(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003715673.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、またはＲ1、Ｒ2は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロイド環を形成するか、またはＲ2、Ｒ3は一緒になって二重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示す。）で表される化合物に、一般式（II）
【化２】
0003715673.tif 000033
（式中、Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、同一または異なって、低級アルキル基またはアリール基を示す。）で表される化合物を、トリメチルシリルトリフラートおよびトリエチルシランの存在下で作用させることにより、一般式（III）
【化３】
0003715673.tif 000034
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、またはＲ1、Ｒ2は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロイド環を形成するか、またはＲ2、Ｒ3は一緒になって二重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示す。Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を示す。）で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
Ｒ4が保護基を有していてもよい水酸基で置換された炭素数２〜１５のアルキル基であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（IV）；
【化４】
0003715673.tif 000035
（式中、Ｒ8はアシル基または置換シリル基を示す。）
一般式（Ｖ）；
【化５】
0003715673.tif 000036
（式中、Ｒ9、Ｒ10は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（VI）；
【化６】
0003715673.tif 000037
（式中、Ｒ11、Ｒ12は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（VII）；
【化７】
0003715673.tif 000038
（式中、Ｒ13、Ｒ14は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（VIII）；
【化８】
0003715673.tif 000039
（式中、Ｒ15、Ｒ16は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（IX）；
【化９】
0003715673.tif 000040
（式中、Ｒ17、Ｒ18は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（Ｘ）；
【化１０】
0003715673.tif 000041
（式中、Ｒ19、Ｒ20は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
および、一般式（XI）；
【化１１】
0003715673.tif 000042
（式中、Ｒ21、Ｒ22は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
から成る群から選ばれる一般式で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体を立体選択的に合成する製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、天然型ビタミンＤの２０位の立体配位と逆の立体配位を有する化合物を合成するための中間体を立体選択的に合成するための製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、ビタミンＤ誘導体の立体異性体が、抗腫瘍活性や免疫抑制活性を有することが明らかになり、大きな注目を浴びている。例えば式（XII）
【化１２】
0003715673.tif 000002
で表されるＫＨ１０６０は現在免疫抑制剤として開発中である。
【０００３】
上記のＫＨ１０６０の２０位の立体配位は天然型ビタミンＤの配位とは逆であり、この非天然型立体配位を有するビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体の合成方法としては、例えば特表平４ー５０３６６９号公報に記載されているような、２０位のカルボニル基をＬｉＡｌＨ4やＮａＢＨ4等で還元した後、アルキル化する方法などが開発されている。しかし、この方法には、得られる化合物の立体選択性が低く、また、アルキル化の反応性が悪いために側鎖に誘導できる置換基の種類が限られるという欠点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように、現在までの所、２０位の立体配位が天然型ビタミンＤのものとと逆であるビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体を立体選択的に得ることができる合成法として満足できるものは未だに開発されるに至っていない。そこで、ビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体の新規な合成法を提供すべく本発明が開発された。
すなわち本発明の目的は、一般式（Ｉ）に示されるカルボニル基を還元的にアルキル化する新しい合成法を提供することである。さらに詳しくは、本発明の目的は、天然型のビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体の２０位の立体配位とは逆である立体配位を有するビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体を立体選択的に合成することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究の結果、ビタミンＤの２０位に相当する位置のケトンを還元的にアルキル化する反応が立体選択的に進行することを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【化１３】
0003715673.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、またはＲ1、Ｒ2は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロイド環を形成するか、またはＲ2、Ｒ3は一緒になって二重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示す。）で表される化合物に、一般式（II）
【化１４】
0003715673.tif 000004
（式中、Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を示し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、同一または異なって、低級アルキル基またはアリール基を示す。）で表される化合物を作用させることにより、一般式（III）
【化１５】
0003715673.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、またはＲ1、Ｒ2は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロイド環を形成するか、またはＲ2、Ｒ3は一緒になって二重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示す。Ｒ4は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を示す。）で表される化合物を製造する方法に関する。
【０００７】
本発明の好ましい態様によれば、上記の反応は還元条件下で行われ、さらに好ましい態様によれば、上記の反応は酸とヒドロシランの存在下で行われる。
また、本発明のもう一つの好ましい態様によれば、上記の一般式（II）の式中のＲ4は、保護基を有していてもよい水酸基で置換された炭素数２〜１５のアルキル基である。
【０００８】
本発明における水酸基の保護基の例としては、アシル基、置換シリル基、置換アルキル基などが挙げられ、好ましくはアシル基、置換シリル基である。アシル基の例としてはアセチル基、ベンゾイル基、置換アセチル基、置換ベンゾイル基等の他、カーボネート型やカーバメート型のものも含み、特に好ましいものとしてアセチル基が挙げられる。置換シリル基の例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などが挙げられ、特に好ましいものとしてｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
【０００９】
一般式（Ｉ）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3の定義において、ビシクロ（４，３，０）ノナン環とＲ1、Ｒ2が一緒になって形成する置換基を有していてもよいステロイド環における置換基とは、反応に不活性なものであればよく、特に好ましいものとして、保護基を有していてもよい水酸基が挙げられる。ステロイド環は、不飽和結合を有していてもよく、また、ジエンの保護基として導入される、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン、マレイン酸ジエチルなどのジエノファイルの付加体であってもよい。
【００１０】
一般式（I）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3の定義において、ビシクロ（４，３，０）ノナン環とＲ2，Ｒ3が一緒になって形成する置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格における置換基とは、反応に不活性なものであればよく、特に好ましいものとして、保護基を有していてもよい水酸基が挙げられる。また、ビタミンＤ骨格はＳＯ2を付加させることなどにより保護されていてもよい。
【００１１】
本発明において、一般式（I）で表される化合物の好ましい例としては、例えば、一般式（IV）
【化１６】
0003715673.tif 000006
（式中、Ｒ8はアシル基または置換シリル基を示す。）で表される化合物、または、一般式（Ｖ）
【化１７】
0003715673.tif 000007
（式中、Ｒ9、Ｒ10は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（VI）
【化１８】
0003715673.tif 000008
（式中、Ｒ11、Ｒ12は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（VII）
【化１９】
0003715673.tif 000009
（式中、Ｒ13、Ｒ14は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（VIII）
【化２０】
0003715673.tif 000010
（式中、Ｒ15、Ｒ16は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（IX）
【化２１】
0003715673.tif 000011
（式中、Ｒ17、Ｒ18は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（Ｘ）
【化２２】
0003715673.tif 000012
（式中、Ｒ19、Ｒ20は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（XI）
【化２３】
0003715673.tif 000013
（式中、Ｒ21、Ｒ22は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物が挙げられ、特に、一般式（IV）または一般式（VIII）で表される化合物が好ましい。
【００１２】
一般式（Ｉ）中のＲ4の定義において、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基および置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基におけるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖でも分岐鎖状でも環状のものでもよい。アルキル基の例としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のほか、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基などが挙げられる。好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペンチル基、４−メチルペンチル基、３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、６−メチルヘプチル基、５−エチルヘプチル基、４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、２，３ージメチルブチル基、３，４−ジメチルペンチル基などが挙げられる。
Ｒ4に置換し得る置換基としては、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、保護されていてもよい水酸基などが好ましい。
【００１３】
一般式（Ｉ）中のＲ5、Ｒ6、Ｒ7の定義において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。低級アルキル基の例としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられるが、好ましくは、メチル基である。
一般式（Ｉ）中のＲ5、Ｒ6、Ｒ7の定義において、アリール基とはアルキル基などの置換基で置換されていてもよい１価の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基などが挙げられる。
【００１４】
本発明の反応は還元条件下で行われることが好ましいが、還元条件としては、たとえば酸とヒドロシランの存在下、酸とボランの存在下などが挙げられ、特に酸とヒドロシランの存在下で行われることが好ましい。
ここで用いられる酸としては例えば、トリメチルシリルトリフラート、３フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、特にトリメチルシリルトリフラートが好ましい。
ここで用いられるヒドロシランとしては、トリアルキルシラン、ジアルキルシラン、モノアルキルシラン、トリス（トリアルキルシリル）シランなどが挙げられ、好ましい例としてはトリエチルシランが挙げられる。
【００１５】
本発明の反応において用いられる溶媒は、使用される化合物、試薬などに応じて適宜選択されるが、例えば、ハロゲン系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが通常用いられ、好ましい例としては、塩化メチレン、トルエンが挙げられ、さらに好ましくは、塩化メチレンが挙げられる。
【００１６】
反応温度は、使用される化合物、試薬などに応じて適宜選択されるが、一般的には約−１００℃から約４０℃の範囲内、好ましくは約−７８℃から約２５℃の範囲内である。
反応時間は、使用される化合物、試薬などにより異なり、反応の進行状況を薄層クロマトグラフィーなどで追跡することにより適宜決定されるが、一般的には３０分間から１２時間、好ましくは１時間から７時間程度である。
【００１７】
本発明の方法により得られた一般式（III）で表される化合物は、通常の方法により２０位の立体配位が非天然型であるビタミンＤ誘導体へと変換することができる。
【００１８】
【実施例】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例によって制限されるものではない。
実施例１：化合物１から化合物２の合成
【化２４】
0003715673.tif 000014
【化２５】
0003715673.tif 000015
【００１９】
化学式１で表されるジオール化合物１（１．０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（７ｍｌ）溶液にジフェニルジスルフィド（２．０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．３ｍｌ，９．１６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流中で５０℃に加熱する。４日後、ピリジンを減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、エーテル：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式２で表されるスルフィド化合物２（１．３８ｇ，９６％）を無色飴状物として得る。
【００２０】
[α]D24＋７５．３（Ｃ  １．３０，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４３，１５８３，１４７９，１４３９  ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．９３（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１７−２．０２（１４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６，１２．２Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．３５（５Ｈ,ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ+）；
Ｅｘａｃｔ  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ19Ｈ28ＯＳ（Ｍ+）：３０４．１８６１；ｆｏｕｎｄ：３０４．１８６７．
【００２１】
実施例２：化合物２から化合物３の合成
【化２６】
0003715673.tif 000016
スルフィド化合物２（３．３６ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に３０％過酸化水素水（２．５８ｍｌ，２２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温下４日間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、スルホキシド（３．７７ｇ）が黄色飴状物として得られる。
上記で得られた粗スルホキシド（３．７７ｇ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、炭酸カルシウム（５．４６ｇ，５４．６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流中加熱還流する。５日後、反応液を濾過後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式３で表されるオレフィン化合物３（１．８０ｇ，８４％）を無色飴状物として得る。
【００２２】
[α]D23＋３４．３（Ｃ  ０．８６，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１６，１６４０，１４４９，１３７３，１１６３ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．８３（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．１９−２．０２（１３Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ+），１２５（１００％）；
Ｅｘａｃｔ  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ13Ｈ22Ｏ（Ｍ+）：１９４．１６７１；ｆｏｕｎｄ：１９４．１６６５．
【００２３】
実施例３：化合物３から化合物４の合成
【化２７】
0003715673.tif 000017
オレフィン化合物３（１．３０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．８ｍｌ，２０．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（８１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．２６ｍｌ，１３．３８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下３時間撹拌する。反応液に氷冷下メタノール（１ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後、塩化メチレンで希釈し、水洗する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３０ｇ、ヘキサンで溶出）で精製し、化学式４で表されるアセテート化合物４（１．４５ｇ，９２％）を無色飴状物として得る。
【００２４】
[α]D22＋２１．５（Ｃ  ０．９８，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１２４６  ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１５−２．０４（１２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ+），１３３（１００％）；
Ｅｘａｃｔ  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ15Ｈ24Ｏ2（Ｍ+）：２３６．１７７６；ｆｏｕｎｄ：２３６．１７６９．
【００２５】
実施例４：化合物４から化合物５の合成
【化２８】
0003715673.tif 000018
アセテート化合物４（１．４５ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８０ｍｌ）とメタノール（１６ｍｌ）の混合溶液に溶解し、−７８℃でオゾンを導入する。薄層クロマトグラフィーで原料が消失したら、ジメチルスルフィド（２ｍｌ）を加え、反応温度を室温まで上げ、さらに３０分撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式５で表されるケトン化合物５（１．２４ｇ，８５％）を無色飴状物として得る。
【００２６】
[α]D22＋１００．４（Ｃ  １．１５，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１７０５，１２４４  ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．８１（３Ｈ，ｓ），１．３８−２．４８（１２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ+＋１），１７９（１００％）；
Ｅｘａｃｔ  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ14Ｈ23Ｏ3（Ｍ+＋１）：２３９．１６４７；ｆｏｕｎｄ：２３９．１６５８．
【００２７】
実施例５：化合物５に化合物６を作用させることによる化合物７の合成
【化２９】
0003715673.tif 000019
【化３０】
0003715673.tif 000020
ケトン化合物５（５１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）と化学式６で表されるシリルエーテル化合物６（４２０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流中−７８℃で撹拌下、トリメチルシリルトリフラート（以下ＴＭＳＯＴｆと示す）（０．４１ｍｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、トリエチルシラン（０．４ｍｌ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、徐々に反応温度を室温にする。５．５時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、塩化メチレンで溶出）で精製し、化学式７で表されるエーテル化合物７（５３８ｍｇ，８３％）を無色飴状物として得る。
【００２８】
[α]D22−３．９（Ｃ  １．４７，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３６，１２４４  ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．８９（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０８−１．９０（１３Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．００−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ），３．１７−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ），４，９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ+−Ｍｅ），６９（１００％）；
Ｅｘａｃｔ  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ19Ｈ32Ｏ3（Ｍ+）：３０８．２３５２；ｆｏｕｎｄ：３０８．２３７０．
【００２９】
実施例６：化合物７から化合物８の合成
【化３１】
0003715673.tif 000021
エーテル化合物７（５０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液に、１．６％四酸化オスミウム−テトラヒドロフラン溶液（０．２５ｍｌ，０．０１６ｍｍｏｌ）と２．６７Ｍジョーンズ試薬（０．５７ｍｌ，１．５２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌する。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（９６ｍｇ）と２−プロパノール（０．２１ｍｌ）を加え、３０分撹拌する。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。
得られたカルボン酸をエーテルに溶解し、ジアゾメタン・エーテル溶液を加えエステル化する。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、塩化メチレンで溶出）で精製し、化学式８で表されるメチルエステル化合物８（４４ｍｇ，８０％）を無色飴状物として得る。
【００３０】
[α]D24−５．１（Ｃ  １．４２，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３６，１２４４  ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．８９（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００−２．２０（１４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ+＋１），１６３（１００％）；
Ｅｘａｃｔ  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ19Ｈ33Ｏ5（Ｍ+＋１）：３４１．２３２８；ｆｏｕｎｄ：３４１．２３７３．
【００３１】
実施例７：化合物８から化合物９の合成
【化３２】
0003715673.tif 000022
メチルエステル化合物８（８７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流中０℃で０．９Ｍエチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（２．８５ｍｌ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式９で表されるジオール化合物９（６０ｍｇ，７５％）を無色飴状物として得る。
【００３２】
[α]D22−５１．４（Ｃ  １．１２，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１６  ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００−２．００（２１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ+＋１），１６３（１００％）；
Ｅｘａｃｔ  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ20Ｈ39Ｏ3（Ｍ+＋１）：３２７．２８９９；ｆｏｕｎｄ：３２７．２８９９．
【００３３】
実施例８：化合物９から化合物１０の合成
【化３３】
0003715673.tif 000023
ジオール化合物９（２８ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、アルゴン気流中、Ｎーメチルモルフォリン−Ｎ−オキサイド（１６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブス（３０ｍｇ）およびテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート（ｎ−Ｐｒ4ＮＲｕ０4，ＴＰＡＰ）（１．６ｍｇ，０．００４５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間室温で撹拌する。反応液をセライト濾過後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、エーテル：ヘキサン＝２：３の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１０で表されるケトン化合物１０（２３ｍｇ，８３％）を無色飴状物として得る。
【００３４】
[α]D21−７８．４（Ｃ  ０．７５，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４８５，１７０９ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．６４（３Ｈ，ｓ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２０−２．３５（２０Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．８Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ+＋１），１７９（１００％）；
【００３５】
実施例９：化合物３から化合物１１の合成
【化３４】
0003715673.tif 000024
アルコール化合物３（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にアルゴン気流中、氷冷下２，６−ルチジン（０．４８ｍｌ，４．１２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（０．４７ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌する。３０分後、反応液を塩化メチレンで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。
得られた粗シリルエーテル（８６０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）の混合溶液に溶解し、−７８℃でオゾンを導入する。薄層クロマトグラフィーで原料が消失後、ジメチルスルフィド（１ｍｌ）を加え、反応温度を徐々に室温にする。１時間後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１１で表されるケトン化合物１１（１８３ｍｇ，５７％）を無色飴状物として得る。
【００３６】
[α]D22＋１０７．６（Ｃ  １．００，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０２，１２５１  ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．０５（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），０．５０−２．６６（１２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ+）；
Ｅｘａｃｔ  ｍａｓｓ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ18Ｈ34Ｏ2Ｓｉ（Ｍ+）：３１０．２３２８；ｆｏｕｎｄ：３１０．２３０３．
【００３７】
実施例１０：化合物１１に化合物１２を作用させることによる化合物１３の合成
【化３５】
0003715673.tif 000025
【化３６】
0003715673.tif 000026
ケトン化合物１１（１００ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）と化学式１２で表されるシリルエーテル化合物１２（１３０ｍｇ，４８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流中−７８℃でＴＭＳＯＴｆ（６２μｌ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。続いてトリエチルシラン（５２μｌ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度でさらに１時間撹拌する。反応温度を除々に、−２５℃まで上げ、その温度で４時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。
生じた残渣（１７８ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、４６％フッ化水素酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１８ｇ、エーテル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１３で表されるエーテル化合物１３（８２ｍｇ，６８％）を無色飴状物として得る。
【００３８】
[α]D22＋６．４（Ｃ  ０．５４，ＣＨＣｌ3）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６０  ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．９６（３Ｈ，ｓ），０．７４−２．２５（１５Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｓ），３．０４−４．７３（４Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ）；７．３１（５Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ+＋１），９１（１００％）
【００３９】
実施例１１：化合物１１に化合物１４を作用させることによる化合物１５の合成
【化３７】
0003715673.tif 000027
【化３８】
0003715673.tif 000028
ケトン化合物１１（３１．５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）と化学式１４で表されるシリルエーテル化合物１４（６７．５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にアルゴン気流中、−３０℃でＴＭＳＯＴｆ（２６μｌ，０．１３３ｍｍｏｌ）を加える。１時間の撹拌後、トリエチルシラン（１６μｌ，０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、エーテル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１５で表されるエーテル化合物１５（１６．５ｍｇ，４４％）を得る。
【００４０】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３７０  ｃｍ-1；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），０．４８−２．２４（１４Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８−３．０３（５Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ+−７５），１３３（１００％）
【００４１】
実施例１２：化合物１６から化合物１７の合成
【化３９】
0003715673.tif 000029
【化４０】
0003715673.tif 000030
化学式１６で表されるケトン化合物１６（３４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）とシリルエーテル化合物１２（１８．６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にアルゴン気流中、−７８℃でＴＭＳＯＴｆ（１１μｌ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、１０分後−３０℃に昇温する。なお、ここで出発原料として用いたケトン化合物１６は、化学式１８で表されるアルコール化合物１８
【化４１】
0003715673.tif 000031
をＳｗｅｒｎ 酸化した後、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを塩化メチレン中室温で付加させることにより得ることができる。
【００４２】
上記の混合物を−３０℃で５０分撹拌後、トリエチルシラン（１１μｌ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。生じた残渣（７０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、４６％フッ化水素酸（０．１ｍｌ）を加えて室温で４０分撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、 エーテル：ヘキサン＝５：１で溶出）で精製し、化学式１７で表されるエーテル化合物１７（２０ｍｇ，５５％）を得る。
【００４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７８（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），０．５６−２．７１（１８Ｈ，ｍ），２．９７−３．９７（５Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（５Ｈ，ｓ），７，３０−７．５２（５Ｈ，ｍ）
【００４４】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、２０位の立体配位が非天然型であるような２２−オキサビタミンＤ誘導体およびその合成中間体を立体選択的に合成することができる。