(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムに、一般式〔Ｉ〕
Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ                    〔Ｉ〕
（式中、Ｒ1は低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ2は置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるケトン類と蟻酸とを併注せしめる反応において、一般式〔Ｉ〕で示されるケトン類に対して、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムの使用量が窒素換算で２〜３．２モル倍であり、蟻酸の使用量が０．７〜４モル倍であることを特徴とする一般式〔II〕
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−ＮＨ−ＣＨＯ        〔II〕
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。）
で示されるN-ホルミルアミン類の製造方法。
【請求項２】
ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムに、一般式〔Ｉ〕で示されるケトン類と蟻酸とを併注せしめる反応において、蟻酸として、８０〜１２０℃に保温された配管を通じて反応容器と接続されたアンモニア回収塔を用いて反応系から発生するアンモニアを蟻酸に吸収せしめた蟻酸アンモニウムを含む蟻酸を使用することを特徴とする一般式〔II〕で示されるN-ホルミルアミン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式〔II〕
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−ＮＨ−ＣＨＯ        〔II〕
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ2 は置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるN-ホルミルアミン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
N-ホルミルアミン類〔II〕は、医薬、農薬等の中間体であるアミン類の前駆体として有用であり、例えばN-ホルミル-1- フェニルエチルアミン等は、アセトフェノン、蟻酸アンモニウム、蟻酸からなる混合物を加熱する方法により（例えばJ.Am.Chem.Soc., 58,1808(1936).）、N-ホルミル-2-(2-クロロフェニル)-1-メチルエチルアミン等は、2'- クロロフェニルアセトンとホルムアミドからなる混合物を加熱する方法により（例えば、J.Am.Chem.Soc., 60,919(1938). ）製造し得ることが知られている。
【０００３】
しかしながら、これらの各原料を単に混合して加熱する方法では目的物の収率が満足し得るものではなく、その点の改良が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下、本発明者は収率良くN-ホルミルアミン類〔II〕を製造するべくその製造方法について鋭意検討を重ねた結果、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムに、対応するケトン類〔Ｉ〕と蟻酸とを併注せしめることにより、容易に目的物の収率を向上し得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムに、一般式〔Ｉ〕
Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ                    〔Ｉ〕
（式中、Ｒ1は低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ2は置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるケトン類と蟻酸とを併注せしめる反応において、一般式〔Ｉ〕で示されるケトン類に対して、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムの使用量が窒素換算で２〜３．２モル倍であり、蟻酸の使用量が０．７〜４モル倍であることを特徴とする一般式〔II〕
Ｒ1Ｒ2ＣＨ−ＮＨ−ＣＨＯ        〔II〕
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。）
で示されるN-ホルミルアミン類の工業的に優れた製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に使用されるケトン類〔Ｉ〕におけるＲ1 は、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すが、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル等が挙げられる。
また置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基の他に、置換基として、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、ニトロ基、前記と同様の低級アルキル基、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等の低級ハロアルキル基、メトキシ、エトキシ、n-プロボキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ等の低級アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等の低級ハロアルコキシ基、フェニルオキシ等のアリールオキシ基、ベンジルオキシ等のアラルキルオキシ基、メチレンジオキシ基などを１〜３個有するフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えばベンジル基、ナフチルメチル基の他に、置換基として、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、ニトロ基、前記と同様の低級アルキル基、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等の低級ハロアルキル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ等の低級アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等の低級ハロアルコキシ基などを１〜３個有するベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
またＲ2 は、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表すが、これらは、例えばフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基の他に、Ｒ1 と同様の置換基を有するフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基などを挙げることができる。
【０００７】
ケトン類〔Ｉ〕の代表的化合物としては、例えばアセトフェノン、2'- クロロアセトフェノン、3'- クロロアセトフェノン、4'- クロロアセトフェノン、2'- フルオロアセトフェノン、4'- フルオロアセトフェノン、3'- ブロモアセトフェノン、4'- ブロモアセトフェノン、2',3'-ジクロロアセトフェノン、2',4'-ジクロロアセトフェノン、2',5'-ジクロロアセトフェノン、2',6'-ジクロロアセトフェノン、3',4'-ジクロロアセトフェノン、3',5'-ジクロロアセトフェノン、3',4'-ジブロモアセトフェノン、3'- クロロ-4'-フルオロアセトフェノン、2'- ニトロアセトフェノン、3'- ニトロアセトフェノン、4'- ニトロアセトフェノン、2'- トリフルオロメチルアセトフェノン、3'- トリフルオロメチルアセトフェノン、4'- トリフルオロメチルアセトフェノン、2'- メトキシアセトフェノン、3'- メトキシアセトフェノン、4'- メトキシアセトフェノン、2'- トリフルオロメトキシアセトフェノン、3'- トリフルオロメトキシアセトフェノン、
【０００８】
4'- トリフルオロメトキシアセトフェノン、2', 4'- ジメトキシアセトフェノン、3', 4'- ジメトキシアセトフェノン、プロピオフェノン、2'- クロロフェニルエチルケトン、3'- クロロフェニルエチルケトン、4'- クロロフェニルエチルケトン、ブチロフェノン、2'- クロロフェニル-i- プロピルケトン、3'- クロロフェニル-i- プロピルケトン、2'- フルオロフェニル-i- ブチルケトン、4'- クロロフェニル-i- プロピルケトン、2'- クロロフェニル-n- プロピルケトン、3'- クロロフェニルペンチルケトン、2'- メチルアセトフェノン、2'- クロロ-4'-トリフルオロアセトフェノン、2'- メトキシ-4'-ブロモアセトフェノン、2'- ニトロフェニル-i- ブチルケトン、4'- メチルフェニルプロピルケトン、4-メチルフェニルプロピルケトン、ベンゾフェノン、4-クロロベンゾフェノン、ベンジルアセトン、ベンジルメチルケトン、2'- クロロベンジルメチルケトン、3'- メチルベンジルメチルケトン、2'- メトキシベンジルメチルケトン、3'- メトキシベンジルメチルケトン、4'- メトキシベンジルメチルケトン、3',4'-ジクロロベンジルメチルケトン、3',4'-ジメトキシベンジルメチルケトン、3'- ブロモ-4'-メトキシベンジルメチルケトン、3'- トリフルオロメチルベンジルメチルケトン、ベンジルフェニルケトン、4'- メチルベンジルフェニルケトン、4'- メトキシベンジルフェニルケトン、3',4'-ジメトキシベンジルフェニルケトン、3'- ベンジルオキシアセトフェノン、3',4'-メチレンジオキシアセトフェノン、3',4'-メチレンジオキシベンジルメチルケトン、1'- アセトナフトン、2'- アセトナフトン等が挙げられる。
【０００９】
また本発明の原料であるホルムアミド、蟻酸アンモニウムは、市販品を用いてもよいし、蟻酸とアンモニア水又はアンモニアガスとを反応させて製造したものを用いてもよい。その使用量は、ケトン類〔Ｉ〕に対して、窒素換算で通常１〜10モル倍程度、好ましくは２〜４モル倍程度である。
蟻酸の使用量はケトン類〔Ｉ〕に対して、通常0.1 〜10モル倍程度、好ましくは0.5 〜5 モル倍程度、より好ましくは0.7 〜４モル倍程度である。
蟻酸は、水や、蟻酸アンモニウム等を含んだものであっても使用し得る。
【００１０】
本発明は、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムにケトン類〔Ｉ〕と蟻酸とを併注せしめることを特徴とするものであるが、ケトン類〔Ｉ〕と蟻酸とは、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムに別々に加えてもよいし、両者を混合して加えてもよい。
反応温度は、通常150 〜200 ℃、好ましくは155 〜175 ℃であり、製造スケール等にもよるが、ケトン類〔Ｉ〕と蟻酸とは、通常0.5 〜10時間程度で併注される。併注後、反応を熟成させるために通常１〜10時間程度攪拌が続けられる。
【００１１】
ここで、反応系から発生するアンモニアは蟻酸で捕捉し、蟻酸アンモニウムとして反応系にリサイクル及び／又は次回の反応に使用することが好ましい。これにより副生アンモニアの有効利用を図ることができ、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムの使用量を削減することもできる。
例えば併注せしめる蟻酸として、発生するアンモニアを蟻酸に吸収せしめた蟻酸アンモニウムを含む蟻酸を反応系にリサイクルする使用する場合、ケトン類〔Ｉ〕の単位時間当たりの注入量に対して、アンモニア回収塔に循環させる蟻酸の量は、通常10〜100 モル倍程度であり、回収液の反応系にリサイクルする蟻酸の量は、通常0.1 〜10モル倍程度、好ましくは0.5 〜5 モル倍程度、より好ましくは0.7 〜４モル倍程度である。
尚、アンモニア回収塔までの配管は、通常80〜120 ℃程度に保温することが好ましく、これにより炭酸アンモニウムの器壁への付着を防止し得、アンモニアの回収率を向上させることができる。
【００１２】
かくして、目的とするN-ホルミルアミン類〔II〕が生成するが、反応終了後、反応マスから低沸分を留去することにより目的物を取り出すことができる。
必要に応じて、蒸留、再結晶等の精製手段を施すことにより、精製することもできる。回収した低沸分はホルムアミド等を含有しており、再使用し得る。
また、得られたN-ホルミルアミン類〔II〕は、塩酸、硫酸等を用いて加水分解せしめることにより、容易に対応するアミン類に誘導し得る。
【００１３】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムにケトン類〔Ｉ〕と蟻酸とを併注せしめるという簡便な操作により、収率良く目的とするN-ホルミルアミン類〔II〕を製造し得る。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１５】
実施例１
ディーン・スターク分離器を付けた反応器に、蟻酸アンモニウム155.1gを入れ、155 ℃まで加熱した後、攪拌下これにアセトフェノン98.5g と76％蟻酸49.6g とをそれぞれ３時間かけて加えて、160 ℃で３時間攪拌を続けた。  反応中、留出液を分液し、アセトフェノン層 (上層) を反応器に戻す操作を適宜繰り返した。
室温まで冷却後、減圧下に反応マスから低沸分を留去することにより、粗N-ホルミル-1- フェニルエチルアミン116.1gを得た。
このものをガスクロマトグラフィーにより分析したところ純度は87.5％であった。
【００１６】
実施例２
実施例１において、アセトフェノンの代わりに1'- アセトナフトン139.6gを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1- ナフチルエチルアミン164.5gを得た。純度82.3％
【００１７】
実施例３
実施例１において、蟻酸アンモニウムの代わりにホルムアミド110.7g、アセトフェノンの代わりに4'- クロロアセトフェノン126.7gを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1-(4-クロロフェニル) エチルアミン150gを得た。純度87.4％
【００１８】
実施例４
実施例１において、アセトフェノンの代わりに2',4'-ジクロロアセトフェノン155gを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1-(2,4-ジクロロフェニル) エチルアミン170.8gを得た。純度78.9％
【００１９】
実施例５
アンモニア吸収塔と反応器を連結し、反応器に蟻酸アンモニウム206gを入れた。アンモニア吸収塔のポットに76％蟻酸233gを入れて、20g/分で塔内を循環させるとともに、吸収塔と反応器の連結部分を80℃に保つように保温した。
反応器を155 ℃まで加熱攪拌し、これに2',4'-ジクロロアセトフェノンを0.86g/分で、アンモニア吸収塔のポット液を0.48g/分で３時間かけて注下した後、155 〜160 ℃下に７時間攪拌を続けた。この間も蟻酸の循環は続けた。
反応後、減圧蒸留して低沸分を留去することにより、純度86％の粗N-ホルミル-1-(2,4-ジクロロフェニル) エチルアミン162.2gを得た。
低沸分を留去することにより得られた留出物は137.9gであり、ガスクロマトグラフィーにより分析した結果、ホルムアミドが69.8％、蟻酸が12.9％、2',4'-ジクロロアセトフェノンが1.7 ％含まれていた。
また反応後のアンモニア吸収塔のポット液は229.2gであり、ホルムアミドが4.7 ％、蟻酸が36.7％、蟻酸アンモニウムが0.2 ％、2',4'-ジクロロアセトフェノンが1.7 ％含まれていた。
【００２０】
実施例６
27％アンモニア水56.8g と実施例５で回収された留出物137gとアンモニア吸収塔のポット液113gとからなる混合物を減圧蒸留により水を166g留出させた。
この濃縮物を反応器に入れ、アンモニア吸収塔のポットに90％蟻酸130gと、実施例５で回収されたアンモニア吸収塔のポット液116gを入れる以外は実施例５に準拠して実施した。
純度83.7％の粗N-ホルミル-1-(2,4-ジクロロフェニル) エチルアミン165.4gを得た。
低沸分を留去することにより得られた留出物は112.5gであり、ホルムアミドが80.1％、蟻酸が15.7％、2',4'-ジクロロアセトフェノンが1.2 ％含まれていた。また反応後のアンモニア吸収塔のポット液は265gであり、ホルムアミドが6 ％、蟻酸が31.5％、蟻酸アンモニウムが0.2 ％、2',4'-ジクロロアセトフェノンが3 ％含まれていた。
【００２１】
実施例７
実施例１において、アセトフェノンの代わりに2'- メトキシアセトフェノン123.2gを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1-(2-メトキシフェニル) エチルアミン143.7gを得た。純度90％
【００２２】
実施例８
実施例１において、アセトフェノンの代わりに3'- メトキシアセトフェノン123.2gを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1-(3-メトキシフェニル) エチルアミン130.4gを得た。純度93％
【００２３】
実施例９
実施例５において、反応器に入れる蟻酸アンモニウムの量を405gに、アンモニア吸収塔のポットに入れる76％蟻酸の量を569gに代え、2',4'-ジクロロアセトフェノンを0.86g/分で、アンモニア吸収塔のポット液を0.48g/分で３時間かけて注下する代わりに、3'- ベンジルオキシアセトフェノンを2.54g/分で、アンモニア吸収塔のポット液を 3〜6g/ 分で３時間かけて注下し、７時間の攪拌時間を１０時間に代える以外は、実施例５に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1-(3-ベンジルオキシフェニル) エチルアミン497gを得た。純度97.8％
【００２４】
実施例１０
実施例１において、アセトフェノンの代わりに3'- ニトロアセトフェノン135.5gを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1-(3-ニトロフェニル) エチルアミン139.8gを得た。純度91.1％
【００２５】
実施例１１
実施例１において、アセトフェノンの代わりに2'- フルオロアセトフェノン113.3gを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1-(2-フルオロフェニル) エチルアミン125.8gを得た。純度87.2％
【００２６】
実施例１２
実施例１において、アセトフェノンの代わりに3',4'-ジメトキシアセトフェノン147.9gを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1-(3,4-ジメトキシフェニル) エチルアミン156.8gを得た。純度96.2％
【００２７】
実施例１３
実施例１において、アセトフェノンの代わりに3'- トリフルオロメチルアセトフェノン155.1gを用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、粗N-ホルミル-1-(3-トリフルオロメチルフェニル) エチルアミン166.5gを得た。純度85.7％
【００２８】
実施例１４
実施例１において、アセトフェノンの代わりに3',4'-ジメトキシベンジルメチルケトン159.1gを用い、蟻酸アンモニウムは413.7g用い、76% 蟻酸の代わりに90% 蟻酸を41.9g 用いる以外は、実施例１に準拠して実施し、淡黄色オイル状の粗N-ホルミル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチルエチルアミン165.6gを得た。純度96.1％
0003687187.tif 000002
【００２９】
実施例１５
実施例１４において、3',4'-ジメトキシベンジルメチルケトンの代わりに4'- メトキシベンジルメチルケトン134.5gを用いる以外は、実施例１４に準拠して実施し、粗N-ホルミル-2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチルアミン142.6gを得た。純度91.0％
【００３０】
実施例１６
実施例１においてアセトフェノンの代わりにプロピオフェノン２５ｇを用い、蟻酸アンモニウムの使用量を５０．８ｇとし、７６％蟻酸の代わりに８８％蟻酸を１０．５ｇ用いる以外は実施例１に準拠して実施し、粗Ｎ−ホルミル−１−フェニルプロピルアミン２７．２ｇを得た。純度８５％（収率７５％）
【００３１】
実施例１７
実施例１においてアセトフェノンの代わりにベンジルアセトン２５ｇを用い、蟻酸アンモニウムの使用量を４２．６ｇとし、７６％蟻酸の代わりに８８％蟻酸を８．８ｇ用いる以外は実施例１に準拠して実施し、Ｎ−ホルミル−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン３０．１ｇを得た。純度９１％（収率９１％）
【００３２】
実施例１８
実施例１においてアセトフェノンの代わりにベンジルフェニルケトン７０ｇを用い、蟻酸アンモニウムの使用量を８９．９ｇとし、７６％蟻酸の代わりに８８％蟻酸を１８．７ｇ用いる以外は実施例１に準拠して実施し、Ｎ−ホルミル−１，２−ジフェニルエチルアミン７８．９ｇを得た。純度９８．３％
【００３３】
比較例１
実施例１において、蟻酸アンモニウムにアセトフェノンと蟻酸を３時間かけて加え、３時間保温攪拌する代わりに、蟻酸と蟻酸アンモニウムとアセトフェノンとからなる混合物を160 ℃で６時間加熱攪拌する以外は実施例１に準拠して実施し、純度82.7％の粗N-ホルミル-1- フェニルエチルアミン112gを得た。
【００３４】
比較例２
実施例４において、蟻酸アンモニウムに2',4'-ジクロロアセトフェノンと蟻酸を３時間かけて加え、３時間保温攪拌する代わりに、蟻酸と蟻酸アンモニウムと2',4'-ジクロロアセトフェノンからなる混合物を160 ℃で６時間加熱攪拌する以外は実施例４に準拠して実施し、純度70.4％の粗N-ホルミル-1-(2,4-ジクロロフェニル) エチルアミン178.6gを得た。
【００３５】
比較例３
実施例３において、ホルムアミドに4'- クロロアセトフェノンと蟻酸を３時間かけて加え、３時間保温攪拌する代わりに、ホルムアミドと蟻酸と4'- クロロアセトフェノンからなる混合物を160 ℃で６時間加熱攪拌する以外は実施例３に準拠して実施し、純度84.6％の粗N-ホルミル-1-(2,4-ジクロロフェニル) エチルアミン144.2gを得た。
【００３６】
比較例４
実施例１４において、蟻酸アンモニウムに3',4'-ジメトキシベンジルメチルケトンと蟻酸を３時間かけて加えて、160 ℃で３時間攪拌する代わりに、蟻酸と蟻酸アンモニウムと3',4'-ジメトキシベンジルメチルケトンからなる混合物を160 ℃で６時間攪拌する以外は実施例１４に準拠して実施し、粗N-ホルミル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチルエチルアミン182.9gを得た。純度60％
【００３７】
参考例１
攪拌下に、実施例５で得られた粗N-ホルミル-1-(2,4-ジクロロフェニル) エチルアミン162gと水96g と36％塩酸121gからなる混合物を１時間還流させた。
次いで、水224gを加えた後、70℃下、トルエン80g で２回抽出した後、水層に48％苛性ソーダ水溶液173gを加えて60℃下、トルエン100gで２回抽出した。
次いで、得られたトルエン層を水80g で２回洗浄した後、トルエンを留去することにより、純度93.4％の粗1-(2,4- ジクロロフェニル) エチルアミン128.8gを得た。これを減圧蒸留することにより、純度99.5％の精製品118gを得た。