(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体。
【化１】
0003611047.tif 000010
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に低鎖長アルキル基を示す。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、化２で表される４−シンナモイル−３，６−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−メチル−９−（１−メチルエチル）−４ｂ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフランである請求項１記載のヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体。
【化２】
0003611047.tif 000011
【請求項３】
請求項１又は２記載のヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩からなるメラニン産生抑制剤。
【請求項４】
請求項３記載のメラニン産生抑制剤を含有する化粧料。
【請求項５】
請求項３記載のメラニン産生抑制剤の含有量が０．０００１〜５重量％である請求項４記載の化粧料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体、この誘導体からなるメラニン産生抑制剤及びこの抑制剤を含有する化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
白く美しい肌を持つことは多くの女性の願望である。赤ん坊の時は白くつややかであった肌も、年を経るに従って、或いは紫外線の影響等によって、次第に色素沈着がかさみ、その美しさを失ってしまう。このような色素沈着は、色素細胞中で生合成された酵素であるチロシナーゼにより、チロシンからドーパ、ドーパからドーパキノンに変化し、次いで５，６−ジヒドロキシインドール等の中間体を経てメラニンが生成されて起こるものとされている。
【０００３】
このような観点から、色素沈着を抑制させる手段として、グルタチオン等の含硫化合物やハイドロキノン誘導体によりチロシナーゼ活性を阻害する手段、或は過酸化水素水やアスコルビン酸及びその誘導体により生成したメラニンを漂白する手段が知られていた。しかし、これまで開発された上記作用を有する物質は、分解や化学変化に起因する着色、変臭等の安定性上の問題や、不可逆的な白班の発生やかぶれ等の皮膚に好ましくない反応を引き起こしたりするという安全性上の問題が少なくなかった。即ち、実使用に耐えるメラニン産生抑制剤は現在のところまだ得られていないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記のような実状に鑑みてなされたもので、メラニン産生抑制作用に優れ、しかも安定性、安全性も高い新規物質、詳しくはヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体、この誘導体からなる実用的なメラニン産生抑制剤及びこの抑制剤を含有する化粧料を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び作用】
上記実状を踏まえて、本発明者らはメラニン産生抑制作用を有する物質を求めて鋭意研究を重ねた結果、クロモジ中より抽出して得られた一般式（Ｉ）に示されるヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体が優れたメラニン産生抑制作用を有するばかりでなく、安全性も安定性も高いことを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
【化３】
0003611047.tif 000002
【０００７】
（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立に低鎖長アルキル基を示す。）
即ち、本発明の新規物質は、前記一般式（Ｉ）で示されるヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体である。
【０００８】
又、本発明のメラニン産生抑制剤は、上記ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及びそれらの塩からなることを特徴とする。
更に、本発明の化粧料は、上記メラニン産生抑制剤を含有することを特徴とする。
【０００９】
以下、本発明について詳しく説明する。
＜ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体＞
本発明のヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で示される構造を有している。これらの内、化４の４−シンナモイル−３，６−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−メチル−９−（１−メチルエチル）−４ｂ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフランは、本発明者らがクロモジの樹皮より抽出、精製、同定したものである。
【００１０】
【化４】
0003611047.tif 000003
【００１１】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、いずれも新規化合物である。これらの化合物は、クロモジより抽出して得られる。これらの化合物をクロモジより得る方法としては、例えばクロモジの葉部又は幹部、好ましくは樹皮部を細切、粉砕等して小片にした後、極性溶媒で抽出し、これを通常のカラムクロマトグラフィー等の精製方法を用いて精製すれば、容易に得ることができる。ここで使用される極性溶媒は、特に限定されないが、例えば、メタノール等のアルコール類；アセトン等のケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；水等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上混合して使用できる。溶媒量は、通常の抽出方法で使用される量でよく、具体的には被抽出体の１〜２０倍量である。こうして得られた抽出物は、溶媒を除去した後、カラム等で精製するのであるが、その前処理として、ブタノール−水、或いはクロロホルム−水等の混合溶媒系で液液抽出してもよい。精製に用いるカラムとしては通常の精製方法で使用されるものでよく、例えば、クロロホルム−メタノール系のシリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセトニトリル水溶液系のＯＤＳカラムクロマトグラフィーが挙げられる。
＜メラニン産生抑制剤＞
本発明のメラニン産生抑制剤は、上記ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩からなる。この種の塩としては、生理的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミンとの塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００１２】
本発明のメラニン産生抑制剤は後記実施例に示すように、優れたメラニン産生抑制作用と共に、安全性及び安定性を有するので、化粧料用の原料として極めて有用である。
＜化粧料＞
本発明の化粧料は、上記メラニン産生抑制剤から選ばれる１種以上を含有する。ここで、メラニン産生抑制剤の含有量は、０．０００１〜５重量％が好ましい。これは、０．０００１重量％未満ではメラニン産生抑制作用が充分発揮されないことがあり、また５重量％を越えて配合しても効果が頭打ちになることがあるからである。更に好ましい含有量は、メラニン産生抑制作用がいっそう効果的に発揮できる０．０１〜１重量％である。
【００１３】
本発明の化粧料は上記メラニン産生抑制剤以外に通常化粧料で用いられている各種の任意成分を含有することができる。これら任意成分としては、ワセリン、スクワラン等の炭化水素類；ホホバ油、合成ゲイロウ等のエステル類；オリーブ油、水添ヤシ油等のトリグリセライド類；セチルアルコール、オレイルアルコール等のアルコール類；ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類；各種界面活性剤（例えばステアリン酸モノグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ひまし油等のノニオン界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸エステル等のアニオン界面活性剤；アルキルアミン塩酸塩等のカチオン界面活性剤；アルキルベタイン等の両性界面活性剤）；グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類；パラベン等の防腐剤；ＢＨＴ等の抗酸化剤；パラアミノ安息香酸エステル誘導体類等の紫外線吸収剤；グァーガム等の増粘剤類；アルカリ、燐酸塩等のｐＨ調節剤；ビタミン等の各種薬効成分等が例示できる。
【００１４】
本発明の化粧料の剤型は、特に限定されないが、クリーム、乳液、化粧水等のように皮膚に塗布する基礎化粧料が好ましい。又、上記メラニン産生抑制剤をアイカラー、チークカラー、ファンデーション、アンダーメークアップ等のメークアップ化粧料に配合してもよい。
【００１５】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何等限定を受けないことは言うまでもない。
【００１６】
【実施例１】
＜ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体の製造例＞
クロモジの樹皮１．７Ｋｇをメタノール８ｌと共に３時間加熱還流し、濾過して不溶物を除去した後、溶媒を溜去し、これにクロロホルム、水をそれぞれ１ｌ加えて液液抽出し、クロロホルム層を取り出し、溶媒を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで繰り返し精製し（溶出溶媒は、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒、及びヘキサン：アセトン＝５：１の混合溶媒）、２０ｍｇの４−シンナモイル−３，６−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−メチル−９−（１−メチルエチル）−４ｂ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン（以下、メラニン産生抑制剤１という）を得た。
分析値
質量スペクトル  Ｍ＋：４２２
プロトンＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
０．８５（３Ｈ，ｄ）  ０．９１（３Ｈ，ｄ）  １．１４（１Ｈ，ｍ）  １．４８−１．３５（３Ｈ，ｍ）  １．６１（３Ｈ，ｓ）
１．７５（１Ｈ，ｍ）  １．８３（１Ｈ，ｂｄ）  ３．１４（１Ｈ，ｄｄ）  ４．２４（１Ｈ，ｄｄ）  ６．０８（１Ｈ，ｓ）
７．３９（３Ｈ，ｍ）  ７．６１（２Ｈ，ｍ）  ７．８６（１Ｈ，ｄ）  ８．０９（１Ｈ，ｄ）  １３．９７（１Ｈ，ｓ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，δｐｐｍ）
１３５．４  １２８．４  １２８．９  １３０．３  １４３．４  １２５．９  １９１．１  １０３．４  １６１．５  １１３．３
１６２．２  ９３．１  １６６．７  ６９．４  ９２．４  ３９．５  ４６．５  １７．２  ３５．４  ２８．３  ２７．２
２１．８  １５．４  ５５．５
ＵＶλｍａｘ（エタノール）３４０ｎｍ（ｌｏｇε＝４．３５）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）
３４５０（水酸基）、１６３５（カルボニル基）
【００１７】
【実施例２】
＜メラニン産生抑制剤の例＞
（１）メラニン産生抑制作用
実施例１で製造したメラニン産生抑制剤１を用いてメラノーマＢ−１６でメラニン産生抑制作用を調べた。即ち、対数増殖期にあるメラノーマＢ−１６細胞をトリプシン処理した後、ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）含有ＭＥＭ培地に１．５×１０３個／ｍｌの濃度になるように加え、メラノーマＢ−１６のＦＢＳ含有ＭＥＭ懸濁液を作成した。この懸濁液を４本の培養ボトルに１０ｍｌづつ分注し、３７℃、５％ＣＯ２濃度の炭酸ガスインキュベーターに入れて２日間培養した。その後、３本の培養ボトルには、上記メラニン産生抑制剤１を０．０００３、０．０００６、０．００１重量％になるように、メラニン産生抑制剤１の１０％ＤＭＳＯ・ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地溶液を５ｍｌづつ加えた。残りの１本にはコントロールとして１０％ＤＭＳＯ・ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地溶液を５ｍｌ加えた。
【００１８】
これらのボトルを３７℃、５％炭酸ガスの条件下２日間培養した。その後、各培養ボトルに１５ｍｌのＦＢＳ含有ＭＥＭ培地を加え、更に、上記と同様３本にはメラニン産生抑制剤１（含有量は最終濃度が前述の通りになるように）を加え、残る１本にはベヒクルを加えた。これを更に２日間培養した。培養終了後、各ボトルについて、培地を除去し、ＰＢＳ（燐酸緩衝生理食塩水）で洗浄した後、トリプシン処理をして細胞を培養ボトルから剥離させ、細胞懸濁液とした。この細胞懸濁液を遠心分離にかけ細胞を回収した。得られた細胞の細胞数及びメラニン色素沈着の度合いを見て以下の基準で肉眼観察して、細胞毒性とメラニン産生抑制作用を評価した。
〔細胞毒性の評価基準〕
＋：コントロールと比較して細胞数がかなり少なく細胞毒性あり。
±：コントロールと比較して細胞数が僅かに少ないが、細胞毒性の判定は困難。
−：コントロールと比較して細胞数に殆ど差がなく細胞毒性は認められない。
〔メラニン産生抑制作用〕
＋：コントロールに比較して明らかに白化されており、メラニン産生抑制作用あり。
±：コントロールより僅かに白化されており、メラニン産生抑制作用が僅かに認められる。
−：コントロールとほぼ同等であり、メラニン産生抑制作用は認められない。
【００１９】
結果を表１に示す。この表より本発明のメラニン産生抑制剤が極めて低濃度でも優れたメラニン精製抑制作用を発揮することが判る。更に、細胞毒性発現濃度とメラニン産生抑制作用発現濃度の間に差があり、安全に使用できることも判る。
【００２０】
【表１】
0003611047.tif 000004
（２）安全性
＜経皮毒性＞
ハートレー系雄性モルモット（３００−３５０ｇ）６匹を用いてメラニン産生抑制剤１の安全性を調べた。即ち、モルモットの背部を剃毛し、２×２ｃｍの部位を３個作った。１個は無処置コントロール部位としそれ以後何も操作はせず、もう１個はベヒクルコントロールとし、ワセリン０．０５ｇを塗布した。残る１個は検体投与部位とし、メラニン産生抑制剤１を１０重量％の割合でワセリン中に混練りしたものを塗布した。２４時間後及び４８時間後同じ検体を投与し、７２時間目に皮膚反応を下記ドレーズの基準を用いて判定した。結果は何れの部位も皮膚反応を認めず（−）の判定であった。これより、本発明のメラニン産生抑制剤は安全性に優れることが判る。
〔ドレーズの基準〕
−：無反応
±：擬陽性反応
＋：陽性反応
＋＋：浮腫を伴う反応
（３）安定性
メラニン産生抑制剤１の０．００１％エタノール溶液を４０℃で１週間放置し、３４０ｎｍの吸光度を測定したが、吸光度は初期と変わらず、安定であった。
【００２１】
【実施例３】
＜化粧水の配合例＞
下記表２の処方に基づいて化粧水を作製した。即ち、処方成分を８０℃で加熱撹拌し可溶化した後、冷却し化粧水を得た。
【００２２】
【表２】
0003611047.tif 000005
【００２３】
【実施例４】
＜化粧水の配合例＞
下記表３の処方に基づいて化粧水を作製した。即ち、処方成分を８０℃で加熱撹拌し可溶化した後、冷却し化粧水を得た。
【００２４】
【表３】
0003611047.tif 000006
【００２５】
【実施例５】
＜クリームの配合例＞
下記表４の処方にしたがってクリームを作製した。即ち、Ａ、Ｂをそれぞれ秤込み、８０℃で加熱撹拌し、ＡにＢを撹拌しながら徐々に加え、乳化した。これを撹拌しながら冷却しクリームを得た。
【００２６】
【表４】
0003611047.tif 000007
【００２７】
【実施例６】
＜クリームの配合例＞
下記表５の処方にしたがってクリームを作製した。即ち、Ａ、Ｂをそれぞれ秤込み、８０℃で加熱撹拌し、ＡにＢを撹拌しながら徐々に加え、乳化した。これを撹拌しながら冷却しクリームを得た。
【００２８】
【表５】
0003611047.tif 000008
【００２９】
【実施例７】
＜ファンデーションの配合例＞
下記表６の処方に従ってファンデーションを作製した。即ち、Ａを混練りした後、Ｂを加え更に混練りし、８０℃に加熱した後Ｃを分散させ、８０℃に加熱溶解したＤを徐々に加え乳化し、撹拌冷却しファンデーションを得た。
【００３０】
【表６】
0003611047.tif 000009
【００３１】
【発明の効果】
本発明のヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体からなるメラニン産生抑制剤は、メラニン産生抑制作用に優れる上、安全性も安定性も高いので、各種化粧料の原料として極めて有用である。