(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
0003720067.tif 000019
（式中、Ｘは−ＣＯＯＲ0又は−ＣＯＮＨＲ1を示し；Ｒ0は水素、又は、直鎖あるいは分岐のアルキル基、又は、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属を示し；Ｒ1は直鎖あるいは分岐のアルキル基を示す。
Ｒ2、Ｒ3は水素又はペンタデカノイル基を示すが、共に水素を示すことはなく；Ｒ0、Ｒ3が共に水素である場合は、分子内エステルを形成することがある。）
で表わされるｎ−ペンタデカノイル基を１又は２個有するパントイン酸誘導体もしくはこれらの塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の１もしくは２以上を含有することを特徴とする養毛料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なパントイン酸誘導体及びそれらを含有する養毛料に関し、更に詳細にはパントイン酸のペンタデカン酸誘導体及び／又はそれらの塩と、これら化合物の１もしくは２以上を有効成分として含有させたことを特徴とする養毛料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般的に脱毛症の詳細な発症メカニズムは未解明であるが、休止期毛の増加、毛包サイズの縮小、毛髪直径の減少等が指摘されている。又、頭皮の血管網の萎縮化や頭皮結合組織の変化も指摘されている。
従って現在使用されている養毛料には、血行促進剤、細胞賦活剤、皮脂腺抑制剤、殺菌抗炎症剤、保湿剤、栄養補給剤などが複数配合されている程度である。そして、単独で強力な養毛効果を示し、しかも安全性に優れた物質はいまだ存在しないというのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は単独の投与によっても育毛・脱毛予防効果に優れ、しかも安全性の高い養毛料を提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、パントイン酸誘導体に優れた毛母細胞成長促進効果のあることを見い出し、同時にこのパントイン酸化合物をペンタデカン酸誘導体にすることにより、頭皮のエネルギー代謝を活発化させるという効果を付加させ、今迄に例を見ない強力な育毛効果及び脱毛予防効果が又それらの塩には優れた界面活性作用のあることを確認し、更には安全性についても確認し、本発明の完成に至った。
【０００５】
本発明は、次の一般式（１）
【０００６】
【化２】
0003720067.tif 000002
【０００７】
で表わされるパントイン酸誘導体もしくはこれらの塩に関し、かつ、これら化合物の１もしくは２以上を含有することを特徴とする養毛料に関するものである。
【０００８】
本発明の物質はまったくの新規の物質であるが、一般的には下記の合成法により、容易に合成することができる。
パントラクトン環を有する本発明化合物については塩基性物質の存在下、有機溶媒中でパントラクトンとペンタデカン酸ハライドを反応させ、濾過あるいは水洗により、副生する無機塩を除去した後、アルコールにより再結晶すると精製品が容易に得られる。
【０００９】
塩基性物質としては、トリアルキルアミン、ピリジンなどが一般的に使用され、好ましくはトリエチルアミンが使用される。反応溶媒としては、無極性溶媒が使用され、一般的にはトルエン、ベンゼン、キシレン、クロロホルム等が使用されるが、好ましくはトルエンが使用される。パントラクトンはＤ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれもが使用できる。ペンタデカン酸ハライドとしては塩化物、臭化物が使用でき、好ましくは塩化物である。
【００１０】
パントラクトン環が開いたパントイン酸を含む本発明化合物は、パントイン酸の塩に塩基性物質の存在下、ペンタデカン酸ハライドを反応させることによって得られる。
【００１１】
モノペンタデカノイルあるいはジペンタデカノイル誘導体に関しては、水溶媒中、水酸化アルカリの存在下、反応を行い、反応物を減圧乾固した後、有機溶媒で抽出、抽出物を減圧乾固後、アルコールで再結晶すると精製品が得られる。
酸無水物誘導体に関しては、無極性溶媒中塩基性物質の存在下ペンタデカン酸ハライドと反応させることによって得られる。塩基としてはピリジンが好ましい。反応液を水洗後、乾燥、減圧乾固、再結晶すると目的物である酸無水物が得られる。
パントイン酸アミド誘導体、パントイン酸エステル誘導体に関しても、上述の合成法と類似の既知の方法により合成することができる。
【００１２】
上記方法により合成した本発明化合物の代表的なものについて以下に例示するが、本発明の請求範囲がこれらによって限定されるものではない。
１．  ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントラクトン
２．  ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントラクトン
３．  ｎ−ペンタデカノイル−Ｌ−パントラクトン
４．  γ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸ナトリウム
５．  γ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントイン酸ナトリウム
６．  γ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｌ−パントイン酸ナトリウム
７．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸ナトリウム
８．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントイン酸ナトリウム
９．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｌ−パントイン酸ナトリウム
10．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸ペンタデカン酸無水物
11．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントイン酸ペンタデカン酸無水物
12．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｌ−パントイン酸ペンタデカン酸無水物
13．  Ｎ−ブチル−ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸アミド
14．  Ｎ−ブチル−ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントイン酸アミド
15．  Ｎ−ブチル−ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｌ−パントイン酸アミド
16．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸エチル
17．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントイン酸エチル
18．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｌ−パントイン酸エチル
19．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸メチル
20．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントイン酸メチル
21．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｌ−パントイン酸メチル
22．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸カリウム
23．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントイン酸カリウム
24．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｌ−パントイン酸カリウム
25．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸２−エチルヘキシル
26．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントイン酸２−エチルヘキシル
27．  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｌ−パントイン酸２−エチルヘキシル
【００１３】
本発明のパントイン酸誘導体の養毛料中への配合量は総量を基準として０．００１〜１０．０ｗｔ％であれば良く、より好ましくは０．１〜５．０ｗｔ％である。本発明の養毛料で使用される他の原料成分としては、通常、化粧料に適用される炭化水素類、ロウ類、油脂類、エステル類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、界面活性剤、保湿剤、香料、色素、防腐剤、抗酸化剤、紫外線防禦剤、ｐＨ調整剤および本発明の目的に合った薬効成分などが適宜選択され、調整される。更に公知公用の育毛、養毛成分と併用することもできる。また本発明の養毛料は種々の剤型で使用でき、それには例えばヘアトニック、ヘアローション、ヘアクリーム、ポマード、ヘアコンディショナー、シャンプー、リンス、ヘアジェル、ヘアミスト、ヘアフォーム等が挙げられるが、特にパントイン酸誘導体の塩に関してはその優れた界面活性作用によりシャンプーが好ましい。
次に本発明に係る化合物について実施された雄性ラットを用いた急性毒性試験の結果を表１に示す。
【００１４】
【表１】
0003720067.tif 000003
【００１５】
表１からも明らかな様に、本発明に係る化合物はいずれもＬＤ50値が２ｇ以上と非常に安全性が高い化合物であることが判明した。
次に本発明に係る化合物についての実施例を挙げる。
【００１６】
【実施例】
【００１７】
〔実施例１〕  ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントラクトン
ＤＬ−パントラクトン６．５０ｇにトルエン６５ｍｌ、トリエチルアミン６．１０ｇを加え、室温にて溶解し、−５℃迄冷却し、ｎ−ペンタデカノイルクロライド１５．６０ｇをトルエン６５ｍｌに溶解したものを冷却下滴下した。１晩放置後、不溶物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。
トルエンを加え、濃縮乾固するという操作を何度か繰り返した後、メタノールより再結晶し、白色結晶１６．３０ｇを得た。収率７１．７％。
下記データにより、上記目的化合物であることを確認した。
0003720067.tif 000004
【００１８】
〔実施例２〕  ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントラクトン
Ｄ−パントラクトン１０．３２ｇにトルエン１００ｍｌ、トリエチルアミン９．６４ｇを加え、室温にて溶解し、−５℃迄冷却し、ｎ−ペンタデカノイルクロライド２４．８０ｇをトルエン８０ｍｌに溶解したものを冷却下滴下した。１晩放置後、不溶物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。トルエンを加え、濃縮乾固するという操作を何度か繰り返した後、メタノールより再結し、白色結晶２５．２０ｇを得た。収率６５．２％。
下記データにより、上記目的化合物であることを確認した。
0003720067.tif 000005
【００１９】
〔実施例３〕  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸ナトリウム
ＤＬ−パントイン酸ナトリウム８．４５ｇを２Ｎ  ＮａＯＨ  ５０ｍｌに溶解した後、−１０℃迄冷却し、ｎ−ペンタデカノイルクロライド２８．６０ｇをエーテル１００ｍｌに溶解したものを冷却下滴下した。１晩放置後、濃縮乾固し、トルエン５００ｍｌを加え４０℃に加温して不溶物を濾過し濾液を濃縮乾固した。更にエタノール５００ｍｌを加え不溶物を除去した濾液を冷却晶出後、濾過した。その結晶をメタノールより再結し、白色結晶１２．２０ｇを得た。収率３９．５％。
下記データにより、上記目的化合物であることを確認した。
0003720067.tif 000006
【００２０】
〔実施例４〕  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−Ｄ−パントイン酸ナトリウム
Ｄ−パントイン酸ナトリウム４．６０ｇを２Ｎ  ＮａＯＨ  ２７．２ｍｌに溶解後、−１０℃迄冷却し、ｎ−ペンタデカノイルクロライド１５．６０ｇをエーテル６０ｍｌに溶解したものを冷却下滴下した。１晩放置後、濃縮乾固し、トルエン２５０ｍｌを加え４０℃に加温して不溶物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。更にエタノール２５０ｍｌを加え不溶物を除去した濾液を冷却晶出後、濾過した。その結晶をメタノールより再結し、白色結晶４．５０ｇを得た。収率２６．８％。
下記データにより上記目的化合物であることを確認した。
0003720067.tif 000007
【００２１】
〔実施例５〕  ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸ペンタデカン酸無水物
ＤＬ−パントイン酸ナトリウム３．４０ｇをトルエン１００ｍｌに分散、氷冷下、０〜５℃でｎ−ペンタデカン酸クロライド１５．７０ｇ、ピリジン４．７０ｇを滴下した。同温度で１時間反応させた後、５０〜６０℃で５時間反応した。水洗後、希塩酸３０ｍｌで洗浄、飽和食塩水で水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、減圧乾固し、微黄色の結晶１４．９６ｇを得た。収率９０．０％。
下記データにより、上記目的化合物であることを確認した。
0003720067.tif 000008
【００２２】
〔実施例６〕  Ｎ−ブチル−ジ−ｎ−ペンタデカノイル−ＤＬ−パントイン酸アミド
Ｎ−ブチル−ＤＬ−パントイン酸アミド１０．２０ｇにトルエン１００ｍｌ、トリエチルアミン１０．３０ｇを加え、室温にて溶解し、０℃迄氷冷し、ｎ−ペンタデカノイルクロライド２６．６０ｇをトルエン８０ｍｌに溶解したものを０〜５℃で滴下した。１晩放置後、不溶物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、メタノールより２度再結し、白色結晶２７．７０ｇを得た。収率８５．０％。
下記データにより上記目的化合物であることを確認した。
0003720067.tif 000009
【００２３】
次に本発明に係る化合物の効果を確認した試験例について述べる。
【００２４】
〔試験例１〕  モルモットによる毛成長促進作用
モルモットの背部全体の毛を剃毛し、左右３分画の片側に被検物質を３０日間連続塗布（２ｍｌ／日）し、他側を無処理部とした。３０日間被検物質塗布後、各動物の処置部及び無処置部より各々５０本を抜毛し、その長さをノギスを用いて測定し、長いものから順に１０本を選んで測定値とした。動物は１群３匹を使用した。
表２に結果を示す。
【００２５】
【表２】
0003720067.tif 000010
【００２６】
表２に示す様に本発明に係る化合物はすべて成長期状態の毛を更に活性化させる作用が認められた。
【００２７】
〔試験例２〕  ウザギによる休止期毛活性化作用
ウサギの毛周期は約２ヶ月ごとに背部全体が成長期と休止期を繰り返す。毛周期が成長期から休止期へ移行した直後のウサギを使用し、背部全体を剪毛し剪毛部を等間隔に８分画した。各分画中央に被検物質０．２ｍｌ／日を繰り返し塗布し、毛周期が休止期から成長期に変換するまでの期間を尺度として育毛効果を評価した。結果を表３に示す。
【００２８】
【表３】
0003720067.tif 000011
【００２９】
以上の様に本発明に係る化合物には休止期毛を活性化させる作用の有ることが判明した。
【００３０】
次に本発明に係る養毛料の処方例を示す。
【００３１】
0003720067.tif 000012
【００３２】
0003720067.tif 000013
【００３３】
0003720067.tif 000014
【００３４】
0003720067.tif 000015
【００３５】
0003720067.tif 000016
【００３６】
0003720067.tif 000017
【００３７】
0003720067.tif 000018
【００３８】
【発明の効果】
本発明では新規なパントイン酸誘導体もしくはこれらの塩を用いることによって安全性に優れ、育毛効果、脱毛予防効果に優れた養毛料を提供することができた。