(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする慢性閉塞性肺疾患治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive plumonary disease, ＣＯＰＤ）は、進行性の気道制限（気道閉塞）を特徴とする疾患である(Pauwell、R.A.et.al、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001(163), 1256-1276)。
【０００３】
慢性閉塞性肺疾患は、世界的に羅患率、死亡率の高い疾患の一つであり、アジア太平洋地域においても、これからの２０年間、喫煙者の増加及び人口の高齢化により、慢性閉塞性肺疾患患者の急増が予想されている。
【０００４】
喫煙者に、労作時息切れというような症状が頻繁に認められ且つその症状が経時的に悪化する傾向にあり、更に気流閉塞所見が認められれば慢性閉塞性肺疾患である可能性は大きい。そのために、世界各国において、慢性閉塞性肺疾患患者の診断及び治療に大きな関心が払われるようになってきている。
【０００５】
現在、慢性閉塞性疾患に対する薬物治療として、β２−刺激薬、抗コリン薬等の気管支拡張作用を有する薬剤が、症状の一時的な予防又は抑制のために用いられている。しかしながら、これらの気管支拡張作用を有する薬剤は、慢性閉塞性肺疾患の特徴であり、また臨床的にも最も重要な指標である肺機能の低下を長期に亘って改善する効果を有していない。
【０００６】
強力なサイトカイン産生抑制作用を有する薬剤であるステロイドを吸入剤として使用した場合の治療効果について複数の大規模臨床試験で検討されたが、ステロイドは肺機能の低下を長期に亘って改善できないことが幾つかの文献で報告されている(Pauwels RA,Lodahl CG,Laitinen LA,Schouten JP,Postma DS,Pride NB,et al.、 N. Engl. J. Med., l999(340), 1948-1953; Vestbo J、 Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K, Lancet, 1999(353), 1819-1823; Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA、 Maslen TK, BMJ, 2000(320), 1297-1303 参照)。
【０００７】
活性酸素産生抑制作用を有する薬剤の慢性閉塞性肺疾患への治療効果に関しては、信頼出来る臨床試験で未だ検討されていない。
【０００８】
Ｎ−アセチルシステインは活性酸素産生抑制剤と同様の作用機序を有すると考えられる抗酸化剤であるけれども、このＮ−アセチルシステインは、その臨床試験において慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の頻度を減少させ得ることが報告されている(C.Stey,J.Steurer,S.Bachmann,T.C.Medici,M.R.Tramer、 Eur. Respir. J., 2000(16), 253-262)。しかしながら、Ｎ−アセチルシステインは肺機能の低下を長期に亘って改善する作用を有していることについては、全く報告されていない。
【０００９】
また、フォスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有する薬剤を慢性閉塞性肺疾患の治療薬として用いることの検討がなされている。しかしながら、フォスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有する薬剤は、吐き気、嘔吐、胃酸分泌作用等の副作用を有していることが報告されている(Peter J.Barnes、 N. Engl. J. Med., 2000(343)No.4, 269-280)。
【００１０】
このように、慢性閉塞性肺疾患の肺機能の低下を改善する作用（肺機能低下改善作用）を有し、慢性閉塞性肺疾患の治療薬として十分に満足のいく薬剤は、未だ開発されていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療に有用な、安全性の高い薬剤を提供することを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、臨床における慢性閉塞性肺疾患の病態像に非常に近い動物モデルを作成し、これを用いて鋭意研究を重ねた結果、特開平５−５１３１８号公報及び特開平１０−１５２４３７号公報に記載され、活性酸素産生抑制剤、サイトカイン産生抑制剤又は接着抑制剤として知られるチアゾール誘導体が、気流閉塞(airflow obstruction)等の肺機能の低下改善作用を有し、慢性閉塞性肺疾患に対して極めて高い治療効果を示し、しかも吐き気、嘔吐、胃酸分泌作用等の副作用の少ない安全性の高い薬剤であることを見い出した。本発明は、このような知見に基づいて完成されたものである。
１．本発明は、一般式
【００１３】
【化２】
0003713577.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ1は、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基を示す。Ｒ2は、ピリジン環上に置換基としてカルボキシル基をｌ〜３個有することのあるピリジル基を示す。］
で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする慢性閉塞性肺疾患治療薬である。
２．本発明は、チアゾール誘導体が、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸である上記１に記載の慢性閉塞性肺疾患治療薬である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（ｌ）で表されるチアゾール誘導体は、公知の化合物であり、例えば特開平５−５１３１８号公報に記載されている方法等によって製造することができる。
【００１６】
上記一般式（１）に示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１７】
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基としては、例えば、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−ぺンチルオキシフェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル、４−へキシルオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３−プロポキシ−４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジペンチルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−メトキシ−４−エトキシフェニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数ｌ〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基を挙げることができる。
【００１８】
ピリジン環上に置換基としてカルボキシル基をｌ〜３個有することのあるピリジル基としては、例えば、ピリジル、２−カルボキシルピリジル、３−カルボキシルピリジル、４−カルボキシルピリジル、２，３−ジカルボキシルピリジル、３，４−ジカルボキシルピリジル、２，４−ジカルボキシルピリジル、３，５−ジカルボキシルピリジル、３，６−ジカルボキシルピリジル、２，６−ジカルボキシルピリジル、２，４，６−トリカルボキシルピリジル基等のピリジン環上に置換基としてカルボキシル基をｌ〜３個有することのあるピリジル基を例示できる。
【００１９】
本発明の一般式（１）で表されるチアゾール誘導体のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。
【００２０】
また本発明の一般式（１）で表されるチアゾール誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００２１】
本発明のチアゾール誘導体には、光学異性体が包含される。
【００２２】
一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。
【００２３】
この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、吸入剤等が挙げられる。
【００２４】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００２５】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００２６】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００２７】
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００２８】
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００２９】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【００３０】
吸入剤は、常法に従って製造される。即ち、有効成分化合物を粉末又は液状にして、吸入噴射剤及び／又は担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また有効成分化合物が粉末の場合は、通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザー等の吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで噴射剤としては、公知のものを広く使用でき、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタン等のフロン系化合物、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、窒素ガス、炭酸ガス等の圧縮ガス等を例示できる。
【００３１】
本発明の吸入剤には、更に必要に応じて従来より使用されている界面活性剤、油、調味料、シクロデキストリン又はその誘導体等を適宜配合することができる。ここで界面活性剤としては、例えばオレイン酸、レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルトリオレエート、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、セチルピリジニウムクロリド、ソルビタントリオレエート（商品名スパン８５）、ソルビタンモノオレエート（商品名スパン８０）、ソルビタンモノラウエート（商品名スパン２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商品名ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（商品名ツィーン２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（商品名ツィーン８０）、天然資源由来のレシチン（商品名エピクロン）、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル（商品名ブリジ９２）、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル（商品名ブリジ７２）、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル（商品名ブリジ３０）、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル（商品名ゲナポル０−０２０）、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロック共重合体（商品名シンペロニック）等が挙げられる。油としては、例えばトウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油等が挙げられる。
【００３２】
本発明の有効成分化合物を液状化するに当たっては、例えば該化合物を液状担体に溶解すればよい。液状担体としては、例えば水、塩水、有機溶剤等が挙げられ、これらの中でも水が好ましい。また、溶解に当たり、分子量２００〜５０００のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート等の界面活性剤、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を適宜添加することができる。
【００３３】
本発明の有効成分化合物を粉末化する場合は、常法に従って粉末化するのがよく、例えば乳糖、澱粉等と共に微粉末にし、均一な混合物になるように攪拌して粉末剤を調製するのがよい。
【００３４】
本発明の治療薬中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％とするのがよい。
【００３５】
本発明の治療薬の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。吸入剤の場合には口腔内に吸入して投与される。
【００３６】
本発明の治療薬の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．２〜２００ｍｇ程度とするのがよい。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の慢性閉塞性肺疾患治療薬は、気流閉塞等の肺機能の低下改善作用に優れ、慢性閉塞性肺疾患に対して極めて高い治療効果を発現する。
【００３８】
本発明の慢性閉塞性肺疾患治療薬は、吐き気、嘔吐、胃酸分泌作用等の副作用の少ない安全性の高い薬剤である。
【００３９】
【実施例】
以下に製剤例及び試験例を掲げる。以下において、「化合物Ａ」とあるのは、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸を意味する。
【００４０】
製剤例１
化合物Ａ                                       １５０ｇ
アビセル（商標名、旭化成社製）                   ４０ｇ
コーンスターチ                                   ３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                           ２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース               １０ｇ
ポリエチレングリコール−６０００                   ３ｇ
ヒマシ油                                         ４０ｇ
エタノール                                       ４０ｇ
化合物Ａ、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠した。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行い、フィルムコーティング錠を製造した。
【００４１】
製剤例２
化合物Ａ                                       １５０    ｇ
クエン酸                                           １．０ｇ
ラクトース                                       ３３．５ｇ
リン酸ニカルシウム                               ７０．０ｇ
プルロニックＦ−６８                             ３０．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                           １５．０ｇ
ポリビニルピロリドン                             １５．０ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００）   ４．５ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ
コーンスターチ                                   ３０．０ｇ
乾燥ステアリン酸ナトリウム                         ３．０ｇ
乾燥ステアリン酸マグネシウム                       ３．０ｇ
エタノール                                            適量
化合物Ａ、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナトリウムを混合した。
【００４２】
上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化した。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にした。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続けた。混合物をＮｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオープンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。
【００４３】
上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止した。芯部の周囲に下塗り層を被覆した。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行った。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗り層及び平滑被覆を施した。所望の色合が得られるまで着色被覆を行った。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にした。
【００４４】
製剤例３
化合物Ａ                                        ５    ｇ
ポリエチレングリコール（分子量：４０００）      ０．３ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．９ｇ
ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート    ０．４ｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム                          ０．１ｇ
メチル−パラベン                                ０．１８ｇ
プロピル−パラベン                              ０．０２ｇ
注射用蒸留水                                    １０．０ｍｌ
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させた。得られた溶液を４０℃まで冷却し、化合物Ａ、次いでポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記溶液中に溶解させた。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製した。
【００４５】
試験例１
渕上淳一(jun-ichi Fuchikami)らの方法(Japanese Journal of Pharacology, 2000, (82), p247)に従い、薬理試験を行った。
【００４６】
即ち、ハートレー系モルモット（５週齢、体重３００．５〜３７９．５ｇ）に、タバコ(商品名ハイライト、ＪＴ（株）製)の煙を、喫煙暴露装置（Flow-past type nose-only inhalation chamber、Muenster社製）を用いて、１日１時間、週５日、４週間にわたって暴露させた。正常群には、タバコの煙の代わりに空気を暴露させた。
【００４７】
化合物Ａは、０．５％トラガント水溶液に懸濁して、タバコの煙暴露日には暴露１時間前に、タバコの煙非暴露日には午前中に、それぞれ１日１回、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、モルモットに強制経口投与した。
【００４８】
ビヒクル投与群には、化合物Ａの代わりに、０．５％トラガント水溶液を経口投与し、正常群には何も投与しなかった。
【００４９】
呼吸機能（気道抵抗及び呼気ピークフロー）は、暴露前及び４週間の暴露期間を通じて、１週間に１回、ダブルチャンバープレシスモグラフ(Double-chamber Plethysmograph)法により、呼吸機能測定装置（Puloms-I、M.I.P.S.社製）を用い、非侵襲的に覚醒下で測定した。
【００５０】
呼吸機能測定値（気道抵抗値及び呼気ピークフロー値）は、それぞれ呼吸機能１００回分の測定値を平均し、暴露前に測定した呼吸機能測定値に対するパーセント変化として表した。
【００５１】
結果を表１及び表２に示す。
【００５２】
【表１】
0003713577.tif 000003
【００５３】
【表２】
0003713577.tif 000004
【００５４】
上記表より、化合物Ａは、気道抵抗及び呼気ピークフローの両指標において、ビヒクル投与群のそれらと比較して優位な改善効果を示し、肺機能低下を改善する作用を有していることが明らかである。