(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003713724.tif 000011
［式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基または複素環式の基であり、Ｒ２およびＲ４は同一または異なるものであって、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリールもしくはアラルキル基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ３は水素、アルキル、アリールもしくはアラルキル基またはハロゲン原子である。］のイミダゾピリジン誘導体を製造する方法において、一般式
【化２】
0003713724.tif 000012
［式中、Ｒ１は上で定義したとおりであり、Ｒ５はアルキル、アリールまたはアラルキル基である。］のイミデートを、一般式
【化３】
0003713724.tif 000013
［式中、Ｒ３は上で定義したとおりであり、Ｒ６およびＲ７は同一または異なるものであって、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル基である。］の１，３−ジカルボニル化合物およびアミノアセトニトリルとともに環化し、一般式Ｉの最終的な生成物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
アミノアセトニトリルとして、塩基を用いてアミノアセトニトリルの塩から遊離したものを使用することを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
環化を、室温から反応混合物の還流温度の間の温度で、追加の溶媒の存在または不存在において実施することを特徴とする請求項１または２のいずれかの方法。
【請求項４】
一般式IIのイミデートとして、一般式
Ｒ1ＣＮ                              IV
〔式中、Ｒ1は上で定義したとおりである。〕
のニトリルと、一般式
Ｒ5ＯＨ                              Ｖ
〔式中、Ｒ5は上で定義したとおりである。〕
のアルコールとをハロゲン化水素の存在下に反応させて得たものを使用することを特徴とする請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化４】
0003713724.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒ1 はアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基または複素環式の基であり、Ｒ2およびＲ4は同一もしくは異なるものであって、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基またはアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ3は水素、アルキル、アリールもしくはアラルキル基またはハロゲン原子である。〕
のイミダゾピリジン誘導体を製造する新規な方法に関する。
【０００４】
これらの化合物は、アンギオテンシンII拮抗剤を得るための中間体として使用される。〔Ｊ．Ｍed．Ｃhem.  １９９１，３４，２９１９−２９２２〕
この引用文献には、イミダゾピリジンを、２−アミノ−３−ニトロピリジンの還元およびそれに続く適当な脂肪族カルボン酸との縮合により、どのようにして得ることができるかが述べてある。
【０００５】
しかし、２−アミノ−３−ニトロピリジンの出発原料の製造は、それに対応するアミノピリジンのニトロ化が領域選択的に進まないので難しい。
【０００６】
従って、本発明の目的は、単純な経路で、大量に使用できるイミダゾピリジンを製造する方法を開発することにある。
【０００７】
この目的は、請求項１に記載の方法によって達成される。
【０００８】
Ｒ1〜Ｒ7の個々の基に関して使われる用語は、下記の意味をもつ。
【０００９】
アルキル基の語は、直鎖のまたは枝分れしたアルキル基で、有利には１〜６の炭素原子を、好ましくは１〜４の炭素原子をもつものを意味する。
【００１０】
言及すべき例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル基である。
【００１１】
シクロアルキル基の語は、有利にはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基のようなものを意味する。
【００１２】
アリール基の語は炭素環式芳香族、有利にはフェニルまたはナフチルを含み、アラルキル基の語はアリール置換したアルキル基、有利には、フェニル置換したＣ1〜Ｃ6アルキル基、とくにベンジルを表わす。
【００１３】
アルカノイル基は、有利にはＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、好ましくはアセチルを意味する。
【００１４】
アルコキシは、有利にはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
【００１５】
複素環式の基は、有利には５員または６員の環であって、ヘテロ原子として窒素および（または）酸素および（または）イオウをもつものである。  同様に、複素環どうしの、または複素環と炭素環との縮合環も、特定の条件のもとでは包含される。  ５員環をもつ複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオゾールまたはトリアゾールである。
【００１６】
６員環をもつ複素環の例は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フェナジン、プリンおよびプテリジンである。
【００１７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であって、好ましいハロゲンは塩素である。
【００１８】
特定の基、とくに環状の基は、どの場合でも、モノ置換されていても、ポリ置換されていてもよい。  適切な基は、たとえば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアルカノイルである。  上述した語義の説明は、これらの基にもあてはまる。
【００１９】
本発明の方法の出発原料である、一般式
【００２０】
【化５】
0003713724.tif 000003
【００２１】
〔式中、Ｒ1は上に定義したとおりであり、Ｒ5はアルキル、アリールもしくはアラルキル基である。〕
のイミデートは、Ｂrookerら〔Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．１９３５，５７，２４８０６６〕の方法によって、一般式
Ｒ1ＣＮ                              IV
〔式中、Ｒ1は上に定義したとおりである。〕
のニトリルを、一般式
Ｒ5ＯＨ                              Ｖ
〔式中、Ｒ5は上で定義したとおりである。〕
のアルコールと、ハロゲン化水素の存在下に反応させてイミデートハロゲン化水素を生成させ、続いてイミデートを塩基を使用して遊離させることによって製造することができる。
【００２２】
使用される一般式IVのニトリルは、有利にはアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルまたはバレロニトリルである。
【００２３】
一般式Ｖの適切な脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、ｎ−，ｉ−またはｔ−ブタノール、好ましくはメタノールである。
【００２４】
好ましいハロゲン化水素は塩化水素である。
【００２５】
使用されるアルコールＲ5ＯＨ は、溶媒としてはたらくことができる。  しかし、不活性溶媒、たとえば、ジオキサンもしくはジエチルエーテルのようなエーテルまたはトルエンのような芳香族炭化水素を、これに加えて使用することもできる。
【００２６】
生成した一般式IIのイミデートは、当業者に既知の方法で反応混合物から単離することができるが、前記した溶媒の中に溶解されたまま次の工程に供給するのが有利である。
【００２７】
本発明においては、上記に続く工程において、一般式IIのイミデートは、一般式
【００２８】
【化６】
0003713724.tif 000004
【００２９】
〔式中、Ｒ3 は上で定義したとおりであり、Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なるものであって、水素またはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル基である。〕
の１，３−ジカルボニル化合物およびアミノアセトニトリルとともに環化され、一般式Ｉの最終的な生成物を与える。
【００３０】
Ｒ6およびＲ7がアルキルである適切な１，３−ジカルボニル化合物は、アルカンジオン、たとえば２，４−ペンタンジオン（アセチルアセトン）、３，５−ヘプタンジオン、４，６−ノナンジオン、またはＲ3がメチルの３−メチル−２，４−ペンタンジオン（２−メチルアセチルアセトン）である。
【００３１】
Ｒ6がアルキルで、Ｒ7がアルコキシである代表例は、アルカノイル酢酸エステル、たとえばアセト酢酸メチルまたはアセト酢酸エチルである。
【００３２】
Ｒ6およびＲ7がアルコキシであるマロン酸エステルも有利に使用することができる。  言及すべき例は、マロン酸メチルまたはマロン酸エチルである。
【００３３】
Ｒ6およびＲ7が水素である一般式III の適切な化合物は、マロンジアルデヒドまたは２−置換マロンジアルデヒドである。
【００３４】
一般式III のさらに適切な代表例は、Ｒ6およびＲ7がアルコキシカルボニルであるジメチル−２，４−ジオキソペンタンジオンであり、またＲ6およびＲ7がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであるジエチル−２，４−ジオキソペンタンジオンである。
【００３５】
アミノアセトニトリルは、どの場合も、対応するアミノアセトニトリル塩、たとえば塩酸塩または硫酸水素塩から、塩基、たとえばアンモニアとの反応によって、上記の反応に先立って直接遊離させることが可能である。
【００３６】
しかし、反応中にアミノアセトニトリル塩を、たとえば懸濁液の形で、塩基とともに加えることも可能である。  使用される塩基は、たとえばナトリウムもしくはカリウムのエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、または対応するアルコール中のナトリウム／カリウムメトキシドもしくはカリウム−ｔ−ブトキシド、またはトリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンのようなトリアルキルアミン、または低級脂肪族アルコールまたは水の中のＮａＯＨまたはＫＯＨのようなアルカリ金属水酸化物であってもよく、さもなければ、水の中のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩であってもよい。
【００３７】
所望であれば、１，３−ジカルボニル化合物を溶媒として利用することができ、追加の溶媒を使用する必要は原則的にはない。  溶媒の選択は、使用できる場合、決定的ではない。  よい結果は、メタノールもしくはエタノールのような低級脂肪族アルコール、またはメチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素、またはジオキサンのようなエーテル、さもなければトルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素を使用したときに得られる。
【００３８】
反応は、有利には室温からそれぞれの溶媒の還流温度の間で実施し、とくに５０℃〜（溶媒の還流温度）の間で実施することが有利である。  反応が完了した後、イミダゾピリジンは慣用の方法で反応混合物から分離することができる。
【００３９】
〔実施例１〕
ａ〕  メチルプロピオンイミデートの製造方法
ＨＣｌガス２２０ｇ（６モル）を、０℃で、ジエチルエーテル４００ml中のプロピオニトリル２２０ｇ（４モル）およびメタノール１２８．４ｇ（４モル）の溶液の中に通した。  追加が完了した後、その反応混合物を、０℃でさらに１６時間撹拌した。  結晶性の固体を濾過し、エーテルで２回洗浄した。  高真空下で乾燥した後には、塩酸塩として標題生成物（９３％）４６０ｇが残った。
【００４０】
0003713724.tif 000005
【００４１】
標題生成物を遊離するために、反応混合物を２Ｎ−Ｋ2ＣＯ3溶液に注いだ。  相分離およびエーテルの蒸留除去の後、遊離したイミデートが無色の液体として残った。
【００４２】
0003713724.tif 000006
【００４３】
ｂ〕  ２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
の製造方法
１ａで得た生成物４．３６ｇ（５０ミリモル）およびアセチルアセトン５０ｇ(５００ミリモル；１０当量)のトルエン５０ml中の溶液を７０℃に加熱し、アミノアセトニトリル塩酸塩４．７２ｇ（５０ミリモル）およびＮａＯＨ２ｇ（５０ミリモル）をメタノール３０ml中に溶解し濾過した溶液と混合した。  その混合物を７０℃で４時間撹拌し、続いてゆっくりと１１０℃に加熱して、メタノールおよび水を蒸留除去した。  還流温度にさらに１時間おいた後、その混合物を室温まで冷却するにまかせ、溶媒を回転蒸発器で蒸発濃縮した。  その固体の残渣を少量の熱い酢酸エチルに溶解し、熱いうちに濾過し、続いて室温に冷却した。結晶化した固体を濾過し、少量の冷い酢酸エチルで洗い、真空下で乾燥した。  こうして淡黄色の標題生成物（５２％）４．６１ｇを得た。
【００４４】
0003713724.tif 000007
【００４５】
〔実施例２〕
２−エチル−５，６，７−トリメチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造方法
メチルプロピオンイミデート１３．３ｇ（０．１５モル）および３−メチル−２，４−ペンタンジオン３３．５７ｇ（０．２８５モル）のトルエン１５０ml中の溶液を６５℃に加熱し、アミノアセトニトリル塩酸塩１３．９ｇ（０．１５モル）およびＮａＯＨ６ｇ（０．１５モル）のメタノール８０ml中の懸濁液と混合した。  その混合物を６５℃〜７０℃で２時間撹拌し、続いてメタノールを蒸留除去した。  その混合物を室温に冷却し、水５０mlと混合し、濃ＨＣｌでｐＨを１．３に調節した。  二相を分離し、水相をＮａＯＨ溶液で再びｐＨ８．４にした。  水相を酢酸エチルで何度も抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、回転蒸発器で蒸発濃縮した。  粗製の生成物をアセトンから再結晶することによって精製した。  こうして純生成物（１３％）３．７５ｇを得た。
【００４６】
0003713724.tif 000008
【００４７】
〔実施例３〕
２−シクロプロピル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造方法
ナトリウムメトキシド（メタノール中の濃度３０％の溶液）３６．０ｇ（０．２モル）を、０℃で、メチルシクロプロピルイミデート塩酸塩３０．１３ｇ（０．２モル）のメタノール２０ml中の溶液にゆっくりと滴状で加えた。  得られた混合物を、続いて同じ温度でアセチルアセトン１００．１ｇ(１モル)と混合し、それから５０℃に加熱した。  生成した懸濁液にアミノアセトニトリル塩酸塩１８．５ｇ（０．２モル）およびＮａＯＨ８ｇ（０．２モル）のメタノール５０ml中の懸濁液を加えた。  その混合物を６５℃〜７０℃で１６時間撹拌し、続いてメタノールを蒸留除去した。  温度は次第に１１０℃に上昇した。  その混合物をこの温度でさらに３時間放置し、続いて室温に冷却した。  水１５０mlを加え、濃ＨＣｌでｐＨを１．３に調節し、続いてその混合物をＮａＯＨで再び中和した。  生成物を酢酸エチルで何度も抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、回転蒸発器で蒸発濃縮した。  粗製の生成物をエーテル２００mlにとり、撹拌し、続いて再度濾過した。  その濾別された固体を水２００mlの中に入れてスラリー化し、４時間後に再び濾過した。  生成物１７．７５ｇを得た。  この生成物をトルエンから再結晶し、黄色みがかった結晶として純生成物を得た。
【００４８】
0003713724.tif 000009
【００４９】
〔実施例４〕
２−エチル−５−メチル−７−フェニル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンおよび２−エチル−７−メチル−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造方法
メチルプロピオンイミデート（実施例１ａから得た生成物）３．６ｇ（４０ミリモル）およびベンゾイルアセトン１４．６ｇ（９０ミリモル）のキシレン５０ml中の溶液を７０℃に加熱し、アミノアセトニトリル塩酸塩３．７ｇ（４０ミリモル）およびＮａＯＨ１．６ｇ(４０ミリモル)のメタノール４０ml中の懸濁液と混合した。  その混合物を６５℃〜７０℃で４時間撹拌し、続いてメタノールを蒸留除去した。  温度は次第に１３０℃に上昇した。  その混合物を室温に冷却し、水１５０mlと混合し、濃ＨＣｌでｐＨを１．３に調節した。  酢酸エチル１００mlを加え、二相を分離し、水相をＮａＯＨで再びｐＨ７．２にした。  その水相を酢酸エチルで何度も抽出し、一体にした有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、回転蒸発器で蒸発濃縮した。  こうして粗製の生成物５．０５ｇを得た。  これは、標題化合物の異性体をおよそ４：１の割合（1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによる)で含んでいた。  ５−メチル−７−フェニル誘導体を主要な異性体として、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５：１）によって単離した。  こうして主要分画０．７３ｇおよび混合分画１．２６ｇを得た。
【００５０】
0003713724.tif 000010