(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003694774.tif 000036
（式中、Ａは、低級アルキル基；又は置換基として、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれた基を有することのある、置換されていてもよいフェニル基若しくは置換されていてもよいピリジル基を示し、
Ｑは、
【化２】
0003694774.tif 000037
（式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又はピロール基を示し、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示し、
Ｂは、酸素原子又はＮＲ7（式中、Ｒ7は水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を示し、
ｎは、１又は２を示し、
ｍは、０又は１を示す。）
で表されるフェニルカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ａが、置換基として、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれた基を有することのある、置換されていてもよいフェニル基であり、Ｑが、
【化３】
0003694774.tif 000038
（式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ低級アルキル基を示す。）であり、Ｂが酸素原子であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、ｎが１であり、ｍが０である請求項１記載のフェニルカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ａがフェニル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｑが、
【化４】
0003694774.tif 000039
（式中、Ｒ3はメチル基を示し、Ｒ4は水素原子を示し、Ｒ5はメチル基を示す。）である請求項２記載のフェニルカルボン酸誘導体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なフェニルカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。該フェニルカルボン酸誘導体又はその塩は、脂肪酸生合成とコレステロール生合成を同時に阻害する作用を有し、抗高脂血症剤等として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
血清脂質であるトリグリセライド（以下、ＴＧと略す。）又は低比重リポ蛋白−コレステロールを低下させることにより、冠動脈疾患の発症を低減できることが最近明らかにされてきた。例えば、ＴＧの低下剤であるクロフィブラートを用いたユナイテッド  エアーライン  トライアル（United Airline Trial）(Krasno, L. R. 及びKidera,G.J.:Journal of the American Medical Association, 219, 845, 1972）では、心筋梗塞を有意に減少できることが証明された。又、コレステロールを低下させる３-ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤であるプラバスタチンを用いたウエスト  オブ  スコットランド  コロナリー  プレベンション  スタディ（West of Scotland Coronary Prevention Study ）(Shepherd,J.等：New England Journal of Medicine, 333,1301,1995）では、冠動脈疾患を減少させ死亡率を低下させることが証明された。
【０００３】
従って、ＴＧとコレステロ−ルを同時に強力に低下できれば、冠動脈疾患を減少させ死亡率を低下できることが期待される。
【０００４】
従来より、脂肪酸生合成を阻害してＴＧを低下させ、また同時にコレステロ−ル生合成を阻害する化合物については、例えば特開平２−５６４５２号公報、特開平３−２７５６６６号公報、特開平４−１１１７７３号公報、特開平４−２４２８８７号公報、特開平４−２４３２２８号公報、特開平５−５１９１２９号公報、特開平５−５０７９６２号公報、特開平５−１４０８２６号公報等に記載されているが、有用な薬剤は未だ報告されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の主な目的は、脂肪酸生合成とコレステロール生合成を同時に阻害する作用を有することにより、血中のトリグリセライド及びコレステロールを同時に低下させることができ、しかも安全性が高い医薬として有用な文献等に未掲載の新規な化合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、かかる実情に鑑み鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるフェニルカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩が、脂肪酸生合成阻害作用とコレステロール生合成阻害作用を同時に有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化５】
0003694774.tif 000002
【０００９】
（式中、Ａは、低級アルキル基；又は置換基として、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれた基を有することのある、置換されていてもよいフェニル基若しくは置換されていてもよいピリジル基を示し、
Ｑは、
【００１０】
【化６】
0003694774.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基又はピロール基を示し、
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示し、
Ｂは、酸素原子又はＮＲ7（式中、Ｒ7は水素原子又は低級アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示し、
Ｒ2は、水素原子又は低級アルキル基を示し、
ｎは、１又は２を示し、
ｍは、０又は１を示す。）
で表されるフェニルカルボン酸誘導体又はその塩に係るものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
上記一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を挙げることができ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１３】
Ａ及びＲ1で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。
【００１４】
Ａ及びＲ1で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜４の直鎖のアルコキシ基を挙げることができ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等を例示できる。
【００１５】
Ｒ3及びＲ4で示される窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基の他に、アミノ基の２個の水素原子のうち１個又は２個が上記低級アルキル基で置換されたアミノ基を挙げることができ、具体的にはＮ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ、Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ基等を例示できる。
【００１６】
Ａで示される「置換基として、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれた基を有することのある、置換されていてもよいフェニル基若しくは置換されていてもよいピリジル基」におけるフェニル基及びピリジル基のそれぞれの置換基としては、上記したものと同様のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されたアミノ基等を挙げることができる。置換されていてもよいフェニル基及び置換されていてもよいピリジル基としては、より具体的には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フロロフェニル、３−フロロフェニル、４−フロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−プロピルフェニル、３−プロピルフェニル、４−プロピルフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチル）アミノフェニル、３−（Ｎ−メチル）アミノフェニル、２−（Ｎ−メチル）アミノフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノフェニル、４−（Ｎ−エチル）アミノフェニル、３−（Ｎ−エチル）アミノフェニル、２−（Ｎ−エチル）アミノフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノフェニル、４−（Ｎ−（ｎ−プロピル））アミノフェニル、３−（Ｎ−（ｎ−プロピル））アミノフェニル、２−（Ｎ−（ｎ−プロピル））アミノフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル））アミノフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル））アミノフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル））アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（ｎ−プロポキシ）フェニル、３−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−フロロ−２−ピリジル、４−ブロモ−２−ピリジル基等を例示できる。
【００１７】
一般式（Ｉ）で表される本発明フェニルカルボン酸誘導体の内で、好ましい化合物は、Ａが、置換基として、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれた基を有することのある、置換されていてもよいフェニル基であり、Ｑが、
【００１８】
【化７】
0003694774.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ3及びＲ4は、同−又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ低級アルキル基を示す。）であり、Ｂが酸素原子であり、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素原子又は低級アルキル基であり、ｎが１であり、ｍが０である化合物である。
【００２０】
また、より好ましいフェニルカルボン酸誘導体（Ｉ）は、上記した好ましい化合物において、Ａがフェニル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｑが、
【００２１】
【化８】
0003694774.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ3はメチル基を示し、Ｒ4は水素原子を示し、Ｒ5はメチル基を示す。）である化合物である。
【００２３】
特に好ましいフェニルカルボン酸誘導体（Ｉ）は、より好ましい化合物として示した上記化合物において、Ａがフェニル基又は４−クロロフェニル基であり、Ｒ2が水素原子、メチル基又はエチル基である化合物である。
【００２４】
特に好ましいフェニルカルボン酸誘導体（Ｉ）の具体例としては、例えば下記の化合物を挙げることができる。
【００２５】
・１−フェニル−５−メチル−４−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）メチルピラゾール
・１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−（４′−エトキシカルボニルフェノキシ）メチルピラゾール
・１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−（４′−カルボキシフェノキシ）メチルピラゾール
・１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）メチル−１，２，４−トリアゾール
上記一般式（Ｉ）で表されるフェニルカルボン酸誘導体の塩としては、特に限定されないが、薬学的に許容される酸及び／又は塩基性化合物を作用させた酸付加塩及び／又は塩基塩が挙げられる。この酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩等を例示できる。塩基塩としては、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属等との塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ピベリジン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミン等のアミン類との塩等を例示できる。
【００２６】
本発明のフェニルカルボン酸誘導体（Ｉ）は、例えば下記の反応工程式に示した合成ルートにより製造することができる。
【００２７】
【化９】
0003694774.tif 000006
【００２８】
（式中Ａ、Ｑ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及びｍは前記に同じ。）
一般式（Ｉ）のフェニルカルボン酸誘導体の内で、Ｑが、
【００２９】
【化１０】
0003694774.tif 000007
【００３０】
の化合物は、例えば、上記反応工程式の内で、公知の原料（II）を用いて、（工程１）→（工程２）→（工程３）→一般式（Ｉ）のルート、（工程１）→（工程４）→（工程５）→一般式（Ｉ）のルート、又は（工程１）→（工程６）→一般式（Ｉ）のルートにより合成できる。
【００３１】
又、一般式（Ｉ）のフェニルカルボン酸誘導体の内で、Ｑが、
【００３２】
【化１１】
0003694774.tif 000008
【００３３】
の化合物は、例えば、上記反応工程式の内で、公知の原料（IV）を用いて、（工程３）→一般式（Ｉ）のルートを採るか、又は公知の化合物（III）を用いて、（工程６）→一般式（Ｉ）のルートを採ることにより合成できる。
【００３４】
上記反応工程式における各工程は、より詳細には、以下の如くして実施される。
【００３５】
（工程１）
上記一般式（II）で表される公知化合物を還元することにより、一般式（III）で表される化合物を製造することができる。本反応で使用する還元剤としては、特に限定されないが、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）、ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2）、水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸の系、水素化アルミニウムリチウムとルイス酸の系等を例示できる。このルイス酸については、特に限定されないが、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテレート（ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ）等を例示できる。本反応は、通常、適当な溶媒中で行なわれる。用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンセン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類等を例示できる。還元剤は、一般式（II）の化合物１モルに対して０．５〜３モル当量程度使用することが適当である。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは１０℃〜５０℃程度である。反応時間は０．１〜６時間程度であり、好ましくは０．５〜２時間程度である。
【００３６】
本反応により得られる一般式（III）の化合物は、単離し又は単離せずに、工程２、工程４及び工程６に用いることができる。
【００３７】
（工程２）
上記一般式（III）で表される化合物を、無溶媒若しくは適当な溶媒中でクロル化剤と反応させることにより、一般式（IV）で表される化合物を製造することができる。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等を用いることができる。本反応で使用されるクロル化剤としては、特に限定されるわけではないが、塩素ガス、チオニルクロライド、スルフリルクロライド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等を例示できる。クロル化剤は、一般式（III）の化合物１モルに対して１〜１０モル当量程度、好ましくは１〜１．５モル当量程度使用するのがよい。反応温度は−１０℃〜溶媒の沸点程度とすればよく、好ましくは０〜５０℃程度とする。反応時間は０．１〜６時間程度であり、好ましくは０．５〜２時間程度である。
【００３８】
本反応により得られる一般式（IV）の化合物は、単離し又は単離せずに、工程３に用いることができる。
【００３９】
（工程３）
上記一般式（IV）で表される化合物と一般式（Ｖ）においてＲ2が低級アルキルである化合物とを、適当な溶媒中で塩基性化合物と反応させることにより、一般式（Ｉ）においてＲ2が低級アルキルである化合物を製造することができる。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を用いることができる。塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の第３級アミン類等の有機塩基性化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物等を例示できる。一般式（Ｖ）で表される化合物は、一般式（IV）の化合物１モルに対して、０．９〜２モル当量程度、好ましくは１〜１．２モル当量程度使用するのがよい。塩基性化合物は、一般式（IV）の化合物１モルに対して、１〜１０モル当量程度、好ましくは１〜２モル当量程度使用するのがよい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは０〜５０℃程度である。反応時間は０．５〜４８時間程度であり、好ましくは１〜１２時間程度である。
【００４０】
（工程４）
上記一般式（III）で表される化合物を、適当な溶媒中で酸化剤と反応させることにより、一般式（VI）で表される化合物を製造することができる。ここで用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を例示できる。酸化剤としては、特に限定されず各種酸化剤を使用できる。クロム酸を用いた酸化剤としては、例えば、クロム酸、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート等を例示できる。親電子剤とジメチルスルホキシドを用いた酸化剤では、例えば、親電子剤として、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、五酸化リン、三酸化イオウ−ピリジン錯体、オキサリルクロライド等を使用することができる。マンガンを用いた酸化剤としては、二酸化マンガンを例示できる。又、次亜塩素酸やジメチルスルフィド−Ｎ−クロルサクシンイミド等の酸化剤も使用できる。酸化剤は、一般式（III）の化合物１モルに対して１〜５０モル当量程度、好ましくは１〜２モル当量程度使用するのがよい。反応温度は−７８〜３０℃程度である。反応時間は０．１〜４８時間程度であり、好ましくは０．５〜１２時間程度である。本反応により得られる一般式（VI）の化合物は、単離し又は単離せずに、工程５に用いることができる。
【００４１】
（工程５）
上記一般式（VI）で表される化合物と一般式（Ｖ）においてＲ2が低級アルキルである化合物とを、適当な溶媒中で還元剤と反応させることにより、一般式（Ｉ）においてＲ2が低級アルキルである化合物を製造することができる。ここで用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等を例示でき、これらは一種単独で又は二種以上を混合して使用できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ピリジンボラン錯体、ピベリジンボラン錯体等を例示できる。一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（VI）の化合物１モルに対して、０．９〜２モル当量程度、好ましくは１〜１．２モル当量程度使用するのがよい、還元剤は、一般式（VI）の化合物１モルに対して、１〜１０モル当量程度、好ましくは１〜２モル当量程度使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃程度である。反応時間は０．１〜８時間程度であり、好ましくは０．５〜２時間程度である。
【００４２】
（工程６）
上記−般式（III）で表される化合物と−般式（Ｖ）においてＲ2が低級アルキルである化合物とを、適当な溶媒中で縮合剤と反応させることにより、一般式（Ｉ）においてＲ2が低級アルキルである化合物を製造することができる。ここで用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を例示できる。縮合剤としては、トリフェニルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシレートを例示できる。一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（III）の化合物１モルに対して、０．９〜２モル当量程度、好ましくは１〜１．２モル当量程度使用するのがよい。縮合剤は、一般式（III）の化合物１モルに対して、１〜１０モル当量程度、好ましくは１〜２モル当量程度使用するのがよい。反応温度は０℃〜５０℃程度である。反応時間は１〜４８時間程度であり、好ましくは１〜８時間程度である。
【００４３】
さらに、一般式（Ｉ）においてＲ2が水素原子である化合物は、上記した方法で得られた一般式（Ｉ）においてＲ2が低級アルキルである化合物を、適当な溶媒中でアルカリ加水分解することにより製造することができる。溶媒としては、水単独又は水と有機溶媒とを混合して使用することが可能である。有機溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンセン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を例示できる。アルカリ化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機アルカリ化合物等を例示できる。アルカリ化合物は、一般式（Ｉ）においてＲ2が低級アルキルである化合物１モルに対して、０．１〜１０モル当量程度、好ましくは１〜２モル当量程度使用するのがよい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度である。反応時間は０．５〜４８時間程度であり、好ましくは１〜１２時間程度である。
【００４４】
上記方法により得られる本発明のフェニルカルボン酸誘導体（Ｉ）は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等により単離及び精製して用いることができる。
【００４５】
このようにして得られた本発明のフェニルカルボン酸誘導体（Ｉ）又はその塩は、脂肪酸生合成阻害作用及びコレステロール生合成阻害作用を有しており、高脂血症治療剤、動脈硬化予防及び治療剤、抗肥満薬、冠動脈疾患の減少等の医薬品として有用である。
【００４６】
【実施例】
以下に参考例、実施例及び試験例を示して、本発明を更に詳しく説明する。
【００４７】
（参考例ｌ）
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−エトキシカルボニルピラゾールの合成
アセト酢酸エチル（５１．６ｇ、０．３９ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５５．７ｇ、０．４６ｍｏｌ）を滴下し、１０Ｏ℃にて１時間加熱撹拌した。反応後、冷却し減圧下濃縮して得られた残渣を、減圧下蒸留して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアセト酢酸エチルエステル６３．７ｇ（収率８７％：１５６℃／０．２Torr）を得た。この化合物（１２．２ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１１．８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍｌ）及び酢酸（１．９ｇ）の混合溶液中に加え、６Ｏ℃にて１２時間加熱撹拌した。冷却後、濃縮して得られた残渣に、酢酸エチル−水を加えて抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水、１Ｍ−炭酸カリウム水、食塩水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣に、ｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取して、標記化合物１３０ｇ（収率７４％）を得た。
【００４８】
（参考例２）
１−（４−クロロフェニル）−４−エトキシカルボニルピラゾールの合成
エトキシカルボニルマロンアルデヒド（７．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、４−クロロフェニルヒドラジン（８．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２００ｍｌ）を、氷冷下、滴下した。室温にて３時間撹拌後、溶媒を留去して得られた残渣に、エタノールを加えて結晶化させた。析出した結晶を濾取して、標記化合物８．３ｇ（収率６６％）を得た。
【００４９】
（参考例３）
１−クロロフェニル−５−ジメチルアミノ−４−エトキシカルボニルピラゾールの合成
エトキシメチレンシアノ酢酸エチルエステル（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、４−クロロフェニルヒドラジン（ｌ．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流撹拌した。反応後、溶媒を留去して得られた残渣に、ジエチルエーテルを加えて結晶化させた。析出した結晶を濾取し、１−クロロフェニル−５−アミノ−４−エトキシカルボニルピラゾール２．２ｇ（収率８２％）を得た。この化合物（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下、６０％−水素化ナトリウム（０．４４ｇ）を加え撹拌した。３０分撹拌後、ヨウ化メチル（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応後、酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水を加えて抽出した。有機層を、食塩水、水により洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣をエーテルにより再結晶することにより、標記化合物１．４ｇ（収率９５％）を得た。
【００５０】
（参考例４）
１−クロロフェニル−３−ジメチルアミノ−４−エトキシカルボニルピラゾールの合成
フェニルヒドラジン（１０．８ｇ、０．１ｍｏｌ）のキシレン（８０ｍｌ）溶液に、ベンズアルデヒド（１０．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。結晶析出後、エトキシメチレンシアノ酢酸エチルエステル（２０．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えて３日間還流撹拌した。一度溶解後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄して白色結晶（２５ｇ）を得た。この結晶を濃塩酸（１０ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ）の混合溶媒に加え、１５分間還流撹拌した。反応後、溶媒を留去して得られた残渣に、氷冷下、１０％−水酸化カリウム水（２００ｍｌ）を加え、クロロホルム抽出した。有機層を、食塩水、水により洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣を、エーテルにより再結晶することによって、１−クロロフェニル−３−アミノ−４−エトキシカルボニルピラゾール７．８ｇ（収率３７％）を得た。この化合物（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、氷冷下、６０％−水素化ナトリウム（２．６ｇ）を加え撹拌した。３０分撹拌後、ヨウ化メチル（１０．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応後、酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水を加え抽出した。有機層を、食塩水、水により洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮することにより、標記化合物７．０ｇ（収率９０％）を得た。
【００５１】
（参考例５）
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル‐４−ヒドロキシメチルピラゾールの合成
水素化アルミニウムリチウム（１ｇ、２６．４ｍｍｏ１）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、室温下、参考例１で得た１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−エトキシカルボニルピラゾール（１０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。室温にて３０分撹拌後、反応溶液を、氷冷した希塩酸中へ少量ずつ加えた後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を食塩水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣に、ジエチルエーテル２０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取して、標記化合物６．４６ｇ（収率７７％）を得た。
【００５２】
（参考例６）
１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，２，４−トリアゾールの合成
水素化アルミニウムリチウム（３１９ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール（３．１９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下して２時間撹拌後、反応溶液を、氷冷した１Ｎ‐塩酸中へ少量ずつ加え、その後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を食塩水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣に、ジエチルエーテル２０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取して、標記化合物１．５ｇ（収率５７％）を得た。
【００５３】
（実施例１）
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）メチルピラゾール（化合物１）の合成
参考例５で得られた１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ヒドロキシメチルピラゾール（６ｇ、２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下、チオニルクロライド（３．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下した。室温にて３０分撹拌後、反応溶液を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水中へ少量ずつ加え、その後、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を食塩水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−クロロメチルピラゾールを、精製せずに次反応に使用した。この粗成物のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を、ｐ−ヒドロキシベンゾイックアシッドメチルエステル（４．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．４７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド混合溶液（７０ｍｌ）中に加え、２５℃にて２４時間撹拌した。反応後、酢酸エチルを加えて不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、水：メタノール（４０ｍｌ、１：１）を加え、加熱撹拌後氷冷して得た結晶を濾取し、減圧下乾燥して標記化合物６．４ｇ（収率６７％）を得た。
【００５４】
0003694774.tif 000009
融点：１４２−１４３℃
（実施例２）
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−４′−エトキシカルボニルフェニル）アミノメチルピラゾール（化合物１６）の合成
参考例５で得られた１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ヒドロキシメチルピラゾール（１０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍｌ）溶液に、活性二酸化マンガン（１００ｇ、１．１５ｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応後、不溶物をセライト濾過し、濾液を濃縮して得られた１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−ホルミルピラゾールを、精製せずに次反応に使用した。この粗生物のエタノール溶液（３０ｍｌ）に、酢酸（１ｍｌ）及びｐ−アミノベンゾイックアシッドエチルエステル（７．４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を少量づつ加えた。反応後、さらに、９７％−ホルマリン水（５ｍｌ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を少量づつ加えた。反応後、減圧下濃縮して得られた残渣に、酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水を加えて抽出した。有機層を、食塩水、水により洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣をエタノールにより再結晶することによって、標記化合物１１．２ｇ（収率６５％）を得た。
【００５５】
0003694774.tif 000010
融点：７９−８０℃
（実施例３）
１−（４−ピリジル）−５−メチル−４−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）メチルピラゾール（化合物７）の合成
参考例５と同様の方法で得られた１−（４−ピリジル）−５−メチル−４−ヒドロキシメチルピラゾール（１．７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）とｐ−ヒドロキシベンゾイックアシッドメチルエステル（ｌ．６７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、トリフェニルフォスフィン（２．３５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（３．９ｍｌ、４０％トルエン溶液、９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（クロロホルム：メタノール＝１：４）した。対応するフラクションを濃縮して得た残渣を、ジエチルエーテルにて結晶化させることにより、標記化合物１．２ｇ（収率４１％）を得た。
【００５６】
0003694774.tif 000011
融点：１７１−１７２℃
（実施例４）
実施例１〜３と同様の方法で下記表に示す化合物２〜６、８〜１５及び１７〜１９を合成した。
【００５７】
（実施例５）
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）メチル−１，２，４−トリアゾール（化合物２９）の合成
参考例６で得られた１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とｐ−ヒドロキシベンゾイックアシッドメチルエステル（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、トリフェニルフォスフィン（３．１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレ−ト（５．２２ｇ、４０％トルエン溶液、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応後、減圧下濃縮して得られた残渣に、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を食塩水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）した。対応するフラクションを濃縮して得た残渣を、ジエチルエーテルにて結晶化させることにより、標記化合物２．６ｇ（収率７４％）を得た。
【００５８】
0003694774.tif 000012
融点：１３９−１４０℃
（実施例６）
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）エチル）チアゾール（化合物３２）の合成
２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）チアゾール（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）とｐ−ヒドロキシベンゾイックアシッドメチルエステル（６９９ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、トリフェニルフォスフィン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．２ｍｌ、４０％トルエン溶液、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応後、減圧下濃縮して得られた残渣に、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣をメタノールにより結晶化することによって、標記化合物１．１ｇ（収率７０％）を得た。
【００５９】
0003694774.tif 000013
融点：１５５−１５６℃
（実施例７）
２−（４−クロロフェニル）−４−（４′−メトキシカルボニルフェノキシ）メチルチアゾール（化合物３１）の合成
ｐ−クロロチオベンズアミド（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）とα,α′−ジクロロアセトン（３．７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、アセトンにて洗浄した粗生成物をメタノール（５０ｍｌ）にて１時間還流撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた２−（４−クロロフェニル）−４−クロロメチルチアゾールの粗生成物を、精製せずに次反応に使用した。この粗成物のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を、ｐ−ヒドロキシベンゾイックアシッドメチルエステル（３．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド混合溶液（７０ｍｌ）中に加え、室温にて２４時間撹拌した。反応後、減圧下濃縮した残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を１Ｎ−ＮａＯＨ水、水、食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣をメタノールにより結晶化することによって、標記化合物６．２ｇ（収率６１％）を得た。
【００６０】
0003694774.tif 000014
融点：１１８−１２０℃
（実施例８）
実施例６〜７と同様の方法で下記表に示す化合物３３を合成した。
【００６１】
（実施例９）
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−（４′−カルボキシフェノキシ）メチルピラゾール（化合物２０）の合成
実施例１の化合物（５．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のメタノール：ジオキサン（２００ｍｌ、１：１）溶液中に、０．２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加え、７０℃にて５時間加熱撹拌した。反応後、溶媒を留去し、冷希塩酸を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、減圧下濃縮して得られた残渣に、ジエチルエーテル２０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取乾燥して、標記化合物４．９９ｇ（収率９７．３％）を得た。
【００６２】
0003694774.tif 000015
融点：２０１−２０２℃
（実施例１０）
実施例９と同様の方法で下記表に示す化合物２１〜２８、３０、３４及び３５を合成した。
【００６３】
【表１】
0003694774.tif 000016
【００６４】
【表２】
0003694774.tif 000017
【００６５】
【表３】
0003694774.tif 000018
【００６６】
【表４】
0003694774.tif 000019
【００６７】
【表５】
0003694774.tif 000020
【００６８】
【表６】
0003694774.tif 000021
【００６９】
【表７】
0003694774.tif 000022
【００７０】
【表８】
0003694774.tif 000023
【００７１】
【表９】
0003694774.tif 000024
【００７２】
【表１０】
0003694774.tif 000025
【００７３】
【表１１】
0003694774.tif 000026
【００７４】
【表１２】
0003694774.tif 000027
【００７５】
【表１３】
0003694774.tif 000028
【００７６】
【表１４】
0003694774.tif 000029
【００７７】
【表１５】
0003694774.tif 000030
【００７８】
【表１６】
0003694774.tif 000031
【００７９】
【表１７】
0003694774.tif 000032
【００８０】
【表１８】
0003694774.tif 000033
【００８１】
試験例
ラット肝切片を用いたステロ−ル及び脂肪酸生合成系に対する効果と、ラットを用いたトリグリセライド及びコレステロール低下作用について、以下に示す方法により検討した。
【００８２】
試験例１
ラット肝切片を用いたステロール及び脂肪酸生合成系に対する効果（in vitro試験）
下記文献を参考として、以下の操作に従って試験を実施した。
【００８３】
Endo, A.,Tsujita, Y., Kuroda, M.及び Tanzawa, K., Eur. J. Biochem.,77,31-36(1977)。
【００８４】
即ち、雄性Ｓ．Ｄ．ラット（体重約２００ｇ）断頭致死後速やかに肝臓を摘出し、氷冷したクレブス−リンゲル（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）重炭酸緩衝液で充分潅流した。［１−14Ｃ］酢酸（７４ｋＢｑ／２μｍｏｌ）及び各種濃度に調製した供試化合物を含むクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液１ｍｌ中に肝切片１００ｍｇを加え、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2の混合ガス中で、３７℃で２時間反応を行なった。冷却後、石油エーテル２ｍｌを加えてステロ−ル画分を振盪抽出し、濃縮後１％ジギトニン溶液１ｍｌを加えた。静置後遠心分離操作により沈渣として得られたステロール画分を有機溶媒で数回洗浄し、酢酸１ｍｌに溶解した後、放射活性を求めた。供試化合物を除いた対照群の放射活性に対して５０％阻害する供試化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００８５】
同様の方法により、上記操作の石油エーテル下層から塩酸処理により得られた脂肪酸画分の放射活性を求めた。
【００８６】
得られた結果を下記表に示す。
【００８７】
【表１９】
0003694774.tif 000034
【００８８】
試験例２  ラットを用いたトリグリセライド及びコレステロ−ル低下作用（in vivo試験）
正常食飼育の雄性Ｓ．Ｄ．ラット（５週齢、８匹）に、薬剤３０ｍｇ／５ｍｌ０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液／ｋｇの投与液を、７日間連続胃内強制経口投与を行った。一方、コントロール群（雄性Ｓ．Ｄ．ラット、５週齢、８匹）に対しては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液のみを同様に投与した。最終投与１６時間後、エーテル麻酔下で腹部大静脈より採血し、血清脂質項目（トータルコレステロール（ＴＣ）、高比重リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ・Ｃ）、リン脂質（ＰＬ）、トリグリセライド（ＴＧ））を測定した。
【００８９】
又、超低比重リポ蛋白コレステロール（（Ｖ）ＬＤＬ・Ｃ）、動脈硬化指数（ＡＩ）及び変化率は次式により算出した。
【００９０】
（Ｖ）ＬＤＬ・Ｃ＝ＴＣ−ＨＤＬ・Ｃ
ＡＩ＝（Ｖ）ＬＤＬ・Ｃ／ＨＤＬ・Ｃ
変化率(％)＝{(薬剤投与群の実測値／コントロール群の実測値)−１}×１００得られた結果を下記表に示す。
【００９１】
【表２０】
0003694774.tif 000035
【００９２】
【発明の効果】
本発明のフェニルカルボン酸誘導体（Ｉ）又はその塩は、上記したin vitro試験結果に示したように、脂肪酸生合成阻害作用及びコレステロール生合成阻害作用を有し、また上記したin vivo試験結果に示したように、血中のトリグリセライド（ＴＧ）と超低比重リポ蛋白コレステロール（（Ｖ）ＬＤＬ・Ｃ、悪玉コレステロ−ル）を同時に低下させ、一方、高比重リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ・Ｃ、善玉コレステロール）は低下させることがなく、動脈硬化指数を低下させることができる。このため、本発明のフェニルカルボン酸誘導体（Ｉ）又はその塩は、高脂血症治療剤、動脈硬化予防及び治療剤、抗肥満薬、冠動脈疾患の減少等の医薬品として有用である。