(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される縮合イミダゾリウム誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
【化１】
0003634328.tif 000033
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ1及びＲ2：同一又は異なって、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル）、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルケニル）、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキニル）又は−ＲｉｎＤ、但し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方が、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲa−ＣＯＲb、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa及び−（C群から選択される1以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）からなる群から選択される１以上の置換基を有する低級アルキルである。
Ｂ群：−ＯＲa、−ＳＲa、−プロドラッグ化されたＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲc−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−ＯＣＯ−ＮＲaＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲa−ＳＯ2Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＮＲc−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｎ（−低級アルキレン−ＮＲaＲb）2、−ＲｉｎＤ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＯ-、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＮＲa−Ｏ−Ｒb、−ＮＲa−ＣＯＲb、−ＮＲa−ＣＯ−ＮＲbＲc、−ＯＣＯＲa及び−ＣＯ−Ｒa。
−プロドラッグ化されたＯＨ：−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよいアリール、−ＯＣＯ低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｒ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ2−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ（ここに、ＲはＨ又は低級アルキルを示す）。
Ｃ群：−低級アルキル、−ハロゲン、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲa1、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa1、−ＳＲa1、−ＮＲa1Ｒb1、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa1、−ＣＯ−ＮＲa1Ｒb1、−ＣＯＲa1、−ＮＲa−ＣＯＲb1、−ＳＯ2ＮＲa1Ｒb1、−低級アルキレン−ＮＲa1Ｒb1、−アリール、−ヘテロアリール、−低級アルキレン−アリール及び−ＯＣＯ−Ｒa1（ここに、Ｒa1及びＲb1は、同一又は異なってＨ又は低級アルキルを示す）。
Ｒa、Ｒb及びＲc：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルキレン−ＲｉｎＤ、又は−ＲｉｎＤ。
ＲｉｎＤ：−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよい５乃至７員飽和複素環）、−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル）、−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルケニル）、−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール）又は−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）。
Ｒ3：−Ｈ又は−（−ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２及び−ＣＮから選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル）、又は、Ｒ2とＲ3が一体となって、Ｏ、ＳまたはＮＲ4（Ｒ4：−Ｈ又は−低級アルキル）で中断されていてもよい、炭素数３乃至６の低級アルキレンを形成してもよい。
Ａ環：C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいベンゼン環。
Ｘ-：カウンターアニオン、但し、Ｂ群の置換基−ＣＯＯ-とイミダゾリウムカチオンが分子内塩を形成するときは、Ｘ-は存在しない。
但し、Ｒ1及びＲ2が共に−（ＣＨ2）2ＯＣ2Ｈ5である化合物を除く。）
【請求項２】
抗癌剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
縮合イミダゾリウム誘導体が、
1-[(6-クロロ-3-ピリジル)メチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1,3-ビス(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(2-ピラジニルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[3-(1H-4-イミダゾリル)プロピル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-1-[(5-メチル-2-ピラジニル)メチル]-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
2-メチル-4,9-ジオキソ-1,3-ビス(2-ピラジニルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(3-ピリジルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(2-ピリジルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(4-ピリジルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[(2-クロロ-3-ピリジル)メチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[(2-ヒドロキシ-4-ピリジル)メチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-1-[(6-メトキシ-3-ピリジル)メチル]-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[(2-クロロ-4-ピリジル)メチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-(4-クロロベンジル)-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-(4-フルオロベンジル)-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1,3-ビス(2-メトキシエチル)-2-メチル-5-ニトロ-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(5-チアゾリルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(4-ピリミジニルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
又はこれらの互変異性体と、ハロゲンイオンとの塩である請求項１又は２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、殊に抗癌剤として有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｋｈｉｍ．  −Ｆａｒｍ．  Ｚｈ．，  ３２（６），  １０−１１  （１９９８）には、後記本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物と同じ縮合イミダゾリウム骨格を有する、下記化合物Ｉ（本願明細書中ではＫＰ−１と略記）、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ（本願明細書中ではＫＰ−３と略記）の合成と、癌細胞を移植した動物モデルにおける癌増殖阻害作用が記載されている。後記本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、特定の置換基を有する低級アルキル基である点で、本文献に記載された化合物とは構造を異にする。また、後記実施例３の毒性試験の結果、本文献記載の化合物ＫＰ−１及びＫＰ−３は毒性が高く、また、実施例２の薬理試験の結果、ＫＰ−３は有意な癌増殖抑制活性を示さなかった。
【化２】
0003634328.tif 000002
（式中、Ｅｔはエチル、Ｍｅはメチル及びＰｈはフェニルをそれぞれ示す。以下同様。）
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，７（３），  ３６２−３６４  （１９６４）には、後記本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が共に低級アルキルであるか、一方が−低級アルキレン−（１以上の置換基を有していてもよいアリール）であり、他方が、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、又は−フェニル基である化合物、又は、一方が−低級アルキレン−ＣＯ−（１以上の置換基を有していてもよいアリール）であり、他方が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−（ＣＨ２）３ＣＨ３、である抗菌作用を有する化合物の記載がある。本発明の後記一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、特定の置換基を有する低級アルキル基である点で、本文献に記載された化合物とは構造を異にする。
特開平３−２５８７６５号公報には、染料の原料あるいは医薬として用いられる特定のナフトイミダゾリウム塩の新規な合成法が開示される。但し、抗癌剤の用途については記載がない。当該明細書中には、本願の一般式（Ｉ）においてＲ１及びＲ２が共に−（ＣＨ２）２ＯＣ２Ｈ５である化合物について具体的記載があるが、本発明は当該化合物を包含しない。
【０００３】
更に、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ＵＳＳＲ，  １，  １４７９−８５  （１９６５）、特開平３−２５８７６５号公報及び特開平６−５９３７１号公報等に、後記本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が共に低級アルキル基である４，９−ジオキソナフト［２，３−ｄ］イミダゾリウム誘導体が開示されている。しかし、これらの化合物の医薬用途については開示が無い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
良好な抗癌作用を有し、しかも低毒性である抗癌剤の創製が、今もなお切望されている。
【０００５】
[課題を解決するための手段]
本発明者等は、副作用の少ない抗癌剤につき鋭意検討した結果、置換基を有するアルキル基で1位及び/又は3位が置換されたことを特徴とする、ベンゼン環と縮合したイミダゾリウム誘導体が良好な抗腫瘍活性を有するとともに低毒性であり、安全域の広い抗癌剤となりうることを知見して、本発明を完成したものである。
【０００６】
即ち,本発明は,下記一般式（Ｉ）で示される縮合イミダゾリウム誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、殊に抗癌剤に関する。
【化３】
0003634328.tif 000003
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ1及びＲ2：同一又は異なって、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル）、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルケニル）、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキニル）又は−ＲｉｎＤ、但し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方が、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＲa−ＣＯＲb、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa及び−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）からなる群から選択される１以上の置換基を有する低級アルキルである。
Ｂ群：−ＯＲa、−ＳＲa、−プロドラッグ化されたＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲc−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−ＯＣＯ−ＮＲaＲb、−ＳＯＲa、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲa−ＳＯ2Ｒb、−ＮＲaＲb、−ＮＲc−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−Ｎ（−低級アルキレン−ＮＲaＲb）2、−ＲｉｎＤ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＯ-、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＮＲa−Ｏ−Ｒb、−ＮＲa−ＣＯＲb、−ＮＲa−ＣＯ−ＮＲbＲc、−ＯＣＯＲa及び−ＣＯ−Ｒa。
−プロドラッグ化されたＯＨ：−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよいアリール、−ＯＣＯ低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｒ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ2−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ（ここに、ＲはＨ又は低級アルキルを示す）。
Ｃ群：−低級アルキル、−ハロゲン、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲa1、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa1、−ＳＲa1、−ＮＲa1Ｒb1、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa1、−ＣＯ−ＮＲa1Ｒb1、−ＣＯＲa1、−ＮＲa−ＣＯＲb1、−ＳＯ2ＮＲa1Ｒb1、−低級アルキレン−ＮＲa1Ｒb1、−アリール、−ヘテロアリール、−低級アルキレン−アリール及び−ＯＣＯ−Ｒa1（ここに、Ｒa1及びＲb1は、同一又は異なってＨ又は低級アルキルを示す）。
Ｒa、Ｒb及びＲc：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルキレン−ＲｉｎＤ、又は−ＲｉｎＤ。
ＲｉｎＤ：−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよい５乃至７員飽和複素環）、−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル）、−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルケニル）、−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール）又は−（C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）。
Ｒ3：−Ｈ又は−（−ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2及び−ＣＮから選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル）、又は、Ｒ2とＲ3が一体となって、Ｏ、ＳまたはＮＲ4（Ｒ4：−Ｈ又は−低級アルキル）で中断されていてもよい、炭素数３乃至６の低級アルキレンを形成してもよい。
Ａ環：C群から選択される１以上の置換基を有していてもよいベンゼン環。
Ｘ-：カウンターアニオン、但し、Ｂ群の置換基−ＣＯＯ-とイミダゾリウムカチオンが分子内塩を形成するときは、Ｘ-は存在しない。
但し、Ｒ1及びＲ2が共に−（ＣＨ2）2ＯＣ2Ｈ5である化合物を除く。以下同様。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物をさらに説明する。
本明細書中，「低級」なる語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」としては，好ましくは炭素数１乃至４個のアルキル基であり、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチル基である。「低級アルケニル」としては、好ましくは、ビニル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル基である。「低級アルキニル」としては，好ましくは、エチニル，１−プロピニル，２−プロピニル，１−ブチニル，２−ブチニル，３−ブチニル，１−メチル−２−プロピニル基である。また、「低級アルキレン」としては、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン及び２，２−ジメチルトリメチレン基である。
【０００８】
「アリール」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数6乃至14個のアリール基が好ましく、好ましくはフェニル、ナフチル、フルオレニル基である。
「ヘテロアリール」としては、N,S,Oから選択されるヘテロ原子を1乃至4個含有する5乃至6員単環ヘテロアリール基、並びにこれらがベンゼン環若しくは5乃至6員単環ヘテロアリールと縮合した2環式ヘテロアリール基であり、部分的に飽和されていてもよい。また、N原子を含む場合は、N-オキシドを形成していてもよい。ここに、5乃至6員単環ヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル基が好ましく、２環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジル基が好ましい。部分飽和ヘテロアリールとしては、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。更に好ましくは、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソニル及びキノリル基であり、特に好ましくは、ピリジル、ピラジニル及びピリミジニル基である。
「シクロアルキル」としては，好ましくは炭素数３〜１０個のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチル基である。「シクロアルケニル」としては，好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルケニル基であり、特に好ましくはシクロペンテニル及びシクロヘキセニル基である。
「カウンターアニオン」としては、イミダゾリウムカチオンのカウンターアニオンとして製薬学的に許容されるアニオンであり、好ましくは、ハロゲンイオン、有機スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン等）、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、炭酸イオン、硫酸イオン等の、１価若しくは２価のアニオンが挙げられ、特に好ましくはハロゲンイオンである。
「ハロゲン」としては、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩ原子が挙げられ、「ハロゲンイオン」としては，これらのアニオンである。「ハロゲノ低級アルキル」としては、前記ハロゲンが１以上置換した前記低級アルキルであり、好ましくは−ＣＦ3である。
「５乃至７員飽和複素環」は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至７員単環飽和複素環若しくはその架橋環である。好ましくは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、キヌクリジニル、ピペリジル及びモルホリニル基である。
【０００９】
「−プロドラッグ化されたＯＨ」とは、生体内で親化合物（元のヒドロキシ化合物）に復元される可逆的なプロドラッグ誘導体を形成した基であり、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)に記載される基である。具体的には、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ（ＲはＨ又は低級アルキルを示す、以下同様）、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよいアリール、−ＯＣＯ低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｒ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ2−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシが挙げられる。
−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい５乃至７員単環飽和複素環）、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル）、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルケニル）、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール）又は−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）における置換基としては、下記Ｃ群から選択される１〜４個の置換基である。
Ｃ群：−低級アルキル、−ハロゲン、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲa、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯ−ＮＲaＲb、−ＣＯＲa、−ＮＲa−ＣＯＲb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−低級アルキレン−ＮＲaＲb、−アリール、−ヘテロアリール、−低級アルキレン−アリール及び−ＯＣＯ−Ｒa（式中、Ｒa及びＲbは前記と同様の意味を示す）。
前記Ｃ群中、更に好ましい基は、−低級アルキル、−ハロゲン、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ及び−アリールである。
Ａ環における「ベンゼン環」の置換基としては、前記Ｃ群の基が挙げられ、更に好ましい基も前記と同様である。特に好ましくは−ＮＯ2である。
Ｒ3の「１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル」における置換基としては、−ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2及び−ＣＮである。
なお、前記Ｂ群並びにＣ群において、Ｒa、Ｒb及びＲcを用いて示した基としては、Ｒa、Ｒb及びＲcが−Ｈ又は−低級アルキルである基がより好ましい。
「Ｒ2とＲ3が一体となって、Ｏ、ＳまたはＮＲ4（Ｒ4：−Ｈ又は−低級アルキル）で中断されていてもよい、炭素数３乃至６の低級アルキレンを形成し」とは、Ｒ2とＲ3が形成するＯ、ＳまたはＮＲ4で中断されていてもよい低級アルキレン鎖（好ましくは、-(CH2)4-、-(CH2)2OCH2-及び-(CH2)2N(Me)CH2-）と、イミダゾール環のＮ及びＣ原子が一体となって５乃至８員ヘテロ環を形成することを意味する。
【００１０】
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＣＯＲｂ、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲａ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲａ及び−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）からなる群から選択される１以上の置換基を有する低級アルキルである化合物は、癌細胞特異的な増殖抑制作用に加えて癌の退縮作用をも有しており、新しいタイプの副作用の低い抗癌剤となりうるものである。殊に、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方、好ましくは両方が同一又は異なって、−ＯＲａ及び−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）からなる群から選択される１以上の置換基を有する低級アルキルである化合物は高い抗癌活性と安全性を具備する化合物として有用である。
従って、本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）中、好ましい化合物群は以下の通りである。
（１）Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい、（フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソニル及びキノリル基）から選択されるヘテロアリール基で置換された低級アルキルである化合物。
（２）Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｏ−低級アルキルで置換された低級アルキルであり、他方が、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール）、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される１つの置換基を有する低級アルキルである化合物。
（３）Ｒ１及びＲ２の一方が−Ｏ−低級アルキルで置換された低級アルキルであり、他方が、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい、ピリジル、ピラジニル及びピリミジニル基から選択されるヘテロアリール）で置換された低級アルキルである化合物。
（４）前記（１）〜（３）の化合物において、Ｒ３がメチル基であり、Ａ環が−ＮＯ２で置換されていてもよいベンゼン環であり、かつ、Ｘ−がハロゲンイオンである化合物。
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）中、特に好ましい化合物は、
（製造例３）１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例２２）１，３−ビス（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例２８）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（２−ピラジニルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例３５）１−［３−（１Ｈ−４−イミダゾリル）プロピル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例４２）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１−［（５−メチル−２−ピラジニル）メチル］−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例４３）２−メチル−４，９−ジオキソ−１，３−ビス（２−ピラジニルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例４８）１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例４９）１−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５１）１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−３−（３−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５２）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（２−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５３）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（４−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５５）１−［（２−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５６）１−［（２−ヒドロキシ−４−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５７）３−（２−メトキシエチル）−１−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例６３）１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例６８）１−（４−クロロベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例７８）１−（４−フルオロベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例８７）１，３−ビス（２−メトキシエチル）−２−メチル−５−ニトロ−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例１０２）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（５−チアゾリルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム
（製造例１０３）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（４−ピリミジニルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
若しくはこれらの互変異性体と、ハロゲンイオンとの塩である。
中でも、製造例２８，５１，５３，５６，５７及び１０３の化合物のハロゲンイオンとの塩が最も好ましい。
【００１１】
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）は、カチオンの非局在化による下式で示される互変異性体を有しており、本発明にはこれらの異性体の分離したもの，あるいは混合物が包含される。よって、本明細書中、１Ｈ−イミダゾール−３−イウム誘導体として表記された化合物は、互変異性体である３Ｈ−イミダゾール−１−イウム誘導体、並びに両異性体の混合物を包含する。なお、化合物（Ｉ）が置換基−ＣＯＯ−を有し、イミダゾリウムカチオンと分子内塩を形成するときは、Ｘ−は存在しない。
【化４】
0003634328.tif 000004
化合物（Ｉ）は前記カウンターアニオンとの塩以外に置換基の種類によっては塩を形成する場合があり、化合物（Ｉ）にはこれらの塩も包含される。ここに、塩としては製薬学的に許容される塩であれば，特に制限はないが，酸付加塩としては，具体的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられ、塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）は置換基の種類によっては，幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが，化合物（Ｉ）にはこれらの異性体の分離したもの，あるいは混合物が包含される。更に化合物（Ｉ）は，不斉炭素原子を有する場合があり，不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。化合物（Ｉ）はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、化合物（Ｉ）は，置換基の種類によっては，Ｎ−オキシドを形成する場合もあり、これらのＮ−オキシド体も化合物（Ｉ）に包含される。更に化合物（Ｉ）はその各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００１２】
（製造法）
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）は文献記載の方法、例えば、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ＵＳＳＲ，  １，  １４７９−８５  （１９６５）、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ７（３），  ３６２−３６４  （１９６４）や特開平３−２５８７６５号公報等に記載された方法と同様の方法を用いて、あるいは当業者に公知の方法を適用して容易に製造することができる。
なお、官能基の種類によっては，当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基，すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち，必要に応じて保護基を除去し，所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ，それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
以下に代表的な製造方法を説明する。
【００１３】
【化５】
0003634328.tif 000005
（式中、  Ｒ’は水素、メトキシ、又はハロゲン基、Ｈ−Ｘはアニオンを形成する酸（好ましくは、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）を意味する。以下同様。）
【００１４】
第１製法
化合物（ＩＩ）は、常法により、化合物（ＩＶ）にアミン類（Ｖ）を反応させることにより製造することができる。反応は、例えば、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ４４（６），  １１８１−１１８７  （１９９６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．  Ｌｅｔｔ．，  ３９（４２），  ７６７７−７６７８  （１９９８）等に記載の方法を適用して製造することができ、適当な不活性溶媒（例えばベンゼン等）中、反応対応量の化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）又はいずれか一方を過剰量用い、必要に応じ、酸捕捉剤として適当な無機塩基（炭酸カリウム等）又は有機塩基（トリエチルアミン等）を使用して、常温乃至加温下にて行うのが有利である。
第２製法
化合物（Ｉ）は、常法により、化合物（ＩＩ）を環化及び四級塩化することにより製造することができる。反応は、例えば、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ＵＳＳＲ，  １，  １４７９−８５  （１９６５）記載の方法を適用して行うことができ、適当な不活性溶媒（例えばアルコール系溶媒等）中、反応対応量又は過剰量の酸を用い、常温乃至加温下にて行うのが有利である。
【００１５】
第３製法
【化６】
0003634328.tif 000006
（式中、Ｒｄ及びＲｅは、Ｒ１及びＲ２に定義された任意の基を示す。）
【００１６】
化合物（Ｉ）を常法により加水分解することにより、２種の化合物（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）を得ることができる。得られた化合物を、更に周知の基の修飾反応に付して所望の化合物（Ｉ）の製造中間体とすることができる。
加水分解反応は、例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ７（３），  ３６２−３６４  （１９６４）等に記載の方法を適用でき、水及び適当な不活性溶媒（例えばエタノール等）中、反応対応量又は過剰量の塩基を用い、常温乃至加温下にて行うのが有利である。ここに、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
【００１７】
第４製法
化合物（ＩＩＩ）はＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，３９（７），  １４４７−１４５１  （１９９６）等に記載された方法に沿って、化合物（ＶＩ）を水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で環化反応に付すことより製造することができる。
【００１８】
第５製法
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）にハロゲン化物（ＶＩＩ）を反応させ四級塩とすることにより製造することができる。反応は、例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，７（３），  ３６２−３６４  （１９６４）記載の方法を適用して行うことができ、好ましくは、適当な不活性溶媒（例えばアセトニトリル等）中、反応対応量の化合物（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩ）又はいずれか一方を過剰量用い、常温乃至加温下、好ましくは溶媒の還流温度下にて行うのが有利である。
【００１９】
その他の製造法
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）は上記製法の他、種々の公知の置換基の修飾反応により製造する事も出来る。例えば、スルホニル結合を含む置換基を有する化合物は、スルフィド結合又はスルフィニル結合を有する化合物より、常法の酸化反応により製造する事が出来る。また、ピリジル基等のＮ原子を含有するヘテロアリールを置換基として有する化合物のＮ−オキシド誘導体は、常法の酸化反応により製造する事ができる。カルボン酸を含む置換基を有する化合物は、エステル又はアミド結合を有する化合物より、常法の加水分解反応により製造する事が出来る。アミノアルキル基を含む置換基を有する化合物は、ハロゲン置換アルキル基を有する化合物より、常法のアミノ化反応により製造する事が出来る。
【００２０】
原料化合物の合成
化合物（Ｉ）の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。代表的な合成法を以下に示す。
合成法１
【化７】
0003634328.tif 000007
化合物（ＩＶ）は、例えば、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ＵＳＳＲ，  １，  １４７９−８５  （１９６５）等に記載された方法に沿って、化合物（ＶＩＩＩ）を酸ハロゲン化物や酸無水物等の反応性カルボン酸誘導体と反応させる、常法のアシル化反応により製造することができる。
合成法２
【化８】
0003634328.tif 000008
（式中、Ｂ１は置換基を有していてもよいピリジン環を示す。以下同様。）
アミノメチルピリジン誘導体（Ｘ）は、ドイツ特許第３７２６９９３号公報  （１９８９）等に記載された方法に沿って、化合物（ＩＸ）の還元により製造することができる。
合成法３
【化９】
0003634328.tif 000009
化合物（ＶＩ）は、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，３９（７），  １４４７−１４５１  （１９９６）等に記載された方法に沿って、化合物（ＸＩ）のアミノ化により製造することができる。
合成法４
【化１０】
0003634328.tif 000010
化合物（ＶＩＩＩ）は、Ｊ．  Ｈｅｔ．  Ｃｈｅｍ．，３３（１），  １１３−１１７  （１９９６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．  Ｌｅｔｔ．，  ３９（４２），  ７６７７−７６７８  （１９９８）等に記載された方法に沿って、化合物（ＸＩＩ）のアミノ化により製造することができる。
合成法５
【化１１】
0003634328.tif 000011
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＸＩＩ）のアミド化により製造することができる。反応は、適当な不活性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中、反応対応量の化合物（ＸＩＩＩ）を適当な無機塩基（ＮａＨ等）又は有機塩基（ＮａＯＭｅ等）を使用して活性化した後、反応対応量又は過剰量の化合物（ＸＩＩ）と常温乃至加温下にて反応させるのが有利である。
このようにして製造された化合物（Ｉ）の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法により［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等］立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で示された化合物の１種又は２種以上と，当分野において通常用いられている製薬学的に許容される担体（薬剤用担体，賦形剤等）を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤，吸入剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，経皮用液剤，軟膏剤，経皮用貼付剤，経粘膜液剤，経粘膜貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００２２】
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活性な賦形剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は，常法に従って，不活性な添加剤，例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤，溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
【００２３】
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳剤，液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な溶剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤，懸濁化剤のような補助剤，甘味剤，矯味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の液剤，懸濁剤，乳剤を含有する。水性の溶剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤、防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【００２４】
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）の投与量は、通常、経口投与の場合，１日の投与量は，体重当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０１から３０ｍｇ／ｋｇが適当である。静脈投与される場合，１日の投与量は，体重当たり約０．０００１から５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇが適当であり，これを１日１回乃至複数回に分けて投与するか、持続的に点滴投与することが好ましい。投与頻度、投与量、点滴投与時間等は、症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００２５】
【実施例】
実施例１  癌細胞増殖阻害試験
（試験方法）  細胞培養：子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞またはメラノーマＡ３７５細胞は１０％  Ｆｅｔａｌ  Ｃａｌｆ  Ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）を加えたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｅａｇｌｅ  ｍｅｄｉｕｍ  （ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ社製）で培養した。その他の癌細胞（非小細胞肺癌（ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ３５８、Ａ−５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０）、乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ７）、前立腺癌（ＰＣ−３）、膵癌（ＭＩＡ  ＰａＣａ−２）、大腸癌（ＷｉＤｒ）、腎癌（Ａ−４９８）、皮膚癌（ＳＫ−ＭＥＬ−２）、膀胱癌（ＵＣ−１４）及び繊維肉腫（ＨＴ−１０８０））は５％ＦＣＳを加えたＲＰＭＩ−１６４０  （ＧＩＢＣＯ社製）で培養した。
化合物評価：子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞またはメラノーマＡ３７５細胞はＤＭＥＭ中で、その他の癌細胞はＲＰＭＩ−１６４０中で、培養細胞用９６穴プレート（ＩＷＡＫＩ社製）に播種し、一晩培養した。翌日、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の最終濃度を０．１％で同一にして、評価化合物のＤＭＳＯ溶液を種々の濃度で添加し、添加４８時間後に子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞またはメラノーマＡ３７５細胞についてはＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ社製）による呈色反応により、その他の癌細胞についてはＳｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ（Ｓｉｇｍａ社製）による呈色反応により細胞増殖を評価した。
（結果）子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞およびメラノーマＡ３７５細胞癌細胞の細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度（ｎＭ）を下表に示す。本発明医薬組成物の有効成分である下表の製造例化合物は、子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞およびメラノーマＡ３７５細胞癌細胞の増殖を良好に阻害した。
【００２６】
【表１】
0003634328.tif 000012
【００２７】
また、製造例５１及び５３の化合物は、非小細胞肺癌（ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ３５８、Ａ−５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０）、乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ７）、前立腺癌（ＰＣ−３）、膵癌（ＭＩＡ  ＰａＣａ−２）、大腸癌（ＷｉＤｒ）、腎癌（Ａ−４９８）、皮膚癌（ＳＫ−ＭＥＬ−２）、膀胱癌（ＵＣ−１４）及び繊維肉腫（ＨＴ−１０８０）に対して良好な細胞増殖阻害活性を有していた。細胞増殖を５０％阻害する濃度（ｎＭ）を下表に示す。
【００２８】
【表２】
0003634328.tif 000013
【００２９】
実施例２  ｉｎ  ｖｉｖｏ癌増殖阻害試験
（試験方法）メラノーマであるＡ３７５細胞株の２×１０６個を雄性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの背側部皮下に移植した。評価化合物は、腫瘍容量が５０〜１００ｍｍ３に達した時点から２週間１日１回静脈内投与した。また、対照群には生理食塩水を静脈内投与した。腫瘍径の測定にはノギスを用い、最終投与の翌日まで経時的に測定した。腫瘍容量は以下の計算式で算出した。
腫瘍容量（ｍｍ３）＝１／２×［短径（ｍｍ）］２×長径（ｍｍ）
【００３０】
（結果）本願の製造例４、７、２２、２８、５１及び５３の化合物は、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの投与において、対照群に対して５０％以上の増殖抑制活性を示した。例えば、製造例５１の化合物は０．３ｍｇ／ｋｇの投与において８９％の、同じく１ｍｇ／ｋｇの投与において１０３％の増殖抑制活性を示した。
本願の製造例化合物のいくつかは、その他の癌細胞（前立腺癌（ＰＣ−３）又は非小細胞肺癌（ＮＣＩ−Ｈ３５８、Ａ−５４９））を移植した動物モデルにおいても同様に良好な癌増殖抑制作用を示し、例えば、Ａ−５４９を移植した動物モデルにおいて、製造例５３の化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与において対照群に対して７３％（Ｐ＜０．０１）の増殖抑制活性を示した。
また、ＰＣ−３を移植した動物モデルにおいて、先行文献Ｋｈｉｍ．  −Ｆａｒｍ．  Ｚｈ．，  ３２（６），  １０−１１  （１９９８）に開示された化合物ＫＰ−３との比較試験を同様に行った。ＫＰ−３は１ｍｇ／ｋｇ投与時全例死亡したことから、最大耐用量と予想される０．３ｍｇ／ｋｇを投与した。その増殖抑制活性は１６％であり有意な薬効は示さなかった。一方、本願の製造例５３の化合物は２ｍｇ／ｋｇの投与において７５％（Ｐ＜０．００１）の有意な薬効を示した。
更に、前記ＰＣ−３等を移植した動物モデルを用いて本願製造例化合物を持続的に投与した試験において、試験を行ったいくつかの化合物は癌の退縮作用を示した。
【００３１】
実施例３  マウス単回投与毒性試験
（試験方法）Ｂａｌｂ／Ｃマウスに、本発明医薬組成物の有効成分である化合物を静脈内投与にて単回投与し、２週間の観察期間中での死亡例の有無を検討した。
（結果）製造例３、７、１４、２２、２８、３２、５１、５３、５５、５６、５７、６３及び６８の化合物はいずれも３ｍｇ／ｋｇ単回投与において死亡例は無かった。一方、先行文献Ｋｈｉｍ．  −Ｆａｒｍ．  Ｚｈ．，  ３２（６），  １０−１１  （１９９８）に開示されたＫＰ−１及びＫＰ−３は３ｍｇ／ｋｇ単回投与においてそれぞれ２例中全例が死亡した。よって、本発明医薬組成物の有効成分である前記製造例の化合物は先行文献化合物に比較して毒性が低いことが示された。
以上の実施例より、本発明医薬組成物の有効成分である化合物は、複数の癌種に対して良好な抗腫瘍活性を有し、しかも低毒性であることから、本発明医薬組成物は良好なプロフィールを有する癌の治療剤として有用であることが示された。
【００３２】
【製造例】
以下，本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）の製造例を示す。なお、原料化合物の製造例を参考例に示す。
【００３３】
参考例１：  ３−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．４５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、飽和アンモニア水（１７ｍｌ）、ラネーニッケル（３．０ｇ）を加え、一気圧の水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。水素７６０ｍｌ吸収後、触媒をろ去した。母液を濃縮し、黄色油状の３−（アミノメチル）−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．６１ｇ）を得た。
参考例２：  ２−クロロ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，４−ナフトキノン（３３ｇ）の無水酢酸（１００ｍｌ）溶液に、濃硫酸数滴を加え、４５℃にて１時間攪拌した。反応液にエタノール（１００ｍｌ）を加え、過剰の無水酢酸をエステル化した。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルより結晶化させ、黄色粉末のＮ−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド（２９ｇ）を得た。
【００３４】
参考例３：  ２，３−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソナフタレン（３．０ｇ）のベンゼン（９０ｍｌ）溶液に２−（アミノメチル）ピラジン（３．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍｌ）を加え、室温下にて８時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ去し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムにて溶出）にて精製し、茶色粉末の２−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−３−［（２−ピラジニルメチル）アミノ］ナフタレン（０．２３ｇ）を得た。
【００３５】
参考例４：  ２−クロロ−１，４−ジヒドロ−３−メチルアミノ−１，４−ジオキソナフタレン（２．２ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に塩化２−クロロアセチル（３．３ｍｌ）を加え、還流下にて１４時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を留去した。残留物にエタノールを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールから再結晶し、黄色粉末の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）−Ｎ−メチルアセタミド（２．６ｇ）を得た。
参考例５：  ２−オキソピペリジン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に６０％ＮａＨ（４４０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。この溶液を２，３−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソナフタレン（６．９ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に一気に加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を飽和アンモニア水にあけ、析出した固体をろ去し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１：１０溶液にて溶出）にて精製し、茶色粉末の２−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−３−（２−オキソピペリジノ）ナフタレン（０．４９ｇ）を得た。
【００３６】
参考例８〜１２：  参考例１と同様にして、表３に示す参考例８〜１０の化合物を、参考例２と同様にして、表４に示す参考例１１の化合物を、参考例４と同様にして表４に示す参考例１２の化合物をそれぞれ得た。
【００３７】
参考例１３：  Ｎ−（２−オキソプロピル）フタルイミド  （３．０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、三臭化ブチルトリメチルアンモニウム（６．１ｇ）を加え、還流下にて１．５時間攪拌した。放冷後、反応液に水（５０ｍｌ）、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ピリジン−３−カルボチオアミド（２．１ｇ）を加え、還流下にて３時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール５０：１溶液にて溶出）にて精製し、薄茶色粉末のＮ−｛［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］メチル｝フタルイミド（３．０ｇ）を得た（ＦＡＢ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ：３２２）。同様にして、Ｎ−｛［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］メチル｝フタルイミドを得た（ＦＡＢ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ：３２２）。
【００３８】
参考例１４：  Ｎ−｛［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］メチル｝フタルイミド（３．０ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４８ｍｌ）を加え、還流下にて１７時間撹拌した。析出した結晶をろ取、エタノールにて洗浄した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−飽和アンモニア水３０：１：０．１溶液にて溶出）にて精製し、茶色粉末の４−（アミノメチル）−２−（３−ピリジル）チアゾール  （３６０ｍｇ）を得た（ＦＡＢ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：１９２）。同様にして、４−（アミノメチル）−２−（４−ピリジル）チアゾールを得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ）＋  ：１９１）。
参考例１５：  ピリダジン−４−カルバルデヒド  オキシム  （０．８２ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１．２ｇ）を加え、一気圧の水素雰囲気下、室温下にて４０分間攪拌した。水素３７０ｍｌ吸収後、触媒をろ去した。母液を濃縮し、赤紫色油状の４−（アミノメチル）ピリダジン（０．６８ｇ）を得た（ＦＡＢ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ：１１０）。
【００３９】
参考例１６：  Ｎ−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド（０．５ｇ）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（０．５ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ、赤色粉末のＮ−（３−ベンジルアミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド（０．５１ｇ）を得た。
【００４０】
参考例１７：  Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］アセタミド（０．９５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、８０％  ３−クロロ過安息香酸（０．６ｇ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−飽和アンモニア水１０：１：０．１溶液にて溶出）にて精製し、褐色アモルファス状固体の３−［（｛３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）］アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル｝アミノ）メチル］ピリジン  １−オキシド（０．８４ｇ）を得た。
【００４１】
参考例１８：  塩化１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−３−（４−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム一塩酸塩（１．１ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（フラクションＡ：酢酸エチル−ヘキサン１：１溶液にて溶出、フラクションＢ：酢酸エチルにて溶出）にて精製した。フラクションＡを、ジエチルエーテルより結晶化させ、赤色粉末のＮ−［３−（２−メトキシエチル）アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アセタミド（０．２ｇ）を得た。なお、フラクションＢを、酢酸エチルより結晶化させ、黄色粉末（０．３１ｇ）を得たが、これは後記参考例４２記載のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］アセタミドと同一化合物であった。
参考例１９：  ２−クロロ−Ｎ−［１，４−ジヒドロ−３−（２−メトキシエチル）アミノ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］−Ｎ−メチルアセタミド（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に２Ｍジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をエタノールから結晶化し、褐色粉末のＮ−［１，４−ジヒドロ−３−（２−メトキシエチル）アミノ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］−Ｎ−メチル−２−（ジメチルアミノ）アセタミド（０．１９ｇ）を得た。
【００４２】
参考例２１〜１２１：  上記の参考例１６と同様にして、後記表６〜１３に記載の参考例２１〜５６及び５８〜１２１の化合物を、参考例１８と同様にして後記表８の参考例５７の化合物をそれぞれ得た。
【００４３】
製造例１：  Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］−Ｎ−メチルアセタミド（０．４ｇ）をエタノール（３ｍｌ）に懸濁させた後、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、４５℃にて１時間攪拌した。放冷後、生じた沈殿をろ取、酢酸エチルにて洗浄した。得られた固体をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、無色粉末の塩化１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム（０．２８ｇ）を得た。
【００４４】
製造例２：  製造例１と同様の方法にて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−｛３−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル｝アセタミド（０．４９ｇ）より、茶色粉末の塩化１−（２−ヒドロキシ−３−ピリジル）メチル−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム（０．３９ｇ）を得た。
【００４５】
製造例３：  Ｎ−｛３−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド（０．８ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にて１日間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をろ取、酢酸エチルで洗浄し、薄黄色粉末の塩化１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム（０．８２ｇ）を得た。
【００４６】
製造例４〜１０４：上記の製造例１〜３と同様にして、後記表１４〜２２に記載の製造例化合物を得た。
後記表３〜１３に参考例化合物の、並びに表１４〜２２に製造例化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
表中の略号は、  Ｒｅｆ：参考例；  Ｅｘ：製造例；  Ｓａｌ：塩；  Ｓｙ：製造法（数字は前記製造例の番号を示し、当該化合物をこの前記製造例と同様の方法により製造した事を示す。）；  −：存在せず；  Ｄａｔ：物理化学的性状（Ｆ：ＦＡＢ−ＭＳ  （Ｍ）＋；  Ｆ’：ＦＡＢ−ＭＳ  （Ｍ）−；  Ｆ＋：ＦＡＢ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋；  Ｆ−：ＦＡＢ−ＭＳ  （Ｍ−Ｈ）−；  Ｅ：ＥＩ−ＭＳ（Ｍ）＋；  Ｎ１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδｐｐｍ）；  ｉ−Ｐｒ：イソプロピル；  Ａｄ：１−アダマンチル；  Ａｃ：アセチル；  Ｂｎ：ベンジル；  Ｐｙ２；２−ピリジル；  Ｐｙ３；３−ピリジル；  Ｐｙ４；４−ピリジル；  Ｔｈ；２−チエニル；  Ｆｕ；２−フリル；  Ｐｙｒ；２−ピラジニル；  ５−ＭｅＰｙｒ；５−メチル−２−ピラジニル；  Ｐｙｍ；４−ピリミジニル；  Ｑｕ；３−キノリル；  Ｄｉｏ；４−ベンゾジオキソリル；  Ｉｍ；４−イミダゾリル；  Ｂｉｍ；２−ベンゾイミダゾリル；及び  Ｉｎ；２−インドリルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば、３，４−Ｃｌ ：３位と４位にそれぞれ−Ｃｌが置換することを示す。
【００４７】
【表３】
0003634328.tif 000014
【００４８】
【表４】
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【００５０】
【表６】
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【００５１】
【表７】
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【００５２】
【表８】
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【００５３】
【表９】
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【００５４】
【表１０】
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【００５５】
【表１１】
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【００５６】
【表１２】
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【００５７】
【表１３】
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【００５８】
【表１４】
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【００５９】
【表１５】
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【００６０】
【表１６】
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【００６１】
【表１７】
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【００６２】
【表１８】
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【００６３】
【表１９】
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【００６４】
【表２０】
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【００６５】
【表２１】
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【００６６】
【表２２】
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【００６７】
【発明の効果】
本発明医薬組成物は、良好な癌細胞増殖抑制作用、更には癌退縮作用をも有し、しかも低毒性で安全域の広い抗癌剤として有用である。従って、本発明医薬組成物は、癌、好ましくは全ての固形癌及びリンパ腫、特には、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膵癌、腎癌、胃癌などの腫瘍の増殖抑制作用を有し、これらの治療に有用である。殊に、癌細胞増殖阻害試験及びマウス担癌モデルを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ癌増殖阻害試験において、複数の癌種に対して既存抗癌剤を上回る良好な抗腫瘍活性を有しており、既存抗癌剤耐性を示す癌種の治療剤として期待される。