(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003643325.tif 000056
〔式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ、またはＲＣＯ−Ｏ−基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、Ｒ′ＣＯ−ＯもしくはＲ′ＣＯ−ＮＲ′a−基を表し、
ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、場合によってはアリール基により置換されている直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、場合によってはアリール基により置換されている直鎖状または分岐状の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、そして
ＲaおよびＲ′aは、同一または異なっていてもよく、水素原子か、あるいは直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル基、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アリール基、またはヘテロアリール基を表す〕
の化合物、それらの異性体ならびに薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩（ここで、
「アリール基」とは、場合によっては、ハロゲン、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合によっては、１個以上の直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）、アミノスルホニル（場合によっては、１個以上の直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）およびフェニル（場合によっては、ハロゲン、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル、ヒドロキシおよび直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される、１個以上の同一または異なる基により置換されている）から選択される、１個以上の同一または異なる基により置換されている、単環式芳香族基または環の少なくとも１個が芳香族である二環式化合物を意味すると理解され；
「ヘテロアリール基」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有し、場合によっては、ハロゲン、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合によっては、１個以上の直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）およびアミノスルホニル（場合によっては、１個以上の直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）から選択される、１個以上の同一または異なる基により置換されている、単環式芳香族基または環の少なくとも１個が芳香族である二環式化合物を意味すると理解される）。
【請求項２】
Ｒ1が、ヒドロキシ基を表し、Ｒ2が、水素またはハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ＲＣＯ−Ｏ−基を表し、Ｒ2が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒが、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表すことを特徴とする、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルシクロヘキサンカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルシクロブタンカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−４−メチルベンゾアート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−チオフェンカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−２−チオフェンカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−フランカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−２−フランカルボキシラート、または
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルニコチナートである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）：
【化２】
0003643325.tif 000057
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基またはニトロ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基またはニトロ基を表す）
の化合物を出発物質として使用して、
これを式（III）：
Ｃｌ−（ＣＨ2）3−ＣＯＣｌ                  （III）
の酸塩化物と、塩基の存在下に、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル媒体中で反応させて、式（IV):
【化３】
0003643325.tif 000058
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、上記で定義したとおりである）の化合物を得て、
これを次に塩基性媒体中で環化して、式（Ｖ）：
【化４】
0003643325.tif 000059
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、上記で定義したとおりである）の化合物を得て、
これを、アルコール性媒体またはジメチルホルムアミド媒体中で、水素化ホウ素ナトリウムの存在下に還元に付して、式（VI）：
【化５】
0003643325.tif 000060
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、上記で定義したとおりである）の化合物を得て、
式（VI)の化合物を、
Ｒ′1が直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、三臭化ホウ素の作用に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/a）：
【化６】
0003643325.tif 000061
（式中、Ｒ″2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表す）の化合物か、または
式（VII）：
【化７】
0003643325.tif 000062
の化合物のいずれかを得て、
これを次に還元に付して、対応するアミンを得て、これを場合によっては置換し、次に１回または２回連続してアシル化して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/b）：
【化８】
0003643325.tif 000063
（式中、Ｒ′およびＲ′aは、式（Ｉ）の定義のとおりある）の化合物を得るか、あるいは式（VI）の化合物を、
Ｒ′1がニトロ基を表す場合、還元に付して、対応するアミンを得て、これを場合によっては置換し、次にアシル化して、式（I/c）：
【化９】
0003643325.tif 000064
（式中、ＲおよびＲaは、上記と同義であり、そしてＲ″′2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＲ′ＣＯＮＲ′a基（ここで、Ｒ′およびＲ′aは式（Ｉ）で定義したとおりである）を表す）の化合物を得る、
ここで、式（I/a）、（I/b）および（I/c）の化合物に存在するヒドロキシ官能基をアシル化して、フェニル環のヒドロキシ基が、Ｒ-ＣＯ−ＯまたはＲ′−ＣＯ−Ｏ−基（ここで、ＲおよびＲ′は式（Ｉ）で定義されたとおりである）に変換された、式（I/d）の化合物を得てもよく、
式（I/a）〜（I/d）の化合物が、全体として式（Ｉ）の化合物を構成し、これらを、必要であれば、従来の精製技術にしたがって精製し、適切であれば、従来の分離技術にしたがってそれらの異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容しうる酸または塩基との、その付加塩に転換することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を活性成分として、１種以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項８】
ＡＭＰＡ調節物質である薬剤として用いるための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なベンゾチアジアジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、興奮性アミノ酸、より詳細にはグルタミン酸塩が、ニューロンの可塑性の生理的プロセスにおいて、ならびに学習および記憶の基礎となる機構において、主要な役割を果たすことが知られている。病態生理学な研究は、グルタミン酸作働性神経伝達の欠損が、アルツハイマー病の発症に密接に関わっていることを明確に示した（Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545）。
【０００３】
さらに、最近の数多くの研究において、興奮性アミノ酸受容体亜群およびその機能の相互作用の存在が示されている（Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31)。
【０００４】
これらの受容体のうち、ＡＭＰＡ受容体（「α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸」）が、生理的神経興奮性の現象、特に記憶のプロセスに関わるこれらの現象に最も関与が深いと思われる。たとえば、学習は、記憶認識プロセスに必須である大脳領域の１つである海馬において、ＡＭＰＡ受容体へのＡＭＰＡ結合の増加と関連することが示されている。同様に、アニラセタムのような向神経性薬は、神経細胞のＡＭＰＡ受容体を積極的に調節するものとして記載されている（Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204）。
【０００５】
文献において、ベンズアミド構造の化合物が、同じ作用機構を有し、記憶力を改善するものとして記載されている（Synapse, 1993, 15, 326-329)。特に化合物ＢＡ７４が、新規の薬理学的薬剤のうちで最も活性がある。
【０００６】
最後に、特許明細書ＥＰ６９２４８４には、ＡＭＰＡフラックスに対する促進作用を有するベンゾチアジアジン化合物が記載され、特許出願ＷＯ９９/４２４５６には、とりわけ、ＡＭＰＡ受容体調節物質としての多数のベンゾチアジアジン化合物が記載されている。
【０００７】
【発明の効果】
新規であることに加えて、本発明の主題物質であるベンゾチアジアジン化合物は、予期しなかったことに、従来の技術に記載された、同様な機構をもつ化合物よりも、ＡＭＰＡフラックスに対する明らかに優れた薬理学的活性を有する。それらは、年齢、不安またはうつ病症候群、進行性神経性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、神経分裂病、急性神経変性疾患の後遺症、虚血後遺症およびてんかん後遺症に関連する記憶認識疾患の治療および予防におけるＡＭＰＡ調節物質として有用である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１０】
0003643325.tif 000002
【００１０】
〔式中、
Ｒ1は、ヒドロキシ、ＲＣＯ−Ｏ−またはＲＣＯ−ＮＲa−基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、Ｒ′ＣＯ−ＯもしくはＲ′ＣＯ−ＮＲ′a−基を表し、
ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、場合によってはアリール基により置換されている直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、場合によってはアリール基により置換されている直鎖状または分岐状の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル基、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基、アダマンチル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、そして
ＲaおよびＲ′aは、同一または異なっていてもよく、水素原子か、あるいは直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル基、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基、アリール基、またはヘテロアリール基を表す〕
の化合物、それらの異性体ならびに薬学的に許容しうる酸または塩基とのその付加塩に関する（ここで、
【００１１】
「アリール基」とは、場合によっては、ハロゲン、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合によっては、１個以上の直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）、アミノスルホニル（場合によっては、１個以上の直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）およびフェニル（場合によっては、ハロゲン、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル、ヒドロキシおよび直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される、１個以上の同一または異なる基により置換されている）から選択される、１個以上の同一または異なる基により置換されている、単環式芳香族基または環の少なくとも１個が芳香族である二環式化合物を意味すると理解され；
【００１２】
「ヘテロアリール基」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含有し、場合によっては、ハロゲン、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルキル、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）ペルハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合によっては、１個以上の直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）およびアミノスルホニル（場合によっては、１個以上の直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換されている）から選択される、１個以上の同一または異なる基により置換されている、単環式芳香族基または環の少なくとも１個が芳香族である二環式化合物を意味すると理解される）。
【００１３】
【発明の実施の形態】
薬学的に許容しうる酸のうち、非限定的な例として、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。
【００１４】
薬学的に許容しうる塩基のうち、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどが挙げられる。
【００１５】
好ましいアリール基は、場合によっては置換されているフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル基である。
【００１６】
好ましいヘテロアリール基は、場合によっては置換されているピリジル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリルおよびインドリル基であり、より特定的にはピリジル、チエニルおよびフリル基である。
【００１７】
本発明の好ましい化合物のいくつかは、式（Ｉ）（式中、Ｒ1がヒドロキシ基を表し、Ｒ2が水素またはハロゲン原子を表す）の化合物である。
【００１８】
本発明の好ましい他の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1が、ＲＣＯ−Ｏ−基を表し、Ｒ2が、水素原子を表す）の化合物である。
【００１９】
本発明の化合物のうち、Ｒ1がＲＣＯ−Ｏ−基を表し、Ｒ2が水素原子を表す場合、Ｒ基は、好ましくは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ1は、好ましくは７位の位置である。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、以下である：
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルシクロヘキサンカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルシクロブタンカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−４−メチルベンゾアート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−チオフェンカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−２−チオフェンカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−フランカルボキシラート、
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−２−フランカルボキシラート、および
５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルニコチナートである。
【００２２】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、
式（II）：
【００２３】
【化１１】
0003643325.tif 000003
【００２４】
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基またはニトロ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基またはニトロ基を表す）
で示される化合物を出発物質として使用して、
これを式（III）：
Ｃｌ−（ＣＨ2）3−ＣＯＣｌ                  （III）
の酸塩化物と、塩基の存在下に、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル媒体中で反応させて、式（IV):
【００２５】
【化１２】
0003643325.tif 000004
【００２６】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、上記で定義したとおりである）の化合物を得て、
これを次に塩基性媒体中で環化して、式（Ｖ）：
【００２７】
【化１３】
0003643325.tif 000005
【００２８】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、上記で定義したとおりである）の化合物を得て、これを、アルコール性媒体またはジメチルホルムアミド媒体中で、水素化ホウ素ナトリウムの存在下に還元に付して、式（VI）：
【００２９】
【化１４】
0003643325.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、上記で定義したとおりである）の化合物を得て、
式（VI)の化合物を、
Ｒ′1が直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、三臭化ホウ素の作用に付して、
式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/a）：
【００３１】
【化１５】
0003643325.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｒ″2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表す）の化合物か、または
式（VII）：
【００３３】
【化１６】
0003643325.tif 000008
【００３４】
の化合物のいずれかを得て、
これを次に還元に付して、対応するアミンを得て、これを場合によっては置換し、次に１回または２回連続してアシル化して、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である、式（I/b）：
【００３５】
【化１７】
0003643325.tif 000009
【００３６】
（式中、Ｒ′およびＲ′aは、式（Ｉ）の定義のとおりある）の化合物を得るか、あるいは式（VI）の化合物を、
Ｒ′1がニトロ基を表す場合、還元に付して、対応するアミンを得て、これを場合によっては置換し、次にアシル化して、式（I/c）：
【００３７】
【化１８】
0003643325.tif 000010
【００３８】
（式中、ＲおよびＲaは、上記と同義であり、そしてＲ″′2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＲ′ＣＯＮＲ′a基（ここで、Ｒ′およびＲ′aは式（Ｉ）で定義したとおりである）を表す）の化合物を得る、
ここで、式（I/a）（I/b）および（I/c）の化合物に存在するヒドロキシ官能基をアシル化して、フェニル環のヒドロキシ基が、Ｒ-ＣＯ−ＯまたはＲ′−ＣＯ−Ｏ−基（ここで、ＲおよびＲ′は式（Ｉ）で定義されたとおりである）に変換された、式（I/d）の化合物を得てもよく、
式（I/a）〜（I/d）の化合物が、全体として式（Ｉ）の化合物を構成し、これらを、必要であれば、従来の精製技術にしたがって精製し、適切であれば、従来の分離技術にしたがってそれらの異性体に分離し、所望であれば、薬学的に許容しうる酸または塩基との、その付加塩に転換することを特徴とする方法に関する。
【００３９】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を活性成分として、１種以上の適切な不活性で非毒性の賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物のうち、より特定的には、経口、非経口（静脈注射もしくは経皮）または鼻腔への投与に適したもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、口内錠、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用懸濁剤などが挙げられる。
【００４０】
有効な用量は、障害の性質および重度、投与経路ならびに患者の年齢および体重に応じて適合可能である。用量は、１日１回以上の投与で１〜５００mgの範囲で変更される。
【００４１】
【実施例】
以下の例は、本発明を例示しているが、本発明をどのようにも限定するものではない。
【００４２】
使用した出発原料は、公知の生成物であるか、または公知の手法にしたがって製造される。
【００４３】
例に記載された化合物の構造は、通常の分光測光技術（赤外線、ＮＭＲ、マススペクトル分析法など）にしたがって測定した。
【００４４】
例１：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール
工程Ａ：Ｎ−〔２−（アミノスルホニル）−４−メトキシフェニル〕−４−クロロブタンアミド
トリエチルアミン１４４mmolを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ml中に２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド９６．４mmolを含有する溶液に加え、続いてＴＨＦ  ３０ml中に４−クロロブタン酸クロリド１３５mmolを含有する溶液を、滴下した。室温で一夜撹拌した後、ＴＨＦを揮発させて除去し、残留物を水に取った。酢酸エチルで抽出した後、有機相を洗浄し、乾燥した。溶媒を揮発させた後、期待の生成物を、油状物の形態で得た。
【００４５】
工程Ｂ：５，５−ジオキソ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン
前工程で得られた生成物を、１N水酸化ナトリウム水溶液３２０ml中で、室温で一夜撹拌した。酢酸エチル５０mlを加え、激しく撹拌した後、期待の生成物が沈殿し、それを濾別し、すすぎ洗いをして、乾燥した。
0003643325.tif 000011
【００４６】
工程Ｃ：５，５−ジオキソ−７−メトキシ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン
水素化ホウ素ナトリウム１０６．５mmolを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ml中に前工程で得られた生成物３５．５mmolを含有する懸濁液に加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を冷却し、次に１N塩酸の氷冷溶液１５０mlをこの混合物に加えた。期待の生成物が沈殿し、それを濾別した。
融点：１９３〜１９８℃
0003643325.tif 000012
【００４７】
工程Ｄ：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール
三臭化ホウ素７９．３mmolを、ジクロロメタン３５０mlに前工程で得られた生成物２６．７mmolを含有する懸濁液に、−６０℃を維持してアルゴン下に滴下した。該温度を１時間維持し、次に全体を室温に戻し、一夜撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却した後、水１００mlを加え、形成された２相系を激しく撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。得られた白色の固体を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、期待の生成物を得た。
融点：２３７〜２４２℃
0003643325.tif 000013
【００４８】
例２〜４は、対応する出発物質を使用して、例１に記載された方法にしたがって目的物を得た。
【００４９】
例２：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−６−オール
工程Ａにおいて、２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを、２−アミノ−６−メトキシベンゼンスルホンアミドに代えた。
融点：＞３００℃
0003643325.tif 000014
【００５０】
例３：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−８−オール
工程Ａにおいて、２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを、２−アミノ−４−メトキシベンゼンスルホンアミドに代えた。
融点：＞２６０℃
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【００５１】
例４：５，５−ジオキソ−８−フルオロ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール
工程Ａにおいて、２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを、２−アミノ−４−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドに代えた。
融点：１７３〜１７７℃
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【００５２】
例５：５，５−ジオキソ−９−フルオロ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール
工程Ａ：Ｎ−〔２−（アミノスルホニル）−４−メトキシ−６−フルオロフェニル〕−４−クロロブタンアミド
例１の工程Ａにおいて、２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを、２−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドに代えた。
【００５３】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
前工程に記載された化合物から出発して、例１の工程Ｂの条件下で、期待の生成物を得た。
融点：２０５℃
【００５４】
工程Ｃ：５，５−ジオキソ−９−フルオロ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン９．５mmolを、ＴＨＦ  ２０ml中の前工程に記載された生成物４．７５mmolに加えた。全体を撹拌しながら５時間還流した。水で希釈した後、形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、期待の生成物を得た。
融点：２１５℃
【００５５】
工程Ｄ：５，５−ジオキソ−９−フルオロ−７−メトキシ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン
前工程で得られた化合物から出発して、例１の工程Ｃに記載された方法にしたがって、期待の生成物を得た。
融点：１４５℃
【００５６】
工程Ｅ：５，５−ジオキソ−９−フルオロ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール
前工程で得られた化合物から出発して、例１の工程Ｄに記載された方法にしたがって、期待の生成物を得た。
融点：１６７〜１６９℃
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【００５７】
例６：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−９−オール
工程Ａにおいて、２−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを、２−アミノ−３−メトキシベンゼンスルホンアミドに代えて、例５に記載された方法にしたがって、期待の化合物を得た。
融点：２１５〜２１７℃
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【００５８】
例６ａ：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７，８−ジオール
工程Ａにおいて、２−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミドに代えて、例５に記載された方法にしたがって、期待の化合物を得た。
融点：＞３１０℃
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【００５９】
例７：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルアセタート
４−ジメチルアミノピリジン６０mgおよび無水酢酸４．１６mmolを、ジクロロメタン３０mlに例１に記載された化合物４．１６mmolを含有する懸濁液に加えた。２０分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン３０mlで希釈した。有機相を洗浄し、乾燥し、次に揮発させた。得られた白色の固体をイソプロピルピルエーテルに取り、濾過して、期待の生成物を得た。
融点：１６３〜１６５℃
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【００６０】
例８：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルアセタート、α異性体（右旋性）
例９：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルアセタート、β異性体（左旋性）
例７に記載された化合物のαおよびβ異性体を、溶離溶媒としてｎ−ヘプタン／エタノール／トリエチルアミン混合物（４５０／５５０／２）を使用して、Chiralpak AD（登録商標）カラムのキラルクロマトグラフィーにより分離した。分離した後、各異性体を、溶離溶媒としてジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン混合物（９５０／５０／１）を使用して、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製した。
例８：
Ｄ１１
〔α〕D20 ＝＋１９１．１°（ｃ＝５mg/ml エタノール９５％）
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例９：
〔α〕D20 ＝−１９２．８°（ｃ＝５mg/ml エタノール９５％）
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【００６１】
例１０：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルピバラート
アセトニトリル４０ml中の例１の化合物１．６６mmolを、クロロメチルピバラート３．３３mmolおよびジシクロヘキシル−１８−クラウン−６の触媒量の存在下に、室温で一夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンに取り、有機相を１N塩酸溶液、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。乾燥し、溶媒を揮発させた後、得られた油状の残留物を、エーテル／シクロヘキサンから結晶化して、期待の生成物を得た。
融点：１９８〜２０２℃
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【００６２】
例１１：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート
無水酢酸を無水安息香酸に代えて、例７に記載された方法にしたがって、期待の生成物を得た。
融点：１９５℃
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【００６３】
例１１ａ：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート、α異性体（右旋性）
例１１ｂ：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルベンゾアート、β異性体（左旋性）
例１１に記載された化合物のαおよびβ異性体を、溶離溶媒としてイソプロパノールを使用して、Whelk（登録商標）０１カラムのクロマトグラフィーにより分離した。分離した後、各異性体を、溶離溶媒としてジクロロメタン／メタノール混合物（９９／１）を使用して、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製した。
例１１ａ：
〔α〕D20 ＝＋１５１．６°（ｃ＝５mg/ml ＤＭＳＯ）
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【００６４】
例１２：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−４−クロロベンゾアート
無水酢酸をｐ−クロロ安息香酸クロリドに代えて、トリエチルアミンの１．１当量を加えて、例７に記載された方法にしたがって、期待の生成物を得た。
融点：１６０℃
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【００６５】
例１３：Ｎ−（５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）ベンズアミド
工程Ａ：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−アミン
ギ酸アンモニウム３７mmolおよび１０％Ｐｄ／Ｃ  ３００mgを、メタノール１００mlに懸濁した５，５−ジオキソ−７−ニトロ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン３．７１mmolに加えた。還流下に９０分間撹拌した後、まだ熱いうちに触媒を濾別し、メタノールですすぎ洗いをした。濾液から溶媒を揮発させ、残留物を水に取った。沈殿物を濾別して、期待の生成物を得た。
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【００６６】
工程Ｂ：Ｎ−（５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）ベンズアミド
ジクロロメタン１００ml中の前工程で得られた化合物１．３２mmolを、無水安息香酸１．４５mmolおよび４−ジメチルアミノピリジン１０mgの存在下で一夜撹拌した。蒸発乾固させた後、残留物を、酢酸エチル／１N塩酸の混合物に取った。撹拌した後、有機相を洗浄し、次に溶媒を揮発させた。残留物をエーテルに取り、形成された沈殿物を濾別して、期待の生成物を得た。
融点：２９３℃
【００６７】
下記の例に記載された化合物は、例１の化合物を、トリエチルアミン１．５当量およびジメチルアミノピリジンの触媒量の存在下で、対応する酸塩化物により縮合して製造した。
【００６８】
例１４：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルシクロヘキサンカルボキシラート
融点：１５７℃
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【００６９】
例１５：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルアダマンタンカルボキシラート
融点：１９９〜２０３℃
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【００７０】
例１６：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルシクロペンタンカルボキシラート
融点：１４８〜１５０℃
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【００７１】
例１７：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルシクロブタンカルボキシラート
Ｄ２１
融点：１６６〜１７０℃
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【００７２】
例１８：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルシクロプロパンカルボキシラート
Ｄ２２
融点：１６９〜１７１℃
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【００７３】
例１９：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−１−ナフタレンカルボキシラート
融点：２４８〜２５１℃
0003643325.tif 000033
【００７４】
例２０：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルナフタレンカルボキシラート
融点：２０７〜２１０℃
0003643325.tif 000034
【００７５】
例２１：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル〔１，１′−ビフェニル〕−４−カルボキシラート
融点：２４９〜２５３℃
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【００７６】
例２２：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルフェニルアセタート融点：１６９〜１７１℃
0003643325.tif 000036
【００７７】
例２３：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−フェニル−２−プロペノアート
融点：１９３〜１９８℃
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【００７８】
例２４：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−４−メトキシベンゾアート
融点：２１６〜２２１℃
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【００７９】
例２５：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル（４−ジメチルアミノ）ベンゾアート
融点：２３２〜２３５℃
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【００８０】
例２６：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−クロロベンゾアート
融点：２４３〜２４７℃
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【００８１】
例２７：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−４−シアノベンゾアート
融点：２６０〜２６４℃
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【００８２】
例２８：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−４−メチルベンゾアート
融点：１９８〜２００℃
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【００８３】
例２９：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−メチルベンゾアート
融点：２１４〜２１８℃
0003643325.tif 000043
【００８４】
例３０：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−２−メチルベンゾアート
融点：２１８〜２２１℃
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【００８５】
例３１：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−シアノベンゾアート
融点：２０３〜２０６℃
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【００８６】
例３２：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルペンタフルオロベンゾアート
融点：２０５〜２０９℃
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【００８７】
例３３：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−チオフェンカルボキシラート
融点：２０８〜２１２℃
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【００８８】
例３４：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−２−チオフェンカルボキシラート
融点：２１２〜２１４℃
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【００８９】
例３５：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−３−フランカルボキシラート
融点：１８５〜１８７℃
0003643325.tif 000049
【００９０】
例３６：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−２−フランカルボキシラート
融点：２０５〜２０８℃
0003643325.tif 000050
【００９１】
例３７：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イルニコチナート
融点：２２７〜２３０℃
0003643325.tif 000051
【００９２】
例３８：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−４−ピリジンカルボキシラート塩酸塩
融点：２４３〜２４７℃
0003643325.tif 000052
【００９３】
例３９：５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル−２−ピリジンカルボキシラート塩酸塩
融点：２２７〜２３０℃
0003643325.tif 000053
【００９４】
本発明による化合物の薬理学的試験
Xenopusの卵母細胞においてＡＭＰＡにより誘発された興奮性フラックスの試験ａ−試験方法：
ｍＲＮＡを、グアニジウムチオシアナート／フェノール／クロロホルム法により、雄Wisterラットの大脳皮質から製造した。ポリ（Ａ+）ｍＲＮＡを、オリゴ−ｄｔセルロースのクロマトグラフィーにより単離して、卵母細胞１個当たり５０ng注入した。卵母細胞を１８℃で２〜３日間温置して、受容体を発現させ、次に８〜１０℃で保存した。
【００９５】
電気生理学的な記録は、３番目の電極を参照電極として機能するように浴に配置する２本電極「電位固定」法によって、ＯＲ２媒体（J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334）によりPlexiglass（登録商標）チャンバー中において、２０〜２４℃で測定した。
【００９６】
すべての化合物を、温置媒体を介して投与し、投与の終了時に電流を測定した。ＡＭＰＡは、１０μMの濃度で使用した。それぞれの試験化合物では、ＡＭＰＡ単独によって誘発されるフラックスの濃度（５〜５０nA）に対して、２倍（ＥＣ２Ｘ）または５倍（ＥＣ５Ｘ）の濃度が測定された。
【００９７】
ｂ−結果：
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮性効果を著しく増強し、その活性は、対照化合物と比べて明らかに優れていた。
【００９８】
【表１】
0003643325.tif 000054
【００９９】
医薬組成物
それぞれ１００mgの用量を含有する錠剤１，０００個を製造する場合の配合：
【０１００】
【表２】
0003643325.tif 000055