(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＴアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む、哺乳動物の癌又は良性増殖性疾患の治療の為の医薬用組成物であって、前記ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、前記組成物が癌又は良性増殖性疾患の治療に於いて有効となる量存在し、そしてＦＴアーゼ阻害剤が、次式：
【化１】
0003713051.tif 000010
で表される化合物又はその医薬的に受容可能な塩であり；そして
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、コンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）及びシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、並びに前記化合物の医薬的に受容可能な塩からなるグループから選択される；
前記医薬用組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬用組成物を、ヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、ヒト以外の哺乳動物の癌又は良性増殖性疾患を治療する方法。
【請求項３】
ＦＴアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む、哺乳動物の細胞の異常増殖を阻害する為の医薬用組成物であって、前記ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、前記組成物が異常細胞増殖の阻害に於いて有効となる量存在し、そしてＦＴアーゼ阻害剤が、次式：
【化２】
0003713051.tif 000011
で表される化合物又はその医薬的に受容可能な塩であり；そして
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、コンパクチン、フルバスタチン及びシンバスタチン、並びに前記化合物の医薬的に受容可能な塩からなるグループから選択される；
前記医薬用組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の医薬用組成物を、ヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、ヒト以外の哺乳動物の細胞の異常増殖を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、哺乳動物の癌を治療する為の、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤との組合せに於ける、ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）阻害剤の使用に関する。
腫瘍遺伝子は、活性化された場合、細胞増殖及び分裂の異常刺激に導く信号導入経路のタンパク質成分をコード化する遺伝子である。培養細胞中の腫瘍遺伝子の発現は、細胞が軟寒天中で増殖する能力、及び形質転換されない細胞により示される接触阻害（ｃｏｎｔａｃｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を欠くため、密集した集団となる細胞の増殖により、特徴づけられる細胞の形質転換に導く。
ある種の腫瘍遺伝子の突然変異及び／又は過剰発現は、しばしばヒトの癌及び異常（即ち、非制御の）細胞増殖を含むその他の疾患に関係する。例えば、良性及び悪性の腫瘍の成長は、活性化Ｒａｓ腫瘍遺伝子の発現若しくは腫瘍遺伝子性の突然変異を受けたもう一つの遺伝子による、Ｒａｓタンパク質の活性化に起因され得る。他の増殖性疾患の良性及び悪性の細胞で起こる細胞の異常増殖は、異常型Ｒａｓの活性化に起因され得る。突然変異を受けたＲａｓの腫瘍遺伝子型は、ヒトの癌に於いてしばしば、最も注目すべきは結腸及び膵臓癌腫の５０％以上で（Ｋｏｈｌ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６０，１８３４−１８３７，１９９３）、見出されている。Ｒａｓ腫瘍遺伝子は、通常の科学療法では効果のない固形悪性腫瘍の約４０％で発現している。Ｋ−Ｒａｓイソフォームは、膵臓腫瘍の約９０％，そして結腸直腸癌及び肺癌の約４０％で発現している。Ｈ−Ｒａｓイソフォームは、頭部及び首部癌の約４０％で発現している。Ｎ−Ｒａｓイソフォームは、殆どの甲状腺癌及び急性脊髄性白血病の２５％で発現している。正常細胞を、癌細胞若しくは、以下に定義するような異常増殖を示す良性細胞に、形質転換する潜在能力を獲得するには、Ｒａｓ腫瘍性タンパク質の前駆体は、カルボキシル−末端テトラペプチド内に存在するシステイン残基のファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する酵素、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤が、形質転換にＲａｓが寄与する腫瘍に対する抗癌剤として有用になる。
Ｋ−Ｒａｓイソフォームは、インタクトな（ｉｎｔａｃｔ）細胞内でファルネシル化及びゲラニル−ゲラニル化の両方を受けることができる。ファルネシル酵素（ＦＴアーゼ）に有効な阻害剤は、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩ（ＧＧＴアーゼＩ）に対して、ＦＴアーゼに高い選択性があるが、突然変異性Ｋ−Ｒａｓのプレニル化を阻止できず、そしてそれゆえ腫瘍細胞を発現するＫ−Ｒａｓの増殖を阻害する効果がない。
本発明者は、有効な選択的ＦＴアーゼ阻害剤と組合せた、低投与量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の投与が、Ｋ−Ｒａｓのプレニル化及びＫ−Ｒａｓの機能を、そして同様にＨ−Ｒａｓのプレニル化及び機能も、阻止するであろうことを知った。タンパク質プレニルトランスフェラーゼ、ＦＴアーゼ及びＧＧＴアーゼＩの活性は、それぞれイソプレノイド基質、ファルネシル−及びゲラニルゲラニル−ピロリン酸の濃度に依存している。メバロン酸塩は、イソプレノイド経路中で最初に明らかにされた中間物であり、そしてその合成はＨＭＧ  ＣｏＡの活性に依存している。ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼに強固に結合する阻害剤であるロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）及びコンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）のような化合物は、メバロン酸塩の形成を阻害し、従ってイソプレノイド経路を阻害する。従ってこれはＦＴアーゼ及びＧＧＴアーゼＩの両者を阻害する。
上記２種類の薬物（ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）からの化合物の治療効果は、相乗的であると考えられる。本発明者は、ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せ投与が、それぞれを別個に投与した場合の限界を克服することを知った。組合せ投与は、従って、何れかの薬剤単独で効果がない場合、効果があることを期待させる。
１９９５年１２月５日に公開された日本特許出願公開、特開平７−３１６０７６号は、ＦＴアーゼ阻害剤ではないが、メバロン酸誘導イソプレン化合物のＲａｓ及びＲａｓ関連タンパク質への組込みを減ずることを示したリモネン、並びにＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるプラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、を含む抗癌性医薬用組成物について言及している。
本発明は、ＦＴアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む、ヒトを含む哺乳動物に於ける癌又は良性増殖性疾患の治療の為の医薬用組成物であって、そのような組成物の活性成分（即ち、ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）が、前記組成物が癌若しくは良性増殖性疾患の治療に有効となる量存在する前記組成物に関する。
本発明は、又、ヒトを含む哺乳動物に、抗癌若しくは抗増殖に有効な量の、ＦＴアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む、医薬用組成物を投与することを含む、そのような哺乳動物に於ける癌又は良性増殖性疾患の治療の方法にも関する。
本発明は、又、ヒトを含む哺乳動物に、ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、そのような二種の活性薬剤の組合せが、癌若しくは良性増殖性疾患の治療に有効となる量を投与することを含む、そのような哺乳動物に於ける癌又は良性増殖性疾患の治療の方法にも関する。
本発明は、又、ＦＴアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む、ヒトを含む哺乳動物に於ける細胞の異常増殖を抑制する為の医薬用組成物であって、そのような組成物の活性成分（即ち、ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）が、前記組成物が細胞の異常増殖を阻害するのに有効となる量存在する前記組成物にも関する。
本発明は、又、ヒトを含む哺乳動物に、ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、そのような二種の活性薬剤の組合せが、細胞の異常増殖を阻害するのに有効となる量を投与することを含む、そのような哺乳動物に於ける細胞の異常増殖を阻害する方法にも関する。
本明細書での使用に於いて、“治療”の用語は、この用語が適用された疾患の予防若しくは阻止若しくは進行の阻害を指す。
本明細書での使用に於いて、“異常細胞増殖”の用語は、正常な制御機構に無関係な細胞増殖（例えば、接触阻害の喪失）を指す。これは（１）活性化Ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）他の一つの遺伝子の腫瘍遺伝子突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化された腫瘍細胞；並びに（３）異常型Ｒａｓ活性化の起こった腫瘍以外の増殖性疾患の良性及び悪性の細胞、の異常増殖を含む。
このような良性の増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大そして再狭窄である。
本発明の方法によるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組合せたＦＴアーゼ阻害剤で、或いは本発明の医薬用組成物を使用して治療出来る患者には、例えば、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び首部の癌、皮膚若しくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、婦人科の腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファロピアン管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、若しくは陰門の癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、上皮小体若しくは副腎の癌）、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性若しくは急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球のリンパ腫、膀胱癌、腎臓若しくは尿管の癌、（例えば、腎臓細胞癌腫、腎盂の癌）或いは中枢神経系の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、若しくは下垂体腺腫）を持つと診断された患者を含む。
本発明の方法によるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組合せたＦＴアーゼ阻害剤で、或いは本発明の医薬用組成物を使用して治療出来る患者には、先に定義したような異常細胞増殖に侵された患者をも含む。
本発明のより具体的な態様は、ＦＴアーゼ阻害剤が以下から選択された上記の医薬用組成物及び治療法に関する：
（ａ）以下の式
0003713051.tif 000002
［ここに於いて、Ｒ1及びＲ2は、−（ＣＨ2）p（５−１０員の複素環）、−（ＣＨ2）p（Ｃ6−Ｃ10アリール）、アリル、プロパルギル、及びＣ1−Ｃ6アルキルを含む基から独立に選択され、ここでｐは０から３であり、上記アルキル並びに上記Ｒ1及びＲ2基のアルキル部分は、所望により１ないし３個のＲ9置換基で置換されており、そして上記Ｒ1及びＲ2基のアリール及び複素環部分は、所望によりハロ及びＲ9から独立に選択された１ないし３個の置換基で置換されている：
Ｒ3は、−（ＣＨ2）m（１−若しくは２−アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ））、−（ＣＨ2）m（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）、Ｃ1−Ｃ10アルキル、以下の式（Ａ）又は（Ｂ）
0003713051.tif 000003
であり、
ここで、ｍは、０ないし６であり、上記シクロアルキル及びアルキルは所望により１又は２個の二重若しくは三重結合を有する；
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、それぞれ独立に、所望により１又は２個の二重若しくは三重結合を含むＣ1−Ｃ7アルキレンであり、Ｘ4は単結合であるか又は所望により１又は２個の二重若しくは三重結合を含むＣ1−Ｃ7アルキレンであり、そして式（Ｂ）に於いては、Ｘ4部分は、Ｘ1部分の利用可能な何れかの炭素でＸ1部分に結合している；
Ｒ4はＣ6−Ｃ10アリール、５−１０員の複素環又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、上記Ｒ4基のそれぞれは所望により１ないし３個のＲ5置換基で置換されている；
それぞれのＲ5は、ハロ、ニトロ、シアノ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ6、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ6、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ8Ｒ6、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＲ8Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＲ8Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ8Ｒ6、−ＮＲ8ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ｎが０ないし２である−Ｓ（Ｏ）n（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ6、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及び所望により１ないし３個のフッ素置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキルを含む基から、独立に選択される；
それぞれのＲ6及びＲ7は、独立に水素又はＣ1−Ｃ4アルキルである；
それぞれのＲ8は、独立にＲ6又は−ＯＲ6である；そして、
それぞれのＲ9は、シアノ、Ｒ6、−ＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、及びヒドロキシで置換されたＣ1−Ｃ4アルキルから、独立に選択される］
の化合物；及び
（ｂ）以下の式
0003713051.tif 000004
［ここに於いて、Ｒ1は、水素、ハロ（例えば、塩素、フッ素、臭素又はヨー素）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＮＨＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、Ｒ5、−ＯＲ5又は−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ5である；
Ｒ2は、−（ＣＨ2）n−Ｙ又は−ＯＣＯＲ5である；
Ｒ3は、４−，３−，若しくは２−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、２−フルオロ−４−ピリジル、又は３−フルオロ−４−ピリジルである；
Ｒ4は、１−アダマンチル又は２−アダマンチルである；
Ｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＮＨＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＨＣＯＲ5、−ＮＨＣＯ2Ｒ5、ハロ、−ＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）mＲ5、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ5、−ＣＯＮＲ5Ｒ5、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＲ5、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ5、−ＯＣＯＲ5、フェニル、Ｗで置換されたフェニル、−Ｃ≡ＣＣＯ2Ｒ5、−ＣＨ＝ＣＨＲ5又は−Ｃ≡ＣＲ5である；
それぞれのＲ5は、独立に（Ｃ1−Ｃ4）直鎖若しくは側鎖アルキル、フェニル又はベンジルであり、ここで前記フェニル及び前記ベンジルのフェニル部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）直鎖若しくは側鎖アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）直鎖若しくは側鎖アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ1−Ｃ4アルキル］アミノ又は−ＳＣ（Ｏ）m−（Ｃ1−Ｃ4）直鎖若しくは側鎖アルキル、で置換されていてもよい；
それぞれのＷは、独立にハロ、Ｒ5、ヒドロキシ、−ＯＲ5、ニトロ、アミノ、−ＮＨＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ5である；
ｍは、０、１又は２である；
ｎは、１ないし７である；
ｐは、０又は１である；
Ｅ1及びＥ2は、水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ及びジ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］アミノから、独立に選択される；
及びその医薬的に受容可能な塩。
Ｈｅｔ’及びＨｅｔ”は、環の一部として１ないし４個の窒素原子を含み、所望により（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ及びジ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキル］アミノから選択された一つの置換基で置換された６員の複素環から、独立に選択される］
の化合物；及び
（ｃ）以下の式
0003713051.tif 000005
［ここに於いて、両点線部は、所望による二重結合を示す；
Ｚは、それが環Ａに二重結合している場合には、酸素又は硫黄であり、そしてＺは、Ｚが環Ａに一重結合している場合には、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル−ＳＯ2−、アダマント−２−イル−Ｓ−、ナフチル−Ｓ−、ベンジル−Ｓ−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｓ−又は（Ｈ，Ｈ）（即ち、Ｚは、その各々が環Ａの同一炭素に一重結合している、２個の水素原子を示す）であり、そしてここで、前記ナフチル及びフェニル並びに前記ベンジルのフェニル部分は、所望により１ないし３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、所望により１ないし３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（例えば、塩素、フッ素、臭素若しくはヨー素）、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］アミノ、シアノ、ニトロ、ｎが０、１若しくは２である（Ｃ1−Ｃ６）アルキル−ＳＯn−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択された１ないし３個の置換基で、所望により置換されていてもよい；
Ｘは、ＮＲ1又はＣＨＲ1である；
Ｒ1は、環Ａが飽和の場合（即ち、環Ａが二重結合を含まない場合）、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニルであり、そして環Ａが二重結合を含む場合、Ｒ1は存在しない；
Ｒ2は、ナフチル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルフェニル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、（Ｃ1−Ｃ8）直鎖若しくは側鎖アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル及び（Ｃ8−Ｃ30）二環若しくは三環アルキルから選択され、ここで前記（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル及び前記（Ｃ8−Ｃ30）二環若しくは三環アルキルは、所望によりヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてここで前記アダマンチル基は、所望により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ及びヒドロキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されていてもよい；そして
Ｒ3及びＲ4は、ベンジル、このベンジルのフェニル部分は所望によりアミノ、又はニトロ基で置換されていてもよい；水素、フェニル、（Ｎ≡Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、並びにＨｅｔが２−，３−若しくは４−ピリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル及びトリアゾリルから選択されるＨｅｔ−ＣＨ2、から独立に選択される；
但し、（ａ）二つの点線部の一つだけがいずれか一個の化合物の二重結合をしめすことができる、（ｂ）Ｚが（Ｈ，Ｈ）の場合、ＸはＣＨ2である、（ｃ）Ｚが酸素又は（Ｈ，Ｈ）で、そしてＸがＣＨＲ1である場合、Ｒ1は水素でなくてはならない、（ｄ）Ｚが硫黄で、そしてＸがＮＲ1である場合、Ｒ1は水素でなくてはならない、そして（ｅ）Ｒ3及びＲ4の一つはＨｅｔ−ＣＨ2でなくてはならない、ことを条件とする］
の化合物、及び
（ｄ）以下の式
0003713051.tif 000006
の化合物、並びに上記化合物の医薬的に受容可能な塩。
本発明の他の更に特定の態様は、ＦＴアーゼ阻害剤が、Ｒ1及びＲ2の両者が、ｐが１又は２である−（ＣＨ2）p（５−１０員の複素環）である、先に定義したような式Ｉの化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、ＦＴアーゼ阻害剤が、Ｒ3が、ｍが０、１又は２である−（ＣＨ2）m（ピナン）であり、そして更に好ましくは、Ｒ3がピナンメチルである、先に定義したような式Ｉの化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、ＦＴアーゼ阻害剤が、Ｒ3が以下の式
0003713051.tif 000007
［ここに於いて、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、先に定義した通りである。］である先に定義したような式Ｉの化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、ＦＴアーゼ阻害剤が、Ｒ4が所望により１ないし３個のＲ5置換基で置換されたフェニルである、先に記載したような式Ｉの化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、ＦＴアーゼ阻害剤が、以下に記載する化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する：
２−［２−（４−プロモ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
４−｛［５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−１−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２−イリデン］ーアセチル｝−ベンゾニトリル；
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−［２−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−エチリデン）−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−（２−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−エチリデン）−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
４−｛［５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−１−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−［２−オキソ−２−フェニル−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−｛２−オキソ−２−［４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル］−エチリデン｝−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
３−｛［５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−１−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛［５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−１−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−安息香酸エチルエステル；
２−［２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
２−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン；
４−｛［１−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−［（１−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルメチル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（２−エチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（２−ベンジル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（２−イソプロペニル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（２−イソプロピル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（２−（１−メトキシイミノ−エチル）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル］−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン｝−アセチル）−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（６，６−ジメチル−２−メチレン−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（６，６−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチリデン）−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−４−オン；
４−｛［１−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（２−アダマンタン−１−イル−エチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチリデン）−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−４−オン；
４−［（１−アダマント−１−イルメチル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
４−［（１−シクロヘキシルメチル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
３−ヘキシル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチリデン）−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−４−オン；
３−ナフタレン−１−イル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチリデン）−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−４−オン；
３−アダマンタン−１−イル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチリデン）−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−４−オン；
３−アダマンタン−１−イル−２−［２−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］−５，５−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−４−オン；
４−［（１−ベンジル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
４−［（１−アリル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
４−［（１−メチル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
４−｛［１−（２，２−ジエトキシ−エチル）−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；
４−［（１−アダマンタン−２−イルメチル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
４−［（１−アダマンタン−２−イルメチル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
４−［（１−アダマンタン−２−イル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
４−［（５−オキソ−１−フェニル−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
及び
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−５−オキソ−４，４−ビス−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２−イリデン）−アセチル］−ベンゾニトリル；
並びにこのような化合物の医薬的に受容可能な塩。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用される、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、ナイアシン、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）及びコンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）からなるグループ、並びにそれらの化合物の医薬的に受容可能な塩から選択される、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用されるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンである、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用されるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチンである、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用される、ＦＴアーゼ阻害剤が；
（ａ）Ｒ3が４−ピリジル、４−ピリミジル又は２−フルオロ−４−ピリジルである、先に定義した、式ＩＩＡの化合物；
（ｂ）Ｒ2が−（ＣＨ2）nＹである、先に定義した、式ＩＩＡの化合物；
（ｃ）Ｒ2が−（ＣＨ2）nＹであり、そしてｎが１ないし５の整数である、先に定義した、式ＩＩＡの化合物；
（ｄ）Ｒ1、Ｅ1、Ｅ2及びＲ4の各々が、存在する場合は、水素である、先に定義した、式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物；及び
（ｅ）Ｒ2が−（ＣＨ2）nＹであり、Ｒ1が４−ピリジル、４−ピリミジル又は２−フルオロ−４−ピリジルであり、Ｒ5が（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり、そしてＹが−ＣＯ2Ｒ5、シアノ、−ＣＯＮＨＲ4、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ5又は−ＯＣＯＲ5である、先に定義した、式ＩＩＡの化合物；
から選択される、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用されるＦＴアーゼ阻害剤が、リモネン若しくはｄ−リモネンではない、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本明細書で使用される“アルキル”の用語は、他の明記しない限り、直鎖、側鎖若しくは環状分子又はその組合せを持つ飽和の一価の炭化水素ラジカルを含む。
本明細書で使用される“ハロ”の用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨー素を指す。
上記の式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、一個以上のキラル中心を含んでいてもよく、そしてそれゆえ二個以上の鏡像異性体及びジアステレオ体で存在できる。式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の上記の定義は、それらの化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオ体及び他の立体異性体、又それらの混合物も同様に含む。
次の参考文献は、ＦＴアーゼ阻害剤として活性を示し、そして本発明の医薬用組成物及び方法に於いて、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組合せで使用でき、そしてその調製法に使用できる、化合物について言及している：米国を指定しそして１９９３年７月２２にＷＯ９３／１４０８５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／１１２９２、；１９８９年１０月２４日に発行された、米国特許第４，８７６，２５９号；１９９４年８月２日に発行された、米国特許第Ｈ１３４５号；１９９３年１１月９日に発行された米国特許第５，２６０，３３２号；１９９３年１１月１６日に発行された、米国特許第５，２６２，４３５号；１９９４年１１月２９日に発行された、米国特許第５，３６９，１２５号；１９９３年１２月９日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９３／２４６３３；１９９４年２月１７日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９４／０３５９７；１９９４年６月２１日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９４／１６０６９；Ｇ．Ｌ．Ｂｕｌｔｏｎ等、２０９回Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｎａｈｅｉｍ，Ｃａ，１９９５年４月２−６日、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ａｂｓ．Ｎｏ．０３２；１９９５年１月５日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９５／００４９７；１９９３年１１月９日に公開された、米国特許第５，２６０，４７９号；国際特許出願公開ＷＯ９５／１０５１４；国際特許出願公開ＷＯ９５／１０５１５；国際特許出願公開ＷＯ９５／１０５１６；１９９５年５月１１日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９５／１２５７２；１９９５年５月４日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９５／１１９１７；１９９４年１１月２４日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９４／２６７２３；１９９５年９月２１日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９５／２５０８６；カンダ等、ＡＦＭＣ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＡＩＭＥＣＳ  ９５、東京，日本、ポスター、Ｐ７Ｍ１５３、１９９５年９月４日；１９９６年４月４日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／１００３７；１９９６年４月４日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／１００３５；１９９６年４月４日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／１００３４；２９９６年４月６日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／１００１１；１９９６年４月６日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／１００１１；１９９６年４月４日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／０９８２１；１９９６年４月４日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／０９８２０；Ｑｕｉｎ等、２１１回Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、Ｌａ．、１９９６年３月２４−２８日、Ｌｅｃｔｕｒｅ、ＣＯＭＰ０１２、１９９６年３月２４日；１９９６年３月７日に両者が公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／０６６０９及びＷＯ９６／０６６０４；１９９６年２月１４日に公開された、欧州特許出願ＥＰ６９６，５９３；Ｈａｒｔｍａｎ  Ｇ．Ｃ．、１４回Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉ��ｍ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、１９９６年９月８−１２日、Ｌｅｃｔｕｒａ、ＳＬ−０８．３、１９９６年９月１０日；１９９６年１０月３日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／３０３６３；１９９６年１０月３日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９６／３０３４３；国際特許出願公開ＷＯ９７／０３０５０；１９９４年１１月２４日に公開された、国際特許出願公開ＷＯ９４／２６７２３；米国を指定しそして１９９５年３月２０日に出願された、国際特許出願ＰＣＴ／９５／００１８９；１９９４年４月２９日出願された、米国特許出願０８／２３６，７４３；１９９６年５月２８日、Ｒ．Ａ．Ｖｏｌｋｍａｎｎ及びＪ．Ｐ．Ｌｙｓｓｉｋａｔｏｓの名前で出願された、“医薬剤としてのアダマンチル置換オキシインドール”と題する米国特許仮出願；１９９４年９月２７日に発行された、米国特許第５，３５０，８６７、１９９４年１０月４日に発行された、米国特許第５，３５２，７０５号；１９９６年１０月１５日に発行された、米国特許第５，５６５，４８９号；１９９７年１月２日に公開された、欧州特許出願ＥＰ７５０，６０９；１９９１年１２月１８日に公開された、欧州特許出願４６１，８６９；及び１９９６年７月１８日に公開された、国際特許出願公開９６／２１４５６。
次の参考文献は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として活性を示し、そして本発明の医薬用組成物及び方法に於いて、ＦＴアーゼ阻害剤との組合せで使用でき、そしてその調製法に使用できる化合物について言及している；１９８７年７月２１日に発行された、米国特許第４，６８１，８９３号；１９９３年１２月２８日に発行された、米国特許第５，２７３，９９５号；１９９５年１月３１日に発行された、米国特許第５，３８５，９２９号；１９９０年９月１８日に発行された、米国特許第４，９５７，９７１号；１９９２年４月７日に発行された、米国特許第５，１０２，８９３号；１９９０年９月１８日に発行された、米国特許第４，９５７，９４０号；１９９０年８月２１日に発行された、米国特許第４，９５０，６７５号；１９９０年５月２９日に発行された、米国特許第４，９２９，６２０号；１９９０年５月８日に発行された、米国特許第４，９２３，８６１号；１９９０年３月６日に発行された、米国特許第４，９０６，６５７号；１９８９年９月１９日に発行された、米国特許第４，８６８，１８５号；１９９２年６月２３日に発行された、米国特許第５，１２４，４８２号；１９９１年３月２６日に発行された、米国特許第５，００３，０８０号；１９９２年３月１７日に発行された、米国特許第５，０９７，０４５号；１９９２年９月２２日に発行された、米国特許第５，１４９，８３７号；１９９０年３月６日に発行された、米国特許第４，９０６，６２４号；１９８８年８月２日に発行された、米国特許第４，７６１，４１９号；１９８８年４月５日に発行された、米国特許第４，７３５，９５０号；１９８９年２月２８日に発行された、米国特許第４，８０８，６２１号；１９８７年３月３日に発行された、米国特許第４，６４７，５７６号；１９９２年６月２日に発行された、米国特許第５，１１８，８８２号；１９９３年５月２５日に発行された、米国特許第５，２１４，１９７号；１９９４年６月１４日に発行された、米国特許第５，３２１，０４６号；１９９３年１１月９日に発行された、米国特許第５，２６０，４４０号；及び１９９３年５月４日に発行された、米国特許第５，２０８，２５８号；１９９４年１１月２９日に発行された、米国特許第５，３６９，１２５号；１９９４年８月２日に発行された、米国特許第Ｈ１３４５号；１９９３年１１月１６日に発行された、米国特許第５，２６２，４３５号；及び１９９３年１１月９日に発行された、米国特許第５，２６０，３３２号。１９８１年２月２５日に公開された、英国特許出願ＧＢ２，０５５，１００；１９８３年２月１２日に発行された、米国特許第４，４９９，２８９号；１９８７年２月２４日に発行された、米国特許第４，６４５，８５４号；１９８６年９月２３日に発行された、米国特許第４，６１３，６１０号；１９８７年５月２６日に発行された、米国特許第４，６６８，６９９号；１９８９年７月２５日に発行された、米国特許第４，８５１，４３６号；１９８７年７月７日に発行された、米国特許第４，６７８，８０６号；１９８８年９月２０日に発行された、米国特許第４，７７２，６２６号；１９８９年８月８日に発行された、米国特許第４，８５５，３２１号；１９８７年１１月４日に公開された���欧州特許出願ＥＰ２４４３６４；１９８８年８月２３日に発行された、米国特許第４，７６６，１４５号；１９８９年１０月２４日に発行された、米国特許第４，８７６，２７９号；１９８９年７月１１日に発行された、米国特許第４，８４７，３０６号；１９９１年９月１７日に発行された、米国特許第５，０４９，６９６号；１９８７年１１月１９日に公開された、欧州特許出願ＥＰ２４５，９９０；１９８８年１月７日に公開された、欧州特許出願ＥＰ２５１，６２５；１９８８年１月１２日に公開された、米国特許第４，７１９，２２９号；１９８８年１月２１日に公開された、日本特許出願公開、特開昭６３−０１４７２２号；１９８８年４月５日に発行された、米国特許第４，７３６，０６４号；１９８８年４月１９日に発行された、米国特許第４，７３８，９８２号；１９８９年７月４日に発行された、米国特許第４，８４５，２３７号；１９９２年３月１８日に付与された、欧州特許第ＥＰ３０６，２６３号；１９９１年６月２５日に発行された、米国特許第５，０２６，７０８号；１９８９年９月５日に発行された、米国特許第４，８６３，９５７号；１９９０年８月７日に発行された、米国特許第４，９４６，８４１号；１９９４年７月１３日に付与された、欧州特許第３３９３５８号；１９９８年６月２６日に発行された、米国特許第４，９３７，２６４号；１９８９年１０月２４日に発行された、米国特許第４，８７６，３６６号；１９９０年５月１日に発行された、米国特許第４，９２１，９７４号；１９９０年１０月１６日に発行された、米国特許第４，９６３，５３８号；１９９２年７月１４日に発行された、米国特許第５，１３０，３０６号；１９９０年２月１３日に発行された、米国特許第４，９００，７５４号；１９９１年６月２５日に発行された、米国特許第５，０２６，６９８号；１９９０年１２月１１日に発行された、米国特許第４，９７７，１６１号；１９９０年５月２２日に発行された、米国特許第４，９２７，８５１号；１９９０年６月２０日に公開された、欧州特許出願ＥＰ３７３，５０７；１９９０年７月３日に発行された、米国特許第４，９３９，１４３号；１９９０年７月３日に発行された、米国特許第４，９３９，１５９号；１９９０年７月１０日に発行された、米国特許第４，９４０，７２７号；１９９２年５月２６日に発行された、米国特許第５，１１６，８７０号；１９９３年３月２５日に付与された、オーストラリア特許第ＡＵ６３５，５４５号；１９９２年３月２４日に発行された、米国特許第５，０９８，３９１号；１９９４年３月１５日に発行された、米国特許第５，２９４，７２４号；１９９１年３月１９日に発行された、米国特許第５，００１，２５５号；１９９２年９月２２日に発行された、米国特許第５，１４９，８３４号；１９９２年２月１８日に発行された、米国特許第５，０８９，５２３号；１９９２年１月８日に公開された、欧州特許出願ＥＰ４６５，２６５；１９９５年１２月１９日に発行された、米国特許第５，４７６，８４６号；１９９４年６月１４日に発行された、米国特許第５，３２１，０４６号；１９９２年４月２１日に発行された、米国特許第５，１０６，９９２号；１９９４年９月１３日に発行された、米国特許第５���３４７，０３９号；１９９２年７月１３日に公開された、日本特許出願公開、特開平４−１９３８３６号；１９９２年９月２３日に公開された、英国特許出願２２５３７８７；１９９５年５月２日に発行された、米国特許第５，４１１，９６９号；１９９２年１２月１０日に公開された、日本特許出願公開、特開平４−３５６，４３５号；１９９３年１１月３０日に発行された、米国特許第５，２６６，７０７号；１９９５年１０月３日に発行された、米国特許第５，４５５，２４７号；１９９５年１２月１２日に発行された、米国特許第５，４７５，０２９号；１９９７年１月７日に発行された、米国特許第５，５９１，７７２号、１９９４年２月１５日に発行された、米国特許第５，２８６，７４６号；１９９５年４月４日に公開された、日本特許出願公開、特開平７−０８９８９８号；１９９５年１０月１８日に公開された、欧州特許出願ＥＰ６７７，０３９及び１９９６年３月２１日に公開された、国際特許出願公開９６／０８２４８。
本発明は、同一医薬用組成物の一部として、ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を一緒に投与する癌の治療の方法と、同様に組合せ治療の利益を得るように意図された適切な投与管理の一部として、これら二つの活性剤を別個に投与する方法の両者に関する。適切な投与管理、投与する各投与量、及び各活性剤の投与の特定の間隔は、治療される対象、癌或いは異常細胞増殖の型及び状態の激しさに依存するであろう。本発明の方法を実行する場合、ＦＴアーゼ阻害剤は、癌の治療若しくは異常細胞増殖の阻害の為の単一活性剤としてそのような化合物を投与する為に、文献に開示された量、或いはさもなければ効果的であると信じる量を投与するであろう、そしてＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、高コレステロール血症の治療の為の単一活性剤としてそのような化合物を投与する為に、文献に開示された量の約四分の一から半分、或いはさもなければ効果的であると信じる量を投与するであろう。例えば、本発明を実行する場合、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ及びＩＩＩのＦＴアーゼ阻害剤は、典型的には平均７０ｋｇの成人に、一日当り治療の対象の体重ｋｇ当り約０．００５から０．６ｍｇの範囲の量が、一回若しくは分割投与で投与されるであろう、そしてＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アトルバスタチンは、典型的には一日当り体重ｋｇ当り約０．０７から３．６ｍｇの範囲の量が、一回若しくは分割投与量で投与されるであろう。にもかかわらず治療する動物の種類、及びこれら薬剤に対するそれの個々の反応、同様に選択された医薬処方の形態、及びそのような投与の行われる期間並びに間隔によって、量の変化は起こるであろう。ある場合には、上記範囲の最低限より低い投与量で充分以上であり得るし、一方他の場合には上記一日当りの上限より高い投与量を、そのようなより大量の投与量を一日を通して投与するような数個の少量の投与量で投与することにより、いかなる有害な副作用を起こすことなく使用できる。
本発明の医薬用組成物並びに方法で使用されるＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、本明細書中で以降“治療剤”とも言及する。治療剤は、経口若しくは非経口の経路により投与出来る。ＦＴアーゼ阻害剤及びＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の両者を含む組成物は、一般的に、経口的に若しくは非経口的に、投与する各活性剤の総量が上記の指針に合うように、一回若しくは分割投与で、毎回投与されるであろう。
治療剤は、単独で若しくは医薬的に受容可能な担体又は希釈剤との組合せで前記に示した何れかの経路で投与してもよく、そしてその投与は一回若しくは複数の投与で行ってもよい。更に特定的には、本発明の新規な治療剤は、広範囲にわたる異なった投与形態で投与出来る。即ち、これらは、錠剤、カプセル剤、口内錠、トローチ剤、飴玉、座薬、懸濁水溶液、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、等の形で各種の医薬的に受容可能な不活性な担体と組合せてもよい。そのような担体には、固体希釈剤若しくは増量剤、滅菌水性溶媒及び各種の無毒有機溶媒、等を含む。更に、経口用医薬用組成物には、適当に甘味及び／又は香りをつけることが出来る。一般的に、本発明の治療用化合物は、別個に（即ち、同一医薬用組成物内ではなく）投与されるとき、そのような投与形態中に約５．０％から７０重量％の範囲の濃度で存在する。
経口投与の為には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含む錠剤を、澱粉（そして好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、若しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある種のケイ酸複合体のような種々の分解物質に加えて、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような造粒結合剤と共に、使用してもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤も錠剤製造の目的にしばしば非常に有用である。同様な形態の固形組成物はゼラチンカプセルの増量剤として使用してもよい；これに関連した好ましい物質には、ラクトース或いは乳糖、同様に高分子量ポリエチレングリコールも又含まれる。経口投与に懸濁水溶液及び／又はエリキシル剤が所望の場合、活性成分は、種々の甘味剤若しくは香料、着色物質若しくは染料、そして所望により同様に乳濁剤及び／又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の同様な組合せの希釈剤と共に、組合せてもよい。
非経口投与の為には、ゴマ油若しくはピーナッツ油中或いはプロピレングリコール水溶液中の治療剤の溶液を使用してもよい。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝しなければならず、そして液体希釈物はまず等浸透圧にしなければならない。この水溶液は、静脈注射用に適当である。油性溶液は、関節、筋肉及び皮下注射に適当である。滅菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当業者の周知の標準的な医薬製造技術により容易に達成できる。
ＦＴアーゼ阻害剤としての治療用化合物の活性は、対照との比較に於いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＦＴアーゼを抑制するこれらの能力により、決定することができる。この方法を、以下に記載する。
均質化した脳組織の細胞質ゾル画分からなるＦＴアーゼの原料調製物を、９６ウエルアッセイ式での化合物のスクリーニングに使用する。細胞質ゾル画分は、約４０グラムの新鮮な組織を、１００ｍｌのスクロース／ＭｇＣｌ2／ＥＤＴＡ緩衝液中でホモジナイズし（ダウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）ホモジェナイザーを使用、１０−１５ストローク）、ホモジェネートを１０００グラムで１０分間４Ｇで遠心し、上清を１７，０００グラムで１５分間４Ｇで再度遠心し、次いで得られた上清を収集することにより調製する。この上清を、５０ｍＭ  トリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＮ  ＤＴＴ、０．２Ｍ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  ＺｎＣｌ2、１ｍＭ  ＰＭＳＦの最終濃度を持つように希釈し、そして１７８，０００グラムで９０分間４Ｇで再度遠心する。上清を、“粗ＦＴアーゼ”と命名し、タンパク質濃度を分析し、等分し、−７０℃で貯蔵した。
ヒトＦＴアーゼのｉｎ  ｖｉｔｒｏ抑制の測定に使用した分析法は、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅによって彼等のファルネシルトランスフェラーゼ（３Ｈ）シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）キット（ＴＲＫＱ７０１０）を使用するために記述された方法の改良である。ＦＴアーゼ酵素の活性は、５０ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ¢−（２−エタンスルフォン酸）（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．５、３０ｍＭのＭｇＣｌ2、２０ｕＭのＫＣｌ、５ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、５ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５％のジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、２０ｍＭの粗ＦＴアーゼ、０．１２ｍＭの［３Ｈ］−ファルネシルピロリン酸（［３Ｈ］ＦＰＰ；３６０００ｄｐｍ／ｐｍｏｌｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）、及びそのアルファアミノ基でＮ末端となるようにビオチニル化され、そして実験室で合成しそしてＨＰＬＣで精製した、０．２ｍＭのビオチニル化ＲａｓペプチドＫＴＫＣＶＩＳ（Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ）を含む、１００ｍｌの容積中で決定される。反応は酵素の添加で開始され、そして３７℃で４５分間のインキュベーションに続くＥＤＴＡ（ＴＲＫＱ７０１０キット中にＳＴＯＰ剤として供給）の添加で終結される。ピレニル化及び非ピレニル化Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳを、１０ｍｌのステプタビジン（ｓｔｅｐｔａｖｉｄｉｎ）で被覆したＳＰＡビーズ（ＴＲＫＱ７０１０）をウェル毎に加え、そして反応混合物を室温で３０分間インキュベートすることにより捕獲する。ＳＰＡビーズに結合した放射能の量は、ＭｉｃｒｏＢｅｔａｌ４５０プレートカウンターを使用して測定する。これらの分析条件下で、酵素の活性は、プレニル基受容体、Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ、及び粗ＦＴアーゼの濃度について線形であるが、しかしプレニル供与体、ＦＰＰについては飽和していく。分析の反応時間も又線形範囲である。
試験化合物は基本操作として１００％のＤＭＳＯに溶解する。ファルネシルトランスフェラーゼ活性の抑制は、試験化合物の存在下でのトリチウム化ファルネシルの組込みの、対照ウェル（阻害剤の非存在）での組込みに対するパーセントの計算により決定する。Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳのファルネシル化の最大値の半分を産生するに必要な濃度であるＩＣ50値は、得られた用量作用曲線から決定する。
ＦＴアーゼ阻害剤のスクリーニングに使用できるＦＴアーゼ活性の蛍光分析は、１９９３年１２月２２日に公開された英国特許出願ＧＢ２，２６７，９６６に記載されている。
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としてのある種の治療剤の活性は、Ｄｕｇａｎ等、Ａｃｈｉｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，（１９７２），１５２，２１−２７に記載された方法で決定してもよい。この方法では、標準的な実験室のラット内でのＨＭＧ  ＣｏＡ酵素の活性の水準を、５％のコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）を含む規定食を四日間ラットに与える事により増加させ、その後ラットを解剖する。ラットの肝臓をホモジナイズし、そしてラット肝臓のホモジェネートにより鹸化できない脂質へのコレステロール−14Ｃ−酢酸の組込みを測定する。一時間にわたるステロール合成の５０％抑制の為に必要な化合物のマイクロモル濃度を測定し、そしてＩＣ50値として表現する。
第二の方法（ＣＯＲスクリーンと表示）は、Ｔ．Ｋｉｔａ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９８０），６６：１０９４−１１００に記載された方法である。この方法では、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの精製酵素調製物の存在下で、14Ｃメバロン酸に転換された、14Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡの量を測定する。コレステロール合成の５０％抑制の為に必要な化合物のマイクロモル濃度を測定しそしてＩＣ50値として記録する。
本発明の種々の方法を、例えば、分裂阻止剤、例えば、ビンプラスチン；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；抗代謝剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素、又は、例えばＮ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願第２３９３６２で開示された、好ましい抗代謝剤の一つ；介在性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えば、アスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）；生反応修飾剤、例えば、インターフェロン；並びに抗ホルモン剤、例えば、‘ＮＯＬＶＡＤＥＸ’（タモキシフェン）（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）のような抗エストロゲン剤若しくは‘ＣＡＳＯＤＥＸ’（４’シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリドのような抗アンドロゲン剤から選択される、他の一つ以上の抗腫瘍物質の投与を含め、治療の一部として実行してもよい。そのような治療は、治療の個別の成分の同時、連続若しくは別個の投与で行ってもよい。本発明のこの側面によれば、上に記載したような、医薬的に受容可能な担体、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びＦＴアーゼ阻害剤の一方若しくは両者、及び上に記載したような付加的な抗腫瘍剤を含む、医薬用製品を提供する。
下記の表１に示すように、本発明者は、以下の式
0003713051.tif 000008
の構造を持つ化合物１の効果を、ロバスタチンの最小の有効投与量により増加出来ることを示した。
0003713051.tif 000009
＊変異体Ｋ−Ｒａｓ４Ｂを過剰発現したＮＩＨ−３Ｔ３トランスフェクタントの半密集（ｓｅｍｉ−ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）細胞単層を、ＣＰ−３９０，３９２の濃度を増加させながら、５μＭの加水分解したロバスタチンの存在及び非存在下で、３７℃で１８時間処置した。細胞を、１ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）及びプロテアーゼ阻害剤（アプロチニン（Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ）、ロイペプチン、アニトペイン（Ａｎｉｔｐａｉｎ）、ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）、各々の最終濃度１０μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、及び５０μＭ；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を含むＲＩＰＡ溶菌緩衝液（５０ｍＭのトリス［ヒドロキシメチル］アミノ−メタン、０．１５Ｍの塩化ナトリウム、１％のデオキシコール酸、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％のＳＤＳ、０．２５のアジ化ナトリウム；ｐｈ８．５）に溶解し、そして３分間沸騰した。同量のタンパク質（１００μｇ／レーン）を１２．５％ゲル上のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、そしてＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ膜（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ．）に転写した。膜を５μｇ／ｍｌの抗−Ｐａｎ−ｒａｓ（Ａｂ−３）モノクローナル抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）でイムノブロットした。ブロットをペルオキシダーゼ複合第二抗体と共にインキュベートし、そしてイムノブロットしたＲａｓタンパク質を高感度（ｅｎｈａｎｃｅｄ）化学ルミネセンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）で検知した。プレニル化ＲａｓのパーセントをＭａｓｔｅｒＳｃａｎ  ３．０（Ｓｃａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）を使用したデンシトメータースキャンにより決定した。