(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリオレフィンコポリマーから形成された非生分解性のin vivoインプラントであって、
前記ポリオレフィンコポリマーが、単独重合されたときにショア１０Ａからショア３０Ａの硬度を有するポリマーを製するイソブチレンと、単独重合されたときにショア１００Ｄ以上の硬度を有するポリマーを製するスチレンとの反応生成物であり、
前記イソブチレンに対する前記スチレンの比率が、２０重量％から８０重量％であり、
前記イソブチレンと前記スチレンの反応生成物である前記ポリオレフィンコポリマーがエラストマー性であり、かつショア２０Ａからショア７５Ｄの硬度を有し、かつ、
前記コポリマーが in vivo に埋込されたときに耐クラック性であるインプラント。
【請求項２】
前記比率が３０重量％から５０重量％である請求項１記載のインプラント。
【請求項３】
単独重合されたときにショア１０Ａからショア３０Ａの硬度を有するポリマーを製するイソブチレンと、単独重合されたときにショア１００Ｄ以上の硬度を有するポリマーを製するスチレンとの反応生成物であるポリオレフィンコポリマーを押出し、塑造、噴霧、またはキャストしてin vivoインプラントを形成する、請求項１または２記載の非生分解性のin vivoインプラントの製造方法であって、；
前記ポリオレフィンコポリマーが、
前記イソブチレンに対する前記スチレンの比率が、２０重量％から８０重量％であり、
前記イソブチレンと前記スチレンの反応生成物である前記ポリオレフィンコポリマーがエラストマー性であり、かつショア２０Ａからショア７５Ｄの硬度を有し、かつ、
前記コポリマーが in vivo に埋込されたときに耐クラック性である方法。
【請求項４】
請求項１または２記載の非生分解性のin vivoインプラントである管腔内または血管装置の製造方法であって、
単独重合されたときにショア１０Ａからショア３０Ａの硬度を有するポリマーを製するイソブチレンと、単独重合されたときにショア１００Ｄ以上の硬度を有するポリマーを製するスチレンとの反応生成物であるポリオレフィンコポリマーを、液状であるときに表面に噴霧することによりポリマーの不織膜マットを形成し、
前記表面上の液状ポリマーを固化して不織膜マットを形成し、そして、
表面から前記不織膜マットを取り除く工程からなり、
前記イソブチレンに対する前記スチレンの比率が、２０重量％から８０重量％であり、
前記イソブチレンと前記スチレンの反応生成物である前記ポリオレフィンコポリマーがエラストマー性であり、かつショア２０Ａからショア７５Ｄの硬度を有し、かつ、
前記コポリマーが in vivo に埋込されたときに耐クラック性である方法。
【請求項５】
前記表面を、ポリマーを噴霧する際に回転させる請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記液状で噴霧されるポリマーが溶媒に溶解されており、前記溶媒が噴霧時に蒸発して表面上に前記不織膜マットを形成する請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
固化されたポリマーが弾性コポリマーである請求項４から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記不織膜マットが、多孔性である請求項４から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ポリマーの噴霧時に前記表面を回転し、前記液状で噴霧されたポリマーが溶媒に溶解され、前記溶媒は噴霧時に蒸発して表面上に前記不織膜マットを形成し、固化されたポリマーが弾性コポリマーであり、そして、前記不織膜マットが多孔性である請求項４から８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般的には埋込可能なプロテーゼ等であって、埋め込まれたとき、または他の劣化条件を受けたときにクラック発生、ひび割れ、または劣化が実質的に防止されるような方法で製造されたものに関する。本発明の医学的プロテーゼ等は、ポリオレフィンのエラストマー性トリブロック星形または直鎖状コポリマーを含有し、その骨格は主に４級炭素と２級炭素の繰り返し単位からなり、他のポリマーがクラック発生や劣化を生ずる埋込時において、かなりの時間に渡ってクラックを発生せず劣化もしない。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
埋込プロテーゼとして広く特徴づけられる埋込可能な医療用具の製造に適した数種の生体適合性材料は、それらの装置に求められる極めて優れた生体適合性、押出し成形可能性、塑造可能性、良好な繊維形成性、引張り強度、弾性、耐久性等の１またはそれ以上の特性を示す。しかし他方では、これらの極めて好ましい材料は、ヒトの体内に埋め込まれたときや他の過酷な条件を受けたときに、重大な欠点を露呈し、この欠点は、典型的にはクラックやひびの発生によって現れる。例えば、in vivo 埋込及び使用中に出会うような体液及び細胞に、１ヶ月以上のオーダーまたはより長期間または短期間に渡って曝すと、その材料及び埋込条件によって表面亀裂やクラック発生が起こる。
【０００３】
血管移植片、管腔内移植片、眼内レンズ、指関節、内在カテーテル、ペースメーカー導線絶縁物、胸部インプラント、心臓弁、膝及び臀部関節、椎盤(vertebral disks)、半月盤、歯ライナー(tooth liners)、プラスチック手術ようインプラント、組織拡張具(tissue expanders)、薬物放出膜、皮下ポート、注入隔壁等に用いるもののような長期間埋込可能なエラストマーは、その受容者の寿命の間安定であるのが好ましい。
【０００４】
生理学的環境で不安定なポリマーは、経時的にクラック発生したり劣化しやすい。この種の挙動を黙認し難い多くのインプラント応用が存在する。例えば、ペースメーカー導線絶縁物は漏れ電流を生ずる可能性があり、それによって短絡導線を形成してペースメーカーが作動しなくなる。従って、長期間使用のためには、体内で弾性を持ち、かつ劣化しないのが好ましい。
【０００５】
このような好ましくないクラック発生現象の原因を決定することを目的とする幾つかの理論が発表されている。提案されたメカニズムは、酸化的劣化、加水分解的不安定化、酸化的分解、熱的及び機械的破損、免疫機構、脂質阻害、及びそれらの組み合わせを含む。埋め込み時等における表面亀裂またはクラック発生を抑制する従来の試みは、生体適合性ポリマーに酸化防止剤を混入すること、及び、生体適合性ポリマーを種々の異なるアニール条件で処理し、様々な加熱及び冷却条件を印加することによってポリマーの内部応力を除去することを含む。
【０００６】
特に好ましい材料の構造安定性を向上させるための他の処理方法も用いられまたは試みられた。多くの観点から好ましいが、経時的にクラック形成または劣化しやすい生体適合性材料に含まれるのは、ポリウレタン材料及びエラストマー性を有する他の生体適合性ポリマーである。この種の材料は、コンプライアンス及び／または可撓性、高引張り強度及び優れた疲れ寿命が望まれる製品の製造に用いるのが特に好ましい。これらの材料を、埋込みまたは劣化が進行する他の応用に適合させるために従来行われた試みは、これらの材料を、いわゆるクラック防止剤で処理することである。この種の試みの例は、我々の米国特許第4,769,030号、第4,851,009号、及び第4,882,148号公報に見出すことができ、それらの主題はここに参考として取り入れる。そのような処理は、当然のことながらさらなる工程、及び埋込可能な物品の後加工を必要とするため、製造方法を複雑化し、出費及び複雑性を増大させ、もし被覆や処理が正しく全体的に行われないと、被覆の剥離や損傷を受ける。また、この材料は、接着剤、表面被覆などの医療分野で共通に用いられる他の材料と適合するのが有利である。
【０００７】
特に困難な問題は、多孔性の血管移植片や類似製品に繊維形成ポリマーを巻き付けることに含まれるような、ポリマー繊維の押出しまたは紡糸を含む方法でプロテーゼを製造するときに経験され、例えば、米国特許第4,475,972号(wang)に記載されており、この主題は、ここに参考として取り入れる。そのような血管移植片等は、多少微細なサイズの複数のストランドを含んでおり、埋込後にクラック発生が進むと、このクラックは、それ自身が、装置のストランドの完全な分断という形で顕現する。このようなストランド分断は、実質的に許容することはできず、成功裡に埋め込まれ、即ち通常永久的な基体に取り付けて装置を複数年の間存続させる装置をもはや提供できない。
【０００８】
よって、埋め込まれた、即ち in vivo 条件下での表面亀裂やクラック形成のない材料であって、他方、取り除かなければ、数ヶ月または年、多くの場合はかなりの年数の埋込の後でさえも、クラック現象をうまく遅延させなければならない医療装置またはプロテーゼ用材料として好適かつ有利な材料に対する要求が存在する。そのような非クラック形成材料が好ましい医療装置またはプロテーゼの例は、上で議論したようなものを含む。
【０００９】
今日埋込に用いられているエラストマーは、上述のようなポリウレタンとシリコーンゴムのみである。シリコーンゴム、特にポリジメチルシロキサンは、体内で用いられる最も安定なエラストマーであろう。しかし、それらが良好に機能しないという多くの例が報告されている。例えば、冠状動脈弁置換用のシリコーンゴム製ポペット弁は、経時的に膨潤及びクラック形成しやすく、心臓弁リーフレットは石灰化しやすく、シリコーンゲル充填胸部インプラント殻は、シリコーンオイルで可塑化し、多くの例で経時的に破断しやすい。体内でのシリコーンのバイオ劣化のメカニズムは、酸化的経路を含むと考えられる。
【００１０】
長期間埋込の応用に、３種類のポリウレタンが用いられている。即ち、幾つかの胸部インプラントの発泡被覆として用いられたポリエステルウレタン、ペースメーカーの導体絶縁物として用いられたポリエーテルポリウレタン、及び、血管移植片で用いるポリカーボネートウレタンである。ポリエーテル及びポリエステルウレタンは、体内で経時的に劣化することが繰り返し示された。L. Pinchuk、「医療におけるポリウレタンのバイオ安定性及び石灰化並びに”バイオ安定性”ポリウレタンの新たな生成に関する総説(A Review of The Biostability and Carcinogenity of Polyurethanes in Medicine and the New Generation of "Biostable" Polyurethanes)」、J. Biomaterial Science, Polymer Ed.、6巻、3号、225-267頁、（1994年）。
【００１１】
より最近の種類のバイオ安定性エラストマーポリウレタンは、他のエステル基ではなくポリカーボネート基を含有するもので、我々の米国特許第5,133,742号及び第5,229,431号に記載されており、その主題をここに参考として取り入れる。より低い弾性係数を持つ類似のポリカーボネートウレタンが、米国特許第5,254,662号(Szycher 等)に開示されている。これらのポリマーは全て、ポリエステルまたはポリエーテルウレタンに比較して極めて向上したバイオ安定性を持つ。しかし、我々が上で挙げた総説は、ポリカーボネートウレタン血管移植片を構成する微細繊維上に、経時的にクラック及び繊維断裂が観察されたと記載している。
【００１２】
さらに他のバイオ安定性ポリウレタンは、米国特許第4,873,308号(Coury 等)に記載されている。これは、主に連続した２級炭素原子の全脂肪族軟セグメントから形成されている。このポリマーの２つの潜在的な弱点は、２級炭素原子が経時的に酸化され得ること、及び主鎖に存在するウレタン結合が経時的に加水分解されうることである。さらに、我々の以前の総説に報告したように、このポリマーは、湿気に曝すと弱体化し、降伏点を持つ係数を有する。
【００１３】
我々が上に述べた総説を再度参照すると、多くの研究者が、材料の生分解は通常酸化によることを示している。細胞、特に白血球は、高濃度の酸化剤（フリーラジカル）及び強酸を分泌する。従って、本発明の第１の目的は、容易に酸化されず酸の攻撃も受け難い分子で、長期間埋込可能な材料を製造することである。
【００１４】
生体内で良好に機能する２つの非エラストマーポリマーは、ポリテトラフルオロエチレン(Tefron)及びポリメタクリル酸メチルであり、生分解の報告は殆どまたは全くされていない。上記に加え、生体内である程度は成功するが経時的に幾分生分解される他のポリマーは、ポリプロピレン、ポリエチレン及び幾分ポリエステルテレフタレート（ＰＥＴ）である。
【００１５】
これらのポリマーの化学的試験により、全ての水素がフッ素に置換されているため不活性なポリテトラフルオロエチレンを除いて、最も不活性なポリマーは、後述する「４級」炭素が最も多いポリマーであった。これらのポリマーの全てで主要な問題は、これらが非エラストマーであり、従って、弾性が要求される血管または管腔内移植片等の生体内のある種の応用に使用できないことである。
【００１６】
ポリメタクリル酸メチルは、下記の繰り返し単位を有する。
【化１０】
0003644939.tif 000002
【００１７】
ポリプロピレンは、下記の繰り返し単位を有する。
【化１１】
0003644939.tif 000003
【００１８】
ポリエチレンは、下記の繰り返し単位を有する。
−（ＣＨ2）n−
【００１９】
繰り返し単位の数は、通常は、ポリマーの分子量が６０，０００ダルトンを越えるのに十分に大きな数である。ポリエチレンは、「２級」炭素のみからなる。即ち、主鎖上の各炭素原子は、２個の他の炭素原子に結合しているポリプロピレンは「２級」及び「３級」炭素が繰り返す。「３級炭素」とは、３個の他の炭素原子に結合した炭素である。「４級」炭素は、４個の他の炭素原子に結合した炭素である。メタクリル酸メチルは、「４級」炭素と「２級」炭素とが繰り返す主鎖を有する。
【００２０】
ポリエチレンのさらなる試験により、フリーラジカル及び他の酸化剤の存在かで、ポリエチレン分子及びその２級炭素は水素引き抜きを受け、例えば下記式：
【化１２】
0003644939.tif 000004
で表されるように、フリーラジカルと２重結合を生成することがわかった。
【００２１】
また、２重結合は、分子間または分子内架橋をもたらす。ポリマー中に２重結合、不飽和、または架橋が形成されると、そのポリマーは脆化し、クラック形成または劣化をもたらす。このためポリエチレンは、脆化し、身体の屈曲でクラックや剥離を起こすので、もはやペースメーカーの導体絶縁物に用いるのは殆ど不可能である。
【００２２】
頻度は少ないが、ポリプロピレンも同様に酸化されて、下記式：
【化１３】
0003644939.tif 000005
に示すように、３級炭素と２級炭素との間に２重結合を生成しうる。ポリプロピレンは、酸化防止剤と充填したとき、体内の縫合糸として良好に使用できるが、眼内レンズ上のきょう膜のときは経時的に幾分の劣化が見られた。
【００２３】
一方、メタクリル酸メチルは、主鎖に沿って４級及び２級炭素を有する。従って、容易に酸化を受けない。ポリマーの主鎖に沿った２重結合の形成は、下記式：
【化１４】
0003644939.tif 000006
で表されるように、２級及び３級炭素における炭素−水素ではなく炭素−炭素結合の開裂を必要とする。炭素−炭素結合を切るには極めて高いエネルギーが必要である。４級炭素と２級炭素を交互に持つポリマーが体内で極めて安定なのは、この理由による。
【００２４】
ポリメタクリル酸メチル、ポリプロピレン、及びポリエチレンポリマーの問題は、それらがエラストマーではないことである。これらは堅いエンジニアリングプラスチックである。従って、これらは、４級及び２級炭素の繰り返し単位を持つもののような、優れた耐酸化性を持つ可撓性ポリマーに関する医療工業における要求を満足しない。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、４級及び２級炭素の繰り返し単位を持つトリブロック星形(star)または直鎖状コポリマー主鎖のポリオレフィン性エラストマーであるポリマーによって、これらの目的を達成した。このポリマーは、結果的に、およそショア２０Ａから７５Ｄ、好ましくは約ショア４０Ａから９０Ａの硬度を持つ。従って、本発明の総体的な目的は、耐クラック性の向上した装置及び製品を提供することである。
【００２６】
本発明の他の目的は、in vivo 条件下でも特にクラック形成及び劣化に対する耐性を有するポリマー材料及び該ポリマーから製造した製品を提供することである。本発明の他の目的は、紡糸口金を通して紡糸でき、または、適当な成形装置を通して及び／または装置内に押出して優れた耐クラック性を示す製品にでき、及び／または、射出または圧縮成形、溶媒キャスト、または溶媒スプレーでそのような製品とすることができる改善されたポリオレフィン材料を提供することである。
【００２７】
本発明の他の目的は、一般の永久埋込方法で要求されるような、かなりの器官に渡る埋込においても、クラック形成及び繊維破断を防止する極めて優れた能力を示す埋込可能な、改善された装置及び／またはプロテーゼを提供することである。本発明の他の目的は、ポリマーの紡糸繊維からなり、in vivo 条件下においてクラック形成及び繊維破断に対して極めて優れた安定性を示す改善された血管移植片等を提供することである。本発明のこれら及び他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明の考慮を通して明確に理解されるであろう。この説明において、添付した図面を参照する。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明の好ましい実施態様では、４級及び２級炭素の繰り返し単位を有するトリブロック直鎖状または星形コポリマーからなるポリオレフィン性エラストマーであるポリマーが提供される。既に定義したように、「２級」炭素は、２つの他の炭素原子と結合した炭素原子を意味する。既に定義したように、「３級」炭素は、３つの他の炭素原子と結合した炭素原子を意味する。やはり既に定義したように、「４級」炭素は、４つの他の炭素原子と結合した炭素原子を意味する。
【００２９】
本発明のポリオレフィン性エラストマーコポリマーは、少なくとも２つの成分Ｉ及びＩＩを含有する。成分Ｉは、ゴム性即ち軟性セグメント成分であり、４級炭素と２級炭素の繰り返し単位を基礎とし、下記の一般式で表される。
【化１５】
0003644939.tif 000007
ここで、Ｒ及びＲ’は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルヘキシル等の脂肪族部分または環状脂肪族基である。好ましいゴム製成分Ｉは、下記の構造を有するポリイソブチレン（ＰＩＢ）である。
【化１６】
0003644939.tif 000008
【００３０】
ＰＩＢの純粋なポリマーは商業的に入手可能である。これらの主要な用途は、チューインガムにおけるガムストックである。架橋または加硫処理したＰＩＢは、内部チューブまたはタイヤとして用いられ、単純で低い分子量のＰＩＢ鎖は高温潤滑剤として用いられる。高分子量ＰＩＢは、約１０Ａから３０Ａのショア硬度を持つ軟性材料である。他の具ロックコポリマーと組み合わせると、そのコポリマーの硬度までの範囲にすることができる。例えば、ポリスチレンとともに共重合し、ポリスチレンが１００Ｄのショア硬度を持つとすると、スチレンとイソブチレンの相対量に依存して、結果的に得られるポリマーには、ショア１０Ａの軟らかさから１００Ｄの硬さまでの範囲の硬度を持たせることができる。
【００３１】
ブロックコポリマーの成分ＩＩは硬化成分である。これは、コポリマー主鎖に沿ったポリマー結合の大部分が３級及び２級炭素の繰り返しである限りは、多くのモノマーまたはポリマーの任意の物を含んでもよく、この硬化成分ＩＩは、ゴム性即ち軟性成分Ｉと組み合わせたときに、該ゴム性即ち軟性成分の硬度を調整し、得られるポリオレフィンコポリマーに所望のエラストマー性及び硬度を持たせることができる。本発明において、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）とともに、コポリマーまたはブロックコポリマー、特にトリブロックコポリマーとして用いられる典型的な硬化成分コモノマーまたはコポリマーは、スチレン、α−メチルスチレン、メタクリル酸メチルメタクリル酸エチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル等である。
【００３２】
ＰＩＢはアニオン重合可能であるが、米国特許第4,276,394号、第4,316,973号、第4,342,849号、第4,910,321号、第4,929,683号、第4,946,899号、第5,066,730号、第5,122,572号、及び／または Re.34,640に記載されているようなカルボカチオン性重合技術を用いた制御下で最も良好に重合され、前記特許の主題はここに参考として取り入れる。これらの材料は、テレケリック(telechelic)な出発分子、それから誘導されるブロックを含有してもよい。以下の説明では、ジテレケリックな出発物質から形成された直鎖状コポリマーを用いるが、本発明では星形コポリマーも考慮されている。この分野の化学者には理解されるように、星形コポリマーは、ジテレケリックではなくトリテレケリックな出発物質を用いることによって容易に製造でき、上記の特許にも記載されている。
【００３３】
本発明のポリオレフィン性コポリマーエラストマーは、下記の一般式：
【化１７】
0003644939.tif 000009
より好ましくは、下記の一般式：
【化１８】
0003644939.tif 000010
で表される。上記式中、Ｒ及びＲ’は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチル基等の非環状又は環状の脂肪族部分であり、メチル、エチル、またはプロピル等の脂肪族基、好ましくはメチル基がペンダントしていてもよく、Ｒ”は、水素、ヒドロキシル、メチル、またはエチル基であり、Ｒ”’は、芳香族（フェニル、ベンジル、または置換ベンジル）基、ＣＯＯＣＨ3、メトキシ、エトキシ、脂肪族、環式脂肪族、または置換脂肪族または他の基であり、かつ下記式：
【化１９】
0003644939.tif 000011
で表さるホモポリマーが高硬度を有する。
【００３４】
ゴム性成分Ｉ及び硬化成分ＩＩは、上記のコポリマー組成を有する。コポリマー中のゴム性成分Ｉに対する硬化成分ＩＩの比率は、好ましくは約２０重量％から８０重量％、より好ましくは約３０重量％から５０重量％である。
【００３５】
繰り返し単位数ｎ及びｍは、約２５０から約５０００であり、ｐは約１から１０であって、典型的には１である。結合した分子量は６０、０００ダルトンを越えていなければならず、好ましくは約９０，０００から３００，０００ダルトンである。ＰＩＢとポリスチレンまたはポリメチルスチレンとのトリブロックは、本発明のポリオレフィンエラストマーコポリマーに好適であり、これらは米国特許第4,946,899号に記載のように製造されるので、その主題は参考として個々に取り入れる。
【００３６】
本発明のコポリマーは、好ましくは溶液内重合される。この溶媒は、非極性溶媒、極性溶媒、またはそれらの混合物である。好ましい非極性溶媒は、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、トルエン、フレオン（登録商標）、低分子量シリコーン等を含む。また、この溶媒は、上記の非極性及び極性溶媒の２元混合物であってもよい。例えば、トリブロックコポリマーが、イソブチレンとスチレンのコポリマーである場合、溶媒は、好ましくは、イソブチレンが可溶なヘプタンと、スチレンが可溶のメタノールとの２元溶媒である。
【００３７】
酸化防止剤、駆逐剤(extrusion agent)等の他の成分を含有してもよく、医療用等級のポリマーを調製するときには、典型的にはそのような添加剤を除くのが好ましい傾向がある。本発明のポリオレフィンコポリマー製品は、処理する必要は無いが、所望により適当な処理を行ってもよい。例えば、クラック防止用組成物で処理してもよく、それは、我々の米国特許第4,851,009号公報記載のポリ（ジメチルシロキサン）といった弾性シリコーンを含む。
【００３８】
【実施例】
実施例１バイオ安定性の効率的な in vitro スクリーニングは、濃硝酸（６５％）中での煮沸である。硝酸は、強酸化剤かつ強酸である。生体内で幾分成功を収めたサンプル、例えば、ポリエステルウレタン、ポリカーボネートウレタン、Dacron（ポリエステルテレフタレート）、ナイロン１１、シリコーンゴム、天然ゴム、ＰＥＥＫＥＫ（ポリ（エーテル−エーテル−ケトン−エーテル−ケトン））、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリメタクリル酸メチルに、３０分まで、６５％硝酸煮沸を施した。カルボカチオ的に合成したポリイソブチレン、及び、３８％のスチレンを含有するスチレン−ＰＩＢ−スチレンのトリブロックコポリマーである本発明のコポリマーもサンプルに含めた。結果を表１及び表２に示す。
【００３９】
【表１】
0003644939.tif 000012
【００４０】
【表２】
0003644939.tif 000013
試験したサンプルの融点が低すぎた。
【００４１】
これらのポリマーは、in vivo において、同じ順序で劣化した。即ち、ポリエーテルウレタンが最初に劣化し、次いでポリエーテルウレタン、次いでポリカーボネートウレタン、次いで Dacron、ナイロン１１、次いでシリコーンゴム等であり、ポリテトラフルオロエチレン(Teflon)及びポリメタクリル酸メチルでは検出可能な劣化は見られなかった。このことは、バイオ安定性の in vitro 硝酸煮沸試験の正当性を証明している。
【００４２】
ＰＩＢホモポリマーは、異なる分子量のポリイソブチレンの混合物であり、ポリマーの部分的溶融によって可塑変形した。本発明のスチレン−ＰＩＢ−スチレンのトリブロックポリマーは、試験の全期間に渡って劣化の徴候を示さず、柔軟性とエラストマー性を保持していた。このトリブロックポリマーが濃硝酸煮沸において劣化を示さなかったという事実は、このポリマーが体内で長時間安定であることの強力な証拠となる。
【００４３】
実施例２本発明の、３４重量％のスチレンを含有するスチレン−ＰＩＢ−スチレンの直鎖状トリブロックコポリマー樹脂を調製した。このコポリマーは樹脂は、シリンダーから加圧下でピストンによって加熱オリフィスを通して溶融押出しされ、コポリマーの直径１ｍｍの連続した一本繊維を形成した。この一本繊維を、２インチ長さのサンプルに切断した。数本のサンプルをエチレンオキサイドで滅菌し、っその滅菌したサンプルをイヌの背中の皮下に埋め込み、各々２及び４週間おいた。埋め込んだサンプルを取り出した後、下記のサンプルの各々３本ずつを、インストロン引張試験装置モデル１０１１(Instron Tensile Testing Machine, Model No. 1011)を用いて負荷試験を行い、破断強度を決定した。
Ａ−対照、滅菌無し、埋込無し。
Ｂ−対照、滅菌有り、埋込無し。
Ｃ−滅菌有り、２週間の埋込後。
Ｄ−滅菌有り、４週間の埋込後。
【００４４】
負荷試験の結果を図１に示す。
１．図１のグラフの各棒の頂上に示したＴ字型の延長線は、負荷試験された繊維が破断した最大負荷値を示す。各棒の頂上は、破断時の平均負荷を示す。図１には記載しなかったが、前記Ｔ字型の延長線が１８０℃回転して棒の頂上より下向きに記されたときは、負荷試験された繊維が破断した最小負荷値を示す。即ち、例として対照サンプルＡが破断した平均負荷は約３ポンド重であり、最大負荷値は約３．２ポンド重、最小負荷値は約２．８ポンド重である。図１に示した負荷試験におけるサンプルＡ−Ｄ間に見られるポンド重の相違は有意なものではない。従って、図１は、本発明のトリブロックポリマーが、invivo 条件下での劣化に対して高い耐性を有していることも示している。
【００４５】
実施例３本発明の実施例２に記載した直鎖状トリブロックポリマーから、多孔性不織膜を形成した。そうするために、トリブロックポリマーをテトラヒドロフラン中に、６％の固形分量で溶解した。この溶液を、回転マンドレル上にエアブラシ(airbrush)で噴霧した。噴霧時に、テトラヒドロフランが噴霧器からマンドレルに達する間に蒸発するように環境を制御し、回転マンドレル上に多孔性マットが形成されるようにした。これらのサンプルは、次いで空気中で完全に乾燥させ、マンドレルから取り外した。
【００４６】
周知のポリエーテルウレタンも不織膜に成形した。このポリエーテルウレタンは、埋込可能なペースメーカーの導体絶縁物として通常用いられる種類のものであり、ダウケミカル社、ミドランド、ミシガン(Dow Chemical, Midland, Michigan)からの Pellethane である。ポリエーテルウレタンのペレットを、撹拌及び加熱しながら、ジメチルアセトアミドに固形分量４５％で溶解した。この溶液を、シャトル上に３０オリフィスを具備する紡糸口金を通して汲み上げたが、このシャトルは回転マンドレルに沿って前後に往復運動し、紡糸口金オリフィスから流出した連続繊維をマンドレル上に巻いた。本発明のポリマーのときのように、噴霧時にジメチルアセトアミド環境を制御し、ジメチルアセトアミドが紡糸口金からマンドレルに達するまでの間に蒸発するようにした。往復運動する紡糸口金の各パスにより、先行する繊維に角度をもって繊維が析出され、図２に示すような不織マットが形成され、その繊維の直径は約１０−２０ミクロンであった。これらの繊維は、この実施例で前に述べたトリブロックポリマーの繊維またはストランドの直径より、約２−５倍大きかった。
【００４７】
このように調製したトリブロックポリマー及びポリエーテルウレタンサンプルは、次いで、約１ｃｍ×約２ｍｍ、厚さ０．２ｍｍの略長方形のサンプルに切断した。これらの各サンプル数個を、イヌの背中に皮下埋込し、ポリエーテルウレタンインプラントの場合は１ヶ月後、トリブロックポリマーの場合は３ヶ月後に、これらのサンプルをイヌから取り出した。これらの外植片は、取り出したときに水酸化ナトリウム（１０％）、次亜塩素酸ナトリウム（７％）溶液に２４時間浸漬し、未成長組織を取り除いた。次いで、これらに金をスパッタし、操作電子顕微鏡で観察した。
【００４８】
図２及び３は、周知のポリエーテルウレタンサンプルの２００倍の電子顕微鏡における顕微鏡写真である。図２は、埋込していないポリエーテルウレタンのサンプルの１つ、図３は、埋込し、１ヶ月外植したポリエーテルウレタンのサンプルの１つである。図２と３とを比較すれば容易にわかるように、少なくとも１ヶ月の in vivo 埋込の間に、ポリエーテルウレタンサンプルにかなりの破断、クラック、及び劣化が生じている。
【００４９】
図４及び５は、本発明のトリブロックポリマーのサンプルの、やはり２００倍の電子顕微鏡における顕微鏡写真である。図２と３及び図４と５は、各々、お互いに構造的に幾分相違していることは明らかだが、この相違はポリマーの劣化の有無によるものではない。これは、単純に各膜の繊維の直径の相違、各膜の構造の相違、そして、回転マンドレル上でいかにして形成されたかによる。即ち、図２及び３のポリエーテルウレタンは、最初に繊維に成形され、次いで回転マンドレル上で巻かれるが、図４及び５の本発明のトリブロックポリマーは、エアブラシを用いて直接マンドレル上に単純に噴霧される。
【００５０】
図４は、埋込されていない本発明のトリブロックポリマーサンプルを示し、図５は、埋め込まれ、次いで３ヶ月外植された本発明のトリブロックポリマーサンプルを示す。図４及び５を比較したとき、外植したサンプルが、埋込していない対照用サンプルに極めて類似し手いることがわかり、図３に示した外植ポリエーテルウレタンとは異なり、３ヶ月に渡る in vivo インプラントでも、破断、クラック、及び劣化を生じなかった。
【００５１】
上述の本発明の実施態様は、本発明の思想のいくつかの応用を例示するだけのものである。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者は種々の変形を施すことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 負荷破断試験における、移植前および in vivo 外植後の本発明のトリブロックコポリマーの１本繊維サンプルの特性を示すグラフである。
【図２】 従来 in vivo インプラントに使用されていた種類のポリエーテルウレタン材料の一部の in vivo 埋込する前の状態を示す顕微鏡写真である。
【図３】 従来 in vivo インプラントに使用されていた種類のポリエーテルウレタン材料の一部の in vivo 埋込した後の状態を示す顕微鏡写真である。
【図４】 本発明の in vivo インプラント用の種類のトリブロックポリマー材料の一部の in vivo 埋込する前の状態を示す顕微鏡写真である。
【図５】 本発明の in vivo インプラント用の種類のトリブロックポリマー材料の一部の in vivo 埋込した後の状態を示す顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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