(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒド化合物とアミン化合物並びにシアン化水素とを、ジルコニウムアルコキシドと光学活性なビナフトール化合物とを混合することにより得られるキラルジルコニウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする光学活性なα−アミノニトリルの製造方法。
【請求項２】
光学活性なビナフトール化合物が、３，３′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールと６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールの少なくとも１種である請求項１の製造方法。
【請求項３】
イミダゾール化合物の共在下に反応させる請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかの製造方法であって、次式
Ｒ1ＣＨＯ
（式中のＲ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表されるアルデヒド化合物と、次式
【化１】
0003634207.tif 000027
（式中のＲ2は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表されるアミン化合物と、シアン化水素とを反応させて次式
【化２】
0003634207.tif 000028
（式中のＲ1およびＲ2は前記のものを示す）
で表される光学活性なα−アミノニトリルを生成させることを特徴とする光学活性なα−アミノニトリルの製造方法。
【請求項５】
請求項４の方法により得られたα−アミノニトリルのシアノ基をエステル基に変換し、次いで酸化分解反応させて次式
【化３】
0003634207.tif 000029
（式中のＲおよびＲ1 は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表される光学活性なα−アミノ酸エステルを生成させることを特徴とする光学活性なα−アミノ酸エステルの製造方法。
【請求項６】
請求項４の方法により得られたα−アミノニトリルとしての次式
【化４】
0003634207.tif 000030
（式中のＲ3は保護基を示す）
の化合物の脱保護基とフェノール性ヒドロキシル基の保護の反応によって次式
【化５】
0003634207.tif 000031
（式中のＲ4は保護基を示す）
で表わされる化合物を生成させ、次いで環化とエステル化反応とによって次式
【化６】
0003634207.tif 000032
（式中のＲ4は前記のものを、またＲは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
のエステル化合物を生成させ、さらに酸化分解することを特徴とする、次式
【化７】
0003634207.tif 000033
（式中のＲは前記のものを示す）
で表されるピペコリン酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、光学活性なα−アミノニトリル並びにα−アミノ酸類の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、高収率で、高い立体選択性をもって光学活性なα−アミノニトリルを合成し、次いで光学活性なα−アミノ酸類を合成することのできる新しい製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
各種のα−アミノ酸並びにその合成中間体等としてのα−アミノニトリルは、医薬品、農薬、化粧料、その他多様の化成品や機能性高分子等の分野において有用な物質である。
【０００３】
これらの有用物質の合成に関し、最近、α−アミノニトリルを触媒的に不斉合成する方法がいくつか報告されている。
しかしながら、これらの従来報告されている不斉合成法では、いずれも単離、精製したイミンを用いることから、不安定な脂肪族アルデヒド等由来のイミンに対しては適用限界があり、しかもほとんどの場合、不斉収率が低いという問題があった。
【０００４】
このため、この出願の発明においては、以上のとおりの従来の不斉合成の問題点を解消し、イミンを経由することなしに、不安定なアルデヒド等を出発物質とする場合であっても、高い不斉収率で、光学活性なα−アミノニトリル、さらには光学活性なα−アミノ酸類を合成することのできる新しい方法を提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記のとおりの課題を解決するものとして、第１には、アルデヒド化合物とアミノ化合物並びにシアン化水素とを、ジルコニウムアルコキシドと光学活性なビナフトール化合物とを混合することにより得られるキラルジルコニウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする光学活性なα−アミノニトリルの製造方法を提供する。
【０００６】
また、この出願の発明は、第２には、光学活性なビナフトール化合物が、３，３′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールと６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールの少くとも１種である前記の製造方法を、第３には、イミダゾール化合物の共存下に反応させる製造方法を提供する。
【０００７】
そして、この出願の発明は、第４には、前記第１ないし第３のいずれかの発明の製造方法であって、次式
Ｒ１  ＣＨＯ
（式中のＲ１  は、置換基を有してもよい炭化水素基を示す）
で表されるアルデヒド化合物と、次式
【０００８】
【化８】
0003634207.tif 000002
【０００９】
（式中のＲ２  は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表されるアミン化合物と、シアン化水素とを反応させて次式
【００１０】
【化９】
0003634207.tif 000003
【００１１】
（式中のＲ1およびＲ2は前記のものを示す）
で表される光学活性なα−アミノニトリルを製造する方法を提供する。
【００１２】
また、この出願の発明は、第５には、前記第４の発明の方法に続いて、この方法により得られたα−アミノニトリルのシアノ基をエステル基に変換し、次いで酸化分解反応させて次式
【００１３】
【化１０】
0003634207.tif 000004
【００１４】
（式中のＲおよびＲ１  は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされる光学活性なα−アミノ酸エステルを生成させることを特徴とする光学活性なα−アミノ酸エステルの製造方法を提供する。
【００１５】
第６には、この出願の発明は、前記第４の発明の方法に続いて、この方法により得られたα−アミノニトリルとしての次式
【００１６】
【化１１】
0003634207.tif 000005
【００１７】
（式中のＲ３  は保護基を示す）
の化合物の脱保護基とフェノール性ヒドロキシル基の保護の反応によって次式
【００１８】
【化１２】
0003634207.tif 000006
【００１９】
（式中のＲ４  は保護基を示す）
で表わされる化合物を生成させ、次いで環化とエステル化反応とによって次式
【００２０】
【化１３】
0003634207.tif 000007
【００２１】
（式中のＲ４  は前記のものを、また、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
のエステル化合物を生成させ、さらに酸化分解することを特徴とする、次式
【００２２】
【化１４】
0003634207.tif 000008
【００２３】
（式中のＲは前記のものを示す）
で表わされるピペコリン酸エステルの製造方法を提供する。
以上のとおりのこの出願の発明は、古くから知られているＳｔｒｅｃｋｅｒ合成法の新しい展開を可能とするものである。すなわち、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成法は、アンモニア、アルデヒド、シアン化水素の主成分縮合によるα−アミノニトリルの合成を中核とする合成アミノ酸の製造方法であるが、この方法を、不斉合成として発展させることは未踏の課題となっていた。この出願の発明者は、このような状況において、トリアルキルスズシアニドをシアノ源とする不斉Ｓｔｒｅｃｋｅｒ型反応をすでに提案している。そして、この出願の発明においては、シアン化水素をシアノ源とする不斉合成によるα−アミノニトリルの合成を可能としているのである。
【００２４】
従来のようなイミンを経由することなしに、アルデヒド化合物、アミン化合物、そしてシアン化水素とから直接的に高い収率でα−アミノニトリルの不斉合成を実現しているのである。
【００２５】
また、このことによって、高い収率での光学活性なα−アミノ酸類の製造も可能としている。
【００２６】
【発明の実施の形態】
上記のとおりの特徴を有するこの出願の発明について、以下にその実施の形態を説明する。
【００２７】
基本的には、この出願の発明においては、出発物質としての
（Ｉ）アルデヒド化合物、
（ＩＩ）アミン化合物、
（ＩＩＩ）  シアン化水素（ＨＣＮ）
を、液相において、
（ＩＶ）キラルジルコニウム触媒
の存在下に反応させてα−アミノニトリルを不斉合成する。
【００２８】
出発物質としてのアルデヒド化合物（Ｉ）並びにアミン化合物（ＩＩ）は、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、あるいは複素環の各種構造のアルデヒド、そして各種の構造アミンであってよい。従来のイミンを経由するα−アミノニトリルの不斉合成では適用が困難であるとされていた脂肪族アルデヒド等の不安定な物質であっても、この発明の方法が良好に適用されることになる。
【００２９】
アルデヒド化合物（Ｉ）においては、アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、ＣＨ２  −、ＣＨ−、そしてＣ−の、第１級、第２級さらには第３級の炭素原子のいずれに結合していてもよい。また、アミン化合物（ＩＩ）は、ＮＨ２  、ＮＨのアミノ基をもつ第１級アミンあるいは第２級アミンのいずれであってもよい。ただ、このアミン化合物（ＩＩ）については、第１級アミン（−ＮＨ２  ）化合物を用いるのが好適である。
【００３０】
触媒としてのキラルジルコニウム触媒（ＩＶ）は、この発明においては、次式のジルコニウムアルコキシド；
Ｚｒ（ＯＲ）４  
（Ｒは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
と、光学活性なビナフトール化合物とを混合することにより得られたものとする。ジルコニウムアルコキシドの前記アルコキシ基（−ＯＲ）を構成する炭化水素については、脂肪族、脂環族、芳香族等の各種のものであってよいが、より実際的には脂肪族炭化水素基、たとえばアルキル基が好適なものとして挙げられる、なかでも、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の低級アルキル基が適当である。
【００３１】
前記のとおりのジルコニウムアルコキシド：Ｚｒ（ＯＲ）４  を構成する４個のアルコキシド基（−ＯＲ）は同一のものであってもよいし、相違していてもよい。
【００３２】
ジルコニウムアルコキシドと混合する光学活性なビナフトール化合物は、ナフタレン環に適宜な置換基を有していてもよく、また、複数種の光学活性なビナフトール化合物が混合に用いられてもよい。置換基としては、塩素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ置換アルキル基等の各種であってよい。より好適には、二つのナフタレン環の対称位置に同じ置換基をもつビナフトール化合物が例示される。たとえば、具体例として、光学活性な３，３′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール、光学活性な６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトールが示される。
【００３３】
反応に際しては、ジルコニウムアルコキシドとビナフトール化合物をあらかじめ混合した状態で反応系に添加してもよいし、あるいは、反応系において混合するようにしてもよい。
【００３４】
また、以上のような、この発明のキラルジルコニウム触媒（ＩＶ）を用いての不斉合成においては、反応系に、含窒素化合物、より好ましくは、第３級アミノ基を構成する含窒素化合物、たとえばＮ−アルキル置換イミダゾール化合物等を共存させることが考慮される。前記触媒による反応性がより向上することになる。
【００３５】
α−アミノニトリルを不斉合成するこの発明の方法には、適宜な反応溶媒を用いることができる。たとえば、ハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等である。
【００３６】
不斉合成のための出発物質や触媒の使用割合については特に限定的ではないが、一般的には、出発物質については、モル比として、アルデヒド化合物（Ｉ）／アミン化合物（ＩＩ）／ＨＣＮ（ＩＩＩ）  が、１／０．１〜１０／０．１〜１０程度の割合が考慮される。また、前記のキラルジルコニウム触媒（ＩＶ）としては、ジルコニウムアルコキシド１〜２０ｍｏｌ％、ビナフトール１〜５０ｍｏｌ％の割合が、さらに、含窒素化合物については、４０ｍｏｌ％以下の割合が考慮される。
【００３７】
一般的に、この発明のα−アミノニトリル不斉合成反応では、反応温度は、−７０℃〜３０℃の範囲が、また反応圧力は、減圧下でもよいし、常圧〜２気圧程度でもよい。
【００３８】
シアン化水素の毒性を考慮すると、反応はより低温の条件で行うか、シアン化水素の吸収溶解性に優れた溶媒を用いて行うか、アルゴン、窒素等の不活性ガス加圧下において行うこと等が考慮されてよい。出発物質のシアン化水素（ＨＣＮ）は、ガスとして供給してもよいし、反応系の液相中において発生させるようにしてもよい。
【００３９】
この出願の発明によって、たとえば、前記のとおり、アルデヒド化合物Ｒ１  ＣＨＯと、２−ヒドロキシ−６−Ｒ２  置換−アニリンとＨＣＮとの反応によって、光学活性なα−（Ｎ−アリール置換アミノ）−ニトリル化合物が高い収率で得られることになる。
【００４０】
このようなα−アミノニトリルは、そのシアノ基の分解反応やエステル化反応等によってカルボキシル基やエステル基等の誘導基に変換することで選択的に光学活性なα−アミノ酸類の生成を可能とする。
【００４１】
これらの光学活性なα−アミノ酸類のある種のものは、生理活性や生物活性を有するものとして重要なものであって、また、前記のとおり、ピペコリン酸（Ｐｉｐｅｃｏｌｉｃ  Ａｃｉｄ）の選択的な合成もこの発明によって可能となる。
【００４２】
そこで、以下に実施例を示し、さらに詳しく発明に実施の形態について説明する。
【００４３】
【実施例】
＜実施例１＞
次の反応式
【００４４】
【化１５】
0003634207.tif 000009
【００４５】
に従って、光学活性なα−アミノニトリルとして、１−（２−ヒドロキシ−６−メチル）アミノ−３−メチルブタン−１−カルボニトリルを合成した。
＜Ａ＞すなわち、まず、２当量のＺｒ（Ｏ−ｔ  Ｂｕ）４  、２当量の（Ｒ）−６，６′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール（（Ｒ）−６−Ｂｒ−ＢＩＮＯＬ）、１当量の（Ｒ）−３，３′−ジブロモ−１，１′−ビ−２−ナフトール（（Ｒ）−３−Ｂｒ−ＢＩＮＯＬ）並びに３当量のＮ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ）をトルエン中において混合してキラルジルコニウム触媒を調製した。このキラルジルコニウム触媒（５ｍｏｌ％、０．０４Ｍ）に、モレキュラーシーブ（４Ａ）の存在下、−４５℃の温度においてイソブチルアルデヒド、２−ヒドロキシ−６−メチルアニリン並びにＨＣＮを添加し、１２時間攪拌した。
【００４６】
反応は、飽和ＮａＨＣＯ３  ａｑ．の添加によって停止させた。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより分離精製した。光学純度は、キラルカラムによるＨＰＬＣにより決定した。
【００４７】
その結果、６３％収率、６５ｅｅ％で光学活性な１−（２−ヒドロキシ−６−メチル）アミノ−３−メチルブタン−１−カルボニトリルが得られたことが確認された。
【００４８】
＜Ｂ＞同様の反応を、まず最初にＨＣＮを触媒溶液に添加し、次いでこの触媒溶液をアルデヒドとアミンの混合物に添加する手順によって反応させたところ、収率４９％、７９ｅｅ％の結果が得られた。そこで、この手順を採用し、溶媒をトルエンからジクロルメタンに代えて反応させたところ、収率６３％、８５ｅｅ％の結果が得られた。選択率の向上が確認された。
【００４９】
さらに、触媒濃度を０．０１Ｍとし、ジクロルメタンを溶媒とし、モレキュラーシーブを存在させずに上記同様の手順で反応させたところ、収率９９％、９４ｅｅ％の極めて高い収率と高い選択率が得られた。
【００５０】
以上の結果を表１に示した。
【００５１】
【表１】
0003634207.tif 000010
【００５２】
＜Ｃ＞生成物の同定は、このものが不安定であることから、フェノール性ＯＨ基を、２０％ヨウ化メチル−アセトン（５ｍｌ）とＫ２  ＣＯ３  （２００ｍｇ）により処理してメトキシ化したものについて行った。
【００５３】
以下に、ＯＨ基の状態の生成物のＨＰＬＣの結果と、同定物性値を示した。
【００５４】
【表２】
0003634207.tif 000011
【００５５】
＜Ｄ＞なお、キラルジルコニウム触媒については、溶媒除去後のＮＭＲ分析等の検討によると、反応過程においては、次式
【００５６】
【化１６】
0003634207.tif 000012
【００５７】
の構造で存在し、この構造でのシアノ基（ＣＮ）は、反応のためのシアノ源としては作用していないと考えられる。
＜実施例２＞
＜Ａ＞次式
【００５８】
【化１７】
0003634207.tif 000013
【００５９】
に従って、各種のアルデヒド化合物とアミン化合物を用い、キラルジルコニウム触媒の使用量を１〜５ｍｏｌ％、溶媒ジクロルメタン、反応温度−４５℃の条件において、実施例１と同様に反応させた。
【００６０】
表３に示したとおりの高い収率で、かつ高選択性において各種構造のα−アミノニトリルが得られた。
【００６１】
【表３】
0003634207.tif 000014
【００６２】
＜Ｂ＞また、表２の脚注（ｂ）に示したように、Ｚｒ（Ｏｔ  Ｂｕ）４  ：ジルコニウム・テトラｔｅｒｔ−ブトキシドに代えてＺｒ（Ｏｎ  Ｐｒ）４  ：ジルコニウム・テトラｎ−プロポキシドを用いて調製したキラルジルコニウム触媒の場合にも、９３％および定量的収率で、９１ｅｅ％および８８ｅｅ％と高い選択性が得られている。
【００６３】
＜Ｃ＞さらにまた、脚注（ｃ）に示したように、光学活性なビナフトールとして、（Ｓ）−３−Ｂｒ−ＢＩＮＯＬと（Ｓ）−６−Ｂｒ−ＢＩＮＯＬを用いた場合にも、９５％収率、９１ｅｅ％と優れた結果が得られている。
【００６４】
＜Ｄ＞表３に示した生成物のＨＰＬＣの結果と同定物性値を次に示した。不安定な生成物については実施例１の場合と同様にメトキシ化したものについて同定した。
【００６５】
【表４】
0003634207.tif 000015
【００６６】
【表５】
0003634207.tif 000016
【００６７】
【表６】
0003634207.tif 000017
【００６８】
【表７】
0003634207.tif 000018
【００６９】
＜実施例３＞
＜Ａ＞次の反応式
【００７０】
【化１８】
0003634207.tif 000019
【００７１】
に従って、α−アミノ酸エステル化合物を合成した。
すなわち、まず、実施例２と同様にして製造したＮ−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）アミノニトリル（化合物２ａ，２ｂ）をＣＨ３  Ｉ，Ｋ２  ＣＯ３  ／アセトンによって室温で反応させてフェノール性ＯＨ基をメトキシ化し、次いで、無水のＨＣｌ／メタノールと６時間ｒｅｆｌｕｘさせてシアノ基のメチルエステル基への変換を行った。これによって、光学活性なＮ−置換−α−アミノカルボン酸メチルエステル（化合物３ａ，３ｂ）を得た。
【００７２】
各々の化合物のＨＰＬＣの結果および同定物性値は次の表８のとおりである。
【００７３】
【表８】
0003634207.tif 000020
【００７４】
＜Ｂ＞化合物３ａについて、セリウムアンモニウムニトレート（ＣＡＮ）を用いて酸化分解し、対応するＮ−ｆｒｅｅ−アミノ酸エステルとしてのＬｅｕｃｉｎｅ  メチルエステルを得た。このものの同定物性値は次の表９のとおりである。
【００７５】
【表９】
0003634207.tif 000021
【００７６】
より安定した塩酸塩の化合物４ａは、０℃の温度においてＨＣｌ／メタノールにより処理することで容易に得られた。化合物２ａからの収率として７０％の結果が得られた。
【００７７】
化合物４ａは、ｅｅ９９％以上と純粋であって、ｂｅｎｚｏｙｌａｔｉｏｎの後のＨＰＬＣの結果は次のとおりであった。
【００７８】
【表１０】
0003634207.tif 000022
【００７９】
＜Ｃ＞同様にして化合物３ｂより、化合物４ｂのβ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
同定物性値、ＨＰＬＣの結果は次のとおりであった。
【００８０】
【表１１】
0003634207.tif 000023
【００８１】
＜実施例４＞
次の反応式
【００８２】
【化１９】
0003634207.tif 000024
【００８３】
に従って、Ｄ−ピペコリン酸メチルエステルを合成した。
各反応段階での生成物のＨＰＬＣの結果、同定物性値は次のとおりである。
【００８４】
【表１２】
0003634207.tif 000025
【００８５】
【表１３】
0003634207.tif 000026
【００８６】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、従来のようにイミンを経由することなしに、不安定なアルデヒド等を出発物質とする場合にも、高収率、高立体選択的にα−アミノニトリルを、そしてα−アミノ酸類を不斉合成することが可能となる。