(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として下記一般式（Ｉ）の化合物を含んで成る肥満処置用の医薬組成物：
R4−（CH2）ｎ−CO−Ｎ（R1）−CH（R2）−CO（R3）                                            （Ｉ）
式中、
R1はＨ又はCH3であり；
R2は天然に存在するアミノ酸の側鎖であり；
R3はOH,OCH2CH3及びNH2であり；
ｎは６〜18であり；そして
R4はCH3又は下記一般式（II）：
R3−CO−CH（R2）−Ｎ（R1）−CO−            （II）
（式中R1、R2及びR3は上記通りである）の基である。
【請求項２】
医薬に適する担体を含んで成る請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、Ｎ−パルミトイルサルコシン、N,N'−セバコイルビス−グリシン、N,N'−セバコイルビス−ｌ−アスパラギン、N,N'−セバコイルビス−ｄ−アスパラギン、N,N'−セバコイルビスサルコシン、N,N'−セバコイルビス−サルコシン−エチルエステル及びN,N'−セバコイルビス−フェニルアラニンから成る群中の１つである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は肥満の処理及び予防の分野に関する。本発明は、天然のアミノ酸の親油性誘導体を活性成分として利用してそのような障害を処理し、又は予防するための組成物及び方法を提供する。さらに、本発明は、そのような新規化合物を提供する。
従来の技術
次の従来技術が本発明の背景として相当すると思われる：
1.Bar−Tana et al.,J.Biol.Chem.,1985,260,8404−8410.
2.Rose−Kahn et al.,J.Biol.Chem.,1985,260,8411−8415.
3.Bar−Tana et al.,J.Lipid Res.,1988,29,431−441.
4.Frenkel et al.,J.Biol.Chem.,1988,263,8491−8497.
5.Tzur et al.,Diabetes,1988,37,1618−1624.
6.U.S.Patent No.4,634,795.
7.U.S.Patent No.4,689,344.
8.U.S.Patent No.4,711,896.
9.U.S.Patent No.4,908,385.
次のテキストにおいては、それらの従来技術の出版物は、上記に列挙からそれらの数字をカッコで示すことによって言及されるであろう。
発明の背景
食物からのエネルギーは主に、炭水化物及び脂質によって供給される。炭水化物は通常、即座のエネルギー要求を供給し、そしてそれらの過剰が肝臓においてグリコーゲンとして貯蔵され又は脂質に転換される。脂質はまた、即座のエネルギー供給物質として代謝され得るが、しかしそれらのエネルギー供給速度は比較的に遅く、そしてそれらは一般的に消耗の状態において使用するために身体に貯蔵される。脂質は皮膚下に脂肪としてほとんど身体に貯蔵され、そして代謝の必要性を越える脂質及び炭水化物の消化が肥満を導びく。これに関連する医学的及び美的問題が近代社会における主な関心である。
小腸における脂質吸収の低下のために手術及び食養生手段はさておいて、身体中の脂肪貯蔵を減じるための満足する手段は現在のところ存在せず、そして現在の選択手段はまで、ダイエット及び運動である。しかしながら、肝臓における脂質及びリポタンパク質の合成を阻害することによって脂質蓄積を減じるであろう薬物が所望される。最近、一連のβ，β’テトラメチル置換のα，ωジカルボン酸（MEDICA）が合成されており、そして可能性ある抗−肥満薬（１〜4,6〜９）として示唆されている。このシリーズのほとんどの薬物は、ヘキサデカン誘導体（MEDICA 16）であることが見出されている。天然に存在しない脂肪酸であるMEDICAは、肝臓におけるトリグリセリド及びコレステロールの生合成路を阻害することが示されている。正常な及び肥満のラットに与えられるMEDICA 16による実験は、それらの血清含有物における著しい低下により明らかなように、肝臓におけるグリセリド及びコレステロール生合成の強い阻害性を示している（３）。さらに、肥満動物において、脂肪組織が集中的な体重の低下に供なって、全身から約75％減じられた（５）。しかしながら、グリセロールエステル中への組込み又は酸化を通してそれらの化合物の代謝性クリアランスが、前記分子の二端でのカルボキシレートの存在及びβアルキル置換により比較的遅い。それらの印象的な効果にもかかわらず、MEDICAは、それらの非適合性分子構造により長期の毒性を付与することが予測される。従って、低脂肪状態を維持するために必要とされる、MEDICAの慢性的摂取が、長期の長い毒性効果に関連している。
本発明の目的
肥満の処理及び／又は予防のための医薬組成物、方法及びダイエット補充物を提供することが本発明の目的である。より特定には、天然のアミノ酸の親油性誘導体を利用してのそのような組成物及び方法を提供することが本発明の目的である。
そのような組成物及び方法に有用な天然のアミノ酸の新規の親油性誘導体を提供することが本発明のさらなる目的である。
本発明の残る目的は、次の記載及び請求の範囲から例示されるであろう。
発明の一般的な記載
第１の前記観点によれば、本発明は、医薬的に許容できるキャリヤー及び活性成分として、下記一般式（Ｉ）：
R4−（CH2）ｎ−CO−Ｎ（R1）−CH（R2）−CO（R3） （Ｉ）
〔式中、R1はＨ又はCH3を表わし；
R2は天然に存在するアミノ酸の側鎖を表わし；
R3はOH,OCH2CH3及びNH2を表わし；
ｎは６〜18、好ましくは12〜16であり；そして
R4はCH3又は下記一般式（II）：
R3−CO−CH（R2）−Ｎ（R1）−CO−          （II）
（式中、R1,R2及びR3は上記の通りである）で表わされる基を表わす〕で表わされる化合物を含んで成る肥満の処理のための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、上記に定義されるような一般式（Ｉ）を有する化合物である活性成分の有効量を必要とする対象に投与することを含んで成る肥満の処理のための方法も提供する。
本発明はまた、上記に定義されるような一般式（Ｉ）を有する化合物である活性成分を含んで成る肥満の予防のためのダイエット補充物も提供する。
R4が式（II）の基を表わす式（Ｉ）の化合物は新規であり、そしてそのような化合物はまた、本発明により提供される。
R4がCH3である式（Ｉ）の化合物の例は、下記一般式（III）：
CH3−（CH2）−CO−Ｎ（CH3）−CH2COOH     （III）
を有するＮ−パルミトイル  サリコシン（Ｐ−Sar）である。
R4が一般式（II）の基を表わす式（Ｉ）の化合物の例は次のものである：
下記一般式（IV）：
HOOC−CH2−NH−CO−（CH2）８−CO−NH−CH2−COOH （IV）
で表わされるN,N′セバコイル  ビス−グリシン（GSG）；
下記一般式（Ｖ）：
（CH2）８−［CO−NH−CH（CH2CONH2）−COOH］２                                          （Ｖ）
で表わされるN,N′セバコイル  ビスｌ−アスパラジン（NSN）；
下記一般式（VI）：
（CH2）８−［CO−Ｎ（CH3）−CH2−COOH］２ （VI）
で表わされるN,N′セバコイル  ビス−サルコシン〔Ｓ（Sar）２〕；
下記一般式（VII）：
（CH2）８−［CO−Ｎ（CH3）−CH2−COO−C2H5］２                                         （VII）
で表わされるN,N′セバコイル  ビス−サルコシン−エチルエステル〔Ｓ（SarOEt）２〕；
及び下記一般式（VIII）：
（CH2）８−［CO−NH−CH（CH2−C5h6）−COOH］２                                        （VIII）
で表わされるN,N′セバコイル  ビス−フェニルアラニン（FSF）。
【図面の簡単な説明】
第１図は、１ヵ月の食餌の間、生後３ヵ月のマウスの体重に対するNSN（プリナ（purina）において0.1％w/w）の効果を示す。
第２図は、生後３ヵ月のマウスの体重に対する本発明の肥満ダイエットを包含するいくつかの抗−肥満剤（プリナにおいて0.1％w/w＋６％コーン油）の効果を示す。
第３図は、本発明の種々の抗−肥満剤により投与された生熟マウスの毎日の体重を示す。
第４図は、生熟マウスの肝臓及び脂肪組織への3H2O導入に対するNSNによる処理の効果を示す。
本発明は次の非制限的な例により記載されるであろう。
例1:化合物の調製
天然のアミノ酸の親油性誘導体を、それぞれの脂肪酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを通して合成する。そのような活性エステルは、遊離Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを発生しながら、その対応するアミドを形成するために第一又は第二アミンと反応する。
下記のものは、そのような合成の３種の例である：
A:P−Sarの調製
パルミチン酸のヒドロキシスクシンイミド（PHS）をSIGMAから得た。テトラヒドロフラン中、30mMのPHS1体重を、Lapidotなど、J.Lipids Res.,1967,８,142に記載される方法に従って、0.1Mの水性炭酸水素ナトリウム中、１体積の過剰サルコシン（0.3M）と共に混合した。その混合物は40℃で24時間混合された。次に、テトラヒドロフランを蒸発し、そしてその混合物をHClによりpH1にし、その後、粗生成物を沈殿せしめ、そして収集した。水により洗浄した後、生成物をイソプロパノールから結晶化した。
B:GSGの調製
（ａ）セバシン酸１モルを、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２モル及びジシクロヘキシルカルボンジミド２モルとエチルアセテート中で反応せしめた。得られる化合物、1,10セバコイルジ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステル〔Seb−（NHS）２〕を、イソプロパノールから結晶化した。Seb（NHS）２は159℃のm.p.を有することが見出された。
（ｂ）テトラヒドロフラン中、１体積の30mMのSeb（NHS）２を、0.1Mの水性炭酸水素ナトリウム中、１体積過剰のグリシン（0.3M）と、Lapidotなど.,前記に記載される方法に従って反応せしめた。40℃で24時間の混合の後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発し、そして生成物を1MのHClによりpH1にした。沈殿物を収集し、そして水により洗浄した。結晶化をイソプロパノールから行なった。
C:NSNの調製
NSNを例（Ｂ）の方法により調製したが、但し、段階（ｂ）におけるグリシンの代わりに、１−アスパラジンを使用した。
次に記載される残る化合物は、類似する態様で、必要な変更を加えて調製された。
例2:実験の結果
（ａ）５匹の生後３ヵ月のマウスの２つのグループにプリナを与えた。１つのグループの規定食は、NSN（プリナにおいて0.1％w/w）により補充された。個々のグループにおけるマウスの体重増加を31日間にわたって測定し、そして第１図に示されるその結果は、実験グループの体重上昇は対照グループにおける体重上昇よりもかなり低かったことを明白に示す。
（ｂ）５匹の生後３ヵ月のマウスの５つのグループの個々に、プリナ及び６％コーン油から成る肥満規定食を与え、そしてそれらの５つのグループのうち、４つのグループの規定食は、本発明に従って抗−肥満薬（食物中0.1％w/w）により補充された。次の薬物が試験された:P−Sar,GSG,S（Sar）２及びＳ（SarOEt）２。
第２図に示される結果は、処理された動物の体重上昇が対照のグループの動物の体重上昇よりもかなり低いことを明白に示す。
（ｃ）生熟マウスをそれぞれ５匹からなる９つのグループに分け、そして通常のプリナを供給し、そして８つのグループはそれらの規定食に次の補充物の１つを受けた（食物において0.25％又は0.35％w/w）:dNSN,NSN,d1FSF及びFSF。
１つのグループはいづれの補充物も受けず、そして対照として作用した。
食物消費は即興的であった。
処理は40日間にわたって行なわれ、この後、それは止められ、そしてすべてのグループの動物は正常な規定食に戻された。
第３図に示される結果は、いくつかの補充物が対照よりもわづかな上昇を引き起こしたことを明白に示す。従って、たとえば、上昇は0.25％のFSFに関して観察されたが、全試験期間にわたっての体重の相当の低下は0.35％のFSFに関して観察された。従って、３種の薬物の濃度の上昇に基づいて、それらはすべて抗−肥満効果を有すると思われる。
（ｄ）生後８〜12ヵ月のマウスに、NSNを腹腔内（I.P.）により又はPer Osを（P.O.）により、４日間、10mg/日で投与した。肝臓及び脂肪組織への3H2Oの導入を試験した。この目的のために、トリチウム化された水が一晩の断食の後にI.P.注入され、そして２時間後、動物を殺害し、そして肝臓及び脂肪組織の脂質中への導入を、放射能を測定することによって決定した。
第４図に示される結果は、処理された動物中への処理された水の導入における低下を明白に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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