(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イミダゾールと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンをヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒中にて反応させることを特徴とする５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法。
【請求項２】
５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンとイミダゾールとをモル比１：１〜１０比で反応させる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンである請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒の使用量が５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンの１〜３０重量倍である請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
反応温度が１００〜２１０℃である請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
イミダゾ−ルと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンとの反応を塩基の存在下に行う請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
塩基の使用量が５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンのモル量に対して０．１〜５モル当量である請求項６記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、薬理作用を有する６−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン用の中間体５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンは、脳機能改善剤として知られるＷＯ９２／０７８４７に記載の６−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンの重要な中間体である。５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの合成法に関しては、特開平３−１４５７９およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２年，３５巻，４４５５−４４６３頁に、過剰量のイミダゾールを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応溶媒に使用するか、または無溶媒下において加熱することによる製造方法の記載がなされている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来の方法によると無溶媒下で反応を行うためにイミダゾールを６モル当量以上使用し、且つ反応温度として約１８０℃の高温を必要とする。イミダゾールの沸点は２５７℃（７６０ｍｍＨｇ）であるが、昇華性を有しており、このような方法では仕込み効率の低下や装置の閉塞の問題がある。またＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒に用いると副生物が多く、収率が低いという問題がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの簡便な製造方法を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明に到達することが出来た。即ち本発明は、
（１）イミダゾールと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンをヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒中にて反応させることを特徴とする５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンの製造方法
（２）イミダゾールと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンとをモル比１：１〜１０比で反応させる前項（１）記載の製造方法
（３）ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンである前項（１）記載の製造方法
（４）ヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒の使用量が５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンの１〜３０重量倍である前項（１）記載の製造方法
（５）反応温度が１００〜２１０℃である前項（１）記載の製造方法
（６）イミダゾ−ルと５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンとの反応を塩基の存在下に行う前項（１）記載の製造方法
（７）塩基の使用量が５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンのモル量に対して０．１〜５モル当量である前項（６）記載の製造方法
に関する。
【０００５】
本発明で使用する５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンとしては、例えば５−フロロ−２−ニトロアニリン、５−クロロ−２−ニトロアニリン、５−ブロモ−２−ニトロアニリン、５−ヨウド−２−ニトロアニリンが挙げられる。使用する溶媒はヘテロ環を有する非プロトン性極性溶媒として、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが好ましい。２種類の混合溶媒としても使用できる。溶媒の使用量は、基質である５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンの１〜３０重量倍で、好ましくは２〜１０重量倍である。本発明方法を実施するには所定の溶媒中にイミダゾールを５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンのモル量の１〜１０モル当量溶解せしめ、撹拌しつつ５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンを所定量添加し、加熱することにより徐々に反応系中の温度を好ましくは１００〜２１０℃に昇温させて、より好ましくは１５０〜２００℃で５〜１５時間程度撹拌を行えば良い。
【０００６】
上記の反応条件下では反応完結に長時間を必要とするため苛性ソーダ、苛性カリ、炭酸ソーダ、炭酸カリ、重曹等の塩基を５−ハロゲノ−２−ニトロアニリンに対し０．１〜５モル当量加えて、好ましくは０．２〜３モル当量加えることにより短時間のうちに反応を完結させることが出来る。
【０００７】
反応完結後は使用した溶媒の３〜１５重量倍の水中に反応液を注入することにより５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンを析出させ反応系中より回収し、良く水洗、濾過、乾燥することにより、純度の高いものを得ることが出来る。
【０００８】
このようにして目的物である５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンを良好の収率で純度の高いものを得ることが出来る。この方法によるとイミダゾールの昇華を抑えて、高温下に加熱することが可能で短時間に効率よく、しかも副生物の生成を抑制しながら製造することが出来る。
純度は、液体クロマトグラフィ−で容易に測定することができる。
【０００９】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく説明する。
【００１０】
実施例１
５０ｍｌのガラス製の四つ口フラスコにＮ−メチル−２−ピロリドン２０ｇ、イミダゾール４．０ｇ、５−クロロ−２−ニトロアニリン５．０ｇ、炭酸ナトリウム１．８ｇを取り、撹拌しながら温度１８０℃で反応を行った。６時間反応を行い、液クロで反応液を分析したところ原料の５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に消費されたのを確認した。水１００ｃｃに反応液を注入したところ不溶物分として５−イミダゾ−ル−１−イル−２−ニトロアニリンが析出した。濾過することにより粗生物として５−イミダゾ−ル−１−イル−２−ニトロアニリンが５．０２ｇ、収率８５％、液クロ純度９５．５％で得られた。
以下に液クロの分析条件を示す。
アセトニトリル：０．５％リン酸二水素カリウム＝４００：６００、
流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ．、カラム温度  ４０℃
【００１１】
実施例２
１００ｍｌのガラス製の四つ口フラスコに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４０ｇ、イミダゾール２０．４ｇ、５−クロロ−２−ニトロアニリン３４．６ｇ、炭酸カリウム１６．６ｇを取り、撹拌しながら温度１８０℃で反応を行った。７時間反応を行い、液クロで反応液を分析したところ原料の５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に消費されたのを確認した。その後、水１２０ｃｃに反応液を注入したところ不溶物分として５−イミダゾ−ル−１−イル−２−ニトロアニリンが析出した。濾過することにより粗生物として５−イミダゾ−ル−１−イル−２−ニトロアニリンが３２．６ｇ、収率８０％、液クロ純度９７．３％で得られた。
【００１２】
実施例３
５０ｍｌのガラス製の四つ口フラスコにＮ−メチル−２−ピロリドン２０ｇ、イミダゾール４．０ｇ、５−クロロ−２−ニトロアニリン５．０ｇを取り、撹拌しながら温度１８０℃で反応を行った。６時間反応を行い、液クロで反応液を分析したところ５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンが５８．５％、未反応の５−クロロ−２−ニトロアニリンが３５．３％であった。
【００１３】
比較例１
１００ｍｌのガラス製の四つ口フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌ、イミダゾール２７．２ｇ、５−クロロ−２−ニトロアニリン  １７．３ｇを取り、撹拌しながら温度１６５℃で反応を行った。８時間反応を行い、液クロで反応液を分析したところ副生物を伴い５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンが３８．５％、未反応の５−クロロ−２−ニトロアニリンが４０．５％、副生物２０％であった。
【００１４】
比較例２
５０ｍｌのガラス製の四つ口フラスコにイミダゾール１０ｇ、５−クロロ−２−ニトロアニリン  ３ｇを取り、撹拌しながら温度１８５℃で反応を行った。２０時間反応を行い、液クロで反応液を分析したところ５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンが６５．５％、未反応の５−クロロ−２−ニトロアニリンが３２％であった。
【００１５】
【発明の効果】
従来法に比べ、好収率でしかも副生物の生成を抑制出来ることから反応粗生物の洗浄が簡便で効率良く５−イミダゾール−１−イル−２−ニトロアニリンを得ることが可能になった。