(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨウ素およびＮ−ビニル化合物を基礎とした架橋ポリマーの粉末形の複合体において、
ヨウ素および、ビニル基が窒素含有複素環のＮ原子に結合しているモノビニル化合物（モノマーＡ）を、モノマー（Ａ）に対して0.5〜10重量％の一般式Ｉ
0003606879.tif 000004
［式中、Ａは−CH−またはＮ原子であり、かつｎは２または３である］で示される化合物（Ｂ）の存在で、重合させることによって得られるポリマーを乾式加熱することにより得ることができることを特徴とする、ヨウ素およびＮ−ビニル化合物を基礎とした架橋ポリマーの粉末形からなる複合体。
【請求項２】
下瀉薬を製造するための、請求項１記載の複合体の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヨウ素および、ビニル基が窒素含有複素環のＮ原子に結合しているモノビニル化合物（モノマーＡ）を、モノマー（Ａ）に対して0.5〜10重量％の一般式Ｉ
0003606879.tif 000002
［式中、Ａは−CH−またはＮ原子であり、かつｎは２または３である］で示される化合物（Ｂ）の存在で、重合させることによって得られるポリマーを乾式加熱することにより得ることができるヨウ素およびＮ−ビニル化合物を基礎とした架橋ポリマーからなる粉末形の複合体に関する。
更に、本発明は、このような複合体を製造する方法および下痢に対する薬を製造するためのその使用に関する。
まさに可溶性PVPのような架橋PVPがヨウ素と複合体を形成することは公知である。ヨウ素は、可溶性担体よりも不溶性担体とより堅固に結合している。それにもかかわらず、遊離ヨウ素の量は、水分、例えば傷分泌物および他の体液と接触して、微生物を殺すのに十分である（例えば国際公開番号WO92/04031参照）。
架橋PVP−ヨウ素を製造する方法は、例えば米国特許第3136755号および同第3907720号明細書から公知である。しかしながら、双方の方法とも安定で均質な易流動性粉末をもたらさない。米国特許第5152987号明細書には、確かに易流動性粉末の形の架橋PVP−ヨウ素の製造が記載されているけれども、しかしこの場合には溶剤としてイソプロパノールが使用される。この米国特許明細書の方法は、有機溶剤を使用することによる医学的欠点、環境的欠点および経済的欠点を完全に除いても、ヨウ素化された副生成物をもたらす。
フランス国（FR）特許第2353297号明細書には、PVPとヨウ素の直接反応による易流動性粉末形の架橋PVP−ヨウ素の製造が記載されているが、しかし、付加的な処理工程、例えば沸騰水およびエタノールでの処理および引き続き真空内での乾燥によるポリマーの精製が必要なので、この方法は、実施のためにはあまり適当ではない。
本発明の課題は、簡単な方法で得ることのできるヨウ素およびＮ−ビニルラクタムを基礎としたポリマーの易流動性粉末の形の複合体を提供することである。
本発明によれば、最初に定義されたヨウ素複合体、製造方法およびその使用が見出された。
モノビニル化合物（モノマーＡ）として、環窒素原子上で、ビニル基で置換されている窒素複素環が適当であり、適当なモノマー（Ａ）は、殊にＮ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルイミダゾールおよびＮ−ビニルカルバゾールからなる群から選択される。Ｎ−ビニルラクタムとしては、環上にメチル置換基、エチル置換基またはプロピル置換基を有していてよい５員、６員または７員のラクタムがこれに該当する。好ましいＮ−ビニルラクタムは、Ｎ−ビニルピロリドンおよびＮ−ビニルカプロラクタムである。
また、本発明により使用されるポリマーは、上記のモノマーの混合物から、例えばＮ−ビニルピロリドン５〜80重量％およびＮ−ビニルカプロラクタム20〜95重量％の共重合によって得てもよい。
また、更に、本発明によれば、モノマー（Ａ）の他に、別のモノオレフィン系不飽和モノマー、殊にビニルエステル、例えばビニルアセテート、ビニルプロピオネートまたはビニルブチレートならびにアクリル酸および／またはメタクリル酸およびそのC1〜C4−アルキルエステル80重量％までを含有するコポリマーも適当である。
特に好ましいポリマーは、モノマー（Ａ）として、Ｎ−ビニルピロリドンまたはＮ−ビニルピロリドンとＮ−ビニルカプロラクタムの混合物である。
モノマー（Ａ）は、一般式Ｉの架橋作用を有する化合物（Ｂ）の存在で重合される。化合物（Ｂ）としては、殊に、Ｎ−ビニル基の他に、別のビニル基を有する環状アミドがこれに該当する。適当な化合物は、例えば環状N,N´−ジビニルアルキレン尿素、例えばN,N´−ジビニルエチレン尿素またはN,N´−ジビニルプロピレン尿素である。また、更に、N,N´−ジビニル−２−イミダゾリドンまたはＮ−ビニル−３−エチリデン−２−ピロリドンまたはＮ−ビニル−３−エチリデン−２−ピペリジノンも適当である。
ポリマーは、公知の方法に従って、有利にポプコーン重合により製造されることができる。
１つの適当な方法は、例えばドイツ連邦共和国特許（DE−PS）第2059484号明細書に記載されており、この場合には重合は水性媒体中で、鉄、酸素に冒されうる鉄合金、コバルト、亜鉛またはスズの存在で行われる。
また、更に、ドイツ連邦共和国特許出願公開（DE−OS）第2255263号明細書に記載されている方法は適当であり、この場合には重合は水溶液中で80℃に加熱することにより開始され、かつ水の沸騰する温度で終了する。
また、同様に、ドイツ連邦共和国特許（DE−PS）第2437640号明細書から公知の、α−カルボン酸もしくはβ−ケトカルボン酸または相当するメチルエステルもしくはエチルエステルの存在で酸素の排除下で重合する方法が適当である。
有利にポリマーは、ドイツ連邦共和国特許（DE−PS）第2437629号明細書に記載された方法によって製造されることができ、この場合には重合は、酸素の排除下で６未満の原子価を有する硫黄化合物0.05〜２重量％の存在で実施される。適当な硫黄化合物は、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、二チオン酸塩、スルホキシル酸塩および硫化物の群から選択され、この場合には有利に相当するナトリウム塩が使用される。
本明細書中に記載された方法は、常用のフリーラジカル供与体の不在で水溶液中で実施されることができる。
本発明によれば、複合体の製造に使用されるポリマーは、本質的に不溶性であり、即ちこのポリマーは、２重量％未満の可溶性成分を含有する。好ましいポリマーは、0.5〜5m2/g、殊に有利に0.7〜4m2/gの範囲内の比表面積（BET）を示す。
本発明によるヨウ素複合体を製造するためには、成分、即ち元素状ヨウ素およびポリマーを溶剤の不在で、強く乾式混合し、かつ50〜150℃、有利に70〜120℃に加熱する。混合および加熱は、通常ダブルコーンミキサー中で行われるが、しかしターボミキサー、スクリューミキサーまたはエアリフトミキサー中で実施することも可能である。加熱継続時間は、とりわけバッチの大きさおよび所望のヨウ素含量に依存しうるので、当業者には簡単な方法でこの時間を適当に測定することができる。
自由に入手し得るヨウ素含量は、以下の例において次の方法で測定された。
入手し得るヨウ素含量の測定：
不溶性ヨウ素複合体約2gを250mlエルレンマイヤーフラスコ中で、蒸留水100ml中に懸濁させ、氷酢酸で酸性化し、かつ0.1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液25mlと混合する。次に混合物を、懸濁液が完全に脱色されるまで、約１時間振とうする。その後、ひだ付き濾紙を通して濾過し、蒸留水約50mlで後洗浄し、かつ0.1Nヨウ素−ヨウ化カリウム溶液でデンプンに対して青に呈色するまで滴定する。
計算：
0003606879.tif 000003
分配係数（VK）の測定：
１％の入手し得るヨウ素を有する不溶性ヨウ素複合体の懸濁液1gを50mlのメスフラスコ中で、ｎ−ヘプタン25mlと共に25℃で10分間強く振とうする。約２分放置後に相分離が生じた場合には、ヘプタン相を濾別し、かつそのヨウ素含量を光度測定により測定する。水相中のヨウ素含量を、使用されたヨウ素含量とヘプタン相中のヨウ素含量との差から計算する。
本発明によって得ることの可能なヨウ素複合体は、貯蔵安定であり（ヨウ素損失なし）、均質であり（濃度の変動なし）、かつ実施目的のためには副生成物不含であり、粉末は易流動性であり、貯蔵の際に凝固する傾向がなく、0.5〜5m2/g、有利に0.9〜4m2/gの比表面積（BET）を有し、かつ0.5〜18重量％、有利に８〜13重量％の入手し得るヨウ素含量を有する。この粉末は、使用の際に、一方ではヨウ素が極めて堅固に結合しているので、経口投与を甲状腺に関連する合併症を伴わずに行うことが可能であり、他方では極めて多量のヨウ素が遊離されるので、病原生物（バクテリア）およびウイルスを確実に殺すという、大きな利点を有する。こうして、下痢に対する経口的使用は、本発明の一部である。この生成物は、２つの方法で作用する：一方では、膨潤状態で液体と結合し、かつ他方では、病原菌を殺す。
例１〜11
次の例において、成分をダブルコーンミキサー中で混合した。
使用された略符号：
VP  Ｎ−ビニルピロリドン
VCAP  Ｎ−ビニルカプロラクタム
次の例において使用されたポリマーは、ドイツ連邦共和国特許出願公開（DE−OS）第2437629号明細書の実施例１に記載されたようにして製造し、かつミルで粉砕することにより所望の比表面積（BET）（DIN66131〜66132により測定）に調節した。
ポリマーI:
不溶性PVP、BET＝1.5〜2m2/g
ポリマーII:
不溶性PVP、BET＝0.9m2/g
ポリマーIII:
不溶性PVP、BET＝0.7〜0.9m2/g
ポリマーIV:
ドイツ連邦共和国特許出願公開（DE−OS）第2437629号明細書の実施例１に類似のVPおよびVCAPを1:5の重量比で共重合させることにより得られたポリマー、BET＝1.3m2/g
ポリマーV:
VPおよびVCAPを1:1の重量比で共重合させることにより得られたポリマー、BET＝0.7m2/g
1.ポリマーＩ  249gおよびヨウ素51gを70℃で２時間および100℃で24時間混合した。
固体含量:97.7重量％
入手し得るヨウ素含量:9.95重量％
分配係数:187
2.ポリマーII  451gおよびヨウ素85gを70℃で２時間および100℃で24時間混合した。
固体含量:96.9重量％
入手し得るヨウ素含量:9.32重量％
分配係数:220
3.ポリマーIII  60kgおよびヨウ素12.3kgを室温で１時間、70℃で２時間および100℃で20時間混合した。
固体含量:97.0重量％
入手し得るヨウ素含量:12.0重量％
分配係数:173
4.ポリマーIII  200gおよびヨウ素41gを室温で１時間、70℃で２時間および100℃で10時間混合した。
固体含量:97.5重量％
入手し得るヨウ素含量:10.3重量％
分配係数:293
5.ポリマーIV  451gおよびヨウ素85gを70℃で２時間および100℃で24時間混合した。
固体含量:94.96重量％
入手し得るヨウ素含量:7.4重量％
分配係数:779
6.ポリマーＶ  451gおよびヨウ素85gを70℃で２時間および100℃で24時間混合した。
固体含量:91.5重量％
入手し得るヨウ素含量:10.9重量％
分配係数:249.8
7.ポリマーＶ  451gおよびヨウ素85gを70℃で２時間および120℃で16時間混合した。
固体含量:90.5重量％
入手し得るヨウ素含量:10.5重量％
分配係数:200.8
8.ポリマーII  300kgおよびヨウ素60kgを室温で１時間、70℃で２時間および95℃で30時間混合した。
固体含量:97.1重量％
入手し得るヨウ素含量:11.02重量％
分配係数:220
9.ポリマーIII  60kgおよびヨウ素12.3kgを室温で１時間、70℃で２時間および105℃で10時間混合した。
固体含量:97.0重量％
入手し得るヨウ素含量:11.6重量％
分配係数:171
10.ポリマーIII  60kgおよびヨウ素12.3kgを室温で１時間、70℃で２時間および105℃で20時間混合した。
固体含量:97.0重量％
入手し得るヨウ素含量:11.3重量％
分配係数:311
11.ポリマーIII  60kgおよびヨウ素12.3kgを室温で１時間、70℃で２時間および115℃で20時間混合した。
固体含量:97.0重量％
入手し得るヨウ素含量:13.3重量％
分配係数:290
下瀉薬の処方
例12
例１による複合体  50mg
微結晶性セルロース  5mg
ステアリン酸マグネシウム  0.5mg
例13
例２による複合体  200mg
不溶性PVP  1800mg
微結晶性セルロース  100mg
ケイ酸  100mg
ステアリン酸マグネシウム  10mg
例12および例13による処方は、直接錠剤成形に適している。
例14
例２による複合体200mgおよび不溶性PVP  1800mgからの混合物をポビドンK90  20mgおよびエタノール9.1gで湿式造粒した。粒状物が乾燥した後に、ステアリン酸マグネシウム10mgを添加した。この処方は、常用の条件下で錠剤成形することができる。