(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)マルチトール、キシリトール、マンニトール、デキストロース、フルクトースおよびそれらの混合物から選択される、組成物総量の５０から９５重量％の量の可溶性充填剤、
(ｂ)ポリアクリレート、エチルセルロース、ポリビニルクロリド、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セラックおよびそれらの混合物から選択される、組成物総量の３から２４重量％の量の不溶性マトリクスを形成する能力がある不溶性薄膜形成剤、
(ｃ)キサンタンゴム、グアールゴム、アルギン酸およびその塩、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物から選択される、組成物総量の０．５から２４重量％の量の膨潤性ポリマー、および
(ｄ)経口または口腔粘膜を通して投与できる薬学的有効物質
を含む、緩崩壊性または緩侵食性のトローチ剤。
【請求項２】
不溶性薄膜形成剤(ｂ)が、ポリアクリレートである、請求項１に記載のトローチ剤。
【請求項３】
可溶性充填剤(ａ)が、マルチトール、キシリトールおよびそれらの混合物であり、不溶性薄膜形成剤(ｂ)がポリアクリレートであり、膨潤性ポリマー(ｃ)がキサンタンゴムである、請求項１に記載のトローチ剤。
【請求項４】
可溶性充填剤(ａ)が、組成物総量の７０から９５重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載のトローチ剤。
【請求項５】
有効物質(ｄ)が、ニコチンまたはその塩または誘導体である、請求項１〜４に記載のトローチ剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、爽快感刺激特性、即ち、使用者がそれを舐めているときに爽快感を感じる緩侵食性のトローチ剤(lozenges)に関する。有効物質、特に、薬学的有効物質をこの組成物に加えると、有効物質をゆっくりと、例えば、殆どゼロオーダー放出で制御放出する口内薬剤輸送系が得られる。
【０００２】
口腔粘膜を経由する薬剤輸送は、非常によく知られており、多くの有効成分を局所または全身的に作用させるための常用の投与法である。チュワブル錠、トローチ剤や他の類似の経口投与形が何年も前から市販されている。これらの製剤形は、糖、ラクトース、マンニトールまたはソルビトールなどの可溶性希釈剤および結合剤などから成ることが多い。普通、滑沢剤、香味剤、甘味剤、味感中和剤および１種以上の有効成分を加えても、これらは混合物の錠剤特性を改善しない。これらの剤形は、口の中で一度に比較的迅速に数秒ないし１０分以内で溶解し、可溶性と不溶性有効成分の両方を口腔に輸送する。
チューインガム類も市販されている。これらは、有効成分が口腔に輸送される時間を増やすために使用されることが多く、その時間は半時間以上でありうる。しかしながら、これらの剤形は数種の薬剤、例えば、フッ化物補給物、ニコチン等では広く普及しており、有用であるが、欠点も持っている。主要な欠点の１つは、咀嚼作用が進むと香味剤や甘味剤の迅速な放出が起こるため、普通は口の中で迅速に、多くは咀嚼後数分で、味が変わるということである。更に、チューインガムは慎重な薬剤投与形態ではなく、これを１日に数回長時間咀嚼するのは不快であるし、疲れる。
【０００３】
本発明は、可溶性または不溶性有効物質を口腔粘膜に長期間にわたって輸送する新規口内薬剤輸送系に関する。この輸送は、普通１５分から９０分間以内あるいはもっと長期間の制御放出型で行われる。
【０００４】
本発明の口内薬剤輸送系は、緩侵食性のトローチ剤の形態であり、実質的に
ａ)組成物総量の５０から９９重量％の量の可溶性充填剤、
ｂ)不溶性マトリクスを形成する能力がある不溶性薄膜形成剤、
ｃ)膨潤性(swellable)ポリマー、
ｄ)所望により有効物質、および
ｅ)所望により常用の補助剤
(から形成される不溶性マトリクス)から成る。
可溶性充填剤(ａ)としては、例えば、砂糖または無糖甘味剤、例えば、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、デキストロース、サッカロースまたはフルクトース、あるいはそれらの混合物、例えばキシリソルブ（登録商標）などのキシリトールとソルビトールの混合物が使用できる。可溶性充填剤(ａ)として好ましいのは、マルチトール、キシリトール、マンニトール、デキストロースまたはフルクトース、あるいはそれらの混合物である。可溶性充填剤(ａ)として特に好ましいのは、マルチトール、キシリトールまたはマンニトール、あるいはそれらの混合物、特にマルチトールまたはキシリトール、あるいはそれらの混合物である。好ましい可溶性充填剤(ａ)の別の実施態様は、マルチトール、キシリトール、ソルビトールまたはマンニトール、あるいはそれらの混合物からなる。
【０００５】
可溶性充填剤(ａ)は、好ましくは、組成物総量の５０から９５重量％の量、より好ましくは５５以上９５重量％までの量、特に６０から９０重量％、更には７０から９０重量％、特に、８０から９０重量％の量で存在する。
【０００６】
不溶性マトリクスを形成する能力がある不溶性薄膜形成剤(ｂ)として、例えば、ポリアクリレートが使用でき、これはアクリル酸および／またはメタクリル酸のアルキルエステル、特にメチルおよびエチルエステルだけでなく、例えばジメチルアミノエチルエステルのような置換アルキルエステルのホモまたはコポリマーであり、例えば、Roehm Pharma GmbH,Darmstadt(Germany)のオイドラギット（登録商標）Ｓ、オイドラギット（登録商標）ＮＥ、オイドラギット（登録商標）Ｅまたはオイドラギット（登録商標）Ｌなどのオイドラギット（登録商標）製品である。別の不溶性薄膜形成剤には、例えば、エチルセルロース、例えば、FMC Corp.,Philadelphia(USA)のアクアコート（登録商標）ＥＣＤ３０などのアクアコート（登録商標）製品；ポリビニルクロリド、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレートまたはセラックがある。上記物質の１種以上の混合物も不溶性薄膜形成剤(ｂ)として使用できる。
【０００７】
不溶性薄膜形成剤(ｂ)として好ましいのは、ポリアクリレート、特に水性分散剤形態であるポリアクリレートなど、例えば、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄである。
【０００８】
不溶性薄膜形成剤(ｂ)は、普通、組成物総量の０．５から３０重量％、特に０．５から２４重量％、更には３から１０重量％の量で存在する。
【０００９】
本発明の口内薬剤輸送系を製造する際、不溶性マトリクスを形成する能力がある不溶性薄膜形成剤(ｂ)は、水性分散体（シュードラテックス）、非水性分散体（有機溶媒を使用）、非水性溶液または固形で使用できる。
【００１０】
起こり得る誤解を避けるため言及すれば、ここでは薄膜形成剤(ｂ)は、薄膜またはコーティングを形成するものとして使用するのではなく、他の成分と緊密に混合して不溶性マトリクス、即ちトローチ剤を形成するものである。
【００１１】
膨潤性ポリマー(ｃ)としては、天然にまたは合成して得られる毒物学的に許容される膨潤性ポリマーを使用できる。有用な膨潤性ポリマーの例は、キサンタンゴム、グアールゴム、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、例えば、デキストラン、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、例えばDow Chem.,Midland(USA)のメトセル（登録商標）シリーズのもの、ヒドロキシエチルセルロース、例えばクルセル（登録商標）、またはヒドロキシプロピルセルロースなどの膨潤性セルロース誘導体である。上記物質の１種以上の混合物も膨潤性ポリマー(ｃ)として使用できる。
【００１２】
好ましい膨潤性ポリマー(ｃ)は、キサンタンゴム、グアールゴム、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、およびナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースなどの膨潤性セルロース誘導体である。
【００１３】
膨潤性ポリマー(ｃ)として特に好ましいのは、キサンタンゴムである。
【００１４】
膨潤性ポリマー(ｃ)は、普通、組成物総量の０．５から３０重量％、特に０．５から２４重量％、更には３から１０重量％の量で存在する。
【００１５】
有効物質(ｄ)は、例えば、薬学的有効物質である。経口的にまたは口腔粘膜を通して投与できる薬学的有効物質ならばどんな種類のものでもよい。薬学的有効物質には、例えば、禁煙を助けるニコチンやその塩および誘導体も含むと理解されるべきである。考えられる薬学的有効物質の種類は、例えば、ニコチンおよびその塩および誘導体、例えば、酒石酸ニコチンまたはニコチンポラクリレックス(＝例えば１０または２０重量％のニコチンを含有する樹脂複合体）、特に酒石酸ニコチン；ホルモン、例えばメラトニン；フッ化物補給物、例えば、フッ化ナトリウムまたは他のフッ化物塩；局所殺菌消毒薬、例えば塩化ベンゾキソニウム、クロルヘキシジンまたは塩化ベンズアルコニウム；局所麻酔剤、例えば、リドカイン、ベンゾカイン、ノボカインまたはヌペルカイン；鎮痛剤および／または抗炎症剤、例えば、アセチルサリチル酸、ジクロフェナック、パラセタモールまたはイブプロフェン；制酸剤；制吐剤；抗歯垢剤；抗アフタ剤；Ｈ2−受容体アンタゴニスト、例えば、ラニチジンまたはシメチジン；細菌、特に乳酸桿菌および／またはビフィズス菌から選択される細菌を含有する製剤；抗生物質、食欲減退薬、抗喘息薬、抗利尿薬、抗偏頭痛剤、抗痙攣薬、鎮静剤、抗機能亢進薬、精神安定薬、抗ヒスタミン薬、鬱血除去剤、βブロッカー、およびこれらの組合せである。
【００１６】
所望により存在する常用補助剤(ｅ)は、当分野で知られており、滑沢剤、香味剤、芳香剤、甘味剤、着色剤、緩衝剤、酸性化剤、希釈剤、保存剤、潤滑剤(glidants)、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、その他がある。
【００１７】
本発明の口内薬剤輸送系は、トローチ剤をなんら崩壊させることなく、爽快感刺激特性とほぼゼロオーダーの有効成分放出を伴って、口の中でトローチ剤を舐めることによるその侵食を制御することができる。“ゼロオーダー放出”は、時間−放出関係が直線状であることを意味する（図１参照）。
【００１８】
口内薬剤輸送系を、膨潤性ポリマー(ｃ)を省略して単に可溶性充填剤(ａ)と不溶性薄膜形成剤(ｂ)の混合物とから作ると、放出特性は長いが不快な感覚刺激反応特性を持つトローチ剤が得られる。特にそれを舐めている最中に、不溶性薄膜形成剤が気持ち悪い味および粘稠度の不溶性フィラメントとして口の中に残る。
【００１９】
口内薬剤輸送系を、不溶性薄膜形成剤(ｂ)を省略して単に可溶性充填剤(ａ)と膨潤性ポリマー(ｃ)の混合物とから圧縮して作ると、放出特性は長いが口の中で膨らんだり、ゲル化する不快な感覚を引き起こすトローチ剤が得られる。更に、これらのトローチ剤は、口の中で簡単に崩壊し、舐めるとその影響は大きく、このことはトローチ剤摂取後最初の１０分以内に明らかになることが多い。
【００２０】
これと対称的に、本発明のトローチ剤は、舐めると膨潤性ポリマー(ｃ)が湿ったトローチ剤の表面上でのみ膨潤する。膨潤性ポリマー(ｃ)(＝ゲル化剤)の小片は、トローチ剤表面から不溶性薄膜形成剤(ｂ)と共に侵食される。侵食された粒子(ｃ)と(ｂ)の混合物は、口の中で認知できない。侵食性トローチ剤のサイズは小さくなるが、その形状は舐め終わるまで変わらないままである。言い換えれば、この侵食性トローチ剤は、結局は、完全に侵食され溶解するまで崩壊しない。更に、前に述べたように、トローチ剤からの放出は、殆ど一定である(ゼロオーダー放出)。これらの所見は、健常ボランティアで実施した口内溶解試験(sucking test)にて確認した(図１、特に製剤１および２参照)。
【００２１】
本発明の新規経口膨潤性投薬形態は、所望の放出プロフィールに従い、口の中で緩侵食性が大きいようにまたは小さいように製剤化できる(図１、製剤１およ２び参照）。不溶性薄膜形成剤(ｂ)、例えば、ポリアクリレート分散体の量、および／または膨潤性ポリマー(ｃ)、例えば、キサンタンガムの量を増量すれば、より緩慢に侵食されるトローチ剤が得られる。
こうして予想外にも、３種の必須成分(ａ)、(ｂ)および(ｃ)を混合することにより、(１)侵食および拡散による放出遅延が向上し、(２)ほぼゼロオーダー放出(図１、製剤１および２参照)で、(３)爽快感刺激特性を持つ制御放出トローチ剤が得られることを見出した。
【００２２】
本発明の緩侵食性トローチ剤は、硬いキャンディー(“ボンボン”など)と混同されてはならない。キャンディーは硬くて膨張せず、普通はコーンシロップなどの液化糖を含有する。
【００２３】
本発明の口内薬剤輸送系は、数種の異なる製法によって製造でき、例えば、
(１)全ての成分を混ぜ、圧縮する古典的な湿式造粒法、または
(２)数種の成分のみの造粒段階に続き、外層に他の成分、例えば有効物質を添加し(製剤１、２、３および５参照)、その後圧縮することからなる二段階法、または
(３)造粒段階なしの直接圧縮法(製剤４参照)
による。
上記の方法は全て共通して最終的に圧縮工程を含む。よって、本発明のトローチ剤は、好ましくは、原則として、成分(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)および(ｅ)の混合物の圧縮により得られる。
【００２４】
下記の実施例は、本発明を例示説明するものであるが、いずれにしても本発明を限定するものではない。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
製法：
流動層において、マルチトール、炭酸ナトリウムおよび２／３のコロイド状無水ケイ酸を混合する。この混合物を対流(contra-cirremt)流動層造粒を用いてポリアクリレート分散体と共に造粒する。乾燥顆粒を酒石酸ニコチン、キサンタンゴム、残り１／３のコロイド状無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を圧縮して、質量約１０２８mgの１５mm両凸円形トローチ剤を製造する。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
製法：
流動層において、マルチトール、無水炭酸ナトリウムおよび２／３のコロイド状無水ケイ酸を混合する。この混合物を対流流動層造粒を用いてポリアクリレート分散体と共に造粒する。乾燥顆粒を酒石酸ニコチン、キサンタンゴム、残り１／３のコロイド状無水ケイ酸、左旋性メントール、ペパーミント、サッカリンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を圧縮して、質量約１１２６mgの１５mm両凸円形トローチ剤を製造する。
【００２９】
【表３】
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【００３０】
製法：
流動層において、キシリトール、無水炭酸ナトリウムおよび２／３のコロイド状無水ケイ酸を混合する。この混合物を対流流動層造粒を用いてポリアクリレート分散剤と共に造粒する。乾燥顆粒を酒石酸ニコチン、キサンタンゴム、残り１／３のコロイド状無水ケイ酸、左旋性メントール、ペパーミント、サッカリンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を圧縮して、質量約１０６８mgの１５mm両凸円形トローチ剤を製造する。
【００３１】
【表４】
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【００３２】
製法：
ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を一緒に混合し、目の開き０．６３mmの篩を備えたFrewittで篩過する。ステアリン酸マグネシウムを加え、５分間混合する。この混合物を圧縮して、質量約１０９６mgの１５mm両凸円形トローチ剤を製造する。
【００３３】
【表５】
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【００３４】
製法：
流動層において、マルチトール、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび２／３のコロイド状無水ケイ酸を混合する。この混合物を対流流動層造粒を用いてポリアクリレート分散体と共に造粒する。乾燥顆粒を酒石酸ニコチン、キサンタンゴム、残り１／３のコロイド状無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、左旋性メントール、ペパーミントオイルおよびアスパルテームと混合する。この混合物を圧縮して、質量約１０５６mgの１５mm両凸円形トローチ剤を製造する。
【図１】
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