(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与時の薬剤非送達期後、遅延送達期の間、治療に有効な量を放出する一定の速度で薬剤を送達するための製剤において、
（Ａ）薬剤組成物、
（Ｂ）液体を吸収して膨潤するプッシュ組成物で、薬剤組成物を製剤から押出すプッシュ組成物、
（Ｃ）薬剤およびプッシュ組成物を取り囲む半透過性の壁部であり、使用環境に存在する液体の通過を許容する半透過性壁部及び
（Ｄ）製剤から薬剤組成物を送達するために半透過性壁部に設けられた少なくとも１個の排出手段を含む製剤であり、この場合製剤は、
（Ｅ）ポリマーが薬剤組成物と均一に配合されており、このポリマーは製剤に侵入した液体と接触した場合、非配剤性の粘度から配剤可能な粘度に変化する、
（Ｆ）ポリマーが半透過性壁部内に配合されており、このポリマーはヒドロキシプロピルセルロースであって、壁部に侵入した液体と接触した場合徐々に水和し、液体の薬剤組成物への通過を遅延させる、それにより、
（Ｇ）（Ｆ）薬剤組成物への液体の通過を遅延させる壁部内のポリマーと、それにより（Ｅ）非配剤性粘度から配剤性粘度へ徐々に変化して薬剤非送達期を与える薬剤組成物中のポリマーの協調的な作動によって４．５時間までの薬剤非送達期を提供することを特徴とする製剤。
【請求項２】
薬剤はカルシウムチャネル遮断剤およびその医薬的に許容される誘導体からなる群から選ばれるメンバーである、請求項１に記載の薬剤遅延送達のための製剤。
【請求項３】
薬剤はニフェジピン、イスラジピン、ニルバジピン、フルナリジン、ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニトレジピン、ニソルジピン、フェロジピン、アムロジピン、シナリジンおよびフェンジリンからなる群より選ばれるメンバーである、請求項１に記載の薬剤遅延送達のための製剤。
【請求項４】
薬剤はベラパミルおよびその医薬的に許容される塩からなる群から選ばれるメンバーである、請求項１に記載の薬剤遅延送達のための製剤。
【請求項５】
薬剤はラミプリル、フォシノプリル、アルチオプリル、ベナゼプリル、リベンザプリル、アラセプリル、シラザプリル、シラザプリラト、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リジノプリル、イミダプリル、スピラプリル、レンチアプリル、カプトプリル、デラプリル、オリンダプリル、インドラプリルおよびキナプリルからなる群より選ばれるメンバーである、請求項１に記載の薬剤遅延送達のための製剤。
【請求項６】
開口部は細孔開口部である、請求項１に記載の薬剤を投与するための製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は，薬剤遅延送達に有用な新規な剤形に関する．さらに詳しくは，本発明は，剤形の投与後に薬剤の非送達期が続き，この後の時期に遅延治療用の用量の薬剤を送達する剤形に関する．薬剤は，薬剤送達期には全時期を通じて制御された速度で送達される．本発明はまた，薬剤送達の開始が遅延し，薬剤の非送達期ののちにその治療作用のための薬剤を送達する剤形を投与することによる遅延薬剤治療方法に関する．
発明の背景
治療的要求を満足するために，遅延時期における薬剤の利用を可能にする剤形が強く望まれている．この要求は日内または年間変動サイクル時に起こりうるし，また遅延時たとえば朝に治療効果を生じさせるために起こる．たとえば心筋梗塞患者の多くでThe American Journal of Cardiology 62巻,635-637頁（1983）；Circulation 82巻, 897-902頁（1990）；およびHeart Disease 2巻, 1234-1235頁（1988）に報告されているように，この症状の臨床発現は，午前４時から午前９時の間の朝の時間に高頻度の日内分布を示して現れる．しかしながら，医療技術にはこれまで，これらの重要な時間帯に合致して治療を提供するような薬剤投与剤形はなかった．
先行技術には，長期間連続して薬剤を送達できる剤形が，たとえば，CorteseおよびTheeuwesに発行された米国特許第4,327,725号，ならびにWong,Barclay,DetersおよびTheeuwesに発行された米国特許第4,612,008号，第4,765,989号および第4,783,337号に開示されている．これらの特許に開示されている剤形はコンパートメントを囲む半透過性壁部からなる．コンパートメントは，薬剤処方，および薬剤処方と接触して薬剤処方を剤形から押出す排出部からなる．これらの剤形は，半透過性壁部を通してコンパートメント内へ液体が吸収されることによって作動する．この場合，液体は排出部に接触し，空間が消費されるように排出部を誘導し，薬剤処方を剤形から押出す．これらの剤形はその意図された使用に有効に作動し，多くの送達が困難な薬剤をその意図された目的での送達を可能にする．しかしながら，これらの剤形に伴う一つの制限は，これらがレシピエントへの薬剤の即時送達剤形からなることである．すなわち，これらの剤形は，将来の治療的使用を満足する薬剤の遅延送達は提供しないのである．
薬剤非送達期ついである用量の薬剤送達を与えるために，薬剤の送達を遅延できる剤形には緊急の必要性があることは，上述の説明から直ちに明白である．薬剤非送達期ついで薬剤送達期からなる治療プログラムを達成するための新規かつ独特の剤形が利用可能になれば，このような薬剤遅延送達剤形は実際に応用され，また医療技術に価値ある貢献をすることは，調剤技術の熟練者には容易に理解できるところであろう．
発明の目的
以上の説明から明らかなように，本発明の直接的な目的は，調剤技術に予期し難い改良をもたらす新規かつ有用な剤形を提供し，先行技術に知られている欠点を実質的に克服することにある．
本発明の他の目的は，有益な薬剤の送達を遅延できる剤形を提供することにある．
本発明の他の目的は，剤形からの薬剤の送達を遅延させ，ついである用量の薬剤を送達できる剤形を提供することにある．
本発明の他の目的は，薬剤の送達を遅延させるための手段およびついで遅い時期にある用量の薬剤を送達する手段からなる新規な剤形を提供することにある．
本発明の他の目的は，剤形からの薬剤の送達を30分から4.5時間まで遅延させるための手段からなる新規な剤形を提供することにある．
本発明の他の目的は，慣用される錠剤の剤形の限られた機能を克服し，必要な長さの薬剤非送達期およびついで所望の治療プログラムを達成するのに必要な時間の薬剤送達期を与える薬剤送達プログラムを実行できる新規な剤形を提供することにある．
本発明の他の目的は，薬剤レシピエントに剤形を投与してから少なくとも２時間後に剤形によって放出され，ついで遅延治療効果のための薬剤を送達する，１回投与量の薬剤を単一剤形内に含有する剤形を提供することにある．
本発明の他の目的は，薬剤非送達期を提供する手段およびついでその後にある用量の薬剤を提供する手段からなる薬剤送達デバイスの形態に製造された新規な剤形を提供することにある．
本発明の他の目的は，日内または年間変動サイクル時に起こることがある必要を満足するために，または朝の時間に薬剤を提供するために，遅延時期における薬剤の利用を可能にする新規な剤形を提供することにある．
本発明の他の目的は，即時用量の薬剤，続いて薬剤非送達期およびついで薬剤送達期からなる治療プログラムを提供することにある．
本発明の他の目的，特徴および利点は，添付の図面および請求の範囲を参考にして以下の明細書の記述を読めば，調剤技術の熟練者にはさらに明白になろう．
【図面の簡単な説明】
図面は一定の縮尺で描かれたものではないが，本発明の様々な実施態様を例示するために掲げられる．
図１は，本発明によって提供される剤形の概略図であって，この剤形は経口投与用に，また胃腸管への遅延パターンでの薬剤送達用に，設計され成形されている．
図２は，図１の剤形の破断図であり，この剤形の構造が描かれている．この剤形の壁部は剤形からの薬剤の送達を遅延させる手段から構成される．
図３は，図１の剤形の破断図であり，この剤形の内部構造が描かれている．この剤形は，剤形の薬剤貯蔵部からの薬剤の送達を遅延させるために，貯蔵部を囲む薬剤送達遅延用内部コートから構成される．
図４は，図１の剤形の破断図であり，この剤形は，薬剤非送達期およびそれに続く治療作用のための薬剤送達期に先立って，薬剤の即時パルス用量を送達するための外部手段から構成される．
図５は，ポリマーの濃度の増大による液体圧に応答した粘度の変化を示す．
図面および明細書においては，関連図面中の同じ部分は同一の数字で表示した．明細書中および図面の説明中，ならびに実施態様の説明に最初に現れた用語については，開示の他の部分でさらに説明する．
図面の詳細な説明
以下，図面について詳細に説明するが，これらの図面は本発明によって提供される剤形の例であり，これらの例は本発明の限定を意図するものではない．剤形の一例を図１に示す．図１において，剤形10は，図１では見えない内部構造を取り囲む壁部12からなる本体11によって構成される．剤形10は，剤形10の外部を内部と連結する少なくとも１個の排出口13を有する．
図２においては，図１の剤形が破断図として示されている．図２では，剤形10は，本体11，内部コンパートメントを取り囲みそれを形成する壁部12からなり，内部コンパートメントは剤形10の外部と通路13を介して連絡する．壁部12は半透過性の組成物からなり，それはコンパートメント14からの薬剤16の放出を遅延させるための壁部形成手段15からなる．コンパートメント14は，薬剤16と薬剤16の送達を遅延させるためのポリマー手段17からなる薬剤組成物16を含有する．ポリマー手段17は，その高分子量および粘度に依存して遅い水和速度を有する．内部ポリマー手段17の遅い水和速度が，壁部12を通する液体の吸収の相当する遅い速度を提供する．これが，手段17の実質的な非分散相から分散可能相への変化を遅らせ，それによって薬剤送達の遅延ついで薬剤送達期を提供することになる．ポリマー手段17は壁部12における壁部形成ポリマー組成物15と共役して作動する．壁部12における壁部形成ポリマー組成物15は液体水和速度が遅く，これがさらに，ポリマー手段17への液体を制限してその結果その粘度変化を制限し，内部ポリマー手段17による液体吸収速度を遅延させる．壁部12の遅い水和速度は一般に15分から３時間で，現時点で好ましい製品では15分から２時間である．内部ポリマー手段17と壁部ポリマー組成物15が共同して作動することにより，少なくとも２時間，またはそれ以上の遅延薬剤間隔が生じる．
コンパートメント14にはまた，通路13から隔てられて第一の薬剤16組成物に接触する第二の浸透圧組成物18を内蔵する．第二の組成物18は，剤形10からの薬剤送達期に好ましい治療量の薬剤16を送達するために，第一の薬剤16組成物と共同して働く駆動力を提供する．第二の組成物18は，ダッシュで示された任意の浸透圧剤19からなり，これらはコンパートメント14内に吸収された液体に可溶性で，外液に対して半透過性壁部12を横切る浸透圧勾配を形成する．他の製品においては，浸透圧剤は浸透圧ポリマー20に配合され，この浸透圧ポリマー20はコンパートメント14内に液体を吸収し，外液に対して半透過性壁部12を横切る浸透圧勾配を形成する．浸透圧ポリマー20および浸透圧剤19は親水性の，水を好む浸透圧発生剤であり，半透過性壁部12を通して外液を吸収する能力のような浸透圧特性を有する．これらは，外液に対して半透過性壁部を横切る浸透圧勾配を形成して，空間を占拠し，薬剤組成物を押して排出口13から空間排出させる．至適最大容量の外液をコンパートメント14内に吸収させるためには，浸透圧剤19は浸透圧ポリマー20と混合することが好ましい．吸収された液体は第二の組成物の容量率の至適化および拡大に利用される．
図３は，本発明によって提供される他の製品を例示するものである．図３には，本体11，壁部12を通したコンパートメント14内への液体吸収速度を遅延させるための化学手段15からなる壁部12，コンパートメント14内の薬剤16，コンパートメント14内のポリマー粘度支配手段17，ならびに浸透圧剤19および浸透圧ポリマー20からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する組成物18から構成される剤形10が示されている．図３における剤形10は，薬剤16組成物および浸透圧剤18組成物を取り囲む層21を有する．層21は，壁部12と，薬剤16組成物および浸透圧剤18組成物との間に配置される．層21は水の取り込みに抵抗性を有するポリマーからなり，コンパートメント14内への液体吸収速度を遅くしまたは遅延させる．すなわち，層21の物理化学的作用は，剤形10からの薬剤16の遅延送達に寄与する．
図４は，本発明によって提供される他の製品を例示するものである．図４においては，剤形10は，薬剤非送達期に先立つ初期パルス用量の薬剤16のための投与単位量の薬剤16からなる外部コート22からなる．初期パルスは初回投与の薬剤16であり，これに続いて薬剤非送達期，さらにこれに薬剤送達期が続く．外部コート22は約0.1〜99.9重量％（wt％）の薬剤，99.9〜0.1wt％の医薬的に許容される薬剤用担体からなる．コート形成成分すべての総重量％は100wt％に等しい．さらに好ましい実施態様においては，初期パルス用量の薬剤16は５〜75wt％で，95〜25wt％の医薬的に許容される薬剤用担体からなる．担体は薬剤を壁部12の外表面にコーティングさせるための手段である．使用される液体環境において，担体は薬剤16を放出し，初期またはパルス用量の薬剤が提供される．コート22は初期パルス用量を，ゼロ時間以上通常は2.5分から１時間までに，現時点で好ましいパルス用量時間では数分さらに特定すれば５分から30分までに，放出する．
図１〜４の剤形10は，薬剤を，その治療に有益なように送達させるために使用される．剤形10は，使用される環境に薬剤を送達するのに，広範囲の形状，サイズおよび形態を取ることができる．たとえば，剤形には，経口，経頬，舌下，子宮内，経膣，経直腸および人工腺剤形が包含される．
発明の詳細な説明
本発明の実行により，第一の組成物と別の第二の組成物を剤形のコンパートメント内に互いに協力的関係に内蔵させた剤形10の製造が可能なことが明らかにされた．剤形は，コンパートメントを限定する壁部からなる．壁部は，有益な薬剤，浸透圧剤，浸透圧ポリマー等に悪影響を与えない材料で構成される．壁部は，外液たとえば水および生物学的液体の通過に対して透過性である点で透過性であるが，薬剤，浸透圧剤，浸透圧ポリマー等には実質的に非透過性である．壁部は，動物，または宿主，または剤形を構成する成分に悪影響を与えない材料からなり，壁部の形成に使用される選択的半透過性材料は非腐食性で，液体に不溶性である．壁部形成のための代表的な材料は，一実施態様においては，セルロースエステル，セルロースエーテルおよびセルロースエステルエーテルである．これらセルロース性ポリマーのアンヒドログルコース単位上の置換度，Ｄ．Ｓ．は０より大きく３までである．置換度とは，セルロースポリマーを構成するアンヒドログルコース単位上に元から存在する，置換基で置換されたヒドロキシル基の平均数を意味する．代表的な材料には，セルロースアシレート，およびセルロースジアシレート，セルローストリアシレート，セルロースアセテート，セルロースジアセテート，セルローストリアセテート，モノ-，ジ-，およびトリセルロースアルカニレート，モノ-，ジ-，およびトリセルロースアロイレート等が包含される．ポリマーの例には，Ｄ．Ｓ．１までアセチル含量21％までののセルロースアセテート；アセチル含量32〜39.8％までののセルロースアセテート；Ｄ．Ｓ．１〜２，アセチル含量21〜35％までののセルロースアセテート；Ｄ．Ｓ．２〜３，アセチル含量35〜44.8％のセルロースアセテート等がある．さらに特殊なセルロースポリマーとしては，Ｄ．Ｓ．1.8，プロピル含量39.2〜45％，ヒドロキシル含量2.8〜5.4％のセルロースプロピオネート；Ｄ．Ｓ．1.8，アセチル含量13〜15％，ブチリル含量34〜39％のセルロースアセテートブチレート；アセチル含量２〜29％，ブチリル含量17〜53％，ヒドロキシル含量0.5〜4.7％のセルロースアセテートブチレート；Ｄ．Ｓ．2.9〜３のセルローストリアシレート，たとえばセルローストリバレレート，セルローストリラウレート，セルローストリパルミテート，セルローストリスクシネート，およびセルローストリオクタノエート；Ｄ．Ｓ．2.2〜2.6のセルロースジアシレート，たとえばセルロースジスクシネート，セルロースジパルミテート，セルロースジオクタノエート，セルロースジペンタノエート，セルロースのコエステル，たとえばセルロースアセテートブチレートおよびセルロースアセテートプロピオネートを挙げることができる．
その他のポリマーには，様々な程度にエーテル化されているエトキシ含量40〜55％のエチルセルロース，アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート，セルロースアセテートエチルカルバメート，セルロースアセテートメチルカルバメート，セルロースアセテートジエチルアミノアセテート，半透過性のポリアミド；半透過性のポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第3,173,876号，第3,276,586号，第4,541,005号，第3,541,006号および第3,546,142号に開示されているようなポリアニオンとポリカチオンの共沈殿で形成された半透過性架橋選択性ポリマー；Loeb & Sourirajanの米国特許第3,133,132号に開示された半透過性ポリマー；半透過性軽度架橋ポリスチレン誘導体；半透過性架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透過性架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウム塩化物）；静水圧差または半透過性壁部を横切る浸透圧差１気圧あたりで表して2.5×10-4（cm2/hr・atm）の液体透過性を示す半透過性ポリマーがある．ポリマーは，米国特許第3,845,770号，第3,916,899号，および第4,160,020号；ならびにHandbook of Commom Polymers, Scott,J.R. & Roff,W.J.編，CRC Press, Cleveland, OH, 1971年刊により本技術分野で知られている．
液体たとえば水または生物学的液体の壁部12を通しての通過を遅延させるために壁部12中に存在するポリマー組成物15は分子量8,500〜1,000,000を示すポリマーからなり，それは壁部12中に35〜55wt％の濃度で存在させる．本目的で作動できるポリマーは，ヒドロキシプロピルセルロース，フェニルセルロース，ベンジルセルロース，ベンズヒドリルセルロース，ジフェニルメチル-セルロースおよびトリチルセルロースからなる群より選ばれるメンバーによって構成される．
薬剤放出に関連して外部薬剤16を含有させるために使用される担体部22は，壁部12の外表面に配置され，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシブチルセルロース，ヒドロキシペンチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチル-セルロース，ヒドロキシプロピルエチルセルロース，ヒドロキシプロピルブチルセルロース，およびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選ばれるメンバーによって構成される．担体22は，存在する場合には，厚さ0.1mm〜10mmで，ある用量の薬剤を提供する．
半透過性壁部12の内部表面と直接接触し，薬剤16組成物およびプッシュ18組成物と直接接触する層21は，厚さ0.1mm〜15mmである．層21は，本質的に，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシフェニルセルロース，フェニルセルロース，ベンジルセルロース，ベンズヒドリルセルロース，ジフェニルメチル-セルロースおよびトリチルセルロースからなる群より選ばれるメンバーによって構成される．層21を構成するセルロース性ポリマーは，壁部12中に存在するセルロース性ポリマー15と同種でも異種でもよい．
明細書および添付の請求の範囲中において「薬剤16」の語は，温血動物，ヒトおよび霊長類を包含する動物；鳥類；愛玩用，スポーツ用および農耕用動物；実験用動物；魚類；爬虫類ならびに動物園動物において局所または全身作用を生じる生理的または薬理的に活性な物質を意味する．本明細書で使用される「生理的」の語は薬剤16の投与により一般的に正常なレベルまたは機能を生じることを意味する．「薬理的」の語は一般的に宿主に投与された薬剤の量に応じた変動を意味する．Stedman's Medical Dictionary,（1966）,Williams & Wilkins,Baltimore,MD刊を参照されたい．本明細書において用いられる「日内変動」の語は，24時間間隔で反復する生物学的活動を意味する．本明細書において用いられる「薬剤処方」の語は，薬剤がコンパートメント内で，剤形10からの薬剤16の送達を遅延させるための手段と混合されることを意味する．送達できる薬剤16には，限定なく無機および有機薬剤が包含され，末梢神経，アドレナリン作動性受容体，コリン作動性受容体，神経系，骨格筋，心脈管系，平滑筋，血液循環系，シナプス部位，神経-エフェクター接合部位，内分泌系，ホルモン系，免疫系，生殖系，骨格系，オートコイド系，消化および排泄系，オートコイド系の阻害，ヒスタミン系の阻害に作用する薬剤を包含する．これらのレシピエントで作用させるために送達できる活性薬剤には，抗けいれん剤，鎮痛剤，抗パーキンソン剤，抗炎症剤，カルシウム拮抗剤，麻酔剤，抗微生物剤，抗マラリア剤，抗寄生虫剤，抗高血圧剤，抗ヒスタミン剤，下熱剤，α-アドレナリン性アゴニスト,α-遮断剤，生物殺滅剤，殺菌剤，気管支拡張剤，β-アドレナリン性遮断薬，避妊薬，心脈管系薬剤，カルシウムチャネル阻害剤，抑制剤，診断薬，利尿剤，電解質，睡眠薬，ホルモン剤，高血糖用剤，筋収縮剤，筋弛緩剤，眼用剤，精神賦活剤，副交感神経作動薬，鎮静剤，交感神経作動薬，トランキライザー，尿管用剤，膣用剤，ビタミン類，非ステロイド性抗炎症剤，アンギオテンシン変換酵素，ポリペプチド薬剤等が包含される．
剤形10によって配剤できる薬剤16の代表としては，カルシウムチャネル遮断剤，たとえばニフェジピン，イスラジピン，ニルバジピン，ベラパミル，フルナリジン，ニモジピン，ジルチアゼム，ニカルジピン，ノルベラパミル，ニトレジピン，ニソルジピン，フェロジピン，アムロジピン，シナリジンおよびフェンジリンを挙げることができる．剤形10によって配剤できる薬剤16の代表としては，本質的に硫黄を含まないアンギオテンシン変換酵素阻害剤，スルフヒドリル基を含有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤，直鎖状スルフィドを含有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤，環状スルフィドを含有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤，およびメチルスルホニル基を含有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選ばれるアンギオテンシン変換酵素阻害剤を挙げることができる．代表的なアンギオテンシン変換酵素阻害剤をさらに特定すれば，ラミプリル，フォシノプリル，アルチオプリル，ベナゼプリル，リベンザプリル，アラセプリル，シラザプリル，シラザプリラート，ペリンドプリル，ゾフェノプリル，エナラプリル，リジノプリル，イミダプリル，スピラプリル，レンチアプリル，カプトプリル，デラプリル，アリンダプリル，インダラプリルおよびキナプリルからなる群より選ばれるアンギオテンシン変換酵素阻害剤を挙げることができる．剤形中の有効薬剤の量は一般的には約0.05ng〜1.5gもしくはそれ以上であり，個々の剤形には，たとえば，25ng，１mg，５mg，10mg，25mg，125mg，250mg，500mg，750mg，1.0gまたは1.2gの薬剤が含有される．有効な薬剤は，本技術分野においては，Pharmaceutical Sciences,14版，Remington編（1979）, Mack Publishing Co., Easton, PA刊；The Drug,The Nurse,The Patient,Including Current Drug Handbook, Falconerら著，（1974-1976）,Saunder Company,Philadelphia,PA刊；Medicinal Chemistry, ３版，１および２巻，Burger著，Wiley-Interscience, New York刊；ならびにPhysician's Desk Reference,38版，（1984）,Medical Economics CO.,Oradell,NJ刊によりよく知られている．
薬剤は様々な形，たとえば非荷電分子，分子複合体，医薬的に許容される塩，たとえば無機塩，有機塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，ラウリン酸塩，パルミチン酸塩，リン酸塩，亜硝酸塩，ホウ酸塩，酢酸塩，マレイン酸塩，酒石酸塩，オレイン酸塩およびサリチル酸塩とすることができる．酸性薬剤については，金属，アミンまたは有機陽イオンの塩，たとえば四級アンモニウム塩が使用できる．エステル，エーテルおよびアミドのような薬剤の誘導体も使用できる．代表例としては，ヒドロキシ，低級アルコキシ，形級アルケノキシ，ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ（たとえばジメチルアミノエトキシ），アシルアミノ低級アルコキシ（たとえばピバロイルオキシエトキシ），アリールオキシ（たとえばフェノキシ），アリール低級アルコキシ（たとえばベンジルオキシ），アミノ，低級アルキルアミノ，ジ低級アルキルアミノ，ヒドロキシアミノ，アリール低級アルキルアミノ（たとえばベンジルアミノ），または置換アリールオキシもしくは置換アリール低級アルコキシ（これらの場合，置換基はメチル，ハロまたはメトキシである）を挙げることができる．
薬剤16と配合されるポリマー粘度調節手段17は，本発明の形式および様式によって薬剤送達の遅延または薬剤非送達期を生じさせるのに有用である．ポリマー手段17は，それに液体圧がかかると，遅延薬剤非送達状態から配剤薬剤送達状態への変化で応答する．この変化は，ポリマー手段による液体吸収，その粘度の上昇，すなわち非液体相から半液体もしくは粘稠な配剤相への変化を伴う．変化には，30分から4.5時間まで，さらに好ましくは45分から３時間までを要し，この間に薬剤非送達遅延期を生じる．本発明の目的で作動可能な，代表的ポリマー手段は，分子量250,000〜1,000,000で，液体を吸収して遅延期から配剤期へと徐々に変化する機能を有するものである．現時点での好ましい実施態様においては，第一の組成物は20wt％〜50wt％のポリマー手段17からなる．このポリマーは，２wt％〜９wt％濃度の水溶液，25℃で，45〜10,000cps（センチポイズ）の粘度を示す．さらに詳しくは現時点での好ましい実施態様においては，分子量250,000〜350,000を有し，５％溶液25℃において600〜1,200cpsの粘度範囲を示すエチレンオキシドからなる．分子量300,000のポリマーが水性液体を吸収した場合の粘度範囲は添付の図５に示す通りである．コンパートメント14の内部のポリマー手段17は，壁部12中のポリマー15と協調して作動する．ポリマー15はコンパートメント14内への液体の流入を遅延させることによりポリマー17に供給される水性または生物学的液体を制限して，ポリマー17によって与えられる遅延間隔に付随的に寄与する．ポリマー15およびポリマー17は，両者が共同して剤形17に２〜4.5時間の遅延を与える．粘度の測定はChemical Dictionary,５版，Grant著，621頁（1987）,McGraw Hill Inc.刊；Encyclopedia of Chemistry,４版，822-826頁（1984）, Nostrand Reinhold Inc.刊；およびPharmaceutical Sciences, Remington著，17版，330-345頁（1985）, Mack Publishing Co.刊に記載の操作によって行うことができる．
薬剤16およびポリマー手段17からなる薬剤組成物には，所望により，０〜20wt％の浸透圧剤が添加される．浸透圧剤は浸透圧作用のある溶質としても知られ，剤形10に侵入する液体に可溶性で，外液に対して半透過性壁部12を横切る浸透圧勾配を発現させる．図２に円23で示した浸透圧剤の代表としては，硫酸マグネシウム，塩化マグネシウム，塩化ナトリウム，塩化リチウム，硫酸カリウム，硫酸ナトリウム，硫酸リチウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選ばれるメンバーを挙げることができる．薬剤組成物には，所望により，図２に縦線で示した結合剤24が添加される．結合剤の濃度は０〜20wt％，さらに好ましくは０〜10wt％とする．薬剤組成物をコア形成状態に保持するための特定の結合剤の代表としては，分子量35,000〜45,000，通常は38,000〜40,000のポリビニルピロリドンを挙げることができる．薬剤組成物には０wt％〜3.5wt％の滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸を含有させる．
第二の組成物，浸透圧組成物は浸透圧ポリマー20によって構成される．浸透圧ポリマーは液体吸着性および／または液体吸収性を表す．浸透圧ポリマーは，水および水性液体と相互作用して，平衡状態まで膨潤または膨張できる親水性ポリマーである．浸透圧ポリマーは，吸収または吸着された液体の有意な部分を保持する能力を有する．作動時には，浸透圧組成物は液体を吸着し，膨張して，薬剤組成物に対して圧力を発揮する．浸透圧ポリマーはきわめて高度に膨潤または膨張し，通常，容量は２〜50倍に増大する．代表的な浸透圧ポリマーは，分子量20,000〜5,000,000のポリ（ヒドロキシアルキルメタアクリレート）；分子量10,000〜360,000のポリ（ビニルピロリドン）；低アセテート含量の，グリオキザール，ホルムアルデヒド，グルタルアルデヒドと軽く架橋され重合度2,000〜30,000のポリ（ビニルアルコール）；分子量10,000〜7,800,000のポリ（エチレンオキシド）；カルボキシポリメチレンもしくはカルボキシビニルポリマーとしても知られる酸性カルボキシポリマー，ポリアリルスクロースで軽く架橋されたアクリル酸からなり，CarbopolRの商標で市販されているポリマー，酸性カルボキシビニルヒドロゲルナトリウムおよび酸性カルボキシビニルヒドロゲルカリウムを包含する分子量200,000〜6,000,000の酸性カルボキシポリマー；CyanamerRポリアクリルアミド等からなる群より選ばれるメンバーにより構成される．代表的なポリマーは，Scott & Roff著，Handbook of Common Polymers, Chemical Company, Cleveland, Ohio刊；Rather & Hoffman著，ACS Symposium Series,NO.31,259-278頁（1976）,The American Council Society刊；およびSchacht著，Recent Advances in Drug Delivery Systems,259-278頁,Plenum Press,N.Y.刊により本技術分野で知られている．浸透圧組成物中に存在する浸透圧ポリマーの濃度は，60wt％〜85wt％である．浸透圧組成物は，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルエチルセルロース，ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選ばれるメンバーの分子量9,000〜25,000のヒドロキシプロピルアルキルセルロース２wt％〜15wt％によって構成される．浸透圧組成物には所望により，0.01〜3.5wt％の滑沢済，0.20wt％〜2.0wt％の酸化第二鉄，および15wt％〜30wt％の浸透圧剤を含有させる．浸透圧組成物中の全成分の総重量％は100wt％である．この目的で有用な浸透圧発生浸透圧剤には，硫酸マグネシウム，塩化マグネシウム，塩化ナトリウム，塩化リチウム，硫酸カリウム，硫酸ナトリウム，炭酸ナトリウム，硫酸リチウムおよび硫酸ナトリウム等が包含される．浸透圧剤は通常，粒子，粉末，顆粒等として存在する．本発明に適当な浸透圧剤の，気圧，ATMでの浸透圧は０ATMより高く，一般的には０ATMから500ATMまで，もしくはそれ以上となる．浸透圧剤の浸透圧は，純水と分析する溶液の間の蒸気圧差を測る市販の浸透圧計をで測定し，標準熱力学原理に従って蒸気圧比を浸透圧差に変換する．この測定に使用した浸透圧計は，Knauer製，Utopia Instrument Co.,Joliet,I11販売の1001-A型蒸気圧浸透圧計である．
本明細書で使用される「排出口手段13」は，コンパートメント14から薬剤を放出するのに適した手段および方法からなる．この表現には，壁部12を通過してコンパートメント14と連絡させる少なくとも１個の通路または開口部が包含される．「少なくとも１個の通路」の表現には，間隙，開口部，穿孔，細孔，それを通って薬剤が移動できる多孔性要素，中空繊維，毛細管等が包含される．この表現には，使用される液体環境内で壁部12から腐食まはた浸出して，剤形に少なくとも１個の通路を生成する材料も包含される．少なくとも１個の通路または多数の通路の形成に適当な代表的な材料には，壁部内における腐食性のポリカルボネート，ポリ（グリコール酸），またはポリ（乳酸）部分，ゼラチン状フィラメント，浸出性材料，たとえば孔部形成ポリサッカライド，塩または酸化物等が包含される．１個の通路または多数の通路は，壁部からソルビトールのような材料を浸出させて，制御された放出孔部通路を形成させることができる．通路は任意の形状，たとえば円，三角，楕円等とすることができる．剤形には１個の通路または間隔を置いて２個以上の通路を剤形の単一表面以外にも設けることができる．通路およびそれを形成するための装置は，米国特許第3,916,899号，第4,063,064号および第4,088,864号に開示されている．浸出によって形成される制御された大きさの孔部通路は米国特許第4,200,098号に開示されている．
剤形10の壁部12および外部コート22は空気懸濁操作を用い一つの技法で形成できる．この操作は遅延二層組成物を空気と壁部形成または外部コート形成組成物の流れの中で，いずれの操作においても遅延二層組成物に壁部形成または外部コート形成組成物が適用されるまで，懸濁しタンブリングさせることからなる．空気懸濁法は剤形の壁部を独立に形成するのにとくに適している．空気懸濁法については米国特許第2,799,241号；J.Am.Pharm.Assoc.48巻,451-459頁（1959）；同誌,49巻,82-84頁（1960）に記載されている．浸透圧システムはまた，たとえばメチレンクロリド-メタノール共溶媒を用いて，壁部形成組成物またはWursterR空気懸濁コーターでコートすることもできる．AeromaticR空気懸濁コーターも同じく共溶媒を用いて使用できる．他のコーティング法，たとえばパンコーティングを，剤形の壁部の提供に使用できる．パンコーティングシステムにおいては，遅延組成物を回転パン中でタンブリングさせながら，その上に壁部形成材料または外部コート22を連続スプレーして沈着させる．市販品を容易に入手できることからパンコーターが使用される．内部に挟まれる層，または外部コートは，剤形の製造時にプレスコーティングによって適用することもできる．最後に，壁部またはコートされた剤形を強制空気オーブン中40℃で１週間，または温度および湿度調節オーブン中40℃，50％相対湿度で24時間乾燥して，剤形から溶媒を除去する．一般的に，これらの方法で形成された壁部の厚さは２〜20mil，現時点での好ましい厚さは４〜10milである．外部にコートされた用量22薄層の厚さは一般的に0.5〜15mil，通常0.5〜7.5milである．
壁部12またはコート22の製造に適当な溶媒の例には，壁部，薄層および剤形システムに悪影響を及ぼさない無機および有機溶媒が包含される．この溶媒としては，アルコール，ケトン，エステル，脂肪族炭化水素，ハロゲン化溶媒，脂環式溶媒，芳香族異項環溶媒，水性溶媒，およびこれらの混合物からなる群より選ばれるメンバーが広く包含される．
本発明の剤形10は標準的技術によって製造される．たとえば，一製造方法においては，有効薬剤と，排出口手段に直接面する第一の層を構成する他の成分とを配合し，固体層に圧縮する．この層は，剤形内のそれが占拠する領域の内部ディメンションに相当するディメンションを有し，また第二の層との接触配置に相当するようなディメンションを有する．薬剤および他の成分は同じく溶媒とともに配合し，慣用方法により，たとえばボールミル，カレンダー，攪拌またはロールミルによって固体または半固体の形態に混合し，ついで予め選択された形状に圧縮する．次に，浸透圧ポリマー組成物の層を，同様の様式で，薬剤の層と接触させて配置する．薬剤層と浸透圧ポリマー層の重層化は，慣用の二重層圧縮技術によって成形することができる．接触した二重層をまず，外壁12でコーティングする．壁部12の外表面上の薬剤組成物は，プレスコーティング，モールディング，スプレー，浸漬，および空気懸濁操作によって適用できる．空気懸濁および空気タンブリング操作は，圧縮し接触させた第一および第二層を，遅延形成組成物を含む空気流中に，第一および第二層が壁部組成物で囲まれるまで，懸濁およびタンブリングさせる操作からなる．
別の製造方法においては，剤形10は湿式顆粒法で製造される．湿式顆粒法においては，薬剤と第一層または薬剤組成物を構成する成分を，顆粒化液体として変性無水エタノールのような有機溶媒を用いて配合する．第一層または薬剤組成物を構成する成分は個々に40メッシュの篩に通し，ついでミキサー中で完全にブレンドする．次に，第一層を構成する他の成分は，上述の溶媒，顆粒化液体の一部に溶解してもよい．ついで，後で調製した液体配合物を薬剤ブレンドに，絶えず攪拌しながら徐々に加える．顆粒化液体を湿潤ブレンドが生成するまで添加し，湿潤ブレンドの塊をついで20メッシュのスクリーンを用い，オーブントレー上に強制篩過する．ブレンドを強制空気オーブン中，24℃〜35℃で24時間乾燥する．乾燥した顆粒をついで，20メッシュの篩に通してサイズを揃える．次に，ステアリン酸マグネシウムを篩過した薬剤顆粒に加え，ついでミリングジャー中に入れてジャーミル上で10分間混合する．組成物をたとえば，ManestyRプレス中で層に圧縮する．プレスの速度は20rpmに，最大負荷は２トンにセットした．第一の層を，第二の層を形成する組成物に対して圧縮し，二層錠をKillanR乾燥Coataプレスに供給し，薬剤を含まないコートで囲み，続いて外壁溶媒コーティングによって被覆する．
コンパートメント形成組成物の提供に使用できる他の製造法には，粉末成分を液床造粒機中で配合する方法がある．粉末成分を造粒機中で乾燥配合したのち，顆粒化液，たとえばポリ（ビニルピロリドン）水溶液を粉末上にスプレーする．被覆された粉末をついで，造粒機中で乾燥する．この過程で，顆粒化液を添加しながら，そこに存在する全成分が顆粒化される．顆粒が乾燥したのち，滑沢済たとえばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムをＶ型ブレンダーを用いて，形成顆粒中に混合する．次に，顆粒を上述の方法で圧縮する．
発明の実施例の説明
以下の実施例は，本発明を単に例示するものであって，いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図するものと考えるべきではない．これらの実施例および他のその均等例は，本開示，図面および添付の請求の範囲を参照すれば，本技術分野の熟練者にはさらに明白になるものと確信する．
例１
就寝時に剤形を投与し，高血圧および狭心症に伴う早朝の血圧上昇に一致してベラパミルを放出する，ベラパミルの制御送達用剤形を，以下のように調整する．すなわち，600gのベラパミール塩酸塩，分子量が300,000のポリ（エチレンオキシド）305gおよび40ｇの塩化ナトリウム（粉末）を，まず，40メッシュのステンレス鋼の篩に通し，分子量38,000のポリビニルピロリドン50gと，ブレンダー中で15分間配合して，均一な混合物を製造する．顆粒化液，350mlの無水エチルアルコールを，配合された成分に徐々に加え，湿潤塊を製造する．湿潤塊を，室温，約25℃で16時間乾燥する．乾燥顆粒をついで16メッシュのステンレス鋼の篩に通す．次に，ステアリン酸マグネシウム５gを80メッシュのステンレス鋼の篩に通し，篩過した顆粒を配合混合物に加え，全成分をブレンダー中で２分間配合する．この操作で，貯蔵部の薬剤層を与える薬剤組成物が得られる．
プッシュ層を製造するために設計された浸透圧組成物は次のように作成される．すなわち，分子量7,000,000のポリエチレンオキシド735g，粘度５cpsのヒドロキシプロピルメチル-セルロース50g，および10gの赤色酸化鉄を，まず，40メッシュの篩に通し，ブレンダー中で15分間配合して，均一な混合物を製造する．次に，無水エチルアルコール700mlを，配合された成分に徐々に加え，この間，湿潤顆粒が得られるまでブレンドする．湿潤顆粒を20メッシュの篩に手作業で通し，約25℃で16時間乾燥する．乾燥顆粒をついで16メッシュの篩に通す．次に，あらかじめ80メッシュの篩に通したステアリン酸マグネシウム５gを顆粒に加え，ブレンダー中で２分間混合する．次に，層に圧縮した薬剤組成物が以下のように提供される．
0003718522.tif 000002
0003718522.tif 000003
略号”Polyox Ｎ-750”は分子量300,000のポリエチレンオキシドを意味し，”ＨＰＭＣ”は分子量11,200のヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味し，”Polyox-303”は分子量7,000,000のポリエチレンオキシドを指示し，”ＰＶＰ  Ｋ29-32”は分子量38,000のポリビニルピロリドンを意味する．
次に，アセチル含量39.8％のセルロースアセテート55重量％，ヒドロキシプロピルセルロース40重量％および５重量％のポリエチレングリコール-3350からなる壁部形成組成物を80％アセトンおよび20％メタノールに溶解し，パンコーターを使用して二層コアの周囲を被覆した．剤形あたり118mgの壁部を適用すると，遅延放出剤形が得られる．
この剤形の薬剤組成物側上に，２つの30milの開口部を穿孔した．この剤形は，インビトロにおいて，1.5時間の薬剤非送達期ののちに，薬剤ベラパミルを20mg/時の制御された放出速度で８時間送達した．
例２
本例においては，すべての製造操作は例１の操作に従い，本例では以下の浸透圧プッシュ組成物用いるほかの組成物は前述の通りとする．
0003718522.tif 000004
各剤形の薬剤側上に，３つの30milの開口部を穿孔した．この剤形は，インビトロにおいて，１時間の薬剤非送達期ののちに，ベラパミル40mg/時を５時間送達した．
例３
たとえばベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断剤を，プログラムされた約２時間の遅延ののち，制御された速度で連続的に放出する浸透圧剤形は，次のように作成される．すなわち，5,400gのベラパミール塩酸塩，分子量が300,000のポリ（エチレンオキシド）2,745g，分子量38,500のポリビニルピロリドン225gおよび360gの塩化ナトリウムを，まず，16メッシュの篩に通した．次に，篩過した賦形剤を液床造粒機に30分間導入し，あらかじめ35℃に加熱した．分子量40,000のポリビニルピロリドン225gを2,588gの蒸留水に溶解した顆粒化溶液を，造粒機中の流動化した粉末上にスプレーした．ついで，80メッシュの篩にあらかじめ通したステアリン酸マグネシウム45gをミキサー中で顆粒に加え，成分を３分間ブレンドした．
浸透圧プッシュ組成物は同様にして調製した．分子量7,500,000のポリエチレンオキシド117,600g，塩化ナトリウム32,000g，分子量11,200のヒドロキシプロピル-メチルセルロース32,000g，および10gの酸化第二鉄1,600gからなる組成物を，17メッシュの篩に通した．次に，篩過した成分を液床造粒機に導入して，30分間35℃にあらかじめ加熱した．粘度５cpsのヒドロキシプロピルメチル-セルロース4,800gを蒸留水55,200gに溶解してなる顆粒化液を流動化した成分上にスプレーした．
次に，薬剤組成物およびプッシュ組成物からなる二層コアをManestyR打錠機で調製した．二層コアはセルロースアセテート，ヒドロキシプロピルセルロース壁部で被覆し，例１の記載と同様にして壁部に開口部を穿孔した．この剤形は，２時間の薬剤非送達期ののち，長時間にわたり，薬剤21mg/時を送達する．
例４
本例においては，薬剤がニフェジピン，イスラジピン，ニルバジピン，フルナリジン，ニモジピン，ジルチアゼム，ニカルジピン，ニトレジピン，ニソルジピン，フェロジピン，アムロジピン，シナリジンおよびフェンジリンからなる群より選ばれるカルシウムチャネル遮断剤であるほかは，上記例に記載の操作を，条件はすべて前掲の通りで，反復する．
例５
本例においては，薬剤がアラシプリル，ベナゼプリル，シアルザプリル，カプトプリル，デラプリル，エナラプリル，フォシノプリル，リジノプリル，モベルチプリル，ペリンドプリル，キナプリル，ラミプリル，スピラピリル，およびゾフェノプリルからなる群より選ばれるアンギオテンシン変換酵素阻害剤であるほかは，上記例に記載の操作を，条件はすべて前掲の通りで，反復する．
例６
剤形は，容易な経口薬剤投与のため，カプレット形状からなる浸透圧送達デバイスである，上記例に従って調製された剤形．
例７
本例においては，（1）アセチル含量39.8％のセルロースアセテート60重量％，分子量38,000のポリビニルピロリドン35重量％および５重量％のポリエチレングリコール3350からなる壁部組成物の水和速度と，（2）アセチル含量が39.8％のセルロースアセテート60重量％，分子量38,000のヒドロキシプロピルセルロース35重量％および５重量％のポリエチレングリコール3350からなる壁部形成組成物の水和速度を比較する．ポリビニルピロリドンからなる組成物（1）は急速に水和して液体を剤形中に通過させるが，一方，ヒドロキシプロピルセルロースからなる組成物（2）はきわめて徐々に水和して，液体の剤形中への通過を２時間は実質的に遅延させる．組成物（2）は，分子量250,000〜350,000のポリマーからなる薬剤組成物と相乗的に作用して作動する．低分子量のポリマーでは実質的に遅延を欠き，本発明によって使用されるポリマーは薬剤送達相への変換前に長時間の遅延を生じた．
例８
本例においては，ヒドロキシプロピルセルロースを，半透過性壁部の内部と第一もしくは薬剤組成物および第二もしくはプッシュ組成物の周囲との間に挿入する製造工程を付加して，上記操作を反復する．挿入される層な厚さ約６mmで，液体の第一および第二組成物への吸収速度を低下もしくは遅延させる．この層は乾燥組成物として，挿入位置に層をプレスコーティングすることによって適用される．
例９
本例においては，壁部の外表面が即時用量のベラパミル塩酸塩で被覆される実施態様を付加し，上記実施例の操作を反復する．
発明の実施方法
本発明の現時点で好ましい実施態様は，活動相と非活動相からなる日内変動時に，患者への薬物送達を行う方法に関し，この方法は，（A）活動相の間に薬剤を送達する手段および非活動相の間には薬剤非送達期を与える手段からなる剤形を患者に経口投与することからなる．この方法は，（B）患者への，（1）内部コンパートメントを囲み，それを形成する壁部であって，壁部の通過による液体の流入を遅延させる組成物からなる壁部，（2）コンパートメント内の薬剤組成物であって，剤形からの薬剤の送達を遅延させるための手段からなる組成物，（3）剤形から薬剤組成物を押出すためのコンパートメント内におけるプッシュ組成物，（4）剤形から薬剤を送達するための剤形内の開口部からなる剤形の投与，（B）壁部を横切る浸透圧勾配によって決定される送度での壁部を通した液体の吸収，それにより薬剤組成物からの配剤可能な組成物の緩徐な形成，プッシュ組成物による液体の吸収および配剤可能な薬剤組成物の剤形からの圧出，ならびに（C）薬剤非送達期ののちの患者への薬剤の送達からなる．本発明はまた，外部の即時放出薬剤被覆からの薬剤の送達により，即時用量の薬剤を提供することもできる．この送達パターンにおいては，即時放出に続いて薬剤非送達期が設けられる．高血圧および狭心症の処置のための本発明の方法は，患者の非活動期，すなわち安静時または就寝時に薬剤非送達期を提供し，主として，日中で活動が最大に達する時間帯の起床または覚醒期に薬剤を提供する．
本発明の新規な浸透圧剤形は，使用環境における送達の困難な薬剤の正確な放出速度を達成するための二重の手段を用い，一方同時にシステムの統合性および特性をを維持する．以上，本発明の特徴および利点を，現時点で好ましい実施態様に適用した場合について，説明し指摘してきたが，薬剤学の技術分野における熟練者には，例示され説明されたシステムに本発明の精神から逸脱することなくさまざまな修飾，改変，付加および省略が可能なことは明白であろう．
【図１】
0003718522.tif 000005
【図２】
0003718522.tif 000006
【図３】
0003718522.tif 000007
【図４】
0003718522.tif 000008
【図５】
0003718522.tif 000009
【図６】
0003718522.tif 000010
【図７】
0003718522.tif 000011
【図８】
0003718522.tif 000012
【図９】
0003718522.tif 000013
【図１０】
0003718522.tif 000014
【図１１】
0003718522.tif 000015
【図１２】
0003718522.tif 000016
【図１３】
0003718522.tif 000017
【図１４】
0003718522.tif 000018
【図１５】
0003718522.tif 000019
【図１６】
0003718522.tif 000020
【図１７】
0003718522.tif 000021
【図１８】
0003718522.tif 000022
【図１９】
0003718522.tif 000023