(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
【化１】
0003687899.tif 000053
（ここで：
Ｒ1は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基、または式：ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｒ9の基であり；
Ｒ2は式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり；
Ｒ3は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化２】
0003687899.tif 000054
の基、式：
【化３】
0003687899.tif 000055
の基、式：
【化４】
0003687899.tif 000056
の基を形成し；
Ｒ6は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ7は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化５】
0003687899.tif 000057
の基を形成し；
Ｒ9は水素であり；
Ｒ12は式：
【化６】
0003687899.tif 000058
の基、式：
【化７】
0003687899.tif 000059
の基であり；
Ｘは水素またはハロゲンであり；
Ｚは水素、ハロゲン、１〜１０個の炭素原子のアルキル、または１〜１０個の炭素原子のアルコキシであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１または２である）、
それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ1が式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が１〜１０個の炭素原子のアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化８】
0003687899.tif 000060
の基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化９】
0003687899.tif 000061
の基を形成し、そしてｎは０である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
４−（メチルアミノカルボニルオキシ）−３−（プロパルギルオキシ）ピロリジノメチルベンゼン；
４−［［３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
４−［［［４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）］フェニル］メチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
２−［３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニルメチル］−１−（６,７−ジメトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；
２−［４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニルメチル］−６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン；
４−［３−（メトキシ）−４−［１,２,３,４−（テトラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニルオキシ］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
１−［［４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニル］メチル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−［［４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニル］メチル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−［［４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニル］メチル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン；
ジメチルカルバミン酸２−メトキシ−４−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］フェニルエステル；
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン；
Ｎ−（２−ブロモ−４−［ジメチルカルバモイルオキシ］−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ∂−（ピリジン−２−イル）ピペラジン；
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン；
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２,４−ジフルオロフェニル）ピペラジン；
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン；
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（フェニル）ピペラジン；
１−［１−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン；
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン；
１−［［３−（メトキシ）−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン；または
１−［２−（クロロ）−４−(ジメチルアミノカルボニル)−５−メトキシフェニル］メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン
である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記式の化合物：
【化１０】
0003687899.tif 000062
［ここで、Ｒ2は式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基（ここでＲ6及びＲ7は１〜１０個の炭素原子のアルキルである)であり；Ｒ3は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化１１】
0003687899.tif 000063
の基（ここで、Ｒ12は式：
【化１２】
0003687899.tif 000064
の基である）の基であり；ｎは０であり；Ｘは水素またはハロゲンであり；Ｈａｌはハロゲンであり；ｍは１または２である］、
またはそれらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩。
【請求項８】
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−フルオロフェニル）エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジンである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
補助剤と、有効成分として記憶機能障害の軽減に有効な量の請求項１記載の化合物とを含む、記憶機能障害軽減用の組成物。
【請求項１０】
補助剤と、有効成分として記憶機能障害の軽減に有効な量の請求項７記載の化合物とを含む、記憶機能障害軽減用の組成物。
【請求項１１】
下記式の化合物：
【化１３】
0003687899.tif 000065
（ここで：
Ｒ1は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、または式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり；
Ｒ2は式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり；
Ｒ3は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化１４】
0003687899.tif 000066
の基、式：
【化１５】
0003687899.tif 000067
の基、式：
【化１６】
0003687899.tif 000068
の基を形成し；
Ｒ6は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ7は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化１７】
0003687899.tif 000069
の基を形成し；
Ｒ9は水素であり；
Ｒ12は式：
【化１８】
0003687899.tif 000070
の基、式：
【化１９】
0003687899.tif 000071
Ｘは水素またはハロゲンであり；
Ｚは水素、ハロゲン、１〜１０個の炭素原子のアルキル、または１〜１０個の炭素原子のアルコキシであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１または２である）、
それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩の製造法であって、下記式の化合物：
【化２０】
0003687899.tif 000072
（ここで：
Ｒ1またはＲ2の一つは水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ3は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化２１】
0003687899.tif 000073
の基、式：
【化２２】
0003687899.tif 000074
の基、式：
【化２３】
0003687899.tif 000075
の基を形成し；
Ｒ6は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ7は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化２４】
0003687899.tif 000076
の基を形成し；
Ｒ9は水素であり；
Ｒ12は式：
【化２５】
0003687899.tif 000077
の基、または式：
【化２６】
0003687899.tif 000078
の基であり；
Ｘは水素またはハロゲンであり；
Ｚは水素、ハロゲン、１〜１０個の炭素原子のアルキル、または１〜１０個の炭素原子のアルコキシであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１または２である）
を、下記式の化合物：
Ｒ6Ｒ7ＮＣＯＨａｌ
（ここで、Ｒ6およびＲ7はここに記載した通りであり、そしてＨａｌはブロモまたはクロロである）を用いて、酸受容体の存在下で処理することからなる上記の製造法。
【請求項１２】
１−［［３−メトキシ−４−［（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニルオキシ］フェニル］メチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−［［３−メトキシ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン；
１−［［３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン；
Ｎ−（２−クロロ−４−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシ）フェニルピペラジン；
Ｎ−（２−クロロ−４−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロ）フェニルピペラジン；
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン；
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン；
１−［［３−（メトキシ）−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン；
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン；
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン；または
Ｎ−（２−クロロ−４−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−ピリジン−２−イルピペラジン
である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
補助剤と、有効成分として鬱病治療および記憶機能障害軽減に有効な量の請求項１記載の化合物とを含む、同時に鬱病を治療しそして記憶機能障害を軽減するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はアミノアルキルフェノールに関する。更に詳しくは、本発明は式１のアミノアルキルフェノール誘導体：
【化７７】
0003687899.tif 000002
（ここで：
Ｒ1は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基、式：ＣＨ2ＣＯＯＲ8の基、式：ＣＨ2ＣＨ2ＯＨの基、式：ＣＨ2ＣＮの基、式：ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｒ9の基、式：
【化７９】
0003687899.tif 000003
の基、または式：Ｓｉ(Ｒ11)3の基であり；
Ｒ2は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基、式：ＳＯ2Ｒ10の基、式:
【化８０】
0003687899.tif 000004
の基、または式：Ｓｉ(Ｒ11)3の基であり；
Ｒ3は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
【０００２】
Ｒ4は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ5は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、式：
【化８１】
0003687899.tif 000005
の基、または式：
【化８２】
0003687899.tif 000006
の基であり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化８３】
0003687899.tif 000007
の基、式：
【化８４】
0003687899.tif 000008
の基、式：
【化８５】
0003687899.tif 000009
の基、式：
【化８６】
0003687899.tif 000010
の基を形成し；
【０００３】
Ｒ6は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ7は１〜１０個の炭素原子のアルキル、または式：
【化８７】
0003687899.tif 000011
の基、式：
【化８８】
0003687899.tif 000012
の基、または式：
【化８９】
0003687899.tif 000013
の基であり；
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化９０】
0003687899.tif 000014
の基を形成し；
Ｒ8は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ9は水素、式：Ｃ(Ｒ14Ｒ14′)ＯＨの基、式：
【化９１】
0003687899.tif 000015
の基、または式：
【化９２】
0003687899.tif 000016
の基であり；
【０００４】
Ｒ10は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ11は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ12は１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のヒドロキシアルキル、式：ＣＯＲ15の基、式：
【化９３】
0003687899.tif 000017
の基、式：
【化９４】
0003687899.tif 000018
の基、式：
【化９５】
0003687899.tif 000019
の基、式：
【化９６】
0003687899.tif 000020
の基、または式：
【化９７】
0003687899.tif 000021
の基であり；
【０００５】
Ｒ13は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ14は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ14′は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ15は式：
【化９８】
0003687899.tif 000022
の基または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ20は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｘは水素またはハロゲンであり；
Ｚは水素、ハロゲン、１〜１０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノ、Ｒ20ＣＯ、または式：ＯＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり；
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｒは０、１または２である）、
それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩に関し、これらは、単独でまたは補助剤と組み合わせて、記憶機能障害を軽減するのに有用であり、従ってアルツハイマー病の治療に指示される。
【０００６】
その亜属は下記の化合物である：
(ａ)  Ｒ1は式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり；
(ｂ)  Ｒ2は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
(ｃ)  Ｒ2は式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり；
(ｄ)  Ｒ1は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
【０００７】
(ｅ)  Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化９９】
0003687899.tif 000023
の基を形成し；
【０００８】
(ｆ)  Ｒ1は式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化１００】
0003687899.tif 000024
の基を形成し；そしてｎは０であり；そして
【０００９】
(ｇ)  Ｒ2は式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり、そしてＲ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化１０１】
0003687899.tif 000025
の基を形成し；そしてｎは０である。
【００１０】
本発明はまた式２の化合物：
【化１０２】
0003687899.tif 000026
［ここで、Ｒ16およびＲ17は独立して水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり、そしてＲ18は式：
【化１０３】
0003687899.tif 000027
の基（ここでＷは水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてｓは１または２である）であり；Ｘは水素またはハロゲンであり；ｍは１または２である］、それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩に関する。
【００１１】
本発明はまた式３の化合物：
【化１０４】
0003687899.tif 000028
［ここで、Ｒ1は１〜１０個の炭素原子のアルキル、ベンジル、または式：ＣＨ2Ｃ≡ＣＨの基、または式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基（ここでＲ6は水素、そしてＲ7は１〜１０個の炭素原子のアルキルである）であり；Ｒ2は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、式：Ｓｉ(Ｒ11)3の基（ここでＲ11は１〜１０個の炭素原子のアルキルである）、または式：ＣＯＲ6Ｒ7の基（ここでＲ6は水素、そしてＲ7は１〜１０個の炭素原子のアルキルである）であり；Ｘは水素またはハロゲンであり；ｍは１または２である］、それらの光学異性体、またはそれらの塩に関する。
【００１２】
本発明はまた式４の化合物：
【化１０６】
0003687899.tif 000029
［ここで、Ｒ1は１〜１０個の炭素原子のアルキル、式
【化１０７】
0003687899.tif 000030
の基、式：ＣＨ2ＣＯＯＲ8の基、式：
【化１０８】
0003687899.tif 000031
の基、式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基または式：Ｓｉ(Ｒ11)3の基であり；Ｒ2は式：ＳＯ2Ｒ10の基、式：
【化１０９】
0003687899.tif 000032
の基、式：Ｓｉ(Ｒ11)3の基または式：ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり；Ｒ8は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；Ｚは水素、ハロゲン、１〜１０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノであり；ｐは１または２であり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は式：
【化１１０】
0003687899.tif 000033
の基（ここでＲ13は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり、Ｚおよびｐはここで定義した通りである）であり；そしてＲ11は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；Ｘは水素またはハロゲンであり；ｍは１または２である］、またはそれらの光学異性体に関する。
【００１３】
本発明はまた式５の化合物：
【化１１１】
0003687899.tif 000034
［ここで、Ｒ2は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキルまたは式ＣＯＮＲ6Ｒ7の基（ここでＲ6およびＲ7は１〜１０個の炭素原子のアルキルである）であり；Ｒ3は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化１１２】
0003687899.tif 000035
の基（ここでＲ12は式：
【化１１３】
0003687899.tif 000036
の基である）を形成し；ｎは０であり；Ｘは水素またはハロゲンであり；ｍは１または２である］、それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩に関し、これらは、本発明のアミノアルキルフェノールの製造の中間体として、および記憶機能障害の軽減に有用である。
【００１４】
本発明はまた式４３の化合物：
【化１１４】
0003687899.tif 000037
［ここで：
Ｒ2は水素、１〜１０個の炭素原子のアルキルまたは式ＣＯＮＲ6Ｒ7の基であり；
Ｒ3は水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、式：
【化１１５】
0003687899.tif 000038
の基を形成し；
Ｒ12は式：
【化１１６】
0003687899.tif 000039
の基であり；
Ｚは水素、ハロゲン、１〜１０個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノまたはＣＯＣＨ3であり；
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１または２である］、
それらの光学異性体、またはそれらの製薬上許容し得る塩に関する。
【００１５】
明細書および請求の範囲全体を通して用いられる“アルキル”の用語は、不飽和を含まず且つ１から１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を云う。アルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチル、３−ノニル、４−デシル、ウンデシル、ドデシル等である。“アルカノール”の用語は、アルキル基とヒドロキシ基との組み合わせにより形成される化合物を云う。アルカノールの例は、メタノール、エタノール、１−および２−プロパノール、２,２−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタノール、デカノール等である。“アルカン酸”の用語は、カルボキシル基と水素原子またはアルキル基との組み合わせにより形成される化合物を云う。アルカン酸の例は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、２,２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸等である。“ハロゲン”の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の族の一員を云う。“アルカノイル”の用語は、アルカン酸からヒドロキシル官能基を除去することにより形成される基を云う。アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、２,２−ジメチルアセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル等である。“アルコキシ”の用語は、エーテル酸素を介して結合されたアルキル基からなり且つエーテル酸素からの自由原子価を有する一価の置換基を云う。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２,２−ジメチルエトキシ、ヘキソキシ、オクトキシ、デコキシ等である。前述の基のいづれにも用いられる“低級”の用語は、１０個を含む、１０個までの炭素原子を含む炭素骨格を有する基を云う。
【００１６】
対称元素を欠く本発明の化合物は光学対掌体およびそれらのラセミ形として存在する。光学対掌体は、相当するラセミ形から標準的な光学分割技法、例えば、塩基性アミノ基および光学活性酸の存在を特徴とする本発明の化合物、カルボン酸基および光学活性塩基の存在を特徴とする本発明の化合物のジアステレオマー塩から分離することを含む光学分割技法、または光学的に活性な前駆体からの合成により、製造できる。
本発明は、本明細書で開示されそして請求される化合物の全ての光学異性体およびそれらのラセミ形を包含する。本明細書で示される化合物の式は、記述した化合物の全ての可能な光学異性体を包含することが意図されている。
【００１７】
本発明の新規なアミノアルキルフェノールは反応スキームで例示される方法により製造される。Ｒ3が水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルでありそしてｎが０であるアミノアルキルフェノール１を製造するために、ベンズアルデヒド６またはフェニルアルキルケトン１０を、還元剤の存在下でアミン７と縮合して、それぞれ８または１１を得る。還元性アミノ化は一般に、アルカリ金属トリアルカノイルオキシボロヒドリドまたはアルカリ金属シアノボロヒドリドのような穏やかな選択的還元剤の存在下で適切な溶媒中で実施される。アルカリ金属トリアルカノイルオキシ−ボロヒドリド（ホウ水素化物）の中で、リチウム−、ナトリウム−およびカリウムトリアセトキシボロヒドリドをあげることができる。アルカリ金属シアノボロヒドリドの中でリチウム−、ナトリウム−およびカリウムシアノボロヒドリドをあげることができる。適切な溶媒の中で、ハロカーボン（ハロゲン化炭素）、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよび１,１−ジクロロエタン、またはエーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンおよび２−メトキシエチルエーテルをあげることができ、トリアルカノイルオキシボロヒドリドが用いられる場合、任意に酢酸のようなアルカン酸を含んでもよく、そしてシアノボロヒドリドが用いられる場合、塩酸のような鉱酸の存在下でまたは酢酸のようなアルカン酸の存在下で、アルカノール、例えばメタノールまたはエタノールを含んでもよい。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）が好ましい還元剤であり、１,２−ジクロロエタンが好ましいハロカーボンである。ベンズアルデヒド６と第２級アミン７の反応は好ましくは酢酸のようなアルカン酸の不存在下で実施される。反応が行われる温度は狭く厳密ではないが、反応は周囲温度で実施するのが便利である。
【００１８】
或いは、Ｒ3が水素でありそしてｎが０であるアミノアルキルフェノール１は、ベンジルハライド９をアミン７と縮合させて、１３を得ることにより製造される。縮合は、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物により、ハロカーボン、例えばクロロメタン、ジクロロメタン、または１,１−若しくは２,２−ジクロロエタン、またはジメチルホルムアミド中で、ほぼ周囲温度で達成されるが、より低いまたは高い温度も使用し得る。好ましい縮合媒体はジクロロメタン中の油分散体としての水素化ナトリウムである。
Ｒ3が水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルでありそしてｎが１であるアミノアルキルフェノール誘導体１を製造するために、ハロエチルフェノール１２を本明細書記載の方法によりアミン７と縮合させて１３を得る。
【００１９】
Ｒ3が１〜１０個の炭素原子のアルキルでありそしてｎが０であるアミノアルキルフェノール誘導体１を得るために、フェニルアルキルケトン１０をアミン７と縮合させて１１を得る。反応は、チタニウム（IV）アルコキシドのような還元剤の存在下で、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で、ほぼ周囲温度で実施され、次いでアルカリ金属シアノボロヒドリドの存在下で、アルカノール、または酢酸のようなアルカン酸、または塩酸のような鉱酸中で、最適にはアルカン酸中で、ほぼ周囲温度で実施される。チタニウム（IV）アルコキシドの中で、チタニウム（IV）メトキシド、チタニウム（IV）エトキシド、チタニウム（IV）２−プロポキシド、およびチタニウム（IV）１−プロポキシドをあげることができる。アルカリ金属シアノボロヒドリドの中で、リチウムシアノボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドおよびカリウムシアノボロヒドリドをあげることができる。アルカノールの中で、メタノール、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノールをあげることができる。還元縮合を行うのに好ましい試薬はチタニウム（IV）２−プロポキシド、ナトリウムシアノボロヒドリド、エタノールおよびジクロロメタンである。
【００２０】
記載の官能価をベンゼン環上におよび側鎖に有する本発明の式１のアミノアルキルフェノール誘導体およびそれらの関連化合物、すなわち、式１でＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、ｍおよびｎが前に開示した通りである式１の化合物は、記載の官能価をそのまま有するベンズアルデヒド６、フェニルアルキルケトン１０、ベンジルハライド９、またはフェニルエチルハライド１２から出発して、またはアミノアルキルフェノール誘導体８、１１または１３から出発して、それらの官能価の操作により製造し得る。
【００２１】
芳香族ヒドロキシ基（−ＯＨ）をカルバモイルオキシ基：
（−ＯＣＯＮ＜）
に変換するために、Ｒ1またはＲ2が水素であるアミノアルキルフェノール１を、例えば式：
Ｒ6Ｒ7ＮＣＯＨａｌ
（Ｒ6およびＲ7は本文で定義された通りであり、そしてＨａｌはブロモまたはクロロである）のカルバモイルハライド１４を用いて、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、のような酸受容体の存在下で、アセトニトリルまたはジクロロメタンまたはそれらの混合物のような適切な溶媒中で、ほぼ周囲温度にて処理する。炭酸セシウムは好ましい酸受容体である。
或いは、フェノール１とカルバモイルハライド１４との反応において、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンのような第３級アミンを酸受容体として用いてもよく、そしてアセトニトリルを溶媒として用いてもよい。
【００２２】
ヒドロキシ基（−ＯＨ）のカルバモイルオキシ基：
（−ＯＣＯＮ＜）への変換は、Ｒ1またはＲ2が水素であるアミノアルキルフェノール１を、Ｒ6またはＲ7が本明細書で定義した通りであるイソシアネート１５：
Ｒ6またはＲ7−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ        １５
を用いて、銅（Ｉ）ハライドの存在下で酢酸エチル、アセトニトリルまたはジクロロメタン、またはそれらの混合物中で、処理することによっても行うことができ、ここでハライドは塩化物または臭化物である。カルバモイル基：
（ＣＯＮ＜）
のイソシアネート１５による導入はまた、テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下で達成することもできる。さらに、ヒドロキシル基（−ＯＨ）の変更、すなわちカルバモイルオキシ官能基：
（ＯＣＯＮ＜）
への変換は、Ｒ6およびＲ7が本明細書で定義した通りであるアミン１６：
ＨＮＲ6Ｒ7
を用いて、１,１∂−カルボニルジイミダゾールの存在下でテトラヒドロフラン中で行い得る。
【００２３】
Ｒ1が式：ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｒ9
（ここでＲ9は本明細書に記載の通りである）の基である式１のアミノアルキルフェノールを製造するために、すなわちエチニルアルキル部分（ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−の基、をフェノキシ系に導入するために、Ｒ1が１〜１０個の炭素原子のアルキルでありそしてＸおよびｍが本文に記載の通りであるベンズアルデヒド１７から、１７をスルホニル化することにより、Ｒ1およびＲ15が１〜１０個の炭素原子のアルキルであるアルキルスルホニルベンズアルデヒド１８に変え、１８を脱アルキル化してヒドロキシベンズアルデヒド１９にし、次いで１９をエチニルアルキル化してエチニルアルコキシベンズアルデヒド２０にすることにより製造されるエチニルメトキシベンズアルデヒド２０を、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎが本明細書に記載の通りであるアミノアルキルベンゼン２１に変換し、次にアミノアルキルフェノール２２に加水分解し、そしてカルバモイル化してＲ6およびＲ7が本明細書に記載の通りであるカルバメート２３にする。エチニルアルコキシベンズアルデヒド２０のアミノアルキルベンゼン２１への変換は、本明細書に開示される方法により達成される。スルホニルオキシベンゼン２１のフェノール２２への加水分解は、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を含む水性アルカノール（例えば水性メタノール）中で、約２５℃から７５℃の温度範囲内で実施され、約５０℃の加水分解温度が好ましい。２２の２３へのカルバモイル化は本明細書に記載の通りに行われる。或いは本文に記載のように、フェノール２２は、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いてテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で処理し、次いで式１５のイソシアネートを用いて周囲温度で処理することにより、カルバメート２３に変換される。
【００２４】
Ｒ9が水素以外の本明細書に記載の基である置換エチニルメトキシベンゼンカルバメート２６は、エチニルメトキシフェノール２２から、そのフェノール基を保護し、Ｒ9基を導入して置換エチニルメトキシベンゼン２５を得、２５の保護基を除去し、そしてＲ6およびＲ7が本明細書に記載の通りであるカルバモイルオキシベンゼン２６を作ることにより、製造される。
【００２５】
エチニルメトキシヒドロキシベンゼン２２のフェノール基の保護は、フェノール２２を、式：２７ａ：
((ＣＨ3)2ＣＨ)3ＳｉＣｌ         ２７ａ
の塩化トリ−（２−プロピル）シリルを用いて、双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミドまたはジメチルスルホキシド（ジメチルホルムアミドが好ましい）中で、第３級アミン、例えばジ−（２−プロピル）エチルアミン、のような酸受容体の存在下で、周囲温度で処理することにより、達成される。
【００２６】
置換基（Ｒ9）、すなわちＲ14が本明細書に記載の通りである式（Ｒ14Ｒ14′)ＣＨＯＨの基、または式：
【化１１９】
0003687899.tif 000040
の基、または式：
【化１２０】
0003687899.tif 000041
の基は、エチニルメトキシシリルオキシベンゼン２４を、ｎ−ブチルリチウムのようなア
ルキルリチウムを用いて、テトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で、約−３０℃から約−５０℃の範囲内の低温で処理し、次いでＲ14およびＲ14′が水素または１〜１０個の炭素原子のアルキルである式２８ａ：
(Ｒ14Ｒ14′)Ｃ＝Ｏ            ２８ａ
のカルボニル化合物、または式：
【化１２１】
0003687899.tif 000042
の化合物、または式：
【化１２２】
0003687899.tif 000043
の化合物を用いて処理することにより、導入される。
【００２７】
置換エチニルメトキシベンゼン２５のカルバモイルオキシ誘導体２６は、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いてテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で周囲温度にて２５を処理して保護基を除去し、次いで式１５のイソシアネートをハロゲン化リチウム、好ましくは塩化リチウムの存在下で処理することにより、系中で製造される。
【００２８】
同様に、式１のアミノアルキルフェノール、すなわちＲ9が本明細書に記載の通りである式３０の化合物を製造するために、ヒドロキシベンズアルデヒド２７をエチニルアルキル化してエチニルアルコキシアルデヒド２８を得、該エチニルアルコキシアルデヒド２８をアミノアルキルエチニルアルコキシベンゼン３０に還元アミノ化し、それからエチニルアルコキシカルビノール３０にアルキル化する。反応の順序は本明細書に記載の方法により行われる。
【００２９】
Ｒ1が式−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨの基である式１のアミノアルキルフェノール誘導体、すなわちヒドロキシエトキシアミノアルキルベンゼン、を合成するために、ヒドロキシベンズアルデヒド２７をエステル３１に変換し、該エステル３１をアミノアルキルベンゼン３２に還元アミノ化し、それからヒドロキシアルコキシベンゼン３３に還元する。フェノール２７のエステル３１への変換は、２７を式３４：
ＨａｌＣＨ2ＣＯ2Ｒ8 ３４
（ここでＲ8は本明細書に記載の通りでありそしてＨａｌはブロモまたはクロロである）のハロ酢酸アルキルを用いて、アルカリ金属炭酸塩のような酸受容体の存在下でアセトンのような適切な溶媒中でほぼ反応混合物の還流温度である高温にて処理することにより実施される。ベンズアルデヒド３１のアミノアルキルベンゼン３２への変換は本明細書に記載の方法により達成される。エステル３２の還元は、アルコキシカルボニルアルコキシベンゼン３２を水素化リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物を用いてテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中でほぼ周囲温度の反応温度で処理することにより実施される。
【００３０】
引き続きＲ2がカルバモイルであるカルバメート１へ変換するための、Ｒ2が水素であるヒドロキシエトキシアミノフェノール３３を製造するために、Ｒ2がベンジルであるヒドロキシアルデヒド２７を、アルコキシル化合物について本明細書に記載の方法により、Ｒ2がベンジルであるヒドロキシエトキシアミノアルキルベンジルオキシベンゼン３３に変換する。３３のベンジル基は、水素により、大気圧でパラジウム、好ましくは担体（例えば炭素）上のパラジウム、のような金属触媒の存在下で、酢酸のようなアルカン酸中で周囲温度にて除去される。カルバモイル基の導入は本明細書に記載の方法により達成し得る。
【００３１】
本発明のアミノアルキルベンゼンの潜在的フェノール酸素原子に結合した官能基の除去、すなわち式３６および３７のアミノアルキルフェノールの形成は、加水分解、脱ベンジルおよび／または脱メチル法により実施される。例えば、Ｒ1が式ＣＯＮＲ6Ｒ7（ここでＲ6およびＲ7は本明細書に前述した通りである）の基であり、そしてＲ2が水素、１〜１０個の炭素原子のアルキルまたはベンジルである式３５の化合物のアミノカルボニル基を除去するために、カルバメート３５をアルカリ金属水酸化物を用いてアルカノール中で周囲温度にて処理する。アルカリ金属水酸化物の中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムをあげることができる。アルカノールの中で、メタノール、エタノールまたは１−プロパノールをあげることができる。メタノール中の水酸化ナトリウムは好ましいアルカリ金属水酸化物であり；メタノールは好ましいアルカノールである。
【００３２】
同様に、Ｒ2が式：ＲＣＯ（ここでＲは１〜１０個の炭素原子のアルキルである）の基でありそしてＲ1が水素、１〜１０個の炭素原子のアルキルまたはベンジルであるアミノアルキルベンゼン３５からのアルカノイル基の除去もまた、加水分解によって行われる。この場合、加水分解は、エステル３５を水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物および水性エタノールのようなアルカノールを用いて約５０℃の僅かに高めの温度で処理することにより達成されるが、ほぼ周囲温度からほぼ反応媒体の還流温度の範囲内の加水分解温度が適切である。
【００３３】
式３５の化合物からベンジル基を除去するために、すなわちＲ2がベンジルでありそしてＲ1が１〜１０個の炭素原子のアルキルであるアミノアルキルベンゼン３５を脱ベンジル化するために、アミノアルキルベンゼン３５を、塩化第２鉄を用いてジクロロメタンのようなハロカーボン中で反応媒体の還流温度で処理するか、または水素を用いてパラジウムのような金属触媒の存在下で酢酸またはメタノールのような溶媒中で処理する。
【００３４】
式３５の化合物からアルコキシ基を除去するために、すなわちＲ2が１〜１０個の炭素原子のアルキルであるアミノアルキルベンゼン３５を脱アルキル化するために、アミノアルキルベンゼン３５を、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸を用いて約１００℃の高温で処理する。
【００３５】
ヘテロ環式基の存在を特徴とするアミノアルキルフェノール４０、すなわちＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｍが本明細書に記載の通りであるアミノアルキルフェノール４０を製造するために、ベンジルアミン３８を２−メチルチオ−２−イミダゾリン３９と、トリクロロメタンのようなハロカーボン中でほぼ反応媒体の還流温度で縮合させる。
【００３６】
ヒドラゾン４２を製造するために、ベンズアルデヒド６をヒドラジン４１と縮合させる。縮合は、ジクロロメタンのようなハロカーボン中で、好ましくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で実施する。
【００３７】
本発明の式４３の化合物：
【化１２３】
0003687899.tif 000044
（ここでベンゼン環の３位は非置換である）は、本発明の３−置換フェニル化合物について記載した方法と実質的に同様の方法により製造される。
【００３８】
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が本文に前述した通りであり、そしてＹがハロまたはアルコイルであるアミノアルキルベンゼン４６を製造するために、フェニル酢酸４４をアミド４５に変換し、該アミド４５を本明細書に記載の方法によりアミン４６に還元する。
【００３９】
アミノアルキルカルバメート４８および５０を製造するために、アミノアルキルフェノール４７をカルバメート４８に変換し、該カルバメート４８を本明細書に記載の方法によりアミノアルキルフェノール４９に変換し、そしてそれからカルバメート５０に変換する。
【００４０】
アミノアルキルフェノール誘導体および本発明の関連する化合物は、記憶機能障害、特にアルツハイマー病に見られるようなコリン作動性活性の減少に関連する機能障害の軽減用の薬剤として有用である。記憶機能障害活性の軽減は、アセチルコリンエステラーゼアッセイ、すなわち記憶機能障害およびアルツハイマー痴呆の病因に関わる神経伝達物質（neurotransmitter）であるアセチルコリンの不活性化を阻止する薬剤の能力の決定のためのアッセイ、のインビトロ阻害において実証される。このアッセイ、すなわちG.L．Ellman等、Biochemical Pharmacology、7、88（1961）に記載のテストの変法、において、次の試薬が調製されそして使用される：
【００４１】
１．０.０５Ｍのリン酸塩緩衝剤（pH７.２）
蒸留水（１００ml）中の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物（６.８５ｇ）の溶液を、二塩基性リン酸ナトリウム七水和物（１３.４ｇ）と蒸留水（１００ml)との溶液に、pHが７.２に達するまで添加する。溶液を蒸留水を用いて１から１０に希釈した。
【００４２】
２．緩衝剤中の基質
０.０５Ｍのリン酸塩緩衝剤（pH７.２）をアセチルチオコリン（１９８mg）に、全体量が１００mlになるまで、すなわち１００mlを得るのに十分な量（gs）で、添加した。
【００４３】
３．緩衝剤中の５,５−ジチオビスニトロ安息香酸
０.０５Ｍのリン酸塩緩衝剤（pH７.２）を５,５−ジチオビスニトロ安息香酸に、全体量が１００mlになるまで、すなわち１００mlを得るのに十分な量（gs）で、添加した。
【００４４】
４．薬物の原液
２ミリモルのテスト薬物の原液を、緩衝剤中の５,５−ジチオビスニトロ安息香酸を有する量を得るに十分量の酢酸またはジメチルスルホキシド中で製造する。薬物の原液を順番に希釈（１：１０）して、最終キュベット濃度を１０-4モルにする。
【００４５】
雄のウィスター（Wistar）系ラットを断頭し、素早く脳を除去し、線条体を離断し、秤量し、そしてポッターエルベム（Potter-Elvejhem）ホモゲナイザーを用いて１９容量（タンパク質が約７mg／１ml）の０.０５Ｍリン酸塩緩衝剤（pH７.２）中で均質化する。この懸濁液のアリコート２５μlを、１mlの賦形剤（ベヒクル）または様々な濃度のテスト薬物に添加し、そして３７℃で１０分間予備保温する。次のソフトウェアおよび機器設定でベックマンＤＵ−５０分光測光器を用いて酵素活性を測定する：
【００４６】
１．Kinetics Soft-Pac（商標名）モジュール＃５９８２７３；
２．プログラム＃６ Kindata；
３．源（Source）−Vis；
４．波長−４１２nm；
５．Sipper−なし；
６．キュベット−自動６−サンプラーを用いる２mlキュベット；
７．ブランク−各基質濃度につき１；
８．時間間隔−１５秒（運動力学については１５または３０秒）；
９．合計時間−５分（運動力学については５から１０分）；
１０．プロット−あり；
１１．スパン−オートスケール；
１２．スロープ−増加；
１３．結果−あり（スロープがある）；および
１４．因子−１。
【００４７】
次のようにして試薬をブランクおよびサンプルキュベットに添加する：
0003687899.tif 000045
基質の非酵素加水分解を制御するためにブランク値を各操作について測定して、そしてこれらの値はkinetics soft-pacモジュールで得られるキンデータ（Kindata）プログラムによって自動的に差し引かれる。このプログラムはまた、各キュベットについて吸収率の変化速度をも計算する。
【００４８】
ＩＣ50の決定のために
基質濃度は１０ミリモルであり、アッセイで１：２に希釈すると、５ミリモルの最終濃度が得られる。５,５−ジチオビスニトロ安息香酸濃度は０.５ミリモルであり、０.２５ミリモルの最終濃度が得られる。
【数１】
0003687899.tif 000046
【００４９】
ＩＣ50値は対数−プロビット分析から計算される。
【表１】
0003687899.tif 000047
【００５０】
記憶機能障害の軽減は、本発明のアルキルアミノフェノール誘導体および関連化合物が、一日当たり体重１kgにつき０.１０から５０mgの有効な経口、非経口または静脈内投薬量としてかかる治療を必要とする被検者に投与されたときに達成される。特に有効な量は、一日当たり体重１kgにつき約１０mgである。しかし、いかなる特定の被検者においても、特定の投与規定量を、各個人の必要性および前述の化合物の投与を行うまたは管理する者の専門的判断に応じて調整するべきであることを理解しなければならない。本願で前述した投与は単なる例であり、いかなる程度においても本発明の範囲および実施を限定するものではないことをさらに理解しなければならない。
【００５１】
本発明のアルキルアミノフェノール誘導体および関連する化合物は、うつ病を治療する薬剤としても有用である。うつ病治療はインビトロクロニジン結合：α2−受容体アッセイ、すなわちクロニジン：α2−受容体を結合する薬物の能力を決定するためのアッセイ、において実証され、D.C.U' Prichard等によるMolecular Pharmacology、16、47（1979年）およびD.C.U’Prichard等によるMolecular Pharmacology、13、454（1976年）に記載のアッセイを変更して行われる。
【００５２】
次の試薬を調製する：
１．トリス緩衝剤、pH７.７
ａ．５７.２ｇのトリス塩酸塩
１６.２ｇのトリス塩基−１リットルにする適量（０.５Ｍトリス緩衝剤、pH７.７）
ｂ．蒸留したＨ2Ｏ中で１：１０に希釈する(０.０５Ｍトリス緩衝剤、pH７.７）
【００５３】
２．生理学的イオンを含むトリス緩衝剤
ａ．原液緩衝剤
塩化ナトリウム     7.014ｇ
塩化カリウム       0.372ｇ
塩化カルシウム     0.222ｇ-0.5トリス緩衝剤中で100mlにするのに適量
塩化マグネシウム   0.204ｇ
【００５４】
ｂ．蒸留したＨ2Ｏ中で１：１０に希釈する。これにより０.０５Ｍトリス塩酸塩pH７.７が得られる；塩化ナトリウム（１２０mM）、塩化カリウム（５mM）、塩化カルシウム（２mM）および塩化マグネシウム（１mM）が含まれる。
【００５５】
３．［４−3Ｈ］−クロニジン塩酸塩（２０−３０Ｃｉ／ミリモル）をNew England Nuclearから得る。ＩＣ50決定のために：3Ｈ−クロニジンを１２０nMの濃度にし、そして各管に５０μlを添加する（２ml容量アッセイ中で３nMの最終濃度を得る）。
【００５６】
４．クロニジン塩酸塩をBoehringer Ingelheimから得る。非特異性の結合を決定するために０.１mMクロニジンの原液を作る。これによりアッセイ（２０μlから２ml）中で１μMの最終濃度が得られる。
【００５７】
５．テスト化合物。ほとんどのアッセイについて、１mMの原液を適切な溶媒中で作り、アッセイ中の最終濃度が１０-5から１０-8Ｍの範囲内となるように順番に希釈する。各アッセイについて７つの濃度を用い、そして薬物の効力に応じて高い方または低い方の濃度を用いることができる。
【００５８】
Ｂ．組織の製造
雄のウィスター（Wistar）系ラットを断頭しそして線条体を素早く離断する。組織を、５０容量の０.０５Ｍトリス緩衝剤、pH７.７(緩衝剤１ｂ)中で、Brinkman Polytronを用いて均質化し、それから４０,０００ｇで１５分間遠心分離する。上澄液を廃棄し、そしてペレットを初めの容量の０.０５Ｍトリス緩衝剤、pH７.７中で再均質化し、そして前のように再度遠心分離する。上澄液を廃棄し、最終ペレットを５０容量の緩衝剤２ｂ中で再均質化する。この組織の懸濁液を次に氷上で保存する。最終組織濃度は１０mg／mlである。特異性結合は添加した全部のリガンドの１％であり、全結合リガンドの８０％である。
【００５９】
Ｃ．アッセイ
１００μlの０.５Ｍトリス−生理学的塩、pH７.７（緩衝剤２ａ）
８３０μlの水
２０μlの賦形剤（全結合用）または０.１mMのクロニジン（非特異性結合用）または適当な薬物濃度
５０μlの3Ｈ−クロニジン原液
１０００μlの組織懸濁液
【００６０】
組織ホモジネートを、３nMの3Ｈ−クロニジンおよびいろいろな濃度の薬物を用いて２５℃で２０分間インキュベート（保温）し、それから直ちに減圧下でWhatman GF／Ｂフィルターで濾過する。フィルターを３５ml容量の氷冷０.０５Ｍトリス緩衝剤、pH７.７を用いて洗浄し、それからシンチレーションバイアル（小瓶）に移す。１０mlの液化性計数用溶液を各サンプルに添加し、各サンプルを次に液体シンチレーション分光学により数える。特異性クロニジンは、全部の結合と対数−プロビット分析を用いて行われる結合との間の差として定義される。各薬物濃度における阻害率は三回測定の平均である。
【００６１】
【表２】
0003687899.tif 000048
【００６２】
うつ病治療は、本発明のアルキルアミノフェノール誘導体および関連化合物を一日当たり体重１kgにつき０.１０から５０mgの有効な経口、非経口または静脈内投薬量で、治療を必要とする被検者に投与する場合に達成される。特に有効な量は、一日当たり体重１kgにつき約１０mgである。しかし、いかなる特定の被検者についても、特定の投与規定量を、各個人の必要性および前述の化合物の投与を行うまたは管理する者の専門的判断に従って調整するべきであることを理解しなければならない。本願で前述した投薬量は単なる例であり、いかなる程度においても本発明の範囲および実施を限定するものではないことをさらに理解しなければならない。
【００６３】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびクロニジン阻害剤は当業界で、それぞれ記憶機能障害の軽減剤および抗うつ剤として有用であることが知られている。（記憶機能障害への有用性について、V．Kumar in Alzheimer's Disease参照：Therapeutic Strategies、E．GiacobiniおよびR．Becker編集；Birkhauser、ボストン、1994年、および抗うつ剤への有用性について、K.F．Tipton in Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression、K.F．TiptonおよびU.B.H．Youdin、編集、TaylorおよびFrancis、ロンドン、1989年参照）。
【００６４】
うつ病はしばしばアルツハイマー病に関連する記憶機能障害を伴いそして抗うつ剤の関与に対して反応する。従って、薬理学的性質を有する本発明の化合物の抗うつ剤成分は、指示された場合、一つの化学物質で両方の望ましい効果を与え、１回の投与で両方の治療を与える。例えば、特に、W.W．PendleburyおよびP.R．Solomon、Neurobiology of Aging、15、287（1994年）287頁を参照されたい。
【００６５】
本発明の化合物の有効量を、様々な手段のいずれか一つによって、例えばカプセルまたは錠剤中で経口で、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、そしてある場合には滅菌溶液の形態で静脈内に、被検者に投与し得る。遊離塩基最終生成物は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便利さ、増加した溶解性などのために、それらの薬学的に許容し得る付加塩の形態で配合および投与し得る。
【００６６】
好ましい薬学的に許容し得る付加塩は、鉱酸の塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カルボン酸の塩、例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カルボン酸の塩、例えばマレイン酸、フマル酸、蓚酸等の塩、三塩基性カルボン酸の塩、例えばカルボキシコハク酸、クエン酸等の塩、を含む。
【００６７】
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または食用担体を用いて経口で投与し得る。それらはゼラチンカプセル中に密封するかまたは錠剤に圧縮し得る。経口治療投与のために、前述の化合物に賦形剤を添加しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェファース、チューインガムなどの形態で使用し得る。これらの製剤は、少なくとも０.５％の活性化合物を含むべきであるが、特定の形態に応じて変化し得、そして好都合には単位重量の４％から約７５％の間であり得る。このような組成物中の本発明の化合物の量はこのようであるので、適切な投薬量が得られる。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投薬量単位形態が１.０−３００mgの活性化合物を含むように製造される。
【００６８】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は次の成分もまた含み得る：微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのような結合剤；澱粉またはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Primogel、とうもろこし澱粉などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはSterotesのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤（glidant）；および、スクロース又はサッカリンのような甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ風味剤のような風味剤を添加し得る。投薬量単位がカプセルである場合、上述の種類の材料に加え脂肪油のような液体担体を含み得る。他の投薬量単位形態は、投薬量単位の物理的形態を修正するような他の様々な材料を、例えばコーティングとして含み得る。このように錠剤または丸剤は、砂糖、セラックまたは他の腸溶性コーティングを用いてコーティングし得る。シロップは、活性化合物に加え、甘味剤としてスクロース、ある種の保存料、染料および着色料、および香料を含み得る。これらのいろいろな組成物を製造するのに用いられる材料は、薬学的に純粋でありそして使用量において無毒でなければならない。
【００６９】
非経口治療投与のために、本発明の活性化合物を溶液または懸濁液中に含ませ得る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前述の化合物を含まなければならないが、それらの重量の０.５から約５０％の間で変化し得る。このような組成物中の活性化合物の量はこのようであるので、適切な投薬量が得られる。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投薬量単位が０.５から１００mgの間の活性化合物を含むように製造される。
【００７０】
溶液または懸濁液は次の成分もまた含み得る：滅菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水、固形油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはチルパラベン（thyl parabens）；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張度（tonicity）調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数のバイアル中に密封することができる。
【００７１】
次の実施例は単に説明のためであり、いかなる方法でも本発明を限定するものではない。
実施例１
４−メトキシ−３−プロパルギルオキシジメチルアミノメチルベンゼン塩酸塩
乾燥ジクロロエタン（２０ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド(２.０５ｇ）の溶液に、撹拌しながら乾燥ジクロロエタン２０ml中のジメチルアミン（１.２６ｇ）の溶液を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３.４４ｇ）を加えた。０.５時間後に、この反応物を冷１０％水酸化ナトリウム（３０ml）中に注ぎ、クロロホルム（５０ml）で抽出した。有機抽出物を水（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を最小量のクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび５％メタノール：クロロホルム）によって精製し、同じ溶媒系で溶離し、続いて各々１０％および２０％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集め、濃縮して、２.２０ｇ（９３％）の生成物遊離塩基を得た。この遊離塩基をクロロホルムおよびジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加え、沈殿を集めることによって製造した塩酸塩は、融点１７６〜１８０℃を有していた。
分析：Ｃ13Ｈ18ＣｌＮＯ2に対する
計算値：６１.０５％Ｃ  ７.０９％Ｈ  ５.４８％Ｎ
実測値：６０.９７％Ｃ  ７.０２％Ｈ  ５.３８％Ｎ
【００７２】
実施例２
４−［３−（２−メトキシ−５−（ジメチルアミノ−１−イルメチル）フェノキシ）プロピン−１−イル］テトラヒドロチオピラン−４−オール塩酸塩
乾燥テトラヒドロフラン（８５ml）中の、トルエンと共沸乾燥させた４−メトキシ−３−プロパルギルオキシジメチルアミノメチルベンゼン（１４.２ｇ）の溶液に、０℃で撹拌しながらヘキサン中の２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウムの溶液（２５.２ml）を内部温度が５℃より低く留まるような速度で滴加した。反応混合物を５ないし−５℃で１０分間撹拌し、−３０ないし−３５℃まで冷却した。この反応混合物にテトラヒドロフラン（８５ml）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（７.１３ｇ）の溶液を、内部温度が−３０℃より低く留まるような速度で０.５時間かけて滴加した。この反応混合物を氷／水（６００ml）中に注ぎ、クロロホルム（６００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、逐次２％、３％、５％および１０％メタノール：クロロホルムで溶離する高速液体クロマトグラフィーを使用して精製した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物にトルエンを加え、溶液を濃縮して、１５.０ｇ(６９％）の生成物遊離塩基を得た。このうちの１ｇをクロロホルムおよびジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えて、生成物を得た、融点２０８〜２１０℃。分析：Ｃ18Ｈ26ＣｌＮＯ3Ｓに対する
計算値：５８.１３％Ｃ  ７.０５％Ｈ  ３.７７％Ｎ
実測値：５７.９４％Ｃ  ７.１２％Ｈ  ３.６７％Ｎ
【００７３】
実施例３
４−メトキシ−３−［（プロパルギルオキシ）モルホリノ−４−イル−メチル］ベンゼン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（４００ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（２０ｇ）の溶液に撹拌しながらモルホリン（９.１７ｇ)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９.２ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌して、氷／１０％水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルムで溶離し、続いて５％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２７.５ｇ（１００％）の生成物遊離塩基を得た。この遊離塩基の一部(３.００ｇ)をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１７６〜１７８℃。
分析：Ｃ15Ｈ20ＣｌＮＯ3に対する
計算値：６０.５０％Ｃ  ６.７７％Ｈ  ４.７０％Ｎ
実測値：６０.４３％Ｃ  ６.７９％Ｈ  ４.５８％Ｎ
【００７４】
実施例４
４−（メトキシ）−３−（プロパルギルオキシ）−１−ピロリジノメチルベンゼン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（４００ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（２０ｇ）の溶液に撹拌しながらピロリジン（７.４７ｇ)を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２９.２ｇ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌して、氷／１０％水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％、２％および５％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２１ｇ（８５.６％）の生成物遊離塩基を得た。この遊離塩基のうちの３ｇをエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１６３〜１６６℃。分析：Ｃ15Ｈ20ＣｌＮＯ2に対する
計算値：６３.９４％Ｃ  ７.１５％Ｈ  ４.９７％Ｎ
実測値：６３.７２％Ｃ  ７.００％Ｈ  ４.８４％Ｎ
【００７５】
実施例５
４−［３−（２−メトキシ−５−（モルホリニルメチル）フェノキシ］プロパ−１−イニル］テトラヒドロチオピラン−４−オール塩酸塩
氷／塩浴中の乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の４−メトキシ−３−（プロパルギルオキシ）−１−（モルホリノ−４−イル−メチル）ベンゼン(３.８８ｇ）の溶液に、２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（５.７９ml）を撹拌しながら滴加した。この溶液を２５分間撹拌し、−４０ないし−５０℃まで冷却し、テトラヒドロチオピラン−４−オン（１.６６ｇ）の溶液を−４５ないし−３５℃で４５分かけて滴加した。この反応混合物を氷／水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル）を使用するクロマトグラフにかけて、クロロホルム、各々１％、２％、３％および４％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、３.５１ｇ（６５.６％）の生成物遊離塩基を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１８７〜１８９℃。
分析：Ｃ20Ｈ28ＣｌＮＯ4Ｓに対する
計算値：５８.０３％Ｃ  ６.８２％Ｈ  ３.３８％Ｎ
実測値：５７.９３％Ｃ  ７.０２％Ｈ  ３.２６％Ｎ
【００７６】
実施例６
４−（メトキシ）−３−プロパルギルオキシ−１−［（ピペリジン−１−イル）メチル］ベンゼン臭化水素酸塩
１,２−ジクロロエタン（１２５ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（１２ｇ）の溶液にピペリジン（６.２５ml）を加え、続いて１,２−ジクロロエタン（１２５ml）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、１０％水酸化ナトリウム溶液／氷（２００ml）中に注いだ。各層を分離して、水性相をクロロホルム（４００ml）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルムおよび３％および５％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１３.１ｇ（８０％）の生成物、遊離塩基を得た。残留物の一部（３.５９ｇ）をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルムおよび３％および４％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２.６７ｇの追加の遊離塩基を得た。遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、濾過し、エーテル性臭化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１３５〜１３７℃。
分析：Ｃ16Ｈ22ＢｒＮＯ2に対する
計算値：５６.４８％Ｃ  ６.５２％Ｈ  ４.１２％Ｎ
実測値：５６.０５％Ｃ  ６.７１％Ｈ  ３.９３％Ｎ
【００７７】
実施例７
３−［［（２−（ヒドロキシ）−２−メチルペンタ−３−イン−５−イル］オキシ］−４−（メトキシ）−１−ピロリジノメチルベンゼン塩酸塩
氷／塩浴中の乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の４−（メトキシ）−３−（プロパルギルオキシ）−１−ピロリジノメチルベンゼン（１８.２ｇ）の溶液に、ヘキサン中のブチルリチウム（１９.７ml）を加えた。溶液を氷浴温度で約２０分間撹拌し、−４０ないし−４５℃まで冷却した。この溶液に乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中のアセトン（３.１６ml）（モレキュラーシーブ上で乾燥させた）の溶液を滴加した。この反応混合物を−５０ないし−３５゜で３５分間撹拌し、氷／水中に注ぎ、各層を分離した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％、２％、および５％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１１.９ｇ（８６％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基の２ｇの試料をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１０２〜１０４℃。
分析：Ｃ18Ｈ26ＣｌＮＯ3に対する
計算値：６３.６１％Ｃ  ７.７１％Ｈ  ４.１２％Ｎ
実測値：６３.４６％Ｃ  ７.５５％Ｈ  ３.８５％Ｎ
【００７８】
実施例８
４−［３−［２−メトキシ−５−［（ピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ］プロピン−１−イル］テトラヒドロチオピラン−４−オール塩酸塩
０゜ないし５℃の乾燥テトラヒドロフラン（１４ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシ−１−［（ピペリジン−１−イル）メチル］ベンゼン（２.８３ｇ）の溶液に、２.２Ｍ ｎ−ブチルリチウム（５.０ml）を撹拌しながら２０分かけて滴加した。温度を−３５ないし−３０℃まで低下させて、この温度で２０分間撹拌した。この溶液に−３５ないし−３０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１４ml）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（１.２２ｇ）を滴加した。反応混合物をこの温度で０.５時間撹拌し、水／氷（２００ml）中に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、ジクロロメタン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離し、続いて２％、３％、４％および８％メタノール：ジクロロメタン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２.４６ｇ（６０％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムおよびジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１８５〜１８７℃。
分析：Ｃ21Ｈ29ＮＯ3Ｓ・ＨＣｌに対する
計算値：６１.２２％Ｃ  ７.３４％Ｈ  ３.４０％Ｎ
実測値：６０.９４％Ｃ  ７.２３％Ｈ  ３.２４％Ｎ
【００７９】
実施例９
４−メトキシ−３−プロパルギルオキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゼン二塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（２１０ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（１９.９ｇ）の溶液に１−メチルピペラジン(１１.７ml)を加え、続いて１,２−ジクロロエタン（２１０ml）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３２.５ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム溶液／氷（１０００ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、クロロホルムで溶離し、続いて２％、４％、５％および１０％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて合わせ、１５.８ｇ（５２.３％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２２０〜２２３℃（分解）。
分析：Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ2に対する
計算値：５５.３４％Ｃ  ６.９７％Ｈ  ８.０７％Ｎ
実測値：５５.２４％Ｃ  ７.０１％Ｈ  ７.９１％Ｎ
【００８０】
実施例１０
４−メトキシ−３−プロパルギルオキシ−１−［［（メチル）（フェネチル）アミノ］メチル］ベンゼンクエン酸塩
１,２−ジクロロエタン（２１０ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（１９.９ｇ）の溶液に、撹拌しながら、Ｎ−メチルフェネチルアミン（１５.３ml）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３３.３ｇ）および１,２−ジクロロエタン（２１０ml）を加えた。反応混合物を窒素下、周囲温度で１時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム／氷（１０００ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、クロロホルムで溶離し、続いて２.５％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１５.３ｇ（４７％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点４５〜６５℃。
分析：Ｃ26Ｈ31ＮＯ9に対する
計算値：６２.２７％Ｃ  ６.２３％Ｈ  ２.７９％Ｎ
実測値：６１.６６％Ｃ  ６.５１％Ｈ  ２.７４％Ｎ
【００８１】
実施例１１
４−メタンスルホニルオキシ−３−（プロパルギルオキシ）ベンズアルデヒド
水浴温度２０℃で撹拌した乾燥ジメチルホルムアミド（５６ml）中の水素化ナトリウム（２.５２ｇ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド（５６ml）中の３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシベンズアルデヒド（１４.０ｇ）の溶液を反応温度が２５℃より低く留まるような速度で滴加した。反応混合物を５分間撹拌し、氷／塩浴中で０〜５℃まで冷却して、ジメチルホルムアミド(５６ml)中の臭化プロパルギル（７ml）の溶液を滴加した。混合物を０〜５゜で０.５時間撹拌し、氷／水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。各層を分離して、炭酸ナトリウムを水性相に加え、この水性相をクロロホルムで抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、冷１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物を８０℃、高真空下で乾燥させて、７.０ｇ(４３.８％)の生成物を得た。エタノールからの再結晶により分析試料を得た、融点８１〜８３℃。
分析：Ｃ11Ｈ10Ｏ5Ｓに対する
計算値：５１.９６％Ｃ  ３.９６％Ｈ
実測値：５１.８０％Ｃ  ３.８１％Ｈ
【００８２】
実施例１２
４−［３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ］プロパ−１−イニル］テトラヒドロチオピラン−４−オール二塩酸塩二水和物
０゜ないし５℃の乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシ−１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンゼン（５.６９ｇ）の溶液に、２.２Ｍ ｎ−ブチルリチウム（９.５０ml）を内部温度が０℃より低く留まるような速度で３０分かけて加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、−３０゜ないし−３５℃まで冷却し、この温度で２０分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（２.２９ｇ）を１５分かけて加えた。この反応混合物を−３０゜ないし−３５℃で３０分間撹拌し、氷／水（２５０ml）中に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、塩化メチレン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離し、続いて２.５％メタノール：塩化メチレン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、４.３７ｇ（５２％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２３０〜２３２℃（分解）。
分析：Ｃ21Ｈ36Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓに対する
計算値：５０.５０％Ｃ  ７.２６％Ｈ  ５.６１％Ｎ
実測値：５０.９７％Ｃ  ７.１２％Ｈ  ５.５２％Ｎ
【００８３】
実施例１３
４−［３−［２−メトキシ−５−［［（メチル）−２−フェネチル］アミノメチル］フェノキシ］プロパ−１−イニル］テトラヒドロチオピラン−４−オール塩酸塩水和物
０゜ないし５℃の乾燥テトラヒドロフラン（２１ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシ−１−（Ｎ−（メチル−Ｎ−(フェネチル−アミノ)メチル］ベンゼン（４.８１ｇ）の溶液に、２.２Ｍ ｎ−ブチルリチウム（７.０ml）を内部温度が０℃より低く留まるような速度で３０分かけて加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、−３０゜ないし−３７℃まで冷却し、この温度で２０分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（１.７０ｇ）を１０分かけて加えた。この反応混合物を−３０゜ないし−３５℃で３０分間撹拌し、氷／水中に注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフにかけて、塩化メチレン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離し、続いて２.５％メタノール：塩化メチレン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、４.７３ｇ（７２％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点７０〜７５℃。
分析：Ｃ25Ｈ34ＣｌＮＯ4Ｓに対する
計算値：６２.５５％Ｃ  ７.１４％Ｈ  ２.９２％Ｎ
実測値：６３.０２％Ｃ  ６.９６％Ｈ  ２.９３％Ｎ
【００８４】
実施例１４
４−［３−［２−メトキシ−５−(ピロリジン−１−イル−メチル)フェノキシ］プロパ−１−イニル］シクロヘキサン−４−オールクエン酸塩
０゜ないし５℃の乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシ−１−［（ピロリジン−４−イル）メチル］ベンゼン（８.９６ｇ）の溶液に、２.２５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１６ml）を撹拌しながら０.５時間かけて滴加した。混合物をこの温度で０.５時間撹拌し、−４５℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中のシクロヘキサノン（３.５０ml）の溶液を滴加した。この反応混合物を−４５゜ないし−４０℃で１時間撹拌し、氷／水（２５０ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、塩化メチレン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離し、続いて１％、３％、５％、１０％メタノール：塩化メチレン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、５.５５ｇ（４４％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点５５〜８０℃。
分析：Ｃ27Ｈ37ＮＯ10に対する
計算値：６０.５５％Ｃ  ６.９６％Ｈ  ２.６２％Ｎ
実測値：６０.８６％Ｃ  ７.２３％Ｈ  ２.５４％Ｎ
【００８５】
実施例１５
４−（メタンスルホニルオキシ）−３−（プロパルギルオキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）メチルベンゼンクエン酸塩
１,２−ジクロロエタン（１３５ml）中の４−（メタンスルホニルオキシ）−３−（プロパルギルオキシ）ベンズアルデヒド（６.７ｇ）の溶液に、撹拌しながら、ピロリジン（１.８８ｇ）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７.３７ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌し、氷／水／ジクロロメタン中に注いだ。各層を分離し、有機層を水で洗浄し、濃縮して、６.３７ｇ（９４.９％）の生成物を遊離塩基として得た。生成物遊離塩基の５００mgの試料をクロロホルムに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルムで溶離し、続いて１％、２％、および５％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて蒸発させた。残留物をエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点３３〜５９℃。
分析：Ｃ21Ｈ27ＮＯ4Ｓに対する
計算値：５０.２９％Ｃ  ５.４３％Ｈ  ２.７９％Ｎ
実測値：５０.５１％Ｃ  ５.６４％Ｈ  ２.９２％Ｎ
【００８６】
実施例１６
３−メトキシ−４−（トリイソプロピルシロキシ）ベンズアルデヒド （ピリジン−２−イル）ヒドラゾン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（３４ml）中の３−メトキシ−４−トリイソプロピルシリルベンズアルデヒド（４.９７ｇ）の溶液に、撹拌しながら、２−ヒドラジノピリジン（１.７７ｇ）を加え、続いて１,２−ジクロロエタン（８.０ml）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５.１３ｇ）および１,２−ジクロロエタン（１３ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／水（２００ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、５.７９ｇ（９０.０％）の生成物を遊離塩基として得た。生成物遊離塩基をクロロホルム／ジエチルエーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２００〜２２３℃（分解）。
分析：Ｃ22Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ2Ｓｉに対する
計算値：６０.６０％Ｃ  ７.８６％Ｈ  ９.６４％Ｎ
実測値：６０.３６％Ｃ  ７.８８％Ｈ  ９.５８％Ｎ
【００８７】
実施例１７
４−（メチルアミノカルボニルオキシ）−３−（プロパルギルオキシ）１−（ピロリジノメチル）ベンゼンクエン酸塩
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（６ml）中の４−ヒドロキシ−３−（プロパルギルオキシ）（ピロリジノメチル）ベンゼン（０.３５１ｇ）および微粉砕炭酸カリウム（０.４２ｇ）の懸濁液に、イソシアン酸メチル（０.１３ml）をシリンジによって加えた。懸濁液を０〜５℃で０.５時間撹拌し、周囲温度まで温めて、さらに０.５時間撹拌した。懸濁液をクロロホルム中で充填したシリカゲルカラム上に濾過して、クロロホルムで溶離し、続いて１％メタノール／クロロホルム、２％、５％、および１０％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.１４６ｇ（３４％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点５２〜６６℃。
分析：Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ10に対する
計算値：５５.００％Ｃ  ５.８７％Ｈ  ５.８３％Ｎ
実測値：５４.８４％Ｃ  ６.００％Ｈ  ５.９８％Ｎ
【００８８】
実施例１８
４−（メタンスルホニルオキシ）−３−メトキシ−［（ピロリジン−１−イル）−メチル］ベンゼンクエン酸塩
１,２−ジクロロエタン（１００ml）中の４−メタンスルホニルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５.０ｇ）の溶液に、撹拌しながら、ピロリジン（１.６５ml）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５.５ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌し、氷／水／１０％水酸化ナトリウム溶液中に注いだ。各層を分離し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、１０％塩酸で抽出した。抽出物を１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、重炭酸ナトリウムで緩衝化させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、４.９ｇ（７９％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基(３００mg）をエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて周囲温度で乾燥させて、生成物を得た、融点４３〜６２℃。
分析：Ｃ19Ｈ27ＮＯ11Ｓに対する
計算値：４７.７９％Ｃ  ５.７０％Ｈ  ２.９３％Ｎ
実測値：４７.８６％Ｃ  ６.１９％Ｈ  ３.２２％Ｎ
【００８９】
実施例１９
３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド （ピリジル−２−イル）ヒドラゾン
テトラヒドロフラン（１０ml）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド （ピリジル−２−イル）ヒドラゾン（０.９９ｇ）の溶液に、撹拌しながら、テトラヒドロフラン（１０ml）中の１,１′−カルボニルジイミダゾール（０.９９ｇ）の溶液をシリンジによって加えた。混合物を周囲温度で２.５時間撹拌し、氷酢酸（４.０ml）を加え、続いてメチルアミン（０.４０ml）を加えて、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を氷／水(３００ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびメタノールに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて１％メタノール／ジクロロメタン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をエタノールから再結晶させて、０.２３ｇ（９８％）の生成物を得た、融点２０２〜２０４℃。
分析：Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ3に対する
計算値：５９.９９％Ｃ  ５.３７％Ｈ  １８.６６％Ｎ
実測値：５９.７６％Ｃ  ５.４８％Ｈ  １８.７４％Ｎ
【００９０】
実施例２０
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド （ピリジル−２−イル）ヒドラゾン
乾燥テトラヒドロフラン（１５０ml）中の３−メトキシ−４−（トリイソプロピルシロキシ）ベンズアルデヒド （ピリジル−２−イル）ヒドラゾン（３.９４ｇ）の溶液に、撹拌しながら、フッ化テトラブチルアンモニウム（３.７０ml)をシリンジによって加えた。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、フッ化テトラブチルアンモニウム（３.７０ml）を加えて、溶液を周囲温度で１時間撹拌し、氷／水中に注いだ。混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフにかけた（シリカゲル、３％メタノール：ジクロロメタン）（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）。適当な分画を集めて濃縮して、２.１９ｇ（９０％）の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶によって分析試料を得た、融点１２６〜１３０℃。
分析：Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ2に対する
計算値：６４.１９％Ｃ  ５.３９％Ｈ  １７.２７％Ｎ
実測値：６４.１０％Ｃ  ５.２５％Ｈ  １６.９５％Ｎ
【００９１】
実施例２１
３−プロパルギルオキシ−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−（トリイソプロピルシロキシ）ベンゼン
乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−３−ヒドロキシベンゼン（０.９５ｇ）の溶液に、撹拌しながらシリンジによって、ジイソプロピルブチルアミン（１.１ml）を加え、続いて塩化トリイソプロピルシリル（０.９７ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、氷（１０ｇ）を加えて、１０分間撹拌した後、混合物を氷／水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタン、１％、２％および５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.６５ｇの生成物を得た。追加の分画を集めて濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフにかけた。適当な分画を濃縮して、０.１５ｇの生成物を得た。全収量０.８０ｇ（５０％）。
分析：Ｃ23Ｈ37ＮＯ2Ｓｉに対する
計算値：７１.２７％Ｃ  ９.６２％Ｈ  ３.６１％Ｎ
実測値：７０.４８％Ｃ  ９.７８％Ｈ  ３.５５％Ｎ
【００９２】
実施例２２
４−メトキシ−３−プロパルギルオキシ−１−［［Ｎ−（メチル）−（３,４−ジメトキシフェネチル）アミノ］メチル］ベンゼンクエン酸塩一水和物
１,２−ジクロロエタン（５０ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（５.０７ｇ）の溶液に、撹拌しながら、Ｎ−メチルベラトリルアミン（４.９ml）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８.４８ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１,２−ジクロロエタン（５０ml）を加えて、反応混合物を周囲温度で０.５時間撹拌した。反応混合物を氷／１０％水酸化ナトリウム溶液（２５０ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、２％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、８.２７ｇ（８４％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点４０〜８０℃。
分析：Ｃ28Ｈ37ＮＯ12に対する
計算値：５８.０２％Ｃ  ６.４３％Ｈ  ２.４２％Ｎ
実測値：５８.１９％Ｃ  ６.２１％Ｈ  ２.２７％Ｎ
【００９３】
実施例２３
４−メトキシ−３−（プロパルギルオキシ）ベンズアルデヒド （ピリジン−４−イル）ヒドラゾン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（２０ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（１.３４ｇ）の溶液に、撹拌しながら、４−ヒドラジノピリジン（０.７７ｇ）、１,２−ジクロロエタン（８ml）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２.２５ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム／水（２００ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をメタノール：ジクロロエタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲル、ジクロロエタン）にかけて、ジクロロエタンで溶離し、続いて３％、５％、１０％および２０％メタノール：ジクロロエタンで溶離した。適当な分画を集めて合わせて、１.４３ｇ(７１.９％)の生成物、遊離塩基を得た。この遊離塩基をジエチルエーテル／クロロホルムに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２００〜２１０℃（分解）。
分析：Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2に対する
計算値：６０.４８％Ｃ  ５.０８％Ｈ  １３.２２％Ｎ
実測値：５９.９３％Ｃ  ４.９４％Ｈ  １３.１６％Ｎ
【００９４】
実施例２４
４−［３−［２−（メチルアミノカルボニルオキシ）−５−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェノキシ］プロパ−１−イニル］テトラヒドロチオピラン−４−オールクエン酸塩
テトラヒドロフラン（５ml）中の４−［３−［５−（ピロリジン−１−イル−メチル）−２−(トリイソプロピルシロキシ)フェノキシ］プロパ−１−イニル］テトラヒドロチオピラン−４−オール（０.５４ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０.４１ml）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、塩化リチウム（２５０mg）を加えて、懸濁液を１５分間撹拌し、イソシアン酸メチル（７３.４mg）をシリンジによって加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌して、氷／水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％、２％、５％、および１０％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性クエン酸を加えた。沈殿を集めて、０.２１５ｇ（３３.６％）の生成物を得た、融点６８〜９９℃。
分析：Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ11Ｓｉに対する
計算値：５４.３５％Ｃ  ６.０８％Ｈ  ４.７０％Ｎ
実測値：５４.７３％Ｃ  ６.０２％Ｈ  ５.２１％Ｎ
【００９５】
実施例２５
３−メトキシ−４−（トリイソプロピルシロキシ）ベンズアルデヒド （ピリジン−４−イル）ヒドラゾン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（４６ml）中の３−メトキシ−４−トリイソプロピルシリルベンズアルデヒド（３.５５ｇ）の溶液に、撹拌しながら、４−ヒドラジノピリジン（１.２６ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３.６６ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で３.６時間撹拌した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム／氷(５００ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、３％メタノール：ジクロロメタン）（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）にかけて、３％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.９３ｇ（４２％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をメタノール／ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２５６〜２６２℃。
分析：Ｃ22Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ2Ｓｉに対する
計算値：６０.６０％Ｃ  ７.８６％Ｈ  ９.６４％Ｎ
実測値：６０.２６％Ｃ  ７.７６％Ｈ  ９.６２％Ｎ
【００９６】
実施例２６
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド （ピリジル−４−イル）ヒドラゾン
テトラヒドロフラン（３８ml）中の３−メトキシ−４−（トリイソプロピルシロキシ）ベンズアルデヒド （ピリジル−４−イル）ヒドラゾン（１.０１ｇ）の溶液に、撹拌しながら、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１.８９ml）を加えた。テトラヒドロフラン（３０ml）を反応混合物に加えて、懸濁液を周囲温度で１.５時間撹拌し、氷／水（１００ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をエチルアルコールから再結晶させて、０.３３ｇ（５４％）の生成物を得た、融点１２６〜１３０℃。
分析：Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ2に対する
計算値：６４.１９％Ｃ  ５.３９％Ｈ  １７.２７％Ｎ
実測値：６３.９０％Ｃ  ５.３８％Ｈ  １７.０９％Ｎ
【００９７】
実施例２７
４−メトキシ−３−（プロパルギルオキシ）−１−［［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼン塩酸塩一水和物
乾燥１,２−ジクロロエタン（２２ml）中の４−メトキシ−３−（プロパルギルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０２ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１−（２−ピリジル）ピペラジン（０.８０ml）を加えて、溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.７３ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、１０％水酸化ナトリウム／氷中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、３％メタノール：ジクロロメタンで溶離し、続いて４％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.４１ｇ（７８％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１７５〜１８５℃。
分析：Ｃ20Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ3に対する
計算値：６１.３０％Ｃ  ６.６９％Ｈ  １０.７２％Ｎ
実測値：６１.６３％Ｃ  ６.４５％Ｈ  １０.５４％Ｎ
【００９８】
実施例２８
１−（アミノメチル）−３−メトキシ−４−（トリイソプロピルシロキシ）ベンゼンマレイン酸塩
メタノール（１００ml）中の３−メトキシ−４−(トリイソプロピルシロキシ)ベンゾニトリル（５.０８ｇ）の溶液に、撹拌しながら、塩化コバルト（II）(４.３０ｇ）を加えると、この間に温度が５℃上昇した。反応混合物を氷浴中で５℃まで冷却した。１０分後に、水素化ホウ素ナトリウム（６.３０ｇ）を、内部温度が１０゜ないし１５℃まで上がるように４０分かけて少量ずつ非常にゆっくり加えた。この添加が完了した後、反応混合物を５゜ないし１０℃で３０分間撹拌し、周囲温度まで温め、２.５時間撹拌した。混合物を氷／水（４００ml）中に注ぎ、冷塩酸（５０ml）(pH＝２）を加え、続いて酢酸エチル（１０００ml）、１０％水酸化ナトリウム溶液（７０ml）および重炭酸ナトリウム（pH＝７）を加えた。懸濁液をセライト（celite）を通して濾過し、濾液を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）および１％メタノール：ジクロロメタン）（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）にかけて、１％、続いて３％および５％メタノール：ジクロロメタン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２.１９ｇ（４３％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性マレイン酸を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１３２〜１３４℃。
分析：Ｃ21Ｈ35ＮＯ6Ｓｉに対する
計算値：５９.２７％Ｃ  ８.２９％Ｈ  ３.２９％Ｎ
実測値：５８.１４％Ｃ  ８.３６％Ｈ  ３.１８％Ｎ
【００９９】
実施例２９
３−シアノメトキシ−４−メトキシ−１−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゼン
１,２−ジクロロエタン（４００ml）中の３−シアノメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０.０ｇ）の溶液に、撹拌しながらピロリジン（６.６ml）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２２ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、氷／水１０％水酸化ナトリウム溶液中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、ジクロロメタン、１％、２％および５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、８.７ｇ（６３.５％）の生成物を油状物として得た。
分析：Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2に対する
計算値：６８.２７％Ｃ  ７.３７％Ｈ  １１.３７％Ｎ
実測値：６７.８４％Ｃ  ７.２８％Ｈ  １１.１１％Ｎ
【０１００】
実施例３０
３−［２−メトキシ−５−［［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル］フェノキシ（プロパ−１−イニル）テトラヒドロチオピラン−４−オール塩酸塩一水和物
０ないし−５℃のテトラヒドロフラン（７.０ml）に溶解させた４−メトキシ−３−（プロパルギルオキシ）−１−［［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］メチル］ベンゼン（１.８１ｇ）の溶液に、２.２Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２.４ml）を撹拌しながら加えた。反応混合物を０ないし−５℃で１時間撹拌し、−３０ないし−４０℃まで冷却し、−３０゜ないし−４０℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（７.０ml）に溶解させたテトラヒドロチオピラン−４−オン（０.５８ｇ）をシリンジによって加え、混合物を−３０ないし−３５℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を氷／水（５０ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて１、２、３、および５％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.６５ｇ（２８％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタン／ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１９０〜２０１℃。
分析：Ｃ25Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ4Ｓに対する
計算値：５９.１０％Ｃ  ６.７５％Ｈ  ８.２７％Ｎ
実測値：５８.９９％Ｃ  ６.４８％Ｈ  ８.０９％Ｎ
【０１０１】
実施例３１
３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ−１−ピロリジノメチルベンゼン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（２００ml）中の３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ）の溶液に、撹拌しながらピロリジン（３.５１ml）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１３.３ｇ)を加えた。反応混合物を周囲温度でほぼ５０分間撹拌し、氷、１０％水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけた。適当な分画を集めて濃縮して、７.９８ｇ（７９.８％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点１５２〜１５４℃。
分析：Ｃ16Ｈ24ＣｌＮＯ4に対する
計算値：５８.２７％Ｃ  ７.３３％Ｈ  ４.２５％Ｎ
実測値：５８.１５％Ｃ  ７.３４％Ｈ  ４.１５％Ｎ
【０１０２】
実施例３２
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−(メトキシ)ピロリジノメチルベンゼン
テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１２.６ml）に、撹拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン（６５ml）を滴加し、続いて乾燥テトラヒドロフラン（６５ml）中の３−エトキシカルボニルメトキシ−４−メトキシ−１−ピロリジノメチルベンゼン（１.１５ｇ）の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で５０分間撹拌した後、氷浴中で冷却した。水（１２.６ml）をゆっくり滴加し、混合物を脱気した氷／水中に注ぎ、塩化アンモニウム溶液とともに震盪させ、炭酸ナトリウム溶液で処理して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮して、０.４３ｇ（４４％）の生成物を得た。シクロヘキサンからの再結晶により分析試料を得た、融点５５〜５７℃。
分析：Ｃ14Ｈ21ＮＯ3に対する
計算値：６６.９１％Ｃ  ８.４２％Ｈ  ５.５７％Ｎ
実測値：６６.７０％Ｃ  ８.３５％Ｈ  ５.４５％Ｎ
【０１０３】
実施例３３
２−（３,４−ジメトキシフェニルメチルアミノ）イミダゾリンヨウ化水素酸塩
撹拌したクロロホルム（９.０ml）中の２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（２.００ｇ）の懸濁液にベラトリルアミン（１.３ml）を加えた。反応混合物を２時間加熱して還流させ、一晩周囲温度で撹拌した。沈殿を集めて乾燥させて、１.８６ｇ（９７％）の生成物を得た。エタノールからの再結晶により分析試料を得た、融点１７８〜１８０℃。
分析：Ｃ12Ｈ18ＩＮ3Ｏ2に対する
計算値：３９.６８％Ｃ  ５.００％Ｈ  １１.５７％Ｎ
実測値：３９.６３％Ｃ  ４.９７％Ｈ  １１.２８％Ｎ
【０１０４】
実施例３４
３−［２−メトキシ−５−［［Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニルエチル）］−［Ｎ−（メチル）］アミノメチル］フェノキシ］（プロパ−１−イニル）テトラヒドロチオピラン−４−オール塩酸塩
乾燥テトラヒドロフラン（４.５ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシ−１−［［Ｎ−（メチル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェニルエチル）アミノ］メチル］ベンゼン（０.９２８ｇ）の溶液を氷塩浴中で０゜ないし−５℃まで冷却した。２.２Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１.１ml）をシリンジによって非常にゆっくり加えた。混合物を４５分間撹拌し、−３０℃ないし−５０℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（２.０ml）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（０.２７６ｇ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を−３０ないし−５０℃で１時間撹拌し、氷／水（５０ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を最小量の２％メタノール：ジクロロメタン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）に溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２％および５％メタノール：ジクロロメタン／痕跡量の水酸化アンモニウムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.６７０ｇ（５５％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点５５〜８０℃（分解）。
分析：Ｃ27Ｈ36ＣｌＮＯ5Ｓに対する
計算値：６２.１１％Ｃ  ６.９５％Ｈ  ２.６８％Ｎ
実測値：６１.７７％Ｃ  ６.７６％Ｈ  ２.６７％Ｎ
【０１０５】
実施例３５
４−［［３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩一水和物
１,２−ジクロロエタン（４０ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.９８ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１−（２−ピリジル）ピペラジン（１.５ml）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３.０４ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）にかけて、１％メタノール：ジクロロメタン（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）で溶離し、続いて２％および５％メタノール：ジクロロメタン（水酸化アンモニウムを含む）で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.６７ｇ（５０％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１２０〜１４０℃。
分析：Ｃ19Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ4に対する
計算値：５５.５４％Ｃ  ６.６２％Ｈ  １３.６３％Ｎ
実測値：５５.２７％Ｃ  ６.４７％Ｈ  １３.２８％Ｎ
【０１０６】
実施例３６
６,７−ジメトキシ−Ｎ−［（４−メトキシ）−３−（プロパルギルオキシ）フェニルメチル］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（２５ml）中の４−メトキシ−３−（プロパルギルオキシ）ベンズアルデヒド（２.３７ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１,２−ジクロロエタン（５.０ml）中の６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２.４０ｇ）の溶液を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３.９４ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール：痕跡量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶離し、続いて２％および３％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.５１ｇ（３３％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２２０〜２２２℃（分解）。
分析：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮＯ4に対する
計算値：６５.４２％Ｃ  ６.４９％Ｈ  ３.４７％Ｎ
実測値：６５.２８％Ｃ  ６.５７％Ｈ  ３.３６％Ｎ
【０１０７】
実施例３７
４−ベンジルオキシ−３−［（エトキシカルボニル）メトキシ］ベンズアルデヒド
アセトン（１２.５ml）中の４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０.５ｇ）の溶液に、微粉砕炭酸カリウム（１.２０ｇ）およびブロモ酢酸エチル（０.４８ml）を撹拌しながら加えた。反応混合物を撹拌しながら〜１時間加熱して還流させ、氷／水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて合わせて、０.６３ｇ（９８％）の生成物を得た、融点３６〜４３℃。
分析：Ｃ18Ｈ18Ｏ5に対する
計算値：６８.７８％Ｃ  ５.７７％Ｈ
実測値：６８.９５％Ｃ  ５.７６％Ｈ
【０１０８】
実施例３８
４−［［４−メトキシ−３−（メチルアミノカルボニルオキシ）］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（４０ml）中の４−メトキシ−３−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（２.００ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１−（２−ピリジル）−ピペラジン（１.５０ml）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３.０４ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％、続いて３％および５％メタノール：痕跡量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて合わせて、２.７３ｇ（８０％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２３５〜２３７℃（分解）。
分析：Ｃ19Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3に対する
計算値：５３.１５％Ｃ  ６.１０％Ｈ  １３.８５％Ｎ
実測値：５２.７６％Ｃ  ６.１６％Ｈ  １２.８４％Ｎ
【０１０９】
実施例３９
４−［［４−ベンジルオキシ−３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］メチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩
ジクロロエタン（４ml）中の４−ベンジルオキシ−３−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンズアルデヒド（０.２ｇ）の溶液に、撹拌しながら、（ピリジン−２−イル）ピペラジン（０.１２ml）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.２５ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌し、氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタン、１％および２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩酸を加えた。懸濁液を濾過して、濾過ケークを周囲温度で２時間乾燥させた。エタノールからの再結晶により０.１４３ｇ（４２.１％）の生成物を得た、融点１５１〜１９１℃。
分析：Ｃ27Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：６０.６８％Ｃ  ６.２２％Ｈ  ７.８６％Ｎ
実測値：６０.４２％Ｃ  ５.９９％Ｈ  ７.７７％Ｎ
【０１１０】
実施例４０
４−［［［４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）］フェニル］メチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
ジクロロエタン（２０ml）中の４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０.５ｇ）の溶液に、撹拌しながら、（ピリジン−２−イル）ピペラジン（０.６２ml）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.２８ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をエーテルから結晶化させた。結晶を濾過によって集めて、周囲温度で一晩乾燥させて、０.４７ｇ（３８.６％）の生成物を得た、融点１４０〜１４５℃。
分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3に対する
計算値：６４.８５％Ｃ  ７.０７％Ｈ  １５.１２％Ｎ
実測値：６４.６８％Ｃ  ６.９９％Ｈ  １５.０２％Ｎ
【０１１１】
実施例４１
３−メトキシ−４−［２−（フェニル）エチルアミノカルボニルオキシ］ベンズアルデヒド
０゜ないし−５℃の氷浴中で１５分間冷却した、バニリン（２.０１ｇ）、微粉砕炭酸カリウム（３.６３ｇ）およびテトラヒドロフラン（６０ml）の溶液に、イソシアン酸アルファ−２−メチルベンジル（２.３７ml）を撹拌しながらシリンジによって加えた。反応混合物を０゜ないし−５℃で１５〜２０分間、周囲温度で２時間撹拌した後、濾過した。残留物を最小量のクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、５％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて蒸発させて、３.６５ｇ（９２％）の生成物を得た。２−プロパノールからの再結晶により分析試料を得た、融点１３３〜１３８℃。
分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ4に対する
計算値：６８.２２％Ｃ  ５.７２％Ｈ  ４.６８％Ｎ
実測値：６８.１７％Ｃ  ５.７３％Ｈ  ４.６３％Ｎ
【０１１２】
実施例４２
２−［３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニルメチル］−１−(６,７−ジメトキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（６７ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（３.５０ｇ）の懸濁液に、６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（３.２３ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５.３２ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、飽和氷／炭酸ナトリウム溶液（１００ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、３.５２ｇ（５４％）の生成物を遊離塩基として得た。クロロホルム／ジエチルエーテル中のこの遊離塩基にエーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２０５〜２０８℃（分解）。
分析：Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ5に対する
計算値：５９.６４％Ｃ  ６.４４％Ｈ  ６.６２％Ｎ
実測値：５９.４７％Ｃ  ６.４４％Ｈ  ６.３４％Ｎ
【０１１３】
実施例４３
４−［［４−（ベンジルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（２.４７ml）の溶液に、撹拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の４−［［４−（ベンジルオキシ）−３−（エトキシカルボニルメトキシ）］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（１.１４ｇ）の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷浴中で冷却し、水（１ml）、１０％水酸化ナトリウム溶液（１ml）および水（３ml）をゆっくり滴加した。混合物を数分間撹拌し、濾過して、濾液を氷／水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて１％、２％、および５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.８７ｇ（８５％）の生成物を得た、融点９０〜９５℃。
分析：Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ3に対する
計算値：７１.５８％Ｃ  ６.９７％Ｈ  １０.０２％Ｎ
実測値：７１.６９％Ｃ  ６.９５％Ｈ  ９.９５％Ｎ
【０１１４】
実施例４４
Ｎ−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン
水素化ナトリウム（８０％）（１.３８ｇ）を、０℃で、ジクロロメタン（１５０ml）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−メトキシフェノール(２.６１ｇ）およびＮ−（２−ピリジニル）−ピペラジン（１.６１ml）の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら周囲温度まで温め、水でクエンチし、混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄した。水性層を分離して、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.８８ｇ（５６％）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点１２２〜１２４℃。
分析：Ｃ17Ｈ20ＢｒＮ3Ｏ2に対する
計算値：５３.９８％Ｃ  ５.３３％Ｈ  １１.１１％Ｎ
実測値：５４.０５％Ｃ  ５.３４％Ｈ  １０.８４％Ｎ
【０１１５】
実施例４５
２−［４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニルメチル］−６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
１,２−ジクロロエタン（１６ml）中の４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）ベンズアルデヒド（１.０２ｇ）の溶液に、６,７−ジメトキシテトラヒドロイソキノリン（０.９７ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.３５ｇ）を撹拌しながら加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタン、１％および２％メタノールジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.９２ｇ（５０.３％）の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点１２６〜１２８℃。
分析：Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5に対する
計算値：６５.９８％Ｃ  ７.０５％Ｈ  ６.９９％Ｎ
実測値：６５.８５％Ｃ  ７.０２％Ｈ  ６.７５％Ｎ
【０１１６】
実施例４６
４−［３−（メトキシ）−４−［（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニルオキシ］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
１,２−ジクロロエタン（１０ml）中の［３−メトキシ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニルオキシ］ベンズアルデヒド（０.７６ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１−（２−ピリジル）ピペラジン（０.３７ml）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.７８ｇ）を加えた。懸濁液を周囲温度で３.５時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲル、ジクロロメタン）（痕跡量の水酸化アンモニウムを含む）にかけて、痕跡量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶離し、続いて１％メタノール：ジクロロメタン（水酸化アンモニウムを含む）で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.７２ｇ（６４％）の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点１２５〜１２７℃。
分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ3に対する
計算値：７０.７２％Ｃ  ６.５９％Ｈ  １２.２２％Ｎ
実測値：７０.６５％Ｃ  ６.７７％Ｈ  １１.９０％Ｎ
【０１１７】
実施例４７
４−［［４−ヒドロキシ−３−（メトキシ）］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩
２０％水酸化ナトリウムの溶液（５０ml）に、メタノール（５０ml）中の４−［［３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（２.４３ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で２５時間撹拌し、氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ml）を加えた。混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、１.２６ｇ（６２％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルから再結晶させ、エーテル性塩化水素で処理して、分析試料を得た、融点１２０〜１９０℃。
分析：Ｃ17Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2に対する
計算値：５４.８５％Ｃ  ６.２３％Ｈ  １１.２９％Ｎ
実測値：５５.２７％Ｃ  ６.７９％Ｈ  １１.３６％Ｎ
【０１１８】
実施例４８
２−［３−ヒドロキシ−４−（メトキシ）フェニルメチル］−１−（６,７−ジメトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
２０％水酸化ナトリウムの溶液（４０ml）に、メタノール（４０ml）中の２−［４−メトキシ−３−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニルメチル］−１−（６,７−ジメトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２.２３ｇ）の溶液を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ml）を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、１.２３ｇ（６０％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて、分析試料を得た、融点１６０〜１６３℃（分解）。
分析：Ｃ19Ｈ24ＣｌＮＯ4に対する
計算値：６２.３８％Ｃ  ６.６１％Ｈ  ３.８３％Ｎ
実測値：６２.７２％Ｃ  ６.５８％Ｈ  ３.９０％Ｎ
【０１１９】
実施例４９
１−[[４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニル］メチル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（９ml）中の４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ)−３−（メトキシ）ベンズアルデヒド（０.５ｇ）の溶液に、２−メトキシフェニルピペラジン（０.４７ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.６６ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、各層を分離した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタン、１％、２％、および５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％メタノール／クロロホルムおよび２％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.５３ｇ（５９.４％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／ジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点１９６〜２０６℃。
分析：Ｃ22Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：５５.９３％Ｃ  ６.６１％Ｈ  ８.８９％Ｎ
実測値：５６.１２％Ｃ  ６.５８％Ｈ  ８.９０％Ｎ
【０１２０】
実施例５０
１−[[４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニル］メチル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（９ml）中の４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ)−３−メトキシベンズアルデヒド（０.５ｇ）の溶液に、４−メトキシフェニルピペラジン（０.５ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.６６ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で１３時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタン、１％および２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％メタノール／クロロホルムおよび２％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.５７ｇ（６３％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて、分析試料を得た、融点１９３〜１９９℃。
分析：Ｃ22Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：５５.９３％Ｃ  ６.６１％Ｈ  ８.８９％Ｎ
実測値：５６.０５％Ｃ  ７.００％Ｈ  ８.７３％Ｎ
【０１２１】
実施例５１
１−[[４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニル］メチル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩水和物
１,２−ジクロロエタン（９ml）中の４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ)−３−（メトキシ）ベンズアルデヒド（０.５ｇ）の溶液に、１,２−ジクロロエタン（１ml）中の１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（０.４８ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.６６ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％および２％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を上記のようにフラッシュクロマトグラフにかけた。残留物をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて分析試料を得た、融点１４４〜１５３℃。
分析：Ｃ22Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ5に対する
計算値：５８.２１％Ｃ  ７.１１％Ｈ  ９.２６％Ｎ
実測値：５８.２０％Ｃ  ７.１１％Ｈ  ９.０９％Ｎ
【０１２２】
実施例５２
２−［［４−ヒドロキシ−３−（メトキシ）フェニル］メチル］−６,７−ジメトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
２０％水酸化ナトリウムの溶液（３４ml）に、メタノール（３４ml）中の２−［［３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−（６,７−ジメトキシ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１.８８ｇ）の溶液を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で２３時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ml）中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、０.５２ｇ（３２％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理した。沈殿を集めてアセトニトリルから再結晶させて、生成物を得た、融点２１０〜２１８℃（分解）。
分析：Ｃ19Ｈ24ＣｌＮＯ4に対する
計算値：６２.３８％Ｃ  ６.６１％Ｈ  ３.８３％Ｎ
実測値：６１.９０％Ｃ  ６.７０％Ｈ  ４.３５％Ｎ
【０１２３】
実施例５３
４−[[４−（ヒドロキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩水和物
氷酢酸（１ml）中の１０％炭素上パラジウム（３５mg）に、氷酢酸（１ml）中の４−[[４−（ベンジルオキシ）−３−（２−ヒドロキシエチル）］フェニルメチル］−１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（１７６mg）の溶液を加えた。混合物を１気圧の水素下で６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％メタノール、２％メタノールおよび５％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１１９mg（８６％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、周囲温度で２時間乾燥させ、イソプロピルアルコールから再結晶させて、生成物を得た、融点１２０〜１６７℃。
分析：Ｃ18Ｈ27Ｃｌ12Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：５１.４３％Ｃ  ６.４７％Ｈ  １０.００％Ｎ
実測値：５１.８６％Ｃ  ６.７１％Ｈ  ９.９４％Ｎ
【０１２４】
実施例５４
４−［［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）］フェニル］メチル］−１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（１６ml）中の４−（メチルアミノカルボニルオキシ)−３−（メトキシ）ベンズアルデヒド（０.９４ｇ）の混合物に、１,２−ジクロロエタン（２ml）中のピラジン−２−イル−ピペラジン（０.８５ｇ）の溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.３２ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルムおよび１％、２％および５％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.８７ｇ（５４％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物の分析試料を得た、融点２３１〜２３５℃。
分析：Ｃ18Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3に対する
計算値：５４.８９％Ｃ  ６.１４％Ｈ  １７.７８％Ｎ
実測値：５４.６４％Ｃ  ６.３８％Ｈ  １７.４２％Ｎ
【０１２５】
実施例５５
ジメチルカルバミン酸２−メトキシ−４−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］フェニルエステル塩酸塩
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン中の２−メトキシ−４−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］フェノール（１.０ｇ）および炭酸セシウム（１.０ｇ）の溶液に塩化ジメチルカルバミル（０.７ｇ）を加え、反応混合物を窒素下で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカ）にかけて、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、生成物０.９ｇ（７３％）を得た、融点１９２〜１９３℃。
分析：Ｃ21Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ3に対する
計算値：５９.９２％Ｃ  ６.９４％Ｈ  １３.３１％Ｎ
実測値：５９.６３％Ｃ  ６.９８％Ｈ  １３.２０％Ｎ
【０１２６】
実施例５６
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
水素化ナトリウム−８０％油中分散物（０.３５ｇ）を、０℃のジクロロメタン（１５０ml）中の臭化（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシ）ベンジルおよびＮ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（１.４ml）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、各層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、０〜１０％酢酸エチル／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて、２.２ｇ（６１％）の生成物を得た。ジクロロメタン／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点１３０〜１３２℃。
分析：Ｃ24Ｈ26ＢｒＮ3Ｏ2゜０.５Ｈ2Ｏに対する
計算値：６０.３８％Ｃ  ５.７０％Ｈ  ８.８０％Ｎ
実測値：６０.６７％Ｃ  ５.５４％Ｈ  ８.５７％Ｎ
【０１２７】
実施例５７
１−［［３,４−ジメトキシ）フェニル］メチル］−４−（２−ジメチルアミノカルボニルオキシフェニル）ピペラジン塩酸塩
氷浴中の１−［［３,４−ジメトキシ）フェニル］メチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（０.４ｇ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（０.２０６ｇ）およびアセトニトリル（３.５ml）の懸濁液に、塩化ジメチルカルバミル（０.１４ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を氷浴温度で２.５時間撹拌し、２.５時間周囲温度まで温め、氷浴中で再冷却して、氷／重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。各層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％、２％、３％および４％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.２６ｇ（４９％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて、生成物分析試料を得た、融点２１３〜２１５℃。
分析：Ｃ22Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ4に対する
計算値：６０.６１％Ｃ  ６.９４％Ｈ  ９.６４％Ｎ
実測値：６０.４６％Ｃ  ６.９３％Ｈ  ９.５７％Ｎ
【０１２８】
実施例５８
Ｎ−（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
水素化ナトリウム−８０％油中分散物（４.０ｇ）を、０℃のジクロロメタン（１５０ml）中の臭化（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジルおよびＮ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（５.４０ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、水でクエンチし、各層を分離し、ブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、０〜２０％）にかけて、０〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、５.３２ｇ（５６％）の生成物を得た。ジクロロメタン／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点１５８〜１６０℃。
分析：Ｃ17Ｈ19Ｂｒ2Ｎ3Ｏ2に対する
計算値：４４.６６％Ｃ  ４.１９％Ｈ  ９.１９％Ｎ
実測値：４４.４６％Ｃ  ３.９５％Ｈ  ９.０１％Ｎ
【０１２９】
実施例５９
モルホリン−４−カルボン酸２−メトキシ−４−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］フェニルエステル塩酸塩
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン中の２−メトキシ−４−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］フェノール（１.５ｇ）および炭酸セシウム（１.６ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化４−モルホリンカルボニル（１.４ｇ）を加えた。反応混合物を窒素下で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈して、各層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカ）にかけて、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、エタノール／エーテルから再結晶させて、０.９ｇ（７５％）の生成物を得た、融点１８５〜１８６℃。
分析：Ｃ23Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ4に対する
計算値：５９.６７％Ｃ  ６.７５％Ｈ  １２.１０％Ｎ
実測値：５９.１７％Ｃ  ６.８７％Ｈ  １１.７７％Ｎ
【０１３０】
実施例６０
４−［［３−メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）］フェニル］メチル］−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩一水和物
１,２−ジクロロエタン（１９ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０１ｇ）の溶液に、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０.８１ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.５４ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンおよび１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて、０.５１ｇ（３０％）の生成物を得た、融点２００〜２０２℃。
分析：Ｃ21Ｈ28Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する
計算値：５６.１４％Ｃ  ６.３６％Ｈ  ９.８２％Ｎ
実測値：５６.２５％Ｃ  ６.３０％Ｈ  ９.６６％Ｎ
【０１３１】
実施例６１
１−（ヒドロキシエチル）−４−［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン二塩酸塩
ジクロロエタン（１６ml）中の３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０ｇ）の懸濁液に、ジクロロエタン（２ml)中の２−ヒドロキシエチルピペラジン（０.７２ｇ）の溶液および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.４０ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルムおよび１％、２％、５％、１０％および２０％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.３７ｇ（２４％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点２１１〜２１４℃（分解）。
分析：Ｃ16Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：４８.４９％Ｃ  ６.８７％Ｈ  １０.６０％Ｎ
実測値：４８.０９％Ｃ  ６.９１％Ｈ  １０.２７％Ｎ
【０１３２】
実施例６２
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（１９ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０ｇ）の懸濁液に、１−（トリフルオロメチルフェニルピペラジン）（０.８９ml）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.５２ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３.５時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカ）にかけて、クロロホルムおよび１％メタノール：クロロホルムで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮した。残留物を再度上記のようにクロマトグラフにかけた。適当な分画を集めて濃縮して、０.７０８ｇ（３２％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点２１５〜２２０℃（分解）。
分析：Ｃ21Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3に対する
計算値：５４.８５％Ｃ  ５.４８％Ｈ  ９.１４％Ｎ
実測値：５４.９２％Ｃ  ５.５３％Ｈ  ８.９８％Ｎ
【０１３３】
実施例６３
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（１０ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０８ｇ）の懸濁液に、１,２−ジクロロエタン（１０ml）中の１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（１.０１ｇ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.６４ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３.５時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカ)にかけて、ジクロロメタン、１％および２％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を、ジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して再度上記のようにクロマトグラフにかけた。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、０.６６ｇ（３０％）の生成物を得た、融点２１０〜２１３℃（分解）。
分析：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3に対する
計算値：５６.３４％Ｃ  ５.９１％Ｈ  ９.８６％Ｎ
実測値：５６.３３％Ｃ  ５.９７％Ｈ  １０.０７％Ｎ
【０１３４】
実施例６４
Ｎ−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
無水塩化第二鉄（１０.５ｇ）を、周囲温度でジクロロメタン（１００ml）中のＮ−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（４.０ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間加熱して還流させ、冷却して、濾過した。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケークを５％水酸化ナトリウム溶液中に懸濁させ、再濾過した。濾液を塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタン０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.９５ｇ（６０％）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点１６７〜１６８℃。
分析：Ｃ17Ｈ20ＢｒＮ3Ｏ2に対する
計算値：５３.９８％Ｃ  ５.３３％Ｈ  １１.１１％Ｎ
実測値：５３.９６％Ｃ  ５.３３％Ｈ  １０.７９％Ｎ
【０１３５】
実施例６５
Ｎ−（２,６−ジブロモ−３−［ジメチルカルバモイルオキシ］−４−メトキシ)ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン
炭酸セシウム（１.１０ｇ）を、周囲温度でジクロロメタン（２０ml）中のＮ−（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１.００ｇ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、塩化ジメチルカルバモイル（１.００ml）を加え、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチして、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、０〜１％メタノール／酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.３１ｇ（９５％）の生成物を得た。ジクロロメタン／石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点１４７〜１４８℃。
分析：Ｃ20Ｈ24Ｂｒ2Ｎ4Ｏ3に対する
計算値：４５.４７％Ｃ  ４.５８％Ｈ  １０.６１％Ｎ
実測値：４５.４７％Ｃ  ４.５７％Ｈ  １０.３４％Ｎ
【０１３６】
実施例６６
Ｎ−（２−ブロモ−５−［ジメチルカルバモイルオキシ］−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン
炭酸セシウム（０.７５ｇ）を、周囲温度でジクロロメタン（１５ml）中のＮ−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０.５８ｇ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、塩化ジメチルカルバモイル（０.５０ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチして、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、０〜５％メタノール／酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.６４ｇ（９３％）の生成物を得た。ジクロロメタン／石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点１６７〜１６８℃。
分析：Ｃ20Ｈ25ＢｒＮ4Ｏ3に対する
計算値：５３.４６％Ｃ  ５.６１％Ｈ  １２.４７％Ｎ
実測値：５３.４１％Ｃ  ５.５６％Ｈ  １２.１８％Ｎ
【０１３７】
実施例６７
Ｎ−（２−ブロモ−４−［ジメチルカルバモイルオキシ］−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン
炭酸セシウム（０.６６ｇ）を、周囲温度でジクロロメタン（１５ml）中のＮ−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０.５０ｇ）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、塩化ジメチルカルバモイル（０.６０ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチして、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、０〜２％メタノール／酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.５３ｇ（９０％）の生成物を得た。ジクロロメタン／石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点１４５〜１４７℃。
分析：Ｃ20Ｈ25ＢｒＮ4Ｏ3に対する
計算値：５３.４６％Ｃ  ５.６１％Ｈ  １２.４７％Ｎ
実測値：５３.３２％Ｃ  ５.６１％Ｈ  １２.２６％Ｎ
【０１３８】
実施例６８
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン
水素化ナトリウム−８０％油中分散物（１.２５ｇ）を、周囲温度でジクロロメタン（１２５ml）中の塩化４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−メトキシベンジル（３.８５ｇ）およびＮ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン(２.６０ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、０〜１％メタノール／酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて蒸発させて、３.２６（ｇ）（５９％）の生成物を得た、融点１２０〜１２２℃。
分析：Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2に対する
計算値：６８.００％Ｃ  ６.１８％Ｈ  ９.９１％Ｎ
実測値：６７.８５％Ｃ  ６.１７％Ｈ  ９.６５％Ｎ
【０１３９】
実施例６９
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン塩酸塩一水和物
１,２−ジクロロエタン（９５ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（５.４８ｇ）の懸濁液に、１,２−ジクロロエタン（８.０ml）中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（５.０３ｇ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８.３３ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、高速液体クロマトグラフにかけて、２％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、６.６２ｇ（６６％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて分析試料を得た、融点１３８〜１５５℃。
分析：Ｃ21Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ5゜ＨＣｌ゜Ｈ2Ｏに対する
計算値：５７.３３％Ｃ  ６.８７％Ｈ  ９.５５％Ｎ
実測値：５７.５７％Ｃ  ６.７６％Ｈ  ９.２４％Ｎ
【０１４０】
実施例７０
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン二塩酸塩
３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０ｇ）、２−（ヒドロキシフェニル）ピペラジン（０.９８ｇ）およびジクロロエタン（１６ml）の懸濁液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.３２ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％、２％および５％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させて、シリカゲル上の高速液体クロマトグラフにかけて、クロロホルム、１％メタノールおよび２％メタノール／クロロホルム／痕跡量の水酸化アンモニウムで溶離して、１.４４ｇ（８１.２％）の生成物を遊離塩基として得た。適当な分画を集めて濃縮した。遊離塩基をクロロホルム  エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点１５２〜１５４℃。
分析：Ｃ20Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：５４.０６％Ｃ  ６.１２％Ｈ  ９.４６％Ｎ
実測値：５３.７８％Ｃ  ６.４３％Ｈ  ９.１６％Ｎ
【０１４１】
実施例７１
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン塩酸塩一水和物
１,２−ジクロロエタン（１９ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.００ｇ）の溶液に、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０.５５ml）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.５３ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンおよび１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.４４ｇ（２４％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２０４〜２０８℃（分解）。
分析：Ｃ20Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ4に対する
計算値：５６.１４％Ｃ  ６.３６％Ｈ  ９.８２％Ｎ
実測値：５６.４８％Ｃ  ６.１５％Ｈ  ９.６９％Ｎ
【０１４２】
実施例７２
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩一水和物
１,２−ジクロロエタン（１９ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.００ｇ）の溶液に、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０.５５ml）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.５４ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.６４ｇ（３６％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点１８５〜１９０℃。
分析：Ｃ21Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ5に対する
計算値：５９.５０％Ｃ  ７.１３％Ｈ  ９.９１％Ｎ
実測値：５９.６０％Ｃ  ６.９７％Ｈ  １０.００％Ｎ
【０１４３】
実施例７３
１−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン塩酸塩
撹拌したアセトニトリル（５０ml）中の２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（４.０ｇ）および１−（２−ピリジル）ピペラジン（３.６ml）の溶液に、窒素下で撹拌しながらチタン（IV）イソプロポキシド（１１ml）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。無水エタノール（５０ml）とともに水素化シアノホウ素ナトリウム（１.０ｇ）を加えた。２４時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチして、濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２％アセトン／２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集め、アセトニトリル／プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点２３１〜２３２℃。
分析：Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ3Ｏに対する
計算値：６１.４５％Ｃ  ６.５９％Ｈ  １１.９４％Ｎ
実測値：６１.１１％Ｃ  ６.６４％Ｈ  １１.８６％Ｎ
【０１４４】
実施例７４
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−フルオロフェニル)エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン中の１−［１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン（０.４ｇ）および炭酸セシウム（０.４ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら塩化ジメチルカルバミル（０.３ｇ）を加えた。反応混合物を２８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.３０ｇ（８５％）の生成物を得た、融点１１６ないし１１７℃。
分析：Ｃ20Ｈ25ＦＮ4Ｏ2に対する
計算値：６４.５０％Ｃ  ６.７７％Ｈ  １５.０４％Ｎ
実測値：６４.２７％Ｃ  ６.７５％Ｈ  １４.４９％Ｎ
【０１４５】
実施例７５
２−フルオロ−４−［１−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］フェノール塩酸塩半水和物
４８％臭化水素酸（１５ml）中の１−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン（１.１ｇ）の溶液を、窒素下で４時間１００℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.１０ｇ（２５％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化して、生成物を得た、融点１８２〜１８３℃。
分析：Ｃ17Ｈ20ＦＮ3Ｏ゜ＨＣｌ゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：５８.８７％Ｃ  ６.３９％Ｈ  １２.１２％Ｎ
実測値：５８.４６％Ｃ  ６.３９％Ｈ  １１.７６％Ｎ
【０１４６】
実施例７６
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２,４−ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩
３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.２６ｇ）、（２,４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１.４２ｇ）および１,２−ジクロロエタン（２２ml）の懸濁液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.６７ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタン、１％、２％および５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮して、１.９６ｇ（８３％)の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルムに溶解させて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフにかけて、クロロホルム、１％、２％および３％メタノール／クロロホルムで溶離して、１.９６ｇ（８３％）の生成物を遊離塩基として得た。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルム／エーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点１９２〜１９５℃。
分析：Ｃ20Ｈ24ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ3に対する
計算値：５６.１４％Ｃ  ５.６５％Ｈ  ９.８２％Ｎ
実測値：５５.８８％Ｃ  ５.７１％Ｈ  ９.６２％Ｎ
【０１４７】
実施例７７
１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン半水和物
５０％水酸化ナトリウム溶液（５ml）および５０％エタノール（４０ml）中の１−［１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン（２.０ｇ）の溶液を、窒素下で４時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１０％塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、４％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.５ｇ（４０％）の生成物を得た、融点４５〜４６℃。
分析：Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ2゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：６７.０６％Ｃ  ７.５０％Ｈ  １３.０３％Ｎ
実測値：６７.６８％Ｃ  ７.５２％Ｈ  １２.７３％Ｎ
【０１４８】
実施例７８
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン二塩酸塩
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（５０ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン（０.６ｇ）および炭酸セシウム（０.６ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら塩化ジメチルカルバミル（０.４ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.２ｇ（１５％）の生成物を得た、融点１５５〜１５６℃。
分析：Ｃ21Ｈ30ＣｌＮ4Ｏ3に対する
計算値：５５.１４％Ｃ  ６.６１％Ｈ  １２.２５％Ｎ
実測値：５５.０８％Ｃ  ６.８９％Ｈ  １２.０５％Ｎ
【０１４９】
実施例７９
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン塩酸塩
３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（０.９３ｇ）、（シアノフェニル）ピペラジン（０.９８ｇ）およびジクロロエタン（１６ml）の懸濁液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.３２ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％および２％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を再度シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、クロロホルムおよび１％、２％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.９８ｇ（５８％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点２１８〜２２２℃（分解）。
分析：Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ3に対する
計算値：６０.５０％Ｃ  ６.０４％Ｈ  １３.４４％Ｎ
実測値：６０.３０％Ｃ  ６.０７％Ｈ  １３.２８％Ｎ
【０１５０】
実施例８０
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（フェニル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（２０ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０ｇ）の溶液に、１−フェニルピペラジン（０.７３ml）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.５２ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンおよび１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.２４ｇ（７３％）の生成物を遊離塩基として得た。エーテル性塩化水素をこの遊離塩基に加えた。固体を集めて、生成物を得た、融点２１０〜２１５℃（分解）。
分析：Ｃ20Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ3に対する
計算値：６１.３０％Ｃ  ６.６９％Ｈ  １０.７２％Ｎ
実測値：６０.９１％Ｃ  ６.６５％Ｈ  １０.３０％Ｎ
【０１５１】
実施例８１
１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩半水和物
５０％水酸化ナトリウム溶液（５ml）および５０％エタノール（４０ml）中の１−［１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２.７ｇ）の溶液を、窒素下で４時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１０％塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２％アセトン、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、０.５ｇ（２５％）の生成物を得た、融点１３０〜１３１℃。
分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ3゜２ＨＣｌ゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：５６.６１％Ｃ  ６.８９％Ｈ  ６.６０％Ｎ
実測値：５６.１２％Ｃ  ６.７５％Ｈ  ６.２９％Ｎ
【０１５２】
実施例８２
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン半水和物
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（１５ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０.３ｇ）および炭酸セシウム（０.３ｇ）の溶液に、窒素下で塩化ジメチルカルバミル（０.２ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、７０mg（２０％）の生成物を得た、融点５５〜５６℃。
分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ4゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：６５.３８％Ｃ  ７.６３％Ｈ  ９.９４％Ｎ
実測値：６５.４１％Ｃ  ７.４４％Ｈ  ９.４４％Ｎ
【０１５３】
実施例８３
１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン二塩酸塩半水和物
５０％水酸化ナトリウム溶液（５ml）および５０％エタノール（４０ml）中の１−［１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（２.５ｇ）の溶液を、窒素下で４時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１０％塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２％アセトン／２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、０.５ｇ（４５％）の生成物を得た、融点１２１〜１２２℃。
分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ2Ｏ2２ＨＣｌ゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：６０.７１％Ｃ  ６.７０％Ｈ  ７.４５％Ｎ
実測値：６０.９９％Ｃ  ６.６３％Ｈ  ７.４１％Ｎ
【０１５４】
実施例８４
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−ピリジン−２−イルピペラジン
ジクロロメタン（２５ml）中のＮ−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−ピリジン−２−イルピペラジン（３.１１ｇ）の溶液を、周囲温度でジクロロメタン（７５ml）中の塩化第二鉄（６.４０ｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を３時間加熱して還流させ、周囲温度まで冷却して、濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄して、１０％水酸化ナトリウム（５００ml）中に懸濁させ、再濾過した。濾液を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／酢酸エチルで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.５８ｇ（２４％）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点１７０〜１７２℃。
分析：Ｃ17Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ2に対する
計算値：６１.１７％Ｃ  ６.０４％Ｈ  １２.５９％Ｎ
実測値：６１.２４％Ｃ  ６.０４％Ｈ  １２.２８％Ｎ
【０１５５】
実施例８５
Ｎ−（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−２−メトキシフェニルピペラジン
水素化ナトリウム−８０％油中分散物（１.０ｇ）を、周囲温度でジクロロメタン（７５ml）中の臭化（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル（３.０５ｇ）およびＮ−２−メトキシフェニルピペラジン(１.８５ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、５.２２ｇの生成物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、３.７１ｇ（９４％）の生成物を得た。ジクロロメタン／石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点１７８〜１８０℃。
分析：Ｃ19Ｈ22Ｂｒ2Ｎ2Ｏ3に対する
計算値：４６.９４％Ｃ  ４.５６％Ｈ  ５.７６％Ｎ
実測値：４６.８９％Ｃ  ４.３７％Ｈ  ５.６７％Ｎ
【０１５６】
実施例８６
Ｎ−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−２−メトキシフェニルピペラジン
水素化ナトリウム−８０％油中分散物（０.４０ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（３０ml）中の臭化２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル（１.０ｇ）および２−メトキシフェニルピペラジン（０.８７ｇ）の溶液に１０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を窒素下、周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.０１ｇ（７３％）の生成物を得た。ジクロロメタン／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点１７７〜１７９℃。
分析：Ｃ19Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ3゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：５４.８２％Ｃ  ５.８１％Ｈ  ６.７３％Ｎ
実測値：５５.２３％Ｃ  ５.５０％Ｈ  ６.６０％Ｎ
【０１５７】
実施例８７
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−フロイル）−ピペラジン塩酸塩
３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.５ｇ）、１−（２−フロイル）ピペラジン（１.５４ｇ）およびジクロロエタン（２６ml）の懸濁液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２.０ｇ)を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３.５時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、シリカゲル上の高速液体クロマトグラフにかけて、クロロホルム、１％、２％および３％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、再度シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、前記と同一の溶媒系で溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２.０３ｇ(７６％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、分析試料を得た、融点２２４〜２２９℃(分解)。
分析：Ｃ19Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ4に対する
計算値：５５.６８％Ｃ  ５.９０％Ｈ  １０.２５％Ｎ
実測値：５５.２２％Ｃ  ５.９０％Ｈ  １０.３８％Ｎ
【０１５８】
実施例８８
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩水和物
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（３０ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０.５ｇ）および炭酸セシウム（０.５ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル（０.３ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、０.３ｇ（５５％）の生成物を得た、融点１４２〜１４３℃。
分析：Ｃ22Ｈ31ＣｌＦＮ3Ｏ4に対する
計算値：５７.９５％Ｃ  ６.８５％Ｈ  ９.２２％Ｎ
実測値：５７.６６％Ｃ  ６.４９％Ｈ  ９.０５％Ｎ
【０１５９】
実施例８９
１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン半水和物
５０％水酸化ナトリウム（５ml）およびエタノール（４０ml）中の１−［１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン（２.５ｇ）の溶液を、窒素下で４時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１０％塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２％アセトン ２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.０ｇ（４５％）の生成物を得た、融点５８〜５９℃。
分析：Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ3゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：６９.０２％Ｃ  ８.００％Ｈ  ７.６６％Ｎ
実測値：６９.５２％Ｃ  ７.９７％Ｈ  ７.５１％Ｎ
【０１６０】
実施例９０
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン四分の一水和物
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（３０ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０.５ｇ）および塩化銅（Ｉ）（触媒量）の溶液に、撹拌しながら２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（３０ml）中のイソシアン酸メチル（０.０９ｇ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.２５ｇ（４０％）の生成物を得た、融点６１〜６２℃。
分析：Ｃ21Ｈ26ＦＮ3Ｏ3゜１／４Ｈ2Ｏに対する
計算値：６４.３５％Ｃ  ６.８１％Ｈ  １０.７２％Ｎ
実測値：６４.５０％Ｃ  ６.９４％Ｈ  １０.５３％Ｎ
【０１６１】
実施例９１
１−［［３−（メトキシ）−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
１,２−ジクロロエタン（１９.０ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０１ｇ）の溶液に、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１.０ｇ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.５４ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.６６ｇ（８６％）の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点１５５〜１５７℃。
分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ5に対する
計算値：５９.９９％Ｃ  ６.０４％Ｈ  １３.９９％Ｎ
実測値：５９.８１％Ｃ  ６.０１％Ｈ  １３.９４％Ｎ
【０１６２】
実施例９２
１−［３,４−ジメトキシフェニル］メチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル)−ピペラジン塩酸塩
ジクロロエタン（３５ml）中の３,４−ジメトキシベンズアルデヒド(２.０ｇ)、１−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（２.０３ｇ）の懸濁液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２.６７ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で２.５時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタン、１％および２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、再度フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンおよび１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.０３ｇ（３２.８％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点２４５〜２４９℃。
分析：Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3に対する
計算値：６２.５５％Ｃ  ６.９１％Ｈ  ７.６８％Ｎ
実測値：６２.６５％Ｃ  ６.８２％Ｈ  ７.７０％Ｎ
【０１６３】
実施例９３
１−［［３−（メトキシ）−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（９.０ml）中の３−メトキシ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０ｇ）の溶液に、１,２−ジクロロエタン（９.０ml）に溶解させた１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（０.８８ｇ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.４２ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカ）にかけて、ジクロロメタン／０.１％、０.５％、および１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.３７ｇ（７５％）の生成物を得た。２−プロパノールからの再結晶により分析試料を得た、融点１９０〜１９３℃。
分析：Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ3に対する
計算値：５７.２８％Ｃ  ６.１８％Ｈ  ９.５４％Ｎ
実測値：５７.１０％Ｃ  ６.０４％Ｈ  ９.４８％Ｎ
【０１６４】
実施例９４
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩半水和物
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（３０ml）中の１−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン（０.４２ｇ）および炭酸セシウム（０.３９ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら塩化ジメチルカルバミル（０.２６ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、１％アセトン／１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、０.２ｇ（６０％）の生成物を得た、融点１１８〜１１９℃。
分析：Ｃ24Ｈ33Ｎ3Ｏ4゜２ＨＣｌ゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：５６.５８％Ｃ  ７.１２％Ｈ  ８.２５％Ｎ
実測値：５６.６０％Ｃ  ７.３２％Ｈ  ７.７６％Ｎ
【０１６５】
実施例９５
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン
酢酸エチル（２０ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン（０.６ｇ）および塩化銅（Ｉ）（触媒量）の溶液に、窒素下で撹拌しながらイソシアン酸メチル（０.１ｇ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.２ｇ（３０％）の生成物を得た、融点６４〜６５℃。
分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：６６.８１％Ｃ  ７.５６％Ｈ  １０.１６％Ｎ
実測値：６６.４９％Ｃ  ７.５０％Ｈ  ９.７５％Ｎ
【０１６６】
実施例９６
１−［［３,４−ジメトキシ）フェニル］メチル］−４−（２−メチルアミノカルボニルオキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩
１−［［３,４−ジメトキシ）フェニル］メチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（０.３ｇ）および微粉砕炭酸カリウム（０.１８ｇ）の懸濁液に、窒素下で撹拌しながら乾燥テトラヒドロフラン（７ml）を加えた。混合物を氷浴中で冷却して、イソシアン酸メチル（５９.８mg）を加えた。反応混合物を氷浴温度で１.５時間撹拌し、周囲温度まで温めて、１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却して、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を冷２％水酸化ナトリウム溶液、冷ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、クロロホルム、１％および２％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.２５ｇ（７２％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をクロロホルム／エーテルに溶解させた。エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてエタノールから再結晶させて、生成物を得た、融点１６３〜１９２℃。
分析：Ｃ21Ｈ31ＣｌＮ3Ｏ4に対する
計算値：５５.０３％Ｃ  ６.３８％Ｈ  ９.１７％Ｎ
実測値：５５.２１％Ｃ  ６.３３％Ｈ  ９.０４％Ｎ
【０１６７】
実施例９７
４−［３−［２−メトキシ−５−(ピロリジン−１−イル−メチル)フェノキシ］プロパ−１−イニル］テトラヒドロチオピラン−４−オール塩酸塩
氷浴中で冷却した乾燥テトラヒドロフラン（２５ml）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシピロリジノメチルベンゼン（４.５８ｇ）の溶液に、２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウムの溶液（７.３ml）を温度が５゜より低く留まるような速度で滴加した。反応混合物を−５ないし５゜で２０分間撹拌し、−３０ないし−３５゜まで冷却して、この溶液にテトラヒドロフラン（２３ml）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（２.０７ｇ）の溶液を温度が−３０゜より低く留まるような速度で滴加した。反応混合物を−３５ないし−３０゜で０.５時間撹拌し、氷／水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、合わせたクロロホルム抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、シリカゲル上のクロマトグラフ（高速液体クロマトグラフィー）にかけて、５％メタノール／クロロホルムで溶離し、続いて１０％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、４.５０ｇ（６６.３％）の生成物を遊離塩基として得た。この遊離塩基をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて分析試料を得た、融点１７８〜１８０℃。
分析：Ｃ20Ｈ28ＣｌＮＯ3Ｓに対する
計算値：６０.３６％Ｃ  ７.０９％Ｈ  ３.５２％Ｎ
実測値：６０.３７％Ｃ  ７.１１％Ｈ  ３.４９％Ｎ
【０１６８】
実施例９８
１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン半水和物
５０％水酸化ナトリウム溶液（８ml）および５０％エタノール水溶液(５０ml)中の１−［１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（８.０ｇ）の溶液を、窒素下で２４時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１０％塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％アセトン／１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、４.５ｇ（９０％）の生成物を得た、融点６２〜６３℃。
分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ2Ｏ2゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：６４.１３％Ｃ  ６.８０％Ｈ  ７.８７％Ｎ
実測値：６４.０１％Ｃ  ６.５８％Ｈ  ７.６９％Ｎ
【０１６９】
実施例９９
Ｎ−（２−クロロ−４−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−ピリジン−２−イル−ピペラジン
炭酸セシウム（０.５１ｇ）を、ジクロロメタン（２０ml）中のＮ−(２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−ピリジン−２−イルピペラジン（０.３５ｇ）および塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル（０.２５ml）の溶液に加えて、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。水およびブライン（２５０ml）を加えて、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.４０ｇ(９５％）の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点１２６〜１２７℃。
分析：Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ3に対する
計算値：５９.３３％Ｃ  ６.２２％Ｈ  １３.８４％Ｎ
実測値：５９.６２％Ｃ  ６.２６％Ｈ  １３.６３％Ｎ
【０１７０】
実施例１００
Ｎ−（２−クロロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロフェニル）ピペラジン
水素化ナトリウム（５０％油中分散物、０.８５ｇ）を、ジクロロメタン(７０ml）中の塩化４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−メトキシベンジル（２.０ｇ）および２−クロロフェニルピペラジン一塩酸塩（１.９ｇ）の懸濁液にゆっくり加え、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。水およびブライン（２５０ml）を加えて、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.９４ｇ（６２％）の生成物を得た。ジクロロメタン／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点９５〜９７℃。
分析：Ｃ25Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2に対する
計算値：６５.６５％Ｃ  ５.７３％Ｈ  ６.１２％Ｎ
実測値：６５.８０％Ｃ  ５.６６％Ｈ  ５.７７％Ｎ
【０１７１】
実施例１０１
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ）ベンジル−Ｎ′−(２−メトキシフェニル)ピペラジン
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３.８０ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（７５ml）中の２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２.１５ｇ）および２−メトキシフェニルピペラジン（２.９３ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２.３４ｇ（５１％）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点１８６〜１８７℃。
分析：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2に対する
計算値：６４.９６％Ｃ  ６.３６％Ｈ  ８.４２％Ｎ
実測値：６４.７８％Ｃ  ６.３５％Ｈ  ８.２９％Ｎ
【０１７２】
実施例１０２
Ｎ−（２−ブロモ−５−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
炭酸セシウム（０.５０ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（２０ml）中のＮ−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（０.４２ｇ）および塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル（０.２５ml)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン／ヘプタンから再結晶させて、０.３１ｇ（７３％）の生成物を得た、融点１３９〜１４０℃。
分析：Ｃ22Ｈ28ＢｒＮ3Ｏ4に対する
計算値：５５.２４％Ｃ  ５.９０％Ｈ  ８.７８％Ｎ
実測値：５５.１９％Ｃ  ５.７４％Ｈ  ８.５９％Ｎ
【０１７３】
実施例１０３
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２.６８ｇ）を数部に分けて、周囲温度で約１０分かけて、ジクロロメタン（４０ml）中の３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１.５０ｇ）およびＮ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２.２８ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、３.０６ｇ（９５％）の生成物を得た、融点５５〜５７℃。
分析：Ｃ19Ｈ23ＦＮ2Ｏ2に対する
計算値：６９.０７％Ｃ  ７.０２％Ｈ  ８.４８％Ｎ
実測値：６８.８７％Ｃ  ７.０２％Ｈ  ８.２９％Ｎ
【０１７４】
実施例１０４
Ｎ−（２,６−ジブロモ−３−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−４−メトキシ）ベンジル−６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
炭酸セシウム（０.７５ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（２０ml）中のＮ−（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.７５ｇ）および塩化ジメチルカルバモイル（０.３５ml）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.４７ｇ（５５％）の生成物を得た、融点１６２〜１６３℃。
分析：Ｃ22Ｈ26Ｂｒ2Ｎ2Ｏ5に対する
計算値：４７.３３％Ｃ  ４.６９％Ｈ  ５.０２％Ｎ
実測値：４７.２４％Ｃ  ４.３３％Ｈ  ４.８３％Ｎ
【０１７５】
実施例１０５
１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩
５０％水酸化ナトリウム溶液（５ml）および５０％エタノール水溶液(５０ml)中の１−［１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（２.８ｇ）の溶液を、窒素下で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１０％塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％アセトン／１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて乾燥させて、０.４ｇ（１６％）の生成物を得た、融点１８０〜１８１℃。
分析：Ｃ20Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2に対する
計算値：５７.６２％Ｃ  ５.８０％Ｈ  ６.７２％Ｎ
実測値：５７.４８％Ｃ  ５.８０％Ｈ  ６.６４％Ｎ
【０１７６】
実施例１０６
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（１５ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（０.５ｇ）および炭酸セシウム（０.４ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル（０.３ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ml）で希釈した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮し、エーテル性塩化水素で処理して、０.２０ｇ（３３％）の生成物を得た、融点１２３〜１２４℃。
分析：Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ3Ｏ3に対する
計算値：５６.６２％Ｃ  ５.９９％Ｈ  ８.６１％Ｎ
実測値：５６.５４％Ｃ  ５.８４％Ｈ  ８.５１％Ｎ
【０１７７】
実施例１０７
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル］−４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（３５ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（０.７５ｇ）および炭酸セシウム（０.７０ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル（０.４７ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.２ｇ（２２％）の生成物を得た、融点５５〜５６℃。
分析：Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ3に対する
計算値：６３.２３％Ｃ  ６.７５％Ｈ  １０.０５％Ｎ
実測値：６３.１４％Ｃ  ６.７４％Ｈ  ９.７８％Ｎ
【０１７８】
実施例１０８
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン半水和物
酢酸エチル（２０ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（０.６５ｇ）および塩化銅（Ｉ）（触媒量）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、イソシアン酸メチル（０.１ｇ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.２２ｇ（３０％）の生成物を得た、融点６１〜６２℃。
分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ3Ｏ3Ｆ3゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：５９.１８％Ｃ  ６.１０％Ｈ  ９.４１％Ｎ
実測値：５９.２８％Ｃ  ５.８４％Ｈ  ９.４６％Ｎ
【０１７９】
実施例１０９
１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩半水和物
５０％水酸化ナトリウム溶液（８ml）および５０％エタノール水溶液(５０ml)中の１−［１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（３.２ｇ）の溶液を、窒素下で２４時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１０％塩酸溶液で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％アセトン／１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理して、２.５ｇ（７８％）の生成物を得た、融点１３５〜１３６℃。
分析：Ｃ20Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ2゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：６４.５９％Ｃ  ７.５９％Ｈ  ７.５３％Ｎ
実測値：６４.６７％Ｃ  ７.３９％Ｈ  ７.４５％Ｎ
【０１８０】
実施例１１０
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル］−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジンセスキ塩酸塩半水和物
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（３５ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１.０ｇ）および炭酸セシウム（１.０ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル（０.８ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル中のエーテル性塩化水素で処理して、０.２ｇ（１６％）の生成物を得た、融点１２８〜１２９℃。
分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ3゜３／２ＨＣｌ゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：５９.９０％Ｃ  ７.３２％Ｈ  ９.１１％Ｎ
実測値：６０.０２％Ｃ  ７.０２％Ｈ  ９.０４％Ｎ
【０１８１】
実施例１１１
１−［［４−メトキシ−３−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（１７ml）中の４−メトキシ−３−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（２.０ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１,２−ジクロロエタン（１７ml）中の１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（１.７６ｇ）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２.８５ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて各々０.１、０.２、０.３、０.４、０.５％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２.８６ｇ（７９％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて周囲温度、高真空下で乾燥させ、２−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点２１４〜２１６℃。
分析：Ｃ21Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3に対する
計算値：５７.２８％Ｃ  ６.１８％Ｈ  ９.５４％Ｎ
実測値：５７.１４％Ｃ  ６.１５％Ｈ  ９.４５％Ｎ
【０１８２】
実施例１１２
１−[[３−（メトキシ）−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（１８ml）中の３−（メトキシ）−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０１ｇ）の溶液に、１−（２−トリル）ピペラジン（０.８０ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.４４ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で４.５時間撹拌し、氷／飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて各々０.１、０.２、０.５、１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて周囲温度、高真空下で乾燥させ、２−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点２３０〜２５０℃（分解）。
分析：Ｃ22Ｈ30ＣｌＮ3Ｏ3に対する
計算値：６２.９２％Ｃ  ７.２０％Ｈ  １０.０１％Ｎ
実測値：６２.８１％Ｃ  ７.０６％Ｈ  ９.８８％Ｎ
【０１８３】
実施例１１３
Ｎ−（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
水素化ナトリウム（８０％油中分散物、０.９６ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（１００ml）中の臭化（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル（３.０ｇ）および６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２.０ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２５〜７５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２.９ｇ（７４％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基の一部を酢酸エチルに溶解させ、０℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加え、続いてジエチルエーテルを加えた。沈殿を集めてメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて、生成物を得た、融点１５９〜１６２℃。
分析：Ｃ20Ｈ25Ｂｒ2ＣｌＮＯ4に対する
計算値：４４.５９％Ｃ  ４.６８％Ｈ  ２.６０％Ｎ
実測値：４４.１２％Ｃ  ４.３９％Ｈ  ２.３６％Ｎ
【０１８４】
実施例１１４
Ｎ−（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロフェニル）ピペラジン
水素化ナトリウム（８０％油中分散物、０.４０ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（３０ml）中の臭化（２,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル（１.０ｇ）およびＮ−（２−クロロフェニル）ピペラジン（０.８８ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.２ｇ（８５％）の生成物を得た、融点１５５〜１５７℃。
分析：Ｃ18Ｈ19Ｂｒ2ＣｌＮ2Ｏ2に対する
計算値：４４.０７％Ｃ  ３.９０％Ｈ  ５.７１％Ｎ
実測値：４４.１２％Ｃ  ３.７３％Ｈ  ５.６１％Ｎ
【０１８５】
実施例１１５
Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロフェニル）ピペラジン
水素化ナトリウム（８０％油中分散物、０.６０ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（４０ml）中の塩化（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル（１.０ｇ）およびＮ−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１.３ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.５０ｇ（２８％）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点１５５〜１５７℃。
分析：Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2に対する
計算値：５８.８７％Ｃ  ５.４９％Ｈ  ７.６３％Ｎ
実測値：５８.９８％Ｃ  ５.４３％Ｈ  ７.５０％Ｎ
【０１８６】
実施例１１６
Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
水素化ナトリウム（８０％油中分散物、０.６１ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（５０ml）中の塩化(４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−メトキシ)ベンジル（２.０ｇ）およびＮ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン(１.６ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２.０ｇ（６４％）の生成物を得た。ジクロロメタンからの摩砕により分析試料を得た、融点８６〜８８℃。
分析：Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ3に対する
計算値：６８.９４％Ｃ  ６.４５％Ｈ  ６.１８％Ｎ
実測値：６９.０７％Ｃ  ６.４４％Ｈ  ５.９７％Ｎ
【０１８７】
実施例１１７
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロフェニル）ピペラジン
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３.５８ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（５０ml）中の３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２.０４ｇ）およびＮ−（２−クロロフェニル）ピペラジン（３.０５ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１０〜３５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、３.９２ｇ（８７％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基の一部を酢酸エチルに溶解させ、０℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて真空で乾燥させた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点２４２〜２４５℃。
分析：Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2Ｎ2Ｏに対する
計算値：５８.２３％Ｃ  ５.７０％Ｈ  ７.５４％Ｎ
実測値：５７.７９％Ｃ  ５.６０％Ｈ  ７.３６％Ｎ
【０１８８】
実施例１１８
Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロフェニル）ピペラジン
ジクロロメタン（２５ml）中のＮ−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロフェニル）ピペラジン（１.７０ｇ）の溶液を、周囲温度で、ジクロロメタン（５０ml）中の塩化第二鉄（３.７０ｇ)の懸濁液に加えた。反応混合物を２４時間加熱して還流させ、濾過して、濾液をジクロロメタンで洗浄した。濾過ケークを５％水酸化カリウム溶液（２５０ml）中に懸濁させ、周囲温度で２時間撹拌した。懸濁液を塩酸で中和し、濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.８０ｇ（５８％）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点１４３〜１４５℃。
分析：Ｃ18Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2に対する
計算値：５８.８７％Ｃ  ５.４９％Ｈ  ７.６３％Ｎ
実測値：５８.８２％Ｃ  ５.３８％Ｈ  ７.４５％Ｎ
【０１８９】
実施例１１９
１−［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）−３−（メトキシ）フェニル］メチル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩水和物
４−（メチルアミノカルボニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０.４９ｇ）、３−（フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（０.５０６ｇ）および１,２−ジクロロエタン（７ml）の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.６５ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で２.５時間撹拌し、氷／炭酸ナトリウム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、クロロホルム、１％および２％メタノール／クロロホルムで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.７９ｇ（９０％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をクロロホルムに溶解させ、エーテルで希釈し、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて周囲温度で乾燥させ、アセトニトリルから再結晶させて、０.３２１ｇの生成物を得た、融点１７２〜１７４℃。
分析：Ｃ29Ｈ26ＣｌＦＮ4Ｏ4゜Ｈ2Ｏに対する
計算値：５３.２１％Ｃ  ６.１１％Ｈ  １３.０６％Ｎ
実測値：５３.６５％Ｃ  ５.８１％Ｈ  １３.２７％Ｎ
【０１９０】
実施例１２０
１−[[３−メトキシ−４−［１−（フェニル）エチルアミノカルボニルオキシ］フェニル］メチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（１０ml）中の３−メトキシ−４−［１−（フェニル)エチルアミノカルボニルオキシ］ベンズアルデヒド（０.６９ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０.４２ｇ）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.７３ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて０.２、０.４、０.６、１.０％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.６１ｇ（５７％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて（７８℃で２時間、高真空下で乾燥させた）、分析試料を得た、融点２０４〜２０７℃（分解）。
分析：Ｃ27Ｈ31ＣｌＦＮ3Ｏ3に対する
計算値：６４.８６％Ｃ  ６.２５％Ｈ  ８.４０％Ｎ
実測値：６４.８３％Ｃ  ６.５１％Ｈ  ８.０９％Ｎ
【０１９１】
実施例１２１
Ｎ−(２−クロロ−４−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩水和物
炭酸セシウム（０.８５ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（２０ml）中のＮ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ）ベンジル−Ｎ′−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（０.７５ｇ）および塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル（０.４０ml)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.５８ｇ（６４％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、０℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。ジエチルエーテルを加え、沈殿を集めた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点２０８〜２１０℃。
分析：Ｃ21Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：５５.０３％Ｃ  ６.３８％Ｈ  ９.１７％Ｎ
実測値：５５.３６％Ｃ  ５.９７％Ｈ  ９.１１％Ｎ
【０１９２】
実施例１２２
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩水和物
ジクロロメタン（２０ml）中のＮ−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１.３０ｇ)の溶液を、周囲温度で、ジクロロメタン（４０ml）中の塩化第二鉄（２.３５ｇ)の懸濁液に加えた。反応混合物を２４時間加熱して還流させ、濾過して、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾過ケークを５％水酸化カリウム溶液（２５０ml）中に懸濁させ、周囲温度で２時間撹拌した。懸濁液を塩酸で中和し、濾過した。水性濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.６０ｇ（５８％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をメタノールに溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化して、約５mlまで濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕して、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて、分析試料を得た、融点１７３〜１７５℃。
分析：Ｃ19Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4に対する
計算値：５４.６８％Ｃ  ６.２８％Ｈ  ６.７１％Ｎ
実測値：５５.０８％Ｃ  ６.３４％Ｈ  ６.２３％Ｎ
【０１９３】
実施例１２３
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）ベンジル−Ｎ′−(２−クロロフェニル)ピペラジン塩酸塩半水和物
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロフェニル）ピペラジン（３.０ｇ）を、周囲温度で、４８％臭化水素酸（４５ml）に加えた。反応混合物を２４時間１００℃に加熱し、周囲温度まで冷却し、水（２００ml）で希釈し、水酸化カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、２.２７ｇ（７９％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基の一部をメタノールに溶解させ、０℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて、分析試料を得た、融点１３０〜１３２℃。
分析：Ｃ17Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：５５.７５％Ｃ  ５.５０％Ｈ  ７.６５％Ｎ
実測値：５５.９４％Ｃ  ５.１５％Ｈ  ７.５２％Ｎ
【０１９４】
実施例１２４
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩半水和物
酢酸エチル（２０ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−クロロフェニル）ピペラジン（０.７５ｇ）および塩化銅（Ｉ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、イソシアン酸メチル（０.１２ｇ)を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化した。沈殿を集めて、０.２０ｇ（２３％）の生成物を得た、融点１４１〜１４２℃。
分析：Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ3Ｏ3Ｃｌ゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：５６.１３％Ｃ  ６.２８％Ｈ  ９.３５％Ｎ
実測値：５６.３６％Ｃ  ６.１１％Ｈ  ９.４５％Ｎ
【０１９５】
実施例１２５
１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−キノリニル）ピペラジン半水和物
５０％水酸化ナトリウム溶液（８ml）および５０％エタノール水溶液(５０ml)中の１−［１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−キノリニル）ピペラジン（４.７ｇ）の溶液を、窒素下で２４時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１０％塩酸で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％アセトン／１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.８ｇ（４３％）の生成物を得た、融点５３〜５４℃。
分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：７０.９４％Ｃ  ７.０４％Ｈ  １１.２８％Ｎ
実測値：７０.５３％Ｃ  ６.９６％Ｈ  １１.０２％Ｎ
【０１９６】
実施例１２６
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル］−４−（２−キノリニル）−ピペラジン半水和物
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（１５ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−キノリニル）ピペラジン（０.６ｇ）および炭酸セシウム（０.５ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル（９.４ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.３ｇ（４６％）の生成物を得た、融点５８〜５９℃。
分析：Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ3゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：６７.７０％Ｃ  ７.０４％Ｈ  １２.６３％Ｎ
実測値：６８.００％Ｃ  ６.７８％Ｈ  １２.４７％Ｎ
【０１９７】
実施例１２７
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−キノリニル）ピペラジン二塩酸塩
酢酸エチル（１５ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−キノリニル）ピペラジン（０.９０ｇ）および塩化銅（Ｉ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、イソシアン酸メチル（０.１４ｇ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化した。沈殿を集めて、０.２０ｇ（２３％）の生成物を得た、融点１８２〜１８３℃。
分析：Ｃ24Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3に対する
計算値：５８.４２％Ｃ  ６.１３％Ｈ  １１.３５％Ｎ
実測値：５８.２２％Ｃ  ６.３１％Ｈ  １１.０７％Ｎ
【０１９８】
実施例１２８
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩水和物
酢酸エチル（１５ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０.５０ｇ）および塩化銅（Ｉ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、イソシアン酸メチル（０.０９ｇ)を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で酸性化した。沈殿を集めて、０.２０ｇ（２３％）の生成物を得た、融点１７８〜１７９℃。
分析：Ｃ22Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ4に対する
計算値：６０.３３％Ｃ  ７.３６％Ｈ  ９.５９％Ｎ
実測値：６０.１１％Ｃ  ７.０５％Ｈ  ９.３９％Ｎ
【０１９９】
実施例１２９
１−［１−（３−メトキシ−４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メチルキノリニル）］ピペラジン半水和物
酢酸エチル（２０ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メチル−キノリニル）］ピペラジン（１.０ｇ)および塩化銅（Ｉ）の溶液に、窒素下で、イソシアン酸メチル（０.１５ｇ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.３ｇ（２７％）の生成物を得た、融点６５〜６６℃。
分析：Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ3゜１／２Ｈ2Ｏに対する
計算値：６７.７０％Ｃ  ７.０４％Ｈ  １２.６３％Ｎ
実測値：６７.２０％Ｃ  ６.８１％Ｈ  １２.２３％Ｎ
【０２００】
実施例１３０
１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メチルキノリニル）］ピペラジン二塩酸塩
５０％水酸化ナトリウム溶液（８ml）および５０％エタノール水溶液(５０ml)中の１−［１−（４−アセチル−３−メトキシフェニル）エチル］−４−［２−（４−メチルキノリニル）］ピペラジン（３５ｇ）の溶液を、窒素下で２４時間５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、１０％塩酸溶液で中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％アセトン／１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて、２.２ｇ（７１％）の生成物を得た、融点１５５〜１５６℃。
分析：Ｃ23Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2に対する
計算値：６１.３３％Ｃ  ６.４９％Ｈ  ９.３３％Ｎ
実測値：６１.５８％Ｃ  ６.６０％Ｈ  ８.９５％Ｎ
【０２０１】
実施例１３１
１−［１−（４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−メトキシフェニル)エチル］−４−［２−（４−メチルキノリニル）］ピペラジン
２５％アセトニトリル／ジクロロメタン（２０ml）中の１−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］−４−[２−(４−メチルキノリニル)]ピペラジン（１.０ｇ）および炭酸セシウム（０.８ｇ）の溶液に、窒素下で撹拌しながら、塩化ジメチルカルバミル(０.６ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.４ｇ（３６％）の生成物を得た、融点６８〜６９℃。
分析：Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ3に対する
計算値：６９.６２％Ｃ  ７.１９％Ｈ  １２.４９％Ｎ
実測値：６９.０３％Ｃ  ７.０６％Ｈ  １２.３５％Ｎ
【０２０２】
実施例１３２
Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−ヒドロキシ）フェニルピペラジン塩酸塩
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−２−（ヒドロキシ）フェニルピペラジン（２.３７ｇ）を、周囲温度で、４８％臭化水素酸（３５ml）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間１００℃に加熱し、周囲温度まで冷却し、水（２００ml）で希釈し、水酸化カリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.５０ｇ（２３％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をメタノールに溶解させ、０℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。混合物を約５mlまで濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕した。沈殿を集めてメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて、生成物を得た、融点１５３〜１５５℃。
分析：Ｃ17Ｈ20ＣｌＦＮ2Ｏ2に対する
計算値：６０.２７％Ｃ  ５.９５％Ｈ  ８.２７％Ｎ
実測値：６０.２９％Ｃ  ５.７３％Ｈ  ８.０２％Ｎ
【０２０３】
実施例１３３
Ｎ−（２−クロロ−５−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
炭酸セシウム（１.１ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（１５ml）中のＮ−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（０.４０ｇ）および塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル（０.３５ml）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.４３ｇ（８８％）の生成物を得た。ジクロロメタン／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点２０３〜２０５℃。
分析：Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ3に対する
計算値：５９.３３％Ｃ  ６.２２％Ｈ  １３.８４％Ｎ
実測値：５８.９７％Ｃ  ６.１６％Ｈ  １３.３７％Ｎ
【０２０４】
実施例１３４
Ｎ−（２−クロロ−４−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロ）フェニルピペラジン塩酸塩
炭酸セシウム（０.４０ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（１５ml）中のＮ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロ）フェニルピペラジン（０.３５ｇ）および塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル（０.２０ml）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.３２ｇ（８４％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、０℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めてメタノール／酢酸エチルから再結晶させて、生成物を得た、融点１７２〜１７４℃。
分析：Ｃ21Ｈ26Ｃｌ3Ｎ3Ｏ3に対する
計算値：５３.１２％Ｃ  ５.５２％Ｈ  ８.８５％Ｎ
実測値：５３.４０％Ｃ  ５.２１％Ｈ  ８.６９％Ｎ
【０２０５】
実施例１３５
Ｎ−（２−クロロ−５−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロ）フェニルピペラジン
炭酸セシウム（０.１２ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（５ml）中のＮ−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロ）フェニルピペラジン（０.１０ｇ）および塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル（０.１０ml）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン／ヘプタンから再結晶させて、０.１５ｇ（８３％）の生成物を得た、融点１３９〜１４１℃。
分析：Ｃ21Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3に対する
計算値：５７.５４％Ｃ  ５.７５％Ｈ  ９.５９％Ｎ
実測値：５７.７２％Ｃ  ５.７０％Ｈ  ９.２６％Ｎ
【０２０６】
実施例１３６
Ｎ−（２−クロロ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メチル）フェニルピペラジン塩酸塩
水素化ナトリウム（８０％油中分散物、０.６４ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（５０ml）中の塩化４−ベンジルオキシ−２−クロロ−５−メトキシベンジル（２.０ｇ）および２−（メチル）フェニルピペラジン（１.５ｇ）の懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、１.９ｇ（６３％）の生成物を得た。ジクロロメタン／ヘプタンからの再結晶により分析試料を得た、融点９１〜９３℃。
分析：Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ2に対する
計算値：７１.４６％Ｃ  ６.６９％Ｈ  ６.４１％Ｎ
実測値：７１.２６％Ｃ  ６.６５％Ｈ  ６.０７％Ｎ
【０２０７】
実施例１３７
Ｎ−（２−クロロ−４−［Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ］−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシ）フェニルピペラジン塩酸塩水和物
炭酸セシウム（０.３５ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（３×２５０ml)中のＮ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０.３０ｇ）および塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル（０.３０ml）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.３１ｇ（８６％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、０℃まで冷却し、エーテル性塩化水素を加え、溶液をジエチルエーテルで希釈した。沈殿を集めた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点１８９〜１９１℃。
分析：Ｃ22Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：５６.１７％Ｃ  ６.２１％Ｈ  ８.９３％Ｎ
実測値：５５.８５％Ｃ  ５.８１％Ｈ  ８.５４％Ｎ
【０２０８】
実施例１３８
１−［［３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン
１,２−ジクロロエタン（２０ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.０ｇ）の溶液に、撹拌しながら、４′−ピペラジノアセトフェノン（０.９８ｇ）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１.５３ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲルおよびジクロロメタン）にかけて、同一溶媒系で溶離し、続いて１％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶させて、生成物を得た、融点１２０〜１２３℃。
分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4に対する
計算値：６６.４８％Ｃ  ６.８５％Ｈ  １０.５７％Ｎ
実測値：６６.２４％Ｃ  ６.７４％Ｈ  １０.４６％Ｎ
【０２０９】
実施例１３９
１−［［３−メトキシ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン
１,２−ジクロロエタン（１４ml）中の３−メトキシ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（１.５０ｇ）の溶液に、１,２−ジクロロエタン（１３ml）中の１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（１.２１ｇ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２.１４ｇ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて０.１、０.２、０.４、０.５、１、および２％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮して、２.０３ｇ（７８％）の生成物を得た。酢酸エチルからの再結晶により分析試料を得た、融点１３０〜１３３℃。
分析：Ｃ21Ｈ26ＦＮ3Ｏ3に対する
計算値：６５.１０％Ｃ  ６.７６％Ｈ  １０.８５％Ｎ
実測値：６５.０２％Ｃ  ６.６４％Ｈ  １０.７９％Ｎ
【０２１０】
実施例１４０
１−［［３−メトキシ−４−［（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニルオキシ］フェニル］メチル］−４−(２−フルオロフェニル)−ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（６.６ml）中の［３−メトキシ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニルオキシ］−ベンズアルデヒド（０.５２ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０.３０ｇ）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.５３ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて０.２％、０.５％および０.８％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.６８ｇ（８７％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジエチルエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて生成物を得た、融点２００〜２０７℃。
分析：Ｃ28Ｈ31ＣｌＦＮ3Ｏ3に対する
計算値：６５.６８％Ｃ  ６.１０％Ｈ  ８.２１％Ｎ
実測値：６５.４５％Ｃ  ６.１１％Ｈ  ８.１１％Ｎ
【０２１１】
実施例１４１
１−［［３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（６ml）中の３−メトキシ−４−（メチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（０.６０ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１,２−ジクロロエタン（５.５ml）中の１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（０.６０ｇ）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.９２ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて０.２、０.５、１.０、２.０％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.７８ｇ（６８％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルで希釈して、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点２１４〜２１８℃。
分析：Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ5に対する
計算値：５４.９８％Ｃ  ５.７７％Ｈ  １２.８２％Ｎ
実測値：５４.８４％Ｃ  ５.６４％Ｈ  １２.６７％Ｎ
【０２１２】
実施例１４２
１−[[３−メトキシ−４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩
１,２−ジクロロエタン（５ml）中の３−メトキシ−４−(ジメチルアミノカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド（０.６０ｇ）の溶液に、撹拌しながら、１,２−ジクロロエタン（６ml）に溶解させた１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（０.５６ｇ）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０.８５ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（７５ml）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル)にかけて、ジクロロメタンで溶離し、続いて０.２、０.５、０.８、１.０、および２.０％メタノール：ジクロロメタンで溶離した。適当な分画を合わせて濃縮して、０.７５ｇ（６７％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基をジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルで希釈して、エーテル性塩化水素を加えた。沈殿を集めて２−プロパノールから再結晶させて、生成物を得た、融点１８５〜１８８℃。
分析：Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ5に対する
計算値：５５.９４％Ｃ  ６.０４％Ｈ  １２.４２％Ｎ
実測値：５５.９２％Ｃ  ５.８５％Ｈ  １２.３１％Ｎ
【０２１３】
実施例１４３
Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（ピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩
水素化ナトリウム（８０％、０.９０ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（４０ml）中の塩化（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル（２.０ｇ）およびＮ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（１.９ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、１０〜３５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.８５ｇ（２６％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、０℃まで冷却し、エーテル性塩化水素で酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿を集めた。エタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、生成物を得た、融点２２０〜２２２℃。
分析：Ｃ17Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2に対する
計算値：５５.１４％Ｃ  ５.７２％Ｈ  １１.３５％Ｎ
実測値：５４.９０％Ｃ  ５.７１％Ｈ  １０.９９％Ｎ
【０２１４】
実施例１４４
Ｎ−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−３−フルオロ］ベンジル−Ｎ′−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩
炭酸セシウム（１.２２ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（１５ml）中のＮ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−クロロフェニル）ピペラジン（１.００ｇ）および塩化Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル（０.６０ml）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２５〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.９０ｇ（７４％）の生成物、遊離塩基、を得た。この遊離塩基を酢酸エチルに溶解させ、０℃まで冷却し、エーテル性塩化水素で酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿を集めた。メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、生成物を得た、融点２３５〜２３７℃。
分析：Ｃ20Ｈ24Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対する
計算値：５６.０８％Ｃ  ５.６５％Ｈ  ９.８１％Ｎ
実測値：５６.０４％Ｃ  ５.４９％Ｈ  ９.６１％Ｎ
【０２１５】
実施例１４５
Ｎ−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ）ベンジル−Ｎ′−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
水素化ナトリウム（８０％油中分散物、０.６０ｇ）を、周囲温度で、ジクロロメタン（４０ml）中の塩化２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル（１.０２ｇ)および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１.０５ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、水でクエンチし、ブライン（２５０ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル）にかけて、２０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離した。適当な分画を集めて濃縮して、０.５９ｇ（３３％）の生成物を得た。ジクロロメタン／石油エーテルからの再結晶により分析試料を得た、融点７２〜７５℃。
分析：Ｃ19Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3に対する
計算値：６２.８９％Ｃ  ６.３９％Ｈ  ７.７２％Ｎ
実測値：６２.８９％Ｃ  ６.３６％Ｈ  ７.３６％Ｎ
【０２１６】
【化１２４】
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【０２１７】
【化１２５】
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【０２１８】
【化１２６】
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【０２１９】
【化１２７】
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