(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003626641.tif 000191
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｙ、Ｗ−Ｘ、またはＷ−Ｙであって；
このときＷは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり；
Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ(Ｈ)−Ｙ、または−Ｎ−(Ｙ)２であり；
各結合に対するＹが、独立的にＺあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき結合炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロゲンで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されており、前記炭素がヒドロキシで所望によりモノ置換されており、前記炭素がオキソで所望によりモノ置換されており、前記イオウがオキソで所望によりモノ置換またはジ置換されており、前記窒素がオキソで所望によりモノ置換またはジ置換されており、そして前記炭素鎖がＺで所望によりモノ置換されており；
このときＺは、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環、あるいは窒素、イオウ、及び酸素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有することが独立的に考慮される２つの縮合した部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環からなる二環式の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されており、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ３は、水素またはＱであって；
このときＱは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき結合炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、及び窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロゲンで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されており、前記炭素がヒドロキシで所望によりモノ置換されており、前記炭素がオキソで所望によりモノ置換されており、前記イオウがオキソで所望によりモノ置換またはジ置換されており、前記窒素がオキソで所望によりモノ置換またはジ置換されており、そして前記炭素鎖がＶで所望によりモノ置換されており；
このときＶは、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環、あるいは窒素、イオウ、及び酸素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有することが独立的に考慮される２つの縮合した部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環からなる二環式の環であり；
前記Ｖ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルカルバモイル、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていて、前記の(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されており、前記の(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基または(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ４は、Ｑ１またはＶ１であって；
このときＱ１は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき結合炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、及び窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロゲンで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されており、前記炭素がヒドロキシで所望によりモノ置換されており、前記炭素がオキソで所望によりモノ置換されており、前記イオウがオキソで所望によりモノ置換またはジ置換されており、前記窒素がオキソで所望によりモノ置換またはジ置換されており、そして前記炭素鎖がＶ１で所望によりモノ置換されており；
このときＶ１は、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｖ１置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が、オキソで所望によりモノ置換されており、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ３がＶを含んでいるか、あるいはＲ４がＶ１を含んでいなければならず；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、互いに独立的に水素、ヒドロキシ、またはオキシであり、前記オキシが、Ｔあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の１〜12員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき結合炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロゲンで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されており、前記炭素がヒドロキシで所望によりモノ置換されており、前記炭素がオキソで所望によりモノ置換されており、前記イオウがオキソで所望によりモノ置換またはジ置換されており、前記窒素がオキソで所望によりモノ置換またはジ置換されており、そして前記炭素鎖がＴで所望によりモノ置換されており；
このときＴは、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環、あるいは窒素、イオウ、及び酸素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有することが独立的に考慮される２つの縮合した部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環からなる二環式の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されており、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されている〕で示される化合物、前記化合物のプロドラッグ（ここでプロドラッグとは、当該化合物がカルボキシル基を有する場合において、当該カルボキシ基の遊離の水素原子を、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ２〜Ｃ７)アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−(アルカノイルオキシ)エチル、５〜10個の炭素原子を有する１−メチル−１−(アルカノイルオキシ)−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、４〜10個の炭素原子を有する１−(Ｎ−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ２)アルキルアミノ(Ｃ２〜Ｃ３)アルキル（例えばＢ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ(Ｃ１〜Ｃ２)アルキルカルバモイル−(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル、ピペリジノ(Ｃ２〜Ｃ３)アルキル、ピロリジノ(Ｃ２〜Ｃ３)アルキル、又はモルホリノ(Ｃ２〜Ｃ３)アルキルによって置換した化合物である。）、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、または前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩。
【請求項２】
２位の炭素に結合しているメチルがベータであり；
４位の炭素に結合している窒素原子がベータであり；
Ｒ１がＷ−Ｘであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニル、またはスルホニルであり；
Ｘが、−Ｏ−Ｙ−、−Ｓ−Ｙ−、−Ｎ(Ｈ)−Ｙ−、または−Ｎ−(Ｙ)２−であり；
各結合に対するＹが、独立的にＺあるいは(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであって、前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルが所望により１〜９個のフッ素を有しているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルがＺで所望によりモノ置換されており；
このときＺは、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、または(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ３がＱ−Ｖであって、このときＱが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキレンであり、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員または６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素または(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシであって、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；
請求項１記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項３】
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであって、Ｙが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであり、前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｑが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキレンであって、Ｖがフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ６とＲ７が互いに独立的に水素または(Ｃ１〜Ｃ３)アルコキシであって、前記(Ｃ１〜Ｃ３)アルコキシが１〜７個のフッ素を所望により有している；
請求項２記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項４】
Ｑがメチレンであって、Ｖがフェニルまたはピリジニルであり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、ニトロ、または(Ｃ１〜Ｃ２)アルキルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ２)アルキル置換基が１〜５個のフッ素を所望により有する；
請求項３記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項５】
前記化合物が、
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ジクロロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ジニトロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル)−メトキシカルボニル−アミノ]−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
である、請求項１記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項６】
前記化合物が、
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−エトキシカルボニル−アミノ]−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル；
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；または
[２Ｒ，４Ｓ]４−[(３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
である、請求項１記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項７】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ジクロロフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項８】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ジニトロフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項９】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がメトキシであり；そして
Ｒ７が水素である；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がメトキシであり；そして
Ｒ７がメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１４】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がエチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｙが２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｙがtert−ブチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１８】
Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６がトリフルオロメトキシであり；そして
Ｒ７が水素である；
請求項４記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項１９】
２位の炭素に結合しているメチルがベータであり；
４位の炭素に結合している窒素原子がベータであり；
Ｒ１がＷ−Ｙであり；
Ｗがカルボニル、チオカルボニル、またはスルホニルであり；
Ｙが(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルであって、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルがＺで所望によりモノ置換されており；
Ｚが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、または(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル置換基が１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ３がＱ−Ｖであって、このときＱが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであり、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員または６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、ニトロ、シアノ、またはオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシまたは(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素または(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシであって、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；
請求項１記載の化合物または前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｗがカルボニルであり；
Ｙが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであって、前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｑが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキレンであって、Ｖがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は(Ｃ１〜Ｃ３)アルコキシであって、前記(Ｃ１〜Ｃ３)アルコキシが１〜７個のフッ素を所望により有している；
請求項19記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２１】
前記化合物が[２Ｒ，４Ｓ](３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(１−ブチリル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル)−カルバミン酸メチルエステルである、請求項１記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２２】
Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項20記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２３】
２位の炭素に結合しているメチルがベータであり；
４位の炭素に結合している窒素原子がベータであり；
Ｒ１がＹであり；
Ｙが(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルであって、前記(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルがＺで所望によりモノ置換されており；
Ｚが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルが１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ３がＱ−Ｖであって、このときＱが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであり、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員又は６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ又は(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシであって、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；
請求項１記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２４】
Ｙが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであって、前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｑが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキレンであって、Ｖがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は(Ｃ１〜Ｃ３)アルコキシであって、前記(Ｃ１〜Ｃ３)アルコキシが１〜７個のフッ素を所望により有している；
請求項23記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２５】
前記化合物が[２Ｒ，４Ｓ](３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(１−ブチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル)−カルバミン酸メチルエステル又は[２Ｒ，４Ｓ](３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[１−(２−エチル−ブチル)−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル]−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩である、請求項１記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２６】
Ｙがｎ−ブチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項24記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２７】
Ｙが２−エチルプチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
請求項24記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２８】
２位の炭素に結合しているメチルがベータであり；
４位の炭素に結合している窒素原子がベータであり；
Ｒ１がＺであり；
Ｚが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ３がＱ−Ｖであり；
Ｑが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであって、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員又は６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ又は(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシであって、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；
請求項１記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【請求項２９】
２位の炭素に結合しているメチルがベータであり；
４位の炭素に結合している窒素原子がベータであり；
Ｒ１がＷ−Ｚであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニル、又はスルホニルであり；
Ｚが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ３がＱ−Ｖであって、このときＱが(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであり、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員又は６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ又は(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシであって、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；
請求項１記載の化合物又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、このような阻害薬を含有する医薬用組成物、ならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含めて特定の血漿脂質のレベルを高めるために、他の特定の血漿脂質（例えば低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールやトリグリセリド）のレベルを下げるために、したがって、ヒトを含めた特定の哺乳動物（すなわち、血漿中にＣＥＴＰを有する哺乳動物）において低レベルのＨＤＬ−コレステロール及び／又は高レベルのＬＤＬ−コレステロールやトリグリセリドによって罹る疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症や心臓血管疾患）を治療するために、このような阻害薬を使用することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
アテローム性動脈硬化症とそれに関連した冠動脈疾患は、工業化社会における多くの死亡の主要な原因をなしている。二次的なリスク因子（喫煙、肥満、運動不足）を軽減しようという試み、及び食事療法や薬物療法による異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）の治療にもかかわらず、冠動脈心臓疾患（ＣＨＤ）が依然として米国における死亡の最も一般的な原因であって、心臓血管疾患が全死亡の４４％を占めており、このうちの５３％がアテローム性動脈硬化症による冠動脈心臓疾患に関係している。
【０００３】
こうした疾患の発現に対するリスクが、ある特定の血漿脂質のレベルと強く関係していることが明らかになっている。ＬＤＬ−Ｃの上昇というのが異脂肪血症の最も広く認識されている状態であるかも知れないが、ＣＨＤに対する脂質関連の唯一の重大な誘因では決してない。さらに、低いＨＤＬ−ＣがＣＨＤに対するリスク因子であることも知られている〔Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ    Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ    ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ”，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  （１９８９），７９：  ８−１５〕。
【０００４】
高レベルのＬＤＬ−コレステロールとトリグリセリドは心臓血管疾患を発現するリスクと強く相関しているが、高レベルのＨＤＬ−コレステロールはこうしたリスクとはそれほど相関性がない。したがって異脂肪血症は、ＣＨＤに対する単一のリスクプロフィールでなく、１種以上の脂質異常で構成されていることがある。
【０００５】
これらの疾患依存性成分の血漿レベルを制御する多くの因子の中で、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の活性がこうした３種の血漿レベル全てに対して影響を及ぼす。ヒトを含めた多くの動物種においてみられるこの７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、及びキロミクロンを含めたリポタンパク質粒子間にコレステリルエステルとトリグリセリドを転移することにある。ＣＥＴＰ活性がもたらす最終的な結果は、ＨＤＬコレステロールの減少とＬＤＬコレステロールの増大である。リポタンパク質プロフィールに及ぼすこうした影響は、特に脂質プロフィールがＣＨＤに対するリスク増大を構成するような問題においては、アテローム発生の前段階を引き起こすものと考えられる。
【０００６】
ＨＤＬのレベルを上昇させる完全に満足できるような治療法は今のところない。フィブラート（ｆｉｂｒａｔｅｓ）とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、ＨＤＬ−Ｃだけを適度に（〜１０−１２％）上昇させる。その結果、血漿のＨＤＬレベルを大幅に上昇させることができて、これによってアテローム性動脈硬化症の進行を逆転又は遅らせることのできるような充分な耐性をもつ薬剤（ｗｅｌｌ−ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ａｇｅｎｔ）がまだ未検討である医療面から強く求められている。
【０００７】
したがって、アテローム性動脈硬化症に対しては現在種々の治療法があるけれども、この技術分野においては、なおもこれらに代わる治療法が求められており、絶えず検討が続けられている。
【０００８】
ＥＰ０８１８４４８（９７０６２４）は、コレステリルエステル転移タンパク質阻害薬としての特定の５，６，７，８置換テトラヒドロキノリンと同族体の製造について開示している。
【０００９】
米国特許第５，２３１，１０２号は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の特異的な拮抗薬であり、したがって神経変性障害の治療及び／又は予防に有用な、２−位置に酸基（又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて酸基に転化しうる基）を有するある種類の４−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンについて開示している。
【００１０】
米国特許第５，２８８，７２５号は、ピロロキノリンブラジキニン拮抗薬について開示している。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式Ｉ
【００１２】
【化２】
0003626641.tif 000002
【００１３】
〔式中、Ｒ１は、水素、Ｙ、Ｗ−Ｘ、又はＷ−Ｙであって；
このときＷは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、又はスルホニルであり；
Ｘは、−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙ、又は−Ｎ−（Ｙ）２であり；
各結合に対するＹが、独立的にＺあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜１０員の直鎖又は枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき結合炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１個又は２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロゲンで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されており、前記炭素がヒドロキシで所望によりモノ置換されており、前記炭素がオキソで所望によりモノ置換されており、前記イオウがオキソで所望によりモノ置換又はジ置換されており、前記窒素がオキソで所望によりモノ置換又はジ置換されており、そして前記炭素鎖がＺで所望によりモノ置換されており；
このときＺは、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環、あるいは窒素、イオウ、及び酸素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有することが独立的に考慮される（ｔａｋｅｎ    ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ）２つの縮合した部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環からなる二環式の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ３は、水素又はＱであって；
このときＱは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖又は枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき結合炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、及び窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロゲンで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されており、前記炭素がヒドロキシで所望によりモノ置換されており、前記炭素がオキソで所望によりモノ置換されており、前記イオウがオキソで所望によりモノ置換又はジ置換されており、前記窒素がオキソで所望によりモノ置換又はジ置換されており、そして前記炭素鎖がＶで所望によりモノ置換されており；
このときＶは、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環、あるいは窒素、イオウ、及び酸素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有することが独立的に考慮される２つの縮合した部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環からなる二環式の環であり；
前記Ｖ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基又は（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されておているか、あるいは前記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基又は（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ４は、Ｑ１又はＶ１であって；
このときＱ１は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の１〜６員の直鎖又は枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき結合炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、及び窒素から選ばれる１個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロゲンで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されており、前記炭素がヒドロキシで所望によりモノ置換されており、前記炭素がオキソで所望によりモノ置換されており、前記イオウがオキソで所望によりモノ置換又はジ置換されており、前記窒素がオキソで所望によりモノ置換又はジ置換されており、そして前記炭素鎖がＶ１で所望によりモノ置換されており；
このときＶ１は、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｖ１置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、オキソで所望によりモノ置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ３がＶを含んでいるか、あるいはＲ４がＶ１を含んでいなければならず；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、互いに独立的に水素、ヒドロキシ、又はオキシであり、前記オキシが、Ｔあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の１〜１２員の直鎖又は枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき結合炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１個又は２個のヘテロ原子で所望により置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロゲンで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されており、前記炭素がヒドロキシで所望によりモノ置換されており、前記炭素がオキソで所望によりモノ置換されており、前記イオウがオキソで所望によりモノ置換又はジ置換されており、前記窒素がオキソで所望によりモノ置換又はジ置換されており、そして前記炭素鎖がＴで所望によりモノ置換されており；
このときＴは、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜８員の環、あるいは窒素、イオウ、及び酸素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有することが独立的に考慮される２つの縮合した部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環からなる二環式の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されており、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されている〕
で示される化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩に関する。
【００１４】
好ましい化合物群（Ａ群として表示）は、
Ｃ２メチルがベータであり；
Ｃ４窒素がベータであり；
Ｒ１がＷ−Ｘであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニル、又はスルホニルであり；
Ｘが、−Ｏ−Ｙ−、−Ｓ−Ｙ−、−Ｎ（Ｈ）−Ｙ−、又は−Ｎ−（Ｙ）２−であり；
各結合に対するＹが、独立的にＺあるいは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであって、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが所望により１〜９個のフッ素を有しているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルがＺで所望によりモノ置換されており；
このときＺは、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基がさらに、１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ３がＱ−Ｖであって、このときＱが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員又は６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；前記Ｖ環が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであって、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；
という場合の上記式１を有する化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む。
【００１５】
Ａ化合物群の中で好ましい化合物群（Ｂ群として表示）は、
Ｗがカルボニルであり；
ＸがＯ−Ｙであって、Ｙが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｑが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであって、Ｖがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ６とＲ７が互いに独立的に水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであって、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシが１〜７個のフッ素を所望により有している；
という場合の化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む。
【００１６】
Ｂ化合物群の中で好ましい化合物群（Ｃ群として表示）は、
Ｑがメチレンであって、Ｖがフェニル又はピリジニルであり；
前記Ｖ環が、ハロ、ニトロ、又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル置換基が１〜５個のフッ素を所望により有している；
という場合の化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む。
【００１７】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ジニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；及び
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
という化合物、ならびに上記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００１８】
式Ｉの他の特に好ましい化合物は、
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；という化合物、ならびに上記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００１９】
Ｃ化合物群中の特に好ましい化合物は、
ａ．Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ジクロロフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、
ｂ．Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ジニトロフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、
ｃ．Ｙがエチルであり；
Ｒ３が２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、
ｄ．Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；
という場合の化合物、ｅ．Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がメトキシであり；そして
Ｒ７が水素である；
という場合の化合物、ｆ．Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６が水素であり；そして
Ｒ７がメトキシである；という場合の化合物、
ｇ．Ｙがイソプロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、
ｈ．Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がエチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、
ｉ．Ｙが２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、
ｊ．Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、
ｋ．Ｙがｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、及び
ｌ．Ｙがエチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ６がトリフルオロメトキシであり；そして
Ｒ７が水素である；という場合の化合物、ならびに前記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００２０】
好ましい化合物群（Ｄ群として表示）は、
Ｃ２メチルがベータであり；
Ｃ４窒素がベータであり；
Ｒ１がＷ−Ｙであり；
Ｗがカルボニル、チオカルボニル、又はスルホニルであり；
Ｙが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルがＺで所望によりモノ置換されており；
Ｚが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル置換基が１〜９個のフッ素で所望により置換されており；
Ｒ３がＱ−Ｖであって、このときＱが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員又は６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであって、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；という場合の上記式１を有する化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む。
【００２１】
Ｄ化合物群の中の好ましい化合物群（Ｅ群として表示）は、
Ｗがカルボニルであり；
Ｙが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであって、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｑが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであって、Ｖがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであって、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシが１〜７個のフッ素を所望により有している；という場合の化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む。
【００２２】
式Ｉの特に好ましい化合物は、［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチリル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル、又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００２３】
Ｅ化合物群中の特に好ましい化合物は、
Ｙがｎ−プロピルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、又は前記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００２４】
好ましい化合物群（Ｆ群として表示）は、
Ｃ２メチルがベータであり；
Ｃ４窒素がベータであり；
Ｒ１がＹであり；
Ｙが（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、前記（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルがＺで所望によりモノ置換されており；
Ｚが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが１〜９個のフッ素で所望により置換されており；Ｒ３がＱ−Ｖであって、このときＱが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員又は６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであって、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；という場合の上記式１を有する化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む。
【００２５】
Ｆ化合物群中の好ましい化合物群（Ｇ群として表示）は、
Ｙが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであって、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｑが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであって、Ｖがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであって、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシが１〜７個のフッ素を所望により有している；という場合の化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む。
【００２６】
式Ｉの特に好ましい化合物は、［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００２７】
Ｇ化合物群中の特に好ましい化合物は、
ａ．Ｙがｎ−ブチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、
ｂ．Ｙが２−エチルプチルであり；
Ｒ３が３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり；
Ｒ４がメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７がそれぞれメトキシである；という場合の化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩である。
【００２８】
好ましい化合物群（Ｈ群として表示）は、
Ｃ２メチルがベータであり；
Ｃ４窒素がベータであり；
Ｒ１がＺであり；
Ｚが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ３がＱ−Ｖであり；
Ｑが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであって、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員又は６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであって、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；
という場合の上記式１を有する化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む。
【００２９】
好ましい化合物群（Ｉ群として表示）は、
Ｃ２メチルがベータであり；
Ｃ４窒素がベータであり；
Ｒ１がＷ−Ｚであり；
Ｗが、カルボニル、チオカルボニル、又はスルホニルであり；
Ｚが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の３〜６員の環であり；
前記Ｚ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニルで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ３がＱ−Ｖであって、このときＱが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｖが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を所望により有する、５員又は６員の部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の環であり；
前記Ｖ環が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、又はオキソで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、トリ置換、又はテトラ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが１〜９個のフッ素を所望により有しており；
Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６とＲ７が、互いに独立的に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであって、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシが１〜９個のフッ素を所望により有しているか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシがＴで所望によりモノ置換されており；
Ｔが、酸素、イオウ、及び窒素から独立的に選ばれる１〜２個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜６員の環であり；
前記Ｔ置換基が、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されていて、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル置換基が１〜９個のフッ素を所望により有しており；そして
Ｒ５とＲ８がＨである；という場合の上記式１を有する化合物、及び前記化合物の医薬用として許容しうる塩を含む。
【００３０】
本発明のさらに他の態様は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、β−リポタンパク過剰血症、低アルファリポタンパク血症、コレステロール過剰血症、高トリグリセリド血症、家族性のコレステロール過剰血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓虚血、発作、心筋梗塞、再かん流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、又は内毒素血症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、β−リポタンパク過剰血症、低アルファリポタンパク血症、コレステロール過剰血症、高トリグリセリド血症、家族性のコレステロール過剰血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓虚血、発作、心筋梗塞、再かん流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、又は内毒素血症を治療するための方法に関する。
【００３１】
本発明のさらに他の態様は、アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療するための方法に関する。
【００３２】
本発明のさらに他の態様は、末梢血管疾患の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における末梢血管疾患を治療するための方法に関する。
【００３３】
本発明のさらに他の態様は、異脂肪血症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における異脂肪血症を治療するための方法に関する。
【００３４】
本発明のさらに他の態様は、β−リポタンパク過剰血症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物におけるβ−リポタンパク過剰血症を治療するための方法に関する。
【００３５】
本発明のさらに他の態様は、低アルファリポタンパク血症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における低アルファリポタンパク血症を治療するための方法に関する。
【００３６】
本発明のさらに他の態様は、コレステロール過剰血症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物におけるコレステロール過剰血症を治療するための方法に関する。
【００３７】
本発明のさらに他の態様は、高トリグリセリド血症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における高トリグリセリド血症を治療するための方法に関する。
【００３８】
本発明のさらに他の態様は、家族性のコレステロール過剰血症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における家族性のコレステロール過剰血症を治療するための方法に関する。
【００３９】
本発明のさらに他の態様は、心臓血管障害の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における心臓血管障害を治療するための方法に関する。
【００４０】
本発明のさらに他の態様は、アンギナの治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物におけるアンギナを治療するための方法に関する。
【００４１】
本発明のさらに他の態様は、虚血の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における虚血を治療するための方法に関する。
【００４２】
本発明のさらに他の態様は、心臓虚血の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における心臓虚血を治療するための方法に関する。
【００４３】
本発明のさらに他の態様は、発作の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における発作を治療するための方法に関する。
【００４４】
本発明のさらに他の態様は、心筋梗塞の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における心筋梗塞を治療するための方法に関する。
【００４５】
本発明のさらに他の態様は、再かん流傷害の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における再かん流傷害を治療するための方法に関する。
【００４６】
本発明のさらに他の態様は、血管形成術後の再狭窄の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における血管形成術後の再狭窄を治療するための方法に関する。
【００４７】
本発明のさらに他の態様は、高血圧症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における高血圧症を治療するための方法に関する。
【００４８】
本発明のさらに他の態様は、糖尿病の血管合併症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における糖尿病の血管合併症を治療するための方法に関する。
【００４９】
本発明のさらに他の態様は、肥満症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における肥満症を治療するための方法に関する。
【００５０】
本発明のさらに他の態様は、内毒素血症の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を投与することによって、ヒトを含めた哺乳動物における内毒素血症を治療するための方法に関する。
【００５１】
式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩の好ましい用量は約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩の特に好ましい用量は約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００５２】
本発明はさらに、治療学的に有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と、医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む医薬用組成物に関する。
【００５３】
本発明はさらに、治療学的に有効量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、β−リポタンパク過剰血症、低アルファリポタンパク血症、コレステロール過剰血症、高トリグリセリド血症、家族性のコレステロール過剰血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓虚血、発作、心筋梗塞、再かん流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、又は内毒素血症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００５４】
本発明はさらに、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００５５】
本発明はさらに、末梢血管疾患を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における末梢血管疾患を治療するための医薬用組成物に関する。
【００５６】
本発明はさらに、異脂肪血症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における異脂肪血症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００５７】
本発明はさらに、β−リポタンパク過剰血症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物におけるβ−リポタンパク過剰血症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００５８】
本発明はさらに、低アルファリポタンパク血症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における低アルファリポタンパク血症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００５９】
本発明はさらに、コレステロール過剰血症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物におけるコレステロール過剰血症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００６０】
本発明はさらに、高トリグリセリド血症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における高トリグリセリド血症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００６１】
本発明はさらに、家族性のコレステロール過剰血症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における家族性のコレステロール過剰血症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００６２】
本発明はさらに、アンギナを治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物におけるアンギナを治療するための医薬用組成物に関する。
【００６３】
本発明はさらに、虚血を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における虚血を治療するための医薬用組成物に関する。
【００６４】
本発明はさらに、心臓虚血を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における心臓虚血を治療するための医薬用組成物に関する。
【００６５】
本発明はさらに、発作を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における発作を治療するための医薬用組成物に関する。
【００６６】
本発明はさらに、心筋梗塞を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における心筋梗塞を治療するための医薬用組成物に関する。
【００６７】
本発明はさらに、再かん流傷害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における再かん流傷害を治療するための医薬用組成物に関する。
【００６８】
本発明はさらに、血管形成術後の再狭窄を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における血管形成術後の再狭窄を治療するための医薬用組成物に関する。
【００６９】
本発明はさらに、高血圧症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における高血圧症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００７０】
本発明はさらに、糖尿病の血管合併症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における糖尿病の血管合併症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００７１】
本発明はさらに、肥満症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における肥満症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００７２】
本発明はさらに、内毒素血症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩と医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、ヒトを含めた哺乳動物における内毒素血症を治療するための医薬用組成物に関する。
【００７３】
本発明はさらに、
（ａ）式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩である第１の化合物；
（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベータ、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬、又は胆汁酸金属イオン封  鎖剤である第２の化合物；及び／又は
（ｃ）医薬用キャリヤー；
を含む治療学的に有効量の組成物を含んだ医薬用組合せ組成物に関する。
【００７４】
第２の化合物の中で好ましいのは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬と  ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬である。
特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、又はリバスタチンである。
【００７５】
本発明の他の態様は、アテローム性動脈硬化症に罹っている哺乳動物に、
（ａ）式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用と  して許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩であ  る第１の化合物；及び
（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬、又は胆汁酸金属イオン封鎖剤である第２の化合物；
を投与することを含み、このとき前記第１の化合物と前記第２の化合物の量が、結果的に治療効果をもたらすような量である、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療法である。
【００７６】
上記治療法の好ましい態様は、前記第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬又はＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬であるという態様である。
上記治療法の特に好ましい態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、又はリバスタチンであるという態様である。
【００７７】
本発明のさらに他の態様は、
（ａ）第１のユニット投与剤形における、式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩である第１の化合物と医薬用として許容しうるキャリヤー；
（ｂ）第２のユニット投与剤形における、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬、又は胆汁酸金属イオン封鎖剤である第２の化合物と医薬用として許容しうるキャリヤー；及び
（ｃ）前記第１と第２の剤形を収容するための手段；
を含み、このとき前記第１の化合物と前記第２の化合物の量が結果的に治療効果をもたらすような量であるキットである。
【００７８】
好ましい第２の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬又はＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬である。
特に好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、又はリバスタチンである。
【００７９】
本明細書で使用している“哺乳動物”とは、血漿中にＣＥＴＰを含有する全ての哺乳動物（例えば、サルやヒト等の霊長類及びウサギなど）を表している。他の特定の哺乳動物（例えば犬、猫、牛、ヤギ、羊、及び馬）は血漿中にＣＥＴＰを含有せず、したがって本明細書で言う哺乳動物には含まれない。
【００８０】
本明細書で使用している“治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”、“治療する（ｔｒｅａｔ）”、又は“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”は、防止的（例えば予防的）及び緩和的な処置を含む。
【００８１】
“医薬用として許容しうる”とは、キャリヤー、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩が組成物の他の成分に対して相容性があって、しかもこれらのレシピエントにとって有害であってはならない、ということを意味している。
【００８２】
“プロドラッグ”とは、投与した後に、ある化学的又は物理的プロセスを介してｉｎ  ｖｉｖｏにて薬物を放出するような薬物前駆体である化合物を表している（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨになると、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に転化する）。典型的なプロドラッグは、開裂を受けると対応する遊離酸を生成し、式Ｉの化合物のこのような加水分解性のエステル形成残基は、遊離水素が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えばＢ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、又はモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルで置換されているカルボキシル部分を有する残基を含む（これらに限定されない）。
【００８３】
下記のパラグラフは、本発明に含まれる総称的な環名に対する代表的な環を記載している。
酸素、窒素、及びイオウから独立的に選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を所望により有する代表的な５〜６員の芳香環としては、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、及びピラジニルなどがある。
【００８４】
酸素、窒素、及びイオウから独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有する、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５〜８員の代表的な環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びフェニルなどがある。さらなる代表的な５員環としては、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、及び１，３−オキサチオリルなどがある。
【００８５】
さらなる代表的な６員環としては、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル、及び１，３，５，２−オキサジアジニルなどがある。
【００８６】
さらなる代表的な７員環としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルなどがある。
さらなる代表的な８員環としては、シクロオクチル、シクロオクテニル、及びシクロオクタジエニルなどがある。
【００８７】
窒素、イオウ、及び酸素から独立的に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を所望により有することが独立的に考慮される２つの縮合した部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の５員又は６員の環からなる代表的な二環式の環としては、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル、及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなどがある。
【００８８】
アルキレンとは、末端炭素のそれぞれから水素原子が除去されている場合の飽和炭化水素（直鎖又は枝分かれ鎖）を意味している。このような基の代表的なものは（示された長さが特定の例を含むものと仮定すると）、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、及びヘプチレンである。
【００８９】
ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロを意味している。
アルキルとは、直鎖の飽和炭化水素又は枝分かれ鎖の飽和炭化水素を意味している。このようなアルキル基の代表的なものは（示された長さが特定の例を含むものと仮定すると）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、及びオクチルである。
【００９０】
アルコキシとは、オキシを介して結合した直鎖の飽和アルキル又は枝分かれ鎖の飽和アルキルを意味している。このようなアルコキシ基の代表的なものは（示された長さが特定の例を含むものと仮定すると）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、及びオクトキシである。
【００９１】
本明細書で使用しているモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル．．．とは、それがジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル．．．（ｘは整数を表す）であるときには独立的に考慮される（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル部分を表している。
【００９２】
理解しておかなければならないことは、炭素環式部分又は複素環式部分が、特定の結合箇所を示すことなく異なった環原子を介して所定の基体（ｄｅｓｉｇｎａｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に結合もしくは結び付いている場合は、炭素原子を介していようと、あるいは例えば三価の窒素原子を介していようと全ての可能な箇所を意図している、ということである。例えば、“ピリジル”とは、２−、３−、又は４−ピリジルを意味しており、また“チエニル”とは、２−又は３−チエニルを意味している、等々である。
【００９３】
“前記炭素がハロゲンで独立的に所望によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換されている；前記炭素がヒドロキシで所望によりモノ置換されている；前記炭素がオキソで所望によりモノ置換されている”というフレーズ中の“前記炭素”という表記（例えば請求項１）は、結合している炭素も含めた炭素鎖中の各炭素を表している。
【００９４】
本明細書における“オキソでジ置換されている窒素”という表記（例えば請求項１）は、ニトロ官能価を構成している末端窒素を表している。
“医薬用として許容しうる塩”とは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマール酸イオン、シュウ酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、グルコン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、及び４−トルエン−スルホン酸イオン（これらに限定されない）等のアニオンを含有する無毒性のアニオン性塩を表している。この表記はさらに、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アンモニウムもしくはプロトン化されたベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン、及びトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）（これらに限定されない）等のカチオンを含有する無毒性のカチオン性塩も表している。
【００９５】
本明細書で使用している“反応不活性溶媒”及び“不活性溶媒”とは、出発物質、試剤、中間体、又は生成物と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような仕方で相互作用しない溶媒又は混合溶媒を表している。
【００９６】
“シス”とは、２つの置換基と環の平面に関して、２つの置換基の配向を表している〔どちらも“上向き（ｕｐ）”又はどちらも“下向き（ｄｏｗｎ）”〕。同様に、“トランス”とは、２つの置換基と環の平面に関して、２つの置換基の配向を表している（置換基が環の相反する側に存在する）。
【００９７】
アルファとベータは、環の平面（すなわちページ）に対する置換基の配向を表している。ベータは環の平面（すなわちページ）より上であり、アルファは環の平面（すなわちページ）より下である。
【００９８】
当技術者は、本発明のある特定の化合物が、特定の立体化学的又は幾何学的配置をとってよい１つ以上の原子を含んでおり、したがって立体異性体及び幾何異性体が存在するということを認識している。このような全ての異性体及びこれらの混合物は本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明に含まれる。
【００９９】
言うまでもないが、本発明の化合物は、放射性同位体で標識した状態にて存在することができる。すなわち本発明の化合物は、自然界に通常みられる原子質量（ａｔｏｍｉｃ  ｍａｓｓ）又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含んでよい。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素の放射性同位体としては、それぞれ３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌがある。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、又は前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩も本発明の範囲内である。三重水素すなわち３Ｈと炭素−１４すなわち１４Ｃは、調製と検出の容易さという点で特に好ましい。本発明の式Ｉの放射性同位体標識化合物及び前記化合物のプロドラッグは、一般的には当業者によく知られている方法によって製造することができる。このような放射性同位体標識化合物は、放射線同位体で標識していない試剤の代わりに容易に入手できる放射性同位体標識試剤を使用して、下記の反応経路及び／又は実施例と製造例に記載の手順を実施することによって適切に製造することができる。
【０１００】
ＤＴＴはジチオトレイトールを意味しており、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味しており、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味している。
本発明の他の特徴と利点は、本発明を説明している本明細書と特許請求の範囲を読めば明らかになるであろう。
【０１０１】
【発明の実施の形態】
一般には、本発明の化合物は、特に本明細書に記載の説明を考慮して、化学技術者によく知られている方法と類似の方法を含んだ種々の方法によって製造することができる。本発明の化合物を製造するための特定の方法が、本発明のさらなる特徴として以下に記載されており、下記の反応経路によって図示されている。実験のセクションにおいて他の方法も説明されている。
反応経路Ｉ
【０１０２】
【化３】
0003626641.tif 000003
【０１０３】
反応経路ＩＩ
【０１０４】
【化４】
0003626641.tif 000004
【０１０５】
反応経路ＩＩＩ
【０１０６】
【化５】
0003626641.tif 000005
【０１０７】
反応経路ＩＶ
【０１０８】
【化６】
0003626641.tif 000006
【０１０９】
式Ｉの化合物の製造においては、本明細書に記載の化合物の製造に対して有用な製造法の幾つかは、離れた官能基（例えば、式の前駆体における第一アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要とすることがある、という点に先ず留意しておかなければならない。このような保護の必要性は、離れた官能基の性質と製造法の条件に応じて変わる。このような保護の必要性は、当技術者よって容易に決定される。このような保護法／脱保護法の使用についても、当技術者にはよく知られている。保護基とそれらの使用についての一般的な説明に対しては、Ｔ．Ｗ．Ｄｒｅｅｎｅによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ    Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ    ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ    Ｙｏｒｋ，  １９９１”を参照のこと。
【０１１０】
例えば、反応経路ＩとＩＩにおいては、ある特定の式Ｉの化合物は、もし保護されていないままであれば、分子の他の部位での反応を妨げるかもしれないような第一アミン又はカルボン酸官能基を含んでいる。したがってこのような官能基は、後の工程において取り除くことのできる適切な保護基によって保護することができる。アミンやカルボン酸を保護するための適切な保護基としては、ペプチド合成において普通に使用されるような保護基（例えば、アミンに対するＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、及びカルボン酸に対する低級アルキルもしくはベンジルエステル）があり、これらは一般には、記載の反応条件下では化学的に反応せず、また通常は式Ｉの化合物中の他の官能基を化学的に変えることなく取り除くことができる。
【０１１１】
反応経路Ｉによれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記にて定義したとおりであって、Ｐ２が適切な保護基であるような式ＩＩＩの化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記にて定義したとおりであるような適切な式ＩＩの芳香族アミンから製造することができる。
【０１１２】
式ＩＩＩのテトラヒドロキノリンは、炭化水素（例えばヘキサン、ペンタン、又はシクロヘキサン）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、又はキシレン）、ハロカーボン（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、又はジクロロエタン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ニトリル（例えばアセトニトリル又はプロピオニトリル）、及びニトロアルカン（例えばニトロメタン又はニトロベンゼン）等の不活性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中にで、脱水剤（例えば、硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウム）の存在下にて、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１時間）、適切な式ＩＩの芳香族アミンを必要なアセトアルデヒドで処理することによって製造される。このようにして得られる溶液を、適切に置換された化学種（例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ジアリル、又はジベンジル化学種；好ましくはカルボキシベンジルオキシ化学種やＮ−ビニル化学種）、及びルイス酸（例えば三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化鉄、三塩化アルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウム、又はトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）；好ましくは三フッ化ホウ素エーテラート）、あるいはプロトン酸〔例えばハロゲン化水素酸（例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、もしくはヨウ化水素酸）、アルキルスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、もしくはトリフルオロメタンスルホン酸）、又はカルボン酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、もしくは安息香酸）〕で、約−７８℃〜約５０℃の温度（好ましくは周囲温度）で０．１〜２４時間（好ましくは１時間）処理する。
【０１１３】
これとは別に、式ＩＩのアミンとアルキルアミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）を極性の非プロトン性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中に溶解して得た溶液を、四塩化チタンを極性の非プロトン性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中に溶解して得た溶液で約−７８℃〜約４０℃（好ましくは０℃）の温度で処理し、次いでアセトアルデヒドを使用して約−７８℃〜約４０℃（好ましくは０℃）の温度で処理することによって、式ＩＩのアミンとアセトアルデヒドを縮合させることができる。反応を約０℃〜約４０℃（好ましくは室温）の温度で約０．１〜約１０時間（好ましくは１時間）進行させてイミンを生成させ、これを上記のＮ−ビニル化学種と反応させる。
【０１１４】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｐ１とＰ２が保護基である場合の式ＩＶの化合物は、対応する式ＩＩＩのアミンから、当業者に公知の種々の反応経路によって製造することができる。
【０１１５】
従って、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｐ１とＰ２がアミン部分に関して明らかに異なった保護基である場合の式ＩＶの化合物は、対応する式ＩＩＩのテトラヒドロキノリンから、アミンを前記のＲ１に関して記載の官能基に誘導するための標準的な方法を使用して製造される（Ｒｉｃｈａｒｄ    Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ    Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ    Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ    Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ    Ｙｏｒｋ，  １９８９”及びＪｅｒｒｙ    Ｍａｒｃｈによる“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ    Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｌｅｙ  ＆    Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ    Ｙｏｒｋ，  １９８５”を参照）。例えば、極性の非プロトン性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中で、塩基（好ましくはピリジン）の存在下にて約−７８℃〜約１００℃（好ましくは０℃からスタートして室温に加温する）の温度で１〜２４時間（好ましくは１２時間）、式ＩＩＩの化合物を適切な塩化チオカルボニル、塩化スルホニル、イソシアネート、又はチオイソシアネートで処理する。
【０１１６】
式ＩＶのカルバメート化合物とウレア化合物〔このときＲ１がＷ＝Ｃ（Ｏ）、Ｘ＝Ｏ−Ｙ、Ｓ−Ｙ、Ｎ（Ｈ）−Ｙ、又はＮＹ２である〕は、式ＩＩＩのアミンを、ホスゲンの炭化水素（好ましくはトルエン）溶液で、約０℃〜約２００℃の温度（好ましくは還流温度）で０．１〜２４時間（好ましくは２時間）処理することにより、式ＩＩＩのアミンから対応する塩化カルバモイルを介して製造することができる。
【０１１７】
対応するウレアは、塩化カルバモイル（上記のように製造）の溶液を、極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中にて約−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）にわたって適切なアミンで処理することによって製造することができる。
【０１１８】
対応するカルバメートは、塩化カルバモイル（上記のように製造）の溶液を、極性溶媒（好ましくはジオキサン）中にて約−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）にわたって、適切なアルコールと適切な塩基（好ましくは水素化ナトリウム）で処理することによって製造することができる。
【０１１９】
これとは別に、対応するカルバメートは、塩化カルバモイルの溶液を、適切なアルコール中にて約０℃〜約２００℃の温度で１〜２４０時間（好ましくは２４時間）にわたってで処理することによって製造することもできる。
【０１２０】
Ｒ１がＹである場合の式ＩＶの化合物は、Ｙ置換基（例えばアルキル又はアルキル結合置換基）を導入するための、当業者に公知の方法を使用して製造することができる。こうした方法としては、例えば、式ＩＩＩのアミンと活性化されたカルボン酸からアミドを形成させ、次いでエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中にてボランで還元するというものがある。これとは別に、式ＩＩＩのアミンと必要なカルボニル含有反応物とを縮合させた後に還元することによって、アルキル置換基又はアルキル結合置換基（ａｌｋｙｌ    ｌｉｎｋｅｄ    ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を追加することができる。さらに、式ＩＩＩのアミンを、当業者に公知の方法にしたがって適切なハロゲン化アルキル又はハロゲン化アリールと反応させることもできる。
【０１２１】
このように、式ＩＩＩのアミンと酸（例えばハロゲン化水素酸、硫酸、スルホン酸、又はカルボン酸；好ましくは酢酸）とを、極性溶媒（好ましくはエタノール）中にて約０℃〜約１００℃（好ましくは室温）の温度で約０．１〜２４時間（好ましくは１時間）にわたって適切なカルボニル含有反応物で処理し、次いで水素化物源（ａ    ｈｙｄｒｉｄｅ  ｓｏｕｒｃｅ）（例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、好ましくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）を使用して約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で０．１〜１００時間（好ましくは５時間）処理する。
【０１２２】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｐ１が保護基である場合の式Ｖのアミンは、水素化分解、酸（例えばトリフルオロ酢酸や臭化水素酸）による処理、塩基（水酸化ナトリウム）による処理、求核試剤（例えばナトリウムメチルチオラートやシアン化ナトリウムなど）との反応、そしてトリアルキルシリルエトキシカルボニル基の場合はフッ化物（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）の使用という方法を含めた、当業者に公知の方法を使用して対応する式ＩＶの化合物から脱保護（Ｐ２）することによって製造することができる。ベンジルオキシカルボニル基を除去する場合は、適切な触媒（例えば５〜２０％炭素担持パラジウム、水酸化パラジウム；好ましくは１０％炭素担持パラジウム）の存在下にて、極性溶媒（例えばメタノール、エタノール、又は酢酸エチル；好ましくはエタノール）中で約−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で０．１〜２４時間（好ましくは１時間）にわたって、式ＩＶの化合物を水素化物源（例えば１〜１０気圧の水素ガス、シクロヘキセン、又はギ酸アンモニウム）で処理することによって水素化分解を行う。
【０１２３】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｐ１が前記のような保護基である場合の式ＶＩの化合物は、対応する式Ｖのアミンから当業者に公知の種々の反応経路によって製造することができる。
【０１２４】
Ｒ３が前記の通りである場合の式ＶＩの第二アミンは、Ｒ３置換基（例えばアルキル置換基又はアルキル結合置換基）を導入するための、当業者に公知の方法を使用して製造することができる。こうした方法としては、例えば、アミンと活性化させたカルボン酸からアミドを形成させ、次いでエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中にてボランでアミドを還元するという方法がある。これとは別に、アミンと必要なカルボニル含有反応物とを縮合させることによって形成される適切なイミンを還元することによって、アルキル置換基又はアルキル結合置換基を追加することができる。さらに、アミンを、当業者に公知の方法にしたがって適切なハロゲン化アルキルと反応させることもできる。
【０１２５】
このように、式Ｖのアミンと酸（例えばハロゲン化水素酸、硫酸、スルホン酸、又はカルボン酸；好ましくは塩酸）とを、極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中にて約０℃〜約１００℃（好ましくは室温）の温度で約０．１〜２４時間（好ましくは１時間）にわたって適切なカルボニル含有試剤で処理し、次いで水素化物源（例えばホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウム；好ましくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）を使用して約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で０．１〜１００時間（好ましくは５時間）処理する。
【０１２６】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｐ１とＰ２が保護基である場合の式ＶＩＩの化合物は、対応する式ＩＶの化合物から当業者に公知の方法（例えば、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換における上記のＲ３置換基の導入に関して記載の方法）によって製造することができる。これに次いで、対応する式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物から適切な脱保護法（例えば、式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物への変換に関して上記した方法）によって製造することができる。
【０１２７】
Ｒ３がＨであって、Ｒ４が前記の通りであるとき、反応経路Ｉの式ＶＩとＶＩＩにおいてはＲ４をＲ３で表すことができ、したがってこのような化合物に対する合成経路が得られる。
【０１２８】
反応経路ＩＩによれば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＹが前記の通りであって、Ｐ１が保護基である場合の式ＸＩのジヒドロキノロン化合物は、対応する式Ｘのキノリンから、メタロメチル化学種（ａ    ｍｅｔａｌｌｏ−ｍｅｔｈｙｌ    ｓｐｅｃｉｅｓ）で処理し、次いで加水分解することによって製造することができる。
【０１２９】
このように、式Ｘのキノリンと過剰（好ましくは１．５当量）のメチルマグネシウム化学種（グリニャール試剤）とを極性の非プロトン性溶媒（例えばジエチルエーテルやジクロロメタン；好ましくはテトラヒドロフラン）にて混合して得た混合物を、過剰（好ましくは１．５当量）のＹ−もしくはＰ１−クロロギ酸エステルを使用して約−１００℃〜約７０℃（好ましくは−７８℃）の温度で処理し、次いで０．１〜２４時間（好ましくは１時間）で約０℃〜約７０℃の温度（好ましくは周囲温度）に加温する。こうして得られる混合物を過剰（好ましくは２当量）の酸水溶液（好ましくは１モル濃度の塩酸）と混合して０．１〜２４時間にわたって（好ましくは１時間、又は中間体であるエノールエーテルの加水分解が完全に終了するまで）激しく攪拌する。
【０１３０】
当然のことながら、式ＸＩの化合物は、最終的には式ＸＶＩの化合物となり、このときＲ１が〜Ｃ（Ｏ）ＯＹであるか又はＰ１が〜Ｃ（Ｏ）ＯＰ１であり、さらなる変換はない。
【０１３１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りである場合の式ＸＶの化合物は、対応する式ＸＩのジヒドロキノロンから、式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物への変換に関して記載した適切な脱保護（自発的な脱炭酸を含めて）によって製造することができる。
【０１３２】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｐ１が保護基である場合の式ＸＶＩの化合物は、対応する式ＸＶのジヒドロキノロンから、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換に関して記載したように製造することができる。試剤が４−位のカルボニル酸素に対しても反応しているという特定の場合には、酸（例えば塩酸）又は塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液）で処理することによって置換基を適切に除去することができる。
【０１３３】
このときも、Ｒ１又はＰ１が式ＸＩの化合物の場合と同じであるような式ＸＶＩの化合物に対しては、上記のような変換は必要ない。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｐ１が保護基である場合の式ＶＩのアミン化合物は、対応する式ＸＶＩのジヒドロキノロンから、還元アミノ化によって製造することができる。式ＸＶＩのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは１．１当量）のＲ３−アミン、及び過剰（好ましくは７当量）のアミン塩基（好ましくはトリエチルアミン）を極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中に溶解して得た溶液を、０．５〜１．０当量（好ましくは０．５５当量）の四塩化チタンを適切な極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中に溶解して得た溶液で、約０℃〜約４０℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）にわたって処理する。こうして得られる式ＸＩＩのイミンを、適切な極性溶媒（好ましくはエタノール）中にて約０℃〜約８０℃の温度（好ましくは室温）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）にわたって還元剤（好ましくはホウ水素化ナトリウム）で処理することにより還元し、この結果式ＶＩのアミンのジアステレオマー混合物が得られる（一般にはトランス異性体のほうが多い）。これとは別に、還元は、式ＸＩＩのイミンを、過剰（好ましくは５当量）のホウ水素化亜鉛をエーテル中に溶解して得た溶液（好ましくは０．２モル濃度）で直接、約０℃〜約４０℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）処理することにより行うこともでき、この結果式ＶＩのアミンのジアステレオマー混合物が得られる（一般にはシス異性体のほうが多い）。
【０１３４】
これとは別に、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｐ１が保護基である場合の式ＶＩのアミンは、対応する式ＸＶＩのジヒドロキノロンから、オキシムの形成、還元、及びアミンの置換によって製造することができる。このように、式ＸＶＩのジヒドロキノロン、過剰（好ましくは３当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩、及び過剰（好ましくは２．５当量）の塩基（好ましくは酢酸ナトリウム）を、極性溶媒（好ましくはエタノール）中にて約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは還流温度）で１〜２４時間（好ましくは２時間）反応させる。こうして得られる式ＸＩＩＩのオキシムを、過剰（好ましくは６当量）の塩基水溶液（好ましくは２Ｎ水酸化カリウム）を極性溶媒（好ましくはエタノール）中に溶解して得た溶液と過剰（好ましくは４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは１：１重量比）で、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）にて０．２５〜２４時間（好ましくは１時間）処理する。この結果、式Ｖのアミンがジアステレオマー混合物として得られる（一般にはシス異性体のほうが多い）。
【０１３５】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｐ１が保護基である場合の式ＶＩの第二アミンは、式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への変換に関して反応経路Ｉに記載した適切な式Ｖのアミンから製造することができる。
【０１３６】
反応経路ＩＩＩによれば、前記式Ｉの化合物は、適切な式ＶＩの化合物を所望のカルバミン酸エステルに転化させることによって製造することができる。このように、式ＶＩのアミンを、極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中にて過剰のアミン塩基（好ましくはピリジン）の存在下で、約−２０℃〜約４０℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）にわたって適切な活性化炭酸エステル（例えばクロロギ酸エステル、ジ炭酸エステル、又はカルボニルジイミダゾールとその後の適切なアルコール）で処理して式Ｉの化合物を生成させる。
【０１３７】
これとは別に、反応経路ＩＩＩによれば、Ｒ１での官能基が式Ｉの化合物を形成させるための反応となじまない場合は、Ｐ１で保護した式ＶＩの化合物を、保護／脱保護のシーケンスと所望の置換基の導入を介して式Ｉの化合物に変換させることもできる。このように、式ＶＩのアミンを、極性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中にて過剰のアミン塩基（好ましくはピリジン）の存在下で約−２０℃〜約４０℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）にわたって適切な試剤〔例えば保護基前駆体や活性化炭酸エステル（例えばクロロギ酸エステル、ジ炭酸エステル、又はカルボニルイミダゾール）〕で処理して式ＸＸの化合物を生成させる。
【０１３８】
さらに、Ｐ２が存在する場合の式ＸＸの化合物は、式ＶＩＩの化合物（Ｐ１を有する）に関して反応経路Ｉに示したように得ることもできる。
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ４が前記の通りであって、Ｐ２が保護基である場合の式ＸＸＩのアミンは、式ＸＸの化合物からＰ１の選択的な脱保護によって製造することができる。
【０１３９】
Ｐ１が例えばｔ−ブトキシカルボニルであるときは、式ＸＸＩの化合物を、酸（好ましくはトリフルオロ酢酸）を使用して約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）で０．１〜２４時間（好ましくは１時間）処理するのが適切である。
【０１４０】
式Ｉの化合物又は式ＸＸＩＩの化合物（式中、Ｒ１は前記の通りである）は、対応する式ＸＸＩのアミン（それぞれＲ４又はＰ２が存在する）から、当業者に公知の種々のアミン反応経路（例えば、式ＩＩＩの化合物の式ＶＩの化合物への変換に関して反応経路Ｉに記載の方法）によって製造することができる。
【０１４１】
式ＸＸＩＩＩのアミンは、式ＸＸＩＩの化合物から適切な脱保護によって製造することができる。Ｐ２が例えばベンジルオキシカルボニルであるときは、式ＸＸＩＩＩの化合物は、極性溶媒（好ましくはエタノール）中にて０．０１〜２当量（好ましくは０．１当量）の適切な触媒（好ましくは炭素担持１０％パラジウム）の存在下で、約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは室温）で０．１〜２４時間（好ましくは１時間）にわたって過剰の水素化物源（例えば、シクロヘキセン、水素ガス、又は好ましくはギ酸アンモニウム）で処理することによって製造することができる。
【０１４２】
Ｒ４が前記の通りである場合の式Ｉの化合物は、前記の反応経路ＩＩＩにおける式ＶＩの化合物の式Ｉの化合物への転化に関して記載した方法を使用して製造することができる。
【０１４３】
反応経路ＩＶによれば、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８が前記の通りであって、Ｒ６がエーテル結合部分である場合の式Ｖの化合物は、下記の方法を使用して、Ｒ６位置にＯＰ３部分（式中、Ｐ３は保護基である）を有する式ＸＸＸのキノロンから得ることができる。さらに、このようなプロセスを類似の仕方で使用して、Ｒ５位置とＲ７位置に、又はＲ８位置にＯＰ３部分を有する対応する式ＸＸＸの化合物から出発して、Ｒ５、Ｒ７、又はＲ８がエーテル結合部分である場合の対応する化合物を製造することができる。
【０１４４】
このように、式ＸＸＸのキノロンを、極性溶媒（好ましくはエタノール）中にて約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは還流温度）で１〜２４時間（好ましくは２時間）にわたってヒドロキシルアミン塩酸塩及び無機塩基（好ましくは酢酸ナトリウム）と混合攪拌して、式ＸＸＸＩのオキシムを生成させる。
【０１４５】
式ＸＸＸＩのオキシムを、過剰（好ましくは６当量）の塩基水溶液（好ましくは２Ｎ水酸化カリウム）と過剰（好ましくは４当量）のニッケル−アルミニウム合金（好ましくは１：１重量比）で、極性溶媒（好ましくはエタノール）中にて約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で０．２５〜２４時間（好ましくは２時間）処理して、対応する式ＸＸＸＩＩのアミンを生成させる。オキシムの変換でこのような開裂が起こらない場合は、必要に応じて標準的な方法を使用してＰ３保護基を除去することができる。
【０１４６】
これとは別に、式ＸＸＸの化合物を当業者に公知の方法によって脱保護（Ｐ３の除去）してから式ＸＸＸＩのオキシムを形成させ、次いでこれを還元して式ＸＸＸＩＩのアミンを形成させることもできる。
【０１４７】
Ｒ６がオキシ結合部分（ｏｘｙ−ｌｉｎｋｅｄ  ｍｏｉｅｔｙ）である場合の式Ｖの化合物は、式ＸＸＸＩＩのアルコールを、例えばミツノブ条件（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ    ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下で処理することによって製造することができる。このように、適切なフェノール類を、極性溶媒（好ましくはベンゼン）中にてホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）、アゾジカルボキシレート〔好ましくはビス−（Ｎ−メチルピペラジニル）−アゾジカルボキサミド〕、及び必要とされるアルコールで処理する。
【０１４８】
当然のことながら、得られた式Ｖの化合物は、反応経路ＩとＩＩを介して、本発明の式Ｉの化合物のための式ＶＩの前駆体に変換させることができる。
これとは別に、Ｒ６がエーテル結合部分であって、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が前記の通りで（第二アミン）あって、Ｐ１とＰ２が保護基である場合の式ＸＸの化合物は、式ＸＸＸＩＩのアルコールから下記のように製造することができる。さらに、このようなプロセスを類似の仕方で使用して、対応する式ＸＸＸＩＩの化合物からスタートして、Ｒ５、Ｒ７、又はＲ８がエーテル結合部分である対応した化合物を製造することができ、そして最終的には式ＸＸＸの化合物（すなわち、Ｒ５、Ｒ７、又はＲ８位置にＰ３Ｏ−を有する式ＸＸＸの化合物）を製造することができる。
【０１４９】
Ｒ３が前記の通りである場合の式ＸＸＸＩＩＩの第二アミンは、対応する式ＸＸＸＩＩの化合物から、反応経路Ｉにおいて式Ｖの化合物の式ＶＩの化合物への転化に関して記載した方法にしたがって製造することができる。
【０１５０】
Ｒ４が前記の通りである場合の式ＸＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩのアミンから、反応経路ＩＩＩにおいて式ＶＩの化合物の式ＸＸの化合物への変換に関して記載した方法と類似の方法によって製造することができる。
【０１５１】
式ＸＸＸＶのフェノール類は、例えばＲ４Ｏ２ＣＯ−が存在する場合、極性溶媒（好ましくはメタノール）中にて約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で１〜２４時間（好ましくは１２時間）にわたって、式ＸＸＸＩＶの炭酸エステルを炭酸カリウムで処理することによって選択的に脱保護することができる。
【０１５２】
対応するＸＸのエーテルは、式ＸＸＸＶのフェノール類から、例えば、式ＸＸＸＩＩの化合物の式Ｖの化合物への転化に関して前記のミツノブ条件を使用して製造することができる。言うまでもないことであるが、当業者は、標準的な方法（例えば、ＭａｒｃｈやＬａｒｏｃｋの文献に記載の方法）を使用して、あるいは遷移金属触媒が関与する種々の反応に使用するための対応するトリフラートに転化させることによって、フェノール類を種々の官能基を有するよう誘導することができる、ということを知っている。
【０１５３】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、当業者に公知の方法にしたがって製造することができる。代表的な方法を以下に説明する。
式Ｉのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルで置換されている場合の本発明のプロドラッグは、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で約０〜１００℃の温度で約１〜２４時間にわって、カルボン酸を適切なハロゲン化アルキルと混合攪拌することによって製造することができる。これとは別に、カルボン酸と溶媒としての適切なアルコールとを、触媒量の酸（例えば濃硫酸）の存在下にて約２０〜１００℃の温度（好ましくは還流温度）で約１時間〜約２４時間にわたって混合攪拌してもよい。別の方法としては、カルボン酸と化学量論量のアルコールとを、触媒量の酸の存在下にて不活性溶媒（例えばトルエン又はテトラヒドロフラン）中で反応させ、生じる水を物理的手段（例えばディーン−シュタルク・トラップ）又は化学的手段（例えばモレキュラーシーブ）によって同時的に除去するという方法がある。
【０１５４】
アルコール官能基がエーテルとして誘導化された場合の本発明のプロドラッグは、アルコールと適切な臭化アルキルもしくはヨウ化アルキルとを、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で約０〜１００℃の温度で約１〜２４時間にわたって混合攪拌することによって製造することができる。アルカノイルアミノエチルエーテルは、アルコールとビス−（アルカノイルアミノ）メタンとを、触媒量の酸の存在下にて不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で米国特許第４，９９７，９８４号に記載の方法にしたがって反応させることによって得ることができる。これとは別に、これらの化合物は、Ｈｏｆｆｍａｎらによる“Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．    １９９４，  ５９，  ３５３０”に記載の方法によって製造することもできる。
【０１５５】
グリコシドは、アルコーと炭水化物とを不活性溶媒（例えばトルエン）中で酸の存在下で反応させることによって製造される。通常は、反応において形成される水が、前述のように形成されるにつれて除去される。これに代わる方法は、アルコールと適切に保護されたハロゲン化グリコシルとを塩基の存在下で反応させ、次いで脱保護するという方法である。
【０１５６】
Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミドとＮ−（１−ヒドロキシ−１（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは、もとのアミドと適切なアルデヒドとを、中性又は塩基性の条件下（例えば、エタノール中ナトリウムエトキシド）で２５〜７０℃の温度で反応させることによって製造することができる。Ｎ−アルコキシメチル又はＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体は、Ｎ−非置換化合物と必要なハロゲン化アルキルとを、塩基の存在下にて不活性溶媒中で反応させることによって得られる。
【０１５７】
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患／病気を治療するために他の医薬用薬剤（例えば、ＬＤＬ−コレステロール低下剤やトリクセリセリド低下剤）と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、コレステロール合成阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、及び他のコレステロール低下剤（例えばフィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬、及び胆汁酸金属イオン封鎖剤など）と組み合わせて使用することができる。組合せ治療においては、本発明の化合物と他の薬物治療の化合物を、従来の方法にしたがって哺乳動物（例えば、男性と女性を含めたヒト）に投与する。
【０１５８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬はいずれも、本発明の組合せ態様において第２の化合物として使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物学的変換を阻害する化合物を表している。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１；７１：４５５−５０９    及び前記文献中に引用の文献）にしたがって当業者によって容易に測定することができる。下記において種々のこうした化合物を説明するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬も当業者に知られている。米国特許第４，２３１，９３８号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、アスペルギラス属（ｇｅｎｕｓ    Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）に属する微生物の培養後に単離される特定の化合物（例えばロバスタチン）を開示している。さらに米国特許第４，４４４，７８４号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、上記化合物の合成誘導体（例えばシムバスタチン）を開示している。さらに米国特許第４，７３９，０７３号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定の置換インドール（例えばフルバスタチン）を開示している。さらに米国特許第４，３４６，２２７４号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体（例えばプラバスタチン）を開示している。さらにＥＰ−４９１２２６Ａ（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のピリジルジヒドロキシヘプタン酸（例えばリバスタチン）を開示している。さらに米国特許第５，２７３，９９５号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オン（例えばアトルバスタチン）を開示している。
【０１５９】
ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌（ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質又はアポリポタンパク質Ｂ）阻害薬はいずれも、本発明の組合せ態様における第２の化合物として使用することができる。ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬とは、トリグリセリド、コレステリルエステル、及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を表している。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，  Ｊ．Ｒ．  １９９２；Ｓｃｉｅｎｃｅ    ２５８：９９９）にしたがって当業者により容易に測定することができる。下記において種々のこうした化合物を説明するが、他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬も当業者に知られている。ＷＯ９６／４０６４０とＷＯ９８／２３５９３が２つの代表的な文献である。例えば、以下のようなＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬が特に有用である：
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（２−［６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；及び
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド。
【０１６０】
ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬は、本発明の組合せ態様において第２の化合物として使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒される、アセチル−補酵素Ａとアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を表している。このような阻害は、標準的なアッセイ（Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５；３５：１５５−１６０：  Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：１９−２６    及び前記文献中に引用されている文献）にしたがって当業者により容易に測定することができる。下記において種々のこうした化合物を説明するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬も当業者に知られている。米国特許第５，１２０，７２９号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のβ−ラクタム誘導体を開示している。米国特許第５，０６４，８５６号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することによって製造される特定のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。米国特許第４，８４７，２７１号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のオキセタン化合物〔例えば、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体〕を開示している。
【０１６１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子の発現を少なくするいかなる化合物も、本発明の組合せ態様における第２の化合物として使用することができる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を妨げるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写阻害薬、又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素に対するｍＲＮＡコードのタンパク質への翻訳を妨げる翻訳阻害薬であってよい。このような化合物は、転写や翻訳に直接影響を及ぼすことがあり、あるいはコレステロール生合成のカスケードにおいて１種以上の酵素によって上記の活性を有する化合物に生体内変換されることがあり、あるいは上記の活性を有するイソプレン代謝産物の堆積を引き起こすことがある。このような調整は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：９−１９）にしたがって当業者によって容易に測定することができる。下記において幾つかの化合物を挙げて説明するが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子の発現に対する他の阻害薬も当業者に知られている。米国特許第５，０４１，４３２号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定の１５−置換されたラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の合成を抑制する他の酸素化ステロールが、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒによって説明されている（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３２：３５７−４１６）。
【０１６２】
いかなるスクアレンシンセターゼ阻害薬も、本発明の第２の化合物として使用することができる。スクアレンシンセターゼ阻害薬とは、スクアレンシンセターゼ酵素によって触媒される、２分子のファルネシルピロホスフェートが縮合してスクアレンを形成する反応、を阻害する化合物を表している。このような阻害は、標準的なアッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９；１５：３９３−４５４    及び  Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：３５９−３７３    及び前記文献中に引用されている文献）にしたがって当業者によって容易に測定することができる。下記において種々のこうした化合物を挙げて説明するが、他のスクアレンシンセターゼ阻害薬も当業者に知られている。米国特許第５，０２６，５５４号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、ザラゴジン酸を含めた微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵生成物を開示している。他の特許取得したスクアレンシンセターゼ阻害薬の総括が編集されている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９３３）８６１−４）。
【０１６３】
いかなるスクアレンエポキシダーゼも、本発明の組合せ態様における第２の化合物として使用することができる。スクアレンエポキシダーゼ阻害薬とは、スクアレンエポキシダーゼ酵素によって触媒される、スクアレンと分子状酸素のスクアレン−２，３−エポキシドへの生物学的変換を阻害する化合物を表している。このような阻害は、標準的なアッセイ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８４；７９４：４６６−４７１）にしたがって当業者によって容易に測定することができる。下記において種々のこうした化合物を挙げて説明するが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害薬も当業者に知られている。米国特許第５，０１１，８５９と第５，０６４，８６４号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、スクアレンの特定のフルオロ類縁体を開示している。ヨーロッパ特許公報３９５，７６８Ａ（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定の置換アリルアミン誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９３１２０６９Ａ（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許第５，０５１，５３４号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１６４】
いかなるスクアレンシクラーゼ阻害薬も、本発明の組合せ態様における第２の成分として使用することができる。スクアレンシクラーゼ阻害薬とは、スクアレンシクラーゼ酵素によって触媒される、スクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへの生物学的変換を阻害する化合物を表している。このような阻害は、標準的なアッセイ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７−３５０）にしたがって当業者によって容易に測定することができる。さらに、下記において種々のこうした化合物を挙げて説明するが、他のスクアレンシクラーゼ阻害薬も当業者に知られている。ＰＣＴ公開ＷＯ９４１０１５０（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定の１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−５，５，８α（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体〔例えば、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８α−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８α（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミン〕を開示している。フランス特許公報２６９７２５０（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体〔例えば、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール〕を開示している。
【０１６５】
スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼのいかなる組合せ阻害薬も、本発明の組合せ態様における第２の成分として使用することができる。スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合せ阻害薬とは、スクアレンからスクアレン−２，３−エポキシド中間体を経てラノステロールへの生物学的変換を阻害する化合物を表している。幾つかのアッセイでは、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬とスクアレンシクラーゼ阻害薬を識別することはできないが、これらのアッセイついては当業者によって認識されている。したがって、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ組合せ阻害薬による阻害は、スクアレンシクラーゼ阻害薬又はスクアレンエポキシダーゼ阻害薬に対する上記の標準的なアッセイにしたがって当業者により容易に測定することができる。下記において種々のこうした化合物を挙げて説明するが、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害薬も当業者に知られている。米国特許第５，０８４，４６１号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のアザデカリン誘導体を開示している。ヨーロッパ特許公報４６８，４３４（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のピペリジルエーテル誘導体とチオエーテル誘導体置換〔例えば、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドと２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィド〕を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９４０１４０４（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のアシル−ピペリジン〔例えば、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジン〕を開示している。米国特許第５，１０２，９１５号（該特許の開示内容を参照により本明細書に含める）は、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１６６】
前記式Ｉの化合物を得るための出発物質と試剤は入手が容易であるか、あるいは従来の有機合成法を使用して当業者により簡単に合成することができる。例えば、本発明において使用される化合物の多くは、科学面での関心が高くてしかも工業上の必要性が大きい化合物に関係しているか又はこうした化合物から誘導され、したがって多くのこのような化合物は、市販されているか、あるいは文献に報告されているか、あるいは他の普通に入手できる物質から文献に記載の方法によって容易に製造することができる。
【０１６７】
本発明の式Ｉの化合物の幾つか又はそれらの合成における中間体は不斉炭素原子有しており、したがってエナンチオマー又はジアステレオマーが存在する。ジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法（例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶）にしたがって、それらの物理的・化学的差異に基づいてそれぞれのジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、例えばキラルＨＰＬＣ法によって、あるいはエナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えばアルコール）と反応させることによってジアステレオマー混合物に転化させ、これらのジアステレオマーを分離し、そしてそれぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化（例えば加水分解により）させることによって分離することができる。さらに、式Ｉの化合物又はそれらの合成における酸性部分もしくは塩基性部分を含んだ中間体を、光学的に純粋なキラル塩基もしくはキラル酸（例えば、１−フェニル−エチルアミン又は酒石酸）を使用してジアステレオマー塩を形成させ、そして分別結晶によりジアステレオマーを分離することによって対応するそれらの純粋なエナンチオマーに分離し、次いで中和して塩の状態ではないようにし、これによって対応する純粋なエナンチオマーが得られる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びこれらの混合物を含めたこのような全ての異性体は、本発明の一部であると考えられる。さらに、本発明の化合物の幾つかはアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり、これらも本発明の一部であると考えられる。
【０１６８】
さらに詳細に説明すると、本発明の式Ｉの化合物は、０〜５０％のイソプロパノール（好ましくは２〜２０％）と０〜５％のアルキルアミン（好ましくは０．１％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（好ましくはヘプタン又はヘキサン）からなる移動相を用いる、不斉レジン（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｒｅｓｉｎ）〔好ましくは、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＡＤ又はＯＤ（キラルテクノロジーズ，ペンシルバニア州エクストンから入手できる）〕に対するクロマトグラフィー〔好ましくは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〕を使用して、合成における最終化合物又は中間体のラセミ化合物を分割することによってエナンチオマー高含量の形態にて得ることができる。フラクションを含有する生成物を濃縮することにより、所望の物質が得られる。
【０１６９】
本発明の式Ｉの化合物の幾つかは酸性であり、医薬用として許容しうるカチオンと塩を形成する。本発明の式Ｉの化合物の幾つかは塩基性であり、医薬用として許容しうるアニオンと塩を形成する。全てのこのような塩は本発明の範囲内であり、従来の方法によって（例えば、必要に応じて水性媒体、非水性媒体、又は部分水性媒体中にて、通常は化学量論比で酸性物質と塩基性物質とを混合することによって）製造することができる。塩は、必要に応じて濾過、非溶媒による沈澱とその後の濾過、溶媒の蒸発除去、又は水溶液の場合には凍結乾燥によって回収される。本発明の化合物は、適切な溶媒（例えばエタノール、ヘキサン、又は水／エタノール混合物）中に溶解することによって結晶形態で得ることができる。
【０１７０】
さらに、本発明の式Ｉの化合物が水和物又は溶媒和物を形成するとき、それらも本発明の範囲内である。
本発明の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、及びこのような化合物とプロドラッグの塩はいずれも、哺乳動物（特にヒト）におけるコレステリルエステル転移タンパク質の活性を阻害する薬剤として治療用に使用するためのものである。したがって本発明の化合物は、血漿ＨＤＬコレステロール、それに関連した成分、及び哺乳動物（特にヒト）においてそれらにより果たされる機能を高める。それらの活性によって、これらの薬剤はさらに、哺乳動物（特にヒト）におけるトリグリセリド、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、及びこれらに関連した成分の血漿レベルを低下させる。
【０１７１】
したがって、これらの化合物は、低アルファリポタンパク血症、β−リポタンパク過剰血症、高トリグリセリド血症、及び家族性のコレステロール過剰血症を含めて、アテローム性動脈硬化症と心臓血管疾患の発生に関係していると思われる種々の異脂肪血症の治療と矯正（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）に有用である。
【０１７２】
さらに、ＣＥＴＰが欠乏している動物（マウス）に機能的なＣＥＴＰ遺伝子を導入すると、ＨＤＬのレベルが低下し〔Ａｇｅｌｌｏｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ：Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）２６６：１０７９６−１０８０１〕、アテローム性動脈硬化症に罹りやすくなる〔Ｍａｒｏｔｔｉ，Ｋ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ：Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６４：７３−７５〕。さらに、阻害性抗体を使用してＣＥＴＰ活性を阻害すると、ハムスター中のＨＤＬ−コレステロールが増大し〔Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ：Ｊ．ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ    Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４）３５：１６３４−１６４５〕、ウサギ中のＨＤＬ−コレステロールが増大する〔Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４：１２９−１３７〕。ＣＥＴＰｍＲＮＡを阻害するアンチセンスのオリゴデオキシヌクレオチドを使用して、増大した血漿ＣＥＴＰを静脈注射によって抑制すると、コレステロールを供給したウサギにおけるアテローム性動脈硬化症が減少した〔Ｓｕｇａｎｏ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ：Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：５０３３−５０３６〕。重要なことに、遺伝子突然変異により血漿ＣＥＴＰの不足した患者は、極めて高いレベルの血漿ＨＤＬ−コレステロールとアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＨＤＬの主要なアポタンパク質成分）を有する。さらに、ほとんどの患者が、血漿ＬＤＬコレステロールとアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬの主要なアポリポタンパク質成分）の顕著な減少を示す（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：１２３４−１２３８）。
【０１７３】
心臓血管疾患、脳血管疾患、及び末梢血管疾患の発症に関して、血液中のＨＤＬコレステロールのレベルとＨＤＬに関連したリポタンパク質との間にネガテイブな相関性が、そして血液中のトリグリセリド及びＬＤＬコレステロールとそれらに関連したアポリポタンパク質との間にポジティブな相関性がもたらされれば、本発明の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の塩、及び前記プロドラッグの塩は、それらの薬理学的作用により、アテローム性動脈硬化症とそれに関連した疾患状態の予防、進行抑止  、及び／又は症候緩解に対して有用となる。こうした疾患としては、心臓血管疾患（例えばアンギナ、心臓虚血、及び心筋梗塞）、心臓血管質感の治療による合併症（例えば、再かん流傷害や血管形成術後の再狭窄）、高血圧症、発作、及び器官の移植に関連したアテローム性動脈硬化症などがある。
【０１７４】
ＨＤＬレベルの増大に広く関連した有益な効果を有することから、ヒトにおけるＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、そのＨＤＬ増大能力により、他の多くの疾患分野における治療に対しても重要な手段を提供する。
【０１７５】
したがって、本発明の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の塩、及び前記プロドラッグの塩が、コレステロールエステルの転移阻害を介してリポタンパク質の組成を変える、という能力がもたらされれば、これらの物質は、糖尿病に関連した血管合併症の治療に有用となる。真性糖尿病に罹っているほとんどの患者において高脂血症がみられる（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．１９８７．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２８，６１３）。正常なレベルの脂質が存在している場合でも、糖尿病患者は、心臓血管疾患を起こすより大きな危険性を孕んでいる（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．と  ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．１９７９．Ｄｉａｂｅｔｅｓ    Ｃａｒｅ    ２，１２０）。ＣＥＴＰの媒介によるコレステリルエステルの転移は、インシュリン依存性の糖尿病においても（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｕｂｂａｉａｈ，Ｐ．Ｖ．及び  Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．  １９９１．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２１，１６１）インシュリン非依存性の糖尿病においても（Ｂａｇｄａｄｅ．Ｊ．Ｄ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．，Ｌａｎｅ，Ｊ．及び  Ｓｕｂｂａｉａｈ．    １９９３．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ    １０４，６９）異常に増大することが知られている。コレステロール転移の異常な増大は、特に、アテローム発生性がより高いＶＬＤＬとＬＤＬに関してリポタンパク質組成の変化を引き起こす、ということが示されている。これらの組成変化は、通常の脂質スクリーニング時において必ず観察されるわけではない。したがって本発明は、糖尿病の結果としての心臓血管合併症の危険性を少なくするのに有用であろう。
【０１７６】
本発明の薬剤は肥満症の治療に対して有用である。ヒトにおいても（Ｒａｄｅａｕ，Ｔ．，Ｌａｕ，Ｐ．，Ｒｏｂｂ，Ｍ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ａｉｈａｕｄ，Ｇ．及び  ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９５．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ    Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３６（１２）：２５５２−６１）ヒトでない霊長類においても（Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ．及び  Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．，１９９１．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．  ８７（５）：１５５９−６６）、ＣＥＴＰのためのｍＲＮＡは脂肪組織中に高いレベルで発現される。脂肪メッセージ（ａｄｉｐｏｓｅ    ｍｅｓｓａｇｅ）は、脂肪の供給（ｆａｔ    ｆｅｅｄｉｎｇ）と共に増大し（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｐ．Ｗ．，Ｎａｎｃｏｏ，Ｄ．，Ｗｏｏｄ，Ｎ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．，Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｇ．，Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．，Ｍａｒｃｅｌ，Ｙ．Ｌ．及び  ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９３．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ    Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３４（３）：４３７−４６）、機能性の転移タンパク質に翻訳され、分泌により血漿のＣＥＴＰレベルに大きく寄与する。ヒトの含脂肪細胞においては、コレステロールの大部分が血漿のＬＤＬとＨＤＬによって供給される（Ｆｏｎｇ，Ｂ．Ｓ．，と  Ａｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｂｉｏｃｈｉｍａ    ｅｔ    Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ    Ａｃｔａ．１００４（１）：５３−６０）。ＨＤＬコレステリルエステルの取り込みはＣＥＴＰに大きく依存する（Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｆ．，Ｌａｕ，Ｐ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ｄｏｅｌｌｅ，Ｈ．，Ｍｉｌｎｅ，Ｒ．及び  ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９７．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２７２（３８）：２３５７２−７）。ＣＥＴＰがＨＤＬコレステリルの取り込みを刺激する能力は、肥満した患者の含脂肪細胞へのＨＤＬの結合増大と相俟って（Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｏｎｇ，Ｂ．，Ｊｕｌｉｅｎ，Ｐ．，Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｌ．，及び  Ａｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ    ｏｆ    Ｏｂｅｓｉｔｙ．１３（５）：６９９−７０９）、これらの患者に対する低ＨＤＬ表現型の生成だけでなく、コレステロールの蓄積促進による肥満それ自体の発生において、ＣＥＴＰがある役割を果たしていることを示している。したがって、こうしたプロセスを妨げるＣＥＴＰ活性の阻害薬は、体重の減少を起こさせる際の食事療法に対する有用なアジュバントとして作用する。
【０１７７】
ＣＥＴＰ阻害薬は、グラム陰性敗血症や敗血症性ショックによる炎症の治療に有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身性毒性は、ほとんどがエンドトキシン〔バクテリアの外表面から放出されるリポ多糖（ＬＰＳ）〕によるものであり、これは広範囲の炎症性反応を引き起こす。リポ多糖は、リポタンパク質と複合体を形成することができる（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｈｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，及び  Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．，１９８１．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．６７，８２７−３７）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究によれば、ＬＰＳをＨＤＬに結合させることにより、炎症のメディエイタの生成と放出が大幅に減少するということが示されている（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｈｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，１９７８．    Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．６２，１３１３−２４）。ｉｎ  ｖｉｖｏでの研究は、ヒトのアポ−ＡＩと増大したＨＤＬレベルを示している形質転換マウスは敗血症性ショックに罹らない、ということを示している（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．，及び  Ｒｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．  １９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。重要なことに、エンドトキシンで攻撃されたヒトに再構成されたＨＤＬを投与すると、炎症性反応が減少した（Ｐａｊｋｒｔ，Ｄ．，Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｏｓｔｅｒ，Ｆ．，Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．，Ａｒｎｅｔ，Ｂ．，ｖａｎ    ｄｅｒ  Ｐｏｌｌ，Ｔ．，ｔｅｎ    Ｃａｔｅ，Ｊ．Ｗ．，及び  ｖａｎ    Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．  １９９６．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４，１６０１−０８）。ＣＥＴＰ阻害薬は、ＨＤＬのレベルを増大させるという事実により、炎症や敗血症性ショックの生起を和らげる。
【０１７８】
本発明の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の塩、及び前記プロドラッグの塩の、哺乳動物（例えば、男性と女性を含めたヒト）における前記疾患／病気を治療する上での医薬としての有用性は、従来のアッセイ及び下記のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける本発明の化合物の活性によって示される。ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ（当業界に公知の手法に適切な修正を加えたもの）を使用して、薬剤ならびに本発明の化合物を制御する他の脂質又はトリグリセリドの活性を決定することができる。下記の組合せプロトコルが、脂質薬剤と本明細書に記載のトリグリセリド薬剤（例えば本発明の化合物）の組合せ物の有用性を示すのに効果的である。このようなアッセイはさらに、本発明の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の塩、及び前記プロドラッグの塩（又は本明細書に記載の他の薬剤）の活性をお互いに比較できる、そして他の公知の化合物の活性と比較できる手段を提供する。これらの比較の結果は、前記疾患の治療に対し、ヒトを含めた哺乳動物における用量レベルを決定するのに有用である。
【０１７９】
下記のプロトコルは、当業者によって変えることができるのは言うまでもない。
式Ｉの化合物の高アルファコレステロール血症活性は、リポタンパク質フラクション間の放射性同位体標識脂質の相対的な転移比を測定する（実質的には、Ｍｏｒｔｏｎによる“Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２５６，１１９９２，１９８１”と  Ｄｉａｓによる“Ｃｌｉｎ．    Ｃｈｅｍ．  ３４，２３２２，１９８８”に記載のように）ことにより、コレステリルエステル転移タンパク質の作用に及ぼすこれら化合物の影響を評価することによって決定することができる。
【０１８０】
ＣＥＴＰのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
下記は、ヒトの血漿（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）と動物の血漿（ｅｘ  ｖｉｖｏ）におけるコレステリルエステル転移のアッセイについての簡単な説明である。薬物の存在下又は非存在下でのＣＥＴＰ活性は、ヒトの血漿においては外因性のトレーサーＨＤＬから非ＨＤＬリポタンパク質フラクションへの、そして形質転換マウスの血漿においては３Ｈ−標識したＬＤＬからＨＤＬフラクションへの３Ｈ−標識したコレステリルオレエート（ＣＯ）の転移を測定することによって検定される。ヒトの標識したリポタンパク質基質は、Ｍｏｒｔｏｎによって説明されている方法にしたがって同様に製造され、このとき該方法においては、血漿中の内因性のＣＥＴＰ活性を使用して、３Ｈ〜ＣＯをリン脂質リポソームから血漿中の全てのリポタンパク質フラクションへ転移させる。３Ｈ−標識したＬＤＬとＨＤＬは、引き続き逐次的な超遠心分離によって、それぞれ１．０１９〜１．０６３ｇ／ｍｌと１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度カットにて単離される。活性のアッセイに対しては、３Ｈ−標識したリポタンパク質を血漿に１０−２５ｎｍｏｌｅｓＣＯ／ｍｌにて加え、サンプルを３７℃で２．５〜３時間インキュベートする。次いで、等容積の２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００を加えることによって非ＨＤＬリポタンパク質を沈澱させる（Ｄｉａｓ）。サンプルを７５０ｇ×２０分にて遠心分離機にかけ、ＨＤＬを含有する上澄み液中に含まれている放射能を測定する。種々の量の本発明の化合物をジメチルスルホキシド溶液としてヒトの血漿に導入してから放射性同位体標識したコレステリルオレエートを加え、そして転移された放射性同位体の相対量を比較することにより、コレステリルエステル転移に対する相対的な阻害活性を決定することができる。
【０１８１】
ＣＥＴＰのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏでのこれら化合物の活性は、ｅｘ  ｖｉｖｏでの種々の時間ポイントにてコレステリルエステル転移活性を５０％だけ阻害するために、あるいはＣＥＴＰを含有する動物種においてＨＤＬコレステロールをある所定のパーセントだけ増大させるために必要とされる薬剤の投与量（対照標準と比較したときの）によって決定することができる。ヒトのＣＥＴＰとヒトのアポリポタンパク質ＡＩとを発現している形質転換マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ    Ｒｉｖｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏにて化合物を評価することができる。調べようとする化合物を、オリーブ油とタウロコール酸ナトリウムを含有するエマルジョンビヒクルでの経口ガバージュによって投与する。投与する前に、マウスから血液をレトロオービタリー（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌｌｙ）に採取する。投与後の種々の時点（４〜２４時間）にて動物を致死させ、心臓穿刺によって血液を採取し、トータルのコレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを含めた脂質パラメーターを測定する。ＨＤＬではなくＬＤＬを含有する３Ｈ−オレイン酸コレステリルをドナー源として使用すること以外は、前記方法と類似の方法によってＣＥＴＰ活性を測定する。脂質と転移活性に関して得られた値を、投与前に得られた値及び／又はビヒクルだけを受けたマウスからの値と比較する。
【０１８２】
血漿脂質のアッセイ
これらの化合物の活性はさらに、特定の哺乳動物（例えば、ヒトと同様のＣＥＴＰ活性と血漿リポタンパク質プロフィールを有するマーモセット）の血漿中における血漿脂質レベル（例えば、ＨＤＬコレステロールのレベル、ＬＤＬコレステロールのレベル、ＶＬＤＬコレステロールのレベル、又はトリグリセリドのレベル）を変えるのに必要とされる薬剤の量を測定することによって示すことができる（Ｃｒｏｏｋ    ｅｔ    ａｌ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０，６２５，１９９０）。トータルの血漿コレステロール濃度、ＨＤＬの血漿コレステロール濃度、及び／又はＬＤＬの血漿コレステロール濃度に関して各グループが同等の平均±ＳＤを有するように、成長したマーモセットを治療グループに割り当てる。グループの割り当て後、マーモセットに化合物を毎日、食餌療法用混合物として、あるいは胃内挿管法により１〜８日間にわたって投与する。対照標準のマーモセットは投与用のビヒクルだけを受ける。血漿のトータルのコレステロール値、ＬＤＬのコレステロール値、ＶＬＤＬのコレステロール値、及びＨＤＬのコレステロール値は、前腕前部の血管から血液を得ることによって、血漿リポタンパク質を密度勾配遠心法により個々のサブクラスに分離することによって、そしてコレステロールの濃度を前述のように測定することによって、実験中のいかなる時点においても測定することができる（Ｃｒｏｏｋ    ｅｔ    ａｌ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０，６２５，１９９０）。
【０１８３】
アテローム性動脈硬化症のｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
本発明の化合物の抗アテローム性動脈硬化症効果は、ウサギの大動脈中の脂質の沈着を少なくするのに必要とされる化合物の量によって決定することができる。ニュージーランド生息の雄の白ウサギに、０．２％のコレステロールと１０％のヤシ油を含有する食餌を４日間与える（一日当たり１回の食餌供給）。末端の耳血管から採血し、これらのサンプルからトータルの血漿コレステロール値を測定する。トータルの血漿コレステロール濃度、ＨＤＬの血漿コレステロール濃度、トリグリセリド濃度、及び／又はコレステリルエステル転移タンパク質の活性に関して各グループが同等の平均±ＳＤを有するように、ウサギを治療グループに割り当てる。グループの割り当て後、ウサギに化合物を毎日、食餌療法用混合物として、あるいは少量ずつのゼラチンベースの菓子として投与する。対照標準のウサギは、それが餌であろうとゼラチン菓子であろうと、投与用のビヒクルだけを受ける。実験中の全体にわたって、本発明の化合物の投与と共にコレステロール／ヤシ油の規定食を継続する。血漿コレステロール値とコレステリルエステル転移タンパク質の活性は、末端の耳血管から血液を採取することにより、実験中のいかなる時点においても測定することができる。３〜５ヶ月後、ウサギを致死させ、胸部アーチから腸骨動脈のブランチまで大動脈を除去する。動脈血管外膜を清浄にし、縦方向に開き、Ｈｏｌｍａｎらによって説明されているようにＳｕｄａｎＩＶで染色する（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．    １９５８，７，４２−４７）。染色された表面積のパーセントを、オプティマス・イメージ・アナライジング・システム（Ｏｐｔｉｍａｓ    Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ    Ｓｙｓｔｅｍ）（イメージ・プロセシング・システムズ）を使用して濃度計法により定量する。脂質沈着の減少は、対照標準のウサギと比較したときの、化合物投与されたグループにおける染色された表面積パーセントの減少によって示される。
【０１８４】
抗肥満症プロトコル
ＣＥＴＰ阻害薬が体重の低下を引き起こす能力は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス指数を有する肥満した患者において評価することができる。２５％以上というＨＤＬコレステロールレベルの増大をもたらすに足る量の阻害薬を投与する。３〜６ヶ月の実験期間にわたってＢＭＩとボディ・ファット配分〔ウエスト（Ｗ）対ヒップ（Ｈ）の比（ＷＨＲ）と定義される〕をモニターし、治療グループの結果をプラシーボを投与したグループの結果と比較する。
【０１８５】
敗血症のｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏでの研究から、ヒトのアポ−ＡＩと増大したレベルのＨＤＬを発現している形質転換マウスは敗血症性ショックに罹らない、ということがわかっている。したがって、ＣＥＴＰ阻害薬が敗血症性ショックの罹患を防止する能力を、ヒトのアポ−ＡＩとヒトのＣＥＴＰ形質転換を発現しているマウスにおいて示すことができる（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．及び  Ｒｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．，１９３３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。ＨＤＬの増大をもたらすような適切な投与量にてＣＥＴＰ阻害薬が投与されている動物に、Ｅ．ｃｏｌｉから誘導されるＬＰＳをｉ．ｐ．注射によって３０ｍｇ／ｋｇ投与する。ＬＰＳ注射後の最大４８時間までの時点にて、生き残っているマウスの数を測定し、ビヒクル（ＣＥＴＰ阻害薬が除いてある）だけを投与したマウスと比較する。
【０１８６】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身に及び／又は局所に移送するいかなる方法で行ってもよい。これらの方法としては、経口経路、非経口経路、及び十二指腸内経路などがある。一般には、本発明の化合物は経口投与されるが、例えば経口投与がターゲットに対して不適切である場合、あるいは患者が薬物を摂取することができない場合は、非経口投与を行うことができる。
【０１８７】
一般には、所望する治療効果（例えばＨＤＬの増大）を達成するのに充分な量の本発明の化合物が使用される。
一般には、本発明の式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の塩、及び前記プロドラッグの塩に対する有効投与量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲である。
【０１８８】
治療しようとする適応症に対して有効なある用量の薬剤がＣＥＴＰ阻害薬と組み合わせて使用される。
例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬に対する有効用量は、一般には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害薬に対する有効用量は、一般には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１８９】
本発明の化合物は一般に、本発明の化合物の少なくとも１種と、医薬用として許容しうるビヒクル、希釈剤、又はキャリヤーとを含んだ医薬用組成物の形で投与される。したがって、本発明の化合物は、従来の経口投与剤形、非経口投与剤形、直腸投与剤形、又は経皮投与剤形にて別個に投与することもできるし、あるいは一緒に投与することもできる。
【０１９０】
経口投与の場合、医薬用組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、及び粉末等の形態をとることができる。種々の賦形剤（例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムなど）を含有する錠剤は、種々の崩壊剤〔例えばスターチ（特に好ましくは、ジャガイモスターチやタピオカスターチ）及び特定のケイ酸塩錯体など〕及び結合剤（例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムなど）と共に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク等の滑剤も、錠剤化の目的に対して有用であることが多い。類似タイプの固体組成物も、軟質充填ゼラチンカプセルや硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用される。これに関して好ましい物質としてはさらに、ラクトースすなわち乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールがある。好ましい製剤は、溶液又はオイル〔例えば、オリーブ油、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）又はキャップマル（Ｃａｐｍｕｌ）（商標）など〕中懸濁液を軟質ゼラチンカプセル中に収容して得られる形態物である。長期にわたって保存されたときの分解を防止するために、必要に応じて酸化防止剤を加えることができる。経口投与するために水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が必要とされる場合、本発明の化合物を、種々の甘味料、香味剤、着色剤、乳化剤及び／又は沈澱防止剤、希釈剤（例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなど）、ならびにこれらの組合せ物と組み合わせることができる。
【０１９１】
非経口投与するためには、ゴマ油もしくは落花生油中に溶解して得られる溶液、あるいは水性プロピレングリコール中に溶解して得られる溶液を使用することができ、また対応する水溶性塩の無菌水溶液も使用することができる。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝剤処理することができ、先ず最初に、充分な量の塩水又はグルコースを使用して液体希釈剤を等張性にする。これらの水溶液は、静脈注射、筋内注射、皮下注射、及び腹膜内注射用として特に適している。これに関して、使用される無菌水性媒体は、当業者によく知られている標準的な方法によって容易に得られる。
【０１９２】
経皮投与（例えば局所投与）するためには、無菌で稀薄の水溶液もしくは部分水性溶液（通常は約０．１〜５％の濃度）（あるいは上記の非経口溶液と類似のもの）を調製する。
【０１９３】
特定量の活性成分を含んだ種々の医薬用組成物を製造する方法は公知であるか、あるいき本明細書の開示内容を考察すれば当業者には明らかであろう。医薬用組成物を製造する方法の例に関しては、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ    Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ    Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）”を参照のこと。
【０１９４】
本発明による医薬用組成物は、本発明の化合物を０．１〜９５％（好ましくは１〜７０％）含有する。いずれにしても、投与しようとする組成物又は配合物は、治療を受ける患者の疾患／病気（例えばアテローム性動脈硬化症）を治療するのに有効な量の本発明の化合物を含有する。
【０１９５】
本発明は、別々の投与することのできる活性成分を組み合わせて、本明細書に記載の疾患／病気を治療することに関するという面を有しているので、本発明はさらに、別個の医薬用組成物をキットの形態にて組み合わせることに関する。キットは、式Ｉの化合物、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物の塩、又は前記プロドラッグの塩；及び前述のような第２の化合物；という２つの別個の医薬用組成物を含む。キットは、別個の組成物を収容するための手段（例えば容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケット）を含む。キットは一般に、別個の成分を投与するための説明書を含む。キットという形態は、別個の成分を異なった剤形で投与（例えば経口投与と非経口投与）するのが好ましいときに、異なった投薬間隔で投与するときに、あるいは組合せの個々の成分の滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）が主治医によって要望されるときに、特に有利である。
【０１９６】
このようなキットの例としては、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは包装業界においてよく知られており、医薬のユニット投与剤形（錠剤やカプセルなど）の包装に広く利用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明のプラスチック材料のホイルで被覆された比較的剛性の物質のシートからなる。包装プロセス時に、プラスチックホイルに凹みが形成される。これらの凹みは、包装しようとする錠剤又はカプセルの大きさと形状を有する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中に置き、凹みが形成されている方向とは反対側のホイルの面をプラスチックホイルと突き合わせて、比較的剛性の物質のシートをシールする。その結果、錠剤又はカプセルが、凹み中にてプラスチックホイルとシートとの間でシールされる。シートの強度は、凹みに対して手で圧力を加えることによって、そしてこれによって凹みの箇所にてシートに開口が形成されることによってブリスターパックから錠剤又はカプセルが取り出せるような強度であるのが好ましい。次いで錠剤又はカプセルを、前記開口を介して取り出すことができる。
【０１９７】
キット上にメモリーエイド（ｍｅｍｏｒｙ  ａｉｄ）を（例えば、錠剤やカプセルの後に続く数という形で）設けるのが望ましく、これによってその数が、錠剤やカプセルを明記のように摂取しなければならない治療方式の日にちと対応する。このようなメモリーエイドの他の例は、カード上に印刷されたカレンダーである（例えば、“第１週、月曜日、火曜日、．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．”のように）。メモリーエイドの他のバリエーションは明らかであろう。所定の日に摂取すべき“日用量”は、単一の錠剤もしくはカプセルでとってもよいし、あるいは複数のピルもしくはカプセルでとってもよい。さらに、式Ｉの化合物の日用量が１個の錠剤もしくはカプセルからなっていて、第２の化合物の日用量が複数の錠剤もしくはカプセルからなっていてもよい。メモリーエイドは、こうしたことを明示するものでなければならない。
【０１９８】
本発明の他の特定の実施態様においては、意図する使用順序にて日用量を一度に１種ずつ分配するよう設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーには、治療方式への追従をさらに容易にするようメモリーエイドが備えられているのが好ましい。このようなメモリーエイドの例としては、分配された日用量の数を示す機械的カウンターがある。このようなメモリーエイドの他の例としては、液晶表示装置あるいは可聴レマインダー信号装置（ａｕｄｉｂｌｅ    ｒｅｍｉｎｄｅｒ    ｓｉｇｎａｌ）（例えば、最後の日用量を摂取すべき日付を読み取る、及び／又は次の用量を摂取すべき日付を気づかせる）を繋げたバッテリー駆動のマイクロチップメモリーがある。
【０１９９】
本発明の化合物（単独の場合も、あるいは互いの組合せ又は他の化合物との組合せの場合も）は、一般には適切な配合物の形で投与される。下記の配合物例は例示のためのものであって、これによって本発明の範囲が限定されるものではない。
【０２００】
下記の配合物において、“活性成分”とは本発明の化合物を意味している。
硬質ゼラチンカプセルは下記の成分を使用して製造する。
【０２０１】
【表１】
配合物１：ゼラチンカプセル
0003626641.tif 000007
錠剤配合物は下記の成分を使用して製造する。
【０２０２】
【表２】
配合物２：錠剤
0003626641.tif 000008
これらの成分をブレンドし、圧縮して錠剤を形成させる。
【０２０３】
これとは別に、０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤が以下のように製造される。
【０２０４】
【表３】
配合物３：錠剤
0003626641.tif 000009
活性成分、スターチ、及びセルロースをＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、充分に混合する。こうして得られる粉末とポリビニルピロリドンの溶液とを混合し、次いでＮｏ．１４メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得られる顆粒状物（ｇｒａｎｕｌｅｓ）を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、あらかじめＮｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチルセルロースナトリウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをグラニュールに加え、ミキシング後に錠剤製造機（ｔａｂｌｅｔ  ｍａｃｈｉｎｅ）により圧縮して錠剤を形成させる。
【０２０５】
５ｍｌの用量当たり０．２５〜１００ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤は、以下のように製造する。
【０２０６】
【表４】
配合物４：懸濁剤
0003626641.tif 000010
活性成分をＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して滑らかなペーストを形成させる。安息香酸溶液、香味剤、及び着色剤を水の一部で希釈し、攪拌しながら加える。次いで充分な水を加えて必要な容積にする。
【０２０７】
下記の成分を含有するエーロゾル溶液を製造する。
【０２０８】
【表５】
配合物５：エアゾール剤
0003626641.tif 000011
活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、そして充填装置（ａ    ｆｉｌｌｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）に移す。次いで必要量をステンレス鋼製容器に供給し、残りのプロペラントで希釈する。次いで容器にバルブユニットを取り付ける。
【０２０９】
坐剤は以下のように製造する。
【０２１０】
【表６】
配合物６：坐剤
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活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要最小限の熱を加えてあらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。本混合物を、公称２ｇ容量の坐剤モールド中に注ぎ込み、自然冷却させる。
【０２１１】
静脈注射用配合物は以下のように製造する。
【０２１２】
【表７】
配合物７：静脈注射剤
0003626641.tif 000013
上記成分の溶液を、約１ｍｌ／分の割合で患者に静脈投与する。
【０２１３】
軟質ゼラチンカプセルは下記の成分を使用して製造する。
【０２１４】
【表８】
配合物８：オイル含有軟質ゼラチンカプセル配合物
0003626641.tif 000014
上記の活性成分は薬剤の組合せ物であってもよい。
【０２１５】
一般的な実験手順
プロトンに対しては３００ＭＨｚで、そして炭素核に対しては７５．４ＭＨｚで２３℃にて、バリアンＸＬ−３００（バリアン社、カリフォルニア州パロアルト）、ブルカーＡＭ−３００（ブルカー社、マサチューセッツ州ビレリカ）、又はバリアンユニティー４００によりＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからダウンフィールドへのパーツ・パー・ミリオンで表示する。ピークの形状は次のように示す：Ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線  ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｓ，広い一重線。サンプルを同じ溶媒中において数滴のＤ２Ｏと振盪した場合の別個のＮＭＲ実験において、交換可能として示される共鳴は現れなかった。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）マススペクトルは、フィソンズ・プラットホーム（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＩＩスペクトロメーターにより得た。化学イオン化マススペクトルは、ヒューレット−パッカード５９８９インスツルメント（ヒューレット−パッカード社、カリフォルニア州パロアルト）（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ）により得た。塩素含有イオン又は臭素含有イオンの強度を表す場合は、推定強度比を観察し（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ−含有イオンに対しては約３：１、そして７９Ｂｒ／８１Ｂｒ−含有イオンに対しては１：１）、より低い質量イオンだけの強度を得る。
【０２１６】
ベイカーシリカゲル（Ｂａｋｅｒ    Ｓｉｌｉｃａ    Ｇｅｌ）（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）又はシリカゲル６０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，Ｎ．Ｊ．）を使用し、ガラスカラムにて低い窒素圧でカラムクロマトグラフィーを行った。クロマトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ）（モデル７９２４Ｔ，ハリソン・リサーチ）を使用してラジアルクロマトグラフィーを行った。特に明記しない限り、試剤は市販品をそのまま使用した。反応溶媒として使用されるジメチルホルムアミド、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、及びジクロロメタンは、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から市販の無水グレード品であった。微量分析は、ニューヨーク州ウッドサイドのシュワルツコフ・ミクロアナリティカル・ラボラトリーで行った。“濃縮（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）”及び“蒸発（ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）”とは、４５℃未満の浴温度での水アスピレーター圧力におけるロータリー・エバポレーターによる溶媒の除去を表している。“０〜２０℃”又は“０〜２５℃”で行われる反応は、最初は断熱氷浴中に容器を入れて冷却し、それから数時間で室温に自然加温して行った。“ｍｉｎ”及び“ｈ”という略記は、それぞれ“分”と“時間”を表している。
実施例１
６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４，６，７−トリメトキシキノリン（１．０ｇ，４．６ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解した。本混合物を−７８℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ溶液を２．３ｍｌ，６．９ミリモル）を加えた。本混合物を−７８℃で１時間攪拌してから、クロロギ酸ベンジル（１．０ｍｌ，６．９ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分で室温に加温し、１ＮのＨＣｌ水溶液を８ｍｌ加えた。３０分後、テトラヒドロフランを減圧にて除去し、残留水相を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍｌ）。有機相を合わせて水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して１．５ｇの粗製物を得た。０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．９１ｇ（５７％）の所望生成物を得た。
【０２１７】
【化７】
0003626641.tif 000015
【０２１８】
実施例２Ａ
４−ベンジルイミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリエチルアミン（２．２ｍｌ，２．３ミリモル）、ベンジルアミン（０．５５ｍｌ，５．１ミリモル）、及び無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）を混合して得られた溶液に、６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．８３ｇ，２．３ミリモル）を溶解した。本溶液を室温の水浴中で攪拌しながら、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）の１Ｍジクロロメタン溶液２．５ｍｌ（２．５ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、水（５０ｍｌ）と炭酸カリウム（１０ｇ）を混合して得た溶液に、応混合物を攪拌しながら注ぎ込んだ。濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、有機相を合わせて水（１００ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して所望のイミン（１．１２ｇ，約１００％）を得た。
【０２１９】
【化８】
0003626641.tif 000016
【０２２０】
実施例２Ｂ
シス−４−ベンジルアミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−ベンジルイミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０２ｇ，２．２９ミリモル）をエタノール（１２ｍｌ）中に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（９６ｍｇ，２．５ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、追加のホウ水素化ナトリウム（４３ｍｇ，１．１ミリモル）を加えて２０分攪拌した。反応混合物を減圧にて約８ｍｌに濃縮し、１ＮのＨＣｌで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１２ｍｌ）。有機相を合わせて水（１０ｍｌ）とブライン（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して１．０７ｇのアミン生成物の粗製混合物を得た。０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、シスアミン（１６０ｍｇ，１６％）を得た。
【０２２１】
【化９】
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【０２２２】
酢酸エチルの濃度を増大させて溶離を続けると、トランスアミンが得られる。
実施例３Ａ
４−ヒドロキシイミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ，３４．１ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（７．１ｇ，１０２ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（７．０ｇ，８５ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を、攪拌しながら２時間加熱還流した。水（５０ｍｌ）を加え、減圧にて揮発分を除去した。酢酸エチル（１７５ｍｌ）を加え、本混合物を１０分激しく攪拌した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した（２×６０ｍｌ）。有機相を合わせてブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して表記化合物を白色泡状物（１２．２８ｇ，約１００％）として得た。
【０２２３】
【化１０】
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【０２２４】
実施例３Ｂ
シス−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシイミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１１．０ｇ，３４．１ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）と２Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１０２ｍｌ，２０５ミリモル）中に溶解して得た溶液に、攪拌しながらアルミニウム−ニッケル合金（１１．７ｇ，１３６ミリモル）を少量ずつ１５分で加えた。反応混合物を３５分攪拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過し、エタノールですすぎ洗いした。揮発分を減圧にて除去し、得られた水相を酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して１６．３２ｇの粗製物を得た。ジクロロメタン中０〜４％メタノールを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表記化合物（６．５１ｇ，６５％）を得た。
【０２２５】
【化１１】
0003626641.tif 000019
【０２２６】
実施例３Ｃ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（５２７ｍｇ，１．８ミリモル）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中に溶解して得た溶液を、酢酸（０．１ｍｌ，１．８ミリモル）と３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０．３０ｍｌ，１．８ミリモル）で逐次的に処理した。室温で３５分攪拌した後、本混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５７０ｍｇ，２．７ミリモル）を加えた。３日後、２０ｍｌの水を加え、炭酸カリウムで塩基性（ｐＨ１０）にした。本混合物を酢酸エチルで抽出し（３×３５ｍｌ）、有機層を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表記化合物（６６３ｍｇ）を得た。
【０２２７】
【化１２】
0003626641.tif 000020
【０２２８】
実施例４
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル
シス−４−ベンジルアミノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例２Ｂ）（１５０ｍｇ，０．３４ミリモル）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．３ミリモル）とクロロギ酸エチル（０．１６ｍｌ，１．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ込み、２ＮのＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加えた。３０分攪拌し、混合物をエーテルで抽出した（３×２５ｍｌ）。有機相を合わせて１ＮのＨＣｌ（３×１０ｍｌ）で、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して１９０ｍｇの粗製物を得た。０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の最終生成物（１４６ｍｇ，８３％）を得た。
【０２２９】
【化１３】
0003626641.tif 000021
【０２３０】
適切な出発物質を使用して、実施例５〜１０、４９、６３、及び６５は、実施例１、２Ａ、２Ｂ、及び４に関して記載した反応のシーケンスと類似の方法にしたがって製造し、また実施例１１〜４８、５０〜６２、及び６４は、実施例１、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、及び４に関して記載した反応のシーケンスと類似の方法にしたがって製造した。実施例５
シス−４−（ベンジル−イソブトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２３１】
【化１４】
0003626641.tif 000022
【０２３２】
実施例６
シス−４−（ベンジル−メトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２３３】
【化１５】
0003626641.tif 000023
【０２３４】
実施例７
シス−４−（ベンジル−イソプロポキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２３５】
【化１６】
0003626641.tif 000024
【０２３６】
実施例８
シス−４−（ベンジル−ヘキシルオキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２３７】
【化１７】
0003626641.tif 000025
【０２３８】
実施例９
シス−４−（ベンジル−ブトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２３９】
【化１８】
0003626641.tif 000026
【０２４０】
実施例１０
シス−４−（ベンジル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２４１】
【化１９】
0003626641.tif 000027
【０２４２】
実施例１１
シス−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシカルボニル−ナフタレン−２−イルメチル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２４３】
【化２０】
0003626641.tif 000028
【０２４４】
実施例１２
シス−４−［（４−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２４５】
【化２１】
0003626641.tif 000029
【０２４６】
実施例１３
シス−６，７−ジメトキシ−４−［（４−メトキシ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２４７】
【化２２】
0003626641.tif 000030
【０２４８】
実施例１４
シス−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシカルボニル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２４９】
【化２３】
0003626641.tif 000031
【０２５０】
実施例１５
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２５１】
【化２４】
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【０２５２】
実施例１６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２５３】
【化２５】
0003626641.tif 000033
【０２５４】
実施例１７
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２５５】
【化２６】
0003626641.tif 000034
【０２５６】
実施例１８
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２５７】
【化２７】
0003626641.tif 000035
【０２５８】
実施例１９
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２５９】
【化２８】
0003626641.tif 000036
【０２６０】
実施例２０
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２６１】
【化２９】
0003626641.tif 000037
【０２６２】
実施例２１
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（３−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２６３】
【化３０】
0003626641.tif 000038
【０２６４】
実施例２２
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２６５】
【化３１】
0003626641.tif 000039
【０２６６】
実施例２３
シス−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシカルボニル−フェネチル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２６７】
【化３２】
0003626641.tif 000040
【０２６８】
実施例２４
シス−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシカルボニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２６９】
【化３３】
0003626641.tif 000041
【０２７０】
実施例２５
シス−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシカルボニル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２７１】
【化３４】
0003626641.tif 000042
【０２７２】
実施例２６
シス−４−［（３−シアノ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２７３】
【化３５】
0003626641.tif 000043
【０２７４】
実施例２７
シス−４−［（３−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２７５】
【化３６】
0003626641.tif 000044
【０２７６】
実施例２８
シス−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２７７】
【化３７】
0003626641.tif 000045
【０２７８】
実施例２９
シス−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシカルボニル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２７９】
【化３８】
0003626641.tif 000046
【０２８０】
実施例３０
シス−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２８１】
【化３９】
0003626641.tif 000047
【０２８２】
実施例３１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２８３】
【化４０】
0003626641.tif 000048
【０２８４】
実施例３２
シス−４−［（３−カルボキシ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２８５】
【化４１】
0003626641.tif 000049
【０２８６】
実施例３３
シス−４−［（２−クロロ−５−メタンスルフィニル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２８７】
【化４２】
0003626641.tif 000050
【０２８８】
実施例３４
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２８９】
【化４３】
0003626641.tif 000051
【０２９０】
実施例３５
シス−４−［（２，４−ジニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２９１】
【化４４】
0003626641.tif 000052
【０２９２】
実施例３６
シス−４−［（３，５−ジニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２９３】
【化４５】
0003626641.tif 000053
【０２９４】
実施例３７
シス−４−［（３−ジメチルスルファモイル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２９５】
【化４６】
0003626641.tif 000054
【０２９６】
実施例３８
シス−４−［（２−クロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２９７】
【化４７】
0003626641.tif 000055
【０２９８】
実施例３９
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２９９】
【化４８】
0003626641.tif 000056
【０３００】
実施例４０
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（３−スルファモイル−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３０１】
【化４９】
0003626641.tif 000057
【０３０２】
実施例４１
シス−４−［（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３０３】
【化５０】
0003626641.tif 000058
【０３０４】
実施例４２
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−（３−メトキシカルボニル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３０５】
【化５１】
0003626641.tif 000059
【０３０６】
実施例４３
シス−６，７−ジメトキシ−４−［メトキシカルボニル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３０７】
【化５２】
0003626641.tif 000060
【０３０８】
実施例４４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３０９】
【化５３】
0003626641.tif 000061
【０３１０】
実施例４５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ブトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３１１】
【化５４】
0003626641.tif 000062
【０３１２】
実施例４６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ヘキシルオキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３１３】
【化５５】
0003626641.tif 000063
【０３１４】
実施例４７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３１５】
【化５６】
0003626641.tif 000064
【０３１６】
実施例４８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３１７】
【化５７】
0003626641.tif 000065
【０３１８】
実施例４９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０３１９】
【化５８】
0003626641.tif 000066
【０３２０】
実施例５０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−５，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３２１】
【化５９】
0003626641.tif 000067
【０３２２】
実施例５１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソプロポキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３２３】
【化６０】
0003626641.tif 000068
【０３２４】
実施例５２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロポキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３２５】
【化６１】
0003626641.tif 000069
【０３２６】
実施例５３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３２７】
【化６２】
0003626641.tif 000070
【０３２８】
実施例５４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソブトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３２９】
【化６３】
0003626641.tif 000071
【０３３０】
実施例５５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロポキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル
【０３３１】
【化６４】
0003626641.tif 000072
【０３３２】
実施例５６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル
【０３３３】
【化６５】
0003626641.tif 000073
【０３３４】
実施例５７
シス−４−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３３５】
【化６６】
0003626641.tif 000074
【０３３６】
実施例５８
シス−４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３３７】
【化６７】
0003626641.tif 000075
【０３３８】
実施例５９
シス−４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３３９】
【化６８】
0003626641.tif 000076
【０３４０】
実施例６０
シス−４−［エトキシカルボニル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４１】
【化６９】
0003626641.tif 000077
【０３４２】
実施例６１
シス−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４３】
【化７０】
0003626641.tif 000078
【０３４４】
実施例６２
シス−４−［（３，５−ジメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４５】
【化７１】
0003626641.tif 000079
【０３４６】
実施例６３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４７】
【化７２】
0003626641.tif 000080
【０３４８】
実施例６４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ジメチルアミノ−エトキシカルボニル）−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３４９】
【化７３】
0003626641.tif 000081
【０３５０】
実施例６５
トランス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３５１】
【化７４】
0003626641.tif 000082
【０３５２】
実施例６６
シス−ベンジル−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４）（１．０ｇ，１．９ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液をパー・ボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）中に入れ、炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）を仕込み、パー・シェーカー（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）により５０ｐｓｉの水素ガス圧力下で攪拌した。本混合物をセライトの層に通し、酢酸エチルで溶離し、減圧にて濾液を濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、６６０ｍｇ（８９％）の所望の最終生成物を得た。
【０３５３】
【化７５】
0003626641.tif 000083
【０３５４】
実施例６７
シス−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４９）を使用して、実施例６６と類似の方法で製造した。
【０３５５】
【化７６】
0003626641.tif 000084
【０３５６】
実施例６８
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸メチルエステルシス−ベンジル−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例６６）（１１１ｍｇ，０．２９ミリモル）を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解して得た溶液を、無水ピリジン（１ｍｌ）とクロロギ酸メチル（３８μｌ，０．４９ミリモル）で逐次処理した。室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）と１０％ＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、本混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機相を合わせて１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）で、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して１１２ｍｇの粗製物を得た。０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の最終生成物（１２．６ｍｇ，１０％）を得た。
【０３５７】
【化７７】
0003626641.tif 000085
【０３５８】
実施例６９〜１０６の化合物は、適切な出発物質を使用して、シス−ベンジル−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例６６）から実施例６８の手順と類似の手順にしたがって製造した。
実施例６９
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例７０
シス−（１−アセチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−ベンジル−カルバミン酸エチルエステル
【０３５９】
【化７８】
0003626641.tif 000086
【０３６０】
実施例７１
シス−ベンジル−（１−メタンスルホニル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３６１】
【化７９】
0003626641.tif 000087
【０３６２】
実施例７２
シス−ベンジル−（１−エチルカルバモイル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３６３】
【化８０】
0003626641.tif 000088
【０３６４】
実施例７３
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プチルエステル
【０３６５】
【化８１】
0003626641.tif 000089
【０３６６】
実施例７４
シス−ベンジル−（１−ブチリル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３６７】
【化８２】
0003626641.tif 000090
【０３６８】
実施例７５
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステル
【０３６９】
【化８３】
0003626641.tif 000091
【０３７０】
実施例７６
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸Ｓ−メチルエチルエステル
【０３７１】
【化８４】
0003626641.tif 000092
【０３７２】
実施例７７
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ヘキシルエステル
【０３７３】
【化８５】
0003626641.tif 000093
【０３７４】
実施例７８
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−クロロ−エチルエステル
【０３７５】
【化８６】
0003626641.tif 000094
【０３７６】
実施例７９
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸フェニルエステル
【０３７７】
【化８７】
0003626641.tif 000095
【０３７８】
実施例８０
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０３７９】
【化８８】
0003626641.tif 000096
【０３８０】
実施例８１
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソブチルエチルエステル
【０３８１】
【化８９】
0003626641.tif 000097
【０３８２】
実施例８２
シス−ベンジル−（１−イソブチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３８３】
【化９０】
0003626641.tif 000098
【０３８４】
実施例８３
シス−ベンジル−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−メチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３８５】
【化９１】
0003626641.tif 000099
【０３８６】
実施例８４
シス−ベンジル−［６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル
【０３８７】
【化９２】
0003626641.tif 000100
【０３８８】
実施例８５
シス−ベンジル−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３８９】
【化９３】
0003626641.tif 000101
【０３９０】
実施例８６
シス−ベンジル−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−トリフルオロメタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３９１】
【化９４】
0003626641.tif 000102
【０３９２】
実施例８７
シス−ベンジル−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３９３】
【化９５】
0003626641.tif 000103
【０３９４】
実施例８８
シス−ベンジル−（１−ホルミル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３９５】
【化９６】
0003626641.tif 000104
【０３９６】
実施例８９
シス−ベンジル−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３９７】
【化９７】
0003626641.tif 000105
【０３９８】
実施例９０
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル
【０３９９】
【化９８】
0003626641.tif 000106
【０４００】
実施例９１
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０４０１】
【化９９】
0003626641.tif 000107
【０４０２】
実施例９２
シス−ベンジル−［６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル
【０４０３】
【化１００】
0003626641.tif 000108
【０４０４】
実施例９３
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ブロモ−エチルエステル
【０４０５】
【化１０１】
0003626641.tif 000109
【０４０６】
実施例９４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル
【０４０７】
【化１０２】
0003626641.tif 000110
【０４０８】
実施例９５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【０４０９】
【化１０３】
0003626641.tif 000111
【０４１０】
実施例９６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０４１１】
【化１０４】
0003626641.tif 000112
【０４１２】
実施例９７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ブチルエステル
【０４１３】
【化１０５】
0003626641.tif 000113
【０４１４】
実施例９８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−クロロ−エチルエステル
【０４１５】
【化１０６】
0003626641.tif 000114
【０４１６】
実施例９９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ブロモ−エチルエステル
【０４１７】
【化１０７】
0003626641.tif 000115
【０４１８】
実施例１００
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル−エチルエステル
【０４１９】
【化１０８】
0003626641.tif 000116
【０４２０】
実施例１０１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２１】
【化１０９】
0003626641.tif 000117
【０４２２】
実施例１０２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【０４２３】
【化１１０】
0003626641.tif 000118
【０４２４】
実施例１０３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸メチルエステル
【０４２５】
【化１１１】
0003626641.tif 000119
【０４２６】
実施例１０４
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【０４２７】
【化１１２】
0003626641.tif 000120
【０４２８】
実施例１０５
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４２９】
【化１１３】
0003626641.tif 000121
【０４３０】
実施例１０６
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチリル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４３１】
【化１１４】
0003626641.tif 000122
【０４３２】
実施例１０７Ａ
シス−ベンジル−（１−クロロカルボニル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル
シス−ベンジル（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例６６）（１０３ｍｇ，０．２６８ミリモル）をトルエン（２．５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ溶液１．０ｍｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧にて濃縮して、所望の塩化カルバモイル（１１０ｍｇ，９２％）を得た。
実施例１０７Ｂ
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
ベンジル−（１−クロロカルボニル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例１０７Ａ）（２４ｍｇ，０．０５４ミリモル）、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１０ｍｌ，１．４ミリモル）、及び水素化ナトリウム（５６ｍｇ，鉱油中６０％分散液、１．４ミリモル）を無水ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解して得た溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍｌ）。有機相を合わせて１０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して４３ｍｇの油状物を得た。０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを遊離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の最終生成物（１５ｍｇ，５８％）を得た。
【０４３３】
【化１１５】
0003626641.tif 000123
【０４３４】
実施例１０８Ａと１０８Ｂ
シス−ベンジル−（１−ジメチルカルバモイル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル；及びシス−ベンジル−［６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（５−オキソ−ペンタ−１，３−ジエニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル
シス−４−ベンジル−（１−クロロカルボニル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例１０７Ａ）（３８ｍｇ，０．０８５ミリモル）、ピリジン（０．５ｍｌ）、及びジメチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ，０．１４ミリモル）を無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解して得た溶液を室温で一晩攪拌した。１０ｍｌの水と１０ｍｌの２Ｎ    ＫＯＨを加え、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機相を合わせて１Ｎ    ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、１０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び１０ｍｌのブラインで洗浄した。洗浄した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。０−７５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、シス−ベンジル−（１−ジメチルカルバモイル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例１０８Ａ）（１０ｍｇ，２４％）
【０４３５】
【化１１６】
0003626641.tif 000124
【０４３６】
；及びシス−ベンジル−［６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（５−オキソ−ペンタ−１，３−ジエニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル（実施例１０８Ｂ）（７ｍｇ，１５％）
【０４３７】
【化１１７】
0003626641.tif 000125
【０４３８】
を得た。
実施例１０９
シス−ベンジル−［６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル
シス−ベンジル−（１−クロロカルボニル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例１０７Ａ）とモルホリンから、実施例１０８と類似の手順にしたがって製造した。
【０４３９】
【化１１８】
0003626641.tif 000126
【０４４０】
実施例１１０〜１２０は、シス−ベンジル−（１−クロロカルボニル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル（実施例１０７Ａ）と適切なアルコールから、実施例１０７Ｂに記載の手順と類似の手順にしたがって製造した。
実施例１１０
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
【０４４１】
【化１１９】
0003626641.tif 000127
【０４４２】
実施例１１１
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ペンチルエステル
【０４４３】
【化１２０】
0003626641.tif 000128
【０４４４】
実施例１１２
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
【０４４５】
【化１２１】
0003626641.tif 000129
【０４４６】
実施例１１３
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
【０４４７】
【化１２２】
0003626641.tif 000130
【０４４８】
実施例１１４
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ブト−２−エニルテル
【０４４９】
【化１２３】
0003626641.tif 000131
【０４５０】
実施例１１５
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸アリルエステル
【０４５１】
【化１２４】
0003626641.tif 000132
【０４５２】
実施例１１６
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−メチル−アリルエステル
【０４５３】
【化１２５】
0003626641.tif 000133
【０４５４】
実施例１１７
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸チオフェン−２−イルメチルエステル
【０４５５】
【化１２６】
0003626641.tif 000134
【０４５６】
実施例１１８
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸チォフェン−３−イルメチルエステル
【０４５７】
【化１２７】
0003626641.tif 000135
【０４５８】
実施例１１９
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル
【０４５９】
【化１２８】
0003626641.tif 000136
【０４６０】
実施例１２０
シス−４−（ベンジル−エトキシカルボニル−アミノ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸フラン−３−イルメチルエステル
【０４６１】
【化１２９】
0003626641.tif 000137
【０４６２】
実施例１２１〜１２４の化合物は、適切な出発物質を使用して、シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル（実施例６７）から、実施例１０７Ａ及び１０７Ｂの一連と類似の手順にしたがって製造した。
実施例１２１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
【０４６３】
【化１３０】
0003626641.tif 000138
【０４６４】
実施例１２２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
【０４６５】
【化１３１】
0003626641.tif 000139
【０４６６】
実施例１２３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル
【０４６７】
【化１３２】
0003626641.tif 000140
【０４６８】
実施例１２４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸３，３−ジメチル−ブチルエステル
【０４６９】
【化１３３】
0003626641.tif 000141
【０４７０】
実施例１２５
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
シス−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル（実施例６７）（３４ｍｇ，０．０６７ミリモル）、酢酸（４μｌ，０．０６７ミリモル）、ブチルアルデヒド（１７μｌ，０．３４ミリモル）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７１μｌ，０．３４ミリモル）を無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解して得た溶液を室温にて一晩攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、水相を炭酸カリウムで塩基性にし、本混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。０−１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３２ｍｇ（８２％）の表記化合物を得た。
【０４７１】
【化１３４】
0003626641.tif 000142
【０４７２】
遊離塩基のエーテル溶液をＨＣｌのエーテル溶液で処理することによって塩酸塩を製造した。塩酸塩：
【０４７３】
【化１３５】
0003626641.tif 000143
【０４７４】
実施例１２６〜１４２の化合物は、適切なカルボキサルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）を使用して、シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル（実施例６７）から、実施例１２５に記載の手順と類似の手順にしたがって製造した。
実施例１２６
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−エチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
【０４７５】
【化１３６】
0003626641.tif 000144
【０４７６】
実施例１２７
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４７７】
【化１３７】
0003626641.tif 000145
【０４７８】
実施例１２８
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４７９】
【化１３８】
0003626641.tif 000146
【０４８０】
実施例１２９
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ヘキシル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４８１】
【化１３９】
0003626641.tif 000147
【０４８２】
実施例１３０
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４８３】
【化１４０】
0003626641.tif 000148
【０４８４】
実施例１３１
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４８５】
【化１４１】
0003626641.tif 000149
【０４８６】
実施例１３２
シス−（１−ベンジル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４８７】
【化１４２】
0003626641.tif 000150
【０４８８】
実施例１３３
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−イソブチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４８９】
【化１４３】
0003626641.tif 000151
【０４９０】
実施例１３４
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４９１】
【化１４４】
0003626641.tif 000152
【０４９２】
実施例１３５
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４９３】
【化１４５】
0003626641.tif 000153
【０４９４】
実施例１３６
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブト−２−エニル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４９５】
【化１４６】
0003626641.tif 000154
【０４９６】
実施例１３７
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロプロピルメチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４９７】
【化１４７】
0003626641.tif 000155
【０４９８】
実施例１３８
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０４９９】
【化１４８】
0003626641.tif 000156
【０５００】
実施例１３９
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−チオフェン−３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０５０１】
【化１４９】
0003626641.tif 000157
【０５０２】
実施例１４０
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０５０３】
【化１５０】
0003626641.tif 000158
【０５０４】
実施例１４１
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（２−メチル−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０５０５】
【化１５１】
0003626641.tif 000159
【０５０６】
実施例１４２
シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−シクロヘキシルメチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
【０５０７】
【化１５２】
0003626641.tif 000160
【０５０８】
実施例１４３Ａ
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ，３４．１ミリモル）とシアン化ナトリウム（８．３５ｇ，１７０ミリモル）をジメチルスルホキシド（３５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を１３０℃で１６時間加熱した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を塩化アンモニウムで飽和にし、酢酸エチルで抽出した（４×１００ｍｌ）。有機抽出物を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）とブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物を得た（５．１０ｇ，５４％）。
実施例１４３Ｂ
７−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キリノン−１−カルボン酸エチルエステル（５．１０ｇ，１８．３ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（３．８１ｇ，５４．８ミリモル）を加え、次いで酢酸ナトリウム（３．７４ｇ，４５．７ミリモル）を加えた。本混合物を２時間加熱還流してから、室温で一晩静置した。水（１００ｍｌ）を加え、減圧にて揮発分を除去して黄色スラリーを得た。このスラリーを濾過し、水で洗浄して表記化合物を微粉末として得た（４．７５５ｇ，８９％）。
実施例１４３Ｃ
シス−及びトランス−４−アミノ−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
７−ヒドロキシ−４−ヒドロキシイミノ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４．７６ｇ，１６．２ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）と２Ｎ    ＫＯＨ水溶液（５０ｍｌ，９７ミリモル）中に溶解して得た溶液に、ニッケル−アルミニウム合金（７．６ｇ，５０％Ｎｉ，６５ミリモル）を少量ずつ加えた。７５分後に追加のニッケル−アルミニウム触媒（０．９５ｇ，８．９ミリモル）を加え、そしてその３０分後にさらにニッケル−アルミニウム触媒（０．９５ｇ，８．９ミリモル）を加えた。さらに２時間攪拌した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エタノールで、次いで水ですすいだ。攪拌しながら濾液に６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加え、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴下した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、本混合物を２０分激しく攪拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２×１５０ｍｌ）。水層を塩化ナトリウムで飽和にし、酢酸エチルで抽出した（４×７５ｍｌ）。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して表記化合物を立体異性体の混合物として得た（４．４９ｇ，９９％）。
実施例１４３Ｄ
シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−アミノ−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４．４９ｇ，１６．０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に懸濁させて得た懸濁液に、攪拌しながら３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．６ｍｌ，１６．０ミリモル）を加え、次いで酢酸（０．９ｍｌ，１６．０ミリモル）を加えた。４５分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．１ｇ，２４．０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。本混合物に水（７５ｍｌ）と酢酸エチル（７５ｍｌ）を加え、固体炭酸カリウムで塩基性（ｐＨ１０）にした。本混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して８．１７ｇの粗製物を得た。０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４．９０ｇ（６０％）の表記化合物を得た。
実施例１４３Ｅ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−７−メトキシカルボニルオキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４．９ｇ，９．７ミリモル）と無水ピリジン（３０ｍｌ，３７１ミリモル）を無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解して溶液を０℃に冷却し、攪拌しながらクロロギ酸メチル（７．５ｍｌ，９７ミリモル）を徐々に加えた。室温で２日間攪拌した後、反応混合物に水（５０ｍｌ）と２Ｎ    ＫＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を加え、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機相を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して５．８９ｇの粗製物を得た。０−２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５．０５ｇ（８４％）の表記化合物を得た。
【０５０９】
【化１５３】
0003626641.tif 000161
【０５１０】
実施例１４４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニルアミノ］−６−メトキシ−７−メトキシカルボニルオキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ，８．０ミリモル）と炭酸カリウム（２．２ｇ，１６ミリモル）をメタノール（４５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を室温で攪拌した。１２時間後、水（１００ｍｌ）を加え、減圧にて揮発分を除去した。本混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、有機抽出物を合わせて重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して４．６７ｇの粗製物を得た。０−２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．２７ｇ（５０％）の表記化合物を得た。
【０５１１】
【化１５４】
0003626641.tif 000162
【０５１２】
実施例１４５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−オクチルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ，０．０５３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ，０．１１ミリモル）、１−オクタノール（３３μｌ，０．２１ミリモル）、及びビス−（Ｎ−メチルピペラジニル）−アゾジカルボキサミド（３０ｍｇ，０．１１ミリモル）をベンゼン（１ｍｌ）中に溶解して得た溶液を、室温で２日間攪拌した。０−２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表記化合物（１８ｍｇ，５０％）を得た。
【０５１３】
【化１５５】
0003626641.tif 000163
【０５１４】
実施例１４６〜１６３の化合物は、シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに適切なアルコールを使用することによって、実施例１４５の場合と類似の手順で製造した。
実施例１４６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５１５】
【化１５６】
0003626641.tif 000164
【０５１６】
実施例１４７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−シクロペンチルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５１７】
【化１５７】
0003626641.tif 000165
【０５１８】
実施例１４８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５１９】
【化１５８】
0003626641.tif 000166
【０５２０】
実施例１４９
シス−７−ベンジルオキシ−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５２１】
【化１５９】
0003626641.tif 000167
【０５２２】
実施例１５０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−（３−メチル−ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５２３】
【化１６０】
0003626641.tif 000168
【０５２４】
実施例１５１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ブトキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５２５】
【化１６１】
0003626641.tif 000169
【０５２６】
実施例１５２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５２７】
【化１６２】
0003626641.tif 000170
【０５２８】
実施例１５３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５２９】
【化１６３】
0003626641.tif 000171
【０５３０】
実施例１５４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５３１】
【化１６４】
0003626641.tif 000172
【０５３２】
実施例１５５
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−ヘキシルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５３３】
【化１６５】
0003626641.tif 000173
【０５３４】
実施例１５６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−デシルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５３５】
【化１６６】
0003626641.tif 000174
【０５３６】
実施例１５７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−エトキシ−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５３７】
【化１６７】
0003626641.tif 000175
【０５３８】
実施例１５８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（５−ジメチルアミノ−ペンチルオキシ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５３９】
【化１６８】
0003626641.tif 000176
【０５４０】
実施例１５９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５４１】
【化１６９】
0003626641.tif 000177
【０５４２】
実施例１６０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−７−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５４３】
【化１７０】
0003626641.tif 000178
【０５４４】
実施例１６１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（６−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５４５】
【化１７１】
0003626641.tif 000179
【０５４６】
実施例１６２
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（１０−ヒドロキシ−デシルオキシ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５４７】
【化１７２】
0003626641.tif 000180
【０５４８】
実施例１６３
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（５−エトキシカルボニル−ペンチルオキシ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５４９】
【化１７３】
0003626641.tif 000181
【０５５０】
実施例１６４
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（５−カルボキシ−ペンチルオキシ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−（５−エトキシカルボニル−ペンチルオキシ）−６−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例１６３）（２７ｍｇ，０．０４ミリモル）を０．６ｍｌのＴＨＦと０．２ｍｌのメタノール中に溶解して得た溶液を、室温にて１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２ｍｌ，０．２ミリモル）で処理することによって製造した。４５分後、１Ｎ    ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧にて濃縮して２５ｍｇの表記化合物を得た。
【０５５１】
【化１７４】
0003626641.tif 000182
【０５５２】
実施例１６５Ａ
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
６−ベンジルオキシ−４，７−ジメトキシ−キノリン（１．６ｇ，５．５ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解した。本混合物を−７８℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ溶液３．８ｍｌ，１１．４ミリモル）を加えた。本混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでクロロギ酸メチル（１．１ｍｌ，１１．４ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩で室温に加温し、１２ｍｌの１Ｎ    ＨＣｌ水溶液を加えた。３０分後、１５ｍｌの水を加え、減圧にてテトラヒドロフランを除去した。４０ｍｌの水を加えた後、水相を酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍｌ）。有機相を合わせて、２０ｍｌの１Ｎ    ＨＣｌ、２０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び２０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して１．９９ｇ（９９％）の表記化合物を得た。
実施例１６５Ｂ
６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシイミノ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．９９ｇ，５．３９ミリモル）を９５％エタノール（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１ｇ，１６ミリモル）と酢酸ナトリウム（１．１ｇ，１４ミリモル）を加え、本混合物を加熱還流した。２時間後、水（５０ｍｌ）を加え、本混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機相を合わせて、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して２．０５ｇ（９９％）の表記化合物を得た。
実施例１６５Ｃ
シス−４−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシイミノ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２．０５ｇ，５．３３ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）と２Ｎ    ＫＯＨ水溶液（１６ｍｌ，３２ミリモル）中に溶解して得た溶液に、攪拌しながらアルミニウム−ニッケル合金（１．８２ｇ，５０％Ｎｉ，２１．２ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、追加のアルミニウム−ニッケル合金（１．８２ｇ，２１．２ミリモル）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。追加の２Ｎ    ＫＯＨ水溶液（２０ｍｌ，４０ミリモル）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルですすぎ洗いした。濾液を減圧にて濃縮し、本混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機相を合わせてブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して０．６５ｇの粗製物を得た。０−５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３８７ｍｇ（２６％）の表記化合物を得た。
実施例１６５Ｄ
シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−アミノ−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３８７ｍｇ，１．３８ミリモル）をジクロロメタン（９ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、攪拌しながら３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２２５μｌ，１．３８ミリモル）を、次いで酢酸（８０μｌ，１．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４４０ｍｇ，２．０８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、炭酸カリウムを徐々に加えて混合物を塩基性（ｐＨ１０）にした。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍｌ）、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して６８０ｍｇの粗製物を得た。０−２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４５８ｍｇ（６５％）の表記化合物を得た。
実施例１６５Ｅ
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−６−メトキシカルボニルオキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ，０．８９ミリモル）と無水ピリジン（２．５ｍｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液に、０℃にて攪拌しながらクロロギ酸メチル（０．７ｍｌ，９ミリモル）を徐々に加えた。室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）と２Ｎ    ＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、本混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１０ｍｌ）、有機相を合わせて１Ｎ    ＨＣｌ（３×１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）、及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して５５１ｍｇの粗製物を得た。０−２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４４８ｍｇ（９０％）の表記化合物を得た。
【０５５３】
【化１７５】
0003626641.tif 000183
【０５５４】
実施例１６６
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−６−メトキシカルボニルオキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，０．８０ミリモル）と炭酸カリウム（２２２ｍｇ，１．６ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解して得た溶液を室温で一晩攪拌した。少量の水を加え、減圧にてメタノールを除去した。さらなる水（２０ｍｌ）を加え、本混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍｌ）。有機抽出物を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して４１２ｍｇの粗製物を得た。０−２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３７８ｍｇ（８４％）の表記化合物を得た。
【０５５５】
【化１７６】
0003626641.tif 000184
【０５５６】
実施例１６７
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エトキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ，０．０５３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ，０．１１ミリモル）、エタノール（１６μｌ，０．７９ミリモル）、及びビス−（Ｎ−メチルピペラジニル）−アゾジカルボキサミド（３０ｍｇ，０．１１ミリモル）をベンゼン（１ｍｌ）中に溶解して得た溶液を室温で１２時間攪拌した。本溶液を直接、０−２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇ（６７％）の表記化合物を得た。
【０５５７】
【化１７７】
0003626641.tif 000185
【０５５８】
実施例１６８〜１７１の化合物は、シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに適切なアルコールを使用することによって、実施例１６７の場合と類似の手順で製造した。
実施例１６８
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５５９】
【化１７８】
0003626641.tif 000186
【０５６０】
実施例１６９
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５６１】
【化１７９】
0003626641.tif 000187
【０５６２】
実施例１７０
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−ブトキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５６３】
【化１８０】
0003626641.tif 000188
【０５６４】
実施例１７１
シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５６５】
【化１８１】
0003626641.tif 000189
【０５６６】
実施例１７２
シス−４−［［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
予め乾燥したおいたフラスコに窒素雰囲気下にて、シス−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ，０．３４６ミリモル）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、１．８３Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．２３，０．４１ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で４５分攪拌し、次いでヨウ化メチル（０．０２６ｍｌ，０．４１ミリモル）を加えて反応混合物を０℃に加温し、９０分攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して粗製物を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンを、次いで７０％エーテル／ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望のメチル化生成物を得た。
【０５６７】
【化１８２】
0003626641.tif 000190
【０５６８】
実施例１７３と１７４の化合物は、本明細書中に記載の方法を使用して、対応するラセミ化合物、あるいはその合成における中間体を分割することによって、光学的に富化された形で（ｉｎ  ｏｐｔｉｃａｌｌｙ    ｅｎｒｉｃｈｅｄ    ｆｏｒｍ）製造した。
実施例１７３
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル    実施例１６
実施例１７４
［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル    実施例４４