(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003643916.tif 000014
（式中、Ａ環及びＢ環は同一又は相異なってハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、低級アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキレンジオキシ基を有していてもよい置換ベンゼン環を示す。Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＲ2−を示し、Ｙが−ＣＲ1＝Ｎ−の場合、Ｒ1は−ＮＲ3Ｒ4基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基又は−ＯＲ5基を示す。ここでＲ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原子、フェニル基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基；又は置換アミノ基、低級アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ5は置換アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。または、Ｙが−Ｎ＝ＣＲ2−の場合、Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7基又は低級アルキル基で置換されたピペラジニル基を示す。ここでＲ6及びＲ7は、Ｒ6がジメチルアミノ基で置換されたアルキル基で、Ｒ7がメチル基を示す。）で表される縮合インデン誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−であり、Ｒ1はＲ3及びＲ4が同一又は相異なって水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくは含窒素複素環基で置換されていてもよい低級アルキル基である−ＮＲ3Ｒ4基、又は低級アルキル基で置換されたピペラジニル基であるインデノ［１，２−ｃ］キノリン骨格を有する請求項１記載の縮合インデン誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ3がジメチルアミノ基で置換されたアルキル基で、Ｒ4が水素原子である請求項２記載の縮合インデン誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｂ環が水酸基で置換されたベンゼン環である請求項１ないし２記載の縮合インデン誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ａ環又はＢ環が無置換、又は水酸基もしくは低級アルキルオキシ基で置換されたベンゼン環である請求項１ないし３記載の縮合インデン誘導体又はその塩。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれかに記載の縮合インデン誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な縮合インデン誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物は優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン誘導体としては、例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５３（１０）２８８５−２８９０（１９８０）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４７（４）１００８−１０１３（１９７４）又はＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４７（４）１００８−１０１３（１９７４）に記載された化合物が知られている。しかし、この文献中にはこの化合物の抗腫瘍作用については何等報告も記載もない。また、インデノ［１，２−ｃ］キノリン誘導体としては未だ知られていない。従って、本発明の縮合インデン誘導体が抗腫瘍作用を有することは未だ知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は優れた抗腫瘍活性を有し、腫瘍の治療薬として有用な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、縮合インデン誘導体が優れた抗腫瘍作用を示し、抗腫瘍剤として有用なものであることを見い出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【０００６】
【化２】
0003643916.tif 000002
【０００７】
（式中、Ａ環及びＢ環は同一又は相異なってハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、低級アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキレンジオキシ基を有していてもよい置換ベンゼン環を示す。
【０００８】
Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＲ2−を示し、Ｙが−ＣＲ1＝Ｎ−の場合、Ｒ1は−ＮＲ3Ｒ4基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基又は−ＯＲ5基を示す。ここでＲ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原子、フェニル基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基；又は置換アミノ基、低級アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ5は置換アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。
【０００９】
または、Ｙが−Ｎ＝ＣＲ2−の場合、Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7基又は低級アルキル基で置換されたピペラジニル基を示す。ここでＲ6及びＲ7は、Ｒ6がジメチルアミノ基で置換されたアルキル基で、Ｒ7がメチル基を示す。）で表される縮合インデン誘導体又はその塩に関する。
【００１０】
また、本発明は、上記縮合インデン誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で定義される各基及びその他の本明細書に記載の各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１２】
Ａ環及びＢ環で示されるベンゼン環が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、低級アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキレンジオキシ基等が挙げられる。
【００１３】
かかる置換基はそれぞれの環のいずれの位置に置換してもよくかつそれぞれ同一又は相異なって１〜４個置換していてもよいが、中でも好ましい位置としてはＡ環の場合、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環及びインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の８位、９位及び／又は１０位であり、Ｂ環の場合は同様に２位、３位及び／又は４位である。又好ましい置換基の数はそれぞれ１〜２個である。
【００１４】
なお、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環の構造及びその置換位置は、下記表１に示され、インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の構造及びその置換位置は、下記表２に示される。
【００１５】
低級アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ基の炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基が挙げられる。かかる置換基の位置はＡ環の場合、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環及びインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の８，９−置換体又は９，１０−置換体であり、Ｂ環の場合は同様に２，３−置換体又は３，４−置換体であるのが好ましい。
【００１６】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１７】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００１８】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
【００１９】
低級アシルオキシ基としては、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブチリルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシルオキシ基が挙げられる。
【００２０】
低級アシルアミノ基としては、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ、ペンタノイルアミノ、３−メチルブチリルアミノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシルアミノ基が挙げられる。
【００２１】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4で示される含窒素複素環基が有する置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基を有する低級アルキル基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5で示される「置換アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基」の置換アミノ基の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、低級アシル基等が挙げられ、モノ置換又はジ置換のいずれでもよいが、より好ましくはジ置換体である。
【００２４】
置換アミノ基を有する低級アルキル基としては、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチル、ジエチルアミノペンタ−２−イル、ジプロピルアミノエチル、ジブチルアミノエチル、ジブチルアミノヘキシル等のアルキル部分がいずれも炭素数１〜６であるモノ又はジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノエチル基、アセチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノエチル、プロピオニルアミノプロピル、ピバロイルアミノエチル、ピバロイルアミノプロピル基等の炭素数２〜６のアシルアミノ基が置換したアルキル基、シクロプロピルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、シクロヘキシルアミノメチル、シクロヘキシルアミノエチル基等の炭素数３〜６のシクロアルキルアミノ基が置換したアルキル基等が挙げられる。
【００２５】
低級アルコキシ基を有する低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００２６】
フェニル基を有する低級アルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、２−フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル基等のフェニル基を１〜３個含む炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4で示される含窒素複素環基としては、例えばピリジル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ基等が挙げられ、置換基を有する含窒素複素環基としては、例えば４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−メチルピペリジル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ3及びＲ4で示される含窒素複素環基を有する低級アルキル基としては、例えば２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル基等の含窒素複素環基を含む炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基等が挙げられる。
【００２９】
水酸基を有する低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、２，３−ジヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，３−ジヒドロキシヘキシル基等の水酸基を１個又は２個含む炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００３０】
Ｒ2で示される低級アルキル基で置換されたピペラジニル基としては、例えばメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、ｎ−プロピルピペラジニル、イソプロピルピペラジニル、ｎ−ブチルピペラジニル、イソブチルピペラジニル、ｓｅｃ−ブチルピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジニル、ペンチルピペラジニル、ヘキシルピペラジニル等の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたピペラジニル基が挙げられる。
【００３１】
Ｒ6で示されるジメチルアミノ基で置換されたアルキル基としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノブチル、３−ジメチルアミノペンチル、３−ジメチルアミノヘキシル等のジメチルアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００３２】
本発明化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に制限はなく、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸等との塩が挙げられる。
【００３３】
上記一般式（１）の化合物において、Ａ環が水酸基又は低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であるのが好ましい。
【００３４】
Ｂ環は、無置換又は水酸基で置換されたベンゼン環であるのが好ましい。
【００３５】
Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−であるのが好ましい。
【００３６】
Ｒ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原子；又は置換アミノ基、含窒素複素環基もしくは置換アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基であるのが好ましく、水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくはピロリジニル基で置換されていてもよい低級アルキル基であるのがより好ましい。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は、一般式（１）においてＡ環が水酸基又は低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環、Ｂ環が無置換又は水酸基で置換されたベンゼン環、Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−であって、Ｒ1が−ＮＲ3Ｒ4基（ここでＲ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原子、又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくはピロリジニル基で置換されていてもよい低級アルキル基である）、である化合物である。
【００３８】
一般式（１）で表される本発明化合物は、例えば下記反応工程式１に従い製造することができる。
【００３９】
＜反応工程式１＞
【００４０】
【化３】
0003643916.tif 000003
【００４１】
（式中、Ａ環、Ｂ環及びＹは前記に同じ。Ｚは−ＣＸ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＸ−を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
［Ａ工程］
一般式（２）で表される６−ハロゲノインデノキノリン誘導体もしくは５−ハロゲノインデノイソキノリン誘導体とＲ1Ｈで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ3）（Ｒ4）もしくは置換基を有してもよい含窒素複素環化合物）、Ｒ2Ｈで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ6）（Ｒ7））もしくは低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基）又はアルコール（Ｒ5ＯＨ）を無溶媒あるいは適当な溶媒中でアミノ化又はアルコキシル化を行うことにより一般式（１）で表される本発明化合物を得ることができる。アミノ化反応においては適当な溶媒中に、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等を用いても構わない。アルコキシル化反応においてはアルコールはアルコールそのものあるいは適当な溶媒中、ナトリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等を添加して調製したアルコラートのいずれを用いても構わない。
【００４２】
溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
【００４３】
反応の割合は一般式（２）の化合物に対し、アミン又はアルコールを０．１〜１００倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜６０時間で反応は有利に進行する。
【００４４】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環又はＢ環に低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を置換基として有する場合は、必要によりこれを例えば無溶媒あるいは適当な溶媒中で塩化ピリジニウム、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等と反応させることにより、水酸基に変換することもできる。溶媒としては例えば酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。反応の割合は低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基に対し、塩化ピリジニウム、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等を１〜１０００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０〜１００倍量（Ｖ／Ｗ）使用するのがよい。反応温度は０〜３００℃、好ましくは１００〜２５０℃であり、反応時間は１〜１００時間、好ましくは３〜６０時間で反応は有利に進行する。
【００４５】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環又はＢ環にニトロ基を置換基として有する場合は、必要によりこれを還元することにより、アミノ基に変換することもできる。本還元反応は適当な溶媒中、塩化水素存在下、塩化スズ等を用いて行うことができる。溶媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド等が例示できる。反応の割合はニトロ基に対し、塩化水素を１〜１００倍モル量、塩化スズを１〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜１２時間で反応は有利に進行する。
【００４６】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環又はＢ環に水酸基を置換基として有する場合は、必要によりこれをアルキル化、ベンジル化又はアシル化することにより、それぞれアルコキシ基、ベンジルオキシ基又はアシルオキシ基に変換することもできる。アルキル化反応又はベンジル化反応は適当な溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤又はベンジル化剤と反応させることにより行われる。溶媒としては例えばジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン等が例示できる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等が例示できる。アルキル化剤としては例えば置換基を有していてもよいアルカンのハライド、硫酸エステル又はスルホン酸エステル等が、ベンジル化剤としてはベンジルハライド等が例示できる。反応の割合は水酸基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アルキル化剤又はベンジル化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜８０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００４７】
アシル化反応は所望のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより行われる。反応性誘導体を用いる場合、本反応はその種類、原料フェノール性誘導体の種類によって異なるが、適当な溶媒中で行われ、反応促進のため適宜の塩基を加えることもできる。かかる反応性誘導体としては例えば酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド等が挙げられる。溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が例示できる。塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が例示できる。反応の割合は水酸基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜３時間で反応は有利に進行する。
【００４８】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環又はＢ環にアミノ基を置換基として有する場合は、必要によりこれをアシル化することにより、アシルアミノ基に変換することもできる。本アシル化反応は所望のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより行われる。反応性誘導体を用いる場合、本反応はその種類、原料アニリン誘導体の種類によって異なるが、適当な溶媒中で行われ、反応促進のため適宜の塩基を加えることもできる。かかる反応性誘導体としては例えば酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド等が挙げられる。溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が例示できる。塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が例示できる。反応の割合はアミノ基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００４９】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物を必要に応じてニトロ化することによりニトロ基を導入することもできる。本ニトロ化反応は無溶媒あるいは硫酸中、発煙硝酸あるいは硝酸等のニトロ化剤を用いて行うことができる。反応の割合は一般式（１）の化合物に対し、ニトロ化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜２０時間、好ましくは０．５〜５時間で反応は有利に進行する。
【００５０】
又、上記反応により得られた本発明化合物はこれを適当な溶媒中、前記有機酸又は無機酸と反応させる等の従来公知の方法により、塩の形態とすることができる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が例示できる。反応温度は０〜５０℃で行われるのがよい。
【００５１】
反応工程式１で原料として用いられる一般式（２）で表される６−ハロゲノインデノ［１，２−ｃ］キノリン誘導体は例えば下記反応工程式２に従い製造することができる。
【００５２】
＜反応工程式２＞
【００５３】
【化４】
0003643916.tif 000004
【００５４】
（式中、Ａ環、Ｂ環及びＸは前記に同じ。）
［Ｂ工程］
一般式（３）で表される化合物を無溶媒あるいは必要により不活性溶媒中で、プロトン酸あるいはルイス酸と反応させることにより分子内閉環体として一般式（４）で表される化合物が製造される。
【００５５】
一般式（３）で表される化合物は２−オキソ−３−フェニル−４−キノリンカルボン酸誘導体を出発原料としてＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１６. ４８７−４９１（１９７９）に記載の方法により製造できる。
【００５６】
本反応の不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばニトロベンゼン、二硫化炭素、ニトロパラフィン、塩化エチレン、塩化メチレン等が例示できる。プロトン酸としては例えばフッ化水素酸、硫酸、リン酸、五酸化リン、ポリリン酸等が例示できる。ルイス酸としては例えば塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化第二スズ、塩化亜鉛、フッ化ホウ素等が例示できる。
【００５７】
反応の割合は一般式（３）の化合物に対し、プロトン酸の場合は５〜１５倍量、ルイス酸の場合は１〜１０倍量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜２０時間で反応は有利に進行する。
【００５８】
本反応により得られる一般式（４）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００５９】
［Ｃ工程］
Ｂ工程で得られた一般式（４）で表される化合物を通常無溶媒で、必要により不活性溶媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより一般式（２ａ）で表される化合物が製造される。
【００６０】
本反応の不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が例示できる。ハロゲン化剤としては例えばチオニルクロライド、チオニルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示できる。又反応を促進するためにピリジン、ジメチルホルムアミド等を添加してもよい。
【００６１】
反応の割合は一般式（４）の化合物に対し、ハロゲン化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００６２】
本反応により得られる一般式（２ａ）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００６３】
反応工程式１で原料として用いられる一般式（２）で表される５−ハロゲノインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン誘導体は例えば下記反応工程式３に従い製造することができる。
【００６４】
＜反応工程式３＞
【００６５】
【化５】
0003643916.tif 000005
【００６６】
（式中、Ａ環、Ｂ環及びＸは前記に同じ。Ｒ8は低級アルキル基を示す。）
［Ｄ工程］
一般式（５）で表される化合物を通常適当な溶媒中、塩基性化合物で加水分解することにより一般式（６）で表されるカルボン酸が製造される。
【００６７】
一般式（５）で表される化合物はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３（２）５１５−５１８（１９９２）に記載の方法により製造できる。
【００６８】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が例示できる。
【００６９】
反応の割合は一般式（５）の化合物に対し、塩基性化合物を１〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃であり、反応時間は０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間で反応は有利に進行する。
【００７０】
本反応により得られる一般式（６）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００７１】
［Ｅ工程］
一般式（５）あるいは（６）で表される化合物を無溶媒あるいは必要により不活性溶媒中で、プロトン酸あるいはルイス酸と反応させることによりそれぞれ一般式（７）で表される化合物が製造される。
【００７２】
本反応の不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばニトロベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、四塩化炭素等が例示できる。プロトン酸としては例えば硫酸、リン酸、ポリリン酸、臭化水素酸等が、ルイス酸としては例えば塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄が例示できる。
【００７３】
反応の割合は一般式（５）あるいは（６）の化合物に対し、プロトン酸あるいはルイス酸を１〜１０００倍モル量、好ましくは１〜１００倍モル量使用するのがよい。反応温度は５０〜２００℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜２０時間で反応は有利に進行する。
【００７４】
本反応により得られる一般式（７）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００７５】
［Ｆ工程］
Ｅ工程で得られた一般式（７）で表される化合物を通常
無溶媒で、必要により不活性溶媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより一般式（２ｂ）で表される化合物が製造される。
【００７６】
本反応の不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が例示できる。ハロゲン化剤としては例えばチオニルクロライド、チオニルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示できる。又反応を促進するためにピリジン、ジメチルホルムアミド等を添加してもよい。
【００７７】
反応の割合は一般式（７）の化合物に対し、ハロゲン化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００７８】
本反応により得られる一般式（２ｂ）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００７９】
上記方法により得られる本発明化合物及び各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【００８０】
本発明の化合物を医薬として用いるに当たっては、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００８１】
経口用固形製剤を調整する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００８２】
経口用液体製剤を調整する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衡剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衡剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００８３】
注射剤を調整する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衡剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衡剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００８４】
坐剤を調整する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００８５】
軟膏剤を調整する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００８６】
貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００８７】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり経口剤では約１〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは約１〜１０００ｍｇとすれば良く、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００８８】
本発明化合物を含有する抗腫瘍剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍としては、特に制限はなく、例えば頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頸癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【００８９】
【実施例】
以下に参考例、実施例及び薬理試験例を示し、本発明を更に詳しく説明する。
【００９０】
参考例１
９−メトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオンの合成
１，２−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−キノリンカルボン酸１０ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）とポリリン酸８５ｇの混合物を１３０℃で０．５時間反応させた。反応後、反応液を氷水中に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をテトラヒドロフランで洗浄し、標記化合物８．８ｇ（収率９３．７％）を得た。
【００９１】
融  点：253〜255℃（分解）
1H-NMR (DMSO-D6) δ：
8.53(1H, d, J=9Hz), 8.40(1H, d, J=7Hz), 7.75-7.50(3H, m), 6.89-6.80(2H, m), 3.92(3H, s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
1704, 1650, 1635, 1600, 1585, 1503, 1455, 1390, 1200, 1001。
【００９２】
参考例２
２, ９−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオンの合成
１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−キノリンカルボン酸４．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）とポリリン酸２７ｇの混合物を１３０℃で１．０時間反応させた。反応後、反応液を氷水中に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をテトラヒドロフランで洗浄し、標記化合物３．０ｇ（収率７９．４％）を得た。
【００９３】
融  点：283〜286℃
1H-NMR (DMSO-D6) δ：
8.35(1H, d, J=9Hz), 7.90(1H, d, J=9Hz), 7.41(1H, d, J=3Hz)，7.35(1H, d, J=3Hz)，7.19(1H, d-d, J=9, 3Hz)，7.01(1H, d-d, J=8, 3Hz)，3.99(3H, s),3.93(3H, s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3010, 3008, 1755, 1710, 1633, 1523, 1510, 1462, 1307, 810。
【００９４】
参考例３
６−クロロ−９−メトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オンの合成
参考例１で得た９−メトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオン５．０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５０ｍｌ（５３５ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、２時間加熱還流した。反応後、反応液を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄し、標記化合物５．０ｇ（収率９３．８％）を得た。
【００９５】
融  点：235〜237℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
8.42(1H, d, J=9Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz), 7.90(1H，m)，7.64（1H, d-d-d,J=8，8, 1Hz), 7.52(1H，m)，7.39(1H, d, J=2Hz), 7.35(1H, d-d, J=9，2Hz)，3.99(3H, s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
1700, 1654, 1630, 1580, 1530, 1433, 1402, 1200, 1110, 1107。
【００９６】
参考例４
６−クロロ−２，９−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オンの合成
参考例２で得た２，９−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオン５．０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５０ｍｌ（５３５ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、３時間加熱還流した。反応後、反応液を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄し、標記化合物４．４ｇ（収率８３．０％）を得た。
【００９７】
融  点：274〜275℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
8.39(1H, d, J=9Hz), 7.99(1H, d, J=9Hz), 7.42(1H, d, J=3Hz), 7.36(1H,d, J=3Hz), 7.30(1H, d-d, J=9，3Hz), 7.01(1H, d-d, J=8，3Hz), 4.00(3H, s)，3.98(3H，s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
1706, 1618, 1564, 1496, 1474, 1464, 1428, 1208, 1186, 1157，1122，1060，1012。
【００９８】
参考例５
２，４−ジヒドロキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオンの合成
６，８−ジヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−４−イソキノリンカルボン酸エチルエステル２．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）とポリリン酸２０ｇの混合物を１３０℃で３．０時間反応させた。反応後、反応液を氷水中に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノールで洗浄し、標記化合物１．５ｇ（収率８４．５％）を得た。
【００９９】
融  点：238〜240℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
12.01(1H, s), 8.53-8.36(2H，m)，7.98-7.76(2H, m)，7.32-7.01(2H, m)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3206, 3192, 2800, 1765, 1663, 1524, 1433, 1200, 1119, 867。
【０１００】
参考例６
２，４−ジアセトキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオンの合成
参考例５で得た２，４−ジヒドロキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオン１．０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を氷冷下ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（６ｍｌ）を加え、室温で１２時間反応させた。反応後反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム）により精製し、標記化合物１．０ｇ（収率７６．９％）を得た。
【０１０１】
融  点：198〜200℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
12.47(1H，s)，9.28(1H，brs)，8.82(1H，brs)，7.57-7.64(1H，m)，7.27-7.56(1H，m)，6.81-6.88(1H，m)，6.63-6.73(1H，m)，2.36(3H，s), 2.34(3H，s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3352, 3300, 1734, 1645, 1533, 1501, 1498, 1402, 1201, 1119。
【０１０２】
参考例７
５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オンの合成
参考例６で得た２，４−ジアセトキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオン５００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５ｍｌ（５４ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、７０℃で４時間反応させた。反応後、反応液を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄し、標記化合物５１０ｍｇ（収率９７．１％）を得た。
【０１０３】
融  点：232〜235℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
9.10(1H，s)，8.78(1H，s)，7.23-7.52(2H，m)，6.62-6.70(2H，m)，2.42(3H，s), 2.30(3H，s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3324, 3320, 1765, 1666, 1524, 1501, 1401, 1208, 1200, 1120，850。
【０１０４】
実施例１
９−メトキシ−６−（１−（４−メチルピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物１）の合成
参考例３で得た６−クロロ−９−メトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン３ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のピリジン３０ｍｌ懸濁液にＮ−メチルピペラジン４．１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で３時間加熱撹拌した。反応後、反応液を蒸発乾固し残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン８ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物２．３ｇ（収率６０．０％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０５】
実施例２
９−ヒドロキシ−６−（１−（４−メチルピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物２）の合成
実施例１で得た９−メトキシ−６−（１−（４−メチルピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン塩酸塩６００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）と塩化ピリジニウム１０ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２２０℃で３時間加熱溶融した。反応後、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを約８に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン２ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物２９０ｍｇ（収率４６．３％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０６】
実施例３〜５
実施例１、２と同様にして対応する原料より表１に示す化合物３〜５を合成した。
【０１０７】
実施例６
２，４−ジヒドロキシ−５−（１−（４−メチルピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物６）の合成
参考例７で得た５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オン５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ懸濁液にＮ−メチルピペラジン０．４４ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。反応後、反応液を蒸発乾固し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン１ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物２００ｍｇ（収率３５．３％）を得た。物性値を表２に示す。
【０１０８】
実施例７
２，４−ジヒドロキシ−５−（（（ジメチルアミノ）エチル）メチルアミノ）−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物７）の合成
参考例７で得た５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オン５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ懸濁液にＮ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエチレンジアミン０．８３ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。反応後、反応液を蒸発乾固し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン１ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物１１６ｍｇ（収率２０．３％）を得た。物性値を表２に示す。
【０１０９】
【表１】
0003643916.tif 000006
【０１１０】
化合物１
【０１１１】
【化６】
0003643916.tif 000007
【０１１２】
Ｒａ＝９−ＯＣＨ3
Ｒｂ＝Ｈ
収  率：60.0%
融  点：190℃
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ：
8.60(1H, d, J=8.2Hz), 7.84(1H, d, J=7.9Hz), 7.67(1H, d-d-d, J=1.3，1.6，6.9Hz), 7.53-7.61(2H, m), 7.24(1H, d, J=2.3Hz), 7.13(1H, d-d, J=2.6，8.2Hz), 3.88(3H, s), 3.17-3.53(8H, m), 2.85(3H, s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3422, 1706, 1479, 1454, 1434, 1309, 1271, 1223, 1023, 614。
【０１１３】
化合物２
【０１１４】
【化７】
0003643916.tif 000008
【０１１５】
Ｒａ＝９−ＯＨ
Ｒｂ＝Ｈ
収  率：46.3%
融  点：204℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
8.58(1H, d, J=8.2Hz), 7.83(1H, d, J=7.9Hz), 7.66(1H, d-d-d，J=1.6，6.9，8.5Hz), 7.56(1H, d-d-d, J=1.3，6.9，8.2Hz), 7.50(1H, d，J=8．2Hz), 7.06(1H, ｄ, J=2.3Hz), 6.98(1H, d-d, J=2.3，8.2Hz)，3.78-3.82(4H, m)，3.57-3.60(4H, m)，2.90(3H，s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3420, 2712, 1712, 1614, 1508, 1473, 1461, 1419, 1391, 1280, 1249。
【０１１６】
化合物３
Ｒ＝−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2・２ＨＣｌ
Ｒａ＝９−ＯＣＨ3
Ｒｂ＝Ｈ
収  率：49.2%
融  点：＞225℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
8.51(1H, d, J=8.2Hz), 8.00(1H, d, J=8.2Hz), 7.68(1H, d，J=8.5Hz), 7.57(1H, d-d-d, J=1.3，6.9，8.2Hz), 7.34-7.40(1H，m)，7.23(1H, d，J=2.6Hz),7.12(1H, d-d, J=2.6，8.5Hz), 6.92(1H，bs)，3.92-4.00(2H, m)，3.87(3H，s)，3.50-3.60(2H, m)，2.91(6H，s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3431, 2694, 1721, 1638, 1622，1484, 1462, 1440, 1303, 1233。
【０１１７】
化合物４
【０１１８】
【化８】
0003643916.tif 000009
【０１１９】
Ｒａ＝９−ＯＣＨ3
Ｒｂ＝２−ＯＣＨ3
収  率：32.6%
融  点：195℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
7.94(1H, d, J=2.6Hz), 7.61(1H, d, J=8.2Hz), 7.58(1H, d, J=9.2Hz), 7.33(1H, d-d, J=2.9, 9.2Hz), 7.20(1H，d，J=2.6Hz)，7.12(1H，d-d，J=2.6，8.2Hz)，3.90(3H, s), 3.87(3H, s),  3.46-3.68(8H, m），2.88(3H, s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3433, 1708, 1619, 1482, 1378, 1304, 1278, 1237, 1214, 1023。
【０１２０】
化合物５
【０１２１】
【化９】
0003643916.tif 000010
【０１２２】
Ｒａ＝９−ＯＨ
Ｒｂ＝２−ＯＨ
収  率：62.8%
融  点：＞230℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
10.57(1H, brs)，10.28(1H, brs)，7.90(1H, d, J=2.6Hz), 7.69(1H, d, J=9.2Hz), 7.51(1H, d, J=7.9Hz), 7.21(1H, d-d, J=2.6，9.2Hz)，7.03(1H, d, J=2.3Hz)，6.96(1H, d-d, J=2.3，7.9Hz)，3.52-3.70(8H, m), 2.89(3H, s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3395, 3224, 2726, 1712, 1703, 1612, 1476, 1462, 1396，1286，1245，  1210。
【０１２３】
【表２】
0003643916.tif 000011
【０１２４】
化合物６
【０１２５】
【化１０】
0003643916.tif 000012
【０１２６】
Ｒａ＝Ｈ
Ｒｂ＝２−ＯＨ，４−ＯＨ
収  率：35.3%
融  点：＞265℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
10.96(1H, brs)，10.40(1H, brs)，7.60(1H, d, J=6.9Hz), 7.46-7.55(3H, m), 7.39(1H, d-d-d, J=1.3，7.2，8.5Hz), 6.48(1H，d，J=2.3Hz)，4.18-4.24(2H, m), 3.45-3.60(4H，m)，3.13-3.25(2H，m)，2.83(3H, brs)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3433，3075，2964，2713，1706，1616，1494，1460，1375，1291。
【０１２７】
化合物７
Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2・２ＨＣｌ
Ｒａ＝Ｈ
Ｒｂ＝２−ＯＨ，４−ＯＨ
収  率：20.3%
融  点：187-189℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
10.80(1H, brs)，7.65(1H, d, J=6.9Hz), 7.50(1H, d-d-d, J=1.3，7.2，8.5Hz), 7.42-7.46(1H, m), 7.35-7.41(2H, m)，6.45(1H, d, J=2.3Hz), 4.06-4.70(2H, m)，3.40-3.53(2H, m)，3.14(3H, s), 2.88(3H, s), 2.86(3H, s)
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１：
3399, 3081, 1705, 1612, 1522, 1463, 1290。
【０１２８】
以下本発明化合物の抗腫瘍効果の試験結果を示し、本発明化合物の有用性を説明する。
【０１２９】
薬理試験例  抗腫瘍作用
ＣＤＦ１系マウスにｐ３８８マウス白血病細胞（１×１０6cells/mouse）を腹腔内接種し、移植後１及び５日後に各濃度の５％グルコースに溶かした本発明化合物を腹腔内に注射して、生存日数を観察した。本発明化合物投与群の延命増加率をコントロール群との対比により求めた。結果を表３に示す。
【０１３０】
【表３】
0003643916.tif 000013
【０１３１】
【発明の効果】
本発明の縮合インデン誘導体又はその塩は優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として極めて有効である。