(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
0003713291.tif 000008
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ２は、保護されていてもよいアミノもしくはアルキルアミノ基またはハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアシルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基を；Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基および低級アルキルスルファモイル基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ａは、ＮまたはＣＨを示す。］
で表わされるキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ２が保護されていてもよいアミノもしくは低級アルキルアミノ基またはハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアシルアミノもしくは低級アルキルスルホニルアミノ基である請求項１記載のキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基である請求項１または２記載のキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたは複素環式基；Ｒ３がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基および低級アルキルスルファモイル基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基である請求項１または２記載のキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩。
【請求項５】
0003713291.tif 000009
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ２は、保護されていてもよいアミノもしくはアルキルアミノ基またはハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアシルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基を；Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基および低級アルキルスルファモイル基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ａは、ＮまたはＣＨを示す。］
で表わされるキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩を含有する抗ヘルペスウイルス剤。
【請求項６】
Ｒ２が保護されていてもよいアミノもしくは低級アルキルアミノ基またはハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアシルアミノもしくは低級アルキルスルホニルアミノ基である請求項５記載のキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩を含有する抗ヘルペスウイルス剤。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基である請求項５または６記載のキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩を含有する抗ヘルペスウイルス剤。
【請求項８】
Ｒ１がハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたは複素環式基；Ｒ３がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基および低級アルキルスルファモイル基から選ばれる、一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基である請求項５または６記載のキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩を含有する抗ヘルペスウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、一般式［１］
0003713291.tif 000002
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ2は、保護されていてもよいアミノもしくはアルキルアミノ基または置換されていてもよいアシルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基を；Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ3は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ａは、ＮまたはＣＨを示す。］
で表わされる抗ウイルス作用を発揮する新規なキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ヘルペスウイルス剤を提供するものである。なお、ここでいう抗ヘルペスウイルス剤とは、単純ヘルペス、帯状疱疹ウイルスまたはサイトメガロウイルスなどによる感染症に対して、有効な薬剤を意味する。
【０００２】
【従来の技術】
特公昭53−18600号は、８−エチル−２−（１−ピペラジノ）ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５−オン塩酸塩に抗炎症活性のあることを開示している。また、特開昭59−95287号は、ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体に心臓の収縮性を増加する作用のあることを開示している。さらに、最近、アンチバイラルケミストリーアンドケモセラピー（Antiviral Chemistry & Chemotherapy）、第５巻、第３号、第169−175頁(1994年)において、８−アルキル−２−（ピリジン−４−イル）ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンがエイズウイルスに対して有効であるとの報告がされている。
一方、現在、抗ヘルペスウイルス剤として、アシクロビルに代表される核酸誘導体が広く使用されている。単純ヘルペスウイルスや帯状庖疹ウイルスによる感染症に対しては、アシクロビルに優れた臨床効果が認められているが、エイズ患者などにおいて耐性ウイルスの出現が問題になっている。また同じヘルペスウイルス属のサイトメガロウイルスによる感染症に対しては、ガンシクロビルが使用されているが、好中球減少および血小板減少などの重篤な副作用が問題となっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、核酸系以外の新しい抗ヘルペスウイルス剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、一般式［１］
0003713291.tif 000003
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ2は、保護されていてもよいアミノもしくはアルキルアミノ基または置換されていてもよいアシルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ基を；Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ3は、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基を；Ａは、ＮまたはＣＨを示す。］
で表わされるキノロンまたはナフチリドン誘導体もしくはそれらの塩が優れた抗ヘルペスウイルス活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳述する。
【０００５】
本明細書において特にことわらないかぎり、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；低級アルキル基とは、好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびペンチルなどのＣ1-5アルキル基を；低級アルコキシ基とは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシおよびペンチルオキシなどのＣ1-5アルコキシ基を；低級アルキルチオ基とは、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオおよびペンチルなどのＣ1-5アルキルチオ基を；アシル基とは、好ましくは、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルなどのＣ2-5アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アシルアミノ基とは、好ましくは、ホルミルアミノ基、アセチルアミノおよびエチルカルボニルアミノなどのＣ2-5アルカノイルアミノ基並びにベンゾイルアミノおよびナフチルカルボニルアミノなどのアロイルアミノ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどのＣ1-5アルコキシカルボニル基を；ヒドロキシ−低級アルキル基とは、好ましくは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ1-5アルキル基を；アルキルアミノ基とは、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノおよびジオクチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ1-10アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどのモノまたはジ−Ｃ1-5アルキルアミノ基を；アミノ−低級アルキル基とは、好ましくは、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルキルアミノ−低級アルキル基とは、好ましくは、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノまたはジ−Ｃ1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；ハロゲノ−低級アルキル基とは、好ましくは、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ1-5アルキル基を；アルケニル基とは、好ましくは、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ��、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ2-10アルケニル基を；低級アルケニル基とは、好ましくは、ビニルおよびアリルなどのＣ2-5アルケニル基を；シクロアルキル基とは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；低級アルキルスルホニル基とは、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどのＣ1-5アルキルスルホニル基を；アルキルスルホニルアミノ基とは、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノおよびオクチルスルホニルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキルスルホニルアミノ基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、n−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノおよびペンチルスルホニルアミノなどのＣ1-5アルキルスルホニルアミノ基を；低級アルキルスルファモイル基とは、好ましくは、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、n−プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、n−ブチルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、sec−ブチルスルファモイル、tert−ブチルスルファモイル、ペンチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルおよびエチルメチルスルファモイル基などのモノまたはジ−Ｃ1-5アルキルスルファモイル基を；アリール基とは、好ましくは、フェニルおよびナフチルなどの基を；複素環式基とは、好ましくは、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フテリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ「１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員または縮合複素環式基をそれぞれ意味する。
【０００６】
Ｒ1における置換されていてもよい低級アルケニル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００７】
Ｒ2における置換されていてもよいアシルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノまたはアルキルスルホニルアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲノ−低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００８】
Ｒ3における置換されていてもよいアリールまたは複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基および低級アルキルスルファモイル基が挙げられ、これら一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００９】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリールなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
また、アミノ、低級アルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ低級アルキル基および低級アルキルアミノ−低級アルキル基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
さらに、ヒドロキシルおよびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル,イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００１３】
本発明化合物中、Ｒ1が置換されていてもよい低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基；Ｒ2が保護されていてもよいアミノもしくは低級アルキルアミノ基または置換されていてもよいアシルアミノもしくは低級アルキルスルホニルアミノ基であるキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩である化合物が好ましく、さらにＲ1が置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたは複素環式基；Ｒ3が置換されていてもよい複素環式基であるキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩である化合物が特に好ましい。
【００１４】
本発明化合物中、代表的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
・３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン
・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン
・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン
・１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（チアゾール−２−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・３−アミノ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
・６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
・１−（２,４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−ホルミルアミノ−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン
【００１５】
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、たとえば、つぎに示すルートにしたがって合成することができる。
【００１６】
0003713291.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＸは、前記したと同様の意味を有し；Ｘ1は、塩素、臭素またはヨウ素原子を；Ｒ3aは、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンなどのＮを介する置換が可能な複素環式基を；Ａｌｋは、炭素数１−６のアルキル基を示す。］
一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［7a］および［1a］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００１７】
（製造法１）
一般式［７］の化合物またはその塩は、酸化銀の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、一般式［２］の化合物またはその塩と一般式［３］の有機スズ化合物またはその塩あるいは一般式［４］の有機スズ化合物またはその塩と一般式［５］の化合物またはその塩をカップリング反応に付すことによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2[P(O-トリル)3]2、PdCl2+2P(OEt)3およびPdCl2(PhCN)2［ただし、Etはエチル基を、Phはフェニル基を示す。］などが挙げられる。一般式［３］の有機スズ化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0−2.0倍モルであればよく、一般式［５］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［４］の有機スズ化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0−5.0倍モルであればよい。このカップリング反応は、通常、不活性ガス（たとえば、アルゴンおよび窒素などが挙げられる。）雰囲気下、50−170℃で、１分−24時間実施すればよい。
【００１８】
一般式［7a］の化合物またはその塩は、一般式［２］の化合物またはその塩に、一般式［６］の化合物またはその塩を銅触媒の存在下または不存在下、塩基を脱酸剤として用いて、反応させることにより得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で使用される塩基としては、トリエチルアミン、カリウム−tert−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリウムなどの、無機または有機塩基が挙げられる。また、この反応で用いられる銅触媒としては、銅粉、塩化第一銅、臭化第一銅およびヨウ化第一銅などが挙げられる。一般式［６］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは、1.0−3.0 倍モル使用すればよい。この反応は、通常、50−250℃、好ましくは、100−200℃で、５分−24時間、好ましくは、30分−10時間実施すればよい。
【００１９】
一般式［1a］の化合物またはその塩は、一般式［７］の化合物もしくはその塩または一般式［7a］の化合物もしくはその塩を、通常行なわれるニトロ基の還元反応に付すことにより得られる。
【００２０】
一般式［１］の化合物またはその塩は、一般式［1a］の化合物またはその塩を通常行われるアルキル化反応、アシル化反応、アルキルスルホニル化反応などに付すことにより得られる。
【００２１】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、付加、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００２２】
上で述べた製造法における一般式［1a］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、[7a]または［７］の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
【００２３】
一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［7a］、［７］または［1a］もしくはそれらの塩において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００２４】
つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩および新規化合物である一般式［４］の有機スズ化合物またはその塩の製造法について説明する。
【００２５】
0003713291.tif 000005
［式中、Ｐｈは、フェニル基を示し、Ｒ1、Ｘ、Ｘ1およびＡｌｋは、前記したと同様の意味を有する。］
一般式［８］、［９］、［10］および［11］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００２６】
（製造法Ａ）
（１）  一般式［９］の化合物またはその塩は、たとえば、シンセシス（Synthesis）、第295頁（1979年）に記載の方法に準じて、一般式［８］の化合物またはその塩にニトロメタンを塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。また、この反応に使用される塩基としては、カリウム−tert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられる。塩基およびニトロメタンの使用量は、一般式［８］の化合物またはその塩に対して等モル以上であればよく、好ましくは2−5倍モルであればよい。この反応は、通常0−50℃、好ましくは、10−30℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００２７】
（２）（ａ）  一般式［11］の化合物またはその塩は、一般式［９］の化合物またはその塩に、オルトエステル類を無水酢酸存在下、反応させた後、一般式［10］の化合物またはその塩を反応させることによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。オルトエステル類としては、たとえば、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上であればよく、好ましくは、１−10倍モルであればよい。一般式［９］の化合物またはその塩とオルトエステル類の反応は、通常、０−150℃、好ましくは、50−150℃で、20分−50時間実施すればよい。
【００２８】
ついで、得られた反応混合物と一般式［10］の化合物またはその塩の反応において、一般式［10］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、10−60℃で、20分−30時間実施すればよい。
【００２９】
（ｂ）  別法として、一般式［11］の化合物またはその塩は、一般式［９］の化合物またはその塩にアセタール類を酸無水物の存在下あるいは不存在下に反応させた後、一般式［10］の化合物またはその塩を反応させることによっても得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、（２）（ａ）で挙げた溶媒と同様の溶媒が挙げられる。酸無水物としては、たとえば、無水酢酸などが挙げられる。また、アセタール類としては、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどが挙げられ、その使用量は、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、１−５倍モルであればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、20−85℃で、20分−50時間実施すればよい。
【００３０】
ついで、一般式［10］の化合物またはその塩を反応させるには、一般式［10］の化合物またはその塩を、一般式［９］の化合物またはその塩に対して、等モル以上使用すればよい。この反応は、通常、０−100℃、好ましくは、10−60℃で、20分−30時間実施すればよい。
【００３１】
（３）  一般式［２］の化合物またはその塩は、一般式［11］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって得ることができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシドなどが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、たとえば、フッ化ナトリウムおよびフッ化カリウムなどが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが挙げられ、それらの使用量は、一般式［11］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0−3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、０−180℃で、５分−30時間実施すればよい。
【００３２】
（４）  一般式［４］のアリールスズ化合物またはその塩は、一般式［２］のハロゲン化アリール化合物またはその塩を、たとえば、ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサェティ・オブ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）、第56巻、第3855−3856頁(1983年)に記載の方法に準じ、パラジウム触媒を用いて、ヘキサアルキルジスタナンと反応させることによって得ることができる。この反応で使用される溶媒およびパラジウム触媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、具体的には、製造法１に記載したと同様のものが挙げられる。ヘキサアルキルジスタナンの使用量は、一般式［２］のハロゲン化アリール化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0−3.0倍モルであればよい。この反応は、通常、40−160℃で、１時間−72時間実施すればよい。
【００３３】
さらに、製造ルートにおいて、一般式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［7a］、［７］、［10］または［11］の化合物もしくはそれらの塩がアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する場合は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００３４】
前述した製造法において、一般式［1a］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［7a］、［７］、［８］、［９］、［10］または［11］の化合物もしくはそれらの塩に異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および所望の形状の結晶を使用することができる。また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。
【００３５】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出および／またはカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００３６】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）的投与により、１日、0.1−100mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００３７】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
１．抗ウイルス作用
試験方法
▲１▼単純ヘルペスウイルス
アンチバイラール・リサーチ（Antiviral Research）、第22巻、第175−188頁（1993年）記載のインビトロプラーク減少法に準じて行った。すなわち、６穴培養プレートにVero細胞を十分増殖させ、ＨＳＶ−２（Ｇ）株を100PFU／0.5mlで感染させた。感染終了後、各種濃度の被験化合物を含んだ培地を添加し、３日間培養した。判定は、メチレンブルーで染色後、プラークを計数し、対照に対する百分率から50％抑制値（IC50）を算出した。その結果を表１に示す。
【表１】
0003713291.tif 000006
【００３８】
▲２▼サイトメガロウイルス
試験方法
アーカイブス・オブ・バイロロジー（Arch.Virol.）、第117巻、第165−171頁（1991年）に記載のインビトロプラーク減少法に準じて行った。すなわち、直径60mm培養皿にHEL細胞を十分増殖させ、CMV（towne）株を100PFU／0.5mlで感染させた。感染終了後、各種濃度の被験化合物を含んだ培地を添加し、８日間培養した。判定は、メチレンブルーで染色後、プラークを計数し、対照に対する百分率から50％抑制値（ＩＣ50）を算出した。その結果を表２に示す。
【表２】
0003713291.tif 000007
【００３９】
【実施例】
つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて用量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7734（メルク社製）を用いた。また、参考例および実施例中で用いられる記号は、つぎの意味を有する。
ＴＦＡ−ｄ1：重トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ−ｄ6：重ジメチルスルホキシド
【００４０】
参考例１
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸6.60gを塩化メチレン86mlに懸濁させ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド0.60mlを加え、０℃に冷却する。ついで、オキサリルクロライド4.00gを５分間を要して滴下する。滴下後、室温で40分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン100mlに溶解させ、フェノール3.0gを加え、０℃に冷却する。ついで、トリエチルアミン3.20gを滴下し、さらに室温で１時間攪拌する。反応混合物に水30mlを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸フェニルエステル8.80gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1737
NMR(CDCl3)δ値:7.10-8.25(8H,m)
【００４１】
参考例２
カリウム−tert−ブトキシド10.0gをジメチルスルホキシド100mlに溶解させ、10−20℃で、ニトロメタン5.40gを20分間を要して滴下する。ついで、20℃で１時間攪拌した後、ジメチルスルホキシド20mlに溶解させた４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸フェニルエステル8.80gを、10−20℃で20分間要して滴下する。ついで、20℃で30分間攪拌する。反応混合物を、尿素2.70gを溶解させた氷水100mlに注ぎ、６Ｎ塩酸でpH２に調整し、水400mlを加える。析出した結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の４’−ブロモ−２’−フルオロ−２−ニトロアセトフェノン7.00gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1696
NMR(DMSO-d6)δ値:6.26(2H,s),7.57-8.04(3H,m)
【００４２】
参考例３
４’−ブロモ−２’−フルオロ−２−ニトロアセトフェノン4.24gを塩化メチレン42mlに溶解させ、無水酢酸3.30gおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.86gを加え、室温で１時間攪拌する。ついで、４−フルオロアニリン3.78gを加え、室温で10時間攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１］で精製すれば、黄色結晶の１−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−２−（４−フルオロアニリノ）−１−ニトロエチレン3.19gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1669
NMR(DMSO-d6)δ値:5.41-9.14(8H,m),11.90(1H,bs)
【００４３】
参考例４
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−２−（４−フルオロアニリノ）−１−ニトロエチレン3.15gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド31mlに溶解させ、炭酸カリウム1.70gを加え、60℃で30分間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水300mlを加え、析出した結晶を濾取すれば、無色結晶の７−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン2.88gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1649
NMR(DMSO-d6)δ値:7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.20-7.95(5H,m),8.28(1H,d,J=8.8Hz),9.14(1H,s)
【００４４】
実施例１
（１）７−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン2.83gをトルエン57mlに懸濁させ、ついで、４−トリメチルスタニルピリジン1.89gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）50.0mgを加えた後、窒素雰囲気下、18時間加熱還流する。反応混合物を減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２：１］で精製した後、ジエチルエーテルを加え、結晶を濾取すれば、無色結晶の１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン1.97gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1646
NMR(DMSO-d6)δ値:7.26(1H,d,J=1.0Hz),7.30-8.70(10H,m),9.18(1H,s)
【００４５】
（２）（１）と同様にして、６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1653
NMR(DMSO-d6)δ値:7.17(1H,d,J=5.9Hz),7.30-7.95(6H,m),8.21(1H,d,J=10.2Hz),8.50-8.70(2H,m),9.20(1H,s)
【００４６】
（３）塩化スズ（２）3.20gを、濃塩酸48mlに溶解させ、90℃で１−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン1.93gを10分間を要して分割して添加し、同温度で１時間攪拌する。反応混合物を冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整し、結晶を濾取すれば、黄色結晶の３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン1.40gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1630
NMR(DMSO-d6)δ値:4.62(2H,bs),7.10-7.85(9H,m),8.38(1H,d,J=8.3Hz),8.60(2H,d,J=5.8Hz)
【００４７】
実施例２
実施例１（３）と同様にして、３−アミノ−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1621
NMR(DMSO-d6)δ値:4.64(2H,bs),δ:7.07(1H,d,J=6.4Hz),7.39-7.66(7H,m),8.01(1H,d,J=11.1Hz),8.63(2H,dd,J=4.5Hz,1.6Hz)
【００４８】
実施例３
ギ酸1.10gおよび無水酢酸1.23gを40℃で２時間加熱攪拌する。ついで、反応混合物を、３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.20gの塩化メチレン３mlの懸濁液に20℃で加える。同温度で10分間攪拌後、ジイソプロピルエーテル30mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶を水５mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH９に調整し、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の３−ホルミルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.15gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1677,1625
NMR(DMSO-d6)δ値:7.10-7.95(8H,m),8.20-8.75(4H,m),9.10(1H,s),9.91(1H,bs)
【００４９】
実施例４
実施例３と同様にして、６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミルアミノ−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリンを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1682,1621
NMR(DMSO-d6)δ値:7.14(1H,d,J=6.3Hz),7.32-8.71(10H,m),9.10(1H,s),9.91(1H,bs)
【００５０】
実施例５
３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.20gをメタノール３mlに懸濁し、無水酢酸0.15gを20℃で加え、同温度で２時間攪拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテル30mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶を水５mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH９に調整し、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の３−アセチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.18gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1685,1626
NMR(DMSO-d6)δ値:2.15(3H,s),7.15-7.90(11H,m),9.05(1H,s),9.34(1H,bs)
【００５１】
実施例６
３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.20gを塩化メチレン４mlに懸濁し、20℃でメタンスルホニルクロライド0.10gおよびピリジン0.07gを加え、同温度で12時間攪拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテル30mlを加え、結晶を濾取する。得られた結晶を水５mlに懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH９に調整し、結晶を濾取すれば、淡黄色結晶の３−メタンスルホニルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン0.15gを得る。
IR(KBr)cm-1:νC=O  1626
NMR(DMSO-d6)δ値:3.06(3H,s),7.10-8.75(12H,m),8.88(1H,bs)
【００５２】
【発明の効果】
本発明化合物のキノロンまたはナフチリドン化合物もしくはそれらの塩は、優れた抗ヘルペスウイルス活性を有し、医薬品として有用である。