(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
香料類、保存料、着色剤、植物抽出物、PEGs、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコールおよびタンパク質を実質的に含まない脂肪相に分散された0.5〜10重量％（w/w％）の微粉化された尿素を含んでなり、半固体軟膏の形態の水を含まない医療スキンケア配合物、  ここで、
（ａ）前記脂肪相が炭化水素から本質的に成り、そしてペトロラタム、流動パラフィンおよびマイクロクリスタリンワックスを含んでなり；
（ｂ）前記分散した尿素粒子が均一な粒子サイズ分布を有し、100μm未満の粒子サイズを有し；そして
（ｃ）当該配合物が乾燥剤であるトウモロコシ澱粉を更に含む。
【請求項２】
該配合物がエルカ酸オレイルを更に含む請求項１に記載の水を含まない医療スキンケア配合物。
【請求項３】
該配合物が９種よりも少ない成分の合計数を有する請求項１または２に記載の水を含まない医療スキンケア配合物。
【請求項４】
脂肪相に分散された微粉化された尿素0.5〜10重量％（w/w％）を含んでなる半固形軟膏の形態の水を含まない医療スキンケア配合物であって、当該脂肪相は炭化水素から本質的に成り、そしてペトロラタム、流動パラフィンおよびマイクロクリスタリンワックスを含んでなり、そして香料類、保存料、着色剤、植物抽出物、PEGs、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコールおよびタンパク質を実質的に含まず、
ここで、当該配合物は、重量％（w/w％）として下記の成分：
ａ）ペトロラタム：  50〜65％
ｂ）流動パラフィン：  15〜25％
ｃ）マイクロクリスタリンワックス：  ９〜11％
ｄ）エルカ酸オレイル：  ４〜６％
ｅ）微粉化された尿素：  0.5〜10％
ｆ）トウモロコシ澱粉：  ０＜〜１％
を含んで成り、そして、
前記分散した尿素粒子が均一な粒子サイズ分布を有し、100μm未満の粒子サイズを有する、
ことを特徴とする医療スキンケア配合物。
【請求項５】
該配合物が、１種または２種以上の医薬活性化合物、ビタミンまたはビタミン類似体および／またはサンスクリーンを更に含む、請求項１〜４のいずれかに記載のスキンケア配合物。
【請求項６】
該医薬活性化合物がコルチコイド、抗真菌剤、免疫抑制剤、サリチル酸、α−またはβ−ヒドロキシ酸、および／またはリノレン酸であり；該ビタミンがビタミンＥまたはビタミンＫであり；ビタミン類似体がカルシポトリオールまたはタカルシトールである、請求項５に記載のスキンケア配合物。
【請求項７】
乾燥した敏感な皮膚の予防および処置において、および／または魚鱗癬、湿疹の皮膚および乾癬の皮膚の治療もしくは治療支援において使用するための請求項１〜６のいずれかに記載のスキンケア配合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の水を含まないスキンケア配合物の製造方法であって、
ａ）尿素を必要に応じて乾燥剤の存在下で微粉化する工程；
ｂ）請求項１〜４のいずれかに規定される脂肪相の成分を融解させることによって脂肪相を調製する工程；
ｃ）工程（ａ）の微粉化した尿素および工程（ｂ）の加熱した脂肪相を融解温度において減圧をかけながら均質化および攪拌し、攪拌を続けながら均質化後に該配合物を35℃よりも低い温度まで冷却する工程；
を含んでなる方法。
【請求項９】
均質化工程（ｃ）が、ウルトラ・ターラックス型ホモジナイザー、ディソルバー・ディスクおよび可変攪拌機を備えた軟膏ミキサーにおいて行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
均質化工程（ｃ）が、
（ｉ）攪拌しながら、83〜87℃の温度において、−0.2ないし−0.4バールの減圧の下、高速で、均質化のために適したギャップ直径で、微粉化した尿素および脂肪相を均質化する工程；
（ii）ギャップ直径をその開始直径の約半分にまで減少させ、温度、均質化／攪拌速度および温度に関する他のパラメータを変えないで均質化を継続する工程；
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項８〜10のいずれかの方法により得られる、水を含まない医療スキンケア配合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、微粉化された（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）尿素を含んでなる、水を含まない（ｗａｔｅｒ−ｆｒｅｅ）スキンケア配合物に関する。本発明に係る配合物は、医療スキンケアのために、例えば極度に乾燥した敏感な皮膚の処置のため並びに魚鱗癬、乾癬および湿疹のような種々の皮膚症状の治療のために特に適している。本発明はさらに、そのような微粉化された尿素を含んでなるウォーターフリースキンケア配合物の製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ヒトの皮膚は化学的損傷、物理的損傷および機械的損傷に対するバリアおよび保護層として働く。皮膚の外側層−角質層−の第一の機能は、有害な外因性物質が生体組織内に透過するのを防止しつつ、水分および生命物質が周囲環境へ失われるのを防止することである。当業者はこの外側角質層を角質層（ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ：ＳＣ）という。ＳＣの他の機能としては、周囲環境の変化に直面して定常状態条件を前提とするホメオスタティック機構の調節、病気または外因性損傷による該バリアの破壊後の修復機構、および感染から保護するための抗菌物質の存在がある。これらの機能を満たすために、ＳＣは水和されていて柔軟性である必要がある。
【０００３】
皮膚の複雑な機構がこのＳＣの不可欠な水和状態を維持する。しかしながら、多数の要因が作用してＳＣバリアを危うくし水分損失速度を増大させる。寒い乾燥した冬の気候、石鹸と熱湯を用いた頻繁な洗浄、界面活性剤または刺激性の化学薬品もしくは溶剤への露出を含む、過酷な条件に曝されることが皮膚の乾燥を発生し得る。乾燥肌状態を引き起こす外部要因とは別に、ＳＣの異常状態もしくは挙動によって特徴付けられる幾つかの病気が知られている。これらの病気の例としてはアトピー性皮膚炎、乾癬および魚鱗癬がある。
【０００４】
ＳＣは皮膚の表面から角質細胞として知られる細胞の集団を剥ぎ落としつつ、下の層から角質細胞を連続的に補給する。この過程はその集団のサイズが小さいために通常は知覚できないが、乾燥肌では、これらの細胞のより大きな集合体が鱗片または薄片（フレーク）として剥げ落ちる。乾燥肌は粗いカサカサの感触とフレーク状の外観により特徴付けられる。それは痒くなり赤く炎症を起こす場合があり、また非常に乾燥した皮膚（乾皮症）を患う者は患部を繰り返し引っ掻く場合がある。そのような症状が処置されないと、重度の乾燥した皮膚はひび割れや出血を起こす場合がある。乾癬および種々の形態の魚鱗癬などでは、厚くて脆い鱗片の蓄積が起こる。
【０００５】
皮膚が乾燥するのを防止することを助けるため、又は乾燥した皮膚をその正常な状態に戻すために、皮膚の保湿剤が使用される。幾つかの化合物が皮膚の保湿剤または湿潤剤として作用することが知られている。これらの中には、グリセロール（グリセリン）、尿素、ペトロラタム（ワセリン）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）、ラノリン（羊毛脂）、乳酸（ラクテート）、およびセラミドがある。スキンケア製品には一般に、効力、コンプライアンス（服薬遵守）、安定性および有効期間を大きくするために使用される非常に多様な他の成分とともに、これらの成分が一緒に配合されている。通常、スキンケア製品は、少数の成分を用いた配合では好ましい結果が得られないということが当業者の経験知識であることから、約２０〜５０種の異なる成分からなる。
【０００６】
しかしながら、スキンケア製品に伴う共通の問題は、それらが消費者または患者に副作用を引き起こすことである。そのような望ましくない効果としては、炎症（主観的および客観的）、アレルギー性接触皮膚炎、光接触皮膚炎および直接接触反応がある（“Ｄｒｙ Ｓｋｉｎ ａｎｄ Ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒｓ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ”， ｐ４０３， Ｅｄｓ． Ｌｏｄｅｎ ＆ Ｍａｉｂａｃｈ， ２０００）。この文脈において、刺激反応はアレルギー反応とはそれらの異なる特徴および／または作用態様のために別異のものであることが理解されるべきである。「パッチテスト」のような確立した方法が当業者に知られており、これら２種類の反応間で区別するために使用できる（例えば、“Ｕｎｗａｎｔｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｄｒｕｇｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ”， ｐｐ．６−１０， Ｅｄｓ． Ｄｅ Ｇｒｏｏｔ， Ｗｅｙｌａｎｄ ａｎｄ Ｎａｓｔｅｒ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ １９９４参照）。
【０００７】
最も頻繁に観察される副作用はアレルギー性接触皮膚炎である。この反応はこれらの製品中に存在する香料類および保存料によって通常引き起こされる。アレルギー反応の他の起源は、ラノリンおよびその誘導体などの保湿剤、コカミドプロピルベタインなどの乳化剤、およびある種の皮膚軟化剤である。
【０００８】
スキンケア配合物中で典型的に使用される成分の多くが既知の刺激またはアレルギー感作ポテンシャルを有しており、消費者または患者のアレルギー反応の比率が最近数年間で劇的に増加しているが、これらの成分は依然として今日のスキンケア市場における製品の大部分に使用されている。幾つかのスキンケア配合物はある種のアレルゲンおよび／または刺激物が低いことを主張している。米国特許第５，８６３，５４６号はある種のアレルゲンおよび刺激物を排除した化粧品組成物を開示している。
【０００９】
ペトロラタムは非にきび形成性および非刺激性であることが知られている皮膚科成分群に属する。ペトロラタムはＲ． Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈが１８７２年に発見して以来スキンケア製品として使用されており、今日でも局所配合物における古典的な皮膚保湿剤として広く使用されている。ペトロラタムは皮膚からの水の蒸発（表皮横断水分損失（ｔｒａｎｓ−ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗａｔｅｒ ｌｏｓｓ），ＴＥＷＬ）を阻止し、それ故にＳＣを十分な水和状態に保つ。Ｇｈａｄｉａｌｌｙ および共同研究者は、ペトロラタムがＳＣの隙間を通じて浸透し、その閉塞特性に関わらず正常バリア回復を可能にすることを実証して、損傷した皮膚に対するペトロラタムの効果を記載している（Ｇｈａｄｉａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｊ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．， ２６， ３８７−９６）。
【００１０】
米国特許第５，５５２，１４７号は、ホスファチドの助けを借りてワセリン中に分散されたαヒドロキシカルボン酸を含有する化粧品組成物を開示している。
【００１１】
尿素は、乾燥した過角化した皮膚の処置における保湿化合物として効果的であることが長い間知られており、典型的には２０％ｗ／ｗ以下の濃度で使用される。尿素含有配合物は、表皮ＤＮＡ合成を減少し、表皮分化を誘導し、そして特に長期処置後にＴＥＷＬを減少し得ることが分かっている（Ｐｉｇａｔｔｏ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． Ｔｒｅａｔｍ．， ７， １７１−７５；およびＨａｇｅｍａｎｎ ＆ Ｐｒｏｋｓｃｈ， １９９６．， Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ． Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．， ７６， ３５３−５６）。米国特許第５，５６１，１６６号、Ｓａｔｔｌｅｒ等において、乾燥した皮膚の処置のための尿素および乳酸塩を含有する組成物が開示されている。尿素は通常の生理代謝産物として知られており、一般に無毒性とみなされている。皮膚科調製物におけるその広範な使用にも関わらず、文献には感作（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ：過敏化）についての報告が全く見られない。
【００１２】
尿素は吸湿性であり水中で溶け易い。しかしながら、水溶液中では、尿素はアンモニアと二酸化炭素にゆっくりと加水分解される。
【００１３】
それ故に、油中水（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）および水中油（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）エマルジョンのような水性尿素含有保湿配合物は、安定化困難であるか、あるいは尿素の分解を防止または減少すべく冷蔵庫内で保存する必要がある。
【００１４】
水を含まない（ｗａｔｅｒ−ｆｒｅｅ）配合物（ここにおいて尿素は疎水相中に固体形態で分散されている）を調製することによって局所配合物中の尿素の分解を回避できることが、当業者に知られている。そのようなウォーターフリー尿素含有配合物は、固体尿素が非常に効果的であると同時に分解から保護される点で水性配合物を上回る利点を与える。
【００１５】
しかしながら、疎水相中に分散された尿素は、しばしば部分溶媒和の後に再結晶化するか又は大きな凝集体を形成する傾向にある。軟膏基剤の組成、製造方法および該配合物の経過時間によっては、そのようなウォーターフリー配合物における尿素粒子が大きな結晶または凝集体を形成し、これが皮膚上で明確に知覚でき、そのために患者の皮膚に対して望ましくない「サンドペーパー」（ｓａｎｄ ｐａｐｅｒ）効果を与えることがしばしば見られる。この後者の問題が、ウォーターフリー尿素含有スキンケア配合物がこの種類の配合物の知られている有効性にも関わらず、例えば Ｂａｓｏｄｅｘａｎ（登録商標）（Ｋｕｒｔ Ｈｅｒｒｍａｎｎ ＧｍｂＨ， Ｇｅｒｍａｎｙ）など非常に少数しか市場に出ていないことの原因であるように思われる。
【００１６】
この先行技術は、刺激性およびアレルギー誘発性の成分を厳密に回避しながら、その好ましい特性、特に医療スキンケアの分野において好ましい特性を保持するウォーターフリー尿素含有スキンケア配合物を提供していない。これは、潜在的に刺激性およびアレルギー誘発性の成分を回避することが、他の望ましい特性、例えば有効性、安定性および患者／消費者コンプライアンスを弱体化するという事実に原因があるとも考えられる。
【００１７】
したがって、非刺激性／低アレルギー誘発性であって固体尿素の再結晶化または尿素凝集体の形成を回避する効果的な、水を含まない（ウォーターフリー）尿素含有配合物に対する必要性がある。
【００１８】
発明の目的および概要
本発明の目的は、新規な尿素を含んでなる水を含まない（ウォーターフリー）スキンケア配合物を提供することによって、上記の利用可能な既知のウォーターフリー尿素含有配合物に伴う問題点を解決することであり、ここにおいて均質に分散された微粉化された尿素が、長期保存後であっても再結晶または凝集体を形成せず、そのために局所適用時に知覚できない。
【００１９】
さらに、本発明に係る配合物は低アレルギー誘発性および非刺激性であり、乾燥した敏感な皮膚を効果的に保湿する。さらに、本発明に係る配合物は物理化学的／微生物学的に安定であり、無臭であって患者にとって感覚的に心地よいものである。
【００２０】
本発明に係る新規配合物は、コンプライアンスに優しいものであり、低アレルギー誘発性および非刺激性であると主張する以前から知られているウォーターフリー尿素含有配合物よりも優れており、また、医療スキンケアのため、例えば乾燥した敏感な皮膚の処置のため並びに魚鱗癬、乾癬および湿疹の治療または治療支援のために適している。それらは体の重く患っている露出した領域、例えば手、肘および膝に適用するために特に適している。
【００２１】
一つの面において、本発明は、脂肪相に分散された微粉化された尿素を含んでなるウォーターフリー配合物を提供する。この脂肪相は実質的に炭化水素からなり、香料（ｐｅｒｆｕｍｅｓ）または香料置換体（ｐｅｒｆｕｍｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｓ）（香料類（ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ））、保存料、着色剤、植物抽出物、ＰＥＧｓ、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコール、タンパク質および既知のアレルギー誘発性ポテンシャル（ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）をもった他の物質のような成分を実質的に含まない。
【００２２】
本発明のもう一つの面において、本発明に係るスキンケア配合物は１種または２種以上の医薬活性化合物、ビタミンまたはビタミン類似体および／またはサンスクリーンを更に含み得る。
【００２３】
本発明は、本発明に係る皮膚科スキンケア配合物の治療有効量を局所的に投与することによって、乾燥した敏感な皮膚を予防および処置するための方法、および／または魚鱗癬、湿疹および乾癬の皮膚を治療もしくは治療支援するための方法を提供する。
【００２４】
本発明のさらに別の面において、本発明に係るスキンケア配合物を製造するための新規な方法が提供される。本発明による製造方法は、製造工程の間またはその後に尿素の凝集体または大きな結晶を生じることなく、微粉砕された尿素の均質な分散を可能とする。さらに、本願で以下に開示される方法は長期保存後であっても配合物中での望ましくない再結晶化を防止する。
【００２５】
本発明の製造方法を使用することによって得られる配合物は、均質な固体尿素マトリックスによって安定化され、それにより疎水相の望ましくない「ブリーディング」（bleeding）効果を防止するので、優れている。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、微粉化された尿素を含んでなる、低アレルギー誘発性および非刺激性の水を含まない（ウォーターフリー）スキンケア配合物を提供し、これは優れた特性を有する。本発明に係る配合物（その典型例である実施形態が下に詳細に記載されている）は、医療スキンケアのため及び重度の乾燥した敏感な皮膚の処置のために特に適している。香料類、保存料、着色剤、植物抽出物、ＰＥＧｓ、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコールおよびタンパク質のような成分を実質的に含まないにも関わらず、本発明に係る配合物は、意外にも、望ましい特性の多くを保持する。
【００２７】
スキンケア配合物に一般に使用される成分の多くが存在しないにも関わらず、本発明に係るスキンケア配合物は最大の皮膚許容性（トレランス）とともに非常に有効であり、気候帯ＩＶにおいて適用するために適している。
【００２８】
重く患っている乾燥した皮膚の処置における医療用途に特に適しているにも関わらず、本発明に係るスキンケア配合物は好ましい感覚特性を有する。当該配合物の疎水相に分散された微粉化された固体尿素は知覚できず、皮膚に対してソフトな感触を与える。
【００２９】
本発明に係る配合物はさらに、優れた物理的／微生物学的安定性（実施例３を参照）を示し、欧州連合および米国の化粧品指令の要件を満たす。特に、当該配合物は物理化学的に安定であり、また微生物学的安定性に関する米国薬局方（ＵＳＰ）要件を満たす。保存料を全く含まないにも関わらず、本発明に係る配合物について少なくとも２年の有効期間（ｓｈｅｌｆ ｌｉｆｅ）が期待できる。
【００３０】
本発明の一つの実施形態においては、香料類、保存料、着色剤、植物抽出物、ＰＥＧｓ、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコールおよびタンパク質を実質的に含まない脂肪相に分散された微粉化された尿素を含んでなるウォーターフリー（水を含まない）医療スキンケア配合物が提供される。「実質的に含まない」（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ）とは、非刺激性および低アレルギー誘発性であることが知られている既知のアレルギー誘発性ポテンシャルをもった物質のそのような量だけを当該配合物が含有することができることを意味する。
【００３１】
当該配合物の疎水もしくは脂肪相は、実質的に炭化水素からなる。脂肪相は、好ましくは８０％（ｗ／ｗ）よりも多くの、より好ましくは８５％（ｗ／ｗ）よりも多くの、そして最も好ましくは９０％（ｗ／ｗ）よりも多くの炭化水素を含んでなる。
【００３２】
好ましい実施形態において、当該配合物中に分散された尿素粒子は、約１００μｍよりも小さい、好ましくは約７０μｍよりも小さい粒径をもった均一な粒径分布を有する。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、当該ウォーターフリー医療スキンケア配合物の疎水もしくは脂肪相は、成分ペトロラタム、流動パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕｍ）および／またはマイクロクリスタリンワックスを含んでなり、より好ましくはこれらの成分の１種または２種以上からなる。
【００３４】
特に好ましい実施形態において、当該スキンケア配合物の疎水相はエルカ酸オレイルをさらに含み得る。
【００３５】
必要に応じて、本発明に係るウォーターフリー医療スキンケア配合物は、従来の乾燥剤を含んでよい。乾燥剤が吸湿性物質の微粉化工程における取扱いを改善し、そして顕微鏡による及び肉眼による外観における高品質を導き得ることが当業者に知られている。当該技術分野において知られている何れの適当な乾燥剤も本発明の実施に使用し得る。トウモロコシ澱粉（ｍａｉｚｅ ｓｔａｒｃｈ）が特に適しており、微粉化工程の前に尿素に添加し得る好ましい乾燥剤である。
【００３６】
本発明に係る配合物は比較的少数の成分、好ましくは９種より少ない成分、最も好ましくは６または７種の成分を有する。
【００３７】
本発明の一つの好ましい実施形態において、当該ウォーターフリースキンケア配合物は、重く患うか又は影響を受けた体の露出領域に対する局所適用に特に適した半固体軟膏の形態にある。そのような好ましい配合物は以下の成分を含んでなり、ここにおいて各成分は、以下の表に重量％（％ｗ／ｗ）として表される範囲に従って、他の成分の量とは独立した量で存在し得る。
【００３８】
【表１】
0003626482.tif 000002
【００３９】
本発明の好ましい実施形態のために示される上述の％および％範囲は、本発明の精神から逸脱することなく、（例えば成分の純度の変動に起因して）小さな変動を受け得ることが理解されるべきである。
【００４０】
しかしながら、本発明に係る医療スキンケア配合物に使用される成分は、高い品質および純度のものであるべきである。
【００４１】
追加的に、本発明に係る配合物は、サンスクリーン（日焼け止め剤）、ビタミンまたはビタミン類似体、例えばビタミンＥ、ビタミンＫ、カルシポトリオール（Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）、タカルシトール（Ｔａｃａｌｃｉｔｏｌ）等、または医薬活性化合物、例えばコルチコイド、抗真菌剤、免疫抑制剤、サリチル酸、α−またはβ−ヒドロキシ酸、またはリノレン酸等より選択された成分の１種または２種以上を更に含んでよい。コルチコイドの群としては、限定されることなく、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体、例えばメチルプレドニゾロンアセポネート、ディフルコルトロンバレレート、フルオコルトロンピルベート／ヘキサノエート／モノハイドレート、フルオコルチンブチル、ベタメタゾンおよびその誘導体、クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびクロコルトロンピルベートが含まれる。抗真菌剤の群としては、限定されることなく、ケトコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾールおよびクロトリマゾールが含まれ；また、免疫抑制剤としては、限定されることなく、アスコマイシンおよびその誘導体、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロホスファミド等が含まれる。
【００４２】
その好ましい特性に起因して、本発明に係る新規なスキンケア配合物は、魚鱗癬、湿疹の皮膚および乾癬の皮膚の治療もしくは治療支援ならびに極度に乾燥した敏感な皮膚の治療的な日常のスキンケア処置における皮膚軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔｓ）としての使用のために特に適している。
【００４３】
本発明はさらに、本発明に係るスキンケア配合物の確固たる容易に適用可能な製造方法も提供する。この製造方法は以下の工程を含んでなる：
（ａ）尿素を必要に応じてトウモロコシ澱粉のような乾燥剤の存在下で微粉化する工程；
（ｂ）疎水もしくは脂肪相を、ペトロラタム、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックスおよびエルカ酸オレイルのような該脂肪相の成分を融解させることによって調製する工程；
（ｃ）工程（ａ）の微粉化した尿素および工程（ｂ）の加熱した脂肪相を融解温度において減圧にしながら均質化および攪拌し、均質化後に攪拌を続けながら該配合物を３５℃よりも低い温度まで冷却する工程。
【００４４】
工程（ａ）において、尿素の微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）は、ジェットミルのような既知のミル粉砕装置を使用することによって好適に達成される。ミル粉砕後、尿素粒子は、好ましくは１００μｍよりも小さい粒径、より好ましくは７０μｍよりも小さい粒径を有する。
【００４５】
工程（ｂ）において、選択された成分が適当な融解用容器内で攪拌しながら完全に融解されるまで加熱される。脂肪相のために選択される成分は、上述のように所望される脂肪相に依存することになる。脂肪相は好ましくは融解工程において約７５〜９０℃まで加熱されるが、必要な融解温度がその正確な組成に依存することは当業者に認識されるであろう。工程（ｂ）の疎水相および工程（ａ）の微粉化した尿素を組み合わせる前に、疎水相を粒子濾過のための０．１ｍｍフィルターユニットを備えたフィルターカートリッジを通して濾過することができる。
【００４６】
好ましい方法において、工程（ｃ）の均質化（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）は、ウルトラ・ターラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標））型ホモジナイザー、ディソルバー・ディスク（溶解円盤）および可変攪拌機を備えた軟膏ミキサーを使用することによって達成される。
【００４７】
特に好ましい製造方法において、均質化工程（ｃ）は、上記軟膏ミキサーにおいて行われ、以下の工程を含んでなる：
（ｉ）攪拌しながら、８３〜８７℃の温度において、約−０．２ないし−０．４バールの減圧の下、高速で、均質化のために適したギャップ直径で、微粉化した尿素および脂肪相を均質化する工程；
（ｉｉ）ギャップ直径をその開始直径の約半分にまで減少させ、温度、均質化／攪拌速度および温度に関する他のパラメータを変えないで均質化を継続する工程。
【００４８】
一般に、固体尿素を融解した脂肪相に分散させるために適当な開始ギャップ直径は０．２〜０．６ｍｍ、より好ましくは０．３〜０．５ｍｍの範囲をとり得る。しかしながら、当業者は、ウルトラ・ターラックス型ホモジナイザーのギャップ直径が、均質化のために使用される特定のモデルおよび該製造方法のバッチサイズに依存して異なり得ることを認識するであろう。
【００４９】
冷却工程の後に、本発明に係る配合物を適当な容器に排出することができる。
【００５０】
本発明を更に実施例において説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５１】
実施例１
微粉砕された尿素を含むウォーターフリー・スキンケア配合物の調製
３００Ｌステンレス鋼パン（受皿）およびＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザー（例えばスイス国Ｆｒｙｍａ ＡＧからのＦｒｙｍａ（登録商標）装置）、無限可変攪拌機を備えたステンレス鋼融解用パン、ステンレス鋼軟膏保存コンテナー、および微粒子濾過のための０．１ｍｍ，ステンレス鋼焼結フィルターカートリッジを備えた軟膏ミキサーを使用して、１００ｋｇのバッチサイズで配合物を調製した。
【００５２】
尿素５．０ｋｇとトウモロコシ澱粉（ｍａｉｚｅ ｓｔａｒｃｈ）０．５０ｋｇをふるいにかけ、混ぜ合わせた。その混合物を、スパイラル型ジェットミル（２００ｍｍ）を使用して、粒径＜７０μｍとなるまで連続的に微粉化した。
【００５３】
融解用容器にペトロラタム５９．５ｋｇ、流動パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕｍ）２０．０ｋｇ、エルカ酸オレイル（ｏｌｅｙｌ ｅｒｕｃａｔｅ）５．００ｋｇ、マイクロクリスタリンワックス１０．００ｋｇを入れ、これを８５±２℃において攪拌しながら未融解の材料が見えなくなるまで完全に融解させることによって脂肪相を調製した。最後に、尿素／トウモロコシ澱粉混合物の添加前に、微粒子濾過のための０．１ｍｍフィルターユニットを備えたステンレス鋼フィルターカートリッジを通して脂肪相を濾過した。
【００５４】
次に、その脂肪相を８５±２℃において軟膏ミキサーに移し、４０ｍｉｎ−１で攪拌しながらディソルバー・ディスク上で高速で回転した後に、その微粉砕した尿素／トウモロコシ澱粉混合物を次に該ミキサーに加えた。次に、ギャップ直径を約０．４ｍｍに調整して、約−０．３バールの減圧をかけながら、８５±２℃において運転中のディソルバー・ディスク（高速）および攪拌機（〜４０ｍｉｎ−１）とともに、高速でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを作動させることによって均質化を開始した。１０分後、ギャップ直径を約０．２ｍｍに調整して、上述した同一条件の下、更に１０分間均質化を続けた。
【００５５】
その軟膏を顕微鏡により均質性について検査し、均質化の２０分後にホモジナイザーおよびディソルバー・ディスクを停止した。最後に、その軟膏混合物を連続的に攪拌（〜４０ｍｉｎ−１）するとともに（−０．３バールの減圧をかけながら）３０±２℃まで冷却した。
【００５６】
実施例２
ウォーターフリー・スキンケア配合物の代替的な調製
６０Ｌステンレス鋼パン、無限可変アンカー型攪拌機、ホモジナイザー及びプロセス制御システム、ｐＨ計、無限可変攪拌機を備えたステンレス鋼融解用パン、ステンレス鋼軟膏保存コンテナーおよび微粒子濾過のための０．１ｍｍ，ステンレス鋼焼結フィルターカートリッジを備えた、軟膏ミキサー／ホモジナイザー（ドイツ国 Ｂｅｒｅｎｔｓより商標 Ｂｅｃｏｍｉｘ（登録商標）ＲＷ ６０ のもとで利用可能）を使用して、５０ｋｇのバッチサイズで配合物を調製した。
【００５７】
第一工程において、尿素２．５ｋｇとトウモロコシ澱粉０．２５ｋｇを実施例１に記載されたように微粉化した。
【００５８】
融解用容器にペトロラタム２９．７５ｋｇ、流動パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕｍ）１０．０ｋｇ、エルカ酸オレイル２．５ｋｇ、マイクロクリスタリンワックス５．０ｋｇを入れ、これを８０±２℃において攪拌しながら未融解の材料が見えなくなるまで完全に融解させることによって脂肪相を調製した。最後に、尿素／トウモロコシ澱粉混合物の添加前に、微粒子濾過のための０．１ｍｍフィルターユニットを備えたステンレス鋼フィルターカートリッジを通して脂肪相を濾過した。
【００５９】
次に、その微粉砕した尿素／トウモロコシ澱粉混合物を、８０±２℃において均質化（１０００ｍｉｎ−１、インライン、左方向）しながら軟膏ミキサー／ホモジナイザーに移すことによって、軟膏を調製した。軟膏ミキサー／ホモジナイザーに尿素混合物を入れた後に、得られた混合物を約−０．７バールよりも小さな減圧の下で攪拌（４０ｍｉｎ−１）した。２５００ｍｉｎ−１（インライン、左方向）において５分間均質化することにより均質化工程を開始し、続いて攪拌（４０ｍｉｎ−１、左方向）しながら４５００ｍｉｎ−１（インライン、右方向）において５分間均質化、次に攪拌（４０ｍｉｎ−１、左方向）しながら４５００ｍｉｎ−１（インライン、左方向）において５分間均質化、次に攪拌（４０ｍｉｎ−１、右方向）しながら４５００ｍｉｎ−１（サイクル、左方向）において５分間均質化、最後に攪拌（４０ｍｉｎ−１、右方向）しながら４５００ｍｉｎ−１（サイクル、右方向）において５分間均質化した。
【００６０】
その軟膏を、均一な外観を確保するために顕微鏡により均質性について検査した。次に、得られた軟膏を４０ｍｉｎ−１で攪拌しながら３０±２℃まで冷却した。冷却工程の間、−０．６ないし−０．９バールの減圧をかけた。冷却工程後、その配合物をバルク容器に排出した。
【００６１】
実施例３
物理化学的／微生物学的安定性
実施例１および実施例２で調製した配合物を以下の安定性試験の対象とした。
ａ）１２ヶ月にわたって４℃、２５℃、３０℃（７０％相対湿度）において、更に６ヶ月にわたって４０℃（７５％相対湿度）において保存。
ｂ）ＵＳＰ（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ：米国薬局方）要件に従った微生物学的チャレンジ試験。
【００６２】
配合物を１００ｋｇのバッチサイズにおいてＰＥ容器（ＣＯＥＸ）内に充填し、顕微鏡および肉眼による写真、尿素の含有量、および容器材料との相容性（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）などのパラメータについて試験した。
【００６３】
試験結果は、実施例１および実施例２に従って調製した配合物が全試験条件の下で物理化学的に安定であり、ＵＳＰの微生物学的安定性要件も満たすことを示した。
【００６４】
実施例４
過敏化リスクおよび刺激ポテンシャル
実施例１で調製された医療スキンケア配合物を用いて、ヒトの健康な皮膚に反復適用した後に２１日皮膚累積刺激性試験を行った。この研究は、２１日間の閉塞条件で適用された医療スキンケア配合物の反復適用の皮膚への許容性（トレランス）を評価すべく処置の個人内比較を行うシングルセンター・ランダム化・ダブルブラインド（調査者−覆面）研究として計画され、特定の包含／排除基準を満たした１８歳ないし６５歳の両方の性の２５人のボランティアで開始した。
【００６５】
実施例１の配合物を２つの参照製品（一方は市販されているスキンベースクリームであり他方はホワイトソフトパラフィンである）と個人内比較した。
【００６６】
該ボランティアに対し２１日間連続して背中中央の計画試験領域への５０μｌの各試験配合物の閉塞適用を行った。その閉塞包帯を２３時間後に取り外し、１時間後に炎症を以下の６点スコア（炎症スコア）を使用して評価した。
【００６７】
【表２】
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【００６８】
以下のようにして各試験調製物について被験者毎に累積刺激性インデックス（Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ Ｉｒｒｉｔａｎｃｙ Ｉｎｄｅｘ：Ｃ．Ｉ．Ｉ．）を計算した。
・Ｃ．Ｉ．Ｉ．＝１個体における炎症スコアの合計／読取値の数
感作反応により生じたスコアを差し引くことによって「調整Ｃ．Ｉ．Ｉ．」（Ｃ．Ｉ．Ｉ．＊）を計算した。
【００６９】
さらに、以下のようにして被験者を越えて個々のＣ．Ｉ．Ｉ．を平均化することによって、製品毎に平均累積刺激性インデックス（Ｍｅａｎ Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ Ｉｒｒｉｔａｎｃｙ Ｉｎｄｅｘ：Ｍ．Ｃ．Ｉ．Ｉ．）を計算した。
・Ｍ．Ｃ．Ｉ．Ｉ．＝全個体における炎症スコアの合計／読取値の数
感作反応により生じたスコアを差し引くことによって「調整Ｍ．Ｃ．Ｉ．Ｉ．」（Ｍ．Ｃ．Ｉ．Ｉ．＊ ）を計算した。
【００７０】
結果：
本研究の過程において試験配合物に伴う重い有害事象は起こらなかった。
【００７１】
許容性／刺激ポテンシャル：
実施例１の医療スキンケア配合物についての本研究の過程において、個体スコアＣ．Ｉ．Ｉ．およびＣ．Ｉ．Ｉ．＊ に増加が全く見られなかった。対照配合物およびパラフィンに関しては、（初めの日々を除いて）研究の過程において、平均スコアに顕著な差または傾向が見られなかったのに対し、実施例１の配合物はＣ．Ｉ．Ｉ．およびＣ．Ｉ．Ｉ．＊ の値を低下する傾向にあった。Ｍ．Ｃ．Ｉ．Ｉ．＊ および刺激ポテンシャルの分類に関しては、実施例１の配合物は非刺激性として分類された。
【００７２】
過敏化：
本研究の過程においてボランティアのいずれにおいても実施例１の医療スキンケア配合物に対する過敏化の症例は見られなかった。したがって、実施例１の配合物は優れた感作プロフィールを有する。