）シリンジなど）を用いて対抗培養物を投与するならば、３０〜９０分以内に試験投与することができる。感染を開始してから３０分後に、化合物処置を行なう。その３０分の終りに被験動物全部が試験投与されていない場合、代行者が化合物投与を始める必要があるかもしれない。皮下投与は、首の後のたるんだ皮膚中に行なうが、経口投与は給餌用針によって行なう。どちらの場合も、マウス１匹に０．２ｍｌの容量を用いる。同じ経路によって投与される既知の効力の対照化合物をそれぞれの試験に含む。動物を毎日観察し、各群の生存頭数を、試験投与後７２時間（３日間）記録する。ＰＤ50は、薬物処置の欠如で致命的であると考えられる細菌感染による致死から、試験化合物がマウス群の５０％を防御する計算量である。
【０１１９】
検定VI
ネズミの黄色ブドウ球菌乳腺内感染モデル
乳分泌期マウス（感染日の２〜５日前に分娩した雌ＣＦ−１）（雌ＣＦ−１）を、それらが到着した時点でケージに分け（１匹／ケージ）、用いる前に２４〜４８時間順応させる。マウスのＬ４乳腺内に、３００〜４５０コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌの黄色ブドウ球菌株ＵＣ６０９７の対数期培養物０．１ｍｌを感染させる。それぞれの実験に、一つの感染非投薬対照群を置く。感染を開始してから３０分後に、化合物処置を行なう。皮下投与は、首の後のたるんだ皮膚中に行なうが、経口投与は給餌用針によって行なう。どちらの場合も、マウス１匹に０．２ｍｌの容量を用いる。終点は、感染から５日後の臨床的乳腺炎症状の存在または不存在および乳腺中の細菌数の定量である。細菌は、感染した乳腺を４容量のリン酸緩衝化生理食塩水と一緒に３０秒間ホモジネート（Omni International，ＴＨ型）することによって定量する。そのホモジネートおよびホモジネート希釈液を脳心臓浸出液寒天上にプレーティングし、３７℃で一晩中インキュベートし、コロニーを計数する。検出下限は５０ＣＦＵ／腺である。感染非投薬マウスは、検死時に約５×１０9ＣＦＵ／腺を有する。
【０１２０】
検定VII
嫌気性平板希釈法を用いて単離された 壊死桿菌のＭＩＣの測定
最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）データは、ウシおよびヒツジ由来の壊死桿菌の単離物から集めることができる。壊死桿菌のＭＩＣ値は、平板希釈法および Steer's レプリケーターでの接種を用いて測定する。それら手順は、the National Committee on Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）による“Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing Of Anaerobic Bacteria-Third Edition; Approved Standard“（13巻，26号，1993年）で概説されたものである。合計１０種類の抗菌薬希釈液を薬物の２倍希釈として調べる（３２〜０．０６３ｍｃｇ／ｍｌ）。嫌気性細菌の対照菌株（ウェルシュ菌ＡＴＣＣ１３１２４およびバクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）ＡＴＣＣ２５２８５）を、それぞれの接種平板に対する対照として用いる。
【０１２１】
本発明の化合物の in vivo 活性は、通常は齧歯類動物で行なわれる当業者に周知の慣用的な動物防御実験によって測定することができる。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩（以下、“活性化合物”）は、細菌または原生動物感染の処置または予防において、経口、非経口、局所または直腸経路によって投与することができる。概して、これら化合物は、最も望ましくは、１回量または分割量（すなわち、１日に１〜４回）で１日にｋｇ体重当たり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与されるが、処置される対象の種、体重および状態並びに選択される具体的な投与経路によって必然的に変化が生じるであろう。しかしながら、約４ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の用量レベルが最も望ましく用いられる。それにもかかわらず、処置される哺乳類、魚類または鳥類の種および前記薬剤に対するその個々の応答によって、更には、選択される製剤の種類およびこのような投与が行なわれる期間および間隔によって変化が生じうる。若干の場合、前述の範囲の下限未満の用量レベルが適当量を超えることがありうるが、他の場合、なおより多い用量を、このようなより多い用量が当日中に投与するために最初にいくつか少量に分割されるという条件で、有害な副作用を全く引き起こすことなく用いることができる。
【０１２２】
活性化合物は、前記の経路によって単独でまたは薬学的に許容しうる担体若しくは希釈剤との組合せで投与することができるし、しかもこのような投与は、１回量でまたは多数回量で行なうことができる。より詳しくは、活性化合物は、多種多様の異なった剤形で投与することができる、すなわち、それらは、種々の薬学的に許容しうる不活性担体と一緒に、錠剤、カプセル剤、口中錠、トローチ、硬質キャンディー、散剤、噴霧剤、クリーム剤、塗剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形で組合わせることができる。このような担体には、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性基剤および種々の無毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口医薬組成物は、適当に甘味および／または風味をつけることができる。概して、活性化合物は、このような剤形中に約５．０重量％〜約７０重量％の濃度レベルで存在する。
【０１２３】
経口投与には、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および若干の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤も一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固形組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができ、この点で好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖も、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤すなわち色素、そして所望ならば、乳化剤および／または懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらのいろいろな類似の組合わせなどの希釈剤と一緒に組合わせることができる。
【０１２４】
非経口投与には、ゴマ油若しくはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中の活性化合物の溶液を用いることができる。それら水溶液は、必要ならば適当に緩衝化されるはずであり（好ましくは、８を超えるｐＨ）、液体希釈剤を最初に等張にする。これら水性液剤は、静脈内注射用に適している。油状液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。これら全ての液剤の滅菌条件下での製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に行なわれる。
【０１２５】
更に、本発明の化合物を局所投与することも可能であり、これは、標準的な薬事慣例にしたがって、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ、軟膏剤等によって行なうことができる。
【０１２６】
ウシすなわち家畜動物などのヒト以外の動物への投与には、活性化合物を動物の飼料中でまたは水薬組成物として経口で投与することができる。
活性化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞などのリポソームデリバリーシステムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から成形することができる。
【０１２７】
活性化合物は、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれうる。更に、活性化合物は、薬物の制御放出を行なう場合に有用な生分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。
【０１２８】
下記の実施例は、本発明の具体的な実施態様を詳しく説明するが、具体的に示された実施例の範囲内に本発明を制限するものではない。
【０１２９】
【実施例】
実施例Ｉ
下の表１の実施例１〜１１の化合物は、スキーム１の式１
【０１３０】
【化５６】
0003679656.tif 000035
【０１３１】
（式中、置換基Ｒは、下の表１で示された通りである）
を有する。
【０１３２】
【表２】
0003679656.tif 000036
【０１３３】
表１で例示される式１の化合物は、
Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5、Ｘ＝−ＮＲ4ＣＨ2−、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＨ3、Ｚ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7（但し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7は、表１のＲＣＯ基で例示される）、Ｑ＝ＨおよびＹ＝Ｈ
である式Ｉの化合物に該当する。
【０１３４】
化合物８の製造例
アザリド誘導体７（２０ｇ，２２．３ミリモル）、ＮａＮ3（７．２６ｇ，１１２ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（４．７８ｇ，８９．４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に懸濁させた。その反応混合物を６５℃で撹拌し、懸濁した物質を１時間後に溶液中に溶解させた。撹拌を６５℃で一晩中続けた後、その反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５０ｍＬ）で急冷した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、化合物８を定量的収率で生じた。
【０１３５】
化合物９の製造例
アザリド誘導体８（１７ｇ，２１．１ミリモル）を、パー（parr）フラスコ中のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解させた後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５．３ｇ）を加えた。その混合物を４５ＰＳＩで４日間水素化した。セライトを介して触媒を濾去し、溶媒を真空中で除去して、化合物９（１０ｇ，６１％）を生じた。
【０１３６】
化合物１の製造例
アザリド誘導体９（２５０ｍｇ，０．３２１ミリモル）、ＥＤＣ（７７ｍｇ，０．４０２ミリモル）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４０２ミリモル）およびカルボン酸（０．６４３ミリモル）を混合し、真空下で２０分間乾燥させた。次に、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）を加え、続いてＥｔ3Ｎ（１３５ｍｇ，０．９６４ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩中撹拌した。その反応をＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×６０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去して粗生成物を生じ、これを、フラッシュクロマトグラフィーによって９：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ジメチルアミンを用いて精製した。
【０１３７】
実施例II
下の表２の実施例１〜３の化合物は、スキーム２の式１２
【０１３８】
【化５７】
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【０１３９】
（式中、置換基Ｒは、下の表２で示された通りである）
を有する。
【０１４０】
【表３】
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【０１４１】
表２で例示される式１２の化合物は、
Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5、Ｘ＝−ＮＲ4ＣＨ2−、Ｒ4＝ＣＨ3、Ｒ11＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｗ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7（但し、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7は表２のＲＣＯ基で例示される）である式IIの化合物に該当する。
【０１４２】
化合物１０の製造例
アザリド誘導体９（１ｇ，１．２９ミリモル）をＣＨＣｌ3中に溶解させた後、ＨＣＨＯ（１０７ｍＬ，３．８５６ミリモル）を加えた。その反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）で希釈後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を真空中で除去して、化合物１０（６４２ｍｇ，６３％）を生じた。
【０１４３】
化合物１２の製造例
アザリド誘導体１０（１００ｍｇ，０．１２７ミリモル）、ＥＤＣ（３０ｍｇ，０．１５８ミリモル）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ，０．１５８ミリモル）およびカルボン酸（０．２５３ミリモル）を混合し、真空下で２０分間乾燥させた。次に、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）を加え、続いてＥｔ3Ｎ（３８ｍｌ，０．３８ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩中撹拌した。その反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×６０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で除去して粗生成物を生じ、これを、フラッシュクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／０．３％アンモニア／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて精製して、所望の生成物を生じた。