(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）：
0003715650.tif 000008
［式中、Ｙ1はギ酸、Ｃ1〜Ｃ8のアルキル−、アルケニル−、アリール−、アルアルキル−、アルキルアミノ−若しくはアルコキシル−モノカルボン酸又はスルフォン酸であり：Ｙ2はハロゲンである］で表わされる白金（IV）錯体。
【請求項２】
Ｙ1がＣ2〜Ｃ8アルキルモノカルボン酸であり、Ｙ2がハロゲンである請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
活性成分として請求項１〜２のいずれか一項に記載の白金（IV）錯体を有効量で含有する制癌剤。
【請求項４】
請求項２に記載の白金（IV）錯体の製造方法であって、一般式（III）：
0003715650.tif 000009
［式中、Ｙ2はハロゲンである］
で表わされる化合物をＣ2〜Ｃ8アルキルモノカルボン酸銀塩と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の白金（IV）錯体の製造方法であって、一般式（IV）：
0003715650.tif 000010
［式中、Ｙ1は一般式（II）におけるのと同じ定義をもつ］
で表わされる化合物をハロゲン化水素と反応させることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は強力な抗腫瘍活性を示す新規白金（IV）錯体、その製造方法及びそれを含む制癌剤に関する。
［背景技術］
有効な抗腫瘍剤としてシスプラチンが開発され使用されて以来、毒性その他の好ましくない副作用を軽減すると云う、抗腫瘍作用以外の諸性質を向上させると同時に、同様のあるいはそれ以上の抗腫瘍活性を示す白金錯体の発見に向って広汎な研究が行なわれて来た。
白金（II）錯体としてカルボプラチンがあり、最近オキザリプラチンが出現した。また白金（IV）錯体としてイプロプラチンがあり、テトラプラチンは臨床試験が行なわれたが、毒性などの副作用の発現により臨床開発は中止された。
これらの白金錯体はいずれも非経口投与が目的であり、親水性のものである。癌患者のクオリティーオブライフ（いのちの質）の向上を目指し、その対策として末期癌患者の治療用経口剤の出現が望まれている。
［発明の開示］
本発明はとりわけ経口投与を目的とした高抗腫瘍活性を示す白金（IV）錯体を提供する。これらの錯体の多くは水および有機溶媒の両方に高い溶解性を示し、分配係数は高く、強酸性溶液中で安定な錯体を提供する。
本発明は、一般式（Ｉ）：
0003715650.tif 000002
［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してアンモニア、アルキルアミン若しくはシクロアルキルアミンであり、又はＲ1及びＲ2は一緒になってシクロアルキルジアミンであり；Ｘ1及びＸ2は独立してハロゲン、硝酸イオン、硫酸イオン若しくはモノカルボン酸であり、又はＸ1及びＸ2は一緒になってグリコレート若しくはジカルボン酸であり；Ｙ1はギ酸、Ｃ1〜Ｃ8のアルキル−、アルケニル−、アリール−、アルアルキル−、アルキルアミノ−若しくはアルコキシル−モノカルボン酸又はスルフォン酸であり：Ｙ2はハロゲンである］で表わされる白金（IV）錯体である。
一般式（Ｉ）において、アルキルアミンはノルマル体及びイソ体を含み得、シクロアルキルジアミンとしては、１，２−、１，３−又は１，４−体のシス、トランス−ｄ又はトランス−ｌ異性体であり得るシクロペンチルジアミン、シクロヘキシルジアミン、シクロヘプチルジアミン及びシクロオクチルジアミン、１，１−ジアミノメチルシクロヘキサン、１，１−ジアミノシクロペンタン、１，１−ジアミノシクロヘプタン、１，１−ジアミノシクロオクタン、１−アミノメチル−２−アミノメチルシクロヘキサンのｃｉｓ−ｄ、ｃｉｓ−ｌ、ｔｒａｎｓ−ｄ、ｔｒａｎｓ−ｌおよびそれらのｃｉｓ−ｄｌ、ｔｒａｎｓ−ｄｌ異性体、１−アミノメチル−２−アミノメチルシクロペンタンのｃｉｓ−ｄ、ｃｉｓ−ｌ、ｔｒａｎｓ−ｄ、ｔｒａｎｓ−ｌおよびそれらのｃｉｓ−ｄｌ、ｔｒａｎｓ−ｄｌ異性体、１−アミノメチル−２−アミノメチルシクロヘプタンのｃｉｓ−ｄ、ｃｉｓ−ｌ、ｔｒａｎｓ−ｄ、ｔｒａｎｓ−ｌおよびそれらのｃｉｓ−ｄｌ、ｔｒａｎｓ−ｄｌ異性体、１−アミノメチル−２−アミノメチルシクロオクタンのｃｓｉ−ｄ、ｃｓｉ−ｌ、ｔｒａｎｓ−ｄ、ｔｒａｎｓ−ｌおよびそれらのｃｉｓ−ｄｌ、ｔｒａｎｓ−ｄｌ異性体等が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、モノカルボン酸としてはグルコン酸、グルクロン酸などの糖カルボン酸及びアルキルモノカルボン酸が例示でき、ジカルボン酸としてはシュウ酸、マロン酸及びその誘導体（メチル、エチル、ベンジル又はベンゾイルなど）、１，１−シクロブタンジカルボン酸が例示できる。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明の白金（IV）錯体の製造方法に関する反応スキームを示す。
図２は本発明の白金（IV）錯体の１つであるＣ６−ＯＨＰ・Ｃｌの赤外吸収スペクトルを示すチャートである。
［発明を実施するための最良の形態］
本発明の好ましい白金錯体は一般式（II）：
0003715650.tif 000003
［式中、Ｙ1及びＹ2は一般式（Ｉ）におけるのと同じ定義をもつ］で表わされる錯体である。
更に好ましい本発明の白金錯体は一般式（II）［式中、Ｙ1がＣ2〜Ｃ8アルキルモノカルボン酸であり、Ｙ2がハロゲンである］で表わされる白金錯体である。
本発明の特徴はトランス位にモノカルボン酸又はスルフォン酸及びハロゲン元素が同時に配位していることである。
本明細書で用いる略号を以下に示す。
ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ：ｃ−ｔ−ｃ
ｄａｃｈ：１，２−シクロヘキサンジアミン（ｃｉｓ−ｄａｃｈ，Ｒ，Ｓ−ｄａｃｈ；ｔｒａｎｓ−ｄ−ｄａｃｈ，１Ｓ，２Ｓ−ｄａｃｈ；ｔｒａｎｓ−ｌ−ｄａｃｈ，１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）
ａｍｃｈａ：２（アミノメチル）シクロヘキシルアミン（ｃｉｓ−ｄ，１Ｓ，２Ｓ−ａｍｃｈａ；ｃｉｓ−ｌ，１Ｒ，２Ｒ−ａｍｃｈａ；ｔｒａｎｓ−ｄ，１Ｓ，２Ｒ−ａｍｃｈａ；ｔｒａｎｓ−ｌ，１Ｒ，２Ｓ−ａｍｃｈａ）
Ｃ５−ＯＨＰ：ｔ，ｃ，ｃ−［Ｐｔ（ＯＣＯＣ4Ｈ9）2（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
ｌ−ＯＨＰ：［Ｐｔ（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
Ｃ５−ＯＨＰ・Ｃｌ：ｔ，ｔ，ｃ，ｃ−［ＰｔＣｌ（ＯＣＯＣ4Ｈ9）（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
Ｃ５−ＯＨＰ・Ｂｒ：ｔ，ｔ，ｃ，ｃ−［ＰｔＢｒ（ＯＣＯＣ4Ｈ9)（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
Ｃ５−ＯＨＰ・Ｉ：ｔ，ｔ，ｃ，ｃ−［ＰｔＩ（ＯＣＯＣ4Ｈ9）（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
Ｃ４−ＯＨＰ：ｔ，ｃ，ｃ−［Ｐｔ（ＯＣＯＣ3Ｈ7）2（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
Ｃ４−ＯＨＰ・Ｈａｌ：ｔ，ｔ，ｃ，ｃ−［ＰｔＨａｌ（ＯＣＯＣ3Ｈ7）（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
Ｃ６−ＯＨＰ：ｔ，ｃ，ｃ−［Ｐｔ（ＯＣＯＣ5Ｈ11）2（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
Ｃ６−ＯＨＰ・Ｈａｌ：ｔ，ｔ，ｃ，ｃ−［ＰtＨａｌ（ＯＣＯＣ5Ｈ11）（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
ｌ−ＯＨＰ・Ｃｌ：ｔ−［ＰｔＣｌ2（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
ｌ−ＯＨＰ・Ｂｒ：ｔ−［ＰｔＢｒ2（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
ｌ−ＯＨＰ・Ｉ：ｔ−「ＰｔＩ2（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］
Ｃ４−ＣＯＯＡｇ：Ａｇ−ブチレート
Ｃ５−ＣＯＯＡｇ：Ａｇ−バレエート
Ｃ６−ＣＯＯＡｇ：Ａｇ−ヘキサノエート
Ｃ７−ＣＯＯＡｇ：Ａｇ−ヘプタノエート
Ｈａｌ：Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はＦ
ｏｘ：オキサレート
ｍａｌ：マロネート
ｃｂｄｃａ：１，１−シクロブタンジカルボキシレート
ＨＰＬＣ：Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ高速液体クロマトグラフィー。
Ｃ４−ＯＨＰ、Ｃ５−ＯＨＰ、Ｃ６−ＯＨＰなどのＣｎ−ＯＨＰを経口投与すると胃の強酸性中（１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ０．１）で、徐々に１つのカルボン酸がＣｌにより置換されることが分った。
Ｃ５−ＯＨＰを強酸中で２４時間反応させ、ＨＰＬＣにより分取すると、［ＰｔＣｌ（ＯＣＯＣ4Ｈ9）（ｏｘａｌａｔｏ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］、すなわちＣ５−ＯＨＰ・Ｃｌを製造できる。同様にしてＣ４−ＯＨＰ、Ｃ６−ＯＨＰ、Ｃ７−ＯＨＰより［ＰｔＣｌ（ＯＣＯＣ3Ｈ7）（ｏｘａｌａｔｏ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］、すなわちＣ４−ＯＨＰ・Ｃｌ；［ＰｔＣｌ（ＯＣＯＣ5Ｈ11）（ｏｘａｌａｔｏ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］すなわちＣ６−ＯＨＰ・Ｃｌ、［ＰｔＣｌ（ＯＣＯＣ6Ｈ13）（ｏｘａｌａｔｏ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］すなわちＣ７−ＯＨＰ・Ｃｌを製造できる。
本発明の白金錯体は次の別の方法によっても合成できる。［ＰｔＣｌ2（あるいはＢｒ2、Ｉ2）（ｏｘａｌａｔｏ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］であるｌ−ＯＨＰ・Ｃｌ（あるいはＢｒ、Ｉ）のメタノール溶液に１モルのＣ５−ＣＯＯＡｇ（これはｎ−吉草酸に硝酸銀を加え、これにアルコールを加えることにより白色の沈殿として得られる。Ｃ４−ＣＯＯＡｇ、Ｃ６−ＣＯＯＡｇ、Ｃ７−ＣＯＯＡｇなども同様にして合成して、これの代わりに使用できる。）を反応させ、暗所、室温にて２４時間撹拌放置する。生成したＡｇＣｌを濾別後、メタノールを留去し、エタノールに溶かし、活性炭を加えて濾別、水を加えて生成する沈殿を濾取する。同様にしてＣ４−ＯＨＰ・Ｃｌ、Ｃ６−ＯＨＰ・Ｃｌ、Ｃ７−ＯＨＰ・Ｃｌも製造できる。
ｌ−ＯＨＰ・Ｃｌ、ｌ−ＯＨＰ・Ｂｒ又はｌ−ＯＨＰ・Ｉを原料としてＣ４−ＣＯＯＡｇ、Ｃ５−ＣＯＯＡｇ、Ｃ６−ＣＯＯＡｇ又はＣ７−ＣＯＯＡｇを反応することによりＣ４−ＯＨＰ・Ｃｌ（Ｂｒ、Ｉ）；Ｃ５−ＯＨＰ・Ｃｌ（Ｂｒ、Ｉ）；Ｃ６−ＯＨＰ・Ｃｌ（Ｂｒ、Ｉ）又はＣ７−ＯＨＰ・Ｃｌ（Ｂｒ，Ｉ）を多量に製造することが出来る。本法によればＣ1-8ＣＯＯＡｇより各種の錯体の製造が可能である。
上記した２つの合成方法を図１に示す。
悪性腫瘍の治療のために経口投与したとき、本発明の白金（IV）錯体は腫瘍活性を示す。したがってこれらの錯体は経口投与に適した錠剤、丸剤、カプセル、リポゾーム封入剤、無菌懸濁液、坐剤、塗布剤、軟膏、溶液などとして処方することができる。また通常の投薬担体、添加物、結合剤および（または）賦形剤も使用できる。凍結乾燥および溶液として非経口投与にも使用できる。
経口投与剤の賦形剤、希釈剤、助剤として乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、アミロペクチン、その他各種の澱粉、セルローズ誘導体（例えばカルボキシメチルセルローズ、ヒドロキシエチルセルローズなど）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシュウム、ポリビニルアルコール、ステアリン酸カルシュウム、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン等の１種または２種以上が使用できる。
注射用賦形剤としては糖類溶液、緩衝液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが使用できる。
本発明の錯体は、非経口の場合には０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ投与するのが望ましく、経口の場合には０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは５〜５００ｍｇ／ｋｇ投与するのが望ましい。
本発明の白金錯体は医薬として問題になるような腎毒性、交叉耐性、突然変異原性などを示さない。
［実施例］
本発明を実施例をもって説明するが、本発明をこれに限定するものではない。
実施例１．Ｃ４−ＯＨＰ・Ｃｌの生成
０．２ｇのＣ４−ＯＨＰを２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、３７℃に１２時間、暗所に放置した。反応後ＨＰＬＣにより分取、精製した。無色の粉末で収量１８ｍｇ。
ＨＰＬＣ：カラムはＣｏｓｍｏｓｉｌ  ５Ｃ１８、１０ｍｍｉ．ｄ．×５ｃｍ（ガード  カラム）および１５ｍｍｉ．ｄ．×２５ｃｍ（メイン  カラム）を用い、５０℃、溶離液は３０％ＭｅＯＨ、３ｍＬ／ｍｉｎ  試料溶液は０．８ｍＬ。
実施例２．Ｃ５−ＯＨＰ・Ｃｌの生成
０．４ｇのＣ５−ＯＨＰを３０％ＭｅＯＨ−１Ｎ  ＨＣｌ混液２０ｍＬに溶解し、３０℃、３０時間暗所に放置した。反応後ＨＰＬＣにて分取、精製した。無色の粉末で収量３５ｍｇ。
ＨＰＬＣ条件は実施例１と同じ。
実施例３．Ｃ６−ＯＨＰ・Ｃｌの生成
０．４ｇのＣ６−ＯＨＰを５０％ＭｅＯＨ−１Ｎ  ＨＣｌ混液１７ｍＬに溶解し、３７℃、３６時間暗所に放置した。反応後ＨＰＬＣにより分取、精製した。無色の粉末で収量３５ｍｇ。
ＨＰＬＣの条件は実施例１に同じ
得られたＣ6−ＯＨＰ・Ｃｌの赤外吸収スペククトルを図２に、ＴＬＣ分析（展開溶媒：ブタノール／酢酸／水＝１２：３：５）の結果を以下に示す。
錯  体                    Ｒf値
ｌ−ＯＨＰ                ０．１３
ｌ−ＯＨＰ・Ｃｌ（原料）  ０．２４
Ｃ６−ＯＨＰ・Ｃｌ        ０．２９
Ｃ６−ＯＨＰ              ０．３１
実施例４．Ｃ５−ＯＨＰ・Ｂｒの合成
１．１２ｇの［ＰｔＢｒ2（ｏｘ）（１Ｒ，２Ｒ−ｄａｃｈ）］、すなわちｌ−ＯＨＰ・Ｂｒを１４０ｍＬのＭｅＯＨに温時溶解し、これに１モルのＣ５−ＣＯＯＡｇ  ０．４２ｇを加え、暗所、室温で４８時間撹拌放置した。反応後、生成したＡｇＢｒの沈殿を濾別、ＭｅＯＨを留去、乾固ののち、ＥｔＯＨ  ３０ｍＬに溶解し、活性炭を加えて濾別、この液を濃縮し、アルミナあるいはシリカゲルなどのカラムクロマトを行い、分離（原料およびＣ５−ＯＨＰと）、精製した。収量０．８５ｇ、７３％、微黄色の粉末。
実施例５．Ｃ６−ＯＨＰ・Ｂｒの合成
１．１２ｇのｌ−ＯＨＰ・Ｂｒを１４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、これに１モルのＣ６−ＣＯＯＡｇ  ０．４４ｇを加えて、室温、暗所、４８時間撹拌、放置した。反応後、生成したＡｇＢｒを濾別し、実施例４と同様の処理を行い、精製した。微黄色の粉末、収量０．９５ｇ、８０％。
実施例６．Ｃ５−ＯＨＰ・Ｉの合成
０．６５ｇのｌ−ＯＨＰ・ＩをＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解し、これに１モルのＣ５−ＣＯＯＡｇ  ０．２１ｇを加え、暗所、室温に４８時間撹拌、放置した。処理は実施例４と同じ。収量０．４５ｇ、７２％。
実施例７．Ｃ６−ＯＨＰ・Ｉの合成
０．６５ｇのｌ−ＯＨＰ・ＩをＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解し、これに１モルのＣ６−ＣＯＯＡｇ  ０．２２ｇを加えて室温、暗所にて４８時間撹拌放置した。処理は実施例４と同じ。収量０．４５ｇ、７１％。
実施例８．Ｃ５−ＯＨＰ・Ｃｌの合成
ｌ−ＯＨＰ・Ｃｌ  ０．４７ｇをＨ2Ｏ＋ＭｅＯＨ混液４０ｍＬに溶解し、これに１モルのＣ５−ＣＯＯＡｇ  ０．２１ｇを加え、室温、暗所に４８時間、撹拌放置した。処理は実施例４と同じ。収量０．４５ｇ、８５％。
実施例９．Ｃ６−ＯＨＰ・Ｃｌの合成
ｌ−ＯＨＰ・Ｃｌ  ０．４７ｇをＨ2Ｏ＋ＭｅＯＨ混液４０ｍＬに溶解し、これに１モルのＣ６−ＣＯＯＡｇ  ０．１９ｇを加え、室温、暗所に４８時間撹拌放置する。処理は実施例４と同じ。収量０．４５ｇ、８５％。
実施例１０．Ｃ４−ＯＨＰ・Ｃｌの合成
実施例８、９と同様の方法を用いｌ−ＯＨＰ・ＣｌとＣ４−ＣＯＯＡｇとを反応した。収量０．４５ｇ、８５％。
得られた錯体の分析値を以下に示す。
１．元素分析値
Ｃ４−ＯＨＰ・Ｃｌ、Ｃ12Ｈ27Ｎ2Ｏ6ＰｔＣｌ
計算値  Ｃ  ２７．７４；Ｈ  ４．０４；Ｎ  ５．３９
実験値      ２７．８４；    ４．７５；    ５．５７
Ｃ５−ＯＨＰ・Ｃｌ、Ｃ13Ｈ29Ｎ2Ｏ6ＰｔＣｌ
計算値  Ｃ  ２９．２６；Ｈ  ４．３１；Ｎ  ５．２５
実験値      ２９．１６；    ４．９５；    ５．１０
Ｃ６−ＯＨＰ・Ｃｌ、Ｃ14Ｈ31Ｎ2Ｏ6ＰｔＣｌ
計算値  Ｃ  ３０．６８；Ｈ  ４．５６；Ｎ  ５．１１  Ｐｔ  ３５．６１
実験値      ２９．６９；    ４．７８；    ５．０３        ３５．００
Ｃ５−ＯＨＰ・Ｂｒ、Ｃ13Ｈ29Ｎ2Ｏ6ＰｔＢｒ
計算値  Ｃ  ２６．９８；Ｈ  ３．９７；Ｎ  ４．８７
実験値      ２６．９４；    ４．０２；    ４．８７
Ｃ６−ＯＨＰ・Ｂｒ、Ｃ14Ｈ31Ｎ2Ｏ6ＰｔＢｒ
計算値  Ｃ  ２８．３７；Ｈ  ４．２２；Ｎ  ４．７２
実験値      ２７．３６；    ４．０３；    ４．５９
Ｃ５−ＯＨＰ・Ｉ、Ｃ13Ｈ29Ｎ2Ｏ6ＰｔＩ
計算値  Ｃ  ２４．９６；Ｈ  ３．６８；Ｎ  ４．４８
実験値      ２４．８５；    ３．５７；    ４．４０
Ｃ６−ＯＨＰ・Ｉ、Ｃ14Ｈ31Ｎ2Ｏ6ＰｔＩ
計算値  Ｃ  ２６．９６；Ｈ  ３．１９；Ｎ  ４．３８
実験値      ２６．３０；    ３．２０；    ４．４０。
２．分配係数
得られた錯体の１−オクタノール／水に対する分配係数（ＰＣ）は以下の通りであった。
錯  体                ＰＣ
Ｃ４−ＯＨＰ・Ｃｌ    ３．６×１０-2
Ｃ５−ＯＨＰ・Ｃｌ    ２．４×１０-1
Ｃ６−ＯＨＰ・Ｃｌ    ８．４×１０-1
Ｃ７−ＯＨＰ・Ｃｌ        ２．７
３．溶解度
得られた錯体の水に対する溶解度（約２０℃）を以下に示す。
錯  体                  溶解度（ｍＭ）
Ｃ４−ＯＨＰ・Ｃｌ        １４７
Ｃ５−ＯＨＰ・Ｃｌ          ４１
Ｃ６−ＯＨＰ・Ｃｌ          ９．６
Ｃ７−ＯＨＰ・Ｃｌ          ２．２
４．安定性
得られた錯体の塩酸水溶液中、３７℃での安定性を半減期で示すと以下のとおりであった。
0003715650.tif 000004
５．還元性
アスコルビン酸塩による得られた錯体のin vitro還元性の結果を半減期として示すと以下の通りであった。
0003715650.tif 000005
制癌試験
ｉｐ：Ｌ  1210（１０5細胞／マウス）をｄａｙ  ０にＣＤＦ1マウスの腹腔に移植、白金錯体をｄａｙ  １、ｄａｙ  ５およびｄａｙ  ９（Ｑ０４Ｄ×０３）にｉｐ投与した。１群５匹、延命日数よりＴ／Ｃ％（Ｔ：治療、Ｃ：対照）を算出する。Ｔ／Ｃ％が１２５以上を有効とした。観察は３０日に生存数（あるいは担癌生存）匹数をｎ／５と示す。コントロールマウスは１０匹。
その結果を以下に示す。
0003715650.tif 000006
ｐｏ：Ｌ1210（１０5細胞／マウス）をｄａｙ  ０にＣＤＦ1マウスの腹腔に移植、白金錯体をｄａｙ  １、ｄａｙ  ３、ｄａｙ  ５、ｄａｙ  ７およびｄａｙ  ９（Ｑ０２Ｄ×０５）、またはｄａｙ  １−ｄａｙ  ５（Ｑ０１Ｄ×０５）に経口投与した。白金錯体のｉｐによる最適量の１０倍、７．５倍、５倍（ｉｐのＴ／Ｃ％  １００ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ）をオリーブ油に懸濁して経口投与した。１４０％以上を有効とした。
その結果を以下に示す。
0003715650.tif 000007
【図１】
0003715650.tif 000011
【図２】
0003715650.tif 000012