(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンゴ酸またはそのオリゴマーもしくはこれらの両方を２価のスズ化合物触媒の存在下に脱水重縮合反応させて重量平均分子量が７０００以上のポリリンゴ酸を生成させることを特徴とするポリリンゴ酸の製造方法。
【請求項２】
無溶媒系で反応させることを特徴とする請求項１のポリリンゴ酸の製造方法。
【請求項３】
１ｍｍＨｇ以下の減圧下に加熱反応させることを特徴とする請求項１または２のポリリンゴ酸の製造方法。
【請求項４】
１００℃〜１４０℃の温度範囲において反応させることを特徴とする請求項３のポリリンゴ酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、ポリリンゴ酸の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、リンゴ酸：malic acidの重合ポリエステルであるポリリンゴ酸：poly(malic acid)は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリグリコール酸（ＰＧＡ）等とともに、生分解性を有するヒドロキシカルボン酸のポリマーとして、医用材料等への応用が注目されている。たとえば、ポリリンゴ酸は、加水分解して代謝生成物のリンゴ酸を放出するため、生体吸収性を示すだけでなく、側鎖のカルボキシル基を利用した機能付与が可能であって、高分子薬剤や薬剤徐放システム（ＤＤＳ）におけるマトリックスポリマーとしてもその利用が期待されている。
【０００３】
このポリリンゴ酸の製造のための方法としては、代表的には、リンゴ酸のエステル化合物をＤＣＣによって脱水縮合して合成する方法と、リンゴ酸のエステル化合物の環状体を合成し、これを開環重合する方法が知られている。また、エステル化合物ではなく、リンゴ酸を直接脱水重縮合してポリリンゴ酸を合成する方法も検討されている（文献１）。
【０００４】
しかしながら、前記のＤＣＣによるリンゴ酸エステル化合物の脱水縮合には、多量の縮合剤としてのＤＣＣの使用が必要であり、またリンゴ酸エステル化合物環状体の開環重合では、比較的高分子量のポリリンゴ酸が得られるものの、環状体の合成は必ずしも容易ではないという問題があった。また、これらいずれの方法でも、エステル化とともに、水素化分解によるエステル保護基の除去という付加工程が必要であるという問題があった。
【０００５】
一方、リンゴ酸の直接的な脱水重縮合においては、エステル化や保護基の除去という工程は必要がなく、環状体の合成も必要がないことから、簡便な操作が可能であるという利点を有しているものの、ポリリンゴ酸の実用材料としての応用展開には欠くことのできない高分子量ポリリンゴ酸の合成が難しいという大きな問題点があった。実際、これまでの報告（文献１）によれば、減圧下での加熱反応によって得られているのは、平均分子量が２０００未満にとどまっているのが実情である。
【０００６】
このため、従来では、より高分子量のポリリンゴ酸を簡便な反応操作によって効率的に合成することは実現されておらず、このことによって、ポリリンゴ酸の産業応用が阻害されている。
【０００７】
【文献１】
高分子論文集、vol.44, No.9, pp 701-709 (Sept.1987)
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来の問題点を解消し、より高分子量のポリリンゴ酸を簡便、かつ効率的に、高い反応回収率にて合成することのできる、ポリリンゴ酸の新しい製造方法を提供することを課題としている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、リンゴ酸またはそのオリゴマーもしくはこれらの両方を２価のスズ化合物触媒の存在下に脱水重縮合反応させて重量平均分子量が７０００以上のポリリンゴ酸を生成させることを特徴とするポリリンゴ酸の製造方法を提供する。
【００１０】
また、この出願の発明は、上記方法について、第２には、無溶媒系で反応させることを特徴とする方法を、第３には、１ｍｍＨｇ以下の減圧下に加熱反応させることを特徴とする方法を、第４には１００℃〜１４０℃の温度範囲において反応させることを特徴とする方法を提供する。
【００１１】
以上のとおりのこの出願の発明によって、重量平均分子量が７０００以上のポリリンゴ酸を、たとえば、ポリリンゴ酸回収率が７５％以上という優れた効率で得ることが可能になる。これらのことは、従来の技術からは全く予期、予見できなかったことである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下に、その実施の形態について説明する。
【００１３】
まず、強調されることは、この出願の発明のポリリンゴ酸の製造方法においては、リンゴ酸のエステル化合物やその環状体を出発物質とすることなしに、リンゴ酸を直接に脱水重縮合反応させることである。
【００１４】
そしてまた、リンゴ酸のオリゴマーもしくはリンゴ酸とこれらオリゴマーとを直接に脱水縮合反応させることである。
【００１５】
この直接的な脱水重縮合反応では、触媒として、スズ化合物が用いられる。この場合のスズ化合物は、ハロゲン化物、塩、酸化物あるいは錯体等としての無機化合物、有機酸塩、有機金属化合物あるいは有機錯体としての有機化合物のうちの各種のものであってよいが、なかでも、反応活性、取扱い性等の観点から、塩化第一スズ、酸化第一スズ、酢酸第一スズ等の２価のスズ化合物であることが好ましい。
【００１６】
触媒としてのスズ化合物の使用量は触媒量であってよく、たとえば、出発物質としてのＬ−リンゴ酸に対してのモル比で、０．００５〜０．５の範囲が好適である。
【００１７】
なお、従来、乳酸またはそのオリゴマーの脱水重縮合と脂肪族ポリエステルとの脱水重縮合反応によってブロックコポリエステルを合成する方法において触媒としてスズ化合物を用いることが知られている（文献２）が、この出願の発明にように、リンゴ酸の直接的な重縮合反応の触媒としてスズ化合物が有効であること、そして平均分子量の大きなポリリンゴ酸が高効率で得られることについては全く知られていないし、想到可能ともされていない。
【００１８】
【文献２】
特開平１０−１２０７７３号公報
スズ化合物を触媒とするこの出願の発明の脱水重縮合反応においては、出発原料物質はモノマーのリンゴ酸がまず考慮される。このリンゴ酸としては、生体材料への応用のためのポリリンゴ酸を想定してＬ−リンゴ酸としてもよいし、Ｄ、Ｌ−リンゴ酸等であってもよい。
【００１９】
また、リンゴ酸とともに、あるいはリンゴ酸とは別に、リンゴ酸オリゴマーを出発原料物質としてもよい。このオリゴマーには、重量平均分子量が３０００未満程度のプレポリマーも含まれるものと考慮することができる。
【００２０】
オリゴマーの場合は、脱水重縮合反応を、リンゴ酸を出発原料物質とする多段反応の中間生成物として扱うことも考慮される。
【００２１】
脱水重縮合反応には溶媒、たとえばエーテル系溶媒やアミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等を使用してもよいが、むしろ、無溶媒系としてよことが、この出願の発明の特徴の一つである。
【００２２】
また、反応は、リンゴ酸の縮合物の分子量の増大のために分子内脱水などの副反応や解重合を抑えるとの観点から、常圧（大気圧）下でもよいが、減圧下で行うのがより好ましく、たとえば１ｍｍＨｇ以下の減圧環境下で行うことが好適である。反応は加熱して行うことが有効であり、たとえば１ｍｍＨｇ以下の減圧下では、１００℃〜１４０℃の範囲において行うのが好ましい。
【００２３】
反応時間については特に制限はないが、通常は、３０分〜４０時間の範囲程度を目安とすることができる。また、反応雰囲気、これらのガスの流通下としては、不活性雰囲気とすることが好ましく、たとえばＮ２  （窒素）雰囲気や希ガス雰囲気、これらのガスの流過下とすることが考慮される。
【００２４】
そして、この出願の発明の方法においては、反応のための触媒種類やその使用量、減圧度、加熱温度等の条件の設定にあたっては、反応による重量平均分子量が約２００００以上のポリマーの高分子量分画の比率、つまりたとえばＧＰＣ測定結果のクロマトグラムにある分画全体を１００％とした時の重量平均分子量が約２００００以上のポリマーの高分子量分画の割合を１０％以上とすることが考慮される。これによって重量平均分子量が７０００以上のポリリンゴ酸のより高効率での製造が可能とされる。
【００２５】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの出願の発明について説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。
【００２６】
【実施例】
（実施例１）
Ｌ−リンゴ酸２８ｇ（０．２ｍｏｌ）と塩化第一スズ０．１ｇを１３０℃で２０時間、減圧下（１ｍｍＨｇ以下）Ｎ2気流下に加熱攪拌した。回収率（仕込量に対する再沈殿精製後に残っていた化合物量の比）は７５％であった。得られたポリリンゴ酸の重量平均分子量（Ｍw）を測定したところ、７１００であり、高分子量分画は１２％であった。ＮＭＲの結果からは、生成したポリリンゴ酸にはα型とβ型の両者の混在が認められた。なお、得られた樹脂の重量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した。流出溶媒はＴＨＦの１００ｍＭクエン酸溶液を使用し、温度４０℃で、流量は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。ＧＰＣ装置は東ソー株式会社製高速ＧＰＣ装置（ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ）および同社製カラム（ＴＳＫ Gel SuperＨｚ２０００）である。また分子量はポリスチレンを標準試料とし、換算した値である。
【００２７】
（実施例２）
Ｌ−リンゴ酸２８ｇ（０．２ｍｏｌ）と酸化第一スズ０．１ｇを１３０℃で２０時間、減圧下（１ｍｍＨｇ以下）Ｎ2気流下に加熱攪拌した。回収率は９３％であった。得られたポリリンゴ酸の重量平均分子量（Ｍw）を測定したところ、７３００であり、高分子量分画は１４％であった。
【００２８】
（実施例３）
Ｌ−リンゴ酸２８ｇ（０．２ｍｏｌ）と酢酸第一スズ０．１ｇを１３０℃で２０時間、減圧下（１ｍｍＨｇ以下）Ｎ2気流下に加熱攪拌した。回収率は９６％であった。得られたポリリンゴ酸の重量平均分子量（Ｍw）を測定したところ、７３００であり、高分子量分画は１３％であった。
【００２９】
（実施例４）
Ｌ−リンゴ酸２８ｇ（０．２ｍｏｌ）と塩化第一スズ０．１ｇを１２０℃で２５時間減圧下（１ｍｍＨｇ以下）に加熱攪拌した。回収率は９９％であった。得られたポリリンゴ酸の重量平均分子量（Ｍw）を測定したところ、８２００であり、高分子量分画は１６％であった。
【００３０】
（実施例５）
Ｌ−リンゴ酸２８ｇ（０．２ｍｏｌ）と塩化第一スズ０．１ｇを１２０℃で３０時間減圧下（１ｍｍＨｇ以下）に加熱攪拌した。回収率は９９％であった。得られたポリリンゴ酸の重量平均分子量（Ｍw）を測定したところ、８３００であり、高分子量分画は１９％であった。
【００３１】
（実施例６）
Ｌ−リンゴ酸２８ｇ（０．２ｍｏｌ）と塩化第一スズ０．１ｇを１２０℃で３５時間減圧下（１ｍｍＨｇ以下）に加熱攪拌した。回収率は９６％であった。得られたポリリンゴ酸の重量平均分子量（Ｍw）を測定したところ、９４００であり、高分子量分画は２３％であった。
【００３２】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、より高分子量のポリリンゴ酸を簡便、かつ効率的に、高い反応回収率により合成することが可能となる。