(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003718246.tif 000020
〔式中、
Ｒ(１)は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、(ＣＨ2)r−ＣpＦ2p+1（ここでｒは０、１、２、３、４または５であり、ｐは１、２、３、４、５または６である）、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルであり；
Ｒ(２)はＮＲ(３)Ｒ(４)であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は一緒になって(ＣＨ2)2-7鎖であって、４〜７の鎖長の場合にはＣＨ2基の１個は酸素により置換されることができ、その際にはＮＲ(３)Ｒ(４)のＮ原子と酸素との間に少なくとも１個のＣＨ2基が存在しなければならない；
Ｅは硫黄であり；
Ｙは式−〔ＣＲ(６)2〕n-（ここでＲ(６)は水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり；ｎは１、２、３または４である）を有する炭化水素鎖であり；
Ｘは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；そして
ＺはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである〕で表される置換ベンゼンスルホニル尿素もしくは−チオ尿素またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ(１)が水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣpＦ2p+1（ここでｐは１、２または３である）、（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキル、ＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニルであり；
Ｒ(２)がＮＲ(３)Ｒ(４)であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)が一緒になって(ＣＨ2)2-7鎖であって、４〜７の鎖長の場合にはＣ
Ｈ2基の１個は酸素により置換されることができ、その際にはＮＲ(３)Ｒ(４)のＮ原子と酸素との間に少なくとも１個のＣＨ2基が存在しなければならない；
Ｅが硫黄であり；
Ｙが式−〔ＣＲ(６)2〕n-（ここでＲ(６)は水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり；ｎは１、２、３または４である）を有する炭化水素鎖であり；
Ｘが水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；そして
ＺがＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ(１)が水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニルであり；
Ｒ(２)がＮＲ(３)Ｒ(４)であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)が一緒になって(ＣＨ2)4-6鎖であって、ここで１個のＣＨ2基は酸素により置換されることができ、その際にはＮＲ(３)Ｒ(４)のＮ原子と酸素との間に少なくとも１個のＣＨ2基が存在しなければならない；
Ｅが硫黄であり；
Ｙが式−〔ＣＲ(６)2〕n-（ここでＲ(６)は水素またはメチルであり；ｎは２または３である）を有する炭化水素鎖であり；
Ｘが水素、Ｃｌ、Ｆまたは（Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり；そして
ＺがＦ、Ｃｌまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシである、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造において、
式IIのベンゼンスルホンアミドまたは式IIIのそれらの塩
【化２】
0003718246.tif 000021
（式中、Ｒ(２)、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義したとおりであり、Ｍはアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンである）
およびＲ(１)置換チオイソシアネートIV
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ        IV
（式中、Ｒ(１)は請求項１で定義したとおりである）
を反応させることによりベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
【化３】
0003718246.tif 000022
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１で定義したとおりである）
を製造する
ことからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩を含有する心臓不整脈の治療用医薬。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩を含有する心臓保護医薬。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容される塩を含有する心臓の虚血状態、梗塞または狭心症の治療または予防のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化９】
0003718246.tif 000002
〔式中、
Ｒ(１)は水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、(ＣＨ2)r−ＣpＦ2p+1（ここでｒは０、１、２、３、４または５であり、ｐは１、２、３、４、５または６である）、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルであり；
Ｒ(２)はＮＲ(３)Ｒ(４)であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は一緒になって(ＣＨ2)2-7鎖であって、４〜７の鎖長の場合にはＣＨ2基の１個は酸素、硫黄またはＮＲ(５)により置換されることができ、その際にはＮＲ(３)Ｒ(４)のＮ原子と酸素、硫黄またはＮＲ(５)との間に少なくとも１個のＣＨ2基が存在しなければならない；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、(ＣＨ2)r−ＣpＦ2p+1（ここでｒは０、１、２、３、４または５であり、ｐは１、２、３、４、５または６である）、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルであり；
Ｅは酸素または硫黄であり；
Ｙは式−〔ＣＲ(６)2〕n-（ここでＲ(６)は水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり；ｎは１、２、３または４である）を有する炭化水素鎖であり；
Ｘは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；そして
ＺはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである〕で表される置換ベンゼンスルホニル尿素または−チオ尿素に関する。
【０００２】
特記しない限り、「アルキル」の用語は直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は付加的にアルキル置換基を担持することができる。
【０００３】
ハロゲン置換基としては元素のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を用いることができる。アルキル側鎖Ｙの炭素原子は非対称的に置換されうる。この場合の本発明は一方または他方のエナンチオマーおよびラセミ混合物または相異なる割合での対掌体混合物の各化合物を包含する。２〜４個のキラルティー中心を有する化合物はさらにアルキル側鎖Ｙにおいて出現しうる。この場合、本発明は個々の対掌体それ自体および種々の割合におけるエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の双方並びにまた会合したメソ化合物またはメソ化合物の混合物、そのエナンチオマーまたはジアステレオマーを包含する。
【０００４】
類似のスルホニル尿素はドイツ特許公開公報第２,４１３,５１４号およびドイツ特許第１,５１８,８７４号に開示されている。ドイツ特許公開公報第２,４１３,５１４号には中央のフェニル基にｐ−置換を有する血糖調節物質がもっぱら記載されている。アミノ置換への言及は見出されない。
【０００５】
両特許刊行物中にはスルホニル尿素の低血糖作用が記載されている。この型の低血糖スルホニル尿素の原型はグリベンクラミドであり、それは真性糖尿病の治療剤として治療に使用されておりかつ科学的にはいわゆるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの探索用に極めて尊重されているツールとして利用されている。その降圧作用の外に、グリベンクラミドは今日まで治療上ではまだ使用可能ではないが、しかし精密にはこれらのＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの遮断に全て帰するところの他の作用をも有する。それらの例としては特に心臓における抗心房細動作用がある。しかし、心室細動またはその予備段階の治療において同時に起こる血糖減少は、さらに患者の状態を悪化させる可能性があるので望ましくないかまたは危険ですらある。
【０００６】
すなわち、本発明の目的はグリベンクラミドと同程度に良好な心臓性作用を有するが、血糖に影響しないかまたは心臓作用性投与量または濃度でグリベンクラミドよりも血糖に影響する程度が若干少ない化合物を合成することであった。
【０００７】
この種のタイプの作用を検出するのに適当な実験動物は例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、サルまたはブタである。
化合物Ｉはヒトおよび獣の医薬において薬学的に活性な化合物として使用される。それらはまたさらに別の薬学的に活性な化合物を製造するための中間体としても使用できる。
【０００８】
好ましい化合物Ｉは式中Ｒ(１)が水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣpＦ2p+1（ここでｐは１、２または３である）、（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキル、ＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニルであり；
Ｒ(２)がＮＲ(３)Ｒ(４)であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は一緒になって(ＣＨ2)2-7鎖であって、４〜７の鎖長の場合にはＣＨ2基の１個は酸素、硫黄またはＮＲ(５)により置換されることができ、その際にはＮＲ(３)Ｒ(４)のＮ原子と酸素、硫黄またはＮＲ(５)との間に少なくとも１個のＣＨ2基が存在しなければならない；または
Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、(ＣＨ2)r−ＣpＦ2p+1（ここでｒは０、１、２、３、４または５であり、ｐは１、２、３、４、５または６である）、（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルであり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−〔ＣＲ(６)2〕n-（ここでＲ(６)は水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり；ｎは１、２、３または４である）を有する炭化水素鎖であり；
Ｘが水素、Ｆ、Ｃｌまたは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；そして
ＺがＣｌ、Ｆ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである化合物である。
【０００９】
特に好ましい化合物Ｉは、式中Ｒ(１)が水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ4）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニルであり；
Ｒ(２)がＮＲ(３)Ｒ(４)であり；
Ｒ(３)およびＲ(４)は一緒になって(ＣＨ2)4-6鎖であって、ここで１個のＣＨ2基は酸素、硫黄またはＮＲ(５)により置換されることができ、その際にはＮＲ(３)Ｒ(４)のＮ原子と酸素、硫黄またはＮＲ(５)との間に少なくとも１個のＣＨ2基が存在しなければならない；または
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ(５)は水素、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5であり；
Ｅが酸素または硫黄であり；
Ｙが式−〔ＣＲ(６)2〕n-（ここでＲ(６)は水素またはメチルであり；ｎは２または３である）を有する炭化水素鎖であり；
Ｘが水素、Ｃｌ、Ｆまたは（Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり；そして
ＺがＦ、Ｃｌまたは（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシである化合物である。
【００１０】
本発明の化合物Ｉは極めて種々の原因による心臓不整脈の治療および不整脈によって惹起される突然心臓死の予防のために有用な医薬である。心臓の不整脈疾患の例としては上室性不整脈例えば心房性頻脈、心房性粗動もしくは発作性上室性不整脈または心室性不整脈例えば心室性期外収縮、特に生命をおびやかす心室性頻脈もしくは特に危険な心室性細動を挙げることができる。該化合物は、不整脈が例えば狭心症においてまたは急性心筋梗塞中にまたは心筋梗塞の慢性的結果として起こるような冠状血管の狭搾の結果である場合に特に適している。すなわち、それらは梗塞後の患者において突然心臓死の予防用に特に適している。さらに、この種の型の不整脈および／または不整脈により惹起される突然心臓死が関与する症状としては例えば慢性的に上昇する血圧の結果としての心臓機能不全または心臓肥大がある。
【００１１】
さらに、化合物Ｉは心臓の減少した収縮性に積極的に作用しうる。これは例えば心臓機能不全の場合さらにまたショック作用の場合の心臓機能不全のような急性の場合における疾患に関連した心臓収縮性の減少であることができる。心臓移植の場合には心臓はまた、手術が行われた後にその機能的能力をより急速かつより確実に回復することができる。同様のことは、心臓活性の必要な一時的閉塞を心臓麻痺用溶液を用いて行う心臓手術にも云える。該化合物は除去前および除去中のドナーの臓器を保護するためおよび例えば治療中または生理学的浴液中での保存中そしてまたレシピエントの身体への移植中の除去された臓器を保護するための双方において使用可能である。
【００１２】
本発明はさらに化合物Ｉの製造方法に関する。それは下記の方法よりなる。
(ａ)  式IIの芳香族スルホンアミドまたは式IIIのそれらの塩
【化１０】
0003718246.tif 000003
を式IV
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ            IV
のＲ(１)置換イソシアネートと反応させて置換ベンゼンスルホニル尿素１ａを得ることよりなる。
【００１３】
式IIIの塩における適当な陽イオンＭはアルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンである。Ｒ(１)置換イソシアネートIVの同等物としてはＲ(１)置換カルバミン酸エステル、Ｒ(１)置換カルバモイルハライドまたはＲ(１)置換尿素を用いることができる。
【００１４】
(ｂ)  式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドまたはその塩IIIとトリアルキルシリルイソシアネートまたは珪素テトライソシアネートと反応させ次に第１珪素置換ベンゼンスルホニル尿素を加水分解することにより非置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(１)＝Ｈ〕
【化１１】
0003718246.tif 000004
を製造することができる。さらに、ハロゲン化シアンと反応させ次いで主として得られたＮ−シアノスルホンアミドを０〜１００℃において鉱酸で加水分解することによりベンゼンスルホンアミドIIまたはそれらの塩IIIを製造することが可能である。
【００１５】
(ｃ)  不活性溶媒中、塩基の存在下で芳香族ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよび式Ｖ
【化１２】
0003718246.tif 000005
のＲ(１)置換トリクロロアセトアミドをSynthesis １９８７，７３４〜７３５に従って２５〜１５０℃で反応させることによりベンゼンスルホニル尿素Ｉａ
【化１３】
0003718246.tif 000006
を製造することができる。
【００１６】
適当な塩基は例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウムエトキシドである。適当な不活性溶媒はエーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ニトリル類例えばアセトニトリル、エステル類例えば酢酸エチル、カルボキサミド類例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、スルホキシド類例えばＤＭＳＯ、スルホン類例えばスルホラン、炭化水素類例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンである。さらに、これら溶媒のお互いの混合物も適当である。
【００１７】
(ｄ)  ベンゼンスルホンアミドIIまたはその塩IIIおよびＲ(１)置換チオイソシアネートIV
Ｒ(１)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ        IV
を反応させることによりベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
【化１４】
0003718246.tif 000007
を製造する。
【００１８】
(ｅ)  式Ｉａの置換ベンゼンスルホニル尿素は、式Ｉｂのベンゼンスルホニルチオ尿素の転位反応によって製造することができる。適当に置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素Ｉｂにおける硫黄原子の酸素原子による置換は、例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは硝酸のような酸化剤によって成就されうる。またチオ尿素はホスゲンまたは五塩化リンでの処理によって脱硫されうる。得られる中間体化合物はクロロホルムアミジン類またはカルボジイミド類であって、それらは例えば加水分解または水の添加により対応する置換ベンゼンスルホニル尿素に変換される。イソチオ尿素は脱硫中チオ尿素と同様に作用し、従って同様にこれら反応のための出発物質として使用されうる。
【００１９】
(ｆ)  式  Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを式VII
【化１５】
0003718246.tif 000008
のベンゼンスルホニルイソシアネートと反応させることによりベンゼンスルホニル尿素Ｉａを製造する。
【００２０】
同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2をベンゼンスルホニルカルバミン酸エステル、ベンゼンスルホニルカルバモイルハライドまたはベンゼンスルホニル尿素Ｉａ〔ここでＲ(１)＝Ｈ〕と反応させると化合物Ｉａを得ることができる。
【００２１】
(ｇ)  式  Ｒ(１)−ＮＨ2のアミンを式VIII
【化１６】
0003718246.tif 000009
のベンゼンスルホニルイソチオシアネートと反応させることにより製造されうる。
同様に、アミンＲ(１)−ＮＨ2をベンゼンスルホニルカルバミン酸チオエステルまたはカルバモイルチオハライドと反応させると化合物Ｉｂが得られる。
【００２２】
化合物Ｉおよびそれらの生理学的に許容しうる塩は有用な治療剤であって、それはヒトまたは哺乳動物（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ）において抗不整脈剤としてのみならず、心臓血管系、心臓機能不全の各疾患、心臓移植または脳血管系疾患の予防剤としても適している。
【００２３】
Remmington's Pharmaceutical Science, 第１７編、１９８５、第１４〜１８頁によれば、式Ｉの生理学的に許容しうる塩は式Ｘ
【化１７】
0003718246.tif 000010
で表される化合物を意味するものと解され、それは無毒性有機および無機塩基並びに置換ベンゼンスルホニル尿素Ｉから製造することができる。
【００２４】
好ましい塩は式ＸにおけるＭ(１)がナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウムまたはマグネシウムイオンである塩並びに塩基性アミノ酸の酸付加塩例えばリジンまたはアルギニンの酸付加生成物である。
【００２５】
ベンゼンスルホニル尿素Ｉについて記載した合成方法のための出発化合物は、それ自体知られた方法により例えば文献（例えば標準的書物例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie（Method of Organic Chemistry）, Georg Thieme Verlag, Stuttgart；Organic Reactions, John Willey & Sons, Inc., New York；並びに前記特許出願明細書中）に記載のようにして、知られておりかつ反応に適当である反応条件の下で適切に製造される。また、この場合にはそれ自体知られているが本明細書中では詳記していない変法を使用することも可能である。所望により、出発物質は反応系中において生成することも可能であり、それらは反応混合物から単離せずに直ちに次の反応に付される。
【００２６】
スキーム１
【化１８】
0003718246.tif 000011
式中Ｒ(７)はＣＢ3であり、ＢはＣｌまたはＦ、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはＯ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。
【００２７】
すなわちフッ素置換フェニルアルキルアミンはスキーム１に従ってアシル化されうる。アミノ基のアシル化に適当な化合物は式
【化１９】
0003718246.tif 000012
（式中Ｒ(７)はスキーム１に記載の定義を有しそしてＵは離脱基例えばハライド、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、トリハロアセテートまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−カルボキシレートである）を有するカルボン酸のアルキルエステル、ハライド（例えばクロリドまたはブロミド）または無水物であるのが好都合である。
【００２８】
スキーム１に従ってアシル化されたアミンＸIIはスキーム２に従って知られた方法によりスルホンアミドＸIIIに変換されうる。
スキーム２
【化２０】
0003718246.tif 000013
【００２９】
スルホンアミドＸIIIはそれ自体知られた方法で、知られておりかつその反応に適当である反応条件の下で適切に製造される。この場合には、それ自体知られているが本明細書中では詳記していない変法を使用することも可能である。所望により、該合成は１、２またはそれ以上の工程で実施できる。特に好ましい方法は、アシル化されたアミンＸIIを不活性溶媒の存在または不在下で−１０〜１２０℃好ましくは０〜１００℃の温度において求電子試薬により芳香族スルホン酸およびそれらの誘導体例えばスルホニルハライドに変換する方法である。例えば硫酸または発煙硫酸を用いるスルホン化、ハロスルホン酸を用いるハロスルホン化、無水金属ハライドの存在下でのスルフリルハライドとの反応または無水金属ハライドの存在下でのチオニルハライドとの反応そしてその後の芳香族スルホニルクロリドを得るのに知られた方法で実施する酸化を実施することができる。スルホン酸が主反応生成物である場合には、これらは直接、または第３アミン例えばピリジンもしくはトリアルキルアミンまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物または反応系中においてこれらの塩基性化合物を形成する試薬での処理により、知られた方法で酸ハライド例えば三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、チオニルハライドまたはオキサリルハライドを用いてスルホニルハライドに変換されうる。スルホン酸誘導体のスルホンアミドへの変換は文献で知られた方法で実施される。スルホニルクロリドを不活性溶媒中で０〜１００℃においてアンモニア水溶液と反応させるのが好ましい。
【００３０】
スルホンアミドＸIIIを不活性溶媒の存在または不在下で２５〜１６０℃においてスキーム３に従って式ＨＮＲ(３)Ｒ(４)のアミンと反応させるとアミノ置換スルホンアミドＸIVが得られる。
スキーム３
【化２１】
0003718246.tif 000014
【００３１】
アミンＸIVのアシル保護基は酸または塩基で除去されうる。結合された酸付加塩は、酸水溶液での開裂または不活性溶媒中の酸での開裂により形成されうる。この反応に適当な酸は例えば硫酸、ハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸例えばオルトリン酸、ポリリン酸、スルファミン酸およびまた有機酸特に脂肪族、非環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一価または多価塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸例えば酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、フェニル酢酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸である。
【００３２】
式ＸIVのアシル化アミンの塩基性開裂は水性または不活性溶媒中で実施されうる。適当な塩基は例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシド並びに還元剤例えばＮａＢＨ4および他のボランまたはボロヒドリドである。
【００３３】
前述のように、式IIの芳香族ベンゼンスルホンアミドはこのようにして製造されたスルホンアミド置換アミンまたはそれらの酸付加化合物から製造される。個々の場合において基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺの性質によるが前記各方法の一方または他方は化合物Ｉの製造に不適当であるか、または少なくとも活性基保護に必要な処置を要するであろう。このタイプの場合は当業者ならば容易に認識でき、したがってこのような場合、別の合成経路を適切に使用するのに全く困難はない。
【００３４】
化合物Ｉは１個以上のキラル中心を有することができる。従って、それらはその製造ではラセミ化合物として得られるか、または光学活性出発物質が使用される場合には二者択一的に光学活性形態で得られる。該化合物が２個以上のキラル中心を有する場合には、それらは合成中ラセミ混合物として得られ、それより個々の異性体が例えば不活性溶媒からの再結晶によって純粋な形態で得られる。所望により、得られたラセミ混合物はそれ自体知られた手法によって機械的または化学的にそれらのエナンチオマーに分割されうる。すなわち、ジアステレオマーはラセミ混合物から、光学活性分割剤との反応によって形成されうる。塩基性化合物に適当な分割剤は例えば光学活性酸、例えばＲ−またはＲ,Ｒ−およびＳ−またはＳ,Ｓ−形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ショウノウスルホン酸、マンデル酸、リンゴ酸または乳酸である。カルビノール類はまたキラルアシル化試薬例えばＲ−またはＳ−α−メチルベンゾイルイソシアネートでアミド化され次いで分割されうる。種々の形態のジアステレオマーは知られた方法で、例えば分別晶出で分離されそして式Ｉのエナンチオマーはそれ自体知られた手法でジアステレオマーから遊離されうる。エナンチオマーの分割はまた、光学活性支持体物質上でのクロマトグラフィーにより実施される。
【００３５】
本発明の化合物Ｉおよびそれらの生理学的に許容しうる塩は製剤の製造に使用されうる。この場合、それらは少なくとも１種の固形または液体の賦形剤または補助剤と一緒にしてそれら自身で、または他の心臓血管系製剤例えばカルシウムアンタゴニスト、ＮＯドナーまたはＡＣＥ阻害剤と組合せて適当な剤形にすることができる。これらの製剤はヒトまたは獣医薬での製剤として使用できる。使用できる賦形剤は経腸（例えば経口）、非経口例えば静脈内投与または局所用に適していて、該新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物例えばラクトースもしくはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンである。経口投与の場合には錠剤、糖コーティング錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまた点滴剤が用いられ、特に直腸投与溶液用には好ましくは油性もしくは水性溶液、およびまた懸濁液、乳液またはインプラントが使用され、局所投与用には軟こう、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、エーロゾル、溶液（例えばアルコール例えばエタノールもしくはイソプロパノール、１,２−プロパンジオールまたはお互いもしくは水とのそれらの混合物中の）または粉末が使用される。また、新規化合物を凍結乾燥し、その得られた凍結乾燥物は例えば注射製剤の製造に使用される。リポソーム製剤もまた局所用に特に適している。
【００３６】
これらの製剤は安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤例えば潤滑剤、保存剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファ物質、着色剤および香味剤および／または芳香剤を含有する。所望により、それらはまた１種以上の他の活性化合物例えば１種以上のビタミンをも含有しうる。
【００３７】
式Ｉを用いる心臓不整脈の治療に必要な投与量はその治療が急性かまたは予防であるかによる。通常、予防を行う場合には１日につき１kg当たり少なくとも約０.１mg、好ましくは約１mg、特に少なくとも約１０mgから多くとも１００mg、好ましくはkg当たりおよび／日当たり５０mgまでの投与量範囲を必要とする。１日につき１kg当たり１〜１０mgの投与量範囲が極めて特に好ましい。この場合、投与量は経口または非経口個別投与量として４個の個別投与量までに分割することができる。急性の場合の心臓不整脈が例えば集中治療部で治療されている時には、非経口投与が有利である。臨床状態で好ましい投与量範囲は１０〜１００mgであることができ、それは例えば連続静脈内注入として投与される。
【００３８】
本発明によれば実施例の態様に記載の化合物の他に、下記表に示された化合物Ｉを得ることができる。
(１)  ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（４−モルホリノ）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
(２)  ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（４−モルホリノ）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
(３)  ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（４−モルホリノ）フェニル〕−（３−プロピル）｝ベンズアミド、
(４)  ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（４−チオモルホリノ）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
(５)  ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（４−チオモルホリノ）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
【００３９】
(６)  ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（４−チオモルホリノ）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
(７)  ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（４−Ｎ−メチルピペラジル）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
(８)  ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（４−Ｎ−メチルピペラジル）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
(９)  ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
(１０)  ２−メトキシ−５−フルオロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
(１１)  ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル〕エチル｝ベンズアミド、
(１２)  ２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔−１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−２−（１−ピロリジル）フェニル〕エチル｝ベンズアミド。
【００４０】
Ｒ(２)は下記のとおりである。
【化２２】
0003718246.tif 000015
【００４１】
実施例１：
２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（４−モルホリノ）フェニル〕エチル｝ベンズアミド
【化２３】
0003718246.tif 000016
【００４２】
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ ５ml中に２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−（４−モルホリノ）フェニル）エチル〕ベンズアミド０.４５ｇ（１.０mmol）を溶解し、０℃において水素化ナトリウム（白油中の６０％分散液）４２mgで処理した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。このナトリウムスルホンアミドの溶液中にメチルイソチオシアネート０.１０ｇを導入し、それを室温で５時間次に７０℃で１時間乾燥した。冷却後、反応混合物を０.５Ｎ塩酸５０ml中に注いだ。沈殿した生成物を吸引濾過し次いで乾燥した。収率：９６％、ｍ.ｐ.：１９５〜１９６℃。
【００４３】
出発化合物の製造：
４−フルオロ−β−フェニルエチルアミン１.３９ｇ（１０.０mmol）をピリジン４０ml中に溶解し、スパチュラ１杯分のジメチルアミノピリジン次に２−メトキシ−５−クロロベンゾイルクロリド２.１５ｇ（１０.５mmol）の溶液で処理した。反応混合物を冷希塩酸中に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾去しそして乾燥した。４−フルオロ−β−フェニルエチル−（２−メトキシ−５−クロロベンズアミド）が融点８５℃の無色結晶として得られた。こうして得られたベンズアミドを冷クロロスルホン酸中に導入した。反応完了後に反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿を吸引濾去し（スルホニルクロリドの融点：１１８℃）次いでアセトン中に溶解した。この溶液を過剰の濃アンモニア水溶液で処理し、発熱反応が止んでから初期容量の１／３に濃縮した。この２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−フルオロフェニル）エチル〕ベンズアミドは２０３℃で融解する無色結晶を与えた。２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−フルオロフェニル）エチル〕ベンズアミドを過剰のモルホリン中で還流下３時間加熱して２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−（４−モルホリノ）フェニル）エチル〕ベンズアミドを得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル勾配２：１〜４：１）により単離した。生成物は２３６℃で融解した。
【００４４】
実施例２
２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−｛５−〔１−スルホニルアミノ−Ｎ−（メチルアミノチオカルボニル）−２−（１−ピペリジル）フェニル〕エチル｝ベンズアミド
【化２４】
0003718246.tif 000017
【００４５】
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ ５ml中に２−メトキシ−４−クロロ−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−（１−ピペリジル）フェニル）エチル〕ベンズアミド０.４５ｇ（１.０mmol）を溶解し、０℃において水素化ナトリウム（白油中の６０％分散液）４２mgで処理した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。このナトリウムスルホンアミドを溶解するために、メチルイソチオシアネート０.１０ｇを加え、その混合物を室温で５時間次に７０℃で１時間撹拌した。冷却後、それを０.５Ｎ塩酸５０ml中に注いだ。沈殿した生成物を吸引濾去し次いで乾燥した。収率：９５％、ｍ.ｐ.：９０℃。
【００４６】
出発化合物の製造：
過剰のピペリジン中に溶解した２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−フルオロフェニル）エチル〕ベンズアミドの溶液を還流下で４時間加熱した。溶媒を真空蒸留により除去した後に、２−メトキシ−５−クロロ−Ｎ−〔５−（１−スルホニルアミノ−２−（１−ピペリジル）フェニル）エチル〕ベンズアミドをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル勾配２：１〜４：１）により融点２２５℃を有する無色結晶として単離することができた。
【００４７】
薬理学的データ：
化合物Ｉの治療性質は下記モデルを用いて検出することができる。
(１)  モルモットの乳頭筋肉における活動電位時間
(ａ)  序論
心筋細胞での虚血中に観察されるＡＴＰ欠乏状態は活動電位時間の減少をもたらす。該状態はいわゆる再入不整脈の原因の１種として考えられ、それは突然心臓死を惹起させうる。ＡＴＰの減少によるＡＴＰ感受性Ｋチャンネルの開放（opening）がここでの原因として考えられる。
【００４８】
(ｂ)  手法
活動電位を測定するには標準的な微小電極法が用いられる。このために両性のモルモットを頭に一撃を加えることにより殺害し、心臓を取り除き、乳頭筋を完全に分離し、器官浴中に懸垂する。器官浴をリンゲル液（０.９％ＮａＣｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）で洗浄し、９５％酸素および５％二酸化炭素の混合物を３６℃で通気する。１Ｖの矩形波インパルス、１msの時間および２Hz周波数を用いる電極によって筋肉を刺激する。活動電位が誘導され、それは細胞内に挿入し、３mmol ＫＣｌ溶液で充填したガラス製微小電極を用いて記録される。試験すべき物質をリットル当たり２.２・１０-5モル濃度でリンゲル溶液に加える。活動電位はHugo Sachs社製の増幅器を用いてオシロスコープ上に増幅して示される。活動電位の時間は９５％の再分極度（ＡＰＤ95）で測定する。活動電位の減少はカリウムチャンネル開放剤（opener）のリルマカリム（rilmakalim）（Hoe 234）〔W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Schoelkens, Arzneimittelforschung／Drug Research, Volume 42（II）, 1992, pp. 1180〜1185〕の１μＭ溶液の添加または２−デオキシグルコース（ＤＥＯ）の添加のいずれかによって得られる。実験生理学においてＡＴＰ欠乏状態はグルコース代謝の遮断による２−デオキシグルコースによって得られる。これら物質の活動電位減少作用は供試物質の同時添加によって防止されるかまたは減少される。供試物質はプロパンジオール中の原液として浴溶液に加える。示される値は添加後３０分の測定値に関する。ＤＥＯまたはリルマカリムの存在下であって、供試物質の不在下におけるＡＴＰ95が対照として考えられる。
【００４９】
(ｃ)  結果：
測定された値は表１のとおりであった。
【表１】
0003718246.tif 000018
【００５０】
(２)  単離したβ−細胞における膜電位
(ａ)  序論
低血糖性スルホニル尿素の作用機序はおおよそ解明されている。標的器官は膵臓のβ−細胞であって、そこでは低血糖性ホルモンであるインシュリンの増加された分泌が起こる。インシュリンの放出は細胞膜電位によって調節される。グリベンクラミドは細胞膜の消極を起こし、それによりカルシウムイオンの増加された流入を介してインシュリン放出が促進される。細胞膜のこの消極の程度△Ｕを、２、３の本発明化合物について膵臓腫瘍細胞系のＲＩＮｍ５Ｆ細胞で測定した。このモデルでの化合物の効力により該化合物の低血糖性電位の程度が予測される。
【００５１】
(ｂ)  手法
ＲＩＮｍ５Ｆ細胞の細胞培養
ＲＩＮｍ５Ｆ細胞をＲＰＭＩ １６４０培地（Flow社製）中で３７℃において培養した。この培地には１１mmolのグルコース、１０％（容量／容量）の胎児ウシ血清、２mmolのグルタミンおよび５０μｇ／mlのゲンタマイシンを加えた。調査のために、０.２５％トリプシン含有のＣａ2+不含培地中でのインキュベーション（約３分）によって細胞を単離し、氷上で貯蔵した。
【００５２】
測定法
単離したＲＩＮｍ５Ｆ細胞を微分干渉対比光学系を具備している倒立顕微鏡上のプレクシグラス（Plexiglass）製箱に移した。視覚調節（４００倍倍率）下で、火仕上げした孔径約１μｍのミクロピペットをミクロマニピュレーターで細胞上にセットした。パッチピペット中に僅かに減少された圧力を適用することにより該グラスと細胞膜との間にまず高電気シールを得、次いで測定ピペット下で膜スポットの減圧を増加させることにより破壊した。この全細胞構成において、細胞電位をパッチクランプ増幅器（Ｌ／Ｍ ＥＰＣ７）により記録し次いで全細胞電流にボルトランプを適用することにより測定した。
【００５３】
溶液：パッチピペットにＫＣｌ溶液（mmol表示）：１４０ＫＣｌ、１０ＮａＣｌ、１.１ＭｇＣｌ2、０.５ＥＧＴＡ、１Ｍｇ−ＡＴＰ、１０ＨＥＰＥＳ、pH＝７.２を充填し、浴中にはＮａＣｌ溶液（mmol表示）：１４０ＮａＣｌ、４.７ＫＣｌ、１.１ＭｇＣｌ2、２ＣａＣｌ2、１０ＨＥＰＥＳ、pH＝７.４が存在した。供試物質について、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した原液（濃度１００mmol）およびＮａＣｌ溶液中の対応する希釈液を調製した。ＤＭＳＯそれだけでは細胞電位に全く作用を及ぼさなかった。調整条件下で細胞電位を安定化させるために、全実験において浴溶液中でジアゾキシド（１００μmol）をＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルの開放剤（opener）に加えた。全ての実験は３４±１℃で実施した。
【００５４】
(ｃ)  結果（実験中の本発明化合物の濃度は１０-6mol／リットルであった）
【表２】
0003718246.tif 000019