(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ＰＶＰまたはポリ−Ｎ−ビニルカプロラクタム２０〜７１重量％、
ｂ）ＤＥ値２〜４０のデキストリン２０〜７１重量％、
ｃ）元素のヨウ素６〜２５重量％、および
ｄ）ヨウ化物イオン３〜１２．５重量％
を含有するヨードホア。
【請求項２】
請求の範囲１記載のヨードホアの０．１〜４０％水溶液からなる液状のヨードホア。
【請求項３】
デキストリンのＤＥ値が１０〜３０である請求の範囲１または２記載のヨードホア。
【請求項４】
請求の範囲１記載のヨードホアを製造する方法において、粉末状の成分（ａ）〜（ｄ）またはヨウ化物イオン（ｄ）の代りに当量の還元剤を混合し、混合物を５０〜１１０℃で３〜３０時間加熱することを特徴とするヨードホアの製造方法。
【請求項５】
成分（ａ）〜（ｄ）またはヨウ化物イオン（ｄ）の代りに当量の還元剤からなる合わせた溶液を５０〜１００℃で３〜３０時間加熱することを特徴とする請求の範囲２記載のヨードホアの製造方法。
【請求項６】
成分（ａ）および（ｂ）を可能な限り少ない水に溶解し、溶液を噴霧乾燥し、得られた粉末を粉末状の成分（ｃ）および（ｄ）またはヨウ化物イオン（ｄ）の代りに当量の還元剤と混合し、混合物を５０〜９０℃で３〜３０時間加熱する請求の範囲１記載のヨードホアの製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、特性および製造方法の簡単さに関して改良されたヨードホアに関し、その際この担体はデキストリンとポリ−Ｎ−ビニルラクタム、すなわちポリ−Ｎ−ビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポリビドン）またはポリ−Ｎ−ビニルカプロラクタムの混合物からなる。
ライトデューティー（light-duty）消毒剤の分野においてＰＶＰ−ヨウ素は従来から知られた、しかし費用のかかる生成物である。それぞれのオリゴ糖また多糖類の存在下でビニルピロリドンを重合することにより、サッカリドを含有するヨードホアを製造することは欧州特許出願公開第５２６８００号明細書から公知である。この種の生成物はＰＶＰ−ヨウ素より格安であるが、ＰＶＰ−ヨウ素の要求を満足しない。更にこれらは従来から薬理学的に認容されていない。
欧州特許公告第１９６８１３号明細書にはＰＶＰ−ヨウ素と糖の混合物が、欧州特許出願公開第２５９９８２号明細書にはＰＶＰ−ヨウ素と糖アルコールおよび場合により糖の混合物が、欧州特許出願公開第２１３７１７号明細書にはＰＶＰ−ヨウ素と糖およびゲル化した多糖類の混合物が記載されている。これらの製造は手間がかかる、それというのもまずＰＶＰ−ヨウ素を製造し、引き続きこれを添加物と混合しなければならないからである。すべての成分を直接混合することは不可能である。さらにこれらの生成物は製薬目的に適さない、それというのもその使用可能なヨウ素含量、遊離ヨウ素含量およびヨウ素損失は一般に保健所で許容される範囲をこえているからである。
米国特許第４７１９１０６号明細書にはポリデキストロース−ヨウ素およびＰＶＰ−ヨウ素からなる混合物が記載されている。これに使用するためにポリデキストロースの製造は手間がかかり、不経済である。まず多糖類をグルコースに分解し、引き続きこれをソルビットおよびクエン酸の存在下で再び重縮合する（欧州特許第３８０２４８号明細書を参照）。
本発明の課題は、すべての点でＰＶＰ−ヨウ素の要求を満足するヨードホアを製造する簡単かつ経済的な方法を開発することであった。
前記課題は、ＰＶＰまたはポリ−Ｎ−ビニルカプロラクタムおよび２〜４０、有利には１０〜３０の範囲内のデキストロース当量（ＤＥ値）を有するデキストリンの混合物を通常の方法で反応させ、ヨウ素錯体を形成することにより解決される。
デキストリンは市販されており、澱粉から、希釈した酸で不完全な加水分解により、熱にさらすことによりおよび酸化分解またはアミラーゼを用いた酵素分解により簡単な方法で得られる。
水相中の加水分解により得られ、重量平均分子量２５００〜２５０００を有する澱粉分解生成物は、焙焼デキストリンと異なり、一般に糖化した澱粉と呼ばれ、それ自体市販されている。
この種の糖化した澱粉は、一般に固体含量１０〜３０重量％で、有利には酸または酵素の触媒作用により行われる水性媒体（一般に懸濁液または溶液）中の加水分解の際に、組みかえおよび枝分かれの可能性が実質的に付与されず、これが特に異なる分子量分布の形で表わされることにより、特に焙焼デキストリンと化学的に異なる。
糖化した澱粉の製造は一般に公知であり、特にGuenther Tegge,Staerke und Staerkederivate,Behr's Verlag,Hamburg１９８４，１７３頁および２２０頁以下および欧州特許出願公開第４４１１９７号明細書に記載されている。本発明により使用すべき糖化した澱粉は、有利には重量平均分子量Ｍｗが４０００〜１６０００、特に有利には６５００〜１３０００の範囲内である澱粉である。
本発明により使用すべき糖化した澱粉は一般に室温で水に完全に溶解し、その際溶解範囲は一般に５０重量％より高い。有利には１０〜２０重量％溶液、特に有利には３０〜４０重量％溶液が室温で透明であり、コロイド状に懸濁しない。
更に、本発明により、デキストロース当量ＤＥ２〜４０、有利には１０〜３０、特に有利には１０〜２０を有する糖化した澱粉を使用することが好ましい。ＤＥ値は水不含のデキストロースの還元能力に対する還元能力を表し、ＤＩＮ第１０３０８号，５．７１、ドイツ規格協会の食品および農業製品の規格により決められている（Guenther Tegge,Staerke und Staerkedrivate,Behr's Verlag,Hamburg１９８４，３０５頁参照）。
本発明により使用すべき糖化した澱粉を製造する出発澱粉として、原則的にすべての天然の澱粉、たとえば穀物澱粉（たとえばトウモロコシ、小麦、米またはきび）、じゃがいも澱粉および根の澱粉（たとえばじゃがいも、タピオカ澱粉またはクズウコン澱粉）またはサゴ澱粉が適している。
本発明により使用すべき糖化した澱粉のすぐれた利点は、その使用に関して、きわめて簡単な方法で実施できる出発澱粉の部分的加水分解のほかに、製造するために更に化学的変性を必要としないことである。
例において、糖化した澱粉として、Ｃ★  ＰＵＲ  Ｐｒｏｄｕｋｔ  ０１９０６，０１９０８，０１９１０，０１９１５，０１９２１，０１９２４，０１９３２または０１９３４  Cerestar Deutschland社、Krefeldを使用した。これらは実質的にすべて二モード分子量分布を有し、以下に特徴づけられる。
0003705810.tif 000002
蒸気圧オスモメトリーによるＭｎの決定により、有利な種類０１９１０および０１９１５に関して以下の値が得られた。
１５６０ｇ／モル（１９１０）
９８０ｇ／モル（１９１５）
Ｕ＝不均一性
Ｍｗ＝重量平均分子量
Ｍｎ＝数平均分子量
ＤＥ＝デキストロース当量
ヨウ素およびヨウ化物を固体の状態で担体と反応するために、担体は均一の形で存在しなければならない。この均一性はすべての成分の溶液を乾燥することにより達成することができるが、粉末状の成分を一緒に徹底的に粉砕することで十分である。これは通常の技術により、たとえばボールミル、強力混合機、球を有する反転混合機等で行うことができる。引き続き、ヨウ素および還元剤またはヨウ化物を固体または溶液として同じ容器内で混合することができる。最終混合物がヨウ素６〜２５重量％、有利には１５〜２０重量％およびヨウ素（Ｉ2１モル当りヨウ化物１モルを含有するほど十分にヨウ素およびヨウ化物を添加し、引き続き５０〜１１０℃で数時間加熱することにより、錯体形成が行われる。ヨウ化物質に対してすべてのカチオンが適しており、一般にナトリウムイオンまたはカリウムイオンが該当する。出発ヨウ素の量を相当して高める場合は、ヨウ化物の代りに当量の、ヨウ素をヨウ化物に還元する還元剤、たとえばギ酸およびその塩、有利にはギ酸アンモニウム、グルコール、アスコルビン酸、マロン酸、蓚酸、蓚酸アンモニウム、尿素、尿素−Ｈ2Ｏ2、カルバミン酸アンモニウムを使用することができる。その際、デキストリンがそのアルデヒド末端基によりヨウ素に対して一定の還元能力を有することを考慮しなければならない。
全混合物は、溶液（有利には水中で）として存在する場合は、この形で販売し、使用することができる。しかしながらたいていは粉末の形でヨードホアを製造し、販売する。ライトデューティー消毒剤としての使用は同様に粉末の形でまたは水溶液で行うことができる。いずれの場合も、溶液中でのみ作用が開始し、従って乾燥して使用する場合は、少なくとも湿らせた形で（医学的な使用、たとえば傷の包囲）添加することが必要である。ヨードホアはクリーム、エーロゾルまたは座薬のような投与形に配合し、使用することができる。
製造した全混合物の重量割合（溶液の場合は固体含量に対して）は、ＰＶＰまたはポリ−Ｎ−ビニルカプロラクタム２０〜７１％、有利には３０〜６０％、デキストリン２０〜７１％、有利には３０〜６０％、ヨウ素９〜３７．５％および水０〜９００％、有利には０〜５００％であり、このうちそれぞれの場合にヨウ素の３分の１はヨウ化物イオンの形で存在する。
ポリマーのビニルラクタムは１２〜１００、有利には２５〜７０の範囲のフィッケンチャーによるＫ値（Cellulosechemie 13（1932），５８〜６４および７１〜７４）を有する。架橋したＰＶＰを固体のヨードホアを製造するために使用することができ、水に不溶性の澱粉と反応したヨウ素錯体を形成し、従ってたとえば傷に塗布するために使用することができる。
ポリビドン−ヨウ素に関して、使用可能なヨウ素含量の決定は、Deutschen Arzneimittel Codex(DAC) 1986,２nd Supplement 1990により実施する。ここで少なくとも９％から多くても１２％の間の使用可能なヨウ素含量が決められている。同じことはＵＳＰ  ＸＸＩＩ（ポリビドン−ヨウ化物）に該当し、ヨウ化物含量の決定はここにも記載されている。使用可能なヨウ素含量はチオ硫酸塩で滴定により測定される値に相当する。遊離ヨウ素含量の決定は、D.HornおよびW.Ditter“PVP-Iod in der operativen Medizin”，７頁以下，Springer-Verlag,Heidelberg 1984により実施する。
乾燥棚内で１００〜１０５℃で乾燥する場合の全重量損失（乾燥損失）はＤＡＣ1986,３rd part 1988に決定されており、物質０．５ｇで最高８％であり、本発明による生成物はこれを満たす。
高温で保存した場合の使用可能なヨウ素の損失（ヨウ素損失）は錯体の安定性に関する情報を提供し、以下のように決定する。
使用可能なヨウ素１％を含有するＰＶＰ−ヨウ素溶液から決定する。これは以下のように製造する。栓を有するエーレンマイヤーフラスコ１００ｍｌにＰＶＰ−ヨウ素試料ｘｇを計量供給し、水を加えて全重量を５０ｇにする。
計量供給した量ｘ（ｇ）の計算：
ｘ＝５０００／（１００−ＴＶ）×ＶＪ
式中、
ＴＶ＝ＤＡＣ法による乾燥損失％
ＶＪ＝ＤＡＣ法による使用可能なヨウ素％
を表す。
溶液を３時間振とうする。
振とう後、検定済みの全容ピペットでエーレンマイヤーフラスコ２５０ｍｌに５．０ｍｌをピペットで入れ、蒸留水ほぼ１００ｍｌおよび酢酸１滴で希釈し、最終点（無色またはわずかに黄色）まで可能な限り速く０．０２Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液で滴定する（消費量Ｖ）。
高温保存
褐色の２５ｍｌの栓を有する瓶にＰＶＰ−ヨウ素溶液を栓の下側１ｃｍまで満たし、引き続き１５時間８０℃±０．５℃で加熱棚内に保存する。加熱棚に瓶を装入して約１５分後に栓を持ち上げることにより瓶を短時間換気する。１５時間保存し、瓶内容物を冷却した後に５．０ｍｌを取り出し、使用可能なヨウ素含量をＤＡＣに記載されたように０．０２Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液で決定する（消費量Ｎ）。
ヨウ素損失の計算
ヨウ素損失％＝（Ｖ−Ｎ／Ｖ）×１００
式中、
Ｖ＝保存前のＮａ2Ｓ2Ｏ3溶液の消費量（ｍｌ）
Ｎ＝保存後のＮａ2Ｓ2Ｏ3溶液の消費量（ｍｌ）
を表す。
考察：
保存中の不規則性（温度の変動、流用の低下等）を認識できるために、公知のヨウ素損失を有する比較試料とともに分析することが有利である。
デキストリンは単独では十分に安定なヨウ素錯体を形成することができない。しかしながら驚いたことには、デキストリンはＰＶＰまたはポリ−Ｎ−ビニルカプロラクタムと混合するとヨウ素錯体を形成することができ、デキストリンとの混合物を使用しても、混合物と同じ量の混合しないＰＶＰまたはポリ−Ｎ−ビニルカプロラクタムを使用しても、同じ量のヨウ素を、しかも同じ結合力で吸収するのである。従って混合の際に１種の相乗作用が明らかに存在する。グラフトポリマーと異なり混合物は薬理的に認容される生成物である。ＰＶＰ−ヨウ素に比較して、本発明のヨードホアは、デキストリン成分の良好な生物学的分解可能性に関する生態学的な利点のほかに経済的な利点を提供する、それというのも出発物質経費が決定的に減少するからである。更に本発明のヨードホアは、驚異的にも、公知の異なる性質の（多）糖類を有するものに対して、すべての点で、以下の表に示すように、許可規定のおよび実際の要求を満足する。
0003705810.tif 000003
従来公知のＰＶＰ−ヨウ素に関するエキステンダー、すなわち糖、糖アルコールおよびゲル形成多糖類および費用のかかるポリデキストロースが薬理学的許容規定を満足しないことにより十分な溶液を提供できなかったことにより、本発明による技術的により簡単な溶液が良好な結果を生じることは予測されなかったことである。従って、本発明は、驚くべき簡単な方法でＰＶＰ−ヨウ素より廉価な、技術的な少なくとも同じ価値である新規のヨードホアを提供する。
例
１．同じ重量部の、ＤＥ値１７．５〜１９を有するデキストリンおよびポリビニルピロリドン（Ｋ値３０）からなる混合物を、ポリマー含量に対してギ酸アンモニウム１．５％およびヨウ素１７％とともに混合機内で、まず室温で１時間、引き続き７０℃で２０時間混合した。粉末の固体含量は９５．８％であり、使用可能なヨウ素含量は１１．７％であり、ヨウ素損失は２．６％であり、遊離ヨウ素含量は３．０ｐｐｍであり、ヨウ化物含量は５．３％であった。
２．同じ重量部の、ＤＥ値１７．５〜１９を有するデキストリンおよびポリビニルピロリドン（Ｋ値３０）からなる混合物を、ポリマー含量に対してギ酸アンモニウム１．５％およびヨウ素１７％とともに混合機内で、まず室温で１時間、引き続き８０℃で８時間混合した。粉末の固体含量は９７．０％であり、使用可能なヨウ素含量は１２．０％であり、ヨウ素損失は１．５％であり、遊離ヨウ素含量は２．６ｐｐｍであり、ヨウ化物含量は４．７％であった。
３．同じ重量部の、ＤＥ値１３を有するデキストリンおよびポリビニルピロリドン（Ｋ値３０）からなる混合物を、ポリマー含量に対してギ酸アンモニウム１．５％およびヨウ素１７％とともに混合機内で、まず室温で１時間、引き続き７０℃で２０時間混合した。粉末の固体含量は９６．８％であり、使用可能なヨウ素含量は１０．７％であり、ヨウ素損失は３．０％であり、遊離ヨウ素含量は３ｐｐｍであり、ヨウ化物含量は５．９％であった。
４．同じ重量部の、ＤＥ値１０を有するデキストリンおよびポリビニルピロリドン（Ｋ値３０）からなる混合物を、ポリマー含量に対してギ酸アンモニウム１．５％およびヨウ素１７％とともに混合機内で、まず室温で１時間、引き続き８０℃で８時間混合した。粉末の固体含量は９６．５％であり、使用可能なヨウ素含量は１１．３％であり、ヨウ素損失は２．５％であり、遊離ヨウ素含量は３ｐｐｍであり、ヨウ化物含量は５．６％であった。
５．同じ重量部の、ＤＥ値１０を有するデキストリンおよびポリビニルピロリドン（Ｋ値３０）からなる溶液にギ酸１．５％を加え、噴霧乾燥した。引き続きヨウ素１５％を加え、粉末を室温で１時間、引き続き７０℃で２０時間混合した。生成物は固体含量９６．５％を有し、使用可能なヨウ素含量は１０．８％であり、ヨウ素損失は４％であり、遊離ヨウ素含量は２．５ｐｐｍであり、ヨウ化物含量は６．０％であった。
６．重量比１．２５：１の、ＤＥ値１７．５〜１９を有するデキストリンおよびポリビニルピロリドン（Ｋ値３０）からなる混合物を、ポリマー含量に対してギ酸アンモニウム１．５％およびヨウ素１７％とともに混合機内で、まず室温で１時間、引き続き８０℃で９時間混合した。粉末の固体含量は９５．０％であり、使用可能なヨウ素含量は１１．９％であり、ヨウ素損失は３．３％であり、遊離ヨウ素含量は３．２ｐｐｍであり、ヨウ化物含量は４．９％であった。
７．重量比１．５：１の、ＤＥ値１７．５〜１９を有するデキストリンおよびポリビニルピロリドン（Ｋ値６０）からなる混合物を、ポリマー含量に対してギ酸アンモニウム１．５％およびヨウ素１７％とともに混合機内で、まず室温で２時間、引き続き８０℃で８時間混合した。粉末の固体含量は９５．６％であり、使用可能なヨウ素含量は１１．５％であり、ヨウ素損失は１．６％であり、遊離ヨウ素含量は１．５ｐｐｍであり、ヨウ化物含量は５．９％であった。
８．重量比２：１の、ＤＥ値１７．５〜１９を有するデキストリンおよびポリビニルピロリドン（Ｋ値３０）からなる混合物を、ポリマー含量に対してギ酸アンモニウム１．５％およびヨウ素１７％とともに混合機内で、まず室温で２時間、引き続き８０℃で８時間混合した。粉末の固体含量は９４．９％であり、使用可能なヨウ素含量は１１．８％であり、ヨウ素損失は１．６％であり、遊離ヨウ素含量は５ｐｐｍであり、ヨウ化物含量は５％であった。
９．重量比１：１の、ＤＥ値１７．５〜１９を有するデキストリンおよびポリビニルカプロラクタム（Ｋ値３２）からなる混合物を、ポリマー含量に対してギ酸アンモニウム１％およびヨウ素１５％とともに混合機内で、まず室温で１時間、引き続き９０℃で８時間混合した。粉末の固体含量は９６％であり、使用可能なヨウ素含量は１０．１％であり、ヨウ素損失は１．７％であり、遊離ヨウ素含量は５．９ｐｐｍであり、ヨウ化物含量は４．７％であった。