(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ以上で、かつ固め嵩密度が０．６０g／ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び糖・糖アルコールを含有することを特徴とする固形製剤であって、上記糖・糖アルコールが、エリスリトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトール、マンニトール、グルコースからなる一群から選ばれる一以上である固形製剤
【請求項２】
ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ以上で、かつ固め嵩密度が０．６０ｇ／ｍｌ以上で、かつ乾式レーザー回折法による体積平均粒子径が３０ミクロン以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕して得られる該回折法による体積平均粒子径が２５ミクロン以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び糖・糖アルコールを含有することを特徴とする固形製剤であって、上記糖・糖アルコールが、エリスリトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトール、マンニトール、グルコースからなる一群から選ばれる一以上である固形製剤。
【請求項３】
上記糖・糖アルコールの平均粒子径が、５００ミクロン以下である請求項１又は請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基含量が、５．０〜１６．０重量％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
固形製剤の製造方法において、ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ以上で、かつ固め嵩密度が０．６０ｇ／ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと糖・糖アルコール、又は該低置換度ヒドメキシプロピルセルロースであって乾式レーザー回折法による体積平均粒子径が３０ミクロン以上であるものを粉砕して得られた体積平均粒子径が２５ミクロン以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと該糖・糖アルコールを混合させることを特徴とする固形製剤の製造方法であって、上記糖・糖アルコールが、エリスリトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトール、マンニトール、グルコースからなる一群から選ばれる一以上である固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口腔内の唾液又は少量の水により速やかに口腔内で崩壊する固形製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、嚥下能力が低い高齢者や小児などの患者のために、易服用・易投与な固形製剤が望まれている。具体的には、口腔内崩壊性製剤、ゼリー状製剤、ペースト状製剤等が挙げられるが、特に口腔内崩壊錠剤は水なしであるいは少量の水により服用することが可能であり、簡便にかつ比較的容易に服用することができ高齢者や小児などに適した剤形となり得る。
【０００３】
これまでにも様々な口腔内崩壊性製剤が提案されている。例えば、特公昭６２−５０４４５号公報には薬物、ゼラチンなどのポリマー水溶液をＰＴＰ（Press Through Package）ポケットに充填して凍結乾燥することにより製造される口腔内崩壊性錠剤及びその製造方法が提案されている。しかしながら、この方法では、特殊な製造工程が必要であり、得られる錠剤の強度が小さく取り扱いに問題があった。
【０００４】
また、特開平５−２７１０５４号公報では、薬物、糖類及び適当な水分を含む練合物を低圧で打錠した後、乾燥した口腔内崩壊錠剤及びその製造方法が提案されているが、打錠の際、臼・杵等に練合物が付着しやすく、製造工程での水分管理が困難であるといった問題があるため、大量生産には適していない。
【０００５】
一方、特開平８―２９１０５１号公報及び特開平９−４８７２６号公報には、糖類・糖アルコール類、水溶性結合剤と薬物等を混合して低圧で打錠した後、錠剤強度の増大のために加湿下で錠剤を湿潤させ、次いで乾燥した口腔内崩壊性錠剤及びその製造方法が提案されているが、製造工程が多段階になること、加湿工程で錠剤の外観が変化し商品価値が損なわれる、さらに湿度に不安定な薬物や潮解性を示す薬物には適さない等の問題があった。
【０００６】
こうした特殊な製剤技術を必要とせず、一般的な設備で口腔内崩壊性製剤を調製する方法も幾つか提案されている。特開平９−７１５２３号公報では、薬物と崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、賦形剤として結晶セルロース及び滑沢剤からなる混合物を低圧で打錠した口腔内崩壊錠剤が提案されている。しかし、セルロース系やポリビニルピロリドン系の添加剤を多く使用するため、錠剤の崩壊性、溶解性、舌触り、味において実用上劣るという欠点が生じる。
【０００７】
特開平１１−４３４２９号公報には、薬物、糖及び置換度の限定された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる口腔内崩壊錠剤が提案されているが、錠剤の舌触り、味の改善は充分ではなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、口腔内の唾液又は少量の水と共に服用することにより、口腔内で速やかに崩壊し、製造工程が容易で、かつ製造時や流通過程において成形性を保持しうる適度な強度を有する固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ/ｍｌ以上で、かつ固め嵩密度が０．６０g/ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び糖・糖アルコールを含有する固形製剤を用いることにより、固形製剤に適度な強度を与えるとともにに口腔内で味の不快感を感じることなく、速やかに薬物が崩壊することを見出し、本発明をなすに至ったものである。
即ち、ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ/ｍｌ以上で、かつ固め嵩密度が０．６０g/ｍｌ以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び糖・糖アルコールを含有することを特徴とする固形製剤及びその製造方法を提供する。
また、ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ/ｍｌ以上で、かつ固め嵩密度が０．６０g/ｍｌ以上で、かつ乾式レーザー回折法による体積平均粒子径が３０ミクロン以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕して得られる体積平均粒子径が２５ミクロン以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び糖・糖アルコールを含有することを特徴とする固形製剤及びその製造方法を提供する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明における「ゆるめ嵩密度」とは、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２４メッシュの篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。
一方、「固め嵩密度」とは、これにタッピングを加えて密充填にした場合の嵩密度をいう。ここで、タッピングとは、試料を充填した容器を一定の高さから繰り返し落下させて底部に軽い衝撃を与え、試料を密充填にする操作をいう。実際には、ゆるめ嵩密度を測定する際、上面をすり切って秤量した後、さらにこの容器の上にキャップ（下記ホソカワミクロン社製パウダーテスターの備品）をはめ、この上縁まで粉体を加えてタップ高さ１．８ｃｍのタッピングを１８０回行う。終了後、キャップを外して容器の上面で粉体をすり切って秤量し、この状態の嵩密度を固め嵩密度とする。これらの操作は、ホソカワミクロン社製パウダーテスター（ＰＴ−Ｄ）を使用することにより測定できる。
【００１１】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ以上、かつ固め嵩密度が０．６０ｇ／ｍｌ以上の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、好ましくはこの嵩密度を有する乾式レーザー回折法による平均体積粒子径が３０ミクロン以上の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕するなどして得られるものである。なお、粉砕工程は、常法に従って行われ、例えばボールミル、ハンマーミル、ナイフミル、ジェットミルなどの粉砕機を用いることができる。
本発明にいう乾式レーザー回折法とは、例えばドイツSympatec社のHELOS装置を用いた方法のように、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積平均径を測定する方法をいう。体積平均粒径は、例えば「改訂増補粉体物性図説」粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、１９８５年、第８８頁に記載されているように、式｛Σ（ｎＤ3）／Σｎ｝1/3を用いて計算される。式中、Ｄは粒子の直径、ｎはその直径の粒子数、Σｎは全粒子数を表す。
【００１２】
本発明に用いる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースエーテルの一種であり、結合剤として汎用されるヒドロキシプロピルセルロースと類似するが、その性質を異にする。前者と後者の本質的な違いは、ヒドロキシプロポキシル基の含有量にあり、その値は、前者が５〜１６．０重量％であるのに対し、後者が５３．４〜７７．５重量％である。この値は、日本薬局方に収載されている方法で測定し、その範囲は日本薬局方「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」のモノグラフで明確に規定されている。
即ち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基の含有量は、５．０〜１６．０重量％である。
【００１３】
ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ以上、かつ固め嵩密度が０．６０ｇ／ｍｌ以上の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、以下に示す方法により製造することができる。すなわち、パルプをアルカリ溶液に浸漬して、アルカリセルロースとし、これを酸化プロピレンと反応させる。この後の工程において、生成物を水又はアルカリ性に調節した水に投入して、完全溶解させ、ほとんど均一な透明なスラリー状にしてから、塩酸で中和して析出された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを回収後、水で洗浄し乾燥して粉砕する。
ここでいう完全溶解状態とは、生成物がその形状をほぼ完全に失う状態を意味する。すなわち、完全に透明になることはもとより、不透明のスラリー状態や３リットルのスラリー中に５〜１０個の割合で生成物小塊の残留が認められる程度も含む。溶解した後の状態は、高粘度のスラリー状であり、ニーダーなどの撹拌力の強い練合機が必要である。この後、塩酸等の酸で中和することにより、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが析出し、このものを回収して洗浄、乾燥、粉砕して製品とする。
【００１４】
本発明の好ましい態様として、ゆるめ嵩密度が０．４０ｇ／ｍｌ以上（より好ましくは０．４０ｇ／ｍｌ以上０．６０ｇ／ｍｌ未満）、かつ固め嵩密度が０．６０ｇ／ｍｌ以上（より好ましくは０．６０ｇ／ｍｌ以上０．８５ｇ／ｍｌ未満）、かつ乾式レーザー回折法による平均体積粒子径が３０ミクロン以上（より好ましくは３０ミクロン以上２００ミクロン以下）の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを粉砕して、該回折法による体積平均粒子径が２５ミクロン以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。このようにして得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ゆるめ嵩密度が０．２９ｇ／ｍｌ以上（より好ましくは０．２９ｇ／ｍｌ以上０．５５ｇ／ｍｌ未満）、固め嵩密度が０．５５ｇ／ｍｌ以上（より好ましくは０．５５ｇ／ｍｌ以上０．８５ｇ／ｍｌ未満）であることが好ましい。
【００１５】
本発明における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの添加量は、固形製剤１００重量部中に１〜９９重量部、好ましくは、５〜５０重量部である。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの添加量が１重量部未満だと、錠剤の強度が不十分で取り扱いが困難となり、９９重量部を超えると錠剤強度は得られるが、口腔内での崩壊が遅延するおそれがある。
【００１６】
本発明において、糖・糖アルコールとは、糖アルコールを含めた広い意味の糖である。糖は、糖類のうち水溶性で甘味をもつものの総称であり単糖類と大多数の少糖類が含まれ、多糖類も加水分解によって糖に帰着するため、糖類に含まれる。糖アルコールは、糖のカルボニル基が還元された鎖上の多価アルコールを指し、類似の性質をもつ環式糖アルコール（シクリトール）も含む。
本発明において、糖・糖アルコールとしては、好ましくは、エリスリトール、ソルビトール、トレハロース、キシリトール、マンニトール、グルコース、白糖などが挙げられ、特に好ましくは、エリスリトール又はソルビトール、トレハロース、キシリトールが挙げられ、これらは、単独又は２種以上混合して使用することもできる。
これらの糖・糖アルコールは、結晶又は粉末で用いられるが、特に平均粒子径が５００ミクロン以下のものを用いると、成形性、崩壊性、舌触りの点で優れた特性を示す。
【００１７】
糖・糖アルコールの添加量は、固形製剤１００重量部中に１〜９９重量部、好ましくは１０〜９０重量部である。糖・糖アルコールの添加量が、１重量部未満だと口腔内での崩壊に時間を要し、９９重量部を超えると充分な製剤の強度が得られなくなるおそれがある。
【００１８】
また、本発明の固形製剤に加える主成分は、医薬品であれば解熱鎮痛剤、抗生物質、抗炎症剤、ビタミンや栄養物など特に限定はされない。
さらに、他の成分として例えば滑沢剤、結合剤、安定化剤、着色剤、矯味剤などを添加しても良い。
【００１９】
本発明の固形製剤の製造方法については、前記の組成物を混合して直接打錠あるいは乾式打錠するか、乾式造粒、流動層造粒あるいは湿式造粒等いずれの方法も適用される。
また、錠剤を製造するための打錠方法は、一般に錠剤を成形又は造粒するための装置を用いて行われ、例えば単発打錠機、ロータリー打錠機、タブレッティングテスターなどが挙げられる。
打錠の際の成形圧力は、通常５０〜３００ＭＰａ、好ましくは８０〜２００ＭＰａである。成形圧力が５０ＭＰａより低いと錠剤硬度が不足し取り扱いが困難となり、３００ＭＰａより高いと崩壊が遅延する場合がある。
【００２０】
上記のようにして製造された本発明の固形製剤、特に口腔内崩壊錠剤は口腔内での崩壊性に優れ、かつ適度な成形性（強度）を保持する。すなわち、本発明の固形製剤の口腔内崩壊時間（健康な成人の口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊するまでの時間）は、通常１〜６０秒、好ましくは１〜４０秒、さらに好ましくは１〜３０秒程度である。また、錠剤硬度（錠剤硬度計による）は、通常２〜１５ｋｇｆ好ましくは３〜１０ｋｇｆ程度である。
【００２１】
本発明における固形製剤には、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤などが含まれる。
【００２２】
【実施例】
以下に本発明の実施例及び比較例を示すが、本発明はこれら実施例の内容のみに限定されるものではない。
実施例１
エリスリトール（日研化学社製）を乳鉢で粉砕し、目開き３５５ミクロンの篩で篩下した粉体を７０重量部、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（乾式レーザー法での体積平均粒子径が４７ミクロン、ゆるめ嵩密度０．４７ｇ／ｍｌ、固め嵩密度０．６９ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキシル基含有量１１．０重量％）３０重量部を混合後、この混合粉末に対して０．５重量％の割合でステアリン酸マグネシウムを配合し、単発打錠機（三共パイオテク社製タブレッティングテスター）を用いて、打錠圧１００ＭＰａで１１ｍｍφ、１錠４８０ｍｇの固形製剤を得た。
【００２３】
実施例２
エリスリトールを乳鉢で粉砕し、目開きを３５５ミクロンの篩で篩下した粉体を７０重量部、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを微粉砕した：乾式レーザー法での体積平均粒子径が１６ミクロン）３０重量部を混合後、この混合粉末に対して０．５重量％の割合でステアリン酸マグネシウムを配合し、単発打錠機を用いて打錠圧１００ＭＰａで１１ｍｍφ、１錠４８０ｍｇの固形製剤を得た。
【００２４】
実施例３
エリスリトールを乳鉢で粉砕し、目開き３５５ミクロンの篩で篩下した粉体７０重量部に、実施例１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０重量部を混合し、流動層造粒機（パウレック社製マルチプレックスＭＰ−０１）を用いて、精製水を噴霧し、流動層造粒を行った。続いて、得られた造粒末に対して０．５重量％の割合でステアリン酸マグネシウムを配合し、単発打錠機を用いて打錠圧１００ＭＰａで１１ｍｍφ、１錠４８０ｍｇの固形製剤を得た。
【００２５】
実施例４
エリスリトールを乳鉢で粉砕し、目開き３５５ミクロンの篩で篩下した粉体７０重量部に、実施例２の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０重量部を混合し、流動層造粒機（パウレック社製マルチプレックスＭＰ−０１）を用いて、精製水を噴霧し、流動層造粒を行った。続いて、得られた造粒末に対して０．５重量％の割合でステアリン酸マグネシウムを配合し、単発打錠機を用いて打錠圧１００ＭＰａで１１ｍｍφ、１錠４８０ｍｇの固形製剤を得た。
【００２６】
実施例５
打錠圧を２００ＭＰａに変えた以外は、実施例４と同様の方法で口腔内崩壊錠剤を得た。
【００２７】
比較例１
エリスリトールを乳鉢で粉砕し、目開き３５５ミクロンの篩で篩下した粉体に０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを配合し、単発打錠機を用いて打錠圧１００ＭＰａで１１ｍｍφ、１錠４８０ｍｇの固形製剤を得た。
【００２８】
比較例２
エリスリトールを乳鉢で粉砕し、目開き３５５ミクロンの篩で篩下した粉体７０重量部に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製ＬＨ―２１、乾式レーザー法での体積平均粒子径が３７ミクロン、ゆるめ嵩密度０．３３５ｇ／ｍｌ固め嵩密度０．５９７ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキシル基含有量が１０．９重量％）３０重量部を混合し、この混合粉末に対して０．５重量％の割合でステアリン酸マグネシウムを配合し、単発打錠機を用いて打錠圧１００ＭＰａで１１ｍｍφ、１錠４８０ｍｇの口腔内崩壊錠剤を得た。
【００２９】
比較例３
エリスリトールを乳鉢で粉砕し、目開き３５５ミクロンの篩で篩下した粉体を７０重量部に比較例２の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０重量部を混合し、精製水を噴霧して流動層造粒を行った。続いて、得られた造粒末に対して０．５重量％の割合でステアリン酸マグネシウムを配合した後、単発打錠機にて打錠圧１００ＭＰａで１１ｍｍφ、１錠４８０ｍｇの口腔内崩壊錠剤を得た。
【００３０】
比較例４
比較例３の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを（信越化学工業社製ＬＨ−３１、乾式レーザー法での体積平均粒子径が１７ミクロン、ゆるめ嵩密度０．３２３ｇ／ｍｌ固め嵩密度０．６２３ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキシル含有量が１０．９重量％）に変えた以外は同様の方法で、口腔内崩壊錠を得た。
【００３１】
比較例５
比較例３の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを（信越化学工業社製ＬＨ―３２、乾式レーザー法での体積平均粒子径が１８ミクロン、ゆるめ嵩密度０．３０６ｇ／ｍｌ固め嵩密度０．５８２ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキシル基含有量が８．３重量％）に変えた以外は、同様の方法で口腔内崩壊錠剤を得た。
【００３２】
実施例１〜５及び比較例１〜５の口腔内崩壊錠剤の硬度と崩壊時間とを測定し、その結果を表１に示す。なお、口腔内崩壊錠剤の硬度は、錠剤硬度計（エルヴェカ硬度計）を用い、崩壊時間の測定には日本薬局方崩壊試験機（試験液：水、３７℃）を使用し、ｎ＝６（ｎは試料数を表す。）で測定を行った。口腔内崩壊時間は、健康な成人男女５人で試験し、口腔内で錠剤を噛まずに軽く口に含んだ状態で、錠剤が完全に溶解又は崩壊するまでの時間を測定し、平均値を算出した。また、この時の服用感も併せて評価した。評価は、良好（◎）、やや良好（○）、普通（△）、不良（×）の四段階とした。
表１の結果から、硬度と崩壊時間の関係において、本発明の固形製剤は、崩壊時間が速く、口腔内の触感も良好なものが得られた。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の固形製剤によれば、成形性及び崩壊性に優れた特徴を有するため、嚥下力の弱い高齢者や小児が容易に服用することができる。
【００３４】
【表１】
0003698652.tif 000002