(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
本体（１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００）、該本体に設けられた膜（１１０、２１０、３１０、４１０、５１０、６１０、７１０）、および屈折要素（１１４、２１４、３１４、４１４、５１４、６１４、７１４）からなり、前記膜および本体が、前記検体を受け取るための空洞部（１１２、２１２、３１２、４１２、５１２、６１２、７１２）を画定し、前記膜が生物学的マトリクス中の検体を実質的に透過することができ、背景種を実質的に透過することができず、前記屈折要素が該空洞部内に設けられた移植可能な光感知素子、
前記空洞部から第１の強度の光を供給するための光源、
前記空洞部から第２の強度の光を受け取るための検知器、および
前記空洞部に光学的に結合され、前記第１の強度と第２の強度とを比較し、当該第１および第２の強度を検体濃度と関連づけるための信号処理および計算素子
を備えてなる
ことを特徴とする生物学的マトリクス中の検体の濃度を測定するための組み立て体。
【請求項２】
生物学的マトリクス中の検体の濃度を測定するのに適した移植可能な光感知素子であって、
本体（１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００）と、前記本体および膜が検体を受け取るための空洞部（１１２、２１２、３１２、４１２、５１２、６１２、７１２）を画定するように、該本体に設けられた膜であって、前記検体を実質的に透過することができ、前記生物学的マトリクス中の背景種を透過することができない膜と、前記検体の屈折率とは異なる屈折率を有する屈折要素（１１４、２１４、３１４、４１４、５１４、６１４、７１４）とを備えてなる光感知素子。
【請求項３】
生物学的マトリクス中の検体の濃度を測定するための組み立て体であって、
本体（１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００）と、該本体に設けられた第１の半透膜（１１０、２１０、３１０、４１０、５１０、６１０）であって、生物学的マトリクス中の検体を透過することができ、生物学的マトリクス中の背景種を透過することができず、該第１の半透膜および本体が第１の空洞部（１１２、２１２、３１２、４１２、５１２、６１２、７１２）を画定するために並べられた第１の半透膜と、前記第１の空洞部内に設けられた第１の屈折要素と、前記第１の膜から離間した本体に設けられた第２の膜（２０９、６２０、７２０）であって、該第２の膜と本体が第２の空洞部（６２２、７２２）を画定するために並べられた第２の膜と、前記第２の空洞部内に設けられた第２の屈折要素（６２４、７２４）とを備えてなる組み立て体。
【請求項４】
生物学的マトリクス中の検体の濃度を測定するための移植可能な光感知素子であって、
本体（１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００）と、該本体に設けられた第１の半透膜（１１０、２１０、３１０、４１０、５１０、６１０、７１０）であって、生物学的マトリクス中の検体を透過することができ、背景種を透過することができず、該第１の半透膜と本体とが第１の空洞部（１１２、２１２、３１２、４１２、５１２、６１２、７１２）を画定するように並んでいる第１の半透膜と、前記第１の空洞部内に設けられた第１の屈折要素（１１４、２１４、３１４、４１４、５１４、６１４、７１４）と、前記第１の膜から離間した本体に設けられた第２の膜（２０９、６２０、７２０）であって、該第２の膜と本体が前記第１の空洞部から離間した第２の空洞部（６２２、７２２）を画定するように並んでいる第２の膜と、前記第２の空洞部内に設けられた第２の屈折要素（６２４、７２４）とを備えてなる光感知素子。 
【請求項５】
生物学的マトリクス中の検体の濃度を監視する組み立て体であって、
移植可能な光感知素子であって、該光感知素子が、本体（１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００）と、該本体に設けられた膜（１１０、２１０、３１０、４１０、５１０、６１０、７１０）であって、該膜と本体が前記検体を受け取るための空洞部（１１２、２１２、３１２、４１２、５１２、６１２、７１２）を画定し、前記検体を実質的に通過することができ、前記生物学的マトリクス中の背景種を透過することができない膜と、前記空洞部内に設けられた屈折要素（１１４、２１４、３１４、４１４、５１４、６１４、７１４）とを備えた移植可能な光感知素子、
第１の波長と第２の波長の光を前記空洞部内に供給するための光源であって、該第１の波長において前記屈折要素の屈折率は検体の屈折率より大きく、第２の波長において前記屈折要素の屈折率は検体の屈折率より小さい光源、
前記空洞部から前記検体の第１の濃度における第１および第２の波長それぞれの光の強度を受け取り、前記検体の第２の濃度における第１および第２の波長それぞれの光の強度を受け取る検知器、および
前記第１の波長において受け取られた光の強度と前記第２の波長において受け取られた光の強度とを比較し、当該強度と検体濃度を関連づけるために前記検知器に光学的に結合された信号処理および計算要素
を備えてなる組み立て体。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は移植可能なセンサに関し、さらに詳しくは、グルコースなどの検体のレベルを監視するためのセンサに関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコースなどの検体のレベルをインビボに連続的に監視することを許す移植可能なセンサのためのいくつかの設計が以前に記載されている。多くのそのような設計は電気化学的な検体検知の原理に基づいている。そのようなものとしては、センサの固有信号が不安定になる傾向があり、化学製品（たとえば、酵素、メディエイタ）を患者の体内に導入することを必要とする。
【０００３】
第２のアプローチには物理的（すなわち、試薬不要）方法がある。インビボにグルコースを決定する物理的な方法の精査として、ジェイ  ディー  クルーズ−ジャールズの「グルコースのインビボな物理的決定」、ジェイ  クライン  ケムの臨床生化学第２６巻（１９８８年）、２０１〜２０８頁、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）、および赤外線（ＩＲ）スペクトルがあげられ、とりわけ、非侵襲的な方法があげられる。しかしながら、これらの方法は、まだ実用上の意義を得ていない。これらのうちのいくつかは、大きく高価な装置を必要とし、ルーチンの分析や患者の家庭での分析には一般的に適していない。
【０００４】
この第２のアプローチの方法のほとんどすべては、分光の原理に基づいている。光学的方法に関して、しばしば基礎となる原理は、（特定の波長の）一次照射光と分析決定を行っている分子の振動および回転状態との相互作用である。グルコースの基礎的な振動および回転状態は２５００ｎｍを超える波長での領域に見られる。このスペクトル領域は、水の強い吸収のために、グルコースの非侵襲的な分析決定には適していない。このスペクトル領域は生物学的マトリクス中に高濃度で存在する。近赤外線（ＮＩＲ）領域において、水の吸収は小さい（いわゆる「水伝達窓（water transmission window）」）。この領域でのグルコースのスペクトル分析は、グルコース分子の基礎的な振動および回転状態のオーバートーンおよび組み合わせ振動による吸収に基づいている（叙上のクルース−ジャールズによる論文および欧州特許出願公開第０４２６３５８号明細書参照）。
【０００５】
これらの原理に基づく実用的に移植可能なグルコースセンサの開発には問題がある。この問題は、有効な信号（グルコース濃度の変化による吸収スペクトルの変化）が一般的に小さいという事実に起因する。感知性は、比較的大きい背景信号上に重ねられた小さい有効な信号を観察する際に困難性のゆえに吸収測定において常に問題である。しかしながら、この場合、水のスペクトル吸収に起因する背景信号のためにこの困難性が増大する。この問題を解決するためにいくつかの試みがなされている（欧州特許出願公開第０１６０７６８号明細書、米国特許第５０２８７８７号明細書、国際公開第９３／００８５６号パンフレット参照）が、これらの試みは、吸収の原理に基づく実用的で機能的な移植可能なグルコースセンサを成功裏に提供していない。
【０００６】
光散乱の原理に基づいてグルコースを連続的に監視する方法は記載されている。たとえば、欧州特許第００７４４２８号明細書は、光散乱によるグルコースの定量的な決定のための方法および装置を記載している。当該方法は、グルコース粒子の散乱光線がテスト溶液を通って伝達されることと、グルコース濃度がこの散乱から引き出され得ることを仮定している。この方法は、テストキュベットまたは体の検査部位から発する伝達光（前方散乱光）の空間的角分散の測定を要するとくに、伝達光の強度は、グルコース濃度についての変化できるだけ大きい角度領域で測定される。ついで、この強度は、サンプルを直接通過する中央光線に対して測定された強度と比較される。インビボの分析決定のために、レーザ光による耳たぶ上の伝達測定がもっぱら勧められる。
【０００７】
光散乱の原理に基づく第２の方法は、伝達光（すなわち、前方散乱光）よりむしろ後方散乱光の測定に頼っている。米国特許第５５５１４２２号明細書は、少なくとも２つの検知方法を行うことによって生物学的マトリクスのグルコース濃度を測定する方法を記載している。それぞれの検知測定において、一次光が、画定された放射場所においてその境界面を介して生物学的マトリクス内に照射される。光の強度は、境界面の画定された検知場所を介して二次光として光を発するときに測定される。検知測定の少なくとも１つは、多数の散乱光の空間的に分解された測定である。検知場所は、照射場所に対応して設けられ、その結果、生物学的マトリクスでの散乱中心において多数が散乱した光が検知される。生物学的マトリクス内の少なくとも２つの検知測定の光路は異なる。ついで、グルコース濃度が、照射場所および検知場所の対応する位置における二次光の強度への依存性から引き出される。
【０００８】
温度および／または生物学的マトリクスにおける背景イオン、タンパク質および濃度の変化などの物理的パラメータの変化からの光強度への効果を最小にするかまたは除去し、かつ光路の数および／または行われるべき所要の検知測定数を最小にする追加の方法が必要とされる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、その一形態において、生物学的マトリクスにおける検体の濃度を測定するための組み立て体を備えている。該組み立て体は、移植可能な光感知素子、光を該光感知素子内に伝達するためのソース、および該光感知素子から発した光を受け取るための検知器とを含んでいる。伝達し発光したそれぞれの量を比較し、該それぞれの量を生物学的マトリクス内の検体の濃度に関連づけるために、信号処理および計算要素が設けられる。該移植可能な光感知素子は、本体と該本体上に設けられた膜とを備え、その結果、膜と本体が空洞部を画定する。伝達された光のための屈折要素が該空洞部内に設けられる。
【００１０】
本発明は、他の形態において、生物学的マトリクス内の検体の濃度を測定するのに適した移植可能な光学的要素を備えている。該光感知素子は、本体と該本体に設けられた膜とを備え、その結果、該本体および膜は検体を受け入れるための空洞部を画定する。該膜は検体を実質的に透過（ないしは浸透）することができるが、大きいタンパク質などの生物学的マトリクス内の背景種（background species）を透過することができない。検体の屈折率と異なる屈折率を有する屈折要素が空洞内に設けられる。
【００１１】
本発明は、さらに他の形態において、生物学的マトリクス内の検体の濃度を測定するための組み立て体を備えている。該組み立て体は、本体と、空洞部を画定するために該本体に設けられた第１の半透膜を備えた移植可能な光感知素子を備えている。該第１の半透膜は検体を透過することができるが、生物学的マトリクス内の背景種を透過することはできない。第２の空洞を画定するために、前記第１の膜から離れた前記本体上に第２の膜が設けられる。第１の屈折要素は前記第１の空洞内に設けられ、第２の屈折要素は前記第２の空洞内に設けられる。光源は光を第１および第２の空洞内で、それぞれ第１および第２の屈折要素に向けて供給し、光検知器は第１および第２の空洞それぞれから光を受け取る。信号処理器およびコンピュータは、供給された光および受け取られた光それぞれの強度と検体濃度とを関連づけるために設けられる。
【００１２】
本発明は、さらに他の形態において、生物学的マトリクス内の検体の濃度を測定するのに適した移植可能な光感知素子を備えている。該光感知素子は、本体と該本体に設けられた第１の半透膜とを備えている。該第１の膜は検体を透過しうるが、生物学的マトリクス中の背景種を透過することはできない。該第１の膜と本体は第１の空洞を画定するために並んでおり、該第１の空洞内に第１の屈折要素を有している。第２の膜が、前記第１の膜から離れた本体に設けられている。該第２の膜と本体は、前記第１の空洞から隔絶した第２の空洞を確定するために並んでいる。該第２の空洞内に第２の屈折要素を有している。
【００１３】
本発明は、さらに他の形態において、生物学的マトリクス内の検体の濃度を測定する方法を含んでいる。光感知素子が該生物学的マトリクス内に移植され、該光感知素子は本体と該本体に設けられた半透膜とを備え、該半透膜は検体を透過することができるが、前記マトリクス内の背景種を透過することはできない。前記半透膜と本体は空洞を画定し、屈折要素は前記空洞内に設けられている。発光源からの一次光は前記光感知素子の本体内に導入され、前記屈折要素に向けられる。前記光感知素子から反射した二次光が集光され、光検知装置に伝達される。該二次光の強度が測定され、前記生物学的マトリクス中の検体の濃度が、一次光の強度と二次光の強度とを比較することによって決定される。
【００１４】
本発明は、さらに他の形態において、生物学的マトリクス中の検体の濃度を測定する方法を含んでいる。光感知素子が該生物学的マトリクス内に移植され、光感知素子は本体と該本体に設けられた第１の半透膜と、該第１の半透膜から離れた本体に設けられた第２の半透膜とを備えている。前記本体と第１の膜は空洞を画定し、該空洞内に第１の屈折要素を有し、前記本体と第２の半透膜は第１の空洞から隔絶した第２の空洞を確定し、該第２の空洞内に第２の屈折要素を有している。光感知素子からの一次光は前記本体内に伝達され、該一次光からの光の流れは第１の空洞内の第１の屈折要素に向けられ、第２の空洞内の第２の屈折要素に向けられる。前記第１の屈折要素から反射した光は集光され、光検知器の第１の通信路（channel）に伝達され、第２の屈折要素において反射した本体からの光が集光され、前記光検知器の第２の通信路に伝達される。前記第１および第２の通信路それぞれから集光された光のそれぞれの強度が測定され、前記生物学的マトリクス中の検体の濃度が、伝達された光の強度と前記第１および第２の通信路から集光された光の強度とを比較することによって計算される。
【００１５】
本発明は、さらに他の形態において、生物学的マトリクス中の検体の濃度を監視するための組み立て体を含んでいる。該組み立て体は、本体、該本体に設けられた膜、および該膜と本体によって画定された空洞内に設けられた屈折要素を備えた移植可能な光感知素子を含んでいる。検体は前記膜を経て前記空洞内に受け取られ、前記膜は重要な検体を透過することができ、前記生物学的マトリクス中の背景種を透過することができない。１または２以上の光源が、第１の波長と第２の波長の光を前記空洞内に供給し、前記空洞内の屈折要素は、当該第１の波長における検体の屈折率より大きい屈折率を有し、当該第２の波長における検体の屈折率より小さい屈折率を有する検知器は、前記検体の第１の濃度における前記第１および第２の波長それぞれにおける光の強度を前記空洞から受け取り、検体の第２の濃度における前記第１および第２の波長それぞれにおける光の強度を受け取る。信号処理および計算要素は、前記第１の波長において受け取られた光の強度を前記第２の波長において受け取られた光の強度と比較し、該強度を検体濃度と関連づけるために前記検知器に光学的に結合される。
【００１６】
本発明は、さらに他の形態において、被験者の生物学的マトリクス中の検体の濃度の変化を監視する方法を含んでいる。光感知素子は、該被験者に移植され、当該移植可能な光感知素子は、本体と該本体に設けられた膜とを備えており、当該膜および本隊は検体を受け取るための空洞を画定している。前記膜は、重要な検体を実質的に透過することができ、生物学的マトリクス中の背景種を実質的に透過することはできない。屈折要素が空洞内に設けられる。第１の波長と第２の波長の光が前記空洞内に導入され、前記屈折要素は、前記第１の波長における検体の屈折率より大きい屈折率を有し、第２の波長における検体の屈折率より小さい屈折率を有する。第１および第２の波長それぞれにおける光の強度は検体の第１の濃度で測定され、当該第１および第２の波長それぞれにおける光の強度は検体の第２の濃度で測定される。検体の濃度の変化は、前記第１の波長において受け取られた光の強度を前記第１および第２の濃度それぞれに対して第２の波長において受け取られた光の強度と比較し、該強度を検体の濃度の変化と関連づけることによって計算される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の種々の他の目的、特徴および付随する利点は、添付図面と関連して考慮されたときに以下の詳細な説明からそれらがよく理解されるようになるとより完全に認識されるであろう。類似の参照符号はいくつかの図面を通じて類似の部分または対応する部分を示す。
【００１８】
本明細書において使用されているように、「生物学的マトリクス」という用語は生きている生物の体液または組織を示す。本発明が関係している生物学的マトリクスは光学的に異質である。すなわち、多数の物質（たとえば、塩、タンパク質、および有機酸）を含み、屈折率に影響を及ぼしうる。
【００１９】
本明細書において使用されているように、「背景種」という用語は、生物学的マトリクスに由来するイオン、タンパク質、有機酸などの検体または生物学的マトリクス内に導入された非由来の薬剤をいい、インビボな濃度の適切な変化（１）および大きい特定の屈折率の増加（２）の結果として実質的に屈折率の変化をさせ得る。「背景種」は監視される検体のことをいわない。
【００２０】
本明細書において使用されているように、「屈折要素」は、測定されるべき媒体と異なる屈折率を有する要素をいうために用いられる。
【００２１】
本明細書において使用されているように、「ｍＭｏｌ」という用語は１リットルにつき１ミリモルの単位での物質の濃度を示す。
【００２２】
本明細書において使用されているように、「ｎ」という用語は物質の屈折率を示す。
【００２３】
本発明は、生物学的マトリクス中の検体の濃度を測定するのに適した移植可能な光感知素子を備えた組み立て体を提供する。光感知素子の機能は、光の屈折に変化を発生することであり、当該変化は生物学的マトリクス中の検体の濃度の変化である。光感知素子は本体に設けられた膜を含み、その結果、膜と本体が空洞部を画定する。膜は実質的に検体を透過することができ、それによって検体が拡散または浸透などの手段によって膜を経て空洞内に透過することを許し、生物学的マトリクス中の背景種を透過することができない。
【００２４】
本発明の光感知素子は延長された時間間隔を超えても安定しており、頻繁な再較正を必要とせず、酵素反応を通して信号増幅を必要としない。光感知素子は、また、温度および／または生物学的マトリクス中に存在するかもしれない背景イオン、タンパク質、および有機酸の濃度の変化などの物理的パラメータの変化によってそのような測定における背景ドリフト（drift）を最小にするかまたは除去する。
【００２５】
本発明の組立て体を利用する監視に適した検体の例はグルコースである。溶液中のグルコースなどの検体の濃度における変化が溶液の屈折率に変化を引き起こすことは周知である。たとえば、可視波長のグルコース水溶液の屈折率の増加Δｎmは、Δｎm＝２．５×１０-5／ｍＭｏｌ  グルコースであり（アール  シー  ウェスト編、化学および物理学のシーアールシーハンドブック、第５５版（シーアールシー、オハイオ州、クリーブランド、１９７４年）参照）、この関係は検査のもとでの全波長領域にわたってほぼ同一であることが仮定される。言い換えれば、溶液の屈折率は、グルコース濃度の１ｍＭｏｌの増加に対して約２．５×１０-5倍増加する。
【００２６】
残念なことに、屈折率の変化に基づく生物学的マトリクスのグルコース濃度の直接的測定は実用的ではない。なぜなら、屈折率自体はグルコースに特有のものではいからである。表１に示されるように、生物学的マトリクスに共通して見られる、ある背景分子（たとえば、有機酸）およびイオン（たとえば、ナトリウムおよび塩化物）はマトリクスの屈折率に実質的に影響を及ぼし得る。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
これらの種の独立した濃度変化はグルコース測定に干渉し、ドリフトまたは読みの間違いを引き起こす可能性がある。
【００２９】
本発明は、実質的に通過し得ない本体を有する光感知素子を設けることによってこの問題に対処している。該本体は半透膜によって少なくとも１つのその表面上に覆われている。該半透膜は、本体の内部への望まれない背景分子および／またはイオンの侵入／存在を排除するように設計され、同時に検体または重要な検体が膜を経て自由に拡散させている。重要な検体がグルコースであるとき、グルコースは膜を経て拡散し、組織のグルコース濃度と均衡している。背景種は膜を透過することができない。たとえば、タンパク質は適切な孔径を有する膜を用いることによって排除されることができ（たとえば、３０ｋＤであればアルブミンを排除するが、グルコースの拡散を可能にする）、イオンは極性化された膜（＋／−）層を用いることによって排除され得る。
【００３０】
半透膜としてバイポーラ膜（ないしは、両極性膜）を用いることが好ましい。バイポーラ膜は、逆極性のイオン交換の２つの隣接する層から構成されるイオン交換膜である（たとえば、陽イオン交換側と、陰イオン交換側）。これらの膜の電荷密度は、固定された電荷と同一の電荷のイオンが膜から拡散することが妨げられる電荷密度である。バイポーラ膜は、一方のイオン環境から他方のイオン環境を隔離するために有用である。これらの膜は水と化合し、グルコースなどの非電荷溶質を透過することができ、一方の側から他方の側に拡散することができる。
【００３１】
本発明に使用するのに適したバイポーラ膜は、ＮｅｏＳｅｐｔａ（商品名）の名称で徳山曹達（日本）によって製造されたものを含み、ニューヨーク州、ランカスターのエレクトロシンセシス  カンパニーから入手できる。これらの膜は大規模の電気分解および塩分離（salt-splitting）への応用のために製造されており、機械的にひじょうに安定しておりリジッドである。これらは、生物学的マトリクスの高い塩濃度での使用に要求される高い電荷密度を備えている。これらの膜は厚さが約２５０ｎｍであり、適切な寸法に切断され得る。低いイオン含有の薄い膜も使用できる。センサの応答時間を減少し、より正確な結果を提供し得るので、薄い膜は有利である。
【００３２】
使用中、半透膜は、膜を除いて体内または対外への溶液の注入を防止するように光感知素子の本体と結合されなければならない。この結合は、熱または超音波結合、シアノアクリレート（たとえば、スーパーグルー（商品名）またはクレイジーグルー（商品名））などのウレタンまたはホットメルト接着剤などの熱可塑性接着剤、または熱硬化性接着剤などの感圧接着または液体接着による接着結合を含むいくつかの方法によって達成され得る。インビボな応用の好ましい結合方法は、熱または超音波結合などの化学的または物理的方法を含む。
【００３３】
典型的な商業的なバイポーラ膜は、陰イオン交換側のために架橋ポリビニルトリメチルアンモニウムクロライドと結合した陽イオン交換側のために架橋ポリスチレンスルフォネートからなる。該膜は、安定性のために高濃度（１０％）の塩で供給され、光感知素子に使用するに先立ち生理学的食塩水（１．１５Ｍの塩化ナトリウム）で平衡化されている。バイポーラ膜は、タンパク質およびリピドの高分子量溶質が当該膜から排除され、膜によって覆われた空間から同時に排除される程度に架橋されることが好ましい。
【００３４】
より薄いバイポーラ膜がより迅速な反応時間を可能にするために用いられるならば、該バイポーラ膜を巨大溶質を排除し得る第３の膜層と組み合わせることが好ましい。そのような第３の膜層は、たとえば、再生セルロースまたはポリアミド膜のような透析の適用のために一般的に用いられる膜のいずれかであってもよい。第３の膜層は、バイポーラ膜の上または周囲で、バイポーラ膜を取り付けるために適した方法のいずれかを使用してセンサ本体に取り付けられてもよい。その代わりに、第３の膜層は、バイポーラ膜をセンサ本体に適用する前に、バイポーラ膜に直接積層させてもよい。また、第３の膜層は、鋳造ないしはキャスティングによって、たとえば、バイポーラ膜が取り付けられた組立後の光感知素子を、膜形成ポリマの溶液に浸し、それから制御された条件下でその部材を乾燥することにより、バイポーラ膜上に形成されてもよい。
【００３５】
バイポーラ膜は、透析および微小透析用の膜が製造され方法と同様の方法で、中空繊維状に形成されてもよく、膜繊維がセンサ構造上を摺動し、叙上のいずれかの方法で取り付けられる。
【００３６】
本発明において依拠される分光原理は、光が屈折率の変化において反射または屈折されることである。２つの接する媒体の屈折率がより近接するほど、鏡面反射がより小さくなる。反射率が一致する場合、鏡面反射はまったく観察され得ない。これに対して、２つの接する媒体の屈折率が不一致であれば、鏡面反射は絶対値の大きさで大きくなる。しかし、全体がここで参考によって組み込まれている、エム  コール、エム  コープ、エム  エッセンプレイズ、およびデー  ビュッケルの「光学論文」、第１９版、第２４巻（１９９４年）、２１７０〜２１７２頁に記載されるように、スペクトル反射率の差が小さい場合には、鏡面反射の相対的な変化はもっとも大きい。これらの競合効果に基づいて、本体内に配置された屈折要素の屈折率およびグルコースのような検体の屈折率が好ましくは９％以内、より好ましくは５％以内であって、互いに、生物学的マトリクスのグルコース濃度が生理学的レベル、すなわち４〜７ｍミリモルの場合、測定の感度が最適化されることが、決定された。
【００３７】
所定の検体がグルコースの場合、屈折要素は、生理学的濃度（すなわち、ｎ＝１．３８）におけるグルコース溶液の屈折率と近い屈折率の材料から形成されるのが好ましい。好ましくは、屈折要素は、１．２６〜１．５０、より好ましくは１．３１〜１．４５の屈折率を有する型成形可能なプラスチックから形成される。適したプラスチックの例は、ポリウンデカフルオロヘキシルアクリレート（ｎ＝１．３６）、ポリデカメチレンカーボネート（ｎ＝１．４７）、ポリエチレンサクシネート、ポリエチレンオキシド（ｎ＝１．４６）、ポリトリフルオロエチレン（ｎ＝１．３４）、ポリヘキサフルオロプロピレン（ｎ＝１．３１）、ポリメチルメタクリレート（ｎ＝１．４９）、ポリエチレン（ｎ＝１．４９）、ポリオキシジエチルシリレン（ｎ＝１．４２）およびポリビニルフルオライド（ｎ＝１．４５）を含む。好ましいプラスチックは、ポリメチルメタクリレートおよびポリエチレンである。
【００３８】
本発明の光感知素子の第１の実施の形態は、図１〜３に示されている。光感知素子は、本体１００、半透膜１１０および屈折要素１４０を含む。本体１００と膜１１０は、空洞１１２を画定するために並んでいる。屈折要素１１４および検体または所定の検体（図示せず）は、空洞１１２内に設けられている。半透膜１１０は、検体を実質的に透過することができるが、生物学的マトリクス内の背景種を実質的に透過することができない。
【００３９】
好ましくは、光感知素子の本体１００は、概ね「Ｕ」または「Ｖ」形状断面を有し、型成形されたプラスチックからなる。本体１００は、基部１０１および２つの対向する側壁１０３を有する。側壁１０３のおのおのは、上部縁１１１を含む。本体１００は、近位端１０２および遠位端１０４を有し、好ましくは長さ２ｍｍ未満である。光伝達導管１０６、ここでは、単一光ファイバが本体１００の近位端１０２に光学的に結合される。本体と導管とのあいだの光学的結合は、たとえば、接着剤を用いて導管１０６を本体１００内部に形成されたオリフィス内に固持することのような、当該技術において公知のあらゆる手段によって達成され得る。
【００４０】
屈折要素１１４は、好ましくは、単一のプラスチック型成形過程の一部として、本体１００と同じ材料で作られる。図１〜３の実施の形態では、屈折要素１１４は、複数の実質的に平行な矩形のプレートからなる。矩形プレートによって支えている、一体になったユニット−ボディ構造は、光感知素子に格別な安定性を与える。好ましくは、屈折要素のおのおの個別のプレートが、１０μｍ未満の厚さを有している。各プレートは、屈折または反射面として機能する２つの面１１５を有している。面１１５は、平坦であってもよいし、またはその代わりに、傾斜されていたり、または一様に不規則な形状をした構造（たとえば、図７、１０および１３）であってもよい。傾斜されたプレートは、干渉を避けるためにも有用である。図１〜３におけるこれらの面ような面が利用された場合、面１１５は、それぞれ本体１００の長手方向の軸に直交する面内に横たわるように並べられ、隣接するプレート上の面１１５は、せいぜい１０μｍだけ分離されている。
【００４１】
屈折要素から反射して出た光の強度の変化は、フレネルの式にしたがった多重の反射および／または屈折が可能な面１１５を有する屈折要素１１４を用いることによって最大にしてもよい。この変化は、検体と屈折要素１１４とのあいだの屈折率の差を最適化することによって、さらに最大にしてもよい。好ましくは、光感知素子は、少なくとも２００の面１１５を有する少なくとも１００個の平行なプレート１１４を有する屈折要素を含む。プレートおよび面の大半は、明瞭化のために、図１から省略されている。多重の面１１５を用いることによって、屈折率の変化に（したがって検体の濃度の変化に）対応する反射または屈折光の強度は、少なくとも２００個の要素によって増幅され得る。
【００４２】
光感知素子の本体１００は、光感知素子のために支持構造を提供し、それに対応して硬質、または半硬質ないしはある程度硬質であるべきである。感知素子が、生きた組織内に実施されるようにされているため、本体１００の構造材料は、生体親和性ないしはバイオコンパティブル（bio-compatible）があってもよい。本体１００の遠位端１０４は、透明材料が代わりに利用されてもよいけれども、好ましくは光吸収材料１０８からなる。
【００４３】
屈折要素１１４は、単一構造または複数の構造から構成され得る。特別な形状は要求されない。単一構造の例は、多孔質繊維、多孔質ロッド、巻き込んだリボンおよび巻き込んだ繊維を含む。屈折要素は、また、前述のものの組合せからなる。複数の構造の例は、規則的または不規則的な形状を呈するプレート、粒子、玉ないしはビーズ、および粉、または前述のものの組合せからなる。特定の実施の形態にもかかわらず、屈折要素は、好ましくは、単一の面から反射された光と比較したときに反射光を増幅するために検体と接続する複数の反射または屈折面１１５を提供する。
【００４４】
本発明の第２の実施の形態が、図４〜６に示されている。光感知素子の本体２００は、それぞれ上部縁２１１および下部縁２１３を有する２つの平行な長尺の部材２０３からなる。本体は、好ましくは型成形されたプラスチックで形成され、図１〜３の実施の形態の要領で寸法が設定されている。本体２００は、近位端２０２および遠位端２０４も含む。光伝達導管２０６、ここでは単一の光ファイバは、近位端２０２内のオリフィス内に封止されている。近位端２０４は、好ましくは光吸収材料２０８からなる。本実施の形態では、第１の半透膜２１０が長尺の部材２０３の頂部縁２１１に取り付けられ、第２の半透膜２０９が長尺の部材２０３の底部縁２１３に取り付けられている。
【００４５】
長尺の部材２０３、および半透膜２０９ならびに２１０は、空洞２１２を画定している。空洞２１２は、所定の検体（図示せず）および屈折要素２１４を収容する。屈折要素は、複数の実質的に平行な矩形のプレートからなり、長尺の部材２０３は、矩形プレートからの桟（cross-support）と一緒になって保持されている。他の関連する点では、矩形プレート２１４および面２１５の数および並び方は、前述に記載されたものと同様である。
【００４６】
本発明の第３の実施の形態が、図７〜９に示されている。本実施の形態では、本体３００、基部３０１、側壁３０３、光伝達導管３０６、光吸収材料３０８、膜３１０、縁３１１、空洞３１２、およびそれぞれの近位端３０２および遠位端３０４は、図１〜３の実施の形態に記載されているとおりである。屈折要素３１４は、複数の反射または屈折面３１５を提供する複数の玉からなる。玉の組成は、当該玉が適した反射または屈折面を提供する限り、通常は重要ではない。ガラス玉、またはポリスチレンのようなポリマから形成された玉がとくに適している。玉の組成、直径および数は、玉表面３１５から出る多重の反射によって光の最適な増幅を提供する充填配列を達成するために、変更され得る。玉の代わりに空洞内に屈折性の粉を付与した場合、同様の効果が達成される。
【００４７】
本発明の第４の実施の形態が、図１０〜１２に示されている。本実施の形態では、本体４００、基部４０１、側壁４０３、光伝達導管４０６、光吸収材料４０８、膜４１０、縁４１１、空洞４１２、およびそれぞれの近位端４０２および遠位端４０４は、図１〜３の実施の形態に記載されているとおりである。屈折要素４１４は、複数の反射または屈折面４１５を提供する、巻き込んだリボンまたは繊維からなる。リボン４１４の組成、長さ、幅および厚さは、表面４１５から出る多重の反射によって光の最適な増幅を与える充填配列を達成するために、変更され得る。リボンまたは繊維の特別な組成は、適した反射または屈折面が提供される限り、通常は重要ではない。ガラスまたはプラスチックのリボンまたは繊維がとくに適している。
【００４８】
本発明の第５の実施の形態が、図１３〜１５に示されている。本実施の形態では、本体５００、基部５０１、側壁５０３、光伝達導管５０６、光吸収材料５０８、膜５１０、縁５１１、空洞５１２、およびそれぞれの近位端５０２および遠位端５０４は、図１〜３の実施の形態に記載されているとおりである。屈折要素５１４は、複数の空隙（pore）を有するロッドまたは繊維からなる。空隙５１６は、複数の反射または屈折面５１５を提供する。ロッドは、内側の空隙が検体に接触する程度の充分な空隙率（porosity）を有する。ロッドまたは繊維の組成は、空隙率、空隙の寸法、および空隙の数と同様に、表面５１５から出る多重の反射によって光の最適な増幅を与える充填配列を達成するために、変更され得る。ロッドまたは繊維の特別な組成は、適した反射または屈折面が提供される限り、通常は重要ではない。ガラスまたはプラスチックのロッドおよび繊維がとくに適している。
【００４９】
本発明の第６の実施の形態が、図１６〜１８に示されている。本体６００は、横はり部分６０１および２つの対向する側壁６０３を有し、かつ、
［外１］
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形状を呈する横断面を有し、好ましくは、プラスチックの型成形過程によって製造される。側壁６０３のおのおのは、上部縁６１１および下部縁６２１を含む。横はり部分６０１は、上部縁６１１と下部縁６２１とのあいだでおのおのの側壁６０３に取り付けられている。第１の半透膜６１０は、側壁６０３の各上部縁６１１に取り付けられ、それにより第１の空洞６１２を画定する。第１の光伝達導管６０６、ここでは、単一光ファイバが第１の空洞６１２に隣接する本体６００の近位端６０２内部のオリフィス内に封止されている。本体６００の遠位端６０４は、好ましくは第１の空洞６１２に隣接する第１の光吸収材料６０８からなる。第２の半透膜６２０は、本体６００の対向する壁６０３のおのおのの下部縁６２１に取り付けられており、それにより第１の空洞６１２に重なり合う第２の空洞６２２を形成する。第２の光伝達導管６１６、ここでは、単一光ファイバが第２の空洞６２２に隣接する本体６００の近位端６０２内部のオリフィス内に封止されている。本体６００の遠位端６０４は、好ましくは第２の空洞６２２に隣接する第２の光吸収材料６１８からなる。第１および第２の空洞は、第１および第２の屈折要素６１２、６２４を含む。屈折要素は、好ましくは、前述と同様に、本体６００と同じ材料から作られ、複数の実質的に平行な矩形のプレートからなる。第１および第２の光吸収材料６０８および６１８は、それぞれ好ましくは同じ組成を有する。第２の半透膜６２０は、第１の空洞６１２の対応物と同じ組成または異なる組成を有してもよい。
【００５０】
本発明の第７の実施の形態が、図１９〜２１に示されている。感知素子の本体７００は、
［外２］
0003692116.tif 000004
形状を呈する横断面を有し、好ましくは、プラスチックの型成形過程によって製造される。本体は、基部７０１および２つの対向する側壁７０３を有する。側壁７０３のおのおのは、上部縁７１１ａ〜７１１ｃを含む。本体７００は、近位端７０２および遠位端７０４を有し、好ましくは長さが２ｍｍ未満である。第１の半透膜７１０は、一方の外側壁７０３の上部縁７１１ａおよび内側壁７０３の上部縁７１１ｂに取り付けられ、それにより第１の空洞７１２を画定する。第１の光伝達導管７０６、ここでは、単一光ファイバが第１の空洞７１２に隣接する本体７００の近位端７０２内部のオリフィス内に封止されている。本体７００の遠位端７０４は、好ましくは第１の空洞７１２に隣接する第１の光吸収材料７０８からなる。第１の空洞７１２は、第１の屈折要素７１４を収容する。第１の屈折要素７１４は、好ましくは、本体７００と同じ材料から作られ、複数の実質的に平行な矩形のプレートからなる。
【００５１】
第２の半透膜７２０は、他方の外側壁７０３の上部縁７１１ｃおよび内側壁７０３の上部縁７１１ｂに取り付けられ、それにより第２の空洞７２２を画定する。第２の空洞７２２は、第１の空洞７１２と横並びの並び方になっている。第２の光伝達導管７１６、ここでは、単一光ファイバが第２の空洞７２２に隣接する本体７００の近位端７０２内部のオリフィス内に封止されている。本体７００の遠位端７０４は、好ましくは第２の空洞７２２に隣接する第２の光吸収材料７１８からなる。第２の空洞７２２は、第２の屈折要素７２４を収容する。第２の屈折要素７２４は、好ましくは、本体７００と同じ材料から作られ、複数の実質的に平行な矩形のプレートからなる。第１および第２の光吸収材料７０８および７１８は、それぞれ好ましくは同じ組成を有する。第２の半透膜７２０は、第１の空洞７１２の対応物と同じ組成または異なる組成を有してもよい。
【００５２】
本発明の第６および第７の実施の形態は、生物学的マトリクス内の２つの異なる検体に濃度を同時に測定するためにとくに有用である。このことは、異なる種を透過し得るそれぞれの半透膜を選ぶことによって達成され得る。たとえば、第１の半透膜は、検体Ａを透過し得るが、検体Ｂを透過することはできず、一方、第２の半透膜は、検体Ｂを透過し得るが、検体Ａを透過することはできない。第１の空洞は、そのとき検体Ａの濃度を監視することができ、第２の空洞は、検体Ｂの濃度を監視することができる。
【００５３】
本発明の第６および第７の実施の形態は、温度のような物理的パラメータの変化に起因する生物学的マトリクスの屈折率の背景の変化のための補正をするために有用である。たとえば、第１の半透膜は、検体Ａのみを透過し得るが、第２の半透膜は、生物学的マトリクスのすべての組成（検体）を透過することができない。そのとき第１の空洞は試料セルを構成し、一方、第２の空洞は参照セルを構成する。試料セルは、検体Ａの濃度の変化および感知素子の環境の物理的変化に起因する光の変化を監視するために用いられ得る。参照セルは、生物学的マトリクスの環境の物理的変化のみに起因する光の変化を監視するために用いられ得る。試料および参照セルのあいだの光強度の差は、そのとき検体Ａの濃度の変化のみによる生物学的マトリクスの屈折率の変化を較正し得る。
【００５４】
代替として、第１の半透膜は、検体Ａおよび生物学的マトリクスの背景種を透過し得るが、第２の半透膜は、背景種を透過し得るが、検体Ａを透過することができない。第１の空洞は、まだ試料セルを構成するが、第２の空洞は、参照セルを構成する。しかし、ここでは、試料セルは、検体Ａの濃度の変化、感知素子の環境の物理的変化および背景種の濃度変化に起因する光強度の変化を監視するのに用いられる。同様に、参照セルは、感知素子の環境の物理的変化および背景種の濃度変化に起因する光強度の変化を監視するのに用いられる。試料および参照セルのあいだの光強度の差は、検体Ａの濃度の変化による生物学的マトリクスの屈折率の変化を較正し得る。
【００５５】
本発明の移植可能な検体センサは、光電検出および測定組み立て体に光学的に結合するように構成されている。光電検出および測定組み立て体は、光を光源から感知素子に伝達するための光源を含むか、またはその代わりに光源が別個の組み立て体であってもよい。光電検出および測定組み立て体は、感知素子から戻るか、または反射される光を受けるための検知器を含む。信号処理および計算素子は、受け取った光の強度を送った光の強度と比較するために、検知器に光学的に結合されている。以前に測定された参照値を用いることによって、信号処理および計算素子は、光強度の差を検体の濃度に関連する信号に変換する。信号は、そのとき、読出し装置に表示され得る。
【００５６】
ある場合には、多重の波長を用いることは有利かもしれないが、本方法は１つまたはそれ以上の規定された波長の分光測定を要求しない。多重の規定された波長の測定が要求されないとき、発光ダイオード（ＬＥＤ）、レーザダイオード、キセノンおよび金属ハロゲンランプのような相対的に高価でない光電要素が光源として用いられ得る。
【００５７】
実施の形態１〜５に記載されたタイプの光電検出および測定組み立て体が光感知素子に光学的に結合されたブロックダイアグラムが図２２に示されている。第１の光伝達導管８００の第１の端部８０２が、光感知素子８０８の本体の近位端８０６に、たとえば、接着剤を用いてオリフィス内に端部８０２を封止することによって、光学的に結合される。第１の光伝達導管８００の第２の端部８０４は、発光源および光検知装置の両方に光学的に結合されている。このダイアグラムでは、光学的結合は、ビームスプリッタ８１０によって提供される。ビームスプリッタは、好ましくは、入射光の角度が反射光の角度と等しいように傾斜しており、第１の光伝達導管８００の第２の端部８０４から発せられた二次光が光検知装置に接続された第２の光伝達導管８１４に向けられるように方向付けられる。光検知装置は、たとえば、光電増倍管またはフォトダイオードであり得る。ビームスプリッタ８１０は、また、発光源に接続された第３の光伝達導管８１２が光伝達導管８００の第２の端部８０４を向くように、方向付けられる。前記源は、光を連続的にまたはパルス形態で発することができる。適した光源または検知器は、ニュージャージー州、ブリッジウォータのハママツ  コーポレーションのから購入され得る。光検知装置は、二次光を従来の読出し装置上のヴィジュアルディスプレイによるような従来の様式で読み取り可能な電気信号に変換する信号処理および計算素子に電気的に接続されている。信号処理および計算素子は、たとえば、ソフトウェアで駆動されるコンピュータのような従来のコントローラを備えてもよい。
【００５８】
好ましくは、第１、第２および第３の光伝達導管８００、８１４および８１２のおのおのは、それぞれ１つまたはそれ以上の光ファイバを備えている。適した光ファイバおよび光ファイバ束は、アリゾナ州、フェニックスの有限会社、ポリマイクロ  テクノロジーから購入され得る。光ファイバのための適したビームスプリッタは、カナダ国、オンタリオ州、カープのオージー  オプティクス  リミテッドから購入され得る。
【００５９】
実施の形態１〜５に記載されたタイプの光電検出および測定組み立て体が光感知素子に光学的に結合された他のブロックダイアグラムが図２３に示されている。この配列では、一次光が発光源から発せられる。発光源は、たとえば標準ＳＭＡコネクタを使用するような、第１の光伝達導管９００の第１の端部９０２に光学的に結合される。第１の光伝達導管９００の第２の端部９０４は、光感知素子の本体の近位端９０６に、たとえば、該感知素子の本体のオリフィス内に端部９０４を封止することによって、光学的に結合される。位置合わせは、一次光が屈折要素に向かう空洞内に向くようにする。屈折要素における反射または屈折から生じる二次光は、光感知素子の本体の近位端９０６に光学的に結合された第２の光伝達導管９１０の第１の端部９１２に集められる。導管の第２の端部９１４は、たとえばＳＭＡコネクタを用いて、光検知装置に光学的に結合される。光検知装置は、たとえば光増倍管またはフォトダイオードであってもよい。好ましくは、第１および第２の光伝達導管９００および９１０のおのおのがそれぞれ１つまたはそれ以上の光ファイバを備えている。光検知装置は、二次光を読出し装置上で表示可能な電気信号に変換する信号処理および計算素子に電気的に接続されている。
【００６０】
実施の形態６〜７に記載されたタイプの光電検出および測定組み立て体が光感知素子に光学的に結合されたブロックダイアグラムが図２４に示されている。一次光は、発光源から発せられる。発光源は、第１の光伝達導管９２０の第１の端部９２２に光学的に結合される。第１の光伝達導管９２０の第２の端部９２４は、第１の空洞に隣接する光感知素子の本体の近位端９２６に、一次光が第１の屈折要素に向かう第１の空洞内に向くような位置合わせをして、光学的に結合される。第１の屈折要素における反射または屈折で生じる二次光は、第２の光伝達導管９４０の第１の端部９４２に集められる。第２の光伝達導管９４０の第１の端部９４２は、第１の空洞に隣接する光感知素子の本体の近位端９２６に光学的に結合され、一方、第２の端部９４４は、光検知装置の通信路に光学的に結合される。光検知装置は、たとえば光増倍管またはフォトダイオードであってもよい。
【００６１】
さらに、発光源は、第３の光伝達導管９３０の第１の端部９３２に光学的に結合されている。第３の光伝達導管９３０の第２の端部９３４は、第２の空洞に隣接する光感知素子の本体の近位端９２６に、一次光が第２の屈折要素に向かう第２の空洞内に向くような位置合わせをして、光学的に結合されている。第２の屈折要素における反射または屈折で生じる二次光は、第４の光伝達導管９５０の第１の端部９５２に集められる。第４の光伝達導管９５０の第１の端部９５２は、第２の空洞に隣接する光感知素子の本体の近位端９２６に光学的に結合され、一方、第４の光伝達導管９５０の第２の端部９５４は、光検知装置の第２の通信路に光学的に結合される。好ましくは、第１、第２、第３および第４の光伝達導管９２０、９４０、９３０および９５０のおのおのがそれぞれ１つまたはそれ以上の光ファイバを備えている。光検知装置は、二次光を読出し装置上で表示可能な電気信号に変換する信号処理および計算素子に電気的に接続されている。
【００６２】
本発明はさらに生物学的マトリクス内の検体の濃度を測定する方法を考えている。最初に、光感知素子が、マトリックス内に挿入される。光感知素子は、前段で記載されているように、本体、半透膜および屈折要素を含む。ついで、一次光が発光源から光感知素子の本体に伝達され、屈折要素へ向かう空洞内へ向けられる。ついで、屈折要素における反射または屈折で生じる二次光は、光検知装置によって集められ、読み取られる。送った光と反射光とのあいだの強度の差は、標準的な計算装置によって測定され、生物学的マトリクス内の検体濃度は、たとえばアルゴリズムおよび較正手順を用いて計算装置によって決定される。そのような評価アルゴリズムおよび較正手順は、当業者にはよく知られている。
【００６３】
生物学的マトリクス内の検体濃度が導き出されるとすぐに、測定過程が繰り返され得るので、それにより検体濃度の連続的な監視が可能になる。代替として、測定が、特定のまたは不規則の時間間隔でなされ得る。それぞれの場合では、結果は、当業者に知られた手段を用いて表示され得る。たとえば、検体濃度の実行中のグラフまたはチャートがモニタに表示され得る。その代わりに、検体濃度が、デジタル読み出し装置またはアナログゲージ上に表示され得る。また、電気信号は、検体濃度が所定の範囲外である場合に音響装置で警報を発するために使用され得る。
【００６４】
光感知構成部品から戻された光強度の変化が、多重波長における分光測定の必要なしに、生物学的マトリクス内のグルコースのような特定の検体の濃度の変化に関連し得ることが本発明の特徴である。さらに、少なくとも１つの検知測定が多重に反射された光の空間的に分解された測定である、２つの検知測定がなされる要求がない。光感知素子から戻された光強度のすべての測定は、同じ空間的な位置でなされ得る。さらに、依拠される原理が光の反射であり、光の吸収ではない。したがって、以前に知られた分光方法（とくにＮＩＲ分光法）とは対照的に、波長が、検体の吸収が相対的に低いスペクトルの範囲で好ましく選ばれる。
【００６５】
グルコースの吸収が相対的に低いスペクトル範囲は、たとえば、米国特許第５，５５１、４２２号明細書に記載されている。好ましくは、波長は、４００ｎｍから１３００ｎｍのあいだである。この範囲外の他の波長は、妨害する種がマトリクス内に実質的に存在しなかったり、または存在しても適当な参照テスト試料の使用により補償される場合には、適した場合に利用される。
【００６６】
従来技術に対して、これらのスペクトル範囲は、半透膜が感知用の容積部分から生物学的マトリクス内の他の成分（たとえばヘモグロビン）を排除するため、そのような成分による吸収による干渉を避けるために、通常さらに狭められる必要がない。同様に、方法が生物学的マトリクス内の光の貫通の深さに依存しないため、相対的に短い波長のための特別な選択はない。
【００６７】
生物学的マトリクス内のグルコース濃度の非侵襲分析決定のための吸収に基づいた方法に対して、本発明では、測定波長に依存する最小値による、狭いバンド測定を用いることは概ね必要ではない。したがって、発光ダイオード（ＬＥＤ）および他の半導体光源のような相対的に広いバンドの光源（２０ｎｍより大きい半値幅）が、一次側または二次側上の後に続くスペクトル選択のための必要なく、用いられ得る。これにより、装置のコストをかなり減らすことができる。この特徴により、装置はとくに糖尿病患者のグルコース濃度の連続的な監視に適している。レーザを一次光源として用いる必要は概ねないけれども、平たい屈折表面のような、いくつかの場合では、所望であれば、レーザ光を用いてもよい。同様に、コヒーレント光または偏光を用いることも概ね必要ない。
【００６８】
叙上に記載されたものの代わりの配列は、屈折材料および／または検体の屈折率の分散（すなわち、波長依存性）を活用するために、所定の波長で光を空洞内に発する１つまたはそれ以上の光源を使用する。この配列では、ある光源は、屈折要素の屈折率ｎelementが常に検体の屈折率ｎanalyteよりも大きい波長λ1を有する光を発する。他の光源は、屈折要素の屈折率ｎelementが常に検体の屈折率ｎanalyteよりも小さい波長λ2を有する光を発する。各波長の相対的な屈折率ｎrel＝ｎanalyte／ｎelementは、以下のとおりである。
ｎrel＜１〜λ1および
ｎrel＞１〜λ2
代替として、多重の波長で光を発する単一の光源は、光を所望の波長で別個のビームに分けるために（２色性の）ビームスプリッタと組み合わせて用いられてもよい。検体の濃度が変わる、たとえば増加するとき、ｎanalyteは増加し、したがってｎrelはλ1およびλ2の両方で増加する。この設定において、λ1およびλ2によって引き起こされる信号の相対的な変化は測定されている。相対的な測定は、絶対的な較正に依拠しておらず、背景の考慮すべきことによる影響も少ない。したがって、この配列は、方法の感度および／または特異性を改善するために用いられ得る。
【００６９】
多重の波長を用いるこの配列の実施において、単一の検知器または多数の検知器が用いられ得る。たとえば、２つの波長λ1およびλ2が、叙上に記載されているように用いられるとき、２つの別個の検知器が信号を受けるために利用され得る。一方の検知器が「λ1光」を受ければ、他方が「λ2光」を受ける。所望であれば、波長依存性２色ビームスプリッタは、反射光から適当な波長を分離させるために用いられる。そのとき、コントローラが検体依存性の結果を生むために信号除去のような手段で信号を分析するために用いられ得る。信号検知器も用いられ得るが、この場合、信号は時間的な変化を概ね受ける。
【００７０】
この多重波長の解決策に用いられる適した光源は、それぞれ異なる波長を有する多重の独立した単色光源を含む。代替として、ビームスプリッタが、光を異なるとくに所望の波長で別個のビームに分けるために、単色、多色光源とともに利用されてもよい。
【００７１】
センサが、光を光感知素子へおよび光感知素子から伝達するために光ガイドを用いる経皮センサとして構成されていてもよい。代替として、センサは、集積された装置でもよい。この場合、移植された装置は、発光および光感知素子を単一の素子に組み込んでいる。完全に互換性を有するセンサユニットは、また無線周波数データ転送手段およびバッテリ充電器も含み得る。
【００７２】
本発明の多数の改良および変形は、叙上の教示に照らせば可能であることは自明である。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明がここで詳細に記載されている以外の他の実施がなされてもよいことが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】は本発明の第１の実施例の光感知素子のＸ1Ｚ1面の側断面図を示す。
【図２】図１に示された光感知素子のＸ1Ｙ1面の正面断面図を示す。
【図３】図１に示された光感知素子のＸ1Ｚ1面の頂部断面図を示す。
【図４】本発明の第２の実施例の光感知素子のＸ2Ｚ2面の側断面図を示す。
【図５】図４に示された光感知素子のＸ2Ｙ2面の正面断面図を示す。
【図６】図４に示された光感知素子のＸ2Ｚ2面の頂部断面図を示す。
【図７】本発明の第３の実施例の光感知素子のＸ3Ｚ3面の側断面図を示す。
【図８】図７に示された光感知素子のＸ3Ｙ3面の正面断面図を示す。
【図９】図７に示された光感知素子のＸ3Ｚ3面の頂部断面図を示す。
【図１０】本発明の第４の実施例の光感知素子のＸ4Ｚ4面の側断面図を示す。
【図１１】図１０に示された光感知素子のＸ4Ｙ4面の正面断面図を示す。
【図１２】図１０に示された光感知素子のＸ4Ｚ4面の頂部断面図を示す。
【図１３】本発明の第５の実施例の光感知素子のＸ5Ｚ5面の側断面図を示す。
【図１４】図１３に示された光感知素子のＸ5Ｙ5面の正面断面図を示す。
【図１５】図１３に示された光感知素子のＸ5Ｚ5面の頂部断面図を示す。
【図１６】本発明の第６の実施例の光感知素子のＸ6Ｚ6面の側断面図を示す。
【図１７】図１６に示された光感知素子のＸ6Ｙ6面の正面断面図を示す。
【図１８】図１６に示された光感知素子のＸ6Ｚ6面の頂部断面図を示す。
【図１９】本発明の第７の実施例の光感知素子のＸ7Ｚ7面の側断面図を示す。
【図２０】図１９に示された光感知素子のＸ7Ｙ7面の正面断面図を示す。
【図２１】図１９に示された光感知素子のＸ7Ｚ7の頂部断面図を示す。
【図２２】実施例１〜５に記載されたタイプの光感知素子のブロックダイアグラムを示す。
【図２３】実施例１〜５に記載されたタイプの光感知素子に工学的に結合された光学的検知および測定組み立て体を示す。
【図２４】実施例６〜７記載されたタイプの光感知素子のブロックダイアグラムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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