(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
最終徐放性坐剤の３〜２０重量％の量のショ糖脂肪酸エステルの溶融物に薬物を分散し、冷却固化し、粉砕して得られる粒状剤を、加熱溶融した坐剤基剤に配合してなる徐放性坐剤。
【請求項２】
ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ値が３以下である請求項１に記載の徐放性坐剤。
【請求項３】
ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ値が１〜２である請求項１または２に記載の徐放性坐剤。
【請求項４】
最終徐放性坐剤の３〜２０重量％の量のショ糖脂肪酸エステルの溶融物に薬物を分散し、冷却固化し、粉砕し、これを加熱溶融した坐剤基剤中に分散し、コンテナに充填し、冷却することを特徴とする徐放性坐剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬製剤、特に徐放性坐剤の分野に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
坐剤は、その投与経路からして生体内での薬物の分解率が低く、しかも食事の影響を受けないこと、および小児や老人のみならず経口投与が困難な患者にも比較的容易に投与できること、等の理由により頻繁に利用されている。しかし、一方では、薬物を直腸投与するとき、急激な血漿中濃度の立ち上がりによる副作用発現の危険性や日に何回も投与することの困難性といった欠点が指摘されている。このような欠点は坐剤を徐放化することにより解決されるとして、従来から種々の試みがなされている。
【０００３】
例えば、特開平２−７３０１０号明細書には、ショ糖脂肪酸エステル３０〜４０重量％および油成分を配合した坐剤が開示され、また、特開昭６４−６３５１２号明細書にはショ糖脂肪酸エステル５５〜８５重量％および油相成分を配合した坐剤が開示されている。更に、特開平１ー１１０６１８号明細書にはショ糖脂肪酸エステル５０〜９０重量％および水溶性基剤を配合した徐放性坐剤が開示されている。
【０００４】
しかし、これらの坐剤におけるショ糖脂肪酸エステルの配合量が２０％を切ると徐放効果はみられない、とされている。
【０００５】
望まれる徐放化の程度は、薬物の種類に応じて異なる。従って、徐放化の程度を調節する手段が豊富であれば、主薬選定の幅が、より広がり有利である。
【０００６】
従来技術においても、ショ糖脂肪酸エステルの配合量を変化せしめることにより徐放化の程度を調節することができたが、その配合量が２０％を切ると徐放化効果そのものが期待できなくなる。
【０００７】
本発明者らは、ショ糖脂肪酸エステルの配合量が、たとえ２０％以下であっても確実な徐放効果があり、ひいては徐放化の程度の調節が可能であり、加えて、ショ糖脂肪酸エステルの配合量の増減のみに頼らなくとも徐放化の程度の調節が可能な坐剤を開発すべく種々検討し、本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ショ糖脂肪酸エステル中に薬物を分散した粒状剤を坐剤基剤に配合してなる徐放性坐剤およびその製造方法に関する。なお、従来の坐剤におけるショ糖脂肪酸エステルは、最初から坐剤基剤と混合融合されており、粒状剤の形を経ることはない。
【０００９】
本発明におけるショ糖脂肪酸エステルとしては、ＨＬＢが５以下のものならばいずれでもよいが、好ましくは３以下、特に好ましくは１〜２のものが使用される。ショ糖脂肪酸エステルの量は、最終坐剤の２重量％以上、好ましくは２〜６０重量％、特に好ましくは３〜２０重量％の範囲から選ばれる。ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ値が高い場合やその配合量を減らす場合においては徐放効果が減少し、逆の条件を選択すると徐放効果が増大する。即ち、条件を選択することにより、薬物の坐剤からの放出速度を調節することができる。ショ糖脂肪酸エステルは、例えば三菱化成株式会社から市販されているリヨ−ト−シュガーエステルＳ−１７０（ＨＬＢ；１）や同２７０（ＨＬＢ；２）、同３７０（ＨＬＢ；３）などが有利に使用される。
【００１０】
薬物は、水可溶性、水難溶性、そのほかいずれの性質を有するものでもよく、その種類は特に限定されない。
【００１１】
また、坐剤基剤の種類も、薬物と同様に特に限定されず、従来から使用されているものがいずれも使用可能であるが、４０℃以下で溶融するものが好適である。例えば、高級脂肪酸エステルトリグリセリド〔例えば各種のウィテプゾール（ヒュルツ社）、各種のノバタ（ヘンケル社）、各種のファーマゾール（日本油脂）、イソカカオ（花王）〕や中鎖脂肪酸エステルトリグリセライド〔例えば、ミグリオール（ダイナマイトノーベル社）〕、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、カカオ脂、硬化油、トウモロコシ油、流動パラフィン、ワセリン等の油性基剤およびマクロゴール（＝ポリエチレングリコール）やグリセロゼラチンの如き水性基剤が挙げられる。これらの坐剤基剤は単独もしくは混合物の形で用いられる。
【００１２】
このほか酸化防止剤、吸収促進剤、粘膜保護剤などの補助成分が必要に応じて配合される。
【００１３】
本発明の坐剤は、ショ糖脂肪酸エステルを約７０〜９０℃に加熱溶融し、これに薬物を分散し、冷却固化し、粉砕し、篩過整粒した粒状剤を、予め加熱溶融した坐剤基剤中に分散し、コンテナに充填し、冷却することにより製造できる。粒状剤を坐剤基剤中に分散せしめる際、アエロジルの如き分散剤を用いるのが、より有利である。
【００１４】
すでに説明したように徐放化の程度は、ショ糖脂肪酸エステルの配合量やそのＨＬＢ値により調節できるが、粒状剤の粒径を変化せしめることによっても調節できる。粒径を大きくすれば、徐放効果は増大する。
【００１５】
従って、ショ糖脂肪酸エステルの配合量、ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ値および粒状剤の粒径を適度に選択すれば、徐放化の程度は自由に変えることができる。例えば、ショ糖脂肪酸エステルの配合量を減し、粒径を大きくするとか、ＨＬＢ値が小さいショ糖脂肪酸エステルを用い、粒径を小さくするとか、により調節ができる。
【００１６】
【発明の効果】
かくして得られる本発明の坐剤は優れた徐放効果を有する。また、徐放化の程度は、ショ糖脂肪酸エステルの配合量を変えてみたり、目的に応じたＨＬＢ値を有するショ糖脂肪酸エステルを採用したり、粒状剤の粒径を変化させたりすることにより、自由に調節できる。従って、本発明の坐剤に配合されるべき薬物の種類は、より広い範囲から選択できる。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例、比較例および試験例をあげて本発明を更に詳細に説明する。
なお、以下の実施例ならびに比較例では薬物の代表例として、酸性薬物たるジクロフェナックナトリウムおよび塩基性薬物たる塩酸モルヒネを用いた。
【００１８】
実施例  １：
処方−；
【００１９】
0003638299.tif 000002
【００２０】
なお、本処方におけるショ糖脂肪酸エステルの配合量は坐剤の9.4 重量％を占める。
【００２１】
製法−；
シュガーエステルＳ−１７０を７０〜９０℃で溶融し、これにジクロフェナックナトリムを分散する。次いで、冷却固化し粉砕する。３２メッシュの篩で篩過し、これを予め３７℃で溶融しておいたウィテプゾール（アエロジル２００を２％含有）に同温度で均一に分散後、坐剤用コンテナに充填し、冷却して坐剤を得た。
【００２２】
比較例  １：
処方−；（実施例１と同一処方）
【００２３】
0003638299.tif 000003
【００２４】
製法−（粒状剤としない点において実施例１と相違する）；
シュガーエステルＳ−１７０およびウィテプゾール（アエロジル２００を２％含有）の混合物を７０〜９０℃で溶融後３７℃まで冷却した。これに主薬を均一に分散後、坐剤用コンテナに充填し、冷却して坐剤を得た。
【００２５】
試験例  １（溶出試験）：
実施例１ならびに比較例１の坐剤からの主薬の放出試験をＰＴＳＷ型坐剤溶出試験器（回転セル法）を用いて行った。溶出溶液は０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を９００ｍｌ用い、セルの回転速度は２５ｒｐｍに、そして温度は３７℃に設定した。その結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
0003638299.tif 000004
【００２７】
表１に示すように、実施例１の坐剤は優れた徐放性を示した。これに対して比較例１の坐剤は、そのショ糖脂肪酸エステル含量が実施例１の場合と同一であるのに徐放効果はほとんど認められなかった。
【００２８】
実施例  ２：
処方−；
【００２９】
0003638299.tif 000005
【００３０】
なお、本処方におけるショ糖脂肪酸エステルの配合量は坐剤の3.1 重量％を占める。
【００３１】
製法−；
実施例１と同様にして本発明の坐剤を得た。：
【００３２】
比較例  ２：
処方−；（実施例２と同一処方）
【００３３】
0003638299.tif 000006
【００３４】
製法−；（粒状剤としない点において実施例２とは異なる。）
比較例１と同様にして坐剤を得た。
【００３５】
試験例  ２（溶出試験）：
実施例２および比較例２の坐剤について、試験例１と同様な溶出試験を行い表２の結果を得た。
【００３６】
【表２】
0003638299.tif 000007
【００３７】
表２に示すように、実施例２の坐剤は優れた徐放性を示した。一方、比較例２の坐剤は、そのショ糖脂肪酸エステル含量が実施例２の場合と同一であるのに徐放効果はみられなかった。
【００３８】
実施例  ３：
処方−；
【００３９】
0003638299.tif 000008
【００４０】
なお、本処方におけるショ糖脂肪酸エステルの配合量は坐剤の9.4 重量％を占める。
【００４１】
製法−；
実施例１と同様にして本発明の坐剤を得た。
【００４２】
実施例  ４：
処方−；
【００４３】
0003638299.tif 000009
【００４４】
なお、本処方におけるショ糖脂肪酸エステルの配合量は坐剤の9.4 重量％を占める。
【００４５】
製法−；
実施例１と同様にして本発明の坐剤を得た。
【００４６】
実施例  ５：
処方−；
【００４７】
0003638299.tif 000010
【００４８】
なお、本処方におけるショ糖脂肪酸エステルの配合量は坐剤の9.4 重量％を占める。
【００４９】
製法−；
実施例１と同様にして本発明の坐剤を得た。
【００５０】
試験例  ３（溶出試験）：
実施例３、４および５の坐剤について、試験例１と同様な溶出試験を行い表３の結果を得た。
【００５１】
【表３】
0003638299.tif 000011
【００５２】
表３に示すように、ＨＬＢの値が大になるにつれて、徐放化の程度が低くなる。ジクロフェナックナトリウムを主薬とし、ショ糖脂肪酸エステルの配合量が９重量％前後である場合には、ＨＬＢ値が１のショ糖脂肪酸エステルを用いるのが適当である。
【００５３】
実施例  ６−９：
処方−；
【００５４】
0003638299.tif 000012
【００５５】
製法−；
実施例１と同様にして本発明の坐剤を得た。
【００５６】
試験例  ４（溶出試験）：
実施例６−９の各坐剤について、試験例１と同様な溶出試験を行い表４の結果を得た。
【００５７】
【表４】
0003638299.tif 000013
【００５８】
表４は、ショ糖脂肪酸エステルの配合量が増加するにつれて徐放効果が大となることを示している。主薬がジクロフェナックナトリウムであるとき、ＨＬＢ値が１のショ糖脂肪酸エステルの配合量は、１０−２０重量％が適当である。
【００５９】
実施例  １０−１２：
処方−；
【００６０】
0003638299.tif 000014
【００６１】
なお、本処方におけるショ糖脂肪酸エステルの配合量は坐剤の9.4 重量％を占める。
【００６２】
製法−；
粒状剤の粒径を変化させるほかは実施例１と同様にして本発明の坐剤を得た。
【００６３】
試験例  ５（溶出試験）：
実施例１０−１２の各坐剤について、試験例１と同様な溶出試験を行い表５の結果を得た。
【００６４】
【表５】
0003638299.tif 000015
【００６５】
表５に示すように粒子剤の粒径が大なるほど徐放効果も増大する。主薬がジクロフェナックであり、ＨＬＢが１であるショ糖脂肪酸エステルを約９重量％配合する場合の粒状剤の粒径は、１５０μｍから６００μｍが適当である。
【００６６】
実施例  １３：
処方−；
【００６７】
0003638299.tif 000016
【００６８】
なお、本処方におけるショ糖脂肪酸エステルの配合量は坐剤の６０重量％を占める。
【００６９】
製法−；
実施例１と同様にして本発明の坐剤を得た。
【００７０】
試験例  ６（溶出試験）：
実施例１３の坐剤について、試験例１と同様な溶出試験を行い表６の結果を得た。
【００７１】
【表６】
0003638299.tif 000017