(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003720735.tif 000064
（式中、
ｐは、０又は１を表し、
ｎは、０〜３の整数を表し、
同一であっても異なってもよいＲ1及びＲ2は、それぞれが他方から独立して、水素原子及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基を表すか、Ｒ1とＲ2は、それらを担持する窒素原子を介していっしょになって、ピロリジニル基を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子及び基−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される基を表し、
Ｙは、ピリジル基を表す）
の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
ｎが０〜２の整数である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
同一であっても異なってもよいＲ1及びＲ2がそれぞれ水素原子又は直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
Ｘが酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
式（ＩＡ）
【化２】
0003720735.tif 000065
（式中、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
式（ＩＢ）
【化３】
0003720735.tif 000066
（式中、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
ｐが０又は１を表し、ｎが０又は１を表し、同一であっても異なってもよいＲ1及びＲ2が、水素原子又は直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙがピリジル基を表す、請求項６記載の式（ＩＢ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミン、
Ｎ−メチル−１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔（３−ピリジルメトキシ）メチル〕シクロプロパンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕シクロプロパンアミン、
１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド、
Ｎ−メチル−１−｛〔（６−メチル−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロパンアミンヒドロクロリド、
Ｎ−メチル−１−｛〔（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロパンアミンヒドロクロリド、
Ｎ−メチル−１−〔（２−ピリジルスルファニル）メチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド、
Ｎ−メチル−１−〔３−（３−ピリジルオキシ）プロピル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド、又は
Ｎ−メチル−１−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕シクロプロパンアミンフマレート
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を活性成分として単独で又は１種以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
α４β２レセプタの特異的ニコチン様配位子として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の少なくとも１種の活性成分を含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
大脳の老化及び神経変性疾病に伴う記憶欠損の治療ならびに機嫌障害、ツレット症候群、注意欠陥のある多動症候群、タバコ脱離症状及び痛みの治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の少なくとも１種の活性成分を含む、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病又は前頭葉及び皮質下痴呆に伴う記憶欠損の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の少なくとも１種の活性成分を含む、請求項９記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な１，１−及び１，２−ジ置換シクロプロパン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、タイプα４β２の中枢ニコチン様レセプタとの特異的相互作用のおかげで、薬理学的観点から特に貴重であり、大脳の老化に伴う神経病、機嫌障害、痛み及びタバコ離脱症状の治療に用途がある。
【０００３】
平均余命の延長による人口高齢化が、年齢に関連する神経病、特にアルツハイマー病の発症の大幅な増加をもたらしている。大脳の老化、特に年齢に関連する神経病の主な臨床的発現は、痴呆につながるおそれのある記憶及び認識機能の欠損である。種々の神経伝達物質のうち、アセチルコリンが記憶機能において主要な役割を演じ、特定の神経変性疾病において、又は大脳老化の場合に活性化が不十分であるとき、コリン作動性ニューロン経路の大規模な破壊が起こるということが広く実証されている。その理由のため、数多くの治療方法が、アセチルコリンエステラーゼの阻害によって神経伝達物質の破壊を防ぐことをねらうか、欠陥のある神経伝達物質の代用物を提供しようとしてきた。後者の場合、提案されたコリン作動性作用薬は、シナプス後Ｍ１レセプタに特異的であるムスカリン様タイプであった。
【０００４】
最近、アルツハイマー病に伴うコリン作動性障害が、ムスカリン様レセプタを有するニューロンよりもニコチン様レセプタを有するニューロンに影響するということが証明された（Schroder  et  al.,  “Alzheimer  disease:  therapeutic  strategies”,  Birkhauser  Boston,  1994,  181-185）。さらには、多数の研究が、ニコチンが記憶促進性を有し（Prog.  Neuropsychopharmacol,  1992,  16,  181-191）、そのような性質が、注意及び覚醒の機能に対する効果（Psychopharmacol.,  1995,  118,  195-205）と同じくらい大きな効果を記憶機能に対しても及ぼす（Psychopharmacol.,  1996,  123,  88-97）ということを実証した。そのうえ、ニコチンは、毒性促進剤、たとえばグルタメートに関して神経保護効果を発揮する（Brain  Res.,  1994,  644,  181-187）。
【０００５】
これら発見すべては、かなり確かに、喫煙者においてアルツハイマー病及びパーキンソン病の発症率が低いことを示した疫学的研究に結び付けることができる。さらには、いくつかの研究が、機嫌障害、たとえばうつ症、不安及び精神分裂病の症状の治療におけるニコチンの価値を証明した。最後に、ニコチンが鎮痛性を有することが示されている。ニコチンの治療性及び他のニコチン様薬剤に関して記載された治療性のすべては、末梢レセプタ（筋肉及び神経節）とは構造的及び薬理学的に異なる中枢レセプタに対する活性に基づく。タイプα４β２の中枢レセプタは、中枢神経系でもっとも表れ、ニコチンの治療効果の大部分に関連している（Life  Sci.,  1995,  56,  545-570）。
【０００６】
いくつかの文献、たとえばSynlett.,  1999,  7,  1053-1054、J.  Med.  Chem,  1985,  28(12),  1953-1957及び1980,  23(3),  339-341、1970,  13(5),  820-826、1972,  15(10),  1003-1006、J.  Am.  Chem.  Soc.  1987,  109(13),  4036-4046又はいくつかの特許もしくは特許出願、たとえばＤＥ３６０８７２７、ＥＰ１２４２０８又はＷＯ９４／１０１５８が、１，１−又は１，２−ジ置換シクロプロパン基を含む化合物を記載し、特許請求している。これらの引用例のいずれも、これらの化合物がニコチン様レセプタ、特にタイプα４β２の中枢ニコチン様レセプタに特異的である薬理学的活性を有することを記載又は示唆していない。これは、出願人によって記載された化合物の新規な性質である。したがって、従来技術には、本出願で特許請求される生成物の特異的で驚くべき特性を予見させる記載はない。
【０００７】
したがって、本発明の化合物は新規であり、中枢レセプタサブタイプα４β２の強力な選択的ニコチン様配位子を表す。したがって、これらは、大脳の老化及び神経変性疾病、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病ならびに前頭葉及び皮質下痴呆に伴う記憶欠損の治療ならびに機嫌障害、ツレット症候群、注意欠陥のある多動症候群、タバコ脱離症状及び痛みの治療に有用である。
【０００８】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化３５】
0003720735.tif 000002
【００１０】
（式中、
ｐは、０〜６の整数を表し、
ｎは、０〜６の整数を表し、
同一であっても異なってもよいＲ1及びＲ2は、それぞれが他方から独立して、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基及びアルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基を表すか、それらを担持する窒素原子を介していっしょになって、酸素、窒素及び硫黄から選択される第二のヘテロ原子を場合によって含む飽和３〜１０員単環又は二環系を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、基−ＣＨ＝ＣＨ−、メチレン、式−ＨＣ＝Ｎ−Ｏ−の基及び式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−の基（酸素原子が式（Ｉ）の化合物のＹ基に結合している）から選択される基を表し、
Ｙは、アリール、ヘテロアリール、アルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ａ及び−Ｃ（Ｓ）−Ａから選択される基を表し、
Ａは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びＮＲ3Ｒ4から選択される基を表し、同一であっても異なってもよいＲ3及びＲ4は、それぞれが、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基及びアルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基を表すか、それらを担持する窒素原子を介していっしょになって、単環式又は二環式の（Ｃ3〜Ｃ10）系を表す）
の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩（ただし、
式（Ｉ）の１，１−ジ置換化合物の場合、
Ｘがメチレン基を表し、ｎが値ゼロを有し、Ｙがアリール又はヘテロアリール基を表し、同一であっても異なってもよいＲ1及びＲ2が、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、ベンジル基、フェニルエチル基を表すか、それらを担持する窒素原子を介していっしょになって、モルホリノ基、チオモルホリノ基又は５〜７員の飽和炭素環系を表すとき、ｐはゼロ以外であり、
Ｘがメチレン基を表し、ｎが値ゼロを有し、Ｙがアセチル基を表し、同一であっても異なってもよいＲ1及びＲ2が、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、フェニル基、ベンジル基を表すか、それらを担持する窒素原子を介していっしょになって、ピペリジル又はモルホリノ基を表すとき、ｐはゼロ以外であり、
ｐ及びｎがそれぞれ値１を有し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−アミノベンゾイル、ｐ−クロロフェニルアミノカルボニル及びアセチルから選択される基を表すとき又は
ｐが値ゼロを有し、ｎが値１を有し、Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｙが、３位置を直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ3〜Ｃ4）アルキル基によって置換されている２−キノリル基又はフェニル基を表すとき、
Ｒ1及びＲ2が同時にメチル基を表すことはなく、
ｎが値１を有し、ｐが値ゼロを有し、Ｘが酸素原子を表すとき、Ｙが１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル基を表すことはなく、
式（Ｉ）の１，２−ジ置換化合物の場合、
ｐ及びｎがそれぞれ値ゼロを有し、ＸとＹがいっしょになって、フェノキシ基（場合によっては、メトキシ、ジメチルアミノ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ニトロ及びアミノから選択される１又は２個の同一又は異なる基によって置換されている）、フェニルスルファニル基、ベンジルオキシ基、ベンジル基又は２−フェニルエチル基を表すとき、Ｒ1及びＲ2が同時に水素原子を表すことはなく、
ｐ及びｎがそれぞれ値ゼロを有し、ＸとＹがいっしょになって、フェノキシ基（場合によっては、塩素原子及びトリフルオロメチルから選択される基によって置換されている）、フェニルスルファニル基又はベンジル基を表すとき、Ｒ1及びＲ2が同時にメチル基を表すことはなく、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物、すなわち、
（１−ベンジルシクロプロピル）メタンアミン、
（１−ベンジルシクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
２−（フェノキシシクロプロピル）メタンアミン、
２−（フェノキシメチル）−シクロプロパンアミン、
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−２−（アセトキシメチル）−シクロプロパンメタンアミン、
Ｎ−｛２−〔２−（ベンジルオキシ）エチル〕シクロプロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
以外である）
に関する。
【００１１】
アリール基は、いずれも場合によってはハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ2〜Ｃ7）アシル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルコキシ基及び場合によっては１個又は２個の直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されているアミノ基から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニル基をいう。
【００１２】
ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個の同一又は異なるヘテロ原子を含む５〜１２員の単環芳香族又は二環系をいい、二環系の場合、環の一方は芳香族性であり、他方の環は、芳香族性であってもよいし、部分的に水素化されていてもよく、これらの基それぞれは、場合によっては、アリール基で先に定義した置換基から選択される１個以上の同一又は異なる基によって置換されている。
【００１３】
一般に、１，１−ジ置換及び１，２−ジ置換化合物は、それぞれ基
【００１４】
【化３６】
0003720735.tif 000003
【００１５】
を有する化合物に関する。
【００１６】
薬学的に許容しうる酸のうち、限定を暗示することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などの酸を挙げることができる。
【００１７】
薬学的に許容しうる塩基のうち、限定を暗示することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げることができる。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、ｎが０〜２の整数である化合物である。
【００１９】
有利には、本発明の好ましい化合物は、ｐが値０又は１を有する整数である化合物である。
【００２０】
本発明にしたがって好ましい置換基Ｒ1及びＲ2は、水素原子及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である。
【００２１】
本発明にしたがって好ましい置換基Ｘは、酸素原子である。
【００２２】
本発明にしたがって好ましい置換基Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4（Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）で定義したとおりである）、アセチル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びヘテロアリールから選択される基である。有利には、Ｙの定義で好ましいヘテロアリール基は、ピリジル基である。
【００２３】
本発明の有利な実施態様によると、好ましい化合物は、式（ＩＡ）
【００２４】
【化３７】
0003720735.tif 000004
【００２５】
（式中、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
に対応する式（Ｉ）の１，１−ジ置換化合物である。
【００２６】
本発明のもう一つの有利な実施態様によると、好ましい化合物は、式（ＩＢ）
【００２７】
【化３８】
0003720735.tif 000005
【００２８】
（式中、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
に対応する式（Ｉ）の１，２−ジ置換化合物である。
【００２９】
特に有利な方法で、本発明の好ましい化合物は、ｐが０又は１を表し、ｎが０又は１を表し、同一であっても異なってもよいＲ1及びＲ2が、水素原子又は直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘが酸素原子を表し、Ｙが、アルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるフェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ピリジル及び−Ｃ（Ｏ）−Ａ（Ａは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ又はジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（アルキル部分は直鎖状又は分岐鎖状である）から選択される基を表す式（ＩＢ）の化合物である。
【００３０】
もう一つの非常に有利な態様では、本発明の好ましい化合物は、ｐが０又は１を表し、ｎが０〜３の整数であり、同一であっても異なってもよいＲ1及びＲ2が、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基すか、それらを担持する窒素原子を介していっしょになって、ピロリジニル基を表し、Ｘが酸素原子、硫黄原子又は基−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｙが、フェニル（場合によってはヒドロキシ基、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又はハロゲン原子によって置換されている）、ピリジル、アルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるピリジル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（これらの基それぞれにおけるピリジル基は、場合によっては、ハロゲン原子及び直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される基によって置換されている）及び−Ｃ（Ｏ）−Ａ（式中、Ａは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状又は分岐鎖状のモノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、直鎖状又は分岐鎖状のジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ及びピリジルから選択される基を表す）から選択される基を表す式（ＩＡ）の化合物である。
【００３１】
特に有利な態様では、本発明の好ましい化合物は、以下のものである。
【００３２】
２−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エチルメチルカルバメート、
２−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エチルジメチルカルバメート、
〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルジメチルカルバメート、
〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルアセテート、
２−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エチルアセテート、
１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕シクロプロピルアセテート、
〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルニコチネート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミン、
Ｎ−メチル−１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔（３−ピリジルメトキシ）メチル〕シクロプロパンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕シクロプロパンアミン、
４−（｛２−〔１−ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エチル｝スルファニル）フェノール、
（±）−cis−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピルメチルカルバメート、
（±）−trans−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピルメチルカルバメート、
（±）−cis−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピルアセテート、
（±）−trans−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピルアセテート、
（±）−cis−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルアセテート、
（±）−trans−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルアセテート、
（±）−cis−２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミン、
（±）−trans−２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミン、
（±）−trans−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕シクロプロピルアセテート、
１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド、
Ｎ−メチル−１−｛〔（６−メチル−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロパンアミンヒドロクロリド、
Ｎ−メチル−１−｛〔（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロパンアミンヒドロクロリド、
Ｎ−｛１−〔（３−フルオロフェノキシ）メチル〕シクロプロピル｝−Ｎ−メチルアミンヒドロクロリド、
３−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕プロピルジメチルカルバメートフマレート、
３−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕プロピルメチルカルバメートフマレート、
Ｎ−メチル−１−〔（２−ピリジルスルファニル）メチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド、
Ｎ−メチル−１−〔３−（３−ピリジルオキシ）プロピル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド、
Ｎ−メチル−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド、
Ｎ−メチル−１−〔（Ｚ）−２−（３−ピリジル）エテニル〕シクロプロパンアミンフマレート、
〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕メチルジメチルカルバメートフマレート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕シクロプロパンアミンヒドロクロリド、
３−｛〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕メトキシ｝ピリジンフマレート、
Ｎ−メチル−１−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕シクロプロパンアミンフマレート、
２−〔１−（メチルアミノ）シクロプロピル〕エチルジメチルカルバメートヒドロクロリド及び
２−〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕エチルジメチルカルバメートフマレート
【００３３】
好ましい化合物の異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩が、本発明の必須部分を構成する。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
出発原料として式（II）
【００３５】
【化３９】
0003720735.tif 000006
【００３６】
（式中、Ｇは、有機合成で従来から使用されるヒドロキシ官能基の保護基を表し、Ｒは、水素原子又は直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、ｎ1は、０又は１を表す）
の化合物を使用し、この式（II）の化合物を、
★アルコール溶媒中、アルカリ金属シアン化物の存在下、液体アンモニアと反応させて式（III）
【００３７】
【化４０】
0003720735.tif 000007
【００３８】
（式中、Ｇは、ヒドロキシ官能基の保護基を表し、ｎ1は、０又は１を表す）
の化合物を得て、この式（III）の化合物を、塩基、たとえば水酸化ナトリウムの存在で、ジハライドで処理して式（IV）
【００３９】
【化４１】
0003720735.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｇ及びｎ1は、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、この式（IV）の化合物の第一級アミン官能基を、有機化学で通例に使用される保護基Ｇ2、たとえばＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）によって選択的に保護して式（Ｖ）
【００４１】
【化４２】
0003720735.tif 000009
【００４２】
（式中、ｎ1、Ｇ及びＧ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、この式（Ｖ）の化合物を、順次、
・塩基性媒体中、式（VIＡ）
Ｒ1−Ｌ1  （VIＡ）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｌ1は、有機合成の通例の脱離基を表す）
の化合物で処理し、
・そのアミン官能基を脱保護し、その化合物を、さらなる処理に付さず、その結果、式（VIIＡ）
【００４３】
【化４３】
0003720735.tif 000010
【００４４】
（式中、Ｒ1、ｎ1及びＧは、上記で定義したとおりである）
の化合物を得るか、
式（VIＢ）
Ｒ2a−Ｌ1  （VIＢ）
（式中、Ｒ2aは、水素原子の意味を除き、式（Ｉ）で定義したＲ2と同じ意味を有し、Ｌ1は、先に定義したとおりである）
の化合物と反応させて式（VIIＢ）
【００４５】
【化４４】
0003720735.tif 000011
【００４６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2a、ｎ1及びＧは、先に定義したとおりである）
の化合物を得ると、式（VIIＡ）及び（VIIＢ）の化合物の全体が、式（VII）
【００４７】
【化４５】
0003720735.tif 000012
【００４８】
（式中、ｎ1、Ｇ、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を形成し、この式（VII）の化合物のヒドロキシ官能基を脱保護し、その化合物を、
◆式（VIII）
Ｙ−Ｌ1  （VIII）
（式中、Ｙは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｌ1は、先に定義したとおりである）
の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａ）
【００４９】
【化４６】
0003720735.tif 000013
【００５０】
（式中、ｎ1、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物を得るか、
◆ＳＯＣｌ2と反応させて式（IX）
【００５１】
【化４７】
0003720735.tif 000014
【００５２】
（式中、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、この式（IX）の化合物を、塩基性媒体中、式（Ｘ）
Ｙ1−ＳＨ  （Ｘ）
（式中、Ｙ1は、アリール基、アルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール基又はアルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状であるヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）
【００５３】
【化４８】
0003720735.tif 000015
【００５４】
（式中、Ｙ1、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
◆ｎ1が値１を有する場合、有機合成の従来の酸化剤の作用に付して式（XI）
【００５５】
【化４９】
0003720735.tif 000016
【００５６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
化合物を得て、式（XI）の化合物を、
式（XII）
Ｈ2Ｎ−ＯＹ2  （XII）
（式中、Ｙ2は、水素原子又は先に定義した基Ｙ1を表す）
のヒドロキシルアミンで処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ）
【００５７】
【化５０】
0003720735.tif 000017
【００５８】
（式中、Ｙ2、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、この式（Ｉ／ｃ）の化合物を、Ｙ2が水素原子を表す特定の場合、式（XIV）
Ｙ3−Ｌ1  （XIV）
（式中、Ｌ1は、先に定義したとおりであり、Ｙ3は、式（Ｉ）で定義した式−Ｃ（Ｏ）−Ａ又は−Ｃ（Ｓ）−Ａの基を表す）
の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｄ）
【００５９】
【化５１】
0003720735.tif 000018
【００６０】
（式中、Ｙ3、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ウィティッヒ反応条件下で処理したのち、有機合成の通例の還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｅ）
【００６１】
【化５２】
0003720735.tif 000019
【００６２】
（式中、Ｙ1、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
式Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｅｔの化合物の作用に付したのち、有機合成の還元剤の作用によって還元して式（XV）
【００６３】
【化５３】
0003720735.tif 000020
【００６４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、この式（XV）の化合物を、先に定義した式（VIII）の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｆ）
【００６５】
【化５４】
0003720735.tif 000021
【００６６】
（式中、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
◆ｎ1が値１を有する場合、有機化学の通例の条件下でその対応するハロゲン化誘導体に転換したのち、ジメチルスルホキシドの存在下、アルカリ金属シアン化物と反応させて式（XVI）
【００６７】
【化５５】
0003720735.tif 000022
【００６８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
化合物を得て、この式（XVI）の化合物を、従来条件下でエステルに転換したのち、還元剤に付して式（XVIIＡ）
【００６９】
【化５６】
0003720735.tif 000023
【００７０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、この式（XVIIＡ）の化合物を再び、式（XVI）及び（XVIIＡ）の化合物を与えたものと同じ一連の反応に繰り返し付して式（XVIIＢ）
【００７１】
【化５７】
0003720735.tif 000024
【００７２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりであり、ｎ3は、３〜６の整数である）
の化合物を得ると、式（XVIIＡ）及び（XVIIＢ）の化合物の全体が、式（XVIII）
【００７３】
【化５８】
0003720735.tif 000025
【００７４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりであり、ｎ2は、２〜６の整数であるる）
の化合物を形成し、この式（XVIII）の化合物を、
先に記した式Ｙ−Ｌ1の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｇ）
【００７５】
【化５９】
0003720735.tif 000026
【００７６】
（式中、Ｙ1、ｎ2、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
ＳＯＣｌ2と反応させたのち、先に記した式（Ｘ）の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｈ）
【００７７】
【化６０】
0003720735.tif 000027
【００７８】
（式中、Ｙ1、ｎ2、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）
の化合物を得るか、
酸化剤の作用に付したのち、得られたアルデヒド中間体を、先に記した、Ｙ2が特に水素原子を表す式（XII）のヒドロキシルアミンと反応させ、望むならば、得られた化合物を、先に記した式（XIV）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｉ）
【００７９】
【化６１】
0003720735.tif 000028
【００８０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、ｎ4は、（ｎ2−１）の値（ｎ2は、先に定義したとおりである）を有する整数を表す）
の化合物を得るか、
酸化剤の作用ののち、ウィティッヒ反応条件下で処理し、有機合成の従来の還元条件下で処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｊ）
【００８１】
【化６２】
0003720735.tif 000029
【００８２】
（式中、Ｙ1、ｎ4、Ｒ1及びＲ2は、先に記載したとおりである）
の化合物を得るか、
★非極性溶媒中、Ｍｅ3Ａｌの存在で、式（XIX）
ＨＮＲ1Ｒ2  （XIX）
（式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物と反応させて式（XX）
【００８３】
【化６３】
0003720735.tif 000030
【００８４】
（式中、ｎ1、Ｇ、Ｒ1及びＲ2は、先に記載したとおりである）
の化合物を得て、この式（XX）の化合物を、有機合成で従来から使用される還元剤の作用に付して式（XXI）
【００８５】
【化６４】
0003720735.tif 000031
【００８６】
（式中、Ｇ、ｎ1、Ｒ1及びＲ2は、先に記載したとおりである）
の化合物を得て、この式（XXI）の化合物を、式（VII）の化合物が付される反応の全部に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｋ）
【００８７】
【化６５】
0003720735.tif 000032
【００８８】
（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物を得るか、
★Ｒが水素原子を表すとき、塩化チオニルと反応させたのち、水性媒体中、ジアゾメタンの存在に配置して式（XXII）
【００８９】
【化６６】
0003720735.tif 000033
【００９０】
（式中、ｎ1及びＧは、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、この式（XXII）の化合物を再び、同じ反応列に数回付して式（XXIII）
【００９１】
【化６７】
0003720735.tif 000034
【００９２】
（式中、ｎ1及びＧは、先に定義したとおりであり、ｐ1は、２〜６の整数を表す）
の化合物を得て、この式（XXIII）の化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させ、加水分解したのち、先に記した式（VIＡ）の化合物で処理して式（XXIV）
【００９３】
【化６８】
0003720735.tif 000035
【００９４】
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｇ、ｎ1及びｐ1は、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、この式（XXIV）の化合物を、式（VII）の化合物が付される反応の全部に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｌ）
【００９５】
【化６９】
0003720735.tif 000036
【００９６】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びｎは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、ｐ1は、先に定義したとおりである）
の化合物を得ると、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｌ）の化合物の全体が本発明の化合物の全体を形成し、これらを適宜、従来の精製技術にしたがって精製し、それを従来の分離技術にしたがってそれらの種々の異性体に分離させ、それを適宜、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に転換することができる方法に関する。
【００９７】
式（XI）の化合物の場合、Ｒ1及びＲ2それぞれがメチル基を表すとき、アルデヒドが不安定になることを記しておく。
【００９８】
製造方法の実施態様によると、式（ＩＡ）の本発明の特定の化合物は、式（ａ1）
【００９９】
【化７０】
0003720735.tif 000037
【０１００】
（式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
の化合物から出発して、この式（ａ1）の化合物のエステル官能基の一つを加水分解したのち、その化合物を、極性及び非プロトン性媒体中、ジフェニルホスホリルアジド及びメタノール又はtert−ブタノールの作用に付して式（ｂ1）
【０１０１】
【化７１】
0003720735.tif 000038
【０１０２】
（式中、Ｒは、先に定義したとおりであり、Ｒ10は、メチル基又はtert−ブチル基を表す）
の化合物を得て、この式（ｂ1）の化合物のカルバメート官能基を式（ｃ1）
Ｒ1−Ｈａｌ  （ｃ1）
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
の化合物の作用によって置換して式（ｄ1）
【０１０３】
【化７２】
0003720735.tif 000039
【０１０４】
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ10は、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、この式（ｄ1）の化合物を還元して、Ｒ10がメチル基を表す場合には式（ｅ1）の化合物を得るか、Ｒ10がtert−ブチル基を表す場合には式（ｅ2）
【０１０５】
【化７３】
0003720735.tif 000040
【０１０６】
（式中、Ｒ1は、先に定義したとおりである）
の化合物を得るかして、この式（ｅ2）の化合物のカルバメート基を有機合成の従来の条件下で脱保護して式（ｅ3）
【０１０７】
【化７４】
0003720735.tif 000041
【０１０８】
（式中、Ｒ1は、先に定義したとおりである）
の化合物を得て、これら式（ｅ1）及び（ｅ3）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の形成のための一般的手順で式（VII）の化合物が付される反応のいずれかに付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｍ）
【０１０９】
【化７５】
0003720735.tif 000042
【０１１０】
（式中、Ｒ1、ｎ、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒ20は、メチル基又はtert−ブチル基を表す）
の化合物を得ることによって得ることができる。
【０１１１】
式（II）、（VIＡ）、（VIＢ）、（VIII）、（Ｘ）、（XII）、（XIV）、（XVIII）、（ａ1）及び（ｃ1）は、市販品であるか、当業者に周知である従来の有機合成法にしたがって得られる。
【０１１２】
式（II）の１，２−ジ置換化合物は、特に、ヒドロキシ官能基が有機合成の従来の保護基によって保護されているヒドロキシアリル又はヒドロキシビニル化合物から出発して得ることができる。式（II／ａ）
【０１１３】
【化７６】
0003720735.tif 000043
【０１１４】
（式中、Ｇは、保護基であり、ｎ1は、０又は１を表す）
のこれらの化合物を、四酢酸ロジウムの存在で、式Ｎ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ（式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物と反応させると、予想どおり式（II）
【０１１５】
【化７７】
0003720735.tif 000044
【０１１６】
の化合物が得られる。
【０１１７】
ヒドロキシ又はアミノ官能基（式（Ｉ）の化合物を得るための一般的手順で定義した基Ｇ及びＧ2）を保護及び脱保護する従来法に関して、当業者は、T.  W.  Greeneの著書"Protective  Groups  in  Organic  Synthesis",  Willey-Interscience,  New  York,  1981を参照しやすいであろう。
【０１１８】
一般に、本発明の化合物の異性体は、光学異性体、たとえばエナンチオマー及びジアステレオマーであると理解される。より具体的には、本発明の化合物の純粋なエナンチオマー形態は、エナンチオマーの混合物から出発して、それらを、そのものが純粋なエナンチオマーの形態にある、後で除去することができるラセミ体分離剤と反応させ、対応するジアステレオマーを得ることによって分離することができる。そして、ジアステレオマーを、当業者には周知である分離技術、たとえば結晶化又はクロマトグラフィーによって分離させたのち、従来の有機合成技術を使用して分離剤を除去すると、純粋なエナンチオマーが得られる。
【０１１９】
ジアステレオマーの混合物の形態で存在する本発明の化合物は、従来の分離技術、たとえばクロマトグラフィーによって純粋な形態で単離される。
【０１２０】
特定の場合、本発明の化合物の製造方法は、一方のエナンチオマー又はジアステレオマーを他方に対して優先的に形成させることができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、ニコチン様配位子としてのその薬理学的性質及びレセプタサブタイプα４β２に対する選択性のおかげで、大脳の老化及び神経変性疾病、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病ならびに前頭葉及び皮質下痴呆に伴う記憶欠損の治療ならびに機嫌障害、ツレット症候群、注意欠陥のある多動症候群、タバコ脱離症状及び痛みの治療に有用である。
【０１２２】
本発明はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩を活性成分として単独で又は１種以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０１２３】
本発明の医薬組成物のうち、経口、非経口（静脈、筋肉又は皮下）、経皮、膣内、直腸、経鼻、舌下、頬、経眼又は呼吸投与に適したものを特に挙げることができる。
【０１２４】
非経口注入のための本発明の医薬組成物は、特に、水性及び非水性の無菌溶液、分散液、懸濁液及びエマルションならびに注入可能な溶液又は分散液を再構成するための無菌粉末を含む。
【０１２５】
経口投与のための本発明の固形医薬組成物は、特に、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サケット、ゼラチンカプセル及び顆粒を含み、経口、経鼻、頬又は経眼投与のための本発明の液状医薬組成物は、特に、エマルション、溶液、懸濁液、点滴剤、シロップ及びエアロゾルを含む。
【０１２６】
直腸又は膣内投与のための医薬組成物は、好ましくは座剤であり、経皮投与のための医薬組成物は、特に粉末、エアロゾル、クリーム、軟膏、ゲル及びパッチを含む。
【０１２７】
先に述べた医薬組成物は本発明を例示するが、それをいかなるふうにも限定しない。
【０１２８】
薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体のうち、非限定的な例として、希釈剤、溶媒、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、着香剤などを挙げることができる。
【０１２９】
用量は、患者の年齢及び体重、投与経路、使用する医薬組成、障害の性質及び重度ならびに併用される治療の管理に応じて異なる。用量は、１日１回以上の投与で１mg〜５００mgの範囲である。
【０１３０】
【実施例】
以下の例が本発明を説明するが、決してそれを限定するものではない。
【０１３１】
使用される出発原料は、公知であるか、公知の処理手順にしたがって製造される生成物である。種々の調製例が、本発明の化合物の製造に有用である合成中間体を製造する。
【０１３２】
例及び調製例で記載する化合物の構造は、通常の分光測定技術（赤外線、核磁気共鳴、質量分光測定など）にしたがって測定した。
【０１３３】
融点は、Koflerホットプレート又は顕微鏡下のホットプレートを使用して測定した。化合物が塩の形態にあるとき、記載する融点及び元素分析値は、当該化合物の塩形態を対象とする。
【０１３４】
調製例Ａ：（±）−cis−２−（ジメチルアミノ）シクロプロパノールヒドロクロリド
工程１：２−（ビニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
２−（２−クロロエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１．５２mol、粉末化した水酸化ナトリウム９３g及びテトラブチルアンモニウムモノスルフェート２５gの混合物を１時間攪拌したのち、５０℃及び２０torrで蒸留した。そして、留出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
【０１３５】
工程２：エチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロパンカルボキシレート
エーテル２００ml中、工程１で得た化合物０．７５molの溶液に酢酸ロジウム１．５gを加えたのち、６時間かけて、エーテル５０ml中ジアゾ酢酸エチル９３gの溶液を加えた。周囲温度で１６時間攪拌したのち、反応混合物をろ過し、５０〜９０℃及び０．５torrで蒸留した。得られた残渣を８０〜８４℃及び０．２torrで再蒸留すると、目的生成物を単離することができた。
【０１３６】
工程３：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロパンカルボキサミド
オートクレーブ中、工程２で得た化合物０．２５mol、シアン化ナトリウム２g、２Ｎアンモニアのメタノール溶液３００ml及び液体アンモニア８０mlの溶液を６５℃で５日間加熱したのち、乾燥状態まで濃縮した。残渣をジクロロメタン／炭酸カリウム飽和溶液の混合物中にとり、セライトに通してろ過したのち、従来の方法で処理した。減圧下で蒸発させたのち、残渣を石油エーテル中で磨砕し、ろ過し、すすぎ、乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
【０１３７】
工程４：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピルアミン
水８００ml中、水酸化ナトリウム２．２molの冷却した溶液に塩素３３gを加えたのち、工程３で得た化合物５２gを加えた。周囲温度に戻したのち、反応混合物を６５℃で１６時間加熱し、２０℃まで冷まし、炭酸カリウムで飽和させた。エーテルで抽出したのち、合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮すると、目的生成物を単離することができた。
【０１３８】
工程５：tert−ブチル２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピルカルバメート
トリエチルアミン０．６５molを、ジクロロメタン３００ml中、工程４で得た化合物０．２５molの溶液に加えた。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン２５０ml中ジ−tert−ブチルジカーボネート０．３molを１時間かけて加えた。周囲温度に戻したのち、反応混合物を２０時間攪拌し、炭酸ナトリウム飽和溶液２００mlを加えた。分離ののち、有機相を通例の方法で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５）にかけると、目的生成物をジアステレオマー混合物の形態で単離することができた。
【０１３９】
工程６：cis−tert−ブチルＮ−メチル−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピル〕−カルバメート及びtrans−tert−ブチルＮ−メチル−〔２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピル〕カルバメート
ジメチルホルムアミド２０ml中、工程５で得た化合物２６gを、ジメチルホルムアミド２５０ml中、水素化ナトリウム４．４gの、０℃に冷却した溶液に加えた。周囲温度に戻したのち、混合物を２時間攪拌し、ヨウ化メチル１５．６gを１５分かけて加えた。１６時間攪拌したのち、反応混合物を濃縮し、エーテル／炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物中にとった。次に、有機相を通例の方法で処理し、続いて濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（シクロヘキサン／テトラヒドロフラン）にかけると、目的生成物のトランス異性体、次いでシス異性体を単離することができた。
【０１４０】
工程７：cis−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロパンアミン
トルエン中６５％のRed-Al（登録商標）４６mlを、テトラヒドロフラン７５ml中、前工程で得たシス異性体７．５gの、０℃に冷却した溶液に加えた。反応混合物を０℃で２時間、周囲温度で１６時間攪拌したのち、０℃に冷却し、蒸留水１００mlで加水分解した。エーテルで抽出したのち、合わせた有機相を通例の方法で処理し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９０／１０）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１４１】
工程８：（±）−cis−２−（ジメチルアミノ）シクロプロパノールヒドロクロリド
４Ｎ塩酸のジオキサン溶液６mlを、不活性雰囲気下、エーテル３０ml中、工程７で得た化合物１．８gに加えた。周囲温度で１６時間後、混合物をろ過し、エーテルですすぎ、減圧下で乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
融点：１６０〜１６２℃
【０１４２】
調製例Ｂ：（±）−trans−２−（ジメチルアミノ）シクロプロパノールヒドロクロリド
工程１：trans−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロパンアミン
調製例Ａの工程７の手順にしたがって、調製例Ａの工程６で得たトランス異性体を基材として使用して、生成物を得た。
【０１４３】
工程２：（±）−trans−２−（ジメチルアミノ）シクロプロパノールヒドロクロリド
調製例Ａの工程８の手順にしたがって、例１で得る化合物を基材として使用して、生成物を得た。生成物は、アセトニトリルから再結晶させた。
融点：１１８〜１２０℃
【０１４４】
調製例Ｃ：（±）−trans−メチル２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕シクロプロピル（メチル）カルバメート
工程１：エチル２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕シクロプロパンカルボキシレート
スポイトを用いて、エチルジアゾアセテート３１．２gを、エーテル１５０ml中アリルベンジルエーテル０．３molの溶液に加えた。１６時間攪拌したのち、エチルジアゾアセテート３１．２gを再び加えた。２４時間後、混合物をろ過した。有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄したのち、通例の方法で処理した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけると、目的生成物を得ることができた。
【０１４５】
工程２：２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕シクロプロパンカルボン酸
エタノール５００ml、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２３０ml及びジメチルスルホキシド５ml中、工程１で得た化合物０．２３molの溶液を環流状態で２時間加熱したのち、濃縮した。残渣を水／エーテルの混合物中にとった。通例の方法で処理した後、合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）にかけると、得られる生成物のシス／トランス混合物を単離することができた。その画分の一部は、シス異性体が優勢であり、他の部分はトランス異性体が優勢であった。
【０１４６】
工程３：（±）−trans−メチル２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕シクロプロピルカルバメート
ジフェニルホスホリルアジド１４．７gを、トルエン１００ml中、工程２で得た生成物のトランス異性体１１g及びトリエチルアミン５．４gに加えた。混合物を８０℃で２時間３０分間加熱したのち、メタノール２．６gを加えた。８０℃で１６時間攪拌したのち、反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけると、目的生成物を９４／６のトランス／シスジアステレオマー比で単離することができた。
【０１４７】
工程４：（±）−trans−メチル２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕シクロプロピル（メチル）カルバメート
水素化ナトリウム２．１gを、ジメチルホルムアミド１５０ml中、工程３で得た化合物１０．２gの、０℃に冷却した溶液に分けて加えた。０℃で３０分、さらに周囲温度で２４時間後、ヨウ化メチル７．２４gを加え、攪拌を７２時間実施した。溶媒を留去したのち、残渣をエーテル中にとり、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、さらに１０％塩化リチウムで洗浄した。通例の処理ののち、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１４８】
調製例Ｄ：（±）−cis−メチル２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕シクロプロピル（メチル）カルバメート
工程１：（±）−cis−メチル２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕シクロプロピルカルバメート
調製例Ｃの工程３の手順にしたがって、調製例Ｃの工程２で得たシス異性体を基材として使用して、生成物を得た。生成物は、７７／２３のシス／トランスジアステレオマー比で単離された。
【０１４９】
工程２：（±）−cis−メチル２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕シクロプロピル（メチル）カルバメート
調製例Ｃの工程４の手順にしたがって、工程１で得た生成物を基材として使用して、生成物を得た。
【０１５０】
調製例Ｅ：trans−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕シクロプロパノールヒドロクロリド
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロパンカルボキサミド
ジメチルアミン６．１gを、−１５℃で、２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液７０ml及びトルエン２５０mlに加えた。２０分後、混合物を周囲温度にし、１時間３０分後、トルエン７５ml中、調製例Ａの工程２で得た化合物２６．３gを加えた。次に、反応混合物を８５℃で１６時間加熱したのち、氷槽中で冷却した。０．５Ｎ塩酸溶液２７０mlを加え、混合物をろ過し、分離させた。合わせた有機相を通例の方法で処理したのち、減圧下で濃縮すると、目的生成物を８０／２０のトランス／シスジアステレオマー比で得ることができた。
【０１５１】
工程２：trans−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロプロピル〕メチル｝アミン
エーテル５０ml中、工程１で得た化合物１４gを、エーテル１２０ml中ＡｌＬｉＨ4３．１gの懸濁液にゆっくりと加えた。環流状態で１６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、加水分解し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９０／１０）にかけると、目的生成物を９９／１のトランス／シスジアステレオマー比で単離することができた。
【０１５２】
工程３：trans−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕シクロプロパノールヒドロクロリド
調製例Ａの工程８の手順にしたがって、工程２で得た化合物を基材として使用し、エタノールを反応混合物に加えて、生成物を得た。
融点：９３〜９６℃
【０１５３】
調製例Ｆ：〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メタノール
工程１：１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．４５リットルを、メタノール２．５リットル中メチル１，１−シクロプロパンジカルボキシレート１．４５mlの、５℃に冷却した溶液に加えた。周囲温度で４日間攪拌したのち、混合物を七、八割がた濃縮し、エーテルで抽出し、通例の方法で処理すると、目的生成物を単離することができた。
【０１５４】
工程２：メチル１−〔（メトキシカルボニル）アミノ〕シクロプロパンカルボキシレート
ジフェニルホスホリルアジド３００gを、トルエン１．０９リットル中の工程１で得た化合物１．０９mol及びトリエチルアミン１５３mlの、８０℃に加熱した溶液に加えた。反応は顕著に発熱性であった。ガスの発生がすべて止まると、反応混合物を５０℃に冷まし、メタノール６６．３mlを加え、混合物を再び７０℃で２時間加熱した。冷却及び従来の処理ののち、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１５５】
工程３：メチル１−〔（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕シクロプロパンカルボキシレート
水素化ナトリウム２４．７gを、無水ジメチルホルムアミド１．７リットル中、工程２で得た化合物９９．７gの、５℃に冷却した溶液に分けて加えた。５℃で１５分、さらに周囲温度で３時間後、ヨウ化メチル３８．２mlを滴下した。２０時間反応させたのち、混合物を蒸発させた。残渣をエーテル中にとったのち、従来の方法で処理した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１５６】
工程４：〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メタノール
テトラヒドロフラン３５０mlに溶解した工程３で得た化合物４４gを、３０分かけて、テトラヒドフラン１．０５リットル中ＬｉＡｌＨ4４４gの溶液に加えた。２０時間環流させたのち、混合物を５℃に冷却し、水４４ml、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液４４ml及び水１３２mlを加えた。ろ過したのち、減圧下で濃縮すると、目的生成物を単離することができた。
融点：＜５０℃
【０１５７】
調製例Ｇ：１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕シクロプロパノールヒドロクロリド
工程１：１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
塩化トリメチルシリル１７．１mlを、ジクロロメタン１２０ml及びピリジン１０．５ml中１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸６gの溶液に滴下した。周囲温度で４時間攪拌したのち、混合物を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド１０滴を加え、さらに塩化オキサリル５．４mlを加えた。反応混合物を０℃で１時間、周囲温度で１時間攪拌した。次に、ピリジン１０ml中ジメチルアミン２．４gの溶液を加えた。攪拌を２０時間継続し、０℃に冷却したのち、メタノール１２０ml中クエン酸１４gを加えた。１時間かけて周囲温度に戻したのち、反応混合物を１Ｎ塩酸溶液、次にＮａＨＣＯ3飽和溶液、さらにＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を従来の方法で処理し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９０／１０）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１５８】
工程２：１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕シクロプロパノールヒドロクロリドエーテル２０ml中、工程１で得た化合物１．５gを、エーテル３０ml中ＡｌＬｉＨ4０．９gの溶液にゆっくりと加えた。５時間環流させたのち、反応混合物を冷却し、氷で加水分解した。水相を分離させ、炭酸カリウムで飽和させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させたのち、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル２５ml及び４Ｎ塩酸のジオキサン溶液２ml中にとった。沈殿物をろ別すると、目的生成物を単離することができた。
【０１５９】
調製例Ｈ：２−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エタノールヒドロクロリド
工程１：１−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド
エーテル性ＨＣｌ（８０ml）を、エーテル２４０ml中、調製例Ｆの化合物１８．４gの溶液に加えた。得られた沈殿物をろ別し、エーテルですすぎ、乾燥させたのち、トルエン３２０mlで希釈し、それに塩化チオニル３２mlを滴下した。６０℃で３時間後、混合物を５℃に冷却し、ろ過し、トルエンで洗浄し、乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
融点：１９８℃
【０１６０】
工程２：〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕アセトニトリル
工程１で得た化合物３０．３gを、ジメチルスルホキシド４００ml中シアン化ナトリウム４３g及びヨウ化カリウム３．５gの溶液に加えた。周囲温度で２０時間攪拌したのち、１０％炭酸ナトリウム水溶液４９０mlを加え、さらに塩化ナトリウムを加えた。混合物をエーテルで抽出した。有機相の従来の処理ののち、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１６１】
工程３：メチル〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕アセテート
無水メタノール２３０ml中、工程２で得た化合物１４．５gの、５℃に冷却した溶液に２Ｎ無水メタノール性ＨＣｌ（４０ml）を加え、さらに、気体ＨＣｌを飽和するまで加えた。混合物を周囲温度で２０時間攪拌したのち、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液中にとり、ジクロロメタンで抽出した。有機相の従来の処理ののち、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１６２】
工程４：２−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エタノールヒドロクロリド
テトラヒドロフラン２００mlに溶解した工程３で得た化合物１０．２gを、テトラヒドフラン３００ml中ＡｌＬｉＨ4５gの溶液にゆっくりと加えた。２時間環流させたのち、反応混合物を５℃に冷却し、水１０．７ml、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０．７ml及び水３２．１mlを加えた。ろ過し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）にかけると、目的生成物を単離することができた。これを、塩酸のジオキサン溶液の作用によってその塩酸塩形態に転換した。
【０１６３】
調製例Ｉ：tert−ブチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル（メチル）カルバメート
工程１：メチル１−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕シクロプロパンカルボキシレート
トルエン５５０ml中１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸８０g及びトリエチルアミン７８mlの溶液にジフェニルホスホリルアジド１５２gを加えたものを８０℃で加熱した。ガスの発生が止まったのち、温度を５０℃にし、tert−ブタノール６１gを加えた。８０℃で７時間反応させたのち、混合物を濃縮した。残渣をエーテル中にとり、Ｎａ2ＣＯ3飽和溶液で洗浄し、次いで１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、さらにＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させたのち、残渣をシクロヘキサン３００ml中にとり、乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣をペンタン中で磨砕し、ろ過したのち、乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
【０１６４】
工程２：メチル１−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕シクロプロパンカルボキシレート
調製例Ｆの工程３の手順にしたがって、工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
【０１６５】
工程３：tert−ブチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル（メチル）カルバメート
２Ｍホウ水素化リチウムのテトラヒドロフラン溶液１００mlを、テトラヒドロフラン１００ml中、工程２で得た化合物２３gの溶液に加えた。周囲温度で２０時間攪拌し、さらに８時間環流させたのち、反応混合物を０℃に冷却し、加水分解し、エーテルで希釈し、分離させ、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１６６】
調製例Ｊ：１−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミン調製例Ｈの工程１の手順にしたがって、調製例Ｈの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
【０１６７】
調製例Ｋ：tert−ブチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルカルバメート調製例Ｉの工程３の手順にしたがって、調製例Ｉの工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：８０〜８２℃
【０１６８】
調製例Ｌ：３−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕−１−プロパノール工程１：tert−ブチル１−ホルミルシクロプロピル（メチル）カルバメート
ジクロロメタン２５ml中ジメチルスルホキシド８．３gの溶液を、−６０℃で、ジクロロメタン１１０ml中、塩化オキサリル６．２gの溶液に加えた。２０分後、調製例Ｉの化合物８．９gをジクロロメタンに希釈し、最後に、３０分間反応させたのち、トリエチルアミン２０mlを反応混合物に加えた。周囲温度に戻したのち、水５０mlを加え、混合物を通例の処理に付した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１６９】
工程２：エチル３−｛１−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕シクロプロピル｝−２−プロペノエート
ジクロロメタン３０ml中、工程１で得た生成物１．１５g及び（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン２．０１gを環流状態で２０時間加熱し、減圧下で濃縮したのち、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた。
融点：５２℃
【０１７０】
工程３：エチル３−｛１−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕シクロプロピル｝プロパノエート
エタノール２００mlに溶解した工程２で得た生成物８．０gを、１０％パラジウム担持炭１．０gの存在で、２０℃及び５barで４時間水素化した。ろ過し、乾燥状態まで濃縮したのち、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた（液体）。
【０１７１】
工程４：３−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕−１−プロパノール
テトラヒドロフラン１００mlに溶解した工程３で得た生成物８．５gを、テトラヒドロフラン２００mlに懸濁させた水素化リチウムアルミニウム６．９gに加えた。１６時間環流させたのち、混合物を５℃に冷却し、水６．９ml、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液６．９ml及び水２０．７mlで続けて加水分解した。通例の処理ののち、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、目的生成物を単離することができた（液体）。
【０１７２】
調製例Ｍ：tert−ブチル１−（ブロモメチル）シクロプロピル（メチル）カルバメート
トリフェニルホスフィン７．９g及び次にテトラブロモメタン９．９gを、２０℃で、エーテル１００ml中、調製例Ｉの化合物４gの溶液に加えた。２４時間攪拌し、ろ過し、乾燥状態まで濃縮したのち、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけると、目的生成物を単離することができた。
融点：６２〜６４℃
【０１７３】
調製例Ｎ：tert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−ピリジル）−２−プロペノエートエーテル性ＨＣｌを、エーテル３００ml中（２Ｅ）−３−（３−ピリジル）−プロペン酸４５gの溶液にｐＨが酸性になるまで加えた。得られた沈殿物をろ別し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。次に、生成物を塩化チオニル６００ml中にとり、環流状態で２時間加熱したのち、減圧下で濃縮し、トルエン及びエーテル中に続けてとった。次に、得られた残渣をテトラヒドロフラン１リットルで希釈し、５℃で攪拌し、テトラヒドロフラン２．５リットル中カリウムtert−ブタノレート６７gを加えた。５℃で３時間、２０℃で１時間反応させたのち、反応混合物を通例の処理に付すと、減圧下での蒸発ののち、目的生成物を得ることができた。
融点：油状物
【０１７４】
調製例Ｏ：トリフェニル−（３−ピリジルメチル）ホスホニウムクロリド
トリフェニルホスフィン１３．１gを、ジメチルホルムアミド１２０ml中３−ピコリルクロリドヒドロクロリド８．２gの溶液に加えた。５分間攪拌したのち、混合物をマイクロ波装置中で環流状態で３０分間加熱し、５℃に冷却した。得られた結晶をろ別し、ジメチルホルムアミドですすぎ、次いでエーテルですすぎ、減圧下で乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
融点：３１５〜３１８℃
【０１７５】
調製例Ｐ：〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕メタノール
工程１：１−（１−ピロリジニル）シクロプロパンカルボニトリル
メタノール６５ml中に塩化トリメチルシリル１滴及び〔（１−エトキシシクロプロピル）オキシ〕トリメチルシラン６７．８gを含む混合物を、メタノール２６０mlに溶解した塩酸ピロリジン６２．６g及びシアン化カリウム２８．７gに加えた。２０℃で２０分間、さらに５０℃で２０時間攪拌したのち、反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、ジクロロメタン中にとり、ろ過し、再び乾燥状態まで濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１７６】
工程２：１−（１−ピロリジニル）シクロプロパンカルボキサミド
５時間、ＨＣｌ気流を、２０℃で、メタノール１００mlに溶解した工程１で得た生成物を５．２gを含む混合物に通した。混合物を乾燥状態まで濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液２０ml及びジクロロメタン２０ml中にとった。通例の処理ののち、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、目的生成物を単離することができた。
融点：６２℃
【０１７７】
工程３：エチル１−（１−ピロリジニル）シクロプロパンカルボキシレート
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート１１．４g及びジクロロメタン４０mlを含む溶液を、０℃で、工程２で得た生成物１．５４g、リン酸水素二ナトリウム１０g及びジクロロメタン１２０mlを含む懸濁液に滴下した。２０℃で２０時間後、１０％炭酸ナトリウム水溶液４０mlを加えた。混合物を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させたのち、乾燥状態まで濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸水溶液中にとり、得られた溶液を２０℃で３時間放置した。炭酸ナトリウムで混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９５／５）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１７８】
工程４：〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕メタノール
工程３で得た生成物２０．５g及びテトラヒドロフラン１００mlを、５分かけて、水素化リチウムアルミニウム８．５７g及びテトラヒドロフラン４００mlを含む懸濁液に注加した。混合物を環流状態で２時間加熱し、５℃に冷却し、水９ml、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液９ml及び水２７mlを続けて添加することによって加水分解した。アルミニウム化合物をろ別し、テトラヒドロフランですすいだ。合わせたろ液を乾燥状態まで濃縮すると、目的生成物を得ることができた（液体）。
【０１７９】
調製例Ｑ：tert−ブチル１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル（メチル）カルバメート
工程１：tert−ブチル１−（ブロモメチル）シクロプロピル（メチル）カルバメート
トリフェニルホスフィン１００．１g及び次にテトラブロモメタン１２５．５gを、エーテル１．２５リットル中、調製例Ｉの生成物５０．７gを含む溶液に加えた。２０℃で２０時間攪拌を実施し、不溶性物質をろ別し、乾燥状態まで濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）にかけると、目的生成物を単離することができた。
融点：５３℃
【０１８０】
工程２：tert−ブチル１−（シアノメチル）シクロプロピル（メチル）カルバメート
ジメチルスルホキシド２６４ml中に工程１の生成物２６．４g、シアン化カリウム２６g及びヨウ化カリウム２．６gを含む混合物を７０℃で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、１０％炭酸ナトリウム水溶液４００mlを加えた。エーテルでの抽出及び通例の処理ののち、減圧下で残渣を蒸発させると、目的生成物を単離することができた。
【０１８１】
工程３：メチル〔１−（メチルアミノ）シクロプロピル〕アセテート
４Ｎメタノール性ＨＣｌ（８９ml）を、メタノール４５０mlに溶解した工程２で得た生成物２２．２gを含む溶液に加えた。気体ＨＣｌ（２００g）を４０℃未満の温度で通した。混合物を周囲温度で２０時間放置したのち、乾燥状態まで濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウム８０ml中にとった。通例の処理ののち、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／エタノール：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１８２】
工程４：メチル｛１−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕シクロプロピル｝アセテート
ジ−tert−ブチルジカーボネート１７．５g及びジクロロメタン１２０mlを含む溶液を、５℃で、ジクロロメタン１２０ml中、工程３で得た生成物９．５g及び（３−ジメチルアミノ）ピリジン０．８８gを含む溶液に滴下した。５℃で２時間、さらに２０℃で２時間後、混合物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、さらに１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。通例の処理ののち、減圧下で蒸発させると、目的生成物を得ることができた。
【０１８３】
工程５：tert−ブチル１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル（メチル）カルバメート
２０分かけて、２Ｍホウ水素化リチウムのテトラヒドロフラン溶液２０mlを、２０℃で、工程４で得た生成物４．８６g及びテトラヒドロフラン２０mlを含む混合物に注加した。周囲温度で２０時間、さらに環流状態で１時間攪拌したのち、混合物を５℃に冷却し、水８ml及び１０％炭酸ナトリウム水溶液４mlを含む混合物を使用して加水分解した。水相をエーテルで数回抽出した。通例の処理ののち、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／テトラヒドロフラン：９８／２）にかけると、目的生成物を単離することができた（液体）。
【０１８４】
調製例Ｒ：２−〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕エタノール
工程１：tert−ブチル１−（ブロモメチル）シクロプロピルカルバメート
調製例Ｍの手順にしたがって、調製例Ｋの生成物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：９６℃
【０１８５】
工程２：tert−ブチル１−（シアノメチル）シクロプロピルカルバメート
調製例Ｈの工程２の手順にしたがって、上で得た生成物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：８９℃
【０１８６】
工程３：メチル〔１−（アミノ）シクロプロピル〕アセテート
調製例Ｈの工程３の手順にしたがって、上で得た生成物を基材として使用して、生成物を得た。
【０１８７】
工程４：メチル〔１−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）シクロプロピル〕アセテート
トルエン３０ml中に前工程で得た生成物１．２９g及びコハク酸無水物１gを含む溶液を環流状態で１時間加熱したのち、トリエチルアミン２．８mlを加えた。環流状態で２０時間後、混合物を乾燥状態まで濃縮した。次に、残渣をトルエン中にとり、続いて減圧下で蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０１８８】
工程５：２−〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕エタノール
調製例Ｌの工程４の手順にしたがって、上で得た生成物を基材として使用して、生成物を得た（液体）。
【０１８９】
調製例Ｓ：tert−ブチルメチル−〔１−（２−オキソエチル）シクロプロピル〕カルバメート
調製例Ｌの工程１の手順にしたがって、調製例Ｑの生成物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：９３℃
【０１９０】
例１：（±）−cis−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピルアセテートヒドロクロリド
酢酸４ml中、調製例Ａの化合物０．２８gの不活性雰囲気下の溶液に塩化アセチル０．２２gを加えたものを周囲温度で１６時間攪拌したのち、濃縮した。残渣をジオキサン１０ml中にとり、再び乾燥状態まで濃縮した。結晶化が起こるまで処理を繰り返した。得られた結晶をエーテル１０ml中で希釈し、ろ別し、乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
融点：非晶質
【０１９１】
【表１】
0003720735.tif 000045
【０１９２】
例２：（±）−cis−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピルメチルカルバメートヒドロクロリド
アセトニトリル３０ml及びメチルイソシアネート０．２５g中、調製例Ａの化合物０．４gの溶液を８０℃で８時間加熱したのち、蒸発させた。残渣を水／エーテルの混合物中にとり、炭酸カリウムで飽和させた。有機相を通例の方法で処理し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）にかけた。得られた化合物を通例の方法でその塩酸塩形態に転換した。得られた生成物は、エーテル中５％アセトニトリルの混合物から結晶化させた。
融点：１０５〜１１０℃
【０１９３】
【表２】
0003720735.tif 000046
【０１９４】
例３：（±）−trans−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピルアセテートヒドロクロリド
例１の手順にしたがって、調製例Ｂの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１４８〜１５０℃
【０１９５】
【表３】
0003720735.tif 000047
【０１９６】
例４：（±）−trans−２−（ジメチルアミノ）シクロプロピルメチルカルバメートヒドロクロリド
例２の手順にしたがって、調製例Ｂの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１５８〜１６０℃
【０１９７】
【表４】
0003720735.tif 000048
【０１９８】
例５：（±）−trans−２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド
テトラヒドロフラン１４０ml中、調製例Ｃの化合物７gの、５℃に冷却した溶液に６５％Red-Al（登録商標）のトルエン溶液６０mlを加えたものを５℃で２時間、さらに周囲温度で１６時間攪拌したのち、０℃に冷却し、加水分解した。次に、溶液をエーテルで希釈し、ろ過し、分離させ、有機相を濃縮した。残渣を従来の方法でその塩酸塩形態に転換すると、目的生成物を得ることができた。
融点：１１８〜１２０℃
【０１９９】
【表５】
0003720735.tif 000049
【０２００】
例６：（±）−cis−２−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド
例５の手順にしたがって、調製例Ｄの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：９０〜９２℃
【０２０１】
【表６】
0003720735.tif 000050
【０２０２】
例７：（±）−trans−〔２−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルアセテートヒドロクロリド
工程１：（±）−trans−〔２−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メタノールヒドロクロリド
ナトリウム１．２gを、凝縮した液体アンモニア２００ml中、例５の化合物４gの溶液に分けて加えた。３時間後、エーテル１００mlを加え、さらにエタノール５mlを加えた。攪拌を１６時間実施したのち、混合物を濃縮し、ジクロロメタン中にとった。有機相を従来の方法で処理したのち、蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９０／１０）にかけると、目的生成物を単離することができた。これをその塩酸塩形態に転換した。
融点：８８〜９０℃
【０２０３】
工程２：（±）−trans−〔２−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルアセテートヒドロクロリド
例１の手順にしたがって、工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１４４〜１４６℃
【０２０４】
【表７】
0003720735.tif 000051
【０２０５】
例８：（±）−cis−〔２−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルアセテートヒドロクロリド
工程１：（±）−cis−〔２−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メタノールヒドロクロリド
例７の工程１の手順にしたがって、例６の化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１１２〜１１４℃
【０２０６】
工程２：（±）−cis−〔２−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルアセテートヒドロクロリド
例１の手順にしたがって、工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１０８〜１１０℃
【０２０７】
【表８】
0003720735.tif 000052
【０２０８】
例９：（±）−trans−２−〔（ジメチルアミノ）メチル〕シクロプロピルアセテートヒドロクロリド
例１の手順にしたがって、調製例Ｅの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１００〜１０５℃
【０２０９】
【表９】
0003720735.tif 000053
【０２１０】
例１０：〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルアセテートヒドロクロリド
例１の手順にしたがって、調製例Ｆの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１００〜１０２℃
【０２１１】
【表１０】
0003720735.tif 000054
【０２１２】
例１１：〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルジメチルカルバメートヒドロクロリド
ピリジン２０ml中、調製例Ｆの化合物２．１gの、不活性雰囲気下の溶液に塩化ジメチルカルバモイル１．９５gを加えたのち、周囲温度で４８時間後、同量の試薬を加えた。反応混合物を環流状態で３時間加熱したのち、蒸発させた。残渣をジオキサン中にとったのち、再び濃縮し、エータル中にとり、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で抽出し、炭酸ナトリウムで水相をアルカリ性にしたのち、エーテルで抽出した。有機相を従来の方法で処理し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９０／１０）にかけると、目的生成物を単離することができた。これをその塩酸塩形態に転換した。
融点：１６６〜１６８℃
【０２１３】
【表１１】
0003720735.tif 000055
【０２１４】
例１２：１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕シクロプロピルアセテートヒドロクロリド
例１の手順にしたがって、調製例Ｇの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１６６〜１７０℃
【０２１５】
【表１２】
0003720735.tif 000056
【０２１６】
例１３：２−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エチルアセテートヒドロクロリド
例１の手順にしたがって、調製例Ｈの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：７９〜８１℃
【０２１７】
【表１３】
0003720735.tif 000057
【０２１８】
例１４：２−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エチルジメチルカルバメートフマレート
テトラヒドロフラン２５ml中、調製例Ｈの化合物１．３gの、５℃の溶液に水素化ナトリウム０．４gを加えたものを５℃で１０分間、周囲温度で１時間、さらに４０℃で２時間攪拌し、最後に５℃にした。次に、塩化ジメチルカルバモイル１．２gをゆっくりと加え、反応混合物を５℃で１時間、周囲温度で１時間、さらに４０℃で７時間攪拌し、最後に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル）にかけると、目的生成物を単離することができた。これを従来の方法でそのフマル酸塩形態に転換した。
融点：１４８〜１４９℃
【０２１９】
【表１４】
0003720735.tif 000058
【０２２０】
例１５：２−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エチルメチルカルバメートフマレート
メチルイソシアネート０．６３gを、エーテル２６ml中、調製例Ｈの化合物１．３gの、５℃に冷却した溶液に加えたのち、混合物を環流状態で４時間加熱した。メチルイソシアネートの添加を４時間の環流期間と交互に３回繰り返した。反応が終了したのち、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）にかけると、目的生成物を単離することができた。これを従来の手順にしたがってそのフマル酸塩形態に転換した。
融点：１１８〜１１９℃
【０２２１】
【表１５】
0003720735.tif 000059
【０２２２】
例１６：〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕メチルニコチネートヒドロクロリド
ピリジン１５ml中ニコチン酸クロリドヒドロクロリド０．９g、調製例Ｆの化合物０．７６g及び４−ジメチルアミノピリジン０．０６gの溶液を８０℃で５時間加熱したのち、減圧下で濃縮した。残渣を、エーテルとＮａＨＣＯ3飽和溶液との混合物中にとった。有機相を従来の方法で処理したのち、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）にかけると、生成物を単離することができた。これを従来の方法でその塩酸塩形態に転換した。
融点：＞１３０℃
【０２２３】
【表１６】
0003720735.tif 000060
【０２２４】
例１７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔（３−ピリジルメトキシ）メチル〕シクロプロパンアミンヒドロクロリド
水素化ナトリウム１．３２gを、ジメチルホルムアミド５５ml中、調製例Ｆの化合物３．４gの溶液に加えた。反応混合物を４５℃で１時間３０分間保持し、周囲温度にしたのち、０℃に冷却し、３−ピコリルクロリド０．０３６molを加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間、次いで５０℃で５時間攪拌したのち、減圧下で濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液中にとったのち、酢酸エチルで抽出した。有機相を従来の方法で処理し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７．５／２．５）にかけると、目的生成物を単離することができた。これを従来の方法でその塩酸塩形態に転換した。
融点：２０５〜２１０℃
【０２２５】
【表１７】
0003720735.tif 000061
【０２２６】
例１８：Ｎ−メチル−１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミンヒドロクロリド
工程１：tert−ブチルＮ−メチル−｛１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロピル｝カルバメート
ジエチルアゾジカルボキシレート４．７mlを、テトラヒドロフラン８０ml中トリフェニルホスフィン７．９gの、０℃に冷却した溶液に加えた。４５分後、反応混合物を周囲温度にし、テトラヒドロフラン４０ml中に懸濁させた３−ヒドロキシピリジン２．９g及び調製例Ｉの化合物４gを加えた。２４時間攪拌したのち、混合物を減圧下に濃縮し、１Ｎ塩酸１００mlを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、固形炭酸カリウムの添加によってアルカリ性にし、エーテルで再び抽出した。合わせた有機相を通例の方法で処理したのち、蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０２２７】
工程２：Ｎ−メチル−１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミンヒドロクロリド
ジオキサン３ml中、工程１で得た化合物０．３２g及びジオキサン中４Ｎ塩酸３mlを含む溶液を周囲温度及び不活性雰囲気下で攪拌したのち、エーテルで希釈した。次に、液相をろ別し、残渣をエタノール２５ml中にとった。溶液を２mlに濃縮したのち、エーテル２０mlで希釈し、攪拌した。形成した沈殿物をろ別し、すすぎ、乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
融点：１５２〜１５５℃
【０２２８】
【表１８】
0003720735.tif 000062
【０２２９】
例１９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミンヒドロクロリド
水１．２mlで希釈した例１８の化合物１．０７gを、ギ酸１．３８g、水中３７％ホルムアルデヒド１．１２ml及び蒸留水０．１５mlの、０℃に冷却した溶液に加えた。反応混合物を環流状態で１６時間加熱したのち、０℃に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０mlを加えた。混合物をエーテルで抽出した。有機相を通例の方法で処理し、蒸発させた。残渣をエタノール中にとり、再び濃縮したのち、エーテル２０ml及び４Ｎ塩酸のジオキサン溶液４mlで希釈した。混合物を２０分間攪拌し、ろ過し、エーテルですすぎ、乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
融点：２１５〜２２０℃
【０２３０】
例２０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド
ジメチルスルホキシド５ml中３−ヒドロキシピリジンナトリウム塩０．５８g及び調製例Ｊの化合物０．４６gを含む溶液を環流状態で１６時間加熱したのち、周囲温度にし、エーテル／炭酸ナトリウム飽和溶液の混合物中にとった。分離させたのち、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで１０％塩化リチウム溶液で洗浄した。濃縮したのち、残渣をエーテル２０ml中にとり、従来の方法で目的生成物の二塩酸塩を得た。
融点：１７３〜１７５℃
【０２３１】
【表１９】
0003720735.tif 000063
【０２３２】
例２１：４−（｛２−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕エチル｝スルファニル）フェノールヒドロクロリド
９０％４−ヒドロキシチオフェノール０．４g、ジメチルホルムアミド１０ml中調製例Ｊの化合物０．４６g及び炭酸カリウム０．７gを含む溶液を周囲温度で２４時間攪拌したのち、エーテルで希釈した。１Ｎ塩酸１５mlの添加によって混合物を酸性化したのち、分離させた。有機相を１Ｎ塩酸１５mlで再び抽出し、水相をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。アセチル化相の乾燥及びその濃縮ののち、得られた残渣は目的生成物に合致した。これを従来の方法でその塩酸塩に転換した。
融点：１９３〜１９５℃
【０２３３】
例２２：１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド
工程１：tert−ブチル１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロピルカルバメート
例１８の工程１の手順にしたがって、調製例Ｋの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１１２〜１１４℃
【０２３４】
工程２：１−〔（３−ピリジルオキシ）メチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド
例１８の工程２の手順にしたがって、工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１２０〜１２２℃
【０２３５】
例２３：Ｎ−メチル−１−｛〔（６−メチル−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロパンアミンヒドロクロリド
工程１：tert−ブチルメチル（１−｛〔（６−メチル−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロピル）カルバメート
例１８の工程１の手順にしたがって、調製例Ｉの化合物及び６−メチル−ピリジン−３−オールを基材として使用して、生成物を得た。
融点：６２〜６４℃
【０２３６】
工程２：Ｎ−メチル−１−｛〔（６−メチル−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロパンアミンヒドロクロリド
例１８の工程２の手順にしたがって、工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１７２〜１７５℃
【０２３７】
例２４：Ｎ−メチル−１−｛〔（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロパンアミンヒドロクロリド
工程１：tert−ブチルメチル（１−｛〔（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロピル）カルバメート
例１８の工程１の手順にしたがって、調製例Ｉの化合物及び２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを基材として使用して、生成物を得た。
融点：７０〜７２℃
【０２３８】
工程２：Ｎ−メチル−１−｛〔（６−クロロ−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロパンアミンヒドロクロリド
例１８の工程２の手順にしたがって、工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１２０〜１２２℃
【０２３９】
例２５：Ｎ−｛１−〔（３−フルオロフェノキシ）メチル〕シクロプロピル｝−Ｎ−メチルアミンヒドロクロリド
工程１：tert−ブチルメチル（１−｛〔（６−メチル−３−ピリジル）オキシ〕メチル｝シクロプロピル）カルバメート
例１８の工程１の手順にしたがって、調製例Ｉの化合物及び３−フルオロフェノールを基材として使用して、生成物を得た。
【０２４０】
工程２：Ｎ−｛１−〔（３−フルオロフェノキシ）メチル〕シクロプロピル｝−Ｎ−メチルアミンヒドロクロリド
例１８の工程２の手順にしたがって、工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：９８〜１００℃
【０２４１】
例２６：３−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕プロピルジメチルカルバメートフマレート
例１１の手順にしたがって、調製例Ｌで得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１１０〜１１１℃
【０２４２】
例２７：３−〔１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル〕プロピルメチルカルバメートフマレート
例１５の手順にしたがって、調製例Ｌで得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１５０〜１５１℃
【０２４３】
例２８：Ｎ−メチル−１−〔（２−ピリジルスルファニル）メチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド
工程１：tert−ブチルメチル｛１−〔（２−ピリジルスルファニル）メチル〕シクロプロピル｝カルバメート
炭酸カリウム１．７５gを、ジメチルホルムアミド２５ml中２−メルカプトピリジン１．３３g及び調製例Ｍの化合物２．６５gの溶液に加えた。２０℃で２４時間攪拌したのち、反応混合物をエーテル中にとり、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけると、目的生成物を単離することができた。
融点：６２〜６４℃
【０２４４】
工程２：Ｎ−メチル−１−〔（２−ピリジルスルファニル）メチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド
例１８の工程２の手順にしたがって、工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１７４〜１７８℃
【０２４５】
例２９：Ｎ−メチル−１−〔３−（３−ピリジルオキシ）プロピル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド
工程１：tert−ブチルメチル｛１−〔３−（３−ピリジルオキシ）プロピル〕シクロプロピル｝カルバメート
例１８の工程１の手順にしたがって、調製例Ｌの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
【０２４６】
工程２：Ｎ−メチル−１−〔３−（３−ピリジルオキシ）プロピル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド
例１８の工程２の手順にしたがって、工程１で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１１８〜１２０℃
【０２４７】
例３０：Ｎ−メチル−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド
工程１：tert−ブチルメチル｛１−〔（Ｚ）−２−（３−ピリジル）エテニル〕シクロプロピル｝カルバメート
調製例Ｏで得た生成物２４．７gを、ジメチルスルホキシド１００ml中にカリウムtert−ブタノレート６．５gを含む混合物に加えた。１時間攪拌したのち、ジメチルスルホキシド２０ml中、調製例Ｌの工程１で得た生成物５．５gを加えた。１時間３０分間反応させたのち、混合物をエーテルで希釈し、水１２０mlを加えた。有機相を１Ｎ塩酸で抽出したのち、通例の方法で処理した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０２４８】
工程２：tert−ブチルメチル｛１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕シクロプロピル｝カルバメート
メタノール１２０ml中に溶解した工程１で得た生成物５．１gを、１０％パラジウム担持炭１gの存在で水素化した（２０℃、１bar、３時間）。触媒をろ別し、メタノールですすいだ。乾燥状態まで濃縮し、４５℃及び０．５torrで乾燥させると、目的生成物を得ることができた。
【０２４９】
工程３：Ｎ−メチル−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕シクロプロパンアミンジヒドロクロリド
ジオキサン中４Ｎ塩酸２０mlを、ジオキサン２０ml中、工程２で得た生成物４．４gを含む混合物に加えた。２０℃で４時間攪拌したのち、エーテル２０mlを加えた。結晶化が観察された。結晶をろ別し、エーテルで洗浄し、５０℃及び０．５torrで乾燥させると、目的生成物を得ることができた。
融点：２０２〜２０５℃
【０２５０】
例３１：Ｎ−メチル−１−〔（Ｚ）−２−（３−ピリジル）エテニル〕シクロプロパンアミンフマレート
ジオキサン中４Ｎ塩酸１２mlを、ジオキサン１２mlに溶解した例３０の工程１で得た生成物２．３gを含む混合物に加えた。２０℃で４時間攪拌したのち、エーテル３０mlを加え、攪拌を２０℃で１６時間継続した。沈殿物が形成し、上澄み相をろ別した。残渣を炭酸ナトリウム水溶液中にとったのち、エーテルで数回抽出した。合わせたエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、エタノールに溶解したフマル酸１．２gを加え、ひとたび形成した結晶をろ別し、エーテルですすぐと、目的生成物を単離することができた。
融点：１１６〜１１８℃
【０２５１】
例３２：〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕メチルジメチルカルバメートフマレート
水素化ナトリウム０．６２gを、テトラヒドロフラン４０ml中、調製例Ｐの生成物１．９８gの溶液に加えた。混合物を５℃で２０分間、２０℃で１時間、さらに４０℃で２時間攪拌したのち、５℃に冷却し、テトラヒドロフラン１０mlに溶解した塩化ジメチルカルバモイル１．８gを加えた。３０分後、反応混合物を周囲温度で２０時間放置したのち、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中にとり、通例の方法で処理した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた。これを、フマル酸０．９５gの添加によってフマル酸塩に転換した。
融点：１２３〜１２４℃
【０２５２】
例３３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔２−（３−ピリジル）エチル〕シクロプロパンアミンヒドロクロリド
例３０の化合物１．５gを１０％炭酸ナトリウム水溶液に溶解したのち、混合物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。次に、得られた残渣にホルモル１．１７ml及びギ酸１．４３gを５℃で加えたのち、水０．１５mlを加えた。混合物を環流状態で５時間加熱し、５℃に冷却したのち、４Ｎ水酸化ナトリウムの添加によってアルカリ性にした。エーテルで抽出したのち、水相を蒸発させると、残渣を得ることができ、これをエーテル２０mlとジオキサン／４Ｎ塩酸３mlとの混合物中にとった。得られた混合物をエーテル５０mlで希釈し、２０時間攪拌したのち、ろ過し、乾燥させると、目的生成物を単離することができた。
融点：２００〜２０３℃
【０２５３】
例３４：３−｛〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕メトキシ｝ピリジンフマレート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート１５．２gを、−１５℃で、トリフェニルホスフィン１９．７g及びテトラヒドロフラン３００mlを含有する混合物に滴下したのち、混合物を−２０℃に冷却した。次に、テトラヒドロフラン２５mlに溶解した３−ヒドロキシピリジン４．９５g及びテトラヒドロフラン２５mlに溶解した調製例Ｐの化合物７．０６gを少しずつ分けて加えた。−２０℃で２０時間後、混合物を乾燥状態まで濃縮したのち、シクロヘキサンを残渣に加えた。ろ過し、ろ液を濃縮したのち、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（トルエン／エタノール：８５／１５）にかけると、目的生成物を単離することができた。これを、フマル酸のエタノール溶液の作用によってそのフマル酸塩形態に転換した。
融点：１１８〜１２０℃
【０２５４】
例３５：Ｎ−メチル−１−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕シクロプロパンアミンフマレート
工程１：tert−ブチルメチル｛１−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕シクロプロピル｝カルバメート
テトラヒドロフラン２５ml中トリフェニルホスフィン１．７g及び３−ヒドロキシピリジン０．６gの溶液に、調製例Ｑの化合物１．３g及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．３５gを続けて加えた。周囲温度で２０時間反応させたのち、混合物を濃縮し、エーテル中にとり、１Ｎ塩酸で抽出した。通例の処理ののち、有機相を減圧下で蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／テトラヒドロフラン：９７／３）にかけると、目的生成物を単離することができた。
【０２５５】
工程２：Ｎ−メチル−１−〔２−（３−ピリジルオキシ）エチル〕シクロプロパンアミンフマレート
ジオキサン５mlに溶解した工程１で得た生成物１．２g及びジオキサン中４Ｎ塩酸４mlの溶液を周囲温度で２０時間攪拌したのち、エーテル１０mlを加えた。形成した沈殿物をろ別し、水１５ml中にとり、炭酸カリウムの添加によってアルカリ性にした。次に、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を通例の処理に付すと、減圧下での濃縮ののち、目的生成物を得ることができた。これを、フマル酸のエタノール溶液を用いる処理によってそのフマル酸塩形態に転換した。
融点：１１０〜１１２℃
【０２５６】
例３６：２−〔１−（メチルアミノ）シクロプロピル〕エチルジメチルカルバメートヒドロクロリド
工程１：２−｛１−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕シクロプロピル｝エチルジメチルカルバメート
例１１の手順にしたがって、調製例Ｑの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
【０２５７】
工程２：２−〔１−（メチルアミノ）シクロプロピル〕エチルジメチルカルバメートヒドロクロリド
例１８の工程２の手順にしたがって、前工程で得た化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１０４〜１０８℃
【０２５８】
例３７：２−〔１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル〕エチルジメチルカルバメートフマレート
例３６の手順にしたがって、調製例Ｒの化合物を基材として使用して、生成物を得た。
融点：１０８〜１１０℃
【０２５９】
本発明の化合物の薬理学的研究
例３８：シビレエイの発電器官のニコチン様レセプタに対する〔125Ｉ〕−α−ブンガロトキシンの結合の置換
J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.,  1994,  271;  624-631に記載の方法にしたがって実施されるこの研究は、「筋」タイプのニコチン様レセプタに対する本発明の化合物の親和性を評価することを目的とする。
【０２６０】
シビレエイの発電器官の膜（１〜５μg/ml）を、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中１０mM原液から出発して希釈）の存在で、０．０１％ＢＳＡを含むクレブス緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０mM、ＫＣｌ５mM、ＭｇＣｌ2  １mM、ＣａＣｌ2  ２mM、ＮａＣｌ  １００mM、ｐＨ７．４）中〔125Ｉ〕−α−ブンガロトキシン（S.  A.:  ７．４TBq/mmol：０．２nM）の存在でインキュベートした（１時間、２２℃）。最終容量５００μl。α−ブンガロトキシン（１μM）の存在で膜をインキュベートすることにより、非特異的結合を測定した。
【０２６１】
結果は、本発明の化合物が、１０μMの濃度まで、「筋」タイプのニコチン様レセプタに対して有意な親和性を示さないことを示した。
【０２６２】
例３９：ＩＭＲ３２細胞のニコチン様レセプタに対する〔3Ｈ〕−エピバチジンの結合の置換
Molec.  Pharmacol.,  1995,  48;  280-287に記載の技術にしたがって実施されるこの研究は、「神経節」タイプのニコチン様レセプタ（American  Soc.  Neuroscience,  2000,  26,  138）に対する本発明の化合物の親和性を測定することを目的とする。
【０２６３】
ＩＭＲ−３２神経芽細胞腫の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4  ２０mM、ｐＨ７．４）中、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中１０mM原液から出発して希釈）及び（±）−〔3Ｈ〕−エピバチジン（S.  A.:  ２４６４GBq/mmol：１．５nM）の存在でインキュベートした（２時間、２０℃）。最終容量２５０μl。（−）ニコチン３００μMの存在で膜をインキュベートすることにより、非特異的結合を測定した。
【０２６４】
結果は、本発明の化合物が、１０μMの濃度まで、「神経節」タイプのニコチン様レセプタに対して有意な親和性を示さないことを示した。
【０２６５】
例４０：ラット脳のムスカリン様レセプタに対する〔3Ｈ〕−オキソトレモリン−Ｍの結合の置換
Naumyn-SchmiederbergのArch.  Pharmacol.,  2001,  363,  429-438に記載の方法にしたがって実施されるこの研究は、ムスカリン様レセプタに対する本発明の化合物の親和性を測定することを目的とする。
【０２６６】
ラット脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4  ２０mM、ｐＨ７．４）中、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中１０mM原液から出発して希釈）及び〔3Ｈ〕−オキソトレモリン−Ｍ（S.  A.:  ３１７４GBq/mmol：２nM）の存在でインキュベートした（２時間、２０℃）。最終容量２５０μl。アトロピン（１μM）の存在で膜をインキュベートすることにより、非特異的結合を測定した。ムスカリン様レセプタに対する本発明の化合物の親和性を、Ｋiの測定によって特徴づけた。
【０２６７】
結果は、本発明の化合物の大部分が、１０μMの濃度まで、ムスカリ様レセプタに対して親和性を示さないことを示した。本発明の特定の化合物は、１０μMのオーダのＫiを有する。
【０２６８】
例４１：ラット脳の「タイプα７」ニコチン様レセプタに対する〔125Ｉ〕−α−ブンガロトキシンの結合の置換
Molec.  Pharmacol.,  1986,  30;  427-436に記載の方法にしたがって実施されるこの研究は、タイプα７中枢ニコチン様レセプタに対する本発明の化合物の親和性を測定することを目的とする。
【０２６９】
ラット脳の膜（１０００μg/ml）を、０．０５％ＢＳＡを含むクレブス緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０mM、ＫＣｌ  ５mM、ＭｇＣｌ2  １mM、ＣａＣｌ2  ２mM、ＮａＣｌ  １００mM、ｐＨ７．４）中、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中１０mM原液から出発して希釈）及び〔125Ｉ〕−α−ブンガロトキシン（S.  A.:  ７．４TBq/mmol：１nM）の存在でインキュベートした（５時間、３７℃）。最終容量５００μl。α−ブンガロトキシン（１μM）の存在で膜をインキュベートすることにより、非特異的結合を測定した。タイプα７ニコチン様レセプタに対する本発明の化合物の親和性を、Ｋiの測定によって特徴づけた。
【０２７０】
結果は、本発明の化合物の大部分が、１０μMの濃度まで、タイプα７中枢ニコチン様レセプタに対して親和性を示さないことを示した。本発明の特定の化合物は、１０μMのオーダのＫiを有する。
【０２７１】
例４２：ラット脳の「タイプα４β２」ニコチン様レセプタに対する〔3Ｈ〕−シチシンの結合の置換
Molec.  Pharmacol.,  1990,  39;  9-12に記載の技術にしたがって実施されるこの研究は、タイプα４β２中枢ニコチン様レセプタに対する本発明の化合物の親和性を測定することを目的とする。
【０２７２】
ラット脳の膜（２５０μg/ml）を、リン酸緩衝液（ＮａＨ2ＰＯ4  ２０mM、ｐＨ７．４）中、一連の濃度（０．０１〜１０μM）の本発明の各化合物（ＤＭＳＯ中１０mM原液から出発して希釈）及び〔3Ｈ〕−シチシン（S.  A.:  １１８４GBq/mmol：２nM）の存在でインキュベートした（２時間、２０℃）。最終容量２５０μl。（−）ニコチン１０μMの存在で膜をインキュベートすることにより、非特異的結合を測定した。タイプα４β２中枢ニコチン様レセプタに対する本発明の化合物の親和性を、Ｋiの測定によって特徴づけた。
【０２７３】
得られた結果は、本発明の化合物が、１０〜１００nMのオーダのタイプα４β２中枢ニコチン様レセプタに対して強い親和性を有することを示した。
【０２７４】
これらの結果及び例３９〜４２で得られた結果は、本発明の化合物がタイプα４β２レセプタに特異的である強力な中枢ニコチン様配位子であることを示す。
【０２７５】
例４３：意識のあるウィスターラットにおける皮質内マイクロダイアリシスによるアセチルコリンの放出のインビボ計測
ニコチン及びニコチン様作用薬の全身投与は、インビボで、脳の種々の領域でアセチルコリンの増大を引き起こす（Neurochem.  Res.,  1996,  21,  1181-1186;  Eur.  J.  Pharmacol,  1998,  351,  181-188；  Br.  J.  Pharmacol.,  1999,  127,  1486-1494）。マイクロダイアリシスプローブを雄ウィスターラットの中前前頭皮質に埋植した。埋植後６又は７日目に、ラットが自由に動ける状態で、プローブをリンガー溶液（ＮａＣｌ  １４７mM、ＫＣｌ  ２．７mM、ＣａＣｌ2  １．２mM、ＭｇＣｌ2  １mM、ネオスチグミン２０nM）で１μl/mlの流量で灌流した。飼育小屋に入れて２時間後、試験する生成物を腹腔内経路で投与した。対照動物のグループには、生成物に使用する溶媒を投与した。そして、電流滴定検出を用いるＨＰＬＣによってアセチルコリンの皮質シナプス外濃度を計測するため、３０分おきに４時間、透析物（３０μl）を収集した。結果をアセチルコリン／透析物のpgで表し、２種の因子（治療×時間）を使用する偏差の解析によってグループ間の比較を実施し、計測を繰り返した。
【０２７６】
得られた結果は、本発明の化合物が、０．３〜３mg/kg  ＩＰの範囲の用量で、インビボでアセチルコリンの皮質放出を用量依存的に増大させる（＋７４％から＋１３８％）ことを示し、本発明の化合物のα４β２作用薬特性を示した。
【０２７７】
例４４：ＮＭＲＩマウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＢＱ）によって誘発される腹部収縮
ＰＢＱのアルコール溶液の腹腔内投与は、マウスにおいて腹部の痙攣を引き起こす（Proc.  Soc.  Exp.  Biol.,  1957,  95,  729-731）。痙攣は、後肢の伸張を伴う腹部筋組織の収縮の繰り返しを特徴とする。大部分の鎮痛薬は、これらの腹部痙攣に拮抗する（Brit.  J.  Pharmacol.  Chem.,  1968,  32,  295-310）。ｔ＝０分で、マウスを計量し、研究する化合物をＩＰ経路によって投与した。対照マウスのグループには、化合物に使用する溶媒を与えた。ｔ＝３０分で、ＰＢＱのアルコール溶液（０．２％）を０．２５ml／１匹の量でＩＰ経路によって投与した。ＰＢＱの投与直後、マウスをプレクシグラスのシリンダ（長さ１９．５cm、内径５cm）に入れた。ｔ＝３５分からｔ＝４５分まで、マウスの反応を観察し、実験者が１匹あたりの腹部痙攣の全回数を記録した。結果は、研究する化合物の活性用量における、対照マウスで計測した腹部痙攣の回数の阻害率として表した。
【０２７８】
得られた結果は、３〜２０mg/kg  ＩＰの範囲の活性用量で５０〜８０％の範囲の阻害率を示し、本発明の化合物が鎮痛性を有することを示した。
【０２７９】
例４５：ウィスターラットにおける社会認識
新規化合物の記憶認識効果を研究するため、社会認識試験が、１９８２年にはじめて記載されて以来（J.  Comp.  Physiol.,  1982,  96,  1000-1006）、多数の著者によって提案されている（Psychopharmacology,  1987,  91,  363-368、Psychopharmacology,  1989,  97,  262-268）。この試験は、ラットの嗅覚記憶の自然な表現及びその天性の忘れやすさに基づき、成体ラットによる若い同類動物の認識によって記憶力の評価を可能にする。無作為に抽出した若いラット（２１日齢）を、成体ラットを収容するケージに５分間入れておいた。ビデオ装置を使用して、実験者は、成体ラットの社会認識行動を観察し、その全期間を計測した。その後、若いラットを成体ラットのケージから取り出し、二回目に入れるまで、それ自身のケージに戻しておいた。成体ラットに試験化合物を投与し、２時間後、再び若いラットといっしょになる状態にした（５分間）。そして、社会認識行動を再び観察し、その期間を計測した。評価規準は、二回の遭遇の「認識」時間の秒単位の差（Ｔ２−Ｔ１）である。
【０２８０】
得られた結果は、１〜３mg/kg  ＩＰの範囲の用量の場合で−３１秒〜−４５秒の範囲の差（Ｔ２−Ｔ１）を示し、本発明の化合物が低用量でさえ非常に大きく記憶力を高めることを示した。
【０２８１】
例４６：ウィスターラットにおける物体認識
ウィスターラットにおける物体認識試験（Behav.  Brain  Res.,  1988,  31,  47-59）は、ラット本来の探査行動に基づき、ヒトにおけるエピソード記憶の特性を有している。この記憶試験は、老化（Eur.  J.  Pharmacol.,  1997,  325,  173-180）及びコリン作動障害（Pharm.  Biochem.  Behav.  1996,  53(2),  277-283）に感応し、かなり類似した形状の２個の物体（一方は馴染みのもの、他方は新たなもの）の探査の差に基づく。試験の前に、ラットを環境（ある物体を入れていない囲い）に慣らせた。第一期間の過程で、ラットを、２個の同一の物体が置かれた囲いに入れた（３分間）。物体ごとの探査の期間を計測した。２４時間後、第二の期間（３分間）の過程で、２個の物体の一方を新たな物体で置き換えた。物体ごとの探査の期間を計測した。評価規準は、第二の期間の過程での、新たな物体の探査時間と、馴染みのある物体の探査時間との秒単位の差Δである。各期間の６０分前に担体を経口投与して処理しておいた対照ラットは、馴染みのある物体と新たな物体とを同一の方法で探査し、先に導入された物体を忘れていることを示した。記憶認識を促進する化合物で処理されたラットは、新たな物体を優先的に探査し、先に導入された物体を覚えていることを示した。
【０２８２】
得られた結果は、０．３〜１mg/kg  ＰＯの範囲の用量で６秒程度の差Δを示し、本発明の化合物が低用量でさえ大幅に記憶力を高めることを示した。
【０２８３】
例４７：それぞれ活性成分１０mgを含有する錠剤１０００個を調製するための医薬組成
例１８の化合物                      １０g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０g
小麦デンプン                        １５g
ラクトース                          ９０g
ステアリン酸マグネシウム              ２g