(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の第１工程ついで第２工程を経てＲ体およびＳ体の光学活性アルコールを得て、第２工程の残分に少なくとも２−アルカノールまたは下記一般式（１）で表される化合物のラセミ体アルコールを添加し、前記第１工程ついで第２工程を繰り返すことを特徴とする光学活性アルコールの半連続的製造法。
（第１工程）２−アルカノールまたは下記一般式（１）で表される化合物のラセミ体アルコールと、２位炭素にアルキル基が置換もしくは非置換の１，３−プロパンジオールの炭素数１６以上の脂肪酸エステルとを、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属由来の耐熱性リパーゼの存在下、溶媒を用いることなく、かつ実質的に水分を含まない条件下で、８１℃以上にて常圧状態でエステル交換反応を行い、該反応終了後、未反応のＲ体またはＳ体のいずれか一方に富む光学活性アルコールを減圧蒸留して残分と分離する工程。
（第２工程）第１工程の残分をそのまま減圧状態に維持して、第１工程と同様にアルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属由来の耐熱性リパーゼを共存させ、溶媒を用いることなく、かつ実質的に水分を含まない条件下で、８１℃以上にてエステル交換反応を行いながら、該反応により遊離するＲ体またはＳ体のいずれか一方に富む光学活性アルコールを減圧蒸留して残分と分離する工程。
【化１】
0003606620.tif 000004
一般式（１）
〔式（１）中、Ａ≠Ｂであり、Ａはフェニル基または下記一般式（２）（式（２）においてＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５はハロゲン原子または炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基）で表される置換基であり、Ｂは炭素数１〜３のアルキル基〕
【化２】
0003606620.tif 000005
一般式（２）
【請求項２】
第２工程の残分に２−アルカノールまたは下記一般式（１）で表される化合物のラセミ体アルコールおよびアルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属由来の耐熱性リパーゼを添加する請求項１に記載の光学活性アルコールの半連続的製造法。
【化３】
0003606620.tif 000006
一般式（１）
〔式（１）中、Ａ≠Ｂであり、Ａはフェニル基または下記一般式（２）（式（２）においてＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５はハロゲン原子または炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基）で表される置換基であり、Ｂは炭素数１〜３のアルキル基〕
【化４】
0003606620.tif 000007
一般式（２）
【請求項３】
１，３−プロパンジオールの２位炭素がアルキル基で非置換のものである請求項１または２に記載の光学活性アルコールの半連続的製造法。
【請求項４】
脂肪酸が炭素数１８以上の直鎖状飽和脂肪酸である請求項１〜３のいずれか１項に記載の光学活性アルコールの半連続的製造法。
【請求項５】
アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属由来の耐熱性リパーゼがアルカリゲネス  エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐ．）由来のリパーゼである請求項１〜４のいずれか１項に記載の光学活性アルコールの半連続的製造法。
【請求項６】
アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属由来の耐熱性リパーゼが粉末状でなおかつその粒子の９０％以上が粒子径１〜１００μｍである請求項１〜５のいずれか１項に記載の光学活性アルコールの半連続的製造法。
【請求項７】
エステル交換反応温度が１０１〜１２０℃である請求項１〜６のいずれか１項に記載の光学活性アルコールの半連続的製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬品、農薬等の原料または中間原料や液晶等のファインケミカルの合成中間体として重要な光学活性アルコールの半連続的製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性アルコールは医薬品、農薬等の原料または中間原料、強誘電性液晶等のファインケミカル分野の合成中間体として重要な物質であるが、十分な生理活性や特性を発現させるためには物質そのものの純度および光学的純度ともにかなり高い精度が要求される。一方、リパーゼ、リポプロテインリパーゼあるいはエステラーゼ等の酵素を用いる反応においては、通常の高温を伴う化学反応では困難な鏡像異性体の識別が可能となる。このため該酵素反応は光学純度を上げる、すなわち光学分割を行う手段として有用であり、近年、これを利用した光学活性アルコールの製造法が鋭意研究されている。
【０００３】
しかしながら、現在行われている酵素反応は数日から数十日以上の非常に長時間の反応を行わなければならない（例えば特開昭６２−１６６８９８号、特開昭６３−２７３４９９号、特開平２−８６７９７号各公報）。しかも、酵素反応を行える温度領域はリパーゼを用いる場合には高々２０〜７０℃程度、好ましくは３０〜５０℃であり、例えばラセミ体アルコールとエステル交換反応させるエステルはその温度領域で液状のものか溶剤に溶解させて反応させなければならない（特開昭６２−１６６８９８号、特開昭６３−２８４１８４号、特開平２−２８２３４０号、特開平４−３４９８９４号等の各公報）。
【０００４】
したがって、エステル交換反応させるエステルとラセミ体アルコールとは沸点や融点等の物理的性状がほぼ近似したものとなることが多く、通常、未反応物や副反応物等の種々の成分を含む反応物の中から目的物質を効率良く分離回収し、その物質純度ならびに光学純度を高めるための精製手段としては物性の差を利用しづらく、他の煩雑かつ高価な工程を踏まなければならない。またかかるエステル交換反応物は通常、回分方式で精製処理されている。つまり、エステル交換反応終了後、該反応物から目的の光学活性アルコールを回収するためにはさらに加水分解反応等の処理を必要とし、また共沸蒸留や分子蒸留もしくは分取液体クロマトグラフィー等を用いて物質純度を高めているのが実情である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように、現在の光学活性アルコールの製造法では酵素反応を非常に長時間にわたって行わなければならないという欠点がある。さらに、酵素反応温度が実質的には３０〜５０℃に限られ、これに適した原料が選択されるため、反応後の目的物の分離精製工程において融点や沸点といった物性の差を利用しづらく、回分方式の煩雑な方法、手段を選ばざるを得ず、目的とする光学活性アルコールを反応物から効率良く回収するために過大なコストを必要とするという問題点がある。したがって本発明は、エステル交換反応を利用する光学活性アルコールの製造法において、酵素反応を短時間で行うことができ、目的物を簡単に分離、精製でき、かつ光学活性アルコールの製造工程を簡略化および半連続化できるような前記方法を開発することを目的とした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記問題点を解決し、工業的に簡便かつ有利な方法で光学活性アルコールを得るために鋭意研究を行った。その結果、ラセミ体アルコールと特定のエステル類とを、耐熱性リパーゼの共存下に、高温でエステル交換（アルコリシス）反応を連続して行わせることにより、ラセミ体アルコールから光学活性アルコールを効率的に分割できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち本発明の要旨は、下記の第１工程ついで第２工程を経てＲ体およびＳ体の光学活性アルコールを得、第２工程の残分に少なくともラセミ体アルコールを添加し、前記第１工程ついで第２工程を繰り返すことを特徴とする光学活性アルコールの半連続的製造法である。
（第１工程）ラセミ体アルコールと、２位炭素にアルキル基が置換もしくは非置換の１，３−プロパンジオールの炭素数１６以上の脂肪酸エステルとを、耐熱性リパーゼの存在下、溶媒を用いることなく、かつ実質的に水分を含まない条件下で、８１℃以上にて常圧状態でエステル交換反応を行い、該反応終了後、未反応のＲ体またはＳ体のいずれか一方に富む光学活性アルコールを減圧蒸留して残分と分離する工程。
（第２工程）第１工程の残分をそのまま減圧状態に維持して、第１工程と同様に耐熱性リパーゼを共存させ、溶媒を用いることなく、かつ実質的に水分を含まない条件下で、８１℃以上にてエステル交換反応を行いながら、該反応により遊離するＲ体またはＳ体のいずれか一方に富む光学活性アルコールを減圧蒸留して残分と分離する工程。
【０００８】
本発明において、光学分割を行うラセミ体アルコールは特に限定されるものではないが、２−アルカノールが分割しやすく、また好ましくは下記一般式（１）
〔化５〕
0003606620.tif 000002
一般式（１）
〔但し、式（１）中、Ａ≠Ｂであり、Ａはフェニル基または下記一般式（２）
〔化６〕
0003606620.tif 000003
一般式（２）
（式（２）においてＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５はハロゲン原子または炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシ基）で表される置換基であり、Ｂは炭素数１〜３のアルキル基またはＣＦ３またはＣＮ〕で表されるラセミ体アルコールであれば、以下に述べる本発明の方法により効率良く光学分割を行うことができる。
【０００９】
具体的には２−ブタノール、２−ペンタノール、２−ヘキサノール、２−ヘプタノール、２−オクタノール、２−ノナノール、２−デカノール、１−フェニルエタノール、１−フェニル−１−プロパノール、エチル−３−ヒドロキシ−ブタネート、エチル−３−ヒドロキシ−プロピオネート、メチル−３−ヒドロキシ−ペンタネート、１−フェニル−１，３−プロパンジオール、２−フェニル−１−シクロヘキサノール、１−ペンチン−３−オール、１−（２−ブロモフェニル）エタノール、１−パラクロロフェニルエタノール、１−（４−クロロフェニル）エタノール、１−クロロ−２−オクタノール、１，１−ジフルオロ−２−オクタノール、１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノール等のラセミ体アルコールがある。このうち、好ましくは２−オクタノール、１−フェニルエタノール、１−フェニル−１，３−プロパンジオール、２−フェニル−１−シクロヘキサノールであり、最も好ましくは１−フェニルエタノール、２−オクタノール、１−（２−ブロモフェニル）エタノールである。
【００１０】
本発明に用いる１，３−プロパンジオールは、その２位炭素に同一あるいは異なる２種類のアルキル基が置換もしくは非置換したものであり、ここにアルキル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基およびｓｅｃ−ブチル基からなる群より選ばれるものであって、具体例として１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（ネオペンチルグリコール）、２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジｎ−プロピル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジｎ−ブチル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−２−ｎ−プロピル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−２−ｎ−ブチル−１，３−プロパンジオール、２−エチル−２−ｎ−プロピル−１，３−プロパンジオール、２−エチル−２−ｎ−ブチル−１，３−プロパンジオール、２−ｎ−プロピル−２−ｎ−ブチル−１，３−プロパンジオール等をあげることができる。このうちアルキル基が非置換の１，３−プロパンジオール、さらには２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオールがより好ましく、また１，３−プロパンジオールが最も好ましい。
【００１１】
本発明で用いるエステルとは前記１，３−プロパンジオールと炭素数が１６以上の脂肪酸とのエステルをいい、１，３−プロパンジオールのパルミチン酸エステル、２−ヘキシルデカン酸エステル、パルミトオレイン酸エステル、ステアリン酸エステル、イソステアリン酸（２−ヘプチルウンデカン酸、エメリー社製イソステアリン酸等）エステル、オレイン酸エステル、リノール酸エステル、リノレン酸エステル、アラキジン酸エステル、ベヘン酸エステル、エルシン酸エステル、リグノセリン酸エステル、セロチン酸エステル、モンタン酸エステル、メリシン酸エステル等を具体的に例示できる。これらのエステルは任意の割合の混合物としても使用でき、またその構成脂肪酸も植物油脂（大豆油、菜種油、オリーブ油、コーン油、サフラワー油、ひまわり油、綿実油、パーム油等）、動物油脂（牛脂、豚脂等）、魚油（イワシ油、サンマ油、タラ肝油等）を加水分解して得られる混合脂肪酸、それらの水素添加物を用いてもよい。このうち好ましいエステルは１，３−プロパンジオールのパルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル、ベヘン酸エステル（いずれも直鎖状脂肪酸のエステル）であり、最も好ましくはステアリン酸エステル、ベヘン酸エステルである。また、モノエステルでもジエステルでも使用できるが、エステル交換反応の効率性の点からジエステルが望ましい。前記エステルは、望ましくは炭素数が１８以上３０程度までの直鎖状飽和脂肪酸で構成されるものであって、高融点（好ましくは６０℃以上、より好ましくは７０℃以上）であることを特徴とする。これにより、本発明のエステル交換反応物から目的の光学活性アルコールを効率良く分離できる利点がある。
【００１２】
なおラセミ体アルコールと反応させるエステルは１，３−プロパンジオールの脂肪酸エステルである必要があり、１価アルコールの脂肪酸エステルでは蒸留処理の際に不純物が混入し、高純度の光学活性アルコールが得られない。またトリグリセリドを用いるとエステル交換反応は進行するものの、リパーゼが１、３特異性である場合、生成した１，２型ジグリセリドが１，３型ジグリセリドに転移し、２段目反応で減圧操作を行っても光学活性アルコールが再び遊離することはない。さらには、４価以上の多価アルコールのエステルでは反応速度が極端に低下してしまう。
【００１３】
本発明のエステル交換反応では、耐熱性リパーゼを用いることを特徴とする。これによりエステル交換反応を高温に維持して速やかに進行させることができ、さらにまた高温かつ減圧下でエステル交換反応を行うことができ、該反応を進めながら反応生成物として発生してくる光学活性アルコールを同時に回収することが可能となる。
【００１４】
耐熱性リパーゼとしては、特公昭５８−３６９５３号公報に記載のアルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ）属由来のリパーゼ、特開昭５９−１５６２８２号公報に記載のリゾプス  キネンシス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）等を例示できる。本発明ではとりわけ、特公昭５８−３６９５３号公報に記載されたアルカリゲネス  エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐ．ＰＬ−２６６）（微工研菌寄第３１８７号）が生産するリパーゼＰＬ−２６６、特公昭６０−１５３１２号公報に記載のアルカリゲネス
エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐ．  ＰＬ−６７９）（微工研菌寄第３７８３号）が生産するリパーゼＰＬ−６７９が好ましく、さらには名糖産業（株）製のリパーゼＰＬおよびリパーゼＱＬ、とりわけリパーゼＱＬが望ましい。かかる耐熱性リパーゼは、活性炭、セライト、吸着性樹脂、イオン交換樹脂、セラミックス等の公知の担体に固定化してもよいが、後述するように粉末状態のままで原料に共存させることが望ましい。
【００１５】
エステル交換反応は、前記したラセミ体アルコールとエステルとをラセミ体アルコールを基準にして１：５以下、好ましくは１：２〜１のモル比率で原料として混合し、該原料の溶媒を使用することなく、なおかつ実質的に水分を含まない（すなわち原料中の平衡水分含量である約０．１重量％以下、望ましくは０．０５重量％以下の）反応系に、好ましくは前記リパーゼの粉末を分散させて、攪拌しながら反応を行う。このときリパーゼ粉末の粒子の９０％以上が１〜１００μｍ、好ましくは２０〜５０μｍの大きさになるようにコントロールしてエステル交換反応を行うことが望ましい。この粒子サイズをそろえる手段としては、必要に応じて加温し溶解した原料にリパーゼ粉末を分散させた後、超音波処理、分散液の精密膜または限外濾過膜による濾過処理、遠心沈降処理等を施せばよいが、好ましくは反応温度以下、２０〜１５０ｋＨｚ  、１００〜２５０Ｗの条件下で１〜３０分間超音波を照射処理することが簡便である。
【００１６】
反応温度は８１℃以上、より好ましくは９１〜１３０℃、最も好ましくは１０１〜１２０℃に設定し、エステル交換（本発明ではアルコリシス）反応を第１工程では常圧状態また第２工程では減圧状態で、緩やかに攪拌もしくは振とうしながら、反応率を例えばガスクロマトグラフィーでチェックして、所定の時間、望ましくは数時間から１００時間、エステル交換反応を行わせる。反応温度が８１℃を下回ると該反応の進行が遅く、逆に１３０℃を超えるとリパーゼの失活を招く。第１工程では、この反応によってラセミ体アルコールの鏡像異性体（Ｒ体またはＳ体）のいずれか一方が前記１，３−プロパンジオールの脂肪酸エステルとエステル交換（アルコリシス）され、Ｒ体またはＳ体のいずれか一方の光学活性アルコールの脂肪酸エステルと未反応の光学活性アルコールとを生じる。かかる成分を含むエステル交換反応物は、これから耐熱性リパーゼを望ましくは濾別除去せずに、減圧状態（５〜１ｍｍＨｇ）で前記未反応の光学活性アルコールを単蒸留し、Ｒ体またはＳ体のいずれか一方に富む光学活性アルコールを得るとともに残分を分離する。
【００１７】
前記第１工程で得られる減圧蒸留処理した残分中には、エステル交換したＲ体またはＳ体のいずれか一方の光学活性アルコール（減圧蒸留されなかった鏡像異性体の他方）の脂肪酸エステル、原料として用いた前記１，３−プロパンジオールの脂肪酸エステルが部分的ないし完全に加アルコール分解された成分等が共存することになるから、第１工程にひき続き第２工程では前記残分をそのまま減圧状態（５〜１ｍｍＨｇ）に維持して、第１工程と同様の条件下（耐熱性リパーゼの共存下、無溶媒かつ実質的無水の条件で８１℃以上）でエステル交換（アルコリシス）反応させ、該反応により生成してくるＲ体またはＳ体のいずれか一方の光学活性アルコールを、該反応を行いながら減圧蒸留して分離する。ここで耐熱性リパーゼは第１工程に用いたものをそのまま反応物に共存させて第２工程のエステル交換反応を行わせることが簡便であるが、第２工程の開始時に新たに添加してもよい。
かくしてラセミ体アルコールから高純度のＲ体およＳ体の各光学活性アルコールを容易に高収率で分割することができる。
【００１８】
本発明では、前述の第１工程および第２工程を経てＲ体およびＳ体の両光学活性アルコールを分離した後の残分に、少なくともラセミ体アルコールを添加し、前記第１工程および第２工程の操作を繰り返して該ラセミ体アルコールの光学分割を行うことを特徴とする。すなわち第２工程の操作を終了して得られる残分は、第１工程において原料として用いた１，３−プロパンジオール類の脂肪酸エステルと耐熱性リパーゼとの混合物に戻るため、これに第１工程で使用したものと同種もしくは異種のラセミ体アルコールを添加し、さらに必要に応じて耐熱性リパーゼを加え、前記第１工程ついで第２工程の各操作を繰り返すものである。この方法によれば、ラセミ体アルコールからＲ体およびＳ体の各光学活性アルコールをそれぞれ高純度化して得ることができ、その収率も高く、しかも光学分割方法として操作は簡便であり、半連続化でき、光学活性アルコールの大量生産を可能ならしめるものである。
【００１９】
【実施例】
以下の実施例および比較例において得られた化合物の物質純度はガスクロマトグラフィー（（株）島津製作所製、ＧＣ−１４Ａ）を用いて、また光学純度は比旋光度を旋光度計（日本分光（株）製、ＤＩＰ−３７０）を用いてそれぞれ測定し、その測定値を標準試料の値と比較することにより算出した。
【００２０】
実施例１
アルカリゲネス  エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐ．）由来のリパーゼＱＬ  （名糖産業（株）製）３ｇ、（Ｒ，Ｓ）−１−フェニルエタノール５０ｇおよび１，３−プロパンジオールのオレイン酸ジエステル（１，３−プロパンジオールとオレイン酸とを、パラトルエンスルホン酸を触媒とし、１５０〜２００℃で５時間エステル化反応させて得たもの。純度：９９％）２７０ｇを５００ｍｌセパラブルフラスコに入れ、室温で超音波発生装置（（株）島津製作所製、ＳＵＳ−１０３）を用いて４５ｋＨｚ  で１分間超音波を照射した。その後、９０℃にて攪拌速度３５０ｒｐｍ  で攪拌し、常圧状態で２３時間エステル交換反応を行った。反応系の水分量（カールフィッシャー法）：０．０５重量％、リパーゼ粒子のサイズ（コールターエレクトロニクス社製の粒度分布測定装置：マルチサイザーによる測定）：９５％以上が２０〜５０μｍであった。反応終了後、反応物をガスクロマトグラフィーで測定したところ、（Ｒ，Ｓ）−１−フェニルエタノールの４９モル％がオレイン酸エステルに変換されていた。そのまま反応系内を９０℃、１ｍｍＨｇに減圧して２０分間蒸留し、未反応の（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノール（収率：９８％、物質純度：１００％、光学純度：９９％ｅｅ以上）を得た。さらにそのまま減圧状態を維持しながら前記リパーゼの共存下でエステル交換反応を９０℃にて２２時間つづけて（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノール（収率：９３％、物質純度：１００％、光学純度：９９％ｅｅ以上）を減圧蒸留して分離した。この一連の反応終了後、新たに（Ｒ，Ｓ）−１−フェニルエタノール５０ｇを加えて前記と同様の操作を合計３回繰り返した。この繰り返し操作１回目〜３回目の各光学活性アルコールの収率は、（Ｓ）−（−）体が９８％、９９％および９７％、（Ｒ）−（＋）体が９２％、９０％および９３％であり、両光学活性アルコールの物質純度はすべて１００％であり、光学純度はすべて９９％ｅｅ以上であった。
【００２１】
実施例２
アルカリゲネス  エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐ．）由来のリパーゼＰＬ（名糖産業（株）製）５ｇ、（Ｒ，Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エタノール５０ｇおよび２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールのパルミチン酸ジエステル（２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールとパルミチン酸とを実施例１記載の方法でエステル化反応させて得たもの。純度：９９％）２７０ｇを５００ｍｌセパラブルフラスコに入れ、８５℃で超音波発生装置（実施例１と同じ）を用いて４５ｋＨｚ  で１分間超音波を照射した。その後、８５℃にて攪拌速度３５０ｒｐｍ  で攪拌し、常圧状態で２２時間エステル交換反応を行った。実施例１に記載の方法で測定した反応系の水分量：０．０３重量％リパーゼ粒子のサイズ：９０％以上が２０〜５０μｍであった。反応終了後、反応物をガスクロマトグラフィーで測定したところ、（Ｒ，Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エタノールの４８モル％がパルミチン酸エステルに変換されていた。そのまま反応系内を９０℃、１ｍｍＨｇに減圧して３０分間蒸留し、未反応の（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−クロロフェニル）エタノール（収率：９１％、物質純度：１００％、光学純度：９９％ｅｅ以上）を得た。さらにそのまま減圧状態を維持しながら８５℃で前記リパーゼの共存下でエステル交換反応を７２時間つづけて（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−クロロフェニル）エタノール（収率：８２％、物質純度：１００％、光学純度：９９％ｅｅ以上）  を減圧蒸留して分離した。この一連の反応終了後、新たに（Ｒ，Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エタノール５０ｇのみを加えて前記と同様の操作を合計２回繰り返した。この繰り返し操作１回目および２回目の各光学活性アルコールの収率は、（Ｓ）−（−）体が９２％および９０％、（Ｒ）−（＋）体が８３％および８１％であり、両光学活性アルコールの物質純度はすべて１００％であり、光学純度はすべて９９％ｅｅ以上であった。
【００２２】
実施例３
実施例１に記載のリパーゼＱＬ３ｇを、（Ｒ，Ｓ）−２−オクタノール５０ｇに入れ、室温で超音波発生装置（実施例１と同じ）を用いて４５ｋＨｚ  で１分間超音波を照射した。その後、実施例１と同様の方法でエステル合成した１，３−プロパンジオールのステアリン酸ジエステル（純度：９９％）２７０ｇを加えて５００ｍｌセパラブルフラスコで１０５℃にて攪拌速度３５０ｒｐｍ  で攪拌し、常圧状態で１２時間エステル交換反応を行った。実施例１に記載の方法で測定した反応系の水分量：０．０４重量％、リパーゼ粒子のサイズ：９５％以上が２０〜４０μｍであった。反応終了後、反応物をガスクロマトグラフィーで測定したところ、（Ｒ，Ｓ）−２−オクタノールの５２モル％がステアリン酸エステルに変換されていた。そのまま反応系内を１０５℃、３ｍｍＨｇに減圧して１０分間蒸留し、未反応の（Ｓ）−（＋）−２−オクタノール（収率：８９％、物質純度：１００％、光学純度：９９％ｅｅ以上）を得た。さらにそのまま減圧状態を維持しながら１１０℃で前記リパーゼの共存下にエステル交換反応を２５時間つづけて（Ｒ）−（−）−２−オクタノール（収率：９８％、物質純度：１００％、光学純度：９８％ｅｅ）を減圧蒸留して得た。この一連の反応終了後、新たに（Ｒ，Ｓ）−２−オクタノール５０ｇおよびリパーゼＱＬ（前出）１ｇを加えて前記と同様の操作を合計５回繰り返した。この繰り返し操作１回目〜５回目の各光学活性アルコールの収率は、（Ｓ）−（＋）体が９３％、９３％、９４％、９１％および９０％、（Ｒ）−（−）体が９９％、９８％、９８％、９７％および９８％であり、両光学活性アルコールの物質純度はすべて１００％であり、光学純度は（Ｓ）−（＋）体がすべて９９％ｅｅ以上、また（Ｒ）−（−）体が９９％ｅｅ以上、９９％ｅｅ以上、９８％ｅｅ、９９％ｅｅ以上および９９％ｅｅであった。
【００２３】
実施例４
実施例３において、１，３−プロパンジオールに代えて２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール、２−メチル−２−ｎ−プロピル−１，３−プロパンジオールおよび２−エチル−２−ｎ−ブチル−１，３−プロパンジオールを用い、それぞれ（Ｒ，Ｓ）−２−オクタノールを同様に処理したところ、分離した（Ｓ）−（＋）−２−オクタノールおよび（Ｒ）−（−）−２−オクタノールの収率：８８〜９６％、物質純度：いずれも１００％、光学純度：９６〜９９％ｅｅ以上であった。
【００２４】
比較例１
実施例１において、１，３−プロパンジオールのオレイン酸ジエステルに代えてｎ−プロパノールのオレイン酸モノエステル２７０ｇを用いて同様に処理し、エステル交換反応物を同条件で減圧蒸留したところ、留出物にはｎ−プロパノールが混在し、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノールの収率：９９％、物質純度：７８％、光学純度：６９％ｅｅであった。さらに減圧蒸留後の残分を同条件下で処理したが留出物は得られなかった。繰り返し操作は、不可能であった。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミ体アルコールと１，３−プロパンジオール類の脂肪酸エステルとを、耐熱性リパーゼの共存下に高温でエステル交換（アルコリシス）反応を行わせるため、該反応が短時間に速やかに進行し、鏡像異性体の一方を簡単に高純度かつ高収率で得ることができる。さらに前記鏡像異性体の一方を分離した残分をそのまま減圧状態で同様にエステル交換（アルコリシス）反応させるため、鏡像異性体の他方が再び遊離し、該反応を行いながら同時に前記鏡像異性体の他方をも高純度かつ高収率で得ることができ、その製造工程は簡略化される。また本発明の方法は、一連の操作を終了した後に原料のラセミ体アルコールを新たに添加すれば、同様に繰り返し操作が可能であり、高純度の鏡像異性体を半連続的に高収率で大量生産する方法として好適である。