(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘度平均分子量が５万〜６０万の生体内分解吸収性ポリマーの長繊維が絡み合って溶着して積み重なっている長繊維層状体であって、長繊維中に粒子又は粒子の集合塊の大きさが０．２〜３０μｍのバイオセラミックスの粉体が含まれていることを特徴とする長繊維層状体。
【請求項２】
長繊維の太さが１００μｍ以下である請求項１に記載の長繊維層状体。
【請求項３】
長繊維が多孔性の繊維である請求項１または請求項２に記載の長繊維層状体。
【請求項４】
長繊維と長繊維の間隙の大きさが５０〜５００μｍである部分を有する請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の長繊維層状体。
【請求項５】
粘度平均分子量が５万〜６０万の生体内分解吸収性ポリマーを溶媒に溶解すると共に、バイオセラミックスの粉体を均一に分散させたポリマー溶液をノズルより繊維状に吐出して該吐出した繊維を絡み合わせて溶着して積み重ね、溶媒を気化して固化してなる長繊維層状体において長繊維の太さが１００μｍ以下であり、長繊維と長繊維との間隙の大きさが５０〜５００μｍである部分を有する長繊維層状体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体内分解吸収性の長繊維層状体とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
形成外科の分野では、繊維層状体で形成した固形のプロテーゼ（prosthesis）が検討されている。その中で、軟骨や骨などの硬組織に係るものは隆鼻用プロテーゼ、耳介形成用プロテーゼ、下顎用プロテーゼ、頬骨用プロテーゼなどがある。
【０００３】
しかし、現在使用されているプロテーゼの多くは、アクリル樹脂、シリコン樹脂、ポリエチレン、ジメチルポリシロキサン等の有機高分子材料や、種々のバイオセラミックスなどで製作したものであるため、骨欠損部を補綴、修復することはできても、骨欠損部を生体骨で再建することは不可能である。移植材を同一人の腸骨または助軟骨に求める方法は、再建という観点からすれば合理的で安全な方法であるから、現在でもなお広く臨床面に利用されており、欠損部の再建に不可欠である。
【０００４】
このような事情から、生体内分解吸収性ポリマーの糸をメッシュ状に編んで（織って）繊維層状体を作り、この繊維層状体（編物、織物）で袋を作製して内部に硬、軟骨の砕片を充填し、プロテーゼとして骨欠損部に埋入する方法が最近発表された。この方法は、骨欠損部に形状を付与し、且つ、骨欠損部の再建と平行して、袋を構成する生体内分解吸収性の糸が徐々に加水分解して生体内に吸収されるため、再建後にはこの袋が異物として生体内に残らないという利点を有する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記のようにメッシュ状の繊維層状体（編物等）で作製した袋は保形性がないため、骨の砕片を充填すると変形し、骨欠損部に埋入してもその形状を維持することができず、変形した状態で再建されてしまうという問題が多々あり、実用にはかなりの手術技術を要して、精緻な形状を付与すべき部位に適用するには問題の残る方法であった。
【０００６】
つまり、メッシュ状の繊維層状体（編物等）で作製した袋は、その形状が筒状などの極く単純なものに限られ、例えば三次元的な曲面を有するような複雑な形状の袋は作製が難しいという問題があるため、隆鼻用や耳介形成用プロテーゼなどのように良好な保形性と滑らかな三次元的曲面が要求される場合には、適用が難しいものであった。
【０００７】
本発明は、これらの問題を一挙に解決できる長繊維層状体とその製造方法を提供せんとするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記問題を解決するため、本発明の請求項１に係る長繊維層状体は、粘度平均分子量が５万〜６０万の生体内分解吸収性ポリマーの長繊維が絡み合って溶着して積み重なっている長繊維層状体であって、長繊維中に粒子又は粒子の集合塊の大きさが０．２〜３０μｍのバイオセラミックスの粉体が含まれていることを特徴とするものである。
【０００９】
そして、請求項２の長繊維層状体は、長繊維の太さが１００μｍ以下であることを特徴とし、請求項３の長繊維層状体は、長繊維が多孔性の繊維であることを特徴とし、請求項４の長繊維層状体は、長繊維と長繊維の間隙の大きさが５０〜５００μｍである部分を有することを特徴とするものである。
【００１０】
また、上記の長繊維層状体を製造する本発明の請求項５の方法は、粘度平均分子量が５万〜６０万の生体内分解吸収性ポリマーを溶媒に溶解すると共に、バイオセラミックスの粉体を均一に分散させたポリマー溶液をノズルより繊維状に吐出して該吐出した繊維を絡み合わせて溶着して積み重ね、溶媒を気化して固化してなる長繊維層状体において長繊維の太さが１００μｍ以下であり、長繊維と長繊維との間隙の大きさが５０〜５００μｍである部分を有することを特徴とするものである。
【００１１】
請求項１の長繊維層状体は、生体内分解吸収性ポリマーの長繊維が絡み合って溶着して積み重なった適度の剛性を有する層であるため、この長繊維層状体は実用に耐える保形性と強度を備えている。そのため、この長繊維層状体でプロテーゼの殻体を作製し、その中に骨砕片を開口部から充填しても殻体は変形せず、骨欠損部に埋入してもその形状を保持し、従来の繊維状体（編物等）で作製した袋のように変形することはない。そして、埋入中に、長繊維層状体の繊維間隙を通して体液が内部に浸入し、体液と接触した骨砕片の表面で骨細胞が成長して、骨砕片が新生骨で結合され、骨欠損部が再建されるという基本的な過程を履行する。そして、この再建と平行して生体内分解吸収性ポリマーの長繊維が体液により徐々に加水分解され、再建後には全て吸収されて長繊維層状体が完全に消失するが、長繊維中にバイオセラミックスの粉体が含まれていると、バイオセラミックスにより骨誘導、骨置換が促進されて周囲の骨との結合が強固になる。なお、バイオセラミックスと同様に骨や周囲組織の成長促進を目的として種々のサイトカイン、各種ホルモン、生理活性物質、抗菌剤などを任意に添加することは、本発明の本意から外れるものではない。
【００１２】
また、上記の長繊維層状体は、長繊維が繊維方向に伸びのストレスをもったままで溶着し、層中に歪みを保持したままの状態になっているために、熱を加えると長繊維が収縮すると共に歪みが是正されるような一種のアニーリングにより繊維間隙が縮小して収縮変形する。従って、この長繊維層状体でプロテーゼ用殻体を作製し、その開口部から容易に塑性変形可能なある形状をもった賦形用コアを挿入し、殻体に例えば熱湯をかけると、簡単に殻体を賦形用コアの形状通りに収縮変形させることができる。例えば精緻な三次元的な曲面を有する柔軟な賦形用コアを使用すれば、その形状にそった精緻な三次元的な曲面を有する殻体に変形加工することができる。このときコアが柔軟であれば、殻体から変形後にコアを抜き取ることができる。
【００１４】
更に、請求項２の長繊維層状体のように長繊維の太さが１００μｍ以下であると、生体内での加水分解が速やかに進行し、特に、請求項４の長繊維層状体のように長繊維が多孔性の繊維であると、体液と接触する長繊維の表面積が大きいため、その風合いがしなやかで、周囲組織に物理的になじみやすく、また生体内での加水分解がより促進されて、その吸収に要する期間が短縮される。
【００１５】
そして、請求項４の長繊維層状体のように溶着していない部分の長繊維と長繊維の間隙の大きさが５０〜５００μｍであると、体液と共に細胞の通過が容易である。
【００１６】
以上のような長繊維層状体は、請求項５の製造方法によって容易に得ることができる。その場合、ポリマー溶液を繊維状に吐出して吹き付ける量を加減すれば、長繊維層状体の厚さを容易に調節することができ、ポリマー溶液の濃度、ノズルの口径、吐出圧などをコントロールすれば、長繊維の太さや間隙の大きさを調節することもできる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態を詳述する。
【００１８】
本発明の長繊維層状体は、生体内分解吸収性ポリマーの長繊維が絡み合って溶着し積み重なった長繊維層で形成されているところに大きな特徴を有する。このような長繊維層は適度の剛性を有するため、この長繊維層状体は実用に耐える保形性と強度を備えている。そのため、この長繊維層状体でプロテーゼ用殻体を作製して、それに骨（軟骨）の砕片を充填しても該殻体は変形せず、補綴すべき骨欠損部に埋入してもその形状を維持し、従来の繊維状体（編物等）で作製した袋のように変形する心配はない。
【００１９】
なお、長繊維層状体の厚さは、プロテーゼ用殻体として使用する場合は０．１〜０．５ｍｍであることが必要である。０．１ｍｍより薄くなると、プロテーゼ用殻体の剛性が低下するため、実用に耐える保形性と強度をプロテーゼ用殻体に付与することが困難となり、逆に０．５ｍｍより厚くなると、生体内での分解、吸収に長期間を要するだけでなく、分解の過程で繊維の砕片が一時期に大量に生じるため、炎症を起こす恐れがある。更に好ましい厚みは０．１５〜０．３ｍｍである。
【００２０】
長繊維の材料となる生体内分解吸収性ポリマーとしては、既に実用され安全性が確認されているポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、乳酸−カプロラクトン共重合体などが好適であり、ポリ乳酸としては、Ｌ−乳酸のホモポリマーやＬ−乳酸とＤ−乳酸のコポリマーが好ましく使用される。また、上記の共重合体としては、乳酸とグリコール酸、あるいは乳酸とカプロラクトンのモル比が９９：１〜５０：５０の範囲にあるものが好ましくに使用される。その他、ポリ乳酸とポリエチレングリコールの共重合体や、ポリ乳酸とポリプロピレングリコールとの共重合体なども使用できる。
【００２１】
生体内分解吸収性ポリマーの分子量は、少なくとも繊維を形成し得る分子量以上であればよく、通常、５万以上の粘度平均分子量を有するポリマーであれば使用することができる。分子量の上限は、６０万を越えてあまり高すぎると、所謂スプレー法で繊維を吐出形成する操作がし辛くなること、及び、分解吸収されて消失するまでに長時間を要することから、粘度平均分子量は１０万〜３０万の範囲のポリマーを使用することがより好ましい。
【００２２】
この長繊維は、所謂スプレー法で上記ポリマーの溶液を繊維状に連続して吐出形成したものであり、その太さは１００μｍ以下であることが好ましい。１００μｍより太い長繊維は見掛け上の加水分解速度が遅くなり、生体に吸収されてしまうまでの期間が長くなるが、１００μｍ以下の細い長繊維は生体内での加水分解が速やかに進行し、比較的短期間で吸収される利点がある。長繊維の更に好ましい太さは５〜１５μｍ程度である。
【００２３】
また、長繊維は多孔性にしたものでも、多孔性にしていないものでもよいが、多孔性の繊維であると、体液と接触する長繊維の表面積が増大するため、生体内での加水分解が促進され、吸収に要する期間が更に短縮されるという利点がある。なお、このような多孔性の長繊維は、後述するようにポリマー溶液の溶媒として、溶剤と非溶剤の混合溶媒を使用することにより、スプレー法で容易に吐出形成することができる。
【００２４】
長繊維と長繊維の溶着していない部分の間隙の大きさは、体液と共に細胞が通過しやすい５０〜５００μｍの範囲にあることが好ましく、５０μｍより小さくなると、細胞が浸入、進展しにくくなり、５００μｍより大きくなると長繊維層状体を構成する長繊維層の剛性や強度の低下を招くといった不都合を生じる。
【００２５】
また、この長繊維中あるいは長繊維層中には、生体活性及び生体親和性のあるバイオセラミックスの粉体を含有させてもよい。バイオセラミックスの粉体が含まれていると、バイオセラミックスにより骨誘導、骨置換が促進されて周囲の骨と強固に結合できる利点がある。バイオセラミックスとしては、ハイドロキシアパタイト、バイオガラス、セラバイタル、アパタイトウォラストガラスセラミックス、トリカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート、オクタカルシウムホスフェート、テトラカルシウムホスフェート・ジカルシウムホスフェートジハイドライド、テトラカルシウムホスフェート・ジカルシウムホスフェートなどが好適であり、その粒子又は粒子の集合塊の大きさが繊維中に混入するときは０．２〜３０μｍ程度のものが、繊維間に混入するときは０．２〜約１５０μｍの範囲のものが選択的に好ましく使用される。バイオセラミックスの好ましい含有量は５〜５０重量％であり、５０重量％より多くなると長繊維層が脆くなり、５重量％より少なくなると周囲の骨との大きい結合力が得難くなる。
【００２６】
次に、本発明の製造方法の実施形態を説明する。
【００２７】
まず、成形用コアと生体内分解吸収性ポリマーの溶液を準備する。成形用コアとしては、例えば半円筒形袋状のプロテーゼ用殻体を製造する場合には、半円柱状の成形用コアを準備する。
【００２８】
一方、ポリマー溶液は、溶媒として、前記の生体内分解吸収性ポリマーを溶解できる溶剤を使用するか、又は、この溶剤とこの溶剤より沸点が高い非溶剤との混合溶媒を使用し、これに前記のポリマーを溶解して調製する。混合溶媒は、多孔性の繊維を形成する場合に使用される。
【００２９】
溶剤としては、常温よりやや高い温度で気散しやすい低沸点の溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，１−ジクロルエタンなどが使用され、この中では最も低い沸点と最も高い蒸気圧を示す低毒性の塩化メチレンが最適である。また、非溶剤としては、溶剤との相溶性に優れ、沸点が６０〜１１０℃の範囲にある一価アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒ−ブタノール、ｔｅｒ−ペンタノールなどが使用され、この中では、毒性や臭いの少ないエタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが好適に使用される。また、これらの一価アルコールに少量の水を加えたものも使用される。
【００３０】
ポリマー溶液の濃度は、形成される長繊維の太さと関係があり、一般に濃度が低くなるほど長繊維が細くなる。従って、このポリマー溶液の濃度を調節すれば長繊維の太さをコントロールすることが可能である。ポリマー溶液の濃度は、溶解するポリマーの分子量を考慮して０．５〜１０重量％の範囲内とするのが適当であり、分子量の大きいポリマーを用いる場合は濃度を下げ、分子量の小さいポリマーを用いる場合は濃度を上げることが望ましい。
【００３１】
ポリマー溶液の調製が終わると、スプレー装置を使用して、そのノズルからポリマー溶液を繊維状に連続して吐出し、成形用コアの外面に略均等に吹き付けて、長繊維層から成る長繊維層状体を成形する。その場合、ノズルの口径や吐出圧を調節すると繊維の太さをコントロールすることができる。ノズルは０．１〜０．３ｍｍ程度の口径を有するものが好ましく、また吐出圧は３〜２０ｋｇ／ｃｍ2 の範囲内で適宜調節することが好ましい。コア外面への吹き付け量は、最終的に要求される厚さの長繊維層の長繊維層状体が形成されるようにコントロールされ、プロテーゼ用殻体では０．１〜０．５ｍｍの厚さとなるように吹き付けされる。
【００３２】
上記のようにポリマー溶液を繊維状に吐出してコアの外面に吹き付けると、吐出された長繊維が褶曲しながら絡み合い、絡み合った部分で溶着しながら積み重ねられる。そして、溶媒の気散に伴って固化し、長繊維層からなる長繊維層状体が形成される。
【００３３】
その場合、ポリマー溶液が溶剤にポリマーを溶解したものであると、非多孔性の長繊維が形成されるが、前述した混合溶媒にポリマーを溶解したポリマー溶液であると、沸点の低い溶剤が優先的に気散し、非溶剤の比率が上昇して溶解できなくなったポリマーが混合溶媒を内包した状態で繊維状に固化し、その内包された混合溶媒が周囲のポリマーの壁の一部を破壊して気散した跡が気孔として繊維中に残るため、多孔性の長繊維が形成される。
【００３４】
また、長繊維や長繊維層の内部に前記のバイオセラミックスの粉体を含有させる場合は、該粉体を均一に分散させたポリマー溶液をノズルから吐出するか、或は、該粉体の分散液とポリマー溶液の二つの液を共に二つのノズルから吐出して一箇所に吹付けるか、或は、ノズルの出口で該粉体の分散液を吐出されたポリマー溶液上に滴下しながら吹き付けるようにすればよい。
【００３５】
このようにして、長繊維中にバイオセラミックスが含有された長繊維層状体を成形すれば、該層状体に均一にバイオセラミックスが分散されたものとなり、長繊維の加水分解により上記バイオセラミックスが表面に露出して骨誘導、骨置換が促進される。そして、長繊維の表面にバイオセラミックスが付着した状態で長繊維層中に含有されていると、バイオセラミックスが長繊維層状体中に均一に分散されると共に、その内外表面にバイオセラミックスが露出したものとなり、初期の骨誘導、骨置換も促進されて初期結合強度が増す。
【００３６】
上記の方法で製造された長繊維層状体が半円柱状のプロテーゼ用殻体である場合の使用方法について説明する。
【００３７】
まず、設計通りの隆起形状に加工した賦形用コアを準備する。そして、この賦形用コアをプロテーゼ用殻体の一端開口部から挿入し、滅菌された熱湯中に殻体を浸す。このように熱湯中でプロテーゼ用殻体を加熱すると、プロテーゼ用殻体を構成する長繊維層の構造的歪と長繊維が持つ伸びの残留ストレスは緩和するように働いて、長繊維が収縮すると共に繊維間隙がアニーリングして縮小し、プロテーゼ用殻体が賦形用コアの形状通りに三次元方向に収縮変形する。この加熱による収縮変形加工は、従来の編物等で作製した袋などでは到底得ることができない優れた性質であり、これにより、賦形用コアを類似の種々の形状を有するものに変更するだけで、極く簡単に所望形状のプロテーゼ用殻体に加工できるという顕著な効果が得られるものである。
【００３８】
上記のようにしてプロテーゼ用殻体の収縮変形加工が終わると、賦形用コアをプロテーゼ用殻体から抜き取り、プロテーゼ用殻体の一端開口部から軟骨の砕片をプロテーゼ用殻体内部に充填する。このように充填しても、プロテーゼ用殻体は良好な保形性と強度を有するため、変形することはない。充填が終わるとプロテーゼ用殻体の一端開口部を融着あるいは吸収性の縫合糸で結び、これを鼻背に埋入固定する。このように埋入すると、プロテーゼ用殻体には皮膚や筋肉による押圧力が作用するが、プロテーゼ用殻体は良好な保形性と強度を有するためその形状を維持し、従来の編物等で作製した袋のように術後に変形することはない。そして、体液がプロテーゼ用殻体を構成する長繊維層の繊維間隙や小孔を通して殻体内部に浸入し、この体液が接触した軟骨砕片の表面で軟骨細胞が成長して、軟骨砕片が新生軟骨で結合され、隆起した鼻背の軟骨が再建される。一方、生体内分解吸収性ポリマーの長繊維は体液により徐々に加水分解され、再建後には全て吸収されてプロテーゼ用殻体が完全に消失する。
【００３９】
なお、プロテーゼ用殻体等の長繊維層状体は、製造後、ガス滅菌、蒸気滅菌または放射線などの手段で滅菌処理される。
【００４０】
【発明の効果】
以上の説明から明らかなように、本発明の長繊維層状体は、良好な保形性と強度を有し、体内にて加水分解が進行し再建後には生体内に吸収されて完全に消失するといった顕著な効果を奏する
【００４１】
そして、本発明の製造方法は、特別な装置を用いないで簡単に長繊維層状体を製造することができ、該層状体を構成する長繊維層の厚みや、長繊維の太さ、繊維間隙の大きさ等の調節が容易で、長繊維の多孔質化も簡単に行えるといった顕著な効果を奏する。