(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003720395.tif 000026
〔式中、Ｒ４は−ＮＨＣＯ−Ｒ６｛Ｒ６は水酸基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基を有していてもよいアルキル基、ヘテロサイクル基またはヘテロサイクリックアルキル基、あるいは−ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７はアルキル基、Ｒ８は水素原子を示す）または−Ｒ９−ＯＣＯＲ１０（Ｒ９はアルキレン基を、Ｒ１０はアルキル基またはヘテロサイクル基を示す）を示す｝で表される基を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してそれぞれ水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ５はアシルオキシ基、アルコキシ基またはカルボキシル基を有していてもよいアルキル基を示し、ｍは１を示す。〕で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003720395.tif 000027
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ５、ｍは請求項１の記載と同義である。）で表されるアミンと、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ７ＮＣＯ                    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ７は請求項１の記載と同義である。）で表されるイソシアナートを反応させる工程を経ることを特徴とする、請求項１記載の一般式（Ｉ）
【化３】
0003720395.tif 000028
（式中、各記号は請求項１の記載と同義である。）で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）
【化４】
0003720395.tif 000029
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ５、ｍは請求項１の記載と同義である。）で表されるアミンと、一般式（ＩＶ）
Ｒ６−ＣＯＸ                  （ＩＶ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ６は請求項１の記載と同義である。）で表されるハロゲン化合物を反応させる工程を経ることを特徴とする、請求項１記載の一般式（Ｉ）
【化５】
0003720395.tif 000030
（式中、各記号は請求項１の記載と同義である。）で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）
【化６】
0003720395.tif 000031
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ５、ｍは請求項１の記載と同義である。）で表されるアミンと、一般式（Ｖ）
Ｒ６’ＣＯＯＨ                （Ｖ）
〔式中、Ｒ６’は水酸基、カルボキシル基もしくはアルコキシ基を有していてもよいアルキル基、ヘテロサイクル基またはヘテロサイクリックアルキル基を示す。〕で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させる工程を経ることを特徴とする、請求項１記載の一般式（Ｉ）
【化７】
0003720395.tif 000032
（式中、各記号は請求項１の記載と同義である。）で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＶＩ）
【化８】
0003720395.tif 000033
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ５、ｍは請求項１の記載と同義である。）で表されるイソシアナートと、一般式（ＶＩＩ）
ＨＮＲ７Ｒ８                  （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ７、Ｒ８は請求項１の記載と同義である。）で表されるアミンを反応させる工程を経ることを特徴とする、請求項１記載の一般式（Ｉ）
【化９】
0003720395.tif 000034
（式中、各記号は請求項１の記載と同義である。）で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
0003720395.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍは請求項１の記載と同義である。）で表される化合物と、一般式（ＩＸ）
Ｒ５Ｘ                        （ＩＸ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ５は請求項１の記載と同義である。）で表される化合物を反応させる工程を経ることを特徴とする、請求項１記載の一般式（Ｉ）
【化１１】
0003720395.tif 000036
（式中、各記号は請求項１の記載と同義である。）で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項７】
請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなるアシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
【請求項８】
請求項１記載のヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる脂質過酸化阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途に関する。より詳細には、インドリン環またはテトラヒドロキノリン環を有する新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途〔特に、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（以下、「ＡＣＡＴ」という）の阻害剤、および脂質過酸化の阻害剤〕に関する。
【０００２】
【従来技術・発明が解決しようとする課題】
動脈硬化症は種々の循環器疾患の要因として極めて重要なことは周知のことであり、動脈硬化の進展の抑制あるいは動脈硬化の退縮を目指して、活発な研究がなされている。特に血液中や動脈壁中のコレステロールを低下させる薬剤は、有用性が認められてはいるものの、臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤はまだ実現されていない。
【０００３】
近年、動脈壁中のコレステロールエステルの蓄積が動脈硬化症の進展に重要な要因となっていることが明らかにされてきた。従って、血液中のコレステロール量を低下させることは、動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄積を低減し、動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効である。
【０００４】
食物中のコレステロールは、小腸粘膜中でエステル化された後、カイロミクロンとして血液中へとりこまれる。この小腸粘膜中のコレステロールエステルの生成に、ＡＣＡＴが重要な役割を演じていることが知られている。従って、小腸粘膜中のＡＣＡＴを阻害してコレステロールのエステル化を抑制することにより、血液中へのコレステロール吸収が妨げられ、血中コレステロール量を低下させることができると考えられる。
【０００５】
また、動脈壁では、ＡＣＡＴによりコレステロールがエステル化され、コレステロールエステルとして蓄積される。従って、動脈壁中のＡＣＡＴを阻害することにより、コレステロールエステルの蓄積を有効に抑制することが期待される。
【０００６】
以上のことから、ＡＣＡＴ阻害剤は、小腸でのコレステロールの吸収ならびに動脈壁へのコレステロールの蓄積を抑制することにより、高脂血症および動脈硬化症等に対する有効な薬剤になると考えられる。
【０００７】
従来、かかるＡＣＡＴ阻害剤として、例えばアミドおよび尿素誘導体（J. Med. Chem., 29: 1131 (1986)、特開平２−１１７６５１号公報、特開平２−７２５９号公報、特開平５−３２６６６号公報、特開平４−３２７５６４号公報等参照）が報告されている。
しかしながら、これら化合物の創製、および薬理学的研究は未だ十分とは言い難い。
【０００８】
また、動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄積には、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）の過酸化変性も重要な役割を演じている。さらに、生体における脂質の過酸化は、動脈硬化症や脳および心臓血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりがあることが知られている。
従って、ＡＣＡＴ阻害作用と脂質過酸化阻害作用を併せ持つ化合物は、動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄積をより効果的に減少させるとともに、生体内の脂質の過酸化をも阻害することにより、これらに起因する種々の血管病変を予防および治療することができ、医薬品としての有用性が高い。
【０００９】
本発明は、ＡＣＡＴ阻害作用および脂質過酸化阻害作用を有する化合物、その製造方法、およびその医薬用途（特に、ＡＣＡＴ阻害剤、脂質過酸化阻害剤）の提供を目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、インドリン環またはテトラヒドロキノリン環を有する特定のヘテロ環誘導体が、強いＡＣＡＴ阻害作用を有するだけでなく、脂質過酸化阻害作用も併せ持ち、強い抗高脂血症作用および抗動脈硬化作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化６】
0003720395.tif 000002
【００１３】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 のいずれか１つは−ＮＨＣＯ−Ｒ6 ｛Ｒ6 は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロサイクル基、置換基を有していてもよいヘテロサイクリックアルキル基、−ＲA ＳＯ3 Ａ、−ＲB ＰＯ3 Ｂ（ＲA およびＲB はアルキレン基を、ＡおよびＢはアルカリ金属または水素原子を示す）、−ＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ7 は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアリールアルキル基を、Ｒ8 は水素原子または低級アルキル基を示す）または−Ｒ9 −ＯＣＯＲ10（Ｒ9 はアルキレン基を、Ｒ10は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロサイクル基または置換基を有していてもよいヘテロサイクリックアルキル基を示す）を示す｝で表される基を示し、また残りの３つは独立してそれぞれ水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ5 は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロサイクル基、置換基を有していてもよいヘテロサイクリックアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ジアルキルアミノアシルオキシアルキル基、−ＲD ＳＯ3 Ｄまたは−ＲE ＰＯ3 Ｅ（ＲD およびＲE はアルキレン基を、ＤおよびＥはアルカリ金属または水素原子を示す）を示し、また、Ｒ4 が−ＮＨＣＯ−Ｒ6 である場合にはＲ6 とＲ5 が一緒になって環を形成していてもよく、ｍは１または２を示す。〕
で表されるヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１４】
また、本発明は、▲１▼一般式（II）
【００１５】
【化７】
0003720395.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ5 、ｍは前記と同義である。）
で表されるアミン（以下、化合物（II）という）と、一般式(III)
Ｒ7 ＮＣＯ      (III)
（式中、Ｒ7 は前記と同義である。）
で表されるイソシアナート（以下、化合物(III) という）を反応させる工程を経るか、
【００１７】
▲２▼化合物（II）と、一般式（IV）
Ｒ6 −ＣＯＸ      （IV）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ6 は前記と同義である。）
で表されるハロゲン化合物（以下、化合物（IV）という）を反応させる工程を経るか、
【００１８】
▲３▼化合物（II）と、一般式（Ｖ）
Ｒ6'ＣＯＯＨ      （Ｖ）
〔式中、Ｒ6'は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロサイクル基、置換基を有していてもよいヘテロサイクリックアルキル基を示す。〕
で表されるカルボン酸（以下、化合物（Ｖ）という）またはその反応性誘導体を反応させる工程を経るか、
▲４▼一般式（VI）
【００１９】
【化８】
0003720395.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｒ5 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｍは前記と同義である。）
で表されるイソシアナート（以下、化合物（VI）という）と、一般式(VII)
ＨＮＲ7 Ｒ8       (VII)
（式中、Ｒ7 、Ｒ8 は前記と同義である。）
で表されるアミン（以下、化合物(VII) という）を反応させる工程を経るか、または、
▲５▼一般式(VIII)
【００２１】
【化９】
0003720395.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｍは前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物(VIII)という）と、一般式（IX）
Ｒ5 Ｘ            （IX）
（式中、Ｒ5 、Ｘは前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（IX）という）を反応させる工程を経ることを特徴とする、上記ヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩の製造方法に関する。
【００２３】
さらに、本発明は、上記ヘテロ環誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物、およびＡＣＡＴ阻害剤、脂質過酸化阻害剤に関する。
【００２４】
本明細書中に用いられている各記号について、以下に説明する。
【００２５】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ8 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13における低級アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜４であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13における低級アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜４であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【００２７】
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 、Ｒ10におけるアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１２であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、１，１−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，１−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルブチル、４，４−ジメチルブチル等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 におけるシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜６であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００２９】
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 におけるシクロアルキルアルキル基としては、そのシクロアルキル部は好ましくは炭素数３〜６であり、アルキル部は好ましくは炭素数１〜３であり、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 におけるアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ7 におけるアリールアルキル基としては、そのアリール部は前述と同様のものが挙げられ、アルキル部は好ましくは炭素数１〜４であり、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ10におけるヘテロサイクル基とは、複素環式化合物の環に結合する水素原子が１個脱離して生じる１価の基のことであり、脂肪族系でも芳香族系でもよく、例えばピロリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル等が挙げられる。
【００３３】
Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ6'、Ｒ10におけるヘテロサイクリックアルキル基としては、そのヘテロサイクル部は前述と同様のものが挙げられ、アルキル部は好ましくは炭素数１〜８であり、例えば（１−ピロリジニル）ブチル、モルホリノプロピル、１，１−ジメチル−２−（１−ピロリジニル）エチル、１，１−ジメチル−２−ピペリジノエチル、１，１−ジメチル−３−（イミダゾール−１−イル）プロピル、（２，６−ジメチルピペリジノ）メチル、（２，６−ジメチルピペリジノ）エチル、（２，６−ジメチルピペリジノ）プロピル等が挙げられる。
【００３４】
上記アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロサイクル基、ヘテロサイクリックアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基としては、例えばアルキル基、アミノ基、水酸基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アシルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
ここで、アルキル基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基におけるアルキル基としては、前述の低級アルキル基と同様のものが挙げられる。アルコキシ基、アルコキシカルボニル基におけるアルコキシ基としては、前述の低級アルコキシ基と同様のものが挙げられる。アシルオキシ基としては、好ましくは炭素数２〜５で、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等が挙げられる。ハロゲン原子としては、後述と同様のものが挙げられる。また、ジアルキルアミノ基におけるアルキル基はフェニル基で置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ5 におけるアルケニル基としては、好ましくは炭素数２〜８であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、３，３−ジメチル−２−プロペニル等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ5 におけるアルキニル基としては、好ましくは炭素数２〜８であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、３，３−ジメチル−２−プロピニル等が挙げられる。
【００３７】
Ｒ5 におけるジアルキルアミノアシルオキシアルキル基としては、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜８であり、また、アシル部は好ましくは炭素数２〜５であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等が挙げられる。ジアルキルアミノアシルオキシアルキル基は、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセトキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセトキシプロピル等が挙げられる。
【００３８】
ＲA 、ＲB 、ＲD 、ＲE 、Ｒ9 におけるアルキレン基としては、好ましくは炭素数１〜８であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、１，１−ジメチルエチレン、２，２−ジメチルプロピレン等が挙げられる。
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅにおけるアルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等が好ましい。
【００３９】
Ｘにおけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００４０】
Ｒ4 が−ＮＨＣＯ−Ｒ6 である場合にはＲ6 とＲ5 が一緒になって環を形成していてもよいが、このときＲ6 とＲ5 が一緒になって表される基（−Ｒ6 −Ｒ5 −）としては、好ましくは炭素数２〜１２であり、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えば１，１−ジメチルトリメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、１，１−ジメチルペンタメチレン、２，２−ジメチルペンタメチレン等のアルキレン基、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 ＯＣＯ（ＣＨ2 ）3 −、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）2 （ＣＨ2 ）3 −等の−ＯＣＯ−結合を有するアルキレン基等が挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物（Ｉ）において好ましい化合物としては、例えば、
１−ブチル−３−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−５−イル）ウレア、
１−ブチル−３−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）ウレア、
Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−ペンチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−イソブチル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルペンタンアミド、
Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−シクロヘキサンアミド、
Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−エトキシプロパンアミド、
Ｎ−（１−エトキシプロピル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチル−３−ピペリジノプロパンアミド、
Ｎ−（１−ピペリジノプロピル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，６−ジメチルピペリジノプロパンアミド等、またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００４２】
化合物（Ｉ）は、医薬上許容される塩が形成されていてもよい。
化合物（Ｉ）は塩基性の基を有するため酸付加塩を形成することができ、この酸付加塩を形成するための酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）がカルボキシル基等の酸性の基を有する場合は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、有機塩基塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩等）等を形成することができる。
【００４３】
本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩は、以下の方法等により製造することができる。
【００４４】
〔製造方法１〕
化合物（II）と化合物(III) を反応させる方法。
この方法は、一般式（Ｉ）においてＲ6 が−ＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ8 が水素原子の場合）である化合物の製造方法である。
【００４５】
当該反応は、通常不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられる。
また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等の塩基を使用することができる。
反応温度は通常−１０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃であり、反応時間は通常３０分間〜１０時間である。
【００４６】
原料化合物（II）は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、酢酸と硫酸の混合溶媒中、硝酸を用いて、一般式（Ｘ）
【００４７】
【化１０】
0003720395.tif 000006
【００４８】
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｍは前記と同義であり、Ｒ14はアミノ保護基を示す。）
で表される化合物〔J. Eric. Mordlander, et al., J. Org. Chem., 46, 778-782 (1981)参照〕をニトロ化（ベンゼン環上にニトロ基を導入）した後、アミノ保護基を脱保護させる。こうして得られた化合物と、化合物（IX）を反応させた後、パラジウム−炭素等の触媒を用いてニトロ基の還元を行い、原料化合物（II）を製造することができる。
【００４９】
Ｒ14のアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等のアシル基等が挙げられる。
当該アミノ保護基の脱保護は、自体既知の方法により行われる。例えば、酸（塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等）によって処理する方法、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）によって処理する方法等が挙げられる。
【００５０】
〔製造方法２〕
化合物（II）と化合物（IV）を反応させる方法。
この方法は、一般式（Ｉ）においてＲ6 が前記定義のあらゆるものを示す場合の製造方法である。
【００５１】
当該反応は、通常不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられる。
また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等の塩基を使用することができる。
反応温度は通常−１０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常３０分間〜１０時間である。
【００５２】
〔製造方法３〕
化合物（II）と、化合物（Ｖ）またはその反応性誘導体を反応させる方法。
この方法は、一般式（Ｉ）においてＲ6 がＲ6'である化合物の製造方法である。
【００５３】
当該反応は、通常不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられる。
また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等の塩基を使用することができる。
反応温度は通常−１０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常３０分間〜１０時間である。
【００５４】
化合物（Ｖ）は、遊離酸あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩として、あるいは酸無水物、混合酸無水物〔置換リン酸（ジアルキルリン酸等）、アルキル炭酸（モノエチル炭酸等）等〕、活性アミド（イミダゾール等とのアミド）、エステル（シアノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステル等）等の反応性誘導体として、当該反応に供される。
また、この反応において、化合物（Ｖ）を遊離酸または塩の状態で使用する場合には縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化合物等の脱水剤等が用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。
【００５５】
〔製造方法４〕
化合物（VI）と化合物(VII) を反応させる方法。
この方法は、一般式（Ｉ）においてＲ6 が−ＮＲ7 Ｒ8 である化合物の製造方法である。
【００５６】
当該反応は、通常不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられる。
また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等の塩基を使用することができる。
反応温度は通常−１０〜１６０℃、好ましくは１０〜１００℃であり、反応時間は通常３０分間〜１０時間である。
【００５７】
また、原料化合物（VI）は、例えば、化合物（II）を不活性溶媒に溶解し、フォスゲン等を吹き込むことにより製造することができる。
【００５８】
〔製造方法５〕
化合物(VIII)と化合物（IX）を反応させる方法。
【００５９】
当該反応は、通常不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水等、またはこれらの混合物等が挙げられる。
また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基を使用することができる。
反応温度は通常−１０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は通常３０分間〜１０時間である。
【００６０】
また、原料化合物(VIII)は、例えば一般式（Ｘ）で表される化合物をニトロ化（ベンゼン環上にニトロ基を導入）した後、パラジウム−炭素等の触媒を用いてニトロ基の還元を行い、一般式（XI）
【００６１】
【化１１】
0003720395.tif 000007
【００６２】
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍは前記と同義である。）
で表される化合物を得る。次いで、当該化合物を原料として製造方法２に準じて一般式(XII)
【００６３】
【化１２】
0003720395.tif 000008
【００６４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ14、ｍは前記と同義である。）
で表される化合物を得、これを脱保護することにより製造することができる。
【００６５】
上記のようにして得られた本発明化合物（Ｉ）は、従来公知の方法（例えばクロマトグラフィー、再結晶等）により、精製することができる。
また、当該化合物（Ｉ）は、自体既知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。
【００６６】
本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩は、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター等）に対して、優れたＡＣＡＴ阻害作用および脂質過酸化阻害作用を示し、ＡＣＡＴ阻害剤および脂質過酸化阻害剤として有用である。即ち、動脈硬化症、高脂血症、糖尿病における動脈硬化性病変、脳および心臓等の虚血性疾患等の予防および治療に有用である。
【００６７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物には、さらに添加剤等を配合することができる。添加剤としては、例えば賦形剤（例えばデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）等が挙げられる。
上記成分等を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ等の経口投与用、または注射剤、坐剤等の非経口投与用の製剤とすることができる。
【００６８】
本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他によって異なるが、例えば高コレステロール血症患者に対して、成人に経口投与する場合、１回量約０．１〜５０mg／kg体重を１日１〜３回程度投与すればよい。
【００６９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７０】
実施例１：１−ブチル−３−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−５−イル）ウレア
（１）１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン
４，６−ジメチルインドール１．０８ｇを酢酸２０ｍｌに溶解し、１５℃にて水素化シアノホウ素ナトリウム２．３ｇを分割添加した。同温度で１時間撹拌後、氷水中に注加し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をベンゼンに溶解し、無水酢酸８４０ｍｇを加えて室温で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１：０〜１０：１）で精製し、標記化合物（１）１．３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
2.18 (6H, s,  -CH3, -COCH3),      2.30 (3H, s,  -CH3),
3.00 (2H, t, J=8.3Hz, C3 -H2 ),   4.03 (2H, t, J=8.3Hz, C2 -H2 ),
6.66 (1H, s,  C5 -H),             7.89 (1H, s,  C7 -H)
【００７１】
（２）１−アセチル−４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン
１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン２．６ｇを無水酢酸３５ｍｌに溶解し、０℃にて、無水酢酸１５ｍｌに溶解した硝酸（ｄ＝１．５）０．９２ｍｌを滴下した。室温で１時間撹拌後、氷水中に注加し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和し、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１：０〜１００：１）で精製し、標記化合物（２）２．４ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
2.17 (3H, s,  -COCH3),            2.24 (3H, s,  -CH3),
2.30 (3H, s,  -CH3),              3.08 (2H, t, J=8.4Hz, C3 -H2 ),
4.14 (2H, t, J=8.3Hz, C2 -H2 ),   8.00 (1H, s,  C7 -H)
【００７２】
（３）４，６−ジメチル−１−ヘキシル−５−ニトロインドリン
（２）で得られた１−アセチル−４，６−ジメチル−５−ニトロインドリン２．４ｇをメタノール２５ｍｌに溶解し、６Ｎ塩酸２０ｍｌを加え、１５時間還流した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた１．８ｇのインドリンをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（abt.60% oil suspension）４５７ｍｇを加えた。同温度で０．５時間撹拌後、反応液にヘキシルブロマイド１．８ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：０〜１０：１）で精製し、標記化合物（３）２．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
0.90 (3H, br-t, -CH3),            1.2 - 1.8 (8H, m,  -(CH2 ) 4 -),
2.17 (3H, s,  -CH3),              2.30 (3H, s,  -CH3),
3.00 (2H, t, J=8.4Hz, C3 -H2 ),   3.09 (2H, t, J=7.2Hz,  N-CH2 ),
3.51 (2H, t, J=8.3Hz, C2 -H2 ),   5.99 (1H, s,  C7 -H)
【００７３】
（４）１−ブチル−３−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−５−イル）ウレア
（３）で得られた４，６−ジメチル−１−ヘキシル−５−ニトロインドリン１．０ｇをベンゼン４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、４０℃にて水素添加した。反応終了後、パラジウム−炭素を濾別し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた５−アミノ−４，６−ジメチル−１−ヘキシルインドリンをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、ブチルイソシアネート４００ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１：０〜５０：１）で精製後、エタノールにて再結晶し、標記化合物（４）６５０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
0.91 (6H, br-t, -CH3),
1.0 - 2.0 (12H, m, -(CH2 ) 4 -,  -(CH2 ) 2 -),
2.09 (3H, s,  -CH3),              2.19 (3H, s,  -CH3),
2.6 - 3.6 (8H, m, CO-CH2 ,  C3 -H2 , N-CH2 ,  C2 -H2 ),
4.29 (1H, br, NH),                5.45 (1H, br, NH),
6.18 (1H, s,  C7 -H)
【００７４】
実施例２：Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
５−アミノ−４，６−ジメチル−１−ヘキシルインドリン８８０ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３７０ｍｇおよびピバロイルクロライド４３０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１：０〜５０：１）で精製後、エタノールにて再結晶し、標記化合物６５０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
0.84 (3H, br-t, -CH3),            1.1 - 1.8 (8H, m,  -(CH2 ) 4 -),
1.33 (9H, s, -(CH3 ) 3 ),         2.00 (3H, s,  -CH3),
2.11 (3H, s,  -CH3),              2.82 (2H, t, J=7.8Hz, C3 -H2 ),
2.99 (2H, t, J=7.2Hz,  N-CH2 ),   3.33 (2H, t, J=7.8Hz, C2 -H2 ),
6.16 (1H, s,  C7 -H),             6.70 (1H, br, N-H)
【００７５】
実施例３：Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（１）１−アセチル−５−ブロム−４，６−ジメチルインドリン
１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン５．５ｇを酢酸１５０ｍｌに溶解し、室温にて臭素２．２ｍｌを滴下した。室温で１時間撹拌後、氷水中に注加し、析出した固形物を濾別後、メタノールにて再結晶し、標記化合物（１）６．５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
2.19 (3H, s,  -COCH3),            2.27 (3H, s,  -CH3),
2.39 (3H, s,  -CH3),              3.06 (2H, t, J=8.4Hz, C3 -H2 ),
4.03 (2H, t, J=8.4Hz, C2 -H2 ),   7.99 (1H, s,  C7 -H)
【００７６】
（２）５−ブロム−４，６−ジメチル−７−ニトロインドリン
酢酸２５ｍｌに濃硫酸２５ｍｌおよび硝酸（ｄ＝１．５６）１．４６ｍｌを加え、０℃にて撹拌下、（１）で得られた１−アセチル−５−ブロム−４，６−ジメチルインドリン６．５ｇを加え、同温度にて１８時間撹拌した。反応液を氷水中に注加し、析出した固形物を濾別し、十分に水洗した。得られた固形物をエタノール５０ｍｌおよび水１０ｍｌに懸濁し、水酸化ナトリウム２０ｇを加え、３時間還流した。溶媒を減圧下留去し、クロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ベンゼン）で精製し、標記化合物（２）４．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
2.29 (3H, s,  C4 - CH3 ),         2.65 (3H, s,  C6 - CH3 ),
3.10 (2H, t, J=8.4Hz, C3 -H2 ),   3.82 (2H, t, J=8.4Hz, C2 -H2 ),
9.0  (1H, br, N-H)
【００７７】
（３）Ｎ−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（２）で得られた５−ブロム−４，６−ジメチル−７−ニトロインドリン３．０ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（abt.60% oil suspension）５３０ｍｇを加えた。同温度で０．５時間撹拌後、反応液にヘキシルブロマイド１．８ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−酢酸エチル＝１：０〜１０：１）で精製した。得られた固形物をベンゼン４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１００ｍｇを加え、４０℃にて水素添加した。反応終了後、パラジウム−炭素を濾別し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
得られた７−アミノ−４，６−ジメチル−１−ヘキシルインドリンをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．０ｇおよびピバロイルクロライド１．０ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１：０〜５０：１）で精製した。得られた化合物（３）をエタノールに溶解し、１０Ｎ塩酸／エタノール１ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノールにて再結晶し、標記化合物（３）の塩酸塩７００ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
0.90 (3H, br-t, -CH3),            1.1 - 1.6 (8H, m,  -(CH2 ) 4 -),
1.41 (9H, s, -(CH3 ) 3 ),         2.15 (3H, s,  -CH3),
2.25 (3H, s,  -CH3),              3.15 (4H, m,  C3 -H2 , N-CH2 ),
3.70 (1H, m,  C2 -H),             4.00 (1H, m,  C2 -H),
7.12 (1H, s,  C5 -H),             9.2  (1H, br, N-H)
【００７８】
実施例４：１−ブチル−３−（１−ヘキシル−４，６−ジメチルインドリン−７−イル）ウレア
７−アミノ−４，６−ジメチル−１−ヘキシルインドリン８００ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、ブチルイソシアネート４００ｍｇを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１：０〜５０：１）で精製後、エタノールにて再結晶し、標記化合物４５０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
0.88 (6H, br-t, -CH3),
1.0 - 1.8 (12H, m, -(CH2 ) 4 -,  -(CH2 ) 2 -),
2.13 (6H, s,  -CH3 ×2),          2.83 (2H, t, J=8.3Hz, C3 -H2 ),
3.20 (4H,  N-CH2 ×2),            3.43 (2H, t, J=8.3Hz, C2 -H2 ),
4.80 (1H, br-t,  NH -CH2 ),       5.52 (1H, br-s, C7 -NH),
6.40 (1H, s,  C5 -H)
【００７９】
実施例５〜３６
上記実施例１〜４のいずれかと同様の方法にて、表１〜２に示す化合物を得た。
【００８０】
【表１】
0003720395.tif 000009
【表２】
0003720395.tif 000010
【００８１】
また、上記実施例５〜３６の化合物の 1Ｈ−ＮＭＲ値を以下に示す。
0003720395.tif 000011
【００８２】
0003720395.tif 000012
【００８３】
0003720395.tif 000013
【００８４】
0003720395.tif 000014
【００８５】
0003720395.tif 000015
【００８６】
0003720395.tif 000016
【００８７】
さらに、上記実施例１〜４のいずれかと同様の方法にて、表３〜表９に示す化合物を製造することができる。
【００８８】
【表３】
0003720395.tif 000017
【表４】
0003720395.tif 000018
【表５】
0003720395.tif 000019
【表６】
0003720395.tif 000020
【表７】
0003720395.tif 000021
【表８】
0003720395.tif 000022
【表９】
0003720395.tif 000023
【００８９】
実験例１：ＡＣＡＴ阻害作用
体重２〜２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギに、高コレステロール飼料（コレステロール１％を添加した飼料、日本クレア）を１日１００ｇずつ与え、４週間飼育した後、麻酔下に放血屠殺し小腸を摘出した。小腸粘膜を剥離収集し、ホモジネートとした後、４℃、10,000rpm で１５分間遠心分離した。得られた上清をさらに４℃、41,000rpm で３０分間遠心分離し、ミクロゾーム分画を得た。このミクロゾーム懸濁液を酵素標本とし、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯに溶解した被験化合物溶液５μｌを添加し、さらに、反応用緩衝液に基質となる〔１−14Ｃ〕−オレオイルＣｏＡを加えた。３７℃で５分間インキュベーションした後、クロロホルム−メタノール混液を加え、反応を停止させた。これに水を加えて混合した後クロロホルム層を分取し、溶媒を蒸発乾固させた後ヘキサンに溶解し、シリカゲルプレートを用いて薄層クロマトグラフィーを行った。シリカゲルプレート上のオレオイルコレステロールのスポットをかきとり、液体シンチレーションカウンターで定量した。被験化合物のＡＣＡＴ阻害活性をオレオイルコレステロール生成阻害率（％）〔対照と比較してどれだけオレオイルコレステロール生成が阻害されたか〕で表した。
結果を表１０〜１１に示す。
【００９０】
実験例２：血清総コレステロール低下作用
体重１８０〜２００ｇのウイスター系雄性ラットに、高コレステロール飼料（コレステロール１％、コール酸０．５％、ココナッツオイル１０％を添加した飼料、日本クレア）を自由に摂取させて３日間飼育した。この間、５％アラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物１０〜１００mg／kgを、上記試験動物に１日１回、３日間強制経口投与した。対照動物には５％アラビアゴム溶液のみを投与した。最終投与後、試験動物を絶食させ、５時間後に採血した。血清総コレステロール値を市販の測定キット（コレステロール−Ｅ−テストワコー、和光純薬）を用いて測定した。被験化合物の活性を血清総コレステロール低下率（％）〔対照と比較してどれだけ血清総コレステロールが低下したか〕で表した。
結果を表１０〜１１に示す。
【００９１】
実験例３：ＬＤＬ過酸化阻害作用
体重２〜２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギに、高コレステロール飼料（コレステロール１％を添加した飼料、日本クレア）を１日１００ｇずつ与え、４週間飼育した後、頸動脈より採血し、血漿を得た。続いて、血漿から超遠心分離法によりＬＤＬを分画して１昼夜透析した後、４℃で保存した。ＬＤＬ（４００μｇ）および硫酸銅水溶液（終濃度５μＭ）を緩衝化Ham F-10メジウム（GIBCO, USA）２ｍｌ中に加え、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶解した被験化合物溶液２０μｌを添加し、３７℃で２４時間インキュベーションした。インキュベーション終了後、メジウム中の過酸化ＬＤＬをチオバルビツール酸法で発色させてマロンジアルデヒドとして定量した。被験化合物の活性をマロンジアルデヒド生成阻害率（％）〔対照と比較してどれだけマロンジアルデヒド生成が阻害されたか〕で表した。
結果を表１０〜１１に示す。
【００９２】
実験例４：血漿脂質過酸化阻害作用
体重２〜２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギより麻酔下に採血し、常法によりヘパリン加血漿を分離した。血漿２．０ｍｌに、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶解した被験化合物溶液２０μｌ（終濃度１０-5Ｍ）を添加し、直ちに硫酸銅水溶液（終濃度５ｍＭ）を加え、３７℃で３時間インキュベーションした。インキュベーション終了後、２０％トリクロロ酢酸を加えて反応を停止させた。次に、４℃、4,500rpmで１５分間遠心分離して得られた上清中の過酸化脂質を、チオバルビツール酸法で発色させてマロンジアルデヒドとして定量した。被験化合物の活性をマロンジアルデヒド生成阻害率（％）〔対照と比較してどれだけマロンジアルデヒド生成が阻害されたか〕で表した。
結果を表１０〜１１に示す。
【００９３】
【表１０】
0003720395.tif 000024
【表１１】
0003720395.tif 000025
【００９４】
製剤例１
下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造する。
実施例３の化合物            ２５ｍｇ
ポリビニルピロリドン        ２０ｍｇ
デンプン                    ７５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ２ｍｇ
【００９５】
製剤例２
下記の組成よりなるカプセル剤を、通常のカプセル充填方法で製造する。
実施例６の化合物          １００ｍｇ
乳糖                        ２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
【００９６】
【発明の効果】
本発明のヘテロ環誘導体およびその医薬上許容される塩は、優れたＡＣＡＴ阻害作用および脂質過酸化阻害作用を示し、ＡＣＡＴ阻害剤および脂質過酸化阻害剤として有用である。即ち、動脈硬化症、高脂血症、糖尿病における動脈硬化性病変、脳および心臓等の虚血性疾患等の予防および治療に有用である。