(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛薬のイオン導入投与のために体表に配置するために適した、イオン導入薬物投与電極アセンブリであって、その電極アセンブリは、電極；前記電極を電源に連結する手段；その電極に連結する薬物溜め；及び薬物溜と体表との間に挿入され、電極アセンブリからの鎮痛薬投与を制御する膜を含み、前記薬物溜は、体表を通してイオン導入投与を可能にする形の鎮痛薬を含み、その薬物はフェンタニールの水溶性塩またはスフェンタニールの水溶性塩であり、前記制御膜を通して電気補助流量（ＪEK）により鎮痛薬の投与を可能にし、それを通しての鎮痛薬の受動流量（ＪP）を実質的に阻止し、少なくとも約４の（ＪEK＋ＪP）／ＪP比、約１ｖｏｌｔ未満の膜を横切っての電圧低下及び約１００μｇ／時−ｃｍ2未満のＪPを有する、電極アセンブリ。
【請求項２】
次の要素：
体表と薬物伝達関係に配置されるのに適したドナー電極アセンブリ；
その体表と薬物伝達関係に配置されるのに適した対電極アセンブリ；
ドナー電極アセンブリと対電極アセンブリとに電気的に連結するのに適した電力源；及びドナー電極アセンブリと体表との間に挿入され、ドナー電極アセンブリからの鎮痛薬投与を制御する膜を含み、ドナー電極アセンブリがフェンタニールの水溶性塩及びスフェンタニールの水溶性塩から選択される鎮痛薬のイオン化された供給源を含み、前記制御膜を通して電気補助流量（ＪEK）により鎮痛薬の投与を可能にし、それを通しての鎮痛薬の受動流量（ＪP）を実質的に阻止し、少なくとも約４の（ＪEK＋ＪP）／ＪP比、約１ｖｏｌｔ未満の膜を横切っての電圧低下及び約１００μｇ／時−ｃｍ2未満のＪPを示す、電力供給式イオン導入投与デバイス。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はイオン導入によって経皮的または経粘膜的に薬物を投与する装置と方法に関する。さらに詳しくは、本発明は電気を通した時には薬剤を投与するが、電気を遮断した時には薬剤放出を阻止しうる制御膜を有する電力供給式イオン導入投与デバイス（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｐｏｗｅｒｅｄ  ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅ）に関する。この膜は電気輸送式薬剤投与デバイス（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｇｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｄｅｖｉｃｅ）の性能特性をインビトロで検査するためにも適している。
【０００２】
【背景技術】
ドーランドの図解医学辞典（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ
Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）によると、イオン導入は「治療目的のための身体組織中への溶解性塩イオンの電流による導入」であると定義されている。イオン導入デバイスは１９００年代初めから知られている。英国特許明細書第４１０，００９号（１９３４年）は当時の技術上公知のこのような初期デバイスの欠点の１つを克服する、すなわち電源の近くに患者が固定される必要があることを意味する特定の低張力（低電圧）電源の必要条件を克服するイオン導入デバイスを述べている。この英国特許明細書のデバイスは電極と経皮投与すべき薬剤または薬物を含む物質とから、薬剤をイオン導入式に投与するために必要な電流をそれ自体で発生する電池を形成することによって製造される。歩行を可能にするこのデバイスはイオン導入式薬物投与をこのように可能にし、患者の日常活動を実質的にあまり妨げない。
【０００３】
さらに最近では、イオン導入分野で多くの米国特許が発行されており、このことはこの形式の薬物投与に新たに関心が持たれていることを示唆している。例えば、ベルノン（Ｖｅｒｎｏｎ）等に発行された米国特許第３，９９１，７５５号、ヤコブソン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ）等に発行された米国特許第４，１４１，３５９号、ウイルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）に発行された米国特許第４，３９８，５４５号、及びヤコブソンに発行された米国特許第４，２５０，８７８号はイオン導入デバイスとそれらの幾つかの用途を開示している。イオン導入方法は塩酸リドカイン、ヒドロコルチゾン、フッ化物、ペニシリン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、インシュリン、その他の多くの薬物を含む薬剤または薬物の経皮投与に有用であることが判明している。イオン導入の最も一般的な用途はピロカルピン塩をイオン導入式に投与することによるのう胞性線維症の診断であると考えられる。ピロカルピンは発汗を刺激する；汗を回収し、その塩化物含量を分析して、この疾患の存在を検出する。
【０００４】
現在公知のイオン伝導デバイスでは、少なくとも２つの電極を用いる。これらの電極の両方ともは身体の皮膚の一部と密接に接触するように配置される。作用電極またはドナー電極と呼ばれる１電極はイオン性物質、薬剤、薬物先駆体または薬物を電気拡散によって身体に投与する電極である。対電極（ｃｏｕｎｔｅｒｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）またはリターン電極と呼ばれる他方の電極は身体を通して電気回路を閉じるのに役立つ。電極と接触する患者の皮膚と共に、電極を電気エネルギー源、例えば電池（ｂａｔｔｅｒｙ）に連結することによって、回路を完成させる。例えば、身体に投与すべきイオン性物質が正に荷電している場合には、陽極（アノード）が作用電極であり、陰極（カソード）が対電極になる。
【０００５】
または、アノードとカソードの両方を用いて反対電荷の薬物を身体に追いやることができる。このような場合に、両電極が作用電極またはドナー電極になると考えられる。例えば、陽極（アノード）は正に荷電したイオン性物質を身体に追いやり、陰極（カソード）は負に荷電したイオン性物質を身体に追いやることができる。
【０００６】
イオン導入式投与デバイスを用いて非荷電薬物または薬剤を身体に投与できることも知られている。このことは電気浸透と呼ばれる方法によって達成される。電気浸透は皮膚を横切って与えられる電場の存在によって誘導される、皮膚を通しての液体（例えば、非荷電薬物または薬剤を含む液体）の容積流（ｖｏｌｕｍｅ  ｆｌｏｗ）である。
【０００７】
さらに、既存のイオン導入デバイスは一般に、身体にイオン導入式に投与すべき有効剤（好ましくはイオン化したまたはイオン化可能な薬剤、またはこのような薬剤の先駆体である）の溜め（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）または供給源を必要とする。イオン化したまたはイオン化可能な薬剤のこのような溜めまたは供給源の例はヤコブソンの前記米国特許第４，２５０，８７８号に述べられているようなポウチ、またはウエブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）の米国特許第４，３８２，５２９号に述べられているような予成形したゲル体を含む。このような薬物溜めはイオン導入デバイスのアノードまたはカソードに電気的に連続して、１種類以上の好ましい薬剤の固定供給源または更新可能な供給源となる。
【０００８】
改良された特徴を有し、特に薬物投与プロフィルの制御を改良したイオン導入式薬物投与デバイスを開発することが絶えず必要とされている。慣習的な微孔質限外濾過型膜は薬剤（すなわち薬物）が受動経皮または経粘膜投与デバイスから放出される速度の制御に用いられている。受動投与デバイスは皮膚を通して拡散によって薬物または他の有効剤を投与する。これらの受動投与デバイスは薬物濃度勾配によって駆動される（すなわち、デバイスの薬物溜め中の薬物濃度は患者の皮膚中の薬物濃度よりも大きい）。慣習的な半透過性限外濾過型膜はイオン導入デバイスへの使用を示唆されているが〔例えばパルシ（Ｐａｒｓｉ）の米国特許第４，７３１，０４９号とシバリス（Ｓｉｂａｌｉｓ）の米国特許第４，４６０，６８９号〕、これらは電気抵抗（すなわちイオン輸送に対する抵抗）が大きいために、ポータブル電力供給式イオン導入投与デバイスへの使用に不適切であることが判明している。それ故、電力供給式（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ−ｐｏｗｅｒｅｄ）イオン導入薬剤投与デバイスから薬剤を放出する速度を調節するために用いることのできる、電気抵抗の低い膜が必要とされている。
【０００９】
デバイスを患者の身体に置いた時にデバイスからの薬剤の受動放出を実質的に阻止しうる。イオン導入薬剤投与デバイスの制御膜も必要とされている。このような膜は予定血漿濃度より大きい濃度で存在する場合に患者にとって有害になる高効力薬剤を投与する場合にも、このような膜は重要な利点を有する。例えば、投与デバイスを切り傷のあるまたはすり傷のある皮膚に、または何らかの損傷のある体表に不注意で貼布した場合に、この膜は多すぎる薬物が投与されるのを阻止する。さらに、このような膜は製造中または使用中のデバイスの安全な取扱いを可能にする。
【００１０】
このような膜は受動輸送を除くまたは少なくとも大きく減ずることによって、イオン導入デバイスへの電力が遮断された時に薬物投与速度を実質的に減ずることも可能にする。従って、患者が有効剤（例えば鎮痛薬または他の痛み止め薬）を「要求に応じて」投与するために患者によってオン−オフ切換えられるイオン導入投与デバイスまたは投与パルスと投薬しない期間とを交互にする制御回路を有するイオン導入投与デバイスの両方に、この膜は特に有用であると考えられる。有効剤がデバイスから受動投与される速度を膜が実質的に減ずるので、膜はより正確にパターン化された薬物投与プロフィルを可能にする。
【００１１】
イオン導入投与デバイスの開発に関心が高まるにつれて、デバイスの性能特性を試験するための改良方法もますます必要とされている。例えば、受動経皮系のインビトロ薬剤放出速度の先行技術の測定方法は電池式イオン導入投与デバイスの薬剤放出速度の試験には不充分である。このような試験は典型的に、ヒトの死体皮膚切片上または皮膚と同様な受動薬剤拡散特性を示す合成膜上のいずれかに受動投与系を貼布することを含む。このような膜の例には、イー・アイ・デュポン  ニューモアー（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｕｍｏｕｒｓ）（デラウエア州ウイルミントン）からハイトレル（Ｈｙｔｒｅｌ（登録商標））なる商品名で販売されているコポリエステル膜またはＥＶＡ９のようなエチレン−ビニルアセテートコポリマーがある。皮膚または膜の他方の側は水性受容媒質と接触する。薬物は受動投与系から皮膚または膜を通して水性媒質中に放出され、そこで測定のために回収される。残念ながら、これらの受動投与試験膜は皮膚の電気補助イオン輸送特性（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）に密接に近似しているわけではないので、イオン導入投与デバイスのインビボ性能特性の正確な予測に用いられることはできない。さらに、死体の皮膚は許容し難く高度の変動を示し（デバイスの安定性を測定した場合に）、充分な量の死体の皮膚が常に容易に入手可能というわけではない。従って、皮膚に類似した電気補助イオン輸送特性を有し、イオン導入薬剤投与デバイスの性能特性をインビドロで試験することのできる合成膜が必要とされている。
【００１２】
【発明の開示】
電力供給式イオン導入投与デバイスから薬剤が放出される速度を制御するために、改良制御膜と改良方法を提供することが本発明の目的である。
【００１３】
電力がオンに切換えられている期間中にのみ薬剤が放出されることを保証するために、電力供給式イオン導入投与デバイスの安全な機構を提供することが、本発明の他の目的である。
【００１４】
電力がオンに切換えられた時に予定速度での薬剤通過を許し、電力がオフに切換えられた時にバリヤーとして作用する膜を提供することが、本発明の他の目的である。
【００１５】
本発明の他の目的は、皮膚の電気補助イオン輸送特性に密接に近似し、そのため電力供給式イオン導入の皮膚モデルとして用いられる膜を提供することである。
【００１６】
上記その他の目的はイオン導入薬剤投与デバイスからの薬剤投与を制御する膜によって満たされる。このデバイスは溜めから薬剤を例えば皮膚または粘膜のような体表を通して駆動させるために電源（ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｐｏｗｅｒ）に連結可能な薬剤含有溜めを有する。膜は薬剤溜めと体表との間に挿入される。この膜は膜を通しての薬剤の受動流動（ｐａｓｓｉｖｅ
ｆｌｕｘ）（ＪP ）を実質的に阻止しながら、膜からの電気補助流動（ＪEX）を可能にする。さらに、膜は（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 比少なくとも約４と、膜を横切る電圧低下約１ｖｏｌｔ未満及びＪp 約１００μｇ／時−ｃｍ2 未満を有する。膜が（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 比少なくとも約６と、膜を横切る電圧低下約０．１ｖｏｌｔ未満及びＪP 約５０μｇ／時−ｃｍ2 未満を有することが好ましい。
【００１７】
イオン導入薬剤投与デバイスの性能特性を試験するための膜も形成する。デバイスは溜めから例えば皮膚または粘膜のような体表を通して薬剤を駆動するために電源と結合することのできる薬剤含有溜めを有する。膜は膜を通しての薬剤の受動流動（ＪP ）を実質的に阻止しながら、膜からの薬剤の電気補助流動（ＪEK）を可能にする。この膜は（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 少なくとも約４、膜を横切る電圧低下約１０ｖｏｌｔ未満、ＪP 約１００μｇ／時−ｃｍ2 未満を有する。
【００１８】
この膜が（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 少なくとも約６、膜を横切る電圧低下約１ｖｏｌｔ未満、ＪP 約５０μｇ／時−ｃｍ2 未満を有することが好ましい。
【００１９】
【発明の実施態様】
本発明の膜はデバイスを患者の身体上に置いた時に受動拡散による薬物の放出を示す。受動拡散による流量はＪP と表す。電力供給式イオン導入投与デバイスから受動拡散による薬物投与は、このようなデバイスによって投与される薬物が受動拡散によって容易に皮膚に浸透しないので、通常は問題ではないが、皮膚が例えば切り傷またはかすり傷によるように、何らかの形式で損傷している場合には、有害なほど多量の薬物が投与されることがある。一般に、本発明の制御膜は、デバイスを患者の身体上に置いた場合に、膜を通しての薬物の定常状態受動拡散速度（ＪP ）を約１００μｇ／時−ｃｍ2 未満のレベルに限定する。定常状態受動拡散速度（ＪP ）が約５０μｇ／時−ｃｍ2 未満であることが好ましく、約１０μｇ／時−ｃｍ2 未満であることが最も好ましい。
【００２０】
膜を横切る薬物または薬剤の濃度勾配に関係なく、定常状態受動拡散速度の上限を越えるべきではない。大ていの場合に、イオン導入投与デバイスの薬物溜め中の薬物濃度は飽和または飽和に近く、患者の体表中の薬物濃度は極度に低い。従って、このような最大濃度勾配においても、薬物の定常状態受動流量は上記限界を越えるべきではない。
【００２１】
特定の膜が上記定常状態受動拡散特性を満たすか否かを知るために、次の測定方法を用いることができる。膜は２コンパートメントセルのコンパートメントの間に固定される。膜の１表面は投与すべき薬物の水溶液を含むドナーコンパートメントに暴露されている。ドナーコンパートメント中の薬物濃度は０．１ｇ／ｍｌである。膜の反対表面はニューヨーク州グランドアイランドのギブコラボラトリーズ（Ｇｅｂｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からカタログＮｏ．３１０−４０４０で販売されている、公称ＮａＣｌ濃度０．１３７Ｍのダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ  ７）から成るレセプター溶液を含むレセプターコンパートメントに接触する。ドナーコンパートメント内の溶液は好ましくはＡｇ／ＡｇＣｌから成る電極と接触している。同様に、レセプター溶液はやはりＡｇ／ＡｇＣｌから成ることが好ましい電極と接触している。電極は一定レベルの電流を２電極に供給しうるガルバノスタットの対立極に連結している。この装置を用いて、ガルバノスタットが電極に電流を供給していない場合に、ＪP を測定する。
【００２２】
受動流量を測定する場合に、受動流量が定常状態に達するまでに常に初期過渡期間が存在する。ここで用いるＪP なる用語は膜を通しての薬物の定常状態受動流量を意味する、従ってこの流量が定常状態レベルに達したことを保証するために膜がドナー溶液とレセプター溶液との間の濃度勾配に暴露されてから少なくとも約１時間後にこの流量を測定すべきである。
【００２３】
本発明による制御膜をイオン導入投与デバイスに加える場合には、デバイスからの薬物の受動放出は実質的に阻止されるので、薬剤の放出は主として電流の大きさによって阻止される。それ故、皮膚が損傷している場合にも、イオン導入デバイスの薬物投与量は安全レベルに制御される。
【００２４】
薬物の受動拡散を制限する他に、本発明の制御膜は受動拡散による薬物の流量よりも実質的に大きい電気補助薬物流量を示す。定常状態電気補助流量すなわち動電学的流量ＪEKは電気移動（ｅｌｅｃｔｒｏ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）と電気浸透（ｅｌｅｃｔｒｏ−ｏｓｍｏｓｉｓ）による流量の合計である。上述したように、受動拡散による流量はＪP と表す。従って、電気輸送中に生ずる総流量（ＪT ）は電気補助流量（ＪEK）と受動拡散による流量（ＪP ）との合計に等しい。従って、ＪT はＪEKとＪP の和に等しい。以下では、ＪT を（ＪEK＋ＪP ）なる表現と相互交換可能に用いる。同様に、比ＪT ／ＪP は比（ＪEK＋ＪP ）／ＪPに等しく、以下ではこの表現と相互交換可能に用いる。
【００２５】
本発明の制御膜は少なくとも約４、好ましくは少なくとも約６、最も好ましくは少なくとも約１０のＪT ／ＪP 比を有する。定常状態受動流量（ＪP ）と同様に、定常状態総流量（ＪT ）は膜を横切る薬物の濃度勾配によって影響される。この理由は、総流量（ＪT ）は受動流量（ＪP ）を含み、受動流量は膜を横切る薬物濃度勾配によって影響されるからである。ＪT ／ＪP 比に対する上記限界は、膜を横切る薬物濃度勾配に関係なく、満たされるかまたは越えられる。
【００２６】
特定の膜がＪT ／ＪP 比に対する上記必要条件を満たすか否かを知るためには、ＪP 測定に用いた上記装置と同じ装置を用いて定常状態総流量（ＪT ）を測定することができる。しかし、ＪT を測定する場合には、２コンパートメントセルの電極を一定電流１００μＡ／膜ｃｍ2 を供給するガルバノスタットに接続する。適当なガルバノスタットはＥＧ＆Ｇプリンストン  アプライド  リサーチ（ＥＧ＆Ｇ  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）によって製造されるモデルＮｏ．３６３である。受動流量と同様に、ここで用いる総流量（ＪT ）は定常状態総流量を意味するので、膜をドナー溶液とレセプター溶液との間の薬物濃度勾配に暴露された少なくとも約１時間後に測定すべきである。
【００２７】
ＪP 値とＪT ／ＪP 比の他に、本発明の制御膜は例えば低電圧（すなわち約２０ｖｏｌｔまで）バッテリーのようなポータブル電源が患者の皮膚または粘膜に有効剤を投与しうるように、膜を横切る充分に低い電圧低下を有するべきである。イオン導入投与デバイスに用いる制御膜は約１ｖｏｌｔ未満の電圧低下、好ましくは約０．１ｖｏｌｔ未満の電圧低下を有するべきである。イオン導入投与デバイスの性能特性（例えば薬剤投与速度）をインビトロでテストするために用いられる膜では、イオン導入投与デバイスのインビトロテストのために高電圧電源を付加的な不都合なく用いることができるので、低い電圧低下は問題ではない。このようなテストのためには、膜は約１０ｖｏｌｔ未満、好ましくは約１ｖｏｌｔ未満、最も好ましくは約０．１ｖｏｌｔ未満の電圧低下を有するべきである。膜を横切る電圧低下は電位差計〔例えばダイナスキヤン社（ＤｙｎａｓｃａｎＣｏｒｐ．）モデルＮｏ．２９０５〕の基準電極（例えばＡｇ／ＡｇＣｌ電極）を膜のいずれかの側上に置き、１００μＡ／膜ｃｍ2 の電流を通し、電位差を記録することによって膜を横切る電圧低下を測定する。
【００２８】
本発明による制御膜の１実施態様は特に改質されたセルロースアセテート膜である。大ていの慣習的な微孔質セルロースアセテート膜は膜を横切る電圧低下が許容し難く高い（例えば３０ｖｏｌｔより高い）ので、本発明による制御膜としての使用には不適切である。しかし、慣習的セルロースアセテート膜を次の方法に従って加工して、許容できる制御膜を得ることができる。制御膜は、メチレンクロリドとメタノールから成る溶剤中に（１）セルロースアセテート樹脂〔例えばニューヨーク州ロチエスターのイーストマン  コダック社（ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋ  Ｃｏ．）によって製造される、アセチル含量３９．８重量％と落球粘度１０秒間とを有するセルロースアセテート３９８−１０〕約６０〜９５重量部と（２）イオン導入投与すべき薬物または有効剤の分子量と少なくとも同じ大きさの分子量を有する水溶性物質約５〜４０重量部を溶解することによって、制御膜が製造される。適当な水溶性物質には、ポリエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及び、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースのような、水溶性澱粉誘導体がある。この混合物を溶液流延して膜を形成し、溶剤を蒸発させる。次に水溶性物質の実質的に全てを浸出させるために、膜を水中に一晩浸せきする。これによって、実質的に完全に例えばセルロースアセテートから成り、気孔率（ｐｏｒｅ  ｖｏｌｕｍｅ）約５〜４０％を有する膜が得られる。
【００２９】
本発明による制御膜の第２実施態様は疎水性微孔質ポリマーと選択した量の親水性ポリマーとの混合物から成る複合膜である。一般に、この実施態様の複合膜は親水性ポリマー約１０〜約３０容量％、好ましくは約１５〜約２５容量％、最も好ましくは約２０容量％を含む。ある種の親水性樹脂を用いる場合には上記範囲外の親水性樹脂負荷も満足できる結果を生ずるので、疎水性ポリマーの容量％の上記範囲は単なる大ざっぱなガイドとして用いるべきである。複合膜は、親水性ポリマーの他に、標準的充てん剤、膜の湿潤特性の改良を助ける界面活性剤、浸出可能な孔形成剤、強化剤として用いられる繊維または他の充てん剤を任意に含むことができ、薬物または他の有効剤の負荷はイオン導入投与デバイスによって投与することができる。複合膜は疎水性ポリマー、親水性ポリマー、充てん剤を標準方法を用いてブレントし、ポリマーブレンドの溶液流延、溶融加工または押出成形によって膜を成形することによって製造することができる。
【００３０】
親水性樹脂を疎水性マトリックスにブレンドする方法は実際に膜のＪT ／ＪP比を高める。厚い膜の受動流量は動電学的流量に影響を与えずに低下するので、厚い膜も大きいＪT ／ＪP 比を有する。しかし、動電学的流量を維持するには高い電圧が必要である。
【００３１】
ここで用いる「疎水性ポリマー」なる用語は約１０％未満の平衡水分含量を有するポリマーを意味する。本発明の制御膜に使用する適当な疎水性ポリマー材料には限定するわけではなくポリカーボネートすなわちビスフェノールＡのようなジヒドロキシ芳香族化合物のホスゲン化によってカーボネート基がポリマー鎖中にくり返されるカルボン酸の線状ポリエステル；ポリ塩化ビニル；例えばポリヘキサメチレンアジパミド及び一般に「ナイロン」として知られている他のこのようなポリアミドのようなポリアミド；ポリ塩化ビニルとアクリロニトリルから形成されるようなモダクリルコポリマー；スチレン−アクリル酸コポリマー；線状鎖中のジフェニレンスルホン基を特徴とするようなポリスルホン；例えばポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニルのようなハロゲン化ポリマー；ポリクロロエーテルと熱可塑性ポリエーテル；ポリホルムアルデヒドのようなアセタールポリマー；例えばポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート及びポリｎ−ブチルメタクリレートのようなアクリル樹脂；ポリウレタン；ポリイミド；ポリベンズイミダゾール；ポリビニルアセテート；芳香族及び脂肪族ポリエーテル；例えばセルローストリアセテートのようなセルロースエーテル；エポキシ樹脂；例えばポリエチレン及びポリプロピレンのようなオレフィン；孔質ゴム；約１０％未満の平衡水分含量を有するように充分に架橋したポリ（エチレンオキシド）；約１０％未満の平衡水分含量を有するように充分に架橋したポリビニルプロリドン；約１０％未満の平衡水分含量を有するように充分に架橋したポリ（ビニルアルコール）；例えばポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）とポリビニルベンジルトリメチル−アンモニウムクロリドのようなポリスチレン誘導体；ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）；ポリ（イソブチルビニルエーテル）；ポリイソプレン；ポリアルケン；エチレン−ビニルアセテートコポリマー；特に米国特許第４，１４４，３１７号（参考文献としてここに関係する）に述べられているような、ビニルアセテート含量１〜４０重量％を有するエチレン−ビニルアセテートコポリマー；ポリアミド及びポリウレタンがある。このリストは本発明への使用に適した材料を例示したにすぎない。より広範囲なリストはジェイ・アール・スコット（Ｊ．Ｒ．Ｓｃｏｔｔ）とダブリュ・ジェイ・ロッフ（Ｗ．Ｊ．Ｒｏｆｆ）の「ハンドブック  オブ  カモン  ポリマーズ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆＣｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）」（ＣＲＣプレス、１９７１）及び例えば米国特許第３，７９７，４９４号（ここに参考文献として関係する）のような、微孔質膜の製造に用いる適当な材料を開示する特許に認められる。
【００３２】
ここで用いる「親水性樹脂」なる用語は、少なくとも水に湿潤するが必らずしも水溶性ではない、約１０％より多い、好ましくは約２０％より多い平衡水分含量を有する樹脂を意味する。本発明の制御膜に用いるための適当な親水性樹脂には、例えばポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリオックス（ｐｏｌｙｏｘ）、ポリアクリル酸または〔カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）〕とブレンドしたポリオックス、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ペクチン、澱粉、ガーゴム、イナゴマメガム（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｎｇｕｍ）等をそれらのブレンド共に含む。特に適した親水性物質は約１０％より多い平衡水分含量をもたらす架橋度を有するイオン交換樹脂である。イオン交換樹脂とそれらの性質は「ザ  キルク−オスマー  エンサイクロペディアオブ  ケミカル  テクノロジー（Ｔｈｅ  Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」第３版、１３巻、６７８〜７０５頁〔ジョン  ウイリー  アンド  サンズ社（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）１９８１〕に述べられている。
【００３３】
特に好ましいイオン交換樹脂は例えばスルホン酸、カルボン酸、イミド二酢酸、第四アミンのようなイオン交換官能基である。これらには、限定するわけではなく、下記の表に挙げた商業的に入手可能な陽イオン交換樹脂と陰イオン樹脂である。
【００３４】
【表１】
0003638805.tif 000002
＊    カリフォルニア州リッチモンドのバイオーラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）から販売
＊＊  ミズーリ州セントルイスのマリンクロツ（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）から販売
【００３５】
本発明は皮膚、粘膜、爪を含めた、体表と膜を通して通常投与される広範囲内の薬物の投与と関連した用途を有する。ここで用いる「薬剤（ａｇｅｎｔ）」と「薬物（ｄｒｕｇ）」なる表現は相互交換可能に用いられ、好ましい通常は有効な効果を生ずるために生体（ｌｉｖｉｎｇ  ｏｒｇａｎｉｓｍ）に投与される治療有効物質としての最も広範囲な解釈を有するように意図された用語である。一般に、これには限定するわけでなく、抗生物質と抗ウイルス薬のような抗感染薬、鎮痛剤、複合鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制薬、抗関節炎薬、抗ぜん息薬、抗痙攣薬、抗抑うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、乗物酔治療薬、吐気止め、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗皮膚掻痒薬、抗精神病薬、下熱剤、鎮痙薬（胃腸と尿路の痙攣を含む）、抗コリン作用薬、交感神経興奮剤、キサンチン誘導体、カルシウムチャンネル遮断薬を含めた心血管製剤、ベータ遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬（全身系、冠動脈、末梢血管、脳血管を含む）、中枢神経系刺激剤、せき止めと風邪薬、うつ血除去剤、診断薬、ホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋肉弛緩薬、副交感神経抑制薬、副交感神経興奮薬、蛋白質、ペプチド、ポリペプチド及びその他の高分子、精神興奮薬、鎮静薬及びトランキライザーを含む、主要治療分野の全てにおける治療薬がある。
【００３６】
本発明のデバイスは下記の薬物の制御された形式での投与に用いることができる：バクロフエン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ドブタミン、ドキサゾシン、ドロペリドール、フエンタニール、スフエンタニール、リドカイン、メトトレキセート、ミコナゾール、ニカルダピン、パラゾシン、ピロキシカム、ヴラバミル、テトラカイン、ジルチアゼム、インドメタシン、ケトプロフエン、ヒドロコルチゾン、メタクロプラミド、テルブタリン、エンカイニド。
【００３７】
さらに好ましくは、本発明はペプチド、ポリペプチド、及び典型的に少なくとも約５００ダルトン、特に約５００〜４０，０００ダルトンの範囲内の分子量を有する他の高分子の制御投与に有用である。この大きさの範囲内のペプチドと蛋白質の特別の例は、限定するわけではなく、ＬＨＲＨ、例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナフレリン及びロイプロリドのようなＬＨＲＨ同族体、ＧＨＲＨ、インシュリン、ヘパリン、カルシトニン、エンドルフイン、ＴＲＨ、ＮＨ−３６（化学名：Ｎ＝〔〔（Ｓ）−４−オキソ−２−アセチニジル〕カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリナミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、ＨＣＧ、デスモプレシンアセテート等）、卵胞ルテオイド、αＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、βＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラデイキニン、ソマトトロピン、血小板−誘導成長因子、アパラギナーゼ、ブレオマイシンスルフエート、チモパパイン、コレシストキニン、じゅう毛膜性ゴナドトロピン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝集抑制因子）、グルカゴン、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン−２、メノトロピン〔ウロホリトロピン（ＦＳＨ）とＬＨ〕、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性剤、ウロキナーゼ、バソプレシン、ＡＣＴＨ同族体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス抑制因子、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラデイキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＦエンケフアリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＦペプチドサプレッサー、ＩＧＦ−１、向神経性因子、上皮小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲタイド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン抑制因子、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレシンアンタゴニスト同族体、α−１抗トリプシン（組換え体）を含む。
【００３８】
投与すべき薬物または薬剤の水溶性塩を用いることが最も好ましい。
【００３９】
本発明は添付図面を参照すると最も良く理解される。一般的に述べると、本発明は米国特許第４，３２５，３６７号、第４，４７４，５７０号、第４，５５７，７２３号、第４，６４０，６８９号及び第４，７０８，７１６号（全ては参考文献としてここに関係する）に述べられているようなデバイスを含めた、公知のイオン導入薬剤投与デバイスと共に用いることができる。同様に、本発明は米国特許第４，２７４，４２０号、第４，３９１，２７８号、第４，４１９，０９２号、第４，７０２，７３２号（全てはここに参考文献として関係する）に述べられているイオン導入電極を含めて、外部電源に取付けるのに適した公知のイオン導入電極と共に用いることができる。本発明の制御膜はイオン導入投与デバイスまたは電極の一体部分として製造することができるか、または後でイオン導入投与デバイスまたは電極に固定されることができるように、接着剤層または適当な接着手段を備えて分離して製造することができる。
【００４０】
第１図は本発明の複合膜を用いた電気輸送デバイス１０の１実施態様を説明する。デバイス１０は２つの導電要素（ここではドナー電極１２と対電極１４を意味する）を有する。電極は金属ホイル、金属粉末を負荷したポリマーマトリックス、粉末状黒鉛または炭素繊維、または他の導電性材料でありうる。ドナー電極１２と対電極１４はそれぞれドナー電極パッド１６と対電極パッド１８に隣接して配置する。この実施態様では、ドナー電極パッド１６は投与すべき薬剤を含む。パッド１６と１８は例えばポリマーマトリックスまたはゲルマトリックスであり、非導電性材料製の絶縁体２０によって分離する。デバイス１０は例えば受動経皮系に一般に用いられるような電気絶縁性材料または非導電性材料製のパッキング層２２を有する。電極１２が電源２４の１極と電気的に接触し、電極１４が反対極と電気的に接触するように、バッテリーまたはバッテリー系列である電源２４によって電力を供給する。デバイス１０は周辺接着剤層２８によって体表２６に接着する。デバイス１０は通常、除去可能な剥離ライナー（図示せず）を含む、剥離ライナーは体表に貼布する直前に除去する。
【００４１】
本発明の制御膜は数字３０によって表示し、薬物がパッド１６から放出される速度を制御するように、ドナー電極パッド１６と体表２６との間に配置する。典型的なデバイス１０では、ドナー電極パッド１６は投与すべき薬物のイオン化可能な供給物を含み、対電極パッド１８は適当な電解質を含む。または、デバイス１０は電極パッド１６と１８の両方に薬物のイオン化可能な供給物を含み、この形式で両パッド１６と１８はドナー電極パッドとして機能する。例えば、陽イオンはアノード（陽極）から組織に導入されることができ、陰イオンはカソード（陰極）から導入される。この場合に、本発明による第２制御膜３２を電極パッド３２を電極パッド１８と体表２０との間に配置する。
【００４２】
層３４はデバイス１０の短絡を阻止するバリヤーとして作用する非イオン伝導性材料から構成される。層３４はエアギャップ、非イオン伝導性接着剤または、イオン流動に対する他の適当なバリヤーでもよい。または、膜３０、３２と層３４を異なるイオン輸送性を有する単一連続膜（すなわちイオン輸送に対する抵抗の低い部分３０と３２と、イオン輸送に対する抵抗の大きい部分３４とを有する単一膜）から構成することができる。
【００４３】
第２図はデバイス１０の平面図を説明し、パッド１６、１８と絶縁体２０の並行配列を示す。この配置において、制御膜３０、３２は長方形である。しかし、本発明は特定の電極形状または配置に限定されない。例えば、本発明の制御膜は周辺に電極を例えば環状に配置した（すなわちドナー電極を中心に配置し、対電極が間隔を置いて離れた関係でドナー電極を囲繞する）イオン導入投与デバイスに用い、これに応じて複合膜を造形することができる。
【００４４】
本発明の制御膜３０と３２の大きさは電極パッド１６と１８の大きさに応じて変えることができる。一般に、電極パッドは１ｃｍ2 未満から２００ｃｍ2 より大まで、好ましくは約５〜５０ｃｍ2 の範囲内の複合面積を有する。同様に、複合膜も典型的にこの範囲内である。
【００４５】
一般に、本発明の制御膜は約１〜５ｍｉｌ、好ましくは約３〜５ｍｉｌの範囲内の厚さを有する。
【００４６】
第３図は本発明の制御膜３０との使用に適した、数字３６によって表示する電力供給式イオン導入投与デバイスの他の実施態様を示す。デバイス３６は第３図に示すようなフレキシブルバックまたはデバイス１０におけるようなポリマーマトリックスの形状でありうる薬剤溜め３８を有する。第１導電要素４０は溜め３８とバッテリー４２の間に配置する。第２導電要素４４はバッテリー４２と導電性パッキング要素４６との間に挿入する。デバイス３６は電気絶縁性要素４８と周辺イオン伝導性接着剤層５０とを有する。デバイス３６は除去可能な剥離ライナー５２によって包装されている。制御膜３０以外のデバイス３６の層に使用するために適した材料は米国特許第４，７１３，０５０号（ここに参考文献として関係する）に開示されている。
【００４７】
第４図は本発明の制御膜３０と共に用いるために適したイオン導入電極５４（すなわちドナー電極）を説明する。電極５４は導電要素５６、薬剤溜め５８及び本発明による制御膜３０を有する。電極５４はイオン伝導性接着剤層６０によって体表に接着する。電極５４はフアスナー６２を有し、フアスナー６２によって外部電源に連結することができる。制御膜３０以外の電極５４への使用に適した材料は米国特許第４，２７４，４２０号（ここに参考文献として関係する）に開示されている。
【００４８】
本発明の制御膜は電力供給式イオン導入投与デバイスの性能特性（例えば、イオン導入投与デバイスからの薬物投与速度、デバイスに含まれる薬剤量、デバイスを通して流れる電流の大きさ、時間の関数としての薬剤放出プロフイル、電源の放電能力等）のインビトロ試験にも利用することができる。これはイオン導入投与デバイスの実際の性能特性の予測に特に有用である。この用途のために、膜は皮膚の特性と同様な、受動輸送特性と電気補助輸送特性の両方を有することが望ましい。本発明の制御膜はこれらの必要条件を満たす。
【００４９】
本発明による制御膜を用いたイオン導入投与デバイスの薬剤放出特性の評価は、制御膜表面へのデバイスの設置を含む。レセプター溶液の溜めは膜の反対側に接触する。イオン導入投与デバイスを膜上に設置した場合に、レセプター溶液中への薬剤の受動輸送（すなわち、電力をオフに切換えた時の膜を通しての受動拡散による輸送）は抑制される。電力をオンに切換えた場合は、投与デバイスは制御膜を通して薬剤をレセプター溶液中に輸送し、薬剤はレセプター溶液中で回収され測定される。
【００５０】
このように一般的に本発明を述べてきたが、次の例は特定の好ましい実施態様をさらに説明する。
【００５１】
例    １．
本発明による複合膜を次の物質を用いて製造した。２種類の疎水性ポリマーすなわち酢酸ビニル含量２８重量％を有するエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ２８）と酢酸ビニル含量４０重量％を有するエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ４０）を用いた。３種類の親水性ポリマーすなわち（１）約１００％の平衡水分含量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アミン部位における水素イオン吸着のために弱陽性電荷を帯びる湿潤性樹脂；（２）バイオーレックス（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ（登録商標））７０、カリフォルニア州リッチモンドのバイオーラド  ラボラトリーズによって製造されたマクロ網状アクリルポリマーに基づくカルボン酸陽イオン交換樹脂；及び（３）  キレックス（Ｃｈｅｌｅｘ（登録商標））１００、バイオーラド  ラボラトリーズによって製造された、ペアードイミドジアセテート陽イオン交換基を有するスチレンジビニルベンゼン格子を用いた。２種類の粒度のキレックス（登録商標）１００すなわち粒度が４００メッシュより小さい粒子と１００〜２００メッシュの範囲内の粒度を有する粒子を用いた。ＰＶＰを含む全てのフイルムは疎水性マトリックス物質としてＥＶＡ２８を用いて製造した。バイオーラックス（登録商標）７０とキレックス（登録商標）１００を含む膜は疎水性マトリックス物質としてＥＶＡ４０を用いて製造した。膜は溶液流延または溶融加工によって製造した。ＰＶＰを含む全ての膜は標準溶融加工法によって製造し、バイオーレックス（登録商標）７０を含む全ての膜は塩化メチレンから溶液流延し、周囲条件で乾燥した。キレックス（登録商標）１００を含む膜には両方の製造法を用いた。
【００５２】
これらの膜の輸送特性は各膜を横切るメトクロプラミド（ＭＣＰ）の受動流量と電気補助流量とを測定することによって評価した。これは２コンパートメントセルを用いて実施した。膜はセルのドナーコンパートメントとレセプターコンパートメントとの間にそれぞれ固定した。ドナーコンパートメントはＡｇ／ＡｇＣｌから成る電極を含み、レセプターコンパートメントもＡｇ／ＡｇＣｌから成る電極を含んだ。ＭＣＰ  ０．１ｇ／ｍｌの濃度を有するＭＣＰ溶液をドナーコンパートメント中に入れ、レセプターコンパートメントはダルベッコのリン酸緩衝生理的食塩水（ｐＨ  ７）を満たした。ダルベッコのリン酸塩緩衝生理的食塩水（ＤＰＢＳ）は０．１３７Ｍの公称ＮａＣｌ濃度を有し、ニューヨーク州グランドアイランドのギブコ  ラボラトリーズからカタログＮｏ．３１０−４０４０として販売されている。全ての実験の実験温度は３２℃であった。受動条件下で作用するセルは与えられる電流が零であり、能動条件すなわち電気補助条件下で作用するセルには、陽イオンがドナーコンパートメントからレセプターコンパートメントに移動し、陰イオンがレセプターコンパートメントからドナーコンパートメントへ移動するように１００μＡ／ｃｍ2 の電流が与えられた。このようにして、ドナー溶液に隣接する電極はアノードであり、レセプター溶液に隣接する電極はカソードであった。レセプター溶液から、定常状態流量に達した後に、定期的にサンプリングして、ＭＣＰ含量を評価した。サンプリング時に、レセプター溶液の全てを取り出し、代りに新鮮なＤＰＢＳを入れた。３１０ｎｍでのＵＶ吸光度を用いてサンプルのＭＣＰ含量を分析した。ＥＶＡ４０中バイオ−レックス（登録商標）７０の３種類の体積添加のＭＣＰの電気補助流量プロフイルと受動流量プロフイルを第５図に示す。バイオレックス（登録商標）７０樹脂の添加量が約２３容量％を越えて増加するにつれて、ＪT ／ＪP 比は約３．５未満に低下した。３３．８容量％のバイオーレックス（登録商標）７０樹脂添加量は、充分に本発明の範囲外であるわずか２のＪT ／ＪP 比を生じた。従って、バイオーレックス（登録商標）７０とＥＶＡ４０複合膜を用いる場合には、バイオーレックス（登録商標）７０樹脂は約２３容量％未満に維持すべきである。
【００５３】
同様に、ＥＶＡ２８とＰＶＰ複合膜を用いる場合には、ＰＶＰ樹脂は約１２〜１５容量％未満に維持すべきである。
【００５４】
第１表は試験した膜の定常状態ＪT ／ＪP 比を示す。
【００５５】
【表２】
0003638805.tif 000003
【００５６】
キレックス（登録商標）１００（粒度１００〜２００メッシュ）とキレックス（登録商標）１００（粒度４００メッシュより小さい）を含む膜は約３００μｇ／ｃｍ2 時の電気補助定常状態流量を示す。しかし、粒度の大きい（１００〜２００メッシュ）樹脂を用いて製造した膜はＭＣＰの明らかに大きい受動流量を示す。
【００５７】
比較例Ａ
パルシ（Ｐａｒｓｉ）の米国特許第４，７３１，０４９号とシバリス（Ｓｉｂａｌｉｓ）の米国特許第４，４６０，６８９号に開示されている種類の商業的微孔質限外濾過型膜をイオン導入薬物投与デバイスの制御膜としての使用に対する適否を知るために試験した。試験した膜はノースカロライナ州シャーロットのヘキスト  セラニーズ（Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅ）によって製造される〔セルガード（Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標））〕ポリプロピレンとポリエチレンに基づく微孔質膜；カリフォルニア州プレザントンのヌクレポアー社（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．）によって製造されるヌクレポアー  ポリカーボネートとポリエステルの微孔質膜；膜を１晩水中に浸せきすることによって浸出する種々な量のトリアセチンを混合したセルロースアセテート膜；及び種々な厚さにカットしたニューヨーク州コーニングのコーニング  ガラス  ワークス（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｇｌａｓｓ  Ｗｏｒｋｓ）によって製造されるビコー（Ｖｙｃｏｒ（登録商標））微孔質ガラスモデルＮｏ．７９３０であった。孔度は孔質ビコーの４０Åからセルガード（登録商標）の０．２μｍまでの範囲内であり、セルロースアセテート膜の孔度は不明瞭であった。膜の輸送特性を例１と同様に評価し、第ＩＩ表に示す。
【００５８】
【表３】
0003638805.tif 000004
【００５９】
【表４】
0003638805.tif 000005
【００６０】
セルガード２４００と２５００膜のＪP とＪT ／ＪP は測定された電圧低下が大きいために測定しなかった。
【００６１】
評価した、商業的に入手可能な微孔質膜のいずれもＪP 、ＪT ／ＪP 、膜を横切る電圧低下の３性質の全てに満足できる結果を生じなかった。セルガード（登録商標）膜とセルロースアセテート膜のあるもののように、膜を横切る電圧低下が高すぎるか、またはＭＣＰの受動輸送（ＪP ）が動電学的輸送（ＪEK）に比べて非常に大きすぎて（すなわち、膜は約１のＪT ／ＪP 比を有する）、電流供給した測定流量と電流供給しない測定流量とを区別不能にするかのいずれかであった。
【００６２】
同様に、孔質セルロースアセテート膜のいずれも１．０より大きいＪT ／ＪP比を示さなかった。メタクロプラミドの投与を制御するこれらの膜の性能が良くないことの理由は水溶性の浸出可能なトリアセチンの分子量（＝２１８）が薬物メタクロプラミドの分子量（＝３５３）より小さいからである。
【００６３】
比較例Ｂ
パルシの米国特許第４，７３１，０４９号とサンダーソン（Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ）の米国特許第４，７２２，７２６号に開示されている種類の商業的イオン交換膜をイオン導入薬物投与デバイスの制御膜としての使用への適否を知るために、試験した。試験した膜は陰イオン交換膜と陽イオン交換膜の両方であった。試験した陰イオン交換膜はニューヨーク州ハウプポウジのＲＡＩ  リサーチ社（ＲＡＩ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐ．）によって製造され、商品名ライポアー（Ｒａｉｐｏｒｅ）１０３０、ライポアー４０３０、ライポアー５０３０で販売されている陰イオン交換膜である。試験した陽イオン交換膜はデラウエア州ウイルミントンのイー・アイ・デュポン  デ  ネマース（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅＮｅｍｏｕｒｓ  ＆  Ｃｏ．）によって製造されたナフイオン（Ｎａｆｉｏｎ（登録商標））と、ライ  リサーチ社によって製造されたライポアー１０１０、ライポアー４０１０、ライポアー５０１０であった。
【００６４】
膜を一定のサイズにカットして、飽和塩化ナトリウム溶液に浸せきした。この前処理は膜の固定電荷の補イオン（ｃｏ−ｉｏｎ）がナトリウムまたはクロリドであることを保証した。これらの物質の輸送特性を例１におけるように測定し、第ＩＩＩ表に報告する。
【００６５】
【表５】
0003638805.tif 000006
【００６６】
陰イオン交換膜は全て受動輸送または電気補助輸送のＭＣＰ流量の明白な差を示さなかった（すなわち膜はＪT ／ＪP 比約１．０を示した）。ナフイオン（登録商標）膜とライポアー５０１０膜は非常に小さい定常状態ＭＣＰ流量を示した。ライポアー１０１０を通るＭＣＰ流量は、受動要素が動電学的要素を大きく超え（すなわち膜はＪT ／ＪP 比約１を示した）、そのため電気補助流量と受動流量の両方が匹敵することを示唆した。
【００６７】
例    ＩＩ
電気補助輸送中の定常状態総流量（ＪT ）、ＪP ／ＪT 比及び膜を横切っての電圧低下の間の関係をキレックス（登録商標）１００（粒度４００メッシュより小）１８容量％とＥＶＡ４０  ８２容量％から成る複合膜で評価した。第ＩＶ表は膜を横切っての測定電圧低下の範囲とＭＣＰの平均測定ＪT 値の範囲を示す。
【００６８】
【表６】
0003638805.tif 000007
【００６９】
受動流量の大きさは膜内の樹脂の体積分率に依存した。しかし、電気補助流量はこの量に依存しなかった。そのため、ＪT ／ＪP は樹脂の体積分率とその他の測定可能な量から予測することができる。このことは次の例で説明する。
【００７０】
例    ＩＩＩ
２０個の複合制御膜を研究した。各膜は疎水性ＥＶＡ４０マトリックスと、次の親水性樹脂：キレックス（登録商標）１００（粒度４００メッシュより小）、キレックス（登録商標）１００（粒度１００〜２００メッシュ）、バイオーレックス（登録商標）７０及びＰＶＰの１種類との混合物から構成されたものである。各混合膜は第６図のデータ点によって表される。２０個の膜の各組成は各データ点の横座標を読取り、親水性樹脂の体積分率を算出し、親水性樹脂の体積分率を１から控除してＥＶＡ−４０マトリックスの体積分率を算出する。総流量（ＪT ）と受動拡散による流量（ＪP ）を測定し、各膜のＪT ／ＪP 比を算出し、親水性樹脂の体積分率の反比に対してプロットした。結果を第６図に示す。第６図に示した曲線の勾配を線状回帰最良適合分析（ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｅｓｔ  ｆｉｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）によって算出して、第Ｖ表に示す。第６図にプロットしたＪT ／ＪP 比の算出では全ての実験パラメータ（温度、ドナー濃度、電流密度、膜の厚さ）は同じであるので、勾配を直接比較することが可能である。このようにして、４００メッシュより小さい粒度を有するキレックス（登録商標）１００がＭＣＰの受動拡散を抑制するために最も有効であった。
【００７１】
【表７】
0003638805.tif 000008
【００７２】
例    ＩＶ
セルロースアセテート３９８−１０〔ニューヨーク州ロチエスターのイーストマン  コダック社（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）から販売〕２０．０ｇと分子量８０００のポリエチレングリコール３．５３ｇを塩化メチレン９３％とメタノール７％から成る溶剤１５０ｍｌに溶解することによって、本発明による制御膜を形成した。この混合物をガラスプレート上に注ぎ、ガードナーナイフ（Ｇａｒｄｎｅｒｋｎｉｆｅ）によって約７０ｍｉｌの厚さに拡げた。この膜を室温において１晩風乾させた。形成された膜は約７ｍｉｌの厚さを有した。次に、膜を水中に、実質的に全てのポリエチレングリコールが浸出するまで、１晩浸せきした。この浸出によって、１５％よりやや小さい気孔率（ｐｏｒｅｖｏｌｕｍｅ）を有するセルロースアセテート膜が得られた。
【００７３】
膜の性質ＪP 、ＪT 及び膜を横切っての電圧低下を例Ｉに用いた方法によって測定した。この膜は次の性質を有することが判明した。
ＪP ＝０．９５μｇ／時−ｃｍ2 ；
ＪT ／ＪP ＝１４．２；
膜を横切っての電圧低下＝０．５±０．２Ｖｏｌｔ．
【００７４】
本発明を一般的に述べ、本発明のある一定の好ましい実施態様を詳細に説明してきたが、本発明の種々な変更が、請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲から逸脱することなく、等業者によってなされうることは容易に理解されるであろう。
【００７５】
本発明の実施の態様は次の通りである。
【００７６】
１．被投与薬剤を含み、溜めから体表を通して薬剤を駆動するために電源に連結可能である溜めを有し、薬剤を無傷の体表を通して投与するために適したイオン導入薬剤投与デバイスからの薬剤投与を制御する膜であって、薬剤溜めと体表との間に挿入され、それを通しての薬剤の電気補助流量（ＪEK）を可能にし、それを通しての薬剤を受動流動（ＪP ）を実質的に阻止し、
少なくとも約４の（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 比、約１ｖｏｌｔ未満の膜を横切っての電圧低下及び約１００μｇ／時−ｃｍ2 未満のＪP を有する膜。
【００７７】
２．セルロースアセテート約６０〜９５重量部と、薬剤分子量と少なくとも同じ程度の分子量を有する水溶性物質５〜４０重量部を溶剤に溶解し、膜を流延し、溶剤を蒸発させ、水溶性物質の実質的に全てを浸出させることによって形成される上記１記載の膜。
【００７８】
３．水溶性物質がポリエチレングリコールである上記２記載の膜。
【００７９】
４．溶剤が塩化メチレンとメタノールから成る上記２記載の膜。
【００８０】
５．親水性樹脂と疎水性ポリマーとの混合物から成る上記２記載の膜。
【００８１】
６．混合物が約１０〜３０容量％の親水性樹脂を含む上記５記載の膜。
【００８２】
７．親水性樹脂は少なくとも約１０％の平衡水分含量を有する親水性ポリマーから成る群から選択される上記５記載の膜。
【００８３】
８．前記親水性樹脂がポリビニルピロリドンである上記７記載の膜。
【００８４】
９．前記親水性樹脂がイオン交換樹脂である上記５記載の膜。
【００８５】
１０．前記イオン交換樹脂がスルホン酸、カルボン酸、イミド二酢酸及び第四アミンから成る群から選択した官能基を有する上記９記載の膜。
【００８６】
１１．疎水性ポリマーは少なくとも約１０％の平衡水分含量を有するポリマーから成る群から選択される上記５記載の膜。
【００８７】
１２．前記疎水性ポリマーが約１〜４０重量％の範囲内の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである上記５記載の膜。
【００８８】
１３．薬剤が薬物である上記１記載の膜。
【００８９】
１４．被投与薬剤を含み、溜めから体表を通して薬剤を駆動させるために電源に連結可能である溜めを有し、無傷の体表を通して薬剤を投与するために適したイオン導入薬剤投与デバイスの性能特性を試験するための膜であって、
それを通しての薬剤の電気補助流量（ＪEK）を可能にし、それを通しての薬剤の受動流量（ＪP ）を実質的に阻止し、少なくとも約４の（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 、約１０ｖｏｌｔ未満の膜を横切っての電圧低下及び約１００μｇ／時−ｃｍ2 未満のＪP を有する膜。
【００９０】
１５．セルロースアセテート約６０〜９５重量部と薬剤分子量と少なくとも同じ程度の分子量を有する水溶性物質５〜４０重量部とを溶剤に溶解し、膜を流延し、溶剤を蒸発させ、水溶性物質の実質的に全てを浸出させることによって形成される上記１４記載の膜。
【００９１】
１６．水溶性物質がポリエチレングリコールである上記１５記載の膜。
【００９２】
１７．溶剤が塩化メチレンとメタノールから成る上記１５記載の膜。
【００９３】
１８．親水性樹脂と疎水性ポリマーとの混合物から成る上記１４記載の膜。
【００９４】
１９．混合物が約１０〜３０容量％の親水性樹脂を含む上記１８記載の膜。
【００９５】
２０．親水性樹脂を少なくとも約１０％の平衡水分含量を有する親水性ポリマーから成る群から選択する上記１８記載の膜。
【００９６】
２１．前記親水性樹脂がポリビニルピロリドンである上記２０記載の膜。
【００９７】
２２．前記親水性樹脂がイオン交換樹脂である上記１８記載の膜。
【００９８】
２３．前記イオン交換樹脂がスルホン酸、カルボン酸、イミド二酢酸及び第四アミンから成る群から選択した官能基を有する上記２２記載の膜。
【００９９】
２４．疎水性ポリマーを約１０％未満の平衡水分含量を有するポリマーから成る群から選択する上記１８記載の膜。
【０１００】
２５．疎水性ポリマーが約１〜４０重量％の範囲内の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである上記１８記載の膜。
【０１０１】
２６．薬剤が薬物である上記１４記載の膜。
【０１０２】
２７．次の要素：
被投与薬剤含有溜め含むドナー電極、対電極及びドナー電極と対電極に電気的に結合した電源、ドナー電極と対電極は体表上に間隔をおいて離れた関係で配置するのに適する；
薬剤溜めを体表と薬剤伝達関係に維持し、対電極を体表と電解質伝達関係に維持するための手段；及び
薬剤溜めと体表との間に挿入される膜であって、それを通して薬剤の電気補助流量（ＪEK）を可能にし、それを通しての薬剤の受動流量（ＪP ）を実質的に阻止し、少なくとも約４の（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 、約１ｖｏｌｔ未満の膜を横切っての電圧低下及び約１００μｇ／時−ｃｍ2 未満のＪP を有する膜
を含む体表上に配置するためのイオン導入薬剤投与デバイス。
【０１０３】
２８．セルロースアセテート約６０〜９５重量部と少なくとも薬剤分子量と同じ程度の分子量を有する水溶性物質５〜４０重量部を溶剤に溶解し、膜を流延し、溶剤を蒸発させ、水溶性物質の実質的に全てを浸出させることによって形成される上記２７記載の膜。
【０１０４】
２９．水溶性物質がポリエチレングリコールである上記２８記載の膜。
【０１０５】
３０．溶剤が塩化メチレンとメタノールから成る上記２８記載の膜。
【０１０６】
３１．膜が親水性樹脂と疎水性ポリマーの混合物から成る上記２７記載のデバイス。
【０１０７】
３２．混合物が親水性樹脂約１０〜３０容量％を含む上記３１記載のデバイス。
【０１０８】
３３．親水性樹脂がポリビニルピロリドンである上記３１記載のデバイス。
【０１０９】
３４．前記親水性樹脂がイオン交換樹脂を含む上記３１記載のデバイス。
【０１１０】
３５．前記疎水性ポリマーが約１〜４０重量％の範囲内の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである上記３１記載のデバイス。
【０１１１】
３６．体表を皮膚と粘膜から成る群から選択する上記２７記載のデバイス。
【０１１２】
３７．薬剤が薬物である上記２７記載のデバイス。
【０１１３】
３８．薬剤をペプチド、ポリペプチド及び蛋白質から成る群から選択する上記２７記載のデバイス。
【０１１４】
３９．体表上に配置して、体表を通して薬剤を投与するためのイオン導入薬剤投与電極であって、次の要素：
被投与薬剤含有溜め；
溜めを電源に電気的に結合させるための導電手段；
溜めを前記体表に対して薬剤伝達関係に維持するための手段；及び
薬剤溜めと体表の間に挿入される膜であって、それを通して薬剤の電気補助流量（ＪEK）を可能にし、それを通しての薬剤の受動流量（ＪP ）を実質的に阻止し、少なくとも約４の（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 、約１ｖｏｌｔ未満の膜を横切っての電圧低下及び約１００μｇ／時−ｃｍ2 未満のＪP を有する膜
を含む電極。
【０１１５】
４０．セルロースアセテート約６０〜９５重量部と、少なくとも薬剤分子量と同じ程度の分子量を有する水溶性物質５〜４０重量部を溶剤に溶解し、膜を流延し、溶剤を蒸発させ、水溶性物質の実質的に全てを浸出させることによって形成される上記３９記載の膜。
【０１１６】
４１．水溶性物質がポリエチレングリコールである上記４０記載の膜。
【０１１７】
４２．溶剤が塩化メチレンとメタノールから成る上記４０記載の膜。
【０１１８】
４３．膜が親水性樹脂と疎水性ポリマーとの混合物から成る上記３９記載の膜。
【０１１９】
４４．混合物が約１０〜３０容量％の親水性樹脂を含む上記４３記載の電極。
【０１２０】
４５．前記親水性樹脂がポリビニルピロリドンである上記４３記載の電極。
【０１２１】
４６．前記親水性樹脂がイオン交換樹脂である上記４３記載の電極。
【０１２２】
４７．前記疎水性ポリマーが約１〜４０重量％範囲内の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである上記４３記載の電極。
【０１２３】
４８．体表を皮膚と粘膜から成る群から選択する上記３９記載の電極。
【０１２４】
４９．薬剤が薬物である上記３９記載の電極。
【０１２５】
５０．薬剤をペプチド、ポリペプチド及び蛋白質から成る群から選択する上記３９記載の電極。
【０１２６】
５１．鎮痛薬のイオン導入投与のために体表に配置するために適した、イオン導入薬物投与電極アセンブリであって、次の要素：
電極；前記電極を電源に連結する手段；
電源に電気的に連結した薬物溜め；および
体表を通して投与される鎮痛薬を含む薬物溜めから成り、薬物はフェンタニール、スフェンタニール、フェンタニール同族体、スフェンタニール同族体およびこれらの薬剤学的に受容される塩から成る群から選択されることから成る電極アセンブリ。
【０１２７】
５２．鎮痛剤が水溶性フェンタニール塩を含む上記５１記載の電極アセンブリ。
【０１２８】
５３．鎮痛剤が水溶性スフェンタニール塩を含む上記５１記載の電極アセンブリ。
【０１２９】
５４．電極アセンブリからの鎮痛薬投与を制御する膜を含み、この膜が前記溜めと前記体表との間に挿入され、それを通しての鎮痛薬の電気補助流量（ＪEK）を可能にし、それを通しての鎮痛薬の受動流量（ＪP ）を実質的に阻止し、少なくとも約４の（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 比、約１ｖｏｌｔ未満の膜を横切っての電圧低下および約１００μｇ／時−ｃｍ2 未満のＪP を示す上記５１記載の電極アセンブリ。
【０１３０】
５５．前記膜が親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの混合物から構成される上記５４記載の電極アセンブリ。
【０１３１】
５６．前記親水性樹脂が架橋ポリビニルピロリドンである上記５４記載の電極アセンブリ。
【０１３２】
５７．前記疎水性ポリマーマトリックスが約１〜４０重量％の酢酸ビニル含量を有するエチレン酢酸ビニルコポリマーである上記５５記載の電極アセンブリ。
【０１３３】
５８．膜が約０．１ｖｏｌｔ未満の電圧低下、約５０μｇ／時−ｃｍ2 未満のＪP および少なくとも約６の（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 比を有する上記５４記載の電極アセンブリ。
【０１３４】
５９．電力源が約５０〜６２５μＡ／ｃｍ2 の電流密度を与える上記５１記載の電極アセンブリ。
【０１３５】
６０．電力源が約１００μＡ／ｃｍ2 の電流密度を与える上記５１記載の電極アセンブリ。
【０１３６】
６１．薬物がフェンタニールまたはその薬剤学的に受容される同族体もしくは塩を含む請求項５１記載の電極アセンブリ。
【０１３７】
６２．薬物がスフェンタニールまたはその薬剤学的に受容される同族体もしくは塩を含む請求項５１記載の電極アセンブリ。
【０１３８】
６３．次の要素：
体表と薬物伝達関係に配置されるのに適したドナー電極アセンブリ；
体表と薬物伝達関係に配置されるのに適した対電極アセンブリ；および
ドナー電極アセンブリと対電極アセンブリとに電気的に連結するのに適した電力源を含み、ドナー電極アセンブリがフェンタニール、スフェンタニール、フェンタニール同族体、スフェンタニール同族体およびこれらの薬剤学的に受容される塩から成る群から選択される鎮痛薬のイオン化供給源またはイオン化可能な供給源を含む電力供給式イオン導入投与デバイス。
【０１３９】
６４．薬物がフェンタニールまたはその薬剤学的に受容される同族体もしくは塩を含む上記６３記載のデバイス。
【０１４０】
６５．薬物がスフェンタニールまたはその薬剤学的に受容される同族体もしくは塩を含む上記６３記載のデバイス。
【０１４１】
６６．電極アセンブリからの鎮痛薬投与を制御する膜を含み、この膜が前記溜めと前記体表との間に挿入され、それを通しての鎮痛薬の電気補助流量（ＪEK）を可能にし、それを通しての鎮痛薬の受動流量（ＪP ）を実質的に阻止し、少なくとも約４の（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 比、約１ｖｏｌｔ未満の膜を横切って電圧低下および約１００μｇ／時−ｃｍ2 未満のＪP を示す請求項７６記載のデバイス。
【０１４２】
６７．膜が約０．１ｖｏｌｔ未満の電圧低下、約５０μｇ／時−ｃｍ2 未満のＪP および少なくとも約６の（ＪEK＋ＪP ）／ＪP 比を示す上記６６記載のデバイス。
【０１４３】
６８．前記膜が親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの混合物から構成される上記６６記載のデバイス。
【０１４４】
６９．電力源が約５０〜６２５μＡ／ｃｍ2 の電流密度を与える上記６６記載のデバイス。
【０１４５】
７０．電力源が約１００μＡ／ｃｍ2 の電流密度を与える上記６３記載のデバイス。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による制御膜を有する、有効剤をイオン導入投与するためのデバイスの実施態様の断面図である。
【図２】図１に示した実施態様の平面図であり、構成部分は仮想線図（ｐｈａｎｔｏｍ）で示す。
【図３】本発明によるイオン導入投与デバイスの他の実施態様の断面図である。
【図４】本発明による制御膜を有するイオン導入薬剤投与デバイスの単独電極の透視図である。
【図５】本発明の種々な膜を通してのメトクロプラミドの電気補助流量と受動流量とを比較したグラフである。
【図６】本発明の種々な膜を通しての薬物メトクロプラミドの電気補助流量／受動流量の比に対する親水性樹脂負荷の効果を説明するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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